(57)【要約】  非侵襲的血糖監視装置は、ユーザの身体部分がマイクロストリップ導体と接地面との間に画定された空間内に受け入れられるように接地面に対して配置されたマイクロストリップ導体を備える少なくとも1つのマイクロストリップ伝送線路構成要素であって、マイクロストリップ伝送線路構成要素が入力ポートを有する、マイクロストリップ伝送線路構成要素と、入力信号を入力ポートに送信するための信号入力構成要素と、マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定し、少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、ユーザの血糖濃度を決定するように構成された濃度決定構成要素とを備える。
2021502880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの身体部分がマイクロストリップ導体と接地面との間に画定された空間内に受け入れられるように前記接地面に対して配置された前記マイクロストリップ導体を備える少なくとも1つのマイクロストリップ伝送線路構成要素であって、前記マイクロストリップ伝送線路構成要素が入力ポートを有する、マイクロストリップ伝送線路構成要素と、
入力信号を前記入力ポートに送信するための信号入力構成要素と、
前記マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定し、
前記少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、前記ユーザの血糖濃度を決定する
ように構成された濃度決定構成要素と
を備える非侵襲的血糖監視装置。
【請求項２】
前記マイクロストリップ導体がパターン化された、請求項1に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項３】
前記マイクロストリップ導体のパターンが、規則的な間隔において離間された複数の繰り返し単位を備える、請求項2に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項４】
個々の単位が、矩形要素、交差指型キャパシタ、蛇行インダクタ、またはスパイラルインダクタのうちの1つまたは複数である、請求項3に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項５】
前記接地面がパターン化された、請求項1から4のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項６】
少なくとも1つの着用可能な前記伝送線路構成要素が、リング、指サック、ブレスレット、および/またはアンクレットの形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項７】
前記マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力ポートが、負荷を介して終端される、請求項1から6のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項８】
前記負荷が、開回路、短絡、インピーダンス整合負荷、容量性負荷、または誘導性負荷である、請求項7に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項９】
前記少なくとも1つのパラメータが、入力インピーダンスおよび/または反射係数から導出された少なくとも1つのパラメータを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１０】
前記少なくとも1つのパラメータが、前記入力インピーダンスの実数部、前記入力インピーダンスの虚数部、前記入力インピーダンスの大きさ、前記入力インピーダンスの位相、前記反射係数の実数部、前記反射係数の虚数部、前記反射係数の大きさ、および前記反射係数の位相のうちの1つまたは複数を含む、請求項9に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１１】
前記濃度決定構成要素が、前記出力信号から導出された複数のパラメータに基づいて前記血糖濃度を決定するように構成された、請求項1から10のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１２】
前記マイクロストリップ伝送線路構成要素が、ハウジング内で支持される、請求項1から11のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１３】
前記信号入力構成要素が、前記ハウジング内にあるか、前記ハウジングから延在するか、または前記ハウジングに取り付けられる、請求項12に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１４】
前記濃度決定構成要素が、少なくとも1つのプロセッサと通信する不揮発性記憶装置上に記憶されたコンピュータ可読命令の形態である、請求項1から13のいずれか一項に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１５】
不揮発性記憶装置および前記少なくとも1つのプロセッサは、前記ハウジング内に収容された、請求項12または13に付加されたときの請求項14に記載の非侵襲的血糖監視装置。
【請求項１６】
被験者における血糖濃度を非侵襲的に監視するための方法であって、
マイクロストリップ導体の入力に入力信号を送信するステップであって、前記マイクロストリップ導体が、前記被験者の身体部分を受け入れる空間を画定するように接地面に対して配置され、前記マイクロストリップ導体および前記接地面が、その基板として前記被験者の前記身体部分を有するマイクロストリップ伝送線路として一緒に機能する、ステップと、
前記マイクロストリップ伝送線路からの出力信号を測定するステップと、
前記出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定するステップと、
前記少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、ユーザの血糖濃度を決定するステップと
を含む方法。
【請求項１７】
前記少なくとも1つのパラメータが、入力インピーダンスおよび/または反射係数から導出された少なくとも1つのパラメータを含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも1つのパラメータが、前記入力インピーダンスの実数部、前記入力インピーダンスの虚数部、前記入力インピーダンスの大きさ、前記入力インピーダンスの位相、前記反射係数の実数部、前記反射係数の虚数部、前記反射係数の大きさ、および前記反射係数の位相のうちの1つまたは複数を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記血糖濃度が、前記出力信号から導出された複数のパラメータに基づいて決定される、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖を非侵襲的に監視するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の有病率は、それが世界中で主な死因になったように、近年急速に増加している。糖尿病の治療法は、存在しないが、適切な薬物治療と組み合わせた血糖監視は、治療効率を高め、症状を緩和し、合併症を減らすことができる。
【０００３】
典型的には、血糖測定器は、電気化学的であり、入力として血液サンプルを必要とする。電気化学的血糖測定器は、最も正確で信頼性の高い血糖測定デバイスとして受け入れられているが、指を刺すメカニズムに依存するので、侵襲的であり、ユーザに苦痛を与え、最終的に、長期間の使用後に患者の神経系に損傷をもたらす。加えて、糖尿病患者は、各食事の前に1回、後に1回、毎日6回の測定を行う必要がある場合がある。
【０００４】
侵襲的血糖測定の不利な点のため、いくつかの非侵襲的な監視手法が調査されてきた。これらは主に、患者の快適さを目的とするが、連続的な血糖値の監視の可能性も提供する可能性があり、それは、食事および適切な医療におけるタイムリーなガイダンスを可能にする患者の状態におけるリアルタイムの情報(例えば、低血糖状態および高血糖状態)を提供する。
【０００５】
光学的、電気化学的、経皮的、およびマイクロ波/RF技法を含む、非侵襲的血糖監視のいくつかの手法が以前に提案されている。
【０００６】
例えば、光学分野において、中赤外光、ラマン分光法、光ファイバ、表面プラズモン共鳴干渉法、および吸光分光法を使用することを含む広い範囲の技術が適用されている。これらは、典型的には大きく、セットアップするのに扱いにくいため、連続的な監視に使用されるように着用可能ではないので、断続的な監視にのみ適している。
【０００７】
いくつかの他の非侵襲的手法では、連続的な監視が望まれる場合、感知のターゲットは、困難をもたらす可能性がある。例えば、ある公知のデバイスは、呼気分析計に息を吹き込む被験者の呼吸中の代謝物を分析することによって血糖値を測定する。これは、連続的な監視について明らかな困難を示す。
【０００８】
別のタイプの公知のデバイスは、感知中の対象、すなわち、被験者の皮膚とキャパシタを形成するために、マイクロストリップ伝送線路(MLIN)のフリンジング場を使用する。このタイプのデバイスは、容量性フリンジング場センサと呼ばれる。フリンジング場センサは、MLINのフリンジング場によって捕捉される干渉による皮膚の真皮層におけるインピーダンスの変化の測定に依存する。フリンジング場を利用するMLINベースのインピーダンス分光法は、血糖値の変化が標的部位の組織の電気的特性(誘電率および導電率)を変化させるという事実に依存する。フリンジング場の低い浸透深度のため、MLINベースのセンサの感度は、典型的には低いことが以前にわかっている。加えて、体温および水分補給などの、血糖値以外の要因における変動が、標的部位における電気的特性の変化に寄与する可能性がある。
【０００９】
前述の問題に対処する1つの方法は、血糖監視のためのマルチセンシングシステムにおいて、汗センサ、温度センサなどの他のセンサと組み合わせてMLINベースのセンサを使用することである。この方法でクロスチェックすることは、感知精度を向上させるのを助ける可能性があるが、センサの数を増やすことは、監視システムの物理的サイズを増加させ、エラーおよび干渉の追加の原因をシステムに導入する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】V.TurgulおよびI.Kale、Sensors、18665(R1)、1、2017
【非特許文献２】Harnsoongnoenら、IEEE Sensors Journal17.6(2017):1635〜1640
【非特許文献３】A.Caduffら、「First human experiments with a novel non-invasive, non-optical continuous glucose monitoring system」、Biosensors and Bioelectronics、209〜217、2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の困難の1つもしくは複数に対処する、またはそれらを軽減するか、あるいは有用な選択肢を少なくとも提供する血糖監視デバイスおよび方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第1の態様において、本開示は、
ユーザの身体部分がマイクロストリップ導体と接地面との間に画定された空間内に受け入れられるように接地面に対して配置されたマイクロストリップ導体を備える少なくとも1つのマイクロストリップ伝送線路構成要素であって、マイクロストリップ伝送線路構成要素が入力ポートを有する、マイクロストリップ伝送線路構成要素と、
入力信号を入力ポートに送信するための信号入力構成要素と、
マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定し、
少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、ユーザの血糖濃度を決定する
ように構成された濃度決定構成要素と
を備える非侵襲的血糖監視装置に関する。
【００１３】
出力信号は、例えば、入力ポートにおいて測定された反射信号であってもよい。
【００１４】
マイクロストリップ導体は、パターン化されてもよく、例えば、規則的な間隔において離間された複数の繰り返し単位を備えてもよい。パターンの個々の単位は、矩形要素、交差指型(interdigitated)キャパシタ、蛇行インダクタ、またはスパイラルインダクタのうちの1つまたは複数であってもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態において、接地面もパターン化されてもよく、または、マイクロストリップ導体の代わりにパターン化されてもよい。
【００１６】
少なくとも1つの着用可能な伝送線路構成要素は、リング、指サック、ブレスレット、および/またはアンクレットの形態であってもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態において、マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力ポートが負荷を介して終端される。負荷は、開回路、短絡、インピーダンス整合負荷、容量性負荷、または誘導性負荷であってもよい。
【００１８】
少なくとも1つのパラメータは、入力インピーダンスおよび/または反射係数から導出された少なくとも1つのパラメータを含んでもよい。例えば、少なくとも1つのパラメータは、入力インピーダンスの実数部、入力インピーダンスの虚数部、入力インピーダンスの大きさ、入力インピーダンスの位相、反射係数の実数部、反射係数の虚数部、反射係数の大きさ、および反射係数の位相のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、濃度決定構成要素は、反射信号から導出された複数のパラメータに基づいて血糖濃度を決定するように構成される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、マイクロストリップ伝送線路構成要素は、ハウジング内で支持される。信号入力構成要素は、ハウジング内にあってもよく、ハウジングから延在していてもよく、またはハウジングに取り付けられてもよい。
【００２１】
濃度決定構成要素は、少なくとも1つのプロセッサと通信する不揮発性記憶装置上に記憶されたコンピュータ可読命令の形態であってもよい。不揮発性記憶装置および少なくとも1つのプロセッサは、例えば、ハウジング内に収容されてもよい。
【００２２】
別の態様において、本開示は、被験者における血糖濃度を非侵襲的に監視するための方法であって、
マイクロストリップ導体の入力に入力信号を送信するステップであって、マイクロストリップ導体が、被験者の身体部分を受け入れる空間を画定するように接地面に対して配置され、マイクロストリップ導体および接地面が、その基板として被験者の身体部分を有するマイクロストリップ伝送線路として一緒に機能する、ステップと、
マイクロストリップ伝送線路からの出力信号を測定するステップと、
出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定するステップと、
少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、ユーザの血糖濃度を決定するステップと
を含む方法を提供する。
【００２３】
出力信号を測定するステップは、例えば、入力ポートにおける反射信号を測定するステップを含んでもよい。
【００２４】
少なくとも1つのパラメータは、入力インピーダンスおよび/または反射係数から導出された少なくとも1つのパラメータ、例えば、入力インピーダンスの実数部、入力インピーダンスの虚数部、入力インピーダンスの大きさ、入力インピーダンスの位相、反射係数の実数部、反射係数の虚数部、反射係数の大きさ、および反射係数の位相のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態において、血糖濃度は、出力信号から導出された複数のパラメータに基づいて決定されてもよい。
【００２６】
本発明の特定の実施形態について、添付図面を参照して、非限定的な例としてのみここで説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】特定の実施形態による血糖監視装置の概略図である。
【図２】血糖監視装置のマイクロストリップ伝送線路(MLIN)構成要素の一構成を示す図である。
【図３】血糖監視装置のMLIN構成要素の別の構成を示す図である。
【図４】血糖監視装置のMLIN構成要素のさらなる構成を示す図である。
【図５】変調信号線路および欠損した接地面を有するMLIN構成要素の概略図である。
【図６】特定の実施形態による変調信号線路の3つの可能な繰り返し単位を示す図である。
【図７】特定の実施形態による変調信号線路の繰り返し単位のさらなる例の図である。
【図８Ａ】特定の実施形態によるMLIN構成要素を試験するための実験設定の概略図である。
【図８Ｂ】従来技術によるMLIN構成要素を試験するための実験設定の概略図である。
【図９】図8Aおよび図8Bの試験設定からの測定された|S11|を周波数の関数として示す図である。
【図１０】図8Aおよび図8Bの試験設定に関する共振周波数において測定された|S11|(左縦軸)および共振周波数(右縦軸)対濃度を示す図である。
【図１１】特定の実施形態によるMLIN構成要素に関する測定された位相(S11)、Re(S11)、およびIm(S11)を示す図である。
【図１２】特定の実施形態によるMLIN構成要素に関する測定された|z11|、位相(z11)、Re(z11)、Im(z11)を示す図である。
【図１３】(a)50Ωの負荷を伴う100MHz〜500MHz、(c)負荷において開回路を伴う1GHz〜2GHz、(e)負荷において短絡を伴う1GHz〜2GHzにおける、測定された|S11|対周波数および|S11|感度を示す図である。
【図１４】負荷が1.4〜1.9GHzの周波数帯域において50Ωであるときの、|S11|に基づく例示的な血糖濃度推定プロセスに関する較正曲線を示す図である。
【図１５】(a)単一周波数範囲における単一のパラメータの単一変量(例示的なMLINの|S11|)、(b)単一周波数範囲における単一のパラメータの単一変量(例示的なMLINの|S11|)、(c)単一周波数範囲における単一のパラメータの多変量(例示的なMLINのS11の実数部、虚数部、大きさ、および位相)、および(d)単一周波数範囲における複数のパラメータの多変量(例示的なサブMLINのS11およびz11)に基づく推定プロセスの推定誤差を示す図である。負荷は、50Ωであり、周波数範囲は、1.4〜1.9GHzである。
【図１６】2つの周波数範囲1.4〜1.9GHzおよび100〜500MHzにおける、負荷が50Ωであるときの|S11|に基づく推定誤差を示す図である。
【図１７】1.4〜1.9GHzの周波数範囲における、負荷が50ΩであるときのIm(S11)に基づく推定誤差を示す図である。
【図１８】特定の実施形態による、パターン化マイクロストリップ導体を有する血糖監視装置に関する試験設定を概略的に示す図である。
【図１９】低血糖濃度および高血糖濃度における図18の装置およびパターン化されていないMLIN対応物に関する|S11|対周波数を示す図である。
【図２０】低血糖濃度および高血糖濃度における図18の装置およびパターン化されていないMLIN対応物に関する|S11|min対血糖濃度を示す図である。
【図２１】特定の実施形態による血糖監視装置の処理デバイスの例示的なアーキテクチャを示す図である。
【図２２】特定の実施形態による方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
大まかに言えば、本発明の実施形態は、被験者の皮膚がマイクロストリップ伝送線路(MLIN)の基板を形成するように、すなわち、皮膚がマイクロストリップ導体と接地面との間のMLINのメインフィールドに直接曝露されるように、被験者に位置決め可能なMLINベースの血糖センサに関する。典型的には、センサは、着用可能であり、例えば、リング、指サック、またはブレスレットの形態であってもよい。被験者の血糖値は、伝送線路の出力信号(例えば、反射信号)のパラメータから推測され得る。このようにして、センサは、センサが着用されている間、血糖値を非侵襲的かつ連続的に測定することができる。加えて、感知中の被験者は、伝送線路の基板であるので、センサの感度が増加するように、電磁場が非常に閉じ込められた領域にある。
【００２９】
図1に進むと、血糖監視装置100の例が概略的な形式で示されている。血糖監視装置100は、被験者の身体部分30がマイクロストリップ伝送線路構成要素10に挿入され得るように接地面14から離間されたマイクロストリップ導体12を含むマイクロストリップ伝送線路(本明細書では、マイクロストリップ線路またはMLINとも呼ばれる)構成要素10を含み、それによって、身体部分30は、マイクロストリップ伝送線路構成要素10の基板を形成する。
【００３０】
マイクロストリップ導体は、入力ポート16と出力ポート18とを含んでもよい。出力ポート18は、負荷20によって終端されてもよい。入力ポート16および出力ポート18の各々は、例えば、マイクロストリップ導体を外部デバイスに接続しやすくするためのSMAコネクタを備えてもよい。いくつかの実施形態において、入力ポート16および/または出力ポート18は、いかなる特別なコネクタも使用することなく、外部回路に直接接続されてもよい。
【００３１】
入力ポート16は、入力信号を生成してMLIN構成要素10に渡すための信号入力構成要素110に結合されてもよい。いくつかの実施形態において、信号入力構成要素110は、伝送線路構成要素10からの反射信号を捕捉するための信号測定構成要素も含んでもよい。例えば、信号入力構成要素110は、ベクトルネットワークアナライザまたは同様の信号生成/測定デバイスであってもよい。
【００３２】
信号入力構成要素110は、後により詳細に説明するように、反射信号から1つまたは複数のパラメータを導出し、被験者の血糖値を推定するために1つまたは複数のパラメータをそれぞれの較正曲線と比較するために、少なくとも1つの外部プロセッサデバイス120に、例えば、MLIN構成要素10からの測定された反射信号を受信するように構成されたサーバコンピューティングデバイスに(例えば、ネットワーク130を介して)通信可能に結合されてもよい。したがって、プロセッサデバイス120は、MLIN構成要素10からの出力信号を受信し、1つまたは複数のパラメータおよび/またはパラメータ構成要素をプロセッサデバイス120のメモリ内に記憶された1つまたは複数の較正曲線と比較し、比較から血糖濃度を推定するように構成された濃度決定構成要素として機能する。
【００３３】
信号入力構成要素110およびプロセッサ120は、物理的に別個の構成要素として示されているが、それらは、単一のハウジング内に含まれてもよいことが理解されよう。例えば、プロセッサが別のプリント回路基板(PCB)上に搭載された状態で、信号生成および測定機能は、ハウジング内に含まれる1つのPCB上に実装されてもよい。代替的には、信号入力構成要素110およびプロセッサ120の機能のすべては、単一のPCBにおいて具体化されてもよい。ハウジングは、信号入力構成要素110および/またはプロセッサ120をMLIN10に電気的に結合するために、そこから延在する導線を有してもよい。
【００３４】
MLIN構成要素のいくつかの特定の構成が図2〜図4に概略的に示されている。
【００３５】
図2において、MLIN構成要素10は、指サックの形態であり、接地面14から離間されたマイクロストリップ導体12を含む。マイクロストリップ導体12は、接地面14よりも実質的に小さい幅を有する。マイクロストリップ導体12は、着用したときに被験者の指30の先端の端部に引っ掛かるように湾曲する第1の端部16と、実質的に平坦な第2の端部18とを有する。接地面14も湾曲し、被験者の指先の下側(すなわち、爪の反対側)の形状に実質的に適応するように輪郭形成される。代替的には、MLIN構成要素10が着用されたときにマイクロストリップ12が被験者の指先の下側に沿って延在する状態で、接地面14は、被験者の指先の爪側の形状に実質的に適応するように輪郭形成されてもよい。必要に応じて信号線路を取り付けるためのマイクロストリップ12へのより容易なアクセスを可能にする可能性があるので、マイクロストリップ12が指30の爪側に配置されることがより便利である可能性がある。
【００３６】
図3に示す別の構成において、MLIN構成要素は、リング40の形態である。リング40は、リングが着用されたときに被験者の指30の周りに延在するマイクロストリップ導体42を備える。マイクロストリップ42は、同様に指30の周りに延在する接地面44の反対側にあり、接地面44から離間される。マイクロストリップ42は、入力信号が印加され得る第1の端部46と、図1に示すように負荷20によって終端され得る第2の端部(図示せず)とを有する。
【００３７】
図4に示すさらに別の構成において、MLIN構成要素は、ブレスレット60の形態である。ブレスレット60は、ブレスレットが着用されたときに被験者の手首32の周りに延在するマイクロストリップ導体62を備える。マイクロストリップ62は、同様に手首の周りに延在する接地面64の反対側にあり、接地面64から離間される。マイクロストリップ62は、入力信号が印加され得る第1の端部66と、図1に示すように負荷20によって終端され得る第2の端部(図示せず)とを有する。
【００３８】
図2、図3、および図4の各々において、明確にするために、MLIN構成要素10、40、60の導体のみが示されている。実際には、導体は、剛性、半可撓性、または可撓性の支持体などの支持構造物上に担持されてもよい。例えば、支持体は、導体が固定されるか、またはそれらが埋め込まれるポリマー材料であってもよい。いずれにしても、支持構造物は、ユーザの快適性を改善し、身体部分がMLIN構成要素10、40、60のための誘電体基板として実質的に機能するように患者の身体部分(例えば、指または手首)がMLIN構成要素10、40、または60のマイクロストリップと接地面との間に挿入されることをより容易に可能にする。
【００３９】
使用中、入力信号が(MLIN構成要素40の入力端部46などの)入力ポートに提供され、反射信号が(例えば、信号入力構成要素110および/またはプロセッサ120を使用して)測定される。被験者の身体部分は、MLIN構成要素内に含まれているので、MLIN構成要素のメインフィールドの影響を受ける。反射信号の特性は、次いで、以下で詳細に説明する方法において被験者の身体部分を通って流れる血液中の血糖値を推測するために使用され得る。いくつかの実施形態において、反射信号ではなく送信信号が同等に測定されてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、マイクロストリップ導体12(または42または62)および/または接地面14(または44または64)の構造を変調することが有利な場合がある。例えば、MLIN構成要素10を非常に概略的な形式で示す図5に示すように、マイクロストリップ12は、規則的な間隔において拡幅(例えば、矩形)部分13の形態における繰り返し単位を有するようにパターン化されてもよい。代替的には、または加えて、接地面14は、規則的な間隔において空所15を有するようにパターン化されてもよい。マイクロストリップ12および/または接地面14のパターン化は、入力信号が基板をより頻繁に横切ることを確実にし、したがって、メインフィールドと基板30との相互作用を強化するので、血糖センサ装置100の感度を改善する。拡幅部分13および空所15の中心は、最適な性能を確実にするために、好ましくは互いに位置合わせされる。
【００４１】
図5におけるマイクロストリップのパターン化は、単純な正方形または矩形13の形態である。他の形状も可能であることは、理解されるであろう。いくつかの例が図6に示されている。例えば、パターン化マイクロストリップ12の各単位13は、交差指型キャパシタ602、蛇行インダクタ604、またはスパイラルインダクタ606の形態であってもよい。
【００４２】
パターン化されたマイクロストリップ導体の1つの特に有利な形態が図7に示されており、マイクロストリップ導体700の繰り返し単位は、T字型またはY字型要素702の形態である。各繰り返し単位702は、T字型接合部706において第3の脚部708に接続された平行脚部704の第1のペアを有する。平行脚部704は、T字型接合部706から一方向に延在し、第3の脚部708は、T字型接合部706から反対方向に延在する。導電性構造物700を形成するために、第3の脚部708は、同様の要素710の平行脚部714の間に配置され、この構造は、追加のT字型導電性要素(図示せず)を用いて繰り返される。
【００４３】
有利なことに、図2のMLIN構成要素10のマイクロストリップ12の代わりに配置されると、マイクロストリップ導体700の構造は、マイクロストリップ導体700と対応する接地面14との間の基板30への電場の著しく高い浸透をもたらす可能性がある。これは、MLIN構成要素10の感度よりも最高10倍高い感度をもたらす可能性がある。マイクロストリップ導体700のいくつかの実験的な試験について以下に説明する。
【００４４】
図2、図3、および図4に示す特定の例は、被験者の血糖値を監視するために被験者によって着用するのに適している。しかしながら、他の構成が可能であることが理解されるであろう。例えば、被験者の指がぴったりとMLIN構成要素10内に収まり、MLIN構成要素10の誘電体基板を形成するように、被験者が被験者の指を挿入することができるMLIN構成要素10などの指サック型デバイスがハウジング内に設置されてもよい。MLIN構成要素10は、任意の適切な方法でハウジング内に支持されてもよい。ハウジングはまた、血糖監視装置が実質的に自己充足的であるように、信号入力構成要素110とプロセッサ120とを含んでもよい。
【００４５】
マイクロストリップ導体と接地面とをハウジングの内面に近接して適切な方法で収容するために、ハウジングは、それ自体、指サック、リング、またはブレスレットの形態であってもよい。例えば、図3に示すMLIN構成要素40のマイクロストリップ導体42および接地面44は、被験者によって着用されたときにそれらが被験者の皮膚に接触するように、リング形状のハウジングの内面に埋め込まれるか、または取り付けられてもよい。リング形状のハウジングはまた、信号入力構成要素110と、電源と、処理デバイス120などの少なくとも1つのプロセッサとを含んでもよい。いくつかの実施形態において、リング形状のハウジングは、測定された信号(例えば、生の反射信号、または何らかの前処理が適用された反射信号)を、測定信号に基づく血糖濃度の推定のために外部処理構成要素に送信するための通信構成要素も含んでもよい。通信構成要素は、例えば、WiFiもしくはBluetoothを介してワイヤレスで、または外部処理構成要素への有線接続を介して、データを送信および受信してもよい。図2および図4に示すMLIN構成要素10、60の他の構成にも同様の考慮事項が適用される。
【００４６】
本発明の実施形態は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
・メインフィールドを使用することによって、すなわち、感知中の物体をMLINの基板として使用することによって、血糖値を感知する。メインフィールドベースの血糖感知は、以前に採用されたフリンジング場手法と以下で比較される。
・反射係数の大きさ以外の感知パラメータ、例えば、実数部、虚数部、および位相を含む反射係数の他の成分、ならびに反射信号の他のパラメータ、例えば、入力インピーダンスを使用する。
【００４７】
MLIN構成要素10、40、60の試験
本発明の特定の実施形態のセンサを従来技術のセンサと比較するために、感知ターゲットがブロックの形状であるモデルが構築され、作製された。実験モデルは、図8Aにおいて概略的に示されている。フリンジング場を使用する既存のMLINベースの解決策に従って構成された比較モデルも構築され、作製され、図8Bにおいて概略的に示されている。すべてのモデルは、CST Computer Simulation Technology GmbHのCSTマイクロ波スタジオを使用して構築された。
【００４８】
図8Aにおいて、MLIN812は、感知中のブロック830(基板)の上で、ブロック830から距離d離れて延びており、2つの端部(入力ポート816および出力ポート818)においてSMA(SubMiniatureバージョンA)コネクタへの接続を容易にするために曲げられている。接地面814は、構造体の背後にある。この構造は、以下の実験結果の検討において血糖基質MLIN(G-sub MLIN)と呼ばれる。図8Bにおいて、感知中のブロック850は、図8Aにおけるものと同じサイズである。ブロック850は、(接地面844の反対側に配置された)MLIN842の上に距離dで配置され、MLIN842は、入力ポート846と出力ポート848とを有し、再びSMAコネクタによって終端される。MLINの基板として、FR4グレードの材料が使用された。図8Bにおける構成は、は、以下の検討において血糖フリンジ場MLIN(G-FF MLIN)と呼ばれる。
【００４９】
図8Aおよび図8Bにおける構造は、2ポート構造である。各々の場合において、ポート2(出力ポート818または848)は、負荷で終端される。負荷は、開回路、短絡、整合、容量性負荷、または誘導性負荷であり得る。図8Aおよび図8Bの配置において測定され得る感知パラメータは、反射係数(S11)および入力インピーダンス(Z11)であり、これらのパラメータの様々な成分、すなわち、各々の実数部、虚数部、大きさ、および位相を含む。
【００５０】
感度sは、以下の
【００５１】
【数１】
2021502880.tif 000003
【００５２】
のように定義され、ここで、Pは、感知パラメータである。Pは、例えば、|S11|、位相(S11)、Re(S11)、Im(S11)、|Z11|、位相(Z11)、Re(Z11)、Im(Z11)であり得る。Cは、血糖濃度である。
【００５３】
G-sub MLINの詳細な寸法が図8Aに示されている。MLIN812の幅は、wであり、感知中の溶液のブロック830は、L'×W'×hのサイズを有し、接地面814は、W×Lのサイズ(面積)を有する。G-sub MLINは、w=2mm、d=0.2mm、h=15mm、W'=25mm、L'=20mm、W=30mm、およびL=65mmで作製された。MLINの基板の材料は、感知中のブロック830である。高さhは、指の太さを模倣するために15mmであるように設定される。ブロック830は、血糖値が感知されるべき溶液を含む。溶液は、異なる血糖濃度を有する0.9%のNaCl溶液であってもよい。
【００５４】
図8BにおけるG-FF MLIN構造は、以前から知られているタイプの容量性フリンジング場ベースのMLINセンサに対応する。G-FF MLIN構造は、MLIN842の幅が2mmに設定されて作製された。基板は、基板は、4.1の誘電率、2mmの厚さ(h)、L=30mmの長さ、およびW=35mmの幅を有するFR4グレードの材料である。G-sub MLINの場合と同じサイズ(h=15mm、L'=20mm、W'=25mm)を有する誘電体ブロック850が、MLINの上のd=0.2mmの距離に配置された。この誘電体ブロック850の材料は、感知中の溶液である。
【００５５】
血糖濃度の変化に対する構造体の感度を研究するための実験が行われた。この研究において、このタイプの溶液が血液と同様の電磁特性を有することが知られているので、異なる血糖値における血液を模倣するために、異なる血糖濃度における塩化ナトリウム(NaCl)溶液(0.9%)が使用される。5000、2500、1250、625、312、156、および78mg/dLのそれぞれの濃度を有する7つの異なるNaCl(0.9%)サンプルが調整された。サンプルの調整のために、0.9%NaCl溶液(Baxter)およびD-グルコース(99.5%、Fluka)が使用された。S11を測定するために、Rohde&Schwarz ZVH8ベクトルネットワークアナライザが使用された。
【００５６】
図9(a)および図9(b)は、それぞれ、異なる血糖濃度におけるNaClに関する、G-sub MLIN810の測定された|S11|およびG-FF MLIN840の測定された|S11|対周波数を示す。周波数範囲は、構造体が共振を示す1.4GHz〜1.9GHzである。負荷は、50Ωである。図9(a)および図9(b)においてわかるように、濃度の変化は、大きさ(|S11|min)および共振周波数(f0)に関して構造体の共振における変化を引き起こす。感度をさらに調査するために、G-sub MLIN810およびG-FF MLIN840について|S11|minおよびf0対濃度がプロットされ、それぞれ、図10(a)および図10(b)において示されている。|S11|minのプロットに関する範囲は、3.5dBであり、f0に関する範囲は、7MHzである。
【００５７】
図10(a)におけるG-sub MLIN810に関する|S11|minおよびf0の両方における変化が、図10(b)におけるG-FF MLIN840に関する|S11|minおよびf0の両方における変化よりもはるかに急であることが明確に示されている。これは、G-sub MLIN810がG-FF MLIN840よりもはるかに高い感度を有することを示す。これは、感知中の対象がG-sub MLIN810におけるMLINのメインフィールドと相互作用することに起因する。これは、G-FF MLIN840における対象が経験するフリンジング場よりもはるかに強い。
【００５８】
加えて、G-sub MLIN810の両方のパラメータの変化は、図10(a)に示すように単調であるが、G-FF MLIN840については、図10(b)に示すように、濃度に対する|S11|minの変化は、凹状であるが、濃度に対するf0の変化は、波打っている(波形である)。
【００５９】
測定されたパラメータの単調な変動は、より少ない曖昧さのため、高い感知精度を提供する傾向がある。凹状または波形の場合は、感知するのに曖昧である。対象の血糖濃度範囲の全体について、曖昧な較正曲線は、低い感知精度につながるので、好ましくない。
【００６０】
図10(a)および図10(b)における曲線に関する|S11|に関する感度(s)は、式(1)を使用して計算された。最高感度、最低感度、および平均感度(|s|max、|s|min、および|s|ave)が表1において示されている。
【００６１】
【表１】
2021502880.tif 000004
【００６２】
表1からわかるように、G-sub MLINに関するすべての値は、G-FF MLINの対応する感度よりも少なくとも10倍高い。さらに、G-sub MLINの感度は、以前に提案されたパターン化MLINセンサ(低濃度において2.21×10-4mg/(dL)を報告したV.TurgulおよびI.Kale、Sensors、18665(R1)、1、2017を参照)よりも約10倍高く、別の以前に提案されたパターン化MLINセンサ(高濃度において2×10-3mg/(dL)を報告したHarnsoongnoenら、IEEE Sensors Journal17.6(2017):1635〜1640を参照)と同等である1.80×10-3mg/(dL)の平均値を有する。これらの以前に提案されたMLINベースのセンサの両方について、感知するためにフリンジング場が使用される。
【００６３】
G-sub MLINの感度における大幅な上昇の理由は、感知中のターゲットが配置される場所である。G-sub MLINにおいて、感知中のターゲット溶液は、MLINの基板として機能し、そこでは電磁場が非常に閉じ込められるが、G-FF MLINの場合、ターゲット溶液は、メインフィールドよりもはるかに弱いMLINのフリンジング場とのみ相互作用する。G-sub MLIN810の基板内のフィールドは、空気中のフィールド（フリンジング場）に比べてはるかにより高度に閉じ込められており、これは、接地面の位置、ならびに空気と比較してより高い基板の誘電率による。したがって、感知中のターゲットが信号線路と接地面との間の基板として機能する場合、血糖濃度の変化は、MLINの特性に対する大きい影響を発生する。その結果、反射係数(S11)、入力インピーダンス(z11)、透過係数(S21)、および特性インピーダンス(Z0)などのMLINのパラメータをかなり変化させることができる。
【００６４】
図9および図10に示すように、G-sub MLIN構造810は、|S11|に関して、G-FF MLIN840よりもはるかに高い感度を示す。G-sub MLIN810に関するS11の他の成分の感度も調査した。図11(a)〜図11(c)は、測定された位相(S11)、Re(S11)、Im(S11)対周波数(1.4GHz〜1.9GHz)を示し、図11(d)〜図11(f)は、対象の周波数帯域にわたるこれらのパラメータの最大値(max)/最小値(min)の変化対濃度および対応する周波数を示す。パラメータが周波数範囲全体にわたって最大値と最小値の両方を有する場合(図11(c)など)、2つうちのより急な方(すなわち、2次導関数に関して最も大きい大きさを有するもの)が選択された。これは、比較的高い感度を提供する。図11(d)〜図11(f)に示すように、S11の位相、実数部、および虚数部は、濃度の変化に伴って単調に変化する。図11(d)〜図11(f)において、位相(S11)は、10°の範囲内にあり、Re(S11)およびIm(S11)は、比率において0.5の範囲内にある。これらのS11の4つの成分を比較すると、それらはすべて、血糖濃度の変化に敏感であり、それらは、互いに区別できることがわかる。物理値(|S11|、位相(S11)、Re(S11)、Im(S11))が記録された周波数における変化に関して、それらはすべて、7MHzの範囲でプロットされている。曲線は、|S11|を除いて単調ではない。論じたように、それらは、すべてが対象の全範囲における血糖濃度の正確な推定に適しているわけではないが、それらは、局所的に小さい範囲における推定に適している可能性がある。
【００６５】
正規化された入力インピーダンス(z11、ここで、z11=Z11/Z0)は、直接測定されるか、または測定されたS11から計算され得る。式(2)は、z11とS11との間の関係を示す。
【００６６】
【数２】
2021502880.tif 000005
【００６７】
図12は、1.4GHz〜1.9GHzの周波数帯域全体にわたるz11、位相(z11)、Re(z11)、およびIm(z11)の最大値/最小値の変化対濃度を示す。再び、最大値と最小値の両方が存在する場合、より急なケースが選択された。各パネルにおいて、パラメータ値の対応する周波数もプロットされた。図12において、|z11|は、0.5Ωの範囲内にあり、位相(z11)は、10°の範囲内にあり、Re(z11)およびIm(z11)は、0.5Ωの範囲内にある。z11の4つの成分における変化は、すべて単調であり、互いに独立している。記録された周波数における変化は、同じ範囲(7MHz)でプロットされている。示されているように、Re(z11)およびIm(z11)のみが単調減少を示す。
【００６８】
図10(a)および図11(d)〜図11(f)に示すS11の感度と図12に示すz11の感度とを比較すると、物理値と対応する周波数の両方の感度は、区別できる傾向と急峻さとを示し、これは、感知に対する多変数クロスチェックの使用の可能性を示す。以下でより詳細に説明するように、同じ構造からの同じパラメータからまたは異なるパラメータからの異なる感知成分がクロスチェックに使用される場合の感知精度における改善を実証するためにアルゴリズムが開発され得る。
【００６９】
異なる周波数帯域における、および負荷がオープンおよびショートに変更されたときの、提案されたMLIN構成の感度が調査された。図13(a)〜図13(b)は、S11の測定された大きさ対周波数と、100MHz〜500MHzの周波数帯域におけるその感度とを示す。この周波数範囲は、分子が波と相互作用することが知られている範囲に入るという理由で選択された(A.Caduffら、「First human experiments with a novel non-invasive, non-optical continuous glucose monitoring system」、Biosensors and Bioelectronics、209〜217、2003を参照)。図13(b)において、|S11|minの垂直範囲は、3.5dBであり、周波数の範囲は、7MHzであり、これは、図10における範囲と同じになるように設定されている。1.4〜1.9GHzの周波数帯域における|S11|の感度と比較すると、MHz範囲における同じ構造の感度は、かなりより低い。Caduffらは、MHzにおける範囲は、低周波数、β分散およびDC導電率の影響を含むので感度が高く、電極分極および組織内のα分散からの巨大信号などの高周波問題も回避すると論じたが、本発明の実施形態に関する最良の感知周波数範囲は、感知中の対象がMLINの基板を形成する感知デバイスの構造の結果として、実際には高周波数範囲内にある。
【００７０】
図13(c)および図13(d)は、負荷20がオープンであるときの測定された|S11|対周波数と|S11|感度とを示す。周波数範囲は、共振を捕捉するために、1〜2GHzにわずかに拡大されている。図13(d)における|S11|minの範囲は、比較を容易にするために、図10のものと同じ3.5dBに設定されている。周波数の範囲は、変化を捕捉するために15MHzである。図13(d)を図10(a)と比較すると、|S11|minに関する感度は、負荷が50Ωからオープンに変更されると大幅に低下する。一方、オープン負荷の場合、共振周波数のより大きいシフトが濃度の変化によって導入され、これは、図13(d)に示されている。負荷20がショートに変更されたときの結果は、図13(e)および図13(f)に示されている。周波数は、共振を捕捉するために1〜2GHzに設定されている。図13(f)において、|S11|minの範囲は、25dBに設定され、f0の範囲は、変更を含むために35MHzに設定されている。見てわかるように、両方の変化の範囲は、以前に提案された配置によって達成されたものよりもはるかに大きい。しかしながら、傾向は、単調ではない。
【００７１】
図13において、周波数範囲または負荷のいずれかが変更されると、G-sub構造の感度が劇的に変化することがわかる。図13(b)、図13(d)、および図13(f)を図10(a)と比較すると、異なる状況における同じパラメータは、異なる血糖濃度依存性を示す。したがって、複数のパラメータと複数のパラメータの複数の成分とをクロスチェックすることによって、感度の改善が得られる可能性がある。負荷が50Ωのときの両方の周波数範囲からのデータを使用してクロスチェックする例について、以下でより詳細に論じる。
【００７２】
複数のパラメータおよび/またはパラメータ成分の使用の感度に対する影響を調査するために、単変量推定(特定のパラメータの単一の成分を使用する推定)および多変数推定(パラメータの複数の成分または複数のパラメータを使用する推定)のためのアルゴリズムが提案され、試験された。血糖濃度の推定のために使用されたデータセットは、同じ設定(同じ負荷および同じ周波数範囲)の異なるパラメータおよび異なる設定(異なる負荷および異なる周波数範囲)の異なるパラメータについて、図8Aおよび図8BにおけるG-sub810およびG-FF840構造における実験から収集された。
【００７３】
試験について、
【００７４】
【数３】
2021502880.tif 000006
【００７５】
によって示される試験サンプルを生成するために、疑似試験サンプル生成アルゴリズムが実装され、ここで、pihは、i番目のMLINパラメータのh番目の成分を表し、Δfjは、j番目の周波数範囲を表し、ckは、k番目の濃度を表す。図14は、1.4〜1.9GHzの周波数範囲における負荷が50Ωの場合の|S11|に基づく試験サンプル生成プロセスを示す。検査中の各血糖濃度ckについて、アルゴリズムは、図14における垂直エラーバーによって示されるその濃度における|S11|の値の最大値と最小値との間の差の5%である偏差内の|S11|の値を有する試験サンプルを生成した。このアルゴリズムの詳細は、以下に含まれる。
【００７６】
推定のために使用されるMLINパラメータの成分の数、MLINパラメータ、および周波数範囲に応じて、血糖濃度推定のためのアルゴリズムは、以下のように分類され得る。
【００７７】
アルゴリズム1:単一パラメータの単一成分、単一周波数範囲(SCSP-SF)のための単変量または単一変量推定(SV)
アルゴリズム2:以下の状況
単一パラメータの複数成分、単一周波数範囲(MCSP-SF)
複数パラメータの複数成分、単一周波数範囲(MCMP-SF)
単一パラメータの複数成分、複数周波数範囲(MCSP-MF)
複数パラメータの複数成分、複数周波数範囲(MCMP-MF)
のための多変数推定(MV)
アルゴリズム3:ビン補正を用いる多変量推定(MV-BC)、その意味および必要性について以下で説明する。
【００７８】
SVについて、推定は、試験サンプル
【００７９】
【数４】
2021502880.tif 000007
【００８０】
を、1つの周波数範囲における実験から収集された単一パラメータデータセットと照合することによって行われた。図14は、負荷が50Ω(周波数範囲1.4〜1.9GHz)のときの|S11|を使用する較正曲線の一例を示す。
【００８１】
|S11|と濃度との間の関係は、この場合、単調である。水平エラーバーは、垂直バーに対応する、誘発された摂動による、可能性がある最大の濃度推定誤差を示す。
【００８２】
MVについて、例えば、MCSP-SFの場合、単一周波数における単一パラメータについて、異なる成分(例えば、パラメータの実数部、虚数部、大きさ、および位相)が、血糖濃度の推定のために使用される。すべての変数の中で最も大きい勾配を有する2つの隣接する濃度点(例えば、156mg/dLから312mg/dLまで)を接続する線分(ビン)は、血糖濃度を計算するために使用された。各成分pihに関する線分の勾配は、その成分pihの最小濃度値に対応するパラメータ値を用いて標準化されたことに留意されたい。
【００８３】
MCMP-SF、MCSP-MF、およびMCMP-MFの場合は、MCSP-SFの場合と同様である。MCMP-SFについて、周波数範囲Δfjについて、複数のパラメータの複数の変数を含む測定データが推定のために使用される。MCSP-MFについて、各々の特定のpihについて、複数の周波数に対応するデータは、血糖濃度を推定するために使用される。MCMP-MFについて、MCSP-MFにおける単一のMLINパラメータのみからのデータセットを使用する代わりに、指定されたすべてのMLINパラメータに対して、最大勾配の探索および濃度値のマッチングが行われる。血糖濃度を推定するために使用される感度曲線について、図14に示すように単調であるが、摂動によって、血糖濃度の計算のために選択された線分が予想されたものと異なる可能性がある。この状況において、以下のようにビン補正が提案される。
【００８４】
偏差(すなわち、MLINパラメータのデータセットの最大値および最小値)および周波数、偏差を計算するための比率(すなわち、5%など)、ならびに
【００８５】
【数５】
2021502880.tif 000008
【００８６】
が既知であると仮定すると、各試験サンプル点について、正の偏差および負の偏差は、予想される左推定誤差と予想される右推定誤差とを計算するために使用される。次いで、最終的な血糖濃度整合のためのビンは、競合的な方法で決定され、すなわち、予想される誤差のより小さい合計を有するビンが選択される。詳細なアルゴリズムは、以下に含まれている。誤差は、モデルにおける推定された濃度と実際の濃度との間の差を合計することによって計算された。
【００８７】
疑似試験サンプル生成アルゴリズムを使用して5000のサンプルが生成された。提案された単変量および多変量アルゴリズムは、血糖濃度を推定するために適用された。図15は、Gsub MLINの測定されたS11およびz11と比較のためのG-FF MLINのものとに基づく血糖濃度の推定値の誤差を示す。負荷は、50Ωであり、周波数範囲は、1.4〜1.9GHzであった。異なる色のバーは、異なる濃度についての推定誤差を示す。図15(a)および図15(b)は、それぞれ、G-sub MLINおよびG-FF MLINに関する、単一周波数範囲における単一パラメータ(|S11|)の単一変量(SVSP-SF)に基づく推定誤差を示す。図15(a)の縦軸は、0〜160であり、図15(b)の縦軸は、0〜3500である。図15(a)および図15(b)を比較すると、G-sub構造810は、G-FF構造840と比較してはるかにより高い推定精度を有し、これは、感知中の対象がMLINの基板として機能するときのG-sub構造810のより高い感度によるものである。これは、再び、提案された血糖感知のためのMLIN構成のより高い感度をうまく示している。さらに、図15(a)に見られるように、G-sub構造は、高濃度における血糖濃度と比較して低濃度においてより高い精度を示すが、G-FF構造は、その逆である。
【００８８】
図15(c)および図15(d)は、それぞれ、負荷において50Ωを有するG-sub MLINの単一周波数における単一パラメータの多変量(S11の実数部、虚数部、大きさ、位相)(MVSP-SF)と単一周波数における複数パラメータ(S11およびz11)の多変量(MVMP-SF)とに基づく推定誤差を示す。図15(a)および図15(c)を比較すると、推定のために単一パラメータの複数の成分が使用された場合、精度は、著しく改善した。複数のパラメータが使用された場合、精度はさらに改善し、これは、図15(d)に示されている。
【００８９】
単一周波数範囲に関する方法に加えて、複数周波数範囲に関する方法が試験された。図16は、1.4〜1.9GHzおよび100〜500MHzの周波数範囲における測定された|S11|が使用されたときの推定濃度誤差を示す。図16および図15(a)を比較すると、別の周波数範囲からのデータを追加の参照データとして追加することが特定の濃度における精度を向上させるのを助けることは明白である。改善が顕著ではないことがわかり、これは、追加の周波数範囲における試験中の構造の低い感度のためである(図13(b)を参照)。
【００９０】
したがって、上記で論じた実験結果からわかるように、
・感知中の対象がMLINの基板として機能することによって、|S11|に関してはるかにより高い感度が達成される。例えば、1.8×10-3dB/(mg/dL)の平均感度が達成され得、これは、G-FF構造840よりも10倍高い。
・G-sub構造810の感度は、複数のパラメータおよび/または複数のパラメータ成分を使用することによって強化され得る。S11およびz11の成分の各々は、例えば、血糖濃度の関数として識別可能な傾向を示し、したがって、推定される血糖濃度のクロスチェックを容易にする。さらに、異なる周波数帯域および異なる負荷での感度対濃度は、独立していることが示されており、これは、同様にクロスチェックに有用であり得る。これらの結果は、追加の誤差源、追加の干渉を導入し、追加の回路スペースを必要とすることになるさらなるセンサ要素を追加することなく感度が向上され得ることを示しているので、重要である。
【００９１】
上記で説明した実験的研究において、主に、そのフリンジング場対応物840との比較を支援するために、パターン化されていないMLINと完全な接地面とを有する構成810が研究された。しかしながら、上記で論じたように、電磁波との相互作用がパターン構造によって強化され得るようにパターンをMLINおよび/または接地面に導入することによって、感度は、大幅に強化され得る。
【００９２】
本発明の特定の実施形態のデバイスは、非侵襲的であり、着用可能であり得る。したがって、連続的な監視をサポートする。前述し、図2および図3に示すように、感知中の対象は、血糖濃度値が変化する可能性がある指であり得る。信号入力は、指16の先端において導入され得、MLINの他方の端部18において、異なる負荷が導入され得る。例えば、開回路が負荷であり得る。提案された構成のうちの1つまたは複数が、例えば、連続的な監視のための着用可能デバイスである指サックに適合し得る。
【００９３】
パターン化されたマイクロストリップ700を有するMLIN構成要素の試験
図18を参照すると、マイクロストリップ700を使用する提案されたセンサ1800の感度は、異なる血糖濃度(D-グルコース、C6H12O6、Sigma-Aldrich)を有する0.9%NaCl水溶液(B.Braun Medical Industries)を使用して試験された。水溶液は、測定のために0.6mL目盛り付きマイクロチューブ1804 (Scientific Specialties, Inc.(SSI)、米国)内に含まれている。
【００９４】
試験センサ1800は、3D印刷によってハウジング構造1802を作製することによって構築された。ハウジング構造1802は、基板としてNaClを有するマイクロチューブ1804を収容し、信号線路700および接地面14のレイアウトを支持する。ハウジング1802について、壁の厚さは、1.5mmであり、全高は、31mm(円錐について11mmおよび円筒について20mm)であり、材料は、HP 3D High Reusability PA 12(εr≒4.4、σ≒0S/m、医療デバイスの認証済み)である。チューブ1804のサイズの変動に対する許容範囲を提供するために、円柱に2つのスリットが導入される。信号線および接地面は、個別に薄い可撓性膜(ポリイミド、εr≒3.4、σ≒0S/m、厚さ0.1mm)上にPCBエッチングを使用して作製された銅(1オンス)であった。それらは、3D印刷されたハウジング上にカットアンドペーストされた。T字型パターンの寸法(図7を参照)は、W1=0.11mm、W2=0.32mm、W3=0.17mm、L1=2.1mm、およびL2=2.3mmである。両方のMLIN構造に関するマイクロストリップ線路の幅は、W=0.57mmである。信号入力は、SubMiniature(SMA)コネクタ1806を介してチューブの先端から導入される。コネクタと、信号線路と、接地面との間の正確な位置決め、およびセンサのロバスト性のために、SMAコネクタのためのホルダがハウジング内に含まれる。センサの他方の端部は、チューブの挿入を可能にする開いた円筒である。円筒の周囲に沿って、信号線路と接地との間に様々な負荷が導入され得る。この研究において、開回路が選択された。MLINにパターンがない別のセンサが作製され、比較のために測定された。
【００９５】
センサの感度を試験するために、合計12のサンプルが調整された。各サンプルは、異なる血糖濃度における0.9%NaCl水溶液およびD-グルコース粉末の正確な比率で調整された。サンプルは、2つのグループに分けられる。1つは、20mg/dLのステップで0〜120mg/dLの範囲の低濃度を有する。もう1つは、100mg/dLのステップで100〜600mg/dLの範囲の高濃度を有する。
【００９６】
SMAコネクタ1806は、ベクトルネットワークアナライザ1810(VNA、Keysight N5249B)のポート1(1811)に接続された。測定は、5回行われ、結果は、さらなる分析のために平均化された。血糖濃度(Cと表記)の対応する変化にわたる|S11|の変化は、センサ1800の感度を評価するための感知パラメータS=Δ|S11|/ΔCとして使用された。
【００９７】
図19(a)および図19(b)は、それぞれ、低濃度における、パターン化されたマイクロストリップ700を有する提案されたセンサ1800に関する平均|S11|対周波数と、(MLINにパターンがない)MLINセンサの平均|S11|対周波数とを示す。共振周波数は、それぞれ、7.8GHzおよび6GHzである。平均品質係数(Q値)は、それぞれ、MLINおよび提案された構造1800に関する9および15である。帯域幅は、共振器と比較してはるかに広い。MLINにおけるパターンは、共振をより高くシフトすることがわかる。両方の場合において上昇する血糖濃度とともに、最小|S11|が減少することが観察されている。さらに、共振周波数は、濃度が上昇するとより高くシフトされる。図19(c)および図19(d)は、高濃度における測定を示す。共振周波数および|S11|minに関して同じ傾向が両方の構造について観察されている。
【００９８】
図20は、各濃度における記録された|S11|minを示す。線形回帰がデータに適用された。曲線の勾配は、dB/(mg/dL)において構造の感度を示す。図20の第1の行は、低濃度におけるパターンなしのMLIN(左)および提案された構造1800(右)の結果を示す。パターン化されていないMLINおよびT字型パターンMLINは、それぞれ、1.8×10-3dB/(mg/dL)および1.2×10-2dB/(mg/dL)の勾配を生成する。これは、パターン化されたマイクロストリップ700を有する提案された構造1800が、パターン化されていないMLIN12と比較して約10倍感度が高いことを意味する。高濃度において、提案された構造1800は、パターン化されていないMLIN構造の勾配1.8×10-3dB/(mg/dL)の3倍の5.4×10-3dB/(mg/dL)の勾配を示す。提案された構造1800は、同じ感知構造のパターン化されていないMLINと比較して、特に低血糖濃度において、はるかに高い感度を示す。
【００９９】
どのようなパターンもないMLINと比較して、提案されたMLINは、低血糖濃度において約10倍、高濃度において3倍のはるかに高い感度を示す。この感度は、同じ濃度に対する最新のMLINベースのセンサの感度よりもはるかに高く、ロバスト性が改善された、すなわち、より広い帯域と、圧力および位置決めからの誤差源の著しい軽減とを有する共振ベースのマイクロストリップセンサに匹敵する。
【０１００】
試験サンプルを生成するための疑似試験サンプル生成アルゴリズム
試験のために、疑似試験サンプル生成アルゴリズムが実装された。データセットは、
【０１０１】
【数６】
2021502880.tif 000009
【０１０２】
を使用して表され得るとし、ここで、pihは、i番目のMLINパラメータのh番目の成分を表し、Δfjは、j番目の周波数範囲を表し、ckは、k番目の濃度を表す。各Δfj範囲について、
【０１０３】
【数７】
2021502880.tif 000010
【０１０４】
および
【０１０５】
【数８】
2021502880.tif 000011
【０１０６】
を見つける。各
【０１０７】
【数９】
2021502880.tif 000012
【０１０８】
について、所与の偏差値を用いていくつかのランダム試験値(摂動)RVを生成する。摂動RVの確率密度は、ガウス分布であると仮定される。確率密度関数の効果は、ガウス分布とホワイトノイズ関数との間の比較を通して調査される。
【０１０９】
【数１０】
2021502880.tif 000013
【０１１０】
ここで、rは、データセットの最大値と最小値との間の差に対する比率である。調査中の各濃度について、試験サンプルは、
【０１１１】
【数１１】
2021502880.tif 000014
【０１１２】
である。
【０１１３】
図17は、1.4〜1.9GHzの範囲において負荷が50ΩであるときのS11の測定された虚数部に基づいて生成された試験サンプルの一例を示す。横軸は、mg/dLにおける血糖濃度である。図17において、垂直エラーバーは、同じ血糖濃度における偏差を示し、水平エラーバーは、誘発された摂動による対応する濃度推定誤差を示す。
【０１１４】
ビン補正のためのアルゴリズム
特定のパラメータpih、および周波数範囲Δfjに関する
【０１１５】
【数１２】
2021502880.tif 000015
【０１１６】
と、データセットの最大値と最小値との間の差に対する比率(r、例えば、5%)と、
【０１１７】
【数１３】
2021502880.tif 000016
【０１１８】
を使用して示されたシミュレートデータと、を仮定すると、
1)複数の様々な試験サンプル
【０１１９】
【数１４】
2021502880.tif 000017
【０１２０】
が、特定の濃度Cにおける様々なパラメータおよび様々な周波数に関する成分で構成される試験サンプルベクトルである。
2)多変量試験サンプルの各成分について、
【０１２１】
【数１５】
2021502880.tif 000018
【０１２２】
それを、以下の、
【０１２３】
【数１６】
2021502880.tif 000019
【０１２４】
および
【０１２５】
【数１７】
2021502880.tif 000020
【０１２６】
のようにペアに展開する。
3)このペアは、予想される左推定誤差eLと予想される右推定誤差eRとを取得するためのモデルポイントを探索するために使用される。誤差は、合計の予想推定誤差et=eL+eRを取得するために合計される。etの値が大きいほど、推定の信頼性が低くなることは明らかである。
4)
【０１２７】
【数１８】
2021502880.tif 000021
【０１２８】
からのすべての成分に関するすべてのeLおよびeRを計算し、eLおよびeRの最大値は、合計の予想される推定誤差eSを取得するために合計される。
5)血糖濃度の最終推定のために、単一パラメータの複数の周波数、または複数パラメータの複数周波数からの最小eSを有するビンを使用する。
【０１２９】
プロセッサデバイス120
ここで、図21に進むと、プロセッサデバイス120の例示的なアーキテクチャが示されている。上記で論じたように、プロセッサデバイス120は、MLIN構成要素10からの生のまたは前処理された出力信号(信号入力構成要素110によって提供される入力信号に応答する、入力16において測定された反射信号など)を受信し、出力信号から導出された1つまたは複数のパラメータを1つまたは複数の対応する較正曲線と比較し、比較から推定された血糖濃度を決定する濃度決定構成要素であるか、またはそれを備える。
【０１３０】
この例において、プロセッサデバイス120は、サーバコンピューティングシステムである。いくつかの実施形態において、サーバ120は、通信リンク130を介して、例えば、ローカルエリアネットワーク、またはインターネットなどのワイドエリアネットワークを介して互いに通信する複数のサーバを備えてもよい。サーバ120は、標準的な通信プロトコル、例えば、ワイヤレス通信プロトコルを使用して、通信リンク130を介して血糖監視装置100の他の構成要素(典型的には、信号入力110および/または信号入力110と通信する別の処理デバイス)と通信してもよい。
【０１３１】
サーバ120の構成要素は、様々な方法において構成され得る。構成要素は、標準的なコンピュータサーバハードウェア上で実行されるようにソフトウェアによって完全に実装され得、コンピュータサーバハードウェアは、1つのハードウェアユニット、または、そのうちのいくつかが通信のための通信ネットワーク130を必要とする場合がある様々な場所にわたって分散された様々なコンピュータハードウェアユニットを備えてもよい。いくつかの構成要素またはその一部も、特定用途向け集積回路(ASIC)またはフィールドプログラマブルゲートアレイによって実装されてもよい。
【０１３２】
図21に示す例において、サーバ120は、32ビットまたは64ビットインテルアーキテクチャに基づく市販のサーバコンピュータシステムであり、サーバ120によって遂行または実行されるプロセスおよび/または方法は、サーバ120に関連する不揮発性(例えば、ハードディスク)コンピュータ可読記憶装置2124上に記憶された1つまたは複数のソフトウェア構成要素またはモジュール2122のプログラミング命令の形態において実装される。ソフトウェアモジュール2122の少なくとも一部は、代替的には、特定用途向け集積回路(ASIC)および/またはフィールドプログラマブルゲートアレイ(FPGA)などの1つまたは複数の専用ハードウェア構成要素として実装され得る。
【０１３３】
サーバ120は、バス2135によってすべて相互接続された以下の標準的な市販のコンピュータ構成要素、すなわち、
(a)ランダムアクセスメモリ(RAM)2126、
(b)少なくとも1つのコンピュータプロセッサ2128、ならびに、
(c)外部コンピュータインターフェース2130、すなわち、
(i)ユニバーサルシリアルバス(USB)インターフェース2130a(そのうちの少なくとも1つが、キーボード、ポインティングデバイス(例えば、マウス2132またはタッチパッド)などの1つまたは複数のユーザインターフェースデバイスに接続される)、
(ii)コンピュータシステム120をデータ通信ネットワーク130に接続するネットワークインターフェースコネクタ(NIC)2130b、および
(iii)液晶ディスプレイ(LCD)パネルデバイスなどのディスプレイデバイス2134に接続されるディスプレイアダプタ2130c
のうちの1つまたは複数を備える。
【０１３４】
サーバ120は、オペレーティングシステム(OS)2136(例えば、Linux(登録商標)またはMicrosoft Windows)を含む複数の標準的なソフトウェアモジュールを備えてもよい。
【０１３５】
有利には、データベース2116は、コンピュータ可読データ記憶装置2124の一部を形成する。代替的には、データベース2116は、図21に示すサーバ120から離れて位置する。データベース2116は、特定の機能を実行するためにソフトウェアモジュール2122によって使用するためのデータを記憶してもよい。例えば、図10〜図14、図17、および図20に示すものなどの較正曲線がデータベース2116内に記憶されてもよい。
【０１３６】
ソフトウェアモジュール1622内のモジュールおよび構成要素間の境界は、例に過ぎず、代替実施形態は、モジュールを合併してもよく、またはモジュールの機能の代替的な分解を課してもよい。例えば、本明細書で論じたモジュールは、複数のコンピュータプロセスとして、およびオプションで複数のコンピュータ上で実行されるサブモジュールに分解されてもよい。さらに、代替実施形態は、特定のモジュールまたはサブモジュールの複数のインスタンスを組み合わせてもよい。さらに、本発明によれば、動作は、組み合わされてもよく、または、動作の機能は、追加の動作において分散されてもよい。代替的には、そのようなアクションは、複合命令セットコンピュータ(CISC)のマイクロコード、プログラム可能または消去可能/プログラム可能デバイスにプログラムされたファームウェア、フィールドプログラマブルゲートアレイ(FPGA)の構成、ゲートアレイまたはフルカスタムの特定用途向け集積回路(ASIC)の設計などの、そのような機能を実装する回路の構造において具体化されてもよい。
【０１３７】
サーバ120のプロセッサのフロー図のブロックの各々(例えば、図22に示すプロセス2200)は、(ソフトウェアモジュール2122の)モジュールまたはモジュールの一部によって実行されてもよい。プロセスは、方法を実行するようにコンピュータシステムを構成するための非一時的機械可読および/またはコンピュータ可読媒体において具体化されてもよい。ソフトウェアモジュールは、モジュールの機能を実行するようにコンピュータシステムを構成するために、コンピュータシステムメモリ内に記憶されてもよく、および/またはコンピュータシステムメモリに送信されてもよい。
【０１３８】
サーバ120は通常、プログラム(特定のアプリケーションプログラムおよび/またはオペレーティングシステムなどの内部に記憶された命令のリスト)による情報を処理し、入力/出力(I/O)デバイス2130を介して結果として生じる出力情報を生成する。コンピュータプロセスは、典型的には、実行している(動作している)プログラムまたはプログラムの一部と、現在のプログラム値および状態情報と、プロセスの実行を管理するためにオペレーティングシステムによって使用されるリソースとを含む。親プロセスは、親プロセスの全体的な機能を実行するのを助けるために、他の子プロセスを生じてもよい。親プロセスは、具体的には、親プロセスの全体的な機能の一部を実行するために子プロセスを生じるので、子プロセス(および孫プロセスなど)によって実行される機能は、ときには、親プロセスによって実行されるものとして説明される場合がある。
【０１３９】
サーバ120のソフトウェアモジュール2122は、上記で論じたように、濃度決定構成要素を備えてもよい。ソフトウェアモジュール2122はまた、信号入力構成要素110にMLIN構成要素10の入力16に入力信号を送信させるための制御モジュールを備えてもよい。制御モジュールは、例えば、信号入力構成要素110に変化する周波数の入力信号を送信させるように構成されてもよい。いくつかの実施形態において、制御モジュールは、(例えば、着用することによって)MLIN構成要素10と接触している被験者の血糖値を実質的に連続的に監視するために、規則的な間隔においてMLIN構成要素10に入力信号を送信することを信号入力構成要素110に要求してもよい。
【０１４０】
図1および図21において別個のサーバコンピューティングシステム120として示されているが、処理デバイス120の機能の一部またはすべてが、実質的に自己充足的なデバイスのハウジング内に含まれるハードウェア構成要素において実装されてもよいことが理解されよう。例えば、MLIN構成要素10および信号入力構成要素110が、上記で説明したように指サック形、リング形、またはブレスレット形のハウジング内に含まれる場合、濃度決定構成要素は、サーバ120と同様のアーキテクチャを有してもよいが、着用可能デバイスへの小型化を促進するために、USB2130aおよびキーボード/マウス2132などの特定のハードウェア構成要素が省略される。代替的には、濃度決定構成要素は、着用可能デバイスのメモリ上に記憶され、着用可能デバイスのプロセッサによって実行可能なソフトウェア命令を含んでもよい。
【０１４１】
図22に進むと、被験者における血糖濃度を監視するための方法2200のフローチャートが示されている。図22のフローチャートのブロックのうちの1つまたは複数が、信号入力構成要素110および/または処理デバイス120(図21のサーバ120など)によって実装されてもよい。
【０１４２】
方法2200は、マイクロストリップ導体の入力に入力信号を送信する第1の動作2210を含む。上記で説明したように、マイクロストリップ導体(マイクロストリップ導体12、42、または62など)は、被験者の指または手首などの被験者の身体部分を受け入れるための空間を画定するように接地面(例えば、14、44、または64)に対して配置される。マイクロストリップ導体および接地面は、一緒にマイクロストリップ伝送線路として機能し、マイクロストリップ伝送線路の誘電体基板は、被験者の身体部分である。
【０１４３】
次に、マイクロストリップ伝送線路からの出力信号を測定する動作2220が実行される。出力信号は、例えば、マイクロストリップ伝送線路の入力ポートにおいて測定された反射信号であってもよい。
【０１４４】
2230において、マイクロストリップ伝送線路構成要素の出力信号の少なくとも1つのパラメータを決定する動作が実行される。例えば、この動作は、濃度決定構成要素(例えば、サーバ120、またはサーバ120のソフトウェアもしくはハードウェアモジュール)によって実行されてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのパラメータは、反射係数、入力インピーダンス、または、1つもしくは複数のそれらのパラメータから導出された別のパラメータであってもよい。少なくとも1つのパラメータは、反射係数または入力インピーダンスの実数部もしくは虚数部、位相、または大きさであってもよい。
【０１４５】
2240において、少なくとも1つのパラメータと少なくとも1つのそれぞれの較正曲線との比較に基づいて、ユーザの血糖濃度を決定する動作が実行される。この動作は、濃度決定構成要素(例えば、サーバ120、またはサーバ120のソフトウェアもしくはハードウェアモジュール)によって実行される。例えば、パラメータが反射係数の虚数部である場合、Im(S11)の値は、図17に示す較正曲線、または上記で説明したもの以外の手段によって生成された別の同様の較正曲線から対応する血糖濃度を読み取るために使用されてもよい。
【０１４６】
本明細書全体を通して、文脈上他に要求されない限り、「備える」という語、ならびに「備える」および「備えている」などの変形は、述べられた整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを含むことを意味するが、いかなる他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループの除外も意味しないことが理解されよう。
【０１４７】
本明細書における任意の従来技術への言及は、従来技術が共通の一般的な知識の一部を形成することの承認または任意の形態の示唆ではなく、そのように解釈されるべきではない。
【符号の説明】
【０１４８】
10  マイクロストリップ伝送線路構成要素、MLIN構成要素、伝送線路構成要素、MLIN
12  マイクロストリップ導体、マイクロストリップ
13  拡幅部分、矩形、単位
14  接地面
15  空所
16  入力ポート、第1の端部
18  出力ポート、第2の端部
20  負荷
30  身体部分、指、基板
32  被験者の手首
40  リング、MLIN構成要素
42  マイクロストリップ導体、マイクロストリップ
44  接地面
46  第1の端部、入力端部
60  ブレスレット、MLIN構成要素
62  マイクロストリップ導体、マイクロストリップ
64  接地面
66  第1の端部
100  血糖監視装置、血糖センサ装置
110  信号入力構成要素、信号入力
120  外部プロセッサデバイス、プロセッサデバイス、プロセッサ、処理デバイス、サーバ、コンピュータシステム、サーバコンピューティングシステム
130  ネットワーク、通信リンク、通信ネットワーク
602  交差指型キャパシタ
604  蛇行インダクタ
606  スパイラルインダクタ
700  マイクロストリップ導体、導電性構造物、パターン化されたマイクロストリップ、マイクロストリップ、信号線路
702  T字型またはY字型要素、繰り返し単位
704  平行脚部
706  T字型接合部
708  第3の脚部
710  要素
714  平行脚部
810  G-sub MLIN、G-sub、G-sub MLIN構造、G-sub構造、構成
812  MLIN
814  接地面
816  入力ポート
818  出力ポート
830  ブロック
840  G-FF MLIN、G-FF、G-FF構造、フリンジング場対応物
842  MLIN
844  接地面
846  入力ポート
848  出力ポート
850  ブロック、誘電体ブロック
1800  センサ、試験センサ、構造
1802  ハウジング構造、ハウジング
1804  マイクロチューブ、チューブ
1806  SubMiniature(SMA)コネクタ、SMAコネクタ
1810  ベクトルネットワークアナライザ
1811  ポート1
2116  データベース
2122  ソフトウェア構成要素またはモジュール、ソフトウェアモジュール
2124  不揮発性(例えば、ハードディスク)コンピュータ可読記憶装置、コンピュータ可読データ記憶装置
2126  ランダムアクセスメモリ(RAM)
2128  コンピュータプロセッサ
2130  外部コンピュータインターフェース、入力/出力(I/O)デバイス
2130a  ユニバーサルシリアルバス(USB)インターフェース、USB
2130b  ネットワークインターフェースコネクタ(NIC)
2130c  ディスプレイアダプタ
2132  マウス、キーボード/マウス
2134  ディスプレイデバイス
2135  バス
2136  オペレーティングシステム(OS)
【図１】
2021502880.tif 000022
【図２】
2021502880.tif 000023
【図３】
2021502880.tif 000024
【図４】
2021502880.tif 000025
【図５】
2021502880.tif 000026
【図６】
2021502880.tif 000027
【図７】
2021502880.tif 000028
【図８Ａ】
2021502880.tif 000029
【図８Ｂ】
2021502880.tif 000030
【図９】
2021502880.tif 000031
【図１０ａ】
2021502880.tif 000032
【図１０ｂ】
2021502880.tif 000033
【図１１】
2021502880.tif 000034
【図１２】
2021502880.tif 000035
【図１３】
2021502880.tif 000036
【図１４】
2021502880.tif 000037
【図１５（ａ）】
2021502880.tif 000038
【図１５（ｂ）】
2021502880.tif 000039
【図１５（ｃ）】
2021502880.tif 000040
【図１５（ｄ）】
2021502880.tif 000041
【図１６】
2021502880.tif 000042
【図１７】
2021502880.tif 000043
【図１８】
2021502880.tif 000044
【図１９】
2021502880.tif 000045
【図２０】
2021502880.tif 000046
【図２１】
2021502880.tif 000047
【図２２】
2021502880.tif 000048
【国際調査報告】
2021502880.tif 000049
2021502880.tif 000050
2021502880.tif 000051