(57)【要約】  本開示は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、式（Ｉ）−（ＩＸ）で示される化合物に関する。該開示はまた、該化合物を用いて、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するための組成物および方法を提供する。2021516240.tif 000118
2021516240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2021516240.tif 000103
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、１〜４個のＲ２ａで置換されるアリールであるか、または１〜２個の窒素原子を有し、１〜４個のＲ２ａで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ３は、１〜４個のＲ３ａで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜４個のＲ３ａで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ２ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ２）Ｎアルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）（アルキル）（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、またはアルキルＳＯ２ＮＨであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ３ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシルであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか；またはＲ１Ｒ２Ｎは、一緒になって、アゼチジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであって、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2021516240.tif 000104
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであるか、または１〜３個の窒素原子を有し、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されるフェニルであるか、あるいは１〜３個の窒素原子を有し、１〜３個のＲ３ａで置換される５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−４アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、Ｃ１−４アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ２）ＮＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）（Ｃ１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、またはＣ１−４アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１Ｒ２Ｎは、一つになって、オキサゾリルまたはピロリジニルであって、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−４アルコキシアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；および
Ａｒ３が、１〜３個のＲ３ａで置換されるフェニル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ３ａで置換されるピリミジニルである、
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化３】
2021516240.tif 000105
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、（Ｃ１−３アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−３アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−３アルコキシ）（Ｃ１−３アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−３アルキルＳＯ２、またはＣ１−３アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−３アルコキシアルキルである］
で示される請求項２または３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化４】
2021516240.tif 000106
［式中：
Ｒ１ａは、水素またはＦであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ３ａ’はハロである］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａが、水素またはＦであり；
Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；
Ｒ２ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、イソプロピル、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３ａが、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ３）（Ｏ）Ｐ、ＣＨ３ＳＯ２、またはＣＨ３ＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ３ａ’がＦである、
請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＶＩ）：
【化５】
2021516240.tif 000107
［式中：
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）：
【化６】
2021516240.tif 000108
［式中：
Ａｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−４アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、（Ｃ１−４アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）（Ｃ１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、またはＣ１−４アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか；あるいはＲ１Ｒ２Ｎは、一緒になって、オキサゾリルまたはピロリジニルであって、ハロ、アルキル、またはオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであるか；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシである］
で示される請求項２または３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2021516240.tif 000109
［式中：
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１−２アルキルである］
で示される請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＸ）：
【化８】
2021516240.tif 000110
［式中：
Ｒ１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ３は
【化９】
2021516240.tif 000111
であり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ３ａ’はハロであり；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２ヒドロキシアルキルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはＣ１−２アルコキシアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４ａが水素であり；
Ｒ４ｂが水素であり；
Ｒ５ａが、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−２アルコキシアルキルであり；および
Ｒ５ｂが水素である、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４ａがＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４ｂがＣ１−２アルキルであり；
Ｒ５ａが水素であり；および
Ｒ５ｂが水素である、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化１０】
2021516240.tif 000112
［式中：
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピリダジニルであって、その４位にて１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で置換され、０〜２個のさらなるハロまたはハロアルキル置換基で置換され；
Ａｒ２は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ａｒ３は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、およびアルキルＳＯ２ＮＨより選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか；あるいは
（Ｒ１）（Ｒ２）Ｎは、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ハロおよびアルキルより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ１が、４位にて１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で置換され、０〜２個のさらなるハロまたはハロアルキル置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が、０個の置換基で、１個のアルキルまたはシクロアルキル置換基で、または１〜２個のフルオロ置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ３が、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、およびアルキルＳＯ２ＮＨより選択される１〜２個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素であって、Ｒ２が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１１】
2021516240.tif 000113
【化１２】
2021516240.tif 000114
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
【化１３】
2021516240.tif 000115
【化１４】
2021516240.tif 000116
【化１５】
2021516240.tif 000117
からなる群より選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１−１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、組成物。
【請求項２１】
療法において用いるための、請求項１−１９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
治療的に効果的な量の請求項１−１９のいずれか一項に記載の化合物を、その必要とする患者に投与することを含む、心臓病を治療するための方法。
【請求項２３】
心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
心不全が、鬱血性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）、急性心不全、虚血性および非虚血性起源の慢性心不全からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に従って、２０１８年３月５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／６３８,５５６について優先権が付与され、その内容が全て本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、新規なピロリジノン化合物に、該化合物を含有する組成物に、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するためにそれらを用いる方法に関する。
【０００３】
ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）は、複数のヒト組織（免疫細胞を含む）にて発現し、宿主の防御および炎症において重要であることが知られている、７回膜貫通型ドメインのＧタンパク質結合受容体の小さな群に属する。ＦＰＲ２は、ＦＰＲ１およびＦＰＲ３と、有意な配列相同性を共有する（Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77）。包括的に、これらの受容体は、Ｎ−ホルミルおよびノンホルミルペプチドを含め、化学誘引物質として作用し、食細胞を活性化する、構造的に異なる多くのアゴニストと結合する。内因性ペプチドアネキシン（Annexin）Ａ１およびそのＮ−末端フラグメントが、ヒトＦＰＲ１およびＦＰＲ２と結合するリガンドの例である。小型炎症収束メディエイター（small pro-resolution mediator：ＳＰＭ）の群に属する、エイコサノイド、リポキシンＡ４などの脂肪酸もまた、ＦＰＲ２のアゴニストとしても同定された（Ye RD.ら、Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61）。
【０００４】
リポキシンＡ４およびアネキシンＡ１などの内因性ＦＰＲ２炎症収束リガンドは、Ｇｉカップリング、Ｃａ２＋動員およびβ−アレスチン補充などの多様な細胞質カスケードを引き起こすことが報告されている（Int J Mol Sci. 2013 April；14（4）：7193-7230）。ＦＰＲ２は、好中球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＢ細胞を含む、自然および適応の両方の免疫系を制御する。好中球において、ＦＰＲ２リガンドは、活動、細胞毒性および寿命を制御する。マクロファージにおいて、ＦＰＲ２の作動性がアポトーシスを妨げ、エフェロサイトーシスを強化する（Chandrasekharan JA、Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92）。ＦＰＲ２の作動による炎症の収束の始まりが、抗線維性創傷治癒の強化および損傷した組織の恒常性へのリターンと関連付けられる（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63）。
【０００５】
慢性炎症は多くのヒト疾患を発症する経路の一部であり、ＦＰＲ２アゴニストを用いて炎症収束経路を刺激することで保護および修復の両方の効果があるかもしれない。虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、心筋梗塞および発作などの罹患率および死亡率の高さと関連付けられる数種の疾患に共通する特徴である。虚血再灌流損傷の結果として生じる心筋細胞死および病的リモデリングに付随する非生産的創傷治癒は、瘢痕形成、線維化、および心機能の進行性喪失に至る。傷害後の心筋創傷治癒を強化し、有害な心筋リモデリングを減らすのに、ＦＰＲ２調節が提案される（Kain V.ら、J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35）。加えて、中枢神経系でのＦＰＲ２炎症収束アゴニストは、脳卒中（Gavins FN.、Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76）およびＩ／Ｒ誘発の脊髄損傷（Liu ZQ.ら、Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33）を含め、種々の臨床性Ｉ／Ｒ症状を治療するための有用な治療剤である可能性がある。
【０００６】
Ｉ／Ｒ誘発の損傷を治療するために新規な炎症収束アゴニストを用いてＦＰＲ２受容体を標的とする有益な効果に加えて、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも適用され得る。心血管系において、ＦＰＲ２受容体およびその炎症収束アゴニストの両方がアテローム発生プラークの安定化および治癒に関与していることが判明した（Petri MH.ら、Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；およびFredman G.ら、Sci. Trans. Med., 2015, ７（275）；275ra20）。ＦＰＲ２アゴニストはまた、感染病、乾癬、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝／糖尿病、がん、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー疾患、嚢胞性線維症、急性肺損傷および線維症、関節リウマチおよび他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植を含む、慢性炎症性ヒト疾患の前臨床モデルにて有益であることも明らかにされた（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63、Perrett, M.ら、Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＦＰＲ２アゴニストとして有用である、新規なピロリジノンおよびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は療法において使用されてもよい。
【０００９】
本発明の化合物は、炎症性疾患、心臓病、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、および免疫障害などの、ＦＰＲ２と関連付けられる複数の疾患または障害の治療および／または予防にて使用され得る。心臓病は、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、急性冠動脈病、心臓医原性損傷、ならびに心不全（急性心不全、虚血性および非虚血性起源の慢性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、および左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）を含むが、これらに限定されない）からなる群より選択される。
【００１０】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物、該化合物を含有する組成物、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患の治療において、それらを用いる方法を包含する。
【００１２】
本発明の１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2021516240.tif 000003
［式中：
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはピリダジニルであり、４位で１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で、そして０〜２個のさらなるハロまたはハロアルキル置換基で置換され；
Ａｒ２は、シアノ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０〜２個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり；
Ａｒ３は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、およびアルキルＳＯ２ＮＨより選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはアルキルであるか；あるいは一つになった（Ｒ１）（Ｒ２）Ｎは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、フルオロおよびアルキルより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明のもう一つ別の態様は、Ａｒ１が、その４位において１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で、および０〜２個のハロまたはハロアルキル置換基で置換されるフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、Ａｒ２が、０個の置換基で、１個のアルキルまたはシクロアルキル置換基で、あるいは２個のフルオロ置換基で置換されるフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００１４】
本発明のもう一つ別の態様は、Ａｒ２が、０個の置換基で、または２個のフルオロ置換基で置換されるフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、Ａｒ３が、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、およびアルキルＳＯ２ＮＨより選択される１〜２個の置換基で置換されるフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００１５】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）：
【化２】
2021516240.tif 000004
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、１〜４個のＲ２ａで置換されるアリールであるか、または１〜２個の窒素原子を有し、１〜４個のＲ２ａで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ３は、１〜４個のＲ３ａで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜４個のＲ３ａで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ２ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ２）Ｎアルキル、（アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）（アルキル）（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ１）Ｓ、アルキルＳＯ２、またはアルキルＳＯ２ＮＨであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ３ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシルであり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはアルキルであるか；または一つになったＲ１Ｒ２Ｎは、アゼチジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021516240.tif 000005
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであるか、または１〜３個の窒素原子を有し、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されるフェニルであるか、または１〜３個の窒素原子を有し、１〜３個のＲ３ａで置換される５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−４アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、Ｃ１−４アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ２）ＮＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）（Ｃ１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、またはＣ１−４アルキルＳＯ２ＮＨであり；
一つになったＲ１Ｒ２Ｎは、オキサゾリルまたはピロリジニルであり、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−４アルコキシアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
本発明のもう一つ別の態様は、
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；および
Ａｒ３が、１〜３個のＲ３ａで置換されるフェニル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ３ａで置換されるピリミジニルである、
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶ）：
【化４】
2021516240.tif 000006
［式中：
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ、（Ｃ１−３アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−３アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−３アルコキシ）（Ｃ１−３アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−３アルキルＳＯ２、またはＣ１−３アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−３アルコキシアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｖ）：
【化５】
2021516240.tif 000007
［式中：
Ｒ１ａは水素またはＦであり；
Ｒ１ｂはハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ３ａ’はハロである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明のもう一つ別の態様は、
Ｒ１ａが、水素またはＦであり；
Ｒ１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；
Ｒ２ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、イソプロピル、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３ａが、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ３）（Ｏ）Ｐ、ＣＨ３ＳＯ２、またはＣＨ３ＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ３ａ’がＦである、
式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＶＩ）：
【化６】
2021516240.tif 000008
［式中：
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2021516240.tif 000009
［式中：
Ａｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−４アルキル、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、（Ｃ１−４アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−４アルコキシ）（Ｃ１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、またはＣ１−４アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであるか；あるいは一つになったＲ１Ｒ２Ｎがオキサゾリルまたはピロリジニルであり、ハロ、アルキル、またはオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであるか；Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、その両方と結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2021516240.tif 000010
［式中：
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１−２アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＸ）：
【化９】
2021516240.tif 000011
［式中：
Ｒ１ａは水素またはハロであり；
Ｒ１ｂは、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ３は
【化１０】
2021516240.tif 000012
であり；
Ｒ３ａは、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ３ａ’はハロであり；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２ヒドロキシアルキルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが、その両方が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはＣ１−２アルコキシアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
本発明のもう一つ別の態様は、
Ｒ４ａが水素であり；
Ｒ４ｂが水素であり；
Ｒ５ａがＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシルアルキル、またはＣ１−２アルコキシアルキルであり；および
Ｒ５ｂが水素である、
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
本発明のもう一つ別の態様は、
Ｒ４ａがＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４ｂがＣ１−２アルキルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ５ａが水素であり；および
Ｒ５ｂが水素である、
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００２７】
本発明のもう一つ別の態様は、
【化１１】
2021516240.tif 000013
【化１２】
2021516240.tif 000014
【化１３】
2021516240.tif 000015
からなる群より選択される化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ１、Ｒ２を含む、可変置換基のいずれの範囲も、可変置換基の他のいずれの範囲とも独立して使用され得る。本発明は、それ自体が、異なる態様の組み合わせを包含する。
【００２９】
１の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、またはピラジニルであり、各々が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換され；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が、１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００３９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４１】
１の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；またはＲ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、またはピラジニルであり、各々が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換され；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；またはＲ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００４９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５３】
１の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、またはピラジニルであり、各々が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換され；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が１〜４個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３は１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００５９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピリジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるフェニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピラゾリルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがすべて水素であり；Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるピラジニルであり；Ｒ１ａが水素またはハロであり；Ｒ１ｂがハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；Ａｒ２が１〜４個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；Ａｒ３が１〜４個のＲ３ａで置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ａがハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ１−２アルコキシ）（Ｃ１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ１−２アルキルＳＯ２、またはＣ１−２アルキルＳＯ２ＮＨである。
【００６５】
一の好ましい実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、または（ＩＸ）で示される化合物では、Ｒ４ａがメチルであって、Ｒ４ｂがメチルであるか；Ｒ４ａが水素であって、Ｒ４ｂがヒドロキシメチルであるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってシクロプロピルを形成し；Ｒ５ａが水素であって、Ｒ５ｂがメチルまたはヒドロキシメチルであるか；Ｒ５ａが水素であって、Ｒ５ｂは水素であるか；あるいはＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂがすべて水素であり；Ａｒ１が１個のＲ１ａおよび１〜２個のＲ１ｂで置換されるフェニルであり；Ｒ１ａが水素、またはＦであり；Ｒ１ｂがＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；Ａｒ２が１〜２個のＲ２ａで置換されるフェニルであり；Ｒ２ａが水素、Ｆ、Ｃｌ、イソプロピル、ＣＦ３ＣＦ３、シクロプロピルであり；Ａｒ３がフェニルまたはピリジニルであり、各々が１〜２個のＲ３ａで置換され；Ｒ３ａがＦ、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２）２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ３）（Ｏ）Ｐ、ＣＨ３ＳＯ２、またはＣＨ３ＳＯ２ＮＨである。
【００６６】
特記されない限り、これらの用語は次の意義を有する。「アルキル」は１ないし６個の炭素からなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「アルケニル」は２ないし６個の炭素と、少なくとも１個の二重結合とからなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「アルキニル」は２ないし６個の炭素と、少なくとも１個の三重結合とからなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は３ないし７個の炭素からなる単環式環系を意味する。炭化水素部分のある用語（例えば、アルコキシ）は炭化水素部分で直鎖または分岐した異性体を包含する。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロからペルハロのすべてのハロゲン化異性体を包含する。「アリール」は６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基あるいは環の一方または両方が芳香族である二環縮合環系を意味する。二環縮合環系は、４ないし７員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合した、フェニル基からなる。アリール基の代表例として、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、５ないし７員の単環または８ないし１１員の二環式芳香族環系を意味する。結合位置が特定されない場合、その結合は、当業者によって理解されるように、いずれか適切な位置でなされてもよい。置換基と結合パターンの組み合わせは、当業者によって理解されるように、安定した化合物をもたらす組み合わせだけである。括弧および複数の括弧の用語は当業者に対して結合関係を明確にするものとする。例えば、（（Ｒ）アルキル）なる語は置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００６７】
本発明は該化合物の医薬的に許容される塩のすべての形態を包含する。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的均等物として機能する、ものである。これらの塩は、市販の試薬を利用して、一般的な有機技法に従って製造され得る。いくつかのアニオン塩の形態は、アセテート、アシストレート、ベシレート、ブロミド、クロリド、シトレート、フマレート、グルコウロネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨーダイド、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トシレート、およびキノホエートを包含する。いくつかのカチオン塩の形態は、アンモニア、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛を包含する。
【００６８】
本発明のいくつか化合物は、その構造が指定される炭素より下にあるものを含む、立体異性体の形態にて存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、すべての立体異性体の形態の化合物を包含する。立体異性体の製造および分離方法は当該分野にて既知である。本発明はすべての互変異性体の形態の化合物を包含する。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を包含する。
【００６９】
本発明は化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を含む。一般的な例によれば、限定するものではなく、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは他の場合では利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用い、本明細書に記載の方法と類似する方法により製造され得る。かかる化合物は様々な使用の可能性があり、例えば、標体および生物学的活性を測定する際の試薬としての使用の可能性がある。同位体が安定している場合、かかる化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、または薬物動態特性を修飾する可能性がある。
【００７０】
生物学的方法
Ｎ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）は、炎症時の白血球応答を促進する、一連の化学誘引受容体である。ＦＰＲは、７回膜貫通Ｇタンパク質結合型受容体スーパーファミリーに属し、阻害性Ｇタンパク質（Ｇｉ）と結合する。３種のファミリーメンバー（ＦＰＲ１、ＦＰＲ２およびＦＰＲ３）がヒトにて同定され、主に骨髄細胞中に多様な分布で見つかり、また複数の器官および組織でも報告されている。アゴニストと結合した後、ＦＰＲは、細胞内シグナル伝達、Ｃａ２＋動員、および転写などの多数の生理学的経路を活性化する。該ファミリーは、炎症誘発および炎症収束の両方の下流応答を活性化する、タンパク質、ポリペプチドおよび脂肪酸代謝物を含む、多様な一連のリガンドと相互に作用する。ＦＰＲ２およびＦＰＲ１の環状アデノシン一リン酸（Cyclic Adenosine Monophosphate：ｃＡＭＰ）アッセイを用いて本発明の化合物の活性を測定した。
【００７１】
ＦＰＲ２およびＦＰＲ１環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
フォルスコリン（ＦＰＲ２では最終で５μＭまたはＦＰＲ１では最終で１０μＭ）およびＩＢＭＸ（最終で２００μＭ）の混合物を、０.０２０ｎＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度で、試験化合物／ＤＭＳＯ（最終で１％）でプレドットした３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplate）（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer））に加えた。ヒトＦＰＲ１またはヒトＦＰＲ２受容体を過剰発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（Chinese Hamster Ovary：ＣＨＯ）を、１０％修飾ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび３００μｇ／ｍｌヒグロマイシン（Life Technologies）を補足したＦ−１２（Ham）で培養した。２,０００個のヒトＦＰＲ２細胞／ウェルまたは４,０００個のヒトＦＰＲ１細胞／ウェルを、０.１％ＢＳＡ（Perkin-Elmer）を補足したダルベッコ（Dulbecco）ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含む）（Life Technologies）に添加することにより、反応を開始させた。その反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ  ＨｉＲａｎｇｅ  ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、製造業者の指示に従って、測定した。クリプテートコンジュゲートの抗ｃＡＭＰおよびｄ２フルオロホール標識のｃＡＭＰの溶液を、別々に、供給された溶解バッファーで製造した。反応が完了したら、細胞を等容量のｄ２ｃＡＭＰ溶液および抗ｃＡＭＰ溶液で溶解した。室温で１時間インキュベーションした後、時間分解の蛍光強度を、４００ｎｍでの励起および５９０ｎｍおよび６６５ｎｍでのデュアル発光をEnvision（Perkin−Elmer）を用いて測定した。外部ｃＡＭＰ標体を１μＭ〜０.１ｐＭの範囲の濃度で用い、ｃＡＭＰ濃度に対する６６５ｎｍの発光強度と５９０ｎｍの発光強度との蛍光割合をプロットすることにより、検量曲線を作成した。次に、化合物のｃＡＭＰ産生を阻害する強度および活動を、ｃＡＭＰのレベルを化合物の濃度に対してプロットした、４パラメータロジスティック式に適合させることで決定した。
【００７２】
以下に開示の実施例を、上記のＦＰＲ２およびＦＰＲ１ｃＡＭＰアッセイにおいて試験し、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニスト活性のあることが判明した。下記の表１は、以下の実施例について測定されたＦＰＲ２およびＦＰＲ１ｃＡＭＰアッセイにおける、ＥＣ５０値を列挙する。
【００７３】
表１
【表１】
2021516240.tif 000016
【表２】
2021516240.tif 000017
【表３】
2021516240.tif 000018
【表４】
2021516240.tif 000019
【表５】
2021516240.tif 000020
【００７４】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ベーチェット病、スウィート病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ウェグナー肉芽腫、ウイルス感染、糖尿病、切断、がん、細菌感染、身体外傷、放射線照射を含む身体障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック（内毒素性、出血性、外傷性、内臓虚血性、および循環性ショック）、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、心不全、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息（アレルギー性喘息および非アレルギー性喘息）、嚢胞性線維症、腎線維症、腎障害、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周炎、疼痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、ブドウ膜炎緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症を含む神経炎症、発作、敗血症等などのＦＰＲ２受容体と関連付けられる種々の症状および障害の治療のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【００７５】
特記されない限り、以下の用語はその定められた意義を有する。「対象」なる語は、当業者によって理解されるように、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニストでの治療より利益を受け得る、ヒトまたはその他の哺乳動物種のいずれかをいう。ある対象は心血管疾患についての危険因子のある年齢のヒトを包含する。共通の危険因子として、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールまたはタバコの使用、運動不足、不整脈、またはインスリン耐性の徴候、例えば黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられる。「患者」なる語は、当業者によって規定されるように、治療に適するヒトを意味する。「治療する」または「治療」は、当業者によって理解されるように、患者または対象の治療に及ぶ。「防止する」または「防止」は、当業者によって理解されるように、臨床的病態の発生する可能性を減らすことを目的とした、患者または対象における無症状病態の予防的治療（すなわち、予防および／またはリスク減少）に及ぶ。患者は、予防的治療のために、一般集団と比べて臨床的病態に罹患するリスクの増加することが知られている因子に基づいて、選択される。「治療的に効果的な量」は、当業者によって理解されるように、効果的である化合物の量を意味する。
【００７６】
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を医薬用担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を少なくとも１つの他の治療剤および医薬用担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【００７７】
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳類にデリバリーするのに当該分野にて一般的に許容される媒体、すなわち、投与方法の特性および剤形に応じた、希釈剤、保存剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味強臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤を含む、アジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。
【００７８】
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある周知の多数の因子に従って、処方される。これらは、処方される活性剤の型および特性；該剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含するが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、様々理由で、例えば該活性剤を安定化するために、組成物に配合される、そのようなさらなる成分は当業者に周知の結合剤等である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, L.V.,Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2巻）, 第22版, Pharmaceutical Press（2012）などの種々の入手が容易な情報源で見つけられる。
【００７９】
特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用の可能性がある。この理由から、本発明の化合物と、第２治療剤が単一の投与単位中で合わせられる場合、活性成分は単一の投与単位中で合わせられるが、その活性成分の間で物理的接触が最少となる（すなわち、減少する）ように、その活性成分は処方される。例えば、活性成分の一方を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、合わせた活性成分間の接触を最少にすることが可能であるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されないで、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一方の胃腸管での放出を調整することが可能である。活性成分の一方が、胃腸管全体を通しての持続的放出に影響を及ぼし、合わせられた活性成分間の物理的接触を最少とするのに供する、材料でコーティングされてもよい。さらには、持続的放出成分は、この成分の放出が腸だけで生じるように、付加的に腸溶性コーティングすることもできる。さらにもう一つ別の方法は、組み合わせ生成物の処方であって、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を持続的および／または腸溶的放出ポリマーでコーティングし、他方の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の他の適切な材料でコーティングする、処方も包含する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する、さらなる隔壁を形成するのに供する。
【００８０】
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、心臓病の治療法である。
【００８１】
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、心臓病の治療方法である。
【００８２】
心不全の治療または予防は、その上に心血管事象の治療または予防をも包含し得ることが理解されるであろう。本明細書にて言及される治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、特定の負の徴候または症状の治療または予防をいう。一例として、治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、左室内径短縮率、心臓重量、肺重量、筋細胞の断面積、圧負荷誘発の心臓線維形成、ストレス誘発の細胞老化、および／または心臓肥大特性、あるいはそれらいずれかの組み合わせにおいて、負の変化を減らすかまたは予防することを包含する。治療は、心血管事象用の製剤にて、またはそれに応答して投与され、負の効果を軽減してもよい。予防は、プロアクティブまたはプロフィラクティック型の治療を包含し、心血管事象を防止するか、または心血管事象の負の効果の発症を減少させることができる。
【００８３】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、心不全、例えば、高血圧より由来の心不全、虚血性心疾患、非虚血性心疾患、心臓傷害性化合物への暴露、心筋炎、川崎病、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯周炎、薬物中毒、アルコール中毒、心膜炎、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大性心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心房線維症、左心室収縮機能不全、左心室拡張機能不全、冠動脈バイパス術、ペースメーカー移植術、飢餓、摂食障害、筋ジストロフィー、および遺伝的欠陥を治療または予防するための医薬組成物を製造するための使用を提供する。好ましくは、治療される心不全は、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）、急性心不全、ならびに虚血性および非虚血性起源の慢性心不全である。
【００８４】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物の、収縮期および／または拡張期機能不全を治療するための使用であって、該化合物が心筋細胞を収縮および弛緩させる能力を増大させ、それにより右心室および左心室の両方の、好ましくは左心室の充満する能力および空となる能力を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
【００８５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が左心室における収縮能を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
【００８６】
さらにもう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が心臓組織における線維形成を減少させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療が心筋梗塞後である、心臓病の治療方法である。
【００８７】
本発明のもう一つ別の態様は、酒さ、電撃性酒さ、日焼け、乾癬、閉経に関連する火照り、火照りに付随する顔面紅潮および発赤、火照りに付随する紅斑、精巣摘除術によるアトピー性皮膚炎（orchiectomyatopic dermatitis）、虫刺されからの発赤および掻痒の処理よりもたらされる火照り、紫外線老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、顔の毛細血管拡張症（既存する小血管の拡張症）、血管拡張症、鼻瘤（濾胞性拡張を伴う鼻の肥大）、ざ瘡のような皮膚の発疹（滲出性または痂皮性であってもよい）、焼けるまたは刺すような感じ、皮膚の紅斑、皮膚の血管の拡張を伴う皮膚の活動亢進、ライエル症候群、スティーブン−ジョンソン症候群、痔疾に付随する局所的掻痒および不快感、痔疾、多形性小紅斑、多形成大紅斑、結節性紅斑、眼の腫れ、蕁麻疹、掻痒症、紫斑病、静脈瘤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥離性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、単純慢性苔癬、口囲皮膚炎、須毛部仮性毛包炎、環状肉芽腫、光線性角化症、基底細胞がん、扁平上皮がん、湿疹、皮膚創傷治癒、肥大性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー背皮膚、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、基底細胞がん、扁平上皮がん、黒色腫、ウイルス性疣贅、紫外線による老化、光損傷、黒皮症、炎症後の色素沈着過剰症、他の色素沈着過剰障害、および脱毛症（瘢痕および非瘢痕形態）を含むが、これらに限定されない、皮膚病の治療方法である。以下の化合物は、多くの異なる型の皮膚病にて治療効果があると考えられるが、創傷治癒活性の加速を証明することで具現化される。
【００８８】
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を他の治療剤と併用して患者に投与することを含む、方法である。
【００８９】
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル（その各々が持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ、およびエマルジョンなどを経口的に；舌下的に；頬側を介して；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液として）によるなどの技法で非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；または坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。該化合物は単独で投与され得るが、一般的には、選択される投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
【００９０】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の特性および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
【００９１】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日当たり約０.０１から約５０００ｍｇ、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続定量点滴の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日当たり単回で投与されてもよく、あるいは１日当たりの総用量を１日に付き２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【００９２】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位に付き約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に基づいて、約０.１−９５重量％の量で配合されるであろう。経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌的に凍結乾燥および密封に付すことで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射製剤を製造する。
【００９３】
本発明の化合物は、上記した疾患または障害の治療に有用な他の適切な治療剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤組み合わせて利用されてもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、以下の、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アンジオテンシン受容体−ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、ベータブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシル供与体、ＲＸＦＰ１アゴニスト、ＡＰＪアゴニストおよび強心剤より選択される少なくとも１つの心不全剤と一緒に使用され得る。これらの薬剤は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サクビトリアル−バルサルタン、チアジド利尿剤（thiazide diruetics）、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロル、ビソプロロール、セレラキシン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベスタライン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを包含するが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際の次の少なくとも１つの治療剤：高脂血症剤、血漿中ＨＤＬを増加させる薬剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール）など）、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ジェムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、β−ブロッカー、抗糖尿病剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体、と組み合わせて利用されてもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で治療する際に、次の少なくとも１つの治療剤と組み合わせて利用されてもよい。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、次の少なくとも１つの抗糖尿病剤と組み合わせて使用されてもよい。研究によれば、糖尿病および高脂血症の調整は、治療レジメンに第２の薬剤を加えることでさらに改善され得ることが示されている。抗糖尿病剤の例として、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤などの関連するインスリン感作物質；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはそのコンジュゲートした硫酸エステル、ＤＨＥＡ・ＳＯ４とも称される）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプリン、サクサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エクセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための上記した治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明の化合物は、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレナリン受容体アゴニスト；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される、少なくとも１つの抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤は、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレーター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
【００９９】
本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２を含む試験またはアッセイにおいて、標体または参照化合物として、例えば、品質標準または対照として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＰＲ２活性に関与する製薬研究において用いるために、市販のキットにて提供され得る。例えば、本発明の化合物は、活性が未知の化合物に対して、その既知の活性を比較するために、アッセイにおいて参照として使用され得る。このことはアッセイが適切に行われていたことを実験者に保証し、特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較のための基準を提供する。新規なアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物を用いてその有効性を試験することができる。本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２の関与する診断アッセイにおいて使用されてもよい。
【０１００】
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、脂質異常症およびその後遺症の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含み得る。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されていることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。添付文書は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、ある人がその内またはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１０１】
化学的方法
本明細書にて使用される略語は次のとおりである：１回については「１ｘ」で、２回については「２ｘ」で、３回については「３ｘ」で、摂氏度については「℃」で、水性については「ａｑ」で、カラムについては「Ｃｏｌ」で、当量については「ｅｑ」で、グラムについては「ｇ」で、ミリグラムについては「ｍｇ」で、リットルについては「Ｌ」で、ミリリットルについては「ｍＬ」で、マイクロリットルについては「μＬ」で、規定については「Ｎ」で、モルについては「Ｍ」で、ナノモルについては「ｎＭ」で、モルについては「ｍｏｌ」で、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」で、分については「ｍｉｎ」で、時間については「ｈ」で、室温については「ｒｔ」で、保持時間については「ＲＴ」で、一夜については「ＯＮ」で、環境については「ａｔｍ」で、ポンド毎平方インチについては「ｐｓｉ」で、濃縮物については「ｃｏｎｃ．」で、水性については「ａｑ」で、飽和については「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」で、分子量については「ＭＷ」で、マイクロはについては「ｍｗ」または「μ波」で、融点については「ｍｐ」で、重量については「Ｗｔ」で、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」で、エレクトロスプレーイオン化質量分析については「ＥＳＩ」で、高分解能については「ＨＲ」で、高分解能質量分析については「ＨＲＭＳ」で、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣＭＳ」で、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」で、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰＨＰＬＣ」で、薄層クロマトグラフィーについては「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」で、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」で、核オーバーハウザー効果分光法については「ｎＯｅ」で、プロトンについては「１Ｈ」で、デルタについては「δ」で、一重項については「ｓ」で、二重項については「ｄ」で、三重項については「ｔ」で、四重項については「ｑ」で、多重項については「ｍ」で、ブロードについては「ｂｒ」で、ヘルツについては「Ｈｚ」で定められ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学の符号である。
【０１０２】
【表６】
2021516240.tif 000021
【表７】
2021516240.tif 000022
【０１０３】
開示の化合物は、以下のスキームに記載の方法、および具体的な実施態様のセクションに記載の方法を含め、既知の種々の方法により製造され得る。合成スキームにおいて示される構造部のナンバーリングおよび可変部のナンバーリングは、特許請求の範囲または明細書の残りの部分に記載の構造部または可変部のナンバーリングとは異なり、混同すべきではない。スキームにおける可変部は、本発明のいくつかの化合物を、どのように製造したかを説明するにすぎないものとする。
【０１０４】
開示は上記の実例に限定されるものではなく、実施例はあらゆる点で例示であると考えられるべきで、限定するものではなく、従って、特許請求の範囲と均等の意義および範囲内にある、変更はすべて包含されるものとする。
【０１０５】
この分野においていずれかの合成経路を計画するにおいて考慮することは、本発明にて記載の化合物に存在する官能基を保護するのに使用される保護基の選択にある。熟練者に対して多数の代替案を記載する権威あるアカウントがGreene, T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, ４th Edition, Wiley（2007））である。
【０１０６】
一般式（Ｉ）（式中：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３、（Ｒ２ａ）１−４、（Ｒ３ａ）１−４、および（Ｒ１ａ）１−２、（Ｒ１ｂ）１−２として定義されるとおりである）は、以下の１または複数の合成スキームによって製造され得る。
【化１４】
2021516240.tif 000023
【０１０７】
Ａ、ＢおよびＣ環が置換フェニル環である、本発明の１−アリールピロリジノン化合物は、適宜保護された３−アミノピロリジン−２−オン（１ａ）（ＰＧはＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基である）から出発する、スキーム１に示される一般経路によって製造され得る。１ａは当業者に既知の方法で製造され得る。１ａを置換ヨードベンゼンまたはブロモベンゼン（１ｂ）あるいは他の適切なハロアリールまたはヘテロアリール化合物と、ブタノールまたはジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたはキサントホス（xanthphos）などの適切なリガンドの存在下で銅またはＰｄ触媒のカップリングに付し、１−フェニルピロリジノン（１ｃ）を得ることができる。この変形のためのさらなる方法として、Ｂ環の特性に応じて、これらの型のカップリングについて当業者に既知の方法を用いる（例えば、Yin & Buchwald、Organic Lett., 2000, 2, 1101；Klapersら、JACS, 2011, 123, 7727；Klaparsら、JACS, 2002, 124,7421；Yin & Buchwald、JACS. 2002, 124, 6043；Kiyomor、Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657を参照のこと）、ウルマン、ゴールドバーグおよびブッフバルトの銅触媒のアミド化、またはブッフバルトのＰｄ触媒のアミド化の他の変法が挙げられる。その後で１ｃを適宜置換したフェニルボロン酸（１ｄ）、または類似するボロネートまたはトリフルオロボレート試薬とのパラジウム触媒のカップリング反応に供してビアリール化合物（１ｅ）を得ることができる。１ｅからＢｏｃまたはＣｂｚ保護基を除去し、つづいて得られた遊離アミンを適宜置換したフェニルイソシアネート（１ｇ）またはフェニルカルバメート（１ｈ）と縮合させて尿素（１ｆ）を得ることができる。適切なイソシアネートまたは４−ニトロフェニルカルバメートは市販されているか、当業者に既知の方法により対応するアニリンより容易に入手できるかのいずれかである。別法として、尿素（１ｆ）は脱保護された３−アミノピロリジノン中間体を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させてカルバメートを形成させ、つづいて適切に置換されたアニリン（１ｉ）と縮合させることによって得ることもできる。Ａ、ＢまたはＣ環が、ピリジン、ピリミジン、チアゾール等などのヘテロアリール環である、本発明のさらなる化合物が、１ｂの代わりに適切なヘテロアリールヨーダイドまたはブロミドを、１ｄの代わりにヘテロアリールボロン酸またはボロネートを、１ｅの代わりにヘテロアリールアミン、イソシアネートまたはｐ−ニトロフェニルカルバメートを用いることにより、スキーム１において概説される方法を用いて製造され得ることも当業者によって理解されよう。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得た。
【０１０８】
スキーム１
【化１５】
2021516240.tif 000024
【０１０９】
別法として、スキーム２に記載されるように、本発明の化合物は、アミンをまず脱保護し、１ｅの１ｆへの変換について上記される条件を用いてＡ環との尿素結合を形成させ、化合物（２ａ）を得ることによって、中間体（１ｃ）より製造され得る。次に化合物（２ａ）は、１ｃを１ｅに変形するのにスキーム１に示されるように、Ｐｄ触媒条件下で適切なボロン酸またはボロネートとカップリングされ得る。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得ることができる。
【０１１０】
スキーム２
【化１６】
2021516240.tif 000025
【０１１１】
別法として、スキーム３に示されるように、本発明の化合物は、鈴木および宮浦の方法に従って、イリジウム／Ｐｄ触媒のＣ−Ｈホウ素化を用いてボロネート（３ａ）に変換し、つづいて得られたピナコラトボロン種を、パラジウムまたは銅触媒の工程を用いてアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングさせて化合物（１ｆ）を得ることにより、中間体（２ａ）より製造され得る。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得ることができる。
【０１１２】
スキーム３
【化１７】
2021516240.tif 000026
【０１１３】
あるいはまた、スキーム４に記載されるように、本発明の化合物は、アミン（４ａ）を臭素化して中間体（４ｂ）を得ることにより製造され得る。その後で、アセトニトリル中リン酸カリウムなどの塩基性条件下での２,４−ジブロモ−ブチリルクロリドとのアミドカップリングに、つづいて水性アンモニア介在の閉環に付し、ラクタム（１ｃ）を得ることができる。中間体（１ｃ）は、スキーム１−３に示される反応を用いて最終生成物に変換され得る。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得ることができる。
【０１１４】
スキーム４
【化１８】
2021516240.tif 000027
【０１１５】
スキーム５に記載されるように、置換ラクタムを有する本発明の化合物は、中間体（５ａ）より製造され得る。５ａを、ブタノール、ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたはキサントホスなどの適切なリガンドの存在下で、置換ヨードベンゼンまたはブロモベンゼン（１ｂ）と、あるいは他の適切なハロアリールまたはヘテロアリール化合物との銅またはＰｄ触媒によるカップリングに付し、１−フェニルピロリジノン（５ｂ）を得ることができる。この変換を行うためのさらなる方法として、Ｂ環の特性に応じて、これらの型のカップリングについて当業者に既知の方法を用いる、ウルマンおよびブッフバルト（UllmannおよびBuchwald）の銅触媒アミド化、またはブッフバルトのＰｄ触媒アミド化の他の変形が挙げられる。その後で、リチウムラクタムエノレートを製造し、トリシルアジドなどのアジドで処理し、中間体（５ｃ）を得ることができる（例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 7219-7233を参照のこと）。アジドをアミンに還元し、つづいてアミンを保護して中間体５ｄを得ることができる。上記のスキームにおいて記載される化学を用い、この中間体は特許請求の範囲にて記載される化合物に変換され得る。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得ることができる。
【０１１６】
スキーム５
【化１９】
2021516240.tif 000028
【０１１７】
本発明の化合物はまた、スキーム６に示される経路を用いて、合成され得る。中間体（１ｃ）をパラジウム触媒のホウ素化に付し、中間体（６ａ）を得る。６ｂなどの適宜置換されたアリールハライドをパラジウム介在のカップリングに付し、ビアリールラクタム（１ｅ）を得ることができる。上記のスキームにおいて記載される化学を用い、この中間体は特許請求の範囲にて記載される化合物に変換され得る。ラセミ化合物はキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかを用いて分離され、単エナンチオマーを得ることができる。
【０１１８】
スキーム６
【化２０】
2021516240.tif 000029
【０１１９】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するために示されるのであって、本発明を限定するものではない、以下の例示としての実施態様の記載を読むにつれて明らかとなるであろう。
【０１２０】
次の方法は、特記される場合を除き、例示としての実施例において使用された。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを用いて実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチルまたはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用いてＵＶ２２０ｎｍで実施されるか、あるいは溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％Ａｃｎ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（５％水、９５％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、２％Ａｃｎ、０.１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％Ａｃｎ、２％水、０.１％ＨＣＯＯＨ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％Ａｃｎ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％Ａｃｎ、０.１％ＮＨ４ＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％Ａｃｎ、２％水、０.１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出する、分取ＬＣＭＳで検出して実施された。
【０１２１】
ＬＣ／ＭＳ：実施例の特徴付けに利用される方法；逆相分析ＨＰＬＣ／ＭＳはウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）システムをウォーターズ  MICROMASS（登録商標）ＺＱ質量分析装置と合わせて実施された。
【０１２２】
方法Ａ：３分間にわたって線形勾配で０〜１００％Ｂとし、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５％水、５％Ａｃｎ
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５％水、９５％Ａｃｎ
【０１２３】
方法Ｂ：３分間にわたって線形勾配で０〜１００％Ｂとし、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５％水、５％Ａｃｎ
溶媒Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５％水、９５％Ａｃｎ
【０１２４】
分析ＨＰＬＣ：実施例の特徴付けに利用される方法；
方法Ｃ：アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％Ａｃｎ、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％Ａｃｎ、５％水、０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
【０１２５】
方法Ｄ：アセンティス・エクスプレス  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％Ａｃｎ＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％Ａｃｎ、５％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
【０１２６】
方法Ｅ：カラム−キネテックス（Kinetex）Ｃ１８、７５ｘ３ｍｍ、２.６μｍ粒子；溶媒Ａ：９８％水、２％Ａｃｎ＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９８％Ａｃｎ、２％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：２５℃；勾配：４分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.６分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；次に、勾配：０.４分間にわたって１００−２０％Ｂとする；流速：１.５ｍＬ／分；ＵＶ２２０ｎｍ
【０１２７】
ＳＦＣおよびキラル精製方法
方法Ｉ：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％｛０.２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：Ａｃｎ（１：１）｝、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：２５℃、ＵＶ：２１８ｎｍ
【０１２８】
方法ＩＩ：キラルパック  ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％{０.２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：Ａｃｎ（１：１）}、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０４バール、温度：２４.９℃、ＵＶ：２８７ｎｍ
【０１２９】
方法ＩＩＩ：キラルパック  ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：３０％（０.３％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０１バール、温度：２３.６℃、ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１３０】
方法ＩＶ：キラルパック  ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％（０.３％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０２バール、温度：２５.４℃、ＵＶ：２７２ｎｍ
【０１３１】
方法Ｖ：キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０２バール、温度：２４.６℃、ＵＶ：２７２ｎｍ
方法ＶＩ：ルクスセルロース（Luxcellulose）−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：３５％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：３.０ｇ／分、背圧：１０１バール、温度：２３.６℃、ＵＶ：２６０ｎｍ
【０１３２】
方法ＶＩＩ：キラルセル  ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０１バール、温度：２４.４℃、ＵＶ：２７０ｎｍ
方法ＶＩＩＩ：キラルパック  ＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：４.０ｇ／分、背圧：１０１バール、温度：２４.４℃、ＵＶ：２７０ｎｍ
【０１３３】
方法ＩＸ：カラム：キラルパック  ＩＦ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０.２％ＤＥＡ／エタノール、流速：１.０ｍｌ／分
方法Ｘ：カラム：ルクス・アミロース（LUX AMYLOSE）２（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール  ５：９５、流速：１.０ｍｌ／分
【０１３４】
方法ＸＩ：カラム：キラルセル  ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール  ７０：３０、流速：１.０ｍｌ／分
方法ＸＩＩ：カラム：キラルパック  ＩＤ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン、移動相：０.１％ＤＥＡ／メタノール、流速：１.０ｍｌ／分
【０１３５】
実施例の特徴付けに利用されるＮＭＲ；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）（登録商標）フーリエ変換分光器を用い、周波数を以下のように操作して、１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））あるいは５００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））；１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））得られた。スペクトルデータは、フォーマット：化学シフト（多重度、カップリング定数、および水素の数）にて、報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標体の低磁場にあるｐｐｍ（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）にて特定され、および／または溶媒ピークに言及しており、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３では２.４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤでは３.３０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮでは１.９４ｐｐｍ、およびＣＨＣｌ３では７.２４ｐｐｍで現れ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３では３９.７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤでは４９.０ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３では７７.０ｐｐｍで現れる。すべての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはプロトンデカップリングされた。
【０１３６】
中間体１：３−アミノピロリジン−２−オン
【化２１】
2021516240.tif 000030
【０１３７】
ヘキサメチルジシラザン（１１ｍＬ、５２３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の室温での撹拌した溶液に、ＤＬ−２,４−ジアミノ酪酸・二塩酸塩（１０ｇ、５２ミリモル）のＡｃｎ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を加熱して４０時間還流させた。次に、該粗反応混合物を氷冷したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に注ぎ、室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶かし、不溶性残渣を真空下で濾過して除去した。次に、該濾液を減圧下で濃縮し、３−アミノピロリジン−２−オン（４.１ｇ、４１ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２３−３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５７（ｍ，１Ｈ）
【０１３８】
中間体２：tert-ブチル  （２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２２】
2021516240.tif 000031
【０１３９】
３−アミノピロリジン−２−オン（４.０ｇ、４０ミリモル）のメタノール−トリエチルアミン（１３０ｍＬ、９：１）中、アルゴン雰囲気下の室温での撹拌した溶液に、無水Ｂｏｃ（９.６ｍＬ、４１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、つづいて加熱して２時間還流させた。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。エーテル（５０ｍＬ）を該粗残渣に加え、固体をブフナー漏斗を介して濾過し、中間体２（４.０ｇ、２０ミリモル、収率５０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）
【０１４０】
中間体３：tert-ブチル  （１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２３】
2021516240.tif 000032
【０１４１】
中間体２（１.０ｇ、５.０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１,４−ジブロモ−２,３−ジフルオロベンゼン（１.６ｇ、６.０ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（３.３ｇ、１０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（０.２９ｇ、０.５０ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２３ｇ、０.２５ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、中間体３（１.１ｇ、２.８ミリモル、収率４７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）
【０１４２】
中間体４：tert-ブチル  （１−（２,３−ジフルオロ−２’−（メチルスルホンアミド）−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２４】
2021516240.tif 000033
【０１４３】
中間体３（１.１ｇ、２.１ミリモル）の１.４−ジオキサン−水（１１ｍＬ、１０：１）中の室温での溶液に、（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸（０.４５ｇ、２.１ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.７４ｇ、４.２ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０.１７ｇ、０.２１ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、８０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体４（０.４４ｇ、０.９１ミリモル、収率４３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.４１−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）
【０１４４】
中間体５：Ｎ−（４’−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−２’,３’−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル）メタンスルホンアミド・塩酸塩
【化２５】
2021516240.tif 000034
【０１４５】
中間体４（４４０ｍｇ、０.９１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４.６ｍＬ、１ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。そのガム状固体をジエチルエーテル（２０ｍＬｘ２）でトリチュレートし、乾燥させて中間体５（３５０ｍｇ、０.８４ミリモル、収率９２％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.２４（ｍ，４Ｈ）、４.３３−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１７（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】
中間体６：tert-ブチル  （Ｒ）−（２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２６】
2021516240.tif 000035
【０１４７】
無水１−プロパンホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０％、２１０ｍＬ、３４０ミリモル）をＢｏｃ−Ｄ−２,４−ジアミノ酪酸（５０ｇ、２３０ミリモル）およびＴＥＡ（９６ｍＬ、６９０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１５００ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を窒素下の室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製した。該生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで再結晶に付し、中間体６（３２ｇ、７０ミリモル、収率７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）
【０１４８】
中間体７：tert-ブチル  （Ｒ）−（１−（２,３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２７】
2021516240.tif 000036
【０１４９】
中間体６（２０ｇ、１００ミリモル）、２,３−ジフルオロ−１,４−ジブロモベンゼン（１４ｇ、１１０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（３２ｇ、１５０ミリモル）、およびヨウ化銅（７.６ｇ、４０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中反応混合物を窒素で５分間にわたってパージした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５.５ｍＬ、５０ミリモル）を加え、該反応混合物を圧力管中にて６５℃で１２時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）させ、中間体７（１８ｇ、３９ミリモル、収率３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５、６.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５、６.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４１−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，９Ｈ）
【０１５０】
中間体８：（２−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
【化２８】
2021516240.tif 000037
【０１５１】
圧力管において、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（２.３ｍＬ、１８ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（５.６ｇ、２７ミリモル）およびキサントホス（０.６１ｇ、１.１ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中反応混合物をアルゴンで３分間にわたって脱気処理に付した。ジメチルホスフィンオキシド（１.７ｇ、２１ミリモル）、およびＰｄＯＡｃ２（０.２０ｇ、０.８８ミリモル）を加えた。該混合物をアルゴンで脱気処理に付し、密封し、１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）に付して精製し、中間体８（２.１ｇ、９.０ミリモル、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、３.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.４４（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１５２】
中間体９：tert-ブチル  （Ｒ）−（１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２９】
2021516240.tif 000038
【０１５３】
中間体７（１５ｇ、３８ミリモル）、中間体８（１１ｇ、４６ミリモル）、ビスピン（２４ｇ、９６ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２４ｇ、１１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中反応混合物をアルゴンで５分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３.１ｇ、３.８ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴンで再びパージし、ついで圧力管にて１０５℃で２４時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）を介して精製し、中間体９（９.０ｇ、１９ミリモル、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、７.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２３（ｍ，４Ｈ）、４.５４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.４４−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）
【０１５４】
中間体１０：（Ｒ）−３−アミノ−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）ピロリジン−２−オン・塩酸塩
【化３０】
2021516240.tif 000039
【０１５５】
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、２００ｍＬ、８００ミリモル）を、中間体９（３４ｇ、７３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の室温での撹拌した溶液に、添加した。該反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、中間体１０（２８ｇ、７０ミリモル、収率９５％）を得、それをさらに精製することなく、次の合成工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.９５−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０１５６】
中間体１１：フェニル  （４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバメート
【化３１】
2021516240.tif 000040
【０１５７】
クロロギ酸フェニル（２０ｍＬ、１６０ミリモル）を、４−クロロ−２−フルオロアニリン（１９ｍＬ、１７０ミリモル）およびピリジン（３５ｍＬ、４３０ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の０℃での溶液に、ゆっくりと添加した。該反応混合物を室温まで徐々に加温させ、１２時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせた。該混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０.５Ｎ  ＨＣｌおよび１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該固体を石油エーテル（１００ｍＬ）中で１５分間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥させて中間体１１（３６ｇ、４０ミリモル、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１０.２２−９.９９（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.１８（ｍ，４Ｈ）
【０１５８】
中間体１２：フェニル  （２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート
【化３２】
2021516240.tif 000041
【０１５９】
クロロギ酸フェニル（４.５ｍＬ、３６ミリモル）を、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８.０ｇ、４５ミリモル）およびピリジン（９.０ｍＬ、１１０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ゆっくりと添加した。該反応混合物を室温まで徐々に加温させ、３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、該混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０.５Ｎ  ＨＣｌおよび１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該固体を石油エーテル（１００ｍＬ）中で１５分間にわたって撹拌し、濾過して乾燥させ、中間体１１（９.０ｇ、３０ミリモル、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１０.４３（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２１（ｍ，３Ｈ）
【０１６０】
中間体１３：（Ｒ）−１−（１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３】
2021516240.tif 000042
【０１６１】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３２ｍＬ、１３０ミリモル）を、中間体７（１０ｇ、２６ミリモル）のＤＣＥ（３００ｍＬ）中の０℃での溶液に、滴下して加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。該粗中間体を１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（２２ｍＬ、１３０ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加え、中間体１２（６.９ｇ、２３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾過プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して精製し、中間体１３（１２ｇ、２４ミリモル、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
中間体１４：（Ｒ）−１−（１−（２,３−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４】
2021516240.tif 000043
【０１６３】
中間体１３（１２ｇ、２４ミリモル）およびビスピン（１８ｇ、７３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液をアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｇ、４.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を１１０℃までゆっくりと加熱し、１６時間撹拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体１４（１３ｇ、２４ミリモル、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
中間体１５：（３−ブロモピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド
【化３５】
2021516240.tif 000044
【０１６５】
３−ブロモ−２−ヨードピリジン（５.０ｇ、１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（１.７ｇ、２１ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（４.１ｇ、１９ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（１.０ｇ、１.８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０.２０ｇ、０.８８ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃で９時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、中間体１５（２.７ｇ、１２ミリモル、収率６６％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.７２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６６】
中間体１６：（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
【化３６】
2021516240.tif 000045
【０１６７】
１−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２.０ｇ、６.７ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（０.６２ｇ、８.０ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１.６ｇ、７.３ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（０.３９ｇ、０.６７ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.３０ｇ、０.３３ミリモル）を充填した。反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃で９時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに、つづいて３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、中間体１６（０.３３ｇ、１.３ミリモル、収率２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.０、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６８】
中間体１７：ジエチルホスフィンオキシド
【化３７】
2021516240.tif 000046
【０１６９】
臭化エチルマグネシウムの室温でのＴＨＦ中２Ｍの撹拌した溶液（３３０ｍＬ、６５０ミリモル）に、ジエチルホスホネート（３０ｇ、２２０ミリモル）を添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（９０ｇ、６５０ミリモル）の水（１２０ｍＬ）中の冷却溶液を加え、該反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（２０ｍＬｘ３）と共沸混合させた。該粗材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、コットン床を通して濾過し、減圧下で濃縮して中間体１７（１２ｇ、１１０ミリモル、収率５２％）を黄色がかった液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
中間体１８：（２−ブロモフェニル）ジエチルホスフィンオキシド
【化３８】
2021516240.tif 000047
【０１７１】
１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（１０ｇ、３５.３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジエチルホスフィンオキシド（４.５ｇ、４２ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１５ｇ、７１ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（１.０ｇ、１.８ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.４０ｇ、１.８ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体１８（３.２ｇ、１２ミリモル、収率３５％）を黄色がかった液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.０５−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０３（ｍ，４Ｈ）、０.９３（ｔｄ，Ｊ＝１７.４、７.７Ｈｚ，６Ｈ）
【０１７２】
中間体１９：ジメチル  （２−ブロモフェニル）ホスホネート
【化３９】
2021516240.tif 000048
【０１７３】
２−ブロモフェニル  トリフルオロメタンスルホネート（２.０ｇ、６.６ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジメチル  ホスホネート（１.１ｇ、９.８ミリモル）、およびＤＩＥＡ（１.７ｍＬ、９.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.１４ｇ、０.３３ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０４ｇ、０.１７ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）に付して精製し、中間体１９（１.２ｇ、３.６ミリモル、収率５５％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８.０２−８.００（ｍ，１Ｈ）７.７０−７.６９（ｍ，１Ｈ）７.４３−７.４１（ｍ，２Ｈ）３.８３−３.７３（ｍ，６Ｈ）
【０１７４】
中間体２０：エチル  （２−ブロモフェニル）（メチル）ホスフィネート
【化４０】
2021516240.tif 000049
【０１７５】
１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（１.０ｇ、３.５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジエチル  メチルホスホナイト（０.５８ｇ、４.２ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２.３ｇ、１１ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（０.２１ｇ、０.３５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０４０ｇ、０.１８ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体２０（０.３５ｇ、１.３ミリモル、収率３８％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８.１８−８.１３（ｍ，１Ｈ）７.６７−７.６５（ｍ，１Ｈ）７.６４−７.３８（ｍ，２Ｈ）４.０７−４.０３（ｍ，１Ｈ）３.８５−３.８０（ｍ，１Ｈ）１.８６（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７６】
中間体２１：４−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フルオロアニリン
【化４１】
2021516240.tif 000050
【０１７７】
３−シクロプロピル−２−フルオロアニリン（０.８５ｇ、５.６ミリモル）の、アルゴン雰囲気下、室温でのＤＭＦ（１１ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＮＢＳ（１.０ｇ、５.６ミリモル）を添加した。該反応混合物を３時間にわたって室温まで徐々に加温させ、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチさせた。該二相混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、中間体２１（１.２ｇ、５.０ミリモル、収率８９％）を橙色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８０（ｔｔ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７−０.８２（ｍ，４Ｈ）
【０１７８】
中間体２２：tert-ブチル  （１−（４−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化４２】
2021516240.tif 000051
【０１７９】
中間体２１（１.１ｇ、４.８ミリモル）の、０℃の窒素下でのＡｃｎ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１.０ｇ、４.８ミリモル）を添加した。得られた混合物を２,４−ジブロモブタノイルクロリド（０.６０ｍＬ、４.５ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２.０ｇ、１４ミリモル）を加え、該混合物を１６時間撹拌した。該固体をセライトパッドを通して濾過し、該パッドをＡｃｎ（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を一部蒸発させ、アンモニア（水溶液、１０ｍＬ、４６０ミリモル）を加え、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて該粗３−アミノ−１−（４−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１.０ｇ、３.２ミリモル、収率６７％）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１８０】
３−アミノ−１−（４−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０.９８ｍＬ、７.０ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０.９０ｍＬ、３.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、中間体２２（１.０ｇ、２.４ミリモル、収率６９％）を黄色がかったガム状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３７−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.６２（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｔｔ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.１４−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８４（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
中間体２３：tert-ブチル  （１−（２−シクロプロピル−２’−（ジメチルホスホリル）−３−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化４３】
2021516240.tif 000052
【０１８２】
中間体２２（０.５０ｇ、１.２ミリモル）の室温での１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（２−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（０.４２ｇ、１.８ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.９２ｇ、３.６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.４２ｇ、３.０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０.０９０ｇ、０.１２ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗中間体をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、中間体２３（０.３０ｇ、０.６２ミリモル、収率５１％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８.２５−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０７−６.９５（ｍ，１Ｈ）、５.２６−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６７（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.３７（ｍ，１６Ｈ）、１.０４−０.８５（ｍ，２Ｈ）、０.７３−０.６８（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
中間体２４：３−アミノ−１−（２−シクロプロピル−２’−（ジメチルホスホリル）−３−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）ピロリジン−２−オン・塩酸塩
【化４４】
2021516240.tif 000053
【０１８４】
中間体２３（０.３３ｇ、０.６８ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３.０ｍＬ、１２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ガム状の固体を得た。該粗生成物を石油エーテル（１０ｍＬｘ２）でトリチュレートし、乾燥させて中間体２４（０.２６ｍｇ、０.６７ミリモル、収率９９％）を褐色のガム状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
中間体２５：tert-ブチル  （１−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化４５】
2021516240.tif 000054
【０１８６】
４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０.７０ｇ、２.７ミリモル）の、０℃での窒素下にある、Ａｃｎ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０.５８ｇ、２.７ミリモル）を添加した。得られた混合物を２,４−ジブロモブタノイルクロリド（０.２９ｍＬ、２.２ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（１.１ｇ、８.１ミリモル）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、該パッドをＡｃｎ（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を一部蒸発させ、アンモニア（水溶液）（１０ｍＬ、４６２ミリモル）を添加した。該混合物を４０℃で１６時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて該粗３−アミノ−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０.８８ｇ、２.６ミリモル、収率９５％）を得、それをさらに何ら精製することなく次の工程にて用いた。
【０１８７】
該粗３−アミノ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンの、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３.７ｍＬ、２６ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３.４ｍＬ、１５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）を介して精製し、中間体２５（４.８ｇ、１１ミリモル、収率８２％）を黄色がかったガム状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０１８８】
中間体２６：tert-ブチル  （１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化４６】
2021516240.tif 000055
【０１８９】
中間体２５（０.６０ｇ、１.４ミリモル）の室温での１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（２−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（０.４１ｍｇ、１.８ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.５２ｇ、２.０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.５６ｍｇ、４.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５６ｍｇ、０.０７０ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、中間体２６（０.３０ｇ、０.５８ミリモル、収率４３％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５.１
【０１９０】
中間体２７：３−アミノ−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）ピロリジン−２−オン・塩酸塩
【化４７】
2021516240.tif 000056
【０１９１】
中間体２６（０.３０ｇ、０.５８ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を石油エーテル（１０ｍＬｘ２）でトリチュレートし、乾燥させて中間体２７（０.２０ｇ、０.４８ミリモル、収率８３％）を褐色のガム状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
中間体２８：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
【化４８】
2021516240.tif 000057
【０１９３】
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１.０ｇ、８.７ミリモル）の室温での１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジブロモ−２,３−ジフルオロベンゼン（２.４ｇ、８.７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３.７ｇ、１７ミリモル）、およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０.１５ｇ、１.７ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、次にヨウ化銅（Ｉ）（０.１７ｇ、０.８７ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、９５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗化合物をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、中間体２８（０.８０ｇ、２.６ミリモル、収率３０％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、７.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、７.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.０、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９５（ｍ，１Ｈ）
【０１９４】
中間体２９：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化４９】
2021516240.tif 000058
【０１９５】
中間体２８（０.８０ｇ、２.６ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０.５５ｍＬ、３.９ミリモル）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（０.４３ｇ、２.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、中間体２９（０.８５ｇ、２.０ミリモル、収率７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０５（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，１Ｈ）、０.８４（ｓ，９Ｈ）、−０.０２（ｓ，３Ｈ）、−０.０５（ｓ，３Ｈ）
【０１９６】
中間体３０：（３Ｒ,５Ｓ）−３−アジド−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル−５−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化５０】
2021516240.tif 000059
【０１９７】
中間体２９（１.０ｇ、２.４ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１.８ｍＬ、３.６ミリモル）を添加し、撹拌を３０分間続けた。次に、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１.０ｇ、３.３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を該混合物にカニューレで挿入し、該混合物を４時間撹拌した。次に、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせ、室温まで徐々に加温させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０ｇカラム）に付して精製し、中間体３０（０.８５ｇ、１.８ミリモル、収率７７％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、７.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｄｔ，Ｊ＝１３.３、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１−０.６６（ｍ，９Ｈ）、−０.０６（ｓ，３Ｈ）、−０.０８（ｓ，３Ｈ）
【０１９８】
中間体３１：tert-ブチル  （（３Ｒ,５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化５１】
2021516240.tif 000060
【０１９９】
中間体３０（０.８５ｇ、１.８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（０.７３ｇ、２.８ミリモル）およびＨ２Ｏ（０.８ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、６５℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次の工程にて用いた。粗（５Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オンの、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ無水物（０.８４ｍＬ、３.６ミリモル）およびＴＥＡ（０.７５ｍＬ、５.４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせ、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、中間体３１（０.８０ｇ、１.５ミリモル、収率８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４１−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０１（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.７３−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、０.８４（ｓ，９Ｈ）、−０.０６（ｓ，３Ｈ）、−０.０８（ｓ，３Ｈ）
【０２００】
中間体３２：tert-ブチル  （（３Ｒ,５Ｓ）−５−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化５２】
2021516240.tif 000061
【０２０１】
中間体３１（０.８０ｇ、１.４９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（２−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（０.５２ｇ、２.２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.１ｇ、４.５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.４２ｍｇ、３.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を５分間にわたってアルゴンでパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１３ｍｇ、０.１５ミリモル）を充填した。反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、中間体３２（０.４０ｇ、０.６６ミリモル、収率４４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ８.０１−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.２７（ｍ，３Ｈ）、４.６６−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３９（ｍ，１５Ｈ）、０.８４（ｓ，９Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、−０.０８（ｓ，３Ｈ）
【０２０２】
中間体３３：（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン・塩酸塩
【化５３】
2021516240.tif 000062
【０２０３】
中間体３２（０.４０ｇ、０.６６ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２.５ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そのガム状の固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）でさらにトリチュレートし、乾燥させて中間体３３（０.２２ｇ、０.５６ミリモル、収率８５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.９７−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.２５（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.１１−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.５５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０４】
中間体３４：１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【化５４】
2021516240.tif 000063
【０２０５】
ラセミ体の５−メチルピロリジン−２−オン（１.０ｇ、１０ミリモル）の室温での１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１,４−ジブロモ−２,３−ジフルオロベンゼン（３.３ｇ、１２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４.３ｇ、２０ミリモル）およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０.１８ｇ、２.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、次にヨウ化銅（Ｉ）（０.１９ｇ、１.０ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体３４（０.９０ｇ、３.１ミリモル、収率３１％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９６（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.２０（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０６】
中間体３５：３−アジド−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【化５５】
2021516240.tif 000064
【０２０７】
中間体３４（０.２０ｇ、０.６９ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（０.６９ｍＬ、１.４ミリモル）を添加し、撹拌を４０分間続けた。次に、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０.２６ｇ、０.８３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をカニューレで該混合物中に挿入し、該混合物を４時間撹拌した。次に該混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、室温まで徐々に加温させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、中間体３５（０.１０ｇ、０.２１ミリモル、収率３１％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４０−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.９８（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.２１（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０４３（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０８】
中間体３６：tert-ブチル  （１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化５６】
2021516240.tif 000065
【０２０９】
３−アジド−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１.５ｇ、４.５ミリモル）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（２.４ｇ、９.１ミリモル）および水（３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１０】
該粗３−アミノ−１−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オンの、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０.８２ｍＬ、５.９ミリモル）およびＢｏｃ無水物（１.４ｍＬ、５.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチさせ、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、中間体３６（１.３ｇ、３.２ミリモル、収率８２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３９−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.０−６.９９（ｍ，１Ｈ）、５.２９−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.１３（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.１５（ｍ，３Ｈ）；（ジアステレオマー混合物）
【０２１１】
中間体３７：tert-ブチル  （１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化５７】
2021516240.tif 000066
【０２１２】
中間体３６（１.０ｇ、２.５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（２−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（０.５８ｇ、２.５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.９ｇ、７.４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.０ｇ、７.４ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２０ｇ、０.２５ミリモル）を充填した。該反応混合物を窒素で３分間にわたって再びパージし、１１０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＤＣｌ３）に付して精製し、中間体３７（０.７０ｇ、１.５ミリモル、収率５９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.７８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.３１−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.５９−４.２４（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.３２（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.４９（ｍ，１３Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，３Ｈ）；（ジアステレオマー混合物）
【０２１３】
中間体３８：３−アミノ−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン・塩酸塩
【化５８】
2021516240.tif 000067
【０２１４】
中間体３７（０.７０ｇ、１.５ミリモル）の、アルゴン雰囲気下にある、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７.３ｍＬ、２９ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて中間体３８（０.５０ｇ、１.２ミリモル、収率８２％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.７８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.３８−４.９８（ｍ，３Ｈ）、４.５９−４.４２（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５５−１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，３Ｈ）
【０２１５】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−（４’−（３−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２’,３’−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル）メタンスルホンアミド
【化５９】
2021516240.tif 000068
【０２１６】
中間体５（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）の、室温での窒素雰囲気下にある、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０８４ｍＬ、０.４８ミリモル）、および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２２.０ｍｇ、０.１４４ミリモル）を連続して添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を氷冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗化合物を逆相クロマトグラフィーに、つづいてキラルＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（１６ｍｇ、０.０２８ミリモル、２４％）を得た。ＲＴ＝１.７３２分、９４.２％、（方法Ｃ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.２９（ｍ，１０Ｈ）、４.６４−４.４８（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.５９−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，１Ｈ）
【０２１７】
実施例２５：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）尿素
【化６０】
2021516240.tif 000069
【０２１８】
ＤＩＥＡ（６１ｍＬ、３５０ミリモル）を、中間体１０（２８ｇ、７０ミリモル）のＤＣＥ（５６０ｍＬ）中溶液に、０℃でゆっくりと添加した。２分間撹拌した後、中間体１１（１７ｇ、６３ミリモル）を加え、該反応混合物をゆっくりと５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製した。該生成物を分取ＨＰＬＣに付して精製し、水で洗浄し、乾燥させて実施例２５（２９ｇ、５４ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。
【０２１９】
実施例５７：（Ｒ）−１−（１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化６１】
2021516240.tif 000070
【０２２０】
ＤＩＥＡ（５.５ｍＬ、６.２ミリモル）を、中間体１０（２.５ｇ、６.２ミリモル）のＤＣＥ（７０ｍＬ）中溶液に、０℃でゆっくりと添加した。２分間撹拌した後、中間体１２（１.７ｇ、５.６ミリモル）を加え、該反応混合物を５０℃までゆっくりと加熱し、８時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６.５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製した。該生成物を分取ＨＰＬＣに付して精製し、水で洗浄し、乾燥させて実施例５７（２.２ｇ、３.９ミリモル、収率６２％）を白色の固体として得た。
【０２２１】
実施例７３：（Ｒ）−１−（１−（４−（２−（ジメチルホスホリル）ピリジン−３−イル）−２,３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化６２】
2021516240.tif 000071
【０２２２】
中間体１４（１３ｇ、２４ミリモル）および中間体１５（５.６ｇ、２４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２６０ｍＬ）および水（２６ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（１０ｇ、４８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｇ、２.４ミリモル）を添加した。該反応混合物を３０分間撹拌し、１１０℃までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗化合物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、実施例７３（９.１ｇ、１６ミリモル、収率６６％）を得た。
【０２２３】
実施例８９：（Ｒ）−１−（１−（２−シクロプロピル−２’−（ジメチルホスホリル）−３−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化６３】
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【０２２４】
中間体２４（０.１３ｇ、０.３４ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.１８ｍＬ、１.０ミリモル）および中間体１２（０.１２ｇ、０.４１ミリモル）を添加した。次に、得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィーに、つづいてキラルＨＰＬＣに付して精製し、実施例８９（０.０７ｇ、０.１２ミリモル、収率３３％）を得た。
【０２２５】
実施例９１：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）尿素
【化６４】
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【０２２６】
中間体２７（０.０８０ｇ、０.１８ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.０６ｍＬ、０.３６ミリモル）および中間体１１（０.０６０ｇ、０.２１ミリモル）を添加した。次に、得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィーに、つづいてキラルＨＰＬＣに付して精製し、実施例９１（０.０６０ｇ、０.１１ミリモル、収率６０％）を白色の固体として得た。
【０２２７】
実施例１０９：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）尿素
【化６５】
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【０２２８】
中間体３８（０.２０ｇ、０.４８ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.３４ｍＬ、１.９ミリモル）および中間体１１（７３ｍｇ、０.２５ミリモル）を添加した。次に、得られた溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィーに、つづいてキラルＨＰＬＣに付して精製し、実施例１０９（０.０２ｇ、０.０４ミリモル、収率８.３％）を白色の固体として得た。
【０２２９】
実施例１１２：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２’−（ジメチルホスホリル）−２,３−ジフルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）尿素
【化６６】
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【０２３０】
中間体２２（０.１１ｇ、０.２８ミリモル）の、室温でのアルゴン雰囲気下にある、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.１５ｍＬ、０.８４ミリモル）および中間体１１（０.１１ｇ、０.４２ミリモル）を添加した。次に、得られた溶液を５０℃で３時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィーに、つづいてキラルＨＰＬＣに付して精製し、実施例１１２（０.０５ｇ、０.０８ミリモル、収率２９％）を得た。
【０２３１】
表１にて列挙される次の実施例は、実施例１、２５、５７、７３、８９、９１、１０９、および１１２において上記されるのと同じ操作を用いて製造された。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【０２３２】
本発明の開示が、上記した説明としての実施例に限定されないこと、およびその本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者にとって明らかであろう。従って、実施例は、あらゆる点で、限定的ではなく、説明的なものとして考え、言及は上記した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に対してなされるのが望ましく、かくして特許請求の範囲と均等の意義および範囲内に入る、あらゆる変更はその中に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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