(57)【要約】  導入療法及び／又は維持療法において、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体の膀胱に投与することを含む、下部尿管の尿上皮癌を治療する方法が提供される。
2021502347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体に維持療法を提供する方法であって、前記維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、前記維持療法は、
２回以上の送達期間中に、前記個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、
前記ゲムシタビンは前記個体の膀胱に局所的に送達され、
各送達期間は少なくとも１週間であり、
各送達期間の間に少なくとも１か月の休止期間が存在し、
前記個体は、下部尿管の尿路上皮癌を有する、前記方法。
【請求項２】
前記ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって膀胱内に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記膀胱腔内デバイスは約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記送達期間はそれぞれ３週間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記休止期間は約３か月である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ゲムシタビンは、送達期間中に約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
尿中の前記ゲムシタビンの濃度が、第１及び第２の送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
尿中の前記ゲムシタビンの濃度が、前記送達期間中に約１０μｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記個体は筋層浸潤膀胱癌を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記個体は筋層非浸潤膀胱癌を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記送達期間の間の前記休止期間は約３か月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
４回の送達期間を含み、各送達期間の間の前記休止期間は約３か月である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
各送達期間の間の前記休止期間は約３か月であり、前記ゲムシタビンは、前記個体の寿命にわたって約３か月毎に送達される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法であって、
ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを前記個体に連続的に投与することと、
ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを前記個体に連続的に投与することとを含み、
前記ゲムシタビンは前記個体の膀胱に局所的に送達され、
前記導入期及び前記維持期は休止期間によって分断され、
前記導入期は約１２週間である、前記方法。
【請求項１７】
個体における膀胱保存の方法であって、
ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを前記個体に連続的に投与することと、
ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを前記個体に連続的に投与することとを含み、
前記ゲムシタビンは前記個体の膀胱に局所的に送達され、
前記導入期及び前記維持期は休止期間によって分断され、
前記導入期は約１２週間であり、
前記個体は、下部尿管の尿路上皮癌を有する、前記方法。
【請求項１８】
前記ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって送達される、請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記膀胱腔内デバイスは約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記導入期と前記維持期との間の前記休止期間は約３か月である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記維持期は、２回以上のゲムシタビン送達期間を含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記維持期ゲムシタビン送達期間は、約３か月の休止期間でそれぞれ分断される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記維持期ゲムシタビン送達期間は、それぞれ３週間である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ゲムシタビンは、前記導入期又は前記維持期送達期間中に約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
尿中の前記ゲムシタビンの濃度が、前記導入期又は前記維持期送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記個体は筋層浸潤膀胱癌を有する、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体は筋層非浸潤膀胱癌を有する、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１１月８日出願の米国特許仮出願第６２／５８３，３９４号に対する利益を主張するものであり、その全体が全ての目的のために参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
膀胱癌は、重大な医学的問題であり、現在利用可能な治療選択肢は、多くの理由から不十分である。概して膀胱癌は、筋層浸潤膀胱癌（ＭＩＢＣ）又は筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）として分類される。膀胱癌の病理学的分類及び病期分類は、以下のとおり、つまり、ｐＴａ（尿路上皮侵襲）、ｐＴｉｓ（高リスク尿路上皮限局）、ｐＴ１（粘膜固有層浸潤）、ｐＴ２（筋層浸潤）、ｐＴ３（膀胱周囲脂肪浸潤）、及びｐＴ４（骨盤臓器進展）である。膀胱癌はまた、グレード１／３（高分化）、グレード２／３（中分化）、グレード３／３（低分化）とグレードによって分類することもできる。加えて、膀胱癌は、ステージ０〜ＩＶとしてステージによって分類することができる（これらのステージは、癌が膀胱壁に浸潤する程度を指定する。ステージ０は尿路上皮に限定され、ステージＩＶは、隣接する臓器又は組織に浸潤する、膀胱壁の全厚を貫通した癌を示す）。ほとんどの膀胱癌は、上皮起源の移行上皮癌であり、膀胱の内層に限局される筋層非浸潤癌（ＮＭＩＢＣ）として分類される。初発症状において、ほとんどの膀胱癌は、表在性ＮＭＩＢＣであり、ステージｐＴａ、ｐＴｉｓ、及びｐＴ１の疾患などである。ＭＩＢＣは、ステージｐＴ２、ｐＴ３、及びｐＴ４などである。
【０００３】
局所的に進行した筋層浸潤膀胱癌（ＭＩＢＣ）を有する患者の場合、根治的膀胱切除術が標準治療であり、術前又は術後のいずれかに化学療法が行われる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１６ｂ）。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（ＥＡＵ）はまた、ＭＩＢＣを有する患者に対して治癒の可能性のある初期治療として、放射線療法及び化学療法（可能な場合）と共にＲＣを推奨している（ＮＣＣＮ，２０１７；Ｇａｋｉｓ，２０１３）。治癒の可能性のある治療の候補ではない患者の場合、姑息的放射線療法のみ、又は経尿道的膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）のみが推奨される。
【０００４】
治癒目的の決定的治療に適さない患者は、反復的な又は減量術の姑息的ＴＵＲＢＴを受けて、未治療の、処置が不十分な疾患の局所的進行を制限しようと試みる。これらの非治癒戦略はまた、多くの場合、出血、閉塞、及び疼痛を伴い、応急処置を繰り返すことの多い、侵襲性腫瘍に起因する病的症状の悪化の緩和を試みるために用いられる。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１２／０２０３２０３号、同第２０１３／０１５８６７５号、同第２０１５／０３６００１２号、同第２０１５／０１６５１７７号、同第２０１５／０１６５１７８号、同第２０１６／０１９９５４４号、国際公開第２０１４／１４５６３８号、同第２０１５／２００７５２号、同第２０１１／０３１８５５号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で開示される他の全ての参照文献は、それらの全体が参考として組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、ゲムシタビンが個体の膀胱に局所的に送達される、１回、又は２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを１回、又は２回以上連続的に投与することを含み、各送達期間は少なくとも１週間であり、各送達期間の間に少なくとも１週間（例えば、少なくとも１か月）の休止期間が存在し、個体は、下部尿管の尿路上皮癌を有する。
【０００７】
本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、この方法は、ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することとを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間である。
【０００８】
本明細書において、個体における膀胱保存の方法も提供され、この方法は、ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することとを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体は下部尿管の尿路上皮癌を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって膀胱内に送達される。いくつかの実施形態では、膀胱腔内デバイスは、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、送達期間はそれぞれ３週間である。いくつかの実施形態では、休止期間は、約０〜３か月（例えば、３か月）である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、送達期間中に約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される。いくつかの実施形態では、尿中のゲムシタビンの濃度は、送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、尿中のゲムシタビンの平均濃度は、送達期間中に約５〜２０μｇ／ｍＬである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。
【００１３】
いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。
【００１４】
いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、導入期と維持期との間の休止期間は、約１〜３か月である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、維持期は、２回以上のゲムシタビン送達期間を含む。いくつかの実施形態では、維持期中のゲムシタビン送達期間（「維持期ゲムシタビン送達期間」とも称される）は、約１〜３か月の休止期間でそれぞれ分断される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、維持期ゲムシタビン送達期間は、それぞれ１〜３週間である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１に記載の研究プロトコルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において、ゲムシタビンを膀胱に局所的に投与することを含む、下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が維持療法として（a maintenance therapy）提供される。また、本明細書において、導入期中に有効量のゲムシタビンを、及び／又は維持期中に有効量のゲムシタビンを膀胱に局所投与することを含む、下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、導入期は、約２回、３回、４回、又は５回以上の送達期間など、２回以上の送達期間を含む。いくつかの実施形態では、導入期中の送達期間は連続的である。いくつかの実施形態では、導入期中の連続した送達期間の間には、休止期間又は最小休止期間（１週間未満の休止期間など）が存在しない。いくつかの実施形態では、導入期は、約４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、維持期は、１回以上の送達期間を含む。いくつかの実施形態では、維持期中の各送達期間は、約３週間（約１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、維持期中の送達期間間の間にある休止期間は、約２か月（例えば、約６５〜７５日）である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は筋層浸潤膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、Ｔ２又はＴ３膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、ほぼＴ２又はＴ３  Ｍ０膀胱癌（Ｔ２又はＴ３Ｍ０  Ｎ０  ＭＩＢＣなど）である。
【００２１】
根治的膀胱切除術（ＲＣ）は、引き続きＭＩＢＣ（臓器限局性（ＯＣ）ＭＩＢＣなど）に対する標準的な治療であるが、治癒意図療法（ＣＩＴ）を受けることができない患者の自然史は、十分に理解されていない。ＣＩＴを受けることができない原因は、典型的には、患者の基礎的な併存疾患、虚弱性、及び／又は年齢である。これらの患者のかなりの割合は、臨床病期Ｔ２〜Ｔ３  Ｍ０（ＯＣ）の疾患と診断されるが、これらの患者はＣＩＴを受けず、最終的にはこれらの疾病が原因で死亡する。スウェーデンで１９９７年〜２０１４年にＴ２〜Ｔ４  ＭＩＢＣと診断され、治癒意図療法（例えば、根治的膀胱切除術など）を受けなかった患者の分析では、この患者集団が、実質的な疾患特異的死亡率を経験し、最後の１年間に頻繁に入院し、膀胱癌の進行を主因として死亡したことが見出された。本出願は、患者、特に、根治的膀胱切除術など治癒意図療法を受けることに適していない、不適合である、又はこれを受けようとしない患者集団に有利な効果を示した、下部尿管の尿路上皮癌（例えば、ＭＩＢＣ（臓器限局性ＭＩＢＣなど）など膀胱癌など）を治療する方法を提供する。例えば、本出願は、根治的膀胱切除術を受けることに適していない、不適合である、又はこれを受けようとしない高齢患者など虚弱な患者が、ゲムシタビンの４回の連続した送達期間を含み、各送達期間が約３週間（１８〜２４日など）である導入療法に十分に耐えることができることを実証する。本出願は、これらの患者が、パープロトコルベースで５０％の完全奏効及び８０％の奏効率を達成したことを示す。提供される方法は、血尿頻度の低減、疼痛の緩和など膀胱癌、及び／又は膀胱癌の以前の治療若しくは現在の治療に関連する症状を効果的に改善することができることも実証する。特筆するべきことに、提供される方法は、導入療法後の少なくとも約１００日にわたって持続的効果を示し、したがって、本明細書に記載の有効な維持療法の基盤を提供することが示されている。
【００２２】
Ｉ．本発明の方法
本明細書において、数か月の期間にわたってゲムシタビンを膀胱に局所的に複数回投与することによって下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供される。かかる方法は、例えば、再発を防止するために維持療法として、また、膀胱温存プロトコルにおいて有用である。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「連続的」又は「連続的に」は、ある期間にわたってのゲムシタビンの持続的投与を指す。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「個体」は、ヒトなど哺乳類を指す。個体としては、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、又は霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
【００２５】
本明細書において「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体に関する実施形態を含む（及び記載する）。例えば、「約２１日」は、２１日を含む。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘから約Ｙ」と同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、特定の障害、状態、又は疾患を治療する、例えば、その症状のうちの１つ以上を改善する、緩和する、低減する、及び／又は遅延させるなどに十分な化合物又は組成物の量を指す。癌又は他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を収縮させ、かつ／又は腫瘍の成長速度を低下させる（例えば、腫瘍成長を抑制するため）、又は他の望ましくない細胞増殖を予防する、若しくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、進行を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、出現及び／又は再発を防止又は遅延させるのに十分な量である。有効量は、癌の場合には、１回以上投与され得、有効量の薬剤又は組成物は、（ｉ）癌細胞の数を低減させ得る、（ｉｉ）腫瘍サイズを低減させ得る、（ｉｉｉ）末梢臓器への癌細胞浸潤を、ある程度まで阻害し得る、遅延させ得る、減速させ得る、好ましくは停止させ得る、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度まで減速させ得る、好ましくは停止させ得る）、（ｖ）腫瘍成長を阻害し得る、（ｖｉ）腫瘍の出現及び／若しくは再発を予防し得る、若しくは遅延させ得る、並びに／又は（ｖｉｉ）癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和させ得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者の生活の質を改善するのに有用である。例えば、本明細書で提供される方法は、膀胱切除術を受けることができない患者に慢性治療を提供するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、緩和ケアとして使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、癌を有する個体において疼痛を低減する方法が提供される。
【００２９】
投薬レジメン
以下のセクションは、投与及び治療領域の様々な態様（実施形態）を記載し、その全てがもれなく、本明細書に記載の方法に適用される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも１回の以前の療法の後に行われる、個体に対する維持療法の方法が提供され、この方法は、送達期間中に個体の膀胱に連続的かつ局所的にゲムシタビンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、各送達期間は、約又は少なくとも約１か月の休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止期間は、約又は少なくとも約１〜１２か月、例えば、少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、又は約１年である。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、休止期間は、約６５〜７５日、例えば、６８〜７２日である。いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも１回の以前の療法の後に行われる、個体に対する維持療法の方法が提供され、この方法は、２回以上の連続した送達期間中に、個体の膀胱に連続的かつ局所的にゲムシタビンを２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、２回以上の連続した送達期間後に約０〜１２か月の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、２回以上の連続した送達期間後に約０〜１２か月の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、以前の療法と維持療法との間に休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、以前の療法と維持療法との間の休止期間は、約又は少なくとも約１〜１２か月、例えば、少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、又は約１年である。いくつかの実施形態では、以前の療法と維持療法との間の休止期間は、約又は少なくとも約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答する（例えば、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有する）。いくつかの実施形態では、個体は、個体が少なくとも１回の以前の療法に対して完全奏効を有する場合、維持療法に選択される。いくつかの実施形態では、以前の応答は、少なくとも１週間（例えば、１２週間）にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含む、少なくとも１回の導入期療法を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、各送達期間は、少なくとも１か月の休止期間によって分断され、各送達期間は少なくとも約１週間である。いくつかの実施形態では、各送達期間は、約１週間、２週間、又は３週間である。いくつかの実施形態では、各送達期間は、約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答する（例えば、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有する）。いくつかの実施形態では、個体は、個体が少なくとも１回の以前の療法に対して完全奏効を有する場合、維持療法に選択される。いくつかの実施形態では、以前の応答は、少なくとも１週間（例えば、１２週間）にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含む、少なくとも１回の導入期療法を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、各送達期間は、少なくとも１か月の休止期間によって分断され、各送達期間は少なくとも約１週間であり、ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、デバイスは、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、送達期間は、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、又は約６か月の休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答する（例えば、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有する）。いくつかの実施形態では、個体は、個体が少なくとも１回の以前の療法に対して完全奏効を有する場合、維持療法に選択される。いくつかの実施形態では、以前の応答は、少なくとも１週間（例えば、１２週間）にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含む、少なくとも１回の導入期療法を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、維持療法は、約３か月毎に約２２５ｍｇのゲムシタビンを２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約２２５ｍｇのゲムシタビンを、約３か月毎に３回、４回、５回、６回、７回、又は個体の生涯にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、維持療法は、約１年間にわたって約２か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、約１年間にわたって約３か月毎に個体に投与される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、約１年間にわたって約４か月毎に個体に投与される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、約１年間にわたって約５か月毎に個体に投与される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、６か月毎に個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスは、約１年間にわたって約３か月毎に、個体の膀胱内に少なくとも１週間配置される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスは、約１年間にわたって約３か月毎に、個体の膀胱内に２週間配置される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスは、約１年間にわたって約３か月毎に、個体の膀胱内に３週間配置される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスは、個体の生涯にわたって約３か月毎に、個体の膀胱内に３週間配置される。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）個体の膀胱内に第１のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスを配置することであって、第１のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスは膀胱内に留まり、第１のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスは約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ことと、（ｉｉ）約３週間（１８〜２４日など）後に、第１のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去することと、（ｉｉｉ）第１のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスを膀胱内に配置した約３か月後に、個体の膀胱内に第２のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスを配置することであって、第２のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、膀胱内に３週間留まり、第２のゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）デバイスは約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ことと、（ｉｖ）第２のゲムシタビン放出デバイスを除去することとを含む。いくつかの実施形態では、工程ｉ〜ｉｖは、約１年間、２年間、３年間、又は個体の生涯にわたって、約３か月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、各送達期間は少なくとも約１週間であり、ゲムシタビンは、送達期間中に、約１５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量で送達される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又は約１５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の用量で送達される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、又は約３００ｍｇ／日の用量で送達される。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答する（例えば、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有する）。いくつかの実施形態では、個体は、個体が少なくとも１回の以前の療法に対して完全奏効を有する場合、維持療法に選択される。いくつかの実施形態では、以前の応答は、少なくとも１週間（例えば、１２週間）にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含む、少なくとも１回の導入期療法を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書において、個体に維持療法を提供する方法が提供され、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、ゲムシタビンが個体の膀胱に局所的に送達される２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、各送達期間は少なくとも約１週間であり、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、送達期間中の尿中のゲムシタビンの濃度は、約１．０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約７０μｇ／ｍＬ、又は約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、尿中のゲムシタビンの濃度は、約１．０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、又は約１００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答し（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを連続的かつ／又は局所的に個体に（例えば、個体の膀胱に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の以前の療法に対して応答する（例えば、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有する）。いくつかの実施形態では、個体は、個体が少なくとも１回の以前の療法に対して完全奏効を有する場合、維持療法に選択される。いくつかの実施形態では、以前の応答は、少なくとも１週間（例えば、１２週間）にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含む、少なくとも１回の導入期療法を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、以前の療法は、本明細書に記載するように、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む導入期療法を含む。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、以前の療法は、２回以上の導入期療法を含む。いくつかの実施形態では、２回以上の導入期療法は連続している（すなわち、２回以上の導入期療法の間に休止期間が存在しない）。いくつかの実施形態では、２回以上の導入期療法の間に休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は約１か月〜１年である。いくつかの実施形態では、休止期間は、約又は少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、膀胱切除術（根治的膀胱切除術など）に適していない又は不適格である個体において筋層浸潤膀胱癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも２回以上の導入期療法を含む、膀胱切除術（根治的膀胱切除術など）に適していない又は不適格である個体において筋層浸潤膀胱癌を治療する方法が提供され、各導入期療法は、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、完全奏効、部分奏効、及び／又は安定した疾患を有するなど第１の導入期療法に対して応答する。いくつかの実施形態では、個体は、第１の、又は以前の導入期療法中、又はその後に、部分奏効又は安定疾患を有する。いくつかの実施形態では、個体が、第１の、又は以前の導入期療法に対して部分奏効又は安定疾患を有するとき、個体は第２の導入期療法に選択される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも２回以上の導入期療法と、少なくとも１回の維持療法と、を含む、個体（膀胱切除術（根治的膀胱切除術など）に適していない又は不適格である個体など）において筋層浸潤膀胱癌を治療する方法が提供され、各導入期療法は、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む。いくつかの実施形態では、２回以上の導入期療法は、維持療法によって分断される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む（例えば、送達は、４回の連続した送達期間を含み、各送達期間は約３週間である）、個体（例えば、膀胱切除術（根治的膀胱切除術など）に適していない又は不適格である個体）において筋層浸潤膀胱癌を治療する方法が提供され、個体は、導入期療法及び維持療法（本明細書に記載の維持療法のいずれかなど）を以前に受けている。いくつかの実施形態では、導入期療法は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１回の維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、２回以上の送達期間の間に休止期間（少なくとも約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、９か月、又は１２か月）が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１回の維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、個体における膀胱保存の方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、個体において膀胱癌の症状を緩和する方法が提供される。いくつかの実施形態では、症状を緩和することは、閉塞の発生を低減することを含む。いくつかの実施形態では、症状を緩和することは、尿中の血尿、つまり出血の頻度及び／又は程度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、症状を緩和することは、疼痛の頻度又は程度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、症状は、ゲムシタビン送達の開始後の約又は少なくとも約３週間、約６週間、約９週間、約１２週間、約１００日間、約１２０日間、約１５０日間、約１８０日間、又は約２００日間にわたって緩和される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、膀胱癌を有する個体の生活の質を改善する方法が提供される。いくつかの実施形態では、生活の質を改善することは、膀胱癌に関連する症状を緩和すること、例えば、閉塞の発生を低減すること、血尿の頻度及び若しくは程度を低減すること、疼痛の頻度若しくは程度を低減すること、並びに／又は緊急処置を低減することなどを含む。いくつかの実施形態では、症状は、ゲムシタビン送達の開始後の約又は少なくとも約３週間、約６週間、約９週間、約１２週間、約１００日間、約１２０日間、約１５０日間、約１８０日間、又は約２００日間にわたって緩和される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、血尿の病歴を有する個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、血尿は、慢性血尿、肉眼的血尿、偶発性血尿、及び／又は再発性肉眼的血尿を含む。いくつかの実施形態では、個体は、ゲムシタビンの送達後に低減した血尿症状（低減した血尿の頻度及び／又は程度など）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ゲムシタビン送達後の少なくとも約３週間、約６週間、約９週間、約１２週間、約１２０日、約１５０日、約１８０日、又は約２００日間にわたって低減した血尿症状（低減した血尿の頻度及び／又は程度など）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む、個体において膀胱癌の進行を予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、進行の予防は、約又は少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、又は約６か月継続する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、約１２週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む。いくつかの実施形態では、進行の予防は、約又は少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、又は約６か月継続する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、送達は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、約１２週間の、ゲムシタビン送達後に行われる維持療法を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンの送達と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、下部尿管の尿路上皮癌を有する個体に対する、少なくとも１回の以前の療法の後に行われる維持療法の方法が提供され、この方法は、１回、又は２回以上（例えば、２回以上）の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に１回、２回、又はそれ以上（例えば、２回以上）投与することを含み、各送達期間は少なくとも１週間であり、各送達期間の間には、少なくとも１か月の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１回の以前の療法は、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含み、この療法は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、以前の療法の送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、以前の療法と維持療法との間には、約１２週間の休止期間が存在する。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、この方法は、ａ）約１２週間の導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することとを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、又は約１２か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、導入期は、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含み、導入期は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、導入期の送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、下部尿管の尿路上皮癌を有する個体における膀胱保存の方法が提供され、この方法は、ａ）約１２週間の導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することとを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、又は約１２か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、導入期は、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に投与することを含み、導入期は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、導入期の送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、休止期間は、少なくとも約１か月、約２か月、又は約３か月である。いくつかの実施形態では、維持療法は、１回、２回、又はそれ以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に約又は少なくとも約１回、約２回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間は、約又は少なくとも約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は約３週間であり、送達期間中、３週間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、維持期の各送達期間中に、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌（膀胱癌など、例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ａ）４回の連続した送達期間を含む導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することであって、各送達期間は約３週間であることと、ｂ）少なくとも２回以上の送達期間を含む維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することであって、各送達期間は約３週間であり、維持期の２回以上の送達期間の間には少なくとも約２か月の休止期間が存在することとを含み、導入期及び維持期は、少なくとも約３か月の休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌（膀胱癌など、例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ａ）４回の連続した送達期間を含む導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することであって、各送達期間は約３週間であることと、ｂ）２回以上の送達期間を含む維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することであって、各送達期間は約３週間であり、維持期の２回以上の送達期間の間には約２か月の休止期間が存在することとを含み、導入期及び維持期は、約３か月の休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約７０歳（少なくとも約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は９０歳など）である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３臓器限局性ＭＩＢＣ（例えば、Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、導入期及び／又は維持期の送達期間中、３週間の送達期間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、個体の尿中のゲムシタビンの濃度は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、導入期及び／又は維持期の３週間の送達期間のうちの少なくとも約１〜２週間にわたって、尿中のゲムシタビンの平均濃度は約５〜２０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、導入期及び／又は維持期の各送達期間中、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、個体における膀胱保存の方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、約１２週間にわたって個体の膀胱に局所的に送達され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体における膀胱保存の方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）中に局所的に膀胱に送達され、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体における膀胱保存の方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）中に局所的に膀胱に送達され、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、２回の隣接する送達期間は休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止期間は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、又は１日未満又はそれら以下である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、約１２週間にわたって個体の膀胱に局所的に送達され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）中に局所的に膀胱に送達され、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、有効量のゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）中に局所的に膀胱に送達され、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、２回の隣接する送達期間は休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、休止期間は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、又は１日未満又はそれら以下である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体における膀胱保存の方法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書において、個体における膀胱保存の方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間である。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術を受けない。いくつかの実施形態では、休止期は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、又は約６か月である。いくつかの実施形態では、導入期は、約９００ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、導入期は、合計１２週間にわたって３週間毎にゲムシタビン放出デバイスを設置することを含み、各デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを放出する。いくつかの実施形態では、休止期間は、約２〜３か月、例えば、約６５〜７５日、例えば、６８〜２７日である。維持期は、１年間にわたって３か月毎に、２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスを個体の膀胱に配置することを含む。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００５６】
本明細書において、個体における膀胱保存の方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。本明細書において、個体における膀胱保存の方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、維持期は、約３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。本明細書において、個体における膀胱保存の方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、維持期は、３か月毎に３週間の送達期間（すなわち、維持期送達期間）を有し、各維持期送達期間中、約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、維持期は、約１年間、２年間、３年間、５年間、１０年間、個体の生涯にわたって、又は疾患進行若しくは毒性までである。いくつかの実施形態では、休止期間は、約２〜３か月、例えば、約６５〜７５日、例えば、６８〜７２日である。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。
【００５７】
本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供され、この方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間である。いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約８４日である。いくつかの実施形態では、休止期間は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月である。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００５８】
本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供され、この方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供され、この方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、維持期は、約３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供され、この方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、維持期は、約３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。本明細書において、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法も提供され、この方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、維持期は、約３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、導入期は、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、維持期は、３か月毎に３週間の送達期間（すなわち、維持期送達期間）を有し、各維持期送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、維持期は、約１年間、２年間、３年間、５年間、１０年間、個体の生涯にわたって、又は疾患進行若しくは毒性までである。いくつかの実施形態では、休止期間は、約２〜３か月、例えば、約６５〜７５日、例えば、６８〜７２日である。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法は、導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することと、維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に投与することとを含み、ゲムシタビンは膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は１２週間であり、休止期間は約３か月である。いくつかの実施形態では、導入期は、１２週間にわたって約９００ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本方法は、１２週間にわたってゲムシタビンを個体に投与することを含み、その後に約２〜３か月間の休止期間、維持期が続き、維持期は、少なくとも１年間にわたって３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、本方法は、１２週間にわたってゲムシタビンを個体に投与することを含み、その後に約２〜３か月間の休止期間、維持期間が続き、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達され、維持期は、約１年間にわたって３か月毎に約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期は、約１年間、約２年間、約３年間、約５年間、約１０年間であり、又は個体の生涯にわたる。いくつかの実施形態では、維持期は、約３か月毎に２回、３回、４回、５回、６回、又は個体の生涯にわたってゲムシタビンを送達することを含む。いくつかの実施形態では、維持期送達期間は、それぞれ約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、維持期送達期間は、約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、ゲムシタビンの１２週投与に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、導入期と、維持期と、を含む、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、導入期は、１２週間にわたって約９００ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、維持期は、少なくとも１年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は、約２〜３か月の休止期間によって分断される。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、ｃＴ２  Ｍ０  ＭＩＢＣを有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書において、導入期と、維持期と、を含む、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、導入期は、１２週間にわたって約９００ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、維持期は、少なくとも１年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は、約２〜３か月の休止期間によって分断され、個体はｃＴ２膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、ｃＴ２  Ｍ０  ＭＩＢＣを有する。いくつかの実施形態では、本明細書において、導入期と、維持期と、を含む、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、導入期は、１２週間にわたって約９００ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、維持期は、少なくとも１年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は、約２〜３か月の休止期間によって分断され、個体はｃＴ３膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、導入期は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、導入期は、４回の送達期間（例えば、４回の連続した送達期間）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）であり、各送達期間中に約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含む膀胱腔内デバイスは、導入期中の１２週間にわたって３週間毎に膀胱に挿入される。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書において、４回の送達期間（４回の連続した送達期間など）を含み、各送達期間は約３週間（１８〜２４日など）である導入期と、休止期間と、約３か月分断される、２回以上のゲムシタビン送達期間を含む維持期間と、を含む、個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法が提供され、各送達期間中にそれぞれ約２２５ｍｇのゲムシタビンが投与される。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３膀胱癌（ｃＴ２又はｃＴ３  ＭＩＢＣなど）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｍ０  ＭＩＢＣ（例えば、ｃＴ２又はｃＴ３  Ｎ０  Ｍ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、導入期療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６５】
いくつかの実施形態では、維持期は、少なくとも１回の一次療法の後に続く治療段階である。いくつかの実施形態では、一次療法は、ゲムシタビンを投与することを含む導入療法である。いくつかの実施形態では、維持療法は、少なくとも１か月の期間によって分断される、２回以上のゲムシタビン送達期間を含み、送達期間は、約２２５ｍｇのゲムシタビンを投与することを含み、ゲムシタビンは、膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、維持期の送達期間は、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、又は約６か月分断される。いくつかの実施形態では、維持期は、約３か月の期間によって分断される、２回以上の送達期間を含み、各送達期間は、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、個体の膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、維持期は、約１年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを含むゲムシタビン放出デバイスを個体の膀胱に配置することを含む。いくつかの実施形態では、維持期送達期間は、それぞれ約１週間、約２週間、又は約３週間である。いくつかの実施形態では、維持期送達期間は、それぞれ約３週間（１８〜２４日など）である。いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、休止時間は約３か月である。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１回の一次療法に対して応答する（完全奏効、部分奏効、及び／又は安定疾患を有するなど）。
【００６６】
患者集団
本明細書において提供される方法は、尿路上皮癌を有する個体の範囲の治療に有用である。例えば、いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、局所的に進行した膀胱癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移性膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は筋層浸潤膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は筋層非浸潤膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は上皮内癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）難治性癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は乳頭状膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌はグレード１／３、２／３、又は３／３である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶの膀胱癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、高悪性度の浸潤性乳頭状尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、高悪性度の非浸潤性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、高悪性度の多病巣性侵襲性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、ｃＴ２又はｃＴ３である。いくつかの実施形態では、膀胱は、上皮内癌を有するｃＴ２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書において、シスプラチンベースのネオアジュバント療法に不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、シスプラチンベースのネオアジュバント療法を拒絶する個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、ｃＴ２疾患を有し、リンパ管浸潤（ＬＶＩ）、水腎症、随伴性上皮内癌（ＣＩＳ）など高リスク特徴を有さない個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを膀胱に局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、根治的膀胱切除術を受ける予定であるが、シスプラチンベースのネオアジュバント療法には不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを膀胱に局所的に投与することを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、個体はｃＴ２癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、臓器限局性の筋層浸潤膀胱癌（非転移性ＭＩＢＣ（すなわち、Ｍ０  ＭＩＢＣ）など、例えばＭ０  Ｎ０  ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態において、個体は、ｃＴ２  Ｍ０  Ｎ０  ＭＩＢＣを有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、個体は、不良な性能状態、不良な腎機能、難聴、末梢神経障害、及び心疾患など併存疾患に基づいて、シスプラチンベースの療法に不適格である。いくつかの実施形態では、個体は、リンパ管浸潤（ＬＶＩ）、水腎症、及び随伴性上皮内癌（ＣＩＳ）など１つ以上の高リスク特徴を有さないため、シスプラチンベースの療法に不適格である。
【００６９】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書において、シスプラチンベースの療法に不適格である個体を治療する方法が提供され、この方法は、約３か月毎にゲムシタビンを個体に投与することを含み、ゲムシタビンは、少なくとも１週間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、約１年間、約２年間、約４年間、又は患者の生涯にわたって約３か月毎に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、送達期間中の約１週間、約２週間、又は約３週間にわたって連続的に送達される。
【００７０】
これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、約２年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に３週間投与することを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、約３年間にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に３週間投与することを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、個体の生涯にわたって約３か月毎に、約２２５ｍｇのゲムシタビンを個体に３週間投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１２週間の導入期を含み、その後に維持期が続く。
【００７１】
今までは、ネオアジュバント療法、その後の根治的膀胱切除術、又は膀胱の除去が、筋層浸潤膀胱癌の治療の標準治療であった。根治的膀胱切除術に適していない個体は、姑息的な経尿道的膀胱癌切除術（ＴＵＲＢＴ）を受けて、未処置の疾患及び処置が不十分な疾患の局所的な進行の制限を試みる。かかる治療は、血尿、疼痛、及び緊急性の局所症状に一時的に対処することができるが、治癒目的では使用されない。したがって、一態様では、本発明は、膀胱にゲムシタビンを局所的に投与することによって、膀胱切除術に適していない、又は不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法を提供する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、膀胱切除術に不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、膀胱切除術に不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、虚弱である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、根治的膀胱切除術に耐えることができない個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、個体の膀胱を除去することなく、個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、膀胱切除術に適していない、又は不適格である個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、膀胱癌は転移性膀胱癌である。いくつかの実施形態では、本明細書において、ｃＴ２−ｃＴ３疾患（ｃＴ２−ｃＴ３  Ｍ０疾患など）を有する個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書において、膀胱切除術に適していない又は不適格である個体において筋層浸潤膀胱癌を治療する方法が提供され、この方法は、３か月毎に少なくとも約１週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に送達することを含む。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ゲムシタビンは、慢性的に、又は個体の生涯にわたって連続的に膀胱に送達されてよく、個体の生活の質を改善する。いくつかの実施形態では、約２２５ｍｇのゲムシタビンは、約１年間、約２年間、約４年間、又は患者の生涯にわたって約３か月毎に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、送達期間中の約１週間、約２週間、又は約３週間にわたって連続的に送達される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した。いくつかの実施形態では、個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した。
【００７５】
いくつかの実施形態では、個体は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ガイドライン下で、根治的膀胱切除術に適していない。例えば、個体は、虚弱であるために根治療法に適していないことがある。本方法の前に、かかる個体は、典型的には、化学療法を受けずに、姑息的放射線治療（３．５Ｇｙ／分画−１０回の治療；又は７Ｇｙ／分画−７回の治療；ＴＵＲＢＴ；又は治療なし）を受けた。いくつかの実施形態では、個体は、白金ベースの化学療法に適していない。いくつかの実施形態では、放射線治療前の化学療法は、個体に推奨されない。いくつかの実施形態では、個体は、根治療法又は全身化学療法を受けない。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２〜ｃＴ３疾患（ｃＴ２〜ｃＴ３  Ｍ０疾患など）を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、個体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（ＡＳＡ）ガイドラインに基づいて、根治的膀胱切除術に耐えることができない。例えば、根治的膀胱切除術に耐えることができない個体は、全身麻酔又は硬膜外麻酔を必要とする手術に対して医学的に適さないと判断され得る。
【００７７】
他の実施形態では、個体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｓｔｓにより提供されたＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔによって決定される手術の術後処置インラストラクチャ又は人員を欠いていてよい。これらのガイドラインの下で、日常生活の異常な自立活動度、重度の栄養異常、認知障害、又は併存疾患のｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ（ＣＩＳＲ−Ｇ）グレード３〜４を示す場合、個体は虚弱とみなされる。
【００７８】
本発明の方法はまた、膀胱の除去を求める標準治療レジメンと比較して、重要かつ有意な治療効果を提供する。本発明はまた、膀胱切除術に適格であるが、膀胱切除術を受けないことを選択する人のための膀胱温存プロトコルとして有用であるという利点を有する。本方法は、現在利用可能な治療と比較して、膀胱癌を有した後に膀胱を保持可能であり得る個体の生活の質の大幅な向上をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する膀胱温存法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達する）ことを含む、個体の膀胱を除去することなく、膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供される。また本明細書において、さもなければ膀胱切除術を受けることになる個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、膀胱切除術に適格であるが、それを受けないことを選択する個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、根治的膀胱切除術に代わるものとして、膀胱保存の方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、膀胱切除術を受けないことを選択する個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む、個体の膀胱を保存する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、個体の膀胱を除去することなく、個体において膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、さもなければ膀胱切除術を受けることになる個体においてＣＴ２尿路上皮癌を治療する方法が提供され、この方法は、ゲムシタビンを局所的に膀胱に送達することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本方法は、典型的には根治的膀胱切除術を受け、その後にネオアジュバント療法を受けるであろうＣＴ２患者である個体の治療に特に適している。本方法は、結節など疾患の局所的／局部的（局所領域）制御をもたらし、したがって、この膀胱温存集団における長期治療に使用することができる。本方法はまた、浸潤性再発からの解放、良好な長期膀胱機能、及び低率のサルベージ膀胱切除術をもたらし、これらの全ては、平均年齢７０歳の膀胱癌を有する、高齢の比較的虚弱な個体集団において重要である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本方法は、血尿（慢性血尿、肉眼的血尿、再発性肉眼的血尿、又は再発性血尿など）の病歴を有する被験者に適用可能である。本方法は、約２００日もの期間にわたって、血尿の症状を低減及び／又は制御する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、個体は、筋層浸潤膀胱癌（ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、個体は、非転移性（Ｍ０）膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、Ｎ０膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、Ｎ１、Ｎ２、又はＮ３膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２膀胱腫瘍又はｃＴ３膀胱腫瘍（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２（例えば、Ｔ２ａ及び／又はＴ２ｂ）、Ｔ３（例えば、Ｔ３ａ及び／又はＴ３ｂ）、Ｔ４（例えば、Ｔ４ａ及び／又はＴ４ｂ）膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、Ｎ０及びＭ０膀胱癌（例えば、ＭＩＢＣ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ２、Ｎ０、Ｍ０  ＭＩＢＣを有する。いくつかの実施形態では、個体は、ｃＴ３、Ｎ０、Ｍ０  ＭＩＢＣを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約６０歳、約６５歳、約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、又は約９０歳である。いくつかの実施形態では、個体は、欠陥がある免疫系を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
【００８５】
ＩＩ．膀胱腔内（膀胱内）デバイス
デバイスの形状
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法は、膀胱腔内（膀胱内）デバイスを使用してゲムシタビンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、配置形状及び保持形状を含む。例えば、デバイスは、管腔（例えば、尿道）を通って個体の膀胱に挿入するのに適した比較的真っ直ぐな形状又は非コイル状（配置形状）と、デバイスを膀胱内に保持するのに適した保持形状との間で弾性的に変形可能であってよい。本開示の目的のために、「比較的拡張した形状」、「比較的大きい外形形状」又は「保持形状」などの用語は、一般に、意図される埋め込み位置にデバイスを保持するのに適した任意の形状を意味し、デバイスを膀胱内で保持するのに適した、プレツェル形状又は他のコイル状（例えば、双楕円形又は重複コイル）が挙げられるが、これらに限定されない。保持形状は、個体の排尿時にデバイスが尿中に取り込まれ、排泄されないようにする。同様に、「比較的小さい外形形状」又は「配置形状」などの用語は、一般に、薬剤送達デバイスを身体内に配置するのに適した任意の形状を意味し、例えば、カテーテル、膀胱鏡、又は尿道内に位置付けられる他の配置器具の作業チャネルを通ってデバイスを配置するのに適した直線形状又は細長い形状が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬剤送達デバイスは、比較的拡張した形状が自然に想定されてよく、身体内に挿入するために、手動で又は外部装置の助けを得て比較的小さい外形形状に変形され得る。例えば、外部装置は、経尿道挿入用に構成されている挿入器であってよい。配置されると、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、当初の比較的拡張した形状に自発的に、つまり自然に戻り得、身体内に保持される。いくつかの実施形態では、デバイスは、ばねのように挙動し、圧縮荷重に応答して変形する（例えば、デバイスを配置形状に変形させる）が、負荷が除去されると、自発的に保持形状に戻る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、先の段落に記載した膀胱腔内（膀胱内）デバイスの変形機能は、参照により本明細書に組み込まれる、上記の特許出願公開に開示されているものなど形状保持フレーム（すなわち、「保持フレーム」）をデバイスに含めることによって提供されてよい。いくつかの実施形態では、デバイスは、保持フレーム管腔を含んでよく、この中に、弾性ワイヤ、例えばニチノールなど超弾性合金であり得る保持フレームが固定される。保持フレームは、例えば、以前組み込んだ特許出願に開示されているものなど「プレッツェル」形状又は別のコイル状などの保持形状に自発的に戻るように構成されてよい。具体的には、保持フレームは、例えば膀胱内など身体内にデバイスを保持してよい。保持形状は、個体の排尿時にデバイスが尿中に取り込まれ、排泄されないようにする。例えば、保持フレームは、デバイスが比較的小さい外形形状で身体に導入されることを可能にし、デバイスが身体内に入ると比較的拡張した形状に戻ることができるようにし、排尿筋の収縮及び排尿に関連する流体力など予期される力に応答して、デバイスが身体内で比較的小さい外形形状をとることを妨げる弾性限界及び弾性率を有してよい。したがって、デバイスは、展開されると個体の膀胱内に保持され得、偶発的な排出を制限する、つまり防止する。
【００８７】
いくつかの他の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスの変形機能は、少なくとも部分的に熱的に形状設定された弾性ポリマーでデバイスハウジングを形成することによってもたらされ得る。
【００８８】
デバイス本体（すなわち、ハウジング）の形成に使用される材料は、配置形状と保持形状との間でデバイスを移動できるように、少なくとも部分的に弾性又は可撓性であってよい。デバイスが保持形状にあるとき、保持フレーム部分は、図示のように薬剤リザーバ部分の内側に位置する傾向があり得るが、他の場合では、保持フレーム部分は薬剤リザーバ部分の内側、外側、上方、又は下に位置付けられ得る。デバイス本体の形成に使用される材料は透水性であってよく、したがって、デバイスが膀胱内に配置されると、可溶化液（例えば、尿）が薬剤リザーバ部分に入って、薬剤リザーバ内に収容されている、非液体形態のゲムシタビン、免疫調節剤、追加の治療薬、機能剤、又はこれらの組み合わせを可溶化することができる。例えば、シリコーン又は別の生体適合性エラストマー材料が使用されてよい。他の実施形態では、デバイス本体は、少なくとも部分的に、非透水性材料で形成されてよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、デバイス本体は、弾性の生体適合性ポリマー材料で作製される。この材料は、非吸収性又は吸収性であってよい。非吸収性材料の例としては、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、及び他のフッ素化ポリマー、並びにポリ（シロキサン）から選択される合成ポリマーが挙げられる。例示的な吸収性材料、具体的には生分解性又は生体内分解性ポリマーとしては、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、疑似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール−セバケート）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣ）導入体、アミノアルコール系ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）及びポリ（オクタンジオールシトレート）（ＰＯＣ）、並びに他の硬化性生体吸収性エラストマーから選択される合成ポリマーが挙げられる。ＰＣ系ポリマーは、ゴム状弾性を得るために、リジンジイソシアネート又は２，２−ビス（ｅ−カプロラクトン−４−イル）プロパンなど追加の架橋剤を必要とし得る。コポリマー、混合物、及び上記材料の組み合わせも使用され得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、デバイス本体は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、デバイス本体は、２種の異なる熱可塑性材料を含み、その一方は親水性熱可塑性ポリウレタンであって、薬剤透過性であり、他方は薬剤不透過性である。薬剤不透過性材料は、親水性ポリウレタン、親水性ポリエステル、及び親水性ポリアミドからなる群から選択されてよい。デバイス本体は、米国特許公開第２０１６／０３１０７１５号に記載されているように、これらの材料のうちの１つ以上を使用して、押出プロセス又は共押出プロセスによって形成された環状管を備えてよい。
【００９１】
薬剤コア
代謝拮抗物質が膀胱内（膀胱腔内）薬剤送達デバイスから送達される実施形態では、薬剤は、デバイスが膀胱内の流体（例えば、尿）へと薬剤を制御可能に放出する特定の機構に応じ得る様々な形態でデバイス内に収容されてよい。いくつかの実施形態では、薬剤は固体、半固体、又は他の非液体形態で提供され、このため、有利には、デバイスの使用前の薬剤の安定保存が容易になり得、有利には、薬剤が液体溶液の形態で収容された場合に起こり得る体積よりも小さい体積の保存されるデバイスの薬剤充填物を可能にし得る。一実施形態では、非液体形態は、錠剤、粒剤、粉剤、半固体（例えば、軟膏、クリーム、ペースト、又はゲル）、カプセル、及びこれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、薬剤は、米国特許第８，３４３，５１６号に記載されているミニ錠剤など複数の錠剤の形態である。
【００９２】
例えば、代謝拮抗物質は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態をとってよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤など処方剤を含有してよい。あるいは、活性成分は、使用前の好適な媒体、例えば滅菌、発熱物質不含有水を用いた構成のために、滅菌固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
【００９３】
一実施形態では、ゲムシタビンは、デバイスハウジング内の放出開口部から可溶化ゲムシタビンの放出を制御するための粘度増強剤を含む１種以上の賦形剤を用いて製剤化される。別の実施形態では、デバイスリザーバは、ゲムシタビン及び粘度増強剤の両方を含むが、これらは共製剤化されず、代わりに、例えば別個の錠剤としてリザーバ内の別個の領域に提供される。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）が挙げられるが、これに限定されない好適な粘度増強剤は、医薬品分野において既知である。実施形態のいくつかの変形例では、粘度増強剤は、例えば、尿素又は別の浸透剤を用いて提供されて、例えば製剤化されてよい。
【００９４】
一実施形態では、ゲムシタビンは、溶解度増強剤と共に個体に投与される。一実施形態では、溶解性増強剤は尿素である。一実施形態では、尿素は錠剤又は他の個体形態で提供され、膀胱腔内（膀胱内）薬剤送達デバイスの薬剤リザーバにゲムシタビンと共に充填される。尿素はまた、デバイスに応じて、薬剤リザーバ内での浸透圧の生成を促進する浸透剤として機能し得る。特定の実施形態では、ゲムシタビン及び浸透剤は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０２６８１３号（Ｌｅｅら）に記載されるように、薬剤リザーバの異なる領域内に位置付けられた別個の錠剤（又は他の個体形態）として構成されている。
【００９５】
いくつかの実施形態では、デバイスは、薬剤リザーバ管腔を備えてよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、各薬剤リザーバ管腔は、１つ又は複数の薬剤錠剤又は他の固形薬剤ユニットを保持し得る。一実施形態では、デバイスは、多数の別個の薬剤リザーバ管腔の中で、約１０〜１００個の円柱状薬剤錠剤（ミニ錠剤など）を保持する。特定の実施形態では、ミニ錠剤はそれぞれ、例えば、約１．５〜約３．１ｍｍなど約１．０〜約３．３ｍｍの直径、及び例えば約２．０〜約４．５ｍｍなど約１．５〜約４．７ｍｍの長さを有してよい。
【００９６】
薬剤ハウジング
本明細書に記載の膀胱腔内（膀胱内）デバイスからのゲムシタビンの放出は、異なる作用機構によって駆動され、制御され得る。様々な実施形態では、薬剤は、薬剤ハウジングの壁を通じた拡散によって、薬剤ハウジングの壁内の１つ以上の画定された開口部を通じた拡散によって、薬剤ハウジング内の開口部を通じた浸透圧によって、１つ以上の一時的に形成されたマイクロチャネルを通じた浸透圧によって、膀胱内の尿と接触した製剤の浸食によって、又はこれらの組み合わせによって、膀胱腔内（膀胱内）薬剤送達デバイスから放出されてよい。いくつかの実施形態では、薬剤放出は、デバイスハウジングの一部を画定する薬剤透過性ポリマー又はマトリックス成分を通じた薬剤拡散によって制御される。一実施形態では、デバイスは、薬剤透過性ポリマー成分を含む。
【００９７】
壁の厚さなどハウジングのサイズは、特に、収容される薬剤（及び、存在する場合は機能剤）製剤の体積、デバイス本体／ハウジングからの薬剤の所望の送達速度、身体内でのデバイスの意図される埋め込み部位、デバイスに対する所望の機械的一体性、水及び尿に対する所望の放出速度又は透過性、初回放出の開始前の所望の導入時間、及び身体への挿入の所望の方法又は経路に基づいて選択されてよい。ハウジングが管である実施形態では、管壁厚は、管材料の機械的特性及び透水性に基づいて決定されてよい。これは、薄すぎる管壁が、十分な機械的一体性を有さない場合があり、その一方、厚すぎる管壁は、デバイスからの初回薬剤放出に望ましくなく長い導入時間を経ることがあり、かつ／又は尿道若しくは他の狭い身体管腔を通じた送達を可能にするのに十分な可撓性を有さないことがあるためである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、約２ｍｍ〜約５ｍｍの内径を有する細長い環状管であってよい。薬剤及び機能剤（存在する場合）は、細長い環状管の内径と実質的に同じ直径を有する固形錠剤であってよい。いくつかの実施形態では、ハウジングは、ある薬剤を含む、１つ以上の第１の薬剤ユニットと、この薬剤の放出を促す１つ以上の第２の薬剤ユニットとを保持する。第１のユニットの錠剤のうちの１つ以上は、管の管腔の約１ｃｍ〜約３ｃｍの長さを充填してよく、第２のユニットの錠剤のうちの１つ以上は、管の管腔の約１０ｃｍ〜約１５ｃｍの長さを充填してよい。一実施形態では、第１のユニットの体積対第２のユニットの体積の比は、約０．０５〜約０．５である。錠剤充填物の他の長さ及び比率が想定される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、０．２ｍｍの壁厚など約０．１ｍｍ〜約０．４ｍｍの壁厚を有する細長い環状管であってよい。ハウジング材料は、１種以上の生体適合性エラストマーを含んでよい。ハウジング材料は、ハウジングが、２５Ａ〜８０Ａ、例えば２５Ａ、５０Ａ、６５Ａ、７０Ａ、又は８０Ａのデュロメータを有するように選択されてよい。
【０１００】
様々な実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、連続的又は断続的に薬剤を放出して、本明細書で提供される方法に記載されるように膀胱内の尿中の薬剤の持続的な治療有効濃度を生成する膀胱内の薬剤の濃度を達成してよい。例えば、１時間〜１か月の期間、例えば、２時間〜２週間、６時間〜１週間、２４時間〜７２時間などの期間にわたって放出してよい。特定の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、例えば２０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、又は２５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の量でゲムシタビンを放出してよい。特定の実施形態では、これらの放出速度は、本明細書に記載される治療期間にわたって提供される。特定の実施形態では、これらの放出速度は、１４日〜２１日の治療期間にわたって提供される。
【０１０１】
浸透及び拡散システム
ｉｎ  ｖｉｖｏ配置に続いて、デバイスは薬剤を放出する。上記のように、放出は、デバイスの内部と外部との浸透圧勾配、浸透圧力下でデバイス内の１つ以上のオリフィス又は通過孔を通過する薬剤に起因して生じ得る。放出はまた、拡散によって生じ得、それによって、薬剤は、デバイスの内部と外部との薬剤濃度勾配に起因して、デバイス内の１つ以上のオリフィス若しくは通過孔、及び／又はデバイスの薬剤透過壁を通過する。単一デバイス内でのこれらの放出モードの組み合わせが可能であり、いくつかの実施形態では、個々のいずれかのモードでは容易に達成することができない全体的な薬物放出プロファイルを達成するために好ましい。
【０１０２】
デバイスが個体形態の薬剤を含むいくつかの実施形態では、デバイスからの薬剤の溶出は、デバイス内の薬剤の溶解後に生じる。体液がデバイスに入り、薬剤に接触し、薬剤を可溶化し、その後、溶解した薬剤はデバイスから拡散するか、又は浸透圧下若しくは拡散を介してデバイスから流れる。例えば、デバイスが膀胱内に配置される場合、薬剤は、尿と接触すると可溶化されてよい。特定の実施形態では、ハウジングの透水壁部分は水溶液中の薬剤に対して透過性であり、可溶化された薬剤は壁部分を介して放出され、本明細書で「経壁拡散」とも称される。デバイスが埋め込まれた後、水又は尿が壁を通じて浸透し、リザーバに入り、機能剤及び／又は薬剤を可溶化する。次いで、薬剤は、デバイスの内部と外部との薬剤濃度勾配のために、制御された速度で壁を通じて直接拡散する。例えば、ハウジング及び／又は任意の水若しくは薬剤透過性壁部分は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート（ＥＶＡ）、又はこれらの組み合わせであってよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、約２２５ｍｇのゲムシタビンのユニット濃度を含んでよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、デバイスは、３週間にわたって約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約２２０ｍｇ）ｍｇのゲムシタビンを個体に送達するように構成されてよい。
【０１０４】
特定の実施形態では、薬剤送達デバイスは、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４５６３８号及び米国特許出願公開第２０１６／０３１０７１５号に記載されているような透過システムを含んでよい。いくつかの実施形態では、薬剤送達デバイスは、第１の壁構造及び親水性の第２の壁構造によって境界づけられた閉鎖薬剤リザーバ管腔と、薬剤リザーバ管腔内に収容されたゲムシタビンを含む製剤と、を有するハウジングを含み、第１の壁構造は、水に対して透過性又は不透過性であり、かつ薬剤に対して不透過性であり、第２の壁構造は、ゲムシタビンに対して透過性である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、デバイスハウジングは、第１の壁構造として機能する第１の材料、及び第２の壁構造として機能する第２の材料で作製された、デバイスの薬剤リザーバを境界づけ、画定する壁を有し、したがって、薬剤放出は本質的に第２の材料のみを介して生じる。一実施形態では、デバイスは、開口部を含まず、薬剤放出は、第２の壁構造を通じた拡散のみによって行われる。本明細書で使用するとき、用語「薬剤に対して不透過性」及び「水に対して不透過性」は、壁構造が薬剤又は水に対して実質的に不透過性であることを指し、したがって、薬剤又は水は、治療放出期間にわたって、本質的に壁構造を介して放出されない。膀胱内で使用するために、デバイスは、排尿筋の収縮中に柔軟（すなわち、容易に屈曲し、柔らかな感触）であることが望ましい。これは、患者に対する不快感及び刺激を回避又は軽減するためである。したがって、構造の第１及び第２の材料のデュロメータは設計上の考慮事項であり、高デュロメータ材料の割合は、膀胱内で好適に適合するようにしつつも、所与のサイズのデバイスハウジングを構築することにおいて制限され得る。例えば、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）熱可塑性ポリウレタン（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）は、８０Ａ〜６５Ｄなど７０Ａ超のショア硬度を有し得る一方で、シリコーン管は、５０Ａ〜７０Ａのショア硬度を有し得る。したがって、水膨潤親水性、薬剤透過性の第２の材料でデバイス全体を作製するのではなく、これらの２つの異なるポリマー材料の組み合わせを利用することが有利であり得る。
【０１０６】
第１及び第２の壁構造の配置は、様々な形態をとることができる。特定の実施形態では、第１の壁構造は円筒管であり、第２の壁構造は、円筒管の少なくとも一方の端部に配設された端壁である、又は第１の壁構造及び第２の壁構造は互いに隣接し、共に円筒管を形成する。すなわち、薬剤放出は、閉鎖デバイスハウジングの一部を画定する薬剤透過性構成要素を通じた薬剤拡散によって制御される。薬剤透過性壁構造は、デバイスから所望の速度の制御された薬剤拡散を提供するように位置し、寸法付けられ、材料特性を有してよい。一実施形態では、薬剤透過性壁は、管の端部又はその付近において管の管腔内に、任意選択的に内側ワッシャと外側ワッシャとの間に挟まれて安定化されたディスクを含んでよい。別の実施形態では、薬剤透過性壁は、管状ハウジングの側壁の一部、又は管状ハウジングの端部に位置する端部プラグの一部である。
【０１０７】
長さ及び幅、例えば、透水性材料で形成された壁部分は、デバイスハウジングによって画定されたリザーバへの所望の速度の水流をもたらすように選択される。一実施形態では、透水性壁部分の幅は、管腔軸に対して垂直な断面で見たときに壁を画定する弧角によって定量化されてよい。デバイスハウジングの透水性領域は、浸透水吸収の選択された面積、したがって速度をもたらすように、更に好適な生体適合性エラストマーで形成されたデバイスの好適な全体的寸法及び弾性を有利に維持するように制御されてよい。有利には、共押出プロセスによってデバイスハウジングを形成することによって、透水性領域の構造的変化は、処理パラメータを選択することによって従来の共押出デバイスで作製することができ、それにより、複数の構造デバイス構成を費用効果的に製造する能力を有益に提供する。いくつかの実施形態では、透水性領域の長さは、デバイスの全長の一部のみに沿って延びる。したがってかかる実施形態では、透水性領域のより大きい弧角を使用することができ、その一方で、薬剤放出速度を、長期間にわたって望ましいレベルに維持することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、壁は、壁の周囲にわたって様々な厚さを有してよく、例えば、薬剤透過性部分は、薬剤不透過性部分の厚さよりも薄い厚さを有してよい。更に、より薄い薬剤透過性壁構造は、隣接するより厚い薬剤不透過性壁構造体に対して様々な位置に配置されてよい。いくつかの実施形態では、薬剤放出は、閉鎖デバイスハウジングの一部を画定する薬剤透過性構成要素を通じた薬剤拡散によって制御される。薬剤透過性壁構造は、デバイスから所望の速度の制御された薬剤拡散を提供するように位置し、寸法付けられ、材料特性を有してよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、薬剤送達デバイスは、互いに隣接し、薬剤リザーバ管腔を画定する管を共に形成する第１の壁構造及び第２の壁構造と、薬剤リザーバ管腔内に収容された薬剤と、を備えるハウジングを備え、（ｉ）第２の壁構造体、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方は水に対して透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造は薬剤に対して不透過性であり、第２の壁構造は薬剤に対して透過性であり、その結果、薬剤は、第２の壁構造を通って拡散することによってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能であり、（ｉｉｉ）第２の壁構造は、管の長手方向軸に垂直な断面において、管の断面積の９０パーセント未満を含み、（ｉｖ）第１の壁構造は、第１ポリウレタン組成物を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、デバイスは、第１の閉鎖端と第２の閉鎖端との間に延在する薬剤リザーバ管腔と、薬剤リザーバ管腔内に収容された薬剤と、を有する細長い弾性ハウジングを備え、（ｉ）ハウジングは、薬剤に対して不透過性である第１の材料で全体が形成された第１の環状セグメントと、薬剤に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成されており、第２の環状セグメント内の第２の材料を通って拡散することによって薬剤をｉｎ  ｖｉｖｏで放出するように構成されている第２の環状セグメントと、を備え、（ｉｉ）第１の環状セグメントは、第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成され、接続されている第１の端部を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、薬剤リザーバ管腔を画定する壁は、様々な厚さを有してよい。異なる厚さの壁を有するハウジングは、ハウジングの可撓性、圧縮性、又はその両方を改善し得る。異なる壁厚はまた、薬剤リザーバ管腔内での固形薬剤ユニットの固定に役立つことがあり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイス本体又はハウジングは、組み立てプロセス中の薬剤リザーバへの薬剤充填物の充填後に封止を必要とする開口部（例えば、環状管の対向端部にある）を含んでよい。モノリシックハウジング及びモジュール式ハウジングユニットなどハウジングのこれらの画定された開口部又は端部のいずれかは、開口部の遮断が望ましい場合に封止されてよい。この封止は、封止物質又は構造によって達成されてよい。封止構造は、特に、ステンレス鋼など金属、シリコーンなどポリマー、セラミック、若しくはサファイア、若しくは接着剤、又はこれらの組み合わせなど生体適合性材料で形成されてよい。封止物質又は構造は、生分解性又は生体分解性であってよい。一実施形態では、医療グレードのシリコーン接着剤又は他の接着剤が、流体又は有効な形態で開口部に充填され、次いでハウジング開口部内で硬化して、開口部を封止する。いくつかの実施形態では、ハウジングは、デバイスから薬剤を放出するための１つ以上の所定の開口部を含む。これらの薬剤放出開口部は、封止される、規定の開口部ではない。他の実施形態では、ハウジングは、所定の薬剤放出開口部を含まない。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、デバイスは、所定の薬剤放出開口部（すなわち、オリフィス）を有さずに薬剤を放出する。所定の薬剤放出開口部を有さないデバイスからの薬剤の放出は、拡散又は浸透圧によって駆動され得る。かかる好適な「オリフィスを有さない」放出システムの例は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４４０６６号（ＴＢ１３０）及び米国特許出願公開第２０１４／０２７６６３６号（ＴＢ１３４）に記載されている。
【０１１４】
特定の実施形態では、薬剤送達デバイスは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１９９５４４号、米国特許第８，６７９，０９４号、及び米国特許公開第２０１６／０００８２７１号に記載されているような浸透システムを含んでよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、デバイスは、リザーバを画定するハウジングと、リザーバ内に収容された第１のユニットであって、薬剤を含む第１のユニットと、第１のユニットとは異なる位置でリザーバ内に収容された第２のユニットであって、ハウジングからの薬剤のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を容易にする機能剤を含む、第２のユニットと、を備える。いくつかの実施形態では、第１のユニットは、少なくとも１種の薬剤（ゲムシタビンなど）を備える１つ以上の固形錠剤を備え、第２のユニットは、１つ以上の固形錠剤（例えば、尿素など浸透剤を含む）を備える。いくつかの実施形態では、ハウジングは、第１及び第２のユニットの固形錠剤の全てが整列されて収容されている管腔（すなわち、リザーバ）を有する、細長いエラストマー管の形態である。固形錠剤の直径は、管腔の直径と実質的に同じであってよい。
【０１１６】
浸透放出が所望の薬剤放出モードである場合、第２のユニット内の機能剤は、薬剤の浸透放出を促進する浸透剤を含んでよい。例えば、浸透剤は、浸透剤が可溶化及び／又はその後の薬剤放出を促進するように、薬剤よりも高い溶解度を有し得る。このことは、有利には、典型的には拡散のみによって送達される、浸透送達ベースのデバイスからの低溶解度又は他の薬剤の送達を可能にする。デバイスは、十分な量の機能剤及び／又は薬剤が可溶化されて浸透圧勾配を達成する導入期間を呈し得る。
【０１１７】
続いて、デバイスは、長期間にわたってゼロ次放出速度を呈し、続いて減衰期間にわたって低減した、非ゼロ次放出速度を呈し得る。所望の送達速度は、デバイスの様々なパラメータを制御／選択することによって達成され得、これらのパラメータとしては、透水性壁の表面積及び厚さ、壁の形成に使用される材料の水に対する透過性、開口部の形状、サイズ、数、及び配置、並びに薬剤及び機能剤の溶解プロファイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書に記載のデバイスはまた、拡散のみによって、又は浸透圧放出との組み合わせで薬剤を放出するように構成されてよい。デバイスはまた、可溶化された薬剤が、ハウジングの一部又はその内部の１つ以上の開口部を通過できるように構成されてよい。
【０１１９】
あるいは、又は透水性壁部分と組み合わせて、ハウジングは、流体がｉｎ  ｖｉｖｏでリザーバに入ることができるように構成されている、少なくとも１つの開口部を含んでよい。ハウジングはまた、可溶化された薬剤が通過できるように構成されている、１つ以上の開口部又は通過孔を含んでよい。
【０１２０】
浸透システムのいくつかの実施形態では、デバイスハウジングは、透水性である第１のエラストマー材料と、非透水性である第２のエラストマー材料とを含み、両材料は、ハウジング内に収容された薬剤に対して不透過性であるように選択される。
【０１２１】
浸食ベースシステム
低溶解度薬剤を含む錠剤と共に使用され得るいくつかの実施形態では、薬剤は、錠剤面を露出してデバイスに固定された錠剤形態で提供され、その結果、米国特許第９，１０７，８１６号に記載されているように、デバイスからの薬剤の放出が、制御された浸食／溶解によって生じる。いくつかの実施形態では、デバイスは、モジュール式ハウジングを備えてよい。モジュール式ハウジングは、典型的には、少なくとも２つの別個のハウジングユニットで形成され、各ユニットは少なくとも１つの固形薬剤ユニットを収容する。各ハウジングユニットが形成される材料は、固形薬剤ユニットを収容することができる少なくとも１つの薬剤リザーバ管腔を画定する。薬剤リザーバ管腔は、１つ以上の画定された開口部を有してよい。例えば、薬剤リザーバ管腔は、その内部に収容された少なくとも１つの固形薬剤ユニットの対応する、対向する端面を露出させる２つの対向する開口部を有してよい。特定の実施形態では、モジュール式ハウジング内の少なくとも２つの別個のハウジングユニットは、直接的又は間接的に、保持フレームによって接続される。いくつかの実施形態では、モジュール式ハウジングユニットは保持フレーム上に配置されて、「ブレスレット」デザインを形成してよい。デバイスは、１つのハウジングユニット又は複数のハウジングユニットを有してよい。ハウジングユニットの数は、接続される保持フレームのサイズによってのみ制限され得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、別個のハウジングユニットのうちの１つ以上は、共有保持フレームが通って延在する保持フレーム管腔を含む。特定の実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、互いに平行に配置される。特定の実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、互いに垂直に配置される。更なる実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、０°（平行）及び９０°（垂直）以外の角度、例えば５°、１０°，３０°、４５°、６０°、又は８５°で配置される。更なる実施形態では、本明細書に記載のデバイスは、以下の構成、つまり、（１）保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、互いに実質的に平行に配置される、（２）保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、互いに実質的に垂直に配置される、（３）保持フレーム管腔及び薬剤リザーバ管腔は、０°（平行）及び９０°（垂直）以外の角度で配置される、のうちの少なくとも２つを有する２つ以上のハウジングユニットを含む。
【０１２３】
一体型シリコーン薬剤送達システム
いくつかの実施形態では、デバイスは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／２００７５２号に記載されるように弾性ポリマー薬剤マトリックスを含んでよい。
【０１２４】
複数の放出部分を有するデバイス
特定の実施形態では、デバイスは、少なくとも２つの薬剤放出部分を含み、少なくとも１つの放出部分は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０３１８５５号に記載されるように、別の放出部分とは異なる速度で薬剤を放出する。放出部分は、特に、異なる構成を有することによって、異なる製剤を収容することによって、若しくは異なる放出機構を使用することによって、異なる構成を有することによって、又はこれらの組み合わせによって、異なる放出速度を達成してよい。放出部分は、所望の放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。例えば、デバイスは、特に、初回放出の開始前に異なる導入時間若しくは遅延時間を呈する、放出開始後に異なる速度で、若しくは異なる放出曲線に従って薬剤を放出する、又は薬剤充填量が実質的に使い果たされる前に異なる期間にわたって薬剤を放出する、又はこれらの組み合わせである放出部分を含んでよい。異種の放出部分は、比較的短い初回遅延時間を示し、その後、長期間にわたって比較的一定の速度で持続的な放出を示すなど、全体として、薬物送達デバイスからの所望の放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、デバイスには、従来の薬剤錠剤よりも小さいサイズであり得る、多数の固形薬剤錠剤の形態の薬剤が充填される。デバイスは薬剤の身体内への放出を制御するため、薬剤自体は、薬剤放出を制御する賦形剤をほとんど又は全く含まなくてよい。その代わりに、薬剤錠剤中に存在する賦形剤は、主として又は完全に錠剤化プロセス又はｉｎ  ｖｉｖｏでの可溶化を促進するために存在してよい。したがって、デバイスは、体積基準又は重量基準で高い薬剤充填物を提供し得るが、デバイスは、最小限に侵襲的な方法でのｉｎ  ｖｉｖｏ配置のために十分に小さくてもよい。
【０１２６】
薬剤ハウジングはまた、埋め込み時又はｉｎ  ｖｉｖｏ可溶化後の液体又は半個体形態のいずれかでの薬剤の放出を可能にする。壁は、薬剤ハウジングを通ってその全長に沿っての薬剤流出を可能にする、薬剤透過性材料で形成されてよい。壁はまた、少なくとも部分的に薬剤形態に応じて薬剤に対して半透過性である材料で形成されてよい。例えば、壁は、荷電形態などある形態では薬剤に対して透過性であってよいが、非荷電形態（例えば、塩基形態対塩形態）など別の形態ではそうでなくてよい。壁はまた、薬剤が薬剤ハウジングを出ることを可能にする、完全に貫通して形成された１つ以上の開口部又は通路を含んでよい。
【０１２７】
薬剤ハウジングは、直列配置で薬剤ハウジング内に整列され、薬剤ハウジングの両端の入口開口部を閉鎖する、プラグなど封止構造を用いて薬剤ハウジング内に封入される、多数の固形薬剤錠剤の形態で薬剤を収容する。隣接する薬剤錠剤の間に形成された隙間又は割れ目は、薬剤錠剤が、互いを基準として移動できるようにし、そのためデバイスは、固体形態の薬剤が充填されているにもかかわらず可撓性である。
【０１２８】
薬剤部分は、本明細書に記載の特徴又は構成の任意の組み合わせを有することができる。つまり、開口部が設けられても、省略されても、通過孔で代用されても、又は追加の開口部若しくは通過孔で増強されてもよく、ハウジングは、連続気泡構造又は独立気泡構造を有する多孔質壁を有してよく、１つ以上の分解性タイミング構造又は解放調節構造は、ハウジング、又はこれらの任意の組み合わせに関連し得る。
【０１２９】
薬剤錠剤は、薬剤ハウジングの構成に応じて、直列配置以外の任意の配置で整列されてよい。薬剤錠剤は、説明したように薬剤ハウジング全体以外の薬剤ハウジングの任意の部分を充填してよい。薬剤錠剤を充填していない薬剤ハウジングの任意の部分を充填するために、シリコーン接着剤などの充填材料が使用され得る、又は空気が使用されて、デバイスの浮力を増大させ得る。薬剤錠剤の組成は、同じであってよい、又はデバイスに沿って異なってよい。薬剤はまた、他の液体、半個体、又は個体形態（例えば、顆粒）など薬剤錠剤以外の形態であってよい。
【０１３０】
特定の実施形態では、薬剤送達デバイスは、単一の保持部分に関連する、少なくとも２つの別個の又は分離した薬剤部分を含む。薬剤部分は、それぞれ保持部分に関連する別個の薬剤ハウジングであってよい、又は薬剤部分は、保持部分に関連する単一の薬剤ハウジング内の別個の領域であってよい。
【０１３１】
各薬剤部分は、薬剤ハウジングの壁の一部、及び薬剤部分を第２の薬剤部分から分離する少なくとも１つの仕切構造によって画定され得る。仕切構造は、特に円筒、球体、又はディスクなどハウジング内に挿入されるプラグであってよく、そのサイズにより、又は接着剤を使用して、定位置に固定される。仕切構造はまたハウジングの一部であって、鋳造などによって、その内部に直接形成されてよい。
【０１３２】
少なくとも２つの別個の部分を有するデバイスは、対応する数の薬剤リザーバから少なくとも２つの薬剤充填物の制御された放出に適していてよい。２つの別個の部分は、本明細書に記載のものと同じ構成又は異なる構成を有してよい。２つの薬剤充填物は、特に、活性成分含有量若しくは賦形剤含有量など含有量、塩形態若しくは塩基形態など形態、液体、半固体、若しくは固体状態など状態、又はこれらの組み合わせを基準として互いに同じであってよい、又は互いに異なっていてよい。したがって、２つの別個の部分は、同じ放出機構若しくは異なる放出機構介して、同じ速度で若しくは異なる速度で、２つの薬剤充填物を同時に若しくは異なる時間に、又はこれらの組み合わせで放出してよい。
【０１３３】
例えば、ある薬剤部分は、埋め込み後に薬剤充填物を比較的迅速に放出するように構成されてよく、別の薬剤部分は、放出開始前の導入時間を経験するように構成されてよく、又はこれらの組み合わせであってよい。異なる薬剤部分における２つの充填物の放出の開始は、段階的であり得る。急速放出薬剤部分の例としては、比較的薄い壁を有するシリコーンチューブなど比較的即効性の浸透ポンプとして作動する薬剤部分、液体形態若しくは特別に製剤化された固体形態など急速放出形態で薬剤が充填される薬剤部分、比較的即効性の分解性タイミング構造に関連する薬剤部分、又はこれらの組み合わせが挙げられる。したがって、デバイスは、初期急性期中、及び維持期中に薬剤を放出してよい。
【０１３４】
別の例として、ある薬剤部分は、他の薬剤充填物よりも比較的速い速度でその薬剤充填物を放出するように構成されてよい。例えば、ある薬剤部分は、埋め込み後に比較的速やかに開始される拡散放出のために低水溶性を有する薬剤充填物を収容してよく、別の薬剤部分は、導入期間後の浸透放出のために高水溶性である薬剤充填物を収容してよい。別の例として、ある薬剤部分は、即効分解性タイミング膜を有する開口部を介した急速放出のために液体状態の薬剤充填物を収容してよく、別の薬剤部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの可溶化後の遅延放出のために固形錠剤の別の薬剤充填物を収容してよい。更に別の例として、ある薬剤部分は比較的固い壁を有してよく、別の薬剤部分は、拡散により放出速度を増加させ得る、その壁を通って形成された多数の開口部若しくは孔、又は壁を通じた水若しくは薬剤の浸透の増加により放出速度を増加させ得る独立気泡多孔壁を有してよい。
【０１３５】
放出部分は、所望の放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。例えば、デバイスは、特に、初回放出の開始前に異なる導入時間若しくは遅延時間を呈する、放出開始後に異なる速度で、若しくは異なる放出曲線に従って薬剤を放出する、又は薬剤充填量が実質的に使い果たされる前に異なる期間にわたって薬剤を放出する、又はこれらの組み合わせである放出部分を含んでよい。異種の放出部分は、比較的短い初回遅延時間を示し、その後、長期間にわたって比較的一定の速度で持続的な放出を示すなど、全体として、薬物送達デバイスからの所望の放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。
【０１３６】
単一デバイス内で複数の別個の薬剤部分を組み合わせることにより、デバイスは、代謝拮抗物質の所望の放出プロファイルを示し得る。デバイスからの放出プロファイルは、全体として、別個の部分の放出プロファイルの合計であってよい。例えば、第１の部分は、放出開始前に最小遅延時間を呈し、第２の部分は、浸透圧勾配が発達するために短い導入期間を呈し、第３の部分は、分解性構造が溶解又は分解するために、開始前により長い遅延を呈する。任意のある１つの部分から放出が開始すると、放出速度は、長期間にわたって比較的ゼロ次であり、減衰期間が続いてよい。３つの別個の部分は例であり、所望の放出プロファイルを達成するために、任意の数又は別個の部分の組み合わせが使用され得ることに留意されたい。
【０１３７】
異なる薬剤部分は、単一の管状ハウジング内の単に分離された領域であるため、デバイスは有利には、構築し、配置するのに比較的単純であり得、更に異なる薬剤部分は、異なる薬剤充填物、開口部の配置、及び分解性タイミング構造のために異なる放出プロファイルを呈する。薬剤部分が、例えば、異なる材料、厚さ、又は多孔質セル構造の壁を使用する他の実施形態では、ハウジングはその長さに沿って異なってよく、又は別個の薬剤ハウジングが使用されてよい。したがって、制御された放出は、様々な方法で達成され得る。
【０１３８】
ゲル
別の実施形態では、コーティング物質が、膀胱腔内で膀胱壁に（例えば、膀胱内の尿路の領域に）適用されてよく、コーティング物質は、ゲムシタビン又は他の薬剤と、コーティング物質の膀胱壁への付着を促進し、治療期間にわたって持続的で制御された薬剤の放出をもたらす１種以上の賦形剤材料と、を含む。コーティング物質は、ゲル、軟膏、クリーム、ペースト、フィルム、エマルションゲル、錠剤、ポリマー、又はこれらの組み合わせなど粘膜付着性製剤であってよい。粘膜付着性製剤ポリマーとしては、ハイドロゲル又は親水性ポリマー、ポリカルボフィル（すなわちカーボポールなど）、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、レクチン、ポリエチレングリコール化ポリマー、セルロース、又はこれらの組み合わせが挙げられてよい。好適なセルロースとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又はこれらの組み合わせが挙げられる。コーティング物質は、浸透促進剤を含んでよい。浸透促進剤の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、脂質、界面活性剤、又はこれらの組み合わせが挙げられる。コーティング物質は、コーティング物質が膀胱壁に係合するように、膀胱内に配置されてよい。
【０１３９】
コーティング物質は、配置器具を使用して膀胱内に配置されてよい。配置器具は、身体の天然管腔を進んで、意図された埋め込み部位に到達するように設計された任意のデバイスであってよい。膀胱内での配置のために、配置器具は、患者の尿道を通って膀胱に達するサイズ及び形状である。配置器具は、カテーテル若しくは膀胱鏡、又は特別に設計されたデバイスなど既知のデバイスであってよい。配置器具は、コーティング物質を身体内に配置するために使用され、その後に身体から除去され、コーティング物質の全体的が身体内に埋め込まれたままにする。一旦このように埋め込まれると、コーティング物質は、長期間にわたって薬剤を身体内に放出し得る。同等の処置を使用して、本明細書に記載のデバイス又は薬剤のいずれかを、他の天然管腔を通して身体の他の部分に配置することができる。例えば、配置器具を使用して、配置器具に尿道を通らせることによって、液体薬剤又は製剤を膀胱内に配置することができる。
【０１４０】
ＩＩＩ．代表的実施形態
実施形態１．個体に維持療法を提供する方法であって、維持療法は、少なくとも１回の以前の療法の後に行われ、維持療法は、２回以上の送達期間中に、個体にゲムシタビンを２回以上連続的に投与することを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、各送達期間は少なくとも１週間であり、各送達期間の間に少なくとも１か月の休止期間が存在し、個体は、下部尿管の尿路上皮癌を有する、方法。
【０１４１】
実施形態２．下部尿管の尿路上皮癌を有する個体に対する少なくとも１回の以前の療法の後に行われる維持療法の方法であって、２回以上の送達期間中に、ゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に２回以上投与することを含み、各送達期間は少なくとも１週間であり、各送達期間の間に少なくとも１か月の休止期間が存在する、方法。
【０１４２】
実施形態３．ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって膀胱内に送達される、実施形態１又は２に記載の実施形態。
【０１４３】
実施形態４．膀胱腔内デバイスは２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、実施形態３に記載の方法。
【０１４４】
実施形態５．送達期間はそれぞれ３週間である、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
【０１４５】
実施形態６．休止期間は約３か月である、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。
【０１４６】
実施形態７．ゲムシタビンは、送達期間中に約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、実施形態１〜６のいずれかに記載の方法。
【０１４７】
実施形態８．尿中のゲムシタビンの濃度が、第１及び第２の送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【０１４８】
実施形態９．尿中のゲムシタビンの濃度が、送達期間中に約１０μｇ／ｍＬである、実施形態８に記載の方法。
【０１４９】
実施形態１０．個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
実施形態１１．個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
実施形態１２．個体は筋層浸潤膀胱癌を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
実施形態１３．個体は筋層非浸潤膀胱癌を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
実施形態１４．送達期間の間の休止期間は約３か月である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５４】
実施形態１５．４回の送達期間を含み、各送達期間の間の休止期間は約３か月である、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態１６．各送達期間の間の休止期間は約３か月であり、ゲムシタビンは、個体の寿命にわたって３か月毎に送達される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５６】
実施形態１７．個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法であって、ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することとを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間である、方法。
【０１５７】
実施形態１８．個体において下部尿管の尿路上皮癌を治療する方法であって、ａ）約１２週間の導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することとを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断される、方法。
【０１５８】
実施形態１９．個体における膀胱保存の方法であって、ａ）導入期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体に連続的に投与することとを含み、ゲムシタビンは個体の膀胱に局所的に送達され、導入期及び維持期は休止期間によって分断され、導入期は約１２週間であり、個体は下部尿管の尿路上皮癌を有する、方法。
【０１５９】
実施形態２０．下部尿管の尿路上皮癌を有する個体における膀胱保存の方法であって、ａ）約１２週間の導入期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することと、ｂ）維持期中に有効量のゲムシタビンを個体の膀胱に連続的かつ局所的に個体に投与することとを含み、導入期及び維持期は休止期間によって分断される、方法。
【０１６０】
実施形態２１．ゲムシタビンは、膀胱腔内デバイスによって送達される、実施形態１７〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１６１】
実施形態２２．膀胱腔内デバイスは２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、実施形態２１に記載の方法。
【０１６２】
実施形態２３．導入期と維持期との間の休止期間は約３か月である、実施形態１７〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
実施形態２４．維持期は、２回以上のゲムシタビン送達期間を含む、実施形態１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
実施形態２５．維持期ゲムシタビン送達期間は、約３か月の休止期間でそれぞれ分断される、実施形態２４に記載の方法。
【０１６５】
実施形態２６．維持期ゲムシタビン送達期間は、それぞれ３週間である、実施形態１７〜２５のいずれかに記載の方法。
【０１６６】
実施形態２７．ゲムシタビンは、導入期又は維持期送達期間中に約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、実施形態２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【０１６７】
実施形態２８．尿中のゲムシタビンの濃度が、導入期又は維持期送達期間中に約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、実施形態２４〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０１６８】
実施形態２９．個体は、シスプラチンベースの化学療法に不適格であるか、又はこれを拒絶した、実施形態１７〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６９】
実施形態３０．個体は、根治的膀胱切除術に適していない、不適格である、又はこれを拒絶した、実施形態１７〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１７０】
実施形態３１．個体は筋層浸潤膀胱癌を有する、実施形態１７〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１７１】
実施形態３２．個体は筋層非浸潤膀胱癌を有する、実施形態１７〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１７２】
実施形態３３．個体はヒトである、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１７３】
（実施例１）
被験者は、研究０日目にＴＡＲＩＳ  Ｉｎｓｅｒｔｅｒを介して経尿道に第１のＴＡＲ−２００を受け入れた。研究２１日目（±３日）に、この第１のＴＡＲ−２００を可撓性又は剛性の膀胱鏡検査を介して除去し、次いで第２のＴＡＲ−２００を配置する。ＴＡＲ−２００は、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む膀胱腔内デバイスである。この除去／交換手順は、研究４２日目（±３日）及び６３日目（±３日）に、導入期中の第３及び第４の投与サイクルに対してそれぞれ繰り返す。第４のＴＡＲ−２００は、研究８４日目（±３日）に除去し、３か月応答評価を行う。図１を参照されたい。
【０１７４】
維持期間中、２１日の投与サイクルが４半期（３か月）毎に生じる（約６か目に開始する）。被験者は、３回の投与サイクルにわたって４半期の投与サイクルを引き続き受け得る。
【０１７５】
３か月毎に膀胱鏡検査法、骨盤コンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）／陽電子放出コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ）、及び生検（臨床的に指示されない限り、１２週目のみ）によって臨床応答について全被験者を評価する。また、３週目、６週目、９週目及び１２週目、並びに維持期間中のほぼ毎月、症状制御について被験者を評価する。
【０１７６】
主要エンドポイントは、４回の連続した２１日間のＴＡＲ−２００投与サイクルの安全性及び忍容性の評価である。
【０１７７】
副次エンドポイントは、臨床的完全奏効（ｃＣＲ）、臨床的部分奏効（ｃＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）を有する被験者の割合、並びに膀胱鏡検査、骨盤ＣＴ／ＭＲＩ／ＰＥＴ、及び生検での視覚的病変に基づいた進行である。この研究の目的では、ｃＣＲは、膀胱又はノートに疾患の兆候が認められないことを意味する。ｃＰＲは、これまでＮ０であった被検者では、膀胱腫瘍負荷の＜ｐＴ２疾患へのダウンステージ、かつ結節性疾患の兆候が認められないことを意味し、Ｎ１〜Ｎ３被検者では、膀胱腫瘍負荷の＜ｐＴ２疾患へのダウンステージ、かつ結節性疾患負荷のサイズの増加の兆候が認められないこと、又は膀胱腫瘍負荷のダウンステージ及び結節性疾患負荷のサイズの減少の兆候が認められないことを意味する。安定疾患とは、転移の兆候が認められない、持続的ＭＩＢＣを意味する。進行とは、Ｍ１疾患、又は膀胱鏡検査及びＣｔ／ＭＲＩ／ＰＥＴに基づいた膀胱における疾患の負荷の有意な増加を意味する。症状制御は、プロトコル指定の膀胱症状及び毒性評価システムによる膀胱関連症状の変化として定義される。他の副次エンドポイントは、第１のＴＡＲ−２００の挿入日から症状緩和のための介入日までの時間として定義される、症状制御のために介入するまでの時間、第１のＴＡＲ−２００の挿入日から第１の進行の発生日までの時間として定義される、進行するまでの時間、３か月、６か月、９か月及び１２か月の局所症状管理のために治療後介入を受けている被検者の割合、並びに１２か月時点で生存している被検者の割合である。
【０１７８】
この研究に参加する資格を得るために、被検者は、登録時に以下の試験対象患者基準を全て満たす必要がある。
１．膀胱の筋層浸潤性尿路上皮癌（Ｔ２〜Ｔ４ａ）の組織学的証拠。混合組織構造を有する被験者は、優勢な移行細胞パターンを有することが必要である。大動脈分岐部の下方の節疾患の証拠を有する被験体も含まれてよい（ｃＮ０〜ｃＮ３、Ｍ０）。
２．被験者は、医師の判断に従って可能な限り完全に切除されている必要がある。
３．被験者は、膀胱切除術の医師診療行為用語コード５１５９５又は５１５９６を使用したＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓリスク計算機（ｈｔｔｐ：／／ｒｉｓｋｃａｌｃｕｌａｔｏｒ．ｆａｃｓ．ｏｒｇ／ＲｉｓｋＣａｌｃｕｌａｔｏｒ／ＰａｔｉｅｎｔＩｎｆｏ．ｊｓｐ）による推測でＲＣ≧５％であるため、死亡リスクを有する併発状態であるために、ＲＣに適さないとみなされる必要がある。
４．被験者は、シスプラチンベースの化学療法を拒否する（かつ、そうすることによるリスク及び利点も理解している）必要がある、又は以下の基準、つまり≧２のＷｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）若しくはＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）の一般状態、又は６０〜７０％のＫａｒｎｏｆｓｋｙ一般状態、≦６０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス（計算値又は測定値）、≧２のＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４  Ｇｒａｄｅ、聴力損失、ＣＴＣＡＥ  ｖ４  Ｇｒａｄｅ≧２の末梢神経障害、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ≧Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩの心不全、のうちの少なくとも１つを満たすことによってシスプラチンベースの化学療法に不適格であるとみなされる必要がある。
５．少なくとも４か月の寿命。
６．投与前２１日以内に実施される以下の要件、つまり、ヘモグロビン≧７．０ｇ／ｄＬ、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１，５００／ｍｍ３、血小板数≧７５，０００／ｍｍ３、全ビリルビン≦２ｘ正常上限（ＵＬＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３ｘＵＬＮ、糸球体濾過量≧３０％（≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）によって評価される、十分な骨髄、肝臓、及び腎機能。
７．被験者は、治験薬の配置及び除去のために膀胱鏡検査を自ら進んで受ける。
【０１７９】
（実施例２）
２３人の患者を、実施例１に記載の研究に登録した。登録患者の年齢範囲は、５０〜９８である。平均年齢は８２．６であり、年齢中央値は８４である。本明細書に記載の方法に従って患者を治療し、評価した。導入期後に完全奏功、部分奏効、安定疾患を達成した患者が、維持期治療を受けた。
【０１８０】
結果
７人の患者は、様々な理由により、導入中のいくつかの時点で研究を中止した。残りの１６人の患者のうち１０人の患者が、導入期間中の全４サイクルの治療を完了した。５人の患者は、１８０日目の評価を完了した。１６人の患者の年齢範囲は、５０〜９８である。平均年齢は８１．７５であり、年齢中央値は８４である。
【０１８１】
導入期間の終了時（研究の８４日目）の評価によると、パープロトコルベースで５０％の完全奏効率及び８０％の奏効率（ＯＲＲ）が達成された。表１を参照されたい。治療意図（ＩＴＴ）ベース（登録した全２３人の患者を含む）では、３０％の完全奏効率及び４７％の奏効率が達成された。４回の連続投与は１０人の患者全員において良好に忍容され、この証拠は、１８０日目時点での症状の制御及び持続的効果を示唆している。８人の患者が維持投与へと進んだ。
【０１８２】
【表１】
2021502347.tif 000003
ＮＥＤ：疾患の兆候なし。
【０１８３】
１３人の患者について、治療中の血尿の症状を評価した。４人の患者は、血尿（慢性血尿、肉眼的血尿、偶発性血尿、又は再発性肉眼的血尿など）の病歴を有さなかった、又は０日目から稀にしか血尿を有さなかった。患者番号１（以前に慢性血尿を有した）、５（以前に偶発性血尿を有した）及び９（以前に再発性肉眼的血尿を有した）は、０日目から血尿値を有さなかった。特に、患者番号１は、２００日間にわたって血尿を有さなかった。
【０１８４】
【表２】
2021502347.tif 000004
＊ＴＢＤ：未定；ＤＣ：中止；ＮＤ＊：未測定。
【図１】
2021502347.tif 000005
【国際調査報告】
2021502347.tif 000006
2021502347.tif 000007
2021502347.tif 000008