(57)【要約】  本発明は、９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む式（Ｉ）のトリアゾロキナゾリノンを調製する改善されたプロセス、改善されたプロセスによって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、改善されたプロセスによって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む式（Ｉ）の化合物を使用した治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
【化１】
2021508342.tif 000011
Ｒ１は、ハロゲン、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、アルキニル鎖に２〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルキニル、アルケニル鎖に１〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルケニル、アルキル鎖に１〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルキルであって、フェニル部分がさらに、任意の位置で酸素又は硫黄原子によって置換され得る、フェニル−アルキル、アルキル鎖に１〜２個の炭素原子を有するピリジル−アルキル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素及びハロゲンから成る群から選択され、並びに
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び１〜２個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択され、
工程１において、式（ＩＶ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化２】
2021508342.tif 000012
工程２において、式（ＶＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（Ｖ）の化合物を反応させ、
【化３】
2021508342.tif 000013
工程３において、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＩ）の亜鉛試薬と反応させ、
【化４】
2021508342.tif 000014
工程４において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物を反応させ、
【化５】
2021508342.tif 000015
工程５において、式（ＩＸ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させ、
【化６】
2021508342.tif 000016
工程６において、式（Ｘ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＩＸ）の化合物を反応させ、
【化７】
2021508342.tif 000017
並びに
工程７において、式（Ｉ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（Ｘ）の化合物を反応させる、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製するプロセス。
【化８】
2021508342.tif 000018
【請求項２】
工程１において、ジメチルスルホキシド、前記式（ＩＩＩ）の化合物、炭酸セシウム、前記式（ＩＩ）の化合物、ヨウ化銅（Ｉ）が、式（ＩＶ）の粗化合物を形成するのに充分な条件下で反応され、
前記式（ＩＶ）の粗化合物は、前記式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩を形成するのに充分な条件下で、塩化水素溶液と反応され、
前記式（ＩＶ）の化合物の塩化水素塩及び炭酸水素ナトリウムは、前記式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ジメチルスルホキシド、前記式（ＩＩＩ）の化合物、前記炭酸セシウム、前記式（ＩＩ）の化合物、及び前記ヨウ化銅（Ｉ）は、前記式（ＩＶ）の粗化合物を形成するためにこの順序で反応される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
工程２において、前記式（Ｖ）の化合物及び尿素が前記式（ＶＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
工程３において、前記式（ＶＩ）の化合物、前記式（ＸＩ）の亜鉛試薬、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩、及び、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩が、前記式（ＶＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜４の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
式Ｒ１−Ｃｌの化合物が、前記式（ＸＩ）の亜鉛試薬を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜５の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
工程４において、前記式（ＶＩＩ）の化合物、オキシ塩化リン及びジイソプロピルエチルアミンが、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
工程５において、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、前記式（ＩＶ）の化合物、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが、前記式（ＩＸ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜７の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程６において、前記式（ＩＸ）の化合物及び水酸化ナトリウムが前記式（Ｘ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程７において、前記式（Ｘ）の化合物及び酢酸が前記式（Ｉ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１〜９の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンである、請求項１〜１０の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
本明細書に記載のスキーム２に記載されるプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造を有する式１２の化合物を調製するプロセスであって、
【化９】
2021508342.tif 000019
工程１において、式１及び式２の前記化合物を前記式４の化合物を形成するのに充分な条件下で反応させ、
【化１０】
2021508342.tif 000020
工程２において、前記式５の化合物を前記式６の化合物を形成するのに充分な条件下で反応させ、
【化１１】
2021508342.tif 000021
工程３において、前記式８の化合物を形成するのに充分な条件下で、前記式６の化合物を前記式１３の亜鉛試薬と反応させ、
【化１２】
2021508342.tif 000022
工程４において、前記式８の化合物を前記式９の化合物を形成するのに充分な条件下で反応させ、
【化１３】
2021508342.tif 000023
工程５において、前記式９の化合物を前記式１０の化合物を形成するのに充分な条件下で前記式４の化合物と反応させ、
【化１４】
2021508342.tif 000024
工程６において、前記式１０の化合物を前記式１１の化合物を形成するのに充分な条件下で反応させ、
【化１５】
2021508342.tif 000025
並びに
工程７において、前記式１１の化合物を前記式１２の化合物を形成するのに充分な条件下で反応させることを含む、式１２の化合物を調製するプロセス。
【化１６】
2021508342.tif 000026
【請求項１７】
塩化ベンジルが前記式１３の亜鉛試薬を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程１において、ジメチルスルホキシド、前記式２の化合物、炭酸セシウム、前記式１の化合物及びヨウ化銅（Ｉ）が、式４の粗化合物を形成するのに充分な条件下で反応され、
前記式４の粗化合物が、前記式４の化合物の塩酸塩を形成するのに充分な条件下で塩化水素溶液と反応され、
前記式４の化合物の前記塩化水素塩及び炭酸水素ナトリウムが前記式４の化合物の遊離塩基を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程２において、前記式５の化合物及び尿素が、前記式６の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜１８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程３において、前記式６の化合物、前記式１３の亜鉛試薬、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩、及び、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩が、前記式８の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜１９の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程４において、前記式８の化合物、オキシ塩化リン及びジイソプロピルエチルアミンが、前記式９の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜２０の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程５において、前記式９の化合物、前記式４の化合物、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが、前記式１０の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜２１の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
工程６において、前記式１０の化合物及び水酸化ナトリウムが前記式１１の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜２２の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程７において、前記式１１の化合物及び酢酸が前記式１２の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される、請求項１６〜２３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項１６〜２４の何れか１項に記載のプロセスによって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオン。
【請求項２６】
本明細書に記載のスキーム１に記載のプロセスによって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオン。
【請求項２７】
請求項１〜１１又は１６〜２４の何れか１項に記載のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１２〜１５、２５又は２６の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１１又は１６〜２４の何れか１項に記載のプロセスによって調製される治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、哺乳動物の抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、骨格筋弛緩、不安惹起、睡眠障害（ｓｏｍｎｏｌｙｔｉｃ）及び痙攣症状を治療する方法。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）の化合物が９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７〜２９の何れか１項に記載の少なくとも１つの医薬組成物の治療有効量を投与することによって、哺乳動物の抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、骨格筋弛緩、不安惹起、睡眠障害（ｓｏｍｎｏｌｙｔｉｃ）及び痙攣症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１９日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第６２／６０７，３５３号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、トリアゾロキナゾリノン、強力なベンゾジアゼピン受容体親和性を有する化合物の調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
γ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）受容体複合体は、いくつかの異なるタンパク質サブユニットの五量体アセンブリであり、複数のアイソフォームに存在する（α１−６、β１−４、γ１−４、θ、π、ε、ρ１−３及びδ）。（Ｗｈｉｔｉｎｇ，ＰＪ等“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ”Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＹ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９９、Ａｐｒｉｌ３０、ｐｐ６４５−６５３）。これらのＧＡＢＡＡ受容体の最も豊富なものは、２つのα、２つのβ及び１つのγサブユニットを含む。いくつかのリガンドは、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）、バルビツール酸、エタノール及び特定のステロイド等のＧＡＢＡＡ受容体をアロステリックに調節することが知られている。歴史的に、ＢＺＤが最も注目を浴びており、抗不安薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬及び催眠鎮静薬として、治療のために臨床的に使用されている。（Ｎｕｔｔ，ＤＪ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｚｉａ，ＡＬ“Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００１）、Ｖｏｌ．１７９、ｐｐ３９０−３９６）。
【０００４】
異なるサブタイプの組成を有する受容体は、異なる生理学的効果に関連し、例えば、α１含有受容体は、鎮静作用及び前向性健忘を媒介し、α２及び／又はα３含有受容体は、抗不安活性に関与し、α５含有受容体は、認知及び記憶に関連し得る。（Ｗｈｉｔｉｎｇ，ＰＪ“ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ：ａ  ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  ＣＮＳ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．１０、Ｍａｙ２００３、ｐｐ４４５−４５０）。α１βｘγ２、α２βｘγ２、α３βｘγ２及びα５βｘγ２サブタイプのアセンブリは、主要なベンゾジアゼピン結合受容体とみなされ、ベンゾジアゼピン結合部位は、α及びγサブユニットとの間のインターフェースに位置される。ＢＤＺ受容体リガンドは、構造的に異なる化合物であり、（ＧＡＢＡＡ）／ＢＤＺ受容体複合体に結合する。ＢＤＺ受容体リガンドは、不安を惹起し、痙攣を誘発する活性を示すインバースアゴニスト薬に対して、抗不安、抗痙攣、催眠鎮静及び骨格筋弛緩活性を示す完全アゴニスト薬から広がる広範囲の薬理効果を示す。中間的に、薬理学的効果を示さないアンタゴニスト薬が存在する。
【０００５】
ベンゾジアゼピンによって特徴的に生じる副作用として、鎮静作用、筋弛緩、薬物相互作用及び依存性が挙げられる。（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＤＡ“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｙｒａｚｏｌｏ−ｔｙｐｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ａｇｏｎｉｓｔ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｏｎｓ”、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ（１９８７）Ｖｏｌ．４１、ｐｐ．２４１−２４５）。幅広い非ベンゾジアゼピン系リガンドの中で、以下のクラスが最も強力で、おそらく最も研究されている：２−アリールピラゾロキノリン、β−カルボリン、ピリドジインドール、ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、トリアゾロクニオキサリン、シクロピロロン及びキノリン。米国特許出願第８，８０９，３５５号明細書。
【０００６】
１つのトリアゾロキナゾリノン、化合物９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオン（以下に示される化合物１２）は、ラットの膜の調製におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体のベンゾジアゼピン部位に結合している３Ｈ−フルマゼニルの結合の非常に強力な阻害剤である。化合物１２は、３Ｈ−フルマゼニルの置換にジアゼパムよりも１０倍以上強力であり、ＧＡＢＡＡ受容体複合体に選択的である。
【化１】
2021508342.tif 000002
【０００７】
化合物１２の調製は、米国特許出願第８，８０９，３５５号明細書の実施例１６ａに記載されているが、この合成は、商業生産には適さない。調製は、スズ残渣を生じる可能性のあるベンジルトリブチルスズ試薬を使用し、シリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィーによって精製される。化合物１２の精製は、その可溶性の低さによって複雑である。したがって、スズ試薬を回避し、複雑ではない精製を可能にする化合物１２等のトリアゾロキナゾリノンへの改善された経路が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の改善された調製方法に関し、
【化２】
2021508342.tif 000003
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に規定される。本発明はさらに、本発明の方法によって調製される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
特に、本発明は、９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオン（化合物１２）の改善された調製方法に関する。
【化３】
2021508342.tif 000004
本発明は、本発明の方法によって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンにも関する。
【００１０】
本発明は、さらに、本発明の方法によって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明は、また、治療有効量の９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、哺乳動物の抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、骨格筋弛緩、不安惹起、睡眠障害（ｓｏｍｎｏｌｙｔｉｃ）及び痙攣症状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下の式（Ｉ）のトリアゾロキナゾリノン及びその薬学的に許容される塩、並びに特に９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオン（化合物１２）の製造に関する。
【化４】
2021508342.tif 000005
Ｒ１は、ハロゲン、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、アルキニル鎖に２〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルキニル、アルケニル鎖に１〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルケニル、アルキル鎖に１〜３個の炭素原子を有するフェニル−アルキルであって、フェニル部分がさらに、任意の位置で酸素又は硫黄原子によって置換され得、アルキル鎖の１〜２個の炭素原子を有するピリジル−アルキル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。
Ｒ２は、水素及びハロゲンから成る群から選択され、並びに
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び１〜２個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、ブロモ、ヨード、フルオロ及びクロロから成る群から選択される。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、メチル及びエチルから成る群から選択される。
【００１５】
好ましくは、カルボキシアルキルであるＲ１は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルから成る群から選択される。
【００１６】
好ましくは、フェニルアルキニルであるＲ１は、フェニルエチニル、フェニル−１−プロピニル、及びフェニル−２−プロピニルから成る群から選択される。
【００１７】
好ましくは、フェニルアルケニルであるＲ１は、フェニルエテニル、フェニル−１−プロペニル、及びフェニル−２−プロペニルから成る群から選択される。
【００１８】
好ましくは、フェニルアルキルであるＲ１は、フェニルメチル、フェニルエチル、及びフェニルイソプロピル及びフェニルプロピルから成る群から選択される。
【００１９】
好ましくは、ハロゲンであるＲ２は、ブロモ、ヨード、フルオロ及びクロロから成る群から選択される。
【００２０】
好ましくは、ハロゲンであるＲ３は、ブロモ、ヨード、フルオロ及びクロロから成る群から選択される。
【００２１】
好ましくは、アルキルであるＲ３は、メチル及びエチルプロピル及びイソプロピルから成る群から選択される。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者の治療に適合性である酸付加塩又は塩基付加塩の何れかを意味する。
【００２３】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、式（Ｉ）によって示される塩基化合物又はその中間体のいずれかの任意の非毒性有機又は無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫黄、ホスホン酸及びオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウム等の酸金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸として、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例示は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸等のその他のスルホン酸である。１価又は２価酸塩の何れかを形成することができる。概して、これらの化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒により適しており、概して、これらの遊離塩基形態よりも高い融点を示す。当業者は、適切な塩の選択基準を知っている。その他の非薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、実験室で使用するための式（Ｉ）の化合物の単離、又は薬学的に許容される酸付加塩への続く転換に使用され得る。
【００２４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、式（Ｉ）によって示される酸化合物又はその中間体のいずれかの任意の非毒性有機又は無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機塩基として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機塩として、脂肪酸、脂環式又はメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン等の芳香族有機アミン又はアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、エステル機能性、任意に、分子のどこかで加水分解しないように重要であり得る。当業者は、適切な塩の選択基準を知っている。
【００２５】
「立体異性体」という用語は、空間の分子の配向だけ異なる個別の分子の全ての異性体の一般的な用語である。立体異性体は、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体及び互いに鏡像ではない１つ以上のキラル中心を有する化合物異性体（ジアステレオマー）が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態として、又はラセミ混合物として存在し、及び単離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の任意の可能性としてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体若しくは化学物質のキラルクロマトグラフィー分離又は酵素分割法によって、光学的活性出発材料からの合成、又は以下に記載される手順に基づく非対称合成によって調製することができる。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の任意の幾何異性体を含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を含む。
【００２８】
「治療する」又は「治療すること」という用語は、一時的又は恒久的の何れかに基づいて、症状の緩和、症状の原因の撲滅又は命名された障害若しくは病態の症状の発症を予防若しくは遅延することを意味する。
【００２９】
「治療有効量」という用語は、命名された障害若しくは病態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、患者に投与することができる剤形の形成を許容するために、有効成分と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント又はその他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に通常使用される薬学的に許容される油である。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通りである式（Ｉ）のトリアゾロキナゾリノンは、スキーム２に示されるように、本発明の方法を使用して調製することができる。本発明の方法は、大規模を達成し、商業生産に適している。それぞれの工程は以下に記載される。
【化５】
2021508342.tif 000006
【００３２】
工程１において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応される。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、無酸素反応器に、ジメチルスルホキシド、式（ＩＩＩ）の化合物、炭酸セシウム、式（ＩＩ）の化合物、ヨウ化銅（Ｉ）を好ましくはこの順序で充填することによって形成することができ、反応器は、加熱されて、式（ＩＶ）の粗化合物を形成することができ、式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩は、トルエンに粗材料を溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えることによって作製することができ、式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩は、精製することができ、酢酸エチルに懸濁し、水に溶解された炭酸水素ナトリウムを加えることによって遊離塩基を形成することができる。
【００３３】
工程２において、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、尿素及びＮ−メチル−２−ピロリジノンを加熱することによって形成することができる。
【００３４】
工程３において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＸＩ）の亜鉛試薬と反応される。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物及び式（ＸＩ）の亜鉛試薬の根岸カップリングによって形成することができる。式（ＸＩ）の亜鉛試薬は、式（ＶＩ）の化合物、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩及びテトラヒドロフランを充填された反応器に加えることができる。
【００３５】
式Ｒ１−Ｃｌを有する化合物は、式（ＸＩ）の亜鉛試薬を形成するのに充分な条件下で反応することができる。例えば、式（ＸＩ）の亜鉛試薬は、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドにおいて、式Ｒ１−Ｃｌを有する化合物を亜鉛粉末と反応することによって形成することができる。
【００３６】
工程４において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、反応器に式（ＶＩＩ）の化合物及びアセトニトリルを充填し、オキシ塩化リン及びジイソプロピルエチルアミンを加えることによって形成することができる。
【００３７】
工程５において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を形成するのに充分な条件下で、式（ＩＶ）の化合物と反応される。例えば、式（ＩＸ）の化合物は、２−プロパノール中の式（ＩＶ）の化合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで還流することによって形成することができる。
【００３８】
工程６において、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される。例えば、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物及び１，４−ジオキサンの混合物を加熱することによって形成することができる。
【００３９】
工程７において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を形成するのに充分な条件下で反応される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を酢酸で還流することによって形成することができる。
【００４０】
一例として、化合物１２を使用して、本発明の７工程の方法がスキーム１に示される。方法は、大規模を達成し、商業生産に適している。それぞれの工程は以下に記載される。
【化６】
2021508342.tif 000007
【００４１】
工程１：カルバジド酸塩、化合物４の合成
【００４２】
化合物４は、生産規模で調製された。原材料の添加（ＤＭＳＯ、カルバジド酸エチル、炭酸セシウム、４−ヨードトルエン及びＣｕＩ）の順序及び無酸素雰囲気下での反応の実施は、化合物４の良好な収率に欠かせなかった。
【００４３】
３０Ｌのガラス製ジャケット反応器は、排気され、窒素を３回充填された。温度の制御は５０℃に設定され（内部制御）、反応器は乾燥ジメチルスルホキシド（２７００ｍｌ）、化合物２（５０１ｇ、４．８１ｍｏｌ、１．３等量）、炭酸セシウム（１８６９ｇ、５．７４ｍｏｌ、１．５５等量）、化合物１（８０７ｇ、３．７ｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１０６ｇ、０．５６ｍｏｌ、０．１５等量）を充填された。反応器の壁は、乾燥ジメチルスルホキシド（１０００ｍｌ）（３５℃に達した反応混合物）を加えることによって洗浄され、真空／窒素サイクルが３回繰り返された。温度の制御は、８０℃に設定され（内部制御）、反応器の内容物は１時間にわたり７４℃に加熱された。ＨＰＬＣ分析は、化合物１の約９６％の転換及び産物化合物４の形成（２１０ｎｍでＨＰＬＣによって約７０面積％）を示した。反応混合物は、別に１時間攪拌され、その後、２５℃に冷却され、酢酸エチルで希釈された（１２．１Ｌ）。懸濁液は、２０分間攪拌され、セライトパッド（７ｃｍ）でろ過された。フィルターケーキは酢酸エチルで（２Ｌを４回）洗浄され、合わせられろ液は、水（８Ｌ）及び水／ブライン（４Ｌ／４Ｌ）で洗浄された。水性洗浄液は合わせられて、酢酸エチル（３．２Ｌ）で再抽出された。全ての有機抽出物は合わせられ、ブライン（８Ｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム（５ｋｇ）及び木炭（８０ｇ）で処理され、ろ過された。フィルターケーキは、酢酸エチルで（２Ｌを８回）洗浄された。ろ液は、ロータリーエバポレーターで濃縮されて、粗化合物４（６６％の純度（ＨＰＬＣ、２１０ｎｍ）で、４９３ｇ；６８．５％収率（アッセイ又は精製のために回収されない））を得た。
【００４４】
表１に示されるように、精製は２回実施され、化合物４・ＨＣｌが粗材料から分離された。両方の手順は、充分な純度の所望の産物を提供した。しかしながら、低量のＨＣｌ（０．５５３等量）の使用は、僅かにしか増加しない純度のより低い収率になった。ＨＣｌの量は、溶液のその他の塩基性不純物を保持することを意図して減少された。
【表１】
2021508342.tif 000008
【００４５】
０．５８５等量の塩酸を使用して、粗材料から分離された化合物４・ＨＣｌがさらに形成された。化合物４（４３２．８ｇ）は、２２℃でトルエン（４３２８ｍｌ）に溶解された。溶液は、４０分間にわたり５９℃に加熱された。塩化水素（ジオキサン中４Ｍの溶液、３２６ｍｌ、１３０４ｍｍｏｌ、０．５８５等量）は、５９〜６２℃で１０分間加えられた。産物は、塩化水素を加えている間、６２℃で結晶化し始めた。加え終わると、反応器の内容物は６２℃で５分間攪拌され、その後、２時間にわたり２０℃に冷却された。懸濁液は、２０℃で３０分間攪拌され、ろ過され、トルエンで（８００ｍｌを３回）洗浄され、ロータリーエバポレーターで、６０℃で６時間、乾燥されて、僅かにピンク色の固体として、化合物４・ＨＣｌ（２９１．６ｇ、１２６４ｍｍｏｌ、５７％の収率）を得た。分離された産物の純度は９８．０％であった。カルバジド酸塩の遊離塩基は、工程５の位置選択性の問題を回避するように調製された（以下）。
【００４６】
化合物４・ＨＣｌ（３５３．１ｇ、１５３１ｍｍｏｌ）は、酢酸エチル（２５００ｍｌ）に２２℃で懸濁された。炭酸水素ナトリウム（２５７ｇ、３０６１ｍｍｏｌ）は水（２８００ｍｌ）に溶解され、この溶液は、化合物４・ＨＣｌの懸濁液に２３〜１６℃で加えられた（吸熱反応）。二相性システムは、３０分間２２〜２５℃で攪拌された。相は分離された。水層は、酢酸エチルで（５００ｍｌを２回）洗浄された。合わせられた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され（５４０ｇ、１時間）、ろ過された。ろ液は、ロータリーエバポレーションによって濃縮され、乾燥されて（４０℃で１時間、８ｍｂａｒ）、淡褐色の油として化合物４の遊離塩基を得た（２６９．２ｇ、１３８６ｍｍｏｌ、９１％収率）。純度は９７．５％（ＬＣＭＳ、ＤＡＤ２１０ｎｍ）であった。
【００４７】
工程２：キナゾリンジオンの合成、化合物６
【００４８】
３０Ｌのガラス製ジャケット反応器に尿素（２５９１ｇ、４３．１４ｍｏｌ、１０等量）、化合物５（９３２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（２８００ｍｌ）が充填された。懸濁液は１４０℃に加熱され、得られる茶色の溶液は、１４０〜１４６℃で、２７時間の合計時間、攪拌された。６．５時間後、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の９９％の転換及び産物化合物６（６５％）と一緒にウレイド中間体（３０％）の形成を示した。２５．５時間後、産物、化合物６は、９７．５％（ＨＰＬＣ）の範囲で反応混合物に存在した。反応混合物は９０℃に冷却され、反応器の内容物の温度を８２〜９２℃に保持しながら、水（９３２０ｍｌ）が１時間加えられた。懸濁液は、８８〜９２℃で１時間攪拌され、その後、１０５分にわたり２０℃に冷却された。産物は、ろ過され、フィルターケーキは水（２５００ｍｌで３回）で洗浄され、１０５℃で１５時間乾燥されて、９９．５％超の純度の９５３ｇ（９２％収率）のベージュ色の産物を得た。
【００４９】
工程３：ベンジル亜鉛試薬の調製及び根岸カップリング
【００５０】
ベンジル試薬の調製１：ベンジル亜鉛試薬を調製するために、化合物１３、磁気攪拌子を備えた６Ｌのフラスコに乾燥テトラヒドロフラン（８５０ｍｌ）及び亜鉛粉末（７７５ｇ、１１．８５ｍｏｌ、３等量、Ｆｌｕｋａ００６１８）が窒素下で攪拌しながら充填された。塩化ベンジル（５００ｇ、３．９５ｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（３１００ｍｌ）に溶解され、この溶液は、乾燥ジメチルスルホキシド（８５０ｍｌ）でさらに希釈された。塩化ベンジルの溶液は、亜鉛懸濁液に２５℃で、３０分間加えられた。発熱反応は観察されなかった。有機亜鉛スラリーの温度が３０〜３３℃に上昇され、別に１９時間、攪拌し続けた。加熱が止められ、懸濁液は、２５℃で３．５日間攪拌された。攪拌が止められ、反応しない亜鉛は、下部に沈着し、塩化ベンジル亜鉛の濁った溶液、ＢｎＺｎＣｌはデカントされた。このようにして、約０．７Ｍの溶液の塩化ベンジル亜鉛（４８５０ｇ、４９４２ｍｌ、ｄ０．９８１４ｇ／ｍｌ、３．４５９ｍｏｌ、８８％収率）が調製された。
【００５１】
ベンジル試薬の調製２：塩化ベンジルを加えた直後に温度が３０〜３３℃に上昇されたこと以外は、塩化ベンジル亜鉛、化合物１３、溶液は、同様に作製された。攪拌が止められ、反応しない亜鉛は、沈着し、塩化ベンジル亜鉛の濁った溶液はデカントされた。約０．７Ｍの溶液の塩化ベンジル亜鉛、ＢｎＺｎＣｌ（４９８０ｇ、５０７４ｍｌ、ｄ０．９８１４ｇ／ｍｌ、３．５５２ｍｏｌ、９０％収率）が得られた。
【００５２】
根岸カップリング１：根岸カップリングは、第１の塩化ベンジル亜鉛溶液の調製物１を使用して３００ｇの規模で実施された。１０Ｌのダブルジャケットガラス製反応器に化合物６（３００ｇ、１２４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（５４．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及び乾燥テトラヒドロフラン（１９５０ｍｌ）が充填された。懸濁液を含む反応器は部分的に（１５０ｍｂａｒまで）排気され、窒素が３回充填された。塩化ベンジル亜鉛、化合物１３、溶液（約０．７Ｍ）（３５６６ｍｌ、約２４９６ｍｍｏｌ、約２．０等量、灰色がかった混濁液）は、反応器ジャケットの能動冷却（０℃）で、窒素下の滴下漏斗を介して、２２〜３１℃（発熱性）で２９分間、加えられた。加え終わると、ジャケットのセットポイント温度は、３０℃に変更された。９０分後、試料は回収され、ＨＰＬＣ分析（２ｍｌのアセトニトリル、１ｍｌの水及び１０μｌのジメチルアセトアミドで希釈された１０μｌの試料、その後、ＰＴＦＥ０．４５μｍのシリンジフィルターによってろ過された）は、２．５３％の残存する出発材料を示した。ＢｎＺｎＣｌ溶液の別のポーション（約０．７Ｍ）（１０６ｍｌ、約７４．２ｍｍｏｌ、０．０６等量）が加えられ、温度の制御は反応器（外部）に切り替えられ、５５℃に設定された。試料は、１．７０％の残存する出発材料を示した３５分後に回収された。塩化ベンジル亜鉛（ＩＩ）の第３のポーション（約０．７Ｍ、調製物１）（９７．８ｍｌ、約６８．５ｍｍｏｌ、約０．０５５等量）が一度加えられ、転換は添加後１５分以内に９８．９５％に達した。
【００５３】
反応混合物は３０分にわたり２３℃に冷却された。さらに冷却しながら（セットポイント−５℃）、塩酸（１Ｍ、５１５３ｍｌ、５１５３ｍｍｏｌ）が、１５〜２４℃で３２分間加えられた。ジャケットの温度は２０℃に設定され、その後、反応物は４５分間攪拌された。ジャケットの温度は−５℃に設定され、懸濁液は２３分にわたり１０℃に冷却された。ジャケットの温度は１０℃に設定され、懸濁液はろ過された（ガラスろ過器Ｓ３）。ろ過は１時間を要した。灰色の泥状のフィルターケーキは水（２Ｌ）と混合され、３回乾燥吸引された。湿潤した産物（８３４ｇ）は、ロータリーエバポレーターで乾燥されて（８時間、９０℃、１２ｍｂａｒ）、９５．６８％の純度の化合物８（３１７．４ｇ、１２５８ｍｍｏｌ、１０１％収率、バッチＭＡＫＡ０８−０２７）を得た。５．３５６分で溶出している不純物は、揮発性で、乾燥を延長することによって、完全に除去することができることが分かった。このことは、全体の不純物が約９７％に改善された小さい試料で実証された。
【００５４】
根岸カップリング２：第２の根岸カップリングは、標準的なプレ触媒の充填の約２分の１を使用するが、より多くの塩化ベンジル亜鉛、化合物１３、調製物２からの溶液（４０７４ｇ対根岸１の３６９８ｇ）を使用して、３００ｇの規模で実施された。１０Ｌのダブルジャケットガラス製反応器に化合物６（３００ｇ、１２４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．００ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、５．３７ｍｏｌ％）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（２９．１ｇ、１００ｍｍｏｌ、８．０５ｍｏｌ％）及び乾燥テトラヒドロフラン（１９５０ｍｌ）が充填された。懸濁液を含む反応器は部分的に（１５０ｍｂａｒまで）排気され、窒素が３回充填された。塩化ベンジル亜鉛溶液（約０．７Ｍ、調製物２）（３８２５ｍｌ、約２６７８ｍｍｏｌ、約２．１５等量、灰色がかった混濁液）は、反応器ジャケットの能動冷却（０℃）で、窒素下の滴下漏斗を介して、２５〜３５℃で３０分間、加えられた。加え終わると、ジャケットのセットポイント温度は、３０℃に変更された。６０分後、試料は、回収され、ＨＰＬＣ分析は、１．１５％の残存する出発材料を示した。ＢｎＺｎＣｌ溶液の別のポーション（約０．７Ｍ）（３２６ｍｌ、約２２８ｍｍｏｌ、０．１８等量）が５分間加えられ、温度の制御は反応器（外部）に切り替えられ、５５℃に設定された。反応混合物は５０〜５５℃で５０分間攪拌された。反応混合物試料のＨＰＬＣ分析は、０．３％未満の残存する出発材料を示した。
【００５５】
反応混合物は、７０分にわたり２０℃に冷却された。さらに冷却しながら（セットポイント−５℃）、塩酸（１Ｍ、５１５３ｍｌ、５１５３ｍｍｏｌ）が、１５〜２４℃で３０分間加えられた。ジャケットの温度は２０℃に設定され、その後、反応物は４８分間攪拌された。ジャケットの温度は−５℃に設定され、懸濁液は２７分にわたり１０℃に冷却された。ジャケットの温度は１０℃に設定され、懸濁液はろ過された（ガラスろ過器Ｓ３）。ろ過は３０分を要した。灰色の泥状のフィルターケーキは水（２Ｌ）と混合され、３回乾燥吸引された。湿潤した産物は、ロータリーエバポレーターで乾燥されて（８時間、９０℃、１２ｍｂａｒ）、化合物８（２９５．２ｇ、１１７０ｍｍｏｌ、９４％％収率）を得た。
【００５６】
工程４：塩素化
【００５７】
１０Ｌのダブルジャケットガラス製反応器にアセトニトリル（３０３０ｍｌ、無水）及び化合物８（６３８ｇ、２５２９ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で充填された。懸濁液は１０分にわたり１０℃に冷却され、塩化ホスホリル（９４３ｍｌ、１０．１ｍｏｌ、４．０等量）が２分間、漏斗を介して加えられた。ジャケットのセットポイント温度が０℃に変更された。ジイソプロピルエチルアミン（９６９ｍｌ、５５６４ｍｍｏｌ、２．２０等量）が１２分間、漏斗を介して加えられた。反応混合物の温度は、３０℃に上昇し、白色の煙の放出が添加の間、視認された。得られる黒色の溶液は、次に、８０℃に加熱され、８０〜８４℃で６時間攪拌された。５時間後のＨＰＬＣ分析は、１％の残存する出発材料を示した。混合物は、２０℃に冷却され、攪拌することなく一晩、放置された。
【００５８】
アセトニトリル及びＰＯＣｌ３は、ロータリーエバポレーターを使用して留去され（水浴５０〜９０℃、圧力：２５０〜１０ｍｂａｒ）、黒色の液体残渣は、１．０Ｌの乾燥トルエンで同時蒸着された（油浴１２０〜１５５℃）（８３〜１０９℃、７５０ｍｌ）。残渣は、室温（２２℃）に冷却された。混合物は、週末に２２℃で、攪拌することなく放置された。残渣はさらにロータリーエバポレーターで濃縮されて（１００〜１５０℃の油浴、２００〜８ｍｂａｒ）、留出物（２５０ｍｌ）及び残渣（２１１４ｇ）を得た。この残渣は、酢酸エチル（６３８０ｍｌ）に溶解された。
【００５９】
操作の都合のために、この溶液は、２つの等しい部に分けられ、それぞれの部は、激しく攪拌されたリン酸二カリウムの水性２Ｍの溶液（４４２６ｍｌ、８８５２ｍｍｏｌ）に５〜１０℃で注がれた。二相性の混合物は、攪拌されて、相が分離される前に、３０分にわたり１８℃に温められた。有機層は、湿潤しており、多量で、不溶性の物質を含んだ。両方の部の有機層は、１つにまとめられ、１４〜２８℃で３０分間、冷却されながら、乾燥剤（ＭｇＳＯ４、２１８２ｇ）がいくつかのポーションで加えられた。ロータリーエバポレーターにおける揮発物のろ過及び除去（６０℃で８時間）は、軟質の茶色のかたまり／ペレットとして、化合物９（７４６．１ｇ、２５８０ｍｍｏｌ、理論値の１０２％）を提供した。材料は、周囲雰囲気下で、密閉されたフラスコに保管された。
【００６０】
化合物９の調製されたバッチは、望んでいたより低い純度（９５．９５％、ＨＰＬＣ）を示した。観察された純度の悪化は、作製手順の間、大気湿度に長時間接触したためかもしれない。化合物９の仕様試験は、フォローアップのステップ５及び６を伴って実施された。この反応シークエンスは、９７％超のＨＰＬＣ純度の化合物１１を提供した。
【００６１】
工程５：カルバジド酸塩の添加
【００６２】
２−プロパノール（３７８７ｍｌ）中の遊離塩基化合物４の溶液（２５４ｇ、１３１０ｍｍｏｌ）は、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５６ｍｌ、２６１９ｍｍｏｌ、２等量）で処理された。
【００６３】
黄色の溶液は、還流加熱（水浴８５℃）され、還流下で、合計３４時間攪拌された。混合物は、２５℃に冷却され、ガラス濾過器（Ｓ３）を通過し、ロータリーエバポレーターに濃縮され（２５０〜１２０ｍｂａｒ、水浴３０〜５０℃）、７０℃で２時間乾燥されて、８１０ｇの茶色の油を得た（１３８％の理論値）。この材料は次の工程に使用された。
【００６４】
工程６：トリアゾロン、化合物１１の閉環
【００６５】
工程５の調製された粗化合物１０の半分が使用された。６Ｌのフラスコに、１，４−ジオキサン（４３００ｍｌ）に溶解されたエチル２−（６−ベンジル−２−クロロキナゾリン−４−イル）−１−（ｐ−トリル）ヒドラジン−１−カルボン酸塩（２９３ｇ、６５５ｍｍｏｌ、前の工程ＭＡＫＡ０８−０３５の理論上の収率１００％の２分の１として計算された）が充填された。得られた濃い茶色の溶液は、水浴に６０℃に加熱された（６４℃）。水酸化ナトリウムの水性の２Ｍの溶液（１６０１ｍｌ、３２０３ｍｍｏｌ）が１つのポーションに加えられた（温度は４５℃に低下）。反応混合物は、５５〜６０℃で、９０分間攪拌された。
【００６６】
１０分以内に、固形物が沈殿し始めた。ＨＰ分析は、反応混合物に出発材料が残っていないことを示した。混合物は、５０分にわたり２３℃に冷却され、その後、この温度で３５分間攪拌された。ベージュ色の懸濁液がろ過され、フィルターケーキは１：１のジオキサン／水で（５００ｍｌで４回）洗浄された。ベージュ色のフィルターケーキは、ロータリーエバポレーションで５０℃、３時間乾燥されて、ベージュ色の固体として粗化合物１１（２０２ｇ、７６％収率、８２．５７％純度）を得た。
【００６７】
調製された粗化合物１０の第２の半分は、同様に処理されて、ベージュ色の固体として化合物１１（２１７ｇ、８２％収率、８１．５９％純度）を得た。２４．３分で、両方のバッチは、重要なレベルの不純物ＩＭＰを含んだ。この不純物は、共通の溶媒にかなり低い可溶性を有した。
【００６８】
工程７：化合物１２の合成
【００６９】
中間化合物１１の２つのバッチは合わせられ、酢酸で処理されて、最終化合物１２を調製し、同時に最後の結晶化工程を実施した。２０Ｌの反応溶液に化合物１１（４１３．５ｇ、１０２２ｍｍｏｌ）及び１６Ｌの酢酸が充填された。懸濁液は、１１０℃（ジャケットの温度：１４５℃）に加熱され、４１ｇの木炭が加えられ、懸濁液は、１２０〜１２４℃で１時間攪拌された。温度は、９５℃まで低下され、その後、混合物はろ過された（Ａｃｃｕｇａｆポリプロピレンフィルター、多孔性１μｍ）。反応容器は９５℃で５Ｌの酢酸で洗浄され、得られる洗浄した液体は、同フィルターでろ過された。
【００７０】
合わせられた熱いろ液は、第２の３０Ｌの反応器に移され、そこで自然沈殿が生じた。第１の容器及びフィルターは、追加の酢酸（１．７Ｌ）で洗浄され、第２の反応器にも加えられ、混合物は１０５℃に加熱されて、透明な黄色味がかった溶液を得た。温度は、穏やかに攪拌しながら、一晩で２２℃にゆっくりと上昇した。得られる懸濁液はガラス濾過器を通過し、フィルターケーキは、酢酸（５００ｍｌ）で、続いて水（１Ｌで３回）洗浄された。白色の産物（フィルターケーキ）はロータリーエバポレーターで６０℃、６時間乾燥されて、最初の化合物１２を得た（１１４．７ｇ）。
【００７１】
分離された収率は、予想よりも低かった。そのため、母液及びＡｃＯＨ洗浄液体が合わせられ、濃縮され、得られる残渣（４Ｌの容量）は一晩で、室温（２２℃）に放冷された。懸濁液はろ過され、フィルターケーキは酢酸（２００ｍｌ）及び水（１Ｌで２回）で洗浄された。黄色のフィルターケーキは、真空オーブンで、６０℃（２ｍｂａｒ）で６時間乾燥されて、第２の化合物１２（２３．３ｇ）を得た。
【００７２】
回収率が依然として低かったため、ポリプロピレンフィルター（約４１０ｇ、木炭を含む）による最初のろ過からの湿潤材料は、反応溶液に戻されて、酢酸（１２Ｌ）で１２０〜１２５℃で２時間攪拌され、その後、温度が９５℃まで低下されて、ろ過することができた。フィルター上の残渣は、２Ｌの熱い酢酸で洗浄され、合わせられたろ液は、一晩かけて２４℃に冷却された。得られる懸濁液は、ろ過され、フィルターケーキは、酢酸（０．５Ｌ）及び水（１Ｌで３回）洗浄された。白色の固体は、ロータリーエバポレーターで６０℃、６ｍｂａｒで６時間乾燥されて、第３の化合物１２（９５．１ｇ）を得た。木炭（２Ｌ）の酢酸による洗浄は、別々にろ過され、酢酸（１００ｍｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄された。白色固体は、真空オーブンに６０℃（２ｍｂａｒ）で６時間乾燥されて、第４の化合物１２（５．４ｇ）を得た。
【００７３】
湿潤した木炭の残渣（７９ｇ）は、５Ｌの酢酸で、１２０〜１２５℃で２時間、もう１回処理された。９５℃に冷却され、ろ過した後に、木炭の残渣は１Ｌの酢酸で洗浄された。合わせられたろ液は、約１Ｌの容量まで蒸発され、２２℃に冷却され、ろ過され、酢酸（２００ｍｌで１回）及び水（２５０ｍｌで２回）洗浄された。得られる白色の固体は、真空オーブンに６０℃、２ｍｂａｒで６時間乾燥されて、第５の化合物１２（１１．６ｇ；ＭＡＫＡ０８−０３９−５）を得た。第３及び第４の回収物の沈殿後の母液を合わせ、７００ｍｌの容量に濃縮し、２２℃に放冷し、その後ろ過した。得られる固形物は、酢酸（１００ｍｌで１回）及び水（２５０ｍｌで２回）洗浄され、真空オーブンに６０℃及び２ｍｂａｒで６時間乾燥されて、第６の化合物１２（１７．５ｇ）を得た。
【００７４】
化合物１２の６つの回収物は、それぞれ独立して、ＬＣＭＳによって分析され、分析結果は、産物のバッチは２４．３分で溶出する不純物を除いて、ほとんど僅かしか不純物を含まず、２．６％〜３．３％のレベルで、全ての回収物に存在した（表２を参照されたい）。
表２：最後の産物の化合物１２の分離された回収物
【表２】
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【００７５】
化合物１２の精製
【００７６】
３．５％未満のＩＭＰ２４．３を含む化合物１２のバッチは合わせられ、トルエンにおいて再スラリーすることによって精製された。トルエン（１３．５ｌ）中の化合物１２（２７８．２４ｇ、７２８ｍｍｏｌ）の懸濁液は、攪拌しながら加熱還流され、２時間還流された。懸濁液は、８０分にわたり３０℃に冷却され、ろ過された（ガラス濾過器Ｓ２）。フィルターケーキはトルエン（５．２ｌ）（２．２ｌ、１．５ｌ、１．５ｌの３つのポーション）で洗浄され、ホットエアードライヤーで７０℃、１４時間乾燥されて、精製された化合物１２を得た（２６８．４ｇ、７０２ｍｍｏｌ、９６％収率、９８．７％純度）。酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから推定され、１．６％（ｗ／ｗ）であった。
【００７７】
調製された材料の選択された金属（Ｐｄ、Ｃｕ、Ｚｎ）の含有量についても試験が行われた。表３に示されるように、残余の金属の量は、１０ｐｐｍ未満であった（ＩＣＨガイドライン）。
表３：化合物１２の選択された金属の含有量（ＩＣＰ−ＭＳ）
【表３】
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【００７８】
本発明は、したがって、また、９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含み、スキーム１又は２に記載される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の方法によって調製され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む通常の医薬組成物に製剤化され、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に本明細書に記載の方法によって調製することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の方法によって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを含む。薬学的に許容される担体は、固体又は液体の何れかであってよい。固体の形態の調製物として、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐薬が挙げられる。
【００８０】
固体担体は、少なくとも１つの物質であってもよく、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又錠剤崩壊剤として作用してもよい。固体剤形は、カプセル封じ材料であってもよい。
【００８１】
粉末において、担体は、微細な固体であり、本発明の微細な化合物との混合物に存在し、又は錠剤の有効成分に存在し、有効成分は、適切な割合の必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００８２】
坐薬「組成物を調製するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物等の低融点ワックスが最初に溶融され、有効成分は、例えば、攪拌することによって、そこに分散される。溶融した均一な混合物は、その後、都合のよい大きさの型に注がれ、冷却し、固形化される。
【００８３】
適切な担体として、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。
【００８４】
「組成物」という用語は、また、担体としてカプセル封じ材料を有する有効成分の製剤を含むことを意図し、有効成分が（その他の担体のある場合又はない場合に）それに結合して存在する担体によって包囲されるカプセルを提供する。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８５】
錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００８６】
液体剤形組成物として、溶液、懸濁液及び乳剤が挙げられる。例えば、無菌水又は活性化合物のプロピレングリコール水溶液は、非経口投与に適した液体製剤であってもよい。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液に製剤化することもできる。
【００８７】
経口投与のための水性溶液は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味料、安定剤、及び望ましい場合には増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用の水性懸濁液は、微細有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び医薬製剤の分野で知られているその他の懸濁剤と共に、水に分散することによって作製することができる。経口使用を意図した例示的な組成物は、少なくとも１つの着色剤、甘味料、香味料及び／又は保存剤を含んでもよい。
【００８８】
投与形態に依存して、医薬組成物は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ、より詳細には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの式（Ｉ）の化合物を含み、全ての重量％は、組成物の総重量に基づく。当業者は、個別の患者の年齢、体重及び反応を含む知られている基準を使用して、並びに治療を受ける若しくは予防を受ける疾患の内容の中で解釈されて、本発明を実施するための治療有効量を決定することができる。
【００８９】
本明細書に記載の方法によって調製される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物は、抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、及び骨格筋弛緩病態、並びに不安惹起、睡眠障害（ｓｏｍｎｏｌｙｔｉｃ）及び痙攣症状を治療するために使用することができる。したがって、本発明は、また、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを投与することによって、又は治療有効量のその少なくとも１つの医薬組成物を投与することによって、ヒトを含む哺乳動物の抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、及び骨格筋弛緩病態、並びに不安惹起、睡眠障害及び痙攣症状を治療する方法に関する。
【００９０】
好ましくは、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される９−ベンジル−２−（４−メチルフェニル）−２，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン−３，５−ジオンを投与することによって、又は治療有効量のその少なくとも１つの医薬組成物を投与することによって、ヒトを含む哺乳動物の抗不安、抗痙攣、催眠鎮静、及び骨格筋弛緩病態、並びに不安惹起、睡眠障害（ｓｏｍｎｏｌｙｔｉｃ）及び痙攣症状を治療する方法に関する。
【国際調査報告】
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