(57)【要約】  本開示は、全体として、式(I)のピリジン-2-オン化合物、【化１】2021532181.tif 000219及びSMARCA2のアンタゴニスト(例えば、インヒビター)としてを含む、障害、例えば、癌又はSMARCA2関連障害の治療におけるその使用方法に関する。本開示は、障害、例えば、増殖性障害、例えば、特定の癌の治療に有用である治療モダリティ、例えば、戦略、治療方法、患者層別化方法、化合物、組合せ、及び組成物を提供する。本開示のいくつかの態様は、SMARCA2アンタゴニストによる、細胞増殖性障害、例えば、SMARCA4の活性もしくは機能の減少又は機能の消失を有する癌の治療のための治療モダリティ、方法、戦略、化合物、組成物、組合せ、及び剤形を提供する。【選択図】図１
2021532181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化１】
2021532181.tif 000207
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
X1及びX2は、各々独立に、-CH及びNから選択され;
Yは、結合、-NH、-C(O)、C1-C6アルキル、-C(CH3)2-O-、-、及び-CH2-NH-CH2-からなる群から選択され;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
R8及びR9'は、各々独立に、H、ハロ、及びC1-C3アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【請求項２】
式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
【化２】
2021532181.tif 000208
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【請求項３】
R2が、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;かつ
Qが、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである、
請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式(IB)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化３】
2021532181.tif 000209
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【請求項５】
R2が、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;かつ
Qが、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである、
請求項4記載の化合物。
【請求項６】
式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
【化４】
2021532181.tif 000210
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【請求項７】
R2が、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;かつ
Qが、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである、
請求項6記載の化合物。
【請求項８】
式(ID)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
【化５】
2021532181.tif 000211
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
各々のQは、独立に、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されており;
ただし、少なくとも1つのR3はQR6であり、ここで、QはC2-C6アルキニルである)。
【請求項９】
式(IE)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
【化６】
2021532181.tif 000212
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【請求項１０】
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールが、置換されていないか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族及びヘテロ芳香族置換基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
各々のアルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルが、置換されていないか、又はハロ、アミノ、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
各々のシクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールが、置換されていないか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
各々のアミノカルボニル又はアミノスルホニルが、置換されていないか、又はハロ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R6が、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、-NR5R5'からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Aが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾール-2-オニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及び1,2,3-トリアゾリルから選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Aが、チアゾリル、チオフェニル、ピロリル、及びピラゾリルから選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Aがチアゾリル又はチオフェニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
AがN-置換ピロリルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、C3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)mR4からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、非置換又は置換C1-C6アルキル、非置換又は置換C1-C6ハロアルキル、非置換又は置換C6-C10アリール、非置換又は置換C3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)mR4からなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R1が、H、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項20記載の化合物。
【請求項２３】
R1が、メチル、エチル、ハロメチル、又はハロエチルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R1がフルオロアルキルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
R1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルからなる群から選択される、請求項23記載の化合物。
【請求項２６】
R1がC3-C8シクロアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２７】
R1が非置換又は置換C3-C8シクロアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２８】
R1がシクロプロピルである、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
R1がC6-C10アリールである、請求項20記載の化合物。
【請求項３０】
R1がフェニルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R1が-(CH2)mR4である、請求項20記載の化合物。
【請求項３２】
R4が、C1-C6アルコキシル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R4がヒドロキシルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R4がモノ-C1-C6アルキルアミノである、請求項32記載の化合物。
【請求項３５】
R4がメチルアミノである、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
R4がジ-C1-C6アルキルアミノである、請求項32記載の化合物。
【請求項３７】
R4がジメチルアミノである、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R4がC1-C6アルコキシルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３９】
R4がメトキシルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R4がC6-C10アリールである、請求項31記載の化合物。
【請求項４１】
R4がフェニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
R4がC3-C8シクロアルキルである、請求項31記載の化合物。
【請求項４３】
R4がシクロプロピルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
R4が5員ヘテロアリールである、請求項31記載の化合物。
【請求項４５】
R4がピラゾリル又はイミダゾリルである、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
R4が5員ヘテロシクロアルキルである、請求項31記載の化合物。
【請求項４７】
R4がピロリジニルである、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
mが1である、請求項31〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
mが2である、請求項31〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
mが、3、4、5、又は6である、請求項31〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
R2が、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R2がHである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R2がシアノである、請求項51記載の化合物。
【請求項５４】
R2がハロである、請求項51記載の化合物。
【請求項５５】
R2が、F、Cl、又はBrである、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
R2がC1-C6アルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項５７】
R2が、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
R2が-(CH2)mR4である、請求項51記載の化合物。
【請求項５９】
R4がC6-C10アリールである、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
R4がフェニルである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
R4が5員ヘテロアリールである、請求項58記載の化合物。
【請求項６２】
R4が1-メチル-ピラゾリルである、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
R2が-NR5R5'であり、R5がHであり、かつR5'がC1-C6アルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項６４】
R2が-NR5R5'であり、かつR5とR5'が両方ともC1-C6アルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項６５】
R2が-NR5R5'であり、R5がHであり、かつR5'が-(CH2)mR4'である、請求項51記載の化合物。
【請求項６６】
R4'がC1-C6アルコキシルである、請求項64記載の化合物。
【請求項６７】
R4'がメトキシルである、請求項66記載の化合物。
【請求項６８】
R4'がジ-C1-C6アルキルアミノである、請求項65記載の化合物。
【請求項６９】
R4'がジメチルアミノである、請求項68記載の化合物。
【請求項７０】
R4'が6員ヘテロアリールである、請求項65記載の化合物。
【請求項７１】
R4'がピリジニルである、請求項70記載の化合物。
【請求項７２】
R4'が6員ヘテロシクロアルキルである、請求項65記載の化合物。
【請求項７３】
R4'がモルホリニルである、請求項72記載の化合物。
【請求項７４】
R4'が5員ヘテロアリールである、請求項65記載の化合物。
【請求項７５】
R4'が1-メチルピラゾリルである、請求項74記載の化合物。
【請求項７６】
R4'がイミダゾリルである、請求項74記載の化合物。
【請求項７７】
R4'が5員ヘテロシクリルである、請求項65記載の化合物。
【請求項７８】
R4'がピロリジニルである、請求項77記載の化合物。
【請求項７９】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'である、請求項51記載の化合物。
【請求項８０】
R4'が、C1-C6アルコキシル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される、請求項79記載の化合物。
【請求項８１】
R4'がC1-C6アルコキシルである、請求項80記載の化合物。
【請求項８２】
R4'がメトキシルである、請求項81記載の化合物。
【請求項８３】
R4'がモノ-C1-C6アルキルアミノである、請求項80記載の化合物。
【請求項８４】
R4'がメチルアミノである、請求項83記載の化合物。
【請求項８５】
R4'がジ-C1-C6アルキルアミノである、請求項80記載の化合物。
【請求項８６】
R4'がジメチルアミノである、請求項85記載の化合物。
【請求項８７】
R4'が6員ヘテロシクロアルキルである、請求項79記載の化合物。
【請求項８８】
R4'が1-メチルピペラジン又はモルホリニルである、請求項87記載の化合物。
【請求項８９】
mが1である、請求項58〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
mが2である、請求項58〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９１】
各々のR3が、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、5〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される、請求項1〜90のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
各々のR3が、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、5〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される、請求項91記載の化合物。
【請求項９３】
R3がハロである、請求項91記載の化合物。
【請求項９４】
R3がシアノである、請求項91記載の化合物。
【請求項９５】
R3がニトロである、請求項91記載の化合物。
【請求項９６】
R3がオキソである、請求項91記載の化合物。
【請求項９７】
R3がC1-C6アルケニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項９８】
R3がC1-C6ハロアルキルである、請求項91記載の化合物。
【請求項９９】
R3がトリフルオロメチルである、請求項98記載の化合物。
【請求項１００】
R3が、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、又はジ-C1-C6アルキルアミノカルボニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０１】
R3がメチルアミノカルボニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０２】
R3がジメチルアミノカルボニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０３】
R3がC1-C6アルキルスルホニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０４】
R3がアミノスルホニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０５】
R3がメチルスルホニルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０６】
R3がC6-C10アリールである、請求項91記載の化合物。
【請求項１０７】
R3がフェニルである、請求項106記載の化合物。
【請求項１０８】
前記C6-C10アリールが、1以上のC1-C6アルキル、ハロゲン、又はC1-C6アルコキシルで置換されている、請求項106又は107記載の化合物。
【請求項１０９】
R3がC3-C8シクロアルキルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１１０】
R3がシクロプロピルである、請求項109記載の化合物。
【請求項１１１】
R3が5〜6員ヘテロアリールである、請求項91記載の化合物。
【請求項１１２】
R3が、オキサゾリル、ピリジニル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、及びピラゾリルから選択される、請求項111記載の化合物。
【請求項１１３】
前記5〜6員ヘテロアリールが1以上のメチルで置換されている、請求項111又は112記載の化合物。
【請求項１１４】
前記5〜6員ヘテロアリールが1以上のC1-C6ハロアルキルで置換されている、請求項111又は112記載の化合物。
【請求項１１５】
前記5〜6員ヘテロアリールがトリフルオロメチルで置換されている、請求項114記載の化合物。
【請求項１１６】
R3が、2-メチルチアゾリル、1,2-ジメチル-ピロリル、1-メチル-イミダゾリル、及び1-メチル-ピラゾリルからなる群から選択される、請求項113記載の化合物。
【請求項１１７】
R3が5〜12員ヘテロシクロアルキルである、請求項91記載の化合物。
【請求項１１８】
R3が2,3-ジヒドロベンゾフラニルである、請求項117記載の化合物。
【請求項１１９】
R3が-(CH2)mR6である、請求項91記載の化合物。
【請求項１２０】
R6がヒドロキシルである、請求項119記載の化合物。
【請求項１２１】
R6がC6-C10アリールである、請求項119記載の化合物。
【請求項１２２】
C6-C10アリールがC1-C6アルコキシルで置換されている、請求項121記載の化合物。
【請求項１２３】
C6-C10アリールがフェニルである、請求項121又は122記載の化合物。
【請求項１２４】
mが1である、請求項119〜123のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２５】
R3がQR6である、請求項91記載の化合物。
【請求項１２６】
R6が5員ヘテロシクリルである、請求項125記載の化合物。
【請求項１２７】
R6がピロリジンである、請求項126記載の化合物。
【請求項１２８】
R6が6員ヘテロアリールである、請求項125記載の化合物。
【請求項１２９】
R6がピリジニルである、請求項128記載の化合物。
【請求項１３０】
R6がアミノである、請求項125記載の化合物。
【請求項１３１】
R6がジ-C1-C6アルキルアミノである、請求項125記載の化合物。
【請求項１３２】
R6がジメチルアミノである、請求項131記載の化合物。
【請求項１３３】
R6がヒドロキシルである、請求項125記載の化合物。
【請求項１３４】
R6がC1-C6ハロアルキルである、請求項126記載の化合物。
【請求項１３５】
R6がトリフルオロメチルである、請求項134記載の化合物。
【請求項１３６】
Qがプロパ-1-イニルである、請求項125〜135のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３７】
QがC1-C3アルキルである、請求項125〜135のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３８】
QがOHで置換されている、請求項137記載の化合物。
【請求項１３９】
Qがハロで置換されている、請求項137記載の化合物。
【請求項１４０】
Qがフルオロで置換されている、請求項139記載の化合物。
【請求項１４１】
Qがメチルである、請求項137又は138記載の化合物。
【請求項１４２】
R3が-NR5R5'である、請求項91記載の化合物。
【請求項１４３】
R5がHであり、かつR5'がC3-C8シクロアルキルである、請求項142記載の化合物。
【請求項１４４】
R5'がシクロペンチルである、請求項143記載の化合物。
【請求項１４５】
R5がHであり、かつR5'がC1-C6アルキルである、請求項142記載の化合物。
【請求項１４６】
R5'がメチルである、請求項145記載の化合物。
【請求項１４７】
R5'がi-プロピルである、請求項145記載の化合物。
【請求項１４８】
R5がHであり、かつR5'がC1-C6アルキルカルボニルである、請求項142記載の化合物。
【請求項１４９】
R5'がエタノイルである、請求項148記載の化合物。
【請求項１５０】
R3がOR5である、請求項91記載の化合物。
【請求項１５１】
R5がC1-C6アルキルである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５２】
前記C1-C6アルキルがメチルである、請求項151記載の化合物。
【請求項１５３】
nが2又は3である、請求項1〜152のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５４】
nが1であり、かつR3がシアノである、請求項91記載の化合物。
【請求項１５５】
nが1又は2であり、かつR3がハロである、請求項91記載の化合物。
【請求項１５６】
nが2であり、1つのR3がハロであり、かつもう1つのR3がシアノである、請求項91記載の化合物。
【請求項１５７】
ハロが、Cl、Br、及びIから選択される、請求項91、155、又は156のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５８】
Aがチアゾリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５９】
Aがチオフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６０】
nが1であり、かつR3がシアノである、請求項158又は159記載の化合物。
【請求項１６１】
nが2であり、かつR3がハロ及びシアノから選択される、請求項158又は159記載の化合物。
【請求項１６２】
nが2であり、かつ各々のR3がハロである、請求項158又は161のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６３】
ハロがクロロ又はフルオロである、請求項161又は162記載の化合物。
【請求項１６４】
【化７】
2021532181.tif 000213
が、
【化８】
2021532181.tif 000214
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１６５】
【化９】
2021532181.tif 000215
が、
【化１０】
2021532181.tif 000216
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１６６】
R1がハロアルキルである、請求項158〜164のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６７】
R1がフルオロアルキルである、請求項166記載の化合物。
【請求項１６８】
R1がフルオロエチル又はジフルオロエチルである、請求項167記載の化合物。
【請求項１６９】
R2がハロである、請求項158〜168のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７０】
R2がフルオロである、請求項169記載の化合物。
【請求項１７１】
各々のアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノが置換されていないか、又は置換されている、請求項1〜170のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７２】
各々のアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノが置換されていない、請求項1〜170のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７３】
少なくとも1つのR3がQR6であり、かつQがC2-C6アルキニルである、請求項1〜172のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７４】
【化１１】
2021532181.tif 000217
が、
【化１２】
2021532181.tif 000218
から選択される、請求項1〜173のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７５】
nが2であり、かつ少なくとも1つのR3がハロ及びシアノから選択される、請求項171記載の化合物。
【請求項１７６】
表2、表2a、表2b、表2c、表2dから選択される化合物、その医薬として許容し得る塩。
【請求項１７７】
それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、請求項1〜176のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を該対象又は該対象の細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７８】
細胞又は対象における癌の治療における使用のための、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７９】
細胞又は対象における癌の治療用の医薬としての使用のための、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８０】
細胞又は対象における癌の治療用の医薬の製造における、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８１】
前記対象又は前記対象の細胞が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８２】
前記対象又は前記対象の細胞がSMARCA2アンタゴニストに対する感受性のバイオマーカーを含む、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８３】
前記バイオマーカーがSMARCA4の活性又は機能の減少である、請求項182記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８４】
前記バイオマーカーがSMARCA4の機能の消失である、請求項182記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８５】
前記対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８６】
前記対象又は前記対象の細胞が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８７】
前記対照レベルが癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルである、請求項186記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８８】
前記対象又は前記対象の細胞が、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１８９】
前記対象又は前記対象の細胞が、SMARCA4タンパク質発現の対照レベルと比較したとき、SMARCA4タンパク質発現の消失を示す、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１９０】
前記対照レベルが癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4タンパク質発現のレベルである、請求項189記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１９１】
前記対象又は前記対象の細胞が、SMARCA4 mRNA発現の対照レベルと比較したとき、SMARCA4 mRNA発現の消失を示す、請求項177〜180のいずれか一項記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１９２】
前記対照レベルが癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4 mRNA発現のレベルである、請求項191記載の使用、使用のための化合物、又は方法。
【請求項１９３】
SMARCA2の活性を調節する(例えば、阻害する)方法であって、SMARCA2酵素を請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９４】
前記化合物がSMARCA2酵素と接触させられる、SMARCA2の活性の阻害における使用のための、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９５】
前記医薬がSMARCA2酵素と接触させられる、SMARCA2の活性の阻害のための医薬としての使用のための、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９６】
前記医薬がSMARCA2酵素と接触させられることになる、SMARCA2の活性の阻害のための医薬の製造における使用のための、請求項1〜175のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、その各々が引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2018年7月24日に出願された米国仮特許出願第62/702,481号、及び2019年3月7日に出願された米国仮特許出願US 62/815,208号に対する優先権の恩典を主張する。
【０００２】
(電子提出された配列表の参照)
本出願は、2019年7月22日に作成された、サイズが14キロバイトである、「13015-025-228_ST25.txt」と題された、本出願とともに提出されたASCIIテキストフォーマットのコンピュータ可読形態(CRF)の配列表を引用により組み込む。
【背景技術】
【０００３】
(開示の分野)
本開示は、全体として、ピリジン-2-オン化合物、及びSMARCA2のアンタゴニスト(例えば、インヒビター)としてを含む、障害、例えば、癌又はSMARCA2関連障害の治療におけるその使用方法に関する。
【発明の概要】
【０００４】
(概要)
いくつかの態様において、本開示は、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化１】
2021532181.tif 000003
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
X1及びX2は、各々独立に、-CH及びNから選択され;
Yは、結合、-NH、-C(O)、C1-C6アルキル、-C(CH3)2-O-、-、及び-CH2-NH-CH2-からなる群から選択され;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
R8及びR9'は、各々独立に、H、ハロ、及びC1-C3アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０００５】
いくつかの態様において、本開示は、式(IA)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化２】
2021532181.tif 000004
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０００６】
いくつかの実施態様において、式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている。
【０００７】
いくつかの態様において、本開示は、式(IB)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化３】
2021532181.tif 000005
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０００８】
いくつかの実施態様において、式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている。
【０００９】
いくつかの態様において、本開示は、式(IC)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化４】
2021532181.tif 000006
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【００１０】
いくつかの実施態様において、式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている。
【００１１】
いくつかの態様において、本開示は、式(ID)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化５】
2021532181.tif 000007
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
各々のQは、独立に、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選択され;  
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されており;
ただし、少なくとも1つのR3はQR6であり、ここで、QはC2-C6アルキニルである)。
【００１２】
いくつかの態様において、本開示は、式(IE)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化６】
2021532181.tif 000008
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【００１３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物の1つもしくは複数、又はその医薬として許容し得る塩を、障害、例えば、癌又はSMARCA2関連障害の治療において使用することができる。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数は、SMARCA2のアンタゴニスト(例えば、インヒビター)である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数は、約50μM以下、1μM以下、約500nM以下、約200nM以下、約100nM以下、約50nM以下、又は約10nM以下の酵素阻害IC50値で、SMARCA2を阻害する。
【００１５】
また本明細書に提供されるのは、1以上の医薬として許容し得る担体、及び1以上の本明細書に記載される式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(E)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物である。
【００１６】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、SMARCA4の活性又は機能の減少(例えば、SMARCA4の機能の消失)を示す細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。
【００１７】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(E)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の治療有効量を、該対象又は該対象の細胞に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００１８】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療における使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００１９】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療用の医薬としての使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００２０】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療用の医薬の製造におけるSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の使用に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００２１】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を調節する(例えば、阻害する)方法であって、SMARCA2酵素をSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、該方法は、該細胞を、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と接触させることを含み、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２２】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性の阻害における使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)は、SMARCA2酵素と接触させられる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２３】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を阻害するための医薬としての使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該医薬は、SMARCA2酵素と接触させられる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２４】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を阻害するための医薬の製造におけるSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の使用を提供するものであり、ここで、該医薬は、SMARCA2酵素と接触させられることになる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２５】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、該対象に、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の治療有効量を投与することを含む、方法を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２６】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌の治療における使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２７】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬としての使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２８】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬の製造におけるSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の使用を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００２９】
いくつかの実施態様において、バイオマーカーは、SMARCA4の活性又は機能の減少である。ある実施態様において、バイオマーカーは、SMARCA4の機能の消失である。
【００３０】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)による治療に感受性がある対象を特定する方法であって、該対象におけるSMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したSMARCA4の活性又は機能の減少を検出すること、及びSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を該対象に投与することを含み、ここで、該対象が癌を有し、かつ該癌の兆候又は症状の改善がSMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)に対する該対象又は該対象の癌細胞の感受性を示す、方法を提供する。
【００３１】
いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象におけるSMARCA4の活性のレベルである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、対象は、臨床試験への参加者である。いくつかの実施態様において、臨床試験への対象の参加の基準は、該対象又は該対象の細胞におけるSMARCA4の活性もしくは機能の減少、又はSMARCA4の機能の消失である。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本開示は、SMARCA4の機能の消失を示す細胞におけるSMARCA2活性を阻害することを含む方法であって、該細胞をSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)と接触させることを含む、方法を特徴とする。
【００３４】
本明細書に開示される方法のある実施態様において、細胞は、対象内のものであり、該方法は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を該対象に投与することを含む。
【００３５】
いくつかの態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法である。
【００３６】
いくつかの態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性、例えば、SMARCA2ヘリカーゼ活性又はSMARCA2 ATPアーゼ活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法を特徴とする。
【００３７】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す細胞におけるSMARCA2活性を調節することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、細胞は、インビボ、エクスビボ、インビトロ、又はインサイチュのものである。いくつかの実施態様において、細胞は、対象内のものであり、該方法は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、細胞は、エクスビボ又はインビトロのものであり、かつ細胞は、単離されているか、又は腫瘍を有する対象に由来する。いくつかの実施態様において、腫瘍は悪性である。いくつかの実施態様において、腫瘍は転移性である。
【００３８】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の治療有効量を、該対象又は該対象の細胞に投与することを含み、ここで、該対象又は該対象の細胞が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す、方法を提供する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００３９】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌の治療における使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
【００４０】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌の治療における使用のためのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００４１】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬としての式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
【００４２】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬としてのSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００４３】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬の製造における式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。
【００４４】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬の製造におけるSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)の使用を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００４５】
いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルである。いくつかの実施態様において、該方法は、細胞又は対象におけるSMARCA4の活性又は機能の減少に基づいて、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を該細胞又は該対象に投与することを含む。
【００４６】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)による治療の候補としての癌を有する対象を特定する方法であって、該対象の癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、該癌細胞で検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照又は参照レベルと比較することを含み、ここで、該癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルが対照又は参照レベルと比較して減少している場合、該対象がSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)による治療の候補として特定される、方法を提供する。いくつかの実施態様において、該方法は、癌細胞を含む試料を対象から得ることを含む。
【００４７】
本開示のいくつかの態様は、癌細胞をSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)による処理に対して感受性があると特定する方法であって、該癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、該癌で検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照又は参照レベルと比較することを含み、ここで、該SMARCA4の活性又は機能のレベルが該対照又は参照レベルと比較して減少している場合、該細胞が、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)による治療に対して感受性があると特定される、方法を提供する。いくつかの実施態様において、SMARCA4活性又は機能の対照又は参照レベルは、癌細胞と同じ起源の健常細胞で観察又は期待されるSMARCA4のレベルである。
【００４８】
本開示のいくつかの態様は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の活性の減少を特徴とする癌を有する、方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法を提供する。
【００４９】
いくつかの実施態様において、本開示の方法は、細胞をSMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)と接触させることを含む。ある実施態様において、該細胞は、インビボ、エクスビボ、インビトロ、又はインサイチュのものである。本明細書に開示される方法のある実施態様において、細胞は、対象内のものである。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)を対象に投与することを含む。
【００５０】
いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニストは、SMARCA2インヒビターである。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニストは、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニストは、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物である。いくつかの実施態様において、SMARCA2インヒビターは、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、SMARCA2インヒビターは、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％阻害するか、又はSMARCA2活性を消失させる。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％阻害するか、又はSMARCA2活性を消失させる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
(図面の簡単な説明)
当業者は、図面が主として説明目的のためのものであり、本明細書に記載される本発明の主題の範囲を限定することを意図するものではないことを理解しているであろう。図面は、必ずしも縮尺通りではなく;いくつかの例において、本明細書に開示される本発明の主題の様々な態様は、異なる特徴の理解を容易にするために、図面において誇張又は拡大して示される場合がある。図面において、同様の参照文字は、通常、同様の特徴(例えば、機能的に同様及び/又は構造的に同様の要素)を指す。
【００５３】
【図１】図1は、表5の肺癌細胞株における化合物139によるSMARCA2(IC50)の阻害を示している。図は、SMARCA4の消失又は欠如を含む細胞株が、SMARCA4タンパク質が存在する細胞株よりも化合物139によるSMARCA2の阻害に対して感受性が高いことを示している。
【００５４】
【図２】図2は、A549 subQモデルでの化合物82c有効性試験におけるマウスの体重変化(RCBW％)の結果を示している。
【００５５】
【図３】図3は、A549 subQモデルでの化合物82c有効性試験におけるマウス腫瘍体積変化(％)を示している。
【００５６】
【図４】図4は、A549 subQモデルでの化合物82c有効性試験における腫瘍重量(g)を示している。
【００５７】
【図５】図5は、A549 subQモデルでの化合物82c有効性試験における21日目の血漿PK(ng/mL)を示している。(x)軸は、ビヒクルpo BID×21を表し;各々の期間(投与前又は後)の4本の棒の各々の組は、左から右に:(1)化合物82c 5mg/kg、po、BID×21;(2)化合物82c 12.5mg/kg、po、BID×10、QD×11;(3)化合物82c 25mg/kg、po、BID×7、QD×14;(4)化合物82c 50mg/kg、po、QD×10、3日休止、30mg/kg、po、QD×8を表している。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
(詳細な説明)
本開示は、SMARCA4の活性又は機能の減少(例えば、SMARCA4の機能の消失)と関連する細胞増殖性障害、例えば、癌の治療のための化合物、方法、戦略、組成物、組合せ、及び剤形を提供する。
【００５９】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。
【００６０】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量を該対象又は該対象の細胞に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００６１】
本明細書中の実施態様の多くに、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)の化合物が記載されているが、そのような言及には、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)の医薬として許容し得る任意の塩も含まれるが、簡潔にする(consciseness)ために、そのような言葉が含まれていないことが理解されるべきである。
【００６２】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療における使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００６３】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療用の医薬としての使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００６４】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象における癌の治療用の医薬の製造における式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に関する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００６５】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を調節する(例えば、阻害する)方法であって、SMARCA2酵素を、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、該方法は、該細胞を、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)と接触させることを含み、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００６６】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性の阻害における使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2酵素と接触させられる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００６７】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を阻害するための医薬としての使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該医薬は、SMARCA2酵素と接触させられる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００６８】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2の活性を阻害するための医薬の製造における式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該医薬は、SMARCA2酵素と接触させられることになる。いくつかの実施態様において、SMARCA2酵素は、細胞、例えば、癌細胞内にあり、ここで、該細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００６９】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、該対象に、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を投与することを含み、ここで、該対象又は該対象の細胞がSMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む、方法を提供する。
【００７０】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌の治療における使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００７１】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬としての使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００７２】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬の製造における式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する感受性のバイオマーカーを含む。
【００７３】
いくつかの実施態様において、バイオマーカーは、SMARCA4の活性又は機能の減少である。ある実施態様において、バイオマーカーは、SMARCA4の機能の消失である。
【００７４】
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)による治療に感受性がある対象を特定する方法であって、該対象におけるSMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したSMARCA4の活性又は機能の減少を検出すること、及び式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を該対象に投与することを含み、ここで、該対象が癌を有し、かつ該癌の兆候又は症状の改善が、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)に対する該対象の感受性又は該対象の癌細胞の感受性を示す、方法を提供する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象におけるSMARCA4の活性のレベルである。
【００７６】
いくつかの実施態様において、対象は、臨床試験への参加者である。いくつかの実施態様において、臨床試験への対象の参加の基準は、該対象又は該対象の細胞におけるSMARCA4の活性もしくは機能の減少、又はSMARCA4の機能の消失である。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本開示は、SMARCA4の機能の消失を示す細胞におけるSMARCA2活性を阻害することを含む方法であって、該細胞を、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)と接触させることを含む、方法を特徴とする。
【００７８】
本明細書に開示される方法のある実施態様において、細胞は、対象内のものであり、該方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を該対象に投与することを含む。
【００７９】
いくつかの態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法を特徴とする。
【００８０】
いくつかの実施態様において、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、SMARCA2インヒビターである。
【００８１】
いくつかの態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性、例えば、SMARCA2ヘリカーゼ活性又はSMARCA2 ATPアーゼ活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法を特徴とする。
【００８２】
本開示のいくつかの態様は、細胞又は対象におけるSMARCA2活性を調節する(例えば、阻害する)ことを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す細胞におけるSMARCA2活性を調節することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、細胞は、インビボ、エクスビボ、インビトロ、又はインサイチュのものである。いくつかの実施態様において、細胞は、対象内のものであり、該方法は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を該対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、細胞は、エクスビボ又はインビトロのものであり、かつ細胞は、単離されているか、又は腫瘍を有する対象に由来する。いくつかの実施態様において、腫瘍は悪性である。いくつかの実施態様において、腫瘍は転移性である。
【００８３】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療する方法であって、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を該対象又は該対象の細胞に投与することを含み、ここで、該対象又は該対象の細胞が、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す、方法を提供する。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００８４】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌の治療における使用のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００８５】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬としての式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００８６】
本開示のいくつかの態様は、それを必要としている対象における癌を治療するための医薬の製造におけるSMARCA2アンタゴニストの使用を提供するものであり、ここで、該対象又は該対象の細胞は、SMARCA4の活性又は機能の対照レベルと比較したとき、SMARCA4の活性又は機能の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００８７】
いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルである。いくつかの実施態様において、該方法は、細胞又は対象におけるSMARCA4の活性又は機能の減少に基づいて、SMARCA2アンタゴニストを細胞又は対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。
【００８８】
本開示のいくつかの態様は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)による治療の候補としての癌を有する対象を特定する方法であって、該対象の癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、該癌細胞で検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照又は参照レベルと比較することを含み、ここで、該癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルが対照又は参照レベルと比較して減少している場合、該対象が、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)による治療の候補として特定される方法を提供する。いくつかの実施態様において、該方法は、癌細胞を含む試料を対象から得ることを含む。
【００８９】
本開示のいくつかの態様は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)による処理に感受性のある癌細胞を特定する方法であって、該癌細胞におけるSMARCA4の活性又は機能のレベルを検出すること、該癌で検出されたSMARCA4の活性又は機能のレベルを対照又は参照レベルと比較することを含み、ここで、SMARCA4の活性又は機能のレベルが対照又は参照レベルと比較して減少している場合、該細胞が、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)による処理に感受性があると特定される、方法を提供する。いくつかの実施態様において、SMARCA4活性又は機能の対照又は参照レベルは、癌細胞と同じ起源の健常細胞で観察又は期待されるSMARCA4のレベルである。
【００９０】
本開示のいくつかの態様は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の活性の減少を特徴とする癌を有する、方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象におけるSMARCA2活性を阻害することを含み、ここで、該対象がSMARCA4の機能の消失を特徴とする癌を有する、方法を提供する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本開示の方法は、細胞を、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)と接触させることを含む。ある実施態様において、細胞は、インビボ、エクスビボ、インビトロ、又はインサイチュのものである。本明細書に開示される方法のある実施態様において、細胞は、対象内のものである。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、SMARCA2アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【００９２】
いくつかの実施態様において、細胞は、エクスビボ又はインビトロのものである。さらなる実施態様において、細胞は、単離されているか、又は腫瘍を有する対象に由来する。
【００９３】
いくつかの実施態様において、腫瘍は悪性である。いくつかの実施態様において、腫瘍は転移性である。
【００９４】
本開示のいくつかの実施態様において、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2のATPアーゼドメインを標的とする。本明細書に開示される方法のある実施態様において、SMARCA2インヒビターは、SMARCA2のATPアーゼ活性を阻害する。
【００９５】
本開示のいくつかの実施態様において、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2のブロモドメイン活性を標的としない。
【００９６】
いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2インヒビターである。
【００９７】
本明細書に開示される方法のある実施態様において、SMARCA2活性は、ATPアーゼ活性である。
【００９８】
本明細書に開示される方法、使用、又は医薬のある実施態様において、SMARCA2活性は、ブロモドメイン活性ではない。
【００９９】
本開示のある実施態様において、SMARCA2インヒビターは、SMARCA2のATPアーゼ活性を阻害する。
【０１００】
本開示のいくつかの実施態様において、SMARCA4の活性の減少は、遺伝子突然変異によって引き起こされる。
【０１０１】
本開示のいくつかの実施態様において、SMARCA4の活性の減少は、エピジェネティックな変化によって引き起こされる。
【０１０２】
本開示のいくつかの実施態様において、SMARCA4の活性の減少は、SMARCA4遺伝子の転写、SMARCA4遺伝子転写物の翻訳の減少、又はその組合せによって引き起こされる。
【０１０３】
本開示のいくつかの実施態様において、SMARCA4の活性の減少は、エピジェネティックなプロセス、例えば、SMARCA4遺伝子のサイレンシング、SMARCA4遺伝子産物の半減期の転写後もしくは翻訳後調節、例えば、SMARCA4転写物からSMARCA4タンパク質への翻訳の阻害、又はSMARCA4タンパク質の代謝回転の増加によって引き起こされる。
【０１０４】
本開示のいくつかの実施態様において、SMARCA4の活性の減少は、SMARCA4遺伝子の転写、SMARCA4遺伝子転写物の翻訳の減少、又はその組合せによって引き起こされる。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％阻害するか、又はSMARCA2活性を消失させる。いくつかの実施態様において、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％阻害するか、又はSMARCA2活性を消失させる。
【０１０６】
(SMARCA2/SMARCA4)
本開示のいくつかの態様は、SMARCA2がSMARCA4突然変異癌又はSMARCA4の活性もしくは機能の減少もしくは消失と関連する癌における合成致死標的であるという認識に基づいている。したがって、本開示のいくつかの態様は、そのような細胞でSMARCA2を阻害することによりSMARCA4機能の消失を示す癌細胞の生存及び/又は増殖を減少又は消失させる方法又は医薬を提供する。
【０１０７】
SMARCA2及びSMARCA4は、SWI/SNF複合体中のSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子及び相互排他的パラログである。SWI/SNF複合体は、ヌクレオソーム構造の直接的調節によって、多くの細胞プロセスを調節する。触媒サブユニットSMARCA2及びSMARCA4は、ヌクレオソームを再配置するATP依存的ヘリカーゼ活性を有する。
【０１０８】
SWI/SNF複合体のメンバーは、ヒト癌の約20％で突然変異している(引用により本明細書中に完全に組み込まれる、Kardochらの文献、Nat. Genet., 2013, 45(6), 592-601)。例えば、SMARCA4突然変異は、様々な集団サイズ及び臨床的必要性を有する様々な範囲の癌タイプにわたって起こる。
【０１０９】
下の表1は、特定の癌タイプにおけるSMARCA4突然変異の頻度のまとめを提供している。
表1:特定の癌におけるSMARCA4突然変異
【表１】
2021532181.tif 000009
【０１１０】
しかしながら、SMARCA4発現は、転写後及び翻訳後機構によって調節されることもできる。したがって、突然変異頻度のみの解析は、タンパク質消失を過小評価する可能性が高く、SMARCA4の突然変異のみの観察は、患者におけるSMARCA4の活性又は機能の減少又は消失を過小評価する場合がある。SMARCA4の活性又は機能の減少又は消失は、SMARCA4の突然変異を有さない患者で現れることがある。これらの患者は、mRNA又はタンパク質アッセイなどの方法によって特定することができる。本開示のいくつかの実施態様において、細胞又は組織におけるSMARCA4の活性又は機能の消失を検出することを含む方法は、例えば、抗体ベースのアッセイなどの好適な方法によって、SMARCA4タンパク質発現レベルをアッセイし、細胞又は組織における発現タンパク質の定量を可能にすることを含む(例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、ELISAなど)。
【０１１１】
SMARCA2及びSMARCA4の例示的な配列が本明細書に提供されている。
【０１１２】
(SMARCA2の例示的な配列:)
【０１１３】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー2(SMARCA2)、転写物変異体3のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001289396.1)
【０１１４】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー2(SMARCA2)、転写物変異体2のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_139045.3)
【０１１５】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー2(SMARCA2)、転写物変異体4のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001289397.1)
【０１１６】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー2(SMARCA2)、転写物変異体5のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001289398.1)
【０１１７】
ヒト推定グローバル転写活性化因子SNF2L2アイソフォームaのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001276325.1)
【０１１８】
ヒト推定グローバル転写活性化因子SNF2L2アイソフォームbのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_620614.2)
【０１１９】
ヒト推定グローバル転写活性化因子SNF2L2アイソフォームcのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001276326.1)
【０１２０】
ヒト推定グローバル転写活性化因子SNF2L2アイソフォームdのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001276327.1)
【０１２１】
(SMARCA4の例示的な配列:)
【０１２２】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体1のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128849.1)
【０１２３】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体2のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128844.1)
【０１２４】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体4のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128845.1)
【０１２５】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体5のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128846.1)
【０１２６】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体6のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128847.1)
【０１２７】
ヒトSWI/SNF関連マトリックス結合アクチン依存的クロマチン調節因子、サブファミリーa、メンバー4(SMARCA4)、転写物変異体7のmRNA配列(GenBankアクセッション番号NM_001128848.1)
【０１２８】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームAのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122321.1)
【０１２９】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームBのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122316.1)
【０１３０】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームCのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122317.1)
【０１３１】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームDのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122318.1)
【０１３２】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームEのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122319.1)
【０１３３】
ヒト転写活性化因子BRG1アイソフォームFのタンパク質配列(GenBankアクセッション番号NP_001122320.1
【０１３４】
(SMARCA2アンタゴニスト)
いくつかの実施態様において、SMARCA4の発現もしくは機能の低下、又は機能の消失は、SMARCA2の阻害に対する該細胞の感受性を付与する。
【０１３５】
本開示のある態様において、インヒビター又はアンタゴニストは、SMARCA2のヘリカーゼドメインを標的とする。いくつかの実施態様において、インヒビター又はアンタゴニストは、SMARCA2のATPドメインを標的とする。いくつかの実施態様において、インヒビター又はアンタゴニストは、SMARCA2のブロモドメインを標的としない。いくつかの実施態様において、インヒビター又はアンタゴニストは、SMARCA2のブロモドメインを標的とする。
【０１３６】
いくつかの態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも10％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも20％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも30％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも40％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも50％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも60％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも70％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも80％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも90％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも95％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも98％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を少なくとも99％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2ヘリカーゼ活性を阻害し、かつSMARCA2活性を消失させる。
【０１３７】
いくつかの態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも10％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも20％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも30％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも40％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも50％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも60％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも70％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも80％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも90％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも95％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも98％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を少なくとも99％阻害する。いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニスト(例えば、SMARCA2インヒビター)は、SMARCA2 ATPアーゼ活性を阻害し、かつSMARCA2活性を消失させる。
【０１３８】
本開示のある態様において、SMARCA2アンタゴニスト又はインヒビターは、SMARCA2活性を阻害する。SMARCA2活性の阻害は、任意の好適な方法を用いて検出することができる。阻害は、例えば、SMARCA2活性の速度に関してか又はSMARCA2活性の産物としてかのいずれかで測定することができる。
【０１３９】
阻害は、好適な対照と比較した測定可能な阻害である。いくつかの実施態様において、阻害は、好適な対照と比較して、少なくとも10パーセントの阻害である。すなわち、インヒビターありの酵素活性の速度又は産物の量は、インヒビターなしで生成される対応する速度又は量の90パーセント以下である。いくつかの実施態様において、阻害は、好適な対照と比較して、少なくとも20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、又は95パーセントの阻害である。いくつかの実施態様において、阻害は、好適な対照と比較して、少なくとも99パーセントの阻害である。すなわち、インヒビターありの酵素活性の速度又は産物の量は、インヒビターなしで生成される対応する速度又は量の1パーセント以下である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニストは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である
【化７】
2021532181.tif 000010
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
X1及びX2は、各々独立に、-CH及びNから選択され;
Yは、結合、-NH、-C(O)、C1-C6アルキル、-C(CH3)2-O-、及び-CH2-NH-CH2-からなる群から選択され;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
R8及びR9'は、各々独立に、H、ハロ、及びC1-C3アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４１】
いくつかの態様において、本開示は、式(IA)の化合物(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化８】
2021532181.tif 000011
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４３】
いくつかの態様において、本開示は、式(IB)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化９】
2021532181.tif 000012
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４５】
いくつかの態様において、本開示は、式(IC)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化１０】
2021532181.tif 000013
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩について、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４７】
いくつかの態様において、本開示は、式(ID)(例えば、表2、2a、2b、2c、又は2dの化合物)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化１１】
2021532181.tif 000014
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
各々のQは、独立に、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されており、
ただし、少なくとも1つのR3はQR6であり、ここで、QはC2-C6アルキニルである)。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、SMARCA2アンタゴニストは、式(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩である
【化１２】
2021532181.tif 000015
(式中、
Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族及びヘテロ芳香族置換基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、各々のアルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルは、置換されていないか、又はハロ、アミノ、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、各々のシクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている。いくつかの実施態様において、各々のシクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、及びアルコキシルからなる群由来の1以上の置換基で置換されている。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、各々のアミノカルボニル又はアミノスルホニルは、置換されていないか、又はハロ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群由来の1以上の置換基で置換されている。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、各々のシクロアルキルは、独立に、C3-C14シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、各々のシクロアルキルは、独立に、C3-C8シクロアルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、各々のアリールは、独立に、C6-C10アリールである。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、各々のヘテロアリールは、独立に、5〜6員ヘテロアリールである。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、各々のヘテロシクロアルキルは、独立に、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、Aは、6員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Aは、7〜12員ヘテロアリールである。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する10員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、単環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、二環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、Aは、C3-C14シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、Aは、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、Aは、C4シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、Aは、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、Aは、C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Aは、シクロプロピルである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、Aは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾール-2-オニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及び1,2,3-トリアゾリルから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、Aは、チアゾリル、チオフェニル、ピロリル、及びピラゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、Aは、チアゾリル及びチオフェニルから選択される。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、Aは、チアゾリルである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、Aは、イソチアゾリルである。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、Aは、チアゾール-2-オニルである。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、Aは、チオフェニルである。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、Aは、ピロリルである。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、Aは、ピラゾリルである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、Aは、ピリジニルである。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、Aは、ピロリジニルである。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、Aは、イミダゾリルである。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、Aは、1,2,3-チアジアゾリルである。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、Aは、1,2,4-チアジアゾリルである。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、Aは、ベンゾチオフェニルである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、Aは、フラニルである。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、Aは、テトラヒドロフラニルである。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、Aは、オキサゾリルである。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、Aは、イソオキサゾリルである。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、Aは、1,2,4-トリアゾリルである。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、Aは、1,2,3-トリアゾリルである。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、Aは、N-置換ピロリルである。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、Aは、
【化１３】
2021532181.tif 000016
である。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、Aは、
【化１４】
2021532181.tif 000017
である。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、Yは、結合である。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、Yは、-NHである。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、Yは、-C(O)である。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、Yは、C1-C6アルキルである。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、Yは、-CH3である。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、Yは、CH2CH3である。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、Yは、-C(CH3)2-O-である。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、Yは、-CH2-NH-CH2である。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、X1は、-CHである。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、X1は、Nである。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、X2は、-CHである。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、X2は、-Nである。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、R1は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、C3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)mR4からなる群から選択される。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、R1は、H、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、R1は、Hである。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリクロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ジブロモメチル、ジブロモエチル、ジブロモプロピル、トリブロモメチル、トリブロモエチル、トリブロモプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ジヨードメチル、ジヨードエチル、ジヨードプロピル、トリヨードメチル、トリヨードエチル、又はトリヨードプロピルである。
【０２００】
いくつかの実施態様において、R1は、メチル、エチル、ハロメチル、又はハロエチルである。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルからなる群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、R1は、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、2,2,1-トリフルオロエチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルである。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、R1は、ジフルオロメチルである。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、R1は、ジフルオロエチルである。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、R1は、2,2-ジフルオロエチルである。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、R1は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、R1は、C6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、フェニルである。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、R1は、-(CH2)mR4である。R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルコキシル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される。
【０２０９】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、ヒドロキシルである。
【０２１０】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4は、メトキシルである。
【０２１１】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、モノ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4は、メチルアミノである。
【０２１２】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4は、ジメチルアミノである。
【０２１３】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、フェニルである。
【０２１４】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C6シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、シクロプロピルである。
【０２１５】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、5員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピラゾリルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、イミダゾリルである。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、R4は、5員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピロリジニルである。
【０２１７】
R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは1である。R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは2である。R1が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは、3、4、5、又は6である。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、R2は、H、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、-(CH2)mR4'、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、R2は、Hである。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、R2は、シアノである。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、R2は、ハロである。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R2は、フルオロである。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R2は、メチル、エチル、又はプロピル(例えば、n-プロピルもしくはi-プロピル)である。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、R2は、-(CH2)mR4である。
【０２２４】
R2が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは、1又は2である。R2が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、フェニルである。R2が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、5員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、1-メチル-ピラゾリルである。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、R2は、-NR5R5'である。
【０２２６】
R2が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'はC1-C6アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、メチルである。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、メチルアミノである。
【０２２７】
R2が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5とR5'は両方ともC1-C6アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5はメチルであり、かつR5'はメチルである。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、ジメチルアミノである。
【０２２８】
R2が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'は-(CH2)mR4'である。いくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ピリジニルである。いくつかの実施態様において、R4'は、6員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、モルホリニルである。いくつかの実施態様において、R4'は、5員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、1-メチルピラゾリルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、イミダゾリルである。いくつかの実施態様において、R4'は、5員ヘテロシクリルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ピロリジニルである。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、R2は、-OR5である。いくつかの実施態様において、R2は-OR5であり、かつR5は-(CH2)mR4'である。
【０２３０】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される。
【０２３１】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。
【０２３２】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、モノ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノである。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、R2は、-C(O)NH2である。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、R2は、-NO2である。
【０２３５】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノである。
【０２３６】
R2が-OR5であり、かつR5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、6員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、1-メチルピペラジン又はモルホリニルである。
【０２３７】
R2が-OR5'又は-NR5R5'であり、かつR5が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは1である。R2が-OR5'又は-NR5R5'であり、かつR5が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、mは2である。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、mは、1又は2である。いくつかの実施態様において、mは、2、3、4、5、又は6である。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、mは1である。いくつかの実施態様において、mは2である。いくつかの実施態様において、mは3である。いくつかの実施態様において、mは4である。いくつかの実施態様において、mは5である。いくつかの実施態様において、mは6である。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、R4は、ハロ、COOH、又はシアノである。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、R4は、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルである。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、R4は、ヒドロキシルである。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4は、メトキシルである。いくつかの実施態様において、R4は、エトキシルである。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、R4は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、C6シクロアルキルである。例えば、R4は、シクロプロピルである。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、R4は、C6-C10アリール又はC6-C10アリールオキシルである。いくつかの実施態様において、R4は、C6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、フェニルである。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、R4は、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、5員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R4は、6員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、モルホリニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メチルピペラジニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピロリジニルである。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、R4は、5〜6員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R4は、5員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、1-メチルピラゾリルである。いくつかの実施態様において、R4は、6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピリジニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、ピラゾリルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、イミダゾリルである。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、R4は、モノ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4は、メチルアミノである。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、R4は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。いくつかの実施態様において、R4は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4は、ジメチルアミノである。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、R4'は、ハロ、COOH、又はシアノである。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、R4'は、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルである。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、R4'は、ヒドロキシルである。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、エトキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、R4'は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、C6シクロアルキルである。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、R4'は、C6-C10アリール又はC6-C10アリールオキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、C6-C10アリールである。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、R4'は、モノ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノである。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、R4'は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノである。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、R4'は、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R4'は、5員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R4'は、6員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、モルホリニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルピペラジニルである。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、R4'は、5〜6員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R4'は、5員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、1-メチルピラゾリルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、イミダゾリルである。いくつかの実施態様において、R4'は、6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ピリジニルである。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、R4及びR4'は、各々独立に、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、7〜12員ヘテロシクロアルキル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、R4及びR4'は、各々独立に、メトキシル、シクロプロピル、フェニル、モルホリノ、メチルピペラジニル、メチルアミノ、及びジ-メチルアミノからなる群から選択される。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、R5は、Hである。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、R5は、シアノである。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R5は、メチルである。いくつかの実施態様において、R5は、i-プロピルである。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルキルカルボニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、メタノイル、エタノイル、又はプロパノイルである。いくつかの実施態様において、R5は、エタノイルである。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、R5は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、R5は、C3シクロアルキルである。例えば、R5は、C5シクロアルキルである。例えば、R5は、C6シクロアルキルである。例えば、R5'は、シクロペンチルである。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、R5は、C6-C10アリール又はC6-C10アリールオキシルである。例えば、R5は、フェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、フェニルオキシである。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、R5は、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、R5は、5〜6員ヘテロアリールである。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、R5は、-(CH2)mR4である。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、R5'は、Hである。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、R5'は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R5'は、メチルである。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、R5'は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C6シクロアルキルである。例えば、R5'は、シクロペンチルである。いくつかの実施態様において、R5は、i-プロピルである。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、R5'は、C6-C10アリールである。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、R5'は、C1-C6アルキルカルボニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、メタノイル、エタノイル、又はプロパノイルである。いくつかの実施態様において、R5'は、エタノイルである。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、R5'は、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、R5'は、5〜6員ヘテロアリールである。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、R5'は、-(CH2)mR4である。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'はC1-C6アルキルである。例えば、R5'は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'は-(CH2)mR4である。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、R5'はHであり、かつR5は-(CH2)mR4である。
【０２８２】
R5が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、7〜12員ヘテロシクロアルキル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノから選択される。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、-(CH2)mR4'は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノである。いくつかの実施態様において、mは、1又は2である。
【０２８４】
R5'が-(CH2)mR4'であるいくつかの実施態様において、R4'は、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシル、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキル、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノから選択される。いくつかの実施態様において、R4'は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。いくつかの実施態様において、R4'は、メトキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R4'は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R4'は、ジメチルアミノである。いくつかの実施態様において、mは、1又は2である。
【０２８５】
R5'が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、フェニルである。
【０２８６】
R5が-(CH2)mR4であるいくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R4は、フェニルである。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、各々のR3は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、7〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、各々のR3は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、各々のR3は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、各々のR3は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択される。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、R3は、ハロである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、クロロ、フルオロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R3は、クロロ又はフルオロである。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシル又はCOOHである。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、R3は、シアノである。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、R3は、ニトロである。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、R3は、オキソである。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、1つのR3は、ハロであり、かつもう1つのR3は、シアノである。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、1つのR3は、フルオロであり、かつもう1つのR3は、シアノである。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、1つのR3は、トリフルオロメチルであり、かつもう1つのR3は、シアノである。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、1つのR3は、C1-C6ハロアルキルであり、かつもう1つのR3は、シアノである。
【０３００】
いくつかの実施態様において、1つのR3は、C1-C6トリフルオロアルキルであり、かつもう1つのR3は、シアノである。
【０３０１】
いくつかの実施態様において、R3は、C1-C6アルキルである。例えば、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、R3は、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、C3アルケニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、C3アルキニルである。
【０３０３】
いくつかの実施態様において、R3は、C1-C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリクロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ジブロモメチル、ジブロモエチル、ジブロモプロピル、トリブロモメチル、トリブロモエチル、トリブロモプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ジヨードメチル、ジヨードエチル、ジヨードプロピル、トリヨードメチル、トリヨードエチル、又はトリヨードプロピルである。いくつかの実施態様において、R3は、トリフルオロメチルである。
【０３０４】
いくつかの実施態様において、R3は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R3は、シクロプロピルである。
【０３０５】
いくつかの実施態様において、R3は、アミノカルボニルである。
【０３０６】
いくつかの実施態様において、R3は、モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル又はジ-C1-C6アルキルアミノカルボニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、メチルアミノカルボニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、ジメチルアミノカルボニルである。
【０３０７】
いくつかの実施態様において、R3は、C1-C6アルキルスルホニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、メチルスルホニルである。
【０３０８】
いくつかの実施態様において、R3は、アミノスルホニルである。
【０３０９】
いくつかの実施態様において、R3は、C6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、フェニルである。いくつかの実施態様において、C6-C10アリールは、ハロ、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシルから選択される1以上の基で置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、Cl、F、Br、又はIで置換されたC6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、メチルで置換されたC6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、メトキシルで置換されたC6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、クロロフェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、フルオロフェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、ブロモフェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、ヨードフェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、トルイルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、メトキシフェニルである。
【０３１０】
いくつかの実施態様において、R3は、C6-C10アリールオキシルである。
【０３１１】
いくつかの実施態様において、R3は、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１２】
いくつかの実施態様において、R3は、5〜6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、オキサゾリル、ピリジニル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、及びピラゾリルから選択される。いくつかの実施態様において、5〜6員ヘテロアリールは、1以上のメチルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、2-メチルチアゾリル、1,2-ジメチル-ピロリル、1-メチル-イミダゾリル、及び1-メチル-ピラゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、5〜6員ヘテロアリールは、1以上のC1-C6ハロアルキルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、5〜6員ヘテロアリールは、1以上のトリフルオロメチルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、2-(トリフルオロメチル)-2H-イミダゾリルである。
【０３１３】
いくつかの実施態様において、R3は、7〜12員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R3は、2,3-ジヒドロベンゾフラニルである。
【０３１４】
いくつかの実施態様において、R3は、-(CH2)mR6である。いくつかの実施態様において、R3は-(CH2)mR6であり、かつmは1である。いくつかの実施態様において、R3は-(CH2)mR6であり、かつmは2である。いくつかの実施態様において、R3は-(CH2)mR6であり、かつmは、3、4、5、又は6である。
【０３１５】
R3が-(CH2)mR6であるいくつかの実施態様において、R6は、C6-C10アリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、フェニルである。
【０３１６】
R3が-(CH2)mR6であるいくつかの実施態様において、R6は、C1-C6アルコキシルで置換されたC6-C10アリールである。いくつかの実施態様において、R6は、C1-C6アルコキシルで置換されたフェニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、メトキシフェニルである。
【０３１７】
R3が-(CH2)mR6であるいくつかの実施態様において、R6は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はジプロピルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、又はエチルプロピルアミノである。いくつかの実施態様において、R6は、ジメチルアミノである。
【０３１８】
R3が-(CH2)mR6であるいくつかの実施態様において、R6は、ヒドロキシルである。
【０３１９】
いくつかの実施態様において、R3は、QR6である。
【０３２０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、QR6である。
【０３２１】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、ここで、Qは、C2-C6アルキニルである。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、Qは、C2-C6アルキニルである。例えば、いくつかの実施態様において、Qは、プロパ-1-イニルである。
【０３２３】
いくつかの実施態様において、Qは、C1-C3アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、Qは、メチルである。
【０３２４】
いくつかの実施態様において、Qは、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、Qは、ヒドロキシルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、Qは、メタノリルである。いくつかの実施態様において、Qは、ハロで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、Qは、フルオロ、クロロ、ヨード、又はブロモで置換されている。いくつかの実施態様において、Qは、1,1-ジフルオロプロパニルである。
【０３２５】
R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、5員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ピロリジンである。
【０３２６】
R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ピリジニルである。
【０３２７】
R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、アミノである。
【０３２８】
R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、ジ-C1-C6アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ジメチルアミノである。R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、ヒドロキシルである。
【０３２９】
R3がQR6であるいくつかの実施態様において、R6は、C1-C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、トリフルオロメチルである。
【０３３０】
いくつかの実施態様において、R3は、-NR5R5'である。
【０３３１】
R3が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'はC3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R5'は、シクロペンチルである。
【０３３２】
R3が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'はC1-C6アルキルである。例えば、R5'は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R5'は、メチルである。いくつかの実施態様において、R5'は、i-プロピルである。
【０３３３】
R3が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'は、C1-C6アルケニル又はC1-C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、C3アルケニルである。
【０３３４】
R3が-NR5R5'であるいくつかの実施態様において、R5はHであり、かつR5'はC1-C6アルキルカルボニルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5'は、エタノイルである。
【０３３５】
いくつかの実施態様において、R3は、-OR5である。
【０３３６】
R3が-OR5であるいくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R5は、メチルである。
【０３３７】
R3が-OR5であるいくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルケニル又はC1-C6アルキニルである。
【０３３８】
R3が-OR5であるいくつかの実施態様において、R5は、C1-C6ハロアルキルである。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、nは3である。いくつかの実施態様において、nは4である。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、nは1であり、かつR3はシアノである。いくつかの実施態様において、nは1又は2であり、かつR3はハロである。いくつかの実施態様において、nは2であり、1つのR3はハロであり、かつもう1つのR3はシアノである。いくつかの実施態様において、ハロは、Cl、Br、及びIから選択される。例えば、いくつかの実施態様において、nは2であり、1つのR3はClであり、かつもう1つのR3はシアノである。例えば、いくつかの実施態様において、nは2であり、1つのR3はBrであり、かつもう1つのR3はシアノである。例えば、いくつかの実施態様において、nは2であり、1つのR3はIであり、かつもう1つのR3はシアノである。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、R6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される。
【０３４２】
いくつかの実施態様において、R6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、又はシアノである。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、R6は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルである。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、R6は、C1-C6アルコキシルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、メトキシル、エトキシル、又はプロピルオキシルである。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、R6は、C3-C8シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、C3シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、C5シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R6は、シクロプロピルである。
【０３４６】
いくつかの実施態様において、R6は、C6-C10アリール又はC6-C10アリールオキシルである。
【０３４７】
いくつかの実施態様において、R6は、3〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４８】
いくつかの実施態様において、R6は、4員ヘテロシクロアルキルである。例えば、R6は、オキセタニルである。
【０３４９】
いくつかの実施態様において、R6は、5員ヘテロシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【０３５０】
いくつかの実施態様において、R6は、5〜6員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、又はピロリルである。いくつかの実施態様において、5〜6員ヘテロアリールは、1以上のメチルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、2-メチルチアゾリル又は1,2-ジメチル-1H-ピロリルである。
【０３５１】
いくつかの実施態様において、R6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1-C6アルキルアミノ、及びジ-C1-C6アルキルアミノからなる群から選択される。
【０３５２】
いくつかの実施態様において、R6は、アミノ、モノ-C1-C6アルキルアミノ、又はジ-C1-C6アルキルアミノである。
【０３５３】
いくつかの実施態様において、各々のアミノ、モノ-C1-C6アルキルアミノ、又はジ-C1-C6アルキルアミノは、置換されていないか、又は置換されている。いくつかの実施態様において、各々のアミノ、モノ-C1-C6アルキルアミノ、又はジ-C1-C6アルキルアミノは、置換されていない。
【０３５４】
いくつかの実施態様において、R8は、Hである。
【０３５５】
いくつかの実施態様において、R8は、ハロである。
【０３５６】
いくつかの実施態様において、R8は、Fである。
【０３５７】
いくつかの実施態様において、R8は、Clである。
【０３５８】
いくつかの実施態様において、R8は、C1-C3アルキルである。
【０３５９】
いくつかの実施態様において、R8は、CH3である。
【０３６０】
いくつかの実施態様において、R8は、CH2CH3である。
【０３６１】
いくつかの実施態様において、R9は、Hである。
【０３６２】
いくつかの実施態様において、R9は、ハロである。
【０３６３】
いくつかの実施態様において、R9は、Fである。
【０３６４】
いくつかの実施態様において、R9は、Clである。
【０３６５】
いくつかの実施態様において、R9は、C1-C3アルキルである。
【０３６６】
いくつかの実施態様において、R9は、CH3である。
【０３６７】
いくつかの実施態様において、R9は、CH2CH3である。
【０３６８】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、QR6である。
【０３６９】
いくつかの実施態様において、R3は、QR6である。
【０３７０】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQは、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルからなる群から選択される。
【０３７１】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQはC3-C6シクロアルキルである。
【０３７２】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQは、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるC3-C6シクロアルキルである。
【０３７３】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQはC3-C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３７４】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQは、アゼチジニル、オキシタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるC3-C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３７５】
いくつかの実施態様において、R3はQR6であり、かつQはC2-C6アルキニルである。
【０３７６】
いくつかの実施態様において、R3は、
【化１５】
2021532181.tif 000018
である。
【０３７７】
いくつかの実施態様において、R3は、
【化１６】
2021532181.tif 000019
であり、かつR6は、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びチオフェニルからなる群から選択される。
【０３７８】
いくつかの実施態様において、R3は、
【化１７】
2021532181.tif 000020
であり、かつR6は、置換されていないか、或いはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。
【０３７９】
いくつかの実施態様において、R3は、
【化１８】
2021532181.tif 000021
であり、かつR6は、置換されていないか、又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ヒドロキシルで置換されている。いくつかの実施態様において、R6は、ハロで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、フルオロ、クロロ、ヨード、又はブロモで置換されている。
【０３８０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQは、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルからなる群から選択される。
【０３８１】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQはC3-C6シクロアルキルである。
【０３８２】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQは、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるC3-C6シクロアルキルである。
【０３８３】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQはC3-C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３８４】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQは、アゼチジニル、オキシタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるC3-C6ヘテロシクロアルキルである。
【０３８５】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3はQR6であり、かつQはC2-C6アルキニルである。
【０３８６】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、
【化１９】
2021532181.tif 000022
である。
【０３８７】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、
【化２０】
2021532181.tif 000023
であり、かつR6は、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、 テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びチオフェニルからなる群から選択される。
【０３８８】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、
【化２１】
2021532181.tif 000024
であり、かつR6は、置換されていないか、或いはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。
【０３８９】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのR3は、
【化２２】
2021532181.tif 000025
であり、かつR6は、置換されていないか、又はハロゲン又はヒドロキシルで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、ヒドロキシルで置換されている。いくつかの実施態様において、R6は、ハロで置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R6は、フルオロ、クロロ、ヨード、又はブロモで置換されている。
【０３９０】
いくつかの実施態様において、
【化２３】
2021532181.tif 000026
は:
【化２４】
2021532181.tif 000027
2021532181.tif 000028
及びその互変異性体から選択される。
【０３９１】
いくつかの実施態様において、
【化２５】
2021532181.tif 000029
は:
【化２６】
2021532181.tif 000030
2021532181.tif 000031
2021532181.tif 000032
2021532181.tif 000033
2021532181.tif 000034
及びその互変異性体から選択される。
【０３９２】
いくつかの実施態様において、
【化２７】
2021532181.tif 000035
は:
【化２８】
2021532181.tif 000036
から選択される。
【０３９３】
いくつかの実施態様において、SMARCA2インヒビターは、下の表2の化合物である:
表2:本開示のSMARCA2インヒビター
【表２】
2021532181.tif 000037
2021532181.tif 000038
2021532181.tif 000039
2021532181.tif 000040
2021532181.tif 000041
2021532181.tif 000042
2021532181.tif 000043
2021532181.tif 000044
2021532181.tif 000045
2021532181.tif 000046
2021532181.tif 000047
2021532181.tif 000048
2021532181.tif 000049
2021532181.tif 000050
2021532181.tif 000051
2021532181.tif 000052
2021532181.tif 000053
2021532181.tif 000054
2021532181.tif 000055
表2a:本開示のSMARCA2インヒビター
【表３】
2021532181.tif 000056
2021532181.tif 000057
2021532181.tif 000058
2021532181.tif 000059
表2b:本開示のSMARCA2インヒビター
【表４】
2021532181.tif 000060
表2c:本開示のSMARCA2インヒビター
【表５】
2021532181.tif 000061
2021532181.tif 000062
2021532181.tif 000063
2021532181.tif 000064
2021532181.tif 000065
2021532181.tif 000066
2021532181.tif 000067
2021532181.tif 000068
2021532181.tif 000069
2021532181.tif 000070
2021532181.tif 000071
2021532181.tif 000072
2021532181.tif 000073
2021532181.tif 000074
2021532181.tif 000075
2021532181.tif 000076
表2d:本開示のSMARCA2インヒビター
【表６】
2021532181.tif 000077
2021532181.tif 000078
2021532181.tif 000079
2021532181.tif 000080
2021532181.tif 000081
2021532181.tif 000082
2021532181.tif 000083
2021532181.tif 000084
2021532181.tif 000085
2021532181.tif 000086
2021532181.tif 000087
2021532181.tif 000088
2021532181.tif 000089
2021532181.tif 000090
2021532181.tif 000091
2021532181.tif 000092
2021532181.tif 000093
2021532181.tif 000094
2021532181.tif 000095
2021532181.tif 000096
2021532181.tif 000097
2021532181.tif 000098
2021532181.tif 000099
2021532181.tif 000100
2021532181.tif 000101
2021532181.tif 000102
2021532181.tif 000103
2021532181.tif 000104
2021532181.tif 000105
2021532181.tif 000106
2021532181.tif 000107
2021532181.tif 000108
2021532181.tif 000109
2021532181.tif 000110
2021532181.tif 000111
2021532181.tif 000112
【０３９４】
いくつかの実施態様において、化合物は:
【化２９】
2021532181.tif 000113
ではない。
【０３９５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキル」、又は「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、又はC6直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基及びC3、C4、C5、又はC6分岐状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。いくつかの実施態様において、C1-C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、又はC6アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、又はn-ヘキシルなどの、1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０３９６】
ある実施態様において、直鎖又は分岐状アルキルは、6個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合、C1-C6、分岐鎖の場合、C3-C6)を有し、別の実施態様において、直鎖又は分岐状アルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
【０３９７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子(例えば、C3-C12、C3-C10、又はC3-C8)を有する飽和又は不飽和非芳香族炭化水素単環又は多環(例えば、縮合、架橋、又はスピロ環)系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン及び[4.4.0]ビシクロデカン、並びに[2.2.2]ビシクロオクタンを含む架橋環も、シクロアルキルの定義に含まれる。架橋環は、1以上の炭素原子によって2つの非隣接炭素原子を連結される場合に生じる。一実施態様において、架橋環は、1個又は2個の炭素原子である。架橋は、常に、単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋される場合、環について記載されている置換基も環上に存在し得る。縮合環(例えば、テトラヒドロナフチル)及びスピロ環も含まれる。
【０３９８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途指定されない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される1以上のヘテロ原子(例えば、O、N、S、P、又はSe)、例えば、1個もしくは1〜2個もしくは1〜3個もしくは1〜4個もしくは1〜5個もしくは1〜6個のヘテロ原子、又は例えば、1、2、3、4、5、もしくは6個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和非芳香族3〜8員単環式、7〜12員二環式(縮合、架橋、もしくはスピロ環)、又は11〜14員三環式環系(縮合、架橋、もしくはスピロ環)を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソベンゾフラン]-イル、7'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-フロ[3,4-b]ピリジン]-イル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-フロ[3,4-c]ピリジン]-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-メチル-2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。多環式非芳香環の場合、環の1つだけが、非芳香族(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、2,3-ジヒドロインドリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル,[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、及び4,5,6,6a-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロリル)である必要がある。
【０３９９】
「非置換又は置換アルキル」という用語は、非置換アルキル又は炭化水素骨格の1以上の炭素上の1以上の水素原子を置換する指定された置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分(すなわち、アリールもしくはヘテロアリール)を挙げることができる。
【０４００】
「アルケニル」には、長さ及び可能な置換が上記のアルキルと類似しているが、少なくとも1つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基が含まれる。いくつかの実施態様において、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)及び分岐アルケニル基を含む。
【０４０１】
ある実施態様において、直鎖又は分岐アルケニル基は、この骨格中に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合、C2-C6、分岐鎖の場合、C3-C6)を有する。「C2-C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「C3-C6」という用語は、3〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０４０２】
「非置換又は置換アルケニル」という用語は、非置換アルケニル又は1以上の炭化水素骨格炭素原子上の1以上の水素原子を置換する指定された置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分(すなわち、アリールもしくはヘテロアリール)を挙げることができる。
【０４０３】
「アルキニル」には、長さ及び可能な置換が上記のアルキルと類似しているが、少なくとも1つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基が含まれる。いくつかの実施態様において、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、及び分岐アルキニル基が含まれる。ある実施態様において、直鎖又は分岐アルキニル基は、その骨格中に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合、C2-C6、分岐鎖の場合、C3-C6)を有する。「C2-C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「C3-C6」という用語は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「C2-C6アルケニレンリンカー」又は「C2-C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5、又はC6鎖(線状又は分岐状)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。いくつかの実施態様において、C2-C6アルケニレンリンカーは、C2、C3、C4、C5、及びC6アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
【０４０４】
「非置換又は置換アルキニル」という用語は、非置換アルキニル又は1以上の炭化水素骨格炭素原子上の1以上の水素原子を置換する指定された置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分(すなわち、アリールもしくはヘテロアリール)を挙げることができる。
【０４０５】
他の非置換又は置換部分(例えば、非置換又は置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール)には、非置換部分と指定された置換基のうちの1つ又は複数を有する部分の両方が含まれる。いくつかの実施態様において、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールには、1以上のアルキル基で置換されたもの、例えば、2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニル及び2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルが含まれる。いくつかの実施態様において、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールには、1以上のオキソ基で置換されたもの、例えば、チアゾール-2-オニル、ピロリジン-3-オニル、ピペリジン-2-オニル、モルホリン-3-オニル、ピリジン-2(3H)-オニル、ピリジン-3(4H)-オニル、ピリジン-4(3H)-オンリー、ピリダジン-3(4H)-オンリー、ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オニル、イソインドリン-1-オニル 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン4(5H)-オニル、及び2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンリーが含まれる。
【０４０６】
「アリール」には、1以上の芳香環を有し、かつ環構造中にヘテロ原子を含有しない「共役」系又は多環系を含む、芳香族性を有する基が含まれる。例としては、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
【０４０７】
「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子を環構造中に有することを除いて、上で定義されているようなアリール基であり、「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と称することもできる。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される1以上のヘテロ原子、例えば、1個もしくは1〜2個もしくは1〜3個もしくは1〜4個もしくは1〜5個もしくは1〜6個のヘテロ原子、又は例えば、1、2、3、4、5、もしくは6個のヘテロ原子からなる安定な5員、6員、もしくは7員単環式又は7員、8員、9員、10員、11員、もしくは12員二環式芳香族ヘテロ環式環を含むことが意図される。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、N又はNR、ここで、Rは、H又は定義されているような他の置換基である)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に、酸化されていてもよい(すなわち、N→O及びS(O)p、ここで、p＝1又は2である)。芳香族ヘテロ環中のS及びO原子の総数は、せいぜい1であることに留意すべきである。
【０４０８】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【０４０９】
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン、インダゾール、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、1H-ベンゾ[d]イミダゾールを含む。
【０４１０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、1以上の環位置(例えば、環形成炭素又はヘテロ原子、例えば、N)において、上記のそのような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分(すなわち、アリールもしくはヘテロアリール)で置換することができる。アリール及びヘテロアリール基は、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)を形成するように芳香族ではない脂環式又はヘテロ環式環と縮合又は架橋することもできる。
【０４１１】
上記のように、本出願の化合物は、1以上の置換基、例えば、上で大まかに例証されているか、又は本出願の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されているもので任意に置換されていてもよい。「非置換又は置換」という語句は「置換又は非置換」という語句と互換的に使用されることが理解される。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、所与の構造中の水素ラジカルと指定の置換基のラジカルとの置換を指す。別途示されない限り、非置換又は置換基は、基の各々の置換可能位置に置換基を有していてもよく、任意の所与の構造中の複数の位置が指定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される「非置換又は置換」、「非置換又は置換アルキル」、「非置換又は置換」、「非置換又は置換アルケニル」、「非置換又は置換アルキニル」、「非置換又は置換シクロアルキル」、「非置換又は置換シクロアルケニル」、「非置換又は置換アリール」、「非置換又は置換ヘテロアリール」、「非置換又は置換アラルキル」、「非置換又は置換ヘテロアラルキル」、「非置換又は置換ヘテロシクロアルキル」、「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換された」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたアラルキル」、「任意に置換されたヘテロアラルキル」、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」という用語、並びに任意の他の任意に置換された及び/又は任意の他の非置換もしくは置換基は、任意に置換されている、及び/或いはその上の水素原子の1つ、2つ、もしくは3つ、又はそれより多くと、限定されないが:
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリ��ルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル
を含む置換基との独立した置換によって置換されているか又は置換されていない基を指す。
【０４１２】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子上のいずれか1つ又は複数の水素原子が表示された基から選択されるもので置換されていることを意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定な化合物が生じる。置換基がオキソ又はケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、2つの隣接する環原子(例えば、C=C、C=N、又はN=N)間で形成される二重結合である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離されること、及び有効な治療剤へと製剤化されることに耐えるのに十分に強固である化合物を示すことが意図される。
【０４１３】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、置換されていない(例えば、指定された変数上の1以上の水素原子のいずれも任意の他の基で置換されていない)こと又は置換されている(例えば、指定された変数上のいずれか1つもしくは複数の水素原子が好適な基で置換されており、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定な化合物が生じる)ことを意味する。
【０４１４】
本明細書で定義される化合物又は部分上の置換基はいずれも、これらの置換基を構成する化合物又は部分について本明細書に記載されている通りにさらに置換されていてもよい。例えば、任意の基上のアルキル置換基は、本明細書に記載される「置換アルキル」であることができる。
【０４１５】
置換基との結合が環中の2つの原子を接続する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合していてもよい。そのような置換基が所与の式の化合物の残りの部分と結合している原子を示さないで置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合していてもよい。置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０４１６】
任意の変数(例えば、R)が化合物の任意の構成成分又は式中で複数回生じる場合、各々の出現におけるその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。したがって、いくつかの実施態様において、基が0〜2個のR部分で置換されているように示されている場合、該基は、最大2個のR部分で任意に置換されていてもよく、各々の出現におけるRは、Rの定義から独立に選択される。また、置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０４１７】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、-OH又は-O-を有する基を含む。
【０４１８】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。「過ハロゲン化された」という用語は、通常、全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されている部分を指す。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキル」という用語は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルを指す。
【０４１９】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、式-NO2の基を意味する。
【０４２０】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で接続された炭素を含有する化合物及び部分を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボニル基は、例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はアミノカルボニルを含むようにさらに置換されていてもよい。
【０４２１】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル(すなわち、酸素原子に二重結合で接続された炭素)に接続されたアルキル基を含有する化合物及び部分を指す。この用語は、カルボニルに接続されたアルキル基がさらに置換され得る化合物を含む。
【０４２２】
「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基の炭素に結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を含む「アルキルアミノカルボニル」及び「ジアルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニル基の炭素に結合している窒素原子に結合したアリール又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボニル」基も含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、及び「アリールアミノカルボニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が、それぞれ、窒素原子に結合し、これが、次に、カルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミノカルボニル基上の置換基は、さらに置換されていてもよい。
【０４２３】
「カルボキシル」という用語は、-COOH又はそのC1-C6アルキルエステルを指す。
【０４２４】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分(すなわち、アリールもしくはヘテロアリール)などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、及びトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２５】
「アリールオキシ」又は「アリールオキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アリール基を含み、ここで、アリールは、本明細書で定義されている通りである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基(すなわち、2個の酸素原子に二重結合で接続された硫黄原子に単結合で接続されたアルキル基を含有する化合物及び部分を含む。アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、i-プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、s-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、s-ペンチルスルホニル、及びn-ヘキシルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルスルホニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換することができる。
【０４２７】
本明細書で使用される場合、「アミン」又は「アミノ」は、-NH2を指す。アミノ基は、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含むようにさらに置換されてもよい。「アルキルアミノ」には、-NH2の窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合している化合物の基が含まれる。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」には、-NH2の窒素が2つのアルキル基に結合している基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」には、窒素が、それぞれ、少なくとも1つ又は2つのアリール基に結合している基が含まれる。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシルを指す。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基及び少なくとも1つのアリール基に結合しているアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。「アシルアミノ」には、窒素がアシル基に結合している基が含まれる。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２８】
「アミノスルホニル」という用語は、スルホニル基(すなわち、2つの酸素原子に二重結合で接続された硫黄原子)に単結合で接続されたアミノ基を含有する化合物及び部分を含む。この用語は、スルホニル基の硫黄に結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を含む「アルキルアミノスルホニル」又は「ジアルキルアミノスルホニル」基を含む。これは、スルホニル基の硫黄に結合している窒素原子に結合したアリール又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノスルホニル」基も含む。
【０４２９】
「シアノ」又は「ニトリル」は、基-CNを指す。
【０４３０】
窒素を含有する本開示の化合物は、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)及び/又は過酸化水素)による処理によりN-オキシドに変換して、本開示の他の化合物にすることができる。したがって、表示され、特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価及び構造により許容される場合、表示される化合物とそのN-オキシド誘導体(N→O又はN+-O-と表記することができる)の両方を含むものとみなされる。さらに、他の例において、本開示の化合物中の窒素は、N-ヒドロキシ又はN-アルコキシ化合物に変換することができる。いくつかの実施態様において、N-ヒドロキシ化合物は、m-CPBAなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。表示され、特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価及び構造により許容される場合、表示される化合物とそのN-ヒドロキシ(すなわち、N-OH)及びN-アルコキシ(すなわち、N-OR(ここで、Rは、置換又は非置換C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、3〜14員炭素環、又は3-14員ヘテロ環である))誘導体の両方を包含するものともみなされる。
【０４３１】
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの例では、便宜上、特定の異性体を表すが、本開示は、例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が同じレベルの活性を有することができるものではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、又はその無水物もしくは水和物が本開示の範囲に含まれることに留意されたい。
【０４３２】
「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合順序又はその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いの重ね合わせることが出来ない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時に光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの個々のエナンチオマー形態を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０４３３】
4つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０４３４】
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとしてか又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてかのいずれかで存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(R又はS)により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討下のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴールド・プレログの順位規則(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)に従って順位付けされる(Cahnらの文献、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnらの文献、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngoldの文献、J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahnらの文献、Experientia 1956, 12, 81; Cahnの文献、J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【０４３５】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合又はシクロアルキルリンカー(例えば、1,3-シルコブチル)の周りの回転の障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、その名称が、接頭辞シス及びトランス、又は基がカーン・インゴールド・プレログ則に従って、分子内の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示すZ及びEによって識別される。
【０４３６】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物がキラル異性又は幾何異性形態を有する場合、異性体形態は全て、本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の名称は、任意の異性体形態を除外するものではないことも理解されるべきであり、異性体は全て、同じレベルの活性を有することができるものではないことが理解される。
【０４３７】
さらに、本開示で論じられた構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体(atropic isomer)を含み、全てのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有することができるものではないことが理解される。「アトロプ異性体」は、2つの異性体の原子が空間内で様々に配置される立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、その存在が中心結合の周りの大きな基の回転の障害によって生じる回転の制限に起因する。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技法における最近の進展の結果として、特定の場合、2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０４３８】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、かつある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2以上の構造異性体のうちの1つである。この変換の結果、隣接する共役二重結合の変化を伴って水素原子が形態間を移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学的平衡に達することになる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子によって決まる。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０４３９】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般に観察される。ケト-エノール互変異性では、電子と水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基(-CHO)が同じ分子のヒドロキシ基(-OH)の1つと反応して、分子にグルコースによって示されるような環式(環状)形態が生じる結果として起こる。
【０４４０】
一般的な互変異性のペアは:ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、ヘテロ環式環における(例えば、ヌクレオ塩基、例えば、グアニン、チミン、及びシトシンにおける)アミド-イミド酸互変異性、イミン-エナミン、並びにエナミン-エナミンである。ラクタム-ラクチム互変異性の例は、以下に示されている通りである。
【化３０】
2021532181.tif 000114
【０４４１】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、互変異性形態は全て、本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の名称は、任意の互変異性体を除外するものではないことも理解されるべきである。ある種の互変異性体は、他のものよりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
【０４４２】
本明細書に記載される任意の式の化合物は、化合物自体だけでなく、該当する場合には、その塩及びその溶媒和物も含む。塩は、例えば、アニオンと置換ベンゼン化合物上の正電荷を有する基(例えば、アミノ)との間で形成することができる。好適なアニオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、スルファメート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタレート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タルトレート、トシレート、サリチレート、ラクテート、ナフタレンスルホネート、及びアセテート(例えば、トリフルオロアセテート)が挙げられる。「医薬として許容し得るアニオン」という用語は、医薬として許容し得る塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩は、カチオンと置換ベンゼン化合物上の負電荷を有する基(例えば、カルボキシレート)との間でも形成することができる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。置換ベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩をさらに含む。
【０４４３】
さらに、本開示の化合物、例えば、該化合物の塩は、水和もしくは非水和(無水)のいずれかの形態で又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０４４４】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり;溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、1以上の水の分子と、水がその分子状態をH2Oとして維持する物質のうちの1つの分子との組合せによって形成される。
【０４４５】
本開示は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、C-13及びC-14が挙げられる。
【０４４６】
本明細書で使用される場合、「A、B、又はCのうちの1つ以上」、「1以上のA、B、又はC、」、「A、B、及びCのうちの1つ以上」、「1以上のA、B、及びC」、「A、B、及びCからなる群から選択される」、「A、B、及びCから選択される」という表現、並びに同様の表現は、互換的に使用され、全て、A、B、及び/又はCからなる群からの選択、すなわち、別途示されない限り、1以上のA、1以上のB、1以上のC、又はその任意の組合せを指す。
【０４４７】
(医薬製剤)
本開示は、本明細書に記載される疾患又は疾病を治療又は予防する用量で医薬として好適な担体又は賦形剤と混合された、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び本明細書に開示される1以上の他の治療剤を含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物は、他の治療剤又は治療モダリティと組み合わせて、同時に、順次、又は交互に投与することもできる。
【０４４８】
本開示の組成物の混合物は、単一の混合物として又は好適な製剤化医薬組成物に入れて、患者に投与することもできる。例えば、本開示のいくつかの態様は、治療有効用量の本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩、水和物、エナンチオマー、もしくは立体異性体; 1以上の他の治療剤、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０４４９】
「医薬組成物」は、本開示の化合物を対象への投与に好適な形態で含有する製剤である。本開示の化合物及び本明細書に記載される1以上の他の治療剤は、各々、個別に又は活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬組成物に入れて製剤化することができる。したがって、1以上の投与経路を、各々の医薬組成物の剤形に基づいて適切に選択することができる。或いは、本開示の化合物及び本明細書に記載される1以上の他の治療剤は、1つの医薬組成物として製剤化することができる。
【０４５０】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形のものである。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む、種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分(例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関連する特定の治療に応じて変化する。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解しているであろう。投薬量は、投与経路によっても決まる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む、種々の経路が企図される。本開示の化合物の局所又は経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。いくつかの実施態様において、活性化合物は、医薬として許容し得る担体、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と滅菌条件下で混合される。
【０４５１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る」という語句は、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なベネフィット/リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び/又は剤形を指す。
【０４５２】
「医薬として許容し得る賦形剤」は、通常安全で、無毒であり、かつ生物学的にも他の点でも望ましい、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的用途だけでなく、ヒト医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「医薬として許容し得る賦形剤」は、1つのそのような賦形剤と複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【０４５３】
本開示の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下用途に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の成分:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート、又はホスフェート、及び張度調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はブドウ糖を挙げることができる。pHは、酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回投与バイアルに封入することができる。
【０４５４】
本開示の組成物は、化学療法治療に現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本開示の化合物を、腫瘍に直接注射するか、血流中もしくは体腔に注射するか、又は経口で服用するか、又はパッチを用いて皮膚を通して適用することができる。選択される用量は、効果的な治療となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。患者の病状(例えば、癌、前癌など)及び健康の状態は、好ましくは、治療中及び治療後相当期間、入念にモニタリングすべきである。
【０４５５】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは疾病を治療、改善、もしくは予防する、又は検出可能な治療もしくは阻害効果を示す医薬剤の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康;疾病の性質及び程度;並びに投与のために選択される治療剤又は治療剤の組合せによって決まる。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験によって決定することができる。いくつかの態様において、治療されることになる疾患又は疾病は、癌である。いくつかの態様において、治療されることになる疾患又は疾病は、細胞増殖性障害である。
【０４５６】
ある実施態様において、併用される各々の医薬剤の治療有効量は、各々の薬剤単独による単剤療法と比較して、併用される場合に低くなる。そのように治療有効量が低くなると、治療レジメンの毒性が低くなり得るであろう。
【０４５７】
いずれの化合物についても、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイで、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタで最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するのに使用することもできる。その後、そのような情報を用いて、ヒトでの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療/予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ED50(集団の50％において治療的に有用な用量)及びLD50(集団の50％にとって致死的な用量)により決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療係数であり、これは、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、利用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
【０４５８】
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を提供するか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れることができる因子としては、病状の重症度、対象の全身の健康状態、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤併用、反応感受性、並びに治療に対する忍容性/応答が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、3〜4日毎、毎週、又は2週に1回投与することができる。
【０４５９】
本開示の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤及び/又は助剤を含む、1以上の医薬として許容し得る担体を用いて、従来の方法で製剤化することができる。当然ながら、適切な製剤は、選択された投与経路によって決まる。
【０４６０】
注射用途に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液(水溶性の場合)又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与について、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF, Parsippany, N.J.)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。全ての場合において、組成物は、滅菌性でなければならず、かつ容易な通針性が存在する程度まで流動性があるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、かつ細菌及び真菌などの微生物の夾雑作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)並びにこれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの使用により達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによりもたらすことができる。
【０４６１】
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙されている1つの成分又は成分の組合せとともに、適切な溶媒中に組み込み、その後、濾過滅菌することにより調製することができる。通常、分散液は、基礎分散媒及び上に列挙されているもの由来の必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の所望の追加成分の粉末を生じさせる真空乾燥及びフリーズドライである。
【０４６２】
経口組成物は、通常、不活性希釈剤又は医薬として許容し得る食用担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル中に封入することができるか、又は圧縮して錠剤にすることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は、洗口液として使用するための液体担体を用いて調製することもでき、この場合、該液体担体中の化合物を経口適用し、すすいで、吐き出すか又は飲み込む。医薬として適合性のある結合剤及び/又はアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、性質の類似した以下の成分又は化合物:バインダー、例えば、微結晶性セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチ;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料のいずれかを含有することができる。
【０４６３】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０４６４】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものであることもできる。経粘膜又は経皮投与のために、透過されるバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、洗剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られている軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームへと製剤化される。
【０４６５】
活性化合物は、身体からの急速な除去から化合物を保護する医薬として許容し得る担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤とともに調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。材料は、Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals社から市販で入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む)も、医薬として許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されているような、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０４６６】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、経口又は非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態は、単位投薬量として治療されることになる対象に適した物理的に分離した単位を指し;各々の単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投薬単位形態の規格は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され、かつそれらに直接左右される。
【０４６７】
治療用途では、本明細書に記載されるSMARCA2アンタゴニスト(例えば、インヒビター)、本明細書に記載される他の治療剤、本開示の化合物及び1以上の他の治療剤を含む組成物、又は本開示に従って使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を及ぼす数ある因子の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を監督する臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。通常、用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、約0.01mg/kg/日〜約5000mg/kg/日の範囲であることができる。いくつかの態様において、投薬量は、約1mg/kg/日〜約1000mg/kg/日の範囲であることができる。いくつかの態様において、投薬量は、単回投与、分割投与、又は連続投与で、約0.1mg/日〜約50g/日;約0.1mg/日〜約25g/日;約0.1mg/日〜約10g/日;約0.1mg〜約3g/日;又は約0.1mg〜約1g/日の範囲内である(この用量は、kg単位の患者の体重、m2単位の体表面積、及び年齢で調整することができる)。医薬剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者によって認められる客観的に特定できる改善をもたらす量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、治療を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用される場合、「投薬量効果の高い方法」という用語は、対象又は細胞で所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を指す。
【０４６８】
医薬組成物は、投与説明書とともに、容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。
【０４６９】
本開示の組成物は、塩をさらに形成することができる。本開示の組成物は、分子当たり複数の塩、例えば、モノ-、ジ-、トリ-を形成することができる。これらの形態も全て、特許請求された発明の範囲内にあることが企図される。
【０４７０】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を製造することにより修飾される本開示の化合物の誘導体を指す。医薬として許容し得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容し得る塩には、例えば、無毒な無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒な塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒な塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から得られるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７１】
医薬として許容し得る塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどと配位している場合に形成される塩も包含する。
【０４７２】
医薬として許容し得る塩に対する全ての言及には、同じ塩の溶媒付加形態(溶媒和物)が含まれることが理解されるべきである。
【０４７３】
「医薬として許容し得る塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
【０４７４】
「医薬として許容し得る酸付加塩」は、生物学的にも他の点でも望ましく、かつ無機酸、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、l-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、/トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などとともに形成される遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。
【０４７５】
「医薬として許容し得る塩基付加塩」は、生物学的にも他の点でも望ましい遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基から得られる塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、無機塩としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様において使用される有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
【０４７６】
本開示の組成物は、エステル、例えば、医薬として許容し得るエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、又は他のエステルに変換することができる。
【０４７７】
組成物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、及び非経口投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
【０４７８】
化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態;治療されることになる疾病の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;並びに利用される特定の化合物又はその塩を含む、種々の因子に従って選択される。通常の技能を有する医師又は獣医師は、疾病の進行を予防するか、無効化するか、又は停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０４７９】
本開示の開示化合物の製剤化及び投与のための技法は、レミントン:調剤の科学及び実践(Remington: the Science and Practice of Pharmacy)、第19版、Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)に見出すことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物及びその医薬として許容し得る塩は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて医薬調製物中で使用される。好適な医薬として許容し得る担体としては、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。該化合物は、本明細書に記載される範囲の所望の投薬量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。
【０４８０】
本開示の組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、或いはその医薬として許容し得る塩、及び1以上の他の治療剤又はその医薬として許容し得る塩を含むことができる。本開示は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、或いはその医薬として許容し得る塩、及び1以上の治療剤又はその医薬として許容し得る塩の投与を共製剤として又は別々の製剤で提供することもでき、ここで、製剤の投与は、同時、順次、又は交互である。ある実施態様において、他の治療剤は、本開示の組成物によって治療される疾患又は疾病を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている薬剤であることができる。いくつかの実施態様において、他の治療剤は、本開示の組成物によって治療される疾患又は疾病を治療するのに有用であると当技術分野で認識されていない薬剤であることができる。いくつかの態様において、他の治療剤は、本開示の組成物に対する有益な属性を付与する薬剤(例えば、組成物の粘性に影響を及ぼす薬剤)であることができる。本開示の組成物に対する有益な属性としては、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、もしくは(IE)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と1以上の他の治療剤の組合せから生じる薬物動態学的又は薬力学的共作用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８１】
下記の治療剤は、説明目的のためのものであり、限定することを意図するものではない。本開示は、下のリストから選択される少なくとも1つの他の治療剤を含む。本開示は、本開示の組成物がその意図される機能を果たすことができるような複数の他の治療剤、例えば、2つ、3つ、4つ、又は5つの他の治療剤を含むことができる。
【０４８２】
いくつかの実施態様において、他の治療剤は、抗癌剤である。いくつかの実施態様において、抗癌剤は、ヒストン修飾に影響を及ぼす化合物、例えば、HDACインヒビター(例えば、Zolinza(登録商標)又はFarydak(登録商標))である。ある実施態様において、抗癌剤は、化学療法薬(例えば、2CdA、5-FU、6-メルカプトプリン、6-TG、Abraxane(商標)、Accutane(登録商標)、アクチノマイシン-D、Adriamycin(登録商標)、Alimta(登録商標)、Alkeran(登録商標)、全トランス型レチノイン酸、アメトプテリン、Ara-C、アザシタジン、BCNU、Blenoxane(登録商標)、Camptosar(登録商標)、CeeNU(登録商標)、クロファラビン、Clolar(商標)、Cytoxan(登録商標)、ダウノルビシン塩酸塩、DaunoXome(登録商標)、Dacogen(登録商標)、DIC、Doxil(登録商標)、Ellence(登録商標)、Eloxatin(登録商標)、Emcyt(登録商標)、エトポシドホスフェート、Etopophos(登録商標)、Fludara(登録商標)、FUDR(登録商標)、Gemzar(登録商標)、Gleevec(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、Hycamtin(登録商標)、Hydrea(登録商標)、IDamycin(登録商標)、Ifex(登録商標)、Imbruvica(登録商標)、イキサベピロン、Ixempra(登録商標)、L-アスパラギナーゼ、Leukeran(登録商標)、リポソーム性Ara-C、L-PAM、リソドレン、マホスファミド、Marqibo(登録商標)、Matulane(登録商標)、ミトラシン、マイトマイシン-C、Myleran(登録商標)、Navelbine(登録商標)、Neutrexin(登録商標)、ニロチニブ、Nipent(登録商標)、ナイトロジェンマスタード、Novantrone(登録商標)、Oncaspar(登録商標)、Panretin(登録商標)、Paraplatin(登録商標)、Platinol(登録商標)、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン20、Sandostatin(登録商標)、Targretin(登録商標)、Tasigna(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Temodar(登録商標)、TESPA、Toposar(登録商標)、Treanda(登録商標)、Trisenox(登録商標)、Valstar(登録商標)、Velban(登録商標)、Vidaza(商標)、ビンクリスチン硫酸塩、VM 26、Xeloda(登録商標)、及びZanosar(登録商標));生物製剤(例えば、アルファインターフェロン、カルメット・ゲラン桿菌、Bexxar(登録商標)、Campath(登録商標)、Ergamisol(登録商標)、エルロチニブ、Herceptin(登録商標)、インターロイキン-2、Iressa(登録商標)、レナリドマイド、Mylotarg(登録商標)、Ontak(登録商標)、Pegasys(登録商標)、Revlimid(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Tarceva(商標)、Thalomid(登録商標)、Tykerb(登録商標)、Velcade(登録商標)、及びZevalin(商標));コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、DeltaSone(登録商標)、及びDelta-Cortef(登録商標));グルココルチコイド受容体アゴニスト(例えば、Baycadron(登録商標)、Maxidex(登録商標)、Ozurdex(登録商標)、Econopred(登録商標)、Omnipred(登録商標)、又はMillipred(登録商標));ホルモン療法剤(例えば、Arimidex(登録商標)、Aromasin(登録商標)、Casodex(登録商標)、Cytadren(登録商標)、Eligard(登録商標)、Eulexin(登録商標)、Evista(登録商標)、Faslodex(登録商標)、Femara(登録商標)、Halotestin(登録商標)、Megace(登録商標)、Nilandron(登録商標)、Nolvadex(登録商標)、Plenaxis(商標)、及びZoladex(登録商標));並びに放射性医薬品(例えば、Iodotope(登録商標)、Metastron(登録商標)、Phosphocol(登録商標)、及びSamarium SM-153);免疫調節薬(例えば、Pomalyst(登録商標)、Revlimid(登録商標)、及びThalidomid(登録商標));プロテアソームインヒビター(例えば、Kyprolis(登録商標)、Ninlaro(登録商標)、及びVelcade(登録商標)); bcl-2インヒビター(例えば、Venclexta(登録商標))からなる群から選択される。
【０４８３】
例示的なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、デキサメタゾン(Baycadron(登録商標)、Maxidex(登録商標)、Ozurdex(登録商標))、メチルプレドニゾロン(Depo-Medrol(登録商標)、Solu-Medrol(登録商標))、又はプレドニゾロン(Econopred(登録商標)、Omnipred(登録商標)、Millipred(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８４】
例示的な免疫調節薬としては、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標))、及びサリドマイド(Thalidomid(登録商標));が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８５】
例示的なプロテアソームインヒビターとしては、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))及びイキサゾミブ(Ninlaro(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８６】
例示的なBcl-2インヒビターとしては、ベネトクラクス(Venclexta(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８７】
いくつかの実施態様において、他の治療剤は、アルキル化剤;抗生物質;代謝拮抗薬;解毒剤;インターフェロン;ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体; EGFRインヒビター; HER2インヒビター;ヒストンデアセチラーゼインヒビター;ホルモン剤;有糸分裂インヒビター; mTORインヒビター;マルチキナーゼインヒビター;セリン/トレオニンキナーゼインヒビター;チロシンキナーゼインヒビター; VEGF/VEGFRインヒビター;タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的化薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的もしくは酵素(例えば、キナーゼもしくはタンパク質メチルトランスフェラーゼ)のインヒビター、シチジン類似体薬物、又はwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに掲載されている任意の化学療法剤、抗腫瘍剤、もしくは抗増殖剤を含む群から選択される化学療法剤(別名、抗腫瘍剤又は抗増殖剤)である。
【０４８８】
例示的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標); Neosar(登録商標));クロランブシル(Leukeran(登録商標));メルファラン(Alkeran(登録商標));カルムスチン(BiCNU(登録商標));ブスルファン(Busulfex(登録商標));ロムスチン(CeeNU(登録商標));ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));イホスファミド(Ifex(登録商標));メクロレタミン(Mustargen);ブスルファン(Myleran(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));シスプラチン(CDDP(登録商標); Platinol(登録商標));テモゾロミド(Temodar(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標));ベンダムスチン(Treanda(登録商標));又はストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８９】
例示的な抗生物質としては、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標));リポソーム性ドキソルビシン(Doxil(登録商標));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標));リポソーム性ダウノルビシン(DaunoXome(登録商標));ダクチノマイシン(Cosmegen(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));イダルビシン(IDamycin(登録商標));プリカマイシン(Mithracin(登録商標));マイトマイシン(Mutamycin(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));又はバルルビシン(Valstar(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９０】
例示的な代謝拮抗薬としては、フルオロウラシル(Adrucil(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標));メルカプトプリン(Purinethol(登録商標));ペメトレキセド(Alimta);フルダラビン(Fludara(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));クラドリビン(Cladribine Novaplus(登録商標));クロファラビン(Clolar(登録商標));シタラビン(Cytosar-U(登録商標));デシタビン(Dacogen(登録商標));リポソーム性シタラビン(DepoCyt(登録商標));ヒドロキシウレア(Droxia(登録商標));プララトレキセート(Folotyn(登録商標));フロクスウリジン(FUDR(登録商標));ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標));フルダラビン(Oforta(登録商標));メトトレキサート(MTX(登録商標); Rheumatrex(登録商標));メトトレキサート(Trexall(登録商標));チオグアニン(Tabloid(登録商標)); TS-1、又はシタラビン(Tarabine PFS(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９１】
例示的な解毒剤としては、アミホスチン(Ethyol(登録商標))又はメスナ(Mesnex(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９２】
例示的なインターフェロンとしては、インターフェロンα-2b(Intron A(登録商標))又はインターフェロンα-2a(Roferon-A(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９３】
例示的なポリクローナル又はモノクローナル抗体としては、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));オファツムマブ(Arzerra(登録商標));ベバシズマブ(Avastin(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));パニツムマブ(Vectibix(登録商標));トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商標));イブリツモマブ(Zevalin(登録商標); In-111(登録商標); Y-90 Zevalin(登録商標));ゲムツズマブ(Mylotarg(登録商標));エクリズマブ(Mylotarg(登録商標))、又はデノスマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９４】
例示的なEGFRインヒビターとしては、ゲフィチニブ(イレッサ);ラパチニブ(Tykerb(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));パニツムマブ(Vectibix(登録商標)); PKI-166;カネルチニブ(CI-1033);マツズマブ(Emd7200)、又はEKB-569が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９５】
例示的なHER2インヒビターとしては、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、又はAC-480が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９６】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしては、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))及びパノビノスタット(Farydak(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９７】
例示的なホルモン剤としては、タモキシフェン(Soltamox; Nolvadex(登録商標));ラロキシフェン(Evista(登録商標));メゲストロール(Megace(登録商標));ロイプロリド(Lupron(登録商標); Lupron Depot(登録商標); Eligard(登録商標); Viadur(登録商標));フルベストラント(Faslodex(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));トリプトレリン(Trelstar LA(登録商標); Trelstar Depot(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));ゴセレリン(Zoladex(登録商標));ビカルタミド(Casodex(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));フルオキシメステロン(Androxy(登録商標); Halotestin(登録商標));メドロキシプロゲステロン(Provera(登録商標); Depo-Provera(登録商標));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));フルタミド(Eulexin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));デガレリクス(Firmagon(登録商標));ニルタミド(Nilandron(登録商標));アバレリクス(Plenaxis(登録商標));又はテストラクトン(Teslac(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９８】
例示的な有糸分裂インヒビターとしては、パクリタキセル(タキソール(登録商標); Onxol(登録商標); Abraxane(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ビンクリスチン(オンコビン(登録商標); Vincasar PFS(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));エトポシド(Toposar(登録商標); Etopophos(登録商標); VePesid(登録商標));テニポシド(Vumon(登録商標));イキサベピロン(Ixempra(登録商標));ノコダゾール;エポチロン;ビノレルビン(Navelbine(登録商標));カンプトテシン(CPT);イリノテカン(Camptosar(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));アムサクリン、又はラメラリンD(LAM-D)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９９】
例示的なmTORインヒビターとしては、エベロリムス(Afinitor(登録商標))もしくはテムシロリムス(Torisel(登録商標));ラパミューン、リダホロリムス;又はAP23573が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５００】
例示的なVEGF/VEGFRインヒビターとしては、ベバシズマブ(Avastin(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));スニチニブ(Sutent(登録商標));ラニビズマブ;ペガプタニブ;又はバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０１】
例示的な微小管標的化薬としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０２】
例示的なトポイソメラーゼ毒薬としては、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、及びイダルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０３】
例示的なタキサン又はタキサン誘導体としては、パクリタキセル及びドキセタキソールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０４】
例示的で一般的な化学療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤としては、アルトレタミン(Hexalen);イソトレチノイン(アキュテイン;アムネスティーム;クララビス;ソトレット);トレチノイン(Vesanoid(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));イブルチニブ(Imbruvica(登録商標));レバミソール(Ergamisol(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));プロカルバジン(Matulane);ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));デニロイキンディフチトクス(Ontak(登録商標));ポルフィマー(Photofrin(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));ベキサロテン(Targretin(登録商標));サリドマイド(Thalomid(登録商標));テムシロリムス(Torisel(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));ベルテポルフィン(Visudyn(登録商標));ミモシン(Leucenol(登録商標));(1Mテガフール−0.4M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン−1Mオキソン酸カリウム)、又はロバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０５】
さらなる態様において、他の治療剤は、化学療法剤又はサイトカイン、例えば、G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)である。
【０５０６】
またさらなる態様 において、他の治療剤は、標準的な化学療法の組合せ、例えば、限定されないが、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサート、及び5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、アドリアマイシン、及び5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシン及びシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミド)、ACTもしくはATC(アドリアマイシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセル)、リツキシマブ、Xeloda(カペシタビン)、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、TS-1(1:0.4:1のモル比のテガフール、ギメスタット、及びオタスタットカリウム)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカン、もしくはCamptosar(商標))、CHOP(シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、及びプレドニゾンもしくはプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾン、もしくはプレドニゾロン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン)、ハイパー-CVAD(多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びプレドニゾン)、又はCMFP(シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、及びプレドニゾン)であることができる。
【０５０７】
他の態様において、他の治療剤は、酵素、例えば、受容体又は非受容体キナーゼのインヒビターであることができる。受容体及び非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼ又はセリン/トレオニンキナーゼである。本明細書に記載されるキナーゼインヒビターは、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、又は抗体である。
【０５０８】
例示的なキナーゼインヒビターとしては、ベバシズマブ(VEGFを標的とする)、BIBW 2992(EGFR及びErb2を標的とする)、セツキシマブ/エルビタックス(Erb1を標的とする)、イマチニブ/グリービック(Bcr-Ablを標的とする)、トラスツズマブ(Erb2を標的とする)、ゲフィチニブ/イレッサ(EGFRを標的とする)、ラニビズマブ(VEGFを標的とする)、ペガプタニブ(VEGFを標的とする)、エルロチニブ/タルセバ(Erb1を標的とする)、ニロチニブ(Bcr-Ablを標的とする)、ラパチニブ(Erb1及びErb2/Her2を標的とする)、GW-572016/ラパチニブ二トシル酸塩(HER2/Erb2を標的とする)、パニツズマブ/ベクティビックス(EGFRを標的とする)、バンデタニブ(RET/VEGFRを標的とする)、E7080(RET及びVEGFRを含む多重標的)、ハーセプチン(HER2/Erb2を標的とする)、PKI-166(EGFRを標的とする)、カネルチニブ/CI-1033(EGFRを標的とする)、スニチニブ/SU-11464/ステント(EGFR及びFLT3を標的とする)、マツズマブ/Emd7200(EGFRを標的とする)、EKB-569(EGFRを標的とする)、Zd6474(EGFR及びVEGFRを標的とする)、PKC-412(VEGR及びFLT3を標的とする)、バラタニブ/Ptk787/ZK222584(VEGRを標的とする)、CEP-701(FLT3を標的とする)、SU5614(FLT3を標的とする)、MLN518(FLT3を標的とする)、XL999(FLT3を標的とする)、VX-322(FLT3を標的とする)、Azd0530(SRCを標的とする)、BMS-354825(SRCを標的とする)、SKI-606(SRCを標的とする)、CP-690(JAKを標的とする)、AG-490(JAKを標的とする)、WHI-P154(JAKを標的とする)、WHI-P131(JAKを標的とする)、ソラフェニブ/ネクサバール(RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、及びRETを標的とする)、ダサチニブ/スプリセル(BCR/ABL及びSrc)、AC-220(Flt3を標的とする)、AC-480(全てのHERタンパク質、「panHER」を標的とする)、モテサニブ二リン酸塩(VEGF1-3、PDGFR、及びc-kitを標的とする)、デノスマブ(RANKLを標的とし、SRCを阻害する)、AMG888(HER3を標的とする)、並びにAP24534(Flt3を含む多重標的)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０９】
例示的なセリン/トレオニンキナーゼインヒビターとしては、ラパミューン(mTOR/FRAP1を標的とする)、デフォロリムス(mTORを標的とする)、サーティカン/エベロリムス(mTOR/FRAP1を標的とする)、AP23573(mTOR/FRAP1を標的とする)、エリル/ファスジル塩酸塩(RHOを標的とする)、フラボピリドール(CDKを標的とする)、セリシクリブ/CYC202/ロスコビトリン(CDKを標的とする)、SNS-032/BMS-387032(CDKを標的とする)、ルボキシスタウリン(PKCを標的とする)、Pkc412(PKCを標的とする)、ブリオスタチン(PKCを標的とする)、KAI-9803(PKCを標的とする)、SF1126(PI3Kを標的とする)、VX-680(オーロラキナーゼを標的とする)、Azd1152(オーロラキナーゼを標的とする)、Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEKを標的とする)、SCIO-469(MAP/MEKを標的とする)、GW681323(MAP/MEKを標的とする)、CC-401(JNKを標的とする)、CEP-1347(JNKを標的とする)、及びPD 332991(CDKを標的とする)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１０】
例示的なチロシンキナーゼインヒビターとしては、エルロチニブ(タルセバ);ゲフィチニブ(イレッサ);イマチニブ(グリベック);ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(ステント);トラスツズマブ(ハーセプチン);ベバシズマブ(アバスチン);リツキシマブ(リツキサン);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(エルビタックス);パニツムマブ(ベクティビックス);エベロリムス(アフィニトール);アレムツズマブ(キャンパス);ゲムツズマブ(マイロターグ);テムシロリムス(トリセル);パゾパニブ(ヴォトリエント);ダサチニブ(スプリセル);ニロチニブ(タシグナ);バタラニブ(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220;又はAMG888が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１１】
いくつかの実施態様において、他の治療剤は、SMARCA2アンタゴニスト又はインヒビターである。例示的なSMARCA2インヒビターとしては、BMCL 2968、I-BET151、JQ1、及びPFI-3が挙げられる。例示的なSMARCA2アンタゴニストとしては、アンチセンスRNA、shRNA、siRNA、CRISPR/Cas9、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、抗体、抗体断片、及び抗体模倣物が挙げられる。
【０５１２】
本明細書で使用されるパーセンテージ及び比率は全て、別途示されない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴及び利点は、様々な例から明らかである。提供されている例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素及び方法を説明するものである。これらの例は、特許請求されている発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の要素及び方法を特定し、利用することができる。
【０５１３】
「対象」には、哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタであることができる。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【０５１４】
本明細書で使用される場合、「それを必要としている対象」は、癌又は前癌状態を有する対象である。いくつかの実施態様において、それを必要としている対象は、癌を有する。
【０５１５】
いくつかの実施態様において、それを必要としている対象は、SMARCA4突然変異と関連する障害、SMARCA4の活性もしくは機能のレベルの変化、対照レベルと比較したときのSMARCA4タンパク質発現のレベルの変化、対照レベルと比較したときのSMARCA4 mRNA発現のレベルの変化、及び/又は一般集団と比べてそのような障害を発症するリスクの増大を有する対象である。いくつかの実施態様において、SMARCA4突然変異と関連する障害は、癌である。いくつかの実施態様において、対照レベルと比較したときのSMARCA4の活性もしくは機能のレベルの変化は、減少である。いくつかの実施態様において、対照レベルと比較したときのSMARCA4タンパク質発現のレベルの変化は、減少である。いくつかの実施態様において、対照レベルと比較したときのSMARCA4 mRNA発現のレベルの変化は、減少である。いくつかの実施態様において、それを必要としている対象は、SMARCA4突然変異と関連する障害、SMARCA4の活性もしくは機能のレベルの減少、対照レベルと比較したときのSMARCA4タンパク質発現のレベルの減少、対照レベルと比較したときのSMARCA4 mRNA発現のレベルの減少、及び/又は一般集団と比べてそのような障害を発症するリスクの増大を有する対象である。
【０５１６】
いくつかの実施態様において、それを必要としている対象は、SMARCA4突然変異と関連する障害、SMARCA4の活性もしくは機能のレベルの減少、SMARCA4タンパク質発現のレベルの減少、対照レベルと比較したSMARCA4 mRNA発現のレベルの減少を有する対象、及び/又は一般集団と比べてそのような障害を発症するリスクの増大を有する対象である。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、野生型SMARCA4と比較したとき、SMARCA4突然変異を示す。いくつかの実施態様において、SMARCA4突然変異は、野生型SMARCA4と比較したときの少なくとも1つのヌクレオチドの変化である。
【０５１７】
いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、対照レベルと比較したとき、SMARCA4タンパク質発現の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、対照レベルと比較したとき、SMARCA4タンパク質発現の消失を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、対照レベルと比較したとき、SMARCA4 mRNA発現の消失を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、対照レベルと比較したとき、SMARCA4活性の減少を示す。いくつかの実施態様において、対象又は対象の細胞は、対照レベルと比較したとき、SMARCA4機能の減少を示す。
【０５１８】
いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4タンパク質発現のレベル、SMARCA4 mRNA発現のレベル、SMARCA4活性のレベル、又はSMARCA4機能のレベルである。いくつかの実施態様において、対照レベルは、ある集団に属する対象又は対象由来の細胞におけるSMARCA4タンパク質発現のレベル、SMARCA4 mRNA発現のレベル、SMARCA4活性のレベル、又はSMARCA4機能のレベルであってもよく、ここで、該レベルは、該集団で観察されるタンパク質発現、mRNA発現、SMARCA4の活性又は機能の平均レベルと同じ又はほぼ同じである。いくつかの実施態様において、対照レベルは、一般集団におけるタンパク質発現、mRNA発現、SMARCA4の活性又は機能の平均レベルと同じ又はほぼ同じであるタンパク質発現、mRNA発現、SMARCA4の活性又は機能のレベルであってもよい。いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4タンパク質発現のレベルである。いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4 mRNA発現のレベルである。いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4活性のレベルである。いくつかの実施態様において、対照レベルは、癌を有さない対象又は癌を有さない対象由来の細胞におけるSMARCA4機能のレベルである。
【０５１９】
本開示の対象には、癌もしくは前癌状態と診断されているか、癌もしくは前癌状態の症状を有するか、又は癌もしくは前癌状態を発症するリスクがある任意のヒト対象が含まれる。本開示の対象には、突然変異体SMARCA4遺伝子を発現する任意のヒト対象が含まれる。例えば、突然変異体SMARCA4は、1以上の突然変異を含み、ここで、該突然変異は、置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、挿入、もしくは転座、又は本明細書に記載されているかもしくはSMARCA4の機能の消失と関連することが当技術分野において別途知られている任意の他のSMARCA4突然変異である。
【０５２０】
それを必要としている対象は、不応性又は抵抗性癌を有していてもよい。「不応性又は抵抗性癌」は、確立された治療法に応答しない癌を意味する。癌は、治療の開始時に抵抗性がある場合もあるし、又は治療中に抵抗性になる場合もある。いくつかの実施形態において、それを必要としている対象は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態において、それを必要としている対象は、癌治療の既知の有効な療法を全て受け、失敗した。いくつかの実施形態において、それを必要としている対象は、少なくとも1つの先行療法を受けた。ある実施形態において、先行療法は、単剤療法である。ある実施形態において、先行療法は、併用療法である。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、それを必要としている対象は、以前の療法の結果として、二次癌を有する場合がある。「二次癌」は、以前の発癌療法、例えば、化学療法が原因で又は化学療法の結果として発生する癌を意味する。
【０５２２】
対象は、SMARCA4の機能もしくは発現の減少、又はSMARCA4の機能の消失を示す場合もある。
【０５２３】
いくつかの実施態様において、対象は、臨床試験への参加者である。いくつかの実施態様において、臨床試験への対象の参加の基準は、該対象又は該対象の細胞におけるSMARCA4の活性もしくは機能の減少、又はSMARCA4の機能の消失である。
【０５２４】
本明細書で使用される場合、「応答性」という用語は、「応答性のある」、「感受性のある」、及び「感受性」という用語と互換的であり、本開示の組成物が投与されたときに、対象が治療応答を示す、例えば、対象の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び/もしくは壊死を起こし、かつ/又は成長、分裂、もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語は、本開示の組成物を投与されたときに、対象が一般集団と比べて治療反応を示す、例えば、対象の腫瘍細胞又は腫瘍組織がアポトーシス及び/もしくは壊死を起こし、かつ/又は成長、分裂、もしくは増殖の低下を示す確率が高くなること又はより高いことも意味する。
【０５２５】
本明細書で使用される場合、「試料」は、対象から得られた任意の生物学的試料を意味し、これには、限定されないが、細胞、組織試料、体液(限定されないが、粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液、及び精液を含む)、腫瘍細胞、及び腫瘍組織が含まれる。好ましくは、試料は、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿、及び血清から選択される。試料は、治療又は検査中の対象によって提供されることができる。或いは、試料は、当技術分野における通常の業務に従って、医師によって取得されることができる。
【０５２６】
本明細書で使用される場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部に分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない疾病又は疾患の発症をもたらし得る無調節な増殖もしくは異常な増殖、又はその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を保有する。
【０５２７】
本明細書で使用される場合、「細胞を接触させること」は、化合物又は物質の他の組成物が細胞と直接接触しているか、又は細胞内で所望の生物学的効果を誘導するのに十分近くにある状態を指す。
【０５２８】
本明細書で使用される場合、「候補化合物」は、その化合物が、細胞、組織、システム、動物、又はヒトにおいて研究者又は臨床医が求めている所望の生物学的又は医学的応答を誘発する可能性が高いかどうかを判定するために、1以上のインビトロ又はインビボの生物学的アッセイで試験されたことがある又は試験されることになる本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。生物学的又は医学的応答は、癌の治療であることができる。生物学的又は医学的応答は、細胞増殖性障害の治療又は予防であることができる。インビトロ又はインビボの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、及び本明細書に記載されるアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療する」は、疾患、疾病、又は障害の対処を目的とした患者の管理及びケアを記載するものであり、疾患、疾病、もしくは障害の症状又は合併症を緩和するための、或いは疾患、疾病、もしくは障害を消失させるための、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の投与を含む。
【０５３０】
本開示の組成物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を用いて、疾患、疾病、又は障害を予防することもできる。本明細書で使用される場合、「予防すること」又は「予防する」は、疾患、疾病、もしくは障害の症状又は合併症の発症を低下又は消失させることを記載するものである。
【０５３１】
本明細書で使用される場合、「緩和する」という用語は、障害の兆候又は症状の重症度を減少させるプロセスを記載することを意図している。重要なことに、兆候又は症状は、消失させることなく、緩和することができる。いくつかの実施態様において、本開示の医薬組成物の投与によって、兆候又は症状は消失するが、消失は必須ではない。有効投薬量は、兆候又は症状の重症度を減少させると考えられる。例えば、複数の部位で起こり得る癌などの障害の兆候又は症状は、複数の部位のうちの少なくとも1つで癌の重症度が減少する場合、緩和される。
【０５３２】
本明細書で使用される場合、「重症度」という用語は、癌が前癌性又は良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。或いは、又はさらに、重症度は、例えば、TNM方式(国際対癌連合(International Union Against Cancer)(UICC)及び米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)により認められている)に従って、又は他の当技術分野で認められている方法によって、癌のステージを記載することを意図している。癌のステージは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、及びリンパ節転移(癌のリンパ節への広がり)などの因子に基づく、癌の程度又は重症度を指す。或いは、又はさらに、重症度は、当技術分野で認められている方法によって腫瘍グレードを記載することを意図している(国立癌研究所(National Cancer Institute)、www.cancer.govを参照)。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるかということ及び腫瘍がいかに急速に増殖し広がりそうかという観点から癌細胞を分類するのに使用されるシステムである。腫瘍グレードを決定する場合、細胞の構造及び増殖パターンを含む多くの因子が考慮される。腫瘍グレードを決定するために使用される具体的な因子は、各々の癌のタイプによって異なる。重症度は、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているということを表す、分化とも呼ばれる組織学的グレードを記載するものでもある(国立癌研究所(National Cancer Institute)、www.cancer.govを参照)。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を表す核グレードを記載するものである(国立癌研究所(National Cancer Institute)、www.cancer.govを参照)。
【０５３３】
本開示のいくつかの態様において、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、どの程度隣接組織への接着を失ったか、又はどの程度転移したかを記載するものである。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移した場所の数を記載するものである。最後に、重症度は、様々なタイプ及び場所の腫瘍を治療する困難さを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の体組織により接近しやすい癌(血液学的及び免疫学的腫瘍)、並びに従来の治療に最も抵抗性があるものが最も重度とみなされる。これらの状況においては、対象の平均余命の延長及び/又は疼痛の低下、癌性細胞の比率の減少、又は1つの系への細胞の限定、並びに癌のステージ/腫瘍グレード/組織学的グレード/核グレードの改善が癌の兆候又は症状の緩和とみなされる。
【０５３４】
本明細書で使用される場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、傷害、又は体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体に感じられる又は気付かれるものであるが、他人には容易に気付かれることができない。他人は、非医療専門家と定義される。
【０５３５】
本明細書で使用される場合、「兆候」という用語は、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。しかし、兆候は、医師、看護師、又は他の医療専門家によって確認することができるものと定義される。
【０５３６】
(癌)
「癌細胞」又は「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を呈する細胞である。任意の再現性のある測定手段を用いて、癌細胞又は前癌細胞を特定することができる。癌細胞又は前癌細胞は、組織試料(例えば、生検試料)の組織学的タイプ分類又はグレード分類によって特定することができる。癌細胞又は前癌細胞は、適切な分子マーカーの使用によって特定することができる。
【０５３７】
例示的な癌としては、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌(非黒色腫)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内メラノーマ、網膜芽腫、胆嚢癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、眼球癌、島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、腎臓癌、腎臓癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腺腫症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽腫、口内癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管、移行細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリー肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非黒色腫)、皮膚癌(黒色腫)、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器官の移行細胞癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、膣癌、外陰癌、並びにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３８】
「血液学的システムの細胞増殖性障害」は、血液学的システムの細胞が関係する細胞増殖性障害である。血液学的システムの細胞増殖性障害としては、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄球性白血病、特発性骨髄化生、及び本態性血小板血症を挙げることができる。血液学的システムの細胞増殖性障害としては、血液学的システムの細胞の過形成、異形成、及び化生を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物を用いて、本開示の血液癌又は本開示の血液学的細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療することができる。本開示の血液癌としては、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、並びにリンパ球及び皮膚起源のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病を含む)、骨髄性新生物、並びに肥満細胞新生物を挙げることができる。
【０５３９】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞が関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害としては、肺細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、肺癌、肺の前癌又は前癌状態、肺の良性増殖又は病変、及び肺の悪性増殖又は病変、並びに肺以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物を用いて、肺癌又は肺の細胞増殖性障害を治療することができる。肺癌としては、肺の全ての形態の癌を挙げることができる。肺癌としては、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を挙げることができる。肺癌としては、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌、及び中皮腫を挙げることができる。肺癌としては、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、及び神経内分泌大細胞癌を挙げることができる。肺癌としては、組織学的不均一性及び微細構造不均一性(例えば、混合細胞型)を有する肺新生物を挙げることができる。
【０５４０】
肺の細胞増殖性障害としては、肺細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、肺癌、肺の前癌状態を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、肺の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、アスベスト誘導性の過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害としては、円柱上皮と重層扁平上皮との置換、及び粘膜異形成を挙げることができる。吸入される有害な環境要因、例えば、タバコの煙及びアスベストに曝露された個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが増加している可能性がある。個体に肺の細胞増殖性障害を発症させる素因となり得る前肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、及びホジキン病を挙げることができる。
【０５４１】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は、結腸癌である。好ましくは、本開示の組成物を用いて、結腸癌又は結腸の細胞増殖性障害を治療することができる。結腸癌としては、全ての形態の結腸癌を挙げることができる。結腸癌としては、散発性及び遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌としては、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌としては、腺癌、扁平上皮細胞癌、及び腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・イェガース症候群、ターコット症候群、及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連付けることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・イェガース症候群、ターコット症候群、及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群によって生じることができる。
【０５４２】
結腸の細胞増殖性障害としては、結腸細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害としては、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫様ポリープ、及び結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害としては、腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、及び異形成によって特徴付けることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害を発症させる素因となり得る前結腸疾患としては、前結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害を発症させる素因となり得る現在の疾患としては、クローン病及び潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAP、及びDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連付けることができる。個体は、p53、ras、FAP、及びDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが上昇していることがある。
【０５４３】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞が関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓癌、膵臓の前癌又は前癌状態、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖又は病変、及び膵臓の悪性増殖又は病変、並びに膵臓以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。膵臓癌としては、全ての形態の膵臓癌が挙げられる。膵臓癌としては、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、及び漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵臓癌としては、組織学的不均一性及び微細構造不均一性(例えば、混合細胞型)を有する膵臓新生物を挙げることもできる。
【０５４４】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞が関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺癌、前立腺の前癌又は前癌状態、前立腺の良性増殖又は病変、前立腺の悪性増殖又は病変、並びに前立腺以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。
【０５４５】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞が関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の前癌又は前癌状態、皮膚の良性増殖又は病変、黒色腫、悪性黒色腫、及び皮膚の他の悪性増殖又は病変、並びに皮膚以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。
【０５４６】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞が関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の前癌又は前癌状態、卵巣の良性増殖又は病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖又は病変、並びに卵巣以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の細胞の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。
【０５４７】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞が関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害としては、乳房細胞に影響を及ぼす全ての形態の細胞増殖性障害を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害としては、乳癌、乳房の前癌又は前癌状態、乳房の良性増殖又は病変、及び乳房の悪性増殖又は病変、並びに乳房以外の体内組織及び器官における転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害としては、乳房の過形成、化生、及び異形成を挙げることができる。
【０５４８】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態であることができる。本開示の組成物を用いて、乳房の前癌状態を治療することができる。乳房の前癌状態としては、乳房の非定型過形成、乳管上皮内癌(DCIS)、腺管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉新生物形成、及び乳房のステージ0又はグレード0の増殖又は病変(例えば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌、又は上皮内癌)を挙げることができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)によって認められたTNM分類体系に従ってステージ分類することができ、この分類体系では、原発腫瘍(T)は、T0又はTisのステージに割り当てられ;かつ所属リンパ節(N)は、N0のステージに割り当てられ;かつ遠隔転移(M)は、M0のステージに割り当てられる。
【０５４９】
乳房の細胞増殖性障害は、乳癌であることができる。好ましくは、本開示の組成物を用いて、乳癌を治療することができる。乳癌としては、乳房の全ての形態の癌が挙げられる。乳癌としては、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌としては、乳房が他の腫瘍、例えば、リンパ腫、肉腫、又は黒色腫に侵されている癌を挙げることができる。乳癌としては、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢胞肉腫、乳房の血管肉腫、及び乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌としては、ステージI、II、IIIA、IIIB、IIIC、及びIV乳癌を挙げることができる。乳房の乳管癌としては、浸潤性癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、並びにコメド、粘液性(コロイド)、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様、乳頭状、硬性、及び管状からなる群から選択される組織学的タイプを有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌としては、上皮内成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性小葉癌、及び浸潤性小葉癌を挙げることができる。乳癌としては、パジェット病、腺管内癌を伴うパジェット病、及び浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌としては、組織学的不均一性及び微細構造不均一性(例えば、混合細胞型)を有する乳房新生物を挙げることができる。
【０５５０】
好ましくは、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を用いて、乳癌を治療することができる。治療されることになる乳癌としては、家族性乳癌を挙げることができる。治療されることになる乳癌としては、散発性乳癌を挙げることができる。治療されることになる乳癌は、男性対象において生じ得る。治療されることになる乳癌は、女性対象において生じ得る。治療されることになる乳癌は、閉経前女性対象又は閉経後女性対象において生じ得る。治療されることになる乳癌は、30歳以上の対象又は30歳未満の対象において生じ得る。治療されることになる乳癌は、50歳以上の対象、又は50歳未満の対象において生じている。治療されることになる乳癌は、70歳以上の対象、又は70歳未満の対象において生じ得る。
【０５５１】
治療されることになる乳癌をタイプ分類して、BRCA1、BRCA2、又はp53の家族性突然変異又は自然突然変異を同定することができる。治療されることになる乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有するか、HER2/neuを過剰発現するか、又は低レベル、中レベル、もしくは高レベルのHER2/neu発現を有するものにタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮成長因子受容体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29、及びc-Metからなる群から選択されるマーカーについてタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、ER-不明、ER-高、又はER-低にタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、ER-陰性又はER-陽性にタイプ分類することができる。乳癌のER-タイプ分類は、任意の再現性のある手段によって行うことができる。乳癌のER-タイプ分類は、Onkologie 27: 175-179(2004)に記載されている通りに行うことができる。治療されることになる乳癌は、PR-不明、PR-高、又はPR-低にタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、PR-陰性又はPR-陽性にタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、受容体陽性又は受容体陰性にタイプ分類することができる。治療されることになる乳癌は、CA 15-3もしくはCA 27-29、又はその両方の血液レベルの上昇と関連するものにタイプ分類することができる。
【０５５２】
治療されることになる乳癌としては、乳房の限局性腫瘍を挙げることができる。治療されることになる乳癌としては、陰性センチネルリンパ節(SLN)生検と関連している乳房の腫瘍を挙げることができる。治療されることになる乳癌としては、陽性センチネルリンパ節(SLN)生検と関連している乳房の腫瘍を挙げることができる。治療されることになる乳癌としては、1以上の陽性腋窩リンパ節と関連している乳房の腫瘍を挙げることができ、この場合、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法によってステージ分類されている。治療されることになる乳癌としては、節陰性状態(例えば、節陰性)又は節陽性状態(例えば、節陽性)を有するとタイプ分類されている乳房の腫瘍を挙げることができる。治療されることになる乳癌としては、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。治療されることになる乳癌は、骨、肺、肝臓、又は脳からなる群から選択される場所に転移したと分類することができる。治療されることになる乳癌は、転移性、限局性、局部、局所-局部、局所進行性、遠位、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断、再発性、及び手術不可能からなる群から選択される特徴に従って分類することができる。
【０５５３】
本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を用いて、一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象において、乳房の細胞増殖性障害を治療もしくは予防するか、又は乳癌を治療もしくは予防することができる。一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象は、乳癌の家族歴又は個人歴を有する女性対象である。一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象は、BRCA1もしくはBRCA2、又はその両方の生殖系列突然変異又は自然突然変異を有する女性対象である。一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象は、乳癌の家族歴及びBRCA1もしくはBRCA2、又はその両方の生殖系列突然変異又は自然突然変異を有する女性対象である。一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象は、30歳を超えた、40歳を超えた、50歳を超えた、60歳を超えた、70歳を超えた、80歳を超えた、又は90歳を超えた女性である。一般集団と比べて乳癌を発症するリスクの増大を有する対象は、乳房の非定型過形成、乳管上皮内癌(DCIS)、腺管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉新生物形成、又は乳房のステージ0の増殖もしくは病変(例えば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌、又は上皮内癌)を有する対象である。
【０５５４】
治療されることになる乳癌は、スカーフ・ブルーム・リチャードソン体系に従って、組織学的にグレード分類することができ、この体系では、乳房腫瘍は、1、2、又は3の有糸分裂カウントスコア; 1、2、又は3の核多形スコア; 1、2、又は3の細管形成スコア;及び3〜9の総スカーフ・ブルーム・リチャードソンスコアに割り当てられている。治療されることになる乳癌は、グレード1、グレード1-2、グレード2、グレード2-3、又はグレード3からなる群から選択される乳癌の治療に関する国際コンセンサスパネルに従って、腫瘍グレードに割り当てることができる。
【０５５５】
治療されることになる癌は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)のTNM分類体系に従ってステージ分類することができ、この分類体系では、腫瘍(T)は、TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、又はT4dのステージに割り当てられ;かつ所属リンパ節(N)は、NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、又はN3cのステージに割り当てられ;かつ遠隔転移(M)は、MX、M0、又はM1のステージに割り当てることができる。治療されることになる癌は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)分類に従って、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、又はステージIVにステージ分類することができる。治療されることになる癌は、AJCC分類に従って、グレードGX(例えば、グレードを評価することができない)、グレード1、グレード2、グレード3、又はグレード4とグレードに割り当てられる。治療されることになる癌は、pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、又はpN3cというAJCC病態分類(pN)に従ってステージ分類することができる。
【０５５６】
治療されることになる癌としては、直径約2センチメートル以下であることが明らかにされている腫瘍を挙げることができる。治療されることになる癌としては、直径約2〜約5センチメートルであることが明らかにされている腫瘍を挙げることができる。治療されることになる癌としては、直径約3センチメートル以上であることが明らかにされている腫瘍を挙げることができる。治療されることになる癌としては、直径5センチメートル超であることが明らかにされている腫瘍を挙げることができる。治療されることになる癌は、顕微鏡的外観により、高分化、中程度分化、低分化、又は未分化に分類することができる。治療されることになる癌は、顕微鏡的外観により、有糸分裂カウント(例えば、細胞分裂の量)又は核多形(例えば、細胞の変化)に関して分類することができる。治療されることになる癌は、顕微鏡的外観により、壊死の面積(例えば、死滅又は変性しつつある細胞の面積)に関連するものに分類することができる。治療されることになる癌は、異常な核型を有するもの、異常な染色体数を有するもの、又は見た目が異常である1以上の染色体を有するものに分類することができる。治療されることになる癌は、異数体、三倍体、四倍体であるもの、又は変化した倍数性を有するものに分類することができる。治療されることになる癌は、染色体転座、又は染色体全体の欠失もしくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複、もしくは増幅の領域を有するものに分類することができる。
【０５５７】
いくつかの実施態様において、治療されることになる癌は、SWI/SNF複合体のメンバー、例えば、SMARCA4が、突然変異し、欠失し、及び/又は機能の消失(例えば、酵素活性の減少)を示す癌である。例えば、治療されることになる癌は、SMARCA4が突然変異している癌であることができる。SMARCA4突然変異が起こる癌の非限定的な例としては、高カルシウム血症型の卵巣の小細胞癌(SCCOHT)、膀胱癌、胃癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、膠芽腫、脳腫瘍(神経膠腫、GBM)、頭頸部癌、腎臓癌、子宮癌、子宮頸癌、及び膵癌が挙げられる。
【０５５８】
治療されることになる癌は、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリー、又は画像サイトメトリーによって評価することができる。治療されることになる癌は、細胞の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％が細胞分裂の合成期(例えば、細胞分裂のS期)にあるものにタイプ分類することができる。治療されることになる癌は、低いS期分画又は高いS期分画を有するものにタイプ分類することができる。
【０５５９】
癌は、ほとんど全ての兆候又は症状を引き起こし得る疾患群である。兆候及び症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、及び癌が近くの器官又は構造にどの程度影響を及ぼすかによって決まる。癌が広がる(転移する)場合、症状は、体の様々な部分で現れることがある。
【０５６０】
癌を治療することにより、腫瘍体積が低下し得る。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のその大きさと比べて、5％以上低下し;より好ましくは、腫瘍体積は10％以上低下し;より好ましくは、20％以上低下し;より好ましくは、30％以上低下し;より好ましくは、40％以上低下し;一層より好ましくは、50％以上低下し;最も好ましくは、75％超、又はそれより大きく低下する。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。
【０５６１】
癌を治療することにより、腫瘍の数が減少し得る。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比べて、5％以上低下し;より好ましくは、腫瘍数は、10％以上低下し;より好ましくは、20％以上低下し;より好ましくは、30％以上低下し;より好ましくは、40％以上低下し;一層より好ましくは、50％以上低下し;最も好ましくは、75％超低下する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼又は特定の倍率で見える腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又は50倍である。
【０５６２】
癌を治療することにより、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移病変の数が減少し得る。好ましくは、治療後、転移病変の数は、治療前の数と比べて、5％以上低下し;より好ましくは、転移病変の数は、10％以上低下し;より好ましくは、20％以上低下し;より好ましくは、30％以上低下し;より好ましくは、40％以上低下し;一層より好ましくは、50％以上低下し;最も好ましくは、75％超低下する。転移病変の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼又は特定の倍率で見える転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又は50倍である。
【０５６３】
癌を治療することにより、治療した対象の集団の平均生存期間が担体を単独投与した集団と比較して延長され得る。好ましくは、平均生存期間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による治療の開始後の平均生存期間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期間を計算することにより測定することもできる。
【０５６４】
癌を治療することにより、治療した対象の集団の平均生存期間が未治療対象の集団と比較して延長され得る。好ましくは、平均生存期間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による治療の開始後の平均生存期間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期間を計算することにより測定することもできる。
【０５６５】
癌を治療することにより、治療した対象の集団の平均生存期間が、本開示の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して延長され得る。好ましくは、平均生存期間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による治療の開始後の平均生存期間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について、活性化合物による初回治療の終了後の平均生存期間を計算することにより測定することもできる。
【０５６６】
癌を治療することにより、治療した対象の集団の死亡率が担体を単独投与した集団と比較して減少し得る。癌を治療することにより、治療した対象の集団の死亡率が未治療集団と比較して減少し得る。癌を治療することにより、治療した対象の集団の死亡率が、本開示の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して減少し得る。好ましくは、死亡率は、2％超;より好ましくは、5％超;より好ましくは、10％超;最も好ましくは、25％超減少する。治療した対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の死亡率の減少は、例えば、集団について、活性化合物による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について、活性化合物による初回治療の終了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定することもできる。
【０５６７】
癌を治療することにより、腫瘍の成長率が減少し得る。好ましくは、治療後、腫瘍の成長率は、治療前の数と比べて、少なくとも5％低下し;より好ましくは、腫瘍の成長率は少なくとも10％低下し;より好ましくは、少なくとも20％低下し;より好ましくは、少なくとも30％低下し;より好ましくは、少なくとも40％低下し;より好ましくは、少なくとも50％低下し;一層より好ましくは、少なくとも50％低下し;最も好ましくは、少なくとも75％低下する。腫瘍の成長率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の成長率は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化により測定することができる。
【０５６８】
癌を治療することにより、腫瘍の再増殖が減少し得る。好ましくは、治療後、腫瘍の再増殖は、5％未満であり;より好ましくは、腫瘍の再増殖は、10％未満であり;より好ましくは、20％未満であり;より好ましくは、30％未満であり;より好ましくは、40％未満であり;より好ましくは、50％未満であり;一層より好ましくは、50％未満であり;最も好ましくは、75％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、例えば、治療後に生じた事前の腫瘍の縮小後に、腫瘍の直径の増加を測定することにより測定される。腫瘍の再増殖の抑制は、治療を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０５６９】
細胞増殖性障害を治療又は予防することにより、細胞増殖率が低下し得る。好ましくは、治療後、細胞増殖率は、少なくとも5％低下し;より好ましくは、少なくとも10％低下し;より好ましくは、少なくとも20％低下し;より好ましくは、少なくとも30％低下し;より好ましくは、少なくとも40％低下し;より好ましくは、少なくとも50％低下し;一層より好ましくは、少なくとも50％低下し;最も好ましくは、少なくとも75％低下する。細胞増殖率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、組織試料中の単位時間当たりの分裂細胞の数を測定することにより測定してもよい。
【０５７０】
細胞増殖性障害を治療又は予防することにより、増殖している細胞の比率が低下し得る。好ましくは、治療後、増殖している細胞の比率は、少なくとも5％;より好ましくは、少なくとも10％;より好ましくは、少なくとも20％;より好ましくは、少なくとも30％;より好ましくは、少なくとも40％;より好ましくは、少なくとも50％;一層より好ましくは、少なくとも50％;最も好ましくは、少なくとも75％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、例えば、非分裂細胞の数と比較した組織試料中の分裂細胞の数を定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
【０５７１】
細胞増殖性障害を治療又は予防することにより、細胞増殖の部位又は領域の大きさが減少することがある。好ましくは、治療後、細胞増殖の部位又は領域の大きさは、治療前のその大きさと比べて、少なくとも5％低下し;より好ましくは、少なくとも10％低下し;より好ましくは、少なくとも20％低下し;より好ましくは、少なくとも30％低下し;より好ましくは、少なくとも40％低下し;より好ましくは、少なくとも50％低下し;一層より好ましくは、少なくとも50％低下し;最も好ましくは、少なくとも75％低下する。細胞増殖の部位又は領域の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖の部位又は領域の大きさは、細胞増殖の部位又は領域の直径又は幅として測定することができる。
【０５７２】
細胞増殖性障害を治療又は予防することにより、異常な外観又は形態を有する細胞の数又は比率が低下し得る。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞数は、治療前のその大きさと比べて、少なくとも5％低下し;より好ましくは、少なくとも10％低下し;より好ましくは、少なくとも20％低下し;より好ましくは、少なくとも30％低下し;より好ましくは、少なくとも40％低下し;より好ましくは、少なくとも50％低下し;一層より好ましくは、少なくとも50％低下し;最も好ましくは、少なくとも75％低下する。異常な細胞外観又は形態は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば、倒立型組織培養顕微鏡を用いる顕微鏡観察により測定することができる。異常な細胞形態は、核多形の形を取ることができる。
【０５７３】
本明細書で使用される場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団よりも高い頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であることができる。好ましくは、本開示の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物は、癌又は前癌細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的(例えば、標的ヘリカーゼ、例えば、SMARCA2)を調節するが、別の分子標的(例えば、異なるヘリカーゼ、又は非ヘリカーゼ酵素、例えば、SMARCA2 ATPアーゼインヒビターの場合、異なるヘリカーゼのATPアーゼ活性、又はATPアーゼ活性を有する異なるタンパク質)を顕著には調節しないように選択的に作用する。本開示の組成物、例えば、SMARCA2インヒビター及び1以上の他の治療剤、例えば、プレドニゾンを含む組成物は、分子標的(例えば、標的ヘリカーゼ)の活性を調節することができる。調節することは、分子標的の活性を刺激又は阻害することを指す。好ましくは、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、該化合物が存在しないことだけを除いて同じ条件下の分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも2倍刺激又は阻害する場合、該化合物は、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、該化合物が存在しないことだけを除いて同じ条件下の分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激又は阻害する場合、該化合物は、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロ又はインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ又はDNA結合アッセイによりインビトロで測定することができるし、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによりインビボで測定することができる。
【０５７４】
本開示の組成物、例えば、SMARCA2インヒビター及び1以上の他の治療剤、例えば、プレドニゾンを含む組成物は、分子標的(例えば、標的ヘリカーゼ)の活性を調製することができる。調節することは、分子標的の活性を刺激又は阻害することを指す。好ましくは、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、該化合物が存在しないことだけを除いて同じ条件下の分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも2倍刺激又は阻害する場合、該化合物は、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、該化合物が存在しないことだけを除いて同じ条件下の分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激又は阻害する場合、該化合物は、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロ又はインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ又はDNA結合アッセイによりインビトロで測定することができるし、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによりインビボで測定することができる。
【０５７５】
本開示の組成物は、化合物の添加により、分子標的の活性が、該化合物が存在しないことだけを除いて同じ条件下の分子標的の活性と比べて、10％を超えて刺激又は阻害されない場合、分子標的の活性を顕著には調節しない。
【０５７６】
本開示の組成物を細胞又はそれを必要としている対象に投与することにより、対象となるヘリカーゼの活性が調節(すなわち、刺激又は阻害)され得る。
【０５７７】
本開示の化合物、例えば、SMARCA2インヒビター及び1以上の他の治療剤、例えば、プレドニゾンを含む組成物を細胞又はそれを必要としている対象に投与することにより、細胞内標的(例えば、基質)の活性が調節(すなわち、刺激又は阻害)される。限定されないが、ヘリカーゼを含む、いくつかの細胞内標的を、本開示の化合物で調節することができる。
【０５７８】
活性化とは、組成物(例えば、タンパク質又は核酸)を所望の生物学的機能を果たすのに好適な状態に置くことを指す。活性化されることができる組成物は、不活性化状態も有する。活性化された組成物は、阻害性の生物学的機能もしくは刺激性の生物学的機能、又はその両方を有することができる。
【０５７９】
上昇とは、組成物(例えば、タンパク質又は核酸)の所望の生物活性の増大を指す。上昇は、組成物の濃度の増加によって起きることができる。
【０５８０】
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1以上の機能に対する刺激性もしくは阻害性の効果、又はその両方を有することができる。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも2つの組成物、好ましくは、タンパク質から構成され、これらはどちらも、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1以上のメンバーの活性化によって活性化されることができる。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
【０５８１】
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイントレギュレーター」は、少なくとも一部、細胞周期チェックポイントの調節において機能することができる組成物を指す。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、細胞周期チェックポイントを含む1以上の機能に対する刺激性もしくは阻害性効果又はその両方を有することができる。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、タンパク質であっても、タンパク質でなくてもよい。
【０５８２】
癌又は細胞増殖性障害を治療することにより、細胞死が起こり得、好ましくは、細胞死により、ある集団における細胞の数が少なくとも10％減少する。より好ましくは、細胞死は、少なくとも20％の減少;より好ましくは、少なくとも30％の減少;より好ましくは、少なくとも40％の減少;より好ましくは、少なくとも50％の減少;最も好ましくは、少なくとも75％の減少を意味する。集団における細胞の数は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団における細胞の数は、蛍光活性化細胞選別(FACS)、免疫蛍光顕微鏡法、及び光学顕微鏡法により測定することができる。細胞死を測定する方法は、Liらの文献、Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003に示されている通りである。いくつかの態様において、細胞死は、アポトーシスにより起こる。
【０５８３】
好ましくは、本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量は、正常な細胞に対して、あまり細胞毒性がない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞の10％より多くで細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は、正常な細胞に対して、あまり細胞毒性がない。治療有効量の化合物の投与により、細胞死が正常な細胞の10％より多くで誘導されない場合、治療有効量の化合物は、正常な細胞の生存率にあまり影響を及ぼさない。いくつかの態様において、細胞死は、アポトーシスによって起こる。
【０５８４】
本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させることにより、癌細胞で細胞死を選択的に誘導又は活性化することができる。それを必要としている対象に、本開示の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することにより、癌細胞で細胞死を選択的に誘導又は活性化することができる。本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させることにより、細胞増殖性障害に影響を受けた1以上の細胞で細胞死を選択的に誘導することができる。好ましくは、それを必要としている対象に、本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することにより、細胞増殖性障害に影響を受けた1以上の細胞で細胞死が選択的に誘導される。
【０５８５】
本開示は、本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている対象に投与することにより、癌を治療又は予防する方法に関するものであり、ここで、本開示の組成物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することにより、以下の1つ又は複数:細胞周期の1以上の期(例えば、G1、G1/S、G2/M)での細胞の蓄積、又は細胞老化の誘導、又は腫瘍細胞分化の促進による癌細胞増殖の予防;正常細胞における相当量の細胞死を伴わない、細胞毒性、ネクローシス、又はアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、治療指数が少なくとも2の動物における抗腫瘍活性がもたらされる。本明細書で使用される場合、「治療指数」は、最大耐用量を有効用量で除した値である。
【０５８６】
本開示は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物の合成のための方法を提供する。本開示は、以下のスキーム及び実施例に示されているスキームによる本開示の様々な開示化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
【０５８７】
本説明の全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む(including)、又は含む(comprising)と記載されている場合、組成物はまた、記載された成分から本質的になるか、又は記載された成分からなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む(including)、又は含む(comprising)と記載されている場合、該プロセスはまた、記載されたプロセス工程から本質的になるか、又は記載されたプロセス工程からなる。さらに、本発明が操作可能であり続ける限り、工程の順序又は特定の行為を行う順序は重要ではないことが理解されるべきである。さらに、2以上の工程又は行為を同時に実施することができる。
【０５８８】
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、それゆえ、置換された様々な出発材料を使用することができる。このプロセスは、概して、全体的なプロセスの終了時又は終了間近に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、該化合物をその医薬として許容し得る塩へとさらに変換することが望ましい場合がある。
【０５８９】
本開示の化合物は、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、又は容易に調製される中間体から、当業者に公知であるか、又は本明細書における教示に照らして当業者には明らかであるかのいずれかの標準的合成法及び手順を利用することにより、種々の方法で調製することができる。有機分子及び官能基の変換及び操作のための標準的合成法及び手順は、関連する科学文献又は当技術分野の標準的な教科書から得ることができる。いずれか1つ又はいくつかの出典に限定されないが、古典的教科書、例えば、引用により本明細書中に組み込まれる、Smith, M. B.、March, J.の文献、マーチの先端有機化学:反応、機構、及び構造(March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)、第5版、John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W.、Wuts, P.G. M.の文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larockの文献、包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publishers(1989); L. Fieser及びM. Fieserの文献、フィーザー夫妻の有機合成試薬(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)、John Wiley and Sons(1994);及びL. Paquette編、有機合成用試薬の百科事典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)、John Wiley and Sons(1995)は、当業者に公知の有機合成の有用かつ認識された参考教科書である。合成法の以下の説明は、説明のために設計され、本開示の化合物の調製のための一般的手順を限定するものではない。
【０５９０】
本開示の化合物は、当業者によく知られている種々の方法によって好都合に調製することができる。本明細書に記載される式のいずれかを有する本開示の化合物は、下のスキーム1〜6に例示されている手順に従って、市販の出発材料又は文献手順を用いて調製することができる出発材料から調製することができる。別途、規定されない限り、スキーム1〜6の特定の変数(例えば、R1、R2、R5、及びA)は、本明細書に記載されるいずれかの式に定義されている通りである。
【０５９１】
当業者は、本明細書に記載される反応シークエンス及び合成スキームの間、保護基の導入及び除去などの特定の工程の順序を変更することができることに留意するであろう。
【０５９２】
当業者は、特定の基が、保護基の使用によって、反応条件からの保護を必要とし得ることを認識しているであろう。保護基を用いて、分子中の類似の官能基を区別することもできる。保護基のリスト並びにこれらの基の導入及び除去方法は、Greene, T.W.、Wuts, P.G. M.、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley & Sons: New York, 1999に見出すことができる。
【０５９３】
好ましい保護基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【０５９４】
ヒドロキシル部分については: TBS、ベンジル、THP、Ac
【０５９５】
カルボン酸については:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
【０５９６】
アミンについては: Cbz、BOC、DMB
【０５９７】
ジオールについては: Ac(×2)、TBS(×2)、又はまとめると、アセトニド
【０５９８】
チオールについては: Ac
【０５９９】
ベンゾイミダゾールについては: SEM、ベンジル、PMB、DMB
【０６００】
アルデヒドについては:ジ-アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタール又はジエチルアセチル。
【０６０１】
本明細書に記載される反応スキームにおいて、複数の立体異性体が産生され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から産生され得る全てのあり得る立体異性体を意味することが理解される。当業者は、1つの異性体を優先的に生じさせるために反応を最適化することができるか、又は単一の異性体を産生するために新しいスキームを考案することができることを認識しているであろう。混合物が産生される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC、又は分取SFCなどの手法を用いて、異性体を分離することができる。
【０６０２】
以下の略語は、本明細書の全体を通じて使用され、以下に定義されている:
【０６０３】
ACN  アセトニトリル
【０６０４】
Ac  アセチル
【０６０５】
AcOH  酢酸
【０６０６】
AlCl3  塩化アルミニウム
【０６０７】
BINAP  (2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)
【０６０８】
t-BuOK  カリウム t-ブトキシド
【０６０９】
tBuONa又はt-BuONa  ナトリウム t-ブトキシド
【０６１０】
br  ブロード
【０６１１】
BOC  tert-ブトキシカルボニル
【０６１２】
Cbz  ベンジルオキシカルボニル
【０６１３】
CDCl3CHCl3  クロロホルム
【０６１４】
CH2Cl2  ジクロロメタン
【０６１５】
CH3CN  アセトニトリル
【０６１６】
CsCO3  炭酸セシウム
【０６１７】
CH3NO3  ニトロメタン
【０６１８】
d  二重線
【０６１９】
dd  二重線の二重線
【０６２０】
dq  四重線の二重線
【０６２１】
DCE  1,2ジクロロエタン
【０６２２】
DCM  ジクロロメタン
【０６２３】
Δ  熱
【０６２４】
δ  化学シフト
【０６２５】
DIEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
【０６２６】
DMB  2,4ジメトキシベンジル
【０６２７】
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド 
【０６２８】
DMSO  ジメチルスルホキシド
【０６２９】
DMSO-d6  重水素化ジメチルスルホキシド
【０６３０】
EA又はEtOAc  酢酸エチル
【０６３１】
ES  エレクトロスプレー
【０６３２】
Et3N  トリエチルアミン
【０６３３】
equiv  当量
【０６３４】
g  グラム
【０６３５】
g  重力の単位で表される相対遠心力(RCF)
【０６３６】
h  時間
【０６３７】
HATU  ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
【０６３８】
H2O  水
【０６３９】
HCl  塩化水素又は塩酸
【０６４０】
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
【０６４１】
Hz  ヘルツ
【０６４２】
IPA  イソプロピルアルコール
【０６４３】
i-PrOH  イソプロピルアルコール
【０６４４】
J  NMR結合定数
【０６４５】
K2CO3  炭酸カリウム
【０６４６】
HI  ヨウ化カリウム
【０６４７】
KCN  シアン化カリウム
【０６４８】
LCMS又はLC-MS  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
【０６４９】
M  モル濃度
【０６５０】
m  多重線
【０６５１】
mg  ミリグラム
【０６５２】
MHz  メガヘルツ
【０６５３】
mL  ミリリットル
【０６５４】
mm  ミリメートル
【０６５５】
mmol  ミリモル
【０６５６】
mol  モル
【０６５７】
[M+1]  分子イオン＋1質量単位
【０６５８】
m/z  質量/電荷比
【０６５９】
m-CPBA  メタ-クロロ過安息香酸
【０６６０】
MeCN  アセトニトリル
【０６６１】
MeOH  メタノール
【０６６２】
MeI  ヨウ化メチル
【０６６３】
min  分
【０６６４】
μm  ミクロン
【０６６５】
MsCl  塩化メシル
【０６６６】
MW  マイクロ波照射
【０６６７】
N  規定
【０６６８】
Na2SO4  硫酸ナトリウム
【０６６９】
NH3  アンモニア
【０６７０】
NaBH(AcO)3  水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
【０６７１】
NaI  ヨウ化ナトリウム
【０６７２】
Na2SO4  硫酸ナトリウム
【０６７３】
NH4Cl  塩化アンモニウム
【０６７４】
NH4HCO3  重炭酸アンモニウム
【０６７５】
nm  ナノメートル
【０６７６】
NBS  N-ブロモスクシンイミド
【０６７７】
NMP  N-メチルピロリジノン
【０６７８】
NMR  核磁気共鳴
【０６７９】
Pd(OAc)2  酢酸パラジウム(II)
【０６８０】
Pd/C  パラジウム炭
【０６８１】
Pd2(dba)3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
【０６８２】
PMB  パラメトキシベンジル
【０６８３】
ppm  百万分率
【０６８４】
POCl3  塩化ホスホリル
【０６８５】
prep-HPLC  分取高速液体クロマトグラフィー
【０６８６】
PTSA  パラ-トルエンスルホン酸
【０６８７】
p-TsOH  パラ-トルエンスルホン酸
【０６８８】
RT  保持時間
【０６８９】
rt  室温
【０６９０】
s  一重線
【０６９１】
t  三重線
【０６９２】
t-BuXPhos  2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
【０６９３】
TEA  トリエチルアミン
【０６９４】
TFA  トリフルオロ酢酸
【０６９５】
TfO  トリフレート
【０６９６】
THP  テトラヒドロピラン
【０６９７】
TsOH  トシル酸
【０６９８】
UV  紫外線
【０６９９】
(スキーム1)
【化３１】
2021532181.tif 000115
スキーム1は、一般的な経路による本明細書に開示される化合物のピリドン-カルボキサミド部分の合成を示している。ピリジン-2-オール(A1)を、標準的な窒化条件下、例えば、硝酸(HNO3)と硫酸(H2SO4)の混合物を用いて、5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(A2)に変換し、その後、塩基(例えば、NaH、DMF)の存在下で、アルキル化すると、N-アルキル化5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(A3)が得られる。A3を、標準的な還元試薬(例えば、Fe/NH4Cl/MeOH-H2O)を用いて、5-アミノ-ピリジン-2(1H)-オン(A4)に還元する。例えば、三級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、TEA; N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DIEA)の存在下で、カルボニルクロリド(Q=Cl)を、又はカップリング試薬(例えば、アザベンゾトリアゾールテトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU)の存在下で、カルボン酸(Q＝OH)を用いて、アミドカップリングすると、化合物(A5)が得られる。
【０７００】
(スキーム2)
【化３２】
2021532181.tif 000116
スキーム2は、R2がNR5'R5又はOR5である場合の化合物のピリドン-カルボキサミド部分の合成を示している。5-ニトロピリジン-2(1H)-オンB3を、スキーム1に記載されている工程1及び工程2に従って得る。B3と、触媒(例えば、Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3/ジオキサン)の存在下のアミンとの、又は触媒(例えば、CuI/t-BuOLi)の存在下のアルコール(R5ZH)との反応により、中間体B4が得られる。工程4及び工程5は、スキーム1の工程3及び工程4と同じである。
【０７０１】
(スキーム3)
【化３３】
2021532181.tif 000117
スキーム3は、一般的な経路による、シアノ基を含有するA-COOH中間体の例示的な合成を示している。例えば、4-ハロヘテロアリール-2-カルボン酸(C1)を、好適な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、DMF)中、臭素化試薬(例えば、N-ブロモスクシンイミド、NBS)を用いて臭素化する。得られる5-ブロモ-4-ハロヘテロアリール-2-カルボン酸(C2)を、適当な溶媒(例えば、DMF)中、カップリング触媒(例えば、Pd(PPh3)4)を用いて、シアン化亜鉛(Zn(CN)2)と反応させると、5-シアノ-4-ハロヘテロアリール-2-カルボン酸(C3)が得られる。
【０７０２】
(スキーム4)
【化３４】
2021532181.tif 000118
スキーム4は、一般的な経路によるA-COOH中間体の合成を示している。例えば、5-ハロヘテロアリール-2-カルボキシレート(D1)を、好適な溶媒(例えば、CH3CN)中、フッ素化試薬(例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、Selectfluor(商標))を用いてフッ素化する。得られる5-ハロ-4-フルオロヘテロアリール-2-カルボキシレート(D2)を、適当な溶媒(例えば、THF/H2O)中、好適な試薬(例えば、水酸化リチウム)を用いて、5-ハロ-4-フルオロヘテロアリール-2-カルボン酸(D3)に加水分解する。
【０７０３】
(スキーム5)
【化３５】
2021532181.tif 000119
スキーム5は、一般的な経路によるA-COOH中間体の合成を示している。例えば、ヘテロアリール(E1)を、CO2及び好適な塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド、LDA)を用いてカルボキシル化すると、ヘテロアリールカルボン酸(E2)が得られる。
【０７０４】
(スキーム6)
【化３６】
2021532181.tif 000120
スキーム6は、Aがチアゾールである場合のA-COOH中間体の合成を示している。例えば、アミド(F1)を、適当な加硫試薬(例えば、P2S5)を用いて、チオアミド(F2)に変換する。その後、F2を、適当な溶媒(例えば、tert-ブタノール)中、エチル 2-クロロ-3-オキソプロパノエートと反応させると、エチルチアゾール-5-カルボキシレート(F3)が得られる。F3を、適当な溶媒(例えば、エタノール)中、好適な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いて加水分解すると、チアゾール-5-カルボン酸(E4)が得られる。
【０７０５】
(スキーム7)
【化３７】
2021532181.tif 000121
スキーム7は、A-COOH中間体にハロゲン置換基を導入する方法を示している。例えば、ヘテロアリール-2-カルボン酸(G1)を、適当な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、DMF)中、適当な薬剤(例えば、N-クロロスクシンイミド、NCS)を用いて、ハロゲン化すると、5-ハロ-ヘテロアリール-2-カルボン酸(G2)が得られる。
【０７０６】
(スキーム8)
【化３８】
2021532181.tif 000122
スキーム8は、A-COOH中間体を、一般的な経路に従って、本明細書における化合物のピリドンカルボキサミド部分にカップリングする方法を示している。例えば、ヘテロアリール-2-カルボン酸(H1)を、適当な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、DMF)中、カップリング試薬(例えば、アザベンゾトリアゾールテトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU)及び適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、TEA; N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DIEA)の存在下、5-アミノピリジン-2(1H)-オン(H2)と反応させると、所望の化合物(H3)が得られる。
【０７０７】
(スキーム9)
【化３９】
2021532181.tif 000123
スキーム9は、アルキニル連結基を本明細書における化合物と結合させる方法を示している。例えば、4-ブロモ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ヘテロアリール-2-カルボキサミド(I1)を、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、適当な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、DMSO)(I3)中で、適当な触媒(例えば、パラジウム触媒、例えば、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム及び銅触媒、例えば、CuI)を用いる標準的なクロスカップリング反応(例えば、薗頭カップリング)により、エチニル化合物(I2)と反応させる。
【０７０８】
(スキーム10)
【化４０】
2021532181.tif 000124
スキーム10は、アリール又はアルキニル連結基を本明細書における化合物に結合させる方法を示している。例えば、N-(5-ハロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ヘテロアリール-2-カルボキサミド(K1)を、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、適当な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、DMSO)中で、適当な触媒(例えば、パラジウム触媒、例えば、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム及び銅触媒、例えば、CuI)を用いる標準的なクロスカップリング反応(例えば、薗頭又は鈴木カップリング)により、アルキニル化合物又はボロン酸アリールと反応させると、所望の化合物(K2)が得られる。
【０７０９】
(スキーム11)
【化４１】
2021532181.tif 000125
スキーム11は、トリフルオロメチル基を本明細書における化合物に結合させる方法を示している。例えば、5-ヨードヘテロアリール-2-カルボキシレート(L1)を、適当な溶媒(例えば、DMF/HMPA)中、適当な触媒(例えば、銅触媒、例えば、CuI)を用いて、トリフルオロメチル化剤(例えば、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロジメチリデン-λ6-スルファニル)アセテート)と反応させると、所望の化合物(L2)が得られる。
【０７１０】
(スキーム12)
【化４２】
2021532181.tif 000126
スキーム11は、置換アルキル基を本明細書における化合物に結合させる方法を示している。例えば、ヘテロアリール-2-カルボキシレート(M1)を、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ACN)中、適当な触媒(例えば、ルテニウム触媒、例えば、トリス(ビピリジン)ルテニウム(II)クロリド)及びN-オキシド(例えば、4-フェニルピリジン N-オキシド)及び青色光を用いて、無水物(M2)と反応させると、所望の化合物(M3)が得られる。
【０７１１】
(実施例1:)
表2、2a、2b、2c、及び2dに掲載されている化合物は、上記の一般的なスキームに示されている反応スキームによるか、又は下記の方法により合成された。
【０７１２】
(化合物82c: 4-シアノ-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドの合成)
【化４３】
2021532181.tif 000127
工程1:メチル 4-ブロモ-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレートの合成
【化４４】
2021532181.tif 000128
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100-mLの3口丸底フラスコに、THF(20.00mL)を入れ、メチル 4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(6.00g、27.14mmol、1.00当量)、LDA(2mol/L)(30.05mL、60.10mmol、2.21当量)を-78℃で滴加し、この温度で40分後、I2(7.00g、27.58mmol、1.02当量)をTHF(5mL)中に滴加した。得られた溶液を、液体窒素浴中、-78℃で2時間撹拌した。反応の進行をGCMSによりモニタリングした。反応液を5mLのH2Oによりクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)により溶解させ、20％NaHSO3水溶液(3×15 ml)により洗浄して、余分なヨウ素を除去した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、6.4g(68％)のメチル 4-ブロモ-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレートが黄色の固形物として得られた。
【化４５】
2021532181.tif 000129
【０７１３】
工程2:メチル 4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレートの合成
【化４６】
2021532181.tif 000130
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100-mLのバイアルに、DMF(9.00mL)、HMPA(9.00mL)、メチル 4-ブロモ-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレート(2.00g、5.76mmol、1.00当量)、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロジメチリデン-λ6-スルファニル)アセテート(2.36g、12.54mmol、2.18当量)、CuI(570.00mg、2.99mmol、0.52当量)、KF(1.00g、17.21mmol、2.99当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、70℃で2時間撹拌した。反応の進行をGCMSによりモニタリングした。反応液を30mLのH2Oによりクエンチし、得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を4×10mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.4g(90％)のメチル 4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレートが黄色の油状物として得られた。
【化４７】
2021532181.tif 000131
【０７１４】
工程3:メチル 4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレートの合成
【化４８】
2021532181.tif 000132
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100-mLのバイアルに、THF(5.00mL)、H2O(5.00mL)、メチル 4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレート(1.00g、3.45mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(1.20g、10.56mmol、3.00当量)、t-Buxphos Pd G3(562.00mg、0.70mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、80℃で2時間撹拌した。反応の進行をGCMSによりモニタリングした。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、800mg(98％)のメチル 4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレートが黄色の固形物として得られた。
【化４９】
2021532181.tif 000133
【０７１５】
工程4: 4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
【化５０】
2021532181.tif 000134
100-mLの3口丸底フラスコに、THF(5.00mL)、H2O(1.00mL)、メチル 4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレート(1.00g、4.25mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(140.00mg、5.84mmol、1.37当量)を入れた。得られた溶液を、水/氷浴中、0℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた混合物を濃縮した。pHをHCl(1mol/L)で5〜6に調整した。得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、600mg(63％)の4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸が黄色の固形物として得られた。LCMS(ESI): RT＝0.71分、m/z = 220[M-H]-;
【０７１６】
工程5: 4-シアノ-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドの合成
【化５１】
2021532181.tif 000135
100-mLの丸底フラスコに、DMF(5.00mL)、4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸(464.00mg、2.09mmol、1.00当量)、5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロピリジン-2-オン(490.00mg、2.55mmol、1.22当量)、DIEA(812.00mg、6.28mmol、2.99当量)、HATU(957.00mg、2.51mmol、1.20当量)を入れ、得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。反応液を20mLのH2Oによりクエンチし、得られた溶液を3×15mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を3×10mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、アセトニトリル/水(40％)を用いて、C18カラムにより精製した。これにより、233.4mg(28％)の4-シアノ-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドが白色の固形物として得られた。
【０７１７】
LCMS(ESI): RT＝1.77分、m/z＝396.1[M+H]+;
【化５２】
2021532181.tif 000136
【０７１８】
(化合物125: 4-クロロ-N-(5-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-シアノチオフェン-2-カルボキサミドの合成)
【化５３】
2021532181.tif 000137
工程1: 5-ブロモ-4-クロロチオフェン-2-カルボン酸
【化５４】
2021532181.tif 000138
10-mLの丸底フラスコに、4-クロロチオフェン-2-カルボン酸(5g、30.75mmol、1.00当量)、NBS(10g、101.69mmol、1.80当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を入れた。得られた溶液を、油浴中、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50ml)により抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(移動相:酢酸エチル/石油エーテル(1:1))に適用すると、6g(81％収率)の5-ブロモ-4-クロロチオフェン-2-カルボン酸が得られた。
【０７１９】
LCMS(ESI): RT＝0.49分、m/z＝241[M+1]+;
【化５５】
2021532181.tif 000139
【０７２０】
工程2: 4-クロロ-5-シアノチオフェン-2-カルボン酸
【化５６】
2021532181.tif 000140
20-mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-4-クロロチオフェン-2-カルボン酸(1g、4.14mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(2.5g、20.6mmol、5.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、及びPd(PPh3)4(1.25g、1.03mmol, 0.25当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中、80℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20ml)により抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、粗生成物が得られた。残渣をシリカゲルカラム(移動相:酢酸エチル/石油エーテル(1:1))に適用すると、0.6g(77％収率)の4-クロロ-5-シアノチオフェン-2-カルボン酸が白色の固形物として得られた。
【０７２１】
LCMS(ESI): RT＝0.87分、m/z＝188[M+1]+
【０７２２】
工程1a: 3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン
【化５７】
2021532181.tif 000141
10-mLの丸底フラスコに、3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(5g、28.5mmol、1.00当量)、NaH(2.2g、57mmol、2.00当量)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(10g、57mmol、2.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。その後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×40ml)により抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(移動相:酢酸エチル/石油エーテル(1:1))に適用すると、2g(46％収率)の5-アミノ-3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが白色の固形物として得られた。
【０７２３】
LCMS(ESI): RT＝0.26分、m/z＝221[M+1]+
【化５８】
2021532181.tif 000142
【０７２４】
工程2a: 5-アミノ-3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オン
【化５９】
2021532181.tif 000143
10-mLの丸底フラスコに、3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(5g、22.67mmol、1.00当量)、Fe(6.3g、113.35mmol、5.00当量)、NH4Cl(6.3g、113.35mmol、5.00当量)、メタノール(2mL)、及び水(1mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中、60℃で12時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(移動相:MeOH/DCM(1:10))に適用した。これにより、2g(46％収率)の5-アミノ-3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが白色の固形物として得られた。
【０７２５】
LCMS(ESI): (ES、m/z): RT＝0.21分、m/z＝191[M+1]+;
【化６０】
2021532181.tif 000144
【０７２６】
工程3: 4-クロロ-N-(5-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-シアノチオフェン-2-カルボキサミド(化合物125)
【化６１】
2021532181.tif 000145
10-mLの丸底フラスコに、4-クロロ-5-シアノチオフェン-2-カルボン酸(5g、26.10mmol、1.00当量)、5-アミノ-3-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(4.98g、26.10mmol、1.00当量)、HATU(11.8g、31.31mmol、1.20当量)、DIEA(16.8g、130.5mmol、5.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた溶液を5×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、2.5g(89％)の粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、10分以内にCH3CN/H2O＝20.0％をCH3CN/H2O(0.05％)＝50.0％まで増加;検出器、UV 254nmで、フラッシュ分取HPLCにより精製した。これにより、695mg(26％収率)の4-クロロ-N-[5-クロロ-1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-シアノチオフェン-2-カルボキサミドが白色の固形物として得られた。
【０７２７】
LCMS(ESI): RT＝0.49分、m/z =359.8[M+1]+;
【化６２】
2021532181.tif 000146
【０７２８】
(化合物151: 2-シアノ-N-(5-フルオロ-6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミドの合成)
【化６３】
2021532181.tif 000147
工程1: 3-フルオロ-5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オン
【化６４】
2021532181.tif 000148
100-mLの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(1.5g、9.49mmol、1.00当量)、Cs2CO3(6.2g、19.03mmol、2.01当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れ、その後、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(11g、47.39mmol、4.99当量)を滴加した。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。反応液を50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を4×50mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を酢酸エチル/石油エーテル(1:9)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.3g(57％収率)の3-フルオロ-5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが黄色の固形物として得られた。
【０７２９】
LCMS(ESI): RT＝1.74分、m/z＝241.0[M+H]+;
【０７３０】
工程2: 5-アミノ-3-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オン
【化６５】
2021532181.tif 000149
100-mLの3口丸底フラスコに、3-フルオロ-5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(400mg、1.67mmol、1.00当量)、メタノール(2.5mL)、及びラネーNi(300mg)を入れた。これに続いて、0℃で撹拌しながら、ヒドラジン水和物(1mL)を滴加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。固形物を完全に濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、180mg(51％収率)の5-アミノ-3-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが黒色の固形物として得られた。
【０７３１】
LCMS(ESI): RT＝0.80分、m/z＝211.0[M+H]+。
【０７３２】
工程3: 2-シアノ-N-(5-フルオロ-6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物151)
【化６６】
2021532181.tif 000150
8-mLのバイアルに、5-アミノ-3-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(150mg、0.71mmol、1.00当量)、2-シアノ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100mg、0.71mmol、1.00当量)、HATU(370mg、1.06mmol、1.50当量)、DIEA(254mg、2.13mmol、3.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた混合物を5mlの氷/水によりクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出した。有機層を真空下で濃縮した。120mg(85％)の粗生成物を、以下の条件:カラム、X-bridge Shield RP 18、5um、19*150mm;移動相、10mmol NH4HCO3及びCH3CNを含む水(10.0％CH3CNを2分で28.0％に上げ、10分で46.0％に上げ、1分で100.0％に上げ、1分で10.0％に下げる);検出器、UV 254nmで分取HPLCにより精製した。これにより、28.5mg(24％収率)の2-シアノ-N-[5-フルオロ-6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-が得られた。LCMS(ESI): RT＝1.54分、m/z＝346.9[M+H]+;
【化６７】
2021532181.tif 000151
【０７３３】
(化合物297: N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミドの合成)
【化６８】
2021532181.tif 000152
工程1: 3-フルオロ-5-ニトロピリジン-2-オール
【化６９】
2021532181.tif 000153
2000-mLの丸底フラスコに、80℃で撹拌しながら、発煙HNO3(150mL)の滴加により、3-フルオロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(100g、884.22mmol、1.00当量)及び濃H2SO4(700mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。反応液を5000mLの水/氷に注ぎ入れた。得られた溶液を3×2000mLの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化すると、40g(30％収率)の3-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが黄色の固形物として得られた。
【０７３４】
LCMS(ESI): RT＝0.49分、m/z =159[M+H]+;
【化７０】
2021532181.tif 000154
【０７３５】
工程2: 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン
【化７１】
2021532181.tif 000155
250-mLの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(7g、12.60mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(18.3g、37.61mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)、及び1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(24.5g、37.61mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で8時間撹拌した。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、4.7g(71％収率)の1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが黄色の油状物として得られた。
【０７３６】
LCMS(ESI): RT＝1.05分、m/z =223.0[M+H]+;
【化７２】
2021532181.tif 000156
【０７３７】
工程3: 5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロピリジン-2(1H)-オン
【化７３】
2021532181.tif 000157
50-mLの丸底フラスコに、1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(1.7g、7.65mmol、1.00当量)、Fe(4.2g、76.65mmol、10.00当量)、NH4Cl(4.1g、76.65mmol、10.00当量)、メタノール(10mL)、及び水(10mL)を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌し、25℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をMeOH/DCM(1:10)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、700mg(48％収率)の5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが褐色の油状物として得られた。
【０７３８】
LCMS(ESI): RT＝0.46分、m/z＝193.1[M+H]+;
【化７４】
2021532181.tif 000158
【０７３９】
工程4: N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物297)
【化７５】
2021532181.tif 000159
25-mLの丸底フラスコに、5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(159mg、0.83mmol、1.20当量)、HATU(210mg、0.56mmol、1.10当量)、DIEA(190mg、1.53mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、及び2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100mg、0.51mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。170mg(90％)の粗生成物を、以下の条件:カラム、C18シリカゲル;移動相、8分以内にCH3CN/H2O(0.05％TFA)＝20.0％をCH3CN/H2O(0.05％TFA)＝30.0％まで増加;検出器、UV 254nmで、フラッシュ分取HPLCにより精製した。これにより、108.6mg(44％収率)のN-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドが薄黄色の固形物として得られた。
【０７４０】
LCMS(ESI): RT＝1.66分、m/z＝372.0[M+H]+;
【化７６】
2021532181.tif 000160
【０７４１】
(化合物298: 4-クロロ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドの合成)
【化７７】
2021532181.tif 000161
工程1: 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸
【化７８】
2021532181.tif 000162
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50-mLの3口丸底フラスコに、-78℃(液体窒素/エタノール)で、1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)シクロペンタン(1g、5.794mmol、1.00当量)、THF(5mL)、及びLDA(0.31mL、6.95mmol、1.20当量)(THF中2.5mol/L)を入れた。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、その後、固体CO2(過剰)をゆっくりとかつバッチで添加した。得られた溶液を25℃でもう2時間撹拌し、その後、反応液を4mLのHCl(2mol/L)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、3×10mL飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、固形物を回収した。
【０７４２】
LCMS(ESI): RT＝1.13分、m/z＝229[M-H]+;
【化７９】
2021532181.tif 000163
【０７４３】
工程2: 4-クロロ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミド(化合物298)
【化８０】
2021532181.tif 000164
50-mLの丸底フラスコに、4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸(200mg、0.86mmol、1.00当量)、5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(199.98mg、1.04mmol、1.2当量)、HATU(428.73mg、1.12mmol、1.30当量)、DIEA(336.29mg、2.60mmol、3.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSによりモニタリングした。得られた混合物を10mlの氷/水によりクエンチした。得られた溶液を3×15mLの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(160mg; 85％)を以下の条件:カラム、XSelect CSH Prep C18 OBD カラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05％NH4HCO3)及びACN(40％相Bを7分で65％まで上げる);検出器、UVで、分取HPLCにより精製した。これにより、72mg(36％収率)の4-クロロ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドが白色の固形物として得られた。
【０７４４】
LCMS(ESI): RT＝2.439分、m/z＝405[M+H]+;
【化８１】
2021532181.tif 000165
【０７４５】
(化合物298: 4-クロロ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドの別の合成)
【化８２】
2021532181.tif 000166
工程1: メチル 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化８３】
2021532181.tif 000167
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された1-Lの3口丸底フラスコに、4-フェニルピリジン N-オキシド(58.43g、339.732mmol、2.00当量)、メチル 4-クロロチオフェン-2-カルボキシレート(30.00g、169.87mmol、1.00当量)、トリス(ビピリジン)ルテニウム(II)クロリド(108.79mg、0.170mmol、0.001当量)、ACN(300mL)、無水トリフルオロ酢酸(78.49g、373.705mmol、2.20当量)を入れた。得られた溶液を、青色光下、25℃で8時間撹拌した。固形物を完全に濾過した。得られた溶液を4×300mLの石油エーテルで抽出し、濃縮した。これにより、64g(51％)のメチル 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレートが赤色の油状物として得られた。
【０７４６】
工程2: 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸
【化８４】
2021532181.tif 000168
1-Lの3口丸底フラスコに、メチル 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシレート(64.00g、261.64mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(600mL)を入れ、得られた溶液を0℃で撹拌した。その後、水酸化リチウム(18.80g、784.92mmol、3.00当量)及びH2O(200mL)を20分間添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、25℃でもう4時間反応させておいた。得られた溶液を50mLの酢酸エチルで抽出した。該溶液のpH値をHClで4〜5に調整した。得られた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。これにより、42g(69％)の4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸が濃赤色の固形物として得られた。
【０７４７】
工程3: 4-クロロ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化８５】
2021532181.tif 000169
1-Lの丸底フラスコに、4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸(30.00g、130.10mmol、1.00当量)、5-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-フルオロピリジン-2-オン(30.00g、156.12mmol、1.20当量)、HATU(59.36g、156.12mmol、1.20当量)、DIEA(50.44g、390.30mmol、3.00当量)、DMF(288.46mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を3×1.2Lの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を2×1.2Lの水で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を水:ACN(2:3)とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、28.14g(53％)の4-クロロ-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-6-オキソピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミドが黄色の固形物として得られた。
【０７４８】
LCMS:(ES、m/z):RT=2.618分、m/z=404.95[M+H]+;
【化８６】
2021532181.tif 000170
【０７４９】
(実施例2)
(SMARCA2 ATPアーゼ及びクロマチン再構築アッセイ)
(一般的な材料)
アデノシン 5’-三リン酸二ナトリウム塩水和物(ATP)、ビシン、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ドキソルビシン、グリセロール、HEPES、NP-40、フッ化フェニルメタンスルホニル(PMSF)、Tris-HCl、Tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩溶液(TCEP)、及びTween 20は市販されていた。
【０７５０】
(基質)
ニワトリ赤血球モノヌクレオソームを、抗凝固剤中に回収された新鮮なニワトリ血液から調製し、チーズクロスに通して濾過した。濾過したニワトリ血液をバッファーA(10mM Tris-HCl、pH 7.4、10mM NaCl、3mM MgCl2)に希釈し、500gで15分間遠心分離して、赤血球を回収した。ペレットを0.3％NP-40洗剤を含有するバッファーAに再懸濁させることにより、赤血球の核を回収した。混合物を磁気棒で10分間撹拌し、4000gで10分間遠心分離した。再懸濁、撹拌、及び遠心分離をもう2回反復し、その後、最終的な核ペレットをバッファーA＋0.3％NP-40に再懸濁させ、精製まで-80℃で保存した。ヌクレオソーム精製のために、核アリコートを急速解凍し、バッファーB(10mM Tris-HCl、pH 7.4、1mM CaCl2、1mM PMSF)で5回洗浄し、2800gで10分間、遠心分離により回収した。ペレットをバッファーBに再懸濁させ、100U/mLのマイクロコッカルヌクレアーゼで、37℃で40分間処理した。反応を2mM EDTAの添加により終了させ、2800gで10分間遠心分離した。その後、ペレットを1mM EDTA及び1mM PMSFに再懸濁させることにより、核を溶解させ、混合物を22G針に4〜5回通した。その後、溶液を15,000gで20分間遠心分離し、上清を回収した。残りのペレットをもう2回シリンジに通して溶解させ、遠心分離後、上清をプールした。プールした上清をバッファーC(10mM HEPES、pH 7.5、10mM KCl、1mM EDTA、1mM PMSF、10％グリセロール)中でのサイズ排除クロマトグラフィー(GE Sephacryl S300 HR 50/100)によりさらに精製した。画分をアガロースゲル電気泳動及びSDS-PAGEにより解析し、モノヌクレオソームを含有する画分をプールし、-80℃で保存した。
【０７５１】
(分子生物学:)
全長ヒトSMARCA2アイソフォーム1(P51531)転写物クローンを、SMARCA2のSer2に直接融合したN-末端HISタグ(MGSHHHHHHHHSG)及びSMARCA2のGlu1590に直接融合したC-FLAGタグ(YKDDDDK)を組み入れたcDNAライブラリーから増幅させた。増幅した遺伝子をpFastBacI(Life Technologies)にサブクローニングした。
【０７５２】
(タンパク質発現:)
組換えバキュロウイルスを作製し、指数関数的に増殖しているSf21昆虫細胞培養物に、1.24×106細胞/mlで、MOI 0.1で感染させることにより、タンパク質過剰発現を遂行した。感染を76時間実施し、遠心分離により回収し、精製のために-80℃で保存した。
【０７５３】
(タンパク質精製:)
【０７５４】
発現された全長SMARCA2を、FLAG親和性クロマトグラフィーと、その後の陰イオン交換クロマトグラフィーにより、細胞ペーストから精製した。タンパク質を、25mM HEPES、300mM KCl、10％グリセロール、pH 7.9、1mM TCEP、及び0.01％Tween-20を含有する保存バッファー中に透析した。マイクロキャピラリーベースのゲル電気泳動を用いて、タンパク質の純度を74％と測定した。
【０７５５】
HIS-SMARCA2-FL-FLAGの予測上の翻訳が配列番号1に示されている。
【０７５６】
(SMARCA2及びSMARCA4 ATPアーゼ活性アッセイのための一般的手順)
SMARCA2又はSMARCA4 ATPアーゼアッセイは同一のものであった。SMARCA2又はSMARCA4 ATPアーゼアッセイを、使用当日に調製した、20mMビシン(pH 7.5)、10mM KCl、1mM MgCl2、1mM TCEP、0.005％BSG、及び0.002％Tween 20からなるバッファー中で実施した。100％DMSO中の化合物を3倍連続希釈して、IC50決定のための10点曲線を作成し、Echo液体ハンドラー(Labcyte)を用いて、0.2uLをポリプロピレン384-ウェルV-底プレート(Greiner)に移した。DMSO(0.2uL)を、最大シグナル対照用に、列11、12、23、24、行A〜Hに添加し、既知のDNAインターカレーターである0.2uLドキソルビシンを、最小シグナル対照用に、列11、12、23、24、行I〜Pに添加した。SMARCA2又はSMARCA4酵素(10uL)を化合物に添加し、該化合物とともに室温で30分間インキュベートしておいた。10uLのニワトリモノヌクレオソーム及びATP混合物(最終容量＝20uL)の添加により、SMARCA2又はSMARCA4ATPアーゼアッセイを開始した。アッセイ成分の最終濃度は、次の通りであった: SMARCA2又はSMARCA4は5nMであり、ATPは250uMであり、ニワトリモノヌクレオソームは10nMであり、最小シグナル対照ウェル中のドキソルビシンは50uMであり、DMSO濃度は1％であった。5uLの反応混合物を384-ウェルポリプロピレンプレートから白色不透明ポリスチレン384-ウェルプレートに移した。60分で、5uL ADP-Glo(商標)試薬(Promega)の添加により、アッセイを終了させた。40分後、10uLのキナーゼ検出試薬(Promega)の添加により、ルシフェラーゼ反応を開始させ、1時間インキュベートした。SMARCA2又はSMARCA4ATPアーゼ反応から発生したADP産物を発光強度により決定した。本開示の化合物のIC50値は、下の表3.1、3a.1、及び3b.1に掲載されている(「A」はIC50＜100nMを意味し;「B」は100nM〜1μMの範囲のIC50を意味し;「C」は＞1μM〜10μMの範囲のIC50を意味し;「D」は＞10μM〜50μMの範囲のIC50を意味し;「E」はIC50＞50μMを意味し;「-」又は「ND」は未決定を意味する)。
表3.1:本開示の化合物によるSMARCA2阻害
【表７】
2021532181.tif 000171
2021532181.tif 000172
2021532181.tif 000173
表3.2:本開示の化合物によるSMARCA4阻害
【表８】
2021532181.tif 000174
2021532181.tif 000175
2021532181.tif 000176
表3a.1:本開示の化合物によるSMARCA2阻害
【表９】
2021532181.tif 000177
表3a.2:本開示の化合物によるSMARCA4阻害
【表１０】
2021532181.tif 000178
表3b.1:本開示の化合物によるSMARCA2阻害
【表１１】
2021532181.tif 000179
表3b.2:本開示の化合物によるSMARCA4阻害
【表１２】
2021532181.tif 000180
表3c.1:本開示の化合物によるSMARCA2阻害
【表１３】
2021532181.tif 000181
2021532181.tif 000182
表3c.2:本開示の化合物によるSMARCA4阻害
【表１４】
2021532181.tif 000183
2021532181.tif 000184
表3d.1:本開示の化合物によるSMARCA2阻害
【表１５】
2021532181.tif 000185
表3d.2:本開示の化合物によるSMARCA4阻害
【表１６】
2021532181.tif 000186
【０７５７】
(SMARCA2 FRETヌクレオソーム再構築活性アッセイのための一般的手順)
SMARCA2 FRETヌクレオソーム再構築アッセイを、使用当日に調製した、20mMビシン(pH 7.5)、10mM KCl、0.15mM MgCl2、1mM TCEP、0.005％BSG、及び0.002％Tween 20からなるバッファー中で実施した。100％DMSO(0.2uL)中の化合物を黒色のポリスチレン低容量384-ウェルプレートに移し、IC50決定のための10点曲線を作成した。DMSO(0.2uL)を、最大シグナル対照用に、列11、12、23、24、行A〜Hに添加し、0.2uL SMARCA2対照化合物(化合物138)を、最小シグナル対照用に、列11、12、23、24、行I〜Pに添加した。SMARCA2酵素(8uL)を電子マルチチャンネルピペッターにより化合物に添加し、該化合物とともに室温で30分間インキュベートしておいた。2uLのヌクレオソーム再構築アッセイ基質及びATP混合物(最終容量＝10uL)の添加により、SMARCA2再構築アッセイを開始した。アッセイ成分の最終濃度は、次の通りであった: SMARCA2は5nMであり、ATPは85uMであり、ヌクレオソーム再構築アッセイ基質は6nMであり、最小シグナル対照ウェル中の対照化合物(化合物138)は1uMであり、DMSO濃度は2％であった。15分後、2uL EDTA(25mMの最終濃度)の添加により、アッセイを終了した。Cy3標識とCy5標識の蛍光比を測定することにより、SMARCA2再構築活性を決定した(em＝531nm、ex＝579及び685nm)。ヌクレオソーム基質の再構築は、Cy3標識とCy5標識の間の間隔の増大、それゆえ、FRETの低下及びCy3/Cy5蛍光比の増大を生じさせる。
【０７５８】
(パーセント阻害計算)
【数１】
2021532181.tif 000187
シグナルがアッセイウェル中の発光強度又はCy3/Cy5比である場合、最小(min)及び最大(max)は、それぞれの最小及び最大シグナル対照である。
【０７５９】
(4パラメータIC50フィット)
【数２】
2021532181.tif 000188
Yが％阻害であり、Xが化合物濃度である場合、上限プラトー及び下限プラトーを、3-パラメータフィットにおいて、それぞれ、100又は0で固定することができることもある。結果は、表4に示されている(「A」はIC50＜100nMを意味し;「B」は100nM〜1μMの範囲のIC50を意味し;「C」は＞1μM〜10μMの範囲のIC50を意味し;「D」は＞10μM〜50μMの範囲のIC50を意味し;「E」はIC50＞50μMを意味し;「-」又は「ND」は未決定を意味する)。
表4:再構築アッセイの結果
【表１７】
2021532181.tif 000189
【０７６０】
(実施例3−長期増殖(LTP)アッセイ)
(細胞増殖及び生存の解析:懸濁細胞株)
懸濁培養された細胞株における細胞増殖及び生存の評価のために、指数関数的に増殖する細胞を、150μlの最終容量でアッセイ期間の全体を通して対数線形期増殖をもたらすことが以前に決定された密度で、96-ウェルプレート中に、3連でプレーティングした。細胞を10μMまでの増加濃度の化合物139の存在下でインキュベートした。生細胞数をレーザースキャニングイメージングサイトメトリーにより3〜4日毎に最大14日間決定した。細胞カウントの日に、増殖培地及び化合物139を交換し、細胞を分割して、出発密度に戻した。総細胞数は、ウェル当たりの分割調整した生細胞として表される。各々の細胞株について、各々の時点の濃度依存的曲線からIC50値を決定した。様々な肺癌細胞株のIC50値は、図1及び下の表5にまとめられている。A549細胞における本開示の化合物の15日目のIC50は、表6にまとめられている。両方の表において、「A」はIC50＜100nMを意味し;「B」は100nM〜1μMの範囲のIC50を意味し;「C」は＞1μM〜10μMの範囲のIC50を意味し;「D」は＞10μM〜50μMの範囲のIC50を意味し;「E」はIC50＞50μMを意味し;「-」又は「ND」は未決定を意味する)。
表5:本開示の化合物による様々な癌細胞株におけるSMARCA2の阻害のまとめ
【表１８】
2021532181.tif 000190
2021532181.tif 000191
2021532181.tif 000192
表6: A549細胞における本開示の化合物の15日目のIC50
【表１９】
2021532181.tif 000193
【０７６１】
(細胞増殖及び生存の解析:接着細胞株プロトコル1)
【０７６２】
以下の細胞株: A549、HCC15、COV434、NCIH460、NCIH358、NCIH358-SMARCA2、NCIH358-SMARCA、NCIH1703、NCIH838、NCIH322、NCIH2122、NCIH2023、NCIH1355、NCIH1693、NCIH441、NCIH2030、NCIH1573、NCIH1373、NCIH1650、及びNCIH1693を本明細書に記載される接着細胞株増殖アッセイで評価した。各々の細胞株のプレーティング密度を増殖曲線(ATP生存率により測定)及び7日間のタイムコースにわたる密度に基づいて決定した。化合物処理の前日に、細胞を、96-ウェルプレートに3連で(0〜7日のタイムコースの間)又は6-ウェルプレートに(7日目に、タイムコースの残りの時間、再プレーティングするために)プレーティングした。0日目に、細胞を、処理しないか、DMSO処理するか、又は10μMまでの増加濃度の化合物139で処理した。化合物/培地を4日目に補充する発光細胞生存アッセイを用いて、プレートを、0日目、4日目、及び7日目に読み取った。7日目に、6-ウェルプレートをトリプシン処理し、遠心分離し、Vi-Cellによるカウントのために新鮮な培地に再懸濁させた。各々の処理からの細胞をもとの密度で96-ウェルプレートに3連で再プレーティングした。細胞をプレートに一晩接着させておき、細胞を0日目と同様に処理した。7、11、及び14日目に、化合物/培地を11日目に補充する発光細胞生存アッセイを用いて、プレートを読み取った。3連の平均を用いて、タイムコースに対する増殖をプロットし、IC50値を計算した。
【０７６３】
(細胞増殖及び生存の解析:接着細胞株プロトコル2)
以下の細胞株: NCIH522、CORL23、NCIH1693、NCIH1838、HCC1588、NCIH1435、NCIH2085、HCC827、NCIH1792、NCIH596、NCIH1568、NCIH1793、NCIH2126,CORL105、NCIH1573、NCIH1693、NCIH1395、HCC44、NCIH2126、NCIH520、NCIH1373、NCIH2172、NCIH23、HCT116、RERFLCAI、NCIH2347、NCIH2110、NCIH647、NCIH1437、AGS、KMS11、BT549、HUPT4、NCIH1048、TE10、及びTE14を本明細書に記載される接着細胞株増殖アッセイで評価した。細胞密度をプロトコル1のように増殖曲線により決定した。増殖アッセイのために、0日目に、細胞を、処理しないか、DMSO処理するか、又は10μMまでの増加濃度の化合物139で処理した。発光細胞生存アッセイを用いて、プレートを、0日目、4日目、及び7日目に読み取った。7日目に、6-ウェルプレートをトリプシン処理し、遠心分離し、Vi-Cellによるカウントのために新鮮な培地に再懸濁させた。各々の処理からの細胞をもとの密度で96-ウェルプレートに3連で再プレーティングした。細胞を0日目と同様に化合物で処理した。7、11、及び14日目に、発光細胞生存アッセイを用いて、プレートを読み取った。3連の平均を用いて、タイムコースに対する増殖をプロットし、IC50値を計算した。
【０７６４】
(実施例4−A549及びH383細胞のハイスループット増殖(HTP)アッセイ)
(A549細胞のアッセイ)
【０７６５】
バイアルの解凍: A549細胞(ATCC# CCL-185(商標))を、70％F12K培地、20％HI-FBS、及び10％DMSO中で凍結させた約1.6×10^6個の細胞を含有する凍結バイアルから解凍した。バイアルの下半分を37℃の水浴に浸漬させることにより、細胞を解凍し、ほぼ解凍されるまで、穏やかに弾いた。細胞を、9mLのF12K培地＋10％HI-FBSを含有する15mLの円錐チューブに移し、その後、200×gで4分間遠心分離し、その後、DMSOを除去するために、細胞ペレットを乱すことなく培地を取り除いた。細胞を再び15mLの新鮮なF12K完全培地＋10％HI-FBSに再懸濁させ、5％CO2インキュベーターを用いて、37℃でT75フラスコ中で増殖させた。生存率を測定して、ベースラインを得た。
【０７６６】
凍結ストックバイアルの調製:細胞培養物を50mLの円錐チューブに移し、スピンダウンして、培地を除去し、10％DMSOを含有する完全培地に1〜2×10^6細胞/mLで再懸濁させた。その後、培養物を-80℃で24時間保存し(最初の凍結速度は、凍結容器中、-1℃/分である)、その後、移して、液体窒素中で保存した。
【０７６７】
ルーチンの二次培養:サブコンフルエントな培養物(70〜80％)を4日毎に分割し、1〜2×10^6細胞/75cm2で播種した。
【０７６８】
0日目: Echo550を用いて、50nLの化合物又はDMSOを384-ウェル白色培養プレートの適当なウェルに分配することにより、アッセイ可能プレートを準備した。Multifloを用いて、A549細胞を、増殖曲線から決定された細胞密度[1,250細胞/mL(62.5細胞/ウェル)]で、F12K完全培地＋10％HI-FBS＋1％pen/strepに、50μL/ウェルでプレーティングした。
処理した細胞を、37℃、5％CO2、相対湿度＞90％で7日間インキュベートした。CellTiter-Glo(CTG) ATP検出試薬を製造元の仕様に従って調製した。細胞アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温(RT)に曝した。MultiDrop液体ハンドラーを用いて、30μLのCTGをウェル毎に添加した。プレートをマルチドロップディスペンサーシェイク上に室温(RT)で5秒間置いた。プレートを、暗所、RTで30分間インキュベートし、その後、Envison2104を用いて、発光を測定した。
【０７６９】
データ解析: 0％阻害(高シグナル)対照としてのDMSO対照ウェル及び100％阻害(低シグナル)対照としての10μMドキソルビシン対照ウェルを用いて、パーセント阻害EC50(変曲点)及びIC50を化合物用量応答について計算した。
【０７７０】
(H358細胞のアッセイ)
【０７７１】
バイアルの解凍: H358細胞(ATCC# CRL-5807(商標))を、70％RPMI 1640培地、20％HI-FBS、及び10％DMSO中で凍結させた約1.6×10^6個の細胞を含有する凍結バイアルから解凍した。バイアルの下半分を37℃の水浴に浸漬させることにより、細胞を解凍し、ほぼ解凍されるまで、穏やかに弾いた。細胞を、9mLのRPMI 1640培地＋10％HI-FBSを含有する15mLの円錐チューブに移し、その後、200×gで4分間遠心分離し、その後、DMSOを除去するために、細胞ペレットを乱すことなく培地を取り除いた。細胞を再び15mLの新鮮なRPMI 1640完全培地＋10％HI-FBSに再懸濁させ、5％CO2インキュベーターを用いて、37℃でT75フラスコ中で増殖させた。生存率を測定して、ベースラインを得た。
【０７７２】
凍結ストックバイアルの調製:細胞密度をストックフラスコ中でカウントした。培養物を50mLの円錐チューブに移し、スピンダウンして、培地を除去し、その後、10％DMSOを含有する完全培地に1〜2×10^6細胞/mLで再懸濁させ、1mL/バイアルに移した。
【０７７３】
ルーチンの二次培養:サブコンフルエントな培養物(70〜80％)を4日毎に分割し、1〜2×10^6細胞/75cm2で播種した。
【０７７４】
0日目: Echo550を用いて、50nLの化合物ストック又はDMSOを384-ウェル白色培養プレートの適当なウェルに分配することにより、アッセイ可能プレートを準備した。Multifloを用いて、50μL/ウェルのH358細胞を、増殖曲線から決定された細胞密度[20,000細胞/mL(1,000細胞/ウェル)]で、RPMI 1640完全培地＋10％HI-FBS＋1％pen/strepにプレーティングした。処理した細胞を、37℃、5％CO2、相対湿度＞90％で7日間インキュベートした。CellTiter-Glo(CTG) ATP検出試薬を製造元の仕様に従って調製した。細胞アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温(RT)に曝した。
MultiDrop液体ハンドラーを用いて、30μLのCTGをウェル毎に添加した。プレートをマルチドロップディスペンサーシェイク上にRTで5秒間置いた。プレートを、暗所、RTで30分間インキュベートし、その後、Envison2104を用いて、発光を測定した。
【０７７５】
データ解析: 0％阻害(高シグナル)対照としてのDMSO対照ウェル及び100％阻害(低シグナル)対照としての10uMドキソルビシン対照ウェルを用いて、パーセント阻害EC50(変曲点)及びIC50を化合物用量応答について計算した。
表7: A549及びH358細胞における本開示の化合物によるSMARCA2の阻害
【表２０】
2021532181.tif 000194
2021532181.tif 000195
2021532181.tif 000196
2021532181.tif 000197
【０７７６】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈からそうでないことが明らかに規定されない限り、複数形も含む。具体的に記載されているか又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「a」、「an」、及び「the」という用語は、単数形又は複数形であると理解される。具体的に記載されているか又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「or」という用語は、包含的であると理解される。
【０７７７】
具体的に記載されているか又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における通常の許容度の範囲内、例えば、平均の2標準偏差の範囲内にあると理解される。約は、記述された値の10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、又は0.01％以内にあると理解することができる。別途、文脈から明らかでない限り、本明細書に提供される全ての数値は、「約」という用語によって修飾される。
【０７７８】
本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、引用により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求された発明に対する先行技術であることを認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含め、本明細書が優先されることになる。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定を意図するものではない。細胞株又は遺伝子の名称が使用される場合、略語及び名称は、別途記載されていないか、又は文脈から明らかでない限り、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)又は米国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)の命名法に準ずる。
【０７７９】
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化することができる。それゆえ、前述の実施態様は、本明細書に記載される発明に対する限定ではなく、全ての点において例示であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価性の意味及び範囲に入る全ての変更は、それに包含されることが意図されている。
【０７８０】
(実施例5−皮下A549異種移植モデルの治療における化合物82cの有効性試験)
化合物82cの有効性を、BALB/cヌードマウスにおけるA549皮下異種移植モデルの処置について、インビボで試験した。75匹のBALB/cヌード雌マウスに、A549細胞をマウス当たり1×107個で注射した。
【０７８１】
50匹のマウスを選択し、その腫瘍体積及びマウス10匹/群に基づく無作為化ブロックデザインを用いて、5つの群に割り当てた。この5つの群を、ビヒクル(0.5％NaCMC、0.1％Tween pH4)、化合物82c 5mg/kg BID×21、12.5mg/kg BID×10/QD×11、25mg/kg BID×7/QD×14、及び50mg/kg QD×10/3日中断/30mg/kg QD×8で経口的に(p.o.)処置した。
【０７８２】
12.5mg/kg BIDの全てのマウスを、処置11日目から試験の終了まで、BIDからQDに調整した。マウスの体重が減少したため、25mg/kg BID群の#36〜#40マウスを化合物投与休止とした。25mg/kg BID群の全てのマウスを、処置8日目から、BIDからQDに調整した。マウスの体重が減少したため、50mg/kg QD群の全てのマウスを11日目から13日目まで化合物投与休止とし、この群を、試験の終了まで、50mg/kgから30mg/kgに調整した。
【０７８３】
腫瘍接種。腫瘍を発生させるために、各々のマウスの右脇腹に、0.2mLの基本培地(F12K)中のA549腫瘍細胞(1×107細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍有効性試験のために、腫瘍サイズが126.94mm3に達したとき、処置を開始した(接種から14日目)。50匹の腫瘍担持マウスを、各々マウス10匹の5つの群にブロック無作為化した。各々の群における試験品投与及び動物の数は、表7に示されている。
表7．様々な治療群の21日目の腫瘍重量、体積、及びTGI
【表２１】
2021532181.tif 000198
注意: #TGI(％)=(1-TW処置/TW対照))×100％。TGI(％)＞58％を有効とみなした。
†TGI(％)=(1-(TV処置-Dx-TV処置-D1)/(TV対照-Dx-TV対照-D1))×100％。TGI(％)＞58％を有効とみなした。
*P＜0.001。P＜0.05を統計的に有意とみなし; P＜0.01を統計的に極めて有意とみなした。
【０７８４】
腫瘍測定及びエンドポイント。主要エンドポイントは、腫瘍増殖遅延又は治癒であった。腫瘍サイズを、キャリパーを用いて、2次元で週2回測定し、体積を、式: V＝0.5 a×b2(式中、a及びbは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である)を用いて、mm3で表した。次に、腫瘍サイズを、T/C(％)値の計算に使用した。T/C(％)を、次式: T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％、TRTV＝TV処置-Dn/TV処置-D1、CRTV＝TV対照-Dn/TV対照-D1に従って計算し、T/C(％)＜42％が有効であることが分かった。次に、腫瘍サイズを、TGI(％)値の計算に使用した。TGI(％)を、次式: TGI(％)＝(1-(TV処置/Dx-TV処置/D1)/(TV対照/Dx-TV対照/D1))×100％に従って計算した。TGI≧58は、この医薬品が有効であることを意味する。次に、腫瘍重量をTGI(％)値の計算に使用した。TGI(％)を、次式: TGI(％)＝(1-TW処置/TW対照)×100％に従って計算した。
【０７８５】
統計解析。平均及び平均の標準誤差(SEM)を含む簡易統計を、各々の時点における各々の群の腫瘍体積について提示した。群間の腫瘍体積の差の統計解析を、最終投与後の21日目に実施した。群間の腫瘍体積及び腫瘍重量の差の統計解析を実施した。データは全て、GraphPad Prismソフトウェアを用いて解析した。P＜0.05を統計的に有意とみなした。ボンフェローニの事後検定と組み合わせた2元配置ANOVAを実施して、ビヒクルと全ての処置群の間の腫瘍体積を比較した。ビヒクルと全ての処置群の間の腫瘍重量を比較するためのダネットの多重比較検定と組み合わせた1元配置ANOVA。実験の結果は、図2〜5に示されている。
【０７８６】
本開示は、1以上の請求項又は説明の1以上の関連部分由来の1以上の限定、要素、条項、及び記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組合せ、及び並べ替えを包含することが理解されるべきである。例えば、別の請求項に従属する請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる1以上の限定を含むように修正することができる。さらに、請求項が組成物を記載している場合、別途示されない限り、又は矛盾もしくは不一致が生じることが当業者に明らかでない限り、本明細書に開示される製造もしくは使用方法のいずれかに従って、又は存在する場合、当技術分野で公知の方法に従って、組成物を製造又は使用する方法が含まれることが理解されるべきである。
【０７８７】
要素が、例えば、マーカッシュ群形式のリストとして提示されている場合、その要素の全ての考えられる下位群も開示され、任意の要素又は要素の下位群をその群から除くことができることが理解されるべきである。「含む」という用語は、オープンであることが意図され、かつ追加の要素又は工程の包含を許容することにも留意されたい。一般に、実施態様、製品、又は方法が、特定の要素、特徴、又は工程を含むと言及されている場合、そのような要素、特徴、もしくは工程からなるか、又はそれらから本質的になる実施態様、製品、又は方法も同様に提供されることが理解されるべきである。簡潔にするために、これらの実施態様は、本明細書において個々に詳述されていないが、これらの実施態様の各々が本明細書に提供され、かつ具体的に特許請求される又は特許放棄されることが理解されるであろう。
【０７８８】
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、別途示されない限り、又は別途文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表されている値は、文脈からそうでないことが明らかに規定されない限り、明記された範囲内の任意の特定の値、いくつかの実施態様において、該範囲の下限の単位の1/10までを想定することができることが理解されるべきである。簡潔にするために、各々の範囲における値は、本明細書において個々に詳述されていないが、これらの値の各々が本明細書に提供され、かつ具体的に特許請求される又は特許放棄されることが理解されるであろう。別途示されない限り、又は別途文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表されている値は、所与の範囲内の任意に部分範囲を想定することができ、ここで、該部分範囲の端点は、該範囲の下限の単位の1/10と同じ精度で表されることも理解されるべきである。
【０７８９】
さらに、本開示の任意の特定の実施態様は、いずれか1つ又は複数の請求項から明示的に除外されることができる。範囲が与えられる場合、該範囲内の任意の値が、いずれか1つ又は複数の請求項から明示的に除外されることができることが理解されるべきである。本発明の組成物及び/又は方法の任意の実施態様、要素、特徴、用途、又は態様は、いずれか1つ又は複数の請求項から除外されることができる。簡潔にするために、1つ又は複数の要素、特徴、目的、又は態様が除外される実施態様の全てが、本明細書に明示的に記載されているわけではない。
【０７９０】
(例示的な実施態様)
実施態様0。いくつかの態様において、本開示は、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を特徴とする
【化８７】
2021532181.tif 000199
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
X1及びX2は、各々独立に、-CH及びNから選択され;
Yは、結合、-NH、-C(O)、C1-C6アルキル、-C(CH3)2-O-、及び-CH2-NH-CH2-からなる群から選択され;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、-OR5、-C(O)NH2、-NO2からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
R8及びR9'は、各々独立に、H、ハロ、及びC1-C3アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０７９１】
実施態様1。式(IA)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化８８】
2021532181.tif 000200
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０７９２】
実施態様2。式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０７９３】
実施態様3。式(IB)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化８９】
2021532181.tif 000201
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)mR4、-NR5R5'、-S(O)0-2R5、及び-OR5からなる群から選択され;
R4及びR4'は、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR5R5'からなる群から選択され;
各々のR5は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR5'は、独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4'からなる群から選択され;
各々のR3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、ニトロ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、QR6、-(CH2)mR6、-NR5R5'、及び-OR5からなる群から選択され、
ここで、Qは、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、又はC2-C6アルキニルであり;
各々のR6は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-NR5R5'からなる群から選択され;
R7は、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;かつ
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は置換されている)。
【０７９４】
実施態様4。式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩
(式中、
Aは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はシクロアルキルであり;
R1は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-(CH2)mR4からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、COOH、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH