(57)【要約】  本発明は、重水素化セクニダゾール、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩、および必要とする対象における、細菌性膣症またはトリコモナス症の治療のためのその使用に関する。本発明は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する医薬組成物ならびに方法および使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021536488.tif 000012
（式中、Ｘ１からＸ１０は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、Ｘ１からＸ１０の少なくとも１個は重水素である）
またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（ａ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または複数が重水素であるか；
（ｂ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１個または複数が重水素であるか；
（ｃ）Ｘ１０が重水素であるか；または
（ｄ）それらの組合せである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１０が重水素であり、Ｘ１からＸ９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１０が水素であり、Ｘ１からＸ９が重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１からＸ１０が重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ１０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素であり、Ｘ１０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物中における、前記式Ｉの化合物、前記そのプロドラッグ、前記その水和物、前記その溶媒和物、前記その多形、または前記その薬学的に許容される塩の量が、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、顆粒剤、微顆粒剤、膣坐薬、軟質ゼラチンカプセル剤、味遮蔽錠剤、味遮蔽顆粒剤、味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
複数の顆粒剤、複数の微顆粒剤、複数の味遮蔽顆粒剤、複数の味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、不活性なコア、分散剤、結合剤、コーティング剤、放出調節コーティング剤、粘着防止剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物、前記そのプロドラッグ、前記その水和物、前記その溶媒和物、前記その多形、または前記その薬学的に許容される塩の排出半減期が、約２９時間から約５８時間である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物、前記そのプロドラッグ、前記その水和物、前記その溶媒和物、前記その多形、または前記その薬学的に許容される塩の排出半減期が、約３４時間から約５８時間である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
必要とする対象において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法であって、
細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症またはそれらの複合症の治療を必要とする前記対象を選択すること；および
前記対象に、治療有効量の式Ｉの化合物：、
【化２】
2021536488.tif 000013
またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、Ｘ１からＸ１０は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、Ｘ１からＸ１０の少なくとも１個は重水素である、方法。
【請求項１９】
（ａ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または複数が重水素であるか；
（ｂ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１個または複数が重水素であるか；
（ｃ）Ｘ１０が重水素であるか；または
（ｄ）それらの組合せである
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘ１０が重水素であり、Ｘ１からＸ９が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ１０が水素であり、Ｘ１からＸ９が重水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ１からＸ１０が重水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ１０が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素であり、Ｘ１０が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がヒト女性または妊娠したヒト女性である、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物の治療有効量が約０．１ｍｇから約２０００ｍｇである、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療有効量の式Ｉの化合物が単回用量として投与される、請求項１８から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療有効量の式Ｉの化合物が経口的に投与される、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療有効量の式Ｉの化合物が、エチニルエストラジオール（ＥＥ２）、ノルエチンドロン（ＮＥＴ）、およびそれらの組合せから選択される追加の化合物と共投与される、請求項１８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記追加の化合物が、前記治療有効量の式Ｉの化合物と同じ日または異なる日に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、前記追加の化合物の避妊薬効力に影響を及ぼさない、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記式Ｉの組成物が、錠剤、顆粒剤、微顆粒剤、膣坐薬、軟質ゼラチンカプセル剤、味遮蔽錠剤、味遮蔽顆粒剤、味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態である、請求項１８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が、複数の顆粒剤、複数の微顆粒剤、複数の味遮蔽顆粒剤、複数の味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態である、請求項１８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、前記対象に医薬組成物として投与される、請求項１８から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、不活性なコア、分散剤、結合剤、コーティング剤、放出調節コーティング剤、粘着防止剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期が、約２９時間から約５８時間である、請求項１８から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期が、約３４時間から約５８時間である、請求項１８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
このＰＣＴ国際特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年９月５日出願の米国仮特許出願第６２／７２７，１５９号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、重水素化セクニダゾール、重水素化セクニダゾールを含む医薬組成物に、および重水素化セクニダゾールまたは重水素化セクニダゾールを含む医薬組成物を使用して細菌性膣症またはトリコモナス症を治療する方法に関する。
【０００３】
本出願内で引用された全ての参考文献および製品および本出願におけるそれらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
セクニダゾール、第２世代の５−ニトロイミダゾールは、周知の抗原生動物薬および抗微生物薬である（Gillis and Wiseman, "Secnidazole: A Review of its Antimicrobial Activity, Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in the Management of Protozoal Infections and Bacterial Vaginosis", Drugs, 51(4), 621-638 (1996)）。セクニダゾールは、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、および細菌性膣症の治療に特に有効である。それは経口投与後急速におよび完全に吸収されて、約１７から約２９時間の末端排出半減期を有する。
【０００５】
セクニダゾールは、細菌の細胞に抗菌活性のないプロドラッグとして侵入し、インビボで細菌の酵素によるそのニトロ基のラジカルアニオンへの還元によりその活性形態に変換される。該ラジカルアニオンは、細菌のＤＮＡ合成に干渉して抗菌活性を生じると考えられる。その抗菌活性および長い末端の排出半減期が理由で、セクニダゾールは、細菌性膣症の治療のために単回用量として投与され得る（Videau, et al., "Secnidazole: A 5-nitroimidazole Derivative With a Long Half-life", Brit. J. Venereal Diseases, 54, 77-80 (1978); Gillis and Wiseman,  "Secnidazole: A Review of its Antimicrobial Activity, Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in the Management of Protozoal Infections and Bacterial Vaginosis", Drugs, 51(4), 621-638 (1996); Bohbot et al., "Treatment of Bacterial Vaginosis: A Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, Randomised Phase III Study Comparing Secnidazole and Metronidazole," Infect. Dis. Obstet. Gynecol. Vol. 2010, Article ID 705692, 6 pages, (2010））。セクニダゾールは、主として肝臓でヒドロキシル化され、グルココンジュゲーションにより代謝されて、セクニダゾールの５０％はそのまま尿で排出される（Frydman et al., "A Review of the Pharmacokinetics of Secnidazole in Man," 16th International Congress of Chemotherapy, 2, 445.1-445.3 (1989)）。
【０００６】
チトクロームＰ４５０、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼなどの酵素が、薬物を、対象の身体からの腎排泄のためのより極性の中間体または代謝物に変換することを助ける。これらの代謝性反応は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合を、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）結合または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）結合のいずれかに酸化することを包含する。薬物が酸化されて対象の身体から急速に排除されれば、しばしば薬物は有効であるために複数のまたは高用量の投与を必要とするであろう。
【０００７】
薬物分子の重水素化は、薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および毒性プロファイルを改善するために以前から使用されていた。例えば、重水素化は、恐らくトリフルオロアセチルクロリドなどの反応性種の生成を制限することによりハロタンの肝毒性を低下させるために使用された。しかしながら、重水素化は、改善されたＰＫ、ＰＤ、または毒性プロファイルを得るためにどの薬物にも適用できるわけではない。例えば、薬物分子に対する重水素の添加は、「代謝性転換」を導くことができる。代謝性転換は、新たな代謝物の生成を生じ得て、および／または既知の代謝物の分率を変化させ得る。代謝性転換に基づいたこの新たな代謝性プロファイルは、対象でより有害な作用を生じることもある。
【０００８】
重原子の取込み、例えば、水素に代える重水素（記号「Ｄ」または「２Ｈ」としても知られている）の置換は、動力学的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られる同位体効果を生じさせることができる。ＫＩＥは、代謝性転換を起こさせることができる。重水素置換されると、重水素置換された分子の一部の物理化学的性質は、その非置換対応物の性質と異なったものになるが、化学的および生物学的性質は、同じであるが１つの重要な例外がある：重同位体の増大した質量が理由で、重水素と別の原子を包含する任意の結合が、水素とその原子との間の同じ結合より強い。それ故、この結合の破断が律速段階であるどのような反応も、重水素を有する分子で、ＫＩＥに基づいてより遅く進行するであろう。Ｃ−Ｄ結合の破断を包含する反応は、Ｃ−Ｈ結合の破断を包含する同様な反応よりも最大７００パーセント遅くなり得る。分子の代謝不活性な位置である分子内の部位で置換が起こる場合、この効果は通常重要ではない。しかしながら、薬物の代謝の部位における重水素の取込みは、その重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により生成する別の代謝物が代謝性転換に基づく主要な経路になるところにその代謝速度を遅らせる。
【０００９】
チトクロームＰ４５０酵素システムにおける種々の薬物物質を用いた重水素置換戦略の適用に関する先行文献は、顕著な一次の重水素ＫＩＥが起こり得ることを示す。重水素化セクニダゾールの代謝において一次の重水素ＫＩＥが存在するかどうかの鍵となる決定要因は、Ｃ−Ｈ結合の破断ステップがセクニダゾールの代謝における律速であるかどうかである。
【００１０】
セクニダゾールは、その両方ともチトクロームＰ４５０酵素により触媒される酸化反応を受けやすいｓｐ３混成Ｃ−Ｈ結合を有する２つの位置を有する（Frydman et al., "A Review of the Pharmacokinetics of Secnidazole in Man", 16th International Congress of Chemotherapy 2, 445.1-445.3 (1989)）。下の図に示すように、ｓｐ３Ｃ−Ｈ結合のヒドロキシル化は、ＣＹＰ３Ａ４（およびチトクロームＰ４５０オキシゲナーゼ）がそのリガンドに影響する様式の１つである（Meunier et al., "Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytochrome p450 Enzymes", Chem. Rev., 104(9), 3947-3980 (2004)）。
【００１１】
【化１】
2021536488.tif 000002
【００１２】
セクニダゾールは、酸化反応を受けやすい２つのＣ−Ｈ結合を有するので、一次の重水素ＫＩＥが存在すると思われ、重水素化セクニダゾールの代謝における律速となり得る。重水素が、Ｃ−Ｈ共有結合の破断に関与する部位でセクニダゾール分子上の水素を置き換えるなら、より著しい一次の重水素ＫＩＥが起こるであろう。
【００１３】
薬物の重水素置換は、ｐＫａおよび脂質溶解度などのその物理化学的性質も変化させ得る。これらの変化は、身体を通るその通過に沿って異なるステップで薬物動態に影響することもあり、例えば、薬物の吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。
【００１４】
２０１７年に、ＳＯＬＯＳＥＣ（登録商標）（セクニダゾール、２ｇ、経口顆粒剤）が成人女性における細菌性膣症の治療のために米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により承認された。Ｓｏｌｏｓｅｃ（商標）は、単回用量でその送達および効力を可能にする向上した薬物動態学的性質を有する。しかしながら、ＳＯＬＯＳＥＣ（登録商標）について、陰門−膣カンジダ症、頭痛、吐き気、味覚障害、嘔吐、下痢、腹腔の疼痛、および陰門膣の掻痒などのある有害な反応が報告されている（ＳＯＬＯＳＥＣ（登録商標）についての処方情報を参照されたい）。
【００１５】
したがって、医学および医薬の技術において、例えば、その効力に影響することなく患者における有害作用を低減させるように、セクニダゾールの用量を低下させることができる細菌性膣症またはトリコモナス症などの疾患のための治療を開発する、未だ満たされない必要性がある。
【００１６】
本発明は、当技術におけるこれらのおよびその他の欠陥を克服することを目的とする。
【発明の概要】
【００１７】
上記の問題を考慮して、一態様に従って、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で開示された。式Ｉの化合物は下に示される化学構造：
【００１８】
【化２】
2021536488.tif 000003
（式中、Ｘ１からＸ１０は、独立して、水素（Ｈ）および重水素（Ｄ）からなる群から選択され、Ｘ１からＸ１０の少なくとも１個は重水素である）によって表される。
【００１９】
別の態様により、（ａ）式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、それ溶媒和物、その多形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で開示される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００２０】
別の態様により、医薬として使用するための式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で開示される。ある特定の実施形態において、細菌性膣症（「ＢＶ」）またはトリコモナス症の治療で使用するための式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
別の態様により、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を、それを必要とする対象で治療する方法が本明細書で開示される。この方法は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療を必要とする対象を選択すること、および該対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、記載された特定の方法、化合物、または方法論に限定されず、これらは変化させてもよい。本明細書で使用される用語は、特定の説明または実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。別段に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書におけるこれらの記載と同様または等価の任意の方法および材料は、本発明の実施形態の実行または試験で使用することができ、好ましい方法、デバイス、および材料が本明細書に記載されている。
【００２３】
セクニダゾールは、メトロニダゾールおよびチニダゾールを含む５−ニトロイミダゾールに構造的に関係する第２世代の５−ニトロイミダゾール抗菌剤であるが、このクラスにおける他の抗菌剤と比較して改善された経口吸収およびより長い末端の排出半減期を発揮する。それは、１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールまたは１−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オールとして知られており、以下の化学構造を有する。
【００２４】
【化３】
2021536488.tif 000004
【００２５】
セクニダゾールｄ−６は、セクニダゾール分光学的検出のための内部標準として使用されてきた。重水素化された５−ニトロイミダゾールは、試料の分光学的分析のための内部標準として利用された（Adepu et al., "A Novel Method for the Determination of Secnidazole in Human Plasma by Using Liquid Chromatography-Electro Sprays Ionization Tandem Mass Spectrometry," Eur. J. Biomed. Pharma. Sci., 4(11):587-592 (2017)）。重水素化された内部標準、例えば、ジメトリダゾール−ｄ３、ロニダゾール−ｄ３、イプロニダゾール−ｄ３、ＤＭＺＯＨ−ｄ３、およびＩＰＺＯＨ−ｄ３も公知である（Mottier et al., "Analysis of Four 5-nitroimidazoles and Their Corresponding Hydroxylated Metabolites in Egg, Processed Egg, and Chicken Meat by Isotope Dilution Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry," J. Agric. Food Chem. 54(6): 2018-2026 (2006)）。
【００２６】
セクニダゾールの重水素化は、セクニダゾールの水素原子の代わりに、重水素原子−水素のより重い非放射性同位体を用いる重水素の富化を含む。セクニダゾール分子中のある水素位置における重水素富化は、本明細書では、重水素による水素の置き換えとも称される。
【００２７】
重水素化は、動力学的同位体効果（「ＫＩＥ」）と呼ばれる化学的現象に基づいて化合物の化学反応を遅延させることができる。セクニダゾール分子の水素の重水素による置き換えは、より高い解離エネルギー、より遅い化学反応速度、および増大した動力学的安定性を生じ得る。重水素化セクニダゾールのより遅い化学反応速度は、薬物が投与された後のより遅い代謝を生じる。例えば、非重水素化セクニダゾールは、１７から２９時間の間の末端排出半減期を有する。投与後のセクニダゾール排出半減期における増大は、ＫＩＥに基づいてセクニダゾール分子の重水素化により達成することができる。
【００２８】
ＫＩＥの程度に依存して、重水素化セクニダゾールの排出半減期は、非重水素化セクニダゾールと比較して２倍になることもある。重水素化されたときの約２９から５８時間の間のセクニダゾール排出半減期の増大が可能となり得るが、好ましい範囲は約３４から５８時間の間である。
【００２９】
重水素化によるセクニダゾールの排出半減期における増大は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、およびジアルジア症などの疾患の治療のために必要とされる用量の低下を生じることができる。
【００３０】
セクニダゾールの抗菌活性は、細菌の酵素によるセクニダゾールのニトロ基のラジカルアニオンへ還元により引き起こされるので、重水素化セクニダゾールも、抗菌活性を示すことができる（Leiros et al., "Structural Basis of 5-nitroimidazole Antibiotic Resistance: The Crystal Structure of NimA from Deinococcus radiodurans," J. Biol. Chem. 279(53):55840-9 (2004)）。セクニダゾールのニトロ基のラジカルアニオンへのそのような還元は、Ｃ−Ｈ結合の破断を包含せず、それ故、重水素化はセクニダゾールの抗菌活性に影響しないであろう。
【００３１】
重水素化は、抗菌活性を示し（例えば、維持または増大し）ながら、セクニダゾールの排出半減期における増大を惹起するので、アメーバ症、ジアルジア症、細菌性膣症、およびトリコモナス症などの疾患の治療のために、非重水素化セクニダゾールと比較して、重水素化セクニダゾールのより低い投薬量を使用することができる。非重水素化セクニダゾールと比較して重水素化セクニダゾールのより低い投薬量の使用は、患者における有害作用（毒性）の低減をもたらし、セクニダゾールを使用する公知の治療方法と関連する問題を解決する。その上、より低い用量の使用は、多くの技術的および製造の問題を解決する。例えば、用量が低い方が、溶解がより容易であり、それ故、高度に濃縮された組成物と関連する問題、例えば、溶解度の問題、組成物に存在する１種または複数の構成要素の沈殿、または薬物のために適切な物理的／化学的性質を与える適切な組成の賦形剤を見出すことにおける困難などが生じにくい。
【００３２】
本明細書で開示され、記載された本発明の目的のために、以下の用語および略記号は以下のように定義される。
【００３３】
本明細書において使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈が明らかに他のように指示していない限り、複数の表示を含む。
【００３４】
本明細書において使用される場合、本明細書において使用する用語「約」は、それが修飾する数値を緩和することを意図されて、そのような値を誤差の限界内の可変数として表す。平均値に対して標準偏差などの誤差の特定の限界が挙げられていない場合、用語「約」は、使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。それ故、例えば、約５０％は４５％〜５５％の範囲内を意味する。
【００３５】
値の範囲が開示されており、かつ表記法「ｎ１から．．．ｎ２まで」または「ｎ１〜ｎ２」が使用されており、ｎ１およびｎ２が数である場合、特に断りのない限り、この表記法は、数それ自体およびそれら間の範囲を含むことが意図される。この範囲は全体であってもまたは連続した間であってもよく、末端値を含む。
【００３６】
用語「重水素富化」は、分子中の所与の位置で水素の代わりに重水素を取込むパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における１％の重水素富化は、所与の試料中の分子の１％が特定の位置において重水素を含有することを意味する。重水素の天然に生じる分布は約０．０１５６％であるので、富化されていない出発材料を使用して合成された化合物の任意の位置における重水素富化は約０．０１５６％である。重水素富化は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析方法を使用して決定することができる。
【００３７】
原子を記載するために使用される場合の用語「重水素（単数または複数）である」または原子を記載するために使用される場合の用語「重水素化された（単数または複数）」または分子構造の図面において所与の位置を表すために使用される場合の記号「Ｄ」は、特定の位置または原子が、重水素の天然に生じる分布を超えて重水素で富化されていることを意味する。一実施形態において、特定の位置における重水素富化は、約１％以上、別の実施形態では約５％以上、別の実施形態では約１０％以上、別の実施形態では約２０％以上、別の実施形態では約５０％以上、別の実施形態では約７０％以上、別の実施形態では約８０％以上、別の実施形態では約９０％以上、または別の実施形態では約９８％以上の重水素である。
【００３８】
本明細書において使用する場合、用語「セクニダゾール」および「非重水素化セクニダゾール」は、互換的に使用されて、用語「セクニダゾール」に、例えば、「重水素化セクニダゾール」におけるように、「重水素化」が添えられていない限り、種々の同位体のパーセンテージが、天然に生じるパーセンテージと実質的に同じであることを指すセクニダゾール分子を指す。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、用語「重水素化セクニダゾール」は、１箇所または複数の位置が重水素の天然に生じる分布を超えて重水素で富化されているセクニダゾールを指す。一実施形態において、特定の位置における重水素富化は、約１％以上、別の実施形態では約５％以上、別の実施形態では約１０％以上、別の実施形態では約２０％以上、別の実施形態では約５０％以上、別の実施形態では約７０％以上、別の実施形態では約８０％以上、別の実施形態では約９０％以上、または別の実施形態では約９８％以上の重水素である。
【００３９】
本明細書で開示された化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りにおける置換基の配置に依存して記号「Ｒ」または「Ｓ」により表示される。例えば、セクニダゾールは１個の不斉炭素を有する。
【００４０】
【化４】
2021536488.tif 000005
2021536488.tif 000006
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性、およびエピマーの形態、ならびにＤ−異性体およびＬ−異性体、およびそれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体の形態を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、または鏡像異性生成物の混合物の調製に続くジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技法、キラルクロマトグラフィーのカラムでのエナンチオマーの直接分離、または当技術分野において公知の任意の他の適切な方法などの分離により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販で入手できるかまたは作製して、当技術分野において公知の技法により分割することができるかのいずれかである。それに加えて、本明細書で開示された化合物は、は、幾何異性体として存在することもある。本発明は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツーザメン（Ｚ）異性体ならびに適切なそれらの混合物の全てを含む。それに加えて、化合物は、互変異性体として存在することもあり、全ての互変異性体は、本発明により提供される。それに加えて、本明細書で開示された化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されていないならびに溶媒和された形態で存在することができる。一般的に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等価と考えられる。
【００４１】
本明細書において使用する場合、用語「患者」および「対象」は、互換性であり、本発明の化合物／組成物で治療され得る任意の生きている生物体を意味すると受け取られてもよい。そのような用語として、「患者」および「対象」は、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類またはヒトを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象」は、成人、児童、幼児、または胎児である。いくつかの実施形態において、用語「患者」または「対象」はヒトである。いくつかの実施形態において、用語「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。
【００４２】
本明細書で開示された実施形態の各々において、化合物、医薬組成物、および方法は、そのような治療を必要とする「その必要がある」と言われてもよい対象について、またはその対象に対して利用することができる。本明細書において使用する、「その必要がある」という語句は、対象が特定の方法または治療に対する必要を有すると特定されたか、または治療がその特定の目的のために対象に与えられたことがあることを意味する。
【００４３】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患／障害または疾患／障害と関連する１つもしくは複数の症状を軽減するかもしくは除く；または疾患／障害自体の原因を軽減するかもしくは根絶することを含むことが意味される。本明細書において使用する場合、疾患／障害の「治療」に対する言及は、予防を含むことが意図される。用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、疾患／障害、および／またはその付随の症状の発症を遅らせるかまたは排除する方法、対象を疾患／障害に罹ることから防止するかまたは対象の疾患／障害に罹るリスクを低減させる方法を指す。用語「治療すること」は、特定の障害、疾患もしくは状態の予防（prophylaxis）、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の軽減、および／または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の防御を意味すると受け取られてもよい。いくつかの実施形態において、該用語は、障害、疾患もしくは状態の進行を遅らせるかまたは特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態において、該用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態において、該用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態において、該用語は、特定の障害、障害もしくは状態に基づいて損なわれたかまたは失われた機能を回復することを指す。
【００４４】
本明細書において使用する場合、用語「治療剤」は、患者の望ましくない疾患、状態または障害を治療する、それと闘う、それを改善するかまたは予防するために利用される薬剤を意味する。
【００４５】
本明細書において使用する場合、用語「投与すること」は、治療剤とともに使用される場合、治療剤を目標組織中にまたはその上に直接的もしくは間接的にまたは患者に投与することを意味し、それにより治療剤は、局所的にまたは全身的に、組織または患者に影響する。組成物を「投与すること」は、経口投与、注射、点滴、吸入、吸収により、または他の公知の技法と組み合わせて任意の方法により達成することができる。「投与すること」は、自己投与の行動または医療提供者などの別の人による投与を含むこともできる。
【００４６】
本明細書において使用する場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種または複数の有効成分を含む組成物を意味し、それにより該組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において特化された有効な成果のための研究に適用可能である。当業者は、医薬組成物の有効成分が当業者の必要性に基づく所望の有効な成果を有するかどうかを決定するために適切な技法を理解し、および認識するであろう。
【００４７】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル剤化材料などを指す。各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性であるという意味で、「薬学的に許容され」なければならない。それは、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしで、使用するために適切で、妥当な利益／リスク比が釣り合っていなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; および Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2004を参照されたい。
【００４８】
「治療有効量」または「治療用量」という用語は、互換的に使用され、研究者、獣医、医師、または他の臨床的専門家により求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける臨床的、生物学的または医薬の応答を誘発する作用物または医薬化合物または組成物の量を指す。臨床的、生物学的または医学的応答は、例えば、以下：（１）疾患、状態もしくは障害に罹患しやすくなっているかもしれないが、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは症状を未だ経験してもはっきりと示してもいない個体における疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患、状態もしくは障害の病状もしくは症状を経験しているかもしくははっきり示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害するか、または疾患、状態もしくは障害の病状および／もしくは症状のさらなる進展を阻止すること、および（３）疾患、状態もしくは障害の病状もしくは症状を経験しているかもしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を改善すること、または個体により経験されているかもしくは示されている病状および／もしくは症状を逆行させることの１つまたは複数を含むことができる。
【００４９】
本発明の目的のための用語「薬学的に許容される塩」は、いかなる限定もなく、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを受けることがなく、患者の組織と接触して使用するために適切な、および妥当な利益／リスク比で釣り合ったこれらの塩を指示することが意味される。本発明のために適切な薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知であり、例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66(1):1-19 (1977)に記載されている。例えば、一実施形態において、本発明の薬学的に許容される塩は、任意の酸付加塩、好ましくは、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ素酸およびヨウ素酸の塩など；無機酸塩、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸の塩など；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ムチン、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸およびマレイン酸の塩など；またはアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸の塩などを含むが、これらに限定されない薬学的に許容される酸付加塩でもよい。酸付加塩は、一分子酸または二分子酸の付加塩、例えば、二分子ハロゲン化水素酸(di-hydrohalic acid)、二分子硫酸(di-sulfuric acid)、二分子リン酸(di-phosphoric acid)または二分子有機酸(di-organic acid)の塩などであってもよい。全ての場合において、酸付加塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿のために任意の予想されるかまたは公知の選択の根拠に基づいて選択されたものではないアキラル試薬として使用される。
【００５０】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で開示された、インビボで容易に親化合物に変換され得る化合物の機能性誘導体を指す。プロドラッグは、しばしば有用であり、その理由は、いくつかの状況で、それらは親化合物よりも投与が容易であることがあるからである。それらは、例えば、経口投与により生体利用が可能となり得るが、それに対して親化合物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中で親化合物に優る増強された溶解度を有することもある。プロドラッグは、酵素的方法および代謝性加水分解を含む種々の機構により親薬物に変換され得る（Rautio et al., "The Expanding Role of Prodrugs in Contemporary Drug Design and Development," Nature Reviews Drug Discovery 17:559-587(2018); Clas et al., "Chemistry-enabled Drug Delivery (prodrugs): Recent Progress and Challenges, " Drug Discov. Today 19:79-87 (2014); Rautio, J. Prodrugs and Targeted Delivery, Wiley-VCR Verlag GmbH & Co. KGaA (2011); Stella, V. J. et al. Prodrugs: Challenges and Rewards Vol. 1-2, Springer & AAPS Press (2007); Rautio, J. et al., "Prodrugs: design and clinical applications," Nat. Rev. Drug Discov. 7, 255-270 (2008)）。
【００５１】
本明細書において使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶媒の分子またはイオンと化合物とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。言い換えれば、用語「溶媒和物」は、溶媒および溶質分子が、再編成されて溶媒和錯体になる溶媒和の過程により得られる複合体を指す。用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する結晶形態を含む。
【００５２】
本明細書において使用する場合、用語「水和物」は、その環境から水分子を吸収して、それらをその構造の部分として含む化合物を指す。いくつかの事例において、有機化合物の水和物は、水が有機化合物と化学的に反応するようなものである。いくつかの事例において、用語「水和物」は、組み込まれた溶媒が水である溶媒和物を含む。
【００５３】
本明細書において使用する場合、用語「多形」は、化合物の結晶性の多形性の形態および非晶質の多形性の形態を指す。結晶性の多形は、結晶格子中で異なる配列および／または配座の分子を有する。非晶質の多形は、識別可能な結晶格子を有しない分子の乱れた配列からなる。
【００５４】
本明細書において使用する場合、用語「排出半減期」は、対象中の血漿濃度または薬物の量が半減するために要する時間の長さを指す。この低減は、薬物が代謝されて対象から排出されることにより引き起こされ得る。
【００５５】
本発明の態様により、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩。式Ｉの化合物は、下に示した化学構造：
【００５６】
【化５】
2021536488.tif 000007
（式中、Ｘ１からＸ１０は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、Ｘ１からＸ１０の少なくとも１個は重水素である）によって表される。
【００５７】
本発明のある特定の実施形態は式Ｉの化合物を含み、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または複数が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１個または複数が重水素であるか；Ｘ１０が重水素であるか；またはそれらの組合せである。本発明の他の実施形態は式Ｉの化合物を含み、式中、Ｘ１０が重水素であり、Ｘ１からＸ９が水素であるか；Ｘ１０が水素であり、Ｘ１からＸ９が重水素であるか；Ｘ１からＸ１０が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が重水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が水素であるか；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が重水素であり、Ｘ１０が水素であるか；またはＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９が重水素であり、Ｘ１０が水素である。
【００５８】
本発明は、非重水素化セクニダゾール中に存在する１０個の水素原子のいずれかまたは全てを重水素で置き換えることによって得られる任意の化合物を含む。水素原子は、セクニダゾール分子の３か所の位置に存在する：１）イミダゾール環のＮ３からのヒドロキシプロピル側鎖に６個の水素原子；２）イミダゾール環のＣ２からのメチル側鎖に３個の水素原子；および３）イミダゾール環中のＣ５に１個の水素原子。重水素化セクニダゾールは、セクニダゾールの３か所の位置のいずれかまたは全てに存在する水素原子の１個または複数を重水素で置き換えることにより得ることができる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、重水素化セクニダゾールまたは重水素化セクニダゾールと非重水素化セクニダゾールとの組合せを含む。他の実施形態において、重水素化セクニダゾールは、非重水素化セクニダゾールの１個の水素、２個の水素、３個の水素、４個の水素、５個の水素、６個の水素、７個の水素、８個の水素、９個の水素、または全ての１０個の水素を重水素で置き換えることにより得られる。一実施形態において、１個または複数の水素がヒドロキシプロピルまたはメチル側鎖の任意の位置において重水素で置き換えられている。別の実施形態において、ヒドロキシプロピルまたはメチル側鎖中に存在する全ての水素原子が重水素原子により置き換えられている。別の実施形態において、メチル側鎖の１個または全ての水素原子が重水素で置き換えられている。別の実施形態において、ヒドロキシプロピル側鎖の１個または全ての水素原子が、重水素で置き換えられている。
【００６０】
好ましい一実施形態において、重水素原子が、セクニダゾールのヒドロキシプロピル側鎖の全ての６個の水素原子を置き換えている。セクニダゾールのこの形態は、１，１，１，２，３，３−ヘキサディユーテリオ−３−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール；セクニダゾール−ｄ６；α，２−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール−ｄ６；１−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−プロパノール−ｄ６；セクニダゾール−ｄ６；１−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（２Ｈ６）プロパン−２−オール；１−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）（２Ｈ６）プロパン−２−オール；フラゲンチル−ｄ６；ＰＭ１８５１８４−ｄ６；ＲＰ１４５３９−ｄ６とも称される。
【００６１】
イミダゾール環のＮ３上のヒドロキシプロピル側鎖の水素原子６個を重水素で置き換えたセクニダゾール分子の例を下に示す。
【００６２】
【化６】
2021536488.tif 000008
イミダゾール環のメチル側鎖で重水素による３個の水素原子の置き換えを有するセクニダゾール分子の別の例を下に示す。
【００６３】
【化７】
2021536488.tif 000009
【００６４】
本発明の別の態様により、（ａ）式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００６５】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物中の量は、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、微顆粒剤、膣坐薬、軟質ゼラチンカプセル剤、味遮蔽錠剤、味遮蔽顆粒剤、味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態にある。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、複数の顆粒剤、複数の微顆粒剤、複数の味遮蔽顆粒剤、複数の味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態にある。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、不活性なコア、分散剤、結合剤、コーティング剤、放出調節コーティング剤、粘着防止剤、またはそれらの組合せでもよい。
【００６８】
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期が、約２９時間から約５８時間であるようなものである。他の実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期は、約３４時間から約５８時間である。
【００６９】
本発明の別の態様は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を、それを必要とする対象で治療する方法を含む。別の実施形態において、本方法は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療を必要とする対象を選択すること、および対象に治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。別の実施形態において、本方法は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療を必要とする対象を選択すること、および対象に、治療有効量の重水素化セクニダゾール、重水素化セクニダゾールと非重水素化セクニダゾールまたはそれらの薬学的に許容される塩との組合せを投与することを含む。別の実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に式Ｉの化合物を投与することを含み、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または複数が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１個または複数が重水素であるか；Ｘ１０が重水素であるか；またはそれらの組合せである。他の実施形態は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を、式Ｉの化合物を投与することにより治療することを含み、式中、Ｘ１０が重水素であり、Ｘ１からＸ９が水素であるか；Ｘ１０が水素であり、Ｘ１からＸ９が重水素であるか；Ｘ１からＸ１０が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が水素であるか；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が水素であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素であるか；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が重水素であり、Ｘ１０が水素であるか；またはＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が重水素であり、Ｘ１０が水素である。別の実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、重水素化セクニダゾールまたは重水素化セクニダゾールと非重水素化セクニダゾールとの組合せを含む。別の実施形態において、重水素化セクニダゾールは、非重水素化セクニダゾールの１個の水素、２個の水素、３個の水素、４個の水素、５個の水素、６個の水素、７個の水素、８個の水素、９個の水素、または全ての１０個の水素を重水素で置き換えることにより得られる。
【００７０】
別の実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、非重水素化セクニダゾール中に存在する１０個の水素原子のいずれかまたは全てを重水素で置き換えることにより得られる任意の化合物を含む。別の実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、非重水素化セクニダゾール上の水素１個または複数がヒドロキシプロピルまたはメチル側鎖の任意の位置において重水素で置き換えられている化合物を含む。別の実施形態において、非重水素化セクニダゾールのヒドロキシプロピルまたはメチル側鎖中に存在する全ての水素原子が、重水素原子により置き換えられている。別の実施形態において、非重水素化セクニダゾールのメチル側鎖上の１個または全ての水素原子が、重水素原子で置き換えられている。別の実施形態において、非重水素化セクニダゾールのヒドロキシプロピル側鎖上の１個または全ての水素原子が、重水素原子で置き換えられている。好ましい実施形態において、重水素原子が、非重水素化セクニダゾールのヒドロキシプロピル側鎖上の６個全ての水素原子を置き換えている。
【００７１】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象がヒト女性または妊娠しているヒト女性であるようなものである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象はヒト女性である。いくつかの実施形態において、ヒト女性は、初経後の青年期の女子から閉経期前の婦人の範囲の年齢の女性である。いくつかの実施形態において、対象は、そうでなければ健常な女性である。いくつかの実施形態において、対象は妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象はそうでなければ健常な妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）を有する女性である。いくつかの実施形態において、対象はＨＩＶを有しない女性である。いくつかの実施形態において、対象はＨＩＶを有する妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象はＨＩＶ陽性の性的パートナーを有する。いくつかの実施形態において、対象は性的に伝染させられた感染（「ＳＴＩ」）を有する女性である。いくつかの実施形態において、対象はＳＴＩを有しない女性である。いくつかの実施形態において、対象は、ＳＴＩを有する妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象は、ＳＴＩを有する性的パートナーを有する。いくつかの実施形態において、対象は、過去１２ヶ月に３回以下の細菌性膣症、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の感染／発症を有したことがある女性である。いくつかの実施形態において、対象は、過去１２ヶ月に４回以上の細菌性膣症、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の感染／発症を有したことがある女性である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、対象は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症が確認された女性である。いくつかの実施形態において、対象は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症が疑われる女性である。いくつかの実施形態において、対象は、再発する細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を有する女性である。いくつかの実施形態において、再発する細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を有する対象は、１２ヶ月の期間内に４回以上の細菌性膣症感染を有した対象である。いくつかの実施形態において、対象は、頻繁な細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の感染を有する女性である。いくつかの実施形態において、頻繁な細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の感染を有する女性は、１２ヶ月の期間内に４回以上の細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の感染を有した女性である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、対象は、オフホワイト（乳白色または灰色の）、薄い、均一な膣排出物、匂い、またはそれらの組合せを示す女性である。いくつかの実施形態において、対象は、異常な膣排出物、陽性のＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験、膣液ｐＨ４．７以上、および上皮細胞の合計の２０％を超える「クルー細胞」の存在（例えば、生理食塩水で濡れた膣標本の顕微鏡検査で）、陽性の１０％ＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験、または任意のそれらの組合せを呈する女性である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、女性は、膣試料の細菌の分析で４種のアムセル（Amsel）の診断基準パラメーターおよびグラム染色スライドで４点以上のニュージェント（Nugent）スコアを示す。いくつかの実施形態において、４つのアムセルの診断基準パラメーターは、異常な膣排出物、陽性のＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験、膣液ｐＨ４．７以上、および上皮細胞の合計の２０％を超えるクルー細胞の存在である。
【００７５】
ある特定の実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、治療有効量は、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、単回用量として投与される。いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を、対象に、錠剤、顆粒剤、微顆粒剤、膣坐薬、軟質ゼラチンカプセル剤、味遮蔽錠剤、味遮蔽顆粒剤、味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態で投与することを含む。他の実施形態において、本方法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を、対象に、複数の顆粒剤、複数の微顆粒剤、複数の味遮蔽顆粒剤、複数の味遮蔽微顆粒剤、またはそれらの組合せの形態で投与することを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を、対象に、医薬組成物として投与することを含む。細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法で使用される医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、またはそれらの組合せを含む。薬学的に許容される賦形剤は、不活性なコア、分散液剤、結合剤、コーティング剤、放出調節コーティング剤、粘着防止剤、またはそれらの組合せでもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を含み、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期は、約２９時間から約５８時間である。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を含み、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の排出半減期は、約３４時間から約５８時間である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、対象における細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に、１用量の治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩と、エチニルエストラジオール（「ＥＥ２」）、ノルエチンドロン（「ＮＥＴ」）、またはそれらの組合せから選択される追加の化合物とを共投与することを含む。いくつかの実施形態において、追加の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩と同じ日に共投与される。いくつかの実施形態において、追加の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩と異なる日に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の対象への投与は、追加の化合物の避妊薬の効力に影響しない。
【００８０】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症の診断は、オフホワイト（乳白色のまたは灰色）の薄い均一な膣排出物、膣ｐＨの４．７以上、生理食塩水で濡れた膣標本の顕微鏡検査における上皮細胞の合計の２０％以上のクルー細胞の存在、陽性の１０％ＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験から選択される４種のアムセルの診断基準パラメーター、および４点以上の膣試料の細菌の分析におけるグラム染色スライドのニュージェントスコアの存在により確認される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、疑われる細菌性膣症は、オフホワイト（乳白色のまたは灰色）の薄い均一な膣排出物、膣ｐＨの４．７以上、生理食塩水で濡れた膣標本の顕微鏡検査における上皮細胞の合計の２０％以上のクルー細胞の存在、および陽性の１０％ＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験から選択される４種のアムセルの診断基準パラメーターの存在により示される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、対象における細菌性膣症を治療する方法は、治療後の臨床成果を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、臨床的成果の応答者を示す。いくつかの実施形態は、治療後の臨床的成果を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、臨床的治癒の治療後の臨床的成果は、臨床的成果の応答者として定義される。いくつかの実施形態において、臨床的成果の応答者は、正常な膣排出物、陰性のＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験、および本発明の重水素化セクニダゾール製剤を用いた治療後の生理食塩水で濡れた膣標本の顕微鏡検査における上皮細胞の合計の２０％以下のクルー細胞を有する対象である。いくつかの実施形態において、臨床的成果の応答者は、重水素化セクニダゾールの単回用量で治療後に、４点未満のグラム染色スライドのニュージェントスコアを有する。さらに他の実施形態において、臨床的成果の応答者は、正常な膣排出物、陰性のＫＯＨ  Ｗｈｉｆｆ試験、上皮細胞の合計の２０％未満のクルー細胞、および重水素化セクニダゾールの単回用量を用いた治療後に４点未満のグラム染色スライドのニュージェントスコアを有する対象である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約２４時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約４８時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約７２時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約９６時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１２０時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１６８時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約７から約１０日で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１１から約２０日で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約２１から約３０日で観察可能である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に投与後約３日までの内に、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減をさらに含む。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に投与後約３日までの内に、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の症状は、異常な膣の匂い、異常な膣排出物またはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽減とは、１つまたは複数の症状の重症度の減少を指す。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、投与後の約２４時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、投与後の約４８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約７２時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約９６時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約１２０時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約１６８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約７から約１０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約１１から約２０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約２１から約３０日以内に生じる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に投与後約７日までの内に、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消をさらに含む。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、対象に投与後約７日までの内に、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の症状は、異常な膣匂い、異常な膣排出物またはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約２４時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、投与後の約４８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約７２時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約９６時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約１２０時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約１６８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約７から約１０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約１１から約２０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約２１から約３０日以内に生じる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象で、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症を治療する方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を、対象の性的パートナー（複数可）の少なくとも１人に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象の性的パートナーの少なくとも１人は、男性であることも女性であることもある。
【００８７】
いくつかの実施形態は、早産の発生率および／またはリスクを低減させる方法を目的とする。細菌性膣症感染は、対象における早産のリスクを増大させ得る。いくつかの実施形態において、対象における早産の発生率および／またはリスクを低減させる方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いる、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療で使用されるＦＤＡ承認薬と比較して、期待以上の効力を生じる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いる、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療に使用されるＦＤＡ承認薬より高い臨床的治癒率を生じる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療のために他のＦＤＡ承認薬と比較して、ある日数の間の治療後に高い臨床的治癒率をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療のために他のＦＤＡ承認薬と比較して、より少ない日数で、臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療のために他のＦＤＡ承認薬と比較してより少ない投薬量で、臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療のために他のＦＤＡ承認薬と比較して小さい有害作用で臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いる細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療は、細菌性膣症、トリコモナス症、アメーバ症、ジアルジア症、またはそれらの複合症の治療で使用されるＦＤＡ承認薬と比較して優る安全なプロファイルを生じる。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態は、対象がＨＩＶを性的パートナーに伝染させる発生率および／またはリスクを低減させる方法を目的とする。細菌性膣症感染は、ＨＩＶを性的パートナーに伝染させるリスクを増大し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における、対象がＨＩＶを性的パートナーに伝染させる発生率および／またはリスクを低減させる方法を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態は、対象が性的パートナーから性的に伝染された感染を受ける発生率および／またはリスクを低減させる方法を目的とする。いくつかの実施形態は、対象が性的に伝染された感染を性的パートナーに移す発生率および／またはリスクを低減させる方法を目的とする。細菌性膣症の感染は、ＳＴＩを伝染させるかまたは性的パートナーからＳＴＩを受けるリスクを増大させ得る。いくつかの実施形態において、ＳＴＩは、クラミジア、淋病、トリコモナス症、ＨＳＶ−２、ＨＩＶ、およびＨＰＶを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明は、対象が性的パートナーから性的に伝染された感染を受ける発生率および／またはリスクを低減させる方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象が性的に伝染された感染（ＳＴＩ）を性的パートナーに伝染させる発生率および／またはリスクを低減させる方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の使用は、排出半減期の増大および／または有効な用量の低減をもたらす。別の実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の使用は、有害な副作用を低減させる。別の実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、非重水素化セクニダゾールの有益な側面を維持しながら、一方で実質的に最大許容用量を増大させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増大させ、最少の有効な用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効な用量を低下させ、したがって、機構が関係しない毒性を減少させ、かつ／または薬物−薬物の相互作用の確率を低下させる。
【００９２】
前に言及したように、本発明は、トリコモナス症を、それを必要とする対象において治療する方法に関する。本方法は、トリコモナス症のための治療を必要とする患者を選択すること、および対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９３】
トリコモナス症は、原生動物の膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）による泌尿生殖器の感染である。それは、世界中で最も一般的な非ウイルスの性的に伝染される疾患（「ＳＴＤ」）である。女性は男性よりもしばしば多く冒される。トリコモナス症は、細菌性膣症およびカンジダ陰門膣炎とともに、多産の高齢女性の間の膣の愁訴の３つの主要な原因の１つであり、男性における尿道炎の原因である；しかしながら、感染はしばしば無症候性である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、対象におけるトリコモナス症を治療する方法は、対象に、１用量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩、およびエチニルエストラジオール（ＥＥ２）、ノルエチンドロン（ＮＥＴ）、またはそれらの組合せから選択される追加の化合物を共投与することを含む。いくつかの実施形態において、追加の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩と同じ日に共投与される。いくつかの実施形態において、追加の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩と異なる日に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、追加の化合物の避妊薬の効力に影響しない。
【００９５】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。さらに他の実施形態において、対象はヒトの女性である。いくつかの実施形態において、ヒトの女性は、初経後の青年期から閉経期前の婦人の範囲の年齢である。いくつかの実施形態において、対象は、ほかの点では健常な女性である。いくつかの実施形態において、対象は妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象は、ほかの点では健常な妊娠した女性である。いくつかの実施形態において、対象は、確認されたトリコモナス症を有する女性である。いくつかの実施形態において、対象はトリコモナス症を疑われる女性である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、対象は、化膿性の悪臭のある放出（灼熱感、掻痒、排尿困難、発生頻度、低腹部の疼痛と関連する）、性交疼痛、焼けるような性交後の出血、性交疼痛、排尿困難、薄い緑黄色泡状分泌物、陰門膣の紅斑（陰門および膣粘膜の紅斑）、斑点状の出血、尿道炎、膀胱炎、化膿性膣炎、落屑性の炎症性膣炎、萎縮性の膣炎、糜爛性の苔癬扁平苔癬、上昇した膣ｐＨ（約５．０から約６．０）、および任意のそれらの組合せを呈する女性である。いくつかの実施形態において、対象は無症候性である。いくつかの実施形態において、対象は、確認されたトリコモナス症を有する女性である。いくつかの実施形態において、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）の診断は、試験室の試験（濡れた標本上の運動性のトリコモナス、陽性の培養、多形核の白血球の増大、陽性の核酸増幅試験、または陽性の迅速抗原、核酸プローブ試験、子宮頸部細胞学または任意のそれらの組合せを含むが、これらに限定されない）により確認される。顕微鏡（ダイヤモンドの媒体上の培養など、ただしこれらに限定されない）は、膣排出物の評価において非常に重要なステップであり、しばしばトリコモナス症についての診断評価における最初のステップである。顕微鏡は便利でありおよび低コストである。いくつかの実施形態において、その場合、核酸増幅試験（「ＮＡＡＴ」）は、診断されていない（または陰性）濡れた標本を有する対象のために行うことができる。いくつかの実施形態において、ＮＡＡＴが利用できない場合、次いで迅速診断キットまたは培養が実施される。追加の試験室の試験は、ＡＰＴＩＭＡ膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）アッセイ；ＡＰＴＩＭＡ  ＴＶアッセイ；Ａｍｐｌｉｃｏｒアッセイ（膣／子宮頚管内スワブまたは尿内における膣トリコモナス（T.vaginalis）を検出するために改変された淋菌（N.gonorrhoeae）およびトラコーマクラミジア（C. trachomatis）の検出のためのＰＣＲアッセイ）；ＮｕＳｗａｂ  ＶＧまたは任意のそれらの組合せを含むが、これらに限定されない；陽性の迅速な抗原、核酸プローブ試験は、Ａｆｆｉｒｍ  ＶＰ  ＩＩＩ微生物同定システム；およびＯＳＯＭ  トリコモナス（Trichomonas）迅速試験を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象は、トリコモナス症を疑われる女性である。いくつかの実施形態において、疑われるトリコモナス症は、化膿性の悪臭のある放出（灼熱感、掻痒、排尿困難、発生頻度、低腹部の疼痛と関連する）、または性交疼痛、焼けるような性交後の出血、性交疼痛、排尿困難、薄い緑黄色の泡状の放出、陰門膣の紅斑（陰門および膣粘膜の紅斑）、斑点状の出血、尿道炎、膀胱炎、化膿性の膣炎、落屑性の炎症性膣炎、萎縮性の膣炎、糜爛性の苔癬扁平苔癬、上昇した膣ｐＨ（約５．０から約６．０）、および任意のそれらの組合せの存在により示される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、対象におけるトリコモナス症を治療する方法は、治療後の臨床的成果を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、臨床的成果の応答者を示す。いくつかの実施形態において、臨床的成果の応答者は、無症候性の対象である。いくつかの実施形態において、臨床的成果の応答者は、重水素化セクニダゾールまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を用いた治療後に、正常な膣排出物、正常な膣ｐＨ、正常な試験室試験結果（濡れた標本上における運動性のトリコモナスの非存在、陰性の培養、正常多形核白血球、陰性の核酸増幅試験、陰性の迅速抗原、陰性の核酸プローブ試験、陰性の迅速診断キットまたは培養、陰性子宮頸部細胞学、または任意のそれらの組合せを含むが、これらに限定されない）を有する対象である。いくつかの実施形態において、臨床的成果の応答者は、化膿性の悪臭のある放出（灼熱感、掻痒、排尿困難、発生頻度、低腹部の疼痛と関連する）、または性交疼痛、焼けるような性交後の出血、性交疼痛、排尿困難、薄い緑黄色の泡状分泌物、陰門膣の紅斑（陰門および膣粘膜の紅斑）、斑点状の出血、尿道炎、膀胱炎、化膿性の膣炎、落屑性の炎症性膣炎、萎縮性の膣炎、糜爛性の苔癬扁平苔癬、上昇した膣ｐＨ（約５．０から約６．０）、および任意のそれらの組合せを有するか又は有しない対象である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約２４時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約４８時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約７２時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約９６時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１２０時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１６８時間で観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約７から約１０日に観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約１１から約２０日に観察可能である。いくつかの実施形態において、治療後の臨床的成果は、投与後約２１から約３０日に観察可能である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、トリコモナス症を治療する方法は、対象に投与後約３日まで以内の、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減をさらに含む。いくつかの実施形態において、トリコモナス症を治療する方法は、対象に投与後約３日まで以内の、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減をさらに含む。いくつかの実施形態において、該１つまたは複数の症状は、化膿性の悪臭のある放出（灼熱感、掻痒、排尿困難、発生頻度、低腹部の疼痛と関連する）、または性交疼痛、焼けるような性交後の出血、性交疼痛、排尿困難、薄い緑黄色泡状分泌物、陰門膣の紅斑（陰門および膣粘膜の紅斑）、斑点状の出血、尿道炎、膀胱炎、化膿性の膣炎、落屑性の炎症性膣炎、萎縮性の膣炎、糜爛性の苔癬扁平苔癬、上昇した膣ｐＨ（約５．０から約６．０）、および任意のそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軽減とは、１種または複数の症状の重症度の減少を指す。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、投与後の約２４時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、投与後の約４８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約７２時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約９６時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約１２０時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後の約１６８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約７から約１０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約１１から約２０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の軽減は、対象に投与後約２１から約３０日以内に生じる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、トリコモナス症を治療する方法は、対象に投与後約７日までの内にトリコモナス症の１つまたは複数の症状を解消することをさらに含む。いくつかの実施形態において、トリコモナス症を治療する方法は、対象に投与後約７日までの内に、トリコモナス症の１つまたは複数の症状を解消することをさらに含む。いくつかの実施形態において、該１つまたは複数の症状は、化膿性の悪臭のある放出（灼熱感、掻痒、排尿困難、発生頻度、低腹部の疼痛と関連する）、または性交疼痛、焼けるような性交後の出血、性交疼痛、排尿困難、薄い緑黄色泡状分泌物、陰門膣の紅斑（陰門および膣粘膜の紅斑）、斑点状の出血、尿道炎、膀胱炎、化膿性の膣炎、落屑性の炎症性膣炎、萎縮性の膣炎、糜爛性の苔癬扁平苔癬、上昇した膣ｐＨ（約５．０から約６．０）、および任意のそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約２４時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、投与後の約４８時間以内生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約７２時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約９６時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約１２０時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後の約１６８時間以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約７から約１０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約１１から約２０日以内に生じる。いくつかの実施形態において、トリコモナス症の１つまたは複数の症状の解消は、対象に投与後約２１から約３０日以内に生じる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いるトリコモナス症の治療は、トリコモナス症の治療で使用されるＦＤＡ承認薬と比較して期待される効力より優れた結果を生じる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いるトリコモナス症の治療は、トリコモナス症の治療で使用されるＦＤＡ承認薬より高い臨床的治癒率を生じる。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、トリコモナス症の治療のために、他のＦＤＡ承認薬と比較して、ある日数の間の治療後に高い臨床的治癒率をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、トリコモナス症の治療のために、他のＦＤＡ承認薬と比較して少ない日数で臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、トリコモナス症の治療のために、他のＦＤＡ承認薬と比較して少ない投薬量で臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩は、トリコモナス症の治療のために、他のＦＤＡ承認薬と比較して少ない有害作用で臨床的治癒をもたらす。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を用いるトリコモナス症の治療は、トリコモナス症の治療で使用されるＦＤＡ承認薬と比較して優る安全なプロファイルを生じる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象においてトリコモナス症を治療する方法は、対象の性的パートナーの少なくとも１人に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、投与の特定の様式のために適切な任意の種々の公知の形態を取ることができる。投与の例示的な様式は、経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈注射、動脈内注射、筋肉注射、胸膜内に、腹腔内に、腔内または膀胱内注入、眼内に、脳室内に、病巣内に、脊髄内に、または鼻、喉、および気管の粘膜などの粘膜への適用を含むが、これらに限定されない。投与のための好ましい経路は、経口、膣、局所（バッカルおよび舌下を含む）、または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、気管内、および硬膜外を含む）投与によりを含む。また、好ましい投与の経路は、これらの錠剤、カプセル剤、軟質ゲル、微顆粒剤、クリーム剤、ゲル、腟坐薬、坐薬などの剤形または当業者が利用可能な他の剤形のために適切な経路であろう。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩および本発明の医薬組成物は、混合され、攪拌されて、または他の方法で食物物質中に組み込まれてもよい。いくつかの実施形態において、食物物質は、液体食物、半固体食物、または軟質食物であってもよい。いくつかの実施形態において、食物物質は、りんごソース、プリン、ヨーグルトなどを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、セクニダゾールの微顆粒製剤の食物物質への組込みは、味遮蔽機能を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩および本発明の医薬組成物は、混合され、攪拌され、または他の方法で水、ジュース、ミルクなどの液体に組み込まれていてもよい。
【０１０５】
注射用で使用（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、その他）するために適切な医薬の形態は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調合製剤のための滅菌水溶液剤または分散液剤および滅菌散剤を含む。形態は、滅菌されているべきであり、容易な注射針通過性が存在する程度に流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を防ぐように保存されるべきである。適切な補助剤、担体および／または賦形剤は、界面活性剤、および補助剤、賦形剤または安定剤を含む他の薬学的、生理学的に許容される担体の添加があるかまたはない、水および油などの滅菌液を含むが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物、野菜、または合成起源のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、または鉱物油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関係する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射用溶液として好ましい液体担体である。
【０１０６】
経口投薬製剤は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。適切な担体は、滑沢剤およびラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの不活性な充填剤を含む。別の実施形態において、これらの化合物は、例えば、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤基剤を、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリンまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤；およびペパーミント油、ヒメコウジの油、または人工着香剤などの香味料と組合せて用いて錠剤化される。一般的に、成分は、別々にまたは一緒にのいずれかで混合され、例えば、凍結乾燥された乾燥粉体または湿気から封じられた容器、例えば、アンプルなど、もしくは作用物の量を指示するサシェ中の水を含まない濃縮液として単位剤形で供給される。
【０１０７】
非経口的投与のために、水溶性形態の水溶液は、１種または複数の作用物を送達するために使用することができる。それに加えて、作用物の懸濁液は、適当な油性の注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエートもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有していてもよい。
【０１０８】
前に記載された製剤に加えて、作用物は、デポ製剤として製剤化することもできる。そのような長く作用する製剤は、埋込みにより（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉注射により投与され得る。例えば、作用物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体（例えば、やや溶けにくい塩として）として製剤化され得る。ポリマーマトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的性質、美的外見、および界面性質に基づく。作用物の特定の適用は、適切な製剤を限定するであろう。組成物のために可能性のあるマトリックスは、生分解性および化学的に規定された硫酸カルシウム、三リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリグリコキシル酸およびポリ酸無水物であることもできる。他の可能性のある材料は、生分解性であり、生物学的に明確に規定された、例えば、骨または真皮のコラーゲンなどである。さらなるマトリックスは、純粋なタンパク質または細胞外マトリックス成分で構成される。他の可能性のあるマトリックスは、生分解性でなくて、化学的に規定された、例えば、焼結ヒドロキシアパタイト、生体ガラス、アルミン酸塩、または他のセラミックスなどである。マトリックスは、上で挙げたタイプの任意の材料、例えば、ポリ乳酸およびヒドロキシアパタイトまたはコラーゲンおよび三リン酸カルシウムなどの組合せ、ならびに薬物送達技術分野で公知の他の材料で構成される。バイオセラミックスは、アルミン酸−リン酸カルシウムなどで組成を変化させること、および細孔径、粒径、粒子形状、および生分解性を変化させるために加工処理することができる。
【０１０９】
医薬組成物は、都合のよいことに単位剤形で提示することができ、従来の医薬技法によって調製することができる。そのような技法は、有効成分、すなわち、重水素化セクニダゾール、および医薬担体または賦形剤を合体させるステップを含む。一般的に、組成物は、有効成分と液体担体または微細に分割された固体担体またはその両方とを均一におよび密に一体化させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０１１０】
経口投与のために適切な本発明の組成物は、各々所定の量の有効成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、軟質ゲル剤、または錠剤などの離散的単位として；散剤または顆粒剤として；水性液剤もしくは非水性液剤中の溶液または懸濁液として；または水中油型の液体エマルション剤もしくは油中水型のエマルション剤として、およびボーラス、その他として提供することができる。錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助的な成分とともに圧縮または鋳型成型により作製することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉体または顆粒などの自由に流動する形態にある有効成分を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製することができる。鋳型成型された錠剤は、適切な機械で、不活性な液体希釈剤で湿された粉末状化合物の混合物を鋳型成型することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて、コートされてもまたは刻み目をつけられてもよく、その中の有効成分の遅延または制御放出をするように製剤化され得る。
【０１１１】
別の実施形態において、ゼラチンで作製された押しばめカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された軟質の封じられたカプセル剤のように経口的に投与され得る医薬組成物。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与のために適切な投薬量であるべきである。押しばめカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および、任意選択で安定剤との混合物で、重水素化セクニダゾールを含有することができる。軟質カプセル剤では、重水素化セクニダゾールを、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。それに加えて、安定剤を添加することができる。糖衣錠のコアは、適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。同定のためにまたは重水素化セクニダゾールの異なる組合せの用量を特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または顔料を添加することもある。
【０１１２】
経口投与のために適切な組成物は、香味づけされた基剤、通常スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカント中に成分を含むロゼンジ錠；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴムなどの不活性な基剤中に有効成分を含むトローチ剤；および適切な液体担体中に投与されるべき成分を含む液剤を含む。
【０１１３】
皮膚に対する局所投与のために適切な組成物は、薬学的に許容される担体中に投与されるべき成分を含む軟膏、クリーム剤、ゲル剤およびペースト剤として提供され得る。膣投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を用いて坐薬として提供することができる。膣投与のために適切な製剤は、有効成分に加えて適切であることが当技術分野において知られているような担体を含有する腟坐薬、ペッサリー、タンポート（tamport）、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１１４】
非経口的投与のために適切な組成物は、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、封じられたアンプルおよびバイアル中で提供することができ、使用直前まで、滅菌液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥された（freeze-dried）（凍結乾燥された（lyophilized））状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１１５】
好ましい単位投薬量の製剤は、本明細書で前に挙げた１日当たりの用量または単位、１日当たりの半用量、または投与される成分のその適当な分画を含有する剤形である。特に上で言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関係を有する当技術分野で伝統的な他の作用物質を含むことができると理解されるべきであり、例えば、経口投与のために適当なものは、香味料を含むことができる。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の単回用量を投与することを含む。本発明の別の実施形態は、治療が継続される間、１週間に１回、２週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎などのこれらに限定されない予め決定された間隔で複数の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療の継続期間は、少なくとも１週間であってもよい。いくつかの実施形態において、治療の継続期間は、少なくとも１ヶ月であることもある。いくつかの実施形態において、治療の継続期間は約６ヶ月である。
【０１１７】
重水素化セクニダゾールまたはその薬学的に許容される塩を含む上で同定された作用物は、それらの意図される目的（すなわち、感染を治療すること、感染のリスクにある対象を治療すること）を達成するために、有効な量で投与されるべきである。個々の必要性は変化するが、各構成要素の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の内である。用量は、患者および投与様式に依存して変化するであろうが、任意の有効量であることができる。一実施形態において、典型的な投薬量は、約０．１から約３０００ｍｇを含むことができる。別の実施形態において、好ましい投薬量は、約１から約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇを含むことができる。しかしながら、患者は療法に異なって応答するので、治療効力のモニタリングが実施されるべきであり、必要とされる投薬量の調節は許容される。本発明の上で同定された作用物の投与のための治療レジメンも、当業者により容易に決定され得る。
【０１１８】
特定の用量レジメンの選択は、最適の臨床的応答を得るために臨床医に知られている方法に従って、臨床医により調節または用量設定をなし得る。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その多形、またはその薬学的に許容される塩の投与すべき量は、治療に有効なその量であってもよい。投与すべき投薬量は、治療されている対象、例えば、治療される特定の動物またはヒト対象の特性、年齢、体重、ボディマス指数、体表面積、健康状態、もしあれば同時に行われる治療のタイプ、治療の頻度に依存することもあり、当業者により（例えば、臨床医により）容易に決定され得る。
【０１１９】
個々の構成要素または本発明に記載された組成物の構成要素の組合せは、任意の物理的形態で存在することができる。例えば、本発明は、組成物の構成要素の少なくとも１つが、組成物内に、固体、液体、粒子状、コロイド状、懸濁液、エマルション、液体ゾル、ゲル、固体ゾルの形態で存在している医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態において、経口投与に適切な本明細書で開示された重水素化セクニダゾールの組成物は、所定の量の重水素化セクニダゾールを；粉体または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションとして各々含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの離散的単位として提供され得る。重水素化セクニダゾールは、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
【０１２０】
重水素化セクニダゾール、その薬学的に許容される塩、および／または本明細書で開示された医薬組成物は、微顆粒製剤の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、微顆粒製剤は、複数の微顆粒を含む。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、約１００から約９００マイクロメートルの範囲の粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、約２００から約８００マイクロメートルの範囲の粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、約３００から約７００マイクロメートルの範囲の粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、約４００から約６００マイクロメートルの範囲の粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、約１００マイクロメートル、１５０マイクロメートル、２００マイクロメートル、２５０マイクロメートル、３００マイクロメートル、３５０マイクロメートル、４００マイクロメートル、４５０マイクロメートル、５００マイクロメートル、５５０マイクロメートル、または６００マイクロメートルの粒径を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、複数の微顆粒は、微顆粒集団内で体積加重粒径分布を有し、微顆粒集団の代表的試料から測定された体積加重粒径分布は：
（ａ）微顆粒集団の１０％は、約４７０マイクロメートル以上の体積加重粒径を有する；
（ｂ）微顆粒集団の５０％は、約６４０マイクロメートル以上および約８１０マイクロメートル以下の間の体積加重粒径を有する；
（ｃ）微顆粒集団の９０％は、約１１７０マイクロメートル以下の体積加重粒径を有する；または
（ｄ）上の（ａ）から（ｃ）までの一部または全てを含むことができるそれらの組合せ
を含む。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、用語「体積加重粒径分布」とは、分布における各粒子の寄与が、粒子の体積（密度が均一ならば質量に等価）に関する分布を指す、すなわち、粒子の寄与は、そのサイズに比例するであろう（例えば、Powder Sampling and Particle Size Determination by T. Allen,1stEdition., Elsevier Science, 2003 およびParticle Size Measurement by T. Allen, Chapman & Hall, 4th Edition, 1992を参照されたい）。レーザー回折などの静的光散乱技法および当技術分野において公知の他の技法を、体積加重粒径分布を決定するために使用することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、微顆粒製剤は、糖球、ポビドン、ポリエチレングリコール４０００、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄで市販されている）、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの組合せの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、複数の微顆粒の色は白色ないしオフホワイトである。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態において、重水素化セクニダゾール、その薬学的に許容される塩、および／または本明細書で開示された医薬組成物は、膣坐薬の形態にあることもある。用語「膣坐薬」は、対象の膣中に挿入される固体の剤形を指し、膣中で該坐薬は溶解するかまたは溶融して、局所または全身的効果を及ぼす。いくつかの実施形態において、膣坐薬は、重水素化セクニダゾール、その薬学的に許容される塩、および／または本明細書で開示された医薬組成物を含有する。膣坐薬は、膣内投与によるその治療的使用を容易にする形状、サイズおよび粘稠度などの物理的性質を有する。
【０１２５】
一実施形態において、本発明の膣坐薬は、重水素化セクニダゾールと例えば硬質脂肪との混合物を含み、混合物は、均一な混合物または不均一な混合物として膣坐薬の形態に成形され得る。該組合せは、膣坐薬内で均一に分散することができるかまたは膣坐薬の一部に位置することができる。例えば、該組合せは、例えば、坐薬の脂肪もしくは油性基剤内に均一に分散され得るかまたは坐薬の外部部分もしくはコアに配置され得る。別の実施形態において、該組合せは、異なる層または膣坐薬の一部に存在しても存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、組成物の濃度は、組合せの標的薬物動態学的プロファイルを達成するために、膣坐薬の層間で変化することができる。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物の全ての粒子は、膣坐薬中に含まれ、例えば、膣坐薬内で均一に分布するかまたは坐薬の層もしくは一部に存在することができる。本発明の膣坐薬は、医薬組成物の構成要素を粒子状形態で使用することによるだけでなく、当技術分野で利用可能な他の方法によっても、例えば、膣坐剤を形成するために使用される基剤中に医薬組成物の構成要素を溶解することによっても調製することができる。坐薬は、本発明の医薬組成物の１種または複数の構成要素を溶融して、溶融構成要素中に他の構成要素を溶解することによっても形成することができる。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明の膣坐薬は、投与のために適当な任意の形状を有することができる。例えば、それは、平滑な魚雷形状または弾丸形状を有することができる。一実施形態において、医薬組成物は、それが約３７℃で溶解もしくは溶融するかまたは患者の身体中で溶融もしくは溶解するようなものである。一実施形態において、膣坐薬は、約３７℃で溶融するかまたは患者の身体中で溶融する脂肪または油性基剤などの基剤を使用して形成される。
【０１２８】
別の実施形態において、膣坐薬は、重水素化セクニダゾールまたはその薬学的に許容される塩および１種もしくは複数の油性もしくは脂肪基剤を含む。さらに別の実施形態において、膣坐薬は、重水素化セクニダゾールまたはその薬学的に許容される塩、１種または複数の油性または脂肪の基剤、および１種または複数の乳化剤を含む。さらに別の実施形態において、膣坐薬は、重水素化セクニダゾールまたはその薬学的に許容される塩、１種または複数の油性または脂肪基剤、１種または複数の乳化剤、および１種または複数の抗酸化剤を含む。
【０１２９】
脂肪または油性基剤は、本発明の膣坐薬のための基剤として使用することができる。適切な脂肪または油性基剤は、カカオ油、ココナツ油、ココアバター、ラウリン酸油、牛脂、硬質脂肪、脂肪酸のグリセリド、グリセロール−ゼラチン基剤、またはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の医薬組成物で使用するために適切な乳化剤は、例えば界面活性剤である。例示的な乳化剤は、グリセリルラウレート、セテス−２、ポリエチレングリコール−３０（「ＰＥＧ−３０」）ジポリヒドロキシステアレート、グリセリルステアレートＳＥ、ソルビタンステアレート、スクロースココエート、ＰＥＧ−４ジラウレート、メチルグルコースセスキステアレート、レシチン、ＰＥＧ−８ジオレエート、ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−４０ソルビタンペロールエート、ラウレス−４、ＰＥＧ−７グリセロールココエート、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリドまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明のために適切な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロールアセテート、ゴール酸プロピル、レシチン、ビタミンＥトコフェロール、セサミン、セサモール、セサモリン、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）、および任意の前述の組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明のいくつかの実施形態において、重水素化セクニダゾール、その薬学的に許容される塩、および／または本明細書で開示された医薬組成物は、味が遮蔽された剤形の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、味遮蔽製剤は、例えば、錠剤または微顆粒製剤の形態にある。当技術分野で容易に利用できる、例えばコーティングなどの味遮蔽の方法は、錠剤または微顆粒製剤で使用することができる。例えば、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）を含有する微顆粒製剤の味遮蔽は、例えば、ＡＰＩを含有する微顆粒の各々をコーティングすることにより行うことができる。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態において、重水素化セクニダゾール、その薬学的に許容される塩、および／または本明細書で開示された医薬組成物は、膣内投与のための軟質ゼラチンカプセル剤の形態または腟坐薬形態であってもよい。いくつかの実施形態において、軟質ゼラチンカプセル剤は、重水素化セクニダゾールの膣投与のためのものであり、軟質ゼラチンカプセル剤およびモノ不飽和脂肪酸賦形剤中に分散された治療有効量の重水素化セクニダゾールを含む。
【０１３４】
本発明の軟質ゼラチンカプセル剤組成物の内容物は、室温で固体であっても液体であってもよく、好ましくは、３０から４０℃；より好ましくは３０から３７℃の範囲内に流動点を有する。流動点は、試料を、２５℃から１分当たり２℃の速度で加熱して、試料の急速流動が起きる温度を観察することに基づいて視覚で決定される。この測定は、温度のオンスクリーンディジタルモニタリングを有するビデオカメラを備えた顕微鏡を使用して、便利に実施される。いくつかの実施形態において、軟質ゼラチンカプセル剤組成物の内容物は、室温で液体であってもよい。
【０１３５】
本発明の軟質ゼラチンカプセル剤の組成物は、安定剤（例えば、抗酸化剤および他のタイプの保存剤）、多形性の転移促進剤（例えば、トリステアリン）、生体適合性ポリマー、界面活性剤、分散剤、吸水剤などの添加剤も含有することができる。生体適合性ポリマー、界面活性剤および吸水剤の使用は、米国特許第４，７６５，９７８号明細書に記載されており、その開示は、本発明の明細書に参照により組み込まれる。これらの添加剤の濃度は、使用される特定の添加剤および求められる所望の結果により変化し得る。添加剤の種類および濃度の使用は、十分、当業者の能力の内である。本明細書に記載される軟質ゼラチンカプセル剤組成物は、調製され、梱包され、または単回の単位用量としてもしくは複数回の単位用量として、バルクで販売されてもよく、それらが活性である任意の経路により従来様式で投与され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された重水素化セクニダゾール組成物の治療有効量、１日当たりの用量、または単回の単位用量が、１日に１回または１日に複数回、例えば、１から５用量など、１日に２回または１日に３回投与されてもよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法は、１単位または複数単位の用量で、初期用量と等しい量の重水素化セクニダゾール化合物を有する１日当たり複数の用量を含むことができる投薬レジメンを含むことができる。他の実施形態において、投薬レジメンは、１単位または複数単位の用量で、重水素化セクニダゾール化合物などの初期用量の重水素化セクニダゾールを、次に、１単位または複数単位の用量で、初期用量としてより低い量の重水素化セクニダゾール化合物を有する１日当たり複数の用量を含むこともできる。投薬レジメンは、初期用量を投与して、続いて１用量または複数用量の維持用量を投与することもできる。初期用量の投与に続く複数の用量は維持用量であってもよい。
【０１３８】
以下の例は、本発明の態様を例示し、本発明の理解を助けるために説明される。この例は、本明細書に記載され、および主張されている本発明を特定して限定すると解釈されるべきでない。当業者の視野の内であろう現在知られているかまたは後で開発される全ての等価物の置換、および製剤における変化または実験設計における重要でない変化を含む本発明の変形は、本発明および添付の特許請求の範囲内に入るとみなされる。
【実施例】
【０１３９】
[実施例１]
ヒトチトクロームＰ４５０のイソ型によるセクニダゾール代謝に対する重水素化の効果
研究は、ヒトチトクロームＰ４５０（「ＣＹＰ」）酵素によるセクニダゾールの代謝に対する重水素化の効果を決定するために実施した。ｃＤＮＡが発現したＣＹＰ酵素によるα，２−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール−ｄ３（「セクニダゾール−ｄ３」）およびα，２−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール−ｄ６の代謝（“ｓｅｃｎｉｄａｚｏｌｅ−ｄ６”；ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４６６０３−２７−７を参照されたい）をインビトロで研究して、非重水素化セクニダゾールで得られた結果と比較した。
【０１４０】
酵素タンパク質、ＮＡＤＰＨ発生システム（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭ塩化マグネシウム）および各試験物品（セクニダゾール、セクニダゾール−ｄ３、またはセクニダゾール−ｄ６）を含有する６００μＬの反応混合物を、１００ｍＭリン酸カリウム中の（ｐＨ７．４）２つの濃度（例えば１μＭおよび１０μＭ）で、３７℃でインキュベートした。２つの時点で（０および１２０分）、アリコートを除去することにより反応を停止して、それを、内部標準（ラベタロール）を含有する等体積の冷アセトニトリルと組合せて、氷上に置いた。試料を遠心分離してタンパク質をペレットにして、上清を後でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析するために−２０℃で凍結した。
【０１４１】
タンパク質濃度は、実験内で全てのイソ型について一定であり、対照ミクロソームの添加により標準化した。インキュベーションを２連で実施した。ベクター対照酵素調製物を添加して酵素供給源を添加しないインキュベーションを陰性対照として含めた。
【０１４２】
陽性対照として、クマリン（チトクロームＰ４５０２Ａ６、他の名称「ＣＹＰ２Ａ６」としても知られている）、酵素タンパク質、ＮＡＤＰＨ発生システム（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭ塩化マグネシウム）および１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の１つの濃度の基質を含有する４００μＬ反応混合物を、３７℃で２０分間インキュベートした（ＣＹＰ２Ａ６）。内部標準（ラベタロール）を含有する１００μＬの冷アセトニトリルを添加することにより反応を停止した。７−ヒドロキシクマリンの形成を標準曲線に基づいて定量した。
【０１４３】
全ての他の陽性対照を、上で記載した方法に従って２連で、１つの濃度でアッセイした。インキュベーションの終了時に残存している親のパーセントを、基質および内部標準のピーク面積比に基づいて０分と比較した。
【０１４４】
ラベタロールを内部標準として使用する、セクニダゾール、セクニダゾール−ｄ３、およびセクニダゾール−ｄ６のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。０分と比較して残存する親化合物の分率を、ピーク面積比（分析対象／内部標準）に基づいて決定した。知られているかまたは疑われている代謝物について追加のＭＲＭ（代謝物構造が得られた）をモニターしたが、ノイズを超えるシグナルは３種の移行（transitions）のいずれについても検出されなかった。
【０１４５】
セクニダゾール、セクニダゾール−ｄ３、およびセクニダゾール−ｄ６を１．０μＭおよび１０μＭで、ｃＤＮＡが発現したＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４、およびＣＹＰ３Ａ５の存在下で１２０分間各々インキュベートした。全てのイソ型および濃度について残存する親化合物の平均パーセントは、セクニダゾールについて７９％を超え、セクニダゾール−ｄ３について９６％を超え、およびセクニダゾール−ｄ６については１００％未満であった。
【０１４６】
特に、１０μＭにおけるセクニダゾールは、ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９により代謝された場合に損失を示し、それぞれ、８２％および７９％が残存した。予想外に、セクニダゾール−ｄ３およびセクニダゾール−ｄ６は、これらの条件下では、ｃＤＮＡ−発現ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９によるいかなる消耗も実証しなかった。
【０１４７】
【化８】
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【０１４８】
[実施例２]
重水素化セクニダゾール顆粒の組成物
以下の重水素化セクニダゾール顆粒を、重水素化セクニダゾールを使用して作製した。顆粒の組成物は１−グラム用量の重水素化セクニダゾールを含む。
【０１４９】
【表１】
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【０１５０】
[実施例３]
最少阻害濃度（「ＭＩＣ」）
抗菌剤セクニダゾール（親化合物）、セクニダゾール−Ｄ３およびセクニダゾール−Ｄ６についてのＭＩＣは、以下の生物体と関連して決定されるであろう：ラクトバチルス・クリスパタス（Lactobacillius crispatus）；アトポビウム・バギナリス（Atopobium vaginalis）；ガルジネラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）；メガスファエラ・ファイロタイプ（Megasphaera phylotype）；プレボテラ・アムニイ（Prevotella amnii）；プレボテラ・チモネンシス（Prevotella timonensis）；プレボテラ・ビビア（Prevotella bivia）；およびポルフィロモナス（Porphyromonas）種。ＭＩＣ集団分布、ＭＩＣ範囲およびＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値も決定されるであろう。
【０１５１】
抗菌剤セクニダゾール（親化合物）、セクニダゾール−Ｄ３およびセクニダゾール−Ｄ６についての寒天希釈試験は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（「ＣＬＳＩ」）の"Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing for Anaerobic Bacteria - Eighth Edition"という表題の文書Ｍ１１−Ａ８における指針に従って実施されるであろう。試験されるべき生物体は、ペンシルベニア州ピッツバーグ地区で、細菌性膣症を有するおよび有しない女性の女性生殖管のから単離されて、２０１３年１月から２０１５年３月の間に回収された。やや古い単離試料も試験に含まれた。
【０１５２】
品質管理は、ＣＬＳＩ指針により推奨されている以下の生物体を用いてモニターされ、上でリストに挙げた試験生物体と平行して試験されるであろう：ＡＴＣＣ２５２８５バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）；ＡＴＣＣ２９７４１バクテロイデス・テタイオタミクロン（Bacteroides thetaiotamicron）；およびＡＴＣＣ７０００５７クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）。それに加えて、Ｇ．バギナリス（G. vaginalis）（ＡＴＣＣ１４０１８）もＧ．バギナリス（G.vaginalis）単離物を試験する全てのセットに加えられるであろう。
【０１５３】
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されている、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表現する全ての数は、全ての事例で、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対のことが指示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で述べられる数のパラメーターは、本発明により得られることが求められる所望の性質に依存し得る近似である。極めて少なくとも、請求項の範囲に対する均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数のパラメーターは、少なくとも報告される有意の桁数を考えて、通常の丸める技法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を述べる数の範囲およびパラメーターが近似であるにもかかわらず、特定の例で述べられる数値は、可能な限り精密に報告される。しかしながら、任意の数値はそれ自体、それらのそれぞれの試験測定で見出される標準偏差から必然的に生じるある一定の誤差を含有する。
【０１５４】
本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に入る各別々の値を個々に指示することを省略する方法として役立つことを単に意図されている。本明細書では特に断りのない限り、個々の各値は、あたかもそれが本明細書で個々に挙げられているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、任意の適切な順序で実施することができるか、またはそうでなければ本文で明確に否定される。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明確に例示することを意図しており、他のように請求して本発明の範囲に限定を課すことはない。明細書中のどのような言語も、本発明の実行に必須の特許請求されていないいかなる要素を示すと解釈されるべきではない。
【０１５５】
本明細書で開示された本発明の代替的要素または実施形態のグループ分けは、限定と解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個々にまたは群の他のメンバーもしくは本明細書で見出される他の要素との任意の組合せで、参照され、特許請求され得る。群の１つまたは複数のメンバーが、都合によりおよび／または特許性の理由で、群に含まれるかまたは群から削除され得ると予想される。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、改変された群を含有すると考えられ、したがって添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書かれた記載を満たす。
【０１５６】
本発明を実施するために本発明者らに公知の最良の様式を含む本発明のある特定の実施形態が本明細書に記載されている。言うまでもなく、これらの記載された実施形態の変形は、前述の記載を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適宜用いることを予想しており、本発明者らは、本発明が本明細書に特定して記載された以外の他の様式で実行されることを意図する。したがって、本発明は、本願に添付された請求の範囲に挙げられた対象事項の全ての変更および等価物を、適用される法律により許可されるものとして含む。さらに、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で別段に指示がない限り、または本文によって他の方法で明確に反対のことが述べられていない限り、本発明により包含される。
【０１５７】
前述の本明細書で開示された全ての実施形態において、全ての実施形態は、「を含む（comprising）」よりも「からなる（consisting of）」または「から本質的になる（consisting essentially of）」という言語を使用することによってさらに限定され得ることが理解されるべきである。使用される場合、転移語「からなる」は、特許請求の範囲で特定されていないあらゆる要素、ステップ、または成分も除外する。転移用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定の材料またはステップと基本的なおよび新規な特性に実質的に影響しない材料またはステップとに限定する。そのように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書で本質的にまたは明白に記載されて可能にされる。
【０１５８】
最後に、本明細書で開示された本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。用いられ得る他の変形は、本発明の範囲内である。したがって、例により、限定されずに、本発明の代替的構成は、本明細書における教示に従って利用され得る。したがって、本発明は詳細に示されおよび記載されたことに限定されない。
【国際調査報告】
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