(57)【要約】  本発明は、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形、その製造方法、そのような結晶形を有する医薬組成物、そのような結晶形から製造される医薬組成物、及び、医薬、特にＣＸＣＲ７受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。    【化１】2021511382.tif 000010【選択図】    なし
2021511382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°及び１０．９°におけるピークの存在；又は、
ｃ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．２°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、
【化１】
2021511382.tif 000009
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°、９．１°、１０．８°、１３．９°、１７．０°、１７．５°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項４】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項２又は３に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項５】
示差走査熱量測定により決定される約２５９℃における吸熱イベントを有する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−
｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項６】
当該結晶形が半水和物である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項７】
ａ）  １０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを１ｍＬのメタノールと混合するか、又は、２０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドをメタノールとアセトニトリルの約３：１混合物１ｍＬと混合する工程；ｂ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配で約６５℃に加熱することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを溶解する工程；
ｃ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配を使用することにより、前記混合物を約２０℃に冷却する工程；及び
ｄ）  生成物をろ過し、乾燥する工程；
により得ることができる；
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項８】
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる；請求項１に記載の化合物（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
【請求項９】
ａ．  図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在により特徴づけられる；又は、
ｂ．  図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる；
請求項８に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在により特徴づけられる；請求項８又は９に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、無水物である、結晶形。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる；請求項８又は９に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、二水和物である、結晶形。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物
【請求項１４】
医薬組成物の製造において使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形であって、当該医薬組成物が、化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する、結晶形。
【請求項１５】
癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形。
【請求項１６】
癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形の使用。
【請求項１７】
癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピ
ルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形を患者に投与することを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶形（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（（３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ−４−｛［５−（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  （１−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）−ａｍｉｄｅ）（以下、「化合物」とも記載する。）：
【０００２】
【化１】
2021511382.tif 000003
【０００３】
その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、そのような結晶形から製造される医薬組成物、及び、特に癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は繊維症の治療のための、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体ＣＸＣＲ７の調節剤としてのそれらの使用に関する。本発明はさらに、癌（特に、悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ）、多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌、胃癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；並びに腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌）の治療における、１又２種以上の治療剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、医薬としての当該結晶形に関する。
【背景技術】
【０００４】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びそれらの前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００５】
ＣＸＣＲ７（別名、ＡＣＫＲ３、別名、ＲＤＣ１、別名、ＣＭＫＯＲ１、別名、ＧＰＲ１５９）には２種のケモカインリガンドが知られている：ＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ
細胞由来因子１、ＳＤＦ−１；別名、前駆Ｂ細胞増殖刺激因子、ＰＢＳＦ）及びＣＸＣＬ１１（別名、ｌ−ＴＡＣ、別名、ＩＮＦ−ｙ−誘導性Ｔ細胞化学誘引物質（ＩＮＦ−ｙ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａ  ｃｈｅｍｏ−ａｔｔｒａｃｔａｎｔ））。
【０００６】
ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２は、免疫監視機構及び炎症性反応の制御に関与する。ＣＸＣＬ１２は、骨髄ストロマ細胞、内皮細胞、心臓、骨格筋、肝臓、脳、腎臓、柔細胞より分泌され、幹細胞増殖、生存及び造血／前駆体の骨髄へのホーミングにおいて本質的な役割を担う（Ｒａｎｋｉｎ  ＳＭら；Ｉｍｍｕｎｏｌ  ｌｅｔ．２０１２、１４５（１−２）：４７−５４）。また、ＣＸＣＬ１２は、骨髄由来前駆細胞を脈管形成部位に動員する。さらに、ＣＸＣＬ１２は発癌において重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、内皮前駆細胞及び骨髄由来免疫抑制細胞の腫瘍部位及び他の骨髄由来細胞への動員を促進する。さらに、ＣＸＣＬ１２は、腫瘍進行と関連した血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）／脈管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）を制御し、循環腫瘍細胞の転移部位への播種に重要な役割を担う。その走化機能に加え、ＣＸＣＬ１２は腫瘍細胞の増殖、運動性及び生存を制御することが示された（Ｋｒｙｃｚｅｋ  Ｉら；Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．２００５、６５（２）：４６５−７２；Ｔｅｉｃｈｅｒ  ＢＡら；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ．２０１０、１６（１１）：２９２７−３１；Ｄｏｍａｎｓｋａ  ＵＭら；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ。２０１３、４９（１）：２１９−３０）。
【０００７】
ＣＸＣＲ７に加えて、ＣＸＣＬ１２はＣＸＣＲ４（別名、フュージン、別名、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体；ＬＥＳＴＲ、別名、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、別名、７回膜貫通型セグメント受容体、別名、ＨＭ８９、別名、リポ多糖類付随タンパク３；ｌａｐ３、別名、ＬＰＳ付随タンパク３）に結合し、活性化し、ＣＸＣＬ１１はＣＸＣＲ３（別名、ＧＰＲ９、別名、ＣＤ１８３）に結合し、活性化する。
【０００８】
従って、ＣＸＣＲ７とそのリガンドであるＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１との相互作用（以下、ＣＸＣＲ７軸と記載する）は、体内の特定の部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位への受容体担持細胞のガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞増殖及び血管新生抑制にも関連している。ＣＸＣＲ７及びそのリガンドは、癌、自己免疫障害、炎症、感染症、移植拒絶、線維症及び神経変性を含む種々の病的状態において、上方制御されて高頻度で発現している。
【０００９】
癌は全世界の主要な死因の１つである。腫瘍は、異常に増殖する悪性癌細胞に加えて、機能的に支持する微小環境からなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリクス成分及びシグナル伝達分子からなり、ストロマ及び腫瘍細胞間のコミュニケーションの変化により確立される。腫瘍が大きくなるに従い、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の、腫瘍の成長を助長することができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃の回避を補助することができる種々の因子の産生を誘引する。ＣＸＣＬ１２は腫瘍内で産生される血管新生及び免疫調節因子である。
【００１０】
本発明の結晶性ＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体ＣＸＣＲ７の発現が癌における病気の進行と関連する癌（特に、膵臓癌、膵臓腺癌、乳癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、腎細胞癌、子宮頚部癌、子宮頸部上皮内腫瘍、甲状腺乳頭癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、結腸癌、大腸癌、肺癌、肺腺癌、非小細胞性肺癌、髄膜腫、ＭＡＬＴリンパ腫、有刺細胞癌、神経内分泌腫瘍、鼻咽頭癌、多形膠芽腫、星膠細胞腫、神経膠腫、肝細胞癌、エストロゲン陽性乳癌、骨肉腫、胆嚢癌、腎腫瘍及び腎細胞癌）において有用であろう。また、ＣＸＣＲ７は、白血病、腺癌、脳転移、多発性骨髄腫、頭頸部癌、原発性皮膚黒色腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、下垂体腺腫、口腔扁平上皮癌、口腔腫
瘍、リンパ形質細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、脳腫瘍、食道扁平上皮癌、食道癌、卵巣悪性腫瘍、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、耳鼻咽喉新生物、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、甲状腺癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮体癌、神経芽細胞腫、消化器癌、リンパ増殖性疾患、乳房外ページェット病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、胃癌、神経鞘腫及び絨毛癌、悪性胸膜中皮腫、神経性腫瘍、髄膜腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、口腔白板症、カポジ肉腫及び胞巣状（ａｌｖｅｏｌａｒ）横紋筋肉腫においても発現している（概説についてはＳｕｎら参照；Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１０、２９（４）、７０９−７２２）。
【００１１】
本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、実験疾患モデルにおいて、単剤として、又は、細胞毒性療法と組み合わせて、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、過剰発現、ＣＸＣＲ７ノックアウト動物、ＣＸＣＲ７アゴニスト、ＣＸＣＲ７アンタゴニスト、抗体又はナノボディを用いたＣＸＣＲ７調節が、腫瘍成長に影響を与えることが示された疾患（そのような疾患には、特に、肝細胞癌（Ｘｕｅ  ＴＣら；Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｍｅｄ．２０１２、３（１）：１１７−１２３；Ｚｈｅｎｇら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ。２０１０、１１；２９：３１）、カポジ肉腫（Ｒａｇｇｏ  Ｃら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５、６５（１２）：５０８４−９５）、Ｔ細胞白血病（Ｊｉｎ  Ｚら；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００９、１２５（９）：２２２９−３５）、リンパ腫（Ｂｕｒｎｓ  ＪＭら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００６、２０３（９）：２２０１−１３）、肺癌、乳癌（Ｍｉａｏ  Ｚら；ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）、胃癌（Ｄｅ−Ｍｉｎ  Ｍら；Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．２０１６、１４（１）：２５６−２６６）、横紋筋肉腫（Ｇｒｙｍｕｌａ  Ｋら；Ｉｎｔ  Ｊ  ｃａｎｃｅｒ．２０１０、１２７（１１）：２５５４−６８）、前立腺癌（Ｗａｎｇ  Ｊら；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００８、２８３（７）：４２８３−９４）、膵臓癌（Ｓｈａｋｉｒ  Ｍら；Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５、４４（４）：５２８−３４）、食道扁平上皮癌（Ｚｈｏｕ  ＳＭら；Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１６、３５（６）：３４５３−９）、子宮体癌（Ｌｏｎｇ  Ｐら；Ｔｕｍｏｕｒ  ｂｏｉｌ．２０１６、３７（６）：７４７３−８０）、甲状腺乳頭癌（Ｚｈａｎｇ  Ｈら；Ｔｕｍｏｕｒ  ｂｏｉｌ．２０１６、３７（２）：２４１５−２３）、口腔扁平上皮癌（Ｃｈｅｎ  Ｎら；Ｔｕｍｏｕｒ  ｂｏｉｌ．２０１６、３７（１）：５６７−７５）、肺転移（Ｇｏｇｕｅｔ−Ｓｕｒｍｅｎｉａｎら；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１３、１０９（６）：１５７９−８５）、黒色腫（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ  ＡＴら；Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１４７２０）、膀胱癌（Ｌｉｕ  Ｌら；Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ．２０１３、８（１）：１４０−６）、多発性骨髄腫（Ａｚａｂ  ＡＫら；Ｂｌｏｏｄ．２０１４、１２４（１２）：１９０５−１４）、骨肉腫（Ｚｈａｎｇ  Ｙら；Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１４、３２（３）：９６５−７２）、結腸癌（Ｗａｎｇ  ＨＸら；Ｍｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１５、３（６）：１２２９−１２３２）、グレードＩＶの星膠細胞腫（Ｗａｌｔｅｒｓ  ＭＪら；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１１７９−８８）、頭頸部癌（Ｍａｕｓｓａｎｇ  Ｄら；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１３、２８８（４１）：２９５６２−７２）、神経芽細胞腫（Ｌｉｂｅｒｍａｎ  Ｊら；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ．２０１２、７（８）：ｅ４３６６５）及び膠芽腫（Ｌｉｕ  Ｙ；Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５、３５（１）：５３−６４；Ｗａｌｔｅｒｓ  ＭＪら；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１���７９−８８；Ｅｂｓｗｏｒｔｈ  Ｋら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０（１５）  ｅ１３５８０）が含まれる。）；腫瘍関連血管に影響を与えることが示された疾患（Ｍｉａｏ  Ｚら、ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）；及び、腫瘍細胞播種を減少させることが示された疾患（Ｇｒｙｍｕｌａ  Ｋら；Ｉｎｔ  Ｊ  ｃａｎｃｅｒ．２０１０、１２７（１１）：２５５４−６８）；において有用であると考えられる。
【００１２】
本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、過剰発現、ＣＸＣＲ７ノックアウト動物、ＣＸＣＲ７アゴニスト、ＣＸＣＲ７アンタゴニスト、抗体又はナノボディを用いた）ＣＸＣＲ７調節が、白血球の移動を制御し（Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ  ＲＤら；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１４、１４１（１）：１１１−２２）及びミエリン／神経修復を促進して（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＬら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１−９；Ｇｏｔｔｌｅ
Ｐら；Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）、炎症、自己免疫及び脱髄疾患の実験疾患モデルにおいて有益な効果を提供することが示された疾患（そのような疾患には、多発性硬化症及び自己免疫性脳脊髄炎（Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ  Ｌら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｂａｏ  Ｊら；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６  Ｊａｎ  １；４６９（１）：１−７）、ギラン−バレー症候群又は自己免疫性神経炎（Ｂｒｕｎｎ  Ａら；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３、３９（７）：７７２−８７）、関節リウマチ（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１−２０）、急性肺炎症／急性肺損傷（Ｎｇａｍｓｒｉ  ＫＣら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７、１９８（６）：２４０３−２４１３；Ｐｅｔｔｙ  ＪＭら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８（１２）：８１４８−５７）、喘息（Ｇａｓｐａｒｉｋ  Ｖら；ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１２  Ｊａｎ  １２；３（１）：１０−４；Ｃｈａｎｇ  ＨＣら；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１７  ＤＯＩ：１０．１１１１／ｉｍｍ．１２８８１）が含まれる。）；慢性低酸素誘導肺高血圧（Ｓａｒｔｉｎａ  Ｅら；Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１２、７１（６）：６８２−８）；肺繊維症（Ｃａｏ  Ｚら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１６；２２（２）：１５４−６２）；及びアテローム性動脈硬化症（Ｚｈａｏ  Ｄら；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１５、１７；５４（４５）：６８０６−１４；Ｍａ  Ｗ．ら；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、１；８９（１）：９９−１０８）を緩和することが示された疾患、において有用であると考えられる。
【００１３】
さらに、ＣＸＣＲ７が、心臓幹細胞移動（Ｃｈｅｎ  Ｄら；Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１５、５：１６８１３）、慢性同種移植片血管症（Ｔｈｏｍａｓ  ＭＮら；Ｔｒａｎｓｐｌ  Ｉｎｔ．２０１５、２８（１２）：１４２６−３５）、炎症性腸疾患（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｌら；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３、３（１）：４０−６）、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）（Ｐａｔａｄｉａ  Ｍら；Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１０、２４（１）：１１−６）、ヒトの肺血管疾患（Ｒａｆｉｉ  Ｓら；Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１５、１７（２）：１２３−３６）及び重篤な子癇前症の発症（Ｌｕ  Ｊら；Ｅｘｐ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１６、１００（１）：１８４−９１）に関与すること；及び、腎虚血／再灌流障害の間葉系幹細胞治療の有益な効果を向上させること（Ｌｉｕ  Ｈら；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ．２０１２、７（４）：ｅ３４６０８）及び抗不安薬様挙動を誘発すること（Ｉｋｅｄａ  Ｙら；Ｃｅｌｌ．２０１３、５；１５５（６）：１３２３−３６）が提唱されている。上記の疾患に加えて、ＣＸＣＲ７調節剤は、腎同種移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、骨関節炎、肺血管疾患、急性腎不全、脳虚血を含む虚血、慢性同種移植片拒絶、急性冠症候群、損傷中枢神経系；高脂血症、ＨＳＣ移植、高血圧、肺高血圧症、滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；硬変症、ストレス関連障害、増殖性糖尿病網膜症、ウエストナイルウイルス脳炎、血管損傷、肺線維症、子宮内膜症、自己免疫性甲状腺炎、脈絡膜新生血管関連疾患、再生不良性貧血、シェーグレン症候群及び尋常性白斑の治療に有用であろう。
【００１４】
近年の研究によって、機構上、ＣＸＣＬ１２経路の活性化が、複数の補完的な作用：（ｉ）癌細胞の生存、浸潤並びに癌幹細胞及び／又は腫瘍形成細胞の顕型化を直接促進することによるもの；（ｉｉ）「末梢ストロマ」（即ち、骨髄性骨髄由来細胞）を動員して、免疫抑制、腫瘍の再発及び転移を容易にすることによるもの；及び（ｉｉｉ）直接的又は
パラクリン様式により血管形成を促進することによるもの、を介した従来の治療法及び生物的薬剤の両方に対する腫瘍耐性の潜在的メカニズムである証拠が増えてきており（Ｄｕｄａ  ＤＧら：ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２０１１、１７（８）；２０７４−８０）、近年、ＣＸＣＲ７調節剤を含む抗ＣＸＣＬ１２剤が、癌治療において現在行いうる療法に対する増感剤として使用しうる可能性があることを裏付ける前臨床及び臨床データについて論じている。加えて、内皮におけるＣＸＣＲ７発現の増強が自己免疫疾患の炎症性浸潤にとって重要であるようだ。ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１は炎症性免疫応答における重要なリガンドであり、これは：（ｉ）  細胞移動、細胞接着及び細胞生存に作用することにより（Ｋｕｍａｒ  Ｒら；Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２、２７２（２）：２３０−４１）；（ｉｉ）  細胞、例えばマクロファージ（Ｍａ  Ｗ．ら；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、１；８９（１）：９９−１０８）、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｚｏｈａｒ  Ｙら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４、１２４（５）：２００９−２２）、希突起膠細胞前駆体（Ｇｏｔｔｌｅ
Ｐら；Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）の分化、成熟及び極性化を促進することにより；（ｉｉｉ）  ホーミングプロセスに関与することによる（Ｌｅｗｅｌｌｉｓ  ＳＷら；Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１３、４；２００（３）：３３７−５５）。従って、ＣＸＣＲ７を標的とし、すなわちそのリガンドのレベルを制御することは、広範な自己免疫及び炎症性疾患の病理に決定的な役割を有するだろう。Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎら（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２０１３、１９（１）：１２−２２）は、最近、疾患におけるＣＸＣＲ７の調節不全について論じ、この受容体が自己免疫疾患及び炎症の治療の魅力的な治療上の標的であることを強調した。
【００１５】
従って、本発明のＣＸＣＲ７アンタゴニストは、単独で、又は、１若しくは２種以上の治療剤及び／若しくは化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、とりわけＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断及び／若しくはＣＴＬＡ４遮断等の免疫療法、又は他の標的療法と組み合わせて；癌腫；腺癌；神経内分泌腫瘍；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；転移性癌；肺転移；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮癌；腎細胞癌を含む腎癌；転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、口腔扁平上皮癌を含む消化器癌；胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌；膵臓腺癌又は膵管（腺）癌等の膵臓癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌等の前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫及びウイルス誘発腫瘍；等の癌並びにＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）／予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療に有用であろう。
【００１６】
具体的には、脳腫瘍、悪性神経膠腫、そして多形膠芽腫におけるＣＸＣＲ７の役割の可能性が文献上知られている。ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、化学療法剤又は放射線療法と組み合わせて、脳癌の潜在的な治療剤であると言及されている。例えば、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１０、７０（８）：３２９９−３３０８）は、ＣＸＣＬ１２「刺激により、カンプトテシン及びテモゾ
ロミド誘発性のアポトーシスが抑制され、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス作用が低減する。」と教示している。この著者らは、「ＣＸＣＲ７は、星膠細胞腫／膠芽腫におけるＣＸＣＬ１２の機能性受容体であり、薬剤誘発性アポトーシスに対する耐性を介在している。」と結論している。さらに、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１２、２７：１３４８−１３５２）は、「ＣＸＣＬ１２は、テモゾロミドの抗増殖効果を抑止する。」と教示している。この著者らは、この効果をＣＸＣＲ７特異的アンタゴニストによりほぼ完全に消失させることができることから、「ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス効果が、主にＣＸＣＲ７により介在されることを示している。」とも教示している。Ｅｂｓｗｏｒｔｈら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ  ３）：ｉｉｉ３７−ｉｉｉ６１．ＥＴ−０２３）は、膠芽腫のラットモデルにおいて、ＣＸＣＲ７アンタゴニストを放射線療法と組み合わせて投与すると、有意に生存が延長すると教示している。この知見は他の研究（例えば、Ｅｂｓｗｏｒｔｈ  Ｋら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０（１５）  ｅ１３５８０；Ｗａｌｔｅｒｓ
ＭＪら；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１１７９−８８）によって裏付けられており、膠芽腫の別のラットモデルにおいて、放射線療法と組み合わせたＣＸＣＲ７のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１４；１６（１）：２１−２８）は、照射後にＣＸＣＬ１２を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ．２０１３、１６（１）：２１−８）は、脳転移モデルにおける照射後のＣＸＣＬ１２の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Ｃａｌａｔｏｚｚｏｌｏ  Ｃら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１、１１（２）、１−１２）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験において、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、神経膠腫の増殖が完全に阻害されることを教示している。
【００１７】
具体的には、膵臓腫瘍におけるＣＸＣＲ７の役割は文献に記載されている。Ｓｈａｋｉｒら（Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５、４４（４）：５２８−３４）は、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ７が、ＣＸＣＬ１２との相互作用により、より攻撃的な挙動を促進する下流のプロテインキナーゼを活性化することを観察した。さらに、ＣＸＣＲ７及びＣＸＣｌ１２の発現は腫瘍の組織学的悪性度と関連する（Ｌｉｕ  Ｚら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４、１２：３４８）。これらの知見はＨｅｉｎｒｉｃｈ  ＥＬら（Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１２、１０：６８）により確認された。従って、ＣＸＣＲ７調節剤は膵臓癌の治療に有用であろう。
【００１８】
ＣＸＣＲ７調節剤は甲状腺乳頭癌の治療にも有用であろう。Ｌｉｕ  Ｚら（Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２０１４、１９１（２）：３７９−８８）は、ＣＸＣＲ７メッセンジャーＲＮＡ及びタンパクレベルが甲状腺乳頭癌において顕著に増大し、腫瘍の進行と関連することを記述した。ＣＸＣＲ７は、増殖、細胞周期、アポトーシス、浸潤及びＳ−Ｇ２期遷移に関与する細胞周期制御タンパク質の発現を制御することができた。甲状腺乳頭癌細胞においてＣＸＣＲ７をノックダウンすると、細胞増殖及び浸潤が抑制され、Ｓ期ａｒｒｅｓｔを誘発し、アポトーシスを促進した。Ｚｈａｎｇ  Ｈら（Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏｌ．２０１６、３７（２）：２４１５−２３）はさらに、ＣＸＣＲ７が、おそらく血管新生促進性のＶＥＧＦ又はＩＬ−８による血管新生の制御により、甲状腺乳頭癌細胞の増殖に影響を与え、甲状腺乳頭癌の腫瘍化に関与することを示した。甲状腺癌におけるＣＸＣＲ７軸の発現及び機能はＺｈｕ  Ｘらにより確認された（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ．２０１６、４８（６）：２３２１−９）。
【００１９】
ＣＸＣＲ７調節剤は肺癌の治療にも有用であろう：過剰発現とＲＮＡ干渉の組み合わせを用いて、Ｍｉａｏ  Ｚら（ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）は、ＣＸＣＲ７が、乳癌及び肺癌細胞から形成された腫瘍の増殖を促進し、実験的肺転移
を増強することを確立した。Ｉｗａｋｉｒｉ  Ｓら（Ｉｗａｋｉｒｉ  Ｓら；Ｃａｎｃｅｒ．２００９、１１５（１１）：２５８０−９３）は、ＣＸＣＲ７のより高い発現が、病理ステージＩの非小細胞性肺癌の早期及び転移性の再発と関連することを観察した。
【００２０】
ＣＸＣＲ７調節剤は肝細胞癌の治療にも有用であろう：ＣＸＣＲ７の発現が肝細胞癌組織で増大することが報告された。ＣＸＣＲ７発現のノックダウンは、肝細胞癌細胞の浸潤、接着及び血管新生を有意に阻害した。加えて、ＣＸＣＲ７発現の下方制御により、肝細胞癌の異種移植モデルにおいて腫瘍成長が減少する（Ｚｈｅｎｇ  Ｋら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０、２９：３１）。また、Ｍｏｎｎｉｅｒ  Ｊら（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、４８（１）：１３８−４８）は、４０８のヒト肝細胞癌のコホートにおいて、正常肝対照と比較して、腫瘍におけるＣＸＣＲ７が有意に高いことを観察した。ヒト肝細胞癌断面の免疫組織化学染色により、ＣＸＣＲ７の発現が癌組織においてはるかに高いことが確認された。肝細胞癌細胞株中のＣＸＣＲ７のＲＮＡｉを用いて、Ｘｕｅ  ＴＣら（Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｍｅｄ．２０１２、３（１）：１１７−１２３）は、ＣＸＣＲ７の下方制御がヌードマウスにおける腫瘍の成長及び肺転移数を減少させることを観察した。さらに、組織マイクロアレイにより、ＣＸＣＲ７の発現が高いＨＣＣは肺に転移しやすいことが示された。ＣＸＣＲ７の下方制御は、高い転移能を有するヒト肝細胞癌細胞の増殖及び肺転移を阻害する。
【００２１】
ＣＸＣＲ７調節剤は転移性結腸癌の治療にも有用であろう：Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔら（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、１０７（１２）：１９４４−９）は、大腸癌細胞の注入後にＣＸＣＲ７アンタゴニストで処置したマウスにおいて、肺転移が有意に減少することを観察した。Ｗａｎｇ  ＨＸら（Ｍｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１５、３（６）：１２２９−１２３２）は、結腸癌標本中のＣＸＣＲ７発現を調べ、結腸癌中のＣＸＣＲ７レベルが正常結腸組織と比較して有意に高いことを観察した。加えて、リンパ節転移性結腸腫瘍のＣＸＣＲ７発現は、非転移性腫瘍と比較して有意に高かった。
【００２２】
ＣＸＣＲ７は、脳転移において発現していることも報告されている（Ｓａｌｍａｇｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９、８：１７、１−７）。この著者らは、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７経路は、転移性の細胞の浸潤及び増殖におけるこれらの分子の役割を研究する上で、さらなる研究の興味深い対象となりうると結論づけた。
【００２３】
具体的には、炎症性脱髄疾患に対するＣＸＣＲ７の影響が文献により知られている。ＣＸＣＲ７は成体マウス脳の種々の領域において発現しており、その発現は多発性硬化症のマウスモデルにおいて上方制御されている（Ｂａｎｉｓａｄｒ  Ｇら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６  Ｍａｒ；１１（１）：２６−３５）。血液−脳関門（ＢＢＢ）におけるＣＸＣＬ１２の変化した発現パターンが多発性硬化症に関与しており、この疾患の重篤度に関連する（ＭｃＣａｎｄｌｅｓｓ  ＥＥら；Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００８、１７２（３）：７９９−８０８）。ＣＸＣＲ７の阻害が実験的自己免疫性脳脊髄炎に効果的であることがマウスで示された。これらの近年の研究は、ＣＸＣＲ７が、多発性硬化症における、相補的機構を介在する疾患調節分子であることを強く示唆するものであり、上記相補的機構は：（ｉ）  ＢＢＢにおけるＣＸＣＬ１２の再分布（ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を介して白血球の血管周囲腔への侵入を促進し（Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ  Ｌら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ  Ｌら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１１、１４；２０８（２）：３２７−３９）、インテグリンのＣＸＣＲ４介在活性化を制御することにより（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＴＮら；Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００８；８４（４）：１１３０−４０）、（ｉｉ）  ミクログリア（小膠）細胞の走化性に直接影響を与え（Ｂａｏ  Ｊら；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６  Ｊａ
ｎ  １；４６９（１）：１−７）、及び、炎症性単球に直接影響を与えてそれらの脳への侵入を促進することにより（Ｄｏｕｇｌａｓ  ＳＤら；Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１７；１０２：１１５５−１１５７）  （ｉｉｉ）  希突起膠細胞前駆体細胞のＣＸＣＲ４介在成熟を増強させるＣＸＣＬ１２のレベルを上昇させて、再有髄化を促進することによるものである（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＬら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１−９；Ｇｏｔｔｌｅ  Ｐら；Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）。最近、Ｃｈｕら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２０１７、２３（６）：６２７−６４８）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の移動、増殖及び分化の促進におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７の中心的な役割に基づき、脱髄疾患に対し、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７軸を標的とすることの重要性を報告した。すなわち、ＣＸＣＲ７の阻害は、治療的に炎症を予防し、成体脱髄ＣＮＳにおけるミエリン修復を増強することができた。
【００２４】
具体的には、関節リウマチにおけるＣＸＣＲ７の潜在的役割は文献から知られている。ＣＸＣＲ７は、滑膜内の内皮細胞上に発現していることが報告されている。また、関節リウマチ患者の滑膜組織内でＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１ｍＲＮＡレベルが上昇していた（Ｕｅｎｏら；Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｉｎｔ．２００５、２５（５）：３６１−７）。ＣＸＣＬ１２は、滑膜内のＣＤ４＋Ｔ細胞及び単球の蓄積に中心的な役割果たすことが示された（Ｎａｎｋｉ  Ｔら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６５（１１）：６５９０−８；Ｂｌａｄｅｓ  ＭＣら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００２  Ｍａｒ；４６（３）：８２４−３６）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、その血管新生促進機能及び破骨細胞動員及び分化に対するその作用を介して、関節リウマチのプロセスに関与する。従って、ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤が、関節リウマチ治療の潜在的治療剤として提案されている。Ｖｉｌｌａｌｖｉｌｌａら（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ
Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４、１８（９）：１０７７−８７）は、最近、関節リウマチ治療に抗ＣＸＣＬ１２剤を使用する可能性を支持する前臨床及び臨床データについて論じた。Ｗａｔａｎａｂｅら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１−２０）は、ＣＸＣＲ７阻害剤が、予防的及び治療的に、疾患の臨床症状及びコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける血管新生を減少させることを教示する。
【００２５】
具体的には、ＣＸＣＲ７は炎症性障害のいくつかに関与している。例えば、ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１は慢性閉塞性肺疾患等の急性及び慢性肺炎症のプロセスに関係がある（Ｐｅｔｔｙ  ＪＭら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８（１２）：８１４８−５７；Ｐｏｒｔｅｒ  ＪＣら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、１８０（３）：１８６６−７７）。ＣＸＣＬ１２は、ヒト及び動物モデルの両方で、肺において上方制御されていることが見い出された（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＲＪら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４、１１４（３）：４３８−４６）。喘息モデルにおいて肺におけるＣＸＣＲ７のノックダウン及び抗ＣＸＣＬ１２剤が肺炎症及び気道過敏症を緩和することが示された（Ｇａｓｐａｒｉｋ  Ｖら；ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１２  Ｊａｎ  １２；３（１）：１０−４；Ｌｕｋａｃｓ  ＮＷら；Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００２、１６０（４）：１３５３−６０）。ＣＸＣＲ７アンタゴニズム又はＣＸＣＬ１２の遮断が、マウスの急性肺損傷において、肺炎症を減少させ、肺上皮性関門を安定化することが示された（Ｎｇａｍｓｒｉ  ＫＣら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７、１９８（６）：２４０３−２４１３；Ｋｏｎｒａｄ  ＦＭら；Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．２０１７、８（５））。Ｃａｏら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１６；２２（２）：１５４−６２）は、肺線維症のマウスモデルにおいて、肺損傷後に、ＣＸＣＲ７調節剤が「肺胞修復を促進し、肺繊維症を減少させる」ことを教示する。肝繊維症におけるＣＸＣＲ７の役割についても記述がされている（Ｄｉｎｇ  ＢＳら；Ｎａｔｕｒｅ．２０１４、５０５（７４８１）：９７−１０２）。
【００２６】
炎症性腸疾患においてＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１が上方制御されていることも報告されている（Ｋｏｅｌｉｎｋ  ＰＪら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１２、１３３（１）：１−１８）。炎症性腸疾患において、ＣＸＣＲ７が末梢血Ｔ細胞上で上方制御されていることが見い出された（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｌら；Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１１、９０（３）：５８３−９０）。著者は、「炎症性腸疾患患者の末梢血においてＣＸＣＲ７の発現が増大すると、粘膜炎の部位へのＴ細胞の流入の増大が促進される」と仮定する（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｌら；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３、３（１）：４０−６）。炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、Ｔ細胞の浸潤を減らし、組織損傷を減少させることができた（Ｍｉｋａｍｉ  Ｓら；Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００８、３２７（２）：３８３−９２；Ｘｉａ  ＸＭら；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１、６（１１）：ｅ２７２８２）。
【００２７】
病変した乾癬皮膚においてもＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１レベルの上昇が見られた（Ｃｈｅｎ  ＳＣら；Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２０１０、３０２（２）：１１３−２３；Ｚｇｒａｇｇｅｎ  Ｓら；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１４、９（４）：ｅ９３６６５）。Ｚｇｒａｇｇｅｎらは、乾癬様皮膚炎症の２種の異なるモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２の遮断が慢性皮膚炎症の経過を改善することを教示する。
【００２８】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の他の自己免疫障害のいくつかは、ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４発現の変化を示し、これは、ＳＬＥ  Ｂ細胞のＣＸＣＬ１２促進性移動の障害と関連している（Ｂｉａｊｏｕｘ  Ｖら；Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１２、１８；１０：２５１）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、複数のマウス狼瘡モデルで、腎炎腎において顕著に上方制御された。Ｗａｎｇら（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、１８２（７）：４４４８−５８）は、ＣＸＣＬ１２軸に作用させることが狼瘡の好適な治療標的であることを教示する。これは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、生存を延長させ、腎炎及びリンパ球増殖を減少させて、この疾患を顕著に改善させるからである。
【００２９】
ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４が、自己免疫疾患患者の甲状腺において、及び、動物モデルにおいて上方制御されていることが見いだされた（Ａｒｍｅｎｇｏｌ  ＭＰら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、１７０（１２）：６３２０−８）。Ｌｉｕら（Ｍｏｌ  Ｍｅｄ
Ｒｅｐ．２０１６、１３（４）：３６０４−１２）は、ＣＸＣＲ４の遮断が、マウスにおいて自己免疫性甲状腺炎の重篤性を減少させ、リンパ球浸潤及び自己抗体産生を減少させることを教示する。
【００３０】
Ｖｉｒａｎｉら（Ｖｉｒａｎｉ  Ｓら；ＡＪＲＩ．２０１３、７０：３８６−３９７）は、ＣＸＣＬ１２の遮断が子宮内膜症病変における血管新生を制限することを教示する。
【００３１】
ＣＸＣＲ７調節剤の生物学的特性は、そのリガンド、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＢＡＭ２２及びその関連ペプチドと関連し及び／又はそれらにより制御されるいかなる生理学的機能及び／又は細胞機能をも包含するが、これらに限定されるものではない。そのため、ＣＸＣＬ１２の欠乏は、イン  ヴィヴォで化学療法に対する癌細胞の感受性を高め、ＣＸＣＬ１２治療は結腸癌の転移を遮断する（Ｄｕｄａら；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  １７（８）２０７４−２０８０；Ｎａｕｍａｎｎら；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ．２０１０、５（２）  ｅ９１７５）。また、ＣＸＣＲ７はＣＸＣＬ１１（別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂ、メンバー１１（ｓｍａｌｌ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  ｂ，ｍｅｍｂｅｒ  １１）；ｓｃｙｂ１１、別名、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質９；ｉｐ９、別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂ、メンバー９ｂ；ｓｃｙｂ９ｂ）の受容体であり、従って、ＣＸＣＲ７活性の調節剤はＣＸＣＬ１１関連の病理を有する適応症に使用することもできる（Ｒｕｐｅｒｔｕｓ  Ｋら；Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．２０１４、３１（
４）：４４７−５９；Ｚｏｈａｒ  Ｙら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４、１２４（５）：２００９−２２；Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ  Ａら；Ｔｈｙｒｏｉｄ．２０１３、２３（１１）：１４６１−９）。ＣＸＣＲ７は、オピオイドペプチドＢＡＭ２２及びその関連ペプチド（ペプチドＥ、ペプチドＢＡＭ１２、ＢＡＭ１４、ＢＡＭ１８）の受容体としても機能し、従って、ＣＸＣＲ７活性の調節剤はオピオイドペプチド関連の病理を有する適応症に使用することもできるであろう（Ｉｋｅｄａら；Ｃｅｌｌ．２０１３、１５５、１３２３−１３３６）。また、ＣＸＣＲ７はＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２のスカベンジャー受容体として機能することが示された。従って、ＣＸＣＲ７を標的とすることによりＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２の濃度が局所的に変化し、これによりＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２の濃度勾配の調節が解除されることが示されている。
【００３２】
ＳＭＹＤタンパクブロッカーである特定のイソオキサゾール化合物がＷＯ２０１６／０４０５１５により知られており、ＷＯ２０１６／０４０５１５中の化合物においては、イソオキサゾール環が、本発明のフェニル置換基の代わりに特定の（シクロ−）アルキル置換基により置換されており；また、ピペリジン基がカルボキサミド置換基を担持していない。ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００５／０２６１４９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１４、５７（１４）、６０６０−６０８２により特定のピロール化合物が抗菌剤として知られている。ＷＯ２００５／０３２４９０より環状ジアミンがファクターＸａ（Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ）阻害剤として知られている。ＷＯ２００４／０５００２４はケモカイン受容体調節剤としてピロリジン化合物を開示している。
【発明の概要】
【００３３】
本発明は、ＣＸＣＲ７受容体の調節剤であり、すなわちＣＸＣＲ７受容体アンタゴニストとして作用し、特に癌などの、ＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用な、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの新規な結晶形を提供するものである。癌の予防又は治療において、当該結晶形は、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、実施例１から得られるような結晶形１における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法１を用いて測定した上記Ｘ線回折は、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの顕著な強度を有する選択したピークを報告する。）：３．６°（５３％）、７．２°（３１％）、８．２°（６８％）、８．７°（４６％）、９．１°（６％）、１０．８°（５０％）、１３．９°（９％）、１７．０°（２６％）、１７．５°（１２％）、１８．３°（１００％）。
【図２】図２は、実施例２から得られるような結晶形２における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法１を用いて測定した上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの顕著な強度を有する選択したピークを報告する。）：６．７°（４６％）、８．５°（１００％）、１０．９°（１９％）、１３．２°（１５％）、１４．１°（１３％）、１４．５°（３１％）、１６．０°（１６％）、１７．４°（２０％）、１８．４°（１６％）、２０．８°（１４％）。
【図３】図３は、実施例３から得られるような結晶形３における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２を用いて測定した上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの顕著な強度を有する選択したピークを報告する。）：６．８°（２６％）、８．２°（１００％）、８．８°（１１％）、１４．１°（２７％）、１６．０°（１６％）、１７．９°（３１％）、２１．０°（２６％）、２４．１°（１７％）。
【図４】図４は、実施例４から得られるような結晶形４における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２を用いて測定した上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの顕著な強度を有する選択したピークを報告する。）：６．４°（１００％）、８．３°（３８％）、８．９°（１２％）、１３．６°（２０％）、１４．１°（９％）、１５．４°（１４％）、１６．７°（２８％）、１８．０°（３２％）、２３．２°（４２％）。
【００３５】
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１〜図４に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【００３６】
図１〜図４のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。
【００３７】
本発明の詳細な記述
１）  本発明の第１の態様は、
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°（特に、３．６°、７．２°、８．２°、８．７°及び１８．３°；とりわけ、３．６°、７．２°、８．２°、８．７°、９．１°、１０．８°、１３．９°、１７．０°、１７．５°及び１８．３°）におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°及び１０．９°（特に、６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°；とりわけ、６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°、１４．１°、１４．５°、１６．０°、１７．４°、１８．４°及び２０．８°）におけるピークの存在；又は、
ｃ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．２°、１７．９°及び２１．０°（特に、６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°；とりわけ、６．８°、８．２°、８．８°、１４．１°、１６．０°、１７．９°、２１．０°及び２４．１°）におけるピークの存在；
により特徴づけられる、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形に関する。
【００３８】
【化２】
2021511382.tif 000004
【００３９】
態様１）に従う結晶形は、遊離塩基の結晶形における（すなわち塩の形態ではない）「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを含むものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してもよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。結晶形１は特に無水物であり、すなわち、配位水を有さないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール及び／又は水等の非配位溶媒を有してもよい。結晶形２は特に無水物であり、すなわち、配位水を有さないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール及び／又は水等の非配位溶媒を有してもよい。結晶形３は特に二水和物であり、すなわち、約２当量の配位水を有し、水等の非配位溶媒をさらに有してもよい。
【００４０】
２）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、特に、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる。
【００４１】
３）  別の態様は、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様２）に従う、そのような結晶形に関し、当該結晶形は、特に、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°、９．１°、１０．８°、１３．９°、１７．０°、１７．５°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる。
【００４２】
４）  別の態様は、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様２）若しくは３）に従う、そのような結晶形であって、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、結晶形に関する。
【００４３】
５）  別の態様は、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様２）〜４）のいずれか１つに従う、そのような結晶形で
あって、（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により決定される約２５９℃における吸熱イベントを有する、結晶形に関する。
【００４４】
６）  別の態様は、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様２）〜５）のいずれか１つに従う、そのような結晶形に関し、当該結晶形は：
ａ）  １０ｍｇの「化合物」を１ｍＬのメタノールと混合するか、又は、２０ｍｇの「化合物」をメタノールとアセトニトリルの約３：１混合物１ｍＬと混合する工程；
ｂ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配で約６５℃に加熱することにより、「化合物」を溶解する工程；
ｃ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配を使用することにより、前記混合物を約２０℃に冷却する工程；及び
ｄ）  生成物をろ過し、（例えば、室温及び約１０ｍｂａｒの減圧で４時間）乾燥する工程；
により得ることができる。
【００４５】
７）  別の態様は、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様２）〜６）のいずれか１つに従う、そのような結晶形に関し、当該結晶形は無水物である（すなわち、配位水を有さない。）。
【００４６】
８）  別の態様は、
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、態様１に従う「化合物」の結晶形に関する。
【００４７】
９）  別の態様は、
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°、１４．１°、１４．５°、１６．０°、１７．４°、１８．４°及び２０．８°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、８．８°、１４．１°、１６．０°、１７．９°、２１．０°及び２４．１°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、態様１）又は８）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【００４８】
１０）  別の態様は、
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°（特に、６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°）におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）又は８）に従う「化合物」の結晶形；又は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様９）に従うそのような結晶形；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．２°、１７．９°、２１．０°（特に、６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°）におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）又は８）に従う「化合物」の結晶形；又は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様９）に従うそのような結晶形；
に関する。
【００４９】
１１）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°、１４．５°（特に、６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°、１４．１°、１４．５°、１６．０°、１７．４°、１８．４°及び２０．８°）におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１に従う「化合物」の結晶形に関する。
【００５０】
１２）  別の態様は、無水物である（すなわち、配位水を有さない）、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°及び１０．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様８）〜１１）のいずれか１つに従うそのような結晶形、に関する。
【００５１】
１３）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°、２１．０°（特に、６．８°、８．２°、８．８°、１４．１°、１６．０°、１７．９°、２１．０°及び２４．１°）におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１に従う「化合物」の結晶形に関する。
【００５２】
１４）  別の態様は、二水和物である（すなわち、約２当量の配位水を有する）、態様１）に従う、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．２°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形；又は、態様８）〜１０）のいずれか１つ又は１３）に従うそのような結晶形に関し；当該約２当量の配位水は、（例えば、ＧＶＳ／蒸気吸着試験により決定される）約６．９％の水含量を有する「化合物」の結晶形に相当するものとする。
【００５３】
さらに、結晶形４の（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドが開示され、この結晶形は、特に、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．４°、８．３°、１６．７°、１８．０°及び２３．２°（とりわけ、６．４°、８．３°、８．９°、１３．６°、１４．１°、１５．４°、１６．７°、１８．０°及び２３．２°）におけるピークの存在により特徴づけられ；図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す。結晶形４は、特に、ＴＨＦ及び／又は水等のさらなる配位又は非配位溶媒を有してもよい。
【００５４】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／−０．１〜０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値−０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／−０．２°）の間；そして好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／−０．１°）の間と理解されるべきである。
【００５５】
化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体等をも意味することが意図されている。
【００５６】
「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物」の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」の一方のエナンチオマーの形態で存在することを意味するものと理解される。「化合物」は、エナンチオマーが富化された絶対（３Ｓ，４Ｓ）−
配置で存在するものと理解される。
【００５７】
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、「化合物」の結晶の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、本発明の結晶形、特に本発明の単一の結晶形で存在すること、を特に意味するものと理解される。
【００５８】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比についてこれを行うことである（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。
【００５９】
結晶形が、それぞれ図１〜図４に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおける最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
【００６０】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ−３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。
【００６１】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（〜）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（〜）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（〜）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００６２】
％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たりの７リットル（の溶媒）を意味する。
【００６３】
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６４】
１５）  従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（
２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形に関する。
【００６５】
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性固体、特に本質的に純粋な結晶性固体は、単独の成分として、又は、「化合物」の他の結晶形若しくは非晶質形との混合物として使用してよい。
【００６６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を見よ。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６７】
１６）  本発明のさらなる態様は、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物に関する。
【００６８】
態様１６）に従うそのような医薬組成物は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害の予防又は治療の予防又は治療に特に有用である。
【００６９】
１７）  本発明のさらなる態様は、錠剤の形態である、態様１４）に従う医薬組成物に関する。
【００７０】
１８）  本発明のさらなる態様は、カプセル剤の形態である、態様１４）に従う医薬組成物に関する。
【００７１】
１９）  本発明のさらなる態様は、医薬組成物の製造において使用するための、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形［特に、態様２）〜７）のいずれか１つに従う結晶形］に関し、当該医薬組成物は、有効成分として、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する。
【００７２】
いかなる疑義をも避けるために、態様１９）は、（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）「化合物」の最終単離工程として適切であり／使用される、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う結晶形［特に、態様２）〜７）のいずれか１つに従う結晶形］に関するが、（例えば、「化合物」の上記元の結晶形は、製造過程の間にさらに変換され、及び／又は、薬学的に許容される担体材料中に溶解されるため；すなわち、最終医薬組成物中において、「化合物」は、非結晶形、別の結晶形又は溶解形態等で存在し得るため
）態様１７）に従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。
【００７３】
２０）  従って、本発明のさらなる態様は、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを有効成分として有する医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形［特に、態様２）〜７）のいずれか１つに従う結晶形］及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を用いて製造される。
【００７４】
２１）  本発明のさらなる態様は、カプセル剤の形態である、態様２０）に従う医薬組成物に関する。
【００７５】
２２）  本発明のさらなる態様は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形に関する。
【００７６】
２３）  本発明のさらなる態様は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、「化合物」、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶形に関する。
【００７７】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害、特に、ＣＸＣＲ７受容体の機能不全又はＣＸＣＲ７を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全又はＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の他の受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）を介してシグナル伝達するＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の機能不全に関連する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
【００７８】
ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害は、特に下記からなる群より選択される：
−  癌（特に、悪性神経膠腫、多形膠芽腫を含む脳腫瘍；髄芽腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌及び胃癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌）；
−  炎症性疾患（特に、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス；特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化）；
−  自己免疫障害（特に、（炎症性）脱髄疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ギラン−バレー症候群；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セ
リアック病；自己免疫性脳脊髄炎；骨関節炎；及びＩ型糖尿病；とりわけ、（炎症性）脱髄疾患、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎及び自己免疫性脳脊髄炎等の炎症相を有する自己免疫障害）；
−  移植拒絶（特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病）；及び
−  線維症（特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、とりわけ特発性肺線維症）。
【００７９】
特に、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するそのような疾患又は障害は、癌、自己免疫障害（とりわけ、炎症相を有する自己免疫障害）及び線維症である。
【００８０】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患である。
【００８１】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；肺血管疾患；急性腎不全；脳虚血を含む虚血；急性冠症候群；損傷中枢神経系；高脂血症；高血圧；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；血管損傷；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；血管新生；及び（アルツハイマー病の炎症相等の）脳及び神経機能障害；（不安障害、うつ病及び外傷後ストレス障害等のストレス関連障害）；並びにオピオイド受容体関連疾患、子宮内膜症、自己免疫性甲状腺炎、脈絡膜新生血管関連疾患、再生不良性貧血、シェーグレン症候群及び尋常性白斑である。副態様において、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するそのようなさらなる具体的な疾患又は障害は肺高血圧症である。
【００８２】
「癌」という用語は、癌腫；腺癌；白血病；肉腫；リンパ腫；骨髄腫；転移性癌；脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓癌；消化器癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；子宮体癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸部癌；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；及びウイルス誘発性腫瘍等のすべての種類の癌を意味する。
【００８３】
特に、この用語は、脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫及び原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫；非小細胞性肺癌を含む肺癌；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；横紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
【００８４】
特に、「癌」という用語は、悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫、神経芽細胞腫；膵臓癌、中でも膵管腺癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病、リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌；転移性癌；肺転移；黒色腫；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；消化器癌、とりわけ結腸癌、肝細胞癌及び胃癌；頭頸部癌；及び腎明細胞癌を意味する。好ましくは、「癌」という用語は、悪性神経膠腫、特に多形膠芽腫；膵臓癌、特に膵管腺癌；甲状腺乳頭癌；肝細胞癌；肺癌；乳癌；転移性癌；肺転移；黒色腫；結腸癌；頭頸部癌；及び腎明細胞癌を意味する。
【００８５】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形は、先に定義した癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用であり、上記癌は転移性癌／転移を形成する癌である。
【００８６】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形は、癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。副態様において、式（Ｉ）の化合物を、１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて癌の予防又は治療に使用する場合、そのような癌は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫；膵臓癌、とりわけ膵管腺癌；甲状腺乳頭癌；肺転移；黒色腫；肺癌；転移性癌；肝細胞癌；乳癌；大腸癌；又は頭頸部癌である。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
【００８７】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
−  態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形；
−  及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを含む医薬組成物にも関する。
【００８８】
従って、本発明は、さらに、
−  薬学的に許容される担体物質及び態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形を含む医薬組成物と；
−  化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の（特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の）予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の指示書；
とを含むキットに関する。
【００８９】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【００９０】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又はストロマ細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の増殖や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は癌細胞に毒性物質を直接送り込んで殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特にプログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１（Ｆｅｉｇ  Ｃら、ＰＮＡＳ２０１３）を標的とする免疫療法である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は特に以下のような薬剤を意味する：
ａ）  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８）；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０等の抗ＰＤ１抗体；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体。）；
ｄ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｆ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｇ）  キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｈ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｉ）  Ｔｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｊ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｋ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＮＬＧ９１９／Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ、１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０）；
ｌ）  Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、（ＢＭＳ−９８６０１６等の）抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３／ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ））、抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（ＣＰ−８７０，８９３等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；抗ＣＤ２８抗体）；
ｍ）  二重特異性抗体又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎ
ｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｎ）  コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、ＲＧ７１５５又はＰＬＸ３３９７）。
【００９２】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【００９３】
「化学療法」という用語は、１又は２種以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【００９４】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、特にテモゾロミド）；
ｂ）  プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；
ｄ）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；
ｅ）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は
ｆ）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。
【００９５】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、ブスルファン、ダカルバジン、３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）及び、特にテモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；及び有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）である。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する最も好ましい細胞毒性化学療法剤は、多形膠芽腫の治療に通常用いられるもの、特にテモゾロミドである。放射線療法もまた、同じく好ましい。
【００９６】
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
【００９７】
ａ）  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
【００９８】
ｂ）  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
【００９９】
ｃ）  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間を延長し及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
【０１００】
ｄ）  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
【０１０１】
ｅ）  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
【０１０２】
ｆ）  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
【０１０３】
ｇ）  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
【０１０４】
ｈ）  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
【０１０５】
ｉ）  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【０１０６】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形と組み合わせる場合、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、そして特に上記ｇ）及び／又はｈ）に挙げるような予防的又は治療的な形態の化学療法（又は、必要な変更を加えて：放射線療法）が好ましい。
【０１０７】
投与形態に関連する場合の、「同時に」は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの活性成分は、多剤混合薬（ａ  ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ  ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２種又はより多くの異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。
【０１０８】
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
【０１０９】
投与形態に関連する場合の、「別々に」は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、そのような「別々の投与」は、特定の状況下において、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相をも包含してよいものと理解される。従って、別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の１種を、例えば、１日に１回与え、別のものを、例えば、１日に２回、１日に３回、隔日で与え、そのような投与形態の結果として、本質的に全治療期間の間、対象が２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露される状況を意味する。別々の投与はまた、活性成分及び／又は治療の少なくとも１種を（１日に１回又は２回等の）連日投与よりも実質的に長い周期で与える状況（例えば、活性成分及び／又は治療の１種を１日に１回又は２回与え、別のものを１週間に１回与える。）をも意味する。例えば、（例えば、毎週の又は２週間に１回の）放射線療法と組み合わせて使用する場合、態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する本発明の「化合物」の結晶形は、場合によって「別々に」使用されるであろう。
【０１１０】
「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、１種の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
【０１１１】
「ある期間に渡る」投与はまた、態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形が、最初の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法（例えば、導入化学療法）の後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同等の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法は、態様１）〜１４）のい
ずれか１つに定義する「化合物」の結晶形を用いた治療と同時に又は別々に行われる。
【０１１２】
自己免疫障害は、（炎症性）脱髄疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ギラン−バレー症候群；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；骨関節炎；及びＩ型糖尿病を含むものとして定義してよい。加えて、自己免疫疾患はさらに、乾癬；乾癬性関節炎；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病；網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患等の障害を含む。副態様において、自己免疫障害は、特に、炎症相を有する自己免疫障害を意味し、具体例は、（炎症性）脱髄疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン−バレー症候群、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎及び自己免疫性脳脊髄炎である。
【０１１３】
炎症性疾患は、特に、慢性鼻炎並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、心筋炎、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、炎症性ミオパチー及び急性肺損傷を含むものとして定義してよい。
【０１１４】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶並びに慢性同種移植片血管症を含むものとして定義してよい。
【０１１５】
線維症は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症及び関節線維症を含むものと定義してよい。
【０１１６】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形は、腫瘍の予防又は治療方法であって、有効量の当該結晶形を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらし、その変化は、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体経路の調節により実現される、方法にも有用であり；前記予防又は治療は、任意で従来の化学療法又は放射線療法と組み合わせて行ってもよい（この場合、腫瘍は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。）。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に及び/又はある期間に渡って行われてもよい。
【０１１７】
態様１）〜１４）のいずれか１つに定義する「化合物」の結晶形は、免疫応答を調節する方法であって、有効量の当該結晶形を投与することを有し、前記有効量は炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体経路を介するものである、方法にも有用である。
【０１１８】
本発明はまた、エナンチオマーが富化された形態の「化合物」の製造方法及び態様１）〜１４）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形の製造及び特徴づけの方法に関する。当該方法は下記実験の項の手順に記載されている。
【０１１９】
実験手順:
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用する。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行う。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製する。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎで示
す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【０１２０】
ＮＭＲ分光分析：
４００ＭＨｚ（１Ｈ）  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ
５ｍｍプローブヘッド又はＰＡＸＴＩ  １ｍｍプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  Ａｓｃｅｎｄ  ５００ＭＨｚ（１Ｈ）、ＤＣＨ  ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装着したマグネット。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分率（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域をそれぞれ意味する。結合定数ＪはＨｚで報告される。
【０１２１】
品質管理（ＱＣ）分析ＬＣ−ＭＳ：
機器及び条件
ポンプ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ又はＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて６０℃に温度制御。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ１：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
【０１２２】
分析用ＬＣ−ＭＳ
機器：
質量分析検出器（シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ又は等価のもの）を備えたＢｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ又は等価のもの。
【０１２３】
条件：
方法Ａ（酸性条件）：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１２４】
分取用ＬＣ−ＭＳ
機器：
質量分析検出器（シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ又は等価のもの）を備えたＢｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４又は等価のもの。
【０１２５】
条件：
方法Ｂ（塩基性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ
／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１２６】
キラル分析用クロマトグラフィー
機器：
ＨＰＬＣ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＵＶ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤポンプ。
【０１２７】
ＳＦＣ：ＣＯ２供給：Ａｕｒｏｒａ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ａ５  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ；ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４３０２Ａ；ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｃ。
【０１２８】
条件：
ＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ又はＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ：Ｈｅｐｔ、０．０５％ＤＥＡ、Ｂ：エタノール、０．０５％ＤＥＡ、流速０．８から１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１２９】
ＳＦＣカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；溶出液：Ａ：６０％ＣＯ２、Ｂ：４０％ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ５０：５０：０．１。
【０１３０】
キラル分取用クロマトグラフィー
機器：
ＨＰＬＣ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＵＶ検出器を備えた２  Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ１  ポンプ。
【０１３１】
ＳＦＣ：ＣＯ２供給：Ｍａｘｉｍａｔｏｒ  ＤＬＥ１５−ＧＧ−Ｃ；ポンプ：２  ＳＳＩ
ＨＦ  ＣＰ  ３００；ＵＶ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００。
【０１３２】
条件：
ＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ若しくはＩＦ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ又はＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２１．１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ（０％から９０％のＨｅｐｔ）とＢ（１０％から１００％のＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）の適宜な混合物、流速：１６、２３又は３４ｍＬ／ｍｉｎの適宜な流速。
【０１３３】
ＳＦＣ：カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ又はＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ（６０％から８０％のＣＯ２）とＢ（３０％から４０％のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ５０：５０：０．１）の適宜な混合物、流速１６０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１３４】
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ法１
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集する。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させる。３〜５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用する。発散スリットは固定的に０．３に設定する。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させる。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末
Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【０１３５】
ＸＲＰＤ法２
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モードにおいてＣｕＫα−照射で作動する自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング仕様のレーザービデオ顕微鏡及びＶａｎｔｅｃ−５００検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＧＡＤＤＳ−ＨＴＳ回折計上で収集する。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させる。Ｘ線光学系は、０．５ｍｍのピンホールコリメーターと接続したシングルＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。典型的には、４°のシータ１及び１６°のシータ２のゴニオメーターポジション並びに２０ｃｍの検出器距離で、１８０ｓにわたってシングルフレームを記録する。フレームは５−３５°の２θ範囲において積分される。周囲条件下で走査する試料は、グラインドせずに受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製する。約５−１０ｍｇの試料をガラススライド上に軽くプレスし、平坦な表面を得る。測定時間の間試料は移動させない。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【０１３６】
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ−１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で行う。予め規定された湿度プログラム（４０−０−９５−０−９５−４０％ＲＨ、５％のΔＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設ける。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化する。各試料を約２０〜３０ｍｇ使用する。吸湿性の分類は、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）に従って行い、例えば、やや吸湿性：質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮する。
【０１３７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ  ソフトウェア  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２０）上で収集する。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化する。典型的には、１．５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−２０℃から２８０℃に、１０℃  ｍｉｎ−１で加熱する。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ  ｍｉｎ−１で維持する。融点についてピーク温度をレポートする。
【０１３８】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ８５１ｅモジュール及びＳＴＡＲソフトウェア
ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２０）上で収集する。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、３０℃から２５０℃に、１０℃  ｍｉｎ−１で加熱する。サンプル上で窒素パージを１０ｍＬ  ｍｉｎ−１で維持する。
【０１３９】
（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ａｑ．              水溶液
Ｂｏｃ              ブチルオキシカルボニル
ｄ                  日
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡ              ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＦＣ                フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                高真空条件
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍＬ                ミリリットル
ｍｉｎ              分
Ｎｒ                番号
Ｐｈ                フェニル
ｐｒｅｐ．            分取用
ｒｐｍ                分当たりの回転数
ＲＴ                  室温
ｓ                    秒
ｓａｔ．              飽和
ＳＦＣ：              超臨界流体クロマトグラフィー
ｔＢｕ                ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ                プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ                    保持時間
【０１４０】
参照実施例１：  （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド）
４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び還流凝縮器を備えた乾燥フラスコ内で、４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステル（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解する。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（６．７１ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈ加熱還流する。次いで、混合物をＲＴに冷却し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃い黄色のオイルとして得る
。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−３５（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４１】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下−１５℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解する。ＴＦＡ（１０．７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたって滴下する。４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（１０．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を−１４〜−１８℃にて１０ｍｉｎにわたって加える。得られた混合物を０℃にて６０ｍｉｎ撹拌する。氷水（１００ｍＬ）を注意深く加え、反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。ＮａＯＨの３Ｍ水溶液を加えて、混合物をｐＨ１１にする。反応混合物をＤＣＭで抽出し（２Ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し（２Ｘ１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られたオイルを、ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系（１：０〜４：１）を溶出液として用い、１２０ｇのシリカゲル上のＦＣにより精製して、表題の生成物を黄色がかったオイル（９．５ｇ）として得る。表題の化合物には〜１０％の対応する（３Ｓ，４Ｒ）−異性体が混入している。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．３１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．１４−４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、１１Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０１４２】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（９．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液を、活性炭上のＰｄ（ＯＨ）２２０％（１ｇ）の懸濁液にＨ２下で加える。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。懸濁液を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題の化合物を薄黄色のオイル（５．６５ｇ）として得る。表題の化合物は〜１０％の対応する（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を含有する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：４．５６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、８Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、３Ｈ）。
【０１４３】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（１２．１５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−
３−カルボン酸（６．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ＴＥＡ（１５．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、さらにＴ３Ｐの５０％ＤＣＭ溶液（３２．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で２回洗浄する（２Ｘ１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系（１：０〜８５：１５）を溶出液として用い、１００ｇのシリカゲル上のＦＣにより精製して、表題の化合物を白色の粉末（１０．２５ｇ）として得る；表題の化合物は〜１０％の対応する（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を含有する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ、９Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０１４４】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル
ナトリウムエトキシド（３．２２５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（３．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物中の溶液に加える。混合物をＲＴにて１日撹拌する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で処理する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出する（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製残渣を、塩基性条件を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製する（方法Ｂ）。表題の化合物を無色の粉末（１．９１ｇ）として得、それは〜１０％の対応する（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を含有する。
【０１４５】
エナンチオマーとして純粋な表題の化合物を、カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５?ｍ、３０ｘ２５０ｍｍを用いて、Ａ（８０％ＣＯ２）とＢ（５０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ、０．１％ＤＥＡ）の混合物を溶出液として、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、〜１０％の（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステルを含有する（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステルの混合物のキラル分取用ＳＦＣにより得る。キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９０−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４６】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（４．９８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解する。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝３付近まで酸性化し、ＤＣＭで３回抽出する（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。表題の化合物を白色の粉末（４．５６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ  ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔｄ、Ｊ１＝８．６Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、Ｊ１＝８．５Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ１＝１１．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５４（ｍ、１０Ｈ）。
【０１４７】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０５ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、粗製の混合物を、塩基性条件を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して（方法Ｂ）、表題の化合物（４１９ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ  ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１５４（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．４４（ｍ、１１Ｈ）。
【０１４８】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解する。ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＶ下で乾燥して、表題の粗製化合物を白色の粉末（３６５ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３８−９．４１（ｍ、１Ｈ）、９．２７−９．２９（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ
）、３．０７−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１４９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．０３ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で２回処理する（５０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して（方法Ｂ）、表題の化合物を無色の固体（１４８ｍｇ）として得る；キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．０４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ．１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０４−１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．１０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５０】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
「化合物」のＣＸＣＲ７受容体に対するアンタゴニスト活性を、下記の実験方法に従って測定する。
【０１５１】
アッセイには、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＴａｎｇｏ  ＣＸＣＲ７−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ細胞株を用いる。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ  ＧＰＣＲ−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ親株細胞に安定に取り込まれたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に結合したヒトヒトケモカイン受容体ＣＸＣＲ７を含む。この親株細胞は、ＵＡＳ応答配列の制御化で、ベータ−アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子を安定に発現する。リガンドが結合し、受容体が活性化すると、プロテアーゼ−付加ベータ−アレスチン分子が、プロテアーゼ開裂部位を介してＣ−末端で転写因子に結合したＣＸＣＲ７に動員される。プロテアーゼは転写因子をＣＸＣＲ７から開裂し、それが核に移動し、ベータ−ラクタマーゼの発現を活性化する。ＦＲＥＴ対応基質（ＦＲＥＴ−ｅｎａｂｌｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）によりベータ−ラクタマーゼの発現の検出が可能である。
【０１５２】
Ｔａｎｇｏ  ＣＸＣＲ７−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ細胞を０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで培養皿から剥がし、生育培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ９０％（ｖ／ｖ）、透析ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Ｐ／Ｓ１％（ｖ／ｖ）、５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、１
００μｇ／ｍｌのジェネティシン、２００μｇ／ｍｌのゼオシン）中に回収し、遠心し、アッセイ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ９０％（ｖ／ｖ）、透析ＦＣＳ１％（ｖ／ｖ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、Ｐ／Ｓ１％（ｖ／ｖ））に再懸濁する。３８４ウェルプレート（黒色側壁、透明底）に、１ウェル当たり１００００細胞（３０μｌ）を蒔く。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭとし、用量反応曲線の最終濃度の５００倍の濃度に、ＤＭＳＯで段階希釈する。次いで、化合物をアッセイ培地で１：１００希釈し、最終濃度の５倍にする。アッセイプレートに、希釈した化合物を１ウェル当たり１０μｌ添加し、３７℃で１５分間インキュベートする。その後、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ１−αを、アッセイ培地で最終濃度（受容体活性化のＥＣ８０値）の５倍に希釈し、１ウェル当たり１０μｌをアッセイプレートに添加する。アゴニストは受容体の活性化、従ってｂ−アレスチンの動員を引き起こす。アンタゴニストとして作用する化合物はこの活性化を減少させる。プレートを３７℃にて２２時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μｌの検出試薬（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４−ＡＭ）基質）をアッセイプレートに移し、プレートを、遮光して、室温にて２時間インキュベートする。蛍光カウントを測定する（Ｓｃａｎ１：Ｅｘ４０９／２０ｎｍ、Ｅｍ４６０／３０ｎｍ、Ｓｃａｎ２：Ｅｘ４０９／２０ｎｍ、Ｅｍ５３０／３０ｎｍ）。算出発光比をＩＣ５０の決定に使用する。算出されるＥＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ５０値を、幾何平均値とする。この試験においては、参照実施例１の化合物を試験し、３ｎｍのＩＣ５０を有した。
【０１５３】
ＩＩＩ．  実施例
実施例１：  結晶形１の（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
１ｍＬのＭｅＯＨを、標準ＨＰＬＣバイアル中の１０ｍｇの（例えば、参照実施例１から得られる）「化合物」に加え、Ｃｒｙｓｔａｌ１６機器（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＮＬ）を用いて磁気撹拌棒で５００ｒｐｍにて撹拌しながら、０．１℃／ｍｉｎの勾配で６５℃に加熱することにより懸濁液を溶解させる。次いで、溶液を０．１℃／ｍｉｎの勾配で２０℃に冷却する。得られた固体は結晶形１の「化合物」である。
【０１５４】
あるいは、１ｍＬのＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１を、標準ＨＰＬＣバイアル中の２０ｍｇの（例えば、参照実施例１から得られる）「化合物」に加え、Ｃｒｙｓｔａｌ１６機器（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＮＬ）を用いて磁気撹拌棒で５００ｒｐｍにて撹拌しながら、０．１℃／ｍｉｎの勾配で６５℃に加熱することにより懸濁液を溶解させる。次いで、溶液を０．１℃／ｍｉｎの勾配で２０℃に冷却する。得られた固体は結晶形１の「化合物」である。
【０１５５】
【表１】
2021511382.tif 000005
【０１５６】
実施例２：結晶形２の（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペ
リジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
１００ｍｇの結晶形１の「化合物」を１ｍＬのＤＣＭ中に懸濁し、４ｍＬのガラスバイアル内に置いた磁気撹拌棒でＲＴにて穏やかに撹拌する。１週間後、固体を分離し、この固体は結晶形２の「化合物」である。
【０１５７】
あるいは、１ｍＬのＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１を、標準ＨＰＬＣバイアル中の１０ｍｇの（例えば、参照実施例１から得られる）「化合物」に加え、Ｃｒｙｓｔａｌ１６機器（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＮＬ）を用いて磁気撹拌棒で５００ｒｐｍにて撹拌しながら、０．１℃／ｍｉｎの勾配で４０℃に加熱することにより懸濁液を溶解させる。次いで、溶液を０．１℃／ｍｉｎの勾配で２０℃に冷却する。得られた固体は結晶形２の「化合物」である。
【０１５８】
【表２】
2021511382.tif 000006
【０１５９】
実施例３：  結晶形３の（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
５０ｍｇの結晶形２の「化合物」を、４ｍＬのガラスバイアル内で０．４ｍＬの水中に懸濁し、オービタルシェイカー上でＲＴにて穏やかに振とうする。１日後、湿潤状態（ｗｅｔ  ｓｔａｔｅ）で測定した場合、得られた固体は結晶形３の「化合物」である。結晶形３は二水和物である。
【０１６０】
【表３】
2021511382.tif 000007
【０１６１】
実施例４：  結晶形４の（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
１０ｍｇの「化合物」を、４ｍＬのガラスバイアル内で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、周囲条件下で蒸発させる。固体を完全に蒸発させた後（３日後）、測定した固体は結晶形４の「化合物」である。
【０１６２】
あるいは、１０ｍｇの結晶形２の「化合物」を０．０２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ９／１中に懸濁し、バイアルを閉じた状態でＲＴにて静置する。６日後、得られた固体は結晶形４の「化合物」である。
【０１６３】
【表４】
2021511382.tif 000008
【図１】
2021511382.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年10月12日(2020.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、８．２°及び１８．３°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°及び１０．９°におけるピークの存在；又は、
ｃ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．２°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる結晶形の、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、
【化１】
2021511382.tif 000015
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形の、請求項１に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン
−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．６°、７．２°、８．２°、８．７°、９．１°、１０．８°、１３．９°、１７．０°、１７．５°及び１８．３°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形の、請求項１に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶。
【請求項４】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項２又は３に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項５】
示差走査熱量測定により決定される約２５９℃における吸熱イベントを有する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項６】
当該結晶形が無水物である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項７】
ａ）  １０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを１ｍＬのメタノールと混合するか、又は、２０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドをメタノールとアセトニトリルの約３：１混合物１ｍＬと混合する工程；ｂ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配で約６５℃に加熱することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを溶解する工程；
ｃ）  ０．１℃／ｍｉｎの勾配を使用することにより、前記混合物を約２０℃に冷却する工程；及び
ｄ）  生成物をろ過し、乾燥する工程；
により得ることができる；
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項８】
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる結晶形の；請求項１に記載の化合物（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ、２θ値の精度は２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶。
【請求項９】
ａ．  図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形；又は、
ｂ．  図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形；の、
請求項８に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、８．５°、１０．９°、１３．２°及び１４．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形の；請求項８又は９に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、無水物である、結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．８°、８．２°、１４．１°、１７．９°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形の；請求項８又は９に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、二水和物である、結晶。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物
【請求項１４】
医薬組成物の製造において使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン
酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶であって、当該医薬組成物が、化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドを有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する、結晶。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶を有効成分として含む、癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療において使用するための医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸  （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドの結晶を有効成分として含む、癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防用又は治療用の医薬。
【国際調査報告】
2021511382.tif 000016
2021511382.tif 000017