(57)【要約】  本明細書に記載するのは、エピネフリン塩、具体的にはエピネフリンマロン酸塩、結晶形態の該エピネフリンマロン酸塩、エピネフリンマロン酸塩を含む医薬組成物、結晶形態のエピネフリンマロン酸塩を含む舌下またはバッカル医薬組成物、及び結晶形態のエピネフリンマロン酸塩の医薬組成物を投与することを含む、患者の治療方法である。【選択図】図１
2021532161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態のエピネフリンマロン酸塩。
【請求項２】
前記結晶形態が、約１２．１８４３、１３．４６５３、１４．２５９５、１４．６９９１、１５．８６６４、１７．３５７０、１７．９００４、１９．５８８３、２０．４６５９、２１．５８０１、２２．３９０８、２２．９３０１、２３．８７７６、２４．６５８５、２５．３４１８、２６．０１０５、２６．４８２９、２５．３４１８、２６．０１０５、２６．４８２９、２７．２３８５、２７．８９３９、２９．４７４１、３３．２４２５、３４．２６２９、３４．８４３９に２シータとして表される１つ以上のピークを有するｘ線粉末回折スペクトルを有する請求項１に記載のエピネフリンマロン酸塩。
【請求項３】
エピネフリンマロン酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
経口、直腸、胃内、局所、頭蓋内、鼻腔内、及び非経口投与に適する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
舌下またはバッカル投与に適する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
充填剤及び崩壊剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記充填剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤が架橋ポリビニルポリピロリドンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記充填剤が２０〜３０重量％の量で存在し、前記崩壊剤が５〜１５重量％の量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、滑沢剤及び流動促進剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、希釈剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記希釈剤がマンニトールである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、クエン酸を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
０．３〜１０ｍｇの量のエピネフリン遊離塩基を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
３０秒以内に崩壊する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
エピネフリンマロン酸塩の製造方法であって、
マロン酸を、エピネフリン及び溶媒を含む溶液に加えること、
前記溶液を攪拌すること、及び
前記エピネフリンマロン酸塩を溶液中で沈殿させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
さらに沈殿を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記沈殿を乾燥することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
マロン酸が、エピネフリンに対して、約０．０１：１〜３：１の比で加えられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−メチル−ブタノール、３−メチル−ブタノール、及びヘキサノールからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒がエタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
アレルギー状態の患者の治療方法であって、
医薬的に有効な量のエピネフリンマロン酸塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記エピネフリンマロン酸塩が、経口、直腸、胃内、局所、頭蓋内、鼻腔内、または非経口的に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記エピネフリンマロン酸塩が、バッカル錠または舌下錠を介して投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記アレルギー状態が、アナフィラキシー、喘息、または気管支喘息からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記アレルギー状態がアナフィラキシーである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年７月３０日に出願された米国仮出願第６２／７１１，９３６号、及び２０１８年９月１４日に出願された米国仮出願第６２／７３１，４４２号の優先権を主張する。当該仮出願の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、結晶形態の新規な医薬塩に関する。より具体的には、本発明は、結晶性エピネフリンマロン酸塩、結晶性エピネフリンマロン酸塩を含む医薬組成物、及び結晶性エピネフリンマロン酸塩の医薬組成物を患者に投与することを含む患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エピネフリンは、数十年間にわたりアナフィラキシーの治療に使用されている。１９５８年、Ｂｏｓｅらは、種々のエピネフリン塩、例えば、エピネフリンクエン酸塩を、エピネフリンクエン酸塩の薬理活性に焦点を当てて研究した。Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ，ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．４６（２）：１９３−８（Ｍａｒ．１９５８）。１９７２年、Ｊｏｈｎ  Ｊ．Ｓｃｉａｒｒａらは、エピネフリンマレイン酸塩、エピネフリンリンゴ酸塩、及びエピネフリンフマル酸塩の調製方法を開示した。Ｊｏｈｎ  Ｊ．Ｓｃｉａｒｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒａｌ  Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｓａｌｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１（２），２１９−２２３（１９７２）。この文献で研究されている他の塩には、エピネフリン塩酸塩及びエピネフリン酒石酸水素塩が含まれる。ＴＥ  Ｐｅｄｄｉｃｏｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ，ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ａｎｄ  ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｉｎ  ５％  ｄｅｘｔｒｏｓｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍ．５４，１４１７−１４１９（１９９７）、ＭＭ  Ｒａｗａｓ−Ｑａｌａｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：Ｄｏ  Ａｌｌ  ４０  ｍｇ  Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｍｉｌａｒ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  Ｈａｖｅ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ？，Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．２７，４２７−４３５（２００６）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、新規な結晶性エピネフリン塩であるエピネフリンマロン酸塩、及び該エピネフリン塩を含む医薬組成物、該エピネフリン塩の調製方法、ならびに該エピネフリン塩を当該患者に投与することを含む患者の治療方法に関する。好ましい実施形態では、該多形結晶性エピネフリンマロン酸塩は、図１に同定されるｘ線粉末回折パターンを有する。
【０００５】
ある特定の実施形態では、該エピネフリンマロン酸塩を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、経口、直腸、胃内、局所、頭蓋内、鼻腔内、及び非経口投与に適し得る。好ましい実施形態では、該医薬組成物は、舌下錠の場合もあればバッカル錠の場合もある。該医薬製剤は、医薬的に有効な量のエピネフリンマロン酸塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、すなわち、例えば、充填剤（例えば、微結晶性セルロース）及び崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルポリピロリジンまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロース）等を含むことができる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）を含むことができる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、さらに、希釈剤（例えば、マンニトール）及び／またはｐＨ調整剤（例えば、クエン酸）を含むことができる。該医薬組成物は、エピネフリンマロン酸塩を０．３〜１０ｍｇ含むことができる。該医薬組成物は、さらに、充填剤を２０〜３０重量％及び崩壊剤を５〜１５重量％含むことができる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、３０秒以内に崩壊し得る。
【０００６】
ある特定の実施形態では、該エピネフリンマロン酸塩の調製方法を提供する。該方法は、マロン酸を、エピネフリン塩基の溶媒（例えば、エタノール）溶液に加えることを含み得る。該マロン酸は、エピネフリンに対して、少なくとも０．００１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１の比で該溶液に加えることができる。該マロン酸は、１００：１以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下の比で該溶液に加えることができる。ある特定の実施形態では、該マロン酸は、０．０１：１〜３：１の比で該溶液に加えることができる。好ましい実施形態では、該マロン酸は、エピネフリンに対して、１：１当量で該溶液に加えることができる。該方法は、該溶液を攪拌すること及び当該塩を溶液中で沈殿させることを含み得る。該方法は、さらに、該沈殿を濾過及び乾燥することを含み得る。
【０００７】
ある特定の実施形態では、患者の治療方法を提供する。該方法は、医薬的に有効な量のエピネフリンマロン酸塩を、かかる治療を必要とする患者、例えば、アナフィラキシーに苦しむ患者等に投与することを含む。
【０００８】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示の様々な実施形態を例示しており、その説明と共に、さらに、本開示の原理を説明するように、また、当業者が本明細書に開示される実施形態を行うこと及び使用することを可能にするように機能する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、エピネフリンマロン酸塩のプロトン核磁気共鳴（Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図２】図２は、エピネフリンマロン酸塩のｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。
【図３】図３は、エピネフリンマロン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを示す。
【図４】図４は、エピネフリンマロン酸塩の熱重量分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、概して、新規な結晶性エピネフリン塩に関する。エピネフリンの新規な塩であるエピネフリンマロン酸塩は、医薬組成物、例えば、舌下及びバッカル医薬組成物等に望ましい特性を有する結晶形態で得ることができることが見出された。
【００１１】
本発明を以下に詳細に説明する前に、本発明が、本明細書に記載する特定の方法、プロトコル、及び試薬に限定されず、それらが変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものとしては意図されないことも理解されたい。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。
【００１２】
数値に関連して使用される場合の「約」という用語は、示された数値より５％小さい下限を有し、かつ、示された数値より５％大きい上限を有する範囲内の数値を包含することを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される、疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、以下の１つ以上を達成することを意味する：（ａ）該障害の重症度及び／または持続期間を低減すること、（ｂ）治療される障害（複数可）に特徴的な症状の出現を制限することまたは予防すること、（ｃ）治療される障害（複数可）に特徴的な症状の悪化を抑制すること、（ｄ）当該障害（複数可）の既往を有する患者における障害（複数可）の再発を制限または予防すること、ならびに（ｅ）当該障害（複数可）の症状を以前に示した患者における症状の再発を制限または予防すること。
【００１４】
本発明の「医薬組成物」は、異なる活性成分及び希釈剤及び／または担体が互いに混合された組成物の形態で存在する場合もあれば、活性成分が一部または完全に別の形態で存在する組み合わせ製剤の形態をとる場合もある。かかる組み合わせまたは組み合わせ製剤の例は、キット・オブ・パーツである。
【００１５】
「治療量」または「治療有効量」とは、本来の目的を達成するのに十分な治療薬の量である。所与の治療薬の有効量は、当該薬剤の特性、投与経路、当該治療薬を投与される動物のサイズ及び種、ならびに投与の目的等の要因によって異なる。個々のケースの有効量は、当技術分野で確立された方法に従い、当業者によって経験的に決定され得る。
【００１６】
本明細書で使用される、「患者」または「対象」という用語は、最も好ましくは、ヒトを指す。同様に含まれるのは、本明細書に記載の化合物から恩恵を受け得る任意の哺乳類または鳥類である。好ましくは、「対象」または「患者」は、実験動物（例えば、マウスもしくはラット）、家畜（例えば、モルモット、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ウシ、ウマ、ロバ、ネコ、もしくはイヌ等）、またはチンパンジー等の他の霊長類からなる群から選択される。
【００１７】
「医薬的に許容される」とは、ヒトまたは動物への投与に関して概して安全であることを意味する。好ましくは、医薬的に許容される成分は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されたもの、またはＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  Ｍｄ．が発行する米国薬局方にリストされているもの、または動物、より具体的にはヒトでの使用に対して一般に認められている他の薬種である。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、白色粉末の外観を有する結晶形態のエピネフリンマロン酸塩を提供する。該エピネフリンマロン酸塩は、水溶解度１１４２．７ｍｇ／ｍＬ、ｐＫａ５．４７、及び分配係数（ｌｏｇＰ）−３．００を有し得る。結晶形態のエピネフリンマロン酸塩の水溶解度は、驚くべきことに、他のエピネフリン塩の水溶解度よりも大幅に高かった。この高い水溶解度が、該エピネフリンマロン酸塩を、当該薬物の経粘膜送達に特に適したものにする。当該薬物の高いバイオアベイラビリティ及び迅速な送達は、時に緊急事態において、アナフィラキシーの治療に使用されるエピネフリンにとって特に重要である。さらに、該エピネフリンマロン酸塩は吸湿性ではなく、７、１４、３０、６０、９０、１２０、または１５０日で好ましい安定性プロファイルを示すことができる。
【００１９】
該エピネフリンマロン酸塩は、実質的に純粋であり得る。例えば、該エピネフリンマロン酸塩は、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％以上の純度を有し得る。
【００２０】
該エピネフリンマロン酸塩は、図１に示すプロトン核磁気共鳴（Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを有し得る。
【００２１】
該エピネフリンマロン酸塩は、図２に示すｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有し得る。図２に示すように、該エピネフリンマロン酸塩は、約１２．１８４３、１３．４６５３、１４．２５９５、１４．６９９１、１５．８６６４、１７．３５７０、１７．９００４、１９．５８８３、２０．４６５９、２１．５８０１、２２．３９０８、２２．９３０１、２３．８７７６、２４．６５８５、２５．３４１８、２６．０１０５、２６．４８２９、２５．３４１８、２６．０１０５、２６．４８２９、２７．２３８５、２７．８９３９、２９．４７４１、３３．２４２５、３４．２６２９、３４．８４３９に２シータとして表される１つ以上のピークを有するｘ線粉末スペクトルを特徴とする多形であり得る。
【００２２】
該エピネフリンマロン酸塩は、図３に示すように、示差走査熱量測定の融解温度極大約１０１℃〜約１０６℃、好ましくは、約１０２℃〜１０４℃を有し得る。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、エピネフリンマロン酸塩を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、経口、直腸、胃内、局所、頭蓋内、鼻腔内、及び非経口投与での使用に好適であり得る。該医薬組成物は、任意の医薬的に許容される剤形、すなわち、固体、半固体または液体剤形等、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤等、好ましくは、正確な用量の単回投与に適した単位剤形、即効型または所定の速度での該化合物の長期投与用の持続放出もしくは制御放出剤形等で投与され得る。該医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤及び少なくとも１つの本発明の化合物、ならびに、さらに、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント等を含み得る。該医薬組成物は、１〜９５重量％の該エピネフリンマロン酸塩、より好ましくは、２〜５０重量％、５〜２０重量％、１０〜２０重量％、または５〜１５重量％の該エピネフリンマロン酸塩を含み得る。さらに、該医薬組成物は、７、１４、３０日、またはそれ以上で好ましい安定性プロファイルを示し得る。
【００２４】
好ましい実施形態では、該医薬組成物は、舌下錠またはバッカル錠の形態での経粘膜投与に適している。該医薬組成物は、医薬的に有効な量のエピネフリンマロン酸塩を含むことができる。ある特定の実施形態では、舌下錠またはバッカル錠の形態での経粘膜投与に適した該医薬組成物は、エピネフリン遊離塩基を０．３〜１０ｍｇ含む。該医薬組成物は、さらに、充填剤（例えば、微結晶性セルロース）及び崩壊剤（例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたは架橋ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン））を含み得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び／または流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）を含むことができる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、さらに、希釈剤（例えば、マンニトール）を含むことができる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、さらに、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸）を含むことができる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、該充填剤と崩壊剤の比は、約９：１、９．５：０．５、８：２、７：３、及び６：４であり得る。該医薬組成物は、当該バッカル錠または舌下錠の急速かつ完全な、または実質的に完全な崩壊をもたらす場合もあれば、当該錠剤の崩壊速度を制御するように調整される場合もある。例えば、崩壊剤の比が高いほど、毛細管現象による錠剤の水の浸透が少ないため、錠剤の崩壊が遅くなる。ある特定の実施形態では、該バッカル錠または舌下錠は、３０秒以内に実質的にまたは完全に崩壊することが可能である。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の滑沢剤、及び任意に、当技術分野で既知の他の賦形剤を含むことができる。例えば、該医薬組成物は、当業者によって理解されているように、希釈剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、香味料、ｐＨ調整剤、コーティング剤等のうちの１つ以上を含むことができる。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態では、該医薬組成物は、微結晶性セルロースである充填剤（例えば、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）−ＰＨ−３０１またはＣｅｏｌｕｓ  ＫＧ  ８０２）を含む。他の実施形態では、該充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等のうちの１つ以上であり得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、充填剤を１５〜３５重量％、より好ましくは、２０〜３０重量％または２２〜２７重量％、最も好ましくは、約２５重量％含む。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、該医薬組成物は、架橋ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）または低置換ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤を含む。他の実施形態では、該崩壊剤は、架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、及び他の架橋ポリマーのうちの１つ以上であり得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、崩壊剤を２〜２０重量％、より好ましくは、５〜１５重量％または５〜１０重量％、最も好ましくは、約６〜８重量％含む。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、該医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤、及び／または二酸化ケイ素である流動促進剤を含む。滑沢剤とは、材料の接着または摩擦を防止、低減、または阻害する化合物である。流動促進剤とは、当該組成物の流動性を改善する化合物である。他の実施形態では、該滑沢剤及び流動促進剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素、例えば、鉱油、または硬化植物油、例えば、硬化大豆油、高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ナトリウムのステアリン酸塩、グリセロール、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイドシリカ、デンプン、例えば、コーンスターチ、シリコーン油のうちの１つ以上であり得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、滑沢剤及び／または流動促進剤を、個々に、０．１〜５重量％、より好ましくは、０．５〜４重量％、最も好ましくは、約１〜３重量％含む。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、該医薬組成物は、マンニトールである希釈剤を含む。他の実施形態では、該希釈剤は、ラクトース、デンプン、ソルビトール、デキストロース、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム脱水（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解穀物固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、または塩化ナトリウムであり得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、希釈剤を２５〜７５重量％、より好ましくは、３５〜６０重量％、最も好ましくは、４５〜５５重量％含む。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、該医薬組成物は、クエン酸であるｐＨ調整剤を含む。他の実施形態では、該ｐＨ調整剤は、ホウ酸、乳酸、リンゴ酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、または酒石酸であり得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、希釈剤を、０．１〜３重量％、より好ましくは、０．１〜２重量％、最も好ましくは、約０．１〜１重量％含む。
【００３１】
ある特定の実施形態では、該医薬製剤は、直接圧縮を用いて製造され得る。当業者には理解されるように、該医薬製剤は、参照することにより本明細書に組み込まれるＫｅｉｔｈ  Ｊ．Ｓｉｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｓｔ−Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｌｏａｄ  ｏｎ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ７（２）：Ｅ４１（Ｆｅｂ．２００６）に記載の通りに設計及び調製され得る。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、エピネフリンマロン酸塩の製造方法を提供する。該方法は、マロン酸を、エピネフリン及び溶媒を含む溶液に加えることを含み得る。該マロン酸は、エピネフリンに対して、少なくとも０．００１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１の比で該溶液に加えることができる。該マロン酸は、１００：１以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下の比で該溶液に加えることができる。ある特定の実施形態では、該マロン酸は、０．０１：１〜３：１の比で該溶液に加えることができる。好ましい実施形態では、該マロン酸は、エピネフリンに対して、１：１当量で該溶液に加えることができる。該方法は、さらに、該溶液を攪拌することを含み得る。該方法は、さらに、該溶液にさらなる溶媒を加えることを含み得る。該方法は、さらに、該溶液を攪拌することを含み得る。該方法は、さらに、該エピネフリン塩を溶液中で沈殿させることを含み得る。該方法は、さらに、該沈殿を濾過することを含み得る。該方法は、さらに、該沈殿を乾燥することを含み得る。該方法では、該溶媒は、アルコール、ケトン、またはエステルであり得る。本発明と共に使用するための例示的な溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−メチル−ブタノール、３−メチル−ブタノール、ヘキサノール、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルが挙げられる。好ましい実施形態では、該溶媒はエタノールである。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、患者の治療方法を提供する。該患者は、アレルギー状態、例えば、アナフィラキシー、喘息、または気管支喘息の患者であり得る。該方法は、医薬的に有効な量のエピネフリンマロン酸塩を、かかる治療を必要とする患者、例えば、アナフィラキシーに苦しむ患者等に投与することを含む。該方法は、アレルギー状態に苦しむ患者に対して、バッカル錠または舌下錠を投与することを含み得る。
【００３４】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を限定することなく例示する。
【実施例】
【００３５】
様々な実施形態を本明細書に記載してきたが、それらはほんの一例として提示されたものであり、限定ではないことを理解されたい。従って、本開示の幅及び範囲は、記載された例示的な実施形態のいずれによっても制限されるべきではない。さらに、これら記載された要素の、そのすべての可能な変形における任意の組み合わせは、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、本開示に包含される。
【００３６】
実施例１
エピネフリンマロン酸塩の調製
エピネフリンマロン酸塩を、以下の方法を用いて形成した。マロン酸２．３ｇ（１．０当量）をエピネフリン４ｇ（１．０当量）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。この反応混合物は、３０分間激しく攪拌した後に透明溶液に変わった。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えたところ、白色固体生成物が沈殿した。その混合物をさらに１０時間攪拌し、濾過し、真空中で乾燥して、５．７ｇのエピネフリンマロン酸塩を得た（白色粉末として）。
【００３７】
実施例２
エピネフリンマロン酸塩の物理的及び化学的性質
実施例１のエピネフリンマロン酸塩の物理的及び化学的性質を評価し、他のエピネフリン塩と比較した。
【００３８】
Ａ．溶解度
エピネフリンマロン酸塩の溶解度を評価し、他のエピネフリン塩と比較した。これらの試験は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００システム、ＵＶ波長：２０５ｎｍ）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（５μｍ  Ｃ１８（２）、４．６ｘ２５０ｍｍ）を使用して実施した。カラムの温度は４０℃であり、オートサンプラーの温度は室温であった。注入量は５μＬであった。
【００３９】
移動相Ａは、４．０ｇの硫酸水素テトラメチルアンモニウム（ＭＥＲＹＥＲ、バッチ番号７７９５７１３９）及び１．１の１−ヘプタスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  １−ｈｅｐｔａｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ａｄｍａｓ−ｂｅｔａ、バッチ番号Ｐ１３４３７５５）を秤量し、これらの材料をフラスコに移すことによって調製した。０．１ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液（ブランド：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号２０１５０４１０）２ｍＬをそのフラスコに加え、水を用いて体積を９５０ｍＬに調整した。この溶液を混合し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ブランド：Ｅｎｏｘ、バッチ番号２０１６１２０１）でｐＨ３．５に調整した。移動相Ｂは、エタノールを用いて調製した。定組成溶離を、Ａ／Ｂの比率８５／１５で用いた。ランタイムは８分であった。
【００４０】
１０ｍＬの水に溶解した１０ｍｇの標準からなる標準溶液を使用した。試験液の溶液を調製し、水を２５±２℃で加えた。５分毎に、その溶液を３０秒間超音波処理した。その溶解を３０分以内に観察し、溶液が飽和していることを確認した。その溶液を０．４５ｕｍの膜を通して濾過し、その溶液を希釈して調べた。溶解度試験の結果を表１に示す。
2021532161.tif 000003
【００４１】
Ｂ．ｐＨ
エピネフリンマロン酸塩のｐＨを評価し、他のエピネフリン塩と比較した。これらの試験は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）及びｐＨ計（ブランド：ＩＮＥＳＡ、モデル番号ＰＨＳ−３Ｅ）を使用して実施した。２０ｍｇのサンプルを秤量し、２０ｍＬの容量フラスコに移し、残りの体積を水で構成した。その溶液を混合した。ｐＨ計は、ｐＨ４．０及びｐＨ６．８の標準緩衝液で２５℃にて較正した。この分析の結果を表２に示す。
2021532161.tif 000004
【００４２】
Ｃ．ｐＫａ
エピネフリンマロン酸塩のｐＫａを評価し、他のエピネフリン塩と比較した。これらの試験は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）及び電位差滴定装置（ブランド：Ｍｅｔｈｒｏｍ、モデル番号９０５  Ｔｉｔｒａｎｄｏ）を使用して実施した。０．１７ｇのサンプルを秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに移し、残りの体積を脱イオン水で構成した。その溶液を混合した。その溶液を、終点を示すためのｐＨ指示薬を用いて、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液で滴定した。この分析の結果を表３に示す。
2021532161.tif 000005
【００４３】
Ｄ．分配係数
エピネフリンマロン酸塩の分配係数（ｌｏｇＰ）を評価し、他のエピネフリン塩と比較した。これらの試験は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００システム、ＵＶ波長：２０５ｎｍ）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（５μｍ  Ｃ１８（２）、４．６ｘ２５０ｍｍ）を使用して実施した。カラムの温度は４０℃であり、オートサンプラーの温度は室温であった。注入量は５μＬであった。
【００４４】
移動相Ａは、４．０ｇの硫酸水素テトラメチルアンモニウム（ＭＥＲＹＥＲ、バッチ番号７７９５７１３９）及び１．１の１−ヘプタスルホン酸ナトリウム（Ａｄｍａｓ−ｂｅｔａ、バッチ番号Ｐ１３４３７５５）を秤量し、これらの材料をフラスコに移すことによって調製した。０．１ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液（ブランド：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号２０１５０４１０）２ｍＬをそのフラスコに加え、水を用いて体積を９５０ｍＬに調整した。この溶液を混合し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ブランド：Ｅｎｏｘ、バッチ番号２０１６１２０１）でｐＨ３．５に調整した。移動相Ｂは、エタノールを用いて調製した。定組成溶離を、Ａ／Ｂの比率８５／１５で用いた。ランタイムは８分であった。
【００４５】
リン酸水素二ナトリウム溶液は、７．１ｇのリン酸水素二ナトリウム（ブランド：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号２０１５０９１０）を秤量して調製した。クエン酸溶液は、５．２５ｇのクエン酸水和物（ブランド：Ｇｅｎｅｒａｌ−Ｒｅａｇｅｎｔ、バッチ番号５９４９−２９−１）を秤量し、１０００ｍＬの水に溶解して調製した。ｐＨ３．４７の緩衝液は、このリン酸水素二ナトリウム溶液のｐＨをこのクエン酸溶液で３．４７に調整することにより調製した。ｎ−オクタノール緩衝液は、１００ｍＬのｎ−オクタノール（ブランド：Ｃｈｉｎａｓｕｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号２０１６０６０１）と１００ｍＬのｐＨ３．４７の緩衝液を混合し、２４時間振盪し、これを１時間静置し、ｎ−オクタノール相とｐＨ３．４７の緩衝液相に分離させることにより調製した。
【００４６】
１０ｍｇのサンプルを１０ｍＬの飽和ｎ−オクタノール溶液に溶解し、完全に混合した。１０ｍＬの飽和ｐＨ３．４７緩衝液を加え、３０００ｒ／分で１時間ボルテックスした。１時間後、１ｍＬの溶液をこのｎ−オクタノールとｐＨ３．４７の相からピペットで取った。１ｍｇ／ｍＬの標準を希釈剤に含む標準溶液を調製した。約０．１％の標準溶液からＬＯＱ溶液を調製した。ｎ−オクタノール相の溶液は１ｍＬのメタノールで希釈して試験した。ｐＨ３．４７相の溶液は直接注入した。分配係数は以下の式を用いて計算した：
2021532161.tif 000006
、式中、Ｃｏは、油相中の溶質の平衡濃度であり、Ｃｗは、水相中の溶質の平衡濃度である。分配係数分析の結果を表４に示す。
2021532161.tif 000007
【００４７】
実験例３
エピネフリンマロン酸塩を含む医薬組成物の調製
エピネフリンマロン酸塩及び他のエピネフリン塩を含む医薬組成物を調製した。１０ｍｇのエピネフリン（エピネフリン塩基で計算）を含む舌下錠を調製した。この組成物はさらに、微結晶性セルロース（ＰＨ−３０１）を充填剤として、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤として、及びステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として含んでいた。これらの錠剤は、約８０ｍｇの錠剤重量での圧縮力の範囲を用いて、直接圧縮によって調製した。
【００４８】
実施例４
医薬組成物のインビトロ透過性
実施例３の医薬組成物のインビトロ透過性を調べた。これらの試験は、薬物の経皮拡散試験機（ブランドＨｕａｎｇｈａｉ、モデル番号ＲＪＹ−６Ｂ）、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）、ＩＮＥＳＡ  ｐＨ計（モデルＰＨＳ−３Ｅ）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００システム、ＵＶ波長：２０５ｎｍ）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（５μｍ  Ｃ１８（２）、４．６ｘ２５０ｍｍ）を使用して実施した。カラムの温度は４０℃であり、オートサンプラーの温度は室温であった。注入量は５μＬであった。
【００４９】
移動相Ａは、４．０ｇの硫酸水素テトラメチルアンモニウム（ＭＥＲＹＥＲ、バッチ番号７７９５７１３９）及び１．１の１−ヘプタスルホン酸ナトリウム（Ａｄｍａｓ−ｂｅｔａ、バッチ番号Ｐ１３４３７５５）を秤量し、これらの材料をフラスコに移すことによって調製した。０．１ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液（ブランド：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号２０１５０４１０）２ｍＬをそのフラスコに加え、水を用いて体積を９５０ｍＬに調整した。この溶液を混合し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ブランド：Ｅｎｏｘ、バッチ番号２０１６１２０１）でｐＨ３．５に調整した。移動相Ｂは、メタノールを用いて調製した。定組成溶離を、Ａ／Ｂの比率８５／１５で用いた。ランタイムは１０分であった。
【００５０】
エピネフリン塩のインビトロ拡散は、ＯＤ２０ｍｍ及びリザーバ―容積７ｍＬのフランツセルを用いて評価した。透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）透析膜、ＭＷＣＯ１，０００Ｄａ）を用いて、このインビトロ透過性試験の舌下粘膜を模倣した。活性成分のアッセイ含量を受け入れプールで検出した。磁気撹拌子を入れたレセプターチャンバーに、拡散媒体としてリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を満たした。水浴を３７℃にセットし、フランツセルに水を循環させた。
【００５１】
各錠剤を、Ｔ０にて膜上のドナーチャンバーの中央に置き、２ｍＬの人工唾液（ブランド：Ｂｉｏｍａｒｔ、ブランド番号ＧＬ０３０５）を加えて錠剤の崩壊及び溶解を促進した。１ｍＬのアリコートを１０、３０、６０、９０、及び１２０分でレセプターチャンバーから抜き取った。抜き取った量を新たな媒体で補充した。サンプルをＨＰＬＣ分析用のＨＰＬＣバイアルに移した。このインビトロ透過性分析の結果を表５に示す。
2021532161.tif 000008
【００５２】
実施例５
医薬組成物の安定性
実施例３の医薬組成物の安定性を調べた。安定性試験は、包装したエピネフリン塩を２５℃／ＲＨ６０％及び４０℃／ＲＨ７５％の条件で、ならびに包装していないサンプルを１ヶ月間光（４５００Ｌｕｘ）に当てて実施した。外観、アッセイ含量、及び関連物質を５、７、１４及び３０日目に調べた。
【００５３】
このアッセイ含量は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）、ＩＮＥＳＡ  ｐＨ計（モデルＰＨＳ−３Ｅ）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００システム、ＵＶ波長：２０５ｎｍ）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（５μｍ  Ｃ１８（２）、４．６ｘ２５０ｍｍ）を使用して調べた。カラムの温度は４０℃であり、オートサンプラーの温度は室温であった。注入量は５μＬであった。
【００５４】
移動相Ａは、４．０ｇの硫酸水素テトラメチルアンモニウム（ＭＥＲＹＥＲ、バッチ番号７７９５７１３９）及び１．１の１−ヘプタスルホン酸ナトリウム（Ａｄｍａｓ−ｂｅｔａ、バッチ番号Ｐ１３４３７５５）を秤量し、これらの材料をフラスコに移すことによって調製した。０．１ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液（ブランド：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．バッチ番号２０１５０４１０）２ｍＬをそのフラスコに加え、水を用いて体積を９５０ｍＬに調整した。この溶液を混合し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ブランド：Ｅｎｏｘ  バッチ番号２０１６１２０１）でｐＨ３．５に調整した。移動相Ｂは、メタノールを用いて調製した。定組成溶離を、Ａ／Ｂの比率８５／１５で用いた。ランタイムは１０分であった。
【００５５】
アッセイ含量は、調べる２０ｍｇの各サンプルを、アッセイ試験液として５０ｍＬの移動相Ａ（０．４ｍｇ／ｍＬ）に溶解して分析した。このサンプルを、準備が整い、遮光を行った直後に使用して調べた。
【００５６】
純度は、ザルトリウス天秤（モデルＳＱＰ）、ＩＮＥＳＡ  ｐＨ計（モデルＰＨＳ−３Ｅ）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００システム、ＵＶ波長：２０５ｎｍ）、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉカラム（４μｍ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ  ２５０ｘ４．６ｍｍ）を使用して調べた。カラムの温度は３０℃であり、オートサンプラーの温度は室温であった。注入量は５μＬであった。
【００５７】
移動相Ａは、１．１３６ｇのオルトリン酸二水素カリウム（ブランド：ＣＮＷ、バッチ番号Ａ１０４００４０）及び１．７４ｇのオルトリン酸水素二カリウム（ブランド：Ｏｕｒｃｈｅｍ、バッチ番号２０１６０２１９）を秤量し、１０００ｍＬの水に移して調製した。ｐＨは、オルトリン酸（ブランド：Ｏｕｒｃｈｅｍ、バッチ番号４１１２Ｋ０６０）で３．０±０．０５に調整した。この溶液を０．４５μｍの膜を通して濾過し、脱気した。移動相Ｂは、メタノールを用いて調製した。ランタイムは５０分であった。表６に示す勾配を用いた。
2021532161.tif 000009
【００５８】
純度は、調べる１０ｍｇの各サンプルを、純度及び関連物質の試験液として２５ｍＬの移動相Ａ（０．４ｍｇ／ｍＬ）に溶解して分析した。このサンプルを、準備が整い、遮光を行った直後に使用して調べた。５、７、１４及び３０日目での異なる条件下での外観、アッセイ含量、及び関連物質を表７〜９に示す。
2021532161.tif 000010
2021532161.tif 000011
2021532161.tif 000012
【００５９】
実施例６
湿気なしでのエピネフリンマロン酸塩の長期安定性試験
湿気なしでの３０℃及び４０℃におけるエピネフリンマロン酸塩の５ヶ月間の安定性試験を実施した。エピネフリンマロン酸塩を光と湿気を避けるために包装した。サンプルは、外側の梱包材がアルミ箔のバッグである褐色ガラス瓶に調製し、それらサンプルを乾燥剤シリカゲルの層間に保管した。外観、残留物、純度、ＴＧＡ、及びＤＳＣを毎月分析した。３０℃安定性試験の結果を表１０に示し、４０℃安定性試験の結果を表１１に示す。
2021532161.tif 000013
2021532161.tif 000014
【００６０】
実施例７
水中２５℃でのエピネフリンマロン酸塩の安定性試験
２５℃でのエピネフリンマロン酸塩の１２０時間の安定性試験を水中で実施した。２０ｍｇのエピネフリンマロン酸塩を秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに入れた。サンプルを水で溶解し、その体積まで希釈し、十分に混合した。このサンプルを２５℃のオーブンに放置し、０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、及び１２０時間でサンプルを収集した。この試験に使用した希釈剤（移動相）は、１０００ｍＬの容量フラスコで約１．３６ｇのオルトリン酸二水素カリウムと１．７４ｇのオルトリン酸水素二カリウムを混合し、そのｐＨをオルトリン酸で３．０に調整することにより調製した。これらのサンプルの外観と純度を調べた。水中での２５℃安定性試験の結果を表１２に示す。
2021532161.tif 000015
【００６１】
実施例８
エピネフリンマロン酸塩の分解試験
酸分解、アルカリ分解、酸化、ならびに熱分解（固体及び溶液）の影響を評価するエピネフリンマロン酸塩の分解試験を実施した。様々な条件の手順を以下に示す。
【００６２】
標準：２０ｍｇのサンプルを５０ｍＬの容量フラスコに秤量して溶解し、必要な体積まで希釈剤で希釈し、十分に混合した。
【００６３】
酸分解：２０ｍｇのサンプルを秤量して５０ｍＬの容量フラスコに入れた。２．０ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ２ｍＬをそのフラスコに加えた。そのフラスコを４０℃の水浴に７日間置いた。
【００６４】
アルカリ分解：２０ｍｇのサンプルを秤量して５０ｍＬの容量フラスコに入れた。０．０５ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ２ｍＬをそのフラスコに加えた。そのフラスコを室温で２４時間保管した。
【００６５】
酸化：２０ｍｇのサンプルを秤量して５０ｍＬの容量フラスコに入れた。１０％Ｈ２Ｏ２２ｍＬをそのフラスコに加えた。そのフラスコを４０℃の水浴に４４時間置いた。
【００６６】
熱分解（溶液、８０℃）：２０ｍｇのサンプルを秤量し、５０ｍＬメスフラスコに溶解し、必要な体積まで希釈剤で希釈し、十分に混合した。そのフラスコを８０℃の水浴に４６時間置いた。
【００６７】
熱分解（固体、８０℃）：１２０ｍｇのサンプルを８０℃のオーブンに７日間置いた。
【００６８】
これらサンプルの外観及び純度を調べた。この分解試験の結果を表１３に示す。
2021532161.tif 000016
【００６９】
実施例９
エピネフリンマロン酸塩の舌下医薬組成物
エピネフリンマロン酸舌下錠を下記の通りに調製した。この医薬組成物を表１４に示す。
2021532161.tif 000017
【００７０】
錠剤を以下のように調製した。エピネフリンマロン酸塩、微結晶性セルロース、マンニトール、及び架橋ポリビニルポリピロリドンを、４２５ミクロンのふるいを通して篩過した。クエン酸を８５０ミクロンのふるいを通して篩過した。篩過した材料を、５００回転用に適切なサイズの混合容器に移した。二酸化ケイ素を４２５ミクロンのふるいを通して篩過した。その二酸化ケイ素を、１２５回転用の混合容器に加えた。ステアリン酸マグネシウムを４２５ミクロンのふるいを通して篩過した。ステアリン酸マグネシウムを、１２５回転用の混合容器に加えた。この錠剤は、０．５ＫＮ〜５ＫＮの力で２００ｍｇの用量を圧縮することによって混合した。
【００７１】
実施例１０
舌下医薬組成物の安定性試験
実施例９で調製したエピネフリンマロン酸塩舌下錠の安定性を調べた。錠剤は、ボトルに２０錠包装し、各ボトルには、１．０グラムのシリカ乾燥剤１個及び錠剤の動きを防ぐのに十分なポリエステルコイルが含まれていた。これらのボトルは、誘導シールライナー付きのチャイルドレジスタンスクロージャー（ＣＲＣ）を使用して蓋をし、密封した。ボトルを４０℃及び２５℃の安定性チャンバーに置いた。これらサンプルの安定性を最初のバッチ（ｔ＝０）、１週間の保管後（ｔ＝１）、及び４週間の保管後（ｔ＝４）に評価した。２５℃での安定性試験の結果を表１５に示し、４０℃での安定性試験の結果を表１６に示す。ｎ＝１０のアッセイを各時点で行った。
2021532161.tif 000018
2021532161.tif 000019
【００７２】
本明細書において表１５及び１６に示すように、これら医薬組成物は、予想外かつ驚くべき安定性をもたらした。
【００７３】
実施例１１
舌下医薬組成物の分散試験
実施例９に示したものと同様のプラセボ舌下錠（すなわち、薬物製品を含まない実施例９の製剤）の分散速度を、舌下投与後に調べた。これらプラセボ錠剤は、エピネフリンマロン酸塩が追加の希釈剤（すなわち、マンニトール）で置き換えられていることが一つ異なる実施例９に記載の組成と同じ組成を有していた。５人のボランティアが、水やその他の液体を加えずに１錠のダイアモンド型プラセボ錠剤を舌の下に置き、その錠剤が完全に分散するのに必要な時間を測定した。分散は、感触と目視確認によって特定した。分散は、５人のボランティア全員で２０〜２５秒以内に完了した。本実施例１１に示されるように、これら医薬組成物は、予想外かつ驚くべき分散速度をもたらした。
【図１】
2021532161.tif 000020
【図２】
2021532161.tif 000021
【図３】
2021532161.tif 000022
【図４】
2021532161.tif 000023
【国際調査報告】
2021532161.tif 000024
2021532161.tif 000025
2021532161.tif 000026
2021532161.tif 000027