(57)【要約】  必要とするヒト対象において、経腸的に投与された５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）のバイオアベイラビリティを高める方法であって、低用量カルビドパを前記５−ＨＴＰと経腸的に同時投与することを含む方法、ならびにそれらに有用な医薬製剤が提供される。幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび／または低用量カルビドパは、徐放性製剤として供給される。
2021511365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴＰの投与を必要とするヒト対象において、経腸的に投与された５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高める方法であって、
約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される低用量カルビドパを、前記５−ＨＴＰと経腸的に同時投与するステップであって、これにより、前記経腸的に投与された５−ＨＴＰの前記バイオアベイラビリティを高める、ステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、５−ＨＴＰ：カルビドパ比１００：１〜２０：１の１日投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記低用量カルビドパを経腸的に同時投与すると、前記対象が、２５ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌまたは２ｎｇ／ｍｌ未満のカルビドパの血漿レベルを有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記５−ＨＴＰおよび／または前記低用量カルビドパの製剤が、経口即時放出性製剤、経口徐放性製剤、経口腸内ゲル、直腸用坐薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される様式で投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパの徐放性（ＳＲ）製剤で、同じ剤形または別個の剤形で供給される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＲ製剤が胃保持型製剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、食事と同時投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、うつ病、社交不安症、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動制御障害、自殺傾向、境界性パーソナリティー障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連した気分症状、認知症状もしくは行動症状および不穏、脳卒中回復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、またはインターフェロン治療後のうつ病に関する治療を必要とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、気分の異常または衝動制御もしくは攻撃性制御における異常等の精神障害および／または神経障害に関する治療を必要とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、うつ病、不安症、自殺傾向、強迫性障害、またはＡＤＨＤに関する治療を必要とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、うつ病、大うつ病性障害または治療抵抗性うつ病に関する治療を必要とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記５−ＨＴＰおよび前記カルビドパを用いた単独療法を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
セロトニンエンハンサーとともに前記５−ＨＴＰおよび前記カルビドパを用いた補助療法を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記セロトニンエンハンサーが、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、セロトニン作動薬、アンフェタミン、セロトニン前駆体、セロトニンプロドラッグ、セロトニンの生合成における中間体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記セロトニンエンハンサーが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記セロトニンエンハンサーが、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ジメリジンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、経口的に、同じ剤形または別個の剤形で投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記低用量カルビドパが、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ）の１日投与量で供給される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記５−ＨＴＰが、１日当たり約０．１グラム、約０．２グラム、約０．５グラム、または約０．７５グラム〜１日当たり約１グラム、約４グラム、または約６グラムの１日投与量で供給される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパを含む経腸投与に適した医薬製剤またはパーツキットであって、前記製剤が、１日１回、２回または３回投与に適している、医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２２】
前記低用量カルビドパが、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される、請求項２１に記載の医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２３】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、５−ＨＴＰ：カルビドパの投与量比１００：１〜２０：１で前記製剤中に供給される、請求項２１または請求項２２に記載の医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２４】
前記製剤が、経口投与または直腸投与に適した固形剤形である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２５】
前記５−ＨＴＰおよび／または前記低用量カルビドパの前記製剤が、１個の錠剤、カプセル、もしくは毎日投薬用の他の製剤、または２個の錠剤、カプセル、もしくは１日２回投薬用の他の製剤（併せると前記１日投与量に達する）である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２６】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパの徐放性（ＳＲ）製剤を含む、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の医薬製剤またはパーツキット。
【請求項２７】
前記ＳＲ製剤が、胃保持型製剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記５−ＨＴＰおよび前記低用量カルビドパが、食事と同時投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト対象において５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高める方法における低用量カルビドパの使用であって、前記方法が、前記対象に約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される低用量カルビドパを前記５−ＨＴＰと経腸的に同時投与するステップを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、その結果前記対象において５−ＨＴＰの前記バイオアベイラビリティを高める、使用。
【請求項３０】
ヒト対象において５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めるための薬剤を調製する方法における低用量カルビドパの使用であって、前記低用量カルビドパが、経腸投与に関して、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［政府支援の記述］
本発明は、ＮＩＨによって授与された連邦補助金番号第２Ｒ０１ＭＨ０７９２０１−０６Ａ１の下で政府支援により成されたものである。政府は、本発明に対して、ある一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、セロトニン（別称、５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の天然の直接的な前駆体である。５−ＨＴＰは、中枢神経系機能に関連した様々な障害に治療可能性を有することが報告されている（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６ａ）が、ヒトでは、高速吸収（ＴＭａｘおよそ１時間）および迅速な排出（Ｔ１／２およそ２時間）を示す（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２、Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，１９８２）。分子単独としての５−ＨＴＰは、投薬時の即効性のＣＭａｘ関連の有害事象のため、また適度に安定な５−ＨＴＰ曝露を維持するために、１日当たり４回〜６回投薬する必要があり、一般的な治療設定においては非現実的かつ非実用的な投薬要件であるため、薬物療法に不適当であり得る（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ａ）。
【０００３】
カルビドパおよびベンセラジドは、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ酵素（ＡＡＡＤ）の末梢阻害剤（ＰＤＩ）である。ヒトにおいて、ＰＤＩ同時処置は、パーキンソン病の治療法のためのドーパミン前駆体レボドパ（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）、および実験的な治療目的のための５−ＨＴ前駆体５−ＨＴＰ（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６ｂ）のバイオアベイラビリティを高めるのに使用されている。５−ＨＴＰに関して、ＰＤＩ同時処置はまた、胃腸（ＧＩ）管における５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの変換に関連したヒトＧＩ有害事象、例えば、嘔気、下痢、胃のむかつき、嘔吐を低減させ得る（Ｂｙｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）。
【０００４】
ベンセラジドおよびカルビドパはともに、４：１のレボドパ：ＰＤＩ比で、レボドパとともに通常使用される（Ｍｅｒｃｋ，２０１７、Ｒｏｃｈｅ，２０１５）。しかしながら、ベンセラジドは、カルビドパよりも強力なＰＤＩ阻害剤である。例えば、経口投与後、ベンセラジドは、カルビドパよりも、末梢器官におけるＡＡＡＤの１０倍強力な阻害剤である（Ｄａ  Ｐｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）。したがって、ベンセラジドの開始用量は、カルビドパの開始用量のおよそ半分であり（Ｍｅｒｃｋ，  ２０１７、Ｒｏｃｈｅ，２０１５）、ベンセラジドおよびカルビドパは、単純に用量置換することができない。
【０００５】
ヒト慢性研究において、ＰＤＩ、主にカルビドパを、５−ＨＴＰとともに使用する報告は、１５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲の用量のＰＤＩを使用している。かかるＰＤＩ用量は、すべての末梢組織（即ち、脳外部のすべての組織）において、ＡＡＡＤの頑強な全身性阻害を引き起こす。報告される５−ＨＴＰ：ＰＤＩ比は、ＰＤＩがパーキンソン病を治療するのにレボドパとともに使用される場合の比に類似して、通常４：１〜１０：１である。経口５−ＨＴＰおよびＰＤＩ処置を用いたこれまでの慢性臨床研究は、２ｍｇ／ｋｇ／日を上回るＰＤＩの用量（患者の体重７０ｋｇと仮定して）を使用しており、これが、すべての全身性末梢組織におけるＡＡＡＤの頑強な阻害を引き起こす。カルビドパおよび５−ＨＴＰを用いたヒト慢性研究の報告（例えば、Ｋａｈｎ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｂｅｒｇ，１９８５、ｖａｎ  Ｈｉｅｌｅ，１９８０、ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，１９８２）は、そこで引用される参考文献間で推定することによれば、２５ｎｇ／ｍｌを上回る平均カルビドパ血漿レベルをもたらすであろう（Ｖｅｒｈａｇｅｎ  Ｍｅｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５、Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ，１９８９）。
【０００６】
ＰＤＩが、全身で活性な用量（例えば、カルビドパ１ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日）で、レボドパとともに、回復の見込みがないパーキンソン病患者に付与されると、ＰＤＩおよびレボドパがともに投与された場合にその効果を区別することが困難であることから、有害事象をＰＤＩ処置に特異的に起因するものとすることが不可能であった。末梢ドーパミン、アドレナリン、およびノルアドレナリン（合成を阻害する）に対するＰＤＩ処置の作用は、同時のレボドパ投与（合成を高める）によって相殺されるため、レボドパの非存在下でのＰＤＩ療法の安全性プロファイルは、評価するのがさらに難しい（Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８８）。
【０００７】
ＰＤＩはＡＡＡＤの特異的な阻害剤ではなく、ＰＤＩはキヌレニン経路の酵素も阻害することができ、それらの異常はＣＮＳ障害、代謝障害、および免疫障害と関連付けられる（Ｂａｄａｗｙ  ａｎｄ  Ｂａｎｏ，２０１６）。さらに、動物において、レボドパを伴わない慢性ＰＤＩ処置、即ち、カルビドパ、ベンセラジドは、腎機能不全および成長異常を含む非常に有毒な影響を引き起こし得る（Ｒａｕｗｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８２、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）。さらに、ヒトにおいて、先天性アミノ酸デカルボキシラーゼ欠損症は、重症の自律神経性症状、運動症状および他の症状を引き起こし、長期ＰＤＩ処置が広範な有毒な影響を潜在的に有し得ることを示す（Ｍａｎｅｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。
【０００８】
まとめると、他の点で健常なヒトにおけるレボドパ処置を伴わないＰＤＩ処置の長期安定性は確立されておらず、ＰＤＩの薬理は末梢における様々な生理学系に対する負の影響の危険性を保持する。したがって、５−ＨＴＰおよび低用量のＰＤＩ、例えばカルビドパを用いたヒト療法は、可能であれば好適であるだろう。
【発明の概要】
【０００９】
添付の図面に明示するように、予想外に、特に、高い５−ＨＴＰ：ＰＤＩ比の低用量カルビドパが、治療上活性な範囲で、全身性カルビドパ血漿レベルを引き起こさずに、５−ＨＴＰ経口バイオアベイラビリティを実質的に（１００％を上回って）高めることができることを見出した。
【００１０】
したがって、本開示の１つの態様は、対象（例えば、ヒト対象）において、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高める方法であって、前記対象に、治療上有効な量の５−ＨＴＰおよび低用量のカルビドパを同時投与することにより、前記対象において５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めることを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる方法を提供する。
【００１１】
幾つかの実施形態において、低用量カルビドパは、亜臨床的カルビドパ血漿レベルをもたらし、これにより、カルビドパは腸管において局所的にのみ作用し、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高め、これにより、全身性カルビドパ曝露に関連した毒性および他の望ましくない生理学的影響の危険性を最低限に抑える。
【００１２】
幾つかの実施形態において、必要とするヒト対象において、経腸的に投与された５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高める方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される低用量カルビドパを、前記５−ＨＴＰと経腸的に同時投与することにより、前記経腸的に投与された５−ＨＴＰの前記バイオアベイラビリティを高めることを含む。
【００１３】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよびカルビドパは、５−ＨＴＰ：カルビドパの１日投与量比１００：１、８０：１、６０：１、または５０：１〜４０：１、３０：１または２０：１で投与される。
【００１４】
幾つかの実施形態において、低用量カルビドパを経腸的に同時投与すると、対象は、２５ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、または２ｎｇ／ｍｌ未満のカルビドパの血漿レベルを有する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、１日当たり１回、２回、または３回投与される。
【００１６】
幾つかの実施形態において、製剤は、経口即時放出性製剤、経口徐放性製剤、経口腸内ゲル、直腸用坐薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される様式で投与される。
【００１７】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよびカルビドパは、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパの徐放性（ＳＲ）製剤として、同じ剤形または別個の剤形で供給される。
【００１８】
幾つかの実施形態において、対象は、気分の異常または衝動制御もしくは攻撃性制御における異常等の精神障害および／または神経障害に関する治療を必要とする。幾つかの実施形態において、対象は、うつ病、社交不安症、パニック障害、全般性不安障害、ＯＣＤ、衝動制御障害、自殺傾向、境界性パーソナリティー障害、線維筋痛症、運動失調、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連した気分症状、認知症状もしくは行動症状および不穏、脳卒中回復（ｓｔｒｏｋｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前不快気分、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、またはインターフェロン治療後のうつ病に関する治療を必要とする。幾つかの実施形態において、対象は、うつ病、不安症、自殺傾向、強迫性障害、またはＡＤＨＤに関する治療を必要とする。幾つかの実施形態において、対象は、うつ病、大うつ病性障害または治療抵抗性うつ病（セロトニン再取り込み阻害剤による処置後に完全に寛解しない）に関する治療を必要とする。
【００１９】
幾つかの実施形態において、上記方法は、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパを用いた単独療法を含む。幾つかの実施形態において、上記方法は、セロトニンエンハンサーとともに５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパを用いた補助療法を含む。幾つかの実施形態において、セロトニンエンハンサーは、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、セロトニン作動薬、アンフェタミン、セロトニン前駆体、セロトニンプロドラッグ、セロトニンの生合成における中間体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、セロトニンエンハンサーは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。幾つかの実施形態において、セロトニンエンハンサーは、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ジメリジンおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２０】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、経口的に、任意選択で同じ剤形または別個の剤形で、投与される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、低用量カルビドパは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ）の１日投与量で供給される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、１日当たり約０．１グラム、約０．２グラム、約０．５グラム、または約０．７５グラム〜約１グラム、約４グラム、または約６グラムの１日投与量で供給される。
【００２３】
また、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパを含む経腸投与に適した医薬製剤またはパーツキットであって、前記製剤が、１日１回、２回または３回投与に適している、医薬製剤またはパーツキットが提供される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、医薬製剤またはパーツキット中の低用量カルビドパは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、５−ＨＴＰ：カルビドパの投与量比１００：１、８０：１、６０：１、または５０：１〜４０：１、３０：１または２０：１で前記医薬製剤またはパーツキット中に供給される。
【００２６】
幾つかの実施形態において、製剤は、経口投与または直腸投与に適した固形剤形である。
【００２７】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパの製剤は、１個の錠剤、カプセル、もしくは毎日投薬用の他の製剤、または２個の錠剤、カプセル、もしくは１日２回投薬用の他の製剤である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、製剤は、５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパの徐放性製剤を含む。幾つかの実施形態において、徐放性製剤は、胃保持型製剤を含む。幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、（例えば胃保持型製剤として供給する場合）食事と同時投与される。
【００２９】
対象（例えば、ヒト対象）において、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高める方法であって、対象に、低用量のカルビドパを５−ＨＴＰと同時投与することにより、前記対象において５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めることを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる方法における本明細書中に教示されるような低用量カルビドパの使用も提供される。
【００３０】
対象（例えば、ヒト対象）において、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めるための薬剤を調製する方法における本明細書中に教示するような低用量カルビドパの使用が、さらに提供される。
【００３１】
本開示の先述の態様および他の特色は、添付の図面に関連して、下記の説明で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】５−ＨＴＰ投与によって誘導される５−ＨＴＰ血漿上昇に対する低用量カルビドパの効果。カルビドパは、５−ＨＴＰ血漿上昇を用量依存的に増大させた。その効果は、ＷＴマウスおよび５−ＨＴＨｙｐｏマウス（トリプトファンヒドロキシラーゼにおける突然変異に起因して、選択的および部分的脳５−ＨＴ欠損を有するマウス（Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ，２００８））において類似していた。これには、２つの遺伝子型のマウスがベースラインで類似した５−ＨＴＰ血漿レベルを有することが反映されている可能性が高い。＊は、５−ＨＴＰ  ２００ｍｇ／ｋｇ／日のみで処置した群との統計学的に有意な差を表す。１元配置分散分析、ダネットの事後検定。
【図２】５−ＨＴＰ投与によって誘導される脳５−ＨＴ組織上昇に対する低用量カルビドパの効果。カルビドパは、５−ＨＴＰによって誘導される５−ＨＴ組織上昇を用量依存的に増大させた。その効果は、より低い内因性脳５−ＨＴ合成に起因して、ベースラインでより低い脳５−ＨＴレベルを有する５−ＨＴＨｙｐｏマウスにおいて、比例的に、より顕著であった。＊は、５−ＨＴＰ  ２００ｍｇ／ｋｇ／日のみで処置した群との統計学的に有意な差を表す。１元配置分散分析、ダネットの事後検定。
【図３】５−ＨＴＰ投与によって誘導される脳５−ＨＩＡＡ組織上昇に対する低用量カルビドパの効果。カルビドパは、５−ＨＴＰによって誘導される５−ＨＩＡＡ組織上昇を用量依存的に増大させた。その効果は、より低い内因性脳５−ＨＴ合成に起因して、ベースラインでより低い脳５−ＨＩＡＡレベルを有する５−ＨＴＨｙｐｏマウスにおいて、比例的に、より顕著であった。＊は、５−ＨＴＰ  ２００ｍｇ／ｋｇ／日のみで処置した群との統計学的に有意な差を表す。１元配置分散分析、ダネットの事後検定。
【図４Ａ】血漿中のカルビドパのＨＰＬＣ電気化学的定量化。過塩素酸中の１０ｎｇ／ｍｌの標準物質。カルビドパのピークが、２４分に見られる。
【図４Ｂ】血漿中のカルビドパのＨＰＬＣ電気化学的定量化。カルビドパで処置していないマウス由来の血漿抽出物。カルビドパのピークは、見られない。２４分でのベースラインの起伏は、検出器のノイズである。
【図４Ｃ】血漿中のカルビドパのＨＰＬＣ電気化学的定量化。カルビドパで処置していないが、抽出前に濃度２ｎｇ／ｍｌにまでカルビドパを添加したマウス由来の血漿抽出物。カルビドパのピークが、２４分に見られる。
【図４Ｄ】血漿中のカルビドパのＨＰＬＣ電気化学的定量化。１０ｍｇ／ｋｇ／日のカルビドパで処置したマウス由来の血漿抽出物。カルビドパのピークは、見られない。図示されるような２４分でのベースラインの起伏は、検出器のノイズである。
【図５】本発明の作用機序の定性的な説明。ベースライン条件下では（図５Ａ）、本質的に、５−ＨＴＰは、体循環中に存在しない（ベースラインでは、脳５−ＨＴは、脳において局所的にトリプトファンから合成される）。５−ＨＴＰ処置単独（図５Ｂ）は、体循環において、５−ＨＴＰを適度に上昇させ、脳５−ＨＴを適度に上昇させる。低用量カルビドパとの同時投与（図５Ｃ）は、腸において局所的に、アミノ酸デカルボキシラーゼを著しく阻害して、５−ＨＴＰの初回通過代謝を低減させ、より多くの５−ＨＴＰが体循環に入るのが可能となり、５−ＨＴＰ単独による処置後と比較して、５−ＨＴＰ処置後に脳５−ＨＴのより強力な上昇を引き起こさせる。同時に、体循環において、カルビドパレベルは、ＡＡＡＤを機能的に阻害するには薄すぎる。記号：●，カルビドパ。◆，５−ＨＴＰ。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本開示の原理の理解を促進する目的で、ここでは、好ましい実施形態について言及し、特定の言語を使用して、好ましい実施形態について記載する。とはいうものの、本開示の範囲の限定は、本明細書では意図されず、本明細書中で説明するような本開示のかかる変更およびさらなる修正は、本開示が関する技術分野の当業者が通常想到するものであると意図されることが理解されよう。
【００３４】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の目的格の１つまたは１つよりも多いもの（即ち、少なくとも１つ）を指す。例えば、「要素」は、少なくとも１つの要素を意味し、１つよりも多い要素を含み得る。
【００３５】
「約」は、付与される値が、所望の結果に影響を及ぼさずに、端点の「わずかに上」または「わずかに下」であり得ることを提供することによって数値範囲の端点に柔軟性を提供するために使用される。
【００３６】
「を包含する」、「を含む」、または「を有する」という用語およびそれらの変形の本明細書中での使用は、その後に列挙される要素およびそれらの均等物ならびにさらなる要素を含むと意図される。ある特定の要素「を包含する」、「を含む」、または「を有する」として列挙される実施形態はまた、ある特定の要素「から本質的になる」および「からなる」と意図される。
【００３７】
本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中で別記しない限り、その範囲の範疇にあるそれぞれ個々の値を個別に指す簡潔な表現方法として機能を果たすと単に意図され、それぞれ個々の値は、それが本明細書中に個別に列挙されているかのように、本明細書の一部をなす。例えば、濃度範囲が、１％〜５０％と記述される場合、２％〜４０％、１０％〜３０％、または１％〜３％等の値が、本明細書中で明確に列挙されていると意図される。これらは、具体的に意図されるものの単なる例であり、列挙される最小値と最大値との間にあり、かつ列挙される最小値と最大値を含む数値の考え得る組合せのすべてが、本開示において明確に記述されるとみなされるべきである。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「治療」、「治療法」および／または「治療法レジメン」は、患者に現れるか、もしくは患者が感受性である可能性のある疾患、障害または生理学的状態に応答して行われる臨床的介入を指す。治療の目的は、症状の軽減もしくは防止、疾患、障害もしくは状態の進行または悪化の遅滞または停止、および／または疾患、障害もしくは状態の寛解を含む。
【００３９】
「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、有益な、もしくは所望の生物学的および／または臨床的結果をもたらすのに十分な量を指す。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「対象」および「患者」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、ヒトおよび非ヒト動物の両方を指す。本開示の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等の哺乳類および非哺乳類を含む。
【００４１】
別記しない限り、本明細書中で使用する技術用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同義を有する。
【００４２】
＜Ｉ．５−ヒドロキシトリプトファン＞
「５−ヒドロキシトリプトファン」または「５−ＨＴＰ」は、体内にあるセロトニン（別称、５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の前駆体である。ヒトの体内では、５−ＨＴＰは、食物のトリプトファンから、トリプトファンヒドロキシラーゼ（末梢ではサブタイプ１、たいていのニューロンではサブタイプ２）によって合成される（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ａ）。５−ＨＴＰは、ベースライン条件下で不飽和である大容量の遍在的に発現される酵素である芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）によって５−ＨＴに迅速に変換される（Ｂｏｗｓｈｅｒ，１９８６）。したがって、５−ＨＴＰは、５−ＨＴの天然中間体であり、かつ律速前駆体である。
【００４３】
【化１】
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【００４４】
外因的に投与された５−ＨＴＰは、経口的であろうと、非経口的であろうと、動物モデル（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ｂ、Ｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｆｕｌｌｅｒ，１９９３）ならびにヒト（Ａｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９１、Ｓａｒｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）において、脳５−ＨＴ合成および機能的レベル（即ち、細胞外５−ＨＴ、５−ＨＴＥｘｔ）を上昇させる。
【００４５】
概して、５−ＨＴ系と同様に、５−ＨＴＰの生物学および薬理学は、非ヒト哺乳類種、例えば齧歯類と、ヒトとの間で非常に類似しているようである。例えば、齧歯類およびヒトの両方において、５−ＨＴＰの唯一の既知の代謝的運命は、ＡＡＡＤによる５−ＨＴへの変換であり（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ａ）、ベースラインでは、５−ＨＴＰ血漿および組織レベルは非常に低く（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００２、Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ｂ）、外因性の５−ＨＴＰ単独は、脳５−ＨＴ機能の神経内分泌バイオマーカーを中程度に上昇させるに過ぎないのに対して、外因性の５−ＨＴＰは、同時のＳＳＲＩ投与と強力に相乗作用して、ＳＳＲＩの効果を超えて５−ＨＴ機能を上昇させる（Ｆｕｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｓｎｏｄｄｙ，１９８０、Ｓａｒｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。したがって、齧歯類における５−ＨＴＰの薬理学に関する見解は、十分にヒトへと置き換えられる。
【００４６】
５−ＨＴＰは、植物グリフォニア・シンプリシフォリア（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  Ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）の種子から容易に得ることができ、市販されている。５−ＨＴＰはまた、化学合成によって得ることもできる（例えば、ＣＮ１０３５５４００５Ａを参照のこと）。５−ＨＴＰの外因性投与は、実験的なヒトでの試行において、様々な障害、例えば、単独療法としてうつ病（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，１９７６）、補助療法としてうつ病（ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，１９８２）、不安症（Ｋａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）、肥満（Ｃａｎｇｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９２）、運動失調（Ｔｒｏｕｉｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８８）、片頭痛（Ｎｉｃｏｌｏｄｉ  ａｎｄ  Ｓｉｃｕｔｅｒｉ，１９９９）、線維筋痛症（Ｃａｒｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９０）、不眠症（Ｓｏｕｌａｉｒａｃ  ａｎｄ  Ｌａｍｂｉｎｅｔ，１９７７）、および夜驚症（Ｂｒｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２００４）において、治療可能性を有すると報告されている。
【００４７】
さらに、５−ＨＴＰは、単独療法または補助療法として、脳において５−ＨＴ機能を高め、５−ＨＴＰは、単独療法または補助療法として、外傷後ストレス障害（Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）、社会恐怖症（Ｌａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００４）、不安障害（Ｃｏｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）、アルツハイマー病の不穏（Ｖｉｓｃｏｇｌｉｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）、アルツハイマー病関連の認知症（Ｂａｒｔｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）、強迫性障害（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９６）、月経前不快気分（Ｓｔｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）、産後うつ病（Ａｐｐｌｅｂｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）、過食症（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）、むちゃ食い障害（Ｇｕｅｒｄｊｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、脳卒中回復（Ｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）、および／または情動調節障害（Ｓｌｏａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２）を含むが、これらに限定されない、５−ＨＴ刺激薬によって治療可能であることが既知のさらなる障害を治療することができる。さらに、５−ＨＴＰ製剤は、衝動制御障害（Ｃａｒｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、境界性パーソナリティー障害（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８２）、自殺傾向（Ａｓｂｅｒｇ，１９９７）、および／または自閉症（Ｖｅｅｎｓｔｒａ−ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）を含むが、これらに限定されない、その病理学が５−ＨＴ欠損に関与すると考えられる障害を治療することができる。
【００４８】
経口投与後、５−ＨＴＰは、腸上部から迅速に吸収されて（ＴＭａｘおよそ１時間）、続いて、半減期およそ２時間で迅速に排除される（５−ＨＴに変換される）（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２、Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，１９８２）。迅速な吸収は、嘔気、下痢、腹痛、および嘔吐等のＣＭａｘ関連の胃腸（ＧＩ）有害事象と関連付けられる（Ｂｙｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８７、Ｌｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。これらの望ましくない有害事象は、ＧＩにおける５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの意図的ではない変換によって引き起こされる（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６ｂ）。実際に、動物研究により、５０％を上回る外因的に投与された５−ＨＴＰが、腸壁を通る輸送中に５−ＨＴに変換されることが示唆されている（Ｓｈｉｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，１９７７）。５−ＨＴは、ＧＩの運動性、液体分泌および痛覚を促進し（Ｇｅｒｓｈｏｎ，２０１３）、これは、５−ＨＴＰ投与と関連付けられる、観察されたＧＩ有害事象に相当する（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６ｂ）。５−ＨＴＰ誘導性のＧＩ有害事象を低減させるために、ほとんどの試行における５−ＨＴＰ用量が、複数日または複数週かけて、複数の用量ステップで増量させる必要があった（Ａｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，１９７６、ｖａｎ  Ｈｉｅｌｅ，１９８０、ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，１９８２）。このことは不運にも、治療法を複雑にし、服用遵守を損ない、臨床有効性全体を減じる（Ｃｌａｘｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。まとめると、５−ＨＴＰの迅速な薬物動態により、その自然な即時性放出形態の５−ＨＴＰを、治療薬として使用するのは困難となっている。実際に、活性部分として５−ＨＴＰを使用する、食品医薬品局に認可された製剤は現在存在しない。
【００４９】
５−ＨＴＰの短い半減期は、適度に安定な５−ＨＴＰ血漿曝露を維持するのに、複数回、即ち４回〜６回の１日用量を必要とする（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ａ、ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，１９８２）。かかるレジメンは、実際の治療設定では非実用的である。服用遵守（アドヒアランス）が低くなり、治療有効性が損なわれるだろう。幸運にも、徐放性（ＳＲ）送達は、顕著に、また予想外に、５−ＨＴＰの薬物特性を高めることができ（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌに対する米国特許第９，４６８，６２７号および同第８，９６９，４００号を参照のこと）、これは、動物データによって支持されている（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ｂ）。さらに、５−ＨＴＰの経口バイオアベイラビリティは、中程度のようであった（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２）。自然５−ＨＴＰを単独で付与する場合、治療研究は多くの場合、５−ＨＴＰの高い１日用量、例えば、肥満に関しては、９００ｍｇ／日を用いる（Ｃａｎｇｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９２）。高い５−ＨＴＰ用量は、大きなサイズの固形剤形および／または投薬１回当たり複数の錠剤またはカプセルのため、不都合である。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「５−ＨＴＰの徐放性製剤」は、即時放出性製剤と比較した場合、血漿Ｔ１／２が増加され、および／またはＴＭａｘが遅延されるように、遅い速度で５−ＨＴＰを放出する能力を有する製剤を指す。「遅い速度の５−ＨＴＰ」および「遅い放出の５−ＨＴＰ」という用語は、区別なく使用され、直接投与する場合よりも遅い速度で、５−ＨＴＰを対象において放出させる能力を指す。その全体が参照により本明細書の一部をなす、Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第９，４６８，６２７号を参照されたい。かかる製剤に使用され得る他の用語として、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、「持続型放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、および「徐放型放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）」が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
例えば、即時放出性経口５−ＨＴＰは通常、約２時間のＴ１／２を有し、したがって、徐放性５−ＨＴＰは、３時間、４時間、５時間、６時間または７時間よりも長いＴ１／２を有する。幾つかの実施形態において、Ｔ１／２は、少なくとも８時間である。幾つかの実施形態において、Ｔ１／２は、８時間、１０時間または１２時間〜２４時間、４８時間または７２時間である。
【００５２】
別の例として、即時放出性経口５−ＨＴＰは、１時間〜２時間のＴＭａｘを有する。したがって、幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰの徐放性製剤は、５−ＨＴＰのＴｍａｘ（投与後の最大血漿濃度の時間）が、少なくとも２時間、または２時間〜１２時間であるように投与および／または配合される。
【００５３】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、経腸投与に適した製剤で、治療上有効な量で供給される。本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」という用語は、対象において有益性を示すのに十分な５−ＨＴＰの量を指す。幾つかの実施形態において、製剤は、１日１回または１日２回の使用のための単位用量で供給される。例えば、その全体が参照により本明細書の一部をなす、Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許８，９６９，４００号を参照されたい。
【００５４】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰ  ０．０５グラム〜１０グラムの１日用量が供給され得る（例えば、１個の錠剤、カプセル、もしくは毎日投薬用の他の投薬製剤、または２個の錠剤、カプセル、もしくはそれぞれが１日投与量の半分である１日２回投薬用の他の製剤）。幾つかの実施形態において、１日用量は、１日当たり０．０１グラム、０．０５グラム、０．１グラム、０．２グラム、０．５グラム、または０．７５グラム〜５グラム、８グラム、または１０グラムであり得る。幾つかの実施形態において、１日用量は、１日当たり１グラム〜５グラムであり得る。幾つかの実施形態において、１日用量は、１日当たり１グラム〜３グラムであり得る。
【００５５】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、ヒト対象に対して、１日当たり約０．１グラム、約０．２グラム、約０．５グラム、または約０．７５グラム〜１日当たり約１グラム、約４グラム、または約６グラムの１日投与量で供給される。
【００５６】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌを平均とする血漿５−ＨＴＰレベルを達成するように投与される。幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌを平均とする血漿５−ＨＴＰレベルを達成するように投与される。幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰは、１０００ｎｇ／ｍｌ〜１００００ｎｇ／ｍｌを平均とする血漿５−ＨＴＰレベルを達成するように投与される。
【００５７】
＜ＩＩ．低用量カルビドパ＞
カルビドパは、５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの変換、レボドパの、ドーパミンへの変換、および他の類似した代謝反応を触媒する酵素である芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）を阻害する（Ｂｏｗｓｈｅｒ  Ｒ．Ｒ．，１９８６）。カルビドパの治療維持用量は、１ｍｇ／ｋｇ／日を上回る（患者の体重７０ｋｇと仮定して）（Ｍｅｒｃｋ，２０１７、Ｐａｈｗａ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，１９８２）。治療計画では、定常状態で、維持用量のカルビドパの平均血漿レベルは、２５ｎｇ／ｍｌ以上（範囲：２５ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ）である（Ｖｅｒｈａｇｅｎ  Ｍｅｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５、Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ，１９８９）。
【００５８】
「低用量」カルビドパは、本明細書中で使用する場合、通常臨床上使用される投与量未満の投与量を指す。５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの変換を触媒する酵素であるＡＡＡＤは大量に存在しており、ベースライン条件下では飽和していない（Ｂｏｗｓｈｅｒ  Ｒ．Ｒ．，１９８６）。結果として、ベースライン条件下で、５−ＨＴＰレベルは非常に低く、５−ＨＴ合成における律速ステップが、トリプトファンヒドロキシラーゼによって触媒される、トリプトファンからの５−ＨＴＰの形成であることを反映している（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ）。ＰＤＩの最小レベル（例えば、２５ｎｇ／ｍｌ未満の平均カルビドパ（Ｖｅｒｈａｇｅｎ  Ｍｅｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５、Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ，１９８９））は、体循環および内臓において、ＡＡＡＤ活性に対して実質的に影響しないという結果となる。
【００５９】
幾つかの実施形態において、低用量カルビドパは、ヒト対象に対して、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日または約０．８ｍｇ／ｋｇ／日（あるいは、１日当たり約５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇ）の１日投与量で供給される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパの同時投与／剤形は、５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの変換が、実質的に腸においてのみ、５−ＨＴＰ吸収の部位で阻害されるのに対して、体循環、内臓および脳におけるＡＡＡＤ活性は、実質的にかつ機能的に阻害されないままであるように機能する（図５Ａ〜図５Ｃを参照のこと）。
【００６１】
理論に拘束されるのを望まないが、本明細書中に教示するような、低用量カルビドパによる腸におけるＡＡＡＤの選択的阻害は、腸における５−ＨＴへの、ＡＡＡＤを触媒とする変換から、５−ＨＴＰを完全にまたは部分的に保護する。次に、これにより、より多くの５−ＨＴＰが、体血液循環に入ることが可能になり、５−ＨＴＰが５−ＨＴに変換され得る脳に輸送させることが可能になり、脳５−ＨＴ合成および５−ＨＴ機能を増強することが可能になる。さらに、５−ＨＴＰ由来のほとんどの有害事象が、腸における５−ＨＴへの変換に起因するため（例えば、下痢、嘔気、ＧＩの不快感、吐気）（Ｂｙｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）、本発明は、かかる５−ＨＴ関連のＧＩ有害事象を低減させる能力を有する。
【００６２】
脳において高められた５−ＨＴ機能は、最終的な５−ＨＴシナプス放出およびシナプス外放出の増加ならびに細胞外５−ＨＴ（５−ＨＴＥｘｔ）のレベルの上昇として現れ得る。このことが、脳におけるセロトニン受容体による５−ＨＴ神経伝達の増加を引き起こし、この作用が、治療効果を発揮し得る。セロトニン受容体の下流メカニズムとして、神経可塑性、電気生理学的変化、脳の結合性の調節、脳の構造的回路網の変化、脳の機能的回路網の変化、肉眼的な脳構造の変化、神経突起構造および補体の変化、神経栄養因子の変化、神経発生の変化、ニューロン数および補体の変化、非ニューロン細胞数および補体の変化、ならびにアポトーシスの変化が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、同時投与は、別のセロトニン作動性治療薬の投与をさらに含み得る。
【００６３】
本明細書中で使用する場合、「カルビドパの徐放性製剤」は、即時放出性製剤と比較した場合、血漿Ｔ１／２が遅延され、および／またはＴＭａｘが減少されるように、遅い速度で低用量カルビドパを放出する能力を有する製剤を指す。カルビドパの徐放性製剤は、５−ＨＴＰとともに、同じ剤形で、または別個の剤形で供給され得る。「遅い速度のカルビドパ」および「遅い放出のカルビドパ」という用語は、区別なく使用され、即時放出性剤形で直接投与する場合よりも遅い速度で、カルビドパを対象において放出させる能力を指す。例えば、Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許出願第２００６／００１３８７５号（Ｐａｈｗａ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）を参照されたい。かかる製剤に使用され得る他の用語として、「持続放出」、「制御放出」、「持続型放出」、および「徐放型放出」が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
＜ＩＩＩ．製剤および投与＞
本発明で使用される５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパは、遊離塩基；塩；コンジュゲート（例えば、アミノ酸コンジュゲート、炭化水素コンジュゲート、脂質コンジュゲート）；吸収、分布、代謝および／または排出特性を変化させるコンジュゲート；または吸収、分布、代謝および／または排出特性を変化させる同位体修飾であり得る。参照により本明細書の一部をなす、Ｔａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第４，６５８，０３８号、Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，１０１，９１２号、Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第８，９６９，４００号を参照されたい。
【００６５】
５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパの経腸投与に適した固形医薬剤形として、当業者に既知の薬物製剤を作製するための標準的な薬学的アプローチを使用して調製することができる錠剤、カプセル、または微粒子が挙げられ得る。例として、胃保持型製剤（Ｌｏｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）、膨張性マトリックス錠（Ｖｅｒｈａｇｅｎ  Ｍｅｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）、浸食性マトリックス錠（Ｎｏｋｈｏｄｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）、浸透圧性錠剤（Ｔｈｏｍｂｒｅ  ｅｔ  ａｌ，２００４）、ミニタブレット（Ｍｉｔｒａ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）およびミクロビーズ（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
幾つかの実施形態において、製剤は、同時投与用の同じ剤形または別個の剤形のいずれかでの５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパの徐放性胃保持型製剤である（総説（Ｌｏｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）を参照のこと、また米国特許第６，３４０，４７５号、同第６，６３５，２８０号、同第６，７２３，３４０号、同第９，１６１，９１１号および同第９，９８０，９０３号を参照のこと）。
【００６７】
５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパ剤形は、特定の実施形態に応じて、食品とともに、または食品を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、剤形は、食品とともに摂取／投与されるべきである（例えば、食事とともに、米国特許第７，４３８，９２７号を参照のこと）。他の実施形態において、剤形は、絶食しながら摂取／投与されるべきである。
【００６８】
経腸投与に適した固形剤形は、５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパを、主に胃、空腸、回腸、結腸、もしくは直腸のいずれかに、またはそれらの組合せに送達することができる。５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパは、問題となっている適応症に適切であるように、送達の部位での本質的に瞬時から、最大２４時間の範囲の期間にわたって、固形投薬により放出され得る。５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパ剤形はまた、液体、ゲル、または半固形物、または固形要素を組み込んだそのような非固形物であり得る。
【００６９】
幾つかの実施形態において、経腸剤形は、経口的にまたは直腸に投与され得る。用量は、治療法の要望に応じて、１回、２回、またはそれよりも頻繁に投与され得る。１つまたは複数の単位が、各投薬で投与され得る。５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパ剤形は、治療される対象の治療必要性に応じて、緊急に、１日、数日、数週、数ヵ月にわたって、または不定期に投与され得る。
【００７０】
幾つかの実施形態において、各部分用量（例えば、総計２回またはそれ以上の１日投与の最初）は、１個の錠剤、カプセル、または他の剤形を包含する。他の実施形態において、各部分用量は、２つまたはそれ以上の錠剤、カプセル、または他の剤形を含む。
【００７１】
５−ＨＴＰおよび／またはカルビドパ用量は、数日、数週間、または数カ月にわたって最終用量まで増量することができるか、または最終投薬強度を、治療の開始から投与することができる。
【００７２】
５−ＨＴＰおよびカルビドパの同時投与は、単独療法として、即ち、他の同時セロトニンエンハンサー療法を伴わずに、治療上使用することができる。あるいは、５−ＨＴＰおよびカルビドパの同時投与は、補助療法として、即ち、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン受容体アロステリック調節薬、セロトニン前駆体、セロトニン合成補因子、および／またはセロトニン代謝経路における生物学的要素の調節薬を含むが、これらに限定されない別のセロトニン作動性療法またはセロトニンエンハンサーとともに治療上使用することができる。Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第９，４６８，６２７号を参照されたい。
【００７３】
「セロトニンエンハンサー」は、本明細書中で使用する場合、シナプス後膜でセロトニン受容体に結合するための中枢神経系におけるセロトニンの利用可能性を、直接的または間接的に増加するか、またはセロトニン受容体を直接刺激する任意の化合物を指し、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、セロトニン作動薬、アンフェタミン、セロトニン前駆体、セロトニンプロドラッグ、セロトニンの生合成における中間体、補因子、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。かかる化合物は、単独で、または他のセロトニンエンハンサーと組み合わせて付与され得る。
【００７４】
「ＳＳＲＩ」または「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」という用語は、抗うつ薬として通常使用され、セロトニンのシナプス前細胞への取り込みを阻害して、シナプス後セロトニン受容体に結合するのに利用可能なシナプス間隙におけるセロトニンのレベルを増加させることによって、神経伝達物質セロトニンの細胞外レベルの増加と関連付けられる化合物を指す。適切なＳＳＲＩの例として、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ジメリジンおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、同じ剤形でともに供給され得るか、または５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパは、本明細書中に教示するように、併用療法で互いと組み合わせた使用のために、後に一緒にされ得る別個の剤形を含むパーツキットとして別個に供給され得る。５−ＨＴＰおよび低用量カルビドパはまた、セロトニンエンハンサー（例えば、ＳＳＲＩ）とともに補助療法で、パーツキットの別個の構成成分として、ともに包装および提供され得る。
【００７６】
下記の非限定的な実施例は、本発明についてさらに記載し、かつ本発明を実証するために提供される。
【実施例】
【００７７】
＜方法＞
マウス：成体のマウス、通常の５−ＨＴレベルを有する野生型（ＷＴ）マウスおよび脳５−ＨＴ合成およびレベルが低減された「５−ＨＴＨｙｐｏ」マウスの両方を使用した（Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。５−ＨＴＨｙｐｏマウスは、幾つかのＣＮＳ障害、例えば、うつ病および自殺における病原因子であることが知られている脳５−ＨＴ欠損の自然論的なモデルである。
【００７８】
薬物処置：カルビドパをＰＤＩとして使用した。治療計画中にヒトに起こる経口薬物送達をモデリングするために、５−ＨＴＰおよびカルビドパを、マウス食（標準的な食餌）を介して送達した。このアプローチは、経時的に薬物送達を分布させて、「徐放性」（別称、持続放出、持続型放出、徐放型放出、制御放出）送達の基準を付与した。５−ＨＴＰは、２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。カルビドパを、５−ＨＴＰに加えて、２ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日または１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与して、５−ＨＴＰ処置の転帰に対するカルビドパの効果を評価した。カルビドパ単独の効果を評価するために、マウス群にまた、最大のカルビドパ用量である１０ｍｇ／ｋｇ／日のカルビドパを、同時５−ＨＴＰを伴わずに投与した。未処置のマウスと比較した。処置すべての持続期間は１４日であり、これは、マウス実験において慢性とみなされる。
【００７９】
試料収集：処置中、血液試料を収集して、５−ＨＴＰおよびカルビドパの血漿レベルを評価した。処置の最後に、マウスを安楽死させて、脳組織（前頭皮質）を収集した。
【００８０】
定量分析：血漿５−ＨＴＰ、血漿カルビドパ、脳５−ＨＴ、および脳５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ、主要な５−ＨＴ代謝産物）のレベルを、記載されるように、ＨＰＬＣを使用して定量化した（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ｂ）。血漿中の５−ＨＴおよび５−ＨＴＰに関する検出限界は、１ｎｇ／ｍｌであり、カルビドパに関しては、血漿中に２ｎｇ／ｍｌであった（図４Ｃ）。
【００８１】
＜結果および論述＞
５−ＨＴＰ処置は、血漿５−ＨＴＰ（図１）、脳５−ＨＴ（図２）、および脳５−ＨＩＡＡ（図３）のレベルを上昇させた。同時５−ＨＴＰ処置を伴わないカルビドパ単独では効果がなかった。５−ＨＴＰに加えて投与すると、カルビドパは、多くの状態で、用量依存的に、すべての評価基準に対して５−ＨＴＰ処置の効果を増強した。血漿５−ＨＴＰに対する処置の効果は、ＷＴマウスと５−ＨＴＨｙｐｏマウスとの間で異ならなかった。５ＨＴＨｙｐｏマウスが保有する突然変異が、５−ＨＴＰ吸収および代謝に影響を及ぼさないことから（Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、このことは予測された。対比して、脳５−ＨＴおよび５−ＨＩＡＡに対する５ＨＴＰ＋／−カルビドパ処置の効果は、５−ＨＴＨｙｐｏマウスにおいては、比較的より顕著であった。これは、ベースラインのＷＴマウスが、高い組織レベルの５−ＨＴをすでに有していたことを部分的に反映し得る。これまでのデータにより、ＷＴマウスにおける５−ＨＴおよび５−ＨＩＡＡの組織レベルのわずかな上昇が、結果として細胞外空間中の５ＨＴ（５−ＨＴＥｘｔ）の機能的に活性なプールのレベルの実質的な上昇になることが実証されることに留意されたい（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ｂ）。
【００８２】
概して、これらの見解により、この５−ＨＴＰ／低用量カルビドパ処置レジメンは、脳５−ＨＴ機能障害と関連付けられる疾患、例えば、精神障害においてだけでなく、５−ＨＴレベルが正常であり、５−ＨＴの全般の上昇および増強が治療的であり得る患者および障害においても、特に重要であり得ることが示唆される。血漿カルビドパレベルは、最高用量である１０ｍｇ／ｋｇ／日でさえ、検出限界未満、即ち、２ｎｇ／ｍｌ未満であった。
【００８３】
これにより、カルビドパは、通常の全身的に活性なレベル（即ち、２５ｎｇ／ｍｌ、Ｖｅｒｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５、Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ，１９８９）よりも少なくとも１２倍低い血漿曝露レベルのみをもたらす用量でさえ、依然として、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを顕著に高めることが実証される。カルビドパが、局所的に腸上部においてのみ作用して、腸壁を通る輸送中に、初回通過代謝に対して、５−ＨＴＰを保護するとの根本的なメカニズムが考えられる。外因的に投与された５−ＨＴＰの初回通過代謝は、通常の状況下で顕著であることが知られている（Ｓｈｉｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，１９７７）。さらに、５−ＨＴＰの有害作用は主に、腸における５−ＨＴＰの、５−ＨＴへの変換によって引き起こされ、これらのデータにより、この５−ＨＴＰ／低用量カルビドパレジメンが、ヒトにおける５−ＨＴＰ療法の安全性および許容性を改善すると予測される。
【００８４】
したがって、これまでに報告された用量よりも低いカルビドパ用量は、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティおよび薬力学的（脳５−ＨＴ）効果を高め得る。さらに、本質的に腸において局所的にＰＤＩ活性を阻害するのに単に有用であるカルビドパは、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティおよび薬力学的（脳５−ＨＴ）効果を著しく高め得る。これまでの報告よりもはるかに高い２０：１〜１００：１の５−ＨＴＰ：カルビドパ比は、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティおよび薬力学的（脳５−ＨＴ）効果を高めるのに有効であった。
【００８５】
これらのデータにより、５−ＨＴＰと、低用量カルビドパ（例えば、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めるのに約０．１７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．８３ｍｇ／ｋｇ／日の用量）の同時処置のヒト治療方法の実現可能性を実証している。マウスにおけるおよそ１２倍高い代謝のため、ヒトの１日用量は、マウスと同じ曝露をもたらす必要があることに留意されたい。したがって、マウス対ヒトの「種間の倍率」は１／１２である（Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  ＭｃＮｅｉｌｌ，２００９）。
【００８６】
これらのデータはまた、５−ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めて、５−ＨＴＰ  ＧＩの有害事象を低減するために、２０：１〜１００：１のＨＴＴＰ：カルビドパ比での同時処置の方法の実現可能性を実証している。
【００８７】
＜参考文献＞
【表１Ａ】
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【表１Ｂ】
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【表１Ｃ】
2021511365.tif 000006
【表１Ｄ】
2021511365.tif 000007
【表１Ｅ】
2021511365.tif 000008
【表１Ｆ】
2021511365.tif 000009
【００８８】
本明細書で言及される任意の特許または刊行物は、本発明が関する当業者の水準を示している。これらの特許および刊行物は、それぞれの各々の刊行物が、参照により組み込まれるように、具体的にかつ個別に示されたのと同程度に、参照により本明細書の一部をなす。矛盾する場合、定義を含め、本明細書により規制される。
【００８９】
本発明は、目的を実行して、記載する結果および利点、ならびにそこに備わる固有の性質を獲得するように十分に適応されていることが、当業者には容易に理解されよう。本明細書中に記載する本開示は、好ましい実施形態の現在の代表例であり、例示的であり、本発明の範囲に対する限定であると意図されない。特許請求の範囲によって規定されるような本発明の趣旨内に包含される本明細書における変更および他の使用は、当業者が想到するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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