(57)【要約】対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療するための種々の方法および装置は、一実施形態では、神経パルスを少なくとも部分的に遮断するように選択される神経伝導遮断を用いて、神経伝導遮断を遮断部位における標的神経に印加するステップを含む。別の実施形態では、下方調整および／または上方調整の組み合わせが、グルコース調整の低下を治療するために使用される。他の実施形態では、迷走神経およびその分岐等の種々の神経の上方調整または下方調整が、膵臓からのインスリンおよびグルカゴンの分泌を修正し、それによって、グルコースレベルを制御するために、使用される。その上さらなる実施形態では、下方調整および／または上方調整の組み合わせが、血漿インスリンおよびグルカゴンに対する肝臓の感受性を制御し、グルコース調整の低下を治療するために、使用される。
2021520920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコース調整の低下を伴う患者を治療するためのシステムであって、前記システムは、
埋込型パルス発生器に動作可能に接続される少なくとも２つの電極であって、前記電極のうちの少なくとも１つは、標的神経上に設置されるように適合される、電極と、
電力モジュールと、プログラム可能療法送達モジュールとを備える埋込型パルス発生器であって、前記プログラム可能療法送達モジュールは、前記標的神経に印加される電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成され、前記電気信号は、前記標的神経上で活動を開始するように選択される周波数を有する、埋込型パルス発生器と、
通信システムと、プログラム可能記憶および通信モジュールとを備える外部構成要素であって、プログラム可能記憶および通信モジュールは、前記少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつ、前記少なくとも１つの療法プログラムを前記埋込型パルス発生器に通信するように構成され、前記活動は、神経刺激または神経遮断である、外部構成要素と
を備える、システム。
【請求項２】
前記電気信号治療は、前記標的神経に連続的に印加される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記電気信号は、オン時間と、オフ時間とを有し、前記オフ時間は、少なくとも前記標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記オフ時間は、８０ｍｇ／ｄＬ〜１１０ｍｇ／ｄＬの血中グルコースレベルの検出に応じて開始するように構成される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記通信システムは、アンテナ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、音声、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１つの電極は、脾臓、胃、十二指腸、膵臓、肝臓、および回腸から選択される器官上に設置されるように適合される、請求項１〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記少なくとも１つの電極は、迷走神経、内臓神経、前記迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、およびそれらの組み合わせから選択される標的神経に設置されるように適合される、請求項１〜６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記プログラム可能療法送達モジュールは、少なくとも２００Ｈｚの周波数を有する電気信号を送達するように構成される、請求項１〜７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記プログラム可能療法送達モジュールは、第２の電気治療印加の合間に少なくとも３０分のオフ時間を有する電気信号を送達するように構成される、請求項１〜８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
前記プログラム可能記憶および通信モジュールは、療法プログラムを前記埋込型パルス発生器に送達するように構成され、前記プログラムは、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に印加される電気信号治療を含み、前記電気信号は、前記標的神経上の活動を下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、前記オフ時間は、少なくとも前記標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、請求項１〜９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記プログラム可能記憶および通信モジュールは、１つを上回る療法プログラムを記憶および通信するように構成され、各療法プログラムは、相互と異なり、通信のために選択されるように構成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
プログラム可能療法送達モジュールは、第２の標的神経または器官に印加される電気信号治療を含む第２の療法プログラムを送達するように構成される、請求項１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
前記電気信号は、前記第２の標的神経または器官上の活動を上方調整または下方調整するように選択される周波数を有し、周波数は、第１の標的神経または器官上で開始される反対の活動に基づいて、活動を上方調整するかまたは下方調整するかのいずれかであるように選択される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
第２の標的神経は、内臓神経または迷走神経の腹腔枝、もしくは腹腔神経の分岐点の中心となる背側迷走神経である、請求項１、１２、または１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
第２の標的器官は、膵臓である、請求項１、１２、または１３〜１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
前記埋込型パルス発生器に動作可能に接続されるセンサをさらに備える、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記センサは、閾値レベルからの血中グルコースの増加または減少を検出する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記プログラム可能療法送達モジュールは、前記センサからの信号に応答して、第２の療法プログラムを送達するように構成される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記信号は、２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２０】
前記信号は、０．０１および２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記信号は、２００Ｈｚ〜５００Ｈｚの周波数を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記信号は、２００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚの周波数を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２３】
対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療する方法であって、前記方法は、
請求項１に記載のシステムを使用して、グルコース調整の低下を有する前記対象の標的神経に電気信号を印加すること
を含み、
前記電気信号は、神経刺激または神経遮断を開始する、方法。
【請求項２４】
前記症状は、２型糖尿病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電気信号は、グルコース調整を改良するように選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気信号は、連続的に印加され、その後に、オフ時間が続き、前記オフ時間の間、前記信号は、前記神経に印加されない、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記オフ時間は、血中グルコースレベルが８０ｍｇ／ｄＬ〜１１０ｍｇ／ｄＬであるときに、１日に複数回印加される、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記信号は、２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記信号は、０．０１および２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記信号は、２００Ｈｚ〜５００Ｈｚの周波数を有する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記信号は、２００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚの周波数を有する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記電気信号は、電極に印加され、前記電極は、迷走神経上に位置付けられる、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記電気信号は、迷走神経の肝枝上に、または、肝神経の分岐点の中心となる腹側迷走神経上に印加される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記電気信号は、迷走神経の腹腔枝上に、または、腹腔神経の分岐点の中心となる腹側迷走神経上に印加される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記電気信号は、肝臓、膵臓、または両方に印加される、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
上方調整信号を第２の標的神経または器官に印加することをさらに含む、請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
下方調整信号および上方調整信号は、同時に、または異なる時間に、印加される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の標的神経は、内臓神経または迷走神経の腹腔枝である、請求項３６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の標的器官は、膵臓である、請求項３６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
グルコース制御を改良する作用物質を投与することをさらに含む、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記作用物質は、インスリンの量を増加させ、かつ／または、インスリンに対する細胞の感受性を増加させる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記インスリンの量を増加させる前記作用物質は、インスリン、インスリン類似体、スルホニル尿素、メグリチニド、ＧＬＰ−１類似体、およびＤＰＰ４阻害剤から成る群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
インスリンに対する細胞の感受性を増加させる前記作用物質は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ、またはデルタ作動薬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
グルコース調整の低下を伴う患者を治療するためのシステムを作製する方法であって、前記方法は、
埋込型パルス発生器に動作可能に接続される少なくとも２つの電極を接続することであって、前記電極の両方は、標的神経上に設置されるように適合される、ことと、
前記標的神経に印加される電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように、前記埋込型パルス発生器のプログラム可能療法送達モジュールを構成することと、
前記少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつ、前記少なくとも１つの療法プログラムを前記埋込型パルス発生器に通信するように、外部構成要素のプログラム可能記憶および通信モジュールを構成することと
を含む、方法。
【請求項４５】
第２の療法プログラムを第２の標的神経または器官に送達するように、前記埋込型パルス発生器の前記プログラム可能療法送達モジュールを構成することをさらに含み、電気信号は、前記第２の標的神経または器官上で活動を開始するように選択される周波数を有し、前記活動は、神経活動の上方調整または下方調整である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
センサを前記埋込型パルス発生器に接続することをさらに含む、請求項４４〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
センサからの信号に応じて第２の療法プログラムを送達するように、前記埋込型パルス発生器の前記プログラム可能療法送達モジュールを構成することをさらに含む、請求項４４〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
第１の電極は、迷走神経の肝枝上に設置されるように適合され、第２の電極は、迷走神経の腹腔枝、腹腔神経の分岐点の中心となる背側迷走神経、および肝神経の分岐点の中心となる腹側迷走神経上に設置されるように適合される、請求項４４〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
電気信号は、前記標的神経上の活動を下方調整するように選択される周波数を有し、オフ時間を有し、前記オフ時間は、少なくとも前記標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、請求項４４〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
電気信号は、１日に複数回、断続的に印加される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
電気信号は、複数日にわたって、連続的に印加される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
低血糖症を伴う患者を治療するためのシステムであって、前記システムは、
埋込型パルス発生器に動作可能に接続される少なくとも２つの電極であって、前記電極のうちの少なくとも１つは、標的神経上に設置されるように適合される、電極と、
電力モジュールと、プログラム可能療法送達モジュールとを備える埋込型パルス発生器であって、前記プログラム可能療法送達モジュールは、前記標的神経に印加される電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成され、電気信号は、前記標的神経上で活動を開始するように選択される周波数を有する、埋込型パルス発生器と、
通信システムと、プログラム可能記憶および通信モジュールとを備える外部構成要素であって、プログラム可能記憶および通信モジュールは、前記少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつ、前記少なくとも１つの療法プログラムを前記埋込型パルス発生器に通信するように構成され、前記活動は、神経刺激または神経遮断である、外部構成要素と
を備える、システム。
【請求項５３】
前記電気信号治療は、前記標的神経に連続的に印加される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記電気信号は、オン時間と、オフ時間とを有し、前記オフ時間は、少なくとも前記標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、請求項５２または５３に記載のシステム。
【請求項５５】
前記オフ時間は、８０ｍｇ／ｄＬを上回る血中グルコースの検出に応じて開始するように構成される、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
前記通信システムは、アンテナ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、音声、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項５２〜５５のいずれかに記載のシステム。
【請求項５７】
少なくとも１つの電極は、脾臓、胃、十二指腸、膵臓、肝臓、および回腸から選択される器官上に設置されるように適合される、請求項５２〜５６のいずれかに記載のシステム。
【請求項５８】
少なくとも１つの電極は、迷走神経、内臓神経、前記迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、およびそれらの組み合わせから選択される標的神経に設置されるように適合される、請求項５２〜５７のいずれかに記載のシステム。
【請求項５９】
前記プログラム可能療法送達モジュールは、少なくとも２００Ｈｚの周波数を有する電気信号を送達するように構成される、請求項５２〜５８のいずれかに記載のシステム。
【請求項６０】
前記プログラム可能記憶および通信モジュールは、療法プログラムを前記埋込型パルス発生器に送達するように構成され、前記プログラムは、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に印加される電気信号治療を含み、前記電気信号は、前記標的神経上の活動を下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、前記オフ時間は、少なくとも前記標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、請求項５２〜５９のいずれかに記載のシステム。
【請求項６１】
前記プログラム可能記憶および通信モジュールは、１つを上回る療法プログラムを記憶および通信するように構成され、各療法プログラムは、相互と異なり、通信のために選択されるように構成される、請求項５２〜６０のいずれかに記載のシステム。
【請求項６２】
プログラム可能療法送達モジュールは、第２の標的神経または器官に印加される電気信号治療を含む第２の療法プログラムを送達するように構成される、請求項５２〜６１のいずれかに記載のシステム。
【請求項６３】
前記電気信号は、前記第２の標的神経または器官上の活動を上方調整または下方調整するように選択される周波数を有し、周波数は、第１の標的神経または器官上で開始される反対の活動に基づいて、活動を上方調整するかまたは下方調整するかのいずれかであるように選択される、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６４】
第２の標的神経は、内臓神経または迷走神経の腹腔枝、もしくは腹腔神経の分岐点の中心となる背側迷走神経である、請求項５２、６２、または６３のいずれかに記載のシステム。
【請求項６５】
第２の標的器官は、膵臓である、請求項５２、６２、または６３〜６４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６６】
前記埋込型パルス発生器に動作可能に接続されるセンサをさらに備える、請求項５２〜６５のいずれかに記載のシステム。
【請求項６７】
前記センサは、閾値レベルからの血中グルコースの増加または減少を検出する、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記プログラム可能療法送達モジュールは、センサからの信号に応答して、第２の療法プログラムを送達するように構成される、請求項５２〜６７のいずれかに記載のシステム。
【請求項６９】
前記信号は、２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項５２〜６８のいずれかに記載のシステム。
【請求項７０】
前記信号は、０．０１および２００Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項５２〜６８のいずれかに記載のシステム。
【請求項７１】
前記信号は、２００Ｈｚ〜５００Ｈｚの周波数を有する、請求項５２〜７０のいずれかに記載のシステム。
【請求項７２】
前記信号は、２００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚの周波数を有する、請求項５２〜７０のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年４月１２日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、その開示がその全体として組み込まれる、２０１８年４月１２日に出願された米国出願第６２／６５６，７８７号の利益を主張する。
【０００２】
米国内で推定２，９００万人が、重篤な生涯にわたる症状である、糖尿病を有する。糖尿病の主要な形態は、１型および２型である。１型糖尿病は、膵臓が、その後、インスリンを殆どまたは全く産生しないように、膵臓内のベータ細胞の破壊をもたらす、自己免疫疾患である。１型糖尿病を有する個人は、生きるために毎日インスリンを服用しなければならない。糖尿病の最も一般的な形態は、２型糖尿病である。米国では、４０〜５９歳の人々の約１０％および６０歳以上の人々の２０％が、２型糖尿病を有する。本疾患は、６番目の主要な死因であり、心臓疾患、脳卒中、高血圧症、腎疾患、および神経損傷の発症に寄与する。いくつかの治療が、糖尿病に利用可能であるが、患者の約１５〜３２％は、単独療法を用いて血糖制御を維持することができない。（Ｋａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＮＥＪＭ  ３５５：２３  （２００６））２型糖尿病は、有意な健康問題のままであり、少なくとも１，７４０億ドルの医療システムへのコストを有する。（Ｄａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３１：１−２０  （２００８））
【０００３】
２型糖尿病は、高齢、肥満、糖尿病の家族歴、妊娠糖尿病の既往歴、運動不足、および民族性と関連付けられる。２型糖尿病が、診断されるとき、膵臓は、通常、十分なインスリンを産生しているが、未知の理由により、身体が、効果的にインスリンを使用することができず、これは、インスリン耐性と呼ばれる症状である。数年後、インスリン産生が、減少し、インスリンが、１型糖尿病の場合のように、グルコース恒常性を維持するために、経口で、または注射を介して、投与されなければならない。
【０００４】
２型糖尿病の初期段階では、療法は、食事療法、運動、および減量から成り、以降に、膵臓の出力を増加させる、またはインスリンの必要量、最終的に、インスリンの投与を直接減少させ得る、種々の薬物が続く。糖尿病の治療のための医薬品は、５つの部類の薬物の構成成分、すなわち、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である。これら５つの部類の薬物は、異なる方向で機能し、血中グルコースレベルを下げる。肝機能に影響を及ぼすことによって、いくつかは、膵臓からのインスリン出力を増加させ、いくつかは、グルコース出力を減少させる。そのような治療を用いても、一部の患者は、血糖制御を達成しない。
【０００５】
胃の手技を伴う２型糖尿病患者のための新しい療法が、過去１０年に出現しており、ある患者にとって好評を博している。これらの療法は、種々のタイプの胃バイパスおよび胃制限技法を含む。予想外に、これらの手技は、多くの場合、手技の２〜３日以内に、減量から独立して、（患者の７５〜８５％に関して）２型糖尿病の解決を実証した。殆どの患者は、病的に肥満である（肥満度指数、ＢＭＩ＞４０）が、発展的技法は、手技がＢＭＩ＞３５を伴う患者、および過体重またはわずかに肥満の患者にさえも適用されることを可能にしている。しかしながら、これらの外科的選択肢は、高価であり、外科手術の前および後の両方に患者に危険性を有する。
【０００６】
神経活動を上方調整することによって糖尿病を治療する方法が、説明されている。糖尿病を治療するためのこれらの方法のうちのいくつかは、膵臓細胞、または膵臓に直接神経を分布させる副交感／交感神経組織を直接刺激することを伴う。例えば、Ｗｅｒｎｉｃｋｅに対する米国第５，２３１，９８８号は、内因性インスリンの分泌を増加させるための迷走神経への低周波数電気信号の印加を開示する。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔに対する米国第６，８３２，１１４号は、膵臓ベータ細胞を刺激し、インスリン分泌を増加させるための膵臓に神経を分布させる少なくとも１つの副交感神経組織への低周波数信号の送達を説明する。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔに対する米国第７，１６７，７５１号は、迷走神経を刺激することによって、内分泌障害を緩和するための方法を説明する。
【０００７】
他の研究は、インスリンおよび血中グルコースの調整に関する迷走神経の役割が明確ではないことを示す。近年の研究は、求心性肝臓迷走神経を損傷することが、デキサメタゾンを用いて治療されたマウスでインスリン耐性の発生を阻害し得ることを示唆する。（Ｂｅｒｎａｌ−Ｍｉｚｒａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ２００７，  ５：９１）。いくつかの研究は、迷走神経切離術が、インスリン耐性を誘発することを示し、他の研究では、電気刺激が、インスリン耐性を誘発する。（Ｍａｔｓｕｈｉｓａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４９：１１−１６  （２０００）、Ｐｅｉｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５４：５７９  （２００５））。別のマウスモデルでは、肝臓迷走神経切離術が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体発現に起因して、インスリン感受性の増加を抑制した。（Ｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１２：１６５６）
【０００８】
多くの療法の可用性にもかかわらず、２型糖尿病は、主要な健康問題のままである。療法の多くは、望ましくない副作用を有する、十分な血糖制御を達成しない、または十分な血糖制御が、維持されず、高血糖症、また、低血糖症（典型的には７０ｍｇ／ｄＬを下回る低血中グルコース）からの合併症につながる。高血糖症を治療する意図を伴う医薬品および／またはインスリンの使用は、病態生理学的症状を引き起こすレベルまで血中グルコースを減少させる望ましくない効果を有し得る。血中グルコースの一時的減少は、限定ではないが、意識消失、脳卒中、昏睡状態、気分の変化、または死亡を引き起こし得る。繰り返される低血糖発作は、心血管疾患に結び付いている。治療は、典型的には、単糖が高い食物の消費を伴う。しかしながら、本治療は、理想的ではない。例えば、低血糖症の発症は、約数分と急速であり、認知能力の損失は、対象を、単糖を伴う食物を取得および消費できない状態にし得る。したがって、グルコースを調整する、および／または糖尿病を治療するためのシステムならびに方法を開発する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２３１，９８８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，８３２，１１４号明細書
【特許文献３】米国特許第７，１６７，７５１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、対象におけるグルコース調整の低下を治療するための方法およびシステムを説明する。システムは、リード線および少なくとも１つの電極を伴うプログラム可能パルス発生器（神経調節器）を備え、電極は、標的神経または器官上に、もしくはそれに近接近して設置される。いくつかの実施形態では、本システムは、少なくとも２つのリード線を備え、療法は、リード線上の各電極を横断して送達される。
【００１１】
本開示は、２型糖尿病等の血漿グルコース調整の低下、耐糖能の低下、および／または空腹時グルコースの低下と関連付けられる症状を治療するための方法ならびにシステムを対象とする。耐糖能の低下および／または空腹時グルコースの低下を有する患者はまた、前糖尿病を有するとも称される。ある実施形態では、方法は、断続的（または連続的）神経信号を、ある部位における標的神経に印加するステップを含み、該神経伝導信号が、神経上の求心性および／または遠心性神経活動を下方調整もしくは上方調整するように選択され、神経活動が、該信号の中断に応じて復旧する、対象における血漿グルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有する患者が、選択される。他の実施形態では、対象は、耐糖能の低下および／または空腹時グルコースの低下を有する患者である。
【００１２】
実施形態では、方法は、断続的（または連続的）電気信号を、血漿グルコース調整の低下を有する対象の標的神経に印加するステップを含み、該電気信号が、神経上の神経活動を下方調整するように、かつ該信号の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択される、対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療するステップを提供する。実施形態では、電気信号治療は、周波数のために、およびオンならびにオフ時間のために選択される。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に（または連続的に）電気信号治療を第２の標的神経または器官に印加するステップを含み、電気信号は、標的神経上の活動を上方調整および／または下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、血糖制御を改良する作用物質の有効量を含む、組成物を対象に投与するステップを含む。
【００１３】
さらに他の実施形態では、方法は、血漿インスリン、血中グルコース、または両方の量を修正することを対象とする。実施形態では、血漿インスリン、血中グルコース、または両方の量を修正する方法は、第１の断続的（または連続的）電気信号を標的神経に印加するステップを含み、該第１の電気信号は、神経上の神経活動を下方調整するように、かつ該信号の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択され、電気信号は、血漿インスリン、血中グルコース、または両方の量を修正するように選択される。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、断続的に（または連続的に）第２の電気信号治療を第２の標的神経または器官に印加するステップを含み、第２の電気信号は、標的神経または器官上の活動を上方調整するように、かつ第２の標的神経の神経活動を復旧させるように、または標的器官の活動を基準レベルに復旧させるように選択される、周波数を有する。本開示の別の側面では、グルコース調整の低下を伴う患者を治療するためのシステムが、提供される。いくつかの実施形態では、本システムは、埋込型パルス発生器に動作可能に接続される、少なくとも２つの電極であって、電極のうちの１つは、標的神経上に設置されるように適合される、電極と、電力モジュールと、プログラム可能療法送達モジュールとを備える、埋込型パルス発生器であって、プログラム可能療法送達モジュールは、１日に複数回、複数日にわたって、標的神経に断続的に（または連続的に）印加される電気信号治療を含む、少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成され、電気信号は、標的神経上の活動を下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、埋込型パルス発生器と、通信システムと、プログラム可能記憶および通信モジュールとを備える、外部構成要素であって、プログラム可能記憶および通信モジュールは、少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつ少なくとも１つの療法プログラムを埋込型パルス発生器に通信するように構成される、外部構成要素とを備える。いくつかの実施形態では、プログラム可能療法送達モジュールは、１日に複数回、複数日にわたって、第２の標的神経または器官に断続的に印加される電気信号治療を含む、第２の療法プログラムを送達するように構成され、電気信号は、標的神経上の活動を上方調整または下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経または器官の活動の部分的回復を可能にするように選択される。他の関連実施形態では、通信モジュールは、少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつアンテナ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、音声、およびＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、または音声等のそれらの組み合わせから成る群から選択される通信システムを使用して、少なくとも１つの療法プログラムを埋込型パルス発生器に通信するように構成される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、消化管（胃腸管ならびに膵臓および肝臓等の非胃腸器官）および迷走神経ならびに腸の神経支配に対するその関係の概略図である。
【図２】図２は、消化管への遮断電極の適用を示す、図１の図である。
【図３】図３は、前および後迷走神経上に設置された電極を備える、例示的パルス発生器およびリード線の概略表現である。
【図４】図４は、単離された迷走神経伝導遮断実験のための設計の概略図である。
【図５】図５は、ＨＦＡＣ振幅に依存する遮断の程度のグラフ図である。
【図６】図６は、異なる迷走神経枝への信号の印加に関して示される、デバイスを描写する。遮断またはＨＦＡＣ信号が、前または腹側迷走神経の肝枝に印加され、刺激信号が、後または背側迷走神経の腹腔枝に印加される。
【図７】図７は、埋込型構成要素を備える、別の例示的実施形態を表す概略図を図示する。
【図８】図８は、遮断信号の印加後の迷走神経の回復を示す。
【図９】図９は、Ｃ波に関して遮断電極の部位において生じた迷走神経のＨＦＡＣ誘発伝導遮断のグラフ図である。
【図１０】図１０は、腹腔刺激と組み合わせた肝臓迷走神経切離術が、ＩＶＧＴＴの性能を改良したことを描写する。１０ａは、ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化のグラフ表現であり、１０ｂは、グルコースの注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。
【図１１】図１１は、腹腔枝の同時刺激および肝枝の遮断が、ＩＶＧＴＴ上で個人を可逆的に改善したことを示す。１１ａは、ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化のグラフ表現であり、１１ｂは、グルコースの２回の注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。
【図１２】図１２は、腹腔枝の同時刺激および肝枝のＨＦＡＣ遮断が、非糖尿病ラット対照においてＩＶＧＴＴの性能を改良したことを示す。１２ａは、シャムに続くＰＧの変化を表し、１２ｂは、グルコースの注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。
【図１３】図１３は、例示的腹腔神経刺激に関する刺激パラメータを示す。
【図１４】図１４は、埋込型グルコースセンサが、パルス発生器と通信し、迷走神経刺激を開始する、システムの概略図を示す。
【図１５】図１５は、埋込型グルコースセンサが、最初に、皮膚の外側に取り付けられた外部デバイスと通信し、それが、次いで、パルス発生器と通信し、迷走神経刺激を開始する、システムの概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下の同一出願人による特許および米国特許出願、すなわち、２０１３年７月９日に発行された、Ｔｗｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第８，４８３，８３０号、２００７年１月２３日に発行された、Ｋｎｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，１６７，７５０号、２００５年６月１６日に公開された第ＵＳ２００５／０１３１４８５Ａ１号、２００５年２月１７日に公開された第ＵＳ２００５／００３８４８４Ａ１号、２００４年９月２日に公開された第ＵＳ２００４／０１７２０８８Ａ１号、２００４年９月２日に公開された第ＵＳ２００４／０１７２０８５Ａ１号、２００４年９月９日に公開された第ＵＳ２００４／０１７６８１２Ａ１号、および２００４年９月２日に公開された第ＵＳ２００４／０１７２０８６Ａ１号は、参照することによって本明細書に組み込まれる。また、２００６年３月２日に公開された国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０２３４９８Ａ１号も、参照することによって本明細書に組み込まれる。
グルコース調整の低下と関連付けられる症状
【００１６】
身体は、食物からの炭水化物を、極めて重要なエネルギー源としての役割を果たす単糖である、グルコースに変換する。インスリンおよびグルカゴンというホルモンが、グルコース調整において重要な役割を果たす。膵臓は、インスリンおよびグルカゴンの両方を放出する、ランゲルハンス島と呼ばれる細胞の集合を含有する。身体が、十分なグルコースを変換しないとき、血糖レベルは、高いままである。膵臓は、インスリンを分泌し、細胞がグルコースを吸収することに役立ち、血糖を低減させ、エネルギーのためのグルコースを細胞に提供する。血中グルコースが、降下するとき、膵臓内の細胞は、グルカゴンを分泌する。グルカゴンは、貯蔵されたグルコース（すなわち、グリコーゲン）をグルコースに変換し、グルコースを血流内でより利用可能にするように、肝臓に命令する。インスリンおよびグルカゴンは、サイクルで機能する。グルカゴンが、肝臓と相互作用し、血糖を増加させる一方で、インスリンは、細胞がグルコースを使用することに役立つことによって、血糖を低減させる。
【００１７】
グルコース調整の低下と関連付けられる症状は、２型糖尿病、耐糖能の低下、空腹時グルコースの低下、妊娠糖尿病、および１型糖尿病を含む。「グルコース調整の低下」は、グルコース吸収、グルコース産生、インスリン分泌、インスリン感受性、ＧＬＰ−１調整、およびグルカゴン調整のうちの１つまたはそれを上回るものの改変を指す。
【００１８】
２型糖尿病は、肝臓、筋肉、および脂肪細胞が、グルコースを細胞の中に取り込み、エネルギーを細胞に提供するために、適切にインスリンを使用しない、疾患である。細胞が、エネルギーに飢え始めるにつれて、信号が、インスリン産生を増加させるように膵臓に送信される。ある場合には、膵臓は、最終的に、より少ないインスリンを産生し、高血糖の症状を悪化させる。２型糖尿病を伴う患者は、１２６ｍｇ／ｄＬもしくはそれを上回る空腹時血中（血漿）グルコース、２００ｍｇ／ｄＬもしくはそれを上回る経口耐糖能、および／または６．５％もしくはそれを上回るＨｂＡ１Ｃの割合を有する。ある場合には、ＨｂＡ１Ｃ率は、６〜７％、７〜８％、８〜９％、９〜１０％、および１０％を上回る。
【００１９】
２型糖尿病のための治療の存在にもかかわらず、全ての患者が、グルコース制御を達成する、またはグルコース制御を維持するわけではない。血糖制御を達成していない患者は、典型的には、７％を上回るＨｂＡ１Ｃを有するであろう。いくつかの実施形態では、薬物治療を用いても血糖制御に関する問題を有し続ける患者が、選択される。
【００２０】
耐糖能の低下および／または空腹時グルコースの低下を伴う患者が、ある最低レベルのグルコース制御の欠如の証拠を有する、それらの患者である。患者は、いずれの治療も未経験であり得る、もしくは１つまたはそれを上回る医薬品治療を用いて治療された者である。「前糖尿病」は、正常よりも高いが、糖尿病に関する基準を満たすために十分に高くない血中グルコースを有する人を指すために、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国糖尿病協会）によって使用される用語である。血糖制御の欠如は、空腹時血漿グルコース検査（ＦＰＧ）および／または経口耐糖能検査（ＯＧＴＴ）によって判定されることができる。これらの検査後に測定される血中グルコースレベルは、患者が、正常なグルコース代謝、耐糖能の低下、空腹時グルコースの低下、または糖尿病を有するかどうかを判定する。患者の血中グルコースレベルが、ＦＰＧに続いて規定範囲内で異常である場合、空腹時グルコースの低下（ＩＦＧ）と称され、患者のグルコースレベルが、ＯＧＴＴに続いて規定範囲内で異常である場合、耐糖能の低下（ＩＧＴ）と称される。患者は、１００を上回るまたはそれと等しい〜１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＦＰＧを伴う空腹時グルコースの低下、および／または１４０を上回るまたはそれと等しい〜２００ｍｇ／ｄＬ未満のＯＧＴＴを伴う耐糖能の低下を有するものとして識別される。前糖尿病を伴う個人は、それらの範囲内でＩＦＧおよび／またはＩＧＴを有し得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、過体重であるが、肥満ではなく（３０未満のＢＭＩを有する）、２型糖尿病を有する、過体重であるが、肥満ではなく、前糖尿病を有する、または２型糖尿病を有し、過体重または肥満ではない患者が、選択される。いくつかの実施形態では、２型糖尿病に関する１つまたはそれを上回る危険因子を有する患者が、選択される。これらの危険因子は、３０歳以上の年齢、家族歴、過体重、心血管疾患、高血圧症、トリグリセリドの上昇、妊娠糖尿病歴、ＩＦＧ、および／またはＩＧＴを含む。
【００２２】
本開示は、対象におけるグルコース調整の低下を治療するためのシステムおよび方法を含む。実施形態では、対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療する方法は、断続的（または連続的）電気信号を対象の標的神経に印加するステップを含み、電気信号は、神経上の神経活動を下方調整するように、かつ遮断の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択される。いくつかの実施形態では、標的神経は、迷走神経である。いくつかの実施形態では、標的神経上の部位は、心臓の迷走神経支配の下方等の心拍数に影響を及ぼすことを回避するように位置する。いくつかの実施形態では、電気信号は、周波数、振幅、パルス幅、およびタイミングのために選択される。
【００２３】
電気信号はまた、グルコース調整を改良するようにさらに選択されてもよい。グルコース調整の改良は、ＨｂＡ１Ｃの％、空腹時グルコース、または耐糖能検査（ＩＶＧＴＴ）のうちのいずれか１つの変化によって判定されることができる。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、電気信号治療の印加を、グルコース調整に影響を及ぼす作用物質の投与と組み合わせるステップを含む。いくつかの実施形態では、電気信号治療の印加は、他の神経または器官への電気信号治療の印加を除外する。
【００２４】
本開示のいくつかの側面では、方法およびシステムは、グルコース調整を促進するために、本明細書に説明されるように、神経伝導遮断の印加によって、または神経刺激の印加によって、もしくは両方の組み合わせによって、グルカゴンまたはインスリンの量および／または分泌を変調させるステップを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法およびシステムは、断続的（または連続的）電気信号を対象の標的神経または器官に印加するステップであって、該電気信号は、神経上の神経活動を下方調整するように、かつ該信号の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択される、ステップと、第２の断続的（または連続的）電気信号を対象の第２の標的神経または器官に印加するステップであって、該電気信号は、神経上の神経活動を上方調整または下方調整するように、かつ該信号の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択される、ステップを含む。
【００２６】
実施形態では、第１の標的神経は、腹側迷走神経、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、および背側迷走神経から成る群から選択される。少なくともこれらの実施形態では、第２の標的神経は、迷走神経の腹腔枝、十二指腸、空腸、小腸、結腸、および回腸の神経、ならびに胃腸管に神経を分布させる交感神経を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の標的器官は、胃、食道、および肝臓を含むことができる。いくつかの実施形態では、第２の標的器官は、脾臓、膵臓、十二指腸、小腸、空腸、結腸、または回腸を含むことができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、下方調整信号が、腹側迷走神経等の標的神経に印加されてもよく、上方調整信号が、迷走神経の内臓または腹腔枝等の第２の標的神経に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、上方調整信号は、膵臓、脾臓、十二指腸、小腸、空腸、結腸、または回腸等の器官上に位置付けられる電極に印加されることができ、下方調整信号は、迷走神経の肝枝に印加されることができる。他の実施形態では、迷走神経の腹腔枝単独、または腹腔枝の分岐点の上方の背側迷走神経幹の刺激は、５分またはそれ未満で血中グルコースの有意な増加を引き起こす。しかしながら、連続的刺激は、高血糖症の合併症に起因して、理想的ではない。血中グルコースレベルを監視し、次いで、血中グルコースが危険なレベルまで減少するときに、迷走神経刺激を開始または調節するシステムが、より望ましい。いくつかの実施形態では、上方調整信号は、血中グルコースの増加を検出することに応答して、印加されてもよい。血中グルコースの検出は、例えば、神経変調器システムと通信するグルコースモニタを使用して、達成される。
【００２８】
Ａ．消化管の迷走神経支配の説明
図１は、消化管（胃腸管ならびに膵臓および胆嚢等の非胃腸器官（膵臓、肝臓、および胆嚢は、胃腸器官と見なされる）は、集合的にＰＧと標識される）および迷走神経ならびに腸の神経支配に対するその関係の概略図である。下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、門として作用し、食物を胃Ｓの中に通過させ、全ての構成要素の十分な機能を仮定すると、逆流を防止する。幽門ＰＶは、胃Ｓから腸Ｉ（図に集合的に示され、大腸または結腸、および十二指腸、空腸、ならびに回腸を含む、小腸を含む）の中への糜粥の通過を制御する。腸Ｉの内容物の生化学は、十二指腸の中に排出する膵臓Ｐおよび胆嚢ＰＧによる影響を受ける。本排出は、点線矢印Ａによって図示される。
【００２９】
迷走神経ＶＮは、信号を、胃Ｓ、幽門ＰＶ、膵臓、および胆嚢ＰＧに直接伝送する。脳内で発生して、横隔膜（図示せず）の領域内に総迷走神経ＶＮが存在する。横隔膜の領域では、迷走神経ＶＮは、腹側および背側構成要素に分離し、両方とも、胃腸管に神経を分布させる。図１および２では、腹側および背側迷走神経は、別個に示されていない。代わりに、迷走神経ＶＮは、腹側および背側神経の両方を含むように図式的に示される。迷走神経ＶＮは、それぞれ、その神経支配された器官に、かつそこから離れるように、信号を送信する、求心性および遠心性構成要素の両方を含有する。
【００３０】
迷走神経はまた、図６に最良に示される、肝枝および腹腔神経も含む。肝枝は、肝臓内のグルコース産生に関する信号を提供することに関与する。腹腔神経または枝は、大内臓および迷走神経（特に、背側または右迷走神経）からの寄与によって形成される。
【００３１】
図１および２を参照すると、迷走神経ＶＮからの影響に加えて、胃腸および消化管は、腸神経系ＥＮＳによる影響を大いに受ける。腸神経系ＥＮＳは、胃腸管および膵臓ならびに胆嚢ＰＧの全体を通した、神経、受容体、および作動体の相互接続されたネットワークである。胃腸器官の組織内に腸神経系ＥＮＳの何百万もの神経終末が存在する。例証を容易にするために、腸神経系ＥＮＳは、腸神経系ＥＮＳによって神経支配された器官を包む線として図示される。迷走神経ＶＮは、少なくとも部分的に、腸神経系ＥＮＳ（胃腸の全体を通して多くの迷走神経−ＥＮＳ神経支配を表す、迷走神経幹ＶＮ３によって図式的に図示される）に神経を分布させる。また、腸Ｉ内の受容体は、腸神経系ＥＮＳに接続する。図内の矢印Ｂは、膵臓、肝臓、および胆嚢の分泌機能へのフィードバックとして、腸神経系ＥＮＳへの十二指腸の内容物の影響を図示する。具体的には、腸Ｉ内の受容体は、腸の内容物（矢印Ａの膵臓胆管出力によって化学的に変調される）の生化学に応答する。本生化学は、ｐＨおよび浸透圧を含む。
【００３２】
図１および２では、迷走神経幹ＶＮ１、ＶＮ２、ＶＮ４、およびＶＮ６は、ＬＥＳ、胃Ｓ、幽門ＰＶ、および腸Ｉの胃腸器官の直接迷走神経支配を図式的に図示する。幹ＶＮ３は、迷走神経ＶＮとＥＮＳとの間の直接通信を図示する。幹ＶＮ５は、膵臓および胆嚢の直接迷走神経支配を図示する。腸神経ＥＮＳ１−ＥＮＳ４は、胃Ｓ、幽門ＰＶ、膵臓、および胆嚢ＰＧ、ならびに腸Ｉ内の多数の腸神経を表す。
【００３３】
迷走神経ＶＮと通信しながら、腸神経系ＥＮＳは、迷走神経および中枢神経系から独立して作用することができる。例えば、切断された迷走神経（潰瘍を治療するための歴史的手技である、迷走神経切離術）を伴う患者では、腸神経系が、胃腸を動作させることができる。殆どの腸神経細胞は、迷走神経によって直接神経支配されない。
【００３４】
Ｂ．療法送達機器
本開示は、標的神経または器官上の神経活動を変調させるための信号を提供する、パルス発生器を備える、グルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療するためのシステムおよびデバイスを提供する。
【００３５】
実施形態では、システムは、埋込型パルス発生器に動作可能に接続される、少なくとも２つの電極であって、電極のうちの少なくとも１つは、標的神経上に設置されるように適合される、電極と、電力モジュールと、プログラム可能療法送達モジュールとを備える、埋込型パルス発生器であって、プログラム可能療法送達モジュールは、１日に複数回、複数日にわたって、標的神経に断続的に印加される電気信号治療を含む、少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成され、電気信号は、標的神経上の活動を下方調整および／または上方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される、埋込型パルス発生器と、アンテナと、プログラム可能記憶および通信モジュールとを備える、外部構成要素であって、プログラム可能記憶および通信モジュールは、少なくとも１つの療法プログラムを記憶するように、かつ少なくとも１つの療法プログラムを埋込型パルス発生器に通信するように構成される、外部構成要素とを備える。
【００３６】
ある実施形態では、糖尿病または前糖尿病等の症状を治療するためのシステム（図３に図式的に示される）は、パルス発生器１０４と、外部モバイル充電器１０１と、２つの電気リード線アセンブリ１０６、１０６ａとを含む。パルス発生器１０４は、治療されるべき患者内の埋込のために適合される。いくつかの実施形態では、パルス発生器１０４は、皮膚層１０３の直下に埋め込まれる。関連実施形態では、本システムは、１つまたはそれを上回るパルス発生器１０４を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、リード線アセンブリ１０６、１０６ａは、導体１１４、１１４ａによってパルス発生器１０４の回路に電気的に接続される。業界標準コネクタ１２２、１２２ａが、リード線アセンブリ１０６、１０６ａを導体１１４、１１４ａに接続するために提供される。結果として、リード線１１６、１１６ａおよびパルス発生器１０４は、別個に埋め込まれてもよい。また、埋込に続いて、リード線１１６、１１６ａが、定位置に残されてもよい一方で、最初に設置されたパルス発生器１０４は、異なるパルス発生器によって置換される。
【００３８】
リード線アセンブリ１０６、１０６ａは、神経調節器１０４によって提供される療法信号に基づいて、患者の神経を上方調整および／または下方調整する。ある実施形態では、リード線アセンブリ１０６、１０６ａは、患者の１つまたはそれを上回る神経もしくは器官上に設置される、遠位電極２１２、２１２ａを含む。例えば、電極２１２、２１２ａは、それぞれ、患者の腹腔神経、迷走神経、迷走神経の肝枝、またはこれらのある組み合わせの上に個別に設置されてもよい。例えば、リード線１０６、１０６ａは、それぞれ、患者の腹側および背側迷走神経ＶＶＮ、ＤＶＮ上に、例えば、患者の横隔膜の直下に、個別に設置される、遠位電極２１２、２１２ａを有する。別の実施例として、図６は、肝枝および腹腔神経上に設置されたリード線を示す。より少ないまたは多い電極が、より少ないまたは多い神経の上もしくは近傍に設置されることができる。いくつかの実施形態では、電極は、カフ電極である。
【００３９】
外部モバイル充電器１０１は、埋め込まれた神経調節器（パルス発生器）１０４と通信するための回路を含む。いくつかの実施形態では、通信は、矢印Ａによって示されるような皮膚１０３を横断する双方向無線周波数（ＲＦ）信号経路である。外部充電器１０１と神経調節器１０４との間で伝送される例示的通信信号は、本明細書に説明されるであろうように、治療指示、患者データ、および他の信号を含む。エネルギーまたは電力もまた、本明細書に説明されるであろうように、外部充電器１０１から神経調節器１０４に伝送されることができる。
【００４０】
示される実施例では、外部充電器１０１は、双方向テレメトリを介して（例えば、無線周波数（ＲＦ）信号を介して）埋め込まれた神経調節器１０４と通信することができる。図３に示される外部充電器１０１は、ＲＦ信号を送信および受信し得る、コイル１０２を含む。類似コイル１０５が、患者内に埋め込まれ、神経調節器１０４に結合されることができる。ある実施形態では、コイル１０５は、神経調節器１０４と一体的である。コイル１０５は、外部充電器１０１のコイル１０２から信号を受信し、それに伝送する役割を果たす。
【００４１】
例えば、外部充電器１０１は、ＲＦ搬送波を振幅変調または周波数変調させることによって、ビットストリームとして情報をエンコードすることができる。コイル１０２、１０５の間で伝送される信号は、好ましくは、約６．７８ＭＨｚの搬送波周波数を有する。例えば、情報通信相の間に、パラメータの値が、半波整流と無整流との間で整流レベルを切り替えることによって、伝送されることができる。しかしながら、他の実施形態では、より高いまたはより低い搬送波周波数が、使用されてもよい。
【００４２】
ある実施形態では、神経調節器１０４は、負荷偏移（例えば、外部充電器１０１上で誘発される負荷の修正）を使用して、外部充電器１０１と通信する。本負荷の変化は、誘導結合された外部充電器１０１によって感知されることができる。しかしながら、他の実施形態では、神経調節器１０４および外部充電器１０１は、他のタイプの信号を使用して通信することができる。
【００４３】
ある実施形態では、神経調節器１０４は、バッテリ等の埋込型電源１５１から療法信号を発生させるための電力を受電する。好ましい実施形態では、電源１５１は、再充電可能バッテリである。いくつかの実施形態では、電源１５１は、外部充電器１０１が接続されていないときに、電力を埋め込まれた神経調節器１０４に提供することができる。他の実施形態では、外部充電器１０１はまた、神経調節器１０４の内部電源１５１の周期的再充電を提供するように構成されることもできる。しかしながら、代替実施形態では、神経調節器１０４は、外部源から受電される電力に完全に依存し得る。例えば、外部充電器１０１は、（例えば、コイル１０２、１０５の間の）ＲＦリンクを介して電力を神経調節器１０４に伝送することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、神経調節器１０４は、リード線アセンブリ１０６、１０６ａへの療法信号の発生および伝送を開始する。ある実施形態では、神経調節器１０４は、内部バッテリ１５１によって給電されたときに療法を開始する。しかしながら、他の実施形態では、外部充電器１０１は、療法信号を発生させ始めるように神経調節器１０４をトリガする。外部充電器１０１から開始信号を受信した後、神経調節器１０４は、療法信号（例えば、ペーシング信号）を発生させ、療法信号をリード線アセンブリ１０６、１０６ａに伝送する。
【００４５】
他の実施形態では、外部充電器１０１はまた、指示を提供することもでき、それに従って、療法信号が、発生される（例えば、パルス幅、振幅、および他のそのようなパラメータ）。いくつかの実施形態では、外部構成要素は、通信システムと、プログラム可能記憶および通信モジュールとを備える。１つまたはそれを上回る療法プログラムのための指示が、プログラム可能記憶および通信モジュール内に記憶されることができる。好ましい実施形態では、外部充電器１０１は、いくつかの事前判定されたプログラム／療法スケジュールが、神経調節器１０４への伝送のために記憶され得る、メモリを含む。外部充電器１０１はまた、ユーザが、神経調節器１０４への伝送のためにメモリ内に記憶されたプログラム／療法スケジュールを選択することを可能にすることもできる。別の実施形態では、外部充電器１０１は、各開始信号とともに治療指示を提供することができる。
【００４６】
典型的には、外部充電器１０１上に記憶されたプログラム／療法スケジュールはそれぞれ、患者の個々の必要性に合うように医師によって調節されることができる。例えば、コンピューティングデバイス（例えば、ノートブックコンピュータ、パーソナルコンピュータ等）１００が、外部充電器１０１に通信可能に接続されることができる。そのような接続が確立されると、医師が、コンピューティングデバイス１０７を使用し、記憶または神経調節器１０４への伝送のいずれかのために、療法を外部充電器１０１の中にプログラムすることができる。
【００４７】
神経調節器１０４はまた、治療指示および／または患者データが記憶され得る、メモリを含んでもよい。いくつかの実施形態では、神経調節器は、電力モジュールと、プログラム可能療法送達モジュールとを備える。例えば、神経調節器１０４は、患者に送達されるべき療法を示す、１つまたはそれを上回る療法プログラムをプログラム可能療法送達モジュール内に記憶することができる。神経調節器１０４はまた、患者が療法システムを利用した、および／または送達された療法に反応した様子を示す、患者データを記憶することもできる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、外部構成要素および／または神経調節器は、１つまたはそれを上回る療法プログラムでプログラムされる。１つの療法プログラムは、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に印加される電気信号治療を含んでもよく、電気信号は、標的神経上の活動を下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される。別の療法プログラムは、複数日にわたって連続的に印加される電気信号治療を含んでもよく、電気信号は、標的神経上の活動を下方調整または上方調整するように選択される周波数を有する。第２の療法プログラムは、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に印加される電気信号治療を含んでもよく、電気信号は、第２の標的神経または器官上の活動を上方調整または下方調整するように選択される周波数を有し、オン時間と、オフ時間とを有し、オフ時間は、少なくとも標的神経の活動の部分的回復を可能にするように選択される。第１および／または第２の療法プログラムは、同時に、異なる時間に、もしくは重複する時間に印加されてもよい。第１および／または第２の療法プログラムは、１日の具体的時間に、および／またはセンサからの信号に応答して、送達されてもよい。いくつかの実施形態では、センサは、患者の血中グルコースレベルを測定するように設計される。いくつかの実施形態では、オフ時間は、８０ｍｇ／ｄＬ〜１１０ｍｇ／ｄＬの血中グルコースレベルの検出に応じて開始するように構成される。いくつかの実施形態では、オン時間は、１１０ｍｇ／ｍＬを上回る、１５０ｍｇ／ｄＬを上回る、２００ｍｇ／ｄＬを上回る、または４００ｍｇ／ｄＬを上回る、血中グルコースレベルの検出に応じて開始するように構成される。
【００４９】
図３を参照すると、外部モバイル充電器１０１の回路１７０が、外部コイル１０２に接続されることができる。コイル１０２は、患者内に埋め込まれ、パルス発生器１０４の回路１５０に接続される、類似コイル１０５と通信する。外部モバイル充電器１０１とパルス発生器１０４との間の通信は、説明されるであろうように、ペーシングパラメータおよび他の信号の伝送を含む。
【００５０】
外部モバイル充電器１０１からの信号によってプログラムされると、パルス発生器１０４は、リード線１０６、１０６ａへの上方調整信号および／または下方調整信号を発生させる。説明されるであろうように、外部モバイル充電器１０１は、パルス発生器１０４内のバッテリの周期的再充電を提供し、また、記録保持および監視も可能にし得るという点で、付加的機能を有してもよい。
【００５１】
パルス発生器１０４のための埋込型（再充電可能）電源が好ましいが、代替設計は、外部電源を利用し得、電力は、（すなわち、コイル１０２、１０５の間の）ＲＦリンクを介して、埋め込まれたモジュールに伝送される。本代替構成では、外部から給電されるが、具体的遮断信号源が、外部電源ユニット内または埋め込まれたモジュール内のいずれかで生じ得る。
【００５２】
電子通電パッケージが、所望される場合、主に身体の外部にあり得る。ＲＦ電力デバイスが、必要なエネルギーレベルを提供することができる。埋め込まれた構成要素は、リード線／電極アセンブリ、コイル、およびＤＣ整流器に限定され得る。そのような配列を用いると、所望のパラメータを伴ってプログラムされるパルスが、ＲＦ搬送波を用いて皮膚を通して伝送され、信号は、その後、迷走神経への刺激としての印加のためにパルス信号を再生し、迷走神経活動を変調させるように整流される。これは、事実上、バッテリ交換の必要性を排除するであろう。
【００５３】
しかしながら、外部伝送機が、患者個人の上で担持されなければならず、これは、不便である。また、検出は、単純な整流システムを用いるとより困難であり、より大きい電流が、システムが完全に埋め込まれた場合よりもアクティブ化のために要求される。いずれの場合にも、完全に埋め込まれたシステムは、殆どの治療用途のための比較的に小さい電力要件により、潜在的に数年になる、比較的に長い耐用年数を呈することが予期される。また、本明細書で以前に記述されたように、著しくあまり望ましくないが、埋め込まれた神経電極セットまで経皮的に延在するリード線とともに外部パルス発生器を採用することが可能である。後者の技法を用いて遭遇される主要な問題は、感染症の可能性である。その利点は、患者が、比較的に単純な手技を受け、短期検査が、本特定の患者の過剰な体重と関連付けられる症状が成功した治療に適しているかどうかを判定することを可能にし得ることである。該当する場合、より恒久的なインプラントが、提供されてもよい。
【００５４】
本発明の実施形態によると、装置が、電気信号を患者の内部解剖学的特徴に印加するために開示される。本装置は、電極への信号の印加に応じて信号を特徴に印加するために、患者内の埋込および解剖学的特徴（例えば、神経）における設置のための少なくとも１つの電極を含む。埋込型構成要素が、皮膚層の下で患者の身体内に設置され、電極に接続される埋め込まれた回路を有する。埋め込まれた回路は、埋め込まれた通信システムを含む。外部構成要素は、皮膚の上方の設置のための外部通信システムを伴い、無線周波数伝送を通して皮膚を横断して埋め込まれた通信システムに電気的に結合されるように適合される、外部回路を有する。外部回路は、情報をユーザに提供するための情報インターフェースと、ユーザから入力を受信するための入力インターフェースとを含む、複数のユーザインターフェースを有する。
【００５５】
図４に示されるように、単離された迷走神経標本が、軸索伝導を遮断する高周波数パルス発生器の能力を検査するために使用された。示されるように、Ｓｄは、遠位刺激電極を描写し、ＨＦＡＣは、５，０００Ｈｚを送達する電極であり、Ｓｐは、近位刺激（対照）電極を指定し、Ｒは、記録電極である。ここで図５を参照すると、そこでは、上部から底部までのトレースは、０、３、５、８、および１０ｍＡの電流振幅において５，０００Ｈｚで６０秒の印加の直後に引き起こされる、複合活動電位（ＣＡＰ）である。より高いΔδ波は、９．４ｍｓ−１のピークＣＶを有した。より遅いＣ波は、０．８５ｍｓ−１のピークＣＶを有した。示されるように、Δδ波は、より低いＨＦＡＣ電流振幅（８ｍＡ）、次いで、Ｃ波（１０ｍＡ）において完全に遮断された。図５に示されるように、スケールバーは、５ミリ秒×２００μＶである。
【００５６】
図６に示されるように、迷走神経の腹腔枝の刺激は、血漿インスリンおよびグルカゴンを増加させることができる。肝枝の結索は、グルカゴンに対する肝臓感受性を減少させるとともに、インスリン耐性を減少させることができる。膵臓に神経を分布させる迷走神経線維の刺激は、血漿インスリンを増加させるが、しかしながら、血中グルコースレベルは、不変であるか、増加されるかのいずれかである。肝臓に神経を分布させる神経線維の遮断はまた、可能性として、膵臓に神経を分布させる遠心性の迷走神経の脱抑制、グルカゴンに対する肝臓感受性の減少、および／またはＰＰＡＲαの減衰を通したインスリン耐性の減少を通して、血中グルコースに影響を及ぼし得る。しかしながら、２型糖尿病の動物モデル内の膵臓に神経を分布させる腹腔線維（インスリン分布を増加させる）および肝臓に神経を分布させる神経肝臓線維の遮断の複合シミュレーションを用いた、血中グルコースへの影響は、殆ど把握されていない。
【００５７】
図６を参照すると、デバイスが、異なる迷走神経枝への信号の印加のために示される。胃が、迷走神経変調信号を印加することの理解を促進する目的のために図式的に示される。図６では、食道が、開口部または裂孔において横隔膜を通して通過する。食道が横隔膜を通して通過する領域では、迷走神経幹（腹側（前）迷走神経（ＡＶＮ）および背側（後）迷走神経（ＰＶＮ）として図示される）が、食道の反対側に配置される。相互および食道に対する腹側（前）および背側（後）迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮの精密な場所は、患者集団内の広い程度の変動を受けることを理解されたい。しかしながら、殆どの患者に関して、腹側および背側迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮは、食道が横隔膜を通して通過する裂孔において食道に近接近している。
【００５８】
腹側および背側迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮは、膵臓、胆嚢、肝臓、胃、および腸等の器官に神経を分布させる複数の幹に分割される。一般的に、腹側および背側迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮは、依然として、食道および胃の接合の領域において食道および胃に近接近している（まだ広範に枝別れてしていない）。
【００５９】
本明細書に説明されるように、グルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療することに有用なデバイスの別の実施形態が、図７に示される。図７を参照すると、デバイスは、電子アセンブリ５１０（「ハイブリッド回路」）と、受信コイル５１６とを備える、埋込型構成要素と、電極リード線への取付のための標準コネクタ５１２（例えば、ＩＳ−１コネクタ）とを備える。２つのリード線が、埋め込まれた回路への接続のためのＩＳ−１コネクタに接続される。両方とも、神経上の設置のための先端電極を有する。位置決めねじが、５１４に示され、電極の設置の調節を可能にする。いくつかの実施形態では、背側または腹側リード線を示すためのマーカ５１３が、提供される。縫合タブ５１１が、好適な部位において埋込を提供するように、提供される。いくつかの実施形態では、張力緩和５１５が、提供される。患者は、制御回路に接続される通信システムを備える、外部コントローラを受信する。外部制御ユニットは、周波数選択、パルス振幅、およびデューティサイクルに関する選択肢を含む、種々の信号パラメータのためにプログラムされることができる。
【００６０】
ある実施形態では、神経ＡＶＮ、ＰＶＮは、神経を囲繞する組織を通して電気信号を通過させることによって、間接的に刺激される。いくつかの実施形態では、電極は、双極対（すなわち、交互のアノードおよびカソード電極）である。いくつかの実施形態では、複数の電極が、腹側および／または背側迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮに重なって設置されてもよい。結果として、複数の電極を通電させることは、腹側ならびに背側迷走神経ＡＶＮ、ＰＶＮおよび／またはそれらの枝への信号の印加をもたらすであろう。いくつかの療法用途では、電極のうちのいくつかが、遮断電気信号源（下記に説明されるような遮断周波数および他のパラメータを伴う）に接続されてもよく、他の電極が、上方調整信号を印加してもよい。当然ながら、電極の単一のアレイのみが、遮断または下方調整信号に接続された全ての電極と併用され得る。いくつかの療法用途では、電極のうちのいくつかが、上方調整電気信号源（下記に説明されるような好適な周波数および他のパラメータを伴う）に接続されてもよい。
【００６１】
他の実施形態では、複数の電極が、ＡＶＮ、ＰＶＮ神経の肝および腹腔枝に重なって設置される。いくつかの療法用途では、電極のうちのいくつかが、遮断電気信号源（下記に説明されるような遮断周波数および他のパラメータを伴う）に接続されてもよく、他の電極が、上方調整信号を印加してもよい。いくつかの療法用途では、遮断電気信号に接続される電極が、迷走神経の肝枝上に設置される。他の療法用途では、上方調整信号に接続される電極が、腹腔枝上に設置される。なおもさらに他の療法用途では、遮断信号に接続される第１の電極が、肝枝上に設置され、上方調整信号に接続される第２の電極が、腹腔枝上に設置される。図６に示されるように、いくつかの療法用途では、腹腔枝の刺激が、血漿インスリンおよびグルカゴンを増加させるように示された一方で、肝枝の下方調整は、グルカゴンに対する肝臓の感受性を減少させるとともに、インスリン耐性を減少させるように示された。
【００６２】
パルス発生器への電極の電気接続は、電極を埋込型パルス発生器（例えば、１０４）に直接接続するリード線（例えば、１０６、１０６ａ）を有することによって、前述で説明された通りであり得る。代替として、前述で説明されたように、電極が、電極を通電させるための信号を受信するための埋め込まれた通信システムに接続されてもよい。
【００６３】
２つの対合電極が、双極信号のためにパルス発生器に接続されてもよい。他の実施形態では、迷走神経ＶＮの一部が、食道Ｅから解離される。電極が、神経ＶＮと食道Ｅとの間に設置される。別の電極が、第１の電極の反対側の神経の側面上で迷走神経ＶＮに重なって設置され、電極が、軸方向に整合される（すなわち、相互の真向かいにある）。例証を容易にするために示されていないが、電極は、神経ＶＮを囲繞する共通キャリア（例えば、ＰＴＦＥまたはシリコーンカフ）上に担持されてもよい。電極の他の可能性として考えられる設置が、２００５年６月１６日に公開された第ＵＳ２００５／０１３１４８５号（その特許公開は、参照することによって本明細書に組み込まれる）で本明細書に説明される。
【００６４】
前述の電極のうちのいずれかは、平坦な金属パッド（例えば、白金）であり得るが、電極は、種々の目的のために構成されることができる。ある実施形態では、電極は、パッチ上に担持される。他の実施形態では、電極は、両方とも共通リード線に接続され、両方とも共通パッチに接続される、２つの部分に区画化される。いくつかの実施形態では、各電極が、リード線に接続され、１つの電極から別の電極に療法を送達するように設置される。可撓性パッチは、電極の部分の関節動作を可能にし、神経ＶＮ上の応力を緩和する。
【００６５】
神経調節器（パルス発生器）
神経調節器（パルス発生器）は、プログラムされた投与計画に従って、電気パルスの形態で電気信号を発生させる。実施形態では、遮断信号が、本明細書に説明されるように印加される。
【００６６】
パルス発生器は、従来のマイクロプロセッサおよび他の標準電気ならびに電子構成要素を利用し、デバイスの状態を制御する、または示すための非同期シリアル通信によって外部プログラマおよび／またはモニタと通信する。パスワード、ハンドシェイク、およびパリティチェックが、データ完全性のために採用される。パルス発生器はまた、任意のバッテリ動作型デバイスでは重要であり、特に、デバイスが障害の内科治療のために埋め込まれるときに重要である、エネルギーを節約するための手段と、デバイスの偶発的リセットを防止すること等の種々の安全機能を提供するための手段とを含む。
【００６７】
特徴が、患者の安全性および快適性の目的のために、パルス発生器の中に組み込まれてもよい。いくつかの実施形態では、患者の快適性が、最初の２秒の間に信号の印加を増強することによって、向上されるであろう。本デバイスはまた、神経損傷を防止するように、迷走神経に送達可能な最大電圧（例えば、１４ボルト）を限定するためのクランプ回路を有してもよい。付加的安全機能が、手動アクティブ化に関して上記に説明されるものに類似する技法および手段を通した手動非アクティブ化に応答して、信号印加を中止するようにデバイスを実装することによって、提供されてもよい。このように、患者は、任意の理由により急に耐え難くなった場合に、信号印加を中断してもよい。
【００６８】
電気信号治療の断続的（または連続的）側面は、処方されたデューティサイクルに従って信号を印加することにある。パルス信号は、事前設定されたパラメータの電気パルス列または一連の電気パルスが、迷走神経枝に印加され、その後に事前判定されたオフ時間が続く、事前判定されたオン時間を有するようにプログラムされる。それにもかかわらず、電気パルス信号の連続的印加もまた、効果的であり得る。いくつかの実施形態では、事前判定されたオン時間およびオフ時間は、少なくとも非下方または上方調整の状態への神経の部分的回復を可能にするようにプログラムされる。
【００６９】
一方が、肝臓迷走神経枝に供給し、他方が、腹腔迷走神経枝に供給して、両側上方調整および／または下方調整を提供する、パルス発生器が、使用されてもよい。本発明の方法を実施するための埋め込まれたパルス発生器の使用が、好ましく、治療は、考えられるところでは、完全な入院よりも若干拘束性がないにすぎないが、外来患者基準で外部機器を使用して投与されてもよい。当然ながら、１つまたはそれを上回るパルス発生器の埋込は、勤務成績を含む、正常な毎日の日常活動が影響を受けないように、患者が完全に歩行可能であることを可能にする。
【００７０】
パルス発生器は、本明細書に説明されたプログラミング必要性および信号パラメータに従って開発される、好適なプログラミングソフトウェアを使用して、プログラミングワンドおよびパーソナルコンピュータを用いてプログラムされてもよい。当然ながら、意図は、監視およびプログラミング機能の両方のために、電子パッケージが埋め込まれた後に、それとの非侵襲性通信を可能にすることである。不可欠な機能以外に、プログラミングソフトウェアは、率直なメニュー駆動型動作、ヘルプ機能、プロンプト、およびメッセージを提供し、シーケンスの各ステップにおいて生じる全てについて完全にユーザに通知し続けながら、単純かつ高速なプログラミングを促進するように構造化されるべきである。プログラミング能力は、電子パッケージの調節可能パラメータを修正する、デバイス診断を試験する、および遠隔計測データを記憶し、読み出す能力を含むべきである。埋め込まれたユニットが調査されたとき、プログラマが、次いで、同時にそれらのパラメータのうちのいずれかまたは全てを便宜的に変更し得るように、調節可能パラメータの事前送信された状態が、ＰＣモニタ上に表示されることが望ましく、特定のパラメータが、変更のために選択される場合、プログラマが、パルス発生器に入力するために適切な所望の値を選択し得るように、そのパラメータに関する全ての許容値が、表示される。
【００７１】
適切なソフトウェアおよび関連電子機器の他の望ましい特徴は、最後の１回またはそれを上回るアクティブ化の日付および時間を示す情報とともに画面上に表示するために、患者コード、デバイスシリアル番号、バッテリ動作の時間数、出力の時間数、および（患者仲介を示す）磁気アクティブ化の数を含む、履歴データを記憶し、読み出す能力を含むであろう。
【００７２】
診断検査が、デバイスの適切な動作を検証するように、かつ通信、バッテリ、またはリード線／電極インピーダンスに関するもの等の問題の存在を示すように、実装されるべきである。低バッテリ読取値が、例えば、バッテリの寿命の差し迫った終了および新しいデバイスの埋込の必要性を示すであろう。しかしながら、バッテリ寿命は、本発明のパルス発生器のアクティブ化の比較的に低頻度の必要性により、心臓ペースメーカ等の他の埋込型医療デバイスのものを著しく超えるべきである。いずれの場合も、神経電極は、診断検査で観察されるそれらに関する問題のインジケーションがないと、無限使用が可能である。
【００７３】
本デバイスは、アクティブ化が、本患者にとって正常な食事時間に自動的に生じるように、２４時間周期または他のプログラミングも利用してもよい。これは、本明細書で上記に説明されるように、手動、食事の合間に周期的、かつ感知トリガ型のアクティブ化の提供に加えたものであり得る。
【００７４】
パルス発生器はまた、デバイスの適切な実装による種々の手段のうちのいずれかによって、患者によって手動でアクティブ化されてもよい。これらの技法は、外部磁石、外部ＲＦ信号発生器の患者の使用、またはパルス発生器に重なる表面をタップすることを含み、パルス発生器をアクティブ化し、それによって、電極への所望の変調信号の印加を引き起こす。別の形態の治療が、プログラムされた間隔で血糖制御を伴う迷走神経活動変調を周期的に送達するようにパルス発生器をプログラムすることによって、実装されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本システムは、１つまたはそれを上回る電極への療法信号を開始するための信号を提供し得る、１つまたはそれを上回るセンサを含んでもよい。例えば、センサは、血液内のグルコースの量を測定し、血中グルコースの量が、ある閾値を超える場合に、神経または器官への上方調整信号を開始してもよい。
【００７６】
Ｃ．方法
本開示は、グルコース調整の低下と関連付けられる症状に関して対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、断続的（または連続的）電気信号を、ある部位における標的神経に印加するステップであって、該電気信号は、神経上の神経活動を下方調整および／または上方調整するように選択され、正常または基準神経活動が、該遮断または上方調整の中断に応じて復旧する、ステップを含む。実施形態では、本方法は、グルカゴン、インスリン、または両方の分泌の増加を提供する。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、血糖制御を増加させる作用物質の有効量を含む、組成物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、電気信号は、本明細書に説明されるようなデバイスまたはシステムを埋め込むことによって、神経に印加される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療する方法は、遮断部位において、グルコース調整の低下を有する対象の標的神経に断続的（または連続的）神経伝導遮断を印加するステップであって、該神経伝導遮断は、神経上の神経活動を下方調整するように、かつ該遮断の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択される、ステップを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、方法は、ａ）１日に複数回、複数日にわたって断続的（または連続的）神経遮断を患者の標的神経に印加するステップであって、遮断は、神経上の求心性および／または遠心性神経活動を下方調整するように選択され、神経活動は、該遮断の中断に応じて復旧する、ステップと、ｂ）１日に複数回、複数日にわたって断続的（または連続的）神経刺激を患者の標的神経に印加するステップであって、刺激は、神経上の求心性および／または遠心性神経活動を上方調整するように選択され、神経活動は、該刺激の中断に応じて復旧する、ステップとを含む、併用治療を用いて、糖尿病またはグルコース制御の低下に関して患者を治療するステップを含む。
【００７９】
他の実施形態では、患者においてグルコース調整を達成する方法は、迷走神経枝上またはその近傍に電極を、隣接組織と接触して陽極電極を位置付けるステップと、電極に結合される神経刺激装置を患者に埋め込むステップと、振幅、パルス幅、周波数、およびデューティサイクルの定義された特性を伴う電気パルスを迷走神経枝に印加するステップであって、定義された特性は、患者内のグルコース調整を改良するように選択される、ステップとを含む。
【００８０】
実施形態では、本方法は、断続的（または連続的）電気信号を標的神経に印加するステップであって、該電気信号は、神経上の神経活動を上方調整または下方調整するように、かつ該信号の中断に応じて、神経上の神経活動を復旧させるように選択され、電気信号は、グルカゴン、インスリン、または両方の量を修正するように選択される、ステップを含む、グルカゴン、インスリン、または両方の量を増加させる、もしくは修正する方法を含む。いくつかの実施形態では、電気信号は、本明細書に説明されるように、神経活動を下方調整するための周波数、パルス幅、振幅、およびタイミングのために選択される。いくつかの実施形態では、電気信号は、本明細書に説明されるように、神経活動を上方調整するための周波数、パルス幅、振幅、およびタイミングのために選択される。いくつかの実施形態では、電気信号は、膵臓によるグルカゴンおよびインスリンの放出を修正するように選択される。いくつかの実施形態では、電気信号は、特に、血中グルコースが上昇されるときに、インスリン放出を増加させるように選択される。いくつかの実施形態では、電気信号は、グルカゴンに対する肝臓感受性を修正するように選択される。
【００８１】
実施形態では、電気信号は、信号の印加のオン時間を含み、その後にオフ時間が続き、その間に信号が神経に印加されない、サイクルで断続的に印加され、オンおよびオフ時間は、複数日にわたって、１日に複数回印加される。いくつかの実施形態では、オン時間は、約３０秒〜約５分の持続時間を有するように選択される。信号が、神経上の活動を下方調整するように選択されるとき、電気信号は、約２００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚの周波数において印加される。信号が、神経上の活動を上方調整するように選択されるとき、電気信号は、約０．０１Ｈｚ〜２００Ｈｚまでの周波数において印加される。
【００８２】
実施形態では、電気信号は、迷走神経上に位置付けられる電極に印加される。ある場合には、電気信号は、迷走神経の肝枝上に印加される。他の場合では、電気信号は、迷走神経の腹腔枝上に印加される。いくつかの実施形態では、電気信号は、肝臓、膵臓、十二指腸、空腸、または回腸等のグルコース調整に関与する器官に印加される。
【００８３】
実施形態では、下方調整および上方調整信号が両方とも、印加される。ある場合には、信号は、同時に、異なる時間に、または重複する時間に印加される。いくつかの実施形態では、下方調整信号が、肝臓の近傍の迷走神経に印加され、上方調整信号が、膵臓の近傍の迷走神経に印加される。いくつかの実施形態では、下方調整信号が、迷走神経の肝枝に印加され、上方調整信号が、迷走神経の腹腔枝に印加される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、対象におけるグルコース調整の低下と関連付けられる症状を治療する方法は、迷走神経の腹腔枝の刺激の間に、かつ迷走神経肝枝の結索または高周波数交流（ＨＦＡＣ）遮断を伴って、静脈内（ＩＶ）耐糖能試験（ＩＶＧＴＴ）に続いて血中グルコースレベルを測定するステップを含む。理論によって拘束されるわけではないが、グルカゴンの迷走神経刺激誘発型膵臓分泌が、血中グルコースが本開示のいくつかの実施形態では減衰されなかった理由を解説し得ると考えられる。
【００８５】
実施形態では、本方法はさらに、血中グルコースまたはインスリンのレベルを検出し、電気信号治療を印加するかどうかを判定するステップを含む。血中グルコースおよび／またはインスリンのレベルが、糖尿病がない対象からの対照サンプルで予期される正常または基準レベルまで増加される場合、グルカゴンおよび／またはインスリンを増加させるための治療は、レベルが十分なグルコース制御を維持するために要求される期待レベルを下回って降下するまで中止されてもよい。そのようなレベルは、公知である、または当業者に公知である方法を使用して判定されることができる。
【００８６】
実施形態では、本方法はさらに、グルコース制御を改良する作用物質を投与するステップを含む。そのような作用物質は、インスリンの量を増加させる、および／またはインスリンに対する細胞の感受性を増加させる、作用物質を含む。作用物質の非限定的実施例は、インスリン、インスリン類似体、スルホニル尿素、メグリチニド、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰ４阻害剤、およびＰＰＡＲアルファ、ガンマ、またはデルタ作動薬を含む。
【００８７】
信号印加
本開示の一側面では、可逆的な断続的（または連続的）変調信号が、神経上の神経活動を下方調整および／または上方調整するために、標的神経もしくは器官に印加される。
【００８８】
本明細書に説明される方法の実施形態では、神経伝導遮断が、ある部位における標的神経に印加され、該神経伝導遮断は、神経上の神経活動を下方調整するように選択され、神経活動は、該信号の中断において復旧する。そのような信号を印加するためのシステムは、米国特許第７，１６７，７５０号、第ＵＳ２００５／００３８４８４号（参照することによって組み込まれる）に説明されている。
【００８９】
ある場合には、神経は、限定ではないが、迷走神経、腹腔神経、迷走神経の肝枝、および内臓神経を含む、１つまたはそれを上回る消化器官に神経を分布させる神経である。印加される信号は、神経のうちの１つまたはそれを上回るものの上の神経活動を上方調整および／または下方調整してもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該変調信号は、電気信号を印加するステップを含む。信号は、神経活動を下方調整または上方調整し、信号の中断に応じて神経活動の復旧を可能にするように選択される。上記に説明されるようなパルス発生器が、信号の特性を改変し、可逆的な断続的（または連続的）信号を提供するために、信号の印加を調整するように採用されることができる。信号の特性は、信号の場所、信号の周波数、信号の振幅、信号のパルス幅、および信号の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、信号特性は、改良されたグルコース調整を提供するように選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、標的神経に印加される電極が、断続的（または連続的）遮断もしくは下方調整信号を用いて通電される。信号は、限定された時間（例えば、５分）にわたって印加される。神経活動回復の速度は、対象によって変動する。しかしながら、２０分が、基準に回復するために必要とされる時間の合理的実施例である。回復後に、遮断信号の印加が、神経活動を再び下方調整し、これは、次いで、信号の中止後に回復し得る。信号の新たな印加が、完全回復前に印加されることができる。例えば、限定された時間周期（例えば、１０分）後に、遮断が、更新され、基準と比較すると有意に低減されたレベルを超えない平均神経活動をもたらし得る。いくつかの実施形態では、電気信号は、信号の印加のオン時間を含み、その後にオフ時間が続き、その間に信号が神経に印加されない、サイクルで断続的に（または連続的に）印加され、オンおよびオフ時間は、複数日にわたって、１日に複数回印加される。実施形態では、オンおよび／またはオフ時間は、少なくとも神経の部分的回復を可能にするように選択される。本開示を限定するように意図されていないが、神経の回復周期を可能にすることは、腸の適応を回避し得ると考えられる。
【００９２】
迷走神経活動等の神経活動の回復の認識は、向上された制御および向上された治療オプションを伴う治療療法および装置を可能にする。図８は、上記に説明されるような遮断信号の印加に応答した経時的な迷走神経活動を図示し、さらに、遮断信号の中止に続く迷走神経活動の回復を図示する。図８のグラフは、例証的にすぎないことを理解されたい。有意な患者間変動性が存在するであろうことが予期される。例えば、遮断信号への一部の患者の応答は、図示されるものほど劇的ではない場合がある。他の患者は、図示されるものよりも急勾配または浅い回復傾斜を体験し得る。また、一部の対象における迷走神経活動は、基準活動に向かって増加する前に、低減されたレベルにおいて平坦なままであり得る。しかしながら、前述の動物実験に基づいて、図８は、遮断への生理学的応答の適正な表現であると考えられる。
【００９３】
図８では、迷走神経活動は、基準（すなわち、本発明の治療を伴わない迷走神経活動）の割合として図示される。迷走神経活動は、任意の数の方法で測定されることができる。例えば、単位時間あたり産生される膵臓外分泌物の数量は、そのような活動の間接的測定である。また、活動は、迷走神経上またはその近傍の電極を監視することによって直接測定されることができる。そのような活動はまた、（例えば、膨張感または胃腸の運動性の正常性の患者の感覚によって）定性的に確認されることもできる。
【００９４】
図８では、垂直軸は、（患者によって変動する）患者の基準活動の割合としての仮定患者の迷走神経活動である。水平軸は、時間の経過を表し、患者が説明されるような遮断信号を受信しているか、または遮断信号がオフにされる（「遮断なし」と標識される）かのいずれかであるときの例証的間隔を表す。図８に示されるように、遮断信号を受信する短い周期の間に、迷走神経活動は、劇的に（示される実施例では、基準活動の約１０％まで）降下する。遮断信号の中止後、迷走神経活動は、基準に向かって上昇し始める（上昇の傾斜は、患者によって変動するであろう）。迷走神経活動は、基準に戻ることを可能にされることができる、または図８に図示されるように、遮断信号は、迷走神経活動が、依然として低減されるときに、再開されることができる。図８では、遮断信号は、迷走神経活動が基準の約５０％まで増加するときに開始する。結果として、平均迷走神経活動は、基準活動の約３０％まで低減される。遮断持続時間および「遮断なし」持続時間を変動させることによって、平均迷走神経活動が大いに変動され得ることを理解されたい。
【００９５】
上記および本明細書に説明されるように、信号は、断続的または連続的であり得る。好ましい神経伝導遮断は、埋込型パルス発生器（パルス発生器１０４または外部コントローラ等）によって制御される電極による迷走神経における信号によって生成される、電子遮断である。神経伝導遮断は、任意の可逆的遮断であり得る。例えば、超音波、極低温（化学的または電子的のいずれかで誘発される）、または薬物遮断が、使用されることができる。電子極低温遮断は、電流に応答して冷却し、冷却を調整するように電気的に制御され得る、ペルチェソリッドステートデバイスであってもよい。薬物遮断は、ポンプ制御型皮下薬物送達を含んでもよい。
【００９６】
そのような電極伝導遮断を用いると、遮断パラメータ（信号タイプおよびタイミング）は、パルスレギュレータによって改変されることができ、上方調整信号と協調されることができる。例証的実施例として、神経伝導遮断は、好ましくは、Ｓｏｌｏｍｏｎｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  Ｆｏｒｃｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｈｉｇｈ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”，  Ａｍ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．  ６２，  Ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  ７１−８２  （１９８３）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に開示されるパラメータ以内である。いくつかの実施形態では、神経伝導遮断は、（神経線維の選択された部分群または求心性ではなくて遠心性の神経のみとは対照的に、もしくは逆も同様に）遮断信号を印加する部位において神経（例えば、求心性、遠心性、有髄、および無髄線維の両方）の断面全体を遮断するように選択される電気信号を用いて印加され、より好ましくは、少なくとも２００Ｈｚ閾値周波数に選択される周波数を有する。さらに、より好ましいパラメータは、５００Ｈｚの周波数である（他のパラメータは、非限定的実施例として、４ｍＡの振幅、０．５ミリ秒のパルス幅、および５分のオンならびに１０分のオフのデューティサイクルである）。他の関連実施形態では、信号遮断範囲は、２００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚである。より完全に説明されるであろうように、本実施形態は、個々の患者のための刺激および遮断パラメータを選択することの多大な自由裁量を医師に与える。
【００９７】
本明細書に説明される方法の実施形態では、信号が、ある部位における標的神経に印加され、該信号は、神経上の神経活動を上方調整するように選択され、神経活動は、該信号の中断に応じて復旧する。いくつかの実施形態では、上方調整信号が、グルコース調整を改良するために、下方調整信号と組み合わせて印加されてもよい。例えば、上方調整信号は、内臓神経および／または腹腔神経に印加されてもよい。
【００９８】
信号は、神経活動を上方調整し、信号の中断に応じて神経活動の復旧を可能にするように選択される。上記に説明されるようなパルス発生器が、信号の特性を改変し、可逆的な断続的（または連続的）信号を提供するために、信号の印加を調整するように採用される。信号の特性は、信号の周波数、信号の場所、および信号の投与サイクルを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、標的神経に適用される電極が、上方調整信号を用いて通電される。信号は、限定された時間（例えば、５分）にわたって印加される。神経活動回復の速度は、対象によって変動する。しかしながら、２０分が、基準に回復するために必要とされる時間の合理的実施例である。回復後に、上方信号の印加が、神経活動を再び上方調整し、これは、次いで、信号の中止後に回復し得る。信号の新たな印加が、完全回復前に印加されることができる。例えば、限定された時間周期（例えば、１０分）後に、上方調整信号が、更新されることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、上方調整信号が、グルコース調整を改良する、グルカゴンおよび／またはインスリンの量ならびに／もしくは分泌を増加させる／修正する、および／または血中グルコースの量を減少させるために、下方調整信号と組み合わせて印加されてもよい。神経調整信号は、肝臓によるグルカゴンに対する感受性、食物から吸収されるグルコースの量、ならびに膵臓から分泌されるグルカゴンおよび／またはインスリンの量に影響を及ぼし得る。神経調整は、対象によって要求されるインスリンの量の減少を提供する。
【０１０１】
上方調整および下方調整信号は、同時に異なる神経に印加される、異なる時間に同一の神経に印加される、または異なる時間に異なる神経に印加されてもよい。実施形態では、上方調整信号が、腹腔神経または内臓神経に印加されてもよい。他の実施形態では、上方調整または下方調整信号が、迷走神経の肝枝に印加されてもよい、または信号は、肝臓から分泌されるグルコースの量を減少させるように印加されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、下方調整信号が、１日に複数回、複数日にわたって、異なる神経または器官に断続的に印加される上方調整信号と組み合わせて、１日に複数回、複数日にわたって、断続的に迷走神経枝に印加される。いくつかの実施形態では、上方調整信号は、存在する血中グルコースの量等の感知された事象に起因して印加される。他の実施形態では、内臓神経または腹腔神経に印加される上方調整信号が、対象のための正常な食事時間後の時間周期の間に、典型的には、食事時間または血中グルコースレベルが上昇する時間から１５〜３０分後に、印加されることができる。
【０１０３】
ある場合には、信号が、具体的時間に印加される。例えば、下方調整信号が、食事の前および間に印加されてもよく、その後に、食事から約３０〜９０分後に刺激信号が続く。別の実施例では、下方調整信号が、肝グルコースが増加している早朝に、迷走神経または迷走神経の肝枝に印加されてもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、刺激信号が、モニタが低血中グルコースレベルを検出するときに、迷走神経の腹腔枝に印加される。他の実施形態では、下方調整信号が、迷走神経の肝枝、または腹腔枝の刺激とともに肝神経の分岐点の上方の腹側迷走神経幹、もしくは腹腔神経の分岐点の上方の背側迷走神経幹に連続的に送達される。しかしながら、内部モニタが、望ましくない低血糖状態に到達する血中グルコースを検出した場合、遮断信号が、中止され、刺激が、単独で継続するであろう。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、信号パラメータは、グルコース調整の改良を取得するように調節される。グルコース調整の改良は、空腹時グルコースの測定、経口耐糖能検査、および／またはもしくは対象によって必要とされるＨｂＡ１Ｃもしくはインスリンの量の減少によって判定されることができる。ある実施形態では、絶対割合におけるＨｂＡ１Ｃの低減は、少なくとも０．４％であり、より好ましくは、０．４％〜５％の範囲内の任意の％であることが好ましい。いくつかの実施形態では、絶対割合におけるＨｂＡ１Ｃの低減は、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、または５％、もしくはそれを上回るもののうちのいずれか１つである。例えば、２型糖尿病患者は、９％のＨｂＡ１Ｃを有し得、６．５％のＨｂＡ１Ｃまでの低減は、２．５％の低減となり、グルコース調整の改良を表すであろう。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、グルコース調整の改良は、１２６ｍｇ／ｄＬ未満もしくはそれを上回る空腹時グルコース、および／または２００ｍｇ／ｄＬ未満の経口耐糖能を含む。いくつかの実施形態では、空腹時グルコースおよび／または経口耐糖能は、少なくとも５％、より好ましくは、５〜５０％の範囲内の任意の割合だけ低減される。
【０１０７】
ある実施形態では、グルコース調整の改良は、以下の特性のうちの１つまたはそれを上回るもの、すなわち、６．５％未満またはそれと等しいＨｂＡ１Ｃ、１００ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコース、および／または１４０ｍｇ／ｄＬ未満の経口耐糖能を含む。
【０１０８】
信号印加の場所
神経活動の変調は、１つまたはそれを上回る標的神経もしくは器官の神経活動を上方調整および／または下方調整することによって達成されることができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、電極が、標的神経上またはその近傍のいくつかの異なる部位および場所に位置付けられることができる。標的迷走神経枝は、それぞれ、患者の腹腔神経、肝神経、迷走神経、内臓神経、またはこれらのある組み合わせを含む。電極はまた、信号を、肝臓、十二指腸、空腸、回腸、脾臓、膵臓、食道、または胃等の迷走神経に近接する器官に印加するように位置付けられてもよい。いくつかの実施形態では、電極は、電気信号を対象の横隔膜の遠位にある場所における神経に印加するように位置付けられる。
【０１１０】
電極は、上方調整信号とは対照的に下方調整信号を印加するように、異なる神経上に位置付けられてもよい。例えば、下方調整信号が、肝神経上に印加されることができ、上方調整信号が、腹腔神経に印加されることができる。いくつかの実施形態では、信号は、肝臓への迷走神経を遮断することによって、神経仲介反射分泌を低減させ、並行して、または続いて、腹腔神経を刺激し、インスリン分泌を阻害する、および／または腹腔神経を上方調整し、グルカゴン産生を亢進させるように、印加されてもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、電極は、信号を迷走神経枝または幹に印加するように位置付けられる。他の実施形態では、電極は、信号を腹側幹、背側幹、または両方に印加するように位置付けられる。いくつかの実施形態では、電極は、同一の神経またはその近傍、もしくは神経上、または消化管器官上の２つの異なる場所に位置付けられてもよい。
【０１１２】
例えば、図２は、遮断電極の設置を図示する。図２を参照すると、基準迷走神経活動が、近位迷走神経区画ＶＮＰの実線によって図示される。残りの迷走神経および腸神経系は、緊張の下方調整を図示するように低減された厚さで示される。膵臓胆管出力（および結果として生じるフィードバック）もまた、低減される。図２では、遮断電極ＢＥが、胃腸管神経支配に対して迷走神経上で高く（例えば、横隔膜の直下に）示され、唯一の遮断電極が、より低く（例えば、膵臓／胆管神経支配ＶＮ５の直近位に）設置され得る。上記に説明されるような迷走神経全体の遮断が、血糖制御の低下と関連付けられる症状を治療するステップを含む、種々の利益のために迷走神経を下方調整するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、電極は、迷走神経の腹腔枝上に設置され、上方調整信号を提供してもよい。電極の他の可能な設置が、２００５年６月１６日に公開された第ＵＳ２００５／０１３１４８５号（その特許公開が、参照することによって本明細書に組み込まれる）で本明細書に説明される。
【０１１３】
信号周波数およびタイミング
いくつかの実施形態では、下方調整信号は、少なくとも２００Ｈｚおよび５，０００Ｈｚまでの周波数を有する。他の実施形態では、信号は、約５００〜５，０００Ｈｚの周波数において印加される。出願人は、最も好ましい遮断信号が、２つまたはそれを上回る双極電極によって印加される、３，０００Ｈｚ〜５，０００Ｈｚまたはそれを上回る周波数を有することを判定した。そのような信号は、１００マイクロ秒の好ましいパルス幅（５，０００Ｈｚの周波数と関連付けられる）を有する。本周波数およびパルス幅は、遮断からの神経回復を最良に回避し、パルスサイクル内の信号がない周期を回避することによって神経の再分極を回避すると考えられる。パルスサイクル内（例えば、サイクルの合間またはサイクル内）の短い「オフ」時間は、神経再分極を回避するために十分に短い限り容認可能であり得る。波形は、方形または正弦波形もしくは他の形状であってもよい。５，０００Ｈｚまたはそれを上回るより高い周波数が、ブタ研究では、より一貫した神経伝導遮断をもたらすことが見出された。好ましくは、信号は、双極、二相性であり、神経上の２つまたはそれを上回る電極に送達される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、０．０１〜２０．０ｍＡの信号振幅が、遮断のために十分である。他の実施形態では、０．０１〜１０ｍＡの信号振幅が、遮断のために十分である。なおもさらに他の実施形態では、０．０１〜８ｍＡの信号振幅が、遮断のために十分である。他の振幅も、十分であり得る。他の信号属性も、神経または器官による適応の可能性を低減させるように変動されることができる。これらは、電力、波形、またはパルス幅を改変することを含む。
【０１１５】
上方調整信号は、典型的には、２００Ｈｚ未満、より好ましくは、０．０１〜２００Ｈｚ、より好ましくは、１０〜５０Ｈｚ、より好ましくは、５〜２０Ｈｚ、より好ましくは、５〜１０Ｈｚ、より好ましくは、１〜５Ｈｚ、好ましくは、０．１〜２Ｈｚ、最も好ましくは、１Ｈｚの周波数の信号を含む。そのような信号は、０．１〜１０マイクロ秒の好ましいパルス幅を有する。いくつかの実施形態では、０．１〜１２ｍＡの信号振幅が、刺激のために十分である。他の振幅も、十分であり得る。他の信号属性も、神経または器官による適応の可能性を低減させるように変動されることができる。これらは、電力、波形、またはパルス幅を改変することを含む。
【０１１６】
神経活動を上方調整および／または下方調整する、ならびに／もしくは神経活動の回復を可能にする、信号の選択は、信号タイプおよび信号の印加のタイミングを選択することを伴うことができる。例えば、電極伝導遮断を用いると、遮断パラメータ（信号タイプおよびタイミング）は、パルス発生器によって改変されることができ、刺激信号と協調されることができる。遮断を達成するための精密な信号は、患者および神経部位によって変動し得る。精密なパラメータは、遮断部位において神経伝送遮断を達成するように個別に調整されることができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、信号は、その間に信号が神経に印加される、オン時間を含み、その間に信号が神経に印加されない、オフ時間が続く、デューティサイクルを有する。例えば、オン時間およびオフ時間は、神経の部分的回復を可能にするように調節されてもよい。ある場合には、下方調整および上方調整信号は、上方調整信号が、具体的時間に、または感知された事象に起因して印加されるとき等の下方調整信号が印加されていないときに、上方調整信号が印加されるように、協調されることができる。いくつかの実施形態では、感知された事象は、感知された事象、例えば、ある閾値を超える血中グルコースに関する時間周期にわたって、上方調整信号が印加され、下方調整信号が、印加されないことを示す。好ましい実施形態では、信号は、連続的に印加されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、対象は、埋込型構成要素１０４を受容する。（図３）電極２１２、２１２ａが、患者の横隔膜の直下の前（腹側）迷走神経ＡＶＮおよび後（背側）迷走神経ＰＶＮ上に設置される。外部アンテナ（コイル１０２）（または他の通信システム）が、埋め込まれた受信コイル１０５に重なって患者の皮膚上に設置される。外部制御ユニット１０１は、周波数選択、パルス振幅、およびデューティサイクルに関する選択肢を含む、種々の信号パラメータのためにプログラムされることができる。遮断信号に関して、周波数選択肢は、２，５００Ｈｚ〜５，０００Ｈｚ（両方とも２００Ｈｚの閾値遮断周波数を十分に上回る）を含む。治療の大多数は、１００マイクロ秒のパルス幅を用いて、５，０００Ｈｚ交流信号において６秒である。振幅選択肢は、０〜１０ｍＡである。刺激信号に関して、２００Ｈｚ未満の周波数が、選択される。
【０１１９】
デューティサイクルもまた、制御され得る。代表的デューティサイクルは、信号がない５分が続く、５分のオン時間である。デューティサイクルは、デバイスの使用の全体を通して繰り返される。いくつかの実施形態では、ミニデューティサイクルが、適用されることができる。ある実施形態では、ミニデューティサイクルは、完全な電流が達成される（または下降の場合は次第に減少する）まで、ミニオン時間からミニオン時間まで次第に増加する電流において、５，０００Ｈｚのミニオン時間の１８０ミリ秒周期を含む。そのようなミニオン時間のそれぞれの合間に、変動し得るが、その間に信号が印加されない、持続時間が一般的に約２０ミリ秒である、ミニオフ時間が存在する。したがって、各２０秒の上昇または下降において、それぞれ２００ミリ秒の持続時間を有し、それぞれ約１８０ミリ秒のオン時間および約２０ミリ秒のオフ時間を含む、約１００回のミニデューティサイクルが存在する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、上方調整信号が、グルコース調整を改良するために、下方調整信号と組み合わせて印加されてもよい。
【０１２１】
通常、患者は、覚醒している間のみデバイスを使用するであろう。療法送達の時間は、臨床医によってデバイスの中にプログラムされることができる（例えば、午前７時に自動的にオンになり、午後９時に自動的にオフになる）。ある場合には、療法の時間は、食事の前および食事から３０〜９０分後等の血糖が変動する時間に対応するように修正されるであろう。例えば、療法の時間は、朝食前の午後５時に開始し、最後の食事または間食が消費されたときに応じて、午後９時またはそれ以降に終了するように調節されてもよい。パルス発生器のＲＦ動力バージョンでは、デバイスの使用は、患者制御を受ける。例えば、患者は、外部アンテナを装着しないことを選択してもよい。本デバイスは、受信アンテナが、患者の皮膚を通した無線周波数（ＲＦ）結合を通して外部アンテナに結合される時間に注目することによって、使用を記録する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、外部構成要素１０１は、種々の情報に関してパルス発生器構成要素１０４を調査することができる。いくつかの実施形態では、デューティサイクルあたり３０秒〜１８０秒の療法時間が、デューティサイクルあたり３０秒未満またはデューティサイクルあたり１８０秒上回る療法時間よりも好ましい。
【０１２３】
１０分のデューティサイクル（すなわち、５分のオフ時間が続く、意図された５分の療法）の間に、患者は、複数の治療開始を有することができる。例えば、任意の所与の５分の意図されたオン時間以内に、患者が、３５秒のオン時間および１．５分の実際のオン時間（残りの５分の意図されたオン時間は、信号中断に起因する療法がない周期である）を体験した場合、患者は、１つだけが意図されたとしても、２つの実際の治療開始を有し得る。治療開始の数は、患者によって体験されるオン時間の長さと反比例して変動する。
【０１２４】
迷走神経活動等の平均神経活動を変動させるための柔軟性が、患者を治療することの多大な自由裁量を担当医師に与える。例えば、糖尿病または前糖尿病を治療する際に、遮断信号は、短い「遮断なし」時間を伴って印加されることができる。患者が、運動障害に起因する不快感を体験する場合、「遮断なし」周期の持続時間は、患者快適性を改良するように増加されることができる。また、酵素産生の低減が、便内の脂肪の結果として生じる増加とともに脂肪吸収の減少をもたらし得る。遮断および遮断なし持続時間は、許容便を達成する（例えば、過剰な脂肪性下痢を回避する）ように調節されることができる。本発明によって得られる制御は、外科的かつ恒久的な迷走神経切離術の場合のように、迷走神経活動が完全には遮断されないため、腸神経系の制御の占有を防止するために使用されることができる。
【０１２５】
患者快適性は、遮断および遮断なしの持続時間にわたって適切なパラメータを判定するためのフィードバックとして十分であり得るが、より客観的な検査が、開発されることができる。例えば、遮断および遮断なしの持続時間ならびに上方調整信号との組み合わせは、所望のレベルのグルコース調整を達成するように調節されることができる。そのような検査は、患者毎の基準で測定および適用される、または患者の統計的サンプリングに実施され、患者の一般集団に適用されることができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、センサが、採用されてもよい。感知電極ＳＥが、神経活動およびデューティサイクルを変調させる様子を判定する方法として、神経活動を監視するように追加されることができる。感知電極は、遮断電極への付加的電極であり得るが、単一の電極が両方の機能を果たし得ることを理解されたい。感知および遮断電極は、図３に示されるようにコントローラに接続されることができる。そのようなコントローラは、感知電極から信号を受信する付加機能を伴って、前述で説明されたコントローラ１０２と同一である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、センサは、感知電極、グルコースセンサ、または着目生体分子もしくはホルモンを感知する他のセンサであり得る。感知電極ＳＥが、標的化最大迷走神経活動または緊張（例えば、図８に示されるような基準の５０％）を表す信号を生じさせるとき、感知電極から信号を受信する付加機能を伴うコントローラが、遮断信号を用いて遮断電極ＢＥを通電させる。コントローラ１０２（図３）を参照して説明されるように、感知電極から信号を受信する付加機能を伴うコントローラは、遮断持続時間および遮断なし持続時間のパラメータ、ならびに遮断信号または上方調整信号を開始するための標的に関して、遠隔でプログラムされることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明される装置および方法は、迷走神経の回復を使用し、迷走神経活動の下方調整の程度を制御する。これは、最小患者不快感を伴って最大療法有効性のために患者の療法を制御する向上された能力を医師に与える。迷走神経遮断は、迷走神経切離術をシミュレートするが、迷走神経切離術と異なり、可逆的かつ制御可能である。
【実施例】
【０１２９】
本明細書の結果は、膵臓および肝臓に神経を分布させる神経の電気変調が、２型糖尿病のＺｕｃｋｅｒ肥満（脂肪質）ラット（ＺＤＦ  ｆａ／ｆａ）モデルにおいてＩＶＧＴＴの性能を改良することを示す。本研究では、（膵臓に神経を分布させる）迷走神経の腹腔枝が、迷走神経の肝枝の同時結索または肝神経へのＨＦＡＣの印加のいずれかと同時に刺激された。
【０１３０】
Ｚｕｃｋｅｒ肥満糖尿病ラット（ＺＤＦ  ｆａ／ｆａ）（雄、約３００グラム）またはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ対照ラットが、ペントバルビタールのＩＰ注射を用いて麻酔された。次に、ラットが、加熱ブランケット上に設置され、右頸静脈が、カニューレ挿入された。麻酔の深さが、足引き込み反射を周期的に検査することにより査定された。反射が観察された場合、ペントバルビタールの維持量が、静脈内に投与された。次に、腹腔が、切開され、肝臓が、後退された。腹側迷走神経の肝枝および背側迷走神経の腹腔枝が、単離され、食道から分離された。
【０１３１】
図１０−１３を参照すると、実験プロトコルは、５つの実験条件、すなわち、１）シャム手術（神経単離のみ）、２）迷走神経切離術＋刺激、３）ＨＦＡＣ＋刺激、４）迷走神経切離術単独、および５）刺激単独から成った。迷走神経切離術＋刺激群では、肝枝が、結索され、腹腔枝が、１Ｈｚにおいて刺激された。ＨＦＡＣ＋刺激群では、肝枝が、５，０００Ｈｚを用いて遮断され、腹腔枝が、１Ｈｚにおいて刺激された。迷走神経切離術単独群では、肝枝が、結索された。刺激単独群では、腹腔枝が、１Ｈｚにおいて刺激され、肝枝が、無傷のままであった。
【０１３２】
１Ｈｚ刺激は、一定電流（８ｍＡ）刺激単離ユニット（Ｍｏｄｅｌ  Ａ３６０，  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｓａｒａｓｏｔａ，  ＦＬ，  ＵＳＡ））を通して送達される、Ｇｒａｓｓ  Ｓ４４刺激装置（Ｇｒａｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｑｕｉｎｃｙ，  ＭＡ，  ＵＳＡ））によって発生された負のパルス（４ミリ秒）から成った。ＨＦＡＣ（５０００Ｈｚ）信号（８ｍＡ）が、ＲｅＳｈａｐｅ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，  ＣＡ）によって設計された専用デバイスによって発生された。（ＨＦＡＣ＋刺激手技に続く１５分を除く）全ての手技に続く１時間に、血液サンプルが、ラットの尾の切断端から採取された。ＡｌｐｈａＴｒａｋ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ，  ＵＳＡ））血中グルコースモニタが、血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）を測定するために使用された。
【０１３３】
次に、ＩＶＧＴＴが、実施された。ＩＶＧＴＴは、２０％重量／体積濃度を伴う０．９％生理食塩水内で構成されたグルコースの０．５ｇ／ｋｇ用量のポートの中への静脈内注射から成った。血中グルコースが、次いで、グルコース注射に続いて、３０分にわたってサンプリングされた。刺激および／またはＨＦＡＣの送達が、ＩＶＧＴＴの間に維持された。ある場合には、後続のＩＶＧＴＴが、シャム群内で投与され、ＨＦＡＣ＋刺激群内でＨＦＡＣおよび刺激の中止が続いた。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして提示される。グルコース濃度の変化率が、以下の方程式を使用して計算された。
％変化＝（（時間ｘにおける血中グルコース濃度−基準血中グルコース濃度）／（基準血中グルコース濃度））＊１００
【０１３４】
結果
膵臓および肝臓に神経を分布させる神経の電気変調は、Ｔ２ＤＭのＺｕｃｋｅｒ肥満ラット（ＺＤＦ  ｆａ／ｆａ）モデルにおいてＩＶＧＴＴの性能を改良した。迷走神経の腹腔枝が、迷走神経の肝枝の同時結索または肝神経へのＨＦＡＣ（５，０００Ｈｚ）の印加のいずれかを用いて刺激された（１Ｈｚ）。本明細書の説明は、腹腔刺激が血漿インスリンの増加を引き起こすが、しかしながら、血漿グルコースは、不変であるか、または増加されるかのいずれかであることを示す。拘束されるわけではないが、これは、グルカゴンの同時膵臓放出に起因し、肝グルコース放出を引き起こすと考えられる。肝枝を通した伝導を遮断することによって、グルカゴンに対する肝臓感受性の減衰が達成されることが仮定される。また、肝臓迷走神経切離術が２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいてインスリン耐性を減少させることも示されている。
【０１３５】
図９は、Ｃ波に関して遮断電極の部位において生じた迷走神経のＨＦＡＣ誘発伝導遮断のグラフ図である。示されるように、近位（対照）電極によって発生されたＣＡＰは、１０ｍＡ（１０ａ）および８ｍＡ（１０ｂ）における１２０秒の持続時間において以降のＨＦＡＣの間に遠位電極によって引き起こされたＣＡＰと比較して、著しく低下されなかった。データは、遠位ＣＡＰの減衰が、主に遮断電極の部位における伝導遮断に起因したことを示した。図９に示されるように、実線は、ＨＦＡＣの印加を示す。
【０１３６】
図１０は、腹腔刺激と組み合わせた肝臓迷走神経切離術が、ＩＶＧＴＴの性能を改良したことを描写する。図１０ａは、ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化のグラフ表現である。１０ｂは、グルコースの注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。図１０ａは、シャム手術、腹腔刺激単独、肝臓迷走神経切離術単独、および肝臓迷走神経切離術との腹腔枝の刺激の組み合わせが示される、ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化を表す。図１０ｂを参照すると、グルコースの注射に続く曲線分析下の面積は、０．００７のｐ値を有した。さらに、対象は、２８７±ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルを有した。
【０１３７】
図１１は、腹腔枝の同時刺激および肝枝の遮断が、ＩＶＧＴＴの性能を可逆的に改善したことを示す。図１１ａは、ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化のグラフ表現である。ＩＶＧＴＴに続くＰＧの変化は、シャムまたは刺激＋迷走神経切離術に関する。この場合、後続のＩＶＧＴＴが、ＨＦＡＣ刺激の中止に続いて１５分後に実施された（矢印）。図１１ｂは、グルコースの２回の注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。ｐ−値は、０．０２７であることが判定された。
【０１３８】
図１２は、腹腔枝の同時刺激および肝枝のＨＦＡＣ遮断が、非糖尿病ラット対照においてＩＶＧＴＴの性能を改良したことを示す。図１２ａは、シャムに続くＰＧの変化を表す。シャム、迷走神経切離術＋刺激、およびＨＦＡＣ＋刺激に続くＰＧの変化が、示される。図１２ｂは、種々の手技のためのグルコースの注射に続く曲線分析下の面積のグラフ表現である。非糖尿病対照は、１６７±１４ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルを有する。
【０１３９】
図１０−１２のデータは、迷走神経の肝枝の同時結索または肝神経へのＨＦＡＣ（５，０００Ｈｚ）の印加のいずれかと組み合わせて、１Ｈｚにおいて（膵臓に神経を分布させる）迷走神経の腹腔枝を刺激する方法のときに、膵臓および肝臓に神経を分布させる神経の電気変調が、ＩＶＧＴＴの性能を改良したことを示す。特定の理論によって拘束されることを所望するわけではないが、これは、おそらく、グルカゴンの同時膵臓放出に起因し、肝グルコース放出を引き起こす。肝枝を通した伝導を遮断することによって、これは、グルカゴンに対する肝臓感受性を減衰させる。
【０１４０】
ここで図１３−１５を参照すると、低血糖状態の治療のための神経変調が、説明される。本明細書に説明されるシステムは、１型糖尿病患者における低血糖症のための治療を提供する。１型糖尿病を伴う平均的個人は、１週間に症候性低血糖症の約２回の発作を体験する。重度の低血糖症は、３０〜４０％の年間有病率および１年に患者あたり１．０〜１．７回の発作の年間発症率を有する。
【０１４１】
低血糖症は、糖尿病患者で観察されるだけではなく、限定ではないが、腎不全、ある腫瘍、肝臓疾患、甲状腺機能低下症、先天性代謝異常、重度の感染症、反応性低血糖症、およびアルコール使用を含む、いくつかの薬物等の他の疾患からも生じることに留意されたい。提案されるデバイスは、これらの病状を伴う患者において低血糖症を治療することに役立ち得る。
【０１４２】
図１３は、刺激パラメータが、連続的な１Ｈｚ、４ミリ秒パルス幅、８ｍＡ電流振幅であったことを示す。本データは、迷走神経腹腔枝または腹腔神経の分岐点の上方の後迷走神経幹の刺激単独が、ＰＧの急速（５分またはそれ未満）かつ有意な増加（図１３）を引き起こすことを実証する。連続的刺激は、高血糖症の合併症に起因して、理想的ではないであろうことに留意することが重要である。ＰＧレベルを監視し、次いで、ＰＧが危険なレベルまで減少するときに、迷走神経刺激を開始または調節するシステムが、より望ましいであろう。
【０１４３】
図１４−１５を参照すると、本システムは、パルス発生器と、迷走神経上に設置されるリード線と、（血中グルコースレベルを監視するための）埋込型グルコースセンサとを含むであろう。センササンプリング率は、約１秒〜１０分であろう。図１４は、埋込型グルコースセンサが、パルス発生器と通信し、迷走神経刺激を開始する、システムの概略図を示す。埋込型センサは、低血中グルコースレベルを検出し、信号を送信してパルス発生器をオンにするであろう。図１５は、埋込型グルコースセンサが、最初に、皮膚の外側に取り付けられた外部デバイスと通信し、それが、次いで、パルス発生器と通信し、迷走神経刺激を開始する、システムの概略図を示す。
【０１４４】
パルス発生器とグルコースセンサとの間の通信は、限定ではないが、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、または音声を通したものであり得る。いくつかの実施形態では、グルコースセンサは、皮膚の層の下方にあり、無線通信に給電するためのバッテリを用いて皮膚の外側のデバイスに通信するであろう。グルコースセンサと身体の外側のデバイスとの間の通信は、限定ではないが、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、または音声を通したものであり得る。皮膚の外側のデバイスは、次いで、限定ではないが、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、または音声を通して、パルス発生器と通信するであろう。埋込型グルコースセンサまたは埋込型グルコースセンサと通信する外部デバイスもまた、スマートデバイス（アプリを起動する電話等）と通信し、血中グルコースレベルを表示し、血中グルコースが危険な低レベルに到達するときにアラームを送信し得る。スマートデバイスへの通信は、限定ではないが、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、ＷＩＦＩ、光、または音声を通したものであり得る。刺激パラメータは、０．０１Ｈｚ〜２００Ｈｚの周波数範囲、０．１ｍＡ〜１２ｍＡまたは０．１〜１２ボルトの電流もしくは電圧振幅範囲、０．１ミリ秒〜１０ミリ秒のパルス幅範囲を含む。刺激は、連続的、または数ミリ秒から数秒、数分に及ぶバースト間の間隔を伴うバースト型であり得る。
【０１４５】
刺激の部位は、迷走神経の任意の区画を含む。これは、横隔膜下の前または後迷走神経幹、および後迷走神経幹から生じる腹腔枝、前迷走神経幹から生じる副腹腔枝、または前迷走神経幹から生じる肝枝等の横隔膜下の迷走神経幹枝を含む。刺激の部位はまた、前または後胸部迷走神経、もしくは左または右頸部迷走神経も含む。迷走神経刺激部位の任意の組み合わせが、含まれる。
【０１４６】
当業者に容易に想起され得るもの等の開示される概念の修正および均等物は、本明細書に添付される請求項の範囲内に含まれることを意図している。加えて、本開示は、１つまたはそれを上回る神経上の電極の設置による、電気信号治療の組み合わせの適用を考慮する。本明細書で参照される任意の出版物は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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