(57)【要約】  本開示は、治療上許容可能な量の薬物の遅延放出を提供するプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供し、ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、食物の有無、食物の種類、ｐＨ、胃排出、及び消化管内の胃液量とは独立したラグタイムを提供する。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、徐放のための薬物を含む多層コアを含むものであって、当該コアは半透膜で被覆されており、該半透膜は、開口部と、任意に、半透膜を覆う、即放のための薬物を含む即放コーティングとを含む。多層コアは、薬物を含有するプル層と、プッシュ層とを含む。プル層は、以下の少なくとも２層を含む：薬物放出のための所望のラグタイムを提供するプラセボ層、および薬物を含有して薬物の遅延放出制御を提供する有効層。本開示の組成物は、プログラムして、所望の正確なラグタイムを提供し、そして例えばある症状の徴候の、及び／又は治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、当該ラグタイム後に薬物を放出し、治療結果を最適化して副作用を最小限にすることが可能である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物であって、当該組成物は、有効医薬品と浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）とを含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、前記組成物は、最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である９００ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、前記組成物は、少なくとも約６時間のラグタイムを提供して、該ラグタイムの間に前記組成物は１０％を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたって有効医薬品を徐放するものであり、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定されるとおりであり、
前記組成物は、前記溶出溶媒中に投与した時間から約２２時間で、少なくとも約９０％の薬物回収率を提供し、またｐＨ、溶出溶媒の体積、および／または溶出溶媒の粘度の変動に伴うラグタイムのばらつきは最小限である、浸透圧制御される経口医薬組成物。
【請求項２】
前記多層コアは、プラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含み、前記プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
プラセボ層は、少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含み、また浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
有効層は、有効医薬品および少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
プッシュ層は、少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、浸透圧原とを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約８０：２０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約９０：１０から９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記半透膜は、コーティング重量増加が、前記多層コアの約１２．５重量％で適用される、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記半透膜中の前記ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
前記ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロースである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせを含む群から選択される、請求項６記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコールおよび／またはポロクサマーである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤をさらに含む、請求項６記載の組成物。
【請求項１４】
前記不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、また前記ポアフォーマーはポリエチレングリコールまたはポロクサマーである、請求項６記載の組成物。
【請求項１５】
前記遅延放出は、遅延徐放（ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）または遅延時間放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｃｈｒｏｎｏ  ｒｅｌｅａｓｅ）を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
有効層は、即放層と、徐放層とを含み、有効薬剤成分の遅延時間放出を提供する、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
多層コア内の各層は、以下の順：前記半透膜内の前記開口部と流体連通するプラセボ層、有効層およびプッシュ層の順、で配置されるものであって、前記プッシュ層は、前記開口部から向きが逸れている、請求項２記載の組成物。
【請求項１８】
前記プラセボ層中の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である、請求項３記載の組成物。
【請求項１９】
前記プラセボ層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００Ｋである、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記プラセボ層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約９００Ｋである、請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
前記有効層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である、請求項４記載の組成物。
【請求項２２】
前記有効層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約２００Ｋである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
プラセボ層が、約９００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含み、また有効層が、約２００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項２記載の組成物。
【請求項２４】
前記有効層中の有効薬剤成分およびポリエチレンオキシドポリマーは、約２０：８０から約４０：６０の比で存在する、請求項４記載の組成物。
【請求項２５】
前記有効層は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される浸透圧原をさらに含む、請求項４記載の組成物。
【請求項２６】
前記有効層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウムである、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記有効層は、前記有効層の約２重量％から約２０重量％の量で浸透圧原を含む、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
プラセボ層、有効層およびプッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および／または潤滑剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記プッシュ層中の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーの分子量は、少なくとも約１Ｍ、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約７Ｍ、またはその中間の値である、請求項５記載の組成物。
【請求項３０】
前記プッシュ層中の前記高分子量のポリエチレンオキシドポリマーの分子量は、少なくとも約４Ｍである、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項３２】
前記浸透圧原は、塩化ナトリウムである、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、前記プッシュ層の約５重量％から約３０重量％の量で存在する、請求項５記載の組成物。
【請求項３４】
前記安定剤は、コハク酸、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはその組み合わせである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３５】
治療上許容可能な量の鎮静剤の即放と、治療上許容可能な量の刺激薬の遅延放出とを提供する浸透圧制御される経口組成物であって、当該組成物は、
刺激薬および浸透圧原を含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜と、該半透膜を覆う、鎮静剤を含む即放層とを含み、
前記組成物は、最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である９００ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、この組成物が、鎮静剤を即放し、次いで少なくとも約６時間のラグタイムを提供し、該ラグタイムの間に前記組成物が、１０％を超えない刺激薬を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたる刺激薬の徐放を提供するものであり、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定されるとおりであり、
前記組成物は、前記溶出溶媒中に投与した時間から約２２時間で、少なくとも約９０％の薬物回収率を提供し、またｐＨ、溶出溶媒の体積、および／または溶出溶媒の粘度の変動に伴うラグタイムのばらつきは最小限である、浸透圧制御される経口医薬組成物。
【請求項３６】
前記鎮静剤は、クロニジン、グアンファシン、ジフェンヒドラミンおよびメラトニンからなる群から選択される、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
前記刺激薬は、塩酸メチルフェニデートまたは混合アンフェタミンである、請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
前記多層コアは、プラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含み、前記プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
前記プラセボ層は、少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含み、また浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
前記有効層は、刺激薬および少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項４１】
前記プッシュ層は、少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、浸透圧原とを含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項４２】
前記半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約８０：２０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項４３】
前記半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約９０：１０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項４４】
前記半透膜は、コーティング重量増加が、前記多層コアの約１２．５重量％で適用される、請求項３５記載の組成物。
【請求項４５】
前記半透膜中の前記ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロース、およびその組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項４２記載の組成物。
【請求項４６】
前記ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロースである、請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項４２記載の組成物。
【請求項４８】
前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコールまたはポロクサマーである、請求項４７記載の組成物。
【請求項４９】
前記半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤をさらに含む、請求項４３記載の組成物。
【請求項５０】
前記不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、また前記ポアフォーマーはポリエチレングリコールである、請求項４３記載の組成物。
【請求項５１】
酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールは、約９５：５または約９８：２の比で存在する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５２】
前記不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、また前記ポアフォーマーはポロクサマーである、請求項４３記載の組成物。
【請求項５３】
前記酢酸セルロースおよび前記ポロクサマーは、約８０：２０から約９９．５：０．５の比で存在する、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
前記遅延放出は、遅延徐放（ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）または遅延時間放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｃｈｒｏｎｏ  ｒｅｌｅａｓｅ）を含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項５５】
有効層は、即放層と、徐放層とを含み、刺激薬の遅延時間放出を提供する、請求項３５記載の組成物。
【請求項５６】
前記多層コア内の各層は、以下の順：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、有効層、およびプッシュ層の順、で配置されるものであって、前記プッシュ層は、開口部から向きが逸れている、請求項３８記載の組成物。
【請求項５７】
プラセボ層中の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５８】
前記プラセボ層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００Ｋである、請求項５７記載の組成物。
【請求項５９】
前記プラセボ層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約９００Ｋである、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
前記有効層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である、請求項４０記載の組成物。
【請求項６１】
前記有効層中の前記低分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約２００Ｋである、請求項６０記載の組成物。
【請求項６２】
プラセボ層が、約９００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含み、また有効層が、約２００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項６３】
前記有効層中の刺激薬および低分子量のポリエチレンオキシドポリマーは、約２０：８０から約４０：６０の比で存在する、請求項４０記載の組成物。
【請求項６４】
前記有効層は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される浸透圧原をさらに含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項６５】
前記有効層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウムである、請求項６４記載の組成物。
【請求項６６】
前記有効層は、前記有効層の約２重量％から約２０重量％の量で浸透圧原を含む、請求項６４記載の組成物。
【請求項６７】
前記プラセボ層、前記有効層および前記プッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および／または潤滑剤をさらに含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項６８】
前記プッシュ層中の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約１Ｍ、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約７Ｍ、またはその任意の中間の値である、請求項４１記載の組成物。
【請求項６９】
前記プッシュ層中の前記高分子量のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約４Ｍである、請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される、請求項４１記載の組成物。
【請求項７１】
前記浸透圧原は、塩化ナトリウムである、請求項７０記載の組成物。
【請求項７２】
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、前記プッシュ層の約５重量％から約３０重量％の量で存在する、請求項４１記載の組成物。
【請求項７３】
前記安定剤は、コハク酸、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはその組み合わせである、請求項６７記載の組成物。
【請求項７４】
治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物であって、当該組成物は、有効医薬品および浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）を含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、前記多層コアは、プラセボ層、有効層およびプッシュ層を含み、
前記プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まず、前記組成物は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置を用いて、パドル速度５０ｒｐｍで９００ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出を試験した場合、またはＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置を用いて、速度２５ｄｐｍで２５０ｍｌの０．０１ＮのＨＣ１中での溶出を試験した場合に、ラグタイムのばらつきは最小限である、浸透圧制御される経口医薬組成物。
【請求項７５】
対象においてＡＤＨＤを治療する方法であって、当該方法は、治療上許容可能な量の塩酸メチルフェニデートの遅延徐放用量を提供する浸透圧制御される医薬組成物を、前記対象に経口投与することを含み、
前記組成物は、就寝前に、食物とともにまたは食物を伴わずに前記対象に投与されて、メチルフェニデートの遅延放出用量により、終日にわたって、前記対象が注意活発かつ集中した状態に維持され、
前記組成物は、有効医薬品および浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）を含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、
前記多層コアは、プラセボ層、有効層およびプッシュ層を含み、
前記プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、方法。
【請求項７６】
ＡＤＨＤの治療中の患者の遵守および利便性を改善する方法であって、当該方法は、就寝前に、治療上許容可能な量の刺激薬を含む組成物を患者に経口投与し、日中、当該対象を注意活発かつ集中した状態に維持する刺激薬の遅延放出用量を提供することを含み、
前記組成物は、前記刺激薬の放出を遅延させて、少なくとも約６時間のラグタイムを提供し、該ラグタイムの間、前記刺激薬の血漿中濃度は、約１０％未満の最大濃度（Ｃｍａｘ）であり、
前記組成物は、刺激薬および浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）を含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、
前記多層コアは、プラセボ層、有効層およびプッシュ層を含み、
前記プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１８年３月５日出願の米国仮特許出願第６２／６３８，６６７号および２０１８年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６２／７６０，７７１号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全体を本明細書において参照によりここに援用する。
【０００２】
本開示の主題は、薬物の遅延放出制御を提供するプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物に関する。本開示の浸透圧制御される経口組成物（osmotic-controlled oral composition）は、所望の正確なラグタイムをもたらすようにプログラムされ、それによって、例えばある症状の徴候の、および／または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、当該ラグタイム後に薬物を放出し、治療結果を最適化して副作用を最小限にすることが可能である。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、食物の有無、食物の種類、ｐＨ、胃排出、および胃液量とは独立したラグタイムをもたらすことが可能である。
【背景技術】
【０００３】
例えばＡＤＨＤである注意欠陥障害は、小児で最もよく見られる発達障害に含まれ、例えば衝動性、多動性、および注意力散漫等の症状を特徴とする。多動性は、ＡＤＨＤの小児でよく見られる。刺激薬療法は、ＡＤＨＤ／ＡＤＤのための薬物治療として広く用いられている。ＦＤＡで承認された刺激薬療法としては、メチルフェニデート、ならびにアンフェタミンの塩およびアイソマーが挙げられる。ＡＤＨＤおよび他の刺激薬反応性症状の治療についての主要な課題のひとつは、終日にわたって、特に学校、仕事または課外活動のために認知能力および集中が必要となる午前中、および生徒が宿題に取りかかることが多い夕方または夜分の間に、患者、特に小児において有効な刺激薬濃度を送達および維持することである。小児が学校の準備を行うことを含む、早朝における症状を制御することは、ＡＤＨＤ／ＡＤＤである小児の親および介護者にとっての主要な課題である。典型的には、刺激薬による薬物療法は、早朝の日課の開始２時間前に投薬して、治療効果は通常、投与の約２時間後に発現する。こうした薬物療法は、１日２回の投与が必要であり、遵守問題を引き起こす。メチルフェニデートの市販製品（Ｉｒｏｎｓｈｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社、ＮＤＡ＃２０９３１１）であるＪＯＲＮＡＹ  ＰＭ（商標）が、６歳以上の患者のＡＤＨＤ治療に関してＦＤＡで承認されている。ＪＯＲＮＡＹ  ＰＭ（商標）は、早朝および終日にわたるＡＤＨＤ症状を改善する試みで、夜に投与されるメチルフェニデート製剤である。しかしながら、当該製剤からの薬物放出が、ｐＨ、食物および胃通過時間に影響受ける可能性があって、夜間および明け方の時間に一定しない薬物放出の可能性を伴い、不眠症につながる。
【０００４】
経口剤形からの薬物の徐放は、例えば胃のｐＨおよび食物の存在と関連する、消化管内での流体力学的条件に影響を受ける可能性がある。この技術で公知の浸透圧制御経口薬物送達システム（ＯＲＯＳ（Ｏｓｍｏｔｉｃ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ））は、０次速度式での薬物の徐放の制御を提供する。ＯＲＯＳ薬物送達システムは、有効薬剤の送達の制御のための駆動力として浸透圧を利用する、進歩した薬物送達技術である。こうしたシステムは、持続する時間にわたって、薬物の一定した放出速度をもたらす。ＯＲＯＳ送達システムは、浸透圧を利用して、流体の自由な拡散を許容するが有効薬剤や浸透圧性薬剤をはじめとする溶質に対しては許容しないものである半透膜によって、一部または完全に包囲されたコンパートメント内に、液体を吸収するための駆動力を生成する。
【０００５】
浸透圧的に有効薬剤／浸透圧性薬剤を含む混合物中に薬物を含んだ浸透圧制御される組成物は、この技術で公知である（米国特許第４，３２７，７２５号；第４，６１２，００８号；第４，７８３，３３７号；第５，０８２，６６８号）。これら組成物は、開口部をもつ半透膜で包囲された二層の錠剤コアを含む。第一の成分層のプル層（ｐｕｌｌ  ｌａｙｅｒ）は、送達可能な製剤をコンパートメント内で形成する賦形剤の混合物中に、薬物を含む。第二の成分層のプッシュ層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）は、例えば膨潤性の親水性ポリマーおよび浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）である、浸透圧性薬剤を含む。当該第二の成分層中の膨潤性の親水性ポリマーは、流体を吸収すると膨潤する１または複数の高分子量親水性ポリマーを含む。第二の成分層は、「プッシュ層」と呼ばれるが、これは流体を吸収すると、親水性ポリマーが膨潤して第一の成分層中の送達可能な製剤に対して押圧して、それによって実質的に一定の速度で半透膜内の開口部を通して第一の層から製剤を放出することを促すからである。
【０００６】
本技術で公知の浸透圧制御される組成物は、様々な溶解度をもつ薬物の放出制御を提供するのに好適であるが、１）薬物の放出を遅延させ／少なくとも約４時間のラグタイムを提供し、２）食物の有無、食物の種類、ｐＨ、胃排出、および胃液量とは独立したラグタイムをもたらし、３）ラグタイム中、約１０％未満の最大濃度（Ｃｍａｘ）である有効薬剤成分の血漿中濃度を提供し、４）ある症状の徴候の、および／または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、ラグタイム後に、ｐＨ非依存性の薬物放出を提供し、ならびに５）所望の時間において、完全薬物回収を提供する、放出制御組成物としてプログラムされるのに完全に好適であるというわけではない。この技術で公知の典型的な浸透圧制御される系は、約３０〜１２０分の短いラグタイムを提供し、当該ラグタイムの間に系からの０次送達前に系の水和物が得られる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、完全薬剤回収を提供しながら、所望の速度および時間での薬物の放出制御を提供することが可能である浸透圧制御システムを開発することが要望されたままである。例えば中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、喘息、関節炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、がん、消化性潰瘍、ナルコレプシー、てんかん、片頭痛、疼痛等であって、当該疾患のリスクおよび症状が経時的に予想通りに変動する疾患の治療用組成物であるような薬物の、遅延放出制御を必要とする症状を治療するためにプログラム可能である組成物の開発が要望されたままである。特に、早朝および終日にわたって症状の改善が必要であるような、注意障害を制御するようにプログラムすることが可能である組成物の開発が要望されたままである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の主題は、治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物を提供するものであり、当該組成物は、有効医薬品と浸透圧原とを含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含む。ある実施形態では、組成物は、最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、この組成物が、少なくとも約６時間のラグタイムを提供し、当該ラグタイムの間に組成物が、１０％を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたる有効医薬品の徐放を提供するが、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定したとおりである。ある実施形態では、組成物は、溶出溶媒中に投与した時間から約２２時間で、少なくとも約９０％の薬物回収率を提供し、またｐＨ、溶出溶媒の体積、および／または溶出溶媒の粘度の変動に伴うラグタイムのばらつきは最小限である。
【０００９】
ある実施形態では、多層コアはプラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含み、プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００１０】
ある実施形態では、プラセボ層は、少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーを含み、また浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００１１】
ある実施形態では、有効層は、有効医薬品および少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーを含む。
【００１２】
ある実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１種の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーおよび浸透圧原を含む。
【００１３】
ある実施形態では、半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約８０：２０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む。
【００１４】
ある実施形態では、半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約９０：１０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む。
【００１５】
ある実施形態では、半透膜は、コーティング重量増加が、多層コアの約１２．５重量％で適用される。
【００１６】
ある実施形態では、半透膜中のｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選択されたポリマーを含む。
【００１７】
ある実施形態では、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロースである。
【００１８】
ある実施形態では、ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせを含む群から選択される。
【００１９】
ある実施形態では、ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、および／またはポロクサマーである。
【００２０】
ある実施形態では、半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。
【００２１】
ある実施形態では、不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、またポアフォーマーはポリエチレングリコールまたはポロクサマーである。
【００２２】
ある実施形態では、遅延放出は、遅延徐放（delayed extended release）または遅延時間放出（delayed chrono release）を含む。
【００２３】
ある実施形態では、有効層は、即放層と、徐放層とを含み、有効薬剤成分の遅延時間放出を提供する。
【００２４】
ある実施形態では、多層コア内の各層は、以下の順で配置される：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、有効層、およびプッシュ層の順であって、該プッシュ層は、開口部から向きが逸れている。
【００２５】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である。
【００２６】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００Ｋである。
【００２７】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約９００Ｋである。
【００２８】
ある実施形態では、有効層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である。
【００２９】
ある実施形態では、有効層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約２００Ｋである。
【００３０】
ある実施形態では、プラセボ層が、約９００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含み、また有効層が、約２００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含む。
【００３１】
ある実施形態では、有効層中の有効薬剤成分およびポリエチレンオキシドポリマーは、約２０：８０から約４０：６０の比で存在する。
【００３２】
ある実施形態では、有効層は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される浸透圧原をさらに含む。
【００３３】
ある実施形態では、有効層中の浸透圧原は、塩化ナトリウムである。
【００３４】
ある実施形態では、有効層は、有効層の約２重量％から約２０重量％の量で浸透圧原を含む。
【００３５】
ある実施形態では、プラセボ層、有効層およびプッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および／または潤滑剤をさらに含む。
【００３６】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーの分子量は、少なくとも約１Ｍ、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約７Ｍ、またはその中間の値である。
【００３７】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーの分子量は、少なくとも約４Ｍである。
【００３８】
ある実施形態では、プッシュ層中の浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される。
【００３９】
ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウムである。
【００４０】
ある実施形態では、プッシュ層中の浸透圧原は、プッシュ層の約５重量％から約３０重量％の量で存在する。
【００４１】
ある実施形態では、安定剤は、コハク酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはその組み合わせである。
【００４２】
本開示の主題はまた、治療上許容可能な量の鎮静剤の即放と、治療上許容可能な量の刺激薬の遅延放出とを提供する浸透圧制御される経口組成物を提供するものであって、当該組成物は、刺激薬および浸透圧原を含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜と、半透膜を覆う、鎮静剤を含む即放層とを含む。ある実施形態では、組成物は、最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である９００ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、この組成物が、鎮静剤を即放し、次いで少なくとも約６時間のラグタイムを提供し、当該ラグタイムの間に組成物が、１０％を超えない刺激薬を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたる刺激薬の徐放を提供するが、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定したとおりである。ある実施形態では、組成物は、溶出溶媒中に投与した時間から約２２時間で、少なくとも約９０％の薬物回収率を提供し、またｐＨ、溶出溶媒の体積、および／または溶出溶媒の粘度の変動に伴うラグタイムのばらつきは最小限である。
【００４３】
ある実施形態では、鎮静剤は、クロニジン、グアンファシン、ジフェンヒドラミンおよびメラトニンからなる群から選択される。
【００４４】
ある実施形態では、刺激薬は、塩酸メチルフェニデートまたは混合アンフェタミンである。
【００４５】
ある実施形態では、多層コアはプラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含み、プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００４６】
ある実施形態では、プラセボ層は、少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーを含み、また浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００４７】
ある実施形態では、有効層は、刺激薬および少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーを含む。
【００４８】
ある実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１種の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーおよび浸透圧原を含む。
【００４９】
ある実施形態では、半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約８０：２０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む。
【００５０】
ある実施形態では、半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約９０：１０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む。
【００５１】
ある実施形態では、半透膜は、コーティング重量増加が、多層コアの約１２．５重量％で適用される。
【００５２】
ある実施形態では、半透膜中のｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロースおよびその組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む。
【００５３】
ある実施形態では、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロースである。
【００５４】
ある実施形態では、ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００５５】
ある実施形態では、ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、またはポロクサマーである。
【００５６】
ある実施形態では、半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。
【００５７】
ある実施形態では、不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、またポアフォーマーはポリエチレングリコールである。
【００５８】
ある実施形態では、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールは、約９５：５または約９８：２の比で存在する。
【００５９】
ある実施形態では、不水溶性ポリマーは酢酸セルロースであり、またポアフォーマーはポロクサマーである。
【００６０】
ある実施形態では、酢酸セルロースおよびポロクサマーは、約８０：２０から約９９．５：０．５の比で存在する。
【００６１】
ある実施形態では、遅延放出は、遅延徐放または遅延時間放出を含む。
【００６２】
ある非限定的な実施形態では、有効層は、即放層と、徐放層とを含み、刺激薬の遅延時間放出を提供する。
【００６３】
ある実施形態では、多層コア内の各層は、以下の順で配置される：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、有効層、およびプッシュ層の順であって、該プッシュ層は、開口部から向きが逸れている。
【００６４】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である。
【００６５】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約６００Ｋである。
【００６６】
ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約９００Ｋである。
【００６７】
ある実施形態では、有効層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である。
【００６８】
ある実施形態では、有効層中の低分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約２００Ｋである。
【００６９】
ある実施形態では、プラセボ層が、約９００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含み、また有効層が、約２００Ｋの分子量であるポリエチレンオキシドポリマーを含む。
【００７０】
ある実施形態では、有効層中の刺激薬および低分子量ポリエチレンオキシドポリマーは、約２０：８０から約４０：６０の比で存在する。
【００７１】
ある実施形態では、有効層は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される浸透圧原をさらに含む。
【００７２】
ある実施形態では、有効層中の浸透圧原は、塩化ナトリウムである。
【００７３】
ある実施形態では、有効層は、有効層の約２重量％から約２０重量％の量で浸透圧原を含む。
【００７４】
ある実施形態では、プラセボ層、有効層およびプッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および／または潤滑剤をさらに含む。
【００７５】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約１Ｍ、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約７Ｍ、またはその任意の中間の値である。
【００７６】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、少なくとも約４Ｍである。
【００７７】
ある実施形態では、プッシュ層中の浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される。
【００７８】
ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウムである。
【００７９】
ある実施形態では、プッシュ層中の浸透圧原は、プッシュ層の約５重量％から約３０重量％の量で存在する。
【００８０】
ある実施形態では、安定剤は、コハク酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはその組み合わせである。
【００８１】
本開示の主題はまた、治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物を提供するものであり、当該組成物は、有効医薬品と浸透圧原とを含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含む。ある実施形態では、多層コアは、プラセボ層、有効層およびプッシュ層を含み、プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まず、組成物は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置を用いて、パドル速度５０ｒｐｍで９００ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出を試験した場合、またはＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置を用いて、速度２５ｄｐｍで２５０ｍｌの０．０１ＮのＨＣ１中での溶出を試験した場合に、ラグタイムのばらつきは最小限である。
【００８２】
本開示の主題は、対象においてＡＤＨＤを治療する方法をさらに提供し、当該方法は、治療上許容可能な量の塩酸メチルフェニデートの遅延徐放用量を提供する浸透圧制御される医薬組成物を、対象に経口投与することを含む。ある実施形態では、組成物は、就寝前に、食物とともにまたは食物を伴わずに対象に投与され、そして遅延放出用量のメチルフェニデートが、終日にわたって、対象を活動的かつ集中した状態に維持し、組成物は、有効医薬品と浸透圧原とを含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、多層コアは、プラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含み、プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００８３】
さらに、本開示の主題は、ＡＤＨＤの治療中の患者の遵守および利便性を改善する方法を提供し、当該方法は、就寝前に、治療上許容可能な量の刺激薬を含む組成物を患者に経口投与し、日中、当該対象を注意活発かつ集中した状態に維持する刺激薬の遅延放出用量を提供することを含む。ある実施形態では、組成物は、刺激薬の放出を遅延させて少なくとも約６時間のラグタイムを提供し、そしてラグタイムの間、刺激薬の血漿中濃度は、最大濃度（Ｃｍａｘ）が約１０％未満である。ある実施形態では、組成物は、刺激薬と浸透圧原とを含む多層コアと、当該コアを覆う、開口部を含有する半透膜とを含み、多層コアは、プラセボ層、有効層およびプッシュ層を含み、またプラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤を実質的に含まない。
【００８４】
上記では、以下に続く発明の詳細な説明をより良好に理解できるという点で、本出願の特徴および技術的利点を広くまとめた。以下に本願のさらなる特徴および利点を記載することとするが、これらは本願の特許請求の範囲の主題を形成する。開示される概念および特定の実施形態は、本願と同じ目的を実行するために他の構造を変形および設計する基礎として容易に利用してよいことが、当業者により理解されよう。こうした均等な構成は、添付の特許請求の範囲に記載されるような本願の趣旨および範囲から逸脱しないということが、当業者によりまた認識されよう。本願の特徴を示すとみなされる新規特徴は、その組成および実施方法の両方に関して、さらなる目的および利点と共に、以下の記載から良好に理解されることとなる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、ＩＲクロニジンコーティングと、ＩＲクロニジンコーティングの下の、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通するプラセボ層と、メチルフェニデートを含有してプラセボ層の下に配置される遅延即放層と、メチルフェニデートを含有して遅延即放層の下に配置される遅延徐放層と、遅延徐放層の下に配置されるプッシュ層であって、開口部から最も遠い（すなわち、開口部から向きが逸れている）プッシュ層とを含む、４層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図２】図２は、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通するプラセボ層と、メチルフェニデートを含有してプラセボ層の下に配置される遅延徐放層と、遅延徐放層の下に配置されて開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む、３層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図３】図３は、ＩＲクロニジンコーティングと、ＩＲクロニジンコーティングの下の、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通するプラセボ層と、メチルフェニデートを含有してプラセボ層の下に配置される遅延徐放層と、遅延徐放層の下に配置されて開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む、３層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図４】図４は、ＩＲクロニジンコーティングと、ＩＲクロニジンコーティングの下の、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、ＩＲのための少量の薬物を含有して開口部と流体連通する「プラセボ」層と、メチルフェニデートを含有してプラセボ層の下に配置される遅延徐放層と、遅延徐放層の下に配置されて開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む、３層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図５】図５は、ＩＲクロニジンコーティングと、ＩＲクロニジンコーティングの下の封止コーティングと、封止コーティングの下のＥＲクロニジンコーティングと、ＥＲクロニジンコーティングの下の、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通する「プラセボ」層と、メチルフェニデートを含有してプラセボ層の下に配置される遅延徐放層と、遅延徐放層の下に配置されて開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む、３層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図６】図６は、ＩＲのための薬物を含有するＩＲコーティングと、ＩＲコーティングの下の、開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通する第１のプラセボ層と、第１のプラセボ層の下の第１のＩＲ薬物層と、第１のＩＲ薬物層の下の第２のプラセボ層と、第２のプラセボ層の下の第２のＩＲ薬物層と、第２のＩＲ薬物層の下に配置されて開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む、５層の浸透圧性剤形の断面図を示す。
【図７】図７は、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での錠剤の溶出率に対する、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の影響を示す。錠剤２０は約１５０ｍｇ／用量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  １１０５を含有し、錠剤２１は、プラセボ層中に、約７５ｍｇ／用量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  １１０５を含有した。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図８】図８では、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する錠剤およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５を含有する錠剤についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。錠剤２０はポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  １１０５を含有し、錠剤２２は、プラセボ層中に、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５を含有した。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図９】図９は、薬物対ポリマー比が約２０：８０である有効層を含有する錠剤（錠剤２３）および薬物対ポリマー比が約２８：７２である有効層を含有する錠剤（錠剤２４）についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、薬物のポリマーに対する比が増加するに伴い、ラグタイムが短くなることを示す。
【図１０】図１０は、有効層中に塩化ナトリウムを含有する錠剤（錠剤２５）および有効層中に塩化ナトリウムを含有しない錠剤（錠剤２６）についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、有効層中に塩化ナトリウムが存在すると、有効層中に塩化ナトリウムを含有しない錠剤と比較して、約５％だけ薬物回収率が改善することを示す。
【図１１】図１１は、ラグタイムおよび薬物回収率に対する、プッシュ層中の塩化ナトリウムの影響を示す。図は、プッシュ層中に塩化ナトリウムを約０重量％で含有する錠剤（錠剤２９）、約１０重量％で含有する錠剤（錠剤２４）、約１８重量％で含有する錠剤（錠剤２８）および約２５重量％で含有する錠剤（錠剤２７）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、プッシュ層中に塩化ナトリウムが存在すると、プッシュ層中に塩化ナトリウムを何も含まない組成物と比較した場合、放出速度および薬物回収率が改善することを示す。
【図１２】図１２は、コーティング重量増加が１５％である錠剤のラグタイムおよび薬物回収率に対する、半透膜中の酢酸セルロース対ポリエチレングリコール比の影響を示す。図は、ＣＡ：ＰＥＧ比を約９５：５でオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを含有する錠剤（錠剤３０）およびＣＡ：ＰＥＧ比を約９８：２でオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを含有する錠剤（錠剤３１）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、膜中の酢酸セルロースの量が増加するに伴い、ラグタイムが長くなることを示す。
【図１３】図１３は、ラグタイムおよび薬物回収率に対する、有効層中の塩化ナトリウムの存在の影響と、半透膜のコーティング重量増加／コーティングレベルの影響とを示す。図は、錠剤３２、３３および３４について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、半透膜のコーティングレベルが増加するに伴い、ラグタイムが長くなることを示す。図は、有効層中の塩化ナトリウムの存在により、薬物回収率を改善することをさらに示す。
【図１４】図１４は、有効層中に異なる量の塩化ナトリウムを含有する錠剤、および／またはプラセボ層中に異なるグレードのポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含有する錠剤間で、薬物回収率を比較している。図は、有効層中の約２０ｍｇ／用量の塩化ナトリウムとプラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５とを含有する錠剤（錠剤３５）、有効層中の約１０ｍｇ／用量の塩化ナトリウムとプラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５とを含有する錠剤（錠剤３６）および有効層中の約１０ｍｇ／用量の塩化ナトリウムとプラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５とを含有する錠剤（錠剤３７）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、有効層中の塩化ナトリウムの量が増加して、かつ、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分子量が減少するに伴い、薬物回収率が増加することを示す。
【図１５】図１５は、ラグタイムに対する、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の影響を示す。図は、様々な量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含有する錠剤（錠剤３８および錠剤３９）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が増加するに伴い、ラグタイムが短くなることを示す。
【図１６】図１６は、開示の組成物（錠剤４０）のラグタイムおよび溶出プロファイルを、約９００ｍｌの、約０．０１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８リン酸緩衝液中で比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、ラグタイムが、溶出溶媒のｐＨとは独立していることを示す。
【図１７】図１７は、プッシュ層中の薬物対ポリマー重量比が約４０：６０である錠剤（錠剤４１および錠剤４２）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、薬物対ポリマー重量比が約４０：６０である組成物で、プッシュ層の量が増加するに伴い、ラグタイムは何も変化せず、また薬物回収率を改善することを示す。
【図１８】図１８は、プラセボ層中、約１２．５％および約１５％のコーティング重量増加であり、様々な量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含む錠剤（錠剤４３および錠剤４４）についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルである。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図１８は、コーティング重量増加が約１２．５％から約１５％に増加するに伴い、ラグタイムが長くなり、かつ、薬物回収率が減少することを示す。
【図１９】図１９は、開示の組成物（錠剤４５）の溶出率を、ｐＨ２（約０．０１ＮのＨＣｌ）、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８リン酸緩衝液で比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２０】図２０は、異なる粘度での、例えばＨＰＭＣありまたはＨＰＭＣなしでの溶出溶媒における、開示の組成物（錠剤４５）の溶出率を提供する。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２１】図２１は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置およびＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置を用いて、薬物対ポリマー重量比が約４０：６０である開示の組成物の錠剤（錠剤４５）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２２】図２２は、プラセボ層中に約０％の塩化ナトリウムを含有する錠剤（錠剤４４）、約５％の塩化ナトリウムを含有する錠剤（錠剤４６）、および約１０％の塩化ナトリウムを含有する錠剤（錠剤４７）について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２３】図２３は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する錠剤（錠剤４４）、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））７５０を含有する錠剤（錠剤４８）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ８０を含有する錠剤（錠剤４９）についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２４】図２４は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））３０３を含有する錠剤（錠剤４４）、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））３０１を含有する錠剤（錠剤５０）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｃｏａｇｕｌａｎｔを含有する錠剤（錠剤５１）についての、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。
【図２５】図２５は、錠剤５２および５３について、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中での溶出プロファイルを比較している。溶出率を、時間（時間（ｈｏｕｒ））に対してプロットした。図は、プラセボ層中に超崩壊剤（super-disintegrant）および塩化ナトリウムを添加することで、実質的にラグタイムに影響することなく、薬物回収率が減少することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
６．１．定義：
本明細書中で用いる語は、概して、この主題の文脈の範囲内かつ各語が用いられる特定の文脈において、この技術での通常の意味を有する。特定の語は、以下に規定して、開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際のさらなるガイダンスを提供する。
【００８７】
本開示で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していない。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」の文言の使用は、特許請求の範囲の「含む（comprising）」の語と共に用いる場合および／または明細書中で用いられる場合、「１」を意味することが可能であるが、それはまた「１または複数」、「少なくとも１」および「１または１以上」の意味と一致するものでもある。さらにまた、「有する（having）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」および「含む（comprising）」の語は、互いに置き換え可能であり、また当業者は、これらの語がオープンエンドの語であることを認識している。
【００８９】
本明細書で用いる場合、「および／または（and/or）」は、関連して列挙する項目のうち１または複数の任意の全ての可能性のある組み合わせを指し、また当該組み合わせを包含する。
【００９０】
「約」または「およそ」の語は、当業者により決定されるような、特定の値についての許容可能な誤差範囲の範囲内を意味し、これはその値をどのように測定または決定したか、すなわち測定系の限界、に一部左右されることとなる。例えば、「約」は、当技術の慣習に従って、３または３以上の標準偏差の範囲内を意味することが可能である。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大１％、最大０．５％、または最大０．１％の範囲を意味することが可能である。別段に規定されていない限り、全ての語は、本明細書で用いる技術用語および科学用語を含めて、この開示が属する技術の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で用いる場合、「約」は、当業者により理解されるものであり、またそれを用いる文脈である程度変動することとなる。それが用いられている文脈を考慮しても、当業者にとって明確でない語が使用されている場合は、「約」は、その特定の語の最大±１０％を意味することとする。
【００９１】
本明細書で用いる場合、「治療有効」量、「治療」量または「治療上許容可能な」量は、対象において治療上有用な反応を引き出すこととなり、また製剤中で必要とみなされた追加量のまたは過剰量の有効成分を含んで、投与の際に所望の量を提供するような量を指す。治療上有用な反応は、対象における少なくとも１つの臨床症状を、いくらか緩和、軽減し、および／または減少させることが可能である。当業者には、治療上有用な反応は、対象に対していくらかの利点を提供する限り、完全であるまたは治癒的である必要はないことが理解されるであろう。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００９２】
本明細書で用いる場合、「薬剤回収率（drug recovery）」の語は、溶出溶媒中で放出される、剤形中に存在する薬物の総量のうちの割合を指す。「完全薬物回収率」の語は、剤形中に存在する薬物の約９０％から約１０５％の放出を指す。
【００９３】
「生物学的利用能」の語は、体循環に到達する、投与された用量の未変化の薬物の画分を指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」および「治療すること」の語は、本明細書に記載する疾患もしくは障害の発症を逆行させる、緩和させる、遅延させる、および／または当該疾患もしくは障害の進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、治療は、１または複数の症状が発達した後に施すことが可能である。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で施すことが可能である。例えば、治療は、症状の発症前に、感受性の個体に施すことが可能である（例えば、これまでの症状を踏まえて、および／または遺伝子的因子もしくは他の感受性因子を踏まえて）。治療はまた、症状が解消した後も、例えばそれらの再発を予防または遅延させるために、継続することが可能である。
【００９５】
「時間放出（chrono release）」の語は、経時的な順での薬物放出を指す。特に「時間放出」の語は、治療結果を最適化して副作用を最小限にするように、ある症状の徴候の、および／または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムでの、１または複数の薬物の時限型の放出またはプログラムされた放出を意味する。ある実施形態では、「時間放出」の語は、その後に同一のまたは異なる薬物の徐放が続く、薬物の即放を含む。
【００９６】
「パルス放出（pulsatile release）」の語は、明確なラグタイムで区切られているパルス状での、不連続な部分としての薬物の急速な放出を意味する。
【００９７】
「ラグタイム」の語は、組成物の投与／摂取の時間から、薬物の放出が遅延される間の時間を意味する。ラグタイムの間に、約１０％以下の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の薬物が放出される。
【００９８】
「放出速度」の語は、剤形から単位時間当たりに放出された薬物の量、例えば時間当たりに放出された薬物のｍｇ（ｍｇ／時間（ｈｏｕｒ））、を指す。薬物の放出速度は、当技術で公知のインビトロでの剤形の溶出試験条件下で算出される。
【００９９】
「遅延放出（delayed release）」の語は、投与／摂取の直後以外の時間での、不連続な部分としての薬物の放出を意味する。
【０１００】
「即放（immediate release）」の語は、投与後の約１時間以内、好ましくは３０分以内の時間間隔の範囲内で、薬物を実質的に完全に放出することである。
【０１０１】
「即放薬物層」の語は、薬物と、少なくとも１つの薬理学的に許容可能な担体とを含む、即放コーティング層を意味する。即放薬物層は、投与後急速に溶出して、即放用量の薬物を提供する。
【０１０２】
「放出制御（controlled release）」の語は、従来の即放剤形とは、薬物物質の放出のタイミングおよび／または放出速度が変更されるように制御した薬物放出を意味する。本開示の放出制御剤形は、薬物物質の、遅延放出（ＤＲ）、徐放（ＥＲ）、標的放出（ＴＲ），パルス放出、時間放出、またはその任意の組み合わせを提供する改変された放出剤形を含むことが可能である。
【０１０３】
「徐放（extended release）」の語は、薬物を、投与後の長引く時間間隔にわたって利用可能にさせて、それによって即放剤形として存在している薬物と比較して投与回数の減少を可能にさせるように調製された、改変された放出剤形または組成物を指す。
【０１０４】
「溶解性」の語は、水に溶出する能力に関して規定される。「高溶解性」の語は、水に対して１００ｍｇ／ｍｌを超える溶解性をもつ薬物を含み、「中溶解性」の語は、水に対して１００ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌの溶解性をもつ薬物を含み、「やや難溶性」は、水に対して１ｍｇ／ｍｌから０．１ｍｇ／ｍｌを溶解性をもつ薬物を含み、また「不溶性」の語は、水に対して０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解性をもつ薬物を含む。
【０１０５】
「浸透」の語は、低溶質濃度の溶液から高溶質濃度の溶質または溶液への半透膜を通過する溶媒の自然発生的な動きとして規定され、当該膜は、溶媒に対して透過性であり、かつ、溶質に対して不透過性である。
【０１０６】
「浸透圧」の語は、剤形の高溶媒濃度側に対して発揮され、剤形内への溶媒の流入は阻害する圧力として規定される。
【０１０７】
「実質的に含まない」の語は、あらゆる機能的（例えば、非汚染的（noncontaminating））な量を除外することとして規定されるが、これは、組成物の放出プロファイルもしくはラグタイムに対して寄与するまたはこれらに影響を有するあらゆる量を指す。
【０１０８】
「半透膜」の語は、例えば薬物および他の賦形剤である溶質の通過に対して実質的に不透過であり、流体（例えば水）の通過に対しては実質的に透過性である高分子膜またはフィルムとして規定される。本明細書で使用する場合、機能的コーティングおよび半透膜の語は、相互交換可能に用いられる。
【０１０９】
「コーティング重量増加（coating weight gain）」の語は、コーティングしていない錠剤に対して、コーティングにより増加した重量を指す。例えば、コーティング重量増加が約１５％であるということは、コーティングしていない錠剤の重量に対して、コーティングを通じて錠剤重量が約１５重量％増加することを指す。
【０１１０】
本明細書で用いる場合、「ポアフォーマー」等の語は、半透膜内に細孔（pore）またはチャネルを形成して当該膜の透過性を向上させることとなる（すなわち、チャネル形成剤として振る舞う）水溶性ポリマーおよび／または水溶性小分子を指す。
【０１１１】
「せん断」および「せん断効果」の語は、本明細書で相互交換可能に用いる場合、ぜん動を、特に食後の条件下での、胃の体部中央（mid-corpus）から幽門への動きを指す。３７℃、５０ｒｐｍの攪拌でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用い、また３７℃、２５ｄｐｍの攪拌でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置（Ｂｉｏｄｉｓ）を用いた、組成物の溶出が、組成物の溶出率に対する胃のせん断の影響を模倣する。
【０１１２】
「開口部」の語は、浸透圧制御される組成物のコーティング内の、例えば半透膜コーティング、封止コーティングおよび／または表面被覆内の入口／出口手段を含み、例えばプラセボ層との流体連通を提供する。適切な開口は、任意の手段によって、例えば膜を人手によりまたはレーザー穿孔により、形成可能である。
【０１１３】
「浸透圧性薬剤」の語は、膨潤性の親水性ポリマー、および無機塩からなる浸透圧原／イオン化合物を含める。
【０１１４】
本明細書で用いる場合、「患者」または「対象」の語は、本開示の浸透圧性剤形を投与される必要があるまたは必要となり得る、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。
【０１１５】
「薬物」、「有効薬剤」、「有効成分」および「有効薬剤成分／有効医薬品」の語は、本明細書において相互交換可能に用いられて、また対象において治療上有用な反応を引き出すこととなる化合物を含むものであって、こうした語は、薬理学的に許容可能な塩、エステル、および機能的に同等な化合物の全てを含む。
【０１１６】
本明細書で用いる場合、「メチルフェニデート」および「塩酸メチルフェニデート」の語は、本明細書において相互交換可能に用いられる。「メチルフェニデート」の語は、薬理学的に許容可能な塩、エステル、および機能的に同等な化合物の全てを含む。
【０１１７】
本明細書で用いる場合、「クロニジン」および「塩酸クロニジン」の語は、本明細書において相互交換可能に用いられる。「クロニジン」の語は、薬理学的に許容可能な塩、エステル、および機能的に同等な化合物の全てを含む。
【０１１８】
６．２．多層浸透圧性錠剤：
本開示は、薬物を含む多層コア（例えば、多層錠剤コア）を含む、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供するものであり、当該コアは半透膜で被覆されており、該半透膜は、開口部と、任意に、半透膜を覆う、即放のための薬物を含む即放コーティングとを含む。多層錠剤コアは、薬物を含有するプル層と、プッシュ層とを含む。プル層は、以下の少なくとも２層を含む：薬物放出のための所望のラグタイムを提供する、開口部と流体連通するプラセボ層、および薬物を含有して薬物の遅延放出制御を提供する有効層。ある実施形態では、錠剤は、垂直に圧縮されて、カプセル型の製品になる。ある実施形態では、こうした形状により、開口部から薬物が完全に排出されるのを確実にする。
【０１１９】
本開示の剤形、組成物および方法のいずれに関しても、プッシュ層は、例えばプラセボ層および有効層であるプル層中の全ての薬物の溶液または懸濁液を、送達ポート／開口部を介して錠剤の外へ押し出すサイズまで体積が拡大するような量で存在して、例えば剤形からの完全薬物回収率が提供される。ある実施形態では、プル層およびプッシュ層は、約２：１、約１．５：１、約１：１、またはその中の任意の中間の値の比で存在する。ある実施形態では、プッシュ層の重量は、３層コアの総重量の約３３％またはそれ以上である。ある実施形態では、プラセボ層または有効層の重量は、３層コアの総重量の約３３％またはそれ以上である。ある実施形態では、プラセボ層または有効層の重量は、３層コアの総重量の半分またはそれ以上である。ある実施形態では、プラセボ層、有効層およびプッシュ層の重量の相対的割合（３層コアの総重量に対して）は、それぞれ、約２５重量％から約４０重量％、約２５重量％から約４０重量％、および約２０重量％から約５０重量％とすることが可能である。さらに、各層、すなわち有効層、プラセボ層およびプッシュ層は、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含むことが可能である。
【０１２０】
ある実施形態では、プラセボ層およびプッシュ層は、有効薬剤成分を何も含まない。ある実施形態では、有効層に含有される有効薬剤成分は、インビトロでの薬物放出試験の間、プラセボ層またはプッシュ層内に浸出／移動しない。ある実施形態では、プラセボ層の溶出中、有効薬剤成分の総用量のうち約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満が、剤形の投与時間から約６時間以内に放出される。同様に、有効薬剤成分の総用量のうち約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満が、剤形の投与に続いて、約２時間から約１０時間で、約２時間から約８時間で、約２時間から約７時間で、または約２時間から約６時間で放出される。
【０１２１】
６．２．１．プラセボ層：
ある実施形態では、プラセボ層／プラセボ層配合物は、半透膜内の開口部に隣接して位置し、また該開口部と流体連通する。ある実施形態では、プラセボ層配合物は、低分子量の膨潤性の親水性ポリマー、例えば低分子量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））と、結合剤と、潤滑剤と、流動促進剤とを含む。ある実施形態では、プラセボ層は、着色剤をさらに含む。ある実施形態では、プラセボ層配合物は、有効薬剤成分を実質的に何も含まない。ある実施形態では、プラセボ層は、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、または約０．０１重量％未満の有効薬剤成分を含有する。
【０１２２】
ある実施形態では、プラセボ層配合物は、安定剤をさらに含み、ポリエチレンオキシドポリマー、例えばポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分解を防止する。ある実施形態では、プラセボ層配合物は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））、結合剤、安定剤および着色剤を含有する顆粒を含む。ある実施形態では、流動促進剤および潤滑剤は、プラセボ層中に顆粒外（extragranular）の賦形剤として存在する。
【０１２３】
ある実施形態では、プラセボ層は、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、例えば低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む。ある実施形態では、プラセボ層中の低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分子量／グレードが、組成物の薬物回収率、ラグタイムおよび／または放出プロファイルに影響する。ある実施形態では、低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量は、約１Ｍ未満であり、例えば、約１００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−１０）、約２００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−８０）、約３００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−７５０）、約６００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−２０５）、約９００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−１１０５）、またはその中間の値である。ある実施形態では、プラセボ層の粘度は、所望の一貫したラグタイムを提供するように調節することが可能である。ある実施形態では、プラセボ層の粘度は、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量に依存する。ある実施形態では、プラセボ層は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する。ある実施形態では、プラセボ層は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する。ある実施形態では、低分子量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プラセボ層の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する。ある実施形態では、低分子量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プラセボ層の、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１２４】
ある実施形態では、プラセボ層は、ポビドン、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ジェランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム（sodium methylcellulose）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（例えば、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）））、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、ペグ化ポリビニルアルコール、またはその任意の組み合わせを含む、結合剤を含む。ある実施形態では、結合剤はポビドンである。ある実施形態では、結合剤は、プラセボ層の約０．５重量％から約２０重量％の量で存在する。ある実施形態では、結合剤は、プラセボ層の、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１２５】
ある実施形態では、プラセボ層は、少なくとも１つの安定剤を含み、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分解を防止する。ある実施形態では、安定剤は、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール類、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、またはその任意の組み合わせを含む抗酸化剤を含む。ある実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。ある実施形態では、安定剤は、プラセボ層の約０．０１重量％から約０．５重量％の量で存在する。ある実施形態では、安定剤は、プラセボ層の、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１２６】
ある実施形態では、プラセボ層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン類、パルミチン酸、タルク、カルナウバ蝋、ステアリン酸カルシウムナトリウム（calcium stearate sodium）、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウム、カルシウム石鹸類、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン類、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化植物油および植物油脂類、ステアリン酸、およびその任意の組み合わせを含む少なくとも１つの潤滑剤を含む。ある実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。ある実施形態では、潤滑剤は、プラセボ層の約０．５重量％から約２重量％の量で存在する。ある実施形態では、潤滑剤は、プラセボ層の、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１２７】
ある実施形態では、プラセボ層は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、またはその任意の組み合わせを含む、少なくとも１つの流動促進剤を含む。ある実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。ある実施形態では、流動促進剤は、プラセボ層の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する。ある実施形態では、流動促進剤は、プラセボ層の、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１２８】
ある実施形態では、プラセボ層は、少なくとも１つの着色剤を含む。ある実施形態では、プラセボ層中の着色剤は、プラセボ層を有効層と区別するのに有用である。ある実施形態では、着色剤は、酸化鉄またはレーキ系色素を含む。ある実施形態では、当該色素は、レーキ系色素である。ある実施形態では、色素は、酸化鉄色素、例えば赤色酸化色素または黒色酸化色素である。ある実施形態では、色素は、プラセボ層の約０．０１重量％から約０．５重量％の量で存在する。
【０１２９】
ある実施形態では、プラセボ層は、例えば浸透圧原等である機能性賦形剤、任意の崩壊剤または水連行剤（water-entraining agent）、および例えばＳＹＬＬＯＩＤ（登録商標）２４４  ＦＰ等である流動促進剤を含まない。驚くべきことに、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、任意の浸透圧原および／または水を吸収する水連行剤、および／または任意の崩壊剤／湿潤剤を含まずに、正確なラグタイムを提供することが観察された。
【０１３０】
６．２．２．有効層：
ある実施形態では、有効層は、プラセボ層およびプッシュ層の間（およびこれらに隣接して）、かつ、プラセボ層およびプッシュ層と接触して位置する。ある実施形態では、有効層／有効層配合物は、有効薬剤、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原および潤滑剤を含む。ある実施形態では、有効層／有効層配合物は、流動促進剤および／または安定剤をさらに含む。ある実施形態では、有効層配合物は、有効薬剤、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原、安定剤および着色剤を含有する顆粒を含む。
【０１３１】
ある実施形態では、流動促進剤および潤滑剤は、有効層配合物中に顆粒外の賦形剤として存在する。ある実施形態では、膨潤性の親水性ポリマーは、低分子量の親水性ポリマーを含む。ある実施形態では、低分子量の親水性ポリマーは、有効層を水和させて特に薬物粒子を溶出または懸濁させるのに必要な、膨潤性の水連行剤である。ある実施形態では、低分子量の親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシド、カーボポール（carbopol）、ポリアクリルアミド、濃縮グルコース単位から構成されたアクリレートポリマー多糖体、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶＣＲ（メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および任意のその組み合わせを含む。ある実施形態では、有効層中の低分子量の親水性ポリマーは、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む。
【０１３２】
ある実施形態では、有効層中の薬物対ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））比が、組成物のラグタイム、放出速度および薬物回収率に影響する。ある実施形態では、薬物のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））に対する比が増加するに伴い、組成物からの放出速度および薬物回収率が増加する。ある実施形態では、薬物のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））に対する比が増加するに伴い、ラグタイムが短くなる。ある実施形態では、薬物とポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の比は、約１０：９０から約９０：１０である。ある実施形態では、薬物とポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の比は、約１０：９０、約２０：８０、約３０：７０、約４０：６０、約５０：５０、約６０：４０、約７０：３０、約８０：２０、約９０：１０、またはその中の中間の値である。
【０１３３】
ある実施形態では、有効層中のポリエチレンオキシドポリマーグレードおよび薬物対ポリマー比が、組成物の薬物回収率、ラグタイムおよび／または放出プロファイルに影響する。ある実施形態では、低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量は、１Ｍ未満であり、例えば、約１００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−１０）、約２００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−８０）、約３００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−７５０）、約６００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−２０５）、約９００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−１１０５）、またはその中間の値である。ある実施形態では、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量は約２００Ｋである。ある実施形態では、有効層の粘度は、所望の一貫した放出プロファイルを提供するように調節される。ある実施形態では、有効層の粘度は、有効層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量／グレードに依存する。ある実施形態では、有効層は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｎ−８０（２００Ｋ）を含有する。ある実施形態では、低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、有効層の約５０重量％から約８０重量％の量で存在する。ある実施形態では、低分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プラセボ層の、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、またはその中の中間の値の量で存在する。
【０１３４】
ある実施形態では、有効層は、低水溶性の薬物の水和性を高める湿潤剤として低粘度のヒプロメロースまたはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（hypromellose acetate succinate）をさらに含む。ある実施形態では、低粘度のヒプロメロースまたはポビドンを結合剤として用いて、またステアリン酸を潤滑剤として用いる。
【０１３５】
ある実施形態では、有効層は、ポビドン、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ジェランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム（sodium methylcellulose）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（例えば、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）））、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、ペグ化ポリビニルアルコール、またはその組み合わせを含む、結合剤を含む。ある実施形態では、結合剤はポビドンである。ある実施形態では、結合剤は、有効層の約０．５重量％から約２０重量％の量で存在する。ある実施形態では、結合剤は、有効層の、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１３６】
ある実施形態では、有効層は、少なくとも１つの浸透圧原を含む。ある実施形態では、浸透圧原は、組成物への液体の浸透流のために濃度差をもたらす無機塩類のイオン化合物を含む。ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムおよびその任意の組み合わせを含むイオン化合物を含む。ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウムである。ある実施形態では、浸透圧原は、有効層の約２重量％から約２０重量％の量で存在する。ある実施形態では、浸透圧原は、有効層の、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１３７】
ある実施形態では、有効層は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分解を防止する少なくとも１つの安定剤を含む。ある実施形態では、安定剤は、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール類、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、および没食子酸プロピルのうちの１または複数を含む抗酸化剤を含む。ある実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。ある実施形態では、安定剤は、有効層の約０．０１重量％から約０．５重量％の量で存在する。ある実施形態では、安定剤は、有効層の、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１３８】
ある実施形態では、有効層は、界面活性剤をさらに含み、有効薬剤の溶解性を調節する。ある実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸類のエステル；約２から約３０モルのエチレンオキシドでエトキシ化したソルビタン脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールエステル類およびポリエチレングリコールエーテル類；およびポリエトキシ化カルボン酸（polyethoxylated carboxylic acid）類、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、およびジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ−３０；エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドに基づくブロック共重合体；ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ドクサートナトリウム）；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル；パルミトステアリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル；カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−８グリセリル；カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−６グリセリル；ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５；モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート２０）；モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート８０）；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；ならびにステアリン酸ポリオキシル４０のうちの１または複数を含む。
【０１３９】
ある実施形態では、有効層は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸およびアルギン酸塩、アクリル酸誘導体、および種々のデンプン、またはその任意の組み合わせを含む超崩壊剤（superdisintegrant）を含むことが可能である。
【０１４０】
ある実施形態では、有効層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン類、パルミチン酸、タルク、カルナウバ蝋、ステアリン酸カルシウムナトリウム（calcium stearate sodium）、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウム、カルシウム石鹸類、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン類、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化植物油および植物油脂類、ステアリン酸、またはその任意の組み合わせを含む潤滑剤を含む。ある実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。ある実施形態では、潤滑剤は、有効層の約０．０１重量％から約２重量％の量で存在する。ある実施形態では、潤滑剤は、有効層の、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１４１】
ある実施形態では、有効層は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、またはその混合物を含む流動促進剤を含む。ある実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。ある実施形態では、流動促進剤は、プラセボ層の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する。ある実施形態では、流動促進剤は、有効層の、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１４２】
６．２．３．プッシュ層：
ある実施形態では、プッシュ層は、有効層に隣接して位置する。ある実施形態では、プッシュ層／プッシュ層配合物は、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原、潤滑剤および着色剤を含む。
【０１４３】
ある実施形態では、プッシュ層／プッシュ層配合物は、流動促進剤および／または安定剤をさらに含む。ある実施形態では、プッシュ層は薬物を何も含まない。ある実施形態では、膨潤性の親水性ポリマーは、高分子量ポリエチレンオキシドポリマー（例えば、高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））である。ある実施形態では、プッシュ層配合物は、高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））、結合剤、浸透圧原、安定剤および着色剤のうち１または複数を含有する顆粒を含む。ある実施形態では、流動促進剤および潤滑剤は、プッシュ層配合物中に顆粒外の賦形剤として存在する。ある実施形態では、浸透圧原は、組成物への液体の浸透流のために濃度勾配をもたらす。プッシュ層中の高分子量の水溶性ポリマーが水を吸収する速度は、プッシュ層中の浸透圧原により生成する浸透圧と、膜コーティングの透過性とに依存する。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収するとき、当該ポリマーの体積は拡大するが、これによりプル層中の薬物の溶液または懸濁液を、送達ポート／開口部を介して錠剤の外へ押し出す。組成物は、溶出溶媒のｐＨおよび流体力学とは独立した速度で、薬物を放出する。
【０１４４】
ある実施形態では、錠剤コアのプッシュ層中に、例えばポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））である浸透圧性薬剤と、例えば塩化ナトリウムであるイオン性浸透圧原とが存在することは、錠剤コアの均一な膨潤を生成するために不可欠である。ある実施形態では、プッシュ層中の浸透圧性薬剤は、高分子量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））と、粉砕した塩化ナトリウムとを含む。
【０１４５】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量は、１Ｍ以上であり、例えば、約１Ｍ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｎ  １２Ｋ）、約２Ｍ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｎ  ６０Ｋ）、約４Ｍ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１）、約５Ｍ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）、約７Ｍ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０３）、またはその中間の値である。ある実施形態では、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（５Ｍ）の膨潤は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０３（７Ｍ）の一部と混合することにより高めることが可能である。ある実施形態では、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））Ｃｏａｇｕｌａｎｔの膨潤は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１（４Ｍ）の一部と混合することにより減少させることが可能である。ある実施形態では、高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プッシュ層の約５０重量％から約８０重量％の量で存在する。ある実施形態では、高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プッシュ層の、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１４６】
ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量およびグレードが、剤形からの薬物放出プロファイルに影響するものであり、すなわち、プッシュ層中の高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分子量または量が増加すると、プッシュ層の体積と、速くかつ完全な薬物回収のためにプル層に発揮される力とが増大することとなる。ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードは、剤形の投与時間から約２２時間以内で、急速な拡大と、完全薬物回収率とがもたらされるように選択する。ある実施形態では、プッシュ層中の高分子量ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードは、半透膜が断裂させることなく急速な拡大をもたらすように選択する。
【０１４７】
ある実施形態では、プッシュ層は、ポビドン、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ジェランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム（sodium methylcellulose）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル類（例えば、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）））、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、ペグ化ポリビニルアルコール、またはその組み合わせを含む結合剤を含む。ある実施形態では、結合剤はポビドンである。
【０１４８】
ある実施形態では、結合剤は、プッシュ層の約０．５重量％から約２０重量％の量で存在する。ある実施形態では、結合剤は、プッシュ層の、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１４９】
ある実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１つの安定剤を含み、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分解を防止する。ある実施形態では、安定剤は、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール類、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、またはその任意の組み合わせを含む抗酸化剤を含む。ある実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。ある実施形態では、安定剤は、プッシュ層の約０．０１重量％から約０．５重量％の量で存在する。ある実施形態では、安定剤は、プッシュ層の、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１５０】
ある実施形態では、プッシュ層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン類、パルミチン酸、タルク、カルナウバ蝋、ステアリン酸カルシウムナトリウム（calcium stearate sodium）、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウム、カルシウム石鹸類、ステアリン酸亜鉛、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール類、モノステアリン酸ポリオキシエチレン類、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化植物油および植物油脂類、ステアリン酸、またはその任意の組み合わせを含む潤滑剤を含む。ある実施形態では、潤滑剤はステアリン酸である。
【０１５１】
ある実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の約０．１重量％から約２重量％の量で存在する。ある実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１５２】
ある実施形態では、プッシュ層は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および第三リン酸カルシウムを含む、少なくとも１つの流動促進剤を含む。ある実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。ある実施形態では、流動促進剤は、プッシュ層の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する。ある実施形態では、流動促進剤は、プッシュ層の、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１５３】
ある実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１つの浸透圧原を含む。ある実施形態では、浸透圧原は、組成物への液体の浸透流のために濃度差をもたらす無機塩類のイオン化合物を含む。プッシュ層中の高分子量の水溶性ポリマーが水を吸収する速度は、プッシュ層により生成する浸透圧と、半透膜コーティングの透過性とに依存する。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収するとき、当該ポリマーの体積は拡大するが、これにより有効層中に存在する薬物の溶液または懸濁液を、膜内の送達ポート／開口部を介して錠剤コアの外へ押し出す。ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムおよびその組み合わせを含むイオン化合物である。ある実施形態では、浸透圧原は、塩化ナトリウムである。ある実施形態では、浸透圧原は、プッシュ層の約５重量％から約３０重量％の量で存在する。ある実施形態では、浸透圧原は、プッシュ層の、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはその中の任意の中間の値の量で存在する。
【０１５４】
ある実施形態では、プッシュ層は、多層錠剤コアの中でプッシュ層を特定するための少なくとも１つの着色剤を含む。ある実施形態では、プッシュ層およびプラセボ層は、同じ着色剤を含む。ある実施形態では、プラセボ層は、プッシュ層よりも少ない量の着色剤を含有する。ある実施形態では、プッシュ層は、プラセボ層よりも暗い色であるものとし、これはプラセボ層と流体連通する膜内の送達開口部を穿孔しながら、プラセボ層側を特定するのに役立つ。ある実施形態では、プッシュ層は、酸化鉄またはレーキ系色素を含む少なくとも１つの色素を含む。ある実施形態では、当該色素は、レーキ系色素である。ある実施形態では、色素は、酸化鉄色素、例えば赤色酸化色素または黒色酸化色素である。ある実施形態では、色素は、プッシュ層の約０．５重量％から約２重量％の量で存在する。
【０１５５】
６．２．４．半透膜：
ある実施形態では、３層の錠剤コアを、半透膜で被覆する。ある実施形態では、半透膜は、プラセボ層と流体連通する少なくとも１つの開口部を含有する高分子膜のコーティングである。
【０１５６】
ある実施形態では、半透膜の穿孔は、人手によりまたはレーザー穿孔により達成される。ある実施形態では、開口部サイズは約１０００μｍ未満である。ある実施形態では、開口部サイズは、約９５０μｍ、約９００μｍ、約８５０μｍ、約８００μｍ、約７５０μｍ、約７００μｍ、約６５０μｍ、約６００μｍ、約５５０μｍ、約５００μｍ、約４５０μｍ、約４００μｍ、約３５０μｍ、約３００μｍ、約２５０μｍ、または約２００μｍである。ある実施形態では、半透膜に、錠剤コアの完全性を妥協することなく開口部を適切に穿孔することが重要である。
【０１５７】
ある実施形態では、半透膜のコーティング組成物および／またはコーティング重量増加が、組成物によって提供されるラグタイムを決定する。ある実施形態では、半透膜のコーティング重量増加は、錠剤コア重量の、約１重量％から約５０重量％、約５重量％から約４５重量％、約５重量％から約４０重量％、約５重量％から約３５重量％、約５重量％から約３０重量％、約５重量％から約２５重量％、約５重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、約５重量％から約１０重量％、またはその中の任意の中間の範囲である範囲に及ぶ。
【０１５８】
ある実施形態では、多層錠剤コアを覆う半透膜のコーティングは、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物に存在する薬物および賦形剤に対して実質的に不透過である。ある実施形態では、半透膜は、不活性であり、また薬物送達中に一定の浸透圧を提供するようにその一貫性を維持する。ある実施形態では、半透膜は、水を透過し、かつ、例えば薬物および賦形剤である溶質に対して実質的に不透過である１または複数のｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーを含む。半透膜中に組み込まれるのに好適なポリマーは、例えば酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および三酢酸セルロースである、セルロースエステル類を含む。ある実施形態では、半透膜は、酢酸セルロースを含む。ある実施形態では、半透膜の透過性は、酢酸セルロース中のアセチル含量の増加により増大させることが可能である。ある実施形態では、半透膜は、少なくとも約３５％のアセチル含量で酢酸セルロースを含む。ある実施形態では、半透膜は、少なくとも約３９．８％のアセチル含量で酢酸セルロースを含む。ある実施形態では、半透膜の透過性は、膜組成物に水溶性のポアフォーマーを添加することで増大させることが可能である。ある実施形態では、水溶性のポアフォーマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標））３０、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標））ＩＲ、マンニトールおよびメチルセルロース（メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ３、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ５、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ６）、例えばポロクサマー１８８であるポロクサマー類、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせを含む。ある実施形態では、半透膜は、酢酸セルロースと、ポリプロピレングリコールおよび／または例えばポロクサマー１８８であるポロクサマー類等である細孔形成共重合体とを含む。ある実施形態では、酢酸セルロース対ポリエチレングリコール比は、約８０：２０から約９９．５：０．５である。ある実施形態では、酢酸セルロース対ポロクサマー比は、約８０：２０から約９９．５：０．５である。ある実施形態では、酢酸セルロースとポアフォーマーの比が、ラグタイムのばらつきに影響する。ある実施形態では、膜中のポアフォーマーの量が増加するに伴い、ラグタイムのばらつきは減少する。ある実施形態では、膜中のポアフォーマーの量が増加するに伴い、ラグタイムは短くなる。ある実施形態では、酢酸セルロースとポアフォーマーの比は、ばらつきが最小限である所望のラグタイムが得られるように最適化される。ある実施形態では、酢酸セルロースとポアフォーマーの比は、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、約９９：１、約９９．５：０．５またはその中の任意の中間の値である。
【０１５９】
ある実施形態では、半透膜は、１または複数の可塑剤を含む。可塑剤は、半透膜の柔軟性および透過性を調節する際に重要な役割を果たす。可塑剤は、半透膜中に存在するポリマーの粘弾性の挙動および透過性を変化させる。半透膜で用いられる可塑剤は、ポリエチレングリコール類、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせを含む。ある実施形態では、ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標））３０、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標））ＩＲ、マンニトールおよびメチルセルロース（メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ３、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ５、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｅ６）を含む。
【０１６０】
ある実施形態では、被覆用の溶媒は、水、アセトンおよび／またはその任意の混合物を含む。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、半透膜を覆う審美的コーティングを含む。ある実施形態では、審美的コーティングは、着色、香味剤および甘味剤を含む。ある実施形態では、審美的コーティングは、着色のためにオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＩＩまたは仕上げの光沢のためにオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））Ｃｌｅａｒを含む最外層コーティングである。ある実施形態では、審美的コーティングは、蝋をさらに含み、包装の流れを向上させる。
【０１６１】
６．２．５．有効医薬品：
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、任意のレベルの水溶性である薬物／有効医薬品に好適である。
【０１６２】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物に好適な薬物には、ＣＮＳ作用薬、循環器作用薬、感染症治療薬、鎮痛剤、麻酔薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン薬、交感神経作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、抗不整脈薬、降圧薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、血管拡張薬、うっ血除去薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、鎮静剤および精神安定薬が挙げられる。
【０１６３】
ある実施形態では、遅延放出に好適な薬物には、アンフェタミン類、メチルフェニデート、ジルチアゼム、カルバマゼピン、メトプロロール、オクスプレノロール、ニフェジピン、アルブテロール、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、プラゾシン、ドキサゾシン、ベラパミル、塩化オキシブチニン、イスラジピン、ヒドロモルフォン、パリペリドン、モダフィニル、アルモダフィニル、リオチロニン、オセルタミビル（タミフル）、リファマイシンおよびグリプジド（glipzide）が挙げられる。
【０１６４】
ある実施形態では、本開示の組成物は、薬物の時間放出を提供し、また生物活性剤の分解を回避するように、例えば生体リズムが疾患の病態生理において極めて重要な役割を果たすような疾患を治療するように設計される。ある実施形態では、本開示の組成物は、例えば注意障害、喘息、関節炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、がん、消化性潰瘍、てんかん、片頭痛、疼痛等であって、当該疾患のリスクおよび症状が経時的に予想通り変動するものであるような、薬物の時間放出を必要とする症状を治療するために用いられる。
【０１６５】
ある実施形態では、本開示の時間放出組成物には、例えばゲンタマイシン、トブラマイシンおよびアミカシン等の抗生物質；ニフェジピン、経口の硝酸薬、プロプラノロールおよびアテノロール等の降圧薬；バルプロ酸等の抗てんかん薬；インドメタシンおよびケトプロフェン等の抗炎症薬；テオフィリンおよびベータ交感神経作動薬等の抗喘息薬；ラニチジン、シメチジンおよびファモチジン等の抗潰瘍薬；抗がん剤；関節炎治療用のＮＳＡＩＤ；スタチン等の抗脂質異常症薬；トラマドール等のオピオイド鎮痛薬；スマトリプタン等の片頭痛薬；シクロスポリン等の免疫抑制薬；リドカイン、ロピバカイン、メピバカインおよびベトキシカイン（betoxycaine）等の局所麻酔薬；ならびに、バルビツレート等の全身麻酔薬が挙げられる。
【０１６６】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物に好適な即放鎮静剤には、クロニジン、ジフェンヒドラミン、グアンファシンおよび／またはメラトニンが挙げられる。
【０１６７】
６．３．剤形の実施形態：
ある実施形態では、さらなるプル層、ＩＲコーティング等を含有するさらなるプログラム可能な浸透圧制御される組成物が検討される。例示的な浸透圧制御される組成物の非限定的なセットを以下に示す。
【０１６８】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤の即放と、刺激薬の遅延徐放とを提供する組み合わせ組成物を含む。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、開口部を含有する半透膜で被覆した多層錠剤コアと、半透膜を覆う、即放のための鎮静剤のコーティングとを含む。ある実施形態では、錠剤コアは、以下の順での多層を含む：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、刺激薬を含有する遅延徐放層、および半透膜内の開口部から離れている（例えば、最も遠い）、プッシュ層。
【０１６９】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤の徐放と、刺激薬の遅延徐放とを提供する組み合わせ組成物を含む。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤を含有するＩＲコーティングと、ＩＲ鎮静剤コーティングの下の封止コーティングと、鎮静剤を含有し、封止コーティングの下にあるＥＲコーティングと、ＥＲ鎮静剤コーティングの下で開口部を含有する酢酸セルロースコーティングと、開口部と流体連通する「プラセボ」層と、刺激薬を含有し、プラセボ層の下に位置する遅延徐放層と、遅延徐放層の下に位置して開口部から向きが逸れているプッシュ層とを含む。
【０１７０】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤の即放と、刺激薬の時間放出とを提供する組み合わせ組成物を含む。ある実施形態では、組成物は、開口部を含有する半透膜で被覆した多層錠剤コアと、半透膜を覆う、即放のための薬物のコーティングとを含む。ある実施形態では、多層錠剤コアは、プッシュ層と、プラセボ層および刺激薬を含有する有効層を含むプル層とを含むものであって、有効層は、即放層と刺激薬の時間放出を提供する徐放層とを含む。ある実施形態では、錠剤コアは、以下の順での多層を含む：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、刺激薬を含有する遅延即放層、刺激薬を含有する遅延徐放層、および半透膜内の開口部から最も遠いプッシュ層。ある実施形態では、遅延即放層および遅延徐放層は、同じ刺激薬を含有する。
【０１７１】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤の即放と、刺激薬の遅延時間放出とを提供する組み合わせ組成物を含むものであって、即放の鎮静剤は、錠剤コア内の即放層として存在する。ある実施形態では、錠剤コアは、以下の順での多層を含む：鎮静剤を含有し、半透膜内の開口部と流体連通する即放層、プラセボ層、刺激薬を含有する遅延即放層、刺激薬を含有する遅延徐放層、および開口部から向きが逸れているプッシュ層。ある実施形態では、遅延即放層および遅延徐放層は、同じ刺激薬を含有する。
【０１７２】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、薬物のパルス放出を提供する。ある実施形態では、組成物は、薬物を含むＩＲコーティングで被覆した多層錠剤コアと、ＩＲコーティングの下で開口部を含有する半透膜のコーティングとを含む。ある実施形態では、錠剤コアは、以下の順での多層：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、薬物を含む遅延即放層、およびプッシュ層を含み、２回のパルスで薬物のパルス放出を提供する。ある実施形態では、錠剤コアは、半透膜内の開口部と流体連通する第１のプラセボ層と、刺激薬を含む第１の遅延即放層と、第２のプラセボ層と、第２の遅延即放層と、プッシュ層とを含み、３回のパルスで薬物のパルス放出を提供する。
【０１７３】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、鎮静剤の即放と、刺激薬の遅延増加（勾配）放出とを提供する組み合わせ組成物を含む。ある実施形態では、組成物は、開口部を含有する半透膜で被覆した多層錠剤コアを含む。ある実施形態では、錠剤コアは、以下の順での多層：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、遅延放出のための刺激薬を含む少なくとも２つの遅延放出層、およびプッシュ層を含むものであって、当該少なくとも２つの遅延放出層は、少なくとも２つの連続する間隔の期間にわたって刺激薬を放出し、また第１の間隔と比較して第２の間隔ではより多くの刺激薬が放出される。
【０１７４】
ある実施形態では、プラセボ層、有効層、およびプッシュ層の粘度、ならびに有効層中の薬物対ポリマー比が、即放分または徐放分としての薬物の放出速度を決定する。ある実施形態では、即放層は、同じ薬物およびポリマーを含有する徐放層と比較して、薬物のポリマーに対する比がより高いものとなる。
【０１７５】
ある実施形態では、開示の剤形は、鎮静剤の即放コーティングおよび徐放コーティングを含み、この２つのコーティングは、封止コーティングで分離される。
【０１７６】
ある実施形態では、封止コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはポビドンを含む。ある実施形態では、封止コーティングは、封止コーティングを含めない錠剤コアの重量の、約１重量％から約２０重量％、約５重量％から約２０重量％、または約５重量％から約１５重量％の量で存在する。
【０１７７】
ある実施形態では、本明細書に記載の例示的な臨床的状況は、即放鎮静剤および遅延放出による刺激薬療法でのＡＤＨＤ／ＡＤＤの治療に関与する。したがって、本開示はまた、鎮静剤の即放および長引く時間間隔にわたるメチルフェニデートの遅延放出を提供する経口メチルフェニデート遅延放出剤形を作製することに関する。
【０１７８】
６．４．剤形の特徴：
本開示は、薬物の遅延放出制御を提供し、また所望の時間および所望の期間に、例えば就寝／起床サイクルでの治療の要件に合うリズムで、またはある症状の徴候の、および／もしくは治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、完全薬物回収を伴って、薬物を放出するようにプログラム可能である、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供する。本開示の浸透圧制御される経口組成物は、遅延期間の間、ラグタイムを制御して、遅延期間後に所望の速度で、薬物を放出するようにプログラム可能である。ある実施形態では、浸透圧制御される経口組成物は、少なくとも約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間またはその範囲内の中間の時間間隔である、正確なラグタイムを提供するようにプログラムされる。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、様々な用量および溶解性をもつ薬物の、遅延徐放、遅延時間放出、遅延パルス放出、ならびにパルス放出を提供し、またある症状の徴候の、および／または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合う速度で、薬物を放出するようにプログラム可能である。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、剤形が消化管を通過して消化管の一定しない流体力学的環境のみならず有意に異なるｐＨ値である微小環境に遭遇してもなお、長引く時間間隔の間、浸透圧的に決定された速度でｐＨ非依存性の薬物放出を提供する。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、溶出溶媒またはヒト消化管の変動するｐＨおよび流体力学的条件に対してラグタイムのばらつきは最小限である状態で、薬物の遅延放出制御を提供する。
【０１７９】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、鎮静剤の即放と、塩酸メチルフェニデートの遅延徐放とを提供する。ある実施形態では、組成物の投与のタイミング（例えば、夜の）は、例えば翌日の朝および終日にわたって見られるような忍容性と用量の有効性とを最適化するように調節される。ある実施形態では、有効薬剤（例えば、メチルフェニデート）の浸透圧制御される経口組成物は、以下のような薬物放出を提供するようにプログラムされる：例えば、少なくとも約６〜８時間のラグタイム、ラグタイムの約１〜４時間後の約２０％の薬物放出を含む徐放、およびラグタイムの約１０〜１５時間後（または組成物の投与時間から約２２時間）の約１００％の薬物回収率での薬物の徐放。ある実施形態では、本開示は、ラグタイム中、血漿中のメチルフェニデートの量を約１０％未満の最大濃度（Ｃｍａｘ）までに制限して、例えば不眠症である副作用を回避するようにプログラム可能である、例えばメチルフェニデートのプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供して、さらに、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、投与時間後の最初の約２２時間、血漿中のメチルフェニデートの量を約１０％未満のＣｍａｘまでに制限して、例えば不眠症である副作用回避する。
【０１８０】
本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、薬物を含む多層錠剤コアを含むことが可能であって、当該コアは半透膜で被覆されており、該半透膜は、開口部と、任意に、半透膜を覆う、即放のための薬物を含む即放薬物層コーティング／即放薬物層とを含む。ある実施形態では、即放薬物層コーティングは、治療上有効な用量の、２以上の薬理学的に有効な成分または薬理学的に有効なその塩を含む。ある実施形態では、多層錠剤コアは、プッシュ層と、プル層とを含む。ある実施形態では、プル層は、プラセボ層と有効層とを含む。ある実施形態では、有効層は、遅延徐放のための薬物を含む。ある実施形態では、即放薬物層コーティング中の薬物と有効層中の薬物とは異なる。ある実施形態では、遅延徐放は、遅延即放および遅延徐放を含む遅延時間放出である。ある実施形態では、プラセボ層は、開口部と流体連通である。
【０１８１】
ある実施形態では、本開示は、薬物のパルス放出を提供するプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供する。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、以下の順での層を含む多層錠剤コアを含む：半透膜内の開口部と流体連通するプラセボ層、有効層、（第２の）プラセボ層、（第２の）有効層、および半透膜内の開口部から離れている（例えば、最も遠い）プッシュ層。ある実施形態では、パルス放出は、明確なラグタイムで区切られている、薬物放出のパルスを含む。ある実施形態では、パルス放出は、遅延パルス放出である。
【０１８２】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、例えばプラセボ層および／もしくはプッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマー（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量および／もしくは分子量／グレード、半透膜のコーティングの組成、ならびに／または半透膜のコーティングレベルである、プラセボ層および／またはプッシュ層の組成を調節することによって所望のラグタイムを得るようにプログラムされる。
【０１８３】
ある実施形態では、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量および／または分子量が、ラグタイムに影響する可能性がある。ある実施形態では、プラセボ層は、使用環境において有効薬剤成分／有効薬物の放出を遅延させることによって、所望のラグタイムを提供する。ある実施形態では、ラグタイムは、プッシュ層が拡大することによって置換されるはずであるプラセボ層の量／体積に依存する。ある実施形態では、ラグタイムは、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分子量／グレード（例えば、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のグレード）に依存する。ある実施形態では、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の分子量／グレードが増加するに伴い、ラグタイムが長くなる。ある実施形態では、プラセボ層の体積は、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量に依存する。
【０１８４】
ある実施形態では、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が増加するにつれて、ラグタイムが長くなる。図２３は、平均分子量が少なくとも約３００Ｋであるポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含有するプラセボ層を含む組成物が、少なくとも約６時間のラグタイムを提供することを示している。図１４は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５（分子量９００Ｋ）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５（分子量６００Ｋ）を含有する開示の組成物のラグタイム同士を比較している。図は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する組成物が、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５を含有する組成物と比較してより長いラグタイムを示すことを示す。
【０１８５】
ある実施形態では、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する組成物では、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が増加するに伴うラグタイムの変化は見られない。図７は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有し、かつ、薬物対ポリマー重量比が約２８：７２である本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の変化に伴い、ラグタイムの変化を何も示さないことを示す。図８は、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物が、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５により、ラグタイムの変化を何も示さないことを示す。
【０１８６】
ある実施形態では、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量および／または分子量が、ラグタイムに影響する可能性がある。図１５は、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が増加するに伴い、ラグタイムが短くなることを示す。ある実施形態では、プッシュ層の体積／量によるラグタイムの変動は、薬物層が約４０：６０である薬物対ポリマー重量比を含み、および／またはプラセボ層が、例えばポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５である少なくとも約６００Ｋの分子量であるポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む場合に、最小限になる。図１７は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有し、かつ、薬物対ポリマー重量比が約４０：６０である本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、プッシュ層の体積／量の変化に伴い、ラグタイムの変化を何も示さないことを示す。ある実施形態では、プッシュ層中の塩化ナトリウムおよび／またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が変化することで、プッシュ層の量／体積が変化し得る。
【０１８７】
ある実施形態では、有効層中の例えば塩化ナトリウムである浸透圧原の量が、ラグタイムに影響する可能性がある。図１４は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５を含有する本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、有効層中の塩化ナトリウムの量が増加するに伴い、ラグタイムが短くなることを示すことを示す。ある実施形態では、有効層中に塩化ナトリウムが存在することで、有効層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の水和速度を増大させ、またラグタイムを変化させることなく薬物回収率を改善する。図１０は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有する本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、有効層中の塩化ナトリウムの存在により、ラグタイムは変化しないことを示す。図１０は、有効層中の塩化ナトリウムの存在が、ラグタイムに影響することなく薬物回収率を改善することを示す。
【０１８８】
ある実施形態では、プッシュ層中の塩化ナトリウムの存在が、組成物のラグタイム、放出速度および／または薬物回収率に影響する。ある実施形態では、プッシュ層中の塩化ナトリウムの存在が、プッシュ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の水和およびゲル化が高まるが、これは組成物からの放出速度および薬物回収率を高める。図１１は、薬物回収率およびラグタイムに対する、プッシュ層中の塩化ナトリウムの存在の影響を示す。図１１は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５を含有し、かつ、薬物対ポリマー比が約３０：７０である本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、プッシュ層中に塩化ナトリウムを添加することにより、短いラグタイムを示すことを示す。図１１は、プッシュ層中の塩化ナトリウムが約１０％から約１８％で存在することにより、少なくとも約６時間のラグタイムが得られること、またプッシュ層中の塩化ナトリウム量がさらに増大しても、ラグタイムはその後変化しないままであることをさらに示す。
【０１８９】
ある実施形態では、有効層中の薬物対ポリマー重量比が、ラグタイムおよび２４時間における薬物回収率に影響する。ある実施形態では、有効層中の薬物のポリマーに対する重量比が増加することで、有効層中の薬物のポリマーに対する重量比がより低い対応する組成物と比較して、より高い薬物回収率を提供しながら、ラグタイムが短くなる。ある実施形態では、薬物対ポリマー重量比が約２８：７２であると、薬物対ポリマーの重量比が約２０：８０である組成物と比較して、ラグタイムに影響することなく２４時間における薬物回収率を改善する。ある実施形態では、有効層中の塩化ナトリウムの存在が、ラグタイムに影響することなく２４時間における薬物回収率を改善する。ある実施形態では、薬物対ポリマー重量比を４０：６０で含有する有効層は、少なくとも６時間のラグタイムを提供するために有効層の少なくとも約３重量％の量の塩化ナトリウムを必要とする。
【０１９０】
ある実施形態では、プラセボ層は、浸透圧原および崩壊剤／Ｗｉｃｋｉｎｇ剤を実質的に含まない。驚くべきことに、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、プラセボ層において、浸透圧原／水連行剤の不在下および／または崩壊剤／Ｗｉｃｋｉｎｇ剤の不在下で、少なくとも６時間のラグタイムを提供することが観察された。図２５は、錠剤５２および錠剤５３の溶出率を比較している。図は、プラセボ層中に超崩壊剤および塩化ナトリウムを添加することで、ラグタイムに影響することなく、薬物回収率が減少することを示す。
【０１９１】
ある実施形態では、ラグタイムおよび薬物回収率は、膜の組成および膜のコーティング重量増加／コーティングレベルに依存する。ある実施形態では、膜は、少なくとも１つの不水溶性ポリマーおよびポアフォーマーを含む半透膜である。ある実施形態では、膜は、酢酸セルロース（ＣＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、約８０：２０から約９９．５：０．５のＣＡ対ＰＥＧ比で含む。ある実施形態では、膜は、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを、約９５：５または約９８：２のＣＡ対ＰＥＧ比で含む。ある実施形態では、膜中の酢酸セルロースの量を増加することにより、薬物回収率が減少し、またラグタイムが長くなる。図１２は、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡ（ＣＡ：ＰＥＧ比が９５：５）およびオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡ（９８：２）を含む開示の組成物間で、薬物回収率およびラグタイムを比較している。図１２は、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡ（９５：５）を含有する組成物は、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡ（９８：２）を含有する組成物と比較してより良好な薬物回収率を提供することを示す。ある実施形態では、半透膜のコーティング重量増加／コーティングレベルが増加するに伴い、ラグタイムが長くなる。ある実施形態では、半透膜のコーティング重量増加が増加するに伴い、薬物回収率が減少し、かつ、ラグタイムが長くなる。図１８は、コーティング重量増加が約１２．５％から約１５％に増加するに伴い、ラグタイムが長くなり、かつ、薬物回収率が減少することを示す。
【０１９２】
ある実施形態では、本開示の組成物は、溶出溶媒の流体力学および粘度が変化することにより、ラグタイムの変化は何も示さない。図２１は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置においてパドル速度５０ｒｐｍで０．０１ＮのＨＣｌ中３７℃で、およびＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置において攪拌２５ｄｐｍで０．０１ＮのＨＣｌ中３７℃で、消化管内での流体力学を模擬する条件で、決定されたような組成物のインビトロ放出プロファイル同士を比較している。図２１は、消化管条件を模擬する溶出溶媒の流体力学により、ラグタイムの実質的な変化は何もないことを示す。図２０は、様々な粘度である溶出溶媒における、組成物の溶出率を比較している。図２０は、消化液媒体を模擬する溶出溶媒の粘度が変化するに伴い、ラグタイムの変化は何もないことを示す。
【０１９３】
ある実施形態では、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードが、組成物の薬物回収率および放出プロファイルに影響する。図２４は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０３（７Ｍ）、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１（３Ｍ）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（５Ｍ）を含有する組成物の放出速度および薬物回収率を比較している。図２４は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））３０３を含有する組成物は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔを含有する組成物と比較して、より速い放出プロファイルと、より低い薬物回収率とを提供することを示す。これは、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））３０３と比較して、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔでは標準偏差が低下したことに起因する可能性がある。
【０１９４】
ある実施形態では、本開示の組成物は、当該組成物が最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、約１０％を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたって徐放されるが、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定したとおりである。ある実施形態では、本開示の組成物は、当該組成物が最長２４時間の間、ｐＨ約２．０である約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、約９％を超えない、約８％を超えない、約７％を超えない、約６％を超えない、約５％を超えない、約４％を超えない、約３％を超えない、約２％を超えない、および約１％を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたって徐放されるが、これは３７℃、５０ｒｐｍの攪拌で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置において測定したとおりである。
【０１９５】
６．５．治療方法：
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、ある症状の徴候の、および／もしくは治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、薬物の放出を遅延ならびに／または薬物を放出して、治療結果を最適化して副作用を最小限にする。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物を、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、喘息、関節炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、がん、消化性潰瘍、ナルコレプシー、てんかん、片頭痛、疼痛等であって、当該疾患のリスクおよび症状が経時的に予想通りに変動する疾患の、症状の日周期リズムに従う薬物の放出を必要とする症状を治療するために用いることが可能である。ある実施形態では、組成物は、夜（例えば、就寝前、例えば午後８時頃）に投与可能であり、また薬物放出は、約４から約１０時間またはそれ以上遅延させて、その後に徐放、パルス放出、または薬物の時間放出が続く。
【０１９６】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、ＡＤＨＤ／ＡＤＤの治療に使用される刺激薬の遅延放出を提供する。刺激薬によるＡＤＨＤ／ＡＤＤの治療は、ＡＤＨＤの症状を改善することのみならず、患者の自尊心、認知、ならびに社会的および家族との相互作用を改善することに役立つ。ＡＤＨＤの最もよく見られる処方薬剤は、混合アンフェタミンとメチルフェニデートとが挙げられる。当該薬物療法は、ＡＤＨＤである個体に対して鎮静効果および集中効果を有する。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物で用いるのに好適である混合アンフェタミンとしては、デキストロアンフェタミン、ｄ，ｌアンフェタミン、およびその薬理学的に許容可能な塩が挙げられ、例えば、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミンおよびサッカリン酸デキストロアンフェタミン（dextroamphetamine saccharate）の混合物がある。
【０１９７】
メチルフェニデートは、多動性に関して１９５５年にＦＤＡで承認されたＣＮＳ刺激薬である。メチルフェニデートは、右旋体構造および左旋体構造のラセミ混合物で、または純粋な右旋体アイソマーとして、処方可能である。例えば塩酸メチルフェニデート等である、メチルフェニデートの薬理学的に許容可能な塩の使用もまた、本開示で検討される。
【０１９８】
ある実施形態では、メチルフェニデートのプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、開口部を含有する半透膜で被覆した多層錠剤コアを含む。ある実施形態では、多層錠剤コアは、プッシュ層と、塩酸メチルフェニデートを含有するプル層とを含む。ある実施形態では、プル層は、プラセボ層と、有効層とを含むものであって、有効層は、塩酸メチルフェニデートを含有する。ある実施形態では、プラセボ層は、塩酸メチルフェニデートの放出を遅延するためのラグタイムを提供する。ある実施形態では、プラセボ層は薬物を何も含まない。ある実施形態では、プラセボ層は、即放のために少量の薬物を含むことが可能である。ある実施形態では、プラセボ層中のＩＲのための薬物は、メチルフェニデートまたはその薬理学的に許容可能な塩ではない。ある実施形態では、本開示は、起床時を含めて日中の活動時間帯の全体にわたって治療量の塩酸メチルフェニデートの一定の放出を維持するために、夜、例えば就寝前に投与されて、治療量の塩酸メチルフェニデートを遅延徐放パターンで送達する、メチルフェニデートのプログラム可能な浸透圧制御される組成物を提供する。ある実施形態では、組成物は、塩酸メチルフェニデートの遅延時間放出を提供する。
【０１９９】
ある実施形態では、本開示は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、または中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬に応答する他の注意障害の症状を治療するための、治療組成物および方法を提供する。ある実施形態では、本開示は、小児における注意障害を治療する方法を提供するものであって、当該方法は、それを必要とする小児に、鎮静剤の即放、および例えばメチルフェニデートであるＣＮＳ刺激薬の遅延放出を提供する本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物を、投与することを含む。治療量の鎮静剤の即放は、夜間に小児を就寝させるのに役立ち、また治療量のＣＮＳ刺激薬の遅延放出および徐放は、小児が起床する時を含めて日中の活動時間帯の全体にわたって、小児を注意活発に保つ。ある実施形態では、刺激薬の放出は、少なくとも約６時間遅延し、その後に刺激薬の徐放または時間放出が続く。ある実施形態では、刺激薬の遅延放出は、遅延時間放出である。ある実施形態では、遅延時間放出は、刺激薬の遅延即放および遅延徐放である。ある実施形態では、鎮静剤は、クロニジン、ジフェンヒドラミン、グアンファシン、またはメラトニンである。ある実施形態では、ＣＮＳ刺激薬は、塩酸メチルフェニデートである。ある実施形態では、組成物は、小児が就寝する前に投与する。特に、ＡＤＨＤ／ＡＤＤである小児患者に関しては、夜間の鎮静を促進するための例えばクロニジン、グアンファシン、ジフェンヒドラミン、メラトニンである鎮静剤の即放と、それに続く、朝に作用が開始して日中持続する例えばメチルフェニデートであるＣＮＳ刺激薬の遅延徐放または時間放出とを提供するこうした本開示の浸透圧制御される経口組成物の就寝時の１日１回の用量が、小児が学校にいるまたは活動に従事している日中に、小児を注意活発かつ注意深いものであるように維持しながら、夜間の不眠症の問題に対処するものである。ある実施形態では、メチルフェニデートの放出は、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、または任意の中間の期間にわたって、遅延する。組成物は、鎮静剤が患者の就寝中有効であり、かつ刺激薬が日中有効であるように、好適なラグタイムを提供する。
【０２００】
ある実施形態では、本開示は、患者の遵守および利便性の改善をもたらすプログラム可能な浸透圧制御されるメチルフェニデート組成物を提供する。組成物は、薬物の化学的特性、患者の生理的因子、および食物とは独立した、遅延される長引く手法で、塩酸メチルフェニデートを送達することの臨床的有用性を提供する。ある実施形態では、開示の組成物は、１日１回摂取した場合に、時限型の、長引く治療効果を提供する。本開示のプログラム可能な浸透圧制御されるメチルフェニデート組成物は、ＡＤＨＤ／ＡＤＤである小児に対して、早朝に塩酸メチルフェニデート刺激薬を投薬することを回避することが可能である、食物に非依存的な遅延放出を提供する。組成物は、夜に、例えば午後８時頃である就寝前（他の投薬時間も検討されるものではあるが）に食物とともにまたは食物を伴わずに投与可能であり、例えばメチルフェニデートである刺激薬の遅延放出制御を提供することが可能である。ある実施形態では、メチルフェニデートの浸透圧制御される組成物により、血漿中の塩酸メチルフェニデートの残存量を、ラグタイムの間（例えば、毎日のラグタイム）、約１０％未満の最大濃度（Ｃｍａｘ）までに制限することにより、不眠症が回避される。
【０２０１】
ある実施形態では、本開示は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー、過剰日中睡眠性、副腎不全、大うつ病性障害、双極性障害、双極性うつ病、精神分裂症の陰性症状、慢性疲労、または過食症を含む、疾患または症状を治療する、プログラム可能な浸透圧制御される組成物を提供する。典型的には、ＡＤＨＤ／ＡＤＤの刺激薬による薬物療法は、早朝の日課の開始２時間前に投薬して、治療効果は通常、投与の約２時間後に発現する。こうした薬物療法は、１日２回の投与が必要であり、遵守問題を引き起こす。本開示の組成物により、約２時間の発現時間を必要とする早朝の投薬の必要性が回避され、かつ、早朝のおよび終日にわたる徴候の症状を改善する。小児が学校の準備を行うことを含む、早朝における症状を制御することは、ＡＤＨＤ／ＡＤＤである小児の親および介護者にとっての主要な課題である。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、単一の用量で摂取することが可能であり（典型的には、就寝前の夜間、または患者が長い時間就寝する日のどの時間でも）、また薬物の放出が、例えば約６から１２時間である少なくとも約４時間遅延する点で簡便な投与方法を提供する。
【０２０２】
本開示は、約２時間の発現時間を必要とする早朝の投薬を必要とすることなく、早朝および終日にわたる症状の徴候を改善することが可能である組成物を提供する。本開示は、塩酸メチルフェニデートまたは混合アンフェタミンを含むプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供する。こうした組成物により、ＡＤＨＤ／ＡＤＤである小児に対する、メチルフェニデート／混合アンフェタミンの刺激薬の負担となる早朝の投薬を回避することが可能である、食物に非依存的な遅延放出を提供するという長年にわたり求められていた要望が対処される。本開示の組成物は、食物の有無、食物の種類、ｐＨ、胃排出、および消化管内の胃液量とは独立した所望のラグタイムをもたらす。組成物は、夜の就寝前（例えば午後８時頃）に食物とともにまたは食物を伴わずに投与可能であり、例えばメチルフェニデート／混合アンフェタミンである有効刺激薬の遅延放出制御を提供することが可能である。
【０２０３】
ある実施形態では、本開示のメチルフェニデート／混合アンフェタミン組成物は、例えばクロニジン、ジフェンヒドラミン、グアンファシンまたはメラトニンである鎮静剤の即放と、例えばメチルフェニデートまたは混合アンフェタミンの塩であるＣＮＳ刺激薬の遅延放出制御とを提供する。ある実施形態では、本開示の組成物は、鎮静剤を何も含まない。組成物は、夜の就寝前に食物とともにまたは食物を伴わずに投与可能であり、刺激薬の遅延放出を提供することが可能である。ある実施形態では、本開示の組成物は、消化管の様々な流体力学的条件およびｐＨ（条件および領域の両方）において、ラグタイムのばらつきは最小限である。ある実施形態では、投与のタイミングは、翌日の朝および終日にわたる忍容性と有効性とを最適化するように調節される。ある実施形態では、本開示の組成物により、血漿中のメチルフェニデートの残存量を、決定された／計画されたラグタイムの間、約１０％未満の最大濃度（Ｃｍａｘ）までに制限することにより、不眠症が回避される。ある実施形態では、本開示の組成物は、血漿中のメチルフェニデートの残存量を、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、および約１％の最大濃度（Ｃｍａｘ）までに制限する。
【０２０４】
ある実施形態では、本開示は、例えば浸透圧制御されるパルス放出組成物である薬物の遅延パルス放出を提供するプログラム可能な浸透圧制御される組成物を提供する。ある実施形態では、本開示の浸透圧制御されるパルス放出組成物は、急速な初回通過代謝を受ける、および／または結腸の薬物送達を必要とする薬物を含有する。ある実施形態では、本開示の組成物は、症状の日周期リズムに基づき、最適な時点で血漿最高濃度をもたらして、また初回通過代謝を飽和することで、１日当たりの必要な用量の数を低減する。
【０２０５】
６．６．作製方法：
ある実施形態では、本開示は、薬物の遅延放出を提供するプログラム可能な浸透圧制御される組成物を調製する方法を提供する。ある実施形態では、薬物の遅延放出は、ある症状の徴候の、および／または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムでなされる。
【０２０６】
例えば薬物の溶解性、安定性、粒径、圧縮性である生理化学的特性に応じて、本開示の浸透圧制御される組成物は、湿式造粒法、乾式造粒法、または直接圧縮法により作製される。
【０２０７】
ある実施形態では、本開示の多層状のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、湿式造粒により作製されるものであって、薬物、膨潤性の親水性ポリマーおよび他の賦形剤を含む湿性の顆粒を、乾燥し、粉砕し、顆粒外の賦形剤と混合し、そして多層錠剤コアへと圧縮する。
【０２０８】
得られた錠剤コアは、半透膜コーティングで被覆し、その後、当該コーティング内の開口部のレーザー穿孔と、任意に半透膜の層／コーティングを覆う即放薬物の層／コーティングを被覆することが続く。ある実施形態では、半透膜コーティングは水溶性ポアフォーマーを含む。ある実施形態では、水溶性ポアフォーマーは、水溶性可塑剤である。ある実施形態では、即放層は、表面被覆でさらに被覆される。ある実施形態では、半透膜と、即放のための薬物を含む即放薬物層との間に、封止コーティングが存在する。
【０２０９】
ある実施形態では、湿式造粒法は、有効薬物、膨潤性の親水性ポリマーおよび他の賦形剤をプリブレンドへと混合すること、プリブレンドの湿潤のためにプリブレンドに液体を添加して、顆粒を形成すること、顆粒の解凝集のために粉砕すること、ならびに得られた顆粒を乾燥および篩い分けすることを含む。
【０２１０】
感水性の薬物に関しては、湿式造粒法は、ジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸エチル、シクロヘキサンおよび四塩化炭素をはじめとする有機溶媒を用いて実施する。ある実施形態では、湿式造粒法は、低せん断、高せん断、または流動床による造粒とすることが可能である。ある実施形態では、流動床による造粒は、トップ噴霧造粒（top spray granulation）またはローター造粒を含む。
【０２１１】
ある実施形態では、低薬物負荷であり、良好に流れ、また圧縮性である有効薬物を含む本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、ローラー圧縮またはスラッグ法を含む乾式造粒法により作製される。
【０２１２】
こうした実施形態では、薬物と、例えばポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））である膨潤性の親水性ポリマーとの粒径を合致させることが重要である。ある実施形態では、感水性の有効薬物を含有する組成物は、乾式造粒法で作製される。
【０２１３】
ある実施形態では、乾式造粒法はスラッグ法を含む。ある実施形態では、スラッグ法は、有効薬物および賦形剤を均一ブレンドへ混合すること、任意に、得られたブレンドに対して凝集体を壊して有効薬物を分散させるために粉砕すること、当該ブレンドを大きいスラッグ（slug）へと成形すること、スラッグを所望の粒径である顆粒へと粉砕すること、および当該顆粒を顆粒外の賦形剤とともに錠剤へと圧縮することを含む。
【０２１４】
ある実施形態では、乾式造粒法はローラー圧縮を含むものであって、有効薬物および賦形剤を含む乾燥粉末の成形体への高密度化（densification）を、直接対向し合う対の回転ローラーの組を通るように粉末を制御しながら加えることによって獲得する。
【０２１５】
ある実施形態では、本開示は、薬物の遅延放出制御を提供するための多層錠剤コアを作製することを提供する。多層錠剤コアは、プッシュ層と、プル層とを含む。プル層は、ローラー圧縮または湿式造粒法で作製される顆粒を含み、またプッシュ層は、直接圧縮法／スラッグ法により作製される顆粒を含む。ある実施形態では、プル層は、有効層とプラセボ層とを含む。
【０２１６】
ある実施形態では、半透膜を被覆するために用いる溶媒は、アセトンおよび水の混合物を含むものであり、水の含量が増加するに伴い、膜の多孔度が増加する。
【０２１７】
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、塩酸メチルフェニデートの遅延徐放を提供する。こうしたメチルフェニデートの塩形態は、分解し易いため、安定性と有効期間とについての問題を有することが多い。組成物に対して、例えばｐＨ調製剤である安定剤を添加することで、望まない分解を低減し、また製品の安定性が向上する。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御されるメチルフェニデート組成物は、安定剤を含み、メチルフェニデートの分解を最小限にする。ある実施形態では、安定剤は、コハク酸、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、シュウ酸、乳酸、マロン酸、グリセリン酸、アスコルビン酸、およびその任意の組み合わせを含む。ある実施形態では、塩酸メチルフェニデートは、安定剤が存在しなくとも安定である。
【実施例】
【０２１８】
以下の実施例では、非限定的な手法で本開示を説明する。逆を示していない限り、本明細書で記載している数値パラメータは、本開示で得るために探索される所望の特徴に応じて変動可能である。
【０２１９】
実施例１：遅延放出メチルフェニデート錠剤組成物の調製
本実施例は、表１および表２に概略を述べるように遅延放出メチルフェニデート錠剤の種々の製剤を提供する。６種の異なる錠剤を調製した。
【表１】
2021516260.tif 000003
【表２】
2021516260.tif 000004
【０２２０】
錠剤１、２、４および５は、２つの有効層を含有し、一方で錠剤３および錠剤６は、１つのみの有効層を含有する。錠剤１および２ならびに錠剤４および５は、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードが異なる。これら錠剤は、以下の製造方法に従って作製した。
【０２２１】
製造方法：
錠剤１〜６は、２つの有効層である有効層１および有効層２を含み、薬物濃度が増加していく薬物の時間放出または徐放を提供する。プラセボ層、有効層１、有効層２およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤１〜６に従って作製された。
【０２２２】
１．プラセボブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約７分間混合して、次いでステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を添加して、２５ＲＰＭで約３分間混合した。
２．有効層１および有効層２のブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約７分間混合して、次いでステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を添加して、２５ＲＰＭで約３分間混合した。
３．プッシュ層ブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合した。
４．必要な量の各ブレンド（錠剤１〜３に従う）を、鋳型に充填し、次いで４層の錠剤組成物に圧縮した。
５．酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得た。
６．ポリエチレングリコール３３５０をステップ＃５からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約３０分間混合した。
７．ステップ＃４からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加％に達するまで、ステップ＃６からの溶液で被覆して、次いで４０℃の製品温度で１時間、硬化させた。
８．錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約０．３ｍｍの孔を穿孔する。
【０２２３】
実施例２：クロニジンのＩＲおよびメチルフェニデートの遅延放出を提供する組成物の調製
本実施例では、塩酸クロニジンＩＲコーティングを含む遅延放出メチルフェニデート錠剤のための種々の製剤を提供する。塩酸クロニジンＩＲコーティングの成分を以下の表３に提供する。
【表３】
2021516260.tif 000005
【０２２４】
塩酸クロニジンＩＲコーティングを、以下に詳述する手順に従って、実施例１の錠剤１〜６に添加する。
【０２２５】
製造方法：
１．ステンレス鋼の容器内にとったエタノールにヒプロメロースを添加して、均一に分散するまで混合する。精製水をゆっくりと添加して、透明な溶液になるまで混合する。
２．ステップ＃１からの溶液に、塩酸クロニジンを添加して、溶解するまで混合する。
３．ステップ＃２からの溶液にタルクを添加して、均一に分散するまで混合する。４．塩酸メチルフェニデート錠剤（錠剤１〜６）を塗料槽内にとり、ステップ＃３からの分散液で被覆した。
【０２２６】
実施例３：遅延放出アンフェタミン錠剤組成物の調製
本実施例では、３種の異なる遅延放出アンフェタミン錠剤組成物を提供する。様々な錠剤の成分について、以下に表４で概略を示している。
【表４】
2021516260.tif 000006
【０２２７】
錠剤１３および錠剤１４は、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードが異なる。錠剤１３および錠剤１４はいずれも、２つの有効層を含み、一方で、錠剤１５は１つの有効層を含む。これら錠剤は、以下の製造方法に従って作製する。
【０２２８】
製造方法：
プラセボ層、有効層１、有効層２およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤１３〜１５に従って作製される。
【０２２９】
１．プラセボブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約７分間混合して、次いでステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を添加して、２５ＲＰＭで約３分間混合した。
２．有効層１および有効層２のブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとった混合アンフェタミン塩基とポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約７分間混合して、次いでステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を添加して、２５ＲＰＭで約３分間混合する。
３．プッシュ層ブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合する。
４．必要な量の各ブレンド（錠剤１３〜１５に従う）を、鋳型に充填し、次いで４層の錠剤組成物として圧縮した。
５．酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得る。
６．ポリエチレングリコール３３５０をステップ＃５からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約３０分間混合する。
７．ステップ＃４からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加％に達するまで、ステップ＃６からの溶液で被覆して、次いで約４０℃の製品温度で１時間、硬化させる。
８．錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約０．３ｍｍの孔を穿孔する。
【０２３０】
実施例４：パルス放出塩酸メチルフェニデートの調製
本実施例では、パルス放出塩酸メチルフェニデート錠剤のための製剤を提供する。錠剤の成分について、以下に表５で概略を示している。
【表５】
2021516260.tif 000007
【０２３１】
錠剤１６は、交互に配置される２つのプラセボ層および２つの有効層を含む。組成物は、プッシュ層および機能性コーティング層をさらに含む。錠剤１６は、以下に詳述する手順に従って作製する。
【０２３２】
製造方法：
プラセボ層、有効層１、有効層２およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤１６に従って作製される。
【０２３３】
１．プラセボブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合する。
２．有効層１および有効層２のブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合する。
３．プッシュ層ブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧する；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかける；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合する。
４．必要な量の各ブレンド（錠剤１６に従う）を、鋳型に充填し、次いで５層の錠剤組成物に圧縮した。
５．酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得る。
６．ポリエチレングリコール３３５０をステップ＃５からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約３０分間混合する。
７．ステップ＃４からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加％に達するまで、ステップ＃６からの溶液で被覆して、次いで約４０℃の製品温度で１時間、硬化させる。
８．錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約０．３ｍｍの孔を穿孔する。
【０２３４】
塩酸クロニジンＩＲコーティング
本実施例では、塩酸クロニジンＩＲコーティングを含むパルス放出塩酸メチルフェニデート錠剤のための製剤を提供する。塩酸クロニジンＩＲコーティングの成分を以下の表６に提供する。
【表６】
2021516260.tif 000008
【０２３５】
塩酸クロニジンＩＲコーティングを、以下に詳述する手順に従って、実施例４の錠剤１６に添加する。
【０２３６】
製造方法：
１．ステンレス鋼の容器内に取ったエタノールにヒプロメロースを添加して、均一に分散するまで混合する。精製水をゆっくりと添加して、透明な溶液になるまで混合する。
２．ステップ＃１からの溶液に、塩酸クロニジンを添加して、溶解するまで混合する。
３．ステップ＃２からの溶液にタルクを添加して、均一に分散するまで混合する。
４．塩酸メチルフェニデート錠剤（錠剤１６）を塗料槽内にとり、ステップ＃３からの分散液で被覆した。
【０２３７】
実施例５：遅延放出メチルフェニデート錠剤組成物の調製
本実施例では、２種の異なる遅延放出メチルフェニデート錠剤組成物を提供する。様々な錠剤の成分について、以下に表７で概略を示している。
【表７】
2021516260.tif 000009
【０２３８】
錠剤１８および錠剤１９は、約９５：５のＣＡ：ＰＥＧ比で異なる量のオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを含む。これら錠剤は、以下の製造方法に従って作製した。
【０２３９】
製造方法
プラセボ層、薬物層およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤１８および１９に従って作製された。
【０２４０】
１．プラセボブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約５分間混合し、次いでステアリン酸を添加して約３分間混合した。
２．有効層ブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムとのブレンドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約３分間混合した。
３．プッシュ層ブレンドの調製：ポビドンおよびＢＨＴを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た；得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧した；得られた顆粒を、強制空気炉内で約４０℃で乾燥して、＃２０の篩にかけた；得られた篩にかけた顆粒を、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（予め＃３０の篩にかけた）を含有するＶ−ブレンダーにとり、２５ＲＰＭで約５分間混合し、次いでステアリン酸を添加して約３分間混合した。
４．必要な量の各ブレンド（錠剤１８および１９に従う）を、鋳型に充填し、次いで３層の錠剤組成物として圧縮した。
５．アセトンおよび水（約９２：８）で満たしたステンレス鋼の容器にオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを添加し、約６０分間以上混合し、透明な溶液を得た。
６．ステップ＃４からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加％を得るまで、ステップ＃５からの溶液で被覆して、約４０℃の製品温度で１時間、硬化させた。
７．錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約０．３ｍｍの孔を穿孔した。
【０２４１】
実施例６：  組成物の放出速度プロファイルに対する、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の影響
本実施例は、プラセボ層中に様々な量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む２種の異なる遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表８で概略を示している。
【表８】
2021516260.tif 000010
【０２４２】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤２０および２１について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図７は、錠剤の溶出率に対する、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量の影響を示す。図は、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の量が増加するに伴い、錠剤の溶出率が改善されることを示す。図は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含有するプラセボ層を伴う錠剤は、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量が増加するに伴い、ラグタイムは何も変化しないことをさらに示す。
【０２４３】
実施例７：ラグタイム、放出速度および薬物回収率に対する、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量の影響
本実施例は、プラセボ層中に様々なグレードのポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表９で概略を示している。
【表９】
2021516260.tif 000011
【０２４４】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤２０および２２について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図８は、錠剤の溶出率に対する、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量の影響を示す。図は、プラセボ層中に存在するポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量が約６００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５）から約９００Ｋ（ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５）へと増加するに伴い、ラグタイムは変化せずに、溶出率が改善すること、薬物回収率が減少することを示す。
【０２４５】
実施例８：剤形のラグタイムに対する、有効層中の薬物対ポリマー比の影響
本実施例は、薬物対ポリマー比が変化していく有効層を含む２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表１０で概略を示している。
【表１０】
2021516260.tif 000012
【０２４６】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤２３および２４について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図９は、錠剤のラグタイムに対する、有効層中の薬物対ポリマー比の影響を示す。図は、約２８：７２の薬物対ポリマー比が約９時間のラグタイムをもたらすことと、２０：８０の薬物対ポリマー比が約１０時間のラグタイムをもたらすこととを示す。
【０２４７】
実施例９：薬物回収率に対する、有効層中の塩化ナトリウム量の影響
本実施例では、２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤２５は、有効層中に塩化ナトリウムを含有し、一方で錠剤２６は含有しない。２種の錠剤の成分について、以下に表１１で概略を示している。
【表１１】
2021516260.tif 000013
【０２４８】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤２５および２６について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１０は、薬物層中に塩化ナトリウムを含む錠剤と含まない錠剤とよりの薬物回収率を比較している。図は、有効層中に塩化ナトリウムが存在すると、薬物層中に塩化ナトリウムを含まない錠剤と比較して、約５％だけ薬物回収率が改善することを示す。
【０２４９】
実施例１０：薬物回収率に対する、プッシュ層中の塩化ナトリウム量の影響
本実施例では、プッシュ層中に様々な量の塩化ナトリウムを含む４種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表１２で概略を示している。
【表１２】
2021516260.tif 000014
【０２５０】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤２４、２７、２８および２９について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１１は、錠剤からの薬物回収率に対する、プッシュ層中の塩化ナトリウムの影響を示す。図は、プッシュ層中の塩化ナトリウムの存在が、２４時間での放出速度および薬物回収率を改善することを示す。図は、プッシュ層中の塩化ナトリウム量が増加することで、２４時間での放出速度および薬物回収率が改善することをさらに示す。
【０２５１】
実施例１１：ラグタイムおよび薬物回収率に対する、膜組成の影響
本実施例では、２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤３０は、機能性コーティング層中にオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを、約９５：５のＣＡ：ＰＥＧ比で含有し、一方錠剤３１は、機能性コーティング層中にオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡを、約９８：２のＣＡ：ＰＥＧ比で含有する。２種の錠剤の成分について、以下に表１３で概略を示している。
【表１３】
2021516260.tif 000015
【０２５２】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う記載の手順に従って作製した。錠剤３０および３１について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１２は、膜の１５％コーティング重量増加を伴う錠剤のラグタイムおよび薬物回収率に対する、膜中のＣＡ対ＰＥＧ比の影響を示す。図は、膜中の酢酸セルロースの量が増加することで、ラグタイムが長くなり、また膜コーティング錠剤からの薬物回収率が減少することを示す。
【０２５３】
実施例１２：ラグタイムおよび薬物回収率に対する、有効層中のコーティングレベルおよび塩化ナトリウムの存在の影響
本実施例では、４種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤３２および３２Ａは、有効層中に塩化ナトリウムを含み、また錠剤３３および３４は含まない。錠剤３２および３２Ａは、機能性コーティング層中のオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標））ＣＡ  Ｃｌｅａｒ（９５：５）の量が異なる。錠剤３２は、機能性コーティング層の１５％コーティング重量増加を含み、また錠剤３２Ａは、機能性コーティング層の１７．５％コーティング重量増加を含む。４種の錠剤の成分について、以下に表１４で概略を示している。
【表１４】
2021516260.tif 000016
【０２５４】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤３２、３２Ａ、３３および３４について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１３は、薬物回収率およびラグタイムに対する、半透膜のコーティング重量増加／コーティングレベルの影響を示す。図は、より高いコーティングレベルである錠剤（錠剤３２Ａ）が、薬物回収率の減少とラグタイムの増大を示すことを示す。図は、有効層中に塩化ナトリウムを含むコーティング錠剤と含まないコーティング錠剤とで薬物回収率をさらに比較している。図は、有効層中に塩化ナトリウムを含有する錠剤が、薬物回収率の改善を示すことを示す。図は、プラセボ層中のポリエチレンオキシドポリマーの量が減少することで、薬物回収率を改善することをさらに示す。
【０２５５】
実施例１３：ラグタイムおよび薬物回収率に対する、有効層中の塩化ナトリウムの存在の影響
本実施例は、有効層中に異なる量の塩化ナトリウムおよび／またはプラセボ層中に異なるグレードのポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む３種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。３種の錠剤の成分について、以下に表１５で概略を示している。
【表１５】
2021516260.tif 000017
【０２５６】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤３５、３６および３７について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１４は、有効層中に様々な量の塩化ナトリウムを含有する錠剤３５および錠剤３６間で、薬物回収率を比較している。有効層中に約２０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する錠剤３５は、有効層中に約１０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する錠剤３６と比較して、低減したラグタイムおよびより高い薬物回収率を提供する。図は、有効層中の塩化ナトリウムの存在が薬物回収率を改善することを示す。図は、それぞれ、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５および有効層中に約２０ｍｇの塩化ナトリウムを含有し；またプラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５および有効層中に約１０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する、錠剤３５および３７間で結果をさらに比較している。ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））２０５および約２０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する錠剤３５は、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５および約１０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する錠剤３７と比較して、低減したラグタイムおよびより高い薬物回収率を提供する。
【０２５７】
実施例１４：ラグタイムに対する、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の影響
本実施例は、プッシュ層中に様々な量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表１６で概略を示している。
【表１６】
2021516260.tif 000018
【０２５８】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う記載の手順に従って作製した。錠剤３８および３９について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１５は、有効層中の薬物：ポリマー重量比が約２０：８０である組成物におけるラグタイムに対する、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量の影響を示す。図は、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））量が増加するに伴い、ラグタイムが短くなることを示す。
【０２５９】
実施例１５：ラグタイムに対する、ｐＨの影響
本実施例は、プラセボ層、単一の有効層、プッシュ層および機能性コーティング層を含む、遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤の成分について、以下に表１７で概略を示している。
【表１７】
2021516260.tif 000019
【０２６０】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４０について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの、約０．０１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液およびｐＨ６．８のリン酸緩衝液で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１６は、約３０：７０の薬物対ポリマー比である錠剤における、ラグタイムに対するｐＨの影響を示す。図は、ラグタイムが、異なるｐＨ条件下で変化しないことを示す。
【０２６１】
実施例１６：ラグタイムに対する、プッシュ層量の影響
本実施例は、プッシュ層および機能性コーティング層中に異なる量の成分を含む２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。２種の錠剤の成分について、以下に表１８で概略を示している。
【表１８】
2021516260.tif 000020
【０２６２】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４１および４２について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１７は、約４０：６０の薬物対ポリマー比である錠剤における、ラグタイムに対するプッシュ層量の影響を示す。図は、約１０８．５ｍｇから約１２０．６ｍｇへとプッシュ層量を増加することにより、ラグタイムに影響することなく、薬物回収率が最大約９３％まで改善することを示す。
【０２６３】
実施例１７：ラグタイムに対する、コーティングレベルおよびプラセボ層中のポリマー量の影響
本実施例では、４種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤４３および４３Ａ、ならびに錠剤４４および４４Ａは、プラセボ層中に、異なる量のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５を含む。錠剤４３および４４は、１２．５％のコーティング重量増加を含み、一方で錠剤４３Ａおよび４４Ａは、１５％のコーティング重量増加を含む。４種の錠剤の成分について、以下に表１９で概略を示している。
【表１９】
2021516260.tif 000021
【０２６４】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。全ての錠剤について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１８は、ラグタイムに対する、薬物：ポリマーの重量比を約４０：６０で含有する、プラセボ層中のポリマー量および錠剤のコーティング重量増加／コーティングレベルの影響を示す。図は、プラセボ層中のポリマー量がより多く、かつ錠剤のコーティングレベルがより高いと、ラグタイムが長くなることを示す。
【０２６５】
実施例１８：ラグタイムに対する、溶出溶媒のｐＨおよび粘度の影響
本実施例は、プラセボ層、単一の有効層、プッシュ層および機能性コーティング層を含む、遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤の成分について、以下に表２０で概略を示している。
【表２０】
2021516260.tif 000022
【０２６６】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４５について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ、約９００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液および約９００ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液の中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図１９は、ｐＨ約２、ｐＨ約４．５、およびｐＨ約６．８で錠剤４５の溶出率を比較している。図は、溶出溶媒のｐＨにより、ラグタイムは変化しないことを示す。図２０は、様々な粘度である溶出溶媒における、錠剤４５の溶出率を提供する。図は、溶出溶媒の粘度が変化するに伴い、ラグタイムの変化は何もないことを示す。
【０２６７】
実施例１９：ラグタイムに対する、判別方法の影響
組成物の溶出率に対する胃のせん断の影響を模擬する、５０ｒｐｍの攪拌、温度３７℃でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用い、また２５ｄｐｍの攪拌、温度３７℃でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置（Ｂｉｏｄｉｓ）を用いて、錠剤４５の溶出率を比較した。錠剤４５を、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）において、５０ｒｐｍの攪拌および温度３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中に、ならびにＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ装置（Ｂｉｏｄｉｓ）において、２５ｄｐｍの攪拌および温度３７℃で、最長２４時間の間、約２５０ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中に、それぞれ入れた。錠剤の溶出率を、２つの方法を用いて２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図２１は、上記の２つの方法を用いて、約４０：６０の薬物：ポリマー重量比を含有する錠剤４５の溶出率を比較している。
【０２６８】
図は、溶出溶媒の流体力学が変化するに伴い、ラグタイムの実質的な変化は何もないことを示す。
【０２６９】
実施例２０：ラグタイムおよび放出速度に対する、プラセボ層中の塩化ナトリウム量の影響
本実施例は、プラセボ層中に異なる量の塩化ナトリウムを含む３種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。３種の錠剤の成分について、以下に表２１で概略を示している。
【表２１】
2021516260.tif 000023
【０２７０】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４４、４６および４７について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図２２は、ラグタイムおよび放出速度に対する、プラセボ層中の塩化ナトリウムの影響を示す。図は、プラセボ層中の塩化ナトリウムの存在は、ラグタイムおよび放出速度に対して無視できる影響であることを示す。
【０２７１】
実施例２１：ラグタイムに対する、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードの影響
本実施例は、プラセボ層中に異なるグレードのポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む３種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。３種の錠剤の成分について、以下に表２２で概略を示している。
【表２２】
2021516260.tif 000024
【０２７２】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４４、４８および４９について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図２３は、ラグタイムに対する、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードの影響を示す。図は、プラセボ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））８０（２００Ｋ）、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））７５０（３００Ｋ）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））１１０５（９００Ｋ）を含有する組成物のラグタイムを比較している。図は、少なくとも約６時間のラグタイムを提供するには、プラセボ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の平均分子量は少なくとも約３００Ｋであるべきであることを示す。
【０２７３】
実施例２２：ラグタイムに対する、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードの影響
本実施例は、プッシュ層中に異なるグレードのポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む３種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。３種の錠剤の成分について、以下に表２３で概略を示している。
【表２３】
2021516260.tif 000025
【０２７４】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤４４、５０および５１について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、最長２４時間の間、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図２４は、放出速度および薬物回収率に対する、プッシュ層中のポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））のグレードの影響を示す。図は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０３（７Ｍ）、ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１（３Ｍ）およびポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（５Ｍ）を含有する組成物における放出速度および薬物回収率を比較している。図は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  ３０１またはポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔを含有する組成物は、プッシュ層中にポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））３０３を含有する組成物と比較して、より速い放出プロファイルと、より低い薬物回収率とを提供することを示す。
【０２７５】
実施例２３：プラセボ層中の崩壊剤および塩化ナトリウムの存在の影響
本実施例は、プラセボ層中に塩化ナトリウム、Ｓｙｌｌｏｉｄおよびクロスカルメロースナトリウムを含むまたは含まない、２種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。３種の錠剤の成分について、以下に表２４で概略を示している。
【表２４】
2021516260.tif 000026
【０２７６】
３層メチルフェニデート錠剤を、実施例５に従う手順に従って作製した。錠剤５２および５３について、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ装置（Ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて、５０ｒｐｍの攪拌および３７℃で、約９００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行った。錠剤の溶出率を、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間で測定した。図２５は、錠剤５２および錠剤５３の溶出率を比較している。図は、プラセボ層中に超崩壊剤および塩化ナトリウムを添加することで、ラグタイムに影響することなく、薬物回収率が減少することを示す。
【０２７７】
説明および主張した種々の実施形態に加えて、開示した主題はまた、本明細書で開示および主張した特徴の他の組み合わせを有する他の実施形態にも向けられる。このように、本明細書に存在する特定の特徴は、開示した主題の範囲内において他の手法で互いに組み合わせることが可能であるため、開示の主題は、本明細書に開示した特徴の任意の好適な組み合わせを含む。開示した主題の特定の実施形態の上記の記述は、図示および説明の目的で存在している。
【０２７８】
開示した主題を網羅的なものであるとすること、またはそれら開示の実施形態に限定することは目的としていない。
【０２７９】
開示した主題の趣旨または範囲から逸脱することなく、開示した主題のシステムおよび方法に対して種々の変形およびバリエーションをなすことができることは、当業者にとって明らかであろう。そのため、開示した主題が、添付の特許請求の範囲の範囲内にある変形およびバリエーションならびにそれらの均等物を含むことを意図している。
【０２８０】
本明細書において種々の特許および特許出願を引用するが、その内容は、本明細書においてその全体を参照によりここに援用する。
【図１】
2021516260.tif 000027
【図２】
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【図３】
2021516260.tif 000029
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
2021516260.tif 000045
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年11月6日(2020.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物であって、当該組成物は、
ａ）プラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含む多層コア；ここで、
（ｉ）前記プラセボ層は、平均分子量が約６００Ｋ、約９００Ｋ、またはその中間の値である少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含み、
（ｉｉ）前記有効層は、有効医薬品と、平均分子量が約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、またはその中間の値である少なくとも１種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、を含み、
（ｉｉｉ）前記プッシュ層は、浸透圧原（ｏｓｍｏｇｅｎ）と、平均分子量が約１Ｍ以上である少なくとも１種の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、を含み、
並びに、
ｂ）当該コアを包囲し、開口部を含有する半透膜；
を含み、
前記多層コア内の各層は、以下の順：前記半透膜内の前記開口部と流体連通する前記プラセボ層；前記有効層；および前記開口部から向きが逸れているプッシュ層；で配置され、
前記半透膜は、前記多層コアの重量の約５重量％〜約４０重量％の量で存在し、
前記有効層の前記有効医薬品と前記ポリエチレンオキシドとの比は、約１０：９０〜約９０：１０の比であり、
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、前記プッシュ層の総重量に基づいて約５重量％から約３０重量％の量で存在し、
前記組成物は、少なくとも約６時間のラグタイムを提供して、該ラグタイムの間に前記組成物は１０％を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約１０〜１６時間にわたって有効医薬品を徐放する、浸透圧制御される経口医薬組成物。
【請求項２】
前記半透膜は、ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーおよびｐＨ非依存性のポアフォーマーを、約８０：２０から約９９．５：０．５のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記半透膜中の前記ｐＨ非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせを含む群から選択される、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤をさらに含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記プラセボ層中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約６００Ｋまたは約９００Ｋであり、また前記有効層中の前記ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約２００Ｋである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記プラセボ層、前記有効層および前記プッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および／または潤滑剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約１Ｍ、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約７Ｍ、またはその中間の値である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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