(57)【要約】  本発明は、細胞保護薬として、具体的には細胞死、および／または細胞死をもたらす変性病的状態（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｉｔｕａｔｉｏｎｓ）またはプロセスの予防および／または保護および／または治療のための薬物として、さらに具体的には、それらが虚血再灌流に関連する場合に、細胞死、および／または細胞死をもたらす変性病的状態またはプロセスの予防および／または保護および／または治療のための薬物として、使用することを意図した、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体、またはその塩、またはそのエステル、またはそのエステル塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞保護薬として使用するための、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つであって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つ。
【請求項２】
細胞保護薬として使用するための、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つを含む、医薬組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、医薬組成物。
【請求項３】
同じ病態または異なる病態のいずれかで治療的に活性である、少なくとも一つの成分をさらに含むことを特徴とする、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つを含む、医薬組成物。
【請求項４】
前記他の治療活性成分は、低尿酸血症化合物（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択され、有利にはアロプリノールであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬物として使用するための、請求項３または４のいずれか一項に記載の組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、組成物。
【請求項６】
細胞保護薬として使用するための、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、組成物。
【請求項７】
細胞の変性過程または病的状態の結果（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ）の予防および／または保護および／または治療のための薬物として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項８】
細胞死につながる可能性がある細胞の変性過程または病的状態の結果（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ）に対して細胞を予防および／または保護および／または治療するための薬物として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項９】
前記エキノキャンディンファミリーの化合物は、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、シロファンギン（ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ）、エンフマファンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）、アルンディファンギン（ａｒｕｎｄｉｆｕｎｇｉｎ）、エキノキャンディンＢ、ビアファンギン（ｂｉａｆｕｎｇｉｎ）、ＣＤ１０１  ＩＶまたはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）、ニューモキャンディン（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）、アルボキャンディン（ａｒｂｏｃａｎｄｉｎ）、およびパプラキャンディン（ｐａｐｕｌａｃａｎｄｉｎ）、好ましくはカスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン、またはそれらの半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
【請求項１０】
病的状態または変性過程の細胞、特に細胞死、特に病的ネクローシス（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ）および／または病的アポトーシス（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）および／またはピロトーシスおよび／またはネクロトーシスおよび／またはフェロトーシスおよび／またはパータナトス（ｐａｒｔｈａｎａｔｏｓｉｓ）および／またはオートファジー（抗ネクローシスおよび／または抗アポトーシスおよび／または抗ピロトーシスおよび／または抗ピロトーシスおよび／または抗フェロトーシスおよび／または抗パータナトス（ａｎｔｉｐａｒｔｈａｎａｔｏｔｉｃ）および／または抗オートファジー薬）
につながる可能性のある細胞の結果（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ）、および／または疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、たとえば
循環器疾患、
腎臓病、
心血管疾患、
神経疾患、
筋疾患、
臓器特異的または全身性の炎症性疾患または自己免疫疾患、
骨、関節、結合組織、および軟骨の病気、
虚血性疾患または手足の発作、
皮膚疾患、
血液病および血管疾患、
肺疾患、
消化管疾患、
肝疾患、
代謝性疾患、
膵臓疾患、
化学薬品、感染性病原体、毒素または薬物による重度の中毒、
老化に関連する障害、
歯科疾患、
眼疾患または障害、
聴覚路（ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ）の疾患、
ミトコンドリアに関連する疾患（ミトコンドリア病）、
および／または外傷、および／または物理的および／または化学的および／または生物学的起源の要因への暴露、および／またはイベントおよび／または内科的治療および／または外科的処置、たとえば細胞、組織、または臓器の移植に対して、細胞を保護、予防および治療するための薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１１】
臓器および／または移植臓器の臓器ドナーおよびレシピエントにおける細胞死の予防および／または保護および／または治療のための、および／または急性移植拒絶反応の予防、および／または臓器の長期生存の増加、および／または臓器の機能不全（ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｏｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の制限、および／または移植臓器の遅延した機能の再開の制限、および／または移植臓器の機能的再開の向上、主に移植臓器の細胞死の治療または予防の改善のための薬物として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１２】
実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象であるかに関わらず、虚血再灌流疾患に関連する病的状態または変性過程の予防および／または保護および／または治療における薬物としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１３】
実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象時に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織または細胞の、予防および／または保護および／または治療における薬物としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１４】
梗塞による心不全、脳卒中または外傷による神経学的後遺症、移植による肝臓、腸、心臓、肺、または腎臓に影響を与える組織損傷、または移植もしくは手術、または外科的処置の結果の、予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１５】
心臓の細胞（心保護薬）、肝臓の細胞（肝保護薬）、腎臓の細胞（腎保護薬）、主に腎細胞の保護（腎保護薬）、とても好ましくは内皮細胞、足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌ）の、予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１６】
実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象のいずれかによる腎不全の予防および／または保護および／または治療における、薬物としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または組成物であって、前記エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つは抗真菌剤として使用するためのものではない、化合物または組成物。
【請求項１７】
臓器保存液を調製するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも一つのエキノキャンディンファミリーの化合物または組成物を含む、臓器保存のための溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞機能障害の結果からの個体、特にリスクのある個体、臓器、組織、または細胞を保護における使用のための新規の細胞保護薬に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、細胞保護薬としてのエキノキャンディンファミリーの化合物の使用に関する。
【０００３】
本明細書において、特に明記しない限り、「エキノキャンディンファミリーの化合物」の存在は、「エキノキャンディンファミリーの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩（上記化合物の塩または上記半合成誘導体の塩）の一つ、またはそれらのエステル（上記化合物のエステルまたは上記半合成誘導体のエステル）の一つ、またはそれらのエステル塩（上記化合物のエステル塩または上記半合成誘導体のエステル塩）の一つと理解されるべきである。
【０００４】
細胞変性過程は、細胞機能の低下および／または破壊、具体的には細胞機能の一つまたは複数の喪失につながりうる。これらの細胞変性過程はまた、細胞死にもつながりうる。
【０００５】
細胞は、細胞機能を維持または回復し、その寿命を延ばして細胞死を遅らせることができる細胞変性過程に応答して、適応機構（細胞保護機構）を発達させた。
【０００６】
しかしながら、これらの細胞保護機構は、不十分であるか（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）、不十分であるか（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ）、または誘発が遅すぎ、したがって細胞機能の低下および／または破壊、具体的には細胞機能の一つまたは複数の喪失を予防できず、最終的に早期細胞死の遅延および／または予防もできないこともある。
【０００７】
したがって、細胞保護を促進するであろう新規の薬物、細胞保護薬を有することは有利でありうる。これが本発明の目的の一つである。
【０００８】
本明細書によれば、用語「細胞保護」は、天然であるかにかかわらず、変性過程または病的状態、特に細胞死につながる可能性のある状態の細胞レベルでの結果に対して細胞を保護および／または予防および／または治療するための薬剤、たとえば化学物質の能力を指す。
【０００９】
本明細書における「病的状態（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｉｔｕａｔｉｏｎ）」は、特に明記しない限り、たとえば、疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、または外傷、または様々な因子、特に細胞死プロセスを引き起こす因子への曝露、さらには偶発的閉塞、出血等の事象、および／または医療処置、特に外科的処置、たとえば臓器移植等も意味する。
【００１０】
「保護する」は、本発明によれば、特にリスクのある個体において、細胞死につながる可能性のある病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果の発生の予防、阻害、低減、または治療を意味する。
【００１１】
「治療」は、本発明によれば、有利にはリスクのある個体における予防的治療、および／または治癒的および／または緩和的治療を意味する。それは、病的状態または変性過程の出現および／または発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を阻害および／または除去する行為、または当該病的状態または当該変性過程の重症度を軽減する行為、たとえば病的状態または変性過程に関連する症状の数または重症度の軽減、当該病的状態または当該変性過程に罹患している個体の生活の質の向上、病的状態または変性過程を治療するために必要な他の医薬の量の減少、病的状態または変性過程を治療するためにとられる別の治療の効果を高めること、または病的状態または変性過程に罹患している個体の寿命を延ばすことを含む。
【００１２】
「予防的」または「予防する」は、その病的状態またはその変性過程を発症していないが、発症するリスクを呈する個体において病的状態または変性過程の発病の発症可能性を低減する、または停止する、または遅延させることを意味する。
【００１３】
「リスクのある（ａｔ  ｒｉｓｋ）」は、個体が病的状態または変性過程の一つまたは複数のリスク因子を有することを意味する。それらは、病的状態または変性過程の発症と相関しうる、測定可能なパラメータであり、当業者に知られている。
【００１４】
これらのリスク因子の一つまたは複数を呈する個体は、これらのリスク因子を呈しない個体よりも、病的状態または変性過程を発症する可能性が高くなる。たとえば、手術が計画されている個体は、リスクのある個体と見なしてもよい。
【００１５】
さらなる例として、以下のリスク因子、高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、運動不足、真性糖尿病、高脂血症、一過性脳虚血発作、心房細動、冠動脈疾患、心不全、心筋梗塞の病歴、左室機能不全または僧帽弁狭窄症は、脳卒中および脳組織虚血のリスク因子を有する個体と見なしてもよい。
【００１６】
用語「臓器」、「組織」または「細胞」は、ヒトまたは動物起源の一つまたは複数の細胞、臓器の一部、臓器全体、組織または組織の群（四肢等）を指す。本発明は、潜在的にすべての臓器、組織または細胞を対象としうる。例は、固形臓器、たとえば肝臓、肺、心臓、腎臓、膵臓、または細胞、とりわけ上記の臓器の細胞、幹細胞、組織、たとえば例として皮膚、角膜、および血管柄付複合組織（ＶＣＡ）である。本発明は、好ましくは固形臓器を対象とし、さらにより優先的には、本発明は腎臓を標的とする。
【００１７】
細胞死の主なプロセスの中で、中でも、基本的には、細胞死、たとえばネクローシスと、プログラム細胞死、たとえばアポトーシス、フェロトーシス、オートファジー、パータナトス（ｐａｒｔｈａｎａｔｏｓｉｓ）、ピロトーシス、およびネクロトーシスを区別できる。
【００１８】
ネクローシスは、外傷性組織損傷時に発生する、いわゆる「偶発的な」細胞死である。最も影響を受けるのは細胞の原形質膜であり、細胞の恒常性の変化をもたらす。細胞は、それらの原形質膜の溶解をもたらす点まで水で充満されるようになる。この細胞溶解は、炎症過程の起点である細胞質内容物（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｃｏｎｔｅｎｔ）および膜断片の周囲環境への放出をもたらす。これは、自然免疫を伴う無菌性炎症として知られている。
【００１９】
ネクローシスは一般的に、主要な外傷等のイベント、たとえば、臓器の血流の停止または減少、異常高熱（高温になる）、化学製品による中毒、ショックまたは物理的切断等に加えてさらに起こる可能性がある。
【００２０】
最も広く知られているネクローシスの一つは、冠動脈の閉塞［ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｏｎ］（閉塞［ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ］）による梗塞（心筋の循環供給の中断）中の心筋のネクローシスである。
【００２１】
ネクローシスは、プログラム細胞死と同様に、細胞、細胞群、組織、組織のセット、臓器、または臓器の群に影響を与えうるが、周囲の他の部分は生存する。結果として生じる形質転換は、細胞、組織または臓器の壊疽である。
【００２２】
対照的に、プログラム細胞死は、その構成要素の放出または制御された消失を伴う細胞の死につながる有害な刺激に続く細胞機能のプログラムされた停止を表す。
【００２３】
最も広く知られているプログラム細胞死の形式であるアポトーシスは、生物の正常な生理機能に不可欠な部分である。それは細胞死の高度に調節された生理学的形式である。それは多細胞生物の生存に必要であり、胚形成の際に最も重要な役割を果たす。
【００２４】
アポトーシスは通常、組織または臓器の個々の細胞に関与し、炎症をほとんどまたはまったく引き起こさない。アポトーシスの特徴的な形態学的特徴の一つは、核および細胞質の両方の広範囲にわたる凝縮であり、これは細胞体積の大幅な減少を引き起こす。次に、核は断片化し、各断片は二重エンベロープで囲まれる。次にアポトーシス小体（細胞質および核要素）が放出され、周囲の細胞による食作用により吸収される。
【００２５】
アポトーシスは様々な方法で誘導される。たとえば、放射線、化合物またはホルモンの存在は、細胞内でアポトーシスまたはアポトーシス促進事象のカスケードを誘導することができる刺激である。細胞内シグナル、たとえば不完全な有糸分裂およびＤＮＡ損傷もアポトーシスを引き起こす可能性がある。
【００２６】
アポトーシスは、遺伝毒性物質の作用後、または疾患の経過中にも起こりうる。いくつかの病態は異常なアポトーシスを特徴とし、特定の細胞集団の喪失、たとえば肝毒性、網膜症、心毒性につながる。
【００２７】
したがって、生理学的アポトーシスと病理学的アポトーシスが区別される。本発明は、主に病理学的アポトーシスを目的とする。
【００２８】
プログラム細胞死または制御された細胞死の別のメカニズムであるネクロトーシスは、ネクローシスおよびアポトーシスの特徴を有する。ネクロトーシスによって死ぬ細胞は、ネクローシスによって死ぬ細胞と同様の特徴を有するが、このメカニズムの生化学的ステップは、アポトーシスのそれと一層類似している。このメカニズムは、たとえば、虚血に関与する細胞死のメカニズムの一つである。
【００２９】
フェロトーシスのような他の細胞死プロセスがある。これは、グルタチオン系によって緩衝されない有害なフリーラジカルの生成を促進する鉄の放出によって引き起こされる細胞死である。別のタイプのプログラム細胞死であるパータナトス（ｐａｒｔｈａｎａｔｏｓ）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ）およびアポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）に依存している。
【００３０】
ピロトーシスは、それらがＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）であるか、ＤＡＭＰ（損傷関連分子パターン）であるかにかかわらず、多くの刺激に反応して引き起こされる。これは急速なカスパーゼ１依存性の細胞死であり、原形質膜の破裂、およびその後の炎症促進性の細胞内物質の放出を特徴とする。
【００３１】
最後に、オートファジーは、細胞の恒常性に不可欠であり、細胞死につながる可能性がある、細胞成分のリソソーム分解経路をいくつか含む。オートファジーのこのプロセスの調節解除は、病的になりうる。
【００３２】
したがって、本発明の目的の一つは、細胞死、たとえばネクローシスおよび／または病的アポトーシス（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）および／またはピロトーシスおよび／またはネクロトーシスおよび／またはフェロトーシスおよび／またはパータナトス（ｐａｒｔｈａｎａｔｏｓｉｓ）および／またはオートファジーまたはそれに至る過程に対して細胞を保護、予防および／または治療することを可能にすることができる新規の薬物（化合物単独または化合物を含む医薬組成物）（抗ネクローシスおよび／または抗アポトーシスおよび／または抗ピロトーシスおよび／または抗ネクロトーシスおよび／または抗フェロトーシスおよび／または抗パータナトス（ａｎｔｉｐａｒｔｈａｎａｔｏｔｉｃ）および／または抗オートファジー薬）を提供することである。
【００３３】
外傷および細胞死プロセスを引き起こす因子は、物理的および／または化学的および／または生物学的起源であってもよい。
【００３４】
物理的原因は、たとえば、放射線（ＵＶ、ガンマ、Ｘ等）への曝露、衝撃、切創、高体温、低体温、または生体内の結晶または異物の存在を含む。
【００３５】
化学的起源は、たとえば、ｐＨの変動、毒による中毒、廃棄物、環境毒素、フリーラジカル、活性酸素を含む。生物学的起源は、たとえば、窒息、低酸素または酸素欠乏、栄養欠乏、増殖因子の欠乏、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成されたフリーラジカルまたは活性酸素による中毒、細胞毒素、サイトカインの大量流出または虚血再灌流を含む。
【００３６】
また、特定のイベント、たとえば偶発的閉塞、出血、および特定の医療処置、たとえば人工呼吸器の使用、バルーン拡張、縫合、ならびに医療処置の関連で治療薬として使用される化学または生物学的薬剤、たとえば細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、免疫抑制剤、または抗炎症剤も挙げられる。
【００３７】
細胞死のプロセスにつながる可能性がある外科的処置は、たとえば、虚血または血流低下につながる一過性の血液循環の中断を必要とする術式であり、局所的または全身的（止血帯、クランプ等））な、たとえば例として手術中、具体的には心臓または臓器または主血管または末梢血管の血管形成術中、または心肺系の周りを迂回する（バイパスする）か、心臓、胸部を停止する心臓外科手術中、または血管手術、ならびに臓器、または動脈の一部の自発的閉塞、または臓器を通る血流の減少を必要とする任意の手術であってもよい。
【００３８】
細胞死のプロセスにつながる可能性がある最も重要な疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の中には、たとえば：
循環に関連する疾患、たとえばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、末梢血管発作、特に脳、肺または腸の発作、動脈瘤、慢性静脈不全、または静脈瘤；
腎疾患、たとえば急性腎障害（ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、急性腎障害（ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ）、腎虚血、腎虚血、糸球体腎炎、急性または慢性間質性腎症、腎血管硬化症、糖尿病性腎症、急性または慢性腎不全、または透析の副作用；
循環器疾患、たとえば心虚血および／または血管虚血、心筋梗塞、虚血性心疾患、慢性または急性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、肥大型心筋症、無酸素症、低酸素症、薬剤による治療および特に抗がん剤による副作用；
神経疾患、たとえば脳卒中、一過性虚血発作、出生前低酸素脳症、成人または小児低酸素脳症、ならびに神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および乳児脊髄性筋萎縮症；筋疾患、たとえば筋ジストロフィー、たとえば例としてデュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、ミオパチー、および筋無力症；
臓器特異的または全身性の炎症性または自己免疫疾患、たとえば関節リウマチ、慢性炎症性腸疾患、乾癬、血管炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、および好酸球性副鼻腔炎、または全身性エリテマトーデス；
骨、関節、結合組織および軟骨の疾患、たとえば骨粗しょう症、骨髄炎、変形性関節症および乾癬性関節炎を含む関節炎、無腐性壊死、骨形成性線維異形成症（ｏｓｓｉｆｙｉｎｇ  ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）、くる病、クッシング症候群；
手足の虚血性発作または疾患、
皮膚疾患、たとえば、皮膚炎、湿疹、乾癬、加齢、または治癒過程における変質；
血液病および血管病、たとえば貧血、血管アミロイドーシス、出血、鎌状赤血球症、赤血球破砕症候群、好中球減少症、白血球減少症、骨髄形成不全、汎血球減少症、血小板減少症、および血友病；
肺疾患、たとえば例として肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、たとえば例として慢性気管支炎および肺気腫；
胃腸管の疾患、たとえば潰瘍または腸間膜梗塞；
肝疾患、たとえば例としてウイルス起源の肝炎または他の感染性因子によって引き起こされる肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、劇症肝炎、肝線維症、肝硬変、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、毒素または薬物によって引き起こされる肝疾患、脂肪肝、たとえば非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、またはアルコール、薬物を伴う付随的な外因性中毒、または肝虚血；
代謝疾患、たとえば真性糖尿病、尿崩症、耐糖能異常症候群、肥満、高脂血症、視床下部下垂体軸機能障害、甲状腺炎、無βリポタンパク質血症、ガラクトース血症、痛風、グリコーゲン病、ウィルソン病、またはウェーバークリスチャン病；
膵疾患、たとえば急性または慢性膵炎；
化学的または感染性物質、毒素または薬物による重度の中毒、たとえば例として敗血性ショックまたはその結果（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ）、または医原病；
加齢に伴う障害、たとえば例として加速老化症候群（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｇｉｎｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；
歯科障害、たとえば例として組織損傷を引き起こす障害、たとえば例として歯周炎；
眼疾患または障害、たとえば例として糖尿病性網膜症、緑内障、眼瞼下垂、視神経萎縮症、慢性進行性外眼筋麻痺、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜円孔または網膜裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、炎症性変性、術後合併症、薬剤性網膜症、または白内障；
聴覚路の障害、たとえば例として耳硬化症および抗生物質誘発性難聴；
ミトコンドリア関連疾患（ミトコンドリアの病理）、たとえば、例としてフリートライヒ運動失調症または構造的ミトコンドリア異常を伴う先天性筋ジストロフィー
がある。
【００３９】
同様に、臓器、組織、または細胞の移植は、細胞死のプロセスにつながる可能性があり、臓器ドナー、臓器レシピエント、臓器、または移植される組織または細胞の移植の前か、間（様々な温度で、静的または動的な方法での除去、輸送、保存、保管、および／またはその再移植）か、または後かに関わらず、すべてまたは一部の細胞のみに影響を与えうる。
【００４０】
上記臓器、上記組織または上記細胞の一部の細胞のみに影響を与えうる、臓器、組織または細胞移植の際に起こりうる細胞死は、移植された上記臓器、上記組織または上記細胞の機能回復の遅れまたは機能の部分的な回復のみをもたらしうる。
【００４１】
薬理学的に活性な化合物は現在も、個体、特にリスクがある個体において、上記の病的状態または変性過程で起こりうる細胞死プロセスに対して作用することが求められている。
【００４２】
本発明は、新規の細胞保護医薬化合物または組成物に対するこの需要への応答である。より具体的には、出願人は、エキノキャンディンファミリーの化合物が顕著な細胞保護特性を備えていることを発見した。
【００４３】
エキノキャンディンは、発酵によって自然に生成されるシクロヘキサペプチドであり、親油性のアシル基を有し、化学合成（半合成（ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）または半合成（ｈｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ））によって多少複雑な方法で修飾して、半合成（ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）と呼ばれる誘導体を生成できる。
【００４４】
エキノキャンディンは、真菌の細胞壁におけるβ−グルカンの合成を阻害する抗真菌薬の種類である。これらのβ−グルカンは哺乳動物細胞には存在しないため、哺乳動物におけるエキノキャンディンは、自明に（ｐｒｉｍａ  ｆａｃｉｅ）副作用のリスクなしに使用できるようになる。
【００４５】
エキノキャンディンファミリーは、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、シロファンギン（ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ）、エンフマファンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）、アルンディファンギン（ａｒｕｎｄｉｆｕｎｇｉｎ）、エキノキャンディンＢ、ビアファンギン（ｂｉａｆｕｎｇｉｎ）、ＣＤ１０１  ＩＶまたはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）、およびニューモキャンディン（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）、アルボキャンディン（ａｒｂｏｃａｎｄｉｎ）、およびパプラキャンディン（ｐａｐｕｌａｃａｎｄｉｎ）を含む。
【００４６】
カスポファンギンまたは１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］  ニューモキャンディンＢ０（Ｃａｓ  Ｎｏ．：  １６２８０８−６２−０，  １７９４６３−１７−３  （二酢酸塩），  ＡＴＣ  Ｃｏｄｅ：  ＪＯ２ＡＸ０４，  Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ：  ＤＢ００５２０，  ＰｕｂＣｈｅｍ：  ４６８６８２）は、実験式Ｃ52Ｈ88Ｎ10Ｏ15を有し、次の化学式Ｉで表すことができる：
【００４７】
【化１】
2021503491.tif 000002
【００４８】
酢酸カスポファンギンは、グラレア・ロゾエンシス（Ｇｌａｒｅａ  ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ）の発酵産物から合成されたＣａｎｃｉｄａｓ（登録商標）の商標で販売されている半合成リポペプチドである。
【００４９】
カスポファンギンの抗真菌活性はカンジダで示されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの研究では、アスペルギルスのカスポファンギンへの曝露が菌糸フィラメントの末端および細胞の成長および分裂が起こる部位の溶解および死を引き起こすことを示している。カスポファンギンは、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性カンジダ症、および発熱性好中球減少症のケースで疑われる真菌感染症の管理に使用される。ミカファンギン、または｛５−「（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ，２６Ｓ）−３−［（１Ｒ）−２−カルバモイル−１−ヒドロキシエチル］−１１，２０，２１，２５−テトラヒドロキシ−１５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−メチル−２，５，８，１４，１７，２３−ヘキサオキソ−１８−［（４−｛５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ベンゼン）アミド］−１，４，７，１３，１６，２２−ヘキサアザトリシクロ［２２．３．０．０］ヘプタコサン−６−イル］−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝オキシダンスルホン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．：  ２３５１１４−３２−６，  ＡＴＣ  Ｃｏｄｅ：  Ｊ０２ＡＸ０５，  ＤｒｕｇＢａｎｋ：  ＤＢ０１１４１；  ＰｕｂＣｈｅｍ：  ４７７４６８）は、実験式Ｃ52Ｈ71Ｎ9Ｏ23Ｓを有し、次の化学式ＩＩで表すことができる：
【００５０】
【化２】
2021503491.tif 000003
【００５１】
ミカファンギンはほとんどの種のカンジダに対して殺菌活性を示し、アスペルギルス菌糸フィラメントの活発な成長を著しく阻害する。
【００５２】
ミカファンギンはカンジダ症の管理に使用される。
【００５３】
ミカファンギンのナトリウム型は、Ｍｙｃａｍｉｎｅ（登録商標）という商標で販売されている。
【００５４】
アニデュラファンギン、または（Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ，２６Ｓ）−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１１，２０，２１，２５−テトラヒドロキシ−３，１５−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−メチル−２，５，８，１４，１７，２３−ヘキサオキソ−１，４，７，１３，１６，２２−ヘキサアザトリシクロ［２２．３．０．０］ヘプタコサン−１８−イル］−４−｛４−［４（ペンチルオキシ）フェニル］フェニル｝ベンズアミド（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６６６６３−２５−８；  ＡＴＣ  Ｃｏｄｅ：  Ｊ０２ＡＸ０６；  ＰｕｂＣｈｅｍ：  １６６５４８；  ＤｒｕｇＢａｎｋ：  ＤＢ００３６２）は、実験式Ｃ58Ｈ73Ｎ7Ｏ17を有し、次の化学式ＩＩＩで表すことができる：
【００５５】
【化３】
2021503491.tif 000004
【００５６】
アニデュラファンギンは、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）の発酵産物から合成されたリポペプチドである半合成エキノキャンディンである。
【００５７】
アニデュラファンギンは、カンジダ種に対して抗真菌活性、およびアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の菌糸フィラメントの活発な細胞増殖の部位に対する活性を示した。
【００５８】
アニデュラファンギンは、成人の侵襲性カンジダ症の管理に使用される。
【００５９】
アニデュラファンギンは、ヨーロッパではＥｃａｌｔａ（登録商標）、ロシアおよび米国ではＥｒａｘｉｓ（登録商標）の商標で販売されている。
【００６０】
ＣＤ１０１  ＩＶまたはレザファンギンは、次の式ＩＶで表すことができる
【００６１】
【化４】
2021503491.tif 000005
【００６２】
ＣＤ１０１  ＩＶまたはレザファンギンは全身性カンジダ感染症を治療する。これらの感染症は、高い死亡率に関連する真菌感染症であるカンジダ血症およびカンジダ症の関連症例を含む。これに関連して、とりわけ以下の文書が引用されうる。
●  ”Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  Ｏｆ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍｙｃａｍｉｎｅ”，  ３１  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８，  Ｅｘｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ：  ＵＲＬ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００８／０２１５０６ｓ００８１ｂｌ．ｐｄｆ．
●  ”Ｆｉｎａｌ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ  ｆｏｒ  ＥＲＡＸＩＳ  （アニデュラファンギン）  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ”，  １５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００６，  Ｅｘｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ：  ＵＲＬ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００６／０２１６３２ｓ０００，０２１９４８ｓ０００Ｉｂｌ．ｐｄｆ
●  Ｂｉｎｙｔｈａ  Ｗｅｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．：  ”Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ  ｉｓ  ｌｅｓｓ  ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ  ｔｈａｎ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ  ｄａｍａｇｅｓ  ｄｉｓｔａｌ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃｅｌｌｓ”，  ＮＥＰＨＲＯＬ  ＤＩＡＬ  ＴＲＡＮＳＰＬＡＮＴ．，  Ｖｏｌ．  ２０，  Ｎｏ．１０，  ５  Ｊｕｌｙ  ２００５，  ｐａｇｅｓ  ２０７１−２０７９，
●  Ｍｉｋｉｋｏ  Ｋｉｍａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．：  ”Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｕｌｔｉｖａｔｅｄ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｓｈｅｅｔｓ”，  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＯＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，  Ｖｏｌ．３０，  Ｎｏ．１０，  １  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１４，  ｐａｇｅｓ  ８１０−８１４，
●  Ｋａｙｌａ  Ｒ  Ｓｔｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．：  ”Ｃａｒｄｉａｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ”，  ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮＩＯＮ  ＯＮ  ＤＲＵＧ  ＳＡＦＥＴＹ，  Ｖｏｌ．１３，  Ｎｏ．１，  １８  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，  ｐａｇｅｓ  ５−１４，
●  Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．：  ”ミカファンギン−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｕｉｃｉｄａｌ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  Ｄｅａｔｈ”，  ＣＥＬＬＵＬＡＲ  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，  Ｖｏｌ．３９，  Ｎｏ．２，  １  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１６，  ｐａｇｅｓ  ５８４−５９５,
●  Ｆａｏｕｚｉ  Ｓａｌｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．：  ”Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ミカファンギン  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ  Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ”，  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ，  Ｖｏｌ．６０，  Ｎｏ．７，  １７  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１４，  ｐａｇｅｓ  ９９７−１００６，
●  Ｊ．  Ａ．  ＯＬＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．：  ”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  ｏｒ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｕｒｉｎｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”，  ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，  Ｖｏｌ．５６，  Ｎｏ．１，  ３  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１１，  ｐａｇｅｓ  ２１８−２３０；
これらはすべて、エキノキャンディンの抗真菌活性を説明している。いくつかは、これらの同一のエキノキャンディンの細胞毒性活性について説明している。
【００６３】
したがって、本発明は、細胞保護薬としての使用のための、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６４】
本発明は、細胞死につながる可能性がある病的状態または変性過程の細胞外原因を治療することを意図していないが、実際に、細胞内または膜性のいずれであっても、上記病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果を治療し、特に上記結果から細胞を保護するためのものである。
【００６５】
したがって、本発明は、エキノキャンディンファミリーの化合物のどの抗真菌特性が関係するかは関係ない。本発明は、特に真菌による感染がない場合の、上記病的状態または上記変性過程の細胞レベルでの結果に関係し、特に上記結果から細胞を保護することを対象とする。
【００６６】
したがって、正確には、本発明は、細胞保護薬としての使用のための、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関し、本発明は、エキノキャンディンファミリーの上記化合物の抗真菌剤としてのいかなる使用も除外することが理解される。
【００６７】
より具体的には、本発明は、細胞死につながる可能性がある病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果の予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のための、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関し、エキノキャンディンファミリーの上記化合物は抗真菌剤としての使用のためのものではないことが理解される。
【００６８】
より具体的には、本発明は、細胞死につながる可能性がある病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果に対する、細胞の予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のための、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはそれを含む医薬組成物に関し、単独でまたは上記組成物中で使用されるエキノキャンディンファミリーの上記化合物は抗真菌剤としての使用のためのものではないことが理解される。
【００６９】
本発明による「医薬組成物」は、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含み、他の成分が薬学的に許容される組成物を意味する。
【００７０】
本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物は、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、シロファンギン（ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ）、エンフマファンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）、アルンディファンギン（ａｒｕｎｄｉｆｕｎｇｉｎ）、エキノキャンディンＢ、ビアファンギン（ｂｉａｆｕｎｇｉｎ）、ＣＤ１０１  ＩＶまたはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）、ニューモキャンディン（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）、アルボキャンディン（ａｒｂｏｃａｎｄｉｎ）、およびパプラキャンディン（ｐａｐｕｌａｃａｎｄｉｎ）、またはそれらの半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステル塩の一つから選択されてもよい。
【００７１】
好ましくは、本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物は、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンから選択されてもよく、さらにより好ましくは、エキノキャンディンファミリーの化合物は、ミカファンギン、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つであってもよい。
【００７２】
本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物は、単独で、またはエキノキャンディンファミリーの一つまたは複数の他の化合物との混合物で使用されてもよい。
【００７３】
エキノキャンディンファミリーの化合物、またはそれを含む任意の医薬組成物は、予防、有利にはリスクのある個体における予防、および／またはヒトおよび／または動物、具体的には哺乳動物、好ましくはヒトの保護および／または治療に使用することができる。
【００７４】
有利には、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはそれを含む任意の医薬組成物は、移植前、移植中、または移植後に、生きているまたは臨床的に死亡している、臓器ドナー、組織ドナーまたは細胞ドナー、臓器レシピエント、組織レシピエントまたは細胞レシピエントにおいて使用することができ、および／またはより具体的には臓器、組織、または細胞は、臓器、組織、または細胞がその場にある（ｉｎ  ｓｉｔｕ）かどうかにかかわらず、たとえば内科的治療または外科処置の場合、または病状中（ｄｕｒｉｎｇ  ａ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）に、また生体外の（ｅｘ  ｖｉｖｏ）臓器、組織、または細胞、たとえば、身体から臓器、組織、または細胞を一時的に除去する必要がある特定の（ｃｅｒｔａｉｎ）特定の（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）手術時、特にそれらを改変または精製するため、または臓器、組織または細胞の輸送および保存中、移植中、または再移植後の臓器、組織または細胞の再灌流中に使用することができる。
【００７５】
したがって、この保護は、個体、ドナー、レシピエント、または臓器、組織、細胞に対して、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、たとえば、特定の手術中、そのまたはそれらの輸送中、またはそのまたはそれらの再移植のための保存中に、一般的な方法で行うことができる。
【００７６】
本発明によれば、薬学的に許容される酸との付加塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸、カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸またはプロピオン酸との縁であってもよい。
【００７７】
エキノキャンディンファミリーの化合物の出願人によって示された有利な細胞保護特性は、細胞保護薬として、すなわち病的状態または変性過程の、特に細胞死につながる可能性があるもの、具体的には病的ネクローシス（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ）および／または病的アポトーシス（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）および／またはピロトーシスおよび／またはネクロトーシスおよび／またはフェロトーシスおよび／またはパータナトス（ｐａｒｔｈａｎａｔｏｓｉｓ）および／またはオートファジー（抗ネクローシスおよび／または抗アポトーシスおよび／または抗ピロトーシスおよび／または抗ピロトーシスおよび／または抗フェロトーシスおよび／または抗パータナトス（ａｎｔｉｐａｒｔｈａｎａｔｏｔｉｃ）および／または抗オートファジー薬）、および／または疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）または疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、たとえば
循環器疾患、
腎臓病、
心血管疾患、
神経疾患、
筋疾患、
臓器特異的または全身性の炎症性疾患または自己免疫疾患、
骨、関節、結合組織、および軟骨の病気、
虚血性疾患または手足の発作、
皮膚疾患、
血液病および血管疾患、
肺疾患、
消化管疾患、
肝疾患、
代謝性疾患、
膵臓疾患、
化学薬品、感染性病原体、毒素または薬物による重度の中毒、
老化に関連する障害、
歯科疾患、
眼疾患または障害、
聴覚路（ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ）の疾患、
ミトコンドリアに関連する疾患（ミトコンドリア病）等、
および／または外傷、および／または物理的および／または化学的および／または生物学的起源の要因への暴露、および／またはイベント、たとえば偶発性閉塞（ａｃｃｉｄｅｎｔａｌ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）および出血、および／または内科的治療および／または外科的処置、たとえば細胞、組織、または臓器の移植の細胞レベルでの結果に対して細胞を保護、予防および／または治療するための、単独または医薬組成物におけるそれらの使用を正当化する。
【００７８】
有利には、エキノキャンディンファミリーの化合物は、たとえば、心臓細胞（心臓保護薬）、肝臓（肝保護薬）、腎臓（腎保護薬）、好ましくは腎臓細胞（腎保護薬）の保護のために、非常に好ましくは内皮細胞、上皮細胞および／または腎上皮細胞、さらにより好ましくは腎上皮細胞の予防および／または保護および／または治療のために、単独または医薬組成物で使用できる。
【００７９】
本発明はまた、特に臓器および／または移植臓器のレシピエントにおける、細胞死の予防および／または保護および／または治療のための、および／または急性移植拒絶反応の予防、および／または臓器の長期生存の増加、および／または臓器の機能不全（ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｏｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の制限、および／または移植臓器の遅延した機能の再開の制限、および／または移植臓器の機能的再開の向上、主に移植臓器の細胞死の治療または予防の改善のための薬物として使用するための、細胞保護薬としての少なくとも一つのエキノキャンディンファミリーの化合物、または少なくとも一つのエキノキャンディンファミリーの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００８０】
虚血の現象は、たとえば血栓症、アテローム性プラーク、たとえば手足の挫滅による、止血帯、血腫、腫瘍、液体の滲出、特にそれを必要とする手術中の血液循環の自発的停止、出血による動脈の圧迫、または特定組織に適切に栄養が与えられることを防止する低灌流等に限定されないが関連する、臓器への血液供給の減少に対応しうる。この減少は、臓器の組織および細胞の酸素供給をその必要性（低酸素症）より低下させ、その機能の破壊または停止さえも引き起こし得る。虚血は可逆的または不可逆的であってもよく、その後、臓器梗塞、すなわちそれを構成する臓器または組織または細胞の一部または全部の死を引き起こす可能性がある。
【００８１】
これらの虚血または低灌流の結果は、すべての臓器、特にとりわけ腎臓、肝臓、心臓、肺、腸、脳または手足に影響を与える可能性がある。
【００８２】
細胞レベルでの損傷は、それが劇的な結果をもたらす可能性もあり、個体の生存を脅かしさえする。
【００８３】
再灌流は、虚血の期間後に臓器の血液循環が回復したときに起こる。再灌流中に、臓器が組織または細胞の損傷を再度受け、その機能の回復を制限する可能性があることは十分に確立されている。ここでも、細胞または組織の損傷は、個体の生存を脅かしさえしうる深刻な結果につながる可能性があるようなものである可能性がある。
【００８４】
虚血に関連する損傷および再灌流に関連する損傷の両方を関連付ける虚血再灌流の現象は、いくつかのタイプの細胞死および分子反応のカスケードを伴う可能性のある複雑な問題である。
【００８５】
驚くべきことに、そして予期せぬことに、本発明者らは、エキノキャンディンファミリーの化合物が、臓器の虚血再灌流を受けた動物、ならびに酸素および栄養欠乏ストレスを受けた異なるタイプの臓器由来のヒト細胞または動物細胞の生存を増加できることを示した。
【００８６】
有利には、本発明は、細胞死の治療または予防、および／または病的状態または変性過程が、それらが虚血再灌流、特に細胞死をもたらすものに関連する場合に対処する。
【００８７】
本発明による「虚血再灌流に関連する」は、病的状態および／または変性過程および／または細胞死プロセスが、実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象であるかに関わらず、少なくとも部分的に虚血再灌流現象によることを意味する。
【００８８】
したがって、本発明はまた、実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象であるかに関わらず、虚血再灌流疾患に関連する病的状態または変性過程、特に細胞死につながるものの予防および／または保護および／または治療における薬物としての使用のための、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明の別の目的は、本来の（ｐｒｏｐｅｒ）温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または本来の（ｐｒｏｐｅｒ）再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象中に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織または細胞の、予防および／または保護および／または治療における薬物としての使用を意図する、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９０】
好ましい形態では、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物は、梗塞による心不全、脳卒中または外傷による神経学的後遺症、移植による肝臓、腸、心臓、肺、または腎臓に影響を与える組織損傷、または移植もしくは手術、または外科的処置の結果の、予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のためであってもよい。
【００９１】
本発明のさらにより好ましい形態によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物は、実際の虚血、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象のいずれかによる腎不全の予防および／または保護および／または治療における、薬物としての使用のためであってもよい。
【００９２】
本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物は、生理学的に有効な量で、単独でまたは医薬組成物中で有利に使用されうる。
【００９３】
薬物として、エキノキャンディンファミリーの化合物、またはエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む上記医薬組成物は、消化管または非経口管（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｔｒａｃｔ）用に処方されてもよい。
【００９４】
単独で、または本発明による医薬組成物において、エキノキャンディンファミリーの化合物は、薬物または組成物の総重量の０．００００１〜１００％、好ましくは１〜１００％、さらにより好ましくは１０〜１００％の量で存在してもよい。
【００９５】
エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む本発明による医薬組成物は、同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらず、同時、個別または経時的に広がる（ｓｐｒｅａｄ  ｏｕｔ  ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ）、特に、リスクのある個体の予防および／または少なくとも一つの病的状態、または前述の少なくとも一つの変性過程に苦しむ個体における治療中における使用のための、少なくとも一つの他の治療活性成分をさらに含んでもよい。同時使用のために、存在する化合物は、それらを含む上記医薬組成物において、一緒に混合されるか、または物理的に分離されていてもよく、そして分離または経時的に広がる使用のために、存在する化合物は物理的に分離されていなければならないことが理解される。
【００９６】
したがって、本発明はまた、上記のエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および追加で同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらず、少なくとも一つの他の治療活性成分を含む医薬組成物に関する。
【００９７】
他の治療活性成分は、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含む。
【００９８】
本明細書において、用語「低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）」は、血中尿酸値を低下させる化合物を指す。
【００９９】
したがって、本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含みうる医薬組成物に関する。
【０１００】
低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、任意の薬学的に許容される低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物でありうる。本発明によれば、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択されてもよい。
【０１０１】
したがって、本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択される、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含んでもよい。
【０１０２】
本発明によれば、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、単独で、または一つ以上の他の低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物との混合物で使用されてもよい。
【０１０３】
本発明によれば、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、任意の薬学的に許容される形態、たとえば、薬学的に許容される塩または複合体の形態、特にナトリウム塩の形態であってもよい。
【０１０４】
好ましくは本発明によれば、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であってもよい。
【０１０５】
したがって、本発明は特にエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の少なくとも一つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含みうる医薬組成物を目的とする。
【０１０６】
非常に好ましい形態では、本発明は、少なくともミカファンギンまたはその半合成誘導体の一つまたはそれらの塩の一つまたはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つ、および好ましくはナトリウム塩の形態、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、有利にはナトリウム塩の形態、非常に好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含みうる医薬組成物に関する。
【０１０７】
本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および追加で同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらず、同時、個別または経時的に広がる使用のための、薬物としての使用のための、少なくとも一つの他の治療活性成分を含む医薬組成物にも関する。
【０１０８】
したがって、本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および同時、個別または経時的に広がる使用のための、薬物としての使用のための、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択される、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含みうる医薬組成物にも関する。
【０１０９】
本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の少なくとも一つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含みうる医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および追加で同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらず、同時、個別または経時的に広がる使用のための、細胞保護薬として、または上記の病的状態または変性過程の一つに苦しむ対象の治療のための薬物としての使用のための、上記の少なくとも一つの他の治療活性成分を含む医薬組成物にも関する。
【０１１１】
したがって、本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および同時、個別または経時的に広がる使用のための、細胞保護薬として、または前述の病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果の予防および／または保護および／または治療における使用のための薬物としての使用のための、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択される、少なくとも一つの低尿酸血症（ｈｙｐｏｕｒｉｃｅｍｉａ）化合物を含みうる医薬組成物にも関する。
【０１１２】
本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および細胞保護薬として、または前述の病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果の予防および／または保護および／または治療における使用のための薬物としての使用のための、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の少なくとも一つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含みうる医薬組成物に関する。
【０１１３】
非常に好ましい形態において、本発明は、少なくともミカファンギンまたはその半合成誘導体の一つまたはそれらの塩の一つまたはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つ、および細胞保護薬として、または前述の病的状態または変性過程の細胞レベルでの結果の予防および／または保護および／または治療における使用のための、および／または上記の病的状態または変性過程の一つに苦しむ対象の治療のための薬物としての使用のための、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、有利にはナトリウム塩の形態、非常に好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含みうる医薬組成物に関する。
【０１１４】
特に明記しない限り、本発明によるエキノキャンディンの細胞保護剤としての使用について、ならびに投与および投与量に関して記載される実施形態および定義は、組成物に関する本発明のこの態様についても考慮されるべきである。
【０１１５】
本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および追加で同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらず、同時、個別または経時的に広がる使用のための、上記の少なくとも一つの他の治療活性成分、または好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択される、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物、または実際の虚血の現象、本来の（ｐｒｏｐｅｒ）温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象中に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織または細胞の、予防および／または保護および／または治療のための薬物としての、同時、個別または経時的に広がる使用のための、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の、少なくとも一つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
非常に好ましい形態では、本発明は、少なくともミカファンギンまたはその半合成誘導体の一つまたはそれらの塩の一つまたはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つ、および実際の虚血の現象、温虚血（ｈｏｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）または冷虚血の現象、および／または実際の再灌流の現象、および／または虚血再灌流の現象中に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織または細胞の、予防および／または保護および／または治療のための薬物としての使用のための、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、有利にはナトリウム塩の形態、非常に好ましくはアロプリノール、有利にはナトリウム塩の形態の、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含みうる医薬組成物に関する。
【０１１７】
本発明の実施形態によれば、医薬組成物が、上記のエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および上記の少なくとも一つの他の治療活性成分、有利には、好ましくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、またはフェブキソスタット、またはプロベネシド、ベンズブロマロン、尿酸オキシダーゼ、またはそれらの混合物から選択される、有利にはナトリウム塩の形態、好ましくはアロプリノールである、少なくとも一つの低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物を含み、エキノキャンディンファミリーの化合物の量は、他の治療活性化合物のグラム当たりのエキノキャンディンファミリーの化合物の約０．０００２５  ｍｇ〜約４０００００  ｍｇの間、好ましくは約５０  ｍｇ〜約６０００  ｍｇの間であってよい。
【０１１８】
本発明による組成物は、たとえば、上記のエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および少なくとも一つの他の治療活性成分を含む単一の組成物のような異なる形態でありうるが、それぞれが上記の少なくともエキノキャンディンファミリーの化合物、および／または少なくとも他の治療活性成分を含む二つ以上の組成物の形態でもありうる。
【０１１９】
好ましくは、本発明によれば、組成物は、上記のエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、および少なくともおよび少なくとも一つの他の治療活性成分を含む単一の組成物であると理解される。
【０１２０】
本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物、および／または組成物の他の治療活性成分は、それらの間で共通の剤形であってもよい。また、本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物、および／または組成物の他の治療活性成分は、同一または異なる剤形であってもよい。
【０１２１】
したがって、本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物、および／または組成物の他の治療活性成分が共通の剤形である場合、それらは同じ投与経路を使用して、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、すなわち同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ）投与されてもよい。
【０１２２】
本発明に従って、エキノキャンディンファミリーの化合物、および／または組成物の他の治療活性成分が同一または異なる剤形である場合、それらは同一または異なる投与経路を使用して、同時に、連続して、または別々に投与されてもよいことも理解される。
【０１２３】
好ましくは、投与が連続的である場合、組成物のすべての化合物は、約１時間以下、好ましくは約１０分以下、さらにより好ましくは約１分以下の間隔内で投与される。
【０１２４】
本発明による組成物が３つ以上の治療活性化合物を含む場合、一部の化合物は同時に投与されてもよく、一部の化合物は連続して投与されてもよく、および／または一部の化合物は別々に投与されてもよい。
【０１２５】
本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの化合物は、一つまたは複数の許容される賦形剤または不活性担体、すなわち薬学的に不活性および無毒の賦形剤との混合物で使用してもよく、その目的は、治療活性化合物との化学的相互作用を回避して、最終製品に特定の稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）または他の特定の物理的特性または味覚特性を付与することであってもよい。例は、生理食塩水、生理溶液、等張液、緩衝液等を含み、製薬用途に適合し、当業者に知られている。本発明による組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、固結防止剤、滑沢剤、崩壊剤、吸着剤等から選択される一つまたは複数の薬剤または媒体を含んでもよい。製剤に使用できる薬剤または媒体（液体および／または注射可能および／または固体）は、具体的にはメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油または動物油等である。植物油が好ましく使用される。本発明によるエキノキャンディンファミリーの化合物および医薬組成物は、必要に応じて、制御放出および／または遅延放出のための剤形または装置を用いて、懸濁剤または即使用可能なまたは即時の注射可能な溶液、ゲル、油、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、ポリマー、ナノ粒子、ミクロスフェア、直腸投与カプセル、浣腸、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏剤、頓服、植込錠、スプレー、エアロゾル等の形態で製剤化することができる。このタイプの製剤化では、セルロース、炭酸塩またはデンプン等の薬剤が有利に使用される。
【０１２６】
特定の実施形態では、エキノキャンディンファミリーの化合物またはそれを含む医薬組成物は、注射用に再構成される粉末の形態で製剤化してもよい。
【０１２７】
投与は、当業者に公知の任意の方法、好ましくは経口または非経口、たとえば注射、腹腔内注射、脳内注射、髄腔内注射、静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射によるものであってもよい。経口または静脈内投与が好ましい。長期治療のために、好ましい投与経路は、舌下、経口または経皮である。
【０１２８】
注射の場合、化合物は一般に、たとえば、シリンジまたは点滴を使用して注射することができる溶液または懸濁剤として包装される。注射される速度および／または量、あるいは一般に投与される量は、個体、病態、投与方法等に応じて当業者が適合させることができることが理解される。反復投与は、あるいは他の活性成分および／または任意の薬学的に許容される媒体（緩衝剤、生理食塩水、等張液、安定剤の存在下等）と組み合わせて行われてもよいことが理解される。
【０１２９】
特定の態様によれば、本発明による化合物または医薬組成物は、細胞死をもたらしうるプロセスの発生の前、最中、または後、たとえば、外科的処置、たとえば血管形成術の前、または心臓のバイパスを必要とする手術の最中、または個体が虚血イベント、たとえば心虚血または心血管虚血の犠牲者になるリスクがあるときに、投与することができる。特定の態様によれば、本発明による化合物または医薬組成物は、梗塞後等の、細胞死をもたらしうるプロセスの発生後に投与することができる。
【０１３０】
病的状態および／または変性過程および／または細胞死プロセスが少なくとも部分的に虚血再灌流現象によるものである場合、本発明による医薬化合物または組成物は、虚血の前、および／または虚血の間、および／または虚血の後、および／または再灌流前、および／または再灌流中、および／または再灌流後に投与することができる。
【０１３１】
臓器がｉｎ  ｓｉｔｕまたはｅｘ  ｖｉｖｏであっても、臓器と本発明による化合物または組成物との接触は、任意の既知の手段により、たとえば、散布、灌流、浸漬（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ）、浸漬（ｄｉｐｐｉｎｇ）、洗い流し（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）等による器官への直接接触により行うことができる。
【０１３２】
一般に、化合物の日用量は、所望の治療効果を達成するための最小用量であろう。上記のエキノキャンディンファミリーの化合物の用量は、一般に、ヒトの場合、１日あたりキロあたり０．０１〜１５０  ｍｇ、好ましくは、ヒトの場合、１日あたりキロあたり０．１〜５０  ｍｇ、さらにより好ましくは、ヒトの場合、１日あたりキロあたり０．２〜４０  ｍｇ、非常に好ましくは、ヒトの場合、１日あたりキロあたり０．２５〜３０  ｍｇ、極めて好ましくは、ヒトの場合、１日あたりキロあたり４〜３０  ｍｇで構成されうる。
【０１３３】
一般に、低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物の用量は、ヒトの場合、１日あたりキログラムあたり０．１〜１５０  ｍｇ、好ましくは、ヒトの場合、１日あたりキログラムあたり１〜１０  ｍｇ、またはさらにより好ましくはヒトの場合、１日あたりキログラムあたり３〜５  ｍｇであってもよい。
【０１３４】
必要に応じて、１日の量は、１日あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の用量で投与されてもよく、または１日の間に適切な間隔で投与される複数のサブ量で投与されてもよい。
【０１３５】
選択される量は、複数の要因、特に投与経路、投与期間、投与が行われる場所、化合物の排出速度、化合物または組成物と組み合わせて使用される異なる製品、個体の年齢、体重、および体調、ならびに個体の病歴、個体の罹患している病的状態または変性過程の性質、および医学で知られているその他の情報に依存する可能性がある。
【０１３６】
医師の処方は、一般的に使用されている量よりも少ない量で開始する場合がある。その後、これらの量を徐々に増やして、起こりうる副作用の出現をより適切に制御する。
【０１３７】
好ましくは、本発明による化合物または組成物は、１日から５週間の範囲の期間、さらにより好ましくは１日から１週間の範囲の期間、投与されてもよい。
【０１３８】
本発明はまた、治療有効量の本発明によるエキノキャンディンファミリーの化合物または組成物を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含みうる治療方法に関する。
【０１３９】
本発明はまた、上記の発明によるエキノキャンディンファミリーの化合物を含む医薬組成物の製造方法に関し、本発明による組成物の化合物がそれ自体既知の方法に従って賦形剤、具体的には薬学的に許容される賦形剤と混合されることを特徴とする。
【０１４０】
本発明はまた、臓器保存溶液の製造のための、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物またはそれを含む本発明による組成物の使用に関する。
【０１４１】
エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含むそのような臓器保存液は、たとえば、任意の既存の臓器保存液、たとえば、臓器の注入、保存、輸送および／またはリンスのための任意の溶液から調製することができる。そのような溶液は、たとえば、ＢｅｌｚｅｒＵＷ（登録商標）低温保存溶液、Ｃｕｓｔｏｄｉｏｌ（登録商標）、Ｃｅｌｓｉｏｏｒ（登録商標）、ＩＧＬ１（登録商標）、Ｓｃｏｔ１５（登録商標）保存溶液、Ｖｉａｓｐａｎ（登録商標）、ＲＥＮＯＧＲＡＦ（登録商標）、またはこれらの混合物であってもよい。
【０１４２】
本発明はまた、臓器保存を目的とした、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物またはそれを含む医薬組成物を含みうる溶液（保存溶液）に関する。
【０１４３】
本発明による保存溶液は、たとえば、臓器をドナーから除去する前にｉｎ  ｓｉｔｕで注入し、場合によりそれを冷却するために、および／または除去後に臓器をたとえば静的にリンスおよび／または保存および／または輸送するために使用することができ、またはそれをたとえば輸液機に注入することにより、酸素供給の有無にかかわらず、低体温から正常体温までの範囲の異なる温度で使用することができる。
【０１４４】
本発明によれば、上記保存溶液は、細胞死につながる可能性があるプロセスによる病変、特に虚血再灌流による病変を予防／緩和／制限するのに十分な量で、本発明によるエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物またはそれを含む薬物または組成物を含んでもよい。
【０１４５】
たとえば、単独で、またはそれを含有する医薬組成物中で使用されるエキノキャンディンファミリーの化合物は、保存溶液中に０．１〜１５０  ｍｇ／Ｌ、好ましくは１〜５０  ｍｇ／Ｌ、さらにより好ましくは、１０〜４０  ｍｇ／Ｌの保存溶液の濃度で存在しうる。
【０１４６】
有利には、本発明による臓器保存溶液は、臓器、たとえば例として肝臓、肺、心臓、腎臓、または膵臓、好ましくは腎臓を注入および／または保存および／または輸送および／またはリンスするために使用することができる。
【０１４７】
本発明によるエキノキャンディンファミリーの化合物またはそれを含む組成物は、臓器の注入および／または保存および／または輸送および／またはリンスのための溶液の使用の、数時間から数分前に、臓器保存溶液に添加されてもよい。
【０１４８】
エキノキャンディンファミリーの化合物またはそれを含む組成物は、臓器が保存溶液中に既に存在している可能性がある場合に添加されうることも想定されうる。たとえば、エキノキャンディンファミリーの化合物またはそれを含む組成物は、温虚血、冷虚血、または再灌流の間のいつでも保存溶液に添加されてもよい。
【０１４９】
低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物は、保存溶液中に０．１〜１５０  ｍｇ／Ｌ、好ましくは１〜５０  ｍｇ／Ｌ、さらに好ましくは、１０〜１０  ｍｇ／Ｌの濃度で存在しうる。
【０１５０】
本発明によれば、組成物のエキノキャンディンファミリーの化合物および低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物が共通の剤形である場合、それらは同時に保存溶液に添加してもよい。本発明によれば、組成物のエキノキャンディンファミリーの化合物および低尿酸化（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）化合物が同一または異なる剤形である場合、それらは保存溶液に同時にまたは連続的に添加してもよい。
【０１５１】
本発明の別の目的は、少なくとも一つの臓器保存溶液をエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物と混合する工程を含む、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物を含む臓器保存溶液を即席で調製する方法に関する。本発明によれば、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物が移植臓器保存溶液の調製に使用される場合、混合物は、そのような用途に適合するように処方されうる。
【０１５２】
本発明はまた、実際の温虚血または冷虚血の現象および／または実際の再灌流現象中に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織、または細胞の予防および／または保護および／または治療のための方法にも関し、当該方法は上記臓器、組織、または細胞をエキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、または本発明による薬物または組成物、または本発明による少なくとも一つの臓器保存溶液と接触させることを含む。
【０１５３】
本発明の別の目的は、実際の虚血、温虚血または冷虚血の現象および／または実際の再灌流現象および／または虚血再灌流の現象中に起こりうる虚血再灌流病変に対する臓器、組織、または細胞の予防および／または保護および／または治療のためのエキノキャンディンファミリーの化合物、薬物、本発明による組成物、または本発明による保存溶液の使用に関する。
【０１５４】
本発明の別の目的は、虚血再灌流現象中に発生する可能性のある病変に対する臓器、組織または細胞の予防および／または保護および／または治療のための、本発明によるエキノキャンディンファミリーの化合物、薬物、組成物、または本発明による保存溶液の使用に関する。
【０１５５】
本発明の目的は、別々に同時投与することができる治療活性化合物の組み合わせを含みうる医薬組成物に関係する可能性があるため、本発明はまた、エキノキャンディンファミリーの少なくとも一つの化合物、またはその半合成誘導体の一つ、またはそれらの塩の一つ、またはそれらのエステルの一つ、またはそれらのエステル塩の一つ、および同じ病態または異なる病態で活性であるかどうかにかかわらない、上記の少なくとも一つの他の治療活性成分、好ましくは上記で定義された低尿酸血症化合物（ｈｙｐｏ−ｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）またはその塩の一つを含むキットに関する。
【０１５６】
本発明によるキットは、エキノキャンディンファミリーの化合物および別の治療活性成分を別々に中に入れるための容器を含んでもよく、または各区画はエキノキャンディンファミリーの化合物または別の治療活性成分を含む一つまたは複数の量を含んでもよい。あるいは、キットは、別々の複数区画を含んでもよく、ここでそれぞれの区画がエキノキャンディンファミリーの化合物の一つまたは複数の量および別の治療活性成分の一つまたは複数の量を含んでもよい。
【０１５７】
キットは、使用説明書を含んでもよい。
【０１５８】
キットは、たとえば、別々の成分が異なる量で、異なる経路（経口、非経口）により、異なる間隔で投与される場合、または患者または医療専門家がそれぞれの各成分（エキノキャンディンファミリーの化合物および他の治療活性成分で構成されている）の所望の量を測定しなければならない場合に特に有利である。
【０１５９】
このキットはまた、たとえば、別々の成分を連続的または同時に臓器保存溶液に添加する場合に有利でありうる。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】図１は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト腎糸球体内皮細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果を表す。
【図２】図２は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト近位尿細管上皮細胞（ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ）の生存に対するミカファンギンの効果を表す。
【図３】図３は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒトアストロサイト細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果を表す。
【図４】図４は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト心臓微小血管内皮細胞の生存に対するミカファンギンの効果を表す。
【図５】図５は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト肝類洞壁内皮細胞の生存に対するミカファンギンの効果を表す。
【図６】図６は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるラット腎糸球体内皮細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果を表す。
【図７】図７は、酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるウシ内皮脳細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果を表す。
【図８】図８は、急性腎不全モデルにおけるＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果を表す。
【図９】図９は、急性腎不全モデルにおけるＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの生存に対する、アロプリノールと組み合わせたミカファンギンの効果を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１６１】
本発明の他の利点および特徴は、以下の実施例に示されうる。
【０１６２】
Ｉ）  細胞生存に対する化合物の効果
プロトコル
エキノキャンディンの細胞保護作用を実証するために、本出願人は、酸素およびグルコース欠乏、続いて酸素およびグルコース補充のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおいて様々なヒトおよび動物の初代細胞タイプに対するそれらの活性を研究した。
【０１６３】
ヒト腎糸球体内皮細胞（ＨＲＧＥＣ、Ｉｎｎｏｐｒｏｔ  Ｐ１０６６５）、ヒトヒト近位尿細管上皮細胞（ＨＲＰＴＥｐｉＣ、Ｉｎｎｏｐｒｏｔ  Ｐ１０６６２）、ヒトアストロサイト（ＨＡ、ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−１８００）、ヒト心臓微小血管内皮細胞（ＨＣＭＥＣ、Ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−６０００）、ヒト肝類洞壁内皮細胞［Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ］（ＨＨＳＥＣ、Ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−５０００）、ラット初代腎糸球体内皮細胞［Ｒａｔ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ］（Ｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、ＲＮ−６０１４Ｇ）、およびウシ脳微小血管内皮細胞（ＢＢＭＥＣ、Ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−Ｂ１００）においてミカファンギンおよびアニデュラファンギンを試験した。
【０１６４】
最初のフェーズでは、これらの単離、精製、および凍結保存された細胞を解凍し、ＨＲＧＥＣ、ＨＣＭＥＣ、ＨＨＳＥＣ、およびＢＢＭＥＣの場合、２  μｇのｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ/ｃｌａｉｍ２  （ＣＯＲＮＩＮＧ）、ＨＲＰＴＥｐｉＣ、およびＨＡの場合、２  μｇのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎ/ｃｍ２  （Ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−０４０３）、またはＨＲＧＥＣ、ＨＣＭＥＣ、ＨＨＳＥＣ、ＲＰＫＧＥＣ、またはＢＢＭＥＣの場合、内皮細胞補充増殖培地ＥＣＭ（Ｐ６０１０４、ＩＮＮＯＰＲＯＴ、Ｃａｌｔａｇ、ＳＣ−１００１）の存在下でフラスコあたり１５  ｍＬの１７５ｃｍ２ゼラチンベース溶液（Ｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、またはＨＡの場合、アストロサイト細胞補充増殖培地ＡＭ（Ｃａｌｔａｇ  ＳＣ−１８０１）、またはＨＲＰＴＥｐｉＣの場合、内皮細胞補充増殖培地ＥｐｉＣＭ  （Ｐ６０１０６、ＩＮＮＯＰＲＯＴ）でプレコートしたＴ７５またはＴ１７５フラスコで、３７℃で５％ＣＯ2下および飽和湿度で培養密度まで供給元の推奨に従って増殖させる。次に、それらを供給元によって記載された方法に従ってトリプシン処理によって回収し、次に新しいフラスコに最大３回再播種する。
【０１６５】
酸素およびグルコースの欠乏試験を行ってから補充するために、細胞を透明な平底（ＧＲＥＩＮＥＲ）の９６ウェルブラックプレートに播種する。細胞の種類に応じて、９６ウェルプレートのウェルあたり２０００〜１５０００細胞の播種に十分な数の細胞が得られたら、フラスコについて上記に列挙した細胞外マトリックスであらかじめコーティングしたこれらの９６ウェルプレートに細胞を播種する。細胞の種類に応じて、１ｇ／Ｌグルコース補充したＤＭＥＭ  （ＤＵＴＳＣＨＥＲ）を用いるＨＲＧＥＣおよびＨＲＰＴＥｐｉＣを除き、上記のフラスコと同じ増殖培地の存在下で、３７℃で５％のＣＯ2下および飽和湿度で培養密度を得るまで培養した。
【０１６６】
酸素およびグルコース欠乏の初日（培養の５日目、６日目、７日目、または８日目）に、培養条件を劇的に変化させる。すべてのプレートの培地を取り除き、グルコースを含まず、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ＤＵＴＳＣＨＥＲ）のみを補充したＤＭＥＭ（ＤＵＴＳＣＨＥＲ）培地に交換する。次に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したアニデュラファンギンまたはミカファンギンを各ウェルに所望の濃度で添加し、最大１％のＤＭＳＯとし、プレートを３７℃で２４時間培養しながら、１％未満のＯ2および５％のＣＯ2の低酸素下に置いた。各化合物を、濃度範囲で試験した。
【０１６７】
２４時間後、培養培地を交換（ｃｈａｎｇｅ）し、１  ｇ／Ｌグルコースおよび２％  ＦＢＳ（ＩＮＮＯＰＲＯＴ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ＤＵＴＳＣＨＥＲ）のよりリッチな培地ＤＭＥＭ（ＤＵＴＳＣＨＥＲ）に交換（ｒｅｐｌａｃｅ）する。これらの培地は、あらかじめ３７℃で平衡化されている。次に、細胞を３７℃、２０％のＯ2および５％ＣＯ2下での２２時間培養に戻す。
【０１６８】
２２時間の再酸素負荷後、アニデュラファンギンまたはミカファンギンの潜在的な保護効果を、色素基質であるカルセインＡＭ（ＣＯＲＮＩＮＧ）を使用した細胞生存率試験によって測定する。カルセインＡＭは、生細胞の細胞膜を容易に通過できる。ＡＭエステル基は、カルシウムをキレート化する分子の一部をマスクする。細胞内に入ると、（非蛍光）カルセインＡＭは、内因性エステラーゼによって（蛍光）カルセインに加水分解される。結果として生じるカルセイン分子は、細胞内のカルシウムに結合し、細胞内に捕捉されたままである。これらの分子は、特定の波長（４９５  ｎｍ）の発光を受けると、強い緑色の蛍光を発する。死んだ細胞はエステラーゼ活性を欠くため、生きている細胞のみが標識される。
【０１６９】
この細胞生存率試験を２つの工程で実行する。２２時間の再酸素負荷後、ＰＢＳ（１：２４）であらかじめ希釈した１２  μＬのカルセインＡＭを各ウェルに添加し、細胞を３７℃で５％のＣＯ2下で４５分間インキュベートする。次に、１５  μＬのヘモグロビン（０．１  ｇ／ｍＬのＰＢＳ溶液、ＳＩＧＭＡ）を各ウェルに加え、細胞を３７℃および５％のＣＯ2に１５分間戻す。９６ウェルプレートを最後に、Ｄｉｏｓｃｕｒｅ、マルセイユ、フランスから販売されるプレートリーダー、Ｐｌａｔｅ  ＲＵＮＮＥＲ  ＨＤ（Ｒ）で読み取り、これにより、各ウェル（ｇｌｏｂａｌｆｌｕｏは任意の単位）に存在する生存接着細胞の蛍光を測定でき、非常に短時間で複数の画像取得を実行できる。
【０１７０】
ポジティブコントロール（酸素欠乏と同じ条件下であるが、グルコースの存在下での細胞培養）およびネガティブコントロール（酸素およびグルコース欠乏と同じ条件下での細胞の培養であるが、エキノキャンディンファミリーの化合物の化合物を添加しない）の使用により、有効性の相対的なスケールを確立することが可能になる。０％の細胞保護は、ネガティブコントロールの平均値に対応する。この値は、使用される他のすべての値から差し引かれる。１００％の細胞保護は、ポジティブコントロールの平均値からネガティブコントロールの平均値を引いたものに相当する。このスケールを、各実験のコントロールと比較したアニデュラファンギンまたはミカファンギンの細胞保護の有効性を測定するための参照として使用する。試験された各化合物について、あらかじめネガティブコントロールの平均値を差し引いたポジティブコントロールの平均値に対して、ネガティブコントロールの平均値を差し引いて、細胞生存率を計算する。
【０１７１】
各細胞の種類について、最低３つのアッセイの生の蛍光強度結果（ｇｌｏｂａｌｆｌｕｏは任意の単位）の平均および標準偏差を、使用したエキノキャンディンファミリーの化合物の濃度オン対数の関数として図１〜７に示す。用量効果曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖ５．０２ソフトウェアを使用してフィッティングした最小二乗である。細胞生存のパーセンテージに関するこれらの結果の表現（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を、各実施例に含まれている表に示す。
【実施例】
【０１７２】
実施例１：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト腎糸球体内皮細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果。
【０１７３】
【表１】
2021503491.tif 000006
【０１７４】
【表２】
2021503491.tif 000007
【０１７５】
これらの結果を、図１にグラフで示す。ミカファンギン=図１Ａ；  アニデュラファンギン=図１Ｂ。
【０１７６】
結論：
したがって、ヒト腎糸球体内皮細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するそれらの保護効果により、本発明によるアニデュラファンギンおよびミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する腎細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１７７】
実施例２：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト近位尿細管上皮細胞の生存に対するミカファンギンの効果。
【０１７８】
【表３】
2021503491.tif 000008
【０１７９】
これらの結果を図２にグラフで示す。
【０１８０】
結論：
したがって、ヒト近位尿細管上皮細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するその保護効果により、本発明によるミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する腎細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１８１】
実施例３：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒトアストロサイト細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果。
【０１８２】
【表４】
2021503491.tif 000009
【０１８３】
【表５】
2021503491.tif 000010
【０１８４】
これらの結果を、図３にグラフで示す。ミカファンギン=図３Ａ；  アニデュラファンギン=図３Ｂ。
【０１８５】
結論：
したがって、ヒトアストロサイト細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するそれらの保護効果により、本発明によるアニデュラファンギンおよびミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する脳細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１８６】
実施例４：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト心臓微小血管内皮細胞の生存に対するミカファンギンの効果。
【０１８７】
【表６】
2021503491.tif 000011
【０１８８】
これらの結果を図４にグラフで示す。
【０１８９】
結論：
したがって、ヒト心臓微小血管内皮細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するその保護効果により、本発明によるミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する心臓細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１９０】
実施例５：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるヒト肝類洞壁内皮細胞の生存に対するミカファンギンの効果。
【０１９１】
【表７】
2021503491.tif 000012
【０１９２】
これらの結果を図５にグラフで示す。
【０１９３】
結論：
したがって、ヒト肝類洞壁内皮細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するその保護効果により、本発明によるミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する肝細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１９４】
実施例６：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるラット腎糸球体内皮細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果。
【０１９５】
【表８】
2021503491.tif 000013
【０１９６】
【表９】
2021503491.tif 000014
【０１９７】
これらの結果を、図６にグラフで示す。ミカファンギン=図６Ａ；  アニデュラファンギン=図６Ｂ。
【０１９８】
結論：
したがって、ラット腎糸球体内皮細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するそれらの保護効果により、本発明によるアニデュラファンギンおよびミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する動物腎細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０１９９】
実施例７：  酸素および栄養欠乏のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるウシ内皮脳細胞の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果。
【０２００】
【表１０】
2021503491.tif 000015
【０２０１】
【表１１】
2021503491.tif 000016
【０２０２】
これらの結果を、図７にグラフで示す。ミカファンギン=図７Ａ；  アニデュラファンギン=図７Ｂ。
【０２０３】
結論：
したがって、ウシ内皮脳細胞に対する酸素および栄養欠乏ストレスに対するそれらの保護効果により、本発明によるアニデュラファンギンおよびミカファンギンは、特に酸素および栄養欠乏に対する動物脳細胞の保護において、特に虚血再灌流プロセスからの保護において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０２０４】
ＩＩ）  ラット生存に対する化合物の効果。
プロトコル
ミカファンギンおよびアニデュラファンギンの細胞保護作用を示すため、本出願人は、急性腎不全（ＡＲＦ）のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおけるＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるミカファンギンおよびアニデュラファンギンのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を研究した。プロトコルは、Ｎａｒａｙａｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ３１１（２）：Ｆ３５２−６１，２０１６に記載されているものと同様であり、倫理委員会によって承認された。要約すると、Ｎａｒａｙａｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ３１１（２）：Ｆ３５２−６１，２０１６に記載されているプロトコルにおいてケタミン／キシラジンの代わりにペントバルビタールナトリウム（６０  ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を使用して、オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００  ｇ）に全身麻酔を導入する。背面の皮膚を切開し、側腹部の切開によって左腎臓を露出させる。次に、左腎茎を分離し、非外傷性血管クランプを使用して６０分間固定する。腎臓を腹腔内に入れ替えて体温を維持し、切開部を０．９％生理食塩水に浸したガーゼで覆う。虚血時間（６０分）後、クランプを解放して再灌流を開始する。再灌流を１〜２分間モニターし（腎臓の色の変化）、脱水を防ぐために生理食塩水（１  ｍＬ）を投与する。次に、右腎腎摘出術を行い、切開部を縫合糸で閉じる。手術中、温度調節システムを使用して動物を約３７℃に維持する。ブプレノルフィン（０．２  ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）を、動物がケージに戻す前、および再灌流後４日まで１日１回投与する。
【０２０５】
動物を、一般的な臨床徴候および再灌流後最大７日間の死亡率について１日２回観察する。Ｍｏｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ（１９８５）のガイドラインに適合した評価方法を使用して、急性の痛みまたは苦痛を示す倫理的エンドポイントに達した場合、動物を屠殺する。特に、動物の全身状態を、その体重、外見、運動および姿勢、行動、および死亡の前兆と考えられるその他の臨床徴候を評価することによって観察する。
【０２０６】
採血は、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−５、Ｄ−７で行い、ＡＢＸ  Ｐｅｎｔｒａ  ４００（ＨＯＲＩＢＡ）臨床化学分析装置を使用して、血漿サンプル中のクレアチニンおよび尿素のレベルを測定する。プロトコルの最後に（Ｄ−７）、すべての動物を屠殺し、左腎臓を採取し、重さを量り、固定する。
【０２０７】
化合物ミカファンギン（０．２５  ｍｇ／ｋｇ）、アニデュラファンギン（０．３５  ｍｇ／ｋｇ）、または化合物ミカファンギン（０．２５  ｍｇ／ｋｇ）およびアロプリノール（３  ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、生理食塩水に可溶化して単回静脈注射として虚血の発症の６０（±１５）分前に尾静脈に投与する。化合物の投与量は、各動物の体重（２  ｍＬ／ｋｇ）に基づいて決定する。
【０２０８】
この実験の対照群は、疑似手術群（手術を受けているが、血管クランプも治療も受けていない）および生理食塩水投与を受けている手術群（対照群）で表される。
【０２０９】
げっ歯類における一側性腎虚血およびそれに続く対側性腎摘出術のこの実験モデルは、温虚血（ｗａｒｍ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）へのアクセスを可能にし、その後、たとえば手術中に血流が停止または中断したときに腎臓が遭遇するものをシミュレートする再灌流を可能にする。このモデルは、動物の死につながる可能性のある急性尿細管病変を引き起こし、急性腎不全の臨床シナリオを模倣する。
【０２１０】
各実験について、生存している動物の数対虚血再灌流後の日数の曲線（カプラン・マイヤー曲線）を示す。ｘ軸は１日目＝０から７日目＝６まで目盛り付けされている。ｙ軸は分析された群の初期母集団の０％から１００％まで目盛り付けされている。急性腎不全のこの動物モデルにおけるミカファンギン単独、アニデュラファンギン単独、アロプリノール単独またはミカファンギンとの組み合わせの試験を図８および９に示す。
【０２１１】
実施例８：  ラットの急性腎不全モデルにおける動物の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの効果。
【０２１２】
疑似手術群（ｎ＝６）を１００％の値で終わる破線で表す。
【０２１３】
対照群（ｎ＝１４）を、２９％の値で終わる実線で表す。
【０２１４】
ミカファンギン（０．２５  ｍｇ／ｋｇ）群（ｎ＝１２）を、６７％の値で終わる灰色の斜線で表す。
【０２１５】
アニデュラファンギン（０．３５  ｍｇ／ｋｇ）群（ｎ＝８）を、７５％の値で終わるダッシュとドットが交互に並んだ破線で表す。
【０２１６】
これらの結果を、図８Ａおよび８Ｂにグラフで示す。
【０２１７】
結論：  したがって、ラットにおける虚血再灌流のストレスに対するそれらの保護効果により、本発明によるアニデュラファンギンおよびミカファンギンは、特に温虚血、それに続く再灌流の影響、および特に急性腎不全に対するラットの生存において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【０２１８】
実施例９：  ラットの急性腎不全モデルにおける動物の生存に対するミカファンギンおよびアニデュラファンギンの単独または組み合わせ効果。
【０２１９】
疑似手術群（ｎ＝６）を１００％の値で終わる破線で表す。
【０２２０】
対照群（ｎ＝１４）を、２９％の値で終わる実線で表す。
【０２２１】
ミカファンギン（０．２５  ｍｇ／ｋｇ）群（ｎ＝１２）を、６７％の値で終わる灰色の斜線で表す。
【０２２２】
アロプリノール（３  ｍｇ／ｋｇ）群（ｎ＝８）を、６３％の値で終わるダッシュと２つのドットが交互に並んだ破線で表す。
【０２２３】
ミカファンギン（０．２５  ｍｇ／ｋｇ）＋アロプリノール（３  ｍｇ／ｋｇ）群（ｎ＝８）を、８８％の値で終わる点線で表す。
【０２２４】
これらの結果を、図９にグラフで示す。
【０２２５】
結論：  したがって、ラットにおける虚血再灌流のストレスに対するそれらの保護効果により、ミカファンギン単独、さらには本発明によるアロプリノールと組み合わせた場合、特に温虚血、それに続く再灌流の影響、および特に急性腎不全に対するラットの生存において、細胞保護剤として有用であることが示される。
【図１Ａ】
2021503491.tif 000017
【図１Ｂ】
2021503491.tif 000018
【図２】
2021503491.tif 000019
【図３Ａ】
2021503491.tif 000020
【図３Ｂ】
2021503491.tif 000021
【図４】
2021503491.tif 000022
【図５】
2021503491.tif 000023
【図６Ａ】
2021503491.tif 000024
【図６Ｂ】
2021503491.tif 000025
【図７Ａ】
2021503491.tif 000026
【図７Ｂ】
2021503491.tif 000027
【図８Ａ】
2021503491.tif 000028
【図８Ｂ】
2021503491.tif 000029
【図９】
2021503491.tif 000030
【国際調査報告】
2021503491.tif 000031
2021503491.tif 000032
2021503491.tif 000033
2021503491.tif 000034
2021503491.tif 000035
2021503491.tif 000036
2021503491.tif 000037
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