(57)【要約】  組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含有する。少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインから、オレウロペインアグリコン、エレノール酸、ヒドロキシチロソールアセテート、又はヒドロキシチロソールのうちの１つ以上を形成し得る。組成物は、オレウロペインを含むことができる。組成物は、高齢者における運動障害を処置若しくは予防する；骨形成を刺激する及び／若しくは骨吸収を阻害する；滑膜炎の処置若しくは予防を必要とする若しくは滑膜炎のリスクがある個体における滑膜炎を処置若しくは予防する、若しくは滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置若しくは予防する；又は軟骨の破壊を予防若しくは処置するためのものであり得る。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における状態を処置及び予防する組成物であって、前記状態は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡の喪失、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康の喪失、（ｉｉｉ）運動性の低下、（ｉｖ）滑膜炎、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択され、前記組成物は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、前記組成物は、効果を得るのに有効な量で、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む、組成物。
【請求項２】
前記個体が、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、来年中にリハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する高齢者である、運動性の低下を処置又は予防する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記個体が、骨粗鬆症、ページェット病、プロテーゼ周囲の骨溶解、転移性骨疾病、甲状腺機能亢進症、癌による高カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病、骨関節炎、骨減少症、骨折に起因する骨欠損、骨折治癒、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、骨代謝の均衡の喪失を処置又は予防する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
滑膜炎の処置を必要とする個体における滑膜炎、又は滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置する組成物であって、前記滑膜炎は、狼瘡、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、変形性関節症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態に関連する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する組成物であって、前記組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含み、前記組成物は、前記個体が効果を得るのに有効な量で、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む、組成物。
【請求項６】
オレウロペインと同時投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
オレウロペインを、有効量で更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、経口投与用の組成物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、少なくとも１か月間、１日１回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、エステラーゼ活性のないプロバイオティクス、エステラーゼ活性のあるプロバイオティクス、及びこれらの混合物からなる群から選択されるβ−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、食品製品又は飲料製品である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を更に含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、香料、ミネラル、浸透剤、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を更に含む、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１５】
高齢者における運動障害を処置又は予防する方法であって、前記方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、前記高齢者に経口投与する工程を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【請求項１６】
前記高齢者が、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、来年中にリハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
骨形成と骨吸収との間の不均衡を含む状態を有する個体における骨形成を刺激する及び／又は骨吸収を阻害する方法であって、前記方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、前記個体に経口投与する工程を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
前記状態が、骨粗鬆症、ページェット病、プロテーゼ周囲の骨溶解、転移性骨疾病、甲状腺機能亢進症、癌による高カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病、骨関節炎、骨減少症、骨折に起因する骨欠損、骨折治癒、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
滑膜炎の処置を必要とする個体における滑膜炎を処置する、滑膜炎のリスクがある個体における滑膜炎を予防する、又は滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置若しくは予防する方法であって、前記方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、前記個体に経口投与する工程を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
前記滑膜炎が、狼瘡、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、変形性関節症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態に関連する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
個体における軟骨の破壊を予防又は処置する方法であって、前記方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、前記個体に経口投与する工程を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【請求項２２】
前記個体が、老齢の個体である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、β−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記β−グリコシダーゼ活性を有する少なくとも１つのプロバイオティクスが、エステラーゼ活性のないプロバイオティクス、エステラーゼ活性のあるプロバイオティクス、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、の組み合わせを含む、組成物であって、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、前記組成物は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得るのに有効な量で、前記組み合わせを含む、組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む食品製品である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得る組成物の作製方法であって、前記方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、の組み合わせを、有効量で、タンパク質、炭水化物、及び脂肪からなる群から選択される少なくとも１つの成分に加える工程を含み、前記少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【請求項２９】
酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容される担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を、前記少なくとも１つの成分に加える工程を更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する方法であって、前記方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を、前記個体に経口投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、前記少なくとも１つのプロバイオティクス及び前記オレウロペインが同時に投与されるように、前記オレウロペインと同じ組成物で前記個体に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、前記オレウロペインとは別の組成物で前記個体に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成し、前記オレウロペイン及び前記オレウロペイン代謝産物が、前記オレウロペイン代謝産物自体を投与することによって得られるであろう持続時間よりも長い持続時間で前記治療効果及び／又は前記予防効果をもたらす、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]本開示は、概して、骨及び／又は軟骨の健康を維持又は改善するための組成物に関する。組成物は、追加的に又は代替的に、骨及び／又は軟骨疾患を予防、緩和、及び／又は処置することができる。より具体的には、本開示は、オレウロペインと、オレウロペインの生物変換を行うプロバイオティクス又は酵素との同時投与に関する。
【０００２】
[0002]骨量は、生涯にわたって変化し、遺伝的、機械的、及びホルモン的メカニズムによって調節される。骨塩の獲得は小児期に生じ、骨量は２０歳前後でピークに達する。この期間中、骨形成は骨吸収を超える。人生の後期、特に閉経期の頃又は老齢の個体群では、骨代謝回転がより高く、過剰な骨吸収により、骨量、マイクロアーキテクチャ、構造、及び強度が徐々に低下することに起因して、骨量及び質が低下している。
【０００３】
[0003]骨形成と骨吸収との間の均衡の回復は、骨を維持するために重要である。この骨リモデリングプロセスは、骨の細胞レベルで調節され、それには、骨形成細胞（骨芽細胞）と骨吸収細胞（破骨細胞）との間の緊密な相互作用を含む。健康な成体（ヒト又は動物）では、骨芽細胞及び破骨細胞の協調作用により、経時的に骨量を維持し、同時に、骨の吸収及び新規の合成によって骨組織のリモデリングを確実にする。
【０００４】
[0004]健康な成体では、破骨細胞及び骨芽細胞の形成速度は、骨形成と骨吸収との間の均衡を実現する。しかしながら、骨粗鬆症の個体では、骨リモデリングプロセスにおける不均衡が生じており、これにより、骨の減少が形成速度よりも急速に進行するようになる。この不均衡は、年齢が経過するにつれて、ほとんどの個体においてある程度存在するが、骨粗鬆症の個体においては、より重度であり、かつより若い年齢で発生する。したがって、ヒト及び他の哺乳動物では、様々な疾患が骨吸収及び骨形成の異常な代謝に関連し、代謝又は骨リモデリングにおける不均衡をもたらす。
【０００５】
[0005]更に、ヒト及び動物では、骨形成を増加させる必要があることを特徴とする多くの状態が存在する。例えば、骨折では、骨の完全な修復を速めるために、骨成長が刺激される必要がある。骨成長の刺激はまた、歯周病、骨の転移性疾病、骨溶解性疾病、及び結合組織の修復が必要とされる状態、例えば、軟骨の欠損又は外傷の瘢痕化又は再生のためにも必要である。骨成長の刺激はまた、原発性及び二次性副甲状腺機能亢進症、並びに糖尿病に関連する骨粗鬆症、及び糖質コルチコイドに関連する骨粗鬆症の場合においても必要である。
【０００６】
[0006]骨形成を刺激する及び／若しくは骨吸収を阻害するための現在の処置の成果は限られている。
【０００７】
[0007]別の関節疾患には骨関節炎があり、この疾患は老齢者における障害の第１の原因である。骨関節炎は、関節の関節軟骨の変性疾病であり、最も一般的な形態の関節炎であり、成体集団の１０％に影響を及ぼす。骨関節炎の主要な特徴は、滑膜増殖、軟骨下骨の硬化及び厚さ、関節縁での骨棘形成、靭帯弛緩、並びに筋萎縮（これら全てが骨関節炎の臨床症状の一因となる）などの他の関節構造の変化を伴う、関節軟骨の進行性の破壊及び減少である。これらの症状としては、重度の痛み、こり、関節運動の低下、及び障害が挙げられる。
【０００８】
[0008]現在、骨関節炎のための治療法は存在せず、療法は、症状の改善を目的とした対症療法のみである。例えば、痛み及び炎症は、鎮痛剤（アセトアミノフェンなど）及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使用して治療される。更に、これらの薬物の使用は、多くの場合、胃腸又は心臓血管リスクなどの副作用を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
[0009]オレウロペインは、モクセイ（Ｏｌｅａｃｅａｅ）科に属する植物、特にオリーブ（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）の、果実、根、幹、及びより具体的には葉に見出されるポリフェノールである。本発明者らは、軟骨細胞の代謝をもとに作成されたインビトロデータで、オレウロペイン代謝産物ヒドロキシチロソールはオレウロペインと比較して有効性がより高いことを示す、有意な肯定的な結果を得た。理論に束縛されるものではないが、文献に基づいて、本発明者らは、ヒドロキシチロソールの化学構造が、ヒドロキシチロソールがオレウロペインよりも高い生物学的利用能を有することを示唆していると確信している。やはり理論に束縛されるものではないが、本発明者らは更に、オレウロペインの投与量の一部は腸管の上部などで吸収される可能性があるが、投与量の残りの部分は結腸に到達することができ、結腸で、ヒドロキシチロソール及び／又中間代謝産物（オレウロペインアグリコン若しくはヒドロキシチロソールアセテートなど）への生物変換後にほとんどが吸収されるであろうことを確信している。
【００１０】
[0010]結腸におけるオレウロペインの代謝産物の吸収の向上により、オレウロペインの生物学的利用能を増加させ、それによってオレウロペインの有効性を増強させる可能性がある。この点に関して、オレウロペインと、グリコシダーゼ活性及び／又はエステラーゼ活性を有する１つ以上のプロバイオティクスとの同時投与により、結腸におけるこのプロバイオティクスの存在を増加させることができ、オレウロペインの代謝産物の吸収及び結果として生じる効果を最適化するために、オレウロペインのその場での分解を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
[0011]したがって、一般的な実施形態において、本発明は、個体における状態を処置及び予防する組成物を提供し、この状態は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡の喪失、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康の喪失、（ｉｉｉ）運動性の低下、（ｉｖ）滑膜炎、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択され、この組成物は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ（例えば、β−グルコシダーゼ）、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方（例えば、β−グルコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方）を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方（例えば、β−グルコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方）を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ（例えば、β−グルコシダーゼ）、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ（例えば、β−グルコシダーゼ）及びエステラーゼからなる群から選択され、この組成物は、効果を得るのに有効な量で、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む。例えば、組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性（例えば、β−グルコシダーゼ活性）を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含んでもよい。更なる例では、組成物は、オレウロペイン、例えば、有効量のオレウロペインと同時投与される組成物であってもよい。
【００１２】
[0012]例えば、本発明は、個体における状態を処置及び予防する組成物を提供することができ、この状態は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡の喪失、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康の喪失、（ｉｉｉ）運動性の低下、（ｉｖ）滑膜炎、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択され、この組成物は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、の組み合わせを含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、この組成物は、効果を得るのに有効な量で、この組み合わせを含む。例えば、組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含んでもよい。
【００１３】
[0013]一実施形態において、組成物は、運動性の低下を処置又は予防するためのものであり、個体は、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、来年中にリハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する高齢者である。例えば、高齢者は、老齢の個体であってもよい。
【００１４】
[0014]一実施形態において、組成物は、骨代謝の均衡の喪失を処置又は予防するためのものであり、個体は、骨粗鬆症、ページェット病、プロテーゼ周囲の骨溶解、転移性骨疾病、甲状腺機能亢進症、癌による高カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病、骨関節炎、骨減少症、骨折に起因する骨欠損、骨折治癒、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する。
【００１５】
[0015]一実施形態において、組成物は、滑膜炎の処置を必要とする個体における滑膜炎、又は滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置するためのものであり、滑膜炎は、狼瘡、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、変形性関節症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態に関連する。
【００１６】
[0016]一実施形態において、本発明の組成物中の少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する。例えば、本発明の組成物中の少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成してもよい。
【００１７】
[0017]別の実施形態において、本発明は、個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する組成物を提供し、この組成物は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、この組成物は、個体が効果を得るのに有効な量で、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む。例えば、個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含んでもよい。本発明の組成物の少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成してもよい。オレウロペイン及びオレウロペイン代謝産物は、オレウロペイン代謝産物自体を投与することによって得られるであろう持続時間よりも長い持続時間で治療効果及び／又は予防効果をもたらし得る。
【００１８】
[0018]オリーブポリフェノールの食事効果は、健康な個体によって享受される。オリーブは、健康食品として強く消費者に受容されている。食品及び飲料中にオリーブポリフェノール代謝産物を生成することは、例えば、代謝産物がオリーブポリフェノールの生物学的利用能及び有効性を向上させる場合、健康な個体にとって有益である。更なる実施形態において、本発明は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物の非治療的な使用を提供し、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、この組成物は、効果を得るのに有効な量で、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む。例えば、本発明は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む、組成物の非治療的な使用を提供することができる。
【００１９】
[0019]一実施形態において、組成物は、オレウロペイン、例えば、有効量のオレウロペインと同時投与される。
【００２０】
[0020]一実施形態において、組成物は、オレウロペインを例えば有効量で含む。
【００２１】
[0021]一実施形態において、β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスは、β−グルコシダーゼ活性を有する。
【００２２】
[0022]一実施形態において、β−グリコシダーゼ酵素は、β−グルコシダーゼである。
【００２３】
[0023]一実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用である。組成物は、賦形剤又は医薬的に許容される担体を更に含んでもよい。
【００２４】
[0024]一実施形態において、本発明の組成物中の少なくとも１つの酵素は、β−グルコシダーゼを含む。例えば、少なくとも１つの酵素は、エステラーゼ活性のない酵素、エステラーゼ活性のある酵素、及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００２５】
[0025]一実施形態において、本発明の組成物中の少なくとも１つのプロバイオティクスは、β−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む。例えば、β−グリコシダーゼ活性を有する少なくとも１つのプロバイオティクスは、エステラーゼ活性のないプロバイオティクス、エステラーゼ活性のあるプロバイオティクス、及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００２６】
[0026]一実施形態において、本発明の組成物は、食品製品又は飲料製品である。
【００２７】
[0027]一実施形態において、組成物は、栄養補助食品である。
【００２８】
[0028]一実施形態において、本発明の組成物は、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を更に含む。
【００２９】
[0029]一実施形態において、本発明の組成物は、酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、香料、ミネラル、浸透剤、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を更に含む。
【００３０】
[0030]本開示は、高齢者における運動障害を処置又は予防する方法を提供する。本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、高齢者に経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、高齢者に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される。例えば、本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む組成物を、有効量で、高齢者に経口投与する工程を含んでもよい。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、を含む組成物を、有効量で、高齢者に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。
【００３１】
[0031]一実施形態において、高齢者は、老齢の個体である。
【００３２】
[0032]一実施形態において、高齢者は、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、来年中にリハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する。
【００３３】
[0033]一実施形態においては、この組成物は、少なくとも１ヶ月間、毎日投与される。
【００３４】
[0034]一実施形態において、少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する。
【００３５】
[0035]別の実施形態において、本開示は、骨形成と骨吸収との間の不均衡を含む状態を有する個体における骨形成を刺激する及び／又は骨吸収を阻害する方法を提供する。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含む。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される。例えば、本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよい。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。
【００３６】
[0036]一実施形態において、状態は、骨粗鬆症、ページェット病、プロテーゼ周囲の骨溶解、転移性骨疾病、甲状腺機能亢進症、癌による高カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病、骨関節炎、骨減少症、骨折に起因する骨欠損、骨折治癒、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３７】
[0037]別の実施形態において、本開示は、滑膜炎の処置を必要とする個体における滑膜炎を処置する、滑膜炎のリスクがある個体における滑膜炎を予防する、又は滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置若しくは予防する方法を提供する。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含む。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される。更なる例では、本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよい。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−��リコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。
【００３８】
[0038]一実施形態において、滑膜炎は、狼瘡、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、変形性関節症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態に関連する。
【００３９】
[0039]別の実施形態において、本開示は、個体における軟骨の破壊を予防又は処置する方法を提供する。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含む。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有する酵素、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよい。例えば、本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含んでもよく、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。
【００４０】
[0040]別の実施形態において、本開示は、オレウロペインと同時投与される組成物を提供し、この組成物は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを含む。組成物は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得るのに有効な量で、少なくとも１つのプロバイオティクスを含む。
【００４１】
[0041]別の実施形態において、本開示は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、の組み合わせを含む、組成物を提供し、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。組成物は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得るのに有効な量で、この組み合わせを含む。
【００４２】
[0042]別の実施形態において、本開示は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得る組成物の作製方法を提供する。本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、の組み合わせを、有効量で、タンパク質、炭水化物、及び脂肪からなる群から選択される少なくとも１つの成分に加える工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。
【００４３】
[0043]別の実施形態において、本開示は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得る組成物の作製方法を提供し、この組成物は、オレウロペインと同時投与される。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを、有効量で、タンパク質、炭水化物、及び脂肪からなる群から選択される少なくとも１つの成分に加える工程を含む。
【００４４】
[0044]一実施形態において、本方法は、酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容される担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を、少なくとも１つの成分に加える工程を更に含む。
【００４５】
[0045]別の実施形態において、本開示は、個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する方法を提供する。本方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクスを、個体に経口投与する工程を含んでもよい。少なくとも１つのプロバイオティクスは、少なくとも１つのプロバイオティクス及びオレウロペインが同時に投与されるように、オレウロペインと同じ組成物で個体に投与され得る。少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインとは別の組成物で個体に投与され得る。
【００４６】
[0046]好ましくは、少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成し、オレウロペイン及びオレウロペイン代謝産物は、オレウロペイン代謝産物自体を投与することによって得られるであろう持続時間よりも長い持続時間で治療効果及び／又は予防効果をもたらす。
【００４７】
[0047]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、老化した、フレイル、又はプレフレイルである個体における運動性であり（例えば、このような個体は、リハビリテーションから回復中又はサルコペニアのリスクがある個体である）、特にそのような個体における骨及び関節への有益な効果が提供される。
【００４８】
[0048]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、骨減少症（骨量の軽度の低下）を処置又は予防すること、若年個体における骨成長を促進すること、及び／又は骨形成と骨吸収との間の比率の不均衡と関係する疾患を処置又は予防することである。
【００４９】
[0049]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲の骨溶解、歯周病、骨関節炎、及び／又は骨減少症に罹患している対象において、骨形成を刺激すること又は骨吸収を阻害することである。
【００５０】
[0050]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、骨形成及び／若しくは軟骨の同化を増強すること；軟骨の破壊を予防若しくは処置すること；並びに／又は老化中の滑膜炎及び後続の関節軟骨の分解（骨関節炎）を制限することである。
【００５１】
[0051]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、経口摂取後のオレウロペインの潜在的有効性を増加させることであり、その生物学的利用能を増加させることによって、結腸におけるその吸収を高め、したがって、少なくとも２つの吸収部位及び少なくとも２つの循環化合物、すなわち、親化合物及び１つ以上の代謝産物からの有効性（例えば、二重有効性）を提供する。これは、より高い保護効果をもたらす。
【００５２】
[0052]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、小腸におけるオレウロペインの部分吸収後に、結腸に到達するオレウロペインの一部に生体変換を行うことであり；結腸における３，４−ジヒドロキシフェノールエタノール−エレノール酸（オレウロペインアグリコン及び３，４−ＤＨＰＥＡ−ＥＡとしても既知）及び／又はヒドロキシチロソール及び／又はヒドロキシチロソールアセテート及び／又はエレノール酸のより高い吸収が期待される。
【００５３】
[0053]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、場合により、オレウロペイン又はその代謝産物が２つの異なるレベル（小腸及び結腸）で吸収される経時的な吸収を延長することによって、オレウロペイン投与による治療効果の持続時間をより長くすることである。オレウロペインと、プロバイオティクス又は酵素との同時投与により、代謝産物がより速く生成されると、その生物学的利用能の開始がより早くなる場合があり、全体的な吸収期間がより長くなる。
【００５４】
[0054]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、老齢の個体の微生物叢を増強することである。
【００５５】
[0055]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更なる利点は、同じ有効性を達成しながらオレウロペインの投与の摂取量を減少させることである。
【００５６】
[0056]更なる特徴及び利益が本明細書において記述されており、以下の図面、及び発明を実施するための形態から明らかとなるであろう。
[0057]
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】オレウロペインの化学構造を示す。
【図２】微生物叢によるオレウロペインの生物変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
[0059]定義
[0060]以下、いくつかの定義を示す。しかしながら定義が以下の「実施形態」の項にある場合もあり、上記の見出し「定義」は、「実施形態」の項におけるそのような開示が定義ではないことを意味するものではない。
【００５９】
[0061]プロバイオティクスは、適切な量で投与されると、ホストに健康上のメリットを与える微生物である。
【００６０】
[0062]本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の−１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは−５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の−１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の−０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
【００６１】
[0063]本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【００６２】
[0064]「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（or）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは包括的なものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」実施形態の開示を含む。「本質的になる」組成物とは、参照された構成成分を少なくとも５０重量％、好ましくは参照された構成成分を少なくとも７５重量％、より好ましくは参照された構成成分を少なくとも８５重量％、最も好ましくは参照された構成成分を少なくとも９５重量％含むことをいう。
【００６３】
[0065]「Ｘ及び／又はＹ」の文脈にて使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、特に後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。本明細書で使用するとき、「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」及び「関係する（ｌｉｎｋｅｄ  ｗｉｔｈ）」は、同時に発生することを意味し、好ましくは、同じ基礎状態によって引き起こされることを意味し、最も好ましくは、特定された状態のうちの１つが、他の特定された状態によって引き起こされることを意味する。
【００６４】
[0066]本発明の文脈において、個体という用語はヒトに限定されない。個体は、例えば、ヒト、家畜、又はコンパニオンアニマルであってもよい。
【００６５】
[0067]用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養分を提供する、製品又は組成物を意味する。本開示の組成物には、本願明細書に記載されている多くの実施形態が含まれ、本願明細書に開示される要素、並びに本願明細書に記載される又はその他の食餌療法において有用である何らかの追加の若しくは任意的な成分、構成成分又は要素を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になることができる。
【００６６】
[0068]「予防」は、状態又は疾患のリスク及び／又は重症度を低減させることを含む。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」及び「緩和すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」という用語は、（標的とする病態又は疾患の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）処置の両方、及び診断された病態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減弱する、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾性処置；並びに疾患にかかるリスクを有する、又は疾患にかかったと推測される患者に加えて病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。この用語は、完治するまで対象が治療されることを必ずしも意味するものではない。「処置」及び「処置する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防的又は治療的手段の相乗作用、又は別の増強作用を含むことも意図している。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事療法（ｄｉｅｔａｒｙ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、又は疾患若しくは状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ若しくはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための食事療法を含むことも意図している。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【００６７】
[0069]ヒトの文脈における用語「老齢」（ｅｌｄｅｒｌｙ）は、少なくとも６０歳、好ましくは６３歳以上、より好ましくは６５歳以上、最も好ましくは７０歳以上の年齢を意味する。ヒトの文脈における用語「高齢者」（ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔ）は、少なくとも４５歳、好ましくは５０歳以上、より好ましくは５５歳以上の年齢を意味し、老齢の個体を含む。
【００６８】
[0070]サルコペニアは、加齢に伴う筋肉質量及び筋機能（筋力及び歩行速度を含む）の低下として定義される。
【００６９】
[0071]本明細書で使用するとき、「フレイル」は、複数の生理学的システムにわたる予備能及び機能における、老化に関連する減退に起因する脆弱性が高まることにより、日常的又は急性のストレッサーに対処する能力が損なわれる、臨床的に認識可能な状態として定義される。確立された定量的基準が存在しないため、フレイルは、Ｆｒｉｅｄ  ｅｔ  ａｌ．によって、エネルギー低下を示す５つの表現型基準のうち３つに合致することとして運用上定義されている：（１）筋力低下（ｗｅａｋｎｅｓｓ）（性別及び体格指数で補正して、ベースラインで集団の下位２０％の握力）、（２）持久力及びエネルギーの低下（ＶＯ２  ｍａｘと関連する自己申告による疲労）、（３）歩行速度の低下（ｓｌｏｗｎｅｓｓ）（１５フィートの歩行時間を基準とし、性別及び身長で補正して、ベースラインで集団の下位２０％）、（４）身体活動の低下（ベースラインで一週間当たりの消費キロカロリーの重みつき得点、性別ごとに特定された身体活動の五分位のうち最下位；例えば、男性については３８３ｋｃａｌ／週未満、女性については２７０ｋｃａｌ／週未満）、及び／又は意図しない体重減少（過去１年間で１０ポンド）。Ｆｒｉｅｄ  ＬＰ，Ｔａｎｇｅｎ  ＣＭ，Ｗａｌｓｔｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｒａｉｌｔｙ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．」Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ａ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．５６（３）：Ｍ１４６−Ｍ１５６（２００１）。これらの基準のうちの１つ又は２つが存在するプレフレイル段階は、フレイルに進行するリスクが高いことを特定する。
【００７０】
[0072]本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。相対的な用語「改善された」（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、「増加した」（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）、「向上した」（ｅｎｈａｎｃｅｄ）などは、本明細書にて開示された組成物の効果、すなわち、オレウロペインと、オレウロペインの生物変換が可能なプロバイオティクスとを含む組成物の、プロバイオティクスを含まないがそれ以外は同一である組成物と比較した効果を指す。
【００７１】
[0073]実施形態
[0074]図１は、オレウロペインの化学構造を示す。オレウロペインは、３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール（ヒドロキシチロソールとしても既知、図１では「Ａ」とラベルされる）と、グルコースの分子（図１では「Ｃ」とラベルされる）を含有するエレノール酸（図１では「Ｂ」とラベルされる）とのヘテロサイドエステル（ｈｅｔｅｒｏｓｉｄｉｃ  ｅｓｔｅｒ）である。オレウロペイン吸収のメカニズムは明確ではない。しかしながら、オレウロペインは、上部胃腸管及び小腸における分解に抵抗し、したがって、オレウロペインの投与量の少なくとも一部が結腸に到達する。結腸内の微生物叢は、次いで、このオレウロペインで生物変換を行うことができる。
【００７２】
[0075]図２に示すように、脱グリコシルは、オレウロペインをオレウロペインアグリコン（３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール−エレノール酸又は「３，４−ＤＨＰＥＡ−ＥＡ」としても既知）に変換する。次いで、（例えば、エステラーゼによって）加水分解することにより、ヒドロキシチロソールアセテート及び／又はエレノール酸を形成することができ、更に加水分解することにより、ヒドロキシチロソールアセテートからヒドロキシチロソールを形成することができる。
【００７３】
[0076]文献によれば、オレウロペインアグリコンは、ヒドロキシチロソールと比較して２．２分の１（２．２  ｔｉｍｅｓ  ｌｅｓｓ）しか吸収されないが、オレウロペインよりも１３．５倍多く吸収される。オレウロペインアグリコンは、ヒドロキシチロソール及びオレウロペインと比較して、血漿からのクリアランスが遅い。更に、オレウロペインアグリコンは、コーヒー酸、オレウロペイン、及びヒドロキシチロソールの抗酸化活性と同等の抗酸化活性を有する。
【００７４】
[0077]ヒドロキシチロソール吸収はオレウロペイン及びオレウロペインアグリコンよりも高く、ヒドロキシチロソールアセテート吸収はヒドロキシチロソールの吸収よりも更に高い。この点に関して、ヒドロキシチロソールアセテートは、ヒドロキシチロソールアセテート中にエステル基が存在することにより、ヒドロキシチロソールよりも脂溶性相に溶けやすい。本発明者らは、この向上した脂溶性が、ヒドロキシチロソールアセテートが遊離ヒドロキシチロソールよりも腸上皮細胞単層にわたってより良好に吸収されることを示唆していると確信している。
【００７５】
[0078]オレウロペインは、上部胃腸管などで吸収され得、又は結腸に到達することができたものは、ほとんどがオレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、及び／又はエレノール酸への生物変換後に吸収されるであろう。しかしながら、上部胃腸管で吸収されず、したがって、生体変換後の更なる代謝のために結腸に到達するオレウロペインの割合は、十分に明らかにされていない。したがって、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、結腸におけるオレウロペイン又はその誘導体の吸収の向上により、経口摂取後のオレウロペインの潜在的有効性を増加させることができ、それによって、その生物学的利用能を高めると確信している。実際に、結腸におけるオレウロペイン又はその誘導体の吸収の向上により、少なくとも２つの吸収部位及び少なくとも２つの循環化合物、すなわち、親化合物及び１つ以上の代謝産物の有効性（例えば、二重有効性）を提供することができる。
【００７６】
[0079]具体的には、オレウロペインと、β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）及び／又はエステラーゼ活性を有する１つ以上のプロバイオティクスとの同時投与により、結腸におけるプロバイオティクスの存在を増加させることができ、したがって、オレウロペインの吸収及び結果として生じる効果を最適化するために、オレウロペインのその場での分解を可能にする。例えば、β−グリコシダーゼ活性、好ましくはβ−グルコシダーゼ活性を有する（及び好ましくはエステラーゼ活性を有さない）プロバイオティクスは、結腸においてオレウロペインをオレウロペインアグリコンに変換することができる。β−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクスは、結腸においてオレウロペインをヒドロキシチロソールアセテート及び／又はヒドロキシチロソール及び／又はエレノール酸に変換することができる。結腸においてこのような微生物の存在を確立及び／又は増加させることにより、オレウロペイン投与の効果を増強することができ、それによって、オレウロペインの経時的な吸収（例えば、小腸、結腸の２つの異なるレベルでの吸収）を延長し、例えば、吸収は、より鋭い吸収のピークをもたらすヒドロキシチロソール自体と比較して延長される。
【００７７】
[0080]したがって、本開示の一態様は、骨形成を刺激すること及び／又は骨吸収を予防することにより、骨代謝の均衡を維持又は回復する方法である。本開示の別の態様は、軟骨の破壊を阻害又は減少させることにより軟骨の同化を刺激することによって、軟骨代謝回転に関係する疾患を処置又は予防する方法である。本開示の更に別の態様は、骨疾患（例えば、骨粗鬆症などの、骨形成：骨吸収の比率の不均衡に関連する疾患）を予防若しくは処置する、又は骨の健康を維持するための方法である。本開示の他の態様としては、若年個体の成長期間中に骨形成及び／又は軟骨の同化を刺激し、最大骨量を増加させるために、成体における（例えば、閉経期前後の女性、健康な成体、健康な老化成体、及び骨関節炎前の成体における）骨形成及び／又は軟骨の同化を刺激する方法、老化で生じる骨喪失（骨減少症）を処置又は予防する方法、骨折から生じた骨欠乏症を処置する方法、並びに滑膜炎（例えば、狼瘡、痛風、又は関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、及び変形性関節症のうちの１つ以上などの関節炎に関連する滑膜炎）を処置又は予防する方法が挙げられる。
【００７８】
[0081]いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、関節機能（例えば、骨機能及び／又は軟骨機能）を維持又は改善することによって、高齢者における運動障害を処置又は予防するために投与される。高齢者は、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、（例えば、来年中に、好ましくは６か月以内に、より好ましくは来月中に）リハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有し得る。
【００７９】
[0082]本方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクスと、を含む組成物を、有効量で、個体、好ましくはヒトに経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクスは、（ｉ）エステラーゼ活性のある又はエステラーゼ活性のないβ−グリコシダーゼ活性（好ましくはβ−グルコシダーゼ活性）を有するプロバイオティクス、（ｉｉ）β−グリコシダーゼ活性のある又はβ−グリコシダーゼ活性のないエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、並びに（ｉｖ）エステラーゼ活性のある又はエステラーゼ活性のないβ−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びβ−グリコシダーゼ活性のある又はβ−グリコシダーゼ活性のないエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクスからなる群から選択される。所望により、組成物は、β−グリコシダーゼ活性又はエステラーゼ活性を有さない追加のプロバイオティクスを含有し得る。
【００８０】
[0083]個体には、疾患又は状態のリスクがある場合があり、その場合、組成物の有効量は、予防有効量であり、又は個体は、疾患又は状態を有する場合があり、その場合、組成物の有効量は、治療有効量である。いくつかの実施形態において、本方法は、投与前に、状態を有するものとして又は状態のリスクがあるものとして個体を識別することを含む。
【００８１】
[0084]例えば、少なくとも１つのプロバイオティクスは、乳酸菌、ビフィズス菌、ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）又はストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、例えば、ラクトバシラス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバシラス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバシラス・サリバリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ラクトバシラス・ラムノーサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ラクトバシラス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ）（例えば、Ｌ．パラカゼイＬＭＧ  ９１９２）、ラクトバシラス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ）、ラクトバシラス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバシラス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）（例えば、Ｌ．プランタルムＬＭＧ  ６９０７）、ラクトバシラス・ファーメンタム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、ラクトバシラス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバシラス・デルブリッキィ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、ラクトバシラス・ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、ラクトバシラス・ブレビス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）、又はこれらの混合物に属してもよい。更なる例では、プロバイオティクスは、ラクトバシラス・ガセリ、ラクトバシラス・アシドフィルス、ラクトバシラス・サリバリウス、ラクトバシラス・ラムノーサス、ラクトバシラス・ジョンソニイ、ラクトバシラス・ファーメンタム、ラクトバシラス・ラクティス、ラクトバシラス・デルブリッキィ、ラクトバシラス・ヘルベティカス、ラクトバシラス・ブレビス、ラクトコッカス・ラクティス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・���レーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、又はこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。好適な菌株の非限定的例としては、Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ  ＢＡＡ−９９９、Ｂ．ロンガムＣＮＣＭ  Ｉ−２６１８、Ｂ．アニマリスＣＮＣＭ  Ｉ−３４４６、Ｓ．サーモフィルスＣＮＣＭ  Ｉ−３９１５、ラクトバシラス・パラカゼイＣＮＣＭ  Ｉ−２１１６、ラクトバシラス・ラムノーサスＣＧＭＣＣ  １．３７２４、ラクトバシラス・ジョンソニイＣＮＣＭ  Ｉ−１２２５、及びラクトバシラス・ラクティスＣＮＣＭ  Ｉ−４１５４が挙げられる。
【００８２】
[0085]Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ  ＢＡＡ−９９９は、ＡＴＣＣから公的に入手可能である。
【００８３】
[0086]ＮＣＣ  ２７０５とも呼称されるＢ．ロンガムＣＮＣＭ  Ｉ−２６１８を、２００１年１月２９日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−２６１８を得た。
【００８４】
[0087]ＮＣＣ  ２８１８とも呼称されるＢ．アニマリスＣＮＣＭ  Ｉ−３４４６を、２００５年６月７日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−３４４６を得た。
【００８５】
[0088]ＮＣＣ  ２４９６とも呼称されるＳ．サーモフィルスＣＮＣＭ  Ｉ−３９１５を、２００８年２月５日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−３９１５を得た。
【００８６】
[0089]ＮＣＣ  ２４６１とも呼称されるラクトバシラス・パラカゼイＣＮＣＭ  Ｉ−２１１６を、１９９９年１月１２日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−２１１６を得た。
【００８７】
[0090]ＮＣＣ  ４００７とも呼称されるラクトバシラス・ラムノーサスＣＧＭＣＣ  １．３７２４を、２００４年１０月にＣｈｉｎａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇに寄託し、寄託番号１．３７２４を得た。
【００８８】
[0091]Ｌａ１とも呼称されるラクトバシラス・ジョンソニイＣＮＣＭ  Ｉ−１２２５を、１９９２年６月３０日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−１２２５を得た。
【００８９】
[0092]ＮＣＣ  ２２８７とも呼称されるラクトバシラス・ラクティスＣＮＣＭ  Ｉ−４１５４を、２００９年４月２４日にＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，２５  ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｆ−７５７２４  ＰＡＲＩＳ  Ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅに寄託し、寄託番号Ｉ−４１５４を得た。
【００９０】
[0093]本開示は、少なくとも１つのプロバイオティクスの特定の実施形態に限定されず、プロバイオティクスは、β−グリコシダーゼ活性及び／又はエステラーゼ活性を有する任意の非有害微生物であり得る。このような微生物は、複数の菌株のインシリコ分析においてゲノムを使用してプロバイオティクス菌株を特定すること、プロバイオティクス菌株によるインビトロオレウロペイン生物変換（微生物による脱グリコシル及び／又は加水分解）を評価すること、プロバイオティクス菌株がオレウロペインの生物学的利用能を改善するかを判定すること（所望により、担体マトリックスの効果を判定すること）、一次軟骨細胞及び骨芽細胞培養を使用してインビトロ有効性を評価すること、並びに／又はオレウロペイン及びプロバイオティクス菌株が骨及び関節の健康転帰に及ぼす影響を調査する臨床試験を使用すること、のうちの１つ以上によって特定され得る。
【００９１】
[0094]少なくとも１つのプロバイオティクスは、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのプロバイオティクスは、互いに異なるオレウロペイン代謝産物及び／又は互いに異なる量の１つ以上のオレウロペイン代謝産物を形成する第１及び第２のプロバイオティクスを含む。
【００９２】
[0095]一実施形態において、組成物は、少なくとも１カ月、好ましくは少なくとも２カ月、より好ましくは少なくとも３、４、５又は６カ月、最も好ましくは少なくとも１年の期間にわたって個体に投与される。この期間中に、組成物は、少なくとも１週間に１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３、４、５又は６日、最も好ましくは、１週間に７日、個体に投与できる。組成物は、１日１回投与することも、１日に複数の個別用量で投与することもできる。
【００９３】
[0096]代替的実施形態において、オレウロペイン及びプロバイオティクスは、別の組成物で連続的に投与され得る。用語「連続的に」は、オレウロペインがプロバイオティクスなしで第１の時間に投与され、プロバイオティクスがオレウロペインなしで第１の時間に続く第２の時間に投与されるように、オレウロペイン及びプロバイオティクスが逐次的に投与されることを意味する。連続投与間の時間は、例えば、同じ日に１秒若しくは数秒、数分、若しくは数時間；同じ月に１日若しくは数日、若しくは数週間；又は同じ年に１か月若しくは数か月であってもよい。連続投与の順序は逆であってもよい。
【００９４】
[0097]更にこの点に関して、オレウロペイン及び少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素の「同時投与」は、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素がオレウロペインを消費した及び／又はオレウロペインを消費する個体に投与されることを意味し、必ずしも同じ組成物で同時に投与されるという意味ではない。併用投与が実際には好ましいが、本開示はこの実施形態に限定されない。オレウロペイン及びプロバイオティクス又は酵素が同じ組成物中に含まれる場合、保存時のオレウロペインの発酵を予防するために、オレウロペインはプロバイオティクス又は酵素から分離され得る。例えば、プロバイオティクス又は酵素は、オレウロペインとは別に封入されてもよい。好ましくは、プロバイオティクス又は酵素は、投与後、例えば、個体の消化管内でオレウロペインとのみ反応する。
【００９５】
[0098]いくつかの実施形態において、組成物は、米国特許出願公開第２０１６／００４５５１９号及び同第２０１６／０１２０８９１号、並びに国際公開第２０１５／０５５４６８号により開示された方法のうちの１つに使用され、これらの全体が参考として本明細書に組み込まれている。
【００９６】
[0099]組成物の有効量は、具体的な組成物、患者の年齢及び状態、並びに処置される具体的な疾患又は疾病によって変化する。しかしながら、一般的な実施形態において、組成物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜２ｇのオレウロペイン、好ましくは１日当たり０．１ｍｇ〜１ｇのオレウロペイン、より好ましくは１日当たり１ｍｇ〜２００ｇのオレウロペインを提供する量で個体に投与され得、組成物は、１日当たり１０５〜１０１２コロニー形成単位（ｃｆｕ）のプロバイオティクス、好ましくは１日当たり１０７〜１０１１ｃｆｕのプロバイオティクスを提供する量で個体に投与され得る。
【００９７】
[0100]いくつかの個体は、β−グリコシダーゼ活性及び／又はエステラーゼ活性を既に有するプロバイオティクスを含有する微生物叢を有することができる。したがって、場合によっては、組成物の投与は、細菌をより多く提供することによって、これらのプロバイオティクスの治療効果及び／又は予防効果を高める。
【００９８】
[0101]一実施形態において、オレウロペインの少なくとも一部は、抽出によって、例えば、モクセイ科に属する植物、好ましくは、オリーブ（オリーブツリー）、イボタノキ（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ）属の植物、ハシドイ（Ｓｙｒｉｎｇａ）属の植物、トネリコ（Ｆｒａｘｉｍｕｓ）属の植物、ソケイ（Ｊａｓｍｉｎｕｍ）属の植物、モクセイ（Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ）属の植物などのモクセイ科に属する植物の茎、葉、果実、又は核のうちの１つ以上などの植物からの抽出によって得られる。追加的に又は代替的に、オレウロペインの少なくとも一部は、化学合成によって得ることができる。
【００９９】
[0102]本開示の別の態様は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得る組成物の作製方法である。組成物及び方法は、追加的に又は代替的に、骨及び／又は軟骨疾患を予防、緩和、及び／又は処置することができる。組成物は、好ましくは食品製品である。
【０１００】
[0103]本方法は、オレウロペインと、オレウロペインの生物変換が可能なプロバイオティクスとを、タンパク質、炭水化物、脂質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に加える工程を含む。組成物（例えば、食品製品）は、投与前に作製され得（例えば、組成物は、作製され、パッケージ化され、次いで、組成物を自分自身若しくは別の個体に投与する消費者によって購入される）、又は投与と実質的に同時に作製され得る（組成物は、組成物を自分自身若しくは別の個体に投与する個体によって、投与前３０分未満、好ましくは投与前１５分未満、より好ましくは投与前１０分未満、最も好ましくは投与前５分未満に作製される）。
【０１０１】
[0104]組成物は、オレウロペインと、プロバイオティクスと、の組み合わせを、有効量で含むことができる。例えば、組成物の１回分の供給又は投与には有効量を含むことができ、パッケージは１回分以上の供給又は投与量を含むことができる。
【０１０２】
[0105]組成物は、酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容される担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を含むことができる。
【０１０３】
[0106]組成物は、骨質のための追加の成分、例えば、タンパク質、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＫ２、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、ヘスペリジン（フラバノン）、又はこれらの組み合わせを含むことができる。組成物は、関節の質のための追加成分を含むことができ、この関節の質のための追加成分は、短期的な関節の質のための少なくとも１つの成分、例えば、グルコサミン（例えば、グルコサミン硫酸塩）、コンドロイチン（例えば、コンドロイチン硫酸塩）、ヒアルロン酸（例えば、ヒアルロン酸が豊富な雄鶏のとさかの抽出物）、若しくはこれらの組み合わせ（好ましくは少なくともヒアルロン酸）、及び／又は長期的な関節の質のための少なくとも１つの成分、例えば、ビタミンＣ、別のポリフェノール（例えば、クルクミン、ケルセチン、及び／又はルチン）、オメガ−３脂肪酸、若しくはこれらの組み合わせを含む。関節の質のための他の好適な追加成分の非限定的例としては、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）、ローズヒップ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０４】
[0107]タンパク質は、ホエイ、例えば、天然ホエイ、インタクトの非加水分解ホエイ、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、酸ホエイ、スイートホエイ、変性スイートホエイ（カゼイノグリコマクロペプチドを除去したスイートホエイ）、ホエイタンパク質の画分、又はホエイタンパク質加水分解物；カゼイン；大豆タンパク質などの野菜のタンパク質；及びこれらの組み合わせであり得る。カゼインは、遊離形態で、又は塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩又はカリウム塩の形態で、提供されてもよい。タンパク質は、植物性タンパク質を含んでよいが、一部の実施形態において、組成物はグルテンフリーである。
【０１０５】
[0108]タンパク質は、酸又は酵素で処理した動物性及び植物性タンパク質から調製された、高度に加水分解されたタンパク質加水分解物、例えば、カゼイン加水分解物、ホエイ加水分解物、カゼイン／ホエイ加水分解物、大豆加水分解物、及びこれらの混合物であってもよい。「高度に加水分解された」タンパク質加水分解物とは、未変性のタンパク質が、ペプチド断片の大部分が１，０００ダルトン未満の分子量を有する、好ましくはペプチド断片の少なくとも約７５％、最も好ましくは少なくとも約９５％が約１，０００ダルトン未満の分子量を有する、ペプチド断片に加水分解されていることを意味する。遊離アミノ酸及び合成短鎖ペプチドを、タンパク質加水分解物の代用としても、タンパク質加水分解物に添加してもよい。
【０１０６】
[0109]一実施形態において、タンパク質は、米国特許出願公開第２００９／００３５４３７号及びその対応する欧州特許第１８３９４９２（Ａ１）号に記載されているような、並びにＣ．Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．のＳｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  ６：４８７６−４８８４（２０１０）（ここでは、ホエイタンパク質ミクロゲル（ＷＰＭ）と呼称される）で更に特徴付けされているようなホエイタンパク質ミセルを含む。特に、「ホエイタンパク質ミセル」は、米国特許出願公開第２００９／００３５４３７号及びその対応出願である欧州特許第１８３９４９２（Ａ１）号に開示されているプロセスによって得られたホエイタンパク質ミセル濃縮物中に含まれるミセルである。この開示において、ホエイタンパク質ミセル濃縮物の製造プロセスは、
ａ）ホエイタンパク質水溶液のｐＨを３．０〜８．０の値に調整する工程と、ｂ）水溶液を８０〜９８℃の温度にかける工程と、
ｃ）工程ｂ）で得られた分散液を濃縮する工程と、を含む。この工程によって、調製されたミセルは非常に狭域のサイズ分布を有し、調製されたミセルの８０％超が直径１μｍ未満のサイズを有し、好ましくは１００ｎｍ〜９００ｎｍのサイズである。ホエイタンパク質ミセルは液体濃縮物又は粉末形態とすることもできる。重要なことに、液体濃縮物形態、粉末形態、又は粉末から例えば水で再構成した場合のいずれであっても、ホエイタンパク質の基本的なミセル構造は維持される。ホエイタンパク質ミセルは、粉末として分散液中で物理的に安定であり、更に噴霧乾燥中又は凍結乾燥中でも物理的に安定である。
【０１０７】
[0110]好適な炭水化物の非限定的例としては、デンプン、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固体、マルトデキストリン、変性デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、キシリトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。好適な脂質の非限定的例としては、植物性脂肪（例えば、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、菜種油、キャノーラ油、ヘーゼルナッツ油、大豆油、パーム油、ココナッツ油、カシス種子油、ルリヂサ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）、又はこれらの組み合わせが挙げられる。脂肪源はまた、これらの脂肪の精製度の低い種類（例えば、ポリフェノール含有物としてオリーブ油）であってもよい。
【０１０８】
[0111]組成物は、例えば、健康飲料として、既製の飲料として、所望により、ジュース、ミルクシェイク、ヨーグルト飲料、スムージー、又は大豆ベースの飲料を含むソフト飲料として、任意の経口栄養形態であることができ；フードバーであることができ；又は焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品、スープ、朝食シリアル、ミューズリ、キャンディ、タブ、クッキー、ビスケット、クラッカー（ライスクラッカーなど）、及び乳製品などの任意の種類の食品中に分散され得る。
【０１０９】
[0112]組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、又は液体の形態であってもよい。組成物は、保護ハイドロコロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、被膜形成剤、カプセル化剤／材、壁／殻材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤及びゲル形成剤を更に含有してもよい。
【０１１０】
[0113]本明細書に記載される主題の態様は、以下の付番された節に記載される。
【０１１１】
１．高齢者における運動障害を処置又は予防する方法であって、この方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、高齢者に経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【０１１２】
２．高齢者が、老齢の個体である、節１に記載の方法。
【０１１３】
３．高齢者が、フレイル、プレフレイル、サルコペニア、サルコペニアから回復中である、骨粗鬆症、骨関節炎、栄養不良、栄養不良のリスクがある、リハビリテーションを受けている、来年中にリハビリテーションを受ける予定である、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、節１に記載の方法。
【０１１４】
４．組成物が、少なくとも１ヶ月間、１日１回投与される、節１に記載の方法。
【０１１５】
５．少なくとも１つのプロバイオティクスが、β−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む、節１に記載の方法。
【０１１６】
６．少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成する、節１に記載の方法。
【０１１７】
７．骨形成と骨吸収との間の不均衡を含む状態を有する個体における骨形成を刺激する及び／又は骨吸収を阻害する方法であって、この方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【０１１８】
８．状態が、骨粗鬆症、ページェット病、プロテーゼ周囲の骨溶解、転移性骨疾病、甲状腺機能亢進症、癌による高カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病、骨関節炎、骨減少症、骨折に起因する骨欠損、骨折治癒、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、節７に記載の方法。
【０１１９】
９．組成物が、少なくとも１ヶ月間、１日１回投与される、節７に記載の方法。
【０１２０】
１０．β−グリコシダーゼ活性を有する少なくとも１つのプロバイオティクスが、エステラーゼ活性のないプロバイオティクス、エステラーゼ活性のあるプロバイオティクス、及びこれらの混合物からなる群から選択される、節７に記載の方法。
【０１２１】
１１．滑膜炎の処置を必要とする個体における滑膜炎を処置する、滑膜炎のリスクがある個体における滑膜炎を予防する、又は滑膜炎を有する若しくは滑膜炎から回復中の個体における滑膜炎に続く関節軟骨の分解を処置若しくは予防する方法であって、この方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【０１２２】
１２．滑膜炎が、狼瘡、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、骨軟骨炎疾病、変形性関節症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態に関連する、節１１に記載の方法。
【０１２３】
１３．組成物が、少なくとも１ヶ月間、１日１回投与される、節１１に記載の方法。
【０１２４】
１４．少なくとも１つのプロバイオティクスが、β−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む、節１１に記載の方法。
【０１２５】
１５．個体における軟骨の破壊を予防又は処置する方法であって、この方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、を含む組成物を、有効量で、個体に経口投与する工程を含み、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【０１２６】
１６．個体が、老齢の個体である、節１５に記載の方法。
【０１２７】
１７．組成物が、少なくとも１ヶ月間、１日１回投与される、節１５に記載の方法。
【０１２８】
１８．少なくとも１つのプロバイオティクスが、β−グルコシダーゼ活性を有するプロバイオティクスを含む、節１５に記載の方法。
【０１２９】
１９．オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、の組み合わせを含む、組成物であって、この少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択され、この組成物は、（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得るのに有効な量で、この組み合わせを含む、組成物。
【０１３０】
２０．組成物が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む食品製品である、節１９に記載の組成物。
【０１３１】
２１．（ｉ）骨又は軟骨代謝の均衡を維持又は回復すること、（ｉｉ）骨又は軟骨の健康を維持又は改善すること、（ｉｉｉ）高齢者における運動性を維持又は改善すること、（ｉｖ）滑膜炎を処置又は予防すること、及び（ｖ）これらの組み合わせからなる群から選択される効果を得る組成物の作製方法であって、この方法は、オレウロペインと、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素と、の組み合わせを、有効量で、タンパク質、炭水化物、及び脂肪からなる群から選択される少なくとも１つの成分に加える工程を含み、少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される、方法。
【０１３２】
２２．酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は試剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容される担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、ビタミン、ミネラル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される食品添加物を、少なくとも１つの成分に加える工程を更に含む、節２１に記載の方法。
【０１３３】
２３．個体におけるオレウロペインの治療効果及び／又は予防効果を増強する方法であって、この方法は、（ｉ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はβ−グリコシダーゼ、（ｉｉ）エステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、又はエステラーゼ、（ｉｉｉ）β−グリコシダーゼ活性及びエステラーゼ活性の両方を有するプロバイオティクス、（ｉｖ）β−グリコシダーゼ活性を有する第１のプロバイオティクス、及びエステラーゼ活性を有する第２のプロバイオティクス、（ｖ）β−グリコシダーゼ活性を有するプロバイオティクス、及びエステラーゼ、（ｖｉ）β−グリコシダーゼ、及びエステラーゼ活性を有するプロバイオティクス、並びに（ｖｉｉ）β−グリコシダーゼ及びエステラーゼからなる群から選択される少なくとも１つのプロバイオティクス又は酵素を、個体に経口投与する工程を含む、方法。
【０１３４】
２４．少なくとも１つのプロバイオティクスが、少なくとも１つのプロバイオティクス及びオレウロペインが同時に投与されるように、オレウロペインと同じ組成物で個体に投与される、節２３に記載の方法。
【０１３５】
２５．少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインとは別の組成物で個体に投与される、節２３に記載の方法。
【０１３６】
２６．少なくとも１つのプロバイオティクスが、オレウロペインアグリコン、ヒドロキシチロソールアセテート、ヒドロキシチロソール、エレノール酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン代謝産物を形成し、このオレウロペイン及びこのオレウロペイン代謝産物が、このオレウロペイン代謝産物自体を投与することによって得られるであろう持続時間よりも長い持続時間で治療効果及び／又は予防効果をもたらす、節２３に記載の方法。
【０１３７】
[0114]本明細書に記載されている、本発明の好ましい実施形態に対する様々な変更及び改変が、当業者には明らかであることを理解されたい。かかる変更及び改変は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。したがって、かかる変更及び改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
2021502327.tif 000003
【図２】
2021502327.tif 000004
【国際調査報告】
2021502327.tif 000005
2021502327.tif 000006
2021502327.tif 000007