(57)【要約】  式Ｉの複合体：2021502969.tif 000057  式中、Ａｂは、少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む改変した抗体である。
2021502969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの複合体であって：
【化１】
2021502969.tif 000036
式中、Ａｂは、各重鎖上に少なくとも１つの遊離複合化部位を有する改変した抗体であり、
Ｒ2は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または、式ＩＩＩｃであり：
【化２】
2021502969.tif 000037
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
【化３】
2021502969.tif 000038
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
【化４】
2021502969.tif 000039
式中、Ｑを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＲN−ＲL1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、ＮＨＮＨ−ＲL1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲL1、
【化５】
2021502969.tif 000040
ＮＲNＲL1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲL1は、前記抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーである；
Ｒ2’は、Ｒ2と同じ群から選択し、かつ、同じ抗体に結合する；
Ｒ6、及び、Ｒ9を、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
Ｒ、及び、Ｒ’を、独立して、任意に置換したＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、及び、Ｃ5-20アリール基から選択する；
Ｒ7を、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2は、Ｈ、または、Ｃ1-4アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えば、ベンゼン、または、ピリジンで中断し得る；
Ｙ、及び、Ｙ’を、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨから選択する；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ10は、Ｈであり、かつ、Ｒ11を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、のいずれかである；
Ｒ30、及び、Ｒ31は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ30は、Ｈであり、かつ、Ｒ31を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、のいずれかである；
Ｒ6’、Ｒ7’、及び、Ｒ9’を、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及び、Ｒ9と同じ群から選択する、前記複合体。
【請求項２】
Ｙ及びＹ’の双方が、Ｏである、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｒ”が、Ｃ3-7アルキレンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の複合体。
【請求項４】
Ｒ”が、式：
【化６】
2021502969.tif 000041
の基であり、式中、ｒは、１または２である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
Ｒ9が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６】
Ｒ6が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７】
Ｒ7を、Ｈ、ＯＨ、及び、ＯＲから選択する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ7が、Ｃ1-4アルキルオキシ基である、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ10、及び、Ｒ11が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＭｅである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ30、及び、Ｒ31が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＭｅである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＳＯｚＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ａが、フェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ2−Ｘが、好ましくは、前記化合物の残部に対する結合に隣接していない環原子にある、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、単結合である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２０】
Ｑ2が、単結合である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
Ｑ2が、Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、式中、Ｚが、ＯまたはＳであり、かつ、ｎが、１または２である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２２】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３】
Ｒ2が、式ＩＩＩｂであり、かつ、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3が、すべてＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２４】
Ｒ2が、式ＩＩＩｂであり、かつ、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3が、すべてメチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３】
Ｒ2が、式ＩＩＩｂであり、かつ、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、メチルから選択する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２４】
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、及び、ＮＲNＲL1からなる群から選択する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＨ−ＲL1からなる群から選択する、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
Ｘが、ＮＨ−ＲL1である、請求項２５に記載の複合体。
【請求項２７】
Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、ＮＲN−ＲL1である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８】
ＲNが、Ｈである、請求項２７に記載の複合体。
【請求項２９】
ＲNが、メチルである、請求項２７に記載の複合体。
【請求項３０】
Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、Ｏ−ＲL1またはＳ−ＲL1である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３１】
Ｒ2’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、Ｒ31、及び、Ｙ’が、それぞれ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及び、Ｙと同じである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３２】
式Ｉａ、Ｉｂ、または、Ｉｃであり；
【化７】
2021502969.tif 000042
式中、Ｒ1aを、メチル、及び、ベンジルから選択する、請求項１に記載の複合体。
【請求項３３】
ＲL1が、ＱX−Ｚ−ＧLLであり、
式中、
ＱXを、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択する、
Ｚは、
【化８】
2021502969.tif 000043
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅは、０または１である、及び
ＧLLを、
2021502969.tif 000044
から選択し、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３４】
ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択するアミノ酸残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３４】
ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択するジペプチド残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３５】
ＱXを、co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、及び、co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択する、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
ＱXが、トリペプチド残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３７】
ａが、０〜３である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３８】
ａが、０である、請求項３７に記載の複合体。
【請求項３９】
ｂが、０〜１２である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４０】
ｂが、０〜８である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】
ｄが、０〜３である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４２】
ｄが、２である、請求項４１に記載の複合体。
【請求項４３】
ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４４】
０、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂを、０〜８とし得る、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４５】
ｂが、０、４、または、８である、請求項４４に記載の複合体。
【請求項４６】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４７】
ＧLLを、ＧLL1-1、及び、ＧLL1-2から選択する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４８】
ＧLLが、ＧLL1-1である、請求項４７に記載の複合体。
【請求項４９】
式Ｉｄ：
【化９】
2021502969.tif 000045
の請求項１に記載の複合体。
【請求項５０】
式Ｉｅ：
【化１０】
2021502969.tif 000046
式中、ｍが、２〜８の整数である、請求項１に記載の複合体。
【請求項５１】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、または、ＩｇＧ４抗体である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５２】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ヒト抗体である、請求項５１に記載の複合体。
【請求項５３】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ヒト化抗体である、請求項５１に記載の複合体。
【請求項５４】
前記天然鎖間システイン残基が、チオール基を欠くアミノ酸残基に対して置換している、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５５】
リンカーに対する結合に適している反応基を含むアミノ酸残基の各重鎖中に少なくとも１つのさらなる置換を備える、請求項５４に記載の複合体。
【請求項５６】
前記さらなる置換をしたアミノ酸が、システイン、または、非天然アミノ酸である、請求項５５に記載の複合体。
【請求項５７】
置換する位置を、以下の記載から選択する：
2021502969.tif 000047
請求項５５または請求項５６に記載の複合体。
【請求項５８】
治療における使用のための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５９】
請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、及び、医薬として許容可能な希釈剤、担体、または、賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６０】
対象の増殖性疾患の処置に用いるための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
処置する疾患が、がんである、請求項６０に記載の使用のための複合体。
【請求項６２】
医療的処置の方法における、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
患者に、請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的処置の方法。
【請求項６４】
前記医療的処置の方法が、がんの処置のためのものである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者に、前記複合体と併用して、化学療法薬を投与する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造方法における、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体の使用。
【請求項６７】
増殖性疾患を有する哺乳類を処置する方法であって、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
式ＩＩの化合物：
【化１１】
2021502969.tif 000048
及び、その塩及び溶媒和物であって、
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、及び、Ｒ31は、請求項１〜３１のいずれか１項で定義した通りである；
Ｒ12は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、または、式ＩＶｃであり：
【化１２】
2021502969.tif 000049
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである； 
【化１３】
2021502969.tif 000050
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
【化１４】
2021502969.tif 000051
式中、Ｑ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、及び、ＮＲN−ＲG1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、ＣＯ2−ＲG1、ＣＯ−ＲG1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲG1、ＮＨＮＨ−ＲG1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲG1、
【化１５】
2021502969.tif 000052
ＮＲNＲG1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲG1は、抗体に接続するためのリンカーである；
Ｒ12’を、Ｒ12と同じ基から選択する、前記化合物、及び、その塩及び溶媒和物。
【請求項６９】
ＲG1が、ＱX−Ｚ−ＧLであり、
式中、
ＱXを、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択し、
Ｚが、
【化１６】
2021502969.tif 000053
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅ＝０または１であり、及び
ＧLを、
2021502969.tif 000054
から選択し、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択するアミノ酸残基である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択するジペプチド残基である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
ＱXを、co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、及び、co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択する、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ＱXが、トリペプチド残基である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
ａが、０〜３である、請求項６９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
ａが、０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項７６】
ｂが、０〜１２である、請求項６９〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
ｂが、０〜８である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
ｄが、０〜３である、請求項６９〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
ｄが、２である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
０、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂを、０〜８とし得る、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
ｂが０、４、または、８である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項６９〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＧLを、ＧL1-1、及び、ＧL1-2から選択する、請求項６９〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＧLが、ＧL1-1である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、式Ｉｄ’：
【化１７】
2021502969.tif 000055
である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、式（Ｉｅ’）：
【化１８】
2021502969.tif 000056
式中、ｍは、２〜８の整数である、請求項６８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン、及び、関連する二量体（ＰＢＤ）を含む複合体、ならびに、このような複合体を作製するために使用する前駆体薬物リンカーに関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがあり、好適な配列は、ＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見した（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４））。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４）），ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ  ５８−１８０ ４８７、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）、Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）、Ｌａｎｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）、Ｉｔｏｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））、ならびに、トママイシン（Ａｒｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））がある。ＰＢＤは、以下の一般式のものである。
2021502969.tif 000003
【０００３】
ＰＢＤは、その芳香環Ａ、及び、ピロロ環Ｃの双方で、置換基の個数、種類、及び、位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、または、カルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物はすべて、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（イソ螺旋性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）、Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤは、ＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
【０００４】
この分子の生物活性は、２つのＰＢＤ単位を、これらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基と一緒に、可撓性アルキレンリンカーを介して結合させることで増強し得る、ことが以前に開示されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、配列選択性ＤＮＡ損傷、例えば、生物活性の主な原因となると考えられている、回帰性の５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）、Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。
【０００５】
ＰＢＤ二量体の一例は、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
2021502969.tif 000004
であり（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）、Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）、Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））、スタンドアロン薬剤、例えば、ＮＣＴ０２０３４２２７として臨床検査に関与しており、急性骨髄性白血病、及び、慢性リンパ性白血病の治療でのその使用を調査している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３４２２７を参照されたい）。
【０００６】
Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、ＷＯ２００５／０８５２５１：
2021502969.tif 000005
及び、ＷＯ２００６／１１１７５９に開示されており、このようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩は、例えば、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
2021502969.tif 000006
である。
【０００７】
これらの化合物は、非常に有用な細胞傷害性作用物質として示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
【０００８】
ＷＯ２００７／０８５９３０は、抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物を記載している。当該リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋において存在する。
【０００９】
抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合しており、リンカー基における酵素の作用によって概して開裂する。非結合Ｎ１０位がキャッピング基によって保護されているとき、例示されているキャッピング基は、抗体へのリンカーと同じ開裂誘因を有している。
【００１０】
抗体などの細胞結合剤に接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０６１３、ＷＯ２０１１／１３０６１６、ＷＯ２０１３／０５３８７３、ＷＯ２０１３／０５３８７１、ＷＯ２０１３／０４１６０６、ＷＯ２０１３／０５５９９３、ＷＯ２０１３／０５５９９０、ＷＯ２０１４／０５７０７３、及び、ＷＯ２０１５／０５２３２１にも記載されている。これらの化合物でのリンカーは、Ｃ２位置を介してＰＢＤコアに結合し、そして、一般的には、当該リンカー基に対する酵素の作用で開裂する。
【００１１】
特に興味深いものは、抗ＣＤ３３抗体と複合体化して、バダスツキシマブタリリン（ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ）を形成するタリリンである（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３  １２２：１４５５−１４６３；ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１３−０３−４９１５０６）。このＡＤＣは、ＡＭＬの処置について臨床試験が行われている。ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａは、一般構造を有する：
2021502969.tif 000007
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＰＢＤ、及び、関連するＰＢＤ二量体複合体を提供するものであり、当該ＰＢＤは、各重鎖に少なくとも１つの遊離複合化部位を有するように修飾した抗体に対して複合化し、そして、当該複合化が、それぞれのリンカーを介して、当該ＰＢＤの双方のＣ２基での置換基を介して行う。
【００１３】
本発明はまた、修飾した抗体に複合化するのに適したＰＢＤ、及び、関連する二量体薬物リンカーを提供するものであり、当該二量体は、双方のＣ２基での置換基に連結基を有する。
【００１４】
本発明の第１の態様は、式Ｉの複合体を提供し：
2021502969.tif 000008
式中、Ａｂは、各重鎖上に少なくとも１つの遊離複合化部位を有する改変した抗体であり、
Ｒ2は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または、式ＩＩＩｃであって：
2021502969.tif 000009
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
2021502969.tif 000010
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
2021502969.tif 000011
式中、Ｑを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＲN−ＲL1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、ＮＨＮＨ−ＲL1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲL1、
2021502969.tif 000012
ＮＲNＲL1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲL1は、前記抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーである；
Ｒ2’は、Ｒ2と同じ群から選択し、かつ、同じ抗体に結合する；
Ｒ6、及び、Ｒ9を、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
式中、Ｒ、及び、Ｒ’を、独立して、任意に置換したＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、及び、Ｃ5-20アリール基から選択する；
Ｒ7を、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2は、Ｈ、または、Ｃ1-4アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えば、ベンゼン、または、ピリジンで中断し得る；
Ｙ、及び、Ｙ’を、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨから選択する；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ10は、Ｈであり、かつ、Ｒ11を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、のいずれかである；
Ｒ30、及び、Ｒ31は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ30は、Ｈであり、かつ、Ｒ31を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、いずれかである；
Ｒ6’、Ｒ7’、及び、Ｒ9’を、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及び、Ｒ9と同じ群から選択する。
【００１５】
薬物抗体比（ＤＡＲ）を効果的に１とするこのようなＡＤＣは、ＤＡＲが大きい異種混合物からなるＡＤＣに対する最小有効用量要件を緩和することで、非特異的な毒性を低減させ、そして、治療濃度域を拡大するなどの重要な効果を奏するものと考えられる。
【００１６】
本発明の第２の態様は、式ＩＩの化合物：
2021502969.tif 000013
及び、その塩及び溶媒和物を含み、
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、及び、Ｒ31は、本発明の第１の態様で定義した通りである；
Ｒ12は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、または、式ＩＶｃであり：
2021502969.tif 000014
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである； 
2021502969.tif 000015
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
2021502969.tif 000016
式中、Ｑ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、及び、ＮＲN−ＲG1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、ＣＯ2−ＲG1、ＣＯ−ＲG1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲG1、ＮＨＮＨ−ＲG1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲG1、
2021502969.tif 000017
ＮＲNＲG1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲG1は、抗体に接続するためのリンカーである；
Ｒ12’を、Ｒ12と同じ基から選択する。
【００１７】
本発明の第３の態様は、増殖性疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の複合体の使用を提供する。第３の態様はまた、増殖性疾患の処置に用いるための、本発明の第１の態様の複合体も提供する。第３の態様はまた、増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の、本発明の第１の態様の複合体を投与することを含む、上記方法も提供する。
【００１８】
当業者であれば、候補の複合体が、あらゆる特定細胞型について増殖性病態を処置するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物が奏する活性を評価する上で都合良く使用することができるアッセイを、以下の実施例に記載する。
【００１９】
本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様の複合体の合成であって、本発明の第２の態様の化合物（薬物リンカー）を、本発明の第１の態様に定義する抗体で複合化することを含む、上記した合成を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、（Ａ）本発明における使用に適している改変した抗体、（Ｂ）本発明のＰＢＤを含む抗体薬物複合体、を表す模式図を示す。
【図２】図２は、ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂの重鎖及び軽鎖配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
置換基
本明細書で使用する句「任意に置換した」とは、置換し得ない親基、または、置換し得る親基に関する。
【００２２】
特に断りの無い限り、本明細書で使用する用語「置換した」とは、１つ以上の置換基を持つ親基に関する。本明細書で使用する用語「置換基」とは、従来の意味で使用しており、そして、親基に、共有結合的に結合している、または、適切であれば、そこに融合している化学的部分のことを指す。多種多様の置換基が周知であり、また、種々の親基の形成、及び、これらへの導入方法も周知である。
【００２３】
置換基の例を、以下に、さらに詳細に説明する。
【００２４】
Ｃ1-12アルキル：本明細書で使用する用語「Ｃ1-12アルキル」とは、脂肪族または脂環式のいずれでもよく、また、飽和または不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）のいずれでもよく、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分に関する。本明細書で使用する用語「Ｃ1-4アルキル」とは、脂肪族または脂環式のいずれでもよく、また、飽和または不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）のいずれでもよく、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分に関する。したがって、用語「アルキル」は、以下で考察する、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
【００２５】
飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）、及び、ヘプチル（Ｃ7）があるが、これらに限定されない。
【００２６】
飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）、及び、ｎ−ヘプチル（Ｃ7）があるが、これらに限定されない。
【００２７】
飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソ−プロピル（Ｃ3）、イソ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）、及び、ネオ−ペンチル（Ｃ5）がある。
【００２８】
Ｃ2-12アルケニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2-12アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
【００２９】
不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及び、ヘキセニル（Ｃ6）があるが、これらに限定されない。
【００３０】
Ｃ2-12アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2-12アルキニル」とは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
【００３１】
不飽和アルキニル基の例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、及び、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）があるが、これらに限定されない。
【００３２】
Ｃ3-12シクロアルキル：本明細書で使用する用語「Ｃ3-12シクロアルキル」とは、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分であって、３〜７個の環原子を含めた３〜７個の炭素原子を有する、上記した部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。
【００３３】
シクロアルキル基の例として、以下に由来するものがあるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）、及び、メチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）、及び、メチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
【００３４】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：本明細書で使用する用語「Ｃ3-20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去することで得られる一価の部分であって、３〜２０個の環原子を有し、このうちの１〜１０個が環ヘテロ原子である、上記した部分に関する。好ましくは、各環が、３〜７個の環原子を有し、このうちの１〜４個が環ヘテロ原子である。
【００３５】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6など）は、炭素原子またはヘテロ原子に関係なく、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5-6ヘテロシクリル」とは、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【００３６】
単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものがあるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及び、ジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）、及び、オキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００３７】
置換した単環式ヘテロシクリル基の例として、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及び、キシロフラノース、ならびに、ピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及び、タロピラノースに由来するものがある。
【００３８】
Ｃ5-20アリール：本明細書で使用する用語「Ｃ5-20アリール」とは、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分であって、３〜２０個の環原子を有する上記した部分に関する。本明細書で使用する用語「Ｃ5-7アリール」とは、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分であって、５〜７個の環原子を有する当該部分に関し、本明細書で使用する用語「Ｃ5-10アリール」とは、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価の部分であって、５〜１０個の環原子を有する上記した部分に関する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【００３９】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10など）は、炭素原子またはヘテロ原子に関係なく、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5-6アリール」とは、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。
【００４０】
上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて炭素原子であってよい。
【００４１】
カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及び、ピレン（Ｃ16）に由来するものがあるが、これらに限定されない。
【００４２】
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及び、アセアントレン（Ｃ16）に由来する基があるが、これらに限定されない。
【００４３】
代替的には、上記した環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つ以上のヘテロ原子を含み得る。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものがあるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【００４４】
縮合環を含むヘテロアリールの例として：
Ｃ9（２つの縮合環を含む）、すなわち、ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンズオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）に由来するもの；
Ｃ10（２つの縮合環を含む）、すなわち、クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）に由来するもの；
Ｃ11（２つの縮合環を含む）、すなわち、ベンゾジアゼピン（Ｎ2）に由来するもの；
Ｃ13（３つの縮合環を含む）、すなわち、カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）に由来するもの；ならびに、
Ｃ14（３つの縮合環を含む）、すなわち、アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）に由来するもの；があるが、これらに限定されない。
【００４５】
単独であるか、または、別の置換基の一部であるかに関係なく、上記した基は、それ自体が、それ自体、及び、以下に列挙するさらなる置換基から選択する１つ以上の基で、任意に置換し得る。
【００４６】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び、−Ｉ。
【００４７】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００４８】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（別名、Ｃ1-7アルコキシ基、以下に考察している）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（別名、Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基）、または、Ｃ5-20アリール基（別名、Ｃ5-20アリールオキシ基）、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。
【００４９】
アルコキシ：−ＯＲ、式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例として、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び、−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）があるが、これらに限定されない。
【００５０】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基であり、または、「環式」アセタール基の場合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２つの酸素原子、及び、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アセタール基の例として、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2、及び、−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があるが、これらに限定されない。
【００５１】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）、及び、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）があるが、これらに限定されない。
【００５２】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義した通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ケタール基の例として、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があるが、これらに限定されない。
【００５３】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1は、ヘミアセタールについて定義した通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）があるが、これらに限定されない。
【００５４】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００５５】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００５６】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、水素、または、Ｃ1-7アルキル基である。エステル基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び、＝ＮＰｈがあるが、これらに限定されない。
【００５７】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００５８】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（別名、Ｃ1-7アルキルアシル、または、Ｃ1-7アルカノイル）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（別名、Ｃ3-20ヘテロシクリルアシル）、または、Ｃ5-20アリール基（別名、Ｃ5-20アリールアシル）、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。アシル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）があるが、これらに限定されない。
【００５９】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００６０】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００６１】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００６２】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００６３】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００６４】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００６５】
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。エステル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、これらに限定されない。
【００６６】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈがあるが、これらに限定されない。
【００６７】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。エステル基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、これらに限定されない。
【００６８】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（別名、Ｃ1-7アルキルアミノ、または、ジ−Ｃ1-7アルキルアミノ）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ、または、Ｃ1-7アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と共に互いに結合して、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）、または、第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）とし得るものであり、そして、カチオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）とし得る。アミノ基の例として、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び、−ＮＨＰｈがあるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及び、チオモルホリノがあるが、これらに限定されない。
【００６９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基である。アミド基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびに、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と共に互いに結合して、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及び、ピペラジノカルボニルなどでの複素環式構造を形成しているアミド基があるが、これらに限定されない。
【００７０】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基である。アミド基の例として、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００７１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、水素、または、Ｃ1-7アルキル基であり、Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、水素、または、Ｃ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例として、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈがあるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及び、フタルイミジル：
2021502969.tif 000018
などのように、それらが互いに結合して環式構造を形成し得る。
【００７２】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及び、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2があるが、これらに限定されない。
【００７３】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、式中、Ｒ2及びＲ3は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基であり、Ｒ1は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、水素、または、Ｃ1-7アルキル基である。ウレイド基の例として、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2があるが、これらに限定されない。
【００７４】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【００７５】
テトラゾリル：４個の窒素原子、及び、１個の炭素原子を有する５員の芳香族環：
2021502969.tif 000019
【００７６】
イミノ：＝ＮＲ、式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ、または、Ｃ1-7アルキル基である。イミノ基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び、＝ＮＥｔがあるが、これらに限定されない。
【００７７】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、式中、それぞれのＲは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｈ、または、Ｃ1-7アルキル基である。アミジン基の例として、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び、−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2があるが、これらに限定されない。
【００７８】
ニトロ：−ＮＯ2。
【００７９】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００８０】
アジド：−Ｎ3。
【００８１】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００８２】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００８３】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００８４】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００８５】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００８６】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００８７】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００８８】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（別名、Ｃ1-7アルキルチオ基）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例として、−ＳＣＨ3、及び、−ＳＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００８９】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、式中、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基（本明細書では、Ｃ1-7アルキルジスルフィドとも称する）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例として、−ＳＳＣＨ3、及び、−ＳＳＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００９０】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィン基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００９１】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化もしくは過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含むＣ1-7アルキル基である。スルホン基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホナート（ダンシル）があるが、これらに限定されない。
【００９２】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【００９３】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【００９４】
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；式中、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィナート基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）、及び、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）があるが、これらに限定されない。
【００９５】
スルホナート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、式中、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホナート基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）、及び、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）があるが、これらに限定されない。
【００９６】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００９７】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシラート）、及び、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシラート）があるが、これらに限定されない。
【００９８】
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ、式中、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。サルフェート基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3、及び、−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3があるが、これらに限定されない。
【００９９】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈがあるが、これらに限定されない。
【０１００】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基で定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈがあるが、これらに限定されない。
【０１０１】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義したアミノ置換基である。スルファミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ、及び、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨがあるが、これらに限定されない。
【０１０２】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義したアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、及び、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5があるが、これらに限定されない。
【０１０３】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義したアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5があるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、式中、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例として、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、及び、−Ｐ（Ｐｈ）2があるが、これらに限定されない。
【０１０５】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０１０６】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例として、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、及び、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2があるが、これらに限定されない。
【０１０７】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１０８】
ホスホナート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスホナート基の例として、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2があるが、これらに限定されない。
【０１０９】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１１０】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスフェート基の例として、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2があるが、これらに限定されない。
【０１１１】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０１１２】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、式中、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスファイト基の例として、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び、−ＯＰ（ＯＰｈ）2があるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換した）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例として、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2があるが、これらに限定されない。
【０１１４】
ホスホロアミダート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダート置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換した）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、または、Ｃ5-20アリール基、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、または、Ｃ5-20アリール基である。ホスホロアミダート基の例として、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2があるが、これらに限定されない。
【０１１５】
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：本明細書で使用する用語「Ｃ3-12アルキレン」とは、脂肪族または脂環式のいずれでもよく、また、飽和、部分不飽和、または、完全不飽和のいずれでもよく、３〜１２個の炭素原子（特に断りの無い限り）を有する炭化水素化合物において、そのいずれもが同じ炭素原子に由来する、あるいは、一方が２つの異なる炭素原子のいずれかに由来している、２つの水素原子を除去して得られる二座の部分に関する。したがって、用語「アルキレン」とは、以下に記載したサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなども含む。
【０１１６】
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、ｎが３〜１２の整数である−（ＣＨ2）n−、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）、及び、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）があるが、これらに限定されない。
【０１１７】
分岐鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−があるが、これらに限定されない。
【０１１８】
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及び、アルキニレン基）として、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−があるが、これらに限定されない。
【０１１９】
分岐鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及び、アルキニレン基）の例として、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−があるが、これらに限定されない。
【０１２０】
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）、及び、シクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレン）があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）があるが、これらに限定されない。
【０１２２】
リガンド単位
本発明で使用するリガンド単位は、細胞結合剤、より具体的には、各重鎖上に少なくとも１つの複合化部位を含む、改変した抗体、または、その抗原結合断片である。本発明に従った使用に適している特定の改変した抗体の例は、ＷＯ２０１２／０６４７３３（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５９７７５として出願している）に開示されており、同文献を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【０１２３】
抗体
抗体
本明細書で使用する用語「抗体」とは、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、及び、抗体断片を含むが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または、その他の種に由来する抗体とし得る。抗体とは、免疫系で産生する特定の抗原を認識して、それに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識する多数の結合部位（別名、エピトープ）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つ以上の対応する抗体を有し得る。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位、または、その一部分を有する分子があり、そのような標的として、がん細胞、または、自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞があるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、あらゆるタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及び、ＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及び、ＩｇＡ２）、または、サブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、または、ウサギ起原のものなど、あらゆる種に由来するものが可能である。
【０１２４】
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般的には、全長抗体の抗原結合領域、または、可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆ（ａｂ’）2、及び、ｓｃＦｖ断片、及び、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または、微生物抗原に免疫学的に結合する上記したいずれかの二量体のエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成した多特異性抗体がある。
【０１２５】
本発明における使用に適している改変した抗体として、天然鎖間システイン残基を、チオール基を欠いているアミノ酸残基に置換したものを含む。これらの抗体は、リンカーへの結合に適している反応基を含むアミノ酸残基の各重鎖において、少なくとも１つのさらなる置換を含み得る。さらに置換したアミノ酸は、システイン、または、非天然アミノ酸とし得る。置換する位置は、以下に記載するものから選択し得る：
2021502969.tif 000020
【０１２６】
本発明の使用に適している改変した抗体の例として、ＷＯ２０１２／０６４７３３に開示されているＦｌｅｘｍａｂ構造体があり、同文献は、本明細書の一部を構成するものとして援用する。このようなＦｌｅｘｍａｂは、本発明のＰＢＤのＮ１０基を介して結合するための複合化部位として使用し得る抗体のヒンジ領域に、遊離チオール基を含有するシステインを含む。
【０１２７】
本発明の使用に適している改変した抗体の他の例として、システインを、抗体中の選択した部位に挿入しているものがある。これらは、Ｄｉｍａｓｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１７，１４，１５０１−１５１６（ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｍｏｌｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．６ｂ００９９５）、及び、ＷＯ２０１５／１５７５９５に記載されている。特に、Ｓ２３９位の後に（すなわち、位置２３９と２４０との間に）システインを挿入して改変した抗体が有用である。
【０１２８】
本明細書の一部を構成するものとして、その内容を援用する、ＷＯ／２０１２／０６４７３３の第６０頁〜第６２頁に列挙したものを参照する。一部の実施形態では、当該抗体は、腫瘍関連抗原、例えば：ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）；ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）；ＣＤ１９；ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）に対するものとし得る。
【０１２９】
本発明の実施形態で使用する腫瘍関連抗原、及び、同族の抗体を、以下に列挙しており、その詳細は、本明細書の一部を構成するものとして、その内容を援用する、ＷＯ／２０１７／１８６８９４の第１４頁〜第８６頁に記載されている。
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質タンパク質受容体ＩＢ型）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、２５  ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び、短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）、または、Ｃ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）、または、Ｈｓ．７３７９２）
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
（２０）ＩＬ２０Ｒ−アルファ（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
（２５）ＧＥＤＡ
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９アルファ）、免疫グロブリン関連アルファ、Ｂ細胞特異的タンパク質、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、かつ、その表面でＩｇＭ分子と複合体を形成して、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化するＧタンパク質共役受容体、同受容体は、リンパ球遊走、及び、体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、ならびに、恐らくは、ＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び、白血病の発症において役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３。
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合し、かつ、２０個の同ペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、同チャンネルは、シナプス伝達、及び、神経新生に関与し得るものであり、この不全が、突発性排尿筋不安定という病態生理の一因であり得る）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化、及び、アポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン、及び、ＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球分化において役割を果たし得る）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５  ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達、及び、リンパ腫形成で役割を担い得る推定免疫受容体である；転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子、及び、フォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−双方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファＶ）
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、ベータ６）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
（５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ（がん精巣抗原）
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ１７５０６０）
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば：
・５Ｔ４（以下の（６３）を参照されたい）
・ＣＤ２５（上記（４８）を参照されたい）
・ＣＤ３２
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・プロミニン／ＣＤ１３３
（５８）ＡＳＧ−５
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１）
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１）
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、アルファ）
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
【０１３０】
リガンド単位へのリンカー単位の接続
当該リガンド単位は、ジスルフィド結合を通してリンカー単位に接続し得る。
【０１３１】
ある実施形態では、リガンド単位と薬物リンカーとの間の接続を、リガンド単位のシステイン残基のチオール基と、薬物リンカー単位のマレイミド基との間で形成する。結合用のその他の可能な基、及び、得られる連結基を以下に示す。
【０１３２】
リガンド単位のシステイン残基は、接続を形成するためのリンカー単位の官能基との反応に利用し得る。その他の実施形態では、例えば、リガンド単位が抗体であるとき、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与し得る。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応の前に、ＤＴＴで抗体を処理して、遊離チオール基に変換し得る。
【０１３３】
一部の実施形態では、システイン残基を、抗体の重鎖または軽鎖に導入する。抗体の重鎖または軽鎖において、置換でシステインを挿入する位置は、公開された米国出願第２００７−００９２９４０号、及び、国際特許公開公報ＷＯ２００８／０７０５９３に記載されており、本明細書の一部を構成するものとして、これらの文献を援用する。
【０１３４】
処置の方法
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。処置の方法も提供され、本方法は、処置を必要としている治療対象に、治療上有効量の式Ｉの複合体を投与することを含む。用語「治療有効量」とは、患者で有効性が認められるのに十分な量のことである。そのような有効性とは、少なくとも１つの症状の少なくとも改善とし得る。実際の投与量、ならびに、投与の速度、及び、時間経過は、処置を受けている方の体質、及び、重篤度に依存する。処置の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医、及び、その他の医師の責任能力の範囲内である。
【０１３５】
複合体は、処置する病態に応じて、単独での投与、または、その他の処置と同時に、または、連続して併用投与し得る。処置、及び、治療法の例として、化学療法（例えば、薬物など）の活性化剤の投与；手術；及び、放射線療法があるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の、及び、本発明にしたがって使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち、式Ｉの複合体の他に、医薬として許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または、当業者に周知であるその他の材料を含み得る。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ、活性成分の効力を妨げてはならない。担体、または、その他の材料の詳細な性質は、投与経路による。投与経路は、経口とし得る、または、注射、例えば、皮膚注射、皮下注射、または、静脈内注射ともし得る。
【０１３７】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、または、液体の形状とし得る。錠剤は、固形担体、または、アジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般的に、液状担体、例えば、水、石油、動物油、もしくは、植物油、鉱物油、または、合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖、もしくは、その他の糖溶液、または、グリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、または、ポリエチレングリコールも含み得る。カプセル剤は、固形担体、例えば、ゼラチンを含み得る。
【０１３８】
静脈内注射、皮膚注射、または、皮下注射、あるいは、患部への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形態とすることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ、適切なｐＨ、等張力、及び、安定性を有する。当業者であれば、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを用いて、適切な溶液を容易に調製することができる。保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／または、その他の添加剤も、必要に応じて、含ませ得る。
【０１３９】
当該複合体は、増殖性疾患、及び、自己免疫疾患の処置のために使用し得る。用語「増殖性疾患」とは、過剰細胞または異常細胞の望ましくない、または、制御不能の細胞増殖に関係しており、そのような増殖は、インビトロ、または、インビボにおける、望ましくない、例えば、腫瘍形成または過形成性の増殖である。
【０１４０】
増殖性病態の例として、良性、前悪性、及び、悪性の細胞増殖があるが、これらに限定されることはなく、新生物、及び、腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び、粥状動脈硬化があるが、これらに限定されない。対象とするその他のがんとして、血液系；悪性腫瘍、例えば、白血病、及び、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびに、サブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層、及び、小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、ならびに、ＢまたはＴ細胞由来のその他のがんがあるが、これらに限定されない。
【０１４１】
自己免疫疾患の例として、以下のものがある：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び、毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン−ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び、自己免疫性腺機能不全。
【０１４２】
一部の実施形態では、当該自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及び、Ｉ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、もしくは、移植片対宿主病）、または、Ｔｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、もしくは、慢性移植片対宿主病）である。一般的に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球またはＴｈ２リンパ球の障害を含む。一部の実施形態では、当該自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。
【０１４３】
一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。一部の実施形態では、投与する複合体の量は、約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。
【０１４４】
薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば、抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明では、これは、常に１である。しかしながら、あらゆる組成物は、ＰＢＤを複合化する抗体、及び、ＰＢＤを複合化しない抗体を含むことができる。したがって、組成物に対して、薬物積載量（または、ＤＡＲ）を、１未満、例えば、０．７５以上、０．８０以上、０．８５以上、０．９０以上、または、０．９５以上とし得る。
【０１４５】
一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において詳しく記載されており、それらの内容は、本明細書の一部を構成するものとして援用する：
ａ）ＷＯ  ００／１２５０８（第１４頁〜第３０頁）、
ｂ）ＷＯ  ２００５／０２３８１４（第３頁〜第１０頁）、
ｃ）ＷＯ  ２００４／０４３９６３（第２８頁〜第２９頁）、及び
ｄ）ＷＯ  ２００５／０８５２５１（第３０頁〜第３９頁）。
【０１４６】
合成経路
式ＩＩ：
2021502969.tif 000021
の本発明の化合物は、ＷＯ２０１０／０４３８８０、ＷＯ２０１１／１３０６１３、ＷＯ２０１１／１３０６１６、及び、ＷＯ２０１３／０４１６０６に開示した方法と類似する方法で、Ｃ２連結基を構築することで、合成することができる。Ｃ２連結基が同じであれば、それらは並行して合成することができる。Ｃ２連結基が同じでない場合、従前の参考文献に記載の方法と同様にして直交保護を使用して、それらの基を、順次に合成することができる。
【０１４７】
薬物複合体の合成
一般的にＤｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８−７８４）に記載しているようにして、抗体は、薬物リンカー化合物に複合化し得る。要するに、ｐＨ７．４で、５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳでの抗体（４〜５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃で、トリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）で還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応でモニタリングし、そして、所望のチオール／モノクローナル抗体レベルに達成するまで続行する。次いで、還元した抗体を、０℃まで冷却し、抗体１につき、３当量の薬物−リンカーでアルキル化する。１時間後に、５当量のＮ−アセチルシステインを添加して、反応を停止する。反応を停止した薬物−リンカーを、ＰＤ−１０カラムでのゲル濾過で除去する。次いで、ＡＤＣを、０．２２μｍシリンジフィルタに通して滅菌する。２８０ｎｍ、及び、３２９ｎｍのそれぞれのスペクトル分析を行い、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して、タンパク質の濃度を決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、抗体凝集の程度を決定することができ、また、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、ＮＡＣで反応を停止した残存する薬物−リンカーのレベルを決定することができる。
【０１４８】
さらなる優先事項
以下の優先事項は、上記した本発明のすべての態様に適用し得るものであり、または、単一の態様に関し得る。これらの優先事項は、あらゆる組み合わせにおいて、一緒に組み合わせ得る。
【０１４９】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、及び、Ｙ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、及び、Ｙと同じ基から選択する。一部の実施形態では、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、及び、Ｙ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、及び、Ｙと同じである。
【０１５０】
二量体連結
一部の実施形態では、Ｙ及びＹ’は、双方がＯである。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ”は、置換基を持たないＣ3-7アルキレン基である。これらの実施形態の一部では、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5、または、Ｃ7アルキレンである。特に、Ｒ”は、Ｃ3またはＣ5アルキレンとし得る。
【０１５２】
その他の実施形態では、Ｒ”は、以下の式の基であり：
2021502969.tif 000022
式中、ｒは、１または２である。
【０１５３】
Ｒ6〜Ｒ9
一部の実施形態では、Ｒ9は、Ｈである。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ6を、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ、及び、ハロから選択し、そして、Ｈまたはハロから選択し得る。これらの実施形態の一部において、Ｒ6は、Ｈである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及び、ハロから選択する。これらの実施形態の一部において、Ｒ7を、Ｈ、ＯＨ、及び、ＯＲから選択し、式中、Ｒは、任意に置換したＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル、及び、Ｃ5-10アリール基から選択する。Ｒは、より好ましくは、置換し得る、または、置換し得ないＣ1-4アルキル基とし得る。対象となる置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位において特に好ましい置換基は、ＯＭｅ、及び、ＯＣＨ2Ｐｈである。特定の対象となるその他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ2）；−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ、式中、ｑは、０〜２である；モルホリノ、ピペリジニル、及び、Ｎ−メチル−ピペラジニルなどの窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
【０１５６】
これらの実施形態、及び、優先事項は、それぞれ、Ｒ9’、Ｒ6’及びＲ7’に適用する。
【０１５７】
Ｒ10、及び、Ｒ11
一部の実施形態では、Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ11は、ＯＨである。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ11は、ＯＭｅである。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ11は、ＳＯzＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである。
【０１６１】
Ｒ30、及び、Ｒ31
一部の実施形態では、Ｒ30、及び、Ｒ31は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ31は、ＯＨである。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ31は、ＯＭｅである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ31は、ＳＯzＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである。
【０１６５】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、及び、Ｒ31
一部の実施形態では、Ｒ30及びＲ31は、それぞれ、Ｒ10及びＲ11と同じである。
【０１６６】
Ｒ2／Ｒ12
一部の実施形態では、Ｒ2は、式ＩＩＩａである。
【０１６７】
式ＩＩＩａである場合のＲ2のＡは、フェニル基、または、Ｃ5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル、及び、ピリジルとし得る。一部の実施形態では、Ａは、好ましくは、フェニルである。
【０１６８】
Ｑ2−Ｘを、Ｃ5-7アリール基の利用可能な環原子のいずれかとし得るが、好ましくは、当該化合物の残部に対する結合に隣接していない環原子のいずれか、すなわち、好ましくは、当該化合物の残部に対する結合に対してβまたはγとし得る。したがって、当該Ｃ5-7アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ2−Ｘ）は、好ましくは、メタ位またはパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｑ1は、単結合である。これらの実施形態では、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、かつ、１〜３である。これらの実施形態の一部では、Ｑ2は、単結合である。その他の実施形態では、Ｑ2は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−である。これらの実施形態では、Ｚを、ＯまたはＳとし、ｎを、１とし、または、ｎを、２とし得る。これらの他の実施形態では、Ｚを、単結合とし、そして、ｎを、１とし得る。
【０１７０】
その他の実施形態では、Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１７１】
その他の実施形態では、Ｒ2は、式ＩＩＩｂである。これらの実施形態では、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する。一部の好ましい実施形態では、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3は、すべてＨである。その他の実施形態では、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3は、すべてメチルである。ある一定の実施形態では、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3は、独立して、Ｈ、及び、メチルから選択する。
【０１７２】
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、ＮＨＮＨ−ＲL1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲL1、
2021502969.tif 000023
ＮＲNＲL1を含むリストから選択した群であって、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する。Ｘは、好ましくは、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、または、ＮＲNＲL1とし得る。特に好ましい基として、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＨ−ＲL1があり、ＮＨ−ＲL1が、最も好ましい基である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ2は式ＩＩＩｃである。これらの実施形態では、Ｑは、好ましくは、ＮＲN−ＲL1である。その他の実施形態では、Ｑは、Ｏ−ＲL1である。さらなる実施形態では、Ｑは、Ｓ−ＲL1である。ＲNを、好ましくは、Ｈ、及び、メチルから選択する。一部の実施形態では、ＲNは、Ｈである。その他の実施形態では、ＲNは、メチルである。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒ2は、−Ａ−ＣＨ2−Ｘ、及び、−Ａ−Ｘとし得る。これらの実施形態では、Ｘは、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、及び、ＮＨ−ＲL1とし得る。特に好ましい実施形態では、Ｘを、ＮＨ−ＲL1とし得る。
【０１７５】
上記した優先傾向は、必要に応じて、Ｒ12に適用する（ＲL1を、ＲG1で読み替える）。
【０１７６】
上記した優先傾向を、Ｒ2’、及び、Ｒ12’にも適用する。
【０１７７】
これらの実施形態、及び、優先傾向は、本発明の第２の態様にも適用する。
2021502969.tif 000024
式中、
Ｒ1aを、メチル、及び、ベンジルから選択する；
ＲL1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、及び、Ｒ31は、他で定義した通りである。
【０１７８】
リンカー（ＲL1、及び、ＲG1）
一部の実施形態では、ＲL1は、ＱX−Ｚ−ＧLLである。
一部の実施形態では、ＲG1は、ＱX−Ｚ−ＧLである。
【０１７９】
ＱX
ある実施形態では、ＱXは、アミノ酸残基である。アミノ酸を、天然アミノ酸、または、非天然アミノ酸とし得る。
【０１８０】
ある実施形態では、ＱXを：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択し、Ｃｉｔは、シトルリンである。
【０１８１】
ある実施形態では、ＱXは、ジペプチド残基を含む。当該ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸、及び、非天然アミノ酸のあらゆる組み合わせとし得る。一部の実施形態では、当該ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。当該リンカーが、カテプシン不安定リンカーであるとき、当該ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。当該ジペプチドは、次いで、カテプシンの認識部位となる。
【０１８２】
ある実施形態では、ＱXを、
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
CO−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH
から選択し、
式中、Ｃｉｔは、シトルリンである。
【０１８３】
好ましくは、ＱXを、
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH
から選択する。
【０１８４】
最も好ましくは、ＱXを、CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、及び、CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択する。
【０１８５】
対象となるその他のジペプチド組み合わせとして、
CO−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−NH、
CO−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−NH、及び
CO−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−NH
がある。
【０１８６】
本明細書の一部を構成するものとして、その内容を援用する、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５−８６９に記載されているものを含めた、その他のジペプチド組み合わせを使用し得る。
【０１８７】
一部の実施形態では、ＱXは、トリペプチド残基である。当該トリペプチドでのアミノ酸は、天然アミノ酸、及び、非天然アミノ酸のあらゆる組み合わせとし得る。一部の実施形態では、当該トリペプチドは、天然アミノ酸を含む。当該リンカーが、カテプシン不安定リンカーであるとき、当該トリペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。当該トリペプチドは、次いで、カテプシンの認識部位となる。
【０１８８】
ある実施形態では、適切であれば、アミノ酸側鎖を化学的に保護する。側鎖保護基は、以下で考察する基とし得る。保護するアミノ酸配列は、酵素で開裂することができる。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンで開裂することができる。
【０１８９】
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該技術分野において周知であり、上記したように、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇに記載されている。
【０１９０】
Ｚ
Ｚは：
2021502969.tif 000025
であり、式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅは、０または１である。
【０１９１】
ａは、０、１、２、３、４、または、５とし得る。一部の実施形態では、ａは、０〜３である。これらの実施形態の一部では、ａは、０または１である。さらなる実施形態では、ａは、０である。
【０１９２】
ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または、１６とし得る。一部の実施形態では、ｂは、０〜１２である。これらの実施形態の一部では、ｂは、０〜８であり、かつ、０、２、４、または、８とし得る。
【０１９３】
ｃは、０または１とし得る。
【０１９４】
ｄは、０、１、２、３、４、または、５とし得る。一部の実施形態では、ｄは、０〜３である。これらの実施形態の一部では、ｄは、１または２である。さらなる実施形態では、ｄは、２である。
【０１９５】
ｅは、０または１とし得る。
【０１９６】
Ｚの一部の実施形態では、ａは、０であり、ｂは、０であり、ｃは、０であり、ｄは、５であり、かつ、ｅは、１である。
【０１９７】
Ｚの一部の実施形態では、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｅは、１であり、かつ、ｂは、０〜８とし得る。これらの実施形態の一部では、ｂは、０、４、または、８である。
【０１９８】
ＧLL
ＧLLは：
2021502969.tif 000026
から選択し得るものであり、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＧLLを、ＧLL1-1、及び、ＧLL1-2から選択する。これらの実施形態の一部では、ＧLLは、ＧLL1-1である。
【０２００】
ＧL
ＧLは、
2021502969.tif 000027
から選択し得るものであり、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＧLを、ＧL1-1、及び、ＧL1-2から選択する。これらの実施形態の一部では、ＧLは、ＧL1-1である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本発明の第１の態様は、式Ｉｄの複合体：
2021502969.tif 000028
を含む。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、本発明の第１の態様は、式Ｉｅの複合体：
2021502969.tif 000029
を含み、式中、ｍは、２〜８の整数である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本発明の第２の態様、当該薬物リンカー（ＤL）は、式（Ｉｄ’）：
2021502969.tif 000030
のものである。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、本発明の第２の態様、当該薬物リンカー（ＤL）は、式（Ｉｅ’）：
2021502969.tif 000031
のものであり、式中、ｍは、２〜８の整数である。
【０２０６】
一部の実施形態では、それぞれのＲL1は異なる。その他の実施形態では、双方のＲL1は、同じである。
【０２０７】
一部の実施形態では、それぞれのＲG1は異なる。その他の実施形態では、双方のＲG1は同じである。
【０２０８】
特に、連結基が異なる実施形態において、Ｇ基だけが相違するので、連結基の残りは、同じである（このため、開裂トリガーは同じである）。
【０２０９】
本発明の一部の実施形態では、当該Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置とし得る。
2021502969.tif 000032
【０２１０】
その他の実施形態では、当該Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置とし得る。
2021502969.tif 000033
【０２１１】
特定の対象となる化合物として、実施例のものがある。
【実施例】
【０２１２】
アルミニウム板に蛍光インジケーターを設けたＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルを使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、反応の進行をモニターした。他に特に断りが無い限り、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光、または、ヨウ素蒸気で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ  ２５４シリカゲルを使用して実施した。抽出及びクロマトグラフィーのための溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｕ．Ｋ．から購入し、さらに精製をせずに使用した。他に特に断りが無い限り、すべての化合物を、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、または、ＢＤＨから購入した。
【０２１３】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計で得た。カップリング定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で引用する。化学シフトを、百万分率（ｐｐｍ）で、テトラメチルシランからのダウンフィールドで記録する。スピン多重度を、ｓ（一重項）、ｂｓ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）、及び、ｍ（多重項）として記載する。
【０２１４】
ＬＣ／ＭＣ条件は、以下の通りであった：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＭＳを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＮｅｘｅｒａシリーズＬＣ／ＭＳを使用して、エレクトロスプレーイオン化を用いて、ＬＣＭＳデータを得た。移動相Ａ−０．１％ギ酸を含む水。移動相Ｂ−０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。
【０２１５】
ＬＣＭＳ  ３分：初期組成は、０．２５分間保持した５％Ｂであり、その後、２分かけて、５％Ｂから１００％Ｂに増やした。この組成物を、１００％Ｂで、０．５０分間保持した後に、０．０５分で、５％Ｂにまで戻し、そして、そこで、０．０５分間保持した。総勾配実行時間は、３分とした。流量  ０．８ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０〜８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
【０２１６】
ＬＣＭＳ  １５分：初期組成は、５％Ｂを１分間保持し、次いで、９分かけて、５％Ｂから１００％Ｂに増やした。この組成物を、１００％Ｂで、２分間保持した後に、０．１０分で、５％Ｂにまで戻し、そして、そこで、３分間保持した。総勾配実行時間は、１５分とした。流量  ０．６ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０〜８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２  Ｃ１８−ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。
【０２１７】
実施例１
2021502969.tif 000034
【０２１８】
化合物（１）は、ＷＯ２０１０／０４３８８０の化合物８ａである。
【０２１９】
ａ）（１１ａＳ、１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１１ａ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン）（２）
ビス−エノールトリフラート１（４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（１．９６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、及び、Ｎａ2ＣＯ3（３．４１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を含むトルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの２：１：１混合物（８０ｍＬ）に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、３０℃で、１時間撹拌し、その後に、ビス−エノールトリフラート１の全部を反応させた。次いで、反応混合物を、蒸発乾固させた後に、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に取り、そして、Ｈ2Ｏ（２×７５ｍＬ）、飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして、減圧下で蒸発して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１：１  ｖ／ｖ  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物２を、暗オレンジ色の泡沫（３．０８ｇ、８６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  １．８８分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １００３．３０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+．
【０２２０】
ｂ）ジアリル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５、１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８，２−ジイル））ビス（４、１−フェニレン））ビス（アザネジイル））ビス（１−オキソプロパン−１、２−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバメート（３）
２（２．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含む脱水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液に対して、保護ペプチド（１．６１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及び、ＥＥＤＱ（１．４６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で、完了するまで（１６時間）撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3〜９３／７  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物３を、黄色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ  １．９０分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １５１１．６５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+．．
【０２２１】
ｃ）（（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（（（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５、１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８，２−ジイル））ビス（４、１−フェニレン））ビス（アザネジイル））ビス（１−オキソプロパン−１、２−ジイル））ビス（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）（４）
ピロリジン（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、及び、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３（１００％と仮定した、２．６９ｍｍｏｌ）を含む脱水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液に対して加えた。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で希釈し、そして、有機相を、Ｈ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、及び、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発させて過剰の溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ＣＨＣｌ3〜９３／７  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製して、産物４を黄色泡沫として得た（１．５ｇ、収率４１％）。ＬＣ／ＭＳ  １．３３分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １３４４．４０  （［Ｍ  ＋  Ｈ］+．．
【０２２２】
ｄ）Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８，２−ジイル））ビス（４、１−フェニレン））ビス（アザネジイル））ビス（１−オキソプロパン−１、２−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ビス（６−（２、５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）（５）
Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（０．１８６ｍＬ、ＴＨＦにて１Ｍ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃で、ＳＥＭ−ジラクタム４（１００ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を含む脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に対して滴下して加えた。反応混合物の内部温度を一定に保つために、この添加を、５分間で完了した。４０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析のために、水を用いて、アリコートの反応を停止して、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了していることを示した。水（２０ｍＬ）を、当該反応混合物に対して加え、次いで、冷浴を取り外した。当該有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去した。粗生成物を、アルゴンでパージした丸底フラスコに入れた脱水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。マレイミドカプロン酸（３１．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及び、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２８．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を、室温で、攪拌した。数時間の後に、さらなるマレイミドカプロン酸（５ｍｇ）と、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（５ｍｇ）とを加えて、反応の完了に至らせた。粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製して、純度８０％の産物５を得た（２．２ｍｇ、収率２％）。ＬＣ／ＭＳ  １．４６分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １４３８．２５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+．  ；  ＬＣ／ＭＳ15分  ６．２０分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １４３８．２０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+．
【０２２３】
実施例２
2021502969.tif 000035
Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８，２−ジイル））ビス（４、１−フェニレン））ビス（アザネジイル））ビス（１−オキソプロパン−１、２−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ビス（１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド）（６）
Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（０．３７ｍＬ、ＴＨＦにて１Ｍ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃で、ＳＥＭ−ジラクタム４（２００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に対して滴下して加えた。反応混合物の内部温度を一定に保つために、この添加を、５分間で完了した。４０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析のために、水を用いて、アリコートの反応を停止し、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了していることを示した。水（２０ｍＬ）を、当該反応混合物に対して加え、次いで、冷浴を取り外した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機物を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去した。粗生成物を、アルゴンでパージした丸底フラスコに入れた脱水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。Ｍａｌ−ｄＰＥＧ8−ＯＨ酸（３１．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及び、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２８．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、完了するまで、当該混合物を、室温で、撹拌した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製して、純度が８２％の産物６を得た（３７ｍｇ、１１％収率）。ＬＣ／ＭＳ  １．３８分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １１０１．０５  ［Ｍ  ＋  ２Ｈ］2+．  ；  ＬＣ／ＭＳ15分  ５．８４分  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ＝  １１０１．０５  ［Ｍ  ＋  ２Ｈ］2+．
【０２２４】
ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ、及び、ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ抗体の産生
全般
細胞株ＳＫＢＲ−３（ＨＥＲ２+、１．５×１０6受容体／細胞）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＨＥＲ２+、７．７×１０4受容体／細胞）、及び、ＭＣＦ−７（ＨＥＲ２-）を、ＡＴＣＣから得て、製造元の推奨培地（ＳＫＢＲ−３：ＭｃＣｏｙｓ５Ａ＋１０％ＦＢＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、及び、ＭＣＦ−７：ＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ）を用いて、Ｔ１７５組織培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で維持した。トランスフェクションに用いた２９３Ｆ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、２９３Ｆ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で維持した。ＳＫＢＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、及び、ＭＣＦ−７細胞を、５％ＣＯ2を含む３７℃のインキュベータにて培養した。２９３Ｆ細胞を、８％ＣＯ2を含み１２０ｒｐｍで回転した３７℃の振盪フラスコ（２Ｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）で培養した。特に断りが無い限り、すべての試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＶＷＲ、または、ＪＴ  Ｂａｋｅｒから購入し、そして、さらに精製せずに使用した。
【０２２５】
ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ、及び、ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ抗体のデザイン及び構築
ハーセプチン野生型抗体を鋳型として用いて、ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂの遺伝子操作を行った。ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂの軽鎖は、２つの変異、Ｆ１１８Ｃ、及び、Ｃ２１４Ｖからなるが、重鎖は、３つの変異、Ｌ１２４Ｃ、Ｃ２１６Ｖ、及び、Ｃ２２５Ｖを含む（図１及び２を参照されたい）。軽鎖でのＦ１１８Ｃ変異は、重鎖でのＬ１２４Ｃの変異とジスルフィド結合を形成する。この遺伝子操作したジスルフィドは、暴露した溶媒ではないが、軽鎖と重鎖との間で共有結合を保つように機能する。Ｃ２２２ヒンジシステインは、未修飾のままであり、ｐＢＤをベースとした薬物リンカーとの部位特異的複合化のための位置として機能した。ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂについての軽鎖及び重鎖配列は、哺乳類発現についてコドン最適化して、そして、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から調達した。最適化したハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ構築物を、ＢｓｓＨＩＩ／ＮｈｅＩ部位（軽鎖）、及び、ＳａｌＩ／ＮｏｔＩ部位（重鎖）を使用して、標準的な分子生物学技術で、分泌用のＩｇＧ軽鎖シグナルペプチド、及び、組換え発現用のサイトメガロウイルスプロモーターを含む、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ独自の哺乳類発現ベクターに用いるサブクローニングした。完成した哺乳類発現プラスミド、ｐＯＥ−ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂを、ＤＮＡ配列決定で確認した。野生型ＮＩＰ２２８抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ独自の）を鋳型として用いて、ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂについて記述した通りに、ネガティブコントロールＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ抗体を産生した。
【０２２６】
ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ、及び、ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ抗体の発現及び精製
以前に公開された方法（Ｄｉｍａｓｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，３９３，６７２−６９２；ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２００９．０８．０３２）に従って、ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ、及び、ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ抗体の発現、及び、精製を行った。一過性の２９３Ｆ発現、及び、プロテインＡ精製に続いて、４℃で、Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ透析カセット（１０ｋＤａ  ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、これらの抗体を複合化緩衝剤（１×ＰＢＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）で製剤し、そして、Ｖｉｖａｓｐｉｎ濃縮器（１０ｋＤａ  ＭＷＣＯ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、８．０ｍｇ／ｍＬ（ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ）、及び、５．５２ｍｇ／ｍＬ（ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂ）に濃縮した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計（Ａ280、Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、最終濃度を決定した。６日後の一過性発現収量は、ハーセプチン−Ｆｌｅｘｍａｂ、及び、ＮＩＰ２２８−Ｆｌｅｘｍａｂについて、それぞれ、５００ｍｇ／Ｌ、及び、１５０ｍｇ／Ｌであった。
【０２２７】
複合体
Ｄｉｍａｓｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１７，１４，１５０１−１５１６（ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｍｏｌｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．６ｂ００９９５）に記載された方法に続いて、２３９位と２４０位との間にシステインを挿入させるように遺伝子操作したハーセプチン、及び、Ｒ３４７抗体を産生した。
【０２２８】
化合物６と、以下の抗体との複合化を実施した：ハーセプチン−Ｃ２３９ｉ；及び、Ｒ３４７−Ｃ２３９ｉ、４．０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度、６当量の化合物６、及び、１時間の実行時間。ＤＡＲ＝１の種の形成が認められた。
【０２２９】
上記したすべての刊行物、及び、その他の参考文献を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【図１】
2021502969.tif 000058
【図２】
2021502969.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの複合体であって：  
【化１】
2021502969.tif 000060
式中、Ａｂは、各重鎖上に少なくとも１つの遊離複合化部位を有する改変した抗体であり、
Ｒ2は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または、式ＩＩＩｃであり：
【化２】
2021502969.tif 000061
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
【化３】
2021502969.tif 000062
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
【化４】
2021502969.tif 000063
式中、Ｑを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＲN−ＲL1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、ＮＨＮＨ−ＲL1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲL1、
【化５】
2021502969.tif 000064
ＮＲNＲL1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲL1は、前記抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーである；
Ｒ2’は、Ｒ2と同じ群から選択し、かつ、同じ抗体に結合する；
Ｒ6、及び、Ｒ9を、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
Ｒ、及び、Ｒ’を、独立して、任意に置換したＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、及び、Ｃ5-20アリール基から選択する；
Ｒ7を、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択する；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2は、Ｈ、または、Ｃ1-4アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えば、ベンゼン、または、ピリジンで中断し得る；
Ｙ、及び、Ｙ’を、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨから選択する；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ10は、Ｈであり、かつ、Ｒ11を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、のいずれかである；
Ｒ30、及び、Ｒ31は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ30は、Ｈであり、かつ、Ｒ31を、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択する、のいずれかである；
Ｒ6’、Ｒ7’、及び、Ｒ9’を、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及び、Ｒ9と同じ群から選択する、前記複合体。
【請求項２】
Ｙ及びＹ’の両方が、Ｏである、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｒ”が、Ｃ3-7アルキレンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の複合体。
【請求項４】
Ｒ”が、式：
【化６】
2021502969.tif 000065
の基であり、式中、ｒは、１または２である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
Ｒ9が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６】
Ｒ6が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７】
Ｒ7を、Ｈ、ＯＨ、及び、ＯＲから選択する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ7が、Ｃ1-4アルキルオキシ基である、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ10、及び、Ｒ11が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＭｅである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ30、及び、Ｒ31が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＭｅである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６】
Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＳＯｚＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ａが、フェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ2−Ｘが、好ましくは、前記化合物の残部に対する結合に隣接していない環原子にある、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、単結合である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２０】
Ｑ2が、単結合である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
Ｑ2が、Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、式中、Ｚが、ＯまたはＳであり、かつ、ｎが、１または２である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２２】
Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３】
Ｒ2が、式ＩＩＩｂであり、かつ、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、メチルから選択する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２４】
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、及び、ＮＲNＲL1からなる群から選択する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
Ｘを、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＨ−ＲL1からなる群から選択する、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
Ｘが、ＮＨ−ＲL1である、請求項２５に記載の複合体。
【請求項２７】
Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、ＮＲN−ＲL1である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８】
ＲNが、Ｈである、請求項２７に記載の複合体。
【請求項２９】
ＲNが、メチルである、請求項２７に記載の複合体。
【請求項３０】
Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、Ｏ−ＲL1またはＳ−ＲL1である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３１】
Ｒ2’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、Ｒ31、及び、Ｙ’が、それぞれ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及び、Ｙと同じである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３２】
式Ｉａ、Ｉｂ、または、Ｉｃであり；
【化７】
2021502969.tif 000066
式中、Ｒ1aを、メチル、及び、ベンジルから選択する、請求項１に記載の複合体。
【請求項３３】
ＲL1が、ＱX−Ｚ−ＧLLであり、
式中、
ＱXを、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択する、
Ｚは、
【化８】
2021502969.tif 000067
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅは、０または１である、及び
ＧLLを、
2021502969.tif 000068
から選択し、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３４】
ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択するアミノ酸残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３４】
ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択するジペプチド残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３５】
ＱXを、co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、及び、co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択する、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
ＱXが、トリペプチド残基である、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３７】
ａが、０〜３である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３８】
ａが、０である、請求項３７に記載の複合体。
【請求項３９】
ｂが、０〜１２である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４０】
ｂが、０〜８である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】
ｄが、０〜３である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４２】
ｄが、２である、請求項４１に記載の複合体。
【請求項４３】
ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４４】
０、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂを、０〜８とし得る、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４５】
ｂが、０、４、または、８である、請求項４４に記載の複合体。
【請求項４６】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４７】
ＧLLを、ＧLL1-1、及び、ＧLL1-2から選択する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４８】
ＧLLが、ＧLL1-1である、請求項４７に記載の複合体。
【請求項４９】
式Ｉｄ：
【化９】
2021502969.tif 000069
の請求項１に記載の複合体。
【請求項５０】
式Ｉｅ：
【化１０】
2021502969.tif 000070
式中、ｍが、２〜８の整数である、請求項１に記載の複合体。
【請求項５１】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、または、ＩｇＧ４抗体である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５２】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ヒト抗体である、請求項５１に記載の複合体。
【請求項５３】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、ヒト化抗体である、請求項５１に記載の複合体。
【請求項５４】
前記天然鎖間システイン残基が、チオール基を欠くアミノ酸残基に対して置換している、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５５】
リンカーに対する結合に適している反応基を含むアミノ酸残基の各重鎖中に少なくとも１つのさらなる置換を備える、請求項５４に記載の複合体。
【請求項５６】
前記さらなる置換をしたアミノ酸が、システイン、または、非天然アミノ酸である、請求項５５に記載の複合体。
【請求項５７】
置換する位置を、以下の記載から選択する：
2021502969.tif 000071
請求項５５または請求項５６に記載の複合体。
【請求項５８】
治療における使用のための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５９】
請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、及び、医薬として許容可能な希釈剤、担体、または、賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６０】
対象の増殖性疾患の処置に用いるための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
処置する疾患が、がんである、請求項６０に記載の使用のための複合体。
【請求項６２】
医療的処置の方法における、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
患者に、請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的処置の方法。
【請求項６４】
前記医療的処置の方法が、がんの処置のためのものである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者に、前記複合体と併用して、化学療法薬を投与する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造方法における、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体の使用。
【請求項６７】
増殖性疾患を有する哺乳類を処置する方法であって、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項５９に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
式ＩＩの化合物：
【化１１】
2021502969.tif 000072
及び、その塩及び溶媒和物であって、
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、及び、Ｒ31は、請求項１〜３１のいずれか１項で定義した通りである；
Ｒ12は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、または、式ＩＶｃであり：
【化１２】
2021502969.tif 000073
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2を、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択し、式中、Ｚを、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択し、及び、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
【化１３】
2021502969.tif 000074
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3を、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択する；
【化１４】
2021502969.tif 000075
式中、Ｑ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、及び、ＮＲN−ＲG1から選択し、かつ、ＲNを、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択する、
Ｘ*を、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、ＣＯ2−ＲG1、ＣＯ−ＲG1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲG1、ＮＨＮＨ−ＲG1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲG1、
【化１５】
2021502969.tif 000076
ＮＲNＲG1を含む群から選択し、式中、ＲNを、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択する；
ＲG1は、ＱX−Ｚ−ＧLであり、
式中、
ＱXを、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択し、
Ｚが、
【化１６】
2021502969.tif 000077
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅ＝０または１であり、及び
ＧLを、
2021502969.tif 000078
から選択し、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示し；Ｒ12’を、Ｒ12と同じ基から選択する、前記化合物、及び、その塩及び溶媒和物。
【請求項６９】
ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択するアミノ酸残基である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択するジペプチド残基である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
ＱXを、co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、及び、co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
ＱXが、トリペプチド残基である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７３】
ａが、０〜３である、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
ａが、０である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
ｂが、０〜１２である、請求項６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
ｂが、０〜８である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ｄが、０〜３である、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
ｄが、２である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
０、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂを、０〜８とし得る、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
ｂが０、４、または、８である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項６８〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
ＧLを、ＧL1-1、及び、ＧL1-2から選択する、請求項６８〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＧLが、ＧL1-1である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、式Ｉｄ’：
【化１７】
2021502969.tif 000079
である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、式（Ｉｅ’）：
【化１８】
2021502969.tif 000080
式中、ｍは、２〜８の整数である、請求項６８に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの複合体であって：  
【化１】
2021502969.tif 000081
式中、Ａｂは、各重鎖上に少なくとも１つの遊離複合化部位を有する改変した抗体であり、
Ｒ2は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または、式ＩＩＩｃであり：
【化２】
2021502969.tif 000082
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2が、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚが、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択され、かつ、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
【化３】
2021502969.tif 000083
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3が、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択される；
【化４】
2021502969.tif 000084
式中、Ｑが、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、及び、ＮＲN−ＲL1から選択され、かつ、ＲNが、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択される、
Ｘが、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＣＯ−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、ＮＨＮＨ−ＲL1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲL1、
【化５】
2021502969.tif 000085
ＮＲNＲL1を含む群から選択され、式中、ＲNが、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択される；
ＲL1は、前記抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーである；
Ｒ2’は、Ｒ2と同じ群から選択され、かつ、同じ抗体に結合する；
Ｒ6、及び、Ｒ9が、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択される；
Ｒ、及び、Ｒ’が、独立して、任意に置換したＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、及び、Ｃ5-20アリール基から選択される；
Ｒ7が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及び、ハロから選択される；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2は、Ｈ、または、Ｃ1-4アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えば、ベンゼン、または、ピリジンで中断し得る；
Ｙ、及び、Ｙ’が、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨから選択される；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ10は、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択される、のいずれかである；
Ｒ30、及び、Ｒ31は、互いに結合して、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、または；
Ｒ30は、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＨ、ＯＲA、及び、ＳＯzＭから選択される、のいずれかである；
Ｒ6’、Ｒ7’、及び、Ｒ9’が、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及び、Ｒ9と同じ群から選択される、前記複合体。
【請求項２】
以下のいずれかを満たす、請求項１に記載の複合体。
ａ）Ｙ及びＹ’の両方が、Ｏである；
ｂ）Ｒ”が、Ｃ3-7アルキレンである；
ｃ）Ｒ”が、式：
【化６】
2021502969.tif 000086
の基であり、式中、ｒは、１または２である；
ｄ）Ｒ9が、Ｈである；
ｅ）Ｒ6が、Ｈである；
ｆ）Ｒ7が、Ｈ、ＯＨ、及び、ＯＲから選択され、任意にはＣ1-4アルキルオキシ基である。
【請求項３】
以下のいずれかを満たす、請求項１又は２に記載の複合体。
ａ）Ｒ10、及び、Ｒ11が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する；
ｂ）Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＨである；
ｃ）Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＯＭｅである；
ｄ）Ｒ10が、Ｈであり、かつ、Ｒ11が、ＳＯzＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである。
【請求項４】
以下のいずれかを満たす請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
ａ）Ｒ30、及び、Ｒ31が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する；
ｂ）Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＨである；
ｃ）Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＯＭｅである；
ｄ）Ｒ30が、Ｈであり、かつ、Ｒ31が、ＳＯｚＭであり、式中、ｚが、２または３であり、及び、Ｍが、医薬として許容可能な一価のカチオンである。
【請求項５】
以下のいずれかを満たす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
ａ）Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ａが、フェニルである；
ｂ）Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ2−Ｘが、好ましくは、前記化合物の残部に対する結合に隣接していない環原子にある；
ｃ）Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、単結合である；
ｄ）Ｒ2が、式ＩＩＩａであり、かつ、Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
ｅ）Ｒ2が、式ＩＩＩｂであり、かつ、ＲC1、ＲC2、及び、ＲC3が、独立して、Ｈ、及び、メチルから選択される；
ｆ）Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、ＮＲN−ＲL1であり、任意的に、ＲNが、Ｈ又はメチルである；
ｇ）Ｒ2が、式ＩＩＩであり、かつ、Ｑが、Ｏ−ＲL1またはＳ−ＲL1である。
【請求項６】
Ｑ2が、単結合であるか、又はＺ−（ＣＨ2）n−であり、式中、Ｚが、ＯまたはＳであり、かつ、ｎが、１または２である請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
Ｘが、Ｏ−ＲL1、Ｓ−ＲL1、ＣＯ2−ＲL1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲL1、及び、ＮＲNＲL1からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ2’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、Ｒ31、及び、Ｙ’が、それぞれ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及び、Ｙと同じである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
式Ｉａ、Ｉｂ、または、Ｉｃであり；
【化７】
2021502969.tif 000087
式中、Ｒ1aが、メチル、及び、ベンジルから選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
ＲL1が、ＱX−Ｚ−ＧLLであり、
式中、
ＱXが、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択される、
Ｚは、
【化８】
2021502969.tif 000088
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅは、０または１である、及び
ＧLLが、
2021502969.tif 000089
から選択され、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
以下のいずれかを満たす、請求項１０に記載の複合体。
ａ）ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択されるアミノ酸残基である；
ｂ）ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択されるジペプチド残基である；
ｃ）ＱXが、トリペプチド残基である。
【請求項１２】
以下のいずれかを満たす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
ａ）ａが、０〜３である；
ｂ）ｂが、０〜１２である；
ｃ）ｄが、０〜３である；
ｄ）ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である；
ｅ）ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂが、０〜８とし得る。
【請求項１３】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４】
式Ｉｄ：
【化９】
2021502969.tif 000090
又は  式Ｉｅ：
【化１０】
2021502969.tif 000091
式中、ｍが、２〜８の整数である、
請求項１に記載の複合体。
【請求項１５】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変した抗体が、以下のいずれかである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複合体。
ａ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、または、ＩｇＧ４抗体；
ｂ）ヒト抗体；
ｃ）ヒト化抗体。
【請求項１６】
前記天然鎖間システイン残基が、チオール基を欠くアミノ酸残基に対して置換している、請求項１５に記載の複合体。
【請求項１７】
リンカーに対する結合に適している反応基を含むアミノ酸残基の各重鎖中に少なくとも１つのさらなる置換を備え、任意的に、前記さらなる置換をしたアミノ酸が、システイン、または、非天然アミノ酸であり、任意的に、置換する位置が、以下の記載から選択される：
2021502969.tif 000092
請求項１６に記載の複合体。
【請求項１８】
治療における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体、及び、医薬として許容可能な希釈剤、担体、または、賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
対象の増殖性疾患、任意にはがんの処置に用いるための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体、または、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式ＩＩの化合物：
【化１１】
2021502969.tif 000093
並びに、その塩及び溶媒和物であって、
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30、及び、Ｒ31は、請求項１〜８のいずれか１項で定義した通りである；
Ｒ12は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、または、式ＩＶｃであり：
【化１２】
2021502969.tif 000094
式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ、
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、かつ、Ｑ2が、単結合、及び、−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚが、単結合、Ｏ、Ｓ、及び、ＮＨから選択され、かつ、ｎは、１〜３である；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつ、Ｑ2は、単結合とする、のいずれかである；
【化１３】
2021502969.tif 000095
式中、
ＲC1、ＲC2、ＲC3が、独立して、Ｈ、及び、未置換のＣ1-2アルキルから選択される；
【化１４】
2021502969.tif 000096
式中、Ｑ*が、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、及び、ＮＲN−ＲG1から選択され、かつ、ＲNが、Ｈ、メチル、及び、エチルから選択される、
Ｘ*が、Ｏ−ＲG1、Ｓ−ＲG1、ＣＯ2−ＲG1、ＣＯ−ＲG1、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲG1、ＮＨＮＨ−ＲG1、ＣＯＮＨＮＨ−ＲG1、
【化１５】
2021502969.tif 000097
ＮＲNＲG1を含む群から選択され、式中、ＲNが、Ｈ、及び、Ｃ1-4アルキルを含む群から選択される；
ＲG1は、ＱX−Ｚ−ＧLであり、
式中、
ＱXが、アミノ酸残基、ジペプチド残基、及び、トリペプチド残基からなる群から選択され、
Ｚが、
【化１６】
2021502969.tif 000098
であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５、かつ、ｅ＝０または１であり、及び
ＧLが、
2021502969.tif 000099
から選択され、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示し、Ｘは、Ｃ1-4アルキルを示し；Ｒ12’が、Ｒ12と同じ基から選択される、前記化合物、並びに、その塩及び溶媒和物。
【請求項２２】
以下のいずれかを満たす、請求項２１に記載の化合物。
ａ）ＱXが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及び、Ｔｒｐから選択されるアミノ酸残基である；
ｂ）ＱXが、
co−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
co−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
co−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
co−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
co−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択されるジペプチド残基である；
ｃ）ＱXが、トリペプチド残基である。
【請求項２３】
以下のいずれかを満たす、請求項２１又は２２に記載の化合物。
ａ）ａが、０〜３である；
ｂ）ｂが、０〜１２である；
ｃ）ｄが、０〜３である；
ｄ）ａが、０であり、ｂが、０であり、ｃが、０であり、ｄが、５であり、かつ、ｅが、１である；
ｅ）ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｅが、１であり、かつ、ｂが、０〜８とし得る。
【請求項２４】
Ａｒが、フェニレン基である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式Ｉｄ’：
【化１７】
2021502969.tif 000100
又は、式（Ｉｅ’）：
【化１８】
2021502969.tif 000101
式中、ｍは、２〜８の整数である、
請求項２１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2021502969.tif 000102
2021502969.tif 000103
2021502969.tif 000104
2021502969.tif 000105