(57)【要約】  本発明は薬物化学分野に関し、具体的にはホスホジエステラーゼ４を阻害する小分子化合物（Ｉ）、調製方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関し、薬効試験により、本発明の化合物はＰＤＥ−４酵素の阻害活性及び炎症治療効果を有することが証明されている。2021503507.tif 000031【選択図】なし
2021503507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021503507.tif 000025
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は任意置換のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＲａ又はＯＲａを表し、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチル表し、
ＸはＮ又はＣＨであることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下のいずれかの構造式を有し、
【化２】
2021503507.tif 000026
【化３】
2021503507.tif 000027
【化４】
2021503507.tif 000028
又は
【化５】
2021503507.tif 000029
ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の構造式を有し、
【化６】
2021503507.tif 000030
ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。
【請求項６】
ホスホジエステラーゼ４を阻害する用途の薬物を調製するために用いる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
炎症関連疾患を予防又は治療する用途の薬物を調製するために用いる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学分野に関し、具体的には、ホスホジエステラーゼ４を阻害する小分子化合物、調製方法及び該化合物を含有する医薬組成物及び治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は一般的な病理学的過程であり、体表面の外傷感染、および各臓器の最も一般的で頻繁な疾患（例えば、腫れ物、悪性腫れ物、肺炎、肝炎、腎炎など）はすべて炎症性疾患に属する（非特許文献１）。現在の臨床炎症性疾患に対する治療の主な手段は外用又は全身ホルモン系薬物であり、このような薬物は顕著な副作用を有する。抗炎症活性がより強い非ホルモン系薬物を発見することは常に薬物開発者の目標である。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、中性顆粒細胞およびＴ細胞で発現する主要なＰＤＥであり、これはＰＤＥ４阻害剤が炎症を効果的に制御できることを示唆している。炎症細胞におけるＰＤＥ４の阻害は様々な特異的な応答に影響を与え、例えば、細胞因子及び活性酸素の産生又は放出を含む炎症誘発性メディエーターが、喘息、ＣＯＯＰＤ、炎症性腸症、アトピー性皮膚炎、乾癬症及び関節リウマチの治療において顕著な効果を有する。しかし現在臨床で使用されているＰＤＥ４アイソザイム阻害剤で、例えば、ロリプラム、ピラミラスト、ＣＤＰ−８４０、エイブリーなどは、嘔吐、肝毒性、皮膚刺激などの多かれ少なかれ副作用があり、薬物臨床試験が失敗したか、または臨床的な応用が制限される。炎症性疾患を治療するために、新しい高効率で低毒性のホスホジエステラーゼ４阻害剤を見つけることが依然として必要である。
【化１】
2021503507.tif 000003
【０００４】
特許文献１は、ホウ素を含む小分子化合物１（Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅ）を開示しており、ＰＤＥ４酵素を阻害すると抗炎症活性がある。以前私が公開した特許文献２の化合物２（Ｙ５）は、Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅよりも優れた抗炎症活性を示している。本発明は、一連の新しい化合物を設計および合成し、これらの化合物がＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅとＹ５よりも顕著に優れた効果を示すことを予期せずに発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２３４９８１号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１０６８３１８４０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｒｕｚ−ＭｉｇｏｎｉＳ，Ｃａａｍａｎｏ  Ｊ．Ｆａｔ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，７：６１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以前の研究に基づいて、薬効実験により、本発明の化合物がホスホジエステラーゼ４の活性を阻害し、炎症関連疾患を予防及び治療する用途を有する一般式（Ｉ）の化合物を設計および合成することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を開示する。
【化２】
2021503507.tif 000004
【００１０】
ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、任意置換のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＲａ又はＯＲａを表す。
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチルを表す。
ＸはＮ又はＣＨである。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は以下の構造のものである。
【化３】
2021503507.tif 000005
【化４】
2021503507.tif 000006
【化５】
2021503507.tif 000007
又は
【化６】
2021503507.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は上記と同じである。
【００１２】
本発明はまた、以下の化合物が好ましい。
【化７】
2021503507.tif 000009
ここでＲ１、Ｒ２の定義は上記と同じである。
【００１３】
一部の好ましい化合物は以下の通りである。
【化８】
2021503507.tif 000010
【化９】
2021503507.tif 000011
【００１４】
本発明の化合物及びその医薬用塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、アミノ酸又はアミノ基を含む塩基性化合物からなる塩、又は医薬に許容される無機酸又は有機酸からなる塩を選び、好ましくは、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、リン酸塩、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸又は酢酸塩である。
【００１５】
本発明の化合物又はその医薬用塩と薬学的に許容される担体の薬物組成物の、炎症性疾患の治療中における調製の応用である。
【００１６】
本発明の化合物を含む炎症性疾患を治療又は予防することが可能な薬物組成物は、ここで、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、又は、その医薬用塩と薬学的に許容される担体を含む。前記薬物組成物は、通常の錠剤又はカプセル、徐放性錠剤又はカプセル、制御放出錠剤又はカプセル、顆粒剤、経口液体、シロップ、坐剤、経皮製剤、注射剤など製剤の通常の製剤形態であってもよい。
【００１７】
本発明の化合物の調製方法は以下の通りである。
【化１０】
2021503507.tif 000012
【００１８】
［ステップ１］
塩基触媒と窒素保護の存在下において、化合物１と２−ブロモ−５ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合させる。使用する塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどである。溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡなどであってもよく、反応温度は１００℃〜１２０℃である。
【００１９】
［ステップ２］
化合物２をジオキサンで溶解し、続いてピナコールホウ酸塩、酢酸カリウム、パラジウム試薬を添加し、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間攪拌して反応を完了させ、化合物３を取得する。
【００２０】
［ステップ３］
化合物３をメタノールで溶解し、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え、室温で５時間攪拌し、さらに３Ｍ塩酸を加え、白色固体として析出させ、化合物４を得る。
【００２１】
他の化合物の調製については、上記の方法を参照すること。
【００２２】
生物学的評価は、以下の実験データにより、本発明の化合物の有益な効果を示している。
【００２３】
［本発明の化合物がＰＤＥ４酵素に対する阻害作用］
Ｓｆ９昆虫細胞からＮ−末端ＧＳＴマーカーを用いてバキュロウイルスで表すＰＤＥ４Ａ酵素を用いる。新たに調製したｐＨ７．５  Ｔｒｉｓの緩衝液の中に指定されたＰＤＥ４Ａ酵素と１ｍＭ  ｃＡＭＰを添加し、酵素溶液を反応ウェルに移し、ＤＭＳＯ中で化合物を超音波溶解してから酵素溶液に加え、室温で１０分間孵化し、基質溶液を反応ウェルに注いで反応を開始し、室温で１時間孵化し、検出トレーサー（ＡＭＰ２／ＧＭＰ２  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３  Ｔｒａｃｅｒ）と抗体（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を追加して反応を終了し、且つ穏やかに混合し、９０分間孵化する。Ｅｘ／Ｅｍ  ６２０／６８８のところで蛍光偏光を測定し、１、０．１、０．０１Μｍの濃度で実験物をテストする。酵素活性が５０％未満では、顕著な阻害活性を有すると考えられる。
【００２４】
実験結果を下の表１に示す。
【表１】
2021503507.tif 000013
【００２５】
本発明の化合物のＰＤＥ４酵素に対する阻害活性を検出することにより、その結果、本発明化合物の各濃度におけるＰＤＥ４酵素に対する阻害活性はいずれもＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅとＹ５より優れており、ここで、化合物ＰＤ−４〜ＰＤ−９、ＰＤ−１４〜ＰＤ−２５、ＰＤ−２８の３つの濃度におけるＰＤＥ４酵素に対する阻害率は９０％を超える。
【００２６】
［本発明の化合物はＤＮＣＢに皮膚炎マウスモデルを誘導する］
雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス、体重１８−２２ｇを選択し、生物学的に７日間飼育した後、無作為にブランクグループ、モデルグループ、陽性薬Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅグループ、デキサメタゾングループ、各化合物グループに分け、各グループのマウスは８匹である。ブランクグループのマウスを除いて、残りのマウスは、１日１回、３日連続で、１００μＬ  １％ＤＮＣＢ溶液［アセトン：オリーブオイル＝４：１（Ｖ／Ｖ）］を、剃毛したマウスの背中の皮膚に塗布する。続いてマウスを飼育して４日後に薬を投与して治療し、各群の動物の背中に試験薬を塗抹し、ブランクグループ、モデルグループの動物に対応する溶媒を、陽性薬Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅグループ、デキサメタゾングループの動物に、対応する薬物５０ｍｇ／ｍＬを塗布し、薬物投与グループに、対応する化合物５０ｍｇ／ｍＬ、マウスあたり１００μＬを塗抹する。薬物を４時間塗布した後に０．５％のＤＮＣＢ溶液を塗布して二次励起を行い、１日１回、投与と励起処理を１１回繰り返す。最後に投与して２４時間後に、動物を犠牲にし、背中の皮膚（１×０．４ｃｍ２）を採取し、１０％ホルマリンバッファー中で固定し、病理切片を作成し、ＨＥ染色を行い、表皮層と真皮層を１００倍の電子顕微鏡で観察し、それぞれ５つの領域を選択して検出し、皮膚の厚さを記録し、平均値を取ってそれぞれ最終的な表皮層の厚さと真皮層の厚さを示す。
【００２７】
結果、モデルグループと比較して、本発明の化合物、デキサメタゾン及びＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅ、化合物Ｙ５は、いずれもＤＮＣＢによって誘発されたアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚表皮と真皮層の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減できることを示している。
【００２８】
具体的な結果を表２に示す。
【表２】
2021503507.tif 000014
【００２９】
Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅと比べて、化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１０、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１６、ＰＤ−１７、ＰＤ−２１、ＰＤ−２９、ＰＤ−３０は、表皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−９、ＰＤ−２４、ＰＤ−２５、ＰＤ−２６、ＰＤ−３１、ＰＤ−３２、ＰＤ−３３、化合物Ｙ５は皮膚炎マウス表皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１０、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１６、ＰＤ−１７、ＰＤ−２１、ＰＤ−２６、ＰＤ−２９、ＰＤ−３０、ＰＤ−３１、ＰＤ−３３、化合物Ｙ５は皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−３、ＰＤ−９、ＰＤ−２４、ＰＤ−２５、ＰＤ−３２は、皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。
【００３０】
化合物Ｙ５と比べて、化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−２１、ＰＤ−２９は、表皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、化合物ＰＤ−１６は表皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。化合物ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１７、ＰＤ−２９は、皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−１、ＰＤ−８、ＰＤ−１６、ＰＤ−２１、ＰＤ−３３は皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の化合物は、比較的良好な抗アトピー性皮膚炎効果を有し、部分化合物の作用活性は、Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅと化合物Ｙ５より優れ、良好な開発の将来性を有することが示唆されている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
［実施形態１］
［ＰＤ−１の調製］
［ステップ１：中間体２の調製］
【化１１】
2021503507.tif 000015
５０ｍＬの単口瓶に、１（４．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．５８ｇ，３２．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍＬＤＭＦを加えて溶解する。さらに炭酸カリウム（６．０３ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２ｈ撹拌し、ＴＬＣで検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物４ｇを得た。収率は８７．５％である。
【００３３】
［ステップ２：中間体３の調製］
【化１２】
2021503507.tif 000016
５０ｍＬの単口瓶に２（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、５０ｍＬＤＭＦを加えて溶解する。さらに炭酸カリウム（２．５６ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトして生成物１．５ｇを得た。収率は２０％である。
【００３４】
［ステップ３：中間体４の調製］
【化１３】
2021503507.tif 000017
５０ｍＬの単口瓶に３（１．４６ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、ピナコールホウ酸塩（１．１６ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬのジオキサンを加えて溶解する。さらに酢酸カリウム（１．３ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、パラジウム試薬（２７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトして生成物１．６ｇを得た。収率は９７％である。
【００３５】
［ステップ４：ＰＤ−１の調製］
【化１４】
2021503507.tif 000018
５０ｍＬの単口瓶に４（１．６ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬメタノールを加えて溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で０．５ｈ撹拌する。さらに３Ｍ塩酸を加え、白い固体を析出させ、続いて２時間反応し、吸引濾過し、水で３回洗浄し、乾燥して生成物ＰＤ−１（０．８ｇ，６３％）を得た。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２０−９．２２（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【００３６】
［実施形態２］
［ＰＤ−２の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロルキノリン−５−カルボン酸を原料として、ＰＤ−２（７０ｍｇ，収率が１３％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
【００３７】
［実施形態３］
［ＰＤ−３の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロキノリン−５−カルボン酸エチルエステルを原料としてＰＤ−３（７０ｍｇ，１３％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２０−９．２２（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００３８】
［実施形態４］
［化合物ＰＤ−４の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−４（５６ｍｇ，１０％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００３９】
［実施形態５］
［ＰＤ−５の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−５（３４．０ｍｇ，６２．８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（s，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
【００４０】
［実施形態６］
［化合物ＰＤ−６の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−６（１０４ｍｇ，７７．６％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００４１】
［実施形態７］
［化合物ＰＤ−７の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−５−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−７（１０５．０ｍｇ，５９．９％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００４２】
［実施形態８］
実施形態１の方法を参照して、２，７−クロロ−５−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−８（３３．５ｍｇ，３９．９％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００４３】
［実施形態９］
［化合物ＰＤ−９の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−シアノ−キノリンを原料として、ＰＤ−９（８７ｍｇ，４８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）。
【００４４】
［実施形態１０］
［ＰＤ−１０の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−１２（４３ｍｇ，４１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００４５】
［実施形態１１］
［ＰＤ−１１の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロキノリン−５−アミドを原料として、ＰＤ−１３（３７ｍｇ，３２％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
【００４６】
［実施形態１２］
［ＰＤ−１２の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−５−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１２（３５ｍｇ，３１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【００４７】
［実施形態１３］
［ＰＤ−１３の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−アミドキノリンを原料として、ＰＤ−１３（５５ｍｇ，４５％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００４８】
［実施形態１４］
［ＰＤ−１４の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１４（６０ｍｇ，５１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【００４９】
［実施形態１５］
［ＰＤ−１５の合成］
実施形態１の方法に従い、２，７−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−１５（３５ｍｇ，３３．２％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【００５０】
［実施形態１６］
［ＰＤ−１６の合成］
実施形態１の方法に従い、２，７−ジクロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−１６（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
【００５１】
［実施形態１７］
［ＰＤ−１７の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４，６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−１７（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
【００５２】
［実施形態１８］
［ＰＤ−１８の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチルキノリン−６カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−１８（３７ｍｇ，３８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
［実施形態１９］
［ＰＤ−１９の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１９（１０７ｍｇ，６８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００５４】
［実施形態２０］
［ＰＤ−２０の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２０（４３ｍｇ，４１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
［実施形態２１］
［ＰＤ−２１の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−２１（６７ｍｇ，４８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ）。
【００５６】
［実施形態２２］
［ＰＤ−２２の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−２２（５１ｍｇ，３１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００５７】
［実施形態２３］
［ＰＤ−２３の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレンを原料として、ＰＤ−２３（７２ｍｇ，５２％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ）。
【００５８】
［実施形態２４］
［ＰＤ−２４の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−ナフタレン−５−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２４（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【００５９】
［実施形態２５］
［ＰＤ−２５の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−シアノナフタレンを原料として、ＰＤ−２５（３７ｍｇ，２８％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）。
【００６０】
［実施形態２６］
［ＰＤ−２６の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−２６（４３ｍｇ，３６％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。
【００６１】
［実施形態２７］
［ＰＤ−２７の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２７（６３ｍｇ，３６％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【００６２】
［実施形態２８］
［ＰＤ−２８の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−２８（２３ｍｇ，１６％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
（付記）
（付記１）
下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１５】
2021503507.tif 000019
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は任意置換のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＲａ又はＯＲａを表し、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチル表し、
ＸはＮ又はＣＨであることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００６４】
（付記２）
以下のいずれかの構造式を有し、
【化１６】
2021503507.tif 000020
【化１７】
2021503507.tif 000021
【化１８】
2021503507.tif 000022
又は
【化１９】
2021503507.tif 000023
ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は付記１と同じであることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００６５】
（付記３）
以下の構造式を有し、
【化２０】
2021503507.tif 000024
ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は付記１と同じであることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００６６】
（付記４）
薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩であることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００６７】
（付記５）
付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。
【００６８】
（付記６）
ホスホジエステラーゼ４を阻害する用途の薬物を調製するために用いる付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００６９】
（付記７）
炎症関連疾患を予防又は治療する用途の薬物を調製するために用いる付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2021503507.tif 000032
2021503507.tif 000033
2021503507.tif 000034
2021503507.tif 000035