(57)【要約】  本明細書において開示されているのは、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）陽性のがん及び悪性腫瘍の治療のためのＣ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）をモジュレートする化合物を投与する治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2021502345.tif 000110
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜２の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ及びＲ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１及びＸ１０．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【請求項２】
化合物が：
【化２】
2021502345.tif 000111
2021502345.tif 000112
2021502345.tif 000113
2021502345.tif 000114
2021502345.tif 000115
2021502345.tif 000116
2021502345.tif 000117
2021502345.tif 000118
2021502345.tif 000119
2021502345.tif 000120
2021502345.tif 000121
2021502345.tif 000122
2021502345.tif 000123
又はこの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2021502345.tif 000124
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜１３の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
ｚ４は、０〜３の整数であり；
【化４】
2021502345.tif 000125
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【化５】
2021502345.tif 000126
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【化６】
2021502345.tif 000127
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ及びＲ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０及びｎ１１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ１１は、独立して、１又は２であり；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、及びＸ１１．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【請求項４】
化合物が：
【化７】
2021502345.tif 000128
2021502345.tif 000129
2021502345.tif 000130
2021502345.tif 000131
2021502345.tif 000132
2021502345.tif 000133
又はこの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2021502345.tif 000134
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ７は、ＮＲ１７又はＮであり、ここで、Ｌ７がＸ７に共有結合的に結合されている場合、Ｘ７はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、及びｎ１７は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１７，ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、及びｖ１７は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜８の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
【化９】
2021502345.tif 000135
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【化１０】
2021502345.tif 000136
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【化１１】
2021502345.tif 000137
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ及びＲ１７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ、及びＲ１７Ｂ及びＲ１７Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１及びＸ１７．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【請求項６】
化合物が：
【化１２】
2021502345.tif 000138
2021502345.tif 000139
2021502345.tif 000140
又はこの薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＶ）：
【化１３】
2021502345.tif 000141
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、及びｎ４４は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ４４は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜４の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、−ＯＣＨ２Ｘ１．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、−ＯＣＨ２Ｘ２．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、−ＯＣＨ２Ｘ３．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、−ＯＣＨ２Ｘ４．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである、又はＸ２がＣＲ９である場合、Ｒ４及びＲ９は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、−ＯＣＨ２Ｘ５．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、−ＯＣＨ２Ｘ６．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ，−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、−ＯＣＨ２Ｘ７．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、−ＯＣＨ２Ｘ８．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、−ＯＣＨ２Ｘ９．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである、又はＸ２がＣＲ９である場合、Ｒ４及びＲ９は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができる；又はＸ２がＣＲ９であり、Ｘ３がＣＲ１０である場合、Ｒ９及びＲ１０は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、−ＯＣＨ２Ｘ１０．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである；又はＸ２がＣＲ９であり、Ｘ３がＣＲ１０である場合、Ｒ９及びＲ１０は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ４４は、水素、−ＣＸ４４．１３、−ＣＨＸ４４．１２、−ＣＨ２Ｘ４４．１、−ＳＯｎ４４Ｒ４４Ａ、−ＳＯｖ４４ＮＲ４４ＢＲ４４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４ＢＲ４４Ｃ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ７．２Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ４４Ａ、Ｒ４４Ｂ、Ｒ４４Ｃ及びＲ４４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ４４Ｂ及びＲ４４Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１及びＸ４４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【請求項８】
化合物が：
【化１４】
2021502345.tif 000142
2021502345.tif 000143
2021502345.tif 000144
2021502345.tif 000145
又はこの薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（Ｖ）：
【化１５】
2021502345.tif 000146
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＥＢＶ陽性の悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭癌、胃がん、外陰部扁平細胞癌、唾液腺がん、眼窩脈絡膜黒色腫、又は膵胆管に合致した腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化学療法剤又は抗がん剤を、これを必要とする対象に同時投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖薬／抗新生物薬、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞分裂阻害剤、エストロゲン受容体下方調節剤、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアンタゴニスト若しくはＬＨＲＨアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、５−アルファ−レダクターゼの阻害剤、がん細胞侵襲を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生剤、血管傷害剤、アンチセンス治療剤、抗ｒａｓアンチセンス薬剤、遺伝子治療剤、免疫療法剤又は抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖剤、化学療法剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、細胞成熟剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、細胞生存を防止する酵素、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞毒性剤、ホルモン、抗体、免疫モジュレーター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、部分アゴニスト若しくは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、外科手術、放射線治療、内分泌治療、生物学的応答修飾因子、高熱剤、凍結療法剤、免疫モジュレート剤、任意の有害作用を減弱させるための薬剤、紡錘体毒、ポドフィロトキシン、抗生物質又はニトロソ尿素である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、アザシチジン、デシタビン、フルダラビン又はシタラビンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗微小管剤が、ビンカアルカロイド又はタキサンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化剤が、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、イホスファミド、カルムスチン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ビスクロロエチルニトロソ尿素又はヒドロキシ尿素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
白金系薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）又はＣＩ−９７３である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
化学療法剤又は抗がん剤が、抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
化学療法剤又は抗がん剤が、免疫モジュレート剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）モジュレーターの治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ＣＣＲ４モジュレーターが、Ｈｏｂｂｓら、ＵＳ２０１２／００１５９３２；Ｃｈｅｓｈｉｒｅら、ＵＳ２０１０／０１４４７５９；Ｃｈｅｓｈｉｒｅら、ＵＳ２００８／０２９３７４２；Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＵＳ２００６／０１８９６１３；Ｍｅｔｅら、ＵＳ２００６／０１２８７２３；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＵＳ２００６／０１２２１９５；Ｈａｂａｓｈｉｔａら、ＵＳ２００６／０００４０１０；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００４／００３９０３５；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００３／００１８０２２；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００２／０１７３５２４；Ｄａｉｒａｇｈｉら、ＵＳ２００２／０１３２８３６；米国特許第５，３００，４９８号；米国特許第６，５０９，３５７号；ＵＳ２００３／１４９０１８；ＷＯ０１／００５７５８；ＷＯ０３／０５１８７６；ＷＯ９７／０４２１７４；ＷＯ２００６／１０１４５６；ＷＯ２００７／０６５６８３；ＷＯ２００７／０６５９２４；ＷＯ２００７／１１５２３１；ＷＯ２００８／０４５５２９；ＷＯ２００８／０９４５７５；ＷＯ２００８／０９４６０２；ＷＯ２０１０／１１８３６７；及びＷＯ２０１３／０８２４２９に開示されている化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＣＲ４モジュレーターが抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＣＲ４モジュレート抗体が、Ｍａｒａｓｃｏら、ＵＳ２０１７／０２９０９１１；Ｌｉｎら、ＵＳ２０１７／００８８６２７；Ｍａｒａｓｃｏら、ＵＳ２０１６／０１８５８６５；Ｉｓｈｉｉら、ＵＳ２０１５／０１４７３２１；Ｓｈｉｔａｒａら、ＵＳ２０１３／０２９５０４５；Ｗｕら、ＵＳ２００７／００３１８９６；Ｓｈｉｔａｒａら、ＵＳ２００７／００２０２６３；及びＩｉｄａら、ＵＳ２００５／０２８７１３８に開示されているものである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．分野
本明細書において提供されているのは、とりわけ、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）をモジュレートする化合物又はこの薬学的に許容される塩を使用して、ある特定のがん及び悪性腫瘍を治療又は管理するための方法である。例えば、本明細書において提供されているのは、ＣＣＲ４モジュレーターが、単独で又は１種以上の抗がん剤との組合せで投与されることで、ある特定のがん及び悪性腫瘍を治療する方法である。加えて、本明細書において提供されているのは、こうした方法における使用のための医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ．バックグラウンド
がんは、主要な世界的な公衆衛生問題であり；合衆国単独で、およそ５７０，０００のがん関連死が２００５年に予想された。例えば、Ｊｅｍａｌら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．５５（１）：１０〜３０頁（２００５）を参照されたい。がんの発生率は、一般集団が高齢化するとともにがんの新たな形態が発達するにつれて上昇し続ける。
【０００３】
エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）は、バーキットリンパ腫の原因物質として最初に発見された広範に分布するヘルペスウイルスである。ＥＢＶは、成人集団の９５％超が感染され、非常に高い有病率を有することが引き続いて見出された。感染症は一般に無症候性であるが、ＥＢＶは伝染性単核球症の原因であり得る。ＥＢＶ陽性は、その上、様々なリンパ腫、上咽頭癌（ＮＰＣ）及び胃癌を含めて様々ながんと関連してきた（Ｈｊａｌｇｒｉｍ、Ｈ．、Ｆｒｉｂｏｒｇ、Ｊ．及びＭｅｌｂｙｅ、Ｍ．２００７。Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓｅｓ）。
【０００４】
長い年月の間、研究者らは、がんと闘争するために免疫応答をブーストしようとしてきた。より早期のインターベンションは、成功が限定されてきたが、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）としても知られている抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１などの抗体の近年の使用は、がんの複数の型において有意義な抗腫瘍免疫応答をもたらしてきた（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２；Ｓｈａｒｍａ、２０１５；Ｓｈｉｎ、２０１５）。
【０００５】
腫瘍は、免疫系による検出を逃れるための自然免疫抑制機序を利用して順応することができる（Ｈａｎａｈａｎ、２０１１；Ｄｕｎｎ、２００２）。がんがこれを行う重要なやり方は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）として知られている免疫抑制性リンパ球を動員及び破壊することによる。これらの抑制性細胞は、自己免疫疾患をチェック及び限定する際に、ウイルス、共生細菌及び異物などの外来性抗原に対する免疫応答を保持するのに役立つ一方で、Ｔｒｅｇは、その上、免疫監視に干渉し、腫瘍が免疫系による根絶を逃れるのを可能にすることができる（Ｃｈａｕｄｒｈｙ、２０１３；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ、２０１４；Ｔａｎａｋａ、２０１７）。
【０００６】
ヒトがんの多数の研究は、腫瘍細胞から細胞毒性（エフェクター）Ｔ細胞（Ｔｅｆｆ）を排除する又は腫瘍細胞を死滅させるのを阻害することができるＴｒｅｇ蓄積を、腫瘍の中及び周囲で見出している（Ｆｒｉｄｍａｎ、２０１７）。腫瘍におけるＴｒｅｇ数の増加、又はＴｒｅｇに対するＴｅｆｆの比の低減は、黒色腫、肺及び乳がんを含めた多くのがんにおける不良な患者予後と相関する（Ｆｒｉｄｍａｎ、２０１１；Ｇｏｂｅｒｔ、２００９；Ｂａｔｅｓ、２００６；Ｃｕｒｉｅｌ、２００４）。これらなどのデータは、治療的抗腫瘍免疫応答を惹起又は増幅する努力の中で、Ｔｒｅｇ細胞活性を抑える研究調査の引き金となっている。別段に有効な抗腫瘍応答に対するそれらの抑制効果を除去することによって、Ｔｒｅｇ細胞を標的化する治療は、腫瘍を根絶するのに役立つことができる。
【０００７】
Ｔｒｅｇ細胞を抑制する戦略は、サイトカインシグナル伝達をモジュレートすること、抗体を用いる枯渇、又は細胞毒性剤を用いる治療を含んできた。しかしながら、これらのアプローチは、頑強な免疫応答に必要とされる他の細胞集団に頻繁に影響し、健常組織におけるＴｒｅｇ細胞の正常な役割への干渉により副作用の引き金となり得る（Ｋｕｒｏｓｅ、２０１５）。代替のアプローチは、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）へのＴｒｅｇの動員を抑制することである。
【０００８】
白血球の体循環は、免疫監視を可能にする重要な因子である。ケモカインは、組織特異的方式で循環から白血球のサブセットを誘引するためのグラジエントを形成する小さな分泌タンパク質である（Ｓｏｌａｒｉ、２０１５）。様々な組織への動員を可能にするため、Ｔｒｅｇは、多数のケモカイン受容体を発現するが、主としてＣ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）を発現する（Ｌｅｌｌｅｍ、２００１；Ｈｉｒａｈａｒａ、２００６）。ＣＣＲ４は、ケモカインリガンドＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）及びＣＣＬ２２（ＭＤＣ）を選択的に結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、このリガンド結合は、Ｔｒｅｇの動員及びＴＭＥにおけるそれらの蓄積に鍵となる役割を果たす（Ｃｕｒｉｅｌ、２００４；Ｇｏｂｅｒｔ、２００９；Ｌｉ、２０１３）。そのままで、ＣＣＲ４は、ＴＭＥへのＴｒｅｇ細胞動員を選択的にブロックするための理想的な標的であり得る。ＣＣＲ４拮抗作用は、特に他の免疫モジュレート剤と組み合わされた場合、免疫系がより頑強な抗腫瘍応答を導出するのを可能にすることができる。
【０００９】
ＥＢＶ潜在タンパク質ＬＭＰ１は、ＣＣＬ１７及びＣＣＬ２２の発現に至ることがある（Ｎａｋａｙａｍａら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、２００４；Ｔａｋｅｇａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２００８）。Ｔｒｅｇは、ＥＢＶ陰性胃癌と比較した場合にＥＢＶ関連胃癌において増加され（Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１５）、ＥＢＶ＋胃癌におけるＣＣＬ２２のより高い産生と相関される。上咽頭癌は、ＥＢＶと関連し（Ｎｅｐａｒｉｄｚｅ、Ｎ．及びＬａｃｙ、Ｊ．２０１４．Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ：Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ、及びＥｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＆  ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｈ＆Ｏ．１２、６（２０１４）、３５８〜７１）、ステージが上がるとともにＮＰＣにおけるＴｒｅｇ数が増加する（Ｒｅｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．５５（１）：１０〜３０頁（２００５）
【非特許文献２】Ｈｊａｌｇｒｉｍ、Ｈ．、Ｆｒｉｂｏｒｇ、Ｊ．及びＭｅｌｂｙｅ、Ｍ．２００７．Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓｅｓ
【非特許文献３】Ｎａｋａｙａｍａら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、２００４
【非特許文献４】Ｔａｋｅｇａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２００８
【非特許文献５】Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１５
【非特許文献６】Ｎｅｐａｒｉｄｚｅ、Ｎ．及びＬａｃｙ、Ｊ．２０１４．Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ：Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ
【非特許文献７】Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＆  ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｈ＆Ｏ．１２、６（２０１４）、３５８〜７１
【非特許文献８】Ｒｅｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ＩＩＩ．要約
一態様において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）を有する化合物又はこれらの塩、溶媒和物又は水和物を使用して、ＥＢＶ関連がんを治療又は管理するための方法である。
【００１２】
実施形態において、本明細書において開示されている方法において使用される化合物は、２０１７年７月２８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／６６２，８６１号に開示されており（例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、該化合物は、本明細書において式Ｉに従った化学構造を有する。
【００１３】
実施形態において、本明細書において開示されている方法において使用される化合物は、２０１７年９月８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／７００，０４０号に開示されており（例えば、式ＩからＸの化合物）、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、該化合物は、本明細書において式ＩＩに従った化学構造を有する。
【００１４】
実施形態において、本明細書において開示されている方法において使用される化合物は、２０１７年４月４日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第６２／４８１，５１５号に開示されており（例えば、式ＩからＶＩの化合物）、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、該化合物は、本明細書において式ＩＩＩに従った化学構造を有する。
【００１５】
実施形態において、本明細書において開示されている方法において使用される化合物は、２０１８年１月２６日に出願されたＲｏｂｌｅｓ−Ｒｅｓｅｎｄｉｚらの米国特許出願第６２／６２２，７７４号に開示されており（例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、該化合物は、本明細書において式ＩＶに従った化学構造を有する。
【００１６】
実施形態において、本明細書において開示されている方法において使用される化合物は、２０１８年１月２６日に出願されたＪａｃｋｓｏｎらの米国特許出願第６２／６２２，７７１号に開示されており（例えば、式Ｉの化合物）、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、該化合物は、本明細書において式Ｖに従った化学構造を有する。
【００１７】
実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下の公開特許出願：Ｈｏｂｂｓら、ＵＳ２０１２／００１５９３２；Ｃｈｅｓｈｉｒｅら、ＵＳ２０１０／０１４４７５９；Ｃｈｅｓｈｉｒｅら、ＵＳ２００８／０２９３７４２；Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＳ２００６／０１８９６１３；Ｍｅｔｅら、ＵＳ２００６／０１２８７２３；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＵＳ２００６／０１２２１９５；Ｈａｂａｓｈｉｔａら、ＵＳ２００６／０００４０１０；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００４／００３９０３５；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００３／００１８０２２；Ｃｏｌｌｉｎｓら、ＵＳ２００２／０１７３５２４；Ｄａｉｒａｇｈｉら、ＵＳ２００２／０１３２８３６；米国特許第５，３００，４９８号；米国特許第６，５０９，３５７号；ＵＳ２００３／１４９０１８；ＷＯ０１／００５７５８；ＷＯ０３／０５１８７６；ＷＯ９７／０４２１７４；ＷＯ２００６／１０１４５６；ＷＯ２００７／０６５６８３；ＷＯ２００７／０６５９２４；ＷＯ２００７／１１５２３１；ＷＯ２００８／０４５５２９；ＷＯ２００８／０９４５７５；ＷＯ２００８／０９４６０２；ＷＯ２０１０／１１８３６７；及びＷＯ２０１３／０８２４２９の１つに開示されている化合物であり、これらに開示されているＣＣＲ４モジュレート化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下の公開特許出願：Ｍａｒａｓｃｏら、ＵＳ２０１７／０２９０９１１；Ｌｉｎら、ＵＳ２０１７／００８８６２７；Ｍａｒａｓｃｏら、ＵＳ２０１６／０１８５８６５；Ｉｓｈｉｉら、ＵＳ２０１５／０１４７３２１；Ｓｈｉｔａｒａら、ＵＳ２０１３／０２９５０４５；Ｗｕら、ＵＳ２００７／００３１８９６；Ｓｈｉｔａｒａら、ＵＳ２００７／００２０２６３；及びＩｉｄａら、ＵＳ２００５／０２８７１３８の１つに開示されている抗体であり、これらに開示されているＣＣＲ４結合抗体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、再発性又は難治性である。別の実施形態において、本発明の方法は、ＥＢＶ関連がんを治療するためである。一実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、上咽頭癌である。一実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、胃癌である。実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、リンパ増殖性障害（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞白血病又はリンパ腫など）である。
【００２０】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口的又は非経口的に投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口的に投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、これを必要とする対象に、持続された期間の間投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、これを必要とする対象に、循環的に投与される（例えば、１日以上投薬し、休止期間が続く。）。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、これを必要とする対象に、複数の投薬サイクルにわたって投与される。一実施形態において、追加の抗がん剤は、経口的又は非経口的に投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）と同じ経路を介して投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）と異なる経路を介して投与される（例えば、１種が経口的に投与され、他が非経口的に投与される。）。
【００２１】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、特定の投薬サイクルで投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物及び１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）（以下に限定されないが、ロミデプシン、カルボプラチン、パクリタキセル又はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含める。）は、特定の投薬サイクルで同時投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物が最初にこれを必要とする対象に１日以上（例えば、７日間以上）の間投与され、１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）が（例えば、治療サイクルの８日目以降に出発して）対象に投与される。特定の実施形態において、１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）が対象に投与される時に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物も対象に投与される。特定の実施形態において、１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）が対象に投与される時に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は対象に同時に投与されない。
【００２２】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、単一薬剤として単独で、これを必要とする対象に投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、以下に限定されないが、とりわけロミデプシン、カルボプラチン、パクリタキセル又はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（パクリタキセルタンパク質結合粒子）を含めた１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）との組合せで投与される。一実施形態において、追加の抗がん剤は、アルキル化剤、細胞毒性剤、血管新生抑制剤、抗チューブリン剤、抗代謝物、キナーゼ阻害剤、生物学的薬剤、又は任意の他の公知の抗がん剤（例えば、本明細書において他所で提供されている抗がん剤）である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物、又は１種以上の追加の抗がん剤（単数又は複数）に加えて、抗催吐薬が、これを必要とする対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、カルボプラチンとの組合せで投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との組合せで投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、ロミデプシンとの組合せで投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、以下に限定されないが、（１）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３及び／若しくはＣＤ１３７を標的化する抗体；（２）ＩＤＯ、ＴＤＯ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＵＳＰ７、ＧＣＮ２及び／若しくはＨＰＫ１の阻害剤、（３）ＴＬＲ、ＳＴＩＮＧ、ｃＧＡＳなどを含めた先天性免疫のアクチベーター；（４）養子Ｔ細胞移動、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞移動、ＮＫ細胞治療などを含めた細胞性免疫療法；（５）細菌ワクチン接種、ウイルスワクチン接種、若しくは合成ワクチン接種を含めたワクチン戦略；（６）腫瘍溶解性ウイルス治療、並びに／又は（７）二特異的／三特異的Ｔ細胞係合体を含めて、１種以上の追加の免疫モジュレート剤（単数又は複数）との組合せで投与される。
【００２３】
一態様において、本明細書において提供されているのは、本明細書に記載されている方法のいずれかにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物である。
【００２４】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物は、本明細書において提供されている経口剤形（例えば、錠剤又はカプセル剤）に製剤化される。
【００２５】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物であり、ここで、該組成物は、経口投与時に医薬活性成分（ＡＰＩ）を実質的に胃の中に放出する。一実施形態において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物であり、ここで、該組成物は、経口投与時にＡＰＩを実質的に胃及び／又は上部腸の中に放出する。一実施形態において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物であり、ここで、該組成物は、経口投与時にＡＰＩを実質的に胃、上部腸及び／又は下部腸の中に放出する。その上提供されるのは、該組成物を作製するための方法、並びに該組成物を使用することで、ＥＢＶ関連がん、異常細胞増殖に関連した障害、固形腫瘍、及び血液学的障害を含めた疾患及び障害を治療又は管理するための方法である。
【００２６】
一態様において、本明細書において提供されているのは、本明細書に記載されている方法のいずれかにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの塩、溶媒和物若しくは水和物を含むキットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ＩＶ．詳細な記載
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において参照されている全ての公報及び特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
Ｖ．定義
本明細書において使用されている通り、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者によって決定される場合の特定の値についての許容される誤差を意味し、誤差は、該値がどのように測定又は決定されるかに一部依存する。ある特定の実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、１、２、３又は４の標準偏差を意味する。ある特定の実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％又は０．０５％内を意味する。
【００２９】
本明細書において使用されている略語は、化学的及び生物学的技術分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書において説明されている化学構造及び式は、化学技術分野において公知の化学原子価の標準的ルールに従って構築されている。
【００３０】
置換基が、左から右へ書かれているそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左へ構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を同等に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【００３１】
「アルキル」という用語は、それ自体によって又は別の置換基の一部として、別段に明記されていない限り、完全飽和、モノ又はポリ不飽和であってよいとともに一価、二価及び多価の基を含むことができる直鎖（即ち、非分岐）若しくは分岐の炭素鎖（又は炭素）又はこれらの組合せを意味する。アルキルは、指定された数の炭素を含むことができる（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に付着されているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１個超の二重結合、及び／又は該１個以上の二重結合に加えて１個以上の三重結合を含むことができる。アルキニルは、１個超の三重結合、及び／又は該１個以上の三重結合に加えて１個以上の二重結合を含むことができる。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、それ自体によって又は別の置換基の一部として、別段に明記されていない限り、限定されないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例証される通り、アルキルから誘導される二価の基を意味する。典型的に、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキルレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル基又はアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体によって又は別の置換基の一部として、別段に明記されていない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。
【００３３】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で又は別の用語との組合せで、別段に明記されていない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳ）を含めた安定な直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組合せを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてよい。ヘテロ原子（単数又は複数）（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置又はアルキル基が分子の残部に付着されている位置に置かれていてよい。ヘテロアルキルは非環化鎖である。例としては、以下に限定されないが：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮが挙げられる。最大２個又は３個までのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続していてよい。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、２個の任意選択的に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、３個の任意選択的に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、４個の任意選択的に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、５個の任意選択的に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意選択的に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含むことができる。
【００３４】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段に明記されていない限り、限定されないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されている通り、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上に記載されている通り、ヘテロアルキル基としては、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ２Ｒ’など、ヘテロ原子を介して分子の残部に付着されているような基が挙げられる。「ヘテロアルキル」が引用され、その後、−ＮＲ’Ｒ’’など、特定のヘテロアルキル基の引用が続く場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複又は相互排他的でないと理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、透明度を加えるために引用されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’など特定のヘテロアルキル基を排除すると解釈されるべきでない。
【００３５】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で又は他の用語との組合せで、別段に明記されていない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、芳香族でない。追加として、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着されている位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価の基をそれぞれ意味する。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど、二環式及び多環式炭化水素環を指すとも意味される。
【００３６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら自体で又は別の置換基の一部として、別段に明記されていない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。追加として、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むと意味される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００３７】
「アシル」という用語は、別段に明記されていない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
【００３８】
「アリール」という用語は、別段に明記されていない限り、一緒に縮合されている（即ち、縮合環アリール）又は共有結合的に連結されている単一環又は多環（好ましくは１〜３つの環）であってよいポリ不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、一緒に縮合されている多環を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、アリール環である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子（単数又は複数）は、任意選択的に四級化されている。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、一緒に縮合されている多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合されている２つの環を指し、ここで、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合されている２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。そして６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合されている２つの環を指し、ここで、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に付着されていてよい。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル  ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上に注記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下に記載されている許容置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価の基をそれぞれ意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合されている−Ｏ���であってよい。
【００３９】
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して付着されている２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であって又は異なっていてよい。スピロ環式環における個々の環は、置換又は非置換であってよく、一連のスピロ環式環内の他の個々の環と異なる置換基を有することができる。スピロ環式環内の個々の環のための可能な置換基は、スピロ環式環の一部（例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環のための置換基）でない場合、同じ環のための可能な置換基である。スピロ環式環は、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってよく、スピロ環式環基内の個々の環は、１つの型の全ての環を有することを含めて、直前のリストのいずれかであってよい（例えば、全ての環は置換ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、各環は、同じ又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってよい。）。スピロ環式環系に言及する場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であるとともに各環が異なる環であってよいスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及する場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１個の環が置換されているとともに各置換基が任意選択的に異なっていてよいことを意味する。
【００４０】
記号「
【００４１】
【化１】
2021502345.tif 000002
」は、分子又は化学式の残部への化学部分の付着点を示す。
【００４２】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合されている酸素を意味する。
【００４３】
「アルキルアリーレン」という用語は、アルキレン部分に共有結合されたアリーレン部分（本明細書においてアルキレンリンカーとも称される。）を意味する。実施形態において、アルキルアリーレン基は、式：
【００４４】
【化２】
2021502345.tif 000003
を有する。
【００４５】
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分上で（例えば、置換基で）、又はアリーレンリンカー上で（例えば、炭素２、３、４又は６で）ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル又は置換若しくは非置換の２〜５員のヘテロアルキルで置換されていてよい。実施形態において、アルキルアリーレンは非置換である。
【００４６】
上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、示されている基の置換及び非置換形態の両方を含む。各型の基のための好ましい置換基は、下記に提供されている。
【００４７】
アルキル基及びヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称されるような基を含める。）のための置換基は、以下に限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から、ゼロ〜（２ｍ’＋１）を範囲とする数で選択される様々な基の１個以上であってよく、ここで、ｍ’は、こうした基における炭素原子の合計数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は各々、好ましくは独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されているアリール）、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に記載されている化合物が１個超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基の１個超が存在する場合の各Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基及びＲ’’’’基であるように、独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付着されている場合、それらは、窒素原子と組み合わせることで、４員、５員、６員又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、以下に限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられる。置換基の上記考察から、当分野の技術者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合される炭素原子を含めた基を含むと意味されることを理解されよう。
【００４８】
アルキル基について記載されている置換基と同様、アリール基及びヘテロアリール基のための置換基は変動され、例えば：−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から、ゼロから芳香族環系上の開放原子価の合計数を範囲とする数で選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本明細書に記載されている化合物が１個超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基の１個超が存在する場合の各Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基及びＲ’’’’基であるように独立して選択される。
【００４９】
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレン）のための置換基は、環の特定の原子上よりはむしろ環上の置換基として図示され得る（共通して浮遊置換基と称される。）。こうした場合において、置換基は、環原子のいずれかに付着されていてよく（化学原子価のルールに従う。）、縮合環又はスピロ環式環の場合において、縮合環又はスピロ環式環の１つの員と関連していると図示されている置換基（単一環上の浮遊置換基）は、縮合環又はスピロ環式環のいずれかの上の置換基（多環上の浮遊置換基）であり得る。置換基が環に付着されているが特定の原子に付着されておらず（浮遊置換基）、置換基についての添字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってよく、各置換基は、任意選択的に異なっていてよい。分子の残部に対する環の付着点が単一の原子に限定されない（浮遊置換基）場合、付着点は、環の任意の原子であってよく、縮合環又はスピロ環式環の場合において、縮合環又はスピロ環式環のいずれかの任意の原子であってよいが、他方で化学原子価のルールに従っている。環、縮合環又はスピロ環式環が１個以上の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環又はスピロ環式環が１個以上の浮遊置換基で示される（以下に限定されないが、分子の残部に対する付着点を含める。）場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合されていてよい。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造又は式において１つ以上の水素（例えば、環原子への２つの結合及び水素への第３の結合を有する環窒素）に結合されると示されている場合、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されている場合、置換基は、化学原子価のルールに従いながら、水素を置き換えると理解される。
【００５０】
２個以上の置換基は、任意選択的に結合されることで、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。こうしたいわゆる環形成置換基は、典型的に、必然的ではないが環式基本構造に付着されていることが見出されている。一実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接する員に付着されている。例えば、環式基本構造の隣接する員に付着されている２個の環形成置換基は、縮合環構造を作り出す。別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の単一の員に付着されている。例えば、環式基本構造の単一の員に付着されている２個の環形成置換基は、スピロ環式の構造を作り出す。なお別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接していない員に付着されている。
【００５１】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成することができ、ここで、Ｔ及びＵは、独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替として、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、任意選択的に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置き換えることができ、ここで、Ａ及びＢは、独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このように形成された新たな環の単結合の１つは、任意選択的に、二重結合と置き換えることができる。代替として、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、任意選択的に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置き換えることができ、ここで、ｓ及びｄは、独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むと意味される。
【００５３】
「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、又は２〜４員のヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロアリール）、並びに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、又は２〜４員のヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロアリール）、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、又は２〜４員のヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロアリール）、及び
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、又は２〜４員のヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロアリール）。
【００５４】
「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載されている置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換又は非置換アリールは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換又は非置換ヘテロアリールは、置換又は非置換の５〜１０員のヘテロアリールである。
【００５５】
「より低い置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「より低い置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載されている置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換又は非置換アリールは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換又は非置換ヘテロアリールは、置換又は非置換の５〜９員のヘテロアリールである。
【００５６】
一部の実施形態において、本明細書において化合物の中に記載されている各置換されている基は、少なくとも１個の置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態において、本明細書において化合物の中に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１個の置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１個又は全ては、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１個又は全ては少なくとも１個のより低い置換基で置換されている。
【００５７】
本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキルであってよく、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換の５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、各置換若しくは非置換アルキレンは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは、置換若しくは非置換の２〜２０員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換若しくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換アリーレンは、置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは、置換若しくは非置換の５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【００５８】
一部の実施形態において、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換の５〜９員のヘテロアリールである。一部の実施形態において、各置換若しくは非置換アルキレンは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは、置換若しくは非置換の２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換若しくは非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換アリーレンは、置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは、置換若しくは非置換の５〜９員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、該化合物は、下記の実施例セクション、図又は表において表されている化学種である。
【００５９】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学又はキラル中心）又は二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の点から（Ｒ）−もしく（Ｓ）−として又はアミノ酸については（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義することができる立体異性形態、及び個々の異性体は、本発明の範疇内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離するのに不安定すぎることが技術分野で公知であるものを含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態における化合物を含むと意味される。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製すること又は従来技術を使用して分割することができる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性結合、又は幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、及び別段に特定されていない限り、該化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子並びにそれゆえに同じ分子量を有するが原子の構造配置又は立体配置に関して異なる化合物を指す。
【００６１】
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在するとともに１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上構造異性体の１つを指す。
【００６２】
この発明のある特定の化合物が互変異性体形態で存在することは、当業者に明らかであり、該化合物の全てのこうした互変異性体形態は、本発明の範疇内である。
【００６３】
別段に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造は、その上、該構造の全ての立体化学形態；即ち、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置を含むと意味される。そのため、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範疇内である。
【００６４】
別段に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造は、その上、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むと意味される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除く本構造を有する化合物は、この発明の範囲内である。
【００６５】
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つ以上で、非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、該化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識化することができる。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範疇内に包含される。
【００６６】
本出願の全体にわたって、代替物は、マーカッシュグループで、例えば、１つ超の可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置で書かれていると注記されるべきである。マーカッシュグループの各メンバーは、別々に考えられるべきであり、それによって別の実施形態を含み、マーカッシュグループは、単一のユニットとして読まれるべきでないと具体的に企図される。
【００６７】
「類似物（ａｎａｌｏｇ）」又は「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学内のそれの平易な普通の意味に従って使用され、別の化合物（即ち、いわゆる「参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」化合物）と構造的に同様であるが、組成において、例えば、異なる元素の原子による１個の原子の置き換えにおいて、又は特定の官能基の存在下で、又は別の官能基による１個の官能基の置き換えにおいて、又は参照化合物の１個以上のキラル中心の絶対立体化学において、異なる化学化合物を指す。したがって、類似物は、機能及び外観で参照化合物と同様又は匹敵するが、構造又は起源の点でそうでない化合物である。
【００６８】
「ａ」又は「ａｎ」という用語は、本明細書において使用される場合、１つ以上を意味する。加えて、「ａ［ｎ］で置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ［ｎ］）」という成句は、本明細書で使用される場合、特定されている基が、名付けられている置換基のいずれか又は全ての１個以上で置換されていてよいことを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基などの基が、「非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル、又は非置換の２〜２０員のヘテロアルキルで置換されている」場合、該基は、１つ以上の非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル、及び／又は１つ以上の非置換の２〜２０員のヘテロアルキルを含有することができる。
【００６９】
さらに、部分がＲ置換基で置換されている場合、該基は、「Ｒ置換されている（Ｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と称することができる。部分がＲ置換されている場合、該部分は、少なくとも１個のＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意選択的に異なる。特定のＲ基が化学的属の記載（式（Ｉ）など）に存在する場合、この特定のＲ基の各外観を区別するために、ローマ字記号が使用され得る。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどとして区別することができ、ここで、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどの各々は、Ｒ１３の定義の範疇内で及び任意選択的に異なって定義されている。
【００７０】
「検出可能な部分（ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、本明細書で使用される場合、例えば当技術分野において公知の技法を使用して、検出することができる化合物又は生体分子に共有結合的又は非共有結合的に付着させることができる部分を指す。実施形態において、検出可能な部分は、共有結合的に付着されている。検出可能な部分は、付着されている化合物又は生体分子の画像化を提供することができる。検出可能な部分は、２種の化合物間で接触していることを示すことができる。例証的な検出可能な部分は、フルオロフォア、抗体、反応性染料、放射標識化された部分、磁気造影剤、及び量子ドットである。例証的なフルオロフォアとしては、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、及びシアニン染料が挙げられる。例証的な放射性核種としては、フッ素１８、ガリウム６８及び銅６４が挙げられる。例証的な磁気造影剤としては、ガドリニウム、酸化鉄及び鉄白金、並びにマンガンが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基の１個以上によって置換されていてよい場合、こうした置換は、化学結合の原理を遵守するとともに、本質的に不安定でなく並びに／又は水性、中性などの環境条件及びいくつかの公知の生理学的条件下で不安定である可能性が高いと当業者に公知の化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に遵守して環ヘテロ原子を介して分子の残部に付着され、それによって、本質的に不安定な化合物を回避する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害と関連した１つ以上の症状の根絶又は軽快を指す。ある特定の実施形態において、該用語は、こうした疾患又は障害を有する対象への１種以上の予防的又は治療的薬剤の投与に起因する疾患又は障害の伝播又は悪化を最小化することを指す。一部の実施形態において、該用語は、特定の疾患の症状の発症後、１種以上の追加の活性薬剤（単数又は複数）の有無における、本明細書において提供されている化合物又は剤形の投与を指す。
【００７３】
一部の実施形態において、該用語は、疾患若しくは障害の又はこれらの１つ以上の症状の発症、再発又は伝播の予防を指す。ある特定の実施形態において、該用語は、特に本明細書において提供されている疾患又は障害のリスクがある対象に対する、症状の発症の前の治療を指す。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は低減を包含する。疾患の家族歴を有する対象は、ある特定の実施形態において防止的レジメンのための潜在的な候補である。加えて、再発する症状の履歴を有する対象も、防止のための潜在的な候補である。これに関して、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、「予防治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語と相互交換可能に使用することができる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、疾患若しくは障害の又はこれらの１つ以上の症状の進行、伝播又は悪化を防止又は減速することを指す。しばしば、対象が予防剤及び／又は治療剤から受ける有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。これに関して、「管理すること」という用語は、疾患の再発を防止又は最小化するための試みにおいて特定の疾患を患っていた対象を治療することを包含する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「軽快（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」は、恒久的であれ一時的であれ、持続的であれ一過性であれ、組成物の投与に帰する又は関連することができる任意の減少を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、化合物の「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」及び「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、疾患若しくは障害の治療若しくは管理において治療的利益を提供するのに、又は疾患若しくは障害と関連する１つ以上の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量を意味する。化合物の「治療有効量」及び「有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益を提供する、単独で又は１種以上の他の薬剤（単数又は複数）との組合せでの治療剤の量を意味する。「治療有効量」及び「有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を低減若しくは回避すること、又は別の治療剤の治療的有効性を増強する量を包含することができる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、化合物の「予防有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、疾患若しくは障害を防止するのに又はそれの再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の防止において予防利益を提供する、単独で又は１種以上の他の薬剤（単数又は複数）との組合せでの治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善する又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳動物などの動物を含むと本明細書に定義されている。特定の実施形態において、対象はヒトである。「対象」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して、本明細書において相互交換可能に使用される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「腫瘍（ｔｕｍｏｒ）」という用語は、悪性であれ良性であれ全ての新生物細胞成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「新生物性（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）」は、本明細書で使用される場合、悪性であれ良性であれ、異常な組織成長をもたらす調節不全又は非調節の細胞成長の任意の形態を指す。したがって、「新生物細胞（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）」は、調節不全又は非調節の細胞成長を有する悪性及び良性細胞を含む。
【００８０】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「がん（ｃａｎｃｅｒ）」及び「がん性（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）」という用語は、典型的に非調節細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的条件を指す又は記載する。がんの例としては、以下に限定されないが、血液由来（例えば、リンパ腫、白血病）及び固形の腫瘍が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「増殖性（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）」障害又は疾患という用語は、多細胞生物体に害（即ち、不快感、又は平均余命の減少）をもたらす多細胞生物体における１つ以上の細胞サブセットの望まれない細胞増殖を指す。例えば、本明細書で使用される場合、増殖性障害又は疾患としては、新生物障害及び他の増殖性障害が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「再発（ｒｅｌａｐｓｅｄ）」という用語は、治療後にがんの寛解を有したことがある対象が、がん細胞の再発を有する状況を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」又は「耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」という用語は、対象が、集中的な治療の後でさえ、体の中に残留のがん細胞を有する状況を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「薬物耐性（ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」という用語は、疾患が薬物（単数又は複数）の治療に応答しない場合の状態を指す。薬物耐性は固有であり得、疾患が薬物（単数又は複数）に決して応答性でなかったことを意味する、又はそれは後天性であり得、疾患が前に応答したことがある薬物（単数又は複数）に疾患が応答することを止めることを意味する、のいずれかである。ある特定の実施形態において、薬物耐性は固有である。ある特定の実施形態において、薬物耐性は後天性である。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「エプスタイン・バーウイルス」及び「ＥＢＶ」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、時々ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ−４）とも呼ばれるウイルスを指す。このウイルスは、ヘルペスファミリーにおける８つの公知のヒトヘルペスウイルス型の１つであり、ヒトにおいて最も共通のウイルスの１つである。該ウイルスは、伝染性単核球症（腺熱）の原因として最も知られている。それは、がんの特定の形態、例えばホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、胃がん、上咽頭癌、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と関連する状態、例えば毛状白板症及び中枢神経系リンパ腫とも関連する。
【００８６】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「ＥＢＶ関連（ＥＢＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」、「ＥＢＶ陽性」及び「ＥＢＶ＋」という用語は、がん又は悪性腫瘍を記載する際に使用する場合、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）に連結されているがん又は悪性腫瘍、即ち、ＥＢＶゲノムを含有する又はｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ若しくはタンパク質の形態でＥＢＶゲノムから１つ以上の遺伝子を発現するがんを指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型」及び「ＣＣＲ４」という用語は、タンパク質（同族体、アイソフォーム、及びこれらの機能性断片を含める。）を指し、Ｃ−Ｃ型ケモカイン（例えば、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、及びＣＣＬ２２（ＭＤＣ））に対する高い親和性受容体である。それは、「ＣＣ−ＣＫＲ−４」、「Ｃ−Ｃ  ＣＫＲ−４」、「Ｋ５−５」、「ＣＤ１９４」、「ＣＭＫＢＲ４」、「ＣｈｅｍＲ１３」、「ＨＧＣＮ」及び「１４０９９」を含めて、化学文献において多数の異なる名前によって言及される。該用語は、ＣＣＲ４活性（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％内の活性）を維持する、このＣＣＲ４変異体の任意の組換え又は自然発生形態を含む。該用語は、ＣＣＲ４活性（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％内の活性）を維持する、このＣＣＲ４変異体の任意の突然変異形態（例えば、フレームシフト突然変異）を含む。実施形態において、ＣＣＲ４遺伝子によってコード化されるＣＣＲ４タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ  １２３３、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ５１６７９若しくはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５４９９．１に表されている又はこれらに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態において、ＣＣＲ４遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００５５０８に表されている核酸配列を有する。実施形態において、アミノ酸配列又は核酸配列は、本願の出願時において公知の配列である。実施形態において、配列は、ＧＩ：５０３１６２７に対応する。実施形態において、配列は、ＮＰ＿００５４９９．１に対応する。実施形態において、配列は、ＮＭ＿００５５０８．４に対応する。実施形態において、配列は、ＧＩ：４８７６２９３０に対応する。実施形態において、ＣＣＲ４は、ヒトＣＣＲ４、例えばヒトがんを引き起こすＣＣＲ４である。樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、血小板及び好塩基球上で頻繁に見出されるが、ＣＣＲ４は、主としてＴ細胞と関連している。それは、複数の炎症関連障害の進行において役割を果たし、本明細書に記載されている通り、多数の他の状態にも関係してきた。ＣＣＲ４のゲノム配列は、染色体３（ＮＣ＿０００００３．１２）上に存在し、ＣＣＲ４遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、雌ウシ、マウス、ラット、ニワトリ及びゼブラフィッシュを含めて、多数の種の中に保存されている。ＣＣＲ４ポリペプチドは、３６０個のアミノ酸残基（ＮＰ＿００５４９９．１）を含み、他のケモカイン受容体のように、ＣＣＲ４は、白血球の表面上に見出されるＧタンパク質共役型受容体である（Ｈｏｒｕｋ（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１５：１５９〜１６５を参照されたい。）。
【００８８】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」、「抗がん剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」又は「がん治療剤（ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、抗増殖剤及び化学療法剤、例えば、以下に限定されないが、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、アザシチジン、デシタビン、フルダラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド又はＡｒａ−Ｃとしても知られている。）、及び高用量シタラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン及びビンブラスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル）、アルキル化試薬（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、イホスファミド、カルムスチン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、並びにニトロソ尿素、例えばビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）及びＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、マイトマイシン、ブレオマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン、ルビドマイシン又はセルビジンとしても知られている。）、及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ミトキサントロン及びカンプトテシン）、プリンアンタゴニスト又はピリミジンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、クロファラビン及びゲムシタビン）、細胞成熟剤（例えば、三酸化ヒ素及びトレチノイン）、ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、ポドフィロトキシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン及びテニポシド）、細胞生存を防止する酵素（例えば、アスパラギナーゼ及びペガスパルガーゼ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット及びロミデプシン）、任意の他の細胞毒性剤（例えば、リン酸エストラムスチン、デキサメタゾン、プレドニムスチン及びプロカルバジン）、ホルモン（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド及びメゲストロール）、モノクローナル抗体（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、リツキシマブ、及びイットリウム−９０−イブリツモマブチウキセタン）、免疫モジュレーター（例えば、サリドマイド及びレナリドミド）、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＰ２３４６４、ＡＺＤ０５３０、ＣＧＰ７６０３０、ＰＤ１８０９７０、ＳＫＩ−６０６、イマチニブ、ＢＭＳ３５４８２５（ダサチニブ）、ＡＭＮ１０７（ニロチニブ）、及びＶＸ−６８０）、ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、外科手術、放射線治療（例えば、ガンマ放射線、中性子マメ放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、ブラキセラピー、及び全身性放射性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答修飾因子���例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子）、高体温及び凍結療法、免疫系モジュレート剤、並びに任意の有害作用を減弱させるための薬剤（例えば、制吐薬）及び他の承認された化学療法薬、例えば、以下に限定されないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン及びイホスファミド）、代謝拮抗剤（シタラビン、高用量シタラビン及びメトトレキセート）、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン及びゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル及びパクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン及びトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン及びマイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン及びロムスチン）、無機イオン（シスプラチン及びカルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド及びメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドを含むと意味される。追加の利用可能ながん治療について、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたく；ＦＤＡ承認腫瘍学薬物のリストについて、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版  ２００６、及びＰＤＲ：Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１０、第６４版  ２００９を参照されたい；これらの各々の内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「との組合せにおける（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）」という用語は、同時に、並行して、又は別段に表示されていない限り特定の時間制限なく逐次に、２種以上の治療剤を投与することを含む。一実施形態において、薬剤は、細胞中に若しくは対象の体の中に同じ時に存在する、又はそれらの生物学的若しくは治療的効果を同じ時に発揮する。一実施形態において、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形中にある。他の実施形態において、治療剤は、別々の組成物又は単位剤形中にある。ある特定の実施形態において、第１の薬剤は、第２の治療剤の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週前）、それと基本的に同時に、又はその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週後）投与することができる。
【００９０】
「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」、「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」及び「剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、本明細書で使用される場合、特定されている成分（単数又は複数）（示されている場合、特定されている量で）、並びに特定されている量（単数又は複数）における特定されている成分（単数又は複数）の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物（単数又は複数）を含む組成物を包含すると意図される。「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」又は「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」によって、組成物、製剤又は剤形における任意の希釈液（単数又は複数）、賦形剤（単数又は複数）又は担体（単数又は複数）は、他の成分（単数又は複数）と適合性があり、このレシピエントに有害でないと意味される。別段に表示されていない限り、「組成物」、「製剤」及び「剤形」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。
【００９１】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、本明細書において提供されている組成物、製剤又は剤形に関して使用される場合、組成物、製剤又は剤形が、経口投与に続いて組成物、製剤又は剤形からのＡＰＩの一部又は全ての空間的及び／又は時間的放出を遅延させる働きをする構成成分（例えば、コーティング）を含まないことを意味する。ある特定の実施形態において、即時放出組成物、製剤又は剤形は、経口投与に続いて実質的に胃の中でＡＰＩを放出するものである。ある特定の実施形態において、即時放出組成物、製剤又は剤形は、経口投与に続いて実質的に胃又は上部腸の中でＡＰＩを放出するものである。特定の実施形態において、即時放出組成物、製剤又は剤形は、遅延放出でないものである。特定の実施形態において、即時放出組成物、製剤又は剤形は、腸溶コーティングを含まないものである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「非腸溶性（ｎｏｎ−ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ）」という用語は、胃を超えて（例えば、腸の中で）活性成分（単数又は複数）を放出すると意図されるコーティングを含まない医薬組成物、製剤又は剤形を指す。ある特定の実施形態において、非腸溶性組成物、製剤又は剤形は、実質的に胃の中で活性成分（単数又は複数）を放出するように設計されている。ある特定の実施形態において、非腸溶性組成物、製剤又は剤形は、実質的に胃及び上部腸の中で活性成分（単数又は複数）を放出するように設計されている。
【００９３】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「実質的に胃の中で」という用語は、本明細書において提供されている組成物、製剤又は剤形に関して本明細書において使用されている場合、ＣＣＲ４モジュレーターの少なくとも約９９％、少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５０％、少なくとも約４５％、少なくとも約４０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２０％、少なくとも約１５％、又は少なくとも約１０％が胃の中で放出されることを意味する。「胃の中で放出される（ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ）」という用語及び関連用語は、本明細書で使用される場合、ＣＣＲ４モジュレーターが、胃の内側を覆っている細胞による取込み又はそれを横断する輸送に利用可能になるとともに次いで身体に利用可能になるプロセスを指す。
【００９４】
本明細書において開示されているある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学又はキラル中心）又は二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の点から（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として又はアミノ酸については（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義することができる立体異性形態、及び個々の異性体は、本開示の範疇内に包含される。本開示の化合物は、合成及び／又は単離するのに不安定すぎることが技術分野で公知であるものを含まない。現在開示されている化合物は、ラセミ及び光学的に純粋な形態における化合物を含む。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製する又は従来技術を使用して分割することができる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性結合又は幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、及び別段に特定されていない限り、該化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。
【００９５】
ある特定の化合物が互変異性体形態で存在することができることは当業者に明らかであり、化合物の全てのこうした互変異性体形態は、本発明の範疇内である。
【００９６】
別段に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の全ての立体化学形態；即ち、各不斉中心についてＲ及びＳ立体配置を含むとも意味される。そのため、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範疇内である。
【００９７】
別段に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範疇内である。
【００９８】
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１個以上で非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、該化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識化することができる。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性があろうとなかろうと、本開示の範疇内に包含される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、「薬学的に許容される賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、「生理学的に許容される担体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」又は「生理学的に許容される賦形剤（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒、若しくはカプセル化材料を指す。一実施形態において、各構成成分は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利益／リスク比に相応して、医薬製剤の他の成分と適合性があるとともにヒト及び動物の組織又は器官との接触における使用に適当であるという意味で「薬学的に許容される」。一実施形態において、「薬学的」又は「薬学的に許容される」によって、組成物、製剤又は剤形における任意の希釈液（単数又は複数）、賦形剤（単数又は複数）又は担体（単数又は複数）は、他の成分（単数又は複数）と適合性があり、このレシピエントに有害でない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版；Ｒｏｗｅら、編集、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ編集、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ編集、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、２００４を参照されたい。
【０１００】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合される水の化学量論量又は非化学量論量をさらに含む本明細書において提供されている化合物又はこの塩を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書において提供されている化合物への１個以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、本明細書に記載されている化合物は、特定の立体化学が特定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含すると意図される。化合物の構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在することができる。これは、プロトン互変異性；又は例えば芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、これの平易な普通の意味に従って使用され、少なくとも２つの別種（例えば、生体分子又は細胞を含めた化学化合物）が反応する、相互作用する又は物理的に触れるほど十分に近位となるのを可能にするプロセスを指す。以下が認められるべきである；しかしながら、結果として得られた反応生成物は、添加試薬間の反応から、又は反応混合物において生成され得る、添加試薬の１種以上からの中間体から、直接的に生成することができる。「接触させること」という用語は、２つの種が反応する、相互作用又は物理的に触れるのを可能にすることを含むことができ、ここで、２つの種は、本明細書に記載されている通りの化合物及びタンパク質又は酵素であってよい。一部の実施形態において、接触させることは、本明細書に記載されている化合物がシグナル伝達経路に関与するタンパク質又は酵素と相互作用するのを可能にすることを含む。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「モジュレーション」、「モジュレートする」又は「モジュレーター」という用語は、これらの平易な普通の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化又は変動させるという行為を指す。「モジュレーター」は、標的分子のレベル、又は標的分子の機能、又は分子の標的の物理的状態を増加又は減少させる組成物を指す。「モジュレーション」は、１つ以上の特性を変化又は変動させるプロセスを指す。例えば、生物学的標的に対するモジュレーターの効果に当てはめると、モジュレートするとは、生物学的標的の特性若しくは機能又は生物学的標的の量を増加又は減少させることによって変化させることを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、及び別段に特定されていない限り、「ＣＣＲ４モジュレーター」という用語は、細胞又は組織におけるＣＣＲ４のレベルを増加又は減少させる、ＣＣＲ４又はこれの物理的状態の機能を増加又は減少させる化合物又は組成物を指す。
【０１０６】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、標的−阻害剤相互作用に関して「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化すること（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などという用語は、阻害剤の非存在下での標的（例えば、タンパク質）の活性又は機能に相対して、標的（例えば、タンパク質）の活性又は機能にプラスに影響する（例えば、増加させる）ことを意味する。該用語は、疾患において減少されたタンパク質の活性化、又はこのシグナル伝達若しくは酵素活性若しくは量を活性化すること、増感させること若しくは上方調節することに言及する。
【０１０７】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「アゴニスト」、「アクチベーター」、「上方調節剤」などという用語は、対照に相対して（例えば、アゴニストの非存在下で）、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に増加できる物質を指す。アゴニストは、アゴニストの非存在下での対照と比較して、発現又は活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上増加させることができる。ある特定の例において、発現又は活性は、アゴニストの非存在下での発現又は活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上高い。実施形態において、アゴニストは、標的と相互作用することで、標的の活性化における増加を引き起こす又は促進する分子である。実施形態において、アクチベーターは、活性化を増加させる、活性化する、容易にする、増強する、増感する、又は例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体若しくは細胞を上方調節する分子である。
【０１０８】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、標的−阻害剤相互作用に関して「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などという用語は、阻害剤の非存在下での標的（例えば、タンパク質）の活性又は機能に相対して、標的（例えば、タンパク質）の活性又は機能にマイナスに影響すること（例えば、減少させること）を意味する。実施形態において、阻害は、阻害剤の非存在下での標的（例えば、タンパク質）の濃度又はレベルに相対して、標的（例えば、タンパク質）の濃度又はレベルにマイナスに影響すること（例えば、減少させること）を意味する。実施形態において、阻害は、疾患又は疾患の症状の低減を指す。実施形態において、阻害は、特定のタンパク質標的の活性における低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部、部分的又は全体的に、刺激をブロックすること、活性化を減少させること、防止すること若しくは遅延させること、又は不活性化すること、脱増感すること、又は標的（例えば、タンパク質）のシグナル伝達若しくは酵素活性若しくは量を下方調節することを含む。実施形態において、阻害は、直接的相互作用（例えば、阻害剤は標的（例えば、タンパク質）に結合する。）に起因する標的（例えば、タンパク質）の活性の低減を指す。実施形態において、阻害は、間接的相互作用からの標的（例えば、タンパク質）の活性の低減を指す（例えば、阻害剤は、標的（例えば、タンパク質）を活性化するタンパク質に結合し、それによって、標的（例えば、タンパク質）活性化を防止する。）。
【０１０９】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「阻害剤」、「リプレッサー」又は「アンタゴニスト」又は「下方調節剤」という用語は、相互交換可能に、対照に相対して（例えば、阻害剤の非存在下で）、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に減少できる物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下での対照と比較して、発現又は活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上減少することができる。ある特定の例において、発現又は活性は、アンタゴニストの非存在下での発現又は活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以下低い。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止する、低減する、阻害する又は中和し、アンタゴニストは、同定されたアゴニストがない場合でさえ、標的、例えば標的受容体の構成的活性を防止する、阻害する又は低減することもできる。実施形態において、阻害剤は、活性化を減少させる、ブロックする、防止する、遅延させる、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を不活性化する、脱増感する、又は下方調節する分子である。阻害剤は、構成的活性を低減する、ブロック又は不活性化する分子として定義することもできる。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用（単数又は複数）に対抗する分子である。
【０１１０】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「発現」という用語は、以下に限定されないが、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾及び分泌を含めて、ポリペプチドの産生に関与する任意のステップを含む。発現は、タンパク質を検出するための従来技術（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光検査、免疫組織化学的検査など）を使用して検出することができる。
【０１１１】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「疾患」又は「状態」という用語は、本明細書において提供されている化合物又は方法で治療されることができる患者又は対象の体の状態又は健康状態を指す。疾患は、がんであってよい。疾患は、自己免疫疾患であってよい。疾患は、炎症性疾患であってよい。疾患は、感染性疾患であってよい。一部のさらなる例において、「がん」は、ヒトがん及び癌、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病など、例えば固体及びリンパ系がん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道及び肝臓のがん、例えば肝細胞癌、リンパ腫、例えばＢ−急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞及び大細胞のリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＴＬＬ及びＣＭＬを含める。）、又は多発性骨髄腫を指す。
【０１１２】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「炎症性疾患」という用語は、異常炎症（例えば、疾患を患っていない健康な人間などの対照と比較して、炎症のレベルの増加）を特徴とする疾患又は状態を指す。炎症性疾患の例としては、自己免疫疾患、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症性糖尿病、真性糖尿病１型、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、尋常性白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤炎症性疾患、再灌流損傷、虚血再灌流損傷、脳卒中、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム動脈硬化症、強皮症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。こうした状態は、頻繁に、他の疾患、障害及び状態と密接に絡み合っている。例えば炎症性サイトカインによって引き起こされ得る炎症性関連疾患、障害及び状態の非限定的リストは、関節炎、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科手術合併症（例えば、炎症性サイトカインが治癒を予防する場合）、貧血、及び線維筋痛症を含む。慢性炎症と関連し得る他の疾患及び障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性接触皮膚炎及び他の湿疹、全身性硬化症、移植及び多発性硬化症が挙げられる。本明細書に記載されている化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）が特に効力があり得る（現在の治療の限界による。）、前に記述の疾患、障害及び状態の一部は、以降でより詳細に記載されている。炎症性疾患の例としては、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症性糖尿病、真性糖尿病１型、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、尋常性白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流損傷、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１１３】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌及び肉腫を含めて、哺乳動物（例えばヒト）に見出されるがん、新生物又は悪性の腫瘍の全ての型を指す。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的がんとしては、脳がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、及び頭部のがんが挙げられる。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的がんとしては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭部＆頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、髄芽腫のがん、結腸直腸がん、膵臓がんが挙げられる。追加例としては、甲状腺癌、胆管腺癌、膵臓腺癌、皮膚皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平細胞癌、乳房浸潤性癌、肺腺癌、肺扁平細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、尿膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌若しくは外分泌膵臓の新生物、延髄甲状腺がん、延髄甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭状甲状腺がん、肝細胞癌、又は前立腺がんが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「白血病」という用語は、血液形成器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びこれらの前駆体の増殖及び発達の歪みを特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の持続期間及び特徴−急性又は慢性；（２）関与する細胞の型；ミエロイド（骨髄性）、リンパ系（リンパ向性）、又は単球性；並びに（３）血液における数異常細胞の増加又は非増加−白血病又は無白血病（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽球細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、ミクロ骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞白血病が挙げられる。
【０１１５】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「リンパ腫」という用語は、造血及びリンパ系組織に影響するがんの群を指す。それは、リンパ球、主にリンパ節、脾臓、胸腺及び骨髄において見出される血液細胞において始まる。リンパ腫の２つの主な型は、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病である。ホジキン病は、全ての診断されたリンパ腫のおよそ１５％を代表する。これは、リード・シュテルンベルグ悪性Ｂリンパ球と関連するがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんが成長する速度及び関与する細胞の型に基づいて分類することができる。侵襲性（高いグレード）型及び無痛性（低いグレード）型のＮＨＬがある。関与する細胞の型に基づいて、Ｂ細胞ＮＨＬ及びＴ細胞ＮＨＬがある。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的なＢ細胞リンパ腫としては、以下に限定されないが、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性の（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性（単球様Ｂ細胞）リンパ腫、脾臓リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ−リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、又は前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的なＴ細胞リンパ腫としては、以下に限定されないが、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉症、及び前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。
【０１１６】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「肉腫」という用語は、一般に、胚性結合組織のような物質でできているとともに原線維又は同質の物質に包埋されている密に詰まった細胞で一般に構成されている腫瘍を指す。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪肉腫、脂質肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢腫性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０１１７】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するととらえられる。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０１１８】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」という用語は、周囲組織に浸潤するとともに転移を生じさせる傾向がある、上皮細胞でできている悪性の新たな成長を指す。本明細書において提供されている化合物又は方法で治療することができる例証的な癌としては、例えば、甲状腺癌、胆管腺癌、膵臓腺癌、皮膚皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平細胞癌、乳房浸潤性癌、肺腺癌、肺扁平細胞癌、延髄甲状腺癌、家族性延髄甲状腺癌、腺房癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫性癌、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞性癌、類基底癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様癌、胆管細胞性癌、絨毛膜癌、コロイド癌、面皰癌、体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒状癌、円筒細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮腺様癌、外方増殖性癌、潰瘍性癌、線維質癌、膠状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨細胞癌、腺性癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、ヒアリン癌、高腎臓形癌、幼児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色性癌、軟性癌、粘液性癌、粘液分泌性癌、粘細胞性癌、粘膜表皮癌、粘膜癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤性癌、有棘細胞癌、糊状癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純性癌、小細胞癌、ソレノイド癌、球体細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平癌、扁平細胞癌、線状癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行細胞癌、結節型癌、結節性癌、疣状癌、又は絨毛性癌が挙げられる。
【０１１９】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が、健康な対象において免疫応答を正常に導出しない物質に対して異常免疫応答を有する疾患又は状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は方法で治療することができる自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗−ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂質血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じん麻疹、軸索型又は神経性ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜性類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合クリオグロブリン血症、脱髄ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前は、ウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた。）、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼球瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（ストレプトコッカスと関連する小児自己免疫性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺ぶどう膜炎）、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型＆ＩＩＩ型の自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、純粋赤血球無形成、レイノー現象、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、水疱症、尋常性白斑、又はウェゲナー肉芽腫症（即ち、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
【０１２０】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「治療すること」又は「治療」という用語は、緩解；寛解；症状を縮小すること、又は患者にとって損傷、病態若しくは状態を耐えられるようにすること；変性又は減退の速度を減速すること；変性の最終点の衰弱を減少させること；患者の物理的又は精神的ウェルビーイングを改善することなど、任意の客観的又は主観的パラメーターを含めて、損傷、疾患、病態又は状態の治療又は軽快における成功の任意の徴候を指す。症状の治療又は軽快は、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができ；理学的検査、精神神経検査及び／又は精神医学的評価の結果を含める。「治療すること」という用語及びこの活用は、損傷、病態、状態又は疾患の防止を含むことができる。実施形態において、治療することは、防止することである。実施形態において、治療することは、防止することを含まない。実施形態において、治療すること又は治療は、予防治療でない。
【０１２１】
「治療すること」又は「治療」は、本明細書で使用（及び当技術分野において同様に理解）される場合、臨床結果を含めて、対象の状態において有益又は所望の結果を得るための任意のアプローチも広く含む。有益又は所望の臨床結果としては、以下に限定されないが、部分的であれ総合的であれ、及び検出可能であれ検出不可能であれ、１つ以上の症状又は状態の軽減又は軽快、疾患の程度の縮小、疾患の状態を安定化すること（即ち、悪化させないこと）、疾患の伝達又は伝播の防止、疾患進行を遅延又は減速すること、疾患状態の軽快又は緩和、疾患の再発生の縮小、及び寛解を挙げることができる。言い換えると、「治療」は、本明細書で使用される場合、疾患の任意の治癒、軽快又は防止を含む。治療は、疾患が発生するのを防止する；疾患の伝播を阻害する；疾患の症状（例えば、眼球の疼痛、ライトの周囲に光の輪が見えること、赤目、非常に高い眼内圧）を緩和する、疾患の根本原因を完全若しくは部分的に除去する、疾患の持続期間を短縮する、又はこれらのことの組合せをすることができる。
【０１２２】
「治療すること」及び「治療」は、本明細書で使用される場合、予防治療を含む。治療方法は、本明細書に記載されている化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。投与ステップは、単回投与からなり得る、又は一連の投与を含むことができる。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、治療において使用される組成物の活性、又はこれらの組合せなど、様々な因子に依存する。治療又は予防のために使用される薬剤の有効投与量は、特定の治療又は予防体制の過程にわたって増加又は減少させることができることも認められる。投与量における変化が生じることがあり、当技術分野において公知の標準的な診断アッセイによって明らかになり得る。一部の例において、慢性投与が必要とされ得る。例えば、該組成物は、患者を治療するのに十分な量及び持続期間で対象に投与される。
【０１２３】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「防止する」という用語は、患者の疾患症状の発生の減少を指す。上記に示されている通り、防止は完全（検出可能な症状がない。）又は部分的であり得るので、治療不在で発生する可能性が高いものよりも少ない症状が観察される。実施形態において、防止することは、疾患、障害若しくは状態の進行を減速すること、又は有害な若しくはそうでなければ所望されない状態へのこの進行を阻害することを指す。
【０１２４】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「患者」又は「これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」という用語は、本明細書において提供されている通りの医薬組成物の投与によって治療することができる疾患又は状態を患う又は易発性である、生きている生物体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、モンキー、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。一部の実施形態において、患者はヒトである。
【０１２５】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「有効量」は、化合物の非存在に相対して、化合物が明記されている目的を達成するのに十分な量である（例えば、これが投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を低減する、又は疾患若しくは状態の１つ以上の症状を低減する。）。「有効量」の例は、疾患の症状（単数又は複数）の治療、防止又は低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」とも称することができる。症状（単数又は複数）の「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」（及びこの成句の文法的同義語）は、症状（単数又は複数）の重症度又は頻度の減少、又は症状（単数又は複数）の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与される場合、意図される予防効果、例えば、損傷、疾患、病態又は状態の発症（又は再発生）を防止又は遅延させること、又は損傷、疾患、病態若しくは状態、若しくはこれらの症状の発症（又は再発生）の尤度を低減することを有する薬物の量である。完全な予防効果は、１つの用量の投与によって必ずしも発生せず、一連の用量の投与後のみに発生することがある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与において投与することができる。「活性減少量（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストの非存在に相対して、酵素の活性を減少させるのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。「機能破壊量（ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストの非存在に相対して、酵素又はタンパク質の機能を破壊するのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技法を使用して当業者によって確かめられる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ、編集、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。）。治療有効量は、関連の生理学的効果を測定することによって確かめることができ、これは、対象の状態などの投薬レジメン及び診断的分析に関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間でのＣＣＲ４阻害剤（又は例えば、この代謝物）の血清レベルの測定は、治療有効量が投与されたかどうかを示すことができる。
【０１２６】
本明細書に記載されている任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから初期に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されている又は当技術分野において公知の方法を使用して測定される場合の、本明細書に記載されている方法を達成できる活性化合物（単数又は複数）の濃度である。
【０１２７】
当技術分野において周知の通り、ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、化合物有効性をモニタリングすること、及び上に記載されている通り投与量を上向き又は下向きに調整することによって調整することができる。上に記載されている方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の効力を達成するための用量を調整することは、十分に当業者の能力内である。上に記載されている方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の治療ウィンドウ効力又は毒性を達成するための用量を調整することは、十分に当業者の能力内である。
【０１２８】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、上に記載されている通りの障害を軽快させるのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメーターについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％又は少なくとも１００％の増加又は減少を示す。治療的有効性は、「倍」の増加又は減少として表すこともできる。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍又はそれ以上の効果を有することができる。
【０１２９】
投与量は、患者及び用いられている化合物の要件に依存して変動することができる。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、時間をかけて患者における有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況のための適正な投与量の決定は、開業医の技能内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満である、より小さい投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適な効果が達せられるまで少しずつ増加される。投与量及び間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するように個々に調整することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に相応する治療的レジメンを提供する。
【０１３０】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内若しくは皮下の投与、又は低速放出装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、腟内、直腸又は経皮）を含めて任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が挙げられる。他の送達モードとしては、以下に限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられる。「同時投与する」によって、本明細書に記載されている組成物は、１種以上の追加の治療（例えば、抗がん剤、化学療法、又は神経変性疾患のための治療）と同じ時に、直前に又は直後に投与されることが意味される。実施形態において、投与することは、引用されている活性薬剤以外の任意の活性薬剤の投与を含まない。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができる又は同時投与することができる。同時投与は、個々に又は組合せでの（１種超の化合物又は薬剤）化合物の同時又は逐次の投与を含むと意味される。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するため。）。本発明の組成物は、経皮によって、局所的経路によって、アプリケータースティック剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、粉末剤及びエアゾール剤として製剤化されて送達することができる。経口調製物としては、患者による経口摂取に適当な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などが挙げられる。固体形態調製物としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液状形態調製物としては、溶液剤、懸濁液剤、及びエマルジョン剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び／又は快適性を提供するための構成成分を含むことができる。こうした構成成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣性ポリマー、ゲル化性多糖類及び微細分割薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号において、より詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、体の中での低速放出のための微小球として送達することもできる。例えば、微小球は、皮下に低速に放出する薬物含有微小球の皮内注射を介して（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．編集  ７：６２３〜６４５頁、１９９５を参照されたい。）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７〜８６３頁、１９９５を参照されたい。）；又は経口投与のための微小球として（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９〜６７４頁、１９９７を参照されたい。）投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する又はエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、即ち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、リポソームに付着されている受容体リガンドを用いることによって送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する又はそうでなければ特定の器官を優先的に対象とする場合、インビボにて標的細胞中への本発明の組成物の送達に焦点を合わせることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３〜３０６頁、１９９６；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８〜７０８頁、１９９５；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６〜１５８７頁、１９８９を参照されたい。）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。実施形態において、投与することは、引用されている活性薬剤以外の任意の活性薬剤の投与を含まない。
【０１３１】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「同時投与する」は、本明細書に記載されている組成物が、１つ以上の追加の治療と同じ時に、直前に又は直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができる、又は同時投与することができる。同時投与は、個々に又は組合せで（１種超の化合物）、化合物の同時又は逐次の投与を含むと意味される。本発明の組成物は、経皮的に、局所的経路によって、又はアプリケータースティック剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、粉末剤及びエアゾール剤として製剤化されて送達することができる。
【０１３２】
本明細書に記載されている任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから初期に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されている又は当技術分野において公知の方法を使用して測定される場合の、本明細書に記載されている方法を達成できる活性化合物（単数又は複数）の濃度である。
【０１３３】
当技術分野において周知の通り、ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、化合物有効性をモニタリングすること、及び上に記載されている通りに投与量を上向き又は下向きに調整することによって調整することができる。上に記載されている方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力内である。
【０１３４】
投与量は、患者及び用いられている化合物の要件に依存して変動することができる。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、時間をかけて患者における有益な治療的応答に影響するのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況のための適正な投与量の決定は、開業医の技能内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満である、より小さい投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適な効果が達せられるまで少しずつ増加される。
【０１３５】
投与量及び間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するように個々に調整することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に相応する治療的レジメンを提供する。
【０１３６】
本明細書において提供されている教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさないとともに特定の患者によって実証される臨床症状を治療するのになお有効である有効な予防的又は治療的処置レジメンが計画され得る。この計画は、化合物効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害副作用の存在及び重症度、好ましい投与モード、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考えることによる活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【０１３７】
本明細書に記載されている化合物は、互いとの組合せ、がん（例えば、結腸がん）、心血管疾患、代謝性疾患、免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療することにおいて有用であることが公知の他の活性薬剤との組合せで使用することができる。
【０１３８】
一部の実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２日、４日、１週又は１カ月内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、およそ同時に（例えば、互いの約１分、５分、１０分、１５分、２０分又は３０分内）、又は任意の順序で逐次に投与することを含む。一部の実施形態において、同時投与は、共製剤化、即ち、両方の活性薬剤を含めた単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態において、活性薬剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態において、活性の及び／又は補助の薬剤は、互いに連結又はコンジュゲートされていてよい。一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、がん（例えば、結腸がん）、心血管疾患、代謝性疾患、免疫性又は炎症性の疾患又は障害のための治療と組み合わせることができる。
【０１３９】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「心血管系薬剤」は、これの平易な普通の意味に従って使用され、対照に相対して心臓又は循環系若しくは血管系の状態を治療するための任意のやり方において使用される組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。一部の実施形態において、心血管系薬剤は、心血管疾患又は障害を治療する方法において有用性を有する、本明細書において同定された薬剤である。一部の実施形態において、心血管系薬剤は、心血管疾患又は障害を治療するための、ＦＤＡ又はＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。
【０１４０】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「抗炎症剤」は、これの平易な普通の意味に従って使用され、対照（例えば、薬剤の非存在）に相対して、炎症又は腫脹を低減するための任意のやり方において使用される組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。一部の実施形態において、抗炎症剤は、炎症性疾患又は障害を治療する方法において有用性を有する、本明細書において同定された薬剤である。一部の実施形態において、抗炎症剤は、腫脹及び炎症を低減するための、ＦＤＡ又はＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。
【０１４１】
本明細書に記載されている化合物は、免疫性若しくは炎症性の疾患若しくは障害、心血管系若しくは代謝性の疾患若しくは障害、及び／又はがんを治療するために投与することができる。これに関して、本明細書において開示されている化合物は、単独で投与されることで、こうした疾患若しくは障害を治療することができる、又は別の治療剤と同時投与されることで、こうした疾患若しくは障害を治療することができる。
【０１４２】
本明細書において開示されている化合物は、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、（ＳＯＣＳ系のモジュレーターなど、サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含める。）、例えばアルファ−、ベータ−及びガンマ−インターフェロン；インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ１〜１７を含めたインターロイキン（ＩＬ）、及びインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、並びにＣＤＰ−８７０）及びＴＮＦ受容体アンタゴニスト、例えば免疫グロブリン分子（エタネルセプトなど）及び低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンと同時投与することができる。
【０１４３】
本明細書において開示されている化合物は、サリドマイド若しくはこの誘導体、レチノイド、ジスラノール又はカルシポトリオールなどの抗炎症剤、局所的に適用されても全身的に適用されても、非選択的シクロ−オキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含めた非ステロイド性抗炎症剤（後文で、ＮＳＡＩＤ）（ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン）；選択的なＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブなど）；シクロ−オキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体（ＣＩＮＯＤ）；グルココルチコステロイド（局所的な、経口、筋肉内、静脈内又は関節内の経路によって投与される。）；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン又は他の非経口若しくは経口金製剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内治療；及びグルコサミンなどの栄養サプリメントと同時投与することができる。
【０１４４】
本明細書において開示されている化合物は、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチン又はフィブレート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解薬、又は抗凝血約、例えば血小板凝集阻害剤と同時投与することができる。
【０１４５】
本明細書に定義されている通り、及び別段に特定されていない限り、「抗がん剤（Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」及び「抗がん剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」は、それらの平易な普通の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長又は増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は化学療法である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんを治療する方法において有用性を有する、本明細書において同定された薬剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんを治療するための、ＦＤＡ又はＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。抗がん剤の例としては、以下に限定されないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化試薬（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、抗代謝物（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似物（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類似物（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似物（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ��アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態発生タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体��クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適合二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍��プレッサー１ベースの治療；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラスファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化されたレテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモ
スチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合性タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合性タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞誘導成長阻害剤因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；メシル酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；���ストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含める。）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトマルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、Ｇ２−Ｍ相において細胞を停止させる及び／又は微小管の形成又は安定性をモジュレートする薬剤、（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（即ち、パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（即ち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（即ち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン���即ち、ＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（即ち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、即ち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８及びスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（即ち、ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポシロン（例えば、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ（即ち、デスオキシエポチロンＡ、又はｄＥｐｏＡ）、エポシロンＤ（即ち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（即ち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（即ち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（即ち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（即ち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、即ち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、即ち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢、即ち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（武田）、ＧＳ−１９８（武田）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、即ち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（即ち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（味の素、即ち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（味の素、即ち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（即ち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、即ち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、即ち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（即ち、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐ��ｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、即ちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、即ち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている。）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、即ち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、アセチルアセトン酸バナドセン、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（即ち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、即ち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（即ち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、即ち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（即ち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセテート塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピ
ン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリン又はリュープロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ又は１３１Ｉなどにコンジュゲートされている抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）−標的化治療又は治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／脱メチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられる。
【０１４６】
「化学療法」又は「化学療法剤」は、これの平易な普通の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物又は化合物を指す。
【０１４７】
追加として、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、免疫賦活薬（例えば、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、及び放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ又は１３１Ｉなどにコンジュゲートされている抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めて、従来の免疫療法剤と同時投与することができる。
【０１４８】
本明細書において開示されている化合物は、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル又はテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン又はパクリタキセル）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン又はミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン若しくはビノレルビン、又はタキソイド、例えばタキソール若しくはタキソテール）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール又はエキセメスタンとして）又は５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；（ｉｉｉ）がん細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、又はウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ−ｎ−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ−ｎ−４−アミン（ＣＩ１０３３））、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、又は肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６又はＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物）、又は別の機序によって働く化合物���例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、又はアンジオスタチン）；（ｖｉ）血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、又はＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４若しくはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；（ｖｉｉ）アンチセンス治療において使用される薬剤、例えば、上記にリストされている標的の１つを対象とするもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常遺伝子を置き換えるためのアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなど、異常ｐ５３、又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療など、化学療法又は放射線治療に耐性の患者を増加させるためのアプローチにおいて使用される薬剤；又は（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた樹状細胞などトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、並びに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチにおいて使用される薬剤など、腫瘍内科学において使用されている通りの抗増殖薬／抗新生物薬又はこれらの組合せと同時投与することができる。
【０１４９】
ＶＩ．ＣＣＲ４モジュレーター
任意の公知のＣＣＲ４モジュレーターは、現在開示されている治療方法を行う際に使用することができる。ある特定の実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、経口投与に適当であるものである。他の実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、非経口投与に適当であるものである。他の実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、ＣＣＲ４結合抗体である。
【０１５０】
経口投与されたＣＣＲ４モジュレーター
提供されるのは、ＥＰＶ＋悪性腫瘍の治療に有用な化合物である。ＣＣＲ４モジュレーターの１つの群は、２０１７年７月２８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／６６２，８６１号に開示されている化合物（例えば、例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）であり、これらはその全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、式Ｉ：
【０１５１】
【化３】
2021502345.tif 000004
を有する化合物又はこの薬学的に許容される塩
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜２の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ及びＲ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１及びＸ１０．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０１５２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ４活性のモジュレーターである。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ４アンタゴニストである。
【０１５３】
実施形態において、２０１７年７月２８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／６６２，８６１号に開示されている化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）は、ＣＣＲ４モジュレーターとして使用される。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下からなる群から選択される化合物：
【０１５４】
【化４】
2021502345.tif 000005
2021502345.tif 000006
2021502345.tif 000007
2021502345.tif 000008
2021502345.tif 000009
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2021502345.tif 000014
2021502345.tif 000015
2021502345.tif 000016
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
ＣＣＲ４モジュレーターの別の群は、２０１７年９月８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／７００，０４０号に開示されている化合物（例えば、式ＩからＸの化合物）であり、これらはその全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、式ＩＩ：
【０１５６】
【化５】
2021502345.tif 000017
を有する化合物又はこの薬学的に許容される塩
（式中：
Ａは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜１３の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
ｚ４は、０〜３の整数であり；
【０１５７】
【化６】
2021502345.tif 000018
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０１５８】
【化７】
2021502345.tif 000019
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０１５９】
【化８】
2021502345.tif 000020
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ及びＲ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０及びｎ１１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ１１は、独立して、１又は２であり；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、及びＸ１１．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０１６０】
実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ＣＣＲ４活性のモジュレーターである。実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ＣＣＲ４アンタゴニストである。
【０１６１】
実施形態において、２０１７年９月８日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第１５／７００，０４０号に開示されている化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式ＩからＸの化合物）は、ＣＣＲ４モジュレーターとして使用される。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下からなる群から選択される化合物：
【０１６２】
【化９】
2021502345.tif 000021
2021502345.tif 000022
2021502345.tif 000023
2021502345.tif 000024
2021502345.tif 000025
2021502345.tif 000026
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
ＣＣＲ４モジュレーターの別の群は、２０１７年４月４日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第６２／４８１，５１５号に開示されている化合物（例えば、式ＩからＶＩの化合物）であり、これらはその全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、式ＩＩＩ：
【０１６４】
【化１０】
2021502345.tif 000027
を有する化合物又はこの薬学的に許容される塩
（式中：
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ７は、ＮＲ１７又はＮであり、ここで、Ｌ７がＸ７に共有結合的に結合されている場合、Ｘ７はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、及びｎ１７は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１７，ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、及びｖ１７は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜８の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
【０１６５】
【化１１】
2021502345.tif 000028
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０１６６】
【化１２】
2021502345.tif 000029
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０１６７】
【化１３】
2021502345.tif 000030
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ及びＲ１７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ及びＲ１７Ｂ及びＲ１７Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１及びＸ１７．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。
【０１６８】
実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＣＲ４活性のモジュレーターである。実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＣＲ４アンタゴニストである。
【０１６９】
実施形態において、２０１７年４月４日に出願されたＢｅｃｋらの米国特許出願第６２／４８１，５１５号に開示されている化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式ＩからＶＩの化合物）は、ＣＣＲ４モジュレーターとして使用される。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下からなる群から選択される化合物：
【０１７０】
【化１４】
2021502345.tif 000031
2021502345.tif 000032
2021502345.tif 000033
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１７１】
ＣＣＲ４モジュレーターの別の群は、２０１８年１月２６日に出願されたＲｏｂｌｅｓ−Ｒｅｓｅｎｄｉｚらの米国特許出願第６２／６２２，７７４号に開示されている化合物（例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）であり、これらはその全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、式ＩＶ：
【０１７２】
【化１５】
2021502345.tif 000034
を有する化合物又はこの薬学的に許容される塩
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、及びｎ４４は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ４４は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜４の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、−ＯＣＨ２Ｘ１．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、−ＯＣＨ２Ｘ２．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、−ＯＣＨ２Ｘ３．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、−ＯＣＨ２Ｘ４．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである、又はＸ２がＣＲ９である場合、Ｒ４及びＲ９は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、−ＯＣＨ２Ｘ５．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、−ＯＣＨ２Ｘ６．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、−ＯＣＨ２Ｘ７．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、−ＯＣＨ２Ｘ８．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、−ＯＣＨ２Ｘ９．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである、又はＸ２がＣＲ９である場合、Ｒ４及びＲ９は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができる；又はＸ２がＣＲ９であり、Ｘ３がＣＲ１０である場合、Ｒ９及びＲ１０は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、−ＯＣＨ２Ｘ１０．１、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールである；又はＸ２がＣＲ９であり、Ｘ３がＣＲ１０である場合、Ｒ９及びＲ１０は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換アリール、若しくは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ４４は、水素、−ＣＸ４４．１３、−ＣＨＸ４４．１２、−ＣＨ２Ｘ４４．１、−ＳＯｎ４４Ｒ４４Ａ、−ＳＯｖ４４ＮＲ４４ＢＲ４４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４ＢＲ４４Ｃ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ７．２Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ４４Ａ、Ｒ４４Ｂ、Ｒ４４Ｃ及びＲ４４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ４４Ｂ及びＲ４４Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、及びＸ４４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０１７３】
実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、ＣＣＲ４活性のモジュレーターである。実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、ＣＣＲ４アンタゴニストである。
【０１７４】
実施形態において、２０１８年１月２６日に出願されたＲｏｂｌｅｓ−Ｒｅｓｅｎｄｉｚらの米国特許出願第６２／６２２，７７４号に開示されている化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式ＩからＶＩＩの化合物）は、ＣＣＲ４モジュレーターとして使用される。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、以下からなる群から選択される化合物：
【０１７５】
【化１６】
2021502345.tif 000035
2021502345.tif 000036
2021502345.tif 000037
2021502345.tif 000038
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
ＣＣＲ４モジュレーターの別の群は、２０１８年１月２６日に出願されたＪａｃｋｓｏｎらの米国特許出願第６２／６２２，７７１号に開示されている化合物であり、これらはその全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、式Ｖ：
【０１７７】
【化１７】
2021502345.tif 000039
を有する化合物又はこの薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ＣＣＲ４活性のモジュレーターである。実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ＣＣＲ４アンタゴニストである。
【０１７９】
実施形態において、２０１８年１月２６日に出願されたＪａｃｋｓｏｎらの米国特許出願第６２／６２２，７７１号に開示されている化合物の薬学的に許容される塩は、ＣＣＲ４モジュレーターとして使用される。実施形態において、ＣＣＲ４モジュレーターは、式Ｖ：
【０１８０】
【化１８】
2021502345.tif 000040
の化合物である。
【０１８１】
追加の経口投与されるＣＣＲ４モジュレーターとしては、以下の公開特許出願：ＵＳ２０１２／００１５９３２（Ｈｏｂｂｓら）；ＵＳ２０１０／０１４４７５９（Ｃｈｅｓｈｉｒｅら）；ＵＳ２００８／０２９３７４２（Ｃｈｅｓｈｉｒｅら）；ＵＳ２００６／０１８９６１３（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ）；ＵＳ２００６／０１２８７２３（Ｍｅｔｅら）；ＵＳ２００６／０１２２１９５（Ｈａｒｒｉｓｏｎら）；ＵＳ２００６／０００４０１０（Ｈａｂａｓｈｉｔａら）；ＵＳ２００４／００３９０３５（Ｃｏｌｌｉｎｓら）；ＵＳ２００３／００１８０２２（Ｃｏｌｌｉｎｓら）；ＵＳ２００２／０１７３５２４（Ｃｏｌｌｉｎｓら）；ＵＳ２００２／０１３２８３６（Ｄａｉｒａｇｈｉら）；米国特許第５，３００，４９８号；米国特許第６，５０９，３５７号；ＵＳ２００３／１４９０１８；ＷＯ０１／００５７５８；ＷＯ０３／０５１８７６；ＷＯ９７／０４２１７４；ＷＯ２００６／１０１４５６；ＷＯ２００７／０６５６８３；ＷＯ２００７／０６５９２４；ＷＯ２００７／１１５２３１；ＷＯ２００８／０４５５２９；ＷＯ２００８／０９４５７５；ＷＯ２００８／０９４６０２；ＷＯ２０１０／１１８３６７；及びＷＯ２０１３／０８２４２９に開示されている化合物が挙げられ、これらの全てはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
非経口投与されるＣＣＲ４モジュレーター
現在開示されている治療方法において使用されるＣＣＲ４モジュレーターは、ＣＣＲ４結合抗体であってもよい。こうした抗体は、以下の公開特許出願：ＵＳ２０１７／０２９０９１１（Ｍａｒａｓｃｏら）；ＵＳ２０１７／００８８６２７（Ｌｉｎら）；ＵＳ２０１６／０１８５８６５（Ｍａｒａｓｃｏら）；ＵＳ２０１５／０１４７３２１（Ｉｓｈｉｉら）；ＵＳ２０１３／０２９５０４５（Ｓｈｉｔａｒａら）；ＵＳ２００７／００３１８９６（Ｗｕら）；ＵＳ２００７／００２０２６３（Ｓｈｉｔａｒａら）；及びＵＳ２００５／０２８７１３８（Ｌｉｄａら）に開示されており、これらの全てはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
本明細書における特定の実施形態は、本明細書において提供されているＣＣＲ４モジュレーターの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝物及び／又は他の誘導体を提供する。例えば、特定の実施形態は、ＣＣＲ４モジュレーターの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、前駆体、代謝物及び／又は他の誘導体を提供する。ある特定の実施形態は、本明細書において提供されているＣＣＲ４モジュレーターの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）又は複合体でないＣＣＲ４モジュレーターを提供する。例えば、特定の実施形態は、非イオン化、非溶媒和（例えば、無水）、非複合体化の形態でＣＣＲ４モジュレーターを提供する。
【０１８４】
図示されている構造とこの構造に与えられている化学名との間に矛盾がある場合、図示されている構造が、より重要視されるべきであると注記されるべきである。加えて、構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。本明細書において提供されている化合物が、アルケニル基又はアルケニレン基を含有する場合、化合物は、１つの幾何学（即ち、シス／トランス又はＥ／Ｚ）異性体又は幾何学（即ち、シス／トランス又はＥ／Ｚ）異性体の混合物として存在することができる。別段に特定されていない限り、本明細書において提供されている化合物は、全ての幾何異性体を包含すると意図される。
【０１８５】
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在することができる。これは、例えばイミノ基、ケト基又はオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性；又は例えば芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。したがって、単一化合物が１つ超の異性型を呈し得ることになる。別段に特定されていない限り、本明細書において提供されている化合物は、全ての可能な互変異性体を包含すると意図されることが理解されよう。同様に、別段に特定されていない限り、本明細書において提供されている化合物は、全ての可能な立体異性体を包含すると意図される。
【０１８６】
本明細書において提供されている化合物は、単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーなどエナンチオマー的に純粋であり得る、又はエナンチオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物；若しくは２つ以上のジアステレオマーの混合物など立体異性混合物であり得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術としては、適当な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発材料からの不斉合成、又は例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化、続いて分離によるエナンチオマー混合物の分割が挙げられる。一部の例において、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者は、（Ｒ）形態における化合物の投与が（Ｓ）形態における化合物の投与と同等であり、逆もまた同じことを認識されよう。
【０１８７】
本明細書において提供されている化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合、これは、薬学的に許容される塩として提供することもできる（Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９頁；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、編集；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照されたい。）。
【０１８８】
薬学的に許容される塩の調製における使用のための適当な酸としては、以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が挙げられる。
【０１８９】
薬学的に許容される塩の調製における使用のための適当な塩基としては、以下に限定されないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、亜鉛水酸化物又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基；並びにＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール及びトロメタミンを含めて、第１級、第２級、第３級及び第４級の脂肪族及び芳香族アミンなどの有機塩基が挙げられる。
【０１９０】
本明細書において提供されている化合物は、本明細書において提供されている化合物の官能性誘導体であるとともにインビボにて親化合物に容易に変換可能であるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグはしばしば有用であり、なぜならば、一部の状況において、これらは親化合物よりも投与するのが簡便であり得るからである。これらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親化合物はそうでない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物における可溶性が増強されていることもある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝加水分解を含めて、様々な機序によって親薬物に変換することができる。Ｈａｒｐｅｒ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２、４、２２１〜２９４頁；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ」において、  Ｒｏｃｈｅ編集、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｒｏｃｈｅ編集、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｗａｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９、５、２６５〜２８７頁；Ｐａｕｌｅｔｔｉら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７、２７、２３５〜２５６頁；Ｍｉｚｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８、１１、３４５〜３６５頁；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら、Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６７１〜６９６頁；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ、「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」において、Ａｍｉｄｏｎら、編集、Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１８５〜２１８頁、２０００；Ｂａｌａｎｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０、１５、１４３〜５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ及びＳｉｎｋｏ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９、３９、１８３〜２０９頁；Ｂｒｏｗｎｅ、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、２０、１〜１２頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９、８６、１〜３９頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７、１７、１７９〜９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２、８、１〜３８頁；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５〜１３０頁；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５、１１２、３６０〜３８１頁；Ｆａｒｑｕｈａｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３、７２、３２４〜３２５頁；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１、８７５〜８７７頁；Ｆｒｉｉｓ及びＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６、４、４９〜５９頁；Ｇａｎｇｗａｒら、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ、１９７７、４０９〜４２１頁；Ｎａｔｈｗａｎｉ及びＷｏｏｄ、Ｄｒｕｇｓ  １９９３、４５、８６６〜９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ及びＴｈａｋｋｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６、１９、２４１〜２７３頁；Ｓｔｅｌｌａら、Ｄｒｕｇｓ  １９８５、２９、４５５〜７３；Ｔａｎら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９、３９、１１７〜１５１頁；Ｔａｙｌｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６、１９、１３１〜１４８頁；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ及びＢｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７、２、１４８〜１５５頁；Ｗｉｅｂｅ及びＫｎａｕｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９、３９、６３〜８０頁；並びにＷａｌｌｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９、２８、４９７〜５０７頁を参照されたい。
【０１９１】
医薬組成物
ある態様において、提供されるのは、ＥＢＶ＋悪性腫瘍の治療のための組成物である。本開示の化合物（式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物）は、対象への投与に適当な組成物の形態であってよい。一般に、こうした組成物は、化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物）及び１種以上の薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある特定の実施形態において、化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物）は、治療的に許容される量で存在する。該医薬組成物は、本開示の方法において使用することができ；したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載されている治療的及び予防的な方法及び使用を実践するために、エクスビボ又はインビボで対象に投与することができる。
【０１９２】
本開示の医薬組成物は、投与の意図される方法又は経路と適合性があるように製剤化することができ；例証的な投与経路は、本明細書において説明されている。
【０１９３】
活性成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物）を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬及び軟カプセル剤、又はシロップ剤、溶液剤、マイクロビーズ剤、又はエリキシル剤として、経口使用に適当な形態であってよい。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬学的に上品及び美味な調製物を提供するために、例えば甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤など１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤、カプセル剤などは、この製造に適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との添加混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。
【０１９４】
経口投与に適当な錠剤、カプセル剤などは、非コーティングであり得る、又は胃腸管において崩解及び吸収を遅延させ、これによって持続作用を提供するための公知の技法によってコーティングされていてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。これらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための当技術分野において公知の技法によってコーティングすることもできる。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するために、生分解性若しくは生体適合性粒子又はポリマー性物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、エチレン−ビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、又はエチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられる。例えば、経口剤は、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル若しくはポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルの使用によって、コアセルベーション技法によって若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセルの中に、又はコロイド薬物送達システムの中に封入することができる。コロイド分散系としては、巨大分子複合体、ナノカプセル、微小球、マイクロビーズ、並びに水中油エマルジョン、ミセル、混合ミセル及びリポソームを含めた脂質ベース系が挙げられる。上述されている製剤の調製のための方法は、当業者に明らかである。
【０１９５】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン若しくは微結晶性セルロースと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０１９６】
水性懸濁液は、この製造に適当な賦形剤との添加混合物において活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びガムアカシア；分散化剤又は湿潤剤、例えば、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールについて）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁液は、１種以上の保存剤を含有することもできる。
【０１９７】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘化剤、例えば蜜ワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記で説明されているものなどの甘味剤、及び香味剤が添加されることで、美味な経口調製物を提供することができる。
【０１９８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散性粉末及び顆粒は、分散化剤又は湿潤剤、並びに任意選択的に１種以上の懸濁化剤及び／又は保存剤との添加混合物中に活性成分を提供する。適当な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、本明細書において例証されている。
【０１９９】
本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然発生ガム、例えば、ガムアカシア又はトラガカントガム；自然発生ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸から誘導されるエステル又は部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；及び部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【０２００】
医薬組成物は、典型的に、本開示によって企図されるＣＣＲ４モジュレーターの治療有効量及び１つ以上の薬学的及び生理学的に許容される製剤用薬剤を含む。適当な薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤としては、以下に限定されないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁化剤、分散化剤、溶媒、充填剤、バルキング剤、界面活性剤、緩衝液、ビヒクル、希釈剤及び／又はアジュバントが挙げられる。例えば、適当なビヒクルは、非経口投与のための医薬組成物に共通の他の材料がおそらく補充されている、生理的食塩溶液又はシトレート−緩衝生理食塩水であってよい。血清アルブミンと混合された中性の緩衝生理食塩水又は生理食塩水は、さらなる例証的なビヒクルである。当業者は、本明細書において企図される医薬組成物及び剤形において使用することができる様々な緩衝液を容易に認識されよう。典型的な緩衝液としては、以下に限定されないが、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はこれらの混合物が挙げられる。例として、緩衝液構成成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びこれらの塩などの水溶性材料であってよい。許容される緩衝液としては、例えば、トリス緩衝液；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）；３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）；及びＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。
【０２０１】
医薬組成物が製剤化された後、これは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥させた粉末として、滅菌バイアル中に貯蔵することができる。こうした製剤は、使用準備済み形態、使用の前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用の前に希釈を必要とする液状形態、又は他の許容される形態のいずれかで貯蔵することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標））と同様）において提供され、一方、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）は、他の実施形態において提供される。
【０２０２】
製剤は、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤など、急速な分解又は体からの排除に対して組成物を保護するための担体も含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は、単独で又はワックスとの組合せで用いることができる。任意の薬物送達器具は、移植片（例えば、移植可能なポンプ）及びカテーテルシステム、緩徐注射用ポンプ及び装置を含めて、ＣＣＲ４モジュレーターを送達するために使用することができ、これらの全ては当業者に周知である。
【０２０３】
一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射も、定義されている時間期間にわたって、本明細書において開示されている化合物（例えば、ＣＣＲ４モジュレーター）を放出するために利用することができる。デポー注射は、通常、固体又は油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書において説明されている製剤構成成分の少なくとも１つを含む。当業者は、デポー注射の可能な製剤及び使用に精通している。
【０２０４】
該医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、本明細書において記述されているような適当な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってよい。用いることができる許容される希釈液、溶媒及び分散媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びこれらの適当な混合物が挙げられる。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ；この目的のため、合成モノ又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用を見出す。特定の注射可能な製剤の延長吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって達成することができる。
【０２０５】
本開示は、直腸投与のための坐剤の形態における化合物（例えば、ＣＣＲ４モジュレーター）の投与を企図する。坐剤は、常温で固体であるが直腸温で液体であるとともにそのため直腸中で溶けることで薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０６】
本開示によって企図される化合物（例えば、ＣＣＲ４モジュレーター）は、現在公知の又は将来開発される任意の他の適当な医薬組成物（例えば、経鼻又は吸入の使用のためのスプレー）の形態であってよい。
【０２０７】
追加の治療剤
一部の実施形態において、本明細書において提供されているのは、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質（本明細書において「追加の治療剤」、「第２の活性薬剤」などとも名付けられている。）（例えば、ＣＣＲ４モジュレーター以外）を含む医薬組成物である。一部の実施形態において、本明細書において提供されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の製剤は、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質（本明細書において「追加の治療剤」、「第２の活性薬剤」などとも名付けられている。）をさらに含む。他の実施形態において、本明細書において提供されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の製剤は、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質と同時投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供されている経口製剤は、追加の治療剤（単数又は複数）を治療有効量で含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物及び追加の治療剤（単数又は複数）の製剤は、本明細書において開示されている方法及び当技術分野において公知の方法を含めて、医薬活性成分を共製剤化する方法を使用して、同じ剤形に一緒に同時製剤化される。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物及び追加の治療剤（単数又は複数）の製剤は、別々の剤形で同時投与される。ある特定の組合せは、例えば、ＥＢＶ関連がんの型、並びに所望されない血管形成若しくは異常細胞増殖と関連する又はこれを特徴とするある特定の疾患及び状態、例えば、固形腫瘍を含めて、特定の疾患又は障害の治療において相乗的に働くと思われる。本明細書において提供されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の製剤は、ある特定の第２の活性薬剤と関連する有害作用を軽減するように働くこともでき、一部の第２の活性薬剤は、本明細書において提供されているＣＣＲ４モジュレーター剤形と関連する有害作用を軽減するために使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されているＣＣＲ４モジュレーターの製剤は、これを必要とする対象における再感作効果を提供するための１種以上の治療剤と同時投与される。追加の治療剤は、例えば、大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子）であってよい。
【０２０８】
本明細書において開示されている組成物及び方法において有用な特定の追加の治療剤の例としては、以下に限定されないが、例えば、細胞毒性剤、抗代謝物、葉酸代謝拮抗薬、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＮＤＸ−２７５若しくはＭＳ−２７５としても知られているエンチノスタット；又はスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）若しくはＮ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−オクタンジアミドとしても知られているボリノスタット）、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化試薬、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＭＧＣＤ０１０３（別名Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）、ＣＤＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、血管新生抑制剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＨＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、ｃ−キット阻害剤、Ｒａｓ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、多標的化キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチン類似物、ＥＲモジュレーター、抗チューブリン剤、ビンカアルカロイド、タキサン、ＨＳＰ阻害剤、平滑化アンタゴニスト、テロメラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、抗−転移剤、免疫抑制剤、生物剤、例えば抗体、及びホルモン治療が挙げられる。特定の実施形態において、同時投与される治療剤は、免疫モジュレーターである。特定の実施形態において、免疫モジュレート化合物は、サリドマイド、レナリドミド又はポマリドミドである。特定の実施形態において、同時投与される治療剤は、カルボプラチンである。特定の実施形態において、同時投与される治療剤は、パクリタキセル（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。例えば、米国特許第７，７５８，８９１号、同第７，７７１，７５１号、同第７，８２０，７８８号、同第７，９２３，５３６号、同第８，０３４，３７５号；米国特許公開第２００７／００８２８３８号及び同第２０１０／００４８４９９号；米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号及び同第６，５３７，５７９号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０８／０５７５６２、同ＷＯ０９／１２６９３８、同ＷＯ０９／１２６４０１及び同ＷＯ０９／１２６１７５を参照されたい；これらの全てはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
実施形態において、同時投与される薬剤は、経口的に投薬することができる。別の実施形態において、同時投与される薬剤は、注射によって投薬することができる。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与の経路は、第２／同時投与治療の投与の経路から独立している。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、経口的に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、静脈内又は皮下に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、経口的に投与され、第２の治療は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸的に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入を介して、経膣的に、眼内に、カテーテル若しくはステントによる局所性送達を介して、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、又は低速放出剤形で投与される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物及び第２の治療剤は、同じ投与モードによって、例えば、経口的に、静脈内に又は皮下に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１つの投与モード、例えば、経口的に投与され、一方、第２の薬剤（例えば、抗がん剤）は、別の投与モード、例えば、静脈内に又は皮下に投与される。なお別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１つの投与モードによって、例えば、静脈内に又は皮下に投与され、一方、第２の薬剤（例えば、抗がん剤）は、別の投与モードによって、例えば、経口的に投与される。
【０２１０】
追加の治療剤の他の例としては、以下に限定されないが、造血成長因子、サイトカイン、顆粒球コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、オブリメルセン、メルファラン、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテール、イリノテカン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、三酸化ヒ素が挙げられる。こうした追加の治療剤は、以下に限定されないが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭癌及び胃がんの治療に関するものを含めて、本明細書において開示されている方法及び組成物において特に有用である。
【０２１１】
追加の治療剤の他の例としては、以下に限定されないが、抗体（例えば、リツキシマブ、抗ＣＤ３３）、造血成長因子、サイトカイン、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫モジュレート剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、又は薬理学的に活性な突然変異体若しくはこの誘導体が挙げられる。例えば、Ｓ．Ｎａｎｄら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８、４９（１１）：２１４１〜４７（ＡＭＬ及び高リスクＭＤＳを有する高齢患者へのヒドロキシ尿素、アザシチジン及び低用量ゲムツズマブオゾガマイシンの組合せ投与に関与するＩＩ相研究を記載し、この組合せは、この患者群におけるＡＭＬ及び高リスクＭＤＳの治療において安全及び有効なレジメンであるように見えると結論づけている。）を参照されたい。こうした追加の治療剤は、以下に限定されないが、本明細書において開示されている疾患及び障害の治療に関するものを含めて、本明細書において開示されている方法及び組成物において特に有用である。
【０２１２】
大分子活性薬剤の例としては、以下に限定されないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられる。典型的な大分子活性薬剤は、自然発生する又は人工的に作製されるタンパク質などの生物学的分子である。特に有用であるタンパク質としては、インビトロ又はインビボにて造血性前駆体細胞及び免疫学的に活性な造細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質が挙げられる。他は、インビトロ又はインビボにて細胞における委任赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、以下に限定されないが：インターロイキン、例えばＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリアポックスＩＬ−２を含める。）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８；インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂ；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；並びにＥＰＯが挙げられる。
【０２１３】
本明細書において提供されている方法及び組成物において使用することができる特定のタンパク質としては、以下に限定されないが：Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆ．）という商品名の下で合衆国にて販売されているフィルグラスチム；Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ、Ｓｅａｔｔｌｅ、Ｗａｓｈ．）という商品名の下で合衆国にて販売されているサルグラモスチム；及びＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆ．）という商品名の下で合衆国にて販売されている組換えＥＰＯが挙げられる。
【０２１４】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型及び突然変異型は、米国特許第５，３９１，４８５号；同第５，３９３，８７０号；及び同第５，２２９，４９６号に記載されている通りに調製することができ；これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。Ｇ−ＣＳＦ組換え型及び突然変異型は、米国特許第４，８１０，６４３号；同第４，９９９，２９１号；同第５，５２８，８２３号；及び同第５，５８０，７５５号に記載されている通りに調製することができ；これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
本明細書における実施形態は、未変性、自然発生及び組換えのタンパク質の使用を包含する。特定の実施形態は、基盤とするタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで呈する自然発生タンパク質突然変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）を包含する。突然変異体の例としては、以下に限定されないが、タンパク質の自然発生形態において対応する残基と異なる１個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられる。その上「突然変異体」という用語によって包含されるのは、自然発生形態（例えば、非グリコシル化形態）で通常存在する炭水化物部分が欠如しているタンパク質である。誘導体の例としては、以下に限定されないが、ＰＥＧ化誘導体及び融合タンパク質、例えばＩｇＧ１若しくはＩｇＧ３をタンパク質に融合することによって形成されるタンパク質、又は関心対象のタンパク質の活性部分が挙げられる。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ、Ｍ．Ｌ．、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１〜１０１頁（２００１）を参照されたい。
【０２１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物と同時投与することができる抗体としては、モノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例としては、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（商標））アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標））及びＧ２５０が挙げられる。本明細書において開示されている経口製剤は、抗ＴＮＦ−α抗体を含むこと、これらと組み合わせること、又はこれらとの組合せで使用することもできる。
【０２１７】
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与することができる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する又は分泌を引き起こすワクチンは、本明細書において提供されている方法、医薬組成物及びキットにおいて使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ、Ｌ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７〜８４頁（２００１）を参照されたい。
【０２１８】
実施形態において、追加の治療剤（例えば、大分子化合物又は小分子化合物）は、本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与（例えば、経口投与）と関連する有害作用を低減、排除又は防止する。治療されている疾患又は障害に依存して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の有害作用としては、以下に限定されないが、とりわけ当技術分野においてＣＣＲ４モジュレーターの投与と関連することが公知の貧血、好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、肝毒性（例えば、以下に限定されないが、既存の肝機能欠損を有する患者における肝毒性を含める。）、血清クレアチニンの上昇、腎不全、腎尿細管アシドーシス、低カリウム血症、肝性昏睡、吐き気、嘔吐、ディスペプシア、腹痛、発熱、白血球減少、下痢、便秘、斑状出血、点状出血、悪寒、脱力、肺炎、不安、不眠症、嗜眠、及び体重の減少が挙げられる。
【０２１９】
一部の大分子のように、多くの小分子化合物は、本明細書において開示されている通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物とともに（例えば、前、後又は同時に）投与された場合、相乗効果を提供できると思われる。小分子第２の活性薬剤の例としては、以下に限定されないが、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、免疫賦活性薬剤及びステロイドが挙げられる。
【０２２０】
抗がん剤の例としては、以下に限定されないが：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；メシル酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトマルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０２２１】
他の抗がん薬としては、以下に限定されないが：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態発生タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−ａＣＣＲ４モジュレーター；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレ��ニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；アービタックス、ヒト絨毛膜性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサ��多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化されたレテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合性タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞誘導成長阻害剤因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０２２２】
特定の追加の治療剤としては、以下に限定されないが、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧイントロン−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム性ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（ドキシル）、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク及びエトポシドが挙げられる。
【０２２３】
使用の方法
ある態様において、本明細書において提供されているのは、がんを有する対象に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩を投与することによってＥＢＶ関連がんを治療又は管理するための方法である。一実施形態において、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩でＥＢＶ関連がんを治療することを含む。一実施形態において、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩でＥＢＶ関連がんを管理することを含む。ある特定の実施形態において、該方法は、１種以上の追加の活性薬剤（例えば、本明細書において開示されている通りの抗がん剤）を同時投与することを含む。ある特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、ＥＢＶ関連がんは、固形腫瘍（例えば、再発又は難治性固形腫瘍）である。
【０２２４】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、ＥＢＶ関連がん（例えば、再発又は難治性固形腫瘍）の治療及び／又は管理のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用である。
【０２２５】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、ＥＢＶ関連がん（例えば、再発又は難治性固形腫瘍）の治療及び／又は管理における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩である。
【０２２６】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、以下に限定されないが、ＥＢＶ関連固形腫瘍；難治性ＥＢＶ関連がん若しくは再発ＥＢＶ関連がん；又は難治性ＥＢＶ関連固形腫瘍若しくは再発ＥＢＶ関連固形腫瘍を含めて、ある特定の型のＥＢＶ関連がんを治療又は管理する方法である。一実施形態において、本明細書において提供されているのは、以下に限定されないが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭癌、胃がん、外陰部扁平細胞癌、唾液腺がん、眼窩脈絡膜黒色腫、及び膵胆管に合致した腺癌を含めて、ある特定の型のＥＢＶ関連がんを治療又は管理する方法である。
【０２２７】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭癌、胃がん、外陰部扁平細胞癌、唾液腺がん、眼窩脈絡膜黒色腫、及び膵胆管に合致した腺癌を含めて、ＥＢＶ関連がんを治療又は管理する方法である。
【０２２８】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、膵胆管に合致した腺癌を治療又は管理する方法である。
【０２２９】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、リンパ腫を治療又は管理する方法である。実施形態において、本明細書において提供されているのは、バーキットリンパ腫を治療又は管理する方法である。
【０２３０】
実施形態において、本明細書において提供されているのは、上咽頭癌を治療又は管理する方法である。一実施形態において、上咽頭癌は、角化扁平細胞癌（以前は、ＷＨＯ  Ｉ型）である。一実施形態において、上咽頭癌は非角化癌である。一実施形態において、上咽頭癌は類基底扁平細胞癌である。一実施形態において、非角化癌は、分化型非角化癌（以前は、ＷＨＯ  ＩＩ型）である。一実施形態において、非角化癌は、未分化型非角化癌（以前は、ＷＨＯ  ＩＩＩ型）である。
【０２３１】
実施形態において、該方法は、ある特定のステージの、例えば、ステージ０、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ及びステージＩＶのＥＢＶ関連がんを、こうしたがんを有する対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩を投与することによって治療又は管理することを含む。がんのステージ分けは、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）によって提供されるガイドラインに従って定義することができる。一実施形態において、がんのステージ分けは、ＥＢＶ関連がんを有する対象において、ＴＮＭ分類、即ち、原発腫瘍（例えば、ＴＸ、Ｔ０、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４）、領域リンパ節（例えば、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３）及び／又は遠隔転移（例えば、ＭＸ、Ｍ０、Ｍ１）の状態に基づく分類に基づいて指定及びグループ化される。
【０２３２】
特定の実施形態は、外科手術と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、化学療法と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、免疫療法と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、標的化治療と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、放射線治療と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、細胞治療と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、ワクチン接種治療と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、遺伝子治療と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、外科手術、化学療法、免疫療法、標的化治療、放射線治療、細胞治療、ワクチン接種治療又は遺伝子治療から選択される治療の２つ以上と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。特定の実施形態は、外科手術、化学療法、免疫療法及び放射線治療から選択される治療の２つ以上と一緒に、本明細書において提供されている方法の１つ以上を使用して、ＥＢＶ関連がんを有する対象を治療することを提供する。
【０２３３】
実施形態において、本明細書において提供されている方法の１つで治療される対象は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与の前に抗がん治療で治療されたことがない。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法の１つで治療される対象は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与の前に１つ以上の抗がん治療で治療されたことがある。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法の１つで治療される対象は、本明細書に記載されている通りのがん治療剤で治療されたことがある。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法の１つで治療される対象は、抗がん治療に対する薬物耐性を発症したことがある。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法で治療される対象は、再発ＥＢＶ関連がんを有する。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法で治療される対象は、難治性ＥＢＶ関連がんを有する。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法で治療される対象は、転移性ＥＢＶ関連がんを有する。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法で治療される対象は、ＥＢＶ関連リンパ腫を有する。ある特定の実施形態において、本明細書において提供されている方法で治療される対象は、バーキットリンパ腫を有する。
【０２３４】
実施形態において、本明細書において提供されている方法は、患者の年齢にかかわらず対象を治療することを包含するが、一部の疾患又は障害は、ある特定の年齢群で、より共通している。本明細書においてさらに提供されるのは、問題としている疾患又は状態を治療する試みにおいて外科手術を受けたことがある対象を治療するための方法である。本明細書においてさらに提供されるのは、問題としている疾患又は状態を治療する試みとして外科手術を受けたことがない対象を治療するための方法である。ＥＢＶ関連がんを有する対象は、異質の臨床病態及び様々な臨床転帰を有するので、特定の対象に与えられる治療は、予後に依存して変動することができる。熟練した臨床医は、過度の実験法を用いずに、ＥＢＶ関連がんを有する個々の対象を治療するのに有効に使用され得る特定の二次薬剤、外科手術の型、及び非薬物ベースの標準的治療の型を容易に決定できる。
【０２３５】
本明細書において提供されている実施形態において、該方法は、例えば、ＥＢＶ関連がんの型、特定の細胞型の存在、対象の遺伝的プロファイル、及び／又は対象における疾患のステージ分けを決定するため、１つ以上の診断的ステップをさらに含むことができる。
【０２３６】
本明細書において提供されている実施形態において、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物が対象に投与された後に、例えば、他所で本明細書に記載されている通りの１つ以上の分子マーカーにおける変化、腫瘍サイズ及び位置における変化、及び／又は対象におけるＥＢＶ関連がんの予後を決定するために当業者によって使用される他のベンチマークを決定するため、疾患評価ステップをさらに含むことができる。
【０２３７】
本明細書における実施形態は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）又は経口の投与経路による式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与を提供する。本明細書においてある特定の方法は、経口投与経路による式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の投与を提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物と１種以上の追加の活性薬剤との同時投与を提供することで、これを必要とする対象において相乗的な治療効果を提供する。同時投与される薬剤（単数又は複数）は、本明細書に記載されている通りのがん治療剤であってよい。ある特定の実施形態において、同時投与される薬剤（単数又は複数）は、例えば、経口的に又は注射によって（例えば、ＩＶ又はＳＣ）投薬することができる。
【０２３８】
本明細書における実施形態は、例えば、ＩＶ、ＳＣ及び／又は経口投与方法を使用して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物を投与することを含む、異常細胞増殖の障害を治療するための方法を提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、経口投与方法を使用して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物を投与することを含む、異常細胞増殖の障害を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、治療サイクルは、これを必要とする対象に複数日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、又は２８日を超える。）にわたって投与される複数用量、任意選択的に、続いて、治療投薬休日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、又は２８日を超える。）を含む。本明細書において提供されている方法のための適当な投与量は、例えば、治療有効量及び予防有効量を含む。特定の実施形態において、治療サイクルは、３日間、５日間、７日間、１４日間、２１日間又は２８日間、１日１回又は１日１回超、これを必要とする対象に投与される複数用量を含む。特定の実施形態において、治療サイクルは、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２１日又は２８日の休止期間を含む。特定の実施形態において、対象は、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月若しくは２４カ月、又は２４カ月を超える治療の合計期間の間、複数の治療サイクル、例えば、複数の７日、１４日、２１日、２８日、３５日又は４２日治療サイクルで治療される。特定の実施形態において、対象は、同じであって又は異なっていてよい複数の治療サイクル（例えば、７日治療サイクル、続いて、１４日、２１日又は２８日治療サイクル）で治療される。
【０２３９】
実施形態において、本明細書において提供されている方法で投与される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の量は、例えば、約１ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間、約１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間、又は約１００ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の間を範囲とすることができる。ある特定の実施形態において、特定の投与量は、例えば、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３４０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約３８０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４６０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、又は約５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、特定の投与量は、例えば、最大約５０ｍｇ／日まで、最大約７５ｍｇ／日まで、最大約１００ｍｇ／日まで、最大約１２５ｍｇ／日まで、最大約１５０ｍｇ／日まで、最大約１７５ｍｇ／日まで、最大約２００ｍｇ／日まで、最大約２２５ｍｇ／日まで、最大約２５０ｍｇ／日まで、最大約２７５ｍｇ／日まで、最大約３００ｍｇ／日まで、最大約３２５ｍｇ／日まで、最大約３５０ｍｇ／日まで、最大約３２５ｍｇ／日まで、最大約３５０ｍｇ／日まで、最大約３７５ｍｇ／日まで、最大約４００ｍｇ／日まで、最大約４２５ｍｇ／日まで、最大約４５０ｍｇ／日まで、最大約４７５ｍｇ／日まで、最大約５００ｍｇ／日まで、最大約７５０ｍｇ／日、又は最大約１０００ｍｇ／日までである。
【０２４０】
実施形態において、治療されるべき疾患及びこの対象の状態に依存して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内の注射若しくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入、経鼻、腟内、直腸、舌下又は局所的（例えば、経皮又は局所性）投与経路によって投与することができる。一部の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、単独で又は１種以上の活性薬剤（単数又は複数）と一緒に、適当な投与単位で、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、経口的に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、非経口的に投与される。なお別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、静脈内に投与される。なお別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、皮下に投与される。
【０２４１】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、例えば、単一のボーラス注射、又は経口錠剤若しくは丸剤などの単一用量として；又は例えば、時間をかけた持続注入若しくは時間をかけた分割ボーラス用量など時間をかけて送達される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、必要ならば反復して、例えば、患者が安定疾患若しくは退行を経験するまで、又は患者が疾患進行若しくは許容できない毒性を経験するまで投与される。例えば、固形腫瘍についての安定疾患は、一般に、測定可能な病変の垂直方向の直径が最終測定から２５％以上増加されていないことを意味する。例えば、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５〜２１６頁（２０００）を参照されたい。安定疾患又はこの欠如は、患者の症状、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ又はＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の可視化の評価、及び他の共通して許容されている評価モダリティなど、当技術分野において公知の方法によって決定される。
【０２４２】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日１回（ＱＤ）投与される、又は１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日４回（ＱＩＤ）など複数の日用量に分割される。実施形態において、投与は、連続的（即ち、連続した日の間毎日、又は日毎に）、又は間欠的、例えば、サイクル（即ち、薬物が投与されない場合、数日、数週又は数カ月の休止を含める。）である。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、ある時間期間の間、毎日、例えば、各日１回又は１回超投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、少なくとも７日の中断されない期間、一部の実施形態において最大５２週までの間、毎日投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、断続的に、即ち、規則的又は不規則的間隔のいずれかで停止及び出発して投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１週当たり１〜６日間投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、サイクル（例えば、連続して約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週又は８週の間連日投与、次いで約１週、２週、３週又は４週の間投与がない休止期間）で投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、一日おきに投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、サイクルで投与される（例えば、休止期間で中断されるある特定の期間に毎日又は連続的に投与される。）。
【０２４３】
実施形態において、投与の頻度は、約毎日から約毎月を範囲とする。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日毎に１回、週２回、毎週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は４週毎に１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日２回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日３回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日４回投与される。
【０２４４】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１日〜６カ月、１週〜３カ月、１週〜４週、１週〜３週、又は１週〜２週、１日当たり１回投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１週、２週、３週又は４週の間、１日当たり１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１週間１日当たり１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、２週間１日当たり１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、３週間１日当たり１回投与される。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、４週間１日当たり１回投与される。
【０２４５】
実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、約１週、約２週、約３週、約４週、約６週、約９週、約１２週、約１５週、約１８週、約２１週又は約２６週の間、１日当たり１回投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、間欠的に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間の量で間欠的に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間の量で間欠的に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、連続的に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間の量で連続的に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間の量で連続的に投与される。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、サイクルで患者に投与される。サイクリング治療は、ある時間期間の間活性薬剤の投与、続いて、ある時間期間の間休止、及びこの逐次投与を反復することを伴う。サイクリング治療は、耐性の発症を低減すること、副作用を回避若しくは低減すること、及び／又は治療の効力を改善することができる。
【０２４７】
キット
別の態様において、本明細書において提供されているのは、本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の化合物又はこの医薬組成物を含めたキットである。該キットは、一般に、下に記載されている通り、様々な構成成分を収容する物理的構造の形態であり、例えば、本明細書に記載されている方法を実践する際に利用することができる。
【０２４８】
実施形態において、キットは、対象への投与に適当な医薬組成物の形態であってよい、本明細書において開示されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の１種以上を含む（例えば、滅菌容器に提供されている。）。本明細書に記載されている化合物は、使用のための準備が整っている形態（例えば、錠剤若しくはカプセル剤などの経口製剤、又は滅菌溶液などの注射可能な形態）で、又は例えば、投与の前に再構成若しくは希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物が、使用者によって再構成又は希釈されるのを必要とする形態である場合、キットは、化合物とともに又は別々にパッケージされた希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝液、薬学的に許容される賦形剤なども含む。実施形態において、キットの各構成成分は、個々の容器内に封入することができ、様々な容器の全ては、単一のパッケージ内にあってよい。実施形態において、本開示のキットは、ここに収容されている構成成分を適正に維持するのに必要な条件（例えば、冷蔵又は凍結）のために設計することができる。
【０２４９】
実施形態において、キットは、この中の構成成分についての同定情報及びこれらの使用のための指示（例えば、投薬パラメーター、活性成分（単数又は複数）の臨床薬理学、例えば作用機序、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌など）を含めたラベル又はパッケージ挿入物を含有する。ラベル又は挿入物は、製造者情報、例えばロット番号及び有効期限を含む。実施形態において、ラベル又はパッケージ挿入物は、構成成分を収容する物理的構造中に一体化される、物理的構造内に別々に含有される、又はキットの構成成分（例えば、アンプル、チューブ又はバイアル）に貼付される。
【０２５０】
実施形態において、ラベル又は挿入物は、追加として、コンピューター可読媒体、例えばディスク（例えば、ハードディスク、カード、記憶ディスク）、光学ディスク、例えばＣＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ若しくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、若しくは電気記憶媒体、例えばＲＡＭ及びＲＯＭ、若しくはこれらのハイブリッド、例えば磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ媒体若しくは記憶型カードを含む、又はこれらに組み込まれる。一部の実施形態において、実際の指示はキット中に存在しないが、リモートソースから、例えばインターネットを介して指示を得るための手段が提供される。
【０２５１】
Ｐ実施形態
実施形態Ｐ１．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【０２５２】
【化１９】
2021502345.tif 000041
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜２の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換のヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ及びＲ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１及びＸ１０．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０２５３】
実施形態Ｐ２．化合物が：
【０２５４】
【化２０】
2021502345.tif 000042
2021502345.tif 000043
2021502345.tif 000044
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2021502345.tif 000052
2021502345.tif 000053
又はこの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ１に記載の方法。
【０２５５】
実施形態Ｐ３．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩ）：
【０２５６】
【化２１】
2021502345.tif 000054
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜１３の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
ｚ４は、０〜３の整数であり；
【０２５７】
【化２２】
2021502345.tif 000055
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０２５８】
【化２３】
2021502345.tif 000056
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０２５９】
【化２４】
2021502345.tif 000057
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ及びＲ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０及びｎ１１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ１１は、独立して、１又は２であり；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、及びＸ１１．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０２６０】
実施形態Ｐ４．化合物が：
【０２６１】
【化２５】
2021502345.tif 000058
2021502345.tif 000059
2021502345.tif 000060
2021502345.tif 000061
2021502345.tif 000062
2021502345.tif 000063
2021502345.tif 000064
又はこの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ３に記載の方法。
【０２６２】
実施形態Ｐ５．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【０２６３】
【化２６】
2021502345.tif 000065
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ７は、ＮＲ１７又はＮであり、ここで、Ｌ７がＸ７に共有結合的に結合されている場合、Ｘ７はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、及びｎ１７は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１７，ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、及びｖ１７は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜８の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
【０２６４】
【化２７】
2021502345.tif 000066
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０２６５】
【化２８】
2021502345.tif 000067
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０２６６】
【化２９】
2021502345.tif 000068
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ及びＲ１７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ及びＲ１７Ｂ及びＲ１７Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１及びＸ１７．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０２６７】
実施形態Ｐ６．化合物が：
【０２６８】
【化３０】
2021502345.tif 000069
2021502345.tif 000070
2021502345.tif 000071
2021502345.tif 000072
又はこの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ５に記載の方法。
【０２６９】
実施形態Ｐ７．ＥＢＶ陽性の悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭癌、胃がん、外陰部扁平細胞癌、唾液腺がん、眼窩脈絡膜黒色腫、又は膵胆管に合致した腺癌である、実施形態Ｐ１からＰ６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７０】
実施形態Ｐ８．化学療法剤又は抗がん剤を、これを必要とする対象に同時投与することをさらに含む、実施形態Ｐ７に記載の方法。
【０２７１】
実施形態Ｐ９．化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖薬／抗新生物薬、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞分裂阻害剤、エストロゲン受容体下方調節剤、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアンタゴニスト若しくはＬＨＲＨアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、５−アルファ−レダクターゼの阻害剤、がん細胞侵襲を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生剤、血管傷害剤、アンチセンス治療剤、抗ｒａｓアンチセンス薬剤、遺伝子治療剤、免疫療法剤又は抗体である、実施形態Ｐ８に記載の方法。
【０２７２】
実施形態Ｐ１０．化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖剤、化学療法剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、細胞成熟剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、細胞生存を防止する酵素、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞毒性剤、ホルモン、抗体、免疫モジュレーター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、部分アゴニスト若しくは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、外科手術、放射線治療、内分泌治療、生物学的応答修飾因子、高熱剤、凍結療法剤、免疫モジュレート剤、任意の有害作用を減弱させるための薬剤、紡錘体毒、ポドフィロトキシン、抗生物質又はニトロソ尿素である、実施形態Ｐ９に記載の方法。
【０２７３】
実施形態Ｐ１１．代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、アザシチジン、デシタビン、フルダラビン又はシタラビンである、実施形態Ｐ１０に記載の方法。
【０２７４】
実施形態Ｐ１２．抗微小管剤が、ビンカアルカロイド又はタキサンである、実施形態Ｐ１０に記載の方法。
【０２７５】
実施形態Ｐ１３．アルキル化剤が、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、イホスファミド、カルムスチン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ビスクロロエチルニトロソ尿素又はヒドロキシ尿素である、実施形態Ｐ１０に記載の方法。
【０２７６】
実施形態Ｐ１４．白金系薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）又はＣＩ−９７３である、実施形態Ｐ１０に記載の方法。
【０２７７】
実施形態Ｐ１５．化学療法剤又は抗がん剤が、抗体である、実施形態Ｐ９に記載の方法。
【０２７８】
実施形態Ｐ１６．化学療法剤又は抗がん剤が、免疫モジュレート剤である、実施形態Ｐ９に記載の方法。
【０２７９】
実施形態Ｐ１７．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療するための、実施形態Ｐ１からＰ６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２８０】
実施形態Ｐ１８．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における、実施形態Ｐ１からＰ６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２８１】
さらなる実施形態
実施形態１．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【０２８２】
【化３１】
2021502345.tif 000073
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜２の整数であり；
ｚ３は、０〜１１の整数であり；
ｚ４は、０〜２の整数であり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換のヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１３、−ＣＨＸ７．１２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１３、−ＯＣＨＸ７．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ及びＲ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１及びＸ１０．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０２８３】
実施形態２．化合物が：
【０２８４】
【化３２】
2021502345.tif 000074
2021502345.tif 000075
2021502345.tif 000076
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2021502345.tif 000084
2021502345.tif 000085
2021502345.tif 000086
又はこの薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。
【０２８５】
実施形態３．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩ）：
【０２８６】
【化３３】
2021502345.tif 000087
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜１３の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
ｚ４は、０〜３の整数であり；
【０２８７】
【化３４】
2021502345.tif 000088
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０２８８】
【化３５】
2021502345.tif 000089
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０２８９】
【化３６】
2021502345.tif 000090
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ５．１３、−ＣＨＸ５．１２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１３、−ＯＣＨＸ５．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ６．１３、−ＣＨＸ６．１２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１３、−ＯＣＨＸ６．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ及びＲ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合されているＲ１Ｂ及びＲ１Ｃ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃ、Ｒ８Ｂ及びＲ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ及びＲ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃ置換基は、任意選択的に結合されることで、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０及びｎ１１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、及びｖ１１は、独立して、１又は２であり；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、及びＸ１１．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つは、Ｎである。）。
【０２９０】
実施形態４．化合物が：
【０２９１】
【化３７】
2021502345.tif 000091
2021502345.tif 000092
2021502345.tif 000093
2021502345.tif 000094
2021502345.tif 000095
2021502345.tif 000096
又はこの薬学的に許容される塩である、実施形態３に記載の方法。
【０２９２】
実施形態５．エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）に陽性である悪性腫瘍を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【０２９３】
【化３８】
2021502345.tif 000097
の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法
（式中：
Ａは、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｘ７は、ＮＲ１７又はＮであり、ここで、Ｌ７がＸ７に共有結合的に結合されている場合、Ｘ７はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、及びｎ１７は、独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１７，ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、及びｖ１７は、独立して、１又は２であり；
ｚ１は、０〜５の整数であり；
ｚ２は、０〜８の整数であり；
ｚ３は、０〜１２の整数であり；
【０２９４】
【化３９】
2021502345.tif 000098
は、単結合又は二重結合であり、ここで、
【０２９５】
【化４０】
2021502345.tif 000099
が単結合である場合、Ｘ４は、ＣＲ１１又はＮであり、
【０２９６】
【化４１】
2021502345.tif 000100
が二重結合である場合、Ｘ４はＣであり；
Ｌ７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１３、−ＣＨＸ１．１２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１３、−ＯＣＨＸ１．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１３、−ＣＨＸ２．１２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１３、−ＯＣＨＸ２．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１３、−ＣＨＸ３．１２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１３、−ＯＣＨＸ３．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１３、−ＣＨＸ４．１２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１３、−ＯＣＨＸ４．１２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、独立して、水듧膀菣궃苣뎃胣ꪂ苣붂胣銈볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯醼⼼畳㹰胣銈볯꺼胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽볯㲕猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲡猯灵膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲣猯灵膀裢꺼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯袼볯覼볯ꢼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲣猯灵膀裢꺼볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽볯㲕猯扵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲤猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲡猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲢猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲤猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲤猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲤猯灵膀裢꾼볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯ꎼ볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣袏臣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ††볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀苣궂苣膀裢ꎼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢ꎼ볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵膀裢ꎼ볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯隼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽볯㲖猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲣猯灵膀裢꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲣猯灵膀裢꺼볯ꎼ볯꾼볯꺼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲣猯灵膀裢꺼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯隼⼼畳㹢胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲣猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲤猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲣猯灵膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲡猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲢猯灵꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢꾼볯ꢼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦ꊂ菣벃菣膀迥꾁뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 †늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀裢ꎼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢ꎼ볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵膀裢ꎼ볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽볯㲘猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵膀裢꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵膀裢꺼볯ꎼ볯꾼볯꺼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵膀裢꺼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颼⼼畳㹢胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲤猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲡猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢꾼볯ꢼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦ꊂ菣벃菣膀迥꾁뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 †늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀裢ꎼ볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢ꎼ볯뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲑猯灵膀裢ꎼ볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯馼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽볯㲙猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲣猯灵膀裢꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲣猯灵膀裢꺼볯ꎼ볯꾼볯꺼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰胣銈볯ꢼ볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲣猯灵膀裢꺼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯馼⼼畳㹢胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲢猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲣猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲤猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧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