(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物2021531304.tif 000159またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、これらを含む医薬組成物、ならびにヒスタミンＨ４受容体によって媒介される疾患もしくは障害の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
2021531304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物
【化１】
2021531304.tif 000151
またはその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−  場合により下記によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
・  Ｃ１−６アルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、ならびに
−  場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、Ｎ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−［（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノールではない］。
【請求項２】
前記場合により置換されていてもよい基が、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基で置換され得る（ここで、前記場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール基は、次に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
−  場合により下記によって置換されていてもよいＣ１−３アルキル：
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、次に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）；
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい
Ｃ３−７シクロアルキル；
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい
Ｃ６−１０アリール；ならびに
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい
（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキル
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−Ｒ２が、下記式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６
［式中、
ｎは、１、２および３から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、およびハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃまたは−ＳＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される］
の基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｒ２が、下記式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ
［式中、
ｎは、１、２および３から選択され；
Ｚは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールは、次に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）から選択される］
の基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、前記５〜１０員ヘテロシクリルは、モルホリンまたはテトラヒドロイソキノリンではない）；および
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ’）の化合物が、
【化２】
2021531304.tif 000152
【化３】
2021531304.tif 000153
【化４】
2021531304.tif 000154
【化５】
2021531304.tif 000155
【化６】
2021531304.tif 000156
【化７】
2021531304.tif 000157
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
炎症性皮膚疾患、消化管の炎症性疾患および炎症性眼疾患を含む炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、そう痒性疾患、リンパ管障害、免疫不全障害、呼吸器疾患、心疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、関節疾患ならびに黄斑変性障害から選択されるＨ４受容体媒介状態の予防または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物
【化８】
2021531304.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−  場合により下記によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
・  Ｃ１−６アルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、ならびに
−  場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミンおよびＮ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンではない］。
【請求項１４】
前記状態が、アレルギー、喘息、ドライアイ、結膜炎、ぶどう膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎（ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、敏感肌、尿毒性そう痒、蕁麻疹、関節リウマチ、乾癬性関節炎、大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、心筋虚血、糖尿病性腎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、回転性めまい、耳鳴、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、肥満細胞症ならびに炎症性または全身性エリテマトーデスから選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物である、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにヒスタミンＨ４受容体媒介疾患もしくは障害の予防および／または治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンのための受容体として２０００年に特定された。その発見後、ヒスタミンＨ４受容体は、とりわけ、アレルギーおよび炎症のプロセスのメディエーターとしてのその役割に起因して、多くの注目を集めている。
【０００３】
効率的なヒスタミンＨ４受容体阻害剤を得る試みは近年増加しており、この研究は、この受容体によって媒介される障害および疾患のための医薬組成物を特許請求するいくつかの最近の特許出願をもたらした。
【０００４】
国際公開第２００９／０８３６０８号、国際公開第２０１０／１４６１７３Ａ号およびＳｍｉｔｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，７８５５−７８６５の文献は、ヒスタミンＨ４受容体阻害剤としての活性を有するキナゾリン化合物を開示している。
【０００５】
特に、国際公開第２００９／０８３６０８号は、以下の式のキナゾリン化合物の合成およびＨ４結合親和性を記載している。
【化１】
2021531304.tif 000003
（式中、Ｒ１は、スルホンアミド置換アルキルアミンである）
【０００６】
同様に、Ｓｍｉｔｓら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，７８５５−７８６５）は、この同じキナゾリンスキャフォールドを有するヒスタミンＨ４受容体インバースアゴニストを開示し、ここで、Ｒ１は、異なる置換アミン基を表し得る。
【０００７】
最後に、国際公開第２０１０／１４６１７３号は、キナゾリン骨格の１位に第１級アミン基および４位にピペラジン環を有するいくつかの化合物のＨ４受容体結合親和性に言及している。
【０００８】
しかしながら、ヒスタミンＨ４受容体媒介疾患または障害を治療するための新規で効率的な化合物を見出す必要性が依然として残されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしての活性を示し、したがって、この受容体によって媒介される障害および疾患の治療において有用であることを見出した。
【００１０】
これらの化合物は、抗ヒスタミン活性がこれまで開示されていない、新規ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンスキャフォールドを示す。加えて、実験項に開示するように、本発明者らは、これらの化合物が、効率的なＨ４受容体アンタゴニストであるだけでなく、対応するキナゾリンおよび異性体のピリド［４，３−ｄ］ピリミジン化合物と比較して前記受容体に対する改善された親和性を示すことを見出した。
【００１１】
また、本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしても活性であり得、したがって両方のヒスタミン受容体を阻害することができることを見出した。この二重阻害は、Ｉ型アレルギー性疾患などの両方の受容体が関与する疾患および障害における改善された効果を提供する。
【００１２】
したがって、第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
【化２】
2021531304.tif 000004
またはその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−・  Ｃ１−６アルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）
によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、ならびに
−  場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、Ｎ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−［（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノールではない］
を対象とする。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、上記に定義される式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、医薬としての使用のための上記に定義される式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に言及する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介される障害もしくは疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用のための、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2021531304.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−・  Ｃ１−６アルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）
によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−  場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、ならびに
−  場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミンおよびＮ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンではない］
を対象とする。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニズムによる軽減の影響を受けやすい障害もしくは疾患の治療および／または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１７】
さらなる態様によれば、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介される障害もしくは疾患の治療および／または予防のための医薬の調製における上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介される障害もしくは疾患を治療および／または予防する方法であって、前記方法が、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療有効量の上記に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の文脈において、以下の用語は、下記に詳述する意味を有する。
【００２０】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、１〜６個、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−３アルキル」）、より好ましくは１または２個（「Ｃ１−２アルキル」）の炭素原子を有する、炭素および水素原子で構成される直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、単結合によって分子の残部に結合し、例えば、非限定的な意味において、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含む。好ましくは、「アルキル」はメチルまたはエチルを指す。
【００２１】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和の単環式または二環式の脂肪族基を指し、これは、単結合によって分子の残部に結合し、例えば、非限定的な意味において、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどを含む。
【００２２】
「Ｃ６−１０アリール」という用語は、６〜１０個、好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、１または２個の芳香核を含む芳香族基を指し、例えば、非限定的な意味において、フェニル、ナフチルなどを含む。好ましくは、「アリール」はフェニルを指す。
【００２３】
「５〜１０員ヘテロシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子で構成され、部分的または完全に飽和であり得る、安定な５〜１０員環ラジカル、好ましくは、５または６員環を指す。本発明の目的のためには、ヘテロ環は、単環式または二環式の環系であり得る。このようなヘテロ環の例としては、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オクタヒドロピロロピラジンが挙げられる。
【００２４】
「５〜１０員ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子で構成される、安定な５〜１０員芳香環ラジカル、好ましくは、５または６員芳香環を指す。本発明の目的のためには、ヘテロアリールは、単環式または二環式の環系であり得る。このようなヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、テトラゾールオキシド、オキサジアゾロン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロインドロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、プリン、キノリンが挙げられる。
【００２５】
「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、上記に定義されるアルキル基を通して分子の残部に結合する上記に定義されるアリール基を指す。好ましくは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ベンジルなどの（Ｃ６）アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３などの、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられた上記に定義されるアルキル基を指す。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００２８】
本技術領域において理解されるように、以前に定義したラジカルにおけるある程度の置換が存在し得る。したがって、本発明の基のいずれかにおいて置換が存在し得る。本発明の基における置換された基に対する本文献の言及は、特定のラジカルが、１個以上の置換基によって１つ以上の可能な位置で置換することができることを示す。前記置換基としては、例えば、非限定的な意味において、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルおよび場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される）が挙げられ、ここで、前記場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、次に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る。
【００２９】
本発明は、本明細書に記載の化合物の「塩」も提供する。例として、前記塩は、酸付加塩，塩基付加塩または金属塩であり得、当業者に公知の従来の化学プロセスによって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５−７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，チューリッヒ，２００２を参照のこと。このような塩は、一般に、例えば、前記化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、水中、または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が、一般に、好ましい。酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩などのような無機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などのような有機酸付加塩が挙げられる。
【００３０】
塩基付加塩の実例としては、例えば、アンモニウム塩などの無機塩基塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などのような有機塩基塩が挙げられる。金属塩の実例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、塩または溶媒和物の形態、好ましくは薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態であってもよい。
【００３２】
本発明による「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介してそれと結合した別の分子（ほとんどの場合、おそらく極性溶媒）を有する本発明による活性化合物の任意の形態を意味するとして理解されるべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコール和物が挙げられる。溶媒和方法は、一般に、本技術状態において公知である。
【００３３】
「薬学的に許容される」という用語は、それらが人間に投与された場合に、生理学的に許容でき、通常はアレルギー反応、または胃の不快感、眩暈などのような類似の有害な反応を引き起こさない分子体および組成物を指す。好ましくは、本説明において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、政府の規制機関によって承認されること、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは別の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００３４】
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であり得る。本発明の化合物は、異なる多型形態で存在していてもよく、これは、本発明がすべてのそのような形態を包含することを意図する。
【００３５】
本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在していてもよい。そのため、本明細書において言及される任意の所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態のいずれか１つを表すことを意図する。本明細書において言及される化合物はまた、アトロプ異性体として存在していてもよい。本明細書において言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法も包含する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与された後、加溶媒分解もしくは酵素的切断などの化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下、インビボで化合物をもたらす、指定された化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨにされたプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性で、生物学的に許容でき、そうでなければ対象への投与のために生物学的に適切であるプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝物、および本発明の方法におけるそのような代謝物の使用も包含する。「薬学的に活性な代謝物」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、本分野において公知または利用可能な日常的な技法を使用して、決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝物は、単独または組み合わせのいずれかで（まとめて「活性薬剤」）、本発明の方法におけるヒスタミンＨ４受容体調節剤として有用である。ヒスタミンＨ４受容体活性を調節するためのこのような方法は、ヒスタミンＨ４受容体を、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝物から選択される有効量の少なくとも１つの化学物質に曝露することを含む。本発明の実施形態は、ヒスタミンＨ４受容体活性を阻害する。
【００３９】
本発明の化合物は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素、または１５Ｎが濃縮された窒素による窒素の置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、Ｎ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−［（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノールではない、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。このような化合物は、本明細書において、式（Ｉ’）の化合物として示す。
【００４１】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物についての特定の実施形態ならびに好ましい実施形態を下記に記載する。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択される）から選択される。
【００４３】
別の実施形態において、Ｘは、−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから、好ましくはＨおよびＣ１−３アルキルから選択される）である。
【００４４】
別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【００４５】
好ましくは、Ｘは−ＮＨ−である。
【００４６】
本発明の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択される。
【００４７】
本発明の実施形態において、Ｒ１は、
−  水素、ハロゲン、
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−  ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、およびハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ１は、
−  水素、ハロゲン、
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−  ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、およびハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
−  水素、ハロゲン、
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
−  Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＲ５、ＣＯ−Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＨ２（式中、Ｒ５は、ＯＨによって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）
から選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンであり、さらにより好ましくはＣｌである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２が、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルである場合、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換される。
【００５２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、好ましくは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、さらにより好ましくは、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００５３】
実施形態において、Ｒ２は、
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
・  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、
・  ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、次に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）
によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【００５４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、
・  ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、次に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）
によって場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００５５】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ−Ｒ２は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の基
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ    式（ＩＩ）
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ１３    式（ＩＩＩ）
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ１４    式（ＩＶ）
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６    式（Ｖ）
（式中、
ｎは、１、２および３から選択され；
Ｚは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールは、次に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）
である。
【００５６】
好ましい実施形態において、ｎは１または２である。
【００５７】
別の実施形態において、Ｚは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、５または６員ヘテロアリール、好ましくは、５員ヘテロアリール（ここで、前記場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールは、次に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）である。
【００５８】
好ましい実施形態において、Ｚは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって場合により置換されていてもよい、チオフェン、フラン、オキサゾールおよびチアゾール、好ましくはチオフェン（ここで、前記場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールは、次に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。好ましくは、これは、Ｃ１−３アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−３）アルキルから選択される。
【００６０】
さらなる実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。好ましくは、これは、Ｃ１−３アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−３）アルキルから選択される。
【００６１】
好ましい実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、およびハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ１５は、Ｈ、および−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃまたは−ＳＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００６４】
さらなる実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、５または６員アリールアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃまたは−ＳＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキルおよび５または６員ヘテロアリールから選択される。
【００６５】
実施形態において、Ｒ２は、
【化４】
2021531304.tif 000006
【化５】
2021531304.tif 000007
から選択される。
【００６６】
本発明の実施形態において、Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、５〜１０員ヘテロシクリルは、モルホリンまたはテトラヒドロイソキノリンではない）、および
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）および−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、好ましくは、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、ならびに
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、Ｈ、およびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）および−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロシクリルによって、または５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルによって場合により置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロシクリルによって、または５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される。
【００６８】
本発明の実施形態において、Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよいＮ−含有５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルによって、または場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、
−  場合により置換されていてもよいＮ−含有５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される）
から選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、
−  ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）および−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリル、好ましくは、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリル、ならびに
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）および−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルによって場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される）
から選択される。
【００７１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ３が、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルである場合、好ましくは、これは、場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである。より好ましくは、これは、１個または２個の窒素原子を含む、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルである。より好ましくは、場合により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル環が、炭素原子および１個または２個の窒素原子で構成され、例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ジアゼパン、オクタヒドロピロロピラジン、アゼチジン、オクタヒドロピリドピラジン、オクタヒドロピロロピロール、ジアザスピロノナン、ジアザスピロウンデカンである。
【００７２】
さらなる実施形態において、Ｒ３が、場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、
【化６】
2021531304.tif 000008
から選択される。
【００７３】
実施形態において、Ｎ含有５〜１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）および−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい。好ましくは、これは、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）によって場合により置換されていてもよい。
【００７４】
実施形態において、Ｒ３が、場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである場合、これは、
【化７】
2021531304.tif 000009
から選択される。
【００７５】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリル、好ましくは、場合により置換されていてもよいＮ含有６員ヘテロシクリル、より好ましくは、１個または２個の窒素原子を含む場合により置換されていてもよいＮ含有６員ヘテロシクリルである。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいピペラジンおよび場合により置換されていてもよいオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンから選択される。
【００７７】
実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいピペラジンである。さらなる実施形態において、これは、Ｃ１−６アルキル、好ましくは、Ｍｅによって場合により置換されていてもよいピペラジンである。さらにより好ましくは、Ｒ３は４−メチルピペラジニルである。
【００７８】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【化８】
2021531304.tif 000010
から選択される。好ましくは、Ｒ３は、
【化９】
2021531304.tif 000011
である。
【００７９】
好ましい実施形態において、Ｘ−Ｒ２は、上記に定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の基、より好ましくは、式（ＩＩ）または（Ｖ）の基であり、Ｒ３は、上記に定義される場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され、Ｒ３は、上記に定義される場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである。
【００８１】
さらなる好ましい実施形態において、
−  Ｒ１は、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）から選択され、好ましくは、Ｒ１は塩素であり；
−  Ｘ−Ｒ２は、上記に定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の基、好ましくは、式（ＩＩ）または（Ｖ）の基であり；
−  Ｒ３は、上記に定義される場合により置換されていてもよいＮ含有５〜１０員ヘテロシクリル、好ましくは、場合により置換されていてもよいピペラジンである。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明の化合物は、
【化１０】
2021531304.tif 000012
【化１１】
2021531304.tif 000013
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
2021531304.tif 000017
からなる群から選択されるか、またはそれらの塩もしくは溶媒和物である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニストであることが見出され、そのため、この受容体によって媒介される疾患もしくは障害、特に、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニズムによる改善の影響を受けやすい疾患もしくは障害の治療および／または予防において有用であろう。
【００８４】
したがって、本発明の態様は、医薬としての使用のための式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に言及する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介される障害もしくは疾患、好ましくは、Ｈ４ヒスタミン受容体のアンタゴニズムによる軽減の影響を受けやすい疾患もしくは障害の治療および／または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００８６】
態様において、本発明は、炎症性皮膚疾患、消化管の炎症性疾患および炎症性眼疾患を含む炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、そう痒性疾患、リンパ管障害、免疫不全障害、呼吸器疾患、心疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、関節疾患ならびに黄斑変性障害の治療および／または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、アレルギー、喘息、ドライアイ、結膜炎、ぶどう膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎（ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、敏感肌、尿毒性そう痒、蕁麻疹、関節リウマチ、乾癬性関節炎、大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、心筋虚血、糖尿病性腎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、回転性めまい、耳鳴、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、肥満細胞症ならびに炎症性または全身性エリテマトーデスの治療および／または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。本発明によるヒスタミンＨ４受容体を調節する薬剤により治療可能な例示的な炎症の種類としては、アレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、そう痒、敏感肌、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、眼の炎症（例えば、手術後の眼の炎症）、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎または春季カタル）、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻のかゆみ、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（１型としても公知）真性糖尿病および紅斑性狼瘡などの複数の状態のいずれか１つに起因する炎症が挙げられ、これらは、疾患のいくつかの段階で過剰または長期の炎症によって特徴付けられる。炎症をもたらす他の自己免疫疾患としては、重症筋無力症、ギランバレーなどの自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、ならびにシェーグレン症候群が挙げられる。
【００８８】
有利な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ１およびＨ４受容体両方のアンタゴニストである。Ｈ１およびＨ４アンタゴニストの組み合わせは、両方の受容体が関与する疾患または障害の治療において、単剤療法よりも効果的であることが開示されている。したがって、Ｈ４受容体に加えてヒスタミンＨ１受容体に対する親和性を有するこのような化合物は、選択的Ｈ１Ｒまたは選択的Ｈ４Ｒのリガンドのみよりも、Ｈ４ＲおよびＨ１Ｒ両方の成分により炎症性疾患（皮膚炎、かゆみおよび炎症）をより効率的に調節することが可能であり得る。
【００８９】
本明細書の文脈における「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療するため（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」という用語は、ヒスタミンＨ４受容体の活性の調節により、疾患もしくは前記疾患に関連する１つ以上の症状を軽減または除去するための本発明による化合物あるいは製剤の投与を意味する。「治療」は、疾患の生理学的後遺症を軽減または除去することも包含する。
【００９０】
本発明の文脈における「軽減する」という用語は、治療される患者の状況における任意の改善を意味するものとして理解される。
【００９１】
本明細書の文脈における「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防するため（ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは前記疾患に関連する１つ以上の症状を得るかまたは発生する危険性を低減するための本発明による化合物あるいは製剤の投与を意味する。
【００９２】
医薬組成物
さらなる態様によれば、本発明は、上記に定義される式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００９３】
実施形態において、組成物は、カルシニューリン阻害剤、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）剤、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）、抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に、同時に、別々にまたは連続して投与される。
【００９４】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分とともに投与される媒体、希釈剤または補助剤を指す。そのような薬学的賦形剤は、水および油などの無菌液体であり得、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油および類似物などの石油、動物、植物または合成起源のものを含む。特に注射可能溶液のためには、水または生理食塩水水溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、媒体として好ましく使用される。適切な薬学的媒体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第２１版，２００５に記載されている。
【００９５】
本発明の医薬組成物の投与の所望の薬学的形態を製造するために必要な賦形剤および補助物質は、他の要因の中でも、選択された医薬形態に依存する。医薬組成物の投与の前記医薬形態は、当業者に公知の従来の方法により製造される。異なる活性成分の投与方法、使用される賦形剤、およびそれらを生成するためのプロセスの総説は、「Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ」，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．ｄｅ  Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，１９９３に見ることができる。
【００９６】
医薬組成物の例としては、経口、局所または非経口投与のための任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）および液体（溶液、懸濁液またはエマルジョン）の組成物が挙げられる。
【００９７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口形態である。経口投与のための適切な剤形は、錠剤およびカプセル剤であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される湿潤剤などの本分野において公知の従来の賦形剤を含有していてもよい。
【００９８】
固体経口組成物は、配合、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。そのような操作は、本分野において従来のものである。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製されてもよく、場合により、通常の薬務において周知の方法より、特に、腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【００９９】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥品などの非経口投与に適合させてもよい。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの妥当な賦形剤を使用することができる。
【０１００】
言及された製剤は、スペインおよび米国の薬局方、ならびに同様の参照テキストに記載または言及されている方法などの標準的な方法を使用して、調製される。
【０１０１】
本発明の化合物または組成物は、経口、舌下、経鼻、眼内、非経口、皮下、筋肉内、静脈内または経皮投与などの任意の適切な方法によって投与されてもよい。経口投与が好ましい。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選ばれた化合物の相対的効力、治療および／または予防される障害の重症度、ならびに病人の体重に依存する。しかしながら、活性化合物は、典型的には、１日１回または複数回、例えば、１日１回、２回、３回または４回、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な総一日用量で投与される。
【０１０３】
本発明を実施例によって下記でさらに説明する。この説明は、これが特許請求の範囲において定義されるので、本発明の範囲の限定として決して解釈されてはならない。
【実施例】
【０１０４】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、下記に詳述する一般的な調製戦略に従って調製した。いくつかの化合物の詳細な調製を、本明細書の以下に記載する。
【０１０５】
試薬および溶媒は、特に言及しない限り、さらなる精製をせずに、商業的供給業者から受け取ったまま使用した。反応は、シュレンク管またはマイクロ波密閉反応器中、典型的にはＡｒ雰囲気下で行った。
【０１０６】
マイクロ波反応は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｍｏｎｏｗａｖｅ  ４５０装置を使用して行った。
【０１０７】
実験手順に示された反応温度は、較正された温度センサーで測定された反応系の外部温度（従来の加熱）、または光ファイバー温度センサーで測定された内部反応器温度（マイクロ波支援反応）に相当する。
【０１０８】
低温反応は、Ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ  Ｃｏｏｌｅｒ  Ｈｕｂｅｒ  ｍｏｄを使用して行った。ＴＣ１００Ｅは、Ｐｔ１００センサー（±０．５Ｋの温度安定性）を備えていた。この種類のプロセスにおいて、示された反応温度は、較正された温度センサーで測定された内部反応温度に相当する。
【０１０９】
反応は、シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）であらかじめコーティングされた市販のアルミニウムシート（０．２ｍｍの層厚さ）を使用する分析の薄層クロマトグラフィーによって、またはＵＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって、監視した。分析的ＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ分析は、ＵＰＬＣ−ＰＤＡ光学検出器およびスキャンモードにおけるＱＤａ（商標）またはＴＱＤ（商標）ＭＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈクラスのクロマトグラフを使用して実施した。クロマトグラフ分析は、以下の条件を使用して行った。
【０１１０】
方法Ａ：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍ、２．６μｍカラム。移動相：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（溶媒Ａ）およびメタノール（溶媒Ｂ）。９分で０．６ｍＬ／分で９５％から５％の溶媒Ａ、次いで５％の溶媒Ａで０．５分、およびさらに０．５分で９５％の溶媒Ａに戻るグラジエント。総実行時間１０分。オーブン温度３０℃。試料温度１８℃。
【０１１１】
方法Ｂ：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍ、２．６μｍカラム。移動相：０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびメタノール（溶媒Ｂ）。９分で０．６ｍＬ／分で９５％から５％の溶媒Ａ、次いで５％の溶媒Ａで０．５分、およびさらに０．５分で９５％の溶媒Ａに戻るグラジエント。総実行時間１０分。オーブン温度４０℃。試料温度１８℃。
【０１１２】
それぞれの化合物に適用されたクロマトグラフ方法は、「ＵＰＬＣ−（方法の名称）」と記述し、テキスト全体にわたって純度値の後の括弧内に示す。
【０１１３】
フラッシュクロマトグラフィーによる生成物の精製は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。視覚化は、ＵＶ光下で行った。自動分取フラッシュクロマトグラフィーによる生成物の精製は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから購入した４ｇ、１２ｇまたは２４ｇのＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）またはＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）Ｃ１８（１７％）のフラッシュカートリッジを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ製のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋フラッシュクロマトグラフィーシステムにおいて、あるいはＢｕｃｈｉ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）ＰＲＥＰシステムにおいて行った（３つの異なる波長λ１＝２５４ｎｍ、λ２＝２８０ｎｍおよびλ３＝２２０〜２３０ｎｍで作動するＵＶ検出）。得られた収率は、特に明記しない限り、単離収率である。
【０１１４】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、重水素化溶媒：クロロホルム、メタノールまたはジメチルスルホキシド中、ＢＲＵＫＥＲ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ装置を用いて、３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、０．００ｐｐｍでのＴＭＳピークに対して、または残留溶媒の対応するシグナルに対して、ｐｐｍで報告する。ｍ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｑｕｉｎｔおよびｓｅｐｔという文字は、それぞれ、マルチプレット、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、クインツプレットおよびセプツプレットを表す。ｂという文字は、ブロードシグナルを示す。すべての融点は、補正し、融点管ＢＵＣＨＩ（商標）参照０１７８０８を使用してＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置において記録した。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の式（Ｉ）の化合物は、利用可能な合成手順によって、多段階の連続で合成することができる。例えば、これらは、下記に示す一般スキーム１〜４に要約されたプロセスによって調製することができる。
【０１１６】
重要中間体Ｆの合成：本発明に記載のすべての実施例において共通の中間体Ｆの調製をスキーム１に示す。
【化１６】
2021531304.tif 000018
【０１１７】
スキーム１．中間体Ｆの調製のための合成ルート。試薬および条件：（ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨ、５０℃；（ｉｉ）ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ２Ｏ、−７８℃、ＣＯ２（ｇ）、Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）４−ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、２２℃、ＭｅＯＨ；（ｉｖ）濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、６５℃；（ｖ）尿素、１５０℃、１２時間；（ｖｉ）ＰＯＣｌ３、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、１２時間。
【０１１８】
実施例１〜３８および６８〜９９の合成：Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタン−１−アミン、１−メチル−１，４−ジアゼパン、Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン、ピペリジン−４−アミン、ピロリジン−３−アミンまたはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである式（Ｉ）の化合物の調製を、スキーム１に示される共通中間体Ｆから出発するスキーム２に表す。
【化１７】
2021531304.tif 000019
【０１１９】
スキーム２．実施例１〜３８および６８〜９９の調製のための合成ルート。試薬および条件：（ｖｉｉ）ＲＸＨ、ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＡｃ（０．１４Ｍ）、２２℃、ｔ（時間）；Ｒ３Ｒ２ＮＨ、μＷ、１２０℃、ｔ（分）。
【０１２０】
実施例３９〜４５の合成：Ｒ２が、ピペリジン、１−メチルピペリジン、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジンである式（Ｉ）の化合物の調製を、スキーム１に示される共通中間体Ｆから出発するスキーム３に表す。
【化１８】
2021531304.tif 000020
【０１２１】
スキーム３．実施例３９〜４５の調製のための合成ルート。試薬および条件：（ｖｉｉｉ）ＲＮＨ２、ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  １：１％ｖ／ｖ（０．１４Ｍ）、２２℃、ｔ（時間）；（ｉｘ）ＲＢｐｉｎ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）、ＴＨＦ（０．２７Ｍ）、μＷ、１００℃、ｔ（時間）；（ｘ）２０％ｗ／ｗの炭素上のＰｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（１ａｔｍ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ２：１％ｖ／ｖ（７ｍＭ）；（ｘｉ）濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）。
【０１２２】
実施例４６〜６７の合成：Ｒ３置換が、アルキルまたはＨである式（Ｉ）の化合物の調製を、スキーム２および３に示される実施例（３、４、６、１６、１７、１８、２４、４２および４３）から出発するスキーム４に表す。
【化１９】
2021531304.tif 000021
【０１２３】
スキーム４．実施例４６〜６７の調製のための合成ルート。試薬および条件：（ｘｉｉ）Ｒ３ＭＸ、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ、ＬｉＣｌ、ＤＭＥ（４〜６ｍＭ）、７０℃、１６時間；（ｘｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（１ａｔｍ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ２：１％ｖ／ｖ（７ｍＭ）。
【０１２４】
工程１：中間体Ａ［ＣＡＳ：１７１１７８−４５−３］の合成：
（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、国際公開第２００８／１３００２１号、国際公開第２００６／０２４８３４号、およびＯｈｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，７０２１−７０３２に由来する適合した手順によって調製した。
【化２０】
2021531304.tif 000022
【０１２５】
５００ｍｌのオーブン乾燥した丸底フラスコ中で、５−アミノ−２−クロロピリジン（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（２１７ｍＬ、０．７１Ｍ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加し、溶液を５０℃で撹拌した。反応の進行を、５−アミノ−２−クロロピリジンの中間体Ａへの完全な変換が達成されるまで（３６時間）、ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ３０：６０％ｖ／ｖ）によって監視した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機相を、水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下除去して、ピンク色固体を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ５０：２５：２５％ｖ／ｖで溶出）によって精製して、（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（３５．２９ｇ、収率９９．３％）として得た。純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１２７〜１２９．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．２４５（ｄｄ，１Ｈ），７．９６５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，ＮＨ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値：２２８．７。
【０１２６】
工程２：中間体Ａ［ＣＡＳ：１７１１７８−４６−４］の合成：
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチネートを、国際公開第２００８／１３００２１号および国際公開第２００６／０２４８３４号に由来する適合した手順によって調製した。
【化２１】
2021531304.tif 000023
【０１２７】
５００ｍＬのオーブン乾燥した３つ口丸底フラスコに、（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ）（５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解して、黄色溶液を得た。０．１ＭのＴＭＥＤＡ（１１．７ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。２．５Ｍのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（３０．５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴下添加した（反応混合物は茶色〜赤色に変化した）。試薬の添加が終了した時に、反応混合物は−１０℃に達し、この温度で３時間撹拌した。
【０１２８】
次いで、反応混合物を−７８℃に再冷却し、二酸化炭素ガスバッグ（１ｇａｌ）をＡｒ雰囲気下で取り付けた。系を、排気し、二酸化炭素で３回流した。反応混合物を、二酸化炭素雰囲気下、大気圧で、−７８℃で４時間撹拌した。反応を２２℃に温め、１８時間撹拌した。水を、固体物質の完全な溶液まで（３００ｍＬ）、反応混合物に添加した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、水相のｐＨ値を２．７ＭのＨＣｌで６．３２に調節し、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチン酸を淡黄色固体（５．１３ｇ、収率８７％）として得た。純度：９９．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値：２７２．７。
【０１２９】
工程３：中間体Ｃ［３０５３７１−４２−０］の合成：
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチン酸メチルを、Ｈａｄｄｌｅｔｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，７４０６−７４１３に由来する適合した手順によって調製した。
【化２２】
2021531304.tif 000024
【０１３０】
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチン酸（中間体Ｂ）（４．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌棒を備えた５００ｍＬのオーブン乾燥した２つ口丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン（１８７ｍＬ、０．０８Ｍ）に懸濁させ、添加した。４−ジメチルアミノピリジン（７．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ、４当量）を、２２℃で添加して、均一溶液を得た。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ、２当量）を同温度で添加し、粗混合物を３時間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣ品質）（５．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、９当量）を溶液に添加し、混合物を２２℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、アルミニウム加熱ブロックを使用して、７２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９０：１０％ｖ／ｖ）は、中間体Ｂの中間体Ｃへの完全な変換を示した。反応は、２２℃に達し、揮発性物質を減圧下除去した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を、完全な溶液を達成するまで、残渣に添加し、混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（１×７０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタープレート上のＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下除去して茶色固体を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００％ｖ／ｖのＥｔＯＡｃで生成物が溶出）によって精製して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチン酸メチルを淡黄色固体（４．０４ｇ、収率７９％）として得た。純度：９９．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：９０．０〜９５．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｂｓ，ＮＨ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値：２８６．２。
【０１３１】
工程４：中間体Ｄ［ＣＡＳ：１０７３１８２−５９−８］の合成：
【化２３】
2021531304.tif 000025
【０１３２】
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロイソニコチン酸メチル（中間体Ｃ）（６．２２ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１６５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（８．７１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、４．８５当量）を溶液に添加した。得られた黄色溶液を、撹拌し、完全な変換を達成するまで（２２時間）、アルミニウム加熱ブロックを使用して加熱還流した。反応をＴＬＣ分析（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ３０：６０％ｖ／ｖ）によって監視した。ＭｅＯＨを減圧下蒸発させた。ＤＣＭを、残渣の完全な溶液を達成するまで添加し（１６０ｍＬ）、水（９０ｍｌ）を添加した。水相のｐＨ（最初ｐＨ０．３）を、１．２５Ｍの水酸化ナトリウム溶液の添加によって１３．０２に調節し、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸メチルを茶色〜黄色固体（３．９０ｇ、収率９５％）として得た。純度：９８．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８７．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値：１８６．２。
【０１３３】
工程５：中間体Ｅ［ＣＡＳ：２１９０５１２−６３−９］の合成：
【化２４】
2021531304.tif 000026
【０１３４】
尿素（４．７５ｇ、７９ｍｍｏｌ、１０当量）を、アルミニウム加熱ブロックを使用して、１５０℃で加熱することによって、５０ｍｌの丸底フラスコ中で融解させた。中間体Ｄ（１．４８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１５０℃で終夜加熱した。茶色油状物の形成が観察された。温度を１００℃に低下させ、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌して、未反応の尿素を溶解させた。水相のｐＨ（最初ｐＨ７．６３）を、１ＭのＨＣｌの添加によって４．０に調節した。水相をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ  ４：１％ｖ／ｖで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下蒸発させて、中間体ＤおよびＥの混合物の黄色固体を得た。黄色固体を１００ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、１５分の間撹拌した。懸濁液を、フィルタープレートを通して濾過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ含有相を合わせ、溶媒を減圧下除去して、未反応の中間体Ｄを得た。濾過された黄色固体を乾燥して、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを淡黄色固体（１．２０ｇ、収率７２％）として得た。純度：９３．９％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：３１５．４〜３１８．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値：１９７．６。
【０１３５】
工程６：中間体Ｆ［ＣＡＳ：２１４３８７８−４９−１］の合成：
２，４，６−トリクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを、Ｋｏｏｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１３２−１４０；Ｒｏｓｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，７７５−７８３；Ｏｈｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，７０２１−７０３２に由来する適合した手順によって調製した。
【化２５】
2021531304.tif 000027
【０１３６】
ジムロート冷却器を取り付けた１００ｍＬのオーブン乾燥した２つ口丸底フラスコに含有される６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｅ）（１．１９ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）に、あらかじめ蒸留したＰＯＣｌ３（２７ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ、４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２．７２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。混合物を還流条件（１１０℃）下、１８時間撹拌した。揮発性物質を、実験室の真空（２００〜３００ｍｍＨｇ）下、留去した。残渣を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下除去して、２，４，６−トリクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを明茶色固体（１．２２ｇ、収率８９％）として得た。純度：９６．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１０７．７〜１１０．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３．８Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ２Ｃｌ３Ｎ３に対する計算値：２３２．９。
【０１３７】
工程７：実施例１〜３８および６８〜９９の合成：
一般合成手順Ａ：
【化２６】
2021531304.tif 000028
【０１３８】
オーブン乾燥したμＷ反応器に、２，４，６−トリクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｆ）（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を投入し、セプタムで密封し、Ａｒ雰囲気でパージした（Ａｒ／真空の３サイクル）。次いで、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ、０．１４Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加し、混合物を５分間撹拌することによって均一にした。対応するアミンまたはアルコール（ＲＸＨ）（１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を、中間体Ｆの完全な変換を達成するまで（２〜２０時間）、２２℃で撹拌した。対応するアミン（Ｒ３Ｒ２ＮＨ）（１．５〜１０．３ｍｍｏｌ、１．５〜１０．３当量）を添加した。混合物を、撹拌することによって均一にし、マイクロ波照射下、１２０℃で１５〜３０分間の反応（エネルギー出力：６０Ｗ）に付した。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって確認した。粗混合物をＥｔＯＡｃの添加によって丸底フラスコに移し、揮発性物質を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移した。有機相を水（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタープレートでＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下除去して、粗混合物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、対応する生成物（実施例１〜３８および６８〜９９）を得た。
【０１３９】
すべての反応するアミンは、実施例１４〜１８、２６〜２８、３７〜３９、４１、４３、４５および７１〜９０において使用したアミンアルキルスルホンアミドの場合を除いて、市販されている。必要なアミンアルキルスルホンアミドを、文献：Ｓｍｉｔｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，２３９０−２４００に記載のプロトコールの適合した手順によって調製した。この手順において使用したすべての化合物の構造解析は、２−アミノ−Ｎ−ベンジルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩；白色固体；重量：３．１０２ｇ；収率：３５％；純度：８４．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１７５．５〜１８７．９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ４：１％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１４．１を除いて、そこに報告されている。
【０１４０】
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡オレンジ色結晶；重量：２．０ｇ；収率：８３．０％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１７９．８〜１８５．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３４．０。
【０１４１】
２−アミノ−Ｎ−（ｏ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；黄色固体；重量：１．８ｇ；収率：７７．４％；純度：８５．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１５６．０〜１６４．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．３８−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１４．１。
【０１４２】
２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡茶色固体；重量：２．０ｇ；収率：７７．６％；純度：９０．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１５２．７〜１６０．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．３７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３０．１。
【０１４３】
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）エタン−１−スルホンアミド二塩酸塩；淡ピンク色固体；重量：１．９ｇ；収率：６３．０％；純度：９４．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２２９．６〜２３７．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．６７−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１５．１。
【０１４４】
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡茶色固体；重量：１．８ｇ；収率：７５．７％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１２２．７〜１３７．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３４．０。
【０１４５】
２−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡茶色固体；重量：２．８ｇ；収率：８７．４％；純度：９３．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１５１．６〜１６２．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２８４．０。
【０１４６】
２−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；黄色固体；重量：０．４３９ｇ；収率：４３．０％；純度：９４．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２０１．５〜２０３．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．５６−７．３６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２６８．１。
【０１４７】
２−アミノ−Ｎ−（ｍ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡黄色固体；重量：１．６ｇ；収率：７２．０％；純度：９０．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１４１．６〜１４８．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１４．１。
【０１４８】
２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡茶色固体；重量：２．０ｇ；収率：８４．５％；純度：９４．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１０８．７〜１１６．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．７３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３０．１。
【０１４９】
２−アミノ−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡黄色固体；重量：２．２ｇ；収率：５３．８％；純度：９５．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１３７．３〜１４２．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２（親の遊離塩基）に対する計算値：２４６．１。
【０１５０】
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；黄色固体；重量：２．１ｇ；収率：９５．０％；純度：９１．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１９８．２〜２１２．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．４２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３４．０。
【０１５１】
２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；オレンジ色〜茶色固体；重量：０．４００ｇ；収率：４７．１％；純度：９７．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１１８．７〜２０７．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２６８．１。
【０１５２】
２−アミノ−Ｎ−（ｐ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；黄色〜茶色固体；重量：１．２ｇ；収率：８９．３％；純度：８９．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６２．０〜１７３．９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１４．１。
【０１５３】
２−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；灰色固体；重量：１．９ｇ；収率：６７．７％；純度：９５．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６０．７〜１６９．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２（親の遊離塩基）に対する計算値：２４６．１。
【０１５４】
２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡オレンジ色固体；重量：１．６ｇ；収率：６６．３％；純度：８９．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６５．３〜１７９．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．７２−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｑ，１Ｈ），３．９２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２０１．１。
【０１５５】
２−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；ベージュ色固体；重量：０．４００ｇ；収率：２０．３％；純度：９４．３％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１７６．７〜１８５．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５．９Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２３５．０。
【０１５６】
２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；ベージュ色固体；重量：０．６００ｇ；収率：２４．０％；純度：９７．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６６．０〜１７６．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｔｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１５．１。
【０１５７】
２−アミノ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；オレンジ色固体；重量：１．２ｇ；収率：５２．０％；純度：９１．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１３８．７〜１４６．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０３．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２０２．１。
【０１５８】
２−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩；淡黄色固体；重量：０．４００ｇ；収率：１４．５％；純度：９０．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１８２．０〜１９５．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：６．３７−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１９．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：２１８．１。
【０１５９】
あるいは、実施例９１および９２において使用される必要なアミンアルキルスルホンアミドを、文献：Ｓｍｉｔｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，２３９０−２４００に記載のプロトコールに適合する手順によって、対応する保護誘導体（実施例９１のために（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護誘導体および実施例９２のためにＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護誘導体）として調製した。これらの実施例において、追加の脱保護反応工程が、目的化合物を得るために必要であった（実施例９１および９２を参照のこと）。
【０１６０】
実施例９１において反応する２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）エタン−１−スルホンアミドを白色固体として得た；重量：２．２８ｇ；収率：７５％；純度：９８．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３ＳＳｉに対する計算値：３７２．２。
【０１６１】
実施例９２において反応する（２−（（２−アミノ−Ｎ−ベンジルエチル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た；重量：１．４０ｇ；収率：６７．０％；純度：９３．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｂｓ，ＮＨ２），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：３５７．２。
【０１６２】
加えて、本発明の実施例３０および３１において、反応するアミンは、対応する保護誘導体（Ｂｏｃ保護）として使用した。これらの実施例において、追加のＢｏｃ脱保護反応工程が、目的化合物を得るために必要であった。
【０１６３】
Ｂｏｃ脱保護手順：対応するＢｏｃ誘導体（１当量）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に溶解した。濃塩酸（３当量）を添加し、得られた黄色溶液を、総変換を達成するまで（３〜２０時間）、還流条件下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって監視した。混合物を２２℃まで冷やし、ＭｅＯＨを減圧下除去した。残渣を、ＤＣＭに溶解し、水に注ぎ、分液漏斗に移した。水相のｐＨを、１．２５Ｍの水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１４に調節し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、対応する脱保護化合物を得た。
【０１６４】
以下の化合物を、実施例１〜３８および６８〜９９について上記に記載した一般合成手順Ａに従って得た。
【０１６５】
実施例１：６−クロロ−４−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２７】
2021531304.tif 000029
【０１６６】
ＲＸＨ：エタノール、５９μＬ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１４３ｇ；収率：４０％；純度：８５．５％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏに対する計算値：３０７．１。
【０１６７】
実施例２：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェノキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2021531304.tif 000030
【０１６８】
ＲＸＨ：フェノール、８９μＬ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２４９ｇ；収率：６７％；純度：９５．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１３７．８〜１４４．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｔ，４Ｈ），２．３９（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏに対する計算値：３５５．１。
【０１６９】
実施例３：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９】
2021531304.tif 000031
【０１７０】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．２７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ、２．５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９６：４％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２７９ｇ；収率：７９％；純度：９４．３％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１５０℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｔ，ＮＨ），４．９４（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３７４．１。
【０１７１】
実施例４：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０】
2021531304.tif 000032
【０１７２】
ＲＸＨ：フラン−２−イルメチルアミン、９７．２ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．２７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ、２．５当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９２：８％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：３０７ｍｇ；収率：８５％；純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ｂ）、融点：１５８．１〜１７０．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏに対する計算値：３５８．１。
【０１７３】
実施例５：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１】
2021531304.tif 000033
【０１７４】
ＲＸＨ：３−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ，５ｍｍｏｌ、５当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８９：１１％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３３５ｇ；収率：８７％；純度：９５．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｔ，ＮＨ），４．７８（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３７４．１。
【０１７５】
実施例６：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３２】
2021531304.tif 000034
【０１７６】
ＲＸＨ：２−（チオフェン−２−イル）エタン−１−アミン、０．１４ｍＬ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．１７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ、１．５当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９６：０４％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３５６ｇ；収率：８９％；純度：９７．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１６０．４〜１７５．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｔ，ＮＨ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３８８．１。
【０１７７】
実施例７：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2021531304.tif 000035
【０１７８】
ＲＸＨ：３−クロロ−２−（（クロロ−ｌ５−アザニル）メチル）−２，３−ジヒドロチアゾール−３−イウム−２−イド、１９２．９ｍｇ；時間：４時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９１：９％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３３４ｇ；収率：８８％；純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２：ＭｅＯＤ  ２：１％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ７Ｓに対する計算値：３７５．１。
【０１７９】
実施例８：Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３４】
2021531304.tif 000036
【０１８０】
ＲＸＨ：２−（アミノメチル）イミダゾール二塩酸塩（ｄｙｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１７６．８０ｍｇ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７８：２２％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２７８ｇ；収率：６２％；純度：９７．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２：ＭｅＯＤ  ２：１％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，４Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ８に対する計算値：３５８．１。
【０１８１】
実施例９：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2021531304.tif 000037
【０１８２】
ＲＸＨ：アニリン、９７μＬ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７：３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３１０ｇ；収率：８５％；純度：９７．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１０．８〜２１８．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｂｓ，ＮＨ），７．１９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６に対する計算値：３５４．１。
【０１８３】
実施例１０：Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６】
2021531304.tif 000038
【０１８４】
ＲＸＨ：ベンジルアミン、０．１１ｍＬ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９６：４％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２８５ｇ；収率：７５％；純度：９７．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，ＮＨ），４．７７（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６に対する計算値：３６８．２。
【０１８５】
実施例１１：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2021531304.tif 000039
【０１８６】
ＲＸＨ：ピリジン−２−イルメタンアミン、０．１１ｍＬ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２２９．５２ｇ；収率：６１％；純度：９８．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１８２．３〜１９３．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，ＮＨ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１３．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ７に対する計算値：３６９．２。
【０１８７】
実施例１２：６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2021531304.tif 000040
【０１８８】
ＲＸＨ：（４−フルオロフェニル）メタンアミン、０．１２ｍＬ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９８：２％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２７５ｇ；収率：７０％；純度：９８．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６４℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｔ，ＮＨ），４．７４（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６に対する計算値：３８６．１。
【０１８９】
実施例１３：６−クロロ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３９】
2021531304.tif 000041
【０１９０】
ＲＸＨ：ｐ−トリルメタンアミン、０．１３ｍＬ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、１．１６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１０．３当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３５５ｇ；収率：９０％；純度：９７．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１８１．２〜１９８．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｔ，ＮＨ），４．７２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６に対する計算値：３８２．２。
【０１９１】
実施例１４：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド
【化４０】
2021531304.tif 000042
【０１９２】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、１８５ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３５７ｇ；収率：８７％；純度：９７．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，ＮＨ），４．０１（ｄｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，４Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：３９９．１。
【０１９３】
実施例１４からの化合物（０．３５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（９．７ｍＬ、０．０９Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に懸濁させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２２℃で１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、黄色固体として、定量的に２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩を得た；純度：９７．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２３２．９℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｂｔ，４Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），３．３１（ｂｔ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：３９９．１。
【０１９４】
実施例１５：Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化４１】
2021531304.tif 000043
【０１９５】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−ベンジルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２３４ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７：３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３８９ｇ；収率：８０％；純度：９７．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２２２．５〜２３０．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．２。
【０１９６】
実施例１５からの化合物（０．３８９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（８．９ｍＬ、０．０９Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に懸濁させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２２℃で１７時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、定量的収率でＮ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩を黄色固体として得た；純度：９６．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１９４．８〜２０４．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：４７５．２。
【０１９７】
実施例１６：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化４２】
2021531304.tif 000044
【０１９８】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２２５．７ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９４：０６％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．４１７ｇ；収率：９０％；純度：９９．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２２３．１〜２２９．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０６（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４６１．１。
【０１９９】
実施例１６からの化合物（０．４１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．０９Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に懸濁させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２２℃で１５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、定量的収率で６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を黄色固体として得た；純度：９９．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２７７．１℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ：Ｄ２Ｏ  ８０：２０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．６９−３．１１（ｂｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：４６１．１。
【０２００】
実施例１７：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化４３】
2021531304.tif 000045
【０２０１】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９３ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３３０ｇ；収率：６９％；純度：９９．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１７５．４〜１８３．９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，ＮＨ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．２。
【０２０２】
実施例１８：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
2021531304.tif 000046
【０２０３】
ＲＸＨ：２−（モルホリノスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩、２９３ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９２：８％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡黄色固体として得た；重量：０．４１７ｇ；収率：９０％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１２６．４〜１３６．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２），δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，ＮＨ），４．００（ｄｄ，２Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｔ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４５５．２。
【０２０４】
実施例１９：３−（（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）インドリン−２−オン
【化４５】
2021531304.tif 000047
【０２０５】
ＲＸＨ：３−（アミノメチル）インドリン−２−オン塩酸塩、２１０ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．３２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１４９ｇ；収率：３０％；純度：８４．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｔ，４Ｈ），２．６０（ｔ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：４２３．２。
【０２０６】
実施例２０：６−クロロ−Ｎ−イソブチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2021531304.tif 000048
【０２０７】
ＲＸＨ：イソブチルアミン、０．１ｍＬ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２４８ｇ；収率：７３％；純度：９８．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１６０．４〜１６３．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，ＮＨ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ６に対する計算値：３３４．２。
【０２０８】
実施例２１：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2021531304.tif 000049
【０２０９】
ＲＸＨ：シクロヘキシルアミン、０．１２ｍＬ；時間：２時間；Ｒ２Ｈ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２６０ｇ；収率：７２％；純度：９９．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１５５．８〜１６５．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，ＮＨ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２３（ｍ，５Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６に対する計算値：３６０．２。
【０２１０】
実施例２２：Ｎ−ブチル−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４８】
2021531304.tif 000050
【０２１１】
ＲＸＨ：ブチルアミン、０．１０ｍＬ；時間：１時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１５４ｇ；収率：４５％；純度：９７．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１３４．７〜１４０．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｔ，ＮＨ），３．９４（ｔ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ６に対する計算値：３３４．２。
【０２１２】
実施例２３：６−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４９】
2021531304.tif 000051
【０２１３】
ＲＸＨ：シクロヘキサンメチルアミン、０．１３ｍＬ；時間：２．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９１：９％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２４０ｇ；収率：６４％；純度：９９．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：９２．８〜１０３．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，ＮＨ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．１−０．９６（ｍ，５Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．４Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６に対する計算値：３７４．２。
【０２１４】
実施例２４：６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５０】
2021531304.tif 000052
【０２１５】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８９：１１％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３０７ｇ；収率：８２％；純度：９６．３％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：８８．５〜９８．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｔ，４Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３６０．１。
【０２１６】
実施例２４からの化合物（０．３０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（９．１ｍＬ、０．０９Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に懸濁させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、定量的収率で６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を黄色固体として得た；純度：９７．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１１．４７℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ：Ｄ２Ｏ  ８０：２０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ），３．４７（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：３６０．１。
【０２１７】
実施例２５：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５１】
2021531304.tif 000053
【０２１８】
ＲＸＨ：フラン−２−イルメタンアミン、９７．２μＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、６０：４０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１５８ｍｇ；収率：４５％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏに対する計算値：３４４．１。
【０２１９】
実施例２６：２−（（６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化５２】
2021531304.tif 000054
【０２２０】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２２５．７ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、６０：４０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３４９８ｇ；収率：７１％；純度：９０．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１７０．１〜１７２．９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，５Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋，、Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４４７．１。
【０２２１】
実施例２６からの化合物（０．３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（７．８ｍＬ，０．０９Ｍ、ＨＰＬＣ品質）に懸濁させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２２℃で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、定量的収率で２−（（６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩を黄色固体として得た；純度：９７．１％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１４２．２〜１５３．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０５（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ（親の遊離塩基）に対する計算値：４４７．１。
【０２２２】
実施例２７：２−（（６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化５３】
2021531304.tif 000055
【０２２３】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９３ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、６０：４０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３９９ｇ；収率：８３％；純度：９６．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：８６．５〜９２．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，ＮＨ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｔ，４Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４６１．１。
【０２２４】
実施例２８：６−クロロ−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５４】
2021531304.tif 000056
【０２２５】
ＲＸＨ：２−（モルホリノスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩、２９３ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、６０：４０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．４０９ｇ；収率：８７％；純度：９４．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１１４．３〜１２３．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２），δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４４１．１。
【０２２６】
実施例２９：３−（（（６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）インドリン−２−オン
【化５５】
2021531304.tif 000057
【０２２７】
ＲＸＨ：３−（アミノメチル）インドリン−２−オン塩酸塩、２１０ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：メチルピペラジン六水和物、９８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、５０：５０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１１２ｇ；収率：２０％；純度：７３％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，４Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：４０９．１。
【０２２８】
実施例３０：６−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５６】
2021531304.tif 000058
【０２２９】
上記に記載のＢｏｃ脱保護条件下、（１−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（一般合成手順Ａによって得た）の反応によって化合物を得た；ＲＸＨ：チオフェン−２−イルメタンアミン、０．１１ｍＬ；時間：５  ｈ；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン／３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン、１．０２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：１５分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、（１−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：４０４ｍｇ；収率：８０％；純度：９４．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．０。
【０２３０】
Ｂｏｃ脱保護手順；（１−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）；メタノール（５ｍＬ、０．１Ｍ）；濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、時間：１２時間。反応の後処理により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１４２ｍｇ；収率：７５％；純度：９９．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｔ，ＮＨ），４．９１（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３７４．１。
【０２３１】
実施例３１：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
2021531304.tif 000059
【０２３２】
上記に記載のＢｏｃ脱保護条件下、（１−（６−クロロ−４−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（一般合成手順Ａによって得た）の反応によって化合物を得た；ＲＸＨ：フラン−２−イルメタンアミン、９７．２μＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン／３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン、１．０２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量；時間：１５分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、（１−（６−クロロ−４−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：３８６ｍｇ；収率：８３％；純度：９８．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．８６（ｂｓ，ＮＨ），４．７６（ｄ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３に対する計算値：４５８．２。
【０２３３】
Ｂｏｃ脱保護手順；（１−（６−クロロ−４−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）；メタノール（５ｍＬ、０．１Ｍ）；濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、時間：５時間。反応の後処理により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１３４ｍｇ；収率：９０％；純度：９８．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．２（ｔ，ＮＨ），４．７２（ｄ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏに対する計算値：３５８．１。
【０２３４】
実施例３２：６−クロロ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
2021531304.tif 000060
【０２３５】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルホモピペラジン、０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３６７ｇ；収率：８９％；純度：９８．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｓ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３８８．１。
【０２３６】
実施例３３：６−クロロ−Ｎ２−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５９】
2021531304.tif 000061
【０２３７】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、０．３０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３５２ｇ；収率：８７％；純度：９９．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ  ２：１），δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：４０２．１。
【０２３８】
実施例３４：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６０】
2021531304.tif 000062
【０２３９】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：３−アミノピロリジン、０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８７：１３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３３０ｇ；収率：９０％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ  ２：１），δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３６０．１。
【０２４０】
実施例３５：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６１】
2021531304.tif 000063
【０２４１】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：４−アミノピペリジン、０．２３ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１６７ｇ；収率：４０％；純度：８９．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｄｔ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，２Ｈ），２．９７（ｔｔ，１Ｈ），１．９３（ｄｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄｄ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３７４．１。
【０２４２】
実施例３６：６−クロロ−２−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６２】
2021531304.tif 000064
【０２４３】
ＲＸＨ：２−チオフェンメチルアミン、０．１１ｍＬ；時間：５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：４−メチルアミノピペリジン、２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量；時間：１５分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１６６ｇ；収率：３５％；純度：８１．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｔ，ＮＨ），４．９６（ｄｔ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔｄ，２Ｈ），２．８９（ｔｔ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３８８．１。
【０２４４】
実施例３７：２−（（６−クロロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化６３】
2021531304.tif 000065
【０２４５】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２２５．７ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、０．２７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、５０：５０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２２０ｇ；収率：４０％；純度：８８．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ，２Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，３Ｈ），３．４１−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．０４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４８７．２。
【０２４６】
実施例３８：６−クロロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６４】
2021531304.tif 000066
【０２４７】
ＲＸＨ：３−（アミノメチル）インドリン−２−オン塩酸塩、２１０ｍｇ；時間：１２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、０．２７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、５０：５０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３１３ｇ；収率：５４％；純度：８３．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：化合物の分解が６７．３℃までに観察された；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，ＮＨ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），２．４７−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋，、Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４８１．２。
【０２４８】
実施例６８：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６５】
2021531304.tif 000067
【０２４９】
ＲＸＨ：（３−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミン、０．１４ｍＬ；時間：１４時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．２１７ｇ；収率：５１％；純度：９１．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１９６．２〜２００．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｔ，ＮＨ），４．８６（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３８８．１。
【０２５０】
実施例６９：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６６】
2021531304.tif 000068
【０２５１】
ＲＸＨ：（５−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミン、０．１３ｍＬ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９８：０２％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２９２ｇ；収率：７５％；純度：９９．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２０８．０〜２１２．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｑ，１Ｈ），５．７６（ｔ，ＮＨ），４．８６（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓに対する計算値：３８８．１。
【０２５２】
実施例７０：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
2021531304.tif 000069
【０２５３】
ＲＸＨ：２−（チアゾール−２−イル）エタン−１−アミン、０．１２ｍＬ；時間：１５．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９６：０４％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２６５ｇ；収率：６７．３％；純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１８４．７〜１８８．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，ＮＨ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ７Ｓに対する計算値：３８９．１。
【０２５４】
実施例７１：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化６８】
2021531304.tif 000070
【０２５５】
ＲＸＨ：２−アミノエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、１６８．０ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．２６２ｇ；収率：６５％；純度：９５．５％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：３８５．１。
【０２５６】
実施例７２：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化６９】
2021531304.tif 000071
【０２５７】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９０．０ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８８：１２％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．３０３ｇ；収率：６０．４％；純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２１０．５〜２２５．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４９５．１。
【０２５８】
実施例７３：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｏ−トリル）エタン−１−スルホンアミド
【化７０】
2021531304.tif 000072
【０２５９】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ｏ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３０９．０ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２９７ｇ；収率：６１．８％；純度：９８．９％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２２６．０〜２２９．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．２。
【０２６０】
実施例７４：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７１】
2021531304.tif 000073
【０２６１】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３０８．８ｍｇ；時間：１６時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物をオレンジ色固体として得た；重量：０．３０６ｇ；収率：５６．０％；純度：９０．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２０８．５〜２１３．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４９１．２。
【０２６２】
実施例７５：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化７２】
2021531304.tif 000074
【０２６３】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）エタン−１−スルホンアミド二塩酸塩、２８１．０ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２７９ｇ；収率：５７．７％；純度：９８．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２２３．８〜２３２．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２Ｓに対する計算値：４７６．２。
【０２６４】
実施例７６：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−ｙｌ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７３】
2021531304.tif 000075
【０２６５】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２８９．９ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２８７ｇ；収率：５６．０％；純度：９６．８％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２０３．０〜２０５．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｔ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４９５．１。
【０２６６】
実施例７７：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７４】
2021531304.tif 000076
【０２６７】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３５９．８ｍｇ；時間：１７時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２７８ｇ；収率：４７．２％；純度：９２．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１８５．７〜１８９．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｔ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値：５４５．１。
【０２６８】
実施例７８：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７５】
2021531304.tif 000077
【０２６９】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３３７．５ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．４９５ｇ；収率：８６．０％；純度：９２．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１１．０〜２１３．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，ＮＨ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３０．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：５２９．１。
【０２７０】
実施例７９：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｍ−トリル）エタン−１−スルホンアミド
【化７６】
2021531304.tif 000078
【０２７１】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ｍ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９２．５ｍｇ；時間：１３．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３３８ｇ；収率：６９．２％；純度：９７．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１０．７〜２１４．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．２。
【０２７２】
実施例８０：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７７】
2021531304.tif 000079
【０２７３】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９６．７ｍｇ；時間：４．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２５４ｇ；収率：４９．７％；純度：９６．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１５．７〜２１７．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．５６−６．４０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｔ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４９１．２。
【０２７４】
実施例８１：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７８】
2021531304.tif 000080
【０２７５】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３１０．６ｍｇ；時間：１６．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡茶色固体として得た；重量：０．４５３ｇ；収率：８２．０％；純度：９１．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１２２．１〜１３７．４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｔ，ＮＨ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ２に対する計算値：５０７．１。
【０２７６】
実施例８２：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化７９】
2021531304.tif 000081
【０２７７】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３０９．７ｍｇ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９６：０４％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１８０ｇ；収率：３５．９％；純度：９８．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２３２．１〜２４１．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４９５．１。
【０２７８】
実施例８３：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化８０】
2021531304.tif 000082
【０２７９】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３２９．８ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．２４６ｇ；収率：４３．７％；純度：９４．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２１４．５〜２２１．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３０．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：５２９．１。
【０２８０】
実施例８４：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｐ−トリル）エタン−１−スルホンアミド
【化８１】
2021531304.tif 000083
【０２８１】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ｐ−トリル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９４．８ｍｇ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡黄色固体として得た；重量：０．４６３ｇ；収率９２．０％；純度：９４．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２０１．５〜２０６．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４７５．２。
【０２８２】
実施例８５：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド
【化８２】
2021531304.tif 000084
【０２８３】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２７０．５ｍｇ；時間：１７時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡黄色固体として得た；重量：０．２４８ｇ；収率：４６．４％；純度：９５．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２２８．５〜２３３．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ２に対する計算値：５０７．１。
【０２８４】
実施例８６：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化８３】
2021531304.tif 000085
【０２８５】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２７７．９ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７５：２５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１７８ｇ；収率：３６．３％；純度：９４．７％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１９６．０〜１９９．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，ＮＨ），２．４４（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓに対する計算値：４６２．１。
【０２８６】
実施例８７：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化８４】
2021531304.tif 000086
【０２８７】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３０３．０ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡黄色固体として得た；重量：０．４４０ｇ；収率：８５％；純度：９６．０％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２５２．６〜２５４．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，ＮＨ），７．４０（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），３．２９（ｓ，ＮＨ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２Ｓに対する計算値：４９６．１。
【０２８８】
実施例８８：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−スルホンアミド
【化８５】
2021531304.tif 000087
【０２８９】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２７２．５ｍｇ；時間：３．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９１：０９％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．３２６ｇ；収率：６７．７％；純度：９９．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：１９６．５〜１９７．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ７０：３０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，ＮＨ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２Ｓに対する計算値：４７６．２。
【０２９０】
実施例８９：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化８６】
2021531304.tif 000088
【０２９１】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、３１１．５ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡黄色固体として得た；重量：０．１０９ｇ；収率：２３．５％；純度：９９．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２５６．６〜２６３．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，ＮＨ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｔ，３Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ９Ｏ２Ｓに対する計算値：４６３．１。
【０２９２】
実施例９０：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化８７】
2021531304.tif 000089
【０２９３】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩、２９５．２ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７５：２５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡赤色固体として得た；重量：０．１２８ｇ；収率：２５．０％；純度：９３．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｔ，ＮＨ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８０．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ９Ｏ２Ｓに対する計算値：４７９．２。
【０２９４】
実施例９１：Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタン−１−スルホンアミド
【化８８】
2021531304.tif 000090
【０２９５】
下記に記載のシリル脱保護条件下、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（一般合成手順Ａによって得た）の反応によって化合物を得た；ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）エタン−１−スルホンアミド、３９１．２ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミドを黄色固体として得た；重量：０．５４４ｇ；収率：８３．０％；純度：９６．８％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：８９．９〜９４．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｔ，ＮＨ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，４Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ），；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３４．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４４ＣｌＮ７Ｏ３ＳＳｉに対する計算値：６３３．３。
【０２９６】
シリル脱保護手順；丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（２１７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ、０．０１７Ｍ）およびＴＢＡＦ（４１１μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入した。混合物を２３℃で８５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖ）によって確認した。反応の後処理により、表題化合物を白色固体として得た；重量：２４ｍｇ；収率：１３．２％；純度：９７．９％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１５７．５〜１６１．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｔ，ＮＨ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，４Ｈ），２．４１（ｔ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに対する計算値：５１９．２。
【０２９７】
実施例９２：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化８９】
2021531304.tif 000091
【０２９８】
下記に記載のＢｏｃ脱保護条件下、（２−（（Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（一般合成手順Ａによって得た）の反応によって化合物を得た；ＲＸＨ：（２−（（２−アミノ−Ｎ−ベンジルエチル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２７８．８ｍｇ；時間：３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．６６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９２：０８％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、（２−（（Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：４０５ｍｇ；収率：８８．０％；純度：９９．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：８６．７〜９２．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｂｓ，ＮＨ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄ，２Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１９．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ４Ｓに対する計算値：６１８．３。
【０２９９】
Ｂｏｃ脱保護手順；μＷ反応器に、（２−（（Ｎ−ベンジル−２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２．５ｍＬ、０．０７Ｍ）およびＴＦＡ（１０２μＬ、１．３１２ｍｍｏｌ、８．１当量）を投入した。混合物を、撹拌することによって均一にし、マイクロ波照射下、１２０℃で４５分間の反応（エネルギー出力：５０Ｗ）に付した。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖ）によって確認した。反応の後処理により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：６９ｍｇ；収率：８０％；純度：９７．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１５８．０〜１６２．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＮＨ），７．３１−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｄｄ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２Ｓに対する計算値：５１８．２。
【０３００】
実施例９３：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
2021531304.tif 000092
【０３０１】
ＲＸＨ：２−（フェニルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩、２５８．７ｍｇ；時間：１８時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．２７９ｇ；収率：６２．０％；純度：９９．４％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１４１．５〜１５１．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｔ，ＮＨ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４４６．１。
【０３０２】
実施例９４：Ｎ−（２−（ベンジルスルホニル）エチル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９１】
2021531304.tif 000093
【０３０３】
ＲＸＨ：２−（ベンジルスルホニル）エタン−１−アミン、２２０．０ｍｇ；時間：２３時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を白色固体として得た；重量：０．３１５ｇ；収率：６７．７％；純度：９９．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２１７．９〜２２１．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｔ，ＮＨ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，２Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４６０．１。
【０３０４】
実施例９５：Ｎ−（２−（ベンジルスルフィニル）エチル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９２】
2021531304.tif 000094
【０３０５】
ＲＸＨ：２−（ベンジルスルフィニル）エタン−１−アミン、２０２．６ｍｇ；時間：６時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１８８ｇ；収率：４０．８％；純度：９７．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２００．７〜２０３．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔ，ＮＨ），４．２６−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６ＯＳに対する計算値：４４４．２。
【０３０６】
実施例９６：３−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルプロパンアミド
【化９３】
2021531304.tif 000095
【０３０７】
ＲＸＨ：３−アミノ−Ｎ−フェニルプロパンアミド、１８９．５ｍｇ；時間：２時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．３１５ｇ；収率：７２．７％；純度：９８．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２０６．６〜２１０．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ９０：１０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２６．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：４２５．２。
【０３０８】
実施例９７：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化９４】
2021531304.tif 000096
【０３０９】
ＲＸＨ：２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩、１６６．０ｍｇ；時間：２０時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：２０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色固体として得た；重量：０．２５１ｇ；収率：５６．３％；純度：９２．５％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２５７．４〜２６８．７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ  ９０：１０％ｖ／ｖ），δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｔ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：４１１．２。
【０３１０】
実施例９８：３−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化９５】
2021531304.tif 000097
【０３１１】
ＲＸＨ：３−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミド、１０７．３ｍｇ；時間：１６．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を淡茶色固体として得た；重量：０．２９５ｇ；収率：７９．０％；純度：９７．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２２７．６〜２３５．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：３６３．２。
【０３１２】
実施例９９：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【化９６】
2021531304.tif 000098
【０３１３】
ＲＸＨ：２−アミノアセトアミド、７９．４ｍｇ；時間：１６．５時間；Ｒ３Ｒ２ＮＨ：１−メチルピペラジン、０．８８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、７．８当量；時間：３０分。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．０６９ｇ；収率：２０．３％；純度：９８．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：２３７．１〜２４１．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ（ＮＨ２）），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｓ，ＮＨ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏに対する計算値：３３５．１。
【０３１４】
工程８：中間体Ｃの合成
一般合成手順Ｂ：
【化９７】
2021531304.tif 000099
【０３１５】
２，４，６−トリクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｆ）（９３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を、Ａｒ雰囲気下、撹拌棒を備えた丸底フラスコ中の溶媒の混合物［ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）、２８ｍＬ、０．１４Ｍ］に懸濁させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加し、混合物を５分間撹拌することによって均一にした。対応するアミン（ＲＮＨ２）（４．１ｍｍｏｌ、１．０２５当量）を添加し、得られた混合物を、中間体Ｆの完全な変換が達成されるまで（５〜２０時間）、２２℃で撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって監視した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下除去して、黄色〜茶色油状物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、対応する中間体（Ｇ１〜Ｇ５）を得た。
【０３１６】
以下の化合物を、中間体Ｇについて上記に記載した一般合成手順Ｂに従って得た。
【０３１７】
中間体Ｇ１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
2021531304.tif 000100
ＲＮＨ２：チオフェン−２−イルメタンアミン、０．４３ｍＬ；時間：１５時間；自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、８０：１０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｇ１を淡黄色固体として得た；重量：１．０６ｇ；収率：８５％；純度：９９．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１６８．７〜１７２．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｔ，ＮＨ），５．０４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｓに対する計算値：３１０．０。
【０３１８】
中間体Ｇ２：２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９９】
2021531304.tif 000101
ＲＮＨ２：２−アミノ−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、８８１．３ｍｇ；時間：１２時間；自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、４０：３０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｇ２を黄色固体として得た；重量：１．２２ｇ；収率：７７％；純度：９９．２％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２３６．７〜２４０．４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ），δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値：３９１．０。
【０３１９】
中間体Ｇ３：２−（（２，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１００】
2021531304.tif 000102
ＲＮＨ２：２−アミノ−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、８８１．３０ｍｇ；時間：１２時間；自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、７０：１５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｇ３を淡黄色固体として得た；重量：１．６７ｇ；収率：９３％；純度：８８．６％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，ＮＨ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値：３９７．０。
【０３２０】
中間体Ｇ４：２−（（２，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１０１】
2021531304.tif 000103
ＲＮＨ２：２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩、１．１４４ｇ；時間：１０時間；自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、７０：１５：１５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｇ４を淡黄色固体として得た；重量：１．５３ｇ；収率：９０％；純度：９７．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：１８４．３〜２０３．４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，ＮＨ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値：４１１．０。
【０３２１】
中間体Ｇ５：３−（（（２，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）インドリン−２−オン
【化１０２】
2021531304.tif 000104
ＲＮＨ２：３−（アミノメチル）インドリン−２−オン塩酸塩、８００ｍｇ；時間：２０時間。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、６０：２０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｇ５を黄色固体として得た；重量：０．５５３ｇ；収率：３７％；純度：９６．４％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；融点：２０２．２〜２０６．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対する計算値：３５９．０。
【０３２２】
工程９：実施例３９および中間体Ｈ１〜Ｈ４の合成：
一般合成手順Ｃ：
【化１０３】
2021531304.tif 000105
【０３２３】
対応する中間体Ｇ（１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および適切なボロン酸ピナコールエステル（ＲＢｐｉｎ，１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、オーブン乾燥したμＷ反応器に投入した。μＷ反応器をセプタムで密封し、Ａｒ雰囲気でパージした（Ａｒ／真空の３サイクル）。無水ＴＨＦ（１．９ｍＬ、０．２７Ｍ）を添加し、混合物を、完全な溶液が達成されるまで、撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．７５ｍＬ、３当量）の溶液を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で４０分間の反応（エネルギー出力：１５０Ｗ）に付した。中間体Ｇの全変換をＴＬＣ監視（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって確認した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）の添加によって、分液漏斗に移した。有機相を水（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタープレートでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下除去して、粗混合物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応する中間体Ｈ１〜Ｈ４または実施例３９からの化合物を得た。
【０３２４】
以下の化合物を、実施例３９および中間体Ｈ１〜Ｈ４について上記に記載した一般合成手順Ｃに従って得た。
【０３２５】
実施例３９：６−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０４】
2021531304.tif 000106
【０３２６】
中間体Ｇ２：３９４ｍｇ；ＲＢｐｉｎ：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２５０．４ｍｇ。粗混合物の後処理により、２つの化合物：予想されるクロスカップリング生成物（６−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）および表題化合物の混合物が生じ、前者の化合物の異性化を止めた。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：４０：２０％ｖ／ｖで表題化合物が溶出）は、主生成物として表題化合物の単離をもたらし、クロスカップリング副生成物（７．７％）が混入していた；重量：０．４１７ｇ；収率：５０％；純度：９０．１％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｔ，４Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，４Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５４．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値：４５３．０。
【０３２７】
中間体Ｈ１：６−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０５】
2021531304.tif 000107
【０３２８】
中間体Ｇ１：３１１ｍｇ；ＲＢｐｉｎ：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２５０．４ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７：３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｈ１を黄色固体として得た；重量：０．１２６ｇ；収率：３０％；純度：８９．１％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｓに対する計算値：３７１．１。
【０３２９】
中間体Ｈ２：４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2021531304.tif 000108
【０３３０】
中間体Ｇ１：３１１ｍｇ；ＲＢｐｉｎ：Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル、１７４ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、７８：２２％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｈ２を黄色固体として得た；重量：０．１８５ｇ；収率：７９％；純度：９７．８％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｔ，ＮＨ），５．０３（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｂｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値：４５７．１。
【０３３１】
中間体Ｈ３：４−（６−クロロ−４−（（２−（Ｎ−フェニルスルファモイル）エチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
2021531304.tif 000109
【０３３２】
中間体Ｇ３：４４８ｍｇ；ＲＢｐｉｎ：Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル、１７４ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、６５：３５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｈ３を黄色固体として得た；重量：０．４６５ｇ；収率：８３％；純度：９７．３％（ＵＰＬＣ−Ｂ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｔ，ＮＨ），４．１４（ｂｔ，４Ｈ），３．６１（ｂｔ，４Ｈ），２．７０（ｂｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対する計算値：５４４．２。
【０３３３】
中間体Ｈ４：４−（６−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル）エチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
2021531304.tif 000110
【０３３４】
中間体Ｇ４：４２２ｍｇ；ＲＢｐｉｎ：Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル、１７４ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、中間体Ｈ４を黄色固体として得た；重量：０．４４２ｇ；収率：７９％；純度：９９．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５  ７．６４−７．０９（ｍ，６Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対する計算値：５５８．２。
【０３３５】
工程１０：実施例４０〜４１の合成：
以下の化合物を、実施例１〜３８について上記に記載したＢｏｃ脱保護手順に従って得た。
【０３３６】
実施例４０：６−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０９】
2021531304.tif 000111
【０３３７】
中間体Ｈ２：（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）；ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．１Ｍ）；濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、時間：１７時間。反応の後処理により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１８６ｍｇ；収率：９９％；純度：９４．９％（ＵＰＬＣ−Ｂ）、融点：２４８℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｓに対する計算値：３５８．０。
【０３３８】
実施例４１：２−（（６−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１１０】
2021531304.tif 000112
【０３３９】
中間体Ｈ３：（２７９．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）；ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．１Ｍ）；濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、時間：１７時間。反応の後処理により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：２３９ｍｇ；収率：９８％；純度：９１．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）、融点：２４３．０〜２４７．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋） ：ｍ／ｚ＝４４５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４４４．１。
【０３４０】
工程１１：実施例４２〜４５の合成：
一般還元手順：
【化１１１】
2021531304.tif 000113
【０３４１】
２５０ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコ中で、適切な化合物（実施例３９または中間体Ｈ１〜Ｈ４）（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ａｒ雰囲気下、溶媒の混合物［ＥｔＯＡｃ（４６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２３ｍＬ、ＨＰＬＣ品質）］に溶解した。２０％ｗ／ｗの炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（７０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、Ｈ２／真空の３回のサイクルを、溶媒から残留ガスをパージするために行った。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、２２℃で撹拌した。反応を、全変換が達成されるまで、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって監視した。粗反応混合物を、フィルタープレート中のセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応する化合物（実施例４２〜４５）を得た。
【０３４２】
以下の化合物を、実施例４２〜４５について上記に記載した一般還元手順に従って得た。
【０３４３】
実施例４２：６−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１２】
2021531304.tif 000114
【０３４４】
中間体Ｈ１：２０８ｍｇ。自動フラッシュ逆相クロマトグラフィー（水：ＭｅＯＨ、２０：８０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１３２ｇ；収率：６５％；純度：９１．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｔ，ＮＨ），５．０４（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｓに対する計算値：３７３．１。
【０３４５】
実施例４３：６−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１３】
2021531304.tif 000115
【０３４６】
実施例３９：２５２ｍｇ。自動フラッシュ逆相クロマトグラフィー（水：ＭｅＯＨ、６０：４０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．４１４ｇ；収率：５５％；純度：６０．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，４Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，４Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値：４５４．１。
【０３４７】
実施例４４：６−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１４】
2021531304.tif 000116
【０３４８】
中間体Ｈ２：１８９ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、８９：１１％ｖ／ｖで溶出）により、４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：２０５ｍｇ；収率：７４％；純度：８２．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，２Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），３．０５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値：４５９．１。この化合物（２０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１〜３８について上記に記載したＢｏｃ脱保護手順下の反応に付して、表題化合物を黄色固体として得た；重量：９２ｍｇ；収率：６９％；純度：１００％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｓに対する計算値：３５９．１。
【０３４９】
実施例４５：２−（（６−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１１５】
2021531304.tif 000117
【０３５０】
中間体Ｈ４：２８０ｍｇ。自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：９０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、４−（６−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル）エチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：２３８ｍｇ；収率：８５％；純度：９９．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；この化合物（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例１〜３８について上記に記載したＢｏｃ脱保護手順下の反応に付して、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１５２ｍｇ；収率：７５％；純度：９７．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．１０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４６０．１。
【０３５１】
工程１２：実施例４６〜６１の合成：
一般合成手順Ｄ
本発明に記載の一般脱ハロゲン化手順は、以下のウェブサイトに記載のプロトコールから抽出された手順から適合された手順であった。
−ＰＥＰＰＳＩ（商標）触媒：ウェブサイト：ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ／ｄｏｃｓ／Ａｌｄｒｉｃｈ／Ｂｕｌｌｅｔｉｎ／ａｌ＿ｐｅｐｐｓｉ＿ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ＿ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆ（２０１８／０７／２０にダウンロード）
−  ＰＥＰＰＳＩ（商標）活性化ガイド：ウェブサイト：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ／ｄｏｃｓ／Ａｌｄｒｉｃｈ／Ｂｕｌｌｅｔｉｎ／ａｌ＿ｐｅｐｐｓｉ＿ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ＿ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆ
【化１１６】
2021531304.tif 000118
【０３５２】
オーブン乾燥したシュレンク管に、Ａｒ雰囲気下、撹拌棒、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ（７ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびＬｉＣｌ（６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．２当量）を投入し、セプタムで密封した。ＤＭＥ（０．８ｍＬ、使用直前に真空下（＜１ｍｍＨｇ）、６５０℃で加熱するオーブン乾燥したシュレンク管中で活性化された４Åモレキュラーシーブで新たに乾燥した）を添加し、懸濁液を、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒが溶解するまで撹拌した。この時間の後、有機ハライド化合物（ＲＸ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を、ＲＸの完全な溶液まで、撹拌した。いくつかの場合において、余分のＤＭＥ０．２〜０．４ｍＬの追加が、ＲＸを溶解するために必要であった。均一溶液が達成されたら、有機金属化合物（Ｒ３ＭＸ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を、Ａｒ雰囲気下、シリンジを介して滴下添加した。反応は、触媒の高効率の活性化を示すオレンジ色〜茶色になった。セプタムを、Ａｒ雰囲気下、スクリューキャップ付きガラス二方コックに置き換え、７０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応を２２℃まで冷やし、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。反応をこの温度で５分間撹拌して、未反応の有機金属（Ｒ３ＭＸ）種をクエンチした。混合物を、８０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を有する分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドで濾別した。揮発性物質を減圧下除去して、黄色油状物を得、これを自動フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、対応する生成物（実施例４６〜６１）を得た。
【０３５３】
以下の化合物を、実施例４６〜６１について上記に記載した一般合成手順Ｄに従って得た。
【０３５４】
実施例４６：６−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１７】
2021531304.tif 000119
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３）、１８７ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）、０．２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９３：７％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１０４ｇ；収率：５６％；純度：９６．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）、黄色固体；融点：２１４．０〜２１７．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｔ，ＮＨ），４．９４（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｓに対する計算値：３５４．１。
【０３５５】
実施例４７：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−６−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１８】
2021531304.tif 000120
ＲＸ：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４）、１７９ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）、０．２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．０８０ｇ；収率：４５％；純度：９２．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｔ，ＮＨ），４．７７（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｔ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏに対する計算値：３３８．１。
【０３５６】
実施例４８：６−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１９】
2021531304.tif 000121
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例６）、１９４ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）、０．２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７：３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１６１ｇ；収率：８２％；純度：９７．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）、黄色固体；融点：１７１．１〜１７６．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，ＮＨ），３．９５（ｔ，４Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｓに対する計算値：３６８．１。
【０３５７】
実施例４９：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−プロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２０】
2021531304.tif 000122
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３）、１８７ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｎ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１８５ｇ；収率：９７％；純度：９５．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：５４．４〜６２．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｔ，４Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｓに対する計算値：３８２．２。
【０３５８】
実施例５０：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−プロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２１】
2021531304.tif 000123
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例６）、１９４ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．０２３ｇ；収率：１２％；純度：９５．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｔ，ＮＨ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｓに対する計算値：３９６．２。
【０３５９】
実施例５１：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−６−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２２】
2021531304.tif 000124
ＲＸ：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４）、１７９ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−プロピル亜鉛クロリド（ＭｅＴＨＦ中１Ｍ）、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７：３％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．０３０ｇ；収率：１３％；純度：９５．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｔ，ＮＨ），４．７９（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．０９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏに対する計算値：３６６．２。
【０３６０】
実施例５２：６−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２３】
2021531304.tif 000125
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３）、１８７ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１７７ｇ；収率：９３％；純度：９６．４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），３．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｓに対する計算値：３８２．２。
【０３６１】
実施例５３：６−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２４】
2021531304.tif 000126
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例６）、１９４ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色油状物として得た；重量：０．１６４ｇ；収率：７９％；純度：９５．０％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｔ，ＮＨ），３．９７（ｔ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．５３（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｓに対する計算値：３９６．２。
【０３６２】
実施例５４：２−（（６−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１２５】
2021531304.tif 000127
ＲＸ：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド（実施例１６）、２３１ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％で生成物が溶出）により、表題化合物を黄色油状物として得た；重量：０．１３１ｇ；収率：６８％；純度：９５．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｔ，ＮＨ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｔ，４Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４６９．２．
【０３６３】
実施例５５：２−（（６−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化１２６】
2021531304.tif 000128
ＲＸ：２−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタン−１−スルホンアミド（実施例１７）、２３８ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５％で生成物が溶出）により、表題化合物を黄色油状物として得た；重量：０．０６１６ｇ；収率：５７％；純度：９５．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔ，ＮＨ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値：４８３．２。
【０３６４】
実施例５６：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２７】
2021531304.tif 000129
ＲＸ：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４）、１７９ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｔｅｒｔ−ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色油状物として得た；重量：０．０３６ｇ；収率：１６％；純度：８５．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｔ，ＮＨ），４．７６（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏに対する計算値：３８０．２。
【０３６５】
実施例５７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２８】
2021531304.tif 000130
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３）、１８７ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｔｅｒｔ−ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  １００％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色油状物として得た；重量：０．００６ｇ；収率：２％；純度：７４％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），４．００（ｔ，４Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｓに対する計算値：３９６．２。
【０３６６】
実施例５８：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−６−イソブチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２９】
2021531304.tif 000131
ＲＸ：６−クロロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４）、１７９ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９４：６％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を茶色油状物として得た；重量：０．０８９ｇ；収率：３５％；純度：９０．７％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｔ，ＮＨ），４．７０（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏに対する計算値：３８０．２。
【０３６７】
実施例５９：６−イソブチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３０】
2021531304.tif 000132
ＲＸ：６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３）、１８７ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｉ−ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：０５％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色油状物として得た；重量：０．０１９８ｇ；収率：９％；純度：８８．１％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｔ，ＮＨ），４．９７（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），２．５０（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｓに対する計算値：３９６．２。
【０３６８】
実施例６０：６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
2021531304.tif 000133
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．７ｍＬ、０．７Ｍ）中、６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２４）（０．４１４ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の５０℃での１６時間の反応によって、化合物を調製した。この時間の後、混合物を５０ｍＬのジクロロメタンに希釈し、有機相を温水（６×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下除去して、４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：０．４０４ｇ；収率：７８％；純度：８９％（ＵＰＬＣ−Ａ）。このようにして得られた生成物を、さらなる精製をせずに、一般合成手順ＤにおけるＲＸ試薬として使用した；ＲＸ：４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２３１ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）、０．２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；反応の後処理により、４−（６−メチル−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを高純度８７％（ＵＰＬＣ−Ａ）で得た。このようにして得られた生成物を、さらなる精製をせずに、実施例１〜３８について上記に記載したＢｏｃ脱保護手順下の反応に付して、表題化合物を黄色固体として与えた；重量：０．１４８ｇ；収率：８２．０％；純度：８８．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），４．０（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），２．５７（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｓに対する計算値：３４０．２。
【０３７０】
実施例６１：２−（ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３２】
2021531304.tif 000134
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．７ｍＬ、０．７Ｍ）中、６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２４）（０．４１４ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の５０℃での１６時間の反応によって、化合物を調製した。この時間の後、混合物を５０ｍＬのジクロロメタンに希釈し、有機相を温水（６×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下除去して、４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：０．３２９ｇ；収率：６５％；純度：９１％（ＵＰＬＣ−Ａ）。このようにして得られた生成物を、さらなる精製をせずに、一般合成手順ＤにおけるＲＸ試薬として使用した；ＲＸ：４−（６−クロロ−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２３２ｍｇ；Ｒ３ＭＸ：ｎ−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）、１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．６当量；自動フラッシュクロマトグラフィー（１００％ｖ／ｖのＥｔＯＡｃで生成物が溶出）で、４−（６−プロピル−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た；重量：０．０８７ｇ；収率：３６％；純度：９６．３％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．１３（ｔ，ＮＨ），４．９６（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値：４６８．２。
【０３７２】
４−（６−プロピル−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１〜３８について上記に記載したＢｏｃ脱保護手順下の反応に付して、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．０６８ｇ；収率：９５．０％；純度：９１．５％（ＵＰＬＣ−Ａ）；融点：７０．１〜８１．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），２．８９（ｔ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｔ，ＮＨ），４．９５（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，ＮＨ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｓに対する計算値：３６８．２。
【０３７３】
工程１３：実施例６２〜６７の合成：
一般脱ハロゲン化手順：
本発明に記載の一般脱ハロゲン化手順は、Ｊａｎｇら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００６，４７，８９１７−８９２０によって公開された適合された手順であった。
【化１３３】
2021531304.tif 000135
【０３７４】
２５０ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコ中で、適切な化合物（実施例３、４、６、１８、４２または４３）（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ａｒ雰囲気下、溶媒の混合物［ＥｔＯＡｃ（４６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２３ｍＬ、ＨＰＬＣ品質）］に溶解した。１０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、Ｈ２／真空の３回のサイクルを、溶媒から残留ガスをパージするために行った。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、２２℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９０：１０％ｖ／ｖ）によって監視した。全変換が達成されたら（１〜３日）、反応をフィルターパット中のセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、黄色油状物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例（６２〜６７）を得た。
【０３７５】
以下の化合物を、実施例６２〜６７について上記に記載した一般脱ハロゲン化手順に従って得た。
【０３７６】
実施例６２：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３４】
2021531304.tif 000136
【０３７７】
実施例３（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１１３ｍｇ；収率：６０％；純度：９０．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｔ，ＮＨ），４．９４（ｄ，２Ｈ），４．０（ｔ，４Ｈ），２．５４（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｓに対する計算値：３４０．２。
【０３７８】
実施例６３：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３５】
2021531304.tif 000137
【０３７９】
実施例４（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１２９ｍｇ；収率：６７％；純度：８３．９％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｄｔ，２Ｈ），６．０３（ｔ，ＮＨ），４．７８（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｔ，４Ｈ），２．５３（ｔ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏに対する計算値：３２４．１。
【０３８０】
実施例６４：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３６】
2021531304.tif 000138
【０３８１】
実施例６（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１１１．２ｍｇ；収率：６２％；純度：９８．８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｔ，ＮＨ），３．９８（ｔ，４Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｓに対する計算値：３５４．２。
【０３８２】
実施例６５：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３７】
2021531304.tif 000139
【０３８３】
実施例１８（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１６０ｍｇ；収率：７２％；純度：９４．６％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｄｄ，４Ｈ），３．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，４Ｈ），２．５５（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値：４２１．２。
【０３８４】
実施例６６：２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３８】
2021531304.tif 000140
【０３８５】
実施例４２（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。逆相の自動フラッシュクロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：１２４ｍｇ；収率：６８％；純度：９３．２％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｔ，ＮＨ），５．０５（ｄ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．２Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｓに対する計算値：３３９．５。
【０３８６】
実施例６７：２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３９】
2021531304.tif 000141
【０３８７】
実施例４３（２２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）。逆相の自動フラッシュクロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、７０：３０％ｖ／ｖで生成物が溶出）により、表題化合物を黄色固体として得た；重量：０．１８１ｇ；収率：２５％；純度：５８％（ＵＰＬＣ−Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，４Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，４Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値：４２０．１。
【０３８８】
生物学的アッセイ
Ｈ４結合アッセイ
材料
ＪＮＪ７７７７１２０、イメチット、チオペラミド、ヒスタミン、ならびにＴｒｉｓ−ＨＣｌおよびＥＤＴＡなどの化学試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって供給され、ＶＵＦ１０９４７は、ＦＡＥＳ  ＦＡＲＭＡの施設（Ｌａｍｉａｋｏ−Ｌｅｉｏａ、スペイン）で合成され、ＪＮＪ１０１９１５８４は、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入し、マルチスクリーンマイクロプレート（ＭＳＦＢＮ６Ｂ５０）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手し、シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）、ヒトＨ４膜（ＥＳ−３９３−Ｍ４００ＵＡ）および３Ｈ−ヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎａ）（ＮＥＴ  ７３２）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒによって提供された。
【０３８９】
方法
ヒスタミンＨ４受容体に対する親和性をＨ４結合アッセイによって決定した：
−  ＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜をヒトＨ４受容体でトランスフェクトし、９６ウェル形式のマイクロプレートを使用した。
−  競合研究のために、細胞膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４中でホモジネートし、およそ１５μｇ／ウェルの濃度でマイクロプレートに添加した。膜懸濁液を、試験化合物とともに２５℃で１５分間インキュベートし、結合反応を、５〜８ｎＭの最終濃度での特異的Ｈ４放射性リガンド［３Ｈ］ヒスタミンの添加によって、開始した（ＫＤ＝１１．１ｎＭ；Ｂｍａｘ＝４．１３ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）。非特異的結合は、１０μＭの非標識ヒスタミンを使用して定義し、総インキュベーション体積は、ウェルあたり２７５μｌであった。
−  インキュベーションを、穏やかな撹拌下、２５℃で６０分間行い、あらかじめ浸漬したフィルター（０．５％ポリエチレンイミン）を使用する急速真空濾過で終了させた。冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液）による１０回の急速洗浄後、フィルタープレートを室温で３０分間乾燥した。
−  最後に、シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を、特異的シンチレーションカウンター（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ−ＮＸＴ）を使用して、フィルター上に保持された放射活性を測定するために、全マイクロプレートに添加した。曲線解析およびＩＣ５０の値を、Ｇｒａｐ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、米国）を使用して決定した。
−  試験化合物を、最初に、１つの濃度（１μＭ）で評価し、その後、有意な変位が観察されたら（＞４０％）、濃度反応曲線を導いた。それぞれの試験濃度を三反復で測定した。
−  参照化合物として、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４、イメチット、チオペラミドおよびＶＵＦ−１０４９７を使用した。
【０３９０】
Ｈ１結合アッセイ
材料
セチリジンおよびピリラミンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって供給され、ビラスチンは、ＦＡＥＳ  ＦＡＲＭＡの施設（Ｌａｍｉａｋｏ−Ｌｅｉｏａ、スペイン）で合成され、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｉｌｐｉｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）などの化学試薬およびマルチスクリーンマイクロプレート（ＭＳＦＢＮ６Ｂ５０）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入し、シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）、ヒトＨ１膜（ＥＳ−３９０−Ｍ４００ＵＡ）および３Ｈ−ピリラミン（ｐｉｒｉｌａｍｉｎａ）（ＮＥＴ  ５９４）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒによって提供された。
【０３９１】
方法
ヒスタミンＨ１受容体に対する親和性をＨ１結合アッセイによって決定した：
−  ＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜をヒトＨ１受容体でトランスフェクトし、９６ウェル形式のマイクロプレートを使用した。
−  競合研究のために、細胞膜を、５０ｍＭのリン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をｐＨ７．４に２５℃で混合）中でホモジネートし、およそ５μｇ／ウェルの濃度でマイクロプレートに添加した。膜懸濁液を、試験化合物とともに２５℃で１５分間インキュベートし、結合反応を、０．７５ｎＭの最終濃度での特異的Ｈ１放射性リガンド［３Ｈ］ピリラミンの添加によって、開始した（ＫＤ＝１．９ｎＭ；Ｂｍａｘ＝１６．１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）。非特異的結合は、１０μＭの非標識ピリラミンを使用して定義し、総インキュベーション体積は、ウェルあたり２７５μｌであった。
−  インキュベーションを、穏やかな撹拌下、２５℃で６０分間行い、あらかじめ浸漬したフィルター（０．５％ポリビニルピロリドン）を使用する急速真空ろ過で終了させた。冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのリン酸緩衝液）による１０回の急速洗浄後、フィルタープレートを室温で３０分間乾燥した。
−  最後に、シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を、特異的シンチレーションカウンター（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ−ＮＸＴ）を使用して、フィルター上に保持された放射活性を測定するために、全マイクロプレートに添加した。曲線解析およびＩＣ５０の値を、Ｇｒａｐ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、米国）を使用して決定した。
−  試験化合物を、最初に、１つの濃度（１μＭ）で評価し、その後、有意な変位が観察されたら（＞４０％）、濃度反応曲線を導いた。それぞれの試験濃度を三反復で測定した。
−  参照化合物として、ピリラミン、セチリジンおよびビラスチンを使用した。
【表１】
2021531304.tif 000142
【表２】
2021531304.tif 000143
【表３】
2021531304.tif 000144
【表４】
2021531304.tif 000145
【表５】
2021531304.tif 000146
【表６】
2021531304.tif 000147
【表７】
2021531304.tif 000148
【表８】
2021531304.tif 000149
【０３９２】
活性クラスの範囲：
Ａ：Ｋｉ＜１００ｎＭ
Ｂ：Ｋｉ＜１０００ｎＭ
【０３９３】
最後に、実施例３における化合物のヒスタミンＨ４受容体に対する親和性を、上記に記載の同じプロトコールを使用するＨ４受容体に対する結合研究によって、対応するキナゾリン３Ｑおよびピリド［４，３−ｄ］ピリミジン異性体３Ｐと比較した。Ｋｉ、阻害％およびＩＣ５０値を第２表に示す。
【表９】
2021531304.tif 000150
【０３９４】
上記に示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応するキナゾリンの化合物および異性体化合物を上回る、ヒトヒスタミンＨ４受容体に対する改善された親和性を提供する。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月5日(2021.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物
【化１】
2021531304.tif 000160
またはその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−  非置換のＣ１−６アルキル、または下記によって置換されたＣ１−６アルキル：
・  Ｃ１−６アルキル、
・  置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、
・  置換または非置換のＣ６−１０アリール、
・  置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、
・  置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−  置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、
−  置換または非置換のＣ６−１０アリール、ならびに
−  置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、非置換のＣ１−６アルキル、および置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルまたは置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ’）の化合物は、（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、Ｎ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンおよび２−［（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノールではない］。
【請求項２】
前記置換基が、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基で置換され得る（ここで、前記置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
−  非置換のＣ１−３アルキル、または下記によって置換されたＣ１−３アルキル：
・  非置換のＣ３−７シクロアルキル、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって置換されたＣ３−７シクロアルキル、
・  非置換のＣ６−１０アリール、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって置換されたＣ６−１０アリール、
・  非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルによって置換された５〜１０員ヘテロシクリル、
・非置換の５〜１０員ヘテロアリール、または、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、さらに、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、または、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ならびに、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールによって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール、ならびに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール、ならびに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール、ならびに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール、ならびに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）；
−  非置換のＣ３−７シクロアルキル、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換されたＣ３−７シクロアルキル；
−  非置換のＣ６−１０アリール、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換されたＣ６−１０アリール；ならびに
−  非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキル、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎまたは−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキル
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−Ｒ２が、下記式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６
［式中、
ｎは、１、２および３から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、および、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉＲｊは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）によって置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルおよび５〜１０員ヘテロアリール、ならびに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃまたは−ＳＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）によって置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される］
の基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｒ２が、下記式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ
［式中、
ｎは、１、２および３から選択され；
Ｚは、非置換の、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール、または、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（ＮＲｊ）ＮＲｋＲｌ、−ＳＯＲｍ、−ＳＯ２Ｒｎおよび−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素、置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）によって置換された、５〜１０員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリール（ここで、前記置換Ｃ１−６アルキル、置換（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換５〜１０員ヘテロアリールは、さらに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−ＯＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る）から選択される］
の基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
−  置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、当該５〜１０員ヘテロシクリルは、モルホリンまたはテトラヒドロイソキノリンではない）；および
−  ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ８は、非置換のＣ１−６アルキル、または、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換または非置換のＮ含有５〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ’）の化合物が、
【化２】
2021531304.tif 000161
【化３】
2021531304.tif 000162
【化４】
2021531304.tif 000163
【化５】
2021531304.tif 000164
【化６】
2021531304.tif 000165
【化７】
2021531304.tif 000166
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性皮膚疾患、消化管の炎症性疾患および炎症性眼疾患を含む炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、そう痒性疾患、リンパ管障害、免疫不全障害、呼吸器疾患、心疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、関節疾患ならびに黄斑変性障害から選択されるＨ４受容体媒介状態を予防または治療するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）の化合物
【化８】
2021531304.tif 000167
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物：
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４およびＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２は、
−  Ｃ１−６アルキル、または下記によって置換されたＣ１−６アルキル：
・  Ｃ１−６アルキル、
・  置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、
・  置換または非置換のＣ６−１０アリール、
・  置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、
・  置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール、および
・  ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１−６アルキルから選択される）、
・  ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
・  ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、ならびに
・  ＳＯ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリルおよび置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−  置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル、
−  置換または非置換のＣ６−１０アリール、ならびに
−  置換または非置換の（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
−  置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、および
−  ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ１９は、非置換のＣ１−６アルキル、または、置換または非置換の５〜１０員ヘテロシクリル、または置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ１−６アルキルから選択される）
から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、ピリジン−４−イルメチル−［２−（８−チアゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、｛２−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミンおよびＮ１−（２−モルホリン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンではない］。
【請求項１３】
前記状態が、アレルギー、喘息、ドライアイ、結膜炎、ぶどう膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎（ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、敏感肌、尿毒性そう痒、蕁麻疹、関節リウマチ、乾癬性関節炎、大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、心筋虚血、糖尿病性腎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、回転性めまい、耳鳴、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、肥満細胞症ならびに炎症性または全身性エリテマトーデスから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物である、請求項１２または１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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