(57)【要約】  次の通り癌性状態および障害を処置または予防するために使用するＰＤ−１阻害剤および他の治療剤を含む組み合わせ治療。膵臓癌または結腸直腸癌の処置のためのＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤である３剤の組み合わせ治療。膵臓癌または結腸直腸癌の処置のためのＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３、Ｃ−ＭＥＴまたはＡ２ａＲの阻害剤である３剤の組み合わせ治療。乳癌の処置のためのＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤および(ｉ)ＴＧＦ−ベータ、ＴＩＭ−３、Ｃ−ＭＥＴ、ＩＬ−ｌｂまたはＭＥＫの阻害剤または(ii)ＧＩＴＲアゴニストまたは(iii)Ａ２ａＲアンタゴニストまたは(iv)ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤である３剤の組み合わせ治療。膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌または乳癌の処置のためのＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤である２剤の組み合わせ治療。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、組み合わせ。
【請求項２】
対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
【請求項３】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項１に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項１または３に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、請求項１、３または４に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
対象における癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【請求項７】
対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤および第四治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【請求項８】
癌が膵臓癌または結腸直腸癌である、請求項６に記載の使用のための組み合わせまたは請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項６または８に記載の使用のための組み合わせまたは請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項６、８または９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、請求項６または８〜１０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種、２種または全てから選択される、請求項６または８〜１１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、請求項６または８〜１２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、請求項１３に記載の使用のための組み合わせまたは請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、請求項６または８〜１４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤がＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、カプマチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項１５に記載の使用のための組み合わせまたは請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、請求項６または８〜１６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項７〜１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、請求項１７に記載の使用のための組み合わせまたは請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【請求項２０】
対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
【請求項２１】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項１９に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項１９または２１に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、請求項１９、２１または２２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項２０〜２２の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２である、請求項２３に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、請求項１９または２１〜２４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項２０〜２４の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項２５に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、請求項１９または２１〜２６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項２０〜２６の何れかに記載の方法。
【請求項２８】
Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、請求項２７に記載の使用のための組み合わせまたは請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象における乳癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ａ２ａＲアン種タゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【請求項３０】
対象にＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における乳癌を処置する方法。
【請求項３１】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項２９に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＬＡＧ−３阻害剤がＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６またはＴＳＲ−０３３から選択される、請求項２９または３１に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、請求項２９または３１〜３２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜３２の何れかに記載の方法。
【請求項３４】
ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、請求項３３に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、請求項２９または３１〜３４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜３４の何れかに記載の方法。
【請求項３６】
ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、請求項３５に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、請求項２９または３１〜３６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜３６の何れかに記載の方法。
【請求項３８】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項３７に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらなる治療剤がＩＬ−１ｂ阻害剤を含む、請求項２９または３１〜３８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜３８の何れかに記載の方法。
【請求項４０】
ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、請求項３９に記載の使用のための組み合わせまたは請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
さらなる治療剤がＭＥＫ阻害剤を含む、請求項２９または３１〜４０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４２】
ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される、請求項４１に記載の使用のための組み合わせまたは請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
さらなる治療剤がＧＩＴＲアゴニストを含み、ここで、所望によりＧＩＴＲアゴニストがＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される、請求項２９または３１〜４０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４４】
さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含み、ここで、所望によりＡ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、請求項２９または３１〜４０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４５】
乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣである、請求項２９または３１〜４４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜４４の何れかに記載の方法。
【請求項４６】
さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、請求項２９または３１〜４０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項３０〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４７】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、請求項４６に記載の使用のための組み合わせまたは請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤を含む、組み合わせ。
【請求項４９】
対象にＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌を処置する方法。
【請求項５０】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項４８に記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項４８または５０に記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩である、請求項４８、５０または５１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５１の何れかに記載の方法。
【請求項５３】
ＣＸＣＲ２阻害剤が４週間サイクルの２週間について１日２回投与され、ここで、各用量が７５mgである、請求項４８または５０〜５２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５４】
ＣＸＣＲ２阻害剤が４週間サイクルの２週間について１日２回投与され、ここで、各用量が１５０mgである、請求項４８または５０〜５２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５５】
ＣＸＣＲ２阻害剤が経口投与される、請求項４８または５０〜５４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５４の何れかに記載の方法。
【請求項５６】
結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、請求項４８または５０〜５５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５５の何れかに記載の方法。
【請求項５７】
肺癌が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である、請求項４８または５０〜５５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５５の何れかに記載の方法。
【請求項５８】
乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である、請求項４８または５０〜５５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５５の何れかに記載の方法。
【請求項５９】
組み合わせがさらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、請求項４８または５０〜５８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項４９〜５８の何れかに記載の方法。
【請求項６０】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８である、請求項５９に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【請求項６１】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０である、請求項５９に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【請求項６２】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＢＬＺ９４５である、請求項５９に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【請求項６３】
阻害剤、結合剤、アゴニスト、アンタゴニストまたはさらなる治療剤が抗体分子を含む、請求項１〜６２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【請求項６４】
請求項１〜６３の何れかに記載の組み合わせを含む、医薬組成物または用量製剤。
【請求項６５】
乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌、肺癌またはＥＲ＋癌から選択される癌の処置に使用するための、請求項６４に記載の医薬組成物または用量製剤。
【請求項６６】
乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣである、請求項６５に記載の医薬組成物または用量製剤。
【請求項６７】
結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、請求項６５に記載の医薬組成物または用量製剤。
【請求項６８】
肺癌がＮＳＣＬＣである、請求項６５に記載の医薬組成物または用量製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１６日出願の米国仮出願番号６２／５８７,３７０、２０１８年３月２０日出願の米国仮出願番号６２／６４５,５８８および２０１８年７月２６日出願の米国仮出願番号６２／７０３,７３６の利益を主張する。前記出願の内容を、全体として引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
配列表
本出願は配列表を含み、これはＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出しており、全体として引用により包含させる。該ＡＳＣＩＩコピーは、２０１８年１１月１４日に作成し、C2160-7021WO_SL.txtなる名称であり、サイズ２８７,９７６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｔ細胞が、抗原に対する免疫応答に介在する能力は、２個の別個のシグナル伝達相互作用を必要とする(Viglietta et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。第一に、抗原提示細胞(ＡＰＣ)表面に配置されている抗原が、抗原特異的ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞に対して提示される。このような提示は、提示された抗原に特異的である免疫応答を開始するようＴ細胞に指示するシグナルを、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)を経て送達する。第二に、ＡＰＣと、別個のＴ細胞表面分子間の相互作用を経る種々の共刺激および阻害シグナルが、Ｔ細胞の活性化および増殖、最終的はその阻害を誘導する。
【０００４】
免疫系は、共刺激および共阻害リガンドおよび受容体のネットワークにより、密接に制御される。これらの分子は、Ｔ細胞活性化のための二次シグナルを提供し、自己に対する免疫を制限しながら、感染に対する免疫応答を最大化するための正および負のシグナルのバランスのとれたネットワークを提供する(Wang et al. (2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288)。共刺激シグナルの例は、ＡＰＣのＢ７.１(ＣＤ８０)およびＢ７.２(ＣＤ８６)リガンドとＣＤ４＋  Ｔリンパ球のＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４受容体結合を含む(Sharpe et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321)。Ｂ７.１またはＢ７.２のＣＤ２８への結合はＴ細胞活性化を刺激し、一方Ｂ７.１またはＢ７.２のＣＴＬＡ−４への結合へこのような活性化を阻害する(Dong et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548)。ＣＤ２８はＴ細胞表面で構成的に発現され(Gross et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388)、一方ＣＴＬＡ４発現はＴ細胞活性化後迅速に上方制御される(Linsley et al. (1996) Immunity 4:535-543)。
【０００５】
ＣＤ２８受容体の他のリガンドは、「Ｂ７スーパーファミリー」としても知られる関連するＢ７分子の一群を含む(Coyle et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。Ｂ７スーパーファミリーのいくつかのメンバーが知られ、Ｂ７.１(ＣＤ８０)、Ｂ７.２(ＣＤ８６)、誘導性共刺激分子リガンド(ＩＣＯＳ−Ｌ)、プログラム死−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１)、プログラム死−２リガンド(ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４およびＢ７−Ｈ６を含む(Collins et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7)。
【０００６】
プログラム死１(ＰＤ−１)タンパク質は、Ｔ細胞レギュレーターの拡大ＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーの阻害性メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。ＰＤ−１に対する２個のリガンド、ＰＤ−Ｌ１(Ｂ７−Ｈ１)およびＰＤ−Ｌ２(Ｂ７−ＤＣ)が同定されており、これらはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43)。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。
【０００７】
ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に制御する免疫抑制タンパク質として知られる(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１間の相互作用は免疫チェックポイントとして作用でき、例えば、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在増殖減少および／または癌細胞による免疫回避をもたらし得る(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の局所相互作用の阻害により逆転され得て、この効果は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用もまた遮断されたとき、相加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
【０００８】
グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)は、腫瘍壊死因子スーパーファミリー(ＴＮＦＲＳＦ)のメンバーである。ＧＩＴＲ発現は、マウスおよびヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞で構成的に検出され、活性化によりさらに増加され得る。対照的に、エフェクターＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＣＤ２５−  Ｔ細胞は、ＧＩＴＲ発現レベルが低いか検出不可能であり、Ｔ細胞受容体活性化後迅速に上方制御される。ＧＩＴＲの発現は活性化ＮＫ細胞、樹状細胞およびマクロファージでも検出される。ＧＩＴＲ下流のシグナル伝達経路は、ＭＡＰＫ経路および古典的ＮＦκＢ経路に関与することが示されている。種々のＴＲＡＦファミリーメンバーは、ＧＩＴＲ下流のシグナル伝達中間因子として関連付けられている(Nocentini et al. (2005) Eur. J. Immunol. 35:1016-1022)。
【０００９】
ＧＩＴＲを介する細胞活性化は、増殖およびエフェクター機能を増加させるための共刺激、制御性Ｔ細胞による抑制阻害および活性化誘発細胞死からの保護を含むが、これらに限定されない、細胞型および微小環境に依存したいくかの機能を果たすと考えられている(Shevach and Stephens (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-618)。マウスＧＩＴＲに対するアゴニストモノクローナル抗体は、マウス同系腫瘍モデルで腫瘍特異的免疫を効果的に誘導し、確立された腫瘍を根絶させた(Ko et al. (2005) J. Exp. Med. 202:885-891)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
免疫応答制御における免疫チェクポイント経路の重要性を考慮して、免疫系を活性化する新規組み合わせ治療の開発の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要約
ここに開示するのは、とりわけ、組み合わせ治療、例えば、ここに開示する２種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれ以上)の治療剤の組み合わせを含む、方法および組成物である。治療剤は、阻害分子の阻害剤(例えば、チェクポイント阻害剤の阻害剤)、共刺激分子のアクティベーター、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬物、細胞毒性剤またはここに開示する治療剤の何れかここに開示する治療剤の何れかの１種以上から選択され得る。ある実施態様において、治療剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択され得る。
【００１２】
ここに記載する組み合わせは、例えば、癌の処置において、抗癌効果増強、毒性低減および／または副作用低減などの有益な効果を提供し得る。例えば、第一治療剤、例えば、ここに開示する治療剤の何れかおよび第二治療剤、例えば、１種以上のさらなる治療剤または全てを、単剤治療用量と比較して同じ治療効果を達成するのに必要であるより、低投与量で投与し得る。それ故に、前記組み合わせ治療を使用する、癌を含む増殖性障害の処置のための組成物および方法が開示される。
【００１３】
従て、ある態様において、本開示は、対象における障害、例えば、過増殖性状態または障害(例えば、癌)の処置(例えば、阻止、軽減、改善または予防)方法に関する。本方法は、対象に３種以上(例えば、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせを投与することを含む。ある実施態様において、治療剤はＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される。ある実施態様において、癌は乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、膵臓癌、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、皮膚癌、胃癌、胃食道癌またはＥＲ＋癌から選択される。ある実施態様において、皮膚癌は黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、ＥＲ＋癌はＥＲ＋乳癌である。
【００１４】
ある実施態様において、組み合わせは、
(ｉ)例えば、ＥＲ＋癌または乳癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤；
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、および所望により、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(ｖ)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種または両者；
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)；
(ｘ)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種または全て)；
(xi)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)；
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)；
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の１種または両者；
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、およびＩＬ−１β阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２１種、３種またはそれ以上)；
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、両者)；
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＡ２ａＲアンタゴニスト、およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＧＦ−β阻害剤の１種以上(例えば、両者)；
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン１阻害剤またはガレクチン３阻害剤の１種以上(例えば、両者)およびＰＤ−１阻害剤；または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))または乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤
を含む。
【００１５】
他の態様において、本発明は、過増殖性(例えば、癌)細胞の活性(例えば、増殖、生存または生存能または全て)を低減させる方法に関する。本方法は、細胞と、３種以上(例えば、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせを接触させることを含む。ある実施態様において、治療剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００１６】
ある実施態様において、組み合わせは
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤；
(ii)ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、および所望により、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iii)ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iv)ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(ｖ)ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(vi)ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種または両者；
(vii)ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(viii)ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)；
(ｘ)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種または全て)；
(xi)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)；
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)；
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の１種または両者；
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、およびＩＬ−１β阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種、３種またはそれ以上)；
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、両者)；
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＡ２ａＲアンタゴニスト、およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＧＦ−β阻害剤の１種以上(例えば、両者)；
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン１阻害剤またはガレクチン３阻害剤の１種以上(例えば、両種)およびＰＤ−１阻害剤；または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))または乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤
を含む。
【００１７】
本方法は、例えば、治療プロトコールの一部として、対象で実施され得る。細胞は、癌細胞、例えば、ここに記載する癌、例えば、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌またはＥＲ＋癌からの細胞であり得る。ある実施態様において、皮膚癌は黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、ＥＲ＋癌はＥＲ＋乳癌である。ある実施態様において、乳癌はＴＮＢＣである。ある実施態様において、ＣＲＣはＭＳＳ  ＣＲＣである。
【００１８】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌を有する対象に投与する。ある実施態様において、癌は、例えば、Alexandrov L.B. et al., (2013) Nature 500, 415-421およびChalmers Z.R., et al., (2017) Genome Medicine 9:34に記載のとおり、高変異負荷を有する。ある実施態様において、癌は乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌またはＥＲ＋癌である。ある実施態様において、皮膚癌は黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、ＥＲ＋癌はＥＲ＋乳癌である。ある実施態様において、乳癌はＴＮＢＣである。ある実施態様において、ＣＲＣはＭＳＳ  ＣＲＣである。
【００１９】
ここに開示する方法のある実施態様において、方法は、さらに、対象における１種以上のバイオマーカー(例えば、ここに開示する１種以上のバイオマーカー)の決定を含む。ある実施態様において、バイオマーカーは、インビボで、例えば、非侵襲性に決定される。他の実施態様において、バイオマーカーは、対象から獲得したサンプル(例えば、腫瘍生検)で決定する。ある実施態様において、１種以上のバイオマーカーの存在の決定に応答して、ここに開示する治療剤の組み合わせが対象に投与される。
【００２０】
他の態様において、本発明は、３種以上(例えば、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせを含む、組成物(例えば、１種以上の組成物または投与形態)に関する。ある実施態様において、治療剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００２１】
ある実施態様において、組み合わせは
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤；
(ii)ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、および所望により、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iii)ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iv)ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(ｖ)ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(vi)ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種または両者；
(vii)ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(viii)ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)；
(ｘ)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種または全て)；
(xi)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)；
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)；
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の１種または両者；
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、およびＩＬ−１β阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種、３種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、両者)；
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＡ２ａＲアンタゴニスト、およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＧＦ−β阻害剤の１種以上(例えば、両者)；
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン１阻害剤またはガレクチン３阻害剤の１種以上(例えば、両者)およびＰＤ−１阻害剤；または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))または乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤
を含む。
【００２２】
さらに他の態様において、本開示は、障害、例えば、癌の処置に使用するための、組成物(例えば、ここに記載する１種以上の組成物または投与形態)に関する。ある実施態様において、治療剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される。ある実施態様において、癌は乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌またはＥＲ＋癌から選択される。ある実施態様において、皮膚癌は黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、ＥＲ＋癌はＥＲ＋乳癌である。ある実施態様において、乳癌はＴＮＢＣである。ある実施態様において、ＣＲＣはＭＳＳ  ＣＲＣである。
【００２３】
ある実施態様において、組み合わせは
(ｉ)例えば、ＥＲ＋癌または乳癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤；
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤および所望により、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(ｖ)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種または両者；
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＥＫ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)；
(ｘ)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種または全て)；
(xi)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)；
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)；
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の１種または両者；
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤およびＩＬ−１β阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種、３種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、両者)；
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＡ２ａＲアンタゴニストおよびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＧＦ−β阻害剤の１種以上(例えば、両者)；
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン１阻害剤またはガレクチン３阻害剤の１種以上(例えば、両者)およびＰＤ−１阻害剤；または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))または乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤
を含む。
【００２４】
３種以上(例えば、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含み、それにより細胞の活性を減少させる組み合わせおよび(所望により)使用指示を含む、製剤、例えば、投与量製剤およびキト、例えば、治療キットも開示される。ある実施態様において、治療剤はＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００２５】
ある実施態様において、組み合わせは
(ｉ)例えば、ＥＲ＋癌または乳癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤；
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤および所望により、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種または全て)；
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(ｖ)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種または両者；
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種以上(例えば、２種または全て)；
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)；
(ｘ)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種または全て)；
(xi)例えば、乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)；
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)；
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＩＭ−３阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)；
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、ＩＬ−１β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の１種または両者；
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤およびＩＬ−１β阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種、３種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種以上(例えば、両者)；
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＡ２ａＲアンタゴニストおよびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤またはＴＧＦ−β阻害剤の１種以上(例えば、両者)；
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン１阻害剤またはガレクチン３阻害剤の１種以上(例えば、両者)およびＰＤ−１阻害剤；または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))または乳癌(例えば、ＴＮＢＣ)を処置するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤
を含む。
【００２６】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせで対象、例えば、ここに記載する癌を有する対象を処置する方法は、治療レジメンの一部としての、組み合わせの投与を含む。ある実施態様において、治療レジメンは、１種以上、例えば、２種、３種または４種のここに記載する組み合わせを含む。ある実施態様において、治療レジメンは、対象に少なくとも一相および所望により二相、例えば、第一相および第二相で投与される。ある実施態様において、第一相は、用量漸増相を含む。ある実施態様において、第一相は、１以上の用量漸増相、例えば、第一、第二または第三用量漸増相を含む。ある実施態様において、用量漸増相は、例えば、ここに記載するとおり、２種、３種、４種またはそれ以上の治療剤を含む組み合わせの投与を含む。ある実施態様において、第二相は、用量拡大相を含む。ある実施態様において、用量拡大相は、例えば、ここに記載するとおり、２種、３種、４種またはそれ以上の治療剤を含む組み合わせの投与を含む。ある実施態様において、用量拡大相は、用量漸増相と同じ２種、３種、４種またはそれ以上の治療剤を含む。
【００２７】
ある実施態様において、第一用量漸増相は、２種の治療剤、例えば、ここに記載する２種の治療剤を含む組み合わせの投与を含み、ここで、これら治療剤の１種または両者のための最大耐用量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第一用量漸増相前に、対象は、第一用量漸増相で投与される治療剤の一種
を単剤として投与されていた。
【００２８】
ある実施態様において、第二用量漸増相は、３種の治療剤、例えば、ここに記載する３種の治療剤を含む組み合わせの投与を含み、ここで、これら治療剤の１種、２種または全ての最大耐用量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第二用量漸増相は、第一用量漸増相終了後に始まる。ある実施態様において、第二用量漸増相は、第一用量漸増相で投与した治療剤の１種以上の投与を含む。ある実施態様において、第二用量漸増相は、第一用量漸増相を実施することなく、実施される。
【００２９】
ある実施態様において、第三用量漸増相は、４種の治療剤、例えば、ここに記載する４種の治療剤の組み合わせの投与を含み、ここで、これら治療剤の１種、２種、３種または全ての最大耐用量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第三用量漸増相は、第一または第二用量漸増相終了後に始まる。ある実施態様において、第三用量漸増相は、第二用量漸増相で投与した治療剤の１種以上(例えば、全て)の投与を含む。ある実施態様において、第三用量漸増相は、第一用量漸増相で投与した治療剤の１種以上の投与を含む。ある実施態様において、第三用量漸増相は、第一、第二または両用量漸増相を実施することなく、実施される。
【００３０】
例えば、第一用量漸増相は、ＰＤ−１阻害剤およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＬＡＧ−３阻害剤)の投与を含み、第二用量漸増相は、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の投与をさらに含み得る。
【００３１】
他の例として、第一用量漸増相はＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)およびＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の投与を含む。
【００３２】
さらに他の例として、第一用量漸増相は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＧＩＴＲアゴニスト)の投与を含み、第二用量漸増相は、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の投与をさらに含み得る。
【００３３】
さらなる例として、用量漸増相、例えば、第一用量漸増相は、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤)の投与を含む。
【００３４】
ある実施態様において、対象、例えば、ここに記載する癌(例えば、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ))、肺癌(例えば、ＮＳＣＬＣ)または結腸直腸癌(ＣＲＣ)(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ−ＣＲＣ))を有する対象を処置する方法は、該処置を必要とする対象に、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドまたはそのコリン塩)を投与することを含む。
【００３５】
ある実施態様において、用量拡大相は、第一、第二または第三用量漸増相終了後に始まる。ある実施態様において、用量拡大相は、用量漸増相、例えば、第一、第二または第三用量漸増相で投与した組み合わせの投与を含む。ある実施態様において、用量拡大相中、対象から生検サンプルを得る。ある実施態様において、対象は、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣを有する。
【００３６】
理論に拘束されたくはないが、ある実施態様において、用量漸増相および用量拡大相を含む治療レジメンは、組み合わせへの新規薬剤またはレジメンの導入、組み合わせの迅速な産生および／または許容できる組み合わせの安全性および活性の評価を可能にすると考えられる。
【００３７】
ここに記載する方法、組成物、投与量製剤およびキットのさらなる特徴または実施態様は、次の１以上を含む。
【００３８】
組み合わせ治療
ＰＤ−１、ＥＲおよびＣＤＫ４／６をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＳＥＲＤ(例えば、ここに記載するＳＥＲＤ)およびＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、ここに記載するＣＤＫ４／６阻害剤)を含む。
【００３９】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【００４０】
ある実施態様において、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラントまたはエラケストラントから選択される。ある実施態様において、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２である。
【００４１】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ、アベマシクリブ(Eli Lilly)またはパルボシクリブから選択される。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブである。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、リボシクリブは、約２００〜６００mgの用量で１日１回投与される。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、約２００mg、３００mg、４００mg、５００mgまたは６００mgまたは約２００〜３００mg、３００〜４００mg、４００〜５００mgまたは５００〜６００mgの用量で１日１回投与される。他の実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は、６００mg／日の用量で、例えば、３週間、例えば、２１日間、１日１回投与される。ある実施態様において、この処置の後、１週間無処置である。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)を３週間投薬および１週間休薬の反復投与サイクルで投与する、例えば、該化合物を３週間(例えば、２１日間)、１日１回投与し、続いて１週間(例えば、７日間)投与せず、その後このサイクルを繰り返す、例えば、該化合物を３週間、連日投与し、その後１週間投与しない。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は経口投与される。
【００４２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＳＥＲＤおよびここに記載するＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＳＺ１０２およびここに記載するＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＳＥＲＤおよびリボシクリブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＳＺ１０２およびここに記載するＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＳＥＲＤおよびリボシクリブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＳＺ１０２およびリボシクリブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＳＺ１０２およびリボシクリブを含む。
【００４３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【００４４】
他の実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象または癌は、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌はエストロゲン受容体を発現する(ＥＲ＋)癌または乳癌、例えば、ＥＲ＋乳癌である。
【００４５】
ＰＤ−１、ＣＸＣＲ２およびＣＳＦ−１／１Ｒをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)を含む。
【００４６】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【００４７】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩である。
【００４８】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【００４９】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。
【００５０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。
【００５１】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに開示するＴＩＭ−３阻害剤を含む。
【００５２】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３(Novartis)またはＴＳＲ−０２２(Tesaro)である。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびＭＢＧ４５３を含む。
【００５３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに開示するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【００５４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。
【００５５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲ阻害剤を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【００５６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【００５７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤、ＭＣＳ１１０およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【００５８】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象または癌は、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸直腸癌(ＣＲＣ)である。
【００５９】
ＰＤ−１およびＣＸＣＲ２をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)および第三治療剤を含む。
【００６０】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【００６１】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される。
【００６２】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩である。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム３−クロロ−６−({３,４−ジオキソ−２−[(ペンタン−３−イル)アミノ]シクロブト−１−エン−１−イル}アミノ)−２−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスルファモイル)フェノラート(すなわち、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)である。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、約５０〜１０００mg(例えば、約５０〜４００mg、５０〜３００mg、５０〜２００mg、５０〜１００mg、１５０〜９００mg、１５０〜６００mg、２００〜８００mg、３００〜６００mg、４００〜５００mg、３００〜５００mg、２００〜５００mg、１００〜５００mg、１００〜４００mg、２００〜３００mg、１００〜２００mg、２５０〜３５０mgまたは約７５mg、１５０mg、３００mg、４５０mgまたは６００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は連日、例えば、１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の最初の２週間(例えば、１４日間)投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、約５０〜１０００mg(例えば、約５０〜４００mg、５０〜３００mg、５０〜２００mg、５０〜１００mg、１５０〜９００mg、１５０〜６００mg、２００〜８００mg、３００〜６００mg、４００〜５００mg、３００〜５００mg、２００〜５００mg、１００〜５００mg、１００〜４００mg、２００〜３００mg、１００〜２００mg、２５０〜３５０mgまたは約７５mg、１５０mg、３００mg、４５０mgまたは６００mg)の総用量で連日、例えば、１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日２回投与され、各用量、例えば、１回目および２回目の用量は、同量である。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日２回投与され、各用量、例えば、１回目および２回目の用量は、約２５〜４００mg(例えば、２５〜１００mg、５０〜２００mg、７５〜１５０mgまたは１００〜４００mg)のＣＸＣＲ２阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の２週間(例えば、１４日間)、７５mgの用量で１日２回経口投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の２週間(例えば、１４日間)、１５０mgの用量で１日２回経口投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤を、４週間サイクルの２週間、１日２回経口投与し、例えば、４週間サイクルの２週間ＣＸＣＲ２阻害剤で処置し、２週間処置しない。
【００６３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)および６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１および６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。
【００６４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)および第三治療剤(例えば、ここに記載する治療剤)を含む。
【００６５】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに開示するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３(Novartis)またはＴＳＲ−０２２(Tesaro)である。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＭＢＧ４５３を含む。
【００６６】
ある実施態様において、第三治療剤は、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに開示するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【００６７】
ある実施態様において、第三治療剤は、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲ阻害剤を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【００６８】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、ここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)およびＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１種以上(例えば、２種または全て)を含む。
【００６９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【００７０】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象または癌は、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は、例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ))、肺癌(例えば、ＮＳＣＬＣ)または結腸直腸癌(ＣＲＣ)(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ−ＣＲＣ)である。ある実施態様において、本組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)を必要とする対象は、ＣＹＰ３Ａ４の強い誘発剤または強い阻害剤である薬物療法を必要とする患者ではない。ある実施態様において、本組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)を必要とする対象は、狭い治療指数のＣＹＰ３Ａ４基質の薬物投与を必要とする患者ではない。ある実施態様において、本組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびここに記載するＣＸＣＲ２阻害剤)を必要とする対象は、何らかの形態のホルモン性避妊薬(例えば、経口、注射、インプラントまたは経皮)を使用している患者ではない。
【００７１】
ＰＤ−１およびＧＩＴＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト)および第三治療剤を含む。
【００７２】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【００７３】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３である。
【００７４】
ある実施態様において、組み合わせはＰＤＲ００１およびＧＷＮ３２３を含む。
【００７５】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＧＷＮ３２３およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【００７６】
ある実施態様において、第三治療剤は、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲ阻害剤を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【００７７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＧＷＮ３２３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【００７８】
ある実施態様において、第三治療剤は、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに開示するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＧＷＮ３２３およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＧＷＮ３２３およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【００７９】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに開示するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＧＷＮ３２３およびＭＢＧ４５３を含む。
【００８０】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ここに開示するＬＡＧ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６またはＴＳＲ−０３３から選択される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５である。
【００８１】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約３００〜約５００mg、約４００mg〜約８００mgまたは約７００〜約９００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、３週毎に１回、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、４週毎に１回、約７００mg〜約９００mg(例えば、約８００mg)の用量で投与される。
【００８２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＬＡＧ５２５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＬＡＧ５２５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＧＷＮ３２３およびＬＡＧ５２５を含む。
【００８３】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ＧＷＮ３２３は、週１回、３週毎に１回または６週毎に１回、約２mg〜約１０mg、約５mg〜約２０mg、約２０mg〜約４０mg、約５０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mg、約２００mg〜約４００mgまたは約４００mg〜約６００mgの用量で投与される。
【００８４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)またはＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)の１種以上(例えば、２種または全て)を含む。
【００８５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【００８６】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象または癌は、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。
【００８７】
ＰＤ−１およびＬＡＧ−３をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)を含む。
【００８８】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【００８９】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５(Novartis)、ＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)またはＴＳＲ−０３３(Tesaro)から選択される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約３００〜約５００mg、約４００mg〜約８００mgまたは約７００〜約９００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、３週毎に１回、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、４週毎に１回、約７００mg〜約９００mg(例えば、約８００mg)の用量で投与される。
【００９０】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５の組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＬＡＧ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＬＡＧ５２５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＬＡＧ５２５を含む。
【００９１】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の投与、例えば、点滴前に投与、例えば点滴される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５の投与、例えば、点滴後に投与、例えば点滴される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５の両者は、同じ投与部位、例えば、点滴部位に投与、例えば点滴される。
【００９２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【００９３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＭＢＧ４５３を含む。
【００９４】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【００９５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１β阻害剤、例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。
【００９６】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＭＥＫ阻害剤、例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤を含む。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびトラメチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびトラメチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびトラメチニブを含む。
【００９７】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＧＷＮ３２３を含む。
【００９８】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＢＬＺ９４５を含む。
【００９９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１００】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブまたはコビメチニブ、パクリタキセルおよびＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブまたはコビメチニブおよびパクリタキセルを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、コビメチニブおよびパクリタキセルを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブまたはコビメチニブ、パクリタキセルおよびアテゾリズマブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、コビメチニブ、パクリタキセルおよびアテゾリズマブを含む。
【０１０１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)、ＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤)、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の１種以上(例えば、２種または全て)を含む。
【０１０２】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である。ある実施態様において、癌はＴＮＢＣ、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣである。
【０１０３】
ＰＤ−１およびＣＳＦ−１／１Ｒをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)を含む。
【０１０４】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１０５】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１０６】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＢＬＺ９４５の組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＭＣＳ１１０またはＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＢＬＺ９４５を含む。
【０１０７】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＭＣＳ１１０の組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＭＣＳ１１０を含む。
【０１０８】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＢＬＺ９４５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１０９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＢＬＺ９４５およびＭＢＧ４５３を含む。
【０１１０】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＢＬＺ９４５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＢＬＺ９４５およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０１１１】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１β阻害剤、例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＢＬＺ９４５およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＢＬＺ９４５およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。
【０１１２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＥ７３８９およびＥＲ−０８６５２６としても知られるエリブリンを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＢＬＺ９４５またはペキシダルチニブおよびエリブリンを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＢＬＺ９４５およびエリブリンを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ペキシダルチニブおよびエリブリンを含む。
【０１１３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)およびＩＬ−１ベータ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ベータ阻害剤)の１種以上(例えば、２種または全て)を含む。
【０１１４】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０１１５】
ＰＤ−１およびＡ２ａＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)を含む。
【０１１６】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１１７】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０１１８】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)の組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１１９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１２０】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＢＧ４５３を含む。
【０１２１】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０１２２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１β阻害剤、例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)を含む。
【０１２３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＮＩＺ９８５を含む。
【０１２４】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１２５】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。
【０１２６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。
【０１２７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)、ＩＬ−１ベータ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ベータ阻害剤)、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体)またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)を含む。
【０１２８】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０１２９】
ＰＤ−１およびＩＬ−１ベータ阻害剤をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＩＬ−１ベータ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ベータ阻害剤)を含む。
【０１３０】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１３１】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。
【０１３２】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトの組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＩＬ−１β阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤およびカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトを含む。
【０１３３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦｂ阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦｂ阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦｂ阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦｂ阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１３４】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＮＩＺ９８５を含む。
【０１３５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１３６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＭＣＳ１１０を含む。
【０１３７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＢＬＺ９４５を含む。
【０１３８】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＭＢＧ４５３を含む。
【０１３９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０１４０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体)またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)を含む。
【０１４１】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０１４２】
ＰＤ−１およびＭＥＫ阻害剤をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)を含む。
【０１４３】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１４４】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは、例えば、１日１回、０.１mg〜４mgの用量(例えば、０.５mg〜３mg、例えば、０.５mgの用量)で投与される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは、例えば、１日１回、０.５mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは経口投与される。
【０１４５】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブの組み合わせを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびトラメチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびトラメチニブを含む。
【０１４６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＭＥＫ阻害剤、例えば、ビニメチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびビニメチニブを含む。
【０１４７】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１４８】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびＮＩＺ９８５を含む。
【０１４９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１５０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびＭＣＳ１１０を含む。
【０１５１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびＢＬＺ９４５を含む。
【０１５２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびＭＢＧ４５３を含む。
【０１５３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＭＥＫ阻害剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、トラメチニブおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、トラメチニブおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０１５４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体)またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)を含む。
【０１５５】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０１５６】
ＰＤ−１、ＬＡＧ−３およびＧＩＴＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)およびＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト)を含む。
【０１５７】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１５８】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５(Novartis)、ＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)またはＴＳＲ−０３３(Tesaro)から選択される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５である。
【０１５９】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３である。
【０１６０】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ＧＷＮ３２３およびＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５の組み合わせを含む。
【０１６１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびここに記載するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびここに記載するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびここに記載するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＧＷＮ３２３を含む。
【０１６２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５、ＧＩＴＲアゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＸＯＭＡ８０９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５、ＧＷＮ３２３およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１６３】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０１６４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＷＮ３２３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５、ＧＷＮ３２３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１６５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに開示するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０１６６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５、ＧＩＴＲアゴニストおよびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＷＮ３２３およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５、ＧＷＮ３２３およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。
【０１６７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１種以上(例えば、２種または全て)を含む。
【０１６８】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。
【０１６９】
ＰＤ−１およびＡ２ａＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)および第三治療剤を含む。
【０１７０】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１７１】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０１７２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１７３】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１７４】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１７５】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。
【０１７６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。
【０１７７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)の一方または両者を含む。
【０１７８】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【０１７９】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。
【０１８０】
ＰＤ−１およびｃ−ＭＥＴをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)および第三治療剤を含む。
【０１８１】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１８２】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。
【０１８３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。
【０１８４】
ある実施態様において、治療剤は、ＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１８５】
ある実施態様において、第三治療剤は、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲ阻害剤を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０１８６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１８７】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０１８８】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＢＬＺ９４５を含む。
【０１８９】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)およびＭＣＳ１１０を含む。
【０１９０】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【０１９１】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃癌または黒色腫、例えば、難治性黒色腫である。
【０１９２】
ＰＤ−１およびＩＤＯをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＤＯ阻害剤)および第三治療剤を含む。
【０１９３】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０１９４】
ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤はエパカドスタット(ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる)、インドキシモド(ＮＬＧ８１８９)、ＮＬＧ９１９またはＢＭＳ−９８６２０５(以前はＦ００１２８７)から選択される。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびここに記載するＩＤＯ阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤はエパカドスタットである。
【０１９５】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０１９６】
ある実施態様において、第三治療剤は、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに開示するＡ２ａＲ阻害剤を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０１９７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０１９８】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０を含む。
【０１９９】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。
【０２００】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。
【０２０１】
ある実施態様において、組成物は、さらにｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに開示するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＩＮＣ２８０)は、約６００mgの用量で１日２回投与される。
【０２０２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ここに開示するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびここに記載するＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＩＤＯ阻害剤およびＧＷＮ３２３を含む。
【０２０３】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃癌または黒色腫、例えば、難治性黒色腫である。
【０２０４】
ＰＤ−１およびＴＩＭ−３をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)および第三治療剤を含む。
【０２０５】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０２０６】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。
【０２０７】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１およびここに記載するＴＩＭ−３阻害剤および第三治療剤(例えば、ここに記載する第三治療剤)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３および第三治療剤(例えば、ここに記載する第三治療剤)を含む。ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３および第三治療剤(例えば、ここに記載する第三治療剤)を含む。
【０２０８】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＢＬＺ９４５を含む。)。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０を含む。
【０２０９】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびＢＬＺ９４５を含む。
【０２１０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびＭＣＳ１１０を含む。
【０２１１】
ある実施態様において、第三治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ここに記載するＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＭＫ−１４５４を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびここに記載するＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＭＫ−１４５４を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびＭＫ−１４５４を含む。
【０２１２】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象または癌は、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌である。
【０２１３】
ＰＤ−１、ＴＩＭ−３およびＡ２ａＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)およびＡ２ａｒアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)を含む。
【０２１４】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０２１５】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。
【０２１６】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０２１７】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ＭＢＧ４５３およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)の組み合わせを含む。
【０２１８】
ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストを含む。ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組成物は、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組成物は、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３およびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０２１９】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに開示するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０を含む。
【０２２０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。
【０２２１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。
【０２２２】
ある実施態様において、組み合わせは、さらにＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに開示するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。
【０２２３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２２４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２２５】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌である。
【０２２６】
ＩＬ−１βおよびＡ２ａＲをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤)およびＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、さらにさらなる治療剤、例えば、１種以上のさらなる治療剤(例えば、第三治療剤または第三および第四治療剤)を含む。
【０２２７】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。
【０２２８】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０２２９】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトおよびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトおよびＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。
【０２３０】
ある実施態様において、組み合わせは、第三治療剤を含む。ある実施態様において、第三治療剤は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ＮＩＺ９８５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＮＩＺ９８５を含む。
【０２３１】
ある実施態様において、組み合わせは、さらに第四治療剤を含む。ある実施態様において、第四治療剤は、ＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２３２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ＮＩＺ９８５およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ＮＩＺ９８５およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＮＩＺ９８５およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＮＩＺ９８５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２３３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体(例えばおよびここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体)またはＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)の一方または両者を含む。
【０２３４】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０２３５】
ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲａおよびＴＧＦ−βをターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、さらにさらなる治療剤、例えば、１種または２種のさらなる治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
【０２３６】
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ＮＩＺ９８５を含む。
【０２３７】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はＸＯＭＡ０８９である。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ここに記載するＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ５２５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２３８】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体(例えば、ＮＩＺ９８５)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５およびＸＯＭＡ０８９を含む。
【０２３９】
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む組み合わせは、さらに１種以上、例えば、２種の治療剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、ここに記載するＩＬ−１ｂ阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。
【０２４０】
ある実施態様において、ＩＬ−１ｂ阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。
【０２４１】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はマクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。
【０２４２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体(例えば、ＮＩＺ９８５)、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０またはＢＬＺ４９５)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０またはＢＬＺ４９５)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０またはＢＬＺ４９５)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプト)およびＢＬＺ４９５を含む。
【０２４３】
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む組み合わせは、さらに１種以上、例えば、２種の治療剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニストおよびｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。
【０２４４】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)である。
【０２４５】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)である。
【０２４６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体(例えば、ＮＩＺ９８５)、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８))およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８))およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８))およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８))およびカプマチニブを含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＮＩＺ９８５、ＸＯＭＡ０８９、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびカプマチニブを含む。
【０２４７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体)、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)およびＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１β阻害剤)、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１種以上(例えば、２種、３種またはそれ以上)を含む。
【０２４８】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃食道癌または膵臓癌である。ある実施態様において、ＣＲＣはマイクロサテライト安定性ＣＲＣ(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０２４９】
ガレクチンおよび他の分子をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤およびさらなる治療剤、例えば、１種以上のここに記載する治療剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５０】
ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン−１阻害剤(例えば、抗ガレクチン−１抗体分子)およびガレクチン−３阻害剤(例えば、抗ガレクチン−３抗体分子)を含む。複数抗体分子の組み合わせは、別々に、例えば、別の抗体分子としてまたは、例えば、多特異性(例えば、二重特異性)抗体分子として、結合させて、投与し得る。ある実施態様において、抗ガレクチン−１抗体分子および抗ガレクチン−３抗体分子を含む二重特異性抗体分子が投与される。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、抗ガレクチン−１抗体の抗原結合フラグメントおよび抗ガレクチン−３抗体の抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍)の処置に使用する。
【０２５１】
ある実施態様において、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３の阻害剤は、抗ガレクチン(例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３)抗体分子、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン−３Ｃ、AnginexまたはＯＴＸ−００８から選択される。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン(例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３)抗体分子、例えば、単一特異性または多特異性(例えば、二重特異性)抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は単一特異性抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン−１抗体、例えば、ガレクチン−１に対する単一特異性抗体である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン−３抗体、例えば、ガレクチン−３に対する単一特異性抗体である。
【０２５２】
ある実施態様において、組成物は、ガレクチン阻害剤、例えば、抗ガレクチン−１単一特異性抗体分子およびさらなるガレクチン阻害剤、例えば、抗ガレクチン−３単一特異性抗体分子の組み合わせを含む。
【０２５３】
ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤、例えば、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)単一特異性抗体分子およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５４】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０２５５】
ある実施態様において、組成物は、ガレクチン阻害剤、例えば、抗ガレクチン−１単一特異性抗体分子およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の組み合わせを含む。
【０２５６】
ある実施態様において、組成物は、ガレクチン阻害剤、例えば、抗ガレクチン−３単一特異性抗体分子およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の組み合わせを含む。
【０２５７】
ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)阻害剤、例えば、ガレクチン(例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３)二重特異性抗体分子およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を含む。
【０２５８】
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、二重特異性抗体分子である。ある実施態様において、抗ガレクチン二重特異性抗体分子の第一エピトープはガレクチン−１に位置し、抗ガレクチン二重特異性抗体分子の第二エピトープはガレクチン−３に位置する。
【０２５９】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約３００〜４００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０２６０】
ある実施態様において、組成物は、ガレクチン阻害剤、例えば、抗ガレクチン−１および抗ガレクチン−３二重特異性抗体分子およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の組み合わせを含む。
【０２６１】
ある実施態様において、組み合わせは、処置を必要とする対象における障害(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌)を処置するために、治療有効量(例えば、ここに記載する投与量レジメンに従う)で投与または使用される。ある実施態様において、対象は癌を有するかまたは、ここに記載するバイオマーカーを有するとして同定される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍または造血器腫瘍である。
【０２６２】
組み合わせ治療の使用
ここに開示する組み合わせは、抗原提示の増加、エフェクター細胞機能(例えば、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌または細胞溶解機能の１以上)の増加、制御性Ｔ細胞機能阻害、複数細胞型(例えば、制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞)の活性に対する影響、腫瘍浸潤リンパ球増加、Ｔ細胞受容体介在増殖増加、癌細胞による免疫回避低減および発癌性活性(例えば、癌遺伝子過剰発現)低減の１以上をもたらし得る。ある実施態様において、組み合わせにおけるＰＤ−１阻害剤の使用はＰＤ−１の１以上の活性を阻害、低減または中和し、免疫チェックポイントの遮断または低減をもたらす。それ故に、このような組み合わせを、対象における免疫応答の増強が望まれる障害の処置または予防に使用し得る。
【０２６３】
従って、他の態様において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答が調節されるように、対象にここに開示する組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を治療有効量で含む組み合わせ)を、単独でまたは１以上の薬剤または手順と組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激、回復または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまたは有するリスクにある患者)であり得る。ある実施態様において、対象は、免疫応答を増強する必要がある。ある実施態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するかまたは有するリスクにある。ある実施態様において、対象は、免疫無防備状態であるまたはそうなるリスクにある。例えば、対象は、化学療法処置および／または放射線療法を受けているまたは受けたことがある。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は、感染の結果として、免疫無防備状態であるまたはそうなるリスクにある。
【０２６４】
ある態様において、対象における癌または腫瘍を処置(例えば、低減、阻止または進行遅延の１以上)する方法が提供される。本方法は、対象にここに開示する組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を治療有効量で含む組み合わせ)を投与することを含む。
【０２６５】
ある実施態様において、本組み合わせで処置される癌は、固形腫瘍、血液癌(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫)および転移病変を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌腫、例えば、種々の臓器系の腺癌、例えば肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓に影響するもの、ならびに結腸癌、直腸癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌(明細胞または非明細胞腎細胞癌)、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(扁平または非扁平非小細胞肺癌))、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む腺癌を含む。癌は、早期、中期、後期ステージまたは転移癌であり得る。
【０２６６】
ある実施態様において、癌は乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌または胃癌から選択される。ある実施態様において、癌はＥＲ＋癌(例えば、ＥＲ＋乳癌)である。ある実施態様において、癌は乳癌である。ある実施態様において、癌は膵臓癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸癌である。ある実施態様において、癌は皮膚癌(例えば、黒色腫、例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、癌は胃癌である。
【０２６７】
ある実施態様において、癌は進行癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。ある実施態様において、癌は再発癌である。ある実施態様において、癌は難治性癌である。ある実施態様において、癌は再発性癌である。ある実施態様において、癌は切除不能癌である。
【０２６８】
ある実施態様において、癌はマイクロサテライト不安定性−高(ＭＳＩ−Ｈ)癌である。ある実施態様において、癌はミスマッチ修復機構欠損(ｄＭＭＲ)癌である。
【０２６９】
ある実施態様において、癌(例えば、癌細胞、癌微小環境または両者)は高レベルのＰＤ−Ｌ１発現を有する。これとは別にまたはこれと組み合わせて、癌(例えば、癌細胞、癌微小環境または両者)のＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現は増加していてよい。
【０２７０】
ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現が高いまたは腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)＋(例えば、ＴＩＬ数が増加している)であるかの一方または両者である癌を有するかまたは有するとして同定される。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現が高いかつＴＩＬ＋である癌を有するかまたは有するとして同定される。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現が高いまたはＴＩＬ＋である一方または両方の癌を有することに基づき対象を同定することを含む。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現が高いかつＴＩＬ＋である癌を有することに基づき対象を同定することを含む。ある実施態様において、ＴＩＬ＋である癌はＣＤ８およびＩＦＮγについて陽性である。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８またはＩＦＮγの１種、２種またはそれ以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたは有するとして同定される。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたは有するとして同定されている。
【０２７１】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１種、２種またはそれ以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき、対象を同定することを含む。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき対象を同定することを含む。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１種、２種またはそれ以上および乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌またはＥＲ＋癌の１以上を有するまたは有するとして同定される。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１種、２種またはそれ以上および乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌またはＥＲ＋癌の１以上を有することに基づき、対象を同定することを含む。
【０２７２】
ある実施態様において、対象は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＧＩＴＲ、エストロゲン受容体(ＥＲ)、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＸＣＲ２、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ＭＥＴ、ＴＧＦ−β、Ａ２Ａｒ、ＩＤＯ、ＳＴＩＮＧまたはガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３の１種以上(例えば、２種、３種、４種またはそれ以上)を発現する癌を有するまたは有するとして同定される。
【０２７３】
ここに開示する方法および組成物は、前記癌に関連する転移病変処置に有用である。
【０２７４】
さらなる態様において、本発明は、対象に、ここに記載する組み合わせ、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を治療有効量で含む組み合わせを投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。ある実施態様において、感染疾患は、肝炎(例えば、Ｃ型肝炎感染)または敗血症から選択される。
【０２７５】
なおさらに、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に、対象における該抗原に対する免疫応答が増強されるように、(ｉ)該抗原；および(ii)ここに記載する組み合わせ、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を治療有効量で含む組み合わせを、投与することを含む方法に関する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。
【０２７６】
ここに記載する組み合わせは、対象に全身性に(例えば、経口、非経腸、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入もしくは腔内設置による)、局所的にまたは粘膜、例えば、鼻、咽喉および気管支管への適用により投与され得る。
【０２７７】
ここに開示する治療剤の投与量および治療レジメンは決定され得る。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約１００mg〜６００mg、例えば、約２００mg〜５００mg、例えば、約２５０mg〜４５０mg、約３００mg〜４００mg、約２５０mg〜３５０mg、約３５０mg〜４５０mgまたは約１００mg、約２００mg、約３００mgまたは約４００mgの用量(例えば、定用量)での注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュール(例えば、定投与スケジュール)は、例えば、週１回から２週、３週、４週、５週または６週毎に１回まで変わり得る。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mg〜４００mgの用量で、３週毎に１回または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mgの用量で、４週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約４００mgの用量で、３週毎に１回投与される。
【０２７８】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で、注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回から２週、３週または４週毎に１回まで変わり得る。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、隔週、約１０〜２０mg／kgの用量で投与される。
【０２７９】
バイオマーカー
ある実施態様において、ここに開示する方法のいずれも、さらに対象(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌を有する対象)における、ここに記載する治療(例えば、単剤治療または組み合わせ治療)の有効性の評価または監視を含む。本方法は治療についての有効性の値を獲得することを含み、ここで、該値は治療有効性の指標である。
【０２８０】
ある実施態様において、治療についての有効性の値は、次の１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種またはそれ以上(例えば、全て)の指標を含む：
(ｉ)腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)表現型のパラメーター；
(ii)骨髄細胞集団のパラメーター；
(iii)表面発現マーカーのパラメーター；
(iv)免疫学的応答のバイオマーカーのパラメーター；
(ｖ)全身性サイトカイン調節のパラメーター；
(vi)循環遊離ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)のパラメーター；
(vii)全身免疫調節のパラメーター；
(viii)マイクロバイオームのパラメーター；
(ix)循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメーター；または
(ｘ)循環サイトカインのパラメーター。
【０２８１】
ある実施態様において、ＴＩＬ表現型のパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＴＩＬ計数のためのヘマトキシリン・エオシン(Ｈ＆Ｅ)染色、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ４またはＣＤ３の１種、２種、３種、４種またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０２８２】
ある実施態様において、骨髄細胞集団のパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＣＤ６８またはＣＤ１６３の一方または両者のレベルまたは活性を含む。
【０２８３】
ある実施態様において、表面発現マーカーのパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＧＩＴＲの１以上(例えば、２種、３種、４種または全て)のレベルまたは活性を示す。ある実施態様において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＧＩＴＲのレベルは免疫組織化学(ＩＨＣ)により決定される。
【０２８４】
ある実施態様において、免疫学的応答のバイオマーカーのパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、１以上の核酸ベースのマーカーのレベルまたは配列を含む。
【０２８５】
ある実施態様において、全身性サイトカイン調節のパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、ＩＴＡＣ(ＣＸＣＬ１１)、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１７、ＩＬ−１５またはＴＧＦ−ベータの１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０２８６】
ある実施態様において、ｃｆＤＮＡのパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)分子(例えば、腫瘍変異負荷)の１以上の配列またはレベルを含む。
【０２８７】
ある実施態様において、全身免疫調節のパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、ＰＢＭＣサンプル)における、活性化免疫細胞表現型特徴づけ、例えば、ＣＤ３発現細胞、ＣＤ８発現細胞または両者を含む。
【０２８８】
ある実施態様において、マイクロバイオームのパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、糞便サンプル)における、マイクロバイオームにおける１以上の遺伝子の配列または発現レベルを含む。
【０２８９】
ある実施態様において、循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメーターは、サンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１８またはＣＸＣＬ１１(ＩＦＮ−γ誘発ＣＣＫ)発現細胞の１種、２種、３種、４種、５種またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０２９０】
ある実施態様において、循環サイトカインのパラメーターは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、ＩＬ−６のレベルまたは活性を含む。
【０２９１】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、治療は、ここに記載する組み合わせ(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を治療有効量で含む組み合わせ)を含む。
【０２９２】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、(ｉ)〜(ｘ)の１以上の測定値は、対象から取得したサンプルから得る。ある実施態様において、サンプルは腫瘍サンプル、血液サンプル(例えば、血漿サンプルまたはＰＢＭＣサンプル)または糞便サンプルから選択される。
【０２９３】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、対象を、治療を受ける前、受けている途中または受けた後に評価する。
【０２９４】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、(ｉ)〜(ｘ)の１以上の測定は、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の１以上のプロファイルを評価する。
【０２９５】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、対象またはサンプルにおける、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１８またはＣＸＣＬ１１(ＩＦＮ−γ誘発ＣＣＫ)発現細胞の１種、２種、３種、４種、５種またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性の増加の存在および／またはＩＬ−６のレベルまたは活性の減少の存在は、治療の有効性の正の予測因子である。
【０２９６】
ここに開示する方法とは別にまたはそれと組み合わせて、該値に応答して
(ｉ)対象に本治療剤を投与する；
(ii)治療剤の投薬を変えて投与する；
(iii)治療のスケジュールまたは経過時間を変える；
(iv)対象に本治療剤と組み合わせでさらなる薬剤(例えば、ここに記載する治療剤)を投与する；または
(ｖ)対象に別の治療剤を投与する
の１個、２個、３個、４個またはそれ以上(例えば、全て)を実施する。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】図１は、ガレクチン−３に対する抗体またはガレクチン−１に対する抗体でプローブした４株のＭＣ３８細胞株(Ａ〜Ｄ)からの細胞溶解液のウェスタンブロットを示す。サンプルＡは野生型ＭＣ３８細胞を表し、(Ｂ)はガレクチン−３欠失ＭＣ３８細胞を表し、(Ｃ)はガレクチン−１欠失ＭＣ３８細胞を表し、(Ｄ)はガレクチン−１およびガレクチン−３両者が欠失されているＭＣ３８細胞を表す。
【０２９８】
【図２】図２は、免疫適格マウスに移植したＭＣ３８由来細胞株Ａ〜Ｄに由来する腫瘍のフローサイトメトリー分析を含む。腫瘍細胞を解離し、抗ＣＤ４５抗体で染色した。
【０２９９】
【図３】図３は、免疫適格マウスにおけるＭＣ３８由来細胞株Ａ〜Ｄから産生した腫瘍の平均腫瘍体積のグラフを示す。グラフは平均腫瘍体積(ｙ軸)を移植後経過時間(日)(ｘ軸)の関数として示す。
【０３００】
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、ドナーＥ４１１からのサンプルを用いるＳＥＢアッセイからのＩＬ−２産生のグラフを示す。図４Ａは、固定用量のＰＤＲ００１および／またはＬＡＧ５２５と用量設定したＧＷＮ３２３を含む試験したグループ１パラメーターのグラフを示す。図４Ｂは、固定用量のＰＤＲ００１および／またはＧＷＮ３２３と用量設定したＬＡＧ５２５を含む試験したグループ２パラメーターのグラフを示す。
【０３０１】
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、ドナーＥ４９０からのサンプルを用いるＳＥＢアッセイからのＩＬ−２産生のグラフを示す。図５Ａは、固定用量のＰＤＲ００１および／またはＬＡＧ５２５と用量設定したＧＷＮ３２３を含む試験したグループ１パラメーターのグラフを示す。図５Ｂは、固定用量の固定用量のＰＤＲ００１および／またはＧＷＮ３２３と用量設定したＬＡＧ５２５を含む試験したグループ２パラメーターのグラフを示す。
【０３０２】
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、ドナー１８７６からのサンプルを用いるＳＥＢアッセイからのＩＬ−２産生のグラフを示す。図６Ａは、固定用量のＰＤＲ００１および／またはＬＡＧ５２５と用量設定したＧＷＮ３２３を含む試験したグループ１パラメーターのグラフを示す。図６Ｂは、固定用量の固定用量のＰＤＲ００１および／またはＧＷＮ３２３と用量設定したＬＡＧ５２５を含む試験したグループ２パラメーターのグラフを示す。
【０３０３】
【図７】図７は、媒体対照、ＢＬＺ  ９４５およびアイソタイプ対照、媒体および抗ＴＩＭ３抗体(５Ｄ１２)またはＢＬＺ９４５および抗ＴＩＭ３抗体(５Ｄ１２)で処置した、マウスに移植したＭＣ３８腫瘍から採取したＦ４８０＋およびＦ４８０細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【０３０４】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、ＷＴまたはＴＩＭ−３  ＫＯマウスから得た結腸癌浸潤物からのＣＤ１０３＋樹状細胞におけるＴＩＭ−３発現を示す。図８Ａは、ＴＩＭ−３  ＷＴマウスからのＣＤ１０３＋／細胞におけるＴＩＭ−３発現およびＴＩＭ−３  ＫＯマウスからのＣＤ１０３＋細胞におけるＴＩＭ−３発現のドットプロットを示す。図８Ｂは、ＴＩＭ−３  ＷＴまたはＴＩＭ−３  ＫＯマウスから採取した結腸癌における腫瘍cm３あたりの浸潤ＣＤ１０３＋細胞の量を示す。
【発明を実施するための形態】
【０３０５】
詳細な記載
定義
ここで使用する単数表現は、１または１を超える(例えば、少なくとも１)文法上の対象を意味する。
【０３０６】
用語「または」は、文脈上明らかに他のことが示されない限り、ここでは、用語「および／または」を意味するために使用し、相互交換可能に使用される。
【０３０７】
「約」および「凡そ」は、測定の性質または厳密さを考慮して、測定される量について許容される誤差の程度を一般に意味する。誤差程度の例は、ある値または値の範囲の２０パーセント(％)以内、一般に、１０％以内、より一般には５％以内である。
【０３０８】
ここで使用する単数表現は、１または１を超える(例えば、少なくとも１)文法上の対象を意味する。
【０３０９】
用語「または」は、文脈上明らかに他のことが示されない限り、ここでは、用語「および／または」を意味するために使用し、相互交換可能に使用される。
【０３１０】
「約」および「凡そ」は、測定の性質または厳密さを考慮して、測定される量について許容される誤差の程度を一般に意味する。誤差程度の例は、ある値または値の範囲の２０パーセント(％)以内、一般に、１０％以内、より一般には５％以内である。
【０３１１】
「組み合わせ」または「と組み合わせて」により、複数治療または治療剤を同時に投与するおよび／または一緒に送達するために製剤される必要があることは含意されないが、これらの送達方法はここに記載する範囲内である。組み合わせにおける複数治療剤は、１以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与され得る。複数治療剤または治療プロトコールは任意の順番で投与してよい。一般に、各薬剤を、その薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与する。この組み合わせで利用されるさらなる治療剤を一緒に単一組成物で投与しても、異なる組成物で別々に投与してもよいことはさらに認識される。一般に、組み合わせで利用されるさらなる治療剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予測される。ある実施態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものより低い。
【０３１２】
ある実施態様において、さらなる治療剤は治療用量または治療用量未満で投与される。ある実施態様において、第二治療剤の阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な濃度は、第二治療剤を個別に投与するときよりも、第二治療剤を第一治療剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて投与するとき、低い。ある実施態様において、第一治療剤の阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な濃度は、第一治療剤を個別に投与するときよりも、第一治療剤を第二治療剤と組み合わせて投与するとき、低い。ある実施態様において、組み合わせ治療において、第二治療剤の阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な濃度は、単剤治療としての第二治療剤の治療用量より低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。ある実施態様において、組み合わせ治療において、第一治療剤の阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な濃度は、単剤治療としての第一治療剤の治療用量より低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。
【０３１３】
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、あるパラメーター、例えば、ある分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の活性の減少を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはそれ以上の、活性、例えば、ある分子、例えば、阻害分子の活性の阻害が、本用語により包含される。それ故に、阻害は１００％である必要はない。
【０３１４】
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、共有結合した少なくとも２個の部分を有するポリペプチドをいい、ここで、部分の各々は、異なる性質を有するポリペプチドである。性質は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的性質であり得る。性質はまた標的分子への結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的性質でもあり得る。２個の部分は、直接単一ペプチド結合によりまたはペプチドリンカーを介して結合されるが、互いにリーディングフレーム内である。
【０３１５】
用語「活性化」、「アクティベーター」または「アゴニスト」は、あるパラメーター、例えば、ある分子、例えば、共刺激分子の活性の増加をいう。例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％またはそれ以上の活性、例えば、共刺激活性の増加が、本用語により包含される。
【０３１６】
用語「抗癌効果」は、例えば、腫瘍体積減少、癌細胞数減少、転移数減少、余命延長、癌細胞増殖減少、癌細胞生存減少または癌状態に関連する種々の生理学的症状の改善を含むが、これらに限定されない、種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。「抗癌効果」はまたペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体がまず癌の発生を予防する能力によっても顕在化し得る。
【０３１７】
用語「抗腫瘍効果」は、例えば、腫瘍体積減少、腫瘍細胞数減少、腫瘍細胞増殖減少または腫瘍細胞生存減少を含むが、これらに限定されない、種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。
【０３１８】
用語「癌」は、異常細胞の急速かつ制御されない増殖により特徴づけられる、疾患をいう。癌細胞は局所的にまたは血流およびリンパ系を介して体の他の部分に拡散し得る。種々の癌はここに記載され、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、リンパ腫、白血病、肺癌などを含むが、これらに限定されない。用語「腫瘍」および「癌」はここでは相互交換可能に使用し、例えば、両用語とも、固形および液性、例えば、汎発性または循環性、腫瘍を包含する。ここで使用する用語「癌」または「腫瘍」は、前悪性ならびに悪性癌および腫瘍を含む。ここで使用する用語「癌」は原発悪性細胞または腫瘍(例えば、細胞が対象の体の元の悪性腫瘍または腫瘍と違う部位に移動していない)および続発性悪性細胞または腫瘍(例えば、元の腫瘍の部位と異なる二次的部位への悪性細胞または腫瘍細胞移動である転移に起因するもの)を含む。
【０３１９】
ここで使用する用語「処置」および「処置する」は、１以上の治療の投与に起因する、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度および／または期間の低減または改善または障害の１以上の症状(好ましくは、１以上の認識できる症状)の改善をいう。特定の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、必ずしも患者により認識され得るとは限らない、腫瘍の増殖などの増殖性障害の少なくとも一個の測定可能な身体的パラメーターの改善をいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、例えば、認識できる症状の安定化により、身体的に、例えば、身体的パラメーターの安定化により、生理学的にまたは両者により、増殖性障害の進行を阻害することをいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、腫瘍サイズまたは癌細胞計数の低減または安定化をいう。
【０３２０】
本発明の組成物および方法は、特定した配列またはそれと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定した配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、ここでは、第一および第二アミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得るように、第二アミノ酸配列における整列アミノ酸残基とｉ)同一であるまたはii)保存的置換である、アミノ酸残基を十分なまたは最小数含む第一アミノ酸をいうために使用する。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通の構造ドメインを含む、アミノ酸配列。
【０３２１】
ヌクレオチド配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、ここでは、第一および第二ヌクレオチド配列が共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするまたは共通の構造ポリペプチドドメインまたは共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするように、第二核酸配列における整列ヌクレオチドと同一であるヌクレオチドを十分なまたは最小数含む第一核酸配列をいうために使用する。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。
【０３２２】
用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するかまたは実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の１以上の活性を有することができるポリペプチドをいう。
【０３２３】
配列間の相同性または配列同一性(これら用語はここでは相互交換可能に使用される)の計算は次のとおり実施する。
【０３２４】
２個のアミノ酸配列または２個の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これら配列を最適比較目的で整列させる(例えば、最適アラインメントのために第一および第二アミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入でき、比較目的で非相同配列を無視できる)。好ましい実施態様において、比較目的で整列した対照配列の長さは、対照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一配列におけるある位置が、第二配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占拠されるならば、これら分子は、その位置で同一である(ここで使用するアミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい)。
【０３２５】
２配列間のパーセント同一性は、２配列の最適アラインメントのために導入することが必要であったギャップ数および各ギャップ長を考慮に入れた、これら配列により考慮される同一位置の数の関数である。
【０３２６】
配列の比較および２配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。好ましい実施態様において、２アミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)におけるＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)アルゴリズムを使用して、Blossum 62マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスおよびギャップ荷重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して、決定される。さらに他の好ましい実施態様において、２個のヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)におけるＧＡＰプログラムを使用して、NWSgapdna.CMPマトリクスおよびギャップ荷重４０、５０、６０、７０または８０および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して、決定される。特に好ましいパラメーターのセット(そして特に断らない限り使用すべきもの)は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５を備えたBlossum 62スコアリングマトリクスである。
【０３２７】
２個のアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)に組み込まれているE. Meyers and W. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０荷重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、決定され得る。
【０３２８】
ここに記載する核酸およびタンパク質配列を「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために公開されたデータベースに対するサーチを実施し得る。このようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ＮＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝１００、単語長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子と相同であるヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、単語長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付アラインメントを得るために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載のとおり、ギャップ付ＢＬＡＳＴが使用され得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップ付ＢＬＡＳＴプログラムを使用するとき、各プログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のデフォルトパラメーターが使用され得る。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
【０３２９】
ここで使用する用語「低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するためのガイダンスは、引用により本明細書に包含させるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見ることができる。水性および非水性方法がその参考文献に記載され、いずれも使用できる。ここで言及する特定のハイブリダイゼーション条件は次のとおりである：１)約４５℃で６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム(ＳＳＣ)中の低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて少なくとも５０℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで２回洗浄(洗浄温度は低ストリンジェンシー条件に関して５５℃まで上げてよい)；２)約４５℃で６×ＳＳＣ中の中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて６０℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで１回以上の洗浄；３)約４５℃で６×ＳＳＣ中の高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて６５℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで１回以上の洗浄；および好ましくは４)超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０.５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて６５℃で０.２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳの１回以上の洗浄である。超高ストリンジェンシー条件(４)が好ましい条件であり、特に断らない限り使用すべきものである。
【０３３０】
本発明の分子は、機能に実質的影響を有しないさらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
【０３３１】
用語「アミノ酸」は、アミノ官能性および酸官能性両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ売る、天然であれ、合成であれ、全ての分子を含むことを意図する。アミノ酸の例は、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体およびコンジナー；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；および前記の何れかの全立体異性体を含む。ここで使用する用語「アミノ酸」は、Ｄ−またはＬ−光学異性体両者およびペプチド模倣体を含む。
【０３３２】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられるものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
【０３３３】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」(一本鎖ならば)はここでは相互交換可能に使用し、あらゆる長さのアミノ酸のポリマーをいう。ポリマーは直鎖でも分岐していてもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸で中断されていてよい。本用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマーも含む；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作。ポリペプチドは天然源から単離され得るか、真核生物もしくは原核生物宿主から組み換え技術により産生され得るかまたは合成手順の産物であり得る。
【０３３４】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は相互交換可能に使用する。これらは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログ何れかの、あらゆる長さのヌクレオチドの多量体型をいう。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖ならば、コード鎖でも非コード(アンチセンス)鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド成分により中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、標識成分によるコンジュゲーションなどにより、重合後さらに修飾され得る。核酸は、組み換えポリヌクレオチドまたはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または転園に存在しないもしくは非天然配置で他のポリヌクレオチドと結合している合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
【０３３５】
ここで使用する用語「単離」は、その元のまたは自然の環境(例えば、それが天然に存在するならば天然環境)から移動された物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、ヒト介入により、天然系で併存する物質の一部または全てから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部でありおよび／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり、ベクターまたは組成物が、それが天然で見られる環境の一部ではない点でなお単離されている。
【０３３６】
本発明の種々の態様を下にさらに詳述する。さらなる定義は明細書全体に示される。
【０３３７】
抗体分子
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、抗体分子である治療剤を含む。
【０３３８】
ここで使用する用語「抗体分子」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質である。用語抗体分子は、例えば、完全長、成熟抗体および抗体の抗原結合フラグメントを含む。例えば、抗体分子は、重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＨと略す)および軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＬと略す)を含み得る。他の例では、抗体分子は２個の重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列および２個の軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列を含み、それにより２個の抗原結合部位、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体(例えばｓｃＦｖ)、単一可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Ｄａｂ)(二価および二重特異性)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体などを形成し、これは抗体全体の修飾により産生され得るかまたは組み換えＤＮＡテクノロジーを使用してデノボで合成されたものであり得る。これらの機能的抗体フラグメントは、各抗原または受容体に選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含むが、これらに限定されない任意のクラスの抗体および抗体の任意のサブクラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４)由来であり得る。本発明の抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体はヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植またはインビトロ産生抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される、重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される、軽鎖も含み得る。
【０３３９】
抗原結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合した２個のＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；(ｖ)ＶＨドメインからなる二重特異性抗体(ｄＡｂ)フラグメント；(vi)ラクダ類またはラクダ化可変ドメイン；(vii)単一鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)参照；(viii)単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用技術を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。
【０３４０】
用語「抗体」は、インタクト分子およびその機能的フラグメントを含む。抗体の定常領域は、抗体の性質を修飾するため(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１以上の増加または低減のため)、改変、例えば、変異させ得る。
【０３４１】
抗体分子は単一ドメイン抗体でもよい。単一ドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、軽鎖が生来ない抗体、慣用の４鎖抗体由来の単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体由来のもの以外の単一ドメインスキャフォールドを含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当分野で知られるあらゆるまたはあらゆる将来的な単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、これらに限定されない任意の種由来であり得る。本発明の他の態様によると、単一ドメイン抗体は、軽鎖がない重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示される。明確にするために、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体のこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの慣用のＶＨと区別するために、ここではＶＨＨまたはナノボディとして知られる。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで誘発される抗体由来であり得る。ラクダ科以外の他の種は、天然に軽鎖がない重鎖抗体を産生し得て、このようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
【０３４２】
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」(ＦＲまたはＦＷ)と称される、より保存された領域が散在する、「相補性決定領域」(ＣＤＲ)と称される超可変性領域に細分され得る。
【０３４３】
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法により厳密に定義されている(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford Molecular's AbM抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭ定義参照。一般に、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)参照)。
【０３４４】
ここで使用する用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、抗原特異性および結合親和性を与える、抗体可変領域内のアミノ酸配列をいう。一般に、各重鎖可変領域に３個のＣＤＲ(ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３)および各軽鎖可変領域に３個のＣＤＲ(ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３)がある。
【０３４５】
あるＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948(「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム)により記載のものを含む、多数の周知のスキームの何れかを使用して決定され得る。「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームにより定義したここで使用するＣＤＲは、「超可変ループ」と称することもある。
【０３４６】
例えば、Ｋａｂａｔにより、重鎖可変ドメイン(ＶＨ)のＣＤＲアミノ酸残基は３１〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６５(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けられ、軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)のＣＤＲアミノ酸残基は２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)と番号付けられる。Ｃｈｏｔｈｉａ下、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は２６〜３２(ＨＣＤＲ１)、５２〜５６(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けられ、ＶＬのアミノ酸残基は２６〜３２(ＬＣＤＲ１)、５０〜５２(ＬＣＤＲ２)および９１〜９６(ＬＣＤＲ３)と番号付けられる。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者のＣＤＲ定義の組み合わせにより、ＣＤＲはヒトＶＨのアミノ酸残基２６〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６５(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)からなり、ヒトＶＬのアミノ酸残基２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)からなる。
【０３４７】
ここで使用する「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、１個、２個またはそれ以上のＮまたはＣ末端アミノ酸を含んでも含んでいなくてもよく、タンパク質構造の形成と適合性である他の改変を含んでよい。
【０３４８】
用語「抗原結合部位」は、ＰＤ−１ポリペプチドまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合部位は、一般にＰＤ−１ポリペプチドに結合する界面を形成する(少なくとも４個のアミノ酸またはアミノ酸模倣物の)１以上のループを含む。一般に、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１個または２個のＣＤＲおよび／または超可変ループまたはそれ以上の一般に少なくとも３個、４個、５個または６個ＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
【０３４９】
ここで使用する用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対し単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体ハイブリドーマテクノロジーによりまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え方法)により製造され得る。
【０３５０】
「効果的にヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況で、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において、例えば、抗体分子が、繰り返し投与されるとき、問題であり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランス増加により(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)参照)およびまた潜在的アレルギー反応により(例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)、単複抗体投与を無効性とする可能性があり得る。
【０３５１】
抗体分子はポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。他の実施態様において、抗体は、組み換えにより産生され得る、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法により産生され得る。
【０３５２】
抗体を産生するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は当分野で知られている(例えば、全てについて内容を引用により本明細書に包含させるLadner et al. 米国特許5,223,409; Kang et al. 国際公開WO92/18619; Dower et al. 国際公開WO91/17271; Winter et al. 国際公開WO92/20791; Markland et al. 国際公開WO92/15679; Breitling et al. 国際公開WO93/01288; McCafferty et al. 国際公開WO92/01047; Garrard et al. 国際公開WO92/09690; Ladner et al. 国際公開WO90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982参照)。
【０３５３】
ある実施態様において、抗体は完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作されているマウスで産生された抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類抗体(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体を産生する方法は当分野で知られている。
【０３５４】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して産生され得る。目的の抗原で免疫化したこれらトランスジェニックマウスからの脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生し得る(例えば、Wood et al. 国際出願WO91/00906, Kucherlapati et al. PCT公開WO91/10741; Lonberg et al. 国際出願WO92/03918; Kay et al. 国際出願92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
【０３５５】
抗体は、可変領域またはその一部、例えば、ＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生されているものであり得る。キメラ、ＣＤＲ移植およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いでヒトにおける抗原性を減少させるために、修飾、例えば、可変フレームワークまたは定常領域を修飾された抗体は本発明の範囲内である。
【０３５６】
キメラ抗体は、当分野で知られる組み換えＤＮＡ技術により産生され得る(Robinson et al., 国際特許公開PCT/US86/02269; Akira, et al., 欧州特許出願84,187; Taniguchi, M., 欧州特許出願71,496; Morrison et al., 欧州特許出願73,494; Neuberger et al., 国際出願WO86/01533; Cabilly et al. 米国特許4,816,567; Cabilly et al., 欧州特許出願25,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449;およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
【０３５７】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲと置き換わった、少なくとも１個または２個であるが、一般に全３個のレシピエントＣＤＲ(重およびまたは軽免疫グロブリン鎖の)を含む。抗体を、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部と置き換えても、ＣＤＲのいくつかのみを非ヒトＣＤＲと置き換えてもよい。ヒト化抗体のＰＤ−１への結合に必要な数のＣＤＲを置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体であり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。一般に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。ある実施態様において、ドナー免疫グロブリンは非ヒト(例えば、齧歯類)である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたはコンセンサスフレームワークまたは配列約８５％またはそれ以上、好ましくは９０％、９５％、９９％またはそれ以上それと同一である。
【０３５８】
ここで使用する用語「コンセンサス配列」は、関連配列のファミリーで最も頻繁に発生するアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987参照)。タンパク質ファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、該ファミリーのその位置で最も頻繁に発生するアミノ酸により占拠される。２種のアミノ酸が同程度に生じるならば、いずれもコンセンサス配列に包含され得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
【０３５９】
抗体は、当分野で知られる方法によりヒト化され得る(例えば、全てについて内容を引用により本明細書に包含させるMorrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al. US5,585,089, US5,693,761およびUS5,693,762参照)。
【０３６０】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体はＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生でき、ここで、免疫グロブリン鎖のＣＤＲの１個、２個または全てが置換され得る。例えば、全てについて内容を引用により本明細書に明示的に包含させる米国特許5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US5,225,539参照。Winterは、本発明のヒト化抗体の調製に使用し得るＣＤＲ移植方法を記載している(内容を引用により本明細書に包含させる１９８７年３月２６日出願ＵＫ特許出願GB2188638A; Winter US5,225,539)。
【０３６１】
また本発明の範囲内にあるのは、特定のアミノ酸が置換、欠失または付加されているヒト化抗体である。ドナーからアミノ酸を選択する基準は、ＵＳ５,５８５,０８９、例えば、ＵＳ５,５８５,０８９のカラム１２〜１６に記載されており、その内容を、引用により本明細書に包含させる。抗体をヒト化する他の技術は、１９９２年１２月２３日公開のPadlan et al. EP519596A1に記載されている。
【０３６２】
抗体分子は単一鎖抗体であり得る。単一鎖抗体(ｓｃＦＶ)は操作されていてよい(例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80;およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照)。一本鎖抗体は、同じ標的タンパク質の種々のエピトープへの特異性を有する多価抗体を産生するために二量体化または多量体化され得る。
【０３６３】
さらに他の実施態様において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥからの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の(例えば、ヒト)重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。他の実施態様において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の性質を修飾するため(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１以上の増加または低減のため)、改変、例えば、変異され得る。ある実施態様において、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定させ得る。他の実施態様において、抗体はエフェクター細胞を動員せずまたは補体を固定しない。他の実施態様において、抗体はＦｃ受容体に結合する能力が低減しているかまたはその能力がない。例えば、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントもしくは他の変異体である、例えば、Ｆｃ受容体結合領域が変異誘発されているかまたは欠失している。
【０３６４】
抗体定常領域を改変する方法は当分野で知られている。改変された機能、例えばエフェクターリガンド、例えば細胞上のＦｃＲまたは補体のＣ１成分に対する改変された親和性を有する抗体は、抗体の定常部における少なくとも１個のアミノ酸残基の異なる残基への置き換えにより製造し得る(例えば、全てについて内容を引用により本明細書に包含させるＥＰ３８８,１５１Ａ１、米国特許５,６２４,８２１および米国特許５,６４８,２６０参照)。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用したとき、これらの機能を低減または除去する類似するタイプの改変も挙げ得る。
【０３６５】
抗体分子は、他の機能的分子(例えば、他のペプチドまたはタンパク質)で誘導体化するかまたは結合させ得る。ここで使用する「誘導体化」抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンなどの親和性リガンドの付加を含むが、これらに限定されない。従って、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、誘導体化および他の修飾形態の、ここに記載する抗体を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二重特異性抗体または二重特異性抗体)、検出可能分子、細胞毒性剤、医薬品および／または抗体または抗体部分と他の分子(例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ)の結合に介在できるタンパク質またはペプチドなどの１以上の他の分子実体に(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合またはその他により)機能的に結合され得る。
【０３６６】
誘導体化抗体分子の一つのタイプは、２個以上の抗体(同じタイプのまたは、例えば、二重特異性抗体を得るために、異なるタイプの)の架橋により製造される。適当なクロスリンカーは、適切なスペーサーにより離された２種の異なる反応性基を有するヘテロ二機能性(例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)またはホモ二機能性(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)を含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
【０３６７】
抗体分子は他の分子、一般に標識または治療(例えば、細胞毒性または細胞増殖抑制)剤もしくはその部分にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断または治療適用で使用し得る。抗ＰＳＭＡ抗体とカップリングさせ得る放射性同位体は、α−、β−またはγ−エミッターまたはβ−およびγ−エミッターを含むが、これらに限定されない。このような放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、ロジウム(１８８Ｒｈ)、硫黄(３５Ｓ)、炭素(１４Ｃ)、トリチウム(３Ｈ)、クロミウム(５１Ｃｒ)、塩素(３６Ｃｌ)、コバルト(５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ)、鉄(５９Ｆｅ)、セレン(７５Ｓｅ)またはガリウム(６７Ｇａ)を含むが、これらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位体は、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)およびロジウム(１８８Ｒｈ)を含む。例えば、診断に使用するための、標識として有用な放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、炭素(１４Ｃ)およびトリチウム(３Ｈ)または上に挙げた治療同位体の１種以上を含む。
【０３６８】
本発明は、放射標識された抗体分子およびその標識方法を提供する。ある実施態様において、抗体分子を標識する方法が開示される。本方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、それによりコンジュゲートされた抗体を産生することを含む。コンジュゲートされた抗体は、放射性同位体、例えば、１１１インジウム、９０イットリウムおよび１７７ルテチウムで放射標識され、それにより標識された抗体分子を産生する。
【０３６９】
上記のとおり、抗体分子は治療剤にコンジュゲートされ得る。治療活性放射性同位体は既に述べている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(米国特許５,２０８,０２０)、ＣＣ−１０６５(米国特許５,４７５,０９２、５,５８５,４９９、５,８４６,５４５)およびそのアナログまたはホモログを含む。治療剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパ クロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロフォスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金(II)(ＤＤＰ)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ))および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびメイタンシノイド)を含むが、これらに限定されない。
【０３７０】
多特異性抗体分子
ある実施態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、複数のうちの第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異性抗体分子は第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
【０３７１】
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は多特異性抗体分子である。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２個だけの抗原に特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴づけられる。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施態様において、第一エピトープはガレクチン−１に位置し、第二エピトープはガレクチン−３に位置する。
【０３７２】
二重特異性またはヘテロ二量体型抗体分子を製造するプロトコールは当分野で知られ、例えば、ＵＳ５７３１１６８に記載の、例えば、「ノブインホール」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載の静電的指向性Ｆｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載の鎖交換操作ドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載のＦａｂアーム交換；例えば、ＵＳ４４３３０５９に記載の、例えば、アミン反応性基およびスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬を使用する二特異的構造を製造するための抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８に記載の、ジスルフィド結合の還元および酸化サイクルを経る異なる抗体からの半抗体(重−軽鎖対またはＦａｂ)を組み換えることにより製造する二重特異性抗体決定基；例えば、ＵＳ５２７３７４３に記載の、三機能的抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基により架橋された３Ｆａｂ’フラグメント；例えば、ＵＳ５５３４２５４に記載の、生合成結合タンパク質、例えば、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋を介して架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、ＵＳ５５８２９９６に記載の、二機能性抗体、例えば、置換定常ドメインを有する、ロイシンジッパー(例えば、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ)を介して二量体化された異なる結合特性を有するＦａｂフラグメント；例えば、ＵＳ５５９１８２８に記載の、二重特異性およびオリゴ特異的一価およびオリゴ価受容体、例えば、ある抗体のＣＨ１領域と、一般に軽鎖に結合した他の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを介して結合した２個の抗体(２個のＦａｂフラグメント)のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、ＵＳ５６３５６０２に記載の、二重特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖ピースを介する抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；例えば、ＵＳ５６３７４８１に記載する、二重特異性融合タンパク質、例えば、２個のｓｃＦｖとその間の親水性螺旋状ペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む発現構築物；例えば、ＵＳ５８３７２４２に記載の、多価および多特異性結合タンパク質、例えば、二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を製造するための一般に二重特異性抗体(高次構造も開示される)と称される、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第一ドメインとＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第二ドメインを有するポリペプチドの二量体；例えば、ＵＳ５８３７８２１に記載の二量体化して二重特異性／多価分子を形成できる、抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに結合した結合されたＶＬ鎖およびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物；二量体を形成して二重特異性二重特異性抗体を形成できる、何れかの配向で短ペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)によりまたは完全無リンカーで結合されたＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４に記載の三量体および四量体；例えば、ＵＳ５８６４０１９に記載の、一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成するために、さらにＶＬドメインに結合したＣ−末���で架橋可能基とペプチド結合により結合したＶＨドメイン(またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン)の弦；および例えば、ＵＳ５８６９６２０に記載する、例えば、ｓｃＦＶまたは二重特異性抗体タイプ形式の両者を使用して、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成するように、非共有または化学架橋を介して多価構造にあわされたペプチドリンカーを介して結合されたＶＨおよびＶＬ両者のドメインを有する一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。多特異性および二重特異性分子およびその製造方法のさらなる例は、例えば、ＵＳ５９１０５７３、ＵＳ５９３２４４８、ＵＳ５９５９０８３、ＵＳ５９８９８３０、ＵＳ６００５０７９、ＵＳ６２３９２５９、ＵＳ６２９４３５３、ＵＳ６３３３３９６、ＵＳ６４７６１９８、ＵＳ６５１１６６３、ＵＳ６６７０４５３、ＵＳ６７４３８９６、ＵＳ６８０９１８５、ＵＳ６８３３４４１、ＵＳ７１２９３３０、ＵＳ７１８３０７６、ＵＳ７５２１０５６、ＵＳ７５２７７８７、ＵＳ７５３４８６６、ＵＳ７６１２１８１、ＵＳ２００２／００４５８７Ａ１、ＵＳ２００２／０７６４０６Ａ１、ＵＳ２００２／１０３３４５Ａ１、ＵＳ２００３／２０７３４６Ａ１、ＵＳ２００３／２１１０７８Ａ１、ＵＳ２００４／２１９６４３Ａ１、ＵＳ２００４／２２０３８８Ａ１、ＵＳ２００４／２４２８４７Ａ１、ＵＳ２００５／００３４０３Ａ１、ＵＳ２００５／００４３５２Ａ１、ＵＳ２００５／０６９５５２Ａ１、ＵＳ２００５／０７９１７０Ａ１、ＵＳ２００５／１００５４３Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０４９Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０５１Ａ１、ＵＳ２００５／１６３７８２Ａ１、ＵＳ２００５／２６６４２５Ａ１、ＵＳ２００６／０８３７４７Ａ１、ＵＳ２００６／１２０９６０Ａ１、ＵＳ２００６／２０４４９３Ａ１、ＵＳ２００６／２６３３６７Ａ１、ＵＳ２００７／００４９０９Ａ１、ＵＳ２００７／０８７３８１Ａ１、ＵＳ２００７／１２８１５０Ａ１、ＵＳ２００７／１４１０４９Ａ１、ＵＳ２００７／１５４９０１Ａ１、ＵＳ２００７／２７４９８５Ａ１、ＵＳ２００８／０５０３７０Ａ１、ＵＳ２００８／０６９８２０Ａ１、ＵＳ２００８／１５２６４５Ａ１、ＵＳ２００８／１７１８５５Ａ１、ＵＳ２００８／２４１８８４Ａ１、ＵＳ２００８／２５４５１２Ａ１、ＵＳ２００８／２６０７３８Ａ１、ＵＳ２００９／１３０１０６Ａ１、ＵＳ２００９／１４８９０５Ａ１、ＵＳ２００９／１５５２７５Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３５９Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３６０Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８５１Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８６７Ａ１、ＵＳ２００９／２３２８１１Ａ１、ＵＳ２００９／２３４１０５Ａ１、ＵＳ２００９／２６３３９２Ａ１、ＵＳ２００９／２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ００／０６６０５Ａ２、ＷＯ０２／０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４／０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６／０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７／０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７／０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７／１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８／１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９／０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９／０６８６３０Ａ１、ＷＯ９１／０３４９３Ａ１、ＷＯ９３／２３５３７Ａ１、��Ｏ９４／０９１３１Ａ１、ＷＯ９４／１２６２５Ａ２、ＷＯ９５／０９９１７Ａ１、ＷＯ９６／３７６２１Ａ２、ＷＯ９９／６４４６０Ａ１に見られる。上記で引用した出願の内容を、その全体として引用により本明細書に包含させる。
【０３７３】
他の実施態様において、抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３、抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性または多特異性抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有結合、例えば、融合される。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は第一標的(例えば、ガレクチン−１)に第一結合特異性、第二標的(例えば、ガレクチン−３)に第二結合特異性を有する。
【０３７４】
本発明は、上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
【０３７５】
治療剤
ＰＤ−１阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせはＰＤ−１阻害剤を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１はスパルタリズマブとしても知られる。
【０３７６】
ＰＤ−１阻害剤の例
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１５年７月３０日公開の“Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof”なる名称のＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子はスパルタリズマブ(ＰＤＲ００１)である。
【０３７７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１(例えば、表１に開示するＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−ＥまたはＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−Ｂの重および軽鎖可変領域配列)に示されるアミノ酸配列を含むかまたは表１に示すヌクレオチド配列によりコードされる重および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔの定義(例えば、表１に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの定義(例えば、表１に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の組み合わせＣＤＲ定義(例えば、表１に示す)に従う。ある実施態様において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列GYTFTTYWMH(配列番号５４１)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表１に示すまたは表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０３７８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表１に開示される。
【０３７９】
ある実施態様において、抗体分子は配列番号５２４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号５２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号５２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号５３１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表１に開示される。
【０３８０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列または配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列または配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列または配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３８１】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列または配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２１もしくは５１７のヌクレオチド配列または配列番号５２１もしくは５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号５２１または５１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０３８２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列または配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列または配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列または配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８３】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列または配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２３もしくは５１９のヌクレオチド配列または配列番号５２３もしくは５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９によりコードされる重鎖のヌクレオチド配列および配列番号５２３または５１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０３８４】
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０３８５】
【表１】
2021503478.tif 000002
【表２】
2021503478.tif 000003
【０３８６】
【表３】
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【表４】
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【０３８７】
【表５】
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【表６】
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【０３８８】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は約２００mg〜約５００mg(例えば、約３００mg〜約４００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)の用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。
【０３８９】
ある実施態様において、組み合わせはＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＮＩＳ７９３を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、例えば、膵臓癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０３９０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＬＨＣ１６５を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、例えば、膵臓癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。ある実施態様において、ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＬＨＣ１６５を腫瘍内注射により投与する。
【０３９１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびアデノシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、例えば、膵臓癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０３９２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびPorcupineの阻害剤、例えば、ＷＮＴ９７４を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、例えば、膵臓癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０３９３】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、例えば、ＣＲＣまたは胃癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。理論に拘束されたくはないが、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む組み合わせは、抗ＰＤ−１阻害剤の有効性を増加させ得ると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)の組み合わせは、ＣＲＣ腫瘍の退縮をもたらす。
【０３９４】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、ＦＡＺ０５３を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０３９５】
ＰＤ−１阻害剤の他の例
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはオプジーボ(登録商標)としても知られるニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)である。ニボルマブ(クローン５Ｃ４)および他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ８,００８,４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示する、ニボルマブのＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３９６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはキイトルーダ(登録商標)としても知られるペンブロリズマブ(Merck & Co)である。ペンブロリズマブおよび他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるHamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、ＵＳ８,３５４,５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５い開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示する、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３９７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＴ−０１１としても知られるピディリズマブ(CureTech)である。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるRosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、ＵＳ７,６９５,７１５、ＵＳ７,３３２,５８２およびＵＳ８,６８６,１１９に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示する、ピディリズマブのＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３９８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)である。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ９,２０５,１４８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３９９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子はＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４００】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子はＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４０１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子はＢＧＢ−Ａ３１７またはＢＧＢ−１０８(Beigene)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７またはＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４０２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０またはＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４０３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４０４】
さらに既知の抗ＰＤ−１抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＵＳ８,７３５,５５３、ＵＳ７,４８８,８０２、ＵＳ８,９２７,６９７、ＵＳ８,９９３,７３１およびＵＳ９,１０２,７２７に記載されるものを含む。
【０４０５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体の一つと、ＰＤ−１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０４０６】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ８,９０７,０５３に記載のＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含む免疫接着因子)である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４(Ｂ７−ＤＣＩｇ(Amplimmune)、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示)である。
【０４０７】
【表７】
2021503478.tif 000008
【０４０８】
さらなる組み合わせ治療
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびアポトーシス阻害因子(ＩＡＰ)阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＩＡＰ阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＬＣＬ１６１を含む。
【０４０９】
ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤は、ＬＣＬ１６１または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２００８／０１６８９３に開示される化合物を含む。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、１００〜２０００mgまたは２００〜１５００mg、例えば、約３００〜９００mgの用量で連日投与される。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、約３００〜９００mgの用量で連日投与される。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、１００〜２０００mgまたは２００〜１５００mg、例えば、約３００〜９００mgの用量で週１回投与される。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、約３００〜９００mgの用量で週１回投与される。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、３００mgの用量で週１回投与される。ある実施態様において、ＩＡＰ阻害剤(例えば、ＬＣＬ１６１)は、９００mgの用量で週１回投与される。ある実施態様において、この組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０４１０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１(エベロリムスとしても知られる)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＲＡＤ００１を含む。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、少なくとも０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、６mg、７mg、８mg、９mgまたは１０mgの用量で週に１回投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、１０mgの用量で週に１回投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、５mgの用量で週に１回投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、少なくとも０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、６mg、７mg、８mg、９mgまたは１０mgの用量で１日１回投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、０.５mgの用量で１日１回投与される。ある実施態様において、この組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０４１１】
ある実施態様において、組み合わせはＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９を含む。ＬＢＨ５８９はパノビノスタットとしても知られる。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＬＨＢ５８９を含む。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、少なくとも１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、６０mg、７０mgまたは８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、２０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、１０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、１０mgまたは２０mgの用量で、１日おきに１回、投与サイクル、例えば、２１日間からなる投与サイクルの、例えば、１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目および１２日目に投与される。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、隔日で投与され、例えば、週に３回投与される。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、少なくとも８サイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８サイクル投与され、ここで、各投与サイクルは２１日間からなる。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９は、８投与サイクルについて、投与サイクルの１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目および１２日目に１０mgまたは２０mgの用量で投与される。ある実施態様において、この組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌または多発性骨髄腫を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０４１２】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびＩＬ−１７阻害剤、例えば、ＣＪＭ１１２を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＩＬ−１７阻害剤、例えば、ＣＪＭ１１２を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＣＪＭ１１２を含む。ある実施態様において、この組み合わせを、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、結腸直腸癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０４１３】
ＬＡＧ−３阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＬＡＧ−３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ５２５(Novartis)、ＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)またはＴＳＲ−０３３(Tesaro)から選択される。
【０４１４】
ＬＡＧ−３阻害剤の例
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体分子である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１５年９月１７日公開の“Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”なる表題のＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示された抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
【０４１５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表５(例えば、表５に開示するＢＡＰ０５０−Ｃｌｏｎｅ  ＩまたはＢＡＰ０５０−Ｃｌｏｎｅ  Ｊの重および軽鎖可変領域配列)に示されるアミノ酸配列を含むかまたは表５に示すヌクレオチド配列によりコードされる重および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔの定義(例えば、表５に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの定義(例えば、表５に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両者の組み合わせたＣＤＲの定義(例えば、表５に示す)に従う。ある実施態様において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  のＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ(配列番号７６６)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表５に示すまたは表５に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０４１６】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表５に開示される。
【０４１７】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３６または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７４０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表５に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７５８または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７６０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表５に開示される。
【０４１８】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列または配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列または配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列または配列番号７２４となくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列または配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４１９】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７もしくは７０８のヌクレオチド配列または配列番号７０７もしくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１９もしくは７２０のヌクレオチド配列または配列番号７１９もしくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５もしくは７２６のヌクレオチド配列または配列番号７２５もしくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列または７３１または７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０４２０】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列または配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列または配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列または配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列または配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４２１】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６もしくは７１７のヌクレオチド配列または配列番号７１６もしくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２２もしくは７２３のヌクレオチド配列または配列番号７２２もしくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８もしくは７２９のヌクレオチド配列または配列番号７２８もしくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３４もしくは７３５のヌクレオチド配列または配列番号７３４もしくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０４２２】
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ２０１５／０２５９４２０に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０４２３】
【表８】
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【表９】
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【０４２４】
【表１０】
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【表１１】
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【０４２５】
【表１２】
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【表１３】
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【０４２６】
【表１４】
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【表１５】
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【０４２７】
【表１６】
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【０４２８】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載する抗ＬＡＧ−３抗体分子)は、約３００〜１０００mg、例えば、約３００mg〜約５００mg、約４００mg〜約８００mgまたは約７００mg〜約９００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回または６週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、３週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、約７００mg〜約９００mg(例えば、約８００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。さらに他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。
【０４２９】
ある実施態様において、組成物は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１阻害剤の組み合わせを、固形腫瘍、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を有する対象に治療有効量で投与する。理論に拘束されることを願わないが、ＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１阻害剤を含む組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤単独投与と比較して、活性が増加すると考えられる。
【０４３０】
ある実施態様において、組成物は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ−１阻害剤の組み合わせを、固形腫瘍、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を有する対象に治療有効量で投与する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ−１阻害剤を含む組み合わせは、ＩＬ−２産生の増加をもたらし得る。
【０４３１】
ＬＡＧ−３阻害剤の他の例
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)である。ＢＭＳ−９８６０１６および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１５／１１６５３９およびＵＳ９,５０５,８３９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表６に開示する、ＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４３２】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子はＴＳＲ−０３３(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４３３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子はＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１(ＧＳＫおよびPrima BioMed)である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００８／１３２６０１およびＵＳ９,２４４,０５９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表６に開示する、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４３４】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子はＩＭＰ７６１(Prima BioMed)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４３５】
さらに既知の抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＵＳ９,２４４,０５９、ＵＳ９,５０５,８３９に記載のものを含む。
【０４３６】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ここに記載する抗ＬＡＧ−３抗体の一つとＬＡＧ−３の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０４３７】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００９／０４４２７３に開示の、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１(Prima BioMed)である。
【０４３８】
【表１７】
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【０４３９】
ＴＩＭ−３阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＴＩＭ−３阻害剤を含む。
【０４４０】
理論に拘束されたくはないが、ＴＩＭ−３は、The Cancer Genome Atlas(ＴＣＧＡ)データベースにおける腫瘍骨髄シグネチャーと相関し、正常末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)における最も豊富なＴＩＭ−３は骨髄細胞上にあると考えられる。ＴＩＭ−３は、単球、マクロファージおよび樹状細胞を含むが、これらに限定されないヒトＰＢＭＣにおける複数骨髄サブセットで発現される。
【０４４１】
推定腫瘍純度値は、多数のＴＣＧＡ腫瘍サンプル(例えば、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、膀胱尿路上皮癌(ＢＬＣＡ)、乳房浸潤性癌(ＢＲＣＡ)、子宮頸扁平上皮細胞癌および子宮頸管内腺癌(ＣＥＳＣ)、結腸腺癌(ＣＯＡＤ)、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣ)、腎臓色素嫌性(ＫＩＣＨ)、腎臓の腎明細胞癌(ＫＩＲＣ)、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ)、脳軽度神経膠腫(ＬＧＧ)、肝臓の肝細胞癌(ＬＩＨＣ)、肺腺癌(ＬＵＡＤ)、肺扁平上皮細胞癌(ＬＵＳＣ)、卵巣漿液性嚢胞腺癌(ＯＶ)、前立腺腺癌(ＰＲＡＤ)、直腸腺癌(ＲＥＡＤ)、皮膚の皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ)、甲状腺癌(ＴＨＣＡ)、子宮体内膜癌(ＵＣＥＣ)および子宮癌肉腫(ＵＣＳ))においてＴＩＭ−３発現と負に相関し、腫瘍サンプルのＴＩＭ−３発現が腫瘍浸潤物からであることが示唆される。
【０４４２】
ある実施態様において、組み合わせは、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓明細胞癌(ＫＩＲＣ)または腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ))の処置に使用される。他の実施態様において、組み合わせは、脳腫瘍(例えば、脳軽度神経膠腫(ＬＧＧ)または多形神経膠芽腫(ＧＢＭ))の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせは、中皮腫(ＭＥＳＯ)の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせは、肉腫(ＳＡＲＣ)、肺腺癌(ＬＵＡＤ)、膵臓腺癌(ＰＡＡＤ)または肺扁平上皮細胞癌(ＬＵＳＣ)の処置に使用される。
【０４４３】
理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、免疫シグネチャーにより徴候をクラスター化することにより、ここに記載する組み合わせにより効果的に処置され得る癌徴候において、ＴＣＧＡにわたり７５ｔｈパーセンタイルを超える患者の割合を決定することにより、同定できると考えられる。
【０４４４】
ある実施態様において、Ｔ細胞遺伝子シグネチャーは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＫ、ＰＹＨＩＮ１、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＩＲＰＧまたはＴＲＡＴ１の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
【０４４５】
ある実施態様において、骨髄遺伝子シグネチャーは、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＬＩＬＲＢ４、ＩＴＧＡＭまたはＣＤ１６３の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
【０４４６】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３遺伝子シグネチャーは、ＨＡＶＣＲ２、ＡＤＧＲＧ１、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＰＲＦ１、ＣＤ８Ａ、ＮＫＧ７またはＫＬＲＫ１の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
【０４４７】
理論に拘束されたくはないが、ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ＭＢＧ４５３は、混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいて、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１と協力すると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３の阻害は、癌のマウスモデルで腫瘍減少および生存をもたらす。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３の阻害は、癌のマウスモデルで腫瘍減少および生存をもたらす。
【０４４８】
ある実施態様において、組み合わせは、ＴＩＭ−３および骨髄シグネチャー遺伝子(例えば、マクロファージで発現される１以上の遺伝子)の発現レベルが高い癌の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３および骨髄シグネチャー遺伝子の発現レベルが高い癌は、肉腫(ＳＡＲＣ)、中皮腫(ＭＥＳＯ)、脳腫瘍(例えば、神経膠芽腫(ＧＢＭ)または腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ))から選択される。他の実施態様において、組み合わせは、ＴＩＭ−３およびＴ細胞シグネチャー遺伝子(例えば、樹状細胞および／またはＴ細胞で発現される１以上の遺伝子)の１以上の発現レベルが高い癌の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３およびＴ細胞シグネチャー遺伝子の発現レベルが高い癌は、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓明細胞癌(ＫＩＲＣ))、肺癌(例えば、肺腺癌(ＬＵＡＤ))、膵臓腺癌(ＰＡＡＤ)または精巣癌(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))から選択される。
【０４４９】
理論に拘束されたくはないが、ある実施態様において、免疫シグネチャーにより徴候をクラスター化することにより、ここに記載する２個、３個またはそれ以上の標的を標的化する組み合わせにより効果的に処置され得る癌を、例えば、標的の両者または全てにおいて７５ｔｈパーセンタイルを超える患者の割合を決定することにより、同定できると考えられる。
【０４５０】
ある実施態様において、組み合わせは、例えば、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＣ)または腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＰ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、肺癌(例えば、肺腺癌(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞癌(ＬＵＳＣ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、精巣癌(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌(ＰＡＡＤ))、子宮頸癌(例えば、子宮頸扁平上皮細胞癌および子宮頸管内腺癌(ＣＥＳＣ))、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣ))、膀胱癌(例えば、膀胱尿路上皮癌(ＢＬＣＡ)、胃癌(例えば、胃腺癌(ＳＴＡＤ))、皮膚癌(例えば、皮膚の皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))、乳癌(例えば、乳房浸潤性癌(ＢＲＣＡ))または胆管細胞癌(ＣＨＯＬ)から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)およびＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)を含む。
【０４５１】
ある実施態様において、組み合わせは、例えば、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＣ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、肺癌(例えば、肺腺癌(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞癌(ＬＵＳＣ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、精巣癌(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、子宮頸癌(例えば、子宮頸扁平上皮細胞癌および子宮頸管内腺癌(ＣＥＳＣ))、卵巣癌(ＯＶ)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣ))、胃癌(例えば、胃腺癌(ＳＴＡＤ))、膀胱癌(例えば、膀胱尿路上皮癌(ＢＬＣＡ)、乳癌(例えば、乳房浸潤性癌(ＢＲＣＡ))または皮膚癌(例えば、皮膚の皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)を含む。
【０４５２】
ある実施態様において、組み合わせは、例えば、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＣ))、肺癌(例えば、肺腺癌(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞癌(ＬＵＳＣ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、精巣癌(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、子宮頸癌(例えば、子宮頸扁平上皮細胞癌および子宮頸管内腺癌(ＣＥＳＣ))、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣ))、胃癌(例えば、胃腺癌(ＳＴＡＤ))、卵巣癌(ＯＶ)、膀胱癌(例えば、膀胱尿路上皮癌(ＢＬＣＡ)、乳癌(例えば、乳房浸潤性癌(ＢＲＣＡ))または皮膚癌(例えば、皮膚の皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ−３阻害剤)を含む。
【０４５３】
ある実施態様において、組み合わせは、例えば、腎臓癌(例えば、腎臓の腎臓乳頭細胞癌(ＫＩＲＣ))、肺癌(例えば、肺腺癌(ＬＵＡＤ)または中皮腫(ＭＥＳＯ)から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ−３阻害剤)、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)を含む。
【０４５４】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３(Novartis)またはＴＳＲ−０２２(Tesaro)である。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤はＭＢＧ４５３である。
【０４５５】
ＴＩＭ−３阻害剤の例
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１５年８月６日公開の“Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”なる名称のＵＳ２０１５／０２１８２７４に開示されている抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０４５６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表７(例えば、表７に開示のＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重および軽鎖可変領域配列)または示されるアミノ酸配列を含むかまたは表７に示すヌクレオチド配列によりコードされる重および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義(例えば、表７に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの定義(例えば、表７に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表７に示すまたは表７に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０４５７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表７に開示される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表７に開示される。
【０４５８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列または配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列または配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列または配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列または配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４５９】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列または８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列または８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列または８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列または８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８２７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０４６０】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列または配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列または配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列または配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列または配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４６１】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列または配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列または配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列または配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列または配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８２９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０４６２】
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＵＳ２０１５／０２１８２７４に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０４６３】
【表１８】
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【表１９】
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【０４６４】
【表２０】
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【表２１】
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【０４６５】
ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、約５０mg〜約１００mg、約２００mg〜約２５０mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約１０００mg〜約１５００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、約５０mg〜約１００mgの用量で、４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、約２００mg〜約２５０mgの用量で、４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、約５００mg〜約１０００mgの用量で、４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ−３阻害剤は、約１０００mg〜約１５００mgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０４６６】
ＴＩＭ−３阻害剤の他の例
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＳＲ−０２２(AnaptysBio/Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表８に開示する、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ−３抗体は、全体を引用により本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示される。
【０４６７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４６８】
さらに既知の抗ＴＩＭ−３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３、ＵＳ８,５５２,１５６、ＵＳ８,８４１,４１８およびＵＳ９,１６３,０８７に記載のものを含む。
【０４６９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体の一つとＴＩＭ−３の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０４７０】
【表２２】
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【０４７１】
ＧＩＴＲアゴニスト
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはＧＷＮ３２３(NVS)、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８(Merck)、ＴＲＸ５１８(Leap Therapeutics)、ＩＮＣＡＧＮ１８７６(Incyte/Agenus)、ＡＭＧ２２８(Amgen)またはＩＮＢＲＸ−１１０(Inhibrx)から選択される。
【０４７２】
ＧＩＴＲアゴニストの例
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１６年４月１４日公開の“Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”なる名称のＷＯ２０１６／０５７８４６に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０４７３】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９(例えば、表９に開示のＭＡＢ７の重および軽鎖可変領域配列)に示されるアミノ酸配列を含むかまたは表９に示すヌクレオチド配列によりコードされる重および軽鎖可変領域からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲの全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義(例えば、表９に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの定義(例えば、表９に示す)に従う。ある実施態様において、ＣＤＲの１個以上(または集合的にＣＤＲの全て)は、表９に示すまたは表９１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０４７４】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表９に開示される。
【０４７５】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列または配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列または配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０４７６】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列または９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列または９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号９０６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０４７７】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列または配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列または配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４７８】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列または配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列または配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号９０８のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０４７９】
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１６／０５７８４６に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０４８０】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０４８１】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg〜約６００mg(例えば、約５mg〜約５００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは週１回投与される。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは３週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは６週毎に１回投与される。
【０４８２】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg〜約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg〜約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg〜約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg〜約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg〜約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg〜約６００mg(例えば、約５００mg)の用量で、週１回投与される。
【０４８３】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg〜約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg〜約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg〜約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg〜約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg〜約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg〜約６００mg(例えば、約５００mg)の用量で、３週毎に１回投与される。
【０４８４】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg〜約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg〜約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg〜約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg〜約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg〜約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg〜約６００mg(例えば、約５００mg)の用量で、６週毎に１回投与される。
【０４８５】
ある実施態様において、３週間の期間に３回ＧＩＴＲアゴニストが投与され、続いて９週間休薬がある。ある実施態様において、１２週間の期間に４回ＧＩＴＲアゴニストが投与され、続いて９週間休薬がある。ある実施態様において、２１週間または２４週間の期間に４回ＧＩＴＲアゴニストが投与され、続いて９週間休薬がある。
【０４８６】
ＧＩＴＲアゴニストの他の例
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６またはＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６(Bristol-Myers Squibb)である。ＢＭＳ−９８６１５６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ９,２２８,０１６およびＷＯ２０１６／１９６７９２に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１０に開示する、ＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４８７】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８(Merck)である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ８,７０９,４２４、ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１５／０２６６８４およびMahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４８８】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８(Leap Therapeutics)である。ＴＲＸ５１８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ７,８１２,１３５、ＵＳ８,３８８,９６７、ＵＳ９,０２８,８２３、ＷＯ２００６／１０５０２１およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４８９】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＣＡＧＮ１８７６(Incyte/Agenus)である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ２０１５／０３６８３４９およびＷＯ２０１５／１８４０９９に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４９０】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＭＧ２２８(Amgen)である。ＡＭＧ２２８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ９,４６４,１３９およびＷＯ２０１５／０３１６６７に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ２２８のＣＤＲ配列の１個以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４９１】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＢＲＸ−１１０(Inhibrx)である。ＩＮＢＲＸ−１１０および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ２０１７／００２２２８４およびＷＯ２０１７／０１５６２３に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０４９２】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、融合タンパク質)は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ  １８７３(Medimmune)である。ＭＥＤＩ  １８７３および他のＧＩＴＲアゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ２０１７／００７３３８６、ＷＯ２０１７／０２５６１０およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ  １８７３のＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメインおよびグルココルチコイド誘発ＴＮＦ受容体リガンド(ＧＩＴＲＬ)の受容体結合ドメインの１以上を含む。
【０４９３】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、引用により全体を本明細書に包含させる、ＷＯ２０１３／０３９９５４に開示の抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、引用により全体を本明細書に包含させる、ＵＳ２０１４／００７２５６６に開示の抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０４９４】
さらに既知のＧＩＴＲアゴニスト(例えば、抗ＧＩＴＲ抗体)は、引用により全体を本明細書に包含させる、例えば、ＷＯ２０１６／０５４６３８に記載のものを含む。
【０４９５】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体の一つとＧＩＴＲの結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０４９６】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント(例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外またはＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント)である。
【０４９７】
【表２６】
2021503478.tif 000027
【０４９８】
エストロゲン受容体アンタゴニスト
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、エストロゲン受容体(ＥＲ)アンタゴニストを含む。ある実施態様において、エストロゲン受容体アンタゴニストは、ＰＤ−１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤または両者と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、ＥＲ陽性(ＥＲ＋)癌または乳癌(例えば、ＥＲ＋乳癌)の処置に使用される。
【０４９９】
ある実施態様において、エストロゲン受容体アンタゴニストは選択的エストロゲン受容体機能抑制物質(ＳＥＲＤ)である。ＳＥＲＤは、受容体に結合し、例えば、受容体の分解または下方制御をもたらす、エストロゲン受容体アンタゴニストである(Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479)。ＥＲは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発達および生理に重要な、ホルモン活性化転写因子である。ＥＲは、例えば、ホルモンエストロゲン(１７ベータエストラジオール)により活性化される。ＥＲ発現およびシグナル伝達は、癌(例えば、乳癌)、例えば、ＥＲ陽性(ＥＲ＋)乳癌と関連付けられる。ある実施態様において、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラントまたはエラケストラントから選択される。
【０５００】
エストロゲン受容体アンタゴニストの例
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、引用により全体として本明細書に包含させる、国際出願公開ＷＯ２０１４／１３０３１０に開示の化合物である。
【０５０１】
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、式Ｉ
【化１】
2021503478.tif 000028
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
ＸはＯおよびＮＲ６から選択され；ここで、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；
Ｙ１はＮおよびＣＲ７から選択され；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素およびハロから選択され；
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８ｂおよび−ＣＲ８ａ＝ＣＲ８ａＲ８ｂから選択され；ここで、各Ｒ８ａは水素、フルオロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；そしてＲ８ｂは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ９ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｘ２Ｒ９ａならびに
【化２】
2021503478.tif 000029
から選択される５〜６員ヘテロアリールから選択され；
ここで、点線はＲ３の−ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＲ８ａ＝ＣＲ８ａとの結合点を示し；
ここで、Ｘ２はＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；ここで、該Ｒ８ｂのヘテロアリールは非置換であるかまたはＣ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される基で置換されており；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ５はＣ６−１０アリールならびに
【化３】
2021503478.tif 000030
から選択される５〜６員ヘテロアリールから選択され；
ここで、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示し；ここで、該Ｒ５のＣ６−１０アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＦ５、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１ａおよび１個の他のヘテロ原子またはＯ、ＮＨおよびＳ(Ｏ)０−２から選択される基を含む４〜７員飽和環からなる群から独立して選択される１〜３個のＲ５ａ基により置換されており；ここで、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、それら両者が結合している窒素と一体となって、１個の他のヘテロ原子またはＯ、ＮＨおよびＳ(Ｏ)０−２から選択される基を含む４〜７員飽和環を形成し；ここで、該Ｒ５ａの４〜７員環は、非置換でもＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５０２】
ある実施態様において、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２を含む。ＬＳＺ１０２は、化学名(Ｅ)−３−(４−((２−(２−(１,１−ジフルオロエチル)−４−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸を有する。
【０５０３】
エストロゲン受容体アンタゴニストの他の例
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、フルベストラント(CAS Registry Number: 129453-61-8)または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２００１／０５１０５６に開示する化合物を含む。
【０５０４】
フルベストラントはＩＣＩ  １８２７８０、ＺＭ  １８２７８０、フェソロデックス(登録商標)または(７α,１７β)−７−{９−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル}エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３,１７−ジオールとしても知られる。フルベストラントは、０.２９nMのＩＣ５０を有する高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。ある実施態様において、フルベストラントは、約２５０mg〜約５００mgの用量で投与される。ある実施態様において、フルベストラントは、約５００mgの用量で、１４日毎に３回筋肉内注射で投与され、例えば、約５００mgの用量で１日目、１５日目および２９日目に投与される。他の実施態様において、約５００mgの用量のフルベストラントは月１回、例えば、２８〜３１日毎に１回投与される。
【０５０５】
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、エラケストラント(CAS Registry Number: 722533-56-4)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許７,６１２,１１４に開示する化合物。
【０５０６】
エラケストラントはＲＡＤ１９０１、ＥＲ−３０６３２３または(６Ｒ)−６−{２−[エチル({４−[２−(エチルアミノ)エチル]フェニル}メチル)アミノ]−４−メトキシフェニル}−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとしても知られる。エラケストラントは、経口で生物学的に利用可能な、非ステロイド性の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)およびＳＥＲＤの組み合わせである。エラケストラントはまた、例えば、Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56にも開示される。
【０５０７】
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、ブリラネストラント(CAS Registry Number: 1365888-06-7)または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２０１５／１３６０１７に開示する化合物である。
【０５０８】
ブリラネストラントはＧＤＣ−０８１０、ＡＲＮ８１０、ＲＧ−６０４６、ＲＯ−７０５６１１８または(２Ｅ)−３−{４−[(１Ｅ)−２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ブト−１−エン−１−イル]フェニル}プロプ−２−エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、０.７nMのＩＣ５０を有する次世代型の、経口で生物学的に利用可能な選択的ＳＥＲＤである。ブリラネストラントはまた、例えば、Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904にも開示される。
【０５０９】
ある実施態様において、ＳＥＲＤは、例えば、McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887に開示の、ＲＵ  ５８６６８、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、ＯＰ−１０７４またはアコルビフェンから選択される。
【０５１０】
エストロゲン受容体アンタゴニストの他の例は、例えば、ＷＯ２０１１／１５６５１８、ＷＯ２０１１／１５９７６９、ＷＯ２０１２／０３７４１０、ＷＯ２０１２／０３７４１１およびＵＳ２０１２／００７１５３５に開示され、その全てを引用により全体として本明細書に包含させる。
【０５１１】
ＣＤＫ４／６阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、サイクリン依存性キナーゼ４または６(ＣＤＫ４／６)の阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、エストロゲン受容体(ＥＲ)アンタゴニストまたは両者と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、ＥＲ陽性(ＥＲ＋)癌または乳癌(例えば、ＥＲ＋乳癌)の処置に使用される。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ、アベマシクリブ(Eli Lilly)またはパルボシクリブから選択される。
【０５１２】
ＣＤＫ４／６阻害剤の例
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ(CAS Registry Number: 1211441-98-3)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許８,４１５,３５５および８,６８５,９８０に開示する化合物を含む。
【０５１３】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２０１０／０２０６７５および米国特許８,４１５,３５５および８,６８５,９８０に開示する化合物を含む。
【０５１４】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、式Ｉ
【化４】
2021503478.tif 000031
〔式中、
ＸはＣＲ９であり；
Ｒ１はＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−１４シクロアルキルであり；
Ｌは結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＨであり、ここで、Ｌは置換されていても非置換でもよく；
ＹはＨ、Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨまたはＹは次の基
【化５】
2021503478.tif 000032
の一部であり；
ここで、ＹはＣＲ９またはＮであり；
ここで、０〜３個のＲ８が存在でき、Ｒ８はＣ１−８アルキル、オキソ、ハロゲンであるかまたは２以上のＲ８は架橋アルキル基を形成でき；
ＷはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＲ１４、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＯＨであり、これは、Ｒ３がＨでないとき置換されていても非置換でもよく；
Ｒ９はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(ＮＨ)ＯＨ、Ｃ(ＮＨ)ＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−８アルキルＮＨ２およびＣ１−６アルキルＯＨから独立して選択され、ＨでないときのＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は置換されていても非置換でもよく；
ｍおよびｎは独立して０〜２であり；そして
Ｌ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、ＯＨ、(Ｏ)、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２の１以上で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５１５】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−６’−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(５−{４−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニル−５’−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ−１−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(４−メチル−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２メチルプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.４]ｏｃｔ−３−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(１’−イソプロピル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｓ)−４−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ジメチルアミノアセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−エチル−ブチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−{５−[４−(２−シクロヘキシル−アセチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソブチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メチル−ブチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；または
７−シクロペンチル−２−[１’−(２−ヒドロキシ−エチル)−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５１６】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ(CAS Registry Number: 1211441-98-3)を含む。リボシクリブはＬＥＥ０１１、KISQALI(登録商標)または７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドとしても知られる。
【０５１７】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、式
【化６】
2021503478.tif 000033
の化合物７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５１８】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は、例えば、１日あたり、約２００〜約６００mgの用量で、１日１回投与される。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgまたは約２００mg〜約３００mg、約３００mg〜約４００mg、約４００mg〜約５００mgまたは約５００mg〜約６００mgの用量で、１日１回投与される。他の実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は、６００mg／日の用量で、例えば、３週間、例えば、２１日間、１日１回投与される。ある実施態様において、この処置の後、１週間無処置である。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)を３週間投薬および１週間休薬の反復投与サイクルで投与する、例えば、化合物は３週間、例えば、２１日間、連日投与され、続いて１週間(例えば、７日間)投与されず、その後このサイクルを繰り返す、例えば、化合物を３週間、連日投与し、その後１週間投与しない。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、リボシクリブ)は経口投与される。
【０５１９】
ＣＤＫ４／６阻害剤の他の例
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ(CAS Registry Number: 1231929-97-7)を含む。アベマシクリブはＬＹ８３５２１９またはＮ−[５−[(４−エチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジニル]−５−フルオロ−４−[４−フルオロ−２−メチル−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル]−２−ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６選択的ＣＤＫ阻害剤であり、例えば、Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778に開示される。
【０５２０】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ(CAS Registry Number: 571190-30-2)を含む。パルボシクリブはＰＤ−０３３２９９１、イブランス(登録商標)または６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−{[５−(１−ピペラジニル)−２−ピリジニル]アミノ}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンとしても知られる。パルボシクリブはＣＤＫ４を１１nMのＩＣ５０で阻害し、ＣＤＫ６を１６nMのＩＣ５０で阻害し、例えば、Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77に開示される。
【０５２１】
ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、パルボシクリブ)は、１日あたり約１２５mgの用量で、例えば、３週間投与される。ある実施態様において、この処置の後、１週間無処置である。ある実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤(例えば、パルボシクリブ)を３週間投薬および１週間休薬の反復投与サイクルで投与する、例えば、化合物を３週間、連日投与し、その後１週間投与せず、その後このサイクルを繰り返す、例えば、化合物を３週間、連日投与し、その後１週間投与しない。
【０５２２】
ＣＸＣＲ２阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ケモカイン(Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ)受容体２(ＣＸＣＲ２)の阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１以上(例えば、２個、３個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される。
【０５２３】
ＣＸＣＲ２阻害剤の例
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、米国特許７９８９４９７、８２８８５８８、８３２９７５４、８７２２９２５、９１１５０８７、米国出願公開ＵＳ２０１０／０１５２２０５、ＵＳ２０１１／０２５１２０５およびＵＳ２０１１／０２５１２０６および国際出願公開ＷＯ２００８／０６１７４０、ＷＯ２００８／０６１７４１、ＷＯ２００８／０６２０２６、ＷＯ２００９／１０６５３９、ＷＯ２０１０／０６３８０２、ＷＯ２０１２／０６２７１３、ＷＯ２０１３／１６８１０８、ＷＯ２０１０／０１５６１３およびＷＯ２０１３／０３０８０３に開示される化合物を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドまたはそのコリン塩を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム３−クロロ−６−({３,４−ジオキソ−２−[(ペンタン−３−イル)アミノ]シクロブト−１−エン−１−イル}アミノ)−２−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスルファモイル)フェノラート(すなわち、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)であり、次の化学構造を有する。
【化７】
2021503478.tif 000034
化学構造
無水塩形態の分子量：５３５.０５
【０５２４】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、約５０〜１０００mg(例えば、約５０〜４００mg、５０〜３００mg、５０〜２００mg、５０〜１００mg、１５０〜９００mg、１５０〜６００mg、２００〜８００mg、３００〜６００mg、４００〜５００mg、３００〜５００mg、２００〜５００mg、１００〜５００mg、１００〜４００mg、２００〜３００mg、１００〜２００mg、２５０〜３５０mgまたは約７５mg、１５０mg、３００mg、４５０mgまたは６００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は連日、例えば、１日１回または１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)で２週間(例えば、１４日間)投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の最初の２週間(例えば、１４日間)投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は４週間サイクルにおける２週間投与され、例えば、４週間サイクルにおいて２週間のＣＸＣＲ２阻害剤処置および２週間処置無しである。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の最初の２週間(例えば、１４日間)、連日、例えば、１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)における２週間(例えば、１４日間)、連日、例えば、１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は４週間サイクルにおける２週間、連日、例えば、１日２回投与され、例えば、４週間サイクルにおいて２週間のＣＸＣＲ２阻害剤処置および２週間処置無しである。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、約５０〜１０００mg(例えば、約５０〜４００mg、５０〜３００mg、５０〜２００mg、５０〜１００mg、１５０〜９００mg、１５０〜６００mg、２００〜８００mg、３００〜６００mg、４００〜５００mg、３００〜５００mg、２００〜５００mg、１００〜５００mg、１００〜４００mg、２００〜３００mg、１００〜２００mg、２５０〜３５０mgまたは約７５mg、１５０mg、３００mg、４５０mgまたは６００mg)の総用量で、連日、例えば、１日１回または１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２は１日１回投与される。他の実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日２回投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日２回投与され、各用量、例えば、１回目および２回目の用量は、約２５〜４００mg(例えば、２５〜１００mg、５０〜２００mg、７５〜１５０mgまたは１００〜４００mg)のＣＸＣＲ２阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日１回投与され、用量は、約５０〜６００mg(例えば、５０〜１５０mg、１００〜４００mg、２００〜３００mgまたは３００〜５００mg)のＣＸＣＲ２阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は経口投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の２週間(例えば、１４日間)、７５mgの用量で１日２回経口投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)の２週間(例えば、１４日間)、１５０mgの用量で１日２回経口投与される。
【０５２５】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は１日２回、例えば、約１２時間離れて投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、空腹時に、少なくとも、例えば、食事０.５時間、１時間、１.５時間または２時間前に投与される。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、連日同時に投与される。ある実施態様において、対象がＣＸＣＲ２阻害剤の服用を忘れたら、対象は、忘れた回のＣＸＣＲ２阻害剤を、忘れた回の、例えば、１時間、２時間、３時間または４時間以内に投与される。
【０５２６】
ある実施態様において、用量は、ヒトにおける全血好中球形状変化(例えば、２４時間にわたり)の＞６０％阻害を提供し、例えば、１日１回１００mgまたは１日２回５０mgの用量である。他の実施態様において、用量は、ヒトにおける全血好中球形状変化(例えば、２４時間にわたり)の＞８０％阻害を提供し、例えば、１日２回１５０mgの用量である。他の実施態様において、用量は、ヒトにおける全血好中球形状変化(例えば、２４時間にわたり)の＞９０％阻害を提供し、例えば、１日１回５００mgの用量である。全血好中球形状変化を決定する方法は、例えば、Bryan et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(12): 1602-9に記載される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)によるＣＸＣＲ２遮断は骨髄細胞または好中球遊走を阻害すると考えられる。ある実施態様において、腫瘍における骨髄細胞浸潤、例えば、好中球および骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)は、予後マーカーであり、有害臨床転帰と相関する。ある実施態様において、例えば、ＰＤＲ００１による、ＰＤ−１遮断と組み合わせた腫瘍への骨髄細胞遊走阻害は、細胞毒性Ｔ細胞の活性を増強し得る。
【０５２７】
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、好中球またはＭＤＳＣに対する、ＣＸＣＲ２阻害剤、例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩の免疫抑制性効果は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１により誘発される抗腫瘍活性を増強できると考えられる。
【０５２８】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の投与と実質的に同時にまたは直後に投与される。例えば、ＣＸＣＲ２阻害剤は、通院時のＰＤＲ００１点滴の完了直後に投与される。他の実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の投与前に投与される。例えば、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の投与直前に投与される。例えば、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１の投与の約１〜１４日(例えば、７日または１４日)前に投与される。ここに記載する実施態様のいずれにおいても、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、経口で、１日２回、２５〜３００mg(例えば、２５〜１００mg、５０〜２００mg、７５〜１５０mg、５０mg、７５mg、１００mgまたは１５０mg)の用量で、(ｉ)４週間サイクル(例えば、２８日間サイクル)における２週間(例えば、１４日間)、すなわち、２週間投薬／２週間休薬または(ii)３週間または２１日間サイクルにおける１週間(例えば、７日間)、すなわち、１週間投薬／２週間休薬で投与される。例えば、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、７５mgの用量で、２週間投薬／２週間休薬または１週間投薬／２週間休薬で１日２回経口投与される。他の例として、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、１５０mgの用量で、２週間投薬／２週間休薬または１週間投薬／２週間休薬で１日２回経口投与される。
【０５２９】
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、好中球は、新血管形成を含む腫瘍形成の態様を促進でき、有効免疫抗腫瘍応答も阻害し得ると考えられる(例えば、Raccosta L. et al., (2013) J. Exp. Med. p.1711-1728参照)。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、好中球および他の骨髄細胞に発現されるＣＸＣＲ２受容体に結合し、例えば、好中球形状変化を阻害し、腫瘍のＴ細胞浸潤を促進し、ＰＤ−１阻害剤の応答を増強する(Steele C. et al., (2016) Cancer Cell 29:6 p.832-845)。他の実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、例えば、血液および唾液における、好中球数を減少させる。
【０５３０】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜におけるＧＲＯαおよびＩＬ−８刺激[３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ両者の結合を阻害する。ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、ヒト全血におけるｒｈＧＲＯαにより誘導された好中球形状変化の用量依存性阻害をもたらす。他の実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤(例えば、６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)は、ｒｈＧＲＯα誘道好中球遊走の用量依存性阻害をもたらす。
【０５３１】
ＣＸＣＲ２阻害剤の他の例
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤はダニリキシン(CAS Registry Number: 954126-98-8)を含む。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６または１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−３−イルスルホニルフェニル)−３−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)尿素としても知られる。ダニリキシンは、例えば、Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181;およびMiller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18に開示される。
【０５３２】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン(CAS Registry Number: 266359-83-5)を含む。レパリキシンは、レペルタキシンまたは(２Ｒ)−２−[４−(２−メチルプロピル)フェニル]−Ｎ−メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンは、例えば、Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64に開示される。
【０５３３】
ある実施態様において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ナバリキシンを含む。ナバリキシンは、ＭＫ−７１２３、ＳＣＨ  ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２または２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[[２−[[(１Ｒ)−１−(５−メチルフラン−２−イル)プロピル]アミノ]−３,４−ジオキソシクロブテン−１−イル]アミノ]ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンは、例えば、Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64に開示される。
【０５３４】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＩＤＯ阻害剤の１以上(例えば、２個、３個、４個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。
【０５３５】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドまたはＢＬＺ９４５)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(ＲＴＫ)(例えば、ペキシダルチニブ)またはＣＳＦ−１Ｒを標的とする抗体(例えば、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８)から選択される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はペキシダルチニブである。
【０５３６】
ＣＳＦ−１結合剤の例
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤を含む。Ｍ−ＣＳＦは、ＣＳＦ−１として知られることもある。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１に対する抗体(例えば、ＭＣＳ１１０)である。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤(例えば、ＢＬＺ９４５)である。
【０５３７】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、国際出願公開ＷＯ２００４／０４５５３２およびＷＯ２００５／０６８５０３(Ｈ−ＲＸ１または５Ｈ４(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂフラグメント)を含む)およびＵＳ９０７９９５６に開示の、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０／Ｈ−ＲＸ１)またはＣＳＦ−１に対する結合剤を含み、当該出願および特許は、引用により全体として本明細書に包含させる。
【０５３８】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体またはＦａｂ(例えば、ＭＣＳ１１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２およびＷＯ２００５／０６８５０３およびＵＳ９０７９９５６に開示された化合物(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂフラグメント)は、約１０mg／kgの平均用量で投与される。
【０５３９】
【表２７】
2021503478.tif 000035
【０５４０】
他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(ＢＬＺ９４５)または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２００７／１２１４８４および米国特許７,５５３,８５４、８,１７３,６８９および８,７１０,０４８に開示する化合物を含む。
【０５４１】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、式(Ｉ)
【化８】
2021503478.tif 000036
〔式中、
ＸはＯ、ＳまたはＳ(Ｏ)であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；各Ｒ６は独立してアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；ｎは０、１または２であり；ＸがＯであるならば、Ｒ４は水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるかまたはＲ４およびＲ５は一体となってヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；ＸがＳまたはＳ(Ｏ)であるとき、Ｒ４は水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。〕
の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５４２】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、式
【化９】
2021503478.tif 000037
の化合物を含む。
【０５４３】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、５０mg〜１５００mg、例えば、７５mg〜１０００mg、１００mg〜９００mg、２００mg〜８００mg、３００mg〜７００mg、４００mg〜６００mg、１００mg〜７００mg、１００mg〜５００mg、１００mg〜３００mg、７００mg〜９００mg、５００mg〜９００mg、３００mg〜９００mg、７５mg〜１５０mg、１００mg〜２００mg、２００mg〜４００mg、５００mg〜７００mgまたは８００mg〜１０００mgの用量で、例えば、５０mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mg、６００mg、６５０mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、９００mg、９５０mgまたは１０００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回または４週毎に１回投与される。
【０５４４】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、５０mg〜１５０mg、例えば、約１００mgの用量で投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、１００mg〜２００mg、例えば、約１５０mgの用量で投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、２００mg〜４００mg、例えば、約３００mgの用量で投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、５００mg〜７００mg、例えば、約６００mgの用量で投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日、例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールに従い、８００mg〜１０００mg、例えば、約９００mgの用量で投与される。
【０５４５】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、５０mg〜１５０mg、例えば、約１００mgの用量で、週１回投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、１００mg〜２００mg、例えば、約１５０mgの用量で、週１回投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、２００mg〜４００mg、例えば、約３００mgの用量で、週１回投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、５００mg〜７００mg、例えば、約６００mgの用量で、週１回投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、８００mg〜１０００mg、例えば、約９００mgの用量で、週１回投与される。
【０５４６】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は経口投与される。
【０５４７】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、５０mg〜１５０mg(例えば、約１００mg)の用量で、例えば、連日(例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールによる)または週１回経口投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日(例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールによる)または週１回、例えば、１００mg〜２００mg(例えば、約１５０mg)の用量で経口投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、連日(例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールによる)または週１回、例えば、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)の用量で経口投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、５００mg〜７００mg(例えば、約６００mg)の用量で、例えば、連日(例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールによる)または週１回経口投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＢＬＺ９４５)は、例えば、８００mg〜１０００mg(例えば、約９００mg)の用量で、例えば、連日(例えば、７日投薬／７日休薬スケジュールによる)または週１回経口投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０５４８】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、１〜２０mg／kg、例えば、約２〜４mg／kg、４〜６mg／kgまたは６〜１０mg／kg、例えば、約３mg／kg、５mg／kgまたは７.５mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、約５mg／kgの用量で投与される。他の実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回または４週毎に１回、投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、１〜２０mg／kg、例えば、約２〜４mg／kg、４〜６mg／kgまたは６〜１０mg／kg、例えば、約３mg／kg、５mg／kgまたは７.５mg／kgの用量で、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、約４〜６mg／kg、例えば、５mg／kgの用量で、４週毎に１回投与される。
【０５４９】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、静脈内に、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０５５０】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、１〜２０mg／kg、例えば、約２〜４mg／kg、４〜６mg／kgまたは６〜１０mg／kg、例えば、約３mg／kg、５mg／kgまたは７.５mg／kg(例えば、約４〜６mg／kg、例えば、５mg／kg)の用量で、４週毎に１回、静脈内に、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０５５１】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤(例えば、ＭＣＳ１１０)は、１〜２０mg／kg、例えば、約２〜４mg／kg、４〜６mg／kgまたは６〜１０mg／kg、例えば、約３mg／kg、５mg／kgまたは７.５mg／kg(例えば、約４〜６mg／kg、例えば、５mg／kg)の用量で、４週毎に１回、静脈内に、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。
【０５５２】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１−１Ｒ結合剤を含む組み合わせは、固形腫瘍、例えば、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ))、膵臓癌、胃食道癌またはＣＲＣ(例えば、ＭＳＳ  ＣＲＣ)を有する対象に、治療有効量で投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＣＳＦ−１はマクロファージ増殖および腫瘍への動員を制御すると考えられる。ある実施態様において、腫瘍関連マクロファージは、免疫抑制性微小環境に寄与し得る(例えば、Wiliams et al., (2016) Breast Cancerに記載)。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＢＬＺ９４５またはＭＣＳ１１０を含む組み合わせは、ＣＲＣマウスモデルにおいて何れかの薬剤単独と比較して、改善された有効性を有する。
【０５５３】
ある実施態様において、ＴＮＢＣは、予後不良因子、例えば、予後が悪いとして表される、低Ｔ細胞：骨髄細胞比を有する。ある実施態様において、骨髄細胞は、ＴＮＢＣにおける腫瘍形成促進環境に寄与し得る、多くのＣＳＦ−１Ｒを発現する。
【０５５４】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１−１Ｒ結合剤およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１を含む組み合わせは、固形腫瘍、例えば、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)を有する対象に、治療有効量で投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１−１Ｒ結合剤およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１を含む組み合わせは、例えば、抗腫瘍活性および／または腫瘍退縮をもたらし得ると考えられる。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１−１Ｒ結合剤およびＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１を含む組み合わせは、例えば、ＰＤ−１阻害剤単独投与と比較して、改善された活性を有する。
【０５５５】
ある実施態様において、膵臓癌または胃癌は、高ＣＤ６８発現および高または中ＣＳＦ−１Ｒ発現を有する。ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＢＬＺ９４５またはＭＣＳ１１０を含む組み合わせは、高ＣＤ６８発現および高または中ＣＳＦ−１Ｒ発現を有する膵臓癌または胃癌を有する対象に、治療有効量で投与される。
【０５５６】
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の他の例
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ(CAS Registry Number 1029044-16-3)を含む。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７または５−((５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１ＲおよびＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１ＲおよびＦＬＴ３は多くの癌細胞型で過発現または変異され、腫瘍細胞増殖および転移に主要な役割を有する。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体(ＫＩＴ)、コロニー刺激因子−１受容体(ＣＳＦ１Ｒ)およびＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)に結合し、リン酸化を阻害でき、これは、腫瘍細胞増殖の阻害および溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞および肥満細胞の下方制御をもたらし得る。
【０５５７】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はエマクツヅマブである。エマクツヅマブは、ＲＧ７１５５またはＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツヅマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的とするヒト化ＩｇＧ１  ｍＡｂである。
【０５５８】
ある実施態様において、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
【０５５９】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。多くの腫瘍細胞型で過発現または変異している受容体チロシンキナーゼであるｃ−ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、侵襲、転移および腫瘍血管形成に重要な役割を有する。ｃ−ＭＥＴ阻害は、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過発現するまたは構成的に活性化されたｃ−ＭＥＴタンパク質を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導し得る。
【０５６０】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＩＤＯ阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種、６種または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される。
【０５６１】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤の
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許７,７６７,６７５およびＵＳ８,４６１,３３０に記載された化合物を含む。
【０５６２】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、式Ｉ
【化１０】
2021503478.tif 000038
〔式中、
ＡはＮであり；そして
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々、場合により１個、２個、３個、４個または５個の−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ基により置換されており；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々、場合により１個、２個、３個、４個または５個の−Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’基により置換されており；
Ｌ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、シクロアルキレン、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｑまたは(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(ＣＲ４Ｒ５)ｑであり、ここで、該シクロアルキレンは、場合によりＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃＲｄ、Ｐ(Ｒｆ)２、Ｐ(ＯＲｅ)２、Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＲｂおよびＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており；
Ｌ２は、(ＣＲ７Ｒ８)ｒ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(シクロアルキレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(アリーレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(ヘテロシクロアルキレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(ヘテロアリーレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯＣ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＲ８Ｒ９)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)２(ＣＲ７Ｒ８)ｔまたは(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)２ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりＣｙ４、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ１、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｐ(Ｒｆ１)２、Ｐ(ＯＲｅ１)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ１Ｒｆ１、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ１ＯＲｆ１、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており；
Ｒ１はＨまたは−Ｗ”−Ｘ”−Ｙ”−Ｚ”であり；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲＡ、ＳＲＡ、Ｃ(Ｏ)ＲＢ、Ｃ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｃ(Ｏ)ＯＲＡ、ＯＣ(Ｏ)ＲＢ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＲＢ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＯＲＡ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｓ(Ｏ)２ＲＢ、ＮＲＣＳ(Ｏ)２ＲＢまたはＳ(Ｏ)２ＮＲＣＲＤであり；
またはＲ２および−Ｌ２−Ｃｙ２は、一体となって結合して、式
2021503478.tif 000039
の基を形成し；
ここで、環Ｂは縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環であり、各々場合により１個、２個または３個の−Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’基で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から独立して選択され；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、３員、４員、５員、６員または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から独立して選択され；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、３員、４員、５員、６員または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｗ、Ｗ’およびＷ”は独立して存在しないかまたは独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｈ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲｈ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｈおよびＮＲｈＣＯＮＲｉから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンの各々は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘ、Ｘ’およびＸ”は独立して存在しないかまたは独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は場合によりハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｈＲｉ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｙ、Ｙ’およびＹ”は独立して存在しないかまたは独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｈ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲｈ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｈおよびＮＲｈＣＯＮＲｉから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンの各々は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｐ(Ｒｆ２)２、Ｐ(ＯＲｅ２)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ２Ｒｆ２、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ２ＯＲｆ２、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ２Ｒｄ２、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｐ(Ｒｆ２)２、Ｐ(ＯＲｅ２)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ２Ｒｆ２、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ２ＯＲｆ２、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されており；
ここで、２つの隣接−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合４〜２０員シクロアルキル環または縮合４〜２０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、  ＮＲｃ３Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３Ｓ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ３Ｒｄ３、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
ここで、２つの隣接−Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’基は、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合４〜２０員シクロアルキル環または縮合４〜２０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３Ｓ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ３Ｒｄ３、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｃｙ３およびＣｙ４はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｐ(Ｒｆ４)２、Ｐ(ＯＲ４)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ４Ｒｆ４、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ４ＯＲｆ４、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ４およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基により置換されており；
ＲＡはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
ＲＢはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３およびＲａ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｃ１およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｃ２およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールは各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｃ３およびＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲｃ３およびＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｃ４およびＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
またはＲｃ４およびＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、(Ｃ１−６アルコキシ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｆ、Ｒｆ１、Ｒｆ２およびＲｆ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
ＲｇはＨ、ＣＮおよびＮＯ２であり；
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
ＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；そして
ｔは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５６３】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は２−(４−フルオロフェニル)−７−(４−メトキシベンジル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン；２−(４−フルオロフェニル)−７−[１−(４−メトキシフェニル)−シクロプロピル]−イミダゾ[１,２−ｂ]−[１,２,４]トリアジン；６−(１−(２−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)シクロプロピル)キノリン；２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)−７−[(４−メトキシフェニル)チオ]−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン；メチル２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンゾエート；２−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)−７−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン；２−(４−フルオロフェニル)−７−[(４−メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン；２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−[７−(キノキサリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−メチル−５−{４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]フェニル}ピリジン−２−カルボキサミド；６−{１−[２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル]シクロプロピル}キノリン；６−(１−{２−[４−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル}シクロプロピル)キノリン；６−[１−(２−{４−[１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル]フェニル}イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)シクロプロピル]キノリン；Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−{４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]フェニル}ピリジン−２−カルボキサミド；６−(１−{２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル}シクロプロピル)−キノリン；２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[１−(メトキシメチル)シクロプロピル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−４−(７−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド；４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−Ｎ−(���トラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド；Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−シクロブチル−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−(１−ピリジン−２−イルシクロプロピル)−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[(１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；(３Ｒ)−１−{４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンゾイル}ピロリジン−３−オール；４−(７−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[１−(メトキシメチル)シクロプロピル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[１−(メトキシメチル)シクロブチル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[(１Ｓ)−１−(メトキシメチル)−２−メチルプロピル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[４−(メトキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−Ｎ−１,３−チアゾール−２−イルベンズアミド；Ｎ−ピリミジン−４−イル−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[４−(メトキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル}−４−[７−(１−キノリン−６−イルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[１−(メトキシメチル)���クロプロピル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド；(３Ｒ)−１−{２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンゾイル}ピロリジン−３−オール；２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；６−{２−[３−フルオロ−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イルメチル}キノリン；３−{２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]フェニル}−１,３−オキサゾリジン−２−オン；Ｎ−(１Ｓ)−２,２−ジメチル−１−[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−(１Ｓ)−１−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[(１Ｓ)−１−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２,２−ジメチルプロピル]−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−{(１Ｓ)−１−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−３−メチルブチル}−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−{(１Ｒ)−３−メチル−１−[(メチルアミノ)カルボニル]ブチル}−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−３−メチルブチル}−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−[(１Ｒ)−１−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−３−メチルブチル]−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；３−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}プロパンニトリル；４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イルアセトニトリル；２−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}アセトアミド；メチル４−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート；２−フルオロ��Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[１−(メトキシメチル)シクロブチル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[４−(メトキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ベンズアミド；Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−フルオロ−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４
]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(１−ピリジン−３−イルエチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(１−ピリジン−４−イルエチル)−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−[７−(１−キノリン−６−イルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−[７−(１−キノリン−６−イルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−[７−(１−キノリン−６−イルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；２−フルオロ−Ｎ−[１−(メトキシメチル)シクロプロピル]−４−[７−(１−キノリン−６−イルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；Ｎ−(３−[２−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル]メチルフェニル)−Ｎ’−エチル尿素；２−(２,３−ジクロロフェニル)−７−(１−キノリン−６−イルシクロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−３−アミン；２−フルオロ−Ｎ−[(１−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド；メチル４−(シアノメチル)−４−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート；エチル４−(シアノメチル)−４−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート；(１−アセチル−４−{４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}ピペリジン−４−イル)アセトニトリルから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０５６４】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−[７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル]ベンズアミド二塩酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０５６５】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、式
【化１１】
2021503478.tif 000040
の化合物を含む。
【０５６６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ｂ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１以上を含む。
【０５６７】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)を含む組み合わせは、何れかの薬剤単独と比較して、ＭＣ３８マウスモデルにおける腫瘍制御を改善する。
【０５６８】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０))は、約１００〜２０００mg、約２００〜２０００mg、約２００〜１０００mgまたは約２００〜８００mg、例えば、約４００mg、約５００mgまたは約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０))は、約４００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０))は、約６００mgの用量で１日２回投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)は、１日２回、約２００mgの用量で、例えば、１回あたり２００mgで投与される。
【０５６９】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)は、約２００mgの用量で１日２回、例えば、１回あたり２００mgで投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。
【０５７０】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)を含む。ある実施態様において、この組み合わせは、例えば、ＴＮＢＣを処置するために、治療有効量で対象に投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)を含む組み合わせは、腫瘍形成におけるｃ−ＭＥＴの役割により支持されると考えられる。
【０５７１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびｃ−ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤)を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ５２５は、例えば、ＰＤＲ００１の投与前に投与、例えば、点滴される。ある実施態様において、ＰＤＲ００１は、ＬＡＧ５２５の投与後に投与、例えば、点滴される。ある実施態様において、ＰＤＲ００１およびＬＡＧ５２５両者は、同じ部位に投与、例えば、点滴される。ある実施態様において、投与されるｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＬＡＧ５２５およびＰＤＲ００１の投与、例えば点滴と同じ日に投与される。ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤がＬＡＧ５２５およびＰＤＲ００１の投与と同じ日に投与されるならば、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＬＡＧ５２５およびＰＤＲ００１の投与、例えば、点滴前に投与される。
【０５７２】
ｃ−ＭＥＴ阻害剤の他の例
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はＪＮＪ−３８８７７６０５を含む。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、経口投与可能な、ｃ−Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＪＮＪ−３８８７７６０５はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０５７３】
ある実施態様において、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ  ２０８である。ＡＭＧ  ２０８は、ｃ−ＭＥＴの選択的小分子阻害剤である。ＡＭＧ  ２０８はｃ−ＭＥＴのリガンド依存性およびリガンド非依存性活性化を阻害し、そのチロシンキナーゼ活性を阻害し、これは、ｃ−Ｍｅｔを過発現する腫瘍の細胞増殖阻害をもたらし得る。
【０５７４】
ある実施態様において、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ３３７を含む。ＡＭＧ３３７は、経口で生物学的に利用可能なｃ−Ｍｅｔの阻害剤である。ＡＭＧ３３７はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０５７５】
ある実施態様において、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＬＹ２８０１６５３を含む。ＬＹ２８０１６５３は、経口投与可能な、ｃ−Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０５７６】
ある実施態様において、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＭＳＣ２１５６１１９Ｊを含む。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、経口で生物学的に利用可能なｃ−Ｍｅｔの阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊはｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、これはｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０５７７】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブは、ＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、経口で生物学的に利用可能なｃ−ＭＥＴの阻害剤である。カプマチニブはｃ−Ｍｅｔに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０５７８】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブは、ＰＦ−０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびｃ−Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体(ＨＧＦＲ)の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合的方法で、ＡＬＫキナーゼおよびＡＬＫ融合タンパク質に結合し、阻害する。さらに、クリゾチニブはｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞増殖を阻害する。
【０５７９】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はゴールバチニブを含む。ゴールバチニブは、経口で生物学的に利用可能な新生物活性の可能性を有するｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２のデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴールバチニブはｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２両方に結合し、活性を阻害し、これは、これら受容体チロシンキナーゼを過発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞増殖および生存を阻害し得る。
【０５８０】
ある実施態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ  １９７としても知られる。チバンチニブは、経口で生物学的に利用可能なｃ−ＭＥＴの小分子阻害剤である。チバンチニブはｃ−ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害し、これは、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過発現するまたは構成的に活性化されたｃ−Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘発し得る。
【０５８１】
ＴＧＦ−β阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、トランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ−β、ＴＧＦβ、ＴＧＦｂまたはＴＧＦ−ベータとしても知られ、ここで相互交換可能に使用する)阻害剤を含む。
【０５８２】
ＴＧＦ−βは、例えば、骨形成タンパク質(ＢＭＰ)、成長および分化因子、アクチビンおよびインヒビンを含む、構造的に関連するサイトカインの大きなファミリーに属する。ある実施態様において、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤は、ＴＧＦ−βの１以上のアイソフォーム(例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２またはＴＧＦ−β３の１種、２種または全て)を結合および／または阻害できる。
【０５８３】
正常条件下、ＴＧＦ−βは、例えば、抗増殖性およびアポトーシス応答の誘導を介して、ホメオスタシスを維持し、上皮性、内皮、神経および造血細胞系譜の成長を制限する。古典的および非古典的シグナル伝達経路は、ＴＧＦ−βへの細胞応答が関与する。ＴＧＦ−β／Ｓｍａｄ古典的経路の活性化は、ＴＧＦ−βの抗増殖性効果を媒介できる。非古典的ＴＧＦ−β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／タンパク質キナーゼＢ、Ｒｈｏ様ＧＴＰａｓｅを活性化でき(Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8)、そうして上皮間葉転換(ＥＭＴ)および／または細胞運動性を調節する。
【０５８４】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の改変は、ヒト疾患、例えば、癌、心血管疾患、線維症、生殖障害および創傷治癒と関連する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、癌におけるＴＧＦ−βの役割は、疾患設定(例えば、腫瘍ステージおよび遺伝子改変)および／または細胞状況に依存すると考えられる。例えば、癌後期、ＴＧＦ−βは、例えば、腫瘍増殖促進(例えば、ＥＭＴ誘導、抗腫瘍免疫応答遮断、腫瘍関連線維症増加または血管形成増強により、癌関連過程を調節できる(Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41)。ある実施態様において、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤を含む組み合わせは、後期の癌、転移癌または進行型癌の処置に使用される。
【０５８５】
前臨床証拠は、ＴＧＦ−βが免疫制御に重要な役割を有することを示す(Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7)。ＴＧＦ−βは、数機構、例えば、ＴヘルパーバランスのＴｈ２免疫表現型へのシフト；抗腫瘍Ｔｈ１タイプ応答およびＭ１−タイプマクロファージ阻害；細胞毒性ＣＤ８＋  Ｔリンパ球(ＣＴＬ)、ＮＫリンパ球および樹状細胞機能、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋  Ｔ制御性細胞産生の抑制；または免疫抑制性サイトカイン(例えば、ＩＬ１０またはＶＥＧＦ)、炎症誘発性サイトカイン(例えば、ＩＬ６、ＴＮＦαまたはＩＬ１)の分泌および遺伝毒性活性を有する活性酸素種(ＲＯＳ)の産生が介在する腫瘍促進活性を伴うＭ２−タイプマクロファージの促進を介して宿主−免疫応答を下方制御できる(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al  Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78)。
【０５８６】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種以上(例えば、２種、３種、４種または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブまたはＸＯＭＡ０８９から選択される。
【０５８７】
ＴＧＦ−β阻害剤の例
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＸＯＭＡ０８９または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２０１２／１６７１４３に開示する化合物を含む。
【０５８８】
ＸＯＭＡ０８９は、ＸＰＡ.４２.０８９としても知られる。ＸＯＭＡ０８９は、ＴＧＦ−ベータ１および２リガンドに特異的に結合し、中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０５８９】
ＸＯＭＡ０８９の重鎖可変領域は、QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(配列番号２４０)(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号６として開示)のアミノ酸配列を有する。ＸＯＭＡ０８９の軽鎖可変領域は、SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(配列番号２４１)(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号８として開示)のアミノ酸配列を有する。
【０５９０】
ＸＯＭＡ０８９は、ヒトＴＧＦ−βアイソフォームに高親和性で結合する。一般に、ＸＯＭＡ０８９は、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に高親和性で結合し、それより程度は低いが、ＴＧＦ−β３に結合する。ビアコアアッセイにおいて、ヒトＴＧＦ−βに対するＸＯＭＡ０８９のＫＤはＴＧＦ−β１について１４.６pM、ＴＧＦ−β２について６７.３pMおよびＴＧＦ−β３について９４８pMである。全３つのＴＧＦ−βアイソフォームへの高親和性結合を考慮して、ある実施態様において、ＸＯＭＡ０８９は、ここに記載するＸＯＭＡ０８９の用量でＴＧＦ−β１、２および３に結合すると予測される。ＸＯＭＡ０８９は、齧歯類およびカニクイザルＴＧＦ−βと交差反応し、インビトロおよびインビボで機能的活性を示し、それにより、齧歯類およびカニクイザルは毒性試験に適切な種である。
【０５９１】
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、免疫療法への抵抗性は、例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達およびＴＧＦ−β依存性過程、例えば、創傷治癒または血管形成と関連する遺伝子を含む、転写シグネチャーの存在と関連すると考えられる(Hugo et al. Cell. 2016; 165(1):35-44)。ある実施態様において、ＴＧＦ−β遮断は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を阻害する治療の治療窓を広げる。ＴＧＦ−β阻害剤は、例えば、腫瘍微小環境、例えば、脈管形成、線維症またはエフェクターＴ細胞の動員に影響する因子の調節により、ＰＤ−１免疫療法の臨床的利益に影響し得る(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35)。
【０５９２】
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＰＤ−１およびＴＧＦ−β受容体およびＰＤ−１およびＴＧＦ−β受容体の両者を発現する抗腫瘍免疫サイクルの多数の要素は、非冗長細胞シグナルを伝達する可能性があるとも考えられる。例えば、自所性前立腺癌のマウスモデルにおいて、ＴＧＦＢＲＩＩのドミナントネガティブ形態の使用またはＴ細胞におけるＴＧＦ−β産生抑止は、腫瘍増殖を遅延させる(Donkor et al. Immunity. 2011; 35(1):123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89(2):142-51)。マウス前立腺(ＴＲＡＭＰ)マウスのトランスジェニック腺癌試験は、養子導入されたＴ細胞におけるＴＧＦ−βシグナル伝達の遮断が、その残留性および抗腫瘍活性を増加することを示した(Chou et al. J Immunol. 2012; 189(8):3936-46)。導入されたＴ細胞の抗腫瘍活性は、一部腫瘍浸潤リンパ球におけるＰＤ−１上方制御により、経時的に減少し得て、ここに記載するＰＤ−１およびＴＧＦ−β阻害の組み合わせを支持する。ＰＤ−１またはＴＧＦ−βに対する中和抗体の使用は、ＰＤ−１の高発現レベルおよびＴＧＦ−β刺激へのそれらの反応性を考慮して、Ｔｒｅｇにも影響し得て(Riella et al. Am J Transplant. 2012; 12(10):2575-87)、例えば、Ｔｒｅｇ分化および機能の調節の増強による、癌の処置のためのＰＤ−１およびＴＧＦ−β阻害の組み合わせを支持する。
【０５９３】
理論に拘束されることを意図しないが、癌は、腫瘍増殖および転移進行を促進するための免疫監視でＴＧＦ−βを使用できると考えられる。例えば、ある進行型癌において、高レベルのＴＧＦ−βが腫瘍攻撃性および予後不良と関係し、ＴＧＦ−β経路は、癌細胞運動性、侵襲、ＥＭＴまたは幹細胞表現型の１以上を促進できる。癌細胞および白血球集団(例えば、多様な細胞発現または分泌分子、例えば、ＩＬ−１０またはＴＧＦ−βを介する)が介在する免疫制御は、ある患者における単剤治療としてのチェックポイント阻害剤の応答を制限し得る。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)と組み合わせたＴＧＦ−βの阻害は、チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１)単剤治療に応答しないまたはほとんど応答しない癌、例えば、膵臓癌または結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ−ＣＲＣ))の処置に使用される。他の実施態様において、チェックポイント阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)と組み合わせたＴＧＦ−βの阻害は、高レベルのエフェクターＴ細胞浸潤を示す癌、例えば、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、前立腺癌または腎臓癌(例えば、明細胞腎細胞癌)の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤とＰＤ−１阻害剤の組み合わせは相乗効果をもたらす。
【０５９４】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.１mg／kg〜２０mg／kg、例えば、０.１mg／kg〜１５mg／kg、０.１mg／kg〜１２mg／kg、０.３mg／kg〜６mg／kg、１mg／kg〜３mg／kg、０.１mg／kg〜１mg／kg、０.１mg／kg〜０.５mg／kg、０.１mg／kg〜０.３mg／kg、０.３mg／kg〜３mg／kg、０.３mg／kg〜１mg／kg、３mg／kg〜６mg／kgまたは６mg／kg〜１２mg／kgの用量で、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、０.５mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kgの用量で、例えば、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、または６週毎に１回、投与される。
【０５９５】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.１mg／kg〜１５mg／kg(例えば、０.３mg／kg〜１２mg／kgまたは１mg／kg〜６mg、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回投与される。例えば、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.１mg／kg〜１mg／kg(例えば、０.１mg／kg〜１mg／kg、例えば、０.３mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回投与され得る。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は静脈内投与される。
【０５９６】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて投与される。
【０５９７】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.１mg／kg〜１５mg／kg(例えば、０.３mg／kg〜１２mg／kgまたは１mg／kg〜６mg、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、５０mg〜５００mg(例えば、１００mg〜４００mg、例えば、約１００mg、２００mg、３００mgまたは４００mgの用量で)の用量で、例えば、３週毎に１回または４週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、１００mg〜３００mg(例えば、約１００mg、２００mgまたは３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０５９８】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、約０.１mg／kgまたは０.３mg／kgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、約１００mgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、約０.３mg／kgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、約１００mgまたは３００mgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、約１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、約３００mgの用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０５９９】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.１mg〜０.２mg(例えば、約０.１mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、５０mg〜２００mg(例えば、約１００mg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６００】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.２mg〜０.５mg(例えば、約０.３mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、５０mg〜２００mg(例えば、約１００mg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０１】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.２mg〜０.５mg(例えば、約０.３mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０２】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、０.５mg〜２mg(例えば、約１mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０３】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、２mg〜５mg(例えば、約３mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０４】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、５mg〜１０mg(例えば、約６mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０５】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、１０mg〜１５mg(例えば、約１２mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０６】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、１０mg〜２０mg(例えば、約１５mg／kg)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２００mg〜４００mg(例えば、約３００mg)で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与される。
【０６０７】
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)が投与される前に投与される。他の実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)が投与された後に投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ＸＯＭＡ０８９)およびＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２種の投与の間に少なくとも３０分間(例えば、少なくとも１時間、１.５時間または２時間)の中断で離されて、投与される。
【０６０８】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＩＬ−１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ｂ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１以上を含む。理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、ＴＧＦβは、ＣＲＣおよび膵臓癌においてＴｒｅｇサブセットにより免疫抑制を促進すると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤およびＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１以上を含む組み合わせは、例えば、ＣＲＣまたは膵臓癌を有する対象に、治療有効量で投与される。
【０６０９】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)を含む組み合わせは、何れか単剤単独と比較して、マウスＭＣ３８  ＣＲＣモデルにおいて腫瘍増殖制御の有効性改善を示す。理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせたＴＧＦ−β阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤の有効性を改善、例えば、増加すると考えられる。ある実施態様において、例えば、ＣＲＣを有する対象に投与された、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)およびＴＧＦ−β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤)を含む組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤の有効性の改善、例えば、増加をもたらし得る。
【０６１０】
ＴＧＦ−β阻害剤の他の例
ある実施態様において、ＴＧＦ−β阻害剤は、フレソリムマブ(CAS Registry Number: 948564-73-6)を含む。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ−ベータアイソフォーム１、２および３に結合し、阻害するヒトモノクローナル抗体である。
【０６１１】
フレソリムマブの重鎖はQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号２３８)のアミノ酸配列を有する。
【０６１２】
フレソリムマブの軽鎖はETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号２３９)のアミノ酸配列を有する。
【０６１３】
フレソリムマブは、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２００６／０８６４６９および米国特許８,３８３,７８０および８,５９１,９０１に開示される。
【０６１４】
Ａ２ａＲアンタゴニスト
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)アンタゴニスト(例えば、Ａ２ａＲ経路阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、Ａ２ａＲまたはＣＤ−７３阻害剤)を含む。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＤＯ阻害剤の１種以上(例えば、２種、３種、４種、５種または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)(パロビオファルマ／Novartis)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４(Corvus/Genentech)、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１(AstraZeneca/Heptares)、ビパデナント(Redox/Juno)、ＧＢＶ−２０３４(Globavir)、ＡＢ９２８(Arcus Biosciences)、テオフィリン、イストラデフィリン(協和発酵工業)、トザデナント／ＳＹＮ−１１５(Acorda)、ＫＷ−６３５６(協和発酵工業)、ＳＴ−４２０６(Leadiant Biosciences)またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４(Merck/Schering)から選択される。理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、Ａ２ａＲの阻害はＩＬ−１ｂの上方制御に至ると考えられる。
【０６１５】
Ａ２ａＲアンタゴニストの例
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許８,７９６,２８４または国際出願公開ＷＯ２０１７／０２５９１８に開示する化合物を含む。ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)は、ＮＩＲ１７８としても知られる。
【０６１６】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、式(Ｉ)
【化１２】
2021503478.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は、場合により１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のメチル基で置換されている、ピラゾール環、チアゾール環およびトリアゾール環からなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は臭素または塩素原子であり；
Ｒ４は独立して
ａ)場合により１以上のハロゲン原子またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノからなる群から選択される１以上の基で置換されている５員ヘテロアリール基；
ｂ)基−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)(ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して：
水素原子；
場合により１以上のハロゲン原子またはシクロアルキル(３〜８炭素原子)、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ(１〜８炭素原子)からなる群から選択される１以上の基で置換されている、３〜６炭素原子の、直鎖または分岐鎖のアルキルまたはシクロアルキル基；
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員飽和ヘテロ環基を形成し、ここで、さらなるヘテロ原子が挿入されていてよく、これは、場合により１以上のハロゲン原子または１以上のアルキル基(１〜８炭素原子)、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノで置換されている)または
ｃ)基−ＯＲ７または−ＳＲ７(ここで、Ｒ７は独立して
場合により１以上のハロゲン原子またはアルキル(１〜８炭素原子)、アルコキシ(１〜８炭素原子)、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ(１〜８炭素原子)からなる群から選択される１以上の基で置換されている、直鎖または分岐鎖のアルキル(１〜８炭素原子)またはシクロアルキル(３〜８炭素原子)基；または
場合により１以上のハロゲン原子で置換されているフェニル環である)
である。〕
の化合物を含む。
【０６１７】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミンを含む。
【０６１８】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミン)は、約２mg〜約２０００mg、約２mg〜約５００mg、約５０mg〜約３００mg、例えば、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)、約１５０mg〜約２００mg(例えば、約１６０mg)または約２００mg〜約２５０mg(例えば、約２４０mg)の１日用量で投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミン)は、約１〜３０mg／kg、例えば、約１〜２５mg／kg、約１〜２０mg／kgまたは約１〜６mg／kgの用量で、１日１回または１日２回、経口投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミン)は、約５０〜７０kgの対象に、約８０mg、１６０mg、３２０mgまたは６４０mgの用量で、１日２回投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミン)は、１日２回、１回あたり約８０mgの用量で、例えば、１日あたり計約１６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト(例えば、５−ブロモ−２,６−ジ−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−４−アミン)は経口投与される。
【０６１９】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む。ある実施態様において、この組み合わせは、例えば、ＴＮＢＣを処置するために、治療有効量で対象に投与される。理論に拘束されることを願わないが、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む組み合わせは、例えば、抗腫瘍応答をもたらす、腫瘍微小環境の調節をもたらし得ると考えられる。
【０６２０】
ある実施態様において、ここに記載する、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)を含む組み合わせは、ここに記載する投与レジメンにより投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)は、サイクル、例えば、２８日間サイクルの１日目に投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)は、１日２回、１回あたり約６０〜１００mg、例えば、約８０mgの用量で、例えば、１日あたり、計約１２０〜２００mg、例えば、１６０mgの用量で、例えば、経口で、２８日間サイクルの１日目に投与される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)は、１日２回、１回あたり、約６０〜１００mg、例えば、約８０mgの用量で、例えば、経口で投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。
【０６２１】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＧＷＮ３２３を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２２】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＴＩＭ−３阻害剤、例えば、ＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＢＧ４５３を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２３】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＩＬ−１ｂ阻害剤、例えば、ここに記載するＩＬ−１ｂ阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２４】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ここに記載するＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＮＩＳ７９３を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＮＩＳ７９３を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２５】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ここに記載するｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、カプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２６】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ここに記載するＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＢＬＺ９４５またはＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＢＬＺ９４５を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)およびＭＣＳ１１０を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０６２７】
Ａ２ａＲアンタゴニストの他の例
ある実施態様において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４を含む。ＣＰＩ−４４４および他のＡ２ａＲアンタゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２００９／１５６７３７に開示される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは(Ｓ)−７−(５−メチルフラン−２−イル)−３−((６−(((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)メチル)ピリジン−２−イル)メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミンである。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは(Ｒ)−７−(５−メチルフラン−２−イル)−３−((６−(((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)メチル)ピリジン−２−イル)メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミンまたはそのラセミ体である。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは７−(５−メチルフラン−２−イル)−３−((６−(((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)メチル)ピリジン−２−イル)メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミンである。
【０６２８】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１である。Ａ２ａＲアンタゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開ＷＯ２０１１／０９５６２５に開示される。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは６−(２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアジン−３−アミンである。
【０６２９】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＳＴ−４２０６(Leadiant Biosciences)である。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許９,１３３,１９７に記載のＡ２ａＲアンタゴニストである。
【０６３０】
ある実施態様において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、米国特許８,１１４,８４５および９,０２９,３９３、米国出願公開２０１７／００１５７５８および２０１６／０１２９１０８に記載のＡ２ａＲアンタゴニストである。
【０６３１】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはイストラデフィリン(CAS Registry Number: 155270-99-8)である。イストラデフィリンは、ＫＷ−６００２または８−[(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)ビニル]−１,３−ジエチル−７−メチル−３,７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオンとしても知られる。イストラデフィリンは、例えば、LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)に開示される。
【０６３２】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはトザデナント(Biotie)である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５または４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体で内因性アデノシンの効果を遮断し、Ｄ２受容体でのドーパミンの効果の増強およびｍＧｌｕＲ５受容体でのグルタミン酸の効果の阻害をもたらす。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはプレラデナント(CAS Registry Number: 377727-87-2)である。プレラデナントは、ＳＣＨ４２０８１４または２−(２−フラニル)−７−[２−[４−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−１−ピペラジニル]エチル]７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｅ][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体の強力かつ選択的アンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
【０６３３】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストはビパデナント(vipadenan)である。ビパデナントは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６または３−[(４−アミノ−３−メチルフェニル)メチル]−７−(フラン−２−イル)トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミンとしても知られる。
【０６３４】
他のＡ２ａＲアンタゴニスト例は、例えば、ＡＴＬ−４４４、ＭＳＸ−３、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２,３４８、ＳＣＨ−４４２,４１６、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ＣＧＳ−１５９４３またはＺＭ−２４１,３８５を含む。
【０６３５】
ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、Ａ２ａＲ経路アンタゴニスト(例えば、ＣＤ−７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体)であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの細胞外産生の産生は、アデノシンの免疫抑制性効果を低減し得る。ＭＥＤＩ９４４７は、ある範囲の活性、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性阻害、ＡＭＰ介在リンパ球抑制からの解放および同系腫瘍増殖阻害を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内で骨髄およびリンパ系浸潤白血球集団両者の変化を駆動し得る。これらの変化は、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞および活性化マクロファージ増加ならびに骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)および制御性Ｔリンパ球の割合現象を含む。
【０６３６】
ＩＤＯ阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)および／またはトリプトファン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)の阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１以上(例えば、２個、３個、４個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、(４Ｅ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−１,２,５−オキサジアゾール−３−アミン(エパカドスタットまたはＩＮＣＢ２４３６０としても知られる)、インドキシモド(ＮＬＧ８１８９)、(１−メチル−Ｄ−トリプトファン)、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ[５,１−ａ]イソインドール−５−エタノール(ＮＬＧ９１９としても知られる)、インドキシモド、ＢＭＳ−９８６２０５(以前はＦ００１２８７)から選択される。
【０６３７】
ＩＤＯ阻害剤の例
ある実施態様において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はインドキシモド(New Link Genetics)である。１−メチル−トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在破壊を回避する機構を破壊する、経口投与される小分子インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)経路阻害剤である。
【０６３８】
ある実施態様において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＮＬＧ９１９(New Link Genetics)である。ＮＬＧ９１９は、強力なＩＤＯ(インドールアミン−(２,３)−ジオキシゲナーゼ)経路阻害剤であり、無細胞アッセイで７nM／７５nMのＫｉ／ＥＣ５０を有する。
【０６３９】
ある実施態様において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はエパカドスタット(CAS Registry Number: 1204669-58-8)である。エパカドスタットはＩＮＣＢ２４３６０またはＩＮＣＢ０２４３６０(Incyte)としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２またはトリプトファン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)などの他の関連酵素より高度に選択的である、１０nMのＩＣ５０を有する強力かつ選択的インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ１)阻害剤である。
【０６４０】
ある実施態様において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＦ００１２８７(Flexus/BMS)である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ１(ＩＤＯ１)の小分子阻害剤である。
【０６４１】
ＳＴＩＮＧアゴニスト
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリンまたはピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミンまたはシトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。ある実施態様において、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基または異なる核酸塩基を含む。
【０６４２】
ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストはアデノシンまたはグアノシン核酸塩基を含む。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１つのアデノシン核酸塩基および１つのグアノシン核酸塩基を含む。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２つのアデノシン核酸塩基または２つのグアノシン核酸塩基を含む。
【０６４３】
ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾核酸塩基、修飾リボースまたは修飾リン酸結合を含む、修飾環状ジヌクレオチドを含む。ある実施態様において、修飾環状ジヌクレオチドは、修飾リン酸結合、例えば、チオホスフェートを含む。
【０６４４】
ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’,５’または３’,５’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾環状ジヌクレオチド)を含む。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸結合周囲にＲｐまたはＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾環状ジヌクレオチド)を含む。
【０６４５】
ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストはＭＫ−１４５４(Merck)である。ＭＫ−１４５４は、環状ジヌクレオチドインターフェロン遺伝子刺激因子(ＳＴＩＮＧ)アゴニストであり、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する。ＳＴＩＮＧアゴニストの例は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／０２７６４５に開示される。
【０６４６】
ガレクチン阻害剤
ガレクチンは、ベータガラクトシダーゼ糖に結合するタンパク質のファミリーである。タンパク質のガレクチンファミリーは、少なくともガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−７およびガレクチン−８からなる。ガレクチンはＳ−タイプレクチンとも称され、例えば、細胞内および細胞外機能を有する、可溶性タンパク質である。
【０６４７】
ガレクチン−１およびガレクチン−３は、種々の腫瘍タイプで高度に発現される。ガレクチン−１およびガレクチン−３は、血管形成促進および／または腫瘍促進表現型方向での骨髄細胞再プログラム、例えば、骨髄細胞からの免疫抑制ができる。可溶性ガレクチン−３はまた浸潤Ｔ細胞に結合するおよび／または不活性化できる。ある実施態様において、ここに記載する癌は、高レベルのガレクチン−１またはガレクチン−３または両者を発現する。
【０６４８】
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、阻害剤(例えば、ここに記載する阻害剤)での、ガレクチン−１またはガレクチン−３またはガレクチン−１およびガレクチン−３両者の１以上の機能の減少(例えば、阻害)は、免疫抑制の低減により、例えば、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の促進または回復により、腫瘍の成長を減少できると考えられる。例えば、抗腫瘍免疫応答は、浸潤Ｔ細胞数増加、浸潤Ｔ細胞活性化および／または抗腫瘍表現型方向での骨髄細胞再プログラムにより促進または回復され得る。ある実施態様において、ガレクチン−１またはガレクチン−３または両者の阻害は、例えば、腫瘍微小環境における、免疫細胞浸潤、例えば、Ｔ細胞浸潤の増加をもたらす。ある実施態様において、ガレクチン−１またはガレクチン−３または両者の阻害は、例えば、腫瘍微小環境における、Ｔ細胞(例えば、浸潤Ｔ細胞)活性化増加をもたらし、例えば、腫瘍増殖低減または腫瘍除去に至る。他の実施態様において、ガレクチン−１またはガレクチン−３または両者の阻害は、抗腫瘍表現型方向での骨髄細胞の再プログラムをもたらす。ある実施態様において、ガレクチン−１またはガレクチン−３または両者の阻害は、例えば、免疫抑制逆転または回復により、腫瘍増殖低減および／または腫瘍除去をもたらす。
【０６４９】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３の阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン−１阻害剤およびガレクチン−３阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン−１およびガレクチン−３両者をターゲティングする二重特異性阻害剤(例えば、二重特異性抗体分子)を含む。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ここに記載する治療剤の１以上と組み合わせて使用される。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤および１以上のさらなるここに記載する治療剤と組み合わせて使用される。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、ＧＲ−ＭＤ−０２(Galectin Therapeutics)、ガレクチン−３Ｃ(Mandal Med)、AnginexまたはＯＴＸ−００８(OncoEthix, Merck)から選択される。
【０６５０】
ガレクチン阻害剤の例
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗体分子である。ある実施態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、各々同じエピトープに結合する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３、抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン−１抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン−３抗体分子である。
【０６５１】
ある実施態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該複数のうち第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、該複数のうち第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異性抗体分子は第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
【０６５２】
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は多特異性抗体分子である。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２個だけの抗原に特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴づけられる。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施態様において、第一エピトープはガレクチン−１に位置し、第二エピトープはガレクチン−３に位置する。
【０６５３】
二重特異性またはヘテロ二量体型抗体分子を産生するプロトコールは当分野で知られ、例えば、ＵＳ５７３１１６８に記載の、例えば、「ノブインホール」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載の静電的かじ取りＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載の鎖交換操作ドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載のＦａｂアーム交換；例えば、ＵＳ４４３３０５９に記載の、例えば、アミン反応性基およびスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬を使用する二特異的構造を製造するための抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８に記載の、ジスルフィド結合の還元および酸化サイクルを経る異なる抗体からの半抗体(重−軽鎖対またはＦａｂ)を組み換えることにより製造する二重特異性抗体決定基；例えば、ＵＳ５２７３７４３に記載の、三機能的抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基により架橋された３Ｆａｂ’フラグメント；例えば、ＵＳ５５３４２５４に記載の、生合成結合タンパク質、例えば、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋を介して架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、ＵＳ５５８２９９６に記載の、二機能性抗体、例えば、置換定常ドメインを有する、ロイシンジッパー(例えば、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ)を介して二量体化された異なる結合特性を有するＦａｂフラグメント；例えば、ＵＳ５５９１８２８に記載の、二重特異性およびオリゴ特異的一価およびオリゴ価受容体、例えば、ある抗体のＣＨ１領域と、一般に軽鎖に結合した他の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを介して結合した２つの抗体(２つのＦａｂフラグメント)のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、ＵＳ５６３５６０２に記載の、二重特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖ピースを介する抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；例えば、ＵＳ５６３７４８１に記載する、二重特異性融合タンパク質、例えば、２つのｓｃＦｖとその間の親水性螺旋状ペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む発現構築物；例えば、ＵＳ５８３７２４２に記載の、多価および多特異性結合タンパク質、例えば、二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を製造するための一般に二重特異性抗体(高次構造も開示される)と称される、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第一ドメインとＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第二ドメインを有するポリペプチドの二量体；例えば、ＵＳ５８３７８２１に記載の二量体化して二重特異性／多価分子を形成できる、抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに結合した結合されたＶＬ鎖およびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物；二量体を形成して二重特異性二重特異性抗体を形成できる、何れかの配向で短ペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)によりまたは完全無リンカーで結合されたＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４に記載の三量体および四量体；例えば、ＵＳ５８６４０１９に記載の、一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成するために、さらにＶＬドメインに結合したＣ−���端で架橋可能基とペプチド結合により結合したＶＨドメイン(またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン)の弦；および例えば、ＵＳ５８６９６２０に記載する、例えば、ｓｃＦＶまたは二重特異性抗体タイプ形式両方を使用して、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成するように、非共有または化学架橋を介して多価構造にあわされたペプチドリンカーを介して結合されたＶＨおよびＶＬ両者のドメインを有する一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。多特異性および二重特異性分子およびその製造方法のさらなる例は、例えば、ＵＳ５９１０５７３、ＵＳ５９３２４４８、ＵＳ５９５９０８３、ＵＳ５９８９８３０、ＵＳ６００５０７９、ＵＳ６２３９２５９、ＵＳ６２９４３５３、ＵＳ６３３３３９６、ＵＳ６４７６１９８、ＵＳ６５１１６６３、ＵＳ６６７０４５３、ＵＳ６７４３８９６、ＵＳ６８０９１８５、ＵＳ６８３３４４１、ＵＳ７１２９３３０、ＵＳ７１８３０７６、ＵＳ７５２１０５６、ＵＳ７５２７７８７、ＵＳ７５３４８６６、ＵＳ７６１２１８１、ＵＳ２００２／００４５８７Ａ１、ＵＳ２００２／０７６４０６Ａ１、ＵＳ２００２／１０３３４５Ａ１、ＵＳ２００３／２０７３４６Ａ１、ＵＳ２００３／２１１０７８Ａ１、ＵＳ２００４／２１９６４３Ａ１、ＵＳ２００４／２２０３８８Ａ１、ＵＳ２００４／２４２８４７Ａ１、ＵＳ２００５／００３４０３Ａ１、ＵＳ２００５／００４３５２Ａ１、ＵＳ２００５／０６９５５２Ａ１、ＵＳ２００５／０７９１７０Ａ１、ＵＳ２００５／１００５４３Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０４９Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０５１Ａ１、ＵＳ２００５／１６３７８２Ａ１、ＵＳ２００５／２６６４２５Ａ１、ＵＳ２００６／０８３７４７Ａ１、ＵＳ２００６／１２０９６０Ａ１、ＵＳ２００６／２０４４９３Ａ１、ＵＳ２００６／２６３３６７Ａ１、ＵＳ２００７／００４９０９Ａ１、ＵＳ２００７／０８７３８１Ａ１、ＵＳ２００７／１２８１５０Ａ１、ＵＳ２００７／１４１０４９Ａ１、ＵＳ２００７／１５４９０１Ａ１、ＵＳ２００７／２７４９８５Ａ１、ＵＳ２００８／０５０３７０Ａ１、ＵＳ２００８／０６９８２０Ａ１、ＵＳ２００８／１５２６４５Ａ１、ＵＳ２００８／１７１８５５Ａ１、ＵＳ２００８／２４１８８４Ａ１、ＵＳ２００８／２５４５１２Ａ１、ＵＳ２００８／２６０７３８Ａ１、ＵＳ２００９／１３０１０６Ａ１、ＵＳ２００９／１４８９０５Ａ１、ＵＳ２００９／１５５２７５Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３５９Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３６０Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８５１Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８６７Ａ１、ＵＳ２００９／２３２８１１Ａ１、ＵＳ２００９／２３４１０５Ａ１、ＵＳ２００９／２６３３９２Ａ１、ＵＳ２００９／２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ００／０６６０５Ａ２、ＷＯ０２／０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４／０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６／０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７／０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７／０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７／１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８／１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９／０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９／０６８６３０Ａ１、ＷＯ９１／０３４９３Ａ１、ＷＯ９３／２３５３７Ａ１、��Ｏ９４／０９１３１Ａ１、ＷＯ９４／１２６２５Ａ２、ＷＯ９５／０９９１７Ａ１、ＷＯ９６／３７６２１Ａ２、ＷＯ９９／６４４６０Ａ１に見られる。上記で引用した出願の内容を、その全体として引用により本明細書に包含させる。
【０６５４】
他の実施態様において、抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３、抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性または多特異性抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有結合、例えば、融合される。ある実施態様において、二重特異性抗体分子は第一標的(例えば、ガレクチン−１)に第一結合特異性、第二標的(例えば、ガレクチン−３)に第二結合特異性を有する。
【０６５５】
本発明は、上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
【０６５６】
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３に結合し、機能を阻害できる、ペプチド、例えば、タンパク質である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３に結合し、機能を阻害できる、ペプチドである。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤はペプチドガレクチン−３Ｃである。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許６,７７０,６２２に開示のガレクチン−３阻害剤である。
【０６５７】
ガレクチン−３Ｃは、ガレクチン−３のＮ末端切断タンパク質であり、例えば、ガレクチン−３の競合的阻害剤として機能する。ガレクチン−３Ｃは、例えば、癌細胞の、表面上の、例えば、ラミニンおよび細胞外マトリクス(ＥＣＭ)の他のベータ−ガラクトシダーゼ複合糖質への内因性ガレクチン−３の結合を阻害する。ガレクチン−３Ｃおよび他の例示的ガレクチン阻害ペプチドは、米国特許６,７７０,６２２に開示される。
【０６５８】
ある実施態様において、ガレクチン−３Ｃは、配列番号１０００のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、９０％、９５％または９９％同一)であるアミノ酸を含む。
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI(配列番号１０００)。
【０６５９】
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１に結合し、機能を阻害できる、ペプチドである。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、ペプチドAnginexである。Anginexは、ガレクチン−１に結合する抗血管新生ペプチドである(Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804)。Anginexのガレクチン−１への結合は、例えば、ガレクチン−１の血管新生促進効果を妨害できる。
【０６６０】
ある実施態様において、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３の阻害剤は、非ペプチド性トポミメティック分子である。ある実施態様において、非ペプチド性トポミメティックガレクチン阻害剤はＯＴＸ−００８(OncoEthix)である。ある実施態様において、非ペプチド性トポミメティックは、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許８,２０７,２２８に開示される非ペプチド性トポミメティックである。ＰＴＸ−００８またはカリックスアレーン０１１８としても知られるＯＴＸ−００８は、ガレクチン−１の選択的アロステリック阻害剤である。ＯＴＸ−００８は、化学名Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−{[２６,２７,２８−トリス({[２−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メトキシ)ペンタシクロ[１９.３.１.１,７.１,.１５,]オクタコサ−１(２５),３(２８),４,６,９(２７),１０１２,１５,１７,１９(２６),２１,２３−ドデカエン−２５−イル]オキシ}アセトアミドを有する。
【０６６１】
ある実施態様において、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１またはガレクチン−３の阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤はＧＲ−ＭＤ−０２(Galectin Therapeutics)である。
【０６６２】
ある実施態様において、ＧＲ−ＭＤ−０２は、ガレクチン−３阻害剤である。ＧＲ−ＭＤ−０２は、ガラクトース先端多糖であり、例えば、ガラクトアラビノ−ラムノガラクツロン酸とも称される。ＧＲ−ＭＤ−０２および他のガラクトース先端ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ−ラムノガラクツロン酸は、米国特許８,２３６,７８０および米国公開２０１４／００８６９３２に開示され、これらの内容全体を、引用により全体として本明細書に包含させる。
【０６６３】
ＭＥＫ阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＭＥＫ阻害剤を含む。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
【０６６４】
ＭＥＫ阻害剤の例
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、ＪＴＰ−７４０５７、ＴＭＴ２１２、Ｎ−(３−{３−シクロプロピル−５−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６,８−ジメチル−２,４,７−トリオキソ−３,４,６,７−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル}フェニル)アセトアミドまたはメキニスト(CAS Number 871700-17-3)としても知られる。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、トラメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の可逆性かつ高度に選択的アロステリック阻害剤と考えられる。ＭＥＫタンパク質は、黒色腫細胞などの腫瘍細胞で一般に過活性化される、ＭＡＰＫ経路の必須成分である。ＢＲＡＦおよびＲＡＳ両者の発癌性変異は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２を介するシグナル伝達ができる。
【０６６５】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは、例えば、１日１回、０.１mg〜４mgの用量(例えば、０.５mg〜３mg、例えば、０.５mgの用量)で投与される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは、例えば、１日１回、０.５mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤またはトラメチニブは経口投与される。
【０６６６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、トラメチニブ)を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤＲ００１)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)で、例えば、４週毎に１回、例えば、静脈内投与され、ＭＥＫ阻害剤(例えば、トラメチニブ)は、例えば、１日１回、０.１mg〜４mgの用量(例えば、０.５mg〜３mg、例えば、０.５mgの用量)で、例えば、経口で、投与される。
【０６６７】
ＭＥＫ阻害剤の他の例
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、化学名(５−[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)アミノ]−４−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブはＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ  １４２８８６としても知られ、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０７７９１４に記載される。
【０６６８】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９またはＢＩＸ０２１８８を含む。
【０６６９】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００００３５４３６に記載の、２−[(２−クロロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド(ＣＩ−１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られる)を含む。
【０６７０】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００２００６２１３に記載の、Ｎ−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ]−３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−ベンズアミド(ＰＤ０３２５９０１としても知られる)を含む。
【０６７１】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、Biaffin GmbH & Co., KG, Germanyから入手可能な、２’−アミノ−３’−メトキシフラボン(ＰＤ９８０５９としても知られる)を含む。
【０６７２】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば、ＵＳ特許２,７７９,７８０に記載の、２,３−ビス[アミノ[(２−アミノフェニル)チオ]メチレン]−ブタンジニトリル(Ｕ０１２６としても知られる)を含む。
【０６７３】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、Cas No. 1029872-29-4を有し、ACC Corp.から入手可能な、ＸＬ−５１８(ＧＤＣ−０９７３としても知られる)を含む。
【０６７４】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、Ｇ−３８９６３を含む。
【０６７５】
ある実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、Ｇ０２４４３７１４(ＡＳ７０３２０６としても知られる)を含む。
【０６７６】
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ０３／０７７９１４、ＷＯ２００５／１２１１４２、ＷＯ２００７／０４４１５、ＷＯ２００８／０２４７２５およびＷＯ２００９／０８５９８３に開示され、この内容を引用により本明細書に包含させる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、２,３−ビス[アミノ[(２−アミノフェニル)チオ]メチレン]−ブタンジニトリル(Ｕ０１２６としても知られ、ＵＳ特許２,７７９,７８０に記載)；(３Ｓ,４Ｒ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｓ,１１Ｅ)−１４−(エチルアミノ)−８,９,１６−トリヒドロキシ−３,４−ジメチル−３,４,９、１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズオキサシクロテトラデシン−１,７(８Ｈ)−ジオン](Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０７６４２４)に記載；ベムラフェニブ(ＰＬＸ−４０３２、CAS 918504-65-1)；(Ｒ)−３−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−５−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−８−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−４,７(３Ｈ,８Ｈ)−ジオン(ＴＡＫ−７３３、CAS 1035555-63-5)；ピマセルチブ(ＡＳ−７０３０２６、CAS 1204531-26-9)；２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(ＡＺＤ  ８３３０)；および３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−５−[(３−オキソ−[１,２]オキサジナン−２−イル)メチル]ベンズアミド(ＣＨ  ４９８７６５５またはＲｏ  ４９８７６５５)を含むが、これらに限定されない。
【０６７７】
ＩＬ−１β阻害剤
サイトカインのインターロイキン−１(ＩＬ−１)ファミリーは、炎症および免疫応答に中心的役割を有する、分泌される多面的サイトカインの群である。ＩＬ−１増加が、癌を含む、複数の臨床背景で観察される(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。ＩＬ−１ファミリーは、とりわけ、ＩＬ−１ベータ(ＩＬ−１β)およびＩＬ−１アルファ(ＩＬ−１ａ)を含む。ＩＬ−１βは、肺、乳房および結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114)、予後不良と関係する(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88)。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、腫瘍微小環境由来であり、悪性細胞による分泌されたＩＬ−１βは、一部阻害性好中球動員により、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加し、抗腫瘍免疫応答をそぐと考えられる(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42)。実験データは、ＩＬ−１βの阻害が腫瘍負荷および転移減少をもたらすことを示す(Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50)。
【０６７８】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インターロイキン−１ベータ(ＩＬ−１β)阻害剤を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブである。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、結腸直腸癌(例えば、ＭＳＳ  ＣＲＣ)、膵臓癌、胃食道癌または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ))を有する対象に、ここに開示する化合物の１以上と組み合わせて投与される。
【０６７９】
ＩＬ−１β阻害剤の例
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブは、ＡＣＺ８８５またはイラリス(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
【０６８０】
カナキヌマブは、例えば、ＷＯ２００２／１６４３６、ＵＳ７,４４６,１７５およびＥＰ１３１３７６９に開示される。カナキヌマブの重鎖可変領域は、MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(配列番号２００１)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ７,４４６,１７５に配列番号１として開示)。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(配列番号２００２)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ７,４４６,１７５に配列番号２として開示)。
【０６８１】
カナキヌマブは、例えば、成人および小児の、クリオピリン関連周期熱症候群(ＣＡＰＳ)の処置、全身若年性特発性関節炎(ＳＪＩＡ)の処置、成人における急性痛風性関節炎発作対症療法および他のＩＬ−１β駆動炎症性疾患に使用されている。理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管形成刺激および／または転移促進を、例えば含む、ＩＬ−１βの１以上の機能の遮断により、抗腫瘍免疫応答を増加できると考えられる(Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。
【０６８２】
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、ＰＤ−１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)を含む。ＩＬ−１は炎症および免疫応答に中心的役割を有する、分泌される多面的サイトカインである。ＩＬ−１増加が、癌を含む、複数の臨床背景で観察される(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。ＩＬ−１ββは、肺、乳房および結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114)、予後不良と関係する(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88)。理論に拘束されることを願わないが、腫瘍微小環境由来であり、悪性細胞による分泌されたＩＬ−１βは、一部阻害性好中球動員により、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加し、抗腫瘍免疫応答をそぐと考えられる(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42)。実験データは、ＩＬ−１βの阻害が腫瘍負荷および転移減少をもたらすことを示す(Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50)。カナキヌマブはＩＬ−１βに結合し、ＩＬ−１介在シグナル伝達を阻害できる。従って、ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)の免疫介在抗腫瘍効果を増強し、あるいは増強するために使用される。
【０６８３】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物および免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、ＰＤ−１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を達成する用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与される。
【０６８４】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物は、２５mg〜１０００mg、例えば、５０mg〜９００mg、８０mg〜８００mg、１００mg〜７００mg、２００mg〜６００mg、２５０mg〜５００mgまたは３００mg〜４００mgの用量で、例えば、約１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、２６０mg、２７０mg、２８０mg、２９０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg、５００mg、５５０mgまたは６００mgの用量で、例えば、４週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１０週毎に１回または１２週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブは皮下投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブは、約６００mgの用量で、８週毎に１回、例えば、皮下投与される。
【０６８５】
ある実施態様において、ＩＬ−１β結合抗体はカナキヌマブであり、ここで、カナキヌマブは、処置あたり約１００mg〜約７５０mg、あるいは１００mg〜６００mg、１００mg〜４５０mg、１００mg〜３００mg、あるいは処置あたり１５０mg〜６００mg、１５０mg〜４５０mg、１５０mg〜３００mg、あるいは約２００mg〜４００mg、２００mg〜３００mgの範囲で、あるいは処置あたり少なくとも１５０mg、少なくとも２００mg、少なくとも２５０mg、少なくとも３００mg患者に投与される。ある実施態様において、癌を有する患者は、各処置を２週毎、３週毎、４週毎(毎月)、６週毎、隔月(２か月毎)または四半期毎(３か月毎)に受ける。ある実施態様において、患者はカナキヌマブを毎月または３週毎に受ける。ある実施態様において、カナキヌマブの好ましい用量範囲は、処置あたり２００mg〜４５０mg、さらに好ましくは３００mg〜４５０mg、さらに好ましくは３５０mg〜４５０mgである。ある実施態様において、カナキヌマブの好ましい用量範囲は、３週毎または毎月、２００mg〜４５０mgである。ある実施態様において、好ましい用量のカナキヌマブは、３週毎、２００mgである。ある実施態様において、好ましい用量のカナキヌマブは、毎月、２００mgである。ある実施態様において、癌を有する患者は、カナキヌマブを毎月または３週毎に受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、２００mg〜４５０mgの用量範囲のカナキヌマブを毎月または３週毎に受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、２００mgの用量のカナキヌマブを毎月または３週毎受ける。安全性の懸念が生じたら、好ましくは投与間隔を伸ばすことにより、好ましくは投与間隔を倍にすることにより、用量を下方調整し得る。例えば２００mを毎月または３週毎レジメンを、それぞれ２か月毎または６週毎に変え得る。別の実施態様において、癌を有する患者は、あらゆる安全性問題から独立して、または処置相を通して、下方調整相においてまたは維持相において、２か月毎または６週毎に２００mgの用量のカナキヌマブを受ける。
【０６８６】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物は、２８０mg〜３２０mgの用量(例えば、３００mgの用量)で、例えば、８週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物は、皮下に、例えば、腹部または大腿部に投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、２８０mg〜３２０mgの用量(例えば、３００mgの用量)で、例えば、８週毎に１回、例えば、皮下注射により投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mgの用量(例えば、４００mgの用量)で、例えば、４週毎に１回、例えば、静脈内点滴される。
【０６８７】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、サイクル、例えば、２つの２８日期間のサイクルの１日目に投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、２つの２８日期間のサイクルの１日目に、例えば、２つの２８日期間のサイクル毎の１日目に投与される。
【０６８８】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、約６００mgの用量で、８週毎に１回、例えば、皮下投与され、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３００mg〜５００mg(例えば、４００mgの用量)の用量で、例えば、４週毎に１回または、２００mg〜４００mg(例えば、３００mgの用量)の用量で、例えば、３週毎に１回、例えば、静脈内点滴により投与され、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)は、約４００mg〜約８００mg(例えば、約６００mg)の用量で、４週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)を含む組み合わせは、同じ日に投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブ、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)を含む組み合わせが同じ日に投与されるとき、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、カナキヌマブは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ３抗体分子)の投与、例えば、点滴の前または後に投与してよい。
【０６８９】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブまたはＷＯ２００２／１６４３６に開示される化合物を、結腸直腸癌(例えば、ＭＳＳ  ＣＲＣ)、膵臓癌、胃食道癌または乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ))を有する対象にここに開示する化合物の１以上と組み合わせて投与する。
【０６９０】
他の実施態様において、該ＩＬ−１β結合抗体はゲボキズマブである。ゲボキズマブ(ＸＯＭＡ〜０５２)は、ＩＬ−１β駆動炎症性疾患の措置に対して開発された、インターロイキン−１βに対するＩｇＧ２アイソタイプの高親和性、ヒト化モノクローナル抗体である。ゲボキズマブは、そのシグナル伝達受容体へのＩＬ−１β結合を調節する。ゲボキズマブは、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００７／００２２６１に開示される。
【０６９１】
ある実施態様において、本発明は、ゲボキズマブを、癌を有する患者に、処置あたり約３０mg〜約４５０mg、あるいは処置あたり９０mg〜４５０mg、９０mg〜３６０mg、９０mg〜２７０mg、９０mg〜１８０mg；あるいは処置あたり１２０mg〜４５０mg、１２０mg〜３６０mg、１２０mg〜２７０mg、１２０mg〜１８０mg、あるいは処置あたり１５０mg〜４５０mg、１５０mg〜３６０mg、１５０mg〜２７０mg、１５０mg〜１８０mg、あるいは処置あたり１８０mg〜４５０mg、１８０mg〜３６０mg、１８０mg〜２７０mg；あるいは処置あたり約６０mg〜約３６０mg、約６０mg〜１８０mgの範囲；あるいは処置あたり少なくとも１５０mg、少なくとも１８０mg、少なくとも２４０mg、少なくとも２７０mg投与することを含む。ある実施態様において、癌を有する患者は、処置を２週毎、３週毎、毎月(４週毎)、６週毎、隔月(２か月毎)または四半期毎(３か月毎)に受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、月あたり少なくとも１回、好ましくは１回の処置を受ける。ある実施態様において、ゲボキズマブの好ましい範囲は１５０mg〜２７０mgである。ある実施態様において、ゲボキズマブの好ましい範囲は６０mg〜１８０mg、さらに好ましくは６０mg〜９０mgである。ある実施態様において、ゲボキズマブの好ましい範囲は９０mg〜２７０mg、さらに好ましくは９０mg〜１８０mgである。ある実施態様において、好ましいスケジュールは３週毎または毎月である。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ６０mg〜９０mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ６０mg〜９０mgを毎月受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約９０mg〜約３６０mg、９０mg〜約２７０mg、１２０mg〜２７０mg、９０mg〜１８０mg、１２０mg〜１８０mg、１２０mgまたは９０mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約９０mg〜約３６０mg、９０mg〜約２７０mg、１２０mg〜２７０mg、９０mg〜１８０mg、１２０mg〜１８０mg、１２０mgまたは９０mgを毎月受ける。
【０６９２】
ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約１２０mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ約１２０mgを毎月受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約９０mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ約９０mgを毎月受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約１８０mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ約１８０mgを毎月受ける。ある実施態様において、癌を有する患者は、ゲボキズマブ約２００mgを３週毎に受ける。ある実施態様において、患者は、ゲボキズマブ約２００mgを毎月受ける。
【０６９３】
安全性の懸念が生じたら、好ましくは投与間隔を伸ばすことにより、好ましくは投与間隔を倍にすることにより、用量を下方調整し得る。例えば１２０mgを毎月または３週毎レジメンを、それぞれ２か月毎または６週毎に変え得る。別の実施態様において、癌を有する患者は、あらゆる安全性問題から独立して、または処置相を通して、下方調整相においてまたは維持相において、２か月毎または６週毎に１２０mgの用量のゲボキズマブを受ける。
【０６９４】
ある実施態様において、ゲボキズマブまたはその機能的フラグメントは静脈内投与される。ある実施態様において、ゲボキズマブは皮下投与される。
【０６９５】
ある実施態様において、ゲボキズマブは、２０〜１２０mg、好ましくは３０〜６０mg、３０〜９０mg、６０〜９０mgを投与され、好ましくは静脈内で、好ましくは３週毎に投与される。ある実施態様において、ゲボキズマブは２０〜１２０mg、好ましくは３０〜６０mg、３０〜９０mg、６０〜９０mgを投与され、好ましくは静脈内で、好ましくは４週毎に投与される。ある実施態様において、ゲボキズマブは、３０〜１８０mg、好ましくは３０〜６０mg、３０〜９０mgまたは６０〜９０mg、９０〜１２０mg投与され、好ましくは皮下で、好ましくは３週毎に投与される。ある実施態様において、ゲボキズマブは、３０〜１８０mg、好ましくは３０〜６０mg、３０〜９０mgまたは６０〜９０mg、９０〜１２０mg、１２０mg〜１８０mg投与され、好ましくは皮下で、好ましくは４週毎に投与される。ここに開示する投与レジメンは、単剤療法または１種以上の組み合わせパートナー、化学療法剤との組み合わせ、肺癌、ＲＣＣ、ＣＲＣ、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌などの種々の癌適応、アジュバント設定または第一選択、第二選択または第三選択処置としての使用を含む、本明細書に開示する各および全てのゲボキズマブ関連実施態様に適用可能である。
【０６９６】
ある実施態様において、本発明は、ゲボキズマブの６０mgの用量で２週毎、３週毎または毎月の投与を含む。
【０６９７】
ある実施態様において、本発明は、ゲボキズマブの９０mgの用量で２週毎、３週毎または毎月の投与を含む。
【０６９８】
ある実施態様において、本発明は、ゲボキズマブの１８０mgの用量で２週毎、３週毎(±３日間)、毎月、６週毎、隔月(２か月毎)または四半期毎(３か月毎)の投与を含む。
【０６９９】
ある実施態様において、本発明は、ゲボキズマブの１８０mgの用量で月１回(毎月)の投与を含む。あるさらなる実施態様において、本発明は、上記投与スケジュールを維持しながら、ゲボキズマブの１８０mgでの２回目の投与が、最初の投与から最大２週間、好ましくは２週間離れることを考慮する。
【０７００】
ＩＬ−１β阻害剤の他の例
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、キネレットとしても知られるアナキンラ(Amgen)である。アナキンラは、細胞表面受容体への結合についてＩＬ−１βと競合するＩＬ−１Ｒａアンタゴニストである。
【０７０１】
ある実施態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、アルカリストとしても知られるリロナセプト(Regeneron)である。リロナセプトは、ヒトインターロイキン−１受容体成分(ＩＬ−１Ｒ１)の細胞外部分のリガンド結合ドメインおよびヒトＩｇＧ１のフラグメント結晶性部分(Ｆｃ領域)に結合したＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質(ＩＬ−１ＲＡｃＰ)からなる、融合タンパク質である。リロナセプトは、例えば、ＩＬ−１に結合し、中和する、ＩＬ−１β阻害剤である。
【０７０２】
ある実施態様において、該ＩＬ−１β結合抗体は、ヒト化インターロイキン−１ベータ(ＩＬ−１β)モノクローナル抗体であるＬＹ−２１８９１０２である。
【０７０３】
ある実施態様において、該ＩＬ−１β結合抗体またはその機能的フラグメントは、ＩＬ−１βでを遮断する抗体フラグメントである、ＣＤＰ−４８４(Celltech)である。
【０７０４】
ある実施態様において、該ＩＬ−１β結合抗体またはその機能的フラグメントは、ＩＬ−１  Ａｆｆｉｂｏｄｙ(SOBI 006, Z-FC (Swedish Orphan Biovitrum/Affibody))である。
【０７０５】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体はＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体はＮＩＺ９８５である。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＩＬ−１５は、ナチュラルキラー細胞を亢進、例えば、増強して、膵臓癌細胞を排除、例えば、殺滅すると考えられる。ある実施態様において、例えば、結腸直腸癌の動物モデルにおける、ここに記載する組み合わせ、例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体を含む組み合わせへの応答、例えば、治療応答は、ナチュラルキラー細胞浸潤と関連する。
【０７０６】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体例
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ−１５Ｒａと複合体化したヒトＩＬ−１を含む。複合体は、可溶性形態のＩＬ−１５Ｒａに共有結合または非共有結合したＩＬ−１５を含む。特定の実施態様において、ヒトＩＬ−１５は、可溶性形態のＩＬ−１５Ｒａと非共有結合する。特定の実施態様において、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１４／０６６５２７に記載のとおり、組成物のヒトＩＬ−１５は、表１１における配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ−１５Ｒａは、表１１における配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。ここに記載する分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００７／０８４３４２に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０７０７】
【表２８】
2021503478.tif 000042
【０７０８】
理論に拘束されることを意図しないが、低Ｔ細胞浸潤を伴うマイクロサテライト安定性ＣＲＣにおいて、ＩＬ−１５は、Ｔ細胞プライミングを促進、例えば増加し得ると考えられる(例えば、Lou, K.J. SciBX 7(16); 10.1038/SCIBX.2014.449に記載のとおり)。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＩＬ−１ｂ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ−１ｂ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１以上を含む。ある実施態様において、組み合わせは、Ｔ細胞プライミングを促進、例えば、増加する。理論に拘束されることを願わないが、さらにＩＬ−１５はＮＫ細胞浸潤を誘導すると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体およびＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤またはＡ２Ａｒアンタゴニストの１以上への応答は、ＮＫ細胞浸潤をもたらし得る。
【０７０９】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の他の例
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質(ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体)である。ＡＬＴ−８０３は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１４３７９４も開示される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質は、表１２に開示する配列を含む。
【０７１０】
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａのsushiドメインに融合したＩＬ−１５を含む(CYP0150, Cytune)。ＩＬ−１５Ｒａのsushiドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチド後の最初のシステイン残基から始まり、該シグナルペプチドの４番目のシステイン残基で終わる、ドメインをいう。ＩＬ−１５Ｒａのsushiドメインに融合したＩＬ−１５の複合体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００７／０４６０６およびＷＯ２０１２／１７５２２２に開示される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  sushiドメイン融合体は、表１２に開示する配列を含む。
【０７１１】
【表２９】
2021503478.tif 000043
【０７１２】
ＭＤＭ２阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、マウス二重微小染色体２ホモログ(ＭＤＭ２)阻害剤を含む。ＭＤＭ２のヒトホモログは、ＨＤＭ２としても知られる。ある実施態様において、ここに記載するＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２阻害剤としても知られる。ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１またはＣＧＭ０９７から選択される。
【０７１３】
ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害(例えば、ここに記載する障害)を処置するための、(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(ＣＧＭ０９７としても知られる)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示される化合物を含む。ある実施態様において、ここに開示する治療剤は、ＣＧＭ０９７と組み合わせて使用される。
【０７１４】
ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤(例えば、ＣＧＭ０９７)は約４００〜７００mgの用量で投与され、例えば、週３回、２週間投薬および１週間休薬で投与される。ある実施態様において、用量は、約４００mg、５００mg、６００mgまたは７００mg；約４００〜５００mg、５００〜６００mgまたは６００〜７００mgであり、例えば、週３回投与される。
【０７１５】
ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤を含む。ある実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば、ここに記載する障害を処置するための、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(ＨＤＭ２０１としても知られる)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５に開示される化合物を含む。ある実施態様において、ここに開示する治療剤はＨＤＭ２０１と組み合わせて使用される。ある実施態様において、ＨＤＭ２０１は経口投与される。ある実施態様において、経口投与は、固形形態、例えば、カプセル剤または錠剤としての投与を含む。ある実施態様において、ＨＤＭ２０１の経口投与は、例えば、ここに記載する、高用量間欠性レジメンまたは、例えば、ここに記載する、低用量拡張レジメンを含む。ある実施態様において、高用量間欠性レジメンは、(ｉ)レジメンＡ(例えば、５０mg〜４００mg  ＨＤＭ２０１を３週間サイクルの１日目に投与)；レジメンＢ(例えば、５０mg〜１５０mg  ＨＤＭ２０１を４週間サイクルの１日目および８日目に投与)；レジメンＣ(例えば、５０mg〜５００mg  ＨＤＭ２０１を４週間サイクルの１日目に投与)から選択される。ある実施態様において、低用量拡張レジメンは、レジメンＤ(例えば、１０mg〜３０mg  ＨＤＭ２０１  １日１回を４週間サイクルの１週目および２週目)；またはレジメンＥ(例えば、１５mg〜５０mg  ＨＤＭ２０１  １日１回を４週間サイクルの１週目)から選択される。
【０７１６】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＭＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２０１またはＣＧＭ０９７を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＨＤＭ２０１を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＣＧＭ０９７を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０７１７】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤＲ００１およびＭＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２０１またはＣＧＭ０９７を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＨＤＭ２０１を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤＲ００１およびＣＧＭ０９７を含む。ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０７１８】
￥
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、ＦＡＺ０５３およびＭＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２０１またはＣＧＭ０９７を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＦＡＺ０５３およびＨＤＭ２０１を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ＦＡＺ０５３およびＣＧＭ０９７を含む。
【０７１９】
ある実施態様において、組み合わせを、例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌を処置するために、治療有効量で対象に投与する。
【０７２０】
癌の処置方法
ある態様において、本開示は、癌性腫瘍の成長が阻害または低減されるように、３以上(例えば、４種、５種、６種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせまたはここに開示する組み合わせを含む組成物もしくは製剤を使用する、インビボでの対象の処置に関する。
【０７２１】
ある実施態様において、組み合わせは、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤またはこれらの任意の組み合わせを含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤またはＭＤＭ２阻害剤は、ここに開示する投与量レジメンにより投与または使用される。
【０７２２】
ある実施態様において、ここに開示する組み合わせは、インビボでの癌の処置に適する。例えば、組み合わせを使用して、癌性腫瘍の成長が阻害できる。組み合わせは、ここでの障害の処置のために、標準治療処置(例えば、癌または感染性障害について)、ワクチン(例えば、治療用癌ワクチン)、細胞治療、放射線療法、手術または何らかの他の治療剤またはモダリティの１以上と組み合わせても使用され得る。例えば、免疫の抗原特異的増強を達成するために、組み合わせを目的の抗原共に投与し得る。ここに開示する組み合わせは、何れかの順番でまたは同時に投与してよい。
【０７２３】
他の態様において、対象を処置する、例えば、対象における、過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍または転移病変を低減または改善する、方法が提供される。本方法は、対象に、３種以上(例えば、４種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせまたはここに開示する組み合わせを含む組成物もしくは製剤を、例えば、ここに開示する投与量レジメンにより投与することを含む。
【０７２４】
ここで使用する用語「癌」は、組織病理学的分類または侵襲性のステージと無関係に、全てのタイプの癌性増殖または発癌過程、転移組織または悪性形質転換した細胞、組織または臓器を含むことを意図する。癌性障害の例は、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌腫(腺癌および扁平上皮細胞癌を含む)、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞)、前立腺、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、皮膚、膵臓および咽頭に影響するものを含む。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸の、悪性腫瘍を含む。前記癌の転移病変も、本発明の方法および組成物を使用して処置または予防され得る。
【０７２５】
ある実施態様において、癌は、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌またはＥＲ＋癌から選択される。ある実施態様において、皮膚癌は黒色腫(例えば、難治性黒色腫)である。ある実施態様において、ＥＲ＋癌はＥＲ＋乳癌である。ある実施態様において、癌は、エプスタイン・バールウイルス(ＥＢＶ)陽性癌である。
【０７２６】
ここに開示する組み合わせを使用して成長が阻害され得る癌の例は、一般に免疫療法に反応性の癌を含む。処置のための典型的癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫)、腎臓癌(例えば、明細胞癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌)、乳癌、結腸癌および肺癌(例えば、非小細胞肺癌)を含む。さらに、難治性または再発性悪性腫瘍は、ここに記載する抗体分子を使用して処置され得る。
【０７２７】
処置され得る他の癌の例は、基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；脳およびＣＮＳ癌；原発ＣＮＳリンパ腫；中枢神経系(ＣＮＳ)新生物；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；白血病(急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性または急性白血病を含む)；肝臓癌；肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；リンパ球性リンパ腫；黒色腫、例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌(例えば、口唇、舌、口腔および咽頭)；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、肝癌、肛門領域癌、卵管癌、膣癌、外陰癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌ならびに他の癌および肉腫および該癌の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０７２８】
ある実施態様において、障害は、癌、例えば、ここに記載する癌である。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌は、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または再発性脳腫瘍である。ある実施態様において、癌は、膵臓癌、例えば、進行型膵臓癌である。ある実施態様において、癌は、皮膚癌、例えば、黒色腫(例えば、ステージII〜IV黒色腫、ＨＬＡ−Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移黒色腫)またはメルケル細胞癌である。ある実施態様において、癌は、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、転移腎細胞癌)または未処置転移腎臓癌である。ある実施態様において、癌は、乳癌、例えば、転移乳癌またはステージIV乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である。ある実施態様において、癌は、ウイルス関連癌である。ある実施態様において、癌は、肛門管癌(例えば、肛門管の扁平上皮細胞癌)である。ある実施態様において、癌は、子宮頸癌(例えば、子宮頸の扁平上皮細胞癌)である。ある実施態様において、癌は、胃癌(例えば、エプスタイン・バールウイルス(ＥＢＶ)陽性胃癌または胃または胃食道接合部癌)である。ある実施態様において、癌は、頭頸部癌(例えば、ＨＰＶ陽性または陰性扁平上皮細胞頭頸部癌(ＳＣＣＨＮ))である。ある実施態様において、癌は、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)である。ある実施態様において、癌は、陰茎癌(例えば、陰茎の扁平上皮細胞癌)である。ある実施態様において、癌は、膣または外陰部癌(例えば、膣または外陰の扁平上皮細胞癌)である。ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌、例えば、再発結腸直腸癌、転移結腸直腸癌、例えば、マイクロサテライト不安定結腸直腸癌、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌、ミスマッチ修復可能結腸直腸癌またはミスマッチ修復機構欠損結腸直腸癌である。ある実施態様において、癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、癌は、血液癌である。ある実施態様において、癌は、白血病である。ある実施態様において、癌は、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫(ＨＬ)または汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)(例えば、再発または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ)である。ある実施態様において、癌は、骨髄腫である。ある実施態様において、癌は、ＭＳＩ−高(ＭＳＩ−Ｈ)癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。他の実施態様において、癌は進行型癌である。他の実施態様において、癌は、再発性または難治性癌である。
【０７２９】
ある実施態様において、癌は、メルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は、黒色腫である。他の実施態様において、癌は、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)またはＨＥＲ２陰性乳癌である。他の実施態様において、癌は、腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または非明細胞腎細胞癌(ｎｃｃＲＣＣ))である。他の実施態様において、癌は、甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ＡＴＣ)である。他の実施態様において、癌は、神経内分泌腫瘍(ＮＥＴ)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(ＧＩ)管または肺におけるＮＥＴである。ある実施態様において、癌は、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平ＮＳＣＬＣまたは非扁平ＮＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、癌は、卵管癌である。ある実施態様において、癌は、マイクロサテライト不安定性−高結腸直腸癌(ＭＳＩ−高ＣＲＣ)またはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０７３０】
他の実施態様において、癌は、造血器腫瘍または白血病もしくはリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌である。例えば、組み合わせを使用して、例えば、急性白血病、例えば、Ｂ細胞急性リンパ系白血病(「ＢＡＬＬ」)、Ｔ細胞急性リンパ系白血病(「ＴＡＬＬ」)、急性リンパ系白血病(ＡＬＬ)；慢性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)；さらなる血液癌または血液学的状態、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞もしくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびに骨髄血液細胞の無効性の産生(または異形成)により纏められる血液学的状態の多様な集合である「前白血病」などを含むが、これらに限定されない癌および悪性腫瘍が処置され得る。
【０７３１】
ある実施態様において、癌は、表１３〜１８の何れかに開示する癌である。ある実施態様において、組み合わせ治療(例えば、治療剤、癌のタイプまたは両者)は、実施例５に示す結果(例えば、化合物標的のＲＮＡ発現)により選択される。
【０７３２】
ここで使用する用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ある実施態様において、対象は、ヒト対象、例えば、異常ＰＤ−１機能により特徴づけられる障害または状態を有するヒト患者である。例えば、対象は、ここに開示する抗ＰＤ−１抗体分子により結合されるＰＤ−１エピトープを含む少なくともあるＰＤ−１タンパク質、例えば、ＰＤ−１への抗体結合を支持するのに十分に高いレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語「非ヒト動物」は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類を含む。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、対象は、免疫応答の増強が必要であるヒト患者である。ここに記載する方法および組成物は、免疫応答調節(例えば、増強または阻害)により処置され得る障害を有するヒト患者の処置に適する。
【０７３３】
ここに開示する方法および組成物は、前記癌と関連する転移病変の処置に有用である。
【０７３４】
ある実施態様において、方法は、さらに、腫瘍サンプルがＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの１種以上に陽性であるかを決定し、これらマーカーの１種以上、例えば、２種または全３種で陽性であるならば、患者に、ここに記載する治療剤の治療有効量の組み合わせを投与することを含む。
【０７３５】
ある実施態様において、組み合わせは、ここに開示するバイオマーカーの１種以上を発現する癌の処置に使用される。ある実施態様において、ここに開示する１種以上のバイオマーカーの存在の決定に対して反応性である対象または癌が処置される。
【０７３６】
他の実施態様において、組み合わせは、高度のマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ−Ｈ)またはミスマッチ修復機構欠損(ｄＭＭＲ)により特徴づけられる癌の処置に使用される。患者についての高度ＭＳＩまたはｄＭＭＲ腫瘍状態の同定は、例えば、高度ＭＳＩ状態のポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)試験またはｄＭＭＲの免疫組織化学(ＩＨＣ)試験を使用して、決定され得る。高度ＭＳＩまたはｄＭＭＲ腫瘍状態を同定する方法は、例えば、Ryan et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116:38-57; Dietmaier and Hofstadter. Lab Invest 2001, 81:1453-1456; Kawakami et al. Curr Treat Options Oncol. 2015; 16(7): 30に記載される。
【０７３７】
ここに記載する組み合わせ治療は、１種以上のさらなる治療剤、例えば、１種以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫療法と共製剤および／または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の実施態様において、組み合わせは、手術、放射線、凍結手術および／または免疫療法を含む他の治療処置モダリティと組み合わせてさらに投与または使用される。このような組み合わせ治療は、有利に投与する治療剤を低投与量で利用でき、そうして種々の単剤治療に関連する毒性または合併症の可能性を回避し得る。
【０７３８】
組み合わせで投与されるとき、治療剤は、個々に、例えば、単剤治療として使用する各薬剤の量または投与量より高いまたは低いまたは同じ量または用量で投与され得る。ある実施態様において、治療剤の投与される量または投与量は、個々に、例えば、単剤治療として使用する各薬剤の量または投与量より低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％)。他の実施態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)をもたらす治療剤の量または投与量は低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低い)。
【０７３９】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤された、ここに記載する治療剤の１種以上、例えば、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種またはそれ以上を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、等張および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適し得る。
【０７４０】
本発明の組成物は、多様な形態であり得る。これらは、例えば、液体、半固体および固体投与形態、例えば液体溶液(例えば、注射または点滴溶液)、分散体または懸濁液、リポソームおよび坐薬を含む。好ましい形態は、意図する投与方式および治療適用による。典型的組成物は、注射または点滴溶液の形である。ある実施態様において、投与方式は、非経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内)である。ある実施態様において、組成物は、静脈内点滴または注射により投与される。他の実施態様において、組成物は、筋肉内または皮下注射により投与される。
【０７４１】
ここで使用する用語「非経腸投与」および「非経腸的に投与する」は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、心臓内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０７４２】
治療組成物は、一般に無菌であり、製造および保存条件下、安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散体、リポソームまたは高抗体濃度に適する他の規則的構造体として製剤され得る。無菌注射用溶液は、適切な溶媒に必要量の活性化合物(すなわち、抗体または抗体部分)を、必要に応じて、上記成分の１つまたは組み合わせと共に組み込み、続いて濾過滅菌することにより、調製され得る。一般に、分散体は、活性化合物を、基本的分散媒体および上記からの必要な他の成分を含む無菌媒体に組み込むことにより調整する。無菌注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先に滅菌濾過した溶液からの活性成分と任意のさらなる所望の成分を粉末化する、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合必要粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の吸収延長は、組成物に吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンの包含により達成され得る。
【０７４３】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤またはＭＤＭ２阻害剤またはこれらの任意の組み合わせを、ここに記載するとおり対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、用量製剤または剤形)に製剤し得る。
【０７４４】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)またはここに記載する組成物を、ここに記載するとおり対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、用量製剤または剤形)に製剤し得る。
【０７４５】
ある実施態様において、製剤は、医薬原体製剤である。他の実施態様において、製剤は、例えば、医薬原体製剤から凍結乾燥または乾燥させた、凍結乾燥製剤である。他の実施態様において、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された、再構成製剤である。他の実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０７４６】
ある実施態様において、製剤は、医薬原体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)はＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)および緩衝化剤を含む。
【０７４７】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、１０〜５０mg／mL、例えば、１５〜５０mg／mL、２０〜４５mg／mL、２５〜４０mg／mL、３０〜３５mg／mL、２５〜３５mg／mLまたは３０〜４０mg／mL、例えば、１５mg／mL、２０mg／mL、２５mg／mL、３０mg／mL、３３.３mg／mL、３５mg／mL、４０mg／mL、４５mg／mLまたは５０mg／mLの濃度で存在する、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、３０〜３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在する。
【０７４８】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１mM〜２０mM、例えば、２mM〜１５mM、３mM〜１０mM、４mM〜９mM、５mM〜８mMまたは６mM〜７mM、例えば、１mM、２mM、３mM、４mM、５mM、６mM、６.７mM、７mM、８mM、９mM、１０mM、１１mM、１２mM、１３mM、１４mM、１５mM、１６mM、１７mM、１８mM、１９mMまたは２０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、６mM〜７mM、例えば、６.７mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤は、６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
【０７４９】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、３０〜３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤を含む。
【０７５０】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、５０mM〜１５０mM、例えば、２５mM〜１５０mM、５０mM〜１００mM、６０mM〜９０mM、７０mM〜８０mMまたは７０mM〜７５mM、例えば、２５mM、５０mM、６０mM、７０mM、７３.３mM、８０mM、９０mM、１００mMまたは１５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、７０mM〜７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７５１】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、３０〜３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および７０mM〜７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７５２】
ある実施態様において、製剤は医薬原体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ガレクチン阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤またはＩＬ−１β阻害剤またはこれらの任意の組み合わせおよび緩衝化剤を含む。
【０７５３】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０)は、０.００５％〜０.０２５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.００７５％〜０.０２％または０.０１％〜０.０１５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.００５％、０.００７５％、０.０１％、０.０１３％、０.０１５％または０.０２％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０１％〜０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７５４】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、３０〜３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および０.０１％〜０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７５５】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、３０〜３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；７０mM〜７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０１％〜０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７５６】
ある実施態様において、製剤(例えば、医薬原体製剤)は、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝化剤；７３.３mMの濃度で存在するスクロース；および０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
【０７５７】
ある実施態様において、製剤は、凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は、ここに記載する医薬原体製剤から凍結乾燥される。ここに記載する医薬原体製剤の、例えば、２〜５mL、例えば、３〜４mL、例えば、３.６mLを容器(例えば、バイアル)あたりに充填し、凍結乾燥させ得る。
【０７５８】
ある実施態様において、製剤は再構成製剤である。例えば、再構成製剤は、タンパク質が再構成製剤に分散するように、希釈剤に凍結乾燥製剤を溶解することにより調製し得る。ある実施態様において、凍結乾燥製剤を、０.５mL〜２mL、例えば、１mLの注射用水または緩衝液で再構成する。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は、例えば、臨床現場で、１mLの注射用水で再構成される。
【０７５９】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体、ＩＬ−１β阻害剤またはこれらの任意の組み合わせおよび緩衝化剤を含む。
【０７６０】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、２０mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mLまたは９０mg／mL〜１１０mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mL、１５０mg／mL、１６０mg／mL、１７０mg／mL、１８０mg／mL、１９０mg／mLまたは２００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する。
【０７６１】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５mM〜１００mM、例えば、１０mM〜５０mM、１５mM〜２５mM、例えば、５mM、１０mM、２０mM、３０mM、４０mM、５０mM、６０mM、７０mM、８０mM、９０mMまたは１００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１５mM〜２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤は、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
【０７６２】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤を含む。
【０７６３】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、１００mM〜５００mM、例えば、１５０mM〜４００mM、１７５mM〜３００mMまたは２００mM〜２５０mM、例えば、１５０mM、１６０mM、１７０mM、１８０mM、１９０mM、２００mM、２１０mM、２２０mM、２３０mM、２４０mM、２５０mM、２６０mM、２７０mM、２８０mM、２９０mMまたは３００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７６４】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７６５】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０.０１％〜０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０２％〜０.０８％、０.０２５％〜０.０６％または０.０３％〜０.０５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２５％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７６６】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７６７】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７６８】
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝化剤；２２０mMの濃度で存在するスクロース；および０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
【０７６９】
ある実施態様において、製剤は、再構成製剤を含む容器(例えば、バイアル)から、再構成製剤の少なくとも１mL(例えば、少なくとも１.５mL、２mL、２.５mLまたは３mL)の抽出可能体積を抜き取ることができるように、再構成される。ある実施態様において、製剤は、臨床現場で再構成されるおよび／または容器(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)を、患者への点滴を開始する前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に点滴バッグに注入する。
【０７７０】
ある実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、液体製剤は、ここに記載する医薬原体製剤を希釈することにより調製される。例えば、医薬原体製剤は、１以上の添加物(例えば、濃縮添加物)を含む溶液の、例えば、１０〜３０mg／mL(例えば、２５mg／mL)で希釈され得る。ある実施態様において、溶液は、ヒスチジン、スクロースまたはポリソルベート２０の１つ、２つまたは全てを含む。ある実施態様において、溶液は医薬原体製剤と同じ添加物を含む。添加物の例は、アミノ酸(例えば、ヒスチジン)、炭水化物(例えば、スクロース)または界面活性剤(例えば、ポリソルベート２０)を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、液体製剤は、再構成凍結乾燥製剤ではない。他の実施態様において、液体製剤は再構成凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、製剤は液体として保管される。他の実施態様において、製剤は液体として調製され、次いで保管前に、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により乾燥される。
【０７７１】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５mg／mL〜５０mg／mL、例えば、１０mg／mL〜４０mg／mL、１５mg／mL〜３５mg／mLまたは２０mg／mL〜３０mg／mL、例えば、５mg／mL、１０mg／mL、１５mg／mL、２０mg／mL、２５mg／mL、３０mg／mL、３５mg／mL、４０mg／mL、４５mg／mLまたは５０mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)は、２０〜３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在する。
【０７７２】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５mM〜１００mM、例えば、１０mM〜５０mM、１５mM〜２５mM、例えば、５mM、１０mM、２０mM、３０mM、４０mM、５０mM、６０mM、７０mM、８０mM、９０mMまたは１００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１５mM〜２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝化剤は、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
【０７７３】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０〜３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤を含む。
【０７７４】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、１００mM〜５００mM、例えば、１５０mM〜４００mM、１７５mM〜３００mMまたは２００mM〜２５０mM、例えば、１５０mM、１６０mM、１７０mM、１８０mM、１９０mM、２００mM、２１０mM、２２０mM、２３０mM、２４０mM、２５０mM、２６０mM、２７０mM、２８０mM、２９０mMまたは３００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７７５】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０〜３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０７７６】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０.０１％〜０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０２％〜０.０８％、０.０２５％〜０.０６％または０.０３％〜０.０５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２５％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７７７】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０〜３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；および０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７７８】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０〜３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６mM〜７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝化剤；２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０７７９】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)；および６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝化剤；２２０mMの濃度で存在するスクロース；および０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
【０７８０】
ある実施態様において、容器(例えば、バイアル)あたり、１mL〜１０mL(例えば、２mL〜８mL、３mL〜７mLまたは４mL〜５mL、例えば、３mL、４mL、４.３mL、４.５mL、５mLまたは６mL)の液体製剤を充填する。他の実施態様において、液体製剤を、容器(例えば、バイアル)あたり、液体製剤の少なくとも２mL(例えば、少なくとも３mL、少なくとも４mLまたは少なくとも５mL)の抽出可能体積を抜き取ることができるように、容器(例えば、バイアル)に充填される。ある実施態様において、液体製剤は、臨床現場で医薬原体製剤から希釈されるおよび／または容器(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)を、患者への点滴を開始する前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に点滴バッグに注入する。
【０７８１】
ここに記載する製剤は、容器に保管できる。ここに記載する製剤の何れかのために使用する容器は、例えば、バイアルおよび所望により、ストッパー、キャップまたは両者を含み得る。ある実施態様において、バイアルはガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施態様において、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色ゴムストッパーである。他の実施態様において、キャップは、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある実施態様において、容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴムストッパーおよびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある実施態様において、容器(例えば、バイアル)は単回使用容器である。ある実施態様において、５０mg〜１５０mg、例えば、８０mg〜１２０mg、９０mg〜１１０mg、１００mg〜１２０mg、１００mg〜１１０mg、１１０mg〜１２０mgまたは１１０mg〜１３０mgのＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)が容器(例えば、バイアル)に存在する。
【０７８２】
ここに記載する製剤で使用し得る他の緩衝剤例は、アルギニン緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤で使用し得る他の炭水化物例は、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤は、張性剤、例えば、塩化ナトリウムおよび／または安定化剤、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン、アルギニン、メチオニンまたはこれらの組み合わせ)もまた含み得る。
【０７８３】
治療剤、例えば、阻害剤、アンタゴニストまたは結合剤を、当分野で知られる多様な方法で投与してよいが、ほとんどの治療適用について、好ましい投与経路／方式は静脈内注射または点滴である。例えば、抗体分子を、約３５〜４４０mg／ｍ２、一般に約７０〜３１０mg／ｍ２、より一般に、約１１０〜１３０mg／ｍ２の用量に到達するように、２０mg／分を超える、例えば、２０〜４０mg／分で、一般に４０mg／分以上の速度での静脈内点滴で投与し得る。ある実施態様において、抗体分子を、約１〜１００mg／ｍ２、好ましくは約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２、より好ましくは、約１０mg／ｍ２の用量に到達するように、１０mg／分未満；好ましくは５mg／分以下の速度での静脈内点滴で投与し得る。当業者には認識されるとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。ある実施態様において、活性化合物を、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの化合物を急速な放出から保護する担体と共に製剤し得る。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製する多くの方法は特許され、または当業者に一般に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
【０７８４】
ある実施態様において、治療剤または化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体と共に経口投与され得る。化合物(および、所望であれば他の成分)を、硬または軟殻ゼラチンカプセルに包含させる、錠剤に圧縮するまたは直接対象の食餌に入れることも可能である。経口治療投与のために、化合物を添加物と共に組み込み、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形で使用し得る。非経腸投与以外で本発明の化合物を投与するために、化合物を、その不活性化を防止する物質でコートするかまたは該物質と共投与することが必要であり得る。治療組成物は、当分野で知られる医療デバイスを用いても投与され得る。
【０７８５】
投与量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供するように調製される。例えば、単回ボーラスを投与でき、数回に分割した用量を長期間投与できまたは用量を、治療状況の要件により示されるとおり、比例的に減少または増加させてよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経腸組成物を投与量単位形態に製剤するのが特に有利である。ここで使用する投与量単位形態は、処置する対象に対する単位投与量として適する物理的に分かれた単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と共に所望の治療効果を生じるよう計算された予定された量の活性化合物を含む。本発明の投与量単位形態の明細は、(ａ)活性化合物の独特の特徴および特定の達成すべき治療効果および(ｂ)個体の感受性の処置に対するこのような活性化合物の製剤の分野に固有の制限により指示され、直接依存する。
【０７８６】
治療剤の治療または予防有効量の例示的、非限定的範囲は、０.１〜３０mg／kg、より好ましくは１〜２５mg／kgである。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１〜４０mg／kg、例えば、１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kg、１〜１０mg／kg、５〜１５mg／kg、１０〜２０mg／kg、１５〜２５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回から２週、３週または４週毎に１回まで変わり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１０〜２０mg／kgの用量で、隔週投与される。
【０７８７】
抗体分子の治療または予防有効量の他の例示的、非限定的範囲は、２００〜５００mg、より好ましくは３００〜４００mg／kgである。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００mg〜５００mg、例えば、約２５０mg〜４５０mg、約３００mg〜４００mg、約２５０mg〜３５０mg、約３５０mg〜４５０mgまたは約３００mgまたは約４００mgの用量(例えば、定用量)で、注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュール(例えば、定投与スケジュール)は、例えば、週１回から２週、３週、４週、５週または６週毎に１回まで変わり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜４００mgの用量で、３週毎に１回または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mgの用量で、３週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００mgの用量で、４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mgの用量で、４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００mgの用量で、３週毎に１回投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、定または固定投与は、例えば、薬物供給を守り、調剤過誤を減らすために、患者に有利であり得る。
【０７８８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子のクリアランス(ＣＬ)は、約６〜１６mL／時間、例えば、約７〜１５mL／時間、約８〜１４mL／時間、約９〜１２mL／時間または約１０〜１１mL／時間、例えば、約８.９mL／時間、１０.９mL／時間または１３.２mL／時間である。
【０７８９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子のＣＬに対する体重の指数は、約０.４〜０.７、約０.５〜０.６または０.７以下、例えば、０.６以下または約０.５４である。
【０７９０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子の定常状態の分布容積(Ｖｓｓ)は、約５〜１０Ｖ、例えば、約６〜９Ｖ、約７〜８Ｖまたは約６.５〜７.５Ｖ、例えば、約７.２Ｖである。
【０７９１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子の半減期は、約１０〜３０日、例えば、約１５〜２５日、約１７〜２２日、約１９〜２４日または約１８〜２２日、例えば、約２０日である。
【０７９２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子のＣｍｉｎ(例えば、８０kg患者について)は、少なくとも約０.４μg／mL、例えば、少なくとも約３.６μg／mL、例えば、約２０〜５０μg／mL、例えば、約２２〜４２μg／mL、約２６〜４７μg／mL、約２２〜２６μg／mL、約４２〜４７μg／mL、約２５〜３５μg／mL、約３２〜３８μg／mL、例えば、約３１μg／mLまたは約３５μg／mLである。ある実施態様において、Ｃｍｉｎは、抗ＰＤ−１抗体分子を、約４００mgの用量で４週毎に１回受けている患者で決定される。他の実施態様において、Ｃｍｉｎは、抗ＰＤ−１抗体分子を、約３００mgの用量で３週毎に１回受けている患者で決定される。ある実施態様において、ある実施態様において、Ｃｍｉｎは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイにおけるＩＬ−２変化に基づき決定された、抗ＰＤ−１抗体分子のＥＣ５０より、少なくとも約５０倍高い、例えば、少なくとも約６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍または１００倍、例えば、少なくとも約７７倍高い。他の実施態様において、Ｃminは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイにおけるＩＬ−２変化に基づき決定された、抗ＰＤ−１抗体分子のＥＣ９０より、少なくとも５倍高い、例えば、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍、例えば、少なくとも約８.６倍高い。
【０７９３】
抗体分子は、約３５〜４４０mg／ｍ２、一般に約７０〜３１０mg／ｍ２、より一般に、約１１０〜１３０mg／ｍ２の用量に到達するように、２０mg／分を超える、例えば、２０〜４０mg／分で、一般に４０mg／分以上の速度での静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、約１１０〜１３０mg／ｍ２の点滴速度は、約３mg／kgのレベルを達成する。他の実施態様において、抗体分子は、約１〜１００mg／ｍ２、例えば、約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２または約１０mg／ｍ２の用量に到達するように、１０mg／分未満、例えば、５mg／分以下の速度での静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、抗体は、約３０分間にわたり点滴される。投与量値は、軽減されるべき状態のタイプおよび重症度により変わることは注意すべきである。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメンは、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監視する者の専門的判断により経時的に調節すべきであり、ここに記載する投与量範囲は単なる例であり、本願発明組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解される。
【０７９４】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療有効量」または「予防有効量」を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、必要な投与量および期間で、有効である量をいう。修飾抗体または抗体フラグメントの治療有効量は、疾患ステージ、個体の年齢、性別および体重ならびに抗体または抗体部分が個体で所望の応答を誘発する能力などの因子により変わり得る。治療有効量は、修飾抗体または抗体フラグメントの治療的有益な効果が、あらゆる毒性または有害効果を打ち負かすものでもある。「治療有効投与量」は、好ましくは測定可能なパラメーター、例えば、腫瘍増殖速度を、非処置対象と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。化合物が測定可能なパラメーター、例えば、癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測的動物モデル系で評価され得る。あるいは、組成物のこの性質は、化合物が阻害する能力の試験により評価でき、このような、インビトロでの阻害は、当業者に知られるアッセイによる。
【０７９５】
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するのに、必要な投与量および期間で、有効である量をいう。一般に、予防用量を疾患前または早期の対象に使用するため、予防有効量は、治療有効量より少ない。
【０７９６】
キット
ここに開示する治療剤の組み合わせは、キットで提供される。治療剤は、一般にバイアルまたは容器で提供される。適切である限り、治療剤は、液体または乾燥(例えば、凍結乾燥)形態である。キットは、ここに開示する組み合わせの治療剤の２以上(例えば、３つ、４つ、５つまたは全て)を含み得る。ある実施態様において、キットは、さらに薬学的に許容される希釈剤を含む。治療剤は、キット中で同じまたは別々の製剤で提供される(例えば、混合物としてまたは別々の容器中)。キットは、１以上の用量を提供する一定量の治療剤を含み得る。複数回投与のための一定量が提供されるならば、それら用量は均一でも変わってもよい。変化させる投与レジメンは、適切である限り、漸増または漸減であり得る。組み合わせにおける複数治療剤の投与量は、独立して均一でも変わってもよい。キットは、使用指示；他の試薬、例えば、標識または治療剤を標識もしくは治療剤とキレート化または他の方法でカップリングさせるのに有効な試薬または放射線防護組成物；抗体を投与用に調製するためのデバイスまたは他の物質；薬学的に許容される担体；および対象への投与のためのデバイスまたは他の物質を含む、１以上の他の要素を含み得る。
【実施例】
【０７９７】
実施例１：ガレクチン−１およびガレクチン−３喪失は腫瘍増殖を阻害し、免疫浸潤を予防する
免疫適格マウスモデルを、次の細胞株を使用して開発した：ＭＣ３８(Ａ)、ガレクチン−３欠失を伴うＭＣ３８(Ｂ)、ガレクチン−１欠失を伴うＭＣ３８(Ｃ)またはガレクチン−１およびガレクチン−３欠失を伴うＭＣ３８(Ｄ)。図１に示すとおり、ガレクチン−３(Ｂ)、ガレクチン−１(Ｃ)またはガレクチン−３およびガレクチン−１両者(Ｄ)を枯渇させたＭＣ３８細胞株は、対応するタンパク質を発現しない。
【０７９８】
腫瘍細胞株(Ａ〜Ｄ)由来ＭＣ３８を免疫適格マウスに皮下移植し、動物を腫瘍増殖についてモニターした。試験のエンドポイントで、腫瘍を摘出し、単一細胞に消化させ、免疫浸潤を評価するためにＣＤ４５抗体で染色した。図２は、野生型ＭＣ３８細胞(Ａ)と比較して、ガレクチン−３(Ｂ)またはガレクチン−１(Ｃ)がない細胞株由来の腫瘍でＣＤ４５免疫細胞浸潤が高いことを示す。ガレクチン−１およびガレクチン−３両者を枯渇させた細胞(Ｄ)からの腫瘍は、最高免疫浸潤を示した。
【０７９９】
ガレクチン−３を欠失するＭＣ３８細胞(Ｂ)は、マウスへの移植後ゆっくり増殖し、多くのＣＤ４５＋細胞浸潤を示した(図２および図３)。ガレクチン−１欠失ＭＣ３８細胞は、腫瘍増殖のわずかな減少と対応するＣＤ４５＋細胞浸潤増加を示した(図２および図３)。ＭＣ３８腫瘍細胞からガレクチン−１およびガレクチン−３両者を欠失させたとき、相乗効果が観察され、野生型ＭＣ３８腫瘍と比較して有意に遅い腫瘍増殖および豊富な免疫浸潤をもたらした(図２および図３)。これらのデータは、腫瘍増殖減少および免疫浸潤増強のために、腫瘍におけるガレクチン−１およびガレクチン−３両者をターゲティングする理論的根拠を提供する。
【０８００】
実施例２：ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＧＩＴＲアゴニストの３種組み合わせのＳＥＢ活性化試験
ＰＤ−１阻害剤ＰＤＲ００１は、スーパー抗原ブドウ球菌エンテロトキシンＢ(ＳＥＢ)活性化アッセイで０.５μg／ml／３.６８nMのＥＣ５０を示すことが、以前に確立されている。３種組み合わせ試験について、ＰＤＲ００１の固定ＥＣ５０および同様に０.５μg／mlに固定されたＬＡＧ５２５(ＬＡＧ−３阻害剤)またはＧＷＮ３２３(ＧＩＴＲアゴニスト)およびそれぞれ用量設定した濃度のＧＷＮ３２３またはＬＡＧ５２５を、ＳＥＢによる全血活性化に対するＩＬ−２産生の評価に使用した：
【表３０】
2021503478.tif 000044
【表３１】
2021503478.tif 000045
【０８０１】
新鮮Ｔ細胞培養培地を、次のさらなる添加物である１０％ウシ胎児血清(Life Technologies Cat. No. 26140-079)、１％ピルビン酸ナトリウム(Gibco, Cat. No. 11360-070)、１％Ｌ−グルタミン(Gibco, Cat. No.25030-081)、１％ＨＥＰＥＳ(Gibco, Cat. No.15630-080)、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(Gibco, Cat. No.15140-122)および１％ＭＥＭ  ＮＡＡ(Gibco, Cat. No.11140-050)を補ったGibco(12440-053)からのＩＭＤＭ培地に基づき、調製した。
【０８０２】
アッセイのために、ＰＢＭＣを、３名のヒトドナー(Ｅ−４１１、Ｅ４９０および１８７６)の全血から、Leucocep(Greiner Bio-one, Cat# 227-290)を使用して単離した。最終洗浄後、細胞を１０mlのＴ細胞培養培地に再懸濁した。単一細胞懸濁液を、１ml  Ｔ細胞培養培地に調製した細胞および１：２０希釈を漉すことにより調製した。細胞計数を、Vi-Cell XR(Cell Viability Analyzer)を使用して行った。細胞を、Ｔ細胞培養培地で４×１０６細胞／mlに希釈し、５０μl細胞を、９６ウェル平底プレート(Costar, Cat# 3596)の内部ウェルの各々に加えた。グループ＃１について４×３０μg／ml  ＧＷＮ３２３(１０mg／ml臨床グレード、MAT# 887078, Batch# 1010008367)またはｈＩｇＧ１(１mg／ml、Sigma, Lot# SLBR0500V)またはグループ＃２についてＬＡＧ５２５(１mg／ml、Batch 205265.LMA)またはｈＩｇＧ４(３.６３mg／ml抗カイ−リゾチーム−ＭＯＲ０３２０７−ｈＩｇＧ４−Ｓ２２８Ｐ−Ｌｙｓ; IPROT Batch ID 104543をＴ細胞培養培地で調製し、１：３用量滴定を、プレートにわたる９点用量応答で実施した。５０μlの用量設定した上記抗体を適切なウェルに加えた。ＰＤＲ００１とＬＡＧ５２５(またはＧＷＮ３２３)またはその適切なアイソタイプ対照の４×０.５μg／mlの固定組み合わせを、Ｔ細胞培地で調製した。５０μlの培地単独または調製した組み合わせ原液を、適切なグループ／ウェルに添加した。プレートを、１時間、組織培養インキュベーターで培養し、続いて１ng／ml  ＳＥＢを加えた。具体的に、４×１ng／mlのＳＥＢを、まず１mg／mlのＳＥＢ原液を１０μg／ml(１：１００)に希釈し、次いで、これを４ng／ml原液の調製に使用することにより、新鮮Ｔ細胞培養培地で調製した。５０μlの４×ＳＥＢを、最終濃度１ng／mlまで適切なウェルに加えた。ＳＥＢ不含(３ウェル)、培地単独＋ＳＥＢ(３ウェル)を含む対照グループを調製した。試験グループの全サンプルをデュプリケートで実施した。プレートを、３７℃で５％ＣＯ２中、４日間インキュベートした。４日目、プレートを２０００rpmで２分間回転させた。約１２０μl細胞上清を９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート(Greiner Bio-one, Cat# 651261, Lot E150935P)に集めた。
【０８０３】
ＩＬ−２測定を、製造業者のプロトコールに従い、V-PLEX(MSD, Cat# K151QQD-4)で実施した。サンプルを、キットの希釈剤２で１：５に希釈し、デュプリケート(グループ＃１の固定ＬＡＧ５２５＋ｈＩｇＧ４またはグループ＃２の固定ＧＷＮ３２３＋ｈＩｇＧ４)またはトリプリケート(全ての他のグループ)で実施した。ＭＳＤ分析ソフトウェアを使用して、データを分析した。データをエクセルにコピーおよびペーストした(ＩＬ−２(pg／ml))。データを再編成し、次いで、曲線用のGraphPad Prism6に移した。
【０８０４】
図４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂおよび６Ａ〜６Ｂに示すとおり、３種組み合わせは、ＳＥＢアッセイでＩＬ−２分泌の最大増加を示した。図４Ｂ、５Ｂおよび６Ｂは、ＬＡＧ５２５の漸増用量と、ＰＤＲ００１およびＧＷＮ３２３の各々の０.５μg／ml固定用量が、ＳＥＢアッセイにおいて、ＩＬ−２の用量反応性産生をもたらすことを示す。このデータは、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＧＩＴＲアゴニストの３種組み合わせ治療を使用する理論的根拠を提供する。
【０８０５】
実施例３：結腸癌マウスモデルにおけるＰＤ−Ｌ１レベルに対するＴＩＭ−３阻害剤およびＣＳＦ−１Ｒ結合剤組み合わせ治療の効果
Ｃ５７ＢＬ／６マウス(Charles River Laboratories)に、１×１０６  ＭＣ３８細胞を皮下移植した。腫瘍が７０〜１００mm３サイズに達したら、マウスを８匹の動物のグループに無作為化し、抗ＴＩＭ−３抗体(５Ｄ１２)、ＣＳＦ−１Ｒ結合剤(ＢＬＺ９４５)、５Ｄ１２抗体およびＢＬＺ９４５両者または媒体対照で処置した。マウスに経口(ｐ.ｏ.)または腹腔内(ｉ.ｐ.)投与した。マウスのグループに次のとおり投与した。
グループ１)  媒体ｐ.ｏ＋抗体アイソタイプ(ｍＩｇＧ１)  ｉ.ｐ；
グループ２)  ＢＬＺ９４５  ２００mg／kg  ｐ.ｏ＋抗体アイソタイプ(ｍＩｇＧ１)  ｉ.ｐ；
グループ３)  媒体ｐ.ｏ＋５Ｄ１２(マウス抗ＴＩＭ−３)  １０mg／kg  ｉ.ｐ；
グループ４)  ＢＬＺ９４５  ２００mg／kg  ｐ.ｏ＋５Ｄ１２(マウス抗ＴＩＭ−３)  １０mg／kg  ｉ.ｐ.ＢＬＺ９４５を毎週投与し、５Ｄ１２を隔週投与した。
【０８０６】
処置開始後９日目、マウスを屠殺した。腫瘍を摘出し、フローサイトメトリーによる分析のために単一細胞懸濁液に処理した。単一細胞懸濁液を、ディスパーゼ、コラゲナーゼおよびＤＮａｓｅ  １の組み合わせを使用して、調製した。腫瘍浸潤免疫細胞をフローサイトメトリーにより分析した。サンプルをBD Fortessa上に獲得し、Flowjoを使用してデータを分析した。集団を次のとおり定義した：樹状細胞(ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−ＭＨＣ−II＋Ｌｙ６Ｇ−Ｆ４８０−)およびマクロファージ(ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−ＭＨＣ−II＋Ｌｙ６Ｇ−Ｆ４８０＋)。ＰＤ−Ｌ１発現レベルを、ＰＤ−Ｌ１チャネルにおけるシグナルの平均蛍光強度として分析した。樹状細胞およびマクロファージおよび樹状細胞のＭＦＩ値をFlowjoからエクスポートし、Graphpad prism V6で可視化した。図７に示すとおり、ＰＤ−Ｌ１発現増強が、抗ＴＩＭ−３抗体５Ｄ１２およびＢＬＺ９４５での組み合わせ処置に応答して観察された。このデータは、結腸直腸癌(ＣＲＣ)におけるＴＩＭ−３阻害剤およびＣＳＦ−１Ｒ結合剤と組み合わせたＰＤ−１阻害剤の使用の理論的根拠を提供する。
【０８０７】
実施例４：ＴＩＭ−３欠損結腸癌におけるＣＤ１０３＋ＤＣ上のＴＩＭ−３発現およびＣＤ１０３＋ＤＣ浸潤増加
野生型(ＷＴ；ＨＡＶＣＲ２＋／＋ＢＡＬＢ／ｃ)およびＴＩＭ−３ノックアウト(ＫＯ；ＨＡＶＣＲ２−／−ＢＡＬＢ／ｃ)マウス(Taconic Biosciences)に、１×１０６  Ｃｏｌｏｎ２６細胞を皮下移植した。ＴＩＭ−３タンパク質はＨＡＶＣＲ２遺伝子によりコードされる。移植後２１日目、各系統からの８マウスを屠殺した。腫腫瘍を摘出し、フローサイトメトリーによる分析のために単一細胞懸濁液に処理した。単一細胞懸濁液を、ディスパーゼ、コラゲナーゼおよびＤＮａｓｅ  １の組み合わせを使用して、調製した。腫瘍浸潤免疫細胞をフローサイトメトリーにより分析した。サンプルをBD Fortessa上に獲得し、Flowjoを使用してデータを分析した。腫瘍に浸潤した細胞数を、腫瘍体積に対して正規化したフローサイトメーター上に獲得した事象数により計算した。ＴＩＭ−３発現レベルを、骨髄亜集団で分析した。
【０８０８】
図８Ａに示すとおり、ＴＩＭ−３  ＷＴマウスにおけるＣＤ１０３−集団と比較して、ＴＩＭ−３＋細胞の最高頻度は、ＣＤ１０３＋抗原交差提示樹状細胞(ＤＣ)で観察された。細胞は、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−ＭＨＣ−II＋Ｌｙ６Ｇ−Ｆ４８０−ＣＤ１１ｃ＋として定義された。フォローアップ分析は、ＣＤ１０３＋ＤＣの普及がＣＤ１１ｂ−集団内で見られたことを示した。ＴＩＭ−３  ＷＴマウスからの腫瘍と比較して、ＣＤ１１ｂ−ＣＤ１０３＋ＤＣ浸潤増加がＴＩＭ−３  ＫＯマウスからの腫瘍で観察された(図８Ｂ)。このデータは、「冷たい」腫瘍における免疫浸潤を増加させ得るＳＴＩＮＧアゴニストと、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤の組み合わせを使用する理論的根拠を抵抗する。
【０８０９】
実施例５：ＴＩＭ−３(ＭＢＧ４５３)組み合わせ治療開発のためのＴＣＧＡ分析
目標
この分析の主目標は、ＭＢＧ４５３との潜在的治療組み合わせの同定であった。目的は、標的または遺伝子シグネチャーのＲＮＡ発現が高いほど、そのタンパク質をターゲティングする治療に対する感受性と相関するとの仮定により、選択の基礎として化合物標的のＲＮＡ発現を使用することであった。
【０８１０】
材料および方法
データおよびデータ処理
The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project Nature Genetics 45, 1113-1120 (2013)に開示のＴＣＧＡ共同事業体に参加した患者からのトランスクリプトーム(ＲＮＡ配列)データを、Omicsoft(Qiagen, CA USA)からダウンロードした。各目的の標的(ＴＩＭ−３／ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１(ＰＤ−１としても知られる)、ＬＡＧ−３およびＣＤ７３)の７５ｔｈパーセンタイル値を、ＤＬＢＣおよびＴＨＹＭを除いて全腫瘍サンプルをとおして計算し、各標的の包括的汎癌７５ｔｈパーセンタイル発現レベルを得た。ＰＤＣＤ１について、標的遺伝子発現および遺伝子セットスコア(すなわち遺伝子のセットにわたる平均発現)を使用した。遺伝子セットの遺伝子は、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＡＬ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮＧであった。次いで、各サンプルを、各標的の「高」または「低」発現体として分類した。どの適応症がＭＢＧ４５３組み合わせから利益を得る可能性があるかを決定するために、ＴＩＭ３について「高」および組み合わせ薬物標的について「高」であるサンプル数を、適応症ｔあたりで計算し、その適応症のサンプル総数のパーセンテージとして集計した。
【０８１１】
結果
標的化ＴＩＭ−３治療のための潜在的組み合わせパートナーを決定するために、ＴＣＧＡ共同事業体に参加した患者からのＲＮＡ発現を使用した。表１３は、データの記載に使用する略語に対応する癌タイプを特定する。
【０８１２】
【表３２】
2021503478.tif 000046
【０８１３】
表１４〜１６は、３つの潜在的組み合わせパートナーの結果を要約する：表１４：ＴＩＭ３およびＰＤＣＤ１；表１５：ＴＩＭ３およびＬＡＧ３；および表１６：ＴＩＭ３およびＣＤ７３。顕著なことに、ＴＩＭ−３とＰＤＣＤ１またはＬＡＧ−３の組み合わせは、ＴＩＭ−３およびＰＤＣＤ１またはＬＡＧ−３両者が「高」発現体である多くの適応症にわたり、患者で最高パーセンテージを有した。表１４および１５は、ＫＩＲＣおよびＭＥＳＯの適応症は、ＴＩＭ−３とＰＤＣＤ１またはＬＡＧ−３の何れかの組み合わせから最も利益が得られることが示され、そこでは患者コホートの３０％超がこれらの標的の高発現を有した。表１４および１５は、ＴＩＭ３とＰＤＣＤ１またはＬＡＧ３の組み合わせで、患者集団の１０％で利益を受ける適応症として、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣ、ＳＡＲＣ、ＴＣＧＴ、ＣＥＳＣ、ＨＮＳＣ、ＳＴＡＤ、ＳＫＣＭ、ＢＬＣＡおよびＢＲＣＡをさらに強調した。さらに、卵巣癌患者(ＯＶ)の１５％が高レベルのＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３を発現し、一方ＣＨＯＬおよびＫＩＲＰ患者の約１１％が高レベルのＴＩＭ−３およびＰＤＣＤ１を発現する。表１６は、ＴＩＭ−３とＣＤ７３治療の組み合わせから最も利益を受け得る適応症を要約し、ＧＢＭ、ＳＡＲＣおよびＬＵＡＤが上位３位である。
【０８１４】
【表３３】
2021503478.tif 000047
【０８１５】
【表３４】
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【０８１６】
【表３５】
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【０８１７】
表１７および１８は、ＴＩＭ−３とＰＤＣＤ１およびＬＡＧ−３(表１７)またはＭＥＴ(表１８)から利益を受ける適応症を強調する。何れのシナリオにおいても、３種組み合わせは、ＫＩＲＣおよび肺癌(ＬＵＡＤおよびＬＵＳＣ)およびＭＥＳＯで最も利益がある。ＴＩＭ３とＰＤＣＤ１およびＬＡＧ３の３種組み合わせについての分析結果は、表されるパーセンテージは２０〜３０％低い以外、３種が類似する適応症に利益がある点で、ＬＡＧ３またはＰＤＣＤ１との２種組み合わせ分析に似る。
【０８１８】
ＴＩＭ−３とＰＤＣＤ１またはＬＡＧ−３の２種組み合わせで観察されたものに類似して、３種を標的とする組み合わは、ＫＩＲＣおよび肺癌(ＬＵＡＤおよびＬＵＳＣおよびＭＥＳＯ(表１７および１８)で最も利益があるが、２種組み合わせより患者集団でのパーセントが低い。
【０８１９】
【表３６】
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【０８２０】
【表３７】
2021503478.tif 000051
【０８２１】
概要
選択の基礎としてＲＮＡ発現を使用して、ＴＩＭ−３とＬＡＧ−３またはＰＤＣＤ１または全３種のターゲティングは、ＴＣＧＡに示される少なくとも１３適応症の１０％超およびＫＩＲＣ、ＬＵＡＤ、ＬＵＳＣまたはＭＥＳＯを有する患者の３０％超に利益があることを決定した。これらの適応症の高い表れは、正常腎臓および肺細胞におけるＴＩＭ３の高発現の結果であり得る。同様に、ＴＩＭ−３とＣＤ７３の組み合わせは、ＧＢＭ患者の約２８％に利益があり得るが、しかしながらＴＩＭ−３は他の臓器と比較して、脳組織において中程度レベルでの発現も見られ得る。
【０８２２】
実施例６：ＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせたＰＤＲ００１の臨床治験
目的
本治験の主目的は、ＰＤＲ００１チェックポイント阻害剤とＣＸＣＲ２阻害剤である６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を組み合わせ、組み合わせ治療の用量およびスケジュールを同定することおよびこれら組み合わせの安全性、忍容性、薬理学的および臨床的活性を予備的評価することである。
【０８２３】
材料および方法
患者に、体重または体表面積によってではなく、定基準で投与した。ＣＸＣＲ２阻害剤の投与は、来院中、ＰＤＲ００１点滴終了直後に行う。患者を、４００mg  ＰＤＲ００１で４週間毎(すなわち、Ｑ４Ｗ)処置する。ＣＸＣＲ２阻害剤を、経口で１日２回、約１２時間離れで、約２４０mLの水で、食時の少なくとも１時間前または２時間後の空の胃に、毎日ほぼ同じ時間に投与する。患者に、薬剤を噛まず、全体を飲み込むよう指示する。ＣＸＣＲ２阻害剤は、７５mgの用量でＢＩＤで開始し、各２８日間サイクルで２週間投薬／２週間休薬または各２１日間サイクルで１週間投薬／２週間休薬する。忍容性が認められる場合は、用量を、１５０mg  ＢＩＤで２週間投薬／２週間休薬または１週間投薬／２週間休薬まで漸増してよい。治験の経過中に、追加的および／または中間用量レベルを追加することは可能である。コホートを、安全性、ＰＫまたはＰＤの良好な理解のために、ＭＴＤ未満の任意の用量レベルで追加し得る。ＭＴＤ未満の複数用量レベルを、一定範囲の用量にわたるＰＫおよびＰＤデータを取得し、ＭＴＤ／ＲＤＥを確立するために、同時に評価し得る。低頻度スケジュールも、必要であると考えられるならば、ＣＸＣＲ２阻害剤について探索し得る。
【０８２４】
結果
本治験のこのアームの第一コホートにおいて、７名の患者がＰＤＲ００１  ４００mg  Ｑ４ＷおよびＣＸＣＲ２阻害剤である６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を、７５mg  ＢＩＤで、２週間投薬／２週間休薬で投与されている。２名の患者はＤＬＴ評価機関(５６日間)を完了しており、ＤＬＴを発症した患者はいない。
【０８２５】
本出願の実施態様
下記は、本出願において開示される実施態様である。実施態様は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【０８２６】
１. 対象におけるエストロゲン受容体陽性(ＥＲ＋)癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤を含む、組み合わせ。
【０８２７】
２. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＳＥＲＤおよびＣＤＫ４／６阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む、対象におけるエストロゲン受容体陽性(ＥＲ＋)癌を処置する方法。
【０８２８】
３. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２に記載の方法。
【０８２９】
４. ＳＥＲＤがＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラントまたはエラケストラントから選択される、実施態様１または３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２または３に記載の方法。
【０８３０】
５. ＣＤＫ４／６阻害剤がリボシクリブ、アベマシクリブまたはパルボシクリブから選択される、実施態様１、３または４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２〜４の何れかに記載の方法。
【０８３１】
６. 対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、組み合わせ。
【０８３２】
７. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
【０８３３】
８. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７に記載の方法。
【０８３４】
９. ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、実施態様６または８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７または８に記載の方法。
【０８３５】
１０. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様６、８または９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７〜９の何れかに記載の方法。
【０８３６】
１１. 対象における癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８３７】
１２. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤および第四治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【０８３８】
１３. 癌が膵臓癌または結腸直腸癌である、実施態様１１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２に記載の方法。
【０８３９】
１４. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１１または１３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２または１３に記載の方法。
【０８４０】
１５. ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、実施態様１１、１３または１４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜１４の何れかに記載の方法。
【０８４１】
１６. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１１または１３〜１５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜１５の何れかに記載の方法。
【０８４２】
１７. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種、２種または全てから選択される、実施態様１１または１３〜１６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜１６の何れかに記載の方法。
【０８４３】
１８. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１１または１３〜１７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜１７の何れかに記載の方法。
【０８４４】
１９. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８に記載の方法。
【０８４５】
２０. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１１または１３〜１９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜１９の何れかに記載の方法。
【０８４６】
２１. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、カプマチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様２０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０に記載の方法。
【０８４７】
２２. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様１１または１３〜２１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２〜２１の何れかに記載の方法。
【０８４８】
２３. Ａ２ａＲアンタゴニストはＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様２２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２に記載の方法。
【０８４９】
２４. 対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８５０】
２５. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１つ、２つまたは全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
【０８５１】
２６. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様２４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２５に記載の方法。
【０８５２】
２７. ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、実施態様２４または２６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２５または２６に記載の方法。
【０８５３】
２８. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様２４、２６または２７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２５〜２７の何れかに記載の方法。
【０８５４】
２９. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２である、実施態様２８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２８に記載の方法。
【０８５５】
３０. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様２４または２６〜２９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２５〜２９の何れかに記載の方法。
【０８５６】
３１. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様３０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３０に記載の方法。
【０８５７】
３２. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様２４または２６〜３１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２５〜３１の何れかに記載の方法。
【０８５８】
３３. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様３２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３２に記載の方法。
【０８５９】
３４. 対象における膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤またはＬＡＧ−３阻害剤の１種、２種、３種、４種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８６０】
３５. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤またはＬＡＧ−３阻害剤の１種、２種、３種、４種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置する方法。
【０８６１】
３６. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様３４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５に記載の方法。
【０８６２】
３７. ＧＩＴＲアゴニストがＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される、実施態様３４または３６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５または３６に記載の方法。
【０８６３】
３８. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様３４、３６または３７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５〜３７の何れかに記載の方法。
【０８６４】
３９. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様３８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３８に記載の方法。
【０８６５】
４０. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様３４または３６〜３９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５〜３９の何れかに記載の方法。
【０８６６】
４１. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様４０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４０に記載の方法。
【０８６７】
４２. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様３４または３６〜４１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５〜４１の何れかに記載の方法。
【０８６８】
４３. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様４２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４２に記載の方法。
【０８６９】
４４. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様３４または３６〜４３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５〜４３の何れかに記載の方法。
【０８７０】
４５. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様４４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４４に記載の方法。
【０８７１】
４６. さらなる治療剤がＬＡＧ−３阻害剤を含む、実施態様３４または３６〜４５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様３５〜４５の何れかに記載の方法。
【０８７２】
４７. ＬＡＧ−３阻害剤がＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６またはＴＳＲ−０３３から選択される、実施態様４６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４６に記載の方法。
【０８７３】
４８. 癌の処置のための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８７４】
４９. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはｃ−ＭＥＴ阻害剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【０８７５】
５０. 癌が膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫から選択される、実施態様４８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９に記載の方法。
【０８７６】
５１. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様４８または４９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９または５０に記載の方法。
【０８７７】
５２. ＬＡＧ−３阻害剤がＬＡＧ５２、ＢＭＳ−９８６０１６またはＴＳＲ−０３３から選択される、実施態様４８、４９または５１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９〜５１の何れかに記載の方法。
【０８７８】
５３. ＧＩＴＲアゴニストがＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される、実施態様４８または５０〜５２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９〜５２の何れかに記載の方法。
【０８７９】
５４. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様４９または５０〜５３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９〜５３の何れかに記載の方法。
【０８８０】
５５. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様５４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様５４に記載の方法。
【０８８１】
５６. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様４８または４９〜５４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９〜５４の何れかに記載の方法。
【０８８２】
５７. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様５６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様５６に記載の方法。
【０８８３】
５８. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様４８または５０〜５５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様４９〜５５の何れかに記載の方法。
【０８８４】
５９. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様５８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様５８に記載の方法。
【０８８５】
６０. 対象における膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１以上から選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８８６】
６１. 対象にＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１以上から選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置する方法。
【０８８７】
６２. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様６０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６１に記載の方法。
【０８８８】
６３. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様６０または６２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６１または６２に記載の方法。
【０８８９】
６４. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様６０、６２または６３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６１〜６３の何れかに記載の方法。
【０８９０】
６５. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様６４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６４に記載の方法。
【０８９１】
６６. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様６０または６２〜６５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６１〜６５の何れかに記載の方法。
【０８９２】
６７. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様６６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６６に記載の方法。
【０８９３】
６８. 対象における膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０８９４】
６９. 対象にＰＤ−１阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置する方法。
【０８９５】
７０. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様６８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６９に記載の方法。
【０８９６】
７１. ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様６８または７０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６９または７０に記載の方法。
【０８９７】
７２. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様６８、７０または７１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６９〜７１の何れかに記載の方法。
【０８９８】
７３. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様７２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７２に記載の方法。
【０８９９】
７４. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様６８または７０〜７３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６９〜７３の何れかに記載の方法。
【０９００】
７５. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様７４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７４に記載の方法。
【０９０１】
７６. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様６８または７０〜７５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様６９〜７５の何れかに記載の方法。
【０９０２】
７７. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様７６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７６に記載の方法。
【０９０３】
７８. 対象における膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１種、２種、３種、４種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９０４】
７９. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＧＩＴＲアゴニストの１つ、２つ、３つ、４つまたは全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置する方法。
【０９０５】
８０. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様７８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９に記載の方法。
【０９０６】
８１. ＩＤＯ阻害剤がエパカドスタット(ＩＮＣＢ２４３６０)、インドキシモド、α−ＮＬＧ９１９またはＦ００１２８７から選択される、実施態様７８または８０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９または８０に記載の方法。
【０９０７】
８２. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様７８、８０または８１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９〜８１の何れかに記載の方法。
【０９０８】
８３. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様８２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様８２に記載の方法。
【０９０９】
８４. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様７８または８０〜８３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９〜８３の何れかに記載の方法。
【０９１０】
８５. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様８４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様８４に記載の方法。
【０９１１】
８６. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様７８または８０〜８５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９〜８５の何れかに記載の方法。
【０９１２】
８７. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様８６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様８６に記載の方法。
【０９１３】
８８. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様７８または８０〜８６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７９〜８６の何れかに記載の方法。
【０９１４】
８９. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様８８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様８８に記載の方法。
【０９１５】
９０. さらなる治療剤がＧＩＴＲアゴニストを含む、実施態様７８または８０〜８９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様７５〜８５の何れかに記載の方法。
【０９１６】
９１. ＧＩＴＲアゴニストがＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される、実施態様９０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９０に記載の方法。
【０９１７】
９２. 癌の処置のための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９１８】
９３. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１つ、２つまたは全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【０９１９】
９４. 癌が膵臓癌または結腸癌から選択される、実施態様９２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３に記載の方法。
【０９２０】
９５. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様９２または９４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３または９４に記載の方法。
【０９２１】
９６. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様９２または９４〜９５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３〜９５の何れかに記載の方法。
【０９２２】
９７. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様９２または９４〜９６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３〜９６の何れかに記載の方法。
【０９２３】
９８. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様９２または９４〜９７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３〜９７の何れかに記載の方法。
【０９２４】
９９. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブである、実施態様９８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９８に記載の方法。
【０９２５】
１００. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様９２または９４〜９９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様９３〜９９の何れかに記載の方法。
【０９２６】
１０１. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１００に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１００に記載の方法。
【０９２７】
１０２. 対象における結腸癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９２８】
１０３. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸癌を処置する方法。
【０９２９】
１０４. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１０２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０３に記載の方法。
【０９３０】
１０５. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１０２または１０４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０３または１０４に記載の方法。
【０９３１】
１０６. さらなる治療剤がＳＴＩＮＧアゴニストを含む、実施態様１０２または１０４〜１０５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０３〜１０５の何れかに記載の使用の方法。
【０９３２】
１０７. ＳＴＩＮＧアゴニストがＭＫ−１４５４である、実施態様１０６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０６に記載の方法。
【０９３３】
１０８. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様１０２または１０４〜１０７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０３〜１０７の何れかに記載の使用の方法。
【０９３４】
１０９. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１０８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１０８に記載の方法。
【０９３５】
１１０. 対象における癌の処置に使用するための、ここに記載するガレクチン阻害剤の１以上およびさらなる治療剤、例えば、ここに記載する治療剤の１以上を含む、組み合わせ。
【０９３６】
１１１. 処置を必要とする対象にここに記載するガレクチン阻害剤の１以上およびさらなる治療剤、例えば、ここに記載する治療剤の１以上の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【０９３７】
１１２. ガレクチン阻害剤が抗ガレクチン(例えば、抗ガレクチン−１または抗ガレクチン−３)抗体分子、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン−３Ｃ、AnginexまたはＯＴＸ−００８から選択される、実施態様１１０に記載の使用のための組成物または実施態様１１１に記載の方法。
【０９３８】
１１３. 抗ガレクチン抗体分子が単一特異性抗ガレクチン−１抗体、単一特異性抗ガレクチン−３抗体または二重特異性抗ガレクチン−１および抗ガレクチン−３抗体から選択される、実施態様１１０または１１２の何れかに記載の使用のための組成物または実施態様１１１または１１２に記載の方法。
【０９３９】
１１４. ガレクチン阻害剤が単一特異性抗ガレクチン−１抗体および単一特異性抗ガレクチン−３抗体分子を含む、実施態様１１０または１１２〜１１３の何れかに記載の使用のための組成物または実施態様１１１〜１１３の何れかに記載の方法。
【０９４０】
１１５. ガレクチン阻害剤が二重特異性抗ガレクチン−１および抗ガレクチン−３抗体である、実施態様１１０または１１２〜１１４の何れかに記載の使用のための組成物または実施態様１１１〜１１４の何れかに記載の方法。
【０９４１】
１１６. さらなる治療剤がＰＤ−１阻害剤を含む、実施態様１１０または１１２〜１１５の何れかに記載の使用のための組成物または実施態様１１１〜１１５の何れかに記載の方法。
【０９４２】
１１７. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１である、実施態様１１０または１１２〜１１６の何れかに記載の使用のための組成物または実施態様１１１〜１１６の何れかに記載の方法。
【０９４３】
１１８. 対象における乳癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９４４】
１１９. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニストまたはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における乳癌を処置する方法。
【０９４５】
１２０. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１１８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９に記載の方法。
【０９４６】
１２１. ＬＡＧ−３阻害剤がＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６またはＴＳＲ−０３３から選択される、実施態様１１８または１２０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９または１２０に記載の方法。
【０９４７】
１２２. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２１の何れかに記載の方法。
【０９４８】
１２３. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様１２２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２２に記載の方法。
【０９４９】
１２４. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２３の何れかに記載の方法。
【０９５０】
１２５. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１２４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２４に記載の方法。
【０９５１】
１２６. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２５の何れかに記載の方法。
【０９５２】
１２７. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様１２６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２６に記載の方法。
【０９５３】
１２８. さらなる治療剤がＩＬ−１ｂ阻害剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２７の何れかに記載の方法。
【０９５４】
１２９. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様１２８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１２８に記載の方法。
【０９５５】
１３０. さらなる治療剤がＭＥＫ阻害剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２９の何れかに記載の方法。
【０９５６】
１３１. ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される、実施態様１３０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３０に記載の方法。
【０９５７】
１３２. さらなる治療剤がＧＩＴＲアゴニストを含み、ここで、所望によりＧＩＴＲアゴニストがＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ２２８またはＩＮＢＲＸ−１１０から選択される、実施態様１１８または１２０〜１２９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２９の何れかに記載の方法。
【０９５８】
１３３. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含み、ここで、所望によりＡ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様１１８または１２０〜１２９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２９の何れかに記載の方法。
【０９５９】
１３４. 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣである、実施態様１１８または１２０〜１３３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１３３の何れかに記載の方法。
【０９６０】
１３５. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様１１８または１２０〜１２９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１１９〜１２９の何れかに記載の方法。
【０９６１】
１３６. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１３５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３５に記載の方法。
【０９６２】
１３７. 対象における乳癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１ｂ阻害剤の１つ、２つ、３つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９６３】
１３８. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＩＬ−１ｂ阻害剤の１種、２種、３種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における乳癌を処置する方法。
【０９６４】
１３９. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１３７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８に記載の方法。
【０９６５】
１４０. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１３７または１３９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８または１３９に記載の方法。
【０９６６】
１４１. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様１３７または１３９〜１４０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８〜１４０の何れかに記載の方法。
【０９６７】
１４２. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様１４１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１４１に記載の方法。
【０９６８】
１４３. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１３７または１３９〜１４２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８〜１４２の何れかに記載の方法。
【０９６９】
１４４. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１４３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１４３に記載の方法。
【０９７０】
１４５. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１３７または１３９〜１４４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８〜１４４の何れかに記載の方法。
【０９７１】
１４６. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様１４５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１４５に記載の方法。
【０９７２】
１４７. さらなる治療剤がＩＬ−１ｂ阻害剤を含む、実施態様１３７または１３９〜１４６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８〜１４６の何れかに記載の方法。
【０９７３】
１４８. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様１４７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１４７に記載の方法。
【０９７４】
１４９. 乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、実施態様１３７または１３９〜１４８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１３８〜１４８の何れかに記載の方法。
【０９７５】
１５０. 対象における乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種、５種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９７６】
１５１. 対象にＰＤ−１阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニストおよびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種、５種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌を処置する方法。
【０９７７】
１５２. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１５０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１に記載の方法。
【０９７８】
１５３. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様１５０または１５１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１または１５２に記載の方法。
【０９７９】
１５４. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様１５０または１５２〜１５３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１５３の何れかに記載の方法。
【０９８０】
１５５. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様１５４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５４に記載の方法。
【０９８１】
１５６. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１５０または１５２〜１５５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１５５の何れかに記載の方法。
【０９８２】
１５７. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１５６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５６に記載の方法。
【０９８３】
１５８. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１５０または１５２〜１５７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１５７の何れかに記載の方法。
【０９８４】
１５９. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様１５８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５８に記載の方法。
【０９８５】
１６０. さらなる治療剤がＩＬ−１ｂ阻害剤を含む、実施態様１５０または１５２〜１５９の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１５９の何れかに記載の方法。
【０９８６】
１６１. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様１６０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６０に記載の方法。
【０９８７】
１６２. さらなる治療剤がＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体を含む、実施態様１５０または１５２〜１６１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１６１の何れかに記載の方法。
【０９８８】
１６３. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様１６２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６２に記載の方法。
【０９８９】
１６４. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様１５０または１５２〜１６３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１６３の何れかに記載の方法。
【０９９０】
１６５. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１６４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６４に記載の方法。
【０９９１】
１６６. 乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、実施態様１５０または１５２〜１６５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１６５の何れかに記載の方法。
【０９９２】
１６７. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様１５０または１５１〜１６５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１５１〜１６５の何れかに記載の方法。
【０９９３】
１６８. 対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【０９９４】
１６９. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＩＬ−１ｂ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１種、２種、３種、４種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌を処置する方法。
【０９９５】
１７０. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１６８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９に記載の方法。
【０９９６】
１７１. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様１６８または１７０に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９または１７０に記載の方法。
【０９９７】
１７２. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様１６８または１７０〜１７１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１７１の何れかに記載の方法。
【０９９８】
１７３. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様１７２に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１７２に記載の方法。
【０９９９】
１７４. さらなる治療剤がＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体を含む、実施態様１６８または１７０〜１７３の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１７３の何れかに記載の方法。
【１０００】
１７５. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様１７４に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１７４に記載の方法。
【１００１】
１７６. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１６８または１７０〜１７５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１７５の何れかに記載の方法。
【１００２】
１７７. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様１７６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１７６に記載の方法。
【１００３】
１７８. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様１６８または１７０〜１７７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１７７の何れかに記載の方法。
【１００４】
１７９. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１７８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１７８に記載の方法。
【１００５】
１８０. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１６８または１７０〜１７７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１７７の何れかに記載の方法。
【１００６】
１８１. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１７８に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１７８に記載の方法。
【１００７】
１８２. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様１６８または１７０〜１８１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１６９〜１８１の何れかに記載の方法。
【１００８】
１８３. 対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１つ、２つ、３つ、４つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【１００９】
１８４. 対象にＰＤ−１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＴＧＦ−β阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＬ−１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の１つ、２つ、３つ、４つまたは全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌を処置する方法。
【１０１０】
１８５. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様１８３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４に記載の方法。
【１０１１】
１８６. ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３またはＧ０２４４３７１４から選択される、実施態様１８３または１８５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４または１８５に記載の方法。
【１０１２】
１８７. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様１８３または１８５〜１８６に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１８６に記載の方法。
【１０１３】
１８８. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様１８７に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０１４】
１８９. さらなる治療剤がＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体を含む、実施態様１８３または１８５〜１８８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１８８の何れかに記載の方法。
【１０１５】
１９０. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様１８９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８９に記載の方法。
【１０１６】
１９１. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様１８３または１８５〜１９０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１９０の何れかに記載の方法。
【１０１７】
１９２. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様１９１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１９１に記載の方法。
【１０１８】
１９３. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様１８３または１８５〜１９２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１９２の何れかに記載の方法。
【１０１９】
１９４. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様１９３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１９３に記載の方法。
【１０２０】
１９５. さらなる治療剤がＴＩＭ−３阻害剤を含む、実施態様１８３または１８５〜１９４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１９４の何れかに記載の方法。
【１０２１】
１９６. ＴＩＭ−３阻害剤がＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２から選択される、実施態様１９５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１９５に記載の方法。
【１０２２】
１９７. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様１８３または１８５〜１９６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１８４〜１９６の何れかに記載の方法。
【１０２３】
１９８. 阻害剤、結合剤、アゴニスト、アンタゴニストまたはさらなる治療剤が単一組成物で一緒に投与されるかまたは２以上の異なる組成物または投与形態で別々に投与される、先の実施態様の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０２４】
１９９. ＰＤ−１阻害剤が約２００mg〜約４００mgの用量で３週毎に１回使用される、先の実施態様の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０２５】
２００. ＰＤ−１阻害剤が約３００mgの用量で３週毎に１回使用される、実施態様１９９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様１９９に記載の方法。
【１０２６】
２０１. ＰＤ−１阻害剤が約３００mg〜約５００mgの用量で４週毎に１回使用される、先の実施態様の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０２７】
２０２. ＰＤ−１阻害剤が約４００mgの用量で４週毎に１回使用される、先の実施態様の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０２８】
２０３. 対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌の処置に使用するための、ＩＬ−１ｂ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストおよびさらなる治療剤、例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体を含む、組み合わせ。
【１０２９】
２０４. 対象にＩＬ−１ｂ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストおよびさらなる治療剤、例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体を含む組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌を処置する方法。
【１０３０】
２０５. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様２０３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０４に記載の方法。
【１０３１】
２０６. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様２０３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０４に記載の方法。
【１０３２】
２０７. さらなる薬剤がＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体を含む、実施態様２０３または２０５〜２０６の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０２〜２０４の何れかに記載の方法。
【１０３３】
２０８. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様２０７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０７に記載の方法。
【１０３４】
２０９. 癌の処置において使用するための、ＩＬ−１ｂ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の一方または両方から選択されるさらなる治療剤を含む組み合わせ。
【１０３５】
２１０. 対象にＩＬ−１ｂ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体またはＴＧＦ−β阻害剤の一方または両方から選択されるさらなる治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【１０３６】
２１１. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様２０９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１０に記載の方法。
【１０３７】
２１２. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様２０９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１０に記載の方法。
【１０３８】
２１３. さらなる治療剤がＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ複合体を含む、実施態様２０９または２１０〜２１２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０８〜２１０の何れかに記載の方法。
【１０３９】
２１４. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様２１３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１３に記載の方法。
【１０４０】
２１５. さらなる治療剤がＴＧＦ−β阻害剤を含む、実施態様２０９または２１１〜２１２の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０８〜２１０の何れかに記載の方法。
【１０４１】
２１６. ＴＧＦ−β阻害剤がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様２１５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１５に記載の方法。
【１０４２】
２１７. 対象における癌の処置に使用するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、ＴＧＦ−β阻害剤およびＩＬ−１ｂ阻害剤またはＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤の一方または両方から選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
【１０４３】
２１８. 対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体、ＴＧＦ−β阻害剤およびＩＬ−１ｂ阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１つ、２つ、３つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【１０４４】
２１９. ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体がＸＯＭＡ０８９またはフレソリムマブから選択される、実施態様２１７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１８に記載の方法。
【１０４５】
２２０. ＴＧＦ−β阻害剤がＮＩＺ９８５、ＡＴＬ−８０３またはＣＹＰ０１５０から選択される、実施態様２１７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１８に記載の方法。
【１０４６】
２２１. さらなる治療剤がＩＬ−１ｂ阻害剤を含む、実施態様２１７または２１９〜２２０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１８〜２２０の何れかに記載の方法。
【１０４７】
２２２. ＩＬ−１ｂ阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、実施態様２２１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２１に記載の方法。
【１０４８】
２２３. さらなる治療剤がＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様２１７または２１９〜２２０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１６〜２１８の何れかに記載の方法。
【１０４９】
２２４. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８から選択される、実施態様２２３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２３に記載の方法。
【１０５０】
２２５. さらなる治療剤がｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む、実施態様２１７または２１９〜２２０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１６〜２１８の何れかに記載の方法。
【１０５１】
２２６. ｃ−ＭＥＴ阻害剤がカプマチニブ(ＩＮＣ２８０)、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、実施態様２２５に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２５に記載の方法。
【１０５２】
２２７. さらなる治療剤がＡ２ａＲアンタゴニストを含む、実施態様２１７または２１９〜２２０の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２１６〜２１８の何れかに記載の方法。
【１０５３】
２２８. Ａ２ａＲアンタゴニストがＰＢＦ５０９(ＮＩＲ１７８)、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ−１１５、ＫＷ−６３５６、ＳＴ−４２０６またはプレラデナント／ＳＣＨ４２０８１４から選択される、実施態様２２７に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２７に記載の方法。
【１０５４】
２２９. 癌が結腸直腸癌、膵臓癌または胃食道癌から選択される、実施態様２０９、２１１〜２１７または２１９〜２２８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２０８〜２１４または２１６〜２２６の何れかに記載の方法。
【１０５５】
２３０. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様２２９に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２２９に記載の方法。
【１０５６】
２３１. 対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌の処置に使用するための、ＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤を含む、組み合わせ。
【１０５７】
２３２. 対象にＰＤ−１阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌を処置する方法。
【１０５８】
２３３. ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０またはＡＭＰ−２２４から選択される、実施態様２３１に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２に記載の方法。
【１０５９】
２３４. ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、実施態様２３１または２３３に記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２または２３３に記載の方法。
【１０６０】
２３５. ＣＸＣＲ２阻害剤が６−クロロ−３−((３,４−ジオキソ−２−(ペンタン−３−イルアミノ)シクロブト−１−エン−１−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩である、実施態様２３１、２３３または２３４の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３４の何れかに記載の方法。
【１０６１】
２３６. ＣＸＣＲ２阻害剤が４週間サイクルの２週間について１日２回投与され、ここで、各用量が７５mgである、実施態様２３１または２３３〜２３５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３５の何れかに記載の方法。
【１０６２】
２３７. ＣＸＣＲ２阻害剤が４週間サイクルの２週間について１日２回投与され、ここで、各用量が１５０mgである、実施態様２３１または２３３〜２３５の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３５の何れかに記載の方法。
【１０６３】
２３８. ＣＸＣＲ２阻害剤が経口投与される、実施態様２３１または２３３〜２３７の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３７の何れかに記載の方法。
【１０６４】
２３９. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様２３１または２３３〜２３８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３８の何れかに記載の方法。
【１０６５】
２４０. 肺癌が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である、実施態様２３１または２３３〜２３８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３８の何れかに記載の方法。
【１０６６】
２４１. 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)である、実施態様２３１または２３３〜２３８の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２３８の何れかに記載の方法。
【１０６７】
２４２. 組み合わせがさらにＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む、実施態様２３１または２３３〜２４１の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは実施態様２３２〜２４１の何れかに記載の方法。
【１０６８】
２４３. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０、ＢＬＺ９４５、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはＦＰＡ００８である、実施態様２４２に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０６９】
２４４. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＭＣＳ１１０である、実施態様２４２に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０７０】
２４５. ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤がＢＬＺ９４５である、実施態様２４２に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０７１】
２４６. 阻害剤、結合剤、アゴニスト、アンタゴニストまたはさらなる治療剤が抗体分子を含む、先の実施態様の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
【１０７２】
２４７. 先の実施態様の何れかに記載の組み合わせを含む、医薬組成物または用量製剤。
【１０７３】
２４８. 乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌、肺癌またはＥＲ＋癌から選択される癌の処置に使用するための、実施態様２４７に記載の医薬組成物または用量製剤。
【１０７４】
２４９. 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、例えば、進行型または転移ＴＮＢＣである、実施態様２４８に記載の医薬組成物または用量製剤。
【１０７５】
２５０. 結腸直腸癌がＭＳＳ結腸直腸癌である、実施態様２４８に記載の医薬組成物または用量製剤。
【１０７６】
２５１. 肺癌がＮＳＣＬＣである、実施態様２４８に記載の医薬組成物または用量製剤。
【１０７７】
引用による取り込み
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、各個々の刊行物または特許が具体的にかつ個々に引用により包含させると示されるのと同程度に、引用により全体として本明細書に包含させる。
【１０７８】
均等物
本願発明の特定の実施態様が開示されているが、上記明細は説明的であり、限定的ではない。本発明の多くの変化が、本明細書および添付する特許請求の範囲の記載から、当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、このような変化と共に均等物および明細書の完全な範囲と共に、特許請求の範囲を参酌して決定されるべきである。
【図１】
2021503478.tif 000052
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2021503478.tif 000057
【図７】
2021503478.tif 000058
【図８Ａ】
2021503478.tif 000059
【図８Ｂ】
2021503478.tif 000060
【配列表】
2021503478000001.app
【国際調査報告】
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2021503478.tif 000064
2021503478.tif 000065
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