(57)【要約】  本発明は、一連のキナゾリノン類化合物及びこれをPI3Kα阻害剤とする使用に関し、具体的に式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体及びその医薬的に許容される塩に関する。【化１】2021503447.tif 000252
2021503447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【化１】
2021503447.tif 000215
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2又はCNから選択され、或いは、1、2又は3個のＲによって任意に置換されたNH2、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル又はC3-6シクロアルキル-O-から選択され；
R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換されたフェニル又は5~6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2から選択され；
R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル又は3~6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R7はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
或いは、R6とR7とは一緒になって1、2又は3個のＲによって任意に置換された3~7員環を形成し；
L1は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C1-6アルキル-から選択され；
L2は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C3-7シクロアルキル-から選択され；
各Rは独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルから選択され；
各R’は独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me又はEtから選択され；
前記3~6員ヘテロシクロアルキル及び前記5~6員ヘテロアリールは、独立してN、O又はSから選択される1-4個のヘテロ原子を含み；
前記C1-6ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子又はヘテロ原子団は独立してN、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)NH-、-C(=O)-又は-C(=O)O-から選択され；前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は1、2、3又は4である。]
【請求項２】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたMe、Et又は
【化２】
2021503447.tif 000216
から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、Et、
【化３】
2021503447.tif 000217
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ又はシクロプロピル-O-から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【化４】
2021503447.tif 000218
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、CF3、
【化５】
2021503447.tif 000219
から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換されたフェニル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル又はチエニルから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【化６】
2021503447.tif 000220
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記R2は
【化７】
2021503447.tif 000221
から選択されることを特徴とする請求項１又は９に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【化８】
2021503447.tif 000222
から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
前記R6はH、Me、Et、CF3、
【化９】
2021503447.tif 000223
から選択されることを特徴とする請求項１又は１２に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
前記R7はH、Me又はEtから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
前記構造単位
【化１０】
2021503447.tif 000224
は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【化１１】
2021503447.tif 000225
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記構造単位
【化１２】
2021503447.tif 000226
であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
前記L1は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-CH2-、-CH2-CH2-、
【化１３】
2021503447.tif 000227
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
前記L1は単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、
【化１４】
2021503447.tif 000228
から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
前記L2は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-シクロプロピル-、-シクロブチル-又は-シクロペンチル-から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
前記L2は単結合、
【化１５】
2021503447.tif 000229
から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
前記構造単位
【化１６】
2021503447.tif 000230
は、-CH2-、-CH2-CH2-、
【化１７】
2021503447.tif 000231
から選択されることを特徴とする請求項１８又は２０に記載の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
【化１８】
2021503447.tif 000232
［式中、
nは1、2又は3から選択され；
mはそれぞれ独立して1、2又は3から選択され；
R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択され；
R、R1、R3~R7は請求項１で定義したとおりであり；
R8がHではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマーの形で存在するか、または1つのエナンチオマーに富む形で存在する。］
から選択されることを特徴とする請求項１〜７又は１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
【化１９】
2021503447.tif 000233
から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物は、
【化２０】
2021503447.tif 000234
［式中、
m、R、R1、R3~R8は請求項１で定義したとおりである。］
であることを特徴とする請求項２２に記載の記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物は、
【化２１】
2021503447.tif 000235
【化２２】
2021503447.tif 000236
【化２３】
2021503447.tif 000237
【化２４】
2021503447.tif 000238
【化２５】
2021503447.tif 000239
【化２６】
2021503447.tif 000240
【化２７】
2021503447.tif 000241
から選択されることを特徴とする請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記化合物は、
【化２８】
2021503447.tif 000242
【化２９】
2021503447.tif 000243
【化３０】
2021503447.tif 000244
【化３１】
2021503447.tif 000245
【化３２】
2021503447.tif 000246
【化３３】
2021503447.tif 000247
【化３４】
2021503447.tif 000248
【化３５】
2021503447.tif 000249
【化３６】
2021503447.tif 000250
【化３７】
2021503447.tif 000251
から選択されることを特徴とする請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
有効治療量の有効成分としての請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
PI3Kα阻害剤関連の薬物の製造における請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、或いは請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
前記PI3K阻害剤関連の薬物は、固形腫瘍の治療のための薬物であることを特徴とする請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、出願日が2017年11月13日である中国特許出願CN201711116253.5の優先権を主張する。
【０００２】
〔技術分野〕
本発明は、一連のキナゾリノン類化合物及びこれをPI3Kα阻害剤とする使用に関し、具体的に式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体及びその医薬的に許容される塩に関する。
【０００３】
〔背景技術〕
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)は、調節サブユニットp85又はp101、及び触媒サブユニットp110（さらにp110α、p110β、p110δ、p110γの4つのサブタイプに分類される）で構成されるリポキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)におけるイノシトール環3'-OHを触媒によりリン酸化し、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸(phosphatidylinositol 3,4,5 -trisphosphate, PIP3)に生成して、下流のAktなどを活性化することで、細胞の増殖、生存及び代謝などに重要な役割を果たす。腫瘍細胞では、PI3Kが過剰発現し、腫瘍細胞の急速な増殖と成長を引き起こす。
【０００４】
腫瘍抑制遺伝子PTEN(Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome 10)は、PIP3を脱リン酸化してPIP2を生成することで、PI3Kシグナル伝達経路の負のフィードバック調節を引き起こし、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを促進する。癌においてPI3K遺伝子の変異と増幅の頻繁に発生、及び癌でのPTEN遺伝子の欠失などは、PI3Kの過剰発現が腫瘍形成と密接に関連していることを示唆している。
【０００５】
Zhang haoら(Bioorganic Medicinal Chemistry, 2015(23): 7765-7776.)は、化合物A2及びA10（対照例R011及びR012）などがPI3Kに対して良好な阻害効果を有することを発見した。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2021503447.tif 000003
【０００８】
式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2又はCNから選択され、或いは、1、2又は3個のＲによって任意に置換されたNH2、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル又はC3-6シクロアルキル-O-から選択され；
R2は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル又は5~6員ヘテロアリールから選択され；
R2はフェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び5~6員ヘテロアリールは1、2又は3個のＲによって任意に置換されており；
R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2から選択され；
R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル又は3~6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R7はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
或いは、R6とR7とは一緒になって1、2又は3個のＲによって任意に置換された3~7員環を形成し；
L1は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C1-6アルキル-から選択され；
L2は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C3-7シクロアルキル-から選択され；
各Rは独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルから選択され；
各R’は独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me又はEtから選択され；
前記3~6員ヘテロシクロアルキル及び前記5~6員ヘテロアリールは、独立してN、O又はSから選択されるヘテロ原子を1-4個含み；
前記C1-6ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子又はヘテロ原子団は独立してN、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)NH-、-C(=O)-又は-C(=O)O-から選択され；前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は1、2、3又は4である。
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたMe、Et又は
【０００９】
【化２】
2021503447.tif 000004
【００１０】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１１】
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、Et、
【００１２】
【化３】
2021503447.tif 000005
【００１３】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ又はシクロプロピル-O-から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１４】
本発明のいくつかの様態において、前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【００１５】
【化４】
2021503447.tif 000006
【００１６】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１７】
本発明のいくつかの様態において、前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、CF3、
【００１８】
【化５】
2021503447.tif 000007
【００１９】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２０】
本発明のいくつかの様態において、前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換されたフェニル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル又はチエニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２１】
本発明のいくつかの様態において、前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【００２２】
【化６】
2021503447.tif 000008
【００２３】
から選択される。
【００２４】
本発明のいくつかの様態において、前記R2は
【００２５】
【化７】
2021503447.tif 000009
【００２６】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２７】
本発明のいくつかの様態において、前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２８】
本発明のいくつかの様態において、前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【００２９】
【化８】
2021503447.tif 000010
【００３０】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３１】
本発明のいくつかの様態において、前記R6はH、Me、Et、CF3、
【００３２】
【化９】
2021503447.tif 000011
【００３３】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３４】
本発明のいくつかの様態において、前記R7はH、Me又はEtから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３５】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００３６】
【化１０】
2021503447.tif 000012
【００３７】
は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【００３８】
【化１１】
2021503447.tif 000013
【００３９】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４０】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００４１】
【化１２】
2021503447.tif 000014
【００４２】
は
【００４３】
【化１３】
2021503447.tif 000015
【００４４】
であり、その他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記L1は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-CH2-、-CH2-CH2-、
【００４５】
【化１４】
2021503447.tif 000016
【００４６】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４７】
本発明のいくつかの様態において、前記L1は単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、
【００４８】
【化１５】
2021503447.tif 000017
【００４９】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５０】
本発明のいくつかの様態において、前記L2は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-シクロプロピル-、-シクロブチル-又は-シクロペンチル-から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５１】
本発明のいくつかの様態において、前記L2は単結合、
【００５２】
【化１６】
2021503447.tif 000018
【００５３】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５４】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００５５】
【化１７】
2021503447.tif 000019
【００５６】
は、
【００５７】
【化１８】
2021503447.tif 000020
【００５８】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５９】
さらには、本発明のいくつかの様態は前記変量の任意の組み合わせによるものである。
【００６０】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩は、
【００６１】
【化１９】
2021503447.tif 000021
【００６２】
から選択され、
式中、
nは1、2又は3から選択され；
mはそれぞれ独立して1、2又は3から選択され；
R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択され；
R、R1、R3~R7は本発明で定義したとおりであり；
R3、R4、R5、R6及びR7は本発明で定義したとおりであり；
R8がHではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（R）又は（S）の単一のエナンチオマーの形で存在するか、または1つのエナンチオマーに富む形で存在する。
【００６３】
本発明のいくつかの様態において、前記R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
【００６４】
【化２０】
2021503447.tif 000022
【００６５】
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６６】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩は、
【００６７】
【化２１】
2021503447.tif 000023
【００６８】
であり、
式中、m、R、R1、R3~R8は本発明で定義したとおりであり；
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は本発明で定義したとおりである。
【００６９】
本発明は、さらに以下のものから選択される化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する：
【００７０】
【化２２】
2021503447.tif 000024
【００７１】
【化２３】
2021503447.tif 000025
【００７２】
【化２４】
2021503447.tif 000026
【００７３】
【化２５】
2021503447.tif 000027
【００７４】
【化２６】
2021503447.tif 000028
【００７５】
【化２７】
2021503447.tif 000029
【００７６】
【化２８】
2021503447.tif 000030
【００７７】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【００７８】
【化２９】
2021503447.tif 000031
【００７９】
【化３０】
2021503447.tif 000032
【００８０】
【化３１】
2021503447.tif 000033
【００８１】
【化３２】
2021503447.tif 000034
【００８２】
【化３３】
2021503447.tif 000035
【００８３】
【化３４】
2021503447.tif 000036
【００８４】
【化３５】
2021503447.tif 000037
【００８５】
【化３６】
2021503447.tif 000038
【００８６】
【化３７】
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【００８７】
【化３８】
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【００８８】
【化３９】
2021503447.tif 000041
【００８９】
から選択される。
【００９０】
本発明は、さらに有効治療量の有効成分としての前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
本発明は、PI3Kα阻害剤関連の薬物の製造における前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩或いは前記組成物の使用を提供する。
【００９２】
本発明のいくつかの様態において、前記PI3Kα阻害剤関連の薬物は、疼痛及び疼痛関連障害の治療のための薬物であって、固形腫瘍の治療のための薬物である。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
【００９３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００９４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。
【００９５】
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体（−）−と（＋）−ペア鏡像体、（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００９６】
別途の説明がない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【００９７】
別途の説明がない限り、用語「シス‐トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環を構成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じされたものを指す。
【００９８】
別途の説明がない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子に２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ、分子の間に互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【００９９】
別途の説明がない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋を表し、「（DL）」又は「(±)」は、ラセミ体を表す。
【０１００】
別途の説明がない限り、楔形実線結合
【０１０１】
【化４０】
2021503447.tif 000042
【０１０２】
と楔形破線結合
【０１０３】
【化４１】
2021503447.tif 000043
【０１０４】
で１つの立体中心の絶対配置を表し、ストレート実線結合
【０１０５】
【化４２】
2021503447.tif 000044
【０１０６】
とストレート破線結合
【０１０７】
【化４３】
2021503447.tif 000045
【０１０８】
で立体中心の相対配置を表し、波線
【０１０９】
【化４４】
2021503447.tif 000046
【０１１０】
で楔形実線結合
【０１１１】
【化４５】
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【０１１２】
又は楔形破線結合
【０１１３】
【化４６】
2021503447.tif 000048
【０１１４】
を表し、或いは波線
【０１１５】
【化４７】
2021503447.tif 000049
【０１１６】
でストレート実線結合
【０１１７】
【化４８】
2021503447.tif 000050
【０１１８】
及びストレート破線結合
【０１１９】
【化４９】
2021503447.tif 000051
【０１２０】
を表す。
【０１２１】
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。別途の説明がない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）は、プロトン移動による相互変換を含み、例えばケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、ある結合性電子の再組織化による互いへの変換を含む。そのうち、ケト−エノール異性の具体的な実例は、ペンタン−１，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換である。
【０１２２】
別途の説明がない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【０１２３】
別途の説明がない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体間の相対百分率の差又は２つのエナンチオマー間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％であると、異性体過剰率又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。
【０１２４】
キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体およびＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する（例えば、アミンによりカルバマートを生成する）。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。また、例えば、重水素によって置換されて、重水素化医薬が形成される。重水素と炭素とが構成する結合は、普通の水素と炭素とが構成する結合より強く、重水素化医薬は、重水素化されない医薬と比較して、毒性の副作用を低下させ、医薬安定性を増加し、治療効果を増加し、医薬の生物半減期などを延長できるという優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。「任意」又は「任意に」とは、その後に記述する事件や状況が出現する可能性があるが、必須に出現する必要がなく、かつ当該記述は、前記事件や状況が発生する場合、及び前記事件や状況が発生しない場合を含む。
【０１２５】
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含むことができ、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
【０１２６】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２個のＲに置換された場合、上記基は、多くとも２個のＲに任意に置換されてよく、かついずれの状況においてもＲは独立に選択される。さらに、置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【０１２７】
一つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、前記連結基が単一結合であることを表す。
【０１２８】
そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚの中でＬは、単一結合を表す場合、当該構造が実にＡ−Ｚであることを表す。
【０１２９】
一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。挙げられた置換基がどの原子を介して置換される基に結合していることを明記していない場合、当該置換基は、その任意の原子をを介して結合することができ、例えば、ピリジルは、置換基として、ピリジン環上の任意の１つ炭素原子を介して置換される基に結合することができる。挙げられた連結基がその結合方向を示さない場合、その結合方向は任意である。例えば、
【０１３０】
【化５０】
2021503447.tif 000052
【０１３１】
において、連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読み取り順序と同じ方向に環Ａと環Ｂに接続して、
【０１３２】
【化５１】
2021503447.tif 000053
【０１３３】
を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に環Ａと環Ｂに接続して、
【０１３４】
【化５２】
2021503447.tif 000054
【０１３５】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変体の組合せは、そのような組合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【０１３６】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１３７】
別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数に定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
【０１３８】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族の）のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に第四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環または二重環、または７、８、９または１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
【０１３９】
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾルリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカルヒドロキノリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロ環式化合物の実例はさらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。
【０１４０】
別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、フェニル）のものであることができ、単置換、二重置換または多置換されたものであることができ、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン基）または多価（例えばメテニル）のものであることができ、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され；Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２、４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、その自体または別の一つの用語と合わせて、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表す。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表す。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素のヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む）に位置することができる。しかし、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルグループを指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１４２】
別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１−（１，２，５、６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルを含む。
【０１４３】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、その自体又は他の用語と合わせて、環化の「ヘテロアルキル」を表す。また、当該「ヘテロシクロアルキル」の場合、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルの分子の残りへの結合位置を占めることができる。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、 ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はオキセパニルを含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
別途の説明がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換されたものであることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチリデン基）のものであることができる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。
【０１４５】
別途の説明がない限り、シクロアルキルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、すべての炭素原子が飽和であり、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルキルの実例としては、シクロプロピル、ノルボルネニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。
【０１４６】
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、単置換ハロゲン化アルキル又は多置換ハロゲン化アルキルを含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途の説明がない限り、ハロゲン化アルキルの実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する上記アルキルを表す。別途の説明がない限り、Ｃ １−６アルコキシは、Ｃ １、Ｃ ２、Ｃ ３、Ｃ ４、Ｃ ５及びＣ ６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１個ないし３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環系の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
【０１４９】
別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジンオキシメチル、３−（１−ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
【０１５０】
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
【０１５１】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の化合物は、多くの使用又は適応症を有し、本願に挙げられた具体的な使用又は適応症を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩中を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを表し；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＤＩＥＡはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＩＰＡはイソプロパノールを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドを表す。
【０１５５】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性を十分に阻害することができ、同時にＰＩ３Ｋβ／γ／δに対して高いサブタイプ選択性を有し；また、細胞におけるＰＩ３Ｋの下流のＡｋｔのリン酸化レベルを十分に阻害することができ、さらに細胞レベルでも高いサブタイプ選択性を示した。本発明の化合物は、インビボで腫瘍の成長を明らかに阻害することができ、動物のインビボでＰＩ３Ｋの下流のＡｋｔのリン酸化レベルに対して明らかな時間依存性及び用量依存性阻害効果も示す。本発明の化合物は、ｈＥＲＧ及びＣＹＰ酵素に対して有意な阻害効果を有さず、ヒト、ラット、マウス、イヌ及びサルの肝細胞において代謝的に安定である。
【０１５７】
〔発明を実施するための形態〕
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明し、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の趣旨および範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、自明である。
参考例1：フラグメントBB-1
【０１５８】
【化５３】
2021503447.tif 000055
【０１５９】
工程1：化合物BB1-2の合成
化合物BB1-1（20.00g，92.58mmol）をジクロロスルホキシド（110.14g，925.79mmol，67.16mL）に添加し、80℃で２時間撹拌した。その後に減圧下でジクロロスルホキシドを除去し、残留物をテトラヒドロフラン（550mL）に溶解させ、前記体系を0度でアンモニアを30分間導入した。反応終了後、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、化合物BB1-2を得、そのまま次の反応に使用した。
【０１６０】
工程2：化合物BB-1の合成。
【０１６１】
化合物BB1-2（20g）、ホルムアミジン酢酸塩（19.36g，186.01mmol）をエタノール（800mL）に添加し、体系を80℃で16時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、水（500mL)で希釈し、ろ過して、化合物BB-1を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.20(d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.96(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 1 H)。
【０１６２】
参考例2：フラグメントBB-2
【０１６３】
【化５４】
2021503447.tif 000056
【０１６４】
工程1：化合物BB2-2の合成。
【０１６５】
化合物BB2-1(20.00g,176.82mmol,18.87mL)、ヨウ化メチル(37.65g,265.23mmol,16.51mL)、炭酸カリウム(48.88g,353.64mmol)をDMF(100mL)に添加し、体系を25℃で48時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水(200mL)で希釈し、塩化メチレン(200mL)で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(酢酸エチル：石油エーテル=0%~15%)によって分離し、化合物BB2-2を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ:4.23 - 4.34(m, 2 H), 3.56(q, J=7.4 Hz, 1 H), 1.61(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37(m, 3 H)。
【０１６６】
工程2：化合物BB2-3の合成。
【０１６７】
化合物BB2-2(2.30g,18.09mmol)をエタノール(20.00mL)に溶解させ、その後に窒素ガス流の下でラニーニッケル(1.55g,18.09mmol)を添加し、体系を50 Pa水素ガス圧力下、25℃で24時間撹拌した。反応終了後、体系をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(メタノール：塩化メチレン=0%~6%)によって分離し、化合物BB2-3を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:4.01 - 4.09(m, 2 H), 2.72(dd, J=12.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.55 - 2.62(m, 1 H), 2.35 - 2.45(m, 1 H), 1.18(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.04(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０１６８】
工程3：化合物BB2-5の合成。
【０１６９】
化合物BB2-4(1.20g,5.55mmol)、化合物BB2-3(800mg,6.11mmol)、EDCI(1.09g,5.66mmol),2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド(722mg,6.49mmol)、トリエチルアミン(2.25g,22.20mmol,3.08mL)を塩化メチレン(120mL)に添加し、体系を50℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(200mL)で希釈し、塩化メチレン(200mL)で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(メタノール：塩化メチレン=0%~2%)によって分離し、化合物BB2-5を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.46(t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.61(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.26(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.52(br s, 2 H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.37 - 3.45(m, 1 H), 3.21 - 3.29(m, 1 H), 2.67 - 2.80(m, 1 H), 1.17(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０１７０】
工程4：化合物BB-2の合成
化合物BB2-5(1.00g,2.86mmol)をギ酸(24.40g,530.09mmol,20.00mL)に添加し、体系を100℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(酢酸エチル：石油エーテル=0%~40%)によって分離し、化合物BB-2を得た。MS-ESI m/z: 340.8 [M+H]+。
【０１７１】
参考例3:フラグメントBB-3
【０１７２】
【化５５】
2021503447.tif 000057
【０１７３】
工程1:化合物BB-3の合成
化合物BB-3-1(10.00 g, 39.98 mmol)をピリジン(20 mL)に溶解させ、さらにこれに化合物BB-3-2(9.16 g, 39.98 mmol, 5.83 mL)を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、水(200mL)で希釈し、さらに酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-3を得た。
【０１７４】
参考例4：フラグメントBB-4
【０１７５】
【化５６】
2021503447.tif 000058
【０１７６】
工程1:化合物BB-4-3の合成
化合物BB-4-1(200 mg, 1.07 mmol)をピリジン(5.00 mL)に溶解し、これに化合物BB-4-2(245 mg, 1.07 mmol, 156.00 μL)を滴下し、25℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥して目的化合物BB-4-3を得た。
【０１７７】
工程2:化合物BB-4の合成
化合物BB-4-3(400mg, 1.05 mmol)、化合物BB-4-4(400 mg, 1.58 mmol)、酢酸カリウム(207 mg, 2.11 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(77 mg, 105.23 μmol)をジオキサン(12 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で16時間撹拌した。反応液を水(100mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(100mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-4を得た。
【０１７８】
参考例5：フラグメントBB-5
【０１７９】
【化５７】
2021503447.tif 000059
【０１８０】
工程1:化合物BB-5-2の合成
室温下で化合物BB-5-1(10.00 g, 88.35 mmol)をクロロスルホン酸(35.00 g, 300.39 mmol, 20.00 mL)に溶解させ、140℃で18時間撹拌した。反応液を30℃に冷却し、反応液に五塩化リン(36.80g, 176.70 mmol)を分割添加し、反応液を110℃で1時間撹拌した。反応液を30℃に冷却し、反応液に氷水(100mL)を滴ずつ添加し、塩化メチレン(100mL×5)で抽出し、有機相を水(100mL×3)で洗浄し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-5-2を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ:2.75(s, 3 H), 2.73(s, 3 H), 2.72 - 2.74(m, 1 H)。
【０１８１】
工程2:化合物BB-5-4の合成
25℃で化合物BB-5-2(265 mg, 1.42 mmol)をピリジン(1.00 mL)に溶解させ、さらにこれに化合物BB-5-3(300 mg, 1.42 mmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2：1)は、新しいポイントが生成されたことを示した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル: 酢酸エチル=1：0~1：1)によって精製して目的化合物BB-5-4を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ:8.40(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.89(d, J=2.0 Hz, 1 H), 2.65(s, 3 H), 2.45(s, 3 H), 2.30 - 2.34(m, 3 H)。
【０１８２】
工程3:化合物BB-5の合成
化合物BB-5-4(300 mg, 828.11 μμmol)、化合物BB-5-5(315 mg, 1.24 mmol)、酢酸カリウム(243 mg, 2.48 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(61mg, 83.37 μmol)をジオキサン(12 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で1時間撹拌した。反応液を水(100mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(100mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-5を得た。
【０１８３】
参考例6：フラグメントBB-6
【０１８４】
【化５８】
2021503447.tif 000060
【０１８５】
工程1：化合物BB-6-1の合成
3-アミノ-5-ブロモピリジン(200 mg, 1.16 mmol)及び2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(265 mg, 1.16 mmol)のピリジン(1 mL)溶液を15℃で16時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥した。反応液に水(50 mL)を添加し、塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~10%)によって精製してBB-6-1を得た。MS-ESI m/z: 364.7 [M+H]+,366.7 [M+H+2]+。
【０１８６】
工程2：化合物BB-6の合成
BB-6-1(320 mg, 875.25 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(333 mg, 1.31 mmol)、酢酸カリウム(258 mg, 2.63 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(64 mg, 87.47 μmol)のジオキサン(20 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で、反応液を100℃に加熱して16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(100mL)で粗品をスラリ化し洗浄し、その後に塩化メチレン(100 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮してBB-6を得た。MS-ESI m/z: 330.8。
【０１８７】
参考例7：フラグメントBB-7
【０１８８】
【化５９】
2021503447.tif 000061
【０１８９】
工程1:化合物BB-7-2の合成
室温下で化合物BB-7-1(10.00 g, 88.35 mmol)をクロロスルホン酸(35.00 g, 300.39 mmol, 20.00 mL)に溶解させ、140℃で18時間撹拌した。反応液を30℃に冷却し、反応液に五塩化リン(36.80g, 176.70 mmol)を分割添加し、反応液を110℃で1時間撹拌した。反応液を30℃に冷却し、反応液に氷水(100mL)を滴ずつ添加し、塩化メチレン(100mL×5)で抽出し、有機相を水(100mL×3)で洗浄し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-7-2を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.75(s, 3 H), 2.73(s, 3 H), 2.72 - 2.74(m, 1 H)。
【０１９０】
工程2:化合物BB-7-4の合成
化合物BB-7-2(1.2 g, 5.47 mmol)、化合物BB-7-3(1.02 g, 5.47 mmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、15℃で16時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-7-4を得た。
【０１９１】
工程3:化合物BB-7の合成
化合物BB-7-4(2.10 g, 5.43 mmol)、化合物BB-7-5(2.07 g, 8.14 mmol)、酢酸カリウム(1.6 g, 16.30 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(0.4 g, 546.67 μmol)をジオキサン(80 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、105℃で16時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-7を得た。
【０１９２】
参考例8：フラグメントBB-8
【０１９３】
【化６０】
2021503447.tif 000062
【０１９４】
工程1:化合物BB-8-3の合成
化合物BB-8-1(3.00 g, 16.04 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解させ、さらにこれに化合物BB-8-2(3.67 g, 16.04 mmol, 2.34 mL)をゆっくりと添加し、25℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2：1)は新しい点が生成されたことを示した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル: 酢酸エチル=1：0~10：3)によって精製して目的化合物BB-8-3を得た。
【０１９５】
工程2:化合物BB-8の合成
化合物BB-8-3(5.50 g, 12.87 mmol)、化合物BB-8-4(4.90 g, 19.30mmol)、酢酸カリウム(3.76 g, 38.35 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(941.00 mg, 1.29 mmol)をジオキサン(200 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で16時間撹拌した。反応液を水(200mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(200mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物BB-8を得た。
【０１９６】
参考例9：BB-9
【０１９７】
【化６１】
2021503447.tif 000063
【０１９８】
工程1：化合物BB-9-1の合成
3-アミノ-5-ブロモピリジン(200 mg, 1.16 mmol)及び2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロリド(366 mg, 1.73 mmol)のピリジン(1 mL)溶液を15℃で16時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥した。反応液に水(50 mL)を添加し、塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮してBB-9-1を得た。MS-ESI m/z: 347.8 [M+H]+,349.8 [M+H+2]+。
【０１９９】
工程2：化合物BB-9の合成
BB-9-1(0.3 g, 838.13 μmol, 純度:97.29%)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.319 g, 1.26 mmol)、酢酸カリウム(0.247 g, 2.52 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.061 g, 83.37 μmol)のジオキサン(20 mL)の懸濁液を窒素ガスで三回置換し、その後に窒素ガス保護下で、反応液を100℃に加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(50mL)で粗品をスラリ化し、洗浄し、その後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮してBB-9を得た。MS-ESI m/z: 313.9。
【０２００】
参考例10：フラグメントBB-10
【０２０１】
【化６２】
2021503447.tif 000064
【０２０２】
工程1：化合物BB-10-1の合成
15℃で2,4-ジメチルチアゾール(2.00 g, 17.67 mmol)をクロロスルホン酸(7.00 g, 60.08 mmol)溶液に添加した。反応液を140℃で撹拌し18時間反応させた。その後に30℃に冷却し、これに五塩化リン(7.36 g, 35.34 mmol)を分割添加し、110℃で撹拌し、1時間反応させた。反応終了後、30℃に冷却し、その後に撹拌されている氷水混合物(50mL)に滴下した。その後に、塩化メチレン(50mL)で３回抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0%,5%,10%)によって分離、精製して目的化合物BB-10-1を得た。 MS-ESI m/z: 211.7 [M+H]+。
【０２０３】
工程2：化合物BB-10の合成
5℃でBB-10-2(2.13 g, 8.50 mmol)のピリジン(4 mL)溶液にBB-10-1(1.80 g, 8.50 mmol)を10分間内で滴下した。反応液を5℃で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮してBB-10を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 426.0 [M+H]+。
【０２０４】
対照例1：R001
【０２０５】
【化６３】
2021503447.tif 000065
【０２０６】
工程1：化合物R001-1の合成
化合物BB-1(1.00 g, 4.44 mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(952 mg, 4.88 mmol)及び炭酸セシウム(2.17 g, 6.66 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドメチルアセタール(15 mL)に溶解させ、60℃に加熱し3時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物R001-1を得た(MS-ESI m/z: 340.80[M+H]+,342.8 [M+H+2]+。
【０２０７】
工程2：化合物R001の合成
化合物R001-1(1.00 g, 2.95 mmol)、BB-3(1.31 g, 2.95 mmol)、酢酸カリウム(1.16 g, 11.80 mmol)をジオキサン(10 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、その後にフェロセン二塩化パラジウム(43.15 mg, 59.00 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(100 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、HPLC分取カラムによって分離して目的化合物R001を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:8.34(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.97(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.82(m, 1H), 7.82 - 7.74(m, 1H), 7.25(br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.05(m, 1H), 4.21 - 4.07(m, 4H), 3.98(s, 3H), 2.53 - 2.35(m, 2H), 2.16(quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 574.9.0[M+H]+, 376.9.[M+H+2]+。
【０２０８】
対照例2：R002,R003
【０２０９】
【化６４】
2021503447.tif 000066
【０２１０】
工程1：化合物R002及びR003の合成
化合物WX064-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、エナンチオマーR002及びR003を得た。保持時間はそれぞれ2.802min、2.259minであり、比例は1：1であった。R002：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 12.55(br s, 1H), 10.26(br s, 1H), 8.46 - 8.32(m, 2H), 8.25(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.87(m, 1H), 8.03 - 7.87(m, 1H), 8.02 - 7.63(m, 2H), 7.36(dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13(m, 1H), 4.11 - 4.02(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.04 - 2.92(m, 1H), 1.14(d, J=7.3 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+,549.0[M+H+2]+。R003：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 8.42 - 8.33(m, 2H), 8.25(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.96(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.69(m, 2H), 7.36(dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.01(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.04 - 2.90(m, 1H), 1.14(d, J=7.3 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+,549.0[M+H+2]+。
【０２１１】
対照例3：R004,R005
【０２１２】
【化６５】
2021503447.tif 000067
【０２１３】
工程1:化合物R004-1の合成
化合物BB-2(10.00 g, 29.48 mmol)、水酸化リチウム一水和物(12.37 g, 294.80 mmol)をエタノール(50 mL)及び水(50mL)に溶解させ、10℃で16時間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=10：1)は新しい点が生成されたことを示した。反応液を塩酸(4mol/L)でpH=3~4に調整し、その後に混合液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物R004-1を得た。
【０２１４】
工程2:化合物R004-2の合成
化合物R004-1(1.00 g, 3.21 mmol)をジクロロスルホキシド(1.64 g, 13.78 mmol, 1.00 mL)及びメタノール(20mL)に溶解させ、窒素ガス保護下、60℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10：1)は新しい点が生成されたことを示した。反応液を回転乾燥し、その後に、混合液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、有機相を回転乾燥して,シリカゲルカラムによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=5：1-5：3)、目的化合物R004-2を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ:1.30(d, J=7.53 Hz, 3 H)3.17(dqd, J=9.32, 7.27, 7.27, 7.27, 5.02 Hz, 1 H)3.66(s, 3 H)4.02(dd, J=13.55, 9.03 Hz, 1 H)4.18(dd, J=13.55, 5.02 Hz, 1 H)7.58(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.83(dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H)8.12(s, 1 H)8.42(d, J=2.51 Hz, 1 H)。
【０２１５】
工程3:化合物R004-3の合成
化合物R004-2(150 mg, 461.32 μmol)、化合物BB-3(200 mg, 451.77 μmol)、酢酸カリウム(180 mg, 1.83 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(33 mg, 45.10 μmol)をジオキサン(8 mL)及び水(1.5mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で30分間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=10：1)は新しい点が生成されたことを示した。反応液を回転乾燥し、さらに水(20mL)で希釈し、さらに酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、有機相を取り、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、さらに分取TLC(塩化メチレン: メタノール= 10: 1)によって分離、精製して、目的化合物R004-3を得た。
【０２１６】
工程4:化合物R004及びR005の合成
化合物R004-3を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、エナンチオマーR004及びR005を得た。R004：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.15(d, J=7.03 Hz, 3 H)3.07(sxt, J=7.18 Hz, 1 H)3.57(s, 3 H)3.69(s, 3 H)4.04 - 4.24(m, 2 H)7.32 - 7.40(m, 1 H)7.70 - 7.79(m, 2 H)7.91(d, J=2.26 Hz, 1 H)7.96(dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H)8.08(dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H)8.24(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.37(s, 1 H)8.39(d, J=2.01 Hz, 1 H)。R005: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:1.15(d, J=7.03 Hz, 3 H)3.07(sxt, J=7.13 Hz, 1 H)3.57(s, 3 H)3.69(s, 3 H)4.04 - 4.25(m, 2 H)7.36(td, J=8.41, 2.51 Hz, 1 H)7.69 - 7.80(m, 2 H)7.91(d, J=2.26 Hz, 1 H)7.96(dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H)8.08(dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H)8.24(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.37(s, 1 H)8.40(d, J=2.26 Hz, 1 H)。保持時間はそれぞれ1.548 min、1.782minであり、比例は1：1であった。
【０２１７】
対照例4：R006,R007
【０２１８】
【化６６】
2021503447.tif 000068
【０２１９】
工程1:化合物R006-1の合成
化合物R004-2(350 mg, 1.08 mmol)、化合物BB-8(400 mg, 1.16 mmol)、酢酸カリウム(460 mg, 4.69 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(85 mg, 116.17 μmol)をジオキサン(15mL)及び水(3mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で30分間撹拌した。TLC(塩化メチレン:メタノール=10：1)は新しい点が生成されたことを示した。反応液を回転乾燥し、さらに水(20mL)で希釈し、さらに酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、有機相を取り、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、さらに分取TLC(塩化メチレン: メタノール= 10: 1)によって分離、精製して、目的化合物R006-1を得た。
【０２２０】
工程2:化合物R006及びR007の合成
化合物R006-1を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: OD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)によって分離し、エナンチオマーR006及びR007を得た。R006： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.15(d, J=7.28 Hz, 3 H)2.37(s, 3 H)3.01 - 3.13(m, 1 H)3.57(s, 3 H)4.05 - 4.24(m, 2 H)7.37(td, J=8.47, 2.38 Hz, 1 H)7.71 - 7.81(m, 3 H)7.98(dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H)8.06(dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H)8.21(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.38(s, 1 H)8.64(br s, 1 H)。R007: 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 1.15(br d, J=7.03 Hz, 3 H)2.37(br s, 3 H)3.07(br d, J=7.53 Hz, 1 H)3.57(s, 3 H)4.05 - 4.25(m, 2 H)7.32 - 7.42(m, 1 H)7.69 - 7.84(m, 3 H)7.93 - 8.02(m, 1 H)8.06(br d, J=8.53 Hz, 1 H)8.21(br s, 1 H)8.38(s, 1 H)8.64(br s, 1 H)。保持時間はそれぞれ1.413 min、1.561minであり、比例は1：1であった。
【０２２１】
対照例5：R008
【０２２２】
【化６７】
2021503447.tif 000069
【０２２３】
工程1：化合物R008-2の合成。
【０２２４】
予め乾燥された反応瓶(8mL)に化合物R008-1(0.65 g, 1.64 mmol)、ヨウ化メチル(465 mg, 3.28 mmol, 204.22 μL)及びテトラヒドロフラン(6 mL)を順に添加し、最後にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M, 4.10 mL)をゆっくりと添加した。その後に窒素ガスで置換し、15℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液をメタノール(10mL)でクエンチし、その後に溶剤を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって分離し、精製し、さらに分取HPLCによって精製した。精製方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 42%-62%,10.5min。化合物R008-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98(br s, 1H), 7.81(dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(br s, 1H), 3.59(br s, 1H), 3.49 - 3.19(m, 1H), 3.08(br dd, J=6.5, 14.0 Hz, 1H), 2.87(s, 3H), 2.41(br s, 1H), 1.43(s, 10H), 0.91(br d, J=6.6 Hz, 3H)。
【０２２５】
工程2：化合物R008-3の合成。
【０２２６】
予め乾燥された反応瓶(10mL)に化合物R008-2(0.14 g, 341.21 μmol)、化合物BB-3(151 mg, 341.21 μmol)、酢酸カリウム(100 mg, 1.02 mmol)及び溶剤の1,4-ジオキサン(3 mL)、水(0.3 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換した後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(24.97 mg, 34.12 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換し、90℃に加熱し5時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温し、ろ過した後に、メタノール(20mL×2)で洗浄した後に、ろ液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取HPLCによって精製した。精製方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-65%,10.5min。化合物R008-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(s, 2H), 8.23(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.97(m, 2H), 7.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.13(br s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.21 - 3.10(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.49(br s, 1H), 1.44(br s, 9H), 0.97(br s, 3H)。
【０２２７】
工程3：化合物R008の合成。
【０２２８】
予め乾燥された反応瓶(8mL)に化合物R008-3(0.14 g, 216.68 μmol)及び塩化メチレン(3 mL)を順に添加し、最後に2,6-ルチジン(92.87 mg, 866.70 μmol, 100.95 μL)及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(144.47 mg, 650.03 μmol, 117.46 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で回転乾燥し、分取HPLCによって精製した。精製方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min。化合物R008を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)Shift = 8.35(s, 1H), 8.14 - 8.06(m, 2H), 7.92(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.69(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.86(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.94 - 2.82(m, 1H), 2.80 - 2.66(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.47 - 2.31(m, 2H), 1.01(d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０２２９】
対照例6：R009
【０２３０】
【化６８】
2021503447.tif 000070
【０２３１】
工程1：化合物R009-2の合成。
【０２３２】
予め乾燥された40mL反応瓶に原料R009-1(893 mg, 2.25 mmol)及び溶剤のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)を添加し、さらにヨウ化メチル(1.18 g, 8.34 mmol, 519.06 μL)を添加し、反応体系を0℃に置き、その後に水素化ナトリウム(135.20 mg, 5.63 mmol, 2.5 eq)を添加し、さらに25℃で2 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL×3)で有機相を抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で回転乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0-3：1)によって分離し、精製して目的化合物R009-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00(s, 6H), 7.81(dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.24(m, 2H), 3.12 - 3.02(m, 1H), 2.41(br s, 1H), 2.02(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 2H), 0.91(br d, J=6.6 Hz, 3H)。
【０２３３】
工程2：化合物R009-3の合成。
【０２３４】
予め乾燥された反応瓶に原料R009-2(860.00 mg, 2.10 mmol)、原料BB-3(1.02 g, 2.31 mmol)及び溶剤の水(1 mL)、1,4-ジオキサン(10 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(411.40 mg, 4.19 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(153.37 mg, 209.60 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10mL)を添加し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で回転乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0〜1：1)によって分離し、精製して、目的化合物R009-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.35(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10(m, 1H), 8.03(br s, 1H), 7.99(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83(m, 1H), 7.81 - 7.77(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 4.23 - 4.04(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.65(br s, 1H), 3.55 - 3.27(m, 1H), 3.13(br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.93(s, 3H), 2.49(br s, 1H), 2.56 - 2.40(m, 1H), 2.56 - 2.40(m, 1H), 1.47(s, 10H), 0.96(br d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０２３５】
工程3：化合物R009の合成。
【０２３６】
予め乾燥された反応瓶に原料R009-3(470 mg, 727.41 μmol)及び溶剤の塩化メチレン(5 mL)を添加し、その後にR009-4(311.78 mg, 2.91 mmol, 338.89 μL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(485.02 mg, 2.18 mmol, 394.32 μL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接に減圧下で回転乾燥し、分取HPLC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min)によって分離し、生成物R009を得た。1H NMR及びMS検出によれば、構造が正しいであることを示し、HPLC検出によれば、保持時間が1.698分であることを示し、SFC検出によれば、当該生成物が単一の配置で、ee%=100%であることを示した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.13(m, 1H), 8.13 - 8.10(m, 2H), 7.94(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82(m, 1H), 7.79 - 7.75(m, 1H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 7.12(ddd, J=2.4, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.95(m, 4H), 2.88(br s, 5H), 2.60 - 2.55(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.35(qd, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 - 1.00(m, 1H), 1.07 - 1.00(m, 1H), 1.07 - 1.00(m, 1H)。
【０２３７】
対照例7：R010
【０２３８】
【化６９】
2021503447.tif 000071
【０２３９】
工程1:化合物R010-2の合成
化合物R010-1(0.301 g, 1.29 mmol)、化合物BB-1(0.2 g, 647.26 μmol)、炭酸セシウム(0.843 g, 2.59 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00 mL)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物R010-2を得た。
【０２４０】
工程2:化合物R010の合成
化合物R010-2(0.2 g, 514.04 μmol)、化合物BB-8(0.177 g, 513.71 μmol)、酢酸カリウム(0.202 g, 2.06 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(0.038 g, 51.93 μmol)をジオキサン(5.00 mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥した。得られた物質を分取HPLC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm;移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)-ACN];B%: 23%-33%,8min))によって分離し、目的化合物R010を得た。1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.57(d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.31 - 8.38(m, 2 H), 8.09(dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1 H), 8.02(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30(m, 1 H), 4.26(t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.85(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.51(s, 3 H), 2.43(s, 6 H)。
【０２４１】
対照例8：R011
【０２４２】
【化７０】
2021503447.tif 000072
【０２４３】
工程1：化合物R011-3の合成
化合物R011-1(1 g, 4.63 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、これに化合物R011-2(428.45 mg, 4.86 mmol, 530.92 μL)、EDCI(905.12 mg, 4.72 mmol, 1.02 eq)、HOPO(601.70 mg, 5.42 mmol, 1.17 eq)及びトリエチルアミン(1.87 g, 18.52 mmol, 2.58 mL, 4 eq)を添加し、反応液を40℃の条件下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を10mL水で洗浄し、有機相を回転乾燥し、目的化合物R011-3を得た。1HNMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.40(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24(m, 1 H), 6.71(br s, 1 H), 6.49(d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.49(br s, 2 H), 3.39(q, J=5.4 Hz, 2 H), 2.43(t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.19(s, 6 H)。
【０２４４】
工程2：化合物R011-4の合成
化合物R011-3(1.1 g, 3.84 mmol)をギ酸(22.67 g, 492.48 mmol, 18.58 mL)に溶解させ、反応液を100℃の条件下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、目的化合物R011-4を得た。MS-ESI m/z: 297.9 [M+H]+。
【０２４５】
工程3：化合物R011-7の合成
化合物R011-5(0.2 g, 799.67 μmol)をピリジン(3 mL)に溶解させ、これに化合物R011-6(158.74 mg, 815.67 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、目的化合物R011-7を得た。1HNMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.25(br t, J=7.8 Hz, 2 H), 8.17(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75(m, 2 H), 6.83(br s, 1 H), 3.71(s, 3 H), 1.26(s, 12 H)。
【０２４６】
工程4：化合物R011の合成
化合物R011-7(0.3 g, 734.84 μmol)をジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、これに酢酸カリウム(288.48 mg, 2.94 mmol)、化合物R011-4(217.63 mg, 734.84 μmol)及びPd(dppf)Cl2(120.02 mg, 146.97 μmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃の条件下で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離し、目的化合物R011を得た。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.37(s, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.27(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.08(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.92(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.83(dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.78(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42(t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.12(br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.69(s, 3 H), 2.63(br t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.24(s, 6 H)。MS-ESI m/z: 498.3 [M+H]+。
【０２４７】
対照例9：R012
【０２４８】
【化７１】
2021503447.tif 000073
【０２４９】
工程1：化合物R012-1の合成
2-メトキシ-3-アミノ-5-ピリジンボレート(0.5 g, 2.00 mmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃で2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(446.28 mg, 2.10 mmol)を添加し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。有機溶剤を回転乾燥し、水(200 mL)を添加し、塩化メチレン(100 mL)で3回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物R012-1を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.64(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.70(m, 1H), 7.62(dd, J=6.0, 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.96(m, 1H), 3.77(s, 3H), 1.36(s, 12H)。
【０２５０】
工程2：化合物R012-3の合成
化合物2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(2.0 g, 9.26 mmol)をDMF(20.0 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.87 g, 18.52 mmol)及びHATU(3.52 g, 9.26 mmol)、R012-2(1.08 g, 9.26 mmol)を添加し、28℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水(200 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL)で3回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去して目的化合物R012-3を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 7.60(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27(dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.62(m, 6H), 1.13(t, J=7.3 Hz, 6H)。
【０２５１】
工程3：化合物R012-4の合成
化合物R012-3(1.0 g, 3.18 mmol)をエタノール(40 mL)に溶解させ、ホルムアミジン酢酸塩(662.64 mg, 6.36 mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL)で3回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去して目的化合物R012-4を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.94(dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68(q, J=7.0 Hz, 4H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 6H)。
【０２５２】
工程4：化合物R012の合成
R012-4(0.2 g, 616.87 μmol)及びR012-1(262.94 mg, 616.87 μmol)をジオキサン(5.00 mL)及び水(1.00 mL)に溶解させ、これに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100.75 mg, 123.37 μmol)及び酢酸カリウム(242.17 mg, 2.47 mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、95℃で2時間撹拌し、反応終了後、これに水(50 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、得られた油状残留物を厚い分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：塩化メチレン/メタノール= 15：1)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物R012を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.31(br s, 1H), 8.14 - 7.90(m, 3H), 7.89 - 7.62(m, 3H), 7.01 - 6.78(m, 2H), 3.97(br s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.71(br s, 2H), 2.48(q, J=6.5 Hz, 4H), 0.87(br t, J=6.9 Hz, 6H)。MS-ESI m/z: 544.2[M+H]+,546.2[M+H+2]+。
【０２５３】
実施例1：WX001
【０２５４】
【化７２】
2021503447.tif 000074
【０２５５】
工程1：化合物WX001-3の合成
WX001-1(500.00 mg, 2.31 mmol)、WX001-2(350.00 mg, 2.28 mmol, 1.0HCl)、トリエチルアミン(730.00 mg, 7.21 mmol, 1.00 mL)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(260.00 mg, 2.34 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(450.00 mg, 2.35 mmol)を塩化メチレン(50.00 mL)に溶解させ、50℃で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(50 mL)で洗浄し、有機相を濃縮して目的化合物WX001-3を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 315.0 [M+H]+,317.0 [M+H+2]+。
【０２５６】
工程2：化合物WX001-4の合成
化合物WX001-3(900.00 mg, 2.52 mmol)のギ酸溶液(20 mL)を100℃で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して目的化合物WX001-4を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ: 8.36(d, J=2.26 Hz, 1 H)8.13 - 8.24(m, 1 H)7.73 - 7.82(m, 1 H)7.49 - 7.58(m, 1 H)4.19(t, J=6.02 Hz, 2 H)4.07(q, J=7.03 Hz, 2 H)2.82(t, J=6.02 Hz, 2 H)1.09 - 1.20(m, 3 H)。MS-ESI m/z: 324.9 [M+H]+,326.9 [M+H+2]+。
【０２５７】
工程3：化合物WX001-5の合成
0℃でアンモニアをWX001-4(950.00 mg, 2.92 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に0.5時間導入した。その後に60℃で、詰めた釜で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮してWX001-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 296.0 [M+H]+,298.0 [M+H+2]+。
【０２５８】
工程4：化合物WX001の合成
WX001-5(200.00 mg, 675.40 μmol)、BB-3(300.00 mg, 648.38 μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55.00 mg, 75.17 μmol)及び酢酸カリウム(300.00 mg, 3.06 mmol)のジオキサン(10 mL)と水(2 mL)の混合溶液を窒素ガス保護下、100℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(30 mL)で洗浄し、塩化メチレン(30 mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤：塩化メチレン/メタノール=0%-5%)によって分離し、目的化合物WX001を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ: 8.34(d, J=2.26 Hz, 1 H)8.28(s, 1 H)8.11 - 8.21(m, 2 H)7.99(d, J=2.26 Hz, 1 H)7.77 - 7.91(m, 2 H)7.56(s, 1 H)7.27(d, J=2.51 Hz, 1 H)7.09 - 7.18(m, 1 H)5.33 - 5.63(m, 2 H)4.35(t, J=6.02 Hz, 2 H)4.00(s, 3 H)2.86(t, J=6.02 Hz, 2 H)。MS-ESI m/z: 532.1 [M+H]+。
【０２５９】
実施例2： WX002
【０２６０】
【化７３】
2021503447.tif 000075
【０２６１】
工程1：化合物WX002-1の合成
化合物R001-1(200.00 mg, 589.66 μmol)、BB-4(203.17 mg, 589.66 μmol)、酢酸カリウム(231.48 mg, 2.36 mmol)をジオキサン(1 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、その後にフェロセン二塩化パラジウム(8.63 mg, 11.79 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で100℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/= 1：10)によって分離した後に、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX002-1を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ:8.61(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.30(m, 2H), 8.09(dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76(m, 1H), 7.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 1H), 4.20 - 4.14(m, 2H), 4.22 - 4.00(m, 2H), 2.58 - 2.41(m, 5H), 2.30 - 2.03(m, 2H), 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 558.09[M+H]+, 560.9[M+H+2]+。
【０２６２】
工程2：化合物WX002の合成
化合物WX002-1(200.00 mg, 357.78 μmol)をメチルアミンアルコール溶液(20 mL)に溶解させ、80℃に加熱して2時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX002を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ:8.59(s, 1H), 8.42 - 8.30(m, 2H), 8.09(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.03(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.16(m, 1H), 4.15(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.39 - 2.24(m, 2H), 2.14(quin, J=7.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z: 543.9[M+H]+, 545.9[M+H+2]+。
【０２６３】
実施例3： WX003
【０２６４】
【化７４】
2021503447.tif 000076
【０２６５】
工程1：化合物WX003-1の合成
化合物R001(800.00 mg, 1.39 mmol)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)及び水(10.0 mL)に溶解させ、その後に水酸化リチウム(233.51 mg, 5.57 mmol)を添加し、反応液を10℃で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、水相を0℃で希塩酸(1 M)でPH約2に調節し、塩化メチレン(100 mL×3)で抽出し、３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX003-1を得た。MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+, 549.0[M+H+2]+。
【０２６６】
工程2：化合物WX003-2の合成
化合物WX003-1(200.00 mg, 365.66 μmol)を塩化チオニル(5.0 mL)に溶解させ、80℃に加熱して1時間回流させた。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX003-2を得、そのまま次の工程に使用した。
【０２６７】
工程3：化合物WX003の合成
化合物イソプロピルアミン(12.55 mg, 212.24 μmol)、トリエチルアミン(35.79 mg, 353.74 μmol)を無水塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、0℃で撹拌しながらWX003-2(100.00 mg, 176.87 μmol)の塩化メチレン(1 mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm;移動相: [水水(0.04%NH3H2O)-ACN];B%: 10%-40%,40min)によって分離し、目的化合物WX003を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.37(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.07(m, 3H), 8.00(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.73(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.30(br s, 1H), 7.18 - 7.01(m, 1H), 5.73 - 5.59(m, 1H), 4.19 - 4.05(m, 3H), 4.00(s, 3H), 2.34 - 2.13(m, 4H), 1.19(d, J=6.5 Hz, 6H)。 MS-ESI m/z: 588.1[M+H]+, 560.1[M+H+2]+。
【０２６８】
実施例4： WX004
【０２６９】
【化７５】
2021503447.tif 000077
【０２７０】
工程1：化合物WX004-1の合成
化合物WX002-1(0.3 g, 536.66 μmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及び水(10 mL)に溶解させ、その後に水酸化リチウム(90.08 mg, 2.15 mmol)を添加し、反応液を15℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、水相を0℃で希塩酸(1 M)でPH~2に調節し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX004-1を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 531.0[M+H]+, 532.0[M+H+2]+。
【０２７１】
工程2：化合物WX004の合成
化合物WX004-1(50 mg, 94.17 μmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、TEA(19.06 mg, 188.34 μmol)及びHATU(35.81 mg, 94.17 μmol、イソプロピルアミン(6.12 mg, 103.59 μmol)を添加し、10℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX004を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ:8.57(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.30(m, 2H), 8.09(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.07(m, 1H), 4.15(t, J=7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.09(m, 1H), 3.97 - 3.83(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.34 - 2.23(m, 2H), 2.17 - 2.03(m, 2H), 1.12(d, J=6.5 Hz, 6H)。MS-ESI m/z: 572.0[M+H]+, 574.0[M+H+2]+。
【０２７２】
実施例5： WX005
【０２７３】
【化７６】
2021503447.tif 000078
【０２７４】
工程1：化合物WX005の合成
化合物WX004-1(50 mg, 94.17 μmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、TEA(19.06 mg, 188.34 μmol)及びHATU(35.81 mg, 94.17 μmol、テトラヒドロピロール(7.37 mg, 103.59 μmol)を添加し、10℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX005を得た。1H NMR(400MHz, 400MHz, Methanol-d4)δ:8.58(s, 1H), 8.40 - 8.26(m, 2H), 8.09(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 8.02(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79(dd, J=3.5, 8.3 Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.18(m, 1H), 4.18(br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.23(m, 2H), 3.30 - 3.22(m, 2H), 2.50(m, 5H), 2.17(quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.96(quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.82(quin, J=6.8 Hz, 2H)。MS-ESI m/z: 583.9[M+H]+, 586.0[M+H+2]+。
【０２７５】
実施例6： WX006
【０２７６】
【化７７】
2021503447.tif 000079
【０２７７】
工程1：化合物WX006-1の合成
化合物R001-1(500 mg, 1.53 mmol)、BB-5(518.33 mg, 1.53 mmol)、酢酸カリウム(599.90 mg, 6.11 mmol)をジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、その後にフェロセン二塩化パラジウム(249.59 mg, 305.63 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で100℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(100 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/= 1：10)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX006-1を得た。MS-ESI m/z: 542.1[M+H]+, 544.1[M+H+2]+。
【０２７８】
工程2：化合物WX006-2の合成
化合物WX006-1(0.3 g, 553.87 μmol)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)及び水(10.0 mL)に溶解させ、その後に水酸化リチウム(92.97 mg, 2.22 mmol)を添加し、反応を15℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、水相を0℃で希塩酸(1 M)でPH~2に調節し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、水相を集めて、減圧下で溶剤を除去した。さらにメタノール(60 mL)を添加し、ろ過し、母液を減圧下で濃縮して目的化合物WX006-2を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 515.0[M+H]+, 515.8[M+H+2]+。
【０２７９】
工程3：化合物WX006の合成
化合物WX006-2(0.12 g, 233.65 μmol)をDMF(3 mL)に溶解させ、DIEA(60.40 mg, 467.30 μmol)及びHATU(88.84 mg, 233.65 μmol)、イソプロピルアミン(13.81 mg, 233.65 μmol)を添加し、10℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX006を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.39(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.98 - 7.83(m, 2H), 7.81 - 7.69(m, 1H), 5.54(br s, 1H), 5.35 - 5.13(m, 1H), 4.16 - 4.03(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.37(d, J=7.0 Hz, 6H), 2.22 - 2.00(m, 1H), 2.22 - 2.00(m, 4H), 1.10(d, J=6.5 Hz, 6H)。MS-ESI m/z: 555.2[M+H]+, 557.0[M+H+2]+。
【０２８０】
実施例7： WX007
【０２８１】
【化７８】
2021503447.tif 000080
【０２８２】
工程1：化合物WX007の合成
化合物WX006-2(50 mg, 94.17 μm)を塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、DIEA(60.39 mg, 467.30 μmol)及びHATU(88.84 mg, 233.65 μmol)、テトラヒドロピロール(16.62 mg, 233.65 μmol)を添加し、10℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/ = 1：15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX007を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.28(br s, 1H), 4.11(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.27(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.45 - 2.27(m, 8H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 1.89(td, J=7.1, 13.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.74(m, 2H)。MS-ESI m/z: 567.2[M+H]+, 568.1[M+H+2]+。
【０２８３】
実施例8：WX008、WX009
【０２８４】
【化７９】
2021503447.tif 000081
【０２８５】
工程1：化合物WX008-2の合成
化合物WX008-1(2.00 g, 15.61 mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、その後に0℃で水素化硼素ナトリウム(590.49 mg, 15.61 mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、飽和NH4Cl(5 mL)溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX008-2を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 4.14 - 4.11(m, 1H), 3.69 - 3.65(s, 3H), 2.70 - 2.57(m, 1H), 2.55 - 2.43(m, 2H), 2.16 - 2.07(m, 2H)。
【０２８６】
工程2：化合物WX008-3の合成
化合物WX008-2(500.00 mg, 3.84 mmol)、トリエチルアミン(777.14 mg, 7.68 mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、その後に0℃でメタンスルホニルクロリド(1.72 g, 14.98 mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(5 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX008-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ:5.03 - 4.90(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 3.72 - 3.69(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.91 - 2.79(m, 1H), 2.76 - 2.66(m, 2H), 2.55 - 2.42(m, 2H)。
【０２８７】
工程3：化合物WX008-4の合成
化合物BB-1(600.00 mg, 2.67 mmol)、WX008-3(555.18 mg, 2.67 mmol)及び炭酸セシウム(1.74 g, 5.33 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドメチルアセタール(5 mL)に溶解させ、60℃に加熱して6時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル= 3：1)によって分離し、目的化合物WX008-4を得た。MS-ESI m/z: 337.0[M+H]+,339.0[M+H+2]+。
【０２８８】
工程4：化合物WX008-5の合成
BB-6(0.2 g, 290.06 μmol,純度:59.85%)、WX008-4(0.177 g, 289.99 μmol)、酢酸カリウム(0.114 g, 1.16 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.021 g, 28.70 μmol)のジオキサン(8 mL)と水(1.6 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で、反応液を100℃に加熱し60分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(50mL)で粗品をスラリー化し、洗浄し、その後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~10%)によって分離してWX008-5を得た。MS-ESI m/z: 542.9 [M+H]+。
【０２８９】
工程5：化合物WX008-6の合成
WX008-5(0.25 g)のメチルアミン(10 mL)懸濁液を80℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10：1)によって分離し、目的化合物WX008-6を得た。
【０２９０】
工程6：化合物WX008及びWX009の合成
WX008-6はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm); 移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、シストランス異性体WX008(Rt = 4.034 min)及びWX009(Rt =4.829 min)を得た。NOE同定によれば、WX008はシス異性体である：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.42(d, J=1.25 Hz, 1 H)8.34(s, 1 H)8.23(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.10 - 8.18(m, 2 H)7.86(dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H)7.75(t, J=2.26 Hz, 1 H)7.63(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.33(dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H)7.18(ddd, J=8.91, 7.91, 2.51 Hz, 1 H)4.82 - 4.98(m, 1 H)2.82 - 2.95(m, 1 H)2.63 - 2.74(m, 5 H)2.48 - 2.60(m, 2 H)、MS-ESI m/z: 542.0 [M+H]+。WX009はトランス異性体である：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.44(br s, 1 H)8.29(s, 1 H)8.18 - 8.26(m, 2 H)8.15(dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H)7.90(br d, J=8.53 Hz, 1 H)7.77(s, 1 H)7.66(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.28 - 7.41(m, 1 H)7.19(br t, J=8.28 Hz, 1 H)5.22(quin, J=8.60 Hz, 1 H)3.00 - 3.11(m, 1 H)2.73 - 2.86(m, 2 H)2.57 - 2.70(m, 5 H)、MS-ESI m/z: 542.0 [M+H]+。
【０２９１】
実施例9：WX010、WX011
【０２９２】
【化８０】
2021503447.tif 000082
【０２９３】
工程1：化合物WX010-1の合成
BB-9(0.28 g, 381.85 μmol, 純度:53.91%)、WX008-4(0.233 g, 381.74 μmol, 純度:55.24%)、酢酸カリウム(0.15 g, 1.53 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.028 g, 38.27 μmol)のジオキサン(8 mL)と水(1.6 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で、反応液を100℃で60分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(100mL)で粗品をスラリー化し洗浄し、その後に塩化メチレン(100 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~10%)によって分離し、WX010-1を得た。MS-ESI m/z: 526.0 [M+H]+。
【０２９４】
工程2：化合物WX010-2の合成
WX010-1(0.15 g, 158.31 μmol)のメチルアミン(10 mL)懸濁液を80℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー((DCM:MeOH=10：1))によって分離し、目的化合物WX010-2を得た。
【０２９５】
工程3：化合物WX010及びWX011の合成
WX010-2は、SFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、目的化合物WX010(Rt = 3.703 min)及びWX011(Rt =4.458 min)を得た。NOE同定によれば、WX010はシス異性体である：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ:8.33(s, 1 H)8.20 - 8.29(m, 2 H)8.14(d, J=1.76 Hz, 1 H)7.92(dd, J=8.41, 2.13 Hz, 1 H)7.71(t, J=2.13 Hz, 1 H)7.67(d, J=8.53 Hz, 1 H)4.83 - 4.97(m, 1 H)2.82 - 2.96(m, 1 H)2.62 - 2.72(m, 5 H)2.53 - 2.61(m, 2 H)2.51(s, 3 H)2.40(s, 3 H)、MS-ESI m/z: 525.1 [M+H]+。WX011はトランス異性体である：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ:8.52(s, 1 H)8.19 - 8.35(m, 3 H)7.93(dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H)7.90 - 7.99(m, 1 H)7.79(t, J=2.01 Hz, 1 H)7.66(d, J=8.53 Hz, 1 H)5.21(quin, J=8.60 Hz, 1 H)3.00 - 3.12(m, 1 H)2.74 - 2.86(m, 2 H)2.59 - 2.72(m, 4 H)2.59 - 2.72(m, 1 H)2.52(s, 3 H)2.37(s, 3 H)、MS-ESI m/z: 525.1 [M+H]+。
【０２９６】
実施例10：WX012、WX013
【０２９７】
【化８１】
2021503447.tif 000083
【０２９８】
工程1：化合物WX012-1の合成
化合物WX008-4(150.00 mg, 444.88 μmol)、BB-4(189.83 mg, 444.88 μmol)、酢酸カリウム(174.64 mg, 1.78 mmol)をジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(65.10 mg, 88.98 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し3時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン = 1：10：0.01)によって分離し、目的化合物WX012-1を得た。MS-ESI m/z: 556.9[M+H]+,558.9[M+H+2]+。
【０２９９】
工程2：化合物WX012-2の合成
WX012-1(200.00 mg, 359.07 μmol)をメチルアミンアルコール溶液(20 mL)に溶解させ、80℃に加熱し一晩中撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(水s Xbridge 150*25mm 5μμm;移動相: [水水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 5%-35%,10min)によって分離し、化合物WX012-2を得た。
【０３００】
工程3：WX012及びWX013の合成
WX012-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)によって分離し、シストランス異性体WX012及びWX013を得て、保持時間は1.447 min及び1.686 minであり、比例は1：1であった。NOE同定によれば、WX012はシス異性体生成物である：1H NMR(400MHz, CDCl3))δ:8.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.17(m, 2H), 8.03(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.66(m, 3H), 7.24(dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.96(m, 1H), 5.73(br s, 1H), 5.15 - 4.93(m, 1H), 2.83 - 2.62(m, 8H), 2.47(s, 3H)。MS-ESI m/z: 555.9[M+H]+,557.9[M+H+2]+。WX013はランス異性体生成物である：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.51(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.88(m, 2H), 7.91 - 7.52(m, 3H), 7.37 - 7.23(m, 1H), 7.11 - 6.88(m, 1H), 5.48(br s, 1H), 5.14(quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.95(m, 1H), 2.93 - 2.67(m, 7H), 2.47(s, 3H)。MS-ESI m/z: 555.9[M+H]+, 557.9[M+H+2]+。
【０３０１】
実施例11：WX014、WX015
【０３０２】
【化８２】
2021503447.tif 000084
【０３０３】
工程1:化合物WX014-1の合成
化合物WX008-4(0.5 g, 1.48 mmol)、水酸化リチウム一水和物(124.45 mg, 2.97 mmol)をメタノール(4.00 mL)、テトラヒドロフラン(4ml)及び水(4mL)に溶解させ、さらに20℃で12時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、水(20mL)で希釈し、塩酸(2mol/L)でpH=4に調節し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物WX014-1を得た。
【０３０４】
工程2:化合物WX014-2の合成
化合物WX014-1(0.22 g, 680.82 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、さらに0℃、窒素ガス保護下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(351.95 mg, 2.72 mmol)、イソプロピルアミン(120.73 mg, 2.04 mmol, 175.48 μL)及び2-(7-ベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(388.30 mg, 1.02 mmol)を添加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を取り、それぞれ水(10mL×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL)で洗浄した。有機相を回転乾燥した後に目的化合物WX014-2を得た。
【０３０５】
工程3:化合物WX014-3の合成
化合物WX014-2(0.33 g, 906.01 μmol)、化合物BB-5(296.43 mg, 906.01 μmol)、酢酸カリウム(355.66 mg, 3.62 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(132.59 mg, 181.20 μmol)をジオキサン(10 mL)及び水(1.5mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)及び廃水処理剤溶液(8 mL)を添加し、一晩放置した。ろ過し、ろ液を回転乾燥した。分取HPLCによって分離し、目的化合物WX014-3を得た。
【０３０６】
工程4:化合物WX014及びWX015の合成
化合物WX014-3は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%; 流速:50mL/min)によって分離し、シストランス異性体WX014及びWX015を得て、保持時間はそれぞれ3.228min及び3.513minであった。NOE同定によれば、WX014はシス異性体である：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.45(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02-8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.77-7.81(m, 2H), 7.70(s, 1H), 4.88-4.92(t, J=8.8Hz , 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.61-2.63(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.05-1.06(d, J=6.8Hz, 6H)、MS-ESI m/z: 567.1[M+H]+。WX015はトランス異性体である：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.51(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99-8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.69(s, 1H), 5.27-5.31(t, J=9.2Hz , 1H), 3.88-3.93(m, 1H), 2.99(s, 1H), 2.74-2.79(m, 3H), 2.67(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.33(s, 6H), 1.07-1.08(d, J=6.8Hz, 6H)、MS-ESI m/z: 567.1[M+H]+。
【０３０７】
実施例12：WX016、WX017
【０３０８】
【化８３】
2021503447.tif 000085
【０３０９】
工程1：化合物WX016-1の合成
WX014-1(0.5 g, 1.55 mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(10.00 mL)に溶解させ、その後にテトラヒドロピロール(121.05 mg, 1.70 mmol, 142.08 μL)、テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(882.50 mg, 2.32 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(399.96 mg, 3.09 mmol, 539.03 μL)を添加し、混合溶液を窒素ガス保護下、25℃で5時間撹拌し、反応終了後、反応液に水(10.00 mL)を添加し、酢酸エチル(10.00 mL)で３回抽出し、有機相をそれぞれ水(10.00 mL×3)及び飽和食塩水(10.00 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を回転乾燥して、目的化合物WX016-1を得た。
【０３１０】
工程2：化合物WX016-2の合成
WX016-1(0.55 g, 1.41 mmol, )をジオキサン(5 mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で溶液にBB-7(573.94 mg, 1.75 mmol)、酢酸カリウム((573.84 mg, 5.85 mmol)、水(1.00 mL)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(213.92 mg, 292.36 μmol)を添加し、反応液を100℃に加熱し16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥し、分取HPLCによって分離し、目的化合物WX016-2を得た。
【０３１１】
工程3：WX016及びWX017の合成
WX016-2はSFC(クロマトグラフィーカラム:OD(250mm*30mm,10μm),溶離条件: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%; 流速:80mL/min)によって分離し、シストランス異性体WX016(Rt = 0.736 min)及びWX017(Rt = 0.946 min)を得た。NOE同定によれば、WX016はシス異性体である：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.67(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 5.09-5.18(m, 1H), 3.44-3.52(m, 4H), 3.12-3.20(m, 1H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.66-2.70(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.98-2.01(m, 2H), 1.87-1.91(m, 2H)。WX017はトランス異性体である：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.70(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.95-7.97(m, 1H), 7.80-7.83(m, 1H), 5.11-5.15(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.37-3.39(m, 3H), 2.91-2.95(s, 4H), 2.69(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.89-1.92(m, 4H)。
【０３１２】
実施例13：WX018、WX019
【０３１３】
【化８４】
2021503447.tif 000086
【０３１４】
工程1：化合物WX018-2の合成
化合物BB-1(50.00 mg, 222.18 μmol)、WX018-1(80.44 mg, 444.36 μmol)及び炭酸セシウム(144.78 mg, 444.36 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミドメチルアセタール(5 mL)に溶解させ、マイクロ波で100℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル= 3：1)によって分離し、目的化合物WX018-2を得た。MS-ESI m/z: 324.8[M+H]+,326.8[M+H+2]+。
【０３１５】
工程2：化合物WX018-3の合成
化合物WX018-2(60.02 mg, 141.47 μmol)、BB-3(65.44 mg, 141.47 μmol)、酢酸カリウム(55.53 mg, 565.88 μmol)をジオキサン(2 mL)及び水(0.2 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(2.07 mg, 2.83 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.02)によって分離し、目的化合物WX018-3を得た。MS-ESI m/z: 561.0[M+H]+,563.0[M+H+2]+。
【０３１６】
工程3：化合物WX018-4の合成
0℃でアンモニアをメタノール(30 mL)溶液に約30分間導入した。WX018-3(190.00 mg, 284.06 μmol)を前記アンモニアメタノール溶液に溶解させ、80℃に加熱し16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.2)によって分離し、さらにHPLC分取カラムn(AD(250mm*30mm,10μμm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%,min)によって分離し、目的化合物WX018-4を得た。
【０３１７】
工程4：化合物WX018,WX019の合成
化合物WX018-4は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、エナンチオマーWX018(保持時間：4.861 min)及びWX019(保持時間：5.517 min)を得た。WX018：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.05(m, 3H), 7.98(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.69(m, 2H), 7.28(br s, 1H), 7.19 - 7.00(m, 1H), 5.58(br s, 1H), 5.40 - 5.23(m, 1H), 4.28 - 4.12(m, 1H), 4.12 - 4.01(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.10(br dd, J=7.4, 14.4 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 546.1[M+H]+,548.1[M+H+2]+。WX019：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.08(m, 3H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.71(m, 1H), 7.27(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.05(m, 1H), 5.63(br s, 1H), 5.35(br s, 1H), 4.25 - 4.13(m, 1H), 4.12 - 4.02(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.10(br dd, J=6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 546.1[M+H]+,548.1[M+H+2]+。比例は1：1であった。
【０３１８】
実施例14：WX020
【０３１９】
【化８５】
2021503447.tif 000087
【０３２０】
工程1：化合物WX020-3の合成
WX020-1(500.00 mg, 2.03 mmol)、WX020-2(350.00 mg, 2.09 mmol, 1.0HCl)、トリエチルアミン(1.00 g, 9.89 mmol)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(250.00 mg, 2.25 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(500.00 mg, 2.61 mmol)を塩化メチレン(30.00 mL)に溶解させ、回流しながら撹拌し16時間反応させた。反応終了後、水(20 mL)で洗浄し、水相を塩化メチレン(20 mL)で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=0%-25%)によって分離し、目的化合物WX020-3を得た。MS-ESI m/z: 358.9 [M+H]+,360.9 [M+H+2]+。
【０３２１】
工程2：化合物WX020-4の合成
鉄粉(300.00 mg, 5.37 mmol)、化合物WX020-3(200.00 mg, 507.39 μmol)のギ酸溶液(10.00 mL)を100℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して目的化合物WX020-4を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+,341.0 [M+H+2]+。
【０３２２】
工程3：化合物WX020-5の合成
WX020-4(400.00 mg,1.18 mmol)及び水酸化ナトリウム(600.00 mg, 15.00 mmol)のメタノール(15 mL)と水(15 mL)の混合溶液を25℃で撹拌し16時間反応させた。その後に70℃に加熱し、さらに撹拌し16時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して溶剤メタノールを除去した。水相を1.0Mの塩酸水溶液でpH値が5-6になるまで中和した。この時、酢酸エチル(20 mL)で2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留して目的化合物WX020-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 325.0 [M+H]+,327.0 [M+H+2]+。
【０３２３】
工程4：化合物WX020-6の合成
WX020-5(180.00 mg)の塩化メチレン(30 mL)溶液に塩化オキサリル(139.83 mg, 1.10 mmol)を添加した。反応液を20℃で1時間撹拌した。その後に溶液にアンモニアを10分間バブリングした。反応液を撹拌し15時間反応させた。反応終了後、反応液を水(15 mL)で1回洗浄し、有機相を減圧下で濃縮してWX020-6を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 323.9 [M+H]+,325.9 [M+H+2]+。
【０３２４】
工程5：化合物WX020の合成
WX020-6(100.00 mg, 181.17 μmol)、BB-3(80.00 mg, 172.97 μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15.00 mg, 20.50 μmol)及び酢酸カリウム(15.00 mg, 20.50 μmol)のジオキサン(5 mL)と水(1 mL)の混合溶液を窒素ガス保護下、100℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(10 mL)で洗浄し、塩化メチレン(10 mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Kromasil 150*25mm*10μμm;移動相: [水水(0.05%水酸化アンモニウム水酸化アンモニウムv/v)-ACN];B%: 13%-43%,8min)によって分離し、目的化合物WX020を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.16(s, 1 H)8.02 - 8.10(m, 2 H)7.88(dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H)7.65 - 7.73(m, 2 H)7.47(d, J=2.26 Hz, 1 H)7.37(dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H)7.21 - 7.29(m, 2 H)7.12(s, 1 H)6.07(br s, 1 H)4.16(s, 2 H)3.81(s, 3 H)1.15(s, 6 H)。MS-ESI m/z: 560.0 [M+H]+。
【０３２５】
実施例15：WX021
【０３２６】
【化８６】
2021503447.tif 000088
【０３２７】
工程1：化合物WX021-3の合成
WX021-1(400.00 mg, 1.85 mmol)、WX021-2(314.00 mg, 1.87 mmol, 1.0HCl)、トリエチルアミン(600.00 mg, 5.93 mmol)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(210.00 mg, 1.89 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(375.00 mg, 1.96 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、50℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、水(50 mL)で洗浄し、有機相を濃縮し、目的化合物WX021-3を得、そのまま次の工程に使用した。
【０３２８】
工程2：化合物WX021-4の合成
WX021-3(1000.00 mg, 3.04 mmol)のギ酸溶液(20mL)を100℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して目的化合物WX021-4を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+,341.0 [M+H+2]+。
【０３２９】
工程3：化合物WX021-5の合成
WX021-4(1.0 g, 3.10 mmol)及び水酸化リチウム一水和物(1.30 g, 31.00 mmol)のメタノール(30 mL)と水(40 mL)の混合溶液を20℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、窒素ガス流をバブリングし溶剤メタノールを除去した。水相を1.0Mの塩酸水溶液をpHが3-4になるまで中和した。濾過して白色固体の析出物を集め、乾燥して目的化合物  WX021-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 325.0 [M+H]+,327.0 [M+H+2]+。
【０３３０】
工程4：化合物WX021-6の合成
WX021-5(450.00 mg, 1.38 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に塩化オキサリル(362.50 mg, 2.86 mmol)を添加した。反応を20℃で2時間撹拌した。その後に、-30℃で溶液にアンモニアを30分間バブリングした。20℃で反応液を撹拌し15時間反応させた。反応終了後、反応液を水(30 mL)で1回洗浄し、塩化メチレン(30 mL×2)で水相を抽出し、有機相を減圧下で濃縮してWX021-6を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 323.9 [M+H]+,325.9 [M+H+2]+。
【０３３１】
工程5：化合物WX021の合成
WX021-6(500.00 mg, 1.54 mmol)、BB-3(430.00 mg, 1.00 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(135.22 mg, 184.80 μmol)及び酢酸カリウム(700.00 mg, 7.13 mmol)のジオキサン(20 mL)と水(4 mL)の混合溶液を窒素ガス保護下、100℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(30 mL)で洗浄し、塩化メチレン(30 mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Xtimate C18 150*25mm*5μμm;移動相: [水水(0.225%FA)-ACN];B%: 46%-46%,12min)によって分離し、目的化合物WX021を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:10.27(s, 1 H)8.40(s, 1 H)8.15 - 8.30(m, 2 H)8.04 - 8.13(m, 1 H)7.88 - 7.99(m, 2 H)7.76(d, J=8.53 Hz, 2 H)7.30 - 7.52(m, 2 H)6.95(br s, 1 H)4.15(dd, J=12.92, 4.14 Hz, 1 H)3.85 - 4.00(m, 1 H)3.70(s, 3 H)2.74(br d, J=3.76 Hz, 1 H)1.37 - 1.68(m, 1 H)1.35 - 1.64(m, 1 H)0.91(t, J=7.40 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 560.2 [M+H]+。
【０３３２】
実施例16：WX022
【０３３３】
【化８７】
2021503447.tif 000089
【０３３４】
工程1：化合物WX022-3の合成
WX022-1(400.00 mg, 1.85 mmol)、WX022-2(340.00 mg, 1.87 mmol, 1.0HCl)、トリエチルアミン(600.00 mg, 5.93 mmol)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(210.00 mg, 1.89 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(370.00 mg, 1.93 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、50℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、水(50 mL)で洗浄し、有機相を濃縮し、目的化合物WX022-3を得、そのまま次の工程に使用した。
【０３３５】
工程2：化合物WX022-4の合成
WX022-3(1000.00 mg, 2.91 mmol)のギ酸溶液(24.38 mL)を100℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して目的化合物WX022-4を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 353.0 [M+H]+,355.0 [M+H+2]+。
【０３３６】
工程3：化合物WX022-5の合成
WX022-4(1.0 g, 2.83 mmol)及び水酸化リチウム一水和物(1.19 g,28.30 mmol)のメタノール(30.00 mL)と水(30.00 mL)の混合溶液を20℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、窒素ガス流をバブリングして溶剤メタノールを除去した。水相を1.0Mの塩酸水溶液でpH値が3-4になるまで中和した。水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて回転乾燥し、目的化合物WX022-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+,341.0 [M+H+2]+。
【０３３７】
工程4：化合物WX022-6の合成
WX022-5(1000.00 mg, 2.95 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液に塩化オキサリル(580 mg, 4.57 mmol)を添加した。反応を20℃で2時間撹拌した。その後に-30℃で溶液にアンモニアを30分間バブリングした。20℃で反応液を撹拌し15.5時間反応させた。反応終了後、反応液を水(30 mL)で1回洗浄して塩化メチレン(30 mL×2)で水相を抽出し、有機相を減圧下で濃縮してWX022-6を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 338.1 [M+H]+,340.0 [M+H+2]+。
【０３３８】
工程5：化合物WX022の合成
WX022-6(400.00 mg, 1.18 mmol)、BB-3(400.00 mg, 893.18 μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100.00 mg, 136.67 μmol)及び酢酸カリウム(500.00 mg, 5.09 mmol)のジオキサン(20 mL)と水(4 mL)の混合溶液を窒素ガス保護下、100℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(30 mL)で洗浄し、塩化メチレン(30 mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 44%-54%,12min)によって分離し、目的化合物WX022を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.09 - 8.19(m, 3 H)8.06(d, J=2.20 Hz, 1 H)7.90(d, J=2.20 Hz, 1 H)7.70 - 7.78(m, 1 H)7.60 - 7.68(m, 2 H)7.21 - 7.35(m, 1 H)7.11(ddd, J=8.89, 7.51, 2.42 Hz, 1 H)5.81 - 6.24(m, 2 H)4.49(dd, J=12.98, 3.52 Hz, 1 H)3.81 - 4.05(m, 4 H)2.85(ddd, J=10.78, 7.43, 3.58 Hz, 1 H)1.91 - 2.17(m, 1 H)1.04 - 1.23(m, 6 H)。MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+。
【０３３９】
実施例17：WX023
【０３４０】
【化８８】
2021503447.tif 000090
【０３４１】
工程1：化合物WX023-3の合成
WX023-1(500.00 mg, 2.31 mmol)、WX023-2(375.00 mg, 2.62 mmol, 1.0HCl)、トリエチルアミン(800.00 mg, 7.90 mmol)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(300.00 mg, 2.70 mmol) 及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(450.00 mg, 2.35 mmol)を塩化メチレン(50.00 mL)に溶解させ、50℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、水(50 mL)で洗浄し、有機相を濃縮し、目的化合物WX023-3を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 341.0 [M+H]+,343.0 [M+H+2]+。
【０３４２】
工程2：化合物WX023-4の合成
WX023-3(1000.00 mg)のギ酸溶液(20 mL)を100℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して目的化合物WX023-4を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 351.0 [M+H]+,353.0 [M+H+2]+。
【０３４３】
工程3：化合物WX023-5の合成
WX023-4(0.5 g, 276.92 μmol)及び水酸化リチウム一水和物(120 mg,2.86 mmol)のメタノール(20.00 mL)と水(25.00 mL)の混合溶液を20℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、窒素ガス流をバブリングして溶剤メタノールを除去した。水相を1.0Mの塩酸水溶液でpH値が3-4になるまで中和した。濾過し、ケーキを集め、回転乾燥して目的化合物WX023-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 323.0 [M+H]+,325.0 [M+H+2]+。
【０３４４】
工程4：化合物WX023-6の合成
WX023-5(450.00 mg, 1.39 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に塩化オキサリル(362.50 mg, 2.86 mmol)を添加した。反応を20℃で2時間撹拌した。その後に-30℃で溶液にアンモニアを30分間バブリングした。20℃で反応液を撹拌し15.5時間反応させた。反応終了後、反応液を水(30 mL)で1回洗浄し、塩化メチレン(30 mL*2)で水相を抽出し、有機相を減圧下で濃縮してWX023-6を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 322.0 [M+H]+,324.0 [M+H+2]+。
【０３４５】
工程5：化合物WX023の合成
WX023-6(450.00 mg, 1.40 mmol)、BB-3(430.00 mg, 1000 μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(125.00 mg, 170.83 μmol)及び酢酸カリウム(600.00 mg, 6.11 mmol)のジオキサン(20 mL)と水(4 mL)の混合溶液を窒素ガス保護下、100℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(30 mL)で洗浄し、塩化メチレン(30 mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-50%,12min)によって分離し、目的化合物WX023を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:9.52 - 10.62(m, 1 H)8.52(s, 1 H)8.40(d, J=2.26 Hz, 1 H)8.25(d, J=2.26 Hz, 1 H)8.04 - 8.12(m, 1 H)7.88 - 7.99(m, 2 H)7.71 - 7.79(m, 2 H)7.36(td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H)6.89 - 7.09(m, 2 H)4.24(s, 2 H)3.70(s, 3 H)1.14(s, 4 H)。MS-ESI m/z: 558.1 [M+H]+。
【０３４６】
実施例18：WX024、WX025
【０３４７】
【化８９】
2021503447.tif 000091
【０３４８】
工程1：化合物WX024-1の合成
BB-2(300.00 mg, 863.44 μmol, 純度:97.62%)及び水酸化リチウム一水和物(362.00 mg, 8.63 mmol)のエタノール(5.00 mL)と水(5.00 mL)の溶液を25℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、反応液を1.0Mの塩酸水溶液でpH値が3-4になるまで調節した。その後に反応液に水(50mL)を添加して洗浄し、さらに酢酸エチル(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で蒸留して的化合物WX024-1を得た。MS-ESI m/z: 310.8 [M+H]+,312.8 [M+H+2]+。
【０３４９】
工程2：化合物WX024-2の合成
WX024-1(150.00 mg, 411.19 μmol)の塩化メチレン(20.00 mL)溶液に塩化オキサリル(156.60 mg, 1.23 mmol)を添加した。反応液を20℃で1時間撹拌した。その後に溶液にアンモニアを20分間バブリングした。反応液を20℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、反応液に水(50 mL)を添加た後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮してWX024-2を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 309.9 [M+H]+,311.9[M+H+2]+。
【０３５０】
工程3：化合物WX024-3の合成
WX024-2(100.00 mg, 322.42 μmol)、BB-10(205.00 mg, 481.98 μmol)、酢酸カリウム(126.00 mg, 1.28 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24.00 mg, 32.80 μmol)のジオキサン(4.0 mL)と水(0.8 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100oCに加熱し40分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(50mL)で粗品をスラリー化して洗浄し、その後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥した。高速液体クロマトグラフィー法(クロマトグラフィーカラム: Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 8%-38%,10min)によって分離し、化合物WX024-3を得た。
【０３５１】
工程4：WX024及びWX025の合成
WX024-3はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)によって分離し、エナンチオマーWX024(Rt = 0.981 min)及びWX025(Rt =1.359 min)を得た。WX024： 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.21(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.07 - 8.12(m, 2 H)7.95(d, J=2.26 Hz, 1 H)7.77(dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H)7.66(d, J=8.53 Hz, 1 H)6.14(br s, 1 H)5.74(br s, 1 H)4.06 - 4.19(m, 1 H)3.97(dd, J=13.30, 9.54 Hz, 1 H)3.87(s, 3 H)2.99 - 3.15(m, 1 H)2.51 - 2.64(m, 3 H)2.47(s, 3 H)1.25(d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 529.1 [M+H]+,551.1 [M+Na]+。WX025： 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.14 - 8.25(m, 1 H)8.09(s, 2 H)7.93(d, J=1.51 Hz, 1 H)7.76(dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H)7.65(d, J=8.53 Hz, 1 H)6.24(br s, 1 H)5.83(br s, 1 H)4.08 - 4.17(m, 1 H)3.97(br dd, J=13.18, 9.66 Hz, 1 H)3.77(br s, 1 H)3.87(s, 2 H)2.98 - 3.17(m, 1 H)2.37 - 2.62(m, 6 H)1.25(br d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 529.1 [M+H]+,551.1 [M+Na]+。
【０３５２】
実施例19：WX026、WX027
【０３５３】
【化９０】
2021503447.tif 000092
【０３５４】
工程1：化合物WX026-1の合成
0℃で3-メチルチオフェン(300.00 mg, 3.06 mmol)のクロロホルム(3mL)溶液をクロロスルホン酸(1.07 g, 9.18 mmol)のクロロホルム(7mL)溶液に添加した。反応液を0℃で撹拌し1時間反応させた。反応終了後、撹拌されている氷水混合物(50mL)に滴下した。その後にクロロホルム(50mL)で2回抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、目的化合物WX026-1を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ:7.67(d, J=5.27 Hz, 1 H)7.02(d, J=5.02 Hz, 1 H)2.55 - 2.72(m, 3 H)。 
【０３５５】
工程2：化合物WX026-3の合成
25℃でWX026-2(218.00 mg, 1.17 mmol)のピリジン(1 mL)溶液に10分間内でWX026-1(230.00 mg, 1.17 mmol)を滴下した。反応液を25℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を添加し、さらに塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮してWX026-3を得た。MS-ESI m/z: 346.8 [M+H]+,348.8 [M+H+2]+；1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.54(br d, J=4.27 Hz, 1 H)8.31(d, J=2.01 Hz, 1 H)7.80(d, J=2.01 Hz, 1 H)7.47 - 7.48(m, 1 H)7.40(d, J=5.02 Hz, 1 H)7.20 - 7.26(m, 1 H)6.82(d, J=5.02 Hz, 1 H)2.21(d, J=3.26 Hz, 6 H)。
【０３５６】
工程3：化合物WX026-4の合成
WX026-3(350.00 mg, 758.66 μmol, 純度:75.27%)、ビス(ピナコラト)ジボロン(289.00 mg, 1.14 mmol)、酢酸カリウム(223.00 mg, 2.27 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55.00 mg, 75.17 μmol)のジオキサン(12 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し60分間撹拌した。反応終了後、前のバッチと合わせて、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(100mL)で粗品をスラリー化して洗浄し、その後に塩化メチレン(100 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮してWX026-4を得た。MS-ESI m/z: 312.9 [M+H]+。
【０３５７】
工程4：化合物WX026-5の合成
WX024-2(80.00 mg, 247.44 μmol)、WX026-4(201.00 mg, 246.87 μmol)、酢酸カリウム(97.00 mg, 988.38 μmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18.00 mg, 24.60 μmol)のジオキサン(4.0 mL)と水(0.8 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し60分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(50mL)で粗品をスラリー化して洗浄し、その後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥した。カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~10%)によって分離し、化合物WX026-5を得た。
【０３５８】
工程5：WX026及びWX027の合成
WX026-5は、さらにSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 55%-55%)によって分離し、目的化合物WX026(Rt = 1.438 min)及びWX027(Rt =2.086 min)を得た。WX026：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ:8.43(s, 1 H)8.10(br d, J=2.76 Hz, 2 H)7.62 - 7.88(m, 3 H)7.33 - 7.56(m, 2 H)6.84(d, J=5.02 Hz, 1 H)6.00(br s, 1 H)5.37 - 5.58(m, 1 H)5.48(br s, 1 H)4.10 - 4.24(m, 1 H)4.15(br dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H)3.86 - 4.00(m, 1 H)4.00(s, 1 H)3.19(br s, 1 H)2.07 - 2.42(m, 6 H)1.28(br d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 498.1 [M+H]+。WX027：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.52(br s, 1 H)8.19(br s, 2 H)7.72 - 8.00(m, 3 H)7.51(br d, J=4.02 Hz, 1 H)6.93(br d, J=3.76 Hz, 1 H)6.16(br s, 1 H)5.62(br s, 1 H)4.24(br d, J=10.29 Hz, 1 H)4.07(br t, J=11.04 Hz, 1 H)3.14 - 3.40(m, 1 H)3.27(br s, 1 H)2.15 - 2.48(m, 1 H)2.15 - 2.48(m, 5 H)1.37(br d, J=6.27 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 498.1 [M+H]+。
【０３５９】
実施例20：WX028、WX029
【０３６０】
【化９１】
2021503447.tif 000093
【０３６１】
工程1：化合物WX028-1の合成
WX024-2(100.00 mg, 309.30 μmol)、BB-4(186.00 mg, 309.32 μmol)、酢酸カリウム(121.00 mg, 1.23 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.00 mg, 31.43 μmol)のジオキサン(4.0 mL)と水(0.8 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し1時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(50mL)で粗品をスラリー化して洗浄し、その後に塩化メチレン(50 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥した。高速液体クロマトグラフィー法(クロマトグラフィーカラム: Kromasil 150*25mm*10μm;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 16%-26%,8min)によって分離し、化合物WX028-1を得た。
【０３６２】
工程2：WX028及びWX029の合成
WX028-1はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 50%-50%)によって分離し、エナンチオマーWX028(Rt = 3.739 min)及びWX029(Rt =3.45 min)を得た。WX028：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.46(s, 1 H)8.18(s, 1 H)8.09(s, 1 H)8.03(dd, J=8.66, 5.90 Hz, 1 H)7.65 - 7.86(m, 3 H)7.22 - 7.33(m, 1 H)7.03 - 7.14(m, 1 H)5.64(br s, 1 H)5.22 - 5.42(m, 1 H)4.06 - 4.25(m, 1 H)3.86 - 4.02(m, 1 H)3.07(br d, J=6.78 Hz, 1 H)2.37 - 2.62(m, 3 H)1.27(d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 530.1 [M+H]+。WX029: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ:8.44(s, 1 H)8.15(s, 1 H)8.10(s, 1 H)8.02(dd, J=9.03, 5.77 Hz, 1 H)7.68 - 7.84(m, 3 H)7.26(dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H)6.99 - 7.12(m, 1 H)5.73(br s, 1 H)5.63 - 5.84(m, 1 H)5.36(br s, 1 H)4.07 - 4.18(m, 1 H)4.07 - 4.18(m, 1 H)3.99(dd, J=13.30, 9.54 Hz, 1 H)3.11(br s, 1 H)2.49(s, 3 H)1.27(d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 530.1 [M+H]+。
【０３６３】
実施例21：WX030、WX031
【０３６４】
【化９２】
2021503447.tif 000094
【０３６５】
工程1：化合物WX030-1の合成
化合物BB-2(3.00 g, 9.23 mmol)、BB-3(4.08 g, 9.23 mmol)、酢酸カリウム(3.62 g, 36.90 mmol)をジオキサン(2 mL)と水(0.2 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(1.35 g, 1.85 mmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(50 mL)に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、目的化合物WX030-1を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.10(m, 2H), 7.99(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.71(m, 2H), 7.71 - 7.52(m, 2H), 7.30 - 7.28(m, 1H), 7.20 - 7.06(m, 1H), 4.21 - 4.10(m, 4H), 4.03(S, 3H), 3.26 - 3.12(m, 1H), 1.34(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.18(m, 3H)。MS-ESI m/z: 575.1[M+H]+,577.1[M+H+2]+。
【０３６６】
工程2：化合物WX030-2の合成
WX030-1(300.00 mg, 534.78 μmol)をメチルアミンアルコール溶液(20 mL)に溶解させ、80℃に加熱し一晩中撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水(50 mL)に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.2)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 30%-30%)によって分離し、目的化合物WX030-2を得た。
【０３６７】
工程3：化合物WX030及びWX031の合成
化合物WX030-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 30%-30%)によって分離し、エナンチオマーWX030 及びWX031を得た。保持時間はそれぞれ4.092min、4.723minであり、比例は1：1であった。WX030：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.04(m, 3H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.65(m, 2H), 7.20(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.93(m, 1H), 5.49(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.05(m, 1H), 4.04 - 3.93(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.93 - 2.81(m, 1H), 2.67(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 560.2[M+H]+,562.0[M+H+2]+。WX031：1HNMR(400MHz, CDCl3)δ:8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 7.99(m, 3H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.73(m, 1H), 7.73 - 7.65(m, 1H), 7.46(br s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.90 - 6.90(m, 1H), 5.47(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 4.04 - 3.93(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.95 - 2.83(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS-ESI m/z: 560.2[M+H]+,562.0[M+H+2]+。
【０３６８】
実施例22：WX032、WX033
【０３６９】
【化９３】
2021503447.tif 000095
【０３７０】
工程1：化合物WX032-1の合成
WX024-2(80.00 mg, 247.44 μmol)、BB-5(190.00 mg, 246.24 μmol)、酢酸カリウム(97.00 mg, 988.38 μmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18.00 mg, 24.60 μmol)のジオキサン(4.0 mL)と水(0.8 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し60分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。反応液に水(50mL)を添加し、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~10%)によって精製し、化合物WX032-1を得た。
【０３７１】
工程 2：WX032及びWX033の合成
WX032-1はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*50mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OMeOH];B%: 40%-40%)によって分離し、エナンチオマーWX032(Rt = 4.037 min)及びWX033(Rt = 4.298 min)を得た。WX032：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.43(br s, 1 H)7.98 - 8.17(m, 2 H)7.69 - 7.83(m, 2 H)7.63(br d, J=8.53 Hz, 1 H)7.58 - 7.66(m, 1 H)6.43(br s, 1 H)5.88(br s, 1 H)4.15(br dd, J=12.92, 3.89 Hz, 1 H)3.89 - 4.02(m, 1 H)3.19(br s, 1 H)2.58(s, 3 H)2.28 - 2.45(m, 6 H)1.27(br d, J=6.78 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z:513.1 [M+H]+。WX033：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.43(br s, 1 H)7.96 - 8.20(m, 2 H)7.69 - 7.81(m, 2 H)7.62(br d, J=8.03 Hz, 1 H)6.46(br s, 1 H)5.92(br s, 1 H)4.91(s, 1 H)4.15(br d, J=9.79 Hz, 1 H)3.87 - 4.03(m, 1 H)3.11 - 3.29(m, 1 H)3.19(br s, 1 H)2.58(s, 3 H)2.23 - 2.45(m, 6 H)1.21 - 1.32(m, 1 H)1.21 - 1.32(m, 2 H)、MS-ESI m/z:513.1 [M+H]+。
【０３７２】
実施例23：WX034、WX035
【０３７３】
【化９４】
2021503447.tif 000096
【０３７４】
工程1：化合物WX034-1の合成
粗品WX024-1(100.00 mg)、メチルアミン(80.00 mg, 643.92 μmol)、トリエチルアミン(129.94 mg, 1.28 mmol)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(42.00 mg, 378.04 μmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(62.00 mg, 323.42 μmol)を塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、50℃で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、水(50 mL)で洗浄し、塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を濃縮して目的化合物WX034-1を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z: 323.8 [M+H]+,325.8 [M+H+2]+。
【０３７５】
工程2：化合物WX034-2の合成
WX034-1(100.00 mg, 289.76 μmol)、BB-5(142.00 mg, 290.17 μmol)、酢酸カリウム(114.00 mg, 1.16 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(21.00 mg, 28.70 μmol)のジオキサン(4.0 mL)と水(0.8 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し60分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0%~8%)によって分離し、目的化合物WX034-2を得た。
【０３７６】
工程3：化合物WX034及びWX035の合成
WX034-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離し、エナンチオマーWX034(Rt = 3.665min)及びWX035(Rt =3.986 min)を得た。WX034: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.45(s, 1 H)8.09(br d, J=8.53 Hz, 2 H)7.69 - 7.87(m, 3 H)5.97(br d, J=4.27 Hz, 1 H)4.14(br dd, J=12.92, 4.39 Hz, 1 H)3.92 - 4.04(m, 1 H)3.04(br s, 1 H)2.98 - 3.12(m, 1 H)2.55 - 2.71(m, 6 H)2.29 - 2.49(m, 6 H)1.24(br d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z:527.0 [M+H]+。WX035: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.44(s, 1 H)8.08(br d, J=15.06 Hz, 2 H)7.70 - 7.87(m, 3 H)6.03(br s, 1 H)4.15(br dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H)3.92 - 4.06(m, 1 H)2.97 - 3.14(m, 1 H)2.53 - 2.71(m, 5 H)2.53 - 2.71(m, 1 H)2.29 - 2.48(m, 5 H)2.39(br s, 1 H)1.24(br d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z:527.0 [M+H]+。
【０３７７】
実施例24：WX036、WX037
【０３７８】
【化９５】
2021503447.tif 000097
【０３７９】
工程1：化合物WX036-2の合成
予め乾燥された100mL反応瓶にWX036-1(5 g, 35.17 mmol, 4.35 mL)をMeOH(150 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(27.11 g, 351.73 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(22.10 g, 351.73 mmol)を添加した。反応液を70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応体系に1N HClを添加しPHが3になるように調節し、100mL酢酸エチルで希釈し、分液した後に水相を集めて、有機相を捨てた。水相を飽和Na2CO3でPHが11になるように調節し、酢酸エチル(50mL×5)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してWX036-2を得た。
【０３８０】
工程2：化合物WX036-4の合成
予め乾燥された100mL反応瓶にWX036-2(4 g, 19.56 mmol)、WX036-3(4.65 g, 21.51 mmol)を入れてDCM(50 mL)に溶解させ、HATU(11.15 g, 29.33 mmol)を添加し、最後に0℃でDIEA(5.05 g, 39.11 mmol, 6.81 mL)を添加し、反応液を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に100mL水/50mL塩化メチレンで希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、塩化メチレン(80ml)/メタノール(10mL)/メチルtert-ブチルエーテル50mlでスラリー化し、濾過してケーキを集め、目的化合物WX036-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.75(dd, J=1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.48(dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45(m, 2H), 7.39(d, J=2.3 Hz, 2H), 7.28(br d, J=2.3 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.03(br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.77(br s, 2H), 5.50(br s, 3H), 4.51(quin, J=7.6 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 2.81(s, 2H), 2.72(q, J=8.1 Hz, 2H), 2.33 - 2.20(m, 2H), 2.14 - 1.92(m, 4H), 1.90 - 1.75(m, 5H), 1.70 - 1.54(m, 9H), 1.52 - 1.39(m, 3H)。
【０３８１】
工程3：化合物WX036-5の合成
予め乾燥された250mL一口フラスコにWX036-4(3.6 g, 10.55 mmol)をギ酸(33.99 g, 738.57 mmol, 27.86 mL)に溶解させた。反応液を100℃で16時間撹拌した。反応終了後、ギ酸を回転乾燥によって除去し、100mL水/100mL酢酸エチルで希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=1：0〜100：1)によって分離し精製し、目的化合物WX036-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 9.43(br s, 1H), 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 5.18(q, J=8.8 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.57(q, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.27(m, 3H), 2.23 - 2.11(m, 1H), 2.07 - 1.95(m, 1H), 1.95 - 1.84(m, 1H)。
【０３８２】
工程4：化合物WX036-6の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX036-5(800 mg, 2.28 mmol)を添加し、メチルアミンのメタノール溶液(30 mL)に溶解させた。当該反応液を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=1：0〜20：1)によって分離し精製して、目的化合物WX036-6を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.39(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.84(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.90(br s, 1H), 4.95(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.38(q, J=8.3 Hz, 1H), 2.80(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.41 - 2.28(m, 1H), 2.28 - 2.04(m, 4H), 2.03 - 1.88(m, 3H)。
【０３８３】
工程5：化合物WX036-7の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX036-6(270 mg, 770.97 μmol)、BB-3(409.56 mg, 925.16 μmol)及び酢酸メチル(226.99 mg, 2.31 mmol)を添加し、その後にジオキサン(5 mL)及び水(0.5 mL)を添加した。窒素ガスで置換し、そしてPd(dppf)Cl2(56.41 mg, 77.10 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換した。反応液を90℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、分取高速液体クロマトグラフィー(方法：クロマトグラフィーカラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-55%,10min)によって分離し精製して、WX036-7を得た。
【０３８４】
工程6：化合物WX036及びWX037の合成
WX036-7(0.5 g, 853.19 μmol)はSFCによって分離した(方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm); 移動相: [MeOH];B%: 34%-34%,4min)。一対のエナンチオマーWX036(保持時間：1.10 min)及びWX037(保持時間：2.36 min)を得た。WX036：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.07(m, 3H), 7.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81(m, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 7.18 - 7.05(m, 1H), 5.91(br s, 1H), 4.99(q, J=8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.40(br d, J=7.7 Hz, 1H), 2.80(d, J=4.2 Hz, 3H), 2.39 - 2.30(m, 1H), 2.24(br s, 2H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.92(m, 2H)。ESI, m/z= 586.1 [M+1]。WX037：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.06(m, 3H), 7.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.80(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.28 - 7.23(m, 1H), 7.17 - 7.04(m, 1H), 5.91(br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.39(q, J=8.3 Hz, 1H), 2.80(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.40 - 2.30(m, 1H), 2.29 - 2.18(m, 2H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 2.02 - 1.91(m, 2H)。ESI, m/z= 586.1 [M+1]。
【０３８５】
実施例25：WX038、WX039
【０３８６】
【化９６】
2021503447.tif 000098
【０３８７】
工程1：化合物WX038-1の合成
WX034-2(260.00 mg, 525.42 μmol)、BB-8(300.00 mg,446.06 μmol)、酢酸カリウム(206.00 mg, 2.10 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(38.00 mg, 51.93 μmol)のジオキサン(10 mL)と水(2 mL)の懸濁液を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で反応液を100℃に加熱し1時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し回転乾燥した。水(100mL)で粗品をスラリー化し洗浄し、その後に塩化メチレン(100 mL)で抽出した。有機相を回転乾燥し、高速液体クロマトグラフィー法(クロマトグラフィーカラム:：Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 19%-39%,8min)によって分離し、目的化合物WX038-1を得た。
【０３８８】
工程2：化合物WX038及びWX039の合成
WX038-1はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離し、エナンチオマーWX038(Rt = 4.003 min)及びWX039(Rt = 4.411 min)を得た。WX038：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.74(s, 1 H)8.20 - 8.39(m, 2 H)8.11(dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H)8.03(dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H)7.95(br d, J=4.77 Hz, 1 H)7.73 - 7.88(m, 3 H)7.35 - 7.50(m, 1 H)3.94 - 4.19(m, 2 H)2.84 - 2.96(m, 1 H)2.54(br s, 3 H)2.43(s, 3 H)1.14(d, J=7.03 Hz, 3 H)、MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+。WX039: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.74(s, 1 H)8.22 - 8.36(m, 2 H)8.11(dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H)8.03(dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H)7.94(br d, J=4.52 Hz, 1 H)7.72 - 7.87(m, 3 H)7.43(td, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H)3.90 - 4.22(m, 2 H)2.83 - 3.01(m, 1 H)2.54(br s, 3 H)2.43(s, 3 H)1.11 - 1.17(m, 3 H)、MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+。
【０３８９】
実施例26：WX040
【０３９０】
【化９７】
2021503447.tif 000099
【０３９１】
工程1:化合物WX040-3の合成
化合物WX040-1(5.00 g, 32.14 mmol)、重炭酸ナトリウム(172.80 g, 80.00 mL)をジオキサン(120.00 mL)に溶解させ、窒素ガス雰囲気下でWX040-2(21.04 g, 96.42 mmol, 22.15 mL)を添加し、25℃で14時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥によって濃縮し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥によって濃縮した。WX040-3を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 5.49(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.85-3.94(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.72-2.73(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０３９２】
工程2:化合物WX040-4の合成
化合物WX040-3(7.00 g, 31.93 mmol)をアセトニトリル(120.00 mL)に溶解させ、0℃で窒素ガス雰囲気下で4-ジメチルアミノピリジン(780.18 mg, 6.39 mmol)及びWX040-2(34.84 g, 159.65 mmol, 36.68 mL)を添加し、25℃で15分間撹拌した。その後に60℃で12時間反応させた。反応液を濃縮した。シリカゲルプレートクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=7：1)によって分離し、WX040-4を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 6.32(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.77(s, 3H), 1.44(s, 18H)。
【０３９３】
工程3:化合物WX040-5の合成
化合物WX040-4(6.55 g, 21.74 mmol)、BB-1(4.89 g, 21.74 mmol)、炭酸セシウム(2.12 g, 6.52 mmol)をアセトニトリル(100.00 mL)に溶解させ、90℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液部分を集め、回転乾燥によって濃縮した。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3：1)によって分離し精製して、WX040-5を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 8.28(s, 1H), 8.21-8.22(d, J=2.4Hz, 1H), 7.97-8.00(dd, J= 8.8, 1H), 7.63-7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 5.35-5.39(m, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 3.73(s, 3H), 1.26(s, 18H)。
【０３９４】
工程4:化合物WX040-6の合成
化合物WX040-5(2.00 g, 3.80 mmol)を塩酸エタノール(4 M, 30.00 mL)に溶解させ、20℃で4時間撹拌した。撹拌の中で沈殿が析出した。反応液を濾過し、ケーキを集め、WX040-6を得た。
【０３９５】
工程5:化合物WX040-7の合成
0℃でメタノール(5.00 mL)に飽和になるようにアンモニアを導入し、アンモニア/メタノール溶液を調製し、0℃の詰めた釜に入れた。化合物WX040-6(100.00 mg, 275.78 μmol)をメタノール(1.00 mL)に溶解させ、窒素ガス雰囲気下、0℃でアンモニア/メタノール溶液に添加し、しっかりと密封した後に60℃で12時間反応させた。反応液を一晩放置し、無色結晶が析出した。反応液を濾過し、ケーキを集め、WX040-7を得た。1H NMR(400MHz, DMSO- d6)δ = 8.31(s, 1H), 8.23-8.24(d, J=2Hz, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.17(s, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 3.77-3.83(m, 1H), 3.17(s, 2H)。
【０３９６】
工程6:化合物WX040の合成
化合物WX040-7(80.00 mg, 257.13 μmol)、化合物BB-3(113.83 mg, 257.13 μmol)、酢酸カリウム(100.94 mg, 1.03 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(37.63 mg, 51.43 μmol)をジオキサン(8.00 mL)と水(1mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、80℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、水(20mL)でスラリー化し、ケーキを集め、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)及び廃水処理剤溶液(5 mL)を添加し、一晩放置した。濾過し、濾液を回転乾燥した。分取HPLCによって分離して目的化合物WX040を得た。1H NMR(400MHz, DMSO- d6)δ = 8.31(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.24-8.25(d, J=2Hz, 1H), 8.06-8.08(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75-7.77(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.36-7.37(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 3.97-4.01(m, 1H), 3.73-3.76(m, 1H), 3.71(s,3H)。
【０３９７】
実施例27：WX041
【０３９８】
【化９８】
2021503447.tif 000100
【０３９９】
工程1：化合物WX041-2の合成。
【０４００】
40mL反応瓶に、BB-1(2.00 g, 8.89 mmol)及び炭酸カリウム(2.46 g, 17.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20.00 mL)溶液にWX041-1(1.91 g, 10.67 mmol)添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(15 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル = 1：1)によって精製し、WX041-2を得た。
【０４０１】
工程2：化合物WX041-3の合成。
【０４０２】
250 mL三口フラスコに、-78℃で、WX041-2(1 g, 3.09 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に溶液が青くなるまでオゾンをゆっくりとバブリングした。直ちに溶液が無色になるまで窒素ガスをバブリングし、さらに硫化ジメチル(961.41 mg, 15.47 mmol, 1.14 mL)を添加した。添加終了後、反応液を自然に25℃に加熱し、1時間撹拌した。反応液を直接に回転乾燥し、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 0：1)によって精製して、WX041-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.83(m, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.97(s, 3H), 2.77 - 2.73(m, 1H)。
【０４０３】
工程3：化合物WX041-4の合成。
【０４０４】
40 mL反応瓶に、WX041-3(630 mg, 1.84 mmol)の塩化メチレン(1.00 mL)溶液に(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.48 g, 9.18 mmol, 1.21 mL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水混合物(20 mL)にゆっくりと注ぎ、さらに塩化メチレン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1：1)によって精製して、WX041-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.87(dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.62(t, J=13.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H)。
【０４０５】
工程4：化合物WX041-5の合成。
【０４０６】
40 mL反応瓶に、WX041-4(140 mg, 403.33 μmol)のメタノール(1 mL)溶液にアンモニアのメタノール溶液(7 M, 1.15 mL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12 時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗品を得た。粗品をメチルtert-ブチルエーテル(5 mL)で1回洗浄して、WX041-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.44(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.89 - 7.85(m, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72(t, J=14.6 Hz, 2H)。
【０４０７】
工程5：化合物WX041の合成。
【０４０８】
40 mL反応瓶に、BB-3(60 mg, 135.53 μmol)及びWX041-5(45.01 mg, 135.53 μmol)の1,4-ジオキサン:水 = 10：1(1 mL)溶液に重炭酸ナトリウム(34.16 mg, 406.60 μmol, 15.81 μL)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9.92 mg, 13.55 μmol)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(5 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(10 mL * 3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取TLC(塩化メチレン:メタノール = 15：1)によって精製した後に、さらに分取HPLC(HPLC_ET12919-102-P1A2, クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 40%-60%,10min)によって精製して、WX041を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.45 - 8.21(m, 3H), 8.15 - 7.98(m, 3H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25(br t, J=7.8 Hz, 1H), 3.89(d, J=1.0 Hz, 3H)。
【０４０９】
実施例28：WX042、WX043
【０４１０】
【化９９】
2021503447.tif 000101
【０４１１】
工程1:化合物WX042-1の合成
化合物WX024-1(0.2 g, 610.68 μmol)、ジメチルアミンアルコール溶液(445.00 mg, 3.26 mmol, 0.5 mL)、カルボジイミド(0.12 g, 625.97 μmol)、2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド(0.07 g, 630.07 μmol)、トリエチルアミン(363.50 mg, 3.59 mmol, 0.5 mL)を塩化メチレン(6 mL)に溶解させ、50℃で16時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物WX042-1を得た。
【０４１２】
工程2:化合物WX042-2の合成
化合物WX042-1(0.15 g, 337.52 μmol)、化合物BB-5(180.00 mg, 367.83 μmol)、酢酸カリウム(132.50 mg, 1.35 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(49.39 mg, 67.50 μmol)をジオキサン(10 mL)と水(2mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、105℃で2時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥し、分取HPLC(Kromasil 150*25mm*10μm;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 13%-23%,8min)によって分離し、目的化合物WX042-2を得た。
【０４１３】
工程3:化合物WX042及びWX043の合成
化合物WX042-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件[クロマトグラフィーカラム: OD-3(100mm*4.6mm,3μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-40%,8min])によって分離し、エナンチオマーWX042及びWX043:を得た。WX042: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 1.11(d, J=6.78 Hz, 3 H)2.17 - 2.28(m, 3 H)2.33(s, 3 H)2.58(s, 3 H)2.78(s, 3 H)2.93(s, 3 H)3.48 - 3.57(m, 1 H)3.98 - 4.12(m, 2 H)7.66 - 7.80(m, 2 H)7.95(dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H)8.16 - 8.31(m, 1 H)8.16 - 8.31(m, 1 H)8.58(d, J=2.26 Hz, 1 H)。WX043：1H NMR(400 MHz, METHANOL- d4)δ ppm 1.11(d, J=6.78 Hz, 3 H)2.17 - 2.28(m, 3 H)2.33(s, 3 H)2.58(s, 3 H)2.78(s, 3 H)2.93(s, 3 H)3.48 - 3.57(m, 1 H)3.98 - 4.12(m, 2 H)7.66 - 7.80(m, 2 H)7.95(dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H)8.16 - 8.31(m, 1 H)8.16 - 8.31(m, 1 H)8.58(d, J=2.26 Hz, 1 H)。保持時間はそれぞれ4.001 min、4.960minであり、比例は1：1であった。
【０４１４】
実施例29：WX044、WX045
【０４１５】
【化１００】
2021503447.tif 000102
【０４１６】
工程1：化合物WX044-1の合成
反応瓶に、WX041-3(1.35 g, 3.93 mmol)の塩化メチレン(13.5 mL)溶液に酢酸水素化硼素ナトリウム(1.67 g, 7.87 mmol)を添加した。添加終了後、反応液を25℃で12 時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取TLC(石油エーテル: 酢酸エチル = 0：1)によって精製し、WX044-1を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.99(m, 1H), 7.86 - 7.78(m, 1H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.69(m, 1H), 4.65 - 4.53(m, 1H), 4.51 - 4.38(m, 1H), 4.19(dd, J=6.4, 13.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.91(m, 1H), 3.87(s, 3H)。
【０４１７】
工程2：化合物WX044-2の合成
反応瓶に、WX044-1(300 mg, 917.07 μmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、メチルアミン(2 M, 9.17 mL)のテトラヒドロフラン溶液を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して、WX044-2を得、そのまま次の反応に使用した。
【０４１８】
工程3：化合物WX044-3の合成
反応瓶に、BB-3(200 mg, 451.78 μmol)及びWX044-2(147.35 mg, 451.78 μmol)の1,4-ジオキサン:水=10：1(3 mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(113.86 mg, 1.36 mmol, 52.71 μL)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(33.06 mg, 45.18 μmol)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、100℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(5 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取TLC(塩化メチレン:メタノール = 15：1)によって精製し、目的化合物WX044-3を得た。
【０４１９】
工程4：化合物WX044及びWX045の合成。
【０４２０】
WX044-3は、SFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 40%-40%)によって精製し、分離して、エナンチオマーを得、さらにprep-HPLC(minクロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-60%,10min)によって精製して、WX044(保持時間：1.22分)及びWX045(保持時間：2.61分)を得た。WX044： 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.36 - 8.21(m, 3H), 8.10(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.97(m, 2H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 4.68(dd, J=4.0, 13.7 Hz, 1H), 4.45(dd, J=3.9, 8.3 Hz, 1H), 3.98(dd, J=8.4, 13.7 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.78(s, 3H)。WX045：1H NMR(400MHz, METHANOL- d4)δ = 8.38 - 8.26(m, 2H), 8.22(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95(m, 2H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.19(m, 1H), 4.68(dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.45(dd, J=3.8, 8.4 Hz, 1H), 3.98(dd, J=8.4, 13.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.78(s, 3H)。
【０４２１】
実施例30：WX046、WX047
【０４２２】
【化１０１】
2021503447.tif 000103
【０４２３】
工程1：化合物WX046-1の合成。
40 mL反応瓶に、WX044-1(300 mg, 917.07 μmol)及び酸化銀(2.13 g, 9.17 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、ヨウ化メチル(1.30 g, 9.17 mmol, 570.91 μL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、80℃で12 時間撹拌した。反応液を濾過して母液を得た。当該母液を塩化メチレン(50 mL)で希釈し、さらに水(10 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1：2)によって精製して、WX046-1を得た。
【０４２４】
工程2：化合物WX046-2の合成。
【０４２５】
40 mL反応瓶に、WX046-1(100 mg, 293.12 μmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、メチルアミン(2 M, 2.93 mL)のメタノール溶液(7 M, 1.15 mL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12 時間撹拌した。反応液を直接に濃縮してWX046-2を得、そのまま次の反応に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.83(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60(br s, 1H), 4.81 - 4.62(m, 1H), 4.10 - 3.97(m, 2H), 3.46(s, 3H), 2.88 - 2.81(m, 2H), 2.89 - 2.80(m, 1H)。
【０４２６】
工程3：化合物WX046-3の合成。
【０４２７】
反応瓶に、WX046-2(125 mg, 282.36 μmol)及びBB-3(96.05 mg, 282.36 μmol)の1,4-ジオキサン:水=10：1(1 mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(20.66 mg, 28.24 μmol)及び重炭酸ナトリウム(47.44 mg, 564.72 μmol, 21.96 μL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、100℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(5 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取TLC(塩化メチレン:メタノール= 15：1)によって精製して、目的化合物WX046-3を得た。
【０４２８】
工程4：化合物WX046及びWX047の合成。
【０４２９】
WX046-3は、SFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm); 移動相: [0.1%NH3H2OMeOH];B%: 30%-30%)によって精製し、分離して、エナンチオマーを得た。さらにprep-HPLC(クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-60%,10min)によって精製して、WX046(保持時間：3.31分)及びWX047(保持時間：3.65分)を得た。WX046：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.38 - 8.19(m, 3H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.94(m, 2H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.55(dd, J=4.2, 13.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 4.11 - 4.04(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.39(s, 3H), 2.77(s, 3H)。WX047：1H NMR(400MHz, METHANOL- d4)δ = 8.35 - 8.19(m, 3H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96(m, 2H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.17(m, 1H), 4.55(dd, J=4.2, 13.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.12(m, 1H), 4.11 - 4.04(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.39(s, 3H), 2.77(s, 3H)。
【０４３０】
実施例31：WX048、WX049
【０４３１】
【化１０２】
2021503447.tif 000104
【０４３２】
工程1:化合物WX048-1の合成
化合物WX024-1(0.5 g, 1.53 mmol)、イソプロピルアミン(859.99 mg, 14.55 mmol, 1.25 mL)、カルボジイミド(300.00 mg, 1.56 mmol)、2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド(175.00 mg, 1.58 mmol)、トリエチルアミン(908.75 mg, 8.98 mmol, 1.25 mL)を塩化メチレン(20.00 mL)に溶解させ、さらに50℃で16時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して目的化合物WX048-1を得た。
【０４３３】
工程2:化合物WX048-2の合成
化合物WX048-1(0.5 g, 996.80 μmol)、化合物BB-5(0.52 g, 1.06 mmol)、酢酸カリウム(0.4 g, 4.08 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(0.15 g, 205.00 μmol)をジオキサン(10.00 mL)と水(2mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、105℃で2時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して,分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm; 移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 22%-32%,8min)によって分離して目的化合物WX048-2を得た。
【０４３４】
工程3:化合物WX048及びWX049の合成
化合物WX048-2は、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件OD-3(100mm*4.6mm,3μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-40%,8min)によって分離して、エナンチオマーWX048及びWX049を得た。
【０４３５】
WX048: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 0.75(d, J=6.53 Hz, 3 H)0.94(d, J=6.53 Hz, 3 H)1.06 - 1.16(m, 1 H)1.12(br d, J=6.78 Hz, 2 H)2.14 - 2.39(m, 6 H)2.48 - 2.70(m, 3 H)2.74 - 2.93(m, 1 H)3.71 - 3.94(m, 2 H)4.15(br dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H)7.64 - 7.78(m, 2 H)7.83(br d, J=7.53 Hz, 1 H)7.94(br dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H)8.08(s, 1 H)8.26(d, J=1.76 Hz, 1 H)8.47 - 8.68(m, 1 H)。WX049：1H NMR(400 MHz, METHANOL- d4)δ ppm 0.73(d, J=6.53 Hz, 3 H)0.91(d, J=6.78 Hz, 3 H)1.10(d, J=6.78 Hz, 3 H)2.19(s, 3 H)2.30(s, 3 H)2.56(s, 3 H)2.71 - 2.90(m, 1 H)3.66 - 3.91(m, 2 H)4.12(br dd, J=13.30, 4.77 Hz, 1 H)7.55 - 7.71(m, 1 H)7.55 - 7.71(m, 1 H)7.76 - 7.84(m, 1 H)7.89(dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H)8.05(s, 1 H)8.20(d, J=1.76 Hz, 1 H)8.54(d, J=1.76 Hz, 1 H)。保持時間はそれぞれ3.471 min、3.593minであり、比例は1：1であった。
実施例32：WX050、WX051
【０４３６】
【化１０３】
2021503447.tif 000105
【０４３７】
工程1：化合物WX050-3の合成
WX050-1(1.6 g, 12.11 mmol)を塩化メチレン(20.00 mL)に溶解させ、さらにトリエチルアミン(2.45 g, 24.21 mmol, 3.37 mL)及びWX050-2(2.77 g, 14.53 mmol)を添加し、混合溶液を25oCで10時間撹拌し、TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1：1)は反応が完了したことを示した。反応液を回転乾燥し、シリカゲルカラム(石油エーテル：酢酸エチル=5：1~3：1)によって分離して、目的化合物WX050-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ: 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8Hz, 2H), 4.01-4.08(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.41-2.44(m, 3H), 2.40-2.41(m, 1H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.18(d, J=7.2Hz, 2H)。
【０４３８】
工程2：化合物WX050-4の合成
BB-1(0.1 g, 444.36 μmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(10.00 mL)に溶解させ、これに炭酸セシウム(217.17 mg, 666.54 μmol)及びWX050-3(190.86 mg, 666.54 μmol, 208.66 μL)を添加し、反応液を60℃で3時間撹拌し、反応終了後、反応液に水(10.00 mL)を添加し、酢酸エチル(10.00 mL)で３回抽出し、有機相を水(10.00 mL)で３回洗浄し、飽和食塩水(10.00 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX050-4を得た。
【０４３９】
工程3：化合物WX050-5の合成
WX050-4(0.11 g, 324.31 μmol)をメタノール(3.00 mL)と水(1.00 mL)に溶解させ、これに水酸化リチウム一水和物(27.22 mg, 648.61 μmol)を添加し、反応液を25℃で5時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、酢酸エチル(5.00 mL)で洗浄し、水相を塩酸(1 M)でpH5に調節し、酢酸エチル(5.00 mL)で３回抽出し、有機相を飽和食塩水(10.00 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX050-5を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.42(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 7.80(dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.54(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.12(br t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.73(m, 2 H), 1.66 - 1.82(m, 1 H), 1.24(br d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０４４０】
工程4：化合物WX050-6の合成
WX050-5(0.1 g, 307.54 μmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(3.00 mL)に溶解させ、これにメチルアミン塩酸塩(31.15 mg, 461.32 μmol)、テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(175.41 mg, 461.32 μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(158.99 mg, 1.23 mmol, 214.27 μL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で5時間撹拌し、反応終了後、反応液に水(10.00 mL)を添加し、酢酸エチル(10.00 mL)で３回抽出し、有機相を水(10.00 mL)で３回洗浄し、飽和食塩水(10.00 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX050-6を得た。
【０４４１】
工程5：化合物WX050-7の合成
WX050-6(0.09 g, 266.12 μmol)をジオキサン(5.00 mL)に溶解させ、これに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(38.94 mg, 53.22 μmol)、BB-3(141.37 mg, 319.34 μmol)及び酢酸カリウム(104.47 mg, 1.06 mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で3時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取HPLC(ギ酸体系)によって分離し、目的化合物WX050-7を得た。
【０４４２】
工程6：化合物WX050及びWX051の合成
WX050-7はSFC(クロマトグラフィーカラム:AD(250mm*30mm,10μm)、溶離条件:0.1%NH3H2OEtOH,B%: 55%-55%; 流速:80mL/min)によって分離し、精製して、目的化合物WX050(Rt=0.740 min)及びWX051(Rt=1.656 min)を得た。WX050: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.35(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.14(m, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.99(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88(m, 1 H), 7.78 - 7.82(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.28(br d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15(m, 1 H), 6.11(br s, 1 H), 4.12 - 4.32(m, 1 H), 3.98 - 4.00(m, 3 H), 3.95(s, 1 H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.28 - 2.39(m, 1 H), 2.13 - 2.26(m, 1 H), 1.89(br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1 H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3 H)。WX051：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.35(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.14(m, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.99(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89(m, 1 H), 7.77 - 7.83(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.28(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18(m, 1 H), 6.11(br s, 1 H), 4.16 - 4.28(m, 1 H), 3.98 - 4.00(m, 3 H), 3.95(s, 1 H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.28 - 2.38(m, 1 H), 2.11 - 2.26(m, 1 H), 1.89(br dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1 H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０４４３】
実施例33：WX052、WX053
【０４４４】
【化１０４】
2021503447.tif 000106
【０４４５】
工程1:化合物WX052-1の合成
化合物WX024-1(0.5 g, 1.53 mmol)、テトラヒドロピロール(127.80 mg, 1.80 mmol, 150.00 μL)、テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(600.00 mg, 1.58 mmol)、トリエチルアミン(727.00 mg, 7.18 mmol, 1.00 mL)を塩化メチレン(20 mL)に溶解させ、50℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(30mL)で希釈し、塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX052-1を得た。
【０４４６】
工程2:化合物WX052-2の合成
化合物WX052-1(0.9 g, 1.29 mmol)、化合物BB-5(702.13 mg, 1.37 mmol)、酢酸カリウム(0.51 g, 5.19 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(0.19 g, 259.46 μmol)をジオキサン(25 mL)と水(5mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、105℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(30mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(30mL×2)で抽出し、有機相を回転乾燥し、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50 10u;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 17%-27%,8min)によって分離して、目的化合物WX052-2を得た。
【０４４７】
工程3:化合物WX052及びWX053の合成
化合物WX052-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: Phenomenex Gemini C18 250*50mm10μ;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 17%-27%,8min)によって分離して、エナンチオマーWX052及びWX053を得た。保持時間はそれぞれ4.252 min、4.909minであり、比例は1：1であった。WX052: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ:1.13(d, J=7.03 Hz, 3 H)1.56 - 1.84(m, 4 H)2.21(s, 3 H)2.32(s, 3 H)2.58(s, 3 H)3.21 - 3.44(m, 5 H)3.95 - 4.13(m, 2 H)7.61 - 7.74(m, 2 H)7.93(br d, J=8.53 Hz, 1 H)8.11 - 8.24(m, 2 H)8.57(s, 1 H)。WX053：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ:1.12(d, J=6.78 Hz, 3 H)1.58 - 1.83(m, 4 H)2.22(s, 3 H)2.32(s, 3 H)2.58(s, 3 H)3.22 - 3.43(m, 5 H)3.94 - 4.14(m, 2 H)7.62 - 7.76(m, 2 H)7.92(dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H)8.13 - 8.25(m, 2 H)8.56(s, 1 H)。
【０４４８】
実施例34：WX054、WX055
【０４４９】
【化１０５】
2021503447.tif 000107
【０４５０】
工程1:化合物WX054-2の合成
化合物WX024-1(0.2 g, 642.82 μmol)、WX054-1(82.40 mg, 1.44 mmol, 0.1 mL)、カルボジイミド(0.123 g, 641.62 μmol)、2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド(0.084 g, 756.08 μmol)、トリエチルアミン(260.27 mg, 2.57 mmol, 0.358 mL)を塩化メチレン(10.00 mL)に溶解させ、50℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX054-2を得た。
【０４５１】
工程2:化合物WX054-3の合成
化合物WX054-2(0.2 g, 547.04 μmol)、化合物BB-8(0.188 g, 545.63 μmol)、酢酸カリウム(0.215 g, 2.19 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(0.04 g, 54.67 μmol)をジオキサン(5.00 mL)と水(1mL)に溶解させ、反応液を窒素ガス保護下、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに塩化メチレン(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥した。TLC(塩化メチレン:メタノール=10：1)は新しい点が生成されたことを示した。カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=1：0-10：1)によって分離して、目的化合物WX054-3を得た。
【０４５２】
工程3:化合物WX054及びWX055の合成
化合物WX054-3は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件[クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 35%-35%])によって分離し、到エナンチオマーWX054及びWX055を得た。保持時間はそれぞれ4.179 min、4.465minであり、比例は1：1であった。WX054: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.36(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.75 - 7.87(m, 2 H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31(dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.97 - 7.09(m, 1 H), 4.02(dd, J=13.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.80(dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1 H), 2.64 - 2.79(m, 1 H), 2.33(tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.26(s, 3 H), 1.01(d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.35 - 0.44(m, 2 H), -0.03 - 0.09(m, 2 H)及びWX055: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.37(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.76 - 7.88(m, 2 H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07(m, 1 H), 4.02(dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.80(dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1 H), 2.68 - 2.78(m, 1 H), 2.29 - 2.42(m, 1 H), 2.26(s, 3 H), 1.01(d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.39(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 2 H), -0.04 - 0.10(m, 2 H)。
【０４５３】
実施例35：WX056、WX057
【０４５４】
【化１０６】
2021503447.tif 000108
【０４５５】
工程1：化合物WX056-2の合成
予め乾燥された40mLフラスコにWX056-1(168.09 mg, 1.93 mmol, 224.72 μL)、WX024-1(200 mg, 642.82 μmol)を添加し、DCM(2 mL)で溶解させた。その後にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(366.63 mg, 964.22 μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(166.16 mg, 1.29 mmol, 223.93 μL)を添加した。当該反応は20℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、WX056-2を得た。
【０４５６】
工程2：化合物WX056-3の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX056-2(209.54 mg, 473.34 μmol)、BB-3(180 mg, 473.34 μmol)を添加し、その後に溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)及びH2O(0.3 mL)を添加して溶解させ、さらに酢酸カリウム(139.36 mg, 1.42 mmol)を添加した。窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(34.63 mg, 47.33 μmol)を添加し、窒素ガスで置換した。反応液を90℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、さらに分取HPLCによって精製し(方法：クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 40%-65%,10min)、目的化合物WX056-3を得た。
【０４５７】
工程3：化合物WX056及びWX057の合成
WX056-3は超臨界流体クロマトグラフィー(中性)(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A: CO2 ,B:IPA(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=45%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって精製して、エナンチオマーWX056及びWX057を得た。WX056: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32(s, 1H), 8.21 - 8.08(m, 3H), 7.98(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.18 - 7.06(m, 1H), 5.17(br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.7, 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.99(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.72(br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 1.49(br dd, J=6.2, 13.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24(m, 5H), 1.15(tt, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 0.85(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.51(t, J=7.4 Hz, 3H)、m/z= 616.2 [M+1],保持時間は3.05minであった。WX057: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32(s, 1H), 8.21 - 8.08(m, 3H), 7.98(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.18 - 7.06(m, 1H), 5.17(br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.7, 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.99(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.72(br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 1.49(br dd, J=6.2, 13.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24(m, 5H), 1.15(tt, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 0.85(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.51(t, J=7.4 Hz, 3H)、m/z= 616.2 [M+1],保持時間は3.71minであった。WX056とWX057の比例は約1：1であった。
【０４５８】
実施例36：WX058、WX059
【０４５９】
【化１０７】
2021503447.tif 000109
【０４６０】
工程1：化合物WX058-2の合成
予め乾燥された40mLフラスコにWX024-1(0.25 g, 803.52 μmol)、WX058-1(238.78 mg, 2.41 mmol, 189.51 μL)を添加し、塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、その後にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(458.28 mg, 1.21 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(207.69 mg, 1.61 mmol, 279.91 μL)を添加した。反応液を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。さらに薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、目的化合物WX058-2を得、そのまま次の工程に使用した。
【０４６１】
工程2：化合物WX058-3の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX058-2(259.63 mg, 586.48 μmol)、BB-3(230 mg, 586.48 μmol)を添加し、その後に溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)及び水(0.3 mL)を添加して溶解させ、さらに酢酸カリウム(172.67 mg, 1.76 mmol)を添加した。窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(42.91 mg, 58.65 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換した。反応液を90℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10mL水/10mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、さらに分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 45%-65%,10min)によって精製して、目的化合物WX058-3を得た。
【０４６２】
工程3：化合物WX058及びWX059の合成
分離した後に、WX058-3は超臨界流体クロマトグラフィー(中性)(方法：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって精製して、エナンチオマーWX058(保持時間：2.99min)及びWX059(保持時間：3.27min)を得た。WX058: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(s, 1H), 8.17 - 8.10(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.98(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.82(m, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 5.92(br t, J=6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13(m, 1H), 4.11 - 4.03(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.91(br dd, J=8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73(m, 1H), 3.15 - 3.03(m, 1H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 3H).MS, m/z= 628.1 [M+1]。WX059: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(s, 1H), 8.17 - 8.10(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.98(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.82(m, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 5.92(br t, J=6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13(m, 1H), 4.11 - 4.03(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.91(br dd, J=8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73(m, 1H), 3.15 - 3.03(m, 1H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 3H).MS, m/z= 628.1 [M+1]。
【０４６３】
実施例37：WX060、WX061
【０４６４】
【化１０８】
2021503447.tif 000110
【０４６５】
工程1：化合物WX060-1の合成。
予め乾燥された40 mL反応瓶に原料WX024-1(250 mg, 803.52 μmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(458.28 mg, 1.21 mmol) を添加し、溶剤塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、さらに原料エチルアミン(108.68 mg, 2.41 mmol, 157.73 μL) を添加し、その後にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(207.70 mg, 1.61 mmol, 279.92 μL)を添加し、80℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー検出(塩化メチレン：メタノール=10：1)によれば、原料が消え、新しい生成物が生成されたことを示した。10mL水で反応をクエンチし、塩化メチレン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、50℃でポンプによる減圧下で濃縮した後に、分取TLC(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって精製して、目的化合物WX060-1を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.84(dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.16(dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 3.99(dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.26(m, 1H), 3.22 - 3.17(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.81(s, 4H)。
【０４６６】
工程2：化合物WX060-2の合成。
【０４６７】
予め乾燥された40 mL反応瓶に原料WX060-1(250 mg, 739.21 μmol)、BB-3(327.25 mg, 739.21 μmol)、酢酸カリウム(217.64 mg, 2.22 mmol)を添加し、溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)、水(0.3 mL)に溶解させ、窒素ガスで置換し、その後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(54.09 mg, 73.92 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに80℃で3時間撹拌した。反応終了後、10 mL水で反応をクエンチし、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、50℃でポンプによる減圧下で濃縮して、目的化合物WX060-2を得た。
【０４６８】
工程3：化合物WX060及びWX061の合成。
【０４６９】
WX060-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μμ);移動相: [AはCO2、BはIPA(0.1%NH3H2O)である];B%:45%-45%流速：70 g/min: 波長：220 nm；カラム温度：40℃；システム背圧：100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX060(保持時間：3.08 min)及びWX061(保持時間：3.31min)を得た。WX060： 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 7.78(s, 1H), 7.64(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41(m, 2H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.68(br t, J=8.5 Hz, 1H), 3.69(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.45(dd, J=9.9, 13.2 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.60 - 2.47(m, 2H), 2.42(s, 1H), 0.68(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.37(t, J=7.3 Hz, 3H)。 WX061：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.33(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.98(m, 2H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 4.29 - 4.23(m, 1H), 4.01(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.16 - 3.03(m, 3H), 2.98(s, 2H), 1.24(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４７０】
実施例38：WX062、WX063
【０４７１】
【化１０９】
2021503447.tif 000111
【０４７２】
工程1：化合物WX062-4の合成
予め乾燥された500 mL一口フラスコに原料WX024-1(5 g, 16.07 mmol)、原料メチルアミン(598.92 mg, 19.28 mmol)及び溶剤塩化メチレン(50 mL)を添加し、その後に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド(12.27 g, 19.28 mmol, 11.47 mL, 50% 純度)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.23 g, 48.21 mmol, 8.40 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した後に、反応体系に水(50mL)を添加し、当該反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、45℃でポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0〜0：1)によって分離し、精製して、目的化合物WX062-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.40(br s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.84(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.10(m, 2H), 4.02(dd, J=9.5, 13.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.89(m, 1H), 2.74(d, J=4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.72(m, 1H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 4H)。
【０４７３】
工程2：化合物WX062-3の合成
予め乾燥された15mL反応瓶に原料WX062-1(525 mg, 1.03 mmol)、原料WX062-2(261.46 mg, 1.03 mmol) を添加し、溶剤1,4ジオキサン(5 mL)に溶解させ、その後に酢酸カリウム(202.10 mg, 2.06 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(75.34 mg, 102.96 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに110℃で3時間撹拌した。反応終了後、後処理なしで、目的化合物WX062-3を得、そのまま次の反応に使用した。
【０４７４】
工程3：化合物WX062-5の合成
予め乾燥された15mL反応瓶に原料WX062-4(300 mg, 925.43 μmol)、原料WX062-3(566.97 mg, 1.02 mmol)を添加し、溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)、水(0.3 mL)に溶解させ、その後に酢酸カリウム(181.65 mg, 1.85 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(67.71 mg, 92.54 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で12 時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した。反応体系に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL×3)で有機相を抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、さらに分取TLC(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって精製して、目的化合物WX062-5を得た。
【０４７５】
工程4：化合物WX062及びWX063の合成。
【０４７６】
WX062-5は、SFC(クロマトグラフィーカラム: ChiralcelOD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：MeOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=45%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離してエナンチオマーWX062(保持時間：1.460 min)及びWX063(保持時間：1.453 min)を得た。WX062：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.44(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.82 - 7.74(m, 2H), 7.30(dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 5.80(br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91(br s, 2H), 4.20(dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.05 - 4.05(m, 1H), 4.06(dd, J=9.6, 13.4 Hz, 1H), 2.98(br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.75(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.65(br s, 1H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H)。WX063：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.44(br s, 1H), 8.26(br s, 1H), 8.20 - 8.13(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.83 - 7.74(m, 2H), 7.30(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17(br t, J=7.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.79(m, 1H), 4.91(br s, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.11 - 4.10(m, 1H), 4.06 - 4.06(m, 1H), 4.11 - 3.99(m, 1H), 2.98(br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.75(br d, J=4.5 Hz, 3H), 1.31(br d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０４７７】
実施例39：WX064、WX065
【０４７８】
【化１１０】
2021503447.tif 000112
【０４７９】
工程1：化合物WX064-1の合成
予め乾燥された100mL一口フラスコにBB-2(1.5 g, 4.42 mmol)、BB-3(2.35 g, 5.31 mmol)及び炭酸カリウム(1.30 g, 13.27 mmol)を添加し、その後に1,4-ジオキサン(15 mL)及び水(2 mL)に溶解させ、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(323.59 mg, 442.24 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換した。反応液を90℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=30：1, 1：1)によって分離し、精製してWX064-1を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.01(m, 3H), 7.90(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20 - 7.15(m, 1H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 4.17 - 3.95(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.19 - 3.03(m, 1H), 1.25(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０４８０】
工程2：化合物WX064-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX064-1(1.30 g, 2.26 mmol)を添加し、その後にテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、最後に水酸化リチウム一水和物(271.30 mg, 6.78 mmol)の水(10 mL)溶液を添加した。反応液を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に水相を集めて、水相を1N塩酸でPH=3に調節し、酢酸エチル(5 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、WX064-2を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.31(s, 2H), 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96(m, 2H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(br t, J=8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.15(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.11(br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.27(d, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４８１】
工程3：化合物WX064-4の合成。
【０４８２】
予め乾燥された反応瓶に原料WX064-2(146 mg, 266.93 μmol)、原料WX064-3(24.06 mg, 320.32 μmol, 27.85 μL)及び溶剤塩化メチレン(2 mL)を添加し、その後に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド(203.84 mg, 320.32 μmol, 190.50 μL, 50% 純度)を添加し、前記体系を0℃に降温し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(103.50 mg, 800.80 μmol, 139.48 μL)をゆっくりと添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した。反応液に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL×3)を添加し、有機相を抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥した。さらに分取TLC(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって精製して目的化合物WX064-4を得た。
【０４８３】
工程4：化合物WX064及びWX065の合成。
【０４８４】
WX064-4はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：MeOH；勾配: B%=30%；流速:60 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40度；背圧: 100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX064(保持時間：1.846min)及びWX065(保持時間：2.85min)を得た。WX064：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(s, 1H), 8.15 - 8.15(m, 1H), 8.15 - 8.11(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79(m, 1H), 7.79 - 7.74(m, 1H), 7.25(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 5.99(br s, 1H), 4.27 - 4.15(m, 1H), 4.04 - 3.99(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.46 - 3.37(m, 1H), 3.37 - 3.27(m, 2H), 3.26 - 3.19(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.02 - 2.93(m, 1H), 1.33 - 1.33(m, 1H), 1.29(d, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.22(m, 1H)。WX065：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.34(br s, 1H), 8.12(br d, J=13.2 Hz, 3H), 7.99(s, 1H), 7.87 - 7.81(m, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.13(br s, 1H), 5.87(br s, 1H), 4.27 - 4.17(m, 1H), 4.04(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.40(br s, 1H), 3.35(br s, 2H), 3.24(br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.13(s, 3H), 2.98(br s, 1H), 1.30(br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.23(m, 1H), 1.15(br s, 1H)。
【０４８５】
実施例40：WX066、WX067
【０４８６】
【化１１１】
2021503447.tif 000113
【０４８７】
工程1：化合物WX066-2の合成。
【０４８８】
予め乾燥された反応瓶に原料WX064-2(120 mg, 219.40 μmol)、原料WX066-1(26.21 mg, 263.28 μmol, HCl)及び溶剤塩化メチレン(2 mL) を添加し、その後に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド (167.54 mg, 263.28 μmol, 156.58 μL, 50% 純度)を添加し、体系を0℃に降温し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(113.42 mg, 877.59 μmol, 152.86 μL)をゆっくりと添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した。反応液に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL*3)で有機相を抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、さらに(塩化メチレン:メタノール=15：1)によって精製して目的化合物WX066-2を得た。
【０４８９】
工程2：化合物WX066及びWX067の合成。
【０４９０】
WX066-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2, B ：MeOH；勾配: B%=35%；流速:60 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX066(保持時間：1.907min)及びWX067(保持時間：1.916 min)を得た。WX066：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.27(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.12(m, 1H), 8.11 - 8.09(m, 2H), 7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.80(m, 1H), 7.77 - 7.73(m, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 6.13(br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.38(m, 1H), 4.37 - 4.26(m, 1H), 4.21(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.54(q, J=5.1 Hz, 1H), 3.47(q, J=5.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 1.31(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX067：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.13(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82(m, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.27 - 7.25(m, 1H), 7.26(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 5.96(br s, 1H), 4.50 - 4.37(m, 1H), 4.37 - 4.25(m, 1H), 4.21(dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.6, 13.1 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.54(q, J=5.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.44(m, 1H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 1.32(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０４９１】
実施例41：WX068、WX069
【０４９２】
【化１１２】
2021503447.tif 000114
【０４９３】
工程1：化合物WX068-2の合成
BB-2(209.26 mg, 616.95 μmol)をジオキサン(5.00 mL)と水(1.00 mL)に溶解させ、これにWX068-1(185.16 mg, 740.35 μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン錯体(100.77 mg, 123.39 μmol)及び酢酸カリウム(242.19 mg, 2.47 mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で3時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、化合物を分取HPLCによって分離し、目的化合物WX068-2を得た。
【０４９４】
工程2：化合物WX068-4の合成
WX068-2(0.49 g, 1.28 mmol)をピリジン(4.00 mL)に溶解させ、これにWX068-3(298.06 mg, 1.41 mmol)を添加し、反応液を25℃で10時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、目的化合物WX068-4を得た。
【０４９５】
工程3：化合物WX068-5の合成
WX068-4(0.5 g, 896.63 μmol)をメチルアミン溶液(2 M, 50 mL)に溶解させ、反応液を80℃で10時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、化合物を分取HPLCによって分離し、目的化合物WX068-5を得た。
【０４９６】
工程4：化合物WX068及びWX069の合成
WX068-5はSFC(分離条件：クロマトグラフィーカラム：AD(250mm*30mm,10μm)、溶離条件：0.1%NH3H2OEtOH,B%: 55%-55%,流速:80mL/min)によって分離し精製して、エナンチオマーWX068(Rt = 0.732 min)及びWX069(Rt = 2.220 min)を得た。WX068：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.40(d, J=2Hz, 1H), 8.22(d, J=2Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.09(d, J=2.4Hz, 1H), 7.89(d, J=2.4Hz, 1H), 7.80-7.82(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.56(s, 1H), 4.17-4.21(m, 1H), 4.03-4.08(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.93-2.99(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.29(d, J=6.8Hz, 1H)。WX069：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ =8.32(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.01(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.82(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76(m, 1 H), 7.19(s, 1 H), 6.93 - 7.17(m, 1 H), 5.54(br d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.11(dd, J=13.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.98(dd, J=13.2, 9.4 Hz, 1 H), 3.89(s, 3 H), 2.84 - 2.94(m, 1 H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.56(s, 3 H), 2.49(s, 3 H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０４９７】
実施例42：WX070、WX071
【０４９８】
【化１１３】
2021503447.tif 000115
【０４９９】
工程1：化合物WX070-2の合成
化合物WX070-1(5.0 g, 21.64 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.50 g, 21.64 mmol)、酢酸カリウム(4.25 g, 43.28 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(353.45 mg, 432.81 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で100℃に加熱して5時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(50 mL)に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、クロマトグラフィーカラム(溶離剤：メタノール/塩化メチレン=0%-5%)によって分離し、目的化合物WX070-2を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 9.03 - 8.74(m, 1H), 8.57 - 8.39(m, 1H), 3.17 - 2.97(m, 2H), 1.49 - 1.31(m, 15H)。MS-ESI m/z: 197.1[M+H]+。
【０５００】
工程2：化合物WX070-3の合成
化合物WX070-2(0.5 g, 1.80 mmol)、BB-2(610.53 mg, 1.80 mmol)、酢酸カリウム(706.61 mg, 7.20 mmol)をジオキサン(2 mL)及び水(0.2 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(153.34 mg, 187.77 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で100℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(50 mL)に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：20)によって分離し、目的化合物WX070-3を得た。MS-ESI m/z:411.0[M+H]+,413.0[M+H+2]+。
【０５０１】
工程3：化合物WX070-4の合成
化合物WX070-3(0.5 g, 1.22 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解させ、その後に塩化アンモニウム(651.66 mg, 12.18 mmol)及び亜鉛粉(398.31 mg, 6.09 mmol)を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、母液を集めて有機溶剤を回転乾燥し、水(50 mL)に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX070-4を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z:381.0[M+H]+,383.0[M+H+2]+。
【０５０２】
工程4：化合物WX070-5の合成
化合物WX070-4(300 mg, 788.56 μmol)をピリジン(3 mL)に溶解させ、0℃で2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(270.94 mg, 1.18 mmol)を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応終了後、有機溶剤を回転乾燥し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：20)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して、目的化合物WX070-5を得た。MS-ESI m/z:573.1[M+H]+,575.1[M+H+2]+。
【０５０３】
工程5：化合物WX070-6の合成
WX070-5(0.3 g, 523.53 μmol)をメチルアミンアルコール溶液(20 mL)に溶解させ、80℃に加熱して3時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：15)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(水s Xbridge 150*25 5u;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,8min)によって分離して、目的化合物WX070-6を得た。
【０５０４】
工程6：化合物WX070、WX071の合成
化合物WX070-6は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: C2 250mm*30mm,10μm;移動相: [0.1%NH3H2OMeOH];B%: 55%-55%)によって分離して、エナンチオマーWX070及びWX071を得た。保持時間はそれぞれ4.997min、7.676minであり、比例は1：1であった。WX070：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.56(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.04 - 7.82(m, 2H), 7.80 - 7.59(m, 2H), 7.45(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.15(dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.81(m, 1H), 2.76(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.42(m, 3H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(t, J=7.5 Hz, 3H)。MS-ESI m/z:558.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+。WX071：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.52(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.00 - 7.83(m, 2H), 7.75(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.15(dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.51(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.84(m, 1H), 2.96 - 2.82(m, 1H), 2.76(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.18 - 1.11(m, 3H), 1.09 - 1.05(m, 3H)。MS-ESI m/z:558.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+。
【０５０５】
実施例43：WX072、WX073
【０５０６】
【化１１４】
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【０５０７】
工程1：化合物WX072-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX064-2(150 mg, 274.25 μmol)を添加し、その後に塩化メチレン(5 mL)に溶解させた。そして、0℃でWX072-1(40.11 mg, 548.49 μmol, 54.50 μL)及び1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)(261.78 mg, 411.37 μmol, 244.65 μL, 50% 純度)を添加し、最後にジイソプロピルエチルアミン(70.89 mg, 548.49 μmol, 95.54 μL)を添加した。反応液を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥し、分取HPLC方法(クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30 5μ;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 50%-80%,10min)によって分離し、WX072-2を得た。
【０５０８】
工程2：化合物WX072、WX073の合成
WX072-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離方法：クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2, B ：IPA(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX072(保持時間：2.97min)及びWX073(保持時間：3.28min)を得た。WX072：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.21(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.00(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85(m, 2H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.08(m, 1H), 4.16(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.84(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 2.89(dd, J=6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.66(dd, J=7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.46(quind, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.15(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.54(d, J=6.8 Hz, 3H)。MS, m/z= 602.2 [M+1]。WX073：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.21(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.00(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85(m, 2H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.08(m, 1H), 4.16(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.84(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 2.89(dd, J=6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.66(dd, J=7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.46(quind, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.15(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.54(d, J=6.8 Hz, 3H)。MS, m/z= 602.2 [M+1]。異性体WX072とWX073の比例は約1：1であった。
【０５０９】
実施例44：WX074、WX075
【０５１０】
【化１１５】
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【０５１１】
工程1：化合物WX074-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX074-1(39.01 mg, 548.50 μmol, 47.00 μL)を添加し、その後に塩化メチレン(5 mL)に溶解させた。その後にWX064-2(150 mg, 274.25 μmol)及び1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)(261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 純度)を添加し、最後に0℃でジイソプロピルエチルアミン(70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)を添加した。反応液を20℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥し、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 45%-65%,10min)によって分離し精製して、WX074-2を得た。
【０５１２】
工程2：化合物WX074、WX075の合成
WX074-2は、超臨界流体クロマトグラフィー(方法：クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：IPA(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX074(保持時間：3.21min)及びWX075(保持時間：3.46min)を得た。WX074：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.03(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.21(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 5.58(br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.18(m, 1H), 4.10(dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85(m, 4H), 2.91 - 2.67(m, 1H), 2.30 - 2.16(m, 1H), 2.15 - 2.03(m, 1H), 1.77 - 1.62(m, 1H), 1.54 - 1.50(m, 3H), 1.20(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS, m/z= 600.2 [M+1]。WX075：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.03(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.21(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 5.58(br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.18(m, 1H), 4.10(dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85(m, 4H), 2.91 - 2.67(m, 1H), 2.30 - 2.16(m, 1H), 2.15 - 2.03(m, 1H), 1.77 - 1.62(m, 1H), 1.54 - 1.50(m, 3H), 1.20(d, J=7.0 Hz, 3H)。MS, m/z= 600.2 [M+1]。異性体WX074とWX075の比例は約1：1であった。
【０５１３】
実施例45：WX076、WX077
【０５１４】
【化１１６】
2021503447.tif 000118
【０５１５】
工程1：化合物WX076-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX076-1(31.32 mg, 548.50 μmol, 38.01 μL)を添加し、その後に塩化メチレン(5 mL)に溶解させた。その後にWX064-2(150 mg, 274.25 μmol)及び1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)(261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 純度)を添加し、最後に0℃でジイソプロピルエチルアミン(70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)を滴下した。反応液を20℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥し、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30mm 5μm; 移動相:  [水(0.1%TFA)-ACN]; B%: 40%-80%, 10min)によって分離し精製して、WX076-2を得た。
【０５１６】
工程2：化合物WX076、WX077の合成
化合物WX076-2(130mg)は超臨界流体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：MeOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離し、エナンチオマーWX076(保持時間：3.04min)及びWX077(保持時間：5.63min)を得た。WX076：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.10(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.76(m, 2H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.02(ddd, J=2.6, 7.9, 8.8 Hz, 1H), 4.02(dd, J=4.8, 13.4 Hz, 1H), 3.79(dd, J=10.0, 13.4 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.78 - 2.65(m, 1H), 2.33(tt, J=3.8, 7.3 Hz, 1H), 1.01(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.39(dd, J=1.7, 7.2 Hz, 2H), 0.08 - -0.02(m, 2H)。MS, m/z= 586.1 [M+1]。WX077：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97(s, 2H), 7.89(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24(dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.95(m, 1H), 4.02(dd, J=4.8, 13.4 Hz, 1H), 3.79(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 2.76 - 2.65(m, 1H), 2.33(tt, J=3.8, 7.3 Hz, 1H), 1.01(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.42 - 0.35(m, 2H), 0.08 - -0.03(m, 2H)。MS, m/z= 586.1 [M+1]。異性体WX076とWX077の比例は約1：1であった。
【０５１７】
実施例46：WX078、WX079
【０５１８】
【化１１７】
2021503447.tif 000119
【０５１９】
工程1：化合物WX078-2の合成。
【０５２０】
予め乾燥された反応瓶に化合物WX064-2(0.15 g, 274.25 μmol)、化合物WX078-1(32.42 mg, 548.49 μmol, 47.12 μL)、1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)溶液(209.42 mg, 329.09 μmol, 195.72 μL, 50% 純度)及び塩化メチレン(2 mL)を順に添加し、最後にN,N-ジエチルプロピルアミン(70.89 mg, 548.49 μmol, 95.54 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、15℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取HPLC (精製方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Dμrashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 24%-54%,10.5min )によって分離し精製して、化合物WX078-2を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.26(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83(m, 4H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 1.23(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.7 Hz, 3H)。
【０５２１】
工程2：化合物WX078及びWX079の合成。
【０５２２】
化合物WX078-2は超臨界流体クロマトグラフィーの分取SFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：EtOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離し、エナンチオマーWX078(保持時間：3.40 min)及びWX079(保持時間：3.96 min)を得た。WX078：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.26(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83(m, 4H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 1.23(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.7 Hz, 3H)。WX079：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)Shift = 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.26(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99(dd,J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83(m, 4H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 1.23(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.7 Hz, 3H)。
【０５２３】
実施例47：WX080、WX081
【０５２４】
【化１１８】
2021503447.tif 000120
【０５２５】
工程1：化合物WX080-2の合成。
【０５２６】
予め乾燥された40mL反応瓶に原料WX024-1(1.5 g, 4.82 mmol)、 WX080-1(353.39 mg, 5.79 mmol, 349.89 μL)を添加し、溶剤塩化メチレン(15 mL)に溶解させ、窒素ガスで置換し、前記体系を0℃とし、プロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー)(3.68 g, 5.79 mmol, 3.44 mL, 50% 純度)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.87 g, 14.46 mmol, 2.52 mL)をゆっくりと添加し、25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した。反応液に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、35℃でポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=9：1)によって分離し精製して、目的化合物WX080-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41 - 8.41(m, 1H), 8.42 - 8.41(m, 1H), 8.42 - 8.41(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.10 - 8.08(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.83(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.04(br s, 1H), 4.18(dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.94(m, 1H), 3.62 - 3.56(m, 2H), 3.40 - 3.25(m, 2H), 3.01 - 2.94(m, 1H), 1.30 - 1.25(m, 3H)。
【０５２７】
工程2：化合物WX080-3の合成。
【０５２８】
予め乾燥された15mL反応瓶に原料WX080-2(350 mg, 988.15 μmol)、原料BB-3(743.66 mg, 1.68 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(1 mL)、水(0.1 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(193.96 mg, 1.98 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(72.30 mg, 98.81 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で12 時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって反応終了を検出した。体系に水(10mL)を添加し、さらに塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、分取TLC(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって精製し、さらに分取HPLC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 45%-45%,15min)によって分離し精製して、目的化合物WX080-3を得た。
【０５２９】
工程3：化合物WX080及びWX081の合成。
【０５３０】
WX080-3はSFC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 14%-44%,10.5min)によって分離して、エナンチオマーWX080(保持時間：2.61min)及びWX081(保持時間：1.668min)を得た。WX080：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.09(m, 2H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.76 - 7.72(m, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 6.24(br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.22(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.63(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.37(m, 1H), 3.35 - 3.27(m, 1H), 3.05 - 2.96(m, 1H), 2.37(br s, 1H), 1.31(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX081：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.24(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15(dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.07(m, 2H), 7.93(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.77(m, 1H), 7.75 - 7.70(m, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 6.35(br s, 1H), 4.22(dd, J=4.7, 13.3 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.6, 13.3 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.63(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.41(dt, J=5.1, 9.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.26(m, 1H), 3.05 - 2.97(m, 1H), 2.53(br s, 1H), 1.31(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０５３１】
実施例48：WX082、WX083
【０５３２】
【化１１９】
2021503447.tif 000121
【０５３３】
工程1：化合物WX082-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX082-1(40.09 mg, 548.50 μmol, 47.00 μL)を添加し、その後に塩化メチレン(5 mL)に溶解させた。その後にWX064-2(150 mg, 274.25 μmol)及び1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)(261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 純度)を添加し、最後にジイソプロピルエチルアミン(70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)を滴下した。反応液を20℃で16時間撹拌した。TLC(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって反応終了を検出した。反応体系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、WX082-2を得た。
【０５３４】
工程2：化合物WX082、WX083の合成
WX082-2(130mg)は超臨界流体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μ；移動相: A ：CO2 , B ：IPA(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=40%；流速:60 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、エナンチオマーWX082(保持時間：3.52min)及びWX083(保持時間：3.87min)を得た。WX082：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.28(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.08(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80(m, 1H), 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.19(br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.90(m, 1H), 4.88 - 4.83(m, 1H), 4.79(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.40(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13(m, 2H), 4.00(dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.08 - 2.93(m, 1H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H)。MS, m/z= 602.2 [M+1]。WX083：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.28(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.08(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80(m, 1H), 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.19(br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.90(m, 1H), 4.88 - 4.83(m, 1H), 4.79(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.40(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13(m, 2H), 4.00(dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.08 - 2.93(m, 1H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H)。MS, m/z= 602.2 [M+1]。
【０５３５】
実施例49：WX084
【０５３６】
【化１２０】
2021503447.tif 000122
【０５３７】
工程1：化合物WX084-2の合成
予め乾燥された40mLフラスコに原料WX084-1(500 mg, 1.85 mmol)をtert-ブタノール(10 mL)に溶解させた、その後にジフェニルアジドホスフェート(560.59 mg, 2.04 mmol, 441.41 μL)及びトリエチルアミン(224.86 mg, 2.22 mmol, 309.30 μL)を添加し、窒素ガスで置換した。反応液を80℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL飽和重炭酸ナトリウム/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(石油エーテル：酢酸エチル=10：1)によって精製して、WX084-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.85(s, 1H), 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.85(br s, 1H), 1.54 - 1.39(m, 9H)。
【０５３８】
工程2：化合物WX084-3の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX084-2(350 mg, 1.03 mmol)を添加し、その後に塩酸/酢酸エチル(3 mL)に溶解させた。反応液を20℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=3：1)によって反応終了を検出した。反応体系に30 mL飽和重炭酸ナトリウム/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してWX084-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 7.89(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49(d, J=1.3 Hz, 1H)。
【０５３９】
工程3：化合物WX084-5の合成
予め乾燥された40mLフラスコにWX084-3(120 mg, 497.91 μmol)を添加し、テトラヒドロフラン(6 mL)で溶解させ、その後に水素ナトリウム(99.58 mg, 2.49 mmol)を添加し、反応液を0℃で30分間反応させ、当該溶液を20℃で WX084-4(148.26 mg, 647.28 μmol, 94.44 μL)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。その後に水素ナトリウム(99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 純度)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。さらに水素ナトリウム(99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 純度)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。さらに水素ナトリウム(99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 純度)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL飽和塩化アンモニウム/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、WX084-5を得た。
【０５４０】
工程4：化合物WX084-6の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX084-5(60 mg, 138.38 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(38.65 mg, 152.21 μmol) を添加し、1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解させ、さらに酢酸カリウム(40.74 mg, 415.13 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、最後に [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10.13 mg, 13.84 μmol)を添加した。反応液を90℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接に濾過し、回転乾燥して、WX084-6を得、そのまま次の工程に使用した。
【０５４１】
工程5：化合物WX084の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX084-6(60 mg, 124.83 μmol)、WX034-1(60.70 mg, 187.24 μmol)及び炭酸カリウム(36.75 mg, 374.48 μmol)を添加し、1,4-ジオキサン(1 mL)と水(0.1 mL)に溶解させた。その後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.13 mg, 12.48 μmol)を添加し、窒素ガスで置換した。反応液を90℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、さらに分取HPLC (方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min)によって分離して、WX084を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.77(s, 1H), 8.45(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.05(m, 2H), 7.81(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25(ddd, J=2.6, 7.9, 8.9 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.91(m, 1H), 2.62 - 2.55(m, 3H), 1.22(d, J=7.1 Hz, 3H)。MS, m/z= 598.1 [M+1]。
【０５４２】
実施例50：WX085、WX086
【０５４３】
【化１２１】
2021503447.tif 000123
【０５４４】
工程1：化合物WX085-2の合成
予め乾燥された一口フラスコ(100 mL)に化合物WX085-1(5 g, 22.93 mmol)及び酢酸(10 mL)を順に添加し、その後に無水酢酸(10.95 g, 107.22 mmol, 10.04 mL)及び濃硫酸(1.12 g, 11.38 mmol, 606.69 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、60℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(40 mL)にゆっくりと滴下し、10分間撹拌し、濾過し、ケーキを水(20 mL×2)で洗浄した後に、ケーキを冷凍乾燥して残った水分を除去し、目的化合物WX085-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 9.82(br s, 1H), 8.70(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63(d, J=2.3 Hz, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０５４５】
工程2：化合物WX085-3の合成。
【０５４６】
予め乾燥された三口フラスコに化合物WX085-2(3.6 g, 13.84 mmol)、塩化アンモニウム(8.89 g, 166.13 mmol, 5.81 mL)、メタノール(180 mL)及び水(90 mL)を順に添加し、最後に亜鉛粉(6.34 g, 96.91 mmol)をゆっくりと添加し、 その後に窒素ガスで置換し、20℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって反応終了を示した。濾過し、さらにメタノール(100 mL×3)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下で回転乾燥した後に、さらに飽和重炭酸ナトリウム(100 mL)及び酢酸エチル(300 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(200 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって精製して、化合物WX085-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 7.74(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37(d, J=2.1 Hz, 1H), 2.16(s, 3H)。
【０５４７】
工程3：化合物WX085-5の合成。
【０５４８】
予め乾燥された反応瓶に 化合物WX085-3(1.1 g, 4.78 mmol)、ピリジン(10 mL)を順に添加し、最後に化合物WX085-4(1.20 g, 5.26 mmol, 767.33 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃で10時間撹拌した。TLC(酢酸エチル)によって反応終了を示した。 減圧下で溶剤を回転乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜0：1)によって精製して、化合物WX085-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 9.40(br s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.95(m, 2H), 7.71(br s, 1H), 7.26(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.06(ddd, J=2.6, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 2.28(s, 3H)。
【０５４９】
工程4：化合物WX085-6の合成。
【０５５０】
予め乾燥された反応瓶(10 mL)に化合物WX085-5(0.5 g, 1.18 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(330.45 mg, 1.30 mmol)、酢酸カリウム(232.20 mg, 2.37 mmol)及び1,4-ジオキサン(5 mL)を順に添加し、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(86.56 mg, 118.30 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、110℃に加熱して10時間撹拌した。反応終了後、応液を降温した後に減圧下で溶剤を蒸留して、化合物WX085-6を得、そのまま次の工程に使用した。
【０５５１】
工程5：化合物WX085-7の合成。
【０５５２】
予め乾燥された反応瓶に化合物WX034-1(414.08 mg, 1.28 mmol)、化合物WX085-6(0.6 g, 1.28 mmol)、酢酸カリウム(376.08 mg, 3.83 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(5 mL)、水(0.5 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換した後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(93.47 mg, 127.74 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して10時間撹拌した。TLC(塩化メチレン/メタノール=10/1)によって反応終了を示した。反応液を降温した後に減圧下で溶剤を蒸留し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって精製して、化合物WX085-7を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.55(s, 1H), 8.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.15(m, 3H), 8.09(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.92(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.47(m, 6H), 7.18(dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.17(m, 2H), 4.09 - 3.95(m, 2H), 3.60(s, 1H), 3.05 - 2.92(m, 2H), 2.63 - 2.61(m, 3H), 2.22(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０５５３】
工程6：化合物WX085-8の合成。
【０５５４】
予め乾燥された反応瓶に化合物WX085-7(0.28 g, 476.98 μmol)及びメタノール(10 mL)、炭酸カリウム(197.77 mg, 1.43 mmol)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換し、80℃に加熱して10時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させた後に減圧下で濃縮し、分取HPLC(精製方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 12%-42%,10.5min )によって精製して、化合物WX085-8を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.11(dd, J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.91(m, 1H), 7.87(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66(m, 1H), 7.54 - 7.44(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.23(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.01(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 2.99(br dd, J=9.7, 11.9 Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=6.9 Hz, 3H)。
【０５５５】
工程7：化合物WX085及びWX086の合成。
【０５５６】
化合物WX085-8(0.1 g, 183.49 μmol)は超臨界クロマトグラフィー分取SFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OMeOH];B%: 40%-40%,13min)によって精製して、エナンチオマーWX085(保持時間3.28min)及び化合物WX086(保持時間3.90min)を得た。WX085：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.18 - 8.13(m, 2H), 8.10(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 8.01(br s, 1H), 7.85(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47(m, 2H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.01(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 2.65 - 2.58(m, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。化合物WX086：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.13 - 8.06(m, 1H), 8.01(br s, 1H), 7.86(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.67(m, 1H), 7.53 - 7.44(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.23(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.93(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０５５７】
実施例51：WX087、WX088
【０５５８】
【化１２２】
2021503447.tif 000124
【０５５９】
工程1：化合物WX087-2の合成
化合物BB-2(2 g, 5.90 mmolをジオキサン(20 mL)及び水(4 mL)に溶解させ、これに化合物WX087-1(1.77 g, 7.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2(963.06 mg, 1.18 mmol)及び酢酸カリウム(2.31 g, 23.59 mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃の条件下で3時間撹拌した。反応が終了した後に反応液を回転乾燥した。得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤：メタノール/塩化メチレン=5~10%)によって分離し、目的化合物WX087-2を得た。MS-ESI m/z: 383.1 [M+H]+。
【０５６０】
工程2：化合物WX087-3の合成
化合物WX087-2(2.3 g, 6.01 mmol)をメチルアミンエタノール溶液(2 M, 50 mL)に溶解させた、反応液を80℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。目的化合物WX087-3を得た。MS-ESI m/z: 368.1 [M+H]+。
【０５６１】
工程3：化合物WX087-5の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX087-4(144.46 mg, 742.32 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX087-5を得た。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。
【０５６２】
工程4：化合物WX087 及びWX088の合成
化合物WX087-5は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム：AD(250mm*30mm,10μm)、溶離条件：0.1%NH3H2OEtOH,EtOH;B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離してエナンチオマーWX087(保持時間0.863 min)及びWX088(保持時間2.485min)を得た。WX087：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.32(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.06(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.89(d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.79 - 7.84(m, 2 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.40(t, J=8.9 Hz, 2 H), 4.03 - 4.11(m, 1 H), 3.97(dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H), 2.87(br dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。WX088：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.31 - 8.36(m, 1 H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.07(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93(m, 2 H), 7.82(dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.79 - 7.84(m, 1 H), 7.41(t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.02 - 4.13(m, 1 H), 3.97(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H), 2.81 - 2.94(m, 1 H), 2.48 - 2.49(m, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５６３】
実施例52：WX089、WX090
【０５６４】
【化１２３】
2021503447.tif 000125
【０５６５】
工程1：化合物WX089-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL) に溶解させ、これに化合物WX089-1(157.82 mg, 742.32 μmol, 99.88 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC(TFA)分離によって分離して、目的化合物WX089-2を得た。MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+。
【０５６６】
工程2：化合物WX089 及びWX090の合成
化合物WX089-2は、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離して、エナンチオマーWX089(保持時間0.711 min)及びWX090(保持時間2.308 min)を得た。WX089：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.22 - 8.36(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.06(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93(m, 2 H), 7.72 - 7.81(m, 2 H), 7.50(br t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22(m, 1 H), 4.03 - 4.17(m, 1 H), 3.87 - 4.02(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.87(dq, J=14.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+。WX090：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.22 - 8.36(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.06(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93(m, 2 H), 7.72 - 7.81(m, 2 H), 7.50(br t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22(m, 1 H), 4.03 - 4.17(m, 1 H), 3.87 - 4.02(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.87(dq, J=14.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５６７】
実施例53：WX091、WX092
【０５６８】
【化１２４】
2021503447.tif 000126
【０５６９】
工程1：化合物WX091-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX091-1(151.93 mg, 742.32 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX091-2を得た。MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+。
【０５７０】
工程2：化合物WX091及びWX092の合成
化合物WX091-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX091(保持時間0.796 min)及びWX092(保持時間2.452 min)を得た。WX091：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.20 - 8.30(m, 1 H), 8.18(br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.94 - 8.04(m, 1 H), 7.90(br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.82(m, 1 H), 7.71 - 7.77(m, 1 H), 7.64(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.10(br d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13(m, 1 H), 3.90 - 4.01(m, 1 H), 3.73(s, 3 H), 2.76 - 3.02(m, 1 H), 2.60(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 1.08(br d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+。WX092：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.31(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20(d, J=5.2 Hz, 2 H), 8.03(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93(m, 1 H), 7.84(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23(s, 1 H), 7.12(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.13(m, 1 H), 3.97(br dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.74(s, 3 H), 2.87(br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.62(s, 3 H), 2.30(s, 3 H), 1.09(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５７１】
実施例54：WX093、WX094
【０５７２】
【化１２５】
2021503447.tif 000127
【０５７３】
工程1：化合物WX093-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL) に溶解させ、これに化合物WX093-1(159.74 mg, 816.55 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX093-2を得た。MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+, 549.1 [M+Na]+。
【０５７４】
工程2：化合物WX093及びWX094の合成
化合物WX093-2は、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX093(保持時間0.473 min)及びWX094(保持時間1.176 min)を得た。WX093：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.33(br s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.09(br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=4.3 Hz, 2 H), 7.73 - 7.79(m, 1 H), 4.05 - 4.10(m, 1 H), 3.93 - 4.00(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 2.86(br dd, J=15.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 2.37(s, 3 H), 2.26(s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+ , 549.1 [M+Na]+。WX094：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.36(br s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.10(br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=4.5 Hz, 2 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1 H), 3.74(s, 3 H), 2.81 - 2.92(m, 1 H), 2.35(s, 2 H), 2.26(s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+ , 549.1 [M+Na]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５７５】
実施例55：WX095、WX096
【０５７６】
【化１２６】
2021503447.tif 000128
【０５７７】
工程1：化合物WX095-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX095-1(201.73 mg, 816.55 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX095-2を得た。MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+。
【０５７８】
工程2：化合物WX095及びWX096の合成
化合物WX095-2は、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 40%-40%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX095(保持時間3.939 min)及びWX096(保持時間3.580 min)を得た。WX095：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.20 - 8.33(m, 2 H), 8.17(s, 1 H), 8.06(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94(m, 3 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+。WX096：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.42(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.10(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.98(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94(m, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.83 - 7.87(m, 1 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14(m, 1 H), 3.97(dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.82 - 2.93(m, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５７９】
実施例56：WX097、WX098
【０５８０】
【化１２７】
2021503447.tif 000129
【０５８１】
工程1：化合物WX097-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX097-1(199.74 mg, 816.55 μmol, 130.55 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX097-2を得た。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。
【０５８２】
工程2：化合物WX097 及びWX098の合成
化合物WX097-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX097(保持時間0.567 min)及びWX098(保持時間1.348 min)を得た。WX097：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.38(s, 1 H), 8.28(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.01 - 8.12(m, 3 H), 7.94 - 8.01(m, 2 H), 7.89(br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.80(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.12(m, 1 H), 3.97(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.59(s, 3 H), 2.87(br dd, J=15.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。WX098：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.41(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.28(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.08(s, 3 H), 7.99(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 - 7.97(m, 1 H), 7.87 - 7.95(m, 1 H), 7.78 - 7.84(m, 1 H), 7.76(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.08(dd, J=13.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.93 - 4.02(m, 1 H), 3.59(s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５８３】
実施例57：WX099、WX100
【０５８４】
【化１２８】
2021503447.tif 000130
【０５８５】
工程1：化合物WX099-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX099-1(199.74 mg, 816.55 μmol, 125.62 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離して、目的化合物WX099-2を得た。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。
【０５８６】
工程2：化合物WX099 及びWX100の合成
化合物WX099-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX099(保持時間0.583 min)及びWX100(保持時間1.365 min)を得た。WX099：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.36(br s, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.01 - 8.08(m, 2 H), 7.99(br d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92(m, 2 H), 7.81 - 7.86(m, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 2.81 - 2.91(m, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。WX100：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.39(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 7.99 - 8.09(m, 3 H), 7.91(br d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.82 - 7.87(m, 2 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.10(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1 H), 3.63(s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５８７】
実施例58：WX101、WX102
【０５８８】
【化１２９】
2021503447.tif 000131
【０５８９】
工程1：化合物WX101-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX101-1(173.60 mg, 816.55 μmol, 110.57 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX101-2を得た。MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+。
【０５９０】
工程2：化合物WX101及びWX102の合成
化合物WX101-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX101(保持時間0.841 min)及びWX102(保持時間2.518 min)を得た。WX101：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.21 - 8.36(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.06(br d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.90(br d, J=4.3 Hz, 2 H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.70(m, 1 H), 7.24(br t, J=9.0 Hz, 2 H), 4.01 - 4.15(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 2.81 - 2.91(m, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+。WX102：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.25(d, J=2.0 Hz, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.07(br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95(m, 2 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73(m, 1 H), 7.25(br t, J=9.2 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.66(s, 3 H), 2.87(br dd, J=15.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５９１】
実施例59：WX103、WX104
【０５９２】
【化１３０】
2021503447.tif 000132
【０５９３】
工程1：化合物WX103-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX103-1(255.27 mg, 816.55 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC分離(TFA)によって分離し、目的化合物WX103-2を得た。MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+。
【０５９４】
工程2：化合物WX103及びWX104の合成
化合物WX103-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: C2 250mm*30mm,10μm;移動相: [0.1%NH3H2OMeOH];B%: 40%-40%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX103(保持時間5.201 min)及びWX104(保持時間6.417min)を得た。WX103：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.39(br s, 1 H), 8.29(s, 2 H), 8.22 - 8.28(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.04(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94(m, 2 H), 7.74(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.12(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.62(s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+。WX104：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.47(s, 1 H), 8.36(br s, 1 H), 8.30(s, 3 H), 8.19(s, 1 H), 8.08(br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.89(br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17(m, 1 H), 3.97(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.58(s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.52(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０５９５】
実施例60：WX105、WX106
【０５９６】
【化１３１】
2021503447.tif 000133
【０５９７】
工程1：化合物WX105-2の合成。
【０５９８】
化合物WX105-1(4 g, 25.79 mmol)、NBS(4.59 g, 25.79 mmol) をDCM(50 mL)に添加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、 反応液を濾過し、ケーキをDCM(50mL)で洗浄し、ケーキを乾燥して、化合物WX105-2を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.63 - 7.66(m, 2 H), 7.54(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.51(d, J=2.0 Hz, 1 H)。
【０５９９】
工程2：化合物WX105-3の合成。
【０６００】
化合物WX105-2(1.00 g, 4.27 mmol)、化合物BB2-4(0.84 g, 6.40 mmol)、EDCI(0.83 g, 4.33 mmol)、TEA(1.73 g, 17.09 mmol)、HOPO(0.55 g, 4.95 mmol)をDCM(50 mL)に添加し、50℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、残留物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、得られたものをクロマトグラフィーカラム(酢酸エチル：石油エーテル=0%~10%)によって分離し、化合物WX105-3を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.59(t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.54(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.44(dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.44(s, 2 H), 4.03 - 4.08(m, 1 H), 4.06(br s, 1 H), 3.38 - 3.47(m, 1 H), 3.22 - 3.31(m, 1 H), 2.69 - 2.77(m, 1 H), 1.15 - 1.19(m, 3 H), 1.09(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０６０１】
工程3：化合物WX105-4の合成。
【０６０２】
化合物WX105-3(0.6 g, 1.73 mmol)をギ酸(12.20 g, 265.07 mmol, 10 mL)に添加し、100℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥して、化合物WX105-4を得た。MS-ESI m/z: 359.0 [M+H]+。
【０６０３】
工程4：化合物WX105-5の合成。
【０６０４】
化合物WX105-4(0.6 g, 1.34 mmol)、BB-3(0.63 g, 1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.098 g, 133.93 μmol)、KOAc(0.527 g, 5.37 mmol)をジオキサン(8 mL) 及び水(1.6 mL)に添加し、体系を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらにDCM(50mL)で抽出した。有機相を回転乾燥し、得られたものをクロマトグラフィーカラム(メタノール：塩化メチレン=0%~3%)によって分離して、化合物WX105-5を得た。MS-ESI m/z: 593.0 [M+H]+。
【０６０５】
工程5：化合物WX105-6の合成
化合物WX105-5(0.4 g, 635.75 μmol)をメチルアミン溶液(78.98 mg, 635.75 μmol, 10 mL)に添加し、80℃で16時間撹拌した。 反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm;移動相: [水(0.05% 水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%: 30%-40%,8min)によって精製して、化合物WX105-6を得た。
【０６０６】
工程6：化合物WX105及びWX106の合成。
【０６０７】
WX105-6はSFC(colμmn: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離し、化合物WX105(Rt=5.372min)及び化合物WX106(Rt=6.218min)を得た。WX105：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.13(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10(s, 1 H), 7.97 - 8.05(m, 2 H), 7.88(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.73(br d, J=11.5 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.14(td, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.14(dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.95(dd, J=13.3, 9.8 Hz, 1 H), 3.77(s, 3 H), 2.85 - 2.95(m, 1 H), 2.53(s, 3 H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3 H)。化合物WX106：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.07 - 8.13(m, 2 H), 7.95 - 8.03(m, 2 H), 7.86(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70(dd, J=11.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.14(td, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.14(dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.90 - 4.02(m, 1 H), 3.76(s, 3 H), 2.82 - 2.97(m, 1 H), 2.53(s, 3 H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０６０８】
実施例61：WX107、WX108
【０６０９】
【化１３２】
2021503447.tif 000134
【０６１０】
工程1：化合物WX107-2の合成
化合物WX107-1(4 g, 31.46 mmol)、炭酸カリウム(8.70 g, 62.92 mmol)をDMF(5 mL)に溶解させ、0℃でヨウ化エチル(4.91 g, 31.46 mmol)を添加し、25℃で一晩中撹拌した。反応終了後、水(100 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0-10%)によって精製して、化合物WX107-2を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 4.36 - 4.17(m, 2H), 4.12(q, J=7.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.86(m, 2H), 1.39 - 1.27(m, 3H), 1.15 - 1.04(m, 3H)。
【０６１１】
工程2：化合物WX107-3の合成
化合物WX107-2(2.0 g, 14.17 mmol)、濃塩酸(1.08 mL)をメタノール(25 mL)に溶解させ、窒素ガス保護下でRaney Ni(242.75 mg, 2.83 mmol)を添加し、水素ガス(50 psi)を導入して30℃で一晩中撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、化合物WX107-3を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 4.29 - 4.05(m, 2H), 2.91 - 2.66(m, 2H), 2.49 - 2.06(m, 1H), 1.69 - 1.51(m, 2H), 1.33 - 1.22(m, 3H), 1.05 - 0.90(m, 3H)。
【０６１２】
工程3：化合物WX107-4の合成
化合物2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(0.5 g, 2.31 mmol)をDMF(10 mL)に溶解させ、DIEA(298.54 mg, 2.31 mmol)及びHATU(878.33 mg, 2.31 mmol)、WX107-3(419.63 mg, 2.31 mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0-20%)によって精製して目的化合物WX107-4を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 7.65 - 7.38(m, 1H), 7.27(dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.40(m, 2H), 2.83 - 2.54(m, 1H), 1.80 - 1.45(m, 2H), 1.36 - 1.21(m, 3H), 1.05 - 0.91(m, 3H)。MS-ESI m/z:344.9[M+H]+,346.9[M+H+2]+。
【０６１３】
工程4：化合物WX107-5の合成
化合物WX107-4(0.4 g, 1.17 mmol)をエタノール(80 mL)に溶解させ、ホルムアミジン酢酸塩(364.00 mg, 3.50 mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、有機溶剤を回転乾燥し、水(20 mL)に注ぎ、塩化メチレン(20 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX107-5を得、そのまま次の工程に使用した。MS-ESI m/z:352.9[M+H]+,354.9[M+H+2]+。
【０６１４】
工程5：化合物WX107-6の合成
化合物WX107-5(0.25 g, 707.79 μmol)、BB-2(313.34 mg, 707.79 μmol)、酢酸カリウム(277.85 mg, 2.83 mmol)をジオキサン(2 mL)及び水(0.2 mL)に溶解させ、その後にPd(dppf)Cl2(10.36 mg, 14.16 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(20 mL)に注ぎ、塩化メチレン(20 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(メタノール/塩化メチレン= 1：30)によって分離し、目的化合物WX107-6を得た。MS-ESI m/z:589.1[M+H]+,591.1[M+H+2]+。
【０６１５】
工程6：化合物WX107-7の合成
WX107-6(0.1 g, 178.26 μmol)をメチルアミンアルコール溶液(20 mL)に溶解させ、80℃に加熱して一晩中撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.2)によって分離して、目的化合物WX107-7を得た。MS-ESI m/z:561.0[M+H]+,563.0[M+H+2]+。
【０６１６】
工程7：化合物WX107-8の合成
化合物WX107-7(0.1 g, 178.26 μmol)をDMF(2 mL)に溶解させ、TEA(36.08 mg, 356.52 μmol,及びHATU(67.78 mg, 178.26 μmol)、メチルアミン塩酸塩(12.04 mg, 178.26 μmol)を添加し、30℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：20)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%,min)によって分離して、目的化合物WX107-8を得た。
【０６１７】
工程8：化合物WX107、WX108の合成
化合物WX107-8は超臨界流体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm); 移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離してエナンチオマーWX107 及びWX108を得た。保持時間はそれぞれ0.729min、1.837minであり、比例は1：1であった。WX107: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.90(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.73(m, 1H), 7.73 - 7.60(m, 1H), 7.22 - 7.19(m, 1H), 7.11 - 6.97(m, 1H), 5.55(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21(dd, J=4.5, 13.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.87(m, 4H), 2.67(m, 4H), 1.76 - 1.63(m, 1H), 1.63 - 1.47(m, 3H), 0.94(t, J=7.4 Hz, 3H)。MS-ESI m/z:574.1[M+H]+,576.1[M+H+2]+。WX108: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.20(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.01(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.90(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70(m, 1H), 7.70 - 7.65(m, 1H), 7.22 - 7.20(m, 1H), 7.10 - 7.00(m, 1H), 5.58(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21(dd, J=4.5, 13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.85(m, 4H), 2.67(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.84 - 2.55(m, 1H), 1.76 - 1.63(m, 1H), 1.75 - 1.48(m, 1H), 1.63 - 1.47(m, 2H), 0.94(t, J=7.4 Hz, 3H)。MS-ESI m/z:574.1[M+H]+,576.1[M+H+2]+。
【０６１８】
実施例62: WX109, WX110, WX111, WX112
【０６１９】
【化１３３】
2021503447.tif 000135
【０６２０】
工程1：化合物WX109-2の合成
予め乾燥された40 mL反応瓶にWX024-1(380 mg, 1.22 mmol, 1 eq)、WX109-1(174.03 mg, 1.34 mmol, 1.1 eq, HCl)を添加し、その後に溶剤塩化メチレン(10 mL)に溶解させた。当該反応を0℃に降温させ、その後に1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)(1.17 g, 1.83 mmol, 1.09 mL, 50% 純度, 1.5 eq)及びジイソプロピルエチルアミン(473.54 mg, 3.66 mmol, 638.20 μL, 3 eq)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に水(10 mL)/酢酸エチル(10 mL)を添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、目的化合物WX109-2を得た。
【０６２１】
工程2：化合物WX109-3の合成
予め乾燥された40 mL反応瓶にWX109-2(220 mg, 569.67 μmol, 1 eq)、BB-3(302.63 mg, 683.60 μmol, 1.2 eq)及び酢酸カリウム(167.72 mg, 1.71 mmol, 3 eq)を添加し、その後にジオキサン(6 mL)及び水(0.5 mL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(41.68 mg, 56.97 μmol, 0.1 eq)を添加し、さらに窒素ガスで置換した。反応液を90℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に水(10 mL)/酢酸エチル(10 mL)を添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって精製して、目的化合物WX109-3を得た。
【０６２２】
工程3：化合物WX109, WX110, WX111, WX112の合成
WX109-3はSFC分離クロマトグラフィーカラム(Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm;移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,9min)によって分離して、目的化合物WX109(保持時間：2.18 min)及びWX110(保持時間：3.28 min)を得た。WX109：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.29(s, 1H), 8.17 - 8.08(m, 3H), 7.98(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.83(m, 1H), 7.82 - 7.75(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.29 - 7.25(m, 1H), 7.17 - 7.08(m, 1H), 6.00(br s, 1H), 4.21(br dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.03(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.30(br s, 1H), 3.12 - 3.01(m, 1H), 1.83 - 1.74(m, 1H), 1.34(br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 - 1.13(m, 1H), 1.17(ddd, J=4.8, 9.3, 14.0 Hz, 1H)。WX110：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32 - 8.24(m, 1H), 8.15 - 8.07(m, 3H), 7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.81(m, 1H), 7.79 - 7.75(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.25 - 7.23(m, 1H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.01(br s, 1H), 4.16 - 4.10(m, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.32 - 3.19(m, 1H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 1.91 - 1.69(m, 1H), 1.31 - 1.24(m, 3H), 1.30 - 1.24(m, 1H)。残留物を回収し、さらにSFC分離クロマトグラフィーカラム(OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 35%-35%,4min)によって分離し、WX111(保持時間：2.38 min)及びWX112(保持時間：2.60 min)を得た。WX111：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.27(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.95(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.80(m, 1H), 7.78 - 7.73(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 7.10(ddd, J=2.4, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.94(br s, 1H), 4.17(dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.99(m, 1H), 3.98 - 3.96(m, 3H), 3.33 - 3.20(m, 1H), 3.08 - 2.96(m, 1H), 1.73 - 1.67(m, 1H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.07(m, 1H), 1.12(dq, J=5.2, 9.6 Hz, 1H)。WX112：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32 - 8.24(m, 1H), 8.15 - 8.07(m, 3H), 7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.81(m, 1H), 7.79 - 7.75(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.25 - 7.23(m, 1H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.01(br s, 1H), 4.16 - 4.10(m, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.32 - 3.19(m, 1H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 1.91 - 1.69(m, 1H), 1.31 - 1.24(m, 3H), 1.30 - 1.24(m, 1H)。
【０６２３】
実施例63：WX113、WX114
【０６２４】
【化１３４】
2021503447.tif 000136
【０６２５】
工程1：化合物WX113-2の合成。
予め乾燥された三口フラスコに原料WX113-1(5 g, 22.93 mmol)及び溶剤N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL) を添加し、0℃に降温させ、水素ナトリウム(605.42 mg, 25.23 mmol)を添加し、30分間撹拌し、さらにヨウ化メチル(3.58 g, 25.23 mmol, 1.57 mL)を添加し、30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=5：1)によって検出し、反応終了後、反応液に水(20mL)を添加し、塩化メチレン(20mL*3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、粗品を得、粗品を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル :酢酸エチル=4：1)によって分離し精製して、目標生成物WX113-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.55(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.17(d, J=4.9 Hz, 4H), 3.20 - 3.15(m, 1H)。
【０６２６】
工程2：化合物WX113-3の合成。
【０６２７】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX113-2(3.1 g, 13.36 mmol)、塩化アンモニウム(8.58 g, 160.32 mmol, 5.61 mL)及び溶剤メタノール(30 mL)、水(10 mL) を添加し、その後に亜鉛粉(6.12 g, 93.52 mmol)を添加し、さらに25℃で2時間撹拌し、薄層クロマトグラフィー検出(石油エーテル：酢酸エチル=1：1)によれば、原料が消え、新しい生成物が生成されたことを示した。反応液に水(10mL)を添加し、塩化メチレン(20mL×2)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、さらにポンプによる減圧下で回転乾燥し、粗品を得た。。粗品をPrep-TLC(石油エーテル :酢酸エチル=1：1)によって精製して、目標生成物WX113-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.24(br s, 2H), 2.99(s, 4H)。
【０６２８】
工程3：化合物WX113-5の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX113-3(2.2 g, 10.89 mmol)、原料WX113-4(2.49 g, 10.89 mmol, 1.59 mL)及び溶剤ピリジン(15 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー検出(石油エーテル：酢酸エチル=3：1)によれば、原料が消え、新しい生成物が生成されたことを示した。反応液に水(10mL)を添加し、塩化メチレン(15mL*3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、さらにポンプによる減圧下で回転乾燥し、粗品を得た。粗品をPrep-TLC(石油エーテル :酢酸エチル=3：1)によって精製して、目標生成物WX113-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.08(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.97(dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.13(ddd, J=2.4, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.39(br s, 1H), 5.45(br s, 1H), 2.98(s, 4H), 3.00 - 2.96(m, 1H), 3.00 - 2.96(m, 1H), 3.00 - 2.96(m, 1H)。
【０６２９】
工程4：化合物WX113-6の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX034-1(1.33 g, 4.10 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(13 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(805.31 mg, 8.21 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15 g, 4.51 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(300.20 mg, 410.28 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに100℃で3時間撹拌した。反応終了後、そのまま次の反応に投入し、後処理なしで、目標生成物WX113-6を得た。
【０６３０】
工程5：化合物WX113-7の合成
予め乾燥されたフラスコにWX113-5(1.5 g, 4.04 mmol)、WX113-6(1.75 g, 4.44 mmol)及び酢酸カリウム(396.54 mg, 4.04 mmol)を添加し、その後に水(2 mL),1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解させた。窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(295.65 mg, 404.05 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換した。反応液を80℃で24時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1：1)によれば、原料が消えなく、新しい点が生成された。直接に回転乾燥し、他の後処理がないとした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0 〜1：1)によって精製して生成物の粗品を得、分取HPLCによって精製して、目標生成物WX113-7を得た。
【０６３１】
工程6：化合物WX113及びWX114の合成
WX113-7(0.15 g, 268.33 μmol)はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：IPA(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=35%；流速:62g/min；波長:220 nm；カラム温度:40℃)によって分離して、化合物WX113(Rt=1.556 min)及びWX114(Rt=2.111 min)を得た。WX113：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.15 - 8.12(m, 2H), 8.12 - 8.06(m, 1H), 8.09(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.98(br s, 1H), 7.84(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.69(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 4.23(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.01(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.25(m, 14H), 3.00(s, 3H), 2.62(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX114：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.14(s, 1H), 8.11(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07(dd, J=5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.98(br d, J=15.4 Hz, 1H), 7.81(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.21(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.01(s, 3H), 2.99 - 2.92(m, 1H), 2.64 - 2.56(m, 3H), 1.31 - 1.26(m, 1H), 1.32 - 1.26(m, 1H), 1.32 - 1.26(m, 1H), 1.23 - 1.19(m, 1H), 1.23 - 1.19(m, 1H), 1.23 - 1.19(m, 1H), 1.36 - 1.19(m, 1H), 1.24 - 1.17(m, 1H), 1.24 - 1.17(m, 1H)
実施例64：WX115,WX116,WX117,WX118
【０６３２】
【化１３５】
2021503447.tif 000137
【０６３３】
工程1：化合物WX115-2の合成
予め乾燥された一口フラスコ(100mL)に化合物WX024-1(0.5 g, 1.61 mmol)、化合物WX115-1(2 M, 964.22 μL, 塩酸)及び塩化メチレン(25 mL)を順に添加し、その後にN,N,ジイソプロピルエチルアミン(623.08 mg, 4.82 mmol, 839.73 μL)及び1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)50% 酢酸エチル溶液(1.23 g, 1.93 mmol, 1.15 mL, 50% 純度)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で10時間撹拌した。反応終了後、当該反応液を減圧下で回転乾燥し、さらにカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜0：1)によって精製して、化合物WX115-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.46 - 8.30(m, 1H), 8.16 - 8.07(m, 1H), 7.82(dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55(m, 1H), 5.86 - 5.52(m, 1H), 4.28 - 4.08(m, 1H), 4.06 - 3.82(m, 1H), 3.05 - 2.57(m, 1H), 2.30(quind, J=3.4, 7.0 Hz, 1H), 1.34 - 1.21(m, 3H), 1.03(t, J=6.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.58(m, 1H), 0.56 - 0.38(m, 2H)。
【０６３４】
工程2：化合物WX115-3の合成
予め乾燥された反応瓶(10mL)に化合物WX115-2(0.517 g, 1.42 mmol)、化合物BB-3(628.37 mg, 1.42 mmol)、酢酸カリウム(417.90 mg, 4.26 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換した後に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(103.86 mg, 141.94 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換し、90℃に加熱し5時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させ、濾過し、ろ液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、その後にカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜0：1)によって精製して、化合物WX115-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98(m, 2H), 7.77(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19(m, 1H), 4.29 - 4.18(m, 1H), 4.00(dd, J=10.2, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00 - 2.85(m, 1H), 2.23(td, J=3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.24 - 1.18(m, 3H), 0.99(t, J=6.3 Hz, 3H), 0.71 - 0.52(m, 1H), 0.49 - 0.33(m, 2H)。
【０６３５】
工程3：化合物WX115,WX116,WX117,WX118の合成
化合物WX115-3(0.8 g, 1.33 mmol)はSFC(1:クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 30%-30%,7min; 2: クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 30%-30%,5min; 3: クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [ MeOH];B%: 30%-30%,5min；クロマトグラフィーカラム: Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm;移動相: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 45%-45%,13min)によって分離して、WX115(保持時間：2.852min)、WX116(保持時間：2.43min)、WX117(保持時間：3.96min)、WX118(保持時間：4.89min)を得た。WX115：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.11(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00 - 2.84(m, 1H), 2.23(td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57(qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34(m, 2H)。WX116：1HNMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.11(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00 - 2.84(m, 1H), 2.23(td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57(qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34(m, 2H)。WX117：1HNMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.11(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00 - 2.84(m, 1H), 2.23(td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57(qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34(m, 2H)。WX118: 1HNMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.11(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00 - 2.84(m, 1H), 2.23(td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57(qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34(m, 2H)
実施例65：WX119,WX120
【０６３６】
【化１３６】
2021503447.tif 000138
【０６３７】
工程1：化合物WX119-2の合成
予め乾燥された一口フラスコ(100mL)に化合物WX119-1(5 g, 21.06 mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(3.43 g, 42.12 mmol, 1.28 mL,塩酸)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び塩化メチレン(50 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧下で乾燥して、目的化合物WX119-2を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.33(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.3 Hz, 1H), 3.05(s, 6H)。
【０６３８】
工程2：化合物WX119-3の合成
予め乾燥された三口フラスコ(500mL)に化合物WX119-2(4.5 g, 18.29 mmol)、塩化アンモニウム(11.74 g, 219.46 mmol)、メタノール(180 mL)及び水(90 mL)を順に添加し、最後に亜鉛粉(8.37 g, 128.02 mmol)をゆっくりと添加し、 その後に窒素ガスで置換し、50℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、さらにメタノール(100mL×3)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下で乾燥し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び塩化メチレン(100 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧下で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 100：1〜30：1)によって精製して、化合物WX119-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.80(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.74(m, 2H), 2.75(s, 6H)。
【０６３９】
工程3：化合物WX119-5の合成
予め乾燥された反応瓶(40mL)に化合物WX119-3(0.7 g, 3.24 mmol)、化合物WX119-4(742.04 mg, 3.24 mmol)を順に添加し、最後にピリジン(14 mL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃に加熱して5時間撹拌した。反応終了後、当該反応液を減圧下で回転乾燥し、さらに分取HPLC(クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 25%-60%,10.5min)によって精製して、化合物WX119-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.20(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.06(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.23(m, 1H), 7.17(ddd, J=2.5, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 2.75(s, 1H), 2.68(s, 6H)。
【０６４０】
工程4：化合物WX119-6の合成
予め乾燥された反応瓶(10mL)に化合物WX113-6(687.75 mg, 1.85 mmol)、化合物WX119-5(393 mg, 961.65 μmol)、水(0.7 mL)、1,4-ジオキサン(7 mL)及び酢酸カリウム(283.13 mg, 2.88 mmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(70.36 mg, 96.16 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、90℃に加熱して10時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、さらにカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜0：1)によって精製した。その後に分取HPLCによって精製した。精製方法：クロマトグラフィーカラム: Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 27%-47%,10.5min。化合物WX119-6を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.06(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 4.23(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.91(m, 7H), 2.65 - 2.59(m, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６４１】
工程5：化合物WX119,WX120の合成
化合物WX119-6(0.22 g, 383.92 μmol, 1 eq) はSFC(Instrument: Thar SFC80 preparative SFC；クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μ；移動相: A ：CO2 , B ：IPA；勾配: B%=30%；流速:65 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離し、化合物WX119(保持時間：2.19min)及びWX120(保持時間：2.34min)を得た。WX119：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.15(m, 2H), 8.06(dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.49(m, 2H), 7.27(dt, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.95(s, 7H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H)。WX120：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.15(m, 2H), 8.06(dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.49(m, 2H), 7.27(dt, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.95(s, 7H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H)
実施例66：WX121、WX122
【０６４２】
【化１３７】
2021503447.tif 000139
【０６４３】
工程1：化合物WX121-2の合成
化合物WX121-1(20.00 g, 176.82 mmol)、炭酸カリウム(23.22 g, 167.98 mmol)をDMF(500.00mL)に溶解させ、0℃でヨウ化メチル(23.84 g, 167.98 mmol)を添加し、25℃で一晩中撹拌した。反応終了後、水(500.00 mL)に注ぎ、塩化メチレン(500 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、残留物の粗品をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0%-10%)によって精製して、化合物WX121-2を得た。
【０６４４】
工程2：化合物WX121-3の合成
化合物WX121-2(3.0 g, 23.60 mmol)をメタノール(25.00 mL)に溶解させ、窒素ガス保護下でラニー・ニッケル(404.29 mg, 4.72 mmol)を添加し、水素ガス(50 psi)を導入し、30℃で一晩中撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、化合物WX121-3を得た。MS-ESI m/z:133.1[M+H]+。
【０６４５】
工程3：化合物WX121-5の合成
化合物2-アミノ-4-フルオロ-5-ブロモ安息香酸(356.81 mg, 1.52 mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(3.00 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(394.11 mg, 3.05 mmol)及びHATU(878.33 mg, 2.31 mmol)、WX121-3(419.63 mg, 2.31 mmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応終了後、水(10 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、残留物の粗品を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：30)によって分離し、目的化合物WX121-5を得た。MS-ESI m/z:349.0[M+H]+,351.0[M+H+2]+。
【０６４６】
工程4：化合物WX121-6の合成
化合物WX121-5(200 mg, 576.07 μmol)をエタノール(10.00 mL)に溶解させ、ホルムアミジン酢酸塩(299.87 mg, 2.88 mmol l)を添加し、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、有機溶剤を回転乾燥し、水(20mL)に注ぎ、塩化メチレン(20 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、残留物の粗品を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.02)によって分離し、目的化合物WX121-6を得た。MS-ESI m/z:359.0[M+H]+,361.0[M+H+2]+。
【０６４７】
工程5：化合物WX121-7の合成
化合物WX121-6(0.19 g, 531.95 μmol)、BB-2(235.49 mg, 531.95 μmol)、酢酸カリウム(208.82 mg, 2.13 mmol)をジオキサン(2.00 mL)及び水(0.20 mL)に溶解させ、その後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.78 mg, 10.64 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(20.00 mL)に注ぎ、塩化メチレン(20.00 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：30)によって分離し、目的化合物WX121-7を得た。MS-ESI m/z:593.0[M+H]+,595.0[M+H+2]+。
【０６４８】
工程6：化合物WX121-8の合成
WX121-7(0.1 g, 178.26 μmol)をテトラヒドロフラン(5.00 mL)及び水(5.00 mL)に溶解させ、これに水酸化リチウム一水和物(56.61 mg, 1.35 mmol)を添加し、反応液25℃で1時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回洗浄し、水相に濃塩酸(0.20 mL)を滴下し、塩化メチレン(5 mL)で３回抽出し、有機相飽和食塩水(10.00 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX121-8を得た。MS-ESI m/z:565.0[M+H]+,567.0[M+H+2]+。
【０６４９】
工程7：化合物WX121-9の合成
化合物WX121-8(150 mg, 265.51 μmol)をDMF(3.00 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(53.73 mg, 531.02 μmol)及びHATU(100.96 mg, 265.51 μmol)、メチルアミン塩酸塩(17.93 mg, 265.51 μmol)を添加し、30℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水(5 mL)に注ぎ、塩化メチレン(10 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、残留物の粗品を分取クロマトグラフィープレート(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：15)によって分離し、さらにHPLC分取カラム(水s Xbridge 150*25 5u;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 26%-56%,7min)によって分離して、目的化合物WX121-9を得た。MS-ESI m/z:578.0[M+H]+,580.0[M+H+2]+。
【０６５０】
工程8：化合物WX121、WX122の合成
化合物WX121-9は、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離して、エナンチオマーWX121及びWX122を得た。保持時間はそれぞれ0.626min、1.531minであり、比例は1：1であった。WX121：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.01(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.36(d, J=11.3 Hz, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.06(br t, J=7.3 Hz, 1H), 5.58(br s, 1H), 4.18 - 4.04(m, 1H), 4.02 - 3.83(m, 4H), 2.97 - 2.79(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.20(m, 3H)。WX122：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.01(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.37(d, J=11.0 Hz, 1H), 7.17(br s, 1H), 7.06(br t, J=7.0 Hz, 1H), 5.55(br s, 1H), 4.18 - 4.03(m, 1H), 4.01 - 3.81(m, 4H), 2.96 - 2.79(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.21(br d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６５１】
実施例67：WX123,WX124
【０６５２】
【化１３８】
2021503447.tif 000140
【０６５３】
工程1：化合物WX123-2の合成
WX123-1(3 g, 19.34 mmol)、NBS(3.44 g, 19.34 mmol)を塩化メチレン(60 mL)に添加し、25℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、ケーキを塩化メチレン(100mL)で洗浄し、その後にケーキを乾燥して、目的化合物WX123-2を得、そのまま次の反応に使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 6.54 - 6.58(m, 1H), 7.37 - 7.42(m, 1H)。
工程2：化合物WX123-3の合成
X123-2(2 g, 8.55 mmol)、WX121-3(1.68 g, 12.82 mmol)、EDCI(1.67 g, 8.72 mmol)、TEA(3.46 g, 34.18 mmol, 4.76 mL)、1-オキシドピリジン-1-イウム-2-オール(1.11 g, 10.00 mmol)をDCM(50 mL)に添加し、50℃で16時間反応させた。 反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(100mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0%~20%)によって分離し精製して、目的化合物WX123-3を得た。MS-ESI m/z: 346.9[M+H]+, 348.9[M+H+2]+。
【０６５４】
工程3：化合物WX123-4の合成
WX123-3(0.72 g, 1.59 mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.668 g, 15.92 mmol) をEtOH(10 mL)及びH2O(10 mL)に添加し、25℃で16時間反応させた。 反応終了後、反応液を回転乾燥し、DCM(50mL)で抽出し、水相を回転乾燥し、目的化合物WX123-4を得、そのまま次の反応に使用した。MS-ESI m/z: 318.9[M+H]+, 320.9[M+H+2]+。
【０６５５】
工程4：化合物WX123-5の合成
WX123-4(0.9 g, 2.82 mmol)、ホルムアミジン酢酸塩(585.00 mg, 5.62 mmol)をEtOH(80 mL)に添加し、80℃で48時間反応させた。 反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥し、目的化合物WX123-5を得た。MS-ESI m/z: 328.8[M+H]+, 330.8[M+H+2]+。
【０６５６】
工程5：化合物WX123-6の合成
WX123-5(0.4 g, 418.93 μmol)、メチルアミン(0.084 g, 1.24 mmol,HCl)、HATU(0.26 g, 683.80 μmol)、DIEA(163.24 mg, 1.26 mmol, 0.22 mL)をDMF(5 mL)に添加し、20℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、さらにカラムクロマトグラフィー(EA:PE=0%~80%)によって分離し精製して、目的化合物WX123-6を得た。MS-ESI m/z: 341.9[M+H]+, 343.9[M+H+2]+。
【０６５７】
工程6：化合物WX123-7の合成
WX123-6(0.18 g, 305.07 μmol)、BB-3(0.143 g, 304.19μmol)、Pd(dppf)Cl2(0.022 g, 30.07 μmol)、KOAc(0.12 g, 1.22 mmol)をジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)に添加し、体系をN2で３回置換し、その後にN2保護下、105℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、分取HPLC(クロマトグラフィーカラム: Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-50%,9.5min)によって分離し精製して、目的化合物WX123-7を得た。工程7：化合物WX123及びWX124の合成
WX123-7はSFC(クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-%)によって分離して、エナンチオマーWX123(rt=4.531min)及びWX124(rt=5.318min)を得た。WX123: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.25(br s, 1 H), 8.14 - 8.25(m, 2 H), 7.85 - 8.00(m, 3 H), 7.69 - 7.82(m, 2 H), 7.56(br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36(br t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.86 - 4.09(m, 2 H), 3.71(s, 3 H), 2.85(br d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.47 - 2.49(m, 3 H), 1.08(br d, J=7.0 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 578.0[M+H]+。WX124: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.14 - 10.41(m, 1 H), 8.19(s, 2 H), 7.86 - 7.97(m, 3 H), 7.78(s, 1 H), 7.73(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.57(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36(td, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.87 - 4.09(m, 2 H), 3.71(s, 3 H), 2.84(br dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.53(d, J=2.0 Hz, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 578.0[M+H]+。
【０６５８】
実施例68：WX125,WX126
【０６５９】
【化１３９】
2021503447.tif 000141
【０６６０】
工程1：化合物WX125-3の合成。
【０６６１】
予め乾燥された三口フラスコに原料リチウムジイソプロピルアミド(2 M, 76.85 mL, 2 eq,77mL)を添加し、-78℃に降温させ、WX125-1(10 g, 96.06 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。-78℃に保持し、WX125-2(15.47 g, 192.12 mmol, 14.59 mL)を添加し、さらに反応体系を-40℃に昇温し、-40℃に保持して3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチさせ、さらに塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0)によって精製して、目標生成物WX125-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 3.96(br d, J=6.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.92(m, 1H), 3.98 - 3.92(m, 1H), 3.91(br s, 1H), 3.94 - 3.85(m, 1H), 3.94 - 3.85(m, 1H), 3.77 - 3.65(m, 5H), 3.41 - 3.34(m, 3H), 2.87(quin, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55(m, 1H), 1.45 - 1.44(m, 1H), 1.45 - 1.44(m, 1H), 1.46(d, J=6.4 Hz, 2H)。
【０６６２】
工程2：化合物WX125-4の合成。
【０６６３】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX125-3(4.07 g, 27.47 mmol, 1 eq)及び溶剤塩化メチレン(40 mL)を添加し、その後にトリエチルアミン(6.95 g, 68.68 mmol, 9.56 mL)を添加し、0℃に降温させ、Tert-ブチルジフェニルクロロシラン(4.97 g, 32.97 mmol, 4.04 mL)をゆっくりと添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー検出(石油エーテル：酢酸エチル=10：1)によれば反応終了後を示し、体系に水(20mL)を添加し、塩化メチレン(20mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、粗品を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0〜30：1)によって精製して、目標生成物WX125-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 3.86 - 3.82(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.66 - 3.58(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.86 - 2.81(m, 1H), 0.92(s, 14H), 0.88(s, 11H), 0.13 - 0.12(m, 1H), 0.12 - 0.09(m, 8H), 0.05(s, 5H)。
【０６６４】
工程3：化合物WX125-5の合成。
【０６６５】
予め乾燥された反応瓶に原料WX125-4(1.38 g, 5.26 mmol)を添加し、その後にニトロメタン(3.27 g, 105.18 mmol)を添加し、さらに50℃で12 時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によれば、原料が完全に消費され、新しい点が生成されたことを示した。反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって精製して、目的化合物WX125-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 6.48(br s, 1H), 3.83 - 3.69(m, 2H), 3.61 - 3.45(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.73(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.54(quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.78(m, 9H), 0.00(s, 6H)。
【０６６６】
工程4：化合物WX125-6の合成。
【０６６７】
予め乾燥された反応瓶(40mL)に化合物WX125-5(0.5 g, 1.91 mmol)及びテトラヒドロフラン(5 mL)を順に添加し、最後にフッ化テトラブチルアンモニウム(1 M, 1.91 mL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル/ 酢酸エチル=3/1)によれば、反応が終了したことを示した。反応液を減圧下で回転乾燥し、目的化合物WX125-6を得、そのまま次の反応に使用した。
【０６６８】
工程5：化合物WX125-7の合成。
【０６６９】
予め乾燥された反応瓶(8mL)に化合物WX125-6(0.7 g, 4.72 mmol)、トリエチルアミン(717.14 mg, 7.09 mmol, 986.44 μL)及び塩化メチレン(7 mL)を順に添加し、最後に0℃でメタンスルホニルクロリド(649.46 mg, 5.67 mmol, 438.83 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃にゆっくりと昇温させて3時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で回転乾燥し、その後に分取TLC(酢酸エチル)によって精製して、目標生成物WX125-7を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 6.37(br s, 1H), 4.57 - 4.38(m, 2H), 3.69 - 3.55(m, 2H), 3.46 - 3.33(m, 3H), 3.05(s, 3H), 2.93 - 2.76(m, 4H)。
【０６７０】
工程6：化合物WX125-8の合成。
【０６７１】
予め乾燥された反応瓶(8mL)に化合物BB-1(0.28 g, 1.24 mmol)、化合物WX125-7(280.27 mg, 1.24 mmol)、ヨウ化カリウム(20.65 mg, 124.42 μmol)、炭酸カリウム(343.92 mg, 2.49 mmol)を順に添加し、最後にN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、70℃に加熱して24時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温した後に減圧下で回転乾燥し、分取HPLCによって精製し、目的化合物WX125-8を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.84(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.23(br s, 1H), 4.28 - 4.13(m, 2H), 3.68 - 3.54(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.12 - 3.02(m, 1H), 2.78(d, J=4.9 Hz, 3H)
工程7：化合物WX125-9
予め乾燥された反応瓶(10mL)に化合物WX125-8(88.50 mg, 249.87 μmol)、化合物BB-3(110.62 mg, 249.87 μmol)、KOAc(73.57 mg, 749.62 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換してから[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(18.28 mg, 24.99 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換し、90℃に加熱し5時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させた後に濾過し、ろ液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(酢酸エチル)によって精製して、さらに分取HPLCによって精製して、目的化合物WX125-9を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.33(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99(m, 2H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 4.39(dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.11(dd, J=9.2, 13.6 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.66 - 3.56(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.25 - 3.18(m, 1H), 2.64(s, 3H)。
【０６７２】
工程8：化合物WX125及びWX126
WX125-9はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,10μm);移動相: [ETOH];B%: 45%-45%,6min)によって分離して、エナンチオマーWX125(保持時間：2.698 min)及びWX126(保持時間：2.693 min)を得た。WX125：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.15 - 8.11(m, 2H), 7.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83(m, 1H), 7.80 - 7.77(m, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.60 - 7.48(m, 1H), 7.29 - 7.27(m, 1H), 7.29 - 7.27(m, 1H), 7.15 - 7.09(m, 1H), 6.25(br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.18(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.69 - 3.57(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.15 - 3.08(m, 1H), 2.80(d, J=4.8 Hz, 3H)。WX126：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.16 - 8.10(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.88 - 7.82(m, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.29 - 7.27(m, 1H), 7.12(br t, J=7.0 Hz, 1H), 6.24(br s, 1H), 4.29 - 4.18(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.70 - 3.56(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.16 - 3.08(m, 1H), 2.80(d, J=4.8 Hz, 3H)。
【０６７３】
実施例69：WX127
【０６７４】
【化１４０】
2021503447.tif 000142
【０６７５】
工程1：化合物WX127-2の合成。
【０６７６】
予め乾燥された一口フラスコに化合物WX127-1(13.7 g, 67.49 mmol)、ヒドラジン水和物(4.14 g, 80.99 mmol, 4.02 mL, 98% 純度)及びテトラヒドロフラン(140 mL)を順に添加し、最後にパラジウムカーボン(1.71 g, 8.15 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させて濾過し、ケーキをメタノール(100 mL×2)で洗浄した後に、減圧下で乾燥し、粗品の化合物WX127-2を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.09(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52(t, J=2.1 Hz, 1H)
工程2：化合物WX127-3の合成。
【０６７７】
予め乾燥された一口フラスコ(100 mL)に化合物WX127-2(5 g, 26.45 mmol)、重炭酸ナトリウム(2.67 g, 31.74 mmol, 1.23 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(3.23 g, 26.45 mmol)及び テトラヒドロフラン(50 mL)を順に添加し、最後にクロロギ酸メチル(3.00 g, 31.74 mmol, 2.46 mL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー分離(塩化メチレン:メタノール= 200：1〜20：1)によって精製して、目標生成物WX127-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 3.94(s, 3H)。
【０６７８】
工程3：化合物WX127-5の合成。
【０６７９】
予め乾燥された反応瓶に化合物WX127-3(3 g, 12.14 mmol)、化合物WX127-4(4.01 g, 12.14 mmol)及び塩化メチレン(121 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で10時間撹拌した。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 200：1〜30：1)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、目的化合物WX127-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.66(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92(t, J=2.1 Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
【０６８０】
工程4：化合物WX127-6の合成。
【０６８１】
予め乾燥されたマイクロ波管に化合物WX127-5(0.35 g, 1.11 mmol)及びニトロメタン(11 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換し、マイクロ波リアクターに160℃で(17 bar)1時間撹拌した。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 5：1)によって精製して、目標生成物WX192-6を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.75(br s, 1H), 7.99(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 3.85(s, 3H)。
【０６８２】
工程5：化合物WX127-7の合成.
予め乾燥された反応瓶に化合物WX127-6(0.16 g, 507.87 μmol)及び メタノール(2 mL)、水(0.4 mL),を順に添加し、最後に水酸化リチウム一水和物(85.24 mg, 2.03 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃に加熱して24時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、その後に塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(10 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧下で回転乾燥して、目的化合物WX127-7を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.70(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.96(s, 2H)。
【０６８３】
工程6：化合物WX127-9の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX127-7(110 mg, 428.00 μmol)及びテトラヒドロフラン(2 mL)を順に添加し、その後に水素ナトリウム(34.24 mg, 856.01 μmol, 60% 純度)をゆっくりと添加し、最後に化合物WX127-8(147.05 mg, 642.00 μmol, 93.67 μL)を滴下した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で5時間撹拌した。反応終了後、当該反応液を減圧下で回転乾燥し、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、化合物WX127-9を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.11 - 8.06(m, 2H), 8.04(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 1H)。
【０６８４】
工程7：化合物WX127の合成.
予め乾燥された反応瓶に化合物WX127-9(0.1 g, 269.37 μmol)、WX113-6(53 mg, 117.88 μmol)、水(0.2 mL)、 1,4-ジオキサン(2 mL)及び酢酸カリウム(79.31 mg, 808.11 μmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(19.71 mg, 26.94 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン/メタノール=10/1)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、目標生成物WX127を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.06(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 4.23(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.91(m, 7H), 2.65 - 2.59(m, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６８５】
実施例70：WX128,WX129
【０６８６】
【化１４１】
2021503447.tif 000143
【０６８７】
工程1：化合物WX128-2の合成
予め乾燥された一口フラスコに原料WX128-1(5 g, 21.06 mmol)、原料1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(14.43 g, 94.76 mmol, 14.28 mL)及び溶剤イソプロパノール(40 mL)を添加し、25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(20mL)を添加し、塩化メチレン(30mL*3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル :酢酸エチル=50：1)によって精製して、目的化合物WX128-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.45(m, 1H)。
【０６８８】
工程2：化合物WX128-3の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX128-2(1.9 g, 7.28 mmol)及び溶剤酢酸(25 mL)を添加し、その後に鉄粉(4.06 g, 72.78 mmol)を添加し、さらに25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に少量のエタノールを添加して希釈し、濾過し、ろ液に水(15mL)を添加し、塩化メチレン(15mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 1：0 〜10：1)によって精製して、目的化合物WX128-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.56(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.97 - 6.96(m, 1H), 6.97(d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28(spt, J=6.2 Hz, 1H), 1.36(d, J=6.2 Hz, 7H)。
【０６８９】
工程3：化合物WX128-4の合成
予め乾燥された一口フラスコに原料WX128-3(1.42 g, 6.14 mmol)、原料2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.83 g, 7.99 mmol, 1.17 mL)及び溶剤ピリジン(15 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10mL)を添加し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル=1：0 〜10：1)によって精製して、目的化合物WX128-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.34(dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.01(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.86(m, 1H), 7.87 - 7.84(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.25 - 7.23(m, 1H), 7.10(ddd, J=2.5, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.23(m, 1H), 1.29(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.06(d, J=6.3 Hz, 1H)。
【０６９０】
工程4：化合物WX128-5の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX128-4(300 mg, 708.07 μmol)、原料ビス(ピナコラト)ジボロン(179.81 mg, 708.07 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(138.98 mg, 1.42 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(51.81 mg, 70.81 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で3時間撹拌した, 反応終了後、目的化合物WX128-5を得、そのまま次の反応に投入した。
【０６９１】
工程5：化合物WX128-6の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX128-5(210.00 mg, 647.80 μmol)、原料WX034-1(320.20 mg, 680.19 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.6 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(127.15 mg, 1.30 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(47.40 mg, 64.78 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに80℃で12時間撹拌した。反応終了後、直接に回転乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル：酢酸エチル= 1：0 〜0：1,さらに塩化メチレン：メタノール=100：1)によって精製して、目的化合物WX128-6を得た。
【０６９２】
工程6：化合物WX128, WX129の合成
WX128-6はSFC(Instrument: Thar SFC80 preparative SFC；クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μ；移動相: A ：CO2 , B ：MeOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、一対のエナンチオマーWX128(保持時間：3.143min)及びWX129(保持時間：3.134min)を得た。WX128：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08(m, 3H), 8.01(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.82(m, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.14 - 7.09(m, 1H), 5.60(br d, J=4.8 Hz, 1H), 5.37(quin, J=6.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.14(m, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.03 - 2.90(m, 1H), 2.75(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.34(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX129：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.08(m, 3H), 8.01(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.82(m, 1H), 7.80 - 7.75(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.14 - 7.09(m, 1H), 5.61(br d, J=4.4 Hz, 1H), 5.37(td, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.14(m, 1H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 3.02 - 2.89(m, 1H), 2.75(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.34(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６９３】
実施例71：WX130,WX131
【０６９４】
【化１４２】
2021503447.tif 000144
【０６９５】
工程1：化合物WX130-3の合成.
予め乾燥された反応瓶に化合物WX130-1(1 g, 4.93 mmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX130-2(1.04 g, 4.93 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 10：1〜5：1)によって精製して、目的化合物WX130-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.94 - 7.87(m, 2H), 7.79 - 7.71(m, 2H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 6.92(s, 1H), 3.83(s, 3H)。
【０６９６】
工程2：化合物WX130-4の合成.
乾燥された反応瓶に化合物WX130-3(0.15 g, 397.20 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(110.95 mg, 436.92 μmol)、酢酸カリウム(77.96 mg, 794.41 μmol)及び1,4-ジオキサン(3 mL)を添加し、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.06 mg, 39.72 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、化合物WX130-4を得、そのまま次の工程に使用した。工程3：化合物WX130-5の合成.
予め乾燥された反応瓶に化合物WX130-4(0.2 g, 470.91 μmol)、化合物WX034-1(0.15 g, 462.72 μmol)、 1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)及び酢酸カリウム(136.23 mg, 1.39 mmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(33.86 mg, 46.27 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、目的化合物WX130-5を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.6 Hz, 3H), 7.56 - 7.51(m, 2H), 4.25(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.07 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.25(s, 3H)。
【０６９７】
工程4：化合物WX130及びWX131の合成.
化合物WX130-5(0.12 g, 221.40 μmol)はSFC(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O,MeOH];B%:50%-50%,15min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX130(Rt=3.267min)及びWX131(Rt=3.750min)を得た。WX130: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.38(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.17(m, 2H), 8.04(td, J=2.6, 5.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.76(m, 3H), 7.53(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.25(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.02(br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H). WX131: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.15(m, 2H), 8.05 - 8.00(m, 2H), 7.82 - 7.74(m, 3H), 7.52(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.07 - 2.94(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６９８】
実施例72： WX132,WX133
【０６９９】
【化１４３】
2021503447.tif 000145
【０７００】
工程1：化合物WX132-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX132-1(1 g, 4.93 mmol)及びピリジン(6 mL)を添加し、最後に化合物WX132-2(1.05 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 10：1〜5：1)によって精製して、化合物WX132-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.94(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.68(ddd, J=2.3, 7.1, 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57(m, 1H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 6.90(s, 1H), 3.93 - 3.79(m, 3H)。
【０７０１】
工程2：化合物WX132-4の合成.
乾燥された反応瓶に化合物WX132-3(0.15 g, 395.59 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(110.50 mg, 435.15 μmol)、酢酸カリウム(77.65 mg, 791.19 μmol)及び1,4-ジオキサン(3 mL)を添加し、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(28.95 mg, 39.56 μmol)を添加しら。その後に窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、目的化合物WX132-4を得、 そのまま次の工程に使用した。
【０７０２】
工程3：化合物WX132-5の合成.
予め乾燥された反応瓶に化合物WX132-4(0.2 g, 470.91 μmol)、化合物WX034-1(0.15 g, 462.72 μmol)、1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)及び酢酸カリウム(136.23 mg, 1.39 mmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(33.86 mg, 46.27 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、化合物WX132-5を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.74(m, 2H), 7.66 - 7.60(m, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.05 - 2.97(m, 1H), 2.64 - 2.61(m, 3H), 1.25(s, 3H)。
【０７０３】
工程4：化合物WX132,WX133の合成.
化合物WX132-5はSFC(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O, MEOH];B%: 50%-50%,15min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX132(Rt=2.859min)及びWX133(Rt=3.124min)を得た。WX132：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10 - 8.04(m, 2H), 7.83 - 7.74(m, 2H), 7.63(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 4.24(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX133：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10 - 8.04(m, 2H), 7.83 - 7.74(m, 2H), 7.63(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 4.24(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７０４】
実施例73：WX134,WX135
【０７０５】
【化１４４】
2021503447.tif 000146
【０７０６】
工程1：化合物WX134-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX134-1(1 g, 4.93 mmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX134-2(1.03 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー分離(石油エーテル:酢酸エチル= 10：1〜5：1)によって精製して、目的化合物WX134-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.86(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.05(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99(d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０７０７】
工程2：化合物WX134-4の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX134-3(0.15 g, 399.77 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(101.52 mg, 399.77 μmol)、酢酸カリウム(78.47 mg, 799.55 μmol)及び1,4-ジオキサン(3 mL)を順に添加し、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.25 mg, 39.98 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、目的化合物WX134-4を得、そのまま次の工程に使用した。
【０７０８】
工程3：化合物WX134-5の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX134-4(0.2 g, 473.62 μmol)、化合物WX034-1(0.13 g, 401.02 μmol)、 1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)及び酢酸カリウム(118.07 mg, 1.20 mmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.34 mg, 40.10 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、化合物WX134-5を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 - 8.00(m, 2H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.05 - 2.95(m, 1H), 2.64 - 2.61(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.25(s, 3H)。
【０７０９】
工程4：化合物WX134,WX135の合成
化合物WX134-5(0.12 g, 222.40 μmol)はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μ；移動相: A ：CO2, B ：MeOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=50%；流速:80 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、一対のエナンチオマーWX134(Rt=2.976min)及びWX135(Rt=3.335min)を得た。WX134：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.16(m, 2H), 8.02 - 7.98(m, 2H), 7.76 - 7.67(m, 2H), 7.16 - 7.07(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 2.64 - 2.60(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX135：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.17(m, 2H), 8.00 - 7.97(m, 2H), 7.75 - 7.68(m, 2H), 7.15 - 7.10(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.00(ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.60(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７１０】
実施例74：WX136,WX137
【０７１１】
【化１４５】
2021503447.tif 000147
【０７１２】
工程1：化合物WX136-2の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX087-3(0.2 g, 544.36 μmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX136-1(133.65 mg, 544.36 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、80℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、目的化合物WX136-2を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.42(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.97(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.64(m, 2H), 4.25(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.6, 13.6 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.04 - 2.95(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７１３】
工程2：化合物WX136,WX137の合成
化合物WX136-2(0.12 g, 208.17 μmol)はSFC(分離条件カラム: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：MEOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=50%；流速:80 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40℃；背圧: 100 bar)によって分離して、一対のエナンチオマーWX136(Rt=3.337min)及びWX137(Rt=3.726min)を得た。WX136：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.41(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11 - 8.04(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 2.99(br d, J=9.6 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=6.6 Hz, 3H)。WX137：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.42(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11 - 8.05(m, 2H), 7.97(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.05 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７１４】
実施例75：WX138, WX139
【０７１５】
【化１４６】
2021503447.tif 000148
【０７１６】
工程1：化合物WX138-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX087-3(150 mg, 408.27 μmol)及びWX138-1(551.39 mg, 2.45 mmol, 5.94 μL)を添加し、その後にピリジン(6 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Luna C18 100*30 5μ;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10min)によって分離して、目的化合物WX138-2を得た。
【０７１７】
工程2：化合物WX138及びWX139の合成
WX138-2はSFC分離(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6min)によって精製して、目的化合物WX138(Rt=3.240 min)及びWX139(Rt=3.611 min)を得た。WX138：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX139：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.17(m, 2H), 8.01 - 7.96(m, 2H), 7.85(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61(dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.28(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.04 - 2.94(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７１８】
実施例76：WX140, WX141
【０７１９】
【化１４７】
2021503447.tif 000149
【０７２０】
工程1：化合物WX140-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX087-3(150 mg, 408.27 μmol)及びWX140-1(233.51 mg, 1.22 mmol, 178.25 μL)を添加し、その後にピリジン(5 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Phenomenex Synergi C18 100*30mm*4μm;移動相: [水(0.1%TFA)-MeOH];B%: 20%-45%,10min)によって分離して、目的化合物WX140-2を得た。
【０７２１】
工程2：化合物WX140及びWX141の合成
WX140-2はSFC分離(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,8.5min)によって精製して、一対のエナンチオマーWX140(Rt=3.144 min)及びWX141(Rt=3.504 min)を得た。WX140: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.37(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 - 8.01(m, 2H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33(m, 2H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.24 - 1.21(m, 1H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 2H)。WX141：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.37(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06 - 8.01(m, 2H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.33(m, 2H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.04 - 2.95(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７２２】
実施例77：WX142,WX143
【０７２３】
【化１４８】
2021503447.tif 000150
【０７２４】
工程1：化合物WX142-1の合成。
【０７２５】
予め乾燥された反応瓶にWX087-3(748.14 mg, 3.27 mmol)、 2-フルオロ-4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(200 mg, 544.36 μmol)及び溶剤ピリジン(10 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、粗品を得、分取HPLCによって分離し精製して、目的化合物WX142-1を得た。
【０７２６】
工程2：化合物WX142, WX143の合成。
【０７２７】
WX142-1はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX142(保持時間：2.750min)及びWX143(保持時間：2.765min)を得た。WX142：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07 - 8.01(m, 2H), 7.82 - 7.74(m, 2H), 7.46(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.7, 13.4 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.0, 13.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.31(s, 25H), 3.04 - 2.93(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)WX143：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.09 - 8.01(m, 2H), 7.83 - 7.74(m, 2H), 7.47(d, J=9.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.98(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.15 - 2.95(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.31 - 1.20(m, 4H)。
【０７２８】
実施例78：WX144,WX145
【０７２９】
【化１４９】
2021503447.tif 000151
【０７３０】
工程1：化合物WX144-2の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX144-1(1 g, 4.93 mmol)、原料3,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(1.51 g, 7.39 mmol)及び溶剤ピリジン(10 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 1：0 〜10：1)によって分離し、精製して、目的化合物WX144-2を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 7.90(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.25 - 7.23(m, 1H), 3.74(s, 4H), 2.33(s, 8H)。
【０７３１】
工程2：化合物WX144-3の合成
予め乾燥された反応瓶にWX144-2(280 mg, 754.21 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(191.52 mg, 754.21 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(148.04 mg, 1.51 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(55.19 mg, 75.42 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で12時間撹拌し、反応終了後、目的化合物WX144-3を得、そのまま次の反応に投入した。
【０７３２】
工程3：化合物WX144-4の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX144-3(210.00 mg, 647.80 μmol)、原料WX034-1(298.08 mg, 712.58 μmol)及び溶剤水(0.5 mL)、1,4-ジオキサン(2 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(127.15 mg, 1.30 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(47.40 mg, 64.78 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに80℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(2mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=15：1)によって分離し精製して、さらに分取HPLCによって精製して、目的化合物WX144-4を得た。
【０７３３】
工程4：化合物WX144, WX145の合成
WX144-4はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,7min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX144(保持時間：2.725min)及びWX145(保持時間：2.727min)を得た。WX144：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.35(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.10(m, 2H), 8.03(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83(m, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.46(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.75(br s, 1H), 4.22 - 4.13(m, 1H), 4.10 - 4.00(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 2.74(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.34(s, 6H), 1.73(br s, 6H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H)。WX145：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.35(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12(s, 2H), 8.03(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83(m, 1H), 7.82 - 7.72(m, 1H), 7.46(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.77(br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.11(m, 1H), 4.09 - 3.97(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.03 - 2.89(m, 1H), 2.74(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.34(s, 6H), 1.82 - 1.66(m, 6H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０７３４】
実施例79：WX146, WX147
【０７３５】
【化１５０】
2021503447.tif 000152
【０７３６】
工程1：化合物WX146-2の合成
予め乾燥された反応瓶にWX087-3(150 mg, 408.27 μmol)及びWX146-1(517.03 mg, 2.45 mmol, 333.57 μL)を添加し、その後にピリジン(1 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%,10min)によって分離して、目的化合物WX146-2を得た。
【０７３７】
工程2：化合物WX146及びWX147の合成
WX146-2はSFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX146(Rt=1.289 min)及びWX147(Rt=1.601 min)を得た。WX146: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.31(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15(m, 2H), 8.05(dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.96(m, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53(m, 2H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.05 - 2.91(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX147: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.15(m, 2H), 8.05(dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.95(m, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52(m, 2H), 7.46(ddd, J=1.8, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７３８】
実施例80：WX148, WX149
【０７３９】
【化１５１】
2021503447.tif 000153
【０７４０】
工程1：化合物WX148-2の合成
予め乾燥された反応瓶にWX087-3(200 mg, 544.36 μmol)及びWX148-1(266.32 mg, 1.09 mmol, 5.56 μL)を添加し、その後にピリジン(5 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%,10min)によって分離して、目的化合物WX148-2を得た。
【０７４１】
工程2：化合物WX148及びWX149の合成
WX148-2はSFC(精製方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,7min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX148(Rt=0.995 min)及びWX149(Rt=1.162 min)を得た。WX148: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.07 - 2.92(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX149: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７４２】
実施例81：WX150, WX151
【０７４３】
【化１５２】
2021503447.tif 000154
【０７４４】
工程1：化合物WX150-2の合成
予め乾燥された反応瓶にWX087-3(150 mg, 408.27 μmol)及びWX150-1(601.41 mg, 2.45 mmol, 5.94 μL)を添加し、その後にピリジン(5 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: クロマトグラフィーカラム: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%)によって分離して、目的化合物WX150-2を得た。
【０７４５】
工程2：化合物WX150及びWX151の合成
WX150-2はSFC(分離方法:クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,10min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX150(Rt=1.406 min)及びWX151(Rt=1.749 min)を得た。WX150：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02 - 7.95(m, 3H), 7.80 - 7.71(m, 2H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX151：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.23(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.94(m, 3H), 7.83 - 7.72(m, 2H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.95(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.06 - 2.93(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７４６】
実施例82：WX152,WX153
【０７４７】
【化１５３】
2021503447.tif 000155
【０７４８】
工程1：化合物WX152-2の合成
WX087-3(0.15 g, 269.58 μmol)、WX152-1(0.1 g, 407.31 μmol)をピリジン(1 mL)に添加し、25℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、さらに分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=0：1)によって精製して、目的化合物WX152-2を得た。
【０７４９】
工程2：化合物WX152及びWX153の合成
WX152-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: OJ(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 30%-30%)によって分離して、エナンチオマーWX152(rt=3.450min)及びWX153(rt=3.827min)を得た。WX152：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(br s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.26(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.08(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94(m, 4 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12(m, 1 H), 3.92 - 4.02(m, 1 H), 3.69(s, 3 H), 2.87(br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.49(br s, 3 H), 1.09(d, J=7.0 Hz, 3 H)。WX153：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(br s, 1 H), 8.37(s, 1 H), 8.26(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.07(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95(m, 4 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13(m, 1 H), 3.90 - 4.02(m, 1 H), 3.69(s, 3 H), 2.87(br dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.49(br s, 3 H), 1.09(d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０７５０】
実施例83：WX154,WX155
【０７５１】
【化１５４】
2021503447.tif 000156
【０７５２】
工程1：化合物WX154-2の合成
WX087-3(0.15 g, 269.58 μmol)、WX154-1(0.084 g, 402.61 μmol)をピリジン(1 mL)に添加し、25℃で16反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、さらに分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=0：1)によって精製して、目的化合物WX154-2を得た。
【０７５３】
工程2：化合物WX154及びWX155の合成
WX154-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離して、エナンチオマーWX154(rt=2.854min)及びWX155(rt=2.999min)を得た。WX154：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.11(br s, 1 H), 8.40(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.33(m, 2 H), 8.12(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.77 - 7.86(m, 2 H), 7.65 - 7.73(m, 1 H), 7.40(t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.97 - 4.21(m, 2 H), 3.77(s, 3 H), 2.92(br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.54(br s, 3 H), 2.34(s, 3 H), 1.14(d, J=6.5 Hz, 3 H)。WX155：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.12(br s, 1 H), 8.41(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.24(s, 1 H), 8.12(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.77 - 7.84(m, 2 H), 7.65 - 7.73(m, 1 H), 7.39(t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.95 - 4.19(m, 2 H), 3.76(s, 3 H), 2.83 - 2.98(m, 1 H), 2.53(br s, 3 H), 2.33(s, 3 H), 1.13(d, J=6.5 Hz, 3 H)。
【０７５４】
実施例84：WX156、WX157
【０７５５】
【化１５５】
2021503447.tif 000157
【０７５６】
工程1：化合物WX156-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25℃でWX156-1(116.56 mg, 530.75 μmol)を滴下し、反応液を30℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX156-2を得た。MS-ESI m/z: 573.1[M+Na]+,575.1[M+Na+2]+。
【０７５７】
工程2：化合物WX156、WX157の合成
WX156-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX156(Rt=1.632 min)及びWX157(Rt=1.892 min)を得た。WX156: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.31(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02(m, 2H), 7.98(br d, J=2.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.80(m, 1H), 7.79 - 7.68(m, 1H), 7.28(t, J=8.5 Hz, 1H), 5.54(br s, 1H), 4.23 - 4.04(m, 1H), 4.04 - 3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.89(br s, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H)。WX157：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.31 8.36 - 8.29(m, 1H), 8.37 - 8.15(m, 1H), 8.21 - 8.14(m, 1H), 8.10 - 8.07(m, 1H), 8.06(s, 1H), 8.02 - 7.92(m, 2H), 7.90 - 7.80(m, 1H), 7.80 - 7.68(m, 1H), 7.28(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(br s, 1H), 4.03 - 3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.96 - 2.83(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H)。
【０７５８】
実施例85：WX158,WX159
【０７５９】
【化１５６】
2021503447.tif 000158
【０７６０】
工程1：化合物WX158-1の合成
WX158-1(2 g, 8.42 mmol)、ナトリウムエトキシド(5 g, 73.48 mmol)をエタノール(100 mL)に添加し、75℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(100mL)を添加して希釈し、EA(50mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥し、目的化合物WX158-2を得た。
工程2：化合物WX158-3の合成
WX158-2をメタノール(100 mL)及び塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、25℃で亜鉛粉(1.90 g, 29.03 mmol)、塩化アンモニウム(1.43 g, 26.73 mmol)を添加し、さらに75℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液を回転乾燥し、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥し、目的化合物WX158-3を得、そのまま次の反応に使用した。MS-ESI m/z: 216.9 [M+H]+, 218.9[M+H+2]+。
【０７６１】
工程3：化合物WX158-4の合成
WX158-3(1 g, 4.61 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.20 g, 4.73 mmol)、Pd(dppf)Cl2(400.00 mg, 546.67 μmol)、KOAc(1.40 g, 14.27 mmol)をジオキサン(50 mL)に添加し、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下、105℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=0%-10%)によって分離し精製して、目的化合物WX158-4を得た。MS-ESI m/z: 265.1 [M+H]+。
【０７６２】
工程4：化合物WX158-6の合成
WX158-4(1.2 g, 4.54 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解させ、WX158-5(1.10 g, 4.80 mmol, 0.7 mL)を滴ずつ添加し、30℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)を添加して希釈し、塩化メチレン(50×3mL)で抽出し、有機相を回転乾燥し、目的化合物WX158-6を得た。MS-ESI m/z: 375.0 [M+H]+。
【０７６３】
工程5：化合物WX158-7の合成
WX034-1(0.17 g, 396.61 μmol)、WX158-6(0.23 g, 503.69 μmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03 g, 41.00 μmol, 1.03e-1 eq)、KOAc(0.12 g, 1.22 mmol)をジオキサン(10 mL)と水(2 mL)に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、さらに105℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水(50mL)で希釈し、さらに酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥し、さらにカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=0%-50%)によって分離し精製して、目的化合物WX158-7を得た。
【０７６４】
工程6：化合物WX158及びWX159の合成
WX158-7はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離して、エナンチオマーWX158(rt=3.525min)及びWX159(rt=3.996min)を得た。WX158: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 1.21(br d, J=7.03 Hz, 3 H)1.33(t, J=7.03 Hz, 3 H)2.67(d, J=4.77 Hz, 3 H)2.84 - 2.94(m, 1 H)3.89 - 4.02(m, 1 H)4.04 - 4.16(m, 1 H)4.25 - 4.43(m, 2 H)5.68(br s, 1 H)6.91 - 7.11(m, 1 H)7.11 - 7.25(m, 2 H)7.60 - 7.83(m, 2 H)7.91(s, 1 H)7.98 - 8.09(m, 3 H)8.20(s, 1 H)、MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+。WX159: 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 1.15 - 1.22(m, 3 H)1.33(t, J=7.15 Hz, 3 H)2.67(d, J=4.77 Hz, 3 H)2.80 - 2.98(m, 1 H)3.91 - 4.03(m, 1 H)4.04 - 4.16(m, 1 H)4.34(q, J=7.03 Hz, 2 H)5.71(br s, 1 H)6.97 - 7.08(m, 1 H)7.13 - 7.28(m, 2 H)7.62 - 7.80(m, 2 H)7.91(d, J=1.76 Hz, 1 H)7.97 - 8.10(m, 3 H)8.20(s, 1 H)、MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+。
【０７６５】
実施例86：WX160,WX161
【０７６６】
【化１５７】
2021503447.tif 000159
【０７６７】
工程1：化合物WX160-2の合成
化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3 mL)に溶解させ、これに化合物WX160-1(110.28 mg, 489.93 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:メタノール =10：1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を回転乾燥した。化合物を分取シリカゲルプレート(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離して、目的化合物WX160-2を得た。
【０７６８】
工程2：化合物WX160及びWX161合成
化合物WX160-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件: クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 45%-45%)によって分離して、エナンチオマーWX160及びWX161を得た。WX160：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.29(br s, 1 H), 8.22 - 8.27(m, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.05(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68(d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.00(d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.13(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.33(br s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+。WX161(1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.18 - 8.26(m, 2 H), 8.17(s, 1 H), 8.03(dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.90(br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.72 - 7.79(m, 2 H), 7.55 - 7.61(m, 1 H), 7.48 - 7.53(m, 1 H), 4.04 - 4.11(m, 1 H), 3.91 - 4.00(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 2.36(s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+。)。保持時間はそれぞれ4.085 min,4.702 minであり、比例は1：1であった。
【０７６９】
実施例87：WX162、WX163
【０７７０】
【化１５８】
2021503447.tif 000160
【０７７１】
工程1：化合物WX162-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25℃でWX162-1(103.29 mg, 530.76 μmol)を滴下し、反応液を30℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX162-2を得た。MS-ESI m/z: 526.2[M+H]+,528.2[M+H+2]+。
【０７７２】
工程2：化合物WX162、WX163の合成
WX162-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX162(Rt=1.972 min)及びWX163(Rt=0.763 min)を得た。WX162：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77(m, 1H), 7.76 - 7.65(m, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47(br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40(dt, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20(m, 1H), 6.93(br s, 1H), 5.51(br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.11(dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.99 - 2.75(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX163：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.14(m, 2H), 8.06(dt, J=2.3, 4.3 Hz, 2H), 7.79(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.47(m, 3H), 7.40 - 7.22(m, 1H), 4.26(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.08 - 2.92(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７７３】
実施例88：WX164、WX165
【０７７４】
【化１５９】
2021503447.tif 000161
【０７７５】
工程1：化合物WX164-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25℃でWX164-1(129.26 mg, 612.41 μmol)を滴下し、反応液を30℃で1時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX164-2を得た。MS-ESI m/z: 542.0[M+H]+,544.0[M+H+2]+。
【０７７６】
工程2：化合物WX164、WX165の合成
WX164-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: OD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)によって分離し精製して、目的化合物WX164(Rt=6.203 min)及びWX165(Rt=5.777 min)を得た。WX164：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.42(s, 1H), 8.28(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.15 - 7.99(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.34(m, 1H), 4.26(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.93(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.10 - 2.92(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX165：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00 - 7.91(m, 2H), 7.76 - 7.71(m, 1H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.30(m, 1H), 4.14(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.84(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.95 - 2.80(m, 1H), 2.52(s, 3H)。
【０７７７】
実施例89：WX166、WX167
【０７７８】
【化１６０】
2021503447.tif 000162
【０７７９】
工程1：化合物WX166-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25oCでWX166-1(121.57 mg, 530.75 μmol)を滴下し、反応液を30℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX166-2を得た。MS-ESI m/z: 560.1[M+H]+,562.1[M+H+2]+。
【０７８０】
工程2：化合物WX166、WX167の合成
WX166-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 35%-35%)によって分離し精製して、目的化合物WX166(Rt=0.913 min)及びWX167(Rt=2.422 min)を得た。WX166：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.29(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.03 - 7.92(m, 2H), 7.87(dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.60(m, 2H), 7.29(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.81(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.00 - 2.81(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX167：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.05(m, 2H), 8.01 - 7.91(m, 2H), 7.88(dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.49(m, 2H), 7.28(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.95 - 2.79(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０７８１】
実施例90：WX168、WX169
【０７８２】
【化１６１】
2021503447.tif 000163
【０７８３】
工程1：化合物WX168-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25℃でWX168-1(108.63 mg, 530.75 μmol)を滴下し、反応液を30℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX168-2を得た。MS-ESI m/z: 536.1[M+H]+,536.1[M+H+2]+。
【０７８４】
工程2：化合物WX168、WX169の合成
WX168-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)によって分離し精製して、目的化合物WX168(Rt=0.783min)及びWX169(Rt=1.910 min)を得た。WX168：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08(s, 2H), 8.01 - 7.83(m, 2H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46 - 7.37(m, 1H), 7.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.99 - 2.82(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.20(s, 6H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX169：1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δδ: 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.02(m, 2H), 7.98 - 7.81(m, 2H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.92(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.63(m, 3H), 3.02 - 2.80(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.26 - 2.10(m, 6H), 1.14(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７８５】
実施例91：WX170、WX171
【０７８６】
【化１６２】
2021503447.tif 000164
【０７８７】
工程1：化合物WX170-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解させ、25℃でWX170-1(125.34 mg, 612.40 μmol)を滴下し、反応液を30℃で1時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX170-2を得た。MS-ESI m/z: 536.1[M+H]+,536.1[M+H+2]+。
【０７８８】
工程2：化合物WX170、WX171の合成
WX170-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)によって分離し精製して、目的化合物WX170(Rt=0.835min)及びWX171(Rt=1.735 min)を得た。WX170：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.22(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.01(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72 - 7.61(m, 2H), 7.19 - 7.15(m, 1H), 7.12 - 7.06(m, 1H), 5.68(br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.10(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.84(m, 3H), 3.02 - 2.83(m, 1H), 2.67(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3H)。WX170：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.21(s, 1H), 8.13 - 7.95(m, 2H), 7.88 - 7.74(m, 2H), 7.74 - 7.53(m, 2H), 7.38 - 7.24(m, 1H), 7.20 - 7.15(m, 1H), 7.13 - 7.02(m, 1H), 5.72(br s, 1H), 4.17 - 4.04(m, 1H), 3.97(dd, J=9.4, 13.2 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.94 - 2.79(m, 1H), 2.66(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７８９】
実施例92：WX172,WX173
【０７９０】
【化１６３】
2021503447.tif 000165
【０７９１】
工程1：化合物WX172-3の合成
予め乾燥された反応瓶にWX172-1(2.50 g, 12.00 mmol)、WX172-2(250 mg, 999.60 μmol)及び溶剤ピリジン(5 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1：1)によって分離し精製して、目的化合物WX172-3を得た。
【０７９２】
工程2：化合物WX172-4の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX172-3(160.00 mg, 493.56 μmol)、WX034-1(208.42 mg, 493.56 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(3 mL)、水(0.5 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(96.88 mg, 987.13 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(36.11 mg, 49.36 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに80℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=15：1)によって分離し精製して、さらに分取HPLCによって分離して、目的化合物WX172-4を得た。
【０７９３】
工程3：化合物WX172、WX173の合成
WX172-4はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,10min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX172(保持時間：2.586min)及びWX173(保持時間：2.684min)を得た。WX172：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01(dt, J=2.3, 4.2 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.0, 6.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.16(dd, J=8.6, 10.1 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.33(s, 2H), 2.36 - 2.29(m, 1H), 2.36 - 2.29(m, 1H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX173：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.09(m, 2H), 8.02(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82(m, 1H), 7.79 - 7.75(m, 1H), 7.71 - 7.66(m, 1H), 7.34(br s, 1H), 7.07(t, J=9.2 Hz, 1H), 5.65(br s, 1H), 4.22 - 4.14(m, 1H), 4.05(dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.74(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 1.29(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０７９４】
実施例93：WX174, WX175
【０７９５】
【化１６４】
2021503447.tif 000166
【０７９６】
工程1：化合物WX174-2の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX087-3(200 mg, 544.36 μmol)、原料WX174-1(170.36 mg, 816.55 μmol)及び溶剤ピリジン(4 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取HPLCによって精製し分離して、目的化合物WX174-2を得た。
【０７９７】
工程2：化合物WX174, WX175の合成
WX174-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX174(保持時間：2.704min)及びWX175(保持時間：2.714min)を得た。WX174：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.23(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.08(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.36(m, 1H), 4.24(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.06 - 2.93(m, 1H), 2.65 - 2.60(m, 3H), 2.31(d, J=1.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.26(m, 1H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX175：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.37(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.36(m, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 2.65 - 2.59(m, 3H), 2.30(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０７９８】
実施例94：WX176, WX177
【０７９９】
【化１６５】
2021503447.tif 000167
【０８００】
工程1：化合物WX176-2の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX087-3(200 mg, 544.36 μmol)を添加し、その後にピリジン(5 mL) に溶解させた。その後にWX176-1(183.80 mg, 816.55 μmol)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 33%-53%,10min)によって分離して、目的化合物WX176-2を得た。
【０８０１】
工程2：化合物WX176及びWX177の合成
WX176-2はSFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX176(Rt=3.140 min)及びWX177(Rt=3.480 min)を得た。WX176：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.31(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.91(m, 3H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.26(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.08 - 2.93(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX177: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.28(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.91(m, 3H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.29(dd, J=0.8, 8.1 Hz, 1H), 4.25(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.08 - 2.94(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８０２】
実施例95：WX178, WX179
【０８０３】
【化１６６】
2021503447.tif 000168
【０８０４】
工程1：化合物WX178-2の合成
予め乾燥された反応瓶に原料WX087-3(150 mg, 408.27 μmol)を添加し、その後にピリジン(3 mL)に溶解させた。その後にWX178-1(130.20 mg, 612.41 μmol)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-50%,10min)によって分離して、目的化合物WX178-2を得た。
【０８０５】
工程2：化合物WX178及びWX179の合成
WX178-2はSFC(精製方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX178(Rt=2.864 min)及びWX179(Rt=3.136 min)を得た。WX178：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.38(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.09 - 8.00(m, 2H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.50(m, 2H), 7.35 - 7.24(m, 1H), 4.25(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.9, 13.3 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.10 - 2.95(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.25(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX179：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.09 - 8.03(m, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.49(m, 2H), 7.30(ddt, J=1.6, 4.6, 8.2 Hz, 1H), 4.26(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.08 - 2.94(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.25(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８０６】
実施例96：WX180, WX181
【０８０７】
【化１６７】
2021503447.tif 000169
【０８０８】
工程1：化合物WX180-2の合成
予め乾燥された反応瓶にWX087-3(200 mg, 544.36 μmol)を添加し、ピリジン(5 mL)に溶解させ、その後にWX180-1(170.36 mg, 816.55 μmol, 119.13 μL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取HPLC(方法：クロマトグラフィーカラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;移動相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 31%-51%,10min)によって分離して、目的化合物WX180-2を得た。
【０８０９】
工程2：化合物WX180及びWX181の合成
WX180-2はSFC(精製方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX180(Rt=2.958 min)及びWX181(Rt=3.261 min)を得た。WX180：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.15(m, 2H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.95(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.06(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.26(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.08 - 2.96(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX181：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.17(m, 2H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.95(dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.06(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.26(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.07 - 2.95(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８１０】
実施例97：WX182,WX183
【０８１１】
【化１６８】
2021503447.tif 000170
【０８１２】
工程1：化合物WX182-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX182-1(1 g, 4.93 mmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX182-2(1.21 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10：1〜5：1)によって分離して、目的化合物WX182-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.94(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.68(ddd, J=2.3, 7.1, 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57(m, 1H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 6.90(s, 1H), 3.93 - 3.79(m, 3H)。
【０８１３】
工程2：化合物WX182-4の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX182-3(0.15 g, 364.00 μmol)、化合物ビス(ピナコラト)ジボロン(101.68 mg, 400.40 μmol)、酢酸カリウム(71.45 mg, 728.00 μmol)及び1,4-ジオキサン(3 mL)を順に添加し、窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(26.63 mg, 36.40 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、目的化合物WX182-4を得、そのまま次の工程に使用した。
【０８１４】
工程3：化合物WX182-5の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX182-4(0.2 g, 435.59 μmol)、化合物WX034-1(0.13 g, 401.02 μmol)、1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)及び酢酸カリウム(118.07 mg, 1.20 mmol)を順に添加し、その後に窒素ガスで置換し、最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(29.34 mg, 40.10 μmol)を添加した。さらに窒素ガスで置換し、110℃に加熱して3時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)及び分取HPLC(クロマトグラフィーカラムクロマトグラフィーカラム: 水s Xbridge Prep OBD C18 150*30mm 10μm;移動相: [水(0.04%NH3H2O)-ACN];B%: 5%-35%,10min)によって精製して、目的化合物WX182-5を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07 - 8.00(m, 3H), 7.79(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.57(m, 2H), 4.29 - 4.23(m, 1H), 4.03(dd, J=10.1, 13.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.01(s, 1H), 2.62(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８１５】
工程4：化合物WX182,WX183の合成
化合物WX182-5(0.07 g, 121.43 μmol)はSFC(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MEOH];B%: 45%-45%,8.5min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX182(Rt=3.151min)及びWX183(Rt=3.458min)を得た。WX182：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05 - 7.98(m, 3H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.58(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.04 - 2.94(m, 1H), 2.64 - 2.60(m, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX183：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.38(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04 - 7.98(m, 3H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55(m, 2H), 4.24(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.04 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８１６】
実施例98：WX184,WX185
【０８１７】
【化１６９】
2021503447.tif 000171
【０８１８】
工程1：化合物WX184-2の合成
0~5℃で撹拌しながら、化合物WX184-1(5 g, 35.31 mmol)及び塩酸(50 mL)溶液が添加された三口フラスコ(250mL)に亜硝酸ナトリウム(3.65 g, 52.97 mmol)及び水(10 mL)の溶液をゆっくりと添加した。その後に窒素ガスで置換し、さらに1時間撹拌した。塩化銅(1.42 g, 10.59 mmol)の水(10 mL)と二酸化硫黄(5 M, 30 mL)(15psi圧力,20℃で二酸化硫黄の酢酸溶液5Mを導入する)の溶液に添加した。その後に窒素ガスで置換し、さらに2時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を氷水(200 mL)に添加し、0.5時間撹拌し、ろ過してケーキを得、ケーキを減圧下で回転乾燥して、目的化合物WX184-2を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.84(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(s, 1H), 2.49(s, 3H), 1.56(s, 1H)。
【０８１９】
工程2：化合物WX184-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX184-2(183.80 mg, 816.55 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、化合物WX184-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08 - 8.02(m, 2H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.24(dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02(dd, J=10.1, 13.2 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.99(ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.58(m, 3H), 2.36(s, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８２０】
工程3：化合物WX184, WX185の合成
化合物WX184-3(0.13 g, 233.80 μmol) はSFC(条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX184(RT=2.70min)及び化合物WX185(RT=2.97min)を得た。WX184: 1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.16(m, 2H), 8.02 - 7.98(m, 2H), 7.76 - 7.67(m, 2H), 7.16 - 7.07(m, 2H), 4.24(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 2.64 - 2.60(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX185：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.23(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.03(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.00(s, 1H), 4.06(s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.99(br s, 1H), 2.62(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８２１】
実施例99：WX186,WX187
【０８２２】
【化１７０】
2021503447.tif 000172
【０８２３】
工程1：化合物WX186-2の合成
0~5℃撹拌しながら、化合物WX186-1(5 g, 39.95 mmol)及び塩酸(50 mL)溶液が添加された三口フラスコ(250mL)に亜硝酸ナトリウム(4.14 g, 59.93 mmol)及び水(10 mL)の溶液をゆっくりと滴下した。その後に窒素ガスで置換し、さらに1時間撹拌した。塩化銅(1.61 g, 11.99 mmol)の水(10 mL)及び二酸化硫黄(5 M, 30 mL)(15psi圧力,20℃で二酸化硫黄の酢酸溶液5Mを導入する)の溶液に添加した。その後に窒素ガスで置換し、さらに2時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(200 mL)に添加し、0.5時間撹拌し、ろ過してケーキを得、ケーキを減圧下で回転乾燥して、目的化合物WX186-2を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.67(s, 1H), 7.59 - 7.53(m, 1H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 2.51(s, 3H)。
【０８２４】
工程2：化合物WX186-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX186-2(170.36 mg, 816.55 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、化合物WX186-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.00 - 7.91(m, 3H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32(m, 1H), 4.23(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00(br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８２５】
工程3：化合物WX186, WX187の合成
化合物WX186-3(0.13 g, 240.93 μmol)はSFC分離(条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm); 移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX186(Rt=2.55min)及び化合物WX187(Rt=3.00min)を得た。WX186：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.08 - 8.04(m, 2H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.35(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.27 - 4.22(m, 1H), 4.03(dd, J=9.6, 13.2 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.05 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.24(d, J=6.6 Hz, 3H)。WX187：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07(s, 2H), 8.07 - 8.04(m, 2H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.35(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19(br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.01(br dd, J=7.2, 9.9 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８２６】
実施例100：WX188,WX189
【０８２７】
【化１７１】
2021503447.tif 000173
【０８２８】
工程1：化合物WX188-2の合成
0~5℃撹拌しながら、化合物WX188-1(2 g, 14.12 mmol)及び塩酸(25 mL)溶液が添加された三口フラスコ(250mL)に亜硝酸ナトリウム(1.46 g, 21.19 mmol)と水(4 mL)の溶液をゆっくりと滴下した。その後に窒素ガスで置換し、さらに1時間撹拌した。塩化銅(569.71 mg, 4.24 mmol) の水(4 mL)と二酸化硫黄(5 M, 12 mL)(15psi圧力,20℃で二酸化硫黄の酢酸溶液5Mを導入する)の溶液に添加した。その後に窒素ガスで置換し、さらに2時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(200 mL)に添加し、0.5時間撹拌し、ろ過してケーキを得、ケーキ経過減圧下で乾燥し、目的化合物WX188-2を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.06 - 8.00(m, 1H), 7.62(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.7 Hz, 1H), 2.53(s, 3H)。
【０８２９】
工程2：化合物WX188-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX186-2(183.80 mg, 816.55 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させ、減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、目的化合物WX188-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.14(m, 2H), 8.00 - 7.91(m, 3H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32(m, 1H), 4.23(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18(m, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00(br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８３０】
工程3：化合物WX188, WX189の合成
化合物WX188-3(0.13 g, 240.93 μmol) はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX188(Rt=2.67min)及びWX189(Rt=3.01min)を得た。WX188：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.27(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.97 - 7.93(m, 3H), 7.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.25(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.22(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.05(s, 1H), 4.02(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.00(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00(ddd, J=4.8, 6.9, 9.8 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX189：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.17(m, 2H), 7.99 - 7.93(m, 3H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.56(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.22(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.03(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.06(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.00(dt, J=2.2, 4.8 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８３１】
実施例101：WX190,WX191
【０８３２】
【化１７２】
2021503447.tif 000174
【０８３３】
工程1：化合物WX190-2の合成
0~5℃で撹拌しながら、化合物WX190-1(5 g, 35.31 mmol)及び塩酸(50 mL)溶液が添加された三口フラスコ(250mL)に亜硝酸ナトリウム(3.65 g, 52.97 mmol)と水(10 mL)の溶液にゆっくりと滴下した。その後に窒素ガスで置換し、さらに1時間撹拌した。塩化銅(1.42 g, 10.59 mmol) の水(10 mL)及び二酸化硫黄(5 M, 30 mL)(15psi圧力,20℃で二酸化硫黄の酢酸溶液5Mを導入する)の溶液に添加した。その後に窒素ガスで置換し、さらに2時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を氷水(200 mL)に添加し、0.5時間撹拌し、ろ過してケーキを得、ケーキを減圧下で乾燥し、目的化合物WX190-2を得、そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.92(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.3 Hz, 1H), 2.51(s, 3H)。
【０８３４】
工程2：化合物WX190-3の合成
予め乾燥された反応瓶に化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)及びピリジン(6 mL)を順に添加し、最後に化合物WX190-2(183.80 mg, 816.55 μmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、50℃で5時間撹拌した後に反応が終了した。反応液を降温させた後に減圧下で蒸留して溶剤を除去し、分取TLC(塩化メチレン：メタノール=10：1)によって精製して、化合物WX190-3を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10 - 8.04(m, 2H), 7.81 - 7.73(m, 2H), 7.63 - 7.58(m, 1H), 7.63 - 7.58(m, 1H), 7.53 - 7.48(m, 1H), 4.25(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.00(br dd, J=9.9, 11.6 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８３５】
工程3：化合物WX190, WX191の合成
化合物WX190-3(0.15 g, 269.77 μmol)はSFC(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX190(RT=3.267min)及び化合物WX191(RT=3.682min)を得た。WX190：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.69(m, 2H), 7.59(dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.00(ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX191：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.39(s, 1H), 8.24(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.08 - 8.03(m, 2H), 7.80 - 7.73(m, 2H), 7.60(dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.6, 13.2 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.04 - 2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０８３６】
実施例102：WX192,WX193
【０８３７】
【化１７３】
2021503447.tif 000175
【０８３８】
工程1：化合物WX192-2の合成
WX087-3(150 mg,269.58 μmol)及びWX192-1(90 mg,423.33 μmol)をピリジン(2 mL)に溶解させ、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、さらに塩化メチレン(5 mL)で３回抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に有機相を回転乾燥した。粗品を分取TLC(DCM：MeOH=20：1)によって分離して、目的化合物WX192-2を得た。
【０８３９】
工程2：化合物WX192及びWX193の合成
WX192-2はSFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)によって分離し精製して、目的化合物WX192(Rt = 0.638 min)及びWX193(Rt = 1.550 min)を得た。WX192：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14(d, J=7.03 Hz, 3 H)2.53 - 2.55(m, 3 H)2.87 - 2.98(m, 1 H)3.77(s, 3 H)3.98 - 4.07(m, 1 H)4.10 - 4.19(m, 1 H)7.53(br d, J=4.52 Hz, 2 H)7.65 - 7.76(m, 1 H)7.83(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.96(br d, J=4.52 Hz, 1 H)8.00(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.16(br d, J=8.53 Hz, 1 H)8.25(s, 1 H)8.34(d, J=1.51 Hz, 1 H)8.47(d, J=2.01 Hz, 1 H)。WX193：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14(br d, J=6.78 Hz, 3 H)2.54(br s, 3 H)2.85 - 2.99(m, 1 H)3.76(s, 3 H)4.01 - 4.18(m, 2 H)7.52(br d, J=4.52 Hz, 2 H)7.70(br t, J=9.03 Hz, 1 H)7.82(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.95(br d, J=4.52 Hz, 1 H)8.00(d, J=1.76 Hz, 1 H)8.15(dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H)8.25(s, 1 H)8.33(d, J=1.51 Hz, 1 H)8.46(d, J=1.76 Hz, 1 H)。
【０８４０】
実施例103：WX194,WX195
【０８４１】
【化１７４】
2021503447.tif 000176
【０８４２】
工程1：化合物WX194-2の合成
WX087-3(150 mg, 269.58 μmol)及びWX194-1(110 mg, 418.87 μmol)をピリジン(2 mL)に溶解させ、反応液を25℃で40時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、さらに塩化メチレン(5 mL)で３回抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に有機相を回転乾燥した。粗品を分取TLCプレート(PE:EA=0：1)によって分離して、目的化合物WX192-2を得た。
工程2：化合物WX194及びWX195の合成
SFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離し精製して、エナンチオマーWX194(Rt = 0.450 min)及びWX195(Rt = 0.947 min)を得た。WX194：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.08(d, J=7.03 Hz, 3 H)2.48(br s, 3 H)2.81 - 2.92(m, 1 H)3.66(s, 3 H)3.92 - 4.12(m, 2 H)7.68 - 7.78(m, 2 H)7.85 - 7.95(m, 3 H)8.02 - 8.14(m, 2 H)8.18(s, 1 H)8.25(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.37(s, 1 H)。WX195：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.15(d, J=7.03 Hz, 3 H)2.55(br s, 3 H)2.86 - 2.99(m, 1 H)3.73(s, 3 H)3.98 - 4.07(m, 1 H)4.13(td, J=13.49, 6.15 Hz, 1 H)7.76 - 7.86(m, 2 H)7.93 - 8.04(m, 3 H)8.12 - 8.20(m, 2 H)8.26(s, 1 H)8.33(d, J=2.01 Hz, 1 H)8.47(d, J=2.01 Hz, 1 H)。
【０８４３】
実施例104：WX196、WX197
【０８４４】
【化１７５】
2021503447.tif 000177
【０８４５】
工程1：化合物WX196-2の合成。
【０８４６】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX196-1(3 g, 23.78 mmol)及び溶剤テトラヒドロフラン(100 mL)を添加し、その後にニトロメタン(4.35 g, 71.34 mmol, 3.85 mL)、フッ化テトラブチルアンモニウム(12.69 g, 47.56 mmol, 98% 純度)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(50mL)を添加し、さらに塩化メチレン(50mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0 〜20：1)によって分離し精製して、目的化合物WX196-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 4.58 - 4.51(m, 1H), 4.36(dd, J=7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.67(m, 3H), 2.97 - 2.84(m, 1H), 2.55(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.97(m, 2H), 1.96 - 1.88(m, 1H), 1.79 - 1.66(m, 2H), 1.44 - 1.44(m, 1H), 1.44(qd, J=8.3, 12.8 Hz, 1H)。
【０８４７】
工程2：化合物WX196-3の合成。
【０８４８】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX196-2(3.5 g, 18.70 mmol)及び溶剤メタノール(35 mL)を添加し、その後に塩化ニッケル六水和物(6.67 g, 28.05 mmol)を添加し、0℃に降温させ、水素化硼素ナトリウム(2.12 g, 56.09 mmol)をゆっくりと添加し、さらに0℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウムを添加してクエンチし、ポンプによる減圧下で乾燥し、酸でPHが3になるまで調節し、少量の塩化メチレンで抽出し、放置して分液し、水相をアルカリでPHが10になるまで調節し、塩化メチレン:メタノール=10：1(220mL×2)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、目的化合物WX196-3を得、そのまま次の反応に投入した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 3.66(s, 6H), 2.75 - 2.63(m, 5H), 2.44 - 2.37(m, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 1.93 - 1.78(m, 6H), 1.80 - 1.78(m, 1H), 1.72 - 1.55(m, 5H), 1.39 - 1.26(m, 1H), 1.29 - 1.20(m, 6H)。 
【０８４９】
工程3：化合物WX196-5の合成。
【０８５０】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX196-3(2.9 g, 18.45 mmol)、原料WX196-4(3.99 g, 18.45 mmol)及び溶剤塩化メチレン(30 mL)を添加し、その後に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(14.09 g, 22.14 mmol, 13.16 mL, 50% 純度)を添加し、0℃に降温させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.15 g, 55.34 mmol, 9.64 mL)をゆっくりと添加し、さらに25℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(20mL)を添加し、塩化メチレン(20mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1：0〜1：1)によって分離し精製して、目的化合物WX196-5を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.45(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.55(m, 1H), 5.58(br s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.57(td, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 3.31(ddd, J=5.2, 9.6, 13.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.52(m, 1H), 2.48 - 2.38(m, 1H), 2.05 - 1.90(m, 4H), 1.76 - 1.66(m, 3H), 1.44 - 1.34(m, 1H)。
【０８５１】
工程4：化合物WX196-6の合成。
【０８５２】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX196-5(956.3 mg, 2.69 mmol)及び溶剤エタノール(10 mL)を添加し、その後にホルムアミジン酢酸塩(1.68 g, 16.15 mmol)を添加し、さらに80℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で有機相を抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濾過し、減圧下で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1：0 〜1：1)によって分離し精製して、目的化合物WX196-6を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.42(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.81(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.99(m, 2H), 4.13 - 3.99(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.45 - 3.41(m, 1H), 2.72 - 2.63(m, 1H), 2.56(q, J=8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.95(m, 2H), 1.92 - 1.82(m, 3H), 1.75 - 1.66(m, 2H), 1.46 - 1.37(m, 1H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.21(m, 1H)。
【０８５３】
工程5：化合物WX196-7の合成。
【０８５４】
予め乾燥された反応瓶に原料WX196-6(336.5 mg, 921.36 μmol)及び溶剤テトラヒドロフラン(3 mL)、水(1.5 mL)を添加し、その後に水酸化リチウム一水和物(77.33 mg, 1.84 mmol)を添加し、でさらに25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(1mL)及び塩化メチレン(2mL)を添加し、分液し、水相を酸でPHが4になるまで調節し、反応液に塩化メチレン(5mL×3)を添加して抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濾過し、減圧下で回転乾燥し、目的化合物WX196-7を得、そのまま次の反応に投入した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.67(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.02(m, 3H), 2.75 - 2.63(m, 1H), 2.60 - 2.52(m, 1H), 2.08 - 1.87(m, 5H), 1.79 - 1.68(m, 3H), 1.47 - 1.40(m, 1H)。
【０８５５】
工程6：化合物WX196-8の合成。
【０８５６】
予め乾燥された一口フラスコに原料WX196-7(304 mg, 865.62 μmol, 1 eq)、原料メチルアミン(2 M, 649.21 μL)及び溶剤塩化メチレン(3 mL)を添加し、その後に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(661.01 mg, 1.04 mmol, 617.77 μL, 50% 純度)を添加し、0℃に降温させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(335.62 mg, 2.60 mmol, 452.32 μL)をゆっくりと添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(2mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって分離し精製して、目的化合物WX196-8を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.45(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.86(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.73(m, 1H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 4.12 - 4.06(m, 1H), 2.60(d, J=4.9 Hz, 4H), 2.36(q, J=9.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.92(m, 1H), 1.99 - 1.87(m, 4H), 1.79 - 1.68(m, 3H), 1.48 - 1.36(m, 1H), 1.48 - 1.36(m, 1H), 1.48 - 1.36(m, 1H), 0.08 - 0.08(m, 1H)。
【０８５７】
工程7：化合物WX196-9の合成。
【０８５８】
予め乾燥された反応瓶に原料WX196-8(196 mg, 538.11 μmol)、原料BB-3(262.04 mg, 591.92 μmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(2 mL)、水(0.2 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(105.62 mg, 1.08 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(39.37 mg, 53.81 μmol, 0.1 eq)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに90℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を添加し、塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン :メタノール=15：1)によって分離し精製して、目的化合物WX196-9を得た。
【０８５９】
工程8：化合物WX196及びWX197の合成
WX196-9はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm；移動相: A ：CO2 , B ：MeOH(0.1%NH3H2O)；勾配: B%=42%；流速:70 g/min；波長:220 nm；カラム温度: 40度；背圧: 100 bar)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX196(保持時間：2.41 min)及びWX197(保持時間：3.54 min)を得た。WX196：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.23(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.02(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 - 8.00(m, 1H), 8.03 - 7.99(m, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 4.87(s, 44H), 4.21 - 4.14(m, 1H), 4.12 - 4.04(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.87 - 2.75(m, 1H), 2.44(q, J=8.7 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.05 - 1.93(m, 2H), 1.77(br dd, J=6.2, 13.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.42(m, 1H)。WX197：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.98(m, 2H), 7.77(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 4.20 - 4.04(m, 3H), 3.87(s, 4H), 2.81(br dd, J=7.6, 16.0 Hz, 1H), 2.44(q, J=8.7 Hz, 1H), 2.33(s, 4H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.02 - 1.94(m, 3H), 1.77(br dd, J=5.8, 13.3 Hz, 3H), 1.51 - 1.42(m, 1H)。
【０８６０】
実施例105： WX198
【０８６１】
【化１７６】
2021503447.tif 000178
【０８６２】
工程1：化合物WX198の合成
R001(300.00 mg, 521.73 μmol)をエタノール(20 mL)に溶解させ、メチルアミンアルコール溶液(5 mL)を添加し、80℃に加熱して一晩中撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：20：0.2)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して、目的化合物WX198を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.99(m, 3H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.76(m, 1H), 7.75 - 7.67(m, 1H), 7.21(br s, 1H), 7.07 - 6.98(m, 1H), 5.80(br s, 1H), 4.07(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.76(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.33 - 2.08(m, 2H), 2.16 - 1.93(m, 2H)。MS-ESI m/z: 560.1[M+H]+, 562.1 [M+H+2]+。
【０８６３】
実施例106： WX199
【０８６４】
【化１７７】
2021503447.tif 000179
【０８６５】
工程1：化合物WX199の合成
化合物テトラヒドロピロール(15.09 mg, 212.24 μmol)、トリエチルアミン(35.79 mg, 353.74 μmol)を無水塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、0℃で撹拌しながらWX003-2(100.00 mg, 176.87 μmol)の塩化メチレン(1 mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：メタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン= 1：15：0.15)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して、目的化合物WX199を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.36(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.11(m, 3H), 8.00(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.76(m, 2H), 7.55(br s, 1H), 7.27(br s, 1H), 7.19 - 7.07(m, 1H), 4.20(t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.47(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.93(m, 2H), 1.93 - 1.79(m, 2H)。MS-ESI m/z: 600.1[M+H]+, 602.1[M+H+2]+。
【０８６６】
実施例107： WX200、WX201
【０８６７】
【化１７８】
2021503447.tif 000180
【０８６８】
工程1:化合物WX200-1の合成
化合物WX008-4(150.00 mg, 444.88 μmol)、化合物BB-3(236.34 mg, 533.86 μmol)、酢酸カリウム(130.98 mg, 1.33 mmol)、フェロセン塩化パラジウム(32.55 mg, 44.49 μmol)、ジオキサン(3.00 mL)及び水(300.00 μL)の混合物を窒素ガス雰囲気、100℃で2時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、水(30 mL)を添加し、その後に(塩化メチレン/メタノール=10：1)(30 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30 mL)で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濾過して減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィープレート(石油エーテル：酢酸エチル：塩化メチレン=1：1：0.5)によって分離し精製して、目的化合物WX200-1を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.24(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.08 - 8.03(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 7.22 - 7.15(m, 1H), 7.09 - 7.00(m, 1H), 5.24 - 4.99(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.26 - 3.15(m, 1H), 3.07 - 2.94(m, 1H), 2.86 - 2.77(m, 3H), 2.68 - 2.52(m, 1H)。MS-ESI m/z: 573.1 [M+H]+。
【０８６９】
工程2:化合物WX200-2の合成
化合物WX200-1(100.00 mg, 174.52 μmol)、水酸化リチウム一水和物(36.61 mg, 872.62 μmol)、テトラヒドロフラン(1.00 mL)、水(1.00 mL)及びメタノール(1.00 mL)の混合物を23℃で1時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、その後に水(5 mL)を添加し、希塩酸(2 N)でpH=3に調節し、淡黄色固体を析出し、濾過し、ケーキを水(2 mL)で洗浄し、ケーキをメタノール(50 mL)で溶解させ、回転乾燥によって粗品を得、目的化合物WX200-2を得た。MS-ESI m/z: 559 [M+H]+。
【０８７０】
工程3:化合物WX200-3の合成
化合物WX200-2(80.00 mg, 143.12 μmol)、メチルアミン塩酸塩(14.50 mg, 214.68 μmol)、2-(7-ベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(81.63 mg, 214.68 μmol)、トリエチルアミン(43.45 mg, 429.36 μmol, 59.52 μL)及び塩化メチレン(3.00 mL)の混合物を20℃で1時間撹拌し、反応液に水(30 mL)を添加し、その後に塩化メチレン/メタノール=10：1(30 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30 mL)で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濾過して減圧下で濃縮し、分取HPLCによって分離し精製して、目的化合物WX200-3を得た。
【０８７１】
工程4:化合物WX200及びWX201の合成
化合物WX200-3は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム: OJ(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 35%-35%)によって分離し、NOE同定によれば、シストランス異性体WX200(シス)及びWX201(トランス)を得た。WX200(シス)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.34 - 8.30(m, 2H), 8.15 - 8.09(m, 2H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.77(m, 2H), 7.56(br s, 1H), 7.25(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11(ddd, J=2.5, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.78(br s, 1H), 5.16 - 5.03(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.86 - 2.74(m, 5H)、MS-ESI m/z: 572.1 [M+H]+。WX201(トランス)：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.33(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.07(m, 3H), 7.98(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.25(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 5.55(br d, J=4.0 Hz, 1H), 5.22(quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.16 - 3.05(m, 1H), 3.01 - 2.92(m, 2H), 2.90(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.82(m, 2H)、MS-ESI m/z: 572.1 [M+H]+。WX200及びWX201保持時間はそれぞれ1.529min及び1.874minであり、比例は1：1であった。
【０８７２】
実施例108：WX202
【０８７３】
【化１７９】
2021503447.tif 000181
【０８７４】
工程1：化合物WX202-2の合成
化合物WX202-1(10 g, 88.41 mmol)、炭酸カリウム(30.55 g, 221.02 mmol)をDMF(20.00mL)に溶解させ、0℃で1,2-ジブロモエタン(15.78 g, 83.99 mmol)を添加し、25℃で一晩中撹拌した。反応終了後、水(100 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0%-10%)によって精製して、目的化合物WX202-2を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:4.28(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.57(m, 4H), 1.35(t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０８７５】
工程2：化合物WX202-3の合成
化合物WX202-2(8 g, 57.49 mmol)をメタノール(25.00 mL)に溶解させ、窒素ガス保護下でラニー・ニッケル(985.06 mg, 11.50 mmol)を添加し、水素ガス(50 psi)を導入し、30℃で一晩中撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX202-3を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:5.76(br s, 1H), 4.29 - 4.00(m, 2H), 1.57 - 0.95(m, 7H)。MS-ESI m/z:144.1[M+H]+。
【０８７６】
工程3：化合物WX202-4の合成
化合物2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(3.0 g, 13.89 mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(10.00 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(1.79 g, 13.89 mmol)及びHATU(5.28 g, 13.89 mmol)、WX202-3(2.49 g, 13.89 mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(100.00 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100.00 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、クロマトグラフィーカラム(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0%-20%))によって分離して、目的化合物WX202-4を得た。MS-ESI m/z:525.1.0[M+H]+,327.1[M+H+2]+。
【０８７７】
工程4：化合物WX202-5の合成
化合物WX202-4(1.0 g, 2.93 mmol)をエタノール(40.00 mL)に溶解させ、ホルムアミジン酢酸塩(915.37 mg, 8.79 mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、有機溶剤を回転乾燥し、水(20.00mL)に注ぎ、塩化メチレン(20.00 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX202-5を得た。MS-ESI m/z:353.0[M+H]+,355.0[M+H+2]+。
【０８７８】
工程5：化合物WX202-6の合成
WX202-5(0.8 g, 2.28 mmol l)をテトラヒドロフラン(10.00 mL)及び水(10.00 mL)に溶解させ、これに水酸化リチウム一水和物(382.36 mg, 9.11 mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、反応終了後、反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回抽出し、水相に濃塩酸(1 mL)を滴下し、塩化メチレン(10 mL)で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX202-6を得た。MS-ESI m/z:324.9[M+H]+,326.9[M+H+2]+。
【０８７９】
工程6：化合物WX202-7の合成
化合物WX202-6(0.5 g, 1.55 mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(5.00 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(199.97 mg, 1.55 mmol)及びHATU(588.33 mg, 1.55 mmol)を添加し、さらにメチルアミン塩酸塩(104.47 mg, 1.55 mmol)を添加し、30℃で2時間撹拌した。反応終了後、水(20 mL)に注ぎ、塩化メチレン(20 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、目的化合物WX202-7を得た。1H NMR(400MHz , Methanol-d4)δ: 8.48(s, 1H), 8.45 - 8.26(m, 1H), 7.99 - 7.83(m, 1H), 7.71 - 7.46(m, 1H), 3.87 - 3.56(m, 2H), 2.88(s, 3H), 1.56 - 1.38(m, 9H)。MS-ESI m/z:525.1.0[M+H]+,327.1[M+H+2]+。
【０８８０】
工程7：化合物WX202の合成
化合物WX202-7(0.15 g, 338.83 μmol)、BB-2(0.15 g, 338.83 μmol)、酢酸カリウム(133.02 mg, 1.36 mmol)をジオキサン(2.00 mL)及び水(0.20 mL)に溶解させ、その後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55.34 mg, 67.77 μmol)を添加し、窒素ガス保護下で95℃に加熱し2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、有機溶剤を回転乾燥し、水(100 mL)に注ぎ、塩化メチレン(100 mL)で３回抽出した。３回の抽出で得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後に、減圧下で溶剤を除去し、分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：メタノール/塩化メチレン= 1：20)によって分離し、さらにHPLC分取カラムによって分離して目的化合物WX202を得た。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ: 8.48(s, 1H), 8.34(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.92(m, 2H), 7.78(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.16(m, 1H), 4.36(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.33 - 1.13(m, 4H)。MS-ESI m/z:572.0[M+H]+,574.0[M+H+2]+。
【０８８１】
実施例109：WX203、WX204
【０８８２】
【化１８０】
2021503447.tif 000182
【０８８３】
工程1：化合物WX203-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX203-1(157.82 mg, 742.32 μmol, 99.88 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取HPLC(TFA)によって分離し、目的化合物WX203-2を得た。MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+。
【０８８４】
工程2：化合物WX203及びWX204の合成
化合物WX203-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX203(保持時間：1.089 min)及びWX204(保持時間：3.422 min)を得、比例は1：1であった。WX203：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.25 - 8.31(m, 1 H), 8.22(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.05(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.83 - 7.92(m, 2 H), 7.68 - 7.78(m, 3 H), 7.08(d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.01 - 4.17(m, 1 H), 3.86 - 4.01(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 3.73(s, 3 H), 2.76 - 3.01(m, 1 H), 2.47 - 2.49(m, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+。WX204：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.26 - 8.31(m, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.18 - 8.22(m, 1 H), 8.05(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.90(br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.85 - 7.88(m, 1 H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.02 - 4.17(m, 1 H), 3.85 - 4.02(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.74(s, 3 H), 2.76 - 3.00(m, 1 H), 2.49 - 2.50(m, 3 H), 1.09(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+。
【０８８５】
実施例110：WX205、WX206
【０８８６】
【化１８１】
2021503447.tif 000183
【０８８７】
工程1：化合物WX205-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX205-1(158.91 mg, 816.55 μmol, 108.10 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取HPLC(TFA)によって分離し、目的化合物WX205-2を得た。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。
【０８８８】
工程2：化合物WX205及びWX206の合成
化合物WX205-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、一対のエナンチオマーWX205(保持時間：0.845 min)及びWX206(保持時間：2.551min)を得、比例は1：1であった。WX205：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.33(br s, 1 H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.06(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.65 - 7.77(m, 3 H), 7.43(t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.32(t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11(m, 1 H), 3.92 - 4.01(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.31(br s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。WX206：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.34(br s, 1 H), 8.24(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.07(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93(m, 2 H), 7.66 - 7.77(m, 3 H), 7.44(t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.33(t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+。
【０８８９】
実施例111：WX207、WX208
【０８９０】
【化１８２】
2021503447.tif 000184
【０８９１】
工程1：化合物WX207-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX207-1(200.47 mg, 816.55 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥して。化合物を分取HPLC(TFA)によって分離して、目的化合物WX207-2を得た。MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+。
【０８９２】
工程2：化合物WX207及びWX208の合成
化合物WX207-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 45%-45%,流速(ml/min)：80mL/min)によって分離して、エナンチオマーWX207(保持時間5.470 min)及びWX208(保持時間6.027 min)を得た。WX207：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.26 - 8.33(m, 1 H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.05(br d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93(m, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64(m, 2 H), 7.53(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.31(br s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+。WX208：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.20 - 8.35(m, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.03(br d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.90(br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.81(br s, 1 H), 7.73(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58(br d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.49(br d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.01 - 4.12(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.31 - 3.33(m, 3 H), 2.81 - 2.91(m, 1 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０８９３】
実施例112：WX209、WX2110
【０８９４】
【化１８３】
2021503447.tif 000185
【０８９５】
工程1：化合物WX209-2の合成
化合物WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX209-1(0.350 g, 1.78 mmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。分取HPLC(TFA)によって分離して、目的化合物WX209-2を得た。MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+。
【０８９６】
工程2：化合物WX209及びWX210の合成
化合物WX209-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*50mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)によって分離して、エナンチオマーWX209(保持時間0.801 min)及びWX210(保持時間2.556min)を得た。WX209：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.29(br s, 1 H), 8.22 - 8.27(m, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.05(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68(d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.00(d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.13(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.33(br s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+。WX210：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.26 - 8.35(m, 1 H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.05(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.89(s, 2 H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67(br d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.99(d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.11(m, 1 H), 3.96(dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.33(br s, 3 H), 2.82 - 2.92(m, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+。２つの異性体の比例は1：1であった。
【０８９７】
実施例113：WX211、WX212
【０８９８】
【化１８４】
2021503447.tif 000186
【０８９９】
工程1：化合物WX211-2の合成
予め乾燥された40mL反応瓶にWX087-3(200 mg, 544.36 μmol, 1 eq)、及びWX211-1(227.87 mg, 816.54 μmol, 142.42 μL)を添加し、その後にピリジン(6 mL)を添加した。反応液を20℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応体系に10 mL水及び10 mL酢酸エチルを添加して希釈し、分液した後に有機相を集め、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=20：1)によって分離し精製して、目的化合物WX211-2を得た。
【０９００】
工程2：化合物WX211及びWX212の合成
WX211-2はSFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 20%-20%,6.5min)によって分離し精製して、WX211(Rt=2.537 min)及びWX212(Rt=2.740 min)を得た。WX211：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.33(s, 1H), 8.24(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.14(m, 2H), 8.02 - 7.96(m, 2H), 7.96 - 7.95(m, 1H), 7.79 - 7.70(m, 2H), 4.23(dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.06 - 2.92(m, 1H), 2.62(d, J=4.6 Hz, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。WX212: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.35(s, 1H), 8.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.14(m, 2H), 8.04 - 7.95(m, 4H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.23(dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.98(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.06 - 2.94(m, 1H), 2.64 - 2.57(m, 3H), 1.23(d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０９０１】
実施例114：WX213、WX214
【０９０２】
【化１８５】
2021503447.tif 000187
【０９０３】
工程1：化合物WX213-2の合成
化合物WX087-3(0.2 g, 544.36 μmol)をピリジン(3 mL)に溶解させ、これに化合物WX213-1(147.04 mg, 653.24 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離して、目的化合物WX213-2を得た。
【０９０４】
工程2：化合物WX213及びWX214合成
化合物WX213-2 は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件: クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30 5μ;移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離して、一対のエナンチオマーWX213(保持時間：4.552 min)及びWX214(保持時間：5.313 min)を得、比例は1：1であった。WX213：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.32(br s, 1 H), 8.25(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.04(br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91(m, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57(br d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.43(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.16(m, 1 H), 3.92 - 4.00(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.80 - 2.93(m, 1 H), 2.59(s, 3 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+。WX214：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.32(br s, 1 H), 8.25(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.04(br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91(m, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57(br d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.43(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.16(m, 1 H), 3.92 - 4.00(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.80 - 2.93(m, 1 H), 2.59(s, 3 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+。
【０９０５】
実施例115：WX215、WX216
【０９０６】
【化１８６】
2021503447.tif 000188
【０９０７】
工程1：化合物WX215-2の合成
化合物WX087-3(0.2 g, 544.36 μmol)をピリジン(3 mL)に溶解させ、これに化合物WX215-1(136.29 mg, 653.24 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:メタノール =10：1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を回転乾燥した。化合物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離して、目的化合物WX215-2を得た。
【０９０８】
工程2：化合物WX215及びWX216合成
化合物WX215-2 は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件: クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30 5μ;移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離して、一対のエナンチオマーWX215(保持時間は4.230 min)及びWX216(保持時間：5.006 min)を得、比例は1：1であった。WX215：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.18 - 8.25(m, 2 H), 8.17(s, 1 H), 8.02(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.89(br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.74(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43(m, 2 H), 4.03 - 4.15(m, 1 H), 3.91 - 4.00(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 2.82 - 2.95(m, 1 H), 2.54(d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 540.1 [M+H]+。WX216：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.23 - 8.31(m, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.04(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92(m, 1 H), 7.84(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43(t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38(m, 1 H), 4.07(dd, J=13.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.96(dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.86(br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.55(d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.48(br s, 3 H), 1.05 - 1.11(m, 3 H)。MS-ESI m/z: 540.1 [M+H]+。
【０９０９】
実施例116：WX217、WX218
【０９１０】
【化１８７】
2021503447.tif 000189
【０９１１】
工程1：化合物WX217-2の合成
化合物WX087-3(0.2 g, 544.36 μmol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、これに化合物WX217-1(183.80 mg, 816.55 μmol, 439.49 μL)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:メタノール =10：1)によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を回転乾燥した。化合物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離して、目的化合物WX217-2を得た。
【０９１２】
工程2：化合物WX217及びWX218合成
化合物WX217-2 は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件: クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離して、一対のエナンチオマーWX217(保持時間：0.890 min)及びWX218(保持時間：2.551 min)を得、比例は1：1であった。WX217：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.30(br s, 1 H), 8.21 - 8.26(m, 1 H), 8.15 - 8.21(m, 1 H), 8.05(br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82 - 7.94(m, 2 H), 7.73 - 7.82(m, 1 H), 7.69(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58(m, 1 H), 7.37(br d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.14(m, 1 H), 3.91 - 4.00(m, 1 H), 3.66 - 3.74(m, 3 H), 2.86(br d, J=7.3 Hz, 1 H), 2.58 - 2.68(m, 3 H), 2.47 - 2.49(m, 3 H), 1.08(br d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.3 [M+H]+。WX218：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.20 - 8.28(m, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.03(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.90(br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87(m, 1 H), 7.66 - 7.77(m, 2 H), 7.51(s, 1 H), 7.36(br d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12(m, 1 H), 3.90 - 4.01(m, 1 H), 3.60 - 3.79(m, 4 H), 2.81 - 2.91(m, 1 H), 2.64(s, 3 H), 2.48(br s, 3 H), 1.08(d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 556.3 [M+H]+。
【０９１３】
実施例117：WX219、WX220
【０９１４】
【化１８８】
2021503447.tif 000190
【０９１５】
工程1：化合物WX219-2の合成
WX087-3(0.1 g, 272.18 μmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃でWX219-1(56.79 mg, 272.18 μmol)を添加し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX219-2を得た。MS-ESI m/z: 540.1[M+H]+,542.1[M+H+2]+。
【０９１６】
工程2：化合物WX219、WX220の合成
WX219-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX219(Rt=0.864 min)及びWX220(Rt=3.075 min)を得た。WX222：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.00(m, 2H), 7.93(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74(m, 1H), 7.74 - 7.59(m, 2H), 7.48 - 7.30(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.07(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.51(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.04(m, 1H), 3.97(dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.95 - 2.80(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX223：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.00(m, 2H), 7.93(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.73(m, 1H), 7.73 - 7.60(m, 2H), 7.34(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.07(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.50(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91 - 3.85(m, 1H), 2.95 - 2.80(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25(d, J=1.5 Hz, 3H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９１７】
実施例118：WX221、WX222
【０９１８】
【化１８９】
2021503447.tif 000191
【０９１９】
工程1：化合物WX221-2の合成
WX221-1(2 g, 14.12 mmol)を濃塩酸(11.0 mL)と氷酢酸(3.0 mL)の混合溶剤に溶解させ、25℃で亜硝酸ナトリウム(1.06 g, 15.36 mmol)の水溶液(1.8 mL)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。二酸化硫黄の氷酢酸溶液(12.00 mL)及び塩化第一銅(33.60 mg, 339.40 μmol)を添加し、反応液を30℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、これに氷水(500.0 mL)を添加し、塩化メチレン(100.0 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX221-2を得た。そのまま次の反応に使用した。
【０９２０】
工程2：化合物WX221-3の合成
WX087-3(0.25 g, 680.46 μmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃でWX221-2(153.17 mg, 680.46 μmol)を滴下し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10.00 mL)を添加し、塩化メチレン(10.00 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX221-3を得た。MS-ESI m/z: 556.2[M+H]+,558.2[M+H+2]+。
【０９２１】
工程3：化合物WX221、WX222の合成
WX221-3はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-40%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX221(Rt=3.891min)及びWX222(Rt=4.226 min)を得た。WX221：1H NMR(400MHz, 400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.28(br s, 1H), 8.38(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83(m, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.02(m, 1H), 4.14 - 3.87(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.32 - 3.28(m, 3H), 2.85(br dd, J=6.4, 14.9 Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 1.07(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX222：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 10.33(br s, 1H), 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.3 Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 8.13(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 2H), 8.05 - 7.92(m, 1H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.67(dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.07(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.58 - 3.44(m, 3H), 2.93(br dd, J=6.7, 14.7 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.15(s, 3H)。
【０９２２】
実施例119：WX223、WX224
【０９２３】
【化１９０】
2021503447.tif 000192
【０９２４】
工程1：化合物WX223-2の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃でWX223-1(86.80 mg, 408.27 μmol)を滴下し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX223-2を得た。MS-ESI m/z: 544.1[M+H]+,546.1[M+H+2]+。
【０９２５】
工程2：化合物WX223、WX224の合成
WX223-2はSFC(クロマトグラフィーカラム: AS(250mm*30mm,10μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 40%-40%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX223(Rt= 3.544 min)及びWX224(Rt= 3.935 min)を得た。WX223：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.28(s, 1H), 8.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.97(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.75(m, 1H), 7.75 - 7.66(m, 1H), 7.61 - 7.45(m, 1H), 7.27(br s, 1H), 7.19 - 7.06(m, 2H), 5.61(br s, 1H), 4.16 - 4.06(m, 1H), 4.03 - 3.95(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90 - 3.78(m, 1H), 2.95 - 2.80(m, 1H), 2.67(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22(s, 3H)。WX224：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.35 - 8.21(m, 1H), 8.16 - 8.06(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75(m, 1H), 7.73(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.47(m, 1H), 7.19 - 7.03(m, 2H), 5.49(br s, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 4.05 - 3.93(m, 1H), 3.91 - 3.85(m, 3H), 3.65(q, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.82(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22(s, 3H)。
【０９２６】
実施例120：WX225、WX226
【０９２７】
【化１９１】
2021503447.tif 000193
【０９２８】
工程1：化合物WX225-2の合成
WX225-1(1.0 g, 7.99 mmol)を濃塩酸(5.5 mL)と氷酢酸(1.5 mL)の混合溶剤に溶解させ、25℃で亜硝酸ナトリウム(599.73 mg, 8.69 mmol)の水溶液(1.8 mL)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。二酸化硫黄の氷酢酸溶液(12 mL)及び塩化第一銅(16.80 mg, 169.70 μmol)を添加し、反応液を30℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、これに氷水(500 mL)を添加し、塩化メチレン(100 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX225-2を得た。そのまま次の反応に使用した。
【０９２９】
工程2：化合物WX225-3の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃でWX225-2(85.18 mg, 408.27 μmol)を添加し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX225-3を得た。MS-ESI m/z: 540.1[M+H]+,542.1[M+H+2]+。
【０９３０】
工程3：化合物WX225、WX226の合成
WX225-3はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX225(Rt=4.494 min)及びWX226(Rt=4.868 min)を得た。WX225：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.27(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 7.99(m, 2H), 7.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.67(m, 2H), 7.62(dd, J=2.8, 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.20(m, 1H), 7.12 - 6.94(m, 2H), 5.55(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.06(m, 1H), 3.97(dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.95 - 2.81(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H)。WX226：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.27(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.00(m, 2H), 7.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.66(m, 2H), 7.62(dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20(m, 1H), 7.24 - 7.20(m, 1H), 7.08(dt, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 5.57(br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04(m, 1H), 4.03 - 3.91(m, 1H), 3.93 - 3.91(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.65(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.79(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９３１】
実施例121：WX227、WX228
【０９３２】
【化１９２】
2021503447.tif 000194
【０９３３】
工程1：化合物WX227-2の合成
WX227-1(1.00 g, 6.17 mmol)を濃塩酸(5.5 mL)と氷酢酸(1.5 mL)の混合溶剤に溶解させ、25℃で亜硝酸ナトリウム(463.24 mg, 6.71 mmol)の水溶液(1.8 mL)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。二酸化硫黄の氷酢酸溶液(12.00 mL)及び塩化第一銅(14.68 mg, 148.31 μmol)を添加し、反応液を30℃で16時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、これに氷水(500.0 mL)を添加し、塩化メチレン(100.0 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX227-2を得た。そのまま次の反応に使用した。
【０９３４】
工程2：化合物WX227-3の合成
WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(2.0 mL)に溶解させ、25℃でWX227-2(105.25 mg, 428.68 μmol)を滴下し、反応液を28℃で16時間撹拌し、反応が終了した。反応液を回転乾燥し、これに水(10 mL)を添加し、塩化メチレン(10 mL)で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して、目的化合物WX227-3を得た。MS-ESI m/z: 576.0[M+H]+,578.0[M+H+2]+, 580.0[M+H+4]+。
【０９３５】
工程3：化合物WX227、WX228の合成
WX227-3はSFC(クロマトグラフィーカラム: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 35%-35%)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX227(Rt=4.446 min)及びWX228(Rt=5.228 min)を得た。WX227：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.27 8.33(s, 1H), 8.15(br s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.98(br s, 1H), 7.86 - 7.77(m, 1H), 7.76 - 7.69(m, 1H), 7.62(d, J=1.3 Hz, 2H), 7.46(br s, 1H), 5.52(br s, 1H), 4.15 - 4.05(m, 1H), 4.05 - 3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.94 - 2.80(m, 1H), 2.67(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8 Hz, 3H)。WX228：1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.27 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.99(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.77(m, 1H), 7.77 - 7.70(m, 1H), 7.62(d, J=1.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.40(m, 1H), 5.50(br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.98(dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.96 - 2.82(m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９３６】
実施例122：WX229、WX230
【０９３７】
【化１９３】
2021503447.tif 000195
【０９３８】
工程1：化合物WX229-2の合成
化合物WX087-3(0.15 g, 408.27 μmol)をピリジン(3 mL) に溶解させ、これに化合物WX229-1(128.66 mg, 489.93 μmol)を添加し、反応液を25℃の条件下で10時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:メタノール =10：1)によれば、原料が完全に反したことを示し、反応液を回転乾燥した。化合物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10：1)によって分離して、目的化合物WX229-2を得た。
【０９３９】
工程2：化合物WX229及びWX230の合成
化合物WX229-2は超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件: クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [0.1%NH3H2OEtOH];B%: 55%-55%)によって分離して、一対のエナンチオマーWX229(保持時間：0.450 min)及びWX230(保持時間：0.908 min)を得、比例は1：1であった。WX229：1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ = 8.27(br s, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.08 - 8.15(m, 1 H), 8.06(br d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.86 - 7.93(m, 2 H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68(t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.07(br dd, J=13.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.91 - 4.01(m, 1 H), 3.65(s, 3 H), 2.78 - 2.92(m, 1 H), 2.49 - 2.49(m, 3 H), 1.08(br d, J=7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 594.1 [M+H]+。WX230：1HNMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.36(s, 1 H), 8.28(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.04 - 8.15(m, 3 H), 7.86 - 7.96(m, 2 H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70(t, J=9.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12(m, 1 H), 3.97(br dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 2.82 - 2.91(m, 1 H), 2.48 - 2.48(m, 3 H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI m/z: 594.1 [M+H]+。
【０９４０】
実施例123：WX231,WX232
【０９４１】
【化１９４】
2021503447.tif 000196
【０９４２】
工程1：化合物WX231-3の合成。
予め乾燥された一口フラスコに原料WX231-1(1.6 g, 6.74 mmol)、原料WX231-2(4 g, 68.87 mmol)及び溶剤テトラヒドロフラン(16 mL)を添加し、その後に1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(4.62 g, 30.32 mmol, 4.57 mL)を添加し、さらに50℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10mL)を添加し、塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1：0 〜30：1)によって分離し精製して、目的化合物WX231-3を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.50(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.36(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 4.50 - 4.44(m, 1H), 0.92 - 0.85(m, 6H)。
【０９４３】
工程2：化合物WX231-4の合成
予め乾燥された一口フラスコに原料WX231-3(1.3 g, 5.02 mmol)及び溶剤氷酢酸(15 mL)を添加し、その後に鉄粉(2.80 g, 50.18 mmol)をゆっくりと添加し、さらに25℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液にエタノール(30mL)を添加し、濾過し、ろ液に水(10mL)を添加し塩化メチレン(20mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1：0〜15：1)によって分離し精製して、目的化合物WX231-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.65(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.23(m, 1H), 3.84 - 3.74(m, 1H), 3.78(br s, 1H), 0.84 - 0.80(m, 2H), 0.78 - 0.75(m, 2H)。
【０９４４】
工程3：化合物WX231-6の合成
予め乾燥された一口フラスコに原料WX231-4(940 mg, 4.10 mmol)、原料WX231-5(1.03 g, 4.51 mmol, 658.55 μL)及び溶剤ピリジン(10 mL)を添加し、さらに25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10mL)を添加し塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1：1〜5：1)によって分離し精製して、目的化合物WX231-6を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.06(dd, J=5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.64(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11(ddd, J=2.6, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 6.99(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.20(m, 1H), 1.57(s, 5H), 0.01 - 0.01(m, 1H)。
【０９４５】
工程4：化合物WX231-7の合成
予め乾燥された拇指瓶に原料WX231-6(640 mg, 1.52 mmol)、原料WX113-6(613.21 mg, 1.67 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(10 mL)、水(1 mL)を添加し、その後に酢酸カリウム(297.92 mg, 3.04 mmol)を添加し、窒素ガスで置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(111.06 mg, 151.78 μmol)を添加し、窒素ガスで置換し、さらに70℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(2mL)を添加し塩化メチレン(5mL×3)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ポンプによる減圧下で乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=20：1)によって分離し精製して、さらに分取HPLCによって分離して目的化合物WX231-7を得た。
【０９４６】
工程5：化合物WX231,WX232の合成
WX231-7はSFC(分離方法：クロマトグラフィーカラム: AD(250mm*30mm,5μm);移動相: [IPA];B%: 40%-40%,5.5min)によって分離し精製して、一対のエナンチオマーWX231(保持時間：2.868min)及びWX232(保持時間：2.843min)を得た。WX231：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.36(br s, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06 - 7.99(m, 3H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.74(m, 1H), 7.48(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21(dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.58(br s, 1H), 4.29 - 4.17(m, 2H), 4.03(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.90(m, 1H), 2.64 - 2.60(m, 2H), 2.64 - 2.60(m, 1H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.69(m, 2H), 0.61 - 0.54(m, 2H), WX232：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.36(br s, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06 - 7.99(m, 3H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.74(m, 1H), 7.48(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21(dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.58(br s, 1H), 4.29 - 4.17(m, 2H), 4.03(dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.90(m, 1H), 2.64 - 2.60(m, 2H), 2.64 - 2.60(m, 1H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.69(m, 2H), 0.61 - 0.54(m, 2H)。
【０９４７】
実施例124： WX233,WX234,WX235,WX236
【０９４８】
【化１９５】
2021503447.tif 000197
【０９４９】
工程1：化合物WX233-2の合成
予め乾燥された一口フラスコ(250mL)に化合物WX233-1(5 g, 43.81 mmol)及びテトラヒドロフラン(50 mL)を順に添加し、その後にニトロメタン(8.02 g, 131.42 mmol, 7.10 mL)を添加し、最後にフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(27.64 g, 87.61 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 20：1)によって分離し精製して、純粋な生成物である化合物WX233-2を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ= 4.59 - 4.41(m, 1H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 3.73 - 3.67(m, 3H), 2.76 - 2.51(m, 2H), 1.21(dd, J=5.3, 7.1 Hz, 3H), 1.04(dd, J=1.3, 6.8 Hz, 3H)。
【０９５０】
工程2：化合物WX233-3の合成
予め乾燥された一口フラスコ(100 mL)に化合物WX233-2(5.1 g, 29.11 mmol)及びテトラヒドロフラン(50 mL)、水(20 mL)を順に添加し、最後に水酸化リチウム一水和物(2.44 g, 58.23 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を捨て、水相を1N塩酸でpH=3に調節し、さらに酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。最後にろ液を減圧下で乾燥し、目的化合物WX233-3を得た。そのまま次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 4.65 - 4.44(m, 1H), 4.41 - 4.30(m, 1H), 2.82 - 2.52(m, 2H), 1.27 - 1.23(m, 3H), 1.13 - 1.06(m, 3H)。
【０９５１】
工程3：化合物WX233-4の合成
予め乾燥された一口フラスコ(40mL)に化合物WX233-3(3 g, 18.62 mmol)、塩化メチレン(5 mL)、トリエチルアミン(2.83 g, 27.92 mmol, 3.89 mL)及び2-(7-ベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(8.49 g, 22.34 mmol)を順に添加し、最後に4-メトキシ-N-メチルベンジルアミン(3.38 g, 22.34 mmol)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、25℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、粗品を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって分離し精製して、化合物WX233-4を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.21 - 7.05(m, 2H), 6.96 - 6.82(m, 2H), 4.71 - 4.27(m, 4H), 3.84 - 3.77(m, 3H), 3.02 - 2.92(m, 3H), 2.88 - 2.53(m, 2H), 1.23 - 1.13(m, 3H), 1.13 - 1.00(m, 3H)。
【０９５２】
工程4：化合物WX233-5の合成
予めアルゴンで置換された乾燥の水素化ボトル(75mL)に二酸化白金(308.59 mg, 1.36 mmol)を添加し、その後にエタノール(40 mL)及び化合物WX233-4(4 g, 13.59 mmol)を添加した。その後に水素ガスで置換し、20℃で50psiの水素ガスで10時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させた後に濾過し、ケーキをメタノール(100mL×2)で洗浄し、ろ液を合わせて減圧下で乾燥し、化合物WX233-5を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 7.22 - 7.12(m, 2H), 6.96 - 6.84(m, 2H), 4.73 - 4.44(m, 2H), 3.80 - 3.76(m, 3H), 3.35(s, 1H), 3.03 - 2.98(m, 2H), 2.95 - 2.92(m, 1H), 2.83 - 2.82(m, 3H), 2.80 - 2.75(m, 1H), 2.59 - 2.42(m, 1H), 1.90 - 1.75(m, 1H), 1.14 - 1.06(m, 3H), 0.98 - 0.88(m, 3H)。
【０９５３】
工程5：化合物WX233-7の合成 
予め乾燥された一口フラスコ(8mL)に化合物WX233-6(2.21 g, 10.21 mmol)、化合物WX233-5(2.7 g, 10.21 mmol), 塩化メチレン(50 mL) 及びN,N,ジイソプロピルエチルアミン(3.96 g, 30.64 mmol, 5.34 mL)を順に添加し、最後に1-プロパンホスホン酸無水物 (環状トリマー)50% 酢酸エチル溶液(7.80 g, 12.26 mmol, 7.29 mL, 50% 純度)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で蒸留して溶剤を除去し、粗品を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 5：1〜1：1)によって分離し精製して、化合物WX233-7を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.12 - 7.84(m, 1H), 7.69 - 7.61(m, 1H), 7.24(dt, J=2.8, 5.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.03(m, 2H), 6.93 - 6.79(m, 2H), 6.56(dd, J=1.6, 8.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.42(m, 2H), 3.85 - 3.71(m, 3H), 3.64 - 3.50(m, 1H), 3.26 - 3.08(m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 3H), 2.81 - 2.74(m, 1H), 1.22 - 1.13(m, 3H), 1.10 - 0.93(m, 3H)。
【０９５４】
工程6：化合物WX233-8の合成 
予め乾燥された一口フラスコ(100mL)に化合物WX233-7(2.5 g, 5.41 mmol)、ホルムアミジン酢酸塩(3.38 g, 32.44 mmol, 6 eq)及びエタノール(30 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換し、80℃で10時間撹拌した。反応終了後、当該反応液を減圧下で乾燥し、粗品を得た。 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 5：1〜1：3)によって分離し精製して、化合物WX233-8を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.46 - 8.41(m, 1H), 8.07 - 8.00(m, 1H), 7.91 - 7.80(m, 1H), 7.66 - 7.57(m, 1H), 7.22 - 7.00(m, 2H), 6.91 - 6.80(m, 2H), 4.61 - 4.40(m, 2H), 4.23 - 3.87(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.00 - 2.87(m, 3H), 2.83 - 2.77(m, 1H), 2.47 - 2.30(m, 1H), 1.32 - 1.21(m, 3H), 1.03 - 0.89(m, 3H)。
【０９５５】
工程7：化合物WX233-9の合成
予め乾燥された一口フラスコ(40mL)に化合物WX233-8(1.3 g, 2.75 mmol)、塩化メチレン(13 mL)  及びTFA(6.5 mL)を順に添加し、最後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(776.46 mg, 2.75 mmol, 454.07 μL)を添加した。その後に窒素ガスで置換し、20℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム(~50mL)で0℃でpH=9にゆっくりとクエンチし、その後に塩化メチレン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧下で乾燥し、粗品を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 5：1〜1：2)によって分離し精製して、化合物WX193-9を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 8.45(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.90 - 7.82(m, 1H), 7.62(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.50(br s, 1H), 4.34(dd, J=8.0, 13.7 Hz, 1H), 3.73(dd, J=6.7, 13.7 Hz, 1H), 2.85(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 2.25 - 2.14(m, 1H), 1.18(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.9 Hz, 3H)。
【０９５６】
工程8：化合物WX233-10の合成
予め乾燥されたサムボトル(10mL)に化合物WX233-9(0.5 g, 1.42 mmol)、化合物BB-3(628.43 mg, 1.42 mmol)、酢酸カリウム(417.94 mg, 4.26 mmol)及び溶剤1,4-ジオキサン(5 mL)、水(0.5 mL)を順に添加した。その後に窒素ガスで置換してから[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(103.87 mg, 141.95 μmol)を添加し、さらに窒素ガスで置換し、100℃に加熱して5時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温させた後に濾過し、濾液減圧下で蒸留して溶剤を除去し、粗品を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:移動相酢酸エチル= 5：1〜0：1)によって分離し精製して、化合物WX233-10を得た。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.36 - 8.31(m, 2H), 8.27 - 8.22(m, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99(m, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.29(dd, J=4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.80(m, 4H), 2.78 - 2.69(m, 3H), 2.38 - 2.26(m, 2H), 1.26 - 1.22(m, 3H), 0.93(d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０９５７】
工程9：化合物WX233,WX234,WX235,WX236の合成
化合物WX233-10(0.8 g, 1.36 mmol)はSFC(機器: Thar SFC80 preparative SFC；分離カラム: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5u；移動相: A for CO2 and B for EtOH； Gradient: B%=45%；流速:80 g/min；波長:220 nm；カラム温度 40℃；システム背圧: 100 bar；時間:10 min)によって分離して、WX233(RT=1.49min)、WX234(RT=2.00min)、WX235(RT=2.83min)、WX236(RT=3.43min)を得た。WX233: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.23(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99(m, 2H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23(dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.93(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.40(td, J=7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.25(m, 1H), 1.19(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H)。WX234: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10(dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.99(m, 2H), 7.91(br s, 1H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.24(dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.93(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.59(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.40(td, J=7.2, 14.2 Hz, 1H), 2.30(quin, J=7.1 Hz, 1H), 1.19(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H)。WX235: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.37 - 8.30(m, 2H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.07(m, 1H), 8.06 - 7.97(m, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.30(br dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.36 - 2.27(m, 2H), 1.25(br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93(br d, J=6.4 Hz, 3H)。WX236: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.34(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.24(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.96(m, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.23(ddd, J=2.4, 7.9, 8.9 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 4.30(dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.81(m, 4H), 2.75 - 2.70(m, 3H), 2.36 - 2.26(m, 2H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 - 0.88(m, 3H)。
【０９５８】
実施例125：WX237, WX238
【０９５９】
【化１９６】
2021503447.tif 000198
【０９６０】
工程1：WX237-1の合成
40 mL一口フラスコに、WX044-1(300 mg, 917.07 μmol)のMeOH(3 mL)溶液に、NH3(7 M, 2.62 mL)のメタノール溶液(7 M, 1.15 mL)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接に濃縮して、さらにメチルtert-ブチルエーテル(5 mL)で1回洗浄し、目的化合物WX237-1を得、そのまま次の反応に使用した。MS, m/z= 314.1 [M+1]+。
【０９６１】
工程2：WX237-2の合成
40 mL一口フラスコに、WX237-1(250 mg, 564.72 μmol)及びBB-3(176.26 mg, 564.72 μmol)のジオキサン：水=10：1(3 mL)溶液にNaHCO3(94.88 mg, 1.13 mmol, 43.93 uL)及びPd(dppf)Cl2(41.32 mg, 56.47 μmol, 0.1 eq)を添加した。添加終了後、反応液を窒素ガス保護下、100℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、H2O(5 mL)を添加して反応をクエンチし、さらに塩化メチレン(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、さらに分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH = 15：1)によって分離し精製して、目的化合物WX237-2を得た。
【０９６２】
工程3：WX237及びWX238の合成
WX237-2はprep-SFC(分離カラム: AS(250mm*30mm,5μm);移動相: [MeOH];B%: 40%-40%)によって分離し、一対のエナンチオマーを得、それぞれprep-HPLC(分離カラム: Luna C18 100*30 5μm;移動相: [H2O(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10min)によって精製して、WX237(Rt=2.55 min)及びWX238(Rt=2.56 min)を得た。WX237：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ= 8.40 - 8.20(m, 3H), 8.10(dd, J=6.0, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96(m, 2H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 1H), 4.69(dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.46(dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1H), 4.00(dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H), 3.90(s, 3H); MS, m/z= 548.1 [M+1] +。WX238：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)Shift = 8.40 - 8.20(m, 3H), 8.10(dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96(m, 2H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 1H), 4.69(dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.46(dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1H), 4.00(dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H)；MS, m/z= 548.1 [M+1]+。
【０９６３】
実施例1：In vitro評価
1.In vitro酵素活性試験
リポキナーゼ反応は、適切な基質とATPの条件下で行われ、その後に２つの工程によって、ADP-GloTMキットでキナーゼ活性を検出した。第1工程：キナーゼ反応を終了させ、残留ATPを完全に除去し、ADPのみを残った。第２工程：キナーゼ検出試薬を添加し、ADPをATPに変換し、ルシフェリン/ルシフェラーゼ反応が伴った。最後に、蛍光値の出力値によりキナーゼ活性に変換した。PI3K酵素活性の試験条件を表1に示した。
【０９６４】
【表１】
2021503447.tif 000199
【０９６５】
実験材料及び装置：
1.酵素：PI3K alpha        Millipore #14-602-K
PI3K beta  Promega #V1751
PI3K delta  Millipore #14-604-K
PI3K gamma   Millipore #14-558-K
2.キット：ADP-GloTMリポキナーゼ及びPIP2：3PSキット(Promega #V1792)
キットには、1 mM PIP2：3PS、10×脂質希釈バッファー、1 M塩化マグネシウム、10 mM ATP, 10 mM ADP、ADP-Glo試薬、検出バッファー及び検出基質が含まれている。
3.反応ウェルプレート：OptiPlate-384, 白色透明(PerkinElmer #6007299)
試薬の準備：
1.10×反応バッファー：500 mM HEPES, pH 7.5,500 mM NaCl,9 mM MgCl2；BSA：10%原液,自家製
2.最終テストシステム条件：1×反応系: 50 mM HEPES, 50 mM NaCl,3mM MgCl2, 0.01%BSA(実験当日に新鮮に調整されたもの), 1% DMSO(v/v)+/- 化合物
3.反応系: 3 μL酵素と基質の混合物(1：1)+ 2 μL ATP/MgCl2混合物 + 5 μL ADP-Glo試薬 + 10 μL検出試薬。
【０９６６】
具体的な実験操作は以下の通りである。
1.化合物の希釈：50 nL 100×化合物/DMSOをEchoでテスト用ウェルプレートに移す。
- PI3Kαについて、化合物を最高濃度0.111 mMから3倍希釈し、合計で10種類の濃度とした。
- PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγについて、化合物を最高濃度1.11 mMから3倍希釈し、合計で10種類の濃度とした。
2. キナーゼ反応：
(1)試験すべき化合物を準備し、50 nL 100の化合物溶液又はDMSOを相応のウェルプレートに添加し；
(2)3.33プレート反応バッファーを準備し；
(3)3.33液PIP2：3PSを準備し、PIP2：3PSを使用する前にボルテックスで少なくとも1分間解凍し；
(4)5.25 mM MgCl2を含む2.5 mMを準備し；
(5)3.33 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ溶液を準備し；
(6)リポキナーゼ溶液とPIP2：3PS溶液を1：1の体積比で混合し；
(7)3.33:リポキナーゼバッファーとPIP2：3PS溶液を1：1の体積比で混合し；
(8)バッファーとPIP2：3PSの混合溶液3 μLをウェルプレートの第1列及び第2列に添加し；
(9)酵素とPIP2：3PSの混合溶液3 μLを第1列及び第2列以外のウェルプレートのウェルに添加し、10 s(1000 rpm)で遠心し、23℃で20 minインキュベートし；
(10)2 μL 2.5n1000 rpm2を添加してよく振とうし；
(11)ウェルプレートを覆って約30 sよく振とうして、その後にウェルプレートを23℃で2 hインキュベートし；
(12)10 mM MgCl2を含むADP-Glo試薬5 μLを添加し；
(13)1000 rpmで10 s遠心し、ウェルプレートを覆って約30 sよく振って、23℃で60 minインキュベートし；
(14)キナーゼ検出試薬10 μLを添加し、
(15)1000 rpmで10 s遠心し、その後に23℃で60 minインキュベートし；
(16)Envision機器で蛍光値を測定した。
2.In vitro細胞活性試験
化合物の細胞活性を反映するため、ELISAの方法によって、MCF7細胞株でシグナル伝達経路におけるPI3K下流タンパク質Aktのリン酸化に対する試験化合物の活性レベルを測定した。
細胞培地：完全細胞培地(RPMI 1640+10%血清+1%L-グルタミン+1%二重抗体)
無血清培地(血清を含まず、RPMI 1640+1%L-グルタミン+1%二重抗体)
具体的な手順は次のとおりである：
(1)MCF7細胞(ATCC(登録商標)HTB-22TM)を各ウェルに100μL(2.5 104細胞/ウェル)細胞完全培地を含有するように96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2で24hインキュベートした。
(2)完全細胞培地を100μLの無血清培地と交換し、飢餓により一晩培養した。
(3)化合物(化合物の初期濃度は1 mMで、3倍希釈して10の濃度とした。次に、各濃度の化合物を無血清培地で100倍希釈した)を準備し、希釈された化合物25 μLを細胞含有ウェルプレートに添加した。
(4)37℃, 5%CO2の条件下で2 hインキュベートした。
(5)ウェルプレート内の細胞を10 μg/mLのインスリン(Sigma #I9278-5mL)で刺激し、30 minインキュベートした後、室温、1000 rpmで5 min遠心した。
(6)各ウェルに250μL 1×平衡塩溶液(Invitrogen, #14065-056,4℃,1mM/L Na3VO4を含有する)を添加して細胞を1回洗浄した。
(7)各ウェルに100 μLの溶解バッファー(トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩,Invitrogen, #15567-1000ml)を添加し、4℃で60 min振とうし、その後に4℃、4000 rpmで10 min遠心した。
(8)その後の操作手順はELISAキット(TGR BioSciences #EKT002)の仕様に従って行われた。
結果は表2の通りである。
【０９６７】
【表２】
2021503447.tif 000200
2021503447.tif 000201
2021503447.tif 000202
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【０９６８】
結論：本発明の化合物は、PI3Kキナーゼ活性を十分に阻害することができ、同時に、PI3Kβ/γ/δに対して高いサブタイプ選択性を有する。さらに、細胞内においてPI3Kの下流のAktのリン酸化レベルを十分に阻害することもできる。
【０９６９】
実施例2：In vivo研究
1.In vivoでのDMPK研究
実験目的：雌Balb/cマウスを試験動物として使用し、単回投与後、化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価した。
【０９７０】
実験操作：健康な成体の雌Balb/cマウス12匹を選択し、6匹を静脈内注射群とし、6匹を経口投与群とした。試験化合物を適切な量の静脈内注射用溶媒(10% HP-betaCD:10%solutol=1：1, pH=8)と混合し、ボルテックス及び超音波処理して、1.0 mg/mLの透明な溶液を調製し、微孔質膜フィルターで濾過して、待機させた。経口投与群の溶媒は0.5%MC/0.2%Tw80であり、試験化合物と溶媒とを混合した後に、ボルテックス及び超音波処理して、1.0 mg/mLの均質な懸濁液を調製し、待機させた。1 mg/kgの静脈内投与又は2 mg/kg、10 mg/kgのマウスの経口投与後、一定期間の全血を採取して血漿を調製し、薬物濃度をLC-MS/MS法で分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国Pharsight会社)を使用して薬物動態パラメータを計算した。その結果は表3に示す。
【０９７１】
【表３】
2021503447.tif 000211
2021503447.tif 000212
【０９７２】
結論：本発明の化合物は、マウスにおいて高曝露量、低クリアランス及び良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
2.In vivo薬効研究
(1)ヒト乳がんBT-474細胞のヌードマウスへの皮下異種移植腫瘍モデル
細胞培養
ヒト乳がんBT-474細胞(ATCC, マナッサス, バージニア州, ロット番号：HTB-20)をin viroで単層培養し、培養条件としてHybri-Care培地に10%ウシ胎児血清、1%二重抗体を添加し、37℃、5%CO2でインキュベーターで培養した。トリプシン-EDTAを使用して週に2回の通常の継代消化処理を行なった。細胞飽和が80〜90%で、数量が要求に満たす時に、細胞を収集し、カウントして接種した。
【０９７３】
腫瘍細胞接種(腫瘍接種)
細胞接種の1日前に、エストロゲン錠剤(Innovative Research, Cat # SE-121, 0.36 mg/60-day release )を皮下に埋め込み、0.2 ml(10.2 m)BT-474細胞(マトリゲル添加,体積1：1)を各マウスの右背部に皮下接種し、腫瘍の平均体積が188mm3に達した時点で群分けて投与を開始した。
【０９７４】
試験物質の調製
溶媒群：ビーカーに2.5 gのメチルセルロースを量り取り、400 mlの超純水を加えて一晩攪拌し、完全に溶解した後、500 mlのメスフラスコに移し、容量を500 mlにした。 次に1 mlのTween 80を加えてよく混ぜた。
【０９７５】
試験化合物群：茶色のディスペンシングボトルに一定量の試験化合物を量り取り、対応する体積の溶媒を加えてボルテックスし、均一な懸濁液又は透明な溶液を得た。
【０９７６】
腫瘍測定と実験的指標
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制、遅延又は治癒されたかどうかを調査することである。腫瘍の直径を週に2回ノギスで測定する。腫瘍体積の計算式は次のとおりである。
【０９７７】
V= 0.5a×b2
a及びbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【０９７８】
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価される。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)は以下のように計算される。
【０９７９】
TGI(%)=〔(1-(ある治療群における投与終了時の平均腫瘍体積-当該治療群における投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積)〕×100%。
【０９８０】
【表４】
2021503447.tif 000213
【０９８１】
(2)ヒト卵巣癌のSK-OV-3細胞のBALB/cヌードマウスへの皮下異種移植腫瘍モデル
細胞培養
ヒト卵巣癌SK-OV-3細胞(ECACC-91091004)をin viroで単層培養し、培養条件としてMcCoy's 5a培地(Gibco,16600-082)に10%ウシ胎児血清,100 U/ml ペニシリン及び100 μg/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5%CO2で培養した。トリプシン-EDTAを使用して週に2回の通常の継代消化処理を行なった。細胞飽和が80〜90%で、数量が要求に満たす時に、細胞を収集し、カウントして接種した。
【０９８２】
腫瘍細胞接種
0.2ml 10×106個のSK-OV-3細胞を各マウスの右背部に皮下接種した(PBS:Matrigel=1：1)。腫瘍の平均体積が200mm3に達した時点で、48匹の担癌マウスを層別ランダム法によって各群に6匹のマウスが含まれるように8群に分け、群分けの当日に投与を開始した。
【０９８３】
試験物質の調製
溶媒群：500 mlのガラス瓶に2.0 gののメチルセルロースを量り取り、399.2 mLのH2O及び0.8ml Tween 80を追加した。
【０９８４】
試験化合物群：茶色のディスペンシングボトルに一定量の試験化合物を量り取り、対応する体積の溶媒を加えてボルテックスし、均一な懸濁液又は透明な溶液を得た。
【０９８５】
腫瘍測定と実験的指標
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制、遅延又は治癒されたかどうかを調査することである。腫瘍の直径を週に2回ノギスで測定する。腫瘍体積の計算式は次のとおりである。
【０９８６】
V= 0.5a×b2
a及びbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【０９８７】
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価される。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)は以下のように計算される。
【０９８８】
TGI(%)=〔(1-(ある治療群における投与終了時の平均腫瘍体積-当該治療群における投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積)〕×100%。
【０９８９】
【表５】
2021503447.tif 000214
【０９９０】
結論：本発明の化合物は、in vivoで腫瘍増殖を明らかに阻害することができる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月21日(2020.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【化１】
2021503447.tif 000253
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2又はCNから選択され、或いは、1、2又は3個のＲによって任意に置換されたNH2、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル又はC3-6シクロアルキル-O-から選択され；
R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換されたフェニル又は5~6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2から選択され；
R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル又は3~6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R7はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-6アルキルから選択され；
或いは、R6とR7とは一緒になって1、2又は3個のＲによって任意に置換された3~7員環を形成し；
L1およびL2は下記の群のいずれかであり：
(1)L1は単結合、或いは1、2又は3個のＲによって置換された-C1-6アルキル-であり、L2は単結合、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C3-7シクロアルキル-であり；
或いは
(2)L1は単結合、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C1-6アルキル-であり、L2は1、2又は3個のＲによって任意に置換された-C3-7シクロアルキル-であり；
各Rは独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルから選択され；
各R’は独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me又はEtから選択され；
前記3~6員ヘテロシクロアルキル及び前記5~6員ヘテロアリールは、独立してN、O又はSから選択される1-4個のヘテロ原子を含み；
前記C1-6ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子又はヘテロ原子団は独立してN、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)NH-、-C(=O)-又は-C(=O)O-から選択され；前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は1、2、3又は4である。]
【請求項２】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択され;
および/または、前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ又はシクロプロピル-O-から選択され;
および/または、前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換されたフェニル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル又はチエニルから選択され;
および/または、前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルから選択され;
および/または、前記R7はH、Me又はEtから選択され;
および/または、前記L1は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-CH2-、-CH2-CH2-、
【化２】
2021503447.tif 000254
から選択され;
および/または前記L2は単結合から選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換された-シクロプロピル-、-シクロブチル-又は-シクロペンチル-から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたMe、Et又は
【化３】
2021503447.tif 000255
から選択され;
および/または、前記R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【化４】
2021503447.tif 000256
から選択され;
および/または、前記R2は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【化５】
2021503447.tif 000257
から選択され;
および/または、前記R6はHから選択され、或いは1、2又は3個のＲによって任意に置換されたMe、Et、
【化６】
2021503447.tif 000258
から選択され;
および/または前記L1は単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、
【化７】
2021503447.tif 000259
から選択され;
および/または、前記L2は単結合、
【化８】
2021503447.tif 000260
から選択されることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、Et、
【化９】
2021503447.tif 000261
から選択され;
および/またはR1がH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、CF3、
【化１０】
2021503447.tif 000262
から選択され;
および/またはR2は
【化１１】
2021503447.tif 000263
から選択され;
および/またはR6はH、Me、Et、CF3
【化１２】
2021503447.tif 000264
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
前記構造単位
【化１３】
2021503447.tif 000265
は1、2又は3個のＲによって任意に置換された
【化１４】
2021503447.tif 000266
から選択され;
および/または前記構造単位
【化１５】
2021503447.tif 000267
は、-CH2-、-CH2-CH2-、
【化１６】
2021503447.tif 000268
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記構造単位
【化１７】
2021503447.tif 000269
であることを特徴とする請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化１８】
2021503447.tif 000270
［式中、
nは1、2又は3から選択され；
mはそれぞれ独立して1、2又は3から選択され；
R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、或はそれぞれ独立して1、2又は3個のＲによって任意に置換されたC1-3アルキル又はC1-3アルコキシから選択され；
R、R1、R3~R7は請求項１で定義したとおりであり；
R8がHではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマーの形で存在するか、または1つのエナンチオマーに富む形で存在する。］
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記R8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
【化１９】
2021503447.tif 000271
から選択されることを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２０】
2021503447.tif 000272
［式中、
m、R、R1、R3~R8は請求項１で定義したとおりである。］
であることを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２１】
2021503447.tif 000273
【化２２】
2021503447.tif 000274
【化２３】
2021503447.tif 000275
【化２４】
2021503447.tif 000276
【化２５】
2021503447.tif 000277
【化２６】
2021503447.tif 000278
【化２７】
2021503447.tif 000279
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２８】
2021503447.tif 000280
【化２９】
2021503447.tif 000281
【化３０】
2021503447.tif 000282
【化３１】
2021503447.tif 000283
【化３２】
2021503447.tif 000284
【化３３】
2021503447.tif 000285
【化３４】
2021503447.tif 000286
【化３５】
2021503447.tif 000287
【化３６】
2021503447.tif 000288
【化３７】
2021503447.tif 000289
【化３８】
2021503447.tif 000290
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
有効治療量の有効成分としての請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、PI3Kα阻害剤として使用するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記PI3Kα阻害剤は、固形腫瘍の治療のために使用される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
有効治療量の有効成分としての請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、固形腫瘍の治療のために使用される薬学的組成物。
【請求項１５】
PI3Kα阻害剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１６】
前記PI3Kα阻害剤は、固形腫瘍の治療のために使用される、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体又は薬学的組成物。
【請求項１７】
固形腫瘍の治療のために使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。

【国際調査報告】
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