(57)【要約】  本発明は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を含む薬学組成物に関するものである。本発明の薬学組成物は、脳浮腫を治療、予防または改善することができる。また、本発明の薬学組成物は、脳浮腫を治療、予防または改善するためにステロイド剤が投与される患者にとってステロイド剤の投与量及び／または投与期間を減少させることができる。また、本発明の薬学組成物は、脳浮腫または膠芽腫が生じた患者の生存期間を有意に延長させることができる。
2021516702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦＲ−２に特異的に結合してＶＥＧＦＲ−２の活性を中和させる抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を含む薬学組成物であって、
脳浮腫を治療、予防または改善するための薬学組成物。
【請求項２】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３の軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び配列番号４の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５の重鎖ＣＤＲ２及び配列番号６の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項３】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号７の軽鎖可変領域及び配列番号８の重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項４】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、ＴＴＡＣ−０００１抗体であるか、またはＴＴＡＣ−０００１抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに特異的に結合する抗体であることを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項５】
前記脳浮腫は、膠芽腫周辺浮腫であることを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項６】
浸透圧製剤、利尿剤、グリセロール及びステロイド剤からなる群から選択された１つ以上をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項７】
前記ステロイド剤は、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、コルチコステロン及びデソニドの中から選択された１つ以上であることを特徴とする請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項８】
脳浮腫が生じた対象体の生存期間を延長させることを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項９】
脳浮腫を治療、予防または改善するために、ステロイド剤が投与される対象体にとってステロイド剤の投与量及び投与期間のうちの１つ以上を減少させるための薬学組成物であって、
前記組成物は、ＶＥＧＦＲ−２に特異的に結合してＶＥＧＦＲ−２の活性を中和させる抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を含むことを特徴とする薬学組成物。
【請求項１０】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３の軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び配列番号４の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５の重鎖ＣＤＲ２及び配列番号６の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号７の軽鎖可変領域及び配列番号８の重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１２】
前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、ＴＴＡＣ−０００１抗体であるか、またはＴＴＡＣ−０００１抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに特異的に結合する抗体であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１３】
前記対象体は、膠芽腫が生じた対象体であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１４】
前記ステロイド剤の投与経路は、経口投与であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１５】
前記対象体の生存期間を延長させることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を含む薬学組成物に関する。本発明の薬学組成物は、脳浮腫を治療、予防または改善することができる。また、本発明の薬学組成物は、脳浮腫を治療、予防または改善するためにステロイド剤が投与される患者において、ステロイド剤の投与量及び／または投与期間を減少させることができる。また、本発明の薬学組成物は、脳浮腫または膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）を有する患者の生存期間を有意に延長させることができる。
【背景技術】
【０００２】
脳浮腫は脳腫瘍、膠芽腫などに伴う症状のうちの１つであり、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ  ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ）が崩壊し、細胞外空間に体液が蓄積されて現れる血管性浮腫である。また、脳浮腫は、外傷性脳損傷、脳内の出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳炎、髄膜炎、ウイルスまたはバクテリアによる脳感染などに起因して発生する事例も報告されている。
【０００３】
脳浮腫は、めまいや頭痛などの様々な神経学的症状を引き起こし、さらに脳圧を上昇させて死に至らせるので、その深刻さは非常に大きい。また、癌患者にとって癌の転移を防ぐためにリンパ節の除去手術が行われると、浮腫が発生する場合が多く、これは癌患者の生活の質を大幅に低下させる結果をもたらす。
【０００４】
このような脳浮腫を緩和または減少させるために主に使用される薬物には、浸透圧製剤、利尿剤、グリセロール、ステロイド剤などがある。
【０００５】
前記浸透圧製剤の代表的な例は、マンニトールである。しかし、マンニトールを長期間投与した場合、電解質異常、血清浸透濃度の増加などが発生して心肺不全、腎不全及び様々な神経系の問題を引き起こし得る。
【０００６】
前記利尿剤は、血中の浸透濃度を増加させることによって、脳浮腫を好転させることが動物実験モデルで立証されたという報告はあるが、まだ臨床的研究についての報告はない。
【０００７】
前記グリセロールは、脳血流を改善させ、脳梗塞の動物モデルで浮腫を減少させるという効果が報告された。しかし、グリセロールを個体に急激に注入する場合、溶血、血色素尿症、腎不全などが生じるという問題点がある。
【０００８】
前記ステロイド剤と関連し、最近の研究ではコルチコステロイドは、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）の経路を抑制して腫瘍血管の透過性を減少させ、これによって浮腫を抑制することができるという点が報告されている。これによって、血管性浮腫を抑制するためのステロイド剤としてコルチコステロイドが主に使用されている。
【０００９】
前記コルチコステロイドには、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、コルチコステロン、デソニドなどが含まれる。この中で、デキサメタゾンは、他のコルチコステロイドに比べて効果がより優れており、半減期が長いという点でよく使用されている。しかし、デキサメタゾンは、高容量で投与される場合、または長期間投与される場合には、筋肉量喪失、骨折危険の増加、糖尿病と高血圧の誘発、身体の免疫機能の弱化など、様々な副作用が用量依存的に現れるという点で問題点を有している。
【００１０】
前記で述べたように、脳浮腫を治療または改善するための適切な方案がまだないのが実情であり、また脳浮腫を緩和させるために主に使用されるデキサメタゾンのようなステロイド剤も用量依存的に深刻な副作用が現われるという点で、その適用が制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者は、従来技術の問題点を解決するために鋭意努力した結果、本発明に係る抗体が脳浮腫を有意に治療または改善することができ、脳浮腫の治療、予防または改善のために投与されるステロイド剤の投与量及び／または投与期間を有意に減少させ得るということを確認して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために、本発明の一様態は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
【００１３】
本明細書で使用される用語「抗体」とは、免疫学的に特定の抗原と反応性を有する免疫グロブリン分子または抗原を特異的に認識する受容体の役割をするタンパク質分子を意味する。したがって、本発明で「抗体」は、広範囲な意味で使用され、多クローン抗体、単クローン抗体、全（ｗｈｏｌｅ）抗体（ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる抗体）及び抗体断片をすべて含むものと解釈される。前記全抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ及びＩｇＧを含む。また、前記ＩｇＧは、亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）として、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むことができる。前記用語「抗体断片」は、親抗体の結合特異性を少なくとも一部保有し、親抗体の抗原結合領域の一部（例えば、１つ以上のＣＤＲ）または可変領域を含む抗原−結合断片または抗体の類似体を意味する。前記抗体断片は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ユニボディ（ｕｎｉｂｏｄｙ）、ダイアボディ、線形抗体、ナノボディ、ドメイン抗体または抗体断片から形成された多特異的抗体であり得る。
【００１４】
本明細書で使用される用語「ＶＥＧＦＲ」は、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）の受容体を意味し、ここにはＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及び／またはＶＥＧＦＲ−３が含まれる。血管内皮細胞の増殖活性を増進させるＶＥＧＦの生物学的機能は、ＶＥＧＦに対して高親和性を有するＶＥＧＦ受容体を介して媒介されるが、前記ＶＥＧＦ受容体は、腫瘍形成の間に内皮細胞で選択的に発現する。
【００１５】
本明細書で使用される用語「抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体」とは、ＶＥＧＦ受容体のサブタイプのうちＶＥＧＦＲ−２に特異的に結合してＶＥＧＦＲ−２の活性を中和または抑制する抗体を意味する。具体的には、前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、ヒトＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）を標的としながら、同時にマウスやラット由来のｆｌｋ−１にも反応性を有する、ヒト抗体（ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）であり得る。
【００１６】
本明細書で使用される用語「ヒト抗体」とは、フレームワーク及びＣＤＲ領域がヒトイムノグロブリン（ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）配列から由来した可変領域を有する抗体を意味するものであって「完全ヒト抗体」とも呼ばれる。本発明でヒト抗体は、ヒト由来の免疫グロブリン配列によってコーディングされてないアミノ酸残基（例えば、試験管内の無作為若しくは部位−特異的突然変異誘発によって、または生体内の体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含むことができる。
【００１７】
本発明に係る一実施例においては、前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３の軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域と、配列番号４の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５の重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域とを含む抗体であり得る。また、前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、好ましくは配列番号７の軽鎖可変領域及び配列番号８の重鎖可変領域を含む抗体であり得る。また、前記抗−ＶＥＧＦＲ抗体は、より好ましくはＴＴＡＣ−０００１抗体であるか、またはＴＴＡＣ−０００１抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに特異的に結合する抗体であり得る。前記ＴＴＡＣ−０００１抗体は、本出願人の国際公開第２００８／１５３２３７号（その内容のすべては、本明細書に参照として挿入される）などに記載されており、これはタニビルマブまたはＴＡＮＩＢＩＲＵＭＡＢとも命名される。
【００１８】
本発明の薬学組成物は、脳浮腫を治療、予防または改善するために使用される。前記脳浮腫は脳腫瘍、膠芽腫、外傷性脳損傷、脳内の出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳炎、髄膜炎、ウイルスまたはバクテリアによる脳感染などの１つ以上の要因に起因したものであり得、これに制限されるものではない。前記脳浮腫は、腫瘍周辺浮腫（ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ  ｅｄｅｍａ）であり得る。
【００１９】
本発明で使用される用語「治療」とは、本発明に係る組成物の投与によって、脳浮腫の症状が好転または完治したり、脳浮腫の大きさが減少したりするすべての行為を意味する。
【００２０】
本発明で使用される用語「予防」とは、本発明に係る組成物の投与によって、脳浮腫が抑制または遅延されるすべての行為を意味する。
【００２１】
本発明で使用される用語「改善」とは、本発明に係る組成物の投与によって、脳浮腫の大きさまたは程度が減少したり、好転したり、進行が遅延するすべての行為を意味する。
【００２２】
本発明に係る薬学組成物は、前記抗−ＶＥＧＦＲ抗体を単独で含有するか、または１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を追加して含有することができる。
【００２３】
前記薬学的に許容される担体としては、例えば、経口投与用担体または非経口投与用担体を追加で含むことができる。経口投与用担体は、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含むことができる。また、非経口投与用担体は、水、適したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどを含むことができ、安定化剤及び保存剤を追加で含むことができる。適した安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤がある。適した保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン及びクロロブタノールがある。その他の薬学的に許容される担体としては、次の文献に記載されているものを参考にすることができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ.，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）。
【００２４】
本発明の薬学組成物は、ヒトをはじめとする哺乳動物に、任意の方法で投与することができる。例えば、経口または非経口的に投与することができる。非経口的な投与方法としては、これに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸内投与であり得る。例えば、本発明の薬学組成物を注射型剤形で製造し、これを３０ゲージの細い注射針で皮膚を軽くプリック（ｐｒｉｃｋ）する方法、または皮膚に直接的に塗布する方法によって投与することができる。
【００２５】
本発明の薬学組成物は、上述したような投与経路に応じて、経口投与用または非経口投与用製剤に剤形化することができる。
【００２６】
経口投与用製剤の場合に、本発明の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などで当業界に公知された方法を用いて剤形化されることができる。例えば、経口用製剤は、活性成分を固体賦形剤と配合した後、これを粉砕して適した補助剤を添加して顆粒混合物に加工することによって、錠剤または糖衣錠剤を収得することができる。適した賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトールなどを含む糖類や、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉及びジャガイモ澱粉などを含む澱粉類、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどを含むセルロース類、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどのような充填剤が含まれることができる。また、場合によっては、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどを崩壊剤として添加することができる。さらに、本発明の薬学組成物は、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤及び防腐剤などを追加で含むことができる。
【００２７】
非経口投与用製剤の場合には、注射剤、クリーム剤、ローション剤、外用軟膏剤、オイル剤、保湿剤、ゲル剤、エアロゾル及び鼻腔吸入剤の形態で、当業界に公知された方法で剤形化することができる。これらの剤形は、すべての製薬化学に一般的に公知された処方書である文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５。Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ   １８０４２，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８７：Ｂｌａｕｇ，Ｓｅｙｍｏｕｒ）に記載されている。
【００２８】
本発明の薬学組成物の総有効量は、単回投与量（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ）で患者に投与することができ、多回投与量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）で長期間投与される分割治療方法（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によって投与することができる。好ましくは、本発明の組成物の全体用量は、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０.０１μｇ〜１,０００ｍｇ、最も好ましくは０.１μｇ〜１００ｍｇであり得る。しかし、前記本発明の薬学組成物の用量は、投与経路及び治療回数だけでなく、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌及び排泄率など、様々な要因を考慮して患者に対する有効投与量を考慮して、当分野の通常的な知識を有する者が、適切な有効投与量を決定することができる。本発明に係る薬学組成物は、本発明の効果を示す限り、その剤形、投与経路及び投与方法に特に制限されることはない。本発明の薬学組成物は、脳浮腫の症状に応じて有効成分、すなわち本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体の含量を異にすることができる。好ましくは、本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、毎週１回患者の体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ〜２４ｍｇ範囲の量で、本発明に係る組成物内に含有されて剤形化されることができる。毎週１回患者の体重１ｋｇ当たり８ｍｇまたは１２ｍｇの量の本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、投与された対象体の浮腫大きさを有意に減少させ得るものと、後述する実施例で立証されており、浮腫の大きさの減少効果を増やすために、毎週１回患者の体重１ｋｇ当たり２４ｍｇ量の本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を投与することが可能である。
【００２９】
また、本発明の薬学組成物は、個別治療剤として投与されるか、他の治療剤と併用して投与されることができる。他の治療剤と併用して投与される場合、本発明の組成物と他の治療剤は同時に、個別にまたは順次的に投与されることができる。前記他の治療剤は、脳浮腫の治療または改善効果を有するものとしてすでに知られている物質であり得、例えば浸透圧製剤、利尿剤、グリセロール、ステロイド剤などであり得るが、これに限定されるものではない。前記ステロイド剤は、コルチコステロイドが好ましく、これにはデキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、コルチコステロン、デソニドなどが含まれることができる。また、前記の他の治療剤は、放射線治療など薬物療法以外のその他の抗癌療法をすべて含む。
【００３０】
本発明の薬学組成物が、他の治療剤と併用して投与される場合、本発明の組成物に含有される抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体とステロイド剤のような他の治療剤は、それぞれ別の容器に分離させて剤形化されるか、同じ容器で共に剤形化されることができる。
【００３１】
本発明のまた他の一様態は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を個体に投与する段階を含む脳浮腫の治療または予防方法を提供する。
【００３２】
本発明に係る脳浮腫の治療または予防方法においては、各用語は、特に言及しない限り、前記脳浮腫の治療または予防用の薬学組成物で記述した内容と同一の意味を有する。
【００３３】
用語「個体」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」とは、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、及び齧歯類、例えばマウス、ラット及びモルモット（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）であり得る。前記個体は、好ましくはヒトであり得る。用語「個体」は、本明細書においては、「対象体」及び「患者」と相互交換的に使用可能である。
【００３４】
前記脳浮腫治療は、例えば非治療個体に比べて、脳浮腫がさらに成長または拡大されることを抑制するものであるか、脳浮腫の大きさを維持するものであるか、脳浮腫の大きさを減少させるものであるか、脳浮腫を消滅させるものであり得る。例えば、治療前の脳浮腫の大きさを治療の後に約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上縮小させ得ることを意味する。
【００３５】
本発明に係る脳浮腫の治療または予防方法において、前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、ステロイド剤のような他の治療剤と同時に、順次に、または個別に個体に投与されることができる。前記「同時」投与は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体と他の治療剤を同一の注入方法によって一度に投与することを意味する。前記「順次」投与は、別の注入方法によって抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体と他の治療剤を投与するが、比較的連続的に投与することを意味するものであって、投与間隔にかかる時間ができれば最小限の時間を許す。前記「個別」投与は、一定の時間間隔をおいて、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体と他の治療剤を投与することを意味する。前記抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体及び他の治療剤の投与方法は、患者の治療効能及び副作用を考慮して当分野の通常の知識を有する者が適切に選択することができる。
【００３６】
本発明のまた他の一様態は、脳浮腫を治療、予防または改善するためにステロイド剤が投与される患者にとって、ステロイド剤の投与量及び投与期間のうちの１つ以上を減少させるための薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を有効成分として含む。
【００３７】
本発明に係るステロイド剤の投与量及び投与期間のうちの１つ以上を減少させるための薬学組成物において、各用語は、特に言及しない限り、前記脳浮腫の治療または予防用の薬学組成物で記述した内容と同一の意味を有する。
【００３８】
前記ステロイド剤の投与量は、脳浮腫が生じた患者が、脳浮腫を治療または改善するために投与される量、または脳浮腫が生じる危険があるか、脳浮腫が生じるものと疑われる対象体が脳浮腫の発生を予防するために投与される量を意味する。前記ステロイド剤の投与量は、単回投与量（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ）または多回投与量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）であり得、脳浮腫の症状に応じて異なることができる。本発明に係る薬学組成物は、前記ステロイド剤の投与量を有意に減少させたり、最小化させたりできる。
【００３９】
前記ステロイド剤の投与期間は、脳浮腫が生じた患者が脳浮腫を治療または改善するために投与される全期間、または脳浮腫が生じる危険があるか、脳浮腫が生じるものと疑われる対象体が脳浮腫の発生を予防するために投与される全期間を意味する。前記ステロイド剤の投与期間は、脳浮腫の症状に応じて異なり得る。本発明に係る薬学組成物は、前記ステロイド剤の投与期間を有意に減少させたり、最小化させたりできる。
【００４０】
また、前記組成物は、ステロイド剤の投与経路を静脈投与から経口投与に変更しても、目的とする脳浮腫の治療、予防または改善効果を得ることができる。これは、患者のステロイド剤の服用便宜性、服用順応度を高めることができるので、非常に有利である。
【００４１】
本発明のまた他の一様態は、脳浮腫を治療、予防または改善するためにステロイド剤が投与される個体に抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を投与する段階を含む、ステロイド剤の投与量及び投与期間のうちの１つ以上を減少させる方法を提供する。
【００４２】
前記方法は、ステロイド剤の投与経路を静脈投与から経口投与に変更させることができる。
【００４３】
前記方法において、各用語は、特に言及しない限り、前記脳浮腫の治療または予防用の薬学組成物、前記脳浮腫の治療または予防方法、及び前記ステロイド剤の投与量及び投与期間のうちの１つ以上を減少させるための薬学組成物で記述した内容と同一の意味を有する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、脳浮腫を治療、予防または改善することができる。より具体的には、脳浮腫の拡大、膨張または成長を抑制するか、または脳浮腫の大きさを維持するか、または脳浮腫の大きさを有意に減少させるか、または脳浮腫を消滅させることができる。これと共に、本発明に係る抗体は、脳浮腫によって引き起こされる脳のｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔを改善する効果を示す。
【００４５】
脳浮腫を治療または改善するために、従来ステロイド剤のような薬物が投与されている患者は、従来投与されていたステロイド剤のような薬物をそれ以上投与しないか、または投与量を減少させても、本発明に係る抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体によって、脳浮腫が有意に減少する効果を持ち得るようになる。その結果、目的とする脳浮腫の治療または改善効果を達成しながら、ステロイド剤のような薬物の高用量または長期投与で現れる副作用、例えば筋肉量の喪失、骨折危険の増加、糖尿病や高血圧の誘発、身体の免疫機能弱化など、様々な副作用を最小化させたり、回避させたり、できるようになる。
【００４６】
また、ステロイド剤の投与量及び／または投与期間を減少させると共に、投与経路を静脈投与から経口投与に変更しても、脳浮腫の治療、予防または改善効果を得ることができるので、患者のステロイド剤の服用便宜性、服用順応度を高めることができるという点で非常に有利である。
【００４７】
また、本発明に係る抗体を脳浮腫が生じた患者、特に再発性膠芽腫患者に投与したとき、全体生存期間を有意に延長することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１ａ】実施例３の患者の脳を撮影したＭＲＩ写真である。具体的には、図１ａは、ステロイド剤のみ投与されたときに撮影した写真であり、図１ｂは、本発明に係る抗体を投与しながら、ステロイド剤の投与量を５０％以下に減少した後に撮影した写真である。
【図１ｂ】実施例３の患者の脳を撮影したＭＲＩ写真である。具体的には、図１ａは、ステロイド剤のみ投与されたときに撮影した写真であり、図１ｂは、本発明に係る抗体を投与しながら、ステロイド剤の投与量を５０％以下に減少した後に撮影した写真である。
【図２ａ】実施例７の患者の脳を撮影したＭＲＩ写真である。具体的には、図２ａは、本発明に係る抗体を投与する前に撮影した写真であり、図２ｂは、本発明に係る抗体を投与した以後に撮影した写真である。
【図２ｂ】実施例７の患者の脳を撮影したＭＲＩ写真である。具体的には、図２ａは、本発明に係る抗体を投与する前に撮影した写真であり、図２ｂは、本発明に係る抗体を投与した以後に撮影した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明を実施例によって、より詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００５０】
本実験のために、再発性膠芽腫（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）を持ちながら、１２週以上の期待寿命がある、脳浮腫状態が深刻な患者を募集した。本発明に係る抗体の効果を明確に確認するために、ＶＥＧＦをターゲットする製剤で治療したことがある患者は排除した。これにより、選別した患者の情報を下記の表１に示した。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
本実験において、抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号７の軽鎖可変領域及び配列番号８の重鎖可変領域を含んでいるＴＴＡＣ−０００１抗体を使用した。ＴＴＡＣ−０００１抗体の投与量と投与間隔は、それぞれ下記の表２に示した。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
実施例１〜１２の患者にＴＴＡＣ−０００１抗体を投与する期間中に、一部の患者から疲労感、微弱な頭痛などの現象が観察されたが、これらは臨床医の所見により深刻な副作用と考えられなかった。また、体重の急激な減少のようにＴＴＡＣ−０００１抗体投与によって生じる副作用も観察されなかった。これは、本発明に係る抗体が人体に対して毒性を示さず、安全に使用できることを示すものである。
【００５５】
ＭＲＩ撮影は、８週間ごとに行って、ＭＲＩイメージを取得した。ＭＲＩイメージで脳浮腫と腫瘍に対して、それぞれ最長直径と最短直径を測定し、また脳浮腫と腫瘍の体積を算出した。その結果、取得した定量データを定性分析の内容と共に表３にまとめて示した。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
前記表３に示すように、本発明に係る抗体で処理された１２人の脳浮腫が生じた患者のうちで、５名は脳浮腫の大きさが減少しており、４名は脳浮腫の大きさが有意な変化なしに維持され、残りの３名は腫瘍が進行したり、大きさが大きくなるに伴い、浮腫の大きさも大きくなった。すなわち、ほぼ半分の数に近い患者に対して脳浮腫の大きさを有意に減少させ、これに伴って、脳浮腫により現れる副作用、例えばｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔなどが改善されることが観察された。
【００５８】
下記に代表的な実施例について、より具体的に説明する。
【００５９】
実施例１及び８の患者は、脳浮腫の大きさが増加する結果が観察された。これと関連し、実施例１の患者は、腫瘍の大きさが１次のＭＲＩ撮影に比べて、２次のＭＲＩ撮影で２６７ｃｍ３から３８５ｃｍ３に約４４.２％増加した。また、実施例８の患者は、腫瘍の大きさが１次のＭＲＩ撮影に比べて、２次のＭＲＩ撮影で７３５ｃｍ３から１７４３ｃｍ３に約１３７.１％増加した。このように、実施例１と８の患者において、脳浮腫の大きさが増加したのは、臨床医の所見によると、脳腫瘍の進行（ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）に伴い、腫瘍周辺浮腫（ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ  ｅｄｅｍａ）の大きさが増加する結果が伴って現れるものと確認された。
【００６０】
実施例７の場合、本発明に係る抗体の投与により浮腫の大きさが減少しながら、脳のｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔが改善される結果が、特に観察された。これは、図２ａ及び図２ｂの比較によって確認が可能である。ｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔは、正中偏位、中心線移動、中心線転位などと呼ばれ、これは、高い頭蓋内圧（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ,ＩＣＰ）、外傷性脳損傷、脳卒中、脳出血、脳腫瘍、血腫（ｈｅｍａｔｏｍａ）などによって、脳の中間部分（ｃｅｎｔｅｒ  ｌｉｎｅ）を横切る線が異常のない部位側に偏ったことを指す。ｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔは悪い予後と考えられ、これは、異常姿勢（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｐｏｓｔｕｒｉｎｇ）または光に反応する瞳孔の収縮失敗などのような深刻な機能障害（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を生じさせ得る脳幹（ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ）の歪曲（ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）と一般的に連結されるからである。通常、ｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔが５ｍｍを超過した場合、直ちに手術が推奨される。このような脳のｍｉｄｌｉｎｅ  ｓｈｉｆｔは、本発明に係る抗体によって非侵襲的に有意な改善効果を得ることができる。
【００６１】
一方、実施例３の場合、再発性膠芽腫患者の持っている脳浮腫を緩和させるために、２０１６年３月２９日にステロイド剤としてデキサメタゾン８ｍｇを静脈投与した。２０１６年４月２７日にＭＲＩで撮影した脳の写真を図１ａに示し、図１ａの左側に見える白色の部分が脳浮腫を示すものである。２０１６年５月４日からＴＴＡＣ−０００１抗体を２ｃｙｃｌｅにわたって１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与を始めた。これと共に、２０１６年５月１２日から２０１６年６月１５日まではデキサメタゾンの投与量を４ｍｇに減少させ、投与経路は静脈投与から経口投与に変更した。続いて、２０１６年６月１６日から２０１６年６月２９日までデキサメタゾンの投与量を３ｍｇにさらに減少させ、投与経路はやはり経口投与を用いた。２０１６年６月２９日にＭＲＩで撮影した脳の写真を図１ｂに示し、図１ｂの左側に見える白色の部分が脳浮腫を示すものである。
【００６２】
その結果、実施例３の患者の脳浮腫の体積は、７０６.５ｃｍ３から４１５.６ｃｍ３となり、当業界の通常の知識を有する者が予測できないほど顕著に減少することが確認された。これは、脳浮腫の減少のために、従来に主に使用されてきたデキサメタゾンが大容量で投与されているにも関わらず、縮小しなかった脳浮腫の大きさが、本発明の抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体が投与された後、有意に減少したことを示す。
【００６３】
さらに、本発明の抗−ＶＥＧＦＲ−２抗体を投与し始めてから、デキサメタゾンの投与量を５０％以上減らすと同時に、目的とする効果をより迅速に得ることができる静脈投与の代わりに、患者の便宜性を高めた経口投与をしたにもかかわらず、目的とする脳浮腫の大きさの減少効果を得ることができた。これは、本発明に係る抗体をステロイド剤と共に使用したとき、ステロイド剤を高容量及び／または長期間使用することに伴う副作用、例えば筋肉量の喪失、骨折危険の増加、糖尿病と高血圧誘発、身体の免疫機能の弱化などの副作用を減らしたり、回避できるようになることを意味し、また投与経路の変更に伴う患者の便宜性が改善され得るようになることを意味する。
【００６４】
実施例３と同様に、実施例１０においても、患者は２０１６年８月５日デキサメタゾン６ｍｇ経口投与、２０１６年８月１７日デキサメタゾン８ｍｇ経口投与の順に投与量を増加させてから、ＴＴＡＣ−０００１抗体を投与した２０１６年８月１８日にはデキサメタゾンの経口投与量を４ｍｇに減少させた。続いて、２０１６年８月２５日、２０１６年８月３１日、２０１６年９月７日、２０１６年９月１４日、２０１６年９月２１日、２０１６年１０月５日にそれぞれデキサメタゾン４ｍｇを経口投与した。このように、脳浮腫を緩和させるために投与されていたデキサメタゾンの量を、本発明に係る抗体を投与しながら減少させたにもかかわらず、実施例１０の患者の脳浮腫の体積は、１１０２.２ｃｍ３から９３０.７ｃｍ３に減少することが確認された。
【００６５】
一方、再発性膠芽腫患者に対する回帰的分割分析法に基づいて、前記実施例の患者に対して全体生存期間の中央値（ｍＯＳ）を予測し（Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｇｌｉｏｍａ  ｅｎｒｏｌｌｅｄ  ｏｎｔｏ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ＣＮＳ  ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ、Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ.,２００７）、実施例患者の実際の全体生存期間（ＯＳ）を記録した。
【００６６】
その結果、実施例５の患者は、全体生存期間の中央値（ｍＯＳ）が４.９月と予想され、実施例９の患者は、全体生存期間の中央値（ｍＯＳ）が４.９月と予想され、実施例２の患者は、全体生存期間の中央値（ｍＯＳ）が１０.４月と予想された。
【００６７】
これに対応して、実施例５の患者の実際の全体生存期間は１７.３月であり、実施例９の患者の実際の全体生存期間は１２.９月であり、実施例２患者の実際の全体生存期間は１５.９月であった。
【００６８】
このように、本発明に係る抗体を脳浮腫がある再発性膠芽腫患者に投与したとき、延長される全体生存期間は、回帰的分割分析法に基づいて予測された全体生存期間に比べて非常に有意的であると判断される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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