(57)【要約】  本発明は、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有する（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）若しくはＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド又は生理学的に許容されるその塩及びその誘導体又は固体を含む医薬組成物、並びに、眼疾患、及び、例えば、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化的ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症、皮膚の色素沈着、再生を必要とする皮膚、抗細菌感染、フリードライヒ運動失調症を包含する、酸化的損傷に関連する他の疾患を治療するために、ｄｉＮＡＣＡを使用する方法を包含する。
2021502323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）及びその誘導体又は固体を含む医薬組成物。
【請求項２】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）が、下記の式：
【化１】
2021502323.tif 000030
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
０．１モルパーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミド；又は７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１又は２以上の薬学的に許容される塩、賦形剤、アジュバント又は添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｄｉＮＡＣＡが、エナンチオピュアな（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｄｉＮＡＣＡが、エナンチオピュアな（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｄｉＮＡＣＡが、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）のラセミ混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｄｉＮＡＣＡが、エナンチオピュアな（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｄｉＮＡＣＡが、エナンチオピュアな（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｄｉＮＡＣＡが、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）のラセミ混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
酸化的損傷に関連する疾患を治療する方法であって、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１３】
疾患が、眼疾患又は障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患が、網膜色素変性症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
疾患が、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化的ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症、皮膚の色素沈着、再生を必要とする皮膚、抗細菌感染、フリードライヒ運動失調症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）を作製する方法であって、
下記の反応：
【化２】
2021502323.tif 000031
によってＬ−シスチンからＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩を形成するステップと、
下記の反応：
【化３】
2021502323.tif 000032
によってＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩からＤｉ−ＮＡＣＭｅを形成するステップと、
下記の反応：
【化４】
2021502323.tif 000033
によってＤｉ−ＮＡＣＭｅからＤｉＮＡＣＡを生成するステップと
を含む、前記方法。
【請求項１７】
下記の反応：
【化５】
2021502323.tif 000034
によってＤｉＮＡＣＡを精製するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
精製されたｄｉＮＡＣＡが、０．１ｍｏｌ％〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
精製されたｄｉＮＡＣＡが、９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）、８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）、８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミド、又は７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ｄｉＮＡＣＡを薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤と混合することにより、医薬組成物に製剤化するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有する重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）又は生理学的に許容されるその塩と、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有するＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド又は生理学的に許容されるその誘導体とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドが、下記の式：
【化６】
2021502323.tif 000035
を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
０．１モル／パーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
９０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び１０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、８０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び２０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、８５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び１５ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、又は７０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び３０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド中のＤ３位における重水素濃縮度が、約９０ｍｏｌ％〜９８ｍｏｌ％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｄ３−Ｎ−アセチルシステイン中のＤ３位における重水素濃縮度の差異が、約８〜１０パーセント点である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度が、５００ＭＨｚ分光計を使用するｄ６−ジメチルスルホキシドにおけるＮＭＲ分光法によって決定される通り、０．０２ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％重水素のあらかじめ定義された範囲内である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、エナンチオピュアな（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、エナンチオピュアな（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミド及び（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドのラセミ混合物である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
酸化的損傷に関連する疾患を治療する方法であって、請求項２１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項３３】
疾患が、眼の疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
疾患が、網膜色素変性症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
疾患が、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化的ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症又はフリードライヒ運動失調症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を作製する方法であって、以下のステップ：
【化７】
2021502323.tif 000036
を含む、前記方法。
【請求項３７】
重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を作製する方法であって、以下のステップ：
【化８】
2021502323.tif 000037
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ，(2R,2R')-3,3'-disulfanediyl bis(2-acetamidopropanamide)）、医薬組成物を作製する分野、並びに、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症、網膜色素変性症、加齢性黄斑変性症、皮膚の色素沈着、再生を必要とする皮膚、抗細菌感染及び／又はフリードライヒ運動失調症を包含するがこれらに限定されない酸化的損傷に関連する疾患を治療するために、ＮＡＣＡ−ｄ３を作製及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を限定するものではないが、その背景は、眼における酸化ストレスを治療することと関連付けて記述される。
【０００３】
眼疾患の一例は、網膜色素変性症（ＲＰ，Retinitis Pigmentosa）であり、これは、遺伝性網膜変性の遺伝的に異質な群に使用される用語である。酸化ストレスによって引き起こされる眼障害において、誘因となる事象の例は、桿体視細胞の死につながり、夜盲症を最初に引き起こす変異である。桿体は、網膜における酸素の主要消費者であり、桿体の喪失は、網膜の外側における組織酸素レベルの増大を引き起こす。これは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを活性化して、サイトゾルにおけるスーパーオキシドラジカルの蓄積を引き起こし、また、錐体のミトコンドリアにおけるそれらの生成を増大させる。過剰なスーパーオキシドラジカルは、スーパーオキシドディスムターゼ１及び２（ＳＯＤ１及びＳＯＤ２，superoxide dismutase 1 and 2）を制圧し、連鎖反応を引き起こし、それにより、ヒドロキシルラジカル及びペルオキシ亜硝酸等のスーパーオキシドラジカルよりもさらに損傷しているいくつかを包含する他のフリーラジカルが生成される。フリーラジカルは、タンパク質、脂質及びＤＮＡを攻撃して、酸化的損傷が出現したことを指し示す特異的な修飾を引き起こす。脂質への酸化的損傷は、脂質ヒドロペルオキシドをもたらし、これが破壊して、４−ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ，malondialdehyde）及びアクロレインを形成する。酸化的損傷からのタンパク質への最も一般的な修飾は、カルボニル付加物の形成である。ＭＤＡ又はカルボニル付加物等、酸化的損傷のこれらのマーカーの測定は、組織において出現した酸化的損傷の量の定量的評価を提供する。これらの修飾は、巨大分子の機能を損なうことがあり、内因性修復プロセスがあるが、それらは細胞機能低減及び最終的にはアポトーシスをもたらす重度の酸化ストレスによって制圧される。桿体が光受容体層から排除された後、網膜の外側における酸化ストレスは重度であり、錐体密度が低い周辺部中央（midperiphery）において通常は開始し、次いで、周辺に及び後方に（中心に）広がり、段階的な錐体細胞死につながる。錐体死の後方への広がりは、視野狭窄及び最終的には視力のセントラルアイランド化をもたらし、その排除は、失明を引き起こす。
【０００４】
現在、疾患の進化を停止させる又は視力を回復させる承認された療法はない。治療的アプローチは、日光保護及びビタミンＡ補給により変性プロセスを減速させること、合併症（白内障及び黄斑浮腫）を治療すること、並びに患者が失明の社会的及び心理的影響に対処するのを助けることに制限されている。Argis II網膜補綴システムは、２０１３年に、いくつかのＲＰを持つ成人を治療するための移植型人道的デバイス（ＨＵＤ，implanted Humanitarian device）としてＦＤＡによって承認されたが、これは、光感覚を産生するだけであり、それにより、患者が物体及び人の場所又は動作を同定するのを助け、デバイスは、疾患修飾性ではない。後述する動物モデルにおける研究に基づき、ＮＡＣＡは、ＲＰをインビボで治療することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、網膜色素変性症の治療のための新規組成物及び方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）及びその誘導体又は固体を含む、医薬組成物を包含する。一態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、下記の式：
【０００７】
【化１】
2021502323.tif 000003
【０００８】
を有する。
【０００９】
別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、０．１モルパーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミドを含む。別の態様において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及びその誘導体又は固体は、７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤をさらに含む。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、エナンチオピュアな（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、エナンチオピュアな（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）のラセミ混合物である。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、エナンチオピュアな（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、エナンチオピュアな（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である。別の態様において、ｄｉＮＡＣＡは、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）のラセミ混合物である。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、酸化的損傷に関連する疾患を治療する方法であって、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を包含する。一態様において、疾患は、眼疾患又は障害である。別の態様において、疾患は、網膜色素変性症である。別の態様において、疾患は、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷（lung contusion）、メタンフェタミン誘発性酸化ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー（myocardial myopathy）、神経変性疾患、肺線維症、フリードライヒ運動失調症である。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ＤｉＮＡＣＡ）を作製する方法であって、下記の反応：
【００１２】
【化２】
2021502323.tif 000004
【００１３】
によってＬ−シスチンからＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩を形成するステップと、
下記の反応：
【００１４】
【化３】
2021502323.tif 000005
【００１５】
によってＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩からＤｉ−ＮＡＣＭｅを形成するステップと、
下記の反応：
【００１６】
【化４】
2021502323.tif 000006
【００１７】
によってＤｉ−ＮＡＣＭｅからＤｉＮＡＣＡを生成するステップと
を含む方法を包含する。
【００１８】
一態様において、方法は、下記の反応：
【００１９】
【化５】
2021502323.tif 000007
【００２０】
によってＤｉＮＡＣＡを精製するステップをさらに含む。
【００２１】
別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、０．１ｍｏｌ％〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミドを含む。別の態様において、精製されたｄｉＮＡＣＡは、７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む。別の態様において、方法は、ｄｉＮＡＣＡを、薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤と混合することにより、医薬組成物に製剤化するステップをさらに含む。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有する重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３，deuterated N-acetylcysteine amide）又は生理学的に許容されるその塩と、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有するＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド又は生理学的に許容されるその誘導体とを含む、医薬組成物を包含する。一態様において、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、下記の式：
【００２３】
【化６】
2021502323.tif 000008
【００２４】
を有する。
【００２５】
別の態様において、医薬組成物は、０．１モル／パーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、９０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び１０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、８０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び２０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、８５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び１５ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、７０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び３０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含んでよい。別の態様において、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド中のＤ３位における重水素濃縮度は、約９０ｍｏｌ％〜９８ｍｏｌ％である。別の態様において、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステイン中のＤ３位における重水素濃縮度の差異は、約８〜１０パーセント点である。別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤をさらに含んでよい。別の態様において、医薬組成物は、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度が、５００ＭＨｚ分光計を使用するｄ６−ジメチルスルホキシドにおけるＮＭＲ分光法によって決定される通り、０．０２ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％重水素のあらかじめ定義された範囲内であるものを含んでよい。別の態様において、ＮＡＣＡ−ｄ３は、エナンチオピュアな（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである。別の態様において、ＮＡＣＡ−ｄ３は、エナンチオピュアな（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである。別の態様において、ＮＡＣＡ−ｄ３は、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミド及び（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドのラセミ混合物である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、酸化的損傷に関連する疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を包含する。一態様において、疾患は、眼の疾患である。別の態様において、疾患は、網膜色素変性症である。別の態様において、疾患は、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症又はフリードライヒ運動失調症である。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３，deuterium enriched N-acetylcysteine amide）を作製する方法であって、以下のステップ：
【００２８】
【化７】
2021502323.tif 000009
【００２９】
を含む方法を包含する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を作製する方法であって、以下のステップ：
【００３１】
【化８】
2021502323.tif 000010
【００３２】
を含む方法を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本発明の特色及び利点のより完全な理解のために、ここで、本発明の詳細な説明を添付の図とともに参照する。
【図１】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についてのＸ線粉末回折図形である。
【図２】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についてのプロトン核磁気スペクトルを示す図である。
【図３】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての異種核一量子相関スペクトルを示す図である。
【図４】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての異種核多重結合相関スペクトルを示す図である。
【図５】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての熱重量及び示差熱組合せ分析を示す図である。
【図６】本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての液体クロマトグラフ質量分析データを示す図である。
【図７】本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３（ＮＡＣＡ−ｄ３）の１つのバッチについての化学シフトデータを示す図である。
【図８】本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３の別のバッチについての追加の化学シフトデータを示す図である。
【図９】本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３のＭＳ結果を示す図である。
【図１０】本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３の追加のＭＳ結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の種々の実施形態の作製及び使用を以下で詳細に論じるが、本発明は、多種多様な具体的な文脈において具現化され得る多くの適用可能な発明概念を提供することを理解すべきである。本明細書において論じられる具体的な実施形態は、本発明を作製及び使用するための具体的な手法を例証しているにすぎず、本発明の範囲の限界を定めるものではない。
【００３５】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下で定義する。本明細書において定義される用語は、本発明に関わる領域の当業者によって一般に理解されている通りの意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、その具体例が例示に使用され得る一般的なクラスを包含する。本明細書における術語は、本発明の具体的な実施形態について記述するために使用されるが、それらの用法は、特許請求の範囲に概説されている場合を除き、本発明を限定するものではない。
【００３６】
本発明は、そのそれぞれが本明細書において交換可能に使用される、ｄｉＮＡＣＡ、ｄｉＮａｃａ、ｄｉ−ＮＡＣＡ、ＤｉＮＡＣＡ、Ｄｉ−ＮＡＣＡ、ＮＡＣＡの二量体、ＮＡＣＡ二量体、ＮＡＣＡジスルフィドとしても公知である、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）に関係する。
【００３７】
本発明は、重水素化ＮＰＩ−００１、重水素化ＮＡＣＡ、重水素化ＡＤ４、重水素化ＢＢ−００１、重水素化（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミド、重水素化Ｎ−アセチル−Ｌ−システインアミド又は重水素化アセチルシステインアミドとしても公知である、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドに関係する。本発明は、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド、重水素化ＮＰＩ−００１、重水素化ＮＡＣＡ、重水素化ＡＤ４、重水素化ＢＢ−００１、重水素化（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミド、重水素化Ｎ−アセチル−Ｌ−システインアミド又は重水素化アセチルシステインアミドに関係し、これらのすべては交換可能に使用される。
【００３８】
本発明は、酸化的損傷に関連する眼疾患だけでなく、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症、フリードライヒ運動失調症を包含するがこれらに限定されない、酸化的損傷に関連する他の疾患の、ＮＡＣＡ−ｄ３治療にも関係する。
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「重水素濃縮」は、化合物が、天然の化合物又は同位体の天然の分布を有する基質から調製された合成化合物よりも大きい分量の重水素を有するという特徴を指す。本発明は、重水素濃縮、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド、医薬組成物、並びに、例えばエナンチオピュアな（enantiopure）又はエナンチオ濃縮された（enantio-enriched）重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を使用して、眼障害及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。重水素濃縮の閾値は、本開示におけるある特定の事例において指定され、存在する重水素の量について記載されるすべてのパーセントは、モルパーセントである。
【００４０】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」は、有益な又は望ましい結果を達成するために十分な化合物の量を指す。有効量は、１又は２以上の投与、適用又は投与量で投与することができ、特定の製剤又は投与ルートに限定されることを意図していない。本明細書において使用される場合、用語「治療すること」は、眼状態、眼疾患、眼障害等の改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低下させる、低減させる、変調する、寛解させる若しくは排除すること、又はその症状を寛解させることを包含する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、単独で又は組み合わせて投与した場合に、望ましい状態又は障害を治療するために有効な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」は、望ましい状態又は障害を治療するために有効な、特許請求されている化合物の組合せの量を包含する。化合物の組合せは、相加的であることができ、好ましくは、相乗的組合せである。相乗作用は、組み合わせて投与した場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に出現する。概して、相乗効果は、化合物の準最適濃度において最も明確に実証される。相乗作用は、有害な副作用及び／又は毒性のより低い発生率の観点から、個々の成分と比較して増大した効能、又は組合せの何らかの他の有益な効果であることができる。
【００４２】
ＤｉＮＡＣＡは、典型的には、意図されている投与形態に基づき及び従来の医薬実務と一致するように選択される、適切な薬学的塩、緩衝剤、希釈剤、増量剤、賦形剤及び／又は担体（本明細書においては、薬学的に許容される担体又は担体材料と総称する）と混合して投与される。最良の投与箇所に応じて、ｄｉＮＡＣＡは、経口、経直腸、局所（眼科用を包含する）、吸入、鼻腔内、注射（静脈又は眼内）又は非経口投与用の特定の形態のための、例えば最大及び／又は一貫性のある投薬を提供するように製剤化されてよい。ｄｉＮＡＣＡは、単独で投与されてよいが、概して、薬学的に許容される担体と混合された安定な形態で提供されることになる。担体は、選択される投与の種類及び／又は箇所に応じて、固体又は液体であってよい。
【００４３】
本発明を使用して有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、下記の参考文献：Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2007; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)の１又は２以上において記述されており、これらのそれぞれは、参照等により組み込まれ、関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
例えば、ＤｉＮＡＣＡは、錠剤に包含されてよい。錠剤は、例えば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（flow-inducing agent）及び／又は溶融剤を含有してよい。例えば、経口投与は、錠剤、ゲルキャップ剤、カプレット剤又はカプセル剤の投与量単位形態であってよく、活性薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、それらの混合物等の、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせられる。本発明で使用するための適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はベータ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。本発明で使用するための滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、それらの混合物等を包含してよい。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、それらの混合物等を包含してよい。
【００４５】
ＤｉＮＡＣＡは、荷電されているか非荷電であるかにかかわらず、リポソーム送達システム、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル（vesicle）及び多層ベシクルの形態で投与されてよい。リポソームは、１又は２以上の、リン脂質（例えば、コレステロール）、ステアリルアミン及び／又はホスファチジルコリン、それらの混合物等を包含してよい。
【００４６】
ＤｉＮＡＣＡは、薬物担体として又はプロドラッグとして、１又は２以上の可溶性、生物分解性、生物学的に許容されるポリマーとカップリングされてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ−ミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジン、それらの混合物等を包含してよい。さらに、ｄｉＮＡＣＡは、１又は２以上の生物分解性ポリマーとカップリングされて、ｄｉＮＡＣＡの制御放出を実現してよく、本発明で使用するための生物分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー、それらの混合物等を包含する。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作製することによって修飾される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、塩基性残基の鉱物又は有機酸塩を包含するがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、親化合物の従来の第四級アンモニウム塩を包含する。これらの塩は、投与媒体若しくは剤形製造プロセスで、又は、本発明の精製された化合物をその遊離塩基形態で適切な有機又は無機酸と別個に反応させ、そのようにして形成された塩をその後の精製中に単離することによって、インサイチュで調製され得る。例えば、そのような従来の非毒性塩は、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、ビスルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、ナフチル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から選択される無機及び有機酸に由来するものを包含するがこれらに限定されない。
【００４８】
本発明の重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドの使用のための投与量単位は、単一化合物、又は他の化合物、例えば増強剤とのその混合物であってよい。化合物を一緒に混合して、イオン性又はさらには共有結合を形成してよい。本発明の重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、経口、静脈（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内形態で、いずれも医薬品分野の当業者に周知の剤形を使用して投与されてよい。特定の送達の箇所又は方法に応じて、異なる剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、ゲル剤、液剤及び乳剤を使用して、本発明の重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドを、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを包含する療法を必要とする患者に提供してよい。
【００４９】
重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、典型的には、意図されている投与形態に基づき及び従来の医薬実務と一致するように選択される、適切な薬学的塩、緩衝剤、希釈剤、増量剤、賦形剤及び／又は担体（本明細書においては、薬学的に許容される担体又は担体材料と総称する）と混合して投与される。最良の投与箇所に応じて、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、経口、経直腸、局所（眼科用を包含する）、吸入、鼻腔内、注射（静脈又は眼内）又は非経口投与用の特定の形態のための、例えば最大及び／又は一貫性のある投薬を提供するように製剤化されてよい。重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、単独で投与されてよいが、概して、薬学的に許容される担体と混合された安定な形態又はその誘導体で提供されることになる。担体は、選択される投与の種類及び／又は箇所に応じて、固体又は液体であってよい。
【００５０】
当業者ならば、重水素（２Ｈ）が１Ｈ水素の安定な非放射性同位体であり、２．０１４の原子量を有することを認識するであろう。水素は、同位体：水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）の混合物として、自然発生する。当業者ならば、Ｈ原子を持つすべての化学化合物において、Ｈ原子は、実際には、１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈの混合物を表し、ここで、約０．０１５％が重水素であることを認識する。故に、０．０１５％のその天然存在度よりも大きくなるように濃縮された重水素のレベルを持つ化合物は、それらの濃縮されていない対応物よりも不自然であるとみなされ、結果として、新規とみなされる。
【００５１】
本明細書において記述されている重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドについての重水素濃縮を包含し、化合物中の他の箇所であってもよい。重水素濃縮は、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドの２つのエナンチオマーが相互変換し得る比率を低減させる。さらに、本明細書において記述されている重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、エナンチオマー的に純粋な形態で提供される。このエナンチオマー的に純粋な重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、非重水素化Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び／又は化合物のラセミ混合物よりも良好な治療剤を提供する。
【００５２】
本発明は、本明細書において記述されている治療法及び医薬組成物において使用するための、重水素濃縮化合物を提供する。重水素濃縮化合物は、治療剤１用量当たりの最大効力等の治療的利益を最大化し、オフターゲット効果等の有害な副作用を最小化するために、高いエナンチオマー純度で提供される。
【００５３】
一実施形態において、ゼラチンカプセル剤（ゲルキャップ剤）は、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド、ｄｉＮＡＣＡ、又は両方、及びラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状担体を包含してよい。類似の希釈剤を使用して、打錠を作製してよい。錠剤及びカプセル剤はいずれも、数分から数時間かけて様々な薬剤放出を提供するために、即時放出、混合放出又は持続放出製剤として製造されてよい。打錠は、あらゆる不快な味をマスクし大気から錠剤を保護するために、糖衣又はフィルムコーティングされていてよい。腸溶性コーティングを使用して、例えば消化管における選択的崩壊を提供してよい。
【００５４】
重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド、ｄｉＮＡＣＡ又は両方は、荷電されているか非荷電であるかにかかわらず、リポソーム送達システム、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルの形態で投与されてよい。リポソームは、１又は２以上の、リン脂質（例えば、コレステロール）、ステアリルアミン及び／又はホスファチジルコリン、それらの混合物等を包含してよい。
【００５５】
重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド、ｄｉＮＡＣＡ又は両方は、薬物担体として又はプロドラッグとして、１又は２以上の可溶性、生物分解性、生物学的に許容されるポリマーとカップリングされてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ−ミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジン、それらの混合物等を包含してよい。さらに、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドは、１又は２以上の生物分解性ポリマーとカップリングされて、重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドの制御放出を実現してよく、本発明で使用するための生物分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー、それらの混合物等を包含する。
【００５６】
経口液剤又は懸濁剤。液体剤形での経口投与のために、経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等のあらゆる経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。適切な液体剤形の例は、水中液剤又は懸濁剤、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール又はエステルを包含する他の有機溶媒、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、無発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物を包含する。そのような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、界面活性剤、着色剤及び溶融剤、それらの混合物等を含有してよい。
【００５７】
経口投与用の液体剤形は、患者の承諾及びしたがって投薬レジメンの順守を増大させる、着色及び香味剤を包含してもよい。
【００５８】
非経口液剤。非経口投与用の液剤は、概して、活性原料の水溶性塩、適切な安定化剤、及び必要ならば、緩衝塩を包含する。概して、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（例えば、グルコース、ラクトース及び関連する糖溶液）及びグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）が、非経口液剤のための適切な担体として使用されてよい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び／又はアスコルビン酸等の酸化防止剤は、単独で又は組み合わせてのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムが、安定性を増大させるために包含されてもよい。加えて、非経口液剤は、薬学的に許容される保存料、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−若しくはプロピル−パラベン及び／又はクロロブタノールを包含してよい。適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyにおいて記述されており、関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
局所ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤又は懸濁剤。液体剤形での局所投与のために、薬物成分を、エタノール、グリセロール、水及び何らかの非水性部分等、多数の非毒性の薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせてよい。製剤は、滅菌又は非滅菌であってよい。適切な液体剤形の例は、水中液剤又は懸濁剤、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール又はエステルを包含する他の有機溶媒、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、無発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物を包含する。そのような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、増粘剤、粘度調節剤、界面活性剤、着色剤及び溶融剤、それらの混合物等を含有してよい。
【００６０】
カプセル剤。カプセル剤は、標準的なツーピース式の硬ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤に、それぞれ、１０〜５００ミリグラムの粉末状活性原料、５〜１５０ミリグラムのラクトース、５〜５０ミリグラムのセルロース及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、調製されてよい。
【００６１】
軟ゼラチンカプセル剤。活性原料の混合物を、大豆油、綿実油又はオリーブ油等の可消化油に溶解する。活性原料を調製し、容積型移送式ポンプを使用してゼラチンに注射して、例えば１００〜５００ミリグラムの活性原料を含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。
【００６２】
錠剤。多数の錠剤は、投与量単位が、１００〜５００ミリグラムの活性原料、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、５０〜２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプン及び９８．８ミリグラムのラクトースとなった従来の手順によって調製される。嗜好性を増大させる又は吸収を遅延させるために、適切なコーティングを適用してよい。
【００６３】
発泡性錠剤を提供するために、適切な量の、例えばクエン酸一ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを一緒に混和し、次いで、水の非存在下でローラー圧縮して、フレークを形成し、次いで、これを破砕して、顆粒を得る。次いで、顆粒を、活性原料、薬物及び／若しくはその塩、従来のビーズ化剤又は充填剤と組み合わせ、甘味料、香味剤及び滑沢剤と組み合わせていてもよい。
【００６４】
注射用液剤。注射による投与に適切な非経口組成物は、１．５重量％の活性原料を脱イオン水中で撹拌することによって調製し、例えば、最大１０容量％のプロピレングリコール及び水と混合する。溶液を、塩化ナトリウムで等張にし、例えば限外濾過を使用して滅菌する。
【００６５】
懸濁剤。水性懸濁剤は、経口投与のために、各５ｍｌが、１００ｍｇの微粉化した活性原料、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び０．０２５ｍｌのバニリンを含有するように調製される。
【００６６】
吸入又は鼻腔内製剤。吸入又は鼻腔内製剤は、液剤、懸濁剤、半固体製剤、乾燥散剤、又は鼻腔内に投与される他の製剤を包含する。
【００６７】
注射用製剤。滅菌注射用製剤は、筋肉内、静脈、眼内（硝子体内又は前房内を包含する）又は皮下投与に適切な、液剤又は懸濁剤を包含する。そのような注射用製剤は、等浸透圧であり、通常は、等張０．９％生理食塩溶液と同様のオスモル濃度を持ち、ｐＨ平衡であり、通常は、中性ｐＨを持つ。
【００６８】
小型錠剤のために、活性原料は、６〜１２Ｋｐの範囲内の硬度に圧縮される。最終錠剤の硬度は、顆粒を調製する際に使用されるリニアローラー圧縮強度に影響され、これは、例えば、炭酸水素一ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの粒子径に影響される。より小さい粒子径のために、約１５〜２０ＫＮ／ｃｍのリニアローラー圧縮強度を使用してよい。
【００６９】
本明細書において使用される場合、用語「チュアブル」は、水の添加なしに、半軟質、口当たりのよい及び安定なチュアブルトリートを指す。当業者には、チュアブル組成物が、外部からの水の添加なしに、押出によって、安定な及び口当たりのよい、速崩壊性の、半軟質薬用チュアブル錠（トリート）となることが理解されるはずである。軟質チュアブル錠は、貯蔵中に硬化せず、微生物汚染に耐性がある。半軟質チュアブルは、結合剤、香味剤、嗜好性エンハンサー、保湿剤、崩壊剤、非水性溶媒、並びに、グリコール及びポリオール等の液体可塑剤で可塑化されてそれらを延性及び押出可能にする希釈剤の、いずれか１又は２以上の混和物を含有する。チュアブルは、押出、例えば、可塑剤及び結合剤として脂肪若しくは脂質を包含することによって作製され得る、添加される水の非存在下で製造される、押出可能なマトリックス中の水を置きかえるために可塑剤を使用する、その貯蔵寿命中の柔軟及び軟質状態における押出可能な咀嚼を維持するために保湿剤を含有する、又はそれらのいずれかの組合せである。チュアブル形態は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０若しくは９０％よりも大きい、製剤の味を改善する１又は２以上の香味剤及び／又は矯味剤と併せて提供されてよい。チュアブルは、活性薬剤及び矯味を向上させるためのイオン交換樹脂を包含することができる。
【００７０】
適切な液体剤形の例は、水中液剤又は懸濁剤、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール又はエステルを包含する他の有機溶媒、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、無発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物を包含する。そのような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤及び溶融剤を含有してよい。経口剤形は、香味剤及び着色剤を含有していてもよい。非経口及び静脈形態は、鉱物、及び選定された注射又は送達システムの種類とそれらを適合させるための他の材料を包含してもよい。
【００７１】
エナンチオ純度。本発明は、ｄｉＮＡＣＡのＲ及びＳエナンチオマーの両方を包括する。天然エナンチオマー、すなわち、システインについて自然界で見られるエナンチオマーは、Ｌ−システインである。Ｌ−システインが化学合成によってラセミ化なしでｄｉＮＡＣＡに変換される場合、結果は、ｄｉ−Ｌ−ＮＡＣＡであり、これは、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）と同等である。逆のエナンチオマーは、Ｄ−システインが化学合成によってラセミ化なしでＮＡＣＡに変換される場合に取得されて、ｄｉ−Ｄ−ＮＡＣＡを産出し、これは、（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）と同等である。
【００７２】
エナンチオ純度。本発明は、ＮＡＣＡ−ｄ３のＲ及びＳエナンチオマーの両方を包括する。天然エナンチオマー、すなわち、システインについて自然界で見られるエナンチオマーは、Ｌ−システインである。Ｌ−システインが化学合成によってラセミ化なしでＮＡＣＡに変換される場合、結果は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインアミドであり、これは、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドと同等である。逆のエナンチオマーは、Ｄ−システインが化学合成によってラセミ化なしでＮＡＣＡに変換される場合に取得されて、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインアミドを産出し、これは、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドと同等である。
【００７３】
代謝。Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ，N-acetylsysteine amide）を上回るｄｉＮＡＣＡの利点は、ＮＡＣＡと比較した代謝率の低減である。ＤｉＮＡＣＡは、ＮＡＣＡよりも長い血漿中半減期を有する。ｄｉＮＡＣＡの主要な代謝産物はＮＡＣＡ及びＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ，N-acetylcysteine）を産出するためのｄｉＮＡＣＡの硫黄結合の開裂によって生じたＮＡＣＡ及びＮＡＣである。患者へのｄｉＮＡＣＡの投薬は、ＮＡＣＡの投薬と比較して、網膜及び房水のような組織におけるより大きいバイオアベイラビリティを生じさせ、おそらくＮＡＣＡと比較してより高いｄｉＮＡＣＡの親油性及び結果として得られる２つのＮＡＣＡ様分子へのインビボ開裂によるものであり、それにより、体内におけるＮＡＣＡの半減期を有効に増大させる。
【００７４】
代謝。ＮＡＣＡ代謝の重水素阻害。ＮＡＣＡ−ｄ３の利点は、非重水素化ＮＡＣＡと比較した代謝率の低減である。非重水素化ＮＡＣＡは、断食対象においてはおよそ２時間及び給餌対象においてはおよそ６時間の血漿中半減期を有する。ＮＡＣＡの主要な代謝産物は、組織（例えば、血漿又は他の組織）アミダーゼによるＮＡＣＡの第一級アミド官能基の脱アミド化によって生じたＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である。ＮＡＣＡの別の代謝産物は、（ａ）組織（例えば、血漿又は他の組織）アミダーゼによるＮＡＣＡの第一級アミド官能基の脱アミド化及び（ｂ）組織（例えば、血漿又は他の組織）アミダーゼによるＮＡＣＡの第二級アミド官能基の脱アセチル化によって生じたシステインである。重水素原子によるアセチルメチル基水素原子の置きかえは、ＮＡＣＡ−ｄ３の両方の（第一級及び第二級）アミド官能基における組織アミダーゼの作用を減速させ、それにより、体内におけるその滞留時間を延長する、すなわち、体内における半減期を増大させる。
【実施例１】
【００７５】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）（ｄｉＮＡＣＡ）の調製。（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を調製するプロセスについて記述する。本発明者らは、ｄｉＮＡＣＡを作製するために種々のアプローチを使用し、ステップ１〜３に示される通りの最も有利なルートを見出した。ｄｉＮＡＣＡを生成するために、ステップ１（０１ＮＰＩ０１−０１）を、２０００Ｌのガラスライニング反応器中、６７ｋｇのＬ−シスチンを使用して実施した。材料をメタノール（１３２３ｋｇ、２５容量）及び塩化チオニル（８０ｋｇ、２．４１当量）で処理し、１時間にわたってかき混ぜた後、還流状態まで加熱した。インプロセス制御（ＩＰＣ，In-Process Control）試料が、残りのＬ−シスチン１％未満の基準を満たしたら、反応は完了したとみなされた。２０±５℃に冷却した後、メタノールをメチルｔ−ブチルエーテルと交換し、生成物を濾過によって単離した。スケールにより、３つの部分において単離が出現し、第１及び第２の部分の一部は、乾燥させることなく次に持ち越した。材料の残りを真空下で乾燥させて、Ｌ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩を産出した。
【００７６】
ステップ１  Ｌ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩の形成
【００７７】
【化９】
2021502323.tif 000011
【００７８】
【表１】
2021502323.tif 000012
【００７９】
【表２】
2021502323.tif 000013
【００８０】
ステップ２は、２０００Ｌのガラスライニング反応器中、４４ｋｇのＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩をアセトニトリル（７９９ｋｇ、２３容量）で処理し、０±５℃に冷却し、窒素で３０分間にわたってスパージすることによって行った。トリエチルアミン（５５ｋｇ、４．２当量）を添加し、続いて、内部温度を５℃以下に維持しながら、無水酢酸（２８ｋｇ、２．１当量）をゆっくりと添加した。反応物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＩＰＣが、完了の基準、残りのＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩１％未満を満たすまで、試料採取した。反応完了時に、反応物を酢酸エチル（３９６ｋｇ、１０容量）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×９２ｋｇ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１９８ｋｇ、５容量）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶液を、アセトニトリル（２×１３９ｋｇ）、続いて酢酸エチル（４×２３８ｋｇ）からなる順次の溶媒交換に供して、ＥｔＯＡｃ中ＤｉＮＡＣＭｅのスラリーをもたらした。材料を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４５．０５ｋｇ（１００％）のＤｉＮＡＣＭｅを産出した。二回目の実行を記述されている通りに実施して、４２．０５ｋｇ（１００％）のＤｉＮＡＣＭｅを得た。
【００８１】
ステップ２  Ｄｉ−ＮＡＣＭｅの形成
【００８２】
【化１０】
2021502323.tif 000014
【００８３】
【表３】
2021502323.tif 000015
【００８４】
【表４】
2021502323.tif 000016
2021502323.tif 000017
【００８５】
ステップ３は、最初に、２８〜３０％水酸化アンモニウム（２４４ｋｇ、８．４４当量）を窒素で３０分間にわたってスパージすることによって実施した。次いで、溶液を０±５℃に冷却し、８７．１ｋｇのＤｉＮＡＣＭｅを添加した。溶液を０±５℃で４時間にわたって撹拌した後、試料採取した。ＩＰＣは、０．１％ＤｉＮＡＣＭｅが残っているのを示し、完了したとみなされた。水酸化アンモニウムを約８７Ｌまで蒸留し、脱気エタノール（３×３４４ｋｇ）と約８７Ｌの容量まで交換した。溶媒交換の完了時に、脱気エタノール（３４４ｋｇ、４容量）を添加し、スラリーを０±５℃で１時間にわたって撹拌した。材料を濾過し、脱気エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、５０．２５ｋｇ（６３％）のｄｉＮＡＣＡを産出した。
【００８６】
ステップ３Ａ、水からのｄｉＮＡＣＡの再結晶は、２００Ｌのガラスライニング反応器中で実施した。バッチ０１ＮＰＩ０３Ａ−０１は、脱気水（１５１ｋｇ、６容量）からの２５．１ｋｇのｄｉＮＡＣＡの再結晶を伴い、１７．０５ｋｇのｄｉＮＡＣＡを産出した。残りの２５．１ｋｇのｄｉＮＡＣＡを、バッチ０１ＮＰＩ０３Ａ−０２中で再結晶させて、１７．５ｋｇのｄｉＮＡＣＡを得た。再結晶したｄｉＮＡＣＡの両方のロットを合わせ（３４．５５ｋｇ）、バッチ０１ＮＰＩ０３Ａ−０３中で最終回の再結晶をさせて、２８．３ｋｇの精製されたｄｉＮＡＣＡを得た。
【００８７】
ステップ３  ｄｉＮＡＣＡの生成
【００８８】
【化１１】
2021502323.tif 000018
【００８９】
【表５】
2021502323.tif 000019
【００９０】
【表６】
2021502323.tif 000020
【００９１】
ステップ３Ａ  ＤｉＮＡＣＡの精製
【００９２】
【化１２】
2021502323.tif 000021
【００９３】
【表７】
2021502323.tif 000022
【００９４】
【表８】
2021502323.tif 000023
【００９５】
図１は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についてのＸ線粉末回折図形である。
【００９６】
図２は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についてのプロトン核磁気スペクトルを示す。
【００９７】
図３は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての異種核一量子相関スペクトルを示す。
【００９８】
図４は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての異種核多重結合相関スペクトルを示す。
【００９９】
図５は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての熱重量及び示差熱組合せ分析を示す。
【０１００】
図６は、本発明の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）についての液体クロマトグラフ質量分析データを示す。
【０１０１】
例１。
眼科用懸濁剤。
リン酸ナトリウム、プロピレングリコール、Pluronic F127、エデト酸二ナトリウム塩化ベンザルコニウムを、８００ｍｌの水に溶解する。ｐＨを、希（dilue）ＨＣｌ又はＮａＯＨで調整する。ＤｉＮＡＣＡを添加する。オスモル濃度は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ  Ｋｇ以内である。溶液に、合計１リットルまで水を適量加える。製剤をオートクレーブによって滅菌する。これは１つの眼科用製剤にすぎず、他の溶液製剤を除外しない。
【０１０２】
【表９】
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【０１０３】
本明細書において記述されている化合物は、単離された又は精製された形態で提供され得る。単離された又は精製された化合物は、実験室の設定で作製される場合には粗反応混合物から等、それらの環境から分離された、又は自然発生的である場合にはそれらの自然環境から除去された、化合物の群である。単離された化合物の純度の例は、例えば、少なくとも５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、１００重量％以下を包含する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、少なくとも（ａ）１マイクログラムの開示化合物、（ｂ）１ｍｇ、又は（ｃ）１グラムの量等、本明細書において記述されている化合物の単位量子を提供する。さらなる実施形態において、量子は、例えば、少なくとも０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５又は１モルの化合物である。本発明の量は、実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｇ等を包含するグラムスケール）、キロ実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｋｇ等を包含するキログラムスケール）、及び工業又は商業スケール（例えば、１００、２００、３００、４００、５００ｋｇ等を包含するマルチキログラム又はそれ以上のスケール）分量も包括し、なぜなら、これらは医薬品の実際の製造においてより有用となるからである。工業／商業スケールは、臨床試験、製剤、一般大衆への販売／配布等のために設計されたバッチ中で産生されるであろう生成物の量を指す。
【０１０５】
本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩の用量は、治療される具体的な適応症、患者の年齢及び状態、並びに、もしあれば、使用される第２の活性薬剤の量等の要因に応じて変動する。概して、本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇ、又は１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用されてよく、従来の方式で（例えば、治療日毎に同じ量が投与される）、サイクルで（例えば、１週間オン、１週間オフ）、又は治療の過程にわたって増大若しくは減少する量で、調整され得る。他の実施形態において、用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであることができる。さらに他の実施形態において、日用量は、約５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７５ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３２５ｍｇ、３２５ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４２５ｍｇ、又は４２５ｍｇ〜４５０ｍｇであることができる。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、又は２７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、又は２７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ又は１５０ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。さらに他の実施形態において、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）は、約５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、又は約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。さらに他の実施形態において、日用量は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇ未満である。さらに他の実施形態において、日用量は、約１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇ未満である。製剤は、非活性原料を除外してもよく、この場合には、製剤は、非活性原料としてここで特許請求される活性薬剤から「本質的になる」ことになる。製剤は、すべての他の原料を除外してもよく、この場合には、製剤は、活性薬剤から「なる」ことになる。これらのバリアントのそれぞれは、本明細書において企図されている。
【実施例２】
【０１０６】
ＮＡＣＡ−ｄ３の調製。１０ｍｇのＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド５（ＮＡＣＡ−ｄ３）を調製するプロセスについて記述する。本発明者らは、スキーム１において示されている化学を使用することにより、種々のアプローチを使用して、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを作製した。それぞれの場合において、本発明者らは、メチルエステル３を形成する間、化合物の混合物を観察し、ＬＣＭＳは、望ましい３に加えて４を包含するいくつかの他の化合物が作製されたことを示唆した。水酸化アンモニウムによるこの混合物の処理により、６を得、ＬＣＭＳによって望ましい５は観察されなかった。
【０１０７】
【化１３】
2021502323.tif 000025
【０１０８】
システインメチルエステル７（スキーム２）は、２から３への問題のある転換の排除を可能にする。アセチル化は、７から直接的に３を生じさせ、次いで、水酸化アンモニウムとの反応により、標的化合物５を提供する。
【０１０９】
【化１４】
2021502323.tif 000026
【０１１０】
【表１０】
2021502323.tif 000027
【０１１１】
【表１１】
2021502323.tif 000028
【０１１２】
図７は、本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３の１つのバッチについての化学シフトデータを示す。
【０１１３】
図８は、本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３の別のバッチについての化学シフトデータを示す。
【０１１４】
図９は、本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３のＭＳ結果を示す。
【０１１５】
図１０は、本発明のＮ−２−アセチル−Ｌ−システインアミド−ｄ３のＭＳ結果を示す。
【０１１６】
例。経口製剤。ＮＡＣＡ−ｄ３を、水及びOra-Sweet（登録商標）の混合物に溶解する。Ora-Sweetは、Paddock Laboratories, Inc.社、Minneapolis、Minnesotaによって製造される、水、スクロース、グリセリン、ソルビトール、香味剤、緩衝剤（クエン酸及び／又はリン酸ナトリウム）、メチルパラベン及びソルビン酸カリウムを含有するｐＨ４．２の市販のシロップ媒体である。ORA-SWEETは、チェリーシロップの香味を有する。未希釈のＮＡＣＡ−ｄ３は、弱い硫黄臭を有する。ORA-SWEETと混合すると、臭気はなくなり、味はORA-SWEETのみのものになる。ORA-SWEETは、淡いピンク色の透明溶液である。最低濃度のＮＡＣＡ−ｄ３（２５０ｍｇ／１００ｍｌのORA-SWEET）は、淡いピンク色の透明溶液であり、一方、最高濃度のＮＡＣＡ−ｄ３（４，０００ｍｇ／１００ｍｌのORA-SWEET）は、ごく淡いピンク色の透明溶液である。
【０１１７】
ＮＡＣＡ−ｄ３経口液剤の調製のための使用説明書：
ＮＡＣＡ−ｄ３［特定の容量群に応じて、２５０、７５０、１５００、３０００又は４０００ｍｇ（±１ｍｇ）のいずれか］を秤量し、不透明なポリプロピレンスクリューキャップ付きの１２５ｍＬ（およそ）容積の不透明高密度ポリエチレンラベル付きボトルに入れる。
【０１１８】
５０ｍＬの精製水を測定し、ＮＡＣＡ−ｄ３を含有する各ボトルに注ぎ入れ、手で（少なくとも３０秒）激しく振とうして、溶解させる。
【０１１９】
５０ｍＬのOra-Sweetを測定し、ＮＡＣＡ−ｄ３を含有する各ボトルに注ぎ入れる。
【０１２０】
手で（少なくとも３０秒）激しく振とうして、溶解させる。
【０１２１】
この溶液を、室温（２０℃±５℃）で、光から保護して、最大８時間にわたって貯蔵してよい。これらの貯蔵条件後に溶液が消費されない場合、使用しない、すなわち、廃棄及び文書化する。
【０１２２】
投薬直前に、１０秒間にわたってよく振とうする。
【０１２３】
対象に提供する。
【０１２４】
対象にボトルの全内容物を飲用させる。
【０１２５】
別の２０ｍｌのOra-Sweetをボトルに注ぎ入れ、蓋をし、５秒間にわたって激しく振とうする（これは、「すすぎ１番」である）。
【０１２６】
対象にボトルの全内容物を飲用させる。
【０１２７】
別の２０ｍｌのOra-Sweetをボトルに入れ、蓋をし、５秒間にわたって激しく振とうする（これは、「すすぎ２番」である）。
【０１２８】
対象にボトルの全内容物を飲用させる（各用量レジメンについて、各対象により総容量およそ１４０ｍｌのOra-Sweet混合物が消費される結果となる）。
【０１２９】
例２。ＮＡＣＡ−ｄ３眼科用液剤
リン酸ナトリウム、プロピレングリコール、Pluronic F127、エデト酸二ナトリウム塩化ベンザルコニウムを、８００ｍｌの水に溶解する。ｐＨを、希ＨＣｌ又はＮａＯＨで調整する。ＮＡＣＡ−ｄ３を添加する。オスモル濃度は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ  Ｋｇ以内である。溶液に、合計１リットルまで水を適量加える。製剤をオートクレーブによって滅菌する。これは１つの眼科用製剤にすぎず、他の溶液製剤を除外しない。
【０１３０】
【表１２】
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【０１３１】
本明細書において記述されている化合物は、単離された又は精製された形態で提供され得る。単離された又は精製された化合物は、実験室の設定で作製される場合には粗反応混合物から等、それらの環境から分離された、又は自然発生的である場合にはそれらの自然環境から除去された、化合物の群である。単離された化合物の純度の例は、例えば、少なくとも５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、又は１００重量％を包含する。
【０１３２】
本発明の別の態様は、少なくとも（ａ）１マイクログラムの開示された重水素濃縮化合物、（ｂ）１ｍｇ、又は（ｃ）１グラムの量等、本明細書において記述されている重水素濃縮化合物の単位量子を提供する。さらなる実施形態において、量子は、例えば、少なくとも０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５又は１モルの化合物である。本発明の量は、実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｇ等を包含するグラムスケール）、キロ実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｋｇ等を包含するキログラムスケール）、及び工業又は商業スケール（例えば、１００、２００、３００、４００、５００ｋｇ等を包含するマルチキログラム又はそれ以上のスケール）分量も包括し、なぜなら、これらは医薬品の実際の製造においてより有用となるからである。工業／商業スケールは、臨床試験、製剤、一般大衆への販売／配布等のために設計されたバッチ中で産生されるであろう生成物の量を指す。
【０１３３】
本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩の用量は、治療される具体的な適応症、患者の年齢及び状態、並びに、もしあれば、使用される第２の活性薬剤の量等の要因に応じて変動する。概して、本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇ、又は１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用されてよく、従来の方式で（例えば、治療日毎に同じ量が投与される）、サイクルで（例えば、１週間オン、１週間オフ）、又は治療の過程にわたって増大若しくは減少する量で、調整され得る。他の実施形態において、用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであることができる。さらに他の実施形態において、日用量は、約５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７５ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３２５ｍｇ、３２５ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４２５ｍｇ、又は４２５ｍｇ〜４５０ｍｇであることができる。ある特定の実施形態において、重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、又は２７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、又は２７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ又は１５０ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。ある特定の実施形態において、重水素濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。さらに他の実施形態において、Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド濃縮Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミドは、約５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、又は約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与される。さらに他の実施形態において、日用量は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、又は４５０ｍｇ未満である。さらに他の実施形態において、日用量は、約１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇ未満である。製剤は、非活性原料を除外してもよく、この場合には、製剤は、非活性原料としてここで特許請求される活性薬剤から「本質的になる」ことになる。製剤は、すべての他の原料を除外してもよく、この場合には、製剤は、活性薬剤から「なる」ことになる。これらのバリアントのそれぞれは、本明細書において企図されている。
【０１３４】
本明細書において論じられているいかなる実施形態も、本発明のあらゆる方法、キット、試薬又は組成物に関して実装され得、逆も然りであることが企図される。さらに、本発明の組成物を使用して、本発明の方法を実現することができる。
【０１３５】
本明細書において記述されている特定の実施形態は、例証として示され、本発明の限定としてではないことが理解されるであろう。本発明の主な特色は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施形態において用いられ得る。当業者ならば、通常の実験以上のものを使用することなく、本明細書において記述されている具体的な手順の、多数の均等物を認識するであろう、又は解明することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内とみなされ、特許請求の範囲によって包括される。
【０１３６】
本明細書において言及されるすべての刊行物及び特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者の技量レベルを指し示すものである。すべての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれると具体的に及び個々に指示されたのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
語「ａ」又は「ａｎ」の使用は、請求項及び／又は明細書において用語「を含む」と併せて使用される場合、「１つ」を意味してよいが、「１又は２以上」、「少なくとも１つ」及び「１又は１を超える」の意味とも一致する。請求項における用語「又は」の使用は、代替物のみを指すことが明示的に指示されている又は代替物が相互排他的である場合を除き、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物及び「及び／又は」のみを指すという定義を支持する。本出願全体を通して、用語「約」は、値がデバイスの誤差の固有の変動を包含すること、値を決定するために用いられる方法、又は研究対象間に存在する変動を指し示すために使用される。
【０１３８】
本明細書及び請求項において使用される場合、語「を含む（comprising）」（並びに、「を含む（comprise）」及び「を含む（comprises）」等の、を含む（comprising）のあらゆる形態）、「を有する（having）」（並びに、「を有する（have）」及び「を有する（has）」等の、を有する（having）のあらゆる形態）、「を包含する（including）」（並びに、「を包含する（includes）」及び「を包含する（include）」等の、を包含する（including）のあらゆる形態）又は「を含有する（containing）」（並びに、「を含有する（contains）」及び「を含有する（contain）」等の、を含有する（containing）のあらゆる形態）は、包括的又はオープンエンド型であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書において提供される組成物及び方法のいずれかの実施形態において、「を含む」は、「から本質的になる」又は「からなる」で置きかえられてよい。本明細書において使用される場合、語句「から本質的になる」は、指定される整数又はステップ及び特許請求される発明の特徴若しくは機能に物質的に影響しないものを必要とする。本明細書において使用される場合、用語「からなる」は、列挙されている整数（例えば、特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップ又は限定）又は整数の群（例えば、特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップ又は限定）のみの存在を指し示すために使用される。
【０１３９】
用語「又はそれらの組合せ」は、本明細書において使用される場合、該用語に先行する収載されている項目のすべての順列及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣの少なくとも１つ、特定の文脈において順序が重要ならば、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢも包含するように意図されている。この例に続き、明白に包含されるのは、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等の１又は２以上の項目又は用語の繰り返しを含有する組合せである。当業者ならば、文脈から明らかな場合を除き、典型的には、いかなる組合せ中においても項目又は用語の数に対する限定はないことを理解するであろう。
【０１４０】
本明細書において使用される場合、限定されないが、「約」、「実質的な」又は「実質的に」等の近似の語は、そのように修飾される場合、必ずしも絶対的又は完璧であるとは限らないと理解されるが、当業者がその状態を存在すると指定することを当然とするのと大差ないとみなされるであろう、状態を指す。記述が変動し得る程度は、いかに大きな変化を起こすことができるかによって決まり、依然として当業者に、修飾されている特色を、修飾されていない特色の必要とされる特徴及び能力を依然として有するものとして認識させることになる。概して、先行する論考に従うことを条件として、「約」等の近似の語によって修飾されている本明細書における数値は、定められている値から、少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％だけ変動してよい。
【０１４１】
本明細書において開示及び特許請求されている組成物及び／又は方法のすべては、本開示を踏まえて、必要以上の実験をすることなく作製及び実行することができる。本発明の組成物及び方法を、好ましい実施形態の観点から記述してきたが、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、組成物及び／又は方法に、並びに本明細書において記述されている方法のステップ若しくは一連のステップにおいて、変形形態が適用され得ることが、当業者には明らかであろう。当業者に明らかであるすべてのそのような同様の代用物及び修正形態は、添付の請求項によって定義される通り、本発明の趣旨、範囲及び概念内であると考えられる。
【０１４２】
特許庁及び本出願に発行されたあらゆる特許のあらゆる読者が、それに添付された請求項を解釈するのを補助するために、出願人らは、語「のための手段」又は「のためのステップ」が特定の請求項において明示的に使用されているのでない限り、添付の請求項はその出願日に存在するため、そのいずれかが米国特許法第１１２条第６項を行使することを意図していないことを付記したい。
【０１４３】
請求項のそれぞれについて、各従属請求項は、先の請求項が請求項の用語又は要素に適正な先行詞を提供する限り、独立請求項並びにありとあらゆる請求項についての先の従属請求項のそれぞれの両方に従属することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021502323.tif 000044
【図８】
2021502323.tif 000045
【図９】
2021502323.tif 000046
【図１０】
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【国際調査報告】
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