(57)【要約】式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。実験結果によって、提供された化合物はヒト前立腺癌細胞ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞及び乳癌細胞の増殖に対して良好な阻害作用を有し、さらに、化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９とを併用することにより、前立腺癌細胞に対する阻害作用を著しく強化することができ、しかも阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなることが証明された。これは、提供された化合物が、単独で抗腫瘍薬物の製造に用いることができるだけでなく、例えばアンドロゲン受容体阻害剤や他の標的薬物等のような抗腫瘍作用を有する他の薬物と併用することもでき、それによって治療効果がより高い抗腫瘍薬物を製造し、特に前立腺癌及び乳癌を治療する薬物を製造することを示している。2021532151.tif 000215
2021532151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物であって、
2021532151.tif 000199
ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、
2021532151.tif 000200
、
2021532151.tif 000201
、
2021532151.tif 000202
から選択され、
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、アミノ基、
2021532151.tif 000203
から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、
ＡがＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択され、
ＢがＣＨ、Ｎから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基から選択されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
前記Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項３】
前記Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
前記Ｒ１０が水素、エチル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000204
ただし、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＯＯＲ１０から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）−１又は（ＩＩＩ）−２に示す構造を有し、
2021532151.tif 000205
ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、Ｒ２がハロゲンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000206
ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１がそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、又はＲ１０、Ｒ１１が連結して五員環を形成し、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000207
ただし、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の化合物の１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物しくは水和物。
2021532151.tif 000208
2021532151.tif 000209
2021532151.tif 000210
2021532151.tif 000211
2021532151.tif 000212
【請求項１０】
以下のステッップ１からステップ５を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
ルート１
2021532151.tif 000213
ルート２
2021532151.tif 000214
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療する薬物の製造における使用。
【請求項１２】
前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状が、腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、造血系腫瘍であり、
好ましくは、前記造血系腫瘍が、リンパ腫、多発骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ性白血病から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍が乳癌、前立腺癌であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、退行性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、１型糖尿病であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスへの感染であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助成分を加えて薬学的に常用される製剤に調製されることを特徴とする、薬物組成物。
【請求項１８】
同じ又は異なる規格単位製剤であって同時又は別々に投与される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、及び抗腫瘍作用を有する他の薬物、及び薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、抗腫瘍効果を有する併用薬物。
【請求項１９】
前記抗腫瘍作用を有する他の薬物が化学療法薬物であり、好ましくは、前記化学療法薬物が標的薬物であることを特徴とする、請求項１８に記載の併用薬物。
【請求項２０】
前記標的薬物が、アンドロゲン受容体阻害剤又は他の標的薬物から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１９に記載の併用薬物。
【請求項２１】
前記標的薬物がアンドロゲン受容体阻害剤であることを特徴とする、請求項２０に記載の併用薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学の分野に属し、具体的にはＢＲＤ４阻害剤及びその製造方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＢＥＴファミリーのブロモドメインタンパク質であるＢＲＤ４タンパク質は、ヒストン及び他のタンパク質と結合可能なアセチル化リジン残基を含み、遺伝子転写の調節及び細胞増殖の制御において重要な役割を果たしている。ＢＲＤ４タンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を調節する、メディエーターやＰＡＦｃ、スーパー伸長複合体を含む巨大タンパク質複合体と関連している。Ｊａｎｇらの研究によって、（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９５２３−５３４）、ＢＲＤ４のキナーゼ活性は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接リン酸化及び活性化することができ、それによって遺伝子の転写・発現を調節していることがわかった。また、ＤｅｖａｉａｈらのＲｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ２０１２，１０９，６９２７−６９３２によれば、ＢＲＤ４が欠乏した細胞は、細胞周期の進行に影響があると示されている。
【０００３】
例えば腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染のようなヒトの疾病の多くは、ＢＲＤ４タンパク質と密接に関係していることが、研究によりわかっている。ＢＲＤ４タンパク質に関係する腫瘍としては、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌及び造血系腫瘍が挙げられる。造血系腫瘍については、研究により、リンパ腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ性白血病を含むモデルにおいて、ＢＲＤ４と癌遺伝子ＭＹＣとの結合を妨害することにより、ＭＹＣ発現を阻害し得ることがわかっている。
【０００４】
ＢＲＤ４阻害剤は、ＢＲＤ４を標的とし、これを阻害するものであり、抗癌や抗炎症、及び様々な分野において非常に有益であることから、大手製薬各社や科学研究機構の高い関心を集めている。例えば、２０１３年にＨｅｒｎａｎｄｏ博士によって、ＢＲＤ４がメラノーマ細胞で過剰発現し、腫瘍細胞の増殖を維持しており、その発現が阻害されると、腫瘍細胞の成長速度が著しく低下することが見出された。また、陳チョンは、ＢＲＤ４阻害剤ＧＳＫ５２５７６２Ａの急性Ｂリンパ球白血病細胞の増殖とアポトーシスに与える影響とメカニズム、全国リンパ腫診断・治療プログレスセミナー、２０１４において、ＢＲＤ４阻害剤が急性Ｂリンパ球白血病細胞の増殖を阻害し、そのアポトーシスを促進し得ることを示した。また、倪萍らは、ＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１による非小細胞肺癌の成長阻害に関する研究、『南京医科大学学報（自然科学版）、２０１５年０８号において、研究により、ＢＲＤ４阻害剤が非小細胞肺癌の成長を抑制し得ることを示した。現在、リジンアセチル化物とＢＲＤ４との特異的結合を遮断できる小分子化合物に関する研究が、次第に盛んになっている。
【０００５】
そのため、新たなＢＲＤ４阻害剤の研究は、ＢＥＴタンパク質に関連する各種疾患又は症状の治療に非常に重要な意味を持つ。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ＢＲＤ４阻害剤及びその製造方法と使用を提供することである。
【０００７】
本発明は、まず、式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。
2021532151.tif 000003
【０００８】
ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、
2021532151.tif 000004
から選択され、
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、アミノ基、
2021532151.tif 000005
から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、
ＡがＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択され、
ＢがＣＨ、Ｎから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基から選択される。
【０００９】
さらに、前記Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択される。
【００１０】
さらに、前記Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択される。
【００１１】
さらに、前記Ｒ１０が水素、エチル基から選択される。
【００１２】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000006
【００１３】
ただし、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＯＯＲ１０から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２である。
【００１４】
さらに、前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）−１又は（ＩＩＩ）−２に示す構造を有し、
2021532151.tif 000007
【００１５】
ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、Ｒ２がハロゲンである。
【００１６】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000008
【００１７】
ただし、ＢはＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、又はＲ１０、Ｒ１１は連結して五員環を形成し、Ｒ４はメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡはＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２である。
【００１８】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
2021532151.tif 000009
【００１９】
ただし、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ４はメチル基、重水素化メチル基から選択される。
【００２０】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が以下の化合物の１つである。
2021532151.tif 000010
【００２１】
2021532151.tif 000011
【００２２】
2021532151.tif 000012
【００２３】
2021532151.tif 000013
【００２４】
2021532151.tif 000014
【００２５】
本発明はまた、以下のルートの１つを含む、上記化合物を製造する方法を提供する。
【００２６】
ルート１
2021532151.tif 000015
【００２７】
ルート２
2021532151.tif 000016
【００２８】
本発明はまた、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療する薬物の製造における使用を提供する。
【００２９】
さらに、前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状が、腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染である。
【００３０】
さらに、前記腫瘍が、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌であり、
好ましくは、前記造血系腫瘍が、リンパ腫、多発骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ性白血病を含む造血系腫瘍から選択される。
【００３１】
さらに、前記腫瘍が乳癌、前立腺癌である。
【００３２】
さらに、前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、退行性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、１型糖尿病である。
【００３３】
さらに、前記ウイルス感染が、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスへの感染である。
【００３４】
本発明はまた、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助成分を加えて薬学的に常用される製剤に調製される薬物組成物を提供する。
【００３５】
本発明はまた、同じ又は異なる規格単位製剤であって同時又は別々に投与される上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、及び抗腫瘍作用を有する他の薬物、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗腫瘍効果を有する併用薬物を提供する。
【００３６】
さらに、前記抗腫瘍作用を有する他の薬物が化学療法薬物であり、好ましくは、前記化学療法薬物が標的薬物である。
【００３７】
さらに、前記標的薬物が、アンドロゲン受容体阻害剤又は他の標的薬物から選択される１種又は２種以上である。
【００３８】
さらに、前記標的薬がアンドロゲン受容体阻害剤である。
【００３９】
「抗腫瘍作用を有する他の薬物」とは、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物以外の、抗腫瘍作用を有する薬物を意味する。
【００４０】
「他の標的薬物」とは、アンドロゲン受容体阻害剤以外の、標的治療効果を有する抗腫瘍薬を意味する。
【００４１】
本発明が提供する化合物は複数種のヒト前立腺癌細胞（ＣＷＲ２２ＲＶ１及びＶｃａｐ）細胞並びに乳癌細胞（ＢＴ４７４、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３）の増殖に対していずれも良好な阻害作用を有し、さらに、本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９とを併用することにより、前立腺癌細胞に対する阻害作用を著しく強化することができ、しかも阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。これは、本発明の化合物が、単独で抗腫瘍薬物の製造に用いることができるだけでなく、例えばアンドロゲン受容体阻害剤や他の標的薬物等のような抗腫瘍作用を有する他の薬物と併用することもでき、それによって治療効果がより高い抗腫瘍薬物を製造し、特に前立腺癌及び乳癌の治療薬物を製造することを示している。
【００４２】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）又は用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基又は用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【００４３】
「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子又は分子によって置き換えられることを指す。
【００４４】
炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値及び最大値は、接頭辞によって表される。例えば、接頭辞（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基は、任意の「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。従って、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００４５】
前記Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８のアルキル基、すなわち、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。
【００４６】
前記シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの環状アルキル基を指す。
【００４７】
前記ハロゲンとは、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子を指す。
【００４８】
「薬学的に許容可能な」という用語は、担体、輸送物、希釈剤、補助材料及び／又は形成された塩が、通常、薬物の剤型を構成する他の成分と化学的又は物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
【００４９】
「塩」及び「薬に用いることが可能な塩」という用語は、上記化合物又はその立体異性体を、無機及び／又は有機の酸及び塩基と形成する酸及び／又は塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製において直接得ることができる。上記化合物又はその立体異性体を一定量の酸又は塩基と、適切に（例えば、等しい当量）混合することによっても得ることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿させ、濾過によって収集してもよく、あるいは溶媒の蒸発後に回収して得てもよく、又は水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得てもよい。
【００５０】
「ＳＯ２」は
2021532151.tif 000017
であり、「ＳＯ」は
2021532151.tif 000018
である。
【００５１】
「抗腫瘍作用を有する他の薬物」とは、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物以外の、従来技術において公知であり且つ抗腫瘍効果を有するすべての薬物を意味する。
【００５２】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
【００５３】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
反応式１は以下の通りである。
2021532151.tif 000019
【００５５】
実施例１  化合物７の合成
2021532151.tif 000020
【００５６】
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．６）の合成
2021532151.tif 000021
【００５７】
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（Ｉｎｔ．１）の合成
2021532151.tif 000022
【００５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Ｌ）を入れた１０Ｌの反応フラスコに５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２００ｇ，０．８ｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５７１．２ｇ，４．８ｍｏｌ）、メトキシリチウム（０．９ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を加え、１１０℃まで加熱して３時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却した後、それを氷水（１２Ｌ）に加え、固体を十分に析出させた後、減圧濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。赤褐色の固体粉末である中間体１（２４０ｇ）を得た。収率９８％。
【００５９】
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ．２）の合成
2021532151.tif 000023
【００６０】
１０Ｌの反応フラスコに溶媒である酢酸エチル（５Ｌ）と、還元鉄粉（２２３ｇ，３．９７ｍｏｌ）、酢酸（２．３Ｌ，３９．７ｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した後、中間体化合物１（２４０ｇ，０．７９ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加終了後、当該温度で反応を３０分間継続させた。冷却し、減圧濾過し、回転乾燥させ、エタノール（１Ｌ）と水（１Ｌ）の混合溶媒でスラリー状にした。減圧濾過して乾燥させた後に、中間体化合物２（１４０ｇ）を得た。収率７８％。
【００６１】
４−ブロモ−７−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ．３）の合成
2021532151.tif 000024
【００６２】
５Ｌの反応フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）と中間体化合物２（１４０ｇ，０．６２ｍｏｌ）を加えた。全て溶解させた後、氷水浴下で０℃まで冷却し、反応液にＮａＨ（４０ｇ，６０％，０．９９ｍｏｌ）を加え、反応による昇温が１０℃を超えないように制御した。ＮａＨの添加が終了して気泡の発生が止まった後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７７ｇ、０．９３ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液を６Ｌの水に注ぎ、固体を析出させ、減圧濾過し、固体を２００ｍＬの酢酸エチルで加熱溶解させ、６００ｍＬのｎ−ヘキサンを加えて、固体を析出させ、減圧濾過した後に中間体化合物３（１８８ｇ）を得た。収率８０％。
【００６３】
４−ブロモ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．４）の合成
2021532151.tif 000025
【００６４】
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４−ジオキサン、メタノール（７８ｇ，２．４５ｍｏｌ）を加えた。室温下で塩化アセチル（１５４ｇ、１．９６ｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。添加完了後、１時間撹拌を続けた。中間体化合物３（１８８ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて、８０℃まで昇温し、一晩撹拌した。反応完了後、回転乾燥させ、３００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでスラリー状にし、減圧濾過後に中間体化合物４（１３９ｇ）を得た。収率７７％。
【００６５】
４−ブロモ−６−メチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．５）の合成
2021532151.tif 000026
【００６６】
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４−ジオキサン、中間体化合物４（７９ｇ，０．２１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｇ，０．３２ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（９２ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、回転乾燥させて、中間体化合物５（７５ｇ）を得た。収率９４％。
【００６７】
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．６）の合成
2021532151.tif 000027
【００６８】
２Ｌの反応フラスコに８００ｍＬの１，４−ジオキサン、中間体化合物５（３８ｇ，０．１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｇ，０．４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃まで昇温して、一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより中間体化合物６（４０ｇ）を得た。収率９３％。
【００６９】
５−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン（化合物２）の合成
2021532151.tif 000028
【００７０】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物１（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（７９８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物２（１．１５ｇ）を得た。収率７８％。マススペクトル：２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
３−ブロモ−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）アニリン（化合物３）の合成
2021532151.tif 000029
【００７２】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２（８８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、０℃でヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加え、系を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物３（６７８ｍｇ）を得た。収率８５％。
【００７３】
マススペクトル：２６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
４−（５−アミノ−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−６−メチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（化合物５）の合成
2021532151.tif 000030
【００７５】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物３（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ．８（５５６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）を加え、系を窒素ガスの保護下にて１００℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物５（２１９ｍｇ）を得た。収率４５％。
【００７６】
マススペクトル：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（化合物６）の合成
2021532151.tif 000031
【００７８】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物５（１４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でエタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、系を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物６（１２０ｍｇ）を得た。収率６０％。マススペクトル：６７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】
Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（化合物７）の合成
2021532151.tif 000032
【００８０】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物６（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物７（５８ｍｇ）を得た。収率７６％。
【００８１】
マススペクトル：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
【００８３】
化合物８  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000033
【００８４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物８を合成して得た。
【００８５】
マススペクトル：４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【００８７】
化合物９  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000034
【００８８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物９を合成して得た。
【００８９】
マススペクトル：４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
化合物１０  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000035
【００９２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１０を合成して得た。
【００９３】
マススペクトル：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００９５】
化合物１１  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000036
【００９６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１１を合成して得た。
【００９７】
マススペクトル：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
化合物１２  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）オキセタン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000037
【０１００】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにエポキシブタン−３−スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１２を合成して得た。
【０１０１】
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
化合物１３  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000038
【０１０４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１３を合成して得た。
【０１０５】
マススペクトル：４５５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
化合物１４  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000039
【０１０８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１４を合成して得た。
【０１０９】
マススペクトル：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１１】
化合物１５  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000040
【０１１２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１５を合成して得た。
【０１１３】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
化合物１６  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000041
【０１１６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１６を合成して得た。
【０１１７】
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
化合物１７  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000042
【０１２０】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１７を合成して得た。
【０１２１】
マススペクトル：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２３】
化合物１８  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000043
【０１２４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１８を合成して得た。
【０１２５】
マススペクトル：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
化合物１９  エチル−６−（４−（エタンスルホンアミド）−６−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボキシレートの合成
2021532151.tif 000044
【０１２８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸エチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９を合成して得た。
【０１２９】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物２０  ６−（４−（エタンスルホンアミド）−２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000045
【０１３２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２０を合成して得た。
【０１３３】
マススペクトル：４８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
反応式２は以下の通りである。  
2021532151.tif 000046
【０１３６】
実施例２  化合物２４の合成
2021532151.tif 000047
【０１３７】
１．  ５−（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン（化合物２２）の合成
2021532151.tif 000048
【０１３８】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２１（１．２６ｇ，５ｍｍｏｌ）、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（７９８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物２２（１．３３ｇ）を得た。収率８１％。
【０１３９】
マススペクトル：３３０．０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
２．  ６−メチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（化合物２３）の合成
2021532151.tif 000049
【０１４１】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２２（３２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物４（５５６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）を加え、系を窒素ガスの保護下にて１００℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物２３（２６４ｍｇ）を得た。収率４８％。
【０１４２】
マススペクトル：５５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
３．  ６−メチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（化合物２４）の合成
2021532151.tif 000050
【０１４４】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２３（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物２４（４６ｍｇ）を得た。収率７８％。
【０１４５】
マススペクトル：３９８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２−１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１４７】
化合物２５  ４−（５（エチルスルホニル−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000051
【０１４８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５を合成して得た。
【０１４９】
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２−１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１５１】
化合物２６  ６−メチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000052
【０１５２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２６を合成して得た。
【０１５３】
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０１５５】
化合物２７  ６−メチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000053
【０１５６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２７を合成して得た。
【０１５７】
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
化合物２８  ４−（５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000054
【０１６０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２８を合成して得た。
【０１６１】
マススペクトル：４３８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
化合物２９  ４−（５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000055
【０１６４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２９を合成して得た。
【０１６５】
マススペクトル：４２４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
化合物３０  ６−メチル−４−（５−（メチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000056
【０１６８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３０を合成して得た。
【０１６９】
マススペクトル：３９８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
化合物３１  ６−メチル−４−（５−（オキセタン−３−イルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000057
【０１７２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）スルホニルエポキシブタンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３１を合成して得た。
【０１７３】
マススペクトル：４４０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
化合物３２  ４−（５−（メチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000058
【０１７６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−ブチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３２を合成して得た。
【０１７７】
マススペクトル：４４０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７９】
化合物３３  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000059
【０１８０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３３を合成して得た。
【０１８１】
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０１８３】
化合物３４  ６−メチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000060
【０１８４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３４を合成して得た。
【０１８５】
マススペクトル：４００．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
化合物３５  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000061
【０１８８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３５を合成して得た。
【０１８９】
マススペクトル：４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
化合物３６  ４−（５（ブチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000062
【０１９２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−ブチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３６を合成して得た。
【０１９３】
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
化合物３７  ４−（５（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000063
【０１９６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３７を合成して得た。
【０１９７】
マススペクトル：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１９９】
化合物３８  エチル−６−（２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレートの合成
2021532151.tif 000064
【０２００】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタンの代わりに１−ギ酸エチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３８を合成して得た。
【０２０１】
マススペクトル：４８４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
化合物３９  ６−（２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000065
【０２０４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタンの代わりに１−ギ酸−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３９を合成して得た。
【０２０５】
マススペクトル：４５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
化合物４０  Ｎ−（３−（７−オキソ−６（トリデューテロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
４−ブロモ−６−デューテロメチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．７）の合成
2021532151.tif 000066
【０２０８】
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４−ジオキサン、中間体化合物４（７９ｇ，０．２１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｇ，０．３２ｍｏｌ）、重水素化ヨードメタン（９２ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、回転乾燥させて、中間体化合物７（７５ｇ）を得た。収率９４％。
【０２０９】
６−デューテロメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．８）の合成
2021532151.tif 000067
【０２１０】
２Ｌの反応フラスコに８００ｍＬの１，４−ジオキサン、中間体化合物７（３８．３ｇ，０．１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｇ，０．４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃まで昇温して、一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより中間体化合物８（４０．２ｇ）を得た。収率９３％。
【０２１１】
化合物４０の合成
2021532151.tif 000068
【０２１２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４０の合成を実現した。ここで、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４０を合成して得た。
【０２１３】
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０２１５】
化合物４１  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000069
【０２１６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４１を合成して得た。
【０２１７】
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０２１９】
化合物４２  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000070
【０２２０】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４２を合成して得た。
【０２２１】
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
化合物４３  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000071
【０２２４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４３を合成して得た。
【０２２５】
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２２７】
化合物４４  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000072
【０２２８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４４を合成して得た。
【０２２９】
マススペクトル：４１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
化合物４５  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）オキセタン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000073
【０２３２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにエポキシブタン−３−スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４５を合成して得た。
【０２３３】
マススペクトル：４５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
化合物４６  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000074
【０２３６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４６を合成して得た。
【０２３７】
マススペクトル：４５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
化合物４７  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000075
【０２４０】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４７を合成して得た。
【０２４１】
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
化合物４８  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000076
【０２４４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４８を合成して得た。
【０２４５】
マススペクトル：４１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
化合物４９  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000077
【０２４８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４９を合成して得た。
【０２４９】
マススペクトル：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５１】
化合物５０  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000078
【０２５２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５０を合成して得た。
【０２５３】
マススペクトル：４６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
化合物５１  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000079
【０２５６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５１を合成して得た。
【０２５７】
マススペクトル：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５９】
化合物５２  エチル−６−（４−（エタンスルホンアミド）−６−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボキシレートの合成
2021532151.tif 000080
【０２６０】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸エチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５２を合成して得た。
【０２６１】
マススペクトル：５１８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
化合物５３  ６−（４−（エタンスルホンアミド）−２−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000081
【０２６４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５３を合成して得た。
【０２６５】
マススペクトル：４９０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
化合物５４  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000082
【０２６８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５４の合成を実現した。ここで、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５４を合成して得た。
【０２６９】
マススペクトル：４０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２−１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７１】
化合物５５  ４−（５（エチルスルホニル−２−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000083
【０２７２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、  ２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５５を合成して得た。
【０２７３】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２−１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７５】
化合物５６  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000084
【０２７６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５６を合成して得た。
【０２７７】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
【０２７９】
化合物５７  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000085
【０２８０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５７を合成して得た。
【０２８１】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
化合物５８  ４−（５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000086
【０２８４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタンを使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５８を合成して得た。
【０２８５】
マススペクトル：４４１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
化合物５９  ４−（５（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000087
【０２８８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５９を合成して得た。
【０２８９】
マススペクトル：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０２９１】
化合物６０  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000088
【０２９２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６０を合成して得た。
【０２９３】
マススペクトル：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
化合物６１  ６−トリデューテロメチル−４−（５（オキセタン−３−イルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000089
【０２９６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）スルホニルエポキシブタンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６１を合成して得た。
【０２９７】
マススペクトル：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
化合物６２  ４−（５（ブチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000090
【０３００】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−ブチルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６２を合成して得た。
【０３０１】
マススペクトル：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０３０３】
化合物６３  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000091
【０３０４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６３を合成して得た。
【０３０５】
マススペクトル：４１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０３０７】
化合物６４  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000092
【０３０８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６４を合成して得た。
【０３０９】
マススペクトル：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
化合物６５  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000093
【０３１２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６５を合成して得た。
【０３１３】
マススペクトル：４１７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０３１５】
化合物６６  ４−（５（ブチルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000094
【０３１６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−ブチルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６６を合成して得た。
【０３１７】
マススペクトル：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０３１９】
化合物６７  ４−（５（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000095
【０３２０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６７を合成して得た。
【０３２１】
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３２３】
化合物６８  エチル−６−（２−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボキシレートの合成
2021532151.tif 000096
【０３２４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸エチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６８を合成して得た。
【０３２５】
マススペクトル：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
化合物６９  ６−（２−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000097
【０３２８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ギ酸−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６９を合成して得た。
【０３２９】
マススペクトル：４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
化合物７０  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）ブチル−１−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000098
【０３３２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物７０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物７０を合成して得た。
【０３３３】
マススペクトル：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１８（ｓ，４Ｈ）。
【０３３５】
化合物７１  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000099
【０３３６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物７１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物７１を合成して得た。
【０３３７】
マススペクトル：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３９】
化合物１７７  ６−メチル−４−（５−（メチルスルホニル）−２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000100
【０３４０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７７を合成して得た。
【０３４１】
マススペクトル：４２８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）。
【０３４３】
化合物１７８  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000101
【０３４４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７８を合成して得た。
【０３４５】
マススペクトル：４４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
化合物１７９  ４−（２−（１−（ヒドロキシメチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000102
【０３４８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−（ヒドロキシメチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７９を合成して得た。
【０３４９】
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０３５１】
化合物１８０  ６−（２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−ホルムアミドの合成
2021532151.tif 000103
【０３５２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ホルムアミド−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８０を合成して得た。
【０３５３】
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０３５５】
化合物１８１  ６−（２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−シアンの合成
2021532151.tif 000104
【０３５６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−シアノ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８１を合成して得た。
【０３５７】
マススペクトル：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０３５９】
化合物１８２  ３．６−ジメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000105
【０３６０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりに３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８２を合成して得た。
【０３６１】
マススペクトル：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．７７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０３６３】
化合物１８３  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000106
【０３６４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８３を合成して得た。
【０３６５】
マススペクトル：４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）。
【０３６７】
化合物１８４  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000107
【０３６８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８４を合成して得た。
【０３６９】
マススペクトル：４５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０３７１】
化合物１８５  ６−（２−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−ホルムアミドの合成
2021532151.tif 000108
【０３７２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１−ホルムアミド−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８５を合成して得た。
【０３７３】
マススペクトル：４５８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０３７５】
化合物１８６  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000109
【０３７６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８６を合成して得た。
【０３７７】
マススペクトル：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０３７９】
化合物１８７  ６−トリデューテロメチル−４−（５（メチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000110
【０３８０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−メチルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８７を合成して得た。
【０３８１】
マススペクトル：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０３８３】
化合物１８８  ４−（５（イソプロピルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000111
【０３８４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８８を合成して得た。
【０３８５】
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０３８７】
化合物１８９  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000112
【０３８８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１８９を合成して得た。
【０３８９】
マススペクトル：４４６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ）。
【０３９１】
化合物１９０  Ｎ−（４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−３−（メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000113
【０３９２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９０を合成して得た。
【０３９３】
マススペクトル：４２９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９５】
化合物１９１  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イルスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000114
【０３９６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９１の合成を実現した。ここで、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにオキセタン−３−イルスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９１を合成して得た。
【０３９７】
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ， Ｊ ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ， Ｊ ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ， Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｔ， Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０３９９】
化合物１９２  Ｎ−（４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000115
【０４００】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９２を合成して得た。
【０４０１】
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
化合物１９３  Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000116
【０４０４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９３を合成して得た。
【０４０５】
マススペクトル：４７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，９Ｈ）。
【０４０７】
化合物１９４  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000117
【０４０８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９４を合成して得た。
【０４０９】
マススペクトル：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１１】
化合物１９５  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000118
【０４１２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９５を合成して得た。
【０４１３】
マススペクトル：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ）。
【０４１５】
化合物１９６  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000119
【０４１６】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９６を合成して得た。
【０４１７】
マススペクトル：４６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１９】
化合物１９７  Ｎ−エチル−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000120
【０４２０】
３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ．１３）の合成
2021532151.tif 000121
【０４２１】
５０ｍＬの反応フラスコに化合物ＳＭ１（１．０８ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温下で系に４０％エチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、系を室温下で５時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転除去した後に固体を得た。この固体にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩（７３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物Ｉｎｔ．１３（１．４ｇ）を得た。収率９３．７％。マススペクトル：３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、上記Ｉｎｔ．１３の合成条件を用い、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと４０％エチルアミン水溶液とを反応させて得られた固体中間体を使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１９７を合成して得た。
【０４２３】
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０４２５】
化合物１９８  ５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000122
【０４２６】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９８の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物１９８を合成して得た。
【０４２７】
マススペクトル：４０３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．０９−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）。
【０４２９】
化合物１９９  ５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000123
【０４３０】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９９の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物１９９を合成して得た。
【０４３１】
マススペクトル：４１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０４３３】
化合物２００  ３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000124
【０４３４】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２００の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２００を合成して得た。
【０４３５】
マススペクトル：４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．４９−０．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０４３７】
化合物２０１  ３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000125
【０４３８】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０１を合成して得た。
【０４３９】
マススペクトル：４１６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
【０４４１】
化合物２０２  Ｎ−メチル−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000126
【０４４２】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０２の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０２を合成して得た。
【０４４３】
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１０．０Ｈｚ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，４Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
【０４４５】
化合物２０３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000127
【０４４６】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０３の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０３を合成して得た。
【０４４７】
マススペクトル：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
【０４４９】
化合物２０４  ４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000128
【０４５０】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０４の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０４を合成して得た。
【０４５１】
マススペクトル：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），，１．４４−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０４５３】
化合物２０５  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000129
【０４５４】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０５の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに２−ヒドロキシエチルアミンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０５を合成して得た。
【０４５５】
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
【０４５７】
化合物２０６  Ｎ−メチル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000130
【０４５８】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０６の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０６を合成して得た。
【０４５９】
マススペクトル：４３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ，４Ｈ），０．００（ｂｒ，４Ｈ）。
【０４６１】
化合物２０７  Ｎ−エチル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000131
【０４６２】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０７の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０７を合成して得た。
【０４６３】
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，４Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
【０４６５】
化合物２０８  Ｎ−イソプロピル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000132
【０４６６】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０８の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにイソプロピルアミンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０８を合成して得た。
【０４６７】
マススペクトル：４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｓ，４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
【０４６９】
化合物２０９  Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000133
【０４７０】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０９の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０９を合成して得た。
【０４７１】
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
【０４７３】
化合物２１０  ４−（５（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000134
【０４７４】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１０の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに３−ヒドロキシピロリジンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１０を合成して得た。
【０４７５】
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．１（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，６Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
【０４７７】
化合物２１１  ６−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000135
【０４７８】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１１の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１１を合成して得た。
【０４７９】
マススペクトル：４５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０４８１】
化合物２１２  ６−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000136
【０４８２】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１２の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１２を合成して得た。
【０４８３】
マススペクトル：４６７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ， Ｊ ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ， Ｊ ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ， Ｊ ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ， Ｊ ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ， Ｊ ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ， Ｊ ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８５】
化合物２１３  ６−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ−トリデューテロメチル−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
2021532151.tif 000137
【０４８６】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１３の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに重水素化メチルアミン塩酸塩を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１３を合成して得た。
【０４８７】
マススペクトル：４７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０４８９】
化合物２１４  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000138
【０４９０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１．１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−メチルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１４を合成して得た。
【０４９１】
マススペクトル：４５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０４９３】
化合物２１５  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000139
【０４９４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１５を合成して得た。
【０４９５】
マススペクトル：４６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ， Ｊ ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ， Ｊ ＝１１．４，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｄ， Ｊ ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ， Ｊ ＝１４．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ， Ｊ ＝１２．１，４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９７】
化合物２１６  ４−（５２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000140
【０４９８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−イソプロピルスルホニル−２−フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１６を合成して得た。
【０４９９】
マススペクトル：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５０１】
化合物２１７  ４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−フルオロ−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000141
【０５０２】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１７の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１７を合成して得た。
【０５０３】
マススペクトル：４７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），１．４３−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０５０５】
化合物２１８  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（エチルスルホニル）−４−フルオロフェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000142
【０５０６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロ−５−ブロモ−エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１８を合成して得た。
【０５０７】
マススペクトル：４８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．４３−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０９】
化合物２１９  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000143
【０５１０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロ−５−ブロモ−メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１９を合成して得た。
【０５１１】
マススペクトル：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１３】
化合物２２０  ３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）安息香酸の合成
2021532151.tif 000144
【０５１４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−４フルオロ安息香酸を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２０を合成して得た。
【０５１５】
マススペクトル：３７８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５１７】
化合物２２１  ３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンズアミドの合成
2021532151.tif 000145
【０５１８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−４フルオロベンズアミドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２１を合成して得た。
【０５１９】
マススペクトル：３７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５２１】
化合物２２２  メチル−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゾエートの合成
2021532151.tif 000146
【０５２２】
５０ｍＬの反応フラスコに５ｍＬのＭｅＯＨを加え、化合物２２０（７５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で５００ｕＬのジクロロスルホキシドを滴下し、一晩撹拌する。反応完了後、溶媒を回転除去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによりメチル−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−イル）ベンゾエート（化合物２２２）６５ｍｇを得た。収率８３％。
【０５２３】
マススペクトル：３９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
【０５２５】
化合物２２３  ４−（５−アセチル−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000147
【０５２６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに３−ブロモ−４フルオロアセトフェノンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２３を合成して得た。
【０５２７】
マススペクトル：３７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
【０５２９】
化合物２２４  ４−（５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000148
【０５３０】
５０ｍＬの反応フラスコに５ｍＬのＤＭＦを加え、化合物２２０（７５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキシドチオモルホリン（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって化合物２２４、６０ｍｇを得た。収率７８％。
【０５３１】
マススペクトル：４９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），１．１３（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
【０５３３】
化合物２２５  ４−（５−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000149
【０５３４】
５０ｍＬの反応フラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、化合物２２３（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１Ｍのメチルグリニャール試薬（５００ｕＬ）を滴下し、５時間撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって化合物２２５、４５ｍｇを得た。収率５８％。
【０５３５】
マススペクトル：３９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８−１１．９２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
【０５３７】
化合物２２６の合成
2021532151.tif 000150
【０５３８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２２６を合成して得た。
【０５３９】
マススペクトル：３９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５４１】
化合物２２７  Ｎ−（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）アセトアミドの合成
2021532151.tif 000151
【０５４２】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２７の合成を実現した。ここで、１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップにおいて、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２２７を合成して得た。
【０５４３】
マススペクトル：３９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５４５】
実施例３  化合物２２８  １−メチル−３−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）尿素の合成
2021532151.tif 000152
【０５４６】
４−（５−イソシアナト−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ．１５）の合成
2021532151.tif 000153
【０５４７】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ．１４（４５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２１６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃でトリホスゲン（１８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、系を２０℃で３時間反応させ、反応終了後、溶媒を回転除去して次のステップの反応に直接用いた。
【０５４８】
１−メチル−３−（３−（６−メチル−７−オキソ−１−トルエンスルホニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）尿素（Ｉｎｔ．１６）の合成
2021532151.tif 000154
【０５４９】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ．１５（１５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で３時間反応させ、反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって化合物Ｉｎｔ．１６（１３２ｍｇ）を得た。収率７９％。
【０５５０】
マススペクトル：５６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
１−メチル−３−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）尿素（２２８）の合成
2021532151.tif 000155
【０５５２】
５０ｍＬの反応フラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、化合物Ｉｎｔ．１６（１１２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって化合物２２８（６０ｍｇ）を得た。収率７５％。
【０５５３】
マススペクトル：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５５５】
化合物２２９  １−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−３−フェニル尿素の合成
2021532151.tif 000156
【０５５６】
化合物２２８の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２９の合成を実現した。第２ステップの反応において、メチルアミン塩酸塩の代わりにアニリンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２２８の合成と完全に一致させて、化合物２２９を合成して得た。
【０５５７】
マススペクトル：４６８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５５９】
化合物２３０  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［２．５］ノナン−７−イル）フェニル）アセトアミドの合成
2021532151.tif 000157
【０５６０】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２３０を合成して得た。
【０５６１】
マススペクトル：４０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ）。
【０５６３】
化合物２３１  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000158
【０５６４】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３１を合成して得た。
【０５６５】
マススペクトル：４６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６７】
化合物２３２  ４−（５（エチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000159
【０５６８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３２を合成して得た。
【０５６９】
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５７１】
化合物２３３  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000160
【０５７２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−イソプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３３を合成して得た。
【０５７３】
マススペクトル：４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０５７５】
化合物２３４  ４−（５（イソプロピルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000161
【０５７６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−イソプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３４を合成して得た。
【０５７７】
マススペクトル：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０５７９】
化合物２３５  ２−（（３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）スルホニル）酢酸の合成
2021532151.tif 000162
【０５８０】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−酢酸スルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３５を合成して得た。
【０５８１】
マススペクトル：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１８（ｓ，４Ｈ）。
【０５８３】
化合物２３６  ２−フルオロ−５−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000163
【０５８４】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３６の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２３６を合成して得た。
【０５８５】
マススペクトル：４３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０５（ｓ，４Ｈ）。
【０５８７】
化合物２３７  ４−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000164
【０５８８】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３７の合成を実現した。第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３７を合成して得た。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０４（ｓ，４Ｈ）。
【０５９０】
化合物２３８  ４−（４−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000165
【０５９１】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３８を合成して得た。
【０５９２】
マススペクトル：４３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０４（ｓ，４Ｈ）。
【０５９４】
化合物２３９  ２−（（４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−２−メチルプロピオン酸の合成
2021532151.tif 000166
【０５９５】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−（２，２−ジメチル酢酸）スルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３９を合成して得た。
【０５９６】
マススペクトル：５２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５９８】
化合物２４０  （Ｒ）−４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000167
【０５９９】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４０の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｒ）−３−ピロリジノールを使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４０を合成して得た。
【０６００】
マススペクトル：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６０２】
化合物２４１  （Ｓ）−４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000168
【０６０３】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｓ）−３−ピロリジノールを使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４１を合成して得た。
【０６０４】
マススペクトル：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０６０６】
化合物２４２  （Ｒ）−４−（５−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000169
【０６０７】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４２の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｒ）−３−ピロリジノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４２を合成して得た。
【０６０８】
マススペクトル：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．１７（ｍ，７Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０６１０】
化合物２４３  （Ｓ）−４−（５−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000170
【０６１１】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４３の合成を実現した。第１ステップの反応において、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｓ）−３−ピロリジノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４３を合成して得た。
【０６１２】
マススペクトル：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．１６（ｍ，７Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０６１４】
化合物２４４  １−（（４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000171
【０６１５】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４４の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにＤＬ−プロリンを使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４４を合成して得た。
【０６１６】
マススペクトル：５５０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，８Ｈ）。
【０６１８】
化合物２４５  ４−（５−アミノ−２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000172
【０６１９】
化合物５の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４５−Ａの合成を実現した。第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物５の合成と完全に一致させて、化合物２４５−Ａを合成して得た。
【０６２０】
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２４５−Ａ（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物２４５（３９ｍｇ）を得た。収率７５％。
【０６２１】
マススペクトル：３４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０６２３】
化合物２４６  Ｎ−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000173
【０６２４】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４６の合成を実現した。ここで、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２４６を合成して得た。
【０６２５】
マススペクトル：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０６２７】
化合物２４７  ４−（（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ酪酸の合成
2021532151.tif 000174
【０６２８】
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにコハク酸無水物を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２４７を合成して得た。
【０６２９】
マススペクトル：４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．３５−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０６３１】
化合物２４８  １−（２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000175
【０６３２】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりにＤＬ−プロリンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２４８を合成して得た。
【０６３３】
マススペクトル：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０６３５】
化合物２４９  ４−（２−（２−（クロロメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000176
【０６３６】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４９−Ａの合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりにピロリジン−２−メタノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２４９−Ａを合成して得た。
【０６３７】
２５ｍＬの反応フラスコに化合物２４９−Ａ（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロスルホキシド（２ｍＬ）を加え、系を５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製した後、化合物２４９（１６３ｍｇ）を得た。収率７８％。
【０６３８】
マススペクトル：４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．７１（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０６４０】
化合物２５０  ４−（２−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000177
【０６４１】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼンを使用し、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５０を合成して得た。
【０６４２】
マススペクトル：４６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１７−６．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４４】
化合物２５１  ４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021532151.tif 000178
【０６４５】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２５１を合成して得た。
【０６４６】
マススペクトル：４５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０６４８】
化合物２５２  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−（６−トリデューテロメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
2021532151.tif 000179
【０６４９】
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５２の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを使用し、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２５２を合成して得た。
【０６５０】
マススペクトル：５６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０６５２】
化合物２５３  ４−（４−（１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−トリデューテロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
2021532151.tif 000180
【０６５３】
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１−ジフルオロ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロ−５−ブロモ−メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５３を合成して得た。
【０６５４】
マススペクトル：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０６５６】
以下、本発明の有益な効果を、試験例の形式によって説明する。
用語・略語及び定義
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
μｇ  マイクログラム
ｕＬ  マイクロリットル
ｍＭ  ミリモル
ｎＭ  ナノモル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ａｖｇ  平均値
ＳＤ  標準偏差
ＤＲＣ  用量反応曲線
【０６５７】
試験例１  本発明の化合物によるＢＲＤ阻害作用
１．実験の目的
ＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤＴ（Ｄ１）タンパク質に対する化合物の結合作用を、均一系時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を用いて検出し、また、ＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）タンパク質に対する化合物の結合作用を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法を用いて検出する。
【０６５８】
２．実験の背景
化合物をインビトロでスクリーニングし、各化合物を１０の濃度に段階希釈した。ＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）、ＢＲＤＴ（Ｄ１）、ＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）の４種類のタンパク質を選択し、それらのＩＣ５０値を測定した（表１参照）。
【０６５９】
３．実験材料：
ＢＲＤ２（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０２４）
ＢＲＤ３（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０３５）
ＢＲＤＴ（Ｄ１）（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１４５０）
ＢＲＤ４（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０４４）
（＋）−ＪＱ１（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２７４０２）
【０６６０】
４．化合物の処理：測定対象の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させた後、保存濃度を１０ｍＭとした。
【０６６１】
５．均一系時間分解蛍光の検出ステップ：
（１）検出プレートのレイアウトに従って、全ての化合物をＥｃｈｏプレート上で段階希釈した。ＤＭＳＯの最終希釈濃度は０．１％とした。
【０６６２】
（２）化合物又はＤＭＳＯを、Ｅｃｈｏオートサンプラーを用いて３８４ウェルの検出プレートに移した。
【０６６３】
（３）２倍濃度のタンパク質とポリペプチド混合物を検出プレートに加えた。
【０６６４】
（４）２倍濃度の検出混合液を測定プレートに加え、３０秒間振とうさせた。
【０６６５】
（５）室温下で２時間インキュベートした。
【０６６６】
（６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマイクロプレートリーダーで蛍光信号を読み取った（励起光波長は３４０ｎｍ、放射光波長は６１５ｎｍ及び６６５ｍであった）。
【０６６７】
（７）カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌドキュメントに入力し、式（１）を用いて阻害率を得た。
式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ−Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアに入力し、式（２）を用いてＩＣ５０の値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率であり、Ｘ軸は化合物濃度である。
【０６６８】
６．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出ステップ：
（１）１倍濃度の検出緩衝液の調製
１倍濃度の検出緩衝液（改良されたＨＥＰＥＳ緩衝液）を調製した。
【０６６９】
（２）化合物の段階希釈
化合物を、Ｅｃｈｏオートサンプラーを用いて検出プレートに移し、段階希釈して、ジメチルスルホキシドの最終濃度を０．１％にした。
【０６７０】
（３）タンパク質溶液の調製
タンパク質を１倍濃度の検出緩衝液に溶解させた。
【０６７１】
（４）基質溶液の調製
ポリペプチドを１倍濃度の検出緩衝液に溶解させて、基質溶液を調製した。
【０６７２】
（５）５μＬのタンパク質溶液を検出プレートに移し、５μＬの１倍検出緩衝液をネガティブコントロールのウェルに移した。
【０６７３】
（６）室温下で１５分間インキュベートした。
【０６７４】
（７）各ウェルに５μＬの基質溶液を添加して反応を開始させた。
【０６７５】
（８）室温下で６０分間インキュベートした。
【０６７６】
（９）１倍濃度の測定緩衝液中でアクセプター溶液及びドナー溶液を準備した。
【０６７７】
１５μＬのアクセプター溶液及びドナー溶液を添加し、室温下で６０分間インキュベートするとともに、光の照射を回避した。
【０６７８】
（１０）ＥｎＳｐｉｒｅ及びびＡｌｐｈａモードで終点を読み取った。
【０６７９】
（１１）カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌドキュメントに入力し、式（１）を用いて阻害率を得た。
式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ−Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアに入力し、式（２）を用いてＩＣ５０の値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率であり、Ｘ軸は化合物濃度である。
【０６８０】
７．試験結果：
表１からわかるように、本発明の各化合物はいずれもＢＲＤタンパク質を効果的に阻害することができ、且つ阻害効果は特に顕著であった。
【０６８１】
【表１】
2021532151.tif 000181
【０６８２】
試験例２  ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．実験材料
ＣＷＲ２２ＲＶ１  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１００）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０６８３】
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000182
【０６８４】
（２）実験手順：
１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０６８５】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０６８６】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０６８７】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０６８８】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０６８９】
本発明の化合物によるＣＷＲ２２ＲＶ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表２に示す。
【０６９０】
４．試験結果：
表２から分かるように、本発明の各化合物はいずれもＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を効果的に抑制することができた。
【０６９１】
【表２】
2021532151.tif 000183
2021532151.tif 000184
【０６９２】
試験例３  ＢＴ４７４細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＢＴ４７４細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
【０６９３】
２．実験材料
ＢＴ４７４  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１４３）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０６９４】
３．実験方法
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000185
【０６９５】
（２）実験手順：
１）ＢＴ４７４細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０６９６】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０６９７】
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０６９８】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０６９９】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７００】
本発明の化合物によるＢＴ４７４活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表３に示す。
【０７０１】
５．実験結果
表３から分かるように、本発明の化合物、特に化合物４１、５５は、ＢＴ４７４細胞に対して有効な阻害効果を有する。
【０７０２】
【表３】
2021532151.tif 000186
【０７０３】
試験例４  ＭＣＦ−７細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＣＦ−７細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
【０７０４】
２．実験材料：
ＭＣＦ−７  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ７４）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７０５】
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000187
【０７０６】
（２）実験手順：
１）ＭＣＦ−７細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１０００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７０７】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７０８】
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７０９】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７１０】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７１１】
本発明の化合物によるＭＣＦ−７活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表４に示す。
【０７１２】
５．実験結果：
表４から分かるように、本発明の化合物、特に化合物４１、１８４、１７８は、ＭＣＦ−７細胞に対して有効な阻害効果を有する。
【０７１３】
【表４】
2021532151.tif 000188
【０７１４】
試験例５  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
【０７１５】
２．実験材料：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣｈｕ１０４）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７１６】
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000189
【０７１７】
（２）実験手順：
１）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７１８】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７１９】
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７２０】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７２１】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７２２】
本発明の化合物によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表５に示す。
【０７２３】
５．実験結果：
表５から分かるように、本発明の化合物、特に化合物１８４、１７８は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して有効な阻害効果を有する。
【０７２４】
【表５】
2021532151.tif 000190
【０７２５】
試験例６  ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
【０７２６】
２．実験材料：
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣｈｕ３５）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７２７】
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000191
【０７２８】
（２）実験手順：
１）ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７２９】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７３０】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７３１】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７３２】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７３３】
本発明の化合物によるＭＤＡ−ＭＢ−４５３活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表６に示す。
【０７３４】
４．実験結果：
表６から分かるように、本発明の化合物、特に化合物５５、４１は、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に対して有効な阻害効果を有する。
【０７３５】
【表６】
2021532151.tif 000192
【０７３６】
試験例７  Ｖｃａｐ細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．実験材料
Ｖｃａｐ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ２２０）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＤＭＥＭ  ＨＩＧＨ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２４３．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５  ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７３７】
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000193
【０７３８】
（２）実験手順：
１）Ｖｃａｐ細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１００００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７３９】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７４０】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７４１】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７４２】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７４３】
本発明の化合物によるＶｃａｐ活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表７に示す。
【０７４４】
４．実験結果：
表７から分かるように、本発明の化合物、特に化合物１８４、２３１、２１９は、Ｖｃａｐ細胞に対して有効な阻害効果を有する。
【０７４５】
【表７】
2021532151.tif 000194
【０７４６】
実施例８  本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９（重水素化エンザルタミド）との併用によるＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖の阻害作用の生物学的測定
測定の目的：化合物とＨＣ−１１１９との併用によるＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖の阻害作用を測定する。
【０７４７】
実験材料：
ＣＷＲ２２ＲＶ１  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１００）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７４８】
実験方法：
１．緩衝液の調製
2021532151.tif 000195
【０７４９】
２．実験手順：
（１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル６０μＬ、各ウェルの細胞数を２０００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７５０】
（２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。ＨＣ−１１１９を培養液でそれぞれ５０μＭ、１５μＭに希釈し、希釈した化合物を２０μＬ取って対応する細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３μＭである）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７５１】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７５２】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７５３】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７５４】
本発明の化合物によるＣＷＲ２２ＲＶ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表８に示す。
【０７５５】
４．実験結果：
表８から分かるように、本発明の化合物１８４、２３１はそれぞれアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９とを併用することにより、ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対する阻害作用を強化することができ、さらに阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。
【０７５６】
【表８】
2021532151.tif 000196
【０７５７】
試験例９  本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９（重水素化エンザルタミド）との併用によるＶｃａｐ細胞増殖に対する阻害作用の生物学的測定
測定の目的：化合物とＨＣ−１１１９との併用によるＶｃａｐ細胞増殖に対する阻害作用を測定する。
【０７５８】
１．実験材料
Ｖｃａｐ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ２２０）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）
０．０１Ｍ  ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＤＭＥＭ  ＨＩＧＨ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２４３．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５−０００１）
Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６−０１２８）
９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
【０７５９】
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
2021532151.tif 000197
【０７６０】
（２）実験手順：
１）Ｖｃａｐ細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル６０μＬ、各ウェルの細胞数を１００００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
【０７６１】
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ，３．３μＭ，１．１μＭ…）、ＨＣ−１１１９を培養液でそれぞれ５０μＭ、５μＭに希釈し、希釈した化合物を２０μＬ取って対応する細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、１μＭである）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
【０７６２】
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
【０７６３】
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
【０７６４】
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０７６５】
本発明の化合物とＨＣ−１１１９との併用によるＶｃａｐ活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表９に示す。
【０７６６】
４．実験結果：
表９から分かるように、本発明の化合物１８４、２３１、２１９はそれぞれアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９と併用することにより、Ｖｃａｐ細胞に対する阻害作用を強化することができ、さらに阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。
【０７６７】
【表９】
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【０７６８】
以上のように、本発明が提供する化合物は、複数種のヒト前立腺癌細胞（ＣＷＲ２２ＲＶ１及びＶｃａｐ）細胞並びに乳癌細胞（ＢＴ４７４、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３）の増殖に対して、いずれも良好な阻害作用を有する。さらに、本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ−１１１９とを併用することにより、前立腺癌細胞に対する阻害作用を著しく強化することができ、しかも阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。これは、本発明の化合物が、単独で抗腫瘍薬物の製造に用いることができるだけでなく、例えばアンドロゲン受容体阻害剤や他の標的薬物等のような抗腫瘍作用を有する他の薬物と併用することもでき、それによって治療効果がより高い抗腫瘍薬物を製造し、特に前立腺癌及び乳癌の治療薬物を製造することを示している。
【国際調査報告】
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