(57)【要約】  乳房内注射器は非ヒト動物の乳頭管に物理的バリアを形成するシール製剤を含む。注射器は０．２５ｍｌ〜２．０ｍｌの低減された量のシール製剤を含む。乾乳期中のシールの上昇の問題が解決される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト動物の乳頭管内に物理的バリアを形成するためのシール製剤を含む乳房内注射器であって、前記注射器が０．２５ｍｌ〜２．０ｍｌの前記シール製剤を含む、乳房内注射器。
【請求項２】
前記注射器が０．５ｍｌ〜２．０ｍｌの前記シール製剤を含む、請求項１に記載の乳房内注射器。
【請求項３】
前記注射器が０．７５ｍｌ〜１．７５ｍｌの前記シール製剤を含む、請求項１または２に記載の乳房内注射器。
【請求項４】
前記注射器が１．０ｍｌ〜１．５ｍｌの前記シール製剤を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項５】
非ヒト動物の乳頭管内に物理的バリアを形成するためのシール製剤を含む乳房内注射器であって、前記注射器が０．５ｇ〜２．５ｇの前記シール製剤を含む、乳房内注射器。
【請求項６】
前記注射器が１．０ｇ〜２．５ｇの前記シール製剤を含む、請求項５に記載の乳房内注射器。
【請求項７】
前記注射器に含まれる前記シール製剤の重量が１．５ｇ〜２．０ｇである、請求項５または６に記載の乳房内注射器。
【請求項８】
前記シール製剤がベースの重金属塩を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項９】
前記重金属塩が次硝酸ビスマスである、請求項８に記載の乳房内注射器。
【請求項１０】
前記次硝酸ビスマスが約６５％  ｗｔの前記シール製剤を含む、請求項９に記載の乳房内注射器。
【請求項１１】
前記シール製剤がチクソトロフィック剤（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項１２】
前記シール製剤が０．１％〜１．５％の前記チクソトロフィック剤を含む、請求項１１に記載の乳房内注射器。
【請求項１３】
前記シール製剤が０．６％〜１．０％の前記チクソトロフィック剤を含む、請求項１１または１２に記載の乳房内注射器。
【請求項１４】
前記シール製剤が０．８％の前記チクソトロフィック剤を含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項１５】
前記チクソトロフィック剤（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）がコロイド状無水シリカを含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項１６】
前記ベースがステアリン酸アルミニウムに基づいたゲルである、請求項８〜１５のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項１７】
前記ベースが流動パラフィンを含む、請求項８〜１６のいずれかに記載の乳房内注射器。
【請求項１８】
乳頭管を通して０．２５ｍｌ〜２．０ｍｌのシール製剤を乳頭槽内に注入するステップを含む、非ヒト動物の乳腺にシールを形成する方法。
【請求項１９】
前記乳頭管を通して０．５ｍｌ〜２．０ｍｌの前記シール製剤を注入することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記乳頭管を通して０．７５ｍｌ〜１．７５ｍｌの前記シール製剤を注入することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記乳頭管を通して１．０ｍｌ〜１．５ｍｌの前記シール製剤を注入することを含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記シール製剤が重金属塩を含む、請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記重金属塩が次硝酸ビスマスである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記次硝酸ビスマスが約６５％  ｗｔの前記シール製剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
乳牛は分娩前に、次の泌乳に備えるため、および、乳房組織が修復および再生することができるように、牛乳産生を止める一定の期間を必要とする。典型的には、この期間の長さは４０〜７０日である。
【０００２】
現代の酪農において、牛乳産生を休止するプロセスは乾乳として知られ、食餌や給水の減量、生体応答調節剤（多くはホルモン剤）、および刺激の取り止め―特には、日常的な搾乳ルーチンの休止を含む、いくつかの手法により遂行され得る。
【０００３】
乾乳の決定がなされ、乳牛が搾乳されなくなると、乳牛のシステムは退縮（ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）として知られるシーケンスを開始する。乳牛は、この時一般に乾乳期と称される時期にある。
【０００４】
乾乳期の間、乳牛は、長時間にわたって開放状態のままあることが多い（乾乳期の間ずっと閉鎖されることがない場合もある）乳頭管を介した細菌の侵入に対して非常に脆弱である。１９９５年、ニュージーランドにおいて、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎらは乳頭の５０％が乾乳後１０日経っても依然として開放状態であったことを見出した（ＮＺ  Ｖｅｔ．Ｊ．４３（６）２２８−３４）。より高収量の乳牛におけるより最近の研究によれば、６週間の観察後、乳頭の２３．４％が開放されたままであった（Ｄｉｎｇｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｖ．Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．２００４  Ａｐｒｉｌ  ３０，６３（ｌ−２）：７５−８９）。
【０００５】
乾乳期の間、乳頭は開放されている場合、細菌が乳房に侵入し、乳腺炎として知られる炎症を引き起こし得る。乾乳期における乳房中の高レベルのラクトフェリン（鉄を結合するタンパク質）の存在のため、多くの細菌がこの時点で増殖することができない。しかしながら、乾乳期中の環境病原菌が起因となる全ての新たな感染の５０〜６０％（Ｂｒａｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ．，２０００，Ｓｅｐｔ；８３（９）：１９５７−６５）および搾乳の最初の１００日における臨床大腸菌群乳房炎イベントの５０％超が、乾乳期中の乳房に侵入した細菌に端を発する（Ｂｒａｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ．，２００２，Ｍａｒ；８５（３）：５５１−６１）。
【０００６】
したがって、乾乳期の細菌の侵入を防ぎ、次の泌乳期における臨床的乳房炎を予防することが非常に望ましい。
【０００７】
内部ティートシールの乾乳時の使用は、乳頭槽における持続的な物理的バリアを提供し、それによって乳房内への細菌の侵入を防ぐように設計される。酪農業において確立された手法であり、この目的のために世界中で数多くの製品が認可されている。
【０００８】
先進的な乳製品市場において、ティートシールは多くの乳牛および雌牛に使用され、使用率は５０％を超え、珍しいものではない。多くの市場において、ティートシールは、ティートシールの直前に投与される、長時間作用型抗生物質乳房内注入と併用して使用される。抗生物質乳房内注入は乳房内にマッサージによって導入されるが、一方、ティートシールは乳頭管／乳頭槽内に維持される。
【０００９】
多くの場合、乾乳時の抗生物質の使用は不当とされ、細菌の薬剤耐性に関する世界的な懸念から、この手法は多くの国で廃止されつつあり、事前の亜臨床的乳房感染が認められた場合のみ許可されている。
【００１０】
先進的な市場の多くでは、乳牛の７０％までがそのような乾乳期の亜臨床的感染がなく、抗生物質治療を必要としない。
【００１１】
乾乳時における抗生物質の使用が減少するにつれ、乾乳期中のバクテリアの侵入を防止するための内部ティートシールの使用が、近年顕著に増加している。
【００１２】
典型的には、ティートシールはゲルベースの６５％  ｗ／ｗの次硝酸ビスマス（非毒性重金属塩）を含む。シールの４ｇ注入が各乳頭に投与される。シールは乾乳期中、乳頭内に貯留するように意図される。しかしながら、一部の場合、乾乳期が進むにつれ、シールの三次元的構造が変化し、個別の断片に分解することがあることを発見した。図１および２は、２８日の乾乳期中の乳頭のＸ線検査の画像である。２８日目の画像において、シールの上部分が乳頭槽から乳腺槽内に上がっていることに気づく。一部の場合、構造全体は完全のままであるが、乳腺槽内に上がって、乾乳期の後期に再び下がることがある。
【００１３】
一部の場合、内部ティートシールの手法は、乳房組織に付着してしまい、分娩までまたは分娩後何日かそこに留まることがある。これが発生した場合、乳牛が搾乳されたとき、多くの場合、これらの粒子が乳房組織から分離して牛乳に交じって搾乳される。このような例において、内部ティートシールの粒子は乳腺の詰まりとして知られるか、または時々集乳箇所まで出てくることもある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明によれば、非ヒト動物の乳頭管内に物理的バリアを形成するためのシール製剤を含む乳房内注射器が提供され、当該注射器は０．２５ｍｌ〜２．０ｍｌのシール製剤を含む。
【００１５】
減量されたシール製剤は、有効なシールを形成するのに十分であり、同時に乾乳期の一部の間、乳房構造の縮小の結果としてシールが上方に移動するリスクを回避する。
【００１６】
一実施形態では、注射器は０．５ｍｌ〜２．０ｍｌのシール製剤、０．７５ｍｌ〜１．７５ｍｌのシール製剤、または１．０ｍｌ〜１．５ｍｌのシール製剤を含む。
【００１７】
本発明はまた、非ヒト動物の乳頭管内に物理的バリアを形成するためのシール製剤を含む乳房内注射器を提供し、当該注射器は０．５ｇ〜２．５ｇのシール製剤を含む。
【００１８】
一実施形態では、注射器は１．０ｇ〜２．５ｇのシール製剤を含む。
【００１９】
一部の場合、注射器に含まれるシール製剤の重量は約１．５ｇ〜２．０ｇである。
【００２０】
一部の実施形態では、シール製剤はベースの重金属塩を含む。
【００２１】
一つの場合、重金属塩は次硝酸ビスマスである。
【００２２】
次硝酸ビスマスは一部の場合、約６５％  ｗｔのシール製剤を含む。
【００２３】
その他の非毒性重金属塩の例には、酸化亜鉛、硫酸バリウムおよび二酸化チタンが含まれる。シール製剤はいくつかのそのような重金属塩を含み得る。
【００２４】
シール製剤はチクソトロフィック剤（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。シール製剤は一部の場合、０．１％〜１．５％のチクソトロフィック剤、または０．６％〜１．０％のチクソトロフィック剤、または約０．８％のチクソトロフィック剤を含む。
【００２５】
一部の実施形態では、チクソトロフィック剤はコロイド状無水シリカを含む。
【００２６】
一部の実施形態では、ベースはステアリン酸アルミニウムに基づいたゲルである。ベースはビヒクルとして流動パラフィンを含み得る。
【００２７】
本発明はまた、乳頭管を通して０．２５ｍｌ〜２．０ｍｌのシール製剤を乳頭槽内に注入するステップを含む、非ヒト動物の乳腺にシールを形成する方法を提供する。
【００２８】
一部の実施形態では、方法は乳頭管を通して０．５ｍｌ〜２．０ｍｌのシール製剤または０．７５ｍｌ〜１．７５ｍｌのシール製剤を注入することを含む。
【００２９】
一部の実施形態では、方法は乳頭管を通して１．０ｍｌ〜１．５ｍｌのシール製剤を注入することを含む。
【００３０】
製剤はチクソトロフィック剤またはレオロジー調節剤または乳化剤を含む。そのようなものの一つに、コロイド状無水シリカとしても知られる、フュームドシリカがある。これはＡｅｒｏｓｉｌという登録商標でＥｖｏｎｉｋ社から入手可能である。これはまた、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ）およびＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  −  Ｏｗｅｎｓ  Ｃｏｍｉｎｇ  ａｎｄ  ＯＣＩ（Ｋｏｎａｓｉｌ）からも入手可能である。
【００３１】
本発明は乾乳期を通した乳房内感染の防止のため、牛の乳頭管に有効な物理的バリアを提供するティートシールを提供する。
【００３２】
本発明のティートシールは下記の特性を有する：
・非毒性、生体適合性、および滅菌可能であること
・持続性―シールが牛の乾乳期の間ずっと原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に留まること
・強度―シールが乳頭内で分解しないこと
・除去しやすさ―乾乳期の終わりに、シールは乳房から容易に除去可能であり、シールのしつこい残留物が生じないこと
・Ｘ線不透過性
・送達の容易さ
【００３３】
好ましくは、ティートシール製剤は抗生または抗感染特性を有しない。シールは抗生物質を含むべきではない。一部の場合、シールはタイム油などの植物油を含まない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明は、例示のみであるが、下記のその説明からより明確に理解され得る。
【図１】図１および図２は、内部ティートシールが注入された乳頭のＸ線検査である。
【図２】同上。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
乳牛が乾乳期に入ると、退縮として知られるプロセスが乳房内で発生する。退縮は三つの異なるフェーズを有する。
【００３６】
１）活動的退縮（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）
これらの段階の一番目は活動的退縮として知られ、分娩までに残された時間（したがって乾乳期の長さ）に基づくと、これは通常２１〜３０日内に完了する。この間、乳房は多かれ少なかれ前乾乳状態を維持し、約４日間にわたり牛乳は蓄積し続け、次いで翌週にかけて急速に減少する。液量は（４５〜６０日の乾乳期で）約３０日にわたって減少し続ける。
【００３７】
２）定常状態退縮
液量が減少するにつれ、乳房のサイズは（上方および内側に）大幅に縮小する。乳牛はここで定常状態退縮にある。
【００３８】
乳房が収縮すると、この状態の間、乳頭管内の利用可能面積も収縮し、時にはシール分量を収容するのに不適切な面積しか残らない場合もあることが発見された。乳頭槽内の圧力により内部ティートシールが引き裂かれ、その一部が乳房の上方に移動し得る。すでに乳頭槽に形成されていたティートシールプラグが、一部の場合、その全体が乳腺槽内へと上に移動し得る。
【００３９】
定常状態期間の長さは乾乳期全体の長さによる。活動的退縮は完了まで乳牛において４週間要し、再成長段階は約３または４週間要する。これらの期間は次いで、推奨される最適な４５〜６０日の乾乳期を占める。したがって、４５〜６０日の乾乳期の乳牛は、非常に短い定常状態フェーズを有するか、または退縮の定常状態フェーズを有さない。定常状態が起こらない例において、内部ティートシールへの圧力は少ない、または存在しない。
【００４０】
３）初乳開始（Ｃｏｌｏｓｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）
初乳開始（Ｃｏｌｏｓｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）および泌乳開始（ｌａｃｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）として知られる、乾乳期の第三のフェーズの間、乳房および乳頭は再び膨張し始める。
【００４１】
乾乳期のこのフェーズは非泌乳状態から泌乳状態への移行を示す。いつこの期間が始まるのかはっきりとは知られていないが、通常分娩が起こる大体３〜４週間前あたりに生じる。
【００４２】
この期間中、乳頭管の容量が増大し、多くの場合、定常状態退縮の間に乳房内へと上に移動した内部ティートシールの非結合粒子が元の乳頭槽に戻ることができる。しかしながら、研究はまた、上方に移動した内部ティートシールの一部の粒子が乳房内の乳房組織に付着し、そこに滞留し、時には分娩後何日かにわたってそこに留まることがあることを示した。これが発生した場合、乳牛が搾乳されたとき、多くの場合、これらの粒子が乳房組織から分離して牛乳に交じって搾乳される。このような例において、内部ティートシールの粒子は乳腺の詰まりとして知られるか、または時々集乳箇所まで出てくることもある。
【００４３】
発明者は驚くべきことに、最初に少ない量のティートシールが注入された場合、それが乳頭槽から乳腺槽内に上昇する可能性が顕著に低減する、または完全に消滅することを発見した。
【実施例】
【００４４】
実施例１−ティートシール製剤
［表１］
【表１】
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【００４５】
上記の製剤は下記のプロセスによって調製された：
重質流動パラフィンを容器に加える。
ジ／トリステアリン酸アルミニウムを重質流動パラフィンに加え、最低１５０℃まで熱する。
混合物をこの温度で最低３時間維持する。
混合物を冷却し、次硝酸ビスマスおよびコロイド状無水シリカを次に加え、均質になるまで混合する。
生成物を次いで乳房内注射器に充填する。注射器に充填する量は０．５〜２．０ｍｌまたは１．０〜２．５ｇであり単回用量として投与される。
充填された注射器はガンマ線照射で滅菌され得る。
【００４６】
実施例２−ティートシール製剤の使用
研究は、乾乳時に従来的に受け入れられる乳頭あたり４ｇの用量を０．５〜２．５ｇまで低減させることにより、内部ティートシールの有効性は損なわれず、退縮中の内部ティートシールの上昇の問題が消滅したことを示した。
【００４７】
本発明は、本明細書で上述された、詳細において変化し得る実施形態に限定されない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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