(57)【要約】  本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための製剤及び方法に関する。本製剤は、天然のヒトＩＬ−２３を阻害するが、ＩＬ−１２は阻害しない抗体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、潰瘍性大腸炎を有する被験者に、ＩＬ−１２を阻害しない抗ＩＬ−２３抗体を治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項２】
前記被験者が、大腸内視鏡検査により決定される通り、中度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、静脈内注入により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも７００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ、少なくとも２１００ｍｇ、又は少なくとも４２００ｍｇの総用量の抗ＩＬ−２３抗体が投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記静脈内注入が、少なくとも３０分の期間にわたって送達される約１００ｍｌの容積中、少なくとも７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
複数回の静脈内注入が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記複数回の静脈内注入が、各々、同じ量の抗ＩＬ−２３抗体を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＩＬ−２３抗体が皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、複数回用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１０５ｍｇ又は少なくとも２１０ｍｇの総用量の抗ＩＬ−２３抗体が投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
各用量が、約７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が複数回用量の抗ＩＬ−２３抗体をさらに含み、２回目の用量が、最初の用量から約２週間後に投与され、３回目以降の用量が、前回用量の約４週間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記複数回用量が、約１０用量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１回目及び２回目用量が静脈内注入により投与され、それに続く用量は全て、皮下投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
各用量が、少なくとも７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
潰瘍性大腸炎の修正Ｍａｙｏスコア／疾患活動性インデックスを用いて、治療法の効果を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療法が、潰瘍性大腸炎の修正Ｍａｙｏスコア／疾患活動性インデックスの少なくとも２つの構成要素のスコアを低下させ、ここで、前記構成要素は、排便回数、直腸出血、内視鏡所見及び医師の包括的評価からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、配列番号３のＣＤＲＨ１、配列番号４のＣＤＲＨ２、配列番号５のＣＤＲＨ３、配列番号６のＣＤＲＬ１、配列番号７のＣＤＲＬ２及び配列番号８のＣＤＲＬ３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、配列番号１の可変領域配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、配列番号１の重鎖可変領域配列、及び配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１３日に提出された米国仮特許出願第６２／６９７，９３９号明細書に対する優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
電子ファイルにより提出されるデータの参照による組み込み
本願は、開示の個別部分として、コンピュータで読み取り可能な形態の配列表（ファイル名：５３２３０Ａ＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；Ｓｉｚｅ：４，７６４バイト；作成：２０１９年７月１１日）を含み、その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための製剤及び方法に関する。本製剤は、天然のヒトＩＬ−２３を阻害するが、ＩＬ−１２は阻害しない抗体に関する。
【０００４】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、結腸粘膜の特発性、慢性炎症性障害であり、これは、直腸で始まり、概して近位から連続的に結腸の一部、又は全体を通って延びる。血性下痢は、疾患の特徴的な症状であり、便意切迫感及びテネスムスの顕著な症状を伴う。臨床経過は、予測不能であり、悪化と寛解期が交互に起こることを特徴とし、これらは、自然に、又は処置に応答して起こり得る。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の正確な原因は、不明であるが；遺伝的に感受性が強い個体は、片利共生腸内微生物叢に対する粘膜免疫応答の調節不全を有し、これにより、腸の炎症が起こる。北米及び北欧は、ＵＣの最も高い発生率及び有病率を有し、発生率は、毎年１００，０００人当たり９〜２０症例であり、有病率は、１００，０００人当たり１５６〜２９１症例であり、男性及び女性の間で有病率は同様である。ＵＣは、二峰性パターンの有病率を有し、主要発症ピークは、１５〜３０歳の年齢であり、第２のピークは、５０〜７０歳の年齢である。現在、米国では約８００，０００人がＵＣに罹患しており、欧州では１４０万人であることが推定されている。一部の患者は、持続的な臨床活動性疾患を有し得る。中度から、標準療法に不応性の重症ＵＣを有する患者に対する既存の処置選択肢は限られている。こうした標準療法としては、５−アミノサリチル酸塩、グルココルチコステロイド、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキサート、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）モノクローナル抗体、及びベドリズマブが挙げられる。
【０００５】
サイトカインのＩＬ−１２ファミリーのメンバーであるＩＬ−２３は、炎症性サイトカインを強力に誘導するヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−２３は、ヘテロ二量体サイトカインであるインターロイキン１２（ＩＬ−１２）に関連し、これらはいずれも、共通のｐ４０サブユニットを有する。ＩＬ−２３では、固有のｐ１９サブユニットが、ｐ４０サブユニットに共有結合している。ＩＬ−１２では、固有のサブユニットは、ｐ３５である（非特許文献１）。ＩＬ−２３は、ＣＤ４０連結反応、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞及びマクロファージなど）により発現される。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニット（ＩＬ−１２受容体と共有される）及び固有の受容体サブユニット、ＩＬ−２３Ｒを含むヘテロ二量体受容体に結合する。
【０００６】
ＩＬ−２３は、活性化されたメモリーＴ細胞に作用し、Ｔ細胞サブセット、Ｔｈ１７の生存及び拡大を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＴＮＦα、ＩＬ−２２及びＧＭ−ＣＳＦを含む炎症性サイトカインを産生する。ＩＬ−２３はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及びマクロファージにも作用して、炎症性サイトカイン発現を誘導する。ＩＬ−２３とは異なり、ＩＬ−１２は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の成熟Ｔｈ１  ＩＮＦγ産生エフェクター細胞への分化を誘導し、ＩＮＦγ産生を刺激することにより、ＮＫ及び細胞傷害性Ｔ細胞機能を誘導する。ＩＬ−１２により駆動されるＴｈ１細胞は、これまで、多くの自己免疫疾患における病原性Ｔ細胞サブセットであると考えられていたが；炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎及び多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物試験で、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の個別の寄与が評価され、それにより、ＩＬ−１２ではなく、ＩＬ−２３が自己免疫／炎症性疾患の主要な推進要因であることが確固として立証された（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。ＩＬ−１２は、多くの細胞内病原体及びウイルスに対して防御性自然及び適応免疫応答の発生、並びに腫瘍免疫監視において重要な役割を果たすと考えられている。以下を参照されたい：非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０。このように、ＩＬ−２３特異的阻害（ＩＬ−１２の温存又は共有されるｐ４０サブユニット）は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の二重阻害と比較して優れた安全性プロフィールを有すると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｐｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３−７１５
【非特許文献２】Ａｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８  ２２６：１４７−１５９
【非特許文献３】Ｃｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３  ４２１：７４４−７４８
【非特許文献４】Ｙａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．２００７  ９（５）：Ｒ９６
【非特許文献５】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７  ２５：２２１−４２
【非特許文献６】Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６−７３
【非特許文献７】Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６  １９：２４５−５２
【非特許文献８】Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３  ３３：１４６１−４
【非特許文献９】Ｍｅｅｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６  ５：８２５−３２
【非特許文献１０】Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６  ４４２：４６１−５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
以上の情報を考慮して、ＩＬ−１２の阻害を伴うリスクなしに、ＩＬ−２３を特異的にターゲティングする潰瘍性大腸炎の処置のための新たなモダリティが必要であることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示には、炎症を阻害して、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する臨床症状を軽減する機構を提供するＩＬ−２３阻害療法が開示される。ＩＬ−２３阻害療法は、ＩＬ−２３を特異的に阻害し、ＩＬ−１２は阻害しない。すなわち、これによって、ブラジクマブの投与後、ＩＬ−１２活性の阻害は最小（１％未満のＩＬ−１２阻害）であるか、又は阻害は全く起こらない。一部の実施形態では、ＩＬ−２３阻害療法は、ＩＬ−２３を特異的に阻害するが、ＩＬ−１２の阻害はない。ブラジクマブでＩＬ−２３を特異的にターゲティングすれば、ＩＬ−１２／２３抗体と比較して優れたベネフィット：リスクプロフィールをもたらすことが予想される。
【００１０】
一態様では、本開示は、被験者の潰瘍性大腸炎を処置する方法を提供し、これは、潰瘍性大腸炎を有する被験者に、ＩＬ−１２を阻害しない抗ＩＬ−２３抗体を治療有効量で投与することを含む。本方法の一部の実施形態では、被験者は、臨床的特徴、大腸内視鏡検査、及び／又は組織学的所見により決定される通り、中度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する。一部の実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、静脈内注入により、例えば、典型的には約１００ｍｌの容積中、少なくとも７００、少なくとも７２０、少なくとも１４００、少なくとも１４４０、少なくとも２１００、少なくとも２１８０、又は少なくとも４２００ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体の誘導用量の投与によって、投与される。一部の実施形態では、静脈内注入は、少なくとも３０分、例えば少なくとも６０分の期間にわたって送達される約１００ｍｌの容積中、少なくとも７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む。さらに、静脈内注入が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体をさらに含み、５％（ｗ／ｖ）デキストロースを含み得る実施形態も考慮される。
【００１１】
また、複数回の静脈内注入が投与される本方法の実施形態も考慮される。一部の実施形態では、複数回の静脈内注入は、各々、同じ量の抗ＩＬ−２３抗体を含む。
【００１２】
さらに、抗ＩＬ−２３抗体が皮下投与される本開示の実施形態も存在する。これらの実施形態の一部では、抗ＩＬ−２３抗体は複数回用量で投与される。一部の実施形態では、少なくとも１０５又は少なくとも２１０ｍｇの総用量の抗ＩＬ−２３抗体が投与される。一部の実施形態では、各用量は、約７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む。一部の実施形態では、少なくとも１２０ｍｇ又は少なくとも２４０ｍｇの総用量が、例えば、皮下投与され、各用量は、約１２０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む。
【００１３】
また、複数回用量の抗ＩＬ−２３抗体をさらに含む方法の実施形態も考慮され、この場合、２回目の用量は、最初の用量から約２週間後に投与され、３回目以降の用量は、前回用量の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、複数回用量は、約１０用量である。一部の実施形態では、１回目及び２回目用量、又は最初の３用量は、静脈内注入により投与され、またそれに続く用量は全て、皮下投与される。一部の実施形態では、各用量は、少なくとも７０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む。一部の実施形態では、各用量は、少なくとも１２０ｍｇの抗ＩＬ−２３抗体を含む。
【００１４】
本開示の方法は、潰瘍性大腸炎の修正Ｍａｙｏスコア／疾患活動性インデックス（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍａｙｏ  Ｓｃｏｒｅ／Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）を用いて治療法の効果を測定することをさらに含み得る。一部の実施形態では、治療法は、潰瘍性大腸炎の修正Ｍａｙｏスコア／疾患活動性インデックスの少なくとも２つの構成要素のスコアを低下させ、この場合、構成要素は、排便回数、直腸出血、内視鏡所見及び医師の包括的評価からなる群から選択される。
【００１５】
本開示はまた、本明細書に記載される方法を含み、抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号３のＣＤＲＨ１、配列番号４のＣＤＲＨ２、配列番号５のＣＤＲＨ３、配列番号６のＣＤＲＬ１、配列番号７のＣＤＲＬ２及び配列番号８のＣＤＲＬ３を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列と、配列番号２の軽鎖可変領域配列とを含む。
【００１６】
本開示の他の特徴及び利点は、図面を含め、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明及び具体的な実施例は、実施形態を示すものではあるが、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正は、詳細な説明から当業者に明らかになることから、例示の目的で提供されるに過ぎない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】健康な被験者（ＨＳ）におけるＡＭＧ  １３９（すなわち、ブラジクマブ）の皮下投与の漸増単回用量試験の薬物動態分析の結果を示す。表示される結果は、平均（±ＳＤ）血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロフィールを示す。
【図２】健康な被験者（ＨＳ）におけるＡＭＧ  １３９の静脈内投与の漸増単回用量試験の薬物動態分析の結果を示す。表示される結果は、平均（±ＳＤ）血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロフィールを示す。
【図３】実施例１からのデータに基づくＡＭＧ１３９定量的母集団ＰＫモデルを作成するのに使用された薬物動態構造モデルを示す。
【図４】ＡＭＧ１３９母集団ＰＫモデルの診断視覚的事後予測性能評価の結果を示す。表示される結果は、１０００の臨床試験をシミュレートした後の平均（実線）及び９０％信頼区間（破線）ＡＭＧ１３９濃度−時間プロフィールを示す。各点は、被験者から実際に観測された濃度を表す。
【図５】ＡＭＧ１３９母集団ＰＫモデルの複数の診断視覚的事後予測性能評価の結果を示す。これらの結果は、観測されたＡＭＧ１３９濃度並びに母集団の濃度及び個別の予測濃度の間の相関、並びに母集団予測濃度及び時間の間のモデル当てはめの重み付き残差を示す。
【図６】ブラジクマブ重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示し、これらは、それぞれ配列番号１及び２として表示される。下線で示すアミノ酸配列は、６つの相補性決定領域、すなわち、ＣＤＲＨ１（配列番号３）、ＣＤＲＨ２（配列番号４）、ＣＤＲＨ３（配列番号５）、ＣＤＲＬ１（配列番号６）、ＣＤＲＬ２（配列番号７）、及びＣＤＲＬ３（配列番号８）を明示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、ＩＬ−１２の活性を阻害することなく、ＩＬ−２３の活性を阻害する抗ＩＬ−２３抗体を有効量で投与することによって、潰瘍性大腸炎の症状の改善を含め、潰瘍性大腸炎を処置する方法を提供する。本開示の抗ＩＬ−２３抗体は、ＩＬ−１２の活性に影響を与えることなく、ＩＬ−２３に特異的に結合して、これを阻害するものであれば、あらゆる公知の形態の抗体を含む。本開示の方法は、典型的に、大腸内視鏡の結果を解釈する熟練した臨床医による判断で、中度から重度に活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者の処置に非常に適している。開示される方法は、潰瘍性大腸炎に罹患した者に有益な免荷をもたらす費用有効的アプローチを提供する。
【００１９】
用語「処置する（こと）」、及び「処置」及び類語は、本明細書において、所望の薬理効果、生理的又は処置効果を得ることを意味するために概して使用される。この効果は、疾患、その症状若しくは状態を予防若しくは部分的に予防する観点から予防的であり得、且つ／又は疾患、その状態、症状又は疾患に起因する有害作用の部分的若しくは完全な治癒という観点から処置的でもあり得る。本明細書で使用される用語「処置」は、哺乳動物、特に、ヒトの疾患の任意の処置を包含し、以下を含む：（ａ）疾患に罹患しやすい可能性はあるが、その罹患がまだ診断されていない被験者に疾患が発症するのを予防すること；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発生を停止させること；或いは（ｃ）疾患を軽減する、すなわち、疾患及び／又はその症状若しくは状態の退行をもたらすこと。本開示は、病的炎症に関連する疾患に罹患した患者の処置に関する。本開示は、長期にわたる病的炎症に起因する有害作用及び／又は長期にわたって生物系に存在する不適切な炎症に対する生理学的反応に起因する有害作用を予防、阻害、又は軽減する物質及び方法を提供する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、ＩＬ−１２を阻害しない抗ＩＬ−２３抗体とは、ＩＬ−１２活性の阻害を最小限にしか起こさない抗ＩＬ−２３抗体を意味する。ＩＬ−１２活性の最小限の阻害の上限は、ブラジクマブの投与後ＩＬ−１２活性の１％未満の阻害である。
【００２１】
一態様では、本開示は、被験者を処置する方法を提供する。本方法は、例えば、被験者に対し概して有益な作用をもたらすことができ、例えば、これにより、被験者の平均寿命が延びる。或いは、本方法は、例えば、疾患、障害、状態、若しくは病気（「病状」）を治療、予防、治癒、軽減、又は改善（「処置」）することができる。一実施形態では、本開示は、被験者の状態を処置する方法を提供し、これは、ＩＬ−２３特異的抗体を含む医薬組成物を被験者に投与することを含み、この状態は、被験者のＩＬ−２３の活性を（部分的又は完全に）低減することによって処置可能である。処置することには、治療的投与（すなわち、疾患若しくは状態の兆候及び症状が明らかであるときの投与）並びに予防的又は維持療法（すなわち、疾患若しくは状態が静止中であるときの投与）の両方、さらには、寛解の誘導及び／若しくは維持を目的とする処置が包含される。従って、疾患又は状態の重症度を低減することができる（部分的、有意に若しくは完全に）か、又は兆候及び症状を予防する、若しくは遅延させる（発症を遅延させる、寛解、若しくは静止を延長させる）ことができる。
【００２２】
本開示に従って治療しようとする状態には、ＩＬ−２３が、基礎疾患若しくは障害に関連する、又はその寄与に役割を果たすか、或いはそうでなければ、陰性症状に寄与する状態がある。こうした状態は、潰瘍性大腸炎を特徴付けるものなどの腸炎症を含む。
【００２３】
投与レジメンに関して本明細書で使用される用語「有効性（効力）」は、特定の処置レジメンの有効性を指す。有効性は、本開示の薬剤に応答する疾患の経過における変化に基づいて測定することができる。一実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−２３抗体）は、処置対象の障害の重症度を表す少なくとも１つの指標に、改善、好ましくは持続的改善を誘導する上で十分な量及び時間で、被験者に投与される。処置の量及び時間が十分であるか否かを決定するために、被験者の病気、疾患又は状態の程度を表す様々な指標を評価することができる。こうした指標として、例えば、該当する障害の重症度、症状、又は発現について臨床的に認識されている指標がある。
【００２４】
一実施形態では、２〜４週間の間隔をあけた少なくとも２回の時機に被験者が改善を呈示すれば、改善は持続しているとみなされる。別の実施形態では、２〜４カ月の間隔をあけた少なくとも２回の時機に被験者が改善を呈示すれば、改善は持続しているとみなされる；さらに別の実施形態では、６〜１２カ月の間隔をあけた少なくとも２回の時機に被験者が改善を呈示すれば、改善は持続しているとみなされる。改善の程度は、一般に医師により決定され、医師は、兆候、症状、大腸内視鏡検査、生検、又は他の試験結果に基づいてこの決定を下すことができ、また、潰瘍性大腸炎などの所与の疾患について作成されたクオリティオブライフ質問票のように、被験者に対して実施される質問票を使用してもよい。
【００２５】
ＩＬ−２３特異的抗体を投与して、被験者の状態に改善を達成することができる。改善は、疾患活動度の指数の低下、臨床症状の改善、内視鏡検査の改善、又は疾患活動度のいずれか他の尺度によって示される。
【００２６】
ＩＬ−２３特異的抗体による被験者の処置は、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて、血清の体積当たり特定の量のＩＬ−２３特異的抗体を達成及び／又は維持する上で十分な量及び／又は間隔で付与され得る。例えば、ヘテロ二量体特異的抗体は、１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するように投与される。一実施形態では、ヘテロ二量体特異的抗体は、少なくとも１２．５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、又は９９０ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するように投与される。当業者は、本明細書に記載の量が、完全長抗体又は免疫グロブリン分子に適用されること；その抗原結合断片が用いられる場合、同じモル血清濃度が達成され得るが、単位体積当たりの重量は、断片及び完全長免疫グロブリンのモル量に基づいて計算される様式で与えられるものとは異なる場合があることは理解されよう。
【００２７】
ＩＬ−２３特異的抗体による被験者の処置は、０．５〜１．５カ月毎に１５〜５４ｍｇ；１．５〜４．５カ月毎に５５〜１４９ｍｇ；４〜８カ月毎に１５０〜２９９ｍｇ；１４〜８カ月毎に３００〜１１００ｍｇの量及び間隔で投与してよい。一実施形態では、量及び間隔は、以下：毎月２１ｍｇ；３カ月毎に７０ｍｇ；６カ月毎に２１０ｍｇ；又は６カ月毎に７００ｍｇからなる群から選択される。
【００２８】
本明細書に記載の疾患を処置する方法は、抗ＩＬ−２３抗体の有効量を投与することが理解される。処置しようとする指標に応じて、治療有効量は、非処理被験者と比べ、標的病状の少なくとも１つの症状の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の低減をもたらす上で十分なものである。
【００２９】
ＩＬ−２３抗体の投与及び投薬レジメンは、最適治療反応に有効な量を提供するように調節することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、複数回の分割用量を経時的に投与することができ、又は治療状況の必要性に応じて用量を比例的に減少又は増加することができる。抗ＩＬ−２３抗体は、限定されないが、非経口、局所、又は吸収を含め、任意の好適な技法によって投与してよい。注射する場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病変内、腹腔内又は皮膚経路（皮内、経皮若しくは皮下、及び皮下）、ボーラス注射、又は連続注入により投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内経路で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下経路で投与される。別の実施形態では、組成物は、経口、口腔内、直腸、気管内、胃、又は頭蓋内経路で投与される。例えば、疾患又は創傷の部位での局在化投与は、例えば、消化管に関与する状態のための浣腸又は座薬によって考慮される。また、経皮送達及びインプラントからの持続的放出も考慮される。吸入による送達としては、例えば、鼻内若しくは経口吸入、ネブライザーの使用、エーロゾル形態でのアンタゴニストの吸入が挙げられる。他の代替物として、点眼薬；丸薬、シロップ、ロゼンジ若しくはチューインガムなどの経口製剤；並びにローション、ゲル、スプレー、及び軟膏などの局所製剤が挙げられる。
【００３０】
有利には、ＩＬ−２３抗体は、生理学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤などの１つ若しくは複数の添加成分を含む組成物の形態で投与される。任意選択で、組成物は、併用療法のために１つ若しくは複数の生理学的に活性の薬剤を含む。医薬組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子ポリペプチド（例えば、１０アミノ酸未満のもの）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロース若しくはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定剤、及び賦形剤からなる群から選択される１つ若しくは複数の物質と一緒に、抗ＩＬ−２３抗体を含んでもよい。また、適切な工業標準に従って、ベンジルアルコールなどの保存料を添加してもよい。組成物は、希釈剤などの適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を用い、凍結乾燥物として製剤化してもよい。抗ＩＬ−２３抗体は、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供することができる。本開示に有用な例示的製剤は、４．５〜５．２の適切なｐＨのグルタミン酸、クエン酸若しくは酢酸緩衝液、１〜２０％（ｗ／ｖ）などの適切な濃度のスクロース、グリシン、プロリン、グリセロール、及び／又はソルビトールなどの賦形剤、並びに０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）の適切な濃度の（ポリソルベート（ポリソルベート２０若しくは８０）又はポロキサマー（ポロキサマー１８８８）のようなノニオン性界面活性剤などの界面活性剤を含むものである。こうした製剤は、米国特許第６１７１５８６号明細書及びＷＩＰＯ公開出願：国際公開第２０１０００２７７６６号パンフレット及び国際公開第２０１１０８８１２０号パンフレットに開示されている。一部の実施形態では、製剤は、酢酸ナトリウム、スクロース及びポリソルベート２０を含む。一部の実施形態では、製剤は、７０ｍｇ／ｍＬのブラジクマブ、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％（ｗ／ｖ）スクロース及び０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、ｐＨ５．２を含む。好適な成分は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である。医薬製剤に使用することができる成分のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｅｄ．（２００５），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。
【００３１】
医師による使用のためのキットは、本明細書に記載される状態のいずれかの治療で使用するための抗ＩＬ−２３抗体及び標識又は他の説明書を含む。一実施形態では、キットは、１つ若しくは複数のＩＬ−２３抗原結合タンパク質の滅菌製剤を含み、これは、上に開示されている通り組成物の形態であってよく、１つ若しくは複数のバイアルに入っていてもよい。
【００３２】
本開示の方法の特定の実施形態は、米国特許第７，４９１，３９１号明細書；同第７，８０７，４１４号明細書；同第７，８７２，１０２号明細書；同第７，８０７，１６０号明細書；同第８３６２２１２号明細書；同第７，９３５，３４４号明細書；同第７，７９０，８６２；米国特許出願公開第２０１２２８２２６９号明細書、同第２００９０１２３４７９明細書；同第２０１２０１２８６８９明細書；及び同第２０１２２６４９１７号明細書；並びにＷＩＰＯ公開出願：国際公開第１９９９／０５２８０号パンフレット、同第２００７／０２４４８４６号パンフレット、同第２００７／０２７７１４号パンフレット、同第２００７／０７６５２４号パンフレット、同第２００７／１４７０１９号パンフレット、同第２００８／１０３４７３号パンフレット、同第２００８／１０３４３２号パンフレット、同第２００９／０４３９３３号パンフレット、同第２００９／０８２６２４号パンフレット及び同第１２／００９７６０号パンフレットに記載されているように、抗ＩＬ−２３抗体及び１つ又は複数の別のＩＬ−２３アンタゴニストの使用を含む。
【００３３】
さらに、単独で、又は潰瘍性大腸炎の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて投与されるＩＬ−２３抗体も提供される。局所薬剤（例えば、ステロイド、コールタール、アントラリン、デッドシーソルト、様々な天然油、ビタミンＤ３及びその類似体、日光、局所レチノイド）、光療法（例えば、紫外線、光化学療法（ＰＵＶＡ））、並びに内科薬剤（例えば、メトトレキサート、全身性ステロイド）。複数の療法を同時投与する場合、関連分野で認識又は知られているように、用量を適宜調節してよい。
【００３４】
分子及び／又は他の処置の組合せを使用する全ての事例において、個別の分子及び／又は処置は、例えば、同時に、連続的に、又は交互に有効な任意の順序、又は任意の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、処置方法は、第２の処置コースを開始する前に、１分子による第１の処置コース又は他の処置を完了することを含む。第１の処置コースの終了から第２の処置コースの開始までの時間の長さは、療法の全コースを有効にし得る任意の時間、例えば、数秒、数分、数時間、数日、数週間、又は数年であり得る。
【００３５】
用語「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、天然タンパク質、すなわち、天然に存在し、且つ非組換え細胞により産生されるタンパク質のアミノ酸配列を意味するか；又はこれは、遺伝子操作されているか、若しくは組換え細胞により産生され、且つ天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、又は天然配列のアミノ酸残基からの１つ若しくは複数の欠失、それらへの挿入、及び／又はそれらの置換を有する分子を含む。この用語はまた、１つ若しくは複数のアミノ酸が、対応する天然アミノ酸ポリマーの化学アナログであるアミノ酸ポリマーも含む。用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、ＩＬ−２３抗体、並びに抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの１つ若しくは複数の欠失、それらへの付加、及び／又はそれらの置換を有する配列を包含する。用語「ポリペプチド断片」は、完全長天然タンパク質と比較して、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び／又は内部欠失を有するポリペプチドを指す。こうした断片はまた、天然タンパク質と比較して、修飾アミノ酸ポリマーも含有し得る。特定の実施形態では、断片は、約５〜５００アミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、又は４５０アミノ酸長であってよい。有用なポリペプチド断片は、結合ドメインをはじめ、免疫学的に機能性の抗体断片を含む。抗ＩＬ−２３抗体の場合、有用な断片としては、限定されないが、１つ若しくは複数のＣＤＲ領域、重鎖若しくは軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、３つ未満のＣＤＲを含む可変領域の一部、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などが挙げられる。
【００３６】
用語「単離されたタンパク質」は、その治療、診断、予防、研究又はその他の用途を妨害し得るタンパク質若しくはポリペプチド又は他の混入物から精製された抗原結合タンパク質（その一例は、抗体であり得る）などのタンパク質を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、記載される分子の種が、存在する主要な種である、すなわち、分子基準で、同じ混合物中のいずれか他の個別種よりも多量であることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、対象種が、存在する全ての高分子種の少なくとも５０％（モルベースで）を占める組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％を占めることになる。特定の実施形態では、実質的に同種の物質は、従来の検出方法によって組成物中に混入種を検出することができない程度まで精製されているため、組成物は、単一の検出可能な高分子種から構成される。
【００３７】
ポリペプチド（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）の「変異体」は、別のポリペプチド配列と比べ、アミノ酸配列中に１つ若しくは複数のアミノ酸残基が挿入されている、それから欠失している、及び／又はそれに置換されている、アミノ酸配列を含む。変異体は、融合タンパク質又はキメラを含む。ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失、又は置換変異体とは異なる何らかの様式で、例えば、別の化学部分との共役を介して、化学的に修飾されたポリペプチドである。例示的なタンパク質誘導体は、グリコシル化、ミリストイル化、ＰＥＧ化などが実施されたタンパク質の形態である。
【００３８】
ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物材料に関連し、本明細書全体を通して使用される用語「天然に存在する」又は「天然の」は、天然ヒトＩＬ−２３などの天然に存在する物質を指す。特定の態様では、ＩＬ−２３に結合する組換え抗原結合タンパク質が提供される。これに関連して、「組換えタンパク質」は、組換え技法、すなわち、本明細書に記載の組換え核酸の発現によって作製されるタンパク質である。組換えタンパク質の生産のための方法及び技術は、当技術分野で公知である。
【００３９】
用語「抗体」は、標的抗原との特異的結合についてインタクトな抗体と競合することができる任意のアイソタイプ、及び任意のサブアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン、又はその断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト型、及び二重特異的抗体を含む。こうした抗体は、抗原結合タンパク質の種である。別に記載のない限り、用語「抗体」は、２つの完全長重鎖及び２つの完全長軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、変異体、断片、及び突然変異タンパク質を包含し、それらの例は、以下に記載される。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの完全長重鎖及び２つの完全長軽鎖を含むが、一部の事例では、ラクダ類に天然に存在する抗体（重鎖のみを含み得る）のように、より少ない鎖を含む場合もある。抗体は、単一の供給源のみに由来するか、又は「キメラ」であってもよく、すなわち、以下にさらに記載されるように、抗体の様々な部分が２つの異なる抗体に由来し得る。抗原結合タンパク質、抗体、又は結合断片は、組換えＤＮＡ技術、又はインタクトな抗体の酵素若しくは化学的切断によって、ハイブリドーマ中に産生させることができる。
【００４０】
抗体又は免疫グロブリン鎖（重鎖若しくは軽鎖）の用語「機能性断片」（又は単に「断片」）は、本明細書で使用される場合、完全長鎖に存在するアミノ酸の少なくとも一部が欠如しているが、或る抗原に特異的に結合することができる抗体の一部（その部分がどのように取得若しくは合成されたかに関わらず）を含む抗原結合タンパク質である。こうした断片は、標的抗原に特異的に結合する点で生物学的に活性であり、インタクトな抗体を含め、他の抗原結合タンパク質と、所与のエピトープとの特異的結合について競合することができるという点で生物学的に活性である。一態様では、こうした断片は、完全長軽鎖若しくは重鎖に存在する少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を保持し、一部の実施形態では、単一重鎖及び／若しくは軽鎖又はそれらの部分を含む。これらの生物学的に活性の断片は、組換えＤＮＡ技術により生産するか、又はインタクトな抗体を含め、抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的切断によって生産することができる。断片としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体及び一本鎖抗体などの免疫学的に機能性の断片が挙げられ、これらは、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ラクダ又はウサギを含む任意の哺乳動物供給源から誘導され得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能性部分、例えば、１つ若しくは複数のＣＤＲを第２タンパク質又は小分子に共有結合させて、身体中の特定の標的に対する治療薬を作製することができ、これは、二官能性治療特性を備えるか、又は延長された血清半減期を有する。
【００４１】
本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」は、指定される標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味し；本明細書に提供される抗原は、ＩＬ−２３、特にヒトＩＬ−２３であり、天然ヒトＩＬ−２３を含む。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３の固有ｐ１９サブユニットの少なくとも一部と相互作用して、ＩＬ−２３と検出可能に結合するが；ＩＬ−１２（例えば、ＩＬ−１２のｐ４０及び／又はｐ３５サブユニット）とは何ら有意に結合しない。その結果、本明細書に記載の抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１２又は共有ｐ４０サブユニットの阻害が起こるような潜在的リスクなしに、ＩＬ−２３活性に作用することができる。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体結合の妨害などにより、受容体との結合に作用することによって、ＩＬ−２３がその受容体と相互作用する能力に影響を与え得る。とりわけ、こうした抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３の１つ若しくは複数の生物活性を完全に若しくは部分的に低減、阻害、妨害又は調節する。こうした阻害又は中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での応答と比較して、抗原結合タンパク質の存在下で生体応答を破綻させ、これは、当技術分野で公知の、及び本明細書に記載のアッセイを用いて決定することができる。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３誘導炎症性サイトカイン産生、例えば、全血細胞中でのＩＬ−２３誘導ＩＬ−２２産生及びＮＫ及び全血細胞中でのＩＬ−２３誘導ＩＦＮγ発現を阻害する。生物活性の低減は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上であり得る。
【００４２】
本明細書に記載される特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、又は抗体に由来する。こうした抗原結合タンパク質として、限定されないが、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模擬物、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合物、抗体コンジュゲート、一本鎖抗体、及びそれら各々の断片が挙げられる。一部の事例では、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖ）である。
【００４３】
提供される特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される１つ又は複数のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、６以上のＣＤＲ）を含み得る。一部の事例では、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造及び（ｂ）ポリペプチド構造に挿入及び／又は連結された１つ若しくは複数のＣＤＲを含む。ポリペプチド構造は、多様な異なる形態をとり得る。例えば、これは、天然に存在する抗体、又はその断片若しくは変異体のフレームワークであるか、又はそれを含んでもよいし、或いは、完全に合成であってもよい。様々なペプチド構造の例は、以下にさらに記載する。
【００４４】
本開示の抗原結合タンパク質は、解離平衡定数（ＫＤ）が≦１０−８Ｍであるとき、その標的抗原に「特異的に結合する」と言う。抗原結合タンパク質は、ＫＤが≦５×１０−９Ｍであるとき、「高い親和性」で、また、ＫＤが≦５×１０−１０Ｍであるとき、「非常に高い親和性」で、抗原に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＫＤ≦５×１０−１２ＭでヒトＩＬ−２３に結合し、また別の実施形態では、ＫＤ≦５×１０−１３Ｍで結合する。本発明の別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、≦５×１０−１２ＭのＫＤ及び約≦５×１０−６１／ｓのＫｏｆｆを有する。別の実施形態では、Ｋｏｆｆは、≦５×１０−７１／ｓである。
【００４５】
抗原結合タンパク質を治療用途に使用する実施形態では、抗原結合タンパク質は、炎症性サイトカインの産生の誘導などにより、ＩＬ−２３の１つ若しくは複数の生物活性を低減、阻害、妨害又は調節することができる。ＩＬ−２３は、多くの異なる生物学的作用を有し、それらは、異なる細胞型での多様なアッセイにおいて測定することができ、そうしたアッセイの例は周知であり、例えば、米国特許出願公開第２０１３−０００４５０１号明細書（その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例示的なＩＬ−２３抗体は、米国特許出願公開第２０１３−０００４５０１号明細書に開示されている。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ブラジクマブ」（ＡＭＧ１３９としても知られる）は、別に指定されない限り、インタクトなブラジクマブ免疫グロブリン、又は特異的結合についてインタクトな抗体と競合するその抗原結合部分を指す。ブラジクマブはまた、アミノ酸配列、特に可変領域、又はそのＣＤＲ（しかし、定常領域中の変異も考慮される）がブラジクマブと同一であるか、若しくは類似する抗体（又はその断片）も包含する。例えば、有用なブラジクマブポリペプチドは、本明細書に開示されるブラジクマブポリペプチドのそれと８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、有用なポリペプチドは、ブラジクマブと８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％同一である。
【００４７】
ブラジクマブは、天然のヒトＩＬ−２３ヘテロ二量体を特異的に認識するが、ヒトＩＬ−１２ヘテロ二量体には何ら有意に結合しないヒト抗体である。ブラジクマブは、ＩＬ−２３誘導炎症性サイトカイン産生を阻害する。例えば、全血細胞中のＩＬ−２３誘導ＩＬ−２２産生並びにＮＫ及び全血細胞中のＩＬ−２３誘導ＩＦＮγ発現。一部の実施形態では、ブラジクマブは、配列番号１からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２からのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを有する、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質である。一部の実施形態では、ブラジクマブは、重鎖可変領域が、配列番号１と少なくとも９０％同一であり、且つ軽鎖可変領域が、配列番号２からのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３と少なくとも９０％同一である、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質である。２０１１年５月１１日に公開された国際公開第２０１１／０５６６００号パンフレットを参照されたい。
【００４８】
数値の範囲が記載される場合、その範囲の上限と下限との間の（文脈がそうではないと明確に指示しない限り、下限の単位の１０分の１までの）各中間値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）、及びこの記載の範囲内のその他の記載される値又は中間値又はより小さい範囲が本開示の範囲に含まれることを理解されたい。より小さい範囲の上限及び下限は、独立に、記載される範囲内のいずれか具体的に除外される境界に従って、より小さい範囲に包含され得る。記載される範囲が、上下限の一方又は両方を含む場合、それらの包含される上下限の両方のどちらも除外する範囲も本開示に含まれる。
【００４９】
本明細書において別に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈から別の解釈が要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される細胞及び組織培養物、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子学並びにタンパク質及び核酸化学並びにハイブリダイゼーションに関して使用される命名法、並びにそれらの技術は、当技術分野で公知であり、且つ一般に使用されているものである。本発明の方法及び技術は、別に指示のない限り、概して、当技術分野で公知の従来の技術に従い、また、本明細書全体を通して引用及び論述される様々な一般的参照文献、並びにより具体的な参照文献に記載されるように実施される。例えば、以下を参照されたい：Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ．（２００１）、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、及びＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）。当技術分野で一般に達成される通り、又は本明細書に記載されるように、酵母反応及び精製技術は、製造者の仕様書に従って実施される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医薬品及び薬化学に関連して使用される専門用語、並びにそれらの実験手順及び技術は、当技術分野で公知であり、且つ一般に使用されているものである。標準的技術は、化学的合成、化学的分析、医薬品調製、製剤、送達、及び患者の処置のために利用可能である。
【００５０】
患者の前臨床モデル及び研究において、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体（例えば、クローン病及び乾癬の処置のために承認されているウステキヌマブ、及びブリアキヌマブ）並びに抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、クローン病において臨床反応を誘導することが証明されている。ブラジクマブは、過去にはＭＥＤＩ２０７０及びＡＭＧ１３９として知られ、高い親和性でヒトインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）に選択的に結合して、ＩＬ−２３がＩＬ−２３受容体と相互作用するのを阻止するヒト免疫グロブリンである。ＩＬ−２３の役割は、炎症に関与する様々な炎症細胞の動員及び活性化に重要であると考えられる。ブラジクマブは、ジスルフィド結合を介して共有結合されるＩｇＧ２サブクラスの２つの重鎖及びλサブクラスの２つの軽鎖から構成される、ヒト（チャイニーズハムスター卵巣細胞由来）免疫グロブリンＧ２（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。
【００５１】
薬理学的に適切な種としてのカニクイザルによるいくつかの試験で、ブラジクマブの非臨床安全性を評価した。安全性薬理学試験において、３００ｍｇ／ｋｇの単回静脈内（ＩＶ）投与後、評価した心血管、呼吸、又は神経挙動パラメータについて、ブラジクマブ関連作用は認められなかった。２週間、３カ月、及び６カ月にわたるカニクイザルの試験において、ブラジクマブは、ＩＶ又は皮下（ＳＣ）投与された場合、概して忍容性が良好であった。３００ｍｇ／ｋｇ以下の用量でのブラジクマブ投与は、生存中観察、末梢血免疫表現型解析、又は臨床及び解剖病理学に作用を及ぼすことはなく、曝露にも性別に関する差はなかった。６カ月の毒性学試験では、２６週間にわたって毎週１回３０、１００、又は３００ｍｇ／ｋｇのＳＣ注射によるカニクイザルへのブラジクマブの投与は、試験パラメータに対して毒性学的に有意な作用を及ぼさなかった。ブラジクマブ処置動物の約１４％（２８匹のうち４匹）に、投与期間中、抗薬物抗体（ＡＤＡ）との結合が発生し、３００ｍｇ／ｋｇを受けた動物の２５％（４匹のうち１匹）に、回復期間中、ＡＤＡとの結合が発生した。ＡＤＡとの結合についての検査で陽性を示した動物に中和抗体は検出されず、ＡＤＡとの結合は、ブラジクマブ曝露を低減しなかった。ブラジクマブの２６回の毎週ＳＣ用量後の無毒性量（ｎｏ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｌｅｖｅｌ）は、３００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、試験した最大用量であり、これは、５９００μｇ／ｍＬの最大血清薬物濃度（Ｃｍａｘ）及び試験第１７６日での３２，１００μｇ・日／ｍＬの血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に相当する。
【００５２】
以下の実施例に記載される実験において、表１に開示される通り、様々な目的が要求され、指定評価項目が決定された。
【００５３】
【表１】
2021532176.tif 000002
【００５４】
【表２】
2021532176.tif 000003
【００５５】
【表３】
2021532176.tif 000004
【００５６】
以下の実施例に開示される結果は、ブラジクマブの投与により、結腸炎症が軽減されることを立証するが、これは、実施例３に記載されるように、従来の療法若しくは生物学的療法に失敗したか、若しくは不耐容性であった患者、又は生物学的療法を受けたことがない患者、又は不耐容性患者を除き、以前生物学的薬剤を受けたことがある患者、又はベドリズマブに対して一次若しくは二次応答を有した患者を含め、中度から重度の活動性ＵＣを有する患者における排便回数、結腸出血、及び内視鏡スコアを含むレスポンダー定義に基づく臨床的寛解率の改善に解釈される。実施例は、本発明の具体的な実施形態又は特徴を説明する目的で提供されるのであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
実施例１
アッセイ
表２に記載するアッセイは、当技術分野で公知の手順に従って実施され、これらは、本明細書に開示される実験の結果に寄与する。
【００５８】
【表４】
2021532176.tif 000005
【００５９】
薬物動態学、薬力学及びバイオマーカ
血清ブラジクマブ濃度測定のために静脈血サンプルを採取した。母集団薬物動態（ＰＫ）手法を用いて、血清濃度データを分析し、また、このデータを使用して、母集団ＰＫモデルを用いるブラジクマブの曝露−応答関係を特性決定した。当技術分野で公知の従来の技術を用いて、薬物動態パラメータを決定する。血清採取のために、適切なＳＳＴバキュテイナ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（ＰＫには５ｍＬサイズ、ＡＤＡには１５ｍＬサイズ、ＩＬ−２２には５ｍＬ、他の検査バイオマーカには１０ｍＬ）及びクライオバイアルをコード化ラベルで標識する。血液を採取した後、チューブを穏やかに約５回反転させて、血液をチューブの内容物と混合させる。室温で３０分間かけて血液を凝固させる。３０分後、且つその時点から４５分以内に血液を取り出し、１１００〜１３００ｇで１５分間遠心分離させる。採取した血清を直ちに（又は血液収集から２時間以内に）、各々ＰＫ、ＡＤＡ、ＩＬ−２２及び血清検査バイオマーカ用の少なくとも２個、しかし最大７個の、予冷した標識クライオバイアルに移す。各バイアルは、少なくとも１ｍＬの血清を含有するべきである。血清チューブを約−７０℃の冷凍庫内又はそれより低温の条件に配置し、直立位置で保存する。
【００６０】
ＬＣＮ２及び他の検査血漿バイオマーカについてのＫ２ＥＤＴＡ血漿採取手順のために、適切な紫トップバキュテイナチューブ−Ｋ２ＥＤＴＡ（ＬＣＮ２については５ｍＬ総量、他の検査バイオマーカについては３ｍＬ総量）及びクライオバイアルをコード化ラベルで標識する。直ちに８〜１０回反転させる。可能であれば直ちに血漿を処理し、アリコートに分割した後、凍結しなければならない。サンプルを直ちに処理することができなければ、全血サンプルの取得から４時間以内に処理して、アリコートに分けるまで２〜８℃で維持するが、これは、続く６時間以内に行う必要がある。血漿サンプルの入ったクライオバイアルを約−７０℃の冷凍庫又はさらに低温下に配置し、直立位置で保存する。
【００６１】
ＰＡＸｇｅｎｅ  ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡチューブ収集は、初めに、使用前にＰＡＸｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡ  Ｔｕｂｅが室温（１８℃〜２５℃）であることを確実にし、適切なＰＡＸｇｅｎｅ  ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡチューブ及びクライオバイアルをコード化ラベルで標識することによって開始する。２．５ｍＬの全血を採取し、ＰＡＸｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡ  Ｔｕｂｅを８〜１０回穏やかに反転させる。ＰＡＸｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡ  Ｔｕｂｅを室温（１８℃〜２５℃）で少なくとも２時間、また最大７２時間直立で保存した後、冷凍庫（−２０℃）に移す。
【００６２】
バイオマーカ評価のために、血液及び便サンプルを収集し、分析して、タンパク質、核酸、及びブラジクマブ介入に関連する細胞バイオマーカを評価する。バイオマーカ分析は、ブラジクマブの作用機構を解明し、ブラジクマブに応答する参加者のサブセットを明らかにすると共に、遺伝子シグネチャーを特性決定するように設計される。サンプル収集、サンプルの処理、保存、及び輸送のために、公知の常用手順を使用する。
【００６３】
全血サンプル（約２．５ｍＬ）を全ＲＮＡサンプル調製用のＰＡＸｇｅｎｅチューブ内に収集することができる。ＲＮＡは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｌａｒｉｏｎ  Ｄアレイを用いた転写物発現の分析に使用し、その後の分析のために保存してもよい。
【００６４】
約５ｍＬの静脈血サンプルをＩＬ−２２血清濃度の測定のために採取する。約３ｍＬの静脈血サンプルをＫ２ＥＤＴＡ血漿ＬＣＮ２濃度の測定のために採取する。各血清及び血漿サンプルを２つのアリコート（生物分析、及び予備のために１つずつ）に分割する。
【００６５】
炎症細胞活性に関する循環可溶性因子の分析のために、個別セットの血清／血漿サンプル（時点当たり最小５ｍＬの血清を得るために約１０ｍＬの静脈血と、２．５ｍＬの血漿を得るために５ｍＬの全血）を採取する。分析しようとする因子として、限定しないが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、及びＴＮＡαが挙げられる。タンパク質分析は、質量分析法又は検証済みイムノアッセイにより評価する。
【００６６】
実施例２
ブラジクマブ毒性学評価
中度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者に対するＩＬ−２３特異的抗体の効果を調べるために、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、実薬及びプラセボ対照、並行群試験を設計した。偏りを最小限にするために、二重盲検及びダブルダミー技術並びに参加者の無作為割当てを含む複数の設計特徴を試験に取り込むが、これらは、既知及び未知両方のリスク因子が介入群の間に均等に分布されることを確実にする上で役立つ。実薬−対照群並びにプラセボ−対照群を組み込むことによって、プラセボからの試験介入を識別することができない場合に、それが試験介入の無効性を意味するのか、又は単に実薬を同定する能力が欠如した試験の結果であるかが容易に明らかにされる。プラセボと標準治療薬の比較によって、分析感度の内部エビデンスが提供される。
【００６７】
個別の試験として「寛解の誘導」及び「寛解の維持」を評価する伝統的な試験計画は、いつ誘導処置が終了して、維持処置が開始するのかを確定する具体的な時点を設定する必要がある。これらの伝統的な個別の試験計画の欠点として、処置の薬力学的特性が発生する最適な時間を反映していない不適切な時点を選択する可能性、再ランダム化に必要なサンプルサイズの推定を妨げる非常にまちまちの応答速度、処置キャリーオーバー効果、及び基礎疾患経過がまだ活動性であるか否かを評価する難しさが挙げられる。典型的には、伝統的な誘導試験で臨床反応を示す参加者は、個別の維持試験へと再ランダム化され、レスポンダーのみが継続を許されることから、彼らは、長期寛解を評価する上で、又は継続処置のより遅い時点で応答したかもしれない参加者を評価する上で、最も適切な集団ではない可能性がある。しかし、本試験設計は、より早期の指定時点で寛解を達成し、連続的処置を受けた参加者において長期にわたる寛解の維持を評価することを可能にする。
【００６８】
本試験は、「処置ストレートスルー（ｔｒｅａｔ−ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｔｈｒｏｕｇｈ）」アプローチで、初期介入（誘導）及び維持期の両方を合わせて単一試験にするように設計される。この設計を用いて、試験介入、実薬対照、又はプラセボによる誘導療法を受けるように、参加者をランダム化した後、直ちに残りの試験のために処置するが、この試験は、第１０週での臨床寛解の評価と、第１０週及び第５４週の両方で臨床寛解にあった参加者の持続的寛解の評価の双方を含む。この自然主義的設計の主な利点は、それが単一試験で誘導及び維持介入双方の評価を可能にし、伝統的な再ランダム化維持設計に伴う前述した複雑さの一部を回避することである。また、初期介入の利益の強化は、特に、初期介入に応答したが、第１０週の寛解基準を満たさなかった者で、それでも継続介入による緩和患者に転換することができた患者の場合に、継続介入によって評価することができる。さらに、この自然主義的設計は、患者が連続した流れに沿って処置を継続して受け、人為的に選択された時点でその介入が中断されないことから、臨床実践を模倣するものでもある。さらには、介入に対する初期ランダム化割当てを保つことによって、長期維持介入が、誘導期間中に寛解を達成した参加者に偏らなかったことを確実にし得る。というのは、その介入によって寛解を達成した参加者は、介入の中止又は中断による一切の影響なしに、維持期でもやはり同じ介入を受けることになるからである。加えて、誘導期中にプラセボに反応した者も、プラセボの中断による一切の影響なしに、維持期でもやはりプラセボを受けることになる。
【００６９】
潰瘍性大腸炎試験に使用する用量の決定は、第１相試験において、２１００ｍｇブラジクマブの単回静脈内（ＩＶ）用量が健康な白人男性試験参加者による忍容性が良好であり、第２ａ相試験においてクローン病患者での複数回７００ｍｇＩＶ及び２１０ｍｇ皮下（ＳＣ）用量が忍容性良好且つ有効であることが証明されたことの認識をもとに行った。本明細書に開示されるＵＣ試験に関連する用量決定情報を提供するために、健康な男性及び女性参加者に投与された単回４２００ｍｇＩＶ用量の安全性、忍容性、及びＰＫも評価する。従って、この試験の誘導介入の一環としてＩＶ投与される７００、１４００、及び２１００ｍｇ用量及び維持介入の一環としてＳＣ投与される２１０及び１０５ｍｇ用量は、忍容性が良好であることが予想される。用量設定評価は、維持介入期間中にも実施され得る；介入期間中にＩＶブラジクマブを受けた参加者は、１：１にランダム化されて、４週間毎に２１０ｍｇ又は１０５ｍｇＳＣブラジクマブのいずれかを受けることになる。
【００７０】
実薬対照群並びにプラセボ−対照群の組み込みによって、試験介入をプラセボから識別することができないのが、試験介入の無効性によるものか、又は単に実薬を同定する能力が欠如した試験によるものかを容易に明らかにすることができる。プラセボ及び実薬対照群の参加者は、ブラジクマブ処置参加者と同じ試験評価を受けることになる。
【００７１】
２１００ｍｇブラジクマブの複数回ＩＶ用量／２１０ｍｇブラジクマブの複数回ＳＣ用量を受けるこの試験の参加者から予想されるものと、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）でブラジクマブに曝露されたピボタル毒性学試験の動物との間には相当の曝露マージンがある。ブラジクマブについての３００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬは、３つの試験におけるカニクイザルで確立され、これらの試験では、ブラジクマブは、最大１４週間にわたって毎週静脈内投与され、最大６カ月間毎週皮下投与された。この用量で、毒性学的に有意な効果が認められなかった。カニクイザルにおけるこれらのピボタル毒性学試験でのＣｍａｘ及びＡＵＣ値、並びに健康な参加者における第１相及び第１ｂ相試験からの同等のＰＫパラメータ値に基づいて、曝露マージンを決定し、これらを表３に表示する。
【００７２】
【表５】
2021532176.tif 000006
【００７３】
結論として、ブラジクマブを用いた毒性学試験の結果は、ブラジクマブがヒトにおいて意図されるその用途について安全とみなされることを示すデータを提供する。
【００７４】
実施例３
潰瘍性大腸炎のブラジクマブ処理
本試験の参加者は、年齢１８〜８０歳（両端の値を含む）で、従来の療法に失敗したか、又は不耐容性であった中度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する。これは、生物剤を受けたことがない（生物剤ナイーブ）参加者、又はＵＣの処置のために承認された用量で生物剤（例えば、抗ＴＮＦα）を受けたことがあり、早期に応答しなかった（すなわち、一次不応答）、若しくは早期に応答したが、継続療法で応答を喪失した（すなわち、二次不応答）か、若しくは薬剤に対して不耐容性であった参加者を含む。これはまた、後の処置失敗なしに好適な応答で、生物剤（ベドリズマブを含む）を以前受けたことがある患者も含む。しかし、ベドリズマブは実薬対照として使用されることから、ベドリズマブによる処置に失敗した（処置に対する一次若しくは二次不応答についての基準を満たした）か、又はそれに対して不耐容性の参加者は除外される。
【００７５】
参加基準は、中度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者に対する治療利益を支持するために、ベースラインから臨床上有意義な変化を実証する上で十分に症候性である患者集団を確実にするように設計される。参加者は、結腸粘膜の外観が、中度から重度の活動性ＵＣと一致していることを保証するため、罹患した結腸表面の範囲を検査及び記録するため、並びに結腸粘膜の変化が、常識的にみて試験介入に起因し得るかどうかを評価するために、ランダム化から２１日以内に全大腸内視鏡検査を受ける必要がある。さらには、ベースライン全大腸内視鏡検査により評価される疾患の程度を利用して、軟性Ｓ状結腸鏡検査が、第１０週及び第５４週での後の内視鏡評価に適切であるかどうかを決定することができる。
【００７６】
患者は、５群、すなわち、静脈内ブラジクマブを受ける群、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、抗α４β７インテグリンモノクローナル抗体）を受ける群、及びプラセボを受ける群にランダム化される。第１日の投与は、患者、すなわち、参加者のランダム化から約１週間後に実施する。表４は、試験介入及び投与に関する詳細を表示する。
【００７７】
【表６】
2021532176.tif 000007
【００７８】
ブラジクマブは、最初の３用量は１００ｍＬのＩＶとして、続く全ての用量は標準的使い捨て注射器を用いたＳＣとして投与し；ベドリズマブ用量は全て、２５０ｍＬのＩＶ注入として投与する。ブラジクマブ及びベドリズマブの調製は外観及び量が異なるため、試験の二重盲検性を保証するために特別な予防措置を講じる必要がある。ブラジクマブ及びベドリズマブ介入を同一にすることはできないため、ダブルダミー技術を使用して、介入を投与する際に盲検を維持する。参加者は全て、介入群割当てとは関係なく、試験全体を通して同じ回数及びタイプ（例えば、ＩＶ及び／又はＳＣ）の介入を実施される。例えば、試験日第１、１５及び４３日に、２回のＩＶ注入を各患者に投与する。最初のＩＶ注入（ＩＶ１）は、６０分かけて投与される１００ｍＬ注入であり、その直後に、３０分かけて投与される２回目のＩＶ２５０ｍＬ注入（ＩＶ２）が続く。ＩＶ１は、必ずＩＶ２の前に投与しなければならない。表５は、誘導期間中の外来ダブルダミー投与を表示する。
【００７９】
【表７】
2021532176.tif 000008
【００８０】
二重盲検維持期間の間、参加者は全て、投与スケジュールに従って（例えば、８週間毎）３０分かけて投与される１回の２５０ｍＬのＩＶ注入を受ける。さらに、参加者全員が、投与スケジュールに従って（例えば、４週間毎）使い捨て注射器を用いた３回の個別の１ｍＬのＳＣ注射を受ける。表６は、維持誘導期間中の外来ダブルダミー投与を表示する。
【００８１】
【表８】
2021532176.tif 000009
【００８２】
試験介入は全て、非盲検薬剤師（又は適切な資格を有する個人）によって調製され、有資格の現地スタッフに配達され、そのスタッフが試験介入を参加者に投与する。非盲検薬剤師は、薬剤業務マニュアル（Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｍａｎｕａｌ）に従ってダブルダミーＩＶ及びＳＣ用量を調製することを担当する。独立した試験介入モニターも、試験介入報告責任を果たすために非盲検である。
【００８３】
参加者全員が、誘導期間の第１、１５、及び４３日（外来２、３、５）に、試験介入（ブラジクマブ、ベドリズマブ、又はプラセボ）の２回のＩＶ注入を受ける。熟練した有資格スタッフメンバーがＩＶアクセスを確保する。
【００８４】
ＩＶ１（ブラジクマブ又はプラセボ）は、注入ポンプを用いて、最小６０分かけて１００ｍＬの容積中５％重量／体積（ｗ／ｖ）デキストロースの水溶液中で送達する。各ＩＶ１注入の前及び後に、ＩＶアクセスを３０ｍＬの５％ｗ／ｖデキストロース水溶液でフラッシングする。
【００８５】
ＩＶ２（ベドリズマブ又はプラセボ）は、注入ポンプを用いて、最小３０分かけて２５０ｍＬの容積中の滅菌０．９％塩化ナトリウムで送達する。各ＩＶ２注入の前及び後に、ＩＶアクセスを３０ｍＬの滅菌０．９％塩化ナトリウム注射でフラッシングする。
【００８６】
維持期間の間、参加者全員が、表５に指定した外来時に試験介入１回のＩＶ注入のみを受ける。維持期間中のＩＶ注入（ベドリズマブ又はプラセボ）は、最小３０分かけて２５０ｍＬの容積中の滅菌０．９％塩化ナトリウムで送達する。各ＩＶ注入の前及び後に、ＩＶアクセスを３０ｍＬの滅菌０．９％塩化ナトリウム注射でフラッシングする。
【００８７】
本開示は、誘導期間中に約７００、７２０、１４００、１４４０、２１００、２１８０、若しくは４２００ｍｇのブラジクマブを静脈内送達するように、約１２０ｍｇ／ｍｌの例示的な用量、並びに維持期間中４週間毎に皮下送達される約１２０又は２４０ｍｇのブラジクマブを考慮する。別の例示的な用量は、誘導期間中に送達される３回の静脈内用量に続く、維持期間中に８週間毎に皮下送達される約２４０ｍｇのブラジクマブの送達である。
【００８８】
全ての処置外来時にはＩＶ試験介入投与の前に、生命兆候（バイタルサイン）（血圧［ＢＰ］、温度、脈拍数、及び呼吸速度）を取得する。加えて、ＩＶ投与中約１５分毎、注射終了直後、並びに注入の最小１時間後、又は安定するまでのいずれか長い時間にわたって約３０分毎に生命兆候の変化及び／若しくは新たな症状について参加者をモニターする。参加者は、治験責任医師により臨床的に安定したとみなされたとき、初めの３回の注入（外来２、３、及び５）の場合にはＩＶ投与の完了から最小１時間後に施設から解放される。
【００８９】
また、ブラジクマブ又はプラセボは、維持期間中、表５に指定される外来時にも、ＳＣ注射により全ての参加者に投与される。ＳＣ注射は、手順の一貫性を維持するためにＩＶ投与後に投与される。各ＳＣ用量は、参加者の前腹壁に投与される。各ＳＣ注射は、１．０ｍＬの量でしかない（すなわち、全てのＳＣ用量について３×１．０ｍＬの注射が投与される）。ブラジクマブ又はプラセボ用量は、３つの注射器に等分し、全てのＳＣ注射で計１０分ほどにわたり参加者の前腹壁の部位（左又は右側）に交互に、少なくとも２ｃｍの距離をあけて、複数回ＳＣ注射として投与する。ブラジクマブ又はプラセボは、弱い圧力を用いて、ＳＣ組織にゆっくりと注射する（少なくとも５秒間が推奨される）。注射の後、部位を揉むべきではない。注射部位は、ローテーションすべきである。
【００９０】
処置外来時には必ず、ＳＣ試験介入投与前及び投与直後に生命兆候（ＢＰ、温度、脈拍数、及び呼吸速度）を取得する。加えて、外来６及び外来７（最初の２回のＳＣ用量）の際には、注入の最小１時間後、又は安定するまでのいずれか長い時間にわたって約３０分毎に生命兆候の変化及び／若しくは新たな症状について参加者をモニターする。ブラジクマブ又はプラセボの３回目及びそれ以降のＳＣ用量の場合、最小３０分間、又は安定するまでのいずれか長い時間にわたって参加者をモニターする。
【００９１】
ＩＶモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の投与による注入反応が報告されており、ＳＣ投与に対する反応も報告されている。全ての抗体と同様に、用量投与に対するアレルギー反応が考えられるため、こうしたあらゆる反応に対処するための適切な予防措置を講じる。
【００９２】
有効性は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７：１６２５−１６２９（１９８７）により記載されているように、ＵＣ評価のためのＭａｙｏ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｙｏスコア）を使用して評価する。Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び疾患活動度の医師評価を評価する。Ｍａｙｏスコアは、１（軽度疾患）の内視鏡検査サブスコアの脆弱性を記述しないように修正されている。排便回数及び直腸出血は、患者が毎日評価する。排便回数のＭａｙｏ項目は、参加者の間で、この項目の一貫した解釈を明瞭化し、容易にするために、排便頻度として運用可能にされている。適格性のための排便回数及び直腸出血スコアの計算は、スクリーニング大腸内視鏡検査のための腸管前処置開始前の４日以内で直近の３日間にわたって記録された参加者の夜日誌データに基づいて実施する。外来６、１１、及び１７での試験中の排便回数及び直腸出血スコアの計算は、大腸内視鏡検査のための腸管前処置開始前の連続３日間にわたって記録された参加者の夜日誌に基づいて実施する。
【００９３】
内視鏡検査中の粘膜外観は、修正Ｍａｙｏ内視鏡サブスコア（すなわち、内視鏡項目の所見）のために評価される。内視鏡検査外観は、治験責任医師及び中央画像判定者の双方によって検査される。中央で読み取られた内視鏡サブスコアを全ての適格性及び有効性分析に使用する。
【００９４】
治験責任医師の包括的評価（ＰＧＡ）は、参加者の症状、並びに参加者の全般的幸福感、及び内視鏡検査所見などの他の観察結果を認知する。内視鏡検査サブスコア及びＰＧＡは、内視鏡検査を実施する資格を有する医師が実施し、同じ医師が試験過程全体を通して特定の参加者の評価を行うことが推奨される。ＰＧＡは、探索的エンドポイントとしてのみ使用される。
【００９５】
さらに別の有効性尺度も考慮される。修正Ｍａｙｏ検定（Ｍａｙｏ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）により提供される一次有効性尺度の補足又は補完は、以下のもので行う：Ｇｅｂｏｅｓ病歴インデックス（Ｇｅｂｏｅｓ  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＧＢＩ）、ロバーツ組織病理学インデックス（Ｒｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＲＨＩ）、慢性疾患療法の機能性評価−疲労（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｆａｔｉｇｕｅ）（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、変化に関する患者全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＣ−ＵＣ）、重症度に関する患者の全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＳ−ＵＣ）、重症度に関する患者の印象−直腸出血（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｒｅｃｔａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）（ＰＩＳ−ＲＢ）、干渉に関する患者の印象−排便頻度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｂｏｗｅｌ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＰＩＩ−ＢＭＦ）、炎症性腸疾患質問票（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＩＢＤＱ）、１２項目ショートフォームアンケート調査（１２−Ｉｔｅｍ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−１２）、５レベルＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（５−Ｌｅｖｅｌ  ＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ）（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、及びコクラン−マンテル−ヘンツェル検定（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ  Ｔｅｓｔ）（ＣＭＨ検定）。
【００９６】
計画された有効性評価を時点別に表７に示す。Ｍａｙｏスコアリングシステムを表８に示す。一次及び二重有効性評価のデータ並びに日誌データは、ｅ日誌から収集した。
【００９７】
【表９】
2021532176.tif 000010
【００９８】
【表１０】
2021532176.tif 000011
【００９９】
参加者全員について、ベースラインで完全な大腸内視鏡検査が必要である。試験中、残る内視鏡検査評価は、臨床的に必要であれば、軟性Ｓ状結腸鏡検査によって実施することができる。ｍＭＳについての内視鏡検査所見の評価のための大腸内視鏡検査又は軟性Ｓ状結腸鏡検査手順は全て、ビデオキャプチャーを用いて記録してもよい。ビデオ記録物は全て、完全な大腸内視鏡検査ビデオを作成するために、中央画像判定ベンダーによりセグメント名を標識される。ビデオクリップは、参加者の臨床的活動性及び介入割当てを知らされていないＩＢＤに関して熟練した独立の消化器専門医によって、修正Ｍａｙｏスコアに基づき、内視鏡による重症度について中央施設で画像判定される。全てのケースで、ビデオ記録は、生検の前に実施すべきである。
【０１００】
各試験内視鏡検査（外来１、６及び１７及び／又は早期終了外来）で粘膜生検を収集する。生検を用いて、Ｇｅｂｏｅｓ組織学インデックス（Ｇｅｂｏｅｓ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＧＨＩ）、ロバーツ組織病理学インデックス（Ｒｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＲＨＩ）、並びに限定されないが、好酸球及び好中球などの炎症性浸潤の細胞組成の経時的変化の評価を支持する。
【０１０１】
ＧＨＩは、以下のような粘膜炎症の程度の尺度である：０＝構造変化のみ；１＝慢性炎症；２＝固有層好中球；３＝上皮中の好中球；４＝陰窩崩壊；及び５＝びらん又は潰瘍。内視鏡検査中に得られる生検は、ＧＨＩに従ってスコアリングする。
【０１０２】
ＲＨＩは、４つの組織学的記述子（慢性炎症浸潤の重症度、固有層好中球の数、上皮中の好中球の数、及びびらん又は潰瘍の重要度）を含み、これらの各々は、０〜３の間で客観的に等級付けされる（Ｍｏｓｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ  ６６：５０−５８（２０１７）。
【０１０３】
毎回の排便（トイレへの１回の移動として定義される）の後、患者が、便、血液のみ、血液と粘膜、又は粘膜のみのいずれかを排出する場合に、イベント駆動型根拠に基づき患者により情報が捕捉される。参加者は、毎回の排便の発生、排便時の便、血液、及び／若しくは粘膜の存在、ブリストル便性状スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｓｔｏｏｌ  Ｆｏｒｍ  Ｓｃａｌｅ）（ＢＳＦＳ）を用いた便の硬さ、並びに排便目の切迫感を記録するように指示される。
【０１０４】
イベント駆動型評価に加え、参加者は、夜日誌を記入するよう指示される。夜日誌は、Ｍａｙｏスコア排便回数及び直腸出血項目、並びにＵＣの他の顕著な兆候及び症状（疲労、疲れ、虚弱、活力不足、腹痛、鼓腸の頻度及び重症度、並びに関節痛を伴う痛み）を測定する毎日の想起項目から構成される。各週の終わりに、夜日誌は、慢性疾患療法の機能性評価−疲労（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｆａｔｉｇｕｅ）（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、重症度に関する患者の全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＳ−ＵＣ）、重症度に関する患者の印象−直腸出血（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｒｅｃｔａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）（ＰＩＳ−ＲＢ）、干渉に関する患者の印象−排便頻度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｂｏｗｅｌ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＰＩＩ−ＢＭＦ）、及び変化に関する患者全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＣ−ＵＣ）を含むことになる。夜日誌は、スクリーニング及び誘導期間中、毎晩書くように促される。維持期間中、夜日誌は、各外来前の１週間毎晩入力される。
【０１０５】
ＦＡＣＩＴ−Ｆスケール（バージョン４）は、７日の想起期間にわたって疲労及び日常生活へのその影響を測定する１３項目の手段である。項目のうち５つは、疲労の経験を評価し、８つの項目は、疲労の影響を評価する。項目は、５点リッカート（Ｌｉｋｅｒｔ）尺度で評点され、０から５２までのスコアが得られ、スコアが低いほど疲労の程度が大きい。ＦＡＣＩＴ−Ｆは、臨床試験において、またＩＢＤ患者に広く使用されている（Ｔｉｎｓｌｅｙ  ２０１１）。ＦＡＣＩＴ−Ｆは、自己投与するように設計され、５分未満で終了することができる。重症度に関する患者の全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＳ−ＵＣ）は、最新７日間のＵＣ症状の全般的重症度についての参加者の知覚を評価する単一項目であり、回答の選択肢は、「なし」から「重度」まである。重症度に関する患者の印象−直腸出血（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｒｅｃｔａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）（ＰＩＳ−ＲＢ）は、最新７日間の直腸出血の全般的重症度についての参加者の知覚を評価する単一項目であり、回答の選択肢は、「なし」から「重度」まである。干渉に関する患者の印象−排便頻度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｂｏｗｅｌ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＰＩＩ−ＢＭＦ）は、最新７日間の頻繁な排便による日常生活の活動での妨害レベルについての参加者の知覚を評価する単一項目であり、回答の選択肢は、「全くない」から「常に」まである。変化に関する患者全般的印象−潰瘍性大腸炎（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ−Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）（ＰＧＩＣ−ＵＣ）は、最新７日間のＵＣ症状の変化全般についての参加者の知覚を測定する単一項目である。さらに別の評価は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を取得するための施設外来を含み、参加者は、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）などの質問票を完成するように求められることになる。試験全体を通して、参加者は、彼らの安全を保証するために有害作用についてモニターされる。
【０１０６】
参照文献
Ｂｅｔｔｅｌｌｉ  Ｅ，Ｋｏｒｎ  Ｔ，Ｋｕｃｈｒｏｏ  ＶＫ．Ｔｈ１７：ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｒｉｌｏｇｙ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１９：６５２−６５７．
Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ（ＭＥＤＩ２０７０）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ，２０１８；Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４．０．
Ｂｕｒｔｏｎ  ＰＲ，Ｃｌａｙｔｏｎ  ＤＧ，Ｃａｒｄｏｎ  ＬＲ，Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｎ，Ｄｅｌｏｕｋａｓ  Ｐ，Ｄｕｎｃａｎｓｏｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｃａｎ  ｏｆ  １４，５００  ｎｏｎｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ  ＳＮＰｓ  ｉｎ  ｆｏｕｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｖａｒｉａｎｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２００７；３９：１３２９−１３３７．
Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｉ  ＳＪ，Ｃｈａｎｇ  Ｍ，Ｇａｒｃｉａ  ＶＥ，Ｂｒａｎｄｏｎ  Ｒ，Ｃａｌｌｉｓ  ＫＰ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｃｏｎｆｉｒｍｓ  ＩＬ１２Ｂ  ａｎｄ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｒｉｓｋ  ｇｅｎｅｓ．Ａｍ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎ．２００７；８０：２７３−２９０．
Ｄｕｅｒｒ  ＲＨ，Ｔａｙｌｏｒ  ＫＤ，Ｂｒａｎｔ  ＳＲ，Ｒｉｏｕｘ  ＪＤ，Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＭＳ，Ｄａｌｙ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｇｅｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６；３１４：１４６１−１４６３．
Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ（２０１４）．
Ｆａｒａｇｏ  Ｂ，Ｍａｇｙａｒｉ  Ｌ，Ｓａｆｒａｎｙ  Ｅ，Ｃｓｏｅｎｇｅｉ  Ｖ，Ｊａｒｏｍｉ  Ｌ，Ｈｏｒｖａｔｏｖｉｃｈ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｃｏｎｆｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２００８；６７：２４８−２５０．
Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ，Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ，Ｇａｓｉｎｋ  Ｃ，Ｊａｃｏｂｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｌａｎｇ  Ｙ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１６；３７５：１９４６−１９６０．
Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ，Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ，Ｄ’Ｈａｅｎｓ  Ｇ，Ｐａｎｅｓ  Ｊ，Ｋａｓｅｒ  Ａ，Ｆｅｒｒａｎｔｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１７；３８９：１６９９−１７０９．
Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋ，Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｒ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｐａｐｐ  ＫＡ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ，Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ＩＬ−１２／２３  ｍＡｂ  ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２；１３２：３０４−３１４．
Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃ，Ｋｅｒｄｅｌ  Ｆ，Ｍｅｈｌｉｓ  Ｓ，Ｏｌｄｓ  Ｍ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＤＡ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｖｓ．ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１６５：６５２−６６０．
Ｇｕｙａｔｔ  Ｇ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ａ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＥＪ，Ｓｉｎｇｅｒ  Ｊ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９８９；９６：８０４−８１０．
Ｉｌｌｅｓ  Ｚ，Ｓａｆｒａｎｙ  Ｅ，Ｐｅｔｅｒｆａｌｖｉ  Ａ，Ｍａｇｙａｒｉ  Ｌ，Ｆａｒａｇｏ  Ｂ，Ｐｏｚｓｏｎｙｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．３’ＵＴＲ  Ｃ２３７０Ａ  ａｌｌｅｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００８；４３１：３６−３８．
Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，Ｐａｐｐ  ＫＡ，Ｗａｓｆｉ  Ｙ，Ｃｈａｎ  Ｄ，Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ  Ｒ，Ｓｏｆｅｎ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ５  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＰＨＯＥＮＩＸ  １  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２；１６７（Ｓｕｐｐｌ．１）：６４（Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ９４）．
Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｄ，Ｐａｐｐ  Ｋ，Ｏｌｄｓ  Ｍ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｉｎｔｅｒｉｍ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２；６６：ＡＢ１９５（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４７７９）．
Ｌｅｅ  Ｅ，Ｔｒｅｐｉｃｃｈｉｏ  ＷＬ，Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈｅｒ  ＪＬ，Ｐｉｔｔｍａｎ  Ｄ，Ｗａｎｇ  Ｆ，Ｃｈａｍｉａｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２３  ｐ１９  ａｎｄ  ｐ４０  ｉｎ  ｌｅｓｉｏｎａｌ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００４；１９９：１２５−１３０．
Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ，Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，Ｐａｐｐ  ＫＡ，Ｙｅｉｌｄｉｎｇ  Ｎ，Ｇｕｚｚｏ  Ｃ，Ｗａｎｇ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６  ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  １）．Ｌａｎｃｅｔ．２００８；３７１：１６６５−１６７４．
Ｌｉ  Ｙ，Ｃｈｕ  Ｎ，Ｈｕ  Ａ，Ｇｒａｎ  Ｂ，Ｒｏｓｔａｍｉ  Ａ，Ｚｈａｎｇ  ＧＸ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ＩＬ−２３ｐ１９  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ．Ｂｒａｉｎ．２００７；１３０：４９０−５０１．
Ｍａｎｎｏｎ  ＰＪ，Ｆｕｓｓ  ＩＪ，Ｍａｙｅｒ  Ｌ，Ｅｌｓｏｎ  ＣＯ，Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ，Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００４；３５１：２０６９  ２０７９．
Ｍｏｓｌｉ  ＭＨ，Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ，Ｚｏｕ  Ｇ，Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ，Ｄ’Ｈａｅｎｓ  Ｇ，Ｋｈａｎｎａ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＵＣ．Ｇｕｔ  ２０１７；６６：５０−５８．
Ｐａｐｐ  ＫＡ，Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ，Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ，Ｓｚａｐａｒｙ  Ｐ，Ｙｅｉｌｄｉｎｇ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  ２）．Ｌａｎｃｅｔ．２００８；３７１：１６７５−１６８４．
Ｒｅｉｃｈ  Ｋ，Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ，Ｐａｐｐ  ＫＡ，Ｏｒｔｏｎｎｅ  Ｊ−Ｐ，Ｕｎｎｅｂｒｉｎｋ  Ｋ，Ｋａｕｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ５２−ｗｅｅｋ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１１；３６５：１５８６−１５９６．
Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ，Ｇａｓｉｎｋ  Ｃ，Ｇａｏ  ＬＬ，Ｂｌａｎｋ  ＭＡ，Ｊｏｈａｎｎｓ  Ｊ，Ｇｕｚｚｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１２；３６７：１５１９−１５２８．
Ｓａｎｄｓ  ＢＥ，Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ，Ｐｅｎｎｅｙ  Ｍ，Ｒｅｅｓ  ＷＡ，Ｄａｎｅｓｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＭＥＤＩ２０７０，ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２３，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｐｈａｓｅ  ２ａ  ｓｔｕｄｙ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１７；１５３：７７−８６．
Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｃ，Ｇｉｅｓｅ  Ｔ，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｂ，Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｍｏｌａｉａｎ  Ｉ，Ｍａｒｔｈ  Ｔ，Ｚｅｕｚｅｍ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３ｐ１９  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２７ｐ２８  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００５；１１：１６−２３．
Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ＫＷ，Ｔｒｅｍａｉｎｅ  ＷＪ，Ｉｌｓｔｒｕｐ  ＤＭ．Ｃｏａｔｅｄ  ｏｒａｌ  ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ５４８  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｉｌｄｌｙ  ｔｏ  ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９８７；３１７：１６２５−１６２９．
Ｓｏｆｅｎ  Ｈ，Ｓｍｉｔｈ  Ｓ，Ｍａｔｈｅｓｏｎ  Ｒ，Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃ，Ｃａｌｄｅｒｏｎ  Ｃ，Ｂｏｕｍａｎ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＣＮＴＯ  １９５９  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｏｒ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１６５：ｅ１０（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＦＣ−２１）．
Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＪＪ，Ｙａｍａｕｃｈｉ  ＰＳ，Ｏｌｄｓ  Ｍ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＤＡ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｗｉｔｈ  ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１６５：６６１−６６８．
Ｔｉｎｓｌｅｙ  Ａ，Ｍａｃｋｌｉｎ  ＥＡ，Ｋｏｒｚｅｎｉｋ  ＪＲ，Ｓａｎｄｓ  ＢＥ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｆａｔｉｇｕｅ（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１；３４：１３２８−１３３６．
Ｖａｋｎｉｎ−Ｄｅｍｂｉｎｓｋｙ  Ａ，Ｂａｌａｓｈｏｖ  Ｋ，Ｗｅｉｎｅｒ  ＨＬ．ＩＬ−２３  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−２３  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ＩＬ  １０  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６：７７６８−７７７４．
【０１０７】
特定される特許及びその他の刊行物は全て、例えば、そうした刊行物に記載される、本明細書に記載の情報に関して使用され得る方法を説明及び開示する目的で、その内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【図１】
2021532176.tif 000012
【図２】
2021532176.tif 000013
【図３】
2021532176.tif 000014
【図４】
2021532176.tif 000015
【図５】
2021532176.tif 000016
【図６】
2021532176.tif 000017
【配列表】
2021532176000001.app
【国際調査報告】
2021532176.tif 000018
2021532176.tif 000019