(57)【要約】  本出願は、がんを治療する治療レジメンおよび方法であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターおよびインターフェロンベータを発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を対象に投与することを含むレジメンおよび方法を対象とする。
2021531330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性結腸がんの治療を必要とする対象における転移性結腸がんを治療する方法であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターの前記対象への投与、ならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ｒＶＳＶ）の前記対象への投与を含み、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合しかつ重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片であり、前記重鎖がそれぞれ配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、前記軽鎖がそれぞれ配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む、方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号７または８のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が配列番号９のアミノ酸を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターがアベルマブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび前記ｒＶＳＶが、対象ががんの少なくとも１つ、２つ、または３つの治療ラインを受けた後、疾患進行に続いて対象に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｒＶＳＶおよび前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、いずれかの順で逐次的に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ｒＶＳＶが、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターの前に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）医師の指示または管理下で、前記対象が前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターの初回投薬の前に前記ｒＶＳＶの投薬を受けること、および（ｂ）医師の指示または管理下で、前記対象が前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターの投薬を受けることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、前記ｒＶＳＶの初回投与の少なくとも半日、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日後に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが複数回投与され、任意選択で、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターの複数回投与が、ＰＤ−Ｌ１の初回投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日後に行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｒＶＳＶが腫瘍内に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｒＶＳＶの用量が、投与当たり少なくとも約３×１０６５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）、少なくとも約１×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０９ＴＣＩＤ５０、または少なくとも約３×１０９ＴＣＩＤ５０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
投与される前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターの総用量が、投与当たり少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、または少なくとも約２０００ｍｇである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、末梢血Ｔ細胞集団における免疫チェックポイントおよび共刺激分子を測定することによってモニタリングされ、任意選択で、前記免疫チェックポイントおよび共刺激分子が、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、治療前と治療後の免役細胞浸潤を比較することによってモニタリングされる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターと、インターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ｒＶＳＶ）とを含む組合せ物であって、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合しかつ重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片であり、前記重鎖がそれぞれ配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、前記軽鎖がそれぞれ配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む、組合せ物。
【請求項１７】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターと、インターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ｒＶＳＶ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、および／または補助剤とを含む医薬組成物であって、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合しかつ重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片であり、前記重鎖が配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、前記軽鎖が配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１６に記載の組合せ物または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
任意選択で、前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターと前記ｒＶＳＶとが１つのまたは別々の単位剤形で提供される、転移性結腸がんの治療において使用するための、請求項１６に記載の組合せ物または請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルで提出した内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれている。配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：５６１８７−５０１００１ＷＯ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、作成日：２０１９年４月８日、サイズ：１１，０３０バイト）。
【０００２】
本出願は、がんを治療する治療レジメンおよび方法であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ｒＶＳＶ）（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を対象に投与することを含むレジメンおよび方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
２０１５年には、米国において、推定１，６５８，３７０症例が新規にがんと診断され、５８９，４３０名ががんによって死亡した。２００４〜２０１０年では、すべてのがん診断について５年相対生存率は６８％に過ぎなかった。さらに、一部のがんでは予後の展望は非常に悪く、５年相対生存率は、膵臓がんでは７％であり、肝臓、肺、および食道がんでは２０％未満であり、遠隔転移を伴う進行期悪性腫瘍の場合の５年相対生存率は、膵臓がんでの２％から甲状腺がんでの５５％の範囲に及ぶ。
【０００４】
大半の転移性および／または進行がん患者にとって、依然として化学療法が標準的な治療の選択肢である。残念ながら、化学療法は、多くの患者には治癒的ではなく、彼らの疾患は治療不応性になることとなる。難治性の転移性固形腫瘍を有する患者の場合、治療の選択肢は少ない。標準的な１次治療で患者が悪化してしまっても、２次治療は、がんのタイプに依存して有効性に著しいバラツキがある。乳がんなどの一部のがんの場合、２次治療は数多くあり、当面の妥当な臨床的有用性が得られる。頭頸部がんなどのその他のがんの場合、有効な２次治療はない。稀な腫瘍を有する患者の場合では選択肢はさらに少ないことが多い。結果として、進行した不治のがんを有する多くの患者は、臨床的有用性をもたらす可能性がある新規治療薬の投薬が期待できるがん臨床試験を探すこととなる。
【０００５】
がん免疫療法は、急速に台頭してきた治療の種類であり、化学療法が無効となる場合に臨床的有用性の可能性を提供する。過去１０年の間に、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびニボルマブなどの免疫チェックポイントインヒビターが承認されてきた。これらの承認は、当初、黒色腫のためのものであったが、最近はその他の種類の疾患に対して拡大されており、最近、アベルマブおよびデュルバルマブを含むさらなる薬剤が承認されている。これらの薬剤は、臨床的パイプラインにおける免疫療法の復活を刺激した。腫瘍溶解性ウイルス療法薬を含む、数多くの薬剤が開発中である。
【０００６】
２０１５年に、初の腫瘍溶解性ウイルス療法薬、Ｉｍｌｙｇｉｃ（タリモジーン・ラハーパレプベック）が、局所進行性黒色腫を有する患者において使用するために承認された。それらの安全性および有効性をさらに理解するためには、腫瘍溶解性ウイルスを難治性の固形腫瘍を有する患者において評価しなければならない。最近、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子をコードする腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス１型、Ｔ−Ｖｅｃが、外科的切除不能黒色腫の治療のためにＦＤＡによって承認され、米国において承認されたファースト・イン・クラスとされた（Andtbacka 2015）。この他に、腫瘍溶解性ウイルス療法を検討する３件の第ＩＩＩ相試験：肝細胞癌治療のための、ＧＭＣＳＦをコードする腫瘍溶解性ワクシニアウイルス（Ｐｅｘａ−Ｖｅｃ）の腫瘍内投与、膀胱がん治療のための、やはりＧＭＣＳＦをコードするアデノウイルス（ＣＧ００７０）の膀胱内投与、および頭頸部がんのためのレオウイルスＩＶ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ）治療が、進行中である。この他の腫瘍溶解性ウイルス臨床試験のうち、肝細胞癌治療のための、ＩＦＮβ発現（かつ共輸送体非発現）腫瘍溶解性ＶＳＶの腫瘍内投与を用いる第１相試験が、一般募集されている（open and recruiting）。
【０００７】
新たに得られつつあるデータは、チェックポイントインヒビターの腫瘍溶解性ウイルスとの併用が、ネオアンチゲンの放出を通して抗腫瘍免疫応答を増強し得、チェックポイントインヒビターで単独で予想される割合より高い割合の患者において持続的な客観的応答をもたらすことを示唆している。幾つかの試験が、チェックポイントインヒビターと腫瘍溶解性ウイルスとの組合せが有用である可能性を示唆している一方で、現在まで、チェックポイントインヒビターと腫瘍溶解性ウイルスとから構成される組合せ療法をヒトの転移性結腸がんに対して検討した試験はなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、転移性結腸がんを治療する方法であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【０００９】
本出願はまた、転移性結腸がんを治療する継続治療レジメン（follow on therapeutic regimen）であって、ＰＤ−Ｌ１インヒビターならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を含む継続治療レジメンも対象とする。
【００１０】
本出願はまた、ＰＤ−Ｌ１インヒビター、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ、ならびに対象における転移性結腸がんの進行を治療するまたは遅らせるための該ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび該ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの使用指示を含む添付文書を含むキットを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】アベルマブ抗体の配列を示す図である。相補性決定領域（ＣＤＲ）には下線を引き、下線のない介在領域はフレームワーク領域を表す。アベルマブの重鎖（配列番号７）の下線部分は、順に、それぞれ重鎖のＣＲＤ１〜３であり、本明細書における配列番号１〜３でもある。アベルマブの軽鎖（配列番号９）の下線部分は、順に、それぞれ軽鎖のＣＲＤ１〜３であり、本明細書における配列番号４〜６でもある。
【図２】転移性結腸がんのための組合せ療法の試験デザインを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本出願は、転移性結腸がんを治療する方法であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を対象に投与することを含む方法を対象とする。本発明において、対象および患者という用語は、互換的に使用される。
【００１３】
本出願はまた、転移性結腸がんを治療するための後続治療レジメンであって、ＰＤ−Ｌ１インヒビターならびにインターフェロンベータおよびナトリウム／ヨウ素共輸送体を発現するように操作された組換え水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ）を含む後続治療レジメンも対象とする。
【００１４】
野生型ＶＳＶによるヒト感染は、通常は無症候性であるが、発熱、悪寒、悪心、嘔吐、頭痛、球後痛、筋肉痛、胸骨下痛、倦怠感、咽頭炎、結膜炎、およびリンパ節炎を特徴とする、３〜６日続く急性の熱性のインフルエンザ様疾病を引き起こすことがある。合併症は、一般的に野生型ＶＳＶが感染したヒトでは認められず、死亡者の記録はないものの、パナマ人３歳児における非致死性髄膜脳炎の症例が公表されており、ＶＳＶ感染に起因すると考えられた。改変型インディアナ株ＶＳＶを、エボラワクチン接種プログラムにおいて１７，０００例以上の健常被験者に使用した結果、研究者らによって、その安全性プロファイルは健康な成人において許容できるとみなされると結論付けられた。ＶＳＶベースのワクチンは、一般的に忍容性は良好であり、ワクチン関連有害事象はほとんど報告されていない。一般的な有害事象には、頭痛、発熱、疲労、および筋肉痛が含まれ、大半は軽度〜中等度であり、全般的に短期間のものである。生きたウイルスの排出、およびヒトからヒトへの感染のどちらも認められていない。
【００１５】
水疱性口内炎ウイルスは、ラブドウイルス（Rhabdoviridae）科のメンバーである。ＶＳＶゲノムは、５つの主要なポリペプチド：ヌクレオカプシド（Ｎ）ポリペプチド、リンタンパク質（Ｐ）ポリペプチド、マトリックス（Ｍ）ポリペプチド、糖タンパク質（Ｇ）ポリペプチド、およびウイルスポリメラーゼ（Ｌ）ポリペプチドをコードする、マイナス鎖ＲＮＡの単一分子である。ＶＳＶ  Ｎポリペプチド、ＶＳＶ  Ｐポリペプチド、ＶＳＶ  Ｍポリペプチド、ＶＳＶ  Ｇポリペプチド、およびＶＳＶ  Ｌポリペプチドをコードする、本明細書において示された水疱性口内炎ウイルスの核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿００１５６０（ＧＩ  Ｎｏ．９６２７２２９）に記載のＶＳＶインディアナ株由来であり得、またはＶＳＶニュージャージー株由来であり得る。
【００１６】
一実施形態において、本発明の方法およびレジメンは、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの投与を含む。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、ヒトインターフェロンβ（ｈＩＦＮβ）遺伝子および甲状腺ナトリウムヨウ素共輸送体（ＮＩＳ）の両方を発現するように操作された生きたウイルスである。該ウイルスは、インディアナ株水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）の全長感染性分子クローンへ、Ｍ遺伝子の下流にｈＩＦＮβ遺伝子を、またＧタンパク質の遺伝子の下流にＮＩＳ遺伝子（ｃＤＮＡ）を挿入することによって構築された。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、参照により組み込まれているＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５０２２７に記載されている。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、ＲＮＡ分子を含むウイルスである。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳをコードするＲＮＡは、３’〜５’方向で、ＶＳＶ  Ｎポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、ＶＳＶ  Ｐポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、ＶＳＶ  Ｍポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、ヒトＩＦＮβポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、ＶＳＶ  Ｇポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、ヒトＮＩＳポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列、およびＶＳＶ  Ｌポリペプチドをコードするプラス鎖転写物のための鋳型である核酸配列を含むか、またはそれらから本質的になる。該ウイルスは、該ウイルスが哺乳動物細胞に感染すると、ＩＦＮβポリペプチドおよびＮＩＳポリペプチドの両方を発現することができる。しかしながら、このウイルスは、ワクチンであるとはみなされていない。
【００１７】
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのヒトＮＩＳポリペプチドをコードする核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４５３．２（ＧＩ  Ｎｏ．１６４６６３７４６）、ＢＣ１０５０４９．１（ＧＩ  Ｎｏ．８５３９７９１３）、またはＢＣ１０５０４７．１（ＧＩ  Ｎｏ．８５３９７５１９）に記載されており、これらはすべて、参照により組み込まれている。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのヒトＩＦＮβポリペプチドをコードする核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２１７６．２（ＧＩ  Ｎｏ．５０５９３０１６）に記載されている。
【００１８】
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、ＢＨＫ細胞においてウイルスの親株と同様の速度論で繁殖し、高い力価まで増殖することができる。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、ヒトがん細胞の多くはＩＦＮ経路によって媒介される有効な抗ウイルス応答を開始させることができないことからヒトがん細胞中で選択的に繁殖する。しかしながら、感染細胞からのＩＦＮ産生は、該ウイルスの作用から非がん性細胞を保護することに役立つこととなる。結果として、該ウイルスは、腫瘍細胞に対して、該ウイルスの増幅に伴い迅速な溶解をもたらす、直接的な細胞変性を示す。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ感染腫瘍細胞はまた、ヨウ化物を細胞中へ能動的に輸送する膜イオンチャネルであるＮＩＳを発現する。ＮＩＳ発現細胞による放射性ヨウ素の取込みによって、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ遺伝子発現の時間依存性プロファイル、およびウイルスが伝播し排除される間のＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ感染細胞の位置を明らかにすることができる、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸または放射性ヨウ素Ｉ−１２３を用いるインビボイメージングの基盤が得られる。
【００１９】
別のＶＳＶは、共輸送体を含まず、ヒトインターフェロンβ（ｈＩＦＮβ）遺伝子のみを発現するように操作された（ＶＳＶ−ＩＦＮβ）。このＶＳＶ−ＩＦＮβは全く異なるベクターであり、当業者であれば、ＶＳＶ−ＩＦＮβとＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳとの間の違いが、単に共輸送体の含有だけではないことを理解するであろう。例えば、ＩＦＮβ導入遺伝子の配置は、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳとＶＳＶ−ＩＦＮβとの間では異なり、この配置は、ウイルス生活環に影響を与える。実際に、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、ＶＳＶ−ＩＦＮβよりはるかに遅く複製し、複製におけるこの差異は、ＶＳＶ媒介治療の安全性および有効性に直接強い影響を与える可能性がある。したがって、本発明の方法およびレジメンは、ＶＳＶ−ＩＦＮβの使用を含まず、代わってＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの使用を含む。
【００２０】
本発明の方法およびレジメンのある実施形態において、ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその断片は、それぞれ配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＲＤ）を含む重鎖と、それぞれ配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖とを有する重鎖および軽鎖を含む。
【００２１】
アベルマブの重鎖ＣＤＲ配列
ＣＤＲ１−ＳＹＩＭＭ（配列番号１）
ＣＤＲ２−ＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号２）
ＣＤＲ３−ＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹ（配列番号３）
【００２２】
アベルマブの軽鎖ＣＤＲ配列
ＣＤＲ１−ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳ（配列番号４）
ＣＤＲ２−ＤＶＳＮＲＰＳ（配列番号５）
ＣＤＲ３−ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ（配列番号６）
【００２３】
本発明の方法およびレジメンの別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその断片は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号７または８のアミノ酸配列を含み、軽鎖が配列番号９のアミノ酸を含む。
【００２４】
特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体またはその断片である。より特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１インヒビターはアベルマブであり、ＰＤ−Ｌ１に選択的に結合し、ＰＤ−１とのその相互作用を競合的に遮断する。Ｔ細胞を標的とする抗ＰＤ−１抗体と比較して、アベルマブは腫瘍細胞を標的としており、したがって、ＰＤ−Ｌ１の遮断によって、ＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１経路が影響を受けることなく末梢自己寛容を促進し得るため、自己免疫性に関連した安全性の問題のリスクはより低い可能性がある。
【００２５】
アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））は、ＰＤ−Ｌ１を特異的に標的とし、遮断する、ＩｇＧ１アイソタイプの完全なヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アベルマブは、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃの国際一般的名称（ＩＮＮ）であり、全体が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに、その完全長の重鎖および軽鎖配列により記載されており、その中でＡ０９−２４６−２と称されている。アベルマブの重鎖におけるＣ末端リジンのグリコシル化およびトランケーションもまた、全体が参照により組み込まれているＰＣＴ国際公開第２０１７／０９７４０７号パンフレットに記載されている。アベルマブは、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および多数のその他のがん状態の治療のために、臨床開発中である。
【００２６】
「結腸がん」という用語は、本明細書において「結腸直腸がん」と互換的に使用される。本発明の方法およびレジメンのある実施形態において、対象は、結腸がんと診断されている。結腸がんは、どの病期であってもよい。特定の実施形態において、対象は、第０期、第１期、第２期（第２Ａ期、第２Ｂ期、第２Ｃ期のいずれか）、第３期（第３Ａ期、第３Ｂ期、第３Ｃ期のいずれか）、または第４期（第４Ａ期、第４Ｂ期のいずれか）の結腸がんと診断されている。特定の実施形態において、対象は、転移性結腸がんと診断されている。「転移性」という用語は、１つまたは複数のリンパ節中へ進展（spreading）するがん、ならびに１つまたは複数の器官または組織中へ進展するがんを含む。ある特定の実施形態において、本明細書において開示された方法およびレジメンを使用して治療中の転移性結腸がんは、結腸に近くない１つもしくは複数の器官もしくは組織、または１つもしくは複数の遠隔のリンパ節に進展した転移性結腸がんである。さらなる特定の実施形態において、本明細書において開示された方法およびレジメンを使用して治療中の転移性結腸がんは、肺、腎臓、肝臓、卵巣、脳、腹膜、骨、副腎、および筋肉から選択される、少なくとも１つの器官または組織に進展している。
【００２７】
治療する（または治療）という用語は、本明細書において、それだけに限定されないが腫瘍増殖もしくは進展などの任意の症状を減弱する、またはさらなる症状が生じることを予防する、本明細書に記載の方法の実行またはレジメンの適用を意味するために使用される。「進行を遅らせる」という用語は、腫瘍増殖または進展などの症状が経時的に増加しないことを意味するために使用される。
【００２８】
本発明の方法およびレジメンはまた、対象が結腸がんの少なくとも１つ、２つ、または３つの治療ラインを受けた後、疾患進行に続いて対象にＰＤ−Ｌ１インヒビターおよびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを投与することを含む。すなわち、本発明の方法およびレジメンはまた、第１選択の結腸がん療法が失敗し、該疾患が進行した後に適用されることが企図される。本発明の方法およびレジメンはまた、第１および第２選択の結腸がん療法が失敗し、該疾患が進行した後に適用されることも企図される。本発明の方法およびレジメンはまた、第１、第２、および第３選択の結腸がん療法が失敗し、該疾患が進行した後に適用されることも企図される。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「疾患進行」という用語は、対象が少なくとも１つ、２つ、または３つの結腸がんの治療ラインを受けた後、がんが増殖または進展を続けたことを意味する。疾患進行はまた、対象が少なくとも１つ、２つ、または３つの結腸がんの治療ラインを受けた後、がん腫瘍が縮小しないかまたはより小さくならない場合、すなわち、増殖が静的である場合も含み得る。疾患進行はまた、対象が少なくとも１つ、２つ、または３つの結腸がんの治療ラインを受けた後、対象における検出可能な腫瘍の数が増加する場合も含み得る。疾患進行はまた、対象が前の治療ラインから寛解期にあったが、がんが、単一の腫瘍増殖であっても、再び検出可能となった場合も含む。寛解の期間の後に検出可能となるがんは、結腸とは異なる器官または組織に再発し得ることが多いため、寛解の期間の後に検出可能ながんは、必ずしも結腸または周囲の組織もしくはリンパ節内に検出可能なものである必要はない。本発明の方法およびレジメンは、対象が少なくとも１つ、２つ、または３つの結腸がんの治療ラインを受けた後、がんが結腸以外の体の異なる器官もしくは組織および／または隣接するリンパ節に再発したような疾患進行に続いて、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを対象に投与することを含む。当然、本発明の方法およびレジメンは、対象が少なくとも１つ、２つ、または３つの結腸がんの治療ラインを受けた後、がんが結腸および／または隣接するリンパ節に再発したような疾患進行に続いて、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを対象に投与することを含む。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびレジメンの適用の前に施されるこれらの第１、第２、または第３選択の結腸がん療法は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ（商標））、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（商標））、トリフルリジン、チピラシル（ロンサーフ（商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（商標））、アフリベルセプト（ザルトラップ（商標））、レゴラフェニブ（スチバーガ（商標））、およびアベルマブ（バベンチオ（商標））からなる群から選択される少なくとも１つの治療用化合物の投与を含む。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびレジメンの適用の前に施されるこれらの第１、第２、または第３選択の結腸がん療法は、放射線治療を含む。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「投与する」という用語は、治療薬を対象の体内にまたは対象の体表に導入することを意味する。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびＰＤ−Ｌ１インヒビターそれぞれの投与の経路は、互いに同じものであっても異なるものであってもよい。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよび／またはＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与の経路には、静脈内（ＩＶ）、腫瘍内（ＩＴ）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下、経口、経鼻、または直腸内が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３３】
特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、対象の静脈内（ＩＶ）もしくは腫瘍内（ＩＴ）、または両方に投与される。ある特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、対象の静脈内に投与される。アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの総用量は、投与当たり少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、または少なくとも約２０００ｍｇの量で投与され得る。当然ながら、臨床医は、アベルマブの濃度を、一般的には生理食塩水で約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでの範囲で調整することができる。特定の実施形態において、アベルマブは、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの濃度で対象に投与され得る。より特定の実施形態において、アベルマブは、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの濃度で対象に静脈内投与され得る。
【００３４】
ある特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、対象に輸注によって静脈内投与される。典型的には、輸注は、ポンプ投与または（重力を利用する）「点滴」によって行われ、本明細書に記載の方法およびレジメンは、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターのポンプ輸注または点滴輸注の両方を企図する。本明細書に記載の方法およびレジメンはまた、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのポンプ輸注または点滴輸注の両方も企図する。
【００３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびレジメンは、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの、期間全般にわたる輸注による投与を含む。例えば、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの輸注は、約１０分から約１８０分の間、約２０分から約１５０分の間、約３０分から約１２０分の間、約４０分から約９０分の間、約５０分から約８０分の間、約４５分から約７５分の間、および約５０分から約７０分の間、続けてもよい。
【００３６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびレジメンは、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを、静脈内に、腫瘍内に、または両方に投与することを含む。ある特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは腫瘍内に投与される。より特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、少なくとも約３×１０６５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）、少なくとも約１×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０９ＴＣＩＤ５０、または少なくとも約３×１０９ＴＣＩＤ５０の用量で対象に投与される。さらにより特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、少なくとも約３×１０６ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０７ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約３×１０８ＴＣＩＤ５０、少なくとも約１×１０９ＴＣＩＤ５０、または少なくとも約３×１０９ＴＣＩＤ５０の用量で対象に腫瘍内投与される。
【００３７】
本発明の方法およびレジメンの一実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびＰＤ−Ｌ１インヒビターは、逐次的に投与される。ある特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、対象にアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与の前に投与される。ある特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、対象にアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与の後に投与される。アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターがＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの投与の後に投与される場合、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの初回投与の少なくとも半日、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日後に投与され得る。
【００３８】
逐次的に投与される場合、本発明の方法およびレジメンは、ＰＤ−Ｌ１およびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの両方が、主治医の指示、管理、または監督下で投与されるというシナリオを含む。本発明の方法およびレジメンはまた、これらに限定されるものではないがＰＤ−Ｌ１インヒビターの初回投与の前の、自己投与、外来患者への投与、現場以外での投与などの、主治医の指示、管理、または監督下にない投与のために、医師がＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを処方したというシナリオも含む。
【００３９】
別の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、互いに同時投与される。本明細書において使用する場合、同時投与するという用語は、２つ以上の化合物または薬剤が互いに近い時間で投与されることを意味するために使用される。同時投与するとは、２つ以上の化合物の「同時の」投与を含み得ると同時に、本明細書においては、同時投与するという用語は、同時ではないが、代わりに２つ以上の化合物の投与間の短い空白期間を考慮に入れた時間枠を含むように使用される。例えば、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、２つの化合物が、これらに限定されるものではないが約１５分以内、約３０分以内、約４５分以内、約６０分以内、約１．５時間以内、約２時間以内、約２．５時間以内、約３時間以内、約３．５時間以内、約４時間以内、約４．５時間以内、約５時間以内、約５．５時間以内、約６時間以内、約６．５時間以内、約７時間以内、約７．５時間以内、約８時間以内、約８．５時間以内、約９時間以内、約９．５時間以内、約１０時間以内、約１０．５時間以内、約１１時間以内、約１１．５時間以内、または約１２時間未満など、１２時間未満空けて投与される場合、「同時投与される」とみなされる。アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与がＩＶ点滴または輸注によって投与される場合、化合物が同時投与されると考慮される空白期間は、最初の化合物が完全に投薬された時から次の化合物の投与が始まる時までの期間となる。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明の方法およびレジメンは、対象に複数回投与されるＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを含む。ある特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与の前に、さらに後にも投与される。別の特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの初回投与の後に複数回投与される。
【００４１】
さらなる実施形態において、本発明の方法およびレジメンは、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む。本発明のＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、当業者に既知の技術によって調製することができ、例えば、治療上有効量の本明細書において開示されたＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを、任意選択で、脂質、リン脂質、炭水化物、リポ多糖、不活性化されたまたは弱毒化された生物全体およびその他のタンパク質、薬学的に許容される担体、任意選択で適切な補助剤、ならびに任意選択で当技術分野において伝統的に使用されるその他の物質を含む、１つまたは複数のその他の免疫原と組み合わせてまたはそれらに融合もしくはコンジュゲートさせて含む。
【００４２】
ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳならびに薬学的に許容される担体は、水溶液、乳濁液、もしくは懸濁液として調製してもよく、または乾燥製剤であってもよい。そのような製剤は、以後、本発明の医薬製剤と呼ぶ。適切な担体は、当業者に既知であり、安定剤、希釈剤、および緩衝液を含む。好適な安定剤には、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、デンプン、ショ糖、デキストラン、およびグルコースなどの炭水化物、ならびにアルブミンまたはカゼインなどのタンパク質が含まれる。好適な希釈剤には、生理食塩水、ハンクス平衡塩、およびリンガー溶液が含まれる。好適な緩衝液には、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、ヒトへの投与のために製剤化される。
【００４３】
本発明の医薬製剤は、本明細書に包含される教示を考慮すれば、当業者に既知の技術によって調製することができる。一般的に、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳなどの治療薬は、担体と混合されて、溶液、懸濁液、または乳濁液を形成する。本明細書において検討された添加剤のうちの１つまたは複数を、担体の中に添加してもよく、または後で添加してもよい。ここで開示された本発明の医薬製剤は、保管または製剤目的のために、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥または凍結乾燥させてもよい。これらは、続いて、適切な液体担体の添加によって液体ワクチンへと復元され得、または当業者に既知の方法を使用して、乾燥製剤で、特にカプセル剤または錠剤形態で投与され得る。
【００４４】
有効量の本発明の医薬製剤を投与すべきであり、「有効量」とは、これに限定されるものではないがウイルスが効果的に増殖していることを示している応答を含む、対象における所望の予防的、治療的、または軽快応答をもたらすのに十分な量と定義される。必要とされる量は、使用される治療薬ならびに投与されるべき対象の種および体重に応じて変わることとなるが、標準的技術を使用して把握することができる。
【００４５】
本発明の医薬製剤は、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、またはそれらの有効性を増強する補助剤などの１つまたは複数の補助的な物質をさらに含んでもよい。投与レジメンの各成分は、非経口、皮内、腹腔内、皮下、または筋肉内を含む様々な投与経路によって対象に投与され得る。投与レジメンの各成分、例えばＰＤ−Ｌ１インヒビターおよびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの投与の経路は、同じものである必要はない。
【００４６】
ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、粘膜表面において適切な応答を誘起するような様式で、製剤化され、送達され得る。よって、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよびＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、例えば、経鼻、経口（胃内）、または直腸内経路によって粘膜表面に投与され得る。投与のその他の形態には経口製剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。経口製剤は、例えば、医薬グレードのサッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの、通常用いられる賦形剤を含んでいてもよい。これらの組成物は、マイクロスフェア、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または散剤の剤形をとることができる。ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、投与製剤に適合した様式で、かつ治療上有効、保護的、または免疫原性となるような量で投与され得る。ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、任意選択で補助剤を含んでいてもよい。
【００４７】
一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、対象の特定の細胞への送達のために、１つまたは複数のターゲティング分子と組み合わせてまたはそれらにコンジュゲートさせて使用してもよい。幾つかの例としては、ビタミンＢ１２、細菌毒素もしくはそれらの断片、モノクローナル抗体、およびその他の特異的ターゲティング脂質、タンパク質、核酸、または炭水化物が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
【００４８】
他の実施形態において、本発明のＰＤ−Ｌ１インヒビターおよび／またはＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ組成物は、高分子複合体、ナノカプセル、シリカ微粒子、タングステン微粒子、金微粒子、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに水中油乳濁液、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む脂質ベースの系などの、滅菌生理食塩水または滅菌緩衝生理食塩水コロイド分散系と共に投与され得る。インビトロおよびインビボでの送達ビヒクルとして使用されるコロイド系の１つのタイプとしては、リポソーム（すなわち、人工小胞）がある。裸の核酸分子（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳをコードする核酸など）の取込みは、細胞中に効率的に輸送される生物分解性ビーズ中および／または生物分解性ビーズ上へ核酸分子を組み込むことによって増加させてもよい。そのような系の調製および使用は、当技術分野で公知である。
【００４９】
他の実施形態において、核酸分子（ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳをコードする核酸など）は、細胞の取込みにおける助剤と結合され得る。これは、ブピバカインなどの、細胞透過性を改変する化学薬品と共に製剤化され得る（例えば、国際公開第９４／１６７３７号パンフレットを参照されたい）。カチオン性脂質もまた、当技術分野において既知であり、核酸分子送達のために一般的に使用される。そのような脂質としては、リポフェクチン（商標）、別名ＤＯＴＭＡ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−塩化トリメチルアンモニウム）、ＤＯＴＡＰ（１，２−ビス（オレイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン、ＤＤＡＢ（臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム）、ＤＯＧＳ（ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン）、およびＤＣ−Ｃｈｏｌ（３ベータ−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメタン）−カルバモイル）コレステロールなどのコレステロール誘導体が挙げられる。これらのカチオン性脂質の記述は、欧州特許第１８７，７０２号明細書、国際公開第９０／１１０９２号パンフレット、米国特許第５，２８３，１８５号明細書、国際公開第９１／１５５０１号パンフレット、国際公開第９５／２６３５６号パンフレット、および米国特許第５，５２７，９２８号明細書でみつけることができる。核酸分子送達のためのカチオン性脂質は、例えば国際公開第９０／１１０９２号パンフレットに記載されているようなＤＯＰＥ（ジオレイルホスファチジルエタノールアミン）などの中性脂質と共に使用され得る。その他のトランスフェクション促進化合物を、カチオン性リポソームを含有する製剤に添加することもできる。これらには、例えば、核膜を通る核酸分子の輸送を促進するのに有用なスペルミン誘導体（例えば、国際公開第９３／１８７５９号パンフレットを参照されたい）、ならびにＧＡＬ４、グラミシジンＳ、およびカチオン性胆汁酸塩などの膜透過性化合物（例えば、国際公開第９３／１９７６８号パンフレットを参照されたい）が挙げられる。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明の方法およびレジメンは、対象に複数回投与されるアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターを含む。ある特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの投与の前に、さらに後にも投与される。別の特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの初回投与の後に複数回投与される。
【００５１】
対象にアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの複数回投与が行われる場合、２回目以降の投与は、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの初回または前の投与の、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日後に投与され得る。
【００５２】
アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの複数回投与は、所定のまたは処方された期間にわたって行われ得る。例えば、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、数週間にわたって１週間に１回投与され得る。その他の例において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、数週間にわたって１週間に複数回、例えば、１週間に２、３、４、５、６、または７回、投与され得る。特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間の間、１週間に２回、投与される。ある特定の実施形態において、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間の間、約１０ｍｇ／ｋｇ用量で（各投与について）、１週間に２回、投与される。
【００５３】
対象にＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの複数回投与が行われる場合、２回目以降の投与は、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの初回または前の投与の、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日後に投与され得る。
【００５４】
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの複数回投与は、所定のまたは処方された期間にわたって行われ得る。例えば、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、数週間にわたって１週間に１回、投与され得る。その他の例において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、数週間にわたって１週間に複数回、例えば、１週間に２、３、４、５、６、または７回、投与され得る。特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間の間、１週間に２回、投与される。ある特定の実施形態において、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、（各投与について）少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間の間、少なくとも約３×１０６ＴＣＩＤ５０の用量で、１週間に２回、投与される。
【００５５】
さらなる実施形態において、本発明の方法およびレジメンは、アベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与の前に、対象に抗ヒスタミン剤および／またはパラセタモールを投与することをさらに含む。本発明の方法およびレジメンがアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの複数回投与を含む場合には、ＰＤ−Ｌ１インヒビターの各投与は、抗ヒスタミン剤および／またはパラセタモールの事前投与を含んでも含まなくてもよい。
【００５６】
本発明はまた、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの少なくとも１回用量を含有する第１の容器およびアベルマブなどのＰＤ−Ｌ１インヒビターの少なくとも１回用量を含有する第２の容器である少なくとも２つの容器を含むキットを対象とする。
【実施例】
【００５７】
[実施例１]
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの生成
簡潔に述べると、特異的制限部位を含む所望の導入遺伝子の核酸配列を、ＰＣＲを使用して生成した。導入遺伝子を、５’から３’の方向でＶＳＶゲノムのプラス鎖をコードするプラスミド内の特異的挿入部位に挿入した。改変されたプラスミドを増幅させ、必要なＴ７ポリメラーゼをコードするワクシニアウイルスと感染させＶＳＶウイルスタンパク質Ｎ、Ｐ、およびＬを遺伝子導入することによって、感染性ウイルスを回収した。これにより、感染性ビリオン中へ会合されるマイナス鎖ウイルスゲノムを生成させるのに必要なウイルスポリペプチドの産生が可能となった。回収したウイルスを増幅させ、培養中の適切な細胞株、例えばＢＨＫ−２１細胞に対して感染量を測定した。これらの水疱性口内炎ウイルスを作製するために使用したヒトＩＦＮベータポリペプチドの核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２１７６．２（ＧＩ  Ｎｏ．５０５９３０１６）に記載されている。これらの水疱性口内炎ウイルスを作製するために使用したヒトＮＩＳポリペプチドの核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４５３．２（ＧＩ  Ｎｏ．１６４６６３７４６）に記載されている。
【００５８】
ヒトＮＩＳポリペプチドをコードする核酸を、ＶＳＶ  Ｇポリペプチドをコードする核酸の上流に挿入した場合、機能性ビリオンは生成されなかった。その理由は、ＮＩＳ発現レベルが高すぎ、細胞が生存を維持できずウイルスを増殖させることができなかったと思われる。ＮＩＳポリペプチドをコードする核酸を、ＶＳＶ  Ｇポリペプチドをコードする核酸の下流に挿入した結果、ＮＩＳポリペプチドの生産量は低くなり、これによって、感染細胞における効率的なウイルスの増殖に加え機能性ヨウ化物の取込みに十分な量のＮＩＳポリペプチドも得られたため、機能性ＮＩＳを発現するビリオンが生成された。
【００５９】
ＩＦＮβポリペプチドをコードする核酸を、ＶＳＶ  Ｍポリペプチドをコードする核酸とＶＳＶ  Ｇポリペプチドをコードする核酸との間に挿入した結果、細胞に感染し、上清中において観察される感染細胞からのＩＦＮβポリペプチドの発現レベルを著しく増加させたウイルスが得られた。このＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳウイルスは、感染細胞においてインビトロで効率的に複製することができ、また、高レベルの機能性ＮＩＳを発現することもできた。
【００６０】
[実施例２]
試験デザイン
本試験は、難治性の進行／転移性固形腫瘍を有する患者を対象とし、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの腫瘍内（ＩＴ）単回投与および２週間毎のアベルマブの静脈内（ＩＶ）投与の後の、安全性プロファイル、最大耐用量（ＭＴＤ）、薬物動態（ＰＫ）、ならびに腫瘍およびバイオマーカー応答を決定するためにデザインされた２パート非盲検第Ｉ相試験である。本試験は、難治性の進行／転移性固形腫瘍を有する患者を対象とするアベルマブとの組合せ療法、これに続く転移性結腸がんを有する患者を対象とするＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのＭＴＤまたはＲＰ２Ｄでの単独療法および組合せ療法用量拡大からなる。
【００６１】
用量漸増では、患者は、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの単回ＩＴ注入を受けることが可能な、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従った測定可能病変を少なくとも１つ有することが必要である。コホート当たり少なくとも患者１例が、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの単回ＩＴ注入のための１つと対照として使用されるべき１つの、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従った測定可能病変を少なくとも２つ有することが必要である。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従った測定可能病変を２つ有する患者が優先的に組み入れられる。用量レベル当たり少なくとも１例の患者が、転移性結腸がんを有することが必要である。これらの必要条件を満たすためには、用量コホート当たり３例または４例の患者が必要である。
【００６２】
最大耐用量（ＭＴＤ）は、変形フィボナッチコホート３＋３デザインを使用して定義され、決定される。治療は用量レベル１（ＤＬ１）から開始する。ＤＬ２およびそれ以降の用量への用量漸増は、現時の用量レベルにおいて患者が少なくとも３週間（２１日目）の観察を終えるまで行わない。この３例の参加者においてその時点まで用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じなければ、次のレベルへの用量漸増を行うことができる。いつでも、ある用量レベルでのこの３週間の期間中に参加者３例のうちの１例がＤＬＴを経験すれば、追加の患者３例を当該用量レベルに組み入れなければならない。各コホートにおける最初の参加者３例は、参加者の治療と別の参加者の組入れまでの間に少なくとも７日の空白期間を空けて一人ずつ組み入れなければならない。当該用量レベルにおける３週間の観察の後、この６例のうちの１例のみＤＬＴを経験すれば、前述のように、３例の参加者について次の用量レベルへの漸増を行うことができる。ＤＬＴがある用量レベルの参加者の６例のうちの２例に生じれば、ＭＴＤを上回ったと判断される。この場合、まだ行っていなければ、患者６例全員に対して前の用量レベルを拡大して、ＤＬＴを有するのが６例のうちの１例だけであったことを確定する。次いで、これを最終的な第２相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）とする。
【００６３】
ＤＬ１の用量の開始時に２例以上の患者がＤＬＴを経験している場合には、次いで試験を修正するか、または終結する。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳによる単独療法の用量レベル３を探索し、漸増が用量レベル４まで進めば、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびアベルマブの組合せによる用量漸増を開始する。組合せ漸増は、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ用量レベル３から始め、単独療法の漸増が特定の用量レベルについて完了するまでは、さらに高い漸増用量に進んではいけない。
【００６４】
疑われるＤＬＴが発生すれば、データ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）の会議をできるだけ早急に開催する。その一方で、観察されたＤＬＴの性質および／または重症度に基づき、容認できない安全性リスクを疑うような理由がない限り、当該コホートの進行中の患者の投薬は続ける。個々の患者がＤＬＴを経験する場合は、当該患者への治験薬の投与は中止する。
【００６５】
ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄが用量漸増において決定されたならば、２つの２段階拡大コホート（単独療法のための１つおよび組合せ療法のための１つ）を公開し、いずれも転移性結腸直腸がんを有する患者を組み入れて、アベルマブ有り無し両方の場合のＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および抗腫瘍活性の特徴付けをさらに行う。Ｓｉｍｏｎの２段階デザインをこれらの拡大コホートには使用する。拡大試験第１段階では、患者１２例を集め、有効性を評価する。これらの１２例の患者において０応答であれば、このコホートは中止する。そうではない場合、さらに９例の患者を加え、合計２１例の患者について、試験スケジュールに従って評価する。本試験は、第１段階と第２段階との間で中止しない。コホート当たり少なくとも６例の患者が、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのＩＴ注入のための１つと対照として使用されるべき１つの、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従った測定可能病変を２つ有することが必要である。また、コホート当たり少なくとも６例の患者が、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像診断を受けることが必要である。
【００６６】
拡大コホートの患者は、本試験の用量漸増パートのために概説した試験手順と同じ試験手順に従って、治療され、モニタリングされる。
【００６７】
[実施例３]
投薬
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを含む治験治療薬は、適切に訓練を受けた外科および画像下治療の治験分担医師によって投与される。ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、治験責任医師と投与を担当する治験分担医師（administering sub-investigator）とが合意して決めた１つの単一腫瘍位置に、ＴＢシリンジ（または等価物）と、２０〜２３ゲージ針またはより大きい腫瘍についてはＱｕａｄｒａｆｕｓｅ（登録商標）多分岐針（multiprongneedle）を使用してＩＴ投与される。皮膚、軟部組織、結節、肺、または肝臓病変を含む部位への投与が許可されている。投与の基準は、以下の通りである。
【００６８】
【表１】
2021531330.tif 000003
【００６９】
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ用量を参加者に割り付けたならば、ウイルスを、解凍し、調剤作業プロトコールに従って準備し、投与直前に（理想的には約３０分であるが最大で６時間まで）アルブミンで希釈する。最終容量は、腫瘍病変の大きさに依存し、次式に基づき概算する。
注入容量（Ｖｉ）＝（ａ＾２）（ｂ）（０．５）
注入可能な生成物の［ａ＝短径、およびｂ＝長径］
【００７０】
腫瘍に送達される容量は、腫瘍結節の大きさに依存し、以下のアルゴリズムに従って決定する。
最長寸法が１．０〜１．５ｃｍの腫瘍の場合、０．５ｍＬまで。
最長寸法が１．５〜２．５ｃｍの腫瘍の場合、１．０ｍＬまで。
最長寸法が２．５〜５ｃｍの腫瘍の場合、２．０ｍＬまで。
最長寸法が５ｃｍ超の腫瘍の場合、４．０ｍＬまで。
【００７１】
ＤＬ７（３×１０９ＴＣＩＤ５０）についてのみ、最長径が１．５ｃｍ未満の病変を有する患者は、容量の制約があるため含めることができないことを留意されたい。
【００７２】
治験治療薬を解凍し、希釈すると、以下の通り投与を行う。
【００７３】
注入部位は、クロルヘキシジンまたはベタジンなどの適切な薬剤を使用して洗浄する。
【００７４】
領域を無菌的に布で覆う。
【００７５】
投与を担当する治験分担医師が必要であると考えれば、試験参加者に、通常の標準的なケアに従って最低限の鎮静剤投与を行う。
【００７６】
通常の標準的なケアに従って投与を担当する治験分担医師が必要とみなせば、１％リドカインを使用する局所麻酔薬を、注入部位において使用してもよい。ただし、これは、直接、病変内に注入されるべきではない。局所麻酔薬を病変周辺に注入するのであれば、適切な無痛法を行う必要がある。
【００７７】
下記の表に概説したような適切な画像誘導を使用して、投与を担当する治験分担医師または被指名者が、治験薬溶液を、薬局より提供されたバイアルからＴＢシリンジ（または等価物）中に吸い上げ、２０〜２３ゲージ針またはより大きい腫瘍についてはＱｕａｄｒａｆｕｓｅ（登録商標）多分岐針を用いて、予め特定した腫瘍部位にＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳを投与する。
【００７８】
目で確認できる病変については、注入部位を局所麻酔薬で前処置してもよい。できるだけ広範囲に分散させるために、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳは、病変内の異なる一連の複数部位に注入する必要がある。
【００７９】
ウイルス生成物の注入は、ゆっくりと行う必要がある。腫瘍部位の直径が２ｃｍを超えていれば、ウイルス生成物の注入は、溶解したウイルス生成物の量によっては複数回注入を要することもある。複数回注入が必要であれば、これらの注入は、前の注入から約２ｃｍ離して投与する必要がある。この処置には全体で３０〜６０分かかると予測される。
【００８０】
処置後包帯は、標準的な実施法に従って施すこと。注入部位をアルコールで拭き、乾燥閉塞包帯（吸収パッドおよび閉塞カバー、例えば、テガダーム（登録商標）または吸収パッドを備えたテガダーム（登録商標））で覆う。
【００８１】
処置後約２時間、治療部門または麻酔後回復室（ＰＡＣＵ）にて１５分毎にバイタルサインを確認する、処置後モニタリングを行う必要がある。
【００８２】
処置後モニタリングの終了後、処置の２３時間後までモニタリングを行うため、試験参加者は病棟の外来患者用ベッドに移ることが許可される。２３時間の滞在のうち、病棟での最初の４時間は１時間毎に、次いで残り時間は４時間毎に、バイタルサインを記録する。支持療法は、セクション９．４に概説されている通り施す。
【００８３】
２３時間が経過次第、治験責任医師または治験分担医師によって許可された後、参加者はモニタリングから解放される。個々の毒性に基づき、追加のモニタリングが必要な場合もある。
【００８４】
アベルマブ製剤は、ＩＶ注入用の無菌溶液であり、無色透明の溶液用濃縮物として、ゴム栓で閉じアルミニウムＦｌｉｐ  Ｏｆｆ（登録商標）クリンプシールキャップで密封した欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）および米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩガラスバイアル中に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供されている。
【００８５】
アベルマブは、２週間毎に１回、１時間（−１０分／＋２０分）かけて、８００ｍｇの用量をＩＶ輸注として投与される。アベルマブは、１日目にＶＳＶの後に投与される。
【００８６】
アベルマブ製剤は、輸注袋で供給されている０．９％生理食塩水（塩化ナトリウム注射剤）で希釈しなければならない。あるいは、必要であれば、０．４５％生理食塩水を使用してもよい。用量調製指示に関する、承認済み米国添付文書を参考にされたい。
【００８７】
最初の４回の投与については、アベルマブで治療されるべき対象全員に、抗ヒスタミン剤およびパラセタモール（アセトアミノフェン）の強制的な麻酔前投薬が必要である。輸注関連反応を軽減するために、アベルマブの最初の４回の投与の約３０〜６０分前の、抗ヒスタミン剤およびパラセタモール（アセトアミノフェン）（例えば、２５〜５０ｍｇジフェンヒドラミンおよび５００〜６５０ｍｇパラセタモール［アセトアミノフェン］のｉｖまたは経口等価量）による麻酔前投薬は、義務である。麻酔前投薬は、次のアベルマブ投与のために、前の輸注反応の臨床的判断および存在／重症度に基づき投与する必要がある。このレジメンは、しかるべく局所療法基準およびガイドラインに基づき改変してもよい。ただし、副腎皮質ステロイドの予防的な全身的使用は許可しない。
【００８８】
通常の予防措置として、本治験に組み入れられた対象は、最初の４回の輸注については、輸注後１時間、蘇生機器および救急薬剤を備えたエリアにおいて観察しなければならない。アベルマブ治療中は常に、施設内基準に従った、輸注関連反応または重篤な過敏性反応の即時応急処置が保証されなければならない。起こりうる過敏性反応を処置するために、例えば、デキサメタゾン１０ｍｇおよび１：１０００希釈のエピネフリンまたは等価物を、常に補助呼吸のための装置と共に利用可能にしておく必要がある。
【００８９】
治験医師は、治療中いつなんどき現れうる潜在的な免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）についても、対象を厳密にモニタリングする必要がある。そのような事象としては、肺炎、肝炎、大腸炎、内分泌障害（甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、１型真性糖尿病）、心筋炎、筋炎、皮疹が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。ｉｒＡＥの管理に関する詳細についてはセクション９．１．１０．２を参照されたい。
【００９０】
[実施例４]
有効性の評価
腫瘍応答の評価のために、本研究では、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用する。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＣＴまたはＭＲＩのいずれかを利用してよいが、本研究においては、ＣＴが好ましい画像検査法である。
【００９１】
有効性評価のための腫瘍測定は、治験薬のＩＴ注入の６週間後（４３日目来院時）に行う。ＣＲまたはＰＲの放射線学的評価には、初回の応答評価の観察から少なくとも４週間後の確定的画像診断が必要である。
【００９２】
測定可能な疾患：腫瘍病変：少なくとも１つの寸法において正確に測定可能でなければならず（測定断面における最長径を記録すること）、以下の最小サイズを有する。
コンピューター処理断層撮影によるＣＴで１０ｍｍ（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下）。
臨床検査による測径器による測定で１０ｍｍ（測径器で正確に測定できない病変は測定不能と記録すること）。
胸部Ｘ線写真で２０ｍｍ。
皮膚病変：病変の大きさを推定できるようにルーラーを写し込んだカラー写真による記録が推奨される。
悪性リンパ節：リンパ節が、病理学的な腫大、かつ測定可能と判断されるには、ＣＴスキャンで評価した短径が１５ｍｍ以上でなければならない。ベースラインおよび経過観察中は、短径のみを測定し、追跡する。
【００９３】
測定不能な疾患：小病変（最長径が１０ｍｍ未満または短径が１０以上１５ｍｍ未満である病理学的リンパ節）ならびに真に測定不能病変を含む、その他の病変すべて。真に測定不能と判断される病変としては、視触診では認識できるが再現性のある画像検査法では測定可能ではない軟膜疾患、腹水、胸水、または心膜液、炎症性乳がん、および皮膚または肺リンパ管炎、腹部腫瘤、腹部臓器肥大が挙げられる。
【００９４】
標的病変：すべての浸潤臓器（involved organ）を代表する最大で１臓器につき２病変かつ計５病変までの最も再現性に優れた測定可能病変を、標的病変として特定し、ベースライン時に記録し、測定する必要がある。
【００９５】
標的病変は、病変の大きさ（最長径を有する病変）に基づいて選択され、すべての浸潤臓器を代表するものであるべきである。加えて、再現性をもった繰り返し測定が可能である病変であることが必要である。測定可能と定義され、標的病変として特定され得る病理学的な結節とは、短径が１５ｍｍ以上であるという基準を満たすものでなければならない。すべての標的病変は、ベースラインの径和として算出し、報告する。径和にリンパ節を含むべき場合には、上述のように、短径のみを径和に加える。ベースラインの径和は、あらゆる客観的な腫瘍応答をさらに特徴付けるための基準として使用する。
【００９６】
非標的病変：すべてのその他の病変（または疾患の部位）は、（浸潤臓器を代表するものであり、かつ再現性のある繰り返し測定が可能であることに基づき選択された）非標的病変として特定し、ベースライン時に記録する必要がある。これらの病変の測定は必要ではないが、経過観察を通してそれぞれの有無には留意する必要がある。短径が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満であるリンパ節は、非標的病変とみなす。短径が１０ｍｍ未満である結節は、非病理学的であるとみなし、記録または追跡はしない。
【００９７】
標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。病理学的なリンパ節はすべて（標的、非標的のいずれでも）、短径が１０ｍｍ未満に減少しなくてはならない。腫瘍マーカーの結果は、正常化していなければならない。
【００９８】
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン径和と比較して、標的病変の径和が少なくとも３０％減少。
【００９９】
安定した疾患（ＳＤ）：治療開始以降の最小（最下点）の径和と比較して、ＰＲとするには縮小が不十分で、ＰＤとするには増加が不十分。
【０１００】
進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以降の標的病変の最小（最下点）の径和と比較して、標的病変の径和が少なくとも２０％増加、または１つまたは複数の新病変の出現。２０％の増加に加え、全径和が絶対値でも５ｍｍ以上増加していることが必要である。
【０１０１】
非標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失、および腫瘍マーカーの正常化。すべてのリンパ節は、非病理学的な大きさでなければならない（短径が１０ｍｍ未満）。
【０１０２】
安定した疾患（ＳＤ）：１つまたは複数の非標的病変の持続、および／または正常値上限を超えた腫瘍マーカー値の持続。
【０１０３】
進行性疾患（ＰＤ）：１つまたは複数の新病変の出現、および／または既存の非標的病変の明らかな進行。患者が測定可能な疾患も有する場合、標的疾患においてＳＤまたはＰＲが認められていても、全腫瘍量が療法の中止に値するほど十分に増加したような、非標的疾患における全体レベルの実質的な悪化がなくてはならない。
【０１０４】
【表２】
2021531330.tif 000004
【０１０５】
結節性疾患を標的病変の和に含み、結節が「正常な」大きさ（１０ｍｍ未満）に減少している場合、さらにスキャンで報告された測定値を示してもよい。この測定値は、進行を誇張して述べるためではなく、結節がたとえ正常であっても記録するべきものであり、記録は結節の大きさの増加に基づくべきものである。先に言及したように、これは、ＣＲを有する患者は、症例報告書（ＣＲＦ）に総和が「ゼロ」としてはいけないことを意味する。
【０１０６】
定期的評価の前に、臨床的所見または検査所見に基づき疾患進行の疑いがあれば、臨時の評価を行う必要がある。その時点で疾患進行の客観的証拠はないが健康状態が全般的に悪化し治療の中止を必要とする患者は、「症状の悪化」と報告する必要がある。治療の中止後であっても、客観的な進行の証拠を記録するようにあらゆる努力を払う必要がある。
【０１０７】
[実施例５]
統計的考察
安全性解析対象集団：安全性解析対象集団は、治験薬投与を少なくとも１回受ける全患者からなる。すべての安全性および忍容性評価は、この解析対象集団に基づく。
【０１０８】
ＰＫ／ＰＤ集団：ＰＫ／ＰＤ集団は、ＰＫおよび／またはＰＤの解釈可能性に影響するプロトコール逸脱のない患者をすべて含む。
【０１０９】
有効性解析対象集団：主要な有効性解析は、安全性解析対象集団と同一の治療集団について行う。
【０１１０】
すべての解析は、事前に決められた解析対象集団内において、用量毎および全体（すなわち、全用量レベル）で実施する（単独療法と組合せ療法は別々に解析する）。拡大コホートは、療法（単独療法群／コンボ療法群）毎に解析する。
【０１１１】
スクリーニングし、組み入れた患者の数および割合、スクリーニングが失敗した主な理由、ならびに中止の主な理由を示す。人口統計学的変数、ベースライン特性、１次および２次診断、ならびに優先および併用療法を、治療毎に、記述統計学またはカテゴリー表のいずれかによってまとめる。
【０１１２】
ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳおよびアベルマブ曝露データは、患者当たりの総投与用量、ならびに用量コホート毎および全体でまとめた相対用量強度（実投与量／計画投与量）として報告する。
【０１１３】
併用薬剤は、現行のＷＨＯドラッグディクショナリを使用してコード分類し、データは表およびリストにまとめて示す。
【０１１４】
これらの評価項目は探索的性質ものであるため、記述統計学のみを使用する。結果は、用量コホート毎および全体で示す。
【０１１５】
全奏効率（ＯＲＲ）：４３日目のＲＥＣＩＳＴ１．１画像診断に基づき完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する患者の、解析集団における割合。度数および相対度数は、それぞれについて（全体、用量レベル毎、および疾患のタイプ毎）、コンピューターで計算する。
【０１１６】
病勢制御率（ＤＣＲ）：４３日目のＲＥＣＩＳＴ１．１画像診断に基づき完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定した疾患（ＳＤ）を有する患者の、それぞれの解析集団における割合。度数および相対度数は、それぞれについて（全体、用量レベル毎、および疾患のタイプ毎）、コンピューターで計算する。
【０１１７】
注入された病変（ＴＮｉ）および遠隔病変（ＴＮｄ）の腫瘍反応率：ＴＮｉおよびＴＮｄの、４３日目のＲＥＣＩＳＴ１．１画像診断に基づき完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する患者の、解析集団における割合。度数および相対度数は、それぞれについて（全体、用量レベル毎、および疾患のタイプ毎）、コンピューターで計算する。
【０１１８】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）：治療投与１日目から、最初に文書記録された疾患進行または死亡のどちらかが先に起こるまでの時間。
【０１１９】
奏効期間（ＤＯＲ）：初めて応答が観察されてから、最初に文書記録された疾患進行または死亡のどちらかが先に起こるまでの時間。
【０１２０】
全生存期間（ＯＳ）：治療投与１日目からあらゆる原因による死亡までの時間。
【０１２１】
腫瘍壊死（ＴＮ）：注入された病変（ＴＮｉ）および遠隔病変（ＴＮｄ）壊死率は、それぞれベースラインから壊死が３０％以上増加したＴＮｉおよびＴＮｄとして定義する。度数および相対度数は、それぞれについて（全体、用量レベル毎、および疾患のタイプ毎）、コンピューターで計算する。
【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
本治験の主要安全性目的は、難治性の進行／転移性固形腫瘍を有する患者における、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳ（アベルマブ有り無しでの）の安全性を特徴付けることである。主要安全性解析は、ＶＳＶ−ＩＦＮβ−ＮＩＳのＭＴＤに基づく。ＭＴＤは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発現によって決定する。安全性は、報告された有害事象毎に、ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３およびＣＲＳグレーディングシステムを使用して評価する。治療への帰因、発現時間、事象の継続期間、その消散（resolution）、および投与したすべての併用薬剤を記録する。ＡＥは、これらに限定されるものではないがすべてのＡＥ、ＳＡＥ、致死的ＡＥ、および検査値の変動を含め、解析する。
【０１２４】
安全性および忍容性は、ＤＬＴ、有害事象（ＡＥ）、臨床検査、心電図、およびバイタルサインを含むすべての関連パラメーターを解析して評価する。ＡＥの数およびグレードの割合（％）を示す。臨床上の関心となるＡＥの割合についてのＣｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ  ９５％信頼区間は、二項分布に基づく正確検定を使用して推定する。すべての安全性パラメーターは、用量コホート毎および全体として、また治験薬との関係によって示す。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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