(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：2021531335.tif 000088  およびその薬学的に許容される塩、ならびにその組成物であり、これらは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に関連する多様な状態を治療するのに有用である。【選択図】なし
2021531335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、
【化１】
2021531335.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、フェニルまたはチオフェネイルであり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｔが、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
環Ａがフェニルであるとき、Ｒ４がハロであり、環Ａがチオフェネイルであるとき、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１〜３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式ＩＩもしくはＩＩａのもの：
【化２】
2021531335.tif 000069
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａのもの：
【化３】
2021531335.tif 000070
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＶもしくはＩＶａのもの：
【化４】
2021531335.tif 000071
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フルオロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロであり、Ｒｂが、水素またはハロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、水素、メチル、またはフルオロであり、Ｒｂが、水素またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ハロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂが、フルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、ハロであり、Ｒｂが、ハロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲａおよびＲｂが、各々フルオロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｔが、１または２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＶまたはＶａの前記化合物、
【化５】
2021531335.tif 000072
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＶＩまたはＶＩａの前記化合物、
【化６】
2021531335.tif 000073
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｒｃから選択された１〜２個の基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１〜２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｃが、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｃが、フルオロ、ＣＦ３、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化７−１】
2021531335.tif 000074
【化７−２】
2021531335.tif 000075
【化７−３】
2021531335.tif 000076
【化７−４】
2021531335.tif 000077
【化７−５】
2021531335.tif 000078
【化７−６】
2021531335.tif 000079
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化８−１】
2021531335.tif 000080
【化８−２】
2021531335.tif 000081
【化８−３】
2021531335.tif 000082
【化８−４】
2021531335.tif 000083
【化８−５】
2021531335.tif 000084
【化８−６】
2021531335.tif 000085
【化８−７】
2021531335.tif 000086
【化８−８】
2021531335.tif 000087
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項２６】
対象におけるＨＤＡＣ活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２５に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患から選択される、対象における状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２５に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記状態が、
ａ．アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、脳卒中、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または
ｃ．新生物疾患、または
ｄ．恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または
ｅ．難聴もしくは聴覚障害、または
ｆ．肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または
ｇ．癌患者における骨痛、または
ｈ．神経因性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭性認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、物質依存性回復、記憶または認知機能障害または低下、シナプスの病態を伴う神経学的障害、学習識別障害、精神障害、アルツハイマー病に関連する認知機能または低下、レビー小体型認知症、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、多発性硬化症、年齢に関連する記憶低下、年齢に関係する認知力減少、ならびに自閉症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害から選択される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月１３日に出願の米国仮出願第６２／６９７，４９７号に対する優先権の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、転写を調節し、細胞成長停止、分化、およびアポトーシスを誘導することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、放射線および化学療法薬を含む、癌治療に使用される治療剤の細胞毒性効果も向上する。Ｍａｒｋｓ，Ｐ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｃａｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，１，１９４−２０２，（２００１）、およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，９１，１３７−１６８，（２００４）．さらに、転写調節不全が、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および虚血などのある特定の神経変性障害の分子病因に寄与し得ることを、近年の証拠は示している。Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｂ．，Ｇｅｎｓｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．，Ｒａｔａｎ，Ｒ．Ｒ．Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｂｒｏａｄｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ，４，４１−５０，（２００５）．近年の論評は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性が、神経変性に寄与する共通の基礎となるメカニズムを表し得るという証拠を要約している。さらに、うつ病のマウスモデルを使用して、近年、Ｎｅｓｔｌｅｒは、うつ病におけるヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣ５）の治療可能性を強調している。Ｔｓａｎｋｏｖａ，Ｎ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｎ，Ｏ．，Ｒｅｎｔｈａｌ，Ｗ．，Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，９，５１９−５２５，（２００６）．
【０００３】
１８個の既知のヒトヒストンデアセチラーゼが存在し、それらのアクセサリードメインの構造に基づいて４つのクラスに分類される。クラスＩとしては、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８が挙げられ、酵母ＲＰＤ３に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含有し、クラスＩＩｂとして分類される。クラスＩＩＩ（サーチュイン）としては、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、およびＳＩＲＴ７が挙げられる。ＨＤＡＣ１１は、ＨＤＡＣファミリーの別の最近特定されたメンバーであり、その触媒中心に、クラスＩおよびクラスＩＩの両方のデアセチラーゼによって共有される保存性残基を有し、クラスＩＶに配置されることがある。
【０００４】
対照的に、ＨＤＡＣは、長期記憶プロセスの強力な負の調節因子であることが示されている。非特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、シナプス可塑性ならびに長期記憶を向上する（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４０５４５−４０５５９、Ｌａｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２１：１１２５−１１３１、Ｖｅｃｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２７：６１２８、Ｂｒｅｄｙ，２００８，Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  １５：４６０−４６７、Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  ４５９：５５−６０、Ｍａｌｖａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７：３６−４３、Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：５０３７−５０４６）．例えば、ＨＤＡＣ阻害は、長期記憶につながらない学習事象を、有意な長期記憶を生じる学習事象に変換することができる（Ｓｔｅｆａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０６：９４４７−９４５２）。さらに、ＨＤＡＣ阻害はまた、通常記憶されない時点を超えて持続する長期記憶の形態を生成することができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝子モデルにおける認知欠陥を改善することが示されている（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１７８−１８２、Ｋｉｌｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：８７０−８８０）。これらの実証は、ＨＤＡＣ阻害を介して記憶を調節することが、多くの記憶および認知障害に対してかなりの治療可能性を有することを示唆している。
【０００５】
現在、長期記憶における個々のＨＤＡＣの役割は、近年の２つの研究で探求されている。Ｋｉｌｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３５：８７０−８８０は、酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤が、クラスＩＩａ  ＨＤＡＣファミリーメンバー（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）にほとんど影響を及ぼさずに、クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）を阻害することを明らかにした。これは、クラスＩ  ＨＤＡＣの阻害が、多くの研究で観察された認知力の向上に重要であり得ることを示唆している。実際、ＨＤＡＣ１ではなく、ＨＤＡＣ２の発現に対して特異的な前脳およびニューロンは、樹状突起スパイン密度、シナプス密度、シナプス可塑性、および記憶形成を減少させた（Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ，４５９：５５−６０）。対照的に、ＨＤＡＣ２ノックアウトマウスは、ニューロンにおけるシナプス密度の増加、シナプス可塑性の増加、および樹状突起密度の増加を呈した。これらのＨＤＡＣ２欠損マウスはまた、学習行動パラダイムの向上した学習および記憶の一式を呈した。この作業は、ＨＤＡＣ２がシナプス生成およびシナプス可塑性の重要な調節因子であることを実証している。加えて、Ｇｕａｎらは、ＳＡＨＡ（ＨＤＡＣ１、２、３、６、８阻害剤）を用いるマウスの慢性的な処置が、ＨＤＡＣ２欠損マウスに見られる効果を再現し、ＨＤＡＣ２過剰発現マウスにおける認知力低下を再現したことを示した。
【０００６】
ＨＤＡＣ２の阻害（選択的、または他のクラスＩ  ＨＤＡＣの阻害との組み合わせ）は、魅力的な治療標的である。かかる阻害は、神経細胞集団におけるシナプスおよび樹状突起の密度を増加させることを通じて、認知力を向上し、学習プロセスを促進する可能性を有する。加えて、ＨＤＡＣ２の阻害はまた、多種多様な他の疾患および障害の治療にも治療的に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化１】
2021531335.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩および組成物であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、および環Ａが、本明細書に記載のものである。開示される化合物および組成物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）（例えば、表２および３を参照されたい）を調節し、例えば、神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、新生物疾患、精神障害、および記憶喪失の治療などの多様な治療用途で有用である。
【０００８】
本明細書に記載のある特定の化合物は、相同の対応物よりも細胞溶解物および組み換え酵素アッセイにおける阻害活性の実質的な増加を有する。例えば、ある特定の化合物中のアゼチジニルモチーフとＲ１との間のスペーサ基の導入（すなわち、式Ｉの化合物中の変数「Ｘ」）は、非スペーサ含有類似体と比較すると、細胞溶解物効力に１００倍の増加、ＨＤＡＣ２組み換え酵素アッセイ阻害活性に７倍超の増加、およびＨＤＡＣ１組み換え酵素アッセイ阻害活性に１０倍の増加を生じることが見出された。例えば、表４の化合物１と比較物Ａとの間の活性差を比較する。２つの化合物間の唯一の違いは、変数Ｘの非存在である。しかしながら、この修飾から実質的な効力の増加が実現された。式Ｉの他の化合物についても同様の傾向が見られた。例えば、表４の化合物６と比較物Ｂ、および化合物１４と比較物Ｃを参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
１．化合物の一般的な説明
本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化２】
2021531335.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、フェニルまたはチオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）であり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｔが、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
環Ａがフェニルであるとき、Ｒ４がハロであり、環Ａがチオフェネイルであるとき、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１〜３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用されるとき、ハイフン（−）は、定義されている変数へのその基の結合点を指す。例えば、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクリルは、結合点が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル残基上に生じることを意味する。
【００１１】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００１２】
単独でまたは「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用されるとき、「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝状の一価炭化水素ラジカルを意味する。別途指定されない限り、アルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子を有する、すなわち、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを有する。
【００１３】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが、独立してフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるモノ、ポリ、およびペルハロアルキル基を含む。
【００１４】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合したアルキルラジカルを意味し、Ｏ−アルキルによって表される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロプロキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００１５】
「ハロアルコキシ」は、例えば、限定されないが、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３などの、酸素原子を介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員（例えば、５員または６員）の芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。単環式ヘテロアリールとしては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、単環式ヘテロアリール環が１つ以上のアリール環またはヘテロアリール環に縮合されている基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。指定されるとき、ヘテロアリール基上の任意選択的な置換基が、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含む、任意の置換可能な位置に存在し得ることが理解されるであろう。
【００１７】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１２員（例えば、４〜６員）の飽和または部分的不飽和の複素環を意味する。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合、もしくはスピロ二環式環）、または三環式であり得る。ヘテロシクリル環は、安定した構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得る。かかる飽和または部分的不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、限定されない。「ヘテロシクリル」という用語はまた、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどの、例えば、別の不飽和ヘテロシクリルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和ヘテロシクリルラジカルを含む。また、指定されるとき、ヘテロシクリル基上の任意選択的な置換基は、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置（例えば、任意選択的に置換されたヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリルの場合）を含む、任意の置換可能な位置に存在し得ることが理解されるであろう。
【００１８】
「縮合」という用語は、２つの隣接する環原子を互いに共有する２つの環を指す。
【００１９】
「スピロ」という用語は、１つの環原子（例えば、炭素）を共有する２つの環を指す。
【００２０】
「架橋」という用語は、３つの環原子を互いに共有する２つの環を指す。
【００２１】
エナンチオマーは、１つのキラル中心または複数のキラル中心から生じ得る１つのタイプの立体異性体である。エナンチオマーは、最も一般的には、キラル中心（複数可）として機能する非対称に置換された１つの炭素原子または複数の炭素原子を含有するので、鏡像が重なり合わない一対の立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、各キラル中心が、キラル中心立体配置が右回転（時計回りの回転）または左回転（反時計回りの回転）であるかに応じて接頭辞「Ｒ」または「Ｓ」が割り当てられる、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の絶対的な立体配置を表す。回転が、キラル炭素を中心に時計回りまたは右回転の場合、表示は、ｒｅｃｔｕｓの「Ｒ」である。回転が、キラル炭素を中心に反時計回りまたは左回転の場合、表示は、ｓｉｎｉｓｔｅｒの「Ｓ」である。
【００２２】
単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写されるとき、描写または命名されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。
【００２３】
キラル中心での立体化学を示すことなく化合物が構造的に描写されるとき、構造は、キラル中心での立体配置、または、代替的に、キラル中心立体異性体での立体配置の任意の混合物のいずれかを含む。
【００２４】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を呈さない、すなわち、それらは偏波面を回転させない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
【００２６】
薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載の化合物の中性形態が含まれる。医学での使用では、化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態としては、薬学的に許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩としては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシノール、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
【００２７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂などの電解質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発症の可能性の逆転、緩和、低減させること、または進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与され得る、すなわち、療法的治療であり得る。他の実施形態では、治療は、症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）に感受性のある個体に投与され得る、すなわち、予防的治療であり得る。また、症状が回復した後、例えば、その再発を予防または遅延させるために、治療を続けてもよい。
【００２９】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発するであろう、本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日などの、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の提供される化合物を含む。
【００３０】
５．例示的な化合物の説明
第１の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化３】
2021531335.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００３１】
第２の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物：
【化４】
2021531335.tif 000006
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００３２】
第３の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物：
【化５】
2021531335.tif 000007
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００３３】
第４の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＶもしくはＩＶａの化合物：
【化６】
2021531335.tif 000008
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００３４】
第５の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、ハロであり、残りの変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、フルオロであり、残りの変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。別の代替案では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、水素であり、残りの変数が、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００３５】
第６の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ４は、フルオロであり、残りの変数が、式Ｉまたは第５の実施形態について上に記載される通りである。
【００３６】
第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＸは、（ＣＲａＲｂ）ｔであり、残りの変数が、式Ｉまたは第５もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。
【００３７】
第８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロであり、Ｒｂは、水素またはハロであり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、もしくは第７の実施形態について上に記載される通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲａは、水素、メチル、またはフルオロであり、Ｒｂは、水素またはフルオロであり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、もしくは第７の実施形態について上に記載される通りである。別の代替案では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ハロ（例えば、フルオロ）であり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、もしくは第７の実施形態について上に記載される通りである。別の代替案では、Ｒａは、ハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒｂは、ハロ（例えば、フルオロ）であり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、もしくは第７の実施形態について上に記載される通りである。
【００３８】
第９の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのｔは、１または２であり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、第７、もしくは第８の実施形態について上に記載される通りである。
【００３９】
第１０の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＶもしくはＶａの化合物：
【化７】
2021531335.tif 000009
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ、または第５、もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。
【００４０】
第１１の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＶＩもしくはＶＩａの化合物：
【化８】
2021531335.tif 000010
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ、または第５、もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。
【００４１】
第１２の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、またはＶＩａのうちのいずれか１つのＲ１は、Ｒｃから選択された１〜２個の基で任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上に記載される通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、またはＶＩａのうちのいずれか１つのＲ１は、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの各々は、Ｒｃから選択された１〜２個の基で任意選択的に置換され、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上に記載される通りである。
【００４２】
第１３の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、またはＶＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、第７、第８、第９、もしくは第１２の実施形態について上に記載される通りである。代替的に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、またはＶＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、フルオロ、ＣＦ３、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり、残りの変数が、式Ｉ、または第５、第６、第７、第８、第９、もしくは第１２の実施形態について上に記載される通りである。
【００４３】
第１４の実施形態では、以下の例示区分に記載の化合物が提供される。例示される化合物の薬学的に許容される塩および遊離形態が含まれる。
【００４４】
４．使用、製剤、および投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、ＨＤＡＣの活性に関連する状態の治療に有用である。かかる状態としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。
【００４５】
近年の報告は、神経細胞分化、記憶形成、薬物中毒、およびうつ病などの中枢神経系（「ＣＮＳ」）機能におけるヒストンアセチル化の重要性について詳述している（Ｃｉｔｒｏｍｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．２００３，３７，Ｓｕｐｐｌ．２，７４−８８；Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ．２００３，９，１９９−２１６；Ｔｓａｎｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，５１９−５２５）。したがって、一態様では、提供される化合物および組成物は、神経学的障害の治療に有用であり得る。神経学的障害の例としては、（ｉ）家族性および散発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および散発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および散発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、ウィルソン病、進行性核上麻痺、びまん性レビー小体疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、大脳皮質基底核変性症、進行性家族性ミオクローヌス発作、線条体黒質変性症（ｓｔｒｉｏｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症候群、ジルドゥラトゥレット症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、糖尿病性末梢ニューロパチー、慢性ボクサー脳症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、エイズ認知症、年齢に関係する認知症、年齢に関連する記憶力低下などの慢性神経変性疾患、および伝染性海綿状脳症（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群、スクラピック（ｓｃｒａｐｉｃ）、およびクールー）に関連するプリオンタンパク質（ＰｒＰ）によって引き起こされるものなどのアミロイドーシス関連神経変性疾患、および過剰なシスタチンＣ蓄積によって引き起こされる疾患（遺伝性シスタチンＣ血管症）、ならびに（ｉｉ）外傷性脳損傷（例えば、手術関連脳損傷）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー病、ギランバレ症候群などの急性神経変性障害、リポフスチン症、アルパーズ症候群、レストレスレッグス症候群、ＣＮＳ変性の結果としてのめまいなどのリソソーム蓄積障害、例えば青斑核および小脳のニューロン変性、薬物誘発性運動障害を含む慢性アルコールまたは薬物乱用に起因する病態、認知力および運動機能低下につながる小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性を含む加齢に起因する病態、運動機能低下につながる基底核ニューロンの変性を含む慢性アンフェタミン乱用に起因する病態、脳卒中、局所的虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖、低血糖症、または直接的外傷などの局所的外傷から生じる病態学的変化、および治療薬および治療の負の副作用に起因する病態（例えば、ＮＭＤＡクラスのグルタミン酸塩受容体のアンタゴニストの抗痙攣薬に対して応答する帯状皮質および嗅内皮質ニューロンの変性）、およびウェルニッケコルサコフ症候群関連認知症が挙げられる。感覚ニューロンに影響を及ぼす神経学的障害としては、フリードライヒ運動失調症、糖尿病、末梢ニューロパチー、および網膜ニューロン変性が挙げられる。他の神経学的障害としては、脊髄損傷に関連する��経損傷または外傷が挙げられる。肢および皮質系の神経学的障害としては、脳アミロイドーシス、ピック萎縮、およびレット症候群が挙げられる。別の態様では、神経学的障害としては、感情障害および不安などの気分障害、性格欠陥およびパーソナリティ障害などの社会的行動障害、精神発達遅滞および認知症などの学習障害、記憶障害、および知的障害が挙げられる。したがって、一態様では、開示される化合物および組成物は、統合失調症、せん妄症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調感情障害、アルツハイマー病、ルビンスタイン−テイビ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物依存症、認知症、焦燥感、アパシー、不安症、精神病、パーソナリティ障害、双極性障害、単極性感情障害、強迫性障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、易刺激性、思春期行為障害、および脱抑制の治療に有用であり得る。
【００４６】
転写は、長期記憶プロセスの重要なステップであると考えられている（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８９，１２１−１４５）。転写は、ヒストン−ＤＮＡ相互作用を調節するヒストンアセチル化などの特定のクロマチン修飾によって促進される（Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ，１２８：６９３−７０５）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）などの修飾酵素は、ヒストン尾部上のアセチル化状態を調節する。一般に、ヒストンアセチル化は、遺伝子発現を促進する一方で、ヒストン脱アセチル化は、遺伝子サイレンシングをもたらす。多くの研究は、強力なＨＡＴ、ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）が、シナプス可塑性の長期継続形態および長期記憶に必要であることを示している（論評については、Ｂａｒｒｅｔｔ，２００８，Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  １５：４６０−４６７を参照されたい）。したがって、一態様では、提供される化合物および組成物は、認知機能を促進し、学習および記憶形成を向上するのに有用であり得る。
【００４７】
本明細書に記載の化合物および組成物はまた、真菌性疾患または感染症を治療するために使用することができる。
【００４８】
別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、および外傷性脳損傷などの炎症性疾患を治療するために使用することができる（Ｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９（５）；２９９５−３０００（２００２）、Ｓｕｕｒｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７；４０７−４１６（２００３）、およびＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０：１９７−２０４（２００５）。
【００４９】
さらに別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、新生物細胞の増殖によって引き起こされる癌を治療するために使用することができる。かかる癌としては、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などが挙げられる。一態様では、本明細書に記載される化合物および組成物によって治療することができる癌としては、心臓癌、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、および副腎癌が挙げられるが、限定されない。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫から選択される心臓癌の治療に有用である。別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、および中皮腫から選択される肺癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ｖｉｐ産生腫瘍）、小腸（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸（腺癌腫、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）から選択される胃腸癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行性細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、および精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）から選択される泌尿生殖器癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、肝腫（肝細胞癌腫瘍）、胆管癌腫、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫から選択される肝臓癌の治療に有用である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨大細胞腫瘍から選択される骨癌の治療に関する。
【００５１】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、頭蓋内胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）から選択される神経系癌の治療に有用である。
【００５２】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、腫瘍前子宮頸形成不全（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリライディック細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管（癌腫）から選択される婦人科癌の治療に有用である。
【００５３】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カルポジ肉腫、異形成母斑、脂肪種、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬から選択される皮膚癌の治療に有用である。
【００５４】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、神経芽細胞腫から選択される副腎癌の治療に有用である。
【００５５】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および毛様細胞白血病などの急性白血病および慢性白血病を含む白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫、バーキットリンパ腫、中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、および食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸、および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、および甲状腺癌などの一般的な成人固形腫瘍を含む癌の治療に有用であるが、限定されない。
【００５６】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、物質依存性回復、記憶または認知機能障害または低下、シナプスの病態を伴う神経学的障害、学習識別障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）、精神障害、アルツハイマー病に関連する認知機能または低下、レビー小体型認知症、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、多発性硬化症、年齢に関連する記憶低下、年齢に関係する認知力減少、ならびに自閉症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害から選択される状態の治療に有用である。
【００５７】
一態様では、本明細書で提供されるのは、神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【００５８】
また、本明細書で提供されるのは、（ａ）アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｆｅａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または（ｂ）急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または（ｃ）新生物疾患、または（ｄ）恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または（ｅ）難聴もしくは聴覚障害、または（ｆ）肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または（ｇ）癌患者における骨痛、または（ｈ）神経因性疼痛を罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【００５９】
また、本明細書で提供されるのは、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【００６０】
また、提供されるのは、開示される状態のうちの１つ以上を治療するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物である。
【００６１】
また、提供されるのは、開示される状態のうちの１つ以上を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物である。
【００６２】
また、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物での治療の前に、記載の状態のうちの１つ以上に罹患している対象が選択され得る。
【００６３】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。これらの組成物は、上に記載される状態のうちの１つ以上を治療するために使用され得る。
【００６４】
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸、経鼻、口腔、膣、またはインプラントしたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技法を含む。化合物の局所投与または経皮投与のための液体剤形、注射用調製物、固体分散形態、および剤形が本明細書に含まれる。
【００６５】
また、任意の特定の患者のための特定の投薬および治療レジメンは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存するであろうことが理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【００６６】
例示
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、次の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、次の一般的な方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの化合物の各々の全ての化合物ならびにサブクラスおよび種に適用され得ることが理解されるであろう。
【００６７】
一般情報
局所をＵＶ光（２５４および３６５ｎｍ）によって可視化した。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して、カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。溶媒系を、溶媒の比として報告する。
【００６８】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ、＝０．００ｐｐｍ）を内部標準として用い、ｐｐｍ単位のδ値で報告する。例えば、表１に提供されるデータを参照されたい。
【００６９】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析器のＥＳＩ（＋）イオン化モードを用いて、ＬＣＭＳスペクトルを得た。例えば、表１に提供されるデータを参照されたい。
【００７０】
実施例１
【化９】
2021531335.tif 000011
１９４９−Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５．７３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として１９４９−Ａ（４．０ｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７１】
１９４９−Ｂの合成。ピリジン（６０ｍＬ）中の１９４９−Ａ（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０ｏＣのカルボノクロリド酸フェニル（７．５０ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を５０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２〜１：１）によって精製して、黄色固体として１９４９−Ｂ（７．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７２】
１９５６−Ａの合成。無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中の亜鉛ダスト（８９６ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．２４ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加し、得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１９５６−Ａとして次のステップで直接使用した。１９５６−Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【００７３】
１９５６−Ｂの合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（２６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１９５６−Ａ（２．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、黄色固体として１９５６−Ｂ（１６０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７４】
１９５６−Ｃの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１９５６−Ｂ（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として１９５６−Ｃを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７５】
１９５６−Ｄの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の１９５６−Ｃ（０．６４ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９−Ｂ（１７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、室温で２時間撹拌を続けた。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固体として１９５６−Ｄ（７０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７６】
化合物１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の１９５６−Ｄ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、褐色固体として１（４０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７７】
１の合成に使用した適切に置換したボロン酸および試薬の臭化アリールバリアントを使用して、同様の様式で化合物２〜２７、４８、４９、および５０を合成した。
【００７８】
化合物２．１５ｍｇ、３６％、黄色固体。
【００７９】
化合物３．１００ｍｇ、５７％、白色固体。
【００８０】
化合物４．２０ｍｇ、２１％、黄色固体。
【００８１】
化合物５．２０ｍｇ、４２％、オフホワイトの固体。
【００８２】
化合物６．５０ｍｇ、７２％、オフホワイトの固体。
【００８３】
化合物７．３５ｍｇ、６３％、淡黄色固体。
【００８４】
化合物８．３５ｍｇ、４２％、灰色固体。
【００８５】
化合物９．１５ｍｇ、４０％、橙色固体。
【００８６】
化合物１０．１１８ｍｇ、７０％、淡黄色固体。
【００８７】
化合物１１．９０ｍｇ、４８％、黄色固体。
【００８８】
化合物１２．４０ｍｇ、２９％、淡黄色固体。
【００８９】
化合物１３．３０ｍｇ、４０％、黄色固体。
【００９０】
化合物１４．１２０ｍｇ、８０％、黄色固体。
【００９１】
化合物１５．１２０ｍｇ、５４％、肌色固体。
【００９２】
化合物１６．５ｍｇ、２７％、白色固体。
【００９３】
化合物１７．９０ｍｇ、５３％、白色固体。
【００９４】
化合物１８．８５ｍｇ、５３％、白色固体。
【００９５】
化合物１９．８０ｍｇ、４３％、白色固体。
【００９６】
化合物２０．１０ｍｇ、３６％、橙色固体。
【００９７】
化合物２１．６０ｍｇ、５８％、淡黄色固体。
【００９８】
化合物２２．９０ｍｇ、５４％、黄色固体。
【００９９】
化合物２３．１００ｍｇ、４３％、黄色固体。
【０１００】
化合物２４．２８ｍｇ、３２％、淡黄色固体。
【０１０１】
化合物２５．５５ｍｇ、５９％、白色固体。
【０１０２】
化合物２６．２０ｍｇ、４３％、オフホワイトの固体。
【０１０３】
化合物２７．２５ｍｇ、５８％、淡黄色固体。
【０１０４】
化合物４８．１５ｍｇ、３６％、黄色固体。
【０１０５】
化合物４９．１００ｍｇ、５７％、白色固体。
【０１０６】
化合物５０．５３ｍｇ、４４％、オフホワイトの固体。
【０１０７】
実施例２
【化１０】
2021531335.tif 000012
１９９１−Ａの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（１６８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８６５ｍｇ、２．６６ｍｏｌ）の混合物を１００ｏＣで３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、白色固体として１９９１−Ａ（３００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ  １９５．３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０１０８】
１９９１−Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１９９１−Ａ（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として１９９１−Ｂを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０９】
１９９１−Ｃの合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１９９１−Ｂ（１．２０ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９−Ｂ（３２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（７０７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、室温で２時間撹拌を続けた。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、黄色固体として１９９１−Ｃ（１６０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１０】
化合物２８の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１９９１−Ｄ（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、淡黄色固体として２８（８０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  １９９．６［Ｍ／２＋Ｈ］＋、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４２０．１［Ｍ＋２３］＋．
【０１１１】
２８の合成に使用した試薬を適切に置換したアルコールバリアントを使用して、同様の様式で化合物２９を合成した。
【０１１２】
化合物２９．４０ｍｇ、２１％、白色固体。
【０１１３】
実施例３
【化１１】
2021531335.tif 000013
２０５６−Ａの合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ピラゾール（８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｏｌ）の混合物を８０ｏＣで３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、白色固体として２０５６−Ａ（１９０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ  ２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１４】
２０５６−Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０５６−Ａ（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、次のステップで直接使用する粗生成物として２０５６−Ｂを得た。ＭＳ  １３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１５】
２０５６−Ｃの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２０５６−Ｂ（０．８０ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９−Ｂ（２１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、黄色固体として２０５６−Ｃ（１２０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
化合物３０の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２０５６−Ｃ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として３０（６８ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
イミダゾールを使用する同様の様式で、化合物３１を合成した。
【０１１８】
化合物３１  ８５ｍｇ、８３％、白色固体。
【０１１９】
実施例４
【化１２】
2021531335.tif 000014
２０５９−Ａの合成。Ｐ（ＯＥｔ）３（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を１６０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２０５９−Ａ（２２０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
２０５９−Ｂの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０５９−Ａ（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、淡黄色固体として２０５９−Ｂ（１００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ  ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２１】
２０５９−Ｃの合成。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の２０５９−Ｂ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として２０５９−Ｃ（９０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
２０５９−Ｄの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０５９−Ｃ（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０５９−Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２３】
２０５９−Ｅの合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２０５９−Ｄ（０．３６ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＮａ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２０５９−Ｅ（８０．０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
化合物３２の合成。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２０５９−Ｅ（８０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、白色固体として３２（４１ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２５】
実施例５
【化１３】
2021531335.tif 000015
２０７２−Ａの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８ｏＣのｎＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで上の混合物に滴加した。次いで得られた混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、淡黄色固体として２０７２−Ａ（３００ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ  ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
２０７２−Ｂの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２０７２−Ａ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．０ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によって、ＭｎＯ２を除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、淡黄色固体として２０７２−Ｂ（１５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
２０７２−Ｃの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０７２−Ｂ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣのＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）で滴下処理し、反応混合物を温度に温め、次いで室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、褐色固体として２０７２−Ｃ（６０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
２０７２−Ｄの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０７２−Ｃ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０７２−Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１２９】
２０７２−Ｅの合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２０７２−Ｄ（０．２１ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２０７２−Ｅ（６０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
化合物３３の合成  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０７２−Ｅ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、淡黄色固体として３３（３０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
３３の合成に使用した試薬を適切に置換したボロン酸および臭素バリアントを使用して、同様の様式で化合物３４、３５、３６、３７、および３８を合成した。
【０１３２】
化合物３４．３８ｍｇ、５６％、オフホワイトの固体。
【０１３３】
化合物３５．１５ｍｇ、２６％、白色固体。
【０１３４】
化合物３６．１７ｍｇ、３７％、淡黄色固体。
【０１３５】
化合物３７．３８ｍｇ、５９％、白色固体。
【０１３６】
化合物３８．３４ｍｇ、５２％、淡黄色固体。
【０１３７】
実施例６
【化１４】
2021531335.tif 000016
２０７４−Ａの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．６６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して、白色固体として２０７４−Ａ（１．０ｇ、６７％）を得た。ＭＳ  １３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ  １３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
２０７４−Ａの合成。Ｐ（ＯＥｔ）３（１０ｍＬ）中の２０７４−Ａ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１４５ｏＣで１６時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対してＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、無色油として２０７４−Ｂ（５５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
２０７４−Ｃの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２０７４−Ｂ（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣのＬＤＡ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液で滴下処理し、反応混合物を１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４４１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８ｏＣで反応混合物に滴加し、次いで反応物を室温に温め、２時間撹拌した。最後に、室温のｔＢｕＯＮａ（３３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間撹拌を続けた。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として２０７４−Ｃ（９０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
２０７４−Ｄの合成。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２０７４−Ｃ（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として２０７４−Ｄ（６５ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ  ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
２０７４−Ｅの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０７４−Ｄ（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。次いで得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０７４−Ｅを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１４２】
２０７４−Ｆの合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２０５９−Ｄ（０．２６ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＮａ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、黄色固体として２０７４−Ｆ（５０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
化合物３９の合成。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２０７４−Ｆ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、白色固体として３９（３０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
実施例７
【化１５】
2021531335.tif 000017
２０７５−Ａの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０７２−Ａ（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣのＤＡＳＴ（０．６ｍＬ）で滴下処理し、次いで反応混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、褐色固体として２０７５−Ａ（５０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ  ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
２０７５−Ｂの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０７５−Ａ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０７５−Ｂを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１４６】
２０７５−Ｃの合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２０７５−Ｂ（０．１９ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２０７５−Ｃ（５０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４７】
化合物４０の合成  ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２０７５−Ｃ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、白色固体として４０（１７．０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］  ＋．
【０１４８】
４０の合成に使用した試薬を適切に置換した臭素バリアントを使用して、同様の様式で化合物４１を合成した。
【０１４９】
化合物４１．２０ｍｇ、３１％、淡黄色固体。
【０１５０】
実施例８
【化１６】
2021531335.tif 000018
２０７８−Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０７２−Ｂ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣのＣＨ３ＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）で滴下処理した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で４時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、褐色油として２０７８−Ａ（３００ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
２０７８−Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０７８−Ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（１７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＳＯＣｌ２（１２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、褐色油として２０７８−Ｂ（８０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
２０７８−Ｃの合成。ＥＡ（６ｍＬ）中の２０７８−Ｂ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として２０７８−Ｃ（６０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
２０７８−Ｄの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０７８−Ｃ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０７８−Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５４】
２０７８−Ｅの合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２０７８−Ｄ（０．２３ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２０７８−Ｅ（４０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
化合物４２の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０７８−Ｅ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として４２（８．０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
実施例９
【化１７】
2021531335.tif 000019
２０８７−Ａの合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。得られた反応混合物を０ｏＣで１時間撹拌し、次いで溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで残りの水性残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、無色油として２０８７−Ａ（４．０ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  １４６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０１５７】
２０８７−Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．１７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８ｏＣの（ＣＯＣｌ）２（１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０８７−Ａ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を−７８ｏＣで３０分間撹拌を続けた。最後に、ＴＥＡ（６５７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで反応混合物に滴加し、次いで混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ×３）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として２０８７−Ｂ（９００ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  １４４．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０１５８】
２０８７−Ｃの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（７１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８ｏＣのｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０８７−Ｂ（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、黄色固体として２０８７−Ｃ（３１０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ  ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
２０８７−Ｄの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０８７−Ｃ（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０ｏＣのＭｓＣｌ（１９２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＯＡｃ（８ｍＬ）および亜鉛ダスト（４２９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４０ｏＣで３時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶解させ、生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、黄色固体として２０８７−Ｄ（２００ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ  ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
２０８７−Ｅの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０８７−Ｄ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２０８７−Ｅを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
２０８７−Ｆの合成。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２０８７−Ｅ（０．３８ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９−Ｂ（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２０８７−Ｆ（６０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
化合物４３の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の２０８７−Ｆ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、褐色固体として４３（１８ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
実施例１０
【化１８】
2021531335.tif 000020
２０８７−Ａの合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を０ｏＣで１時間撹拌し、次いで溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで水性残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、無色油として２０８７−Ａ（４．０ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  １４６．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０１６４】
２０８７−Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．１７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８ｏＣの（ＣＯＣｌ）２（１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０８７−Ａ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を−７８ｏＣでさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、ＴＥＡ（６５７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで反応混合物に滴加し、次いで混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ×３）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として２０８７−Ｂ（９００ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  １４４．２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０１６５】
２０９０−Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（７１５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８ｏＣのｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０８７−Ｂ（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、黄色固体として２０９０−Ａ（３２０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ  ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
２０９０−Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０９０−Ａ（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５２１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、黄色固体として２０９０−Ｂ（１６０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
２０９０−Ｃの合成。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２０９０−Ｂ（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、亜鉛ダスト（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、黄色固体として２０９０−Ｃ（７０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
２０９０−Ｄの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０９０−Ｃ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物として２０９０−Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
２０９０−Ｅの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２０９０−Ｄ（０．２７ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９−Ｂ（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、黄色固体として２０９０−Ｅ（４０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
化合物４４の合成。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２０９０−Ｅ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で３０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、褐色固体として４４（５ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
実施例１１
【化１９】
2021531335.tif 000021
１９６０−１の合成。無水ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中の亜鉛ダスト（２３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１９６０−１として次のステップで直接使用した。１９６０−１の濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０１７２】
２１２４−１の合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（２９７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１９６０−１（２．０ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２１２４−１（１２０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２１４．２［Ｍ−５５］＋
【０１７３】
２１２４−２の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１２４−１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでそれを真空中で濃縮して、粗生成物として２１２４−２を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
２１２４−３の合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２１２４−２（０．４５ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）およびＮａ２ＣＯ３（４７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１９４９−Ｂ（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として２１２４−３（３０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ  ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
化合物４５の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２１２４−３（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１４：１）によって精製して、オフホワイトの固体として４５（１４ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
４５の合成に使用した試薬を適切に置換した臭化アリールバリアントを使用して、同様の様式で化合物４６を合成した。
【０１７７】
化合物４６．７ｍｇ、５３％、オフホワイトの固体。
【０１７８】
実施例１２
【化２０】
2021531335.tif 000022
２０６５−Ａの合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下の１２０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６：１）によって精製して、無色油として２０６５−Ａ（７６０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
２０６５−Ｂの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０６５−Ａ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８ｏＣに冷却し、次いでＬＤＡ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。溶液を−７８ｏＣで１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで反応物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、黄色油として２０６５−Ｂ（８０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
２０６５−Ｃの合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２０６５−Ｂ（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として２０６５−Ｃ（１２０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  １５２．３［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．
【０１８１】
２０６５−Ｄの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２０６５−Ｃ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２０６５−Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
２０６５−Ｅの合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２０６５−Ｄ（０．４８ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、黄色固体として２０６５−Ｅ（８０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
化合物４７の合成。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の２０６５−Ｅ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、白色固体として４７（４０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  １９９．１［Ｍ／２＋Ｈ］＋、ＭＳ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
実施例１３  化合物５１および５２の合成
【化２１】
2021531335.tif 000023
２０６３−Ａおよび２０６３−Ａ１の合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヨードメチル）−アゼチジン−１−カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、黄色油として２０６３−Ａおよび２０６３−Ａ１の混合物（２３１ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ２３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
２０６３−Ｂおよび２０６３−Ｂ１の合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０６３−Ａおよび２０６３−Ａ１（２０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２０６３−Ｂおよび２０６３−Ｂ１の混合物を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
２０６３−Ｃおよび２０６１−Ｃ１の合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２０６３−Ｂおよび２０６３−Ｂ１（０．８０ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）、１９４９−Ｂ（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４５：１）によって精製して、黄色固体として２０６３−Ｃおよび２０６３−Ｃ１の混合物（１０９ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
５１および５２の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２０６３−Ｃおよび２０６３−Ｃ１（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１２４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、白色固体として５１および５２の混合物（９０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
５１および５２の分離。５１および５２の混合物（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３、溶媒：ＥｔＯＨ（０．３％のＤＥＡ）、流量：２ｍＬ／分、室温５１＝１．１３８分、室温５２＝１．９２０分）を使用することによって分離して、白色固体として５１（４０ｍｇ、４４％）（ＭＳ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、および白色固体として５２（２５ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを試薬として使用することによって、５１および５２と同様の様式で化合物５３および５４を合成した。
【０１９０】
化合物５３．４５ｍｇ、４６％、黄色固体。
【０１９１】
化合物５４．２４ｍｇ、２５％、黄色固体。
【０１９２】
実施例１４．化合物５５の合成
【化２２】
2021531335.tif 000024
２１０５−Ａの合成。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（３．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（４．３２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下の室温で３０分間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のプロプ−２−イン−１−アミン（１．６５０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）および生理食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、色油として２１０５−Ａ（３．１ｇ、８２％）を得た。ＭＳ  １９７．０［Ｍ−５５］＋．
【０１９３】
２１０５−Ｂの合成。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２１０５−Ａ（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化金（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下の４５ｏＣで８４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：４）によって精製して、無色油として２１０５−Ｂ（１．１ｇ、５５％）を得た。ＭＳ  １９７．０［Ｍ−５５］＋．
【０１９４】
２１０５−Ｃの合成。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２１０５−Ｂ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２１０５−Ｃを得た。次いで残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２１０５−Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
２１０５−Ｄの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１９４９−Ａ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴でＮａＨ（鉱物油中６０％）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、氷浴でさらに３０分間撹拌した。最後に、２１０５−Ｃの溶液を氷浴で上の混合物に添加し、氷浴で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：４）によって精製して、黄色固体として２１０５−Ｄ（２２０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
５５の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２１０５−Ｄ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１２０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５５（９５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
２１４７−Ｃの代わりに試薬として、それぞれ２３３２−Ｅまたは２４７５−Ｅを使用することによって、５５と同様の様式で化合物６２および６３を合成した。
【０１９８】
化合物６２．７０ｍｇ、１５％、黄色固体。
【０１９９】
化合物６３．９０ｍｇ、４４％、白色固体。
【０２００】
実施例１５．化合物５６の合成
【化２３】
2021531335.tif 000025
２１５５−Ａの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８ｏＣのｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素雰囲気下の−７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣで上の混合物に滴加した。得られた混合物を室温に３時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、淡黄色固体として２１５５−Ａ（３００ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ  ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
２１５５−Ｂの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２１５５−Ａ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３．０ｇ）を添加した。次いで溶液を室温で４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によってＭｎＯ２を除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、淡黄色固体として２１５５−Ｂ（１５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
２１５５−Ｃの合成。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２１５５−Ｂ（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（８．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで滴加し、次いで窒素雰囲気下で室温に４時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、褐色油として２１５５−Ｃ（３４０ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
２１５５−Ｄの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１５５−Ｃ（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をピリジンで処理し、０℃に冷却し（１８７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、次いでＳＯＣｌ２（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、褐色油として２１５５−Ｄ（２００ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
２１５５−Ｅの合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２１５５−Ｄ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として２１５５−Ｅ（１００ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
２１５５−Ｆの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１５５−Ｅ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を０ｏＣに冷却し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴加した。反応物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２１５５−Ｆを得、これを次のステップで直接使用した。
【０２０６】
２１５５−Ｇの合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１９４９−Ｂ（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２０７８−Ｄ（０．３６ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２１５５−Ｇ（７０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
５６の合成。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２１５５−Ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ（７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として５６（３５ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
臭化メチルマグネシウムおよび２４７５−Ｅを使用することによって、５６と同様の様式で化合物５７を合成した。２−Ｆ−フェニルコアを作製するときに、１９４９−Ｂの代わりに適切に置換したボロン酸を使用することによって、５６と同様の様式で化合物５８を合成した。
【０２０９】
化合物５７．４ｍｇ、１７％、橙色固体。
【０２１０】
化合物５８．７５ｍｇ、６７％、肌色固体。
【０２１１】
実施例１６．化合物５９の合成
【化２４】
2021531335.tif 000026
２１７８−Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（４１３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（４０１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５ｏＣで６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、黄色油として２１７８−Ａ（３５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
２１７８−Ｂの合成。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１７８−Ａ（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０ｏＣに冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２１７８−Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
２１７８−Ｃの合成。アセトニトリル（６ｍＬ）中の２１７８−Ｂ（１．４０ｍｍｏｌ、先程の工程からの粗生成物）および１９４９−Ｂ（３２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＣｓ２ＣＯ３（６４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、黄色油として２１７８−Ｃ（１００ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
５９の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の２１７８−Ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄い黄色固体として５９（７５ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１５】
実施例１７．６０の合成
【化２５】
2021531335.tif 000027
２１８０−Ａの合成。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２１５５−Ｂ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで滴加し、次いで窒素雰囲気下で室温に４時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、褐色油として２１８０−Ａ（５００ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
２１８０−Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１８０−Ａ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、−７８ｏＣのＤＡＳＴ（０．４ｍＬ）を滴加し、次いで室温に１時間温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、褐色固体として２１８０−Ｂ（８０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
２１８０−Ｃの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２１８０−Ｂ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２１８０−Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
２１８０−Ｄの合成。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１９５４−Ｂ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２１８０−Ｃ（０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２１８０−Ｄ（４０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
６０の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の２１８０−Ｄ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として６０（１０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
実施例１８．化合物６１の合成
【化２６】
2021531335.tif 000028
２３３４−Ａの合成。無水ＤＭＡ（１６ｍＬ）中の亜鉛ダスト（３．８７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．９６ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。混合物を、２３３４−Ａとして次のステップで直接使用した。２３３４−Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０２２１】
２３３４−Ｂの合成。無水ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（６．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、２３３４−Ａ（３４．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。次いで混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、黄色固体として２３３４−Ｂ（６．３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ２１２．１［Ｍ−５５］＋．
【０２２２】
２３３４−Ｃの合成。ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の２３３４−Ｂ（７２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（８１８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２３３４−Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
２３３４−Ｄの合成。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２３３２−Ｄ（５４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（１８１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（３０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、２３３４−Ｃの溶液を氷浴で上の混合物に添加し、氷浴で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、黄色固体として２３３４−Ｄ（３９０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
６１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２３３４−Ｄ（３９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として６１（２３０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
適切に置換した臭化アリールバリアントを使用することによって、６１と同様の様式で化合物６６および６７を合成した。
【０２２６】
化合物６６．１９０ｍｇ、６８％、淡黄色固体。
【０２２７】
化合物６７．１７５ｍｇ、５２％、淡黄色固体。
【０２２８】
６１の合成に使用した適切に置換したボロン酸および試薬の臭化アリールバリアントを使用して、同様の様式で化合物６４、６５、６８、６９、７２、７４、７６、７７、７８、７８７９、８３、８４、および８５を合成した。
【０２２９】
化合物６４．２６０ｍｇ、４３％、白色固体。
【０２３０】
化合物６５．２９０ｍｇ、６５％、白色固体。
【０２３１】
化合物６８．３５ｍｇ、２９％、黄色固体。
【０２３２】
化合物６９．４５ｍｇ、３５％、黄色固体。
【０２３３】
化合物７２．９３ｍｇ、４４％、白色固体。
【０２３４】
化合物７４．１５８ｍｇ、４９％、オフホワイトの固体。
【０２３５】
化合物７６．７０ｍｇ、２５％、淡黄色固体。
【０２３６】
化合物７７．２０ｍｇ、４２％、橙色固体。
【０２３７】
化合物７８．６５ｍｇ、２９％、白色固体。
【０２３８】
化合物７９．２３ｍｇ、４１％、白色固体。
【０２３９】
化合物８３．８０ｍｇ、３６％、淡黄色固体。
【０２４０】
化合物８４．３８ｍｇ、３７％、白色固体。
【０２４１】
化合物８５．７３ｍｇ、３８％、白色固体。
【０２４２】
実施例１９．化合物７０の合成
【化２７】
2021531335.tif 000029
２２００−Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５０ｍＬ）中のチオフェン−２−イルボロン酸（１４．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として２２００−Ａ（２０．４ｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
２２００−Ｂの合成。ピリジン（８０ｍＬ）中の２２００−Ａ（４．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（３．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。添加が完了した後、混合物を５０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２〜１：１）によって精製して、黄色固体として２２００−Ｂ（８．５７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
２４６６−Ａの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１５５−Ｂ（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で−７８ｏＣのＤＡＳＴ（１．１ｍＬ）を滴加し、反応物を室温にゆっくりと温め、室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝３：１）によって精製して、褐色固体として２４６６−Ａ（２４０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
２４６６−Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２４６６−Ａ（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０ｏＣのＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。次いで溶液を室温に温め、室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２４６６−Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。
【０２４６】
２４６６−Ｃの合成。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２２００−Ｂ（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２４６６−Ｂ（０．８４ｍｍｏｌ、先程のステップの粗生成物）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２４６６−Ｃ（１５０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
７０の合成。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２４６６−Ｃ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＲａｎｅｙ−Ｎｉを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として７０（８４ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
２２００−Ｂの代わりに２４７５−Ｅを使用して、７０と同様の様式で化合物７５を合成した。
【０２４９】
化合物７５．２７５ｍｇ、７４％、淡黄色固体。
【０２５０】
実施例２０．化合物７１の合成
【化２８】
2021531335.tif 000030
２４７５−Ａの合成。ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（４．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（９ｍＬ、１２０．４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、白色固体として２４７５−Ａ（５．９５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  １３１．１［Ｍ＋１］＋．
【０２５１】
２４７５−Ｂの合成。ジオキサン（３０ｍＬ）中の２４７５−Ａ（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、リン酸トリエチル（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１２０ｏＣで４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、無色油として２４７５−Ｂ（９６０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ  ２３３．２［Ｍ＋１］＋．
【０２５２】
２４７５−Ｃの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４７５−Ｂ（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、−７８ｏＣで滴加し、反応混合物を−７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌しながら混合物に滴加し、添加が完了したとき、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を、生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として２４７５−Ｃ（１８０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
２４７５−Ｄの合成。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２４７５−Ｃ（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２４７５−Ｄを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
２４７５−Ｆの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．４４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として２４７５−Ｆ（３．９６ｇ、６４％）を得た。ＭＳ  ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
２４７５−Ｇの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴でＮａＨ（鉱物油中６０％）（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、氷浴でさらに３０分間撹拌した。最後に、２４７５−Ｄの溶液を氷浴で上の混合物に添加し、氷浴で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２４７５−Ｇ（２７０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
７１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２４７５−Ｇ（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として７１（１０５ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
実施例２１．化合物７３の合成
【化２９】
2021531335.tif 000031
２４７８−Ａの合成。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水メタンスルホン酸（２．０８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、褐色油として２４７８−Ａ（１．５５ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ２１５．１［Ｍ−５５］＋．
【０２５８】
２４７８−Ｂの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（３４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（鉱物油中６０％）（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中の２４７８−Ａ（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２）によって精製して、無色油として２４７８−Ｂ（９００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ  １８２．１［Ｍ−５５］＋．
【０２５９】
２４７８−Ｃの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２４７８−Ｂ（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２４７８−Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
２４７８−Ｅの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、２４７８−Ｃの溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：１）によって精製して、黄色固体として２４７８−Ｅ（３５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
７３の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２４７８−Ｅ（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体として７３（２００ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
実施例２２．化合物８０の合成
【化３０】
2021531335.tif 000032
２３３４−Ａの合成。無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中の亜鉛ダスト（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌を続けた。混合物を、２３３４−Ａとして次のステップで直接使用した。２３３４−Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０２６３】
２４９３−Ａの合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリミジン（３４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で２３３４−Ａ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、黄色油として２４９３−Ｂ（８０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ  ２０８．２［Ｍ−５５］＋．
【０２６４】
２４９３−Ｂの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２４９３−Ａ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。次いで残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２４９３−Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６５】
２４９３−Ｃの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、２４９３−Ｂの溶液を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２４９３−Ｃ（８５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ  ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
８０の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の２４９３−Ｄ（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として８０（２３０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
実施例２３．化合物８１の合成
【化３１】
2021531335.tif 000033
２４９５−Ａの合成。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（１．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で−７８ｏＣのＤＡＳＴ（８．０ｍＬ）を滴加した。次いで溶液を室温に１６時間温めた。反応物を氷水（５０ｍＬ×３）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜８：１）によって精製して、黄色固体として２４９５−Ａ（１．４ｇ、６８％）を得た。ＭＳ  １７９．１、１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
２４９５−Ｂの合成。アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（１４ｍＬ）中の２４９５−Ａ（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（１．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７５ｏＣで１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として２４９５−Ｂ（５００ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ２２３．０、２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
２３３４−Ａの合成。無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中の亜鉛ダスト（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、窒素雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。混合物を、２３３４−Ａとして次のステップで直接使用した。２３３４−Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０２７０】
２４９５−Ｃの合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２４９５−Ｂ（４４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で２３３４−Ａ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、黄色油として２４９５−Ｂ（３３０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ２５８．２［Ｍ−５５］＋．
【０２７１】
２４９５−Ｄの合成。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２４９５−Ｃ（３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。次いで残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３１８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２４９５−Ｄを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
２４９５−Ｅの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（２４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％）（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（２０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、２４９５−Ｄの溶液を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、黄色固体として２４９５−Ｅ（２５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
８１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２４９５−Ｅ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として８１（１２０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
実施例２４．化合物８２の合成
【化３２】
2021531335.tif 000034
２４９６−Ａの合成。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５８３ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を氷浴で添加し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、黄色油として２４９６−Ａ（１．４ｇ、６４％）を得た。ＭＳ  １５９．２、１６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
２４９６−Ｂの合成。アセトントリル（３０ｍＬ）中の２４９６−Ａ（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（４．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、７５ｏＣで１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として２４９６−Ｂ（１．１ｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ２０３．１、２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
２３３４−Ａの合成。無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中の亜鉛ダスト（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタン（０．０６ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、窒素雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。混合物を、２３３４−Ａとして次のステップで直接使用した。２３３４−Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０２７７】
２４９６−Ｃの合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２４９６−Ｂ（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で２３３４−Ａ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、黄色油として２４９６−Ｂ（２５０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
２４９６−Ｄの合成。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２４９５−Ｃ（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。次いで残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２５７．６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２４９６−Ｄを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
２４９６−Ｅの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（１９８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴でＮａＨ（鉱物油中６０％、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、氷浴でさらに３０分間撹拌した。最後に、２４９６−Ｄの溶液を氷浴で上の混合物に添加し、氷浴で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、黄色固体として２４９６−Ｅ（２００ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
８２の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２４９６−Ｅ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、オフホワイトの固体として８２（１３５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
実施例２５．化合物８６の合成
【化３３】
2021531335.tif 000035
２５３９−Ａの合成。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．０ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を−７８ｏＣで滴加し、窒素雰囲気下の−７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１０．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣで上の混合物に滴加した。得られた混合物を室温に３時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、オフホワイトの固体として２５３９−Ａ（２．０ｇ、３６％）を得た。ＭＳ  ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
２５３９−Ｂの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２５３９−Ａ（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、−７８ｏＣのＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．０ｍＬ）を滴加し、次いで室温に１時間温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、褐色固体として２５３９−Ｂ（５００ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
２５３９−Ｃの合成。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２５３９−Ｂ（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。次いで残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（５６３ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２５３９−Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  １７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
２５３９−Ｄの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（４４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％）（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（３６７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、氷浴でさらに３０分間撹拌した。最後に、２５３９−Ｃの溶液を氷浴で上の混合物に添加し、氷浴で１時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２５３９−Ｄ（７００ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
８６の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２５３９−Ｄ（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、オフホワイトの固体として８６（４６５ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
実施例２６．化合物８７の合成
【化３４】
2021531335.tif 000036
２５４０−Ａの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２５３９−Ａ（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（３１９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を上の混合物に滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、褐色固体として２５４０−Ａ（４００ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
２５４０−Ｂの合成。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２５４０−Ａ（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。次いで残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（４３０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２５４０−Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ  ２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
２５４０−Ｃの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２４７５−Ｆ（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（２９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した。最後に、２５４０−Ｂの溶液を０℃で上の混合物に添加し、１時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２５４０−Ｄ（３５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
８７の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２５４０−Ｄ（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、オフホワイトの固体として８７（２２０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１例示的な化合物および分光分析データ
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【０２９０】
ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ１酵素アッセイ（ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ１  ＩＣ５０データ）
以下は、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ１によるペプチド基質の脱アセチル化を測定するためのアッセイプロトコルについて説明する。
【０２９１】
ＨＤＡＣタンパク質組成およびそれぞれの基質ペプチドを以下に要約する。
【表２】
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【０２９２】
アッセイ設定：
ＨＤＡＣ反応は、次のように、合計体積２０μＬの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内に組み立てる：
ＨＤＡＣタンパク質は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１％のＢＳＡ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２５ｍＭのＫＣｌを含むアッセイ緩衝液で事前に希釈し、３８４ウェルプレート（ウェル当たり１０ｕＬ）に分配した。
【０２９３】
試験化合物をＤＭＳＯ中で連続的に事前に希釈し、アコースティック分注（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ）によってタンパク質試料に添加する。ＤＭＳＯの濃度は、全ての試料中で１％に等しい。
【０２９４】
対照試料（阻害剤の非存在下で０％阻害、ＤＭＳＯのみ）および１００％阻害（酵素の非存在下で）を４つの複製物に組み立て、化合物の存在下での阻害％を計算するために使用する。
【０２９５】
このステップでは、化合物は、必要に応じて、酵素と共に事前にインキュベートしてもよい。
【０２９６】
反応は、同じアッセイ緩衝液中で事前に希釈した１０μＬのＦＡＭ標識基質ペプチドを添加することによって開始する。基質ペプチドの最終濃度は、１μＭである（ＨＤＡＣ１−２）。
【０２９７】
反応は、室温で進行させる。インキュベーションに続いて、５０μＬの反応終了用の緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のＳＤＳ）を添加することによって反応をクエンチする。終了させたプレートは、アセチル化基質から脱アセチル化生成物の電気泳動分離を可能にするマイクロ流体電気泳動器具（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で分析する。ペプチド基質および生成物の相対強度の変化が、測定するパラメータである。各試験試料の活性は、生成物対合計比（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として決定し、式中、Ｐが、生成物のピーク高さであり、Ｓが、基質のピーク高さである。阻害率（Ｐｉｎｈ）は、次の等式を使用して決定する：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％ｉｎｈ−ＰＳＲ化合物）／（ＰＳＲ０％ｉｎｈ−ＰＳＲ１００％ｉｎｈ）＊１００、式中、ＰＳＲ化合物が、化合物の存在下での生成物／合計比であり、ＰＳＲ０％ｉｎｈが、化合物の非存在下での生成物／合計比であり、ＰＳＲ１００％ｉｎｈが、酵素の非存在下での生成物／合計比である。化合物のＩＣ５０（５０％阻害）を決定するために、％−ｉｎｈデータ（Ｐｉｎｈ対化合物濃度）を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用する４パラメータシグモイド用量応答モデルによって適合させる。
【０２９８】
ある特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表２に報告する。表中、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値、「Ｂ」は、０．５μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０値、「Ｃ」は、１．０μＭ超かつ２．０μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「Ｄ」は、２．０μＭ超のＩＣ５０値を示す。ＮＴ＝試験せず。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０２９９】
外因性基質を有するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞溶解物でのＨＤＡＣ２酵素阻害アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（Ｓｉｇｍａ）を、１０％ウシ胎児血清およびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補充したＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ中で培養した。化合物投与の２４時間前に、２０μＬの細胞を１，５００細胞／ウェルの密度で白色３８４ウェルプレートに播種した。未希釈のＤＭＳＯ中で化合物を連続希釈し、次いでＦＢＳを含まない培地中で１：１００ｖ／ｖに希釈し、混合した。培地を播種した細胞から除去し、無血清培地中の希釈化合物（１ｖ／ｖ％の最終ＤＭＳＯ）を添加し、３７℃で５時間インキュベートした。次いで０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む１０ｕＬのＨＤＡＣ−Ｇｌｏ２試薬を添加し、プレートを混合し、室温で１００分間発育させた。次いで０．４秒の積分時間を用いるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＬＭａｘ輝度計で、プレートを読み取った。１００μＭのＣＩ−９９４が１００％阻害として、ＤＭＳＯ単独が０％阻害として定義される正規化データを用いて、用量応答曲線を構築した。
【０３００】
ある特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表３に報告する。表中、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値、「Ｂ」は、０．５μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０値、「Ｃ」は、１．０μＭ超かつ２．０μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「Ｄ」は、２．０μＭ超のＩＣ５０値を示す。ＮＴ＝試験せず。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０３０１】
メチレン結合ヘテロ芳香族環と、直接結合ヘテロ芳香族３−置換アゼチジン尿素（ａｚｅｔｉｄｉｎｅｕｒｅａｓ）との比較
以下の表４は、ある特定の本発明の化合物と、アゼチジニルモチーフとＲ１との間にスペーサ基（すなわち、式Ｉの化合物の変数「Ｘ」）を有しないものとの間の活性レベルの比較を示す。データによって示されるように、化合物が変数Ｘにメチレン基を欠いていると、ＨＤＡＣ２  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞溶解物アッセイ、ならびにＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ１組み換え酵素活性アッセイにおいて、効力が減少する。例えば、化合物１は、アゼチジンの３位に直接結合したピリミジン環を有する対応する化合物比較物Ａと比較して、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞アッセイにおいて１００倍強力であり、ＨＤＡＣ２組み換え酵素アッセイにおいて＞７倍超強力であり、ＨＤＡＣ１組み換え酵素アッセイにおいて１０倍強力である。表４の他の一致する対についても、同様の傾向が見られる。メチレンリンカーを有する化合物６は、全てのアッセイにおいて、比較物Ｂよりも＞１０倍強力である。メチレンリンカーを有する化合物１４は、全てのアッセイにおいて、比較物Ｃよりも＞１０倍強力である。
【表５−１】
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【表５−２】
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【０３０２】
本出願を通じて引用される全ての参考資料（参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。
【国際調査報告】
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