(57)【要約】質量分析計であって、第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが第１の次元で移動するときに、第２の直交次元（ｘ次元）でイオンを複数回反射するように構成された２つのグリッドレスイオンミラー２を有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器と、（ｉ）イオンがイオンミラー２の間で第１の回数反射されるように、イオンが質量分析器または分離器においてバックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有する第１のモード、および（ｉｉ）イオンがイオンミラー２の間で第２の少ない回数反射されるように、イオンが質量分析器または分離器においてバックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有する第２のモード、において動作するように構成された分析計と、を備える、質量分析計。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが前記第１の次元で移動するときに第２の直交次元（ｘ次元）で前記イオンを複数回反射するように構成された２つのグリッドレスイオンミラーを有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器と、
（ｉ）前記質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第１のモードであって、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、前記イオンが前記イオンミラー間で第１の回数反射される、第１のモード、および、（ｉｉ）前記質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第２のモードであって、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）において前記イオンの前記速度が制御され、それにより、イオンが前記イオンミラー間で前記第１の回数よりも少ない第２の回数反射される、第２のモード、において前記分析計を動作させるように構成されたコントローラと、を備える、質量分析計。
【請求項２】
前記２つのイオンミラーが、前記第１の次元（ｚ次元）において実質的に同じ長さにわたってイオンを反射するように構成されている、請求項１に記載の分析計。
【請求項３】
前記質量分析器または質量分離器が、イオンを前記イオンミラーのうちの１つに加速するためのイオン加速器であって、それは前記イオンミラーの間に配置されている、イオン加速器を備え、および／または、
前記イオンミラーによって反射された後のイオンを検出するためのイオン検出器であって、それは前記イオンミラーの間に配置されている、イオン検出器を備える、請求項１または２に記載の分析計。
【請求項４】
前記質量分析器または分離器が、≧１×１０−８ｍｂａｒ、≧２×１０−８ｍｂａｒ、≧３×１０−８ｍｂａｒ、≧４×１０−８ｍｂａｒ、≧５×１０−８ｍｂａｒ、≧６×１０−８ｍｂａｒ、≧７×１０−８ｍｂａｒ、≧８×１０−８ｍｂａｒ、≧９×１０−８ｍｂａｒ、≧１×１０−７ｍｂａｒ、≧５×１０−７ｍｂａｒ、≧１×１０−６ｍｂａｒ、≧５×１０−６ｍｂａｒ、≧１×１０−５ｍｂａｒ、≧５×１０−５ｍｂａｒ、≧１×１０−４ｍｂａｒ、≧５×１０−４ｍｂａｒ、≧１×１０−３ｍｂａｒ、≧５×１０−３ｍｂａｒ、または≧１×１０−２ｍｂａｒ、の圧力に維持されるように構成されている、請求項１、２または３に記載の分析計。
【請求項５】
前記イオンが、前記イオンミラーで反射される前記第１の回数が、前記第２の回数よりも、≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９，≧１０、≧１１、≧１２、≧１３、≧１４、≧１５、≧１６、≧１７、≧１８、≧１９、または≧２０、の係数だけ大きい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項６】
前記コントローラが、前記第１のモードで分析された実質的にすべての前記イオンが前記イオンミラーにおいて同じ数の反射を受けるように構成され、および／または前記第２のモードで分析された実質的にすべての前記イオンが、前記イオンミラーにおいて同じ数の反射を受ける、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項７】
前記コントローラが、前記第１のモードでは、前記イオンが、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）において第１の範囲の速度を有し、前記第２のモードでは、前記イオンが、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）において第２のより低い範囲の速度を有するように構成され、および／または、
前記コントローラが、前記第１のモードでは、前記イオンが、前記イオンミラー間の前記第２の次元（ｘ次元）において第１の範囲の速度を有し、前記第２のモードでは、前記イオンが、前記イオンミラー間の前記第２の次元（ｘ次元）において第２のより低い範囲の速度を有するように構成されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項８】
電極と、前記イオンを加速または減速する前記電極間に電位差を印加するように構成された１つ以上の電圧源とを備え、それにより、前記第１のモードでは、イオンは、前記イオンが前記第１の回数反射されるように、前記第１の次元（ｚ次元）において前記速度で前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入り、第２のモードでは、イオンは、前記イオンが前記第２の回数反射されるように、前記第１の次元（ｚ次元）において前記速度で前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入る、請求項７に記載の分析計。
【請求項９】
前記第１および／または第２のモードにおいて前記イオンの平均軌道を偏向するように構成されている前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または分離器内の偏向モジュールを備え、それにより、前記第１のモードでは、前記イオンは、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）において、第１の範囲の速度を有し、前記第２のモードでは、前記イオンは、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）において、第２のより高い範囲の速度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項１０】
前記偏向モジュールが、１つ以上の電極と、それに接続された電圧源とを備え、前記偏向モジュールが、前記１つ以上の電極に１つ以上の電圧を印加するように構成され、それにより、前記第１モードでは、前記偏向モジュールを離れる前記イオンの平均軌道が、前記第２の次元（ｘ次元）に対して比較的小さい鋭角になり、前記第２のモードでは、前記第２の次元（ｘ次元）に対して比較的大きな鋭角になる、請求項９に記載の分析計。
【請求項１１】
イオン受容軸に沿ってイオンを受け取り、それらのイオンを前記イオン受容軸に直交して、かつ前記イオンミラーのうちの１つに向かって加速するように構成された直交加速器を備え、前記偏向モジュールが前記直交加速器の下流に配置されている、請求項９または１０に記載の分析計。
【請求項１２】
前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器の上流に配置された分子量フィルタまたはイオン分離器を備え、前記コントローラが、前記分子量フィルタまたはイオン分離器を前記質量分析器または質量分離器と同期させるように構成され、それにより、使用中、前記バックグラウンドガス分子と前記第１の率の相互作用を有するイオンが、前記第１のモードになるように制御されている間、前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器内に伝達され、前記バックグラウンドガス分子と前記第２のより高い率の相互作用を有するイオンが、前記第２のモードになるように制御されているとき、前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器内に伝達される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項１３】
前記質量分析器または分離器は、前記イオンが前記イオンミラー間を移動するときに、イオンが前記第１の次元（ｚ次元）で実質的に空間的に集束および／またはコリメートされないように構成されている、または、
前記質量分析器または分離器が、前記イオンが前記イオンミラー間を移動するときに、前記第１の次元（ｚ次元）での空間的集束による収差が実質的にないように構成されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の分析計。
【請求項１４】
第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが前記第１の次元で移動するときに第２の直交次元（ｘ次元）で前記イオンを複数回反射するように構成された２つのグリッドレスイオンミラーを有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器であって、
コントローラが、（ｉ）前記質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第１のモードであって、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、前記イオンが前記イオンミラー間で第１の回数（Ｎ）反射される、第１のモード、および、（ｉｉ）前記質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第２のモードであって、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの前記速度が制御され、それにより、前記イオンが前記イオンミラー間で前記第１の回数よりも少ない第２の回数反射される、第２のモード、において前記質量分析器または質量分離器を動作させるように構成されている、多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器。
【請求項１５】
質量分析または質量分離の方法であって、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の分析計、または請求項１４に記載の質量分析器または質量分離器を提供することと、
前記質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンが、イオンミラー間で第１の回数反射されるように、前記質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）において前記イオンの前記速度が制御される第１のモードにおいて、前記分析計、もしくは質量分析器または質量分離器を動作させることと、
前記質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンが、前記イオンミラー間で前記第１の回数よりも少ない第２の回数反射されるように、前記質量分析器または分離器を通る前記第１の次元（ｚ次元）および／または前記ミラー間の第２の次元（ｘ次元）において前記イオンの前記速度が制御される第２のモードにおいて、前記分析計、もしくは質量分析器または質量分離器を動作させることと、を含む、方法。
【請求項１６】
前記第１のイオンが、前記第２のイオンよりも低い分子量を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１のイオンが、前記第２のイオンよりも前記バックグラウンドガス分子との衝突断面積が小さい、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオンと前記バックグラウンドガス分子との相互作用の率を決定する物理化学的特性によって分離されたイオンを前記質量分析器または質量分離器に提供することと、前記物理化学的特性の第１の範囲の値を有するイオンが前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達されている間、前記第１のモードで動作することと、前記物理化学的特性の第２の範囲の値を有するイオンが前記ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達されている間、前記第２のモードで動作することと、を含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記イオンが前記イオンミラー間を移動するときに、イオンが、前記第１の次元（ｚ次元）において実質的に空間的に集束および／またはコリメートされない、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月１０日に提出された英国特許出願第１８０７６０５．９号の優先権と利益とを主張する。この出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器に関し、特に、イオンミラー間のイオン反射の数を制御するための技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析器は、イオン加速器を使用して、検出器に向かって飛行時間領域にイオンをパルスする。イオンがパルスされてから検出器で検出されるまでの時間の長さは、そのイオンの質量電荷比を決定するために使用される。飛行時間型質量分析器の分解能を高めるには、イオンの飛行経路長を長くする必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
検出器への比較的長いイオン飛行経路を提供するために、飛行時間領域のイオンミラー間でイオンが複数回反射される多反射ＴＯＦ質量分析器が知られている。イオン加速器でのイオンの初期条件により、イオンが質量分析器を通過するときに、イオンの軌道は発散する傾向がある。イオンの軌道を制御するために、イオンミラー間に周期的なレンズを設けることが知られている。しかしながら、周期的なレンズは、イオンの飛行時間に収差をもたらし、機器の分解能を制限する。
【０００５】
さらに、初期イオン条件以外のスペクトル分解能の低下の原因が発生する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様から、本発明は、第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが第１の次元で移動するときに第２の直交次元（ｘ次元）で複数回イオンを反射するように構成された２つのグリッドレスイオンミラーを有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器と、（ｉ）質量分析器または分離器のバックグラウンドガス分子との第１の率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第１のモードであって、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それによりイオンがイオンミラー間で第１の回数反射される、第１のモード、および、（ｉｉ）質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子との第２のより高い率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第２のモードであって、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、イオンがイオンミラー間で上述第１の回数よりも少ない第２の回数反射される、第２のモード、において分析計を動作させるように構成されたコントローラと、を備える質量分析計を提供する。
【０００７】
発明者らは、異なるタイプのイオンが質量分析器または分離器においてバックグラウンドガス分子と異なる程度の相互作用を有するので、異なるタイプのイオンが質量分析器または分離器を通る異なる飛行経路長を有するように、異なるタイプのイオンに異なる数のイオンミラー反射を受けさせることが望ましいことを認識した。例えば、異なるタイプのイオンは、質量分析器または質量分離器内の残留ガス分子と衝突する異なる確率を有し得る、すなわち、異なる衝突断面積を有する可能性がある。あるいは、または加えて、あるタイプのイオンは、他のタイプのイオンよりも不安定であり、衝突時に断片化する可能性が高い（または、とにかく、例えば準安定単分子プロセスによって断片化する）。
【０００８】
第１のモードは、イオンがイオンミラー間で比較的多い回数反射されることを可能にし、そのためこれらのイオンの飛行経路長が比較的長い。これは、イオンが高分解能で質量分析または分離されるのを可能にする。第２のモードは、イオンがイオンミラー間で比較的少ない回数反射されことを可能にし、そのためこれらのイオンの飛行経路長が比較的短い。第２のモードは、所与のタイプのイオンについて、第１のモードよりも低い質量分解能または低いイオン分離を提供すると予想されるが、第２のモードの経路長が短いということは、これらのイオンはバックグラウンドガスとの衝突回数が比較的少なくなり、したがって散乱（および／または断片化）が少なくなることを意味する。したがって、第２のモードは、第１のモードと比較して、これらのイオンが分解される分解能を高め得る。この技法はまた、第２のモードで分析された実質的にすべてのイオンが同じ数のイオンミラー反射を受けることを確実にするために使用され得る。
【０００９】
本発明の第１のモードでは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）のイオンの平均速度と、ミラー間の第２の次元（ｘ次元）のイオンの平均速度との比は、イオンがイオンミラー間で当該第１の回数反射されるように制御され得る。第２のモードでは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）のイオンの平均速度と、ミラー間の第２の次元（ｘ次元）のイオンの平均速度との比は、イオンがイオンミラー間で当該第２の回数反射されるように制御され得る。
【００１０】
質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）におけるイオンの平均速度は、当該比を変えるために、第１および第２のモードの間で変えられてもよい。あるいは、または加えて、イオンミラー間の第２の次元（ｘ次元）におけるイオンの平均速度は、第１および第２のモードの間の当該比を変えるために、第１および第２のモードの間で変えられてもよい。
【００１１】
当該第１の回数は、第１のモードにおいて、質量分析器または分離器に入るときと質量分析器または分離器内のイオン検出器に衝突するとき（または質量分離器を離れるとき）との間でイオンがイオンミラーで反射される合計回数であり得る。同様に、当該第２の回数は、第２のモードにおいて、質量分析器または分離器に入るときと質量分析器または分離器内のイオン検出器に衝突するとき（または質量分離器を離れるとき）との間でイオンがイオンミラーで反射される合計回数であり得る。
【００１２】
誤解を避けるために、グリッドレスイオンミラーは、イオンミラー内のイオン経路にグリッド電極が配置されていないイオンミラーである。グリッドレスイオンミラーの使用は、ＭＲＴＯＦ機器で特に問題になる可能性があるミラーがイオンビームを減衰または散乱することなく、イオンミラー内でイオンが複数回反射されることを可能にする。
【００１３】
２つのイオンミラーは、第１の次元（ｚ次元）において実質的に同じ長さにわたってイオンを反射するように構成され得る。これは、第１および第２のモードで実行され得るイオンミラー反射の数における大きな柔軟性を可能にし、かつ機器の構築および動作を単純化する。
【００１４】
質量分析器または質量分離器は、イオンをイオンミラーのうちの１つに加速するためのイオン加速器を備えることができ、それはイオンミラー間に配置され、および／または、イオンミラーによって反射された後にイオンを検出するためのイオン検出器を備えることができ、それはイオンミラー間に配置される。イオンミラー間のイオン加速器および／または検出器の配置は、イオンに対するイオンミラーのフリンジフィールドの影響を回避することを可能にする。
【００１５】
イオン加速器および／または検出器は、イオンミラー間の第２の次元（ｘ次元）において、実質的に中間に配置され得る。これは、単純なイオンミラーの使用を容易にし得る。例えば、イオンミラーは、第１の次元と、第１および第２の次元に直交する第３の次元によって定義される平面（すなわち、ｙ−ｚ平面）に関して実質的に対称であり得る。
【００１６】
第１の次元（ｚ次元）でのイオンの広がりによる収差を最小限に抑えるため、グリッドレスミラーは、ミラーの縁（第１の次元の）を除いて、第１の次元に沿ってサイズまたは電位の変化がない。
【００１７】
イオンをミラーに向けるための手段（例えば、イオン加速器）は、いずれかのイオンミラーへのイオン入口の最初の点が、第１の次元において、そのイオンミラーの前縁から離間するように配置され得、それにより、ミラーを通って移動するすべてのイオンは、第１の次元の座標に関係なく同じ条件を有する。
【００１８】
ミラーからイオンを受け取るための手段（例えば、検出器）は、いずれかのイオンミラーからのイオン出口の最後の点が、第１の次元において、そのイオンミラーの後縁から離間するように配置され得、それにより、ミラーを通って移動するすべてのイオンは、第１の次元の座標に関係なく同じ条件を有する。
【００１９】
例えば、質量分析器または質量分離器は、いずれかのイオンミラーへのイオン入口の最初の点が、第１の次元（ｚ次元）において、そのイオンミラーの両端から２Ｈよりも大きい距離にあるように構成され得、ここで、Ｈは、第１および第２の次元に直交する第３の次元（ｙ次元）でのイオンミラーの最大の内部次元である。イオンがいずれかのミラーを出る最後の点もまた、第１の次元（ｚ次元）において、そのイオンミラーの両端から２Ｈよりも大きい距離であり得る。
【００２０】
イオンミラーは、第１の次元（ｚ次元）に沿って並進対称性を有することができ、すなわち、イオンが最初にイオンミラーに入り最後に出る点の間でサイズに変化がない。これは、第１の次元での摂動を回避するのに役立つ。
【００２１】
質量分析器または分離器は、以下の圧力に維持されるように構成され得る。≧１×１０−８ｍｂａｒ、≧２×１０−８ｍｂａｒ、≧３×１０−８ｍｂａｒ、≧４×１０−８ｍｂａｒ、≧５×１０−８ｍｂａｒ、≧６×１０−８ｍｂａｒ、≧７×１０−８ｍｂａｒ、≧８×１０−８ｍｂａｒ、≧９×１０−８ｍｂａｒ、≧１×１０−７ｍｂａｒ、≧５×１０−７ｍｂａｒ、≧１×１０−６ｍｂａｒ、≧５×１０−６ｍｂａｒ、≧１×１０−５ｍｂａｒ、≧５×１０−５ｍｂａｒ、≧１×１０−４ｍｂａｒ、≧５×１０−４ｍｂａｒ、≧１×１０−３ｍｂａｒ、≧５×１０−３ｍｂａｒ、または≧１×１０−２ｍｂａｒ。
【００２２】
質量分析器または分離器は、以下の圧力に維持されるように構成され得ることもまた企図されている。≧１×１０−１１ｍｂａｒ、≧５×１０−１１ｍｂａｒ、≧１×１０−１０ｍｂａｒ、≧５×１０−１０ｍｂａｒ、≧１×１０−９ｍｂａｒ、または≧５×１０−９ｍｂａｒ。
【００２３】
２つのモードの使用は、質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス圧力が増加するにつれて、イオンがバックグラウンドガス分子とより高い率で相互作用し、したがってより多く散乱する可能性があるため、より重要になる。
【００２４】
あるいは、または加えて、上記の圧力に対して、質量分析器または分離器は、以下の圧力に維持されるように構成され得る。≦１×１０−１１ｍｂａｒ、≦５×１０−１１ｍｂａｒ、≦１×１０−１０ｍｂａｒ、≦５×１０−１０ｍｂａｒ、≦１×１０−９ｍｂａｒ、≦５×１０−９ｍｂａｒ、≦１×１０−８ｍｂａｒ、≦２×１０−８ｍｂａｒ、≦３×１０−８ｍｂａｒ、≦４×１０−８ｍｂａｒ、≦５×１０−８ｍｂａｒ、≦６×１０−８ｍｂａｒ、≦７×１０−８ｍｂａｒ、≦８×１０−８ｍｂａｒ、≦９×１０−８ｍｂａｒ、≦１×１０−７ｍｂａｒ、≦５×１０−７ｍｂａｒ、≦１×１０−６ｍｂａｒ、≦５×１０−６ｍｂａｒ、≦１×１０−５ｍｂａｒ、≦５×１０−５ｍｂａｒ、≦１×１０−４ｍｂａｒ、≦５×１０−４ｍｂａｒ、≦１×１０−３ｍｂａｒ、≦５×１０−３ｍｂａｒ、または≦１×１０−２ｍｂａｒ。
【００２５】
イオンがイオンミラー内で反射される第１の回数は、次の係数だけ当該第２の回数よりも大きい。≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１１、≧１２、≧１３、≧１４、≧１５、≧１６、≧１７、≧１８、≧１９、または≧２０。
【００２６】
イオンがイオンミラー内で反射される当該第１の回数は、以下のようになり得る。≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１１，≧１２、≧１３、≧１４、≧１５、≧１６、≧１７、≧１８，≧１９、または≧２０。
【００２７】
イオンがイオンミラー内で反射される当該第２の回数は、以下のようになり得る。≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、または≧１０。
【００２８】
コントローラは、第１のモードで分析された実質的にすべてのイオンがイオンミラーにおいて同じ数の反射を受け、および／または第２のモードで分析された実質的にすべてのイオンがイオンミラーにおいて同じ数の反射を受けるように構成され得る。
【００２９】
コントローラは、第１のモードでは、イオンが質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第１の範囲の速度を有し、第２のモードでは、イオンが質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第２のより低い範囲の速度を有するように構成され得、および／またはコントローラは、第１のモードでは、イオンがイオンミラー間の第２の次元（ｘ次元）において第１の範囲の速度を有し、第２のモードでは、イオンがイオンミラー間の第２の次元（ｘ次元）において第２のより低い範囲の速度を有するように構成され得る。
【００３０】
イオンは、第１の次元（ｚ次元）の軸に沿って質量分析器または分離器に入り得る。
【００３１】
上記のように、コントローラは、第１および第２のモードで質量分析器または分離器を通して、イオンが第１の次元（ｚ次元）で異なる速度を有するように構成され得る。
【００３２】
このため、分析計は、電極と、イオンを加速または減速する電極間に電位差を印加するように構成された１つ以上の電圧源とを備えることができ、それにより、第１のモードでは、イオンは、イオンが当該第１の回数反射されるように、第１の次元（ｚ次元）において当該速度でＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入り、第２のモードでは、イオンは、イオンが当該第２の回数反射されるように、第１の次元（ｚ次元）において当該速度でＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入る。
【００３３】
代替的または追加的に、コントローラは、第１および第２のモードにおいて、イオンが第２の次元（ｘ次元）において異なる平均速度を有するように構成されてもよい。これは、例えば、１つ以上のイオンミラーに印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、および／または、直交加速器を使用してイオンをイオンミラーに加速する場合は、直交加速器に印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、達成することができる。
【００３４】
分析計は、第１および／または第２のモードにおいてイオンの平均軌道を偏向するように構成されたＭＲＴＯＦ質量分析器または分離器内の偏向モジュールを備えることができ、それにより、第１のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第１の範囲の速度を有し、第２のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第２のより高い範囲の速度を有する。
【００３５】
したがって、偏向モジュールは、第１のモードでは、イオンが第２の次元（ｘ次元）において第１の範囲の平均速度を有し、第２のモードでは、イオンが第２の次元（ｘ次元）において第２のより低い範囲の平均速度を有するように、第１および／または第２のモードにおいてイオンの平均軌道を偏向させることが理解されよう。
【００３６】
偏向モジュールは、１つ以上の電極、およびそれに接続された電圧源を備えることができ、ここで、偏向モジュールは、１つ以上の電極に１つ以上の電圧を印加するように構成され、それにより、第１のモードでは、偏向モジュールを離れるイオンの平均軌道が、第２の次元（ｘ次元）に対して比較的小さな鋭角になり、第２のモードでは、第２の次元（ｘ次元）に対して比較的大きな鋭角になる。
【００３７】
イオン受容軸に沿ってイオンを受け取り、それらのイオンをイオン受容軸に直交して、かつイオンミラーの１つに向かって加速するように構成された直交加速器を備えることができ、偏向モジュールは、直交加速器の下流に配置されている。
【００３８】
直交加速器は、第１の次元（ｚ次元）に対して鋭角に配置されたイオン受容軸に沿ってイオンを受け取るように構成され得、偏向モジュールは、第１または第２のモードのいずれかにおいて、直交加速器を離れるイオンの平均軌道を当該鋭角によって第２の次元（ｘ次元）に向かって偏向するように構成され得る。
【００３９】
偏向モジュールは、それ自体で使用して、直交加速器でのイオンの入射角に関係なく、イオンにイオンミラー反射を増減させることができる。
【００４０】
本明細書に記載の分析計は、イオン受容軸に沿ってイオンを受け取り、それらのイオンをイオン受容軸に直交して加速するように構成された直交加速器を備えることができ、ここで（ｉ）イオン受容軸は、第１の次元（ｚ次元）に平行である、または（ｉｉ）イオン受容軸は、第１の次元（ｚ次元）に対して鋭角である、のいずれかである。
【００４１】
直交加速器は、一連のパルスでイオンをパルスするように構成することができ、パルスのタイミングは、一連のパルスが進行するにつれて隣接するパルス間の時間間隔の持続時間を変化させる符号化シーケンスによって決定され、分析計は、符号化シーケンスのパルスのタイミングを使用して、検出器で検出されるどのイオンデータがどのイオン加速器パルスに関連するかを決定し、異なるイオン加速器パルスから得られるスペクトルデータを分解するように構成されたプロセッサを備える。
【００４２】
イオン加速器は、任意の所与のパルスで検出器に向かってパルスされるイオンの一部が、後続のパルスで検出器に向かってパルスされるイオンの一部の後に検出器に到達するような速度で、検出器に向かってイオンをパルスするように構成され得る。
【００４３】
分析計は、ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器の上流に配置された分子量フィルタまたはイオン分離器を備えることができ、コントローラは、分子量フィルタまたはイオン分離器を質量分析器または質量分離器と同期させるように構成されており、それにより、使用時に、バックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンは、ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達される一方で、第１のモードになるように制御され、バックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンは、第２のモードになるように制御されると、ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達される。
【００４４】
例えば、コントローラは、分子量フィルタまたはイオン分離器を質量分析器または質量分離器と同期させるように構成され得、それにより、使用時に、第１の範囲の分子量を有するイオンは、ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達される一方で、第１のモードになるように制御され、第２のより高い範囲の分子量を有するイオンは、第２のモードになるように制御されると、ＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達される。
【００４５】
しかしながら、イオン分離器は、これらのイオンとバックグラウンドガス分子との相互作用の率を決定する（分子量以外の）物理化学的特性によってイオンを分離し得ることが企図されている。
【００４６】
イオン分離器は、イオン移動度の順にイオンを質量分析器質量分離器に送達するように、質量分析器または質量分離器の上流に配置されたイオン移動度分離（ＩＭＳ）デバイスであってもよい。質量分析器または質量分離器は、ＩＭＳデバイスから溶出する高移動度イオンが第１モードで分析され、ＩＭＳデバイスから溶出する低移動度イオンが第２モードで分析されるように、ＩＭＳデバイスと同期され得る。
【００４７】
イオン分離器は、イオンを空間的に分離し、分離されたイオンのすべてを伝達し得る。あるいは、イオン分離器は、任意の所与の時間にバックグラウンドガス分子との特定の範囲の相互作用の率を有するイオンを（のみ）伝達し、伝達される範囲が時間とともに変化する他のイオンをフィルタで除去するように構成されたフィルタであってもよい。イオン分離器は、時間とともに伝達される質量電荷比を変化させる四重極質量フィルタなどの質量分離器であってもよい。
【００４８】
質量分析器または質量分離器は、それぞれ、第３のまたはさらなる異なる数のイオンミラー反射が実行される１つ以上のさらなる動作モードで動作され得ることが企図されている。質量分析器または質量分離器は、イオン分離器と同期され得、それにより、質量分析器または質量分離器は、イオンがイオン分離器から溶出する間、異なるモード間で切り替えられる。例えば、質量分析器または質量分離器は、順次モードでのイオンミラー反射の数が徐々に減少するように、イオンが溶出するときにモードを切り替えることができる。これは、イオンミラー反射の最適な数、および各タイプのイオン溶出に対して可能な最高の分解能を保証し得る。各モード中に個別のスペクトルが取得され得る。
【００４９】
単一の実験実行中に第１および第２のモード間で分析計を繰り返し交互に切り替えるように、コントローラが設定および構成される実施形態が企図されている。これは、サンプル中の低分子量イオンおよび高分子量イオンの両方の分析を最適化し得る。
【００５０】
質量分析器または分離器は、イオンがイオンミラー間を移動するときに、イオンが実質的に第１の次元（ｚ次元）において空間的に集束および／またはコリメートされないように構成され得、または、質量分析器または分離器は、イオンがイオンミラー間を移動するときに、第１の次元（ｚ次元）での空間集束による収差が実質的にないように構成されてもよい。
【００５１】
例えば、分析計は、（ｉ）イオンは、質量分析器または分離器内の第１の次元（ｚ次元）において実質的に空間的に集束および／またはコリメートされない、または（ｉｉ）イオンは、質量分析器または分離器内の第１の次元（ｚ次元）において周期的に集束および／またはコリメートされない、または（ｉｉｉ）イオンは、第１のイオンミラー反射後、質量分析器または分離器内の第１の次元（ｚ次元）において実質的に空間的に集束および／またはコリメートされない、のように構成されてもよい。これは、第１の次元（ｚ次元）においてイオンを集束させるためにイオンミラー間に周期的レンズアレイを含む、従来のＭＲＴＯＦ質量分析器とは対照的である。したがって、本発明の実施形態は、周期的レンズアレイに関連付けられた飛行時間収差を回避する。
【００５２】
質量分析器または質量分離器は、それ自体が新規であると考えられている。したがって、第２の態様から、本発明は、第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが第１の次元で移動するときに、第２の直交次元（ｘ次元）で複数回イオンを反射するように構成された２つのグリッドレスイオンミラーを有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析器または質量分離器と、（ｉ）質量分析器または分離器においてバックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第１のモードであって、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それによりイオンがイオンミラー間で第１の回数（Ｎ）反射される、第１のモード、および、（ｉｉ）質量分析器または分離器において、バックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンを質量分析または質量分離するための第２のモードであって、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、イオンがイオンミラー間で当該第１の回数よりも少ない第２の回数反射される、第２のモード、において質量分析器または質量分離器を動作させるように構成されたコントローラと、を提供する。
【００５３】
質量分析器または質量分離器は、例えば、本発明の第１の態様に関連して、本明細書で論じられる特徴のいずれかを有し得る。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に記載されるような分析計、もしくは本明細書に記載されるような質量分析器または質量分離器を提供することと、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子と第１の率の相互作用を有するイオンが、イオンミラー間で第１の回数反射される第１のモードにおいて、分析計、もしくは質量分析器または質量分離器を動作させることと、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それにより、質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子と第２のより高い率の相互作用を有するイオンが、イオンミラー間で上述第１の回数よりも少ない第２の回数反射される第２のモードにおいて、分析計、もしくは質量分析器または質量分離器を動作させることと、を含む、質量分析または質量分離の方法を提供する。
【００５５】
バックグラウンド分子との相互作用の率は、イオンが質量分析器または質量分離器内を移動する単位経路長あたりの相互作用（例えば、衝突）の平均数である場合がある。
【００５６】
本方法は、例えば、本発明の第１の態様に関連して、本明細書に記載の特徴のいずれかを含み得る。
【００５７】
例えば、イオンがイオンミラーで反射される当該第１の回数は、当該第２の回数よりも次の係数だけ大きくなり得る。≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１１、≧１２、≧１３、≧１４、≧１５、≧１６、≧１７、≧１８、≧１９、または≧２０。
【００５８】
第１のモードで分析されたすべてのイオンは、イオンミラーで同じ数の反射を受ける可能性があり、および／または第２のモードで分析された実質的にすべてのイオンは、イオンミラーで同じ数の反射を受ける可能性がある。
【００５９】
第１のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第１の範囲の速度を有し得、第２のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第２のより高い範囲の速度を有し得る。代替的または追加的に、第１および第２のモードにおいて、イオンは、第２の次元（ｘ次元）において異なる平均速度を有するようにされてもよい。これは、例えば、１つ以上のイオンミラーに印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、および／または、直交加速器を使用してイオンをイオンミラーに加速する場合は、直交加速器に印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、達成することができる。
【００６０】
イオンは、第１の次元（ｚ次元）の軸に沿って質量分析器または分離器に入り得る。
【００６１】
イオンは、例えば電位差によって加速または減速され得、それにより、第１のモードでは、イオンは、イオンが当該第１の回数反射されるように、第１の次元（ｚ次元）において当該速度でＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入り、第２のモードでは、イオンは、イオンが当該第２の回数反射されるように、第１の次元（ｚ次元）において当該速度でＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に入る。
【００６２】
ＭＲＴＯＦ質量分析器または分離器内の偏向モジュールは、第１および／または第２のモードのイオンの平均軌道を偏向し、それにより、第１のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第１の範囲の速度を有し、第２のモードでは、イオンは、質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）において第２のより高い範囲の速度を有する。
【００６３】
偏向モジュールは、１つ以上の電極に１つ以上の電圧を印加することができ、それにより、第１のモードでは、偏向モジュールを離れるイオンの平均軌道が、第２の次元（ｘ次元）に対して比較的小さな鋭角になるようにされ、第２のモードでは、第２の次元（ｘ次元）に対して比較的大きな鋭角になるようにされる。
【００６４】
直交加速器を使用して、イオン受容軸に沿ってイオンを受け取り、それらのイオンを、イオン受容軸に直交して、かつイオンミラーの１つに向かって加速し得る。偏向モジュールは、直交加速器からイオンを受け取るように、直交加速器の下流に配置され得る。
【００６５】
直交加速器は、第１の次元（ｚ次元）に対して鋭角に配置されたイオン受容軸に沿ってイオンを受け取り得、偏向モジュール（第１または第２のモードのいずれかにおける）は、直交加速器を離れるイオンの平均軌道を当該鋭角によって第２の次元（ｘ次元）に向かって偏向し得る。
【００６６】
直交加速器は、一連のパルスでイオンをパルスすることができ、パルスのタイミングは、一連のパルスが進むにつれて隣接するパルス間の時間間隔の持続時間を変化させる符号化シーケンスによって決定され、符号化シーケンスにおけるパルスのタイミングを使用して、検出器で検出されるどのイオンデータがどのイオン加速器パルスに関連するかを決定し、異なるイオン加速器パルスから得られるスペクトルデータを分解することができる。
【００６７】
イオン加速器は、任意の所与のパルスで検出器に向かってパルスされるイオンの一部が、後続のパルスで検出器に向かってパルスされるイオンの一部の後に検出器に到達するような速度で、検出器に向かってイオンをパルスし得る。
【００６８】
本方法は、質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子との相互作用の程度が比較的低い第１のイオンが質量分析器または分離器に入るときに、分析計を第１のモードで動作させることと、質量分析器または分離器内のバックグラウンドガス分子との相互作用の程度が比較的高い第２のイオンが質量分析器または分離器に入るときに、分析計を第２のモードで動作させることと、を含む。
【００６９】
第１のイオンは、第２のイオンよりも低い分子量を有し得る。
【００７０】
第１のイオンは、第２のイオンよりもバックグラウンドガス分子との衝突断面積が小さい可能性がある。
【００７１】
本方法は、イオンとバックグラウンドガス分子との相互作用の率を決定する物理化学的特性によって分離されたイオンを質量分析器または質量分離器に提供することと、当該物理化学的特性の第１の範囲の値を有するイオンがＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達されている間、当該第１のモードで動作することと、当該物理化学的特性の第２の範囲の値を有するイオンがＭＲＴＯＦ質量分析器または質量分離器に伝達されている間、当該第２のモードで動作することと、を含む。
【００７２】
例えば、物理化学的特性は、イオン移動度、分子量、または質量電荷比であり得る。これは、サンプル中の低分子量イオンおよび高分子量イオンの両方の分析を最適化し得る。
【００７３】
イオンはイオンミラー間を移動するため、イオンは第１の次元（ｚ次元）において空間的に集束および／またはコリメートされない場合がある。例えば、イオンは、質量分析器または分離器内の第１の次元（ｚ次元）において空間的に集束および／またはコリメートされない場合があり、または、第１のイオンミラーの反射後、質量分析器または分離器内の第１の次元（ｚ次元）において空間的に集束および／またはコリメートされない場合がある。これは、第１の次元（ｚ次元）においてイオンを集束させるためにイオンミラー間に周期的レンズアレイを含む、従来のＭＲＴＯＦ質量分析器とは対照的である。したがって、本発明の実施形態は、周期的レンズアレイに関連付けられた飛行時間収差を回避する。
【００７４】
イオンミラーは必ずしもグリッドレスイオンミラーである必要はないことが企図されている。したがって、第３の態様から、本発明は、第１の次元（ｚ次元）において伸張され、イオンが第１の次元で移動するときに第２の直交次元（ｘ次元）でイオンを複数回反射するように構成された２つのイオンミラーを有する多反射飛行時間型（ＭＲＴＯＦ）質量分析計、質量分析器または質量分離器と、
【００７５】
（ｉ）質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それによりイオンがイオンミラー間で第１の回数反射される、第１のモード、および、（ｉｉ）質量分析器または分離器を通る第１の次元（ｚ次元）および／またはミラー間の第２の次元（ｘ次元）においてイオンの速度が制御され、それによりイオンがイオンミラー間で当該第１の回数よりも少ない第２の回数反射される、第２のモード、で分析計を動作させるように構成されたコントローラと、を提供する。
【００７６】
第３の態様は、本発明の第１および第２の態様に関連して上記の特徴のいずれかを有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
以降に、様々な実施形態が、添付図面を参照しながら、例としてのみ説明されるであろう。
【００７８】
【図１】先行技術のＭＲＴＯＦ質量分析器を示す。
【図２Ａ】イオンが低いドリフト速度で質量分析器に入る第１のモードで動作している間の本発明の実施形態によるＭＲＴＯＦ質量分析器の概略図を示す。
【図２Ｂ】イオンが高いドリフト速度で質量分析器に入る第２のモードで動作している間の質量分析器を示す。
【図３】第１および第２モードにおいて偏向モジュールによりイオン軌道が異なる角度で偏向される別の実施形態による（第２モードで動作している間の）ＭＲＴＯＦ質量分析器の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
図１は、既知の多反射ＴＯＦ（ＭＲＴＯＦ）質量分析計を示す。本機器は、無電場領域３によってｘ次元で分離された２つのイオンミラー２を備えている。各イオンミラー２は、ｘ次元でイオンを反射するための複数の電極を備え、ｚ次元で細長い。周期的レンズのアレイ４は、イオンミラー２の間の無電場領域に配置されている。直交イオン加速器６は、分析器の一端に配置され、イオン検出器８は、分析器の他端に配置されている（ｚ次元において）。
【００８０】
使用中、イオン源は、直交イオン加速器６にイオンを送達し、直交イオン加速器６は、イオン１０のパケットを、ｘ軸に対して傾斜角で第１のイオンミラーに加速する。したがって、イオンは、ｘ次元の速度およびｚ次元のドリフト速度も有する。イオンは第１のイオンミラーに入り、第２のイオンミラーに向かって反射される。次いで、イオンは第２のミラーに入り、第１のイオンミラーに反射される。次に、第１のイオンミラーがイオンを反射して、第２のイオンミラーに戻す。これが継続し、イオンがイオン検出器８に衝突するまで、デバイスに沿ってｚ次元でドリフトしながら、イオンは２つのイオンミラー間で継続的に反射される。したがって、イオンは、イオン源とイオン検出器８との間のｘ−ｚ平面内で実質的に正弦波の平均軌道をたどる。
【００８１】
しかしながら、イオンはｚ次元で一定範囲の速度を有するため、質量分析器を通過するときにｚ次元で発散する傾向がある。この発散を低減するために、イオンミラー２の間でイオンが反射されるときにイオンパケット１０が通過するように、周期的レンズアレイ４が配置される。周期的レンズアレイ４の電極に電圧を印加して、イオンパケットをｚ次元で空間的に集束させる。これは、イオンパケットがｚ次元で過度に発散するのを防ぎ、そうしないと、検出器８に到達する一部のイオンは、特定の回数だけ反射され、検出器に到達する他のイオンは、より多くの回数反射されるという結果をもたらす。したがって、周期的レンズアレイ４は、検出器８に向かう途中で、機器の分解能を低下させるであろう、質量分析器を通過するイオンの飛行経路の長さが大幅に異なるのを防ぐ。しかしながら、レンズアレイ４は、ＴＯＦ収差を導入する可能性があり、レンズ要素の位置はまた、実行され得るイオンミラー反射の数を制限する。周期的なレンズはまた、システムのコストおよび複雑さを増す。
【００８２】
本発明の発明者らは、ＭＲＴＯＦ質量分析器におけるスペクトル分解能の劣化の別の原因が、異なるタイプのイオンが異なる程度でバックグラウンドガス分子と相互作用し、したがって異なる量で角度的に散乱されることであることを認識した。これは、質量分析器を通る異なる経路長を有する異なるタイプのイオンをもたらす可能性があり、したがって、質量分析器によって検出される質量ピークのスペクトル広がりを引き起こす可能性がある。例えば、比較的大きな分子量を有するイオンは、質量分析器内のバックグラウンドガス分子との比較的大きな衝突断面積を有する傾向があるため、質量分析器内の残留ガス分子と衝突する可能性が比較的高い。対照的に、比較的低い分子量を有するイオンは、質量分析器内のバックグラウンドガス分子との比較的小さな衝突断面積を有する傾向があるため、質量分析器内の残留ガス分子と衝突する可能性は比較的低い。
【００８３】
上記のように、質量分析器におけるイオンとバックグラウンドガス分子間の衝突は、イオンの角度散乱とエネルギー変化を引き起こし、スペクトルピークの広がりをもたらす。いくつかのプロセスが、ＴＯＦスペクトルの劣化の原因である可能性がある。例えば、イオンを反跳させてガス分子のエネルギーを失わせる弾性衝突が発生する可能性がある。加えて、または代わりに、非弾性衝突が発生して、イオンが中性または荷電粒子（プロトンまたは溶媒付加物など）をガス分子に失う原因となる場合がある。加えて、または代わりに、非弾性衝突が発生し、イオンを衝突誘起解離（ＣＩＤ）を介して２つ以上のフラグメントイオンに断片化させる場合がある。デリックシフトとして知られている解離中のイオンからのエネルギーの放出により、衝突プロセス中に飛行時間収差も発生する可能性がある。したがって、ＴＯＦスペクトルの劣化は、イオンの衝突断面積、イオンの飛行経路の長さ、イオンのエネルギー、およびバックグラウンドガスとの衝突時に断片化するイオンの感受性（例えば、コンパクトで低電荷の天然に生成されたタンパク質は、変性タンパク質よりも断片化しにくいことが観察されている）などの要因に関連している可能性がある。
【００８４】
上記のプロセスは、イオンが経験するイオンミラー反射の数を変更する可能性があり、したがってかなりのスペクトルノイズを引き起こす可能性がある。これは、イオンパケットをｚ次元で空間的に集束させるためのイオンミラー間の周期的レンズアレイを含まないＭＲＴＯＦ質量分析器にとって特に問題になる可能性がある。
【００８５】
上記の問題は、質量分析器の真空チャンバーを極めて低い圧力にポンピングして、バックグラウンドガス分子の濃度を下げることによって軽減され得る。しかしながら、そのようなポンプシステムは高価であり、そのような高い真空を市販の質量分析計で維持することは困難である。代わりに、検出されるイオン信号が大幅に減少するが、ＴＯＦ検出器はエネルギー弁別モードで動作されてもよい。
【００８６】
発明者らは、異なるタイプのイオンは質量分析器においてバックグラウンドガス分子と異なる程度の相互作用を有するので、異なるタイプのイオンが質量分析器を通る異なるＴＯＦ経路長を有するように、異なるタイプのイオンに異なる数のイオンミラー反射を受けさせることが望ましいことを認識した。第１のモードでは、バックグラウンドガス分子と比較的低い程度の相互作用を有するイオンは、イオンミラー間で比較的高い回数反射され得、それにより、これらのイオンのＴＯＦ経路長およびそれらの質量分解能が比較的高くなる。例えば、比較的低い分子量を有するイオンは、イオンミラー間で比較的高い回数反射され得る。対照的に、第２のモードでは、バックグラウンドガス分子と比較的高い程度の相互作用を有するイオンは、イオンミラー間で比較的少ない回数反射され得、それにより、これらのイオンのＴＯＦ経路長が比較的短くなる。例えば、比較的高い分子量を有するイオンは、イオンミラー間で比較的少ない回数反射され得る。第２のモードは、より低い質量分解能を提供することが予想され得るが、経路長がより短いことは、これらのイオンはバックグラウンドガスとの衝突回数が比較的少なく、したがって散乱が少ないことを意味する。衝突が少なくなるとスペクトル品質および分解能が高くなるため、第２のモードは、経路長が比較的短い場合でも、比較的高い分解能を提供し得る。このモードはまた、第２のモードで分析された実質的にすべてのイオンが同じ数のイオンミラー反射を受けることを保証するのにも役立つ。質量分析器は、例えば分析物の同位体エンベロープを定義するために、第２のモードでの分解能が所望の目的のために十分に高く維持されるように構成され得る。
【００８７】
上記のように、高分子量イオンの場合、バックグラウンドガス分子との衝突を回避するために、ガス圧力と経路長との積を減らすことが有利である。しかしながら、経路長を恒久的に短くすると、低分子量種の分析に悪影響を及ぼし、例えば、イオン飛行時間が短くなると、ＴＯＦ収差がより問題になる。本明細書に記載の動作の実施形態は、これらの問題を克服する。
【００８８】
図２Ａは、第１のモードで動作している間の本発明の実施形態によるＭＲＴＯＦ質量分析器の概略図を示す。本機器は、無電場領域３によってｘ次元で分離された２つのイオンミラー２を備えている。各イオンミラー２は、複数の電極を備え、それにより、電極に異なる電圧を印加して、イオンをｘ次元で反射させることができる。以下でより詳細に説明するように、電極は、ｚ方向において伸張され、イオンがデバイスを通過するときに、各ミラー２によってイオンが複数回反射されることを可能にする。各イオンミラー２は、Ｘ−Ｙ平面内に２次元静電場を形成することができる。イオンミラー２の間に配置されたドリフト空間３は、イオンが反射されてイオンミラー２の間の空間を移動するとき、イオンが実質的に無電場領域３を通って移動するように、実質的に電場フリーであり得る。直交イオン加速器６は、質量分析器の一端に配置され、イオン検出器８は、分析器の他端に配置されている（ｚ次元において）。
【００８９】
使用中、イオンはＭＲＴＯＦ質量分析器で受け取られ、直交加速器６に入る、例えば第１の軸（例えば、ｚ次元に伸びる）に沿って。これは、機器のデューティサイクルを高く保つことを可能にする。直交加速器６は、イオンを第１の軸に直交して（例えば周期的に）パルスし（すなわち、ｘ次元にパルスされる）、それにより、イオンのパケットがｘ次元において第１のイオンミラー２に向かって、その中に移動する。イオンは、直交加速器６に入るとき、それらが持っていたものからｚ次元の速度の成分を保持する。こうして、イオンは、第１のイオンミラー２に向かうｘ次元の大きい速度成分と、検出器８に向かうｚ次元の小さな速度成分とを有して、ｘ次元に対して比較的小さな傾斜角度で機器の飛行時間領域３に注入される。
【００９０】
イオンは第１のイオンミラーに入り、第２のイオンミラーに向かって反射される。イオンは、第２イオンミラーに向かって移動するときにミラー２の間の無電場領域３を通過し、無電場領域で発生する既知の様態でそれらの質量電荷比に従って分離する。次いで、イオンは第２のミラーに入り、反射して第１のイオンミラーに戻り、第１のイオンミラーに向かって移動するときに、ミラー間の無電場領域３を再び通過する。次に、第１のイオンミラーがイオンを反射して、第２のイオンミラーに戻す。これが継続し、イオンがイオン検出器８に衝突するまで、デバイスに沿ってｚ次元でドリフトしながら、イオンは２つのイオンミラー２の間で継続的に反射される。したがって、イオンは、直交加速器６とイオン検出器８との間のｘ−ｚ平面内で実質的に正弦波の平均軌道をたどる。所定のイオンが直交加速器６からパルスされてからイオンが検出される時間までの間に経過した時間は、飛行経路長の知識とともに、そのイオンの質量電荷比を計算するために決定および使用され得る。
【００９１】
第１のモードでは、質量分析計は、イオンが直交加速器６から検出器８に通過するときに、イオンをイオンミラー間で比較的高い回数反射させるように構成されており、このため比較的長いイオン飛行経路および高い質量分解能を提供する。これは、イオンが質量分析器を通って移動するときに、イオンがｚ次元で比較的低い速度を有するようにさせることによって達成され得る。例えば、イオンは、ｚ次元で比較的低い速度を有して（例えば、２０ｑＶのｚ次元での運動エネルギーを有して）質量分析器に入るように引き起こされ得る。イオンは、電位差によって質量分析器内に加速されてもよく、電位差は、イオンが質量分析器を通って移動するときにイオンをｚ次元で比較的低い速度を有するようにさせるように選択され得る。
【００９２】
質量分析器は、質量分析器内のバックグラウンドガス分子と比較的低い程度の相互作用を有するイオン、例えば比較的低分子量のイオンの分析を最適化するために、第１のモードで動作され得る。第１のモードで動作されているときに、比較的低分子量のイオンを（のみ）質量分析器に伝達するように、分子量フィルタまたは分離器を質量分析器の上流に設けることができる。代わりに、分析物イオンが比較的低分子量のイオン（のみ）であることが分かっているときに、質量分析器は第１のモードで動作されてもよい。分析計は、第１のモードにおいて、ＭＲＴＯＦ質量分析器で受け取られたすべてのイオンが、直交加速器６から検出器８にパルスされたときに同じ数のイオンミラー反射を実行するように構成され得る。しかしながら、質量分析器は、低分子量イオンおよび高分子量イオンの両方の分析を最適化するために、単一の実験実行中に第１のモードと第２のモード（以下でより詳細に論じられる）との間で交互に切り替えられ得ることも企図されている。
【００９３】
図２には２０回のイオンミラー反射が示されているが、分析計は、イオンが異なる数のイオン反射を受けるように設定することができる。
【００９４】
図２Ｂは、第２のモードで動作している間の図２Ａの質量分析器を示す。このモードは、イオンが、第１のモードよりも少ない２回イオンミラー間で反射するようにされていることを除いて、図２Ａに関して上記の第１のモードと同じように動作する。したがって、第２のモードでは、質量分析計は、イオンが直交加速器６から検出器８に通過するときに、イオンをイオンミラー２の間で比較的少ない回数反射させるように構成されており、このため比較的短いイオン飛行経路を提供する。これは、イオンが質量分析器を通って移動するときに、イオンがｚ次元で比較的高い速度を有するにようにさせることによって達成され得る。例えば、イオンは、ｚ次元で比較的高い速度を有して（例えば、２０００ｑＶのｚ次元での運動エネルギーを有して）質量分析器に入るように引き起こされ得る。イオンは、電位差によって質量分析器内に加速されてもよく、電位差は、イオンが質量分析器を通って移動するときにイオンをｚ次元で比較的高い速度を有するように選択され得る。
【００９５】
質量分析器は、質量分析器内のバックグラウンドガス分子と比較的高い程度の相互作用を有するイオン、例えば比較的高分子量のイオンの分析を最適化するために、第２のモードで動作され得る。
【００９６】
第２のモードで動作されているときに、比較的高分子量のイオンを（のみ）質量分析器に伝達するように、分子量フィルタまたは分離器を質量分析器の上流に設け得ることが企図されている。例えば、イオン移動度の順にイオンを質量分析器に送達するように、イオン移動度分離（ＩＭＳ）デバイスを質量分析器の上流に配置してもよい。質量分析器は、ＩＭＳデバイスから溶出する高移動度イオンが第１のモードで分析され、ＩＭＳデバイスから溶出する低移動度イオンが第２のモードで分析されるように、ＩＭＳデバイスと同期され得る。
【００９７】
代わりに、質量分析器は、分析されるサンプルが比較的低分子量のイオンを有する分析物イオン（のみ）を含むことがわかっている間は第１のモードで動作され、分析されるサンプルが比較的高分子量のイオンを有する分析物イオン（のみ）を含むことがわかっている間は第２のモードで動作されてもよい。
【００９８】
質量分析器は、低分子量イオンおよび高分子量イオンの両方の分析を最適化するために、例えばそれが同時に分析され得るように、単一の実験実行中に第１のモードと第２のモードとの間で交互に切り替えられ得ることも企図されている。
【００９９】
分析計は、第２のモードにおいて、ＭＲＴＯＦ質量分析器で受け取られたすべてのイオンが、直交加速器６から検出器８にパルスされたときに同じ数のイオンミラー反射を実行するように構成され得る。図２には２回のイオンミラー反射のみが示されているが、分析計は、イオンが異なる数のイオン反射を受けるように設定することができる。
【０１００】
質量分析器に入るイオンの運動エネルギー（ｚ次元における）が第１および第２のモードにおいて異なる数のイオンミラー反射を引き起こすように変えられる実施形態が説明されてきたが、イオンミラー反射の数を変えるために他の技法が使用され得ることが企図されている。例えば、第１および第２のモードにおいて、イオンは、イオンミラー２の間の第２の次元（ｘ次元）において異なる平均速度を有するようにされてもよい。これは、例えば、１つ以上のイオンミラー２に印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、および／または、直交加速器６に印加される１つ以上の電圧を第１および第２のモードの間で変化させることによって、達成することができる。
【０１０１】
図３は、本発明の別の実施形態によるＭＲＴＯＦ質量分析器の概略図を示す（第２のモードで動作している間の）。この実施形態は、偏向モジュール１２が、質量分析器内のｚ次元におけるイオンの速度を、したがってイオンが受けるイオンミラー反射の数を制御するために、直交加速器の下流に配置されることを除いて、図２Ａ〜図２Ｂに関して上記の実施形態と同じように動作する。偏向モジュール１２は、１つ以上の電極、およびそれに接続されて供給される電圧を備え得、これらは、直交加速器６を離れるイオンの軌道を制御するように配置および構成されている。図示の実施形態において、偏向モジュール１２は、その間をイオンが移動する２つの離間した電極、およびイオンの軌道を制御するためにこれらの電極間に電位差を印加する電圧源を備える。
【０１０２】
イオンは、直交加速器６によってイオンミラー２に向かって直交してパルスされ、イオンは偏向モジュール１２に入る。偏向モジュール１２の電極に印加される電圧は、第１のモードでは、偏向モジュール１２を離れるイオンの平均軌道が、ｘ次元に対して比較的小さな鋭角になるように制御される。このように、イオンは、質量分析器を通ってドリフトするときｚ次元で比較的低い速度を有し、比較的多数のイオンミラー反射を受ける。第２のモードでは、偏向モジュール１２の電極に印加される電圧は、偏向モジュール１２を離れるイオンの平均軌道が、ｘ次元に対して比較的大きな鋭角になるように制御される。このように、イオンは、質量分析器を通ってドリフトするときｚ次元で比較的高い速度を有し、比較的少数のイオンミラー反射を受ける。
【０１０３】
この実施形態は、イオンが、第１のおよび第２のモードの両方の間に、ｚ次元で同じエネルギー（例えば、２０ｑＶなどの低エネルギー）を有してＭＲＴＯＦ質量分析器に入るのを可能にする。これは、ＴＯＦ分解能を向上させるためにプッシャーモジュールの角度を変更する場合としない場合がある。しかしながら、ｚ次元のイオンエネルギーは、上記のように偏向モジュールを使用することに関連して、第１のモードと第２のモードとの間で変更され得ることが企図されている。
【０１０４】
本発明の実施形態は、ｚ次元において、イオンミラー２の間にイオンの集束を実質的に有さないＭＲＴＯＦ質量分析器に関する
（例えば、ｚ次元でイオンを集束させるための周期レンズ４はない）。むしろ、直交加速器６から検出器８に移動するときのｚ次元でのイオン１０の各パケットの拡張は、第１および第２のモードにおいて質量分析器を通る適切なイオン飛行経路長（つまり、反射の数）を選択することによって制限され、それにより、イオンがバックグラウンドガスとの十分な衝突を実行しなくて、同じタイプのイオンが、任意の所与の１つのモードにおいて質量分析器を通過する異なる経路長を有することを引き起こす。対照的に、ＭＲＴＯＦ質量分析計は、従来、非常に高い分解能を得ようと努めてきたため、イオンミラー２の間で多数の反射を必要とした。したがって、従来は、イオンパケットの幅が発散するのを防ぐために、イオンミラー２の間に配置された周期レンズのアレイを使用してｚ次元の集束を提供することが必要であると考えられてきた。
【０１０５】
本明細書で論じられる実施形態の利点を例証するために、数値例を以下に説明する。
【０１０６】
平均自由行程計算は、ＴＯＦ質量分析器内のイオンとガス分子との間の衝突の平均数、Ｎｃ、が次のように与えられることを予測する。
【数１】
2021520616.tif 000003
ここで、ｋは定数（２４１）、Ａはオングストロームの二乗の単位で表したイオンの衝突断面積、Ｐはｍｂａｒ単位のバックグラウンドガスの圧力、Ｌはメートル単位のＴＯＦ質量分析器内でイオンが移動する飛行経路の長さである（有効経路長ではない）。
【０１０７】
したがって、約７０００Ａ２衝突断面積を有し、５ｘ１０−８ｍｂａｒの圧力に維持され、第１のモードで２０ｍの飛行経路長を提供するＭＲＴＯＦ質量分析器で分析されているモノクローナル抗体などの大分子量イオンの例では、衝突の平均数は、１より大きく、約１．７である。これらの条件下でのＭＲＴＯＦ質量分析器のスペクトル品質は、衝突によってイオンが異なる数のイオンミラー反射によって反射され、同じタイプのイオンに対して複数の経路長および飛行時間を提供するため、比較的貧弱である。しかしながら、飛行経路の長さが１０分の１に短縮されてただの２ｍに短縮される第２のモードに切り替えると、衝突の平均数が１未満（約０．１７）に減少する。これは、例えば、イオンの運動エネルギー（ｚ次元の）を１００倍（例えば、２０ｑＶから２０００ｑＶ）増加させることによって実行され得る。第２のモードは、イオンとガスの衝突が減少させ、イオンが一定数のイオンミラー反射を受けることをもたらし、このため同じタイプのイオンに対して実質的に同じ経路長および飛行時間を提供する。
【０１０８】
本発明は、好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を逸脱することなく、形態および細部での様々な変更が行われ得ることは、当業者ならば理解されるであろう。
【０１０９】
例えば、質量分析器が、異なる数のイオンミラー反射が実行される２つのモードの間で交互にされる実施形態が説明されたが、異なる数のイオンミラー反射が実行される任意の数のモードが実行され得ることが企図されている。３つ、４つ、または５つ（またはそれ以上）の、異なる数のイオンミラー反射がそれぞれ実行される、３つ、４つ、または５つ（またはそれ以上）のモードが実行され得ることが企図されている。これは、例えばイオン移動度分離器（ＩＭＳ）デバイスによって、イオンが質量分析器の上流で分離される場合に特に有用であり得る。これらの実施形態では、質量分析器は、イオン分離器と同期され得、それにより、質量分析器は、イオンが分離器から溶出する間、異なるモード間でステップされる。例えば、質量分析器は、順次モードでのイオンミラー反射の数が徐々に減少するように、イオンが溶出するときにモードを切り替えることができる。これは、イオンミラー反射の最適な数、および各タイプのイオン溶出に対して可能な最高の分解能を保証し得る。各モード中に個別のスペクトルが取得され得る。
【０１１０】
第１および第２のモードの両方において、イオンがＭＲＴＯＦ質量分析器のｚ次元で同じ距離を移動する実施形態が説明されてきたが、イオンが第２のモードよりも第１のモードにおいてより多くの数のイオンミラー反射を実行するように、イオンは、第２のモードよりも第１のモードにおいて、ｚ次元でより長い距離を移動させられてもよいことが企図されている。これは、例えば、ｚ次元の異なる位置に２つの検出器を設けることによって達成され得、それにより、第１のモードでは、ｚ次元で直交加速器からさらに離れて配置された検出器でイオンが検出され、第２のモードでは、イオンはｚ次元で直交加速器により近く位置する検出器によって検出される。代わりに、イオンは、第２のモードにおいてイオンがｚ次元で反射される回数（あるとして）より多くの回数第１のモードにおいてｚ次元で反射されてもよく、それにより、イオンは、検出器に到達する前に、第２のモードよりも第１のモードにおいてより多くの回数のイオンミラー反射を実行する。これらの実施形態では、イオンがイオンミラーで反射されるピッチ（すなわち、イオン軌道角度）は、第１および第２のモードで同じであっても異なっていてもよい。
【０１１１】
実施形態は、イオンの質量電荷比を決定するための検出器を有するＭＲＴＯＦ質量分析器に関連して説明されてきたが、代替として、イオンミラーが、ＴＯＦ検出器なしで質量分離領域を単に提供してもよいことが企図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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