(57)【要約】  歯に見られるミネラルの再石灰化及び脱石灰化を可能にする組成物で処理した場合に、歯を硬化させ、酸の損傷に対する更なる耐性をもたらすことができる。フッ化物又は他の金属イオンに対してヒドロキシアパタイト中のイオンを交換することにより、化学的及び物理的な侵襲に対してより耐性のある歯をもたらすことができる。
2021511302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための口腔ケア組成物であって、
カルシウム源と、
リン酸塩源と、
フッ化物源と、
前記口腔ケア組成物の少なくとも７５重量％の水と
を含み、
前記組成物が、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、
前記組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物。
【請求項２】
前記フッ化物源が、約１００ｐｐｍ未満のフッ化物の濃度をもたらし、好ましくは前記フッ化物源が、ＮａＦ、ＫＦ、ＬｉＦ、ＮＨ４Ｆ、ＳｎＦ２、ＳｎＦ４、ＢＦ４−、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
微量金属源を更に含み、好ましくは前記微量金属源が、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオン、スズイオン、チタンイオン、亜鉛イオン、鉄イオン、モリブデンイオン、ホウ素イオン、バリウムイオン、セリウムイオン、又はこれらの混合物を含み、より好ましくは、前記微量金属源が、マグネシウムイオン、スズイオン、ストロンチウムイオン、又は亜鉛イオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記微量金属源の濃度が、約１ｍＭ未満である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記カルシウム源が、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ギ酸カルシウム、フマル酸カルシウム、乳酸カルシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、及び／又はこれらの混合物であり、好ましくは、前記カルシウム源が塩化カルシウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記リン酸塩源が、オルトリン酸、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、又はリン酸三ナトリウムのアルカリ及びアンモニウム塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和又は不飽和である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの歯の処理方法であって、
少なくとも１つの歯を、
口腔ケア組成物であって、
カルシウム源と、
リン酸塩源と、
フッ化物源であって、好ましくは、前記フッ化物源が約１００ｐｐｍ未満のフッ化物の濃度をもたらす、フッ化物源と、
前記口腔ケア組成物の少なくとも７５重量％の水と
を含み、
前記組成物が、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、
前記組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物と、接触させることを含み、
少なくとも１つの歯と前記口腔ケア組成物との間の前記接触は、少なくとも１時間の処理時間を有する、方法。
【請求項９】
前記処理が、脱石灰化及び再石灰化、齲蝕の予防、及び／又は脱感作から選択され、好ましくは前記処理が同時の脱石灰化及び再石灰化である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記口腔ケア組成物が、微量金属源を更に含み、好ましくは前記微量金属源が、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオン、スズイオン、チタンイオン、亜鉛イオン、鉄イオン、モリブデンイオン、ホウ素イオン、バリウムイオン、セリウムイオン、又はこれらの混合物を含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和又は不飽和である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの歯の再石灰化及び脱石灰化のための送達システムであって、
（ａ）口腔ケア組成物であって、
カルシウム源と、
リン酸塩源と、
フッ化物源と、
前記口腔ケア組成物の少なくとも７５重量％の水と
を含み、
前記組成物が、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、
前記組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物、及び
（ｂ）トレー、ストリップ、ゲル、発泡体、ワニス、徐放装置、トローチ、保持具、マウスガード、及びこれらの混合物からなる群から選択される装置、
を含む、送達システム。
【請求項１３】
前記組成物が、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和又は不飽和である、請求項１２に記載の送達システム。
【請求項１４】
微量金属源を更に含み、好ましくは前記微量金属源が、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオン、スズイオン、チタンイオン、亜鉛イオン、鉄イオン、モリブデンイオン、ホウ素イオン、バリウムイオン、セリウムイオン、又はこれらの混合物を含み、より好ましくは、前記微量金属源が、マグネシウムイオン、スズイオン、ストロンチウムイオン、又は亜鉛イオンを含む、請求項１２に記載の送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯のエナメル質からイオンを交換して、対象が生きている間に口腔に曝される物理的及び化学的な侵襲に対する耐性を増加させることができる方法及び組成物に関する。本発明はまた、対象が生きている間に口腔に曝される物理的及び化学的な侵襲に対する耐性を増加させるために、歯のエナメル質の表面に微粒子コーティングを沈降させることができる方法及び組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
歯のエナメル質は、有機相及び無機相の両方を有する。有機相は、タンパク質、例えば、アメロゲニンから構成されるが、無機相はヒドロキシアパタイト（Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）又はＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２，ＨＡＰ）及び置換ヒドロキシアパタイト（ｓＨＡＰ）から構成される。無機相は、他の分子、例えば他の金属、フッ化物、炭酸塩、水素リン酸塩、及び塩化物で、Ｃａ、ＰＯ４、及びＯＨ基の一部の置換をする、良好に充填されたＨＡＰ結晶の規則的な結晶相を有する。生体のシステムにおいて、エナメル質は、化学量論、組成、結晶化度、並びに他の物理的及び機械的な特性で、純粋なＨＡＰと異なり得る。例えば、生体のアパタイトは、通常、カルシウム欠損であり、炭酸塩で置換される。したがって、生体のアパタイトは、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）の代わりに炭酸アパタイトと呼ばれることがある。ヒトのエナメル質及び生体のアパタイトの組成は比較的既知であるが、結晶子のサイズ、微小ひずみ、硬度、並びにヒトのエナメル質及びｓＨＡＰの溶解度などの物理化学特性に対する微量元素の影響は依然として関心がもたれている。
【０００３】
例えば、Ｔｉ及びＡｌのような一部の組み込まれた微量元素は、天然に生じるヒトのエナメル質の機械的及び光学的な特性と相関することが示されている。ヒトのエナメル質への微量元素の組み込みは、生物学的プロセスを介して生じ得る。しかし、ヒトのエナメル質のこれらの元素の濃度は、場合によっては１０００倍にも及ぶが、十分に理解されていない。したがって、歯の表面の硬度、白色度、及び耐酸性を改善するために、歯の特定の微量元素の濃度を増加させる方法を有することが有用であろう。これらの結果を達成するための組成物及び方法は、これまでに特定されていない。
【０００４】
生涯にわたって、歯は、咀嚼（摩擦）、ブラッシング（摩滅）、及びブラキシング（bruxing）（アブフラクション（abfraction））を含む機械的プロセス由来のものを含む、日々の物理的な侵襲に耐えなければならない。歯の機械的な耐久性は、歯の表面硬度、並びに歯の微量元素組成物に関連する亀裂伝播耐性に関連する。これらの特性は、ヒトのエナメル質の化学的な特性を改変することによって影響を受け得る。このような制御の利益は、歯の耐久性を向上させ、その場で歯をより長く存続させることであろう。しかし、物理的摩耗プロセス、特に、繰り返しの負荷による亀裂及び疲労での破壊によって引き起こされる物理的摩耗が十分に理解されていないため、歯の化学構造を変えることにより、物理的な侵襲による歯の喪失を軽減する試みはほとんどない。物理的侵襲が機械的摩耗につながり得るいくつかのプロセスとしては、摩滅（３体の摩耗を介する損失）、摩擦（咬合面上での研削による損失）、及びアブフラクション（エナメル質／セメントの界面での負荷及び亀裂の反復による損失）が挙げられる。歯の硬度及び亀裂に対する感受性は両方とも、ヒトのエナメル質のｃ軸に沿った結晶サイズ領域によって影響される。いくつかの金属イオンは、例えば、Ｆｅ２＋、Ｚｎ２＋、Ｔｉ４＋、Ｃｅ３＋、及びＡｌ３＋を含む、エナメル質のｃ軸結晶サイズと相関している。
【０００５】
歯はまた、歯を溶解することが可能な状態に対する、１日当たりの複数のサイクルを含む毎日の化学的な侵襲に耐えなければならない。これらの状況において、歯に局所的な水性環境は、ヒドロキシアパタイトに対して不飽和である。不飽和環境へのシフトは、ｐＨが生物学的ホメオスタティックなｐＨ（およそ６．５〜８）から酸性ｐＨ（唾液のＣａ及びＰＯ４の典型的な生物学的濃度に対してｐＨ〜５未満程度）まで低下するときに生じる。口腔内のｐＨは、口腔細菌による発酵性炭水化物の消化の代謝産物によって、又はワイン、ヨーグルト、若しくは炭酸飲料のようなｐＨが低い食品の飲食によって、低下させることができる。例えば、フルオロアパタイト（ＦＡＰ又はＦで置換されたＯＨを有するＨＡＰ）は、ＨＡＰよりも低い臨界ｐＨを有するため、ヒトのエナメル質の中の水酸化物のフッ化物置換は、ヒトのエナメル質の溶解度を劇的に低減させることができる。微量金属は、正しい置換度で組み込まれると、酸に曝露されたときのエナメル質の溶解速度を遅くすることができる。そのため、金属及びフッ化物の両方は、溶解に向かうエナメル質の感受性を低下させる。したがって、歯の化学的な耐久性は、表面付近の歯の組成に関連する。結果として、機械的耐久性とまさに同じように、化学的耐久性は、その表面付近のヒトのエナメル質の化学的特性を改変することによって影響され得る。
【０００６】
典型的には、歯の化学的損傷は、歯を脱石灰化することなく再石灰化することによって修復される。歯の後萌出を強化するための元素の組み込みは、歯を最初に損傷させる生物学的プロセスに依存する。これは、フッ化物及び微量金属を組み込むためにエナメル質及び象牙質のアパタイトに原子の空孔を生成する。
【０００７】
微量金属の追加的な組み込みは、歯の溶解度を低減させることによって、エナメル質のアパタイト格子を更に安定化させることができる。エナメル質のアパタイト格子を安定化させることができる金属としては、例えば、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、Ｔｉ４＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｍｏ６＋、Ｂ３＋、Ｂａ２＋、及び／又はＩｎ３＋が挙げられる。加えて、飲用水の微量金属含有量は、齲蝕率の低下と関連付けられる。したがって、歯への微量金属の組み込みは、酸の損傷を遅くするのに役立ち得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、再石灰化のみのプロセスの間に典型的な生体組織に対するいずれの損傷をも与えることなく、エナメル質の硬度を改善し、溶解及び酸浸食に対するエナメル質の耐性を増加させるために歯を化学的に改変する新規の組成物及び方法が必要とされている。本発明は、結果として生じるエナメル質がより硬くて化学的及び物理的な侵襲に対してより耐性を備えるように、歯のエナメル質のヒドロキシアパタイトのミネラル成分とイオンを交換することが可能な方法及び組成物を提供する。更に、本発明は、下にある表面よりも硬質であり得るエナメル質の上に沈降したコーティングを堆積させることができる方法及び組成物を提供する。このようにすると、完全な歯の構造は、化学的又は物理的な侵襲の前に変わり、結果として歯が損傷に対してより耐性となる。本発明は、物理的及び化学的な侵襲によって引き起こされる歯の損傷を防止するために、歯を脱石灰化及び再石灰化するための組成物及び方法を提供する。本発明は、物理的及び化学的な侵襲によって引き起こされる歯の損傷を防止するために、歯を脱石灰化及び再石灰化するための組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、を含む、少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための口腔ケア組成物であって、フルオロアパタイトに対して過飽和で、ヒドロキシアパタイト対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物。
【００１０】
カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、を含む、少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための口腔ケア組成物であって、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物。
【００１１】
カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、を含む、少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための口腔ケア組成物であって、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物。
【００１２】
カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、微量金属源と、を含む、少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための口腔ケア組成物であって、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８である、口腔ケア組成物。
【００１３】
少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための方法であって、少なくとも１つの歯を本明細書に記載の口腔ケア組成物と接触させる工程を含み、少なくとも１つの歯と口腔ケア組成物との間の接触は、少なくとも１時間の処理時間を有する、方法。
【００１４】
少なくとも１つの歯の処理方法であって、カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、を含む、口腔ケア組成物と、少なくとも１つの歯を接触させる工程を含み、組成物が、フルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８であり、少なくとも１つの歯と口腔ケア組成物との間の接触は、少なくとも１時間の処理時間を有する、方法。
【００１５】
少なくとも１つの歯の脱石灰化及び再石灰化のための送達システムであって、カルシウム源と、リン酸塩源と、フッ化物源と、を含む、口腔ケア組成物であって、フルオロアパタイトに対して過飽和で、ヒドロキシアパタイトに対して不飽和であり、組成物のｐＨが約４〜約８である口腔ケア組成物、並びに、トレー、ストリップ、ゲル、発泡体、ワニス、徐放装置、トローチ、保持具、マウスガード、及びこれらの混合物からなる群から選択される装置、を含む、送達システム。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】３７℃及び０．１ｍｏｌ／Ｌのイオン強度における様々なリン酸カルシウム相の溶解度等温線。影付き領域は、３７℃及び０．１ｍｏｌ／Ｌのイオン強度の条件を表し、組成物は、フルオロアパタイトに対して過飽和で、ヒドロキシアパタイトに対して不飽和である。
【図２】３７℃及び０．１ｍｏｌ／Ｌのイオン強度におけるリン酸カルシウム相の溶解度等温線。影付き領域は、３７℃及び０．１ｍｏｌ／Ｌのイオン強度の条件を表し、組成物は、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和で、他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和である。
【図３Ａ】プラセボ前処理（Ａ）及び実施例１１（Ｂ）についてのＣｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＰ）を用いたサイクル中の、２つの異なる歯の、齲蝕様酸に対する感受性の変化の比較。
【図３Ｂ】プラセボ前処理（Ａ）及び実施例１１（Ｂ）についてのＣｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＰ）を用いたサイクル中の、２つの異なる歯の、齲蝕様酸に対する感受性の変化の比較。
【図４】エナメル表面上の沈降したコーティングの走査電子顕微鏡写真（左）及び白色光顕微鏡写真（右）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、特定の濃度のカルシウムイオン、リン酸塩イオン、及びフッ化物イオンを有する水性組成物が、歯のエナメル質から得るイオンを交換することができるという驚くべき発見を対象とする。本明細書に開示されるような歯と組成物との間の接触は、歯に見られるミネラルの同時の脱石灰化及び再石灰化をもたらすことができる。加えて、本明細書に開示されるような歯と組成物との間の接触は、歯のエナメル質表面上の微粒子コーティングの沈降をもたらすことができる。
【００１８】
したがって、本発明は、カルシウムイオン、リン酸塩イオン、及びフッ化物イオンの選択濃度を有する溶液が、歯の表面上のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）の脱石灰化及びフルオロアパタイト（ＦＡＰ）の再石灰化を同時にもたらすことができるという驚くべき発見に基づく。本発明の別の目的は、カルシウムイオン、リン酸塩イオン、及びフッ化物イオンの選択濃度を有する溶液が、歯の表面の上部に粒子コーティングを沈降させることができるという驚くべき発見を示す。本発明の別の目的は、他の金属イオンが歯のエナメル質層に組み込まれ得るという驚くべき発見を示す。これらの改正は、通常利用している間、歯に一般的に導入される物理的及び化学的な侵襲に対して、より耐性のある歯をもたらすことができる。
【００１９】
以下、本明細書において使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率、及び濃度は、特に指示がない限りかかる成分の実際の量に基づき、市販製品としてかかる成分に組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を含まない。
【００２０】
前述の概要は、本発明の態様の全てを定めることを意図するものではなく、更なる態様が、発明を実施するための形態などの他のセクションで記載される。加えて、本発明は、本明細書に記載された特定の段落で定めた変更形態よりも、いずれにせよ狭い範囲である本発明の全ての実施形態を、更なる態様として含む。例えば、ある属について記載された本発明の特定の態様は、属の全ての成員が、独立して本発明の態様となるものと理解されるべきである。また、ある属について記載されるか、ある属の成員を選択する態様は、その属の２種類以上の成員の組み合わせをも包含するものと理解されるべきである。「ａ」又は「ａｎ」を付して記載又は主張されている本発明の態様に関しては、文脈においてより制約的な意味が明確に必要とされない限りは、これらの用語は「１つ又は複数の」を意味するものと理解されるべきである。「又は（若しくは）（or）」という用語は、文脈においてそうでないことが明確に必要とされない限り、各物品を、選択肢として、又は組み合わせとして、包含するものと理解されるべきである。本発明の態様が、ある特徴を「含む（comprising）」として記述されている場合、実施形態はまた、その特徴「からなる（consisting of）」又は「から本質的になる（consisting essentially of）」ものと企図される。
【００２１】
組成物及び方法の特徴を以下に記載する。項見出しは、読み取りの便宜のためであって、それ自体は限定を意図しない。本文書全体は統一された開示として関連させることを意図しており、たとえ本文書の同一の文、又は段落、又はセクションの中に特徴の組み合わせが一緒に見出されないとしても、本明細書に記載される特徴の全ての組み合わせが企図されていることを理解するべきである。本明細書に記載される方法又は化合物の任意の特徴は、削除されること、本明細書に記載される任意の他の特徴と全体又は一部組み合わされること、又は置換されることが可能であることが理解されるであろう。
【００２２】
本明細書において言及される全ての測定は、別途指定されない限り、２５℃で行われる。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「口腔で使用が可能なキャリア」という用語は、本発明の組成物の形成、及び／若しくは安全かつ効果的な方法での本発明の組成物の口腔への適用に使用できる、好適な賦形剤又は成分を意味する。
【００２４】
分子を取り囲むブラケットは、モル／リットル、又はＭの標的分子の濃度を定めている。例えば、［Ｃａ２＋］へ言及することは、他の測定の単位が具体的に言及されていない限り、溶液中のＣａ２＋の濃度をモル／リットルで示している。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「飽和」という用語は、溶媒が特定の溶質をもはや溶解できない点を指し、溶質の任意の追加の添加量は、別個の相として現れる。あるいは、飽和は、溶液中の溶質及びその構成イオンが平衡状態にある点である。この点は、所与の溶質の溶解度積定数と呼ばれる。別段に具体的に開示されていない限り、飽和は、溶液の−ｌｏｇ（［Ｃａ２＋］×［ＰＯ４３−］）の値に従って相対的に考察されている。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「過飽和」という用語は、通常の状況下で溶媒によって溶解され得るより多く溶解した材料を含有する溶液の状態を指す。あるいは、過飽和とは、所与の溶質の構成イオンのイオン活性度積が溶質の溶解度積定数よりも多く、すなわち、溶質の溶解度積に対する構成イオンのイオン活性度積の比率が１を超える溶液の状態を指す。別段に具体的に開示されない限り、「過飽和」という用語は、ｐＨ、温度、及びイオン強度などの、選択された一組の実験条件において、特にＦＡＰ、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＯＣＰ、ＤＣＰＤなどの選択された可溶化リン酸カルシウム構造に対して、より多くの量の溶解カルシウムイオン及びリン酸塩イオンを含有する溶液を指す。別段に具体的に開示されていない限り、過飽和は、溶液の−ｌｏｇ（［Ｃａ２＋］×［ＰＯ４３−］）の値に従って相対的に考察されている。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「不飽和」という用語は、通常の状況下で当該の量の溶媒によって溶解され得る溶解の材料をより少なく含有する溶液の状態を指す。あるいは、不飽和とは、所与の溶質の構成イオンのイオン活性度積が溶質の溶解度積定数よりも少なく、すなわち、溶質の溶解度積に対する構成イオンのイオン活性度積の比率が１に満たない溶液の状態を指す。別段に具体的に開示されない限り、「不飽和」という用語は、ｐＨ、温度、及びイオン強度などの、選択された一組の実験条件の間で、ＦＡＰ、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＯＣＰ、ＤＣＰＤなどの選択された可溶化リン酸カルシウム構造に対して、より少ない量の溶解カルシウムイオン及びリン酸塩イオンを含有する溶液を指す。別段に具体的に開示されていない限り、不飽和は、溶液の−ｌｏｇ（［Ｃａ２＋］×［ＰＯ４３−］）の値に従って相対的に考察されている。
【００２８】
本組成物の成分を、以下の段落にて記載する。
【００２９】
本発明は、健常で無傷のヒトヒドロキシアパタイトの無機化組織は、イオン交換によって更に機械的に強化され得、それによって同時に組織を脱石灰化及び再石灰化して、より硬く、より耐酸性の表面を得るという発見にある。好適な組成物は、以下に記載される特定のイオン強度及びｐＨのカルシウム源、リン酸塩源、フッ化物源、及び微量金属源を含む。他の任意成分が使用されてもよい。
【００３０】
カルシウム源
カルシウム源は、カルシウムを含む任意の好適な化合物であり得る。カルシウム源は、水溶性及び／又は非毒性のカルシウム源であり得る。カルシウム源は、２０℃で少なくとも０．２５ｇのカルシウム源が１００ｍＬの水に溶解しているとき、水溶性である。あるいは、カルシウム源は、少なくとも０．１ｇ、０．０５ｇ、及び／又は０．０１ｇのカルシウム源が２０℃の１００ｍＬの水に溶解しているとき、水溶性である。
【００３１】
好適なカルシウム源としては、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ギ酸カルシウム、フマル酸カルシウム、乳酸カルシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
カルシウム源及びリン酸塩源は、同じ化合物から得ることができる。例えば、リン酸カルシウム二塩基性無水物は、水性媒体中に溶解されたとき、カルシウムイオン及びリン酸塩イオンの供給源であり得る。
【００３３】
リン酸塩源
リン酸塩源は、リン酸塩を含む任意の好適な化合物であり得る。リン酸塩源は、水溶性及び／又は非毒性のリン酸塩源であり得る。リン酸塩源は、２０℃で少なくとも０．２５ｇのリン酸塩源が１００ｍＬの水に溶解しているとき、水溶性である。あるいは、リン酸塩源は、少なくとも０．１ｇ、０．０５ｇ、及び／又は０．０１ｇのリン酸塩源が２０℃の１００ｍＬの水に溶解しているとき、水溶性である。
【００３４】
好適なリン酸塩源としては、アルカリ塩及びオルトリン酸のアンモニア塩、例えばカリウム、ナトリウム、又はオルトリン酸アンモニウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素の塩、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
前述したように、カルシウム源及びリン酸塩源は、同じ化合物から得ることができる。例えば、リン酸カルシウム二塩基性無水物は、水性媒体中に溶解されたとき、カルシウムイオン及びリン酸塩イオンの供給源であり得る。
【００３６】
フッ化物源
フッ化物源は、フッ化物を含む任意の好適な化合物であり得る。フッ化物源は、水溶性及び／又は非毒性のフッ化物源であり得る。フッ化物源は、２０℃で少なくとも０．２５ｇのフッ化物源が１００ｍＬの水に溶解しているとき、水溶性である。あるいは、フッ化物源は、少なくとも０．１ｇ、０．０５ｇ、及び／又は０．０１ｇのフッ化物源が２０℃の水１００ｍＬに溶解しているとき、水溶性である。
【００３７】
好適なフッ化物源としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化アンモニウム、フッ化第一スズ、フッ化第二スズ、テトラフルオロホウ酸塩、フルオロホスフェート塩、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
ハロゲン化物源
ハロゲン化物源は、非フッ化物ハロゲン化物を含む任意の好適な化合物であり得る。ハロゲン化物源は、水溶性及び／又は非毒性のハロゲン化物源であり得る。少なくとも０．２５ｇの炭酸塩源が２０℃の水１００ｍＬに溶解しているとき、ハロゲン化物源は水溶性である。あるいは、ハロゲン化物源は、少なくとも０．１ｇ、０．０５ｇ、及び／又は０．０１ｇのハロゲン化物源が、１００ｍＬの水に２０℃で溶解しているとき、水溶性である。
【００３９】
好適なハロゲン化物源としては、アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物、遷移金属ハロゲン化物、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
微量金属源
微量金属源を添加して、微量金属を、歯のエナメル質などのヒドロキシアパタイト無機化組織内に、及び／又はその中に組み込むことができる。好適な微量金属源としては、金属イオンを含む化合物、例えば、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、Ｔｉ４＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｍｏ、Ｂ３＋、Ｂａ２＋、Ｃｅ３＋、Ａｌ３＋、Ｉｎ３＋、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。微量金属源は、好適な金属及び任意の付随するリガンド及び／又はアニオンを含む任意の化合物であり得る。
【００４１】
微量金属源と対をなすことができる好適なリガンド及び／又はアニオンとしては、酢酸塩、硫酸アンモニウム、安息香酸塩、臭化物、ホウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、水酸化物、ヨウ化物、酸化物、プロピオン酸塩、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、オルトリン酸塩、ピロリン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
好適なスズ化合物としては、酢酸第一スズ、硫酸アンモニウム第一スズ、安息香酸第一スズ、臭化第一スズ、ホウ酸第一スズ、炭酸第一スズ、塩化第一スズ、第一スズグルコネート、グリセロリン酸第一スズ、水酸化第一スズ、ヨウ化第一スズ、酸化第一スズ、プロピオン酸第一スズ、第一スズＤ−乳酸、第一スズＤＬ−乳酸、オルトリン酸第一スズ、ピロリン酸第一スズ、硫酸第一スズ、硝酸第一スズ、酒石酸第一スズ、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
好適な亜鉛化合物としては、酢酸亜鉛、硫酸アンモニウム亜鉛、安息香酸亜鉛、臭化亜鉛、ホウ酸亜鉛、クエン酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセロリン酸亜鉛、水酸化亜鉛、ヨウ化亜鉛、プロピオン酸亜鉛、Ｄ−乳酸亜鉛、ＤＬ−乳酸亜鉛、ピロリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、酒石酸亜鉛、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
好適なマグネシウム化合物としては、酢酸マグネシウム、硫酸アンモニウムマグネシウム、安息香酸マグネシウム、臭化マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、酸化マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウム、ＤＬ−乳酸マグネシウム、オルトリン酸マグネシウム、フェノールスルホン酸マグネシウム、ピロリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
好適なストロンチウム化合物としては、酢酸ストロンチウム、硫酸アンモニウムストロンチウム、安息香酸ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ホウ酸ストロンチウム、カプリル酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、グリセロリン酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム、酸化ストロンチウム、プロピオン酸ストロンチウム、Ｄ−乳酸ストロンチウム、ＤＬ−乳酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
好適なアルミニウム化合物としては、酢酸アルミニウム、硫酸アンモニウムアルミニウム、安息香酸アルミニウム、臭化アルミニウム、ホウ酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、塩化アルミニウム、グルコン酸アルミニウム、グリセロリン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、Ｄ−乳酸アルミニウム、ＤＬ−乳酸アルミニウム、オルトリン酸アルミニウム、ピロリン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
好適な鉄化合物としては、酢酸鉄、硫酸第一鉄アンモニウム、安息香酸第一鉄、臭化第一鉄、ホウ酸第一鉄、炭酸第一鉄、塩化第一鉄、グルコン酸第一鉄、グリセロリン酸第一鉄、水酸化第一鉄、ヨウ化第一鉄、酸化第一鉄、プロピオン酸第一鉄、Ｄ−乳酸第一鉄、ＤＬ−乳酸第一鉄、オルトリン酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、硫酸第一鉄、硝酸第一鉄、酒石酸第一鉄、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、好適な鉄化合物としては、酢酸鉄、硫酸第二鉄アンモニウム、安息香酸第二鉄、臭化第二鉄、ホウ酸第二鉄、炭酸第二鉄、塩化第二鉄、グルコン酸第二鉄、グリセロリン酸第二鉄、水酸化第二鉄、ヨウ化第二鉄、酸化第二鉄、プロピオン酸第二鉄、Ｄ−乳酸第二鉄、ＤＬ−乳酸第二鉄、オルトリン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、硫酸第二鉄、硝酸第二鉄、酒石酸第二鉄、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
好適なバリウム化合物としては、酢酸バリウム、硫酸アンモニウムバリウム、安息香酸バリウム、臭化バリウム、ホウ酸バリウム、炭酸バリウム、塩化バリウム、グルコン酸バリウム、グリセロリン酸バリウム、水酸化バリウム、ヨウ化バリウム、酸化バリウム、プロピオン酸バリウム、Ｄ−乳酸バリウム、ＤＬ−乳酸バリウム、オルトリン酸バリウム、ピロリン酸バリウム、硫酸バリウム、硝酸バリウム、酒石酸バリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
好適なセリウム化合物としては、酢酸セリウム、硫酸アンモニウムセリウム、安息香酸セリウム、臭化セリウム、ホウ酸セリウム、炭酸セリウム、塩化セリウム、グルコン酸セリウム、グリセロリン酸セリウム、水酸化セリウム、ヨウ化セリウム、酸化セリウム、プロピオン酸セリウム、Ｄ−乳酸セリウム、ＤＬ−乳酸セリウム、オルトリン酸セリウム、ピロリン酸セリウム、硫酸セリウム、硝酸セリウム、酒石酸セリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
好適なインジウム化合物としては、酢酸インジウム、硫酸アンモニウムインジウム、安息香酸インジウム、臭化インジウム、ホウ酸インジウム、炭酸インジウム、塩化インジウム、グルコン酸インジウム、グリセロリン酸インジウム、水酸化インジウム、ヨウ化インジウム、酸化インジウム、プロピオン酸インジウム、Ｄ−乳酸インジウム、ＤＬ−乳酸インジウム、オルトリン酸インジウム、ピロリン酸インジウム、硫酸インジウム、硝酸インジウム、酒石酸インジウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
ｐＨ
組成物のｐＨは、約４〜約８であってよい。ｐＨは、約４〜約７．５、約４〜約７、約４〜約６．５、約４〜約６、約４〜約５．５、約４〜約５、約４．５〜約８、約５〜約８、約５．５〜約８、約６〜約８、約６．５〜約８、約７〜約８、又は約４〜約８の任意の他の好適な範囲であり得る。
【００５２】
口腔組成物のｐＨは、４〜８であってよい。ｐＨは、４〜７．５、４〜７、４〜６．５、４〜６、４〜５．５、４〜５、４．５〜８、５〜８、５．５〜８、６〜８、６．５〜８、７〜８、又は４〜８の任意の他の好適な範囲であり得る。
【００５３】
組成物のｐＨの調整は、限定されない塩酸などの任意の好適な酸、又は限定されない水酸化ナトリウムなどの任意の好適な塩基で行うことができる。限定されない硝酸、硫酸、及び酢酸などの他の酸が使用されてもよい。限定されない水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムなどの他の塩基が使用されてもよい。
【００５４】
イオン強度
溶液のイオン強度は、その溶液内のイオン濃度の尺度である。イオン性は、約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．５Ｍ、又は約０．０９Ｍ〜約０．１１Ｍであり得る。イオン強度は、約０．１Ｍとすることができる。イオン強度は、０．０１Ｍ〜１．０Ｍ、０．０５Ｍ〜０．２Ｍ、又は０．０９Ｍ〜０．１１Ｍであり得る。イオン強度は０．１Ｍとすることができる。
【００５５】
イオン強度の調整は、任意の可溶性アルカリ塩を使用して行うことができる。イオン強度に対する調節は、限定されない塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、カリウム、臭化物、ヨウ化カリウム、又はこれらの混合物などのハロゲン化アルカリ塩を添加することによって行うことができる。
【００５６】
任意成分
他の任意成分を組成物中に含めることができる。これらの任意成分を添加して製剤を改善し、活性成分の送達を補助し、及び／又は適用経験を改善することができる。任意成分は、口腔で使用が可能なキャリアを生成するために含まれ得る。あるいは、口腔ケア組成物は、任意成分を含まない、又は実質的に含まなくてもよい。口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の約１０重量％未満、約５重量％未満、約１重量％未満、又は約０．１重量％未満の任意成分を含み得る。
【００５７】
組成物は、単相又は多相系であり得る。単相系では、成分は好適な媒体に溶解される。多相系では、金属イオン及びアニオンは、処理前に組み合わせることができる２つの異なる相であってもよい。あるいは、多相系における２つの異なる相は、処理の直前に組み合わせることができる。
【００５８】
組成物は、カルシウム、リン酸塩、及びフッ化物源の濃度及び利用能が、他の任意成分の存在によって影響を受けない、任意の化学的に適合するシステムから送達され得る。
【００５９】
口腔ケア組成物中の他の添加剤としては、緩衝剤、研磨剤、例えばシリカ、アルカリ金属重炭酸塩、増粘剤、湿潤剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、香味系、甘味剤、キシリトール、糖アルコール、ポリオール、着色剤、及びこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような任意のキャリアの例を、以下の段落で述べる。
【００６０】
水
本明細書の組成物は、組成物の少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％の水を含み得る。水は、ＵＳＰ水であってよい。
【００６１】
商業的に好適な口腔用組成物の調製に用いられる水は、イオン含量が少なく、有機不純物を含まなくてもよい。口腔用組成物において、水は、本明細書の組成物の約１％〜約９９％、又は約５％〜約５０％、又は約２５％〜約９５％を構成してもよい。ある量の水は、添加される遊離水に加えて、ソルビトール、シリカ、界面活性剤溶液、及び／又は着色溶液のような他の材料に伴って導入される遊離水を含む。
【００６２】
研磨剤
本発明の組成物は、研磨剤を含んでもよい。研磨剤としては、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム二カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、メタリン酸カルシウム及びβピロリン酸カルシウムなどのシリカ及びカルシウム系研磨剤を含んでもよい。一実施形態では、研磨剤は、沈降性シリカ、ポリメチルシルセスキオキサンシリコーン樹脂粒子、及びこれらの混合物から選択される。あるいは、口腔ケア組成物は、研磨剤を含まないか、又は実質的に含まなくてもよい。口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の約１０重量％未満、約５重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満の研磨剤を含み得る。
【００６３】
本明細書における有用な研磨剤は、一般に、約０．１マイクロメートル〜約３０マイクロメートル、好ましくは約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートルの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、米国特許第３，５３８，２３０号及び同第３，８６２，３０７号に記載されている沈降性シリカ又はシリカキセロゲルのようなシリカゲルであることができる。Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから「Ｓｙｌｏｉｄ」という商品名で販売されているシリカキセロゲルが好ましい。Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより「Ｚｅｏｄｅｎｔ」という商品名で販売されているもののような沈降性シリカ材料、特に「Ｚｅｏｄｅｎｔ１１９」の名称を有するシリカも好ましい。本発明の練り歯磨きに有用なシリカ歯科用研磨剤のタイプは、更に詳細に米国特許第４，３４０，５８３号に記述されている。他の好適なシリカ研磨剤は、米国特許第５，５８９，１６０号、同第５，６０３，９２０号、同第５，６５１，９５８号、同第５，６５８，５５３号、同第５，７１６，６０１号、及び同第６，７４０，３１１号に記載されている。本明細書に記載の口腔用組成物の研磨剤は、一般に、組成物の約５重量％〜約７０重量％の濃度で存在する。好ましくは、口腔用組成物は、口腔用組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含む。
【００６４】
炭酸塩源
組成物は、炭酸塩源を含んでもよい。炭酸塩源は、炭酸塩を含む任意の好適な化合物であり得る。炭酸塩源は、水溶性及び／又は非毒性の炭酸塩源であり得る。炭酸塩源は、少なくとも０．２５ｇの炭酸塩源が２０℃の水１００ｍＬに溶解しているとき、水溶性である。あるいは、炭酸塩源は、少なくとも０．１ｇ、０．０５ｇ、及び／又は０．０１ｇの炭酸塩源が２０℃の水１００ｍＬに溶解しているとき、水溶性である。
【００６５】
好適な炭酸塩源としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸鉄、炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
緩衝剤
本組成物は緩衝剤を含有してもよい。本明細書で使用するとき、緩衝剤とは、組成物のｐＨをｐＨ約４．０〜ｐＨ約１０の範囲に調整するために用いることができる剤を指す。口腔用組成物は、典型的には約４〜約８、好ましくは約４．５〜約６．５、より好ましくは約５〜約６のｐＨを有する。
【００６７】
好適な緩衝剤としては、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、イミダゾール、及びこれらの混合物を包含する。具体的な緩衝剤には、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム、イミダゾール、ピロリン酸塩、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。好ましい緩衝剤は、第一スズイオンを錯化することなく、ｐＨを標的範囲内に制御するものであろう。好ましい緩衝剤としては、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、安息香酸及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。緩衝剤は、本組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、及びより好ましくは約１．５重量％〜約３重量％の濃度で用いられる。
【００６８】
追加のキャリア
本発明では、増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースナトリウム及び疎水変性セルロースなどのセルロースエーテルの水溶性塩から選択されるものなどを使用することができる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような、天然ゴムも使用することができる。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、又は超微粒子状シリカを、増粘剤の一部として使用できる。増粘剤は、口腔用組成物の約０．１重量％〜約１５重量％の量で使用できる。
【００６９】
本明細書の組成物は、口腔用組成物の約０重量％〜１００重量％、好ましくは約１５重量％〜５５重量％の保湿剤を含み得る。発明に用いるのに適した湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、キシリトール、及びその他の食用多価アルコールが挙げられる。
【００７０】
界面活性剤及び起泡剤
本明細書の組成物はまた、一般的に起泡剤とも呼ばれる界面活性剤を含む。界面活性剤の混合物を使用してよい。好適な界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、両性、双極性、カチオン性、又はこれらの混合物であってよい。本明細書で有用なアニオン性界面活性剤としては、アルキル基中に８〜２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェートの水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、及び８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種類のアニオン性界面活性剤の例である。多くの好適なアニオン性界面活性剤が、米国特許第３，９５９，４５８号にて開示されている。本発明の組成物に用いることができる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（本質的には親水性）と、本質的には脂肪族又はアルキル−芳香族であってもよい有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として広く定義できる。適した非イオン性界面活性剤の例には、ポロキサマー（商品名プルロニック（Pluronic）として販売）、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（商標名トゥイーンズ（Tweens）として販売）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドの縮合から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びこのような物質の混合物が挙げられる。ポロキサマーは第一スズの収れん性の低減を助けることが発見されたことから、非イオン性界面活性剤ポロキサマー４０７は、最も好ましい界面活性剤の一つである。本発明において有用な両性界面活性剤は、脂肪族二級及び三級アミンの誘導体として広く記載されることができ、そこで、脂肪族基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、脂肪族置換基の１つは約８〜約１８個の炭素原子を含有し、１つはアニオン性水溶性基、例えばカルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、又はホスホネートを含有する。他の好適な両性界面活性剤はベタイン、特に、コカミドプロピルベタインである。好適な非イオン性及び両性界面活性剤の多くが、米国特許第４，０５１，２３４号にて開示されている。本組成物は、典型的には、１つ以上の界面活性剤を各々が組成物の約０．２５重量％〜約１２重量％、好ましくは約０．５重量％〜約８重量％、及び最も好ましくは約１重量％〜約６重量％の濃度で含む。
【００７１】
着色剤及び不透明化剤
本明細書の組成物は、二酸化チタンを組成物の約０．２５重量％〜約５重量％含んでよい。組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の着色剤、例えば１％の水溶液の着色剤を含有してもよい。
【００７２】
風味剤、感覚剤、及び甘味剤
本明細書の組成物は、風味成分を含むことができる。好適な香味料構成成分としては、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブバッド油、メントール、アネトール、メチルサリチレート、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、桂皮、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール、ジアセチル、メチル−パラ−第三ブチルフェニルアセテート、及びこれらの混合物が挙げられる。清涼剤も風味剤系の一部であってもよい。本組成物に好ましい清涼剤は、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（商業的に「ＷＳ−３」として知られている）のようなパラメンタンカルボキシアミド剤及びこれらの混合物である。風味剤系は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で用いられる。
【００７３】
甘味剤を組成物に添加することができる。これらは、サッカリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、キシリトール、マルトース、果糖、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファム、及びこれらの混合物を含む。甘味剤は、一般に、組成物の約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で練り歯磨きに使用される。
【００７４】
抗微生物剤
本発明はまた、抗微生物効果を提供するため、他の剤を含んでもよい。かかる抗微生物剤に包含されるのは、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール及びその同族体を包含するフェノール化合物、モノアルキル及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール化合物及びハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、及びハロゲン化カルバニリドのような非水溶性非カチオン性抗微生物剤である。水溶性抗微生物剤には、とりわけ四級アンモニウム塩及びビス−ビクアニド塩（bis-biquanide salts）が挙げられる。トリクロサンモノホスフェートは、補助的な水溶性抗微生物剤である。四級アンモニウム剤には、四級窒素上の置換基のうちの１つ又は２つが炭素原子約８〜約２０個、典型的には約１０〜約１８個の炭素鎖長（典型的にはアルキル基）を有する一方、残りの置換基（典型的にはアルキル基又はベンジル基）は、炭素原子約１〜約７個などの、より少ない炭素原子数、典型的にはメチル基又はエチル基を有するものが挙げられる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、臭化ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、セチルピリジニウムクロライド、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化メチルベンゼトニウムは、典型的な四級アンモニウム抗菌剤の代表例である。その他の化合物は、米国特許第４，２０６，２１５号にて開示されるようなビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンである。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、及びこれらの混合物を含む酵素も有用である。これらの剤は、米国特許第２，９４６，７２５号及び同第４，０５１，２３４号に開示されている。具体的な抗微生物剤としては、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及びチモールのような風味油が挙げられる。このタイプのトリクロサン及び他の薬剤は、米国特許第５，０１５，４６６号及び同第４，８９４，２２０号にて開示されている。水不溶性抗菌剤、水溶性剤、及び酵素は、２つの相が存在する場合、第１又は第２の口腔用組成物のいずれかに存在してもよい。これらの剤は、口腔用組成物の約０．０１重量％〜約１．５重量％の濃度で存在してもよい。
【００７５】
ポリホスフェート
ポリホスフェートは、本明細書の組成物に含まれ得る。本明細書の組成物は、組成物の２０重量％未満の、ｎ＋２以上の直鎖ポリリン酸塩を含み得る。長鎖ポリホスフェート塩としては、特に、ピロホスフェート、トリポリホスフェート、テトラポリホスフェート、及びヘキサメタホスフェートが挙げられる。非晶質ガラス状材料として、通常、テトラポリリン酸塩より大きいポリリン酸塩が発生する。かかるポリホスフェートの例は、次式の線状「ガラス状」ポリホスフェートである：
ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ
式中、Ｘはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムであり、ｎの平均は約６〜約１２５である。好ましいのは、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ  Ｈ（ｎ≒２１）と商業的に知られているＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によって製造されるポリホスフェートである。また、平均鎖長が約４を超えるポリホスフェートは、組成物のｐＨを変えることに加え、室温で口腔用組成物中のイオン性フッ化物と反応でき、モノフルオロホスフェートイオンを生じることが知られている。この反応は、口腔用組成物の有効性及び安定なイオン性フッ化物及びポリホスフェートを口腔表面に提供する能力を損なう。
【００７６】
植物成分
本明細書の口腔ケア組成物は、カモミール、シナモン、シトラス、クローブ、チニンアセア、ユーカリ、ウイキョウ、ショウガ、緑茶、ホップ、モクレン、ナツメグ、ペパーミント、ポメグラネート、ローズマリー、サフラロン、セージ、スペアミント、スターアニス、ウコン、ウィンターグリーン、これらの抽出物、及びこれらの混合物から選択される、少なくとも１つの植物成分又はこれらの抽出物を更に含むことができる。本明細書で有用であり得る植物成分のリストとしては、米国特許第７，７３６，６２９号に見出されるものが挙げられる。一実施形態では、植物成分又はその抽出物は、ホップ、その抽出物、及びこれらの混合物から選択される。ホップは、ホップ種（Humulus lupulus）の雌の錐形種子である。ホップは、多くの利益のために、例えば更に望ましくない微生物をしのぐ醸造酵母の活性をもたらす抗菌効果のために、醸造の際に広く使用されている。ホップをＣＯ２及びエタノール抽出手順に供することができ、その後、主要成分は、α酸（５０〜７０％）、β酸（２０〜３５％）、ホップ油（３〜７％）及び樹脂（５〜１５％）である。本明細書で有用な植物成分の一例は、Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒから市販されているＣＬＥＡＮ  ＢＥＴＡ  ＢＩＯ  ＨＯＰＳという材料である。
【００７７】
ポリエチレングリコール
本発明の組成物は、組成物の様々な重量パーセント、並びに様々な平均分子量の範囲のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。本発明の一態様では、組成物は、組成物の０．１重量％〜１５重量％、好ましくは０．２重量％〜１２重量％、より好ましくは０．３重量％〜１０重量％、あるいは更に好ましくは０．５重量％〜７重量％、あるいは１重量％〜５重量％、あるいは１重量％〜４重量％、あるいは１重量％〜２重量％、あるいは２重量％〜３重量％、あるいは４重量％〜５重量％、又はこれらの組み合わせのＰＥＧを有する。本発明の別の態様では、ＰＥＧは、１００ダルトン〜１６００ダルトン、好ましくは２００〜１０００、あるいは４００〜８００、あるいは５００〜７００ダルトン、あるいはこれらの組み合わせの平均分子量の範囲を有するものである。ＰＥＧは、一般式Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ−ＯＨを有するエチレングリコール等価物へのエチレンオキシドの付加反応によって形成される水溶性直鎖ポリマーである。ＰＥＧの１つの供給元は、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）というブランド名でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）である。
【００７８】
本明細書の口腔ケア組成物は、甘味剤を含んでもよい。これらとしては、例えば、サッカリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、レブロース、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファム、スクラロース、ネオテーム、及びこれらの混合物などの甘味剤が挙げられる。甘味剤は、概して、口腔用組成物中、組成物の０．００５重量％〜５重量％、あるいは、０．０１重量％〜１重量％、あるいは０．１重量％〜０．５重量％、あるいはこれらの組み合わせの濃度で使用される。
【００７９】
本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％、あるいは約０．０１重量％〜約４重量％、あるいは約０．１重量％〜約３重量％、あるいは約０．５重量％〜約２重量％、あるいは１〜１．５重量％、あるいは０．５重量％〜１重量％、あるいはこれらの組み合わせの風味剤組成物を含むことができる。用語「風味剤組成物」は、最も広範な意味で使用され、香味成分、若しくは感覚剤（sensates）若しくは感覚剤（sensate agents）、又はこれらの組み合わせを含む。風味成分としては、米国特許第８，６９１，１９０号に記述されているものを挙げることができる。「甘味剤」は、風味剤組成物の定義から除外される（上記の通り）。
【００８０】
組成物の送達
組成物は水性組成物であり得る。組成物は、少なくともカルシウム、リン酸塩、及びフッ化物源を歯のエナメル質に送達するのに十分な連続的な相であり得る。
【００８１】
本明細書に開示される組成物の送達は、任意の好適な装置で行うことができる。好適な装置は、脱石灰化及び再石灰化を達成するために必要な時間、少なくともカルシウム源、リン酸塩源、及びフッ化物源を歯のエナメル質に送達することができる任意の装置である。例えば、好適な装置としては、トレー、ストリップ、ゲル、発泡体、ワニス、徐放装置、トローチ、保持具、マウスガード、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
好適なストリップを使用して、本明細書に開示される組成物を送達することができる。好適なストリップは、ポリマー、天然及び合成織布、不織布、箔、紙、ゴム、及び／又はこれらの組み合わせなどの材料を含むストリップを含むことができる。好適なストリップは、膨潤性ポリマーなどのゲル化剤を含むことができる。
【００８３】
組成物は、脱石灰化及び再石灰化が発生するのに十分な時間、歯又は歯のエナメル質と接触するべきである。組成物は、歯若しくは歯のエナメル質が硬化される、又は耐性が増大するのに十分な時間、歯若しくは歯のエナメル質と接触するべきである。処理時間は、組成物が歯と接触したままである時間である。処理時間は、少なくとも１時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、約１時間〜約１６時間、約２時間〜約１６時間、約３時間〜約１４時間、約４時間〜約１３時間、又は任意の他のより狭い範囲であり得る。処理時間は、歯磨剤の適用又は口内洗浄剤の使用に典型的に必要とされる時間よりも一般的に長い。
【００８４】
再石灰化及び脱石灰化
本発明は、健常で無傷のヒトヒドロキシアパタイトの無機化組織は、イオン交換によって更に機械的及び化学的に強化され得、それによって組織を脱石灰化及び再石灰化して、より硬く、より耐酸性の表面を得るという発見にある。
【００８５】
組織の脱石灰化と再石灰化は、同時に起こり得る。同時の脱石灰化と再石灰化は、同一の処理開口部中の何らかの点で、脱石灰化と再石灰化のプロセスが生じるときのことを、指すことができる。同時の脱石灰化と再石灰化は、脱石灰化と再石灰化のプロセスが、正確に同時に、又は１０分以内、２０分以内、３０分以内、及び／又は１時間以内に行われる場合のことを指すことができる。
【００８６】
歯のエナメル質の強度の改善は、特定の濃度のカルシウム、リン酸塩、及びフッ化物源を有する特定の組成物に健常な無傷の組織を曝露することによって引き起こされる。適用された組成物の正確な石灰化の挙動は、カルシウム、リン酸塩、及びフッ化物の濃度によって決定される。
【００８７】
フッ化物の濃度は、ＣａＦ２の形成を防止又は制限するのに十分に低くてもよい。それは、歯のエナメル質の再石灰化及び脱石灰化のために利用可能なカルシウムの量を低下させることができる。フッ化物源の濃度は、約０．０５Ｍ未満、約０．００５Ｍ未満、約０．００４５Ｍ未満、約０．００４０Ｍ未満、約０．００３５Ｍ未満、約０．００３０Ｍ未満、約０．００２５Ｍ未満、約０．００２０Ｍ未満、約０．００１５Ｍ未満、約０．００１０Ｍ未満、及び／又は約０．０００５Ｍ．未満であり得る。
【００８８】
カルシウム及びリン酸塩の濃度は、意図される効果を変更するように改変することができる。例えば、カルシウム及びリン酸塩の濃度がフルオロアパタイト（ＦＡＰ）の溶解度に対して過飽和であるが、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）の溶解度に対して不飽和である場合、歯における同時のＨＡＰの脱石灰化及びＦＡＰの再石灰化が起こり得る。これにより、フッ化物（Ｆ−）のヒドロキシル基（ＯＨ−）の正味の交換をもたらすことができる。この効果は、図１に示され得るが、これは、少なくとも１本の歯でＨＡＰの脱石灰化とＦＡＰの再石灰化が同時に発生する可能性がある、特定のイオン強度（０．１Ｍ）及び温度（３７℃）での、開示される濃度の範囲の非限定的な例を示す。図１の網掛け領域は、０．１Ｍのイオン強度かつ３７℃において、ＦＡＰに対して過飽和で、ＨＡＰに対して不飽和であるカルシウム及びリン酸塩の濃度を表すことができる。
【００８９】
カルシウム及びリン酸塩の濃度が、ＨＡＰの溶解度に対して過飽和であるが、他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和である場合、少なくとも１つの歯の表面に、ＨＡＰ及び／又は他のリン酸カルシウムミネラルの追加層を堆積させることができる。この効果は、図２に示され得るが、この図は、歯のエナメル質の上部にＨＡＰ及び／又は他のリン酸カルシウムミネラル層が堆積する可能性がある、特定のイオン強度（０．１Ｍ）及び温度（３７℃）での、開示される濃度の範囲の非限定的な例を示す。図２の網掛け領域は、ＦＡＰに対して過飽和で、他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であるカルシウム及びリン酸塩の濃度を表すことができる。ＴＣＰはリン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）に対する溶解性等温線である。ＯＣＰは、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・Ｈ２Ｏ）に対する溶解性等温線である。ＤＣＰＤは、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ）に対する溶解性等温線である。
【００９０】
沈降したコーティングは、図４で見ることができる。沈降したコーティングは、走査型電子顕微鏡写真、４００、又は暗色領域４０１の粗い部分として、さもなければ白色光顕微鏡写真で明るく反射している研磨されたエナメル質の表面のいずれかとして見ることができる。
【００９１】
カルシウム及びリン酸塩の濃度がフルオロアパタイトに対して過飽和で、リン酸八カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、及びこれらの混合物から選択される他の全てのリン酸カルシウム結晶相に対して不飽和であるとき、脱石灰化及び再石灰化のプロセス並びに／又は、ＨＡＰ及び／若しくは他のリン酸カルシウムミネラルの堆積が起こり得る。
【００９２】
カルシウム及びリン酸塩の濃度がリン酸八カルシウムに対して過飽和であり、歯を取り囲む媒質のカルシウム及びリン酸のモル濃度の積の負の対数が約２．７未満であり、ｐＨが約５〜６であるとき、脱石灰化のプロセス並びに／又はＨＡＰ及び／若しくは他のリン酸カルシウムミネラルの堆積が起こり得る。
【００９３】
微量金属源を組成物に添加することができるが、このことは、微量金属イオンが結晶の成長及び溶解を阻害できることにより、歯の硬化を更に改善し、食事由来様又は齲蝕様の酸に対する耐性を付与及び増加させることができる。このイオン交換の利点は、表面の硬化、機械的な耐摩耗性の向上、耐酸性の向上、微小亀裂の防止、及び／又は微小亀裂の修復において観察され得る。微量金属源について上述した。微量金属源の濃度は、約０．０００１Ｍを超えることができる。微量金属源の濃度は、約０．００１Ｍ未満であり得る。微量金属源の濃度は、約０．０００１Ｍ〜約０．００１Ｍであり得る。あるいは、微量金属源の濃度は、約０．００００１Ｍ〜約０．０１Ｍ、約０．０００００１Ｍ〜約０．１Ｍ、及び／又は約０．００１〜約１Ｍであり得る。
【００９４】
方法
本発明はまた、本明細書に開示される組成物を使用する、歯の脱石灰化及び再石灰化の方法に関する。歯の脱石灰化と再石灰化は、本明細書に前述しているように、同時に起こり得る。本発明はまた、歯のエナメル質表面に微粒子コーティングを沈降させる方法にも関する。組成物は、本明細書に記載の送達装置のいずれかを使用して、本明細書に記載の時間制限下で適用することができる。組成物は、歯のエナメル質及び／又は歯の硬度及び耐酸性を増加させることができる。組成物は、典型的にまた時折口腔内に存在する化学的及び物理的な侵襲に対する耐性を増加させることができる。
【００９５】
本発明はまた、本明細書に開示される組成物を使用する齲蝕予防法にも関する。あるいは、本発明は、本明細書に開示される組成物を使用して脱感作する方法に関する。
【００９６】
本発明は、本明細書に開示される組成物を使用する、少なくとも１つの歯の処理方法に関する。処理は、再石灰化及び脱石灰化、齲蝕の予防、及び／又は脱感作からなる群から選択され得る。
【００９７】
象牙質過敏症は、温度、圧力又は化学作用の変化に対する急性の一時的な局所性歯痛である。象牙質の露出は、歯肉の後退、又はエナメル質の損失によることが多く、しばしば過敏症をもたらす。表面に開いた象牙細管は、過敏症と関連がある。象牙細管は、歯髄からセメント質まで通じている。歯根の表面セメント質が侵食されたり、歯周病に侵されたりすると、細管は外部環境に曝されるようになり、流体が歯髄神経まで通過する経路を与える。歯の象牙質を脱感作する方法が本明細書に開示される。象牙質は、本明細書に開示される組成物を用いてエナメル質の再石灰化によって感作することができる。
【実施例】
【００９８】
処理溶液手順全体
全てのガラス製品を１％のＡｌｃｏｎｏｘ溶液で洗浄し、水道水で３回すすぎ、１Ｍオームの家庭用脱イオン水中で３回すすぎ、最後に１８．２ＭオームのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水で３回すすいだ。ガラス製品を、２０℃の空気によって一晩乾燥させた。４５０ｍＬの１８．２ＭオームのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水を、撹拌棒を備えたビーカーに入れた。カルシウム源及びリン酸塩源を、水と共にビーカーに添加し、撹拌棒を作動させた。例えば、実施例１では、リン酸カルシウム二塩基性無水物（ＣａＨＰＯ４）の目標濃度は、カルシウム源及びリン酸塩源として作用する０．０１ＭのＣａＨＰＯ４であった。したがって、実施例１では、０．６８０３ｇのＣａＨＰＯ４をビーカーに添加した。全ての実施例で、溶液は、その時点で、溶解していない懸濁液ＣａＨＰＯ４により混濁していた。
【００９９】
製造業者の説明書に従って、ｐＨ３〜ｐＨ７の既知のｐＨを有する２つの溶液を試験することによって、ｐＨメータ（７１９Ｓ  Ｔｉｔｒｉｎｏ，Ｍｅｔｒｏｈｍ  ＡＧ，Ｈｅｒｉｓａｕ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を較正した。１ＭのＨＣＬを滴下して懸濁ＣａＨＰＯ４−水の系のｐＨをゆっくりと調整した。十分な１ＭのＨＣＬを添加して最終的なｐＨに達した（実施例１では、目標ｐＨは３であった）。ｐＨを１時間監視して、測定の安定性を確保し、ｐＨが変化した場合には更に１ＭのＨＣＬを添加した。溶液が実質的に透明になるまでｐＨをゆっくりと調整した。このプロセスは、リン酸カルシウム二塩基性無水物の溶解限度に最終的な溶液の状態がどの程度近いかに依拠して、１２時間超を要した。
【０１００】
次に、アルカリ塩を添加して、組成物の最終的なイオン強度（０．１Ｍ）を調整することができる。ビーカーを撹拌したまま、アルカリ塩の目標量を添加し、完全に溶解させた。例えば、実施例１では、０．０１８２５Ｍという最終的な濃度のＮａＣｌをなすために、０．５３３３ｇのＮａＣｌを添加した。
【０１０１】
次に、フッ化物源をゆっくりと区分的に添加し、ＣａＦ２の沈降は形成されなかった。例えば、実施例１では、０．００１Ｍという最終的な濃度のＮａＦをなすために、撹拌を行いながらビーカーに０．０２１ｇのＮａＦを加えた。
【０１０２】
次に、特定の実施例では微量金属源が実際に使用される場合に、微量金属源を添加した。例えば、実施例１では、０．０００５Ｍという最終的な濃度のＭｇＣＬ２をなすために、撹拌を行いながらビーカーに０．０２４ｇのＭｇＣＬ２を加えた。
【０１０３】
処理前の最後の時間にｐＨを調整した。１ＭのＨＣＬの滴加を利用して最終的なｐＨを得た、前述したのと同じ手法を使用した。最終的なｐＨに達すると、０．１ＭのＨＣＬを用いてｐＨをより細かく調整した。最終的なｐＨに達すると、溶液を５００ｍＬのメスフラスコに移し、溶液の体積がメスフラスコ上の較正されたラインに上昇するまで、１８．２ＭオームのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水で充填した。
【０１０４】
エナメル質のサンプルは、小片の頂部からエナメル質を切断することによって、肉体と残屑が実質的にない、摘出されたヒトの歯から得られた。次いで、小片を適切なポリマー樹脂（ＶｅｒｓｏＣｉｔ  ２樹脂、Ｓｔｒｕｅｒｓ  ＡｐＳ，Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に実装して、それらの取り扱いを容易にした。自然なエナメル質表面、又はエナメル質の外部又は内部を研削及び研磨することによって得られる表面を使用することができる。エナメル質のサンプルを、締まり嵌めの蓋を有するプラスチック容器に入れた。エナメル質のサンプル１つ当たり１０ｍＬの量の処理溶液を、エナメル質のサンプルを保持している含有物に移した。次いで、エナメル質のサンプルを３７℃で１２時間インキュベートして、処理された表面を得た。１４時間のインキュベーション後、次いでサンプルを、それらの物理的特性の変化及びそれらの齲蝕様及び浸食様の酸に対する耐性について調べた。
【０１０５】
齲蝕酸耐性の変化
以下の再石灰化及び脱石灰化条件に対する修正を伴って、Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ実験室ｐＨサイクルモデルの修正版を使用して、酸耐性の増加が齲蝕様の酸に対し定量化されている。Ｓｔｏｏｋｅｙ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐＨ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｄｅｎｔ．２４，３２２−３２８（２０１１）を参照されたい。
【０１０６】
齲蝕のないヒトの歯（萌出している第３大臼歯、大臼歯、及び前大臼歯）を、亀裂を含まない好適な開口部（約４×４ｍｍ）のため、頬側表面及び舌側表面について立体顕微鏡（Ｌｅｉｃａ  Ｍ８０，Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）下で検査した。好適な開口部に鉛筆で印を付し、これらの試料を切断のために濡らした。Ｂｕｅｈｌｅｒ  Ｉｍｅｔ  １０００  ｓａｗ（Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｉｌｌｉｏｎｏｉｓ  Ｔｏｏｌ  Ｗｏｒｋｓの一部門、Ｌａｋｅ  Ｂｌｕｆｆ，ＩＬ）を使用して、歯根をそれぞれの歯から切断し、冠部をその近心−遠心軸に沿って半分に切断し、頬側及び舌側半体試料を得た。亀裂がない開口部を有する半体を保存し、いずれの残りの組織をもかき取りによって除去した。歯が平坦に研磨されないように歯の形状に従ってエナメル表面を軽く研磨し、６００グリットシリコンカーバイド湿式／乾式粉砕紙（Buehler）を３０秒間用いて、任意の表面の残屑又はステインを除去した。試料を脱イオン水を含んだ超音波槽に入れ（５分）、次いで脱イオン水で十分にすすいだ。
【０１０７】
試料を無作為に処理群に配置した。５〜１５個のサンプルを群ごとに使用して、取り扱いを容易にした。一実施例では、１０個のサンプルを群ごとに使用した。エナメル質の平坦な清潔な表面上で約４×４ｍｍという測定値の１つの亀裂を含まない領域を除き、エナメル質表面全体を耐酸性マニキュア液で覆った。これにより、試験のための露出領域が作り出され、残りのエナメル質は制御され、サイクルプロセスに供されない。希釈したＤａｗｎ食器洗浄用石鹸で開口部を洗浄し、第１の処理の前に十分にすすいだ。
【０１０８】
１０個のサンプルの各群の各サンプルをＶｅｒｓｏｃｉｔ樹脂に埋め込んで、歯の周囲に樹脂のブロックを形成しながら、処理開口部を露出させた。サイクルプロセス中、試料を処理群によって集合的に処理し、エナメル質が指定された溶液に継続的に曝露されるように、溶液に垂直に懸濁させた。試料を処理用容器の蓋に取り付け、１００％の相対湿度で保管したが、処理までは液体環境下で保管しなかった。
【０１０９】
処理レジメンは２４時間の期間であり、５日の処理日、続く２日の再石灰化日が、合計１４日の処理日にわたって繰り返され、試料は再石灰化溶液の中で３７℃で保存された。１４日に達すると、この手順を繰り返した。
【０１１０】
研究の最初の日（日）に、以下の手順を使用した。
１）１重量部の歯磨剤、Ｃｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（１０ｇ）を、十字型のテフロンコーティングされた撹拌棒を備えた５０ｍＬのビーカーに入れた３体積部の水（３０ｍＬ）と混合することによって、歯磨剤スラリー（水中の２５％のペースト）を調製した。スラリーを、非エアレーションミキサーで最低４分間、又は十分に混合するまで、ペーストを完全に分散させるのに十分であるが過剰な発泡体を生成しない速さで混合した。スラリーの総体積は、処理群当たり約４０ｍＬ（４ｍｌ／歯の試料）に相当する。次いで、スラリーを処理用容器に注いだ。次いで、蓋の試料を、時折手で撹拌しながら、スラリーに１分間浸漬した。スラリーは、サイクルプロセスを通して各処理の直前に新しいものにした。
２）１分間の歯磨剤処理後、試料をスラリーから取り出し、脱イオン水で十分にすすぎ、フッ化物のキャリーオーバーを回避した。歯磨剤処理スラリーを廃棄した。次いで、下記の脱石灰化溶液に試料を入れた。１０個の試料の各処理群を、個々のトレイメント容器の中の４００ｍｌの脱石灰化溶液（４０ｍＬ／歯）に浸漬した。処理群ごとに指定された容器を使用して、処理と処理の間にフッ化物の交差汚染が発生しないことを確実にした。全ての試料を溶液中に完全に浸漬し、６時間にわたって撹拌せずに３７℃の所に置いた。容器の蓋を固定して蒸発を防止した。脱石灰化溶液は、２〜３日間の処理に対して再使用された。上記のように、各５日間の処理期間の開始時に、脱石灰化溶液の新しいバッチを作製した。
３）６時間の脱石灰化期間後、試料ジャーを乾燥器から取り出し、２０℃の所に置いた。次いで、調製物は、その日に第２の歯磨剤処理を開始した。スラリーが作られた後、試料棒を脱石灰化溶液から取り出し、脱イオン水ですすぎ、使い捨ての５０ｍＬ円錐形遠心管（工程１に記載されるように）にてＣｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ歯磨剤スラリーの中に１分浸漬した。
４）１分間の歯磨剤処理期間後、試料を脱イオン水で十分にすすぎ、スラリーからいかなる余分な材料をも除去した。１０個の試料の各処理群を、２００ｍＬの再石灰化溶液（２０ｍＬ／歯）に浸漬した。各処理群に個々の容器を使用して、処理間に交差汚染が発生しないことを確実にした。全ての試料を溶液中に完全に浸漬し、一晩（１８時間）撹拌することなく３７℃の所に置いた。工程２に記載されるように、容器の蓋に取り付けられたサンプルを密封して蒸発を防止した。再石灰化溶液は、処理の最初の２日間にわたり再使用して、その後新鮮なものにし、次の２日間溶液を維持した。再石灰化溶液の新しいバッチを、再石灰化期間に使用するために処理の最後の日に作製した。溶液の新鮮なバッチを、次の処理期間の開始時に再度調製する。
【０１１１】
各処理日の一連の工程は、以下の通りであった。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
５日目の午後に、第２の歯磨剤処理及び脱イオン水のすすぎ後、試料を再石灰化溶液の新たに調製されたバッチに入れた。１０個の試料の各処理群を、２００ｍＬの再石灰化溶液（２０ｍＬ／歯）に浸漬した。処理群ごとに別個の個々の容器を使用して、処理間に交差汚染が発生しないことを確実にした。全ての試料を溶液に完全に浸漬し、蒸発を防止するために蓋をし、８日目の第１の処理まで撹拌せずに３７℃の所に置いた。
【０１１４】
試験の第２週は、３７℃の乾燥機から試料ジャーを取り出して、脱イオン水ですすぎ、１日目に関して記載されている処理レジメンを始めることで開始した。同じスケジュールが一週間にわたって続けられ、最後の２日間にわたる前述の再石灰化期間で一週間が終結する。第２週の終わりまでに、試料のエナメル質は、合計１４日間のうちの１０日処理された。
【０１１５】
試験の第３週は、３７℃の乾燥機から試料ジャーを取り出して、脱イオン水ですすぎ、１日目に関して記載されている処理レジメンを始めることで開始した。スケジュールは、サイクル／処理の４日の追加の完遂日にわたって継続した。第３週（処理開始以降１５日目）の５日目の朝に、試料を再石灰化溶液から除去した。このときまでに、試料のエナメル質は、必要とされる１４日間のサイクルのうち１４日について処理された。試料を脱イオン水で十分にすすぎ、試料を、分析のための取り付けが開始されるまで、完全に飽和した１００％の相対湿度（しかし、液体の水ではない）条件下で、密封容器の中で保管した。
【０１１６】
１４日のサイクルの後、各群から得た１０個の試料を蓋から取り出し、各々の試料をアクリル棒の端部に接着し（切断側を下向きにし、開口部を上にして）、損傷部を横断切開した。損傷開口部に触れないように注意を払った。Ｔａｙｌｏｒ  Ｈａｒｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ（Ｓｅｒｉｅｓ  １００  Ｄｅｌｕｘｅ，Ｓｃｉ  Ｆａｂ，Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＣＯ）を使用して、各試料を、損傷開口部を通って垂直に（歯冠から歯根へ）半分に切断した。両半体を１２ウェルプレートに入れ、湿った状態で保管した。分析のために半体を１つ取り付け、必要に応じて他方の半体をバックアップとして保管した。
【０１１７】
１群当たり全１０個の試料を、切断面を除いた全ての表面を覆うＶｅｒｓｏｃｉｔ冷間硬化型アクリル樹脂を用いて、４０ミリメートルの直径の円形ブロック内に一緒に取り付けた。以下の工程により取り付けがなされた。
１）両面テープの一片をガラス板上に置いた。
２）粘着性の面を上にしたブルーペインターズテープの等しいサイズの一片を両面テープの上部に配置した。
３）開口部位置合わせテンプレートを使用して、ペンでテープ上に平行線を引いた。
４）各々の歯の試料（テープ上に切断面を下に）を、損傷領域が位置合わせの線に平行になるように配置した。１０個の試料を、３個、４個、３個の列で、１つのブロックに配置した。歯のプレスをテープ上にしっかりと押圧したが、損傷開口部の領域は避けられた。
５）リング型を歯の試料の周囲に配置し、テープ上にしっかりと押圧した。
６）Ｖｅｒｓｏｃｉｔ樹脂を製造業者の説明書に従って混合した。Ｖｅｒｓｏｃｉｔ樹脂を、全ての歯の試料を覆うリング型に注いだ。
７）樹脂を最低２０分凝固させた。硬化させたとき、型をテープから取り出し、樹脂のブロックを型から取り出した。歯の試料を脱イオン水に一晩放置して、樹脂のブロックを硬化させた。
【０１１８】
損傷の可視化を可能にするために、各ブロックを磨き、研磨した。本明細書では、磨くこと及び研磨することは、Ｓｔｒｕｅｒｓ  Ｔｅｇｒａｍｉｎ−３０ポリッシャ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を使用して達成された。６００グリット湿潤／乾燥サンドペーパーを使用して、残留樹脂を試料の切断面から除去した後、各ブロックを９μｍ、３μｍ及び１μｍのＤｉａＰｒｏダイヤモンド溶液（Ｓｔｒｕｅｒｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）で連続的に高光沢に研磨した。
【０１１９】
断面の損傷は、以下の方法を用いて凹設された。研磨後、損傷を横切って、下にある健常なエナメル質の中に規則的な間隔で、外側エナメル質表面に平行なダイヤモンドの長軸に弯入がなされた。Ｋｎｏｏｐダイヤモンド（Ｗｉｌｓｏｎ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｕｋｏｎ  １２０２、Ｂｕｅｈｌｅｒ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｔｏｏｌ  Ｗｏｒｋｓの一部門、Ｌａｋｅ  Ｂｌｕｆｆ，ＩＬ）を１０又は５０グラムの負荷の下で使用した。１０グラムの負荷を使用して、歯の表面から第１の窪み１３マイクロメートルを作製した。追加の窪みを、１３マイクロメートル刻みで損傷体にわたって作製し、合計７の１０グラムの負荷の窪みを直線状に得た。５０グラムの負荷を使用して、健常なエナメル質に、最後の１０グラムの負荷の窪みから２５マイクロメートルの窪みを作成し、また合計８の５０グラムの負荷の窪みのために２５マイクロメートルの間隔の窪みを作成した。このプロセスを繰り返し、各サンプルが、損傷体にわたる平均硬度を評価するための２本の窪みの線を有するようにした。Ｋｎｏｏｐ硬度番号（ＫＨＮ）を、式１を用いて体積百分率ミネラル（体積％ミネラル）に変換した。
（ＫＨＮ）１／２＝０．１９７（体積％ミネラル）−０．２４
式１
【０１２０】
ミネラル損失の体積％（ミネラル損失）は、総積分面積と、測定点からの正規化された体積百分率ミネラル値から得る積分領域との間の面積として計算した。総積分面積は、健常なエナメル質領域について判定された平均体積百分率ミネラル値のマイクロメートル倍のユニットの測定点の範囲に対応する。面積の計算は、台形の決まりを使用した。処理群の平均ミネラル損失は、処理群内の各試料のミネラル損失を平均化することによって得た。
【０１２１】
また、デジタル画像を記録するために、Ｍｏｔｉｃａｍ  ２３００（Ｍｏｔｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｃａｎａｄａ）を装備したＮｉｋｏｎ  Ｏｐｔｉｐｈｏｔ−２顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、日本）を使用して、５倍の倍率で、反射した明視野照明下で、顕微鏡画像を得た。画像をグレースケールに変更し、画素の明度範囲が０〜２５５となるように調整した。損傷体の代表的な部分にわたる画像（１００×２５０ピクセル）の領域を、明度の値を補間することによって、体積％ミネラルに変換した（０体積％ミネラル＝０画素の明度、８７体積％ミネラル＝２５５画素の明度）。硬度測定中に得られた窪みの長さを使用して画素の長さを較正した。損傷プロファイルを統合してミネラル損失を得、各処理条件について比較した。
【０１２２】
脱石灰化溶液を調製した。脱石灰化溶液は、歯垢の酸によって生成されたものと同様の酸性対処として機能した。４Ｌのガラスビーカー内で、以下の溶液を調製した。
【０１２３】
【表２】
2021511302.tif 000004
注：７日後に、余分な溶液を廃棄した。
【０１２４】
氷酢酸（１７．２４ｍＬ）及びＣａＨＰＯ４（１．０８８ｇ）を、撹拌棒及び４Ｌの１８．２ＭオームのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水と共にビーカーに添加した。全ての成分が完全に溶解するまで、組成物を撹拌した。脱石灰化溶液のｐＨを５０％ＮａＯＨを用いて調整し、上記のｐＨ測定手順を用いてｐＨ４．３を得た。脱石灰化溶液を４Ｌのメスフラスコに移し、これに保存した。カルシウム及びリンの濃度は、ＩＣＰ（Ｏｐｔｉｍａ  ８０００，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）によって確認され、８０ｐｐｍのＣａ及び６２ｐｐｍのＰという、理論上の値に等しいものだった。
【０１２５】
再石灰化溶液も調製した。再石灰化溶液は、唾液代用物として作用させ、唾液中に見られるようなミネラル組成を有した。４Ｌのガラスビーカー内で、以下の溶液を調製している。
【０１２６】
【表３】
2021511302.tif 000005
注：７日後に、余分な溶液を廃棄した。
【０１２７】
表２の選択された成分を列挙した順序で添加することにより、再石灰化溶液を調製した。硝酸カルシウム（０．７５６ｇ）を、撹拌棒及び４Ｌの水を有する４Ｌのガラスビーカーに添加した。添加した撹拌棒で硝酸カルシウムを撹拌しながら溶解させた後、リン酸カリウム（１．３０７ｇ）を加え、完全に溶解した。次に、塩化カリウム（３８．７６６ｇ）を添加し、完全に溶解した。最後に、ＢｉｓＴｒｉｓ（Ｃ８Ｈ１９ＮＯ５、１６．７３６ｇ）を添加し、完全に溶解した。この溶液は、調製中に沈降物を形成しやすい。沈降物のいずれかのエビデンスが存在する場合、溶液を廃棄し、新しいものにした。１ＭのＨＣＬの滴下を用いてｐＨを７に調整した。ｐＨ調整された再石灰化溶液を４Ｌのメスフラスコに移し、これに保存した。カルシウム及びリンの濃度は、前述のようにＩＣＰによって確認され、理論的に計算された３２ｐｐｍのＣａ及び７４ｐｐｍのＰの値と等しい。
【０１２８】
耐酸性の増加を評価するために、試料のエナメル質を、３５℃で継続的に１４時間、実施例に列挙した処理に曝露した。比較のために、試料のエナメル質を（プラセボ組成物に）３５℃で１４時間継続的に曝露するプラセボ処理を行った。
【０１２９】
処理後、Ｃｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（１１００ｐｐｍのＮａＦ練り歯磨き）を３週間にわたって使用して、上記の再石灰化及び脱石灰化溶液の修正を伴う、ｐＨサイクル法に従って、試料のエナメル質をサイクルさせた。
【０１３０】
処理後、損傷を、断面画像解析によって更に評価した。図３は、サイクル中に生成された損傷の画像を使用して、プラセボ前処理群及び好ましい組成物前処理群の酸損傷に対する感受性の差を示す。図３Ａは、歯３００の断面を示す。損傷３０１は、歯３００の断面図の左縁に沿って視認可能である。対照的に、本明細書に開示される組成物で処理された歯３０２の断面図（実施例１１）は、対応する損傷を示さない。
【０１３１】
食事由来酸の耐性の変化
酸耐性の増加はまた、Ｈｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．によってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ３５（２００７），４７６−４８１）に記載されるインビトロの浸食サイクル研究を使用して、食事由来様の酸について定量化されている。
【０１３２】
最初に、試料を３５℃で継続的に１４時間、前処理に曝露した。
【０１３３】
前処理後、全てのサンプルを、Ｃｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  １１００ｐｐｍ  ＮａＦ歯磨剤（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）に曝す５日間の浸食サイクル法に従ってサイクルされた。この浸食サイクル試験の手順は、以下の通りである。
【０１３４】
ヒトのエナメル質の試料を、５日間の浸食サイクルレジメンに供した。最初のペリクル形成に続いて、１時間間隔を置いて、試料を１日当たり４つの一連の処理に供した。一連の処理は、歯磨剤スラリー処理（１部歯磨剤：３部の新鮮なプールされたヒトの唾液［ｗ：ｗ］）、唾液再石灰化、及び浸食性の酸性対処からなる。サイクルフェーズの終了時に、横断方向のマイクロラジオグラフィー（ＴＭＲ）ソフトウェアを使用して試料を分析した。平均表面損失は、エナメル質の損失のマイクロメートルとして、各処理群について報告されている。
【０１３５】
試料のエナメル質を回収し、切断し、処理開口部を露出させたＶｅｒｓｏＣｉｔ−２樹脂キット（Ｓｔｒｕｅｒｓ  ＡｐＳ，Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に取り付けた。表面に欠陥があることがわかった試料のエナメル質を除去した。この調製に続いて、マニキュア液を表面の約２／３に塗布し、各面の１／３は、処理開口部として中央部分を露出させておいた。試料を４つの処理群のうちの１つにランダムに割り当てた（約５試料／群）。
【０１３６】
処理段階が開始される前の夜、各試料群を、２０ｍＬの新鮮なプールされたヒトの唾液に入れて、エナメル表面上のペリクル層の形成を開始した。処理段階を開始するために、使用前に、１５グラムの新鮮なプールされたヒトの唾液と５グラムの歯磨剤を、４分未満でも５分超でもない期間にわたって混合することによって、歯磨剤スラリーを調製した。各処理のために新鮮なスラリーを調製した。各処理サイクルは、歯磨剤スラリー（１分）、次いで脱イオン水中でのすすぎ、次いで唾液（５分）、次いで浸食性対処（１０分）、次いで脱イオン水中でのすすぎからなっていた。毎日４つの処理があり、処理日は５日あった。歯磨剤処理は、７５ｒｐｍで回転させながら、歯磨剤スラリー中に１分間試料を浸漬することからなっていた。浸食性対処は、各処理群を２０ｍＬの１％クエン酸に浸漬することからなっていた。各処理サイクルには、ある体積の新鮮なクエン酸を使用した。全ての処理サイクル後に唾液を新しくした。試料が処理中でないときはいつでも、試料を２０ｍＬのプールしておいたヒトの唾液（撹拌済）に入れたままにしておく。夜間は、各群の試料を唾液（室温で撹拌済）に浸漬したままにしておく。
【０１３７】
５日間の処理後、試料を脱イオン水中で十分にすすぎ、分析まで湿った環境で冷蔵保管した。分析段階を開始するために、マニキュア液層を各試料の表面全体に適用して、表面を封止し、脆弱な浸食領域を保護した。試料の浸食部分を通って、浸食領域にわたって垂直に、硬組織切開鋸を使用して、サンプルを平面に平行に切断した。各切片を切断して、統制及び処理された部分を分析のために表すことができるようにした。薄片（１００マイクロメートル）を各試料から取り出し、Ｘ線発生器に取り付けられたカメラに適合する特別に設計されたホルダーに、平坦に配置した。次いで、これらの切片をＣｕＫα放射線に曝露した。Ｋｏｄａｋ  ＳＯ２５３  Ｈｏｌｏｇｒａｐｈｉｃのフィルムを用いて放射グラフを撮影した。フィルムは、標準的な黒色及び白色のフィルム現像法を用いて処理した。次いで、透過顕微鏡写真（ＴＭＲ）、コンピュータベースの画像解析システム（Ｉｎｓｐｅｋｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＢＶ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用してＸ線画像を解析した。対照（無処理）領域に基づいて元の表面を後処理表面と比較することにより、浸食領域の深さを測定した（ミネラル損失のマイクロメートル）。
【０１３８】
食事由来酸の耐性の変化を評価するために、以下の例示的な組成物により処理されたサンプルを、浸食サイクル試験におけるプラセボ処理と比較した。全ての処理は、上記の説明に従ってＣｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ練り歯磨きを受けた。
【０１３９】
エナメル質の硬度
表面微小硬度測定値及びビッカースダイヤモンド（Ｗｉｌｓｏｎ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｕｋｏｎ  １２０２，Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｔｏｏｌ  Ｗｏｒｋｓの一部門、Ｌａｋｅ  Ｂｌｕｆｆ，ＩＬ）を用いて、溶液処理後に１０秒間、５０ｇを用いて適用し、エナメル質の硬度の増加を評価した。処理の有効性は、硬度を水処理された対照群と比較することによって判定された。窪みの大きさを測定し、ビッカース硬度数に変換した。
【０１４０】
歯の自然な表面の硬度を測定することは困難である。正確に測定されるように、対象物及び窪みに対して十分に平坦かつ垂直な表面を見出すことが必要である。測定値は、窪みが正方形に見えた場合にのみ記録され、したがって、測定位置が、対象物及び窪みの両方に対して平面的に垂直であったことを確認した。３回の測定を表面（歯）ごとに行い、１つに平均化した。処理の有効性は、所与の処理組成物の１０本の歯にわたる硬度の差を平均化することによって評価された。
【０１４１】
データ
（実施例１）
【０１４２】
【表４】
2021511302.tif 000006
【０１４３】
（実施例２）
【０１４４】
【表５】
2021511302.tif 000007
【０１４５】
（実施例３）
【０１４６】
【表６】
2021511302.tif 000008
【０１４７】
（実施例４）
【０１４８】
【表７】
2021511302.tif 000009
【０１４９】
（実施例５）
【０１５０】
【表８】
2021511302.tif 000010
【０１５１】
（実施例６）
【０１５２】
【表９】
2021511302.tif 000011
【０１５３】
（実施例７）
【０１５４】
【表１０】
2021511302.tif 000012
【０１５５】
（実施例８）
【０１５６】
【表１１】
2021511302.tif 000013
【０１５７】
（実施例９）
【０１５８】
【表１２】
2021511302.tif 000014
【０１５９】
（実施例１０）
【０１６０】
【表１３】
2021511302.tif 000015
【０１６１】
（実施例１１）
【０１６２】
【表１４】
2021511302.tif 000016
【０１６３】
（実施例１２）
【０１６４】
【表１５】
2021511302.tif 000017
【０１６５】
（実施例１３）
【０１６６】
【表１６】
2021511302.tif 000018
【０１６７】
（実施例１４）
【０１６８】
【表１７】
2021511302.tif 000019
【０１６９】
（実施例１５）
【０１７０】
【表１８】
2021511302.tif 000020
【０１７１】
（実施例１６）
【０１７２】
【表１９】
2021511302.tif 000021
【０１７３】
（実施例１７）
【０１７４】
【表２０】
2021511302.tif 000022
【０１７５】
（実施例１８）
【０１７６】
【表２１】
2021511302.tif 000023
【０１７７】
（実施例１９）
【０１７８】
【表２２】
2021511302.tif 000024
【０１７９】
（実施例２０）
【０１８０】
【表２３】
2021511302.tif 000025
【０１８１】
【表２４】
2021511302.tif 000026
【０１８２】
【表２５】
2021511302.tif 000027
【０１８３】
表３は、実施例１０〜１７の浸食耐性及び齲蝕酸耐性、及び水で処理した対照サンプルを示す。より低い浸食サイクルの深さのサンプルは、改善された浸食耐性を有した。実施例１０、１２、１３、及び１６は、比較の水のサンプルよりも浸食サイクルの深さの値が低い。実施例１０（Ｓｎ２＋）、１２（Ｓｒ２＋）、１３（Ｆｅ２＋）、及び１６（Ａｌ３＋）は、浸食サイクルの深さの値を低下させるのに有用であることが見出された微量金属源を含有していた。実施例１７は、いかなる微量金属源も含有していなかった。実施例１１（Ｍｇ２＋）、１４（Ｚｎ２＋）、及び１５（Ｆｅ３＋）は、微量金属源を含有しており、これらのイオンが浸食耐性を増加させるのに有用ではなかったことを示した。実施例１０〜１４、１６，及び１７は全て、齲蝕サイクル後のミネラル損失の値が低いものになった。
【０１８４】
表３はまた、水の対照と比較した実施例１０〜１７の齲蝕酸耐性を示す。ミネラル損失がより少ない量のサンプルは、齲蝕酸に対してより耐性があった。実施例１５（Ｆｅ３＋）のみが、水の対照よりも不良な齲蝕サイクルのミネラル損失を示した。他の全てのサンプルは、はるかに少ない量のミネラル損失を示した。
【０１８５】
表４は、無処理対照と比較した硬度の増加率を示す。実施例１、２、７、８，及び９は全て、硬度増加率が負であることを示しており、これらが無処理サンプルよりも柔軟であることが示された。実施例３〜６及び１０〜１４は、図１の影付き領域によって表されている。予想外に、実施例３〜６及び１０〜１４は、図１に示されるように、−ｌｏｇ（［Ｃａ２＋］×［ＰＯ４３−］）の値においてほんのわずかにしか異なっていないにもかかわらず、無処理サンプルと比較して硬度の増加を示した。実施例１５は、微量金属源としてＦｅ３＋を利用しているため、図１の同じ影付き領域にあるにもかかわらず、硬度の増大を示さなかった。Ｓｎ２＋、Ｓｒ２＋、Ｆｅ２＋、又はＺｎ２＋などの他の微量金属源は、サンプルの硬度を改善した。
【０１８６】
加えて、実施例１７〜２０は、図２の影付き領域によって表されている。予想外に、実施例１７〜２０は、図２に示されるように、ｌｏｇ（［Ｃａ２＋］×［ＰＯ４３−］）の値においてほんのわずかしか異なっていないにもかかわらず、無処理サンプルと比較して硬度の増加を示した。実施例１６は、微量金属源としてＡｌ３＋を利用しているため、図２の同じ影付き領域にあるにもかかわらず、硬度の増大を示さなかった。実施例１７などの微量金属源を有さないこと、又は実施例１８〜２０などのＭｇ２＋を有することは、サンプルの硬度を改善することが示された。
【０１８７】
相互参照される又は関連する全ての特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本願に引用される全ての文書は、除外又は限定することを明言しない限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとは見なされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのような発明全てを教示、示唆又は開示するとは見なされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照することによって組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義と矛盾する場合、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【０１８８】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行うことができる点は当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を添付の特許請求の範囲に網羅することが意図されている。
【図１】
2021511302.tif 000028
【図２】
2021511302.tif 000029
【図３Ａ】
2021511302.tif 000030
【図３Ｂ】
2021511302.tif 000031
【図４】
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【国際調査報告】
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2021511302.tif 000034
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