(57)【要約】  本発明は、スピロクロマン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物、さらにそれらを含有する医薬組成物、さらに哺乳動物対象におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節薬としてのそれらの使用に関する。
2021531260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021531260.tif 000069
［式中、
Ａは、五員環または六員環の複素環であり；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
Ａは、五員環の複素環であり、ここで、前記環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり、ここで、前記環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021531260.tif 000070
［式中
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｖが炭素の場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；またはＶが硫黄の場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］；
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項４】
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記群：
・  ６’−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
・  ６’−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ７’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロスピロ［１］−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’−クロロ−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’、８’−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ７’−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ７’−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ７’−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−６’−（トリフルオロメチル）−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−７’−（トリフルオロメチル）−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−７’−（トリフルオロメチル）−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ６’、８’−ジクロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  ７’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
・  Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−７’−フルオロ−４’−オキソ−３’、４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
から選択される、請求項１または４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項６】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、または自閉症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効成分としての請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の他の有効成分をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ならびにレボドパの群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種の他の有効成分との組み合わせ。
【請求項１９】
前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ならびにレボドパの群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2021531260.tif 000071
［式中、Ｒ３の意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
と、下記の式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2021531260.tif 000072
［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
とを、
下記の式（ＶＩＩ）：
【化５】
2021531260.tif 000073
［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
を介した２つの別々の工程において反応させるか、または、
１つの工程において直接的に反応させて、
下記の式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2021531260.tif 000074
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
次いで、それを、
ａ．）塩化水素と反応させ、下記の式（ＶＩ）：
【化７】
2021531260.tif 000075
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得るか、
または、
ｂ．）錯体水素化物と反応させ、下記の式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2021531260.tif 000076
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、当該式（ＶＩＩＩ）の化合物をトリエチルホスフィンで還元し、下記の式（ＩＸ）：
【化９】
2021531260.tif 000077
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、
次いで、得られた式（ＩＸ）または式（ＶＩ）の誘導体を、下記の式（Ｘ）：
【化１０】
2021531260.tif 000078
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｖ、およびＺの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
と反応させて、下記の式（ＩＩ）：
【化１１】
2021531260.tif 000079
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｚ、ｎ、ｍ、およびＷの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得る
ことを特徴とする、方法。
【請求項２１】
｛１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミンの化合物。
【請求項２２】
｛３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミンの化合物。
【請求項２３】
｛３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミンの化合物。
【請求項２４】
３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オンヒドロクロリドの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性なスピロクロマン化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物、さらにそれらを含有する医薬組成物、さらに哺乳動物対象におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン作用性受容体に結合することによって、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において神経伝達物質としてその機能を発揮する。哺乳動物のＣＮＳは、ムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性に基づいて、それぞれ、２つの支配的なタイプのＡＣｈ受容体：ムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）を含む。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットで構成されるリガンド−ゲート型イオンチャンネルである（Ｐｕｒｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４ｔｈ  ｅｄ．  （２００８）  １２２−１２６）。ニコチン性受容体のサブユニットは、多重遺伝子ファミリーに属し、そのアミノ酸配列に基づいて、２つのグループ、すなわち、αサブユニットを含有するグループと、βサブユニットを含有する別のグループとに分けられる。異なるサブユニットの組み合わせによる五量体アセンブリは、様々な薬理特性を有する多くの受容体サブタイプを生じる。最も広く発現するサブタイプのアセンブリとしては、筋肉タイプ（（α１）２β１δε）、神経球タイプ（（α３）２（β４）３）、およびＣＮＳタイプ（α４）２（β２）３または（α７）５）ｎＡＣｈＲサブタイプが挙げられる（Ｌｅ  Ｎｏｖｅｒｅ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ４０  （１９９５）  １５５−１７２）。α７サブユニットは、単独で発現した場合、機能的受容体を形成することが分かっており、したがって、ホモオリゴマー性五量体受容体を形成すると推定される。
【０００３】
ｎＡＣｈＲイオンチャンネルの活性化は、主に、従来のアゴニスト結合性部位におけるリガンドの結合によって制御されるが、ネガティブアロステリック調節因子またはポジティブアロステリック調節因子（ＮＡＭおよびＰＡＭ）のいずれかによっても調整される。当該ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルは、少なくとも、静止状態（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｓｔａｔｅ）、活性化状態、そして受容体をアゴニストに対して無反応にするプロセスである、「脱感作された」閉じたチャンネル状態を伴う。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、それらが優先的に結合する受容体の立体配置的状態を安定化することができる。例えば、アゴニストＡＣｈおよび（−）−ニコチンは、それぞれ、活性化状態および脱感作状態を安定化する。ニコチン性受容体の活性の変化は、多くの疾患に関係している。ニコチン性受容体の減少は、アルツハイマー病および統合失調症などの疾患に見られる認知障害を媒介すると考えられてきた。タバコからのニコチンの影響も、ニコチン性受容体によって媒介され、そして、ニコチンの影響は、脱感作状態の受容体を安定化することであるため、ニコチン性受容体の活性の増加は、喫煙欲を減少させ得る。
【０００４】
しかしながら、同じ部位においてＡＣｈとして作用するニコチン性受容体アゴニストによる治療は問題が多く、というのも、ＡＣｈは、受容体を活性化するたけではなく、脱感作および非競合的遮断を含むプロセスによって受容体活性を阻害するためである。その上、長期の活性化は、長期間持続する不活性化を引き起こすように思われる。したがって、ＡＣｈのアゴニストは、慢性投与において有効性を失うと予想することができる。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲは、他のサブタイプと比較してその速い活性化速度およびＣａ２＋に対する高い透過性によって特徴づけられ（Ｄｅｌｂｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２８０  （１９９７）  ４２８−４３８）、その一方で、オルソステリック部位でのアゴニストに対する曝露後に急速な脱感作も示す（Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １６４  （１９９３）  １３７−１４０；  Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ５  （１９９０）  ８４７−８５６）。近年、様々なα７選択的アゴニストおよび部分的アゴニストの開発が行われてきたにもかかわらず、それらの臨床的有効性は、アゴニスト活性化の後に生じるそれらの受容体遮断（脱感作）に起因して、最適以下であることが分かった。この問題は、ＰＡＭによる治療によって克服され得、これは、内因性アゴニストによって媒介されるα７ｎＡＣｈＲ活性化を高める。α７ｎＡＣｈＲのポジティブ調節は、様々な前臨床モデルにおいて認知機能に対する効果を有することが示されている（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １６  （２０１０）  ３２３−３４３；  Ｌｅｎｄｖａｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ９３  （２０１３）  ８６−９６）。
【０００６】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節によって媒介されるかまたはそれに関連する疾患および状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、精神病性障害、例えば、統合失調症（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  １４８  （２０１３）  １３８−１４４）、統合失調症様障害（Ｒｏｗｅ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２９  （２０１５）  １９７−２１１）、統合失調性感情障害（Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ  １４４Ｂ  （２００７）  ６１１−６１４）、妄想性障害（Ｃａｒｓｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ  １０  （２００８）  ３７７−３８４）、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害など、認識機能障害、例えば、認識機能の減失、ならびに、卒中、アルツハイマー病（Ｌｅｗｉｓ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７５  （２０１７）  ４５−５３）、ハンチントン病（Ｆｏｕｃａｕｌｔ−Ｆｒｕｃｈａｒｄ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ  １３  （２０１８）  ７３７−７４１）、ピック病（Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２８  （２００９）  ５６−６２）、ＨＩＶ関連認知症（Ｃａｐｏ−Ｖｅｌｅｚ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ８  （２０１８）  １８２９）、前頭側頭認知症（Ｍｉｎａｍｉ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９７  （２０１５）  ４５４−４６２）、レヴィー小体認知症（Ｐｅｒｒｙ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６４  （１９９５）  ３８５−３９５）、血管性認知症（Ｐｕｔｉｇｎａｎｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ａｇｉｎｇ  ７  （２０１２）  １１３−１１８）、脳血管障害（Ｓｉ  ＭＬ  ａｎｄ  Ｌｅｅ  ＴＪＦ  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ９１  （２００２）  ６２−６９）または他の認知症状態の結果としての認識機能障害、ならびに、他の変性障害に関連する認知症（筋萎縮性側索硬化症（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ  ２  （２０１１）  １９７−２０８）など）、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、譫妄（Ｓｆｅｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｍｅｄ  ２  （２０１５）  ５６）外傷性脳損傷（Ｓｈｉｎ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ  １０  （２０１５）  １５５２−１５５４）、老人性痴呆（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＰＪ  ｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５  （１９８２）  １２３７−１２３９）、軽度認識機能障害（Ｉｋｏｎｏｍｏｖｉｃ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６  （２００９）  ６４６−６５１）、ダウン症候群（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６  （２００３）  ２７７−２８３）など、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害（Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  （２００７））、例えば、パーキンソン病（Ｑｕｉｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９７  （２０１５）  ３９９−４０７）など、ならびに神経抑制薬誘発性パーキンソン症、または遅発性ジスキネジア（Ｔｅｒｒｙ  ＡＶ  ａｎｄ  Ｇｅａｒｈａｒｔ  ＤＡ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５７１  （２００７）  ２９−３２）、鬱病および気分障害、例えば、鬱病性障害およびエピソード（Ｐｈｉｌｉｐ  ＮＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１２  （２０１０）  １−１２）双極性障害（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０  （２００６）  １１５−１２２）、気分循環性障害（Ａｎｃｉｎ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １３３  （２０１１）  ３４０−３４５）、および特定不能の双極性障害、他の気分障害（Ｓｈｙｔｌｅ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  １６  （２００２）  ８９−９２）、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害など、不安障害（Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９６  （２０１５）  ２３５−２４３）、パニック障害および不安発作（Ｚｖｏｌｅｎｓｋｙ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｒｅｖ  ２５  （２００５）  ７６１−７８９）、強迫性障害（Ｔｉｚａｂｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１  （２００２）  １６４−１７１）、心的外傷後ストレス症候群（Ｓｕｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４  （２０１７）  ２４３−２５４）、急性ストレス障害（Ｍｉｎｅｕｒ  ＹＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１  （２０１５）  １５７９−１５８７）、全般性不安障害（Ｃｏｃｏｒｅｓ  ＪＡ  Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １０  （２００８）  ２５３−２５４）、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、物質使用または物質誘発性障害、例えば、アルコール関連障害（ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ  ＮＣ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ  ＣＭ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ３１  （２００３）  １４９−１５３；  Ｄｉａｐｅｒ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７７  （２０１４）  ３０２−３１４）、ニコチン関連障害（Ｌｅｓｌｉｅ  ＦＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８３  （２０１３）  ７５３−７５８）、アンフェタミン関連障害（Ｐｕｂｉｌｌ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ４  （２０１１）  ８２２−８４７）、フェンサイクリジン関連障害（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６  （２００９）  １００１−１００９）、オピオイド関連障害（Ｚｈａｎｇ  Ｗ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ８  （２０１５）  １８  ７１−１８７９）、大麻関連障害（Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７  （２００７）  ５６１５−５６２０）、コカイン関連障害（Ｆｒａｎｃｉｓ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６０  （２００１）  ７１−７９）、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害など；睡眠障害（ＭｃＮａｍａｒａ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｅｄ  １９  （２０１４）  ４１０−４１９）、例えば、睡眠発作（Ｋｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ５  （２００９）  ３９０）、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常；睡眠時随伴症、夜驚症、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症など；別の精神病に関連する睡眠障害（別の精神病に関連する不眠症および別の精神病に関連する過剰睡眠を含む）、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害および物質誘発性睡眠障害など；代謝障害および摂食障害（Ｓｏｍｍ  Ｅ  Ａｒｃｈ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ  ６２  （２０１４）  ６２：  ８７−１０１）、例えば、神経性無食欲症（Ｃｕｅｓｔｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔ  ３１  （２０１７）  ２６６−２８７）、神経性大食症、肥満（Ｌａｋｈａｎ  ＳＥ  ａｎｄ  Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  Ａ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ９  （２０１１）  １２９−１３９）、強迫性摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害；糖尿病（Ｍａｒｒｅｒｏ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３３２  （２０１０）  １７３−１８０）、潰瘍性大腸炎（Ｓａｌａｇａ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＰＥＴ  ３５６  （２０１６）  １５７−１６９）、クローン病（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６８  （２０１１）  ９３１−９４９）、過敏性腸管症候群（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ  ２１  （２００９）  １２３９−１２４９）など、自閉症スペクトラム障害（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３  （２０１０）  １１４−１２０）、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害；注意欠陥多動性障害（Ｗｉｌｅｎｓ  ＴＥ  ａｎｄ  Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７４  （２００７）  １２１２−１２２３）、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害；ならびにチック障害、例えば、トゥレット病（Ｇｏｔｔｉ  Ｃ  ａｎｄ  Ｃｌｅｍｅｎｔｉ  Ｆ  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ７４  （２００４）  ３６３−３９６）など、人格障害（Ｋａｍｅｎｓ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｅｈａｖ  Ｇｅｎｅｔ  ４６  （２０１６）  ６９３−７０４）；性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症（Ｂｒａｙ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ７３  （２００５）  ８０７−８１４）、月経前症候群（Ｇｕｎｄｉｓｃｈ  Ｄ  ａｎｄ  Ｅｉｂｌ  Ｃ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２１  （２０１１）  １８６７−１８９６）、および特定不能の性的障害など、咳嗽のような呼吸系の障害（Ｃａｎｎｉｎｇ  ＢＪ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９５  （２０１７）  Ａ４４９８）、喘息（Ｓａｎｔａｎａ  ＦＰＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ４８  （２０１６）  ＰＡ５０６６）、慢性閉塞性肺疾患（Ｍａｏｕｃｈｅ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１０  （２０１３）  ４０９９−４１０４）、肺炎症（Ｅｎｉｏｕｔｉｎａ  ＥＹ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０  （２０１５）  ｅ０１２１１２８）、心臓系の障害、例えば、心不全（Ｍａｉ  ＸＫ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００  （２０１８）  １０８．１１）、心臓性不整脈（Ｍａｚｌｏｏｍ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８  （２０１３）  ｅ８２２５１）、および高血圧（Ｃｈｅｎ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １２  （２０１２）  ３８）などの治療にとって有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物は、炎症、炎症痛および神経因性疼痛（Ａｌｓｈａｒａｒｉ  ＳＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８６  （２０１３）  １２０１−１２０７）、関節リウマチ（ｖａｎ  Ｍａａｎｅｎ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６０  （２００９）  １２７２−１２８１）、変形性関節症（Ｌｅｅ  ＳＥ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ５４８  （２０１３）  ２９１−２９５）、アレルギー（Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９  （２０１４）  ｅ８５８８８）、サルコイドージス（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ：  Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｃｒｏｕｓｅｒ  ＭＤ，  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，  Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：  ＮＣＴ０２２６５８７４）、乾癬（Ｗｅｓｔｍａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７０  （２００９）  １３６−１４０）、失調症（Ｔａｓｌｉｍ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２１７  （２０１１）  ２８２−２９２）、ジストニア（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＣＮ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｓｙｓｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１  （２０１７）  ４３）、全身性エリテマトーデス（Ｆａｉｒｌｅｙ  ＡＳ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｉｓ  ＫＷ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｐ  ５  （２０１７）  ｅ１３２１３）、躁病（Ｊａｎｏｗｓｋｙ  ＤＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２  （１９７２）  ６３２−６３５）、下肢静止不能症候群（Ｂｕｃｈｆｕｈｒｅｒ  ＭＪ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９  （２０１２）  ７７６−７９０）、進行性核上麻痺（Ｗａｒｒｅｎ  ＮＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  １２８  （２００５）  ２３９−２４５）、てんかん（Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒ  ２  （２００２）  １９１−１９３）、ミオクローヌス（Ｌｅｐｐｉｋ  ＩＥ  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４４  （２００３）  ２−６）、片頭痛（Ｌｉｕ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓ  １１  （２０１８）  １１２９−１１４０）、健忘症（Ｂａｌｉ  Ｚｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１  （２０１７）  ２７１）、慢性疲労症候群（Ｓｈａｎ  ＺＹ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ４４  （２０１６）  １３０１−１３１１）、脱力発作（Ｅｂｂｅｎ  ＭＲ  ａｎｄ  Ｋｒｉｅｇｅｒ  ＡＣ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ８  （２０１２）  １９５−１９６）、脳虚血（Ｈａｎ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １３１  （２０１４）  ４９８−５０８）、多発性硬化症（Ｄｉ  Ｂａｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｎｔ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７  （２０１７）  １０９−１１５）、脳脊髄炎（Ｈａｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２２７  （２０１１）：  １１０−１１９）、時差ボケ（Ｓｈｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  ｅＬｉｆｅ  ３  （２０１４）  ｅ０１４７３）、脳アミロイド血管症（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １２３４  （２００８）  １５８−１７１）、敗血症（Ｒｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  １４  （２０１８）  ７４８−７５９）、の治療にとって、ならびに、概して、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節に関係する全てのタイプの疾患および障害の治療において有用である。
【０００８】
その上、これらの化合物は、他の治療薬、例えば、下記に限定されるわけではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル、ＡＢＴ−０８９など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、およびＡＺＤ４２８２など）；抗アミロイド抗体抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブＡＣＣＯＯｌ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；β−セクレターゼ阻害剤（例えば、ベルべセスタット、ＡＺＤ３２９３など）またはγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ０７０など）、または調節剤；タウリン酸化阻害剤；ＡｐｏＥ４立体配置調節剤；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１、および６４４７８４など）；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェンなど）。ビタミンＥ；グリシン輸送阻害剤；グリシン部位アンタゴニスト（例えば、ラコサミドなど）；ＬＸＲβアゴニスト；アンドロゲン受容体調節薬；Αβオリゴマー形成の遮断薬；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、抗炎症性化合物（例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２、およびＥＨＴ−２０２など）；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、ＡＶＥ１６２５など）；ＣＢ−２アゴニスト（例えば、８４２１６６およびＳＡＢ３７８など）；ＶＲ−１アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、ＶＩ１４３８０、およびＡ４２５６１９など）；ブラジキニンＢｌ受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４など）；ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト（例えば、ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など）；ＮＯＳ阻害剤（例えば、ＳＤ６０１０および２７４１５０など）；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子（例えば、イブタモレン、イブタモレンメシラート、およびカプロモレリンなど）；カリウムチャンネル開口薬；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡ調節薬（例えば、ＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７、およびＳ−１８９８６など）；ＧＳＫ３阻止剤（例えば、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０、およびＣＥＰ１６８０５など）；ニューロン性ニコチンアンタゴニスト；ＭＡＲＫリガンド；Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（例えば、ＡＺＤ９２７２など）；α−アドレナリン作用性アゴニスト；ＡＤＡＭ−１０リガンド；鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、穏和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作用性薬；オレキシンアンタゴニストおよびアゴニ���ト；プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト；Ｔタイプカルシウムチャンネルアンタゴニスト；トリアゾロピリジンベンゾジアゼピン、バルビツレート；５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、レコゾタンなど）；５−ＨＴ２アンタゴニスト；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０など）；５−ＨＴ６アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ３３３、およびキサリプロデンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（例えば、Ｓ３８０９３、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４、およびＣＥＰ１６７９５など）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ＨＴ０７１２など）；ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＩ４０９３６など）；ＰＤＥ１０阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；ＫＣＮＱアンタゴニスト；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＧＡＢＡシグナル伝達増強剤；ＧＡＢＡアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アゴニストおよび部分的アゴニスト；抗コリン薬（例えば、ビペリデンなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポンなど）；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作用性アゴニスト；フェノチアジン由来の化合物、チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）、複素環式ジベンザゼピン（例えば、クロザピンなど）、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドールなど）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジドなど）および神経遮断薬のインドロン（例えば、モリンドロンなど）クラス；ロクサピン、スルピリド、およびリスペリドン；レボドパ；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など）；ＭＭＰ阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど）；プラミペキソール；ロピニロール；好中球抑制因子；ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩ；三環式抗鬱剤；ノルエピネフリン調節薬；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタン、あるいは本発明の化合物の有効性、安全性、便利さを高めるか、あるいは望ましくない副作用または毒性を低減する、受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物などと組み合わせることもできる。
【０００９】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体の既知のポジティブアロステリック調節薬としては、２−アニリン−４−アリールチアゾール誘導体（国際公開第２００７／０３１４４０（Ａ２）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）アミド誘導体（国際公開第２００９／１００２９４（Ａ２）号、ＡＢＢＯＴ  ＬＡＢ．）、三置換１，２，４−トリアゾール（国際公開第２００９／１１５５４７（Ａ１）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）、インドール誘導体（国際公開第２００９／１２７６７８（Ａ１）号、ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ．および国際公開第２００９／１２７６７９（Ａ１）号、ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ．）、テトラゾール置換アリールアミド誘導体（国際公開第２００９／０４３７８０（Ａ１）号、ＨＯＦＦＭＡＮＮ  ＬＡ  ＲＯＣＨＥ）、シクロプロピルアリールアミド誘導体（国際公開第２００９／０４３７８４（Ａ１）号、ＨＯＦＦＭＡＮＮ  ＬＡ  ＲＯＣＨＥ）、三置換ピラゾール（国際公開第２００９／１３５９４４（Ａ１）号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＮＶ）、ピロール誘導体（国際公開第２０１４／１４１０９１（Ａ１）号、ＬＵＰＩＮ  ＬＴＤ）、シクロプロピルベンゼン誘導体（国際公開第２０１７／１６５２５６（Ａ１）号、ＭＥＲＣＫ  ＳＨＡＲＰ  ＆  ＤＯＨＭＥ  ＣＯＲＰ．）、および置換された二環式ヘテロアリール誘導体（国際公開第２０１８／０８５１７１（Ａ１）号、ＭＥＲＣＫ  ＳＨＡＲＰ  ＆  ＤＯＨＭＥ  ＣＯＲＰ．）が挙げられる。
【００１０】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリック調節を示す化合物の新規のクラスに関する。
【００１１】
添付の図面において、一例として本発明の例示的実施形態が例示され、当該図面において、同一の参照番号は、同じまたは同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図２】実施例６の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図３】実施例７の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図４】実施例２６の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図５】実施例４１の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図６】実施例４３の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図７】実施例５２の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【図８】実施例６１の化合物の場所認識試験の結果を示す。新規のアーム［Ｎ］対馴染んだアーム［Ｏ］において過ごした探索時間が表される）。Ｓｃｏｐ：スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）。＋はｐ＜０．０５を表し；＋＋はｐ＜０．０１を表し；＋＋＋はｐ＜０．００１を表す。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021531260.tif 000003
［式中、
Ａは、五員環または六員環の複素環であり；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021531260.tif 000004
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容され塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の少なくとも一種の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のために使用される他の化合物と組み合わせて投与することができる。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021531260.tif 000005
［式中、
Ａは、五員環または六員環の複素環であり；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００２１】
用語「五員環の複素環」は、本明細書において使用される場合、５個の原子を有し、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）が組み入れられた、場合により置換されていてもよい飽和環系または不飽和環系または芳香族環系を意味する。五員環の複素環部分の例としては、下記に限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、フリル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ジチオラニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。
【００２２】
用語「六員環の複素環」は、本明細書において使用される場合、６個の原子を有し、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）が組み入れられた、場合により置換されていてもよい飽和環系または不飽和環系または芳香族環系を意味する。六員環の複素環の例としては、下記に限定されるわけではないが、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
【００２３】
用語「六員環の炭素環」は、本明細書において使用される場合、６個の炭素原子を有する、場合により置換されていてもよい飽和環系または不飽和環系または芳香族環系を意味し、例として、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。
【００２４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、そのようなものとしてまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２５】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、そのようなものとしてまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分岐鎖状または直鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例として、下記に限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２６】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記において定義される「Ｃ１〜６アルキル」を介して親分子部分に結合した、上記において定義される少なくとも一個のハロゲンを意味する。いくつかのハロゲンが存在する場合、当該ハロゲンは、同一または異なり得、ならびに当該ハロゲンは、異なる炭素原子に結合し得、またはいくつかのハロゲンは、同一の炭素原子に結合し得る。ハロＣ１〜６アルキル基としては、下記に限定されるわけではないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および２−クロロエチルが挙げられる。
【００２７】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上記において定義される「Ｃ１〜６アルキル」を意味し、例として、これらに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２８】
用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物の調製において有用な成分が、概して、安全で、無毒で、生物学的またはそれ以外において望ましくなくはないことを説明するものであり、ならびに、家畜への使用およびヒトへの製薬学的使用に対して許容可能であるものを包含する。
【００２９】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、好適な無毒の有機酸もしくは無機または有機塩基もしくは無機塩基によって形成することができる、従来の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、下記に限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および過塩素酸など、に由来する塩、ならびに、様々な有機酸、例えば、これらに限定されるわけではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモン酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などに由来する塩を含む。塩基付加塩の実施例は、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに由来する塩である。
【００３０】
用語「プロドラッグ」は、それ自体は治療効果を有さないが、インビボでの化学的または代謝的分解（生体内変換）の後に、治療効果を担う「生物学的に活性な代謝産物」となるような基を有する、本発明による式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の誘導体を意味する。本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関連するそのような分解性基、特にプロドラッグにとって好適な基は、当技術分野において既知であり、ならびに本発明の化合物にも適用され得る（Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  −  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７：２５５−２７０）。
【００３１】
用語「水和」は、水と溶質との間の非共有結合を意味する。
【００３２】
用語「溶媒和」は、溶媒と溶質との間の非共有結合を意味する。溶媒としては、下記に限定されるわけではないが、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３３】
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて説明される事象または状況が生じ得るが、必ずしも生じるわけではないこと、ならびに当該説明が、当該事象または状況が生じる例または生じない例を包含することを意味する。
【００３４】
「場合により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、無置換であるかあるいは本明細書において説明される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。ここで、「１つまたは複数」は、１から可能な最大数までの置換基を意味し、すなわち、１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。所定の原子上の１つ、２つ、または３つの置換基が好ましい。
【００３５】
疾患状態の「治療すること」または「治療」は、
ａ）疾患状態を予防すること、すなわち、当該疾患状態に晒され得るかまたは当該疾患状態となりやすい傾向があり得るがまだ当該疾患状態の症状を経験していないかまたは示していない対象において、当該疾患状態の臨床的症状を発症させないこと、
ｂ）当該疾患状態を阻害すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の発症を阻むこと、または
ｃ）当該疾患状態を軽減すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の一時的または永久的寛解を生じさせること、
を包含する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、五員環の複素環であり、この場合、当該環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｂは、六員環の炭素環または複素環であり、この場合、当該環の環員は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2021531260.tif 000006
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合または二重結合とに結合している場合は、単結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、１であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合または二重結合とに結合している場合は、単結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合または二重結合とに結合している場合は、単結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合または二重結合とに結合している場合は、単結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、１であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、ＣまたはＳであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ＶがＣの場合、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；またはＶがＳの場合、Ｒ１ｃは、不在であり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
ＶはＣである。
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、Ｏであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＯであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
- - - は、単結合または二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、１であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎおよびｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｖは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２であり；
- - - は、それが、Ｒ２と、環内の単結合とに結合している場合、二重結合である。］、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、
６’−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
６’−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
７’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロスピロ［１］−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’−クロロ−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
７’−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
７’−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
７’−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−６’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−７’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−７’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジクロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
７’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−７’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、上記において定義される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の少なくとも一種の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００５５】
一実施形態において、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する上記疾患は、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害など；認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ＨＩＶ関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症など、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、欝病および他の疾患に関連する認知障害など、ならびに運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジアなど、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害など；不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害など；物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害など；睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常；睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症など；別の精神病に関連する睡眠障害；一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害など；代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害；糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群など；自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害など；注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害；ならびに、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病；人格障害など；性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害���性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害など；呼吸器系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症など、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧など；炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群より選択される。
【００５６】
一実施形態において、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に関連する疾患は、認識機能障害、統合失調症、および自閉症からなる群より選択される。
【００５７】
本発明はさらに、前に示した１つまたは複数の状態を治療するために、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が別の治療薬と共に投与される併用療法に関する。そのような治療薬は、以下：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体、β−またはγ−セクレターゼ阻害剤または調節薬、タウリン酸化阻害剤、ＡｐｏＥ４立体配置調節剤、ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤、ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、ＬＲＲＫ２阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、グリシン輸送阻害剤、グリシン部位アンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、アンドロゲン受容体調節薬、Αβオリゴマー形成の遮断薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、抗炎症性化合物、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ＣＢ−２アゴニスト、ＶＲ−１アンタゴニスト、ブラジキニンＢｌ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト、ＮＯＳ阻害剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進因子、カリウムチャンネル開口薬、ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡ調節薬、ＧＳＫ３阻止剤、ニューロン性ニコチンアンタゴニスト、ＭＡＲＫリガンド、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、α−アドレナリン作用性アゴニスト、ＡＤＡＭ−１０リガンド、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、穏和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作用性薬、オレキシンアンタゴニストおよびアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、Ｔタイプカルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンベンゾジアゼピン、バルビツレート、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２アンタゴニスト、５−ＨＴ４アゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＫＣＮＱアンタゴニスト、ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、ＧＡＢＡシグナル伝達増強剤、ＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ドーパミン輸送阻害剤、ノルアドレナリン輸送阻害剤、Ｄ２アゴニストおよび部分的アゴニスト、抗コリン薬、ＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、神経遮断薬、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドン、レボドパ、カルシウムチャンネル遮断薬、ＭＭＰ阻害剤、血栓溶解剤、オピオイド鎮痛薬、プラミペキソール、ロピニロール、好中球抑制因子、ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩ、三環式抗鬱剤、ノルエピネフリン調節薬、リチウム、バルプロエート、ガバペンチン、プレガバリン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、およびスマトリプタンから選択され得る。
【００５８】
一実施形態において、当該治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニットＮＡＭまたはＰＡＭ、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｍ１またはＭ４ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ、およびレボドパの群から選択される。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、以下の反応経路による式（ＩＩ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【００６０】
本発明による化合物を、下記において説明される合成経路およびスキームに沿って合成した。
【００６１】
本明細書全体において、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）などによって指定される。
【化５】
2021531260.tif 000007
【化６】
2021531260.tif 000008
【００６２】
スキーム１
下記の式（ＩＩＩ）のアセトフェノン誘導体：
【化７】
2021531260.tif 000009
［式中、Ｒ３の意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
と、下記の式（ＩＶ）の含窒素環状脂肪族ケトン誘導体：
【化８】
2021531260.tif 000010
［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
とを、下記の式（ＶＩＩ）：
【化９】
2021531260.tif 000011
［式中、ｎおよびｍの意味は、式（ＩＩ）の化合物に関し既に説明されているとおりである］
を介した２つの別々の工程において反応させるか、または、
１つの工程において直接的に反応させて、
下記の式（Ｖ）のスピロクロマノン化合物：
【化１０】
2021531260.tif 000012
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て
次いで、それを、
ａ．）塩化水素と反応させ、下記の式（ＶＩ）のスピロクロマノン塩誘導体：
【化１１】
2021531260.tif 000013
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］を得るか、
または、
ｂ．）錯体水素化物と反応させ、下記の式（ＶＩＩＩ）の適切なスピロクロマノン誘導体：
【化１２】
2021531260.tif 000014
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得て、当該式（ＶＩＩＩ）の化合物をトリエチルホスフィンで還元し、下記の式（ＩＸ）の３，４−ジヒドロスピロクロメン／スピロクロメン誘導体：
【化１３】
2021531260.tif 000015
［式中、Ｒ３、ｎ、およびｍの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得る。
【００６３】
スキーム２
次いで、そのようにして得られた式（ＩＸ）または式（ＶＩ）の誘導体を、下記の式（Ｘ）の複素環アミン誘導体：
【化１４】
2021531260.tif 000016
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｖ、およびＺの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
と反応させて、下記の式（ＩＩ）のカルバミド／チオカルバミド誘導体：
【化１５】
2021531260.tif 000017
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｚ、ｎ、ｍ、およびＷの意味は、式（ＩＩ）に関し既に説明されているとおりである］
を得る。
【００６４】
式（Ｖ）の保護されたスピロクロマン−４−オンの合成は、以下の異なる経路によって実施することができる：
ａ）式（ＩＩＩ）のアセトフェノン誘導体と式（ＩＶ）の含窒素環状脂肪族ケトン誘導体との縮合を、好ましくはピロリジンの存在下において、好適な溶媒中、例えば、メタノール中において実施する。当該反応は、好ましくは、溶媒の沸点において実施される。必要な反応時間は、１５〜２０時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、溶媒のエバポレートによってクエンチする。式（Ｖ）の生成物を、好適な有機溶媒による抽出によって、または当該有機溶媒を除去した後にろ過によって、またはカラムクロマトグラフィによって単離する。
ｂ）式（ＩＩＩ）のアセトフェノン誘導体と式（ＩＶ）の含窒素環状脂肪族ケトン誘導体との反応を、好ましくは強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドなど、の存在下において、好ましくは好適な溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中、において実施する。当該反応は、−２０℃から室温までの範囲の温度において実施される。必要な反応時間は、３〜４時間である。当該反応の進行後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチする。式（ＶＩＩ）の生成物を、好適な有機溶媒によって抽出し、当該有機溶媒を除去した後に、ろ過によって単離される。
【００６５】
式（ＶＩＩ）の誘導体の脱水素環化は、好ましくは、好適な溶媒中において、例えば、トリフルオロ酢酸無水物およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下において実施される。
【００６６】
特に明記されない限り、溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順が、実施例のセクションにおいて提供される。反応物はさらに、従来の方法、例えば、残留物から溶媒を排除し、さらに、当技術分野において一般的に知られる方法論、例えば、下記に限定されるわけではないが、結晶化、抽出、磨砕、およびクロマトグラフィなど、により精製することによって、処理され得る。
【００６７】
先行技術とは異なる方法論を用いることによって、所望の式（ＶＩ）の脱保護されたスピロクロマン−４−オン塩を得ることができる。それは、好ましくは、塩酸を伴うＥｔＯＡｃ中において、０℃から室温までの範囲の温度で実施される。必要な反応時間は、２〜３時間である。当該反応の進行後、薄層クロマトグラフィが行われ、ろ過によって生成物を単離される。
【００６８】
式（Ｖ）の誘導体の還元（スピロケトンのカルボニル基）は、好ましくは、好適な溶媒中、例えば、エタノール中において、ＮａＢＨ４によって行われる。当該反応の進行後、ＴＬＣが行われる。粗スピロクロマン−４−オールが、溶媒を除去することによって単離され、次いで、残留物が、ＤＣＭと水との間で分配させ、有機相をエバポレートすることにより、表題の化合物が得られ、それは、精製せずに次のステップに使用される。
【００６９】
「イオン性水素化」と呼ばれる周知の還元方法、すなわち、９０℃での６〜８時間にわたるＥｔ３ＳｉＨ／ＣＦ３ＣＯＯＨ系によるヒドロキシ誘導体の処理によって、式（ＶＩＩＩ）のスピロクロマン−４−オール誘導体の還元的脱酸素が達成される。当該反応の進行後、薄層クロマトグラフィが行われる。当該反応混合物がエバポレートされ、残留物が飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理され、式（ＩＸ）の生成物が、好適な有機溶媒によって抽出される。
【００７０】
式（Ｘ）の第一級アミン誘導体の大部分が、市販されているか、または先行技術に記載される異なる方法を使用して当業者によって市販の出発物質および試薬から合成することができる。式（Ｘ）のいくつかの新規のアミン誘導体の合成は、実施例のセクションにおいて説明される。
【００７１】
上記の式（ＩＩ）の化合物は、好適な溶媒中、例えば、ＤＣＭ中における、アルゴン雰囲気下での標準的手段および試薬、例えば、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、クロロホルメート、または１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いた、式（Ｘ）の適切な第一級アミン化合物の活性化と、その後の試薬（式（ＶＩ）または式（ＩＸ））の添加によって調製することができる。当該反応は、０℃から室温までの範囲の温度において実施される。必要な反応時間は、１５〜２０時間である。当該反応の進行後、薄層クロマトグラフィが行われる。当該反応混合物の後処理は、様々な方法によって行うことができ、通常、水の添加によってクエンチされる。当該生成物は、好適な有機溶媒による抽出によって単離され、結晶化またはカラムクロマトグラフィによって精製される。
【００７２】
本開示は、その範囲内に、当該化合物における可能性のある全ての同位体標識された形態を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、関節間、鞘内、腹腔内、直接的心室内、脳室内、髄内注射、槽内注入もしくは注入、皮下注射もしくはインプラント）、経眼、経鼻、経膣、経直腸、舌下、および局所投与経路によって投与することができ、ならびに、各投与経路にとって好適な薬学的に許容される賦形剤を含む、好適な投薬単位の製剤において、単独でまたは一緒に製剤化され得る。
【００７４】
あるいは、全身的方式ではなく、局所的方式において、例えば、多くの場合、放出制御製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において、腎臓または心臓領域への直接的な当該化合物の注射によって、当該化合物を投与してもよい。その上、当該薬物を、標的の薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソーム、において投与してもよい。当該リポソームは、標的の器官によって選択的に取り込まれる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、通常、単一投薬単位において０．０１〜５００ｍｇの当該有効成分を含有する。しかしながら、いくつかの組成物中の有効成分の量は、上記において定義された上限または下限を超えることも可能である。
【００７６】
当該化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投与計画にて投与され得る。
【００７７】
この投薬レベルおよび投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は、変更してもよく、ならびに、使われた特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の様式および時間、排せつ速度、複合製剤、特定の状態の重篤度、および療法を受けているホストなどの様々な因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【００７８】
本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物を含有する医薬の医薬品製造を提供する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、様々な製薬投与剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、固体経口剤形、例えば、錠剤（例えば、バッカル錠、舌下錠、発泡錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、凍結乾燥錠）、カプセル剤、トローチ剤、サブロー錠剤、丸薬、口内分散性フィルム、粒剤、粉末剤、など；液体経口剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、経口滴剤など；注射剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射など；他の投与剤形、例えば、下記に限定されるわけではないが、点眼剤、半固体眼用製剤、点鼻液または鼻腔噴霧液、経皮投与剤形、坐剤、直腸用カプセル剤、直腸用溶液剤、乳剤、および懸濁剤など、として製剤化され得る。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、懸濁化、包括固定、凍結乾燥、押出加工、ラミネーション、流延成形、粒状化、粉砕、カプセル化、糖衣形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、または錠剤化プロセスによる、任意の従来法において製造することができる。
【００８１】
したがって、本発明による使用のための医薬組成物は、１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤を使用して、任意の従来方式において製剤化することができる。任意の周知の技術および賦形剤は、好適なように、および当技術分野において理解されるように、使用され得る。
【００８２】
投与剤形の調製のための好適な賦形剤は、以下のカテゴリ、例えば、下記に限定されるわけではないが、錠剤およびカプセル剤フィラー、錠剤およびカプセル剤バインダー、放出調節剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、被覆剤、界面活性物質、酸化防止剤、緩衝薬、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、マイクロカプセル化剤、軟膏基剤、透過増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤基剤、および懸濁化剤から選択され得る。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、溶解度、溶解、透過、吸収、および／または有効成分のバイオアベイラビリティを向上させることができる特定の賦形剤、例えば、下記に限定されるわけではないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出成形用賦形剤、界面活性物質、緩衝薬、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、超崩壊剤、マイクロカプセル化剤、透過増強剤、可溶化剤、助溶媒、および懸濁化剤などの使用に関する。
【００８４】
製造の上記において説明した成分および様々な経路は、単に代表的なものである。他の材料ならびに当技術分野において周知の加工技術および同様のものも使用することができる。
【実施例】
【００８５】
本発明は、さらに、以下の実施例において定義される。当該実施例が単に例示として与えられることは、理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の本質的特性を確認することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるために、様々な変更および修正を為すことができる。結果として、本発明は、本明細書の下記において詳細に説明される例示的実施例によって限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００８６】
概して、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、当業者の一般知識に従って、および／または、実施例および／または下記の中間体のセクションにおいて詳細に説明される方法を使用して、調製することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発材料は、市販されているか、および／または当業者によって容易に調製される。
【００８７】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
以下の実施例において、「室温」は、２０℃から２５℃の範囲の温度を意味する。
【００８９】
特定の実施例において使用される略語は、以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｂｓ．  絶対値
ａｑ．  水溶性
ａｔｍ  気圧
ＢｏＣ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＨ３．ＴＨＦ  ボランテトラヒドロフラン錯体溶液
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ３ＳｉＨ  トリエチルシラン
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン
ＨＥＰＥＳ  （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ  質量分析に連結された液体クロマトグラフィ
ＭｅＯＨ  メタノール
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム溶液
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ｓａｔ．  飽和
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【００９０】
中間体１
【化１６】
2021531260.tif 000018
６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド
【化１７】
2021531260.tif 000019
【００９１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中における、３．４２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート、３．４１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、および１．４２ｇ（１．６７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のピロリジンの溶液を、２０時間還流させた。当該反応混合物を、真空下においてエバポレートして、当該褐色の残留物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌを用いて分配させ、有機層を水（５０ｍＬ×２回）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物を、シリカゲルにおいてＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いて溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、３．０２ｇ（４６％）の表題の化合物を得た。
【００９２】
ステップ２：６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中における３．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート（前のステップから）の溶液に、０℃において、１０分かけて、ｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中における２０％の塩酸を加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。次いで、当該反応混合物を、真空下においておよそ１５ｍＬまで濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した薄褐色の結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２．０ｇ（９０％）の表題の化合物を得た。
【００９３】
中間体１に対して説明した方法に従って、ピロリジンの存在下において、適切なアセトフェノンおよび含窒素環状脂肪族ケトンから第１表の化合物を調製した。
【００９４】
【表１】
2021531260.tif 000020
【００９５】
【表２】
2021531260.tif 000021
【００９６】
中間体１８
【化１８】
2021531260.tif 000022
３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オンヒドロクロリド
【００９７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中における、１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（１６０ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アゼチジノン（２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下において２８時間撹拌した。反応の完了時に（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を真空下において濃縮し、得られた暗褐色の残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）との間で分配させた。当該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。収集した有機抽出物を、順番に、水（２０ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒のエバポレートの後に得られる残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ中における３０％のｎ−ヘキサンを用いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１００ｍｇ（２９％）の表題の化合物を得た。
【００９８】
ステップ２：３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１１３ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート（前のステップから）の溶液に、０℃において、１０分かけて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における２０％の塩酸を加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。次いで、当該反応混合物を、真空下においておよそ１５ｍＬまで濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈した。沈殿した薄褐色の結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、８０ｍｇ（９１％）の表題の化合物を得た。
【００９９】
中間体１９
【化１９】
2021531260.tif 000023
７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド
【化２０】
2021531260.tif 000024
【０１００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
１５℃に冷却した、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（１７．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（５０ｍＬ）中における２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを、窒素雰囲気下において滴加し、当該混合物を、−１５℃で３０分間撹拌した。
次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における８．９６ｇ（５８．１４ｍｍｏｌ）の４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンの溶液を滴加し、当該混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１２．９ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴加することによって処理し、室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。当該反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。当該反応混合物を酢酸エチル（９０ｍＬ×２回）で抽出し、収集した有機層を塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該残留物を、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を用いて磨砕し、沈殿した白色結晶をろ別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１６．７９ｇ（８９％）の表題の化合物を得た。
【０１０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル７’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート
乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中における１４．２ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートの溶液に、窒素雰囲気下で、−１０℃において、１４．４８ｇ（９．５８ｍＬ、６８．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を滴加した。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で１〜２時間撹拌した。次いで、当該反応混合物をエタノール（８０ｍＬ）で希釈し、４９ｇ（４８ｍＬ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンで処理した。加える間に、当該混合物の温度は５０℃まで上昇し、この温度に１時間維持した。当該混合物を真空下において濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）に溶解させ、水（８０ｍＬ×２回）、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）、１ＭのＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）、および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。当該有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該残留物を、ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）の混合物を用いて磨砕し、沈殿した白色結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４．９ｇ（３６％）の表題の化合物を得た。
【０１０２】
エバポレートした母液を、シリカゲルにおいてＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、さらに２．０５ｇ（１５％）の表題の化合物を得た。
【０１０３】
ステップ３：７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中における６．０５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート（前のステップから）の溶液に、０℃において、１０分かけて、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中における２０％のＨＣｌを加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。次いで、当該反応混合物の量を、真空下において１５〜２０ｍＬまで減らし、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した白色結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４．５３ｇ（９４％）の表題の化合物を得た。
【０１０４】
中間体２０
【化２１】
2021531260.tif 000025
３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン
【化２２】
2021531260.tif 000026
【０１０５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート
この中間体は、中間体１に対して説明した方法に従って、ピロリジンを用いて、適切な２−ヒドロキシ−アセトフェノンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジンｅ−１−カルボキシレートから調製した。
【０１０６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における４００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレートの溶液に、ＮａＢＨ４（５２．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、氷水で冷却しながら、少量ずつ加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で４時間撹拌した。次いで、当該反応混合物を真空下において濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水および塩水で洗浄した。当該有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、３２０ｍｇ（７９％）の表題の化合物を得た。得られた粗スピロクロマン−４−オールを、精製せずに次のステップで使用した。
【０１０７】
ステップ３：３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレート（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（４５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、当該反応混合物を真空下において濃縮し、残留物を水に溶解させ、１．５ＮのＮａＯＨ溶液を加えることによってｐＨを９に調節した。当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、収集した抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、８０ｍｇ（５０％）の表題の化合物を得た。得られた粗３，４−ジヒドロスピロクロメン誘導体を、精製せずに次のステップで使用した。
【０１０８】
第２表の化合物を、中間体２０に対して説明した方法によって、反応順序に従って、適切なスピロクロマン−４−オン、スピロクロマン−４−オール、３，４−ジヒドロスピロクロメンから調製した。
【０１０９】
【表３】
2021531260.tif 000027
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキシレートの還元的脱酸素からの中間体２４および２５を、精製せずに次のステップに使用した。
【０１１１】
中間体２６
【化２３】
2021531260.tif 000028
（１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
当該化合物は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている（カタログ番号：６５５８６４）。
【０１１２】
中間体２７
【化２４】
2021531260.tif 000029
（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
当該化合物は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている（カタログ番号：ＣＣ４１４１３ＤＡ）。
【０１１３】
中間体２８
【化２５】
2021531260.tif 000030
（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
当該化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅから市販されている（カタログ番号：ＥＮ３００−２０９６４９）。
【０１１４】
中間体２９
【化２６】
2021531260.tif 000031
（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
【化２７】
2021531260.tif 000032
【０１１５】
ステップ１：３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中における１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（７．１０ｇ；５０ｍｍｏｌ、  Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の撹拌溶液に、２５℃において、臭素（４２．５ｇ；１３．５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を滴加し（２０分）、１．５時間撹拌した。完了後、当該反応混合物を真空下において濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）を加えた。有機層を、水（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下において濃縮した。当該粗残留物を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を用いて３０分間撹拌した。沈殿した結晶をろ別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、赤褐色の固体として１２．８９ｇ（８１％）の表題の化合物を得た。
【０１１６】
ステップ２：２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＡｃＯＨ（２７０ｍＬ）中における３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１２．８９ｇ；４０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｚｎ粉末（１６．３ｇ；２５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ（それぞれ、約２ｇ）加えた。当該混合物の温度が、３５℃を超えないようにして、３０℃で２時間撹拌した。完了後、当該反応混合物を真空下において濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させ、ろ別し、固体を、再びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて撹拌し、次いで、ろ別した。収集した有機層を真空下において濃縮した。残留物を、１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を用いて１時間撹拌し、ろ別し、水（５ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥させて、３．８６ｇ（６０％）の表題の化合物を得た。
【０１１７】
ステップ３：２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
撹拌しながら、ＤＣＥ（２３ｍｌ）中における２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（５．８ｇ；３６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、ＰＯＣｌ３（１１．５ｇ、６．９５ｍＬ；７４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、９０℃で３０分間還流させた。当該反応物を冷却した後、イミダゾール（２．７５ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で２時間加熱した。完了後、当該反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該生成物を、シリカゲルにおいてＴＨＦ：ｎ−ヘキサン９：１を用いて溶離させることによりカラムクロマトグラフィ分離し、黄色固体として４．５８ｇ（７０％）の表題の化合物を得た。
【０１１８】
ステップ４：（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）中における２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４．４８ｇ；２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ；４５ｍＬ；４５ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を６５℃で２時間還流した。ＴＬＣ当該は、生成物の形成を示した。当該反応混合物を、０℃のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）を滴加した。当該反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。当該ろ液を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）から結晶化させることによって精製して、オフホワイトの固体として３．９ｇ（８５％）の表題の化合物を得た。
【０１１９】
中間体３０
【化２８】
2021531260.tif 000033
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
【化２９】
2021531260.tif 000034
【０１２０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中における（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（６４０ｍｇ；３．９９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ；１．３９ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢｏＣ２Ｏ）（１．７４ｇ；７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、生成物の形成を示した。当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。当該有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体として７８６ｍｇ（７６％）の表題の化合物を得た。
【０１２１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］カルバメート（１６０ｍｇ；０．６１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、窒素雰囲気下で、Ｎ−クロロスクシンイミド（８２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。ＴＬＣは、生成物の形成を示した。当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。当該有機相を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、オイル状の１４５ｍｇ（８０％）の表題の化合物を得た。
【０１２２】
ステップ３：（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］カルバメート（７２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃において、窒素雰囲気下で、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３００ｍｇ；０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を真空下において濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ溶液を加えることによってｐＨを１０に調節し（冷却下において）、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物を、シリカ上においてＣＨ２Ｃｌ２中における１０％のＭｅＯＨによって溶離させるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として４９ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２３】
中間体３１
【化３０】
2021531260.tif 000035
（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
【化３１】
2021531260.tif 000036
【０１２４】
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
激しく撹拌しながら、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中における１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（８４０ｍｇ、オイル中６０パーセント、２１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（９．１２ｇ、４ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で４時間撹拌した。当該反応を水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３回）で抽出した。当該有機層を収集し、水（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮し、乾燥トルエンを当該残留物からエバポレートすることにより、オフホワイトの固体として２．３ｇの表題の化合物を得て、それを精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１２５】
ステップ２：１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍＬ）中における１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．３８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を７時間還流した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該反応混合物を真空下において濃縮し、残留物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配させた。不溶性の部分をろ別し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで溶媒をエバポレートした。当該粗残留物を、シリカにおいてＣＨ２Ｃｌ２によって溶離させるフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、オレンジ色の固体として７６０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２６】
ステップ３：３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドの溶液（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、トルエン中５０％、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下において１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２５μＬの無水ＥｔＯＨを加え、当該混合物を９０℃で１時間加熱した。
【０１２７】
当該反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、当該混合物を、冷飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液に注ぎ入れ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで当該溶媒をエバポレートした。当該粗残留物を、シリカにおいて０〜２０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離させるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として３２２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２８】
ステップ４：（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、アルゴン雰囲気下で、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で３時間撹拌した。当該反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、冷却下においてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、当該混合物を真空下において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物を、シリカにおいてＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨによって溶離させるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体として７０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２９】
中間体３２
【化３２】
2021531260.tif 000037
｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
【化３３】
2021531260.tif 000038
化合物５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは  Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓから市販されており（カタログ番号：ＩＮ−０２０６）、所望のアザインドール−アミンは、上記に例示した一連のステップで調製される。
【０１３０】
ステップ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
当該中間体は、欧州特許出願公開第１７８２８１１（Ａ１）号（ＥＩＳＡＩ  Ｒ＆Ｄ  ＭＡＮ  ＣＯ  ＬＴＤ）に記載の通りに調製される
【０１３１】
ステップ２：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
当該中間体は、国際公開第２００９／１５５０１７（Ａ２）号（ＭＥＲＣＫ  ＆  ＣＯ  ＩＮＣ）に記載の通りに調製される。
【０１３２】
ステップ３：｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
当該中間体は、国際公開第２０１２／０４２９１５（Ａ１）号（ＲＡＱＵＡＬＩＡ  ＰＨＡＲＭＡ  ＩＮＣ）に記載の通りに調製される。
【０１３３】
中間体３３
【化３４】
2021531260.tif 000039
｛３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
【化３５】
2021531260.tif 000040
化合物５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓから市販されており（カタログ番号：ＩＮ−０２０６）、所望の３−クロロアザインドール誘導体は、上記に示した一連のステップにおいて調製される。
【０１３４】
ステップ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
当該中間体は、欧州特許出願公開第１７８２８１１（Ａ１）号（ＥＩＳＡＩ  Ｒ＆Ｄ  ＭＡＮ  ＣＯ  ＬＴＤ）に記載される通りに調製した。
【０１３５】
ステップ２：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
当該中間体は、国際公開第２００９／１５５０１７（Ａ２）号（ＭＥＲＣＫ  ＆  ＣＯ  ＩＮＣ）に記載される通りに調製される。
【０１３６】
ステップ３：３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
激しく撹拌しながら、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中における１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−クロロスクシンイミド（５０２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を、室温で一晩撹拌した。  反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を真空下において濃縮した（数回にわたって、乾燥トルエンを当該残留物からエバポレートした）。当該残留物をジエチルエーテル−ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）の混合物に溶解させ、水（１５ｍＬ×３回）で洗浄した。当該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、６７０ｍｇの表題の化合物を得、それを、精製せずに次のステップに使用した。
【０１３７】
ステップ４：｛３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
当該中間体は、国際公開第２０１２／０４２９１５（Ａ１）号（ＲＡＱＵＡＬＩＡ  ＰＨＡＲＭＡ  ＩＮＣ）に記載される通りに調製した。
【０１３８】
中間体３４
【化３６】
2021531260.tif 000041
｛３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
【０１３９】
ステップ１〜２：
当該中間体は、中間体３３に対して説明した一連のステップにおいて、欧州特許出願公開第１７８２８１１（Ａ１）号（ＥＩＳＡＩ  Ｒ＆Ｄ  ＭＡＮ  ＣＯ  ＬＴＤ）および国際公開第２００９／１５５０１７（Ａ２）号（ＭＥＲＣＫ  ＆  ＣＯ  ＩＮＣ）に記載されるのと同じ方法によって調製した。
【０１４０】
ステップ３：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
激しく撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中における１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を、室温で一晩撹拌した。当該反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０  ｍＬ×３回）で洗浄した。当該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、６７０ｍｇの表題の化合物を得、それを、精製せずに次のステップに使用した。
【０１４１】
ステップ４：｛３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
当該中間体は、国際公開第２０１２／０４２９１５（Ａ１）号（ＲＡＱＵＡＬＩＡ  ＰＨＡＲＭＡ  ＩＮＣ）に記載の通りに調製される。
【０１４２】
中間体３５
【化３７】
2021531260.tif 000042
｛１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン
【化３８】
2021531260.tif 000043
【０１４３】
ステップ１：６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−アミノ−５−シアノピリジン（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５７４ｍｇ、３８６ｕＬ、１．２ｍｏｌ当量）を加えた。室温において、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）を加え、当該反応混合物を５０℃で３時間加熱した。完全な変換をＴＬＣが示した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、当該反応混合物を水に加えることによって、生成物を沈殿させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１ＮのＮａＯＨによって中和した後、褐色固体として表題の化合物（６６０ｍｇ）をろ過によって収集した。それを、精製せずに、次のステップに使用した。
【０１４４】
ステップ２：６−アミノ−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中における、６−アミノ−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（３２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ビス’（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９７６ｍｇ、１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）の、脱ガス処理した混合物に、プロピン溶液（ＴＨＦ中３〜４％；１３．２ｍＬ）を、０〜５℃において、セプタムを介して加えた。当該混合物を、０〜５℃において３０分間撹拌し、次いで、さらに１８時間室温で撹拌した。当該反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによってクエンチした。当該固体をろ過によって除去し、当該ろ塊をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。収集した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物を、シリカにおいてシクロヘキサン中における４０％のＥｔＯＡｃによって溶離させるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として１５０ｍｇの表題の化合物（７１％）を得た。
【０１４５】
ステップ３：２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中における６−アミノ−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）を加えた。当該反応混合物を、９０℃で５．５時間加熱した。完全な変換をＴＬＣが示した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、当該混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。収集した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、黄色固体として２７９ｍｇ（９３％）の表題の化合物を得た。それを、精製せずに、次のステップに使用した。
【０１４６】
ステップ４：１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中における２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ当量）を加えた。当該反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中におけるヨードメタン（３８０ｍｇ、１６７μＬ）を滴加した。当該混合物を室温で一晩撹拌した。完全な変換をＴＬＣが示した。当該混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３回）で抽出した。収集した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、黄色固体として２９８ｍｇ（９８％）の表題の化合物を得た。それを、精製せずに、次のステップに使用した。
【０１４７】
ステップ５：１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と水中２５％のアンモニア溶液（２５ｍＬ）とによる混合物中における１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニー−Ｎｉ（２００ｍｇ）を加え、当該混合物を、室温において、１気圧のＨ２下で１６時間撹拌した。当該反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下において濃縮して、黄色固体として２２６ｍｇ（７４％）の表題の化合物を得た。
【０１４８】
中間体３６
【化３９】
2021531260.tif 000044
［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンアミン
当該中間体は、国際公開第２００９／１２７６７８（Ａ１）号（ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ）に記載される通りに調製した。
【０１４９】
中間体３７
【化４０】
2021531260.tif 000045
［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンアミン
化合物エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートは、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されており（カタログ番号：７２４７１８）、所望の２−ジフルオロメチルインドール−アミンは、下記に示す一連のステップにおいて調製される。
【化４１】
2021531260.tif 000046
【０１５０】
ステップ１：（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレー（２．０８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃において、アルゴン雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該反応混合物を室温で４時間撹拌した。当該反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、冷却下においてＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、当該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。収集した有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、淡褐色固体として１．７３ｇの粗化合物を得た。それを、精製せずに、次のステップに使用した。
【０１５１】
ステップ２：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中における（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１．９２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該懸濁液をろ別し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×５回）で洗浄した。収集した有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗褐色固体をアセントから結晶化させて、６５６ｍｇ（６６％）の表題の化合物を得た。
【０１５２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中における５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５１８ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、窒素雰囲気下で、ＢｏＣ２Ｏ（９６５ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、生成物の形成を示した。当該反応混合物を、乾固するまでエバポレートし、当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として６６４ｍｇ（９３％）の表題の化合物を得た。
【０１５３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６５７ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６．２８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）中におけるＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ビス（２−メトキシエチル）（トリフルオロスルファニル）アミン）５０％溶液を加え、当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、真空下において濃縮した。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、黄色オイルとして６４２ｍｇ（９１％）の表題の化合物を得た。
【０１５４】
ステップ５：２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６３９ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（３２６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を、７０℃で３時間撹拌し、次いで、アルゴン雰囲気下において、９０℃で３時間撹拌した。当該反応の進行後、ＴＬＣを行った。当該混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３回）で抽出した。収集した有機相を水で洗浄した（５００ｍＬ×４回）および塩水で洗浄した。当該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、真空下において濃縮した。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体として２４１ｍｇ（６８％）の表題の化合物を得た。
【０１５５】
ステップ６：［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンアミン
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）と水中２５％のアンモニア溶液（６ｍＬ）とによる混合物中における２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニー−Ｎｉ（１００ｍｇ）を加え、当該混合物を、１気圧のＨ２下において、室温で３時間撹拌した。当該反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで、ろ液を減圧下において濃縮して、淡褐色固体として２１８ｍｇ（およそ１００％）の表題の化合物を得た。
【０１５６】
中間体３８
【化４２】
2021531260.tif 000047
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メタンアミン
当該中間体は、国際公開第２０１１／０７９８０４（Ａ１）号（ＨＵＴＣＨＩＳＯＮ  ＭＥＤＩＰＨＡＲＭＡ  ＬＴＤ）または米国特許出願公開第２０１００２９８３１４（Ａ１）号（ＳＣＨＥＲＩＮＧ  ＣＯＲＰ）に記載される通りに調製した。
【０１５７】
中間体３９
【化４３】
2021531260.tif 000048
１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタンアミン
当該化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅから市販されている（カタログ番号：ＥＮ３００−５７２０６）。
【０１５８】
実施例１
【化４４】
2021531260.tif 000049
６’−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド
８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２（メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（中間体２６）と１２０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中における１．２９５ｇ（１．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡとの混合物に、０℃において、アルゴン雰囲気下で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０２０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。当該淡黄色の懸濁液を、この条件下において、１時間撹拌した。活性化期間後、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ、中間体６）と３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における１．７５ｍＬＤＩＰＥＡ（７．７５ｍｍｏｌ）とによる当該混合物を加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を、水（４０ｍＬ×２回）で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。当該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、１．８ｇの粗化合物を得た。当該残留物を、シリカゲルにおいてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１０：１）の混合物によって溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、１．０２ｇ（５０％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１
【０１５９】
以下の第３表の実施例を、実施例１において説明した手順に従って合成した。
【０１６０】
【表４】
2021531260.tif 000050
【０１６１】
【表５】
2021531260.tif 000051
【０１６２】
【表６】
2021531260.tif 000052
【０１６３】
【表７】
2021531260.tif 000053
【０１６４】
【表８】
2021531260.tif 000054
【０１６５】
【表９】
2021531260.tif 000055
【０１６６】
【表１０】
2021531260.tif 000056
【０１６７】
【表１１】
2021531260.tif 000057
【０１６８】
【表１２】
2021531260.tif 000058
【０１６９】
【表１３】
2021531260.tif 000059
【０１７０】
【表１４】
2021531260.tif 000060
【０１７１】
【表１５】
2021531260.tif 000061
ａ  実施例５の表題化合物のラセミ体は、実施例１に対して説明した方法に従って、中間体２６および中間体３から調製した。２種（ＡおよびＢ）のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣを用いて分離した。それらの絶対配置は特定されていない。
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ  合成は、それぞれ、下記を参照のこと。
【０１７２】
実施例６６ｂ
【化４５】
2021531260.tif 000062
６’‐クロロ‐Ｎ‐［（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）メチル］‐４’‐オキソ‐３’，４’‐ジヒドロスピロ［アゼチジン‐３，２’‐［１］ベンゾピラン］‐１‐カルボチオアミド
２ｍＬのＤＭＦ中における８０．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（中間体２８）の溶液に、室温において、アルゴン雰囲気下で、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾール（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。茶色がかった黄色の当該溶液を、この条件下において、１時間撹拌した。活性化期間後、６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体１）と２ｍＬのＤＭＦ中における０．１３１ｍＬのＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、当該混合物を、この温度で２０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２回）で抽出した。当該有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該残留物を、シリカゲルにおいてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１０：１）の混合物によって溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、１００ｇ（４７％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２
【０１７３】
実施例７１ｃ
【化４６】
2021531260.tif 000063
７’‐フルオロ‐Ｎ‐［（１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）メチル］‐４’‐オキソ‐３’，４’‐ジヒドロスピロ［アゼチジン‐３，２’‐［１］ベンゾピラン］‐１‐カルボキサミド
１‐（１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）メタンアミン（中間体３９）と２０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中における１７５μＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡとによる混合物に、０℃において、アルゴン雰囲気下で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該淡黄色の懸濁液を、この条件下において、１．５時間撹拌した。活性化期間後、７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−４’−オンヒドロクロリド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体１９）と５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における１３１μのＬＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ）とによる混合物を加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を、水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。当該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、３００ｍｇの粗化合物を得た。当該残留物を、シリカゲルにおいてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（９９：１）の混合物によって溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、３０ｍｇ（１５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２
【０１７４】
実施例７２ｄ
【化４７】
2021531260.tif 000064
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド
激しく撹拌しながら、ＤＣＭ（２ｍＬ）中におけるＮ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド（実施例３１）（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−クロロスクシンイミド（３６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を、室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×３回）で洗浄した。
有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、３５ｍの表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１
【０１７５】
実施例７４ｅ
【化４８】
2021531260.tif 000065
Ｎ‐［（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）メチル］‐４’‐オキソ‐３’，４’‐ジヒドロスピロ［アゼチジン‐３，２’‐ピラノ［３，２‐ｂ］ピリジン］‐１‐カルボキサミド
５６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（中間体２７）と１０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中における１２２μＬ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とによる混合物に、０℃において、アルゴン雰囲気下で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。当該単黄色の懸濁液を、この条件下で１時間撹拌した。活性化期間後、３’，４’‐ジヒドロスピロ［アゼチジン‐３，２’‐ピラノ［３，２‐ｂ］ピリジン］‐４’‐オンヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、中間体１８）と２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における９２μＬのＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｍｏｌ）とによる混合物を加えた。加えた後、当該混合物を室温まで温め、この温度で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、当該混合物を、水（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。当該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、６０ｍｇの粗化合物を得た。当該残留物を、シリカゲルにおいてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（９９：１）の混合物によって溶離させることによりクロマトグラフィ分離して、７ｍｇ（５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２
【０１７６】
医薬組成物の調製
以下の製剤実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を示している。しかしながら、本発明は、下記の医薬組成物に限定されるものではない。
【０１７７】
Ａ）固体経口剤形
Ｉ．錠剤
有効成分          ０．０１〜９０％
フィラー          １〜９９．９％
バインダー        ０〜２０％
崩壊剤            ０〜２０％
潤滑剤            ０〜１０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０１７８】
ＩＩ．口内分散性フィルム
有効成分          ０．０１〜９０％
フィルム形成剤    １〜９９．９％
可塑剤            ０〜４０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０１７９】
Ｂ）液体経口財形
ＩＩＩ．経口懸濁剤
有効成分      ０．０１〜５０％
液体ビヒクル  １０〜９９．９％
湿潤剤        ０〜５０％
増粘剤        ０〜５０％
緩衝薬        適量（ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ）
浸透圧剤      ０〜５０％
防腐剤        適量
【０１８０】
ＩＶ．シロップ剤
有効成分  ０．０１〜５０％
溶媒      １０〜９９．９％
糖成分    １〜２０％
風味剤    ０〜１０％
【０１８１】
Ｃ）注射剤形
Ｖ．静脈内注射
有効成分  ０．０１〜５０％
溶媒      １０〜９９．９％
助溶媒    ０〜９９．９％
浸透圧剤  ０〜５０％
緩衝薬    適量
【０１８２】
Ｄ）他の投与剤形
ＶＩ．坐剤
有効成分    ０．０１〜５０％
坐剤基剤    １〜９９．９％
表面活性剤  ０〜２０％
潤滑剤      ０〜２０％
防腐剤      適量
【０１８３】
ＶＩＩ．点鼻液または鼻腔噴霧液
有効成分  ０．０１〜５０％
水        ０〜９９．９％
溶媒      ０〜９９．９％
助溶媒    ０〜９９．９％
浸透圧剤  ０〜２０％
増粘剤    ０〜２０  ％
緩衝薬    適量
防腐剤    適量
【０１８４】
生物活性
ヒトα７ニコチンアセチルコリン受容体［Ｃａ２＋］ｉアッセイ
細胞：ヒトα７ｎＡｃｈＲおよびヒトＲＩＣ−３（α７細胞、ヒトにおいて発生）を発現するＦｌｐ−Ｉｎ  ２９３細胞
材料：ＰＤＬ（Ｆａｌｃｏｎ）でコーティングした９６ウェルプレート、培養培地、アッセイ緩衝液、ＤＭＳＯ、ＦＬＩＰＲカルシウム５キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、プロベネシド、アゴニスト、およびＰＡＭ試験化合物
【０１８５】
【表１６】
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【０１８６】
方法の簡単な説明（Ｃａ２＋蛍光分析）
α７細胞安定発現ヒトα７ｎＡｃｈＲを、上記において詳細に説明した培地において培養し、１週間で２回分割した。細胞質Ｃａ２＋イオン濃度（［Ｃａ２＋］）の蛍光分析測定のため、細胞を、６００００細胞／ウェルの密度において９６ウェルμプレートに播種し、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下で、３７℃の組織培養インキュベータにおいて一晩維持した。プレート培養培地は、培養培地と同一であった。５０μｌの増殖培地をセルウォッシャー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｅｌｘ４０５ＵＣＶＷＳ）によって吸引した。次いで、アッセイ緩衝液において２倍に希釈した５０μｌ／ウェルのカルシウム５キットを、８チャンネルピペットを使用して手作業において加えた。インキュベーション期間（２０分間、３７℃）の後、ビヒクル（ＤＭＳＯ、４％を加えた）を含有する５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液またはレファレンスのα７ＰＡＭ（４倍の最終濃度）を手作業で加え、当該細胞を３７℃でさらに１０分間インキュベートした。ベースラインおよびアゴニスト誘発［Ｃａ２＋］ｉ変化を、統合された８チャンネル流体添加機能を有するプレートリーダー蛍光計であるＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベル、ＣＡ）でモニターした。３７℃において蛍光測定を行った。染料を４８５ｎｍにおいて励起し、発光を、１．４秒間隔で５２５ｎｍにおいてサンプリングした。ベースラインを２０秒間記録した後、アゴニスト刺激を行った。５０μｌの４倍に濃縮したアゴニスト溶液を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩのピペッターを使用して当該細胞に加え、蛍光をさらに４０秒間モニターした。最終ＤＭＳＯ濃度は、全ての処理に対して１％であった。これを達成するために、一連のＤＭＳＯストック溶液を、全ての試験化合物から調製した。これらのストックを、０℃未満において貯蔵し、測定の直前に、所望の最終濃度を得るために、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。それぞれ、飽和濃度のＰＡＭ（主に、ＰＮＵ−１２０５９６、５μＭ）およびアゴニスト（主に、ＰＮＵ−２８２９８７、１μＭ）の存在下において、アゴニストおよびＰＡＭ濃度−応答研究を実施した。結果は、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してΔＦ／Ｆ値として表現され、この場合、Ｆは、アゴニスト適用前の静止蛍光（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）であり、ΔＦは、所定の時間における蛍光の増分である（ΔＦ＝刺激後の最大蛍光強度値−刺激前の平均蛍光強度値）。全ての実験において、全ての処理を複数のウェルにおいて並行して測定し、平均ΔＦ／Ｆ値を分析に使用した。
【０１８７】
第４表は、［Ｃａ２＋］ｉアッセイでのＰＡＭ  ＥＣ５０値を示している。
【０１８８】
【表１７】
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【０１８９】
インビボ薬理（場所認知試験）
動物：雄ＮＭＲＩマウス（Ｔｏｘｉｃｏｏｐ、ハンガリー）
物質：スコポラミンを塩水に溶解させ、１ｍｇ／ｋｇの用量において腹腔内投与した。試験化合物を、習得トライアル（Ｔ１）の３０分前に投与し、習得トライアルの後にスコポラミンを０．１ｍｌ／１０ｇの量において投与した。
手順：透明なプレキシガラスによるＹ字迷路試験（各アームは、４０ｃｍの長さ、１１ｃｍの内側の幅、および３０ｃｍの高さを有する）においてタスクを実施した。複数の視覚的手がかりをアームの周りに配置し、実験の間、一定に維持した。当該試験は、間に３０分間のインターバルを挟んだ２回のトライアル（Ｔ１およびＴ２）で構成された。各トライアルの開始時に、マウスを迷路の出発アームに位置した。Ｔ１において、迷路における左右対称のアームの一方を閉じ（それは、Ｔ２において新規アームとなる）、動物に迷路を５分間探索させた（習得フェーズ）。Ｔ２において、２分間、マウスに３つ全てのアームに自由にアクセスさせた。Ｔ２の間に新規のアームおよび馴染んだアームにおいて探索に費やした時間を測定した。各群において、迷路における馴染んだアームで過ごした探索時間と新規のアームにおいて過ごした探索時間の間の差を、ＭＡＮＯＶＡによって評価し、続いて、Ｄｕｎｃａｎ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を行った。
【０１９０】
第５表は、マウスの場所認知アッセイにおけるスコポラミン誘発健忘の逆転を示している。
【０１９１】
【表１８】
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【０１９２】
迷路における新規のアームでの探索時間と馴染んだアームでの探索時間の間において、有意差（＋ｐ＜０．０５；＋＋ｐ＜０．０１；＋＋＋ｐ＜０．００１）が観察された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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