(57)【要約】  固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物。当該固体微粒子は、多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００重量％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０重量％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００重量％のノニオン性界面活性剤および０〜１．００重量％の酸化防止剤を含み、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００％のノニオン性界面活性剤および０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含むことを特徴とする固体微粒子。
【請求項２】
前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％または０．１８〜２．００％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０〜９９．０７％、３９．６０〜９９．０１％または４９．５０〜７４．２６％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００〜６６．６７％、２４．５１〜５９．４１％または２４．７５〜４９．５０％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１０〜１．００％または０．１７〜０．８３％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であることを特徴とする請求項１に記載の固体微粒子。
【請求項３】
前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記非水性液体配合は０．１０〜２．００％の疎水性薬物活性成分、９７．００〜９９．8０％の中鎖モノ／ジグリセリドおよび０．１０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、９５．００〜９９．９０％のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよび０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒と前記非水性液体配合の重量比は２：１〜３：１、より好ましくは２：１であることを特徴とする請求項１または２に記載の固体微粒子。
【請求項４】
前記固体微粒子は０．０２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項１〜３の少なくともいずれかに記載の固体微粒子。
【請求項５】
前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体の含有量は５．００〜３９．９０％、１１．５０〜３５．００％または１３．２０〜３３．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は０〜４０．００％、４．５０〜４０．００％、８．２５〜１９．８０％または８．２５〜１６．５０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤の含有量は０．０２５〜０．６０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００〜７５．００％または６０．００〜７０．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項４に記載の固体微粒子。
【請求項６】
前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．０２５〜１．２０％で、前記中鎖モノ／ジグリセリドの含有量は２４．５０〜５９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．０２５〜２．４０％で、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの含有量は２３．００〜５９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記固体微粒子は０．００２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０．０２５〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項４に記載の固体微粒子。
【請求項７】
前記疎水性薬物活性成分はデュタステリド、フィナステリド、カルベジロール、イソトレチノイン、フェンタニル、スフェンタニル、ザレプロン、テストステロン、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、クロロチアジド、フロセミド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ダナゾール、フェニトイン、ジゴキシン、ジピリダモール、メフェナム酸、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリベンクラミドおよびβ−カロテンのうちの１種または複数種で、好ましくはデュタステリドであること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドを含む場合、前記中鎖モノ／ジグリセリドは好ましくはカプリル酸カプリン酸モノ／ジエステル、より好ましくはカプリル酸カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリドであること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む場合、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの脂肪酸は好ましくはプロピレングリコールモノラウリン酸エステルＩＩ型および／またはプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、より好ましくはプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の種類がポリエチレングリコール化型および／またはポリオール化型、好ましくはポリエチレングリコール化型である場合、前記ポリエチレングリコール化型のノニオン性界面活性剤は、好ましくはポリオキシエチレン３５ヒマシ油および／またはポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルで、前記ポリオール化型のノニオン性界面活性剤は好ましくはポリソルベート８０であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤はジブチルヒドロキシトルエンおよび／またはブチルヒドロキシアニソール、好ましくはジブチルヒドロキシトルエンであること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒はリン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびシリカのうちの１種または複数種、好ましくはリン酸水素カルシウムであること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒の比表面積＞３０  ｍ2／ｇで、かつ流動性を維持しながら、少なくとも０．４０  ｍＬ／ｇの前記非水性液体配合を吸着していることを特徴とする請求項１〜６の少なくともいずれかに記載の固体微粒子。
【請求項８】
前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、３３．００％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項７に記載の固体微粒子。
【請求項９】
請求項１〜８の少なくともいずれかに記載の固体微粒子の製造方法であって、
（１）前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および酸化防止剤を含まない場合、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液を得る工程、
あるいは、前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤を含む場合、ノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液Ａを得る工程、
（２）前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液と混合する工程、
あるいは、前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液Ａと混合する工程、
を含むを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜８の少なくともいずれかに記載の固体微粒子およびタムスロシンを含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は出願日が２０１８年０１月１０日の中国特許出願ＣＮ  ２０１８１００２３６９６．８の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
技術分野
本発明は、固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルは、男性の前立腺肥大の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用される。Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）の活性成分はデュタステリドである。デュタステリドは選択的なステロイド５α還元酵素阻害剤で、５α還元酵素はテストステロンをＤＨＴに転換する細胞内酵素である。デュタステリドは、化学名が（５α，１７β）−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミドで、化学式がＣ27Ｈ30Ｆ6Ｎ2Ｏ2で、分子量は５２８．５で、下記構造式を有する：
【化１】
2021511371.tif 000002
。
【０００４】
デュタステリドは、白色から浅黄色の粉末で、融点が２４２℃〜２５０℃で、エタノール（４４  ｍｇ／ｍＬ）、メタノール（６４  ｍｇ／ｍＬ）およびポリエチレングリコール４００（３  ｍｇ／ｍＬ）に可溶であるが、水に不溶である。
【０００５】
疎水性の薬物活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ、ＡＰＩ）、たとえばデュタステリドは、水性媒体、たとえば胃腸管において難溶であるため、その生物利用能が低く、一般的に当該問題は可溶化技術によって解決される。市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルは０．５  ｍｇのデュタステリドを含有し、デュタステリドはカプリル酸／カプリン酸のモノグリセリド／ジクリセリドおよびジブチルヒドロキシトルエンの混合物に溶解している。
【０００６】
米国特許出願２０１３００５２２６３では、デュタステリドを含む疎水性化合物の溶解度を増加させることができる配合が公開された。
【０００７】
軟カプセルの製造過程は繁雑で、高コストで低効率である。また、軟カプセルは保存期間内で崩壊または溶出が遅くなる現象が生じやすく、このような現象の要因はカプセルのシェル材料が架橋して老化し、巨大な網状構造になることで、軟カプセルがペプシンの環境に依存するようになり、それがなければ薬物の吸収に影響が生じる。そのため、米国特許９，６２２，９８１では、液体で充填された硬カプセル製剤が公開され、軟カプセルの製造コストを降下させると同時に、軟ゲル剤形の生物利用能と安定性を維持することができる。しかしながら、液体で充填された硬カプセルは、製造および保存期間で生じうる液体漏出を防ぐために、密封工程が必要になる。また、硬カプセルにおける水分は充填させた液体製剤に移動し、硬カプセルの水分含有量の低下につながり、硬カプセルが破裂することがある。
【０００８】
米国特許９，００５，６０８では、有益薬物であるコエンザイムＱ（ＣｏＱ10）を送達するための処方が公開されたが、ＣｏＱ10の過飽和自己乳化配合を多孔固体顆粒の孔に配合すると、溶解したＣｏＱ10の再結晶を防止することができる。
【０００９】
もう一つはＧｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の市販品であるＪａｌｙｎ（登録商標）カプセルで、デュタステリドおよびタムスロシンの薬物組成物で、同様に良性前立腺肥大（ＢＰＨ）症の治療に使用される。タムスロシンはα１Ａアドレナリン受容体拮抗剤である。各Ｊａｌｙｎ（登録商標）カプセルにデュタステリドの軟ゼラチンカプセルおよび塩酸タムスロシンのピルが含まれ、当該軟カプセルおよびピルは＃００サイズの硬シェルカプセルに封じられている。単一の製品と比べ、組み合わせの製品はより良い治療効果を示すが、Ｊａｌｙｎ（登録商標）カプセルの＃００サイズはＦＤＡ推奨の最大限に達している。そのため、ＢＰＨ患者、特に高齢患者は飲みにくい。
【００１０】
そのため、硬カプセルにおけるデュタステリドおよびタムスロシンの組み合わせを収容し、サイズがＪａｌｙｎカプセルよりも顕著に小さく、かつＪａｌｙｎ（登録商標）カプセルと生物学的同等性を有する、新規な経口投与製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本発明の解決しようとする課題は、既存技術において疎水性薬物活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ、ＡＰＩ）、たとえばデュタステリドなどの、生物利用能が低い、そしてその市販品剤形のサイズが大きい、患者の適応性が劣るといった欠陥に対し、固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物を提供することである。当該固体微粒子は有効にＡＰＩの溶解性および薬物の溶出度を改善し、同時に有効に市販品のＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）およびＪａｌｙｎ（登録商標）における軟カプセルが架橋しやすい、Ｊａｌｙｎ（登録商標）の剤形のサイズが大きすぎるといった問題を改善することができる。
【００１２】
本発明は、多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００％のノニオン性界面活性剤および０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む固体微粒子を提供する。
【００１３】
本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％または０．１８〜２．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１４】
本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１８％、０．８３％、０．８４％、０．９１％、０．９３％、０．９９％、１．００％、１．０８％、１．０９％、１．２３％、１．２５％、１．６４％、１．６７％、１．９６％または２．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１５】
本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０〜９９．０７％、３９．６０〜９９．０１％または４９．５０〜７４．２６％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１６】
本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０％、３９．６０％、４６．００％、４７．０６％、４９．０２％、４９．１８％、４９．５０％、５９．４１％、５９．８７％、６０．６７％、６０．８３％、６１．７３％、６３．００％、６５．５７％、７２．５５％、７３．５１％、７４．２６％、７５．００％、８２．１６％、８２．４３％、８３．３３％、９８．２７％、９８．７９％、９９．０１％または９９．０７％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１７】
本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００〜６６．６７％、２４．５１〜５９．４１％または２４．７５〜４９．５０％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１８】
本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００％、１６．４３％、１６．４９％、２３．７５％、２４．５１％、２４．７５％、２７．２７％、３２．７９％、３６．００％、３７．０４％、３８．３３％、３８．７９％、３９．６０％、４８．９９％、４９．１８％、４９．５０％、５０．９８％、５２．００％、５９．４１％または６６．６７％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００１９】
本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１０〜１．００％または０．１７〜０．８３％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００２０】
本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１７％、０．２８％、０．３３％、０．５１％、０．８３％または１．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。
【００２１】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記非水性液体配合は０．１０〜２．００％の疎水性薬物活性成分、９７．００〜９９．8０％の中鎖モノ／ジグリセリドおよび０．１０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率である。
【００２２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、９５．００〜９９．９０％のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよび０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率である。
【００２３】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記多孔固体顆粒と前記非水性液体配合の重量比は本分野の通常の配合比、好ましくは２：１〜３：１、より好ましくは２：１でもよい。
【００２４】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．０２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００２５】
本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％、たとえば０．３３％、０．１０％または０．５％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００２６】
本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は５．００〜３９．９０％、１１．５０〜３５．００％または１３．２０〜３３．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００２７】
本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は１１．５０％、１２．００％、１３．２０％、１５．００％、１６．３４％、１６．５０％、２０．００％、２４．５０％、２４．７５％、２５．００％、３０．００％、３１．５０％、３３．００％、３５．００％、３５．５０％、３５．７０％、３６．４０％、３６．５０％または３９．９０％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００２８】
本発明において、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は好ましくは０．０２５〜１．２０％で、前記中鎖モノ／ジグリセリドの含有量は好ましくは２４．５０〜５９．９０％、たとえば２５．００％または３０．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００２９】
本発明において、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は好ましくは０．０２５〜２．４０％で、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの含有量は好ましくは２３．００〜５９．９０％、たとえば２４．５０％、２４．７５％、２５．００％、３０．００％、３１．５０％、３３．００％、３５．００％、３５．５０％、３５．７０％、３６．４０％、３６．５０％または３９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３０】
本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は０〜４０．００％でもよい。前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は４．５０〜４０．００％、８．１７〜１９．８０％または８．２５〜１６．５０％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３１】
本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は４．５０％、５．００％、８．１７％、８．２５％、９．５０％、１０．００％、１３．００％、１５．００％、１６．３３％、１６．５０％、１８．００％、１９．８０％、２０．００％、２３．００％または４０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３２】
本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．０２５〜０．６０％、たとえば０．１０％、０．３０％または０．３３％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３３】
本発明において、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００〜７５．００％または６０．００〜７０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３４】
本発明において、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００％、４０．７０％、４５．００％、４９．５０％、５０．００％、５９．５０％、６０．００％、６３．６７％、６４．５７％、６４．６７％、６６．６７％、６９．５％、６９．５７％、６９．６７％、７０．００％、７４．５０％または７５．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３５】
本発明において、前記非水性液体配合の含有量は２５．００〜６０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３６】
本発明において、前記非水性液体配合の含有量は２５．００％、２５．５０％、３０．００％、３０．３３％、３０．４３％、３０．５０％、３３．３３％、３５．３３％、３５．４３％、３６．３３％、４０．００％、４０．５０％、５０．００％、５０．５０％、５５．００％、５９．３０％または６０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００３７】
本発明において、前記疎水性薬物活性成分はデュタステリド、フィナステリド、カルベジロール、イソトレチノイン、フェンタニル、スフェンタニル、ザレプロン、テストステロン、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、クロロチアジド、フロセミド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ダナゾール、フェニトイン、ジゴキシン、ジピリダモール、メフェナム酸、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリベンクラミドおよびβ−カロテンから選ばれる１種または複数種でもよいが、デュタステリドが好ましい。
【００３８】
本発明において、前記中鎖モノ／ジグリセリドとは、グリセリンが一つまたは二つのＣ6−Ｃ12の脂肪酸とエステル化してなるエステル鎖である。市販の中鎖モノ／ジグリセリドは、Ａｂｉｔｅｃ製のＣａｐｍｕｌ@製品を含んでもよい。
【００３９】
本発明において、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドを含む場合、前記中鎖モノ／ジグリセリドの中鎖はＣ8−Ｃ10の脂肪酸鎖が好ましい。前記中鎖モノ／ジグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸モノ／ジエステル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、たとえばカプリル酸／カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリドが好ましい。
【００４０】
本発明において、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルとは、プロピレングリコールが一つのＣ6−Ｃ12の脂肪酸とエステル化してなるエステル鎖である。
【００４１】
本発明において、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む場合、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルはＣ8−Ｃ12の脂肪酸鎖が好ましい。前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルは、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ  ９０）および／またはプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）が好ましく、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）がより好ましい。
【００４２】
本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の種類はポリエチレングリコール化型および／またはポリオール化型が好ましく、ポリエチレングリコール化型がより好ましい。
【００４３】
中では、前記ポリエチレングリコール化型のノニオン性界面活性剤はポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および／またはポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ  ＡＬＦ）が好ましい。
【００４４】
中では、ポリオール化型のノニオン性界面活性剤はポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０  ＴＭ）が好ましい。
【００４５】
本発明において、前記酸化防止剤は本分野の通常の酸化防止剤でもよいが、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および／またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が好ましく、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）がより好ましい。
【００４６】
本発明において、前記多孔固体顆粒は本分野の通常の多孔担体でもよいが、リン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）およびシリカのうちの１種または複数種が好ましく、リン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）がより好ましい。
【００４７】
本発明において、前記多孔固体顆粒の比表面積＞３０  ｍ2／ｇで、かつ流動性を維持しながら、少なくとも０．４０  ｍＬ／ｇの前記非水性液体配合を吸着していることが好ましい。
【００４８】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．００２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０．０２５〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００４９】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、３３．００％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５０】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、８．２５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ  ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５１】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、１６．５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ  ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、１９．８０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ  ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５３】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、８．２５％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５４】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、１６．５０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５５】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、１９．８０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５６】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、８．１７％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５７】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．３４％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、１６．３３％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。
【００５８】
また、本発明は、上記固体微粒子の製造方法であって、
（１）前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および酸化防止剤を含まない場合、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液を得る工程、
あるいは、前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤を含む場合、ノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液Ａを得る工程、
（２）前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液と混合する工程、
あるいは、前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液Ａと混合する工程、
を含む方法を提供する。
【００５９】
工程（１）において、前記混合の手段は本分野の通常の混合手段でもよく、ボルテックスが好ましい。
【００６０】
工程（２）において、前記多孔固体顆粒は、さらに流動化剤を含む。前記流動化剤は本分野の通常の流動化剤でもよく、シリカが好ましい。
【００６１】
また、本発明は、上記固体微粒子およびタムスロシンを含む薬物組成物を提供する。
【００６２】
本発明において、前記薬物組成物は本分野の通常の剤形、たとえば硬カプセル剤でもよい。前記硬カプセル剤の製造方法は本分野の通常の製造方法でもよく、具体的に、上記固体微粒子およびタムスロシンを２ピース型硬カプセルに充填すればよい。
【００６３】
本発明において、前記タムスロシンは本分野の通常の市販品、たとえばタムスロシンの徐放ピルまたは塩酸タムスロシンの徐放ピルとして得られる。
【００６４】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記薬物組成物は併用してもよく、前記薬物組成物における固体微粒子はデュタステリドの固体微粒子が好ましい。併用の場合、前記薬物組成物および前記タムスロシンの徐放ピルは２ピース型硬カプセルで封じればよく、前記硬カプセルのサイズは＃０以下である。
【００６５】
本発明において、前記薬物組成物におけるタムスロシンは、本発明に係る固体微粒子と反応せず、薬物および本発明の固体微粒子の薬理活性に影響しないものであれば、本分野の通常の治療薬に入れ替えてもよい。
【００６６】
本発明において、前記「・・・を含む」は「・・・からなる」と表現してもよい。
【００６７】
たとえば、多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００％のノニオン性界面活性剤、０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む固体微粒子が挙げられる。
【００６８】
また、多孔固体顆粒および非水性液体配合からなり、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００％のノニオン性界面活性剤、０〜１．００％の酸化防止剤からなり、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルからなる固体微粒子と表現してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６９】

【図１】図１は実施例４における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のｐＨ＝３の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。
【図２】図２は実施例５における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のｐＨ＝３の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。
【図３】図３は実施例６における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のペプシンを含有しないｐＨ＝１の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。
【図４】図４は実施例６における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のペプシンを含有するｐＨ＝１の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
【００７１】
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【００７２】
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
【００７３】
（１）本発明の固体微粒子は、疎水性の薬物活性成分の溶出速度と溶出度を向上させ、たとえばデュタステリドの場合、本発明で製造されるデュタステリド硬カプセル製剤は０〜３０ｍｉｎにおける溶出度が市販品であるＡｖｏｄａｒｔよりも約１１％〜３０％速い。
【００７４】
（２）本発明の固体微粒子を硬カプセル剤とする場合、ｐＨが３以上の水性媒体において、疎水性薬物活性成分、たとえばデュタステリドの多孔固体顆粒における潜在的な吸着を最低限にさせ、かつペプシンの環境に依存しない。
【００７５】
（３）本発明の硬カプセル剤の製造方法は、簡便で、特殊な設備を使用する必要がなく、産業化大規模生産に適する。本発明におけるデュタステリド液体固体微粒子は密封することなく、容易に２ピース型硬カプセルに充填することができる。
【００７６】
液体で充填された硬カプセル（米国特許番号９，６２２，９８１）と比べ、有効にテープ状重合体による２ピース型硬カプセルの密封に潜在する液体漏出問題を解決する。
【００７７】
軟ゼラチンカプセルと比べ、本発明の固体微粒子は充填体積が顕著に小さい。また、本発明の硬カプセルは、高い水分含有量は湿度に敏感な製品に不利、可塑剤が充填物に移行して余計な不純物が生じる、そして３〜７日のトレイ乾燥の製造過程といった、軟ゼラチンカプセルの欠点を克服することができる。
【実施例】
【００７８】
具体的な実施形態
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
【００７９】
実施例１
疎水性可溶化液体とＦｕｊｉｃａｌｉｎを重量比２：１で混合し、固体微粒子のタップ密度およびかさ密度を測定して固体微粒子の流動性を推算した。
【００８０】
圧縮度（Ｃ．Ｉ．）およびハウスナー比（Ｈ．Ｒ．）は以下の公式で計算することができる。
【００８１】
Ｃ．Ｉ．＝１００  ×（（Ｖ0 −  Ｖf）／Ｖ0）
Ｈ．Ｒ．＝Ｖ0／Ｖf
ここで、Ｖ0およびＶfはそれぞれ固体微粒子のかさ密度およびタップ密度である。
【００８２】
米国薬典第３９章＜１１７４「粉末流動」＞では、粉末の流動性の圧縮度およびハウスナー比との関連性が示された（表１）。
【００８３】
【表１】
2021511371.tif 000003
測定結果は表２に示すように、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ  ９０）、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０）、カプリル酸／カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリド（Ｉ型）（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）などの疎水性可溶化液体はいずれも優れた流動性を示した。
【００８４】
【表２】
2021511371.tif 000004
【００８５】
実施例２
Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰを重量比１：１で混合した後、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎと混合し、さらに異なる重量比でシリカと混合した。固体のタップ密度およびかさ密度を測定して固体微粒子の流動性を推算した。
【００８６】
表３の測定結果から、シリカを含まない固体微粒子はＦｕｊｉｃａｌｉｎと非水性液体配合の重量比が２：１、３：１の場合いずれも優れた流動性を有することがわかる。
【００８７】
【表３】
2021511371.tif 000005
【００８８】
実施例３
固体微粒子を製造する時、各成分の含有量は下記表に記載の通りで、その百分率とは固体微粒子における重量百分率である。
【００８９】
【表４−１】
2021511371.tif 000006
【００９０】
表４に示すデュタステリド固体微粒子の配合で得られた固体微粒子は、ハウスナー比が１．００〜１．１８で、流動性が良い。
【００９１】
表４に示すデュタステリド固体微粒子の配合で得られた固体微粒子を実施例４の製造方法によって硬カプセル製剤にした後、さらに実施例４に記載の検出方法によって溶出度を検出したところ、その溶出度が製剤Ａ−２に相当し、０〜１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１８％〜２５％速い。
【００９２】
実施例４
デュタステリド固体微粒子の硬カプセルを製造し、デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。
【００９３】
【表５】
2021511371.tif 000007
【００９４】
カプセルの製造プロセス：
（１）処方量のデュタステリド、ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０を取り、均一に混合し、５分間ボルテックスする。
【００９５】
（２）処方量の界面活性剤であるＬＡＢＡＳＯＬ  ＡＬＦを入れ、清澄な溶液を得る。
【００９６】
（３）上記溶液を多孔顆粒と混合し、自由に流動可能な固体微粒子を得る。
【００９７】
（４）１５１  ｍｇの固体微粒子を＃２硬カプセルに充填する。各カプセルは０．５  ｍｇのデュタステリドを含む。
【００９８】
溶出度の検出：
本実施例における各処方で製造された硬カプセルおよび市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）を取り、０．００１Ｎ  ＨＣｌ、１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）９００ｍＬを溶出媒体とし、温度が３７±０．５℃で、ＵＳＰ  ＩＩ（パドル法）における記載に従い、７５ｒｐｍの速度で撹拌し、それぞれ１５分、３０分、４５分および６０分でサンプリングし、サンプル溶液を０．４５μｍろ膜でろ過した後、ＨＰＬＣ法によって含有量を検出し、そしてデュタステリドの溶出度を検出し、クロマトグラフィーの条件は表６を参照し、溶出度のデータは図１を参照する。
【００９９】
【表６】
2021511371.tif 000008
【０１００】
結論：本発明の製剤ＡＢ、Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３は０〜１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１８％〜２５％速い。
【０１０１】
実施例５
デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。
【０１０２】
【表７】
2021511371.tif 000009
【０１０３】
製造プロセスおよび溶出度の検出は実施例４と同様である。溶出度のデータは図２を参照する。
【０１０４】
結論：本発明の製剤Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３は０〜１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１１％〜３０％速く、０〜６０ｍｉｎでも、Ｂ−１、Ｂ−２の放出はアボダートよりも少し速い。
【０１０５】
実施例６
実施例５で製造されたＢ−２および市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）を取り、０．１Ｎ  ＨＣｌ、１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）９００ｍＬを溶出媒体とし、温度が３７±０．５℃で、ＵＳＰ  ＩＩ（パドル法）における記載に従い、７５ｒｐｍの速度で撹拌し、溶出媒体に０．４０％そのペプシンが含有されたか、含有されていなかった。
【０１０６】
検出方法は実施例４と同様である。溶出度のデータは図３および図４を参照する。
【０１０７】
結論：
図３では、実施例５で製造された製剤Ｂ−２はＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）と比べ、ペプシンがない溶出媒体において、製剤Ｂ−２はより速い放出速度および累積溶出度を有することが示された。
【０１０８】
図４では、実施例５で製造された製剤Ｂ−２はＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）と比べ、ペプシンがある溶出媒体において、硬カプセルと軟カプセルの溶出曲線は類似することが示された。
【０１０９】
Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）ゼラチン軟カプセルと比べ、製剤Ｂ−２の硬カプセルにおけるデュタステリドはより一致した溶出度を示し、溶出媒体におけるペプシンの存在の有無に影響されず、これはＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルの潜在的な架橋によって、薬物の溶出がペプシンに依存するからと推測される。
【０１１０】
実施例７
実施例５の処方および製造方法に従い、１７１．６  ｍｇのタムスロシンの徐放ピルを１５０  ｍｇのデュタステリド固体微粒子（製剤Ｂ−２）とともに入れたサイズ０＃の硬ゼラチンカプセルを製造した。各カプセルは０．４  ｍｇのタムスロシンおよび０．５  ｍｇのデュタステリドを含む。
【０１１１】
実施例８
デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。
【０１１２】
【表８】
2021511371.tif 000010
【０１１３】
製造プロセスおよび溶出度の検出は実施例４と同様である。
【０１１４】
製剤Ｂ−４の溶出データは実施例５における製剤Ｂ−１に相当し、製剤Ｂ−５の溶出データは実施例５における製剤Ｂ−２に相当する。
【０１１５】
比較例２
下記表の処方に従い、デュタステリド固体微粒子の硬カプセルを製造し、製造方法、検出方法は実施例４と同様である。Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５はカプリル酸（Ｃ8）およびカプリン酸（Ｃ10）のトリグリセリドである。
【０１１６】
【表９】
2021511371.tif 000011
【０１１７】
疎水性可溶化液体が中鎖トリグリセリドを含む場合、製造されたデュタステリド固体微粒子の自己乳化性能が本願のデュタステリド固体微粒子よりも顕著に低く、その溶出度も本願のデュタステリド固体微粒子よりも顕著に低かった。
【０１１８】
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【図１】
2021511371.tif 000012
【図２】
2021511371.tif 000013
【図３】
2021511371.tif 000014
【図４】
2021511371.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月27日(2020.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００〜９９．９０％の疏水性可溶化液体、０〜７０．００％のノニオン性界面活性剤および０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含むことを特徴とする固体微粒子。
【請求項２】
前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％または０．１８〜２．００％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０〜９９．０７％、３９．６０〜９９．０１％または４９．５０〜７４．２６％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００〜６６．６７％、２４．５１〜５９．４１％または２４．７５〜４９．５０％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１０〜１．００％または０．１７〜０．８３％で、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率であることを特徴とする請求項１に記載の固体微粒子。
【請求項３】
前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記非水性液体配合は０．１０〜２．００％の疎水性薬物活性成分、９７．００〜９９．8０％の中鎖モノ／ジグリセリドおよび０．１０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記非水性液体配合は０．１０〜４．００％の疎水性薬物活性成分、９５．００〜９９．９０％のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよび０〜１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒と前記非水性液体配合の重量比は２：１〜３：１、より好ましくは２：１であることを特徴とする請求項１または２に記載の固体微粒子。
【請求項４】
前記固体微粒子は０．０２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体微粒子。
【請求項５】
前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０〜２．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体の含有量は５．００〜３９．９０％、１１．５０〜３５．００％または１３．２０〜３３．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は０〜４０．００％、４．５０〜４０．００％、８．２５〜１９．８０％または８．２５〜１６．５０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤の含有量は０．０２５〜０．６０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００〜７５．００％または６０．００〜７０．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項４に記載の固体微粒子。
【請求項６】
前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．０２５〜１．２０％で、前記中鎖モノ／ジグリセリドの含有量は２４．５０〜５９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．０２５〜２．４０％で、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの含有量は２３．００〜５９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
ならびに／あるいは、前記固体微粒子は０．００２５〜３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００〜５９．９０％の疎水性可溶化液体、０〜４５．００％のノニオン性界面活性剤、０．０２５〜０．６０％の酸化防止剤および４０．００〜７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする請求項４に記載の固体微粒子。
【請求項７】
前記疎水性薬物活性成分はデュタステリド、フィナステリド、カルベジロール、イソトレチノイン、フェンタニル、スフェンタニル、ザレプロン、テストステロン、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、クロロチアジド、フロセミド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ダナゾール、フェニトイン、ジゴキシン、ジピリダモール、メフェナム酸、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリベンクラミドおよびβ−カロテンのうちの１種または複数種で、好ましくはデュタステリドであること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドを含む場合、前記中鎖モノ／ジグリセリドは好ましくはカプリル酸カプリン酸モノ／ジエステル、より好ましくはカプリル酸カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリドであること、
ならびに／あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む場合、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの脂肪酸は好ましくはプロピレングリコールモノラウリン酸エステルＩＩ型および／またはプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、より好ましくはプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型であること、
ならびに／あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の種類がポリエチレングリコール化型および／またはポリオール化型、好ましくはポリエチレングリコール化型である場合、前記ポリエチレングリコール化型のノニオン性界面活性剤は、好ましくはポリオキシエチレン３５ヒマシ油および／またはポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルで、前記ポリオール化型のノニオン性界面活性剤は好ましくはポリソルベート８０であること、
ならびに／あるいは、前記酸化防止剤はジブチルヒドロキシトルエンおよび／またはブチルヒドロキシアニソール、好ましくはジブチルヒドロキシトルエンであること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒はリン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびシリカのうちの１種または複数種、好ましくはリン酸水素カルシウムであること、
ならびに／あるいは、前記多孔固体顆粒の比表面積＞３０  ｍ2／ｇで、かつ流動性を維持しながら、少なくとも０．４０  ｍＬ／ｇの前記非水性液体配合を吸着していることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体微粒子。
【請求項８】
前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、３３．００％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は、０．３３％のデュタステリド、２４．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル、８．１７％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン、および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること；
あるいは、前記固体微粒子は、０．３３％のデュタステリド、１６．３４％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル、１６．３３％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン、および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
を特徴とする請求項７に記載の固体微粒子。
【請求項９】
前記非水性液体配合の含有量が、２５．００％〜６０．００％であり、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であることを特徴とする、請求項１に記載の固体微粒子。
【請求項１０】
前記中鎖モノ／ジグリセリドが、グリセロールと一つまたは二つのＣ６−Ｃ１２脂肪酸とのエステル化により形成されたエステル鎖であること；
あるいは、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルが、プロピレングリコールとＣ６−Ｃ１２脂肪酸とのエステル化により形成されたエステル鎖であること、
を特徴とする請求項１に記載の固体微粒子。
【請求項１１】
前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドを含む場合、前記中鎖モノ／ジグリセリドの中鎖がＣ８−Ｃ１０脂肪酸鎖であること；
あるいは、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む場合、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの脂肪酸がＣ８−Ｃ１２脂肪酸鎖であること、
を特徴とする、請求項１に記載の固体微粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体微粒子の製造方法であって、
（１）前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および酸化防止剤を含まない場合、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液を得る工程、
あるいは、前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤を含む場合、ノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液Ａを得る工程、ならびに
（２）前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液と混合する工程、
あるいは、前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液Ａと混合する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体微粒子およびタムスロシンを含む薬物組成物。
【請求項１４】
前記薬物組成物が、硬カプセル剤の形態であること；
あるいは、前記タムスロシンが、タムスロシンの徐放ピルまたは塩酸タムスロシンの徐放ピルであること、
ことを特徴とする、請求項１３に記載の薬物組成物。
【請求項１５】
良性前立腺肥大症の治療用の医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体微粒子、または請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の薬物組成物であって、前記疎水性薬物活性成分が、デュタステリドである、固体微粒子または薬物組成物。
【国際調査報告】
2021511371.tif 000016
2021511371.tif 000017
2021511371.tif 000018
2021511371.tif 000019
2021511371.tif 000020
2021511371.tif 000021