(57)【要約】  本発明は、複素環式化合物及びその医薬的使用に関する。具体的に、一般式Ｉで表される複素環式化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを開示する。さらに、これらの化合物の医学的応用に関する。【選択図】図３
2021503000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
【化１】
2021503000.tif 000125
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基及びヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル及び置換されたアルケニル、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル及び置換されたアルキニル、１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、ただし、Ｒ８、Ｒ９は及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ａは、飽和の４−６員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する複素環である、
ことを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２から選択され、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択され、水素又はメチルであることが好ましく、水素であることが最も好ましく、且つ、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択され、メチルであることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル、及び１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択され、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル、及び１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択されることが好ましく、プロピル、ブチル、ペンチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物から選択されることが最も好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４のアルキルであり、水素であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択され、水素及びＣ１−Ｃ４のアルキルから選択されることが好ましく、両者中の１つが水素であり、その他の１つがイソブチル又はシクロプロピルメチルであることが最も好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１が水素又はハロゲンであり且つｎが１又は２であり、Ｒ１が水素又はＦであり且つｎが１又は２であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ａは、飽和の四員炭素環であるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する四員複素環であり、アゼチジン環であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
前記置換されたアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキルであり、１つ又は２つのＦで置換されたアルキルであることが好ましい、
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−プロピルアゼチジン−３−アミン、
１−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−イソブチルアゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−ペンチルアゼチジン−３−アミン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−アルデヒド、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
から選択されることを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、
１種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
選択的エストロゲン受容体分解剤の調製における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１３】
エストロゲン受容体関連疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の調製における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１４】
前記エストロゲン受容体関連疾患は、癌（乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌）、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症などを含むが、これらに限定されない、
ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年１１月１４日付けで提出された中国特許出願番号  ２０１７１１１２３８００．２号の中国特許の優先権を主張し、その全ての内容が本文に援用される。
【０００２】
本発明は、医薬分野に属し、特にエストロゲン受容体関連の疾患（例えば乳癌など）の治療に関連する化合物及びその調製、並びに医学的応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）は、エストロン（ｅｓｔｒｏｎｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）などを含み、主に卵巣から分泌され、少量は肝臓、副腎皮質及び乳房から分泌される。雌性動物の主要な性ホルモンとして、エストロゲンは女性の付属器官の成熟及び第二次性徴の出現を促進し、正常な性欲及び生殖機能を維持する。その作用は主に細胞核へ拡散し、エストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＲ）と特異的に結合することによって複合体を形成し、活性化されたエストロゲン受容体はすぐにホモ又はヘテロ二量体を形成し、エストロゲン応答エレメント（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ、ＥＲＥ）などを含有するＤＮＡエンハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ）に結合し、他の転写因子を収集して転写開始複合体を形成して転写を誘導する。また、活性化されたエストロゲン受容体は、さらに転写補助因子（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏ−ｆａｃｔｏｒｓ）を収集でき、標的遺伝子開始領域に位置する活性化タンパク質１（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １、ＡＰ−１）に結合して遺伝子の転写活性を調節できる。
【０００４】
エストロゲン受容体は、ＥＲα及びＥＲβの２つの構造的に類似したタンパク質を含み、両者の機能領域は、（ａ）転写活性がリガンド（エストロゲン）の存在に依存せず、ＭＡＰＫキナーゼによりリン酸化された後、その活性を増強できる、非リガンド依存の転写活性化領域（ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  １、ＡＦ−１）と、（ｂ）特異的ＤＮＡとの結合を協同作用によって調節して、標的遺伝子を転写する目的に達成する二重ジンクフィンガー構造を含有する、ＤＮＡ結合領域（ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ、ＤＢＤ）と、（ｃ）ＤＮＡ結合領域とリガンド結合領域（ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ、ＬＢＤ）との間に位置する、ヒンジ領域と、（ｄ）主な作用は、エストロゲンとの結合、受容体の二量化、細胞核の局在及び転写補助因子（活性化又は抑制）との結合などを含み、リガンド依存の転写活性化領域（ｌｉｇａｎｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ２，ＡＦ−２）をさらに含み、ＡＦ−２は、ＡＦ−１と異なって、機能がエストロゲンに依存し、異なるエストロゲンとの結合は異なるコンフォメーションを誘導し、対応する補助活性化因子又は補助阻害因子を結合することで遺伝子転写を開始又は停止させる、リガンド結合領域と、を含む。
【０００５】
エストロゲンは、正常な生理的活動に重要な役割を果たすが、過剰又は過小のエストロゲン活性は乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、骨粗鬆症などの関連疾患を誘発する。そのうち、エストロゲン受容体の高発現による乳癌はすべての乳癌の６６％を占める。現在、このような腫瘍に対する治療は主に、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、レロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）などを含有する選択的エストロゲン受容体調節因子（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、ＳＥＲＭｓ）医薬品によって行われている。これらの医薬品は、エストロゲン受容体のリガンド結合領域を結合することによって二量体複合体を形成し、エストロゲン受容体のコンフォメーションを変化させ、それとエストロゲン及び転写活性化因子との結合をを排斥することにより、乳癌細胞におけるエストロゲン受容体の成長促進作用を阻害する。ＳＥＲＭ系医薬品は、エストロゲンの過剰発現の乳癌に対して良好な効果を有するが、より多くの研究によるとエストロゲン受容体の生物効果には多態性が存在し、特に、異なる組織におけるＳＥＲＭに結合するエストロゲン受容体は、異なる転写活性化因子又は転写抑制因子を収集するため、「アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」又は「アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）」として表現され、骨粗鬆症などの重篤な副作用を誘発する。また、エストロゲン受容体の遺伝子の変異に起因する医薬品耐性は、ＳＥＲＭ系医薬品の使用を著しく制限する。
【０００６】
選択的エストロゲン受容体分解剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄｅｇｒａｄｅｒｓ、ＳＥＲＤｓ）は、エストロゲン受容体に結合してそのコンフォメーションの変化を誘導することによって、疎水性残基を分子表面に露出させて、Ｅ３ユビキチンリガーゼを収集する。ユビキチンリガーゼは、エストロゲン受容体のユビキチン化を修飾し、最終的にプロテアソームに誘導することによって分解される。エストロゲン受容体を分解することにより、エストロゲンのシグナル伝達ルートをより完全に遮断し、転写活性化因子を収集して「アゴニスト」になることを回避できる。また、ＳＥＲＤはさらに、突然変異したエストロゲン受容体を分解し、医薬品耐性の発生を回避できる。
【０００７】
現在、ＷＯ２０１４１６５７２３、ＷＯ２０１４１５１８９９、ＷＯ２０１４１４１２９２、ＷＯ２０１４１３５８４３、ＷＯ２０１４１０６８４８、及びＷＯ２０１６２０２１６１などのＳＥＲＤ関連の特許文献がいくつかある。
【０００８】
ＳＥＲＤは、乳癌などのＥＲ関連疾患の治療において大きな将来性を示しているが、これまで、経口投与可能なＳＥＲＤの小分子医薬品は市場に入っていない。よって、新しいＳＥＲＤの小分子医薬品を探して、患者が将来的に多くの選択肢を持つようにする必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
１．本発明の化合物
本発明１は、新しいＳＥＲＤを提供することを目的の１つとしている。
【００１０】
よって、本発明の一態様は、一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。一般式Ｉは下記のとおりである。
【化１】
2021503000.tif 000003
【００１１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎは、１，２，３，又は４であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル及び置換されたアルケニル、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル及び置換されたアルキニル、１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、ただし、Ｒ８、Ｒ９は及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ａは、飽和の４−６員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する複素環である。
【００１２】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６は、水素、メチル、又はフルオロで置換されたメチルである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６は水素又はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６は水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ６はメチルである。
【００１３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ５は、メチル、又はフルオロで置換されたメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ５はメチルである。
【００１４】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択されることが好ましい。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択されることが好ましい。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４中の１つは水素であり、その他の１つはＣ１−Ｃ４のアルキルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４中の１つは水素であり、その他の１つはイソブチル又はシクロプロピルメチルである。
【００１５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル、及び１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル、及び１〜４個の炭素原子を有するアシルから選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物（これらの基の任意の異性体を含む）から選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、プロピル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、ブチル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、ペンチル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、ホルミル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、アセチル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、プロピオニル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、ブチリル（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物（又はその任意の異性体）である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ７は、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物（又はその任意の異性体）である。
【００１６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２のアルキル、Ｆ又はＣｌで置換されたＣ１−Ｃ２のアルキル、Ｆ及びＣｌから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２は、水素、メチル、フッ素で置換されたメチル、Ｆ、又はＣｌである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２は、水素又はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２は水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２はＦである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２はＣｌである。
【００１７】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキル、及びハロゲンから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２のアルキル、Ｆ又はＣｌで置換されたＣ１−Ｃ２のアルキル、Ｆ及びＣｌから選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌで置換されたメチル、Ｆ又はＣｌである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素又はメチル又はＦ又はＣｌである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は水素である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１はメチルである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１はＦである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１はＣｌである。
【００１８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ１の数ｎは、１又は２又は３である。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１の数ｎは、１又は２である。
【００１９】
本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、及び置換されたＣ１−Ｃ６のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、メチル、エチル、Ｆ又はＣｌで置換されたメチル、Ｆ又はＣｌからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素及びメチルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はいずれも水素である。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２から選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、ＺはＯである。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、ＺはＳである。
【００２１】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａは、飽和の四員炭素環、飽和の五員炭素環、又は飽和の六員炭素環でああるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する４員複素環、５員複素環又は６員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａは、飽和の四員炭素環であるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子を含有する四員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａは、飽和の五員炭素環であるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子を含有する五員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａは、飽和の六員炭素環であるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子を含有する六員複素環である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａはアゼチジン環である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、前記置換されたアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキルを意味し、Ｆ又はＣｌで置換されたアルキルであることがより好ましく、１つ又は２つ又は３つのＦで置換されたアルキルであることが最も好ましい。
【００２３】
上記の様々な好ましい実施形態において、各置換基の好ましい選択肢は、互いに組み合わせることができ、それらの様々な組み合わせは本発明の範囲内にある。
【００２４】
本発明の最も好ましい実施形態において、一般式Ｉの化合物は、本明細書の実施例１乃至実施例３４に示される各特定の化合物である。
【００２５】
簡潔にするために、後述する「一般式Ｉで表される化合物」又は「一般式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」は、一般式Ｉの化合物の任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物も含む。
【００２６】
「光学異性体」という用語は、化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、各キラル中心がＲ構成又はＳ構成を有していてもよく、このように構成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はこれらの混合物の形態を含む。例えば、キラルクロマトグラフィー又はキラル合成により光学異性体を分離することが可能である。
【００２７】
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、シス異性体、トランス異性体、Ｅ型異性体及びＺ型異性体が存在し得ることを意味する。幾何異性体は、シス異性体、トランス異性体、Ｅ型異性体、Ｚ型異性体、又はそれらの混合物を含む。
【００２８】
「互変異性体」という用語は、分子中の特定の原子が２つの位置で急速に移動することによって生じる異性体を指す。当業者であれば、互変異性体の同士が互いに変換でき、特定の状態で平衡状態に達して共存することが可能であることは、理解すべきである。本明細書に記載の「一般式Ｉで表される化合物」は、一般式Ｉの化合物の任意の互変異性体も含む。
【００２９】
特に断りのない限り、本明細書において、「一般式Ｉで表される化合物」又は「一般式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」に言及する場合、その化合物のいずれかの原子がその同位体原子に置換されて得られる同位体標識化合物も含まれる。
【００３０】
本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ又は複数の原子は、通常自然界で見出される原子と同じ原子番号を有するが異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる。
【００３１】
本発明の化合物に含まれる同位体に好適な例としては、例えば２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、例えば３６Ｃｌなどの塩素の同位体、例えば１８Ｆなどのフッ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、及び例えば３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００３２】
一般式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含むもの）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に用いられる。導入の容易さ及び検出手段の利便性を考慮すると、同位体重水素（即ち、２Ｈ）、及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）がこのような目的に対して特に有用である。
【００３３】
例えば、重水素（即ち、２Ｈ）のような比較的重い同位体を用いた置換は、特定の治療上の利点を提供することが可能であり、且つ、場合によっては、優先される場合がある。上記治療上の利点は、より大きな代謝作用の安定化（例えば、体内半減期の延長又は投与量ニーズの減少）をもたらす。
【００３４】
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）の利用による置換は、陽電子放射性受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））の研究に応用でき、基質受容体の占有状態の検出に応用できる。
【００３５】
一般式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている常用の技術によって調製できるか、或いは、従来に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載の実施例及び調製に記載の方法に類似するようにすることによって、調製できる。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的に、一般式Ｉの化合物は、溶媒和形態で存在してもよいし、非溶媒和形態で存在してもよいし、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、異なる結晶形態又は不定形形態で存在してもよく、いかなる形態で存在しても、一般式Ｉの化合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
曖昧性を回避するために、本明細書で使用する用語を、以下のように定義する。特に明記しない限り、本明細書で使用する用語の意味は以下の通りである。
【００３９】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００４０】
「ハロゲン元素」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００４１】
「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００４２】
「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００４３】
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４４】
アシルとは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、Ｈ又はアルキル又は置換されたアルキルである。
【００４５】
「置換される」という用語は、基の１個以上（１〜５個であることが好ましく、１〜３個であることがより好ましい）の水素原子が、対応する数の置換基によってそれぞれ独立に置換されることを意味する。
【００４６】
「独立に」という用語は、置換基の数が１個を超える場合に、これらの置換基が同じであってもよいし異なってもよいことを意味する。
【００４７】
「任意に選択される」又は「任意」という用語は、記述されたイベントが発生してもよいし発生しなくてもよいことを意味する。例えば、１つの基が「任意に置換される」ことは、基が置換されなくてもよいし置換されてもよいことを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、又はＳ（Ｏ）ｍを表す（ここで、ｍは、０、１、又は２であってもよい。即ち、硫黄原子Ｓ、又はスルホキシド基ＳＯ、又はスルホニル基Ｓ（Ｏ）２であってもよい。）。
【００４９】
「アルキル」という用語は、Ｃ及びＨの２種類の元素のみからなる飽和の炭化水素化合物が、任意の炭素原子から１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。ここでいう「アルキル」とは、直鎖状アルキル、分岐状アルキルなどの鎖状アルキルを含み、モノシクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキルなどのシクロアルキルも含む。
【００５０】
本明細書に記載の「アルキル」は、任意に置換された鎖状アルキルを含み、１〜２０個の炭素原子を有することが好ましく、１〜１２個の炭素原子を有することがより好ましく、１〜６個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、又は１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書に記載の「アルキル」はさらに、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、アダマンチル、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシル、３−フェニルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル」は、「低級鎖状アルキ」とも呼ばれ、アルキルの１つのサブセットを指し、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル及び分岐鎖状アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００５３】
「アルキル」は、非置換であってもよいし、置換であってもよい。本明細書に記載の「アルキル」は、１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ（−ＮＯ２）、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＨ，Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６Ｓ−、Ｒ１６（Ｏ＝）Ｓ−、Ｒ１６（Ｏ＝）２Ｓ−からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１６は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである。
【００５４】
好ましくは、本明細書に記載の「アルキル」は、１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルキニル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルケニル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルキニル−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｏ−、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ−、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルケニル−Ｓ−、Ｃ２−Ｃ６鎖状アルキニル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル−Ｓ−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ−、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール−Ｓ−、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、＝Ｏ、＝Ｓ，−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）Ｓ−、及びＣ１−Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）２Ｓ−からそれぞれ独立に選択される。
【００５５】
本明細書に記載の「アルキル」は、鎖状アルキルであることが好ましく、より好ましくは、非置換の鎖状アルキル基又はハロゲンで置換された鎖状アルキルを意味し、その例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル（１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、又は３−フルオロプロピル）、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、Ｃ及びＨの２種類の元素のみで構成され、且つ、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むが炭素−炭素三重結合又は芳香族結合を含まない炭化水素化合物が、任意の炭素原子から１つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルケニル」は、直鎖状アルケニル、分岐状アルケニルなどの鎖状アルケニルを含み、モノシクルアルケニル、スピロシクロアルケニル、縮合シクロアルケニル及び架橋シクロアルケニルなどのシクロアルケニルも含む。アルケニルは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。
【００５７】
本明細書に記載の「アルケニル」は、任意に置換された鎖状アルケニルを含み、２〜２０個の炭素原子を有することが好ましく、２〜１２個の炭素原子を有することがより好ましく、２〜６個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、イソヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書に記載の「アルケニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルケニル（例えば、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルケニル）を含み、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエン、シクロペンタジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。
【００５９】
「アルケニル」は、非置換であってもよいし置換であってもよい。本明細書に記載の「アルケニル」は、１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換され、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００６０】
本明細書に記載の「アルケニル」は、鎖状アルケニル基であることが好ましく、非置換の鎖状アルケニル基又はハロゲンで置換された鎖状アルケニル基であることがより好ましく、その例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、イソヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどが挙げられる。
【００６１】
「アルキニル」という用語は、Ｃ及びＨの２種類の元素のみで構成され、且つ、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含むが芳香族結合を含まない炭化水素化合物が、いずれかの炭素原子から１つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルキニル」は、直鎖状アルキニル、分岐状アルキニルなどの鎖状アルキニルを含み、モノシクロアルキニル、スピロシクロアルキニル、縮合シクロアルキニル、架橋シクロアルキニルなどのシクロアルキニルも含む。アルキニルは、任意に１つ以上の炭素−炭素二重結合を含んでもよい。アルキニルは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。
【００６２】
本明細書に記載の「アルキニル」は、任意に置換された鎖状アルキニルを含み、２〜２０個の炭素原子を有することが好ましく、２〜１２個の炭素原子を有することがより好ましく、２〜６個の炭素原子を有することが最も好ましくい。例えば、アセチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、ｌ−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書に記載の「アルキニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルキニル（例えば、Ｃ８−Ｃ１８シクロアルキニル）、例えば、シクロオクチニルなどを含む。
【００６４】
「アルキニル」は、非置換であってもよいし、置換であってもよい。本明細書に記載の「アルキニル」は、１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００６５】
本明細書に記載の「アルキニル」は、鎖状アルキニルであることが好ましく、非置換の鎖状アルキニル又はハロゲンで置換された鎖状アルキニルであることがより好ましく、その例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、アセチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、ｌ−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどが挙げられる。
【００６６】
「芳香族基」という用語は、「アリール」とも呼ばれ、共役π電子系を有する６−１４員の炭素単環式又は縮合多環式基を指す。アリール環は、複素芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケニレン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。アリールは、非置換であってもよいし、置換であってもよい。例として、フェニル、ナフチル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、メトキシフェニル（例えば、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル）、クロロフェニル（例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル）、フルオロフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル）、ブロモフェニル（例えば、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル）、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書に記載の「アリール」は、１〜４個又は１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００６８】
「ヘテロ芳香族基」という用語は、「ヘテロアリール」とも呼ばれ、５〜１８個の環原子（好ましくは５〜１４個の環原子）を含み、且つ、１〜４個の環原子が酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香族系を意味する。ヘテロアリール自体は、芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。非置換であってもよいし、置換であってもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書に記載の「アリール」は、１〜４個又は１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００７０】
本明細書に記載の「アシル」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）−を指し、ＲはＣ１−Ｃ１８（Ｃ１−Ｃ１２が好ましく、Ｃ１−Ｃ６がより好ましい）アルキルである。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ニコチニル、プロピオニル、イソブチリル、オキサリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
アシルＲＣ（＝Ｏ）−は、１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００７２】
本明細書に記載の「環」又は「シクロ」という用語は、シクロアルカン環、シクロアルケン環、シクロアルキン環、芳香環、ヘテロシクロアルカン環、ヘテロシクロアルケン環、ヘテロシクロアルキン環、ヘテロアリール環などを形成する環状構造を指す。上記環状構造は、単環式、二環式又は多環式構造であってもよく、縮合環、架橋環、及びスピロ環構造を含む。
【００７３】
本明細書に記載の「飽和環」という用語は、シクロアルカン環又はヘテロシクロアルカン環を形成する環状構造を意味し、上記環状構造は、単環、二環又は多環の構造であってもよく、その縮合環、架橋環、スピロ環の構造を含む。「飽和環」は、炭素環及び飽和複素環を含み、３−１２員環であることが好ましく、３−８員環であることが特に好ましく、４−６員環であることが最も好ましい。炭素環の例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが含まれる。ここで、「飽和複素環」とは、環原子として１つ以上のヘテロ原子を含有する飽和環構造を意味し、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジン、アザシクロブチル、アザシクロプロピル、モルホリニル、チオシクロブチル、オキサシクロペンチル（テトラヒドロフリル）、オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニル）などを含む。上記環構造は、１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換されてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
【００７４】
本文において、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関する数の範囲は、その範囲内の全ての整数の列挙を意味し、範囲は簡略化された表現にすぎない。例えば、
「１〜４個の置換基」は、１、２、３又は４個の置換基を表す。
【００７５】
「１〜３個の置換基」は、１、２又は３個の置換基を表す。
【００７６】
「３−１２員環」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環を表す。
【００７７】
「３−８員環」は、３、４、５、６、７、又は８員環を表す。
【００７８】
「１〜１２個の炭素原子」又は「Ｃ１−Ｃ１２」は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）、８個（Ｃ８）、９個（Ｃ９）、１０個（Ｃ１０）、１１個（Ｃ１１）、又は１２個の炭素原子（Ｃ１２）を表す。
【００７９】
「１−６個の炭素原子」又は「Ｃ１−Ｃ６」は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、又は６個の炭素原子（Ｃ６）を表す。
【００８０】
「１〜４個の炭素原子」又は「Ｃ１−Ｃ４」は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、又は４個（Ｃ４）を表す。
【００８１】
「２〜６個の炭素原子」又は「Ｃ２−Ｃ６」は、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、又は６個の炭素原子（Ｃ６）を表す。
【００８２】
「Ｃ３−Ｃ８」は、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）、又は８個の炭素原子（Ｃ８）を表す。
【００８３】
「３〜８個の環原子」は、３個、４個、５個、６個、７個、又は８個の環原子を表す。
【００８４】
よって、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関連する数の範囲も、その任意の部分範囲を含み、各部分範囲は、本明細書に開示されるものとみなされる。
【００８５】
２．本発明の化合物の応用
本発明は、一般式Ｉで表される化合物の新しい医療用途を提供することを他の目的とする。
【００８６】
出願人は、実験により、本発明による化合物がＥＲを分解する小分子医薬品であり、ＳＥＲＤとして使用できることを見出した。それは癌、免疫不全、神経系不全（神経変性疾患を含む）、心血管疾患、生殖系不全、代謝系不全などに適用される。
【００８７】
具体的には、本発明の一般式Ｉの化合物による治療及び／又は予防が好適である疾患は、癌（乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌）、免疫不全（インスリン抵抗性、エリテマトーデス、関節炎、多発性硬化症）、神経系不全（脳卒中、アルツハイマー、パーキンソン病、うつ病）、心血管疾患（冠動脈心疾患、高血圧、心筋梗塞、大動脈弁硬化）、生殖系欠陥（子宮内膜症、不育症）、代謝系欠陥（肥満症、骨粗鬆症、骨質減少症）などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
よって、本発明の一態様は、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）として使用される一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
【００８９】
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）としての使用に関する。
【００９０】
本発明の別の態様は、ＥＲ関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品としての一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
【００９１】
本発明の別の態様は、ＥＲ関連疾患の治療及び／又は予防における、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【００９２】
本発明の別の態様は、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）の調製における、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【００９３】
本発明の別の態様は、ＥＲ関連疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の調製における、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。
【００９４】
本発明の別の態様は、ＥＲ関連疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００９５】
本発明の別の態様は、ＥＲ関連疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、この方法は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、当該医薬組成物は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む。
【００９６】
本明細書において、「患者」という用語は、全ての哺乳類を意味し、人を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、マウス、ブタ、及びウサギが含まれる。
【００９７】
本明細書において、「ＥＲ関連疾患」という用語は、癌（乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌）、骨粗鬆症、神経変性疾患、心臓血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症などを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書に記載の一般式Ｉの化合物の「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物体内応用に適した（即ち、応用時に安全性及び有効性を有する）当該化合物の無機酸及び有機酸付加塩、又は有機塩基及び無機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な分離及び精製中にその場で調製するか、或いは遊離形態の純粋な化合物をそれぞれ適切な有機又は無機酸又は塩基と反応させてから、形成された塩を分離することによって調製できる。典型的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などを含む。これらの塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）に基づくカチオン、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない）の塩を含み得る。
【００９９】
本明細書に記載の一般式Ｉの化合物の「プロドラッグ」は、哺乳動物体内応用に適した（即ち、応用時に安全性及び有効性を有する）当該化合物の誘導体であり、使用後に一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をインビボで放出する。プロドラッグの例には、エステル、アミドなどが含まれる。
【０１００】
３．本発明の化合物含有の医薬組成物及び医薬品の剤形
治療使用のために、一般式Ｉの化合物は、通常医薬組成物の形態で患者に投与され、当該組成物は、上記化合物の少なくとも１種を活性成分として含むと同時に、薬学的に許容されるアジュバント及び／又は賦形剤、並びに薬学的に許容される固体又は液体の担体を任意に含む。
【０１０１】
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、１種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明はさらに、上記医薬組成物を調製する方法に関し、それは、一般式Ｉの化合物（又は式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを、薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と混合することを含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、経口投与、胃腸外（皮下、筋肉、皮内及び静脈を含む）投与、気管支投与又は経鼻投与に適した剤形に製剤化することができる。これらの中でも、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形（製剤）に製剤化されていることが好ましい。
【０１０４】
固体担体が使用される場合、製剤は、粉末又は顆粒の形態で硬質ゲルカップセル中に添加されるか、或いは、トローチ又はロゼンジの形態で、錠剤化することができる。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技術によりフィルムコーティングされてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカップセル、注射用無菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、使用前に水又は他の適切な担体で再構成された乾燥品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与のために、通常、担体は、少なくとも大部分が無菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液などが使用されてもよい。注射可能な懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の防腐剤、緩衝剤などを胃腸外剤形に添加することもできる。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本発明の一般式Ｉの化合物）を含有する所望の製剤に適した従来技術によって調製される。
【０１０５】
非胃腸注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。
【０１０６】
これらの組成物はさらに、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの各種の賦形剤を含んでもよい。微生物の作用に対する抑制は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証できる。さらに、例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも可能である。注射可能な医薬剤形の吸収は、吸収を遅延させる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって延長することが可能である。
【０１０７】
経口投与用の固体剤形には、カップセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合され、さらに、（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）ソリューションブロッカー（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はこれらの混合物が含まれてもよい。
【０１０８】
類似のタイプの固体組成物は、例えばラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用する軟充填及び硬充填のゼラチンカップセルにおいて充填剤とされてもよい。
【０１０９】
固体剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カップセル、丸薬及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び当該技術分野で知られている他のもの）で調製できる。それらは、遮光剤を含んでもよく、さらに腸管の特定の部分で活性化合物又は様々な活性化合物を遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性成分は、さらにマイクロカップセル化された形態であってもよく、適切であれば、１種類以上の上記賦形剤を有してもよい。
【０１１０】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、溶液、分散液、シロップ、及びエリキシル剤を含み得る。液体剤形は、活性化合物の以外にも、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、蓖麻子油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル或いはこれら物質の混合物を含み得る。
【０１１１】
組成物は、これらの不活性希釈剤の以外にも、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、芳香剤、調味剤及び香味剤も含み得る。
【０１１２】
懸濁液は、活性化合物の以外にも、懸濁剤を含むことが可能であり、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビトールエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天及びトラガカント又はこれらの混合物などを含み得る。
【０１１３】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。当該活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び任意の所望の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。眼科用処方、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内に含まれる。
【０１１４】
医薬組成物及び剤形中の一般式Ｉの化合物の量は、当業者が必要に応じて適宜決定することが可能であり、例えば、一般式Ｉの化合物は、治療的有効量で医薬組成物又は剤形に存在することができる。
【０１１５】
４．本発明の化合物の用量
本明細書において、「治療的有効量」という用語は、本発明の化合物を患者に投与する際に、患者の症状を効果的に遅延又は解消するか、患者の健康状態を改善する量であるを指す。具体的な応用の用量は、医師が患者の状況に応じて決定することができる。使用される正確な投与量は、投与ルート、病状、治療される病状の重症度、及び治療される対象に関連する様々な身体的要因に依存するだけでなく、医療従事者の判断に基づいて決定してもよい。インビトロ又はインビボの試験を使用して、最適な用量範囲の決定を支援することができる。
【０１１６】
例えば、本発明の一般式Ｉの化合物は、患者に１日あたり約０．０１〜４０００ｍｇ（又は０．０５〜２０００ｍｇ、又は０．１〜１０００ｍｇ、又は０．１〜５００ｍｇ）の用量で投与することができる。通常の体重約７０キロの成人の場合、用量は、例えば、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重又は０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重又は０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であってもいい。しかし、使用される具体的な用量は変更可能である。当業者には、特定の患者に対して最適な用量を決定する方法が知られている。
【０１１７】
上記の１日用量は、周期的に連続して投与することができ、例えば、２時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、約２４時間ごとに１回、或いは、２日ごと、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、毎月に１回投与できる。治療の全過程における用量及び頻度は、医療従事者の判断に基づいて決定される。一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の治療試薬と同時に投与される。
【０１１８】
一実施形態において、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と有効量の他の治療薬とを同じ組成物に含む組成物を投与することができる。他の治療薬の有効量は、当業者に知られている。さらに、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技術の範囲内である。
【０１１９】
５．本発明の化合物の調製方法
本発明の一般式Ｉの化合物は、有機合成分野の当業者が周知のさまざまな方法を用いて合成することができる。合成化学の分野で知られているいくつかの例示的な合成方法を以下に示す。一般式Ｉの化合物は、以下に記載される方法、及び有機合成化学者によって一般的に使用される方法及びこれらの方法の組み合わせ又は変化に基づいて合成される。本発明における化合物の合成ルートは、以下にまとめる方法に限定されない。個別の化合物は、様々な官能基の要件を満たすように操作条件を調節することが必要である。当業者に知られている様々な保護基を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系を使用したシリカゲルカラム溶出又は再結晶により行うことができる。また、本明細書の各具体的な実施例は、本発明の化合物を合成する方法も説明する。
【０１２０】
本発明の化合物は、主に以下の技術案に従って合成される（ルート１やルート２ａ、ルート２ｂ）。ルート１やルート２ａ、ルート２ｂは、一般式Ｉの化合物の合成方法を概略的に説明する。
【０１２１】
【化２】
2021503000.tif 000004
【０１２２】
ルート１は、共通中間体Ｉ−９０の調製である。保護されたアミノ酸原料Ｉ−１０から出発して（その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる）、それとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とをＥＤＣなどのようなカップリング試薬下で作用させるとＷｅｉｎｒｅｂアミドＩ−２０が取得される。Ｉ−２０とグリニャール試薬Ｉ−３０（その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる）とが反応してケトンＩ−４０が得られる。Ｉ−４０のケトカルボニルは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の作用により、ヒドロキシ化合物Ｉ−５０に還元される。Ｉ−５０の窒素原子上のＢｏＣ保護基が酸性媒質（例えば塩酸やトリフルオロ酢酸など）の作用を経た後中間体Ｉ−６０が得られる。Ｉ−６０とインダゾール原料Ｉ−７０（その自体は試薬供給業者から購入されるか、文献に従って合成できる）とがさらに炭化水素化反応を起こして中間体Ｉ−８０が得られる。Ｉ−８０は、酸性触媒又は三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の作用で閉環されて三環式中間体Ｉ−９０が得られる。
【０１２３】
Ｉ−９０から出発して、ルート２ａ又はルート２ｂを介して最終的な一般式化合物Ｉを合成できる。ルート２ａ及び２ｂの相違とは、Ｉ−９０とＩ−１００又はＩ−１００’とのカップリング及び上側鎖Ｒ７の順序である。
【０１２４】
【化３】
2021503000.tif 000005
【０１２５】
ルート２ａ（先にＩ−９０、後に上側鎖Ｒ７とカップリングする）：まずＩ−９０中のピラゾールを保護し（例えばＴＨＰ）、続いてＩ−１００とアリール−ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓなど）のカップリング反応（銅やパラジウムなどの金属触媒下で触媒反応）を行ってＩ−１１０を取得する。次に、トリフルオロ酢酸などのような酸性試薬を用いて、Ｉ−１１０中のＢｏｃ基及びピラゾール上のＴＨＰ保護基を脱離して中間体Ｉ−１２０を取得する。最後に、Ｉ−１２０を例えばＩ−１３０のようなアルキル化試薬と反応させて、アゼチジンの環内窒素原子を選択的にアルキル化して、最終的生成物Ｉを取得する。
【０１２６】
【化４】
2021503000.tif 000006
【０１２７】
ルート２ｂ（先に上側鎖Ｒ７、後にＩ−９０とカップリングする）：ルート２ａと同じく、Ｉ−９０のピラゾールが先に保護され（好ましくはＴＨＰ保護基）、続いてＩ−１００’とアリール−ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓなど）のカップリング反応（銅やパラジウムなどの金属触媒下での触媒反応）を行ってＩ−１１０’を取得する。最後に、トリフルオロ酢酸などのような酸性試薬を用いて、Ｉ−１１０’におけるピラゾール上の保護基（例えばＴＨＰ）を脱離して、最終的生成物Ｉを取得する。
【０１２８】
上記各合成の技術案における各工程の具体的な反応条件は、通常の化学反応の原理や要件に応じて当業者が適宜決定することができる。また、以下の本発明の実施例に示す反応条件を参考にすることができる。
【０１２９】
当業者であれば、本特許の各技術案を参照して、反応物、反応条件及び保護基を適切に調整することによって、他の一般式Ｉの化合物の合成ルートを容易に設計できることは、明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】図１は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
【図２】図２は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
【図３】図３は、本発明の特定の実施形態による化合物のイムノブロット分析の実験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに説明する。ただし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３２】
化合物の構造は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で示される。核磁気の測定にはＢｒｕｋｅｒ−５００型核磁気共鳴装置を用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）などであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。ＬＣＭＳは島津ＬＣＭＳ−２０２０で測定される。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板は、中国山東省煙台黄海のＨＳＧＦ２５４又は中国山東省青島のＧＦ２５４シリカゲル板を使用した。カラムクロマトグラフィーは、一般的に中国山東省煙台黄海のシリカゲルの２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【０１３４】
本発明で用いられるすべての原料は、化学品供給業者から購入されたものであるか、或いは、文献に記載の方法で合成し得られたものである。
【０１３５】
本明細書で使用される略語は次のとおりである。
【０１３６】
ＢｏＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ：核磁気ブロードピーク
ＣＡＳ：ケミアブ登録番号
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ｄ：核磁気二重ピーク
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：６個の水素原子が重水素で置換されたジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥＲ：エストロゲン受容体
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ：保護基
ｐｐｍ：１００万分の１
ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ：相対配置
ｓ：核磁気モノピーク
ｔ：核磁気三重ピーク
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
δ：核磁気共鳴化学シフト
【０１３７】
中間体化合物の調製
中間体Ｉ−１００’の調製：
【化５】
2021503000.tif 000007
１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（Ｉ−１００’−１）
【化６】
2021503000.tif 000008
【０１３８】
工程１
２−ベンジルオキシメチルエチレンオキサイド（Ｉ−１００’−１−ａ）
【化７】
2021503000.tif 000009
【０１３９】
ＮａＯＨ（３．７ｇ）、テトラ−Ｎ−ブチル−ヨウ化アンモニウムＴＢＡＩ（３．４３ｇ）及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、氷水浴で冷却した後、エチレンオキシド−２−イルメタノール（ＣＡＳ：５５６−５２−５、６．８５ｇ）を反応フラスコに滴下し、２時間攪拌する。その後、臭化ベンジルブロマイドＢｎＢｒ（１７．３ｇ）をゆっくり滴下する。添加した後、反応物を室温で一晩放置する。その後、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状生成物であるＩ−１００’−１−ａ（１２ｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１―７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝６．８，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
工程２
（（２，３−ジフルオロプロポキシ）メチル）ベンゼン（Ｉ−１００’−１−ｂ）
【化８】
2021503000.tif 000010
【０１４１】
Ｉ−１００’−１−ａ（２ｇ）及びＥｔ３Ｎ−ＨＦ（１．２４ｇ）を封管に添加して１５０℃で１．５時間反応させる。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物中間体である３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−プロパノールを取得する。次いで、上記中間体に２０ｍｌ  ＴＨＦ及びＤＢＵ（２．０４ｇ）を添加し、氷水浴で冷却し、ノナフルオロブチルスルホニルフルオリドＮｆＦ（ＣＡＳ：３７５−７２−４；６．６ｇ）を添加して、１時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状生成物であるＩ−１００’−１−ｂ（１．８ｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１―７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０５―４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０―４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６―３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
工程３
２−ニトロベンゼンスルホン酸２，３−ジフルオロプロピル（Ｉ−１００’−１−ｃ）
【化９】
2021503000.tif 000011
【０１４３】
Ｉ−１００’−１―ｂ（３６０ｍｇ）及び１０％  パラジウム炭素（７６ｍｇ）を５ｍｌ  ＴＨＦに混合し、４０℃の油浴中で水素気球下で一晩撹拌し反応させて、ベンジル保護を脱離する。その後、反応を濾過して触媒を脱離し、濾液を排出してそのまま次の工程に用いる。その後、５ｍｌ  ＤＣＭを添加し、Ｅｔ３Ｎ（１．４４ｍｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ）及び２―ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４８０ｍｇ）を添加する。室温で一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物であるＩ−１００’−１−ｃ（５０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９―５．００（ｍ，１Ｈ），４．８０―４．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
工程４
（１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ベンジルカルバメート（Ｉ−１００’−１−ｄ）
【化１０】
2021503000.tif 000012
【０１４５】
Ｉ−１００’−１−ｃ（１００ｍｇ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（ＣＡＳ：９１４３４８−０４−２；１００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ）を１ｍｌ  ＤＭＦに混合する。反応物を室温で一晩撹拌して反応させる。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物であるＩ−１００’−１−ｄ（９８ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１―７．２７（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８１―４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１４―４．００（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３―２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
工程５
１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（Ｉ−１００’−１）
【化１１】
2021503000.tif 000013
【０１４７】
Ｉ−１００’−１―ｄ（３．５ｍｇ）及び１０％  パラジウム炭素（３５０ｍｇ）を４０ｍｌ  ＴＨＦに混合し、反応物を水素気球下で室温で４８時間撹拌し反応させて、Ｃｂｚ保護を脱離する。次いで、反応物を濾過して触媒を脱離し、濾液を排出して、生成物であるＩ−１００’−１（１．２ｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７８―４．４１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝９．４，５．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５―２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（Ｉ−１００’−２）
【化１２】
2021503000.tif 000014
【０１４９】
工程１
（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ベンジルカルバメート（Ｉ−１００’−２−ｄ）
【化１３】
2021503000.tif 000015
【０１５０】
Ｉ−１００’−１−ｄの合成工程に従って同様に調製する。１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（ＣＡＳ：９１４３４８−０４−２）及びジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ）から、生成物であるＩ−１００’−２−ｄを取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
工程２
（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（Ｉ−１００’−２）
【化１４】
2021503000.tif 000016
【０１５２】
Ｉ−１００’−１の合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−１００’−２−ｄから生成物であるＩ−１００’−２を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ）：３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，４Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
中間体Ｉ−６０の調製：
【化１５】
2021503000.tif 000017
【０１５４】
（２Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−１）
【化１６】
2021503000.tif 000018
【０１５５】
工程１
（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１−オキソペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−１−ａ）
【化１７】
2021503000.tif 000019
【０１５６】
化合物Ｉ−６０−１−ａは、文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，ｖｏｌ１２７，６１５２−６１５３及びその付属資料に従って、上記のような２つの既知の化合物から合成される（２つの既知の複合体の合成方法は、例えば、文献ＷＯ２００４０２６２９３及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６９，４９，６６をそれぞれ参照できる）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３−７．７２（４Ｈ，ｍ），５．４６−５．２１（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ），１．６８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９９−０．９２（６Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
工程２
（（２Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−１−ｂ）
【化１８】
2021503000.tif 000020
【０１５８】
室温で、化合物Ｉ−６０−１−ａ（１ｇ）を１０ｍｌ  メタノールに溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１９７ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物であるＩ−６０−１−ｂ（１ｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１０（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｄ），１．７６−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．２４（１Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ），０．８７−０．７６（６Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
工程３
（２Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−１）
【化１９】
2021503000.tif 000021
【０１６０】
化合物Ｉ−６０−１−ｂ（１ｇ）を１０ｍｌ  メタノールに溶解し、次いで６Ｍ  塩酸水溶液（９ｍｌ）を室温で添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。次いで、濃縮して、粗生成物が黄色油状物であるＩ−６０−１（８３９ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２３−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．５２（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．２６−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１６１】
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−２）
【化２０】
2021503000.tif 000022
【０１６２】
工程１
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−２−ａ）
【化２１】
2021503000.tif 000023
【０１６３】
Ｉ−６０−１−ａの合成工程に従って同様に調製する。（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：６７６６２８−６４−１）及び（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）臭素化マグネシウム（その合成はＰＣＴ  ２０１６０３９４０４が参照できる）から調製する。Ｉ−６０−２−ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎｐｐｍ）：７．６５−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５７−７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７１−２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ），２．２２−２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．５８−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．３５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），０．９２−１．０（１８Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
工程２
（（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−２−ｂ）
【化２２】
2021503000.tif 000024
【０１６５】
Ｉ−６０−１−ｂの合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−６０−２−ａから取得する。Ｉ−６０−２−ｂ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：３７８（Ｍ＋１）＋。
【０１６６】
工程３
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−２）
【化２３】
2021503000.tif 000025
【０１６７】
Ｉ−６０−１の合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−６０−２−ｂから取得する。Ｉ−６０−２：ＥＳＩ（＋）：２７８（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−３）
【化２４】
2021503000.tif 000026
【０１６９】
工程１
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−オキソ−ペンチル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−３−ａ）
【化２５】
2021503000.tif 000027
【０１７０】
Ｉ−６０−１−ａの合成工程に従って同様に調製する。（Ｓ）−（３−シクロプロピル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロピル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（その調製は下記が参照できる）及び（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）臭化マグネシウム（その合成についてＰＣＴ  ２０１６０３９４０４を参照）から取得する。Ｉ−６０−３−ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，０．５Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７９（ｓ，１．５Ｈ），２．６８（ｓ，１．５Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６４―１．５８（ｍ，０．５Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．１９（ｓ，４．５Ｈ），１．１１（ｓ，４．５Ｈ），０．６４―０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｄｔｄ，Ｊ＝２５．９，８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．０６―−０．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
（Ｓ）−（３−シクロプロピル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロピル−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化２６】
2021503000.tif 000028
【０１７２】
ＮａＨ（１３２ｍｇ）を１０ｍｌ  ＤＭＦに懸濁し、氷水浴で冷却する。次いで、（Ｓ）−（３−シクロプロピル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロピル−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ；ＣＡＳ：８８２００４−１０−６；文献Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６（６），１６２１−１６２７により調製された）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を滴下する。氷水浴中で２時間攪拌する。その後、ヨウ化メチル（５６３ｍｇ）を滴下する。反応物を室温で一晩撹拌して反応させる。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、純粋生成物（５７０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９２（ｄ，Ｊ＝８３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９―１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１０Ｈ），０．５１（ｐｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３９―０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０５―０．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
工程２
（（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−３−ｂ）
【化２７】
2021503000.tif 000029
【０１７４】
Ｉ−６０−１−ｂの合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−６０−３−ａから取得する。Ｉ−６０−３−ｂ：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：３７６（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
工程３
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−３）
【化２８】
2021503000.tif 000030
【０１７６】
Ｉ−６０−１の合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−６０−３−ｂから取得する。Ｉ−６０−３：ＥＳＩ（＋）：２７６（Ｍ＋１）＋。
【実施例１】
【０１７７】
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（１）
【化２９】
2021503000.tif 000031
【０１７８】
工程１
（２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−１−（４−ブロモフェニル）４−メチルペンチル−１−オール（１ａ）
【化３０】
2021503000.tif 000032
【０１７９】
化合物Ｉ−６０−１（８３９ｍｇ）、４−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から購入したＡＤＶ９４７３２１８８８、７３９ｍｇ）、炭酸カリウム（１．８ｇ）及びヨウ化ナトリウム（３９ｍｇ）を無水ＤＭＦ中で室温で混合する。反応液を室温で一晩撹拌する。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である１ａ（９５０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．００（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），４．５６−４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１６−４．０７（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１８０】
工程２
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１ｂ）
【化３１】
2021503000.tif 000033
【０１８１】
化合物１ａ（９５０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、塩化アルミニウム（９１３ｍｇ）を室温で添加する。反応物を室温で３時間攪拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である１ｂ（９００ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．０２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ），２．９０−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４３（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１８２】
工程３
（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１ｃ）
【化３２】
2021503000.tif 000034
【０１８３】
化合物１ｂ（３９８ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５２ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２８ｍｇ）を室温で添加する。反応物を室温で３時間攪拌する。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である１ｃ（３５０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．６７（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．４２（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．８９（３Ｈ，ｍ），０．８１−０．７３（３Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
工程４
３−（（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｄ）
【化３３】
2021503000.tif 000035
【０１８５】
化合物１ｃ（２６０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、次いで、３−アミノアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、ＣＡＳ＃：５１３６４−５１−３）、キサントホス（４７ｍｇ、ＣＡＳ＃：１６１２６５−０３−８）と炭酸セシウム（３５２ｍｇ）を順次添加する。次いで、反応物を窒素雰囲気下で一晩還流させる。その後、酢酸エチル抽出と水を添加して、有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である１ｄ（１２０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．３８−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２３−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（１Ｈ，  ｍ），  ２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．０４−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），０．８９−０．８７  （３Ｈ，ｍ），０．７９−０．７７（３Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
工程５
Ｎ−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（１ｅ）
【化３４】
2021503000.tif 000036
【０１８７】
化合物１ｄ（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を室温で添加する。反応物を室温で３時間行う。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物である１ｅ（８１ｍｇ）を取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：３９０（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
工程６
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（１）
【化３５】
2021503000.tif 000037
【０１８９】
化合物１ｅ（８１ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、室温で１−ブロモ−３−フルオロプロパン（３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（３ｍｇ）を順次添加する。反応は室温で一晩行う。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出し、有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物である１（１６ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．００（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５−４．１１（３Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．９５−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．３３（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２９（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４５０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１９０】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２）
【化３６】
2021503000.tif 000038
【０１９１】
工程１
（２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルペンチル−１−オール（２ａ）
【化３７】
2021503000.tif 000039
【０１９２】
化合物Ｉ−６０−２（１１３０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から購入したＡＤＶ９４７３２１８８８、６３０ｍｇ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（５４ｍｇ）を無水ＤＭＦ中で室温で混合する。反応液を室温で一晩撹拌する。その後、酢酸エチルと水を添加して抽出する。有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体生成物である２ａ（１６６０ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２５−６．３０（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４３−５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０１−５．０５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．５９−０．６３（３Ｈ，ｍ），０．５６−０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０１９３】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２ｂ）
【化３８】
2021503000.tif 000040
【０１９４】
１ｂの合成工程に従って同様に調製する。２ａから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１３．０２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２４−７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６８−６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３１−４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２５−４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．０９−４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．２０−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８９（４Ｈ，ｍ），０．７１−０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２ｃ）
【化３９】
2021503000.tif 000041
【０１９６】
２ｃの合成工程に従って同様に調製する。２ｂから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
工程４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソイキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２ｄ）
【化４０】
2021503000.tif 000042
【０１９８】
化合物２ｃ（３００ｍｇ）、３−（３−フルオロプロピル）アゼチジン（ＣＡＳ：１５３８７７２−５３−０；１２４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ｂｕＸｐｈｏｓ；ＣＡＳ：５６４４８３−１９−８；５４ｍｇ）と炭酸セシウム（８２１ｍｇ）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で１２時間還流させる。冷却する。水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である２ｄ（２１０ｍｇ）を取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５７０（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
工程５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２）
【化４１】
2021503000.tif 000043
【０２００】
化合物２ｄ（２１５ｍｇ）を１５ｍｌ  メタノールに溶解した後、５ｍｌ  濃塩酸を添加する。室温で２時間攪拌する。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である２（１１３ｍｇ）を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６８−６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．１３−６．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４０−４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２１−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｓ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５３（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．７１−０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８６（Ｍ＋１）＋。
【実施例３】
【０２０１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３）
【化４２】
2021503000.tif 000044
【０２０２】
工程１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３ａ）
【化４３】
2021503000.tif 000045
【０２０３】
２ｄの合成工程に従って同様に調製する。２ｃ及びＩ−１００’−１から取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６―４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４―２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
工程２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３）
【化４４】
2021503000.tif 000046
【０２０５】
２の合成工程に従って同様に調製する。３ａから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２―４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３―４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２―３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝９．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．２，６．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５０４（Ｍ＋１）＋。
【実施例４】
【０２０６】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４）
【化４５】
2021503000.tif 000047
【０２０７】
工程１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４ａ）
【化４６】
2021503000.tif 000048
【０２０８】
２ｄの合成工程に従って同様に調製する。２ｃ及びＩ−１００’−２から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６０６（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
工程２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４）
【化４７】
2021503000.tif 000049
【０２１０】
２の合成工程に従って同様に調製する。４ａから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．０−０．９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５２２（Ｍ＋１）＋。
【実施例５】
【０２１１】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５）
【化４８】
2021503000.tif 000050
【０２１２】
工程１
（２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（５ａ）
【化４９】
2021503000.tif 000051
【０２１３】
２ａの合成工程に従って同様に調製する。Ｉ−６０−３から取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８８―１．７６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７―０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｔｑ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．１６（ｄｑ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），−０．００（ｄｑ，Ｊ＝９．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４０６（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（５ｂ）
【化５０】
2021503000.tif 000052
【０２１５】
１ｂの合成工程に従って同様に調製する。５ａから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０―４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．７０―２．５０（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，１Ｈ），０．６１（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．６，８．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．２５（ｓ，  １Ｈ），−０．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：３８８（Ｍ＋１）＋。
【０２１６】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（シクロプロピルメチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（５ｃ）
【化５１】
2021503000.tif 000053
【０２１７】
２ｃの合成工程に従って同様に調製する。５ｂから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程４
Ｎ−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５ｄ）
【０２１９】
【化５２】
2021503000.tif 000054
【０２２０】
２ｄの合成工程に従って同様に調製する。５ｃ及び３−（３−フルオロプロピル）アゼチジン（ＣＡＳ：１５３８７７２−５３−０）から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
工程５
Ｎ−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５）
【化５３】
2021503000.tif 000055
【０２２２】
２の合成工程に従って同様に調製する。５ｄから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８―０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０２２３】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−プロピルアゼチジン−３−アミン（６）
【化５４】
2021503000.tif 000056
【０２２４】
工程１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ａ）
【化５５】
2021503000.tif 000057
【０２２５】
１ｄの合成工程に従って同様に調製する。２ｃ及び３−アミノアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１９３２６９−７８−２）から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６１０（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
工程２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（６ｂ）
【化５６】
2021503000.tif 000058
【０２２７】
１ｅの合成工程に従って同様に調製する。６ａから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４２６（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
工程３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−プロピルアゼチジン−３−アミン（６）
【化５７】
2021503000.tif 000059
【０２２９】
１の合成工程に従って同様に調製する。６ｂ及び１−ブロモプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４６８（Ｍ＋１）＋。
【実施例７】
【０２３０】
１−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（７）
【化５８】
2021503000.tif 000060
【０２３１】
工程１
１−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（７）
【化５９】
2021503000.tif 000061
【０２３２】
６の合成工程に従って同様に調製する。６ｂ及び１−ブロモブタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８２（Ｍ＋１）＋。
【実施例８】
【０２３３】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−イソブチルアゼチジン−３−アミン（８）
【化６０】
2021503000.tif 000062
【０２３４】
工程１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−イソブチルアゼチジン−３−アミン（８）
【化６１】
2021503000.tif 000063
【０２３５】
６の合成工程に従って同様に調製する。６ｂ及び１−ブロモ−２メチルプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８２（Ｍ＋１）＋。
【実施例９】
【０２３６】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−ペンチルアゼチジン−３−アミン（９）
【化６２】
2021503000.tif 000064
【０２３７】
工程１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−ペンチルアゼチジン−３−アミン（９）
【化６３】
2021503000.tif 000065
【０２３８】
６の合成工程に従って同様に調製する。６ｂ及び１−ブロモペンタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９６（Ｍ＋１）＋。
【実施例１０】
【０２３９】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１０）
【化６４】
2021503000.tif 000066
【０２４０】
工程１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）チオ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ａ）
【化６５】
2021503000.tif 000067
【０２４１】
文献Ｏｒｇ．ｌｅｔｔ．２００４，ｖｏｌ．６，４５８７−５５９０のカップリング方法に従い、化合物２ｃ、３−メルカプトアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９４１５８５−２５−７）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３，キサントホス及びＤＩＰＥＡを無水１，６−ジオキサン中で還流させる。その後、反応物を冷却する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である１０ａを取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６２７（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルチオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキンリン（１０ｂ）
【化６６】
2021503000.tif 000068
【０２４３】
１ｅの合成工程に従って同様に調製する。１０ａから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４４３（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１０）
【化６７】
2021503000.tif 000069
【０２４５】
１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモ−３−フルオロプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５０３（Ｍ＋１）＋。
【実施例１１】
【０２４６】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１１）
【化６８】
2021503000.tif 000070
【０２４７】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１１）
【化６９】
2021503000.tif 000071
【０２４８】
１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８５（Ｍ＋１）＋。
【実施例１２】
【０２４９】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１２）
【化７０】
2021503000.tif 000072
【０２５０】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１２）
【化７１】
2021503000.tif 000073
【０２５１】
１１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモブタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９９（Ｍ＋１）＋。
【実施例１３】
【０２５２】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１３）
【化７２】
2021503000.tif 000074
【０２５３】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１３）
【化７３】
2021503000.tif 000075
【０２５４】
１１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９９（Ｍ＋１＋）。
【実施例１４】
【０２５５】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１４）
【化７４】
2021503000.tif 000076
【０２５６】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１４）
【化７５】
2021503000.tif 000077
【０２５７】
１１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモペンタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５１３（Ｍ＋１）＋。
【実施例１５】
【０２５８】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピルゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１５）
【化７６】
2021503000.tif 000078
【０２５９】
工程１
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ａ）
【化７７】
2021503000.tif 000079
【０２６０】
化合物２ｃ（１００ｍｇ）、３−ヒドロキシアゼチジン−１−ギ酸Ｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４１６９９−５５−０；７３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、ｔ−ｂｕＸｐｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３−１９−８；９ｍｇ）と炭酸セシウム（２０２ｍｇ）を無水トルエン（３ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で一晩還流させる。冷却させる。水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である１５ａ（６３ｍｇ）を取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６１１（Ｍ＋１）＋。
【０２６１】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキソ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキンリン（１５ｂ）
【化７８】
2021503000.tif 000080
【０２６２】
１ｅの合成工程に従って同様に調製する。１５ａから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４２７（Ｍ＋１）＋。
【０２６３】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピルゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１５）
【化７９】
2021503000.tif 000081
【０２６４】
１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び１−ブロモ−３−フルオロプロパンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６６−６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５９−６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４０−４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９４−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），０．７０−０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８７（Ｍ＋１）＋。
【実施例１６】
【０２６５】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１６）
【化８０】
2021503000.tif 000082
【０２６６】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１６）
【化８１】
2021503000.tif 000083
【０２６７】
１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び１−ブロモプロパンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６６−６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６０−６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７８−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３４（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），０．７０−０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４６９（Ｍ＋１）＋。
【実施例１７】
【０２６８】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１７）
【化８２】
2021503000.tif 000084
【０２６９】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（１７）
【化８３】
2021503000.tif 000085
【０２７０】
１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１１．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７５−６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３３−６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｍ），０．９６−０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），０．８８−０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），０．７５−０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８３（Ｍ＋１）＋。
【実施例１８】
【０２７１】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１８）
【化８４】
2021503000.tif 000086
【０２７２】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１８）
【化８５】
2021503000.tif 000087
【０２７３】
１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び１−ブロモブタンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６５−６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６０−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３２（４Ｈ，ｍ），０．８３−０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），０．７０−０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８３（Ｍ＋１）＋。
【実施例１９】
【０２７４】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１９）
【化８６】
2021503000.tif 000088
【０２７５】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（１９）
【化８７】
2021503000.tif 000089
【０２７６】
１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び１−ブロモペンタンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．０８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７８−６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．３２−６．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），４．５２−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４４（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．５７（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｓ），１．５０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．２８（４Ｈ，ｍ），０．８６−０．９２（６Ｈ，ｍ），０．７６−０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９７（Ｍ＋１）＋。
【実施例２０】
【０２７７】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２０）
【化８８】
2021503000.tif 000090
【０２７８】
工程１
３−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（イソプロピルメチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ａ）
【化８９】
2021503000.tif 000091
【０２７９】
１５ａの合成工程に従って同様に調製する。５ｃ及び３−ヒドロキシアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチルから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６０９（Ｍ＋１）＋。
【０２８０】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキソ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２０ｂ）
【化９０】
2021503000.tif 000092
【０２８１】
１ｅの合成工程に従って同様に調製する。２０ａから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４２５（Ｍ＋１）＋。
【０２８２】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２０）
【化９１】
2021503000.tif 000093
【０２８３】
１の合成工程に従って同様に調製する。２０ｂ及び１−ブロモ−３−フルオロプロパンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１―６．５５（ｍ，３Ｈ），５．５２―５．３６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８―４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑｄ，Ｊ＝５．９，４．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７―２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３―２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．３Ｈｚ，Ｈ），１．０２―０．９５（ｍ，０．５Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８ｚ，０．５Ｈ），０．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．９，８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），−０．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８５（Ｍ＋１）＋。
【実施例２１】
【０２８４】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２１）
【化９２】
2021503000.tif 000094
【０２８５】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２１）
【化９３】
2021503000.tif 000095
【０２８６】
１の合成工程に従って同様に調製する。２０ｂ及び１−ブロモプロパンから取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，５．０，９．９Ｈｚ，３Ｈ），５．５１―５．３８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０―２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０９―２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１―１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６―１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８９―０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４６７（Ｍ＋１）＋。
【実施例２２】
【０２８７】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（２２）
【化９４】
2021503000.tif 000096
【０２８８】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（２２）
【化９５】
2021503000.tif 000097
【０２８９】
１の合成工程に従って同様に調製する。１０ｂ及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８１（Ｍ＋１）＋。
【実施例２３】
【０２９０】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２３）
【化９６】
2021503000.tif 000098
【０２９１】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２３）
【化９７】
2021503000.tif 000099
【０２９２】
１の合成工程に従って同様に調製する。２０ｂ及び１−ブロモブタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８１（Ｍ＋１）＋。
【実施例２４】
【０２９３】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２４）
【化９８】
2021503000.tif 000100
【０２９４】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２４）
【化９９】
2021503000.tif 000101
【０２９５】
１の合成工程に従って同様に調製する。２０ｂ及び１−ブロモペンタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９５（Ｍ＋１）＋。
【実施例２５】
【０２９６】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２５）
【化１００】
2021503000.tif 000102
【０２９７】
工程１
３−（（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）チオ）アゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ａ）
【化１０１】
2021503000.tif 000103
【０２９８】
文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，ｖｏｌ．６，４５８７−５５９０のカップリング方法に従って、化合物５ｃ、３−メルカプトアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９４１５８５−２５−７）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス及びＤＩＰＥＡを無水１，６−ジオキサン中で還流させる。その後、反応物を冷却させる。水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である２５ａを取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：６２５（Ｍ＋１）＋。
【０２９９】
工程２
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルチオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２５ｂ）
【化１０２】
2021503000.tif 000104
【０３００】
１ｅの合成工程に従って同様に調製する。２５ａから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４４１（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
工程３
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２５）
【化１０３】
2021503000.tif 000105
【０３０２】
１の合成工程に従って同様に調製する。２５ｂ及び１−ブロモ−３−フルオロプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５０１（Ｍ＋１）＋。
【実施例２６】
【０３０３】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（２６）
【化１０４】
2021503000.tif 000106
【０３０４】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン（２６）
【化１０５】
2021503000.tif 000107
【０３０５】
１の合成工程に従って同様に調製する。２５ｂ及び１−ブロモプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８３（Ｍ＋１）＋。
【実施例２７】
【０３０６】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２７）
【化１０６】
2021503000.tif 000108
【０３０７】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２７）
【化１０７】
2021503000.tif 000109
【０３０８】
１１の合成工程に従って同様に調製する。２５ｂ及び１−ブロモブタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９７（Ｍ＋１）＋。
【実施例２８】
【０３０９】
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２８）
【化１０８】
2021503000.tif 000110
【０３１０】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２８）
【化１０９】
2021503000.tif 000111
【０３１１】
１１の合成工程に従って同様に調製する。２５ｂ及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９７（Ｍ＋１）＋。
【実施例２９】
【０３１２】
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２９）
【化１１０】
2021503000.tif 000112
【０３１３】
工程１
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン（２９）
【化１１１】
2021503000.tif 000113
【０３１４】
１の合成工程に従って同様に調製する。２５ｂ及び１−ブロモペンタンから取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：５１１（Ｍ＋１）＋。
【実施例３０】
【０３１５】
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−アルデヒド（３０）
【化１１２】
2021503000.tif 000114
【０３１６】
工程１
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−アルデヒド（３０）
【化１１３】
2021503000.tif 000115
【０３１７】
１５ｂ（７２７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を室温で一晩撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希釈塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である３０を２４０ｍｇ取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｉｎ  ｐｐｍ）：１２．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６５−６．６９（３Ｈ，ｍ），５．１１−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．９０（４Ｈ，ｍ），０．７０−０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４５５（Ｍ＋１）＋。
【実施例３１】
【０３１８】
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（３１）
【化１１４】
2021503000.tif 000116
【０３１９】
工程１
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（３１）
【化１１５】
2021503000.tif 000117
【０３２０】
１５ｂ（１当量）、無水酢酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、ＤＭＦ（１５ｂに対して２０体積）を室温で一晩撹拌する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を収集した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムで精製して、生成物である３１を取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４６９（Ｍ＋１）＋。
【実施例３２】
【０３２１】
１−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（３２）
【化１１６】
2021503000.tif 000118
【０３２２】
工程１
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（３２）
【化１１７】
2021503000.tif 000119
【０３２３】
３１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び無水プロピオン酸から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４８３（Ｍ＋１）＋。
【実施例３３】
【０３２４】
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン（３３）
【化１１８】
2021503000.tif 000120
【０３２５】
工程１
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン（３３）
【化１１９】
2021503000.tif 000121
【０３２６】
３１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び無水酪酸から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９７（Ｍ＋１）＋。
【実施例３４】
【０３２７】
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（３４）
【化１２０】
2021503000.tif 000122
【０３２８】
工程１
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（３４）
【化１２１】
2021503000.tif 000123
【０３２９】
３１の合成工程に従って同様に調製する。１５ｂ及び無水イソ酪酸から取得する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）：４９７（Ｍ＋１）＋。
【０３３０】
薬理学的活性の評価
実験１：ウェスタンブロット法（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ）により、本発明の化合物のＭＣＦ−７及びＭＣＦ−７／ＴＡＭＲ１細胞におけるエストロゲン受容体の分解効率を測定する。
【０３３１】
１．実験材料
１）試薬：ＲＩＰＡライセート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃８９９０１）、プロテアーゼ阻害剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃７８４３８）、ＢＣＡ定量キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃２３２２５）、４×ＬＤＳサンプルバッファー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＮＰ０００７）、４−１２％グラジエントプレキャストゲル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＮＷ０４１２０ｂＯＸ）、電気泳動液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃Ｂ０００２）、トランスファーソリューション（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＢＴ０００６１）、ＮＣ膜（Ｍｅｒｃｋ＃ＨＡＴＦ０００１０）、エストロゲン受容体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃８６４４）、β−ａｃｔｉｎ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃４９７０）、ＨＲＰ標識マウス二次抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃３１４３０）、ＨＲＰ標識ウサギ二次抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃３１４６０）、基質発色キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃３４０７６）、ＴＢＳＴ、ＰＢＳ，脱脂粉乳。
２）機器：ランニンググルータンク（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃Ｂ１０００）、フィルムトランスファータンク（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＮＷ２０００）、電源（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＰＳ０３０１）。
３）細胞：ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７及びＭＣＦ−７／ＴＡＭＲ１は、中国科学院の細胞バンクからのものであり、直接使用される。
【０３３２】
２．実験手順
１）２ｍｌ  ＭＣＦ−７細胞及び／又はＭＣＦ−７／ＴＡＭＲ１細胞（密度０．６×１０６細胞／ｍｌ）を、６ウェル細胞培養プレートにおける培地（１０％  ＦＢＳを補充しているＤＭＥＭ高糖培地）に添加し、５％  ＣＯ２細胞インキュベーター中で３７℃で２４時間培養する。
２）各培養物に内部標準としてβ−ａｃｔｉｎを添加した後、ＭＣＦ−７細胞を培養した６ウェルプレートに、異なる濃度の対応する化合物（１０ｎｍ又は１００ｎｍの本発明の化合物又は対照としての０．１％  ＤＭＳＯ）を添加する。５％  ＣＯ２細胞インキュベーターで８時間培養を継続する。
３）細胞を収集し、３〜５倍の細胞容量のＲＩＰＡライセート（１＊プロテアーゼ阻害剤を含有する）で、細胞の総タンパク質を抽出する。
４）同量の細胞タンパク質を用いて、イムノブロット分析を行う。
【０３３３】
３．実験結果
実験結果の一部を図１から図３に示す。
【０３３４】
実験２：細胞医薬品阻害実験により、ＭＣＦ−７細胞増殖に対する本発明化合物の阻害効果を測定する。
１．実験材料
１）試薬：ＤＭＥＭ高糖培地（ｌｏａｎｚ  ＃１２−６０４Ｆ）、ＦＢＳ（ＢＩ  ＃０４−００Ｆ１ＡＣＳ）、抗生物質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１５０７００６３）、ウシインスリン（西アジア試薬  ＃１１０７０−７３−８）、トリプシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃２５２００−０５６）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７１）。
２）機器：米国ＭＤ−Ｍ５マイクロプレートリーダー５。
３）細胞：上記と同じである。
【０３３５】
２．実験手順
１）１００μｌ  ＭＣＦ−７細胞を、白色の不透明な９６ウェル細胞培養プレート培地（１０％  ＦＢＳを補充しているＤＭＥＭ高糖培地）に添加し、密度は５０００細胞／ｍｌである。細胞を５％  ＣＯ２細胞培養インキュベーターで３７℃で２４時間培養する。
２）ＭＣＦ−７細胞を培養した６ウェルプレートに異なる濃度の対応する化合物を添加し、５％  ＣＯ２細胞インキュベーターで１０日間培養を継続する。
３）各ウェルのＭＣＦ−７細胞に１００μｌ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間放置する。ＭＤＭ５酵素マーカーを用いて化学発光シグナルを読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ処理データを用いてＩＣ５０値を計算する。
【０３３６】
３．実験結果
【表１】
2021503000.tif 000124
【０３３７】
上記表において、
＋＋は、１μＭ＜ＩＣ５０を表す。
＋＋＋は、０．０１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭを表す。
＋＋＋＋は、１ｎＭ＜ＩＣ５０≦０．０１μＭを表す。
＋＋＋＋＋は、ＩＣ５０≦１ｎＭを表す。
【０３３８】
上記の実施例の化合物のＩＣ５０値は、実施例の化合物が極めて低い濃度でヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞の増殖を阻害することを示す。その中の一部の実施例の化合物ＩＣ５０（ＩＣ５０の範囲：＋＋＋＋又は＋＋＋＋＋）の活性は、既知のＳＥＲＤ分子（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，７６：３３０７）よりも高い。
【０３３９】
以上、ＭＣＦ−７におけるエストロゲン受容体に対する分解実験結果とＭＣＦ−７細胞の増殖に対する障害効果の実験結果は、本発明の化合物がエストロゲン受容体を効果的に分解し、ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞の増殖を障害することができることを示す。よって、エストロゲン受容体を分解することにより、エストロゲン関連の疾患、例えば癌（乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌）、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、肥満症などを治療又は予防することができる。
【０３４０】
本発明の実施形態を説明したが、これらの実施形態は本発明の可能な全ての形態を意味するものではない。より正確には、本明細書で使用される文字は、単に記述的な文字に限定されるものではなく、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が可能であることは、理解すべきである。
【図１】
2021503000.tif 000126
【図２】
2021503000.tif 000127
【図３】
2021503000.tif 000128
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月8日(2020.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
【化１】
2021503000.tif 000129
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基及びヘテロ芳香族基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル及び置換されたアルケニル、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル及び置換されたアルキニル、１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、ただし、Ｒ８、Ｒ９は及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ａは、飽和の４−６員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する複素環である、
ことを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２から選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択され、且つ、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、置換されたＣ１−Ｃ６のアルキル、及び１〜６個の炭素原子を有するアシルから選択される
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４のアルキルである
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１が水素又はハロゲンであり且つｎが１又は２である
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ａは、飽和の四員炭素環であるか、或いは環原子として１つの酸素原子、１つの窒素原子又は２つの窒素原子を含有する四員複素環である
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
前記置換されたアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキルである
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−プロピルアゼチジン−３−アミン、
１−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−イソブチルアゼチジン−３−アミン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−ペンチルアゼチジン−３−アミン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ〕イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−プロピルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６−（４−（（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）チオ）−２，６−ジフルオロベンゼン）−７−シクロプロピルメチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
（６Ｓ，７Ｓ）−７−シクロプロピルメチル−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−ペンチルアゼチジン−３−イル）チオ）フェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−アルデヒド、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン、
１−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］イソキノリン−６−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
から選択されることを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、
１種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
選択的エストロゲン受容体分解剤の調製における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１３】
エストロゲン受容体関連疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の調製における、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１４】
前記エストロゲン受容体関連疾患は、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症から選ばれる少なくとも１種である、
ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、及び置換されたＣ１−Ｃ６のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及び置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル及びハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４のアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、メチル、エチル、Ｆ又はＣｌで置換されたメチルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素及びメチルからそれぞれ独立に選択される。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はいずれも水素である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−３）
【化２４】
2021503000.tif 000130
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
工程１
（Ｓ）−（１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０−３−ａ）
【化２５】
2021503000.tif 000131
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
工程３
（２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩（Ｉ−６０−３）
【化２８】
2021503000.tif 000132
【国際調査報告】
2021503000.tif 000133
2021503000.tif 000134
2021503000.tif 000135
2021503000.tif 000136