(57)【要約】本発明は、医薬化学分野に属しており、式(I)で表される新規ピリジノン誘導体またはその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶、並びにこれらがインフルエンザA型又は/及びインフルエンザB型等の病毒性感染疾患を予防又は治療するための薬剤の調製においての応用、特に、PAサブユニットキャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤としてのインフルエンザA型又は/及びインフルエンザB型病毒性感染疾患の予防又は治療における応用に関するものである。本発明の化合物は、インフルエンザエンドヌクレアーゼとインフルエンザDNAを著しく抑制する活性を持ち、単独的に利用する或いはノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド系薬、PB2阻害剤、PB1阻害剤、M2阻害剤又はその他の抗インフルエンザ薬と組み合わせて利用することができ、インフルエンザ感染の時長を著しく短縮し、死亡率を下げ、臨床応用上の見通しは素晴らしい。2021511374.tif 000089
2021511374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表されるピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
2021511374.tif 000065
（その中、
(1)Aは、N又はCR1から選択され、R1は、水素、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホンアミド基から選択される。或いは、R1は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基；
（2）Mは、N又はCR2から選択され、R2は、水素、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホンアミド基から選択される。或いは、R2は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、R1とR2とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第1環を形成する又はR2とR7とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第2環を形成する；
(3)QはN又はCR3から選択され、R3は、水素、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基から選択される。或いは、R2は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基、C4-8複素環アルキル基、C5-10アリール基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、スピロ環、ブリッジ環、C3-6シクロアルキルメルカプト基C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素硫黄基C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素メルカプトシクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基オキシ基シクロアルキル基、シクロアミド基C1-6炭化水素基、シクロアミド基シクロアルキル基、シクロスルホン基C1-6炭化水素基、シクロスルホン基シクロアルキル基。或いは、R3とR4とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第3環を形成する；
(4)Rは、NH、カルボニル基又はCR4R5から選択され、R4、R5は独立して、水素、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基から選択される。あるいは、R4、R5は、それぞれ独立して無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素アミンアミド基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシC1-6炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、R4とR5とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第4環を形成する；
(5)R6は、水素及び無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基；或いは、R6は第5環である。或いは、R6とRとが連結され、それら双方と繋がる窒素と共に第6環を形成し、前記第6環は、単環、スピロ環、パラレル環、ブリッジ環、又は多環であり、且つ前記第6環は、前記R、R6双方と繋がる窒素に加えて、ヘテロ原子、C=O、S=O又は-SO2から選択される1つ、2つ又は3つ以上のものを選択可能に含んでもよい；
(6)mは、0、1、2、3、4又は5であり、R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基から選択される。或いは、R7は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである:C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、mは2、3、4又は5であり、一対又は複数対の隣接する2つのR7が連結され、それらと繋がる炭素と共に第7環を形成する；或いは、R2とR7とが連結され、それらと繋がる炭素と共に、前記第2環を形成する；
(7)Xは、Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O又はSから選択され、Yは、化学単結合、NH、O又はSであり、nは、0、1、2又は3である；
(8)Wは、水素又は化学的な手段及び/又は体内の酵素の作用により代謝して元薬となる基である；
(9)Ar1とAr2は、それぞれ独立にベンゼン環、1つ、2つ、又は3つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環から選択される；
(10)前記第1環、第2環、第3環、第4環、第5環、第7環は、独立して、分断のない又はヘテロ原子、C=O、SO2から選択される1つ、2つ、さらに3つ以上のものによって分断された、かつ、無置換もしくは置換の炭素環であり、また前記第1環、第2環、第3環、第4環、第5環及び第7環は独立して、単環、スピロ環、パラレル環、ブリッジ環、又は多環である。）
【請求項２】
Ar1とAr2は、いずれもベンゼン環であり、ピリドン誘導体は、下記式(II)
2021511374.tif 000066
で表され、或いは、前記Ar1及びAr2の少なくとも一方が芳香族複素環である、
請求項1に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３】
前記複素環又は芳香族複素環におけるヘテロ原子は独立してN、O、Sから選択される、
請求項1に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項４】
AはCR1であり、MはCR2であり、R1とR2とが連結され、これらと繋がる炭素原子と共に前記第1環を形成する、または/或いは、QはCR3であり、RはCR4R5であり、R3とR4とが連結され、これらと繋がる炭素原子と共に前記第2環を形成する、または/或いは、RはCR4R5であり、R4とR6とが連結され、これらと繋がる窒素及び炭素と共に第6環を形成する、
請求項１に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項５】
前記Wは、(a)-C(＝O)-R8、(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(d)-CH2-O-R、(e)-CH2-O-C(＝O)-R8、(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8、(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8、(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2、(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)、(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2から選択され、前記R8は、無置換もしくは置換の下記の基：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基、からなる群から選択される、
請求項１に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項６】
前記第6環がスピロ環となる場合、該スピロ環の共有炭素原子と、該スピロの母環と共有される窒素原子は、お互いに隣接する或いは両方の間に原子が１つだけ介入している、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項７】
前記第6環がスピロ環となる場合、前記スピロ環中の母環と窒素原子を共有している環は、該窒素原子に対向する位置にあるのは酸素原子、窒素原子または炭素原子である、
請求項１から請求項6のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項８】
ピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶において、前記第6環がスピロ環の場合、前記スピロ環中の母環と窒素原子を共有している環が5、6、7又は8員環であり、もう一つの環は、非置換若しくはハロゲン、C1-3炭化水素基、C1-3ハロゲン化炭化水素基から選択されるものを置換基として置換された3、4、5又は6員炭素環或いは酸素複素環、硫黄複素環である、
請求項１から請求項7のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項９】
前記もう一つの環に置換基がある場合、置換基は、メチル基、フッ素、塩素、臭素、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシエチル基、クロロメチル基から選択される、
請求項8に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１０】
式(I)中、前記第6環は、以下の基から選択される、
2021511374.tif 000067
請求項１から請求項9のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１１】
前記ピリドン誘導体は、下記式IIa又はIIb
2021511374.tif 000068
で表される、
請求項１から請求項9のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
（式IIa、IIbにおいて、GはO又はCH2であり、ZはCH2、O又はSであり、p、qは、それぞれ0、1又は2であり、両者は異なる場合は0であり、ZがO又はSの場合、p+qは2以上であり、W、R7及びmの定義はそれぞれ前の請求項と同様である。）
【請求項１２】
式IIaとIIbでは、p+q=1、2又は3、ZはCH2であり、或いは、p=1又は2、q=1又は2、ZはO又はSである、
請求項11に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１３】
R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択される、
請求項11に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１４】
式IIaとIIbでは、R7はベンゼン環に連結され、また、R7は独立してF、Cl、Brまたはメチル基から選択され、かつ、ｍは1、2又は3である、
請求項13に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１５】
Wは、(a)-C(＝O)-R8、(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8、k■自0〜3、(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0〜3から選択される）、(e)-CH2-O-C(＝O)-R8、(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8、(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8、(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0〜3から選択される）、(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2、(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)、(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2からなる群から選択され、前記R8はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はブチル基から選択される、
請求項11に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１６】
ピリドン誘導体は、下記式IIcで表される、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
2021511374.tif 000069
（式IIcにおいて、a、b、c、dは、それぞれ0、1、2又は3であり、その中で、aとbが異なる場合、aとbは0又は3であり、cとdが異なる場合、cとdは0又は3である。EはCH2又はOである。KはCH2又はOである。）
【請求項１７】
式IIcでは、a+b=1、2又は3、c+d=1、2又は3である、
請求項16に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１８】
式IIcでは、R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択され、かつ、R7はベンゼン環に連結される、
請求項16に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項１９】
前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環は、2環又は3環であり、且つ該ブリッジ環のブリッジヘッド炭素原子又は非ブリッジヘッド炭素原子で、母環上の対応する窒素に連結される、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２０】
前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環は、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.0]ヘキサン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、 ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、又はビシクロ[3.3.0]オクタンである、
請求項１または請求項19に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２１】
前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環は無置換又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、-CH2OH、-CH2OCH3のうちの1つ、2つ、又は3つ以上の置換基で置換される、
請求項１、請求項19または請求項20に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２２】
前記ピリドン誘導体は、下記式IId又はIIeで表される、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
2021511374.tif 000070
（式IId及びIIeにおいて、R12は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、カルボキシル基、アミド基、エステル基から選択される。）
【請求項２３】
R12は、水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基等から選択される、
請求項22に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２４】
式IId又はIIeでは、R7はそれぞれに水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択され、また、R7はベンゼン環に連結される、
請求項22に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２５】
R6は、以下の基から選択される、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
2021511374.tif 000071
【請求項２６】
前記第6環が4、5、6又は7員環となる場合、式(I)は、以下の条件を少なくとも一つさらに満たす請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶：
i)前記第6の環は、前記R、R6両方とも連結された窒素に加えて、酸素、他の窒素、C=O、S＝O、SO2の一つ又は二つを選択可能に含む；
ii)前記第6環には、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基、C2-6オレフィン基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ハロゲン化シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミノ基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基から選択される少なくとも一つの置換基がある；
iii)前記第6環は、環内炭素-炭素二重結合を有し、或いは、前記第6環は、前記第6環と1つの炭素原子を共有する環外炭素-炭素二重結合を有する；
iv)前記Ar1及びAr2の少なくとも一方が含窒素芳香族複素環である；
v)AとMの少なくとも一方がNである。
【請求項２７】
前記ii)では、前記第6環における前記置換基は、
2021511374.tif 000072
から選択される、
請求項26に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２８】
前記第6環は、4、5、6又は7員環である場合、該第6環に含まれるヘテロ原子の総数は、2個であり、かつ、この2個のヘテロ原子は、パラ位又はメタ位に位置しており、一つのヘテロ原子は、前記R、R6両方とも連結された窒素原子であり、もう一つのヘテロ原子は、酸素又は窒素である、
請求項1、請求項26または請求項27に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項２９】
前記第6環に含まれる2つのヘテロ原子は、いずれも窒素原子であり、かつ、該2つの窒素原子は、対向する位置にあるとともに、前記第6環は、1つのC=Oを有する、
請求項28に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３０】
前記第6環は、4、5、6又は7員環であり、前記第6環に含まれるヘテロ原子の総数は１つであり、即ち、前記１つのヘテロ原子はR、R6両方とも連結された窒素原子である同時に、前記第6環は、1つの環内炭素-炭素二重結合又は環外炭素-炭素二重結合を有する、
請求項1、請求項26または請求項27に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３１】
式（1）中、前記第6環は、下記の基から選択される、
2021511374.tif 000073
請求項1または請求項26に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３２】
式(I)では、第6環は、無置換のモルホリン環であり、かつ、以下の条件の少なくとも一つを満たす請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶：
i)A及びMの一方はNであり、他方は相応的に前述CR1又はCR2であり、QはCHである；
ii)Ar1とAr2の少なくとも一つは、窒素原子を1つ又は2つ含む含窒素芳香族複素環である。
【請求項３３】
第6環がパラレル環となる場合、前記パラレル環は二重環であり、その中の母環と窒素原子を共有する環は飽和5員環又は飽和6員環であり、かつ、O、他のN、C=O、SO2から選択される一つ又は二つを選択可能に含み、もう一方の環は3、4、5又は6員環の飽和環又は不飽和環であり、かつ、O、N、C=O、SO2から一つ又は二つを選択可能に含む、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３４】
第6環がパラレル環となる場合、前記パラレル環中の母環とN原子を共有する環は、ピペリジン環又はピペラジン環であり、もう一つの環は、無置換或いはヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基、C1-6アルキル基、C2-6オレフィン基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-3アルコキシ基、C3-6シクロ炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素アミノ基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素スルホンアミド基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基から選択される1つ、2つ、又は3つ以上の置換基で置換された5又は6員芳香族複素環もしくは飽和複素環である、
請求項１から請求項5のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３５】
式（１）中、前記第6環は、下記の基から選択される、
2021511374.tif 000074
請求項１、請求項33または請求項34のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３６】
前記ピリドン誘導体は、下記の化合物から選択される、
2021511374.tif 000075
2021511374.tif 000076
2021511374.tif 000077
2021511374.tif 000078
2021511374.tif 000079
2021511374.tif 000080
2021511374.tif 000081
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2021511374.tif 000085
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2021511374.tif 000088
請求項１に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【請求項３７】
請求項１から請求項36のいずれか一項に記載のピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶を含む薬物組成物であって、前記薬物組成物は抗ウイルス薬物組成物であり、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド系薬剤、PB2阻害剤、PB1阻害剤、M2阻害剤又はその他の抗インフルエンザ薬等から選択可能な1種又は複数種の治療剤を選択的に含む、
薬物組成物。
【請求項３８】
前記薬物組成物は、錠剤、粉剤、カプセル、顆粒剤、経口液、注射剤、粉末剤、座薬、丸剤、クリーム剤、貼付剤、ゲル剤、パウダー剤、吸入剤、混合懸濁剤、乾燥懸濁剤、パッチ剤、洗剤、ナノ製剤から選択される薬物剤である、
請求項37に記載の薬物組成物。
【請求項３９】
請求項１から請求項36のいずれか一項に記載のピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶と、請求項37又は請求項38に記載の薬物組成物との一種又は複数の組み合わせの、ウイルス感染症の予防および/又は治療のための薬物の調製における応用であって、前記ウイルス感染症が、好ましくはインフルエンザA型及び/又はインフルエンザB型による感染症である、応用。
【請求項４０】
請求項１から請求項36のいずれか一項に記載のピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶と、請求項37又は請求項38に記載の薬物組成物との一種又は複数の組み合わせの、抗ウイルス薬物の調製における応用であって、前記抗ウイルス薬物が、好ましくはインフルエンザルキャップ依存型エンドヌクレアーゼの活性を阻害する薬物又は薬剤である、応用。
【請求項４１】
ウイルス感染症を予防および/又は治療する方法であって、予防および/または治療を必要とする動物またはヒトに、有効量の請求項１から請求項36のいずれか一項に記載のピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶と、請求項37又は請求項38に記載の薬物組成物との一種又は複数の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記ウイルス感染症は、インフルエンザA型及び/又はインフルエンザB型による感染症である、
請求項41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に属しており、具体的には、新型ピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物や結晶、及び前記ピリドン誘導体やその立体異性体、薬用塩、溶媒和物や結晶を含む薬物組成物、並びにこれらが抗ウイルス薬物としての用途、特に、キャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤(Cap  dependent  endonuclease  inhibitor)を調製する薬物としてインフルエンザウイルスの予防及び/又は治療の用途、具体的には、例えばインフルエンザウイルスA型とインフルエンザウイルスB型の感染の予防及び/又は治療に用いられる薬物を調製する用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスに起因する急性呼吸道感染症である。毎年、インフルエンザのせいで数千人が亡くなる一方、大規模なインフルエンザの流行は、全球域で数百万人の死亡を招くことがある。アマンタジン(amantadine)等のインフルエンザワクチンや抗ウイルス薬は、インフルエンザの予防・治療に使用可能であるが、これらの予防・治療の効果には限界があり、より広域なワクチンと、より効果的な抗インフルエンザ薬の開発が求められている。
【０００３】
ノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル(Oseltamivir)とザナミビル(Zanamivir)が、ウイルス出芽及び放出を抑制できるが、臨床的に、重症患者の治療に対する神経ノイラミニダーゼ阻害剤の有効性は不確定であり、また、広く存在する薬剤耐性も、ノイラミニダーゼ阻害剤が配慮すべき問題である。致命性の高い新型インフルエンザウイルスの大流行の懸念から、臨床的には、新しいメカニズムの抗インフルエンザ薬物は急務となる。
【０００４】
インフルエンザウイルスのライフタイムでは、8セグメントのRNA断片の転写が一つのキーステップである。このステップでは、RNAポリメラーゼが重要な役割を果たす。RNAポリメラーゼは、PA、PB1及びPB2の3つのサブユニットからなる3量体であり、感染した宿主細胞核内でウイルスRNAの複製及び転写を担当する。インフルエンザウイルスRNAの転写は、特殊な「キャップ奪取」メカニズムを有し、PB2サブユニットは、宿主前駆体mRNAの「キャップ構造」を同定及び結合することを担当し、PAサブユニットは宿主mRNAを剪断しプライマーとして、転写プロセスを起動させる。剪断されたmRNAプライマーは、PB1サブユニットにおいてウイルスmRNAの合成に用いられる。PAサブユニットのキャップ依存型エンドヌクレアーゼは、インフルエンザ変異過程で非常におとなしく、ウイルスのライフタイムに必須であり、結合部位には特異性があるため、該結合域は、抗インフルエンザのターゲット位置として新型の抗インフルエンザ薬物の開発に用いられるのにとても適切である。インフルエンザA型とインフルエンザB型のエンドヌクレアーゼ結合部位は極めて似ているため、キャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤は、抗インフルエンザA型ウイルスの活性と抗インフルエンザB型ウイルスの活性を同時に持っている。市販されているインフルエンザ治療薬Baloxavir  marboxilは、臨床的にA/B型インフルエンザに対して高い治療効果があるキャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤である。CN102803260Aには、キャップ依存性エンドヌクレアーゼに対して抑制可能な活性を持ち、インフルエンザ感染症の治療剤及び/又は予防剤として用いることができることを特徴とする置換された多環式カルバモイルピリドン誘導体が開示された。
【０００５】
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一つ目の目的は、キャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤として用いられる、活性、薬物動態特性例えばバイオアベイラビリティ、細胞毒性等の少なくとも1つにおいて従来のピリドン誘導体よりも優れた、キャップ依存型エンドヌクレアーゼ阻害剤として用いられる新型ピリドン誘導体を提供することにある。
【０００７】
本発明の二つ目の目的は、優れたキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性及び低い細胞毒性を有するとともに、著しく改善された薬物動態特性、特にバイオアベイラビリティも有するピリドン誘導体を提供することにある。
【０００８】
上記の目的を達成するために、本発明は以下の技術案を採用した。
【０００９】
式(I)で表されるピリドン誘導体又はその立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶。
【００１０】
2021511374.tif 000003
【００１１】
その中、
【００１２】
(1)Aは、N又はCR1から選択され、R1は、水素、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホンアミド基から選択される。或いは、R1は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。
【００１３】
（2）Mは、N又はCR2から選択され、R2は、水素、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホンアミド基から選択される。或いは、R2は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、R1とR2とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第1環を形成する又はR2とR7とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第2環を形成する。
【００１４】
(3)QはN又はCR3から選択され、R3は、水素、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基から選択される。或いは、R2は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基、C4-8複素環アルキル基、C5-10アリール基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、スピロ環、ブリッジ環、C3-6シクロアルキルメルカプト基C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素硫黄基C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素メルカプトシクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基オキシ基シクロアルキル基、シクロアミド基C1-6炭化水素基、シクロアミド基シクロアルキル基、シクロスルホン基C1-6炭化水素基、シクロスルホン基シクロアルキル基。或いは、R3とR4とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第3環を形成する。
【００１５】
(4)Rは、NH、カルボニル基又はCR4R5から選択され、R4、R5は独立して、水素、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基から選択される。あるいは、R4、R5は、それぞれ独立して無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素アミンアミド基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシC1-6炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、R4とR5とが連結され、これらと繋がる炭素と共に第4環を形成する。
【００１６】
(5)R6は、水素及び無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、R6は第5環である。或いは、R6とRとが連結され、それら双方と繋がる窒素と共に第6環を形成し、前記第6環は、単環、スピロ環、パラレル環、ブリッジ環、又は多環であり、且つ前記第6環は、前記R、R6双方と繋がる窒素に加えて、ヘテロ原子、C=O、S=O又は-SO2から選択される1つ、2つ又は3つ以上のものを選択可能に含んでもよい。
【００１７】
(6)mは、0、1、2、3、4又は5であり、R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基から選択される。或いは、R7は、無置換もしくは置換の下記の基から選択されるものである:C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。或いは、mは2、3、4又は5であり、一対又は複数対の隣接する2つのR7が連結され、それらと繋がる炭素と共に第7環を形成する。或いは、R2とR7とが連結され、それらと繋がる炭素と共に、前記第2環を形成する。
【００１８】
(7)Xは、Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O又はSから選択され、Yは、化学単結合、NH、O又はSであり、nは、0、1、2又は3である。
【００１９】
(8)Wは、水素又は化学的な手段及び/又は体内の酵素の作用により代謝して元薬となる基である。
【００２０】
(9)Ar1とAr2は、それぞれ独立にベンゼン環、1つ、2つ、又は3つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環から選択される。
【００２１】
(10)前記第1環、第2環、第3環、第4環、第5環、第7環は、独立に、分断のない又はヘテロ原子、C=O、SO2から選択される1つ、2つ、さらに3つ以上のものによって分断された、かつ、無置換もしくは置換の炭素環であり、また前記第1環、第2環、第3環、第4環、第5環及び第7環は独立に、単環、スピロ環、パラレル環、ブリッジ環、又は多環である。
【００２２】
本発明によれば、R7が複数ある場合(すなわち、mが1より大きい場合)、R7は、同一であってもよく、異なってもよいが、特に限定されない。
【００２３】
本発明の一態様によれば、Ar1とAr2は、いずれもベンゼン環であり、ピリドン誘導体は、下記式(II)で表される。
【００２４】
2021511374.tif 000004
【００２５】
本発明の別の態様によれば、Ar1及びAr2の少なくとも一方が芳香族複素環である。
【００２６】
本発明によれば、前記複素環又は芳香族複素環におけるヘテロ原子は独立に、N、O、Sから選択されるのが好ましい。
【００２７】
本発明による一部の実施形態において、AはCR1であり、MはCR2であり、R1とR2とが連結され、これらと繋がる炭素原子と共に前記第1環を形成する。
【００２８】
本発明による一部の実施形態において、QはCR3であり、RはCR4R5であり、R3とR4とが連結され、これらと繋がる炭素原子と共に前記第2環を形成する。
【００２９】
本発明による一部の実施形態において、RはCR4R5であり、R4とR6とが連結され、これらと繋がる窒素及び炭素と共に第6環を形成する。
【００３０】
本発明の更なる実施態様によれば、式(I)に記載のWは、以下の基を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
(a)-C(＝O)-R8、(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(d)-CH2-O- R8、(e)-CH2-O-C(＝O)-R8、(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8、(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8、(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2、(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)、(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2。前記R8は、無置換もしくは置換の下記の基である：C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミン基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基、C1-6炭化水素スルフィニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニル基、C3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルコキシ基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8ヘテロロシクアルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルアミノカルボニル基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ炭化水素基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリールカルボニル基、C1-6炭化水素スルホン基、C1-6炭化水素スルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホン、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ、C5-10アリールスルホン基、C5-10アリールスルホニルアミノ基、アミノオキサリルアミノ基、アミノオキサリル基、C5-10アリールアミノカルボニル基又はC5-10アリールアミノカルボニルアミノ基。
【００３２】
本発明の好ましい態様によれば、前記第6環がスピロ環となる場合、該スピロ環の共有炭素原子と、該スピロの母環(母環とは、一般式(I)に現れた環、以下同じ)と共有される窒素原子は、お互いに隣接する或いは両方の間に原子が１つだけ介入している。
【００３３】
本発明の他の具体的な実施形態によれば、前記第6環がスピロ環となる場合、前記スピロ環中の母環と窒素原子を共有している環は、該窒素原子に対向する位置にあるのは酸素原子、窒素原子又は炭素原子である。
【００３４】
本発明の他の好ましい態様によれば、前記第6環がスピロ環の場合、前記スピロ環中の母環と窒素原子を共有している環が5、6、7又は8員環であり、もう一つの環は、非置換若しくはハロゲン、C1-3炭化水素基、C1-3ハロゲン化炭化水素基から選択されるものを置換基として置換された3、4、5又は6員環或いは酸素複素環、硫黄複素環である。
【００３５】
さらに好ましくは、前記もう一つの環に置換基がある場合、置換基は、メチル基、フッ素、塩素、臭素、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシエチル基、クロロメチル基から選択される。
【００３６】
本発明の一部の具体的な好ましい態様によれば、式(I)中、R6とRが連結され、それら双方と繋がる窒素と共に形成する第6環は、以下の基から選択される、
【００３７】
2021511374.tif 000005
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、ピリドン誘導体は、下記式IIa又はIIabで表される。
【００３９】
2021511374.tif 000006
【００４０】
式IIa、IIbにおいて、
【００４１】
GはO又はCH2であり、
【００４２】
ZはCH2、O又はSであり、
【００４３】
p、qは、それぞれ0、1又は2であり、両者は異なる場合は0であり、ZがO又はSの場合、p+qは2以上であり、
【００４４】
W、R7及びmの定義はそれぞれ前と同じである。
【００４５】
さらに好ましくは、式IIaとIIbにおいて、p+q=1、2又は3、ZはCH2であり、或いは、p=1又は2、q=1又は2、ZはO又はSである。
【００４６】
本発明の一部のより具体的な実施形態において、式IIaとIIbにおいて、R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択される。
【００４７】
さらに好ましくは、式IIaとIIbにおいて、R7はベンゼン環に連結される。
【００４８】
好ましくは、mは1、2又は3である。一つ具体的な実施形態において、mは1又は2であり、且つR7はフッ素、塩素、臭素、メチル基又はトリフルオロメチル基などである。
【００４９】
好ましくは、Wは、下記の基から選択される。
【００５０】
(a)-C(＝O)-R8、(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(e)-CH2-O-C(＝O)-R8、(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8、(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8、(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8（kは0-3から選択される）、(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2、(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)、(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2。その中で、R8はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はブチル基から選択される。
【００５１】
一つ具体的な実施形態においては、式IIa及びIIbにおいて、Wは、(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8であり、R8は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はブチル基である。
【００５２】
上記式IIa又はIIbで示されるピリドン誘導体は、最も優れた活性を示しており、また、薬物の代謝安定性が著しく改善され、さらに、薬物の2段代謝(phase II metabolism glucuronidation)に対して有利な影響があることが予期される。
【００５３】
本発明の他の態様によれば、ピリドン誘導体は、下記式IIcで表される。
【００５４】
2021511374.tif 000007
【００５５】
式IIcにおいて、a、b、c、dは、それぞれ0、1、2又は3であり、その中で、aとbは異なる場合、aとbは0又は3であり、cとdは異なる場合、cとdは0又は3である。
【００５６】
EはCH2又はOである。
【００５７】
KはCH2又はOである。
【００５８】
W、R7及びmの定義はそれぞれ前と同じである。
【００５９】
好ましくは、式IIcにおいて、a+b=1、2又は3、c+d=1、2又は3である。
【００６０】
好ましくは、式IIcにおいて、R7は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択される。
【００６１】
より具体的には、式IIcにおいて、R7は、例えば、軽水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基等であってもよい。
【００６２】
好ましくは、R7はベンゼン環に連結される。
【００６３】
好ましくは、式IIcにおいて、mは0、1、2又は3である。
【００６４】
式IIcで表される化合物は、新規な構造を有し、且つ抗インフルエンザA型とインフルエンザB型ウイルスの高活性化合物である。
【００６５】
本発明の一態様によれば、前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環は、2環又は3環であり、且つ該ブリッジ環のブリッジヘッド炭素原子又は非ブリッジヘッド炭素原子で、母環上の対応する窒素に連結される。
【００６６】
本発明の一部の具体的な実施形態において、前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環は、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.0]ヘキサン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、 ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、又はビシクロ[3.3.0]オクタンである。
【００６７】
さらに、前記第5環がブリッジ環となる場合、前記ブリッジ環には、無置換又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、-CH2OH、-CH2OCH3のうちの1つ、2つ、又は3つ以上の置換基で置換される。
【００６８】
本発明の他の態様によれば、ピリドン誘導体は、下記式IId又はIIeで表される。
【００６９】
2021511374.tif 000008
【００７０】
式IId及びIIeにおいて、
【００７１】
R12は、水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、C1-6ヒドロキシ置換炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択される。
【００７２】
W、R7及びmの定義はそれぞれ前と同じである。
【００７３】
好ましくは、R12は、水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基等から選択される。
【００７４】
好ましくは、式IId又はIIeにおいて、R7はそれぞれに水素、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、C1-6炭化水素基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-6アルコキシ基C1-6炭化水素基、ヒドロキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基から選択される。好ましくは、R7はベンゼン環に連結される。
【００７５】
式IIdとIIeで表される化合物は、空間体積と基の空間配置の面で従来化合物と比べると顕著に最適化されて、インフルエンザAを強く抑制する活性を持つ同時に、代謝(代謝安定)にも顕著に抜群であり、開発する価値を有する。
【００７６】
本発明の一態様によれば、R6とRとが連結され、これら両方とも連結する窒素と共に形成される前記第6環が4、5、6又は7員環となる場合、式(I)は、以下の条件を少なくとも一つさらに満たす。
【００７７】
i)前記第6の環は、前記R、R6両方とも連結された窒素に加えて、酸素、他の窒素、C=O、S＝O、SO2の一つ又は二つを選択可能に含む。
【００７８】
ii)前記第6環には、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基、C2-6オレフィン基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ハロゲン化シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素アミノ基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基から選択される少なくとも一つの置換基がある。
【００７９】
iii)前記第6環は、環内炭素-炭素二重結合を有し、或いは、前記第6環は、前記第6環と1つの炭素原子を共有する環外炭素-炭素二重結合を有する。
【００８０】
iv)前記Ar1及びAr2の少なくとも一方が含窒素芳香族複素環である。
【００８１】
v)AとMの少なくとも一方がNである。
【００８２】
さらに、前記ii)において、前記第6環における前記置換基は、
2021511374.tif 000009
等から選択される。
【００８３】
本発明の一具体的な態様によれば、前記第6環は、4、5、6又は7員環であり、該第6環に含まれるヘテロ原子の総数は、2個であり、かつ、この2個のヘテロ原子は、パラ位又はメタ位に位置しており、一つのヘテロ原子は、前記R、R6両方とも連結された窒素原子であり、もう一つのヘテロ原子は、酸素又は窒素である。代表的な第6環は、例えば：
2021511374.tif 000010
である。
【００８４】
本発明によるより具体的な実施形態において、前記第6環に含まれる2つのヘテロ原子は、いずれも窒素原子であり、かつ、該2つの窒素原子は、対向する位置にあるとともに、前記第6環は、1つのC=Oを有する。代表的な第6環は、例えば：
2021511374.tif 000011
である。
【００８５】
本発明の他の具体的な態様によれば、前記第6環は、4、5、6又は7員環であり、前記第6環に含まれるヘテロ原子の総数は１つであり、即ち、前記１つのヘテロ原子はR、R6両方とも連結された窒素原子(即ち、母環と共有する窒素原子)である同時に、前記第6環は、1つの環内炭素-炭素二重結合又は前記環外炭素-炭素二重結合（オレフィン性二重結合）を有する。代表的な第6環は、例えば：
2021511374.tif 000012
である。
【００８６】
本発明の一態様によれば、式(I)において、第6環は、無置換のモルホリン環であり、また、以下の条件の少なくとも一つを満たす。
【００８７】
i)A及びMの一方はNであり、他方は相応的に前述CR1又はCR2であり、QはCHである。
【００８８】
ii)Ar1とAr2の少なくとも一つは、窒素原子を1つ又は2つ含む含窒素芳香族複素環である。
【００８９】
本発明の他の態様によれば、第6環がパラレル環となる場合、前記縮合環は二重環であり、その中の母環と窒素原子を共有する環は飽和5員環又は飽和6員環であり、かつ、O、他のN、C=O、SO2から選択される一つ又は二つを選択可能に含み、もう一方の環は3、4、5又は6員環の飽和環又は不飽和環であり、かつ、O、N、C=O、SO2から一つ又は二つを選択可能に含む。
【００９０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、第6環がパラレル環となる場合、前記パラレル環中の母環とN原子を共有する環は、ピペリジン環又はピペラジン環であり、もう一つの環は、5又は6員芳香族複素環又は飽和複素環である。さらに、この5又は6員環の芳香族複素環又は飽和複素環は、無置換或いはヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基、スルホンアミド基、アミド基、C1-6アルキル基、C2-6オレフィン基、C1-6ハロゲン化炭化水素基、C1-3アルコキシ基、C3-6シクロ炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素アミノ基、C1-6炭化水素メルカプト基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素スルホンアミド基、C1-6炭化水素アミノカルボニル基、C1-6炭化水素カルボニルアミノ基、C1-6炭化水素オキシカルボニル基から選択される1つ、2つ、又は3つ以上の置換基で置換される。
【００９１】
本発明の一部の具体的な実施形態によれば、第6環は、以下の基から選択される。
【００９２】
2021511374.tif 000013
【００９３】
本発明の一部の実施形態によれば、第6環は、ピペリジン環又はモルホリン環であり、環における置換基は、以下の基であってもよいがこれらに限定されない：アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、エステル基、カルボキシル基、アミド基、シアノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ハロゲン化シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基とアルキル基/ハロゲン化アルキル基とが同一の炭素原子に結合している或いはシクロアルキル基とヒドロキシル基とが同一の炭素原子に結合している。ピペリジン環又はモルホリン環は、以下の基であることが好ましい。
2021511374.tif 000014
【００９４】
本発明の一部の実施形態によれば、第6環は、ピペリジン複素環(芳香族複素環又は飽和複素環を含む)又はピペラジン複素環(芳香族複素環又は飽和複素環を含む)であり、環における置換基は、以下の基であることが好ましいがこれらに限定されない：アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、又はメタンスルホンアミド基。ピペリジン複素環(芳香族複素環又は飽和複素環を含む)又はピペラジン複素環は、以下の基であることが好ましい。
2021511374.tif 000015
【００９５】
本発明の一部の実施態様によれば、第6環はピペラジン環であり、環にはオキソ基(カルボニル基)が含まれており、このようなピペラジン環は、以下の基であることが好ましいがこれらに限定されない。
2021511374.tif 000016
【００９６】
本発明の一部の実施形態によれば、第6環は不飽和ピペリジン環であり、不飽和結合は環内又は環外にあるが、このような不飽和ピペリジン環は以下の基であることが好ましいがこれらに限定されない。
2021511374.tif 000017
【００９７】
本発明の一部の好ましい実施態様によれば、R6は、以下の基から選択される。
2021511374.tif 000018
【００９８】
本発明の一部の実施例によれば、第6環はモルホリン環であり、前記式(I)で表される化合物は具体的に以下の4つの化合物を指す。
2021511374.tif 000019
【００９９】
本発明において、前記ピリドン誘導体は、以下の化合物であることが好ましい。
2021511374.tif 000020
2021511374.tif 000021
2021511374.tif 000022
2021511374.tif 000023
2021511374.tif 000024
2021511374.tif 000025
2021511374.tif 000026
2021511374.tif 000027
2021511374.tif 000028
2021511374.tif 000029
2021511374.tif 000030
2021511374.tif 000031
2021511374.tif 000032
2021511374.tif 000033
【０１００】
本発明は、本発明の式(I)で表されるピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶を含む薬物組成物をさらに提供する。
【０１０１】
さらに、この薬物組成物は、抗ウイルス薬物組成物であり、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド系薬剤、PB2阻害剤、PB1阻害剤、M2阻害剤又はその他の抗インフルエンザ薬等から選択可能な1種又は複数種の治療剤を選択的に含む。
【０１０２】
好ましくは、前記抗ウイルス薬物組成物は、少なくとも1種の治療剤を含む。
【０１０３】
さらに、本発明は、本発明の式(I)で表されるピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶又は薬物組成物が、ウイルス感染症の予防および/又は治療のための薬物の調製における応用に関しており、前記ウイルス感染症は、インフルエンザA型又はインフルエンザB型による感染症であることが好ましい。
【０１０４】
また、本発明は、本発明の式(I)で表されるピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物又は結晶又は薬物組成物が、抗ウイルス薬物の調製における応用に関しており、前記抗ウイルス薬物は、インフルエンザルキャップ依存型エンドヌクレアーゼの活性を阻害する薬物又は薬剤であることが好ましい。
【０１０５】
説明の便宜上、本発明において、本発明の式(I)で表されるピリドン誘導体、その立体異性体、薬用塩、溶媒和物、又はそれらの任意の組み合わせを、本発明の化合物と総称する場合がある。
【０１０６】
本発明の薬物組成物によれば、本発明の化合物が治療有効用量で存在することが好ましい。
【０１０７】
上記薬物組成物は、一般に、薬学的に許容される担体、例えば薬学的に薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、潤滑剤、芳香剤、甘味剤等を含んでいる。
【０１０８】
さらに、薬物組成物は、いずれか一種の適切な剤形を採用し得るが、具体的には、錠剤、粉剤、カプセル、顆粒剤、経口液、注射剤、粉末剤、座薬、丸剤、クリーム剤、貼付剤、ゲル剤、パウダー剤、吸入剤、混合懸濁剤、乾燥懸濁剤、パッチ剤、洗剤、ナノ製剤等が挙げられる。薬物組成物の剤形は、錠剤、カプセル又は注射剤であることが好ましい。
【０１０９】
上記各種剤形の薬物は、いずれも薬学分野の常規方法により製造することができる。
【０１１０】
具体的な一実施形態において、本発明による薬物組成物は、例えば、以下の配合比(質量比)で構成することができる。
【０１１１】
本発明による薬物組成物  5〜95% 
乳糖  1〜60%
デンプン  0〜20%
微結晶性セルロース  1〜40%
カルボキシメチルスターチナトリウム  1〜5%
ポリエチレングリコール(PRG6000)  0〜10%
ステアリン酸マグネシウム  1〜5%
【０１１２】
本発明は、本発明によるピリドン誘導体である式(I)の化合物を調製する方法をさらに提供し、該方法は以下のルートを採用した。
【０１１３】
2021511374.tif 000034
【０１１４】
本発明の具体的な一実施形態によれば、上記反応は、以下のステップに従って実施することができる：
【０１１５】
ステップ-1:AとBを50%T3Pの酢酸エチル溶液に溶かして60〜100℃で1〜10時間反応させて、中間体Cを得る。
【０１１６】
ステップ-2:中間体Cと塩化リチウムをDMA溶液中で100℃にて12時間反応されて、精製して化合物Ｃを得る。
【０１１７】
ステップ-3:有機塩基と無機塩基とを含む塩基の存在下に、得られた化合物Dと酸塩化物又はハロゲン化物からヒドロキシル基により保護されたプロドラッグ(I)が得られ、前記有機塩基は、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピリジン等から選択され、前記無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素ナトリウム等から選択される。
【０１１８】
以上の技術案の実施により、本発明は従来技術と比べると下記のような利点を有する。
【０１１９】
本発明は新型ピリドン誘導体を提供しており、この種の化合物は、インフルエンザウイルスA型とインフルエンザウイルスB型を極めて強く抑制する活性を持ち、単独に又はその他の抗インフルエンザ薬物、例えばノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド系薬物、PB2阻害剤と併用することが可能で、臨床的にインフルエンザ患者を早急に治療し得る。これらの化合物は、活性、薬物動態特性(例えば、バイオアベイラビリティ)及び細胞毒性等の少なくとも一点において、従来のピリドン誘導体よりも優れている。
【０１２０】
用語定義
【０１２１】
別途の定義がない限り、本文に使用される全ての技術と科学の用語は、本発明が属する分野の一般当業者が通常に理解されるものと同義である。
【０１２２】
「無置換」という用語によってある基を限定する場合、この限定された基が水素原子以外の他の基に置換されていないことを意味し、この場合、該「ある基」とは、本発明が属する分野の一般当業者が通常に理解されるものと同義である。例えば、無置換のC1-6アルキル基とは、当業者が通常に認知するメチル基、エチル基等である。
【０１２３】
「置換」という用語によってある基を限定する場合、この限定された基におけるいずれか1つ、2つ、又は3つ以上の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、この場合、該「ある基」の意味が、置換基と結合して理解されるべきである。本発明において、特に断らない限り、「置換」と言及すると、限定された基における水素原子が下記群から選択されたいずれか1つ、2つ、又は3つ以上の置換基で置換されている。
【０１２４】
シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、エステル基、スルホン基、スルホンアミド基、アミド基、カルボニル基（-C（= O）-）、C1-6炭化水素基S(=O)(=NH)-、アミン基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素基、ハロゲン化C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基置換のC1-6炭化水素基、アミド置換のC1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、ハロゲン化C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素アミド基、C1-6炭化水素メルカプト基、C1-6炭化水素カルボニル基、C1-6炭化水素基アミノアシル基、C1-6炭化水素基アミド基、ハロゲン化C1-6炭化水素基アミド基、C1-6炭化水素基オキシアシル基、C1-6炭化水素基アミノアミド基、C1-6炭化水素基スルホン基、C1-6炭化水素基スルホンアミド基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン化C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、ハロゲン化C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルC1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキルオキシ基C1-6炭化水素基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素オキシ基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素オキシ基、C3-6シクロアルキルアミン基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素アミン基、C3-6シクロアルキルメルカプト基、ハロゲン化C3-6シクロアルキルメルカプト基、C3-6シクロアルキルC1-6炭化水素メルカプト基、C3-6シクロアルキルスルホン基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素スルホン基、C3-6シクロアルキルスルホンアミド基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素スルホンアミド基、C3-6シクロアルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素カルボニル基、C3-6シクロアルキルアミノアシル基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素アミンアシル基、C3-6シクロアルキルアミド基、C3-6シクロアルキル基C1-6炭化水素アミド基、C3-6シクロアルキルアミンアミド基、C4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルキルオキシ基、ハロゲン化C4-8複素環アルキルオキシ基、C4-8複素環アルキルオキシC1-6炭化水素基、ハロゲン化C4-8複素環アルキルオキシC1-6炭化水素基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素オキシ基、ハロゲン化C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素オキシ基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C4-8複素環アルキルアミノ基、C4-8複素環アルキルメルカプト基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素メルカプト基、C4-8複素環アルキルスルホン基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素スルホン基、C4-8複素環アルキルスルホンアミド基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素スルホンアミド基、C4-8複素環アルキルカルボニル基、C4-8複素環アルキルC1-6炭化水素カルボニル基、カルボニル基置換のC4-8複素環アルキル基、C4-8複素環アルキルアミンアシル基、C4-8複素環アルキルアミド基、C4-8複素環アルキル基C1-6炭化水素アミド基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、C5-10アリールオキシ基C1-6炭化水素基、C5-10アリール基C1-6炭化水素基、C5-10アリール基C1-6炭化水素オキシ基、C5-10アリールアミン基、C5-10アリールメルカプト基、C5-10アリール基C1-6炭化水素メルカプト基、C5-10アリールスルホンアミド基、C5-10アリール基C1-6炭化水素スルホン基、C5-10アリールスルホンアミド基、C5-10アリール基C1-6炭化水素スルホンアミド基、C5-10アリールカルボニル基、C5-10アリールC1-6炭化水素カルボニル基、C5-10アリールアミンアシル基���C5-10アリールアミド基又はC5-10アリールアミンアミド基。
【０１２５】
好ましくは、上記の置換基は、シアノ基、ハロゲン(好ましくはF、Cl、Br)、ヒドロキシル基、カルボキシル基、エステル基、スルホン基、スルホニルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニル基、C1-6炭化水素基スルフィニルアミノ基、アミノ基、ヒドラジド基、C1-6炭化水素基、ハロゲン化C1-6炭化水素基、ヒドロキシル基置換のC1-6炭化水素基、アミド置換のC1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基、ハロゲン化C1-6炭化水素オキシ基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素基、C1-6炭化水素オキシ基C1-6炭化水素オキシ基から選択される。
【０１２６】
さらに好ましくは、上記の置換基は、シアノ基、F、Cl、Br、ヒドロキシル基、カルボキシル基、エステル基、スルホン基、スルホンアミド基、アミド基、カルボニル基、メチルスルフィニルアミノ基、エチルスルフィニルアミノ基、イソプロピルスルフィニルアミノ基、tert-ブチルスルフィニルアミノ基、アミノ基、ヒドラジド基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、ハロゲン化メチル基(具体には、例えば、トリフルオロメチル基)、ハロゲン化エチル基、ハロゲン化n-プロピル基、ハロゲン化イソプロピル基、ハロゲン化シクロプロピル基、ハロゲン化n-ブチル基、ハロゲン化イソブチル基、ハロゲン化tert-ブチル基、ハロゲン化シクロブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシn-プロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシn-ブチル基、ヒドロキシイソブチル基、ヒドロキシtert-ブチル基、ヒドロキシシクロブチル基、ヒドロキシ-n-ペンチル基、ヒドロキシイソペンチル基、ヒドロキシネオペンチル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選択される。
【０１２７】
具体的なネーミングに関しては、通常、置換基が、置換される基の前に置かれている、例えば、「C1-3アルコキシ基C3-8シクロアルキル基C1-6アルキル基」は、C1-6アルキル基であり、このC1-6アルキル基がC3-8シクロアルキル基で置換されており、また、C3-8シクロアルキル基がC1-3アルコキシ基で置換されている。例えば、メトキシシクロブチルメチル基の構造式は、
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である。
【０１２８】
「分断のない」という用語で、ある基を限定する場合、この限定された基の共有結合が他の基で分断されていないことを意味し、この場合、該「ある基」とは、本発明が属する分野の一般当業者が通常に理解されるものと同義である。例えば、分断のないのシクロアルキル基とは、当業者が通常に認知するシクロブチル基、シクロペンチル基等である
【０１２９】
「分断」又は「分断の」という用語で、ある基を限定する場合、この限定された基におけるある箇所又は複数箇所の共有結合が、分断原子又は基で分断され、その際に該「ある基」の意味が、間断原子又は基の意味が、置換基と結合して理解されるべきである。本発明において、特に断らない限り、「分断の」を言及すると、その限定された基における共有結合が、ヘテロ原子(O、N、S)、C=O、S=O又は-SO2-から選択される1つ、2つ、または3つ以上のものに分断されていることを意味する。分断の位置は、任意の化学的に成立可能な位置であっても良く、間断原子又は基が複数個ある場合、複数の間断原子又は基同士の相対位置は、化学的に成立し得るものであれば限定されない。
【０１３０】
「立体異性体」とは、分子中の原子の空間的な配列方式の違いによる生じる異性体であり、シス/トランス異性体、異性体、鏡像異性体と、コンホマーとを含む。全ての立体異性体が本発明の範囲に属する。本発明の化合物は、単独な立体異性体でもよいしその他の異性体の混合、例えばラセミ体、あるいは、他の全ての立体異性体の混合であってもよい。
【０１３１】
「塩」という用語は、本発明の化合物と酸と形成するの薬学的に許容可能な塩を意味し、前記酸は、有機酸もしくは無機酸であってもよい、具体的には、例えばリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸またはその類似体から選択される。
【０１３２】
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位して固体又は液状の配位性化合物を形成する本発明による化合物の形態をいう。水和物は、水と配位する溶媒和物の特殊な形態である。本発明において、溶媒和物は、水和物であることが好ましい。
【０１３３】
「結晶」という用語は、本発明に記載の化合物が形成する各種の固体形態を意味し、結晶型、アモルファスを含む。
【０１３４】
「炭化水素基」という用語は、アルキル基又はアルケニル基を意味する。
【０１３５】
「アルキル基」という用語は、直鎖、分岐又は環状かつ飽和の炭素と水素からなる置換基をいう。好ましくは、炭素数1〜20であり、より好ましくは、炭素数1〜12である。なお、「アルキル基」とは、直鎖、分岐、又は環状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、2、2-メチルブチル基、2、3-ジメチルブチル基、16-アルキル基、18-アルキル基が挙げられる。「C1-20アルキル」という用語は、炭素数1〜20の直鎖、分岐又は環状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基が置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよいが、置換基は、一置換でも多置換でもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、オキソが挙げられる。
【０１３６】
「アルケニル基」という用語は、直鎖、分岐又は環状の二重結合を含む不飽和炭化水素基をいう、好ましくは炭素数が2〜20であり、より好ましくは炭素数が2〜12である。置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよいが、置換基は、一置換でも多置換でもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環式アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、オキソが挙げられる。
【０１３７】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和単環式シクロ炭化水素基を意味する。通常、単環は3〜10個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の制限なしの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含む。本発明において、スピロ、縮合環およびブリッジ環のシクロアルキル基は、多環シクロアルキル基とも総称される。
【０１３８】
「環」という用語は、特に限定されない場合、任意な環状構造を意味し、形態、組成等には制限がない、単環、ブリッジ環、スピロ、パラレル環、マルチ環のいずれの形態でもよく、炭素環、複素環、またはその他の形態の環、例えば、カルボニル基で分断された炭素環であってもよく、無置換もしくは置換であってもよい。「環がある特定な原子又は基を含む」を言及すると、その特定な原子又は基は、環自体の一部であることを意味する。例えば、「第6環はC=Oを含む」とは、該第6環を構成する環自体の構成基にはC=Oを含むことを指しており、環における置換基のみがC=Oを含む場合は除外される。
【０１３９】
「炭素環基」又は「炭素環」という用語は、炭素数が3〜20、好ましくは炭素数が3〜16、より好ましくは炭素数が4〜12の炭素環基を意味し、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、二環式炭素環および多環式炭素環基等を含む。「複素環基」又は「複素環」という用語は、環の構造に少なくとも1つのヘテロ原子が含まれるものを意味し、具体的には、例えば、O、SおよびNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を1個以上含むヘテロアリール基、非芳香族複素環基、二環式複素環基、多環式複素環基等が挙げられる。
【０１４０】
「アリール基」という用語は、広義で理解され、炭素環アリール基のみならず、ヘテロアリール基も含まれる。
【０１４１】
「炭素環アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等の、6〜10員環のフルカーボン単環又は多環の芳香族基を意味する。炭素環アリール基は、置換もしくは無置換のものであってもよい。置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基(例えば、シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンチルアルキル基等)、アルケニル基、アジド基、アミノ基、重水素、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、アルキルシラン基等から独立に選択される。
【０１４２】
「ヘテロアリール基」という用語は、ヘテロ原子を1個〜10個含むヘテロ芳香族系の基を意味し、単環ヘテロアリール基および縮合環ヘテロアリール基を含む。ヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む。単環ヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、1、2、3-トリアゾール、1、2，4-トリアゾール、1、2、3-チアジアゾール、オキサゾール、1、2，4-オキサジアゾール、1、3、4-オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イソオキサゾリン等を含むがこれらに限定されない。縮合環ヘテロアリール基としては、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、アクリジン、カルバゾール、フルオレン、クロモン、フルオレノン、キノキサリン、3、4--ジヒドロナフトン、ジベンゾフラン、水素化ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾリル等を含むがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換もしくは無置換であってもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブタン基、シクロペンチル基等)、アルケニル基、アジド、アミノ基、重水素、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、アルキルシラン基から選択される。
【０１４３】
「水素」という用語は、特に断らない限り、水素の同位体を全部含み、具体的には、軽水素(H)、重水素(D)、又は、トリチウム(T)であり、好ましくは、異なる位置の水素は、独立して軽水素と重水素から選択される。その中、活性水素位の「水素」は、軽水素である。「重水素」という用語は、軽水素の同位体であり、原子質量は後者の2倍であり、炭素との結合がより強いものである。「重水素化」「重水素」とは、軽水素が指定の箇所で重水素に置き換えられることをいう。
【０１４４】
「ハロゲン化アルキル基」という用語は、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【０１４５】
「複素環基」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む環状基であり、その中、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄等であってもよい。複素環基は、モノ複素環基およびポリ複素環基を含む。
【０１４６】
「ヘテロ原子」という用語は、特に断らない限り、通常、窒素、酸素、硫黄を含む。
【０１４７】
「ハロゲン」という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むが、フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【０１４８】
「複数」という用語は、置換基又は分断原子/基の数を限定する場合、通常、化学的に置換可能な基又は分断可能な結合の数を超えてはならない、より具体的には、「複数」は、6個以下の数を指すのが好ましい、5個以下の数を指すのがより好ましい、4個以下の数を指すのがさらに好ましい。
【０１４９】
「選択可能に」又は「選択的に」という用語は、「選択」と「非選択」の2つ並列スキームを含む。例えば、「第6環がC=Oを選択的に含む」とは、第6環がC=Oを含有するもしくはC=Oを含有しないことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
当業者が以下の実施例によって本発明をより全面的に理解できるが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されない。全ての化合物の構造は、いずれも1HNMR又はMSで確定した。
【０１５１】
実施例で用いられた化合物名の略称を下記に示す。
【０１５２】
DCM:ジクロロメタン、EA:酢酸エチル、DMF:ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、TEA:トリエチルアミン
【０１５３】
T3P:1-プロピルリン酸無水物、Bocヒドラジン:tert-ブトキシカルボニルヒドラジン
【０１５４】
HATU:2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド))-N'N'N'N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
【０１５５】
TFA:トリフルオロ酢酸
【０１５６】
DMA:N，N-ジメチルアセトアミド
【０１５７】
DPPP:1、3-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン
【０１５８】
DPPA:ジフェニルアジドホスフェート
【０１５９】
DBU:1、8-ジアザビシクロ-ビシクロ(5、4、0)-7-ウンデセン
【０１６０】
DIPEA:N，N-ジイソプロピルエチルアミン
【０１６１】
以下、実施例を結合して本発明を具体的に説明する。
【０１６２】
実施例1：化合物I-1の調製
【０１６３】
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【０１６４】
化合物1bの調製：化合物1a(2.0g、8.1mmol)、DBU(1.85g、12.2mmol)とヨウ化エタン(2.28g、14.6mmol)を20mLDMF中で室温にて16時間反応させた。その後、水100mLを加えて希釈し、EA抽出した。有機相を合わせ、チオ硫酸ナトリウム、0.5NHCl、飽和食塩水によって順次に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、スピン乾燥して油状生成物2.1g、すなわち化合物1bを得た。
【０１６５】
化合物1cの調製:化合物1b(2.1g、7.7mmol)、Bocヒドラジン(1.53g、11.6mmol)とピリジンp-トルエンスルホネート（5.78g、23.1mmol)をN，N-ジメチルアセトアミド(20mL)中で60℃にて16時間反応させた。反応完了後、反応液に水100mLを加えて、酢酸エチルで抽出を行った(50mL×3)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後に、濃縮して、粗品をカラムでクロマトグラフィー分離して黄色油状物1.9g、すなわち化合物1cを得た。ESI-MS m/z 389.2(M+H) +
【０１６６】
化合物1dの調製：化合物1c(1.9g、4.9mmol)をエタノール10mLに溶解させ、1Naq.NaOH溶液(14.7mL、14.7mmol)を加えて、60℃にて24時間反応させた。3NHClで酸化させ、DCMによって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮した。粗製品をジクロロメタン/石油エーテル(5mL/50mL)で叩解し、白色固体1.1g、すなわち化合物1dを得た。ESI-MS m/z 361.2(M+H) +
【０１６７】
化合物1fの調製:化合物1d(360mg、1mmol)、1e(133mg、1.2mmol)、TEA(303mg、3.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)をDCMで室温にて一晩撹拌した後、水を加えて希釈し、DCM抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮後カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体350mg、すなわち化合物1fを得た。ESI-MS m/z 454.2(M+H) +
【０１６８】
化合物1gの調製は：化合物1f(350mg、0.77mmol)を4mLDCMに溶解させ、TFA1mLを加えて0℃にて6時間反応させた。スピン乾燥し、アルカリ性に調合するように1NNaOHを加え、DCM/iPrOHで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮し、油状物を210mg得て、このまま次のステップに供した。
【０１６９】
化合物1hの調製：化合物1g(210mg、0.59mmol)をトルエン5mLに溶解させ、パラホルムアルデヒド30mgと酢酸100mgを加え、100℃で3時間反応させた。濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより製品145mgを得た。ESI-MS m/z 366.2(M+H) +
【０１７０】
化合物1jの調製：化合物1h(140mg、0.38mmol)と1i(114mg、0.5mmol)を、T3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて3時間密閉反応した。冷却後、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレート分離して製品170mgを得た。ESI-MS m/z 576.2(M+H) +。 
【０１７１】
化合物I-1の調製：化合物1j(170mg、0.29mmol)と塩化リチウム(50mg、1.18mmol)を5mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、pH5-6となるように2N塩酸により調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品120mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.46-7.53(m,2H),7.36(s,2H),7.13-7.17(m,3H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),5.76-5.88(m,2H),5.14(s,1H),4.88-4.91(m,1H),4.77-4.80(m,1H),4.48-4.51(m,1H),3.66-3.69(m,1H),2.30(s,2H),2.16(s,2H),1.78-1.90(m,6H)；ESI-MS m/z 486.2(M+H) +。 
【０１７２】
実施例2：化合物I-5 の調製
【０１７３】
2021511374.tif 000037
【０１７４】
化合物2bの調製：化合物1h(180mg、0.49mmol)と2a(264mg、1.0mmol)を、T3Pの酢酸エチル溶液中で100℃で3時間密閉反応させた。冷却し、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレート分離して製品190mgを得た。ESI-MS m/z 612.2(M+H) +。
【０１７５】
化合物I-5 の調製：化合物2b(190mg、0.31mmol)と塩化リチウム(50mg、1.18mmol)を5mLDMA中で100℃で3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、pH5-6となるように2N塩酸で調整した。ろ過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品136mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.04-7.12(m,3H),7.00-7.02(d,1H,J＝7.6Hz),6.90-6.93(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.63-6.64(d,1H,J＝7.2Hz),5.74-5.76(d,1H,J＝7.6Hz),5.42-5.46(m,1H),5.06(s,1H),4.82-4.86(m,1H),4.69-4.77(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.04-4.07(m,1H),2.18-2.28(m,2H),2.06-2.09(m,2H),1.74-1.85(m,6H)；ESI-MS m/z(M+H) +522.2 
【０１７６】
実施例3：化合物I-7 の調製
2021511374.tif 000038
【０１７７】
化合物3bの調製:化合物3a(5.0g、27.8mmol)をn-ブチルビニルエーテル(10mL)に加えて、トリフルオロ酢酸パラジウム(100mg、0.3mmol)、トリエチルアミン(3.03g、30mmol)、DPPP(124mg、0.3mmol)を加え、密閉反応させ、75℃で一晩攪拌し、TLCで完全反応を表示した。水50mLに加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にカラムクロマトグラフィー分離して製品4.8gを得て、そのまま次のステップに供した。
【０１７８】
化合物3cの調製：化合物3b(4.8g、23.3mmol)を無水トルエン50mLに溶解させ、窒素の保護下、-40℃で1Nジエチル亜鉛溶液(70mL、70mmol)を加えた。加えた後に1h攪拌反応させ、クロロヨードメタン(8.22g、46.6mmol)を加えた。加えた後に攪拌反応を2h続け、室温まで徐々に加熱して一晩攪拌反応させ、TLCで原料が反応終了を監測し、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品4.9gを得た。
【０１７９】
化合物3dの調製:中間体3c(4.9g、22.2mmol)をメタノール50mLに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で5時間撹拌し、TLCで原料が消失したと表示した後に、pH=2-3となるようにHClを加えて調整し、酢酸エチルで抽出(100mL×3)し、有機相乾燥後に濃縮して粗品2.3gを得た。
【０１８０】
化合物3eの調製:化合物3d(2.3g、17.7mmol)をトルエン15mLに溶解させ、DPPA(5.84g、21.2mmol)とTEA(3.58g、35.4mmol)を加え、室温で2h撹拌した後、ベンジルアルコール(5.73g、53.1mmol)を加え、温度90℃で2時間反応させた。TLCで完全反応と表示した後、室温まで冷却し、水を100mL加えて急冷反応させ、酢酸エチルで抽出(80mL×3)し、有機相を合わせて乾燥後に濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにより得た製品とベンジルアルコールの混合物1.5gを、そのまま次のステップに供した。
【０１８１】
化合物3fの調製：化合物3eの粗品1.5gをメタノール10mLに溶解させ、Pd/C150mgと濃塩酸0.2mLを加えた。水素置換を三回行って、5時間反応させた。TLCで完全反応と表示した後、珪藻土でろ過し、ろ液に塩酸を添加してpH=1-2となるように調整し、濃縮乾燥して0.6gを得て、そのまま次のステップに供した。
【０１８２】
化合物3hの調製:化合物3f(0.6g、4.36mmol)、化合物3g(1.12g、4.0mmol)、HATU(1.82g、4.8mmol)、TEA(1.21g、12.0mmol)をジクロロメタン15mL中で室温にて一晩攪拌反応させた。TLCで完全反応と表示した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出し(30mL×2)、有機相合わせた後に乾燥後に濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品0.85gを得た。
【０１８３】
化合物3iの調製：化合物3h(0.85g、2.6mmol)、炭酸カリウム(718mg、5.2mmol)と2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(0.78g、3.9mmol)を5mLDMF中で室温で5時間攪拌反応させた。TLCによって完全反応を監測した後に、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせて乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品0.73gを得た。
【０１８４】
化合物3jの調製：化合物3i(0.73g、2.1mmol)、酢酸(120mg、2.1mmol)とパラホルムアルデヒド(0.23g、2.52mmol)をトルエンに2時間還流した。TLCで完全反応を監測した。濃縮し、残渣に水10mLを加えた後、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品0.45gを得た。
【０１８５】
化合物3kの調製：化合物3j(450mg、1.27mmol)と2a(660mg、2.54mmol)を3mLのT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃で3時間密閉反応させた。冷却し、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して290mg製品を得た。ESI-MS m/z 602.2(M+H) +。
【０１８６】
化合物I-7の調製：化合物3k(290mg、0.48mmol)と塩化リチウム(50mg、1.18mmol)を5mLDMA中で100℃で3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、pH5-6となるように2N塩酸によって調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品187mgを得た。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.05-7.15(m,3H),7.00-7.02(d,1H,J＝8.0Hz),6.94-6.98(m,1H),6.81-6.85(m,1H),6.65-6.67(d,1H,J＝8.0Hz),5.80-5.82(d,1H,J＝8.0Hz),5.38-5.42(m,1H),5.13(s,1H),4.96-5.00(m,1H),4.21-4.27(m,2H),4.02-4.06(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.22-3.25(m,1H),2.84-2.91(m,1H),0.44-0.47(m,4H)；ESI-MS m/z(M+H) +512.2。
【０１８７】
実施例4：化合物I-8の調製
【０１８８】
2021511374.tif 000039
【０１８９】
化合物4bの調製：化合物4a(2.24g、28.7mmol)、ブロモシクロプロパン(3.47g、28.7mmol)、tert-カリウムブトキシド(3.22g、28.7mmol)を、ジメチルスルホキシド30mL中で80℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液を加えて急冷反応させた後に、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮し、黄色液体2.8gを得た。そのまま次の反応に供した。
【０１９０】
化合物4cの調製:化合物4b(1.60g、13.6mmol)、フタルイミド(2.39g、16.2mmol)、トリフェニルホスフィン(5.34g、20.4mmol)とアゾジカルボン酸イソプロピル(4.12g、20.4mmol)とを20mLのテトラヒドロフラン中で室温にて一晩反応させた。水を加えて急冷反応させた後、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにより分離して2.4g油状物をえた。そのまま次の反応に供した。
【０１９１】
化合物4dの調製:化合物4c(2.40g、10mmol)をメタノール30mLに溶解させ、ヒドラジン水和物2gを加え、75℃で2時間反応させた。スポットボード反応が終了した。冷却後に濾過を行った。ろ液を濃縮した後、ジエチルエーテルで叩解した。ろ過し、ろ液をスピンドライして粗製品1.04gを得た。そのまま次の反応に供した。
【０１９２】
化合物4eの調製:化合物4d(420mg、3.6mmol)、化合物3g(864mg、2.4mmol)、HATU(1.37g、3.6mmol)、TEA(720mg、7.2mmol)をジクロロメタン10mL中で室温にて一晩攪拌した。TLCでは完全反応と表示した後、水30mLを加え、ジクロロメタンで抽出(30mL×2)し、有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、粗生成物を調製プレートにより分離して製品900mgを得た。ESI-MS m/z(M+H) +344.1. 
【０１９３】
化合物4fの調製：化合物4e(900mg、2.4mmol)、炭酸カリウム(1.08g、7.8mmol)と2，4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(780mg、3.9mmol)を、5mLのDMF中で60℃にて5時間攪拌反応させた。水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせて後乾燥し、濃縮後に粗品を調製プレートにより分離して製品120mgを得た。
【０１９４】
化合物4gの調製：化合物4f(120mg、0.33mmol)、酢酸(36mg、0.06mmol)とパラホルムアルデヒド(100mg、1.1mmol)をトルエンに6時間還流した。濃縮し、残渣に水10mLを加えた後、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、粗製品を調製プレートにより分離して製品85mgを得た。
【０１９５】
化合物4hの調製：化合物4g(85mg、0.23mmol)と2a(90mg、0.34mmol)を、2mLのT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて3時間密閉反応させた。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して製品20mgを得た。
【０１９６】
化合物I-8の調製：化合物4h(20mg、0.03mmol)と塩化リチウム(50mg、1.18mmol)を1mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを3-4まで調整した。ろ過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品5mgを得た。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.02-7.12(m,5H),6.85(m,1H),6.77(m,1H),5.81(d,1H,J＝7.6Hz),5.43(m,1H),5.20(s,1H),5.10(d,1H,J＝12.8Hz),4.25(d,1H,J＝12.8Hz),4.06(d,2H,J＝14Hz),3.31(m,1H),2.73(t,2H,J＝6.8Hz),1.95(m,1H),0.89(m,2H),0.56(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H) +528.1。
【０１９７】
実施例5：化合物I-14 の調製
【０１９８】
2021511374.tif 000040
【０１９９】
化合物5bの調製:化合物1d(360mg、1mmol)、5a(116mg、1.2mmol)、TEA(303mg、3.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)をDCMで室温で一晩撹拌した後、水を加えて希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離して白色固体320mgを得た。
【０２００】
化合物5cの調製：化合物5b(320mg、0.73mmol)を4mLDCMに溶解させ、TFA1mLを加えて0℃で6時間反応させた。スピンドライし、1NNaOHを加えてアルカリ性に調整し、DCM/iPrOHで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮し、油状物を195mg得てそのまま次のステップに供した。
【０２０１】
化合物5dの調製：化合物5c(195mg、0.57mmol)をトルエン5mLに溶解させ、パラホルムアルデヒド30mgと酢酸100mgを加え、100℃で3時間反応させた。濃縮し、薄プレートクロマトグラフィーにより製品130mgを得た。
【０２０２】
化合物5eの調製：化合物5d(130mg、0.37mmol)と2a(114mg、0.5mmol)を、T3Pの酢酸エチル溶液中で100℃で3時間密閉反応させた。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレートにより分離して製品130mgを得た。
【０２０３】
化合物I-14の調製：化合物5e(130mg、0.23mmol)と塩化リチウム(50mg、1.18mmol)を1mLDMA中で100℃で3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを3-4まで調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品35mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.03-7.11(m,4H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.67(m,1H),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.43(d,1H,J＝12.8Hz),5.19(t,1H,J＝7.6Hz),5.12(s,1H),4.93(d,1H,J＝13.2Hz),4.56(d,1H,J＝13.6Hz),4.08(d,1H,J＝14Hz),2.24(m,1H),2.13(m,3H),0.54(t,2H,J＝8.0Hz),0.34(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H) +508.2。 
【０２０４】
同様な方法により、下記化合物を合成した。
【０２０５】
2021511374.tif 000041
【０２０６】
実施例6：化合物I-65の調製
【０２０７】
2021511374.tif 000042
【０２０８】
化合物6bの調製:化合物6a(600mg、2.13mmol)、化合物3g(280mg、2.34mmol)、HATU(1.21g、3.20mmol)、TEA(850mg、8.5mmol)をジクロロメタン5mL中で室温にて一晩攪拌した。TLCで完全反応を表示した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(30mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥し、濃縮後に粗品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品455mgを得た。
【０２０９】
化合物6cの調製：化合物6b(455mg、1.46mmol)、炭酸カリウム(543mg、4.38mmol)と2，4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(392mg、2.19mmol)を15mLDMF中で室温にて16時間撹拌反応させた。TLCで完全反応を監測した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥し、濃縮後に粗品を調製プレートにより分離して製品200mgを得た。ESI-MS m/z(M+H) +326.1 
【０２１０】
化合物6dの調製：化合物6c(200mg、0.62mmol)、酢酸(200mg、3.3mmol)とパラホルムアルデヒド(18mg、0.62mmol)をトルエン10mLに2時間還流した。TLCで完全反応を監測した。濃縮し、残渣に水10mLを加えた後、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品190mgを得た。ESI-MS m/z(M+H) +338.1
【０２１１】
化合物6eの調製：化合物6d(190mg、0.56mmol)to2a(223mg、0.84mmol)を3mLのT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて1.5時間密閉反応させた。冷却後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレートにより分離して製品227mgを得た。
【０２１２】
化合物I-65の調製：化合物6e(227mg、0.4mmol)と塩化リチウム(86mg、2.0mmol)を5mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを5-6まで調整した。濾過して、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品100mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.10(m,3H),6.99(m,2H),6.84(m,1H),6.70(m,1H),5.75(d,1H,J＝7.6Hz),5.40(d,1H,J＝15.2),5.14(s,1H),4.82(d,1H,J＝12.8Hz),4.25(d,1H,J＝12.8Hz),4.04(d,1H,J＝14.0Hz),3.76(m,3H),2.98(m,2H),2.54(s,1H),2.05-2.15(m,6H)；ESI-MS m/z(M+H) +494.1。 
【０２１３】
実施例7：化合物I-66の調製
【０２１４】
2021511374.tif 000043
【０２１５】
化合物7bの調製:化合物7a(250mg、1.82mmol)、化合物3g(465mg、1.65mmol)、HATU(941mg、2.48mmol)、TEA(660mg、6.6mmol)をジクロロメタン10mL中で室温にて一晩攪拌した。TLCで完全反応を表示した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(30mL×3)し、有機相を合わせて後に乾燥、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品430mgを得た。
【０２１６】
化合物7cの調製：化合物7b(430mg、1.30mmol)、炭酸カリウム(538mg、3.9mmol)と2，4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(391mg、1.96mmol)を15mLDMF中で室温にて16時間撹拌反応させた。TLCで完全反応を監測した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥、濃縮してから粗品を調製プレートにより分離して製品220mlを得た。ESI-MS m/z(M+H) +344.1 
【０２１７】
化合物7dの調製：化合物7c(220mg、0.64mmol)、酢酸(200mg、3.3mmol)とパラホルムアルデヒド(20mg、0.64mmol)をトルエン10mLに2時間還流した。TLCで完全反応を監測した。濃縮して残渣に水10mLを加えた後、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、粗製品を調製プレートにより分離して製品165mgを得た。ESI-MS m/z(M+H) +356.1 
【０２１８】
化合物7eの調製：化合物7d(165mg、0.46mmol)と2a(184mg、0.70mmol)を3mLT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて1.5時間密閉反応させた。冷却後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレートにより分離して製品100mgを得た。
【０２１９】
化合物I-66の調製：化合物7e(100mg、0.17mmol)と塩化リチウム(35mg、0.83mmol)を3mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを5-6まで調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品45mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.11(m,3H),6.96(m,1H),6.82(m,1H),6.63(m,1H),5.98(d,1H,J＝9.2Hz),5.39(m,1H),5.02-5.12(m,2H),4.23(d,1H,J＝12.8Hz),4.06(d,1H,J＝14.0Hz),2.39-2.49(m,5H)；ESI-MS m/z(M+H) +512.1 
【０２２０】
実施例8：化合物I-77の調製
【０２２１】
2021511374.tif 000044
【０２２２】
化合物8bの調製:化合物8a(250mg、2.5mmol)、化合物3g(705mg、2.5mmol)、HATU(1.19g、3.1mmol)、TEA(1.01g、10.5mmol)をジクロロメタン10mL中で室温で一晩攪拌した。TLCで完全反応を表示した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(30mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品780mgを得た。
【０２２３】
化合物8cの調製：化合物8b(780mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(1.04g、7.5mmol)と2，4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(752mg、3.8mmol)を10mLのDMF中で室温で16時間撹拌反応させた。TLCで完全反応を監測した後、水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥し、濃縮後に粗品を調製プレートにより分離して製品390mgを得た。ESI-MS m/z(M+H) +326.1 
【０２２４】
化合物8dの調製：化合物8c(390mg、1.2mmol)、酢酸(500mg、8.3mmol)とパラホルムアルデヒド(36mg、1.2mmol)をトルエン10mLに2時間還流した。TLCで完全反応を監測した。濃縮し、残渣に水10mLを加えた後、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)し、有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、粗製品を調製プレートにより分離して製品280mgを得た。ESI-MS m/z(M+H)+338.1
【０２２５】
化合物8eの調製：化合物8d(99mg、0.30mmol)と2a(117mg、0.45mmol)を1.5mLT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃で1.5時間密閉反応させた。冷却後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレートにより分離して製品150mgを得た。
【０２２６】
化合物I-77の調製：化合物8e(150mg、0.26mmol)と塩化リチウム(70mg、1.66mmol)を3mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを5-6まで調整した。ろ過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品75mgを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.13-7.14(m, 3H), 7.1-7.03(d, 2H, J=8.0), 6.84-6.88(m, 1H), 6.70-6.72(d, 1H, J=8.0), 5.81-5.83(d, 1H, J=8.0), 5.42-5.44(m, 1H), 5.15(s, 1H), 4.84-4.87(m, 1H), 4.29-4.32(m, 1H), 4.06-4.09(m, 1H), 2.09-2.19(m, 7H); ESI-MS m/z (M+H)+ 494.1
【０２２７】
同様な方法により、下記の化合物を合成した。
【０２２８】
2021511374.tif 000045
【０２２９】
実施例9：化合物II-5 の調製
【０２３０】
2021511374.tif 000046
【０２３１】
化合物9bの調製:化合物9a(250mg、2.02mmol)、無水フタル酸(300mg、2.02mmol)、トリエチルアミン(408mg、4.04mmol)をDMF(7.5ml)及びトルエン(7.5ml)の混合溶媒中で130℃にて5時間反応させ、TLCで完全反応を表示した後、水を加えて1h撹拌し、ろ過し、白色固体332mgを得てそのまま次のステップに供した。
【０２３２】
化合物9cの調製:化合物9b(332mg、1.53mmol)とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(517mg、3.06mmol)を15mlDMAに溶かし、40℃まで加熱した後、ナトリウムtert-ブトキシド(294mg、3.06mmol)を加え、40℃で5時間攪拌した。室温まで冷却し、水10mLを加えて急冷させ、酢酸を加えてpH=3-4となるように調整し、酢酸エチルで抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより製品265mgを得た。
【０２３３】
化合物9dの調製:化合物9c(265mg、0.87mmol)をメタノール30mLに溶解し、ヒドラジン水和物2gを加え、75℃で2時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が終了した。冷却後に濾過した。ろ液を濃縮後、ジエチルエーテルで叩解した。ろ液をスピンドライして96mgの粗製品を得た。そのまま次の反応に供した。
【０２３４】
化合物9eの調製:化合物1d(137mg、0.38mmol)、化合物9d(96mg、0.55mmol)、TEA(115mg、1.14mmol)とHATU(289mg、0.76mmol)をDCM中で室温にて一晩攪拌した後、水を加えて希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離して155mgの製品を得た。
【０２３５】
化合物9fの調製：化合物9e(155mg、0.3mmol)にアセトニトリル18mlと水3mlを加えて60℃まで加熱し、メタンスルホン酸(81mg、0.9mmol)を滴下させ、反応を6h継続した。TLCで反応終了を表示した。弱アルカリ性となるまで重炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、ジクロロメタンを加えて抽出を行った後、有機相を合わせてから乾燥、濃縮し、調製プレートにより分離して60mg白色固体を得た。
【０２３６】
化合物9gの調製:化合物9f(60mg、0.17mmol)と2a(69mg、0.26mmol)を、T3Pの酢酸エチル溶液中で100℃で3時間密閉反応させた。冷却、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、キラルカラムにより分離して製品15mgを得た。
【０２３７】
化合物II-5の調製：化合物9g(15mg，0.025mmol)と塩化リチウム(10mg,0.24mmol)を1mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを3-4まで調整した。ろ過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品5mgを得た。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.28-7.34(m,1H),7.09-7.16(m,2H),6.83-7.01(m,2H),6.66-6.68(d,1H,J＝8.0)；6.56-6.59(m,1H),5.77-5.90(m,1H),5.28-5.37(m,1H),5.02-5.18(m,1H),4.61-4.71(m,1H),3.91-4.17(m,3H),3.59-3.68(m,1H),2.95-3.07(m,1H),0.23-0.89(m,4H)；ESI-MS m/z(M+H) +510.1。 
【０２３８】
同様な方法により、下記の化合物を合成した。
【０２３９】
2021511374.tif 000047
【０２４０】
実施例10：化合物II-6の調製
【０２４１】
2021511374.tif 000048
【０２４２】
化合物10aの調製：化合物1c(388mg、1mmol)をジクロロメタン3mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温で3時間攪拌した。TLCで完全反応を表示した後、3N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH=9-10に調整した。ジクロロメタンで抽出、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮して270mgの固体を得て、そのまま次のステップに供した。
【０２４３】
化合物10cの調製：化合物10b(1.0g、7.8mmol)を無水テトラヒドロフラン10mLに溶かし、-78℃で、窒素の保護でガス置換を3回行い、2.5Mn-ブチルリチウム溶液(3.1mL、7.8mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、撹拌反応を2時間継続した。その後、クロロギ酸アリル(0.94g、7.8mmol)を滴下した。滴下終了後、撹拌反応を2時間継続し、TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注いで急冷し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮乾固して1.65gの油状物を得た。
【０２４４】
化合物10dの調製：化合物10c(1.65g、7.8mmol)を無水テトラヒドロフラン15mLに溶解させ、窒素の保護で、-78℃にて、1M水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(11.7mL、11.7mmol)を徐々に滴下した。滴下終了後、この温度で2撹拌反応を時間継続した。TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、反応液を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液に注いで急冷し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮乾固して油状物1.57gを得た。
【０２４５】
化合物10eの調製：化合物10d(1.57g、7.4mmol)をメタノール15mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(140mg、0.74mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中性に調整し、濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色油状物0.86gを得た。
【０２４６】
化合物10fの調製は、化合物10a(270mg、0.94mmol)と10e(255mg、1.13mmol)をアセトニトリル5mLに溶解させた。窒素の保護で、1M四塩化スズのジクロロメタン溶液(1.4mL、1.41mmol)を、-20℃で滴下した。滴下終了後、この温度で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、30min撹拌し、分液し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に濃縮し、428mgの粗製品を得た。
【０２４７】
化合物10gの調製:化合物10f(428mg、0.89mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(104mg、0.09mmol)とモルホリン(774mg、8.9mmol)を加え、室温で2時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が終了した。濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより製品216mgを得た。
【０２４８】
化合物10hの調製：化合物10g(216mg、0.61mmol)と2a(242mg、0.92mmol)を3mLのT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて3時間密閉反応させた。冷却し、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して粗品200mgを得た後、キラルカラムにより分離して40mgの製品を得た。
【０２４９】
化合物II-6の調製：化合物10h(40mg、0.067mmol)と塩化リチウム(20mg、0.48mmol)を1mLのDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを3-4まで調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品25mgを得た。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.05-7.15(m,5H),6.85(m,1H),6.70(d,1H,J＝7.6Hz),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.3(m,2H),4.69(d,1H,J＝6.8Hz),4.17(d,1H,J＝14Hz),4.09(d,1H,J＝14Hz),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.44(d,1H,J＝15.2Hz),0.95(m,1H),0.74(m,3H)；ESI-MS m/z(M+H) +510.1。 
【０２５０】
同様な方法により、下記の化合物を合成した。
【０２５１】
2021511374.tif 000049
【０２５２】
実施例11：化合物II-66の調製
【０２５３】
2021511374.tif 000050
【０２５４】
化合物11cの調製:化合物11a(5.00g、58mmol)、化合物11b(5.98g、64mmol)、HATU(33.0g、87mmol)、DIPEA(30mL、174mmol)をジクロロメタン100mL中で室温にて一晩攪拌した。TLCで完全反応を表示した後、水100mLを加えてジクロロメタンで抽出(30mL×3)し、有機相を合わせた後乾燥、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品6.0gを得た。
【０２５５】
化合物11dの調製：化合物11c(1.00g、8.0mmol)をジクロロメタン240mLに溶解させ、触媒GrubbsII(260mg、0.32mmol)を加え、窒素の保護下で12時間還流した。TLCで完全反応を表示した後、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにより分離して150mgの製品を得た。
【０２５６】
化合物11eの調製：化合物11d(150mg、1.54mmol)を4mLの無水テトラヒドロフランに溶かし、-78℃で、窒素の保護下でガス置換を3回行い、2.5Mn-ブチルリチウム溶液(0.62mL、1.54mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、この温度で撹拌反応を2時間継続した。その後、クロロギ酸アリル(186mg、1.54mmol)を滴下した。滴下終了後、撹拌反応を2h継続し、TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して油状物235mgを得た。
【０２５７】
化合物11fの調製：化合物11e(235mg、1.3mmol)を無水テトラヒドロフラン3mLに溶かし、窒素の保護で、-78℃にて1Mジイソブチル水素化アルミニウム溶液(1.7mL、1.7mmol)を徐々に滴下した。滴下終了後、この温度で撹拌反応を2時間継続した。TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、反応液を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して油状物200mgを得た。
【０２５８】
化合物11gの調製：化合物11f(200mg、1.1mmol)をメタノール3mLに溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(21mg、0.11mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。TLCで原料が基本的に反応終了を監測したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中性に調整し、ジクロロメタンで抽出(20mL×3)した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにより分離して油状物180mgを得た。
【０２５９】
化合物11hの調製：化合物11g(180mg、0.65mmol)と10a(150mg、0.75mmol)をアセトニトリル15mLに溶解させた。窒素の保護で、-20℃にて1M四塩化スズのジクロロメタン溶液(0.95mL、0.95mmol)を滴下した。滴下終了後、この温度で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、30min撹拌し、分液し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して固体300mgを得た。この固体をテトラヒドロフラン5mLに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(55mg、0.065mmol)とモルホリン(5g、55mmol)を加え、室温で2時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が終了した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残渣から製品150mgを得た。
【０２６０】
化合物11iの調製：化合物11h(70mg、0.22mmol)と2a(86mg、0.32mmol)を3mLT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて1.5時間密閉反応させた。冷却し、飽和NaHCO3を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して粗品100mgを得た。
【０２６１】
化合物II-66の調製：化合物11i(100mg、0.18mmol)と塩化リチウム(37mg、0.88mmol)を3mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpHを3-4まで調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品30mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.28(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(m,1H),7.05-7.15(m,5H),6.98-7.01(m,1H),6.91(q,1H,J＝8.4Hz),6.85(m,1H),6.69(m,1H),6.63(m,1H),5.88(d,1H,J＝7.6Hz),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.69(m,4H),5.46(m,1H),5.32(m,1H),5.28(s,1H),5.15(s,1H),5.03(m,2H),4.62(dd,1H,J＝3.6,11.2Hz),4.49(dd,1H,J＝4.0,10.8Hz),4.07(t,2H,J＝14.4Hz),3.44(d,1H,J＝18.8Hz),3.27(m,1H),2.57(m,2H),2.30(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H) +480.1。 
【０２６２】
同様な方法により、下記の化合物を合成した。
【０２６３】
2021511374.tif 000051
【０２６４】
実施例12：化合物II-101の調製
【０２６５】
2021511374.tif 000052
【０２６６】
化合物12bの調製：化合物12a(520mg、2.6mmol)、10a(570mg、2.0mmol)、DBU(490mg、3.3mmol)を、テトラヒドロフラン10mL中で55℃にて一晩攪拌した。濃縮し、水30mLを加え、酢酸エチルで抽出(30mL×3)し、有機相を合わせた後に乾燥、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品720mgを得た。
【０２６７】
化合物12cの調製：化合物12b(720mg、1.6mmol)、グリオキシル酸エチル(50%トルエン溶液、1.66g、8.3mmol)、酢酸(20mg、0.3mmol)をトルエン10mLで6時間還流した。反応終了後、酢酸エチル30mLを加えて希釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥後に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して製品450mgを得た。
【０２６８】
化合物12dの調製:化合物12c(400mg、0.76mmol)をジクロロメタン15mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温にて2時間反応させた。スピンドライし、水10mLを加え、氷水浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpH=9-10となるまで加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相をスピンドライした後、調製プレートにより分離して製品150mgを得た。
【０２６９】
化合物12eの調製：化合物12d(150mg、0.39mmol)と2a(156mg、0.59mmol)を、6mLT3Pの酢酸エチル溶液中で100℃にて1.5時間密閉反応させた。冷却後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥後に濃縮し、調製プレートにより分離して製品100mgを得た。
【０２７０】
化合物II-101の調製：化合物12e(100mg、0.16mmol)と塩化リチウム(35mg、0.83mmol)を1mLDMA中で100℃にて3時間反応させた。完全反応後、水10mLを加えて希釈し、2N塩酸でpH5-6となるまで調整した。濾過し、固体をリーチングした後に乾燥させて、製品27mgを得た。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.72(d,1H,J＝6.0Hz),7.30(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.85-7.02(m,2H),6.66-6.78(m,1H),6.38-6.51(m,1H),6.19(d,1H,J＝6.0Hz),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.55(m,1H),4.42(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.73(m,2H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),2.88(m,1H),1.84(m,1H),1.52(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H) +537.2. 
【０２７１】
実施例13：化合物III-1 の調製
【０２７２】
2021511374.tif 000053
【０２７３】
化合物III-1の調製:化合物II-5(50mg、0.1mmol)、クロロメチルメチルカーボネート(25mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)とヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)を1mLN，N-ジメチルアセトアミド中で60℃にて5時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が完全となると、水を加えて急冷反応させた後、1N希塩酸でpHを3-4まで調整した。固体を濾過後に乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより製品48mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37-7.44(m，2H),7.13-7.18(m，2H),7.10(m,1H),6.93(m, 1H),6.85(t,1H,J＝7.6Hz),5.75(m,1H),5.70(m,1H),5.66(m,2H),5.43(d,1H,J＝14.8Hz),4.43(dd,1H,J＝2.4,9.6Hz),4.10(dd,1H,J＝2.8,10.8Hz),4.07(d,1H,J＝14.4Hz),3.75(d,1H,J＝12.0Hz),3.72(s,3H),3.44(m,1H),3.02(d,1H,J＝11.2Hz),1.76(m,1H),1.13(m,1H),0.48(m,1H),0.24(m,1H)；ESI-MS m/z(M+H) +598.1。 
【０２７４】
実施例14：化合物III-2 の調製
【０２７５】
2021511374.tif 000054
【０２７６】
化合物III-2の調製:化合物II-6(40mg、0.08mmol)、クロロメチルメチルカーボネート(25mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)とヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)を1mLN，N-ジメチルアセトアミド中60℃で5時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が完全となると、水を加えて急冷反応させた後、1N希塩酸でpHを3-4に調整した。固体を濾過後に乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより製品35mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40-7.42(m，2H),7.25(d，1H,J＝7.6Hz),7.15(m,1H),7.10(m,1H),7.00(d，1H,J＝7.2Hz),6.84(t,1H,J＝7.6Hz),5.75(m,4H),5.43(d,1H,J＝16.4Hz),4.57(dd,1H,J＝3.2,9.6Hz),3.96-4.03(m,3H),3.73(s,3H),3.51(t,1H,J＝10.0Hz),3.41(s,1H),0.75(t,2H,J＝8.4Hz),0.50(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H) +598.1。 
【０２７７】
実施例15：化合物III-57 の調製
【０２７８】
2021511374.tif 000055
化合物III-57の調製:化合物I-77(49mg、0.1mmol)、クロロメチルメチルカーボネート(25mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)とヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)を1mLN，N-ジメチルアセトアミド中60℃で5時間反応させた。プレートにスポットを可視化する反応が完全となると、水を加えて急冷反応させた後、1N希塩酸でpHを3-4に調整した。固体を濾過後に乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより製品43mgを得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.40 (m, 2H), 7.16(m, 3H), 6.91 (m, 2H), 5.83 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.74(m, 1H), 5.57(m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.29(s, 1H),  4.94(d, 1H, J=13.6Hz), 4.21(d, 1H, J=14.4Hz), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.93(m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 582.1。
【０２７９】
同様な方法により、下記の化合物を合成した。
【０２８０】
2021511374.tif 000056
2021511374.tif 000057
2021511374.tif 000058
2021511374.tif 000059
2021511374.tif 000060
【０２８１】
実施例16.体外生物活性研究及び細胞毒性研究
【０２８２】
被測定化合物:本発明の化合物:化合物I-1、化合物I-5、化合物I-7、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10、化合物I-14、化合物I-21、化合物I-65、化合物I-66、化合物I-69、化合物I-77、化合物I-81、化合物I-83、化合物I-85、化合物I-89、化合物II-1、化合物II-2、化合物II-5、化合物II-6、化合物II-7、化合物II-8、化合物II-9、化合物II-10、化合物II-13、化合物II-14、化合物II-17、化合物II-18、化合物II-22、化合物II-29、化合物II-34、化合物II-65、化合物II-66、化合物II-67、化合物II-101;対照化合物:VX-787、Baloxavir  acid。
【０２８３】
体外生物活性研究の試験方法：MDCK細胞を、1ウェルあたり細胞2,000セルの密度で384ウェル細胞培養プレートに蒔き、その後37℃に置き、5%CO2培養タンクで一晩培養した。翌日に、化合物を希釈後、細胞ウェル内(3倍倍率で希釈、8個のテスト濃度点)にそれぞれ加え、その後、インフルエンザウイルスA/PR/8/34(H1N1)株を、1ウェルあたり2*TCID90で細胞培養ウェルに投入し、培地中のDMSO最終濃度が0.5%であった。細胞プレートを37℃、5%CO2の培養タンクで5日間培養した。5日間培養後、細胞生存率検出キットCCK8を用いて細胞活性を検出した。GraphPad  Prismソフトで生データに対して化合物の阻害率と細胞毒性の非線形フィッティング分析を行い、EC50値を得た(結果は表1を参照)。
【０２８４】
細胞毒性研究の研究方法：化合物の細胞毒性測定と抗ウイルス活性測定が並行して行われ、ウイルスを加えないこと以外の実験条件は抗ウイルス活性実験と一致している。5日間培養後、細胞生存率検出キットCCK8を用いて細胞活性を検出した。生データを化合物細胞毒性(CC50)計算に用いた(結果は表1を参照)。
【０２８５】
表1.インフルエンザウイルスA/PR/8/34(H1N1)に対する化合物の阻害活性と毒性
【０２８６】
2021511374.tif 000061
【０２８７】
結果として、本発明による化合物を比較化合物と比較すれば、H1N1を阻害する活性がより優れた一方、細胞毒性が極めて低いことを示した。
【０２８８】
実施例17.ラットPK（Pharmacokinetics：薬物動態）研究
【０２８９】
静脈注射:化合物II-5、化合物II-6、化合物I-77のテストサンプル約2mgを正確に秤量し、DMAを適量加え、固形物を完全に溶解させるようにボルテックス発振した。さらに、適量体積の30%solutolHS-15水溶液を加え、ボルテックス後、DMA:30%solutolHS-15:saline=20:20:60(v/v/v)となるようにsalineを加え、ボルテックス発振した液体を均一に混合し、濾過し、濃度が0.05mg・mL‐1となる投与剤を得た。SDラット1次静脈注射で0.25mg・kg-1のII-5、II-6、I-77静脈注射投与剤を与えた。投与前と投与後の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及び24hの各時点で、頸静脈に介して0.20mLを採血し、EDTA-K2抗凝固チューブに投入した。150μLの全血を直ちに正確に吸引し、4アセトニトリル50μLを加えた試験管に加えてタンパク質沈殿を行い、ボルテックス発振した後、湿氷上に置いた。-90〜-60℃の冷蔵庫に保存してバイオサンプル分析に供した。LC-MS/MS分析法により、S-Dラットの血漿中の化合物に対応する濃度を測定した。Pharsight  Phoenix7.0におけるノンコンパートメントモデルを用いて、対応する薬物動態パラメータを算出する。結果を表2aに示す。
【０２９０】
胃内強制投与:化合物III-2のテストサンプル4mgを正確に秤量し、PEG400適量を加え、固形物を完全溶解させるようにボルテックス発振した。さらに、適量体積の30%solutolHS-15水溶液を加え、ボルテックス発振後、PEG400:30%solutolHS15(w/v):Saline=2:2:6(v/v/v)となるようにsalineをさらに加え、ボルテックス発振で液体を均一に混合し、濃度が0.3mg・mL-1となる投与剤を得た。SDラットに対する1回の胃内強制投与で3.0mg・kg-1のIII-2経口投与剤を与えた後、投与前と投与後の0.25、0.5、1、2、4、8、12及び24hの時点に、S-Dラット血漿中の化合物II-6に対応する濃度を測定した。結果を表2bに示す。
【０２９１】
表2a.テスト化合物のPKパラメータ(静脈注射)
【０２９２】
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【０２９３】
表2b.テスト化合物のPKパラメータ(胃内強制投与)
【０２９４】
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【０２９５】
以上の結果から、本発明による化合物の体内除去率が低い、半減期が長いことを示している。本発明による化合物は、効率的にプロドラッグ化することができ、体内に吸収しやすい。
【０２９６】
実施例18.マウスの薬効
【０２９７】
雌性BALB/cマウスは、鼻滴により甲型インフルエンザウイルス(H1N1、A/WSN/33)を接種させてIAVマウス感染モデルを作った。溶媒、化合物III-2(15mpk)又はリン酸オセルタミビル(15mpk)を1日2回経口投与した。試験期間に、毎日に動物の体重及び生存状態を監測し、5日目で一部の動物を殺して肺組織を取り、ウイルス力価テストに供し、残りのマウスを生存率監測に用いた。肺組織ウイルス力価、マウスの体重変化及び生存率によりテスト化合物の体内抗インフルエンザウイルス薬効を決定した。
【０２９８】
肺組織ウイルス力価:ウイルス感染後の5日目、溶媒組のマウスの肺組織におけるウイルス力価平均値は7.20Log10(肺組織のグラムあたりのプラーク数)、リン酸オセルタミビル組のマウスの肺組織におけるウイルス力価平均値は3.74Log10(肺組織のグラムあたりのプラーク数)であった。リン酸オセルタミビル組は、溶媒組と比較して、マウス体内でのウイルスの複製が著しく抑制され、ウイルスの力価平均値が3.46Log10(肺組織のグラムあたりのプラーク数)を低減し、結果には非常に著しい統計的差異(p<0.01)を有し、所望の薬効を示した。感染したマウスは、被験化合物III-2により治療後、5日目にマウス肺組織におけるウイルス力価平均値が3.28Log10(肺組織のグラムあたりのプラーク数)となり、溶媒組と比較すれば、被験化合物がマウス体内でのウイルスの複製を顕著に抑制し、ウイルス力価平均値が3.92Log10(肺組織のグラムあたりのプラーク数)を低減し、結果には極めて著しい統計的差異(p<0.001)を有し、対照化合物リン酸オセルタミビル(表3)より優れている。
【０２９９】
表3．肺組織ウイルス力価
【０３００】
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【０３０１】
**P<0.01とは、非常に著しい統計的差異を有することを意味し、***P<0.001とは、極めて著しい統計的差異を有することを意味する。
【０３０２】
体重変化及び結果分析：溶媒組のマウスには感染後3日目に著しい体重低下が発見され、その後、死亡まで低下し続けた。リン酸オセルタミビル組及び化合物III-2組のマウスが、実験中に体重が安定に維持し、著しく低下せず、マウスの健康状態は良好であった。
【０３０３】
生存率及び結果分析:溶媒組のマウスが感染後7日目に死亡を発見され、10日目までマウスの全体が死亡した又は体重が命の終焉まで低下したため安楽死を与えたあげく、生存率は0%であった。リン酸オセルタミビル組及び化合物III-2組のマウスが、実験中に健康を維持し、全ての動物は所定の実験終点まで生き延び、生存率は100%であり、優れた体内抗インフルエンザ薬効を示した。
【０３０４】
以上の実施例の説明は、単に本発明の方法とその趣旨に対する理解に供するものである。なお、当業者にとっては、本発明の原理を逸脱しない範囲で本発明に対して若干改良や修飾することが可能であり、これらの改良や修飾も本発明の特許請求の範囲に属する。
【国際調査報告】
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