(57)【要約】  本開示は、新規のＴＲＫキナーゼ阻害剤およびそれらを調製する方法を記載する。そのようなＴＲＫキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびに癌、感染症、および他の障害を治療するためにそれらを使用する方法も記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021502413.tif 000109
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021502413.tif 000110
（環Ａ）は、任意に置換されたフェニレン、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環、または１もしくは２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環であり、
【化３】
2021502413.tif 000111
（環Ｂ）は、１、２、３、または４個の環窒素原子を有する任意に置換された縮合二環式ヘテロ芳香環系であり、
ＸおよびＹは、独立してＮまたはＣＲＡであり、
Ｄは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ２−３アルキレンであり、Ｄの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｄの置換基の１つまたは２つは、
【化４】
2021502413.tif 000112
の親環と共に縮合環系またはスピロ環系を形成することができ、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡ（ＣＯ）−であり、
Ｅは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−３アルキレンであり、Ｅの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｅの置換基のうちの２つは、結合して環を形成していてもよく、
Ｗは共有結合、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＲＡ１ＲＢ１、ＣＲＡ１＝ＣＲＢ１、またはＣ＝ＣＲＡ１ＲＢ１であり、
ＲＡ１およびＲＢ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
ＲＡは、ＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルである、
化合物。
【請求項２】
環Ａが、任意に置換されたピリジン−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、任意に置換されたピリジン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換された５−フルオロ−ピリジン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、任意に置換されたピリダジン−３，４−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化５】
2021502413.tif 000113
が、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、任意に置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２，４−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、任意に置換されたベンゼン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、任意に置換されたオキサゾール−２，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、任意に置換されたチアゾール−２，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、任意に置換されたピリミジン−４，５−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１，４−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、任意に置換されたピリジン−３，４−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化６】
2021502413.tif 000114
でさらに表される請求項３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
環Ｂが、任意に置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂが、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，５−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｂが、任意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｂが、任意に置換されたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂが、任意に置換された１，７−ナフチリジン−２，８−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂが、任意に置換されたピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３，５−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂが、任意に置換されたプテリジン−４，６−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｂが、置換されていないピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルであり、環Ｂのピラゾール環がＬに結合している、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸがＮである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＮである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＸがＣＲＡである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＣＲＡである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸおよびＹの両方がＮである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【請求項３７】
【化７】
2021502413.tif 000115
が、任意に置換されたピラゾリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
【化８】
2021502413.tif 000116
が、任意に置換された３−オキソピラゾリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項３９】
【化９】
2021502413.tif 000117
が、任意に置換された５−オキソピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４０】
【化１０】
2021502413.tif 000118
が、任意に置換された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４１】
【化１１】
2021502413.tif 000119
が、任意に置換された５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１２】
2021502413.tif 000120
が、任意に置換されたピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４３】
【化１３】
2021502413.tif 000121
が、任意に置換された６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４４】
【化１４】
2021502413.tif 000122
が、任意に置換された２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４５】
【化１５】
2021502413.tif 000123
が、任意に置換された２−オキソアゼチジン−１，４−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４６】
【化１６】
2021502413.tif 000124
が、置換されていない５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４７】
【化１７】
2021502413.tif 000125
が、置換されていない３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４８】
【化１８】
2021502413.tif 000126
が、置換されていないピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合しており、環Ａがピリジン−２，３−ジ−イル、ベンゼン−１，２−ジ−イル，２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イル、またはピリジン−２，６−ジ−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１９】
2021502413.tif 000127
が、１）非縮合のピロリジン−１，２−ジ−イルではなく、２）２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルではなく、または３）ＸがＮであるとき、ピロリジン−１，２−ジ−イルではない、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌが−ＮＲＡ（ＣＯ）−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが−ＮＨ（ＣＯ）−であり、ＬのＮ原子が環Ｂに結合している、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｅが任意に置換されたＣ２アルキレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｅが任意に置換されたＣ３アルキレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５に記載の化合物。
【請求項５８】
ＷがＣＲＡ１ＲＢ１である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｗが共有結合である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【請求項６０】
ＷがＯである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｅ−Ｗが
【化２０】
2021502413.tif 000128
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｅ−Ｗが
【化２１】
2021502413.tif 000129
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｅ−Ｗが
【化２２】
2021502413.tif 000130
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｅ−Ｗが
【化２３】
2021502413.tif 000131
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｅ−Ｗが
【化２４】
2021502413.tif 000132
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｅ−Ｗが
【化２５】
2021502413.tif 000133
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｅ−Ｗが
【化２６】
2021502413.tif 000134
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【請求項６８】
任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−３２，８−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロノナファン−９−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−２５，８−ジオン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（５，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（３’Ｅ，４’Ｅ）−スピロ［シクロプロパン−１，４’−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン］−８’−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（４，３）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ，２５Ｒ）−２６，２６−ジメチル−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
【化２７−１】
2021502413.tif 000135
【化２７−２】
2021502413.tif 000136
【化２７−３】
2021502413.tif 000137
【化２７−４】
2021502413.tif 000138
を含む化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
前記化合物がＲ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物がＳ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物が単一のジアステレオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物が重水素化されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【請求項７４】
癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法であって、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７７】
治療有効量の請求項７６に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法。
【請求項７８】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１７年１１月１０日に出願された米国仮出願番号６２／５８４，４６６号および２０１８年５月２９日に出願された６２／６７７，３９１号に基づく優先権を主張する。これらはすべて、その全体が参照することで本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての（Ｒ、１３Ｅ、１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラザリジナシクロオクタファン−８−オン（化合物１−８）誘導体のような大環状化合物、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本開示はまた、癌、慢性疼痛、感染症、神経変性疾患、および特定の感染症を治療するための化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィン受容体のＴＲＫファミリー、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、およびＴＲＫＣ（それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子にコードされる）、およびそれらのニューロトロフィンリガンドは、ニューロンの成長、分化、および生存を調節する。ＮＴＲＫキナーゼドメインに関与する転座、ＴＲＫリガンド結合部位に関する変異、ＮＴＲＫの増幅、ＴＲＫスプライスバリアント、オートクリン型／パラクリン型シグナル伝達は、さまざまな種類の腫瘍で説明されており、腫瘍形成の要因となる可能性がある。特に、ゲノム再構成は、この受容体ファミリーの発癌活性化の最も一般的なメカニズムであり、ＭＡＰＫおよびＡＫＴ下流経路の活性化を通じて持続的な癌細胞増殖をもたらす。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子の再編成は、肺癌および結腸直腸癌を含むさまざまな腫瘍で起こる。小児悪性腫瘍では、ＮＴＲＫ遺伝子融合は非常にまれな腫瘍で高頻度で起こるか、またはより一般的な腫瘍で低頻度で起こる。癌化したＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、またはＴＲＫＣキナーゼの薬理学的阻害により、関連する臨床抗腫瘍活性が示されている。
【０００４】
さらに、ＴＲＫ経路は、痛み、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、および骨疾患との関連が示されている。
【０００５】
したがって、ＴＲＫキナーゼファミリーの活性を阻害する小分子の同定および開発は、癌をはじめとするさまざまなＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療のための効果的な治療アプローチとして期待されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、いくつかの任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オンのような、大環状環系内に少なくとも２つの環を含む、いくつかの任意に置換された大環状化合物に関する。例えば、いくつかの実施形態は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、化合物は、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オンである。
【０００７】
いくつかの実施形態は、式１：
【化１】
2021502413.tif 000002
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み；
【化２】
2021502413.tif 000003
（環Ａ）は、任意に置換された６員芳香族全炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環、または、１もしくは２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環であり；
【化３】
2021502413.tif 000004
（環Ｂ）は、１、２、３または４個の環窒素原子を有する任意に置換された縮合二環式ヘテロ芳香族環系であり、；ＸおよびＹは、独立してＮまたはＣＲＡ１であり、Ｘ、ＹおよびＤは、共に
【化４】
2021502413.tif 000005
の環系を形成し、Ｄは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ２−３アルキレンであり、Ｄの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｄの置換基の１つまたは２つは、
【化５】
2021502413.tif 000006
の親環と共に縮合環系またはスピロ環系を形成でき、縮合環系またはスピロ環系は、任意に置換することができ、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡ（ＣＯ）−であり、；Ｅは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−３アルキレンであり、Ｅの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｅの置換基のうちの２つは、結合して環を形成していてもよく；Ｗは共有結合、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＲＡ１ＲＢ１、ＣＲＡ１＝ＣＲＢ１、またはＣ＝ＣＲＡ１ＲＢ１であり、；ＲＡ１およびＲＢ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１-６ヒドロカルビルであり、；ＲＡは、ＨまたはＣ１-６ヒドロカルビルである。
【０００８】
いくつかの実施形態は、癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法であって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特に明記しない限り、構造、名称、または他の手段による本明細書に記載される化合物への言及は、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩などの薬学的に許容される塩；エステルプロドラッグなどのプロドラッグ；多形、溶媒和物、水和物などの代替固体形態；互変異性体；または、化合物が本明細書に記載されたように使用される条件下で、本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の他の化学種を含む。
【００１４】
立体化学が示されていない場合、本明細書に記載の名称または構造の描写は、あらゆる立体異性体または立体異性体の混合物を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、式１の化合物はＲ−エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、式１の化合物はＳ−エナンチオマーである。
【００１６】
式１の化合物の任意の位置の水素原子は、重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、式１の化合物は重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、式１の化合物は、複数の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、自然存在量よりも多く、たとえば自然存在量よりも少なくとも１０％または少なくとも５０％多く重水素を含有する式１の化合物を含む。
【００１７】
特に明記しない限り、化合物またはアリールのような化学構造的特徴が「任意に置換される」と言及される場合、置換基を持たない（すなわち、置換されていない）特徴、または、１以上の置換基があることを意味する「置換されている」特徴を含む。「置換基」という用語は広義であり、親化合物または構造的特徴に結合した１以上の水素原子によって通常は占有される位置を占める部位を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当技術分野で既知の通常の有機部であってもよく、この部分は１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌ、または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（たとえば、置換基の原子の原子量の和）を有していてもよい。いくつかの実施形態では、置換基は、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５の炭素原子および、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５のヘテロ原子を含むか、またはそれらからなり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよく、置換基には１つのＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子が含まれ、ＮまたはＳは酸化されてもよい。置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、ホスホン酸等を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、分子の部位または部分に関して使用され、分子の部位または部分に含まれる原子の原子量の総和を示す。
【００１９】
本明細書で言及されるいくつかの化学名に関連する構造を以下に示す。これらの構造は、以下に示すように置換されていなくてもよく、また、置換されていない場合には水素原子によって通常は占有される任意の位置に、独立して存在できる置換基で置換されていてもよい。結合点が、
【化６】
2021502413.tif 000007
で示されていない限り、水素原子によって通常が占有される任意の位置で結合が生じてもよい。
【００２０】
【化７−１】
2021502413.tif 000008
【化７−２】
2021502413.tif 000009
【化７−３】
2021502413.tif 000010
【化７−４】
2021502413.tif 000011
【００２１】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ａは、任意に置換された６員芳香族全炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環、または１もしくは２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａの置換基のいずれかまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ａの潜在的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、フェニルなどのヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；Ｃ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、０、１、２または３個の置換基を有する任意に置換されたピリジン−ジ−イルであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２などで置換されたピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換されたピリジン−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換されたピリジン−２，６−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換されたピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換されていないピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、２つの置換基を有するピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１個の置換基を有するピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５−フルオロ−ピリジン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、Ｗ−Ａは、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルである。
【００２２】
式１に関して、いくつかの実施形態では、環Ａは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、またはＡ１４：
【化８】
2021502413.tif 000012
で表される。いくつかの実施形態では、環Ａは、式Ａ１で表される。いくつかの実施形態では、環Ａは、式Ａ３で表される。
【００２３】
式１に関して、いくつかの実施形態では、
【化９】
2021502413.tif 000013
は、式Ａ１３：
【化１０】
2021502413.tif 000014
で表される。
【００２４】
式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、またはＡ１４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１は、ＨまたはＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。結合点を有する構造の一部を以下に示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ-プロピルおよびイソプロピル）のいずれか、シクロプロピル、ブチル異性体のいずれか、シクロブチル異性体（例えば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）のいずれか、ペンチル異性体のいずれか、シクロペンチル異性体のいずれか、ヘキシル異性体のいずれか、およびシクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロブチル異性体のいずれか、−Ｏ−ペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−ヘキシル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【化１１】
2021502413.tif 000015
【００２５】
関連する構造の表現に関して、各ＲＡは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニルのような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、もしくは式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨであってもよい。
【００２６】
関連する構造の表現に関して、各ＲＢは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニルのような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢはＨであってもよい。
【００２７】
式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ１３、またはＡ１４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ２は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢなどのような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。
【００２８】
式Ａ１、Ａ３、Ａ５、Ａ１３、またはＡ１４のような関連する構造の表現に関して、Ｒ３は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢなどのような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。
【００２９】
式Ａ５のような関連する構造の表現に関して、Ｒ４は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢなどのような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。
【００３０】
式Ａ１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ３の両方がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＦである。
【００３１】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ｂは、１、２、３、または４個の環窒素原子を有する、任意に置換された縮合二環式ヘテロ芳香族環系である。いくつかの実施形態では、環Ｂの置換基のいずれかまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ｂの可能性のある置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニルなどのヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、０、１、２または３個の置換基を有する任意に置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２などで置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２個の置換基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の置換基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていないピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていないピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルであり、環Ｂのピラゾール環は、Ｌに結合している。いくつかの実施形態では、環Ｂは、２個の置換基を有するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の置換基を有するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていないイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである。環Ｂは、置換されていないイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルであり、環Ｂのイミダゾール環は、Ｌに結合している。
【００３２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、またはＢ１０：
【化１２】
2021502413.tif 000016
2021502413.tif 000017
で表される。いくつかの実施形態では、Ｂは、式Ｂ１で表される。いくつかの実施形態では、Ｂは、式Ｂ２で表される。
【００３３】
式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、またはＢ１０のような関連する構造の表現に関して、Ｒ５はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＦである。
【００３４】
式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、またはＢ１０のような関連する構造の表現に関して、Ｒ６はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＦである。
【００３５】
式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、またはＢ９のような関連する構造の表現に関して、Ｒ７はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＦである。
【００３６】
式Ｂ４またはＢ１０のような関連する構造の表現に関して、Ｒ８はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＦである。
【００３７】
式１のような関連する構造の表現に関して、ＸおよびＹは独立してＮまたはＣＲＡであり、Ｘ、Ｙ、およびＤは共に
【化１３】
2021502413.tif 000018
の環系を形成する。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹの両方がＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【００３８】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｄは、化学的に適切な０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ２−３アルキレンであり、Ｄの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｄの置換基の１つまたは２つは、
【化１４】
2021502413.tif 000019
の親環と共に縮合環系またはスピロ環系を形成してもよく、縮合環系またはスピロ環系は任意に置換されている。
【００３９】
いくつかの実施形態では、
【化１５】
2021502413.tif 000020
は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７：
【化１６】
2021502413.tif 000021
で表される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、
【化１７】
2021502413.tif 000022
は、式Ｃ４で表される。いくつかの実施形態では、
【化１８】
2021502413.tif 000023
は、式Ｃ１で表される。いくつかの実施形態では、
【化１９】
2021502413.tif 000024
は、式Ｃ５で表される。いくつかの実施形態では、
【化２０】
2021502413.tif 000025
は、式Ｃ６で表される。式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８のような関連する構造の表現に関して、Ｒ９はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＦである。
【００４１】
式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８に関して、Ｒ１０はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＦである。
【００４２】
式Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６に関して、Ｒ１１はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＦである。
【００４３】
式Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６に関して、Ｒ１２はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＦである。
【００４４】
式Ｃ４に関して、Ｒ１３はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである。
【００４５】
式Ｃ４に関して、Ｒ１４はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである。
【００４６】
関連する構造の表現に関して、式Ｃ１のＲ９のような置換基は、単一の置換基を表してもよく、または、たとえばＲ９’およびＲ９”のように２つの置換基を表してもよい。Ｒ９’およびＲ９”は同じであってもよく、たとえば、Ｒ９’はメチルであってもよく、Ｒ９”は第２のメチルであってもよい。あるいは、Ｒ９’およびＲ９”は異なっていてもよく、例えば、Ｒ９’はメチルであってもよく、Ｒ９”はＦであってもよい。同様に、式Ｃ１のＲ１０またはＲ１１、式Ｃ２のＲ９またはＲ１０、式Ｃ３のＲ１０またはＲ１１、式Ｃ４のＲ１１、式Ｃ５のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、式Ｃ６のＲ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、式Ｃ７のＲ１０、または式Ｃ８のＲ９は、Ｒ９’およびＲ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”、Ｒ１１’およびＲ１１”、またはＲ１２’およびＲ１２”を表していてもよい。Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’、Ｒ１０”、Ｒ１１’、Ｒ１１”、Ｒ１２’、またはＲ１２”の置換基としては、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’、Ｒ１０”、Ｒ１１’、Ｒ１１”、Ｒ１２’、またはＲ１２”は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’、Ｒ１０”、Ｒ１１’、Ｒ１１”、Ｒ１２’、またはＲ１２”は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’、Ｒ１０”、Ｒ１１’、Ｒ１１”、Ｒ１２’、またはＲ１２”は、メチルである。
【００４７】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、環Ｂがピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルであるとき、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡであり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合しており、環Ａが任意に置換されたピリジン−２，３−ジ−イルル、任意に置換されたベンゼン−１，２−ジ−イル、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イル、または任意に置換されたピリジン−２，６−ジ−イルであり、
【化２１】
2021502413.tif 000026
は非縮合のピロリジン−１，２−ジ−イルではなく、もしくは２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルではなく、またはＸがＮであるとき、ピロリジン−１，２−ジ−イルではない。いくつかの実施形態では、
【化２２】
2021502413.tif 000027
は非縮合のピロリジン−１，２−ジ−イルではない。いくつかの実施形態では、
【化２３】
2021502413.tif 000028
は２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルではない。いくつかの実施形態では、ＸがＮであるとき、
【化２４】
2021502413.tif 000029
はピロリジン−１，２−ジ−イルではない。
【００４８】
いくつかの実施形態では、
【化２５】
2021502413.tif 000030
は、５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、
【化２６】
2021502413.tif 000031
は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、
【化２７】
2021502413.tif 000032
は、ピロリジン−１，２−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、
【化２８】
2021502413.tif 000033
は、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルである。
【００４９】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡ（ＣＯ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲＡ（ＣＯ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子は環Ｂに直接結合している。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｃ原子は環Ｂに直接結合している。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｎ原子は環Ｂに直接結合している。
【００５０】
式１に関して、Ｅは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−３アルキレンであり、Ｅの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｅの置換基のうちの２つは、結合して環を形成していてもよく、いくつかの実施形態では、Ｅは、０、１または２個の置換基を有する、任意に置換されたＣ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは、０、１、２、３または４個の置換基を有する、任意に置換されたＣ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有する、任意に置換されたＣ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは、置換されていないＣ１-３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは、任意に置換されたシクロプロピル置換基を有する。いくつかの実施形態では、Ｅは、任意に置換されたシクロプロピルメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｅはシクロプロピルメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは、任意に置換されたシクロプロピルエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｅはシクロプロピルエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｅは２個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、Ｅは１個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、Ｅは１個の置換基を有し、置換基はメチルである。
【００５１】
式１に関して、Ｗは共有結合、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＲＡ１ＲＢ１、またはＣＲＡ１＝ＣＲＢ１であり、ＲＡ１およびＲＢ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−６ヒドロカルビルである。いくつかの実施形態では、Ｗは共有結合である。いくつかの実施形態では、ＷはＯである。いくつかの実施形態では、ＷはＮＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡ１ＲＢ１である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡ１＝ＣＲＢ１である。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、ＷはＣ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化２９】
2021502413.tif 000034
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３０】
2021502413.tif 000035
である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３１】
2021502413.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３２】
2021502413.tif 000037
である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３３】
2021502413.tif 000038
である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３４】
2021502413.tif 000039
である。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｗは：
【化３５】
2021502413.tif 000040
である。
【００５２】
いくつかの実施形態は、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−３２，８−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロノナファン−９−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−２５，８−ジオン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（５，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（３’Ｅ，４’Ｅ）−スピロ［シクロプロパン−１，４’−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン］−８’−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（４，３）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ，２５Ｒ）−２６，２６−ジメチル−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オンを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態は、下記の表１に記載の化合物の１つを含み、各構造が任意に置換されていてもよい。
【００５４】
【表１−１】
2021502413.tif 000041
【表１−２】
2021502413.tif 000042
【表１−３】
2021502413.tif 000043
【表１−４】
2021502413.tif 000044
【００５５】
いくつかの実施形態は、表１の任意に置換された化合物またはコア構造を含む。コア構造は、ＣＨ３およびＦ基の置換基が除去された表１の化合物である。
【００５６】
式１の化合物、たとえば、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−３２，８−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロノナファン−９−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−２５，８−ジオン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（５，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（３’Ｅ，４’Ｅ）−スピロ［シクロプロパン−１，４’−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン］−８’−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（４，３）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ，２５Ｒ）−２６，２６−ジメチル−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オンのような本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩（本明細書では「主題の化合物」という）は、経口、または静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、鼻腔、頬側、舌下、もしくは皮下投与などの非経口投与、または例えば、エアロゾルまたは空中に浮遊した微粉末の形態で呼吸器管を介した投与に適合させることができる。主題の化合物の投与量は、投与経路、体重、年齢、治療される疾患の種類および状態に応じて異なり得る。本明細書で提供される医薬組成物は、追加の治療剤なしで任意に２つ以上の主題の化合物を含んでよく、または追加の治療剤（すなわち、本明細書で提供される化合物以外の治療剤）を含んでいてもよい。例えば、本開示の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、当技術分野で知られている抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、および抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、患者の癌、慢性疼痛、感染症、神経変性疾患、および特定の感染症の治療のために使用することができる。本明細書における「患者」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物）を意味する。いくつかの実施形態では、患者は癌を患っている。
【００５７】
本明細書に記載の医薬組成物は、主題の化合物を、例えば、その開示全体が本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されているように、選択された投与経路および標準的な製薬慣行に基づいて選択された、担体、賦形剤、充填剤、滑沢剤、香料、緩衝剤などの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分と組み合わせることにより調製することができる。活性成分と担体の相対比率は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な製薬慣行により決定され得る。
【００５８】
いくつかの実施形態は、癌などのＴＲＫキナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の主題の化合物または主題の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書における「治療有効量」という用語は、本開示の化合物または医薬組成物がＴＲＫキナーゼ酵素を阻害するのに有効な量であり、したがって、癌、感染症および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患の治療において、癌、感染症および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化するため、または疾患もしくは感染症、もしくはその原因を改善するために利益を提供するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、約０．０１〜１０００ｍｇの主題の化合物が、治療有効量であってもよい。「治療」という用語は、既存の症状の改善、症状の根本的な原因の改善、障害のさらなる進行の延期、防止、または治療しなければ発症すると予想される症状の重症度の軽減など、治療的に有益な効果を引き起こすことを意味する。
【００５９】
（実験セクション）
（化合物の調整）
本開示の化合物は、当技術分野で知られている手順を使用して製造することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた、これらの化合物を調製するために使用するのに適したものであり得ることを認識する。ＲＡ、ＲＢ、またはＲＣが水素ではない式Ｉの例について、当業者であれば、以下に概説される合成方法の適切なステップで必要な試薬への変更を行うことができることを認識する。反応には、出発物質の消費のモニタリングが含まれる場合があり、モニタリング方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）および、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）が含まれるが、これらに限定されない多くの方法がある。当業者は、以下に示される実施例において特定される任意の合成方法が、適切な場合、他の非限定的な方法によって置き換えられ得ることを認識する。
【００６０】
いくつかの技術、溶媒および試薬は、以下のようにそれらの略語で参照することができる：
アセトニトリル：ＭｅＣＮまたはＡＣＮ
水性：ａｑ．
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート：ＢＯＰ
ベンジル：Ｂｎ
ビス（ピナコレート）ジボロン：Ｂ２（ｐｉｎ）２
銅（ＩＩ）トリフラート：Ｃｕ（ＯＴｆ）２
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
アゾジカルボン酸ジエチル：ＤＥＡＤ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２Ｎｅｔ
ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート：（Ｂｏｃ）２Ｏ
４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル：ｄｔｂｂｐｙ
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド：ＥＤＣＩ
当量：ｅｑｕｉｖ．
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
臭化エチルマグネシウム：ＥｔＭｇＢｒ
例：Ｅｘ．またはｅｘ．
ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル：ＦＤＰＰ
グラム：ｇ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡＴ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ
抑制：Ｉｎｈ．
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
水素化アルミニウムリチウム：ＬＡＨ
塩化メタンスルホニル：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
ヨウ化メチル：ＭｅＩ
メタノール：ＭｅＯＨ
マイクロリットル：μｌ
マイクロメートル：μｍ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
ｓ−ブチルリチウム：ｓ−ＢｕＬｉ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
パラジウム−活性炭素：Ｐｄ／Ｃ
パラジウムテトラトリフェニルホスフィン：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３
Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）：ＰｈＮＴｆ２
ｐ−トルエンスルホン酸：ＰＴＳＡ
分取ＨＰＬＣ：ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ
保持時間：ｔＲ
ロジウム−活性炭素：Ｒｈ／Ｃ
室温（周囲、〜２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＢＭＥ
温度：ｔｅｍｐ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリフル酸無水物：（Ｔｆ）２Ｏ
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン：Ｘａｎｔｐｈｏｓ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル：Ｘ−ｐｈｏｓ
［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート：［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６
【００６１】
以下に記載する合成スキームにおいて、別段の記載がない限り、すべての温度は摂氏で示され、すべての割合および百分率は重量による。試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商用サプライヤーから購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、販売元からＳｕｒｅ  Ｓｅａｌボトルで購入し、受け取ったまま使用した。
【００６２】
以下に示す反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の陽圧下、周囲温度で（特に記載しない限り）、無水溶媒中で行われた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。反応は、ＴＬＣでアッセイし、および／またはＬＣ−ＭＳによって分析し、出発物質の消費量から判断して終了した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２５ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）でプレコートしたガラスプレート上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で、および/または市販のリンモリブデン酸のエタノール溶液とともに加熱することで可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、市販品）でプレコートしたガラスプレート上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。
【００６３】
別段の記載がない限り、後処理は通常、反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍にし、抽出体積の２５体積％を使用して、指示された水溶液で洗浄することによって行われた。生成溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させ、真空で溶媒が除去されることを確認した。カラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用し、陽圧下で完了した。
【００６４】
代表的な合成法の１つを以下に示す。
方法１Ａ：
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラザリジナシクロオクタファン−８−オン（化合物１−８）の合成
【化３６】
2021502413.tif 000045
【００６５】
ステップ１：２−ブロモ−５−フルオロ−３−ヒドラジニルピリジンの合成
５８．５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中の１０．０ｇ（５２．３６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンの撹拌溶液に、５．８ｍＬのＨ２Ｏ中の３．６ｇのＮａＮＯ２（５２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。３０分後、１１．７ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中の２９．８ｇ（１５７．２８ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２の溶液を、０℃で５分間かけて滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの４０％ＫＯＨを０℃で加えることにより反応を停止した。酢酸エチル４００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
ステップ２：
２ｍＬのＤＭＦ中の０．５０ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の化合物１−１の溶液に、１．５０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加え、続いて０．４９ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパンを加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、室温で６時間撹拌した。酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
ステップ３：
１．５ｍＬのＥｔＯＨ中の０．２８ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の化合物１−２の溶液に、０．３１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の化合物２−２および０．０２６ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを室温で加えた。密封チューブ内の混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル１０ｍＬと水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
ステップ４：
８ｍＬのＴＨＦおよび０．０８ｍＬの水中の０．１６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物１−３の溶液に、０．１２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の化合物３−２、０．２３ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、０．０７０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＸＰｈｏｓ、および０．０８３ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2を加えた。密封チューブ内の混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。水５０ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
ステップ５：
１ｍＬのＭｅＯＨ中の０．１３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１−４の溶液に、０．１３ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを室温で加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを２０ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、化合物１−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
ステップ６：
０．９ｍＬのＤＣＭおよび０．３ｍＬのＴＦＡの撹拌溶液に、０．１１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物１−５を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
ステップ７：
１ｍＬのＥｔＯＨおよび０．１ｍＬのＨ２Ｏ中の０．０７０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物１−６の溶液に、０．０６６ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。密封チューブ内の混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。これを２０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ  ＨＣＬで酸性化してｐＨ５にし、次に１０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。水層を真空下で濃縮して残留物を得、これを１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、室温で２分間撹拌した。これを濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、化合物１−７を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
ステップ８：
０．９ｍＬのＤＭＦおよび１．８ｍＬのＤＣＭ中の０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物１−７の攪拌溶液に、０．０５ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴおよび０．０７ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加えた。１０分後、０．０３８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＴＥＡを滴下して加えた。混合物を室温でさらに６時間撹拌し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分で１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍ  ＵＶ）で化合物１−８を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
方法１Ｂ：
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンザシクロオクタファン−８−オン（化合物１−１７）の合成
【化３７】
2021502413.tif 000046
【００７４】
ステップ１：
ＭｅＯＨ中の、８．０ｇ（３６ｍｍｏｌ）の（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩および１０．２ｇ（４６．５ｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏの撹拌溶液に、１０．９ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを室温で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で５時間撹拌し、酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。１００ｍＬの水で３回洗浄した。有機相をブライン２００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−９を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ステップ２：
８０ｍＬのＤＭＦ中の５．９ｇ（２９ｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパンの撹拌溶液に、１．４ｇ（５９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（石炭油中６０％）を０℃で少しずつ加え、次に８．４ｇ（２９ｍｏｌ）の化合物１−９を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。４００ｍＬの氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗化合物１−１０を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
ステップ３：
１，４−ジオキサン中の８．５ｇ（２６ｍｍｏｌ）の化合物１−１０の撹拌溶液に、ジオキサン中の４０ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、これを以下の条件の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、塩酸塩として化合物１−１１を得た：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で６０％〜７０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
ステップ４：
５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）の化合物１−１１塩化水素塩および２．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の化合物２の溶液に、４．３５ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−１２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
ステップ５：
３０ｍＬのＤＭＥ中の０．３０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の化合物１−１２を溶液に、０．２１ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の化合物３、０．０５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および６ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。溶液を窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで３回洗浄した。有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：０．０５％炭酸水素アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分間で０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で化合物１−１３が得られる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
ステップ６：
５ｍＬのＭｅＯＨ中の０．２６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物１−１３の溶液に、０．２３ｇの２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過した；濾過ケーキを２０ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物１−１４を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ステップ７：
４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物１−１４の溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、粗化合物１−１５をＴＦＡ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ステップ８：
１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬの水中の０．２６ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の化合物１−１５ＴＦＡ塩の溶液に、０．２５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。溶液を７０℃で３０分間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得、これを、酢酸エチル中の３３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−１６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ステップ９：
３ｍＬのＤＭＦおよび５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物１−１６の溶液に、０．１３ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、１８１ｍｇ（０．９５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．０９６ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０ｍＬの水で２回洗浄した。有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で２５％相Ｂ〜４３％；検出器、ＵＶ）で精製し、化合物１−１７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
方法２：
【化３８】
2021502413.tif 000047
【００８４】
ステップ１：
３５ｍＬのトルエン中の５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの撹拌溶液に、３．２ｇ（２４ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド、１．０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および４．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、１０５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜１０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ステップ２：
２０ｍＬのＤＭＦ中の１．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の化合物２−１の撹拌溶液に、４．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１．３ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパンを室温で滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ステップ３：
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の１．５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の化合物２−２の撹拌溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）１０ｍＬを滴下して加えた。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−３を塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ステップ４：
８ｍＬのＤＭＳＯ中の０．４８ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の化合物２−３の塩酸塩の撹拌溶液に、ＫＦ０．９５ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。３０分後、上記の溶液に０．５５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の化合物２を加えた。混合物を８０℃でさらに２時間撹拌し、室温まで冷却した。水５０ｍＬで希釈し、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜５０％の勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ステップ５：
アセトニトリル１０ｍＬ中の０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の化合物２−４の攪拌溶液に、０．３５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３および０．４３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＮａＩを０℃で少しずつ加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。１０ｍＬのＨ２Ｏを０℃で添加することにより反応を停止し、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
ステップ６：
３ｍＬのＤＭＦ中の０．２５ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２−５の撹拌溶液に、０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物１０および０．０２７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の水素化リチウムを少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、化合物２−６および２−７を得た。化合物２−６のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２−７のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
方法３：
【化３９】
2021502413.tif 000048
【００９１】
ステップ１：
２ｍＬのＥｔＯＨ中の０．１４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物２−６の撹拌溶液に、０．０５８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却した。それを１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗化合物３−１を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
ステップ２：
化合物３−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物３−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
ステップ３
化合物３−２は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物３−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
方法４：
【化４０】
2021502413.tif 000049
【００９５】
ステップ１：
化合物２−７は、方法３、ステップ１に記載されたものと同様の手順に従って化合物４−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ステップ２：
化合物４−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物４−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ステップ３：
化合物４−２は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物４−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
方法５：
【化４１】
2021502413.tif 000050
【００９９】
ステップ１：
エタノール２０ｍＬ中の１．６ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−フルオロ−３−ヒドラジニルピリジンの攪拌溶液に、３．２ｇ（４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＮａと１．３ｇ（１６ｍｍｏｌ）のメチルプロプ−２−エノエートを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈した。水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で０％〜１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物５−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ステップ２：
１０ｍＬのジオキサン中の０．４０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物５−１、１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物２２−２の溶液に、２．２ｍｇ（０．００３０ｍｍｏｌ）のＸａｎｔＰｈｏｓ、３．５ｍｇ（０．００３０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および１９ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ステップ３：
２０ｍＬの密封チューブにおける８ｍＬのＤＭＦに、１８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物５−２、１１９ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−ブト−３−イン−２−イル］カルバメート、１３ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、８９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のｉ−Ｐｒ２ＮＨ、および５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、６５℃で３時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ステップ４：
化合物５−３は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物５−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ステップ５：
化合物５−４は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物５−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ６：
化合物５−５は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物５−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
方法６：
【化４２】
2021502413.tif 000051
【０１０６】
ステップ１：
ＤＭＳＯ２０ｍＬ中の１．７８ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の化合物２−１および２．２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ブロモメチル）シクロプロパンの撹拌溶液に、３．２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、室温で３時間撹拌し、次に水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、ＰＥ中の０〜１５％勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ステップ２：
化合物６−１は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物６−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ステップ３：
３０ｍｌのＥｔＯＨ中の１．１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の化合物６−２塩酸塩および１．４ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のエチル５−クロロピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの撹拌溶液に、（１７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを２．２ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮して残留物を得、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分で５〜４４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物６−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ステップ４：
化合物６−３は、方法２、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物６−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ステップ５：
ＤＣＭ１０ｍＬ中の１．１２ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の化合物６−４および１．１９ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホニルトリフルオロメタンスルホネートの撹拌溶液に、１．０９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、４０分で５％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製し、化合物６−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
ステップ６：
５ｍＬのＴＨＦ中の３６０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物６−５および２１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物２３−２の撹拌溶液に、７９ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および２８８ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、７０℃で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮して残留物を得、これを、ＰＥ中の０〜１０％勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ７：
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の２６０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の化合物６−６の撹拌溶液に、２００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のジオキソ白金を加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、次に濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物６−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ステップ８：
化合物６−７は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物６−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ９：
化合物６−８は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物６−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ１０：
化合物６−９は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物６−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
方法７：
【化４３】
2021502413.tif 000052
【０１１７】
ステップ１：
１００ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＨ２Ｏ中の５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの溶液に、５．１ｇ（２４ｍｍｏｌ）の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸、０．２７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２、２．３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＸＰｈｏｓ、および１５．４ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を５００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜１００％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ステップ２：
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の１０．２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の化合物７−１の溶液に、１０．２ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）の１０重量％  Ｐｄ／Ｃを室温で加えた。混合物を水素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。これを濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ステップ３：
化合物７−２は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物７−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ４：
２３ｍＬのＤＭＳＯ中の０．２５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の化合物７−３二塩酸塩の溶液に、０．１９ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のエチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートおよび、０．４０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のＫＦを加えた。混合物を１８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。それを２５０ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物７−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ステップ５：
１１ｍＬのＡｃＯＨ中の０．２１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の化合物７−４の溶液に、ＡｃＯＨ中の１．３６ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（３３％）を室温で加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ８にし、酢酸エチル２５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を２５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、化合物７−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ステップ６：
１．９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．０６０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物７−５の溶液に、４５．８ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび、８０．６ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミドを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。２．６６ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止した。それを酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、化合物７−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ７：
９ｍＬのＴＨＦ中の０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の化合物７−６の溶液に、０．１６ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の［（１Ｅ，３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブト−１−エン−１−イル］ボロン酸、２０．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および、０．２４ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル２５ｍＬで２回希釈した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：０．０５％重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル、５０分で０〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製し、化合物７−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ステップ８：
化合物７−７は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物７−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
ステップ９：
化合物７−８は、方法１、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物７−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ステップ１０：
化合物７−９は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物７−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ１１：
化合物７−１０は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って、化合物７−１１および７−１２に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）および移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：８分で２７％相Ｂ〜３７％；２５４ｎｍＵＶ）により分離された。化合物７−１１のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物７−１２のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
方法８：
【化４４】
2021502413.tif 000053
【０１２９】
ステップ１：
０．５ｍＬのＤＭＦ中の３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物７−３のＨＣｌ塩の溶液に、２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、７７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＢＯＰ、および０．１３ｍＬのＤＩＰＥＡを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの１０％クエン酸を加えて停止した。溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜６０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ステップ２：
１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の化合物８−１の溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の０．２ｍＬのＨＮＯ３を室温で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、１０ｍＬの水で希釈した。それを酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、混合物を濃縮し、化合物８−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ステップ３：
化合物８−２は、方法７、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物８−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ４：
化合物８−３は、方法７、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物８−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ステップ５：
化合物８−４は、方法１のステップ５に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにベンジル（３Ｅ）−４−（４，５−ジオキソ−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２，２−ジメチルブト−３−エノエートを用いて、化合物８−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ステップ６：
化合物８−５は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物８−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ７：
２ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび１ｍＬの水中の１８０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物８−６の溶液に、８６ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５にし、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出物を２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して化合物８−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ８：
化合物８−７は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物８−８（ラセミ体）に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
方法９：
【化４５】
2021502413.tif 000054
【０１３８】
ステップ１：
化合物７−３は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ２：
化合物９−１は、方法７、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ステップ３：
化合物９−２は、方法７、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ４：
化合物９−３は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ５：
化合物９−４は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ６：
化合物９−５は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップ７：
化合物９−６は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物９−７および９−８に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（８分間で２０％相Ｂ〜４０％）；検出器、ＵＶ）により分離された。化合物９−７のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物９−８のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
方法１０：
【化４６】
2021502413.tif 000055
【０１４６】
ステップ1：
化合物９−３は、方法５、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１０−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップ２：
３０ｍＬのＴＨＦ中の１．５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の化合物１０−１の溶液に、１．５ｇ、１０重量％  Ｐｄ／Ｃを加えた。得られた溶液を１０〜１５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬのＴＨＦで３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗化合物１０−２を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップ３：
化合物１０−２は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１０−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ４：
化合物１０−３は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１０−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ステップ５：
化合物１０−４は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１０−５および１０−６に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（８分間で２０％相Ｂ〜３２％）；検出器、ＵＶ）により分離された。化合物１０−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１０−６のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
方法１１：
【化４７】
2021502413.tif 000056
【０１５２】
ステップ１：
化合物９−３は、方法１のステップ５に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにボロン酸エステル７を用いて、化合物１１−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ２：
化合物１１−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１１−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ステップ３：
化合物１１−２は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１１−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ４：
化合物１１−３は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１１−４および１１−５に変換された。化合物１１−４のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１１−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ５：
化合物１１−４は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１１−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。メチル基の立体配置は決定されない。
【０１５７】
方法１２：
【化４８】
2021502413.tif 000057
【０１５８】
ステップ１：
化合物１２−１は、方法７、ステップ１に記載されたものと同様の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシピリジンから調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップ２：
化合物１２−１は、方法１０、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ステップ３：
化合物１２−２は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ステップ４：
化合物１２−３は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ステップ５
２ｍＬのＤＭＥ中の４４０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の化合物１２−４の攪拌溶液に、２．０ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のＢＢｒ３を０℃で滴下して加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨで０℃で反応を停止し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で１０％〜３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物１２−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップ６：
３ｍｇのＤＣＭ中の１９０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の化合物１２−５の攪拌溶液に、３ｍＬの塩化オキサリルおよび０．０１ｍＬのＤＭＦを加え、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。上記の混合物に２ｍＬのＥｔＯＨを０℃で滴下して加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、化合物１２−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ステップ７：
化合物１２−６は、方法６、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ステップ８：
化合物１２−７は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ９：
化合物１２−８は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ１０：
化合物１２−９は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ステップ１１：
化合物１２−１０は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１２−１１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ１２：
化合物１２−１１は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って、２つのジアステレオ異性体の混合物として、さらに分離することなく化合物１２−１２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
方法１３：
【化４９】
2021502413.tif 000058
【０１７１】
ステップ１：
化合物１３−１は、方法７、ステップ１に記載されたものと同様の手順に従って、５−ブロモ−４−メトキシピリミジンから調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ステップ２：
化合物１３−１は、方法７、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ステップ３：
化合物１３−２は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ４：
化合物１３−３は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ５：
６ｍＬのＤＭＦ中の０．７５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の化合物１３−４の攪拌溶液に、１．３６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のＬｉＩおよび１．７５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のＰＴＳＡを加えた。混合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。それを濃縮して残留物を得、以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３−５を得た：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で５％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ステップ６：
６ｍＬのトルエン中の０．２９ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の化合物１３−５の撹拌溶液に、０．３８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３および０．２６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。それを濃縮して残留物を得、これを、ＭｅＯＨ中の０〜５％勾配のＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ステップ７：
化合物１３−６は、方法６、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ステップ８：
化合物１３−７は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ９：
化合物１３−８は、方法１、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ステップ１０：
化合物１３−９は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ１１：
化合物１３−１０は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１３−１１に変換された。化合物１３−１１のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１３−１２のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
方法１４：
【化５０】
2021502413.tif 000059
【０１８３】
ステップ１：
化合物１４−１は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートから調製した。それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１８４】
ステップ２：
化合物１４−１は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１４−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ３：
５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の化合物１４−２の攪拌溶液に、２７１．３ｍｇ（１．３００ｍｍｏｌ）の化合物２７−２、５．３ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、および２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のアスコルビン酸ナトリウムを室温で加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ４：
化合物１４−３は、方法１、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物１４−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ５：
化合物１４−４は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１４−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップ６：
化合物１４−５は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１４−６および１４−７に変換された。化合物１４−６のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１４−７のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
方法１５：
【化５１】
2021502413.tif 000060
【０１９０】
ステップ１：
ＤＣＭ２００ｍＬ中の５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの攪拌溶液に、１５．８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）のデス−マーチンペルヨーディナンを０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えることで停止した。それを酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、ＭｅＯＨ中の０〜２０％勾配のＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５−１を得た。
【０１９１】
ステップ２：
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２．９０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３および１．６６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＣＢｒ４の攪拌溶液に、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物１５−１を、室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで停止した。それを１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５−２を得た。
【０１９２】
ステップ３：
２０ｍＬのＴＨＦ中の８００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の化合物１５−２の撹拌溶液に、３．４９ｍＬ（ヘキサン中１．３Ｍ）のｓ−ＢｕＬｉを、窒素雰囲気下で、−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。それを酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜２０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５−３を得た。
【０１９３】
ステップ４：
化合物１５−３は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１５−４に変換された。
【０１９４】
ステップ５：
化合物１５−４は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１５−５に変換された。
【０１９５】
ステップ６：
１０ｍＬのＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１０：１）の溶液に、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の化合物１５−５、３０６ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）のアジドトリメチルシラン、および３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＣｕＩを室温で加えた。混合物に１００℃で１時間マイクロ波を照射し、室温まで冷却した。それを減圧下で濃縮して残留物を得、それを以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５−６を得た：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で０％〜２０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ７：
１４ｍｇのＤＭＦ中の２８０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の化合物１５−６の撹拌混合物に、３２３．５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−４−ブロモブタン−２−イル］カルバメート化合物および、３５５ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で０〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物１５−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ステップ８：
化合物１５−７は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１５−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップ９
化合物１５−８は、方法１、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物１５−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ１０
化合物１５−９は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１５−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
方法１６：
【化５２】
2021502413.tif 000061
【０２０１】
ステップ１：
トルエン２００ｍＬ中の５．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの溶液に、５．２ｇ（３１ｍｍｏｌ）のピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩、３．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰ、３１．６ｇ（９７．０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および２．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。それを２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の１８％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ２：
化合物１６−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ３：
ＤＭＦ８０ｍＬ中の０．５８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の化合物１６−２の溶液に、０．５４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル、０．２４ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のｄｔｂｂｐｙ、２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、０．０５５ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ｄＦ−ＣＦ３−ｐｐｙ）］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６および０．０５５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮｉＣｌ２・ｇｌｙｍｅを加えた。窒素流を２０分間バブリングすることで混合物を脱気し、４０Ｗの青色ＬＥＤを２５℃で一晩照射した。それを３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ４：
化合物１６−３は、方法２、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ５：
化合物１６−４は、方法７、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ６：
化合物１６−５は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ステップ７：
１０ｍＬの酢酸エチル中の０．３９ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の化合物１６−６の溶液に、０．２０ｇの５０重量％のＲｈ／Ｃを加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物１６−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ８：
化合物１６−７は、方法１、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ９：
２ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の０．２０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物１６−８のＴＦＡ塩の溶液に、０．０５６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ６にした。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル、３０分で５％〜１６％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、化合物１６−９を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ１０：
化合物１６−９は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１６−１０および１６−１１に変換された。化合物１６−１０のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１６−１１のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピロリジン環の配置は任意に割り当てられる。
【０２１１】
方法１７：
【化５３】
2021502413.tif 000062
【０２１２】
ステップ１：
１５０ｍＬのＡｃＯＨ中の１０．０ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）の６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの攪拌溶液に、１１．９ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）の（２、４−ジメトキシフェニル）メチルアミンおよび０．８７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを室温で加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で８時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残留物を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、ＰＥ中の０〜３０％勾配のＥＡで溶離するシリカゲルカラムにより精製し、化合物１７−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ２：
６３ｍＬの無水ＴＨＦ中の１８．０ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの溶液に、６７．０ｍＬ（８７．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを０℃でゆっくりと加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。
１０ｍＬのＤＣＭ中の１２．６ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の化合物１７−１の攪拌溶液に、１３０ｍＬの上記グリニャール試薬（ＴＨＦ中約０．４Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、次に２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で加えることで停止した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、Ｈ２Ｏ中の０〜３０％勾配のＡＣＮ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、化合物１７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ３：
１２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の化合物１７−２の溶液に、１２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＬＡＨを室温で加えた。混合物を３時間加熱還流し、０℃に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により停止した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、Ｈ２Ｏ中の０〜８０％勾配のＡＣＮ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、化合物１７−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ４：
３０ｍＬのＴＦＡ中の５５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の化合物１７−３の溶液を、Ａｒ雰囲気下で５時間加熱還流し、次に真空下で濃縮して粗製化合物１７−４をＴＦＡ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ５：
化合物１７−４は、方法７、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ６：
化合物１７−５は、方法２、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ７：
化合物１７−６は、方法６、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ８：
化合物１７−７は、方法６、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ９：
化合物１７−８は、方法７、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ１０：
化合物７−９は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ１１：
化合物１７−１０は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１７−１１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ１２：
化合物１７−１１は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従い、ＨＯＢＴの代わりにＨＯＡＴを用いて、化合物１７−１２および１７−１３に変換された。化合物１７−１２のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１７−１３のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
方法１８：
【化５４】
2021502413.tif 000063
【０２２５】
ステップ１：
３００ｍＬのジオキサン中の１５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの溶液に、１７．２ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、３．８０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３、３０．３０ｇ（２１９．２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および、１．６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２を加えた。溶液を窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を水１０００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の６％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１８−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ２：
２０ｍＬのエーテル中の４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の化合物１８−１の撹拌溶液に、３０．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および８５ｍＬ（エーテル中０．２Ｍ）の新たに調製されたジアゾメタンを０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌して濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのエーテルで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１８−２を得た：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、３０分で５％〜７０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ３：
化合物１８−２は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ４：
化合物１８−３は、方法１、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ５：
化合物１８−４は、方法７、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ６：
化合物１８−５は、方法６、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ７：
化合物１８−６は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ８：
化合物１８−７は、方法７、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ９：
化合物１８−８は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ１０：
化合物１８−９は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−１０に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ１１：
化合物１８−１０は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１８−１１および１８−１２に変換された。化合物１８−１１のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１８−１２のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
方法１９：
【化５５】
2021502413.tif 000064
【０２３７】
ステップ１：
化合物１８−６は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従い、代わりにボロン酸エステル８を用いて、化合物１９−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ２：
化合物１９−１は、方法１、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物１９−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ３
化合物１９−２は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物１９−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ４：
化合物１９−３は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物１９−４変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ５：
化合物１９−４は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物１９−５および１９−６に変換された。化合物１９−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１９−６のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
方法２０：
【化５６】
2021502413.tif 000065
【０２４３】
ステップ１：
化合物１８−６は、方法５、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりに中間体１４を用いて、化合物２０−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ２：
化合物２０−１は、方法７、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物２０−２変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ３：
化合物２０−２は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物２０−３変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ４：
化合物２０−３は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物２０−４変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ５：
化合物２０−４は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物２０−５および２０−６に変換された。化合物２０−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
方法２１：
【化５７】
2021502413.tif 000066
【０２４９】
ステップ１：
化合物１８−６は、方法１、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにボロン酸エステル７を用いて、化合物２１−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ２：
化合物２１−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物２１−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ３：
化合物２１−２は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物２１−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ４：
化合物２１−３は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物２１−４および２１−５に変換された。２つのジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびアセトニトリル（１０分間で２７％相Ｂ〜３３％）；検出器、２５４ｎｍＵＶ］で分離した。化合物２１−４のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２１−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
方法２２：
【化５８】
2021502413.tif 000067
【０２５４】
ステップ１：
３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の化合物１８−５および２０６ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの混合物を、ＤＣＭ／トルエンとの共蒸発により乾燥させ、８ｍＬのＤＣＭに溶解させた。上記の混合物に、３０８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３をＡｒ雰囲気下で、室温で少しずつ加えた。出発物質が完全に溶解するまで混合物を室温で３０分間撹拌し、２０４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを滴下して加えた。混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、主生成物として化合物２２−１、および少量の化合物２２−２を得た。化合物２２−１のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２２−２のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ２：
化合物２２−１は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物２２−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ３：
化合物２２−３は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物２２−４および２２−５に変換された。２つのジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１１分で１５％Ｂ〜２４％Ｂ；２２０ｎｍ］で分離した。化合物２２−４のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２２−５のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ４：
化合物２２−４は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物２２−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
同様に、化合物２２−５は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物２２−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
方法２３：
【化５９】
2021502413.tif 000068
【０２６０】
ステップ１：
化合物２２−２は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物２３−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ２：
化合物２３−１は、方法２、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物２３−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ３：
化合物２３−２は、方法１、ステップ９に記載されたものと同様の手順に従って化合物２３−３および２３−４に変換された。２つのジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣ［Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で１２％Ｂ〜４２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ］で分離した。化合物２３−３のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２３−４のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
方法２４：
【化６０】
2021502413.tif 000069
【０２６４】
ステップ１：
２ｍＬのＡＣＮおよび１５ｍＬのＨ２Ｏ中の８２７ｍｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨおよび２６７０ｍｇ（９．９ｍｍｏｌ）のペルオキシ二硫酸カリウムの撹拌溶液に、１０００ｍｇ（９．０ｍｍｏｌ）の６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンをアルゴン雰囲気下で、−５℃で添加した。混合物を−３℃で４時間撹拌した。上記の混合物に、０．５ｍＬの水中の１５．３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＡｇＮＯ３を−５℃で滴下して加えた。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、３０ｍＬのＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して化合物２４−１を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ２：
３０ｍＬのＴＨＦ中の５．４０ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの撹拌溶液に、１９．９ｍＬ（２６．０ｍｍｏｌ）のクロロ（プロパン−２−イル）マグネシウムを、窒素雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０ｍＬのＴＨＦ中の７００ｍｇ（６．４０ｍｍｏｌ）の化合物２４−１の溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで加熱し、２時間撹拌し、０℃で水により停止した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。水層を減圧下で濃縮して化合物２４−２をＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ステップ３：
化合物２４−２は、方法７、ステップ４に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ４：
化合物２４−３は、方法２、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−４に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ５：
化合物２４−４は、方法６、ステップ５に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−５に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ６：
化合物２４−５は、方法６、ステップ６に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ７：
化合物２４−６は、方法６、ステップ７に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−７に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ８：
化合物２４−７は、方法１、ステップ８に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−８に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ９：
化合物２４−８は、方法１、ステップ３に記載されたものと同様の手順に従って化合物２４−９に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ１０：
３．５ｍＬのＤＭＦ／ＤＣＭ（２．５／１）中の１５．０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の化合物２４−９および４４．２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの撹拌溶液に、１３．６７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のＦＤＰＰを加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、室温で４時間撹拌し、濃縮した。それを１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃで溶離するＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ［Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（９分で３０％相Ｂ〜５８％）；流量：６０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ］により精製し、化合物２４−１０および２４−１１を得た。化合物２４−１０のＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣ−ＭＳ化合物２４−１１：ｍ／ｅ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
（中間体の合成）
１．中間体２の合成：
【化６１】
2021502413.tif 000070
【０２７５】
ステップ１：
２５０ｍＬのＤＭＦ中の２７．９ｇ（１９３ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｅ）−３−エトキシプロプ−２−エノエートの溶液に、２０．０ｇ（１２９ｍｍｏｌ）のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび６３．０ｇ（１９３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１５時間攪拌し、１Ｌの水で希釈し、次に５００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を廃棄し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ３にし、酢酸エチル５００ｍＬで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を約５００ｍＬの容積に濃縮し、その時点で、溶液から多くの固形物が沈殿した。濾過後、固体を真空下で乾燥させて、化合物１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ２：
３０ｍＬのＭｅＣＮ中の３．０ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の化合物１の溶液に、０．０４１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰＯＢｒ３を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌し、０℃の氷水を１００ｍＬ加えて停止した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してＨ７にし、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
３．中間体３および４の合成：
【化６２】
2021502413.tif 000071
【０２７８】
ステップ１：
１８ｍＬのジオキサン中の０．５０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−ブト−３−イン−２−イル］カルバメートの溶液に、０．９０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＢ２Ｐｉｎ２、０．０２８ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＮａ、０．０５３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＯＴｆ）２、０．０７８ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３および、０．２８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨを室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬの水を加えて停止した。それを酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０２７９】
ステップ２：
８０ｍＬのアセトンおよび４０ｍＬの水中の０．７８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の化合物２３−１の溶液に、１．７４ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４および０．６１ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＡｃを加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、２００ｍＬの水を加えることで停止した。それを２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０２８０】
３．中間体６の合成：
【化６３】
2021502413.tif 000072
【０２８１】
ステップ１：
化合物５は、スキーム２１、ステップ１に記載されたものと同様の手順に従って、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルから調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ２：
化合物５は、スキーム２１、ステップ２に記載されたものと同様の手順に従って化合物６に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
４．中間体７の合成：
【化６４】
2021502413.tif 000073
【０２８４】
ステップ１：
６０ｍＬのトルエン中の２．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−ブト−３−イン−２−イル］カルバメートの撹拌混合物に、０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ、４．１３ｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび、０．２１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＮａを加えた。上記の溶液に、アルゴン雰囲気下で、５ｍＬ（２ｍｍｏｌ、トルエン中１０％）のＰ（ｔ−Ｂｕ）３を−５０℃で滴下して加え、０．９５ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のメタノールを加えた。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
５．中間体８の合成：
【化６５】
2021502413.tif 000074
【０２８６】
ステップ１：
１０ｍＬジオキサン中の５００ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−エチニルシクロプロピル）カルバメートの溶液に、８４１ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４９．９ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＯＴｆ）２、７２．４ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３、２６．５ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）のナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートおよび、２６５ｍｇ（８．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌し、５０ｍＬの水を加えて停止した。それを１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の０〜５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５［Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
６．中間体１０の合成：
【化６６】
2021502413.tif 000075
【０２８８】
ステップ１：
キシレン３０ｍＬ中の１．６ｇ（１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−アミノブタン−１−オールの撹拌溶液に、２．８ｇ（１９ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンを室温で加えた。混合物を１４０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。それを１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬの１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物９を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ２：
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の化合物９の撹拌溶液に、１．８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＣＢｒ４を０℃で少しずつ加えた。上記の混合物に、１．３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２、２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
７．中間体１２の合成：
【化６７】
2021502413.tif 000076
【０２９１】
ステップ１：
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オールおよび０．８５ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの攪拌溶液に、１．３５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、２０ｍＬの水で希釈した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．８、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９２】
ステップ２：
２０ｍＬのトルエン中の０．７０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の化合物１１および１．３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、０．７３ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵを滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間、その後８０℃でさらに２時間撹拌した。それを１００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｑｄ、Ｊ＝７．１、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９３】
８．中間体１４の合成：
【化６８】
2021502413.tif 000077
【０２９４】
ステップ１：
１２０ｍＬのＴＨＦ中の２．００ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルバルデヒドの攪拌溶液に、３．８０ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび、１３．０ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＯＥｔ）４を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。それを１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水で希釈し、濾過して、濾過ケーキを５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ２：
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の化合物１３の撹拌溶液に、７ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）のブロモ（エチニル）マグネシウムを窒素雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩攪拌し、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を１０ｍＬ加えることにより停止した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
上記の実験手順で使用されるＬＣ−ＭＳ条件：
条件Ａ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．１分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５５分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流速：１．２ｍｌ／分。ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０２９７】
条件Ｂ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ−Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．１分で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流速：１．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０２９８】
条件Ｃ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３ＯＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．２分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０２９９】
条件Ｄ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１．２分で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０３００】
条件Ｅ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル。勾配：１．２分で９０：１０から５：９５（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流速：１．２ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０３０１】
条件Ｆ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．１分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０−４００ｎｍ。
【０３０２】
（アッセイ）
本開示の化合物の記述された効力を決定するために使用され得るプロトコルを、以下に記載する。
【０３０３】
Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２９：１０３９−４５、２０１１に記載されているように、ＨｏｔＳｐｏｔアッセイプラットフォームを使用してキナーゼ／阻害剤相互作用を測定した。簡潔には、各反応について、キナーゼと基質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯを含むバッファー中で混合した。次に、化合物を各反応混合物に加えた。２０分間のインキュベーション後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、最終合計濃度が１００μＭになるように添加した。反応を室温で２時間行い、Ｐ８１イオン交換セルロースクロマトグラフィーペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ）にスポットした。ろ紙を０．７５％リン酸中で洗浄して、取り込まれていないＡＴＰを除去した。ビヒクル含有（ＤＭＳＯ）キナーゼ反応に対する残存キナーゼ活性の百分率は、各キナーゼ／阻害剤ペアについて計算した。Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２９：１０３９−４５、２０１１に記載されているように、外れ値を特定し、除外した。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて計算した。選択した化合物の試験結果を表２にまとめるが、表中のＡは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、Ｂは１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０値を表し、Ｃは１０００ｎＭ超のＩＣ５０値を表す。
【０３０４】
【表２】
2021502413.tif 000078
【０３０５】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものと理解されるべきである。各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、反対に示されない限り、数値パラメータは、達成されることが求められる所望の特性に応じて変更されてもよく、したがって、本開示の一部と見なされるべきである。少なくとも、ここに示されている例は、説明のみを目的としており、本開示の範囲を制限しようとするものではない。
【０３０６】
本開示の実施形態を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての例、または例示的な記載（例えば、「のような」）の使用は、本開示の実施形態をよりよく明らかにすることを意図しいるにすぎず、特許請求の範囲に限定を課すものではない。本明細書中の記載は、本開示の実施形態の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０３０７】
本明細書に開示されている代替の要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。
【０３０８】
本明細書では、実施形態を実施するための発明者が知る最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について記載されている。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の記載を読めば当業者に明らかである。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本開示の実施形態が本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されることを意図している。したがって、特許請求の範囲には、適用される法律で許可されているように、請求項に記載された主題の変更および同等物の一切が含まれる。さらに、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが考えられる。
【０３０９】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、請求項の範囲内である。したがって、代替実施形態は、限定されずに例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載されたとおりの実施形態に正確に限定されるものではない。
【０３１０】
（付記）
（付記１）
式
【化６９】
2021502413.tif 000079
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化７０】
2021502413.tif 000080
（環Ａ）は、任意に置換されたフェニレン、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環、または１もしくは２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環であり、
【化７１】
2021502413.tif 000081
（環Ｂ）は、１、２、３、または４個の環窒素原子を有する任意に置換された縮合二環式ヘテロ芳香環系であり、
ＸおよびＹは、独立してＮまたはＣＲＡであり、
Ｄは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ２−３アルキレンであり、Ｄの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｄの置換基の１つまたは２つは、
【化７２】
2021502413.tif 000082
の親環と共に縮合環系またはスピロ環系を形成することができ、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡ（ＣＯ）−であり、
Ｅは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−３アルキレンであり、Ｅの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｅの置換基のうちの２つは、結合して環を形成していてもよく、
Ｗは共有結合、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＲＡ１ＲＢ１、ＣＲＡ１＝ＣＲＢ１、またはＣ＝ＣＲＡ１ＲＢ１であり、
ＲＡ１およびＲＢ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
ＲＡは、ＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルである、
化合物。
【０３１１】
（付記２）
環Ａが、任意に置換されたピリジン−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１２】
（付記３）
環Ａが、任意に置換されたピリジン−２，３−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１３】
（付記４）
環Ａが、任意に置換された５−フルオロ−ピリジン−２，３−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１４】
（付記５）
環Ａが、任意に置換されたピリダジン−３，４−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１５】
（付記６）
環Ａが、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１６】
（付記７）
【化７３】
2021502413.tif 000083
が、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１７】
（付記８）
環Ａが、任意に置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２，４−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１８】
（付記９）
環Ａが、任意に置換されたベンゼン−１，２−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３１９】
（付記１０）
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２０】
（付記１１）
環Ａが、任意に置換されたオキサゾール−２，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２１】
（付記１２）
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２２】
（付記１３）
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２３】
（付記１４）
環Ａが、任意に置換されたチアゾール−２，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２４】
（付記１５）
環Ａが、任意に置換されたピリミジン−４，５−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２５】
（付記１６）
環Ａが、任意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１，４−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２６】
（付記１７）
環Ａが、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２７】
（付記１８）
環Ａが、任意に置換されたピリジン−３，４−ジ−イルを含む、付記１に記載の化合物。
【０３２８】
（付記１９）
式
【化７４】
2021502413.tif 000084
でさらに表される付記３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０３２９】
（付記２０）
環Ｂが、任意に置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３０】
（付記２１）
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３１】
（付記２２）
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３２】
（付記２３）
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３３】
（付記２４）
環Ｂが、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，５−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３４】
（付記２５）
環Ｂが、任意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３５】
（付記２６）
環Ｂが、任意に置換されたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３６】
（付記２７）
環Ｂが、任意に置換された１，７−ナフチリジン−２，８−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３７】
（付記２８）
環Ｂが、任意に置換されたピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３，５−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３８】
（付記２９）
環Ｂが、任意に置換されたプテリジン−４，６−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物。
【０３３９】
（付記３０）
環Ｂが、置換されていないピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルであり、環Ｂのピラゾール環がＬに結合している、付記２０に記載の化合物。
【０３４０】
（付記３１）
ＸがＮである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４１】
（付記３２）
ＹがＮである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４２】
（付記３３）
ＸがＣＲＡである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４３】
（付記３４）
ＹがＣＲＡである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４４】
（付記３５）
ＸおよびＹの両方がＮである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４５】
（付記３６）
ＸがＮであり、ＹがＣＨである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の化合物。
【０３４６】
（付記３７）
【化７５】
2021502413.tif 000085
が、任意に置換されたピラゾリジン−１，２−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３４７】
（付記３８）
【化７６】
2021502413.tif 000086
が、任意に置換された３−オキソピラゾリジン−１，２−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３４８】
（付記３９）
【化７７】
2021502413.tif 000087
が、任意に置換された５−オキソピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３４９】
（付記４０）
【化７８】
2021502413.tif 000088
が、任意に置換された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５０】
（付記４１）
【化７９】
2021502413.tif 000089
が、任意に置換された５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５１】
（付記４２）
【化８０】
2021502413.tif 000090
が、任意に置換されたピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５２】
（付記４３）
【化８１】
2021502413.tif 000091
が、任意に置換された６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５３】
（付記４４）
【化８２】
2021502413.tif 000092
が、任意に置換された２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５４】
（付記４５）
【化８３】
2021502413.tif 000093
が、任意に置換された２−オキソアゼチジン−１，４−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５５】
（付記４６）
【化８４】
2021502413.tif 000094
が、置換されていない５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５６】
（付記４７）
【化８５】
2021502413.tif 000095
が、置換されていない３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５７】
（付記４８）
【化８６】
2021502413.tif 000096
が、置換されていないピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
【０３５８】
（付記４９）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８に記載の化合物。
【０３５９】
（付記５０）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、付記４９に記載の化合物。
【０３６０】
（付記５１）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合しており、環Ａがピリジン−２，３−ジ−イル、ベンゼン−１，２−ジ−イル，２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１，３−ジ−イル、またはピリジン−２，６−ジ−イルである、付記２０に記載の化合物。
【０３６１】
（付記５２）
【化８７】
2021502413.tif 000097
が、１）非縮合のピロリジン−１，２−ジ−イルではなく、２）２−オキソオキサゾリジン−３，４−ジ−イルではなく、または３）ＸがＮであるとき、ピロリジン−１，２−ジ−イルではない、付記５１に記載の化合物。
【０３６２】
（付記５３）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、付記５０に記載の化合物。
【０３６３】
（付記５４）
Ｌが−ＮＲＡ（ＣＯ）−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８に記載の化合物。
【０３６４】
（付記５５）
Ｌが−ＮＨ（ＣＯ）−であり、ＬのＮ原子が環Ｂに結合している、付記５４に記載の化合物。
【０３６５】
（付記５６）
Ｅが任意に置換されたＣ２アルキレンである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５に記載の化合物。
【０３６６】
（付記５７）
Ｅが任意に置換されたＣ３アルキレンである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５に記載の化合物。
【０３６７】
（付記５８）
ＷがＣＲＡ１ＲＢ１である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【０３６８】
（付記５９）
Ｗが共有結合である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【０３６９】
（付記６０）
ＷがＯである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７に記載の化合物。
【０３７０】
（付記６１）
Ｅ−Ｗが
【化８８】
2021502413.tif 000098
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７１】
（付記６２）
Ｅ−Ｗが
【化８９】
2021502413.tif 000099
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７２】
（付記６３）
Ｅ−Ｗが
【化９０】
2021502413.tif 000100
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７３】
（付記６４）
Ｅ−Ｗが
【化９１】
2021502413.tif 000101
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７４】
（付記６５）
Ｅ−Ｗが
【化９２】
2021502413.tif 000102
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７５】
（付記６６）
Ｅ−Ｗが
【化９３】
2021502413.tif 000103
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７６】
（付記６７）
Ｅ−Ｗが
【化９４】
2021502413.tif 000104
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０に記載の化合物。
【０３７７】
（付記６８）
任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−３２，８−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロノナファン−９−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−２５，８−ジオン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（５，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（３’Ｅ，４’Ｅ）−スピロ［シクロプロパン−１，４’−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン］−８’−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（４，３）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ，２５Ｒ）−２６，２６−ジメチル−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０３７８】
（付記６９）
【化９５−１】
2021502413.tif 000105
【化９５−２】
2021502413.tif 000106
【化９５−３】
2021502413.tif 000107
【化９５−４】
2021502413.tif 000108
を含む化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３７９】
（付記７０）
前記化合物がＲ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【０３８０】
（付記７１）
前記化合物がＳ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【０３８１】
（付記７２）
前記化合物が単一のジアステレオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【０３８２】
（付記７３）
前記化合物が重水素化されている、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の化合物。
【０３８３】
（付記７４）
癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法であって、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０３８４】
（付記７５）
癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物の使用。
【０３８５】
（付記７６）
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【０３８６】
（付記７７）
治療有効量の付記７６に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療方法。
【０３８７】
（付記７８）
付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、または７３に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月6日(2020.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021502413.tif 000139
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021502413.tif 000140
（環Ａ）は、任意に置換されたフェニレン、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環、または１もしくは２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環であり、
【化３】
2021502413.tif 000141
（環Ｂ）は、１、２、３、または４個の環窒素原子を有する任意に置換された縮合二環式ヘテロ芳香環系であり、
ＸおよびＹは、独立してＮまたはＣＲＡであり、
Ｄは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ２−３アルキレンであり、Ｄの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｄの置換基の１つまたは２つは、
【化４】
2021502413.tif 000142
の親環と共に縮合環系またはスピロ環系を形成することができ、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡ（ＣＯ）−であり、
Ｅは、化学的に適切な、０、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−３アルキレンであり、Ｅの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルであり、Ｅの置換基のうちの２つは、結合して環を形成していてもよく、
Ｗは共有結合、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＲＡ１ＲＢ１、ＣＲＡ１＝ＣＲＢ１、またはＣ＝ＣＲＡ１ＲＢ１であり、
ＲＡ１およびＲＢ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
ＲＡは、ＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルである、
化合物。
【請求項２】
環Ａが、任意に置換されたピリジン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、任意に置換された５−フルオロ−ピリジン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2021502413.tif 000143
が、任意に置換された（ピリジン−３−イル）２−オキシ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、任意に置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジ−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，６−ジ−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化６】
2021502413.tif 000144
が、任意に置換されたピラゾリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化７】
2021502413.tif 000145
が、任意に置換された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化８】
2021502413.tif 000146
が、任意に置換された５，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
2021502413.tif 000147
が、任意に置換されたピロリジン−１，２−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１０】
2021502413.tif 000148
が、任意に置換された６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジ−イルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＬのＣ原子が環Ｂに結合している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅ−Ｗが
【化１１】
2021502413.tif 000149
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ−Ｗが
【化１２】
2021502413.tif 000150
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅ−Ｗが
【化１３】
2021502413.tif 000151
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅ−Ｗが
【化１４】
2021502413.tif 000152
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅ−Ｗが
【化１５】
2021502413.tif 000153
であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−２（１，２）−ピラゾリジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（５，４）−ピリミジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−３２，８−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロノナファン−９−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ，３４Ｚ）−３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（４，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン−２５，８−ジオン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）３１Ｈ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（５，１）−トリアゾラ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（３’Ｅ，４’Ｅ）−スピロ［シクロプロパン−１，４’−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピラゾリジナシクロオクタファン］−８’−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｒ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（２，１）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（２２Ｓ，Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ）−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｅ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ，４Ｚ）−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−４−エン−８−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−４−メチレン−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（Ｅ）−７−アザ−１（６，３）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジナ−３（４，３）−ピリジナ−２（１，２）−ピロリジナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−メチレン−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−７−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−４−オキサ−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ）−３１，３２−ジヒドロ−２３，６−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，１）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロヘプタファン−３２，７−ジオン、任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｒ，２２Ｒ，２５Ｓ）−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，２）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オン、または任意に置換された（１３Ｅ，１４Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ，２５Ｒ）−２６，２６−ジメチル−２３，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−３（３，２）−ピリジナ−２（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロオクタファン−８−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化１６−１】
2021502413.tif 000154
【化１６−２】
2021502413.tif 000155
【化１６−３】
2021502413.tif 000156
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が重水素化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
癌および他のＴＲＫキナーゼ関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2021502413.tif 000157
2021502413.tif 000158
2021502413.tif 000159