(57)【要約】  パターン認識受容体(例えば、STING、RIG-I、MDA5)の発現を活性化又は誘導する化合物及び組成物、並びにそれらの使用方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2021532172.tif 000063
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体
(式中、
Zは、S又はOのどちらか一方であり、
B1及びB2はそれぞれ独立して、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり、
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して、O、S又はNR5であり、
L1及びL2はそれぞれ独立して、存在しない、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、アルキル及びヘテロアルキルはそれぞれ、R6により場合により置換されており、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)又はOR7であり、
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル(例えばC1〜C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR8により場合により置換されており、
R5は、水素又はC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)であり、
R6は、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、
R7は、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、
R8はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル、C(O)-C1〜C20アルキル、OC(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール又はN(R5)C(O)-ヘテロアリール、又はS(O)2N(R5)-アリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、
R9はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル、O-C1〜C20アルキル、C1〜C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール又はO-ヘテロアリールである)。
【請求項２】
式(I-a)、(I-b)、(I-c)又は(I-d)の化合物:
【化２】
2021532172.tif 000064
2021532172.tif 000065
又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
ZがOである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
ZがSである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
B1がプリニル核酸塩基であり、B2がピリミジニル核酸塩基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
B1がアデノシニル又はグアノシニルであり、B2がシトシニル、チミニル又はウラシリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
B1がアデノシニルであり、B2がウラシリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
B2がプリニル核酸塩基であり、B1がピリミジニル核酸塩基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
B2がアデノシニル又はグアノシニルであり、B1がシトシニル、チミニル又はウラシリルである、請求項1から4、及び8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
B2がアデノシニルであり、B1がウラシリルである、請求項1から4、8及び9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1及びR2がそれぞれ独立して、水素、ハロ又はOR7である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1及びR2がそれぞれ独立して、ハロ(例えばフルオロ)である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1及びR2がそれぞれ、水素でもOR7でもない、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
X1及びX2がそれぞれ独立して、Oである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Y1及びY2がそれぞれ独立して、O又はSである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Y1又はY2の一方がOであり、Y1又はY2のもう一方がSである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Y1及びY2がそれぞれ独立して、Sである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Y1及びY2がそれぞれ独立して、Oである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
L1及びL2がそれぞれ独立して、C1からC6アルキル(例えばCH2)である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R3及びR4がそれぞれ独立して、水素、アリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールが、1〜5つのR8により場合により置換されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R3がアリール又はヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、1〜5つのR8により場合により置換されており、R4が水素である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、1つのR8により置換されているフェニルであり、R4が水素である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R3及びR4がそれぞれ独立して、1つのR8により置換されているフェニルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Y1及びY2がそれぞれOであり、R3及びR4がそれぞれ独立して、水素である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Y2がOであり、R4が水素である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Y1及びY2がそれぞれ独立して、Sであり、R3及びR4がそれぞれ、1つのR8により独立して置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Y1がSであり、R3が、1つのR8により置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
R8が、1〜5つのR9(例えば、1つのR9)により場合により置換されているOC(O)-アリールである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R8が、1〜5つのR9(例えば、1つのR9)により場合により置換されているC(O)-アリールである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R9が、O-C1〜C12アルキル(例えば、O-CH2(CH2)8CH3)である、請求項28又は29に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の表:
【表１】
2021532172.tif 000066
2021532172.tif 000067
2021532172.tif 000068
2021532172.tif 000069
2021532172.tif 000070
2021532172.tif 000071
2021532172.tif 000072
2021532172.tif 000073
2021532172.tif 000074
2021532172.tif 000075
2021532172.tif 000076
2021532172.tif 000077
2021532172.tif 000078
2021532172.tif 000079
2021532172.tif 000080
2021532172.tif 000081
2021532172.tif 000082
2021532172.tif 000083
2021532172.tif 000084
2021532172.tif 000085
2021532172.tif 000086
2021532172.tif 000087
2021532172.tif 000088
2021532172.tif 000089
2021532172.tif 000090
2021532172.tif 000091
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2021532172.tif 000093
2021532172.tif 000094
2021532172.tif 000095
2021532172.tif 000096
2021532172.tif 000097
2021532172.tif 000098
2021532172.tif 000099
2021532172.tif 000100
2021532172.tif 000101
2021532172.tif 000102
2021532172.tif 000103
2021532172.tif 000104
2021532172.tif 000105
2021532172.tif 000106
2021532172.tif 000107
2021532172.tif 000108
2021532172.tif 000109
2021532172.tif 000110
2021532172.tif 000111
2021532172.tif 000112
2021532172.tif 000113
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
癌が、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、胃腸管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、睾丸、胃、胸腺、甲状腺又は身体の他の部分の癌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
癌が肝臓の癌である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
腫瘍内投与を含む、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
経口投与を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
非経口投与(例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内投与)を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
非経口投与が腹腔内投与を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
追加の薬剤(例えば、抗癌剤)の投与をさらに含む、請求項32から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
追加の薬剤が、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド、シスプラチン、エピルビシン又はソラフェニブトシル酸塩を含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
対象における免疫調節のパターン認識受容体(PRR)の発現を誘導する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
癌を有する対象における免疫調節のパターン認識受容体の発現を誘導して、治療的応答を誘導する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
対象における免疫応答を誘導する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
免疫応答が抗腫瘍免疫を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
免疫応答が、PRR(例えばSTING、RIG-I、MDA5)の誘導を含む、請求項43又は44に記載の方法。
【請求項４６】
対象における微生物感染を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
微生物感染に罹患している対象におけるパターン認識受容体の発現を誘導する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４８】
対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４９】
ウイルス感染が、C型肝炎ウイルス、ノロウイルス、フニンウイルス、呼吸器多核体ウイルス又はデングウイルスである、請求項48に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、2018年7月10日に出願の米国仮特許出願第62/695,997号への優先権の利益を主張する。
【０００２】
宿主における自然免疫防御システムを活性化し、パターン認識受容体の発現を誘導する化合物及び組成物、並びに微生物感染又は増殖性疾患(例えば癌)を治療するために上記の化合物及び組成物を使用する方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
自然免疫系の重要な機構は、異物の認識及び排除である。これら病原性侵襲体の特定は、病原体関連分子パターン(PAMP)として知られている進化的に保存された微生物構造体の宿主認識により行われる(Jensen, S.及びThomsen, A. R. J Virol(2012年)86巻:2900〜2910頁)。これらのPAMPは、複数の微生物種によって幅広く共有され得、かつその生存及び/又は病原性に重要となる多数の分子構造体、例えば核酸、リポポリサッカライド及びグリコタンパク質を含む。宿主認識は、複数の経路、例えば、パターン認識受容体(PRR)の活性化によって行われ得、これにより、最終的には、下流のシグナル伝達事象がもたらされ、免疫応答のマウンティングの頂点に達する。
【０００４】
現在まで、病原性感染のセンサーとして働くいくつかのPRRが特定されている。例えば、レチノイン酸誘導性遺伝子-I(RIG-I)タンパク質は、微生物由来のRNAのセンサーとしてやはり機能するRNAヘリカーゼである。RIG-Iは、フラビウイルス科(Flaviviridae)(例えばウエストナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)(例えばセンダイウイルス、ニューカッスル病ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、麻疹ウイルス)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)(例えば狂犬病ウイルス)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)(例えばインフルエンザAウイルス、インフルエンザBウイルス)及びアレナウイルス科(Arenaviridae)(例えばラッサウイルス)を含めた、様々な異なるウイルス科に属するRNAウイルスの宿主認識における重要な因子である。インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)は、TBK1-IRF3シグナル伝達複合体を活性化して、I型インターフェロン(IFN-β及びIFN-α)及び他の免疫経路タンパク質の誘導をもたらす細胞質アダプタータンパク質である。他のPRRもまた、NOD2、LGP2、MDA5、並びに細胞表面及びエンドソームコンパートメント内で発現されるいくつかのToll様受容体(TLR)を含めた、微生物由来核酸をセンシングする役割を果たす。
【０００５】
現在の多数の抗ウイルス治療法の欠点は、長期使用時に発生する、薬物抵抗性バリアントが発生することに関連する。さらに、多数の利用可能な治療は、持続的かつ長期的な治療を必要とし、これにより、好しくない副作用及び治療の終了時における再発リスクをもたらすことが多い。さらに、多数のウイルスが、様々な遺伝子型に分類され得、1つの遺伝子型に対して開発されたある特定の薬物は、他の遺伝子型に対して活性ではないことがある。対照的に、PRR誘導が可能なウイルス由来RNAの低分子疑似体は、遺伝子型に対して不可知となり得るので、これらの化合物の使用はウイルス感染の治療に対する代替的な手法を提供し、直接な抗ウイルス活性と宿主免疫応答の活性化能の両方を有し、薬物耐性の発症及び毒性を潜在的に制限することができる。したがって、疾患の治療において、及び診断的手段として使用するための、PRRの発現を誘導する新世代治療が必要とされている。
【０００６】
さらに、RIG-Iは、ある特定のタイプの癌、例えば肝細胞癌に対する予後を予測するバイオマーカーとして働く(Hou, Jら、Cancer Cell(2014年)25巻:49〜63頁)。近年の出版物は、自然免疫及び適応免疫のメディエーターとしてのRIG-I及びSTINGの重要性を強調しており、RIG-I及びSTINGアゴニストは、癌治療法における免疫腫瘍学的薬剤として認識されてきた(Li, X. Y.ら、Mol Cell Oncol(2014年)1巻:e968016頁;Woo, S. R. Trends in Immunol(2015年)36巻:250〜256頁)。特に、RIG-Iは、基本的な細胞過程、例えば造血組織の増殖及び分化、白血病性幹細胞性の維持、並びに肝細胞癌の腫瘍形成の調節に関与しており、これは、RIG-Iは、腫瘍抑制因子として必須の機能を果たすことを示すものである。重要なことに、サイトゾルDNAセンシングのSTING経路は、自然免疫センシング、癌におけるI型IFN産生の推進、並びに治療及び診断を含めた免疫腫瘍学的用途の観点で、重要な機構的役割を果たすことが示されている。
【発明の概要】
【０００７】
環式ジヌクレオチド化合物、環式ジヌクレオチド化合物を含む組成物、及び関連する使用方法が、本明細書に記載されている。
【０００８】
一態様では、本開示は、式(I)の化合物:
【０００９】
【化１】
2021532172.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(式中、Zは、S又はOのどちらか一方であり、B1及びB2はそれぞれ独立して、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、Y1及びY2はそれぞれ独立して、O、S又はNR5であり、L1及びL2はそれぞれ独立して、存在しない、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、アルキル及びヘテロアルキルはそれぞれ、R6により場合により置換されており、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)又はOR7であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル(例えばC1〜C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR8により場合により置換されており、R5は、水素又はC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)であり、R6は、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R7は、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R8はそれぞれ、独立してC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル、C(O)-C1〜C20アルキル、OC(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール又はN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R9はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル、O-C1〜C20アルキル、C1〜C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール又はO-ヘテロアリールである)
を特徴とする。
【００１０】
一部の実施形態では、本化合物は、式(I-a)、(I-b)、(I-c)又は(I-d)の化合物:
【００１１】
【化２】
2021532172.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩(Z、B1、B2、X1、X2、Y1、Y2、L1、L2、R1、R2、R3、R4のそれぞれ、及びそれらの部分可変基は、既に記載した通りである)である。
【００１２】
一態様では、本開示は、微生物感染に罹患している対象における、パターン認識受容体の発現を誘導する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を記載している。
【００１３】
別の態様では、本開示は、対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００１４】
別の態様では、本開示は、式(I)の化合物を含む、ワクチン及びワクチンアジュバントを含む組成物を特徴とする。
【００１５】
別の態様では、本開示は、対象において免疫調節のためのパターン認識受容体(PRR)の発現を誘導する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００１６】
別の態様では、本開示は、癌を有する対象において、免疫調節のためのパターン認識受容体(PRR)の発現を誘導して、治療的応答を誘導する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００１７】
別の態様では、本開示は、対象における免疫応答を誘導する方法であって、対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００１８】
一部の実施形態では、免疫応答は、抗腫瘍免疫を含む。一部の実施形態では、免疫応答は、PRR(例えば、STING、RIG-I、MDA5)の誘導を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】化合物1が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア(Lucia)及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物1又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、それぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。
【図１Ｂ】化合物1が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物1又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、それぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。EC50値は、Xlfitに曲線を当てはめることによって生成した。
【図２】化合物1が、高い親和性でSTINGに結合することを示す図である。熱的シフトアッセイは、10mM HEPES(pH7.5)、140mM NaCl及び5倍希釈したSYPROオレンジ色色素(インビトロゲン(Invitrogen))中で、化合物1を2mM〜0.05uMとなる様々な希釈液を含む0.1mg/mLのSTING CTDを用いて行った。温度の関数としての蛍光シグナルは、リアルタイムPCR機器(サーモフィッシャー(Thermo Fisher))を使用して記録した。温度グラジエントは、60分間の経過時間の間、0.2℃の勾配で、25〜80℃の範囲で行った。データは、熱シフトソフトウェア(サーモフィッシャー)、DSF解析を用いて解析し、誘導体モデルを使用して蛍光データを適合させて、曲線当てはめソフトウェアプリズム(Prism)を使用して、熱的なタンパク質のアンフォールディング遷移の中間温度(Tm)を得た。
【図３Ａ】化合物2が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRF及びNF-κBを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、Xlfitでそれぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。
【図３Ｂ】化合物2が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRF及びNF-κBを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、Xlfitでそれぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。EC50値は、曲線を当てはめることによって生成した。
【図３Ｃ】化合物2が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRF及びNF-κBを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、Xlfitでそれぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。
【図３Ｄ】化合物2が、天然アレルバリアントHAQを活性化してIRF及びNF-κBを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシア及びNF-κB誘導性SEAPが安定的にトランスフェクトされたHAQアイソフォームヒトSTING(hSTING)を天然で発現するTHP1細胞を、様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシア及びSEAPのレベルをQUANTI-luc及びQUANTI-Blueを使用して測定し、Xlfitでそれぞれ、ISRE及びNF-κBリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。EC50値は、曲線を当てはめることによって生成した。
【図４Ａ】化合物1が、RAWマクロファージにおいて、マウスSTINGを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシアが安定的にトランスフェクトされたマウス由来のRAWマクロファージを様々な濃度の化合物1又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシアのレベルをQUANTI-lucを使用して測定し、ISREリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。
【図４Ｂ】化合物1が、RAWマクロファージにおいて、マウスSTINGを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシアが安定的にトランスフェクトされたマウス由来のRAWマクロファージを様々な濃度の化合物1又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシアのレベルをQUANTI-lucを使用して測定し、ISREリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。EC50値は、Xlfitに曲線を当てはめることによって生成した。
【図５Ａ】化合物2が、RAWマクロファージにおいて、マウスSTINGを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシアが安定的にトランスフェクトされたマウス由来のRAWマクロファージを様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシアのレベルをQUANTI-lucを使用して測定し、ISREリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。
【図５Ｂ】化合物2が、RAWマクロファージにおいて、マウスSTINGを活性化してIRFを誘導することを示す図である。ISRE誘導性ルシアが安定的にトランスフェクトされたマウス由来のRAWマクロファージを様々な濃度の化合物2又はDMSO対照で処置した。20時間のインキュベート後、ルシアのレベルをQUANTI-lucを使用して測定し、ISREリポーター活性を測定した。誘導率は、DMSO処置試料と比較した活性の倍率変化から計算した。EC50値は、Xlfitに曲線を当てはめることによって生成した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示は、特に、微生物感染又は増殖性疾患(例えば癌)を治療するために、対象におけるPRR(例えばSTING)を活性化及び/又はその発現を誘導する方法に関連する。一部の実施形態では、本方法は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。これらの化合物によるPRRいずれかの誘導は、フォードバック機構によって誘導可能な遺伝子である様々なPRRの発現を誘導することができる、インターフェロン及び/又はNF-KB産生を刺激することができることに留意すべきである。
【００２１】
定義
本明細書で使用する場合、冠詞「a」及び「an」は、該冠詞の文法上の目的語が1つ又は1つ超(例えば、少なくとも1つ)であることを指す。
【００２２】
「約」及び「およそ」は、測定値の性質又は正確さを考慮に入れた、測定された量に関する許容可能な程度の誤差を一般に意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所与の値又は値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的には10%以内、より典型的には5%以内である。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「獲得する」又は「獲得すること」とは、この用語が本明細書において使用される場合、物理的実体又は値を「直接獲得する」又は「間接的に獲得する」ことによって、物理的実体(例えば試料、例えば血液試料、又は肝臓の生検標本)、又は値、例えば数値の所有を得たことを指す。「直接獲得すること」は、物理的実体又は値を得る過程(例えば、分析方法)を行うことを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別の関係グループ又は情報源(例えば、物理的実体又は値を直接獲得するサードパーティーの実験室)に由来する物理的実体又は値を受け取ることを指す。値を直接獲得することには、試料又は別の物質の物理的変化を含む過程を行うこと、例えば物質、例えば試料の物理的変化を含む分析法を行うこと、例えば、体液、例えば血液の試料分析による、例えば質量分光法、例えばLC-MSによる分析法、例えば本明細書に記載されている方法を行うことを含む。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「誘導する」又は「の誘導」とは、機能の増大又は増強、例えばパターン認識受容体(例えばSTING)の発現の増大又は増強を指す。一部の実施形態では、「PRR発現の誘導」とは、PRR RNA、例えばSTING RNAの転写(例えばmRNAの転写、例えばその増大又は増強)、又はPRRタンパク質、例えばSTINGタンパク質の翻訳(例えばその増大又は増強)の誘導を指す。一部の実施形態では、PRR発現の誘導(例えば、STING発現)とは、例えば細胞における、PRR RNA、例えば、又はSTING RNA(例えばmRNA)又はSTINGタンパク質の濃度の増大又は向上を指す。一部の実施形態では、PRR発現(例えば、STING発現)の誘導とは、例えば、細胞における、PRR RNA、例えば、STING RNA(例えば、mRNA)又はPRRタンパク質、例えばSTINGタンパク質のコピー数の増加を指す。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現を誘導することは、PRR RNA(例えば、STING RNA(例えば、mRNA))転写又はPRRタンパク質(例えば、STINGタンパク質)翻訳の開始を指すことができる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現を誘導することは、PRR RNA(例えば、STING RNA(例えば、mRNA))転写の速度の向上、又はPRRタンパク質(例えば、STINGタンパク質)発現の速度の向上を指すことができる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「活性化する」又は「活性化」とは、機能の、例えば下流経路、例えば下流シグナル伝達経路の刺激又は誘発を指す。一部の実施形態では、パターン認識受容体(PRR)(例えばSTING)の活性化とは、例えば下流シグナル伝達パートナー(例えば、IFN-βプロモーター刺激因子1(IPS-1)、IRF3、IRF7、NF-κB、インターフェロン(例えば、IFN-α又はIFN-β)及び/又はサイトカイン)との相互作用による、特定のタンパク質又は経路の刺激を指す。一部の実施形態では、活性化は、PRRの発現の誘導とは異なる。一部の実施形態では、PRRは、PRR発現(例えばSTINGの発現)の誘導をもたらすことなく活性化されることがある。一部の実施形態では、活性化は、PRR(例えばSTING)の発現の誘導を含んでもよい。一部の実施形態では、PRRの活性化は、参照標準(例えばPRR(例えばSTING)の基底発現レベル)と比べて、PRR(例えばSTING)の発現の誘導を約0.1%、約0.5%、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%又はそれより高く誘発することができる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、障害(例えば、本明細書に記載されている障害)を治療するために有効な化合物、コンジュゲート又は物質の量、「治療有効量」、「有効量」又は「有効な単位治療」とは、このような治療の非存在下で予測されるものを凌いで対象を治療する際、又は障害(例えば、微生物感染)を有する対象を治癒、緩和、軽減又は改善する際に、対象に単回用量又は多回用量を投与すると有効な化合物、物質又は組成物の量を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、障害又は疾患の状況において使用される用語「予防する」又は「予防すること」とは、該障害又は疾患の少なくとも1つの症状の発症が、前記薬剤を投与しないで観察されると思われるものに比べて遅延するよう、対象への薬剤の投与、例えば、対象に本開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)の投与を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「参照治療」又は「参照標準」とは、比較のための基本として使用される標準化されたレベル又は標準化された治療を指す。一部の実施形態では、参照標準又は参照治療は、当技術分野における、許容される、周知の若しくは十分に特徴づけられた標準又は治療のことである。一部の実施形態では、参照標準は、本明細書に記載されているの方法の転帰を記載している。一部の実施形態では、参照標準は、例えば本明細書に記載されている化合物又は組成物により、例えば治療を開始する前に、対象又は試料における、マーカーのレベル(例えば、PRR、例えばSTINGの誘導のレベル)を記載する。一部の実施形態では、参照標準は、例えば本明細書に記載されている化合物又は組成物により、例えば治療を開始する前に、疾患若しくはその症状の存在、進行又は重症度の尺度を記載する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図されている。例示的なヒト対象には、障害、例えば本明細書に記載されている障害を有するヒト患者、又は正常な対象が含まれる。用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物(例えばニワトリ、両生動物、爬虫類)及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化された動物及び/又は農業上の有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタが含まれる。本開示の例示的な実施形態では、対象は、ウッドチャック(例えば、イースタンウッドチャック(Marmota monax))である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、障害又は疾患を有する対象を「治療する」又は「治療すること」という用語とは、障害又は疾患の少なくとも1つの症状が、治癒される、治される、緩和される、軽減される、改変される、救済される、改良される又は改善されるよう、対象に、レジメン、例えば式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式(I)若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与を施すことを指す。治療することには、障害若しくは疾患、又は障害若しくは疾患の症状を緩和する、軽減する、改変させる、救済する、改善する又は作用させるのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害又は疾患の症状の劣悪化又は悪化を阻害することがある。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「Cmd」とは、用語「化合物(compound)」又は「化合物(Compound)」を指し、これらの用語はすべて、互換的に使用される。
【００３２】
多数の範囲、例えば1日あたり投与される薬物の量の範囲が本明細書において提示される。一部の実施形態では、この範囲は両方の端点を含む。他の実施形態では、この範囲は端点の一方又は両方を除外する。例として、範囲は、低い方の端点を除外することができる。したがって、そのような実施形態では、低い方の端点を除外する250〜400mg/日の範囲は、400mg/日以下となる、250mg/日より多い量を包含する。
【００３３】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、一価の飽和の、直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれ、C1〜C12アルキル、C1〜C10アルキル及びC1〜C6アルキルと称される、1〜12個、1〜10個又は1〜6個の炭素原子からなる直鎖状又は分岐状の基を指す。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、sec-ペンチル、イソ-ペンチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシルなどが含まれる。
【００３４】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、当技術分野で認識されており、長さ及び上で記載したアルキルへの可能な置換が同様の不飽和脂肪族基であるが、それぞれ、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含有する上記の不飽和脂肪族基を指す。例示的なアルケニル基には、以下に限定されないが、-CH=CH2及びCH2CH=CH2が含まれる。
【００３５】
用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカルを指す。
【００３６】
用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、アルケニル基及びアルキニル基のジラジカルを指す。
【００３７】
用語「メチレン単位」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン部分に存在する二価の-CH2-基を指す。
【００３８】
用語「炭素環式環系」は、本明細書で使用する場合、単環式、又は縮合、スピロ縮合及び/若しくは架橋二環式又は多環式炭化水素環系を意味し、各環は、完全に飽和であるか、又は1つ以上の不飽和単位を含有するが、環は芳香族ではないかのどちらかである。
【００３９】
用語「カルボシクリル」とは、炭素環式環系のラジカルを指す。代表的なカルボシクリル基には、シクロアルキル基(例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)及びシクロアルケニル基(例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど)が含まれる。
【００４０】
用語「芳香族環系」は、当技術分野で認識されており、単環式、二環式又は多環式炭化水素環系を指し、少なくとも1つの環は芳香族である。
【００４１】
用語「アリール」は、芳香族環系のラジカルを指す。代表的なアリール基には、完全な芳香族環系、例えばフェニル、ナフチル及びアントラセニル、並びに芳香族炭素環が、1つ以上の非芳香族炭素環、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル又はテトラヒドロナフチルなどである環系が含まれる。アリール基の各場合は、独立して場合により置換されていてもよく、すなわち無置換(「無置換アリール」)であってもよく、又は1つ以上の置換基、例えば1〜5つの置換基、1〜4つの置換基、1〜3つの置換基、1〜2つの置換基又はちょうど1つの置換基により置換されていてもよい(「置換アリール」)。芳香族環は、1つ以上の環位置において、1つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、フルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、シアノなどにより置換されていてもよい。例えば、ある種の実施形態では、アリール基は無置換C5〜C12アリールとすることができ、ある種の実施形態では、アリール基は置換C5〜C10アリールとすることができる。
【００４２】
用語「ヘテロアルキル」とは、「アルキル」部分であって、分子の炭素の少なくとも1つが、ヘテロ原子、例えばO、S又はNにより置きかえられている、「アルキル」部分を指す。
【００４３】
用語「複素芳香族環系」は、当技術分野で認識されており、単環式、二環式又は多環式環系を指し、少なくとも1つの環は、芳香族であり、かつヘテロ原子を含んでおり、他の環はヘテロシクリル(以下に定義されている)ではない。ある種の場合、芳香族であり、かつヘテロ原子を含む環は、このような環中に、1個、2個、3個又は4個の独立して選択される環ヘテロ原子を含有する。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」とは、複素芳香族環系のラジカルを指す。代表的なヘテロアリール基には、(i)各環がヘテロ原子を含み、芳香族である環系、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルである環系、(ii)各環が芳香族又はカルボシクリルであり、少なくとも1つの芳香族環がヘテロ原子を含み、少なくとも1つの他の環が、炭化水素環、又は例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルである環系、及び(iii)各環が芳香族又はカルボシクリルであり、少なくとも1つの芳香族環が、別の芳香族環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、例えば4H-キノリジニルが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式環又は二環式環であり、前記環はそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有し、前記環原子の1個、2個、3個又は4個は、N、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子である。芳香族複素環は、1つ以上の環位置において、1つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分又は複素芳香族部分、フルオロアルキル(例えば、トリフルロメチル)、シアノなどにより置換されていてもよい。
【００４５】
用語「複素環式環系」とは、単環式、あるいは縮合、スピロ縮合及び/若しくは架橋二環式又は多環式環系を指し、この場合、少なくとも1つの環が飽和又は部分不飽和であり(しかし、芳香族ではない)、ヘテロ原子を含む。複素環式環系は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、場合により置換され得る。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環式環系のラジカルを指す。代表的なヘテロシクリルには、(i)各環が非芳香族であり、少なくとも1つの環がヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニル、(ii)少なくとも1つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも1つの他の環が、芳香族炭素環である環系、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、及び(iii)少なくとも1つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも1つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、例えば、3,4-ジヒドロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジンが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式環又は二環式環であり、前記環はそれぞれ、3〜7個の環原子を含有し、前記環原子の1個、2個、3個又は4個は、N、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子である。
【００４７】
用語「飽和ヘテロシクリル」とは、複素環式環系のラジカルを指し、各環は、飽和しており、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンである。
【００４８】
「部分不飽和な」とは、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む基を指す。「部分不飽和な」環系は、複数の不飽和部分を有する環を包含することがさらに意図されているが、本明細書において定義されている芳香族基(例えば、アリール基又はヘテロアリール基)を含むことは意図されていない。同様に、「飽和な」とは、二重結合又は三重結合を含有しない基、すなわちすべてが単結合を含む基を指す。
【００４９】
用語「核酸塩基」は、本明細書で使用する場合、デオキシリボ核酸(DNA)及びリボ核酸(RNA)のヌクレオシド-塩基性ビルディングブロック内の糖に連結して見いだされる窒素含有生物学的化合物である。一級又は天然の核酸塩基は、それぞれ、C、G、A、T及びUとして略されるシトシン(DNA及びRNA)、グアニン(DNA及びRNA)、アデニン(DNA及びRNA)、チミン(DNA)及びウラシル(RNA)である。A、G、C及びTは、DNAに見られるので、これらの分子は、DNA塩基と呼ばれる。A、G、C及びUは、RNA塩基と呼ばれる。アデニン及びグアニンは、プリン(Rと略される)と呼ばれる分子の二環式クラスに属する。シトシン、チミン及びウラシルはすべて、ピリミジンである。遺伝コードの正常部分として機能しない他の核酸塩基は、非天然と呼ばれる。
【００５０】
本明細書に記載されている通り、本開示の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有することがある。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前にあろうがなかろうが、指定部分の1個以上の水素が好適な置換基により置きかえられていることを意味する。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のいずれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の1つより多い位置が、指定基から選択される1つより多い置換基により置換されていてもよい場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、又は異なっていてもよいかのどちらかである。本開示の元で想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、並びにある種の実施形態では、本明細書において開示されている1つ以上の目的のために、その回収、精製及び使用を可能にする条件が施されても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、各表現の定義、例えば、アルキル、m、nなどは、任意の構造において1度より多く現れる場合、同一構造のいずれかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。
【００５２】
本明細書に記載されている通り、本開示の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有することがある。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前にあろうがなかろうが、指定部分の1個以上の水素が好適な置換基により置きかえられていることを意味する。可能な「置換基」には、例えば以下のうちの1つ以上:(i)D、F、Cl、Br又はI原子、又は(ii)メチル、エチル、プロピル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル(すなわちC=O)、ニトリル(すなわち-C≡N)、ヒドロキシル(すなわち-OH)、アルコキシ(すなわち-OR")、ニトロ(すなわち-NO2)又はアミノ基が含まれ、各々は、水素原子を置換する可能な各位置に対して独立して選択される。他の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、フルオロアルキル(例えば、トリフルロメチル)、シアノなどが企図される。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のいずれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の1つより多い位置が、指定基から選択される1つより多い置換基により置換されていてもよい場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、又は異なっていてもよいかのどちらかである。本開示の元で想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、並びにある種の実施形態では、本明細書において開示されている1つ以上の目的のために、その回収、精製及び使用を可能にする条件が施されても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００５３】
パターン認識受容体
本明細書において提示されている開示は、対象、例えば、微生物感染(例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染又は寄生虫感染)又は増殖性疾患(例えば、癌)を有する対象において、PRR発現(例えば、STING発現)を活性化及び誘導する方法を特徴とする。
【００５４】
パターン認識受容体(PRR)は、病原性侵襲体内に保存された病原体関連分子パターン(PAMP)を認識する幅広いクラスのタンパク質である。PAMPは、通常、生存及び/又は病原体の感染力に必須の生合成経路の産物、例えば、リポポリサッカライド、グリコタンパク質及び核酸である。その同系PRRによるPAMPの認識により、免疫防御因子、例えば炎症誘発性及び抗炎症性サイトカイン、I型インターフェロン(IFN-α、IFN-β)、並びに/又はインターフェロン刺激遺伝子(ISG)の産生をもたらすシグナル伝達経路を活性化する。自然免疫シグナル伝達の誘導はまた、T細胞応答の活性化及び適応免疫の誘導をもたらすことが周知である。これらの下流での免疫作用は、アポトーシスによるウイルスのクリアランス、並びに細胞傷害性Tリンパ球及び他の防御機構による感染細胞の死滅に必須である。インターフェロンは、抗ウイルス細胞防御において重要な役割を果たす、ISGの産生の引き金となり得る、ISRE(インターフェロン応答要素)に作用することも周知である。
【００５５】
インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)は、二本鎖DNA及び環式ジヌクレオチド(例えば、環式ジ-GMP)に特に感受性の高いことが示されているサイトゾル微生物由来DNAセンサーである(Burdette, D. L.及びVance, R. E.(2013年) Nat Immunol 14巻:19〜26頁)。STINGの2つの分子は、C末端二量化ドメイン中に存在するα-らせんによって媒介されるホモ二量体を形成し、分子結合の検討により、STING二量体はそれぞれ、微生物の核酸の1つの分子、例えばDNA又は環式ジヌクレオチドに結合することが明らかにされている。リガンドの結合時に、STINGは、RIG-I及びIPS-1との相互作用により自然免疫応答を活性化し、インターフェロン産生(例えば、IFN-α及びIFN-β)及び他の下流シグナル伝達事象をもたらす。STINGは、その発見以来、ウイルス(例えば、アデノウイルス、単純疱疹ウイルス、B型肝炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、C型肝炎ウイルス)、細菌(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、レジオネラ・ニューモフォリア(Legionella pneumopholia)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis))及び原虫動物門(protozoa)(熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ネズミマラリア原虫(Plasmodium berghei))の重要なセンサーとして機能することが示されている。さらに、STINGは、いくつかの癌において、腫瘍抗原に対する自然免疫応答において主要な役割を果たし、樹状細胞の活性化及びその後のT細胞のプライミングを推進することが示されている(Woo, S. R.ら、Trends in Immunol(2015年)36巻:250〜256頁)。
【００５６】
PRRの別のクラスは、RIG-Iを含み、これは、異物源に由来するRNAを主に検出するRIG-I様受容体(RLR)と呼ばれるPRRのファミリーの初期メンバーである。RIG-Iは、大部分の細胞において、微生物感染(例えば、ウイルス感染)の重要なセンサーであり、サイトゾルにおいて、低いレベルで構成的に発現される。リガンドの結合後、RIG-Iの発現が速やかに強化されて、細胞におけるRIG-Iの濃度が向上する(Jensen, S.及びThomsen, A.R. J Virol(2012年)86巻:2900〜2910頁;Yoneyama M.ら、Nat Immunol(2004年)5巻:730〜737頁)。RIG-Iは、中央DExD/HボックスATPアーゼドメイン、及び下流のシグナル伝達を媒介するタンデムN末端カスパーゼ動員ドメイン(CRAD)を含有するATP依存性ヘリカーゼである。RIG-IのC末端は、結合しない場合、N末端においてCARD機能をサイレンシングするよう作用するssRNA/dsRNA結合ドメインを含む。理論によって拘泥されることを望むものではないが、2つのN末端CARDは、標的RNA構造を認識すると露出されて、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達分子(MAVS)及びCARDIFとしても知られているIFN-βプロモーター刺激因子1(IPS-1)である、下流の結合パートナーのCARDと相互作用することが可能となる。転じて、この相互作用は、さらなる下流のシグナル伝達、例えば、宿主免疫応答を開始するIRF3、IRF7、NF-κB、IFN及びサイトカイン産生を誘導する引き金となる。
【００５７】
他のRLRは、RIG-Iに相同性であり、MDA5、LGP2及びRNアーゼLを含め、類似して機能する。MDA5は、RIG-Iと高度に相同性があり、ピコルナウイルス(例えば、脳心筋炎ウイルス(EMCV)、タイラーウイルス及びメンゴウイルス)、センダイウイルス、狂犬病ウイルス、ウエストナイルウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、マウス肝炎ウイルス及びマウスノロウイルスに感染すると、サイトカイン応答を誘発するために重要であることが示されている。LPG2は、RIG-I及びMDA5に見いだされるCARDドメインがなく、IPS-1と直接的に相互作用して、下流のシグナル伝達の開始を担っている。したがって、LPG2は、他のCARDを有するRLR、例えばRIG-I及びMDA5と連携して自然免疫応答の調節因子として挙動すると考えられている。
【００５８】
PRRの別のクラスは、微生物のセンサーであるNOD2を含む、ヌクレオチド結合受容体及びオリゴマー形成ドメイン(NOD)様受容体又はNLRファミリー(Caruso, R.ら、Immunity(2014年)41巻:898〜908頁)を包含する。NOD2は、N末端CARD、中央に位置するヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン、及び微生物のPAMP、例えば細菌のペプチドグリカン断片及び微生物の核酸への結合を担うC末端ロイシンリッチリピートドメインからなる。リガンドの結合によりNOD2が活性化され、CARD含有キナーゼRIPK2との相互作用を推進し、ひいては、NF-κB、MAPK、IRF7及びIRF3を含めたいくつかの下流のタンパク質を活性化すると考えられ、この下流のタンパク質の活性化が、1型インターフェロンの誘導をもたらす。NOD2は、マクロファージ、樹状細胞、パネート細胞、上皮細胞(例えば、肺上皮細胞、腸管上皮)及び骨芽細胞を含めた、多様な一連の細胞タイプにおいて発現する。NOD2は、様々な病原性侵襲体、例えば原虫動物門(例えば、トキソプラズマ(Toxoplasma gondii)及びネズミマラリア原虫)、細菌(例えば、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、ヘリコバクター・ヘパティクス(Helicobacter hepaticus)、レジオネラ・ニューモフィリア(Legionella pneumophilia)、結核菌、プロピオニバクテリウム・アクネ(Propionibacterium acne)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)及び肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonia))、及びウイルス(例えば、呼吸器多核体ウイルス及びマウスノロウイルス-1)による感染のセンサーとして確立されている(Moreira, L. O.及びZamboni, D. S. Front Immunol(2012年)3巻:1〜12頁)。最近の研究により、NOD2の変異は、炎症性疾患、例えばクローン病の一因になり得、刺激すると、異常な炎症応答をもたらすことが示されている。
【００５９】
代表的な化合物
本開示は、対象(例えば、微生物感染(例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染又は寄生虫感染)又は増殖性疾患(例えば、癌)を有する対象)において、PRR発現(例えば、STING発現)を誘導する化合物及び方法であって、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与するステップを含む化合物及び方法を特徴とする。
【００６０】
一部の実施形態では、本開示は、1番目のヌクレオシドの2'-OH末端が連結基を介して2番目のヌクレオシドの5'-OHに結合しており、2番目のヌクレオシドの2'-OH末端が、連結基を介して1番目のヌクレオシドの5'-OHに結合している式(I)の化合物を特徴とする。
【００６１】
一部の実施形態では、本化合物は、式(I)の化合物:
【００６２】
【化３】
2021532172.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(式中、Zは、S又はOのどちらか一方であり、B1及びB2はそれぞれ独立して、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり、X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、Y1及びY2はそれぞれ独立して、O、S又はNR5であり、L1及びL2はそれぞれ独立して、存在しない、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、アルキル及びヘテロアルキルはそれぞれ、R6により場合により置換されており、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)又はOR7であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル(例えばC1〜C6ヘテロアルキル)、OC(O)OC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR8により場合により置換されており、R5は、水素又はC1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)であり、R6は、ハロ、-CN、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OR7、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R7は、水素、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R8はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル、C(O)-C1〜C20アルキル、OC(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)O-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、N(R5)C(O)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、OC(O)N(R5)-C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、O-アリール、O-ヘテロアリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、OC(O)-アリール、C(O)O-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)N(R5)-アリール、C(O)N(R5)-ヘテロアリール、N(R5)C(O)-アリール、N(R5)2C(O)-アリール又はN(R5)C(O)-ヘテロアリール、S(O)2N(R5)-アリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されており、R9はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル、O-C1〜C20アルキル、C1〜C20ヘテロアルキル、ハロ、-CN、OH、オキソ、アリール、ヘテロアリール、O-アリール又はO-ヘテロアリールである)である。
【００６３】
一部の実施形態では、ZはSである。一部の実施形態では、ZはOである。一部の実施形態では、B1又はB2の少なくとも一方は、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1又はB2はそれぞれ独立して、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B2はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はプリニル核酸塩基であり、B2はピリミジニル核酸塩基である。
【００６４】
一部の実施形態では、ZはSである。一部の実施形態では、ZはOである。
【００６５】
一部の実施形態では、B1又はB2の少なくとも一方は、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1又はB2はそれぞれ独立して、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B2はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はプリニル核酸塩基であり、B2はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B2はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態では、B1はピリミジニル核酸塩基であり、B2はプリニル核酸塩基である。
【００６６】
一部の実施形態では、B1又はB2はそれぞれ、天然の核酸塩基又は改変された核酸塩基から選択される。一部の実施形態では、B1又はB2はそれぞれ、アデノシニル、グアノシニル、シトシニル、チミニル、ウラシリル、5'-メチルシトシニル、5'-フルオロウラシリル、5'-プロピニルウラシリル及び7-デアザアデノシニルから選択される。一部の実施形態では、B1又はB2はそれぞれ、以下:
【００６７】
【化４】
2021532172.tif 000005
(式中、「
【化５】
2021532172.tif 000006
」は、リボース環への核酸塩基の結合を示す)から選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、B1又はB2の一方は、天然の核酸塩基から選択され、B1又はB2のもう一方は、改変された核酸塩基である。一部の実施形態では、B1又はB2の一方は、アデノシニル、グアノシニル、チミニル、シトシニル又はウラシリルであり、B1又はB2の他方は、5'-メチルシトシニル、5'-フルオロウラシリル、5'-プロピニルウラシリル又は7-デアザアデノシニルである。
【００６９】
一部の実施形態では、B1はアデノシニル又はグアノシニルである。一部の実施形態では、B2はシトシニル、チミニル又はウラシリルである。一部の実施形態では、B1はアデノシニル又はグアノシニルであり、B2はシトシニル、チミニル又はウラシリルである。一部の実施形態では、B2はアデノシニル又はグアノシニルである。一部の実施形態では、B1はシトシニル、チミニル又はウラシリルである。一部の実施形態では、B2はアデノシニル又はグアノシニルであり、B1はシトシニル、チミニル又はウラシリルである。
【００７０】
一部の実施形態では、B1及びB2はそれぞれ独立して、ウラシリルである。一部の実施形態では、B1及びB2はそれぞれ独立して、アデノシニルである。
【００７１】
一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、ハロ又はOR7である。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ独立して、ハロ(例えば、フルオロ)である。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、水素でもOR7でもない。
【００７２】
一部の実施形態では、X1はOである。一部の実施形態では、X2はOである。一部の実施形態では、X1及びX2はそれぞれ独立して、Oである。
【００７３】
一部の実施形態では、Y1は、O又はSである。一部の実施形態では、Y2は、O又はSである。一部の実施形態では、Y1及びY2はそれぞれ独立して、O又はSである。一部の実施形態では、Y1又はY2の一方はOであり、Y1又はY2のもう一方はSである。一部の実施形態では、Y1又はY2はそれぞれ、独立Sである。一部の実施形態では、Y1又はY2はそれぞれ独立して、Oである。
【００７４】
一部の実施形態では、L1は、C1〜C6アルキル(例えばCH2)である。一部の実施形態では、L2は、C1〜C6アルキル(例えばCH2)である。一部の実施形態では、L1及びL2はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル(例えばCH2)である。
【００７５】
一部の実施形態では、R3は、水素、アリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、1〜5つのR8により場合により置換されている。一部の実施形態では、R3は、アリール又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、1〜5つのR8により場合により置換されている。一部の実施形態では、R3は、1つのR8により置換されているフェニルである。
【００７６】
一部の実施形態では、R4は、独立して水素、アリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、1〜5つのR8により場合により置換されている。一部の実施形態では、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、1〜5つのR8により場合により置換されている。一部の実施形態では、R4は、1つのR8により置換されているフェニルである。
【００７７】
一部の実施形態では、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、1〜5つのR8により場合により置換されている。一部の実施形態では、R3は、アリール又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、1〜5つのR8により場合により置換されており、R4は水素である。一部の実施形態では、R3は、1つのR8により置換されているフェニルであり、R4は水素である。一部の実施形態では、R3及びR4はそれぞれ独立して、1つのR8により置換されているフェニルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Y1及びY2はそれぞれOであり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素である。一部の実施形態では、Y2はOであり、R4は水素である。一部の実施形態では、Y1及びY2はそれぞれ独立して、Sであり、R3及びR4はそれぞれ、1つのR8により独立して置換されている。一部の実施形態では、Y1はSであり、R3は、1つのR8により置換されている。
【００７９】
一部の実施形態では、R8はそれぞれ独立して、C1〜C20アルキル(例えばC1〜C6アルキル)、C1〜C20ヘテロアルキル、C(O)-C1〜C20アルキル、OC(O)-C1〜C20アルキル、OC(O)O-C1〜C20アルキル、OC(O)N(R5)-C1〜C20アルキル、O-アリール、C(O)-アリール、OC(O)-アリール又はC(O)N(R5)-アリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のR9により場合により置換されている。
【００８０】
一部の実施形態では、R8は、1〜5つのR9(例えば、1つのR9)により場合により置換されているOC(O)-アリールである。一部の実施形態では、R8は、1〜5つのR9(例えば、1つのR9)により場合により置換されているC(O)-アリールである。
【００８１】
一部の実施形態では、R9は、O-C1〜C12アルキル(例えば、O-CH2(CH2)8CH3)である。一部の実施形態では、R9は、O-C1〜C10アルキル(例えば、O-CH2(CH2)8CH3)である。一部の実施形態では、R9は、O-C1〜C8アルキル(例えば、O-CH2(CH2)6CH3)である。一部の実施形態では、R9は、O-C1〜C6アルキル(例えば、O-CH2(CH2)4CH3)である。1〜5つのR9により置換されており、R9はそれぞれ独立して、O-C1〜C20アルキルである。
【００８２】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、表1に図示されているものから選択される。
【００８３】
【表１】
2021532172.tif 000007
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2021532172.tif 000009
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表中、Xは、任意の薬学的に許容される対イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど(例えば、Bergeら、上記を参照されたい)であり、表示「n」は、結合したアルキル鎖が、「ノルマル」(すなわち非分岐)であることを示す。一部の実施形態では、表1の化合物は、塩ではない(すなわち、この化合物は遊離酸又は遊離塩基である)。
【００８４】
実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。例示的な塩、例えばアンモニウム塩が、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、本化合物は、単塩である。一部の実施形態では、本化合物は、二塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物(例えば、表1中の化合物)は、塩ではない(例えば、遊離酸又は遊離塩基である)。
【００８５】
理論によって拘泥されることを望むものではないが、式(I)の化合物は、抗ウイルス活性と免疫調節活性の両方を併せ持つ低分子核酸ハイブリッド(環式ジヌクレオチド)化合物である。後者の免疫調節活性は、例えば、ウイルス感染に罹患している患者における、IFN-α治療法によってやはり活性化されるものに類似した、自然免疫応答の刺激によりウイルス感染した肝細胞のアポトーシスの制御を媒介する。式(I)の化合物の作用機序は、その宿主の免疫刺激活性を伴い、この活性により、PRR、例えばRIG-I、NOD2及びSTINGの活性化により、内因性IFNを誘導することができる。活性化は、既に記載した通り、PRR(例えばSTING)のヌクレオチド結合ドメインへの式(I)の化合物の結合によって起こり得、PRR発現(例えばSTING発現)の誘導をさらにもたらすことができる。
【００８６】
本明細書において提供される化合物は、1個以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物のこのような異性体のすべてが、本範囲内に明示的に含まれている。特に示さない限り、化合物が立体化学を指定しないで、命名されているか、又はある構造によって図示されており、1個以上のキラル中心を有する場合、この化合物の可能なすべての立体異性体を表すことが理解される。本明細書により提供されている化合物はまた、結合の回転を制限、例えば環又は二重結合が存在することに起因する制限し得る連結基(例えば、炭素-炭素結合、リン-酸素結合又はリン-硫黄結合)又は置換基を含有することがある。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I)の化合物の異性体(例えばRp-異性体又はSp異性体)、又は異性体(例えば、Rp-異性体又はSp異性体)の混合物を含む。
【００８７】
使用の例示的な方法
本開示は、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することによる、対象におけるPRR(例えばSTING)の発現を誘導するための方法に関する。一部の実施形態では、対象は、以下に記載されている状態、例えばウイルス感染(例えばウイルス潜伏)、細菌感染、癌(例えば増殖性疾患)に罹患していることがある。
【００８８】
ウイルス感染の治療
パターン認識受容体、例えばSTING、RIG-I及びNOD2は、様々な異なるウイルス科に属するRNAウイルスの大多数の宿主認識における重要な因子となることが示されている。一部の実施形態では、本明細書において開示されているPRR(例えばSTING)の発現を誘導する方法は、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、微生物感染に感染している対象に投与することを含む。一部の実施形態では、微生物感染はウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、RNAウイルス(例えば二本鎖RNA(dsRNA)ウイルス、一本鎖RNA(ssRNA)ウイルス(例えばプラス鎖(センス)ssRNAウイルス又はマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルス)、又はssRNAレトロウイルス)、又はDNAウイルス(例えばdsDNAウイルス、ssDNAウイルス又はdsDNAレトロウイルス)である。一部の実施形態では、ウイルスは、例えば、Baltimore分類システムに従う、ウイルスのグループI、グループII、グループIII、グループIV、グループV、グループVI又はグループVIIのクラスとすることができる。
【００８９】
一部の実施形態では、ウイルスは、dsRNAウイルス、例えば、グループIIIウイルスである。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来RNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスはdsRNAウイルスであり、ビルナウイルス科(Birnaviridae)、クライソウイルス科(Chrysoviridae)、シストウイルス科(Cystoviridae)、エンドルナウイルス科(Endornaviridae)、ハイポウイルス科(Hypoviridae)、メガビルナウイルス科(Megabirnaviridae)、パルティティウイルス科(Partitiviridae)、ピコビルナウイルス科(Picobirnaviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)又はトチビリダエ科(Totiviridae)、又はdsRNAウイルスの他の科のメンバーである。例示的なdsRNAウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、ピコビルナウイルス、ロタウイルス、セドナウイルス、コルチウイルス、オルビウイルス及びオルソレオウイルス又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９０】
一部の実施形態では、ウイルスは、ssRNAウイルス、例えばプラス鎖(センス)ssRNAウイルス、例えばグループIVウイルスである。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスは、プラス鎖(センス)ssRNAウイルスであり、アルテリウイルス科(Arteriviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、メゾニウイルス科(Mesoniviridae)、ロニウイルス科(Roniviridae)、ジシストロウイルス科(Dicistroviridae)、イフラウイルス科(Iflaviridae)、マルナウイルス科(Marnaviridae)、ピコナウイルス科(Piconaviridae)、セコウイルス科(Secoviridae)、アルファフレキシウイルス科(Alphaflexiviridae)、ベータフレキシウイルス科(Betaflexiviridae)、ガンマフレキシウイルス科(Gammaflexiviridae)、ティモウイルス科(Tymoviridae)、アルファテトラウイルス科(Alphatetraviridae)、アルベルナウイルス科(Alvernaviridae)、アストロウイルス科(Astroviridae)、バルナウイルス科(Barnaviridae)、プロモウイルス科(Bromoviridae)、カリシウイルス科(Caliciviridae)、カルモテトラウイルス科(Carmotetraviridae)、クロステロウイルス科(Closteroviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、レヴィウイルス科(Leviviridae)、ルテオウイルス科(Luteoviridae)、ナルナウイルス科(Narnaviridae)、ノダウイルス科(Nodaviridae)、ペルムトテトラウイルス科(Permutotetraviridae)、ポティウイルス科(Potyviridae)、トガウイルス科(Togaviridae)又はビルガウイルス科(Virgaviridae)、又はプラス鎖(センス)ssRNAウイルスの他の科のメンバーである。例示的なプラス鎖(センス)ssRNAウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、チクンヤウイルス、ノーウォークウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス(例えば、サル病ウイルス)、西部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、札幌ウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、カリシウイルス、パレコウイルス、A型肝炎ウイルス、ライノウイルス(例えばライノウイルスA、ライノウイルスB及びライノウイルスC)、エンテロウイルス(例えば、エンテロウイルスA、エンテロウイルスB、エンテロウイルスC(例えば、ポリオウイルス)、エンテロウイルスD、エンテロウイルスE、エンテロウイルスF、エンテロウイルスG又はエンテロウイルスH)、アフトウイルス(例えば、口蹄疫ウイルス)、ニドウイルス目(例えば、大静脈ウイルス、ナムディンウイルス、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)、コロナウイルスHKU1、コロナウイルスNL63、SARS-CoV、コロナウイルスOC43及びコロナウイルス229E)、ベニーウイルス、ブルネウイルス、シレウイルス、ヘペウイルス(例えば、E型肝炎ウイルス)、ヒグレウイルス、イデオウイルス、ネゲウイルス、ウルミアウイルス、ポレモウイルス、ソベモウイルス若しくはアンブラウイルス、又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９１】
一部の実施形態では、ウイルスは、ノロウイルス属のメンバー、又はそのサブタイプ、属種若しくはバリアントである。一部の実施形態では、ウイルスは、ノーウォークウイルス、ハワイウイルス、スノーマウンテンウイルス、メキシコウイルス、デザートシールドウイルス、サザンプトンウイルス、ローズデールウイルス若しくはウィルキンソンウイルス、又はそれらのサブタイプ若しくはバリアントである。一部の実施形態では、ウイルスは、ノロウイルス属のメンバーであり、ジェノグループGI、ジェノグループGII、ジェノグループGIII、ジェノグループGIV又はジェノグループGVとして分類され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、ウイルスは、ssRNAウイルス、例えばマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルス、例えばグループVウイルスである。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスはマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルスであり、ボルナウイルス科(Bornaviridae)、フィロウイルス科(Filoviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、ニアミウイルス科(Nyamiviridae)、アレナウイルス科(Arenaviridae)、ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)、オフィオウイルス科(Ophioviridae)又はオルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、又はマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルスの他の科のメンバーである。例示的なマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、ブロナ病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ及びパラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、ニューカッスル病ウイルス、デルタウイルス(例えばD型肝炎ウイルス)、ジコハウイルス、エマラウイルス、ニャウイルス、テヌイウイルス、バリコサウイルス、又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９３】
一部の実施形態では、ウイルスは、ssRNAレトロウイルス(ssRNA RTウイルス)、例えば、グループVIのウイルスである。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスは、ssRNA RTウイルスであり、メタウイルス科(Metaviridae)、偽ウイルス科(Pseudoviridae)又はレトロウイルス科(Retroviridae)、又はssRNA RTウイルスの他の科のメンバーである。例示的なssRNA RTウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、メタウイルス、エランティウイルス、アルファレトロウイルス(例えばトリ白血病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス)、ベータレトロウイルス(例えばマウス乳癌ウイルス)、ガンマレトロウイルス(例えばマウス白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス)、デルタレトロウイルス(例えばヒトTリンパ球向性ウイルス)、イプシロンレトロウイルス(例えばウォールアイ皮膚肉腫ウイルス)、レンチウイルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス1(HIV))、又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９４】
一部の実施形態では、ウイルスは、DNAウイルス、例えばdsDNAウイルス又はssDNAウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、dsDNAウイルス、例えばグループIのウイルスであり、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスは、dsDNAウイルスであり、マイオウイルス科(Myoviridae)、ポドウイルス科(Podoviridae)、サイフォウイルス科(Siphoviridae)、アロヘルペスウイルス科(Alloherpesviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、マラコヘルペスウイルス科(Malacoherpesviridae)、リポスリクスウイルス科(Lipothrixviridae)、ルディウイルス科(Rudiviridae)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、アムプラウイルス科(Ampullaviridae)、アスコウイルス科(Ascoviridae)、アスファウイルス科(Asfarviridae)、バキュロウイルス科(Baculoviridae)、ビカウダウイルス科(Bicaudaviridae)、クラバウイルス科(Clavaviridae)、コルチコウイルス科(Corticoviridae)、フセロウイルス科(Fuselloviridae)、グロブロウイルス科(Globuloviridae)、グッタウイルス科(Guttaviridae)、ヒトロサウイルス科(Hytrosaviridae)、イリドウイルス科(Iridoviridae)、マルセイユウイルス科(Marseilleviridae)、ニマウイルス科(Nimaviridae)、パンドラウイルス科(Pandoraviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、フィコドナウイルス科(Phycodnaviridae)、ポリドナウイルス科(Polydnaviruses)、ポリマウイルス科(Polymaviridae)、ポックスウイルス科(Poxviridae)、スファエロリポウイルス科(Sphaerolipoviridae)、テクティウイルス科(Tectiviridae)若しくはツルリウイルス科(Turriviridae)、又はdsDNAウイルスの他の科のメンバーである。例示的なdsDNAウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、ディノドナウイルス、ヌディウイルス、天然痘、ヒトヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ポリオーマウイルス6、ポリオーマウイルス7、ポリオーマウイルス9、ポリオーマウイルス10、JCウイルス、BKウイルス、KIウイルス、WUウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、リコディスプレジア・スピヌローザ(Trichodysplasia spinulosa)関連ポリオーマウイルス、MXポリオーマウイルス、シミアンウイルス40又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９５】
一部の実施形態では、ウイルスは、ssDNAウイルス、例えばグループIIのウイルスであり、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスは、ssDNAウイルスであり、アネロウイルス科(Anelloviridae)、バチラリオドナウィルス科(Bacillariodnaviridiae)、ビドナウイルス科(Bidnaviridae)、サーコウイルス科(Circoviridae)、ジェミニウイルス科(Geminiviridae)、イノウイルス科(Inoviridae)、ミクロウイルス科(Microviridae)、ナノウイルス科(Nanoviridae)、パルボウイルス科(Parvoviridae)、又はスピラウイルス科(Spiraviridae)、又はssDNAウイルスの他の科のメンバーである。例示的なssDNAウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、トルクテノウイルス、トルクテノミディウイルス、トルクテノミニウイルス、ジャイロウイルス、サーコウイルス、パルボウイルスB19、ボカパルボウイルス、ディペンドパルボウイルス、エリスロパルボウイルス、プロトパルボウイルス、テトラパルボウイルス、カイコ2型デンソウイルス、リンパ性パルボ様ウイルス、肝膵臓パルボ様ウイルス、又はそれらのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９６】
一部の実施形態では、ウイルスは、dsDNA逆転写酵素(RT)ウイルス、例えばグループVIIのウイルスであり、PRR(例えばSTING)の発現は、宿主産生RNA又はウイルス由来のRNAにより誘導される。一部の実施形態では、ウイルスは、dsDNA RTウイルスであり、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)又はカリモウイルス科(Caulimoviridae)、又はssRNA RTウイルスの他の科のメンバーである。例示的なdsDNA RTウイルス及びウイルスの属には、以下に限定されないが、B型肝炎ウイルス、又はそのサブタイプ、属種若しくはバリアントが含まれる。
【００９７】
一部の実施形態では、ウイルス(例えば本明細書に記載されているウイルス)は、例えば細胞内で潜伏中である。一部の実施形態では、ウイルスは、RNAウイルス(例えば二本鎖RNA(dsRNA)ウイルス、一本鎖RNA(ssRNA)ウイルス(例えばプラス鎖(センス)ssRNAウイルス又はマイナス鎖(アンチセンス)ssRNAウイルス)、又はssRNAレトロウイルス)、又はDNAウイルス(例えばdsDNAウイルス、ssDNAウイルス又はdsDNA  レトロウイルス)であり、例えば細胞内で潜伏中である。一部の実施形態では、ウイルスは、例えば、Baltimore分類システムに従う、ウイルスのグループI、グループII、グループIII、グループIV、グループV、グループVI又はグループVIIのクラスであり、例えば細胞内で潜伏中である。
【００９８】
一部の実施形態では、ウイルスは、RNAウイルス(例えば本明細書に記載されているRNAウイルス)であり、例えば細胞内で潜伏中である。一部の実施形態では、ウイルスは、ssRNAレトロウイルス(ssRNA RTウイルス)、例えば、グループVIのウイルスであり、例えば細胞内で潜伏中である。一部の実施形態では、ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス1(HIV)、又はそのサブタイプ、属種若しくはバリアントであり、例えば細胞内で潜伏中である。
【００９９】
一部の実施形態では、本明細書において開示されているウイルス感染に罹患している対象において、PRR(例えばSTING)の発現を誘導する方法は、PRR発現(例えばSTING発現)を増大させる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000又はそれより高い倍率で誘導される。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与して約5分内に行われる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与した後、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約10時間、約12時間又はそれより長い時間以内に行われる。
【０１００】
細菌感染の治療
近年の検討により、PRR(例えばSTING)は、様々な種に起因する細菌感染の宿主認識において、重要な役割を果たしていることが示されている(Dixit, E.及びKagan, J.C. Adv Immunol(2013年)117巻:99〜125頁)。一部の場合、細菌は、対数増殖期(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes);Abdullah, Z.ら、EMBO J(2012年)31巻:4153〜4164頁)の間に核酸を分泌することがあり、この核酸は、ひいては、PRR、例えばRIG-Iにより検出され、したがって、さらなるPRR発現の誘導を促進する。他の場合、例えばレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)の場合、細菌のDNAは、感染の過程にサイトゾルに侵入し、RIG-Iに対するRNAリガンドに転写され(Chiu, Y. H.ら、Cell (2009年) 138巻:576〜591頁)、したがって、下流のPRRが媒介するシグナル伝達事象を誘発する。PRR発現(例えばSTING発現)は、細菌の食作用による取り込みの間に放出されたRNAの認識時にさらに誘導され得る。さらに、細菌細胞壁構成要素、例えばペプチドグリカン(例えばムラミルジペプチド、すなわちMDP)は、PRR、すなわちNOD2を活性化及び誘導するためのリガンドとして働くことができ、細菌に由来する核酸、例えば環式ジヌクレオチド(例えば環式ジ-GMP)は、PRR、特にSTINGに結合して、これを活性化することができる。一部の実施形態では、1つ以上のPRRの発現は、本明細書において明示的に列挙されていない他の手段により誘導されてもよい。
【０１０１】
一部の実施形態では、本明細書において開示されているPRR(例えばSTING)の発現を誘導する方法は、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、微生物感染、例えば細菌感染に感染している対象に投与するステップを含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、細菌は、グラム陰性菌又はグラム陽性菌である。例示的な細菌には、以下に限定されないが、リステリア属(Listeria)(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))、フランシセラ属(Francisella)(例えば、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis))、マイコバクテリア属(Mycobacteria)(例えば、結核菌(Mycobacteria tuberculosis))、ブルセラ属(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortis))、連鎖球菌(Streptococcus)(例えば、グループBの連鎖球菌)、レジオネラ属(Legionella)(例えば、レジオネラ・ニューモフィラ)、エシェリキア属(Escherichia)(例えば、大腸菌(Escherichia coli))、シュードモナス属(Pseudomonas)(例えば、緑膿菌(Psuedomonas aeruginosa))、サルモネラ属(Salmonella)(例えば、サルモネラ菌(Salmonella typhi))、赤痢菌(Shigella)(例えば、シゲラ赤痢菌(Shigella flexneri))、カンピロバクター属(Campylobacter)(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni))、クロストリジウム属(Clostridium)(例えば、ボツリヌス菌(Clostrodium botulinum))、腸球菌(Enterococcus)(例えば、エンテロコッカス・ファエカリス(Enterococcus faecalis))、ビブリオ属(Vibrio)(例えば、コレラ菌(Vibrio cholera))、エルシニア属(Yersinia)(例えば、ペスト菌(Yersinia pestis))、ブドウ球菌(Staphylococcus)(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))、又は他の属、それらの属種、サブタイプ若しくはバリアントが含まれる。
【０１０３】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている細菌感染に罹患している対象において、PRR(例えばSTING)の発現を誘導する方法により、PRR発現(例えば、STING発現)が増大する。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000又はそれより高い倍率で誘導される。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与して約5分内に行われる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約10時間、約12時間又はそれより長い時間以内に行われる。
【０１０４】
癌の治療
進行性固形腫瘍を有する多数の患者が、免疫療法に対する予後及び臨床応答の予測となる、自発的にT細胞が浸潤された腫瘍微小環境を示す。最近の知見によると、サイトゾルDNAセンシングのSTING経路は、腫瘍状況において、I型IFN産生を推進する重要な自然免疫センシング機構であることが示唆されている。この経路の認識は、新規な免疫治療戦略のさらなる開発に指針を与えている。
【０１０５】
早期結腸直腸癌では、腫瘍微小環境内に活性化CD8+ T細胞が存在することは、陽性転帰の予後となる。他の固形腫瘍組織学を有する患者もまた、類似したポジティブな予後値を有し得る、自発的T細胞浸潤を有するようにも見える。これらには、乳癌、腎細胞癌、黒色腫、卵巣癌及び胃腸管腫瘍が含まれる。T細胞浸潤には、恐らくは免疫監視機構により、成長中の腫瘍に応答して、自発的に活性化される腫瘍抗原特異的T細胞が含まれると考えられる。このような試みが行われた宿主免疫応答は、これが腫瘍を完全になくさない場合でさえも、腫瘍進行を遅延させて、こうして臨床的転帰の改善をもたらすと考えられる。さらに、自然免疫機構は、外因性感染の非存在下でさえも、腫瘍抗原に対して適応T細胞応答をもたらし得る。この点に関すると、ヒト癌遺伝子発現のプロファイリング検討により、I型IFNシグネチャー、T細胞浸潤及び臨床的転帰の間に関連性があることが明らかにされている。したがって、I型IFN産生を誘発する自然免疫センシング経路は、重要な中間機構工程となり得る。黒色腫の遺伝子発現プロファイリングでは、T細胞浸潤の指標となる転写プロファイルが存在すること又は存在しないことを表す腫瘍微小環境の2つの主要なサブセットが見いだされている。実際に、黒色腫の腫瘍転移におけるこのような病変では、CD8+ T細胞、マクロファージ、並びに一部のB細胞及び形質細胞は、早期結腸癌、及び活性化T細胞が好ましい予後に関連している他の腫瘍に説明されている表現型に類似している。CD8+ T細胞は、腫瘍微小環境内のすべての免疫因子の上方調節に必要であった。検討は、IFN産生が腫瘍抗原に対して最適なT細胞プライミングに必要であることを示している。インビボで成長中の腫瘍に応答して宿主DCによりIFN-β産生を誘発するPRRが、STINGを含めて、多数存在する。STINGは、環式GMP-AMPシンターゼ(cGAS)により産生する環式ジヌクレオチドによって活性化されるアダプタータンパク質であり、次に、環式GMP-AMPシンターゼ(cGAS)は、サイトゾルDNAによって直接活性化される。STINGは、これらの環式ジヌクレオチド及び/又はDNAの存在下で、小胞体から様々な核周囲の構成要素に移動される。例えば、ゴルジにおけるSTINGのパルミトイル化は、STINGの活性化に必須であることが示されている(Mukai, K.ら(2016年)Nat Commun doi:10.1038/ncomms11932)。
【０１０６】
活性化されたSTINGは凝集物を形成し、TBK1を活性化し、このTBK1は次に、I型IFN遺伝子転写に直接寄与するインターフェロン調節因子3(IRF3)をリン酸化する。この経路は、DNAウイルスのセンシング、やはりまた選択された自己免疫モデルに関与している。さらに、STINGの変異の活性化が、I型IFN産生の増大を特徴とする脈管炎/肺炎症候群を有するヒト患者に、最近特定された。マウスの移植可能腫瘍モデルを使用した機構検討により、STING-ノックアウトマウス及びIRF3-ノックアウトマウスは、インビボで、腫瘍抗原に対して自発的なT細胞プライミングに欠陥があることを示し、免疫原性腫瘍の拒絶がなくなったことが明らかにされている。同様に、腫瘍由来DNAは、腫瘍浸潤DCの主要集団のサイトゾル内に見いだされ、これは、STING経路の活性化及びIFN-β産生に関連した。したがって、宿主STING経路は、腫瘍の存在を検出する重要な自然免疫センシング経路となり、インビボにおいてDC活性化とその後の腫瘍関連抗原に対するT細胞プライミングを推進するように思われる。STING経路のインビボでの機能的な役割もまた、他のマウス腫瘍系において報告されている。誘導可能な神経膠腫モデルは、宿主応答の部分として、I型IFN遺伝子シグネチャーの誘導をもたらすことが示された。この誘導は、STINGノックアウトマウスでは実質的に低下し、腫瘍は、さらに活発に成長して、マウスを短命化した。STINGアゴニストとしての環式ジヌクレオチドの外因性送達は、インビボで治療作用を発揮した。凍結アブレーションに応答するB16.OVA及びEL4.OVAモデルにおいて、宿主のI型IFN及び宿主のSTING経路に関する重要な役割もまた確認された。興味深いことに、宿主のSTINGは抗DNA抗体の最大産生にも必要となるので、この関与機構は、ループスのBm12マウスモデルにおいて観察されたものと類似した。したがって、腫瘍DNAによって部分的に誘発された抗腫瘍免疫応答は、細胞外DNAにより推進された自己免疫性に関与する機構と重なる。STINGの役割もまた、誘導可能な結腸癌モデルにおいて探索されている。個々の患者において癌がSTING経路の活性化を支持する能力は、T細胞が浸潤された腫瘍微小環境の自発的産生にリンクしている可能性が高いように思われる。この表現型は、早期癌患者の予後の改善、やはりまた転移状況における免疫療法への臨床応答に関連しているので、そのため、STING活性化がされないと、早期の機能遮断を呈することがある、こうして、それ自体が、バイオマーカーとしての予後/予測値を有することができる。第2に、宿主のSTING経路の産生速度を活性化する又は模倣するという戦略は、医療施設における免疫治療可能性を有するべきである。非T細胞浸潤腫瘍は、I型IFN転写シグネチャーの証拠を欠如しているように思われるので、腫瘍微小環境におけるAPCによる頑強な生来のシグナル伝達を促進させる戦略は、腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞の交差プライミングの改善を促し、やはりまたその後の腫瘍溶解活性に対するケモカイン産生を増大させることである。
【０１０７】
PRR、例えばcGAS、RIG-I及び/STINGによって核酸リガンドが認識されると、I型インターフェロン(例えば、IFN-α又はIFN-β)の産生が刺激され、こうして、感受性の高い細胞では、アポトーシスをもたらし得る一連の下流のシグナル伝達事象が誘発される。最近、PRR発現の誘導といくつかの癌との間の関係が発見されている。例えば、RIG-I発現は、肝細胞癌において有意に下方調節されることが示されており、腫瘍においてRIG-I発現が低いことを示す患者は、生存が短くなり、IFN-α治療法に対する応答が一層、乏しくなった(Hou, J.ら、Cancer Cell(2014年)25巻:49〜63頁)。したがって、RIG-I発現のレベルは、免疫療法に対する予後及び応答の予測に対するバイオマーカーとして有用となり得ることが示唆されている。他の例では、RIG-I発現の誘導は、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞及び肺癌細胞の免疫原性死滅を誘導することが示され(Duewell, P.ら、Cell Death Differ(2014年)21巻:1825〜1837頁;Besch, R.ら、J Clin Invest(2009年)119巻:2399〜2411頁;Kaneda, Y. Oncoimmunology(2013年)2巻:e23566頁;Li, X. Y.ら、Mol Cell Oncol(2014年)1巻:e968016頁)、免疫媒介性癌治療における新規手法が強調されている。
【０１０８】
STINGは、cGAS-STING-IFNカスケードにおける鍵となるアダプタータンパク質として認識されるが、DNAに対するセンサーとなることも報告されている。癌に応答する先天性免疫の刺激におけるSTINGの役割もまた、特定されている。近年の検討により、ある特定の抗原提示細胞、例えば腫瘍浸潤樹状細胞のサイトゾル内に腫瘍由来DNAの存在は、腫瘍細胞ストレス又は細胞死により生じた可能性が高いことが明らかにされている。この腫瘍由来DNAは、STINGを活性化することが示された環式ヌクレオチドの産生を引き起こすcGASを活性化し、関連する1型インターフェロンを産生することが知られている(Woo, S. R.ら、Immunity(2014年)41巻:830〜842頁)。STINGの刺激及びその結果生じる下流のシグナル伝達経路もまた、浸潤した腫瘍微小環境へのエフェクターT細胞の動員に寄与する可能性が高い(Woo, S. R. Trends in Immunol(2015年)36巻:250〜256頁)。腫瘍微小環境におけるSTINGの活性化は、抗腫瘍活性をもたらす適応免疫応答を誘導することができる。したがって、STINGが不足しているそのような腫瘍では、本明細書に記載されているものは、抗原提示細胞及び樹状細胞(APCs及びDC)の活性化、並びに適応免疫応答の誘導により、抗腫瘍活性を依然として有することができる。
【０１０９】
一部の実施形態では、PRRの発現を誘導する方法(例えば、本明細書において記載されているPRR)は、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、癌に罹患している対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているSTINGの発現を誘導する方法は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、癌に罹患している対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているRIG-Iの発現を誘導する方法は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、癌に罹患している対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているNOD2の発現を誘導する方法は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、癌に罹患している対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、癌は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、胃腸管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、睾丸、胃、胸腺、甲状腺又は身体の他の部分から選択される。一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍(例えば、癌腫、肉腫又はリンパ腫)を含む。一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌、又は肝臓の他の癌である。一部の実施形態では、癌は、白血病、又は血液の他の癌である。一部の実施形態では、癌は、乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、甲状腺癌、腎癌、精巣癌、胃癌、尿路上皮癌、皮膚癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫又は胃腸管間質癌及び固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、癌細胞(例えば、腫瘍細胞)は、T細胞媒介性抗腫瘍応答を誘導する特異的癌関連抗原を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている癌に罹患している対象において、PRR(例えば、STING、RIG-I、MDA5、LGP2)の発現を誘導する方法は、PRR発現(例えば、STING発現)を増大させる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000又はそれより高い倍率で誘導される。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の約5分内に行われる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の約5分内に行われる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約10時間、約12時間又はそれより長い時間以内に行われる。化合物によるSTINGの活性化は、他のPRR、例えばRIG-I、MDA5、NOD2などの発現の誘導をもたらすことができ、これにより、腫瘍微小環境におけるIFN産生がさらに増幅されて、抗腫瘍活性を増強するためにT細胞がプライミングされ得ることが認識されている。
【０１１１】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている癌に罹患している対象において、PRR(例えばSTING)の発現を誘導する方法により、PRR発現(例えばSTING発現)が増大する。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現は、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000又はそれより高い倍率で誘導される。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与の約5分内に行われる。一部の実施形態では、PRR(例えばSTING)の発現の誘導は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約10時間、約12時間又はそれより長い時間以内に行われる。
【０１１２】
医薬組成物
本開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、単独で投与されてもよいが、本化合物が1種以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と組み合わされた医薬組成物又は製剤として、前記化合物を投与することが好ましい。本開示による化合物は、ヒト又は獣医学的医薬において使用するため、任意の好都合な方法で投与するよう製剤化され得る。ある種の実施形態では、本医薬調製物中に含まれる化合物は、それ自体、活性であってもよく、又は例えば生理的環境において活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。選択される投与経路に関わらず、好適な水和物形態であってもよい本開示の化合物、及び/又は本開示の医薬組成物は、以下に記載されているもののような薬学的に許容される剤形に製剤化されるか、又は当業者に公知の他の従来の方法によって製剤化される。
【０１１３】
医薬組成物中の本開示の化合物(例えば式(I)の化合物)の量及び濃度、並びに対象に投与される医薬組成物の量は、臨床的に関連する因子、例えば、対象の医療的に関連する特徴(例えば、年齢、体重、性別、他の医療状態など)、該医薬組成物中の化合物の溶解度、該化合物の効力及び活性、並びに該医薬組成物の投与方法に基づいて選択することができる。投与経路及び投与レジメンに関するさらなる情報に関しては、読み手は、Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年の第5巻の第25.3章を参照する。
【０１１４】
したがって、本開示の別の態様は、1種以上の薬学的に許容される担体(添加物)及び/又は希釈剤と一緒に製剤化された、治療有効量又は予防有効量の本明細書に記載されている化合物(例えば式(I)の化合物)を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳述される通り、本開示の医薬組成物は、例えば滅菌溶液若しくは懸濁液として、経口投与、腫瘍内投与、例えば皮下、筋肉内、腹腔内又は静脈内の注射による非経口投与するように適合されたものを含めた、固体形態又は液状形態で投与するよう特別に製剤化されていてもよい。しかし、ある種の実施形態では、対象化合物は、滅菌水に単に溶解されてもよく、又は懸濁させてもよい。ある種の実施形態では、本医薬調製物は、非発熱性であり、すなわち、患者の体温を上昇させない。
【０１１５】
本明細書において使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という言い回しは、化合物が患者の系に入り、こうして、代謝及び他の同様の過程を受けるような、中枢神経系への直接的なもの以外の化合物の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１１６】
「薬学的に許容される」という言い回しは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題、又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当な利益/リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び/又は剤形を指すために本明細書において使用される。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、言い回し「薬学的に許容される担体」は、1つの器官、又は身体の部分から別の器官、又は身体の部分まで、対象のアンタゴニストを運搬又は輸送することに関与する、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクル、例えば液状若しくは固体の充填剤、希釈剤、安定化剤、賦形剤、溶媒又は封入物質を意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能である、及び患者に有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下に限定されないが、以下:(1)糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース、(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン、(3)セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス、(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、(10)グリコール、例えばプロピレングリコール、(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)アスコルビン酸、(17)発熱物質不含水、(18)等張性生理食塩水、(19)リンゲル液、(20)エチルアルコール、(21)リン酸緩衝溶液、(22)シクロデキストリン、例えばCaptisol(登録商標)、並びに(23)他の非毒性の適合性物質、例えば医薬製剤に使用される抗酸化剤及び抗微生物剤が含まれる。
【０１１８】
上で説明されている通り、本明細書に記載されている化合物のある種の実施形態は、塩基性官能基、例えばアミンを含有することがあり、したがって、薬学的に許容される酸を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で、用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本開示の化合物の最終的な単離及び精製の間にインシチュで、又は精製した遊離塩基形態の本開示の化合物を好適な有機酸又は無機酸と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる(例えば、Bergeら(1977年)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66巻:1〜19頁を参照されたい)。
【０１１９】
他の例では、本開示の化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有することがあり、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物(例えば式(I)の化合物)の比較的非毒性の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終単離及び精製の間にインシチュで、又はその遊離酸形態の精製した化合物を好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと別に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる(例えば、Bergeら、上記を参照されたい)。
【０１２０】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び着香剤、保存剤及び抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、(1)水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重炭酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、(2)油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど、及び(3)金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１２１】
薬学的に許容される担体、及び湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、及び他の追加の構成成分は、本明細書に記載されている組成物の約0.001%〜99%の間の量で存在することができる。例えば、前記薬学的に許容される担体、並びに湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤及び他の追加の構成成分は、本明細書に記載されている組成物の約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約85%、約90%、約95%又は約99%で存在することができる。
【０１２２】
本開示の医薬組成物は、経口投与、例えば液状又は固形経口剤形に好適な形態にあってもよい。一部の実施形態では、液状剤形は、懸濁液剤、溶液剤、リンクタス剤、エマルション剤、ドリンク剤、エリキシル剤又はシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固形剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、ドラジェ剤又は散剤を含む。本医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形にあることができる。医薬組成物は、本明細書において記載されている化合物(例えば式(I)の化合物)又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される担体を含んでもよく、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば安定化剤(例えば結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、希釈剤、結合剤及び滑沢剤)を場合によりさらに含んでもよい。
【０１２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、経口投与向けの液状剤形、例えば溶液剤又は懸濁液剤を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、錠剤に直接圧縮することが可能な経口投与向けの固形剤形を含む。さらに、前記錠剤は、他の医療剤若しくは医薬剤、担体、及び／又はアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物は、例えば本開示の化合物(例えば式(I)の化合物)又はその薬学的に許容される塩を含む圧縮錠剤(例えば直接圧縮錠剤)を含む。
【０１２４】
本開示の製剤は、非経口投与に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合となり得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に応じて様々となろう。担体物質と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療作用を生じる化合物のそのような量になろう。一般に、この量は、100パーセントのうち、活性成分が約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲となろう。非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、1種以上の薬学的に許容される滅菌等張性水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルション、又は使用直前に注射用滅菌溶液若しくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含み、上記の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。
【０１２５】
本開示の医薬組成物に使用され得る好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及び好適なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１２６】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含ませることがやはり望ましいことがある。さらに、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより、注射用医薬形態の長期吸収をもたらすことができる。
【０１２７】
一部の場合、本開示の化合物(例えば式(I)の化合物)の効果を長くするため、皮下、腹腔内又は筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させるのが望ましいことがある。これは、水への溶解度に乏しい結晶性物質又はアモルファス性物質の液状懸濁液を使用することにより行うことができる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替として、非経口的に投与される本開示の化合物の形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することにより行われる。
【０１２８】
一部の実施形態では、本開示の化合物(例えば式(I)の化合物)を持続的に投与することが有利となることがある。持続吸収プロファイルを実現するいずれの製剤も使用されてもよいことが理解されよう。ある種の実施形態では、持続吸収は、本開示の化合物を、その体循環への放出特性を減速させる他の薬学的に許容される成分、希釈剤又は担体と一緒にすることによって実現され得る。
【０１２９】
投与経路
本明細書に記載されている方法に使用される化合物及び組成物は、当業者によって理解される通り、選択された投与経路に応じて、様々な形態で対象に投与されてもよい。本明細書に記載されている方法に使用される組成物の例示的な投与経路には、局所施用、腸溶施用又は非経口施用が含まれる。局所施用には、以下に限定されないが、経皮、吸入、浣腸、点眼剤、点耳剤、及び身体の粘膜を介する施用が含まれる。腸溶施用には、経口投与、直腸投与、膣投与及び胃栄養チューブが挙げられる。非経口投与には、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管内、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、硬膜外、幹内(intrastemal)、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、鞘内、直腸、及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたり連続注入によるものとすることができる。本開示のある種の実施形態では、式(I)の化合物を含む本明細書に記載されている組成物は、経口投与される。本開示の他の実施形態では、式(I)の化合物を含む本明細書に記載されている組成物は、非経口投与(例えば腹腔内)される。固形腫瘍の治療の場合、腫瘍への本化合物の直接注射もまた行われてもよい(例えば腫瘍内投与)ことが認識される。固形腫瘍の治療の場合、腫瘍への本化合物の直接注射もまた行われてもよい(例えば腫瘍内投与)ことが認識される。
【０１３０】
静脈内、腹腔内若しくは鞘内送達又は直接注射(例えば腫瘍内)の場合、本組成物は、滅菌されており、かつ該組成物がシリンジによって送達可能な程度に流動性がなければならない。担体は、水に加えて、等張性緩衝化生理食塩水溶液、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレン(polyetheylene)グリコールなど)及び好適なそれらの混合物とすることができる。適切な流動性は、例えばコーティング剤、例えばレシチンの使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズを維持することにより、及び界面活性剤の使用により維持され得る。多くの例では、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール又はソルビトール、及び塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを組成物に含ませることにより引き起こすことができる。
【０１３１】
投与経路の選択は、局所作用又は全身作用が実現されるかどうかに依存する。例えば、局所作用の場合、本組成物は、局所投与向けに製剤化されて、その作用が望まれる場所に直接、施用され得る。全身性の長期作用の場合、本組成物は、腸溶投与向けに製剤化され、消化管を介して投与され得る。全身性の即時及び/又は短期作用の場合、本組成物は、非経口投与向けに製剤化され得、消化管を介する以外の経路によって投与され得る。
【０１３２】
投与
本開示の組成物は、当業者に公知の従来の方法によって許容される投与形態に製剤化される。本開示の組成物(例えば式(I)の化合物)中の活性成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性を示すことなく、特定の対象、組成物及び投与様式に関して、所望の治療的応答を達成するのに効果的な活性成分の量が得られるよう変えることができる。選択した投与量レベルは、使用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の薬剤の吸収速度、治療期間、他の薬物、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される物質及び/若しくは材料、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び既往歴、並びに医療分野において周知の類似因子を含めた、様々な薬物動態因子に依存するであろう。当技術分野において通常の技量を有する医師又は獣医師は、必要とされる組成物の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を実現するため、及び所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加させるために必要とされる用量よりも少ないレベルの、組成物に使用される本開示の物質の用量を開始することができる。一般に、本開示の組成物の好適な1日分の用量は、治療作用を生じるのに有効な最低用量となる物質の量となろう。このような有効用量は、一般に、上で記載されている因子に依存するであろう。好ましくは、治療用組成物の有効な1日分の用量は、全日にわたり、場合により単位剤形で適切な間隔で個別に投与される2回分、3回分、4回分、5回分、6回分又はそれより多い部分用量として投与されてもよい。
【０１３３】
本明細書に記載されている障害(例えばHBV感染)に罹患している対象への好ましい治療投与量レベルは、1日あたり投与(例えば、経口又は腹腔内)される組成物が、約0.1mg/kg〜約1000mg/kgの間(例えば、約0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg又は1000mg/kg)となる。対象への好ましい予防的投与量レベルは、1日あたり投与(例えば、経口又は腹腔内)される組成物が、約0.1mg/kg〜約1000mg/kgの間(例えば、約0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg又は1000mg/kg)となる。用量はまた滴定されてもよい(例えば、用量は、毒性の兆候、例えば頭痛、下痢又は吐き気が現れるまで、徐々に漸増されてもよい)。
【０１３４】
治療の頻度もまた、様々であってもよい。対象は、1日あたり1回以上(例えば、1回、2回、3回、4回又はそれより多い回数)、又はかなり多くの時間毎(例えば、約2、4、6、8、12又は24時間毎)に治療され得る。本組成物は、24時間毎に1回又は2回、投与され得る。治療の時間経過は、様々な期間、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10日又はそれ以上の日数、2週間、1か月、2か月、4か月、6か月、8か月、10か月、又は1年を超えてもよい。例えば、治療は、3日間に1日2回、7日間に1日2回、10日間に1日2回とすることができる。治療サイクルは、間隔をもって、例えば毎週、1か月に2回(bimonthly)又は毎月で繰り返すことができ、これらは、治療が行われない期間によって分断される。この治療は、単回治療とすることができるか、又は対象の寿命と同じ程度に長く続き得る(例えば、長年)。
【０１３５】
患者選択及びモニタリング
本明細書に記載されている本開示の方法は、IFN、ISG及びサイトカインを産生するためにPRRを活性化するため、又はPRR(例えば、RIG-I、STINGなど)の発現をさらに誘導するため、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を必要とする。一部の実施形態では、対象は、ある状態、例えば増殖性疾患、例えば癌に罹患している、又はこれらの診断がされている。したがって、患者及び/又は対象は、対象が増殖性疾患、例えば癌に罹ったかどうかを判定するため、患者及び/又は対象を最初に評価することによって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用する治療に選択され得る。対象は、当技術分野において公知の方法を使用して、増殖性疾患(例えば癌)に罹っていると評価され得る。対象はまた、例えば本明細書に記載されている化合物(例えば式(I)の化合物)又はその薬学的に許容される塩の投与後にモニタリングされ得る。
【０１３６】
一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は、増殖性疾患、例えば癌を有する。一部の実施形態では、対象は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、胃腸管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、睾丸、胃、胸腺、甲状腺、又は身体の他の部分の癌を有する。一部の実施形態では、対象は、固形腫瘍(例えば、癌腫、肉腫又はリンパ腫)を含む癌を有する。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌、又は肝臓の他の癌を有する。一部の実施形態では、対象は、白血病、又は血液の他の癌を有する。一部の実施形態では、対象は、乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、脳癌又は胃腸管間質癌を有する。一部の実施形態では、対象は、T細胞応答を誘導する特異的癌関連抗原を含む癌細胞(例えば、腫瘍細胞)を有する。
【０１３７】
一部の実施形態では、対象は、治療を受けていない。一部の実施形態では、対象は、増殖性疾患(例えば癌)に対して以前に治療されている。一部の実施形態では、対象は、再発する。
【０１３８】
併用療法
本明細書に記載されている化合物は、他の公知の治療法と組み合わせて使用されてもよい。「組み合わせて」投与されるとは、本明細書で使用する場合、2種(又はそれより多い)異なる治療が、障害による対象の苦痛の経過中に対象に送達されることを意味し、例えば、2種以上の治療は、対象が障害の診断を受けた後に、及び障害が治癒若しくはなくなる前に、又は治療が他の理由のために中止される前に送達される。一部の実施形態では、1つの治療の送達は第2のものの送達が開始している場合も依然として行われ、その結果、投与に関して重なりがある。これは、時に、「同時に」又は「並行送達」と本明細書において称される。他の実施形態では、1つの治療の送達は、他の治療の送達が開始される前に終了する。どちらか一方の場合の一部の実施形態では、治療は、併用投与のために一層、効果的となる。例えば、第2の治療の方が一層効果的となる、例えば第2の治療ほど等価な作用が観察されないか、又は第2の治療は、第2の治療が第1の治療の非存在下で行われた場合に観察されるものよりも大きな程度に症状を軽減させるか、又は類似の状況が第1の治療の場合に観察される。一部の実施形態では、送達は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの低下が、他のものの非存在下で送達される1つの治療の場合に観察されると思われるものよりも大きくなるようなものである。2つの治療の作用は、部分的に相加的である、完全に相加的である、又は相加的なものより大きいものとなり得る。送達は、送達される第1の治療の作用が、第2のものが送達される場合に依然として検出可能であるようなものとすることができる。
【０１３９】
本明細書に記載されている化合物及び少なくとも1つの追加的な治療剤は、同一組成物で若しくは個別の組成物で同時に、又は逐次に投与され得る。逐次投与の場合、本明細書において記載されている化合物が最初に投与され得、追加の薬剤が2番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆転され得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と追加の薬剤との組合せ物は、相乗作用又は相加作用を有する。一部の実施形態では、用語「相加的」とは、2種の薬剤が組み合わせて使用され、これらの薬剤の組合せ物が、各薬剤の個々の活性の合計と等しいが、これほど大きくなく作用する転帰を指す。
【０１４１】
一部の実施形態では、用語「相加的」とは、2種の薬剤が組み合わせて使用され、これらの薬剤の組合せ物が、各薬剤の個々の活性の合計と等しいが、これほど大きくなく作用する転帰を指す。一部の実施形態では、用語「相乗作用」又は「相乗性」とは、2つの薬剤が組み合わせて使用されると、これらの薬剤の組合せ物が、一方の薬剤の非存在下で有効となるために必要な濃度よりも低い濃度の各個別の薬剤しか必要としないように作用する転帰を指す。一部の実施形態では、相乗効果は、一方又は両方の薬剤の最小発育阻止濃度の低下をもたらし、こうして、この作用は、これらの作用の合計よりも大きくなる。相乗効果は、相加作用よりも大きい。一部の実施形態では、本明細書における組成物中の薬剤は、特定の濃度における活性が、いずれか一方の薬剤単独の活性の少なくとも約1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、12、15、20、25、50又は100倍よりも大きな相乗効果を示すことができる。
【０１４２】
例えば、本明細書に記載されている方法のいずれも、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含むことができる。例示的な追加的な医薬剤には、以下に限定されないが、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び疼痛緩和剤が含まれる。医薬剤は、有機低分子、例えば、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)に提示されているような米国食品医薬品局により承認されている化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、モノサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に連結した低分子、グリコタンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞を含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗癌剤、例えばアルキル化剤(例えばシクロホスファミド)である。
【０１４３】
実施形態では、追加の薬剤は、免疫腫瘍学的薬剤、例えば免疫系を活性化する薬剤であり、例えば、癌細胞を認識してそれらを破壊することが可能となる。例示的な免疫腫瘍学的化合物は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である。実施形態では、本化合物は、抗体、例えばPD-1若しくはPD-L1抗体、又は共刺激性抗体である。一部の実施形態では、本化合物は、抗CTLA4抗体である。別の実施形態では、薬剤は、細胞をベースとする薬剤、例えばCAR-t治療法である。
【実施例】
【０１４４】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本明細書において記載されている特定の手順に対する範囲又は趣旨において、このような開示を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は、ある種の実施形態を例示するために提示されていること、及びこれにより本開示の範囲に対する限定が意図されているわけではないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び/又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正及び均等物を用いることができることをさらに理解されたい。
【０１４５】
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用されている略称は、以下である:
3H-BD  Iyer-Beaucage試薬
Ac  アセチル
DCA  ジクロロ酢酸
DCC  N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM  ジクロロメタン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMT  ジメトキシトリチル
EtOAc  酢酸エチル
ETT  5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール
h  時間
IPA  イソプロピルアルコール
LCMS  液体クロマトグラフィー-質量分析法
MeOH  メタノール
MSNT  1-メシチレン-2-スルホニル-3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール
PTSA  p-トルエンスルホン酸
Py  ピリジン
r.t.  室温
TBHP  Tert-ブチルヒドロペルオキシド
TEA  トリエチルアミン
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
【０１４６】
[実施例1]
本開示の化合物の例示的な調製
【０１４７】
【化６】
2021532172.tif 000055
【０１４８】
例示的なビルディングブロックの合成
中間体A1の例示的な合成
【０１４９】
【化７】
2021532172.tif 000056
中間体A2の例示的な合成
ヌクレオシド(A2、1.0000g、0.0027mmol、1当量)の無水ピリジン(20mL)溶液に、DMTCl(3、1.1798g、0.0035mmol、1.3当量)を加えた。この反応混合物に、触媒量のDMAP(0.0160g、5mol%)を加えて、アルゴン下、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、濃縮してピリジンを除去し、トルエンと共蒸発させた。残留物を塩化メチレン(CH2Cl2)に溶解し、得られた溶液を水で3回、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。このように得られた粗生成物を3%トリエチルアミンの存在下、シリカゲルに吸収させて、combiflashにより0〜3%CH2Cl2で精製し、1.3900g(77%)の純粋なトリチル化ヌクレオシドA4が得られた。化合物をロードする前に、CombiflashカートリッジをCH2Cl2中の2%Et3Nを用いて平衡にした。
【０１５０】
中間体A1の例示的な合成
予め乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、アルゴン下、A5(0.9940g、0.0062mol、3当量)を無水ジオキサン(15mL)に溶解した。この溶液に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(dicyclohexycarbodiimide)(DCC、0.6310g、0.0031モル、1.5当量)を加えた。さらなる分量のジオキサン(10mL)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。オーブン乾燥して、アルゴン下で冷却したろ過装置により上記の混合物をろ過し、沈殿物を乾燥ジオキサン(10mL)で洗浄した。アルゴン下、ろ液をA4(1.3800g、0.0020mol、1当量)の無水ピリジン(10mL)溶液に加え、次いで触媒量のDMAP(0.0122g、5mol%)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、エステル化の完了をTLC(6%MeOH/CH2Cl2)によりモニタリングした。この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン(3×50mL)と共に蒸発させた。この残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解して、水(2×30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、ろ過して濃縮し、A6が得られた。
【０１５１】
脱トリチル化
脱トリチル化反応を行うためA6を次に持ち越した。この粗製残留物に約50mLの3%ジクロロ酢酸(DCA)/CH2Cl2を加え、次いで0.8mLのトリエチルシランを加えた。この反応混合物を1時間撹拌した。反応の進行は、6% MeOH/CH2Cl2を使用するTLCによってモニタリングした。反応の終わりに、水(50mL)を加え、この溶液を撹拌した。有機層及び水層を分離し、有機層を水(125mL)、NaHCO3(5%、3×50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、無水Na2SO4により脱水してろ過し、濃縮した。処理後の残留物をcombiflash(0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製し、0.3602g(37%)のA1を得た。
【０１５２】
中間体A7の例示的な合成
【０１５３】
【化８】
2021532172.tif 000057
トリチル化
U-ヌクレオシド(A8、0.9500g、0.0039mmol、1当量)の無水ピリジン(20mL)溶液に、A3(1.6942g、0.0050mol、1.3当量)を加えた。この反応混合物に、DMAP(0.0100g、2mol%)を加え、アルゴン下で、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、濃縮してピリジンを除去し、トルエンと共蒸発させた。こうして得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を水で3回、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。このようして得られた生成物を3%トリエチルアミンの存在下、シリカゲルに吸収させて、combiflashにより0〜8%CH2Cl2で精製し、A9(1.5293g、73%)が得られた。化合物をロードする前に、CombiflashカートリッジをCH2Cl2中の3%Et3Nを用いて平衡にした。
【０１５４】
ホスフィチル化
ホスフィチル化反応は、厳密な無水条件下で行われなければならない。A9(1.5100g、0.0027mmol、1当量)を無水塩化メチレンに溶解し、無水トルエンで3回共蒸発させて、高真空下で一晩置いた。真空をアルゴン下で解除し、この化合物を無水CH2Cl2(25mL)にさらに溶解し、次いでHunigs塩基(1.5mL、0.0083mol、3当量)を加えた。この反応混合物を氷浴中で冷却し、Cl-ホスフィチル化試薬(1.0g、0.0045mol、1.5当量)を加えて、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、100mLのCH2Cl2で抽出した。水層をCH2Cl2(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水で2回(2×200mL)、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、真空下で濃縮した。この物質を3%のEt3Nの存在下、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。シリカカラムを3%のEt3Nの存在下、50%EA/ヘキサンで平衡にした。この生成物を最小量の50%EA/ヘキサンに溶解し、60%EA/ヘキサンで溶出した。A7(1.2000g、50%)。
【０１５５】
中間体A10の例示的な合成
【０１５６】
【化９】
2021532172.tif 000058
カップリング
A1(0.3536g、0.0011mol、1当量)及びA7(0.7860g、0.0011mmol、1.3当量)をアセトニトリル及びCH2Cl2と共に3回共蒸発させて、高真空下で一晩維持した。真空は、常にアルゴン下で解除した。40mLの無水CH2Cl2及びアセトニトリルからなる1:1混合物を加えて、濁りのない溶液にし、次いで5-エチルチオテトラゾール(ETT)溶液(4.2mL、0.25M、1.3当量)を加えた。このカップリング反応を5時間行い、この反応の進行をTLCによりモニタリングした(5%MeOH/CH2Cl2)。
【０１５７】
硫化
上記のカップリング反応混合物にキサンテンヒドリド(0.2250g、0.0015mol、2当量)を加え、一晩撹拌した。この反応混合物を遠心分離して、固体を除去した。このようにして得られた溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、水とCH2Cl2との間に分配した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮してA11が得られた。
【０１５８】
脱トリチル化
A11をDCM30mLに溶解し、この溶液に、2mLのMeOHに溶解したp-トルエンスルホン酸(5%)を加え、0℃で45分間撹拌した。この反応混合物に水を加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2により抽出した。CH2Cl2層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水及びブラインによりさらに洗浄し、無水MgSO4で脱水してろ過して、約3mLの体積になるまで濃縮した。沈殿させるため、この溶液に室温でヘキサンを加えた。この溶液をデカンテーションし、こうして得られた固体をヘキサンでさらに2回洗浄し、0.4142g(65%)のジヌクレオチドA10を白色固体として得た。次のデレブニゼーション(delevunization)工程のために、A10をさらなる精製を何ら行うことなく持ち越した。
【０１５９】
中間体A12の合成
【０１６０】
【化１０】
2021532172.tif 000059
5mL(3:2)のピリジン/酢酸に、ヒドラジン水和物(95uL)を加えた。得られた溶液をA10(0.3830g)に加えた。この反応混合物を、室温で5分間撹拌し、2,5-ペンタンジオンでクエンチして、減圧下で濃縮した。残留物を水と30%イソプロパノール(IPA)/DCMとの間に分配した。有機抽出物を無水Na2SO4により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物にアセトニトリルを加えて濃縮し、確実にイソプロパノールを完全に除去した。このように得られた粗製物質を、0〜10%MeOH/CH2Cl2を使用するCombiflashによってさらに精製した。生成物を8% MeOH/CH2Cl2で溶出し、0.2040g(60%)のジヌクレオチドA12が得られた。
【０１６１】
中間体A13の合成
【０１６２】
【化１１】
2021532172.tif 000060
共蒸発
ジヌクレオチド(A12、0.2000g、0.0003mol、1当量)を無水アセトニトリル(3×40mL)と共蒸発させて、濁りのない溶液とするためにCH2Cl2をいくらか加え、高真空下で乾燥して、アルゴンを3回勢いよく流し、無水アセトニトリルと無水CH2Cl2(4:1、25mL)との混合物に溶解した。
【０１６３】
ホスホロアミダイト形成
不活性雰囲気下で、A12の溶液に2-シアノエチルテトラ-イソプロピルホスホロジアミダイト(0.084mL、0.0003mol、1当量)を加え、次いで1時間かけて、4分量の無水アセトニトリル中の0.45M ETT(0.6mL、0.0003mol、1当量)を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌した。
【０１６４】
環化
ホスホルアミダイト(phsophoramidite)の混合物に無水アセトニトリル中の0.45M ETT(1.2mL、0.0006mol、2当量)を加え、室温で17時間撹拌した。
【０１６５】
酸化
環化生成物の撹拌溶液にtert-ブチルヒドロペルオキシド(ノナン中の5〜6M、0.13mL、0.0006mol、2当量)を室温で滴下して加え、この反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させて、アセトニトリルを除去し、残留物をCH2Cl2/MeOHに溶解することによってシリカゲル上に吸収させて、0〜10%のMeOH/CH2Cl2を使用するCombiflashによって精製し、A13(0.0520g、60%)が白色固体として得られた。
【０１６６】
化合物1の例示的な合成
【０１６７】
【化１２】
2021532172.tif 000061
A13(0.0370g)を5mLの水性NH3と共に室温で一晩インキュベートした。この反応混合物を濃縮乾固してアンモニアを除去し、5mLの水にさらに溶解して、酢酸エチル(3×5mL)により抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性抽出物をRP-HPLC、LCMS及び31P NMRにより分析し、濃縮乾固し、真空に維持して、定量的収率(0.0290g)の化合物1を得た。
【０１６８】
化合物2の例示的な合成
【０１６９】
【化１３】
2021532172.tif 000062
化合物1(0.0226g、0.00003mol、1当量)を、DMF(200uL)に溶解した。C10-Iアルキル化試薬A14(0.0194g、0.00004mol、1.2当量)を、DCM(200uL)に溶解した。ヨード溶液をヌクレオシドの溶液に加えた。この反応混合物に追加のDMF(100uL)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮してDCMを除去した。その溶液に、6倍体積量のt-ブチルメチルエーテルを加えた。このように形成された懸濁液を遠心分離にかけた。上清を取り除き、固体を1:1 IPA/DCMに溶解し、水で洗浄した。IPA/DCM層を採取して濃縮し、アセトニトリルと共に複数回共蒸発させて、0.0200g(59%)の化合物2を白色固体として得た。
【０１７０】
均等物
本明細書において引用されている特許、特許出願及び刊行物の各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。本開示は、特定の態様を参照して説明されてきたが、他の態様及び変形は、本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このようなすべての態様及び等価な変形を含むと解釈されることが意図されている。本明細書において参照により組み込まれているといわれる、特許、刊行物、又は他の開示資料のいずれかの全体又は一部が、組み込まれている資料が、既存の定義、記述、又は本開示において記載されている他の開示資料と矛盾しない程度でのみ本明細書に組み込まれている。したがって、及び必要な程度に、本明細書に明示的に記載されている開示は、参照により本明細書に組み込まれている矛盾する資料に優先する。
【０１７１】
本開示は、その好ましい実施形態を参照して特に示され、説明されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本開示の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更を行うことができることが当業者によって理解されるであろう。
【図１Ａ】
2021532172.tif 000114
【図１Ｂ】
2021532172.tif 000115
【図２】
2021532172.tif 000116
【図３Ａ】
2021532172.tif 000117
【図３Ｂ】
2021532172.tif 000118
【図３Ｃ】
2021532172.tif 000119
【図３Ｄ】
2021532172.tif 000120
【図４Ａ】
2021532172.tif 000121
【図４Ｂ】
2021532172.tif 000122
【図５Ａ】
2021532172.tif 000123
【図５Ｂ】
2021532172.tif 000124
【国際調査報告】
2021532172.tif 000125
2021532172.tif 000126
2021532172.tif 000127