(57)【要約】  本願は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを提供する。また、これらのコンストラクトを作成および使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトであって、前記ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９〜７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５〜１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１〜２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２】
前記ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９〜７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５〜１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１〜２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ１、前記ＣＤＲ２、および前記ＣＤＲ３の領域において最大約３個のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む、請求項１に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３】
前記ｓｄＡｂは、
（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（５）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（６）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（７）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（８）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（９）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１０）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；または、
（１３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント
のいずれか１つを含む、請求項１または２に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項４】
前記ｓｄＡｂは、
（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（５）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（６）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（７）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（８）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（９）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（１０）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（１１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（１２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または
（１３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
のいずれか１つを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項５】
前記ｓｄＡｂは、
（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜３８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ１；
（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７〜１１４のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ２；
（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３〜１９０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ３；
（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２９〜２６６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ４
を含むＶＨＨドメインを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項６】
前記ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つと少なくとも約８０％の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項７】
前記ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、前記ＶＨＨドメインにおいて最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、請求項６に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項８】
前記ｓｄＡｂと前記ＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍである、請求項１から７のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項９】
前記ｓｄＡｂと前記ＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍである、請求項８に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１０】
前記ｓｄＡｂは非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する、請求項１から９のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１１】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ型、ヒト型、部分ヒト化、または完全ヒト化である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１２】
前記単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、Ｆｃ断片に融合したＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂを含む重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１３】
前記ＨＣＡｂは単量体または二量体である、請求項１２に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１４】
前記Ｆｃ断片はヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ、エフェクターレスｈＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ４  Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である、請求項１２または１３に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１５】
前記ｓｄＡｂはペプチドリンカーを介して前記Ｆｃ断片に融合している、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１６】
前記ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２〜３５３および３６６〜３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１７】
前記ＨＣＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２〜３４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１８】
（ａ）ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分；および（ｂ）第２のエピトープを特異的に認識する第２の抗原結合部分を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項１９】
前記第２の抗原結合部分は、完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、（Ｆａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ‐ｓｃＦｖ、ミニボディ、二重特異性抗体、または第２のｓｄＡｂを含む、請求項１８に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２０】
前記単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは多重特異性である、請求項１８または１９に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２１】
前記第１の抗原結合部分および前記第２の抗原結合部分はペプチドリンカーを介して互いに融合している、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２２】
前記ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２〜３５３および３６６〜３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２３】
前記第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体を含む、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２４】
前記完全長抗体のＦｃ断片は、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ、エフェクターレスｈＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ４  Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である、請求項２３に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２５】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂのＮ末端は、前記完全長抗体の重鎖のＣ末端に融合している、請求項２３または２４に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２６】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂのＣ末端は、前記完全長抗体の重鎖のＮ末端に融合している、請求項２３または２４に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２７】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂのＮ末端は、前記完全長抗体の軽鎖のＣ末端に融合している、請求項２３または２４に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２８】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識する前記ｓｄＡｂのＣ末端は、前記完全長抗体の軽鎖のＮ末端に融合している、請求項２３または２４に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項２９】
前記第２の抗原結合部分は、ＰＤ‐１、４‐１ＢＢ、ＰＤ‐Ｌ１、ＴＩＭ‐３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ‐４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ４７、ＯＸ４０およびＧＩＴＲから成る群から選択される免疫チェックポイント分子を特異的に認識する、請求項１８から２８のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３０】
前記第２の抗原結合部分はＰＤ‐１を特異的に認識する、請求項２９に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３１】
前記第２の抗原結合部分は、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３、または、
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３
を含む、請求項３０に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３２】
前記第２の抗原結合部分は、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖、または、
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む完全長抗体である、請求項３０に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３３】
ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトであって、前記ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト、および、薬学的に許容される担体を備える医薬組成物。
【請求項３６】
ＬＡＧ‐３関連疾患を有する個体を治療する方法であって、請求項３５に記載の医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む方法。
【請求項３７】
前記ＬＡＧ‐３関連疾患は癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌は大腸癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記個体はヒトである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトをコードする単離核酸。
【請求項４１】
請求項４０に記載の単離核酸を含むベクター。
【請求項４２】
請求項４０に記載の単離核酸、または、請求項４１に記載のベクターを備える単離宿主細胞。
【請求項４３】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト、請求項３５に記載の医薬組成物、請求項４０に記載の単離核酸、請求項４１に記載のベクター、または、請求項４２に記載の単離宿主細胞を含むキット。
【請求項４４】
抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを産生する方法であって、（ａ）コードされた前記抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを発現するために効果的な条件下で請求項４２に記載の単離宿主細胞を培養する段階と、（ｂ）発現された前記抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを前記単離宿主細胞から取得する段階とを備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１８年３月３０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８１３５６号の優先権の恩恵を主張するものであり、その開示は参照により全体として組み込まれる。
［ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出］
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの以下の提出の内容、すなわち、配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１４２２００１４４２ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年３月１９日、サイズ：５１４ＫＢ）は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本願発明は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含むコンストラクト、ならびに、その作成および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
リンパ球活性化タンパク質３（ＬＡＧ‐３）は、５０３個のアミノ酸から成り、Ｉｇスーパーファミリーに属し、Ｄ１〜Ｄ４と名付けられた４個の細胞外Ｉｇ様ドメインを含む。ＬＡＧ３はＣＤ４に密接に関連する。ＬＡＧ‐３は活性化されたＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、形質細胞様樹状細胞の上で発現する細胞表面タンパク質であり、重要であるが完全には理解されていない、これらのリンパ球サブセットの機能において役割を担っている。ＬＡＧ‐３タンパク質は、Ｔ細胞の細胞増殖、活性、およびホメオスタシスを負に制御する。また、ＬＡＧ‐３は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞を寛容原性状態に維持することを助ける。ＬＡＧ‐３と、その主なリガンドであるクラスＩＩ  ＭＨＣとの間の相互作用は、樹状細胞機能の調節において役割を担っていると考えられている。近年の前臨床試験では、ＣＤ８  Ｔ細胞疲弊におけるＬＡＧ‐３の役割が記録され、ＬＡＧ‐３ブロッキング抗体またはＬＡＧ‐３‐Ｉｇ融合タンパク質を使用したＬＡＧ‐３／クラスＩＩ  ＭＨＣ相互作用のブロッキングが、癌患者における複数の臨床試験において評価されている。
【０００５】
Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ受容体１（ＰＤ‐１）は、Ｔ細胞機能に対する重要な負の制御を有する別の阻害性免疫チェックポイント分子である。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナリングを制御するＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈリガンド１（ＰＤ‐Ｌ１）および／またはＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈリガンド２（ＰＤ‐Ｌ２）にＰＤ‐１が結合しているとき、Ｔ細胞応答はＰＤ‐１シグナリングによって減衰され得る。ＰＤ‐１またはＰＤ‐Ｌ１のいずれかを標的にする抗体を使用してＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１の軸をブロッキングすることによって、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫が促進されることが示されており、癌患者にとって臨床的に大きな恩恵がある。しかしながら、ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１ブロッキングによる耐性または再発に起因して、満たされていない臨床的な大きい需要がまだある。
【０００６】
本明細書において言及されるすべての公報、特許、特許出願、および、公開特許出願の開示は、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００７】
本願発明は、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂなど、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂ（以降、「抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ」と称される）を含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ（例えば、ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の結晶断片（Ｆｃ）と融合した抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質）、および、例えば他のｓｄＡｂ、完全長４本鎖抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）に融合した抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む多重特異性（二重特異性など）抗原結合タンパク質、ならびに、その作成および使用の方法に関連する。
【０００８】
本願の一態様は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトであって、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９〜７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５〜１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１〜２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを提供する。いくつかの実施形態において、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含み、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９〜７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５〜１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１〜２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または当該ＣＤＲ領域において最大約３個のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む。
【０００９】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、以下、
（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（５）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（６）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（７）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（８）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（９）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１０）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；
（１２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；または、
（１３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントのいずれか１つを含む。
【００１０】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトであって、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供される。
【００１２】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜３８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ１、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７〜１１４のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ２、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３〜１９０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ３、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアント、および／または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２９〜２６６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ４、または、最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含むＶＨＨドメインを含む。
【００１３】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つと少なくとも約８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＶＨＨドメインにおいて最大約３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。
【００１４】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍである。いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍである。
【００１５】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【００１６】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、Ｆｃ断片に融合されているＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）である。いくつかの実施形態において、ＨＣＡｂは単量体または二量体である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ、エフェクターレス（不活性）ｈＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ４  Ｆｃ、またはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、ペプチドリンカーを介してＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２−３４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【００１７】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つによる、いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、（ａ）ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）第２のエピトープを特異的に認識する第２の抗原結合部分とを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、（Ｆａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ‐ｓｃＦｖ、ミニボディ、二重特異性抗体または第２のｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは多重特異性（二重特異性など）である。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は、ペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、完全長抗体のＦｃ断片は、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ、エフェクターレスｈＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ４  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂのＮ末端は、完全長抗体の重鎖のＣ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の重鎖のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂのＮ末端は、完全長抗体の軽鎖のＣ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の軽鎖のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＰＤ‐１、４‐１ＢＢ、ＰＤ‐Ｌ１、ＴＩＭ‐３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ‐４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ４７、ＯＸ４０およびＧＩＴＲから成る群から選択される免疫チェックポイント分子を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＰＤ‐１を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３とを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３とを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のア���ノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む完全長抗体である。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む完全長抗体である。
【００１８】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが更に提供される。
【００１９】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つ、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が更に提供される。
【００２０】
本願の別の態様は、上記の医薬組成物のいずれか１つの有効量を個体に投与する段階を含む、ＬＡＧ‐３関連疾患を有する個体を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３関連疾患は癌である。いくつかの実施形態において、癌は大腸癌である。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
【００２１】
上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つをコードする単離核酸、当該単離核酸を含むベクター、または、当該単離核酸もしくは当該ベクターを含む単離宿主細胞が更に提供される。いくつかの実施形態において、上記の単離核酸またはベクターのいずれか１つを含む宿主細胞を培養する段階、または、コードされている抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを発現させるのに効果的な条件下で上記の単離宿主細胞のいずれか１つを培養する段階と、発現した抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを宿主細胞から取得する段階とを含む、上記の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つを産生する方法が提供される。
【００２２】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つを含む組成物、キット、および製品も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】免疫前血清、および、追加免疫後の免疫後血清についての、ＬＡＧ３‐ＦｃまたはＦｃ単独に対する免疫反応の評価を示す。
【００２４】
【図２】追加免疫後の免疫後血清における、通常の抗体（ＩｇＧ１）および重鎖抗体（ＩｇＧ２およびＩｇＧ３）についての、ＬＡＧ３‐ＦｃまたはＦｃ単独に対する免疫反応の評価を示す。免疫前血清から単離された対応する免疫グロブリン断片を対照として使用した。
【００２５】
【図３】非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質およびベンチマーク抗体ＢＭＳ‐９８６０１６についてのエピトープビニング試験を示す。
【００２６】
【図４】ＦＡＣＳで試験された、ヒトＬＡＧ‐３を発現するＣＨＯ‐Ｋ１細胞との非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の結合を示す。ポジティブコントロールとしてＢＭＳ‐９８６０１６を使用した。
【００２７】
【図５】フローサイトメトリーによって測定された、非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質による、ＭＨＣ  ＩＩとヒトＬＡＧ‐３との間の相互作用のブロッキングを示す。ポジティブコントロールとしてＢＭＳ‐９８６０１６を使用した。
【００２８】
【図６】レポーターアッセイで測定された、ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質によるＬＡＧ‐３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能ブロッキングを示す。ポジティブコントロールとしてＢＭＳ‐９８６０１６を、ネガティブコントロールとしてヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照を使用した。
【００２９】
【図７】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、任意のペプチドリンカーを介して１つの重鎖のＮ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合され得る。２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの各々は、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。完全長抗体は２つの抗原結合部位を有し、その各々は第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３０】
【図８】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、任意のペプチドリンカーを介して１つの重鎖のＣ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端に融合され得る。２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの各々は、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。完全長抗体は２つの抗原結合部位を有し、その各々は第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３‐ＶＨＨ、（３）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３‐ＶＨＨ、および（４）ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３１】
【図９】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、任意のペプチドリンカーを介して１つの軽鎖のＮ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合され得る。２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの各々は、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。完全長抗体は２つの抗原結合部位を有し、その各々は第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＨＨ‐ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＨＨ‐ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３２】
【図１０】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、任意のペプチドリンカーを介して１つの軽鎖のＣ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端に融合され得る。２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの各々は、第１のエピトープに特異的に結合する。完全長抗体は２つの抗原結合部位を有し、その各々は第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ‐ＶＨＨ、（２）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＬ‐ＣＬ‐ＶＨＨである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３３】
【図１１】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに、４つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、任意のペプチドリンカーを介して単一特異性完全長抗体の重鎖または軽鎖のＮ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合され得る。各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。完全長抗体は、各々が第２のエピトープに特異的に結合する２つの抗原結合部位を有する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＨＨ‐ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＨＨ‐ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３４】
【図１２】２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を有する単一特異性完全長抗体、ならびに、４つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各重鎖のＮ末端には、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが融合され、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、任意のペプチドリンカーを介して互いに融合され、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、任意のペプチドリンカーを介して各重鎖のＮ末端に融合されている。任意のペプチド配列は、キメラ重鎖のＮ末端に融合され得る。各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。完全長抗体は、各々が第２のエピトープに特異的に結合する２つの抗原結合部位を有する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨＨ‐ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨＨ‐ＶＨＨ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。結合特異性を更に拡大するために、単一特異性完全長抗体は二重特異性完全長抗体と置換され得る。
【００３５】
【図１３】２つの同一の抗原結合（Ｆａｂ）断片、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、およびＦｃ領域を含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、任意のペプチドリンカーを介してＦａｂ断片のＣＨ１領域のＣ末端に融合され、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、Ｆｃ領域のＣＨ２領域のＮ末端に融合されている。各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。各Ｆａｂ断片は第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ、（２）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＶＨＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＶＨＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＬ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。代替形態において、特異性を拡大するために、２つのＦａｂ断片は、異なるエピトープに特異的に結合し得、および／または、ＶＨＨ断片は異なるエピトープに特異的に結合し得る。
【００３６】
【図１４】２つの同一の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、およびＦｃ領域を含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、任意のペプチドリンカーを介してｓｃＦｖのＣ末端に融合され、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、Ｆｃ領域のＮ末端に融合される。各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。各ｓｃＦｖは第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端の向きにＶＬ‐ＶＨ‐ＶＨＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ３の構造を各々が有する２つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、各ポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープのコピーに特異的に結合するｓｃＦｖドメインを形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端の向きにＶＨ‐ＶＬを含み得る。代替形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは省略され得る、または、互いに融合されている２つの同一の、もしくは異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと置換され得る。加えて、特異性を拡大するために、２つのｓｃＦｖは、異なるエピトープに特異的に結合し得、および／または、ＶＨＨ断片は異なるエピトープに特異的に結合し得る。
【００３７】
【図１５】２つの同一のＦａｂ断片、各々が２つのＶＨＨ断片を含む２つの同一のＦａｂ様断片、およびＦｃ領域を含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。各Ｆａｂ様断片において、ＶＨおよびＶＬ領域の各々は、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって置換される。各Ｆａｂ様断片は、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。各Ｆａｂ断片は、第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端への構造が、（１）ＶＬ‐ＣＬ‐ＶＨＨ‐ＣＬ、（２）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＶＨＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＨ‐ＣＨ１‐ＶＨＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、および（４）ＶＬ‐ＣＬ‐ＶＨＨ‐ＣＬである４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第１のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、（３）および（４）のポリペプチド鎖のＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープの第２のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、特異性を拡大するために、２つのＦａｂ断片は、異なるエピトープに特異的に結合し得、および／または、Ｆａｂ様断片は、異なるエピトープ（例えば、ＬＡＧ‐３由来の異なるエピトープ）に特異的に結合し得る。
【００３８】
【図１６】２つの同一のｓｃＦｖ、２つのＶＨＨ断片を各々が含む２つの同一のＦａｂ様断片、およびＦｃ領域を含む例示的ＢＡＢＰの概略構成を示す。各Ｆａｂ様断片において、ＶＨおよびＶＬ領域は各々、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって置換される。各Ｆａｂ様断片は、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）に特異的に結合する。各ｓｃＦｖは、第２のエピトープに特異的に結合する。例えば、ＢＡＢＰは、Ｎ末端からＣ末端の向きに（１）ＶＨＨ‐ＣＬ、（２）ＶＬ‐ＶＨ‐ＶＨＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３、（３）ＶＬ‐ＶＨ‐ＶＨＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３および（４）ＶＨＨ‐ＣＬの構造を有する４つのポリペプチド鎖から成り得る。ここで、ポリペプチド鎖（２）および（３）のＶＨおよびＶＬは各々、第２のエピトープのコピーに特異的に結合するｓｃＦｖを形成し、各ＶＨＨは、第１のエピトープ（ＬＡＧ‐３）のコピーに特異的に結合する。代替形態において、ｓｃＦｖのＣ末端は、ＶＨＨ‐ＣＬを含むＦａｂ様断片における鎖のＮ末端に融合され得、および／または、ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端の向きにＶＨ‐ＶＬを含み得る。加えて、特異性を拡大するために、２つのｓｃＦｖは、異なるエピトープに特異的に結合し得、および／または、ＶＨＨ断片は異なるエピトープ（例えば、ＬＡＧ‐３とは異なるエピトープ）に特異的に結合し得る。
【００３９】
【図１７Ａ】ＰＤ‐１細胞ベースレポータアッセイにおけるＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示す。
【図１７Ｂ】ＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイにおけるＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示す。ペムブロリズマブおよびＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎをＰＤ‐１細胞ベースレポータアッセイの対照として使用し、ＢＭＳ‐９８６０１６をＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイの対照として使用した。
【００４０】
【図１８Ａ】ＢＬＰ‐４の親由来の要素（すなわち、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎおよびＡＳ２０８４６‐Ｆｃ）およびそれらの組み合わせと比較した、ＭＣ３８腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６ヒトＰＤ‐１／ＬＡＧ‐３ダブルノックインマウスにおけるＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＬＰ‐４のｉｎ  ｖｉｖｏの有効性を示す。各治療群における平均腫瘍体積を示す。
【図１８Ｂ】ＢＬＰ‐４の親由来の要素（すなわち、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎおよびＡＳ２０８４６‐Ｆｃ）およびそれらの組み合わせと比較した、ＭＣ３８腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６ヒトＰＤ‐１／ＬＡＧ‐３ダブルノックインマウスにおけるＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＬＰ‐４の有効性を示す。各動物の腫瘍体積のレーダーチャートを示す。ＩｇＧ４をネガティブコントロールとして使用した。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本願発明は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する新規の単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（すなわち、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ）、および、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含むコンストラクトを提供する。本明細書に記載の抗ＬＡＧ３‐ｓｄＡｂは、強い結合親和性を有し、カニクイザルなど非ヒト哺乳動物のＬＡＧ‐３と交差反応が可能である。本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、癌などＬＡＧ‐３関連疾患の治療に有用である。
【００４２】
従って、本願の一態様は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを提供する。単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは例えば、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（例えば、ラクダ型またはヒト化）、共に融合された複数の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含むポリペプチド、Ｆｃ断片に融合された抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、またはＩｇＧ４  Ｆｃ）、または、完全長抗体に融合される抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（抗ＰＤ‐１抗体など）またはその抗原結合断片を含む多重特異性抗原結合タンパク質（「ＭＡＢＰ」）であり得る。抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、単一特異性または多重特異性（二重特異性など）であり得、１価または多価（２価など）であり得る。
【００４３】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む組成物（医薬組成物など）、キットおよび製品、それらを作成する方法、および、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを使用してＬＡＧ‐３関連疾患（癌など）を治療する方法も提供される。
［Ｉ．定義］
【００４４】
「エピトープ」という用語は、抗体との特異的結合が可能なタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学活性表面群から成り、通常、特異的な３次元構造的特徴および特異的な電荷的特徴を有する。立体構造エピトープおよび非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下において、前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で区別される。
【００４５】
本明細書で用いられるように、「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を得るための手法である。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、以下のうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つまたは複数の症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化を予防するまたは遅延させる）、疾患の拡散（例えば、転移）の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患の進行の遅延または緩慢化、病状の緩和、疾患の（部分的または完全な）寛解の提供、疾患を治療するために必要な１種または複数種の他の薬剤の用量の低減、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存期間の延長。癌の病理的結果の低減も「治療」に包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のうち任意の１または複数を想定する。
【００４６】
「防止する」という用語、および「防止される」、「防止し」などの類似した単語は、疾患または病態、例えば癌などの再発を防止、阻害、または、その可能性を低減するための手法を示す。また、疾患または病態の再発を遅延させること、または、疾患または病態の症状の再発を遅延させることも指す。本明細書において使用される場合、「防止する」および類似した単語はまた、疾患または病態の再発前に、疾患または病態の強度、作用、症状、および／または負荷を低減することを含む。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、癌の発達を「遅延させる」ことは、疾患の発達を、延期する、妨害する、緩慢化させる、遅れさせる、安定化させる、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、疾患および／または治療される個体の履歴に応じて、時間の長さが変動し得る。癌の発達を「遅延する」方法は、この方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠において疾患発達の可能性を低減する、および／または所与の時間枠において疾患の程度を低減する方法である。このような比較は典型的に、統計学的に有意な個体数を用いた臨床研究に基づいている。癌の発達は、コンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、腹部超音波、凝固検査、動脈造影法、または生検を含むが、これらに限定されない標準的な方法を用いて検出可能であり得る。また、発達とは、最初は検出不可能であり得る癌の進行を指し得、発生、再発および発症を含む。
【００４８】
本明細書において使用される「有効量」という用語は、症状のうち１または複数を改善、緩和、軽減、および／または遅延させるなど、指定された障害、病状、または疾患の治療に十分な量の薬剤または薬剤の組み合わせを指す。癌に関連しては、有効量は、腫瘍を縮小させる、および／または腫瘍の増殖速度を減少させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を阻止または遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態において、有効量は、発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、有効量は、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与において投与され得る。有効量の薬剤または組成物は、（ｉ）癌細胞の数を低減し得る、（ｉｉ）腫瘍の大きさを低減し得る、（ｉｉｉ）癌細胞の末梢器官への浸潤を、ある程度阻害、遅延、緩慢化し得る、好ましくは止め得る、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度緩慢化し得る、好ましくは止め得る）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害し得る、（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延し得る、および／または（ｖｉｉ）癌に関連付けられる症状のうちの１つまたは複数を、ある程度緩和し得る。
【００４９】
本明細書で用いられるように、「個体」または「対象」は、ヒト、ウシ亜科の動物、ウマ科の動物、ネコ科の動物、イヌ科の動物、齧歯類、または霊長類を含むが、これらに限定されない哺乳類を指す。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
【００５０】
「抗体」という用語は、その広い意味において使用され、所望される抗原結合活性を示す限り、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、完全長抗体、およびその抗原結合断片を含む様々な抗体構造を包含する。「抗体」という用語は、従来の４鎖抗体、単一ドメイン抗体およびその抗原結合断片を含む。
【００５１】
基本４鎖抗体ユニットは、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖から成るヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本ヘテロ四量体ユニットと、Ｊ鎖と称される追加のポリペプチドとから成り、１０個の抗原結合部位を含み、一方、ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と共に組み合わされて多価集合体を形成し得る２〜５個の基本４鎖ユニットを含む。ＩｇＧの場合、４鎖ユニットは一般的に、約１５０，０００ドルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、一方、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて、１または複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各Ｈ鎖およびＬ鎖はまた、規則的に離間した、鎖内ジスルフィドブリッジを有する。各Ｈ鎖はＮ末端において、可変ドメイン（ＶＨ）を有し、αおよびγ鎖の各々については３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μおよびεアイソタイプについては４つのＣＨドメインが続く。各Ｌ鎖はＮ末端において、可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端の定常ドメインが続く。ＶＬはＶＨに整列され、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）に整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間にインタフェースを形成する。ＶＨおよびＶＬが共に対合することにより、単一抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，  Ａｂｂａ  Ｉ．  Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ  （ｅｄｓ），  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，  Ｎｏｒｗａｌｋ，  Ｃｏｎｎ．，  １９９４、７１ページ、第６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと称される、２つの明確に区別される種類のうち１つに割り当てられ得る。重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭという５つのクラスの免疫グロブリンが存在し、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと名付けられた重鎖を有する。γおよびαクラスは更に、ＣＨ配列および機能の比較的小さな差異に基づいてサブクラスに分けられる。例えば、ヒトはＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２のサブクラスを発現する。
【００５２】
「重鎖のみ抗体」または「ＨＣＡｂ」という用語は、重鎖を含むが、４鎖抗体において通常見られる軽鎖を欠如した機能性抗体を指す。ラクダ科の動物（ラクダ、ラマまたはアルパカなど）はＨＣＡｂを産生することが知られている。
【００５３】
「単一ドメイン抗体」または「ｓｄＡｂ」という用語は、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する単一の抗原結合ポリペプチドを指す。対応するＣＤＲ含有ポリペプチドとの対合が無くても、ｓｄＡｂ単独で抗原に結合することが可能である。いくつかの場合において、単一ドメイン抗体は、ラクダＨＣＡｂから改変され、それらの重鎖可変ドメインは、本明細書においてＶＨＨ（重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン）と称される。ラクダ型ｓｄＡｂは、最小の既知の抗原結合抗体断片の１つである（例えば、Ｈａｍｅｒｓ‐Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−８  （１９９３）；  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３７４：１６８−７３  （１９９５）；  Ｈａｓｓａｎｚａｄｅｈ−Ｇｈａｓｓａｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  （Ｌｏｎｄ），  ８：１０１３−２６  （２０１３）を参照）。基本的なＶＨＨは、Ｎ末端からＣ末端の向きに、ＦＲ１‐ＣＤＲ１‐ＦＲ２‐ＣＤＲ２‐ＦＲ３‐ＣＤＲ３‐ＦＲ４の構造を有する。ここで、ＦＲ１からＦＲ４はそれぞれ、フレームワーク領域１から４を指し、ＣＤＲ１からＣＤＲ３は、相補性決定領域１から３を指す。
【００５４】
「単離」抗体（またはコンストラクト）は、産生環境の成分から同定、分離および／または回収されたものである（例えば、天然または組換え）。好ましくは、単離ポリペプチドは、その産生環境の他の成分すべてと会合しない。組換えトランスフェクト細胞から生じたものなど、その産生環境の混入物成分は、典型的には、抗体の研究、診断または治療使用に干渉する物質であり、酵素、ホルモン、および、他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質を含み得る。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、（１）例えば、ローリー法によって決定されるときに、抗体の重量比９５％より大きくなるように、いくつかの実施形態において、重量比９９％より大きくなるまで、（２）スピニングカップシーケンサーの使用によって、Ｎ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を取得するのに十分な程度となるまで、または、（３）クマシーブルー、または、好ましくは銀染色を使用して、非還元または還元条件においてＳＤＳ‐ＰＡＧＥによって均一性になるまで精製した。単離抗体（またはコンストラクト）は、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含む。なぜなら、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分は存在しないからである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチド、抗体またはコンストラクトは、少なくとも１つの精製段階によって調製される。
【００５５】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、「ＶＨ」および「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは一般的に、（同一クラスの他の抗体に対して）抗体のうち可変性がもっとも高い部分であり、抗原結合部位を含む。ラクダ科に由来する重鎖のみ抗体は、「ＶＨＨ」と称される単一の重鎖可変領域を有する。したがって、ＶＨＨは特殊な種類のＶＨである。
【００５６】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントの配列が抗体間で大きく異なるという事実を指す。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、可変性は可変ドメインの範囲全体にわたって均等に分布しているわけではない。むしろ、重鎖および軽鎖可変ドメインの両方において、可変性は相補性決定領域（ＣＤＲ）または高度可変領域（ＨＶＲ）と称される３つのセグメントに集中している。可変ドメインのうち、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々、４つのＦＲ領域を含み、主にベータシート構成をとり、それらは、ベータシート構造を接続する、または、いくつかの場合においてその一部を形成するループを形成する３つのＣＤＲによって接続される。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接してまとめられ、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１）を参照）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存細胞毒性における抗体の参加など、様々なエフェクター機能を示す。
【００５７】
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から取得された抗体を指す。すなわち、天然に発生する可能性がある変異、および／または、少量存在し得る翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、集団を構成する個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原性部位を対象とする。典型的には異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から取得される抗体の特性を示すものであり、任意の特定の方法による抗体の産生を要求するものとして解釈されるべきでない。例えば、本願発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、以下を含む様々な技法で作成され得る。例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２５６：４９５−９７  （１９７５）；  Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，  １４  （３）：  ２５３−２６０  （１９９５），  Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９８８）；  Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ：  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８１）、組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージ提示法（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５２：  ６２４−６２８  （１９９１）；  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．２２２：  ５８１−５９７  （１９９２）；  Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３３８（２）：  ２９９−３１０  （２００４）；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３４０（５）：  １０７３−１０９３  （２００４）；  Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０１（３４）：  １２４６７−１２４７２  （２００４）；  およびＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：  １１９−１３２  （２００４）を参照）、ヒト免疫グロブリン座位またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ  １９９８／２４８９３；  ＷＯ  １９９６／３４０９６；  ＷＯ  １９９６／３３７３５；  ＷＯ  １９９１／１０７４１；  Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：  ２５５１  （１９９３）；  Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：  ２５５−２５８  （１９９３）；  Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ���．７：３３  （１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；第５，５４５，８０６号；第５，５６９，８２５号；第５，６２５，１２６号；第５，６３３，４２５号；および第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：  ７７９−７８３  （１９９２）；  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：  ８５６−８５９  （１９９４）；  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：  ８１２−８１３  （１９９４）；  Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：  ８４５−８５１  （１９９６）；  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：  ８２６  （１９９６）；  およびＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３：  ６５−９３  （１９９５）を参照）などが挙げられる。
【００５８】
「完全長抗体」、「インタクト抗体」または「抗体全体」という用語は、交換可能に使用され、抗体断片とは対照的に、実質的にインタクトな形態の抗体を指す。具体的には、完全長４鎖抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖および軽鎖を有するものを含む。完全長重鎖のみ抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨＨなど）およびＦｃ領域を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。いくつかの場合において、インタクト抗体は１または複数のエフェクター機能を有し得る。
【００５９】
「抗体断片」または「抗原結合断片」は、インタクト抗体の一部、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含む。抗体断片の例は、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ）２、およびＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、例２；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ８（１０）：  １０５７−１０６２  （１９９５）を参照）；一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）分子；単一ドメイン抗体（ＶＨＨなど）、および抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。抗体をパパインで消化することにより、「Ｆａｂ」断片と称される２つの同一の抗原結合断片、および、残りの「Ｆｃ」断片が産生された。名称は、容易に結晶化する能力を反映したものである。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体、Ｈ鎖の可変ドメイン（ＶＨ）、および、１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）から成る。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して１価である。すなわち、単一抗原結合部位を有する。抗体をペプシンで処理することによって、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド連結されたＦａｂ断片におおよそ対応し、なお抗原を架橋結合可能な単一の大型Ｆ（ａｂ'）２断片が生じる。Ｆａｂ'断片は、抗体ヒンジ領域からの１または複数のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加の残基を有する点でＦａｂ断片と異なる。本明細書において、Ｆａｂ'‐ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ'の名称である。Ｆ（ａｂ'）２抗体断片は元々、その間にヒンジシステインを有するＦａｂ'断片のペアとして産生された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
【００６０】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含む、免疫グロブリンの他の部分である可変ドメインと比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイン（ＣＨと総称する）と、軽鎖のＣＨＬ（またはＣＬ）ドメインとを含む。
【００６１】
任意の哺乳動物種に由来する抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）およびラムダ（「λ」）と称される２つの明確に区別される種類のうちの１つに割り当てられ得る。
【００６２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、密な非共有結合により会合した１つの重鎖可変領域ドメインおよび１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体から成る。これら２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、かつ、抗体に抗原結合特異性を付与する６個の高度可変ループ（Ｈ鎖およびＬ鎖の各々から３ループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、抗原を認識して結合する能力を有する。ただし、全体の結合部位より親和性は低い。
【００６３】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓｃＦｖポリペプチドは、抗原結合のための所望の構造をｓｃＦｖが形成することを可能にするＶＨおよびＶＬドメインの間のポリペプチドリンカーを更に含む。ｓｃＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  ｖｏｌ．  １１３，  Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  ２６９−３１５  （１９９４）を参照されたい。
【００６４】
「二重特異性抗体」という用語は、Ｖドメインの鎖内対合ではなく鎖間対合が達成されることによって、２価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片を生じさせるように、ＶＨおよびＶＬドメインの間の短いリンカー（約５〜１０残基）を用いてｓＦｖ断片（前の段落を参照）を構築することによって調製される小さい抗体断片を指す。二重特異性の二重特異性抗体は、２つの抗体のＶＨおよびＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。二重特異性抗体は例えば、ＥＰ  ４０４，０９７；  ＷＯ  ９３／１１１６１；  Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：  ６４４４−６４４８  （１９９３）において、より詳細に記載されている。
【００６５】
本明細書において、モノクローナル抗体は具体的には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または、特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同であり、一方、鎖の残りは、別の種に由来する、または、別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに、所望の生物学的活性を示すという条件で、そのような抗体の断片を含む（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８１：６８５１−６８５５  （１９８４））。「ヒト化抗体」は「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００６６】
非ヒト（例えば、ラマまたはラクダ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含むキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲ（以降で定義する）の残基が、マウス、ラット、ウサギ、ラクダ、ラマ、アルパカ、または非ヒト霊長類など、所望の特異性、親和性および／または能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲの残基によって置換された、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によって交換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性など、抗体性能を更に改善するために加えられ得る。一般に、ヒト化抗体は、高度可変ループの全部または実質的に全部が非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応する、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全部を含み、ＦＲ領域の全部または実質的に全部は、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１または複数の個別のＦＲ残基の置換を含み得る。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は典型的には、Ｈ鎖において６以下、Ｌ鎖において３以下である。また、ヒト化抗体は任意で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５  （１９８６）；  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９  （１９８８）；  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｔａ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ２：５９３−５９６  （１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ａｎｎ．  Ａｌｌｅｒｇｙ，  Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １：１０５−１１５  （１９９８）；  Ｈａｒｒｉｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８  （１９９５）；  Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ５：４２８−４３３  （１９９４）；および米国特許第６，９８２，３２１号および第７，０８７，４０９号を参照されたい。
【００６７】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である、および／または、本明細書に開示されるようなヒト抗体を作成するための技法のいずれかを使用して作成されたものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に除外する。ヒト抗体は、ファージ提示法ライブラリを含む、本技術分野において既知である様々な技法を使用して産生され得る。  Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２７：３８１  （１９９１）；  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１  （１９９１）。また、ヒトモノクローナル抗体を調製するために利用可能な方法は、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ，  ｐ．  ７７  （１９８５）；  Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４７（１）：８６−９５  （１９９１）でも説明されている。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５：  ３６８−７４  （２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性座位が無効化されたトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製され得る（例えば、ゼノマウス（商標）技術については米国特許第６，０７５，１８１および６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体については、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３：３５５７−３５６２  （２００６）を参照されたい。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「高度可変領域」、「ＨＶＲ」または「ＨＶ」という用語は、配列の可変性が高い、および／または、構造的に規定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、単一ドメイン抗体は３つのＨＶＲ（またはＣＤＲ）、すなわち、ＨＶＲ１（またはＣＤＲ１）、ＨＶＲ２（またはＣＤＲ２）、およびＨＶＲ３（またはＣＤＲ３）を含む。ＨＶＲ３（またはＣＤＲ３）は、３つのＨＶＲのうち、最大の多様性を示し、抗体に対して精密な特異性を付与する上で独自の役割を担っていると考えられる。例えば、Ｈａｍｅｒｓ‐Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８  （１９９３）；  Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ３：７３３−７３６  （１９９６）を参照されたい。
【００６９】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、Ｋａｂａｔシステムによって定義される場合、高度可変領域を指すために使用される。Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１）を参照されたい。
【００７０】
複数のＨＶＲの表示が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づき、もっとも一般的に使用される（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置に言及しているＣｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７  （１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ  ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ'ｓ  ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「コンタクト」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々の残基は、下の表１に記載されている。
表１．ＨＶＲの表示
【表１】
2021516951.tif 000002
【００７１】
ＨＶＲは、ＶＬにおいて２４−３６または２４−３４（Ｌ１）、４６−５６または５０−５６（Ｌ２）および８９−９７または８９−９６（Ｌ３）、ＶＨにおいて２６−３５（Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（Ｈ２）および９３−１０２、９４−１０２、または９５−１０２（Ｈ３）である「拡張ＨＶＲ」を含み得る。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々についての上記のＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．に従ってナンバリングされる。
【００７２】
単一ドメイン抗体（ＶＨＨなど）のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、ＵＳ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．，  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１）によって与えられたＶＨドメインについての一般的なナンバリングに従って番号が付与される。Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０００  Ｊｕｎ．  ２３；  ２４０  （１−２）：  １８５−１９５の論文における、ラクダ科に由来するＶＨＨドメインに適用されるのと同様である。このナンバリングによれば、ＶＨＨのＦＲ１は、位置１−３０にアミノ酸残基を含み、ＶＨＨのＣＤＲ１は、位置３１−３５にアミノ酸残基を含み、ＶＨＨのＦＲ２は、位置３６−４９にアミノ酸を含み、ＶＨＨのＣＤＲ２は、位置５０−６５にアミノ酸残基を含み、ＶＨＨのＦＲ３は、位置６６−９４にアミノ酸残基を含み、ＶＨＨのＣＤＲ３は、位置９５−１０２にアミノ酸残基を含み、ＶＨＨのＦＲ４は、位置１０３−１１３にアミノ酸残基を含む。これに関して、ＶＨドメインおよびＶＨＨドメインについて本技術分野において周知であるように、ＣＤＲの各々におけるアミノ酸残基の合計数は変動し得、Ｋａｂａｔナンバリングによって示されるアミノ酸残基の合計数に対応しないことがあり得ることに留意されたい（すなわち、実際の配列において、Ｋａｂａｔナンバリングによる１または複数の位置は、占有されないことがあり得る、または、実際の配列は、Ｋａｂａｔナンバリングによって可能となる数より多くのアミノ酸残基を含み得る）。
【００７３】
「Ｋａｂａｔにおける可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置ナンバリング」という表現およびその変形は、上記のＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌにおける抗体の集合の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用すると、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮またはそれに対する挿入に対応する、より少ない、または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸インサート（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、および、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂおよび８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、「標準」Ｋａｂａｔナンバリング配列との抗体の配列の相同性の領域におけるアライメントによって、所与の抗体について決定され得る。
【００７４】
本明細書において別段の記載が無い限り、免疫グロブリン重鎖における残基のナンバリングは、上記Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌにおけるＥＵインデックスにおけるナンバリングである。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
【００７５】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７６】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプタヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択においてもっとも一般的に発生するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列は、可変ドメイン配列のサブグループから選択される。一般的に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１）におけるサブグループである。含まれる例は、ＶＬについてのものであり、サブグループは、上記のＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌにおけるサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。加えて、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌにおけるサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。代替的に、ヒトコンセンサスフレームワークは、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の組と整列することによって、ドナーフレームワークとの相同性に基づいてヒトフレームワーク残基などの特定の残基が選択された上記に由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来」するアクセプタヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含み得る、または、前から存在するアミノ酸配列の変更を含み得る。いくつかの実施形態において、前から存在するアミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
【００７７】
「親和性成熟」抗体とは、変更を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす、その１または複数のＣＤＲにおける１または複数の変更を有するものである。いくつかの実施形態において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、本技術分野において既知である手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３  （１９９２）では、ＶＨおよびＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟が記載されている。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３  （１９９４）；  Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５  （１９９５）；  Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５５：１９９４−２００４  （１９９５）；  Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５４（７）：３３１０−９  （１９９５）；  ａｎｄ  Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２６：８８９−８９６  （１９９２）に記載されている。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」、または「特異的である」という用語は、生体分子を含む分子の不均一な集団の存在下において標的の存在を決定する、標的と抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）との間の結合などの測定可能および再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）は、他の標的に結合する場合と比較して、より高い親和性、アビディティで、より容易に、および／または、より長い期間、この標的に結合する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）である。いくつかの実施形態において、関連しない標的に対する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されたとき、標的に対する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態において、標的に特異的に結合する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）は、≦１０−５Ｍ、≦１０−６Ｍ、≦１０−７Ｍ、≦１０−８Ｍ、≦１０−９Ｍ、≦１０−１０Ｍ、≦１０−１１Ｍ、または≦１０−１２Ｍの解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの実施形態において、抗原結合タンパク質は、異種由来のタンパク質中に保存されたタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必要とはしない。抗体または抗原結合ドメインの結合特異性は、本技術分野において既知の方法によって実験的に決定され得る。そのような方法は、これらに限定されないが、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ、ＥＩＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）試験およびペプチドスキャンを含む。
【００７９】
「特異性」という用語は、抗原の特定のエピトープに対する抗原結合タンパク質（ｓｄＡｂなど）の選択的認識を指す。例えば、天然抗体は単一特異性である。本明細書において使用される「多重特異性」という用語は、抗原結合タンパク質がポリエピトープ特異性を有する（すなわち、１つの生体分子上の２、３、またはより多くの異なるエピトープに特異的に結合可能である、または、２、３、またはより多くの異なる生体分子上のエピトープに特異的に結合可能である）ことを示す。本明細書で使用される「二重特異性」は、２つの異なる抗原結合特異性を有する抗原結合タンパク質を示す。別段の記載が無い限り、二重特異性抗体が結合する抗原の順序は任意である。すなわち、例えば、「抗ＬＡＧ‐３／ＰＤ‐１」、「抗ＰＤ‐１／ＬＡＧ‐３」、「ＬＡＧ‐３×ＰＤ‐１」および「ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３」という用語は、ＬＡＧ‐３およびＰＤ‐１の両方に特異的に結合する二重特異性抗体を指すために、交換可能に使用され得る。本明細書において使用される「単一特異性」という用語は、同一の抗原の同一のエピトープに各々が結合する１または複数の結合部位を有する抗原結合タンパク質を示す。
【００８０】
本明細書において使用される「価」という用語は、抗原結合タンパク質における結合部位が、指定された数だけ存在することを示す。例えば、天然抗体または完全長抗体は２つの結合部位を有し２価である。したがって、「３価」、「４価」、「５価」および「６価」という用語はそれぞれ、抗原結合タンパク質において２つの結合部位、３つの結合部位、４つの結合部位、５つの結合部位、および６つの結合部位が存在することを示す。
【００８１】
「抗体エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因し、抗体アイソタイプに応じて変動する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例は、Ｃ１ｑ結合および補体依存細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）のダウンレギュレーション；およびＢ細胞活性を含む。「低減または最小化された」抗体エフェクター機能とは、野性型または未修飾の抗体と比較して、少なくとも５０％（代替的に６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）だけ低減されることを意味する。抗体エフェクター機能の決定は、当業者によって容易に決定可能かつ測定可能である。好ましい実施形態において、補体結合、補体依存細胞傷害性、および抗体依存細胞傷害性の抗体エフェクター機能が影響を受ける。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、グリコシル化を除去する定常領域における変異、例えばエフェクターレス変異を通じて除去される。一態様において、エフェクターレス変異は、ＣＨ２領域におけるＮ２９７Ａまたは  ＤＡＮＡ変異（Ｄ２６５Ａ＋Ｎ２９７Ａ）である。  Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６  （９）：  ６５９１−６６０４  （２００１）。代替的に、エフェクター機能の低減または除去をもたらす追加の変異は、Ｋ３２２ＡおよびＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）を含む。代替的に、エフェクター機能は、グリコシル化しない宿主細胞（例えば大腸菌）における発現などの産生技法、または、エフェクター機能の促進が無効になる、または、効果より低いグリコシル化パターンの変更をもたらす産生技法を通じて低減または除去され得る（例えば、Ｓｈｉｎｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８（５）：  ３４６６−３４７３  （２００３））。
【００８２】
「抗体依存細胞媒介細胞傷害性」またはＡＤＣＣとは、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、マクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に結合された分泌Ｉｇにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保持標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒で標的細胞を殺傷することが可能になる、細胞傷害性の形態を指す。この機序によって標的細胞の傷害性には、抗体の「アーム」および細胞傷害性細胞が必要である。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９：  ４５７−９２  （１９９１）の４６４ページの表２にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または第５，８２１，３３７号に記載されているものなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイが実行され得る。そのようなアッセイの有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６  （１９９８）において開示されているものなどの動物モデルにおいて評価され得る。
【００８３】
本明細書における「Ｆｃ領域」または「断片結晶化可能領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域およびバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の範囲は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０の位置のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端まで及ぶものとして定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによれば残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または、抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え改変することによって除去され得る。従って、インタクト抗体の組成物は、全部のＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、および、Ｋ４４７残基を有する、または有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本明細書に記載の抗体において使用するための適切な天然配列Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む。
【００８４】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、対立遺伝子バリアント、代替的に、これらの受容体のスプライシング形態を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインにおいて異なる同様のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインにおいて免疫受容体チロシンベース活性モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインにおいて、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む。  （Ｍ．  Ｄａｅｒｏｎ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５：２０３−２３４  （１９９７）を参照）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９：  ４５７−９２  （１９９１）；  Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：  ２５−３４  （１９９４）；  ａｎｄ  ｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １２６：  ３３０−４１  （１９９５）において検討されている。将来同定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。
【００８５】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、母体由来のＩｇＧを胎児に移すことを担う新生児受容体ＦｃＲｎも含む。  Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１７：  ５８７  （１９７６）  ａｎｄ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４：  ２４９  （１９９４）。ＦｃＲｎへの結合を測定する方法は既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ  １８：  （１２）：  ５９２−８  （１９９７）；  Ｇｈｅｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５  （７）：  ６３７−４０  （１９９７）；  Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９  （８）：  ６２１３−６  （２００４）；  ＷＯ  ２００４／９２２１９  （Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい）。ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＦｃＲｎへの結合、および、ヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスまたはトランスフェクトされたヒト細胞株、または、バリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与された霊長類において検査され得る。ＷＯ  ２００４／４２０７２  （Ｐｒｅｓｔａ）には、ＦｃＲへの結合が改善された、または低下した抗体バリアントが記載されている。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ９（２）：  ６５９１−６６０４  （２００１）も参照されたい。
【００８６】
「補体依存細胞傷害性」または「ＣＤＣ」とは、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。従来の補体経路の活性は、補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）が、それらの同族の抗原に結合されている（適切なサブクラスの）抗体に結合することによって開始される。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイ（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ‐Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：  １６３  （１９９６）に記載されている）が実行され得る。Ｆｃ領域アミノ酸配列が変更され、Ｃ１ｑ結合能力が増加または減少した抗体バリアントが、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号およびＷＯ９９／５１６４２号に記載されている。それらの特許出願公開の内容は、参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。また、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４：  ４１７８−４１８４  （２０００）も参照されたい。
【００８７】
「結合親和性」とは一般的に、分子（例えば抗体）の単一の結合部位と、その結合相手（例えば抗原）との間の非共有結合性相互作用の総和の強度を指す。別段の記載が無い限り、本明細書において使用される「結合親和性」とは、結合ペアのメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合親和性は、Ｋｄ、Ｋｏｆｆ、Ｋｏｎ、またはＫａによって示され得る。本明細書において使用される「Ｋｏｆｆ」という用語は、抗体抗原複合体からの抗体（または、抗原結合ドメイン）の解離についての解離速度定数を指すことを意図しており、ｓ−１の単位で発現される、速度論的選択セットアップから決定される。本明細書において使用される「Ｋｏｎ」という用語は、抗体抗原複合体を形成する、抗原に対する抗体（または抗原結合ドメイン）の会合についての結合速度定数を指すことを意図しており、Ｍ−１ｓ−１の単位で表現される。本明細書において使用される平衡解離定数「ＫＤ」または「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体‐抗原相互作用の解離定数を指し、平衡状態にある抗体分子の溶液に存在する全部の抗体結合ドメインのうち半分を占有する必要がある抗原の濃度を説明し、Ｍの単位で表現されるＫｏｆｆ／Ｋｏｎに等しい。Ｋｄの測定は、結合する全部の薬剤が溶液内にあることを前提としている。例えば、酵母発現系において、抗体が細胞壁に係留されている場合、対応する平衡速度定数はＥＣ５０として表現され、これはＫｄの良好な概算値を提供する。親和定数Ｋａは、Ｍ‐１の単位で表現される解離定数Ｋｄに反比例する。解離定数（ＫＤまたはＫｄ）は、抗原に対する抗体の親和性を示す指標として使用される。例えば、様々なマーカー剤でマークされた抗体を使用するスキャッチャード法によって、ならびに、キットに付属しているユーザのマニュアルおよび実験操作方法に従って、市販、測定キット、または同様のキットであるＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｘ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用することによって、容易な分析が可能となる。これらの方法を使用して取得され得るＫＤ値は、Ｍ（Ｍｏｌ）の単位で表現される。特異的に標的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、例えば、≦１０−５Ｍ、≦１０−６Ｍ、≦１０−７Ｍ、≦１０−８Ｍ、≦１０−９Ｍ、≦１０−１０Ｍ、≦１０−１１Ｍ、または≦１０−１２Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有し得る。
【００８８】
半最大阻害濃度（ＩＣ５０）は、特異的な生物学的または生化学的機能の阻害における物質（抗体など）の有効性の指標である。特定の薬剤または他の物質（阻害剤、抗体など）は、所与の生物学的プロセスを半分阻害するためにどれだけ必要かを示す。この値は典型的には、モル濃度で表現される。ＩＣ５０は、アゴニスト薬剤または他の物質（抗体など）の「ＥＣ５０」と比較できる。ＥＣ５０はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける最大効果の５０％を取得するために必要な血漿濃度を表す。本明細書において使用される「ＩＣ５０」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて抗原生体活性の５０％を中和するために必要な抗体の有効濃度を示すために使用される。ＩＣ５０またはＥＣ５０は、ＦＡＣＳ分析（競合結合アッセイ）によるリガンド結合の阻害などのバイオアッセイ、細胞ベースのサイトカイン放出アッセイ、または増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）によって測定され得る。
【００８９】
ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」および「相同性」は、最大パーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の部分とみなさずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的での整列は、当技術分野の範囲内である様々なやり方、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ社）ソフトウェアなどの公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の完全長にわたる最大アライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するのに適切なパラメータを決定し得る。
【００９０】
本明細書において記載される、コンストラクト、抗体またはその抗原結合断片をコードする「単離」核酸分子は、同定されて、それが産生される環境において通常は会合している少なくとも１つの混入物の核酸分子から分離された核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、産生環境に関連するすべての成分と会合しない。本明細書に記載のポリペプチドおよび抗体をコードする単離核酸分子は、天然で見られる形態または状況以外の形態である。したがって、単離核酸分子は、細胞において天然に存在する、本明細書に記載のポリペプチドおよび抗体をコードする核酸から区別される。単離核酸は、通常は核酸分子を含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、核酸分子は染色体外に、または、天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００９１】
「制御配列」という用語は、特定の宿主生物における動作可能に連結されたコード配列の発現のために必要なＤＮＡ配列を指す。原核生物に好適な制御配列としては、例えば、プロモーター、任意選択でオペレータ配列、およびリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを利用することが既知である。
【００９２】
核酸は、別の核酸配列との機能的な関係に置かれるとき、「動作可能に連結される」。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに動作可能に連結される；プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を与える場合、コード配列に動作可能に連結される；またはリボソーム結合部位は、翻訳を促進するように位置付けられる場合、コード配列に動作可能に連結される。一般的に、「動作可能に連結される」は、結合されるＤＮＡ配列が近接しており、分泌リーダーの場合、近接し、解読段階にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは近接している必要はない。連結は、好都合な制限部位でのライゲーションによって達成される。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプタまたはリンカーが従来の慣行に従って、使用される。
【００９３】
本明細書で用いられる「ベクター」という用語は、それが連結された別の核酸を伝播させることができる核酸分子を指す。この用語は、それが導入されている宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターだけでなく、自己複製核酸構造としてのベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが動作可能に結合された核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。
【００９４】
本明細書で用いられる「トランスフェクションされた」または「形質転換された」または「形質導入された」という用語は、外因性核酸が宿主細胞に移されるまたは導入されるプロセスを指す。「トランスフェクションされた」または「形質転換された」または「形質導入された」細胞は、外因性核酸をトランスフェクションされた、形質転換された、または形質導入された細胞である。この細胞は、一次対象細胞およびその子孫を含む。
【００９５】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」および「宿主細胞培養」という用語は、交換可能に使用され、外因性核酸が導入された細胞（そのような細胞の子孫も含む）を指す。宿主細胞は、一次形質転換細胞、および、世代数に関らず、それに由来する子孫を含む、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含む。子孫は、核酸の内容が親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含んでよい。本明細書において、元の形質転換細胞においてスクリーニングまたは選択された、同一の機能または生物学的活性を有する変異体の子孫が含まれる。
【００９６】
医薬組成物の「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、製剤を投与する対象に対して許容されない毒性を有する追加の成分を含まない製剤を指す。そのような製剤は無菌である。「無菌」製剤は、防腐処理されている、または、生きているすべての微生物およびその胞子を含まない。
【００９７】
本明細書に記載の発明の実施形態は、「から成る」、および／または、「から基本的に成る」実施形態を含むことを理解されたい。
【００９８】
本明細書において、値またはパラメータの前の「約」という表現は、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（説明する）。例えば、「約Ｘ」という説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００９９】
本明細書において使用される、ある値またはパラメータで「ない」という表現は一般的に、値またはパラメータ「以外」を意味し、説明する。例えば、方法はＸタイプの癌を治療するために用いられない、は、方法はＸ以外のタイプの癌を治療するために用いられる、を意味する。
【０１００】
本明細書において用いられる「約Ｘ〜Ｙ」という用語は、「約Ｘ〜約Ｙ」と同じ意味を有する。
【０１０１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
［ＩＩ．抗ＬＡＧ‐３コンストラクト］
【０１０２】
本願の一態様は、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（すなわち抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ）を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを提供する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＬＡＧ‐３に特異的に結合し、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する、および／または、Ｔ細胞疲弊を媒介する能力を弱める抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、融合タンパク質、または、その抗原結合断片である。
（Ｉ）抗ＬＡＧ‐３単一ドメイン抗体
【０１０３】
本明細書に記載の単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３を特異的に認識する。例示的ヒトＬＡＧ‐３の完全なアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５０のアミノ酸配列を含む、または、それから成る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３内のエピトープを特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３の細胞外ドメインを特異的に認識する。例示的ヒトＬＡＧ‐３の細胞外ドメインのアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５１のアミノ酸配列を含む、または、それから成る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、カニクイザルなど、非ヒト霊長類由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３タンパク質の少なくとも１つの種間バリアントと交差反応する。いくつかの実施形態において、例えば、ＬＡＧ‐３タンパク質（またはその断片）は、ヒトＬＡＧ‐３であり、ＬＡＧ‐３タンパク質の種間バリアント（またはその断片）は、そのカニクイザルのバリアントである。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂまたはそのコンストラクトの交差反応性は、例えば、動物試験において正確性および反応性がより高い用量を可能にすることによって、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの臨床開発を容易にし得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、アミノ酸置換は、ＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；またはＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；またはＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。ここで、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１０９】
本明細書に記載のＣＤＲの配列は表１１に提供される。複数の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを生成するために、ＣＤＲを任意の組み合わせで組み合わせることができる。当業者であれば、本明細書に記載の抗体に由来するＣＤＲまたは可変ドメイン配列を含む抗体コンストラクトであって、Ｋａｂａｔシステム以外のアルゴリズムを使用して予測されるＣＤＲまたは可変ドメイン配列は、本願発明の範囲内であることを容易に理解するであろう。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３：または当該ＣＤＲ領域に最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換はＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２にある。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９、１１５および１９１の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０、１１６および１９２の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１、１１７および１９３の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２、１１８および１９４の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３、１１９および１９５の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４、１２０および１９６の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５、１２１および１９７の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６、１２２および１９８の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４、１３０および２０６の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１、１３７および２１３の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０、１４６および２２２の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２、１４８および２２４の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３、１４９および２２５の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３、１２９および２０５の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０、１３６および２１２の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９、１４５および２２１の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、１４７および２２３の配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−��２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７５のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７６のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８１のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８２のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９６のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０７のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９５のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０６のアミノ酸配列の１、２または３つのＣＤＲを含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４〜３０６のいずれか１つのアミノ酸配列のＣＤＲ１、��ＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むＶＨＨを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１２９】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＦＲ領域についての任意の適切な配列を含み得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ１、または、最大約３個（約１、２、３個のいずれか１つ、またはそれ以上など）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７−１１４のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ２、または、最大約３個（約１、２、３個のいずれか１つ、またはそれ以上など）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３−１９０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ３、または、最大約３個（約１、２、３個のいずれか１つ、またはそれ以上など）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２９−２６６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＦＲ４、または、最大約３個（約１、２、３個のいずれか１つ、またはそれ以上など）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、表１１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのいずれか１つのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９−３２４のいずれか１つと少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＶＨＨドメインにおいて最大約１０個（約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３に最大約３個（約１、２、または３個のいずれか１つなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＦＲ１および／またはＦＲ２および／またはＦＲ３および／またはＦＲ４に最大約３個（約１、２、または３個のいずれか１つなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＣＤＲおよびＦＲの両方にアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８のアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８と少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）アミノ酸位置１１（例えば、ＳまたはＬ）、（２）アミノ酸位置１４（例えば、ＡまたはＰ）、（３）アミノ酸位置４４（例えば、ＥまたはＧ）、（４）アミノ酸位置４５（例えば、ＲまたはＬ）、（５）アミノ酸位置４９（例えば、ＡまたはＳ）、（６）アミノ酸位置７１（例えば、ＫまたはＲ）、（７）アミノ酸位置７４（例えば、ＡまたはＳ）、（８）アミノ酸位置８３（例えば、ＤまたはＮ）、（９）アミノ酸位置８６（例えば、ＲまたはＫ）、（１０）アミノ酸位置８７（例えば、ＡまたはＰ）、（１１）アミノ酸位置９２（例えば、ＭまたはＶ）、（１２）アミノ酸位置１１９（例えば、ＱまたはＬ）から成る群から選択される１または複数のアミノ酸置換を含む。ここで、アミノ酸位置はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８に基づく。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９５のアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９５と少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、
（１）アミノ酸位置１（例えば、ＱまたはＥ）、（２）アミノ酸位置５（例えば、ＡまたはＶ）、（３）アミノ酸位置１１（例えば、ＳまたはＬ）、（４）アミノ酸位置１４（例えば、ＡまたはＰ）、（５）アミノ酸位置４４（例えば、ＥまたはＧ）、（６）アミノ酸位置４５（例えば、ＲまたはＬ）、（７）アミノ酸位置７１（例えば、ＫまたはＲ）、（８）アミノ酸位置７４（例えば、ＡまたはＳ）、（９）アミノ酸位置８６（例えば、ＲまたはＫ）、（１０）アミノ酸位置８７（例えば、ＡまたはＰ）、（１１）アミノ酸位置９２（例えば、ＭまたはＶ）、または（１２）アミノ酸位置１１７（例えば、ＱまたはＬ）から成る群から選択される１または複数のアミノ酸置換を含む。ここで、アミノ酸位置はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９５に基づく。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４のアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４と少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）アミノ酸位置１（例えば、ＱまたはＥ）、（２）アミノ酸位置３（例えば、ＱまたはＨ）、（３）アミノ酸位置５（例えば、ＭまたはＶ）、（４）アミノ酸位置１１（例えば、ＳまたはＬ）、（５）アミノ酸位置１４（例えば、ＶまたはＰ）、（６）アミノ酸位置４４（例えば、ＥまたはＧ）、（７）アミノ酸位置４５（例えば、ＲまたはＬ）、（８）アミノ酸位置４９（例えば、ＡまたはＳ）、（８）アミノ酸位置７１（例えば、ＫまたはＲ）、（９）アミノ酸位置７４（例えば、ＡまたはＳ）、（１０）アミノ酸位置８６（例えば、ＲまたはＫ）、（１１）アミノ酸位置８７（例えば、ＡまたはＰ）、（１２）アミノ酸位置９２（例えば、ＭまたはＶ）、（１３）アミノ酸位置９４（例えば、ＦまたはＹ）、または（１４）アミノ酸位置１１７（例えば、Ｑ，ＬまたはＩ）から成る群から選択される１または複数のアミノ酸置換を含む。ここで、アミノ酸位置はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０４に基づく。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０６のアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０６と少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）アミノ酸位置５（例えば、ＡまたはＶ）、（２）アミノ酸位置１１（例えば、ＳまたはＬ）、（３）アミノ酸位置１４（例えば、ＡまたはＰ）、（４）アミノ酸位置４４（例えば、ＥまたはＧ）、（５）アミノ酸位置４５（例えば、ＲまたはＬ）、（６）アミノ酸位置４９（例えば、ＡまたはＳ）、（７）アミノ酸位置７１（例えば、ＫまたはＲ）、（８）アミノ酸位置７４（例えば、ＡまたはＳ）、（９）アミノ酸位置８６（例えば、ＲまたはＳ）、（１０）アミノ酸位置８７（例えば、ＡまたはＰ）、（１１）アミノ酸位置９２（例えば、ＭまたはＶ）、または、（１２）アミノ酸位置１２１（例えば、ＱまたはＬ）から成る群から選択される１または複数のアミノ酸置換を含む。ここで、アミノ酸位置はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０６に基づく。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、または、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのいずれか１つと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供される。いくつかの実施形態において、競合的結合は、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定され得る。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（または、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（または、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト）が提供される。いくつかの実施形態において、表１１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのいずれか１つと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（または、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト）が提供される。いくつかの実施形態において、競合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ（約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、または、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍなど）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、非ヒト哺乳動物由来のＬＡＧ‐３と交差反応する。いくつかの実施形態において、競合する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ラクダ型、キメラ、ヒト型、部分的ヒト化、または完全ヒト化である。
［単一ドメイン抗体］
【０１３６】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは単一ドメイン抗体である。例示的ｓｄＡｂは、これらに限定されないが、天然に軽鎖を欠損している結合分子である、重鎖のみ抗体の重鎖可変ドメイン（例えば、ラクダ科におけるＶＨＨ（重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン）、または軟骨魚類におけるＶＮＡＲ（サメ新抗原受容体の可変ドメイン））と、従来の４鎖抗体、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現するトランスジェニックマウスまたはラットによって産生されるヒト単一ドメイン抗体由来の単一ドメイン（ＶＨまたはＶＬなど）と、抗体に由来するもの以外の改変ドメインおよび単一ドメインスカフォールドとを含む。ｓｄＡｂは、これらに限定されないが、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含む任意の種に由来し得る。本明細書において想定されるｓｄＡｂは、ラクダ科およびサメ以外の種から天然に発生するｓｄＡｂ分子も含み得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、軽鎖が欠けている重鎖抗体（本明細書においては、「重鎖のみ抗体」または「ＨＣＡｂ」とも称される）として知られている、天然に発生する単一ドメイン抗原結合分子に由来する。そのような単一のドメイン分子は、例えば、ＷＯ  ９４／０４６７８  ａｎｄ  Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ，  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８に開示されている。明確性の理由から、４つの鎖免疫グロブリンの従来のＶＨと区別するために、天然に軽鎖が欠けている重鎖分子に由来する可変ドメインは、本明細書においてＶＨＨと称される。そのようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えば、ラクダ、ラマ、ビクーニャ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生される抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は、天然に軽鎖が欠けている重鎖分子を産生し得、そのようなＶＨＨは本願の範囲内である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは軟骨魚類に見られる免疫グロブリンの可変領域に由来する。例えば、ｓｄＡｂは、サメの血清において見られる新規抗原受容体（ＮＡＲ）として知られている免疫グロブリンアイソタイプに由来し得る。ＮＡＲの可変領域に由来する単一のドメイン分子（「ＩｇＮＡＲ」）を産生する方法は、ＷＯ  ０３／０１４１６１  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｌｔｓｏｖ  （２００５）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  １４：２９０１−２９０９に記載されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、組換え、ＣＤＲ移植、ヒト化、ラクダ化、脱免疫化、および／または、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生成される（例えば、ファージ提示法によって選択される）。いくつかの実施形態において、フレームワーク領域のアミノ酸配列は、フレームワーク領域における特異的アミノ酸残基の「ラクダ化」によって変更され得る。ラクダ化とは、重鎖抗体のＶＨＨドメインにおける対応する位置に発生する１または複数のアミノ酸残基によって、従来の４鎖抗体の（天然に発生する）ＶＨドメインのアミノ酸配列における１または複数のアミノ酸残基を交換または置換することを指す。これは、例えば、本明細書の更なる説明に基づいて当業者に明確となるであろう、それ自体既知の方式で実行され得る。そのような「ラクダ化」置換は、好ましくは、ＶＨ‐ＶＬの境界を形成する、および／または、当該境界に存在するアミノ酸位置に、および／または、本明細書において定義されるいわゆるラクダ科特徴残基に挿入される（例えば、ＷＯ  ９４／０４６７８，  Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３３９：  ２８５−２９０，  １９９４；  Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ９  （６）：  ５３１−５３７，  １９９６；  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２５９：  ９５７−９６９，  １９９６；  ａｎｄ  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ２３１：  ２５−３８，  １９９９を参照）。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、ヒト重鎖セグメントを発現するトランスジェニックマウスまたはラットによって産生されるヒトｓｄＡｂである。例えば、ＵＳ２００９０３０７７８７Ａ１、米国特許第８，７５４，２８７号、ＵＳ２０１５０２８９４８９Ａ１、ＵＳ２０１００１２２３５８Ａ１、およびＷＯ２００４０４９７９４を参照されたい。いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは親和性成熟される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、特定の抗原または標的に対する、天然に発生するＶＨＨドメインは、ラクダＶＨＨ配列の（ナイーブまたは免疫）ライブラリから取得され得る。そのような方法は、それ自体が既知である１または複数のスクリーニング技法を使用して、当該抗原または標的、または、少なくとも１つの部分、断片、抗原性決定基またはエピトープを使用して、そのようなライブラリをスクリーニングすることを含んでも、含まなくてもよい。そのようなライブラリおよび技法は、例えば、ＷＯ  ９９／３７６８１、ＷＯ  ０１／９０１９０、ＷＯ  ０３／０２５０２０およびＷＯ  ０３／０３５６９４に記載されている。代替的に、例えば、ＷＯ  ００／４３５０７に記載されているようなランダム突然変異および／またはＣＤＲシャッフリングなどの技法によって（ナイーブまたは免疫）ＶＨＨライブラリから取得されるＶＨＨライブラリなど、（ナイーブまたは免疫）ＶＨＨライブラリに由来する、改善された合成または半合成ライブラリが使用され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは従来の４鎖抗体から生成される。例えば、ＥＰ  ０  ３６８  ６８４，  Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｎａｔｕｒｅ  １９８９  Ｏｃｔ．  １２；  ３４１  （６２４２）：  ５４４−６），  Ｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  ２００３，  ２１（１１）：４８４−４９０；  ＷＯ  ０６／０３０２２０；およびＷＯ  ０６／００３３８８を参照されたい。
【０１４３】
ｓｄＡｂの独自の特性により、単一抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとして（すなわち、より大きいタンパク質またはポリペプチドの一部として）ＶＨＨドメインを使用することは、従来のＶＨおよびＶＬ、ｓｃＦｖおよび従来の抗体断片（Ｆａｂまたは（Ｆａｂ'）２など）の場合と比較して、複数の重要な特長がある。１）抗原を高い親和性に結合させるのに単一ドメインのみが必要であるため、第２のドメインを有する必要が無く、これら２つのドメインが正確な空間配置および構成で存在することを確実にする必要も無い（例えば、折り畳み中に重鎖および軽鎖を対合させる必要が無く、ｓｃＦｖなど、特別に設計されたリンカーを使用する必要が無い）。２）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂを単一の遺伝子から発現させることができ、翻訳後の折り畳みまたは修飾が必要ない。３）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂを容易に改変して、多価および／または多重特異性の形態（本願において記載されるものなど）にできる。４）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂの可溶性が高く、凝集する傾向を有しない（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．    １９８９  Ｏｃｔ  １２；３４１（６２４２）：５４４−６）に記載のマウス由来「ｄＡｂ」と同様）。５）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂは、熱、ｐＨ、プロテアーゼおよび他の変性剤または病状に対する安定が高い。６）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂは、微生物発酵の使用などによって、（大規模な産生においても）調製が容易かつ比較的安価である。なぜなら、（例えば、従来の抗体断片の産生に必要とされる）哺乳動物発現系を使用する必要が無いからである。７）従来の４鎖抗体およびその抗原結合断片と比較して、ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂは、比較的小さい（約１５ｋＤａ、または従来のＩｇＧより１０倍小さい）ので、固形腫瘍および他の高密度組織などに対する組織透過能力が高い。８）ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂは、（従来のＶＨドメインと比較して、ＣＤＲ３ループが延長されることに起因して）いわゆる「孔結合特性」を示すことができ、したがって、従来の４鎖抗体およびその抗原結合断片がアクセス可能でない標的およびエピトープにアクセスできる。例えば、ＶＨＨドメインおよび他のｓｄＡｂは、酵素を阻害できることが示されている（例えば、ＷＯ１９９７０４９８０５；  Ｔｒａｎｓｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  １９９８  Ｓｅｐ  １；３２（４）：５１５−２２；  Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９８  Ｊｕｌ  １；１７（１３）：３５１２−２０を参照されたい）。
［ＬＡＧ‐３］
【０１４４】
リンパ球活性化タンパク質３（ＬＡＧ‐３）は、５０３個のアミノ酸から成り、Ｉｇスーパーファミリーに属し、Ｄ１〜Ｄ４と名付けられた４個の細胞外Ｉｇ様ドメインを含む。ＬＡＧ‐３は活性化されたＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、形質細胞様樹状細胞の上で発現する細胞表面タンパク質であり、重要であるが完全には理解されていない、これらのリンパ球サブセットの機能において役割を担っている。
【０１４５】
「リンパ球活性化タンパク質３」、「ＬＡＧ‐３」、「ＬＡＧ‐３抗原」および「ＬＡＧ‐３エピトープ」という用語は交換可能に使用され、バリアント、アイソフォーム、ヒトＬＡＧ‐３の種ホモログ、および、ＬＡＧ‐３との少なくとも１つの一般的なエピトープを有するアナログを含む。
【０１４６】
ヒトＬＡＧ‐３の例示的アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトＬＡＧ‐３のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３と少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。いくつかの実施形態において、ヒトＬＡＧ‐３配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３との差異が、約１０アミノ酸以下である。いくつかの実施形態において、ヒトＬＡＧ‐３は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３との５、４、３、２、または１アミノ酸以下の差異を示し得る。いくつかの実施形態において、ヒトＬＡＧ‐３配列は、例えば、保存的変異、または、非保存領域における変異を有することにより、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３と異なり得、ＬＡＧ‐３は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３と実質的に同一の生物学的機能を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３と少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性を有するＬＡＧ‐３ポリペプチドを特異的に認識する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５０または３５１のアミノ酸配列を含むＬＡＧ‐３ポリペプチドを特異的に認識する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒト以外の種のＬＡＧ‐３、または、ヒトＬＡＧ‐３に構造的に関連する他のタンパク質（例えばヒトＬＡＧ‐３ホモログ）と交差反応し得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３に対して完全に特異的であり、種または他の種類の交差反応性を示さない。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３の可溶性アイソフォームを特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒトＬＡＧ‐３の膜結合アイソフォーム（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５０）を特異的に認識する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３  ＥＣＤのＮ末端部分を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３  ＥＣＤのＣ末端部分を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３  ＥＣＤの中間部分を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって特異的に認識されるＬＡＧ‐３のＥＣＤのアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３のＥＣＤと少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって特異的に認識されるＬＡＧ‐３のＥＣＤのアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１８６２７のヒトＬＡＧ‐３のＥＣＤと１００％同一である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５１のアミノ酸配列を含むＬＡＧ‐３ポリペプチドを特異的に認識する。
［抗体親和性］
【０１５０】
抗体または抗原結合ドメインの結合特異性は、本技術分野において既知の方法によって実験的に決定され得る。そのような方法は、これらに限定されないが、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ、ＥＩＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）試験およびペプチドスキャンを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫＤは、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−７Ｍ〜約１０−８Ｍ、約１０−８Ｍ〜約１０−９Ｍ、約１０−９Ｍ〜約１０−１０Ｍ、約１０−１０Ｍ〜約１０−１１Ｍ、約１０−１１Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−７Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−８Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−９Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−１０Ｍ〜約１０−１２Ｍ、約１０−７Ｍ〜約１０−１１Ｍ、約１０−８Ｍ〜約１０−１１Ｍ、約１０−９Ｍ〜約１０−１１Ｍ、約１０−７Ｍ〜約１０−１０Ｍ、約１０−８Ｍ〜約１０−１０Ｍ、または約１０−７Ｍ〜約１０−９Ｍである。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｄは、約１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、または１０−１２Ｍのいずれか１つより強い。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３はヒトＬＡＧ‐３である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３はカニクイザルＬＡＧ‐３である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３はＬＡＧ‐３の細胞外ドメインである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｏｎは、約１０３Ｍ−１ｓ−１〜約１０８Ｍ−１ｓ−１、約１０３Ｍ−１ｓ−１〜約１０４Ｍ−１ｓ−１、約１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０５Ｍ−１ｓ−１、約１０５Ｍ−１ｓ−１〜約１０６Ｍ−１ｓ−１、約１０６Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、または約１０７Ｍ−１ｓ−１〜約１０８Ｍ−１ｓ−１である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｏｎは、約１０３Ｍ−１ｓ−１〜約１０５Ｍ−１ｓ−１、約１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０６Ｍ−１ｓ−１、約１０５Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、約１０６Ｍ−１ｓ−１〜約１０８Ｍ−１ｓ−１、約１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１または約１０５Ｍ−１ｓ−１〜約１０８Ｍ−１ｓ−１である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｏｎは、約１０３Ｍ−１ｓ−１、１０４Ｍ−１ｓ−１、１０５Ｍ−１ｓ−１、１０６Ｍ−１ｓ−１、１０７Ｍ−１ｓ−１または１０８Ｍ−１ｓ−１以下のいずれか１つである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｏｆｆは、約１ｓ−１〜約１０−６ｓ−１、約１ｓ−１〜約１０−２ｓ−１、約１０−２ｓ−１〜約１０−３ｓ−１、約１０−３ｓ−１〜約１０−４ｓ−１、約１０−４ｓ−１〜約１０−５ｓ−１、約１０−５ｓ−１〜約１０−６ｓ−１、約１ｓ−１〜約１０−５ｓ−１、約１０−２ｓ−１〜約１０−６ｓ−１、約１０−３ｓ−１〜約１０−６ｓ−１、約１０−４ｓ−１〜約１０−６ｓ−１、約１０−２ｓ−１〜約１０−５ｓ−１、または約１０−３ｓ−１〜約１０−５ｓ−１である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＫｏｆｆは、少なくとも約１ｓ−１、１０−２ｓ−１、１０−３ｓ−１、１０−４ｓ−１、１０−５ｓ−１または１０−６ｓ−１のいずれか１つである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＥＣ５０は、増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）において、１０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＥＣ５０は、ＦＡＣＳ分析（競合結合アッセイ）または細胞ベースのサイトカイン放出アッセイによるリガンド結合の阻害において、５００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＥＣ５０は、１ｎＭ未満（約０．００１ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜約０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭなど）、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約４００ｎＭまたは約４００ｎＭ〜約５００ｎＭである。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとＬＡＧ‐３との間の結合のＥＣ５０は、約０．１ｎＭ、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭまたは５００ｎＭのいずれか１つ以下である。
［キメラまたはヒト化抗体］
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂはキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８１：６８５１−６８５５  （１９８４）に記載されている。いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、ラマなどのラクダ科に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体から変更された「クラス切り替え」抗体である。キメラ抗体はその抗原結合断片を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、親由来の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するべく非ヒト抗体はヒト化される。一般的にヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する、１または複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は任意で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態において、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するべく、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来である抗体）の対応する残基と置換される。
【０１５７】
ヒト化抗体およびそれを作成する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，  Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．  １３：１６１９−１６３３  （２００８）において検討され、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９  （１９８８）；  Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３  （１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号，第７，５２７，７９１号，第６，９８２，３２１号，および第７，０８７，４０９号；  Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４  （２００５）  （ＳＤＲ  （ａ−ＣＤＲ）移植について記載）；  Ｐａｄｌａｎ，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２８：４８９−４９８  （１９９１）  （「表面変更（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」について記載）；  Ｄａｌｌ'Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０  （２００５）  （「ＦＲシャッフリング」について記載）；およびＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８  （２００５）  ａｎｄ  Ｋｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，  ８３：２５２−２６０  （２０００）（「ＦＲシャッフリング」に対する「誘導選択」手法を説明する）において更に記載される。
【０１５８】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域は、これらに限定されないが、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５１：２２９６  （１９９３）を参照）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８９：４２８５  （１９９２）；およびＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．    Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １５１：２６２３  （１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｂｉｏｓｃｉ．  １３：１６１９−１６３３  （２００８）を参照）；およびＦＲライブラリのスクリーニングから取得されるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８−１０６８４  （１９９７）  ａｎｄ  Ｒｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１：２２６１１−２２６１８  （１９９６）を参照）を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、異種に関する免疫原性を低減しながら、抗原に対するドメインの天然の親和性を低減することなく改変（ヒト化など）される。例えば、ラマ抗体の抗体可変ドメイン（ＶＨＨ）のアミノ酸残基が決定され得、例えば、フレームワーク領域におけるラクダアミノ酸の１または複数は、ヒトコンセンサス配列に見られるヒトの対応物と交換される。ここで、そのポリペプチドは典型的な特性を失わず、すなわち、ヒト化によって、結果として生じるポリペプチドの抗原結合能に著しく影響しない。ラクダ単一ドメイン抗体のヒト化は、単一のポリペプチド鎖における限られた量のアミノ酸の導入および変異誘発を必要とする。これは、２つの鎖、軽鎖および重鎖におけるアミノ酸変更の導入、ならびに、両方の鎖のアセンブリの保存を必要とする、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ'、（Ｆａｂ'）２およびＩｇＧのヒト化と対照的である。
【０１６０】
ＶＨＨドメインを含むｓｄＡｂは、ヒト様配列を有するようにヒト化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において使用されるＶＨＨドメインのＦＲ領域は、ヒトＶＨフレームワーク領域に対して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上のいずれか１つのアミノ酸配列相同性を含む。ヒト化ＶＨＨドメインの１つの例示的なクラスは、ＶＨＨが、Ｋａｂａｔナンバリングによれば、位置４５におけるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、またはグルタミン、例えばＬ４５、および、位置１０３におけるトリプトファンなどから成る群のアミノ酸を保有することを特徴とする。したがって、このクラスに属するポリペプチドは、ヒトＶＨフレームワーク領域との高いアミノ酸配列相同性を示し、当該ポリペプチドは、不要な免疫反応を予期することなく、および、更なるヒト化の負荷無しで、ヒトに直接投与され得る。
【０１６１】
ヒト化ラクダ単一ドメイン抗体の別の例示的クラスは、ＷＯ  ０３／０３５６９４に記載され、典型的にはヒト由来または他の種由来の従来の抗体に見られる疎水性ＦＲ２残基を含むが、二本鎖抗体のＶＨに存在する、保存されたトリプトファン残基を置換する、位置１０３における荷電アルギニン残基によって、この親水性の喪失が補償される。したがって、これら２つのクラスに属するペプチドは、ヒトＶＨフレームワーク領域と高いアミノ酸配列相同性を示し、当該ペプチドは、不要な免疫反応を予期することなく、および、更なるヒト化の負荷無しで、ヒトに直接投与され得る。
［ヒト抗体］
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ヒト抗体（ヒトドメイン抗体またはヒトＤＡｂとして知られる）である。ヒト抗体は、本技術分野において既知である様々な技法を使用して産生され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５：  ３６８−７４  （２００１），  Ｌｏｎｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０：４５０−４５９  （２００８），およびＣｈｅｎ，  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４７（４）：９１２−２１  （２０１０）において記載される。完全ヒト単一ドメイン抗体（またはＤＡｂ）を産生可能なトランスジェニックマウスまたはラットが本技術分野において既知である。例えば、ＵＳ２００９０３０７７８７Ａ１、米国特許第８，７５４，２８７号、ＵＳ２０１５０２８９４８９Ａ１、ＵＳ２０１００１２２３５８Ａ１、およびＷＯ２００４０４９７９４を参照されたい。
【０１６３】
ヒト抗体（例えばヒトＤＡｂ）は、抗原チャレンジに応答して、インタクトヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は典型的には、内因性免疫グロブリン座位と交換される、または、染色体外に存在する、または、動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン座位の全部または一部を含む。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、一般的に、内因性免疫グロブリン座位は不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を取得する方法の検討については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３：１１１７−１１２５  （２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号および第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公報２００７／００６１９００号を参照されたい。そのような動物から生成されるインタクト抗体のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域との組み合わせによって更に改変され得る。
【０１６４】
ヒト抗体（例えばヒトＤＡｂ）は、ハイブリドーマベースの方法によっても作成され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫およびマウスヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３３：  ３００１  （１９８４）；  Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐｐ．  ５１−６３  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８７）；およびＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４７：  ８６  （１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３：３５５７−３５６２  （２００６）においても記載される。追加の方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）、および、Ｎｉ，  Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，  ２６（４）：２６５−２６８  （２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載）に記載のものを含む。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０（３）：９２７−９３７  （２００５）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２７（３）：１８５−９１  （２００５）においても記載される。
【０１６５】
ヒト抗体（例えばヒトＤＡｂ）は、ヒト由来ファージ提示法ライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。そのような可変ドメイン配列は、次に、所望のヒト定常ドメインと組み合わされ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技法は後述する。
【０１６６】
特定の抗原または標的に対するＶＨＨ配列を取得するための一技法は、重鎖抗体を発現可能なトランスジェニック哺乳動物を好適に免疫化する（すなわち、免疫反応および／または当該抗原もしくは標的に対する重鎖抗体を増やす）こと、当該ＶＨＨ配列（それをコードする核酸配列）を含む当該トランスジェニック哺乳動物から適切な生物学的試料（血液試料、血清サンプル、またはＢ細胞の試料など）を取得すること、および、次に、当該試料から開始して、それ自体既知である任意の適切な技法（本明細書に記載の方法のいずれか、または、ハイブリドーマ技法など）を使用して、当該抗原または標的に対するＶＨＨ配列を生成することを伴う。例えば、この目的で、重鎖抗体発現マウス、および、ＷＯ０２／０８５９４５、ＷＯ０４／０４９７９４およびＷＯ０６／００８５４８ならびにＪａｎｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ２００６  Ｏｃｔ．１０；  １０３（４１）：１５１３０−５に記載の更なる方法および技法を使用できる。例えば、そのような重鎖抗体発現マウスは、天然の供給元（例えば、ヒト（単一）可変ドメイン、ラクダ（単一）可変ドメイン、またはサメ（単一）可変ドメイン）の（単一）可変ドメインなど、任意の適切な（単一の）可変ドメイン、および、例えば、合成または半合成（単一）可変ドメインを有する重鎖抗体を発現できる。
［ライブラリ由来抗体］
【０１６７】
本願の抗体は、所望の活性または複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージ提示法ライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体について当該ライブラリをスクリーニングするための様々な方法が本技術分野において知られている。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７  （Ｏ'Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ，  ＮＪ，  ２００１）において検討され、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４；  Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：  ６２４−６２８  （１９９１）；  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２：  ５８１−５９７  （１９９２）；  Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１６１−１７５  （Ｌｏ，  ｅｄ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ，  ＮＪ，  ２００３）；  Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３３８（２）：  ２９９−３１０  （２００４）；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３４０（５）：  １０７３−１０９３  （２００４）；  Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０１（３４）：  １２４６７−１２４７２  （２００４）；  およびＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：  １１９−１３２（２００４）において更に記載されている。単一ドメイン抗体ライブラリを構築するための方法が記載されている。例えば、米国特許第７３７１８４９号を参照されたい。
【０１６８】
特定のファージ提示法において、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーがポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリにおいてランダムに組み換えられ、次に、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １２：  ４３３−４５５  （１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ＶＨＨ遺伝子のレパートリーは、ＰＣＲによって同様にクローニングされ、ファージライブラリにおいてランダムに組み換えられ、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは典型的には、ｓｃＦｖ断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片を提示する。免疫化された供給元のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ，  １２：  ７２５−７３４  （１９９３）に記載されるようないずれかの免疫化を行うことなく、抗体の単一の供給元を幅広い範囲の非自己および自己抗原に提供するために、ナイーブレパートリーが（例えばヒトから）クローニングされ得る。最終的に、幹細胞から未再配置のＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、変動が大きいＣＤＲ３領域をコードし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの再配置を達成することによって、ナイーブライブラリが合成的にも作成され得る（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２７：  ３８１−３８８  （１９９２）にも記載）。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許出願公開は、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号および米国特許第２００５／００７９５７４号、第２００５／０１１９４５５号、第２００５／０２６６０００号、第２００７／０１１７１２６号、第２００７／０１６０５９８号、第２００７／０２３７７６４号、第２００７／０２９２９３６号および第２００９／０００２３６０号を含む。
【０１６９】
本明細書において、ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、ヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
［生物学的活性］
【０１７０】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの生物学的活性は、その半最大有効濃度（ＥＣ５０）（抗体がその標的に対する結合する有効性の指標）、または、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）（抗体が特異的な生物学的または生化学的機能を阻害する（ＬＡＧ‐３とＭＨＣクラスＩＩ分子との間の結合の阻害など）有効性の指標）を測定することによって決定され得る。例えば、ここで、ＥＣ５０は、細胞表面上のＬＡＧ‐３の５０％に結合するのに必要な抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの有効濃度を示すために使用され得、ＩＣ５０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬＡＧ‐３の生体活性の５０％を中和するのに必要な抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの有効濃度を示すために使用され得る。ＥＣ５０はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで最大効果の５０％を達成するのに必要な血漿濃度を表す。ＥＣ５０またはＩＣ５０は、例えば、ＦＡＣＳ結合分析などのバイオアッセイ、ＦＡＣＳ分析によるリガンド結合の阻害（競合結合アッセイ）、細胞ベースサイトカイン放出アッセイ、または増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）など、本技術分野において既知のアッセイによって測定され得る。
【０１７１】
例えば、リガンド結合のブロッキングは、フローサイトメトリーを使用して試験され得る（例１も参照されたい）。ヒトＬＡＧ‐３を発現するＣＨＯ細胞は、付着培養フラスコから解離され、濃度を変動させた試験用の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび一定濃度の標識ＭＨＣクラスＩＩタンパク質と混合され得る。ＢＭＳ‐９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）など、抗ＬＡＧ‐３抗体ポジティブコントロールが採用され得る。混合物を室温で３０分間平衡化し、ＦＡＣＳバッファ（１％ＢＳＡを含むＰＢＳ）で３回洗浄する。次に一定濃度の標識されたＭＨＣクラスＩＩを特異的に認識する抗体を添加し、室温で１５分間インキュベートする。ＦＡＣＳバッファで細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって解析する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰を使用するプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析し得る。競合アッセイの結果は、ＭＨＣクラスＩＩとＬＡＧ‐３との間の相互作用を阻害する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの能力を実証し得る。
【０１７２】
抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの生物学的活性は、ルシフェラーゼレポーターを介したＬＡＧ‐３ブロッキングアッセイを使用して試験され得る（例４も参照）。業者のプロトコルに従って、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＬＡＧ‐３ブロックレポーターアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃ＣＳ１９４８１９）を使用してＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイを実行した。簡潔に説明すると、Ｔｈａｗ−ａｎｄ−Ｕｓｅ  ＭＨＣ‐ＩＩ  ＡＰＣ細胞（ＴＣＲ活性化抗原を含む）を一晩平板培養し、次に、抗ＬＡＧ‐３抗体または抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の連続希釈系列と共にインキュベートし、その後、Ｔｈａｗ−ａｎｄ−Ｕｓｅ  ＬＡＧ‐３エフェクター細胞を添加し得る。３７℃、５％  ＣＯ２で６時間誘導した後に、ＢＩＯ‐ＧＬＯ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔを添加し得、発光を決定し得る。結果は、ＭＨＣクラスＩＩとＬＡＧ‐３との間の相互作用を阻害する抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの能力を実証し得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３受容体によって形質導入されたシグナルをブロッキングまたは弱める。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＬＡＧ‐３がＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することを阻害するように、ＬＡＧ‐３上のエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または９９．９％のいずれか１つだけ、ＭＨＣクラスＩＩ分子に対するＬＡＧ‐３の結合を低減し得る。
［（ＩＩ）融合物コンストラクト］  
【０１７４】
本願は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのいずれか１つ、および、二次抗体またはその抗原結合断片または免疫グロブリンのＦｃ断片などの第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３融合物コンストラクトを更に提供する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ以外の２つ以上のポリペプチドを含む。追加のポリペプチドは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの生物学的特性を変更してもしなくてもよく、または、そうでない場合、影響を与えても与えなくてもよく、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに更なる機能を追加してもしなくもよい。いくつかの実施形態において、第２のポリペプチドは、１または複数の所望の特性または機能を抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに付与する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、第２のエピトープを特異的に認識する二次抗体またはその抗原結合断片（ｓｄＡｂ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、完全長抗体など）を含む。いくつかの実施形態において、第２のエピトープはＬＡＧ‐３からのものである。いくつかの実施形態において、第２のエピトープはＬＡＧ‐３からのものでない。いくつかの実施形態において、二次抗体は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと同一のＬＡＧ‐３上のエピトープを特異的に認識する。いくつかの実施形態において、二次抗体は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと異なるＬＡＧ‐３上のエピトープを特異的に認識する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の複数（２、３、４またはそれ以上など）の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供される。いくつかの実施形態において、複数の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂがリンカー（ペプチドリンカーなど）を介して互いに融合される。複数の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、同一でも異なってもよい。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ単独の場合と比較して、半減期、溶解性、および／または吸収を強化し、免疫原性または毒性を低減し、望ましくない副作用を除去または弱め、他の有利な特性を付与し、および／または、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの望ましくない他の特性を低減する第２のポリペプチドを含む。そのようなポリペプチドのいくつかの非限定的な例は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、例えばＷＯ  ００／２７４３５を参照）などの血清タンパク質、または、ハプテン分子（例えば、血中抗体によって認識されるハプテン、例えばＷＯ  ９８／２２１４１を参照）を含む。免疫グロブリン（ＶＨドメインなど）の断片を血清アルブミンまたはその断片に連結することにより、抗体半減期（例えば、ＷＯ  ００／２７４３５およびＷＯ  ０１／０７７１３７を参照）が増加し得ることが示されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、任意で適切なリンカー（ペプチドリンカーなど）を介して血清アルブミンまたはその断片に融合されている抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、血清アルブミンは、少なくともドメインＩＩＩ（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００２８１７を参照）を含む。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＨＳＡ融合タンパク質は、（ｓｄＡｂ）ｎ‐ＨＳＡ（ｎは少なくとも１の整数）、ｓｄＡｂ‐ＨＳＡ‐ｓｄＡｂなど、任意の適切な形態であり得る。
［抗ＬＡＧ‐３重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）］
【０１７８】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、１または複数のＣＨ２および／またはＣＨ３ドメイン、例えばＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインは、ヒト免疫グロブリンに由来する。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインにペプチドリンカーを介して融合されている。ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインは、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの半減期を増加させ得る。
【０１７９】
したがって、いくつかの実施形態において、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭなどの免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４などのＩｇＧのＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ、ｈＩｇＧ２  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  ＦｃなどのヒトＦｃである。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片はエフェクターレスであり、ＡＤＣＣ、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＰ（抗体依存細胞食作用）などの抗体エフェクター機能が低減、最小化または除去されている。いくつかの実施形態において、エフェクターレスＦｃは、ＣＨ２領域においてＮ２９７ＡまたはＤＡＮＡ変異（Ｄ２６５Ａ＋Ｎ２９７Ａ）を含む。いくつかの実施形態において、エフェクターレスＦｃはＫ３２２ＡおよびＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ
（ＬＡＬＡ）変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、エフェクターレスｈＩｇＧ１  ＦｃなどのエフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃである。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片はヒトＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは単量体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは二量体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは多重特異性かつ多価（二重特異性かつ２価など）であり、例えば、本明細書に記載の２つ以上の異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは、単一特異性かつ多価（例えば、２価）であり、例えば、同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのコピーを２つ以上含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよびＦｃ断片は、ペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはヒトＩｇＧ１ヒンジ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２）である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、変異したヒトＩｇＧ１ヒンジ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５３）である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはヒトＩｇＧ４ヒンジである。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはｈＩｇＧ２ヒンジである。
【０１８１】
そこで、いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂであって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。ここで、ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。ここで、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つと少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するそのバリアントを含み、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。ここで、ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含み、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂはＦｃ断片にペプチドリンカーを介して融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは単量体である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ２  Ｆｃ、ヒトＩｇ��４  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する２つのｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂであって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを各々含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂが提供される。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は免疫グロブリンのＦｃ断片のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識する２つのｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。ここで、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、免疫グロブリンのＦｃ断片のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂはペプチドリンカーを介してＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ２  Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２−３４９のいずれか１つのアミノ酸配列、または、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２−３４９のいずれか１つと少なくとも約８０％（少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれかなど）の配列同一性を有するバリアントを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供されている。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２−３４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供されている。
【０１８４】
本明細書に記載の単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つと競合してＬＡＧ‐３に特異的に結合する単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂが提供される。
［多価および／または多重特異性のコンストラクト］
【０１８５】
本願は、多価および多重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを提供する。多重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書において、「抗ＬＡＧ‐３多重特異性抗原結合タンパク質（ＭＡＢＰ）」とも称される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、二重特異性であり、本明細書において、「抗ＬＡＧ‐３二重特異性抗原結合タンパク質（ＢＡＢＰ）」とも称される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、ＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＰＤ‐１、４‐１ＢＢ、ＰＤ‐Ｌ１、ＴＩＭ‐３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ‐４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ４７、ＯＸ４０またはＧＩＴＲなどの免疫チェックポイント分子を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨを含む重鎖とＶＬを含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、Ｆｃ領域のＮ末端、重鎖のＣ末端、または軽鎖のＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分はＦａｂまたはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ＦａｂまたはｓｃＦｖのＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は完全長４鎖抗体を含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ペ��チドリンカーを介して第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーのアミノ酸長は、約３０（約２５、２０、または１５以下のいずれか１つなど）以下である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合断片は、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）などのＦｃ領域を含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、免疫チェックポイント分子を特異的に認識する第２の抗原結合部分を含む抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰである。本明細書において使用される「免疫チェックポイント分子」という用語は、一般的に、組織の付帯的損傷を最小化するために、自己免疫寛容を維持するように、または、生理的免疫反応の期間および強度を調節するように機能する免疫系における分子を指す。免疫チェックポイント阻害剤は、刺激性チェックポイント分子の活性を刺激することによって、または、経路における阻害性チェックポイント分子の活性を阻害することによって、免疫系チェックポイントを阻害し得る。刺激性チェックポイント分子は、免疫系を刺激する、または正に制御する、タンパク質などの分子である。阻害性チェックポイント分子は、免疫系を阻害する、または負に制御する、タンパク質などの分子である。免疫系チェックポイント分子は、これらに限定されないが、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ‐４）、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ１タンパク質（ＰＤ‐１）、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  １リガンド１（ＰＤ‐Ｌ１）、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  １リガンド２（ＰＤ‐Ｌ２）、リンパ球活性遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）を含むＴ細胞活性のサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、また、ＣＤ１３４またはＯＸ４０としても知られている）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９、また、４‐１ＢＢまたはＣＤ１３７としても知られている）、ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ４７（ＣＤ４７またはＩＡＰ）、および、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を含む。免疫チェックポイント分子に対する既知の抗体のいずれかが抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰにおいて使用され得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ‐１）に特異的に結合する第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ‐１）に特異的に結合する第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、ＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨを含む重鎖と、ＶＬを含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、Ｆｃ領域のＮ末端、重鎖のＣ末端、または軽鎖のＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分はＦａｂまたはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ＦａｂまたはｓｃＦｖのＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、完全長４鎖抗体を含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、第２の抗原結合部分に化学的に融合されている。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ペプチドリンカーを介して第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーのアミノ酸長は、約３０（約２５、２０、または１５以下のいずれか１つなど）以下である��いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合断片は、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）などのＦｃ領域を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、二次抗体またはその抗原結合断片に融合されている、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに融合された、２つ以上の抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態において、二次抗体は、ＬＡＧ‐３以外の抗原、または、ＬＡＧ‐３上の第２のエピトープを特異的に認識する。いくつかの実施形態において、二次抗体は、完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、（Ｆａｂ'）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ‐ｓｃＦｖ、ミニボディ、二重特異性抗体またはｓｄＡｂである。いくつかの実施形態において、二次抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは単一特異性である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは多重特異性（二重特異性など）である。多特異性分子は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する分子である（例えば、二重特異性抗体は、２つのエピトープに対する結合特異性を有する）。２つより多くの結合価および／または特異性を有する多特異性分子も想定される。例えば、三重特異性抗体が調製され得る。  Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７：  ６０  （１９９１）。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは１価である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは多価（例えば２価）かつ単一特異性である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、および、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと同一のＬＡＧ‐３エピトープを特異的に認識する二次抗体（ＶＨおよびＶＬを含む完全長抗体、ｓｄＡｂ、または抗原結合断片など）を含む。いくつかの実施形態において、二次抗体は、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと同一のＣＤＲおよび／または同一のＶＨＨを含む。例えば、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書に記載の２つ以上の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み得、２つ以上の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、２つ以上の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ペプチドリンカーを介して互いに融合されている。２つ以上の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単一特異性または多重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書に記載の単一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと比較して、アビディティが増加し得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは多価かつ多重特異性（例えば二重特異性）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、および、ＬＡＧ‐３以外の第２の抗原、または、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって認識されるものとは異なるＬＡＧ‐３エピトープを特異的に認識する二次抗体（ＶＨおよびＶＬを含む完全長抗体、ｓｄＡｂまたは抗原結合断片など）を含む。
【０１９３】
多重特異性抗体を作成する技法は、これらに限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖軽鎖ペアの組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：  ５３７  （１９８３））、ＷＯ  ９３／０８８２９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １０：  ３６５５  （１９９１）を参照）および「ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ」改変（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）を含む。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロダイマー分子を作成するための静電気撹拌効果を改変すること（ＷＯ  ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体または断片を架橋結合すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、および、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２２９：  ８１  （１９８５）を参照）；ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４８（５）：１５４７−１５５３  （１９９２）を参照）；「二重特異性抗体」技術を使用して二重特異性抗体断片を作成すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９０：６４４４−６４４８  （１９９３）を参照）；一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １５２：５３６８  （１９９４）を参照）；例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７：  ６０  （１９９１）に記載されているような三重特異性抗体を調製すること；タンデム単一ドメイン抗体を含むポリペプチドを生成すること（例えば、米国特許出願第２０１１００２８６９５号、Ｃｏｎｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１；  ２７６（１０）：７３４６−５０を参照）によって作成され得る。「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能性抗原結合部位を有する改変抗体も本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ  ２００６／００２５５７６Ａ１を参照）。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬを含む完全長抗体または抗原結合断片に融合された、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供される。完全長抗体または抗原結合断片は、ＬＡＧ‐３以外の抗原、または、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂによって認識されるエピトープとは異なるＬＡＧ‐３のエピトープを認識し、これによって、より広い標的能力を付与する。ｓｄＡｂの大きさが小さいことに起因して、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えば抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰ）は、完全長抗体または抗原結合断片成分と比較して、同様の分子量および薬物動態特性を有し得る。例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰは、多重特異性コンストラクトの発現性を阻害することなく、臨床的な恩恵および所望の薬物動態特性の増加を提供するべく、証明された臨床有効性および安全性を有するモノクローナル抗体に１または複数の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを融合させることによって設計され得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ペプチドリンカーによって完全長抗体または抗原結合断片に融合されている。
【０１９５】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えば抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰ）は、免疫チェックポイント分子と組み合わされたＬＡＧ‐３、細胞表面抗原（腫瘍抗原など）、または、炎症誘発分子など、ＬＡＧ‐３以外に様々な疾患関連エピトープまたは抗原の併用を標的にするよう適合され得、これによって、癌などの様々な疾患および病状を治療するのに有用な薬剤を提供する。抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えば抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰ）は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９３６４４に開示されているものなど、任意の形態であり得る。
【０１９６】
そこで、いくつかの実施形態において、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）ＶＨおよびＶＬ（ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成する）を含む第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）ＶＨおよびＶＬ（ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成する）を含む第２の抗原結合部分とを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、ＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）が提供される。ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている。いくつかの実施形態において、第２のエピトープは、ＰＤ‐１、４‐１ＢＢ、ＰＤ‐Ｌ１、ＴＩＭ‐３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ‐４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ４７、ＯＸ４０またはＧＩＴＲなど、免疫チェックポイント分子のものである。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨを含む重鎖と、ＶＬを含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、Ｆｃ領域のＮ末端、重鎖のＣ末端、または軽鎖のＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分はＦａｂまたはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ＦａｂまたはｓｃＦｖのＣ末端で第２の抗原結合部分に��合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は完全長４鎖抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、抗ＰＤ‐１完全長抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂ、ｓｃＦｖ）は、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＬ、または、（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２、およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体は、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖、または、（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体はペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎである。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、第２の抗原結合部分に化学的に融合される。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ペプチドリンカーを介して第２の抗原結合部分に融合される。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーのアミノ酸長は、約３０（約２５、２０、または１５以下のいずれか１つなど）以下である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合断片は、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）などのＦｃ領域を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、単離抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、少なくとも２つの異なるエピトープに特異的に結合し得る少なくとも２つの抗原結合部分を含む。ＭＡＢＰが２つの異なるエピトープに対する結合部位を有する限り、少なくとも２つの抗原結合部分のいくつかは、同一であり得る。抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は対称的または非対称的であり得る。例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む、１〜８コピーの第１の抗原結合部分と、ＶＨおよびＶＬを含む、１または２コピーの第２の抗原結合部分とを含み得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、異なる抗原結合部位を共に形成するＶＨドメインおよびＶＬドメインを各々が含む、２つの異なる抗原結合部分を含む。例えば、第２の抗原結合部分は二重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＦａｂまたはｓｃＦｖなど、単一特異性完全長抗体またはその抗原結合断片である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを各々が含む、１、２、３、４、５、６、７、８個のいずれか１つの、またはより多くの異なる抗原結合部分を含む。いくつかの実施形態において、２つの同一の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは互いに融合され、それらは第２の抗原結合部分と更に融合される。いくつかの実施形態において、２つの異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは互いに融合され、それらは第２の抗原結合部分と更に融合される。
【０１９９】
単離抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、ＬＡＧ‐３および／または第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）についての任意の適切な数の結合価、および、任意の適切な数の特異性を有し得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、ＬＡＧ‐３について２価、３価、４価、５価、６価、またはより高い結合価である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）について２価、３価、４価、５価、６価、またはより高い結合価である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰは二重特異性（例えば、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰ）である。例示的ＢＡＢＰは図７〜図１６に示されている。いくつかの実施形態において、ＭＡＢＰは三重特異性である。いくつかの実施形態において、ＭＡＢＰは四重特異性である。いくつかの実施形態において、ＭＡＢＰは四重特異性である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分の１または複数（２個など）のコピー、および、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを含む第２の抗原結合部分の単一コピーを含み、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、第１の抗原結合部分の各コピーは第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、（ａ）複数（２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上など）の同一または異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを含む複数（２、３、４、５、６、またはそれ以上など）の第２の抗原結合部分とを含む抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）が提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、互いに、および／または、第２の抗原結合部分に融合される。いくつかの実施形態において、（ａ）複数（２、３、または４など）の同一または異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを各々が含む２コピーの第２の抗原結合部分とを含む抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）が提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、互いに、および／または、第２の抗原結合部分に融合される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのうち１または複数は各々、別の同一または異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに更に融合される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分の単一コピーと、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを各々含む第２の抗原結合部分の２つのコピーとを含み、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、第１の抗原結合部分は第２の抗原結合部分の２つのコピーのうち１つに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを各々が含む第１の抗原結合部分の２つのコピーと、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを各々が含む第２の抗原結合部分の２つのコピーとを含み、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、第１の抗原結合部分の１つのコピーは第２の抗原結合部分の各コピーに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの１または複数は各々、別の同一または異なる抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに更に融合される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、二次抗体に融合される、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み、ここで、二次抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体（ＰＤ‐１を特異的に認識する完全長抗体など）である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび完全長抗体は、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。
【０２０３】
そこで、いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体（ＰＤ‐１を特異的に認識する完全長抗体など）を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、ならびに、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体（ＰＤ‐１を特異的に認識する完全長抗体など）を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、完全長抗体のＦｃ断片は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスｈＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ２  Ｆｃ、ｈＩｇＧ４  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。いくつかの実施形態において、完全長抗体は、刺激性免疫チェックポイント分子の活性化因子である。いくつかの実施形態において、完全長抗体は、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ‐３、ＣＴＬＡ‐４またはＰＤ‐１の阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態において、完全長抗体は、ペムブロリズマブ、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎ、またはニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび完全長抗体は、ペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【０２０４】
多重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、任意の適切な形態であり得る。例示的な二重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは図７〜図１６に示されている。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、完全長抗体の重鎖のＣ末端に融合されている（図８に例示）。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の重鎖のＮ末端に融合されている（図７に例示）。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、完全長抗体の軽鎖のＣ末端に融合されている（図１０に例示）。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の軽鎖のＮ末端に融合されている（図９に例示）。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体のＣＨ２ドメインのＮ末端に融合され、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、完全長抗体のＣＨ１ドメインのＣ末端に融合されている（図１３に例示）。いくつかの実施形態において、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、ｓｃＦｖのＣ末端に融合され、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＮ末端に融合されている（図１４に例示）。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の重鎖のＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の軽鎖のＮ末端に融合されている（図１１に例示）。いくつかの実施形態において、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、完全長抗体の重鎖のＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合されている（図１２に例示）。いくつかの実施形態において、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、ＦａｂのＣＨ１ドメインのＣ末端に融合され、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおＣ末端は、第２のＣＨ１ドメインのＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、ＦａｂのＣＬドメインのＣ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第２のＣＬドメインのＮ末端に融合されている（図１５に例示される）。いくつかの実施形態において、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、ｓｃＦｖのＣ末端に融合され、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、ＣＨ１ドメインのＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第２のＣＬドメインのＮ末端に融合されている（図１６に例示）。
［融合ポリペプチド］
【０２０７】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）のＶＨおよびＶＬを含む第２の抗原結合部分とは、互いに融合されている（すなわち、共有結合で連結されている）。本願の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、１または複数の融合ポリペプチドを含む。各融合ポリペプチドは、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、および、第２の抗原結合部分のポリペプチドを含み得る。
【０２０８】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、ならびに、ＶＨおよびＶＬを含む第２の抗原結合部分は、単一の化学結合によって、または、ペプチドリンカーを介して直接連結（ペプチド結合など）され得る。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分は、第２の抗原結合部分のいずれか１つ（各々を含む）のポリペプチドのＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合され得る、または、第２の抗原結合部分の重鎖におけるＦｃ領域のＮ末端など、第２の抗原結合部分のいずれか１つ（各々を含む）のポリペプチドの内部位置に融合され得る。融合ポリペプチドは、組み換え、または、化学的手法のいずれかによって取得され得る。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分のＣ末端は、化学結合（ペプチド結合など）またはペプチドリンカーを介して、第２の抗原結合部分のいずれか（各々を含む）のポリペプチドのＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂに含まれる第１の抗原結合部分のＮ末端は、化学結合（ペプチド結合など）またはペプチドリンカーを介して、第２の抗原結合部分のいずれか（各々を含む）のポリペプチドのＣ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分は、アミノ酸の主鎖化学基を伴うペプチド結合ではない化学結合を介して第２の抗原結合部分に融合される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨおよびＶＬを含む一本鎖抗体断片を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分はｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ＶＨドメイン、およびＶＬドメインを含む融合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ＶＬドメイン、およびＶＨドメインを含む融合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、任意のペプチドリンカー、および、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分を含む融合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、任意のペプチドリンカー、および、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分を含む融合ポリペプチドを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨドメインを含む重鎖、および、ＶＬドメインを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、重鎖は、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４および／または抗体ヒンジ領域（ＨＲ）など、１または複数の重鎖定常ドメインを更に含む。いくつかの実施形態において、軽鎖は、ラムダＣＬドメインまたはカッパＣＬドメインなど、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）を更に含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分のＮ末端は、重鎖のＣ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分のＣ末端は、重鎖のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分のＮ末端は、軽鎖のＣ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分のＣ末端は、軽鎖のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、重鎖、任意のペプチドリンカー、ならびに、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび任意のペプチド配列を含む第１の抗原結合部分を含む第１のポリペプチドと、軽鎖を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ならびに重鎖を含む第１のポリペプチドと、軽鎖を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、軽鎖、任意のペプチドリンカー、ならびに、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび任意のペプチド配列を含む第１の抗原結合部分を含む第１のポリペプチドと、重鎖を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ならびに軽鎖を含む第１のポリペプチドと、重鎖を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、本明細書に記載の２つの同一の第１のポリペプチド、および、２つの同一の第２のポリペプチドを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、完全長抗体は、２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖から成る完全長モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、重鎖、任意のペプチドリンカー、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび任意のペプチド配列を含む第１の抗原結合部分を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、軽鎖を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む（例えば図８）。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ならびに重鎖を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、軽鎖（例えば図７）を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、軽鎖、任意のペプチドリンカー、ならびに、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび任意のペプチド配列を含む第１の抗原結合部分を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、重鎖を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む（例えば図１０）。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、任意のペプチドリンカー、ならびに軽鎖を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、重鎖を含む２つの同一の第２のポリペプチド（例えば図９）とを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）第１および第２の重鎖、ならびに、第１および第２の軽鎖から成る完全長抗体であって、第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する完全長抗体、（ｂ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、（ｃ）第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、（ｄ）第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、ならびに（ｅ）第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み、ここで、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第１の軽鎖のＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第２の軽鎖のＮ末端に融合され、第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第１の重鎖のＮ末端に融合され、第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第２の重鎖のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列、第３または第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、任意のペプチドリンカー、および重鎖を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、任意のペプチド配列、第１または第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、任意のペプチドリンカー、および軽鎖を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。例えば、図１１を参照されたい。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体であって、第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する完全長抗体、（ｂ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、（ｃ）第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、（ｄ）第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、および（ｅ）第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み、ここで、第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合され、第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、１つの重鎖のＮ末端に融合され、第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端に融合され、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、他の重鎖のＮ末端に融合される。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、任意のペプチド配列、第１または第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、任意のペプチドリンカー、第２または第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、任意のペプチドリンカー、および重鎖を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、軽鎖を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。例えば、図１２を参照されたい。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体であって、第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する完全長抗体、（ｂ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、および、（ｃ）第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み、ここで、第１または第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、重鎖のＣＨ１領域のＣ末端に融合され、第１または第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、重鎖のＣＨ２領域のＮ末端に融合される。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、軽鎖を各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。例えば、図１３を参照されたい。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する第１のｓｃＦｖ、（ｂ）第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する第２のｓｃＦｖ、（ｃ）Ｆｃ領域、（ｄ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、および（ｅ）第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含み、各抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端は、ｓｃＦｖのＣ末端に融合され、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端は、Ｆｃ領域のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、２つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、２つのｓｃＦｖは同一である。いくつかの実施形態において、２つのｓｃＦｖは異なる。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ｓｃＦｖ‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３（ＶＨ‐ＶＬ‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、または、ＶＬ‐ＶＨ‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３など）を各々が含む２つの同一のポリペプチドを含む。例えば、図１４を参照されたい。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する第１のＦａｂ、（ｂ）第２のエピトープを特異的に認識する第２のＦａｂ（例えばＰＤ‐１）、（ｃ）Ｆｃ領域、（ｄ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１のＦａｂ様ドメイン、（ｅ）第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第２のＦａｂ様ドメインを含み、ここで、各Ｆａｂ様ドメインのＮ末端は、ＦａｂのＣ末端に融合され、Ｆａｂ様ドメインの２つのＣ末端の１つは、Ｆｃ領域のＮ末端に融合される。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、２つのＦａｂは同一である。いくつかの実施形態において、２つのＦａｂは異なる。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐任意のペプチドリンカー抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ１‐ＣＨ２−ＣＨ３を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、Ｎ末端からＣ末端方向にＶＬ‐ＣＬ‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＬを各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。例えば、図１５を参照されたい。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）第１のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する第１のｓｃＦｖ、（ｂ）第２のエピトープ（例えばＰＤ‐１）を特異的に認識する第２のｓｃＦｖ、（ｃ）Ｆｃ領域、（ｄ）第１の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび第２の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１のＦａｂ様ドメイン、（ｅ）第３の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび第４の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第２のＦａｂ様ドメイン含み、ここで、各Ｆａｂ様ドメインの２つのＮ末端の１つは、ｓｃＦｖのＣ末端の１つに融合され、Ｆａｂ様ドメインの２つのＣ末端は、Ｆｃ領域のＮ末端に融合されている。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは同一である。いくつかの実施形態において、４つの抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは異なる。いくつかの実施形態において、２つのｓｃＦｖは同一である。いくつかの実施形態において、２つのｓｃＦｖは異なる。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、Ｎ末端からＣ末端方向に、ｓｃＦｖ‐任意のペプチドリンカー‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３を各々が含む２つの同一の第１のポリペプチドと、Ｎ末端からＣ末端方向に、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＬを各々が含む２つの同一の第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＶＬまたはＶＬ‐ＶＨを含む。例えば、図１６を参照されたい。
【０２１８】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、第１の抗原結合部分と第２の抗原結合部分との間に１または複数のペプチドリンカー位置を含み得る。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分の重鎖ポリペプチドと、第１の抗原結合部分との間のペプチドリンカーは、第２の抗原結合部分の軽鎖ポリペプチドと、第１の抗原結合部分との間のペプチドリンカーと同一である。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分の重鎖ポリペプチドと、第１の抗原結合部分との間のペプチドリンカーは、第２の抗原結合部分の軽鎖ポリペプチドと、第１の抗原結合部分との間のペプチドリンカーと異なる。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は、間にペプチドリンカーが配置されることなく、互いに直接融合されている。２つ以上の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの間のペプチドリンカーは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂと第２の抗原結合部分との間のものと同一でも、または異なってもよい。上の「ペプチドリンカー」の章において後述されるペプチドリンカーのいずれかが、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰのいずれか（例えばＢＡＢＰ）において採用され得る。
［ｂ）ＶＨおよびＶＬを含む第２の抗原結合部分］
【０２１９】
抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、ＶＨおよびＶＬを含む少なくとも１つの第２の抗原結合部分を含む。そのような抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長の従来の抗体、または、それに由来する抗原結合断片、例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖであり得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ＶＨドメインを含む重鎖、および、ＶＬドメインを含む軽鎖を含む抗原結合断片である。本明細書において想定される例示的な抗原結合断片は、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、およびＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体；一本鎖抗体分子（ｓｃＦｖなど）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒトＦｃ領域などのＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４サブクラスのいずれか１つなどのＩｇＧ分子に由来する。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣなど抗体エフェクター機能を媒介することが可能である。例えば、野生型Ｆｃ配列を有するサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ３の抗体は通常、ＣＩｑおよびＣ３結合を含む補体活性化を示し、ここで、ＩｇＧ４は、補体系を活性化せず、ＣＩｑおよび／またはＣ３に結合しない。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の結合親和性を低減する修飾を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域はＩｇＧ１  Ｆｃである。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１  Ｆｃは、Ｌ２３４Ａおよび／またはＬ２３５Ａなどの、位置２３３−２３６における１または複数の変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域はエフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃである。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域はＩｇＧ４  Ｆｃである。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４  Ｆｃは、位置３２７、３３０および／または３３１における変異を含む。例えば、Ａｒｍｏｕｒ  ＫＬ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９９；  ２９：  ２６１３；およびＳｈｉｅｌｄｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１；  ２７６：  ６５９１を参照されたい。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｐ３２９Ｇ変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６３−３６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、２つの非同一重鎖のヘテロ二量化を促進する修飾を含む。そのように修飾されたＦｃ領域は、非対称的設計を有する、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）について、特に重要であり得る。いくつかの実施形態において、当該修飾は、重鎖または重鎖の融合ポリペプチドのうち１つにおけるｋｎｏｂ修飾と、２つの重鎖または重鎖融合ポリペプチドのうち他方におけるｈｏｌｅ修飾とを含むｋｎｏｂ‐ｉｎｔｏ‐ｈｏｌｅ修飾である。一実施形態においてＦｃ領域は、ＣＨ３ドメインにおける２つの重鎖間の境界内の修飾を含み、ここで、ｉ）１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基は、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基と交換され、これによって、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおける境界内の孔（「ｈｏｌｅ」）に位置する他方の重鎖のＣＨ３ドメインにおける境界内に突起部（「ｋｎｏｂ」）を生成し、ｉｉ）他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基は、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基と交換され、これによって第１のＣＨ３ドメインにおける境界内の突起部（「ｋｎｏｂ」）が位置する第２のＣＨ３ドメインにおける境界内に孔（「ｈｏｌｅ」）を生成する。ｋｎｏｂ‐ｉｎｔｏ‐ｈｏｌｅ修飾の例が、例えば、ＵＳ  ２０１１／０２８７００９、ＵＳ２００７／０１７８５５２、ＷＯ  ９６／０２７０１１、ＷＯ  ９８／０５０４３１およびＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６：７８１−７８８記載されている。ヘテロ二量化を促進するＦｃ領域に対する他の修飾も本明細書において想定されている。例えば、Ｆｃヘテロダイマー分子を提供するために、静電気撹拌効果がＦｃ領域内に組み込まれ得る（例えば、ＵＳ４６７６９８０，  ａｎｄ  Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２２９：  ８１  （１９８５）を参照）。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｆａｂアーム交換を阻害する修正を含む。例えば、ＩｇＧ４  ＦｃにおけるＳ２２８Ｐ変異はＦａｂアーム交換を防止する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、カッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ラムダ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、重鎖定常領域を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗体である。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成るモノクローナル抗体（本明細書において、「４鎖抗体」とも称される）を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る多重特異性（例えば二重特異性）完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１サブクラス、エフェクターレスｈＩｇＧ１サブクラス、または、変異Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａを有するヒトＩｇＧ１サブクラスの完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ２サブクラスの完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ３サブクラスの完全長抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ４サブクラス、または、追加の変異Ｓ２２８Ｐを有するヒトＩｇＧ４サブクラスの完全長抗体を含む。
【０２２５】
本技術分野で既知の任意の完全長４鎖抗体、または、それに由来する抗原結合断片は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰの（例えばＢＡＢＰ）第２の抗原結合部分として使用され得る。証明された臨床有効性、安全性および薬物動態プロファイルを有する抗体または抗体断片は、特に重要である。いくつかの実施形態において、本技術分野において既知の抗体または抗体断片は、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）を提供するために第１の抗原結合部分に融合される前に、適切な親和性を有するバリアントを選択するようにヒト化または変異誘発されるなど、更に改変される。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、本技術分野において既知のモノクローナル抗体または抗体断片のＶＨおよびＶＬドメインと、修飾された重鎖定常領域および／または軽鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、本技術分野において既知のモノクローナル抗体、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４  Ｆｃなどの修飾Ｆｃ領域、または、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、ヒト、ヒト化、またはキメラ完全長抗体または抗体断片を含む。
［ｃ）例示的抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ］
【０２２６】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＰＤ‐１を特異的に認識する第２の抗原結合部分を含む抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰである。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長抗ＰＤ‐１抗体を含む。
【０２２７】
ＰＤ‐１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ‐４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡを含むＣＤ２８受容体ファミリーの阻害メンバーである。ＰＤ‐１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む（Ｔｈｏｍａｓ，  Ｍ．Ｌ．  （１９９５）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８１：１９５３−６；  Ｖｉｖｉｅｒ，  Ｅ  ａｎｄ  Ｄａｅｒｏｎ，  Ｍ  （１９９７）  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １８：２８６−９１）。ＣＴＬＡ‐４と構造的に同様であるが、ＰＤ‐１は、Ｂ７‐１とＢ７‐２との結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフが欠如している。
【０２２８】
ＰＤ‐１は、Ｔ細胞活性および寛容を制御し、こうして、拮抗性の抗ＰＤ‐１抗体は寛容を克服するのに有用になり得る。ＰＤ‐１は、Ｂ７‐４の受容体として定義されている。Ｂ７‐４は、免疫細胞上の阻害受容体に結合すると、免疫細胞活性を阻害できる。ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１経路の関与は、Ｔ細胞のエフェクター機能の阻害、サイトカイン分泌、および増殖をもたらす（Ｔｕｒｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １（７）：１１７２−１１７４，  ２０１２）。高レベルのＰＤ‐１は、Ｔ細胞の疲弊、または、慢性的刺激に関連する。更に、ＰＤ‐１発現の増加は、癌患者の生存率の低減と相関する。免疫細胞におけるＰＤ‐１、Ｂ７‐４、ならびに、Ｂ７‐４およびＰＤ‐１阻害シグナルの間の相互作用を下方制御する薬剤は、免疫反応の強化をもたらし得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂに融合されている、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、リンカー（ペプチドリンカーなど）を介して抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、同一でも異なってもよい、複数（２、３、４、またはそれ以上など）の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、同一でも異なってもよい、複数（２、３、４、またはそれ以上など）の抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂを含む。抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂは、参照によって内容が全体として本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７１７２９に開示されているものなどの任意の既知の抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂに由来し得る。抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、任意の適切な形態、例えば、ＮからＣ末端方向に、（抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ）‐Ｌ１‐（抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂ）または（抗ＰＤ‐１  ｓｄＡｂ）‐Ｌ１‐（抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ）であり得、ここで、Ｌ１は化学結合、またはペプチドリンカーなどのリンカーである。
【０２３０】
本明細書に記載の多重特異性抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを作成するために使用され得る例示的な４鎖抗ＰＤ‐１抗体は、これらに限定されないが、ペムブロリズマブ（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（例えば、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎ（それらのバイオシミラーを含み、それらの誘導体を含む）、および、同一の配列を有する抗体を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、抗ＰＤ‐１完全長抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂ、ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂ、ｓｃＦｖ）は、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＬ、または、（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２、およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体は、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖、または、（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体はペムブロリズマブ（例えばＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））またはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎである。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ（例えばＢＡＢＰ）は、（ａ）本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分と、（ｂ）ＶＨおよびＶＬを含む第２の抗原結合部分とを含み、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は、互いに融合されている（本明細書では以降、「ＬＡＧ‐３×ＰＤ‐１  ＭＡＢＰ」または「ＬＡＧ‐３×ＰＤ‐１  ＢＡＢＰ」と称される）。例示的抗ＬＡＧ‐３／ＰＤ‐１  ＢＡＢＰは、図７〜図１４および表７に示される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｎ末端からＣ末端方向に、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３を含む第１のポリペプチド、および、（ｂ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬ‐ＣＬを含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄ���ｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端はペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１のポリペプチド、および、（ｂ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬ‐ＣＬを含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄ���ｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端はペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３を含む第１のポリペプチド、および、（ｂ）Ｎ末端からＣ末端方向に、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＶＬ‐ＣＬを含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄ���ｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端はペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐ＣＨ２‐ＣＨ３を含む第１のポリペプチド、および、（ｂ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬ‐ＣＬ‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄ���ｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＣ末端はペプチド配列に融合されている。いくつかの実施形態において、ペプチド配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＨ‐ＣＨ１‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３を含む第１のポリペプチド、および、（ｂ）Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬ‐ＣＬを含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合する抗原結合部位を形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄ���ｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＶＬ‐ＶＨ‐抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐ＣＨ２‐ＣＨ３を含むポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰが提供され、ここで、ＶＨおよびＶＬは共に、第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント分子）に特異的に結合するｓｃＦｖを形成し、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬは、ＰＤ‐１に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。いくつかの実施形態において、ＶＨおよびＶＬドメインは、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎに由来する。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、ＣＨ３および抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２−３５３および３６６−３７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドリンカーなどのペプチドリンカーを介して互いに融合されている。いくつかの実施形態において、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）に由来する。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、第１のポリペプチドの２つの同一のコピー、および、第２のポリペプチドの２つの同一のコピーを含む。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５８のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６４のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８９のアミノ酸配列を含む第１���ポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４００のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１３のアミノ酸配列を含む第１の���リペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３７のアミノ酸配列を含む第１のポ���ペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えばＢＡＢＰ）が提供される。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５８−３６５および３７５−４４６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。
［ペプチドリンカー］
【０２４０】
抗ＬＡＧ‐３コンストラクトにおける抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、Ｆｃ断片、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分などの様々なドメインおよび成分は、ペプチドリンカーなどの適切なリンカーを介して互いに融合され得る。抗ＬＡＧ‐３コンストラクトにおいて使用されるペプチドリンカーの長さ、可動性の程度、および／または他の特性は、これらに限定されないが、１または複数の特定の抗原またはエピトープに対する親和性、特異性、またはアビディティを含む特性に対して、いくらか影響を有し得る。例えば、より長いペプチドリンカーは、２つの隣接ドメインが、互いを立体的に干渉しないことを確実にするように選択されてもよい。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、隣接ドメインが互いに対して自由に動くことができるように、可動性の残基（例えばグリシンおよびセリン）を含む。例えば、グリシン‐セリンダブレットは、適切なペプチドリンカーであり得る。
【０２４１】
ペプチドリンカーは、任意の好適な長さであり得る。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、１００、またはそれより長いアミノ酸長のいずれかである。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、約１００、７５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、またはそれより短いアミノ酸長のうちのいずれか以下である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーの長さは、約１アミノ酸〜約１０アミノ酸、約１アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１アミノ酸〜約３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２５アミノ酸、約５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸長さ、約３０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１００アミノ酸、または約１アミノ酸〜約１００アミノ酸のいずれかである。
【０２４２】
ペプチドリンカーは、天然に存在する配列、または天然に存在しない配列を有してもよい。例えば、重鎖のみ抗体のヒンジ領域に由来する配列を、リンカーとして使用してもよい。例えば、ＷＯ１９９６／３４１０３を参照されたい。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはヒトＩｇＧ１ヒンジ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５２）である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは変異ヒトＩｇＧ１ヒンジ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５３）である。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはヒトＩｇＧ４ヒンジである。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはｈＩｇＧ２ヒンジである。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはフレキシブルリンカーである。例示的なフレキシブルリンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６８）、グリシン‐セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６９）を含む）、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７０）、（ＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７１）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７２）、ここで、ｎは少なくとも１の整数である）、グリシン−アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、および当技術分野で既知の他のフレキシブルリンカーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６６（ＧＧＧＧＳＧＧＧ）または３６７（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ）のアミノ酸配列を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端またはＣ末端は、ペプチドリンカーについて本明細書に記載されている配列の特徴のいずれかを有し得るペプチド配列に融合され得る。
［ＩＩＩ）抗体バリアント］
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質（例えばＨＣＡｂ）、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ／ＢＡＢＰ）のアミノ酸配列バリアントが想定される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが所望され得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードする核酸配列に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換を含む。最終コンストラクトを作るために、欠失、挿入および置換の任意の組み合わせが行われ得る。ただし、最終コンストラクトが所望の特徴、例えば抗原結合を有することを条件とする。
［ａ）置換、挿入、欠失およびバリアント］
【０２４５】
いくつかの実施形態において、１または複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発のための目的の部位は、ＨＶＲ（またはＣＤＲ）およびＦＲを含む。保存的置換は、表２において「好ましい置換」という項目名の下に示されている。より重要な変更は、表２において「例示的置換」という項目名の下に提供され、アミノ酸側鎖クラスに関連して更に後述される。アミノ酸置換が、目的の抗体、および、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、または、ＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善などについてスクリーニングされた産物に導入され得る。
表２．アミノ酸置換
【表２】
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【０２４６】
アミノ酸は、一般的な側鎖の特性に従って分類され得る。（１）疎水性：ノルロイシン、ＭＥＴ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、（５）鎖の向きに影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２４７】
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０２４８】
１つの種類の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗体）の１または複数の高度可変領域残基を置換することを伴う。一般的に、更なる試験のために選択された、結果として生じるバリアントは、親抗体と比較して、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の改変（例えば、改善など）を有する、および／または、親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持する。例示的置換バリアントは、例えば、本明細書に記載のものなどのファージ提示法ベース親和性成熟技法などを使用して便利に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔に説明すると１または複数のＨＶＲ残基が変異し、ファージ上に提示された、特定の生物学的活性（例えば結合親和性）についてスクリーニングされたバリアント抗体である。
【０２４９】
例えば抗体親和性を改善するために、ＨＶＲにおいて変更（例えば置換）が加えられ得る。そのような変更はＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０７：１７９−１９６  （２００８）を参照）、および／または、結果として生じるバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験されるＳＤＲ（ａ‐ＣＤＲ）において加えられ得る。二次ライブラリから構築および再選択することによる親和性成熟が、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７  （Ｏ'Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ，  ＮＪ，  （２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、チェインシャフリングまたはオリゴヌクレオチド指定変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択された可変遺伝子に多様性が導入される。次に、二次ライブラリが生成される。次に、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定するためにライブラリがスクリーニングされる。多様性を導入する別の方法は、複数のＨＶＲ残基（例えば、１度に４〜６残基）がランダム化されるＨＶＲ指定手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して特異的に同定され得る。特に、ＣＤＲ‐Ｈ３およびＣＤＲ‐Ｌ３が標的になることが多い。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、抗原に結合する抗体の能力が変更によって実質的に低減されないという条件で、置換、挿入または欠失は、１または複数のＨＶＲ内で発生し得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的変更（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲにおいて加えられ得る。そのような変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」またはＣＤＲの外部であり得る。上で提供されたバリアントＶＨＨ配列のいくつかの実施形態において、各ＨＶＲは、未変更か、または、１、２、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を含むかのいずれかである。
【０２５１】
変異誘発の標的になり得る抗体の残基または領域の同定のために有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４４：１０８１−１０８５に記載されるように、「アラニンスキャニング変異誘発」と称される。この方法において標的残基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕなどの荷電残基）の残基または基が同定され、抗原との抗体の相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために中性または負電荷アミノ酸（例えばアラニンまたはポリアラニン）と交換される。最初の置換に対する機能の感受性を示すアミノ酸位置に、更なる置換が導入され得る。代替的に、または追加的に、抗体と抗原との間の接触点を同定するための抗原抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基および近隣の残基は、置換の候補として標的化または除去され得る。所望の特性を含むかどうかを決定するためにバリアントがスクリーニングされ得る。
【０２５２】
アミノ酸配列挿入は、長さが１残基から、１００以上の残基を含むポリペプチドに及ぶアミノおよび／またはカルボキシル末端融合物、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例は、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体を含む。抗体分子の他の挿入バリアントは、抗体の血清半減期を増加させる、抗体のＮまたはＣ末端と、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ）、または、ポリペプチドとの融合物を含む。
［ｂ）グリコシル化バリアント］
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、コンストラクトがグリコシル化される程度を増加または減少するように変更される。抗体におけるグリコシル化部位の追加または欠失は、１または複数のグリコシル化部位が生成または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって便利に達成され得る。
【０２５４】
抗ＬＡＧ‐３コンストラクトはＦｃ領域（例えば抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質（例えばＨＣＡｂ）、ＬＡＧ‐３×ＰＤ‐１  ＭＡＢＰ）を含むが、それに結合される炭水化物は変更され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は典型的には、一般的にＮ‐結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合された、分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２  （１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎアセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに、二分岐オリゴ糖構造の「幹」におけるＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態において、本願の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトにおけるオリゴ糖の改変は、特定の特性が改善された抗体バリアントを生成するために加えられ得る。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合されたフコースを欠如した炭水化物構造を有する抗ＬＡＧ‐３コンストラクト抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または、２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ  ２００８／０７７５４６に記載されるようなＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分光解析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合されたすべての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッドおよび高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖におけるフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域における約２９７の位置に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）。しかしながら、抗体における小さい配列バリエーションに起因して、Ａｓｎ２９７はまた、位置２９７の上流または下流の約±３のアミノ酸、すなわち、位置２９４および３００の間に位置し得る。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，  Ｌ．）、ＵＳ  ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する公報の例は、ＵＳ  ２００３／０１５７１０８；  ＷＯ  ２０００／６１７３９；  ＷＯ  ２００１／２９２４６；  ＵＳ  ２００３／０１１５６１４；  ＵＳ  ２００２／０１６４３２８；  ＵＳ  ２００４／００９３６２１；  ＵＳ  ２００４／０１３２１４０；  ＵＳ  ２００４／０１１０７０４；  ＵＳ  ２００４／０１１０２８２；  ＵＳ  ２００４／０１０９８６５；  ＷＯ  ２００３／０８５１１９；  ＷＯ  ２００３／０８４５７０；  ＷＯ  ２００５／０３５５８６；  ＷＯ  ２００５／０３５７７８；  ＷＯ２００５／０５３７４２；  ＷＯ２００２／０３１１４０；  Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３３６：１２３９−１２４９  （２００４）；  Ｙａｍａｎｅ‐Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  Ｂｉｏｅｎｇ．  ８７：  ６１４  （２００４）を含む。脱フコシル化抗体を産生可能な細胞株の例は、タンパク質フコシル化を欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２４９：５３３−５４５  （１９８６）；米国特許出願第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８  Ａ１，  Ｐｒｅｓｔａ，  Ｌ；およびＷＯ  ２００４／０５６３１２  Ａ１，  Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、特に例１１）、および、ノックアウト細胞株アルファ‐１，６‐フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ‐Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  Ｂｉｏｅｎｇ．  ８７：  ６１４  （２００４）；  Ｋａｎｄａ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｂｉｏｅｎｇ．，  ９４（４）：６８０−６８８  （２００６）；およびＷＯ２００３／０８５１０７を参照）などを含む。
【０２５６】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合されている二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分される、二分されたオリゴ糖を有する抗ＬＡＧ‐３コンストラクトバリアントが更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ  ２００３／０１１８７８  （Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）；  米国特許第ＵＳ  ２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）などにおいて記載される。Ｆｃ領域に結合されたオリゴ糖における少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは改善されたＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ  １９９７／３００８７  （Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）；  ＷＯ  １９９８／５８９６４  （Ｒａｊｕ，  Ｓ．）；およびＷＯ  １９９９／２２７６４  （Ｒａｊｕ，  Ｓ．）に記載される。
［ｃ）Ｆｃ領域バリアント］
【０２５７】
いくつかの実施形態において、１または複数のアミノ酸改変が、本明細書において提供される抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）のＦｃ領域に導入され得、これによってＦｃ領域バリアントを生成する。Ｆｃ領域バリアントは、１または複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変（例えば置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含み得る。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本願では、全部ではなくいくつかのエフェクター機能を有し、それにより、ｉｎ  ｖｉｖｏの抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの半減期が重要であるが特定のエフェクター機能（補体およびＡＤＣＣなど）が不必要または有害である応用に対する望ましい候補となる抗ＰＤ‐１コンストラクト（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）バリアントを想定する。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの細胞傷害性アッセイが実行され得る。例えば、抗体がＦｃγＲ結合を欠如している（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠如している可能性が高い）がＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にするために、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイが実行され得る。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９：  ４５７−４９２  （１９９１）の４６４ページの表２にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例が米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３  （１９８６）およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２  （１９８５）を参照）；第５，８２１，３３７号  （Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６６：１３５１−１３６１  （１９８７）を参照）に記載されている。代替的に非放射性アッセイ方法が採用され得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．  カリフォルニア州マウンテンビュー）およびＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を参照）。そのようなアッセイの有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６  （１９９８）において開示されているものなどの動物モデルにおいて評価され得る。また、抗体がＣ１ｑに結合できず、したがって、ＣＤＣ活性を欠如していることを確認するためにＣ１ｑ結合アッセイが実行され得る。例えば、ＷＯ  ２００６／０２９８７９およびＷＯ  ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが実行され得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ‐Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３  （１９９６）；  Ｃｒａｇｇ，  Ｍ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １０１：��０４５−１０５２  （２００３）；  およびＣｒａｇｇ，  Ｍ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．  Ｇｌｅｎｎｉｅ，  Ｂｌｏｏｄ  １０３：２７３８−２７４３  （２００４）を参照）。本技術分野において既知の方法（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，  Ｓ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ'ｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８（１２）：１７５９−１７６９  （２００６）を参照）を使用して、ＦｃＲｎ結合およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス／半減期決定が実行され得る。
【０２５９】
エフェクター機能が低減した抗体は、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９（米国特許第６，７３７，０５６号）のうち１または複数との置換を有するものを含む。そのようなＦｃ変異体は、残基２６５および２９７をアラニンに置換したいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７のうち２つ以上における置換を有するＦｃ変異体を含む。
【０２６０】
ＦｃＲに対する結合が改善または低下した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ  ２００４／０５６３１２，およびＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ９（２）：  ６５９１−６６０４  （２００１）を参照されたい。）
【０２６１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトバリアントは、例えば、Ｆｃ領域の位置２９８、３３３および／または３３４における置換（残基のＥＵナンバリング）など、ＡＤＣＣが改善された１または複数のアミノ酸置換を有するＦｃ領域を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の変更
（すなわち、改善または低下のいずれか）をもたらす変更がＦｃ領域に加えられる（例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ  ９９／５１６４２およびＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４：  ４１７８−４１８４  （２０００）に記載）。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、半減期を増加させる、および／または、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合を改善する１または複数のアミノ酸置換を含むそのバリアントＦｃ領域を含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、抗ＰＤ‐１ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ））バリアントが提供される。母体由来のＩｇＧを胎児に移すことを担う（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１７：５８７  （１９７６）  ａｎｄ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４：２４９  （１９９４）））新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善され、半減期が増加した抗体がＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合を改善する１または複数の置換を有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントは、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６）など、１または複数のＦｃ領域残基の置換を有するものを含む。
【０２６４】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０  （１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；およびＷＯ  ９４／２９３５１を参照されたい。
【０２６５】
本明細書に記載のＦｃバリアントのいずれか、または、その組み合わせを含む抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）が想定される。
［ｄ）システイン改変された抗体バリアント］
【０２６６】
いくつかの実施形態において、例えば、抗体の１または複数の残基がシステイン残基で置換された「ｔｈｉｏＭＡｂｓ」など、システイン改変された抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを生成することが望ましいことがあり得る。特定の実施形態において、残基の置換は、抗体のアクセス可能部位で発生する。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基がこれによって抗体のアクセス可能部位に位置し、本明細書において更に記載されるように、イムノコンジュゲートを生成するために、薬剤の部分またはリンカー薬剤部分など、抗体を他の部分に結合するために使用され得る。いくつかの実施形態において、以下の残基、すなわち、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）のうち任意の１または複数がシステインと置換され得る。システイン改変された抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
［ｅ）抗体誘導体］
【０２６７】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、本技術分野において既知であり容易に利用可能である追加の非タンパク質部分を含むように、更に改変され得る。抗体の誘導体化に好適な部分は、これに限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ１，３‐ジオキソラン、ポリ１，３，６‐トリオキサン、エチレン／マレイン無水物コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ‐ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、酸化プロリルプロピレン／酸化エチレンコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばグリセロール）、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中における安定性に起因して、生産における特長を有し得る。ポリマーは任意の分子量であり得、分岐または非分岐であり得る。抗体に結合されるポリマーの数は変動し得る。１つより多くのポリマーが結合される場合、それらは同一または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および／または種類は、これらに限定されないが、改善される抗体の特定の特性または機能、定義された条件下で治療において抗体誘導体が使用されるかどうかなどを含む考慮に基づいて決定され得る。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトと非タンパク質部分との抱合体が提供される。いくつかの実施形態において、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０２：  １１６００−１１６０５  （２００５））。放射線は任意の波長であり得、これらに限定されないが、通常の細胞を損傷しないが、抗体非タンパク質部分の近位の細胞が殺傷される温度まで非タンパク質部分を加熱する波長を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂまたは抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）は、１または複数の生物学的活性タンパク質、ポリペプチド、またはそれらの断片を含むように更に改変され得る。本明細書において交換可能に使用される「生体活性」または「生物学的に活性」は、特異的な機能を実行するために、身体において生物学的活性を示すことを意味する。例えば、タンパク質、ＤＮＡなどの特定の生体分子との組み合わせ、そして、そのような生体分子の活性の促進または阻害を意味し得る。いくつかの実施形態において、生体活性タンパク質またはその断片は、疾患または病態を防止または治療するための活性薬剤物質として患者に投与されるタンパク質およびポリペプチド、ならびに、診断試験またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用される酵素など、診断目的で使用されるタンパク質およびポリペプチド、ならびに、ワクチンなど、疾患を防止するために患者に投与されるタンパク質およびポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、生体活性タンパク質またはその断片は、免疫刺激性／免疫制御性、膜輸送、または酵素活性を有する。いくつかの実施形態において、生物学的活性タンパク質、ポリペプチドまたはそれらの断片は、酵素、ホルモン、増殖因子、サイトカインまたはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、生物学的活性タンパク質、ポリペプチドまたは断片は、標的ペプチド（抗原、または他のタンパク質など）を特異的に認識し得る。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト内に含まれ得る生体活性タンパク質またはその断片は、タンパク質結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト内に含まれ得る生体活性タンパク質またはその断片は、抗体の抗原結合ドメインの痕跡を含む小さい改変タンパク質である抗体ミメティックである（Ｇｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆｕｓｓｅｎｅｇｇｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  ３３（２）：６５−７９，  ２０１５）。これらの分子は、既存のヒトスカフォールドタンパク質に由来し、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト内に含まれ得る例示的な抗体ミメティックは、これらに限定されないが、設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ、ＮおよびＣ末端Ｃａｐドメインに挟まれた、３〜５個の完全合成アンキリン反復を含む）、アビディティ多量体（アビマー；複数のＡドメインを含む高親和性タンパク質、標的に対する各ドメインの親和性は低い）、または、アンチカリン（リポカリンのスカフォールドをベースとし、４つのアクセス可能なループを有し、各々の配列はランダム化され得る）であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト内に含まれ得る生体活性タンパク質またはその断片は、アルマジロリピートタンパク質（例えば、β‐カテニン、α‐インポーチン、プラコグロビン、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ））である。アルマジロリピート単位（長さが約４０残基の特徴的な反復アミノ酸配列）を含む。各アルマジロリピートは、ヘアピン構造を形成するアルファヘリックスのペアから成る。リピートの複数のコピーが、アルファソレノイド構造として知られているものを形成する。アルマジロリピートタンパク質は、特異的な保存された側鎖、または、ペプチドの遊離ＮまたはＣ末端との相互作用を必要とすることなく、一定の方式のペプチド主鎖の結合に依存して、異なる種類のペプチドに結合できる。残基によってペプチド残基を認識することが可能であることから、リピートタンパク質の固有のモジュール性と相まって、アルマジロリピートタンパク質は、ペプチド結合のための汎用スカフォールドを設計するための有力な候補である。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト内に含まれ得る生物学的活性タンパク質またはその断片は、リンホカイン、および、特異的細胞受容体と相互作用する細胞因子などのリガンドである。リンホカインは、抗原またはレクチンがＴ細胞増殖を刺激するときにＴ細胞によって分泌される低分子量タンパク質である。
［ＩＩＩ．医薬組成物］
【０２７２】
本願では更に、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つ（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、または抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）、および、任意で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、所望される程度の純度を有する本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを、凍結乾燥製剤または水溶液の形態である任意の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｏｓｏｌ，  Ａ．  Ｅｄ．  （１９８０））と混合することによって調製され得る。
【０２７３】
医薬組成物は、好ましくは安定的であり、保管時に、ここでの抗ＬＡＧ‐３コンストラクトが物理的および化学的安定性ならびに完全性を基本的に保持する。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技法が本技術分野において利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  ２４７−３０１，  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｌｅｅ  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  Ｐｕｂｓ．  （１９９１）およびＪｏｎｅｓ，  Ａ．Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １０：  ２９−９０  （１９９３）．  において検討されている。安定性は、選択された温度で、選択された期間にわたって測定され得る。スクリーニングを早くするために、製剤は２週間から１か月にわたって４０℃で維持され得、このとき安定性が測定される。製剤は２〜８℃で保管されるが、製剤は一般的に、３０℃または４０℃で少なくとも１か月にわたって安定的であるべきであり、および／または、２〜８℃で少なくとも２年にわたって安定的であるべきである。製剤は３０℃で保管されるが、製剤は一般的に、３０℃で少なくとも２年にわたって安定的であるべきであり、および／または、４０℃で少なくとも６か月にわたって安定的であるべきである。例えば、保管中の凝集の程度は、タンパク質安定性の指標として使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの安定的な製剤は、製剤中において凝集物として存在する抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを約１０％未満（好ましくは約５％未満）含み得る。
【０２７４】
許容可能な担体、賦形剤または安定剤は、採用される用量および濃度ではレシピエントに対して無毒であり、緩衝剤、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ、ピロ亜硫酸ナトリウムを含む酸化防止剤、防腐剤、等張剤（例えば塩化ナトリウム）、安定剤、金属錯体（例えば亜鉛タンパク質錯体）、ＥＤＴＡなどのキレート剤、および／または非イオン性界面活性剤を含む。
【０２７５】
生理学的に許容可能な担体の例は、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムなど）；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３‐ペンタノール；およびｍ‐クレゾール；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、亜鉛タンパク質錯体）；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【０２７６】
緩衝液は、特に、安定性がｐＨ依存性である場合に、治療有効性を最適化する範囲にｐＨを制御するために使用される。緩衝液は、約５０ｍＭから約２５０ｍＭまでの範囲である濃度で存在することが好ましい。本願に使用される好適な緩衝剤は、有機酸および無機酸の両方ならびにそれらの塩を含む。例えば、クエン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、シュウ酸、乳酸、酢酸。さらに、緩衝液は、ヒスチジン、およびトリスなどのトリメチルアミン塩を含んでもよい。
【０２７７】
防腐剤は、微生物増殖を遅延させるために添加され、典型的に、０．２％〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在する。防腐剤の追加により、例えば、多使用（多回投与）製剤の産生が容易になり得る。本願に使用される好適な防腐剤は、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化）；塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール、３‐ペンタノール、およびｍ‐クレゾールを含む。
【０２７８】
「安定剤」として既知であることもある等張化剤は、組成物中の液体の浸透圧を調整または維持するために存在する。等張化剤は、タンパク質および抗体などの大きい、荷電した生体分子と共に使用される場合、アミノ酸側鎖の荷電基と相互作用し、それによって、分子間および分子内の相互作用の電位を下げることができるため、「安定剤」と呼ばれることがよくある。等張化剤は、他の成分の相対的な量を考慮して、重量比で０．１％〜２５％、好ましくは１％〜５％との間の任意の量で存在し得る。好ましい等張化剤としては、多価糖アルコール類、好ましくは、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールなどの３価以上の糖アルコール類が挙げられる。
【０２７９】
追加の賦形剤としては、（１）充填剤、（２）溶解度向上剤、（３）安定剤、および（４）変性または容器の壁への付着を防止する薬剤のうちの１つまたは複数として働き得る薬剤が挙げられる。そのような賦形剤としては、多価糖アルコール（上に列記される）；例えば、アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン、ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニンなどのアミノ酸；スクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（ｍｙｏｉｎｉｓｉｔｏｓｅ）、ミオイニシトール（ｍｙｏｉｎｉｓｉｔｏｌ）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール類（例えばイノシトール）、ポリエチレングリコールなどの有機糖または糖アルコール；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、αモノチオグリセロール、およびチオ硫酸ナトリウムなどの含硫還元剤；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または他の免疫グロブリンなどの低分子量タンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；単糖類（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖類（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；ラフィノースなどの三糖類；ならびにデキストリンまたはデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０２８０】
非イオン性界面活性剤または界面活性剤（「湿潤剤」としても既知である）は、撹拌誘導凝集に対して治療用タンパク質を保護するためだけでなく、治療剤の可溶化を助けるために存在し、これはまた、活性の治療用タンパク質または抗体の変性を引き起こさずに、製剤が剪断表面応力に曝露されることを可能にする。非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０７ｍｇ／ｍｌ〜約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。
【０２８１】
好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（２０、４０、６０、６５、８０など）、ポロキサマ（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）（１８４、１８８など）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリオール、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０など）、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。使用され得るアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびスルホン酸ジオクチルナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０２８２】
医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与において使用されるためには、無菌でなければならない。医薬組成物は、無菌濾過膜を通して濾過することによって、無菌にしてもよい。本明細書における医薬組成物は一般的に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、静脈注入液袋、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルに載置される。
【０２８３】
投与経路は、適切な方式（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病巣内、もしくは関節内経路による注射または注入、局所投与、吸入、または徐放もしくは持続放出手段によって）で、長い時間期間にわたる、単回もしくは複数回のボーラスまたは注入などの、既知であり許容される方法に従う。
【０２８４】
徐放性製剤が調製され得る。徐放性製剤の適切な例として、アンタゴニストを含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。当該マトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなど、成形品の形態である。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリレート））、または、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ‐グルタミン酸およびエチル‐Ｌ‐グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸グリコール酸共重合体およびロイプロリド酢酸塩から成る注射可能ミクロ球体）などの分解可能乳酸グリコール酸共重合体、および、ポリ‐Ｄ‐（‐）‐３ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２８５】
本明細書で説明される医薬組成物はまた、治療される特定の適応症のために必要に応じて、１つより多い活性化合物または薬剤、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを、含有してもよい。代替的には、または加えて、組成物は、細胞傷害性剤、化学療法剤、サイトカイン、免疫抑制剤、または増殖阻害剤を含んでもよい。そのような分子は、意図される目的のために有効である量で組み合わされて、好適に存在する。
【０２８６】
活性成分はまた、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロ球体、マイクロ乳剤液、ナノ粒子、およびナノカプセル）において、または、マクロエマルションにおいて、例えば、コアセルベート技法によって、または、界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル、および、ポリ‐（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入され得る。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第１８版において開示される。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、単回使用密封バイアルなどの単回使用バイアルに含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は多使用バイアルに含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は容器にバルクとして含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は凍結保存される。
［ＩＶ．  ＬＡＧ‐３関連疾患を治療する方法］
【０２８８】
抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂおよび抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、または抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰ）およびその組成物（医薬組成物など）は、診断、分子アッセイおよび治療など、様々な応用に有用である。
【０２８９】
本発明の一態様は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトのいずれか１つを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、必要とする個体においてＬＡＧ‐３関連疾患または病状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３関連疾患は癌である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３関連疾患は免疫関連疾患である。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患はＴ細胞不全疾患に関連する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞不全疾患は、Ｔ細胞アネルギー、または、サイトカインを分泌する、増殖する、もしくは細胞溶解活性を実行する能力の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞不全疾患は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、必要とする対象における免疫反応または機能を増加、強化、または刺激するために使用される。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３関連疾患（例えば、癌、免疫関連疾患）は、免疫チェックポイント分子モノブロッキングに対する部分的な耐性（例えば、抗ＰＤ‐１抗体単剤療法治療に対する部分的な耐性）がある。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４、または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体における癌（例えば大腸癌）を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体における癌（例えば大腸癌）を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ‐３を特異的に認識するｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患（例えば、大腸癌などの癌）を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント（ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、免疫グロブリンのＦｃ断片に融合されている）；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患（例えば、大腸癌などの癌）を治療する方法が提供され、ここで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；ならびに薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４−３１１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８８、２９５、３０４、または３０６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ペプチドリンカーを介してＦｃ断片に融合されている。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは単量体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂは二量体である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、ｈＩｇＧ２  Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４  ＦｃまたはｈＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９−７６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５−１５２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１−２２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または、最大約３個（約１、２、または３個のいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、ならびに、（ｂ）第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント阻害剤）に特異的に結合する第２の抗原結合部分を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、ＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）（ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている）；ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患（例えば、大腸癌などの癌）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；（２）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；（３）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；（４）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびいＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；（５）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを含む第１の抗原結合部分、ならびに、（ｂ）第２のエピトープ（例えば、ＰＤ‐１などの免疫チェックポイント阻害剤）に特異的に結合する第２の抗原結合部分を含む単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（例えば、ＭＡＢＰまたはＢＡＢＰ）（ここで、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分は互いに融合されている）；ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、個体におけるＬＡＧ‐３関連疾患（例えば、大腸癌などの癌）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、第２のエピトープは、ＰＤ‐１、４‐１ＢＢ、ＰＤ‐Ｌ１、ＴＩＭ‐３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ‐４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７‐１、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ４７、ＯＸ４０またはＧＩＴＲなど、免疫チェックポイント分子のものである。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、Ｆ��領域のＮ末端、重鎖のＣ末端、または軽鎖のＣ末端で第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分はＦａｂまたはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る完全長４鎖抗体を含む。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分は、抗ＰＤ‐１完全長抗体（例えば、ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎ）またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂ、ｓｃＦｖ）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２、およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。いくつかの実施形態において、ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列のＨＣ‐ＣＤＲ１、ＨＣ‐ＣＤＲ２およびＨＣ‐ＣＤＲ３を含み、ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列のＬＣ‐ＣＤＲ１、ＬＣ‐ＣＤＲ２およびＬＣ‐ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５６のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ‐１完全長抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分は、ペプチドリンカーを介して第２の抗原結合部分に融合されている。いくつかの実施形態において、第２の抗原結合断片は、ＩｇＧ１  Ｆｃ、エフェクターレスＩｇＧ１  Ｆｃ、ＩｇＧ２  Ｆｃ、ＩｇＧ４  ＦｃまたはＩｇＧ４  Ｆｃ（Ｓ２２８Ｐ）などのＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５８のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドとを含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法は、（１）癌細胞の殺傷（バイスタンダー殺傷を含む）、（２）癌細胞の増殖の阻害、（３）腫瘍における免疫反応の誘導、（４）腫瘍の大きさの低減、（５）癌を有する個体における１または複数の症状の軽減、（６）腫瘍転移の阻害、（７）生存の延長、（８）癌進行までの時間の延長、および（９）癌再発の可能性の防止、阻害または低減を含む生物学的活性のうち１または複数を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物によって媒介される、癌細胞を殺傷する方法は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上のいずれか腫瘍細胞死率を達成できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物によって媒介される、腫瘍の大きさを低減する方法は、腫瘍の大きさを少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低減できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物によって媒介される腫瘍転移を阻害する方法は、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移を阻害できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物によって媒介される個体（ヒトなど）の生存を延長する方法は、個体の生存を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４か月のいずれかだけ延長できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物によって媒介される、癌の進行までの時間を延長する方法は、癌の進行までの時間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間のいずれかだけ延長できる。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患を治療する方法は、対象における免疫反応または機能を増加、強化または刺激できる。いくつかの実施形態において、免疫反応または機能は、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化する、エフェクター細胞集団を拡大（増加）する、および／または、対象における標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷することによって、増加、強化、および／または刺激される。いくつかの実施形態において、個体におけるＣＤ４および／またはＣＤ８  Ｔ細胞では、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを含む医薬組成物を投与する前と比較して、プライミング、活性、増殖、サイトカイン放出および／または細胞溶解活性が増加または強化されている。
【０２９５】
本明細書に記載の方法は、固体癌および液体癌の両方を含む様々な癌を治療するのに適切である。方法は、早期段階の癌、非転移癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移癌、または、寛解中の癌を含む、すべてのステージの癌に適用可能である。本明細書に記載の方法は、第１療法、第２療法、第３療法、または、手術、放射線、化学療法、免疫療法。ホルモン療法またはそれらの組み合わせなど、本技術分野において既知である他の種類の癌療法との併用療法として使用され得る。いくつかの実施形態において、方法は、過去に治療された個体を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、癌は、以前の療法に対して抵抗性がある。いくつかの実施形態において、方法は、過去に治療されなかった個体を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害剤単剤療法に対して部分的に耐性がある（例えば、抗ＰＤ‐１抗体単剤療法治療に対して部分的に耐性がある）。
【０２９６】
本願の医薬組成物の用量、および、望ましい薬剤濃度は、想定される特定の使用に応じて変動し得る。適切な用量または投与経路の決定は、十分に当業者の技術範囲内である。動物実験は、ヒト治療のための有効用量を決定するための信頼性のある指標を提供する。有効用量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｅｌｌ，  Ｗ．"Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  Ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，"、Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｙａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，  ｐｐ．  ４２−４６に記載された原理に従って実行され得る。
【０２９７】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰなど）のｉｎ  ｖｉｖｏ投与が使用されるとき、通常の用量は、投与の経路に応じて、哺乳動物体重の約１０ｎｇ／ｋｇから最大約１００ｍｇ／ｋｇまで変動し得る。異なる治療法および異なる疾患に対しては、異なる製剤が有効となること、ならびに、特定の器官または組織を治療するように意図された投与には、別の器官または組織への投与とは異なるやり方で送達することが必要となる場合があることは、本願の範囲内である。更に用量は、１または複数の個別投与、または、持続注入によって投与され得る。数日以上にわたる反復投与の場合、病状に応じて、疾患症状の望ましい抑制が発生するまで治療が持続される。しかしながら、他の投与計画が有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法およびアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、単回投与される（例えば、ボーラス注射）。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、複数回（２、３、４、５、６のいずれかまたはそれ以上の回数など）投与される。複数投与する場合、同一または異なる経路によって実行され得、同一の部位、または、代替的な部位において発生し得る。医薬組成物は、毎日〜１年あたり１回の頻度で投与され得る。投与の間の間隔は、約２４時間〜１年のいずれか１つであり得る。また、間隔は不規則であり得る（例えば、腫瘍の進行の後など）。いくつかの実施形態において、投与スケジュールにおいて中断は無い。特定の患者に対する最適な用量および治療計画は、疾患の兆候について患者をモニタリングし、それに従って治療を調節することによって、医療の当業者によって容易に決定され得る。
【０２９９】
本願の医薬組成物は、これらに限定されないが、再構成された液体製剤を含み、ボーラスまたは一定期間にわたる持続注入などの静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、静脈内（ｉ．ｖ．）、関節内、関節滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入の経路などの既知の方法に従って、好ましくはヒトである治療を必要とする個体に投与される。再構成された製剤は、タンパク質が全体に分散されるように、本明細書に記載の凍結乾燥された抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを希釈剤において溶解することによって調製され得る。本願における使用に好適である、例示的な薬学的に許容される（ヒトへの投与が安全かつ非毒性）希釈剤は、これらに限定されないが、無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、無菌生理食塩水、リンゲル液もしくはデキストロース溶液、または、塩の水溶液、および／または緩衝液を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮下（すなわち、皮膚の下）投与によって個体に投与される。そのような目的のために、シリンジを使用して医薬組成物が注射され得る。しかしながら、注射装置、インジェクターペン、自動注射装置、ニードルレス装置、および、皮下パッチ送達システムなど、医薬組成物を投与するための他の装置が利用可能である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内注入などの注入によって、個体に投与される。免疫療法のための注入技法は、当技術分野で既知である（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．３１９：  １６７６（１９８８）を参照されたい）。
［Ｖ．調製の方法］
【０３０１】
本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰなど）は、本技術分野において既知である、または、本明細書に記載の任意の方法を使用して調製され得る。例１−３も参照されたい。いくつかの実施形態において、（ａ）本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトをコードする単離核酸またはベクターを含む宿主細胞を、コードされた抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを発現するのに効果的な条件で培養する段階と、（ｂ）発現された抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを上記宿主細胞から取得する段階とを含む、抗ＬＡＧ‐３コンストラクトを産生する方法が提供される。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の方法は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトをコードする単離核酸またはベクターを含む宿主細胞を産生するステップを更に含む。
【０３０２】
ｓｄＡｂを調製する方法を説明した。例えば、Ｅｌｓ  Ｐａｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，  ２０１４；  ９（３）：  ６７４を参照されたい。ｓｄＡｂ（ＶＨＨなど）は、ラクダ科（ラクダまたはラマなど）を免疫化してそれからハイブリドーマを取得することによって、または、本技術分野において既知の分子生物学的技法を使用して単一ドメイン抗体のライブラリをクローニングし、その後、選択されていないライブラリの個別のクローンを用いてＥＬＩＳＡによって、もしくはファージ提示法を使用して選択することなどによって、本技術分野において既知の方法を使用して取得され得る。
【０３０３】
ｓｄＡｂの組換え産生物については、単一ドメイン抗体をコードする核酸が単離され、更なるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能ベクターに挿入される。単一ドメイン抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離およびシーケンシングされる。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択肢は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般的に好ましい宿主細胞は、原核生物、または、真核生物（一般的に哺乳動物）起源のいずれかである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトをコードする単離核酸は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６７−２７３のいずれか１つの核酸配列を含む。
［１．原核細胞における組換え産生物］
［ａ）ベクター構築］
【０３０４】
本願の抗体をコードするポリ核酸配列は、標準的な組換え技法を使用して取得され得る。所望のポリ核酸配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離およびシーケンシングされ得る。代替的に、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドシンセサイザーまたはＰＣＲ技法を使用して合成され得る。取得後、ポリペプチドをコードする配列は、原核生物宿主において異種ポリヌクレオチドを複製および発現可能な組換えベクターに挿入される。本技術分野において既知である利用可能な多くのベクターが、本願発明の目的のために使用され得る。適切なベクターの選択は主に、ベクターに挿入される核酸の大きさ、および、ベクターで形質転換される特定の宿主細胞に依存する。各ベクターは、その機能（異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、または両方）、および、それが存在する特定の宿主細胞に対するその適合性に応じて、様々な成分を含む。ベクター成分は一般的に、これらに限定されないが、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位（ＲＢＳ）、シグナル配列、異種核酸挿入断片および転写終結配列を含む。
【０３０５】
一般に、宿主細胞に適合する種に由来するレプリコンおよび制御配列を含むプラスミドベクターが、これらの宿主に関連して使用される。ベクターは通常、形質転換細胞における表現型選択を提供可能な複製部位およびマーキング配列を保持する。例えば、大腸菌は典型的には、大腸菌種由来のプラスミドであるｐＢＲ３２２を使用して形質転換される。ｐＢＲ３２２は、アンピシリン（Ａｍｐ）およびテトラサイクリン（Ｔｅｔ）耐性をコードする遺伝子を含み、したがって、形質転換細胞を同定するための容易な手段を提供する。その誘導体であるｐＢＲ３２２、または他の微生物プラスミドもしくはバクテリオファージはまた、内因性タンパク質を発現するために微生物によって使用され得るプロモーターを含み得る、または、含むように改変され得る。特定の抗体の発現に使用されるｐＢＲ３２２誘導体の例は、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，６４８，２３７号において詳細に説明される。
【０３０６】
加えて、宿主微生物に適合するレプリコンおよび制御配列を含むファージベクターが、これらの宿主に関連して、形質転換ベクターとして使用され得る。例えば、大腸菌ＬＥ３９２などの形質転換を受ける宿主細胞に使用され得る組換えベクターの作成において、ＧＥＭ（商標）１１などのバクテリオファージが利用され得る。
【０３０７】
本願の発現ベクターは、ポリペプチド成分の各々をコードする２つ以上のプロモーター‐シストロンペアを含み得る。プロモーターは、その発現を調節する、シストロンの上流（５'）に位置する非翻訳制御配列である。原核生物プロモーターは典型的には、誘導性および構成的という２つのクラスに分類される。誘導プロモーターは、例えば、栄養の有無または温度の変化など、培養条件の変化に応答して、制御下にあるシストロンの転写量の増加を開始するプロモーターである。
【０３０８】
様々な潜在的宿主細胞によって認識される数多くのプロモーターが周知である。選択されたプロモーターは、制限酵素消化を介してソースＤＮＡからプロモーターを除去し、単離されたプロモーター配列を本願のベクターに挿入することによって、軽鎖または重鎖をコードするシストロンＤＮＡに動作可能に連結され得る。天然プロモーター配列および多くの異種プロモーターの両方が、標的遺伝子の増幅および／または発現を指令するために使用され得る。いくつかの実施形態において、異種プロモーターが利用される。なぜなら、それらは一般的に、天然の標的ポリペプチドプロモーターと比較して、標的遺伝子の発現の転写が多く、収量を大きくすることを可能にするからである。
【０３０９】
原核生物宿主での使用に好適なプロモーターとして、ＰｈｏＡプロモーター、ガラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、およびＴａＣまたはプロモーターなどのハイブリッドプロモーターが挙げられる。しかしながら、細菌において機能する他のプロモーター（他の既知の菌またはファージプロモーターなど）も好適である。それらの核酸配列は公開されている。これによって、熟練した作業員が、リンカーまたはアダプタを使用して任意の必要な制限部位を供給することにより、標的の軽鎖および重鎖をコードするシストロン（Ｓｉｅｂｅｎｌｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８０）  Ｃｅｌｌ  ２０：  ２６９）に動作可能にライゲーションすることが可能となる。
【０３１０】
一態様において、組換えベクター内の各シストロンは、発現されたポリペプチドの膜移行を指令する分泌シグナル配列成分を含む。一般に、シグナル配列は、ベクターの成分であり得る、または、ベクターに挿入される標的ポリペプチドＤＮＡの一部であり得る。本発明の目的のために選択されたシグナル配列は、宿主細胞によって認識および処理される（すなわち、シグナルペプチドによって切断される）ものである必要がある。異種ポリペプチドの天然のシグナル配列を認識および処理しない原核生物宿主細胞については、シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、Ｉｐｐ、または熱安定性エンテロトキシンＩＩ（ＳＴＩＩ）リーダー、ＬａｍＢ、ＰｈｏＥ、ＰｅｌＢ、ＯｍｐＡおよびＭＢＰから成る群から選択される原核生物シグナル配列によって置換される。本願のいくつかの実施形態において、発現系の両方のシストロンにおいて使用されるシグナル配列は、ＳＴＩＩシグナル配列またはそのバリアントである。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、本願による抗ＬＡＧ‐３コンストラクトの産生は、宿主細胞の細胞質において発生し得、したがって、各シストロン内の分泌シグナル配列の存在を必要としない。いくつかの実施形態において、任意で第１の抗原結合部分と融合されている第２の抗原結合部分のＶＨドメインをコードするポリペプチドなどのポリペプチド成分、および、任意で第１の抗原結合部分と融合されている第２の抗原結合部分のＶＬドメインをコードするポリペプチドは、細胞質内において発現され、折り畳まれ、機能性抗体を形成するように組み立てられる。特定の宿主株（例えば、大腸菌ｔｒｘＢ株）は、ジスルフィド結合形成に有利な細胞質条件を提供し、これによって、発現されたタンパク質サブユニットの適切な折り畳みおよび組み立てが可能になる。Ｐｒｏｂａ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  Ｇｅｎｅ，  １５９：２０３  （１９９５）。
【０３１２】
本願発明は、分泌され適切に組み立てられた本願の抗体の収量を最大化するために、発現されるポリペプチド成分の定量比を調節できる発現系を提供する。そのような調節は、ポリペプチド成分について翻訳強度を同時に調節することによって、少なくとも部分的に達成される。翻訳強度を調節するための一技法は、Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，８４０，５２３号に開示されている。それは、シストロン内の翻訳開始領域（ＴＩＲ）のバリアントを利用する。所与のＴＩＲについて、一連のアミノ酸または核酸配列バリアントは、広範な翻訳強度で生成され得る。これによって、特異的な鎖の所望の発現量のためにこの因子を調節する便利な手段を提供する。ＴＩＲバリアントは、アミノ酸配列を変更し得るコドン変更をもたらす従来の変異誘発技法によって生成され得る。ただし、核酸配列におけるサイレント変化が好ましい。ＴＩＲにおける変化は、例えば、Ｓｈｉｎｅ‐Ｄａｌｇａｒｎｏ配列の数または間隔の変更、および、シグナル配列の変更を含み得る。変異体シグナル配列を生成するための一方法は、シグナル配列のアミノ酸配列を変更しないコード配列の開始点における「コドンバンク」の生成である（すなわち、変更はサイレントである）。これは、各コドンの第３のヌクレオチド位置を変更することによって達成され得る。加えて、ロイシン、セリン、アルギニンなどのいくつかのアミノ酸は、バンクを作成の複雑性を増加させ得る複数の第１および第２の位置を有する。変異誘発のこの方法は、Ｙａｎｓｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  ＭＥＴＨＯＤＳ：  Ａ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ４：１５１−１５８において詳細に説明される。
【０３１３】
好ましくは、その中の各シストロンについて、広範なＴＩＲ強度を有する一組のベクターが生成される。この限定された組は、様々なＴＩＲ強度の組み合わせにおける、各鎖の発現量、および、所望のタンパク質産物の収量の比較を提供する。ＴＩＲ強度は、Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，８４０，５２３号において詳細に記載されるレポーター遺伝子の発現量を定量化することによって決定され得る。翻訳強度の比較に基づいて、本願の発現ベクターコンストラクトにおいて組み合わされる、所望される個体のＴＩＲが選択される。
［ｂ）原核生物宿主細胞］
【０３１４】
本願の抗体を発現するのに好適な原核生物宿主細胞は、グラム陰性またはグラム陽性生物などの古細菌および真正細菌を含む。有用な細菌の例として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  （例えば、大腸菌）、バシラス（例えば、Ｂ．  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、腸内細菌、シュードモナス種（例えば、Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｏ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｒｈｉｚｏｂｉａ、ＶｉｔｒｅｏｓｃｉｌｌａまたはＰａｒａｃｏｃｃｕｓが挙げられる。いくつかの実施形態において、グラム陰性細胞が使用される。いくつかの実施形態において、大腸菌細胞が本発明の宿主として使用される。大腸菌株の例として、株Ｗ３１１０  （Ｂａｃｈｍａｎｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ２  （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９８７），  ｐｐ．  １１９０−１２１９；  ＡＴＣＣ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  Ｎｏ．  ２７，３２５）、および、遺伝子型Ｗ３１１０  ＡｆｈｕＡ  （ＡｔｏｎＡ）  ｐｔｒ３  ｌａｃ  Ｉｑ  ｌａｃＬ８  ＡｏｍｐＴ  Ａ（ｎｍｐｃ−ｆｅｐＥ）  ｄｅｇＰ４１  ｋａｎＲ（米国特許第５，６３９，６３５号）を有する株３３Ｄ３を含むその派生物を含む。他の株およびその派生物、例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉ  ２９４  （ＡＴＣＣ  ３１，４４６），  Ｅ．  ｃｏｌｉ  Ｂ，  Ｅ．  ｃｏｌｉ  １７７６  （ＡＴＣＣ  ３１，５３７）およびＥ．  ｃｏｌｉ  ＲＶ３０８  （ＡＴＣＣ  ３１，６０８）も好適である。これらの例は、例示であり、限定的ではない。定義された遺伝子型を有する上記の細菌のいずれかの派生物を構築するための方法が本技術分野において既知であり、例えば、Ｂａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ８：３０９−３１４  （１９９０）に記載されている。一般的に、細菌の細胞におけるレプリコンの複製可能性を考慮して、適切な細菌を選択することが必要である。例えば、レプリコンを供給するためにｐＢＲ３２２、ｐＢＲ３２５、ｐＡＣＹＣ１７７またはｐＫＮ４１０などの周知のプラスミドが使用されるとき、大腸菌、セラチア菌、またはサルモネラ菌種が、宿主として好適に使用され得る。
【０３１５】
典型的には、宿主細胞は、最小限の量のタンパク質分解酵素を分泌する必要があり、望ましくは追加のプロテアーゼ阻害剤が細胞培養に組み込まれ得る。
［ｃ）タンパク質産生］
【０３１６】
宿主細胞は、上記の発現ベクターで形質転換され、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、または、所望の配列をコードする遺伝子を増幅するように適宜改変された従来の栄養培地で培養される。形質転換とは、染色体外要素として、または、染色体の要素としてＤＮＡが複製可能であるように、ＤＮＡを原核生物宿主に導入することを意味する。使用される宿主細胞に応じて、そのような細胞に適切な標準的な技法を使用して形質転換が行われる。重要な細胞壁バリアを含む細菌細胞に対して、塩化カルシウムを利用するカルシウム処理が一般的に使用される。形質転換の別の方法では、ポリエチレングリコール／ＤＭＳＯを利用する。使用される更に別の技法は電気穿孔である。
【０３１７】
宿主細胞は、上記の発現ベクターで形質転換され、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、または、所望の配列をコードする遺伝子を増幅するように適宜改変された従来の栄養培地で培養される。形質転換とは、染色体外要素として、または、染色体の要素としてＤＮＡが複製可能であるように、ＤＮＡを原核生物宿主に導入することを意味する。使用される宿主細胞に応じて、そのような細胞に適切な標準的な技法を使用して形質転換が行われる。重要な細胞壁バリアを含む細菌細胞に対して、塩化カルシウムを利用するカルシウム処理が一般的に使用される。形質転換の別の方法では、ポリエチレングリコール／ＤＭＳＯを利用する。使用される更に別の技法は電気穿孔である。
【０３１８】
本願の抗体を産生するために使用される原核細胞は、選択された宿主細胞の培養に好適な、本技術分野において既知の培地において増殖される。好適な培地の例として、必要な栄養を添加してＬＢ（ｌｕｒｉａ  ｂｒｏｔｈ）培地が挙げられる。いくつかの実施形態において、培地は、発現ベクターを含む原核細胞の増殖を選択的に可能にするように、発現ベクターの構築に基づいて選択される選択剤を含む。例えば、アンピシリン耐性遺伝子を発現する細胞の増殖のために、アンピシリンが培地に添加される。
【０３１９】
炭素、窒素および無機リン酸塩源以外の任意の必要な添加物も適切な濃度で含まれ得、単独で、または、複合窒素源などの別の添加物との混合物もしくは培地として導入される。培地は任意で、グルタチオン、システイン、シスタミン、チオグリコレート、ジチオエリトリトールおよびジチオトレイトールから成る群から選択される１または複数の還元剤を含み得る。原核生物宿主細胞は好適な温度で培養される。大腸菌の増殖については、例えば、好ましい温度範囲は約２０℃〜約３９℃であり、より好ましくは、約２５℃〜約３７℃、更により好ましくは、約３０℃である。培地のｐＨは、主に宿主生物に応じて、約５〜約９の範囲の任意のｐＨであり得る。大腸菌については、ｐＨは好ましくは、約６．８〜約７．４の範囲であり、より好ましくは約７．０である。
【０３２０】
誘導プロモーターが本願の発現ベクターにおいて使用される場合、プロモーター活性のための好適な条件下で、タンパク質発現が誘導される。本願の一態様において、ポリペプチドの転写を制御するためにＰｈｏＡプロモーターが使用される。従って、形質転換された宿主細胞が誘導のためにリン酸塩制限培地において培養される。好ましくは、リン酸塩制限培地はＣ．Ｒ．Ａ．Ｐ培地である（例えば、Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  （２００２），  ２６３：１３３−１４７を参照されたい）。本技術分野において既知のように、採用されるベクターコンストラクトに従って、様々な他の誘導物質が使用され得る。
【０３２１】
発現された本願の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは、宿主細胞のペリプラズムに分泌され、そこから回収される。タンパク質回収は典型的には、一般的に浸透圧ショック、超音波処理、または溶解などの手段による微生物の破砕を含む。細胞が破砕されると、細胞残屑または完全な細胞が遠心分離または濾過によって除去され得る。タンパク質は、例えば、親和性樹脂クロマトグラフィーなどによって、更に精製され得る。代替的にタンパク質は、培地に移され、そこで単離され得る。細胞は培養液から除去され、産生されたタンパク質の更なる精製のために培養上清は濾過および濃縮され得る。発現されたポリペプチドは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ページ）およびウェスタンブロットアッセイなどの一般的に既知の方法を使用して更に単離および同定され得る。
【０３２２】
代替的に、タンパク質産生は発酵処理によって大量に実行される。様々な大規模流加培養発酵手順が組換えタンパク質の産生のために利用可能である。大規模発酵は、少なくとも１０００リットルの容量、好ましくは、約１，０００〜１００，０００リットルの容量を有する。これらの発酵槽は、撹拌インペラを使用して酸素および栄養、特にグルコース（好ましい炭素／エネルギー源）を分配する。小規模発酵とは一般的に、体積容量が約１００リットル以下の発酵槽における発酵を指し、約１リットル〜約１００リットルの範囲であり得る。
【０３２３】
発酵処理中、タンパク質発現の誘導は典型的には、適切な条件下において細胞が望ましい密度、例えば、約１８０〜２２０のＯＤ５５０に増殖した後に開始される。このステージでは、細胞は初期静止期にある。上記および本技術分野において既知であるように、採用されるベクターコンストラクトに従って、様々な誘導物質が使用され得る。細胞は、誘導前に短期間だけ増殖され得る。細胞は通常、約１２〜５０時間にわたって誘導される。ただし、より長い、または、より短い誘導時間が使用され得る。
【０３２４】
本願の抗体の産生収量および品質を改善するべく、様々な発酵条件が改変され得る。例えば、分泌されたポリペプチドの適切な組み立ておよび折り畳みを改善するために、Ｄｓｂタンパク質（ＤｓｂＡ、ＤｓｂＢ、ＤｓｂＣ、ＤｓｂＤおよび／またはＤｓｂＧ）またはＦｋｐＡ（シャペロン活性を有するペプチジルプロリルｃｉｓ、ｔｒａｎｓイソメラーゼ）などの、シャペロンタンパク質を過剰発現する追加のベクターが、宿主原核細胞を同時形質転換するために使用され得る。シャペロンタンパク質は、菌の宿主細胞において産生される異種タンパク質の適切な折り畳みおよび溶解性を容易にすることが実証されている。  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ  ２７４：１９６０１−１９６０５；  Ｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第６，０８３，７１５号；  Ｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第６，０２７，８８８号；  Ｂｏｔｈｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  （２０００）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５：１７１００−１７１０５；  Ｒａｍｍ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  （２０００）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５：１７１０６−１７１１３；  Ａｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ３９：１９９−２１０。
【０３２５】
発現された異種タンパク質（特に、タンパク分解感受性のもの）のタンパク質分解を最低限に抑えるべく、タンパク質分解酵素が欠損した特定の宿主株を本願発明に使用できる。例えば、宿主細胞株は、プロテアーゼＩＩＩ、ＯｍｐＴ、ＤｅｇＰ、Ｔｓｐ、プロテアーゼＩ、プロテアーゼＭｉ、プロテアーゼＶ、プロテアーゼＶＩ、およびそれらの組み合わせなど、既知の細菌プロテアーゼをコードする遺伝子における遺伝子変異に影響を及ぼすように改変され得る。いくつかの大腸菌プロテアーゼ欠損株が利用可能であり、例えば、上記Ｊｏｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）；Ｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，２６４，３６５号；Ｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５０８，１９２号；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，  ２：６３−７２  （１９９６）に記載されている。
【０３２６】
１または複数のシャペロンタンパク質を過剰発現するプラスミドで形質転換された、タンパク質分解酵素を欠損した大腸菌株は、本願の抗体をコードする発現系における宿主細胞として使用され得る。
ｄ）タンパク質精製
【０３２７】
更なるアッセイおよび使用のために実質的に同種である調製物を取得するために、本明細書において産生される抗ＬＡＧ‐３コンストラクトは更に精製される。本技術分野において既知である標準的なタンパク質精製方法が採用され得る。以下の手順、すなわち免疫親和性またはイオン交換カラム上の分留、エタノール沈殿、逆位相ＨＰＬＣ、シリカまたはＤＥＡＥなどカチオン交換樹脂上のクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ‐ＰＡＧＥ、硫酸アンモニウム沈殿法、および、例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５を使用するゲル濾過は、好適な精製手順の例である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、固相に固定化されるタンパク質Ａは、本願のＦｃ領域を含む抗体の免疫親和性精製に使用される。タンパク質Ａは、抗体のＦｃ領域に高い親和性で結合する、黄色ブドウ球菌の４１１（Ｄ細胞壁タンパク質である。Ｌｉｎｄｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ  （１９８３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ６２：１−１３。タンパク質Ａが固定化される固相は好ましくは、ガラスまたはシリカ表面を含むカラム、より好ましくは、制御多孔性ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ）カラムまたはケイ酸カラムである。いくつかの適用において、混入物の非特異的付着を防止するために、カラムはグリセロールなどの試薬でコーティングされている。次に、固相に非特異的に結合した混入物を除去するために固相が洗い流される。最後に、目的の抗体が溶出によって固相から回収される。
［２．真核細胞における組換え産生物］
【０３２９】
真核生物発現の場合、ベクター成分は一般的に、これらに限定されないが、シグナル配列、複製起点、１または複数のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、および、転写終結配列のうち１または複数を含む。
［ａ）シグナル配列成分］
【０３３０】
真核生物宿主において使用されるベクターは、シグナル配列、または、成熟タンパク質もしくはポリペプチドのＮ末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドをコードする挿入断片を有し得る。選択される異種シグナル配列は好ましくは、宿主細胞によって認識および処理される（すなわち、シグナルペプチドによって切断される）ものである。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列およびウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスｇＤシグナルが利用可能である。
【０３３１】
そのような前駆体領域のＤＮＡは、本願の抗体をコードするＤＮＡに対して、リーディングフレームにおいてライゲーションされる。
［ｂ）複製起点］
【０３３２】
一般的に複製起点成分は哺乳動物発現ベクターに必要ない（ＳＶ４０起点は典型的には、初期プロモーターを含むという理由のみで使用され得る）。
［ｃ）選択遺伝子成分］
【０３３３】
発現およびクローニングベクターは、選択マーカーとも称される選択遺伝子を含み得る。典型的な選択遺伝子は、（ａ）例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートまたはテトラサイクリンなどの抗生物質または他の有毒物質に対する耐性を付与する、（ｂ）栄養素要求性欠損を補完する、または、（ｃ）複合培地において利用可能でない重要な栄養を供給するタンパク質をコードする（例えば、バシラスのＤ‐アラニンラセマーゼをコードする遺伝子など）。
【０３３４】
選択方式の一例は、宿主細胞の増殖を阻害するための薬剤を利用する。異種遺伝子を用いた形質転換に成功した細胞は、薬剤耐性を付与するタンパク質を産生し、したがって、選択計画において生存する。そのような優性選択の例は、ネオマイシン、ミコフェノール酸およびハイグロマイシンなどの薬剤を使用する。
【０３３５】
哺乳動物細胞の好適な選択マーカーの別の例は、ＤＨＦＲ、チミジンキナーゼ、メタロチオネインＩおよびＩＩ、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼなど、本願の抗体をコードする核酸を取り込む能力がある細胞の同定が可能なものである。
【０３３６】
例えば、ＤＨＦＲ選択遺伝子で形質転換した細胞は最初に、ＤＨＦＲの競合的アンタゴニストであるメトトレキサート（Ｍｔｘ）を含む培地において全部の形質転換体を培養することによって同定される。野性型ＤＨＦＲが採用されるときの適切な宿主細胞は、ＤＨＦＲ活性が欠損したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ‐９０９６）。
【０３３７】
代替的に、ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列、野性型ＤＨＦＲタンパク質、および、アミノグリコシド３'‐ホスホトランスフェラーゼ（ＡＰＨ）などの別の選択マーカーで形質転換または同時形質転換された宿主細胞（特に、内因性ＤＨＦＲを含む野性型宿主）は、例えばカナマイシン、ネオマイシン、またはＧ４１８などのアミノグリコシド系抗生物質などの選択マーカーのための選択剤を含む培地における細胞増殖によって選択され得る。米国特許第４，９６５，１９９号を参照されたい。
［ｄ）プロモーター成分］
【０３３８】
発現およびクローニングベクターは通常、宿主生物によって認識され、所望のポリペプチド配列をコードする核酸に動作可能に連結されたプロモーターを含む。事実上全部の真核遺伝子が、転写が開始される部位から約２５〜３０塩基上流に位置するＡＴリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始点から７０〜８０塩基上流に見られる別の配列は、ＣＮＣＡＡＴ領域であり、Ｎは任意のヌクレオチドであり得る。大部分の真核生物の３'末端は、コード配列の３'末端にポリＡ尾部を追加するためのシグナルであり得るＡＡＴＡＡＡ配列である。これらの配列の全部は真核生物発現ベクターに挿入され得る。
【０３３９】
原核生物宿主への使用に好適な他のプロモーターは、ＰｈｏＡプロモーター、ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、およびｔａｃプロモーターなどのハイブリッドプロモーターを含む。しかしながら、他の既知の細菌性プロモーターは好適である。細菌のシステムにおいて使用されるプロモーターは、抗体をコードするＤＮＡに動作可能に連結されたＳｈｉｎｅ‐Ｄａｌｇａｒｎｏ（Ｓ．Ｄ．）配列も含む。
【０３４０】
哺乳類宿主細胞におけるベクターから転写されるポリペプチドは、例えば、ポリオーマウイルスウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、および、もっとも好ましくは、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから取得されるプロモーター、異種哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーターによって制御される。ただし、そのようなプロモーターは宿主細胞システムに適合することを条件とする。
【０３４１】
ＳＶ４０ウイルスの初期および後期プロモーターはまた、ＳＶ４０ウイルス複製起点も含むＳＶ４０制限断片として便利に取得される。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、ＨｉｎｄＩＩＩ  Ｅ制限断片として便利に取得される。ベクターとしてウシパピローマウイルスを使用して哺乳類宿主においてＤＮＡを発現するためのシステムが米国特許第４，４１９，４４６号において開示されている。このシステムの変形例が米国特許第４，６０１，９７８号に記載されている。また、単純ヘルペスウイルスからのチミジンキナーゼプロモーターの制御下のマウス細胞におけるヒト‐インターフェロンｃＤＮＡの発現について、Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：５９８−６０１  （１９８２）を参照されたい。代替的に、ラウス肉腫ウイルスの長い末端リピートは、プロモーターとして使用され得る。
［ｅ）エンハンサー要素成分］
【０３４２】
高等真核生物による、本願の抗体をコードするＤＮＡの転写は、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加することが多い。現在、多くのエンハンサー配列が、哺乳動物遺伝子から知られている（グロブリン、エラスターゼ、アルブミン、α‐フェトプロテインおよびインスリン）。しかしながら、典型的に、真核細胞ウイルスのエンハンサーが使用される。例として、複製起点（１００〜２７０ｂｐ）の後期側のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマウイルスエンハンサー、アデノウイルスエンハンサーが挙げられる。また、真核生物プロモーターの活性化のための強化要素について、Ｙａｎｉｖ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：１７−１８  （１９８２）を参照されたい。エンハンサーは、ポリペプチドをコードする配列の位置５'または３'においてベクターにスプライシングされ得るが、好ましくは、プロモーターの部位５'に位置する。
［ｆ）転写終結因子］
【０３４３】
真核生物宿主細胞（酵母、菌類、昆虫、植物、動物、ヒト、または、他の多細胞生物の有核細胞）において使用される発現ベクターはまた、転写の終結およびｍＲＮＡの安定化に必要な配列を含む。そのような配列は一般的に、真核生物またはウイルスＤＮＡまたはｃＤＮＡの５'（時には３'）非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの非翻訳部分におけるポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。１つの有用な転写終結因子は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。ＷＯ９４／１１０２６、および、それに開示される発現ベクターを参照されたい。
［ｇ）宿主細胞の選択および形質転換］
【０３４４】
本明細書のベクターにおけるＤＮＡのクローニングまたは発現のための好適な宿主細胞は、脊椎動物宿主細胞を含む、本明細書に記載の高等真核生物細胞を含む。培養（組織培養）における脊椎動物細胞の増殖は、定型的な手順となっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ‐７；ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１６５１）；ヒト胎児腎臓細胞株（懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３個の細胞、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．  ３６：５９  （１９７７））；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）；チャイニーズハムスター卵巣細胞／‐ＤＨＦＲ（ＣＨＯ，  Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：４２１６  （１９８０））；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  ２３：２４３−２５１  （１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ７０）；アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６，  ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５８７）、ヒト子宮頸部癌腫細胞（ＨＥＬＡ，  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ  ３Ａ、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２、ＨＢ  ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）；ＴＲ１細胞（Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ３８３：４４−６８  （１９８２））；ＭＲＣ  ５細胞；ＦＳ４細胞およびヒト肝細胞癌株（Ｈｅｐ  Ｇ２）である。
【０３４５】
宿主細胞は、抗体産生のために上記発現またはクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、または、所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、適宜改変された従来の栄養培地において培養される。
［ｈ）宿主細胞の培養］
【０３４６】
本願の抗体を産生するのに使用される宿主細胞は、様々な培地において培養され得る。Ｈａｍ'ｓ  Ｆ１０（Ｓｉｇｍａ）、最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ）、ＲＰＭＩ‐１６４０（Ｓｉｇｍａ）、およびダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、（Ｓｉｇｍａ））などの商業的に利用可能な培地が宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚ．  ５８：４４  （１９７９），  Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １０２：２５５  （１９８０）、米国特許第４，７６７，７０４号；第４，６５７，８６６号；第４，９２７，７６２号；第４，５６０，６５５号；または第５，１２２，４６９号；ＷＯ  ９０／０３４３０；ＷＯ  ８７／００１９５；またはＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｒｅ．  ３０，９８５に記載の培地のいずれかが、宿主細胞のための培地として使用され得る。これらの培地のいずれかには、ホルモンおよび／または他の増殖因子（インスリン、トランスフェリン、または表皮増殖因子など）、塩（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など）、緩衝液（ＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（アデノシンおよびチミジンなど）、抗生物質（ＧＥＮＴＡＭＹＣＩＮ（商標）薬剤など）、微量元素（通常はマイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義される）、および、グルコースまたは同等のエネルギー源が必要に応じて添加され得る。任意の他の必要な添加物も、当業者に知られているであろう適切な濃度で含まれ得る。温度、ｐＨなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で過去に使用されたものであり、当業者にとって明らかである。
［ｉ）タンパク質精製］
【０３４７】
組換え技法を使用するとき、抗体は細胞内で、またはペリプラズム空間において産生され得る、または、培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第１ステップにおいて、宿主細胞または溶解断片のいずれかである微粒子残屑が、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７  （１９９２）は、大腸菌のペリプラズム空間に分泌される抗体を単離するための手順を説明する。簡潔に説明すると、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）の存在下で約３０分間にわたって細胞ペーストを解凍した。細胞残屑は遠心分離によって除去され得る。抗体が培地に分泌される場合、一般的に、そのような発現系からの上清は最初に、商業的に入手可能なタンパク質濃縮フィルタ、例えば、ＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外濾過ユニットを使用して濃縮される。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解を阻害するために上記のステップのいずれかに含まれ得、外来混入物の増殖を防止するために抗生物質が含まれ得る。
【０３４８】
細胞から調製されるタンパク質組成物は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析および親和性クロマトグラフィーを使用して精製され得る。親和性クロマトグラフィーが好まししい精製技法である。親和性リガンドとしてのタンパク質Ａの適合性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。タンパク質Ａは、１、２、または４個の重鎖を含むヒト免疫グロブリンに基づいて抗体を精製するために使用され得る（Ｌｉｎｄｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ６２：１−１３  （１９８３））。すべてのマウスアイソタイプおよびヒト３（Ｇｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ５：１５６７１５７５  （１９８６））について、タンパク質Ｇが推奨される。親和性リガンドが結合されるマトリックスは、アガロースであることがもっとも多いが、他のマトリックスも利用可能である。制御多孔性ガラスまたはポリ（スチレン‐ジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスは、アガロースで達成され得る場合と比較して、より速い流量、より短い処理時間を可能にする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、精製にはＢａｋｅｒｂｏｎｄ  ＡＢＸＴＭｒｅｓｉｎ  （Ｊ．  Ｔ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  Ｎ．Ｊ．）が有用である。回収される抗体に応じて、イオン交換カラム上での分留、エタノール沈殿、逆位相ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）上でのクロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラムなど）上でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ‐ＰＡＧＥ、および、硫酸アンモニウム沈殿法など、他のタンパク質精製技法も利用可能である。
【０３４９】
任意の予備精製段階の後に、目的の抗体および混入物を含む混合物は、約２．５〜４．５の間のｐＨで溶出緩衝液を使用することにより低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけられ得、好ましくは、低い塩濃度（例えば、約０〜０．２５Ｍの塩）で実行される。
［３．ポリクローナル抗体］
【０３５０】
ポリクローナル抗体は一般的に、関連する抗原およびアジュバントの複数の皮下（ｓ．ｃ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって動物において産生される。免疫化される種において、二機能性または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイル‐スルホスクシンイミドエステル（システイン残基で結合されている）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、またはＲ１Ｎ‐Ｃ‐ＮＲ（ＲおよびＲ１は独立に、低級アルキル基）を使用して、免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または、大豆トリプシン阻害因子などに、関連する抗原を結合させることは有用であり得る。採用され得るアジュバントの例として、完全フロイントアジュバントおよびＭＰＬ‐ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピドＡ、合成トレハロースジコリノミコレート）が挙げられる。免疫化プロトコルは、不必要な実験無しで、当業者によって選択され得る。
【０３５１】
例えば１００μｇまたは５μｇのタンパク質または抱合体（それぞれ、ウサギまたはマウス）を３ボリュームの完全フロイントアジュバントと組み合わせ、複数の部位で溶液を皮内注射することによって、動物は、抗原、免疫原性抱合体または誘導体に対して免疫化される。１か月後、動物は、複数の部位での皮下注射によって、完全フロイントアジュバントにおける、元の量の１／５〜１／１０のペプチドまたは抱合体で追加免疫される。７〜１４日後、動物から血液を採取し、抗体価について血清を検査する。抗体価が安定状態になるまで動物に追加免疫を行う。抱合体は、組換え細胞培養においてもタンパク質融合物として作成され得る。また、ミョウバンなどの凝集剤が、免疫反応を強化するのに好適である。また、ラクダにおける免疫化については、例１を参照されたい。
［４．モノクローナル抗体］
【０３５２】
モノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体の集団から取得される。すなわち、天然に発生する可能性がある変異、および／または、少量存在し得る翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、集団を構成する個々の抗体は同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別々の抗体の混合物ではないという抗体の特性を示す。例えば、モノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２５６：４９５  （１９７５）に記載されたハイブリドーマ法を使用して作成され得る、または、組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって作成され得る。ハイブリドーマ法において、免疫化に使用されるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生する、または、産生可能なリンパ球を誘発するために、マウス、または、ハムスターもしくはラマなどの他の適切な宿主動物は、本明細書の上記のように免疫化される。代替的にリンパ球はｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化され得る。次に、ハイブリドーマ細胞を形成するために、リンパ球は、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合される（Ｇｏｄｉｎｇ，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ｐｐ．  ５９−１０３  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８６））。また、ラクダにおける免疫化については例１を参照されたい。
【０３５３】
免疫化剤は典型的には、抗原性タンパク質またはその融合物バリアントを含む。一般的に、ヒト由来の細胞が所望される場合、いずれかの末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用される。または、非ヒト哺乳動物の供給元が所望される場合、脾臓細胞もしくはリンパ節細胞が使用される。次に、ハイブリドーマ細胞を形成するために、リンパ球は、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して固定化細胞株と融合される。Ｇｏｄｉｎｇ，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８６），  ｐｐ．  ５９−１０３。
【０３５４】
固定化細胞株は通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に、齧歯類、ウシ、およびヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が採用される。したがって、このように調製されたハイブリドーマ細胞は、好ましくは融合されていない親由来の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１または複数の物質を含む好適な培地において播種および増殖される。例えば、親由来の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠如している場合、ハイブリドーマのための培地は典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する物質である、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
【０３５５】
好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定的な高レベルの産生をサポートし、ＨＡＴ培地などの培地に感受性があるものである。これらの中で、米国カリフォルニア州サンディエゴのＳａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒから入手可能なＭＯＰＣ‐２１およびＭＰＣ‐１１マウス腫瘍に由来するものなどのマウス骨髄腫株、および、米国バージニア州マサックスのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能なＳＰ‐２細胞（およびその派生物、例えばＸ６３‐Ａｇ８‐６５３）が好ましい。ヒト骨髄腫およびマウスヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、ヒトモノクローナル抗体の産生についても説明されている（Ｋｏｚｂｏｒ，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３３：３００１  （１９８４）；  Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐｐ．  ５１−６３  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８７））。
【０３５６】
ハイブリドーマ細胞が増殖する培地は、抗原に対するモノクローナル抗体を産生するために検査される。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降によって、または、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって決定される。
【０３５７】
ハイブリドーマ細胞が培養される培地は、所望の抗原に対するモノクローナル抗体の存在について検査され得る。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性および特異性は、免疫沈降によって、または、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素連結アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって決定され得る。そのような技法およびアッセイは当該技術分野において既知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １０７：２２０  （１９８０）のスキャッチャード分析によって決定され得る。
【０３５８】
所望の特異性、親和性、および／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後に、クローンは限界希釈法によってサブクローニングされ、標準的な方法（上記Ｇｏｄｉｎｇ）によって増殖され得る。この目的のために好適な培地は、例えば、Ｄ‐ＭＥＭまたはＲＰＭＩ‐１６４０培地を含む。加えてハイブリドーマ細胞は、哺乳動物における腫瘍としてｉｎ  ｖｉｖｏで増殖され得る。
【０３５９】
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、例えば、タンパク質Ａセファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析または親和性クロマトグラフィーなど、従来の免疫グロブリン精製手順によって、培地、腹水または血清から好適に分離される。
【０３６０】
また、モノクローナル抗体は、米国特許第４，８１６，５６７号および上記において記載されるものなどの組換えＤＮＡ法によって作成され得る。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離およびシーケンシングされる。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい供給源として機能する。ＤＮＡは単離されると、発現ベクターに配置され得、次に、大腸菌細胞、シミアンＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または、本来は免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトされ得る。これにより、そのような組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体を合成する。抗体をコードするＤＮＡの細菌における組換え発現についてのレビュー論文として、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ５：２５６−２６２  （１９９３）およびＰｌｉｉｃｋｔｈｕｎ，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖｓ．  １３０：１５１−１８８  （１９９２）が挙げられる。
【０３６１】
更なる実施形態において、抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３４８：５５２−５５４  （１９９０）に記載の技法を使用して生成された抗体ファージライブラリから単離され得る。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５２：６２４−６２８  （１９９１）およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１−５９７  （１９９１）はそれぞれ、ファージライブラリを使用して、マウスおよびヒト抗体の単離について記載している。その後の公報は、非常に大きいファージライブラリを構築するための方針として、チェインシャフリング（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １０：７７９−７８３  （１９９２））による高親和性（ｎＭ範囲）ヒト抗体の産生、ならびに、コンビナトリアル感染およびｉｎ  ｖｉｖｏ組み換えを記載する（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，  ２１：２２６５−２２６６  （１９９３））。したがって、これらの技法は、従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技法に対する、モノクローナル抗体の単離のための実行可能な代替手段である。
【０３６２】
ＤＮＡは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖定常ドメインのコード配列で置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８１：６８５１  （１９８４））、または、非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部または一部のコード配列を免疫グロブリンに共有結合で結合することによって改変され得る。典型的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換される、または、それらは、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換される。それにより、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位、および、異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ２価抗体が生成される。
【０３６３】
本明細書に記載のモノクローナル抗体は１価であり得、その調製は本技術分野において既知である。例えば、一方法は、免疫グロブリン軽鎖および改変重鎖の組換え発現を伴う。重鎖は一般的に、Ｆｃ領域における任意の点で切断される。それにより、重鎖架橋を防止する。代替的に、架橋を防止するために、関連するシステイン残基は、別のアミノ酸残基と置換され得る、または、欠失される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法も１価抗体の調製に好適である。抗体を消化してその断片、特にＦａｂ断片を産生することは、本技術分野において既知の定型的技法を使用して達成され得る。
【０３６４】
キメラまたはハイブリッド抗体は、架橋剤を伴うものを含む、合成タンパク質化学において既知の方法を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで調製され得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、または、チオエーテル結合を形成することによって構築され得る。この目的のための好適な試薬の例として、イミノチオラートおよびメチル‐４‐メルカプトブチリミデートが挙げられる。
【０３６５】
また、モノクローナルｓｄＡｂ産生については例１を参照されたい。
［５．ヒト化抗体］
【０３６６】
非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、または、抗体の他の抗原結合サブ配列など）である。所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギ、ラクダまたはラマなどの非ヒト種のＣＤＲの残基（ドナー抗体）によってレシピエントのＣＤＲの残基が交換されたヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体においても、インポートされたＣＤＲもしくはフレームワーク配列においても見られない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全部または実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものに対応すし、ＦＲ領域の全部または実質的に全部がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列である、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインのうち実質的に全部を含み得る。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、典型的にはヒト免疫グロブリンのものである免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２１：  ５２２−５２５  （１９８６）；  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３３２：  ３２３−３２９  （１９８８）；  Ｐｒｅｓｔａ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．，  ２：５９３−５９６  （１９９２）を参照されたい。
【０３６７】
非ヒト抗体をヒト化する方法は本技術分野において既知である。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給元から導入された１または複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「インポート」残基と称されることが多い。これらは典型的には「インポート」可変ドメインに由来する。ヒト化は基本的に、Ｗｉｎｔｅｒ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ，  Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５  （１９８６）；  Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７  （１９８８）；  Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６  （１９８８）の方法に従って、または、齧歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する配列と置換することによって実行され得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７）であり、実質的にインタクトヒト可変ドメイン未満が、非ヒト種の対応する配列によって置換されている。慣行では、ヒト化抗体は典型的には、いくつかのＣＤＲ残基および場合によってはいくつかのＦＲ残基が、齧歯類抗体における類似部位の残基によって置換されているヒト抗体である。
【０３６８】
ヒト化抗体を作成するために使用されるヒト可変ドメイン（軽鎖および重鎖の両方）の選択は、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」の方法によれば、齧歯類抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングされる。齧歯類に最も近いヒト配列は次に、ヒト化抗体のヒトフレームワーク（ＦＲ）として受け入れられる。  Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １５１：２２９６  （１９９３）；  Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９６：９０１  （１９８７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全部のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。複数の異なるヒト化抗体について同一のフレームワークが使用され得る。  Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８９：４２８５  （１９９２）；  Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １５１：２６２３  （１９９３）。
【０３６９】
抗体が、抗原に対する高い親和性、および、他の有利な生物学的特性を保持しながらヒト化されることは、更に重要である。この目標を達成するために、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親由来のヒト化配列の３次元モデルを使用して、親由来の配列および様々な概念的ヒト化産物の分析のプロセスによって調製される。３次元免疫グロブリンモデルは一般的に、当業者が知っており、利用可能であり。選択された候補の免疫グロブリン配列のあり得る３次元配座構造を図示および表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を確認することにより、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基のあり得る役割を分析すること、すなわち、候補免疫グロブリンが抗原に結合する能力に影響する残基を分析することが可能になる。このようにして、標的抗原の親和性の増加など、所望の抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエントおよびインポート配列から選択して組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響に直接的に、および、もっとも実質的に関与する。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、ｓｄＡｂは、異種に関する免疫原性を低減しながら、抗原に対するドメインの天然の親和性を損なうことなく改変（ヒト化など）される。例えば、ラマ抗体の抗体可変ドメイン（ＶＨＨ）のアミノ酸残基が決定され得、例えば、フレームワーク領域におけるラクダ科アミノ酸の１または複数は、ヒトコンセンサス配列に見られるヒトの対応物と交換される。ここで、そのポリペプチドは典型的な特性を失わず、すなわち、ヒト化によって、結果として生じるポリペプチドの抗原結合能に著しく影響しない。ラクダ科ｓｄＡｂのヒト化は、単一のポリペプチド鎖における限られた量のアミノ酸の導入および変異誘発を必要とする。これは、２つの鎖、軽鎖および重鎖におけるアミノ酸変更の導入、ならびに、両方の鎖のアセンブリの保存を必要とする、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ'、（Ｆａｂ'）２およびＩｇＧのヒト化と対照的である。
［６．ヒト抗体］
【０３７１】
ヒト化の代替として、ヒト抗体が生成され得る。例えば、現在では、免疫化されることによって、内因性免疫グロブリンを産生することなく、ヒト抗体のレパートリー全部を産生することが可能なトランスジェニック動物（例えば、マウス）を産生することが可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域（ＪＨ）遺伝子のホモ欠失が、内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。ヒト生殖細胞免疫グロブリン遺伝子アレイをそのような生殖細胞変異体マウスに移すことにより、抗原チャレンジ時のヒト抗体の産生がもたらされる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，  ９０：２５５１  （１９９３）；  Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６２：２５５−２５８  （１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ７：３３  （１９９３）；米国特許第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，５９１，６６９号；第５，５４５，８０７号およびＷＯ９７／１７８５２を参照されたい。完全ヒトｓｄＡｂを産生可能なトランスジェニックマウスまたはラットが本技術分野において既知である。例えば、ＵＳ２００９０３０７７８７Ａ１、米国特許第８，７５４，２８７号、ＵＳ２０１５０２８９４８９Ａ１、ＵＳ２０１００１２２３５８Ａ１、およびＷＯ２００４０４９７９４を参照されたい。
【０３７２】
代替的に、未免疫ドナーの免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーからｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒト抗体および抗体断片を産生するためにファージ提示法技術が使用され得る。  ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３  （１９９０）；  Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２７：  ３８１  （１９９１）。この技法によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子は、Ｍ１３またはｆｄなど、フィラメント状バクテリオファージのメジャーまたはマイナーのいずれかの外被タンパク質遺伝子にインフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面上に機能性抗体断片として提示される。フィラメント状粒子は、ファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含むので、抗体の機能特性に基づく選択はまた、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。したがって、ファージはＢ細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージ提示法は、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｋｅｖｉｎ  Ｓ，  ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ３：５６４−５７１  （１９９３）で検討される様々な形態で実行され得る。Ｖ遺伝子セグメントの複数の供給元がファージ提示法に使用され得る。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８  （１９９１）は、免疫化マウスの脾臓に由来するＶ遺伝子の小さいランダムコンビナトリアルライブラリから多種多様な抗オキサゾロン抗体を単離した。未免疫ヒトドナーのＶ遺伝子のレパートリーが構築され得、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７  （１９９１）またはＧｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １２：７２５−７３４  （１９９３）に記載される技法に基本的に従って、多種多様な抗原（自己抗原を含む）に対する抗体が単離され得る。また、米国特許第５，５６５，３３２号および第５，５７３，９０５号を参照されたい。
【０３７３】
Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  ａｎｄ  Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の技法は、ヒトモノクローナル抗体の調製にも利用可能である（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ，  ｐ．  ７７  （１９８５）  およびＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４７（１）：  ８６−９５  （１９９１））。同様に、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン座位をトランスジェニック動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウスに導入することによって作成され得る。チャレンジにより、遺伝子の再配置、組み立て、および抗体レパートリーを含むすべての点でヒトにおいて見られるものに密接に似ているヒト抗体産生が観察される。この手法は、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号；第５，５４５，８０６号；第５，５６９，８２５号；第５，６２５，１２６号；第５，６３３，４２５号；および第５，６６１，０１６号、ならびに、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １０：  ７７９−７８３  （１９９２）；  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６８：  ８５６−８５９  （１９９４）；  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６８：  ８１２−８１３  （１９９４）；  Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １４：  ８４５−８５１  （１９９６）；  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １４：  ８２６  （１９９６）；  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３：  ６５−９３  （１９９５）に記載されている。例えば、いくつかの実施形態において、ヒト抗体（例えばヒトＤＡｂ）は、ヒトＨＣＡｂマウスの免疫化によって生成され得る。例えば、ＨＣＡｂ（例えばｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質）は、内因性マウス抗体発現が除去され、ヒト導入遺伝子が導入されたトランスジェニックマウスを免疫化することによって産生され得る。ＨＣＡｂマウスは、ＵＳ８，８８３，１５０、ＵＳ８，９２１，５２４、ＵＳ８，９２１，５２２、ＵＳ８，５０７，７４８、ＵＳ８，５０２，０１４、ＵＳ２０１４／０３５６９０８、ＵＳ２０１４／００３３３３５、ＵＳ２０１４／００３７６１６、ＵＳ２０１４／０３５６９０８、ＵＳ２０１３／０３４４０５７、ＵＳ２０１３／０３２３２３５、ＵＳ２０１１／０１１８４４４、およびＵＳ２００９／０３０７７８７において開示されている。これらはすべて、重鎖のみ抗体およびトランスジェニックマウスにおけるその産生に関して開示するものすべてについて、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。ＨＣＡｂマウスは免疫化され、結果として生じたプライミングされた脾臓細胞は、マウス骨髄腫細胞と融合されてハイブリドーマを形成する。結果として生じたＨＣＡｂは次に、マウスＣＨ２およびＣＨ３領域をヒト配列と交換することにより、完全ヒト型にされ得る。
【０３７４】
最後に、ヒト抗体はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性化Ｂ細胞（米国特許第５，５６７，６１０号および第５，２２９，２７５号を参照）によって、または、ファージ提示法ライブラリ（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２７：３８１  （１９９１）；  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１  （１９９１））を含む本技術分野において既知の様々な技法を使用することによって生成され得る。
［ＶＩ．製品およびキット］
【０３７５】
単離抗ＬＡＧ‐３コンストラクト（抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＨＣＡｂ、抗ＬＡＧ‐３  ＭＡＢＰなど）、それをコードする単離核酸もしくはベクター、または、本明細書に記載の抗ＬＡＧ‐３コンストラクトをコードする単離核酸もしくはベクターを含む単離宿主細胞のいずれかを含むキットおよび製品が更に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物のいずれか１つを含み、好ましくは、その使用についての指示を提供するキットが提供される。
【０３７６】
本出願のキットは、好適なパッケージに入っている。好適なパッケージとしては、バイアル、瓶、広口瓶、可撓性パッケージ（例えば、密閉マイラー、または合成樹脂袋）などが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、任意選択で、緩衝剤および説明情報などの、さらなる構成品を提供し得る。したがって、本願は、バイアル（密封バイアルなど）、瓶、広口瓶、可撓性パッケージなどを含む製品を提供する。
【０３７７】
製品は、容器、および容器に付けられた、または関連付けられた、ラベルまたはパッケージ挿入物を含み得る。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたは合成樹脂などの、様々な材料から形成されてもよい。一般的に、容器は、本明細書で説明される疾病または疾患（例えば、癌）を治療するのに有効な組成物を保持し、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈注入液袋、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであってもよい）。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が個体の特定の状態を治療するために使用されることを示す。ラベルまたはパッケージ挿入物は、個体への組成物の投与のための指示書をさらに含む。ラベルは、再構成および／または使用のための指示を示してもよい。医薬組成物を保持する容器は、多使用バイアルであってもよく、これにより、再構成された製剤の反復投与（例えば、２〜６回投与）が可能になる。パッケージ挿入物は、治療用製品の商用パッケージに習慣的に含まれる指示書を指し、指示書は、適応症、用法、用量、投与、禁忌、および／またはそのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含む。さらに、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器を更に含んでもよい。また、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針およびシリンジを含む、商業およびユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
【０３７８】
キットまたは製品は、例えば、病院の薬局および調剤薬局などの薬局における保管および使用に十分な量で包装された、複数の単位用量の医薬組成物、および、使用の指示を含み得る。
［例］
【０３７９】
下の例は単に、本発明の例示を意図するものであり、したがって、決して本発明を限定するものとみなされるべきでない。以下の実施例および詳細な説明は、実例として提示され、限定として提示されるものではない。
［例１：抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂの生成］
［免疫化］
【０３８０】
ラクダを組換えＬＡＧ‐３‐ＨｉｓおよびＬＡＧ‐３‐Ｆｃ（Ａｃｒｏｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）タンパク質、および、ヒトＬＡＧ‐３を発現するＣＨＯ‐Ｋ１細胞（ＣＨＯ‐ｈｕＬＡＧ‐３細胞）で免疫化した。これらはすべて、現在の動物福祉規制の下で行った。免疫化のために、ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント；一次免疫）またはＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント；追加免疫）を有するエマルションとして抗原を製造した。抗原を首に皮下投与した。各動物は、ＣＦＡエマルションにおける１００μｇのＬＡＧ‐３‐Ｈｉｓの注射を５回受け、その後、２週間の間隔で、ＩＦＡエマルションにおけるＬＡＧ‐３‐Ｆｃの注射を５回受けた。続いて、ＣＨＯ‐ｈｕＬＡＧ‐３細胞による２つの追加免疫およびＬＡＧ‐３タンパク質による２つの追加免疫を実行した。免疫化スケジュール中の様々な時点において、１０ｍｌの血液試料を動物から採取し、血清を調製した。固定化ＬＡＧ‐３‐Ｆｃタンパク質または対照であるＦｃタンパク質を用いたＥＬＩＳＡベースアッセイにおいて、血清サンプルを使用して、抗原特異的液性免疫反応の誘導を確認した（図１および図２）。Ｆｃタンパク質に対する抗体が検出されたが、ＬＡＧ‐３‐Ｆｃに対する、観察された抗体の結合は一層強かった。これは、ＬＡＧ‐３タンパク質に対する応答の適切な誘発を示している。特に、ＬＡＧ‐３タンパク質に対する重鎖免疫グロブリン（ＨＣＡｂ）が検出された。最後の免疫化の５日後、３００ｍｌの血液試料を各動物から採取した。ＦＩＣＯＬＬ（登録商標）Ｐａｑｕｅ    ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ラクダＨＣＡｂの遺伝子源である末梢血リンパ球（ＰＢＬ）をこの３００ｍｌ血液試料から単離し、１×１０９個のＰＢＬを産出した。
［ライブラリ構築］
【０３８１】
ＰＢＬから抽出されたＲＮＡをＲＴ‐ＰＣＲの開始材料として使用し、ｓｄＡｂをコードする遺伝子断片を増幅した。これらの断片を自家ファージミドベクターにクローニングした。当該ベクターは、ｓｄＡｂコード配列のインフレームのＣ末端ＨＩｓタグをコードした。ライブラリのサイズは約６×１０８ｂｐである。ライブラリファージを標準プロトコルに従って調製し、フィルタ滅菌し、更に使用するために４℃で保管した。
［選択およびハイスループットスクリーニング］
【０３８２】
選択は、固形パニングおよび細胞ベースパニングを使用して、上記のライブラリで実行した。両方の条件で、単一ラウンドの選択のみを実行した。濃縮係数（対照と比較した、溶出液に存在するファージの数）、ならびに、ＬＡＧ‐３陽性クローン（ＥＬＩＳＡ）の多様性および割合について各選択出力を解析した。これらのパラメータに基づき、更なる分析のために最高の選択肢を選択した。この目的のために、ハイスループットスクリーニングのために、各選択からの出力をプールとして可溶性発現ベクターに再クローニングした。当該ベクターは、ｓｄＡｂコード配列のインフレームのＣ末端ＨＩｓタグをコードした。コロニーを採取して、９６ディープウェルプレート（１ｍｌの容積）において増殖させた。ＩＰＴＧおよび０．１％のトリトンをコロニーに添加することによって、ｓｄＡｂ発現および上清への放出を誘導した。
【０３８３】
ＬＡＧ‐３タンパク質（ＥＬＩＳＡ）およびＬＡＧ‐３発現ＣＨＯ‐Ｋ１安定細胞株（ＦＡＣＳ）に結合する能力について、上清の内容を解析した。陽性バインダをシーケンシングし、更なる特性評価のために固有のクローンを選択した。
【０３８４】
２ＸＹＴ培地において固有のクローンを増殖させた。ＩＰＴＧをクローンに添加することによって、ｓｄＡｂ発現および上清への放出を誘導した。ＭＨＣ  ＩＩとＬＡＧ‐３との間の相互作用を阻害する能力について、固有のバインダを含む上清を解析した。この目的のために、ｓｄＡｂを含む上清およびビオチン化ＬＡＧ‐３‐Ｆｃと共に、ＭＨＣ  ＩＩを発現するＡ３７５悪性黒色腫細胞をインキュベートし、その後、蛍光標識したストレプトアビジンと共にインキュベートした。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂブロッキング無しの試料と比較した平均蛍光強度（ＭＦＩ）のシフトは、ＭＨＣ  ＩＩ／ＬＡＧ‐３相互作用の阻害を表す。
【０３８５】
ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｔ２００計器上での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＫＤ分析のために、潜在的な阻害剤をすべて選択した。各個別ｓｄＡｂについてＫｏｆｆ値を算出するために解離相を使用した。
例２：非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の調製およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の産生
【０３８６】
抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂとヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域との融合によって抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質コンストラクトを生成した。ここで言及されるＩｇＧ４  Ｆｃは、アーム交換を防止するためにＳ２２８Ｐ変異を保持する。ＣＨＯ‐Ｋ１細胞の一過性発現および精製のために、コンストラクトのＭａｘｉｐｒｅｐを調製した。タンパク質Ａアガロース樹脂を含むカラムに、発現した抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質を通し、クロマトグラフィーによって精製した。タンパク質純度をＳＥＣ‐ＨＰＬＣによって決定した。Ｂｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＢＭＳ‐９８６０１６によって生成された抗ＬＡＧ‐３モノクローナル抗体を、ヒトＩｇＧ４主鎖に関する公開された特許における手順に従って産生した（ＷＯ／２０１５／１１６５３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７および１８を参照；本願においてＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５４および３５５として本明細書に組み込まれている）。
［表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による標的タンパク質結合および異種間反応試験］
【０３８７】
ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｔ２００計器を利用して、ＳＰＲによって各抗ＬＡＧ‐３抗体（ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質またはｍＡｂ形態）の親和定数（ＫＤ）を決定した。簡潔に説明すると、適切な密度の捕捉抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｃａｔ  Ｎｏ．１１５−００５−０７１）を介して抗ＬＡＧ‐３抗体をセンサーチップ上に固定化した。ヒトまたはカニクイザルＬＡＧ‐３タンパク質（Ａｃｒｏｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、それぞれ７７２‐６ＢＧＦ２‐Ｄ５および２１８７‐７１ＨＦ１‐ＤＺ）を、５以上の異なる濃度で注射した。ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）  Ｔ２００評価ソフトウェアを使用して解離速度定数（Ｋｏｆｆ）および会合速度定数（Ｋｏｎ）のデータを取得し、親和定数（ＫＤ）をＫｏｆｆとＫｏｎとの比から算出した。複数の例示的抗ＬＡＧ‐３抗体の動態データを表２にまとめた。
表２．ＬＡＧ‐３に対する非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の親和性決定
【表３】
2021516951.tif 000004
［エピトープ・ビニング試験］
【０３８８】
ＯＣＴＥＴ（登録商標）ＲＥＤ９６計器（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）上でエピトープ・ビニング試験を実行した。測定はすべて３０℃で実行した。アミン結合法を使用して、目的のｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質をバイオセンサ上に固定化した。分析物１として使用されるように、ヒトＬＡＧ‐３タンパク質をＰＢＳＴ緩衝液（１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ２０）に希釈した。ヒトＬＡＧ‐３（分析物１と同一濃度）および第２ＬＡＧ‐３結合エンティティ（第２ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質またはベンチマーク抗体ＢＭＳ‐９８６０１６であり得る）の混合物を分析物２として使用した。コーティングされたバイオセンサを最初に分析物１に浸し、再生および平衡後に分析物２に浸す。分析物１（すなわちヒトＬＡＧ‐３単独の曲線）および分析物２（すなわちヒトＬＡＧ‐３＋第２ＬＡＧ‐３結合エンティティの曲線）のセンサーグラムを比較して、目的のｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質による結合競合を決定した。ビニング結果を図３に示す。試験した４つの非ヒト化ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、ヒトＬＡＧ‐３タンパク質への結合について、ＢＭＳ‐９８６０１６と競合しない。一方、４つのｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質は互いに競合する。このことは、ｓｄＡｂが、ベンチマーク抗体ＢＭＳ‐９８６０１６によって標的にされるものとは異なるＬＡＧ‐３上の新しいエピトープに結合することを示す。
［ＦＡＣＳ分析によるＣＨＯ‐ｈｕＬＡＧ‐３細胞結合およびリガンド結合の阻害］
【０３８９】
細胞結合ＥＣ５０を決定するために、ヒトまたはカニクイザルＬＡＧ‐３を発現するＣＨＯ‐Ｋ１細胞を採取して、勾配濃度で抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質と共にインキュベートし、その後、ヒトＦｃに対する蛍光標識二次抗体と共にインキュベートした。ブロッキングアッセイのために、勾配濃度の抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃタンパク質および固定濃度のビオチン化ＬＡＧ‐３‐Ｆｃタンパク質をＭＨＣ  ＩＩ発現Ａ３７５メラノーマ細胞と共に共インキュベートした。Ａ３７５細胞に対するＬＡＧ‐３‐Ｆｃの結合を蛍光標識ストレプトアビジンで検出した。次に、試料をフローサイトメトリーで解析した。結合およびブロッキング曲線を、図４および図５においてそれぞれ示した。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の結合およびブロッキング能力のＥＣ５０を表３にまとめた。ポジティブコントロールのＢＭＳ‐９８６０１６と比較して、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＨＯ細胞で発現するヒトＬＡＧ‐３と同様の結合能力を有する。細胞ブロッキングアッセイにおいて、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質全部のブロッキング曲線のＥＣ５０は、ＢＭＳ‐９８６０１６より高いが、ブロッキング曲線の範囲はＢＭＳ‐９８６０１６より大きいことは注目に値する。このことは、特異的エピトープに対するｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の結合が、ＭＨＣ  ＩＩとＬＡＧ‐３との相互作用を、ＢＭＳ‐９８６０１６より完全にブロッキングし得ることを示している。
表３  ＬＡＧ‐３に対する非ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の結合およびリガンド結合のブロッキングのデータ
【表４】
2021516951.tif 000005
例３：抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質のヒト化、産生および特性評価
［抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのヒト化］
【０３９０】
ｓｄＡｂ  ＡＳ２０５９２、ＡＳ２０５９４、ＡＳ２０６０１およびＡＳ２０８４６のタンパク質配列を、最高度の相同性を共有する５つの最も近いヒト生殖細胞系配列とアライメントした。最高のヒト生殖細胞系配列をヒトアクセプタとしてそれぞれ選択した。次に相同性モデルを構築した。モデル分析データによれば、抗原結合または抗体スカフォールド形成にとって潜在的に重要な残基を未変更のままにした。一方、残りはヒトの対応物に変換するために選択した。最初に、４から６の配列最適化バリアントの集団を生成した（ステージ１）。複数のパラメータについて、これらのバリアントを解析し、取得された結果は、第２の組のｓｄＡｂを設計するために使用した（ステージ２）。ヒト化ｓｄＡｂを「ＶＨ」という名称で示す。
［ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の産生］
【０３９１】
親和性および小規模産生レベルに従って、産生および特性評価のために、ヒト化バリアントの中でＡＳ２０５９２ＶＨ１０、ＡＳ２０５９４ＶＨ１０、ＡＳ２０６０１ＶＨ４およびＡＳ２０８４６ＶＨ１２を選択した。ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂをヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域と融合することによってヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質コンストラクトを生成した。ＨＥＫ２９３細胞の一過性発現および精製のために、コンストラクトのＭａｘｉｐｒｅｐを調製した。タンパク質Ａアガロース樹脂を含むカラムに、発現したヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質を通し、クロマトグラフィーによって精製した。ＳＥＣ‐ＨＰＬＣによってタンパク質純度を決定した。発現結果を表４にまとめた。
表４．ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の発現
【表５】
2021516951.tif 000006
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による標的タンパク質の結合および異種間反応試験
【０３９２】
ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｔ２００計器を利用して、ＳＰＲによって各抗ＬＡＧ‐３抗体（ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質またはｍＡｂ形態）の親和定数（ＫＤ）を決定した。簡潔に説明すると、ヒトＬＡＧ‐３に対する親和性を測定するために、適切な密度の捕捉抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｃａｔ  Ｎｏ．１１５−００５−０７１）を介して抗ＬＡＧ‐３抗体をセンサーチップ上に固定化した。ヒトＬＡＧ‐３タンパク質（Ａｃｒｏｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、７７２−６ＢＧＦ２−Ｄ５）を５つ以上の異なる濃度で注射した。カニクイザルＬＡＧ‐３に対する親和性を測定するために、カニクイザルＬＡＧ‐３タンパク質（Ａｃｒｏｂｉｏｓｙｓｔｅｍ，  ２１８７−７１ＨＦ１−ＤＺ）を適切な密度でセンサーチップ上に固定化し、抗ＬＡＧ‐３抗体を５つ以上の異なる濃度で注射した。ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）  Ｔ２００評価ソフトウェアを使用して解離速度定数（Ｋｏｆｆ）および会合速度定数（Ｋｏｎ）のデータを取得し、親和定数（ＫＤ）をＫｏｆｆとＫｏｎとの比から算出した。複数の例示的抗ＬＡＧ‐３抗体の動態データを表５にまとめた。
表５．ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の親和性決定
【表６】
2021516951.tif 000007
ＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイ
【０３９３】
業者のプロトコルに従って、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＬＡＧ‐３ブロックレポーターアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃ＣＳ１９４８１９）を使用してＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイを実行した。簡潔に説明すると、Ｔｈａｗ−ａｎｄ−Ｕｓｅ  ＭＨＣ‐ＩＩ  ＡＰＣ細胞（ＴＣＲ活性化抗原を含む）を一晩平板培養し、次に、抗ＬＡＧ‐３抗体または抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質の連続希釈系列と共にインキュベートし、その後、Ｔｈａｗ−ａｎｄ−Ｕｓｅ  ＬＡＧ‐３エフェクター細胞を添加した。３７℃、５％  ＣＯ２で６時間誘導した後に、ＢＩＯ‐ＧＬＯ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔを添加し得、発光を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを用いて４パラメータロジスティック曲線分析を実行した。データ曲線を図６に示し、表６にまとめる。ＡＳ２０５９２ＶＨ１０‐Ｆｃ、ＡＳ２０６０１ＶＨ４‐ＦｃおよびＡＳ２０８４６ＶＨ１２‐Ｆｃは、ＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイにおいてＢＭＳ‐９８６０１６と同等またはより優れた機能を有する。なお、阻害のレベルを示す、ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質のシグナル範囲はすべて、ベンチマーク抗体ＢＭＳ‐９８６０１６より大きく、上記リガンドブロッキング試験における発見と一貫している。
表６．ヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ‐Ｆｃ融合タンパク質のためのＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイ
【表７】
2021516951.tif 000008
例４：ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの生成および特性評価
ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの構築
【０３９４】
この例は、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの構築を説明する。
【０３９５】
ＢＡＢＰは、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂを完全長抗体に、または、例えばＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）、または、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎなどの、抗ＰＤ‐１抗体のような、Ｃ末端にＦｃ領域を含む、完全長抗体由来のｓｃＦｖもしくはＦａｂ領域に融合することによって構築され得る。抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、リンカー（９アミノ酸Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカー（９ＧＳリンカー）、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）ヒンジ、または、変異ｈＩｇＧ１ヒンジなど）を介して、または、リンカー無しで、完全長抗体（または、Ｃ末端にＦｃ領域を有する完全長抗体に由来するｓｃＦｖもしくはＦａｂ領域）に結合され得る。加えて、短いペプチド配列は、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂのＮ末端（図７、図９、図１１および図１２を参照）またはＣ末端（図８および図１０を参照）に融合され得る。ＢＡＢＰは、図７〜図１６に例示される構成のいずれか１つであり得る。例えば、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂは、ＮまたはＣ末端を介して、重鎖の少なくとも１つ、軽鎖の少なくとも１つ、または、重鎖および軽鎖の両方に融合され得る（図７〜図１０を参照）。
【０３９６】
下の表７に示すように、例示的ＢＡＢＰを生成した。リンカーとして変異ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）ヒンジを介して、または、リンカー無しで、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ（ＡＳ２０５９２ＶＨ１０、ＡＳ２０５９４ＶＨ１０、ＡＳ２０６０１ＶＨ４またはＡＳ２０８４６ＶＨ１２）を、完全長抗ＰＤ‐１抗体（ペムブロリズマブまたはＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎ）の重鎖のＮ末端、重鎖のＣ末端、軽鎖のＮ末端、または、軽鎖のＣ末端に融合した。いくつかのＢＡＢＰコンストラクトにおいて、追加の短いペプチドをｓｄＡｂのＮ末端に追加した。
表７．例示的なＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３コンストラクト
【表８】
2021516951.tif 000009
【０３９７】
リンカーとして変異ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）ヒンジを介して、抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ  ＡＳ２０５９２、ＡＳ２０５９４、ＡＳ２０６０１  ａｎｄ  ＡＳ２０８４６を各々、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎと名付けられた抗ＰＤ‐１抗体の重鎖Ｎ末端に融合し、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３概念実証（ＰＯＣ）ＢＡＢＰ  ＢＬＰ‐１、ＢＬＰ‐２、ＢＬＰ‐３およびＢＬＰ‐４をそれぞれ生成した。ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＰＯＣ  ＢＡＢＰの例示的構造を図７に示す。
【０３９８】
リンカーとして変異ヒトＩｇＧ１ｈＩｇＧ１）ヒンジを介して、または、リンカー無しでヒト化抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ  ＡＳ２０５９２ＶＨ１０、ＡＳ２０５９４ＶＨ１０、ＡＳ２０６０１ＶＨ４およびＡＳ２０８４６ＶＨ１２の各々を、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎの重鎖のＮ末端、重鎖のＣ末端、軽鎖のＮ末端、または、軽鎖のＣ末端に融合し、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰを生成した。
［ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの親和性決定］
【０３９９】
上の例３で説明されるように、ヒトＰＤ‐１またはヒトＬＡＧ‐３に対する例示的なＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの親和性を評価した。結果を表８にまとめる。  表８．ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの親和性決定
【表９】
2021516951.tif 000010
標的細胞結合およびリガンド阻害
【０４００】
ＣＨＯ細胞上で発現するＰＤ‐１またはＬＡＧ‐３に対する例示的なＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの結合親和性、および、細胞に対するリガンド結合（すなわち、ＣＨＯ‐ＰＤ‐１細胞に対するＰＤ‐Ｌ１結合、または、ＭＨＣ  ＩＩ発現Ａ３７５メラノーマ細胞に対するＬＡＧ‐３‐Ｆｃ結合）のブロッキングを上の例３において説明したように評価した。結果を表９にまとめる。
表９．ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰの結合およびブロッキングのデータ
【表１０】
2021516951.tif 000011
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
【０４０１】
例示的ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性をＰＤ‐１細胞ベースレポータアッセイ（図１７Ａ）およびＬＡＧ‐３ブロックレポータアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、図１７Ｂ）によって解析した。結果を表１０にまとめる。
表１０．ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３  ＢＡＢＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
【表１１】
2021516951.tif 000012
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性
【０４０２】
ＢＬＰ‐４のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ヒトＰＤ‐１およびヒトＬＡＧ‐３ダブルノックインを有するＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて確立された同系ＭＣ３８大腸癌モデルにおいて評価した。腫瘍の大きさが１２０ｍｍ３に到達したとき、動物は、ＢＬＰ‐４、ＰＤ‐ＢＭ‐ｍｉｎ、ＡＳ２０８４６‐Ｆｃ、または、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎおよびＡＳ２０８４６‐Ｆｃの組み合わせを用いた処理を受け始めた。ＩｇＧ４をネガティブコントロールとして使用した。このモデルにおいてＰＤ‐１ブロックは効果的であるが、試験用量でのＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎ単独は、７匹のマウス中２匹において腫瘍増殖の遅延に失敗した。対照的に、ＢＬＰ‐４、ならびに、ＰＤ１‐ＢＭ‐ｍｉｎおよびＡＳ２０８４６‐Ｆｃの融合タンパク質の併用を用いた治療は、７匹のマウス全部において腫瘍退縮を誘導した。このことは、ＰＤ‐１ブロック単独の場合と比べて、優れた有効性を示す（図１８Ａおよび図１８Ｂ）。
［配列表］
表１１．抗ＬＡＧ‐３  ｓｄＡｂ  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ
【表１２】
2021516951.tif 000013
【表１３】
2021516951.tif 000014
【表１４】
2021516951.tif 000015
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ２６７  （ＡＳ２０４１０  ｓｄＡｂ核酸配列）ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＴＧＣＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＴＴＴＣＴＧＡＡＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＴＧＡＴＴＣＴＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＧＴＣＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＧＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＣＡＡＧＣＣＣＴＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＴＡＴＣＣＡＧＧＣＴＣＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＡＣＴＴＴＧＡＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ２６８  （ＡＳ２０５９２  ｓｄＡｂ核酸配列）ＧＡＧＧＴＧＣＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＴＣＡＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＧＴＣＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＧＣＡＧＡＴＴＴＴＴＧＴＴＧＧＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＡＴＣＧＣＣＡＣＣＴＣＴＡＴＧＡＧＴＡＴＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ２６９  （ＡＳ２０５９４  ｓｄＡｂ核酸配列）ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＡＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＧＴＣＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＧＣＡＧＡＴＴＴＴＴＧＴＴＧＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＴＴＣＴＡＴＧＡＧＴＡＴＡＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ２７０  （ＡＳ２０６０１  ｓｄＡｂ核酸配列）ＧＡＧＧＴＧＣＡＡＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＧＴＣＧＣＡＡＣＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＧＣＡＣＡＡＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＣＧＣＣＣＣＡＴＧＴＴＧＧＧＴＡＧＣＴＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＡＧＧＣＣＧＣＴＧＡＣＴＴＴＧＧＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３４６  （ＡＳ２０６０１ＶＨ４．Ｍ７  ＨＣＡｂ二量体形アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＳ「ＴＩＡＳＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３４７  （ＡＳ２０６０１ＶＨ１１  ＨＣＡｂ二量体形アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＧＶＳ「ＴＩＮＳＤＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３４８  （ＡＳ２０６０１ＶＨ１１．Ｍ６  ＨＣＡｂ二量体形アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＧＶＳ「ＴＩＡＳＥＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３４９  （ＡＳ２０６０１ＶＨ１１．Ｍ７  ＨＣＡｂ二量体形アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＧＶＳ「ＴＩＡＳＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３５０  （Ｈｕｍａｎ  ＬＡＧ−３  完全長アミノ酸配列）ＶＰＶＶＷＡＱＥＧＡＰＡＱＬＰＣＳＰＴＩＰＬＱＤＬＳＬＬＲＲＡＧＶＴＷＱＨＱＰＤＳＧＰＰＡＡＡＰＧＨＰＬＡＰＧＰＨＰＡＡＰＳＳＷＧＰＲＰＲＲＹＴＶＬＳＶＧＰＧＧＬＲＳＧＲＬＰＬＱＰＲＶＱＬＤＥＲＧＲＱＲＧＤＦＳＬＷＬＲＰＡＲＲＡＤＡＧＥＹＲＡＡＶＨＬＲＤＲＡＬＳＣＲＬＲＬＲＬＧＱＡＳＭＴＡＳＰＰＧＳＬＲＡＳＤＷＶＩＬＮＣＳＦＳＲＰＤＲＰＡＳＶＨＷＦＲＮＲＧＱＧＲＶＰＶＲＥＳＰＨＨＨＬＡＥＳＦＬＦＬＰＱＶＳＰＭＤＳＧＰＷＧＣＩＬＴＹＲＤＧＦＮＶＳＩＭＹＮＬＴＶＬＧＬＥＰＰＴＰＬＴＶＹＡＧＡＧＳＲＶＧＬＰＣＲＬＰＡＧＶＧＴＲＳＦＬＴＡＫＷＴＰＰＧＧＧＰＤＬＬＶＴＧＤＮＧＤＦＴＬＲＬＥＤＶＳＱＡＱＡＧＴＹＴＣＨＩＨＬＱＥＱＱＬＮＡＴＶＴＬＡＩＩＴＶＴＰＫＳＦＧＳＰＧＳＬＧＫＬＬＣＥＶＴＰＶＳＧＱＥＲＦＶＷＳＳＬＤＴＰＳＱＲＳＦＳＧＰＷＬＥＡＱＥＡＱＬＬＳＱＰＷＱＣＱＬＹＱＧＥＲＬＬＧＡＡＶＹＦＴＥＬＳＳＰＧＡＱＲＳＧＲＡＰＧＡＬＰＡＧＨＬＬＬＦＬＩＬＧＶＬＳＬＬＬＬＶＴＧＡＦＧＦＨＬＷＲＲＱＷＲＰＲＲＦＳＡＬＥＱＧＩＨＰＰＱＡＱＳＫＩＥＥＬＥＱＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＱＬ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３５１  （Ｈｕｍａｎ  ＬＡＧ−３  細胞外ドメインアミノ酸配列）ＶＰＶＶＷＡＱＥＧＡＰＡＱＬＰＣＳＰＴＩＰＬＱＤＬＳＬＬＲＲＡＧＶＴＷＱＨＱＰＤＳＧＰＰＡＡＡＰＧＨＰＬＡＰＧＰＨＰＡＡＰＳＳＷＧＰＲＰＲＲＹＴＶＬＳＶＧＰＧＧＬＲＳＧＲＬＰＬＱＰＲＶＱＬＤＥＲＧＲＱＲＧＤＦＳＬＷＬＲＰＡＲＲＡＤＡＧＥＹＲＡＡＶＨＬＲＤＲＡＬＳＣＲＬＲＬＲＬＧＱＡＳＭＴＡＳＰＰＧＳＬＲＡＳＤＷＶＩＬＮＣＳＦＳＲＰＤＲＰＡＳＶＨＷＦＲＮＲＧＱＧＲＶＰＶＲＥＳＰＨＨＨＬＡＥＳＦＬＦＬＰＱＶＳＰＭＤＳＧＰＷＧＣＩＬＴＹＲＤＧＦＮＶＳＩＭＹＮＬＴＶＬＧＬＥＰＰＴＰＬＴＶＹＡＧＡＧＳＲＶＧＬＰＣＲＬＰＡＧＶＧＴＲＳＦＬＴＡＫＷＴＰＰＧＧＧＰＤＬＬＶＴＧＤＮＧＤＦＴＬＲＬＥＤＶＳＱＡＱＡＧＴＹＴＣＨＩＨＬＱＥＱＱＬＮＡＴＶＴＬＡＩＩＴＶＴＰＫＳＦＧＳＰＧＳＬＧＫＬＬＣＥＶＴＰＶＳＧＱＥＲＦＶＷＳＳＬＤＴＰＳＱＲＳＦＳＧＰＷＬＥＡＱＥＡＱＬＬＳＱＰＷＱＣＱＬＹＱＧＥＲＬＬＧＡＡＶＹＦＴＥＬＳＳＰＧＡＱＲＳＧＲＡＰＧＡＬＰＡＧＨＬ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３５３  （Ｍｕｔａｔｅｄ  ヒトＩｇＧ１ヒンジアミノ酸配列）ＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６２  （ＢＬＰ‐２３  重鎖アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＳ「ＴＩＮＳＤＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ「ＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹ」ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ「ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮ」ＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲ「ＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ」ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６３  （ＢＬＰ‐２３  軽鎖アミノ酸配列）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ「ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ」ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ「ＬＡＳＹＬＥＳ」ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ「ＱＨＳＲＤＬＰＬＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６４  （ＢＬＰ‐２４  重鎖アミノ酸配列）ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ「ＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹ」ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ「ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮ」ＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲ「ＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ」ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６５  （ＢＬＰ‐２４  軽鎖アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＹＧＧＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＳ「ＴＩＮＳＤＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶ「ＤＬＡＰＣＷＶＡＧＰＩＥＡＡＤＦＧＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ「ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ」ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ「ＬＡＳＹＬＥＳ」ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ「ＱＨＳＲＤＬＰＬＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６７  （リンカーペプチドアミノ酸配列）ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６８  （リンカーペプチドアミノ酸配列、ｎは少なくとも１の整数）（Ｇ）ｎ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３６９  （リンカーペプチドアミノ酸配列、ｎは少なくとも１の整数）（ＧＳ）ｎ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３７０  （リンカーペプチドアミノ酸配列、ｎは少なくとも１の整数）（ＧＳＧＧＳ）ｎ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３７１  （リンカーペプチドアミノ酸配列、ｎは少なくとも１の整数）（ＧＧＧＳ）ｎ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３７２  （リンカーペプチドアミノ酸配列、ｎは少なくとも１の整数）（ＧＧＧＧＳ）ｎ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３７３  （ＰＤ１−ＢＭ−ｍｉｎ  重鎖アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＦＶＦＳＲＹＤＭＡ」ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ「ＦＩＳＧＧＧＳＮＴＹＹＰＤＴＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳ「ＰＹＹＹＡＭＥＹ」ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３７４  （ＰＤ１−ＢＭ−ｍｉｎ  軽鎖アミノ酸配列）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ「ＫＡＳＱＤＶＤＴＡＶＡ」ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ「ＷＡＳＴＲＨＴ」ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ「ＱＱＹＳＴＦＰＷＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３８０  （ＢＬＰ‐３  軽鎖アミノ酸配列）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ「ＫＡＳＱＤＶＤＴＡＶＡ」ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ「ＷＡＳＴＲＨＴ」ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ「ＱＱＹＳＴＦＰＷＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３８４  （ＢＬＰ‐５  軽鎖アミノ酸配列）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ「ＫＡＳＱＤＶＤＴＡＶＡ」ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ「ＷＡＳＴＲＨＴ」ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ「ＱＱＹＳＴＦＰＷＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３８５  （ＢＬＰ‐６  重鎖アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＦＶＦＳＲＹＤＭＡ」ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ「ＦＩＳＧＧＧＳＮＴＹＹＰＤＴＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳ「ＰＹＹＹＡＭＥＹ」ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＩＩＳＳＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＡ「ＡＩＤＳＤＧＧＴＳＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＫＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡ「ＤＦＣＷＶＤＥＤＲＨＬＹＥＹＮＳ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３８６  （ＢＬＰ‐６  軽鎖アミノ酸配列）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ「ＫＡＳＱＤＶＤＴＡＶＡ」ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ「ＷＡＳＴＲＨＴ」ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ「ＱＱＹＳＴＦＰＷＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３８９  （ＢＬＰ‐８  重鎖アミノ酸配列）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＦＶＦＳＲＹＤＭＡ」ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ「ＦＩＳＧＧＧＳＮＴＹＹＰＤＴＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳ「ＰＹＹＹＡＭＥＹ」ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
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ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ３９８  （ＢＬＰ‐１２  軽鎖アミノ酸配列）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ「ＫＡＳＱＤＶＤＴＡＶＡ」ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ「ＷＡＳＴＲＨＴ」ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ「ＱＱＹＳＴＦＰＷＴ」ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ「ＧＹＴＩＳＳＹＣＭＧ」ＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＡ「ＡＩＤＳＤＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ」ＲＦＴＩＳＫＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡ「ＤＦＣＷＶＤＤＦＹＥＹＮＹ」ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
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【０４０３】
【図１】
2021516951.tif 000016
【図２】
2021516951.tif 000017
【図３】
2021516951.tif 000018
【図４】
2021516951.tif 000019
【図５】
2021516951.tif 000020
【図６】
2021516951.tif 000021
【図７】
2021516951.tif 000022
【図８】
2021516951.tif 000023
【図９】
2021516951.tif 000024
【図１０】
2021516951.tif 000025
【図１１】
2021516951.tif 000026
【図１２】
2021516951.tif 000027
【図１３】
2021516951.tif 000028
【図１４】
2021516951.tif 000029
【図１５】
2021516951.tif 000030
【図１６】
2021516951.tif 000031
【図１７Ａ】
2021516951.tif 000032
【図１７Ｂ】
2021516951.tif 000033
【図１８Ａ】
2021516951.tif 000034
【図１８Ｂ】
2021516951.tif 000035
【配列表】
2021516951000001.app
【国際調査報告】
2021516951.tif 000036
2021516951.tif 000037
2021516951.tif 000038
2021516951.tif 000039
2021516951.tif 000040