(57)【要約】対象における腐敗血症、内毒素血症、または細菌感染症のうちの少なくとも１つを処置する方法は、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含有する組成物を対象に投与するステップを含み得る。ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害し得る；非限定的な例として、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である。
2021531333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
【請求項２】
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象はヒトである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ活性を阻害する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
【請求項１３】
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記内毒素血症は、約５ｐｇ／ｍＬを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記内毒素血症は、約２０ｐｇ／ｍＬを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象はヒトである、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ活性を阻害する、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項１３から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している、請求項１３から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記内毒素血症は腐敗血症と関連している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
【請求項２７】
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象はヒトである、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ活性を阻害する、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌感染症は、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓまたはＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項２６から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、前記対象への全身投与に適している、組成物。
【請求項３９】
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は非経口投与に適している、請求項３８または請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は静脈内投与に適している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ活性を阻害する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記対象はヒトである、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項３８から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択され、かつ活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、方法。
【請求項４９】
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ活性を阻害する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物は、約１μｇ／ｍＬ〜約５０，０００μｇ／ｍＬの前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物は、１０μｇ／ｍＬ〜５，０００μｇ／ｍＬの前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項４７または請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、前記方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象はヒトである、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第１の組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップであって、前記ハロペルオキシダーゼは活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖（ＬＰＳ）またはリピドＡ結合および阻害に利用可能であるステップ；および前記オキシダーゼに対する基質を含む第２の組成物を前記対象における前記細菌感染の部位に投与するステップを含み；前記第１の組成物は、前記第２の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、前記グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖（ＬＰＳ）内毒素を不活性化する、方法。
【請求項５６】
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位への投与前に混合される、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位に同時に投与される、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位に逐次的に投与される、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項５５から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象はヒトである、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本開示は、ハロペルオキシダーゼを含む組成物、ならびに細菌感染症、特にグラム陰性細菌感染症、および内毒素関連障害の処置におけるそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本明細書を通じた先行技術についての論述は、そのような先行技術が広く公知であるまたは当技術分野における共通の一般知識の一部を形成するという承認として見なされるべきでは決してない。
【０００３】
細菌毒素は、宿主組織に直接損傷を与えることによっておよび宿主の免疫系をモジュレートすることによって、感染症および疾患を促進する。２つのタイプの細菌毒素、すなわち外毒素および内毒素がある。外毒素は細菌によって分泌され、外毒素が分泌される細菌の種に依存する多様な症状を引き起こす。リポ多糖（ＬＰＳ）としても公知の内毒素は、宿主免疫系の強力な刺激因子である。それらは、リピドＡとして公知の有毒な脂質構成要素、ならびにＯ抗原（またはＯ多糖）およびコアオリゴ糖を含む。内毒素は、グラム陰性細菌の外膜に見出され、そこでそれらは構造的完全性を提供し、化学的攻撃から膜を保護する。細菌細胞が免疫系または抗細菌剤によって溶解した場合、ＬＰＳを含む膜の断片が循環内に放出され得、そこでそれらは、腐敗血症（septicemia）および重度の内毒素血症、ならびに敗血症（sepsis）、発熱、下痢、敗血症性ショック等の様々な関連状態、ならびに腎臓、肝臓、副腎、および肺等の内部臓器の機能の喪失を引き起こし得る。
【０００４】
細菌の死滅はしばしば内毒素の放出につながるため、グラム陰性細菌感染症は処置するのが難しい。例えば、細菌性敗血症に似た兆候および症状を有する状態であるヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応は、抗生物質処置の間に、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ（梅毒の原因作用物質）およびＢｏｒｒｅｌｉａ（ライム病の原因作用物質）等のグラム陰性スピロヘータ細菌から内毒素が放出された場合に生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この状況において、細菌感染症および内毒素関連障害を処置するための組成物および方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
一局面では、本開示は、対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００７】
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
【０００８】
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与される。組成物は対象に非経口投与される。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
【０００９】
対象は好ましくはヒトである。
【００１０】
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害し得る。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である。
【００１２】
ある特定の実施形態では、組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
【００１３】
ハロペルオキシダーゼは好ましくはミエロペルオキシダーゼである。
【００１４】
ある特定の実施形態では、腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している。
【００１５】
別の局面では、本開示は、対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１６】
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
【００１７】
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与され得る。組成物は対象に非経口投与され得る。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、内毒素血症は、約５ｐｇ／ｍＬを上回る、対象の血清における内毒素の濃度と関連している。内毒素血症は、約２０ｐｇ／ｍＬを上回る、対象の血清における内毒素の濃度と関連し得る。
【００１９】
対象は好ましくはヒトである。
【００２０】
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する。
【００２１】
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である。
【００２２】
ある特定の実施形態では、組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
【００２３】
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼである。
【００２４】
ある特定の実施形態では、内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している。特定の実施形態では、内毒素血症は腐敗血症と関連している。
【００２５】
さらなる局面では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２６】
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
【００２７】
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与される。組成物は対象に非経口投与され得る。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
【００２８】
対象は好ましくはヒトである。
【００２９】
ある特定の実施形態では、細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である。
【００３０】
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害し得る。
【００３１】
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
【００３３】
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼである。
【００３４】
ある特定の実施形態では、細菌感染症は、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓまたはＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる。
【００３５】
別の局面では、本開示は、対象における細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、対象への全身投与に適している、組成物を提供する。
【００３６】
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
【００３７】
ある特定の実施形態では、組成物は非経口投与に適している。好ましくは、組成物は静脈内投与および／または局所適用（topical  application）に適している。
【００３８】
ある特定の実施形態では、細菌感染症は、グラム陰性細菌感染症である。
【００３９】
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である。
【００４０】
ある特定の実施形態では、組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
【００４１】
対象は好ましくはヒトである。
【００４２】
好ましくは、ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである。
【００４３】
別の局面では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択される、方法を提供する。
【００４４】
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害し得る。
【００４５】
ある特定の実施形態では、組成物は、約１μｇ／ｍＬ〜約５０，０００μｇ／ｍＬのハロペルオキシダーゼを含む。
【００４６】
ある特定の実施形態では、組成物は、１０〜５，０００μｇ／ｍＬのハロペルオキシダーゼを含む。
【００４７】
ある特定の実施形態では、対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である。
【００４８】
ハロペルオキシダーゼは好ましくは好酸球ペルオキシダーゼである。
【００４９】
対象は好ましくはヒトである。
【００５０】
別の態様では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第１の組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップであって、ハロペルオキシダーゼはリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、ステップ；およびハロペルオキシダーゼに対する基質を含む第２の組成物を対象における細菌感染の部位に投与するステップを含み；第１の組成物のハロペルオキシダーゼは、第２の組成物（すなわち、基質）と組み合わさった場合に、次亜塩素酸塩および一重項酸素分子等の殺微生物性作用物質を生成して、グラム陰性細菌ならびに存在し得るグラム陽性細菌、酵母、および真菌を死滅させる、方法を提供する。
【００５１】
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである。
【００５２】
ある特定の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位への投与前に混合される。
【００５３】
ある特定の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位に同時に投与される。
【００５４】
ある特定の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位に逐次的に投与される。
【００５５】
ハロペルオキシダーゼは好ましくは好酸球ペルオキシダーゼである。
【００５６】
対象は好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、最大傾斜までの時間（秒）に対する、リポ多糖（ＬＰＳ）標準物質（ｎｇ／ウェル）の回帰プロットである。導き出された方程式および決定係数（Ｒ２）が、２つの範囲：０．００１２ｎｇ〜５ｎｇ  ＬＰＳおよび０．００１２ｎｇ〜０．６２５ｎｇ  ＬＰＳに関して示されている。標準物質試験を二連で実施した。
【００５８】
【図２】図２は、５．０ｎｇ／ウェル  ＬＰＳで測定され、種々の量（ｍｇ／ウェル）のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）に対してプロットされた、カブトガニ変形細胞溶解物（ＬＡＬ）アッセイ活性の阻害パーセントである。実験を四連で実行し、すべてのデータ点を描写した。回帰方程式がＲ２適合度とともに示されている。
【００５９】
【図３】図３は、導き出された方程式およびＲ２適合度とともに、ｍｇ／ウェルのＭＰＯ（上の曲線）、好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）（真ん中の曲線）、およびグルコースオキシダーゼ（ＧＯ）（下の曲線）に対してプロットされた、０．１ｎｇ  ＬＰＳ／ウェルを使用したＬＡＬ活性の阻害パーセントである。
【００６０】
【図４】図４は、導き出された方程式およびＲ２適合度とともに、最大傾斜までの時間（秒）に対するリピドＡ標準物質の回帰プロットである。４つの曲線を、リピドＡ標準物質の調製後２．５、３．７５、４．５、および５．７５時間の時点で獲得した。最も上の曲線から始まり下方へ動く曲線の順序は、５．７５時間、４．５時間、３．７５時間、および２．５時間である。
【００６１】
【図５】図５は、ｍｇ／ウェルのＭＰＯまたはＥＰＯに対してプロットされた、２．１６μｇ  リピドＡ／ウェルで測定された発色性ＬＡＬ活性の阻害パーセントである。導き出された阻害方程式およびＲ２適合度が示されている。
【００６２】
【図６】図６は、発色性ＬＡＬアッセイを使用して測定された、４μｇ  ＭＰＯおよび０．８μｇ  ＧＯ／ウェルを含む組成物によるＬＰＳ内毒素活性の阻害パーセントである。組成物を、Ｄ−グルコースなし（上、破曲線）、および非限定的濃度（０．２ｍｇ／ウェル）のＤ−グルコースあり（下、曲線）で試験した。
【００６３】
【図７】図７は、１日目のＬＰＳの腹腔内注射後のカプランマイヤー生存者曲線である。
【００６４】
【図８】図８は、１日目のＬＰＳの腹腔内注射後のカプランマイヤー生存者曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
詳細な説明
定義
本明細書の文脈において、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたは１つを上回る数（すなわち、少なくとも１つ）の、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「エレメント（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つのエレメントまたは１つを上回る数のエレメントを意味する。
【００６６】
「約」という用語は、±１０％、好ましくは±５％もしくは±１％、またはより好ましくは±０．１％の範囲を指すと理解される。
【００６７】
「同時投与」または「同時に投与すること」または「共投与すること」等の用語は、２つもしくはそれを上回る数の活性物を含有する単一組成物の投与、あるいは別個の組成物としての、および／または有効な結果がすべてのそのような活性物が単一組成物として投与された場合に得られるものと等価であるのに十分に短い期間内に同時期にもしくは同時にもしくは逐次的に別個の経路によって送達される、各活性物の投与を指す。「同時に」によって、活性剤が実質的に同じときに、好ましくは同じ製剤において一緒に投与されることを意味する。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「有すること」等の用語は、包含的な意味で、すなわち記述された特質の存在を指定するが、付加的なまたはさらなる特質の存在を除外しないために使用される。
【００６９】
「内毒素血症」という用語は、対象の血清における望ましくないレベルの内毒素と関連した状態を指す。本明細書で使用される内毒素血症は、少なくとも５ｐｍ／ｍＬ、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも１００ｐｇ／ｍＬの検出可能な内毒素レベルと関連し得る。
【００７０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与された場合に、実質的な有害なアレルギー反応または免疫学的反応を引き起こさない物質を指す。「薬学的に許容される担体」には、溶媒、コーティング、分散剤、湿潤剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに崩壊剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７１】
「予防」という用語は、細菌感染症を含む状態または障害の危険性、発生率、および／または重症度の低下を含む。「処置」および「処置する」という用語は、予防的または予防的処置（細菌感染症を含む、標的の病的な状態または障害の発症を予防するおよび／または遅らせる）、ならびに診断された病的な状態または障害の症状を治す、減速させる、軽減する、および／またはその進行を停止させる治療的手段を含む、治癒的な、治療的な、または疾患修飾的な処置の両方；ならびに特定の状態にかかる危険性があるまたは特定の状態にかかっている疑いがある患者、それだけでなく病気であるまたは疾患もしくは医学的状態に罹患していると診断されている患者の処置を含む。「処置」および「処置する」という用語は、必ずしも対象が完全な回復まで処置されることを暗示するわけではない。「処置」および「処置する」という用語は、特定の状態には罹患していないが、不健康な状態の発症を起こしやすい可能性がある個体における健康の維持および／または促進も指す。「処置」および「処置する」という用語は、１つまたは複数の主要な予防的または治療的手段の強化または別様の増強を含むことも意図される。非限定的な例として、処置は、患者、介護者、医師、看護師、または別の医療専門家によって実施され得る。
ハロペルオキシダーゼ
【００７２】
ハロペルオキシダーゼは、過酸化水素の存在下でハロゲン化物の酸化を触媒するペルオキシダーゼ酵素の１クラスである。哺乳動物ハロペルオキシダーゼには、ミエロペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼが含まれる。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、好中球および単球白血球によって産生される二量体ヘムＡ糖タンパク質である。好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）は、好酸球白血球によって産生され、ＭＰＯとの中程度の相同性を有する（ヌクレオチドで７２．４％、およびアミノ酸レベルで６９．８％）。ＭＰＯおよびＥＰＯの両方とも、強力な殺微生物活性を呈する。
【００７３】
ハロペルオキシダーゼの選択的結合特性に起因して、病原性微小生物等の標的微小生物が、通常の微生物叢の一部を形成する乳酸菌のメンバー等の所望の微小生物のものよりも大きいハロペルオキシダーゼに対する結合能を有する場合、標的微小生物は、所望の微小生物にほとんどまたは全く結合せずに、ハロペルオキシダーゼによって選択的に結合される。これに関して、ハロペルオキシダーゼは、グラム陰性細菌を選択的に死滅させる能力がある。過酸化物およびハロゲン化物の存在下で、標的に結合しているハロペルオキシダーゼは、ハロゲン化物酸化を触媒し、標的微小生物の表面におけるペルオキシダーゼの一重項酸素分子（１Ｏ２）に対する不均化を促す。一重項酸素分子は、マイクロ秒の寿命および約０．２マイクロメートルの反応性半径（reactive  radius）を有する。そのため、燃焼性の殺微生物作用は、有益な微生物または宿主細胞への付随的損傷がほとんどないハロペルオキシダーゼに結合している微生物にやや限定され得る。
【００７４】
ＭＰＯは、試験されるすべてのグラム陰性細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、および試験される多くのグラム陽性細菌（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む広範な細菌に結合する。米国特許第５，８８８，５０５号、第６，２９４，１６８号、および第８，９４５，５４０号に開示されるように、ＭＰＯは、周辺組織および通常の微生物叢に重大な損傷を与えることなく、過酸化物およびハロゲン化物の存在下で標的微小生物を死滅させることができる。ＥＰＯは、強力な殺微生物活性も呈する。
【００７５】
ＭＰＯおよびＥＰＯの公知のハロゲン化物および過酸化物依存性殺微生物活性にもかかわらず、本発明者らは、ＭＰＯおよびＥＰＯが、それらのハロペルオキシダーゼ酵素活性とは無関係に、ＬＰＳおよびリピドＡ活性に結合し、ＬＰＳおよびリピドＡ活性を含む内毒素活性を阻害することができることを驚くべきことに見出した。本明細書で記載されるように、阻害は、次亜塩素酸塩（または次亜臭素酸塩）の過酸化水素依存的産生、または一重項酸素分子の二次的産生を要しない。そのため、本開示の組成物は、ハロペルオキシダーゼが活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないハロペルオキシダーゼを含み得かつ過酸化物産生オキシダーゼを含み得ず、それによって、対象に過酸化物産生オキシダーゼを特に全身に投与することに伴う低血糖症等の潜在的な危険性を回避する。したがって、本開示は、ＬＰＳまたはリピドＡとＭＰＯまたはＥＰＯ等のハロペルオキシダーゼとを接触させるステップを含む、ＬＰＳおよびリピドＡ活性を阻害するための組成物および方法であって、ハロペルオキシダーゼが活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しない、組成物および方法を提供する。ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与し得ない、あるいは過酸化物もしくはハロゲン化物等の規定の基質へのその曝露を回避することによって、またはハロペルオキシダーゼ自体を改変することによって酵素的に不活性になり得る。例えば、ハロペルオキシダーゼは、ＬＰＳまたはリピドＡに結合しおよび阻害するその能力を損なうことなく、ハロペルオキシダーゼを酵素的に不活性にするアミノ酸置換、欠失、または付加等の変異を含み得る。
【００７６】
さらに、本発明者らは、各ハロペルオキシダーゼとＬＰＳまたはリピドＡとの間の相互作用が、静電結合単独によっては制御されないことも驚くべきことに見出した。本明細書で記載されるように、ＭＰＯは、ＥＰＯよりもカチオン性が低い（すなわち、より中性である）が、アニオン性であるＬＰＳに結合し、かつ阻害することにおいてより効率的であり得る。ＥＰＯよりもカチオン性が低いため、ＭＰＯは全身投与、そのため腐敗血症および敗血症等の全身状態の処置に特に最適であり得る。
組成物
【００７７】
本開示は、細菌感染症および内毒素関連状態を処置するのに適した組成物を提供する。組成物は、オキシダーゼにより推進される過酸化水素産生、ならびにハロペルオキシダーゼの酵素活性による次亜塩素酸塩および一重項酸素分子のハロペルオキシダーゼ生成を通じた抗微生物作用の能力がある、ＭＰＯまたはＥＰＯ等のハロペルオキシダーゼを含む。ＭＰＯまたはＥＰＯの酵素活性は、ＬＰＳおよびリピドＡ阻害ももたらし得るが、この内毒素阻害は、次亜塩素酸塩または一重項酸素分子の産生を要しない。加えて、本発明者らは、ＭＰＯおよびＥＰＯが、ハロペルオキシダーゼ酵素活性とは無関係に、ＬＰＳおよびリピドＡ活性に結合し、ＬＰＳおよびリピドＡ活性を含む内毒素活性を阻害することができることも見出した。したがって、本開示の組成物は、ＬＰＳまたはリピドＡ活性を阻害するために使用される場合、全くまたは実質的に全く一重項酸素分子を産生し得ない。
【００７８】
本開示の組成物は、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約５００μｇ／ｍＬ、または約１，０００μｇ／ｍＬ等、約０．０５μｇ／ｍＬまたはそれを上回るハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）を含み得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１μｇ／ｍＬ〜約５０，０００μｇ／ｍＬのハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）、または約５μｇ／ｍＬ〜約１０，０００μｇ／ｍＬのハロペルオキシダーゼ、または約１０μｇ／ｍＬ〜約５，０００μｇ／ｍＬのハロペルオキシダーゼを含む。組成物は、約２０，０００μｇ／ｍＬ未満、約１０，０００μｇ／ｍＬ未満、約５，０００μｇ／ｍＬ未満、約１，０００μｇ／ｍＬ未満、約５００μｇ／ｍＬ未満、１００μｇ／ｍＬ未満、または約５０μｇ／ｍＬ未満等、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含み得る。他の実施形態では、ハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）は、約６μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、または１２０μｇ／ｍＬの濃度で組成物に存在する。
【００７９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）を含む第１の組成物を感染の部位に投与するステップ；およびオキシダーゼに対する基質を含む第２の組成物を感染の部位に投与するステップを含む。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位への投与前に混合される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位に同時に投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、感染の部位に逐次的に投与される。第１の組成物および第２の組成物は、任意の順序で投与され得る。
【００８０】
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、第２の抗微生物剤をさらに含む。第２の抗微生物剤は、標的微生物を死滅させることに寄与し得、次いでそれは内毒素を放出する。それらの内毒素によって引き起こされる損傷は、組成物にも存在するハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）によって弱められ得る。一部の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、第２の抗微生物剤にコンジュゲートされ得る。そのような実施形態では、そのハロペルオキシダーゼ酵素活性を欠き得るハロペルオキシダーゼは、グラム陰性細菌等の病原性微小生物（microrganism）を選択的に標的にし、ゆえに、それをコンジュゲートされた第２の抗微生物剤に曝露する。他の実施形態では、ハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）および第２の抗微生物剤は、それらが同時にまたは逐次的に投与されるように製剤化される。適切な抗微生物剤には、抗微生物ペプチド、抗微生物抗体またはその断片、アミノグリコシド、ポリエン、ニトロイミダゾール、リファマイシン、バシトラシン、ベータ−ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、糖ペプチド、マクロライド、リンコサミド、ペニシリン、キノロン、リファンピシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、スルホンアミド、アモキシシリン、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、セファレキシン、セファゼドン、セフロキシム、ロラカルベフ、セフメタゾール（cemetazole）、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レバキン、フロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ダプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ナイシン、エピデルミン、ガリデンニン（gallidennin）、シンナマイシン、ズラマイシン、ラクチシン４８１、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン（dcmeclocycline）、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ネチルマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール（cefametazole）、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフイソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキ���ゾール、スルフイソキサゾール、ダプソン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、クロファジミン、コリスティメテート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキサート、バンコマイシン、クロルヘキシジン、カルバペネム、およびエルタペネムが含まれ得る。第２の抗微生物剤は、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、糖ペプチド、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、およびフルオロキノロン系から選択され得る。
【００８１】
本開示の組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。一部の実施形態では、組成物は、液体担体中に提供される。担体が、ハロペルオキシダーゼの選択的結合能にまたは酵素活性に（酵素的に触媒される殺微生物作用が所望される場合）重大には干渉しないという条件で、任意の液体担体が概して本目的のために使用され得る。あるいは、組成物は、液体への可溶化で活性化を有する、固体形態で提供され得る。
【００８２】
好ましい実施形態では、本開示の組成物は全身投与に適している。例えば、組成物は、血流への直接適用のために液体として調製され得る。組成物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にする十分な塩または溶質を含有し得る無菌の水溶液の形態で使用され得る。適当な場合には、水溶液は適切に緩衝されるべきである（好ましくは約３〜９のｐＨに）。好ましい実施形態では、本明細書で記載される組成物は、非経口投与、例えば静脈内投与および／または局所的適用に適している。無菌条件下での適切な非経口組成物の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に達成される。非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含み得る。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提示され得、使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保管され得る。即席の注射液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
【００８３】
非経口投与のための組成物は水溶液を含む。加えて、懸濁液は、適当な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステルを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。必要に応じて、懸濁液は、化合物の可溶度を増加させて高度に濃縮した溶液の調製を可能にする適切な安定剤または作用物質も含有し得る。
【００８４】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への全身投与に適している、組成物を提供する。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への非経口投与に適している、組成物を提供する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への静脈内投与に適している、組成物を提供する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、約１，０００μｇ／ｍＬ未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への静脈内投与に適している、組成物を提供する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、グラム陰性細菌感染の部位への局所的投与に適している、組成物を提供する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における内毒素血症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、組成物は、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
【００９３】
本開示の組成物は、本開示の組成物と、例えば皮膚、眼、耳、口、鼻腔、および副鼻腔（sinus  passage）の感染症等の微生物感染症との直接接触を可能にする部位、外傷部位、手術部位等で、ヒトまたは非ヒト哺乳動物対象における微生物感染症の局所的処置に適切であり得る。
【００９４】
ある特定の実施形態では、組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン等のハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ１３４Ａ３または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ３）、二酸化炭素、または他の適切な気体）等の適切な推進剤の使用とともに、鼻腔内にまたは吸入によって（例えば、加圧式容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で）投与される。加圧式エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。加圧式容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えばエタノールと溶媒としての推進剤との混合物を使用して、ハロペルオキシダーゼの溶液または懸濁液を含有し得、それは潤滑剤、例えばソルビタントリオレエートを付加的に含有し得る。
【００９５】
製剤化および投与のための技法は、"Remington's  Pharmaceutical  Sciences,"  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pa.,  latest  editionに見出され得る。適切な経路には、例えば経口、直腸、経粘膜、または腸内投与；局所的適用、筋肉内、皮下、経皮的、皮内、髄内送達（例えば、注射）を含む非経口送達；ならびに、髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内送達（例えば、注射）が含まれ得る。注射に関しては、ハロペルオキシダーゼは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液中に適切に水溶液の状態で製剤化され得る。局所的投与に関しては、浸透されるべき障壁に対して適当な浸透剤が、製剤において使用され得る。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に公知である。
【００９６】
あるいは、ハロペルオキシダーゼは、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を使用して、錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等、経口投与に適した投薬量に製剤化され得る。適切な担体は、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および発熱物質不含水から選択され得る。
方法
【００９７】
本開示は、細菌感染症および内毒素関連状態を処置するための方法を提供する。好ましい実施形態では、本開示の方法および組成物は、細菌または内毒素が血流に入った場合に生じる状態である腐敗血症等、全身性感染症を処置するのに適している。腐敗血症は、尿路感染、腹部感染、肺感染（例えば、肺炎）、または腎臓感染等、身体の１つの部分における感染によって誘発され得、次いでそれは身体の他の部分に広がる。本開示の組成物は、好ましい実施形態では、全身投与に適しており、それゆえ初期感染の部位に直接投与される必要はない。腐敗血症と関連した状態には、敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、および敗血症性ショックが含まれる。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、本明細書で記載される治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。細菌感染症は、グラム陽性またはグラム陰性細菌感染症であり得る。ハロペルオキシダーゼ酵素活性は、グラム陽性およびグラム陰性細菌を死滅させるが、ハロペルオキシダーゼは、酵素作用の非存在下では、グラム陰性細菌の内毒素活性を阻害し得るのみである。好ましくは、細菌感染症は、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、またはＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａによって引き起こされる感染症等のグラム陰性細菌感染症である。ある特定の実施形態では、細菌感染症は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの種（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒにおける種）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの種、またはその任意の組合せによって引き起こされる感染症等のグラム陰性細菌感染症である。他の実施形態では、感染症は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはその任意の組合せによって引き起こされる。加えて、本開示の組成物は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｓ．およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｓ．等のグラム陽性細菌を死滅させるのにも、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｓ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｓ．、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｓ．等の芽胞形成微小生物および真菌の成長を阻害するまたはそれを死滅させるのにも有用であり得る。
【００９９】
対象における内毒素血症を処置する方法であって、本明細書で記載される治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法も本明細書で提供される。内毒素血症は、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症（menigingococcemia）、または全身性炎症反応症候群と関連し得る。
【０１００】
内毒素血症とは、一般的に、対象の血清における望ましくないレベルの内毒素と関連した状態を指す。内毒素血症の初期症状には、発熱、発赤、および腫脹が含まれ得る。内毒素濃度は、個体において、それらの健康状況、腸低酸素症または出血性ショック等のストレスの存在、膵炎等の急性状態、歯周炎等の慢性状態、感染症の存在、および肝臓の能力に応じて大きく異なり得る。長期の運動競技等の身体的ストレスの後に、一過性の軽度の内毒素血症（例えば、５〜１５ｐｇ／ｍＬの血中内毒素濃度）を有する、その他の点では健常な個体が観察されている（Camus  et  al.  Clin.  Sci.  (Lond.)  1997.  92,  415-422；Jeukendrup  et  al.  Clin.  Sci.  (Lond.)  2000.  98,  47-55）。敗血症または敗血症性ショックに罹患している患者等、内毒素血症のより重度の症例に罹患している患者では、内毒素レベルは数倍高くあり得る（Venet  et  al.  Intensive  Care  Med.  2000.  26,  538-544；Marshall  et  al.  Crit.  Care.  2002.  6,  289-290）。
【０１０１】
内毒素血症に罹患している患者は、しばしば、関連状態を発症する危険性がある。例えば、内毒素血症に罹患している患者は、糖尿病を発症する増加した危険性がある（Pussinen  et  al.  Diabet.  Care.  2011.  24,  392-397）。そのような患者を処置する際、グルコースオキシダーゼを含む製剤の投与は、そうすることが患者において低血糖症を誘発し得または加速させ得、致死性であり得ることから、望ましくない可能性がある。それに関して、本開示の組成物はハロペルオキシダーゼ（例えば、ＭＰＯまたはＥＰＯ）を含み、内毒素血症を処置するのに適している。しかしながら、ハロペルオキシダーゼは酵素的に活性である必要はなく、そのため組成物はグルコースまたはグルコースオキシダーゼを含む必要はない。
【０１０２】
本開示の組成物を使用して、いくつかの内毒素媒介性障害および細菌感染症と関連した状態を処置し得る。例えば、組成物を使用して、肺炎、尿路感染症（ＵＴＩ）、腐敗血症、髄膜炎、下痢、軟部組織感染症、皮膚感染症、菌血症、呼吸器系感染症、心内膜炎、腹部内感染症、敗血症性関節炎、骨髄炎、ＣＮＳ感染症、眼感染症、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸チフス、食中毒、胃腸炎、腸炎熱、細菌性赤痢、血流感染症、腹部内敗血症、脳膿瘍、敗血症、関節感染症、骨感染症、胃腸感染症、または創傷感染症を処置し得る。
【０１０３】
本開示の組成物は、多様な経路によって投与され得る。好ましくは、組成物は、対象の血流内への直接送達等によって全身投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、非経口的に送達される。非経口投与の例示的な経路には、血管内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、経気管（transtacheal）、腹腔内、心室内、脳室内、髄腔内、皮下、表皮下、皮膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節内、動脈内、結節内、および静脈内が含まれるが、それらに限定されるわけではない。１つの例において、組成物は、大動脈内へ、心臓の心房もしくは心室内へ、または血管内へ、例えば静脈内に、動脈内送達される。好ましい実施形態では、組成物は、腹腔内にまたは静脈内に投与される。ある特定の実施形態では、投与の好ましい経路は局所的であり、組成物は、身体の限局された領域等の特定の場所にまたは身体部分、例えば感染部位または創傷の表面に投与される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、約１，０００μｇ／ｍＬ未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、約１，０００μｇ／ｍＬ未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、約１，０００μｇ／ｍＬ未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、約１，０００μｇ／ｍＬ未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む第１の組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップ；およびオキシダーゼに対する基質を含む第２の組成物を対象における細菌感染の部位に投与するステップを含み；第１の組成物は、第２の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、加えて、グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖内毒素を不活性化する、方法を提供する。
【０１２６】
投薬量は、処置されるべき状態のタイプおよび重症度によって異なり得、単回または複数回用量（dosse）を含み得る。具体的な投薬量レジメンは、個々の必要性および組成物を投与する実践者の専門的判断に従って経時的に調整され得る。ヒト対象に投与される場合、投薬量レジメンは、感染症または状態のタイプおよび重症度、対象の年齢、性別、重量、または医学的状態、ならびに投与の経路を含む多様な因子に応じて異なり得る。それに関して、投与されるべきハロペルオキシダーゼ組成物の正確な量は、実践者の判断に依存し得る。
【０１２７】
本明細書で記載される組成物は、再発が起こり得ると見なされるかどうか等にかかわらず、処置されている感染症または状態の重症度を含むいくつかの因子に応じて、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間の期間にわたって投与され得る。投与は定期的であり得、例えば数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間等の期間にわたる定期的な注入であり得る。あるいは、投与は間欠的であり得、例えば数日間の期間にわたり１日あたり１回、数時間の期間にわたり１時間あたり１回、または適切だと考えられるような他の任意のスケジュールであり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１週間の間１日１回、例えば少なくとも２週間の間少なくとも１日１回、または少なくとも１ヶ月間もしくはそれを上回る期間の間１日１回投与される。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
カブトガニ変形細胞溶解物アッセイ
リポ多糖（ＬＰＳ）およびリピドＡを、発色性のカブトガニ変形細胞溶解物（ＬＡＬ）アッセイ（ＬＡＬ  Ｅｎｄｏｃｈｒｏｍｅ−Ｋ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｅｎｄｏｓａｆｅ）を使用して定量した。簡潔には、ＬＡＬアッセイは、色の開始を検出し、かつ測定する速度論的比色アッセイである。ＬＡＬ凝固酵素の内毒素活性を、合成発色性基質の酵素的（加水分解的）切断として測定し、ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）が放出され、それは４０５ｎｍの波長でマイクロプレート分光光度計において吸光度によって定量され得る。最大色変化（傾斜）までの時間における速度論的測定を使用して、存在する内毒素の活性を測った。較正標準物質を測定して、アッセイ試料の内毒素活性を算出するための標準曲線および方程式を作成した。試料に存在する内毒素の量は、内毒素単位（ＥＵ）として指定され得る。
【０１２９】
一連の標準物質に対する内毒素質量／ウェルを、最大色変化（最大傾斜、すなわち最大速度）までの時間に対してプロットした（図１）。検出のための制限時間は１６８０秒であった。ＬＰＳ活性についての製造業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）仕様書は、ｍｇあたり３×１０６ＥＵ（すなわち、３ＥＵ／ｎｇ）であった。０．０１ｎｇ  ＬＰＳ／ウェルの標準物質に関して、最大傾斜までの時間は、約０．０３ＥＵと等価の値である１２００秒であった。これは、発色性ＬＡＬ値アッセイ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｅｎｄｏｓａｆｅ）に関して報告された、１４００秒という最大傾斜時間までの時間に対する０．０５ＥＵ／ｍＬ値と一致している。
【０１３０】
（実施例２）
ハロペルオキシダーゼによるＬＰＳの阻害
ＭＰＯ、ＥＰＯ、またはＧＯを、ＬＰＳまたはリピドＡとともに３７℃で３０分間の期間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、カブトガニ溶解物溶液を添加し、最大色変化（傾斜）までの秒を測定した。ＬＰＳ標準物質から導き出された方程式を使用して（図１）、最大傾斜までの時間を、等価のＬＰＳ質量に変換し、阻害を、パーセンテージとして表現される、予想される質量の活性（例えば、酵素なしの内毒素）と実際の測定されたＬＰＳ活性（例えば、酵素ありの内毒素）との間の差として算出した。
【０１３１】
図２に図解されるように、ＭＰＯはＬＰＳを明らかに阻害し、ＬＰＳの阻害は、ＭＰＯ質量の自然対数（Ｌｎ）に比例した。１ｍｇのＭＰＯは、５ｎｇ  ＬＰＳの活性の９０．８％（すなわち、４．５ｎｇ  ＬＰＳ）を阻害した。０．０１ｍｇのＭＰＯは、５ｎｇ  ＬＰＳの活性の２７．７％（すなわち、１．４ｎｇ  ＬＰＳ）を阻害した。ＬＰＳ質量は一定に保たれ、ＭＰＯ質量は変わるため、ＬＡＬ活性の阻害パーセントは、ＭＰＯ質量の対数に直接比例した。ＬＰＳのＭＰＯ質量に対する比が増加するにつれて、内毒素活性の阻害パーセントは減少するが、ＭＰＯ阻害の効率は増加し、例えば０．００３ｍｇ（３μｇ）ＭＰＯは、５ｎｇ  ＬＰＳの１１．２％、すなわち０．５６ｎｇ  ＬＰＳの阻害をもたらした。
【０１３２】
同様の阻害アッセイを実施して、ＭＰＯに加えてＥＰＯおよびＧＯの内毒素阻害活性を判定した。図３を参照すると、ＭＰＯおよびＥＰＯの両方ともＬＰＳ活性を阻害し、ＬＰＳの一定の質量に関して、内毒素活性の阻害は、ＥＰＯおよびＭＰＯ質量の対数に比例した。２．５ｍｇのＭＰＯおよびＥＰＯは、それぞれ０．１ｎｇ  ＬＰＳ活性の８８％および４５．１％の阻害をもたらし；１．２５ｍｇのＭＰＯおよびＥＰＯは、それぞれ６８．１％および０％の阻害をもたらした。グルコースオキシダーゼは、試験された濃度の範囲内ではＬＰＳを阻害しなかった。
【０１３３】
ＭＰＯ、およびより高い程度にＥＰＯは、カチオン性タンパク質である。それゆえ、静電相互作用は、アニオン性ＬＰＳならびにそのリピドＡ構成要素のＭＰＯおよびＥＰＯ結合および阻害に寄与し得る。しかしながら、ＭＰＯはＥＰＯよりもカチオン性が低いにもかかわらず、ＭＰＯがＥＰＯよりも効率的にＬＰＳを阻害し得るという驚くべき観察は、各ハロペルオキシダーゼとＬＰＳとの間の相互作用が、静電結合単独だけではないものによって制御される可能性があることを示唆する。
【０１３４】
（実施例３）
ＭＰＯおよびＥＰＯによるリピドＡ内毒素活性の阻害
ＬＰＳの有毒な構成要素であるリピドＡは、リン酸基に付着した２つのグルコサミン単位、およびグラム陰性細菌の外膜にそれを固定する典型的には６つの疎水性脂肪酸から構成される。精製されたリピドＡは有毒であり、その内毒素活性はＬＡＬアッセイによって測定可能である。
【０１３５】
Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｆ５８３由来のジホスホリルリピドＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌ５３９９）および上で記載される発色性ＬＡＬアッセイを使用して、ＭＰＯおよびＥＰＯの阻害作用を試験した。リピドＡの疎水性性質は、水性標準物質の調製を複雑にし得る。図４に提示されるデータは、調製後最高で５．７５時間までの、発色性ＬＡＬ活性として測定される水性リピドＡ標準物質の再現性を図解している。リピドＡの質量あたりの内毒素単位活性は、凝集ＬＡＬアッセイを使用して製造業者によって記載されるもの（すなわち、≧１×１０６ＥＵ／ｍｇ）よりも低く、活性は、数時間にわたる検出可能な低下を示した。そのため、ＬＰＳまたはリピドＡ標準物質を同時に実行および使用して、各ＭＰＯまたはＥＰＯ阻害実験に対する標準リピドＡ曲線および方程式を算出した。
【０１３６】
ＭＰＯおよびＥＰＯの両方とも、リピドＡ活性を明らかに阻害し得、ＭＰＯはＥＰＯよりも阻害性であった（図５）。ＬＰＳの場合のように、リピドＡ阻害は、ＭＰＯおよびＥＰＯ質量の対数に比例した。ＧＯは、リピドＡの内毒素活性を阻害しなかった。
【０１３７】
（実施例４）
内毒素阻害に対するハロペルオキシダーゼ酵素活性の効果
過酸化物または過酸化物生成システムの非存在下で、実施例２および３で記載される実験を行った。そのため、ハロペルオキシダーゼ酵素活性の非存在下で実験を行った。ハロペルオキシダーゼ酵素活性が、内毒素阻害の程度に影響を及ぼすかどうかを判定するために、塩化物とともに４μｇ  ＭＰＯおよび０．８μｇ  ＧＯを含む製剤を、Ｄ−グルコースの非存在下で（ハロペルオキシダーゼ活性なし）およびＤ−グルコースの存在下で（高いハロペルオキシダーゼ活性）、ＬＰＳ阻害活性について試験した。
【０１３８】
ＭＰＯ質量は一定に保たれ、ＬＰＳ質量は変わるため、内毒素活性の阻害パーセントは、ＬＰＳ質量の対数に反比例し；ＬＰＳまたはリピドＡが一定に保たれ、ＭＰＯまたはＥＰＯが変わる場合に観察されるものと逆の関係性である（図６）。ＬＰＳのＭＰＯ質量に対する比が増加するにつれて、内毒素活性の阻害パーセントは減少する。酵素的に活性なおよび不活性なＭＰＯ製剤の内毒素阻害活性は、本質的に等価である。結果は、ハロペルオキシダーゼ活性が内毒素阻害を有意にもたらさないことを実証している。
【０１３９】
（実施例５）
内毒素毒性からのハロペルオキシダーゼ媒介性保護
１６．２〜１９．７ｇの重量域を有する実験的にナイーブな健常ＢＡＬＢ／ｃ雌マウスを４つの用量群に分けた。２０匹のマウスの各群は、０．５ｍＬ体積の低内毒素試薬水（ＬＲＷ）中、腹腔内注射されるＥ．ｃｏｌｉ  Ｏ５５：Ｂ５由来の精製ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌ４５２４）の投薬を受けた。動物の処置（すべての畜産、住居、環境、および給餌の条件を含むがそれらに限定されない）を、動物実験に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）で推奨されるガイドラインに従って行った。結果は表１に提示されている。ＬＤ９０は、マウスあたり４００μｇ、すなわち約２２ｍｇ／ｋｇであると推定された。
【表１】
2021531333.tif 000003
【０１４０】
ＬＰＳ活性に対するＭＰＯの効果を、ＬＤ９０用量でおよびＬＤ９０用量２回で試験した。ＬＰＳおよびＭＰＯの適当な濃縮物を混合し、およそ１分間激しくボルテックスをかけた。次いで、試料を３７℃で４５分間インキュベートし、腹腔内注射の前に再度ボルテックスをかけた。
【表２】
2021531333.tif 000004
【０１４１】
採用されたブタＭＰＯは、逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＵＰＬＣ）によって９８．９％純粋、分子サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）によって１００％純粋であり、０．７９のラインハイツツァール（reinheitszahl）（ＲＺ；Ａ４３０ｎｍ／Ａ２８０ｎｍ）を有した。ＬＰＳなしの５００μｇ  ＭＰＯで処置された動物は、異常な臨床的観察または死亡率を呈しなかった。ＭＰＯおよびＬＰＳで処置された動物では、ＬＰＳに関連した死亡率が明らかに減少した。１×ＬＰＳ／ＭＰＯ処置動物における死亡率は５０％、２×ＬＰＳ／ＭＰＯ処置動物では９５％であった。カプランマイヤー曲線は、死亡率の減少、およびＭＰＯ処置に伴う、死亡までの時間の遅延の両方を示している（図７）。
【０１４２】
より高い用量のＭＰＯならびに表３に示されるＥＰＯを含むように試験を拡大した。同じ純度のＭＰＯを、より高い濃度で投薬した。採用されたブタＥＰＯは、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって９９．２％純粋であり、０．９６のラインハイツツァール（ＲＺ；Ａ４１５ｎｍ／Ａ２８０ｎｍ）を有した。
【表３】
2021531333.tif 000005
【０１４３】
ＬＰＳの非存在下で５０００μｇのＭＰＯで処置された動物は、異常な臨床的観察または死亡率を呈しなかった。ＬＰＳの非存在下で５０００μｇのＥＰＯで処置された動物も、異常な臨床的観察を呈しなかったが、とはいえ２匹の動物が、１０％の死亡の割合で、腹腔内投薬の翌日にそれらのケージで死んでいるのが見出された。ハロペルオキシダーゼの非存在下で１×ＬＰＳ（４００μｇ）で処置された動物の死亡の割合は、２０匹中１５匹、すなわち７５％であった（図８）。
【０１４４】
１×ＬＰＳ（４００μｇ）をＭＰＯまたはＥＰＯとともに注射した場合、ＬＰＳ単独と比較して、ＬＰＳに関連した臨床的観察の発生率は減少した（図８）。内毒素に関連した死亡率は、ＭＰＯ処置およびＥＰＯ処置動物において、２５００および５０００μｇ用量の両方で明らかに低下した。ＭＰＯは、ＥＰＯよりも死亡率を低下させることにおいてより有効であり、ＭＰＯおよびＥＰＯの両方に関して、より高い５０００μｇ用量は、２５００μｇ用量と比較して死亡率を低下させることにおいてより有効であった。
【０１４５】
本開示の組成物および方法は、多くの他の形態で具体化され得ることが、当業者によって解される。
【０１４６】
（項目１）
対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記対象はヒトである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目１４）
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目１３または項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記内毒素血症は、約５ｐｇ／ｍＬを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記内毒素血症は、約２０ｐｇ／ｍＬを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象はヒトである、項目１３から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、項目１３から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、項目１３から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目１３から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目１３から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している、項目１３から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記内毒素血症は腐敗血症と関連している、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目２９）
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目２８または項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記対象はヒトである、項目２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である、項目２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、項目２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、項目２８から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記細菌感染症は、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓまたはＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、項目２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、前記対象への全身投与に適している、組成物。
（項目４２）
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記組成物は非経口投与に適している、項目４１または項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記組成物は静脈内投与に適している、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、項目４１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４６）
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、項目４１から４５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物は、約５０，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４８）
前記組成物は、約１，０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
前記対象はヒトである、項目４１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目４１から４９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５１）
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択される、方法。
（項目５２）
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドＡ活性を阻害する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、ＬＰＳまたはリピドＡ結合および阻害に利用可能である、項目５１または項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記組成物は、約１μｇ／ｍＬ〜約５０，０００μｇ／ｍＬの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目５１から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記組成物は、１０〜５，０００μｇ／ｍＬの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目５１または項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、前記方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である、項目５１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記対象はヒトである、項目５１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第１の組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップ；および前記オキシダーゼに対する基質を含む第２の組成物を前記対象における前記細菌感染の部位に投与するステップを含み；前記第１の組成物は、前記第２の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、前記グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖内毒素を不活性化する、方法。
（項目６０）
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位への投与前に混合される、項目５９または項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位に同時に投与される、項目５９または項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記第１の組成物および前記第２の組成物は、前記感染の部位に逐次的に投与される、項目５９または項目６０に記載の方法。
（項目６４）
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目５９から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記対象はヒトである、項目５９から６４のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
2021531333.tif 000006
【図２】
2021531333.tif 000007
【図３】
2021531333.tif 000008
【図４】
2021531333.tif 000009
【図５】
2021531333.tif 000010
【図６】
2021531333.tif 000011
【図７】
2021531333.tif 000012
【図８】
2021531333.tif 000013
【国際調査報告】
2021531333.tif 000014
2021531333.tif 000015