(57)【要約】  薬物を患者に送達するための治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイスおよびハンドヘルド自動注射デバイスを使用する方法である。自動注射デバイスは、ハウジングと、ハウジングによって支持される複数のシリンジと、ハウジング内に配置された少なくとも１つのアクチュエータと、ハウジング内に配置され、かつ少なくとも１つのアクチュエータに通信可能に結合されたコントローラと、を含む。コントローラは、複数のシリンジのうちの少なくとも１つを制御するための注入および吸引プロトコルを含む注入および吸引プロファイルを受信するように構成されている。コントローラはまた、注入および吸引プロトコルに基づいて少なくとも１つのアクチュエータを動作させて、複数のシリンジのそれぞれのバレルから注入および吸引位置に流体を排出し、ならびに／または注入および吸引位置から複数のシリンジのそれぞれのバレル内に流体を引き込むように構成されている。【選択図】図１
2021502882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に薬物を送達するための、治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジングによって支持され、前記患者内の注入および吸引位置に流体的に結合されるように適合された複数のシリンジであって、各シリンジが、前記ハウジング内に部分的に配置されたバレルと、前記バレル内に移動可能に配置されたプランジャロッドと、前記プランジャロッドの近位端に配置され、前記バレル内に配置されたストッパと、を含み、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つが流体を含む、複数のシリンジと、
前記ハウジング内に配置された少なくとも１つのアクチュエータであって、前記アクチュエータが各プランジャロッドの位置を、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの前記近位端を密封係合する第２の位置との間で、制御するように、前記少なくとも１つのアクチュエータがそれぞれのプランジャロッドの遠位端に結合された複数のシャフトを有する、少なくとも１つのアクチュエータと、
前記ハウジング内に配置され、前記少なくとも１つのアクチュエータに通信可能に結合されたコントローラであって、前記コントローラが、前記コントローラのメモリから注入および吸引プロファイルを取得するように構成されており、前記注入および吸引プロファイルが、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含み、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコルに基づいて前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させ、それにより、前記複数のシャフトを移動させ、前記複数のプランジャロッドの前記位置を変更するように構成されている、コントローラと、を含み、
前記第１の位置から前記第２の位置への前記プランジャロッドの移動は、それぞれのバレルから前記注入および吸引位置へ前記流体を排出し、前記第２の位置から前記第１の位置への前記プランジャロッドの移動は、前記注入および吸引位置から前記それぞれのバレル内へ流体を引き込む、治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２】
前記注入および吸引位置が、くも膜下腔内位置、脳室内位置、または腫瘍内位置を含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項３】
前記注入および吸引プロトコルは、前記コントローラのプロセッサによって実行されたときに、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させるか、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置へ移動させるか、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置へ移動させ、前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させた後に、前記プランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させるか、またはその組み合わせをさせる命令のセットを含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項４】
前記ハンドヘルドデバイス内に配置され、前記患者に関連する少なくとも１つの圧力を測定するように構成されている少なくとも１つのセンサをさらに含み、前記コントローラが前記注入および吸引プロトコルおよび前記少なくとも１つの圧力に基づいて、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させるように構成されている、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項５】
前記少なくとも１つの圧力が、インライン圧力、注入圧力、または吸引圧力のうちの１つ以上を含む、請求項４に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項６】
前記注入および吸引位置に配置され、前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータを測定するように構成されている少なくとも１つのセンサをさらに含み、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコルおよび前記少なくとも１つの生理学的パラメータに基づいて、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させるように構成されている、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項７】
前記少なくとも１つの生理学的パラメータが、脳脊髄液圧、脳脊髄流量、腫瘍内圧、脳室圧、心拍数、呼吸数、タンパク質レベル、またはバイオマーカーのうちの１つ以上を含む、請求項６に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項８】
前記コントローラに通信可能に結合されたディスプレイをさらに含み、前記ディスプレイが、入力を受信するように構成されており、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコルならびに前記受信した入力に部分的に基づいて、前記アクチュエータを動作させるように構成されている、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項９】
前記少なくとも１つのアクチュエータが、第１のシリンジの第１のプランジャロッドの位置を制御するように構成されている第１のアクチュエータと、第２のシリンジの第２のプランジャロッドの位置を制御するように構成されている第２のアクチュエータと、を含み、前記コントローラが、前記第１のアクチュエータおよび前記第２のアクチュエータを独立して制御する、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１０】
前記ハウジング内に配置され、前記コントローラに通信可能に結合されたトランシーバをさらに含み、前記トランシーバは、前記注入および吸引プロファイルを無線で受信するように構成されている、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１１】
前記ハウジングによって支持され、前記デバイスを位置決めするように適合された、垂直ドック、水平ドック、角度付きドック、またはハンギングドックのうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのアクチュエータが、前記複数のシャフトにそれぞれ結合された複数のドライバをさらに含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１３】
前記複数のシリンジが第１のシリンジおよび第２のシリンジを含み、前記第１のシリンジが薬物を含み、前記第２のシリンジが造影剤を含むか、または前記第１のシリンジが薬物を含み、前記第２のシリンジが薬物を含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１４】
前記流体が、核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、治療用タンパク質をコードするウイルスベクター、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１５】
前記流体が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡからなる群から選択される前記核酸、もしくはクラスター化等間隔短鎖回文リピート（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔ）（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１６】
前記流体が、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、または生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項１４に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１７】
患者に薬物を送達するための、治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジングによって支持され、前記患者内の注入および吸引位置に流体的に結合されるように適合された複数のシリンジであって、各シリンジが、前記ハウジング内に部分的に配置されたバレルと、前記バレル内に移動可能に配置されたプランジャロッドと、前記プランジャロッドの近位端に配置され、かつ前記バレル内に配置されたストッパと、を含み、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つが流体を含む、複数のシリンジと、
前記ハウジング内に配置された少なくとも１つのアクチュエータであって、前記アクチュエータが各プランジャロッドの位置を、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの前記近位端を密封係合する第２の位置との間で制御するように、前記少なくとも１つのアクチュエータがそれぞれのプランジャロッドの遠位端に結合された複数のシャフトを有する、少なくとも１つのアクチュエータと、
前記ハンドヘルドデバイスに配置され、かつ前記患者に関連する圧力を監視するように構成されている、少なくとも１つのセンサと、
前記ハウジング内に配置され、かつ前記少なくとも１つのアクチュエータに通信可能に結合されたコントローラであって、前記コントローラが、注入および吸引プロファイルを受信するように構成されており、前記注入および吸引プロファイルが、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含み、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコルならびに前記監視された圧力に部分的に基づいて前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させ、それにより、前記複数のシャフトを移動させ、前記複数のプランジャロッドの位置を変更するように構成されている、コントローラと、を含み、
前記第１の位置から前記第２の位置への前記プランジャロッドの移動は、それぞれのバレルから前記注入および吸引位置へ前記流体を排出し、前記第２の位置から前記第１の位置への前記プランジャロッドの移動は、前記注入および吸引位置から前記それぞれのバレル内へ流体を引き込む、治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１８】
前記注入および吸引位置が、くも膜下腔内位置、脳室内位置、または腫瘍内位置を含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項１９】
前記注入および吸引プロトコルは、コントローラのプロセッサによって実行されたときに、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させるか、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置へ移動させるか、前記コントローラに前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置へ移動させ、前記プランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させた後に、前記プランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させるか、またはその組み合わせをさせる命令のセットを含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの圧力が、インライン圧力、注入圧力、または吸引圧力のうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２１】
前記注入および吸引位置に配置され、少なくとも１つの生理学的パラメータを監視するように構成されている少なくとも１つのセンサをさらに含み、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコルおよび前記少なくとも１つの生理学的パラメータに基づいて、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させるように構成されている、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの生理学的パラメータが、脳脊髄液圧、脳脊髄流量、腫瘍内圧、脳室圧、および心拍数、呼吸数、タンパク質レベル、またはバイオマーカーのうちの１つ以上を含む、請求項２１に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２３】
前記コントローラに通信可能に結合されたディスプレイをさらに含み、前記ディスプレイが、入力を受信するように構成されており、前記コントローラが、前記注入および吸引プロトコル、前記受信した入力および前記監視された圧力に部分的に基づいて、前記アクチュエータを動作させるように構成されている、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのアクチュエータが、第１のシリンジの第１のプランジャロッドの位置を制御するように構成されている第１のアクチュエータと、第２のシリンジの第２のプランジャロッドの位置を制御するように構成されている第２のアクチュエータと、を含み、前記コントローラが、前記第１のアクチュエータおよび前記第２のアクチュエータを独立して制御し、前記第１のアクチュエータおよび前記第２のアクチュエータが、それぞれ、第１のシャフトに結合された第１のドライバおよび第２のシャフトに結合された第２のドライバをさらに含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２５】
前記ハウジング内に配置され、前記コントローラに通信可能に結合されたトランシーバをさらに含み、前記トランシーバは、前記注入および吸引プロファイルを無線で受信するように構成されている、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２６】
前記ハウジングに支持され、前記デバイスを位置決めするように適合された、垂直ドック、水平ドック、角度付きドック、またはハンギングドックのうちの１つ以上をさらに含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２７】
前記複数のシリンジが第１のシリンジおよび第２のシリンジを含み、前記第１のシリンジが薬物を含み、前記第２のシリンジが造影剤を含むか、または前記第１のシリンジが薬物を含み、前記第２のシリンジが薬物を含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２８】
前記流体が、核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、治療用タンパク質をコードするウイルスベクター、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項２９】
前記流体が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡからなる群から選択される前記核酸、もしくはクラスター化等間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項３０】
前記流体が、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、または生存運動ニューロン２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項２８に記載の治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイス。
【請求項３１】
治療法別の事前プログラムされた自動注射デバイスを使用して患者に薬物を送達する方法であって、
前記患者の注入および吸引位置に近接して治療法別のハンドヘルドデバイスを位置決めすることであって、前記ハンドヘルドデバイスが、ハウジングと、前記ハウジングによって支持される複数のシリンジを有し、各シリンジがバレルと、前記バレル内に部分的に配置されたプランジャロッドと、前記バレル内の前記プランジャロッドの近位端に配置されたストッパと、を有し、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つが前記バレル内に格納された流体を有する、位置決めすることと、
前記ハウジング内に配置されたコントローラのメモリから注入および吸引プロファイルを取得することであって、前記注入および吸引プロファイルが、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含む、取得することと、
前記注入および吸引プロトコルに従って少なくとも１つのアクチュエータを動作させることであって、前記少なくとも１つのアクチュエータが、それぞれのプランジャロッドに結合された複数のシャフトを有する、動作させることと、を含み、
少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記注入および吸引プロトコルに従って前記アクチュエータの前記複数のシャフトを作動させることを含み、前記複数のシャフトを作動させることが、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパが前記それぞれのバレルの前記近位端を密封係合する第２の位置との間で、前記プランジャロッドの移動を引き起こし、前記第１の位置から前記第２の位置への前記プランジャロッドの移動が、前記それぞれのバレルから前記注入および吸引位置へ前記流体を排出し、前記第２の位置から前記第１の位置への前記プランジャロッドの移動が、前記注入および吸引位置から前記それぞれのバレル内へ流体を引き込む、方法。
【請求項３２】
前記注入および吸引位置に近接して前記治療法別のハンドヘルドデバイスを配置することが、くも膜下腔内位置、脳室内位置、または腫瘍内位置に近接して前記ハンドヘルドデバイスを位置決めすることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つのパラメータを監視することをさらに含み、前記注入および吸引プロトコルに従って前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記注入および吸引プロトコルおよび前記監視することに従って前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記監視することが、前記ハウジングに配置された少なくとも１つのセンサを介して、インライン圧力、注入圧力、または吸引圧力のうちの１つ以上を監視することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記監視することが、前記注入および吸引位置に配置された少なくとも１つのセンサを介して前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータを監視することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記監視することが、脳脊髄液圧、脳脊髄流量、腫瘍内圧、脳室圧、心拍数、呼吸数、タンパク質レベル、またはバイオマーカーのうちの１つ以上を監視することを含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの監視された生理学的パラメータが閾値の生理学的パラメータよりも大きいときに、前記コントローラを介して停止信号を実行することをさらに含み、前記停止信号に応答して前記少なくとも１つのアクチュエータの動作を停止することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを第１の速度で前記第１の位置と前記第２の位置との間で移動させることと、第２のプランジャロッドを第２の速度で前記第２の位置と前記第１の位置との間で移動させることとを含み、前記第１の速度が前記第２の速度と異なる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることとを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることとを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることと、前記第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させた後に、前記第１のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させることとを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ハンドヘルドデバイスのディスプレイを介して入力を受信することをさらに含み、前記ディスプレイが、前記コントローラに通信可能に結合され、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることは、前記注入および吸引プロトコルならびに前記受信した入力に従って前記複数のシャフトを作動させることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記注入および吸引プロファイルを取得することが、第１のシリンジの第１の注入および吸引プロファイルと、第２のシリンジの第２の注入および吸引プロファイルとを取得することを含み、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記第１の注入および吸引プロファイルに基づいて、第１のアクチュエータを動作させることと、前記第２の注入および吸引プロファイルに基づいて、第２のアクチュエータを動作させることと、を含み、前記第１のアクチュエータが、前記第１のシリンジに結合され、前記第２のアクチュエータが、前記第２のシリンジに結合され、前記第１のシリンジまたは前記第２のシリンジのうちの少なくとも１つが流体を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記流体が、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項３１に記載の方法を使用したハンチントン病を治療する方法。
【請求項４５】
前記流体が、生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項３１に記載の方法を使用した脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
【請求項４６】
治療法別の事前プログラムされた自動注射デバイスを使用して患者に薬物を送達する方法であって、
前記患者の注入および吸引位置に近接して治療法別のハンドヘルドデバイスを位置決めすることであって、前記ハンドヘルドデバイスが、ハウジングと、前記ハウジングによって支持される複数のシリンジを有し、各シリンジがバレルと、前記バレル内に部分的に配置されたプランジャロッドと、前記バレル内の前記プランジャロッドの近位端に配置されたストッパと、を有し、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つが前記バレル内に格納された流体を有する、位置決めすることと、
前記ハウジング内に配置されたコントローラで注入および吸引プロファイルを受信することであって、前記注入および吸引プロファイルが、前記複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含む、受信することと、
前記ハンドヘルドデバイスに配置された少なくとも１つのセンサを介して、前記患者に関連する圧力を監視することと、
前記注入および吸引プロトコルならびに前記監視された圧力に部分的に基づいて少なくとも１つのアクチュエータを動作させることであって、前記少なくとも１つのアクチュエータが、それぞれのプランジャロッドに結合された複数のシャフトを有する、動作させることと、を含み、
少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記注入および吸引プロトコルならびに前記監視された圧力に従って前記アクチュエータの前記複数のシャフトを作動させることを含み、前記複数のシャフトを作動させることが、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパが前記それぞれのバレルの前記近位端を密封係合する第２の位置との間で、前記プランジャロッドの移動を引き起こし、前記第１の位置から前記第２の位置への前記プランジャロッドの移動が、前記それぞれのバレルから前記注入および吸引位置へ前記流体を排出し、前記第２の位置から前記第１の位置への前記プランジャロッドの移動が、前記注入および吸引位置から前記それぞれのバレル内へ流体を引き込む、方法。
【請求項４７】
前記注入および吸引位置に近接して前記ハンドヘルドデバイスを配置することが、くも膜下腔内位置、脳室内位置、または腫瘍内位置に近接して前記ハンドヘルドデバイスを位置決めすることを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記監視することが、前記ハンドヘルドデバイスに配置された前記少なくとも１つのセンサを介して、インライン圧力、注入圧力、または吸引圧力のうちの１つ以上を監視することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記監視することが、前記注入および吸引位置に配置された前記少なくとも１つのセンサを介して、前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータを監視することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記監視することが、脳脊髄液圧、脳脊髄流量、腫瘍内圧、脳室圧、心拍数、呼吸数、タンパク質レベル、またはバイオマーカーのうちの１つ以上を監視することを含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記コントローラを介して、前記測定された圧力を記憶された圧力と比較することをさらに含み、前記動作させることは、前記測定された圧力が実質的に前記記憶された圧力に等しくなるように、前記測定された圧力および前記比較することに従って前記アクチュエータの前記複数のシャフトを作動させることを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記シャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを第１の速度で前記第１の位置と前記第２の位置との間で移動させることと、第２のプランジャロッドを第２の速度で前記第２の位置と前記第１の位置との間で移動させることと、を含み、前記第１の速度は前記第２の速度とは異なる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることとを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることとを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記複数のシャフトを作動させることは、第１のプランジャロッドを前記第２の位置から前記第１の位置に移動させることと、第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置に移動させることと、前記第２のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させた後に、前記第１のプランジャロッドを前記第１の位置から前記第２の位置へ移動させることとを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
前記ハンドヘルドデバイスのディスプレイを介して入力を受信することをさらに含み、前記ディスプレイが、前記コントローラに通信可能に結合され、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記注入および吸引プロトコルならびに前記入力に従って、前記複数のシャフトを作動させることを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つの測定された生理学的パラメータを前記ハンドヘルドデバイスの前記ディスプレイに表示することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記注入および吸引プロファイルを受信することが、第１のシリンジのための第１の注入および吸引プロファイルと、第２のシリンジのための第２の注入および吸引プロファイルを受信することとを含み、前記少なくとも１つのアクチュエータを動作させることが、前記第１の注入および吸引プロトコルに基づいて、第１のアクチュエータを動作させることと、前記第２の注入および吸引プロトコルに基づいて、第２のアクチュエータを動作させることと、を含み、前記第１のアクチュエータが前記第１のシリンジに結合され、前記第２のアクチュエータが前記第２のシリンジに結合され、前記第１のシリンジまたは前記第２のシリンジのうちの少なくとも１つが前記流体を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
前記コントローラを介して、前記測定された圧力が閾値圧力よりも大きいときに、停止信号を実行することをさらに含み、前記停止信号に応答して前記少なくとも１つのアクチュエータの動作を停止することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項６０】
前記注入および吸引プロファイルを受信することは、前記注入および吸引プロファイルを無線で受信することを含む、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、「Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題する、２０１７年１１月１５日に出願された米国仮出願第６２／５８６，４９８号の優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、自動注射デバイスに関し、より具体的には、治療法別の事前プログラムされた注入および吸引プロファイルに基づいて患者への流体の注射を容易にするための自動注射デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
人体の多くのシステムは、流体の圧力、容量、流れ、および代謝産物のバランスの注意深い調節に依存している。例えば、くも膜下腔内空間は、脊髄のくも膜の下の流体で満たされた区画である。くも膜下腔内圧の変動は、例えば、局所組織の血流の減少、脊髄への代謝産物送達の減少、および頭蓋内圧の増加をもたらす可能性がある。針（任意でカテーテルに関連付けられている）が手動で患者の脊椎に挿入されるため、くも膜下腔内空間への流体の送達は難しい。くも膜下腔内薬物投与に関連する他の危険性としては、薬物の空間への注入が速すぎたり、流体の導入が多すぎたりして、圧力が高まり、危険な合併症を引き起こすことが含まれる。これらの考慮事項はくも膜下腔内投与に固有のものではなく、他の解剖学的部位（例えば、脳室内部位、腫瘍内部位）の流体区画への物質の制御された送達が望まれる。既存の薬物伝達デバイスを様々な解剖学的部位および特定の治療に手動で適合させるために必要な訓練と時間は、臨床医にとって大きな負担となる。
【発明の概要】
【０００４】
本開示の第１の例示的な態様に従って、患者に薬物を送達するための治療法別の事前プログラムされたハンドヘルド自動注射デバイスが開示される。ハンドヘルド自動注射デバイスは、ハウジングと、ハウジングによって支持され、患者の注入および吸引位置に流体的に結合されるように適合された複数のシリンジと、ハウジング内に配置された少なくとも１つのアクチュエータと、ハウジング内に配置され、かつ少なくとも１つのアクチュエータに通信可能に結合されたコントローラと、を含む。複数のシリンジの各々は、ハウジング内に部分的に配置されたバレルと、バレル内に移動可能に配置されたプランジャロッドと、プランジャロッドの近位端に配置され、バレル内に配置されたストッパと、を含む。複数のシリンジのうちの少なくとも１つは、流体を含む。少なくとも１つのアクチュエータは、アクチュエータが各プランジャロッドの位置を制御するように、それぞれのプランジャロッドの遠位端に結合された複数のシャフトを含む。各プランジャロッドが、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端に密封係合する第２の位置との間でアクチュエータによって移動されてもよい。コントローラは、コントローラのメモリから注入および吸引プロファイルを取得するように構成されている。注入および吸引プロファイルは、複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含む。コントローラは、複数のシャフトを移動させて複数のプランジャロッドの位置を変更することを伴う、注入および吸引プロトコルに基づいて少なくとも１つのアクチュエータを動作させるように構成されている。プランジャロッドの第１の位置から第２の位置への移動は、流体をそれぞれのバレルから注入および吸引位置に排出し、プランジャロッドの第２の位置から第１の位置への移動は、流体を注入および吸引位置からそれぞれのバレル内に引き込む。
【０００５】
本開示の第２の例示的な態様に従って、患者に薬物を送達するための治療法別の事前にプログラムされたハンドヘルド自動注射デバイスが開示される。ハンドヘルド自動注射デバイスは、ハウジングと、ハウジングによって支持され、かつ患者内の注入および吸引位置に流体的に結合されるように適合された複数のシリンジと、ハウジング内に配置された少なくとも１つのアクチュエータと、ハンドヘルドデバイス内に配置され、かつ患者に関連する圧力を監視するように構成されている少なくとも１つのセンサと、ハウジング内に配置され、かつ少なくとも１つのアクチュエータに通信可能に結合されるコントローラと、を含む。複数のシリンジの各々は、ハウジング内に部分的に配置されたバレルと、バレル内に移動可能に配置されたプランジャロッドと、プランジャロッドの近位端に配置され、バレル内に配置されたストッパと、を含む。複数のシリンジのうちの少なくとも１つは、流体を含む。少なくとも１つのアクチュエータは、アクチュエータが各プランジャロッドの位置を制御するように、それぞれのプランジャロッドの遠位端に結合された複数のシャフトを含む。各プランジャロッドが、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端に密封係合する第２の位置との間でアクチュエータによって移動されてもよい。コントローラは、複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含む注入および吸引プロファイルを受信するように構成されている。コントローラは、注入および吸引プロトコルならびに監視された圧力に部分的に基づいて少なくとも１つのアクチュエータを動作させるように構成されており、複数のシャフトを移動させて複数のプランジャロッドの位置を変更することを伴う。特に、第１の位置から第２の位置へのプランジャロッドの移動は、それぞれのバレルから注入および吸引位置に流体を排出し、第２の位置から第１の位置へのプランジャロッドの移動は、注入および吸引位置からそれぞれのバレル内に流体を引き込む。
【０００６】
前述の第１および／または第２の態様に従ってさらに、複数のシリンジのうちの少なくとも１つに含まれる流体は、例えば、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。
【０００７】
本開示の第３の例示的な態様に従って、治療法別の事前プログラムされた自動注射デバイスを使用して患者に薬物を送達する方法が開示される。本方法は、患者の注入および吸引位置に近接して、治療法別のハンドヘルドデバイスを位置付けることを含む。ハンドヘルドデバイスは、ハウジングと、ハウジングによって支持される複数のシリンジを含み、各シリンジは、バレルと、バレル内に部分的に配置されたプランジャロッドと、バレル内のプランジャロッドの近位端に配置されたストッパと、を含む。複数のシリンジのうちの少なくとも１つは、バレル内に格納された流体を含む。本方法は、ハウジング内に配置されたコントローラのメモリから注入および吸引プロファイルを取得することを含む。注入および吸引プロファイルは、複数のシリンジのうちの少なくとも１つのための注入および吸引プロトコルを含む。本方法はまた、注入および吸引プロトコルに従って少なくとも１つのアクチュエータを動作させることを含む。少なくとも１つのアクチュエータは、それぞれのプランジャロッドに結合された複数のシャフトを含む。本方法はさらに、注入および吸引プロトコルに従ってアクチュエータの複数のシャフトを作動させることを伴う少なくとも１つのアクチュエータを動作させることを含む。具体的には、複数のシャフトの作動により、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端を密封係合する第２の位置との間でプランジャロッドの移動を引き起こす。プランジャロッドの第１の位置から第２の位置への移動は、それぞれのバレルから注入および吸引位置に流体を排出し、第２の位置から第１の位置への移動は、注入および吸引位置からそれぞれのバレル内に流体を引き込む。
【０００８】
本開示の第４の例示的な態様に従って、ハンチントン病を治療する方法が開示される。この方法は、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、複数のシリンジのうちの少なくとも１つに配置された流体として使用することにより、第３の例示的な態様の方法を使用することを伴う。
【０００９】
本開示の第５の例示的な態様に従って、脊髄性筋萎縮症を治療する方法が開示される。この方法は、生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、複数のシリンジのうちの少なくとも１つに配置された流体として使用することにより、第３の例示的態様の方法を使用することを伴う。
【００１０】
本開示の第６の例示的な態様に従って、治療法別の事前プログラムされた自動注射デバイスを使用して患者に薬物を送達する方法が開示される。本方法は、患者の注入および吸引位置に近接して、治療法別のハンドヘルドデバイスを位置付けることを含む。ハンドヘルドデバイスは、ハウジングと、ハウジングによって支持される複数のシリンジとを含み、各シリンジは、バレルと、バレル内に部分的に配置されたプランジャロッドと、バレル内のプランジャロッドの近位端に配置されたストッパと、を含む。複数のシリンジのうちの少なくとも１つは、バレル内に格納された流体を含む。本方法は、ハウジング内に配置されたコントローラで、注入および吸引プロファイルを受信することを伴う。注入および吸引プロファイルは、複数のシリンジのうちの少なくとも１つの注入および吸引プロトコルを含む。本方法は、ハンドヘルドデバイスに配置された少なくとも１つのセンサを介して、患者に関連する圧力を監視することを含む。本方法はまた、注入および吸引プロトコルならびに監視された圧力に部分的に基づいて、少なくとも１つのアクチュエータを動作させることを含む。少なくとも１つのアクチュエータは、それぞれのプランジャロッドに結合された複数のシャフトを有する。少なくとも１つのアクチュエータを動作させることは、複数のシャフトを作動させることを伴い、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端から離間した第１の位置と、各ストッパがそれぞれのバレルの近位端を密閉係合する第２の位置との間のプランジャロッドの移動を引き起こす。プランジャロッドの第１の位置から第２の位置への移動は、流体をそれぞれのバレルから注入および吸引位置に排出し、プランジャロッドの第２の位置から第１の位置への移動は、注入および吸引位置からそれぞれのバレル内に流体を引き込む。
【００１１】
本開示の第７の例示的な態様に従って、ハンチントン病を治療する方法が開示される。本方法は、第６の例示的な態様の方法を使用して、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、複数のシリンジのうちの少なくとも１つに配置された流体として使用することによってハンチントン病を治療することを含む。
【００１２】
本開示の第８の例示的な態様に従って、脊髄性筋萎縮症を治療する方法が開示される。本方法は、生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、複数のシリンジのうちの少なくとも１つに配置された流体として使用することにより、第６の例示的態様の方法を使用することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
新規であると考えられるこの開示の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本開示は、添付の図面と組み合わせて以下の説明を参照することによって最もよく理解することができ、添付の図面中、いくつかの図における同様の参照番号は、同様の要素を特定する。
【００１４】
【図１】本開示の教示に従って構築され、臨床医によって患者の注入および吸引位置の近くに位置決めされた自動注射デバイスの例を示す。
【図２】図１の自動注射デバイスの斜視図である。
【図３】図２の自動注射デバイスの斜視断面図である。
【図４】図２の自動注射デバイスの上面図である。
【図５】図４の自動注射デバイスの上面図であるが、デバイスの上部が取り除かれている。
【図６】図２の自動注射デバイスの底面図である。
【図７】図６の自動注射デバイスの底面図であるが、デバイスの底部が取り除かれている。
【図８】図２の自動注射デバイスの第１の部分の詳細図であるが、明確にするためにハウジングが取り除かれている。
【図９】図２の自動注射デバイスの第２の部分の詳細図であるが、明確にするためにハウジングが取り除かれている。
【図１０】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、スタンドの一例に取り付けられている。
【図１１】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、スタンドの別の例に取り付けられている。
【図１２】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、スタンドのさらに別の例に取り付けられている。
【図１３】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、スタンドのさらに別の例に取り付けられている。
【図１４】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、さらに別の例示的なスタンドに取り付けられている。
【図１５】図２の自動注射デバイスの側面図であるが、例示的な取り付けデバイスを含む。
【図１６】図１５の自動注射デバイスの背面図である。
【図１７】図２の自動注射デバイスの斜視図であるが、例示的な取り付けデバイスを含む。
【図１８】図１５の自動注射デバイスの別の斜視図である。
【図１９】図２の自動注射デバイスの側面図であるが、取り付けデバイスの別の例を含む。
【図２０】図１７の自動注射デバイスの上面図である。
【図２１】図１７の自動注射デバイスの斜視図であるが、ハウジングの一部が開いた位置にある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、概して、患者への流体の注射および／または患者からの流体の吸引を容易にするための自動注射デバイスを対象とする。本明細書に開示される自動注射デバイスは、くも膜下腔内への治療薬の送達に関連するリスク（例えば、流体の注射または除去が速すぎる、注射または除去の時点で危険な流体圧を生み出す、脳脊髄液の漏出、カテーテルの破損、ねじれ、マイグレーション、または高濃度の治療薬の放出など）を実質的に軽減する。自動注射デバイスは、治療法別の事前プログラムされた注入および吸引プロファイルに基づいて流体を送達または除去することによってこれらのリスクを実質的に軽減し、患者に関連する少なくとも１つの生理学的パラメータおよび圧力を監視する。
【００１６】
図１は、本開示の教示に従って構築され、臨床医２２によって患者１８の注入および吸引位置１４に近接して位置決めされた自動注射デバイス１０の例を示す。注入および吸引位置１４は、例えば、くも膜下腔内位置（例えば、くも膜下腔内空間）、脳室内位置、または腫瘍内位置であり得る。臨床医２２は、デバイス１０を使用して、例えば、流体（例えば、治療薬）２４ａを患者１８の注入および吸引位置１４に送達し、および／または患者１８の注入および吸引位置１４から流体２４ｂ（例えば、脳脊髄液）を除去し得る。そのような例では、デバイス１０は、流体２４ａを含み、流体２４ａを注入および吸引位置１４に送達し、かつ／またはデバイス１０ならびに注入および吸引位置１４に流体結合されたカテーテル２６を通して、流体２４ｂを注入および吸引位置１４から除去する。デバイス１０がカテーテル２６を介して注入および吸引位置１４に流体的に結合されると、臨床医２２がデバイス１０を作動させて、注入および吸引位置１４への流体２４ａの送達（すなわち、注入）、ならびに／または注入および吸引位置１４からの流体２４ｂの除去（すなわち、吸引）を開始してもよい。特に、デバイス１０は、作動すると、事前にプログラムされた注入および吸引プロファイルに基づいて、流体２４ａを注入および吸引位置１４へ送達ならびに／または流体２４ｂを注入および吸引位置１４から除去する。デバイス１０は、デバイス１０を患者１８に対して使用する前に、現場以外で、例えば、臨床医２２以外の誰かによって、または現場で、例えば、臨床医２２によって、注入および吸引プロファイルで事前にプログラムされてもよいことが理解されよう。一例として、臨床医２２が、例えば、患者１８に必要な注入および／または吸引の容量および流量を含む注入および吸引プロファイルを入力してもよい。場合によっては、デバイス１０が、現場以外で、注入および吸引プロファイルでプログラムされ、次いで、臨床医２２によって修正され、かつ／または患者１８に関連する少なくとも１つの圧力および／または少なくとも１つの生理学的パラメータに応じて修正されてもよい。いくつかの例では、デバイス１０は、ＭＲ対応であるように構築され得る（すなわち、デバイス１０は、磁気共鳴イメージングなどのイメージング技法を妨害しない）ことが理解されよう。
【００１７】
次に、図２〜図９を使用して、自動注射デバイス１０に関するさらなる詳細を論じる。この例のデバイス１０は、概して、ハウジング３０、ハウジング３０によって支持され（例えば、部分的にその中に配置され）、注入および吸引位置１４に流体的に結合されるように適合された複数のシリンジ３４、およびハウジング３０に配置されたディスプレイ３８を含む。この例では、ハウジング３０は、人間工学に基づいた実質的に長方形の形状を有し、ハウジング３０を手で持つことを可能にする。特に、デバイス１０の重量の大部分が、ハウジング３０の近位端に向かって集中してもよく、デバイス１０は、臨床医２２または患者１８の手のひら内に快適に位置することができる。この例では、複数のシリンジ３４は、ハウジング３０の遠位端に配置され、ディスプレイ３８は、ハウジング３０の近位端に配置される。しかしながら、他の例では、ディスプレイ３８を遠位端に配置することができ、複数のシリンジ３４を近位端に配置することができる。ディスプレイ３８が、ユーザインターフェース（「ＵＩ」）を介して患者１８および臨床医２２との相互作用を容易にするタッチスクリーンであってもよい。特に、ＵＩは、デバイス１０の動作状態（例えば、オン、オフ、注入、吸引、注入中、および吸引中）を表示するとともに、患者１８および／または臨床医２２から入力を受け取ることができる。ＵＩが、例えば、臨床医２２がデバイス１０の動作を開始、停止、一時停止、または継続することを可能にしてもよい。ＵＩがまた、臨床医２２が、デバイス１０の使用前にデバイス１０を事前にプログラムすること、ならびに例えば、デバイス１０の動作中の注入および吸引プロファイルの修正などの臨床医２２からの他の入力を受信することを可能にしてもよい。追加的に、ＵＩが、デバイス１０によって監視される様々な生理学的パラメータおよび圧力を表示することができる。
【００１８】
図４〜図８に最もよく示されているように、この例の複数のシリンジ３４は、ハウジング３０によって支持され、ハウジング３０内に部分的に配置された２つのシリンジ３４を含む。しかしながら、他の例では、複数のシリンジ３４が、３つ以上のシリンジ３４（例えば、４つのシリンジ３４）を含み得る。いずれの場合でも、複数のシリンジ３４のそれぞれは、ハウジング３０内に部分的に配置され、流体２４ａを保持および／または流体２４ｂを受け取るように適合されたバレル４２（デバイス１０がどのように使用されるかによる）と、バレル４２内に移動可能に配置されたプランジャロッド４６と、プランジャロッド４６の近位端に配置され、バレル４２内に配置されたストッパ５０とを含む。複数のシリンジ３４に結合されているのは、ハウジング３０内に配置された少なくとも１つのアクチュエータ５４である。この例では、２つのアクチュエータ５４が採用されるように、１つのアクチュエータ５４が複数のシリンジ３４のそれぞれに結合される。しかしながら、他の例では、より多いまたはより少ないアクチュエータ５４が採用されてもよい。少なくとも１つのアクチュエータ５４のそれぞれは、プランジャロッド４６のうちのそれぞれの１つの近位端に結合されたシャフト５８と、シャフト５８に接続され、シャフト５８を介してそれぞれのプランジャロッド４６の位置を制御するドライバ６２とを含む。したがって、デバイス１０は、第１のシリンジ３４の第１のプランジャロッド４６に結合された第１のシャフト５８に接続された第１のドライバ６２と、第２のシリンジ３４の第２のプランジャロッド４６に結合された第２のシャフト５８に接続された第２のドライバ６２とを含む。特に、ドライバ６２は、プランジャロッド４６の位置を制御し、同様に、それぞれのバレル４２の近位端に向かうように、またはそれぞれのバレル４２の近位端から離れるようにシャフト５８を並進させることによって、注入および吸引位置１４への、ならびに／または注入および吸引位置１４からの流体の流れを制御する。いくつかの例では、ドライバ６２が、シャフト５８を一定の速度で並進させることがある一方、他の例では、ドライバ６２は、シャフト５８の直線運動を段階的に脈動させることによって、シャフト５８を並進させることがある。いくつかの例では、ドライバ６２が、例えば、ボーラスモード、可変流量モード、目標容量モード、目標時間モード、同期モード（サイクルをセンサ入力データに同期させることができる）などの様々な事前プログラムされたモードに従ってシャフト５８を並進させてもよい。最初に、プランジャロッド４６は、ストッパ５０がバレル４２の近位端から最大距離離れた第１の位置にあってもよいか、ストッパ５０がバレル４２の近位端に密封係合する第２の位置にあってもよいか、またはストッパ５０が第１の位置と第２の位置との間にある中間位置にあってもよい。
【００１９】
デバイス１０のアクチュエータ５４および複数のシリンジ３４が、以下の仕様のいずれかを有し得る。±０．２５％のドライバ動作精度、±２％のドライバの流れ精度、±０．０５％の再現性、２５０μｌ〜５０ｍｌのシリンジの適合性、１μｌ／分の最小流量、１００ｍｌ／分の最大流量、最大７５ポンドの調整可能な線形力、約０．２４ｍｍ／分の最小プランジャ移動速度（２５０μｌシリンジのスケール長さ＝６０ｍｍおよび５０ｍｌシリンジのスケール長さ＝８１ｍｍを想定）、約５１ｍｍ／分の最大プランジャ移動速度（２５０μｌシリンジのスケール長＝６０ｍｍおよび５０ｍｌシリンジのスケール長＝８１ｍｍを想定）、標準のＡＣ／ＤＣアダプタ、ならびに２つの独立したストールを検出する機能。ドライバは、いくつかの例では、０．９度のステッピングモーター制御（４００ステップ／回転に相当）または１．８度のステッピングモーター制御（２００ステップ／回転に相当）、および１／３２マイクロステッピングまたは１／１６マイクロステッピングを備えたマイクロプロセッサを含むことができる。
【００２０】
複数のシリンジ３４が、バレル４２内に様々な流体２４ａを収容してもよい。例えば、流体２４ａが、核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、またはそれらの組み合わせなどの治療薬を含み得る。
【００２１】
タンパク質治療薬の例には、抗体、抗体断片、または抗体の結合領域を含む抗体様タンパク質産物など（例えば、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、抗体模倣物など）の抗体ベースの治療薬が含まれる。抗体ベースの治療薬が、例えば、アミロイド斑、タウタンパク質、癌抗原、または異常なアルファ−シヌクレインを標的としてもよい。タンパク質治療薬の例にはまた、ホルモン、酵素（例えば、リソソーム酵素（アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ、またはベータ−グルクロニダーゼなど））、成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）またはニューロトロフィンもしくは神経栄養因子（グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、または神経成長因子（ＮＧＦ）など））、血液因子、骨形成タンパク質、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解薬も含まれるが、これらに限定されない。細胞ベースの治療の例には、幹細胞療法および免疫細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞などの改変免疫細胞を含む）が含まれるが、これらに限定されない。適切な小分子治療薬には、鎮痛薬、イオンチャネル遮断薬、抗けいれん薬、抗生物質または抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗凝固薬、化学療法薬、抗うつ薬、抗不安薬、ステロイドなどが含まれるが、これらに限定されない。様々な態様では、治療薬は、バクロフェン、モルヒネ、塩酸ブピバカイン、塩酸クロニジン、ガバペンチン、イズルスルファーゼ、シタラビン、メトトレキサート、コルチコステロイド、エダバロン複合体、コノトキシン、アボモルヒネ、プレドニゾロンヘミコハク酸ナトリウム、カルビドパ／レボドパ、テトラベナジン、ベンゾジアゼピン（ジアゼパムおよびミダゾラムなど）、アルファキサロンもしくはその他の誘導体、シクロホスファミド、イズルスルファーゼ（Ｅｌａｐｒａｓｅ（登録商標））、イズロニダーゼ（Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標））、トポテカン、ブスルファン、オプマベロキソロン、エピカテキン、メチルプレドニゾロン、フラタキシン置換、レセルバトロール、ニコチンアミド、ＡＴ−０１０（成熟アミロイド前駆体タンパク質ｍＲＮＡにおいて、スプライシング調節を誘導するＲＮＡ）、Ｃｅｒｅｂｒｉｌ（商標）、抗Ａβ抗体、エレンベセスタット、コルチコステロイド、もしくはヌシネルセン（Ｓｐｉｎｒａｚａ（登録商標））、またはそれらの組み合わせである。
【００２２】
核酸治療薬には、一本鎖または二本鎖であってもよく、修飾または非修飾であってもよいＤＮＡまたはＲＮＡが含まれる。特に、核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡ、またはクラスター化等間隔短鎖回文リピート（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ）（「ＣＲＩＳＰＲ」）関連タンパク質（Ｃａｓ）システム、またはその組み合わせであり得る。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、例えば、米国特許出願公開第２０１８／０２２３３１１号にさらに説明されている。
【００２３】
任意で、核酸は、ＡＰＰ、ＭＡＰＴ、ＳＯＤ１、ＢＡＣＥ１、ＣＡＳＰ３、ＴＧＭ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＡＤＲＢ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＢＬＮ１、ＣＤＫ５Ｒ１、ＧＡＢＲＡ１、ＭＡＰＫ１０、ＮＯＳ１、ＮＰＴＸ２、ＮＲＧＮ、ＮＴＳ、ＰＤＣＤ２、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＥＮＫ、ＳＹＴ１、ＴＴＲ、ＦＵＳ、ＬＲＤＤ、ＣＹＢＡ、ＡＴＦ３、ＣＡＳＰ２、ＨＲＫ、Ｃ１ＱＢＰ、ＢＮＩＰ３、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ１４、Ｒａｃ１、ＧＳＫ３Ｂ、Ｐ２ＲＸ７、ＴＲＰＭ２、ＰＡＲＧ、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ４、ＢＭＰ２、ＧＪＡ１、ＴＹＲＯＢＰ、ＣＴＧＦ、ＡＮＸＡ２、ＤＵＯＸ１、ＲＴＰ８０１、ＲＴＰ８０１Ｌ、ＮＯＸ４、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２（ｇｐ９１ｐｈｏ、ＣＹＢＢ）、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ２、ＮＯＸＯ１、ＮＯＸＯ２（ｐ４７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ１）、ＮＯＸＡ１、ＮＯＸＡ２（ｐ６７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、ＨＴＲＡ２、ＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１、ＺＮＨＩＴ１、ＬＧＡＬＳ３、ＳＥＳＮ２、ＳＯＸ９、ＡＳＰＰ１、ＣＴＳＤ、ＣＡＰＮＳ１、ＦＡＳ、ＦＡＳＬＧ、ＣＡＰＮ１、ＦＡＤＤ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ９、ｐ７５ＮＴＲ、ＰＡＲＫ２、ＨＴＴ（拡張リピートあり）、ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧ、ＯＭＧＰ、ＮｇＲ１、ＰＤＥ４、ＢＣＡＮ、ＮＣＡＮ、ＰＴＰＲＺ１、ＴＮＣ、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＰＬＸＮＡ１、ＰＬＸＮＡ２、ＰＬＸＮＢ１、ＰＬＸＮＣ１、ＴＲＯＹ、ＬＲＲＣ１、ＲＯＣＫ１、ＬｉｍＫ１、ＬｉｍＫ２、ＣＦＬ１、ＫＣＮＣ４、ＫＣＮＥ３、ＮＡＴ８Ｌ、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ４、ＬＲＲＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＡＫＡＰ１３、ＵＢＥ２Ｋ、ＷＤＲ３３、ＭＹＣＢＰ２、ＳＥＰＨＳ１、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＴＲＰＭ７、ＢＥＣＮ１、ＴＨＥＭ４、ＳＬＣ４Ａ７、ＭＭＰ９、ＳＬＣ１１Ａ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ７、ＰＲＮＰ、ＥＦＮＢ３、ＥＰＨＡ４、ＥＦＮＡ５、ＥＰＨＡ７、およびＥＦＮＢ２からなる群から選択される遺伝子（またはｍＲＮＡなどの遺伝子産物）を標的とし、遺伝子発現または機能が修飾されるようにする。
【００２４】
いくつかの実施形態では、治療薬は、修飾ヌクレオチド、任意で、脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質への結合を低減する少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。様々な実施形態では、修飾ヌクレオチドは、以下に示すように、ＸがＯまたはＳである２’−Ｏ−２−メトキシエチル（「２’−ＭＯＥ」）基などの２’位での置換基を含む。
【化１】
2021502882.tif 000003
【００２５】
２’−ＭＯＥ修飾を含むオリゴヌクレオチドは、中枢神経系組織に急速に分布することができる。そのような修飾を含むオリゴヌクレオチドは、ＣＳＦおよび中枢神経系組織において延長された半減期を示し、より少ない頻度の用量投与をもたらすことができる。
【００２６】
場合によっては、修飾ヌクレオチドは、拘束２’−Ｏ−エチル（「ｃＥｔ」）基などの２’，４’−拘束基を含むことができる。様々な場合において、以下に示されるように、ｃＥｔ基はＳ−立体化学（「Ｓ−ｃＥｔ」）を有することができ、ＸはＯまたはＳである。
【化２】
2021502882.tif 000004
【００２７】
Ｓ−ｃＥｔなどの拘束エチル基で修飾された核酸は、熱安定性が向上し、効力が高く、優れた治療プロファイルを呈することができる。
【００２８】
様々な実施形態では、核酸は、ＨＴＴ（例えば、拡張された反復を伴うＨＴＴ）の発現を低下させるアンチセンス核酸である。ＨＴＴの配列は既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１１１を参照されたい。いくつかの実施形態では、核酸は、変異ＨＴＴ（例えば、拡張された反復を伴うＨＴＴ）などのハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンス核酸である。様々な態様では、核酸は、核酸配列ｃｔｃａｇｔａａｃａｔｔｇａｃａｃｃａｃを含む。様々な態様では、核酸は、ハンチントン病を治療する方法におけるデバイスに関連して使用される。
【００２９】
様々な態様において、核酸は、生存運動ニューロン−２（ＳＭＮ２）ｍＲＮＡ、任意で、ＳＭＮ２転写物のエクソン７の下流のイントロンを標的とする修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ＳＭＮ２の配列は既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０２２８７６を参照されたい。任意で、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リボフラノシル環の２’−ヒドロキシ基が２’−Ｏ−２−メトキシエチル基で置換され、リン酸結合がホスホロチオエート結合で置換されるように修飾される。様々な態様において、核酸はヌシネルセンであり、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法におけるデバイスに関連して使用される。
【００３０】
任意で、核酸は、例えば、存在しないまたは欠陥のあるタンパク質を置換する有益なタンパク質をコードするか、または癌細胞死などの治療効果を達成する細胞毒性タンパク質をコードする。本明細書で説明されるタンパク質ベースの治療薬のいずれかが、インビボでの発現を可能にする条件下でタンパク質をコードする核酸の送達を介して対象に送達されてもよい。例えば、様々な態様において、核酸は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、線維芽細胞成長因子ファミリー（例えば、ＦＧＦの１−１５）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インスリン様成長因子ファミリー（例えば、ＩＧＦ−１）の特定のメンバー、ニュールツリン、ペルセフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、イムノフィリン、成長因子のトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）ファミリーのメンバー、ニューレグリン、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子ファミリー（例えば、ＶＥＧＦ  １６５）、フォリスタチン、Ｈｉｆｌ、それらの組み合わせなどの神経栄養因子をコードするが、これらに限定されない。
【００３１】
任意で、流体は遺伝子発現（例えば、ウイルス）ベクターを含む。ウイルスベクターの例には、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、アデノウイルス（Ａｄ）ベクター、パルボウイルスベースのベクター（例えば、アデノ随伴ウイルスベクター）、キメラＡｄ−ＡＡＶベクター、およびレトロウイルスベクター（レンチウイルスベクター、ＨＩＶベクターを含む）が含まれる。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、ＡＡＶベクターである。
【００３２】
代替的には、バレル４２内に配置された流体２４ａが、診断薬であってもよい。流体２４ａは、イメージング剤または放射線造影剤などの造影剤であってもよい。特に、造影剤が、イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソール、または硫酸バリウムであり得る。
【００３３】
いずれにせよ、バレル４２の１つ以上が流体２４ａを含むときに、プランジャロッド４６の第１の位置から第２の位置への、または第１の位置から中間位置への移動は、バレル４２から注入および吸引位置１４に流体２４ａを排出する。プランジャロッド４６の第１の位置から第２の位置への、または第１の位置から中間位置への移動が、例えば、注入および吸引位置１４に、０．１〜１．０ｍＬの流体２４ａを排出してもよい。逆に、プランジャロッド４６の第２の位置から第１の位置への、または第２の位置から中間位置への移動は、注入および吸引位置１４からバレル４２に流体２４ｂを引き込む。プランジャロッド４６の第２の位置から第１の位置への、または第２の位置から中間位置への移動が、例えば、バレル４２内に、０．１〜１．０ｍＬの流体２４ｂを吸引してもよい。いくつかの例では、アクチュエータ５４は、第１のシリンジ３４のプランジャロッド４６を移動させ、次いで、第１のシリンジ３４のプランジャロッド４６が所望の位置に移動すると、アクチュエータ５４は、第２のシリンジ３４のプランジャロッド４６を所望の位置に移動させる。他の例では、アクチュエータ５４は、第１のシリンジ３４のプランジャロッド４６が所望の位置に移動する過程において、第２のシリンジ３４のプランジャロッド４６を所望の位置に移動させる。さらに他の例では、アクチュエータ５４が、複数のシリンジ３４のそれぞれのプランジャロッド４６を同時に移動させてもよい。そのような例では、アクチュエータ５４は、それぞれのプランジャロッド４６を同じ方向に移動させる（例えば、プランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させる）か、または反対方向に移動させる（例えば、第１のプランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させ、第２のプランジャロッド４６を第２の位置から第１の位置に移動させる）。
【００３４】
デバイス１０の各シャフト５８が、滑らかな直線並進を可能にする任意のシャフト５８であり得る。特に、シャフト５８が、例えば、金属シャフト、炭素繊維シャフト、または軽量ポリマーから作製されたシャフトであってもよい。上記に論じたように、各シャフト５８は、それぞれのプランジャロッド４６の近位端に結合されている。この例では、シャフト５８は、図５、図７、および図８に示されるように、カップリング６６を介してそれぞれのシリンジ３４のプランジャロッド４６に解放可能に結合され、ハウジング３０の一部を開放することができ、シリンジ３４は、カップリング６６（同様に、シャフト５８）から分離し、ハウジング３０から取り除くことができるようにする。図８に最もよく示されているように、プランジャロッド４６の近位端は、断面が「Ｔ」の形状をとり、カップリング６６は、プランジャロッド４６の近位端の「Ｔ」の形状をスライド可能に受けるようにそれぞれのシャフト５８の遠位端に配置される。各カップリング６６が、それぞれのプランジャロッド４６の近位端をスライド可能に受け、そのプランジャロッド４６をそれぞれのシャフト５８に固定する開口部を含み得る。プランジャロッド４６が、様々な他の方法で、シャフト５８にそれぞれ着脱可能にまたは固定して結合されてもよい。例えば、各プランジャロッド４６は、それぞれのシャフト５８にねじ係合することができる。
【００３５】
デバイス１０がまた、第１のシリンジ３４および第１のアクチュエータ５４を第２のシリンジ３４および第２のアクチュエータ５４から分離する、ハウジング３０内に配置された仕切り７０を含み得る。仕切り７０がまた、それぞれのカップリング６６に取り付けられたガイド７８を受け入れる溝７４を含み得る。いくつかの例では、ガイド７８およびカップリング６６は一体的に形成され、他の例では、ガイド７８およびカップリング６６は、互いに解放可能に取り付けられる。いずれにせよ、仕切り７０、溝７４、およびガイド７８は、第１の位置、第２の位置、および中間位置の間でのシャフト５８およびプランジャロッド４６の直線移動を支援する。特に、溝７４およびガイド７８は、シャフト５８およびプランジャロッド４６が第１の位置、第２の位置、および中間位置の間を移動するときに、シャフト５８およびプランジャロッド４６が直線経路をたどるのを確実にする。そのような特徴は、プランジャロッド４６が斜めに並進し、それにより、シリンジ３４をデバイス１０から外れるか、またはシリンジ３４をカテーテル２６から切り離されるのを制限する。追加的に、仕切り７０は、例えば、複数のシリンジ３４の出口（流体が注入および吸引位置１４に排出またはそこから吸引される場所）が離間されるように、バレル４２を互いに物理的に分離する。
【００３６】
上記に論じたように、ドライバ６２は、それぞれシャフト５８に結合され、シャフト５８を介してそれぞれのプランジャロッド４６の位置を制御し、それぞれバレル４２の外または内への流体の流れを制御する。各ドライバ６２が、シャフト５８を直線的に並進させることができる任意のドライバであり得る。例えば、ドライバ６２が、線形アクチュエータ、空気圧アクチュエータ、電磁アクチュエータ、ばね式アクチュエータなどであってよい。他の例では、ドライバ６２は、空気圧回転アクチュエータとすることができる。そのような例では、シャフト５８は、ドライバ６２が回転すると、プランジャロッド４６をそれぞれ第１の位置、中間位置、および第２の位置の間で直線的に移動させる線形ねじとすることができる。
【００３７】
デバイス１０はまた、ハウジング３０内に配置されたコントローラ８２を含む。コントローラ８２は、アクチュエータ５４に通信可能に結合され、アクチュエータ５４の位置を制御し、最終的に、シャフト５８およびプランジャロッド４６の移動を制御して、流体２４ａを注入および吸引位置１４に注入し、および／または流体２４ｂを注入および吸引位置１４から吸引する。コントローラ８２は、コントローラ８２のメモリ９０に記憶された注入および吸引プロファイルを実装するプロセッサ８６を含む。メモリ９０に記憶された注入および吸引プロファイルは、シリンジ３４の少なくとも１つのための注入および吸引プロトコルを含む。一般的に言えば、プロセッサ８６は、注入および吸引プロトコルを実行するためにアクチュエータ５４と通信する。例えば、コントローラ８２は、例えば、標準的な４〜２０ｍＡ通信、および／またはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ（登録商標）フィールドバス通信プロトコル、ＨＡＲＴ（登録商標）通信プロトコル、ＲＳ−４８５、ＲＳ−２３２などの任意のスマート通信プロトコルを使用した任意の通信を含むハードワイヤード通信を実装するための任意の所望のハードウェア、ソフトウェアおよび／またはファームウェアの使用を含み得るハードワイヤード通信スキームを使用して、アクチュエータ５４に通信可能に結合され得る。
【００３８】
プロセッサ８６が、汎用プロセッサ、デジタル信号プロセッサ、ＡＳＩＣ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、グラフィックス処理ユニット、アナログ回路、デジタル回路、または他の既知の、または後に開発されるプロセッサであってもよい。プロセッサ８６は、メモリ９０に記憶された注入および吸引プロファイルに従って動作する。メモリ９０が、揮発性メモリまたは不揮発性メモリであってよい。メモリ９０が、読み取り専用メモリ（「ＲＯＭ」）、ランダムアクセスメモリ（「ＲＡＭ」）、フラッシュメモリ、電子的消去可能プログラム読み取り専用メモリ（「ＥＥＰＲＯＭ」）、または他のタイプのメモリのうちの１つ以上を含み得る。メモリ９０が、光学的、磁気的（ハードドライブ）、または任意の他の形態のデータストレージを含み得る。
【００３９】
メモリ９０に記憶された注入および吸引プロファイルの一部である注入および吸引プロトコルは、シリンジ３４の少なくとも１つを制御して、デバイス１０を使用する患者１８への流体２４ａ、２４ｂの注入および／または吸引を容易にする実行可能な命令のセットである。注入および吸引プロトコルが、メモリ９０に記憶されたコンピュータ可読命令として実施される１つ以上の注入および吸引ルーチンおよび／またはサブルーチンを含む計算ロジック９２としてメモリ９０に記憶されてもよい。コントローラ８２、特にそのプロセッサ８６は、ロジック９２を実行して、患者１８への流体２４ａ、２４ｂの所望の注入および／または吸引を容易にするために、プロセッサ８６に注入および吸引プロファイルを取得させ、注入および吸引プロファイルに従ってアクチュエータ５４を制御させることができる。特に、注入および吸引プロトコルが、他のパラメータの中で、シリンジ３４の各々が流体２４ａを注入および吸引位置１４に注入するか、または注入および吸引位置１４から流体２４ｂを吸引するか、注入および／または吸引のタイミング（すなわち、プランジャロッド４６が移動されるとき）、バレル４２から注入および吸引位置１４に注入される流体２４ａの容量、流体２４ａをバレル４２から注入および吸引位置１４に注入するための流量、注入および吸引位置１４からバレル４２に吸引される流体２４ｂの容量、流体２４ｂを注入および吸引位置１４からバレル４２に吸引するための流量を特定することができる。
【００４０】
追加的に、患者１８に関連する少なくとも１つの生理学的パラメータ、少なくとも１つの圧力などの他のデータが、メモリ９０に記憶されてもよい。少なくとも１つの生理学的パラメータおよび少なくとも１つの圧力が、以前に得られた値（例えば、デバイス１０の以前の使用中に測定された値、臨床医２２を介してＵＩに入力された値、有線または無線通信プロトコルを介して受信された値）、またはデバイス１０の使用中に、デバイス１０によって直接測定されるか、またはデバイス１０に関連付けられた別のデバイスによって測定され、有線または無線通信プロトコルを使用して受信された値であり得る。特に、少なくとも１つの生理学的パラメータが、注入および吸引位置１４に関連するパラメータ、または例えば、脳脊髄液圧、脳脊髄流量、腫瘍内圧、脳室圧、心拍数、呼吸数、タンパク質レベル、バイオマーカーの有無もしくはレベル、１分あたりの呼吸数（「ＲＰＭ」）、横隔膜の動き、患者の心電図の電気入力、これらの組み合わせなどの患者１８の他のパラメータを含み得る。少なくとも１つの圧力が、例えば、インライン圧力、注入圧力、吸引圧力、動脈／静脈圧、異なるシリンジタイプに対する力の限界、他の圧力値、またはそれらの組み合わせを含み得る。追加的に、他のデータが、例えば、流体容量、注入および吸引サイクルの数、サイクル間の時間遅延などの様々な機能変数を含み得る。
【００４１】
デバイス１０がまた、これらのパラメータの１つ以上を測定する１つ以上のセンサと関連付けられてもよい。場合によっては、デバイス１０が、これらのパラメータのうちの１つ以上を測定する、ハウジング３０内に配置された少なくとも１つのセンサ９４を含み得る。一例では、デバイス１０が、インライン圧力を測定する圧力センサ９４を含み得る。代替的または追加的に、これらのパラメータのうちの１つ以上を測定する少なくとも１つのセンサ９４が注入および吸引位置１４に配置され得る。次に、１つ以上のセンサ９４は、任意の既知の電子通信方法を使用して、コントローラ８２と電子的に通信する。例えば、コントローラ８２が、詳細に上述したようなハードワイヤード通信スキームを使用して、１つ以上の既知の無線通信プロトコルを使用して、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上のセンサ９４に通信可能に接続され得る。特に、コントローラ８２とセンサ９４との間の通信は、ＷｉｒｅｌｅｓｓＨＡＲＴ（登録商標）プロトコル、Ｅｍｂｅｒプロトコル、ＷｉＦｉプロトコル、ＩＥＥＥ無線規格などを使用して促進され得る。プロトコルスタック動作は、これらの通信プロトコルによって使用されてもよく、アンテナを介して無線信号を受信し、復号し、ルーティングし、符号化し、送信して、コントローラ８２とセンサ９４との間のワイヤレス通信を実装する。
【００４２】
他のいくつかの例では、デバイス１０が、注入および吸引位置１４以外の位置で患者１８の上または中に配置された少なくとも１つのセンサ９４に通信可能に結合されてもよい。いくつかの例では、少なくとも１つのセンサ９４は、様々な生理学的パラメータを測定するために、患者１８の身体の様々な場所に配置されてもよい。例えば、少なくとも１つのセンサ９４は、患者１８の位置の変化を検出する体位センサ、患者１８の全体的な温度または患者１８の身体の特定の部分の温度を検出する温度センサ、患者１８の筋反応または電気的活動を測定する筋電図（「ＥＭＧ」）センサ、患者１８の心臓の電気的活動を測定する心電図（「ＥＣＧ」または「ＥＫＧ」）センサ、エアフローセンサ、患者１８の皮膚の電気コンダクタンスを測定する電気皮膚反応（「ＧＳＲ」）センサ、またはそれらの組み合わせを含むことができる。これらのセンサは患者１８に位置付けられるものとして論じられたが、少なくとも１つのセンサ９４がまた、患者１８が着用する衣料品（例えば、ベストなど）に位置付けられてもよい。そのような例では、衣料品（例えば、ベストなど）は、膨張して患者１８の身体に対して圧縮力を及ぼすことができ、収縮して患者１８の身体に対して及ぼされる力を減圧することができる。圧縮および減圧が、注入および／または吸引と一致するようにタイミングをとってもよく、注入および吸引位置１４内の流体２４ａの拡散を支援してもよい。
【００４３】
さらに、デバイス１０が、少なくとも１つのセンサ９４によって検出された問題に基づいて様々なアラームを提供してもよい。特に、デバイス１０は、少なくとも１つのセンサ９４が、測定された生理学的パラメータまたは圧力が閾値の生理学的パラメータまたは圧力よりも大きいことを検出したときにアラームを発してもよい。アラームは、例えば、デバイス１０によって発せられる可聴、触覚、または視覚アラームとすることができる。
【００４４】
場合によっては、注入および吸引プロファイルが、デバイス１０の外部のメモリに格納され、デバイス１０の使用前にデバイス１０に送信されてもよい。例えば、注入および吸引プロファイルは、デバイス１０と無線で、または上記に論じた無線通信またはハードワイヤード通信プロトコルのいずれかを使用してハードワイヤード接続を介して通信するデスクトップコンピュータのメモリに記憶することができる。他の例では、注入および吸引プロファイルは、モバイル電子デバイス、スマートフォン、またはデバイス１０から離れて位置するサーバーのメモリに記憶することができる。追加的に、注入および吸引プロファイルが、外部メモリに記憶され、ハードワイヤード接続を介してデバイス１０のメモリ９０に転送されてもよい。例えば、注入および吸引プロファイルは、外部のハードドライブ、ソリッドステートドライブ（「ＳＳＤ」）、ポータブルデジタルストレージデバイス、クラウド、パーソナルクラウド、またはＵＳＢフラッシュドライブに記憶して、次いで、メモリ９０に転送することができる。デバイス１０はまた、例えば、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータおよび／または少なくとも１つの圧力を閾値の生理学的パラメータおよび／または圧力と比較して、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータおよび／または少なくとも１つの圧力が、許容可能な閾値範囲内にあるかどうかを判定することができる外部のコンピューティングデバイスに結合されてもよい。例えば、外部のコンピューティングデバイスは、デスクトップコンピュータ、タブレット、携帯電話、サーバーなどとすることができる。
【００４５】
デバイス１０が、デバイス１０の外部に位置する追加のデバイスまたはシステムに通信可能に結合されてもよい。例えば、デバイス１０が、リモートコントロールに通信可能に結合されてもよい。そのような例では、ディスプレイの代わりに、またはディスプレイと組み合わせて、リモート制御を使用して、デバイス１０のオン／オフ、注入および／または吸引の一時停止と停止、注入および吸引プロファイルの選択などを行うことができる。別の例として、デバイス１０は、光を放出し、デバイス１０の動作に関連して行動（例えば、呼吸など）を行うように患者に指示する視覚ガイドに通信可能に結合することができる。そのような例では、発光デバイスが、様々な色（例えば、白、青、赤、緑、黄色など）を放出し、様々なパターンの光（例えば、ストロボ、フラッシュ、フリッカー、パルスなど）を放出する能力がある単一の発光ダイオード（「ＬＥＤ」）であり得る。放出される光の色およびパターンが、患者１８および／または臨床医２２に様々なアラートを通知するために、または患者１８および／または臨床医２２に行動を行うように指示するために使用されてもよい。
【００４６】
追加的に、デバイス１０が、ハウジング３０を通って延在し、カテーテル２６に結合される延長ライン１００を含み得る。そのような例では、注入および吸引位置１４にアクセスするために、延長ライン１００およびカテーテル２６を通して様々な内視鏡器具が挿入されてもよい。例えば、脊椎針を延長ライン１００を通して挿入することができる。他の例では、上記に論じたような様々なセンサを延長ライン１００を通じて挿入することができる。さらに、蠕動ポンプが、延長ラインに流体的に結合されてもよく、注入および吸引プロトコルの一部として流体を再循環させてもよい。
【００４７】
さらに、デバイス１０が、事前にプログラムされた時間でチュービング（例えば、カテーテル、カニューレ、管腔など）を密封するクランプシステム（図示せず）を含み得る。特に、クランプシステムが、ハウジング３０内に部分的に配置されたキャリアチューブと、ハウジング３０内に配置されたクランプ機構とを含み得る。いくつかの例では、キャリアチューブは延長ライン１００とすることができる。クランプ機構は、いくつかの例では、シャフトに結合されたドライバを有するアクチュエータと、キャリアチューブ上に軸方向に配置されシャフトに結合されたクランプとを含むことができる。ドライバはシャフトを直線的に並進させ、クランプがキャリアチューブに係合して密封するようにする。キャリアチューブは、ポートを介してチュービングをスライド可能に受け、複数のシリンジ３４に流体的に結合され得る。上述のように、いくつかの例では、クランプシステムは、事前にプログラムされた時間にチュービングを密封することができる。このような例では、コントローラ８２は信号をアクチュエータに送信して、ドライバがシャフトを第１の方向に直線的に並進させ、クランプをキャリアチューブと係合するように位置付け、キャリアチューブを密封して、キャリアチューブによって支持されるチュービングが、そこの流体の流れを制限する。追加的に、コントローラ８２は、信号をアクチュエータに送信して、ドライバがシャフトを第２の方向に直線移動させ、クランプをキャリアチューブとの係合から外し、キャリアチューブを開放し、キャリアチューブによって支持されるチュービングが、そこの流体の流れを許容することができる。
【００４８】
いくつかの例では、クランプシステムは、複数のシリンジ３４に近接して、ハウジング３０の外側に配置され得る。そのような例では、クランプ機構は、複数のシリンジ３４の各々に結合されたチュービングに取り付けられ、それにより、上記に論じたチュービングを通る流れを制限または許容することができる。このようなクランプ機構は、空気塞栓症、大量失血（失血）、および汚染の可能性を低減する。
【００４９】
さらに、デバイス１０が、デバイス１０の流体ライン（例えば、複数のシリンジ３４の各々に結合されたカテーテル、延長ラインなど）内に配置された空気を検出および排除する自動プライミングシステムを含み得る。自動プライミングシステムは、いくつかの例では、空気を検出するように構成されたチュービング内に配置されたセンサ（例えば、センサ９４のうちの１つ）と、プライミング流体を含み、ハウジング３０内に配置されたプライミングバイアルと、ハウジング３０内に配置され、プライミングバイアルからプライミング流体を引き、流体ライン内に配置された空気がなくなるまで、流体ラインを通るプライミング流体を押す、またはその組み合わせをするポンプと、を含むことができる。
【００５０】
任意で、デバイス１０がまた、デバイス１０の保管、輸送、および／または位置決めを容易にするための１つ以上のアクセサリを備えてもよい。デバイス１０が、例えば、図１０〜図１４に示されるように、スタンド１０２を備えてもよい。図１０〜図１３に示されているスタンド１０２は、デバイスを安定した実質的に直立した位置で支持し、保持する。そのようなスタンド１０２が、ディスプレイ３８の視認性を改善し、カテーテル２６が再位置決めされる場合に自己配向することができるスイベル特徴を含み得る。図１０〜図１２に示されるスタンド１０２は、デバイス１０をある角度に配向し、ディスプレイ３８および複数のシリンジ３４の視認性が向上する。しかしながら、そのような例では、デバイス１０がある角度にあるため、転倒するのを防ぐために、スタンド１０２は、デバイス１０の重心のシフトを打ち消す、より大きなフットプリントを含むことができる。図１２および図１３に示されるスタンド１０２は、複数のシリンジ３４またはカテーテル２６における微視的な気泡の生成を観察および軽減するためにより良い位置にディスプレイ３８を配向するというさらなる利点を提供する。図１２および図１３に示されるスタンド１０２は、シリンジ３４がスタンド１０２に面するように複数のシリンジ３４を配置するため、そのような特徴が可能となる。代替的には、図１４に示されるように、スタンド１０２が、デバイス１０を水平方向に位置決めし、保持してもよい。そのような例は、デバイス１０の重心が最も低いため、最も安定した解決策を提供する。追加的に、スタンド１０２が平らな水平方向にデバイス１０を位置決めし、保持することで、回転するＵＩを必要とせず、デバイス１０をテーブルなどの表面上に位置付ける安定したプラットフォームを提供してもよい。
【００５１】
さらに、デバイス１０が、ハウジング３０に取り付けられたスタンド１０２を含み得る。例えば、ハウジング３０は、ハウジング３０から延在し、所定の位置に固定される足を含むことができる。別の例では、ハウジング３０は、ハウジング３０に組み込まれたハンガー１０４およびキックスタンド１０８を含むことができる。そのような例では、ハンガー１０４は、ハウジング３０の遠位端に配置することができ、キックスタンド１０８は、ハウジング３０の近位端に向かって配置することができる。ハンガー１０４とキックスタンド１０８の両方は、ハンガー１０４とキックスタンド１０８が収納されてハウジング３０と同一平面にある第１の位置と、ハンガー１０４とキックスタンド１０８がハウジング３０から外向きに回転した第２の位置とを含む。さらに、そのような例には、デバイス１０が取り付けられている手すり、ポール、レールなどにデバイス１０を固定するためのベルクロストラップが含まれていてもよい。
【００５２】
デバイス１０は、代替的または追加的に、デバイス１０が手すり、ポール、レール、または他の物体に引っ掛けられることを可能にするマウント１０６を含み得る。図１５および図１６に示されるマウント１０６は、デバイス１０のハウジング３０に解放可能に取り付けることができる。図１５および図１６のマウント１０６は、ハウジング３０に解放可能に固定可能なホルダー１１０と、ホルダー１１０によって支持されるワイヤードフック１１４とを含む。いくつかの例では、ワイヤードフック１１４が順応性があってもよく、ワイヤードフック１１４が、デバイス１０が吊り下げられる対象の形状をとることを可能にする。他の例では、ワイヤードフック１１４が剛性であってもよい。図１５および図１６には示されていないが、デバイス１０が、デバイス１０が取り付けられる手すり、ポール、レールなどにデバイス１０を固定するためのベルクロストラップをさらに含み得る。図１７〜図１９は、ハウジング３０内でデバイス１０によって支持されるマウント１０６の別の例を示す。そのような例では、マウント１０６は、シャフト１１８およびワイヤードフック１１４を含む。シャフト１１８は、ワイヤードフック１１４がハウジング３０内に配置される第１の位置と、ワイヤードフック１１４が手すり、ポール、レール、または他の物体に取り付けるためにハウジング３０の外側に配置される第２の位置との間で延在可能である。次に、シャフト１１８が第１の位置または第２の位置にロックされて、デバイス１０を所望の物体にしっかりと取り付けることができる。ハウジング３０の一部は、図１９に示されるように、シャフト１１８およびワイヤードフック１１４を取り外しまたは収納するために開放可能である。図１７〜図１９には示されていないが、デバイス１０が、デバイス１０が取り付けられる手すり、ポール、レールなどにデバイス１０を固定するためのベルクロストラップをさらに含み得る。
【００５３】
次に、図１〜９を参照して、自動注射デバイス１０の動作をより詳細に論じる。動作中、デバイス１０は、注入および吸引位置１４（より具体的には、少なくとも１つのカテーテル２６）に近接して位置決めされる。適所に位置されると、複数のシリンジ３４は、複数のシリンジ３４が患者１８内の注入および吸引位置１４に流体的に結合されるように、少なくとも１つのカテーテル２６に流体的に接続される。そのように位置決めされると、治療法別の事前プログラムされたデバイス１０が、事前プログラムされた注入および／または吸引を提供するように起動してよい。
【００５４】
デバイス１０を起動するために、臨床医２２が、例えば、ディスプレイ３８を使用して、事前にプログラムされた注入および吸引プロファイル（またはデバイス１０が複数のプロファイルで事前にプログラムされている場合、所望の注入および吸引プロファイル）を選択してもよい。ディスプレイ３８がこの入力を受け取ると、コントローラ８２は、選択された注入および吸引プロファイルをメモリ９０から取得する。上記に論じたように、選択された注入および吸引プロファイルは、コンピュータ可読命令として具体化された様々な注入および吸引ルーチンを含む計算ロジック９２の形態の注入および吸引プロトコルを含む。
【００５５】
コントローラ８２が注入および吸引プロファイルを受信または取得すると、プロセッサ８６は、コンピュータ可読命令を実行することにより、計算ロジック９２として記憶された注入および吸引プロトコルを実行する。例えば、注入および吸引プロトコルが、プロセッサ８６が一方または両方のドライバ６２を作動させ、流体２４ａを注入および吸引位置１４に注入するための命令を含み得る。そのような例では、指示は、シリンジ３４の一方または両方から流体２４ａを排出するための指示を含むことができる。これらの指示に応答して、ドライバ６２はシャフト５８を直線的に並進させ、プランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させる。プランジャロッド４６の第１の位置から第２の位置への移動が、流体２４ａをバレル４２から注入および吸引位置１４に排出する。このような指示が、例えば、第１の薬物が第１のシリンジ３４内に配置され、第１の薬物と組み合わせて使用される第２の薬物が第２のシリンジ３４内に配置されるときに使用されてもよい。別の例では、注入および吸引プロトコルが、プロセッサ８６がドライバ６２のうちの１つを作動させ、注入および吸引位置１４からバレル４２のうちの１つに流体２４ｂを吸引するための命令を含んでもよく、流体２４ｂが注入および吸引位置１４からバレル４２に吸引されると、他のバレル４２内に格納された流体２４ａを注入および吸引位置１４に注入する。このために、第１のドライバ６２は第１のシャフト５８を直線的に並進させ、第１のプランジャロッド４６を第２の位置から第１の位置に移動させ、流体２４ｂを注入および吸引位置１４から対応するバレル４２に引き込む。吸引が完了すると、第２のドライバ６２は第２のシャフト５８を直線的に並進させ、第２のプランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させ、対応するバレル４２から注入および吸引位置に流体２４ａを排出する。
【００５６】
さらに別の例では、注入および吸引プロトコルが、プロセッサ８６が第１のドライバ６２を作動させて第１の流体２４ａを造影剤の形態で第１のバレル４２から注入および吸引位置１４に注入するための命令を含み得る。造影剤が注入および吸引位置１４に注入されるか、または注入されたら、第２のバレル４２から注入および吸引位置１４に第２の流体２４ａを注入する。このために、第１のドライバ６２は、第１のシャフト５８を直線的に並進させ、第１のプランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させ、造影剤を第１のシリンジ３４のバレル４２から注入および吸引位置１４に排出する。第１のプランジャロッド４６が第２の位置になると、第２のドライバ６２が第２のシャフト５８を作動させ、第２のプランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させ、それにより、第２の流体２４ａを第２のシリンジ３４のバレル４２から注入および吸引位置１４に排出する。そのような例では、造影剤を様々な目的で注入することができる。例えば、第２の流体２４ａを注入する前に、デバイス１０の位置を確認するために造影剤を注入することができる。造影剤がまた、第２の流体２４ａの注入の前に、組織または腫瘍における漏れ経路を確認するために注入されてもよい。造影剤がまた、流体２４ａの注入中に間隔を置いて注入されてもよい。特に、第２の流体２４ａの注入前に造影剤の総容量よりも少ない容量を注入することができ、第２の流体２４ａが注入されるときに、指定された容量に対して指定された間隔で造影剤が注入されてもよい。この造影剤の漸進的かつ計画的な注入により、臨床医２２が、第２の流体２４ａの注入をリアルタイムで監視することを可能にする。
【００５７】
別の例では、注入および吸引プロトコルが、プロセッサ８６が第１および第２のドライバ６２を作動させて、同時に、流体２４ａを第１のバレル４２から注入および吸引位置１４に注入し、流体２４ｂを注入および吸引位置１４から第２のバレル４２に吸引する命令を含み得る。このために、第１のドライバ６２は第１のシャフト５８を直線的に並進させ、第１のシリンジ３４の第１のプランジャロッド４６を第１の位置から第２の位置に移動させ、それにより、流体２４ａを第１のシリンジ３４のバレル４２から注入および吸引位置１４に排出する。同時に、第２のドライバ６２は第２のシャフト５８を直線的に並進させ、第２のシリンジ３４の第２のプランジャロッド４６を第２の位置から第１の位置に移動させ、それにより、流体２４ｂを注入および吸引位置１４から第２のシリンジ３４のバレル４２に引き込む。そのような例では、第１および第２のドライバ６２は、第１および第２のシャフト５８を同じ速度で並進させることができる（すなわち、一定の流量で流体を排出および引き込む）。しかしながら、他の例では、第１のドライバ６２は第１の速度で並進させることができ、第２のドライバ６２は第１の速度とは異なる第２の速度で並進させることができる。
【００５８】
さらに別の例では、注入および吸引プロトコルは、プロセッサ８６が第１および／または第２のドライバ６２を作動させて、少なくとも１つの生理学的パラメータおよび／または少なくとも１つの圧力に関連して流体２４ａ、２４ｂを注入および／または吸引するための命令を含むことができる。言い換えると、コントローラ８２は、注入および吸引プロトコルだけでなく、少なくとも１つの生理学的パラメータおよび少なくとも１つの圧力の一方または両方を使用して、シリンジ３４の注入および／または吸引を制御するようにアクチュエータ５４を動作させる。
【００５９】
特に、一例では、ハウジング３０内に配置された少なくとも１つのセンサ９４は、少なくとも１つの圧力を測定し、測定された少なくとも１つの圧力をコントローラ８２に送信する。次いで、コントローラ８２は、測定された少なくとも１つの圧力を記憶された閾値圧力と比較し、測定された圧力が記憶された閾値圧力よりも大きいか、小さいか、または等しいかを判定する。測定された圧力が記憶された閾値圧力より大きいとコントローラ８２が判定した場合、コントローラ８２は停止信号をプロセッサ８６に送信し、プロセッサ８６は、第１および／または第２のドライバ６２が第１および／または第２のシャフト５８を並進させるのを停止させ、デバイス１０へのおよび／またはデバイス１０からの流体の流れを停止する。
【００６０】
別の例では、注入および吸引位置１４内に配置された少なくとも１つのセンサが、患者１８に関連する少なくとも１つの生理学的パラメータを測定し、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータをコントローラ８２に送信する。場合によっては、コントローラ８２は、次いで、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータを記憶された閾値生理学的パラメータと比較し、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータが記憶された閾値生理学的パラメータよりも大きいか、小さいか、または等しいかを判定する。測定された少なくとも１つの生理学的パラメータが記憶された閾値生理学的パラメータよりも大きいとコントローラ８２が判定した場合、コントローラ８２は停止信号をプロセッサ８６に送信し、プロセッサ８６は、第１および／または第２のドライバ６２が、第１および／または第２のシャフト５８を並進させるのを停止させ、デバイス１０へのおよび／またはデバイス１０からの流体の流れを停止する。
【００６１】
しかし、他の例では、コントローラ８２が、測定されたパラメータ（例えば、測定された少なくとも１つの圧力、測定された少なくとも１つの生理学的パラメータ、またはその両方）が１つ以上の記憶された閾値パラメータよりも大きいか、小さいかを判定する場合、コントローラ８２は、測定されたパラメータと記憶された閾値パラメータとの間の差を補償するための信号をアクチュエータ５４に送信する。一例として、コントローラ８２は、測定された少なくとも１つの圧力が記憶された閾値圧力よりも小さい場合、第１のシャフト５８が直線的に並進する速度を増加させるための信号を第１のアクチュエータ５４に送信することができる。追加的に、コントローラ８２は、測定された圧力が記憶された閾値圧力よりも大きい場合、第２のシャフト５８が直線的に並進する速度を低下させるための信号を第２のアクチュエータ５４に送信することができる。
【００６２】
本明細書で説明されるシステムが、様々な状況で使用されてもよいことが理解されよう。例えば、本開示は、本明細書で説明されるシステムを使用して、治療薬を所望の解剖学的部位（例えば、くも膜下腔内空間）に伝達する、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）関連ＡＬＳを含む）、複数の硬化症（例えば、原発性進行性多発性硬化症）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病および他のタウタンパク質関連障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、てんかん、てんかんプレビジュアーゼ（ｐｒｅ−ｖｉｓｕａｌａｓｅ）、偏頭痛、急性散在性脳脊髄炎、急性反復性発作、髄膜炎（例えば、腫瘍性髄膜炎）、パーキンソン病を含むα−シヌクレイン関連障害、癌（例えば、中枢神経系リンパ腫、軟膜癌、または二次性悪性腫瘍（ＳＭＮ））、炎症、サンフィリッポＡまたはＢ、フリードライヒ運動失調症、アミロイドシスを伴う遺伝性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）、またはアミロイドコンゴレッド親和性血管障害（ＡＣＡ）を治療する方法を提供する。
【００６３】
当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、上述の実施例に関して多種多様な修正、変更、および組み合わせを行うことができ、そのような修正、変更、および組み合わせは本発明の概念の範囲内にあると見られることを認識するであろう。
【図１】
2021502882.tif 000005
【図２】
2021502882.tif 000006
【図３】
2021502882.tif 000007
【図４】
2021502882.tif 000008
【図５】
2021502882.tif 000009
【図６】
2021502882.tif 000010
【図７】
2021502882.tif 000011
【図８】
2021502882.tif 000012
【図９】
2021502882.tif 000013
【図１０】
2021502882.tif 000014
【図１１】
2021502882.tif 000015
【図１２】
2021502882.tif 000016
【図１３】
2021502882.tif 000017
【図１４】
2021502882.tif 000018
【図１５】
2021502882.tif 000019
【図１６】
2021502882.tif 000020
【図１７】
2021502882.tif 000021
【図１８】
2021502882.tif 000022
【図１９】
2021502882.tif 000023
【図２０】
2021502882.tif 000024
【図２１】
2021502882.tif 000025
【国際調査報告】
2021502882.tif 000026
2021502882.tif 000027