(57)【要約】  本発明は、対象、例えば、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている対象において、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する骨塩密度における変化を最小限に抑えるための、該ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの投与計画、特に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩の投与計画に関する。
2021532160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性対象を４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法であって、
第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること、及び
第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第２の投薬スケジュールに従って投与すること（ここで、前記第２の投薬スケジュールは、前記第１の投薬スケジュールよりも、少ない用量及び／又は少ない頻度の投与を含む）
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記第１の治療期間が、約３ヶ月又は約６ヶ月である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の治療期間が、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の投薬スケジュールが、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の投薬スケジュールが、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
女性対象を４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法であって、
第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること（ここで、前記第１の投薬スケジュールは、約２００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩１日２回を投与することを含む）、及び
続いて、第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第２の投薬スケジュールに従って投与すること（ここで、前記第２の投薬スケジュールは、約１５０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む）；
を含む、前記方法。
【請求項９】
前記第１の治療期間が、約６ヶ月以下である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の治療期間が、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて治療される対象における骨塩密度低下率を低減させる方法であって、
第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること（ここで、前記第１の投薬スケジュールは、第１の骨塩密度低下率に関連している）、
続いて、第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第２の投薬スケジュールに従って投与すること（ここで、前記第２の投薬スケジュールは、前記第１の骨塩密度低下率と比較して低減されている第２の骨塩密度低下率に関連している）
を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記第２の投薬スケジュールが、前記第１の治療期間と比較して低減された投与量、投与頻度及び／又は１日総用量を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の治療期間が、約３ヶ月又は約６ヶ月である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の治療期間が、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
子宮筋腫の治療を必要としている女性対象における子宮筋腫を治療する方法であって、
治療期間中に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与すること（ここで、前記治療期間は、６ヶ月を超えて継続する）、及び
前記治療期間中にホルモンアドバック療法を同時に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２０】
前記ホルモンアドバック療法が、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象、例えば、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている対象における、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの投与計画に関し、特に、そのようなＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する骨塩密度における変化を最小限に抑えるための投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、通常は子宮腔の内部に存在している組織（すなわち、子宮内膜）が子宮の外部に見られる疾患であり、その際、その組織は、一般に骨盤の腹膜内壁の表面に植え込まれている。子宮内膜症は、出産可能年齢の女性１０人当たり推定で１人が罹患し、そして、疼痛、不妊症及び性機能障害を引き起こす可能性がある。子宮腔の外部における子宮内膜組織の成長は、エストロゲン依存性であると考えられている。したがって、子宮内膜症の治療は、エストロゲンのレベルを変えることを目的としている。
【０００３】
子宮腺筋症は、子宮筋組織内における良性の子宮内膜組織成長のエストロゲン依存性疾患であり、重度の月経出血（ＨＭＢ；月経過多、月経周期当たり８０ｍＬを超えると定義される）（Ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｔｈｅ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．  ２００４；  ６：８８−９２）及び月経困難症と関連している。子宮腺筋症は、通常は子宮を覆っている子宮内膜組織が子宮の筋肉壁の内部に存在してその筋肉壁の中に成長する時に発症する。その転移した子宮内膜組織は、各月経周期の間、通常通りの振る舞い（肥厚、崩壊及び出血）を続ける。子宮の肥大及び有痛性の重い月経が起こる可能性がある。ほとんどの場合、症状は、出産後の妊娠可能な時期の後期に始まる。子宮腺筋症の原因は依然として不明であるが、この疾患は、典型的には、閉経期後に消失する。子宮腺筋症による重度の不快感を経験した女性にとって、特定の治療が役立つ可能性があるが、子宮摘出術が唯一の治療法である。時には、子宮腺筋症は、無症状である（徴候や症状を引き起こさない）か、又は、わずかに不快なだけである。別の事例では、子宮腺筋症は、以下のものを引き起こす可能性がある：重度の又は長期にわたる月経出血、月経中の重度の痙攣性の又は刃物で刺すような鋭い骨盤痛（月経困難症）、月経中続く月経痙攣、性交中の痛み、及び、月経中に生じる血餅。
【０００４】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、出産可能年齢の女性の間で一般的なホルモン障害である。ＰＣＯＳを患っている女性は、月経期間が定まっていない若しくは長期にわたる可能性があるか、又は、男性ホルノン（アンドロゲン）レベルが過剰である可能性がある。その卵巣は、体液の多数の小さな集まり（卵胞）を発達させ、そして、定期的に卵子を放出できない可能性がある。
【０００５】
子宮筋腫（平滑筋腫）は、良性腫瘍であり、出産可能年齢の女性で非常に多く見られる。子宮筋腫に関連する症状としては、最も一般的には、重度の又は長期にわたる月経出血、骨盤圧迫及び骨盤臓器圧迫、背痛、並びに、生殖への悪影響などがある。重度の月経出血は、不自由であり、そして、鉄欠乏性貧血になる可能性があり、これは、子宮摘出術を包含し得る外科的介入の主要な原因である。別の症状、特に、圧迫症状は、該腫瘍のサイズ、数及び位置に大きく依存する。
【０００６】
病因はまだ完全には解明されていないが、子宮筋腫の成長は、エストロゲン及びプロゲストーゲンの両方に大きく依存することが知られている。子宮筋腫は、ホルモン産生の低下に起因して、閉経期後に収縮する傾向がある。これに基づいて、症候性子宮筋腫を患っている女性に対するほとんどの医療は、ホルモン遮断戦略又はホルモン調節戦略のいずれかを目的としている。
【０００７】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、性ステロイドの産生及び正常な生殖機能に関与する下垂体ホルモンの分泌を刺激するペプチドである。ＧｎＲＨアゴニストは、脳下垂体−生殖腺系の活動を抑制することにより子宮内膜症及び子宮筋腫を治療するために使用される。しかしながら、ＧｎＲＨアゴニストは、エストロゲンなどの性腺ホルモン及び性腺刺激ホルモンの初期刺激を引き起こす。
【０００８】
ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、下垂体のＧｎＲＨ受容体に競合的に結合し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンの下垂体からの放出を遮断する。そのようなペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、腫瘍学及び生殖補助医療に関して承認されている。しかしながら、ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、毎日の皮下注射として又は長時間作用型のデポー製剤として送達され、投与が不便である。
【０００９】
経口投与される非ペプチド小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストであるエラゴリックスは、子宮内膜症に関連する中程度から重度までの疼痛の管理に関して最近承認された。エラゴリックスは、骨塩密度（ＢＭＤ）の用量依存的な減少を引き起こす可能性がある。さらに、ＢＭＤの減少は、使用期間が長くなるほど大きくなり、そして、治療を停止した後で完全には元に戻らない可能性がある。エラゴリックスに関する現在の処方情報は、骨量減少のために使用期間を制限する必要があることを示している。承認された用量及び投与は、正常な肝機能又は軽度の肝機能障害を有する患者に対して１５０ｍｇを１日１回最大２４ヶ月間又は２００ｍｇを１日２回最大６ヶ月間投与すべきであることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｔｈｅ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．  ２００４；  ６：８８−９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、当技術分野において、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、子宮筋腫のための、並びに、特に、そのような疾患に関連する痛み及び／又は重度の月経出血を管理するための、新しい治療及び治療レジメンが必要とされている。さらに、当技術分野において、そのような治療レジメン、特に、エラゴリックスに関するそのような治療レジメンを開発することが、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関する投与計画を対象とし、特に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩に関する投与計画を対象とする。
【００１３】
化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩などのＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを用いた治療は、骨塩密度の低下を伴う可能性がある。一態様において、本開示は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを用いた治療に関連する骨塩密度低下を防止又は低減するための投与計画を提供する。
【００１４】
一態様において、本開示は、女性対象（例えば、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている女性対象）を、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを用いて治療する方法を提供する。該方法は、第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること、及び第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象に第２の投薬スケジュールに従って投与することを含み、ここで、該第２の投薬スケジュールは、該第１の投薬スケジュールよりも、少ない用量、少ない投与頻度及び／又は少ない１日総用量を含む。例えば、特定の実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、該対象に約２００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを１日に２回投与することを含み、及び、該第２の投薬スケジュールは、該対象に約１５０ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、該第１の治療期間は、約６ヶ月以下であり、例えば、約３ヶ月又は約６ヶ月である。特定の実施形態では、該第２の治療期間は、少なくとも６ヶ月であり、例えば、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である。
【００１５】
一態様において、本開示は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）及び／又は子宮筋腫などの疾患を治療する方法において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを対象とする。特定の実施形態では、該方法は、（ｉ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩をその投与を必要とする対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること及び（ｉｉ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩をその投与を必要とする対象に第２の投薬スケジュールに従って投与することを含む投与パターンを含む。
【００１６】
本発明のこれらの目的及び他の目的は、以下の段落において説明されている。これらの目的は、本発明の範囲を制限すると見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１−１】６ヶ月目及び１２ヶ月目における、曝露−ＢＭＤモデルに関してＢＭＤが５％を超えて低下した対象の観察された及びモデル予測された割合（％）を示している。
【図１−２】６ヶ月目及び１２ヶ月目における、曝露−ＢＭＤモデルに関してＢＭＤが５％を超えて低下した対象の観察された及びモデル予測された割合（％）を示している。
【図２−１】６ヶ月目及び１２ヶ月目における、曝露−ＢＭＤモデルに関してＢＭＤが８％を超えて低下した対象の観察された及びモデル予測された割合（％）を示している。
【図２−２】６ヶ月目及び１２ヶ月目における、曝露−ＢＭＤモデルに関してＢＭＤが８％を超えて低下した対象の観察された及びモデル予測された割合（％）を示している。
【図３】エラゴリックス１５０ｍｇＱＤでの２４ヶ月間の治療に関する、経時的なシミュレートされた平均％ＢＭＤ変化及びＺ−スコアを示している。
【図４】エラゴリックス２００ｍｇＢＩＤでの２４ヶ月間の治療に関する、経時的なシミュレートされた平均％ＢＭＤ変化及びＺ−スコアを示している。
【図５】ＤＹＳ応答に基づいたエラゴリックス治療に関する、経時的なシミュレートされたＢＭＤ変化及びＺ−スコアを示している。
【図６】３ヶ月間２００ｍｇＢＩＤで開始し、１５０ｍｇＱＤに最大で２４ヶ月まで切り替えたエラゴリックス投与に関する、経時的なシミュレートされたＢＭＤ変化及びＺ−スコアを示している。
【図７】６ヶ月間２００ｍｇＢＩＤで開始し、１５０ｍｇＱＤに最大で２４ヶ月まで切り替えたエラゴリックス投与に関する、経時的なシミュレートされたＢＭＤ変化及びＺ−スコアを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
この詳細な説明は、他の当業者が本発明を特定の用途の要件に最適であり得るようなその多くの形態で適応及び適用させることができるように、他の当業者に本発明、その原理及びその実際の適用について精通させることのみを意図している。この説明及びその具体的な例は、例証することのみを目的としている。したがって、本発明は、本特許出願に記載されている実施形態に限定されることはなく、さまざまに修正されることができる。
【００１９】
Ａ．定義
本明細書及び添付されている特許請求の範囲で使用される場合、異なるように指定されていない限り、下記用語は、以下で示されている意味を有する。
【００２０】
本明細書中で使用されている用語「ＡＰＩ」は、「医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」を意味する。本明細書中に開示されている好ましいＡＰＩは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含み及び任意に１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、修飾された名詞がヒトで使用するための医薬品として又はヒトで使用するための医薬品の一部分として使用するのに適していることを意味するために、形容詞的に使用される。
【００２３】
用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、ヒト及び他の霊長類並びに他の哺乳類を包含する。用語「対象」は、例えば、健康な閉経前の女性及び女性患者（例えば、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている女性患者）を包含する。特定の実施形態では、該対象は、ヒトである。特定の実施形態では、該対象は、成人女性である。特定の実施形態では、該対象は、子宮内膜症を患っている女性であり、典型的には、子宮内膜症を患っている閉経前の女性である。特定の実施形態では、該対象は、子宮腺筋症を患っている女性であり、典型的には、子宮腺筋症を患っている閉経前の女性である。特定の実施形態では、該対象は、子宮筋腫を患っている女性であり、典型的には、子宮筋腫を患っている閉経前の女性である。
【００２４】
用語「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、任意の医療に適用できる合理的な利益／リスク比で、状態、障害又は疾患を治療するのに充分なＡＰＩ又は医薬組成物の量を意味する。
【００２５】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、状態、障害若しくは疾患及び／又はそれらに付随する症状を軽減又は排除する方法を意味する。
【００２６】
Ｂ．原薬
本明細書中に開示されている方法は、少なくとも１種類の医薬有効成分を含む：４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩。
【００２７】
化合物Ａは、下記式で表される：
【００２８】
【化１】
2021532160.tif 000003
【００２９】
化合物Ａは、経口的に活性な非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであり、他のＧｎＲＨアゴニスト及び注射可能な（ペプチド）ＧｎＲＨアンタゴニストとは異なっている。化合物Ａは、女性における下垂体ホルモン及び卵巣ホルモンを用量依存的に抑制する。化合物Ａ及びその薬学的に許容される塩並びに類似した化合物を製造する方法は、ＷＯ２００１／０５５１１９及びＷＯ２００５／００７１６５に記載されており、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
特定の実施形態では、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、双性イオン形態で存在している。例えば、カルボン酸と第３級アミンの両方がイオン化しており、したがって、当該分子は全体的には電荷を有していないが、電荷が分離している。そのような双性イオン形態は、用語「化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される。
【００３１】
化合物Ａは、酸付加塩又は塩基付加塩の形態で投与することができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野でよく知られている方法で調製することができ、そして、有機酸及び無機酸から形成させることができる。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸などがある。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などがある。適切な塩基付加塩には、カルボキシレートアニオンで形成される塩が包含され、そして、有機カチオン及び無機カチオン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）から選択される有機カチオン及び無機カチオンで形成される塩、並びに、アンモニウムイオン及びその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）で形成される塩が包含される。したがって、用語「化合物Ａの薬学的に許容される塩」は、任意の全ての許容可能な塩形態を包含することが意図されている。
【００３２】
特定の実施形態では、化合物Ａは、薬学的に許容される塩の形態で投与される。特定の実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、化合物Ａのナトリウム塩である。化合物Ａのモノナトリウム塩は、Ｃ３２Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｎａの分子式を有し、これは、約６５３．６（塩）及び約６３１．６（遊離形態）の分子量に相当する。化合物Ａのモノナトリウム塩は、下記式で表される：
【００３３】
【化２】
2021532160.tif 000004
【００３４】
本明細書中で使用される場合、別途示されていない限り、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩のミリグラムで表される量は、約６３１．６の分子量を有する化合物Ａ遊離形態の量を示している。したがって、本明細書中で使用されている用語「１５０ｍｇ」は、１５０ｍｇの対応する遊離形態をもたらす化合物Ａの薬学的に許容される塩の量、例えば、約１５６ｍｇの４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウムを意味する。同様に、本明細書中で使用されている用語「２００ｍｇ」は、２００ｍｇの対応する遊離形態をもたらす化合物Ａの薬学的に許容される塩の量、例えば、約２０７ｍｇの４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウムを意味する。
【００３５】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で投与される。一部のそのような実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の該量は、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇであり、好ましくは、約１５０ｍｇである。別のそのような実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の該量は、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇであり、好ましくは、約２００ｍｇである。
【００３６】
Ｃ．使用方法
一態様において、本開示は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを用いて、女性対象を治療するための投与計画を提供する。特定の実施形態では、該女性対象は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている。特定の実施形態では、該投与計画は、少なくとも２つの治療期間、即ち、第１の治療期間及び第２の治療期間を含む。任意に、該投与計画は、さらなる治療期間、例えば、第３、第４、第５又は第６の治療期間を含むことができ、これらは、該第１及び第２の治療期間の後に連続して続くことができるか、又は、該第１及び第２の治療期間の間に差し入れることができる。
【００３７】
特定の実施形態では、該第１の治療期間は、第１の投薬スケジュールを含む。一部のそのような実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、例えば１５０ｍｇ又は２００ｍｇなどの用量を含む。一部のそのような実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、例えば１日１回（“ＱＤ”）又は１日２回（“ＢＩＤ”）などの投与頻度を含む。特定の実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、２００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含み得る。別の特定の実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、１５０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含み得る。
【００３８】
特定の実施形態では、該第１の治療期間は、少なくとも２週間続くか、又は、少なくとも１ヶ月間続く。特定の実施形態では、該第１の治療期間は、約６ヶ月間以下続く。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月又は約６ヶ月である。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間は、約３ヶ月〜約６ヶ月である。
【００３９】
特定の実施形態では、該第２の治療期間は、第２の投薬スケジュールを含む。一部のそのような実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、例えば１５０ｍｇ又は２００ｍｇなどの用量を含む。一部のそのような実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、例えばＱＤ又はＢＩＤなどの投与頻度を含む。特定の実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、１５０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含み得る。別の特定の実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、２００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含み得る。
【００４０】
特定の実施形態では、該第２の治療期間は、少なくとも３ヶ月間続くか、又は、少なくとも６ヶ月間続くか、又は、少なくとも１年間続く。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間は、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月又は約２１ヶ月である。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間は、約１８ヶ月〜約２１ヶ月である。
【００４１】
特定の実施形態では、該第１及び第２の治療期間は、別の治療期間又は非治療期間で分離されている。特定の実施形態では、第２の治療期間は、該第１の治療期間に続いてすぐに始まる。
【００４２】
特定の実施形態では、該投与計画は、さらに、観察期間を含む。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、１以上の病徴若しくは有効性パラメーター（例えば、月経困難症又は非月経性骨盤痛）及び／又は１以上の潜在的な副作用若しくは安全性パラメーター（例えば、骨塩密度）を評価することを含む。一部のそのような実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該観察期間中は該対象に投与されない。別のそのような実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該観察期間中に、該対象に投与される。特定の実施形態では、該観察期間は、該第１の治療期間及び／又は該第２の治療期間と重複する。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、該第１の治療期間と重複する。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、該第２の治療期間と重複する。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、該第１の治療期間及び該第２の治療期間と重複する。特定の実施形態では、該観察期間は、該第１の治療期間又は該第２の治療期間と重複しない。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、該第１の治療期間と重複しない。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、該第２の治療期間と重複しない。一部のそのような実施形態では、該観察期間は、全ての治療期間と重複しない。
【００４３】
特定の実施形態では、該第１の治療期間は、該対象が該第１の投薬スケジュールに従う化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の投与に対して非応答であることが確認された場合、終了する。特定の別の実施形態では、該第１の治療期間は、当該疾患の１以上の症状が消失した後で終了する。
【００４４】
特定の実施形態では、該第１の治療期間は、該対象が許容されない副作用を体験していることが確認された場合、終了する。特定の別の実施形態では、該第１の治療期間は、許容されない副作用が発症又は出現した場合、終了する。
【００４５】
一態様において、本開示は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を用いて、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを用いて、女性対象を治療する方法を提供する。該方法は、第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること、及び第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象者に第２の投薬スケジュールに従って投与することを含み、ここで、該第２の投薬スケジュールは、該第１の投薬スケジュールよりも少ない用量及び／又は少ない頻度の投与を含む。特定の実施形態では、該第１の治療期間は、約６ヶ月以下であり、例えば、約３ヶ月又は約６ヶ月である。特定の実施形態では、該第２の治療期間は、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である。特定の実施形態では、該対象は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている。
【００４６】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第１の治療期間中に、特定の間隔で投与される。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の間隔は、１日１回である。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の間隔は、１日２回である。
【００４７】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第１の治療期間中に、特定の用量で投与される。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の用量は、１５０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の用量は、２００ｍｇである。
【００４８】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第１の治療期間中に、特定の１日総用量で投与される。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の１日総用量は１日当たり１５０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該第１の治療期間中の特定の１日総用量は、１日当たり４００ｍｇである。
【００４９】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第２の治療期間中に、特定の間隔で投与される。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の間隔は、１日１回である。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の間隔は、１日２回である。
【００５０】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第２の治療期間中に、特定の用量で投与される。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の用量は、１５０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の用量は、２００ｍｇである。
【００５１】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該第２の治療期間中に、特定の１日総用量で投与される。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の１日総用量は１日当たり１５０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該第２の治療期間中の特定の１日総用量は、１日当たり４００ｍｇである。
【００５２】
特定の別の実施形態では、該第１の投薬スケジュールは、約２００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む。特定の別の実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、約１５０ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む。
【００５３】
一態様において、本開示は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩で治療される対象における、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムで治療される対象における骨塩密度低下率を低減させる方法を提供する。該方法は、第１の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象に第１の投薬スケジュールに従って投与すること、を含み、ここで、該第１の投薬スケジュールは、第１の骨塩密度低下率に関連している。該方法は、さらに、第２の治療期間中に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を該対象に第２の投薬スケジュールに従って投与することを含み、ここで、該第２の投薬スケジュールは、該第１の骨塩密度低下率と比較して低減されている第２の骨塩密度低下率に関連している。
【００５４】
特定の実施形態では、該第２の投薬スケジュールは、該第１の投薬スケジュールと比較して低減された用量、投与頻度及び／又は１日総用量を含む。特定の実施形態では、該第１の治療期間は、約６ヶ月以下であり、例えば、約３ヶ月又は約６ヶ月である。特定の実施形態では、該第２の治療期間は、約１８ヶ月〜約２４ヶ月である。特定の実施形態では、該対象は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている。
【００５５】
少なくとも１の態様において、本開示は、子宮内膜症の治療を必要とする対象における子宮内膜症を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象に１日２回約２００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを最大で６ヶ月間投与すること、及び、次に、該対象に１日１回約１５０ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを投与することを含む。
【００５６】
少なくとも１の態様において、本開示は、子宮腺筋症の治療を必要とする対象における子宮腺筋症を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象に１日２回約２００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを最大で６ヶ月間投与すること、及び、次に、該対象に１日１回約１５０ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを投与することを含む。
【００５７】
少なくとも１の態様において、本開示は、子宮筋腫の治療を必要とする対象における子宮筋腫を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象に１日２回約２００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを最大で６ヶ月間投与すること、及び、次に、該対象に１日１回約１５０ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを投与することを含む。
【００５８】
少なくとも１の態様において、本開示は、子宮筋腫の治療を必要とする対象における子宮筋腫を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象に１日２回約３００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを６ヶ月を超える治療期間にわたって投与すること、及び、その治療期間の間、同時にホルモンアドバック療法を投与することを含む。特定の実施形態では、該ホルモンアドバック療法は、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む。
【００５９】
一態様において、本開示は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は子宮筋腫を患っている女性対象を４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩で、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）で、６ヶ月を超える治療期間にわたって、代替え的に最大で１２ヶ月の治療期間にわたって、又は、代替え的に１２ヶ月を超える治療期間にわたって治療するための方法及び投与計画を提供する。該方法及び投与計画は、その治療期間中に、同時にホルモンアドバック療法を投与することを含む。特定の実施形態では、該女性対象は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血（ＨＭＢ）を有している。
【００６０】
特定の実施形態では、該治療期間は６ヶ月間を超えて続く。特定の実施形態では、該治療期間は最大で１２ヶ月間続く。一部のそのような実施形態では、該治療期間は、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月又は約１２ヶ月である。一部のそのような実施形態では、該治療期間は、約９ヶ月〜約１２ヶ月である。特定の実施形態では、該治療期間は、１２ヶ月を超えて続く。
【００６１】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩をエラゴリックス投薬スケジュールに従って投与する。一部のそのような実施形態では、該エラゴリックス投薬スケジュールは、例えば１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇなどのエラゴリックス用量を含む。一部のそのような実施形態では、該エラゴリックス投薬スケジュールは、例えば１日１回（“ＱＤ”）又は１日２回（“ＢＩＤ”）などのエラゴリックス投与頻度を含む。特定の実施形態では、該エラゴリックス投薬スケジュールは、３００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含むことができる。
【００６２】
特定の実施形態では、該ホルモンアドバック療法は、プロゲスチンなどのプロゲストーゲン及びエストロゲンを含む。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンである。一部のそのような実施形態では、該エストロゲンは、エストラジオールである。
【００６３】
特定の実施形態では、該ホルモンアドバック療法をアドバック投薬スケジュールに従って投与する。一部のそのような実施形態では、該アドバック投薬スケジュールは、例えば０．１ｍｇ又は０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲストーゲン用量を含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック投薬スケジュールは、例えば１日１回（“ＱＤ”）などのプロゲストーゲン投与頻度を含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック投薬スケジュールは、例えば、０．５ｍｇ又は１．０ｍｇのエストラジオールなどのエストロゲン用量を含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック投薬スケジュールは、例えば１日１回（“ＱＤ”）などのエストロゲン投与頻度を含む。特定の実施形態では、該アドバック投薬スケジュールは、１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを１日１回投与することを含むことができる。
【００６４】
特定の実施形態では、上記方法はいずれも、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の潜在的な副作用を低減又は軽減させるために、さらに、当該対象にホルモンを投与することを含む。例えば、該方法は、エストロゲン、プロゲスチン又はそれらの組合せを投与することを含むことができる。そのような治療は、一般に、「“アドバック（ａｄｄ−ｂａｃｋ）”療法」と称される。
【００６５】
一部のそのような実施形態では、該アドバック療法は、プロゲスチンなどのプロゲストーゲンを含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック療法は、エストロゲンを含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック療法は、プロゲスチン及びエストロゲンを含む。
【００６６】
該エストロゲン及び／又はプロゲストーゲンは、経口的に、経皮的に又は膣内に、投与することができる。該アドバック療法において使用するのに適しているプロゲストーゲンとしては、例えば、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲストーゲンなどがある。該アドバック療法において使用するのに適しているエストロゲンとしては、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール及び共役エストロゲンなどがある。当技術分野においてエストロゲンとプロゲストーゲンを含む複合経口製剤が知られており、そして、そのような複合経口製剤としては、例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、Ａｎｇｅｌｉｑ（登録商標）、ＦｅｍＨＲＴ（登録商標）、ＪｅｎｔｅｌｉＴＭ、ＭｉｍｖｅｙＴＭ、ＰｒｅｆｅｓｔＴＭ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、及び、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）などを挙げることができる。
【００６７】
特定の実施形態では、該エストロゲンは、エストラジオール、エチニルエストラジオール又は共役エストロゲンである。一部のそのような実施形態では、該エストロゲンは、エストラジオールである。一部のそのような実施形態では、該エストラジオールを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、エストラジオールの用量は、０．５ｍｇである。別のそのような実施形態では、エストラジオールの用量は、１．０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。一部のそのような実施形態では、該エチニルエストラジオールを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、エチニルエストラジオールの用量は、２．５ｍｅｇである。別のそのような実施形態では、エチニルエストラジオールの用量は、５．０ｍｅｇである。一部のそのような実施形態では、該エストロゲンは、共役エストロゲンである。一部のそのような実施形態では、該共役エストロゲンを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、共役エストロゲンの用量は、０．３ｍｇである。別のそのような実施形態では、共役エストロゲンの用量は、０．４５ｍｇ又は０．６２５ｍｇである。
【００６８】
特定の実施形態では、該プロゲストーゲンは、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン又はドロスピレノンである。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、経口プロゲステロンである。一部のそのような実施形態では、該経口プロゲステロンを周期的に使用する（２８〜３０日のサイクルの最後の１２日間）。一部のそのような実施形態では、該経口プロゲステロンの用量は、１００ｍｇ又は２００ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンである。一部のそのような実施形態では、該ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は、０．１ｍｇである。一部のそのような実施形態では、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は、０．５ｍｇである。一部のそのような実施形態では、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は、１．０ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、ノルゲスチメートである。一部のそのような実施形態では、該ノルゲスチメートを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、ノルゲスチメートの用量は、０．０９ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、メドロキシプロゲステロンである。一部のそのような実施形態では、該メドロキシプロゲステロンを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、メドロキシプロゲステロンの用量は、１．５ｍｇである。一部のそのような実施形態では、メドロキシプロゲステロンの用量は、２．５ｍｇ又は５ｍｇである。一部のそのような実施形態では、該プロゲストーゲンは、ドロスピレノンである。一部のそのような実施形態では、該ドロスピレノンを１日１回投与する。一部のそのような実施形態では、ドロスピレノンの用量は、０．２５ｍｇである。一部のそのような実施形態では、ドロスピレノンの用量は、０．５ｍｇである。
【００６９】
特定の実施形態では、該アドバック療法は、酢酸ノルエチンドロンなどのノルエチステロンプロドラッグを含む。一部のそのような実施形態では、該アドバック療法は、さらに、エストラジオールを含む。したがって、一部のそのような実施形態では、該アドバック療法は、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む。一部のそのような実施形態では、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを１日１回経口投与する。一部のそのような実施形態では、エストラジオールを１日当たり約０．５ｍｇの量で投与し、及び、酢酸ノルエチンドロンを１日当たり約０．１ｍｇの量で投与する。別のそのような実施形態では、エストラジオールを１日当たり約１．０ｍｇの量で投与し、及び、酢酸ノルエチンドロンを１日当たり約０．５ｍｇの量で投与する。あるいは、特定の実施形態では、月経周期の最後の１２〜１４日間、エストラジオールを連続的に投与し、及び、酢酸ノルエチンドロンを１日１回投与する。
【００７０】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の該用量を１日２回投与する。一部のそのような実施形態では、アドバック療法を１日１回投与する。化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の投与は、該アドバック療法の、投与前、投与直前、投与中、投与直後、又は、投与後であることができる。
【００７１】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩をエラゴリックスの投薬スケジュールに従って投与し（例えば、約３００ｍｇ、１日２回）、及び、アドバック療法、例えば、エストロゲンとプロゲストーゲンの組み合わせ（例えば、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）をアドバック投薬スケジュールに従って投与する（例えば、エストラジオール１．０ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇ、１日１回）。
【００７２】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の特定の用量（例えば、２００ｍｇ）を朝にエストロゲンとプロゲストーゲン（例えば、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロン）の組み合わせなどのアドバック療法と一緒に投与し、及び、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の特定の用量（例えば、２００ｍｇ）を夕方にアドバック療法無しで投与する。
【００７３】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は該アドバック療法と一緒に共パッケージされる。例えば、ブリスターパックは、特定の用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と特定の用量の該アドバック療法を含むことができる。
【００７４】
特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、該アドバック療法との固定された用量組み合わせで存在している。例えば、カプセルは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含むカプレット又は錠剤及び該アドバック療法（例えば、エストロゲンとプロゲストーゲン（例えば、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロン）の組み合わせ）を含むカプレット又は錠剤を含むことができる。一部のそのような実施形態では、該カプセルは、２００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。一部のそのような実施形態では、該カプセルは、３００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。
【実施例】
【００７５】
Ｄ．実施例
以下の実施例は、製剤の開発中に遭遇する特定の課題を例示し、それらの課題を克服する製剤について説明する。
【００７６】
実施例１：  曝露−ＢＭＤモデリング
エラゴリックス曝露と腰椎ＢＭＤの変化の間の関係を説明するために、及び、種々のエラゴリックス治療レジメン後のＢＭＤ変化を予測するために、曝露−ＢＭＤモデルを構築した。このモデルは、第３相臨床試験において観察されたＢＭＤ変化を合理的に予測した。
【００７７】
モデルの開発は、子宮内膜症の極めて重要な２つの無作為化比較試験及び２つの非管理下拡大試験からの１２ヶ月の腰椎ＢＭＤデータに基づいていた。１２ヶ月を超えるＢＭＤに対するエラゴリックスの影響のシミュレーションが推定される。
【００７８】
曝露−ＢＭＤモデルは、ＧＮＵ  Ｆｏｒｔｒａｎコンパイラ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．８．３）でコンパイルされたＮＯＮＭＥＭ  ７．３（モデル解析プログラム）において非線形混合効果モデリングを使用して構築した。モデルの開発と最終モデルの評価に関するインフラストラクチャーは、ＭＯＳＩＸ  ＣｌｕｓｔｅｒとＧｒｉｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．４．０）を備えたＯｐｅｎＳＵＳＥオペレーティングシステム下の４２台のＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＰｒｏＬｉａｎｔサーバーを特徴とするクラスターであった。ＢＭＤ安全性解析に関してＮＯＮＭＥＭを使用し、ここで、ＢＭＤモデルパラメーターは、ＮＯＮＭＥＭに実装されているη−ε  ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ（ＦＯＣＥＩ）を使用する１次条件付き評価方法（ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて評価した。
【００７９】
曝露−ＢＭＤモデリングは、段階的な方法で実施した：  最初に、適切な残差モデルを使用して適切な構造モデルを開発し、次に、個人間変動に関するモデルを開発し、そして、次に、潜在的な共変量について試験した。
【００８０】
該モデルは、ベースラインＢＭＤ（ＢＬＢＭＤ）からの変化を記述し、以下のように骨の形成と吸収の間のベースライン定常状態を想定する、間接反応モデルとして概念化された：
【００８１】
【数１】
2021532160.tif 000005
【００８２】
【数２】
2021532160.tif 000006
及び、ベースラインにおいて：
【００８３】
【数３】
2021532160.tif 000007
ここで、ｄＲ（ｔ）／ｄｔは、ＢＭＤの経時的な変化であり、Ｋｉｎは、骨形成を反映するゼロ次速度定数であり、Ｋｏｕｔは、骨吸収を反映する１次速度定数であり、ＢＭＤ（ｔ）は、時間（ｔ）におけるＢＭＤであり、及び、Ｒ（ｔ）は、時間（ｔ）におけるＢＭＤのベースライン（ＢＬＢＭＤ）からの変化である。
【００８４】
ベースラインＢＭＤは、関連する個体間変動を有する母集団に関する典型的な値としてモデル化し、及び、使用したＤＸＡスキャンマシン（Ｈｏｌｏｇｉｃ、及び、Ｌｕｎａｒ）の各タイプに対して異なるベースライン値を定めた。
【００８５】
【数４】
2021532160.tif 000008
ここで、ＢＬＢＭＤｉは、対象（ｉ）に関するＢＬＢＭＤであり、ＴＶＢＬＢＭＤは、ＢＬＢＭＤに関する母集団推定値であり、及び、ηｉは、以下の分布を有する個体間変動項である：η〜Ｎ（０，ω２）。
【００８６】
プラセボで治療された女性におけるＢＭＤの変化を特徴付けるために、プラセボモデルは、子宮内膜症に関連する中程度から重度の痛みを有する女性においてエラゴリックスを評価するために設計された２つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験におけるプラセボ群から得られたデータを使用して、最初に開発された。
【００８７】
最初に、ベースラインからのＢＭＤの変化が無いと仮定するモデルを、プラセボデータに適合させた。
【００８８】
【数５】
2021532160.tif 000009
【００８９】
次に、そのモデルを、パラメーター（ＰＬＡＣ＿ＥＦＦ）によって記述されるプラセボでの対象におけるＢＭＤ変化を含むモデルと比較して、エラゴリックス治療に関連しない変化を反映させた。
【００９０】
【数６】
2021532160.tif 000010
【００９１】
プラセボ群において観察されたＢＭＤ変化を最もよく記述するプラセボモデルを選択した後、次に、子宮内膜症の極めて重要な２つの無作為化比較試験及び２つの非管理下拡大試験の積極的治療群からのデータを使用する間接反応モデルを介してエラゴリックス治療への応答を追加することによってプラセボ効果関連パラメーターを固定した後、曝露−ＢＭＤモデルを構築した。最終的な集団薬物動態学的分析から得られた個々の月平均エラゴリックス濃度（Ｃａｖｇ）を該曝露−ＢＭＤモデルにおける曝露測定値として使用した。予備的な曝露−ＢＭＤ回帰分析によって、エラゴリックス平均濃度がトラフ濃度と比較してＢＭＤ変化の優れた予測因子であることが示された。
【００９２】
ＢＭＤに対するエラゴリックスの効果を、以下のように、骨吸収（Ｋｏｕｔ）に対する刺激性Ｅｍａｘ関数を使用してモデル化した：
【００９３】
【数７】
2021532160.tif 000011
ここで、Ｅｍａｘは、Ｋｏｕｔに対するエラゴリックスの最大刺激効果であり、ＥＣ５０は、最大刺激の５０％をもたらすエラゴリックスの月平均濃度であり、及び、ＨＩＬＬは、刺激性Ｅｍａｘ曲線形状係数である。
【００９４】
モデルパラメーターにおける個体間変動（ＩＩＶ）を対数正規分布を用いてモデル化し、そして、その個体間変動は、モデル適合度の充分な改善が達成され（ｐ＜０．０１）かつモデルの安定性が維持された場合にのみ含ませた。
【００９５】
次に、共変量効果を乗法的な方法で該モデルに含ませた。スクリーニングＺ−スコアを除く連続共変量を、参照値（試験母集団の中央値）に対して正規化し、冪関数を用いて該モデルに含ませた。負の値が観察される可能性があるので、該スクリーニングＺ−スコアは、冪モデルではなく線型モデルとしてテストした。テストしたカテゴリー群の間のパラメーターの分数差を得るために、二分カテゴリー共変量（ｄｉｃｈｏｔｏｍｏｕｓ  ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ）について乗法モデルを用いてテストした。共変量効果の臨床的重要性についての推論は、共変量パラメーター推定値の大きさと精度に基づいて実施した。
【００９６】
最後に、個々のモデルパラメーターを以下のようにモデル化した：
【００９７】
【数８】
2021532160.tif 000012
ここで、θｉ，ｋは、ｉ番目の対象におけるｋ番目のパラメーターの値であり、θｋは、ｋ番目のパラメーターの典型的な値であり、ｎｐは、連続共変量の数であり、ｃｏｖｉ，ｐは、ｉ番目の対象におけるｐ番目の連続共変量値であり、ｒｅｆｐは、ｐ番目の連続共変量の中央値であり、θｋ，ｐは、ｋ番目のパラメーターに関するｐ番目の連続共変量パラメーター推定値であり、ｎｑは、二分共変量の数であり、θｋ，ｑは、ｋ番目のパラメーターの分数変化に関するｑ番目のカテゴリー共変量パラメーター推定値であり、ｃｏｖｉ，ｑは、ｉ番目の対象に関するｑ番目のカテゴリ共変量指標値（０又は１）であり、及び、ｎｉ，ｋは、ｉ番目の対象におけるｋ番目のパラメーターに関する個人に特異的なランダム効果である。該ｎｉ，ｋ値は、多変量正規分布していると推定される：η〜Ｎ（０，ω２）、ここで、平均ベクトル０及び分散要素は、ｋ番目のパラメーターに関するωｋ２で示される。
【００９８】
残差変動性は、以下のように、加法誤差モデル、比例（一定の変動係数）誤差モデル、又は、加法誤差モデルと比例誤差モデルの組み合わせを用いて、モデル化した：
【００９９】
【数９】
2021532160.tif 000013
【０１００】
【数１０】
2021532160.tif 000014
【０１０１】
【数１１】
2021532160.tif 000015
ここで、ＢＭＤｉｊは、個人ｉにおけるｊ番目の観察されたＢＭＤ測定値であり、
【０１０２】
【化３】
2021532160.tif 000016
は、個人ｉにおけるｊ番目のモデルが予測するＢＭＤ値であり、及び、εｉｊは、個人ｉと測定値ｊに関する残差ランダム誤差（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｒａｎｄｏｍ  ｅｒｒｏｒ）である。ε値は、平均が０で分散がσ２：ε〜Ｎ（０，σ２）で独立して同一に分布していると仮定した。
【０１０３】
関連する共変量−パラメーターの関係は、前方包含及び後方排除手順（ｆｏｒｗａｒｄ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂａｃｋｗａｒｄ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を用いて調査した。共変量は、個人間の変動が確認されたパラメーターに対してテストした。この解析でテストした共変量には以下のものが含まれていた：人口統計（年齢、体重、ボディマス指数［ＢＭＩ］、人種、タバコの使用、アルコールの使用、地域（米国外［米国以外］対［米国］）；ホルモン（ベースラインにおける、Ｅ２、プロゲステロン、黄体形成ホルモン［ＬＨ］及び卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］の濃度）；スクリーニングＺ−スコア（これは、異なるＤｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ［ＤＸＡ］スキャニングマシンに起因する差異を補正する）；ベースライン骨バイオマーカー（オステオカルシン、Ｉ型コラーゲンＣ−テロペプチド［ＣＴＸ］、及び、プロコラーゲンＩ型Ｎ−プロペプチド［Ｐ１ＮＰ］）濃度；併用薬（カルシウム使用、及び、ビタミンＤ使用）；及び、従来のＧｎＲＨ療法。
【０１０４】
最終的な曝露−ＢＭＤモデルに関する適合度プロット
該モデルの開発プロセス中に、グラフ法を使用して、モデルの適合度を評価した。適合度プロットは、モデル評価のために特別に生成させ、そして、以下のものを含んでいた：母集団と個々の予測を別々のプロットにおける観測値と比較する観測値と予測値のプロット；人口予測及び時間に対してプロットされた条件付重みつき残差（ＣＷＲＥＳ）；個人間ランダム効果（ＥＴＡｓ）とＣＷＲＥＳのヒストグラム及びＱＱプロット；及び、該ランダム効果相関行列の散布図。
【０１０５】
曝露−ＢＭＤモデルの適合度をグラフで評価した。予測されたＢＭＤと観察されたＢＭＤのプロットは、該モデルが全範囲にわたる観測を適切に記述していることを示した。ＤＸＡスキャンに使用されるマシンに応じて２つの別々のＢＬＢＭＤ値が推定されるため、ＰＲＥＤ対観測されたＢＭＤ（ＤＶ）のプロットにおいてＰＲＥＤの２つのクラスターが観測されたことは注目に値する。ＣＷＲＥＳは、サンプリング時間又は人口予測に対してプロットされた場合に大きな傾向を示さなかったが、このことは、該モデルが適切に普遍性であったことを示している。
【０１０６】
シミュレーションに基づくモデル評価
曝露−ＢＭＤモデルを使用して、ＮＯＮＭＥＭ  ＄ＳＩＭＵＬＡＴＥオプションを用いてデータセットの１０００回のシミュレートされた反復を実施した。最終的なシミュレーション結果を使用して、各投与計画の下でＢＭＤ変化の特定の閾値（すなわち、＜−３％、＜−５％、及び、＜−８％）を超える対象の割合（％）を予測し；そして、観測された割合（％）と比較した。
【０１０７】
骨量減少が＞−５％及び＞−８％である対象の観測された割合（％）及びモデル予測された割合（％）の比較が、それぞれ、図１及び図２に示されている。全体として、特定の閾値を超えて骨量が減少している対象の割合（％）は、当該解析に含まれる用量の範囲全体で、曝露−ＢＭＤモデルによって合理的によく捉えられた。
【０１０８】
２４ヶ月間の連続投与のシミュレーション
このシナリオでは、シミュレートされた各対象は、１５０ｍｇＱＤ又は２００ｍｇＢＩＤで２４ヶ月間治療され、ベースラインからの％ＢＭＤ変化及びＺ−スコアが治療期間にわたって予測された。図３には、１５０ｍｇＱＤに関する７０％コンプライアンスの仮定の下での９５％信頼区間と一緒に、時間の経過に伴うＢＭＤの平均％変化と平均Ｚ−スコアが示されている。１２ヶ月目と２４ヶ月目のＢＭＤの％変化とＺ−スコアに関する要約統計量が、各時点でのＺ−スコアが−１．５未満又は−２未満の対象の割合（％）と一緒に表１に示されている。２００ｍｇＢＩＤでの治療に関する対応する結果が、図４及び表２に示されている。
【０１０９】
【表１】
2021532160.tif 000017
【０１１０】
【表２】
2021532160.tif 000018
【０１１１】
結果及び要約
子宮内膜症に関連する痛みを有する女性における４つの第３相試験からのデータを使用する曝露−ＢＭＤモデリングによって、エラゴリックス平均濃度とＢＭＤの変化との間の曝露−反応関係が明らかになった。２４０ｎｇ／ｍＬの推定ＥＣ５０は、１５０ｍｇＱＤ投与（Ｃａｖｇ濃度は約４７ｎｇ／ｍＬ）で予測される曝露の５倍以上である。そのような差異は、１５０ｍｇＱＤ投与における小さなＢＭＤ変化（１２ヶ月後において、ベースラインから約−１％のＢＭＤ変化）に反映され、エラゴリックスの１５０ｍｇＱＤ用量で治療された殆どの女性で臨床的に関連するＢＭＤ変化が期待されない可能性があることを示唆している。
【０１１２】
モデルの結果は、対象の人種、ベースラインＢＭＩ及びＣＴＸレベル（骨吸収バイオマーカー）がベースラインＢＭＤの重要な予測因子であることを示した。具体的には、アフリカ系アメリカ人の人種、より高いＢＭＩ及びより低いＣＴＸレベルは、全て、より高いベースラインＢＭＤと関連していた。ＢＭＩは、ベースラインＢＭＤへの影響に加えて、より高い骨形成率（Ｋｉｎ）とも有意に関連していた。
【０１１３】
上記共変量を組み込んだ後、試験された共変量（ベースラインＢＭＤを含み、Ｚ−スコアとして表される）は、いずれも、エラゴリックス治療に起因するＢＭＤ変化（すなわち、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０）と有意に関連していなかった。
【０１１４】
エラゴリックス１５０ｍｇＱＤを２４ヶ月まで投与することの該モデルを使用したシミュレーションは、ベースラインＢＭＤからの予測平均％変化が−１．５％であり、対象の２％が−２未満のＺ−スコアを有すると予測されることを示した。同様に、エラゴリックス２００ｍｇＢＩＤを２４ヶ月間連続投与することに関するシミュレーションは、２００ｍｇＢＩＤ投与によって１２ヶ月及び２４ヶ月の治療後にそれぞれ−２．６％及び−４．１％のＢＭＤ変化が生じると予測されることを示した。そのような変化は、１２ヶ月と２４ヶ月の治療後にそれぞれＺ−スコアが−２未満の女性の約２％及び３％をもたらすと予測された。そのような結果は、エラゴリックス１５０ｍｇＱＤ又は２００ｍｇＢＩＤで治療された女性の大部分が、臨床的に関連するＺ−スコアの変化を経験しない可能性があり、したがって、適切なＢＭＤモニタリングを伴うエラゴリックスによる長期治療から利益を得ることができることを示している。
【０１１５】
ゼロ次骨形成及び一次骨吸収速度を有する曝露−ＢＭＤ間接反応モデルは、第３相試験の治療及び追跡検査期間中に、観察されたＢＭＤ変化を適切に予測した。該一次骨吸収プロセスは、治療期間の終わりにＢＭＤの大きな変化を経験する女性も、エラゴリックス治療を中止した場合、比較的早く回復することを予測している。
【０１１６】
実施例２：  エラゴリックス用量切り替えに関するシミュレーション−用量増大
治療開始後３ヶ月目における臨床反応に基づいて３ヶ月目以降のエラゴリックス投与計画が決定される、用量切り替えシナリオをシミュレートした。月経困難症（ＤＹＳ）応答の状態を使用した場合、中央値５６％（９５％信頼区間：４８−６６％）で、３ヶ月目に用量を１５０ｍｇＱＤから２００ｍｇＢＩＤに増加させることが必要であった。非月経骨盤痛（ＮＭＰＰ）応答の状態を使用した場合、中央値４９％（９５％信頼区間：４１−６０％）で、用量を２００ｍｇＢＩＤに増量させることが必要であった。
【０１１７】
７０％の投薬コンプライアンスの仮定の下で、ＤＹＳ応答の状態に基づいて１５０ｍｇＱＤを２４ヶ月間継続したか又は３ヶ月目に２００ｍｇＢＩＤに増量した対象における予測されたＢＭＤ変化及びＺ−スコアが、図５及び表３に示されている。ＮＭＰＰ応答の状態を用いてシミュレーションを実施した場合にも、同様の結果が得られた。
【０１１８】
【表３】
2021532160.tif 000019
【０１１９】
実施例３：  エラゴリックス用量切り替えに関するシミュレーション−用量低減
エラゴリックス治療を２００ｍｇＢＩＤで３ヶ月間又は６ヶ月間開始し、その後、１５０ｍｇＱＤで最大２４ヶ月間行った用量切り替えシナリオをシミュレートした。シミュレートされた各対象は、該第１の治療期間（３ヶ月又は６ヶ月）に２００ｍｇＢＩＤで、該第２の治療期間（２１ヶ月又は１８ヶ月）に１５０ｍｇＱＤで、合計２４ヶ月間治療され、ベースラインからの％ＢＭＤ変化及びＺ−スコアを治療期間全体にわたって予測した。
【０１２０】
１００％の投薬コンプライアンスの仮定の下で、２００ｍｇＢＩＤで３ヶ月間開始し、続いて、１５０ｍｇＱＤで最大２４ヶ月間行った対象において予測されるＢＭＤ変化及びＺ−スコアが図６及び表４に示されている。
【０１２１】
【表４】
2021532160.tif 000020
【０１２２】
１００％の投薬コンプライアンスの仮定の下で、２００ｍｇＢＩＤで３ヶ月間又は６ヶ月間開始し、続いて、１５０ｍｇＱＤで最大２４ヶ月間行った対象において予測されるＢＭＤ変化及びＺ−スコアが図７及び表５に示されている。
【０１２３】
【表５】
2021532160.tif 000021
【０１２４】
実施例４：  ３００ｍｇＢＩＤを用いた１２ヶ月の試験
この試験は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を有する閉経前の女性における最大で合計１２ヶ月（２反復の初期（すなわち、極めて重要な）試験のうちの１つにおける積極的治療の最初の６ヶ月、及び、この拡大試験における追加の６ヶ月）のエラゴリックス単独及び例示的な低用量ホルモン（アドバック）療法（エストラジオール（「Ｅ２」）１．０ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン（「ＮＥＴＡ」）０．５ｍｇ）と組み合わされたエラゴリックスの効力及び安全性を評価するために設計された、無作為化二重盲検多施設拡大試験であった。
【０１２５】
初期試験においてエラゴリックス３００ｍｇを１日２回又はエラゴリックス３００ｍｇをＥ２／ＮＥＴＡと組み合わせて１日２回投与された対象は、同じ治療を受け続けたが（それぞれ、ｎ＝９４及び２０６）、初期試験においてにプラセボを受けた対象は、２つの治療群のうちの１つに等しい割合で無作為化された（エラゴリックス３００ｍｇＢＩＤ（ｎ＝５６）又はエラゴリックス３００ｍｇＢＩＤ＋Ｅ２／ＮＥＴＡ（ｎ＝５４））。
【０１２６】
当該主要有効性評価項目は、以下の応答基準を満たす対象の割合（％）であった：（ａ）最終中の月経失血量（ＭＢＬ）が８０ｍＬ未満、及び、（ｂ）ベースラインから最終月までにＭＢＬ量が５０％以上の減少。有害事象、「有効性の欠如」又は「子宮筋腫の治療のために手術又は侵襲的介入が必要」に起因して治験薬を時期尚早に中止した対象は、その女性が応答基準を満たしているかどうかにかかわらず、非応答と見なされた。この非管理下拡大試験では、１２ヶ月のＢＭＤを除いて、効力又は安全性の評価項目の比較に関する統計的検定は実施しなかった（すなわち、ｐ−値は報告されていない）。安全性の解析は、全患者に対して実施した。
【０１２７】
初期試験及び拡大試験からの結果の概要は以下の通りである。
【０１２８】
【表６】
2021532160.tif 000022
【０１２９】
低用量ホルモン（アドバック）療法（エストラジオール１．０ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇ）と組み合わされたエラゴリックス（３００ｍｇを１日２回）は、子宮筋腫を有する女性の８７．９％が臨床反応を達成することで、重度の月経出血を低減させた。
【０１３０】
エラゴリックス治療による低エストロゲン作用、例えば、ほてり及び骨塩密度の低下などが、該試験で観察された。骨塩密度（ＢＭＤ）の評価は、アドバック療法の使用がエラゴリックスと併用された場合にＢＭＤの減少を低減させ得ることを示した。
【０１３１】
この試験の結果は、新しい安全信号のない子宮筋腫に関連する重度の月経出血の管理における最大で１２ヶ月間のエラゴリックスの継続的な有効性を実証している。
【０１３２】
上記詳細な説明及び添付されている実施例は、単に例証的なものであって、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付されている特許請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ定義される、ということは理解される。開示されている実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には明白である。そのような変更及び修正、例えば、限定するものではないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関する変更及び修正、又は、本発明の使用のそのような変更及び修正の任意の組み合わせは、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。
【０１３３】
上記で引用された全ての参照文献（特許文献及び非特許文献）は、参照により本特許出願に組み込まれる。そのような参照文献の考察は、これらの参照文献の著者によって行われた主張を要約することを単に意図しているに過ぎない。任意の参照文献（又は、任意の参照文献の一部）が関連する従来技術（又は、完全な従来技術）であるということは容認されない。本出願人は、引用された参照文献の正確さ及び適切性に異議を申し立てる権利を保有する。
【図１−１】
2021532160.tif 000023
【図１−２】
2021532160.tif 000024
【図２−１】
2021532160.tif 000025
【図２−２】
2021532160.tif 000026
【図３】
2021532160.tif 000027
【図４】
2021532160.tif 000028
【図５】
2021532160.tif 000029
【図６】
2021532160.tif 000030
【図７】
2021532160.tif 000031
【国際調査報告】
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