(57)【要約】  本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体であるGPR84と拮抗する。本発明はまた、該化合物を含む使用のための医薬組成物、及び該化合物を投与することによる1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。【選択図】図１
2021502987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、GPR84アンタゴニスト活性を有する化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式I:
【化１】
2021502987.tif 000047
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員のヘテロシクロアルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− 以下
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、又は
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR8、
− -C(=O)NR9R10、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、5〜6員のヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル又はハロであり、かつ
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される）
によるものであるか、又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物の塩である、請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項３】
式I.Ia、式I.Ib、式I.Ic、又は式I.Id:
【化２】
2021502987.tif 000048
によるものである、請求項2記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式II:
【化３】
2021502987.tif 000049
(式中、
Cyは:
【化４】
2021502987.tif 000050
(式中、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは、-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpのそれぞれは、0及び1から独立に選択され;かつAは、1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、フェニル、又は1個又は2個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル基で任意に置換されている)
であり;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o 4〜6員のヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、
o 5〜6員のヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合及び、O及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む、5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− C3-7シクロアルキル(1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員のヘテロシクロアルキル(1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの）
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)又はN、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− C1-6アルキル(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C1-6アルコキシ(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR9、
− -C(=O)NR10R11、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール;(1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換されたもの)
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される;)
によるものであるか、又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物の塩である、請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式III:
【化５】
2021502987.tif 000051
(式中、
R1は、H、C1-4アルキル、又はシクロプロピルであり;
LAは、O又はNHであり;
GAは:
− 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− C3-7単環式シクロアルキル、又は
− 式Cy:
【化６】
2021502987.tif 000052
(式中、Aは、フェニル、又はN、O、及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールである)
の二環式基
であり;
各R2a及びR2bは、独立にH又は-CH3であり;
R3は、H、-OH、又は-OCH3であり;
R4は、-CN又は-L1-W1-G1
(式中、
− L1は、存在しないか又はOであり、
− W1は、存在しないか、又はそれぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換された、C1-6アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり、
− G1は、
o H、
o -CF3、
o -C(=O)-C1-4アルキル、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-S(=O)2-C1-4アルキル、
o 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個又は2個のOを含有する6員の単環式ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたフェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)
であり、
各R7は:
− ハロ、
− -OH、
− それぞれが1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、C1-4アルキル、C3-4単環式シクロアルキル、又はC1-4アルコキシ
である)
であり;
R5は、-CN又は-L2-W2-G2
(式中、
− L2は、存在しないか、O又はSであり、
− W2は、存在しないか、又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルキレンであり、
− G2は、
o H、
o -CF3、
o C3-7単環式シクロアルキル(該シクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換される)、
o フェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール
である)
であり;かつ
R6は、H、-OH、又は-OCH3である;)
によるものであるか、又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物の塩である、請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式IV:
【化７】
2021502987.tif 000053
(式中、
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各RAは、ハロ及びC1-3アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
− -L1-W1-G1
であり;
L1は、直接の結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b及びR5cは、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接の結合、又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式の4〜8員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− 1個又は2個のフェニルに融合された、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、前記アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、前記フェニル
であり;
R6は、
− ハロ、
− =O、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
− -C(=O)-C3-4シクロアルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)NR8aR8b、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
であり;
R7a及びR7bは、独立に、H又はC1-4アルキルであり、かつ
R8a及びR8bは、独立に、H又はC1-3アルキルである;)
によるものであるか、又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物、もしくはその医薬として許容し得る溶媒和物の塩である、請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項７】
式IV.Ia:
【化８】
2021502987.tif 000054
によるものである、請求項6記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下:
9-アリルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンゾフラン-2-イル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンタ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-フェニル}-アセトアミド、
9-シクロプロピルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキサ-1-エニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-N-メチル-ベンズアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-5-フルオロ-ベンズアミド、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-イソニコチノニトリル、
9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ニコチノニトリル、
9-tert-ブトキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヘキサ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[1-(3-メチル-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-イミダゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロパ-1-イニル}-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エチル-ヘキシルアミノ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-エトキシ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-フルオロ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルオキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4,4-ジメチル-ペンチルオキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルアミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
から選択される、請求項1記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記化合物が、以下:
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(クロマン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-ブトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-フェネチルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-フェノキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル、
2,9-ビス-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
9-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2,9-ビス-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フェニル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジメチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N-イソプロピル-N-メチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-ブチル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N-ベンジル-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリジン-3-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-フェニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(2-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
9-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N,N-ジメチル-3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-2-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリミジン-5-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-フラン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-モルホリン-4-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルアミノ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[(オキサゾール-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-プロピオニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-(2,3-ジオヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-ウレア、
1-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
9-(3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-アミノ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-アミノ-シクロヘキシルエチニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ブチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(オキセタン-3-イルメチル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピロリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(tert-ブチルアミノ-メチル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピペリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
から選択される、請求項1記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記化合物が、以下:
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9-メトキシ-1-メチル-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-[6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ビス-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ジフルオロメトキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-10-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ジフルオロメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ジフルオロメチルスルファニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1,10-ジメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-10-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5,6-ジヒドロ-[1,4]ジオキシン-2-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[1,4]ジオキサン-2-イル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-10-カルボニトリル、
2,9-ビス-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(1H-テトラゾール-5イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-シクロヘキシルメトキシ-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メトキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-10-カルボニトリル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
1-シクロプロピル-9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
10-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン
から選択される、請求項1記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
前記化合物が、以下:
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-9-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-8-メトキシ-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボニトリル、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] トリフルオロメタンスルホネート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-テトラヒドロピラン-4-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミノ]-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] メタンスルホネート、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ジフルオロメトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4,9-ビス[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-モルホリノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-フェニルスルファニル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ベンゼンスルホニル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-N,1-ジメチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-イル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(アゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチルスルホニルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-ジュウテリオ-9-(1-ジュウテリオ-2,2-ジフルオロ-ビニルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(1,1-ジジュウテリオ-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-フェニル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(エトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボニトリル、
9-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-イソプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-カルバゾール-9-イル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
9-ベンジルオキシ-4-[(4,4-ジメチルオキセタン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、及び
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン
から選択される、請求項1記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤を含む、請求項12記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記線維性疾患が、NASHである、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用のための化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記線維性疾患が、IPFである、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用のための化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は請求項12記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記さらなる治療剤が、線維性疾患治療剤である、請求項13記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、Gタンパク質共役受容体であるGPR84と拮抗する本発明の化合物が、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得ることが確認されている。本発明はまた、該化合物を含む使用のための医薬組成物、及び該化合物を投与することによる1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
線維症は、毒物、ウイルス感染、炎症、又は機械的ストレスによる慢性的な組織損傷によって誘発され得るプロセスであり(Nanthakumarらの文献、2015);かつ細胞外マトリックス(ECM)の異常な又は過剰な産生及び蓄積として定義することができる。
【０００３】
特に、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、進行肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、及び進行腎疾患を含む、多くの炎症性及び代謝性疾患における進行性臓器機能不全の重要な駆動因子である。これらの疾病は、疾患メカニズムの理解の進展、及びつい最近では、特に、IPFで新しい治療を特定する必要性を反映した臨床試験の数の増加にもかかわらず、依然として治療が困難である(Nanthakumarらの文献、2015)。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、遺伝的欠陥は別として、主として過剰なエネルギー摂取及び運動不足よって引き起こされる、初めは純粋な脂肪肝を特徴とし、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)への進行を伴うものであり、かつ肥満症、インスリン抵抗性、及び他の関連する代謝合併症と密接に関連している(Neuschwander-Tetri及びCaldwellの文献、2003)。治療を行わないと、NASHは、致死的な肝不全に繋がる。
【０００５】
NAFLDからNASH及び末期肝疾患への進行を促進するメカニズムは、複雑であり、かつ急性の炎症性損傷及び酸化ストレスによって誘発され得る。(Day及びJamesの文献、1998)。
【０００６】
GPR84(別名EX33)が、ヒトB細胞から単離されてキャラクタリゼーションされ(Wittenbergerらの文献、2001)、また、縮重プライマー逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いても単離されてキャラクタリゼーションされている(Yousefiらの文献、2001)。この受容体のリガンドとして9〜14の炭素鎖長を有する中鎖遊離脂肪酸(FFA)が特定されるまでは、これは、オーファンGPCRのままであった。(Wangらの文献、2006)。
【０００７】
GPR84は、カプリン酸(C10:0)、ウンデカン酸(C11:0)、及びラウリン酸(12:0)などの中鎖FFAによって活性化されて、リポ多糖刺激による炎症促進性サイトカイン/ケモカイン(TNFa、IL-6、IL-8、CCL2など)の産生を増大させ、また、GPR84は、好中球及び単球(マクロファージ)で高発現される。(Miyamotoらの文献、2016)
【０００８】
対照的に、好中球及び単球/マクロファージのGPR84リガンド媒介性の走化性は、GPR84アンタゴニストによって阻害される。(Suzukiらの文献、2013)
【０００９】
慢性肝疾患の患者において、単球/マクロファージの肝臓への動員が、線維化に付随して起こるようである(Marraらの文献、1998;Zimmermannらの文献、2010)が、これは、新規の療法をもたらしてはいない。
【００１０】
NASHの治療に現在利用可能な承認済みの薬物はなく、その結果、肝臓移植が、末期疾患状態の最後の選択肢であり続けている。例えば、IPFの場合には、2つの薬物が、それらの望ましくない副作用にもかかわらず承認されているのみであり(Brunnemerらの文献、2018; Lancasterらの文献、2017; Richeldiらの文献、2014)、従って、療法の改善が必要であることは明らかである(Raghuの文献、2015)。
【００１１】
従って、1種以上の線維性疾患、より特定的には、NASH及び/又はIPFの予防及び/又は治療のための薬物の調製における使用のための新規化合物の特定及び開発が、依然として強く望まれている。
【発明の概要】
【００１２】
(発明の概要)
本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、Gタンパク質共役受容体であるGPR84と拮抗する本発明の化合物が、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得ることが確認されている。本発明はまた、該化合物を含む使用のための医薬組成物、及び該化合物を投与することによる、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【００１３】
従って、本発明の第1の態様において、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、GPR84アンタゴニスト活性を有する化合物が提供される。
【００１４】
特定の態様において、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550、及びWO2016/169911に開示されている式I、II、III、及びIVの化合物が提供され、その全開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
式Iの化合物を以下に示す:
【化１】
2021502987.tif 000003
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員のヘテロシクロアルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− 以下
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、又は
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR8、
− -C(=O)NR9R10、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、5〜6員のヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル又はハロであり、かつ
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【００１６】
式IIの化合物を以下に示す:
【化２】
2021502987.tif 000004
(式中、
Cyは、
【化３】
2021502987.tif 000005
(式中、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは、-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpのそれぞれは、0及び1から独立に選択され;かつAは、1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、フェニル又は1個又は2個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル基で任意に置換されている)
であり;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o 4〜6員のヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、
o 5〜6員のヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合及び、O及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む、5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− C3-7シクロアルキル(1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員のヘテロシクロアルキル(1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの)
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)又はN、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− C1-6アルキル(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C1-6アルコキシ(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR9、
− -C(=O)NR10R11、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール;(1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換されたもの)
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【００１７】
式IIIの化合物を以下に示す:
【化４】
2021502987.tif 000006
(式中、
R1は、H、C1-4アルキル、又はシクロプロピルであり;
LAは、O又はNHであり;
GAは:
− 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− C3-7単環式シクロアルキル、又は
− 式Cy:
【化５】
2021502987.tif 000007
(式中、Aは、フェニル、又はN、O、及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールである)
の二環式基
であり;
各R2a及びR2bは、独立に、H又は-CH3であり;
R3は、H、-OH、又は-OCH3であり;
R4は、-CN又は-L1-W1-G1
(式中、
− L1は、存在しないか又はOであり、
− W1は、存在しないか、又はそれぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換された、C1-6アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、もしくは1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり、
− G1は、
o H、
o -CF3、
o -C(=O)-C1-4アルキル、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-S(=O)2-C1-4アルキル、
o 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個又は2個のOを含有する6員の単環式ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたフェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)
であり、
各R7は:
− ハロ、
− -OH、
− それぞれが1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、C1-4アルキル、C3-4単環式シクロアルキル、又はC1-4アルコキシ
である)
であり;
R5は、-CN又は-L2-W2-G2
(式中、
− L2は、存在しないか、O又はSであり、
− W2は、存在しないか、又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルキレンであり、
− G2は、
o H、
o -CF3、
o C3-7単環式シクロアルキル(該シクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換される)、
o フェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール
である)
であり;かつ
R6は、H、-OH、又は-OCH3である)。
【００１８】
式IVの化合物を以下に示す:
【化６】
2021502987.tif 000008
(式中、
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各RAは、ハロ及びC1-3アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
− -L1-W1-G1
であり;
L1は、直接の結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b及びR5cは、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接の結合又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式の4〜8員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− 1個又は2個のフェニルに融合された、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている、前記C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニル
であり;
R6は、
− ハロ、
− =O、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
− -C(=O)-C3-4シクロアルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む、-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)NR8aR8b、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
であり;
R7a及びR7bは、独立に、H又はC1-4アルキルであり、かつ
R8a及びR8bは、独立に、H又はC1-3アルキルである)。
【００１９】
特定の態様において、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物が提供される。より特定の態様において前記線維性疾患は、NASHである。
【００２０】
特に、本発明の化合物が、マウスにおいて、臨床的NASH診断重症度指数であるNASスコア、特に、NAS脂肪肝成分診断の低下を引き起こし得ることが現在確認されている。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4のNASスコアの低下を引き起こす。
【００２１】
さらなる実施態様において、本発明は、以下の工程
a. 対象においてNASスコアを測定すること、
b. 治療有効量の式I、II、III、又はIVによる化合物を投与すること;
c. 上記工程aを繰り返すこと、
d. 該対象の治療に対する反応を算出すること、
e. 工程dの反応に基づいて、式I、II、III、又はIVによる化合物の用量を、低減、維持、又は増加すべきかどうかを決定すること
を含む、NASHを治療するための方法を開示した。
【００２２】
さらなる実施態様において、本発明は、以下の工程
a. 1種以上のNASH関連バイオマーカーレベルを対象において測定することであって、
該バイオマーカーが、CCL2、Col1a1、TNFα、ALT、又はASTから選択される、前記測定すること:
b. 治療有効量の式I、II、III、又はIVによる化合物を投与すること;
c. 上記工程aを繰り返すこと、
d. 該対象の治療に対する反応を算出すること、
e. 工程dの反応に基づいて、式I、II、III、又はIVによる化合物の用量を、低減、維持、又は増加すべきかどうかを決定すること
を含む、NASHを治療するための方法を開示した。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、1種以上の線維性疾患の治療における使用のための、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせての使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含んでもよい。さらなる特定の態様において、前記さらなる治療剤は、線維性疾患の治療及び/又は治療のためのものである。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、NASHの治療のための薬剤である。また、より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、IPFの治療のための薬剤である。
【００２４】
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法で有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に、医薬として許容し得るものである。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるものから選択される疾病、特に、NASHに罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように、有効量の発明の医薬組成物又は化合物投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、線維性疾患、より特定的には、NASH使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、本発明は、IPFを患う哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように、有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、IPFにおける使用のための本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
追加の態様において、本発明は、本発明の化合物を合成するための方法を提供し、代表的な合成プロトコール及び経路が、本明細書で後ほど開示される。
【００３０】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から当業者に明白になるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生理活性な代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
(図面の説明)
【図１】図1は、実施例3.2に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られる肝臓試料で観察された壊死面積分率[％]を示す;*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図２】図2は、実施例3.2に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られる肝臓試料で観察されたF4/80染色面積分率[％]を示す;*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図３】図3は、実施例3.2に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られた血液試料の総白血球細胞のうちの好中球(パネルA)及び単球(パネルB)の百分率を示す;**は、p＜0.01を意味し、nsは、統計的に有意でないことを意味する。
【図４】図4は、実施例3.2に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られた肝臓試料の総白血球細胞のうちの好中球(パネルA)、単球(パネルB)、及びMoMFの百分率を示す;*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味し、nsは、統計的に有意でないことを意味する。
【図５】図5は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られる肝臓試料で観察された壊死面積分率[％]を示す;*は、p＜0.05を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図６】図6は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られる肝臓試料で観察されたF4/80染色面積分率[％]を示す;*は、p＜0.05を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図７】図7は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られた血液試料及び肝臓試料中で測定された、CD4細胞(パネルA)、CD8細胞(パネルB)、血中単球(パネルC)、肝臓好中球細胞(パネルD)、肝臓浸潤性単球由来マクロファージ(MoMF)細胞(パネルE)、肝臓CD19細胞(パネルF)、肝臓ナチュラルキラー(NK)細胞(パネルG)、肝臓ナチュラルキラーT(NKT)細胞(パネルH)、及び肝臓クッパー細胞(パネルI)についての蛍光活性化細胞選別(FACS)の結果を示す;*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味し、nsは、統計的に有意でないことを意味する。
【図８】図8は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られた血液試料において測定された、疾患に対してスケーリングされた正規化相対量(Normalised Relative Quantity scaled versus disease)として表された、Col1a1(パネルA)及びTimp1(パネルB)の、遺伝子発現を示す;***は、p＜0.001を意味する。
【図９】図9は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られた肝臓試料において測定された、疾患に対してスケーリングされた正規化相対量として表されたTNFα(パネルA)及びCCL2(パネルB)の遺伝子発現を示す;***は、p＜0.001を意味し、(*)は、p＜0.05及び生物学的傾向(すなわち、0.5＜スケーリングされたNRQ＜0.7又は1.4＜スケーリングされたNRQ＜2)を意味する。
【図１０】図10は、実施例3.3に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得た非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコアリング(NAS)データを示す;パネルA−脂肪肝スコア、パネルB−風船様腫大スコア、パネルC−炎症スコア、パネルD−総NASスコア;***は、対照群2に対してp＜0.001を意味する。
【図１１】図11は、実施例3.4に関し、対照群1(C1)、対照群2(C2;8週間後及び10間後)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及びエラフィブラノール(CpdC)を投与された試験群の動物から得られた肝臓試料で観察された線維性面積分率[％]を示す;*は、p＜0.05を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図１２】図12は、実施例3.4に関し、疾患に対してスケーリングされた正規化相対量として表された、対照群1(C1)、対照群2(C2;8週間後及び10週間後)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及びエラフィブラノール(CpdC)を投与された試験群の動物から得られた試料において測定されたCol1A1(パネルA)及びTNFα(パネルB)の遺伝子発現についてのデータを示す;*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図１３】図13は、実施例3.5に関し、対照群1(インタクト;シャム)、対照群2(BLM;ビヒクル)、ニンテダニブを60mg/kg、1日1回で投与された対照群3(BLMニンテダニブ)、及び化合物Aを30mg/kg、1日2回で投与された試験群(BLM CpdA)における、動物へのブレオマイシン点眼の1週間後に開始された2週間の投薬期間後の、平均±s.e.m. Matsuse修正アシュクロフトスコアを示す;*は、BLMビヒクル群に対してp＜0.05を意味する。
【図１４】図14は、実施例3.5に関し、対照群1(インタクト;シャム)、対照群2(BLM;ビヒクル)、ニンテダニブを60mg/kg、1日1回で投与された対照群3(BLM ニンテダニブ)、及び化合物Aを30mg/kg、1日2回で投与された試験群(BLM CpdA)における、動物へのブレオマイシン点眼の1週間後に開始された2週間の投薬期間後の、圧容量ループパータベーションを示す;パネルA−平均±s.e.m.吸気容量(mL)、パネルB−平均±s.e.m.呼吸器系コンプライアンス(mL/cmH2O)、パネルC−平均±s.e.m.呼吸器系のエラスタンス(cmH2O/mL);BLMビヒクル群との比較で、*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味し、nsは、統計的に有意でないことを意味する。
【図１５】図15は、実施例3.6に関し、対照群1(シャム)、対照群2(照射;ビヒクル)、ニンテダニブを60mg/kg、1日1回で投与された対照群3(照射ニンテダニブ)、及び化合物Aを30mg/kg、1日1回で投与された試験群(照射CpdA)における動物に対する免疫染色後の照射されたマウス肺の顕微鏡的画像内のI型コラーゲン染色面積分率[％]として、照射によって誘導されるコラーゲン沈着を示す;照射ビヒクル群との比較で、*は、p＜0.05を意味し、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【図１６】図16は、実施例3.6に関し、対照群1(シャム)、対照群2(照射;ビヒクル)、ニンテダニブを、60mg/kg、1日1回で投与された対照群3(照射ニンテダニブ)、及び化合物Aを、30mg/kg、1日1回で投与された試験群(照射CpdA)における、動物に対する免疫染色後の照射されたマウス肺の顕微鏡的画像内でのMnSOD染色面積分率[％]を示す;照射ビヒクル群との比較で、**は、p＜0.01を意味し、***は、p＜0.001を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００３３】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義がそのような置換された部分を以下に提示されるその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示される通りに定義されることになる。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００３４】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、該冠詞の1つ又は複数の(すなわち、少なくとも1つの)文法上の対象を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する線状又は分岐状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの1個以上のアルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３６】
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を有する一価のオレフィン性(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、より特定的には、2〜6個の炭素原子を有し、これは、直鎖状でも分岐していてもよく、かつ少なくとも1個、特に、1〜2個のオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【００３７】
「アルキレン」は、直鎖状でも分岐していてもよい、指定された数の炭素原子、特に、1〜6個の炭素原子、より特定的には、1〜4個の炭素原子を有する二価のアルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-などの基によって例示される。
【００３８】
「アルキニレン」は、直鎖状でも分岐していてもよい、指定された数の炭素原子及び指定された数の三重結合、特に、2〜6個の炭素原子、より特定的には、2〜4個の炭素原子を有する二価のアルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-などの基によって例示される。
【００３９】
「アルコキシ」は、アルキル基が指定された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、この用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００４０】
「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
【００４１】
「アリール」は、もとの芳香環系の単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10個の環員を含む基を含む。特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００４２】
「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、特に、3〜10個、より特定的には、3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造が含まれる。
【００４３】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００４４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００４５】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子並びに指定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環又は縮合5員環及び6員環もしくは2つの縮合6員環もしくはさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される縮合二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることもあり、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることもある。一般に、環の任意のアミノ置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満である。
【００４７】
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されたものである。
【００５２】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化７】
2021502987.tif 000009
(式中、各Yは、＞C=O、NH、O、及びSから選択される)。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、より特定的には、4〜7個の環員を有し得る。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される、最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。複素環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の特定の例は、以下の実例に示される:
【化８】
2021502987.tif 000010
(式中、各Wは、CH2、NH、O、及びSから選択され;各Yは、NH、O、C(=O)、SO2、及びSから選択され;かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
【００５５】
単環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化９】
2021502987.tif 000011
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００５６】
縮合二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化１０】
2021502987.tif 000012
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００５７】
架橋二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化１１】
2021502987.tif 000013
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択され、かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
【００５８】
スピロ環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化１２】
2021502987.tif 000014
(式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５９】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００６０】
「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
【００６１】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。
【００６２】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
【００６３】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「1個以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００６５】
「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００６６】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかを問わず、安定で、化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、複素環は、芳香族ヘテロ環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００６７】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特定的には、ヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されているか又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００６８】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに含まれる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００６９】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００７０】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００７２】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００７３】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されることになる対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００７４】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの軽減(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患の発症前に疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００７５】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００７６】
任意の疾患もしくは障害を「治療すること」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識されない可能性がある、少なくとも1つの身体的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、身体的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD);胆汁うっ滞、胆管損傷;原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBC);感染症誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。最も特定的には、「線維性疾患」という用語は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を指す。あるいは、最も特定的には、「線維性疾患」という用語は、IPFを指す。
【００７８】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載される式の化合物を包含することを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００７９】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００８０】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００８１】
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることが理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
【００８２】
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
【００８３】
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
【００８４】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８５】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８６】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００８７】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００８８】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。
【００８９】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００９０】
本発明の化合物が代謝されて、生理活性な代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【００９１】
(本発明)
本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、Gタンパク質共役受容体であるGPR84と拮抗する本発明の化合物が、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得ることが確認されている。本発明はまた、該化合物を含む使用のための医薬組成物、及び該化合物を投与することによる1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【００９２】
従って、本発明の第1の態様において、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、GPR84アンタゴニスト活性を有する化合物が提供される。
【００９３】
特定の態様において、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550、及びWO2016/169911にそれぞれ開示されている式I、式II、式III、及び式IVの化合物が提供され、その全開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
式Iの化合物を以下に示す:
【化１３】
2021502987.tif 000015
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキル、
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員のヘテロシクロアルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− 以下
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、又は
o N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された5〜10員のヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された5〜10員のヘテロアリール、又は
− 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
− ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR8、
− -C(=O)NR9R10、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含み;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、5〜6員のヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル又はハロであり、かつ
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【００９５】
一実施態様において、式Iによる化合物は、式I.Ia〜式I.Id:
【化１４】
2021502987.tif 000016
(式中、R2は、前述のとおりである)
のいずれかによるものである。
【００９６】
一実施態様において、式Iによる化合物は、式I.IIa〜式I.IId:
【化１５】
2021502987.tif 000017
(式中、R2は、前述のとおりである)
のいずれか1つによるものである。
【００９７】
一実施態様において、式Iによる化合物は、式I.IIIa〜式I.IIId:
【化１６】
2021502987.tif 000018
(式中、R2は、前述のとおりである)
のいずれか1つによるものである。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C3-7シクロアルキルである、式I.Ia、式I.Ib、式I.IIa、式I.IIb、式I.IIIa、又は式I.IIIbのいずれか1つによるものである。好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C3-7シクロアルキルではない、式I.Ia、式I.Ib、式I.IIa、式I.IIb、式I.IIIa、又は式I.IIIbのいずれか1つによるものである。好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。より好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピルではない。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個〜3個の独立に選択されるR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである、式I.Ia、式I.Ib、式I.IIa、式I.IIb、式I.IIIa、又は式I.IIIbのいずれか1つによるものである。好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより好適な実施態様において、R2は、1個のR5基(式中、R5は、オキソである)又はR6(式中、R6は、OH、又はC1-6アルキルから選択される)で置換されたC3-7シクロアルキルである。最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基(式中、R5は、オキソである)又はR6(式中、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される)で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらなる最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基(式中、R5は、OHである)で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個〜3個の独立に選択されるR5基で置換されたC3-7シクロアルキルではない、式I.Ia、式I.Ib、式I.IIa、式I.IIb、式I.IIIa、又は式I.IIIbのいずれか1つによるものである。好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルではない。より好ましい実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。別のより好適な実施態様において、R2は、1個のR5基(式中、R5は、オキソである)又はR6(式中、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される)で置換されたC3-7シクロアルキルではない。最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基(式中、R5は、オキソである）又はR6(式中、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される)で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。さらなる最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個のR5基(式中、R5は、OHである)で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好ましい実施態様において、R2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールではない、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好ましい実施態様において、R2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個〜3個の独立に選択されるR6基で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIId によるものである。好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、ハロ、C1-6アルキル、1個以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである。最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、ハロ、C1-6アルキル、1個以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個〜3個の独立に選択されるR6基で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールではない、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIId によるものである。好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールではない。より好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、ハロ、C1-6アルキル、1個以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールではない。最も好適な実施態様において、R2は、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、ハロ、C1-6アルキル、1個以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールではない。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6は、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから独立に選択される)で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C6-10アリールである、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好ましい実施態様において、R2は、フェニルである。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C6-10アリールではない、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好ましい実施態様において、R2は、フェニルではない。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個以上の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される)で置換されたC6-10アリールである。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各R9及びR10は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC6-10アリールである。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである。最も好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される)で置換されたフェニルである。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各R9及びR10は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたフェニルである。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、-及び-NHC(=O)Meから選択される)で置換されたフェニルである。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、C(=O)NH2及び-C(=O)NHMeから選択される)で置換されたフェニルである。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R2が、1個以上の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではない、式I.Ic、式I.Id、式I.IIc、式I.IId、式I.IIIc、又は式I.IIIdによるものである。好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではない。より好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される)で置換されたC6-10アリールではない。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各R9及びR10は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC6-10アリールではない。別のより好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではない。最も好適な実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される)で置換されたフェニルではない。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、-C(=O)NR9R10から選択される、かつ各R9及びR10は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたフェニルではない。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、-及び-NHC(=O)Meから選択される)で置換されたフェニルではない。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1個又は2個の独立に選択されるR6基(ここで、各R6基は、C(=O)NH2及び-C(=O)NHMeから選択される)で置換されたフェニルではない。
【０１１０】
式IIの化合物を以下に示す:
【化１７】
2021502987.tif 000019
(式中、
Cyは、
【化１８】
2021502987.tif 000020
(式中、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;;
Zは、-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpのそれぞれは、0及び1から独立に選択され;かつAは、1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、フェニル又は1個又は2個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル基で任意に置換されている)
であり;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
− R2、
− -W-L2-R2、又は
− -W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
− H、
− 以下
o OH、
o ハロ、
o CN、
o C1-6アルコキシ、
o C3-7シクロアルキル、
o 4〜6員のヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、
o 5〜6員のヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含むもの)、及び
o フェニル
から独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− 1個の二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
− 1個の二重結合及び、O及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニル、
− C3-7シクロアルキル(1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− S及びOから独立に選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員のヘテロシクロアルキル(1個〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換されたもの)、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたもの)
であり;
L3は、-NR4b-であり;
R3は、
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)又はN、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)で置換されたC1-4アルキル、
− N、S、及びOから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)、又は
− C6-10アリール(1個以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されたもの)
であり;
各R4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
− OH、
− ハロ、
− -NO2、
− C1-6アルキル(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C1-6アルコキシ(ハロ及びOHから独立に選択される1個〜3個の基で任意に置換されたもの)、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)OR9、
− -C(=O)NR10R11、
− -NHC(=O)-C1-4アルキル、
− -CN、
− フェニル、
− -O-フェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール;(1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換されたもの)
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12のそれぞれは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
【０１１１】
式IIIの化合物を以下に示す:
【化１９】
2021502987.tif 000021
(式中、
R1は、H、C1-4アルキル、又はシクロプロピルであり;
LAは、O又はNHであり;
GAは:
− 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− C3-7単環式シクロアルキル、又は
− 式Cy:
【化２０】
2021502987.tif 000022
(式中、Aは、フェニル、又はN、O、及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールである)
の二環式基
であり;
各R2a及びR2bは、独立に、H又は-CH3であり;
R3は、H、-OH、又は-OCH3であり;
R4は、-CN又は-L1-W1-G1
(式中、
− L1は、存在しないか又はOであり、
− W1は、存在しないか、又はそれぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、もしくはC1-4アルコキシで任意に置換された、C1-6アルキレン、1個の二重結合を有するC2-4アルケニレン、もしくは1個の三重結合を有するC2-4アルキニレンであり、
− G1は、
o H、
o -CF3、
o -C(=O)-C1-4アルキル、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、-S(=O)2-C1-4アルキル、
o 1個又は2個のOを含有する4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個又は2個のOを含有する6員の単環式ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
o 1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたフェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換される)
であり、
各R7は:
− ハロ、
− -OH、
− それぞれが1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、C1-4アルキル、C3-4単環式シクロアルキル、又はC1-4アルコキシ
である）
であり;
R5は、-CN又は-L2-W2-G2
(式中、
− L2は、存在しないか、O又はSであり、
− W2は、存在しないか、又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルキレンであり、
− G2は、
o H、
o -CF3、
o C3-7単環式シクロアルキル(該シクロアルキルは、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換される)、
o フェニル、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール
である)
であり;かつ
R6は、H、-OH、又は-OCH3である)。
【０１１２】
式IVの化合物を以下に示す:
【化２１】
2021502987.tif 000023
(式中、
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各RAは、ハロ及びC1-3アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
− -L1-W1-G1
であり;
L1は、直接の結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b及びR5cは、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接の結合又は1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− 1個の二重結合、及びN、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式の4〜8員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− 1個又は2個のフェニルに融合された、N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、前記C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された、前記フェニル
であり;
R6は、
− ハロ、
− =O、
− -CN、
− -OH、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
− -C(=O)-C3-4シクロアルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)NR8aR8b、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
であり;
R7a及びR7bは、独立に、H又はC1-4アルキルであり、かつ
R8a及びR8bは、独立に、H又はC1-3アルキルである)。
【０１１３】
一実施態様において、式IVによる化合物は、式IV.Iaによるものである:
【化２２】
2021502987.tif 000024
(式中、G1は、上で定義された通りである)。
【０１１４】
一実施態様において、式IVによる化合物は、式IV.Ibによるものである:
【化２３】
2021502987.tif 000025
(式中、G1は、上で定義された通りである)。
【０１１５】
一実施態様において、式IVによる化合物は、G1が、C3-6シクロアルキルである、式IV.Ia又はIV.Ibによるものである。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、G1は、シクロプロピルである。
【０１１６】
一実施態様において、式IVによる化合物は、G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、式IV.Ia又はIV.Ibによるものである。特定の実施態様において、G1は、それぞれが1個以上のハロで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、それぞれが1個以上のハロで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上のFで置換されたC3-6シクロアルキルである。より特定の実施態様において、G1は、それぞれが1個以上のFで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、G1は、それぞれが1個以上のFで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定の実施態様において、G1は、1個以上のFで置換されたシクロプロピルである。
【０１１７】
一実施態様において、式IVによる化合物は、G1が、1個以上の独立に選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換され、かつR7a及びR7bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で置換された、C1-4アルキルである、式IV.Ia又はIV.Ibによるものである。特定の実施態様において、G1は、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換され、かつR7a及びR7bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で置換された、-CH3又は-CH2CH3である。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上の独立に選択されるF、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、G1は、1個の-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。最も特定の実施態様において、G1は、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である。さらなる最も特定の実施態様において、G1は、-CF3である。
【０１１８】
一実施態様において、前記使用のための化合物は、以下のものから選択される:
9-アリルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンゾフラン-2-イル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンタ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-フェニル}-アセトアミド、
9-シクロプロピルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキサ-1-エニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-N-メチル-ベンズアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-5-フルオロ-ベンズアミド、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-イソニコチノニトリル、
9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ニコチノニトリル、
9-tert-ブトキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヘキサ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[1-(3-メチル-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-イミダゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロパ-1-イニル}-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エチル-ヘキシルアミノ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-エトキシ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-フルオロ-エトキシ)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルオキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4,4-ジメチル-ペンチルオキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルアミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【０１１９】
別の実施態様において、前記使用のための化合物は、以下のものから選択される
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(クロマン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-ブトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-フェネチルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-フェノキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル、
2,9-ビス-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
9-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2,9-ビス-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フェニル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジメチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N-イソプロピル-N-メチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-ブチル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N-ベンジル-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリジン-3-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-フェニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(2-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
9-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N,N-ジメチル-3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-2-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリミジン-5-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-フラン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-モルホリン-4-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルアミノ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[(オキサゾール-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-プロピオニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-(2,3-ジオヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-ウレア、
1-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
9-(3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-アミノ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-アミノ-シクロヘキシルエチニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ブチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(オキセタン-3-イルメチル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピロリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(tert-ブチルアミノ-メチル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピペリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【０１２０】
さらに別の実施態様において、前記使用のための化合物は、以下のものから選択される:
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9-メトキシ-1-メチル-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-[6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ビス-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ジフルオロメトキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-10-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ジフルオロメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ジフルオロメチルスルファニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-9-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1,10-ジメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-10-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-1-メチル-10-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-10-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5,6-ジヒドロ-[1,4]ジオキシン-2-イル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[1,4]ジオキサン-2-イル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-10-カルボニトリル、
2,9-ビス-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9,11-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(1H-テトラゾール-5イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-シクロヘキシルメトキシ-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メトキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9,11-ジメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-1,7,7-トリメチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-10-カルボニトリル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
1-シクロプロピル-9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-9-(3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
1-シクロプロピル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-9-(3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-エチル-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、
10-ヒドロキシ-9-メトキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
10-ベンジルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-4-オン。
【０１２１】
さらなる実施態様において、前記使用のための化合物は、以下のものから選択される
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-9-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-8-メトキシ-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボニトリル、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] トリフルオロメタンスルホネート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-テトラヒドロピラン-4-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミノ]-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] メタンスルホネート、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ジフルオロメトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4,9-ビス[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-モルホリノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-フェニルスルファニル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ベンゼンスルホニル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-N,1-ジメチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-イル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(アゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチルスルホニルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-ジュウテリオ-9-(1-ジュウテリオ-2,2-ジフルオロ-ビニルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(1,1-ジジュウテリオ-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-フェニル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(エトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボニトリル、
9-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-イソプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-カルバゾール-9-イル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
9-ベンジルオキシ-4-[(4,4-ジメチルオキセタン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、及び
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン。
【０１２２】
一実施態様において、前記使用のための化合物は、9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンである。
【０１２３】
別の実施態様において、前記使用のための化合物は、4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１２５】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１２６】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１２７】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、該化合物の溶媒和物である。
【０１２８】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１２９】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された1つ以上の特定の成員又は基から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１３０】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、1つ以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１３１】
或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの1つ以上の明示された変数の排除も、本発明によって企図される。
【０１３２】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に付いている酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
【０１３４】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１３６】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１３７】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１３８】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１３９】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の安定性の皮膚透過性を増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１４１】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１４２】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１４３】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１４４】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１４５】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０１４６】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０１４７】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１４８】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１４９】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０１５０】
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASH及び/又はNAFLDである。最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASHである。別の最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)である。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、1種以上の線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASH及び/又はNAFLDである。最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASHである。別の最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)である。
【０１５２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASH及び/又はNAFLDである。最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASHである。別の最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)である。
【０１５３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASH及び/又はNAFLDである。最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、NASHである。別の最も特定の実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)である。
【０１５４】
一実施態様において、本発明は、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、又は少なくとも7のNASスコアを呈する対象の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、NASスコア≧5を呈する対象の予防及び/又は治療における使用のための薬物の生産における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、NASスコア≧5を呈する哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該線維性疾患、特に、NASH、及び/又はNAFLD、より特定的には、NASHの治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。
【０１５７】
治療実施態様のさらなる方法において、哺乳動物の予防及び/又は治療の方法は、前記対象において努力性肺活量(FVC)を測定することを含み、ここで、該FVCは、治療後に低下しない。特定の実施態様において、FVCは、12、16、20、又は26週間の治療の期間にわたって低下しない。
【０１５８】
別の実施態様において、前記方法は、前記対象においてFVCを測定することを含み、ここで、該FVCは、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する。特定の実施態様において、前記FVCは、12、16、20、又は26週間の治療の期間にわたって、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する。
【０１５９】
一実施態様において、前記方法は、気道容積を測定することを含み、ここで気道容積の低下は、5ml/L以下、4ml/l以下、又は3ml/L以下である。特定の実施態様において、気道容積の低下は、12、16、20、又は26週間の治療の後に、5ml/L以下、4ml/l以下、又は3ml/L以下である。
【０１６０】
注射用量レベルは、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)を投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０１６１】
退行性状態などの長期疾病の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日ごと、より特定的には、1〜10日ごと、さらにより特定的には、1〜7日ごと、最も特定的には、1〜3日ごとであり得る。
【０１６２】
これらの投薬様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、特定の用量は、各々、約10〜約500mg、特に、約30〜約250mgを提供する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防、より特定的には、NASHの治療及び/又は予防、又はIPFの治療のために、30〜250mg(例えば、100mg)の一日量で投与される。さらなる最も特定の実施態様において、前記本発明の化合物は、9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンである。
【０１６３】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０１６４】
疾病の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾病を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾病を発症するリスクのある患者には、通常、該疾病の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾病を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような組合せ投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、各々の顕著により少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を軽減することが可能になる。
【０１６６】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。
【０１６７】
一実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ以上のさらなる治療剤と共投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ又は2つのさらなる治療剤と共投与される。より特定的な実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つのさらなる治療剤と共投与される。
【０１６８】
一実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防ためのさらなる治療剤としては、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン(ピルフェニドン);ニンテダニブ(Ofev(登録商標)又はVargatef(登録商標));STX-100(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)、レブリキズマブ(CAS n# 953400-68-5);トラロキヌマブ(CAS n# 1044515-88-9)、CC-90001(ClinicalTrials.gov Identifier NCT03142191)、チペルカスト(MN-001; ClinicalTrials.gov Identifier NCT02503657)、ND-L02-s0201(ClinicalTrials.gov Identifier NCT03538301)、KD025(ClinicalTrials.gov Identifier  NCT02688647)、TD139 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02257177)、VAY736 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT03287414)、PRM-151(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02550873)、及びPBI-4050(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02538536)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤は、GLPG1690などの、オートタキシン(又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2、すなわちNPP2もしくはENPP2)阻害剤であり、その例は、WO2014/139882に記載されている。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、NASHの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、体重減少治療剤(例えば、シブトラミン、又はオルリスタット)、インスリン抵抗性改善剤(例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、又はピオグリタゾン)、脂質降下剤(例えば、ゲムフィブロジル)、抗酸化剤(例えば、ビタミンE、N-アセチルシステイン、ベタイン、又はペントキシフィリン)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、モノ不飽和脂肪酸、又は多価不飽和脂肪酸.FXRアゴニスト(例えば、オベチコール酸)、LOXL2アンタゴニスト(例えば、シムツズマブ)、ASK1アンタゴニスト(例えば、セロンセルチブ)、PPARアゴニスト(例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、チアゾリジンジオン、イブプロフェン、GW-9662、アレグリタザル、ムラグリタザル、又はテサグリタザル)、アセチルCoA-カルボキシラーゼ(ACC)アンタゴニスト(例えば、NDI-010976、PF-05221304)、CCR2/CCR5(例えば、セニクリビロク)、VAP1アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
より特定の実施態様において、前記さらなる治療剤は、GLPG1690又はWO2017/148787の化合物のうちの1つ以上から選択される。当業者には明らかであるように、共投与によって、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
【実施例】
【０１７０】
(生物学的実施例)
本発明の化合物の調製のための方法は、WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550、及びWO2016/169911に記載されている。
【０１７１】
(実施例1. インビトロアッセイ)
WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550、及びWO2016/169911に記載される本発明の化合物のGPR84に対するインビトロ活性及び好中球遊走に対するインビトロ活性。
【０１７２】
(実施例2. 細胞アッセイ)
(2.1. 好中球遊走アッセイ)
GPR84アゴニスト(MCFA、例えばデカン酸ナトリウム、3,3’ジインドリルメタン、及びエンベリンなど)が、好中球走化性を誘導する可能性があり、かつGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘発性走化性を遮断するが、IL8誘発性走化性は遮断しない可能性があるのに対して、G蛋白質共役受容体84(GPR84)は、好中球動員に関連しているということになる。
【０１７３】
従って、GPR84のアゴニスト又はアンタゴニストの作用は、好中球遊走試験においてアッセイすることができる。この好中球遊走アッセイにおいて、ヒト志願者由来のバフィーコートから新たに単離された好中球を、試験化合物で30分間処理する。それに続き、好中球を、下部ウェルが、EC80(GPR84の活性の80％を与える濃度)のエンベリン溶液で満たされたCorning HTSトランスウエル96パーミアブルサポートシステムの上部ウェルに移す。1時間のインキュベーション後、下部コンパートメント中のエンベリンへの好中球の遊走を、ATPlite発光ATP検出アッセイ系(Perkin Elmer、カタログ番号:436110)を用いて、下部ウェルのATP含量を測定することによって定量化することができる。
【０１７４】
(2.1.1. ヒトバフィーコートからの好中球の単離)
ヒトバフィーコートを、等体積の氷冷DPBSで希釈する。この希釈したバフィーコートの20mLを、4mLのACDバッファー(140 mM クエン酸、200 mM クエン酸ナトリウム、及び220 mM ブドウ糖)と穏やかに混合する。その後、12mLの6％ デキストラン/0.9％ NaCl溶液(250mL H2Oに溶解させた15g デキストランT2000及び2.25g NaCl)を、混合物に添加し、試料を、最高で20回まで穏やかに逆さまにする。全体積を、新たなレシピエントに移し、2相の完全な分離が起こるように室温で1時間インキュベートする。その後、上清を清浄な遠心分離管に移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、残りの細胞ペレットを、赤血球溶解が起こるように、12mLの氷冷H2O中に素早く再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷0.6 M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、赤血球溶解手順を、もう1回繰り返す。それに続き、細胞ペレットを、4mLのDPBS中に再懸濁させ、15mL遠心分離管中の5mLのLymphoprep(Nycomed Pharma、カタログ番号:1114545)の上に重ねる。1300rpm、4℃で12分間の遠心分離後、上清を除去し、好中球を含有する細胞ペレットを、25mL走化性バッファー(10 mM HEPESを追加したRPMI 1640培地;各実験に対して新たに調製する)中に再懸濁させる。
【０１７５】
(2.1.2. 遊走アッセイ)
1ミリリットルあたり8.9×106個の細胞の細胞懸濁液を調製する。20μLの走化性バッファー中の化合物溶液を、180μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、37℃で30分間インキュベートする(15分後に中間の細胞の再懸濁を行う)。この後に、70μLの細胞懸濁液を、5.0μm孔径のポリカーボネート膜を有するCorning HTSトランスウエル96パーミアブルサポートシステム(Corning、カタログ番号:3387)の上部コンパートメントに移す。その後、該トランスウエルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性薬剤(エンベリン)を含有する200μLの走化性バッファーで満たす。37℃で5％ CO2中1時間インキュベーション後、該トランスウエルシステムの上部プレートを除去し、レシーバープレート中の細胞懸濁液を、96ウェルV底プレートに移す。50μLのDPBSを、レシーバープレートに添加して、残りの細胞が乾燥してしまうのを防ぐ。このV底プレートを、1500rpmで6分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を50μLのDPBSに再懸濁させる。その後、細胞を、トランスウエルシステムのレシーバープレートに戻す。この後に、100μLのATPlite溶液(Perkin Elmer、カタログ番号:436110)を、この細胞に添加する。プレートを、振盪しながら暗所で10分間インキュベートする。その後、170μLの細胞可溶化物を、白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出される発光信号を、上部ウェルからレシーバーウェルへ移動した細胞の数に対して直線的に関連しているものとみなす。
【０１７６】
(実施例3. インビボアッセイ)
(3.1. 材料)
以下の実例において、その合成がWO2013/092791及びWO2016/169911に開示されている、以下の化合物を試験する:
【化２４】
2021502987.tif 000026
【０１７７】
(3.2. CCl4モデル)
CCl4の単回投与は、中心帯壊死(centrizonal necrosis)及び脂肪肝に繋がる一方で、長期投与は、肝線維症、肝硬変、及び肝細胞癌に繋がる。(Fujiiらの文献、2010)
【０１７８】
開始時に、5週齢の雄Balb/cJマウス(Janvier Labs、フランス)を、12時間の暗/明周期を用いて22℃±2℃及び55％±10％の湿度で維持する。全てのマウスに、標準的な飼料(固形飼料(chow)(A04C-10、Safe、フランス)を与える。全ての動物に、濾過された飲用水道水へのアクセスを可能とする。
【０１７９】
週2回、マウスに、オリーブ油(01514、SIGMA)中に1/2で希釈した0.6mL/kgのCCl4(319961、SIGMA)を6週間腹腔内注射する。対照群1(C1)の動物には、オリーブ油を注射する。対照群2(C2)の動物にも、オリーブ油中のCCl4を注射する。
【０１８０】
開始から3週間後、動物を、試験群又は対照群に割り当てる。試験群の動物に、メチルセルロース0.5％、1当量のHCl中に製剤化された、試験化合物を30mg/kgで、すなわち、化合物A(CpdA)又は化合物B(CpdB)を、1日1回、経口で投与する。対照群は、同様の体積のビヒクル(10mL/kg)を受ける。
【０１８１】
屠殺(第6週)後、線維症の発症に対する試験化合物の活性を、肝臓において、線維症(シリウスレッド)の病理組織学的検査、コラーゲン(OH-Pro)投薬、及び線維症遺伝子及び炎症遺伝子の発現によって評価する。
【０１８２】
図1は、肝臓におけるCCl4誘導性壊死に対する化合物A(CpdA)及び化合物B(CpdB)の作用を示す。図2は、試験された動物由来の肝臓試料で観察されたF4/80糖タンパク質染色面積分率[％]を示す。F4/80糖タンパク質は、マウスのマクロファージ特異的細胞表面バイオマーカーである。図3は、試験された動物から得た血液試料の総白血球細胞集団中の好中球(パネルA)及び単球(パネルB)の百分率を示す。図4は、試験された動物から得た肝臓試料の総白血球細胞集団中の好中球(パネルA)、単球(パネルB)、及び単球性マクロファージ(MoMF、パネルC)の百分率を示す。
【０１８３】
(3.3. MCDモデル)
メチオニン及びコリン欠乏(MCD)飼料モデルが、NASHの重篤な表現型を一度に(in a time)生じさせるのに用いられ(Santhekadurらの文献、2017)、かつ本発明の化合物を評価するのに用いられる。
【０１８４】
誘導時に、8週齢の雄C57BL/6マウス(Janvier Labs、フランス)を、12時間の暗/明周期を用いて22℃±2℃及び55％±10％の湿度で維持し、標準飼料(固形飼料(chow)(A04C-10、Safe、フランス)又はメチオニン及びコリン欠乏(MCD)飼料(EFTD.90262、Ssniff、Soest、ドイツ)を8週間与える。全ての動物に、濾過された飲用水道水へのアクセスを可能とする。
【０１８５】
誘導の4週間後、動物を、対照群又は試験群のいずれかに割り当てる。試験群の動物に、メチルセルロース0.5％、1当量のHCl中に製剤化された試験化合物、すなわち、化合物A(CpdA)又は化合物B(CpdB)を、30mg/kgで、1日1回、経口で投与する。対照群には、同様の体積のビヒクル(10mL/kg)、すなわち、対照群1(C1)には標準飼料、対照群2(C2)にはMCD飼料を与える。マウスは、均質な割り当てを確実とするために、体重によって処置群に無作為に割り当てられる。
【０１８６】
図5は、試験された動物から得られる肝臓試料で観察された壊死面積分率[％]を示す。図6は、肝臓試料で観察されるF4/80染色された面積分率[％]を示す。図7は、対照群1(C1)、対照群2(C2)、化合物Aを投与された試験群(CpdA)、及び化合物Bを投与された試験群(CpdB)の動物から得られる血液試料及び肝臓試料中で測定された、CD4細胞(パネルA)、CD8細胞(パネルB)、血中単球(パネルC)、肝臓好中球細胞(パネルD)、肝臓浸潤性単球由来マクロファージ(MoMF)細胞(パネルE)、肝臓CD19細胞(パネルF)、肝臓ナチュラルキラー(NK)細胞(パネルG)、肝臓ナチュラルキラーT(NKT)細胞(パネルH)、及び肝臓クッパー細胞(パネルI)についての蛍光活性化細胞選別(FACS)の結果を示す。図8は、血液試料中のCol1a1(パネルA)及びTimp1(パネルB)の遺伝子発現を示す。図9は、肝臓でのTNFα(パネルA)及びCCL2(パネルB)の遺伝子発現を示す。
【０１８７】
屠殺後(第8週)、NASHの発症に対する試験化合物の活性を、血漿ALT及びASTレベルによって、かつ肝臓において、線維症及び脂肪肝(シリウスレッド、Oil Red O)の病理組織学的検査、コラーゲン(OH-Pro)及びトリグリセリド含量、並びに線維症遺伝子及び炎症遺伝子の発現によって評価する。
【０１８８】
加えて、NASスコアを決定して、化合物を、食事誘導性NASHに対する作用に関してさらに評価する。非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコアリング(NAS)が、治療試験の間のNAFLDの変化を測定するツールとして提案されており、受け入れられている(Bruntらの文献、2011;Kleinerらの文献、2005)。
【０１８９】
NASスコア(0〜8)は、脂肪肝スコア(0〜3)、小葉炎症スコア(0〜3)、風船様腫大スコア(0〜2)の和と定義される。≧5のNASスコアは、NASH診断を表す。図10は、試験された動物において得られたNASスコアを示す。
表I. Col1a NRQ遺伝子発現−図8パネルA
【表１】
2021502987.tif 000027
表II. TIMP1 NRQ遺伝子発現−図8パネルB
【表２】
2021502987.tif 000028
表III. TNfα NRQ遺伝子発現−図9パネルA
【表３】
2021502987.tif 000029
表IV. CCl2 NRQ遺伝子発現−図9パネルB
【表４】
2021502987.tif 000030
表V. NASスコアリングデータ−図10
【表５】
2021502987.tif 000031
【０１９０】
(3.4. CDAHFDモデル)
コリン欠乏、L-アミノ酸限定、高脂肪飼料(CDAHFD)食事モデルは、MCD飼料に類似の脂肪性肝炎、肝線維症、及び肝臓癌形成を発症する別のモデルであり(Santhekadurらの文献、2017)、本発明の化合物を評価するのに用いられる。
【０１９１】
誘導時に、12時間の暗/明周期を用いて22℃±2℃及び55％±10％の湿度で維持された8週齢の雄C57BL/6マウス(Janvier Labs、フランス)に、標準固形飼料食(A04C-10、SAFE、フランス)又は0.1％メチオニン含有コリン欠乏飼料(CDAHF)飼料(A06071302、Research Diet、米国)を8週間与える。全ての動物に、濾過された飲用水道水へのアクセスを可能とする。
【０１９２】
誘導の4週間後、動物を、対照群又は試験群のいずれかに割り当てる。マウスは、均質な割り当てを確実にするために、体重によって処置群に無作為に割り当てられる。試験群の動物に、メチルセルロース0.5％、1当量のHCl中に製剤化された、試験化合物、すなわち、化合物A(CpdA)を、30mg/kgで、1日1回、経口で投与する。対照群は、同様の体積のビヒクル(10mL/kg)、すなわち、対照群1に対しては標準飼料(C1)、対照群2に対してはCDAHF飼料(C2、8週間)、及びCDAHF飼料＋30mg/kg、1日1回、経口投与される、0.1％ Tween 80＋1％ メチルセルロース＋98.9％ 水中に製剤化されたエラフィブラノール(CpdC、10週間)を受ける。
【０１９３】
屠殺後(第8週)、NASHの発症に対する試験化合物の活性を、血漿ALT及びASTレベルによって、かつ肝臓において、線維症及び脂肪肝の病理組織学的検査(シリウスレッド、Oil Red O)、コラーゲン(OH-Pro)及びトリグリセリド含量、並びに線維症遺伝子及び炎症遺伝子の発現によって評価する。図11では、肝臓におけるCDAHF飼料誘導性の線維性組織の形成に対する化合物A(CpdA)の観察された作用について報告する。図12のパネルAは、Col1a1のCDAHF飼料遺伝子発現プロファイルに対する化合物A(CpdA)の作用を示す。図12のパネルBは、TNFαのCDAHF飼料遺伝子発現プロファイルに対する化合物A(CpdA)の作用を示す。
表VI.  線維症(シリウスレッド面積％)−図11
【表６】
2021502987.tif 000032
nd: 決定されず
表VII. Col1a1発現プロファイル(疾患-ビヒクルに対してスケーリングされたNRQ)−図12パネルA
【表７】
2021502987.tif 000033
nd: 決定されず
表VIII.  TNFα発現プロファイル(疾患-ビヒクルに対してスケーリングされたNRQ)−図12パネルB
【表８】
2021502987.tif 000034
nd: 決定されず
【０１９４】
(3.5. 治療的ブレオマイシン誘導性肺線維症21日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の21日間モデルで3つの異なる用量の試験化合物の効力を試験することである。
【０１９５】
(3.5.1. 動物)
Charles River(イタリア)から入手した11週齢のC57BL/6N雄マウスを、水道水及び飼料を自由に摂取させつつ、12時間の明暗周期で22℃で維持する。
【０１９６】
実験の開始の少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示される群に無作為に割り当てる。
【０１９７】
第0日に、第2群〜第4群の全てのマウスは、肺線維症を誘導するために、1.5U/kgのブレオマイシン(BLM)の中咽頭投与を受ける。第1群の動物には、ブレオマイシンは投与されないが、その代わりに、中咽頭経路で生理食塩水の単回投与を受け、シャム対照マウスとみなされる。
表IX. 試験群
【表９】
2021502987.tif 000035
【０１９８】
(3.5.2. 試験)
動物は、臨床的に1日2回調査される。臨床兆候のリスト及びパラメータを、人道的エンドポイント表に示す。動物は、D0から始めて毎日計量される。
【０１９９】
第21日に、肺機能を決定する。キシラジン(5mg/kg)及びケタミン(75mg/kg)の溶液の腹腔内注射(10mL/kg)によって誘導した深麻酔後、気管を、正中切開によって露出させ、カニューレを挿入する。マウスを、10mL/kgの一回換気量で、毎分150回の呼吸頻度で人工呼吸する。FlexiVent(SCIREQ(登録商標))パータベーションを3回行う。ディープインフレーション( Deep Inflation)及び圧力を段階的に増加させる圧容量ループ(PVループ)を行って、吸気容量及び段階的圧力駆動パータベーション(stepwise pressure-driven perturbation;PVs-P)を測定する。0cm H2Oから30cm H2Oの間のPVループを発生させて、全肺気量(A)を得る。人工呼吸器によって制御される吸気及び呼気の3倍正弦波であるスナップショットパータベーション操作を課すと、全呼吸器系(気道、肺、及び胸壁)の抵抗(Rrs)、コンプライアンス(Crs)、及びエラスタンス(Ers)が得られる。各群の値は、各個の対象で記録された平均FlexiVent検証測定値を用いて計算される。
【０２００】
その後、被験物質及びニンテダニブの最終投与の2時間後に、麻酔薬の過剰投与によってマウスを屠殺する。肺を切除し、個々に計量する。その後、肺を、さらなる病理組織学的評価のために、10％緩衝ホルマリンが入った印の付いた瓶に入れる。
【０２０１】
(3.5.3. 試料分析、データ処理、及び統計学的評価)
体重データ及び肺重量データは、MS Excelを用いて処理する。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。
【０２０２】
一元配置ANOVA又はマン・ホイットニー検定を肺重量に対して利用する。
【０２０３】
二元配置ANOVA検定を体重の変化に対して利用する。
【０２０４】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなされる。
【０２０５】
組織病理学的評価については、全肺をパラフィンに包埋し、マロリー三色法で染色する。 
【０２０６】
肺の組織学的変化は、AshcroftスコアのMatsuse修正を用いて評価する(Ashcroftらの文献、1988;Matsuseらの文献、1999)。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。マン・ホイットニー検定を利用する。
【０２０７】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなす。
【表１０】
2021502987.tif 000036
表X. アシュクロフトスコア−図13
【表１１】
2021502987.tif 000037
nd: 決定されず
表XI. 吸気容量(mL)−図14パネルA
【表１２】
2021502987.tif 000038
nd: 決定されず
表XII. 呼吸器系コンプライアンス(mL/cmH2O)−図14パネルB
【表１３】
2021502987.tif 000039
nd: 決定されず
表XIII. 呼吸器系のエラスタンス(cmH2O/mL)−図14パネルC
【表１４】
2021502987.tif 000040
nd: 決定されず
【０２０８】
(3.6. 放射線誘導性線維症マウスモデル)
(3.6.1. 試験概要)
間質性肺炎及び肺線維症は、肺及び乳がん、リンパ腫、並びに造血系移植前処置の主要な治療/処置のひとつである胸部放射線治療後の主要な放射線誘発性合併症である。
【０２０９】
本モデルの目的は、マウスにおける放射線により誘導される肺線維症における本発明の化合物の作用を評価することである(Bickelhauptらの文献、2017)。
表XIV. 試験群
【表１５】
2021502987.tif 000041
【０２１０】
(3.6.2. 動物)
Charles River(フランス)から入手した7週齢の(18/22gr)雌C57BL/6Jマウスを、12時間の明/暗周期で、22℃で、水道水及び食糧を自由に利用させて維持する。
【０２１１】
(3.6.3. 材料)
試験化合物を、使用前に適切なビヒクルに溶解/懸濁させ、攪拌下室温で光に当てずに保存する。
【０２１２】
製剤の一定分量(約200μL)を、T0(調製の日)に凍結させ、全ての製剤を、外観に何らかの変化がないか確認する(毎日)。
【０２１３】
投与される用量体積は、10mL/kgであり、該体積は、群の平均体重(BW)に従い以下のように適合させる:平均BW＜22.5gの場合200μL、平均BW≧22.5gの場合250μL;平均BW＞27.5gの場合300μL。
【０２１４】
(3.6.4. インビボでの実験手順)
第1週目の第1日目に、イソフルラン麻酔下で、動物の胸部を、17グレイの照射線量に曝す。
【０２１５】
照射後18週目の初め(第1日)に、動物は、4つの試験群(1群あたり対象12頭、例外としてシャム群:対象10頭):1)シャム(ビヒクル:メチルセルロース0.5％)、2)疾患(ビヒクル:メチルセルロース0.5％)、3)陽性対照(0.1％ Natrosol中ニンテダニブ60mg/kg)、及び4)試験化合物(0.5％メチルセルロース中の30mg/kg CpdA)に無作為化され、経口(p.o)で、1日1回(q.d)、第14日(第21週)まで投薬を受ける。
【０２１６】
体重を週1回及び第14日に記録し、麻酔下での肺機能測定を、屠殺前に全ての群に対してFlexivent(Devosらの文献、2017)によって実現する。
【０２１７】
(3.6.5. 組織学的検査手順)
(3.6.5.1. I型コラーゲン定量)
第14日の屠殺時に、肺を採取し、4％ホルムアルデヒド中で24時間固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚みの断片を、抗コラーゲンI抗体(LifeSpan Biosciences、カタログ番号:LS-C343921)で免疫染色する。この断片を、脱パラフィンし、熱誘発性抗原回復によって処理してから、一次抗体とともに1時間インキュベーションする。抗コラーゲンI抗体を検出し、ImmPressキット(Vector Laboratories、カタログ番号:MP-7401)によって増幅する。その後、免疫染色された断片をスキャン(Nanozoomer 2.0HT、Hamamatsu)してから、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって定量化する。データは、肺組織の面積あたりの百分率でのコラーゲンI面積として表される。
【０２１８】
同じ群の全てのマウスについての値が平均される。データは、平均±semとして表され、一元配置分散分析及びそれに続くダネット多重比較事後検定を用いて比較される。
【０２１９】
(3.6.5.2. 酸化ストレス: MnSOD定量化)
酸化ストレスは、IPF(Matsuzawaらの文献、2015)及び線維症(Richter及びKietzmannの文献、2016)の発病の中心的存在である。
【０２２０】
ミトコンドリアに存在するマンガンスーパーオキシドジスムターゼ(MnSOD)は、スーパーオキシドのH2O2への変換を触媒するとともに、酸化ストレスによって誘導される抗酸化剤応答のマーカーである。MnSODの発現は、Inghilleriらのプロトコール(Inghilleriらの文献、2006)に従い免疫組織化学的に測定される。
【０２２１】
第14日の屠殺時に、肺を採取し、4％ホルムアルデヒド中で24時間固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚みの切片を、抗MnSOD抗体(Enzo Life Sciences社、カタログ番号:ADI-SOD110)で免疫染色する。この切片を脱パラフィンし、熱誘発性抗原回復によって処理してから、抗MnSOD一次抗体と共に1時間インキュベーションする。抗MnSOD抗体を、アビジン-ビオチンペルオキシダーゼ(Vector Laboratories、カタログ番号:PK-6100)で増幅された抗ウサギビオチン化抗体(Vector Laboratories、カタログ番号:BA-1100)によって検出する。このペルオキシダーゼを、DAB基質(Sigma、カタログ番号:D5905)及び0.025％過酸化水素で顕示させる。Gillのヘマトキシリンで対比染色したこの免疫染色された切片を、その後、スキャン(Nanozoomer 2.0HT、Hamamatsu)してから、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって定量化する。データは、肺組織の面積あたりの百分率でのMnSOD染色面積として表わされる。
【０２２２】
同じ群の全てのマウスについての値が平均される。データは、平均±semとして表され、一元配置分散分析及びそれに続くダネット多重比較事後検定を用いて比較される。
表XV. I型コラーゲン染色面積分率[％]−図15
【表１６】
2021502987.tif 000042
nd: 決定されず
表XVI. MnSOD染色面積分率[％]−図16
【表１７】
2021502987.tif 000043
nd: 決定されず
(臨床例)
表XVII. 本明細書で使用される略語のリスト:
【表１８】
2021502987.tif 000044
【０２２３】
(実施例1. 特発性肺線維症(IPF)臨床試験)
本実施例の試験は、特発性肺線維症(IPF)の対象における化合物Aの有効性、安全性、及び認容性を評価する無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照、多施設、第二相試験である。本試験の主目標は、IPFの対象におけるFVCによって評価される肺機能に対する化合物Aでの治療の有効性を、26週間にわたりプラセボと比較して評価することである。
【０２２４】
(1.1. 試験エンドポイント)
主要評価項目は:
・プラセボと比較した、26週間にわたるFVC(mL)のベースラインからの変化
である。
【０２２５】
副次的な評価項目は:
・経時的な安全性及び認容性の変化(ベースラインから26週間)、
・以下:
o呼吸器関連死
o初回の入院(全ての原因かつ呼吸器関連のもの)
o試験の間の肺移植リストに載せる必要性
として定義される主要な事象のいずれか(初めに発生したいずれかのもの)までの時間、
・第26週での6MWTによって評価される機能的運動能力の、ベースラインから26週の変化、
・St. Georgeの呼吸器質問票(SGRQ)総スコア、及びドメイン、及びSGRQレスポンダーの比率によって評価される生活の質測定値のベースラインから26週までの変化
・化合物A、ニンテダニブ、及びピルフェニドンの濃度
である。
【０２２６】
その他の評価項目は:
・胸部HRCTによって評価されるFRIパラメータの、ベースラインからの変化
・血液中の遺伝子型部分群との関連での標的特異的かつ/又は疾患特異的バイオマーカーの変化、及び/又はベースラインと比較した経時的な臨床エンドポイント
である。
【０２２７】
(1.2. 試験介入)
本試験は、2種類の介入:
o 薬物:化合物A−食物と共に又は食物を伴わずに50mgの2カプセルとして1日1回経口投与される100mg、
o 薬物:化合物Aプラセボ−食物と共に又は食物を伴わずに2カプセルとして1日1回経口投与される
を提供する。
【０２２８】
(1.3. 試験アーム)
試験参加者は、2つの試験アーム:
1. 実験:化合物A:化合物A 100mg、26週間
2. プラセボ対照薬:プラセボ:化合物Aプラセボ、26週間
に無作為化される。
【０２２９】
(1.4. 適格性基準)
適格であるためには、対象は、以下の基準:
・年齢が≧40歳の、男性又は妊娠の可能性がない女性
・スクリーニング受診前3年以内の、米国胸部学会(ATS)/欧州呼吸器学会(ERS)/日本呼吸器学会(JRS)/ラテンアメリカ胸部学会(ALAT)ガイドラインによるIPFの診断
・スクリーニング時及びスクリーニング期間の間に以下の基準:
o FVC≧正常予測値の50％
o 治験責任医師の裁量で、少なくとも1つのプレスクリーニングFVC値及びFVCの低下を伴うスクリーニング値(予測値に対する％又はmL)として定義される、スクリーニング期間の前の9ヶ月及びスクリーニング時の疾患の進行、
o 一酸化炭素肺拡散能(DLCO)≧正常予測値の30％(ヘモグロビンに関して補正)
o 1秒量(FEV1)のFVCに対する比≧0.70
の全てを満たすこと
・安定な状態にあり、病歴、身体検査、バイタルサイン、12誘導ECG、及び臨床検査評価の結果に基づいて試験参加に適していること。安定な状態は、治験責任医師の臨床的判断に基づくものであり、併存疾患は、その場所で適用可能なガイドラインに従い治療されるべきである。併存疾患のための併用薬は、スクリーニング4週前から及びスクリーニング期間の間安定化されるべきである(安定は、用量又はレジメンの変化がないこととして定義される)
・治験責任医師の意見によって非IPF関連疾患についての推定最低期待生存時間が12ヶ月であること
・妊娠の可能性がある女性パートナーがいる男性対象は、IMPの初回投与前、臨床試験の間及びIMPの最終投与後少なくとも12週間、プロトコールに記載される避妊法(セクション 4.3.4.1を参照されたい)をすすんで遵守する
・スクリーニング時の6MWTの間に少なくとも150メートル歩行することができ;6MWTを行うことが禁忌ではない
・アドヒアランスの重要性を理解することができ、併用薬の制限を含め、試験プロトコールによる試験治療、試験手順、及び要件にすすんで従う
を満たさなければならない。
【０２３０】
(主要除外基準:)
以下の基準のうちの1つ以上に当てはまる対象を、本試験に選択することはできない:
・IMP成分のいずれかに対する既知の過敏症又は治験責任医師によって決定される任意の薬物に対する著しいアレルギー性反応の病歴(例えば、入院を必要とするアナフィラキシー)
・現在も続く免疫抑制状態(例えば、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染症、先天的、後天的、薬物誘導性)の履歴
・B型肝炎(表面抗原及びコア抗体)又はC型肝炎(抗体)に対して血清学的に陽性、又はA型肝炎を除く何らかの原因の何らかの肝炎の病歴
・この5年間以内での悪性腫瘍の病歴(子宮頸部の上皮内癌、再発の証拠がなく治療されている皮膚の基底細胞癌、及び積極的監視又は慎重な経過観察を通じて医学的に管理された前立腺がん、及び完全に切除された場合の皮膚の扁平上皮細胞癌を除く)
・スクリーニング前の3ヶ月以内及びスクリーニング期間中の急性IPF増悪
・スクリーニング前の4週間以内及び/又はスクリーニング期間中の抗生物質を必要とする下気道感染症
・既知の原疾患(例えば、サルコイドーシス、アミロイドーシス)、曝露(例えば、放射線、シリカ、アスベスト、炭塵)、及び薬物(例えば、アミオダロン)に関連する間質性肺疾患。
・肺容量減少術又は肺移植の履歴
・スクリーニング前6ヶ月以内又はスクリーニング期間中の不安定な心血管疾患、肺疾患(IPF以外)、又は他の疾患(例えば、冠動脈性心疾患、心不全、卒中)
・本試験と同時に、又はスクリーニング前の薬剤の5半減期以内(又は半減期が不明である場合には8週間以内)に薬物、装置、又は生物学的調査研究試験に参加している対象、又はスクリーニング前6ヶ月以内の治験薬抗体試験への参加歴。
【０２３１】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の主旨を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０２３２】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０２３３】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０２３４】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、独立に確認されたものではない可能性がある。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化２５】
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2021502987.tif 000046
【図１】
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【図２】
2021502987.tif 000056
【図３Ａ】
2021502987.tif 000057
【図３Ｂ】
2021502987.tif 000058
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
2021502987.tif 000062
【図６】
2021502987.tif 000063
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
2021502987.tif 000065
【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図７Ｉ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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2021502987.tif 000084
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