(57)【要約】  本発明は、ナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル｝−３−シクロプロピルプロパノエートを含む経口投与可能な放出調節医薬投薬形態、ならびに投薬形態を調製するための方法、ならびに疾患、特に心臓、腎臓、肺および眼の障害、中枢神経系の障害、線維性および炎症性障害および代謝障害の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアとシェルからなる浸透放出システムであって、シェルがコアの成分を透過しない水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアが式（ＩＩ）のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル−３−シクロプロピルプロパノエート
2021532113.tif 000012
および少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを含む、浸透放出システム。
【請求項２】
コアが、活性成分層および浸透層からなる２チャンバーシステムを含む、請求項１に記載の浸透放出システム。
【請求項３】
前記活性成分層が、
‐  １重量％〜５０重量％の式（ＩＩ）の化合物、
‐  ２０重量％〜９９重量％の少なくとも１種の親水性膨潤性ポリマー
任意選択で少なくとも１つの浸透圧活性添加剤および
任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含み、
前記浸透層が、
‐  ４０重量％〜９０重量％の少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー
‐  １０重量％〜６０重量％の浸透活性添加剤
任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む、
請求項２に記載の浸透圧放出システム。
【請求項４】
少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の浸透圧放出システム。
【請求項５】
コアの成分を互いに混合し、顆粒化し、錠剤化し、得られたコアをシェルでコーティングし、最終的にシェルに式（ＩＩ）の化合物が出るのに適した１つまたは複数のオリフィスを設けることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の浸透放出システムを製造する方法。
【請求項６】
‐  活性成分層の成分が混合され、顆粒化され、
‐  浸透層の成分が混合され、顆粒化され、
‐  両方の組の顆粒が続いて二層錠剤プレス上で圧縮されて二層錠剤を得、
‐  得られたコアが次にシェルでコーティングされ、
‐  シェルが活性成分側に１つ以上のオリフィスを備えていることを特徴とする、
請求項２〜４のいずれか１項に記載の浸透放出システムを調製する方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
2021532113.tif 000013
【請求項８】
前記化合物のＸ線回折図が、８．１、１７．２、１８．８、２２．３及び２２．６°に２θ角のピーク極大を有することを特徴とする、変態１の結晶形態の請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項９】
化合物の赤外スペクトルが３３８１、１６９１、１５６５、１５２４および１４１９  ｃｍ−１に最大帯域を有することを特徴とする、変態１の結晶形態の請求項７または８のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１０】
この場合、極性非プロトン性溶媒中に溶解された式（Ｉ）
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の化合物に、水酸化ナトリウムまたは立体的に要求されるナトリウムアルコキシドからなるリストから選択される塩基を加え、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥する、請求項８または９のいずれか１項に記載の結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
疾患の治療および／または予防のための、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
腎臓及び心腎臓疾患、特に慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓及び心臓血管疾患、特に心不全（ＨＦｐＥＦ及びＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧及び動脈硬化、肺及び心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、眼科疾患、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＤＭＥ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、中枢神経系の障害、特に痴呆、骨障害、特に骨形成不全症、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性障害、特に全身性硬化症、炎症性障害、代謝性疾患、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれかに定義される化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓剤、抗高血圧剤、ＭＲアンタゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗炎症作用を有する化合物、抗認知薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を改変する活性化合物、ならびに骨および筋肉障害の治療のための活性化合物からなる群より選択される１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１４】
腎臓及び心腎臓疾患、特に慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓及び心臓血管疾患、特に心不全（ＨＦｐＥＦ及びＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧及び動脈硬化、肺及び心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、眼科疾患、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＤＭＥ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、中枢神経系の障害、特に痴呆、骨障害、特に骨形成不全症、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性障害、特に全身性硬化症、炎症性障害、代謝性疾患、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜４のいずれかに記載の浸透圧放出システム。
【請求項１５】
有効量の請求項７〜９のいずれか１項に定義される化合物、または請求項１〜４のいずれか１項に定義される浸透圧放出システムを投与することによる、ヒトまたは動物において、腎臓及び心腎臓疾患、特に慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓及び心臓血管疾患、特に心不全（ＨＦｐＥＦ及びＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧及び動脈硬化、肺及び心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、眼科疾患、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＤＭＥ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、中枢神経系の障害、特に痴呆、骨障害、特に骨形成不全症、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性障害、特に全身性硬化症、炎症性障害、代謝性疾患、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病を治療及び／又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル｝−３−シクロプロピルプロパノエートを含む経口投与可能な放出調節医薬投薬形態、ならびに投薬形態を調製するための方法、ならびに疾患、特に心臓、腎臓、肺および眼の障害、中枢神経系の障害、線維性および炎症性障害および代謝障害の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ２０１２／１３９８８８は、式（Ｉ）の配合（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を開示している
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その調製を実施例２２に示す。式（Ｉ）の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用する。この文献はまた、記載された化学化合物が一般に、錠剤、経口投与可能な懸濁液および経口投与可能な溶液に変換され得ることを開示する。これらの医薬投薬形態は、もっぱら迅速放出医薬組成物を代表する。
【０００３】
長期間にわたる治療を必要とする疾患の場合、または疾患の長期予防のためには、薬剤の摂取頻度を可能な限り低く保つことが望ましい。これは、患者にとってより利便性が高いだけでなく、不規則な摂取の欠点を減らすことで治療の信頼性を高めることにもつながる。摂取頻度の所望の減少は例えば、１日２回から１日１回の投与から、投薬形態からの活性成分の改変された放出によって、治療的に有効な血漿レベルを延長することによって達成され得る。
【０００４】
さらに、活性成分の放出が調節された投与形態を摂取した後、血漿レベル時間曲線を滑らかにすることによって副作用を防止することが可能である。ピーク−トラフ比を最小限にすることによって、すなわち、急速放出医薬形態の投与後にしばしば観察される高い血漿活性成分濃度を回避することによって、濃度ピークと相関する望ましくない副作用の発生を減少させることができる。したがって、このような放出調節薬物形態を開発すべきである。ここで、浸透圧放出システムは可変の予め規定された期間にわたる活性成分の均一で、長期間持続し、かつ完全な放出の必要なプロフィールを確実にするように選択された。他の遅延放出投与系と比較して、浸透圧放出システムは例えば、シェルの厚さを調節することによって放出プロフィールを柔軟に調節することができることを特徴とする（Ｋａｕｓｈａｌ、Ａ．Ｍ．、Ｇａｒｇ、ＳＡｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＰａｔｅｎｔｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。２００３．１３（１）：８−９７）。
【０００５】
浸透放出システムはまた、胃腸治療系（ＧＩＴＳ）または経口浸透系（ＯＲＯＳ）とも呼ばれる。活性成分の持続的かつ均一な放出は、浸透圧によって制御される。
【０００６】
浸透圧放出システムは、単一チャンバシステム（基本浸透圧ポンプ）と２チャンバシステム（プッシュプルシステム）とに区別することができる。
【０００７】
シングルチャンバシステムでは、１つ以上の浸透圧活性物質が活性成分と混合され、圧縮される。これらのコアは、少なくとも１つのオリフィスを有する半透膜によって取り囲まれている。以下でシェルと呼ばれるこの半透膜はコアの成分に対して不透過性であるが、浸透によって外部からの水の侵入を可能にする。浸透した水は、次いで、結果として生じる浸透圧を介して、シェル内の１つ以上のオリフィスから溶解または懸濁した形態の活性成分を放出する。全体的な活性成分の放出および放出速度は実質的に、シェルの厚さおよび多孔度、コアの組成、ならびにオリフィスの数およびサイズによって制御することができる。
【０００８】
２室システムでは、一方の室が活性成分を含み、他方の室が浸透圧活性物質を含む。２つのチャンバは、可撓性の分離壁によって分離することができる。このコアは同様に、活性成分を収容するチャンバの側に少なくとも１つのオリフィスを有するシェルによって取り囲まれている。
【０００９】
浸透圧放出システムの利点、製剤面、使用形態、および製造プロセスに関する情報は、とりわけ以下の刊行物に記載されている：
‐Ｋａｕｓｈａｌ、Ａ．Ｍ．、Ｇａｒｇ、Ｓ．：  ”Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐａｔｅｎｔｓ”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００３、１３、８−９７
‐Ｋｕｍａｒ、Ｐ．  ａｎｄ  Ｍｉｓｈｒａ，Ｂ．：「Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｏｒａｌ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＆  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ２００７，１，２３６−２５５
‐Ｖｅｒｍａ、Ｒ．Ｋ．、Ｍｉｓｈｒａ、Ｂ．、Ｇａｒｇ、Ｓ．：”Ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００、２６、６９５−７０８
‐Ｖｅｒｍａ、Ｒ．Ｋ．、Ｋｒｉｓｈｎａ、Ｄ．、Ｍ．、Ｇａｒｇ、Ｓ．：”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２、７９、７−２７
‐ＳａｒｅｅｎＲ．、Ｊａｉｎ、Ｎ．、Ｋｕｍａｒ、Ｄ．：  ”Ａｎ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｔｏ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１２、９、２８５−２９６
‐Ｍａｌａｔｅｒｒｅ、Ｖ．、Ｏｇｏｒｋａ、Ｊ．、Ｌｏｇｇｉａ、Ｎ．、Ｇｕｒｎｙ、Ｒ．：  ”Ｏｒａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  ３０  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ”、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２００９、７３、３１１−３２３
‐ＵＳ  ４，３２７，７２５
‐ＵＳ  ４，７６５，９８９
‐ＵＳ  ２００３０１６１８８２
‐ＥＰ−Ａ  １０２４７９３
【００１０】
本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物は持続的かつ均一な放出を達成するために、浸透圧放出システムの形態で処方されるべきである。
【００１１】
通常使用される親水性膨潤性ポリマーは、特に２室システムの場合にはポリエチレンオキシドである（ＷＯ２００６／０７２３６７）。予想外にも、式（Ｉ）の化合物は、親水性膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキシドを用いた浸透放出システムの形態で慣用の方法で処方することができない。式（Ｉ）の化合物を含む浸透放出システムの調製プロセス中において、造粒中に溶融現象に遭遇した。得られた非効率的な調製プロセスは、医薬製品の要件および仕様を満たさない投与形態をもたらした。
【００１２】
親水性膨潤性ポリマーとして式（Ｉ）の化合物およびポリエチレンオキシドを使用する場合、ローラーを使用した乾式造粒中に、得られた顆粒の一部のコンシステンシーの変化が観察された。顆粒の成分は互いに融合して、固化した溶融物に類似した硬質プラスチック様材料を生じ、これはさらなる加工には適していなかった。計画された生産プロセスは放棄されなければならなかった。格子およびふるい分けによって固化した溶融物を粉砕するためには、多大な力、材料および時間を必要とし、これは、生産プロセスを非効率的にし、製品の医薬品質の再現性における信頼性を低下させた。
【００１３】
高コストでふるい分けされた活性成分含有ローラー顆粒をさらに加工する中で、錠剤の圧縮中にさらなる不利な効果があった。供給ロートにおいて早くも「架橋生成」が観察され、これは、粒子の粗面のために粒子が互いに捕捉されたことを意味していた。従って、圧縮の準備ができた混合物の流動性には追加の撹拌が必要であった。従って、圧縮の準備ができた混合物として顆粒を連続的に錠剤化することは不可能であった。ここでも、調製プロセスは放棄されなければならなかった。パンチ、テンプレートおよび回転テーブルのような打錠機の機械部分には、圧縮のための活性成分含有混合物の付着が著明であった。得られた数個の錠剤は錠剤の上部または下部が錠剤化プレスからの放出時または加工中に、主要部分から部分的にまたは完全に水平に分離し、キャップを形成するキャッピング傾向を示した。このような錠剤は、許容される医薬品質の要件を満たさず、もはや使用に適していない。
【００１４】
造粒前の活性成分含有粉末混合物、ふるい分け前のプラスチック様材料、粉砕およびふるい分け後のプラスチック様材料、ならびに粉砕ふるい上の残渣の種々の試料を採取し、分析したところ、式（Ｉ）の化合物の含有量に有意な変動が見出された。顆粒化前の活性成分含有混合物中の表示された活性成分含有量の１００％から開始して、サンプルは、表示された活性成分含有量に基づいて１０７％〜１２０％の含有量値を示した。一貫して高い含量値はおそらく、製造中にローラー顆粒の一部のみが溶融し、式（Ｉ）の化合物が不均一な形態で存在することによると考えられる。このような活性成分含有量の偏差を有する医薬投薬形態は許容できず、さらなる開発のために使用することができない。粉末混合物の測定された含量変動はまた、それから調製された錠剤の含量変動をもたらし、したがって、これらの錠剤は、薬局方の要件、例えば含量の均一性に対応しないと考えられる（ＰｈＥｕｒ．Ｅｄｉｔｉｏｎ  ９；  ２．９．４０「用量単位の均一性」）。
【００１５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物をこの化合物のナトリウム塩、すなわち、式（ＩＩ）のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
2021532113.tif 000003
で置き換えることによって、式（Ｉ）の化合物を含む浸透放出システムの記載された不都合な特性も、式（Ｉ）の化合物を含む浸透放出システムの記載された製造中に遭遇する不都合も有さない浸透放出システムを得ることが可能であった。式（ＩＩ）の化合物を使用した場合、個々のプロセス工程中に溶融現象または他の不利な現象は観察されなかった。製造プロセスは計画外の中断なく完了することができた。含量測定の結果は、表示された有効成分含量に関して規格に適合していた。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物とポリエチレンオキシドの混合物と比較した式（Ｉ）の化合物とポリエチレンオキシドの混合物の異なる挙動は、問題の物質のＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムをそそれぞれ単体で測定し、次に１：１（二成分混合物）の比率の粉砕物で測定することによってさらに証明することができる。サーモグラムで観察され得る変化は、粉末混合物の加工性を示す。等量の式（Ｉ）の化合物およびポリエチレンオキシドを含む粉砕物は、式（Ｉ）の化合物に割り当てることができる溶融ピークを示さない（図１）。活性化合物の溶融ピークの消失、親水性膨潤性ポリマーの溶融ピークの広がり、および溶融の早期開始は、上述の加工上の問題と相関する。従って、溶融プロセスは、５０℃〜６０℃の間の温度でさえ開始する。これらの温度は、浸透放出システムの調製中に起こり得、上述の溶融現象を引き起こし得る。等量の式（ＩＩ）の化合物およびポリエチレンオキシドを含む粉砕物は、ポリエチレンオキシドの融解ピークに加えて、式（ＩＩ）の化合物に割り当てることができる追加の融解ピークを示す（図２）。式（ＩＩ）の化合物の溶融範囲は粉砕物において減少するが、浸透放出システムの調製中に到達しない温度範囲にある。さらに、式（Ｉ）の化合物とは対照的に、式（ＩＩ）の化合物は、ポリエチレンオキシドの溶融温度を低下させない。したがって、この組み合わせでは溶融現象は観察されない。同様にキサンタン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  ＬＭ）、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオンコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ）との式（ＩＩ）の化合物の１：１の比での粉砕物は、より高い温度範囲に位置する式（ＩＩ）の化合物の融解ピークを示す（図３〜図８）。これらのポリマーはアモルファスであるので、測定された範囲にポリマーに割り当てることができる溶融ピークは見られない。式（ＩＩ）の化合物およびポリアクリル酸の粉砕物のサーモグラムは、式（ＩＩ）の化合物に帰属され得る溶融ピークを示さない（図９）。これは、ポリアクリル酸のガラス転移温度に達した後、式（ＩＩ）の化合物は温度の上昇と共に溶解することを示唆している。ガラス転移温度は約１０６℃であるので、親水性膨潤性ポリマーとしてポリアクリル酸を用いた浸透放出システムの調製中の融解現象は予想されない。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の多数の他の薬学的に許容される塩を製造する努力がなされてきた。これらには、式（Ｉ）の化合物のカリウム、コリン、重炭酸塩、炭酸ナトリウム、（ジエチルアミノ）エタノール、Ｌ−リジン、トリス、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−アルギニン、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム塩が含まれる。薬物形態を開発する場合、活性成分を規定された結晶形態で再現可能に単離することができることが重要な要件である。非晶質形態はしばしば、それらが、より低い熱力学的安定性、および医薬投薬形態の処方についての不利な特性（例えば、乏しい微粉化性、接着性、または乏しい錠剤化性）を有するので、医薬投薬形態の調製に不適切である。さらに、活性成分の結晶形態は再現性のある生物学的利用能を有し、変換および再結晶が起こらないように、微粉化プロセスの間、安定なままであるべきである。
【００１８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩のみが結晶形態で得ることができ、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の結晶形態が上述の有利な特性を有することが見出された。以下、この結晶形態を、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物と呼ぶ。
【００１９】
試験された式（Ｉ）の化合物の他の全ての塩は結晶形態では得られず、その結果、式（ＩＩ）の化合物は浸透放出システムを調製するために好ましく使用された。
【００２０】
本発明は式（ＩＩ）のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエートを含み、式（ＩＩ）の化合物の８０％が、装置２（パドル）を用いたＵＳＰ放出法（ＵＳＰ  ３９；  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）および「ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」の章の記載に従って測定され、２〜２４時間、好ましくは４〜２０時間にわたって放出されることを特徴とする、。
【００２１】
浸透放出システムの形態で式（ＩＩ）の化合物を処方するのに適しているのは、２チャンバー系（プッシュプル系）および単一チャンバー系（基本浸透ポンプ）の両方である。２チャンバシステムおよび単一チャンバシステムの両方は、シェルでコーティングされたコアと、任意選択でコーティングとからなる。浸透圧放出システムにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性、非晶質形態、または結晶性部分および非晶質部分を含む混合物として存在することができる。浸透放出システムにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは結晶形態で存在する。浸透放出システムにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは微粉化された形態で存在する。
【００２２】
本発明はさらに、式（ＩＩ）、（ＩＩ）のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル−３−シクロプロピルプロパノエート
2021532113.tif 000004
を含む固体の経口投与可能な放出調節医薬投薬形態であって、医薬投薬形態が浸透放出システムに基づくことを特徴とする医薬投薬形態を提供する。
【００２３】
本発明は式（ＩＩ）の化合物を含む固体の経口投与可能な放出調節医薬投薬形態であって、浸透圧シングルチャンバシステムに基づくことを特徴とする医薬投薬形態を提供する。
【００２４】
本発明は式（ＩＩ）の化合物を含む固体の、経口投与可能な改変放出医薬投薬形態であって、浸透性２チャンバー系に基づくことを特徴とする医薬投薬形態を提供する。
【００２５】
一実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを含む。
【００２６】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（ＩＩ）の化合物と、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、または好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーとを含む。
【００２７】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（ＩＩ）の化合物、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、または好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤および任意選択で浸透圧活性添加剤を含む。
【００２８】
さらなる実施形態において、浸透圧放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（ＩＩ）の化合物、ポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシドおよびキサンタンからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤、および任意選択で浸透圧活性添加剤を含む。
【００２９】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（ＩＩ）の化合物、親水性膨潤性ポリマーポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤、および任意選択で浸透活性添加剤を含む。
【００３０】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは０．５重量％〜５０重量％の式（ＩＩ）の化合物、４０重量％から９９．５重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含むリスト、非常に特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤および任意選択で浸透圧活性添加剤を含む。
【００３１】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは１重量％〜４０重量％の式（ＩＩ）の化合物、５０重量％〜９９重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択される、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、およびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリストから、非常に特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１種の薬学的に慣用の補助剤および任意に  浸透活性添加剤を含む。
【００３２】
さらなる実施形態では浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは２重量％〜２０重量％の式（ＩＩ）の化合物、６０重量％〜９０重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含むリストから、非常に特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１種の薬学的に慣用の補助剤および任意選択で浸透活性添加剤を含む。
【００３３】
さらなる実施形態では浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは２重量％〜１０重量％の式（ＩＩ）の化合物、７０重量％〜８５重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含むリストから、非常に特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１種の薬学的に慣用の補助剤および任意選択で浸透活性添加剤を含む。
【００３４】
さらなる実施形態では浸透圧放出システムがコアとシェルとからなり、シェルはコアの構成要素に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは以下を含む。
‐  ０．５％〜５０重量％の式（ＩＩ）の化合物、
‐  １０重量％〜５０重量％のキサンタン、
‐  ５重量％〜４０重量％のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、
任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つのさらなる薬学的に慣用の補助剤、および任意選択で浸透圧活性添加剤。
重量％は、いずれの場合もコアの全質量に基づく。
【００３５】
好ましくは、浸透性単一チャンバーシステムはコアの必須成分の１つとして、親水性水膨潤性ポリマーキサンタンを含む。これは、例えば、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（Ｒｈｏｄｉａ社製）または「Ｘａｎｔｈａｎ  ＦＮ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｑｕａｌｉｔａｅｔ  ｎｏｒｍａｌ」（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ  Ｌａｄｅｎｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ社製）の名称で市販されているアニオン性ヘテロ多糖である。当該成分はコア成分の全質量に対して１０〜５０重量％、好ましくは２５〜４０重量％の量で存在する。
【００３６】
コアのさらなる必須成分は、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである。このコポリマーはそれ自体公知であり、任意の所望のモノマー混合比で製造することができる。例えば、商業的に入手可能なＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ社製）は、好ましくは６０：４０コポリマーである。それは一般に、約４５  ０００〜約７０  ０００の光散乱測定によって決定される重量平均分子量を有する。コア中のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーの量は、コア成分の全質量に対して５〜４０重量％、好ましくは１５〜２５重量％である。
【００３７】
適切な場合にコア中にさらに存在する親水性膨潤性ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリアクリル酸またはそれらの塩である。
【００３８】
本発明はさらに、浸透放出システムを調製するための方法であって、コアの成分を互いに混合し、顆粒化し、錠剤化し、得られたコアをシェルでコーティングし、最終的に、式（ＩＩ）の化合物を放出するのに適した１つ以上のオリフィスをシェルに設けることを特徴とする方法を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、本発明による浸透圧シングルチャンバーシステムを調製するための方法を提供し、ここで、コアの成分は互いに混合され、任意に湿式または乾式顆粒化に供され、次いで錠剤化され、そして得られたコアはシェルでコーティングされる。活性化合物側では、シェルは１つ以上のオリフィスを備える。あるいは、このプロセス工程における１つ以上のオリフィスの導入は省略されてもよく、最初に、コーティング、例えば、光保護コーティングおよび／またはカラーコーティングが適用されてもよい。この場合、１つ以上のさらなるコーティングによるコーティングが行われた後にのみ、錠剤の両面に、それぞれの場合に外側から内側コアに到達する、すなわちコーティングおよびシェルを横断する、１つのオリフィスが設けられ、式（ＩＩ）の化合物が放出されるのに適している。
【００４０】
本発明の好ましい態様において、浸透性単一チャンバー系を製造する場合、コア成分は湿式造粒に供されるが、これはこのプロセス工程が錠剤コアの構成成分のより良好な湿潤性をもたらすからである。これに起因して、進入してくる消化管液のコア浸透がより良好となり、しばしば、活性成分のより迅速かつより完全な放出がもたらされる。
【００４１】
さらなる実施形態において、浸透放出システムのコアは、２つの層、活性成分層および浸透層からなる。このタイプの浸透性２チャンバシステムは例えば、ＤＥ  ３４１７１１３  Ｃ２、ＷＯ  ２００６／０７２３６７またはＷＯ  ２０１０／０６０５６４に詳細に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなる。
【００４３】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して透過性でない水透過性物質からなり、少なくとも１つの開口部を有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は４０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリエチレンオキシド（５％濃度水溶液、２５℃で測定）であり、浸透層の少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーは、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリエチレンオキシド（１％濃度水溶液、２５℃で測定）である。
【００４４】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は１重量％〜５０重量％の式（ＩＩ）の化合物、２０重量％〜９９重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択される、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される、少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００４５】
さらなる実施形態において、活性成分層は、１重量％〜４５重量％、好ましくは１重量％〜３０重量％、特に好ましくは２重量％〜２０重量％の式（ＩＩ）の化合物、３０重量％〜９９重量％、好ましくは５０重量％〜９９重量％、特に好ましくは６０重量％〜９８重量％の少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００４６】
さらなる実施形態でにおいて、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つの開口部を有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は１重量％〜５０重量％の式（ＩＩ）の化合物、２０重量％〜９９重量％のポリエチレンオキシド、好ましくは４０〜１００ｍＰａ・ｓ（５％濃度水溶液、２５℃で測定）の粘性を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の助剤を含む。
【００４７】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つの開口部を有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は１重量％〜４５重量％の式（ＩＩ）の化合物、３０重量％〜９９重量％のポリエチレンオキシド、好ましくは４０〜１００ｍＰａ・ｓ（５％濃度水溶液、２５℃で測定）の粘性を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の助剤を含む。
【００４８】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つの開口部を有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は１重量％〜３０重量％の式（ＩＩ）の化合物、５０重量％〜９９重量％のポリエチレンオキシド、好ましくは４０〜１００ｍＰａ・ｓ（５％濃度水溶液、２５℃で測定）の粘性を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の助剤を含む。
【００４９】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つの開口部を有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は２重量％〜２０重量％の式（ＩＩ）の化合物、６０重量％〜９８重量％のポリエチレンオキシド、好ましくは４０〜１００ｍＰａ・ｓ（５％濃度水溶液、２５℃で測定）の粘性を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５０】
いずれの場合も、重量％は活性成分層の全質量に基づく。
【００５１】
４０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリエチレンオキシドの粘度（５％濃度水溶液、２５℃で測定）は好適なブルックフィールド粘度計および好適な回転速度の好適なスピンドルを使用して測定することが好ましく、特に、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＴおよびスピンドル番号１を５０ｒｐｍの回転速度で使用するか、または対応する条件下で同等のモデル（スピンドル、回転速度）を使用する。
【００５２】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは４０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択される、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される、少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、１０重量％〜６０重量％、好ましくは２０重量％〜５０重量％の、少なくとも１種の浸透活性添加剤および任意選択で少なくとも１種の薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５３】
浸透層に用いられる親水性膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドであることが好ましい。粘度が５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ（１％強度水溶液中で測定、２５℃）のポリエチレンオキシドが特に好ましい。
【００５４】
５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリエチレンオキシドの粘度（１％濃度水溶液中、２５℃で測定）は、好適なブルックフィールド粘度計および好適なスピンドルを用いて好適な回転速度で、特にブルックフィールド粘度計モデルＲＶＦおよびスピンドル番号２を用いて２ｒｐｍの回転速度で、または対応する条件下で同等のモデルを用いて測定することが好ましい（スピンドル、回転速度）。
【００５５】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は０．５重量％〜６５重量％の式（ＩＩ）の化合物、２０重量％〜９９．５重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択される、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される、少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意選択で少なくとも１つの薬学的に活性な添加剤および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含み、浸透層は４０重量％〜９０重量％の、好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸を含むリストから選択される、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシド、キサンタンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリスト、特に好ましくはポリエチレンオキシドから選択される、少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、１０重量％〜６０重量％の浸透圧活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５６】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアが活性成分層および浸透層からなり、活性成分層が式（ＩＩ）の化合物を１重量％〜５０重量％、ポリエチレンオキシドを２０重量％〜９９重量％、好ましくは粘度４０〜１００ｍＰａ  ｓ（５％濃度水溶液、２５℃で測定）を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含み、浸透層が４０重量％〜９０重量％のポリエチレンオキシド、好ましくは粘度５０００〜８０００ｍＰａ  ｓ（１％濃度水溶液、２５℃で測定）を有するポリエチレンオキシド、１０重量％〜６０重量％の浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５７】
さらなる実施形態において、活性成分層は１重量％〜４５重量％、好ましくは１重量％〜３０重量％、特に好ましくは２重量％〜２０重量％の式（ＩＩ）の化合物、３０重量％〜９９重量％、好ましくは５０重量％〜９９重量％、特に好ましくは６０重量％〜９８重量％の、４０〜１００ｍＰａ  ｓ（５％強度水溶液中で測定、２５℃）の粘度を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含み、浸透層は、少なくとも４０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の、５０００〜８０００ｍＰａ  ｓ（１％強度水溶液中で測定、２５℃）の粘土を有するポリエチレンオキシド、１０重量％〜６０重量％、好ましくは２０重量％〜５０重量％の少なくとも１つの浸透圧活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５８】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、ここで、活性成分層は２重量％〜２０重量％の式（ＩＩ）の化合物、６０重量％〜９８重量％の４０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度（５％強度水溶液、２５℃で測定）を有するポリエチレンオキシド、任意選択で少なくとも１つの浸透活性添加剤および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含み、浸透層は、５０重量％〜８０重量％の５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ（１％強度水溶液、２５℃で測定）の粘度を有するポリエチレンオキシド、２０重量％〜５０重量％の浸透活性添加剤、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に慣用の補助剤を含む。
【００５９】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは上記の浸透放出システムのうちの１つからなり、シェルは酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物からなる。
【００６０】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは、式（ＩＩ）の化合物の８０％が２時間〜２４時間、好ましくは４時間〜２０時間、特に好ましくは５時間〜１６時間後に放出される（ＵＳＰ放出方法（ＵＳＰ  ３９；  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）に従って、装置２（パドル）および「放出特性」の章の記載を使用して測定）、上記の浸透放出システムの１つである。
【００６１】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは、中味の均一性に関する要件に適合する（ＰｈＥｕｒ．Ｅｄｉｔｉｏｎ  ９；  ２．９．４０「用量単位の均一性」）、上記の浸透放出システムのうちの１つである。
【００６２】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは、決定されたｎ＝１０個の個々の浸透放出システム内の式（ＩＩ）の化合物の含有量から計算されたパーセントでの標準偏差が７％未満、好ましくは６％未満、より好ましくは５％未満、最も好ましくは４％未満である、上記の浸透放出システムの１つである。
【００６３】
本発明の文脈において、親水性膨潤性ポリマーは、水を取り込むことによって膨潤する、当業者に公知の全ての薬学的に許容されるポリマー化合物である。ポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびメタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することが好ましい。
【００６４】
さらに、ポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することが好ましく、キサンタン、ポリエチレンオキシドおよびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物を使用することが特に好ましい。
【００６５】
さらに、ポリエチレンオキシド、キサンタン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ２５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ、ＨＰＣ  ＬＭおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、またはポリエチレンオキシド、キサンタン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ２５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯおよびＨＰＣ  ＬＭからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することが好ましく、ポリエチレンオキシドを使用することが特に好ましい。
【００６６】
さらに、特に好ましいのは、ポリエチレンオキシド（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「マクロゴール、高分子量」に対応；粘度５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ；１％強度水溶液、２５℃で測定；  ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）およびポリエチレンオキシド（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「マクロゴール、高分子量」に対応；粘度４０〜１００；５％強度水溶液、２５℃で測定；  ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）からなる一覧から選択される少なくとも１種の親水性膨潤性ポリマーを使用することである。
【００６７】
本発明の文脈において、親水性膨潤性ポリマーとして好適なデンプン誘導体は、トウモロコシ、小麦、米およびジャガイモデンプン、カルボキシメチルデンプンおよびその塩のような置換デンプン、ヒドロキシエチルデンプンまたはそれらの混合物である。
【００６８】
本発明の文脈において、親水性膨潤性ポリマーとして好適なセルロース誘導体は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはそれらの混合物である。
【００６９】
上述の親水性膨潤性ポリマーは、単独で、または他の親水性膨潤性ポリマーと組み合わせて使用することができる。
【００７０】
あるいは、いくつかの親水性膨潤性ポリマーはコア中の薬学的に許容される補助剤として、例えば、結合剤または崩壊剤として使用することができる。コアの質量に対するコア中のこのような物質の割合が１０％以上である場合、このような物質は、本発明の文脈において、親水性膨潤性ポリマーである。
【００７１】
本発明の文脈における浸透活性添加剤は例えば、製薬産業での使用に許容される全ての水溶性物質、例えば、薬局方、「Ｈａｇｅｒ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」または他の文献（ＳａｒｅｅｎＲ．、Ｊａｉｎ、Ｎ．、Ｋｕｍａｒ、Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，９，（２０１２），２８５−２９６）に記載される水溶性補助剤である。特に、例えば炭水化物、特に糖、糖アルコールまたはアミノ酸のような、水への溶解度が高い無機または有機酸または非イオン性有機物質の水溶性塩を使用することが可能である。例えば、浸透活性添加剤は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩および重炭酸塩のような無機塩から選択することができる。さらに、アラビノース、リボースまたはキシロースのようなペントース、グルコース、フルクトース、ガラクトースまたはマンノースのようなヘキソース、スクロース、マルトースまたはラクトースのような二糖類またはラフィノースのような三糖類を使用することが可能である。水溶性アミノ酸には、グリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンが含まれる。塩化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００７２】
本発明の文脈における薬学的に慣用の補助剤は例えば、炭酸水素ナトリウムなどの緩衝剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）などの結合剤、カルボキシルメチルデンプンナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、微細に分割されたシリカのような流動調節剤、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、１０〜２５行）に記載されるような保護コロイド、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、２９〜３２行）に記載されるような可塑剤、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、３３〜４４行）に記載されるような界面活性剤、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、４５〜４７行）に記載されるような担体材料、および、例えば、活性成分層と浸透層とを区別するための２つの層のうちの１つの酸化鉄などの１つ以上の色素である。適切な保護コロイドは例えば、メチル化セルロース誘導体、例えば、約２７．０〜３２．０％のメトキシ含量および約１．７５〜２．１の置換度を有するメチルセルロース、または約１６．０〜３０．０％のメトキシ基および４．０〜３２．０％のヒドロキシプロポキシ基の含量を有するメチルヒドロキシプロピルセルロースである。適切な可塑剤は例えば、グリセロール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジエチルである。好適な界面活性剤は例えば、アルキル硫酸塩型の陰イオン性界面活性剤、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシル硫酸塩、ｎ−テトラデシル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシル硫酸塩またはｎ−オクタデシル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸塩またはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸塩、またはアルカンスルホン酸塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデカンスルホン酸塩、ｎ−テトラデカンスルホン酸塩、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸塩またはｎ−オクタデカンスルホン酸塩である。適切な界面活性剤はさらに非イオン性界面活性剤であり、例えば、ソルビタンモノラウレート、オレエート、ステアレート、またはパルミテート、ソルビタントリステアレート、またはソルビタントリオレエートのような脂肪酸ヒドロキシアルコールエステル型の、またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレエート、ステアレート、パルミテート、トリステアレート、またはトリオレエートのような脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレートのようなポリエチレングリコール脂肪エステル、特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）型のエチレンオキシドプロピレンオキシドブロックポリマーといった非イオン性界面活性剤である。適切な担体物質は、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン、またはセルロースである。
【００７３】
シングルチャンバシステムおよびツーチャンバシステムの両方において、浸透性活性成分放出システムのシェルは、コアの成分に対して不透過性である水透過性フィルム形成材料からなる。このようなシェル材料は原則として知られており、例えばＥＰ１０２４７９３に記載されている。シェル材料としての使用に適しているのは、例えば、アシル化セルロース誘導体である。
【００７４】
アシル化セルロース誘導体（セルロースエステル）は、アセチル基によって単置換〜３置換されている、またはアセチル基によって２置換され、アセチル基とは異なるさらなるアシル基によって置換されるセルロースであり、例えば、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、コハク酸セルロースアセテート、セルレースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートクロルアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、セルロースアセトアセテート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートパラトルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレートであり、エチルセルロース又は他のセルロースアセテート誘導体およびアガーアセテートおよびアミロースアセテートようなセルロースエーテルの群からのシェル材料である。
【００７５】
シェルのための適切な材料はまた、エチルセルロースおよびポリマーエポキシド、アルキレンオキシドおよびアルキルグリシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコールおよびポリ乳酸誘導体、ならびにそれらの他の誘導体である。さらに、それ自体水不溶性であるアクリレートの混合物（例えば、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー）を使用することも可能である。
【００７６】
本発明の文脈において、シェル材料としての使用に好ましいのは、セルロースアセテートまたはセルロースアセテートとポリエチレングリコールとの混合物である。
【００７７】
浸透圧薬物放出システムのシェルを製造するために使用される量および成分は、公知の様式で胃腸液の進入速度に影響を及ぼす。原則として、消化液の流入速度は、シェル材料の量が増加することにつれて減少する。
【００７８】
必要に応じて、被覆、例えば光保護および／またはカラー被覆をシェルに適用することができる。特に適切な材料は例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーであり、適切な場合、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどの適切な可塑剤、および例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄などの顔料と組み合わせられる。例として、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール３３５０を最初に水に室温で溶解し、撹拌しながら混合することによって得られるフィルムコートでのコーティングを挙げることができる。タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を撹拌しながら徐々に添加する。コーティング懸濁液は例えば、適切なコーティングユニット、例えば、スムーズコーターを使用して錠剤コアに適用することができる。あるいは、コーティングの代わりに、糖コーティングをしてもよい。一般に、このようなコーティングは、水性または有機コーティング媒体を使用して塗布される。本発明の文脈において、コーティングという用語は代替プロセス、例えば、無溶媒プロセスによって適用されるシェルのコーティングもさらに含む。
【００７９】
使用されるコーティングは、仕上げコーティングであってもよい。それらは、既に補助剤の混合物を含み、水に溶解されて適用される。ここに言及し得る例は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ２３０００９オレンジ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＰＶＡベースの仕上げコーティング）である。
【００８０】
本発明の浸透性薬物放出システムのシェルは、活性成分が他のコア成分と共にゆっくりと出る少なくとも１つのオリフィスまたは通路を有する。オリフィスは、レーザドリル、機械的ドリル、または例えばパンチによってシェルに導入される。１つ以上のオリフィスがシェル内に存在してもよい。オリフィスの大きさ（直径）は、好ましくは０．２〜１．６ｍｍ、特に好ましくは０．３〜１．２ｍｍである。オリフィスを製造するための性質および方法はそれ自体公知であり、例えば、米国特許第４０６３０６４号、米国特許第４０８８８６４号、米国特許第３９１６８９９号またはＥＰ−Ｂ−０２７７０９２号に記載されている。任意に存在するコーティングは同様に、１つ以上のオリフィスを有してもよい。
【００８１】
記載される実施形態において浸透圧活性添加剤としての使用に好ましいものは、無機または有機酸の少なくとも１つの水溶性塩、特に好ましくは塩化ナトリウムである。
【００８２】
記載された実施形態における薬学的に慣用の補助剤としての使用に好ましいものは、結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、流動調節剤、例えば微粉砕シリカ、および着色顔料、例えば酸化鉄である。
【００８３】
浸透２室系を調製するために、例えば、活性成分層の成分を混合し、それらを湿潤または乾燥、好ましくは乾燥、顆粒化に供し、浸透層の成分を混合および顆粒化し、次いで二層錠剤プレス上で両方の組の顆粒を圧縮して二層錠剤を得ることが可能である。次に、得られた内部コアをシェルでコーティングする。シェルは活性成分側に１つ以上のオリフィスを備える。あるいは、このプロセス工程における１つ以上のオリフィスの提供が省略されてもよい。この場合、１つ以上のコーティングによるコーティングが実施された後にのみ、錠剤の両側には、それぞれの場合において外側から内側コアまで延在する、すなわちコーティングおよびシェルを横断して延在するオリフィスがそれぞれ提供される。
【００８４】
好ましくは、活性成分層の成分および浸透層の成分の両方が浸透性二室系の製造において、特にローラ造粒の手段によって、各々造粒に供される。
【００８５】
本発明は、コアの成分を互いに混合し、顆粒化し、錠剤化し、得られたコアをシェルでコーティングし、最終的にシェルに式（ＩＩ）の化合物が出るのに適した１つ以上のオリフィスを設けることを特徴とする、上記浸透放出システムを調製するための工程をさらに提供する。
【００８６】
本発明は、活性成分層の成分を混合し、顆粒化し、浸透層の成分を混合し、顆粒化し、両方の組の顆粒を、続いて、二層錠剤プレス上で圧縮して、二層錠剤を得、得られたコアを、次いで、シェルでコーティングし、シェルを、活性成分側に、１つ以上のオリフィスを提供することを特徴とする、上記浸透放出システムを調製するための工程をさらに提供する。
【００８７】
本発明によれば、有効成分の物理化学的特性のために、有効成分層と浸透層とが分離されている浸透性二室システム（プッシュプルシステム）が好ましく、これは例として、かつ好ましくは二層錠剤として処方される。ここで、浸透圧シングルチャンバシステムと比較した利点はより長い期間にわたってより均一な放出速度であり、また、全身的に必要とされる過剰の活性成分を減少させる可能性である。
【００８８】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物ナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエートを提供する。
2021532113.tif 000005
【００８９】
また、化合物のＸ線回折図が８．１、２２．３および２２．６°で２シータ角のピーク極大を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９０】
また、化合物のＸ線回折図形が８．１、１７．２、１８．８、２２．３および２２．６°に２シータ角のピーク極大を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９１】
また、化合物のＸ線回折図形が６．５、８．１、１７．２、１８．８、２２．３、２２．６および２５．５°に２シータ角のピーク極大を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９２】
また、化合物のＸ線回折図形が６．５、８．１、１６．４、１７．２、１８．０、１８．８、１９．４、２２．３、２２．６および２５．５°に２シータ角のピーク極大を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９３】
また、化合物の赤外スペクトルが３３８１、１６９１および１５６５  ｃｍ−１に最大帯域を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９４】
また、化合物の赤外スペクトルが３３８１、１６９１、１５６５、１５２４および１４１９  ｃｍ−１に最大帯域を有することを特徴とする、変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９５】
また、化合物の赤外スペクトルが３３８１、３０６６、１６９１、１５６５、１５２４、１４１９および１１０１  ｃｍ−１に最大帯域を有することを特徴とする、改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９６】
また、化合物の赤外スペクトルが３３８１、３０６６、２９７５、１６９１、１５６５、１５２４、１４１９、１１３５、１１０１および８１７  ｃｍ−１に最大帯域を有することを特徴とする、変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００９７】
結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物から調製することができる。非晶質形態の式（Ｉ）の化合物の調製は、実施例２２としてＷＯ２０１２／１３９８８８に開示されている。結晶形態の式（Ｉ）の化合物の調製は、ＥＰ１７２０４８４２．３（ＷＯ２０１９／１０５８８１として公開されている）に開示されている。非晶質形態の式（Ｉ）の化合物および結晶形態の式（ＩＩ）の化合物の両方は、以下に記載されるプロセスにおいて、結晶変態１において式（ＩＩ）の化合物を調製するために同様に適切である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製する場合、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
2021532113.tif 000006
にエピマー化する危険性、または、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＶ）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
2021532113.tif 000007
にエピマー化する危険性がある。
【００９９】
したがって、例えば、式（ＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム水溶液で調製する間、または使用される溶媒がメタノールまたはエタノールである場合、有意なエピマー化が存在する。結果として、このような反応において式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の関連量、生成され、したがって、所望の化合物である式（ＩＩ）の化合物の収率を低下させる。従って、エピマー化は避けるべきである。驚くべきことに、以下に記載する調製方法では、この副反応はほとんどなかった。
【０１００】
結晶変性１において式（ＩＩ）の化合物を製造するために、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは保護ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で、極性非プロトン性溶媒に溶解される。極性非プロトン性溶媒としての使用に適しているのは、例えば、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、好ましくはアセトニトリルを使用する。続いて、好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムが使用される。混合物を、好ましくは数時間撹拌する。濾過後、得られた固体を極性非プロトン性溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０１０１】
特に、溶媒の選択、使用される水酸化ナトリウムの量、および固体形態の水酸化ナトリウムの使用は、合成の間の式（Ｉ）の化合物の望ましくないエピマー化の減少をもたらす。
【０１０２】
特に、比較的多量（キログラムスケール）の式（ＩＩ）の化合物を製造するためには、固体水酸化ナトリウムの一部が反応中に変換されず、濾過後に得られた固体中に残る可能性がある。従って、別の調製方法（調製方法２）が開発された。
【０１０３】
代替的な調製方法において、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは保護ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で、極性非プロトン性溶媒に溶解され、好ましくは濾過される。極性非プロトン性溶媒としての使用に適しているのは、例えば、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、好ましくはアセトニトリルを使用する。溶液を冷却し、好ましくは−２０℃〜５０℃、特に好ましくは−１０℃〜１０℃、非常に特に好ましくは０℃の温度で、立体的に要求の厳しいナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウム２−メチルブト−２−オキシドを適当な極性非プロトン性溶媒に溶解したものを添加する。立体的に要求されるナトリウムアルコキシドは、式（Ｉ）の化合物に基づいて、好ましくは０．７〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９〜１．０モル当量、非常に特に好ましくは０．９８モル当量の量で使用される。極性非プロトン性溶媒としての使用に適しているのは、例えば、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２−メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、ＴＨＦを使用するのが好ましい。立体的に要求されるナトリウムアルコキシドの添加中に、結晶性改質１中の式（ＩＩ）の化合物の種結晶を添加してもよい。これは、より効率的な沈殿およびより高い収率をもたらす。種結晶は例えば、調製方法１によって調製することができる。混合物を−２０℃〜２０℃、好ましくは−５℃〜５℃、特に好ましくは０℃で数時間撹拌する。濾過後、得られた固体を極性非プロトン性溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【０１０４】
驚くべきことに、使用される式（Ｉ）の化合物の量に対する塩基の量は、エピマー化の程度に強い効果を有する。式（Ｉ）の化合物に対して０．７〜１．０モル当量、好ましくは０．９〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９８モル当量の塩基が有利である。
【０１０５】
あるいは、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態または式（ＩＩ）の化合物の別の変態を、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはメタノールに溶解し、続いて結晶化することによって調製することができる。
【０１０６】
本発明は式（Ｉ）の化合物を極性非プロトン性溶媒に溶解し、水酸化ナトリウムまたは立体的に要求の厳しいナトリウムアルコキシドからなるリストから選択される塩基を添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥させることを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１０７】
本発明は、この場合極性非プロトン性溶媒中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、水酸化ナトリウムまたは立体的に要求されるナトリウムアルコキシドからなる一覧から選択される塩基を加え、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１０８】
本発明は、この場合極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、特に好ましくはアセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、水酸化ナトリウムまたは立体的に要求されるナトリウムアルコキシドからなるリストから選択される塩基を添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１０９】
使用される塩基が水酸化ナトリウムである場合、固体形態の水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。
【０１１０】
本発明は、この場合アセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に固体状の水酸化ナトリウムを添加し、沈殿した固体を撹拌後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の製造法を提供する。
【０１１１】
塩基は、式（Ｉ）の化合物に対して、好ましくは０．７〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９〜１．０モル当量、非常に特に好ましくは０．９８モル当量の量で使用される。
【０１１２】
立体的に要求されるナトリウムアルコキシドは、その化学構造がナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの化学構造よりも複雑で当業者に公知のすべての適切なナトリウムアルコキシドを含む。好ましい立体的に要求されるナトリウムアルコキシドは例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウム２−メチルｂｕｔ−２−オキシドである。
【０１１３】
本発明は、立体的に要求されるナトリウムアルコキシドがナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウム２−メチルブトキシド−２−オキシドであることを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１１４】
本発明は極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、特に好ましくはアセトニトリルに溶解した式（Ｉ）の化合物に、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウム２−メチルｂｕｔ−２−オキシドからなるリストから選択される塩基を添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１１５】
本発明は、この場合アセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製法を提供する。
【０１１６】
本発明は、この場合アセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、ナトリウム２−メチル−ｂｕｔ−２−オキシドを添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製を提供する。
【０１１７】
塩基は、式（Ｉ）の化合物に対して、好ましくは０．７〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９〜１．０モル当量、非常に特に好ましくは０．９８モル当量の量で使用される。
【０１１８】
本発明は、この場合アセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）の化合物に対して０．７〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９〜１．０モル当量、非常に特に好ましくは０．９８モル当量の量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製を提供する。
【０１１９】
本発明は、この場合アセトニトリル中に溶解された式（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）の化合物に対して０．７〜１．０モル当量、特に好ましくは０．９〜１．０モル当量、非常に特に好ましくは０．９８モル当量の量のナトリウム２−メチル−２−オキシドを添加し、沈殿した固体を撹拌した後、単離し、乾燥することを特徴とする、結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の調製を提供する。
【０１２０】
塩基の添加およびその後の撹拌は、互いに独立して、−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃、特に好ましくは−１０℃〜１０℃、極めて特に好ましくは０℃の温度で実施される。
【０１２１】
任意に、反応中に結晶変態１における式（ＩＩ）の化合物の種結晶を添加してもよい。
【０１２２】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防に使用することができる。
【０１２３】
本発明の文脈において、用語「治療」または「治療」は疾患、状態、障害、傷害または健康問題、これらの状態および／またはこれらの状態の症状の発症、推移または進行を、阻害、遅延、チェック、緩和、減衰、制限、低減、抑制、忌避または治癒することを含む。本発明の文脈において用語「療法」は、「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１２４】
本発明の文脈において、用語「予防」、「防止」および「排除」は同義的に使用され、疾患、状態、障害、損傷または健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発症または進行を発症する、経験する、罹患する、または有するリスクの回避または低減を意味する。
【０１２５】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的または完全であり得る。
【０１２６】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下をもたらし、また、冠状動脈血流および微小循環を増加させる。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的かつ血液非依存的な活性化および細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇によって媒介される。
【０１２７】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は、腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化、肺および心肺障害、特に肺高血圧（ＰＨ）、中枢神経系の障害、特に痴呆、骨障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性障害、特に全身性硬化症、特に加齢黄斑変性、炎症性障害、および代謝性障害、特にメタボリックシンドローム、脂質代謝異常および糖尿病の治療および／または予防に適している。
【０１２８】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は、心臓、心血管および心肺障害、例えば、高い血圧（高血圧）、心不全、冠状動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、ならびに肺高血圧（ＰＨ）の二次形態、慢性血栓塞栓性肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）、腎高血圧、末梢および心臓血管の障害、不整脈、心房および心室不整脈、電動障害、例えば、グレードＩ−ＩＩＩ房室ブロック、上室頻拍、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室粗動、心室頻拍、トルサード・ド・ポアン頻拍、心房および心室期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、房室結節再入頻拍、ウォルフ−ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）などの伝導障害、自己免疫性心疾患（心膜炎、心室炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、心原性ショック、敗血症性ショック、アナフィラキシー性ショックなどのショックの治療および／または予防に使用することができる。
【０１２９】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は、血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全誘発性浮腫の形成、末梢潅流障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微小アルブミン尿症、心不全、内皮機能障害、微小血管障害、および大血管障害（血管炎）の治療および／または予防のために、ならびに再狭窄、例えば、血栓溶解後療法、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術および微小血管障害、および大血管障害（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの増加、ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の濃度の増加の予防、ならびに勃起不全および女性性機能障害の治療および／または予防のために使用され得る。
【０１３０】
本発明の文脈において、用語「肺高血圧症」はそれぞれの病因に従ったＤａｎａ  Ｐｏｉｎｔ分類に従って定義されるように、その一次および二次サブフォームの両方を含む［Ｄ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧＳｉｍｏｎｎｅａｕ、Ａ．ＪＰｅａｃｏｃｋら（編）、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３ｒｄ版、Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ、２０１１、１９７〜２０６頁；  Ｍ．ＭＨｏｅｐｅｒら、ＪＡｍＣｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００９、５４（１）、８５〜９６頁を参照のこと］。これらは特に、グループ１肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を含み、これは特に、特発性および家族性形態（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）、急性肺高血圧、特に急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）を含む。さらに、ＰＡＨはまた、新生児の持続性肺高血圧症、コラーゲン症、先天性全身性肺シャント病変、門脈高血圧症、ＨＩＶ感染症、特定の薬物および薬物（例えば食欲抑制剤）の摂取と関連する肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管成分を有する障害と関連する肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、または甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害および脾臓摘出などの他の障害と関連する肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）を包含する。ダナポイント分類のグループ２は、心室、心房または弁障害などの原因となる左心障害を有するＰＨ患者から成る。グループ３は例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）、および／または低酸素血症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高地病、遺伝性奇形を伴う肺疾患に関連する肺高血圧症の形態を含む。グループ４は例えば、近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞（ＣＴＥＰＨ）または非血栓性塞栓症（例えば、腫瘍障害、寄生虫、異物の結果）の場合の慢性血栓性および／または塞栓性障害を有するＰＨ患者を含む。あまり一般的ではない形態の肺高血圧症、例えばサルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ管腫症に罹患している患者などはグループ５にまとめられる。
【０１３１】
本発明の文脈において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性形態の両方、ならびにその特定または関連する病型を含み、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心障害、心臓弁欠損、心不全であって心臓弁欠損、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合心臓弁欠損、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害に関連する心不全、拡張期および収縮期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）などを包含する。
【０１３２】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は、代謝障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、代謝障害は例えば、グルコース代謝の障害、ならびにグルコース代謝障害に関連する障害および合併症である。グルコース代謝の障害は例えば、糖尿病（１型または２型）、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖、低血糖、高インスリン血症または低インスリン血症である。糖代謝障害に関連する障害は例えば、微小血管障害および大血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延／障害、糖尿病性足、組織虚血、四肢の潰瘍、壊疽、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂質異常症、心筋梗塞、急性冠症候群、安定または不安定狭心症、心筋症、心不全、心不整脈、血管再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肥満、症候群Ｘ、脂肪代謝障害、動脈硬化症または高血圧である。本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はまた、膵臓の細胞の機能を維持、改善および回復するために、特に膵臓のβ細胞の数およびサイズを維持、改善および回復するために適切である。
【０１３３】
本発明の文脈において、代謝障害には、例えば、脂質代謝障害、低リポタンパク質血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪蓄積、肥満、動脈硬化およびメタボリックシンドロームなどの脂肪代謝障害も含まれる。本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は、代謝障害に関連する心血管障害の治療および／または予防にも適している。
【０１３４】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はまた、筋肉障害または神経筋障害の治療および／または予防にも適している。「筋肉または神経筋障害」という表現は、筋肉および／または神経系のそれらの直接的な制御に影響を及ぼす医学的状態に関する。それらは後天性のこともあれば、遺伝的起源のこともある。筋障害または神経筋障害は特に、デュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、先天性筋ジストロフィー、Ｍｉｙｏｓｈｉ筋ジストロフィー、Ｅｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、四肢帯筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン筋無力症候群およびシャルコー−マリー−トゥース病である。
【０１３５】
さらに、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は一次および二次レイノー現象、微小循環障害、拍動、聴覚障害、耳鳴り、末梢および自律神経障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、ＣＲＥＳＴ症候群、紅斑症、爪真菌症およびリウマチ性障害の治療および／または予防に使用することができる。
【０１３６】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はさらに、器官または組織に対する虚血および／または再潅流関連損傷の処置および／または予防のために、ならびにヒトまたは動物起源の器官、器官部分、組織または組織部分、特に外科的介入のための、または移植医療の分野における潅流および保存溶液のための添加剤として使用され得る。
【０１３７】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は、腎障害、特に腎不全および腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、用語「腎不全」および「腎不全」はその急性および慢性症状（慢性腎疾患；  ＣＫＤ）の両方、ならびにその基礎となる関係する腎障害、例えば、腎低灌流、透析内低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症および診断的に特徴付けることができる腎症症候群、例えば、クレアチニンおよび／または水の排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎酵素の活性の変化、例えばグルタミルシンテターゼ、尿浸透圧または尿量の変化、微量アルブミン尿症の上昇、マクロアルブミン尿症、糸球体および動脈の病変、尿細管拡張、高ホスファターゼ血症および／または透析の必要性などにより診断的に特徴付けることができる腎症症候群を含む。本発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の異常の治療および／または予防のための本発明による投与形態の使用を包含する。
【０１３８】
加えて、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態は、泌尿生殖器系の障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、間質性嚢胞炎、神経性過活動性膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁またはオーバーフロー尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、勃起不全、女性の性的機能不全、膣萎縮、不全症または萎縮性膣炎の治療および／または予防に適している。
【０１３９】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はまた、喘息性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）、肺静脈高血圧症、間質性肺障害、睡眠無呼吸、肺胞低換気障害、慢性暴露高高度、新生児肺障害、肺胞毛細血管異形成症、鎌状細胞貧血、凝固障害、慢性血栓塞栓症、腫瘍関連肺塞栓症、結合組織の障害、ループス、組織分裂症、サルコイドーシス、慢性気管支炎、毛細血管肺血管腫症；リンパ節腫脹、線維性縦隔炎および嚢胞性線維症（ＣＦ）による組織球症Ｘ、リンパ管腫症および圧迫された肺血管の治療および／または予防に適している。
【０１４０】
本発明に記載の本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はまた、ＮＯ／  ｃＧＭＰシステムの障害を特徴とする中枢神経系における疾患の制御のための活性化合物および投薬形態である。それらは、特に軽度の認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、脳卒中後の痴呆（脳卒中後痴呆）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力障害、学習および記憶障害のある小児の集中力障害、アルツハイマー病、リューイ体痴呆、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉変性を伴う痴呆、皮質基底変性を伴う痴呆、筋外側硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフの精神病、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症（ｉＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）（臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）および二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を含む）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソンプラス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー症候群）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）および注意欠陥多発性障害（ＡＤＨＳ）などの状況／疾患／症状に特に関連して生じる認知障害後の認識、集中、学習又は記憶を改善するのに特に適している。これらはまた、不安、緊張および抑うつ状態、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の治療および／または予防、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害をコントロールするのに適している。それらはまた、損傷、例えば脳震盪および外傷性脳障害（ＣＴＥ）を含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または非外傷性脳卒中（虚血性脳卒中、動脈瘤または低酸素症を含む）、脳損傷、認知障害、脳損傷、神経変性障害または神経障害性疼痛の治療および／または予防に適している。それらはまた、ジストニア、例えば、急性、急性、慢性／遅発性および非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含む、一般的、局所性、分節性、植物性、急性ジストニア反応および遺伝的／原発性ジストニアおよびジスキネジアの治療および／または予防にも適している。これらはまた、シナプス可塑性およびシナプス処理の減少を特徴とする障害、例えば、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトラムの障害、アスペルガー症候群または遠距離到達発達障害の治療および／または予防に適している。それらはまた、精神的、感情的または心理的障害、例えば双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想症、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療および／または予防に適している。
【０１４１】
さらに、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はまた、脳血流を制御するのに適しており、したがって片頭痛を制御するのに有効な薬剤である。それらはまた、脳卒中、脳虚血、頭蓋脳外傷などの脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ）の後遺症の予防やコントロールにも適している。本発明による投薬形態は同様に、疼痛の状態を制御するために使用され得る。
【０１４２】
さらに、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害および炎症性皮膚障害の処理および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【０１４３】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態はさらに、急性疼痛、中枢疼痛症候群、化学療法誘発性神経障害および神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、強直性疼痛または内臓疼痛の治療および／または予防に適している。
【０１４４】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態はさらに、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性障害、ならびに皮膚線維症および線維性眼障害の治療および／または予防に適している。本発明の文脈において、用語「線維性障害」は特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に起因する線維性障害、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、全身性硬化症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明による投与形態は同様に、脂肪肝炎、特に非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するために、創傷治癒の促進のために、例えば緑内障手術後の術後瘢痕化を制御するために、および老化および角質化皮膚のために美容的に使用することができる。
【０１４５】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はさらに、例えば、骨形成不全症（ＯＩ）、骨折、損傷した骨治癒、くる病、骨軟化症、パジェット病、骨ジストロフィー、骨転移によって引き起こされる骨溶解性病変、放射線療法または化学療法、歯周炎、高カルシウム血症、骨肉腫、骨溶解性転移、よく知られている拡張性骨溶解、拡張性骨格および特発性過形成、若年性パジェット病、カムラチ−エンゲルマン病、プロテーゼの弛緩、鎖骨異形成（ＣＣＤ）、多発性骨髄腫、歯槽骨喪失、固定化または性ホルモン欠乏による骨損失、悪液質、食欲不振、脱毛症、および関節リウマチ、乾癬、脊椎関節炎、ＳＬＥ、全身性硬化症、転移性癌および炎症性腸疾患から選択される炎症性疾患、変形性関節症、骨切り術後の骨治癒障害、乳児期の特発性骨損失、脊椎の変形、骨粗鬆症、一次骨粗鬆症、二次骨粗鬆症、特に骨粗鬆症、一次骨粗鬆症または性ホルモン欠乏に起因しない二次骨粗鬆症の治療および／または予防に適している。
【０１４６】
本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投薬形態はさらに、胃腸括約筋の機能障害、例えば、アカラシア、括約筋痙攣および高血圧性括約筋、特に下部食道アカラシア、痙性ＬＥＳ、高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＮＬＥＳ）、幽門括約筋、幽門痙攣（幽門痙攣）、高血圧性幽門括約筋または弁（ＩＣＶ）アカラシア、高血圧性ＩＣＶまたはＩＣＶ痙攣、オッディアカラシアの括約筋、オッディの痙性括約筋、内肛門括約筋（ＩＡＳ）アカラシア、高血圧性ＩＡＳ、痙性ＩＡＳまたはＩＡＳ痙攣の治療および／または予防に適している。さらなる実施形態では、前記消化管括約筋機能不全は神経学的、代謝的、内分泌的または神経変性障害によって引き起こされる。
【０１４７】
さらに、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は眼科疾患の治療および／または予防に適しており、本発明においてこれらの疾患には、例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、例えば乾燥（非滲出性）および湿潤（滲出性）ＡＭＤ、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新生血管形成、網膜色素線条症および血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮の萎縮性および肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症に関連する黄斑浮腫、網膜色素変性症、スターガード病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性眼障害、例えばぶどう膜炎、強膜炎、眼内炎、白内障、屈折異常、例えば、近視、遠視、乱視および円錐角膜、低酸素症の結果としての角膜血管新生（例えば、コンタクトレンズの広範な使用による）、翼状片結膜、角膜下浮腫および角膜内浮腫が含まれる。
【０１４８】
それらの活性プロフィールにより、本発明の式（ＩＩ）の化合物および本発明の投与形態は特に、一次および二次形態の肺高血圧、心不全、狭心症および高血圧、ならびに血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維性障害および動脈硬化症のような心血管および心肺障害の治療および／または予防に適している。
【０１４９】
好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は腎障害および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓障害および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、胸腺アンギナ、心筋症、高血圧および動脈硬化症、肺および心肺障害、特に肺高血圧症（ＰＨ）、眼障害、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、中枢神経障害、特に認知症、骨障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、線維性障害、特に全身性硬化症、炎症性障害、および代謝障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防に適している。
【０１５０】
好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の化合物および本発明の投与形態は腎臓および心腎臓障害、特に慢性腎臓病（ＣＫＤ）の治療および／または予防に適している。
【０１５１】
好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は眼障害、特に非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療および／または予防に適している。
【０１５２】
好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の化合物および本発明の投与形態は心血管障害、特に駆出率の低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）および駆出率の維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）を含む心不全の治療および／または予防に適している。
【０１５３】
好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は心肺障害、特に肺高血圧症の治療および／または予防に適している。
【０１５４】
好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態が中枢神経系の障害、特に血管性認知症および混合型認知症を含む認知症の治療および／または予防に適している。
【０１５５】
好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態は「筋肉または神経筋障害」、特にデュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）およびベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）の治療および／または予防に適している。
【０１５６】
本発明はさらに、外傷を受けた患者が合成代用血液を受ける鎌状赤血球貧血の治療および／または予防のための、ならびに代用血液の保存のための、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態の使用を提供する。
【０１５７】
本発明はさらに、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療および／または予防のための、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態の使用を提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、子かん前症の治療および／または予防のための、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態の使用を提供する。
【０１５９】
本発明はさらに、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態の使用を提供する。
【０１６０】
本発明はさらに、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための方法における、本発明による式（ＩＩ）の化合物および本発明による投与形態の使用を提供する。
【０１６１】
本発明はさらに、本発明による式（ＩＩ）の化合物の有効量または本発明による投薬形態の少なくとも１つを使用して、障害、特に前述の障害の処置および／または予防するためのプロセスを提供する。
【０１６２】
本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に前述の障害の治療および／または予防のための、本発明による投薬形態の少なくとも１つおよび１つ以上のさらなる活性化合物を含む薬剤を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には、以下が含まれる：
‐  有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
‐  プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体のようなｃＧＭＰを増大させるさらなる物質；
‐  ＮＯシンターゼ基質、例えばＮ−ヒドロキシグアニジン誘導体、Ｌ−アルギニン誘導体、Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン誘導体、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン誘導体またはグアニジン誘導体；
‐  環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４、５、９および／または１０の阻害剤、とりわけロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）またはレバミラスト（ｅｖａｍｉｌａｓｔ）などのＰＤＥ４阻害剤およびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ユデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）、ダサンタフィル（ｄａｓａｎｔａｆｉｌ）、アバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）またはロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）などのＰＤＥ５阻害剤；
‐  グアニル酸シクラーゼ、とりわけリオシグアト（ｒｉｏｃｉｇｕａｔ，）、ネロシグアト（ｎｅｌｏｃｉｇｕａｔ）、ベルイシグアト（ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）、プラリシグアト（ｐｒａｌｉｃｉｇｕａｔ）（ＩＷ−１９７３）、オリンシグアト（ｏｌｉｎｃｉｇｕａｔ）（ＩＷ−１７０１）およびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９のＮＯ非依存性であるが血液依存性の刺激因子；
‐  プロスタサイクリン類似体およびＩＰ受容体アゴニスト、例えば、好ましくはイロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ＮＳ−３０４、セレキシパグ（ｓｅｌｅｘｉｐａｇ）またはラリネパグ（ｒａｌｉｎｅｐａｇ）；
‐  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ受容体拮抗薬（例えば、また好ましくはボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、マシセンタン（ｍａｃｉｃｅｎｔａｎ）またはシタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ））；
‐  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、また好ましくはシベレスタット（ｓ  ｉｖｅｌｅｓｔａｔ）またはＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；
‐  シグナル伝達カスケードを阻害するｃｏｍｐｏｕｎｄｓであって、特にチロシンキナーゼ阻害剤の群からのものを好んでダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、セマシチニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）又はタンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）を阻害するもの；
‐  Ｒｈｏキナーゼインヒビター（例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９）；
‐  抗閉塞性肺疾患剤、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支喘息の治療のために使用されるようなもの、例えば、および好ましくは、吸入的または全身的に投与されるβ受容体模倣物（例えば、ベドラドリン）または吸入的に投与される抗ムスカリン作動性物質；
‐  抗炎症剤および／または免疫抑制剤、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息または肺線維症の治療のために使用されるもの、例えば、および好ましくは、全身的または吸入的に投与されるコルチコステロイド、フルチホルム、ピルフェニドン、アセチルシステイン、アザチオプリンまたはＢＩＢＦ−１１２０；
‐  例えば、肺または他の器官における新生物の治療のために使用されるような化学療法剤；
‐  嚢胞性線維症（例えば、α−１−アンチトリプシン、アズトレオナム、イバカフトール、ルマカフトル、アタルレン、アミカシン、レボフロキサシン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（ＬＡＳ４０４６４、ＰＴ００３、ＳＵＮ−１０１）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺損傷（ＡＬＩ）（インターフェロン−β−１ａ、外傷性）、閉塞性睡眠時無呼吸（ＶＩ−５２１）、気管支拡張症（マンニトール、シプロフロキサシン）、閉塞性細気管支炎（シクロスポリン、アズトレオナム）および敗血症（パジバキシマブ、Ｖｏｌｕｖｅｎ、ＡＲＴ−１２３）の全身および／または吸入治療に使用される活性化合物；
‐  筋ジストロフィーの治療に使用される活性化合物、例えばイデベノン；
‐  抗血栓剤、例えば、および好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン分解性物質の群からのもの；
‐  脂質代謝を変化させる活性化合物、例えば、および好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの；
‐  血管新生を阻害する活性化合物、例えば、および好ましくはＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナリング経路の阻害剤、インテグリンシグナリング経路の阻害剤、アンギオポイエチン−Ｔｉｅシグナリング経路の阻害剤、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナリング経路の阻害剤、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナリング経路の阻害剤、ＭＡＰＫシグナリング経路の阻害剤、ＦＧＦシグナリング経路の阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸シグナリング経路の阻害剤、内皮細胞増殖またはアポトーシス誘導活性成分の阻害剤；
‐  血管壁の透過性（浮腫形成）を低下させる活性化合物、例えば、および好ましくはコルチコステロイド、ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル伝達経路の阻害剤、ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カリクレイン−キニン系の阻害剤、またはスフィンゴシン−１−リン酸シグナル伝達経路の阻害剤；
‐  酸化ストレス下で網膜へのダメージを減少させる活性化合物、例えば、および好ましくは補体系の阻害剤、とりわけ補体Ｃ５ａ受容体のアンタゴニスト、または５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニスト；
‐  抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャー；
‐  活性な降圧化合物、例えば、および好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体ブロッカー、アルファ受容体ブロッカー、利尿剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激剤、ｃＧＭＰ上昇剤、ＥＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤および／またはミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの群からのもの；
‐  抗不整脈化合物、例えば、および好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウムチャネル遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬；
‐  α１−アドレナリン受容体拮抗薬；
‐  中枢ｌ作用性α−２−アドレナリン受容体作動薬；
‐  イミダゾリンＩ−ｌ受容体作動薬；
‐  ドーパミンＤ１受容体作動薬；
‐  ５−ＨＴ２拮抗薬；
‐  バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）拮抗薬；
‐  カルシウムチャンネル感作剤；
‐  気管支拡張薬、例えばβ−２−アドレナリン受容体作動薬、抗コリン薬、テオピリン（ｔｈｅｏｐｙｌｌｉｎｅ）またはＰＤＥ阻害薬；
‐  コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン；
‐  ＰＧＤ２受容体拮抗薬；
‐  非ステロイド抗喘息薬、例えばβ−２−アドレナリン受容体アゴニストまたはβ−２−アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドの併用；
‐  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；
‐  過剰体重および肥満の治療薬、例えば、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、アンフェタミン（ａｍｆｅｐｒａｍｏｎ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ，）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ，）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）またはリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、および組み合わせ、例えば、フェンテルミン／トピラメート（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ／ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ブプロピオン／ナルトレキソン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ／ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、シブトラミン／メトホルミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ／ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ＳＲ／ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ  ＳＲ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、キシナホ酸／フルチカゾン（ｘｉｎａｆｏａｔｅ／ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ，）フェンテルミン／トピラメート（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ／ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、セチリド（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ，）、エクエナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、クロムピコリン酸（ｃｈｒｏｍｉｕｍ  ｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレペプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、Ｐ−Ｓ７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、，  ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，  ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，  ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ，  ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ，  ｂｅｌｏｒａｎｉｂ，  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，  ｓｏｂｅｔｉｒｏｍｅ，  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎサルメテロールキシナホ酸／フルチカゾン（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ／ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ソマトロピン（ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ）（組み換え）、テサモレリン（ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ヴェレネペリット（ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、  ベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，）、ソベチロム（ｓｏｂｅｔｉｒｏｍｅ）、テトラヒドロカンナビバリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ）およびベータラパコン（ｂｅｔａ−ｌａｐａｃｈｏｎｅ）；  
‐  アデニレートシクラーゼ阻害薬、例えば、コルホルシンダプロペート（ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ  ｄａｐｒｏｐａｔｅ）；
‐  陽性変力物質、例えばジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）；
‐  勃起機能不全の治療薬、例えばアルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）；
‐  認知症治療薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；
‐  精神障害の治療薬、例えばドーパミンＤ４受容体拮抗薬、例えばクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬、例えばネモナプリド（ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄ）、混合ドーパミンＤ１／Ｄ２受容体拮抗薬、例えばズクロペンチキソール（ｚｕｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、ＧＡＢＡ  Ａ受容体拮抗薬、例えばカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、モノアミン酸化酵素阻害薬、例えばモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）またはクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはシトラロプラム（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｃ）またはアゴメラチン（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲ）、例えばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、またはドーパミン作動性抗うつ薬、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）；
‐  神経エンドペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ阻害剤）、例えばサクビトリル（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）、オーマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔｅ）、メチレンブルー（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕ）、ＡＶＥ−７６８８、またはアンギオテンシン受容体遮断薬（バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）など）との二重併用（「ＡＲＮＩ」）、例えばＬＣＺ６９６；
‐  ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナライド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ））、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
‐  抗糖尿病薬、例えば、および好ましくはインシュリン及びインシュリン誘導体、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４（グリプチン）の阻害剤、ＳＧＬＴ  ２阻害剤、レプチン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルアンタゴニスト、及び糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤の群からのもの；
‐  抗感染症剤、例えば、および好ましくは抗菌活性物質、抗真菌活性物質および／または抗ウイルス活性物質の群からのもの；および／または
‐  緑内障治療のための物質、例えば、および好ましくはアドレナリン作動薬、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、副交感神経作動薬およびプロスタグランジン類の群からのもの；および／または
‐  骨障害の治療のための物質、例えば、および好ましくはビスホスホネート、ビタミンＤまたはその代謝産物、ラネリック酸ストロンチウム、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログおよび／またはＲＡＮＫＬ（核因子κ−Ｂリガンドの受容体アクチベーター）モジュレーター。
【０１６３】
抗血栓剤は、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン分解物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は血小板凝集阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）またはジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）と組み合わせて投与される。  
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はトロンビン阻害剤と組合せて、例えば、および好ましくはキシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）またはクレキサン（ｃｌｅｘａｎｅ）と組みわせて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）またはアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）と組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は第Ｘａ因子阻害剤と組合せて、例えば、および好ましくはリバーロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、イドラパリヌクス（ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはクマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）、フェンプロクモン（ｐｈｅｎｐｒｏｃｕｍｏｎ）またはワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）と組み合わせて投与される。  
【０１７０】
降圧剤は、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、α−受容体ブロッカー、β−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、および利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態はカルシウムアンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）またはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）と組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、α１アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態はβ受容体阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アテロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ，）、アルプレノール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、オクスプレノール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルラゾール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルテロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、エパノロール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）またはブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）と組合せて投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態は、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）またはエンバーサタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と共に投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による投薬形態はＡＣＥ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物又は本発明による投与形態はエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはボセンタン、ダルゼンタン、アンブリセンタン又はシタクセンタンと組み合わせて投与される。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、レニン阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて、例えばスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて、特に好ましくは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばフィネレノンと組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態は利尿薬と組合せて、例えば、および好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾルアミド、ジクロルフェナミド、メタゾルアミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０１８０】
脂質代謝調節剤は、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４／４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態は甲状腺受容体アゴニストと組合せて、例えば、および好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投薬形態は、スタチンのクラス由来のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はスクアレン合成阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはアバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＭＴＰ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＰＰＡＲ−ガンマ作動剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と共に投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はコレステロール吸収阻害剤と組合せて、例えば、および好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はリパーゼ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはオリスタットと組み合わせて投与される。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレスソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１９２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＡＳＢＴ（＝  ＩＢＡＴ）阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸とともに、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、例えば、および好ましくはドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンと組み合わせて投与される。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて、例えば、および好ましくはメマンチンと組み合わせて投与される。
【０１９６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はｓＧＣ刺激剤と組合せて、例えば、および好ましくはリオシグアト、ネロシグアト、ベルイシグアト、プラリシグアト（ＩＷ−１９７３）またはオリンシグアト（ＩＷ−１７０１）と組み合わせて投与される。
【０１９７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は抗糖尿病薬と組み合わせて、例えば、および好ましくはメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はＳＧＬＴ−２阻害剤と組合せて、例えば、および好ましくはダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジンおよび／またはトホグリフロジンと組み合わせて投与される。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態は骨障害を処理するための物質と組み合わせて、例えば、および好ましくはビタミンＤまたはその代謝産物、ラン酸ストロンチウム、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはＲＡＮＫＬモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２００】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による式（ＩＩ）の化合物または本発明による投与形態はビスホスホネートと組み合わせて、例えば、および好ましくはエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、テルパラチド、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートまたはゾレドロネートと組み合わせて投与される。
【０２０１】
本発明はさらに、疾患の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０２】
本発明はさらに、腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（特に慢性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化症、肺および心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、中枢神経系の障害、特に認知症、骨障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、線維性障害、特に全身性硬化症、眼疾患、炎症性障害、および代謝性障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防のための、好ましくは結晶変態１の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０３】
本発明はさらに、腎障害および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病腎疾患（ＤＫＤ）の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０４】
本発明はさらに、心臓および心臓血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧症および動脈硬化症の治療および／または予防のための、好ましくは改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０５】
本発明はさらに、肺および心肺障害、特に肺高血圧症（ＰＨ）の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０６】
本発明はさらに、中枢神経系の障害、特に認知症の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０７】
本発明はさらに、中枢神経系の障害、特に血管性およびアルツハイマー性認知症の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０８】
本発明はさらに、代謝障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２０９】
本発明はさらに、疾患の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１０】
本発明はさらに、好ましくは腎および心腎疾患、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓および心血管疾患、特に心筋梗塞、狭心症、高血圧および動脈硬化症、肺および心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、中枢神経系の障害、特に認知症、骨障害、特に骨形成不全症、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、血管障害、微小循環障害、線維症、特に全身性硬化症、炎症性障害、および代謝性障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病の治療および／または予防のための、結晶形の改変１を含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１１】
本発明はさらに、腎臓および心腎臓障害、特に慢性腎臓病（ＣＫＤ）および糖尿病性腎臓病（ＤＫＤ）の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１２】
本発明はさらに、心臓および心臓血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧症および動脈硬化症の治療および／または予防のための、好ましくは改変１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１３】
本発明はさらに、肺および心肺障害、特に肺高血圧症（ＰＨ）の治療および／または予防のための、式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは変態１の結晶形態で含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１４】
本発明はさらに、中枢神経系、特に認知症の障害の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１５】
本発明はさらに、中枢神経系、特に血管性およびアルツハイマー性認知症の障害の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む、本発明による浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０２１６】
本発明はさらに、代謝障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防のための、好ましくは変態１の結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含む本発明による浸透放出システムの使用を提供する。
【０２１７】
本発明はさらに、有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓剤、抗高血圧剤、ＭＲアンタゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗炎症作用を有する化合物、抗認知症薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を改変する活性化合物、ならびに骨および筋肉障害の処理のための活性化合物からなる群より選択される１つ以上の他の活性成分と組み合わせて式（ＩＩ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０２１８】
本発明による投与形態において、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは約１〜２４０ｍｇの量で、特に好ましくは約１ｍｇ〜１２０ｍｇの量で、極めて特に好ましくは約２．５ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する。本発明は、好ましくは１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇおよび２４０ｍｇの量の式（ＩＩ）の化合物を含む本発明による上記医薬投与形態を提供する。式（ＩＩ）の化合物の量は医薬投薬形態中の公称量を指し、特定の状況において、活性成分の量の２０％までの過剰量がさらに存在し得る。
【０２１９】
一般に、有効な結果を得るために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日を投与することが有利であることが見出された。
【０２２０】
それにもかかわらず、いくつかの場合において、記載された量から逸脱することが必要であり得、特に、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調製物の性質、および投与が行われる時間または間隔の関数として逸脱することが必要であり得る。したがって、場合によっては前述の最小量未満で管理すれば十分であり、他の場合には前述の上限を超えなければならない。より多量の投与の場合には、１日に数回に分けて投与することが望ましい場合もある。
【図面の簡単な説明】
【０２２１】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物、ポリエチレンオキシド、および式（Ｉ）の化合物とポリエチレンオキシドとの二元混合物のサーモグラムを示す。
【図２】図２は、式（ＩＩ）の化合物、ポリエチレンオキシド、および式（ＩＩ）の化合物とポリエチレンオキシドとの二元混合物のサーモグラムを示す。
【図３】図３は、式（ＩＩ）の化合物、キサンタン、および式（ＩＩ）の化合物とキサンタンとの二元混合物のサーモグラムを示す。
【図４】図４は、式（ＩＩ）の化合物、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、および式（ＩＩ）の化合物のビ４ルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーとの二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図５】図５は、式（ＩＩ）の化合物、ＰＶＰ２５および式（ＩＩ）の化合物とＰＶＰ２５との二元混合物のサーモグラムを示す。
【図６】図６は、式（ＩＩ）の化合物、ＨＰＣ  ＬＭおよび式（ＩＩ）の化合物の二成分混合物のＨＰＣ  ＬＣによるサーモグラムを示す。
【図７】図７は、式（ＩＩ）の化合物、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（登録商標）の化合物、および式（ＩＩ）の化合物とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（登録商標）との二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図８】図８は、式（ＩＩ）の化合物、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ（登録商標）、および式（ＩＩ）の化合物とＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ（登録商標）との二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図９】図９は、式（ＩＩ）の化合物、ポリアクリル酸、および式（ＩＩ）の化合物とポリアクリル酸との二元混合物のサーモグラムを示す。
【図１０】図１０は、結晶変態１における式（Ｉ）の化合物のＸ線回折図を示す。
【図１１】図１１は、結晶変態１における式（Ｉ）の化合物のＩＲスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、浸透放出システム１からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１３】図１３は、浸透放出システム２からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１４】図１４は、浸透放出システム３からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１５】図１５は、浸透放出システム４からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１６】図１６は、浸透放出システム５からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１７】図１７は、浸透放出システム６からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１８】図１８は、浸透放出システム７からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【図１９】図１９は、浸透放出システム８からの式（ＩＩ）の化合物の放出（％）を時間の関数として示す。
【図２０】図２０は、浸透放出システム９からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【０２２２】
実験セクション
略語および頭字語
ｃｐ         センチポアズ
ＨＰＬＣ 高圧高速液体クロマトグラフィー
Ｋ       ケルビン
最小         分
ｍｌ         ミリリットル
μｌ         マイクロリットル
ｍｍ         ミリメートル
μｍ         マイクロメートル
ｍＰａ       ミリパスカル
ＰｈＥｕｒ．  欧州薬局方
ｓ       秒
ｒ       回転数
ＵＳＰ       米国薬局方
ＵＶ         紫外線
【０２２３】
実施例
例示的化合物１
結晶変態１のナトリウム（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
2021532113.tif 000008
調製方法１
窒素雰囲気下、反応容器に式（Ｉ）の化合物１４２５ｇ（ＷＯ  ２０１２／１３９８８８、例２２およびＥＰ１７２０４８４２．３（ＷＯ  ２０１９／１０５８８１として公表）で公開された調製）とアセトニトリル１３．３ｋｇを充填した。溶液が形成されるまで混合物を撹拌する。１１７ｇの固体水酸化ナトリウムを添加し、得られた懸濁液を２５時間激しく撹拌する。懸濁液を濾過する。得られた固体を１．２ｋｇのアセトニトリルで洗浄し、減圧下３０℃で１９時間乾燥させる。
収量：  １３７５ｇ（９２％）
式（ＩＩ）の化合物の含有量：９６．４％（ＨＰＬＣ法１）
式（ＩＩＩ）の化合物の含量：＜０．２０％（ＨＰＬＣ法２）
ナトリウム含量：４．８％
ＸＲＰＤ：    変態１
【０２２４】
調製方法２
窒素雰囲気下で、反応容器に３４．４ｋｇのアセトニトリルおよび４．０ｋｇの式（Ｉ）の化合物（含量測定９９．１％）（ＷＯ  ２０１２／１３９８８８、実施例２２およびＥＰ１７２０４８４２．３（ＷＯ  ２０１９／１０５８８１として公開）に開示されている調製物）を充填する。混合物を２０℃で撹拌する。得られた溶液を濾過し、フィルターを３ｋｇのアセトニトリルで洗浄する。濾液を０℃に冷却する。３．９ｋｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（含量測定１９．６％）を−５℃〜＋５℃の温度でゆっくりと添加する。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の約２／３の添加後、結晶変態１中の式（ＩＩ）の化合物のシード結晶を添加する。計量添加が完了した後、計量添加に使用したラインをさらに３．０ｋｇのテトラヒドロフランですすぐ。得られた混合物を０℃で１７時間撹拌する。懸濁液を濾過し、得られた固体を５．６ｋｇの冷アセトニトリルで２回洗浄する。生成物を減圧下、４０℃で１６時間乾燥させる。
収量：４．０ｋｇ（９７％）
式（ＩＩ）の化合物の含有量：９８．７％（ＨＰＬＣ法１）
式（ＩＩＩ）の化合物の含有量：０．１９％（ＨＰＬＣ法２）
ナトリウム含量：４．４％
ＸＲＰＤ：    変態１
【０２２５】
分析方法
ＨＰＬＣ法１：
含量測定および不純物についての試験は、２１０ｎｍでＵＶ検出を行う逆相ＨＰＬＣカラムで実施する。固定相は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  ＲＲＨＤ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（５０ｍｍ  ×２．１ｍｍ、粒径１．８μｍ）または適切な代替物である。
最大値の最適分離のために勾配溶出を選択した。移動相の勾配を下記表１に示す。
移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸を含む水であり、移動相Ｂは０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルである。
2021532113.tif 000009
流速は１．０ｍｌ／分であり、カラム温度は２０℃であり、注入容量は２μｌである。試験溶液は、０．４６ｍｇ／ｍｌの濃度まで等量のアセトニトリルと水との混合物に溶解することによって調製される。
定量は、標準物質を用いた外部校正又は物質収支により行う。式（ＩＩ）の化合物の保持時間は約１６．２分であり、式（ＩＩＩ）の化合物の保持時間は約１２．０分である。
【０２２６】
ＨＰＬＣ法２：
不純物の試験は、２２０ｎｍでＵＶ検出を行う順相ＨＰＬＣカラムで行う。固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＨＰＬＣカラム（２５０ｍｍ  ×４．６ｍｍ、粒径５μｍ）または適切な代替物である。
最大値の最適分離のためにアイソクラティック溶出を選択した。
移動相は、９３体積％のイソヘキサンおよび７体積％の２−プロパノールと０．２％トリフルオロ酢酸および１％水との混合物からなる。
流速は１．２５ｍｌ／分であり、カラム温度は３０℃であり、注入容量は５μｌである。試験溶液は、イソヘキサンと２−プロパノール（３／１、体積比）の混合物に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶解することによって調製される。
定量は、標準物質を用いた外部校正によって行う。式（ＩＩ）の化合物の保持時間は約１１．４分であり、式（ＩＩＩ）の化合物の保持時間は約９．７分である。
【０２２７】
方法３（ナトリウム分析）：
ナトリウムは、半定量的要約分析としてＩＣＰ−ＭＳ法によって分析される。サンプル調製は、硝酸によるマイクロ波消化によって行われる。
【０２２８】
方法４−変態１の結晶形態における式（Ｉ）の化合物の測定のためのｘ線回折分析：
試料調製：               ２つのフィルムの間の均等な粉末層をサンプルとする。
計器：                   粉末Ｘ線回折装置（ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ  Ｐ）
発電機：                 ４０  ｋＶ  ／  ４０  ｍＡ
検出器：                 位置検出器
放射線：                 ゲルマニウム単色化ＣｕＫａ１放射線
測定モード：             透過率
測定範囲：               ２°  ≦  ２θ  ≦  ４０°
ステップ幅：             ０．５°
測定時間：               １５  秒／ステップ
【０２２９】
2021532113.tif 000010
結晶変態１における式（Ｉ）の化合物のＸ線回折図を図１０に示す。
【０２３０】
方法５−変態１の結晶形態における式（Ｉ）の化合物の測定のためのＩＲ分光法：
試料調製：               試料はＫＢｒディスクとして調製した
計器                     Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｒｔｅｘ  ８０ｖ
スキャン数               ３２
分解能                   ２  ｃｍ−１
技術                     伝導
【０２３１】
2021532113.tif 000011
結晶変態１における式（Ｉ）の化合物のＩＲスペクトルを図１１に示す。
浸透放出システムおよびその調製を以下に示す。浸透圧放出システムは技術的理由のために、活性成分のいくつかが浸透圧放出システムに残るので、常に過剰の活性成分を含有する。
【０２３２】
浸透圧放出システム１（２室システム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
主成分層
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      ２．７５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ５．７０  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊                     １００．４５  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         ０．９０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３０  ｍｇ
１１０．１  ｍｇ
浸透層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ３．６９  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２１．５１  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ４７．６０  ｍｇ
赤色酸化鉄                             ０．７２  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．１８  ｍｇ 
７３．７０  ｍｇ 
合計（コア）                               １８３．８  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             １２．４０  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  １．６０  ｍｇ
１４．０  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               １９７．８  ｍｇ
約５〜６時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム１からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１２に示す。
【０２３３】
浸透圧放出システム２（２チャンバーシステム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
主成分層
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      ６．００  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   （５  ｃｐ）           ５．７０  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊                     ９７．４０  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         ０．９０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３０  ｍｇ 
１１０．３  ｍｇ
浸透層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   （５  ｃｐ）           ３．６９  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２１．５１  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ４７．６０  ｍｇ
赤色酸化鉄                             ０，７２  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．１８  ｍｇ 
７３．７  ｍｇ 
合計（コア）                               １８４．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             １２．６０  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  １．４０  ｍｇ 
１４．０  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               １９８．０  ｍｇ
約６時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム２からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１３に示す。
【０２３４】
浸透圧放出システム３（２室システム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
活性成分層および浸透層（コア）の組成は、実施例２に相当する。
シェル
酢酸セルロース                             ２５．２０  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ２．８０  ｍｇ 
２８．０  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               ２１２．０  ｍｇ
約１１時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム３からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１４に示す。
【０２３５】
浸透圧放出システム４（２チャンバーシステム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
活性成分層および浸透層（コア）の組成は、実施例２に相当する。
シェル
酢酸セルロース                             ３４．２０  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ３．８０  ｍｇ 
３８．０  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               ２２２．０  ｍｇ
約１５時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム４からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１５に示す。
【０２３６】
浸透圧放出システム５（２室システム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
主成分層
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      ５．７５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   （５  ｃｐ）           ５．７０  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊                     ９７．６５  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         ０．９０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３０  ｍｇ 
１１０．３  ｍｇ
浸透層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   （５  ｃｐ）           ３．６９  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２１．５１  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ４７．６０  ｍｇ
赤色酸化鉄                             ０．７２  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．１８  ｍｇ 
７３．７  ｍｇ 
合計（コア）                               １８４．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             ２７．００  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ３．００  ｍｇ 
３０．０  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               ２１４．０  ｍｇ
浸透圧放出システム５を、式（ＩＩ）の化合物の含量（活性成分含量）（ｎ  ＝  １０）について試験した。宣言された有効成分含有量の１００％に基づいて、９３．８％の最小有効成分含有量および１０３．７％の最大有効成分含有量が測定された。標準偏差は３．１％であった。
約１０時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム５からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１６に示す。
【０２３７】
浸透圧放出システム６（２チャンバーシステム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
主成分層
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      １７．２４  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ５．７０  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊                     ８６．１６  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         ０．９０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３０  ｍｇ 
１１０．３  ｍｇ
浸透層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ３．６９  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２１．５１  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ４７．６０  ｍｇ
赤色酸化鉄                             ０，７２  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．１８  ｍｇ 
７３．７０  ｍｇ 
合計（コア）                               １８４．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             ２７．００  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ３．００  ｍｇ 
３０．００  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               ２１４．０  ｍｇ
浸透圧放出システム６を、式（ＩＩ）の化合物の中味（活性成分中味）（ｎ  ＝  １０）について試験した。宣言された有効成分含有量の１００％に基づいて、９６．３％の最小有効成分含有量および１０１．２％の最大有効成分含有量が測定された。標準偏差は１．４％であった。
約１０時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム６からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１７に示す。
【０２３８】
浸透圧放出システム７（２チャンバーシステム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４を親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
主成分層
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      ５．７５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ５．７０  ｍｇ
ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ  ６４                           ９７．６５  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         ０．９０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．３０  ｍｇ 
１１０．３  ｍｇ
浸透層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         ３．６９  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２１．５１  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ４７．６０  ｍｇ
赤色酸化鉄                             ０．７２  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．１８  ｍｇ 
７３．７０  ｍｇ 
合計（コア）                               １８４．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             ２７．００  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ３．００  ｍｇ 
３０．００  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               ２１４．０  ｍｇ
約８．５時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透放出システム７（以下に記載されるように、６ｍｇのコーティング組成物で追加的にコーティングされる）からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロファイルを図１８に示す。
浸透圧放出システム８（１チャンバーシステム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４およびキサンタンガムを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
微粉化された式（ＩＩ）の化合物           ６．００  ｍｇ
キサンタンガム（６０メッシュ）                       １００．０  ｍｇ
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４                   ５５．０  ｍｇ
塩化ナトリウム                                 ５５．０  ｍｇ
炭酸水素ナトリウム                             １７．０  ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）  ２３．０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３  ｃｐ）             １０．０  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）             １．５０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５０  ｍｇ 
合計（コア）                                  ２６９．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                                １２．００  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                       ８．００  ｍｇ 
２０．００  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）                   ２８９．０  ｍｇ
約１８時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム８からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図１９に示す。
【０２３９】
浸透圧放出システム９（ワンチャンバシステム、ポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして）
錠剤組成（ｍｇ／錠）：
コア
微粉化された式（ＩＩ）の化合物      ５．７５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５  ｃｐ）         １０．０  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊                     ６０．６５  ｍｇ
ポリエチレンオキシド＊＊                        ５７．０  ｍｇ
塩化ナトリウム                             ２５．０  ｍｇ
微粉シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｄｅｇｕｓｓａ）         １．０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６  ｍｇ 
合計（コア）                               １６０．０  ｍｇ
シェル
酢酸セルロース                             ２１．６  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  ２．４  ｍｇ 
２４．００  ｍｇ 
合計（浸透圧放出システム）               １８４．０  ｍｇ
約１４時間後、８０％の式（ＩＩ）の化合物が放出された。浸透圧放出システム９からの式（ＩＩ）の化合物の放出プロフィールを図２０に示す。
【０２４０】
＊  ５％粘度５％粘度水溶液（２５℃、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１、回転速度５０ｒｐｍ）：４０〜１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）
＊＊     粘度１％水溶液（２５℃、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２、回転速度２ｒｐｍ）：５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝集剤；  Ｄｏｗ）
【０２４１】
任意選択で、提示された浸透放出システムに被覆を適用することができる。浸透放出システム５、６および７について、以下の組成のコートを調製し、浸透放出システム当たり６ｍｇの量で適用した。
コート
ポリビニルアルコール                       ２．４  ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０                  １．２１２  ｍｇ
タルク                                   ０．８８８  ｍｇ
二酸化チタン                           １．０２  ｍｇ
黄酸化鉄                        ０．２７８４  ｍｇ
赤色酸化鉄 ０．２０１６  ｍｇ  
合計（コート）                                ６．０  ｍｇ
当業者は、コートの量が例えば、浸透放出システムのサイズおよび表面に依存して調節され得ることを知っている。ここで、パーセンテージで表した塗膜の成分の組成は変化しないままである。
【０２４２】
浸透圧放出システム１〜６の調製：
活性成分層を製造するために、式（ＩＩ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＰｈＥｕｒ（第９版）  モノグラフ  「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当、粘度５  ｍＰａ  ｓ；  ＰｈＥｕｒ（第９版）  モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ、Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ」に相当；  粘度４０〜１００  ｍＰａ  Ｓ；  粘度４０〜１００  ｍＰａ  ｓ；  ＰＯＬＹＯＸＴＭ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｒｅｓｉｎ  ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）をブレンダー中で混合し、再度混合し、次いで、ローラー造粒による乾式造粒を行い、最後に得られた顆粒を微粉シリカ（ＰｈＥｕｒ（第９版）  モノグラフ  「ｓｉｌｉｃａ、ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ」に相当；  二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））と混合した。篩にかけたステアリン酸マグネシウム（ＰｈＥｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」に相当）を添加した後、最終混合を行い、圧縮の準備が整った混合物を得た。
【０２４３】
浸透層を生成するために、赤色（例えばＣＡＳ番号１３０９−３７−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＰｈＥｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当；粘度５ｍＰａ・ｓ）；ポリエチレンオキシド（ＰｈＥｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ，  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ」に相当；粘度５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ；１％濃度水溶液、２５℃で測定；  ＰＯＬＹＯＸＴＭ水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝集剤；Ｄｏｗ）および塩化ナトリウム（ＰｈＥｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ」に相当）をブレンダー中で混合し、このプレミックスを乾式造粒し、次いで篩い分けたステアリン酸マグネシウム（ＰｈＥｕｒ（（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」に相当）を加え、続いて最終混合を行い、圧縮の準備が整った混合物を得た。
【０２４４】
二層錠剤は、二層錠剤化プレス上で錠剤化することによって製造した。まず、錠剤化プレスを活性成分層（錠剤の下部）の錠剤化重量に調節した。次に、浸透層のための顆粒（錠剤の上部）を、二層錠剤コアのそれぞれの総錠剤重量（直径約８ｍｍ）が得られるように、錠剤の予め圧縮された下部に添加した。
【０２４５】
シェルを製造するために、酢酸セルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ」に相当）をアセトンに溶解し、ポリエチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を含む水溶液を酢酸セルロース溶液に添加し、混合した。有機コーティングに適したコーティングユニットを用いて、この溶液を二層錠剤の錠剤コア上に噴霧した。
【０２４６】
例えば、半自動ドリルを用いて、活性成分層の側面のシェルに、およそ１ｍｍの大きさ（直径）を有する穴をドリルで開けた。活性成分層と浸透層との区別は、色によって可能であった。活性成分層は白色〜わずかに橙色であった。添加された酸化鉄のために、浸透層は橙赤色であった。
【０２４７】
任意にコーティングを適用することができ、そのために、着色のための顔料などの補助剤を任意に含むことができる。この目的のために、ポリビニルアルコール（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）」に相当）およびポリエチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を室温で水に溶解し、撹拌しながら混合し、タルク（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｔａｌｃ」に相当）、二酸化チタン（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｄｉｏｘｉｄｅ」に相当）および酸化鉄（例えば、酸化鉄レッドについてはＣＡＳ番号１３０９−３７−１、酸化鉄黄色についてはＣＡＳ番号５１２７４−００−１または２０３４４−４９−４）を少しずつ添加する。得られたコート懸濁液を、適切なコーティングユニット、例えばＧｌａｔｔコーターを用いて錠剤コアに適用する。このようなコーティングは、浸透圧放出システム５および６の場合に実施された。
【０２４８】
浸透圧放出システム７の調製：
活性成分層を製造するために、式（ＩＩ）の化合物を微粉化した形態でブレンダー中で混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当；粘度５ｍＰａ・ｓ；２％濃度水溶液中で測定；２５℃）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ」に相当）を混合した。このプレミックスをふるいにかけ、再度混合し、最後に、乾燥顆粒化し、最終的にふるいにかけた。得られた顆粒を、微粉シリカ（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｉｌｉｃａ，  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ」に相当；二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００に相当）と混合した。ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」に相当）を添加した後、最終的に混合して、圧縮の準備ができた混合物を得た。
【０２４９】
浸透層を生成するために、酸化鉄レッド（例えば、ＣＡＳ番号１３０９−３７−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当；粘度５ｍＰａ・ｓ；２％濃度水溶液中で測定、２５℃）、ポリエチレンオキシド（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ，  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ」に相当；粘度５０００〜８０００ｍＰａ・ｓ；１％濃度水溶液中で測定、２５℃；  ＰＯＬＹＯＸＴＭ水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）および塩化ナトリウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ」に相当）をブレンダー中で混合した。
【０２５０】
このプレミックスを乾式顆粒化にかけ、次いでふるい分けした。ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」に相当）を加えた後、最終混合を行い、圧縮の準備ができた混合物を得た。
【０２５１】
二層錠剤は、二層錠剤化プレス上で錠剤化することによって製造した。まず、錠剤化プレスを活性成分層（錠剤の下部）の錠剤化重量に調節した。次に、浸透層のための顆粒（錠剤の上部）を、二層錠剤コアのそれぞれの総錠剤重量（直径約８ｍｍ）が得られるように、錠剤の予め圧縮された下部に添加した。
【０２５２】
シェルを製造するために、酢酸セルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ」に相当）をアセトンに溶解し、エチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を含む水溶液を酢酸セルロース溶液に添加し、混合した。有機コーティングに適したコーティングユニットを用いて、この溶液を二層錠剤の錠剤コア上に噴霧した。
【０２５３】
半自動ドリルを用いて、活性成分層の側面のシェルに、およそ１ｍｍの大きさ（直径）を有する穴をあけた。活性成分層と浸透層との区別は、色によって可能であった。活性成分層は白色〜わずかに橙色であった。添加された酸化鉄のために、浸透層は橙赤色であった。
【０２５４】
続いて、着色用顔料を含むコートを用いて塗工を行った。この目的のために、ポリビニルアルコール（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）」に相当）およびポリエチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を室温で水に溶解し、撹拌しながら混合し、タルク（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｔａｌｃ」に相当）、二酸化チタン（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｄｉｏｘｉｄｅ」に相当）および酸化鉄（例えば、酸化鉄レッドについてはＣＡＳ番号１３０９−３７−１、酸化鉄黄色についてはＣＡＳ番号５１２７４−００−１または２０３４４−４９−４）を少しずつ添加した。あるいは、同じ組成物の完成コートを水中に懸濁させてもよい。適切なコーティングユニットにおいて、得られた水性コーティング懸濁液を錠剤コア上に噴霧した。
【０２５５】
浸透圧放出システム８の調製：
ミクロ化形態の式（ＩＩ）の化合物、キサンタン（「キサンタンＦＮ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｑｕａｌｉｔａｅｔ  ｎｏｒｍａｌ」（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ  Ｌａｄｅｎｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ社製）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフ「Ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ」に相当」、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ」に相当）、塩化ナトリウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ」に相当）、重炭酸ナトリウムおよびカルボキシメチルデンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）をブレンダー（プレミックス）中で混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当；粘度３ｍＰａ・ｓ；２％強度水溶液、２５℃で測定）を水（造粒液）に溶解した。
【０２５６】
プレミックスを流動床造粒機に導入し、流動床中で造粒液で造粒した。次いで、顆粒を流動床中で乾燥させた。乾燥し、ふるいにかけた顆粒を細かく分割したシリカ（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｉｌｉｃａ，  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ」に相当；二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００に相当）と混合し、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔ」に相当）を加えた後、最終混合を行い、圧縮の準備ができた混合物を得た。
【０２５７】
錠剤化は、約９ｍｍの錠剤直径および約５０〜６０Ｎの錠剤破壊強度を用いて行った。
【０２５８】
シェルを製造するために、酢酸セルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ」に相当）をアセトンに溶解し、ポリエチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を含む水溶液を酢酸セルロース溶液に添加し、混合した。有機コーティングに適したコーティングユニットを使用して、溶液を錠剤コア上に噴霧した。
【０２５９】
概略寸法（直径）が１ｍｍの穴を半自動ドリルを用いてシェルに穿孔した。
【０２６０】
浸透圧放出システム９の調製：
錠剤コアを製造するために、微粉化形態の式（ＩＩ）の化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」に相当；粘度５ｍＰａ・ｓ；２％濃度水溶液中で測定；２５℃）、塩化ナトリウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ」に相当）およびポリエチレンオキシドをブレンダー中で混合し、このプレミックスをブレンダー中でふるいにかけ、再度混合し、次いで微粉シリカ（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｓｉｌｉｃａ，  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ」に相当；二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００に相当）と混合し、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」に相当）を添加し、次いで最終混合して圧縮の準備ができた混合物を得た。あるいは、プレミックスがローラー造粒によって乾式造粒に供し、最終的にふるい分けることができる。
【０２６１】
錠剤化は、約８ｍｍの錠剤直径および約８０〜１１０Ｎの錠剤破壊強度を用いて行った。
【０２６２】
シェルを製造するために、酢酸セルロース（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ」に相当）をアセトンに溶解し、ポリエチレングリコール３３５０（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフィー「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ」に相当；平均分子量３３５０ｇ／ｍｏｌ）を含む水溶液を酢酸セルロース溶液に添加し、混合した。有機コーティングに適したコーティングユニットを使用して、溶液を錠剤コア上に噴霧した。
【０２６３】
例えば、半自動ドリルを使用して、１ｍｍのおよその大きさ（直径）を有する穴をシェルにドリル加工した。
【０２６４】
より詳細に特定されない限り、浸透放出システムを調製するために使用される物質は使用される名称で当業者に公知の医薬補助剤を指し、そして薬局方の１つに列挙される場合、ヨーロッパ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．９）、アメリカ（ＵＳＰ  ４１およびＮＦ  ３６）および／または日本（ＪＰ，第１７版）薬局方の薬局方モノグラフのそれぞれの要件を満たす。
【０２６５】
放出特性
錠剤からの活性成分の放出を、装置２（パドル試験）を使用して、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ＵＳＰ  ３９（Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）の方法によって決定した。放出速度を測定するために、ＵＳＰ装置２の各放出容器に錠剤を導入し、溶解していない成分を濾別した後、溶液中に入った活性成分の量をＨＰＬＣによって測定した。使用した剥離媒体は界面活性剤を添加しないｐＨ  ６．８のリン酸緩衝液であり、ＵＳＰ装置２のパドル撹拌機は、１００回転／分の回転速度を有していた。特に明記しない限り、少なくとも６つの試験片の放出速度を測定した。それぞれの場合において、放出された活性成分の平均量を報告する。
【０２６６】
図１２は、浸透放出システム１からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１３は、浸透放出システム２からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１４は、浸透放出システム３からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１５は、浸透放出システム４からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１６は、浸透放出システム５からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１７は、浸透放出システム６からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１８は、浸透放出システム７からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
図１９は、浸透放出システム８からの式（ＩＩ）の化合物の放出（％）を時間の関数として示す。
図２０は、浸透放出システム９からの式（ＩＩ）の化合物の放出％を時間の関数として示す。
【０２６７】
二元物理混合物の熱解析的研究
熱分析研究における相溶性を表すために、式（ＩＩ）および（Ｉ）の化合物に、最初に、平らな丸いボウル中で等量の親水性膨潤性ポリマーを充填し、乳棒を使用して、均質な粉末混合物に粉砕した（１：１の比の粉砕、二成分混合物）。親水性膨潤性ポリマーとして研究されたのはポリエチレンオキシド（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ、Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ」に相当；粘度４０〜１００ｍＰａＯＢ；５％濃度水溶液中で測定；  ＰＯＬＹＯＸＴＭ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｒｅｓｉｎ  ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；  Ｄｏｗ）、キサンタン（「ｘａｎｔｈａｎ  ＦＮ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔａｔ  ｎｏｒｍａｌ」）（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ」に相当、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４）（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ」に相当）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ”Ｐｏｖｉｄｏｎｅ”に相当）、メタクリル酸／メチルメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）  （Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ  ”  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  −  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  （１：１）”に相当）、メタクリル酸／メチルメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ  ”  Ａｍｍｏｎｉｏ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  （ＴＹＰＥ−Ａ）”に相当）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  ＬＭ  Ｎｉｓｓｏ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」に相当）、およびポリアクリル酸（Ｐｈ．Ｅｕｒ（第９版）モノグラフ「Ｃａｒｂｏｍｅｒｓ」に相当；名称：ポリアクリル酸、ＭＷ  １，０８０，０００  ａｖｅｒ．ＭＮ  １３５，０００；  Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）であった。
【０２６８】
物理的混合物およびそれぞれの個々の成分を熱分析的に特性決定した。サーモグラムは示差走査熱量計に記録した。この目的のために、それぞれの場合において、約５ｍｇのサンプルを、窒素下（５０ｍｌ／分）で、１０  Ｋ／分の加熱速度を用いて、問題の化合物の融点の終わりまでアルミニウムパン中で加熱した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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