(57)【要約】式Ｉの化合物を本明細書に開示する。式Ｉの化合物は、上述のとおりの細胞活性の変化に関連するキナーゼ受容体、特に、Ａｘｌ及びＭｅｒシグナル伝達経路を阻害、制御及び／または調節し、これらの化合物を含有する組成物、ならびにそれらを、キナーゼ依存的疾患及び状態を処置するために使用する方法。本発明はまた、上述のとおりの化合物を作製するための方法、及びこれらの化合物を含有する組成物を提供する。【化２５３】2021511360.tif 000314【選択図】なし
2021511360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化１８１】
2021511360.tif 000228
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ，−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、前記５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とするか、または
（ｉｉ）Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されており、かつ
Ｒ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、Ｒ１の前記５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とし、
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環及び縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、前記化合物は、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とし、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、Ｒ３の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｇ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒ１４は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び−ＯＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒ１４の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、及び（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｇ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ４は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲａＲａ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、及び（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒ４の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、及び（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒａの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｄ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｂは独立に、ハロ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｃ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、この際、Ｒｂの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれさらに、１、２、または３個の独立に選択されるＲｄ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｃは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒｃの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｄは独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＯＲｅ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒｄの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｅは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択され、この際、Ｒｅの前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルはそれぞれ、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意選択で置換されているか、または
任意の２個のＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
任意の２個のＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
任意の２個のＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒｆは独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、Ｒｆの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｇは独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−から選択され、
式Ａ中のキノリン部分上の前記環窒素原子は、任意選択で酸化されており、
下付き文字ｎは、１、２、３、または４の整数であり、
下付き文字ｍは、１、２、３、４、または５の整数であり、かつ
下付き文字ｐは、０、１、２、３、または４の整数である］。
【請求項２】
式Ａ−１：
【化１８２】
2021511360.tif 000229
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ａ−２：
【化１８３】
2021511360.tif 000230
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ａ−３：
【化１８４】
2021511360.tif 000231
を有する［式中、Ｒａ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ａ−４：
【化１８５】
2021511360.tif 000232
を有する［式中、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリールであり、かつ下付き文字ｒは、１、２、３、または４である］、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２が、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ１またはＲ２の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、Ｒ１の前記５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは、環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−がそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されており、かつ
Ｒ２が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、Ｒ１の前記５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは、環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環及び縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、前記化合物が、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１５が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１、６、７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、前記化合物が、下式を有する化合物：
【化１８６】
2021511360.tif 000233
［式中、環Ｅは、縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキルである］ではないことを条件とする、請求項１または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｈである、請求項２、４、７、及び９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１、３、５及び６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、４、５、及び７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＲａＮＨＣ（Ｏ）−、ＲａＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはＣ（＝ＮＯ−ＣＨ３）Ｒａであり、かつ
Ｒ２が、２−メトキシエチルアミノ、メチルアミノ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、（２−ヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（２，２−ジヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル、メトキシカルバモイル、２−トリメチルシリルエチニル、エチニル、スルファモイル、アセチル、及び−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される、請求項１、３、５、及び６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、２−メトキシエチルアミノ、アゼチジン−１−イル、メチルアミノ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、２−オキサゾリル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、４−イソオキサゾリル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２−フルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２，２−ジフルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、２−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（２−ヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（２，２−ジヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル、メトキシカルバモイル、２−トリメチルシリルエチニル、エチニル、１，３，４−オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、スルファモイル、アセチル、及び−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３から選択され、かつＲ２が、−Ｈ、−ＲａＮＨＣ（Ｏ）−、−ＲａＯＣ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ３）Ｒａである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記下付き文字ｒが１または２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記下付き文字ｎが１である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記下付き文字ｍが１である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記下付き文字ｐが１である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｂ：
【化１８７】
2021511360.tif 000234
を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
（ｉ）Ｒ２は：
−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＯ２、Ｘ１Ｒａからなる群から選択される基であり、この際、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、任意選択で置換されており、かつ
Ｒ１は、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（この際、前記（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、
Ｘ２Ｒａ（この際、Ｘ２は、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−である）、ならびに
【化１８８】
2021511360.tif 000235
（ここで、
【化１８９】
2021511360.tif 000236
は、結合点を示し、
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換された
【化１９０】
2021511360.tif 000237
であり、ここで、
【化１９１】
2021511360.tif 000238
は、結合点を示し、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、かつ
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮＣＮである）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）Ｒ１は、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（この際、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、ＣＮ、
Ｘ２Ｒａ（この際、Ｘ２は、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）である）、ならびに
【化１９２】
2021511360.tif 000239
（ここで、
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換された
【化１９３】
2021511360.tif 000240
であり、ここで、
【化１９４】
2021511360.tif 000241
は、結合点を示し、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、かつ
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＯＨ−、−ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−ＮＣＮ−である）
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（この際、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
ＣＮ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、
Ｘ１Ｒａ（この際、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−である）、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−である）、
【化１９５】
2021511360.tif 000242
（ここで、
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化１９６】
2021511360.tif 000243
であり、ここで、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、かつ
【化１９７】
2021511360.tif 000244
は、結合点を示し、かつ
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮＣＮである）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、または３個の基で任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ただし、前記化合物は１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とし、かつ
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ４、ｎ、ｐ、ｍ及びＹは、次に定義するとおりであり：
各Ｒ３は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはそれぞれ、任意選択で置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ１４は独立に、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び−ＯＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒ１４の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、及び（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択され、この際、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはそれぞれ、それぞれ独立に任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシであり、
各Ｒａは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−から選択され、この際、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ独立に、任意選択で置換されており、
ｎ、ｐ、及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数であり、かつ
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −ＮＨ−、及び−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−から選択される］。
【請求項２３】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−ＯＲａ、または
【化１９８】
2021511360.tif 000245
であり、ここで、
【化１９９】
2021511360.tif 000246
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、かつ
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−ＯＨ、または−Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−Ｈ、ハロ、−Ｘ１Ｒａ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または
【化２００】
2021511360.tif 000247
であり、ここで、
【化２０１】
2021511360.tif 000248
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在しないか、またはＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＯであり、
Ｙ２が、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、ＮＨＯ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ２Ｈ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、もしくはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、かつ
Ｚ１が、−Ｏ、−ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯＨ−、または−Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｈまたはハロである、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、−Ｈまたはハロである、請求項２２〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４が、−Ｈまたはハロである、請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項２２〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｂ−１もしくはＢ−２のいずれかの化合物：
【化２０２−１】
2021511360.tif 000249
【化２０２−２】
2021511360.tif 000250
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａ１が、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されている３〜６員シクロアルキル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または
【化２０３】
2021511360.tif 000251
であり、ここで、
【化２０４】
2021511360.tif 000252
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−ＮＨ−、もしくは−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、または
Ｙ２が、任意選択で置換されている
【化２０５】
2021511360.tif 000253
であり、環Ａが、３、４、５、６、または７員環であり、
【化２０６】
2021511360.tif 000254
が、結合点を示し、
Ｚ１が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＯ、またはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）２、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）である）である、式Ｂ−１の請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員アゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているオキセタニル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているピリジニル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサジアゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であるか、または
Ｒ１が、
【化２０７】
2021511360.tif 000255
であり、ここで、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この際、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で置換されている、式Ｂ−１の請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒａ２が、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、
【化２０８】
2021511360.tif 000256
であり、ここで、
【化２０９】
2021511360.tif 000257
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、Ｏであり、かつ
Ｒａが、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｂ−２の請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒａ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、
【化２１０】
2021511360.tif 000258
であり、ここで、
【化２１１】
2021511360.tif 000259
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｂ−２の請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒａ１がメトキシである、式Ｂ−１の請求項２９〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒａ２がメトキシである、式Ｂ−２の請求項２９及び３２〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
式Ｂ−３もしくはＢ−４のいずれかの化合物：
【化２１２】
2021511360.tif 000260
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｂ−３の化合物である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、−Ｈまたはメチルであり、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−Ｍｅであり、かつ
Ｒａが、−Ｈ、またはＭｅである、式Ｂ−３の化合物である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１及びＲａが、それらが結合している原子と一緒に、ハロで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルを形成している、式Ｂ−３の化合物である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２が、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１が、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及び任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２が、−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、式Ｂ−４の化合物である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２が、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１が、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２が、−Ｈ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、式Ｂ−４の化合物である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２及びＲａが、それらが結合している原子と一緒に、
ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、式Ｂ−４の化合物である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
式Ｂ−５の化合物：
【化２１３】
2021511360.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩［式中、式Ｂ−５中の環Ａは、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６〜１０アリールである］である、請求項２２〜２８に記載の化合物。
【請求項４４】
環Ａが、任意選択で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ２が、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式Ｂ−５の化合物である請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
環Ａが、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、かつ
Ｒ２が、Ｈまたはメトキシである、式Ｂ−５の化合物である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
式Ｃの化合物：
【化２１４】
2021511360.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、または任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数である］である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２が、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１が、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２が、−Ｈ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍがそれぞれ、０または１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｃ−１の化合物
【化２１５】
2021511360.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０または１である］である、請求項４６〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｄの化合物：
【化２１６】
2021511360.tif 000264
である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、−Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａが、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎ及びｍがそれぞれ独立に、０〜３の整数である、請求項４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、−Ｈまたはメチルであり、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−Ｍｅであり、かつ
Ｒａが、−ＨまたはＭｅであり、
ｎ及びｍがそれぞれ独立に、０〜１の整数である、請求項５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
式Ｄ−１の化合物：
【化２１７】
2021511360.tif 000265
である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｅの化合物：
【化２１８】
2021511360.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
環Ａは、任意選択で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである］である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
環Ａが、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、かつ
Ｒ２が、Ｈまたはメトキシである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式Ｆの化合物：
【化２１９】
2021511360.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒａ１は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されている３〜６員シクロアルキル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または
【化２２０】
2021511360.tif 000268
であり、ここで、
【化２２１】
2021511360.tif 000269
は、結合点を示し、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化２２２】
2021511360.tif 000270
であり、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、
【化２２３】
2021511360.tif 000271
は、結合点を示し、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＯ、またはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）である］である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒａ１が、メチルであり、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員アゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているオキセタニル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているピリジニル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサジアゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であるか、または
Ｒ１が、
【化２２４】
2021511360.tif 000272
であり、ここで：
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２が、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１が、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この際、ヘテロシクロアルキルが、任意選択で置換されている、請求項５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
式Ｇの化合物：
【化２２５】
2021511360.tif 000273
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒａ１は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、
【化２２６】
2021511360.tif 000274
であり、ここで、
【化２２７】
2021511360.tif 000275
は、結合点を示し、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、Ｏであり、かつ
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒａ２が、メチルであり、
Ｒ２が、
【化２２８】
2021511360.tif 000276
であり、ここで、
【化２２９】
2021511360.tif 000277
が、結合点を示し、
Ｙ１が、存在せず、
Ｙ２が、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１が、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａが、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
式Ｈの化合物：
【化２３０】
2021511360.tif 000278
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１がＨ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化２３１】
2021511360.tif 000279
は、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化２３２】
2021511360.tif 000280
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ及び任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＲ８であるか、または
Ｒ８及びＲ９は連結して、任意選択で置換されている複素環を形成していてもよく、かつ
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される］である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
ＹがＯである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３がＨである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
【化２３３】
2021511360.tif 000281
が置換されていない、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がハロである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４がパラフルオロである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２が−Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシである、請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が−ＣＮである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１が−ＣＯ２−Ｍｅである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨＲ６である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨ２である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＭｅＲ６である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が、−ＣＮ、−（ＳＯ２）ＮＨ２、−ＯＭｅ、−（ＳＯ２）ＣＨ３、
【化２３４−１】
2021511360.tif 000282
【化２３４−２】
2021511360.tif 000283
からなる群から選択される、請求項１、２、４、５、７、８、９、及び６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、
【化２３５】
2021511360.tif 000284
からなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１が、
【化２３６】
2021511360.tif 000285
からなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＮ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＭｅ、ＣＨ３、
【化２３７】
2021511360.tif 000286
からなる群から選択される、請求項１、２、３、５、６、９、及び６３〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が−Ｈ、メチル、またはメトキシである、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１が−ＣＯ２−Ｍｅである、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨＲ６である、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨ２である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＭｅＲ６である、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が、
【化２３８】
2021511360.tif 000287
からなる群から選択される、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
式Ｉ−Ａの化合物：
【化２３９】
2021511360.tif 000288
［式中、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ３は、−Ｈまたはハロであり、かつＲ４は、ハロである］である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項８４】
【表６−１】
2021511360.tif 000289
【表６−２】
2021511360.tif 000290
【表６−３】
2021511360.tif 000291
【表６−４】
2021511360.tif 000292
【表６−５】
2021511360.tif 000293
【表６−６】
2021511360.tif 000294
【表６−７】
2021511360.tif 000295
【表６−８】
2021511360.tif 000296
【表６−９】
2021511360.tif 000297
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
【表７−１】
2021511360.tif 000298
【表７−２】
2021511360.tif 000299
【表７−３】
2021511360.tif 000300
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
式Ｉの化合物：
【化２４０】
2021511360.tif 000301
またはその薬学的に許容される塩を作製するプロセスであって、
式ＩＩの化合物：
【化２４１】
2021511360.tif 000302
［式中、Ｚは、ＮＨ２、ＳＨ、及びＯＨからなる群から選択される］
を式ＩＩＩの化合物：
【化２４２】
2021511360.tif 000303
と反応させることを含む、前記プロセス
［式中、Ｘは、脱離基であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化２４３】
2021511360.tif 000304
は、ハロ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化２４４】
2021511360.tif 000305
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ８及びＲ９は連結して、任意選択で置換されている複素環を形成していてもよく、かつ
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される］。
【請求項８７】
式Ｉの化合物：
【化２４５】
2021511360.tif 000306
またはその薬学的に許容される塩を作製するためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物：
【化２４６】
2021511360.tif 000307
を式Ｖの化合物：
【化２４７】
2021511360.tif 000308
と反応させることを含む、前記プロセス
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化２４８】
2021511360.tif 000309
は、ハロ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化２４９】
2021511360.tif 000310
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ８及びＲ９は連結して、任意選択で置換されている複素環を形成していてもよく、かつ
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される］。
【請求項８８】
さらに、式ＶＩの化合物：
【化２５０】
2021511360.tif 000311
を式ＶＩＩの化合物：
【化２５１】
2021511360.tif 000312
と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物：
【化２５２】
2021511360.tif 000313
を形成すること、及び式ＶＩＩＩの化合物を還元して、式Ｖの化合物を得ることを含む、請求項８７に記載のプロセス
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、かつ
Ｗは、ハロである］。
【請求項８９】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９０】
プロテインキナーゼのインビボ活性の調節により少なくとも部分的に仲介される疾患、障害、または症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物または請求項８９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項９１】
プロテインキナーゼのインビボ活性の調節により少なくとも部分的に仲介される前記疾患、障害、または症候群ががんである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、前記プロテインキナーゼを請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項９３】
前記プロテインキナーゼが、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、またはそれらの組み合わせである、請求項９０〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節することにより増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学的侵襲などの細胞活性を調節する化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、Ａｘｌ及びＭｅｒ受容体チロシンキナーゼを阻害、制御、及び／または調節する化合物、これらの化合物を含有する組成物、キナーゼ依存的疾患及び状態を処置するためにそれらを使用する方法、それらの化合物の合成、ならびに薬学的目的のためにそれらの化合物を製剤化するプロセスに関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月２６日出願の米国特許仮出願第６２／６２２，７０２号、及び２０１８年１１月９日出願の米国特許仮出願第６２／７５８，３２１号の優先権を主張するものであり、それらの内容全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ヒトＡｘｌは、Ｍｅｒを含む受容体チロシンキナーゼのＴＡＭサブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。Ａｘｌは、いくつかの腫瘍細胞型で過剰発現され、初めは、慢性骨髄性白血病の患者からクローニングされた。過剰発現されると、Ａｘｌは形質転換能を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性及び抗アポトーシス性シグナル伝達経路の活性化を介して腫瘍成長を惹起すると考えられる。Ａｘｌは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、及び乳癌などのがんと関連している。Ａｘｌの過剰発現は、表示したがんを有する患者について、予後不良をもたらす。
【０００４】
Ｍｅｒの活性化は、Ａｘｌと同様に、腫瘍成長及び活性化を惹起する下流シグナル伝達経路を伝達する。Ｍｅｒは、可溶性タンパク質Ｇａｓ−６などのリガンドに結合する。ＭｅｒへのＧａｓ−６結合は、Ｍｅｒの自己リン酸化をその細胞内ドメインで惹起して、下流シグナル活性化をもたらす。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、おそらくデコイ受容体としての可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質の生成により、転移の増加につながる。腫瘍細胞は、可溶性Ｇａｓ−６リガンドの能力を低下させて内皮細胞上のＭｅｒを活性化させる細胞外Ｍｅｒ受容体の可溶性形態を分泌し、がんの進行をもたらす。
【０００５】
したがって、選択されたがんを処置するために、Ａｘｌ及びＭｅｒなどのＴＡＭ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2021511360.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化２】
2021511360.tif 000004
は、ハロ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化３】
2021511360.tif 000005
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ８及びＲ９は連結して、任意選択で置換されている複素環を形成していてもよく、かつ
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される］。
【０００７】
別の態様は、式Ａの化合物：
【化４】
2021511360.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、該５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とするか、または
（ｉｉ）Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されており、かつ
Ｒ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１が５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、かつＲ２がＣ１〜６アルコキシである場合、Ｒ１の該５〜７員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルは環窒素原子を介してキノリン部分の縮合フェニル環に連結していないことを条件とし、
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、該縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環及び縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、該化合物は、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とし、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、この際、Ｒ１またはＲ２の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、Ｒ３の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｇ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒ１４は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び−ＯＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒ１４の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、及び（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｇ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ４は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲａＲａ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、及び（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒ４の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、及び（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒａの該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｄ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｂは独立に、ハロ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｃ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、この際、Ｒｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれさらに、１、２、または３個の独立に選択されるＲｄ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｃは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−からなる群から選択され、この際、Ｒｃの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｄは独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＯＲｅ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒｄの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｅは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択され、この際、Ｒｅの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５または６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルはそれぞれ、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意選択で置換されているか、または
任意の２個のＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
任意の２個のＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
任意の２個のＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ１、２、または３個の独立に選択されるＲｆ置換基で任意選択で置換されている４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒｆは独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、Ｒｆの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｒｇは独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−から選択され、
式Ａ中のキノリン部分上の環窒素原子は、任意選択で酸化されており、
下付き文字ｎは、１、２、３、または４の整数であり、
下付き文字ｍは、１、２、３、４、または５の整数であり、かつ
下付き文字ｐは、０、１、２、３、または４の整数である］。
【０００８】
別の態様は、プロテインキナーゼのインビボ活性を調節することにより少なくとも部分的に仲介される疾患、障害、または症候群を処置するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用方法を提供する。
【０００９】
さらなる一態様は、式Ａ及び式Ｉの化合物を作製するプロセスを提供する。
【００１０】
これらの及び他の態様及び実施形態を下に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
略語及び定義
次の略語及び用語は、本明細書を通じて、下に表示する意味を有する：
【表５−１】
2021511360.tif 000007
【表５−２】
2021511360.tif 000008
【００１２】
記号「−」は、単結合を意味し、かつ「＝」は、二重結合を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明示していない限り、複数に対する言及も含む。
【００１４】
変項がいくつかの可能な置換基と共に一般的に定義されている場合、それぞれ個別のラジカルは、結合を伴って、または結合を伴わずに定義され得る。例えば、Ｒｚが水素であり得る場合、これは、Ｒｚの定義において、「−Ｈ」または「Ｈ」と示され得る。
【００１５】
化学構造が図示または記載されている場合、別段に明確に記述されていない限り、すべての炭素は、４の原子価に従って水素置換を有すると想定される。例えば、下の図の左側の構造では、９個の水素が存在することが意味されている。その９個の水素が、右側の構造では図示されている。時には、構造中の特定の原子が、文字による式で、置換として１個の水素または複数の水素（明確に定義された水素）を有する、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−と記載される。上述の記述技術が、そうしないと複雑な構造の記載を簡略及び簡潔にする化学分野では一般的であることは、当業者には理解される。
【化５】
2021511360.tif 000009
【００１６】
基「Ｒ」が、例えば、式：
【化６】
2021511360.tif 000010
においてのように、環系上に「浮かんでいる」と図示されている場合、別段に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１個からの、図示されている、暗示されている、または明確に定義されている水素の置き換えと想定される。
【００１７】
例えば、式：
【化７】
2021511360.tif 000011
においてのように、基「Ｒ」が縮合環系上に浮かんでいるように図示されている場合、別段に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１個からの、図示されている水素（例えば、上の式における−ＮＨ−）、暗示されている水素（例えば、上の式において、水素は図示されていないが、存在すると理解される）、または明確に定義されている水素（例えば、上の式において、「Ｚ」は＝ＣＨ−に等しい）の置き換えと想定される。図示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員環のいずれかに存在してよい。基「Ｒ」が、例えば、式：
【化８】
2021511360.tif 000012
［式中、この例では、「ｙ」は、１個よりも多くてよい］においてのように、飽和炭素を含有する環系上に存在するように図示されている場合、各々は環上の現在図示された、暗示された、または明確に定義された水素を置き換えると想定し、別段に定義されていない限り、得られる構造が安定であれば、２個の「Ｒ」は同一炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基である場合であり、図示された環の炭素上にジェミナルなジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。別の例では、その炭素を含めた同じ炭素上の２個のＲは環を形成していてもよく、したがって、例えば、式：
【化９】
2021511360.tif 000013
においてのように、図示された環を含むスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を生成する。
【００１８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００１９】
「Ｃｎ〜ｍ」または「Ｃｎ〜Ｃｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、この際、ｎ及びｍは整数であり、かつ炭素の数を示す。例には、Ｃ１〜４、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜６、Ｃ１〜Ｃ６などが含まれる。
【００２０】
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルなどの１〜８個の炭素原子の分枝または直鎖炭化水素鎖を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが好ましい。「Ｃｎ〜ｍアルキル」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）アルキルという用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。任意選択で置換されている場合、アルキル基の１個または複数（例えば、１〜４個、１〜２個、または１個）の水素原子が、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルキル基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する任意選択で置換されている二価飽和脂肪族ラジカルを指す。任意選択で置換されている場合、アルキレン基の１個または複数（例えば、１〜４個、１〜２個、または１個）の水素原子が、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルキレン基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。「Ｃｎ〜ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが含まれる。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルケニル基は形式的には、化合物の残りへのアルケニル基の結合点により置き換えられた１つのＣ−Ｈ結合を有するアルケンに対応する。「Ｃｎ〜ｍアルケニル」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）アルケニルという用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれる。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基は形式的には、化合物の残りへのアルキル基の結合点により置き換えられた１つのＣ−Ｈ結合を有するアルキンに対応する。「Ｃｎ〜ｍアルキニル」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）アルキニルという用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【００２４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ’の部分を指し、この際、Ｒ’は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分である。「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）アルコキシという用語は、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ部分の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００２５】
アルコキシ基は、非置換であってもよいし、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、アルコキシ基の１個または複数（例えば、１〜４、１〜２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよいが、ただし、エーテル酸素に対してアルファの水素原子は、ヒドロキシ、アミノ、またはチオ基により置き換えられないことを条件とする。一部の態様では、アルコキシ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’を指し、この際、Ｒ’は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００２７】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００２８】
「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００２９】
単独か、または他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、これはＣ（Ｏ）と記載されることもある。
【００３０】
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式−Ｃ≡Ｎの基を指し、これは、−ＣＮまたはＣＮと記載されることもある。
【００３１】
「オキソ」という用語は、二価置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合した場合にはカルボニル基を、またはヘテロ原子に結合して、スルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する。一部の実施形態では、複素環基は、１または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３２】
「スルフィド」という用語は、二価置換基としての硫黄原子を指し、炭素に結合した場合、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。
【００３３】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素を含むことが意図されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合の「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個または複数がハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）ハロアルキルという用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子及び同じでも、または異なってもよい少なくとも１個から｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子を有するＣｎ〜ｍアルキル基を指す。一部の実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【００３５】
単独か、または他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、この際、ハロアルキル基は、上記で定義したとおりである。「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」または（Ｃｎ〜Ｃｍ）ハロアルコキシという用語は、そのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシなどが含まれる。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００３６】
「アリール」は、一価の６〜１４員単環式または二環式炭素環（例えば、２つの縮合環を有する）を意味し、この際、その単環式環は芳香族であり、二環式環の環のうちの少なくとも１つは芳香族である。「Ｃｎ〜ｍアリール」または「（Ｃｎ〜Ｃｍ）アリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６〜約１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、基の価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置してよい。代表的な例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが含まれる。
【００３７】
アリール基は、非置換でもよいし、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、アリール基の１個または複数（例えば、１〜５、１〜２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルコキシ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。
【００３８】
「アリーレン」は、二価の６〜１４員単環式または二環式炭素環を意味し、この際、単環式環は芳香族であり、かつ二環式環の環のうちの少なくとも１つは芳香族である。代表的な例には、フェニレン、ナフチレン、及びインダニレンなどが含まれる。
【００３９】
「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。「Ｃｎ〜ｍシクロアルキル」または「（Ｃｎ〜Ｃｍ）シクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）基及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環形成炭素（Ｃ３〜１４）を有してよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１４員、３〜１０員、３〜６環員、３〜５環員、または３〜４環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィド基を形成していてもよい。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの３〜８個の環炭素の単一の飽和炭素環式環を含む。シクロアルキルは、１、２、または３個の置換基などの１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４０】
シクロアルキル基は、非置換であっても、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、シクロアルキル基の１個または複数（例えば、１〜４、１〜２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、置換シクロアルキル基は、エキソ−またはエンド環式アルケンを組み込むことができる（例えば、シクロヘキサ−２−エン−１−イル）。一部の態様では、シクロアルキル基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。
【００４１】
「シクロアルキルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’を意味し、この際、Ｒ’は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００４２】
「フェニルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏフェニルを指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２である）、−Ｎ−、及び−Ｎ（Ｒ’）−から独立に選択される１個または複数、好ましくは１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である５〜１４個の環原子の一価の単環式、縮合二環式、または縮合三環式ラジカルを意味し、この際、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基により置き換えられていてもよい。Ｒ’は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニルである。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、価は、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置してよい。特に、原子価の点が窒素上に位置する場合、追加の窒素置換基は存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びその誘導体、及びそのＮ−オキシドまたは保護誘導体が含まれる。
【００４４】
５員ヘテロアリール環は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環原子が独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される５個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４５】
６員ヘテロアリール環は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環原子が独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される６個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【００４６】
「ヘテロアリーレン」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２である）、−Ｎ−、及び−Ｎ（Ｒ１９）−から独立に選択される１個または複数、好ましくは１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である５〜１４個の環原子の二価の単環式、縮合二環式、または縮合三環式ラジカルを意味し、この際、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、かつ二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基により置き換えられていてもよい。Ｒ１９は、水素、アルキル、またはアルケニルである。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、価は、ヘテロアリーレン基の任意の環の任意の原子上に位置してよい。詳細には、原子価の点が窒素上に位置する場合、追加の窒素置換基は存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、チエン−ジイル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−ジイル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−ジイル、１Ｈ−インダゾール−ジイル（Ｎ１位で、Ｒ１９で任意選択で置換されている）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ジイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−ジイル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−ジイル（Ｎ１位で、Ｒ１９で任意選択で置換されている）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−ジイル（Ｎ１位で、Ｒ１９で任意選択で置換されている）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−ジイル、シンノリン−ジイル、キノリン−ジイル、ピリジン−ジイル、１−オキシド−ピリジン−ジイル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−ジイル、及び２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−ジイルなどが含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、任意選択で１個または複数のアルケニレン基を環構造の一部として含有してよく、ホウ素、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、かつ４〜１４個の環員、４〜１０個の環員、４〜７個の環員、または４〜６個の環員を有する非芳香環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式４、５、６、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または二環式または多環式（例えば、２つまたは３つの縮合または架橋環を有する）環系またはスピロ環が含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成していてもよいか、または窒素原子は、第四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合していてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体に縮合している（すなわち、それと共通する結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが含まれる。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、非置換でも、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、基の１個または複数（例えば、１〜４、１〜２、または１個）の水素原子が、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオから独立に選択される部分で置き換えられていてもよい。一部の態様では、置換ヘテロシクロ基は、エキソ−またはエンド環式アルケンを組み込むことができる（例えば、シクロヘキサ−２−エン−１−イル）。一部の態様では、ヘテロシクロ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。
【００４９】
任意選択の置換
別段に明示されていない限り、基は任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」という用語は、置換されている、または非置換であることを指す。ある特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。「任意選択で置換されている」は、置換されていても、または非置換であってもよい基（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、「置換されている（置換）」という用語は、基の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容され得る置換基、例えば、置換が、安定な化合物、例えば、再配列、環化、除去、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示されていない限り、「置換されている（置換）」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、かつ任意の所与の構造中の１つより多い位置が置換されている場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なる。「置換されている（置換）」という用語は、有機化合物のすべての許容され得る置換基での置換を含むことが企図されており、かつ安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれも含む。本発明は、安定な化合物を得るために、あらゆるすべてのそのような組み合わせを企図している。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載のとおりの任意の適切な置換基を有してよく、かつ安定な部分の形成をもたらす。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いかなる方法でも限定されないことが意図されている。
【００５０】
例示的な炭素原子置換基には、限定されないが、ハロゲン（ハロ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）カルボシクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが含まれ、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５Ｒｄｄ基で置換されているか、または
１個の炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており、
Ｒａａの各例は独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は一緒になって、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｂｂの各例は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は一緒になって、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｃｃの各例は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は一緒になって、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｄｄの各例は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成していてもよく、
Ｒｅｅの各例は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び３〜１０員ヘテロアリールから選択され、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
Ｒｆｆの各例は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は一緒になって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成しており、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、かつ
Ｒｇｇの各例は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールであるか、または２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成していてもよく、この際、Ｘ−は、対イオンである。
【００５１】
すでに特記したとおり、窒素原子は、価が許容する場合、置換されていても、または非置換であってもよく、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ペルハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが含まれるか、またはＮ原子に結合している２個のＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、かつＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上記で定義したとおりである。
【００５２】
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（本明細書では、「アミノ保護基」とも称される）。窒素保護基には、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び５〜１４員ヘテロアリール基が含まれ、この際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、かつＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、本明細書で定義するとおりである。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、かつそれらには、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。
【００５３】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）には、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれる。
【００５４】
カルバマート基などの窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）には、限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルイニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートが含まれる。
【００５５】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）には、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが含まれる。
【００５６】
他の窒素保護基には、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミダート、ジベンジルホスホラミダート、ジフェニルホスホラミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれる。
【００５７】
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称される）。酸素保護基には、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が含まれ、この際、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義するとおりである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、かつそれらには、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。
【００５８】
例示的な酸素保護基には、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ���ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、メチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）が含まれる。
【００５９】
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基には、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が含まれ、この際、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義するとおりである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、かつそれらには、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「脱離基」（ＬＧ）は、不均一結合開裂の際に一対の電子とともに脱離する分子断片を指す当技術分野で理解される用語であり、この際、分子断片はアニオンまたは中性分子である。本明細書で使用する場合、脱離基は、求核試薬により置き換えられ得る原子または基であってよい。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。例示的な脱離基には、限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、−ＯＲａａ（Ｏ原子がカルボニル基に結合している場合、この際、Ｒａａは本明細書で定義するとおりである）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えば、トシル、メシル、ベシル）が含まれ、この際、ＲＬＧは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、脱離基は、ハロゲンである。
【００６１】
上で定義を示した用語を、実施例において具体的に例示する。
【００６２】
本明細書に記載の反応のそれぞれについての「収率」は、理論収率に対するパーセンテージとして表される。
【００６３】
本発明の目的での「患者」には、ヒト及び任意の他の動物、特に哺乳類、及び他の生体が含まれる。したがって、該方法は、ヒト治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい一実施形態では、患者は哺乳類であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。好ましい哺乳類の例には、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長類が含まれる。
【００６４】
「キナーゼ依存的疾患または状態」は、１種または複数のキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。キナーゼは直接的または間接的に、増殖、付着、遊走、分化、及び侵襲を含む様々な細胞活性のシグナル伝達経路に関与する。キナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍成長と、固体腫瘍成長を支持し、かつ眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）などの過剰な局所血管新生が関係する他の疾患に随伴する病的血管新生と、炎症（乾癬、関節リウマチなど）とが含まれる。
【００６５】
「治療有効量」は、患者に投与されると、疾患の症状を寛解する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病態及びその重症度、処置を受ける患者の年齢などに依存して変化するはずである。治療有効量は、当業者により、当業者自身の知識及び本開示を考慮してルーチン的に決定することができる。
【００６６】
「がん」は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫、頭頚部：頭頚部の扁平上皮細胞癌、喉頭及び下咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔及び口腔咽頭癌、肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞肺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、結腸：結腸直腸癌、腺癌、消化管間質腫瘍、リンパ腫、類癌腫、ターコット症候群、胃腸：胃癌、胃食道接合部腺癌、食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状線腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、乳房：転移性乳癌、腺管上皮内癌、侵襲性腺管癌、管状癌、髄様癌、粘液癌、小葉上皮内癌、三重陰性乳癌、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺（腺癌、肉腫、去勢抵抗性前立腺癌）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、明細胞癌、乳頭状癌、肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（小神経膠腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｄｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫、甲状腺：甲状腺髄様癌、分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、ヒュルトレ細胞癌、及び甲状腺未分化癌、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫］、ファロピウス管（癌）、血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに副腎：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性病態を指す。したがって、本明細書に提供するとおりの「癌性細胞」という用語は、上に同定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を含む。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」には、「薬学的に許容される酸付加塩」及び「薬学的に許容される塩基付加塩」が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、さらには酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性を維持し、かつ生物学的に、または他の点で望ましくないところのない塩を指す。
【００６８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである（例えば、参照により本明細書に援用されるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照されたい）。
【００６９】
本明細書で使用する場合の「化合物」という用語は、図示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことが意図されている。この用語はまた、調製された方法、例えば、合成で、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）で、またはそれらの組み合わせで調製されたかに関わらず、本発明の化合物を指すことが意図されている。
【００７０】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物で生じる原子のすべての同位体を含んでもよい。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
【００７１】
本明細書において開示及び／または請求するプロセスステップまたは順序のうちのいずれか１つを不活性ガス雰囲気下で、より詳細にはアルゴンまたは窒素下で行うことができる。加えて、本発明の方法を半連続または連続プロセスとして、より好ましくは連続プロセスとして実施してもよい。
【００７２】
さらに、本明細書に記載されているプロセスステップ及び順序のうちの多くを短縮することができる。
【００７３】
一般に、本出願で使用する命名法は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が採用している命名規則に基づく。本明細書に示す化学構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）を使用して作成した。本明細書内の構造中の炭素、酸素、または窒素原子上に存在する任意のオープンな原子価は水素原子の存在を示す。
【００７４】
本発明の実施形態
一態様は、式Ａの化合物：
【化１０】
2021511360.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、式Ａ中の変項及び置換基は、発明の概要において定義したとおりである］。
【００７５】
この態様の一実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ−１の化合物：
【化１１】
2021511360.tif 000015
である。
【００７６】
この態様の別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ−２の化合物：
【化１２】
2021511360.tif 000016
である。
【００７７】
この態様のさらなる一実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ−３の化合物：
【化１３】
2021511360.tif 000017
である［式中、Ｒａ１は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００７８】
さらなる一実施形態では、式Ａ−３の化合物中のＲ１は、−Ｈである。
【００７９】
この態様のさらなる一実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ−４の化合物：
【化１４】
2021511360.tif 000018
である［式中、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリールであり、かつ下付き文字ｒは、１、２、３、または４である］。
【００８０】
この実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【００８１】
さらなる一実施形態では、式Ａ−４中のｒは、１または２である。
【００８２】
式Ａのさらなる一実施形態では：Ｒ１は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、かつＲ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【００８３】
この実施形態の一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【００８４】
さらなる一実施形態では：Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。
【００８５】
この実施形態の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【００８６】
別の実施形態では：
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【００８７】
この実施形態の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【００８８】
別の実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【００８９】
この実施形態の一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【００９０】
別のさらなる実施形態では：
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、該縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、該化合物は、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とする。
【００９１】
さらなる一実施形態では：Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、該縮合（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環または縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲｂ置換基で任意選択で置換されているが、ただし、該化合物は、下式を有する化合物：
【化１５】
2021511360.tif 000019
ではないことを条件とする［式中、環Ｅは、縮合４〜１０員ヘテロシクロアルキルである］。
【００９２】
別の実施形態では、式Ａ、Ａ−１、またはＡ−３の化合物中のＲ１は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル：及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４−）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【００９６】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、ＲａＮＨＣ（Ｏ）−、ＲａＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ３）Ｒａであり、かつＲ２は、２−メトキシエチルアミノ、アゼチジン−１−イル、メチルアミノ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、（２−ヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（２，２−ジヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル、メトキシカルバモイル、２−トリメチルシリルエチニル、エチニル、スルファモイル、アセチル、及び−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３から選択される。
【００９７】
式Ａ、及びＡ−２のさらなる一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【００９８】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、またはＳ（Ｏ）２Ｒａであり、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、フェニル、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される。
【００９９】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【０１００】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【０１０１】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（＝ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａからなる群から選択される。
【０１０２】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、２−メトキシエチルアミノ、アゼチジン−１−イル、メチルアミノ、３−モルホリノプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、２−オキサゾリル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、４−イソオキサゾリル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−３−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２−フルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−（２，２−ジフルオロエチル）−ピラゾール−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、２−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（２−ヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（２，２−ジヒドロキシエトキシ）カルバモイル、（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル、メトキシカルバモイル、２−トリメチルシリルエチニル、エチニル、１，３，４−オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、スルファモイル、アセチル、及び−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、−Ｈ、−ＲａＮＨＣ（Ｏ）−、−ＲａＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または−Ｃ（＝ＮＯ−ＣＨ３）Ｒａである。
【０１０３】
式Ａ−４のさらなる一実施形態では、下付き文字ｒは、１または２である。
【０１０４】
上の態様及び実施形態のさらなる一実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、−Ｈである。
【０１０５】
上の態様及び実施形態のさらなる一実施形態では、下付き文字ｎは、１である。
【０１０６】
上の態様及び実施形態のさらなる一実施形態では、下付き文字ｍは、１である。
【０１０７】
上の態様及び実施形態のさらなる一実施形態では、下付き文字ｐは、１である。
【０１０８】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ｂの化合物：
【化１６】
2021511360.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ａの（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）において定義したとおりであり、かつＲ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ４、ｎ、ｐ、ｍ及びＹは、次に定義するとおりである：
各Ｒ３は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、この際、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはそれぞれ、任意選択で置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ１４は独立に、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び−ＯＲｅからなる群から選択され、この際、Ｒ１４の該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、５〜６員ヘテロアリール、及び（５〜６員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は独立に、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択され、この際、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシはそれぞれ独立に、任意選択で置換されており、
各Ｒａは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−から選択され、この際、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ独立に、任意選択で置換されており、
ｎ、ｐ、及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数であり、かつ
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−から選択される。
【０１０９】
式Ａ及びＢの一実施形態では：
（ｉ）Ｒ１は：
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（この際、該（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、
Ｘ２Ｒａ（この際、Ｘ２は、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−である）、ならびに
【化１７】
2021511360.tif 000021
（ここで、
【化１８】
2021511360.tif 000022
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化１９】
2021511360.tif 000023
であり、ここで、
【化２０】
2021511360.tif 000024
は、結合点を示し、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、かつ
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮＣＮである）
からなる群から選択され、かつ
Ｒ２は：
−Ｈまたは：
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＯ２、及びＸ１Ｒａからなる群から選択される基であり、この際、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、任意選択で置換されている。
【０１１０】
式Ａ及びＢの別の実施形態では：
（ｉｉ）Ｒ１は：
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル（この際、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、ＣＮ、
Ｘ２Ｒａ（この際、Ｘ２は、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）である）、ならびに
【化２１】
2021511360.tif 000025
（ここで：
Ｙ１は、存在しないか、−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化２２】
2021511360.tif 000026
であり、ここで、
【化２３】
2021511360.tif 000027
は、結合点を示し、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＯＨ−、−ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−ＮＣＮ−である）
からなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（この際、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、（５〜１４員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−はそれぞれ独立に、任意選択で置換されている）、
ＣＮ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、
Ｘ１Ｒａ（この際、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−である）、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ−、ならびに
【化２４】
2021511360.tif 000028
（ここで：
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ２Ｈ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化２５】
2021511360.tif 000029
であり、ここで、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、
【化２６】
2021511360.tif 000030
は、結合点を示し、かつ
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮＣＮである）
からなる群から選択される。
【０１１１】
式Ａ及びＢの別の実施形態では：
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、または３個の基で任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しているが、ただし、該化合物は１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロパンカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドではないことを条件とする。
【０１１２】
式Ａ及びＢの化合物のさらなる一実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−ＯＲａ、または
【化２７】
2021511360.tif 000031
であり、ここで、
【化２８】
2021511360.tif 000032
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、もしくは−Ｏ−であり、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、もしくはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、かつ
Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−ＯＨ、または−Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１１３】
式Ａ及びＢの別の実施形態では：
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−Ｘ１Ｒａ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または
【化２９】
2021511360.tif 000033
であり、ここで、
【化３０】
2021511360.tif 000034
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在しないか、またはＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＯであり、
Ｙ２は、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、ＮＨＯ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ２Ｈ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、もしくはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、かつ
Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＨ、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯＨ−、または−Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１１４】
式Ａ及びＢの別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈまたはハロである。
【０１１５】
式Ａ及びＢの別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたはハロである。
【０１１６】
式Ａ及びＢの別の実施形態では、Ｒ１４は、−Ｈまたはハロである。
【０１１７】
式Ａ及びＢの別の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｂの化合物は、式Ｂ−１もしくはＢ−２のいずれかの化合物：
【化３１】
2021511360.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
式Ｂ−１の一実施形態では：
Ｒａ１は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されている３〜６員シクロアルキル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｐ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または
【化３２】
2021511360.tif 000036
であり、ここで、
【化３３】
2021511360.tif 000037
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化３４】
2021511360.tif 000038
であり、ここで、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、
【化３５】
2021511360.tif 000039
は、結合点を示し、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＯ、またはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）２、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）である。
【０１２０】
式Ｂ−１の別の実施形態では：
Ｒａ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員アゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているオキセタニル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているピリジニル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサジアゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であるか、または
Ｒ１は、
【化３６】
2021511360.tif 000040
であり、ここで：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この際、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で置換されている。
【０１２１】
式Ｂ−２の一実施形態では：
Ｒａ２は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、
【化３７】
2021511360.tif 000041
であり、ここで、
【化３８】
2021511360.tif 000042
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、Ｏであり、かつ
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１２２】
式Ｂ−２の別の実施形態では：
Ｒａ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、
【化３９】
2021511360.tif 000043
であり、ここで、
【化４０】
2021511360.tif 000044
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１２３】
式Ｂ−１の別の実施形態では、Ｒａ１は、メトキシである。
【０１２４】
式Ｂ−２の別の実施形態では、Ｒａ２は、メトキシである。
【０１２５】
別の実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｂ−３もしくはＢ−４のいずれかの化合物：
【化４１−１】
2021511360.tif 000045
【化４１−２】
2021511360.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
式Ｂ−３の一実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１２７】
式Ｂ−３の別の実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−Ｍｅであり、かつ
Ｒａは、−ＨまたはＭｅである。
【０１２８】
式Ｂ−３の別の実施形態では：
Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、
ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１２９】
式Ｂ−４の一実施形態では：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、または任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１３０】
式Ｂ−４の別の実施形態では：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１３１】
式Ｂ−４の別の実施形態では：
Ｒ２及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１３２】
別の実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｂ−５の化合物：
【化４２】
2021511360.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩である［式中、式Ｂ−５中の環Ａは、任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールまたはアリールである］。
【０１３３】
式Ｂ−５の一実施形態では：
環Ａは、任意選択で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ２は、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１３４】
式Ｂ−５の別の実施形態では：
環Ａは、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、かつ
Ｒ２は、Ｈ、またはメトキシである。
【０１３５】
式Ａ及びＢの化合物の別の実施形態は、式Ｃの化合物：
【化４３】
2021511360.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩である
［式中、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、または任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数である］。
【０１３６】
式Ｃの別の実施形態では：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ、０または１である。
【０１３７】
式Ｃの別の実施形態では：
Ｒ２及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数である。
【０１３８】
式Ｃの別の実施形態は、式Ｃ−１の化合物：
【化４４】
2021511360.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩である：
［式中、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨＭｅ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−モルホリニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ピペリジニル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているピロリジニル）、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＭｅ、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（任意選択で置換されているモルホリニル）、または−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０または１である］。
【０１３９】
式Ａ及びＢの別の実施形態は、式Ｄの化合物：
【化４５】
2021511360.tif 000050
である。
【０１４０】
式Ｄの一実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜３の整数である。
【０１４１】
式Ｄの別の実施形態では：
Ｒ１は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨＯ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−Ｍｅであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、または−Ｍｅであり、
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜１の整数である。
【０１４２】
式Ｄの別の実施形態では：
Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルで任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ独立に、０〜１の整数である。
【０１４３】
式Ｄの別の実施形態は、式Ｄ−１の化合物
【化４６】
2021511360.tif 000051
である。
【０１４４】
式Ａ及びＢの別の実施形態は、式Ｅの化合物：
【化４７】
2021511360.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である
［式中、
環Ａは、任意選択で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、かつ
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである］。
【０１４５】
式Ｅの別の実施形態では：
環Ａは、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているアゼチジニル、または任意選択で置換されているオキセタニルであり、かつ
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシである。
【０１４６】
式Ａ及びＢの別の実施形態は、式Ｆの化合物：
【化４８】
2021511360.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である
［式中、
Ｒａ１は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されている３〜６員シクロアルキル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または
【化４９】
2021511360.tif 000054
であり、ここで、
【化５０】
2021511360.tif 000055
は、結合点を示し：
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＯ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されている
【化５１】
2021511360.tif 000056
であり、ここで、環Ａは、３、４、５、６、または７員環であり、
【化５２】
2021511360.tif 000057
は、結合点を示し、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＯ、またはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）である］。
【０１４７】
式Ｆの別の実施形態では：
Ｒａ１は、メチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている４〜６員アゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているオキセタニル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているピリジニル、任意選択で置換されているイミダゾリル、任意選択で置換されているピロリル、任意選択で置換されているフラニル（ｆｕｒｎａｙｌ）、任意選択で置換されているピラゾリル、任意選択で置換されているオキサジアゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＰ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であるか、または
Ｒ１は、
【化５３】
2021511360.tif 000058
であり、この際、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＯ、ＮＨ−ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｙ２は、任意選択で置換されているアゼチジニルであり、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この際、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で置換されている。
【０１４８】
式Ａ及びＢの別の実施形態は、式Ｇの化合物：
【化５４】
2021511360.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である：
［式中、
Ｒａ１は、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、
【化５５】
2021511360.tif 000060
であり、ここで、
【化５６】
2021511360.tif 000061
は、結合点を示し、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、Ｏであり、かつ
Ｒａは、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１４９】
式Ｇの別の実施形態では：
Ｒａ２は、メチルであり、
Ｒ２は、
【化５７】
2021511360.tif 000062
であり、ここで、
【化５８】
2021511360.tif 000063
は、結合点を示し、
Ｙ１は、存在せず、
Ｙ２は、存在しないか、または−Ｏ−、もしくは−ＮＨ−であり、かつ
Ｚ１は、ＯまたはＮＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒａは、−Ｈ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１５０】
式Ａ及びＢの別の実施形態は、キナーゼ活性を調節するための式Ｈによる化合物：
【化５９】
2021511360.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩である：
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、または−（ＳＯ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化６０】
2021511360.tif 000065
は、ハロ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化６１】
2021511360.tif 000066
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ７は、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ８及びＲ９は連結して、任意選択で置換されている複素環を形成していてもよく、かつ
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される］。
【０１５１】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
【０１５３】
別の実施形態では、
【化６２】
2021511360.tif 000067
は、置換されていない。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｒ４は、パラフルオロである。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシである。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２−Ｍｅである。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨＲ６である。
【０１６１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨ２である。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＭｅＲ６である。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈまたはハロである。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮ、−（ＳＯ２）ＮＨ２、−ＯＭｅ、−（ＳＯ２）ＣＨ３
【化６３】
2021511360.tif 000068
からなる群から選択され、ここで、
【化６４】
2021511360.tif 000069
は、結合点である。
【０１６５】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化６５】
2021511360.tif 000070
からなる群から選択され、ここで、
【化６６】
2021511360.tif 000071
は、結合点である。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化６７】
2021511360.tif 000072
からなる群から選択され、ここで、
【化６８】
2021511360.tif 000073
は、結合点である。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＨ３、
【化６９】
2021511360.tif 000074
からなる群から選択され、ここで、
【化７０】
2021511360.tif 000075
は、結合点である。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、またはメトキシである。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２−Ｍｅである。
【０１７１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨＲ６である。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨ２である。
【０１７３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＭｅＲ６である。
【０１７４】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化７１】
2021511360.tif 000076
からなる群から選択される。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、
【化７２】
2021511360.tif 000077
を形成している。
【０１７６】
さらなる一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−１の化合物：
【化７３】
2021511360.tif 000078
である［式中、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ３は、−Ｈまたはハロであり、かつＲ４は、ハロである］。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、下の表１に提示する式ＡまたはＡ−Ｉの化合物を提供する。
【表１−１】
2021511360.tif 000079
【表１−２】
2021511360.tif 000080
【表１−３】
2021511360.tif 000081
【表１−４】
2021511360.tif 000082
【表１−５】
2021511360.tif 000083
【表１−６】
2021511360.tif 000084
【表１−７】
2021511360.tif 000085
【表１−８】
2021511360.tif 000086
【表１−９】
2021511360.tif 000087
【表１−１０】
2021511360.tif 000088
【表１−１１】
2021511360.tif 000089
【表１−１２】
2021511360.tif 000090
【表１−１３】
2021511360.tif 000091
【表１−１４】
2021511360.tif 000092
【表１−１５】
2021511360.tif 000093
【表１−１６】
2021511360.tif 000094
【表１−１７】
2021511360.tif 000095
【表１−１８】
2021511360.tif 000096
【表１−１９】
2021511360.tif 000097
【表１−２０】
2021511360.tif 000098
【表１−２１】
2021511360.tif 000099
【表１−２２】
2021511360.tif 000100
【表１−２３】
2021511360.tif 000101
【表１−２４】
2021511360.tif 000102
【表１−２５】
2021511360.tif 000103
【表１−２６】
2021511360.tif 000104
【表１−２７】
2021511360.tif 000105
【表１−２８】
2021511360.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩。
【０１７８】
全身投与
純粋な形態での、または適切な医薬組成物での本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を得るために許容される投与様式または薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、または直腸で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤などの固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、好ましくは正確な投薬量を簡単に投与するために適した単位剤形であってよい。
【０１７９】
組成物は、従来の医薬担体または添加剤、及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、他の医薬作用物質、医薬品、担体、補助剤などを含んでよい。本発明の組成物を、がんの処置を受ける患者に一般的に投与される抗がん薬または他の作用物質と組み合わせて使用してもよい。補助剤には、防腐剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【０１８０】
所望の場合には、本発明の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【０１８１】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、及び滅菌注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１８２】
好ましい投与経路の１つは経口であり、処置を受ける疾患状態の重症度に応じて調節することができる好都合な日々の投与計画を使用する。
【０１８３】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の常套的な不活性添加剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合には、剤形が緩衝剤を含んでもよい。
【０１８４】
上記のとおりの固体剤形は、被覆剤及びシェル、例えば、腸溶コーティング、及び当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、かつ腸管の特定の部分で活性化合物（複数可）を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、好適であるならば、１種または複数の上述の添加剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１８５】
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩、及び任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などに溶解または分散させることなどにより調製され、それにより液剤または懸濁剤を形成する。
【０１８６】
活性化合物に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、またはこれらの物質の混合物などを含んでいてもよい。
【０１８７】
直腸投与のための組成物は、例えば、常温では固体であるが、体温では液状であり、したがって適切な体腔にある間に溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性添加剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと、本発明の化合物を混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１８８】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、及び必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼用処方物、眼軟膏剤、散剤及び液剤もまた本開示の範囲内にあることが企図されている。
【０１８９】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、本発明の化合物（複数可）、またはその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％、適切な医薬品添加剤を９９重量％から１重量％含む。一例では、該組成物は、本発明の化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％の間であり、残りが適切な医薬品添加剤である。
【０１９０】
そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って疾患状態を処置するために治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１９１】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与様式及び時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに治療の受給者を含む様々な因子に応じて変化する治療有効量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の投薬量が一例となる。しかしながら、使用される特定の投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、処置を受ける状態の重症度、及び使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定法は、当業者には周知である。
【０１９２】
併用治療
本明細書に開示のとおりの化合物を、単独治療として、または疾患もしくは障害、例えば、がんなどの過増殖と関連する疾患もしくは障害を処置するための１種もしくは複数の追加の治療との組み合わせ（「同時投与」）で投与することができる。本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療には、（ｉ）外科手術、（ｉｉ）放射線治療（例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療、及び全身放射性同位体）、（ｉｉｉ）内分泌治療、（ｉｖ）補助治療、免疫治療、ＣＡＲ  Ｔ細胞治療、及び（ｖ）他の化学治療薬が含まれる。
【０１９３】
「同時投与される」（「同時投与すること」）という用語は、式Ｉ’の化合物またはその塩と、細胞傷害薬及び放射線処置を含むさらなる医薬品活性成分（複数可）との同時の投与、または別々の連続投与の任意の手法を指す。投与が同時ではない場合、化合物を相互に、時間を密接に近接させて投与する。さらに、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは重要でなく、例えば、一方の化合物は局所投与し、他方の化合物は経口投与してもよい。
【０１９４】
典型的には、処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の作用物質を同時投与することができる。がん処置のためのそのような作用物質の例は、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ（最近の閲覧は２０１９年１月２２日）で、かつＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１８），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓなどの公共利用可能な情報源において見い出すことができる。当業者は、作用物質のどの組み合わせが、薬物の特定の特徴及び関係する疾患に基づき有用であるかを識別することができるであろう。
【０１９５】
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示のとおりの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の免疫治療との同時投与を含む。免疫治療（生物学的応答修飾物質治療（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）、生物学的治療（ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）、生物治療（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫治療（ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）、または生物学的治療（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）とも呼ばれる）は、疾患と戦うために免疫系の一部を使用する処置である。免疫治療は、免疫系ががん細胞を認識するのを援助する、またはがん細胞に対する応答を増強することができる。免疫治療には、能動及び受動免疫治療が含まれる。能動免疫治療が身体自体の免疫系を刺激する一方で、受動免疫治療は一般的に、体外で作製された免疫系成分を使用する。
【０１９６】
能動免疫治療の例には、限定されないが、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自系または同種異系）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、もしくはインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチン、またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞治療が含まれる。
【０１９７】
受動免疫治療の例には、限定されないが、モノクローナル抗体及び毒素含有標的治療薬が含まれる。モノクローナル抗体には、ネイキッド抗体及びコンジュゲートモノクローナル抗体（タグ付加、標識化または負荷抗体とも呼ばれる）が含まれる。ネイキッドモノクローナル抗体には薬物または放射性物質が付加されていないが、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学治療薬（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）に結合されている。これらのネイキッドモノクローナル抗体薬の例には、限定されないが、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、例えば進行した乳癌を処置するために使用されるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、例えばＢ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）を処置するために使用されるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、例えば進行した結腸直腸癌及び頭頚部癌を処置するために例えばイリノテカンと併用されるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ならびにＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、かつ例えば転移性結腸直腸癌を処置するために化学治療と併用される抗脈管形成治療であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）が含まれる。コンジュゲートモノクローナル抗体の例には、限定されないが、癌性Ｂリンパ球に直接放射能を送達し、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される放射性標識抗体イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、例えばある特定の種類の非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される放射性標識抗体トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、及びカリケアマイシンを含み、かつ例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するために使用される免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）が含まれる。ＢＬ２２は、例えばヘアリーセル白血病を処置するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば白血病、リンパ腫及び脳腫瘍を処置するための免疫毒素、ならびに例えば直腸結腸癌及び卵巣癌のためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔ、ならびに例えば前立腺癌のためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔなどの放射性標識抗体である。
【０１９８】
使用することができる治療用抗体のさらなる例には、限定されないが、転移性乳癌を有する患者を処置するためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｃａｌｉｆ．）、血餅形成を予防するための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるＲＥＯＰＲＯ．ＲＴＭ．（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、急性腎臓同種移植拒絶を予防するための免疫抑制性ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、スイス）、マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）、キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ヒト化抗アルファＶベータ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ  １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）、ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ  Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）、キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）、ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ−９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ（Ｔｃ−９９ｍ標識、放射性イメージング、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｎｕｖｉｏｎ（ＣＤ３に対する、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ）、霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体であるＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）、霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）、霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）、ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ）、ヒト化抗ＴＮＦ−アルファ抗体であるＤ２Ｅ７（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）、ヒト化抗ＴＮＦ−アルファＦａｂ断片であるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）、ＣＤ２０ストレプトアビジン（＋ビオチン−イットリウム９０、ＮｅｏＲｘ）、ヒト化抗ＴＮＦ−アルファ  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌ��ｔｅｃｈ）、ヒト化抗アルファ４ベータ７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）、ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）（Ｅｌａｎ）、及びヒト抗ＴＧＦ−ベータ２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ）が含まれる。他のものは、後のパラグラフに示す。
【０１９９】
本明細書に開示のとおりの化合物と組み合わせて使用することができる免疫治療には、補助免疫治療が含まれる。例には、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−アルファ、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１及びＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファを含む）及びインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ及びＩＦＮ−ガンマを含む）などのサイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミゾール、及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびに例えばインターロイキンの組み合わせ、例えばＩＬ−２とＩＮＦ−アルファなどの他のサイトカインの組み合わせなどのそれらの組み合わせが含まれる。
【０２００】
様々な実施形態で、免疫学的治療または免疫学的治療薬には、次のうちの１種または複数が含まれ得る：養子細胞移入、血管新生阻害因子、カルメト−ゲラン菌治療、生化学治療、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療、サイトカイン治療、遺伝子治療、免疫チェックポイント調節因子、免疫複合体、ラジオコンジュゲート、腫瘍崩壊性ウイルス治療、または標的薬治療。免疫学的治療または免疫学的治療薬の機能または少なくとも１つの機能は総じて、本明細書では「免疫治療薬」と称される。
【０２０１】
本開示は、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬を含む治療有効量の組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象において新生物、腫瘍またはがんを予防する、処置する、減少させる、阻害する、または制御するための方法を提供する。非限定的な一実施形態では、該方法は、免疫治療薬と組み合わせた式Ｉ’の化合物を含む、治療有効量の組み合わせを投与することを含む。様々な実施形態で、該組み合わせは、それぞれ単独での処置と比較して、組み合わせで処置した場合に、がん細胞の数の減少において協同効果、相加効果、または相乗効果をもたらす。一部の実施形態では、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬を含む治療有効量の組み合わせの投与は、相乗的抗腫瘍活性及び／または単独での式Ｉ’の化合物または免疫治療薬の投与の相加効果よりも効力のある抗腫瘍活性をもたらす。
【０２０２】
ヒトがんは、多数の遺伝子及び後成的変異を有し、免疫系により潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−７４）。Ｔ及びＢリンパ球から構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広範な能力及び絶妙な特異性を伴う強力な抗がん能を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性及びメモリー要素を実証する。適応免疫系のこれらの寄与すべてを成功裏に利用することで、免疫治療は、すべてのがん処置モダリティーのうちでも独特のものとなるであろう。
【０２０３】
本開示は、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬の組み合わせを提供する。これらの例示的な組み合わせを、がんを有する対象を処置するために使用することができる。様々な実施形態で、本組成物、製剤、及び方法で利用される免疫治療薬には、養子細胞移入、血管新生阻害因子、カルメト−ゲラン菌治療、生化学治療、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療、サイトカイン治療、遺伝子治療、免疫チェックポイント調節因子、例えば免疫チェックポイント阻害因子、免疫複合体、ラジオコンジュゲート、腫瘍崩壊性ウイルス治療、または標的薬治療を含む１種または複数の作用物質または治療が含まれ得る。
【０２０４】
本開示のある特定の実施形態では、治療上有効な組み合わせは、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬を含む。様々な関連実施形態では、式Ｉ’の化合物は、免疫治療薬の活性を増強する。
【０２０５】
上述の態様、さらには他の態様のそれぞれのある特定の実施形態、及び本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、免疫治療薬は、式Ｉ’の化合物の活性を増強する。
【０２０６】
上述の態様、さらには他の態様のそれぞれのある特定の実施形態、及び本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬は相乗的に作用する。本明細書に記載の様々な実施形態で、例示的な免疫治療薬は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化物質から選択される免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞など）調節因子であり、この際、調節因子は、当技術分野で公知のモノクローナル抗体、１つまたは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物である）。一部の実施形態では、免疫治療薬は、共刺激分子を調節し、免疫細胞、またはがん細胞の表面上の抗原に結合する抗体であってよい。これらの種々の実施形態のそれぞれで、抗体調節因子は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、三重特異性もしくは多重特異性フォーマット抗体、融合タンパク質、またはその断片、例えば、ダイアボディ、一本鎖（ｓｃ）−ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼ−バルスター、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ（Ｃｏｌｌａｂｏｄｙ）抗体構築物、（ｓｃＦｖ−ＴＮＦａ）３、またはＦ（ａｂ）３／ＤＮＬ抗体構築物であってよい。
【０２０７】
上述の態様、さらには他の態様のそれぞれのある特定の実施形態、及び本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、免疫治療薬は、免疫応答を調節する作用物質、例えば、チェックポイント阻害因子またはチェックポイントアゴニストである。一部の実施形態では、免疫治療薬は、抗腫瘍免疫応答を増強する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、細胞性免疫を増加させる作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、Ｔ細胞活性を上昇させる作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、細胞溶解性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性を上昇させる作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、当技術分野で公知のもののなかでも、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＩＭ−３、ＳＩＲＰ−アルファ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、及び／またはＢＴＮＬ２を標的とする抗体調節因子である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を上昇させる作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、免疫応答の抑制を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、Ｔｒｅｇ活性を阻害する作用物質または治療である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、抑制性免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬を含み、この際、免疫治療薬には、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞調節因子が含まれる。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合体）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞組み合わせ物には、二重特異性Ｔ細胞係合体（例えば、ＣＤ３及び腫瘍抗原（例えば、特にＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二重特異性抗体分子）が含まれる。
【０２０８】
一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＰＤ−１活性の調節因子、ＰＤ−Ｌ１活性の調節因子、ＰＤ−Ｌ２活性の調節因子、ＣＴＬＡ−４活性の調節因子、ＣＤ２８活性の調節因子、ＣＤ８０活性の調節因子、ＣＤ８６活性の調節因子、４−１ＢＢ活性の調節因子、ＯＸ４０活性の調節因子、ＫＩＲ活性の調節因子、Ｔｉｍ−３活性の調節因子、ＬＡＧ３活性の調節因子、ＣＤ２７活性の調節因子、ＣＤ４０活性の調節因子、ＧＩＴＲ活性の調節因子、ＴＩＧＩＴ活性の調節因子、ＣＤ２０活性の調節因子、ＣＤ９６活性の調節因子、ＩＤＯ１活性の調節因子、ＳＩＲＰ−アルファ活性の調節因子、ＴＩＧＩＴ活性の調節因子、ＶＳＩＧ８活性の調節因子、ＢＴＬＡ活性の調節因子、ＳＩＧＬＥＣ７活性の調節因子、ＳＩＧＬＥＣ９活性の調節因子、ＩＣＯＳ活性の調節因子、Ｂ７Ｈ３活性の調節因子、Ｂ７Ｈ４活性の調節因子、ＦＡＳ活性の調節因子、ＢＴＮＬ２活性の調節因子、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、免疫治療薬は、免疫チェックポイント調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害因子、例えば、ＰＤ−１活性の阻害因子、ＰＤ−Ｌ１活性の調節因子、ＰＤ−Ｌ２活性の調節因子、ＣＴＬＡ−４の調節因子、またはＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体分子）、（ｘｉ）ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体分子）、または（ｘｉｉ）ＣＤ２７アゴニスト（例えば、抗ＣＤ２７抗体分子）である。一実施形態では、免疫調節因子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦベータの阻害因子である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害因子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）、ＣＴＬＡ−４、またはその任意の組み合わせを阻害する。
【０２０９】
阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで行うことができる。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害因子は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−１−ＩｇまたはＣＴＬＡ−４  Ｉｇ）、または抗体もしくはその抗原結合断片、例えば、モノクローナル抗体、１つまたは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または阻害性分子に結合する当技術分野で公知の免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、またはその組み合わせに結合する抗体またはその断片（本明細書では「抗体分子」とも称される）である。
【０２１０】
一部の実施形態では、該組み合わせが式Ｉ’の化合物及び免疫治療薬を含む場合、免疫治療薬はモノクローナル抗体または二重特異性抗体である。例えば、該モノクローナルまたは二重特異性抗体は、ｃ−Ｍｅｔ経路のメンバー及び／または免疫チェックポイント調節因子に特異的に結合し得る（例えば、二重特異性抗体は、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）及び本明細書に記載の免疫チェックポイント調節因子の両方に結合する、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＩＭ−３、ＳＩＲＰ−アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２またはＣＤ２７に結合する抗体など）。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＨＧＦＲタンパク質ならびにＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＣＴＬＡ−４のうちの１種に特異的に結合する。
【０２１１】
一部の実施形態では、免疫治療薬は、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ１５、またはインターフェロン−ガンマである。
【０２１２】
上の態様のいずれかの一部の実施形態または本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、がんは、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膠腫、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、頭頚部癌、及び肝細胞癌からなる群から選択される。
【０２１３】
上の態様のいずれかの一部の実施形態または本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、対象のがんもしくは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害に（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストなどの本明細書に記載のいずれかの免疫チェックポイント阻害因子に）応答しないか、または対象のがんもしくは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害に対する（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストなどの本明細書に記載のいずれかの免疫チェックポイント阻害因子に対する）当初応答後に進行している。
【０２１４】
上の態様のいずれかの一部の実施形態または本明細書の他の箇所に記載の実施形態では、対象はヒトである。
【０２１５】
チェックポイント阻害因子は、例えば、固有の免疫チェックポイント阻害因子を促進することにより、免疫チェックポイントの発現に関係する転写因子を阻害することにより、及び／または数種の追加の外因子と協力して作用することにより免疫チェックポイントを阻害する、及び／または免疫チェックポイントの阻害因子を促進する任意の分子、作用物質、処置及び／または方法であり得る。例えば、チェックポイント阻害因子は、免疫チェックポイント遺伝子の発現に関係する転写因子を阻害する、または腫瘍−サプレッサー遺伝子、例えば、ＢＡＣＨ２のための転写因子の発現を促進する処置を含み得るであろう（Ｌｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｇｅ：Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ，１２８（２２），５９８３）。さらに、チェックポイント阻害因子は、免疫チェックポイント遺伝子の転写、免疫チェックポイントｍＲＮＡの改変及び／またはプロセシング、免疫チェックポイントタンパク質の翻訳、及び／または免疫または免疫チェックポイント経路に関係する分子、例えば、ＨＩＦ−１、ＳＴＡＴ３、ＮＦ−κΒ、及びＡＰ−１などのＰＤ−１転写因子、またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＲＡＳ／ＥＲＫ、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲなどの共通発がん過程の活性化を阻害することができる（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＺｅｒｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｇａｎｄ  １  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅｖｏｌｕｍｅ  ３７，ｐａｇｅｓ４６３９−４６６１（２０１８））。
【０２１６】
チェックポイント阻害因子には、免疫チェックポイントを転写レベルで、例えば、ＲＮＡ干渉経路コサプレッション、及び／または転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）を使用して調節する処置、分子、作用物質、及び／または方法が含まれ得る（例えば、マイクロＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、サイレンシングＲＮＡ、小分子干渉ＲＮＡ、または短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）。チェックポイント分子の転写調節は、ｍｉｒ−１６に関係することが示されており、これは、チェックポイントｍＲＮＡ  ＣＤ８０、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）及びＣＤ４０の３’ＵＴＲを標的とすることが示されている（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ｍｉｒ−１６  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１７）２８；ｖ４２８−ｖ４４８）。Ｍｉｒ−３３ａはまた、肺腺癌の場合に、ＰＤ−１の発現の調節に関係することが示されている（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＢｏｌｄｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ−３３ａ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ−１  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．２０１７；１７：１０５）。
【０２１７】
Ｔ細胞特異的アプタマー−ｓｉＲＮＡキメラが、免疫チェックポイント経路において分子を阻害する高特異的方法として示唆されている（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＨｏｓｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｐｔａｍｅｒ−ｓｉＲＮＡ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２０１５  Ｊａｎ；６（１）：１−４）。
【０２１８】
別法では、免疫チェックポイント経路のメンバーは、関連経路、例えば、代謝に影響を及ぼす処置を使用して阻害することができる。例えば、ＣＡＤマクロファージからの、ミトコンドリアにおける解糖中間体ピルビン酸の過剰供給は、骨形成タンパク質４／リン酸化ＳＭＡＤ１／５／ＩＦＮ調節薬１（ＢＭＰ４／ｐ−ＳＭＡＤ１／５／ＩＲＦ１）シグナル伝達経路の誘導を介して、ＰＤ−Ｌ１の発現を促進した。したがって、代謝経路を調節する処置の実施は、免疫阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント経路の後続の調節をもたらし得る（Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７  Ｊｕｎ  ３０；１２７（７）：２７２５−２７３８）。
【０２１９】
腫瘍細胞内で選択的に自己複製し、かつ腫瘍−微小環境において急性免疫応答を誘導する腫瘍崩壊性ウイルスを介して、すなわち、腫瘍崩壊性ウイルスが特異的作用物質（例えば、抗体、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなど）をがん細胞に運ぶ遺伝子ベクターとして作用し、かつそれらの腫瘍崩壊ならびにサイトカイン及びケモカインの分泌をもたらして、免疫チェックポイント阻害と共同することにより、チェックポイント免疫を調節することができる（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ．２０１８  Ｍａｙ；１９（５）：１３８９）。現在、チェックポイント阻害因子として次のウイルスを利用する治験が進行中である：ポリオウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、コクサッキーウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、Ｔ−ＶＥＣ（ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）と共にコードされるヘルペスウイルス）、及びＨ１０１（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、前出）。
【０２２０】
チェックポイント阻害因子は、チェックポイント免疫の翻訳レベルで作用し得る。タンパク質へのｍＲＮＡの翻訳は、遺伝子発現の調節における重要な事象を表し、したがって、免疫チェックポイント翻訳の阻害は、免疫チェックポイント経路を阻害することができる方法である。
【０２２１】
免疫チェックポイント経路の阻害は、免疫チェックポイント翻訳プロセスの任意の段階で生じ得る。例えば、薬物、分子、作用物質、処置、及び／または方法は、開始プロセスを阻害することができる（それにより、４０ＳリボソームサブユニットがｍＲＮＡの５’末端に動員され、かつｍＲＮＡの５’ＵＴＲをその３’末端に向かってスキャンする。阻害は、イニシエーターのメチオニル−トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）（Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）のアンチコドン、開始コドンとのその塩基対合、または免疫チェックポイント特異的遺伝子の翻訳におけるアミノ酸の伸長及び連続付加を開始させるための６０Ｓサブユニットの動員を標的とすることにより生じ得る。別法では、チェックポイント阻害因子は、チェックポイントを翻訳レベルで、三元複合体（ＴＣ）、すなわち、真核生物翻訳開始因子（ｅＩＦ）２（またはそのα、β、及びγサブユニットのうちの１つまたは複数）、ＧＴＰ、及びＭｅｔ−ｔＲＮＡｉの形成を妨げることにより阻害することができる。
【０２２２】
チェックポイント阻害は、プロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、もしくはＨＲＩを介したｅＩＦ２αのリン酸化を妨げることによるｅＩＦ２αの不安定化を介して、またはＴＣが４０Ｓリボソーム及び／または他の開始因子と会合することを妨げて、転写開始前複合体（ＰＩＣ）の形成を妨げること；ｅＩＦ４Ｆ複合体及び／またはそのｃａｐ結合タンパク質ｅＩＦ４Ｅ、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ、またはｅＩＦ４Ａヘリカーゼを阻害することにより、生じ得る。がんの翻訳制御を論述する方法は、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＴｒｕｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｏｍｅ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１６  Ａｐｒ  ２６；１６（５）：２８８−３０４において論述されている。
【０２２３】
チェックポイント阻害因子には、免疫チェックポイントを細胞及び／またはタンパク質レベルで、例えば、免疫チェックポイント受容体を阻害することにより調節する処置、分子、作用物質、及び／または方法も含まれ得る。チェックポイントの阻害は、抗体、抗体断片、抗原結合断片、小分子、及び／または他の薬物、作用物質、処置、及び／または方法の使用を介して生じてもよい。
【０２２４】
免疫チェックポイントは、自己寛容を維持すること、及び免疫系の応答程度を調節して末梢組織の損傷を最小限にすることを担う、免疫系における阻害経路を指す。しかしながら、腫瘍細胞は、免疫系チェックポイントを活性化させて、腫瘍組織に対する免疫応答の有効性を低下させる（免疫応答を「遮断する」）こともできる。大多数の抗がん薬とは対照的に、チェックポイント阻害因子は、免疫系の内在性抗腫瘍活性を増強するために、腫瘍細胞を直接には標的とせず、むしろ、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２−２６４）。
【０２２５】
最近まで、がん免疫治療は、活性化エフェクター細胞の養子移入、関連抗原に対する免疫化、またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激薬の供給により抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチに、かなりの努力を集中させてきた。しかしながら、過去１０年において、特異的免疫チェックポイント経路阻害因子を開発するための集中的な努力が、がんを処置するための新たな免疫治療アプローチを提供し始めており、それには、進行黒色腫を有する患者を処置するための、ＣＴＬＡ−４に結合し、それを阻害する抗体（Ａｂ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の開発（Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６３：７１１−２３）、ならびにプログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合して、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブ及びペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ、ＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ（２０１３）Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ：Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ａ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｎａｍｅ  ａｄｏｐｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＺＺ−１６５），Ｎｏｖ．２７，２０１３）などの抗体の開発が含まれる（Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２ａ）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４４３−５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２ｂ）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２４：２０７−１２、Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３２（１０）：１０２０−３０、Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６９：１３４−１４４、Ｈａｍｉｄ  ａｎｄ  Ｃａｒｖａｊａｌ（２０１３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  １３（６）：８４７−６１、ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ａｎｄ  Ａｔｋｉｎｓ（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ  ２（５）：６６２−７３）。
【０２２６】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ及びＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ニボルマブ（以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と呼ばれた）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を遮断する完全ヒト型ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ，ＢＭＳ−９３６５５８，ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ。ニボルマブは、切除不能または転移性の黒色腫を有する患者ならびにイピリムマブ及び、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性であれば、ＢＲＡＦ阻害因子後に疾患進行を有する患者を処置するために、ならびに扁平上皮非小細胞肺癌を処置するために承認されている。
【０２２７】
最近のデータは、腫瘍自体の中で起こり得る抗ＣＴＬＡ−４抗体の二次機構を示唆している。ＣＴＬＡ−４は、腫瘍において、腫瘍内エフェクターＴ細胞（本明細書では「Ｔｅｆｆ細胞」とも称される）と比較すると制御性Ｔ細胞（本明細書では「Ｔｒｅｇ細胞」とも称される）で高レベルで発現されることが見い出され、抗ＣＴＬＡ−４がＴｒｅｇ細胞に優先的に強い影響を及ぼすという仮定が生じている（“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｕ．Ｂｌａｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｅｎｋ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．３−１０）。ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４の組み合わせの最近の研究は、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１経路の組み合わせ遮断が、制御性Ｔ細胞及びＭＤＳＣの両方に対するＴｅｆｆ細胞の比を上昇させるためにも協力し、それにより、腫瘍微小環境において抑制を減少させ、炎症を促進することを示している（その開示全体が参照により本明細書に援用される“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＴＬＡ−４  ａｎｄ  ＰＤ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｅｘｐａｎｄｓ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  Ｔ−ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｂ１６  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｕｍｏｒｓ”，Ｃｕｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ｜Ｍａｒ．２，２０１０；ｖｏｌ．１０７（ｎｏ．９）；ｐｐ．４２７５−４２８０）。チェックポイント阻害因子及び別の治療薬（複数可）の組み合わせは、チェックポイント阻害因子の抗腫瘍応答及び／または治療薬の効果を増強する、または延長させることができる。これに関して、ＷＯ２０１５／０６９７７０は、がんを処置するための適応免疫応答の活性化に基づく組み合わせ処置、詳細には、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１阻害因子の組み合わせを開示している。ＷＯ２０１５／０６９７７０の開示は、その全体が、参照により本出願の開示に援用される。
【０２２８】
チェックポイント遮断抗ＣＴＬＡ−４抗体が抗腫瘍効果を媒介する機構の１つは、制御性Ｔ細胞を減少させることによる。抗ＣＴＬＡ−４抗体の別個の作用機序によって、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、エフェクターＴ細胞に与えられる抑制性シグナル伝達を解除するように作用する抗ＰＤ１チェックポイント遮断抗体と成功裏に結びつき得る。これらの抗体での二重遮断は共同して、前臨床（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１０，１０７，４２７５−４２８０）及び臨床（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９，１２２−１３３；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２，２００６−２０１７）の両方で抗腫瘍応答を改善している。
【０２２９】
ＣＴＬＡ−４は、そのリガンドのＢ７−１（ＣＤ８０）及びＢ７−２（ＣＤ８６）との相互作用を介して、ナイーブ及びメモリーＴ細胞の初期活性化を減弱させる（図１Ａ）。ＰＤ−１は、活性化成熟Ｔ細胞、活性化ＮＫ細胞、Ｂ細胞、単球及び多数の正常組織の表面上に発現される受容体であり、末梢性トレランスの維持において重要な役割を果たす［２０−２１］（図１Ａ）。ＣＴＬＡ−４とは対照的に、ＰＤ−１は、そのリガンドのＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）との相互作用を介して作用し、主に末梢組織におけるＴ細胞活性調節に関係し、さらに、腫瘍微小環境内の主要な免疫耐性機構を与える。
【０２３０】
一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＰＤ−１活性の調節因子、ＰＤ−Ｌ１活性の調節因子、ＰＤ−Ｌ２活性の調節因子、ＣＴＬＡ−４活性の調節因子、ＣＤ２８活性の調節因子、ＣＤ８０活性の調節因子、ＣＤ８６活性の調節因子、４−１ＢＢ活性の調節因子、ＯＸ４０活性の調節因子、ＫＩＲ活性の調節因子、Ｔｉｍ−３活性の調節因子、ＬＡＧ３活性の調節因子、ＣＤ２７活性の調節因子、ＣＤ４０活性の調節因子、ＧＩＴＲ活性の調節因子、ＴＩＧＩＴ活性の調節因子、ＣＤ２０活性の調節因子、ＣＤ９６活性の調節因子、ＩＤＯ１活性の調節因子、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は、すなわち、阻害因子またはアンタゴニストであるか、または活性化因子またはアゴニスト、例えば、ＣＤ２８調節因子、４−１ＢＢ調節因子、ＯＸ４０調節因子、ＣＤ２７調節因子、ＣＤ８０調節因子、ＣＤ８６調節因子、ＣＤ４０調節因子、またはＧＩＴＲ調節因子、Ｌａｇ−３調節因子、４１ＢＢ調節因子、ＬＩＧＨＴ調節因子、ＣＤ４０調節因子、ＧＩＴＲ調節因子、ＴＧＦ−ベータ調節因子、ＴＩＭ−３調節因子、ＳＩＲＰ−アルファ調節因子、ＴＩＧＩＴ調節因子、ＶＳＩＧ８調節因子、ＢＴＬＡ調節因子、ＳＩＧＬＥＣ７調節因子、ＳＩＧＬＥＣ９調節因子、ＩＣＯＳ調節因子、Ｂ７Ｈ３調節因子、Ｂ７Ｈ４調節因子、ＦＡＳ調節因子、及び／またはＢＴＮＬ２調節因子である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、上記のとおりの免疫チェックポイント調節因子（例えば、当技術分野で公知のモノクローナル抗体、１つまたは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物の形態であってよい免疫チェックポイント調節抗体）である。
【０２３１】
ＣＴＬＡ４、ＰＤ１及びＰＤ−Ｌ１などの免疫系チェックポイントを特異的に標的とする抗体を含み得る免疫チェックポイント阻害免疫治療薬との組み合わせ処置は、がん及び他の疾患のための免疫治療の最も有望な新たな道の１つである。ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、様々なＢ−７リガンド、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、ＢＴＬＡ、Ａ２ａＲなどの追加のチェックポイント標的も調査中である。現在、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、ＣＴＬＡ−４阻害因子、ならびに両方ともＰＤ−１阻害因子であるペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））を含む３つのチェックポイント阻害因子が、がん処置について、アメリカ食品医薬品局から早期承認を受けている。加えて、いくつかのチェックポイント阻害薬が治験中である。
【０２３２】
プログラム細胞死タンパク質１、（ＰＤ−１またはＣＤ２７９）、５５−ｋＤ  １型膜貫通タンパク質は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーのＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激分子（ＩＣＯＳ）、及びＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞上で高度に発現される。ＰＤ−１発現は、メモリーＴ細胞サブセット上でも、様々な発現レベルで検出され得る。ＰＤ−１に特異的な２種のリガンドが同定されている：プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３としても公知）。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、マウス及びヒト系の両方において、ＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞活性化を下方制御することが示されている（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１９：８１３−８２４）。ＰＤ−１と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び樹状細胞（ＤＣ）上に発現されるそのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用は、マイナスの調節刺激を伝達して活性化Ｔ細胞免疫応答を下方制御する。ＰＤ−１の遮断は、このマイナスのシグナルを抑制し、かつＴ細胞応答を増幅する。
【０２３３】
多数の研究が、がん微小環境はＰＤ−Ｌ１−／ＰＤ−１シグナル伝達経路を操作すること、及びＰＤ−Ｌ１発現の誘導はがんに対する免疫応答の阻害と関連していて、がんの進行及び転移を可能にすることを示している。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の一次機構である。第１に、そして最も重要なことに、この経路は、末梢で見い出される活性化Ｔエフェクター細胞の免疫応答のマイナスの調節に関係する。第２に、ＰＤ−Ｌ１は、がん微小環境で上方制御される一方で、ＰＤ−１も、活性化腫瘍浸潤Ｔ細胞で上方制御されて、阻害の悪循環を強化し得る。第３に、この経路は、両方向シグナル伝達を介して、生得及び適応免疫調節の両方に複雑に関係する。これらの因子により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体は、がんが免疫応答を操作し、それ自身の進行を促進することができる中心点となっている。
【０２３４】
ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４、ＣＴＬＡ４、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２、表面抗原分類１５２、ＡＬＰＳ５、ＣＤ、ＣＥＬＩＡＣ３、ＧＲＤ４、ＧＳＥ、及びＩＤＤＭ１２としても公知）。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞機能において阻害的役割を果たす約２４．６ｋＤａのシングルパスＩ型膜タンパク質である。ＣＴＬＡ−４は元々は、マウス細胞溶解性Ｔ細胞ｃＤＮＡライブラリのディファレンシャルスクリーニングにより同定された（Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ−−ＣＴＬＡ−４，Ｎａｔｕｒｅ．１９８７  Ｊｕｌ  １６−２２；３２８（６１２７）：２６７−７０を参照されたい）。ＣＴＬＡ−は、ｂ７ファミリーリガンドＣＤ８０（表面抗原分類８０、及びＢ７−１としても公知）、及びＣＤ８６（表面抗原分類８６またはＢ７−２としても公知）と相互作用することが示されている。Ｌｉｎｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＴＬＡ−４  ｉｓ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ  Ｂ７，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１９９１  Ｓｅｐ  １；１７４（３）：５６１−９を参照されたい。ヒトＣＴＬＡ−４  ＤＮＡをコードする領域と、ＣＤ２８をコードする領域との間の配列比較により、両方の配列の間での有意な相同性が、膜近接領域と細胞質領域との間での最大の類似性と共に明らかになっており、したがって、ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞活性の排除／低下に関係し、かつＣＤ２８の活性に対抗する。ＣＴＬＡ−４欠失マウスは、大規模なリンパ球増殖を示すことが示されている。Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＴＬＡ−４−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９７  Ｄｅｃ；７（６）：８８５−９５。ＣＴＬＡ−４遮断は、インビトロ及びインビボの両方でＴ細胞応答を増強し、誘導性自己免疫疾患を増強し、かつ抗腫瘍免疫を激化させることが報告されている（Ｌｕｈｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８；１８７：４２７−４３２、Ｗａｌｕｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９４；１：４０５−４１３、Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１５５：１０３２−１０３６）、Ｌｅａｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６；２７１：１７３４−１７３６を参照されたい）。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞免疫応答の当初の特徴に対して代替及び／または追加の影響を有するとも報告されている（Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；９：３９６−４０４、Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；１５８：１９８９−１９９３、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９７；７：４４５−４５０）。
【０２３５】
治験で試験された最初の免疫チェックポイント阻害因子は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂであった。ＣＴＬＡ−４は、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、及びＴ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）も含む受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、強力なチェックポイント阻害因子であり、ナイーブ及び抗原経験細胞の両方から「ブレーキ」を解除する。治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を増強し、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ制御性細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比を上昇させ、かつＴ制御性細胞の抑制機能を阻害する。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ治療の主な欠点は、自身を減らす能力を失っている過増殖の免疫系のオンターゲット作用による、自己免疫毒性の生成である。イピリムマブで処置されている患者の最高２５％が皮膚炎、全腸炎、肝炎、内分泌障害（下垂体炎、甲状腺炎、及び副腎炎を含む）、関節炎、ブドウ膜炎、腎炎、及び無菌性髄膜炎を含む重篤なグレード３〜４の有害事象／自己免疫型副作用を発症することが報告されている。抗ＣＴＬＡ−４経験とは対照的に、抗ＰＤ−１治療は、より良好に許容されると考えられ、かつ相対的に低い率の自己免疫型副作用を誘導する。
【０２３６】
一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＰＤ−１の活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２の活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＣＴＬＡ−４の活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＣＤ８０及び／またはＣＤ８６の活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＴＩＧＩＴの活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、ＫＩＲの活性を阻害する作用物質である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、免疫チェックポイント受容体を活性化する活性を増強または刺激する作用物質である。
【０２３７】
本明細書に記載の方法の実施形態の一部では、免疫治療薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、またはＩＤＯ１アンタゴニストである。
【０２３８】
一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−１に結合する抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、Ｃｕｒｅｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｎｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ．）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。一部の実施形態では、ＰＤ−１に結合する抗体は、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、もしくはＡＰＥ１９６３（Ａｎａｐｔｙｓｂｉｏ）として同定された抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体である。他の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、例えば、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。他の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ペプチド阻害因子、例えば、ＡＵＮＰ−１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。
【０２３９】
一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、アテゾリズマブ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＤ０３３の抗体部分、またはＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ２０１４／０５５８９７に記載されており、例えば、Ａｂ−１４、Ａｂ−１６、Ａｂ−３０、Ａｂ−３１、Ａｂ−４２、Ａｂ−５０、Ａｂ−５２、もしくはＡｂ−５５、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体である。
【０２４０】
一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４に結合する抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒ  Ｓｑｕｉｂｂ）またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、Ｐｆｉｚｅｒ）である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４融合タンパク質または可溶性ＣＴＬＡ−４受容体、例えば、ＫＡＲＲ−１０２（Ｋａｈｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．）。
【０２４１】
一部の実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３に結合する抗体は、ＩＭＰ７０１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）、ＩＭＰ７３１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）を含む。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、ＫＩＲに特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＫＩＲに結合する抗体は、リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒ  Ｓｑｕｉｂｂ／Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）である。
【０２４３】
一部の実施形態では、本明細書に開示の組み合わせで（例えば、式Ｉ’の化合物との組み合わせで）使用される免疫治療薬は、共刺激分子の活性化因子またはアゴニストである。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合体）から選択される。
【０２４４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストには、ＯＸ４０リガンド、またはそのＯＸ４０結合部分が含まれる。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６３８３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）であってよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗体は、ＭＥＤＩ６４６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＥＤＩ０５６２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、またはＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドを発現し得るベクター（例えば、発現ベクターまたはウイルス、例えば、アデノウイルス）である。一部の実施形態では、ＯＸ４０発現ベクターは、Ｄｅｌｔａ−２４−ＲＧＤＯＸ（ＤＮＡｔｒｉｘ）またはＤＮＸ２４０１（ＤＮＡｔｒｉｘ）である。
【０２４５】
一部の実施形態では、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、アンチカリンなどの結合分子である。一部の実施形態では、アンチカリンは、ＰＲＳ−３４３（Ｐｉｅｒｉｓ  ＡＧ）である。一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、４−１ＢＢに特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、４−１ＢＢに結合する抗体は、ＰＦ−２５６６（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）またはウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。
【０２４６】
一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、ＣＤ２７に特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７に結合する抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ）である。
【０２４７】
一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲリガンドまたはそのＧＩＴＲ結合部分を含む。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに特異的に結合する抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲに結合する抗体は、ＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ，Ｉｎｃ．）、ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、またはＩＮＢＲＸ−１１０（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
【０２４８】
ＴＩＭ−３は、病弊ＣＤ８＋Ｔ細胞により発現される別の重要な阻害性受容体として同定されている。がんのマウスモデルでは、多くの機能不全の腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞は実際に、ＰＤ−１及びＴＩＭ−３を同時発現することが判明している。
【０２４９】
ＬＡＧ−３は、最近同定された別の阻害性受容体であり、これは、エフェクターＴ細胞機能を限定し、かつＴ制御性細胞の抑制活性を増強するように作用する。最近、ＰＤ−１及びＬＡＧ−３は、マウスにおいて腫瘍浸潤Ｔ細胞により広範に同時発現されること、ならびにＰＤ−１及びＬＡＧ−３の複合遮断は、がんのマウスモデルにおいて強力な相乗的抗腫瘍免疫応答を誘発することが明らかになっている。
【０２５０】
ＰＤ−１経路の遮断を、治療効力の改善のために、ワクチンまたは他、式Ｉ’の化合物、抗体と組み合わせることができる（Ｈｉｒａｎｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６５（３）：１０８９−１０９６（２００５）、Ｌｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１５：１５０７−１５０９（２００９）、及びＣｕｒｒａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ，１０７（９）：４２７５−４２８０（２０１０））。
【０２５１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法において有用な免疫治療薬には、ＰＤ−１及びリガンドＰＤ−Ｌ１の両方を特異的に標的とする当技術分野で公知のモノクローナル抗体、１つまたは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物が含まれ得る。
【０２５２】
ＰＤ−１（プログラム死１、ＣＤ２７９、ＰＤＣＤ１としても公知）は、免疫系における刺激性シグナルと阻害性シグナルとの間のバランスの調節、及び末梢性トレランスの維持において重大な役割を有する細胞表面受容体である（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９２  ＥＭＢＯ  Ｊ．１１  ３８８７、Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６  ６７７−７０４、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔａｋｕ  ｅｔ  ａｌ．２００７  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９  ８１３−８２４）。ＰＤ−１は、ＣＤ２８に対して相同性を有する免疫グロブリンスーパーファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ−１の構造は、１つの免疫グロブリン可変様細胞外ドメイン、ならびに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）及び免疫受容体チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する細胞質ドメインからなる単量体１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ−１の発現は、例えばＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を介したリンパ球活性化時に、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び単球で誘導性である（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６  ６７７−７０４、Ａｇａｔａ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ  １９９６  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ８  ７６５−７２）。ＰＤ−１は、Ｂ７ファミリーの細胞表面発現メンバーであるリガンドＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）のための受容体である（Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０００  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２  １０２７、Ｌａｔｃｈｍａｎ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２  ２６１）。リガンドが係合すると、ＰＤ−１は、ＳＨＰ−１及びＳＨＰ−２などのホスファターゼをＰＤ−１の細胞内チロシンモチーフに動員し、この後、ＴＣＲまたはＢＣＲシグナル伝達により活性化されたエフェクター分子を脱リン酸化する（Ｃｈｅｍｎｉｔｚ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７３  ９４５−９５４、Ｒｉｌｅｙ，Ｊａｍｅｓ  Ｌ  ２００９  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２９  １１４−１２５）。このように、ＰＤ−１は、ＴＣＲまたはＢＣＲと同時に係合する場合にのみ、阻害性シグナルをＴ及びＢ細胞に伝達する。
【０２５３】
ＰＤ−１は、細胞内因性及び細胞外因性機能機序の両方を介してエフェクターＴ細胞応答を下方制御することが実証されている。ＰＤ−１を通じた阻害性シグナル伝達は、Ｔ細胞における不応答の状態を誘導し、クローン拡大することができない、または最適レベルのエフェクターサイトカインを産生することができない細胞をもたらす。ＰＤ−１は、共刺激からの生存シグナルを抑制する能力を介してＴ細胞においてアポトーシスを誘導することもでき、Ｂｃｌ−ＸＬなどの重要な抗アポトーシス分子の発現の減少をもたらす（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６  ６７７−７０４）。これらの直接的な作用に加えて、最近の刊行物は、ＰＤ−１が制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）の誘導及び維持を促すことによりエフェクター細胞の抑制に関与しているとしている。例えば、樹枝状細胞上に発現されるＰＤ−Ｌ１は、ＴＧＦ−βと相乗作用して、増強された抑制機能でＣＤ４＋  ＦｏｘＰ３＋ＴＲＥＧの誘導を促進することが示された（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｌｏｉｓｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０６  ３０１５−３０２９）。
【０２５４】
ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン−ドメイン含有−３、ＴＩＭ−３、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２、ＨＡＶＣＲ２、ＨＡＶｃｒ−２、ＫＩＭ−３、ＴＩＭＤ−３、ＴＩＭＤ３、Ｔｉｍ−３、及びＣＤ３６６としても公知）は、免疫応答に関係する約３３．４ｋＤａのシングルパスＩ型膜タンパク質である（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｆｕｅｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｉｍ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｔｙｐｅ  １−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｕｔｏ−  ａｎｄ  ａｌｌｏｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：１０９３−１１０１（２００３））。
【０２５５】
ＴＩＭ−３は、Ｔｈ１細胞、及び食細胞（例えば、マクロファージ及び樹状細胞）上に選択的に発現される。ヒトの発現を減少させるためのｓｉＲＮＡまたは遮断抗体の使用は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞からのインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）の分泌の増加をもたらしたが、これは、ヒトＴ細胞におけるＴＩＭ−３の阻害性の役割を意味している。自己免疫疾患患者からの臨床サンプルの分析は、ＣＤ４陽性細胞ではＴＩＭ−３の発現がないことを示した。特に、多発性硬化症を有する患者の脳脊髄液から得たＴ細胞クローンにおけるＴＩＭ−３の発現レベルは、正常で健康なヒトから得たクローンにおけるものよりも低く、かつＩＦＮ−γの分泌は高い（Ｋｏｇｕｃｈｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０３：１４１３−８．（２００６））。
【０２５６】
ＴＩＭ−３は、リガンドであるガレクチン−９（ガレクチンファミリーのメンバーで様々な細胞型上に遍在的に発現される分子であり、かつβ−ガラクトシドに結合する）、ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）（ＤｅＫｒｙｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔ  ｃｅｌｌ／ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｉｇ，ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−３  ａｌｌｅｌｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０  Ｆｅｂ  １５；１８４（４）：１９１８−３０）、高移動度群タンパク質１（ＨＭＧＢ１、ＨＭＧ１、ＨＭＧ３、ＳＢＰ−１、ＨＭＧ−１、及び高移動度群ボックス１としても公知）Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ＤＣｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｌａｒｍｉｎ  ＨＭＧＢ１，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２  Ｓｅｐ；１３（９）：８３２−４２）、及びがん胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＧＰ、ＢＧＰ１、ＢＧＰＩ、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１としても公知）（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＥＡＣＡＭ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＴＩＭ−３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１５  Ｊａｎ  １５；５１７（７５３４）：３８６−９０）のための受容体である。
【０２５７】
ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球減衰因子、ＢＴＬＡ１、ＣＤ２７２、ならびにＢ及びＴリンパ球関連としても公知）は、免疫応答中のリンパ球阻害に関係する約２７．３ｋＤａのシングルパス１型膜タンパク質である。ＢＴＬＡは、Ｂ及びＴ細胞の両方において構成的に発現される。ＢＴＬＡは、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーと相互作用する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１１１６−２１）。免疫グロブリンスーパーファミリーのＣＤ２８ファミリーに属するＢＴＬＡと、ＨＶＥＭ、共刺激腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦＲ）との相互作用は、それらがこれら２種の受容体ファミリーの間でのクロストークを規定することにおいて特有である。ＢＴＬＡは、膜近位免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）及び膜遠位免疫受容体チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。ＩＴＩＭまたはＩＴＳＭのいずれの破壊も、ＢＴＬＡがＳＨＰ１またはＳＨＰ２のいずれかを動員する能力を排除するので、ＢＴＬＡがＰＤ−１とは別個の手法でＳＨＰ１及びＳＨＰ２を動員し、かつ両方のチロシンモチーフがＴ細胞活性化を遮断するために必要とされることを示唆している。ＢＴＬＡ細胞質テイルはまた、配列がＧｒｂ−２動員部位（ＹＸＮ）と同様である、第３の保存チロシン含有モチーフを細胞質ドメイン内に含有する。また、このＢＴＬＡ  Ｎ末端のチロシンモチーフを含有するリン酸化ペプチドは、ＧＲＢ２及びＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットとインビトロで相互作用し得るが、この相互作用の機能効果は、インビボではまだ調査されていない（Ｇａｖｒｉｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２００３，３１２，１２３６−４３）。ＢＴＬＡは、リガンドのＰＴＰＮ６／ＳＨＰ−１、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ−２、ＴＮＦＲＳＦ１４／ＨＶＥＭ、及びＢ７Ｈ４のための受容体である。
【０２５８】
ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサーＶＳＩＲ、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７Ｈ５、ＧＩ２４、ＰＰ２１３５、ＳＩＳＰ１、ＤＤ１アルファ、ＶＩＳＴＡ、Ｃ１０ｏｒｆ５４、染色体１０オープンリーディングフレーム５４、ＰＤ−１Ｈ、及びＶセット免疫調節受容体としても公知）は、Ｔ細胞阻害性応答、ＢＭＰ４シグナル伝達阻害を介した胚性幹細胞分化、及びＭＭＰ１４媒介ＭＭＰ２活性化に関係する約３３．９ｋＤａのシングルパスＩ型膜タンパク質である（Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｐ５３，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５  Ｊｕｌ  ３１；３４９（６２４７）：１２６１６６９）。ＶＩＳＴＡは、リガンドＶＳＩＧ−３と相互作用する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＶＳＩＧ−３  ａｓ  ａ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ＶＩＳＴＡ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１９  Ｊａｎ；１５６（１）：７４−８５）。
【０２５９】
ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子３、ＬＡＧ３、ＣＤ２２３、及びリンパ球活性化３としても公知）は、ＨＬＡクラス−ＩＩ抗原にも結合するリンパ球活性化に関係する約５７．４ｋＤａのシングルパスＩ型膜タンパク質である。ＬＡＧ−３は、免疫グロブリン超遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞（Ｈｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３９：２１３）、ＮＫ細胞（Ｔｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：１３９３−１４０５）、制御性Ｔ細胞（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１：５０３−５１３、Ｃａｍｉｓａｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：６５４５−６５５１、Ｇａｇｌｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９：７３９−７４６）、及び形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）（Ｗｏｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８２：１８８５−１８９１）上に発現される。ＬＡＧ−３は、染色体１２に位置する遺伝子によりコードされる膜タンパク質であり、ＣＤ４に構造的及び遺伝子的に関連している。ＣＤ４と同様に、ＬＡＧ−３は、細胞表面上のＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用し得る（Ｂａｉｘｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６：３２７−３３７、Ｈｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１１８０−１１８６）。ＭＨＣクラスＩＩへのＬＡＧ−３の直接的結合は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の抗原依存的刺激の下方制御において役割を果たしていることが示唆されており（Ｈｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：３２１６−３２２１）、かつＬＡＧ−３遮断は、腫瘍または自己抗原（Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：３３８３−３３９２）及びウイルスモデル（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２９−３７）の両方において、ＣＤ８＋リンパ球を再活性化することが示されている。さらに、ＬＡＧ−３の細胞質内領域は、ＣＤ３／ＴＣＲ活性化経路の下方制御に関係するシグナル伝達分子であるＬＡＰ（ＬＡＧ−３関連タンパク質）と相互作用し得る（Ｉｏｕｚａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：２８８５−２８９１）。さらに、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、活性化するとＬＡＧ−３を発現することが示されており、これは、Ｔｒｅｇ細胞のサプレッサー活性に寄与する（Ｈｕａｎｇ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１：５０３−５１３）。ＬＡＧ−３はまた、Ｔ細胞依存性及び非依存性機構の両方においてＴｒｅｇ細胞によるＴ細胞ホメオスターシスをマイナスに調節し得る（Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ  Ｖｉｇｎａｌｉ，Ｄ．Ａ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：６８８−６９５）。
【０２６０】
ＬＡＧ−３は、ＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することが示されている（Ｈｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＤ４／ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＤ４−  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ−３（ＬＡＧ−３）−Ｉｇ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５  Ｓｅｐ；２５（９）：２７１８−２１）。
【０２６１】
加えて、いくつかのキナーゼが、チェックポイント阻害因子であることが公知である。例えば、ＣＨＥＫ−１、ＣＨＥＫ−２、及びＡ２ａＲ。
【０２６２】
ＣＨＥＫ−１（ＣＨＫ１キナーゼ、ＣＨＫ１、及びチェックポイントキナーゼ１としても公知）は、チェックポイント媒介細胞周期停止、及びＤＮＡ損傷及び／または非複製ＤＮＡに応じたＤＮＡ修復の活性化と関係する約５４．４ｋＤａのセリン／トレオニン−プロテインキナーゼである。
【０２６３】
ＣＨＥＫ−２（ＣＨＫ２キナーゼ、ＣＤＳ１、ＣＨＫ２、ＨｕＣｄｓ１、ＬＦＳ２、ＰＰ１４２５、ＲＡＤ５３、ｈＣｄｓ１、及びチェックポイントキナーゼ２としても公知）は、チェックポイント媒介細胞周期停止、ＤＮＡ修復活性化、及び二本鎖切断媒介アポトーシスに関係する約６０．９ｋＤａのセリン／トレオニン−プロテインキナーゼである。
【０２６４】
Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２Ａ受容体、ＡＤＯＲＡ２Ａ、アデノシンＡ２ａ受容体、Ａ２ａＲ、ＡＤＯＲＡ２、及びＲＤＣ８としても公知）は、アデノシン及び他のリガンドのための約４４．７ｋＤａのマルチパス膜受容体である。
【０２６５】
様々な実施形態で、免疫治療薬は、抗体またはその抗原結合断片を含み得る。この定義内で、免疫チェックポイント阻害因子には、当技術分野で公知の二重特異性抗体及び免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物が含まれる。一部の実施形態では、二重特異性抗体を含む免疫治療薬は、二価であり、かつ免疫チェックポイント分子の同じエピトープ、同じ免疫チェックポイント分子の２つの異なるエピトープまたは２つの異なる免疫チェックポイントの異なるエピトープのいずれかに結合する二重特異性抗体を含み得る。
【０２６６】
当業者は、本明細書に記載の組み合わせにおいて使用するために、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１  ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、様々なＢ−７リガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、ＢＴＬＡ、Ａ２ａＲ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＳＩＲＰ−アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２及び他のもののうちの１種または複数を標的とする当技術分野で公知のいくつかの二重特異性抗体形式を実現することができる。
【０２６７】
様々な実施形態で、免疫治療薬は、免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物を含み得る。
【０２６８】
本開示の一実施形態では、チェックポイント阻害因子を、式Ｉ’の化合物と組み合わせて、他の部位への原発性腫瘍もしくはがんの転移、または原発性腫瘍もしくはがんから遠位にある他の部位での転移性腫瘍もしくはがんの形成もしくは確立を減少させる、または阻害し、それにより、腫瘍もしくはがんの再発または腫瘍もしくはがんの進行を阻害する、または減少させるために使用する。
【０２６９】
本開示のさらなる一実施形態では、治療効果の増強及びより管理しやすい毒性で、式Ｉ’の化合物と、強力で永続性のある免疫応答を誘発する能力を有するチェックポイント阻害因子の遮断とを含む、がんを処置するための併用治療を提供する。
【０２７０】
本開示のさらなる一実施形態では、式Ｉ’の化合物と、免疫チェックポイント阻害因子とを含む、がんを処置するための併用治療を提供する。本開示の一実施形態では、式Ｉ’の化合物と相乗的に作用するチェックポイント阻害因子を使用することによる、がんを処置する、及び／または転移の確立を予防するための方法を提供する。
【０２７１】
さらなる実施形態では、本開示の方法は、次のうちの１つまたは複数を含む：１）転移を発生させる可能性がある、もしくは発生させる腫瘍もしくはがん細胞の成長、増殖、移動性もしくは侵襲性を減少させる、もしくは阻害すること、２）原発性腫瘍もしくはがんから、原発性腫瘍もしくはがんとは別個の１つもしくは複数の他の部位、位置もしくは領域へと生じる転移の形成もしくは確立を減少させる、もしくは阻害すること、３）転移が形成した、もしくは確立された後に、原発性腫瘍もしくはがんとは別個の１つもしくは複数の他の部位、位置もしくは領域での転移の成長もしくは増殖を減少させる、もしくは阻害すること、４）転移が形成された、もしくは確立された後に、追加の転移の形成もしくは確立を減少させる、もしくは阻害すること、５）全生存期間の延長、６）無増悪生存の延長、または７）疾患安定化。
【０２７２】
本開示の一実施形態では、免疫治療薬の投与は、式Ｉ’の化合物との併用治療で、所与の対象の状態において検出可能または測定可能な改善、例えば、細胞増殖性または細胞過剰増殖性障害、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の存在に関連する１つまたは複数の有害な（身体的）症状または結果の緩和または寛解、すなわち、治療効果または有益効果をもたらす。
【０２７３】
治療効果または有益効果は、状態または病理の、任意の客観的または主観的で一過性、一時的、または長期的な改善、あるいは新生物、腫瘍もしくはがん、または転移などの細胞増殖または細胞過剰増殖障害と関連する、またはそれに起因する有害な症状の発症、重症度、持続期間または頻度の減少である。これらは生存率の改善につながり得る。本開示による処置方法の満足ゆく臨床的なエンドポイントは、例えば、１つまたは複数の関連病理、有害症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の漸進的または部分的減少、あるいは新生物、腫瘍もしくはがん、または転移などの細胞増殖または細胞過剰増殖障害の１つまたは複数の生理学的、生化学的または細胞性症状発現または特徴の阻害または逆転がある場合に達成される。したがって、治療効果または改善は、限定されないが、標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移）の破壊、あるいは新生物、腫瘍もしくはがん、または転移などの細胞増殖性または細胞過剰増殖障害と関連する、またはそれに起因する１つまたは複数の、ほとんどまたはすべての病理、有害症状または合併症の除去であり得る。しかしながら、治療効果または改善は、すべての標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移）の治癒または完全な破壊あるいは新生物、腫瘍もしくはがん、または転移などの細胞増殖または細胞過剰増殖性障害と関連する、またはそれに起因するすべての病理、有害症状または合併症の除去である必要はない。例えば、腫瘍またはがんの進行または悪化の阻害による腫瘍またはがんの細胞量の部分的な破壊、あるいは腫瘍またはがんの量、サイズまたは細胞数の安定化は、腫瘍またはがんの量、サイズまたは細胞の一部分または大部分が残っていたとしても、死亡率を低下させ、わずか数日、数週間または数か月でも寿命を延長し得る。
【０２７４】
治療効果の具体的な非限定的例には、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の体積（サイズまたは細胞量）または細胞数の減少、新生物、腫瘍またはがんの体積増加の阻害または防止（例えば、安定化）、新生物、腫瘍またはがんの進行、悪化または転移の遅延または阻害、あるいは新生物、腫瘍またはがんの増殖、成長または転移の阻害が含まれる。
【０２７５】
本開示の一実施形態では、式Ｉ’の化合物との併用治療での免疫治療薬の投与は、（ｉ）ｉｒＣＲ＝測定可能であるか不可能であるかに関わらず、すべての病変の完全消失、及び新たな病変が存在しないこと（最初に記録された日付から４週間以降の繰り返し連続評価により確認）、（ｉｉ）ｉｒＰＲ＝ベースラインと比較して５０％以上の腫瘍量の減少（最初の記録から少なくとも４週間後の連続評価により確認）のうちの１つまたは複数を含めて、ｉｒＲＣ（時点反応評価から得られ、腫瘍量に基づく）に従って検出可能または測定可能な改善または全奏功を提供する。
【０２７６】
任意選択で、本明細書に記載のいずれかの方法が、即座に効力を生じないことがある。例えば、処置の後に、新生物、腫瘍またはがんの細胞数または量の増加が続くことがあるが、時間が経つにつれて、所与の対象における腫瘍細胞の量、サイズまたは細胞数の最終的な安定化または減少が続いて起こり得る。
【０２７７】
阻害する、減少させる、低下させる、遅延させる、または防止することができる新生物、腫瘍、がん及び転移と関連する追加の有害な症状及び合併症には、例えば、悪心、食欲不振、嗜眠、疼痛及び不快感が含まれる。したがって、細胞過剰増殖性障害と関連するか、またはそれに起因する有害な症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の部分的または完全な低下または減少、エネルギー、食欲、精神的健康の増加などの対象の生活の質及び／または健康の改善はすべて、治療効果の特定の非限定的例である。
【０２７８】
したがって、治療効果または改善は、処置を受けている対象の生活の質の主観的な改善も含み得る。追加の実施形態では、方法は、対象の寿命（生存）を延長または拡大する。さらなる一実施形態では、方法は、対象の生活の質を改善する。
【０２７９】
一実施形態では、式Ｉ’の化合物との併用治療における免疫治療薬の投与は、（ｉ）：全生存期間、（ｉｉ）：無増悪生存期間、（ｉｉｉ）：全奏功率、（ｉｖ）：転移疾患の減少、（ｖ）：腫瘍に応じた糖鎖抗原１９．９（ＣＡ１９．９）及びがん胎児性抗原（ＣＥＡ）または他のものなどの腫瘍抗原の循環レベル、（ｖｉｉ）栄養状態（体重、食欲、血清アルブミン）、（ｖｉｉｉ）：疼痛管理または鎮痛薬の使用、（ｉｘ）：ＣＲＰ／アルブミン比のうちの１つまたは複数から選択される疾患状態及び進行の１つまたは複数のマーカーの臨床的に関連する改善をもたらす。
【０２８０】
免疫治療薬と組み合わせた式Ｉ’の化合物での処置は、先天免疫及び１型免疫の発生だけでなく、適切な免疫機能をより効率的に取り戻す免疫調節も含む、より複雑な免疫を生じさせる。
【０２８１】
様々な例示的な方法で、目的のチェックポイント分子（例えば、ＰＤ−１）に方向付けられたチェックポイント阻害抗体（モノクローナルまたはポリクローナル、二重特異性、三重特異的、または免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物）を配列決定することができ、次いで、そのポリヌクレオチド配列を、発現または増殖のためにベクターにクローニングすることができる。目的の抗体またはその抗原結合断片をコードする配列を、宿主細胞においてベクターで維持することができ、次いで、その宿主細胞を拡大し、将来の使用のために凍結することができる。細胞培養物中での組換えモノクローナル抗体の生成を、当技術分野で公知の手段によるＢ細胞からの抗体遺伝子のクローニングにより実施することができる。例えば、Ｔｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２９，１１２、米国特許第７，３１４，６２２号を参照されたい。
【０２８２】
一部の実施形態では、組換え抗体を生成する方法は、本開示の抗体をコードする単離核酸（複数可）を含有する宿主細胞を培養するステップを含み得る。本開示の抗体をコードする単離核酸（複数可）を含有する宿主細胞を培養するための方法は、抗体の性質に応じて、様々な方法で行うことができる。一部の実施形態では、本開示の抗体が従来の全長抗体である場合には、例えば、抗体が生成されるような条件下にある重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を単離することができる。
【０２８３】
一般に、本開示の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を得る。そのようなポリヌクレオチドは、重鎖及び軽鎖のそれぞれの可変及び定常領域の両方をコードするが、本開示では、他の組み合わせも企図される。本開示はまた、開示のポリヌクレオチド及びこれらのポリヌクレオチドに相補的な核酸配列に由来するオリゴヌクレオチド断片を企図する。
【０２８４】
ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、核酸類似体、及び合成ＤＮＡの形態であってよい。ＤＮＡは二本鎖または一本鎖であってよく、一本鎖の場合には、コード（センス）鎖または非コード（アンチセンス）鎖であってよい。ポリペプチドをコードするコード配列は、そのコード配列と同一であってもよいし、または遺伝コードの重複または縮重の結果として、同じポリペプチドをコードする異なるコード配列であってもよい。
【０２８５】
一部の実施形態では、本開示の抗体をコードする核酸（複数可）を発現ベクターに組み込むが、これは、染色体外であってもよいし、または導入される宿主細胞のゲノムに組み込むように設計されていてもよい。発現ベクターは、任意の数の適切な制御配列（限定されないが、転写及び翻訳制御配列、プロモーター、リボソーム結合部位、エンハンサー、複製起点などを含む）または他の成分（選択遺伝子など）を含有してよく、これらはすべて、当技術分野で周知のとおり、作動可能に連結されている。場合によっては、２つの核酸を使用し、それぞれを異なる発現ベクターに入れるか（例えば、第１の発現ベクターに重鎖、第２の発現ベクターに軽鎖）、または別法では、それらを同じ発現ベクターに入れることができる。当業者であれば、制御配列の選択を含む発現ベクター（複数可）の設計が、宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に左右され得ることは分かるであろう。
【０２８６】
一般に、核酸分子（複数可）が１つまたは複数の発現制御エレメントに作動可能に連結されているように（例えば、ベクターで、細胞でのプロセスにより作製される構築物で、宿主細胞ゲノムに組み込まれて）、選択された宿主細胞に適した任意の方法（例えば、形質転換、トランスフェクション、電気穿孔法、感染）を使用して、核酸及び／または発現を適切な宿主細胞に導入して、組換え宿主細胞を作製することができる。得られた組換え宿主細胞を発現に適した条件下で（例えば、誘導因子の存在下で、適切な非ヒト動物中で、適切な塩、成長因子、抗生物質、栄養サプリメントを補充された適切な培養培地中で、など）維持することができ、それにより、コードされたポリペプチド（複数可）を生成する。場合によっては、重鎖をある細胞で、かつ軽鎖を別の細胞で生成する。
【０２８７】
発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞系は、当技術分野で公知であり、それには、限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＮＳＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、及びいくつかの他の細胞系を含む、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ＵＳＡから入手可能な多くの不死化細胞系が含まれる。限定されないが、細菌、酵母、昆虫、及び植物を含む非哺乳類細胞も、組換え抗体を発現させるために使用することができる。一部の実施形態では、抗体をウシまたはニワトリなどのトランスジェニック動物において生成することができる。
【０２８８】
抗体分子生物学、発現、精製、及びスクリーニングのための例示的かつ実例的な組換え方法は、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ＆  Ｄｕｂｅｌ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２００１  ａｎｄ  ２０１０  Ｈａｙｈｕｒｓｔ  ＆  Ｇｅｏｒｇｉｏｕ，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：６８３−６８９、Ｍａｙｎａｒｄ  ＆  Ｇｅｏｒｇｉｏｕ，２０００，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：３３９−７６、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２に記載されており、これらの開示全体が参照により本明細書に援用される。
【０２８９】
様々な実施形態で、選択された可変重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列を遺伝子操作のために使用して、抗体をヒト化する、または抗体の親和性もしくは他の特徴を改善することができる。抗体を、例えば、イヌ、ネコ、霊長類、ウマ及びウシにおいて使用するためにカスタマイズすることもできる。
【０２９０】
一部の実施形態では、特異的ヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように操作されている市販のマウスを使用することにより、完全ヒト抗体を得ることができる。より望ましい（例えば、完全ヒト抗体）またはより強固な免疫応答をもたらすように設計されているトランスジェニック動物をヒト化またはヒト抗体の生成のために使用することもできる。そのような技術の例は、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）からのＸｅｎｏｍｏｕｓｅ（商標）ならびにＭｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）からのＨｕＭＡｂ−Ｍｏｕｓｅ（登録商標）及びＴＣ  Ｍｏｕｓｅ（商標）である。
【０２９１】
初めに宿主動物から抗体及び抗体産生細胞を単離し、遺伝子配列を得、かつその遺伝子配列を宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）において組換えで抗体を発現させるために使用することにより、本開示の免疫チェックポイント調節抗体を組換えで作製することができる。用いることができる別の方法は、植物（例えば、タバコ）で、または酵母細胞（例えば、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓまたはＳａｃｃｈｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で抗体配列を発現させることである。植物または酵母において組換えで抗体を発現させるための方法は開示されている。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＰｅｅｔｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ  １９：２７５６，２００１、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ａｎｄ  Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ  Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３：６５，１９９５、及びＨｏｒｗｉｔｚ，Ａ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：８６７８−８６８２を参照されたい。抗体の誘導体、例えば、ドメイン、一本鎖などを作製するための方法は当技術分野で公知である。
【０２９２】
イムノアッセイ及び蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリーソーティング技術も、チェックポイント分子に特異的な抗体を単離するために用いることができる。
【０２９３】
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、本開示のチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片の重鎖及び／または軽鎖可変領域をコードする配列を含む。目的の抗体またはその抗原結合断片をコードする配列は、ベクターで宿主細胞内で維持することができ、次いで、その宿主細胞を拡大し、将来の使用のために凍結することができる。ベクター（発現ベクターを含む）及び宿主細胞を本明細書においてさらに記載する。
【０２９４】
本開示は、親和性成熟したチェックポイント調節抗体を含む。例えば、親和性成熟した抗体は、当技術分野で公知の手順により生成することができる（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３）。抗体のＣＤＲを特徴づける、及び／または抗体などのポリペプチドの結合親和性を変更する（例えば、改善する）方法の１つは、「ライブラリスキャニング変異誘発」と称される。親和性成熟した抗体及び抗原結合断片を得るための例示的な方法は、当技術分野で認められている方法を使用してＣＤＲ中の１つまたは複数のアミノ酸位置を２個以上（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個など）のアミノ酸で置き換えることを含み得る。クローンライブラリが生じ、そのそれぞれが２つ以上のメンバーの複雑度を有する（それぞれの位置で２個以上のアミノ酸を置換した場合）。一般的に、ライブラリには天然の（非置換の）アミノ酸を含むクローンも含まれる。それぞれのライブラリからの少数のクローン、例えば約２０〜８０個のクローン（ライブラリの複雑度に応じる）を、標的ポリペプチド（または他の結合標的）に対する結合親和性についてスクリーニングし、結合が増加した、同じの、減少した、または結合なしの候補を同定する。結合親和性を決定する方法は当技術分野で周知である。結合親和性は、例えば、約２倍以上の結合親和性の差を検出するＢｉａｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴分析、Ｋｉｎｅｘａ（登録商標）バイオセンサー、シンチレーション近接アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＯＲＩＧＥＮ（登録商標）イムノアッセイ、蛍光消光、蛍光移動、及び／または酵母ディスプレイを使用して決定することができる。結合親和性は、適切なバイオアッセイを使用してスクリーニングすることもできる。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）は、開始抗体がすでに比較的高い親和性、例えば約１０ｎＭ以下のＫＤで結合する場合に特に有用である。次いで、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、及びリボソームディスプレイを含む、選択のために当技術分野で公知の任意の方法を使用して、クローンのライブラリを選択構築物に組換えで導入することができる。
【０２９５】
例えば、抗体の結合特性を変更するために、抗体を例えば、重鎖及び／または軽鎖の可変ドメインで改変することもできる。可変領域中の変化が、結合親和性及び／または特異性を変更することがある。一部の実施形態では、１〜５つ以内の保存的アミノ酸置換をＣＤＲドメイン内で行う。他の実施形態では、１〜３つ以内の保存的アミノ酸置換をＣＤＲドメイン内で行う。例えば、チェックポイント分子に方向付けられた抗体のＫＤを増加もしくは減少させるために、ｋｏｎを増加もしくは減少させるために、または抗体の結合特異性を変更するために、変異をＣＤＲ領域のうちの１つまたは複数中で行うことができる。部位特異的変異誘発の技術は当技術分野で周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【０２９６】
本開示による式Ｉ’の化合物を含有する医薬組成物は、典型的には薬学的に許容される担体に分散した有効量の式Ｉ’の化合物、免疫治療薬、及び／またはその両方を含む。「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、適切な場合に、例えばヒトなどの動物に投与した場合に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。式Ｉ’の化合物を含有する医薬組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０により例示されるとおり、本開示を考慮すれば、当業者には分かるであろう。さらに、動物（例えば、ヒト）への投与では、製剤が無菌性、発熱性、一般的安全性及び純度標準を満たすべきであることは理解されるであろう。本明細書に記載のとおりの免疫治療薬と混合された式Ｉ’の化合物を含有する組み合わせ組成物のための薬理学的に許容される担体の具体的な例は、ホウ酸バッファーまたは滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）である。
【０２９７】
本開示に従って使用される免疫治療薬、例えば、免疫チェックポイント調節抗体の製剤は貯蔵のために、所望の純度を有する抗体をＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．［１９８０］に詳細に記載及び例示されているような任意選択の薬学的に許容される担体、添加剤または安定剤と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液及び／または懸濁液の形態で調製することができる。許容される担体、添加剤、緩衝剤または安定剤は、使用される投薬量及び濃度で受容者に対して非毒性であり、それらには、本開示の医薬組成物で用いることができる適切な水性及び／または非水性添加剤、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びその適切な混合物、オリブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適正な流動性は、例えばレシチンなどの被覆材料の使用により、分散剤の場合は必要な粒径の維持により、及び界面活性剤、リン酸、クエン酸、ならびに他の有機酸などのバッファーの使用により、維持することができる。抗酸化剤には、例えば、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）、低分子量（約１０残残基未満）が含まれ得る。他の例示的な薬学的に許容される添加剤には、ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれ得る。
【０２９８】
一例示的実施形態では、医薬組成物は、生理学的条件に近づけるために必要であれば、ｐＨ調節及び緩衝剤ならびに毒性調節剤などの薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び乳酸ナトリウムを任意選択で含有することができる。一部の実施形態では、本開示のチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を製剤化し、貯蔵するために凍結乾燥し、かつ当技術分野で公知の凍結乾燥及び再構成技術に従って使用前に適切な添加剤中で再構成することができる。１種または複数のチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を含有する一例示的医薬組成物では、組成物を、静脈内または皮下投与用の１種または複数のチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片の防腐剤非含有滅菌溶液として製剤化する。製剤を、単回使用用のプレフィルドペンとして、例えば約１ｍＬを含有する単回使用用のプレフィルドガラスシリンジとして、または単回使用用の施設内使用バイアルとして供給することができる。好ましくは、チェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を含有する医薬組成物は、透明及び無色であり、約６．９〜５．０のｐＨ、好ましくは、６．５〜５．０のｐＨ、なおより好ましくは約６．０〜約５．０の範囲のｐＨを有する。様々な実施形態で、医薬組成物を含有する製剤は、再構成されて対象に投与される場合、溶液１ｍＬあたりチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片約５００ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約３０ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約５０ｍｇを含有することができる。例示的な注射用または輸液用添加剤は、マンニトール、クエン酸一水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び水を、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下投与のために含むことができる。
【０２９９】
別の例示的な実施形態では、１種または複数の免疫治療薬、またはその抗原結合断片を静脈内または皮下投与のために、１〜７５ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは、約５〜６０ｍｇ／ｍＬ、またはさらにより好ましくは、約１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、またはさらにより好ましくは、約１０〜４０ｍｇ／ｍＬの抗体を酢酸ナトリウム、ポリソルベート８０、及び塩化ナトリウムと共に約５〜６の範囲のｐＨで含有する滅菌水溶液として製剤化する。好ましくは、静脈内または皮下製剤は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｍＬの免疫治療薬、例えば、免疫チェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０、及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムと共にｐＨ５．５で含有する滅菌水溶液である。さらに、チェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を含む溶液は、多くの他の化合物のうちでも、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ（エチレン）グリコール、ＥＤＴＡ、メチオニン、及びそれらの任意の組み合わせ、ならびに関連分野で公知の多くの他の化合物を含むことができる。
【０３００】
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、次の成分：本開示の免疫治療薬またはその抗原結合断片５〜５００ｍｇ、１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、及び０．０１％ポリソルベート８０をｐＨ５．８で、式Ｉ’の化合物を伴って、または伴わずに含む。この組成物は、凍結乾燥粉末として提供することもできる。この粉末を全体積で再構成する場合、組成物は同じ配合を維持する。別法では、粉末を半分の体積で再構成してもよく、その場合、組成物は、本開示の免疫治療薬またはその抗原結合断片１０〜５００ｍｇ、２０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、及び０．０２％ポリソルベート８０をｐＨ５．８で含む。
【０３０１】
一実施形態では、免疫治療薬製剤の用量の一部を静脈内ボーラスにより、残りを注入により投与する。例えば、約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの免疫治療薬、またはその抗原結合断片の静脈内注射をボーラスとして与えることができ、かつ抗体用量の残りを静脈内注射により投与することができる。免疫治療薬、またはその抗原結合断片の所定の用量を例えば１時間から２時間、５時間の期間にわたって投与してよい。
【０３０２】
さらなる一実施形態では、免疫治療薬製剤の用量の一部をボーラスの形態で皮下注射及び／または注入により投与し、かつ残りを注入により投与する。一部の例示的用量では、免疫治療薬製剤を皮下では約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの免疫治療薬、もしくはその抗原結合断片の静脈内注射で投与することができる。一部の実施形態では、用量をボーラスとして与えることができ、免疫治療薬用量の残りを皮下または静脈内注射により投与することができる。免疫治療薬、またはその抗原結合断片の所定の用量を例えば１時間から２時間、５時間の期間にわたって投与してよい。
【０３０３】
本明細書の製剤は、特定の適応症を処置するために必要な場合には、１種よりも多い活性化合物、好ましくは相互に不利な影響を及ぼさない相補的な活性を有する化合物を含有してもよい。例えば、他の特異性を有する１種または複数の免疫治療薬を提供することが望ましいことがある。別法では、または追加として、組成物は、抗炎症薬、化学治療薬、細胞傷害薬、サイトカイン、成長阻害薬及び／または小分子アンタゴニストを含んでもよい。そのような分子は、意図されている目的に有効である量の組み合わせで適切に存在する。
【０３０４】
インビボ投与に使用される製剤は滅菌であるか、ほぼ滅菌であるべきである。これは、滅菌濾過膜を介しての濾過により容易に達成される。
【０３０５】
様々な実施形態で、本明細書に記載の医薬組成物の実例的製剤を、医薬製剤の分野で広く公知の方法を使用して調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を担体または１種または複数の他の副成分と混合するステップと、次いで、望ましい場合には、その生成物を所望の単回または多回用量単位に包装するステップとを含み得る。
【０３０６】
一部の実施形態では、式Ｉ’の化合物を含む組成物をベシクル中で送達することもでき、かつ免疫治療薬を同じリポソーム製剤中で、または式Ｉ’の化合物を含有するリポソーム製剤と適合性の別の製剤中で送達することができる。一部の実例では、１つまたは複数のリポソーム表面部分、例えば、ポリエチレングリコールと、所望の腫瘍表面抗原、受容体、成長因子、糖タンパク質、糖脂質またはネオアンチゲンを標的とする抗体及びその抗体断片とを含有するリポソームであり、これら表面部分と、抗体及びその抗体断片は、特異的細胞または器官に選択的に輸送され、したがって標的化薬物送達を増強する。
【０３０７】
別の実施形態では、式Ｉ’の化合物を、ベシクル、特に、リポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＯＦ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＡＮＤ  ＣＡＮＣＥＲ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７−３２７を参照されたい、一般に同書を参照されたい）。
【０３０８】
また別の実施形態では、式Ｉ’の化合物、または組み合わせを含有する組成物、または免疫治療薬を含有する組成物を制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、前出、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態では、式Ｉ’の化合物の制御放出は、持続、中間、拍動、または交互放出をもたらすためのポリマー材料を含むことができる（ＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）、ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＤＲＵＧ  ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ，ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴ  ＤＥＳＩＧＮ  ＡＮＤ  ＰＥＲＦＯＲＭＡＮＣＥ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）を参照されたい。Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）も参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による概説において論述されている他の制御放出系を使用することもできる。
【０３０９】
選択された媒質中での活性成分（複数可）の最適な濃度は、当業者に周知の手順に従って経験的に決定することができ、所望の最終的な医薬製剤及び用いられる用途に依存するはずである。
【０３１０】
本開示はまた、少なくとも本明細書に記載のとおりの式Ｉ’の化合物及び１種または複数のチェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を含む本開示の医薬組成物の成分のうちの１つまたは複数を充填された１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。他の実施形態では、キットは、薬学的に許容される添加剤、例えば、希釈剤を提供する１つまたは複数のさらなる容器を含んでもよい。一実施形態では、キットは、本開示の式Ｉ’の化合物、チェックポイント阻害抗体またはその抗原結合断片を含むことができる少なくとも１つの容器を含んでもよい。該キットは、チェックポイント分子媒介疾患または障害を処置するための最終医薬組成物を調製し、かつそれを必要とする対象に投与するための一連の指示書を含んでもよい。
【０３１１】
本開示の一部の実施形態では、免疫治療薬は、がんを有する対象を処置するために式Ｉ’の化合物と組み合わせて投与することができる免疫細胞集団である。一部の実施形態では、免疫治療薬は、目的の抗原に結合する受容体を含む（例えば、発現する）白血球（有核白血球）などの免疫細胞集団である。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球または単球であってよい。一部の実施形態では、白血球はリンパ球である。リンパ球の例には、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＮＫＴ細胞が含まれる。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔｈ（Ｔヘルパー）細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、γδＴ細胞または制御性（サプレッサー）Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。
【０３１２】
本開示の免疫細胞を、一部の実施形態では、抗原結合受容体を発現するように遺伝子操作する。細胞は、操作された（外因性）核酸を含有する場合に、「操作された」と判断される。本開示の操作された核酸を任意の公知の（例えば、従来の）方法により細胞に導入することができる。例えば、操作された核酸を電気穿孔法（例えば、Ｈｅｉｓｅｒ  Ｗ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＴＭ．２０００；１３０：１１７−１３４を参照されたい）、化学物質（例えば、リン酸カルシウムまたは脂質）、トランスフェクション（例えば、Ｌｅｗｉｓ  Ｗ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．１９８０  Ｍａｙ；６（３）：３３３−４７、Ｃｈｅｎ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８７  Ａｕｇｕｓｔ；７（８）：２７４５−２７５２を参照されたい）、組換えプラスミドを含有する細菌プロトプラストとの融合（例えば、Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ  Ｗ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９８０  Ａｐｒｉｌ；７７（４）：２１６３−７を参照されたい）、細胞の核への精製ＤＮＡの直接的な微量注入（例えば、Ｃａｐｅｃｃｈｉ  Ｍ．Ｒ．Ｃｅｌｌ．１９８０  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２２（２  Ｐｔ  ２）：４７９−８８を参照されたい）、またはレトロウイルスのトランスダクションにより細胞に導入することができる。
【０３１３】
本開示の一部の態様は、「養子細胞」アプローチを提供し、これは、がんを有する対象から免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を単離すること、その免疫細胞を（例えば、キメラ抗原受容体などの抗原結合受容体を発現するように）遺伝子操作すること、細胞をエクスビボで拡大すること、次いで、その免疫細胞を対象に再導入することを伴う。この方法は、従来の遺伝子送達及びワクチン接種法により達成され得るであろう数と比べて、より多数の操作された免疫細胞を対象においてもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞を対象から単離し、遺伝子改変せずにエクスビボで拡大し、次いで、対象に再導入する。
【０３１４】
本開示の免疫細胞は、本明細書において提供するとおり、外因的に送達された核酸によりコードされる抗原などの抗原に結合する受容体を含む。一部の実施形態では、白血球を、抗原に結合する受容体を発現するように改変する（例えば、遺伝子改変する）。受容体は、一部の実施形態では、天然に存在する抗原受容体（通常、免疫細胞上に発現される）、組換え抗原受容体（通常、免疫細胞上に発現されない）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であってよい。本開示に包含される天然に存在する抗原受容体及び組換え抗原受容体には、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体、ＮＫＴ細胞受容体及び樹状細胞受容体が含まれる。「キメラ抗原受容体」は、腫瘍細胞が発現する抗原を認識し、それに結合するように操作されている人工免疫細胞受容体を指す。一般的に、ＣＡＲはＴ細胞のために設計され、かつＴ細胞受容体（ＴｃＲ）複合体のシグナル伝達ドメインと、抗原認識ドメイン（例えば、抗体の一本鎖断片（ｓｃＦｖ））とのキメラである（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥｎｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８−５０５）。
【０３１５】
一部の実施形態では、抗原結合受容体はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ＣＡＲを発現するＴ細胞は、「ＣＡＲ  Ｔ細胞」と称される。「ＣＡＲ  Ｔ細胞受容体」は、一部の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）複合体のシグナル伝達ドメインと、抗原認識ドメイン（例えば、抗体の一本鎖断片（ｓｃＦｖ））とを含む（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥｎｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８−５０５）。
【０３１６】
ＣＡＲには４つの世代が存在し、それらはそれぞれ、異なる構成要素を含有する。第１世代のＣＡＲは、抗体由来ｓｃＦｖを、ヒンジ及び膜貫通ドメインを介してＴ細胞受容体のＣＤ３ゼータ（ゼータまたはｚ）細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。第２世代ＣＡＲは、共刺激性シグナルを供給するために追加のドメイン、例えば、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（４１ＢＢ）、またはＩＣＯＳを組み込まれている。第３世代ＣＡＲは、ＴｃＲ  ＣＤ３−ゼータ鎖と融合した２つの共刺激性ドメインを含む。第三世代の共刺激性ドメインは、例えば、ＣＤ３ｚ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、またはＯＸ４０の組み合わせを含み得る。一部の実施形態では、ＣＡＲは一般に、共通して一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）に由来するエクトドメイン（例えば、ＣＤ３）、ヒンジ、膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ３Ｚ及び／または共刺激性分子に由来する１つ（第１世代）、２つ（第２世代）、または３つ（第３世代）のシグナル伝達ドメインを有するエンドドメインを含有する（その開示全体が参照により本明細書に援用されるＭａｕｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７−４０２３、Ｋａｋａｒｌａ  ａｎｄ  Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．２０１４；２０（２）：１５１−１５５）。
【０３１７】
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、第４世代ＣＡＲとしても公知の、ユニバーサルサイトカイン媒介殺滅に再度方向付けられたＴ細胞（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｏｒ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｋｉｌｌｉｎｇ、ＴＲＵＣＫ）である。ＴＲＵＣＫは、標的組織、例えば、標的腫瘍組織において蓄積する、トランスジェニックサイトカインを産生及び放出するビヒクルとして使用されるＣＡＲ再度方向付けＴ細胞である。トランスジェニックサイトカインは、ＣＡＲが標的に係合すると放出される。ＴＲＵＣＫ細胞は、標的内に、様々な治療用サイトカインを沈着させ得る。これは、標的部位での治療薬の濃縮をもたらし、全身毒性を回避し得る。
【０３１８】
ＣＡＲは典型的には、それらの機能的特性において異なる。Ｔ細胞受容体のＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインは、係合すると、Ｔ細胞を活性化し、その増殖を誘導するが、アネルギー（末梢リンパ球トレランスの直接的な誘導をもたらす、身体の防御機構による反応の欠如）ももたらし得る。リンパ球は、それらが特異的抗原に応答できない場合、アネルギー性であると判断される。第２世代ＣＡＲにおける共刺激性ドメインの付加は、改変Ｔ細胞の複製能及び存続を改善した。インビトロでは、ＣＤ２８  ＣＡＲまたは４−１ＢＢ  ＣＡＲに関して、同様の抗腫瘍効果が観察されているが、前臨床インビボ研究は、４−１ＢＢ  ＣＡＲが優れた増殖及び／または存続をもたらし得ることを示唆している。治験は、これらの第２世代ＣＡＲが両方とも、インビボで実質的なＴ細胞の増殖を誘導し得ることを示唆しているが、４−１ＢＢ共刺激性ドメインを含有するＣＡＲは、より長期にわたって存続するようである。第３世代ＣＡＲは、効能を増強するために複数のシグナル伝達ドメイン（共刺激性）を組み合わせる。第４世代ＣＡＲは加えて、Ｔ細胞応答を調節するように、ＣＡＲ  Ｔ細胞により放出されるトランスジェニックサイトカインのための構成的または誘導性発現カセットで改変されている。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥｎｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８−５０５、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｈｉｎｒｉｃｈ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；１５（８）：１１４５−１１５４を参照されたい。
【０３１９】
一部の実施形態では、実例的免疫治療薬は第１世代キメラ抗原受容体ＣＡＲである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は第３世代ＣＡＲである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は第２世代ＣＡＲである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は第３世代ＣＡＲである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第４世代ＣＡＲまたはユニバーサルサイトカイン媒介殺滅に再度方向付けられたＴ細胞（ＴＲＵＣＫ）である。
【０３２０】
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは完全ヒト型である。一部の実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、１つまたは複数の抗原について特異的である。一部の実施形態では、「スペーサー」ドメインまたは「ヒンジ」ドメインを、ＣＡＲの細胞外ドメイン（抗原結合ドメインを含む）と、膜貫通ドメインとの間、またはＣＡＲの細胞質ドメインと、膜貫通ドメインとの間に配置する。「スペーサードメイン」は、膜貫通ドメインを、ポリペプチド鎖内の細胞外ドメイン及び／または細胞質ドメインに連結するように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。「ヒンジドメイン」は、ＣＡＲもしくはそのドメインに可撓性をもたらすか、またはＣＡＲもしくはそのドメインの立体障害を防止するように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。一部の実施形態では、スペーサードメインまたはヒンジドメインは、最大で３００のアミノ酸（例えば、１０〜１００アミノ酸、または５〜２０アミノ酸）を含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のスペーサードメイン（複数可）を、ＣＡＲの他の領域内に含めることもできる。
【０３２１】
一部の実施形態では、本開示のＣＡＲは、腫瘍抗原に特異的な一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの抗原結合ドメインを含む。結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を規定するリガンドの種類及び数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、がんまたは自己免疫疾患などの特定の疾患状態と関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択することができる。したがって、本開示のＣＡＲ内の抗原結合ドメインのリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例には、がん細胞及び／または罹患細胞の他の形態と関連する細胞表面マーカーが含まれる。一部の実施形態では、本明細書で提供されるとおり、操作された核酸によりコードされる、腫瘍細胞上の抗原に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを操作することにより、目的の腫瘍抗原を標的とするように、ＣＡＲを操作する。
【０３２２】
標的またはエピトープに「特異的に結合する」抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）とは、当技術分野で理解されている用語であり、そのような特異的結合を決定する方法も当技術分野では公知である。分子は、特定の標的抗原と、代替の標的と反応または会合する場合よりも、頻繁に、急速に、長い持続期間で、及び／または大きな親和性で反応または会合する場合に、「特異的結合」を提示するという。第１の標的抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、第２の標的抗原に特異的に結合してもよいし、または特異的に結合しなくてもよい。したがって、「特異的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（これを含み得るが）。
【０３２３】
一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞を、複数の標的または抗原を認識するように遺伝子改変し、これにより、腫瘍細胞上の固有の標的または抗原発現パターンの認識を可能とする。複数の標的に結合し得るＣＡＲの例には、完全な免疫細胞の活性化を、複数の抗原を発現する腫瘍に限定する「スプリットシグナルＣＡＲ」、２つのｓｃＦｖを有するエクトドメインを含有する「タンデムＣＡＲ」（ＴａｎＣＡＲ）、及びタグ付きモノクローナル抗体（Ｍａｂ）と共にインキュベートされた腫瘍細胞を認識するように、アビジンまたはイソチオシアン酸フルオレセイン（ＦＩＴＣ）特異的ｓｃＦｖを組み込む「ユニバーサル外部ドメインＣＡＲ」が含まれる。
【０３２４】
ＣＡＲは、２つの別個の抗原を認識する（２つの別個の抗原認識ドメインを有する）場合に、「二重特異性」と考えられる。一部の実施形態では、二重特異性ＣＡＲは、単一のトランスジェニック受容体上にタンデムで存在する２つの別個の抗原認識ドメインから構成される（ＴａｎＣＡＲと称される。例えば、全体が参照により本明細書に援用されるＧｒａｄａ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２０１３；２：ｅ１０５を参照されたい）。したがって、一部の実施形態では、方法は、式Ｉ’の化合物と、抗原をコードする操作された核酸である免疫治療薬とを含む組み合わせを腫瘍に送達すること、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達すること、及び２つの抗原に結合し、抗原のうちの一方が操作された核酸によりコードされる二重特異性ＣＡＲを発現する免疫細胞を腫瘍に送達することとを含む。
【０３２５】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、腫瘍外の毒性を回避するために使用され得る抗原特異的阻害性ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）（その全体が参照により本明細書に援用される、２０１３年１２月１１日にオンラインで公表されたＦｅｄｏｒｏｖ，Ｖ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．）である。ｉＣＡＲは、例えば、腫瘍外の標的発現から生じ得る非特異的免疫抑制を遮断するために、抗原特異的阻害性受容体を含有する。ｉＣＡＲは、例えば、阻害性分子であるＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１に基づき得る。一部の実施形態では、これらのｉＣＡＲは、それらの内因性Ｔ細胞受容体または活性化ＣＡＲのいずれかにより活性化されるＴ細胞からのＴ細胞応答を遮断する。一部の実施形態では、この阻害効果は一過性である。
【０３２６】
一部の実施形態では、ＣＡＲを、免疫細胞を対象から取り除き、それらが抗原、例えば、腫瘍特異的抗原に特異的な受容体を発現するように改変する養子細胞移入において使用することができる。次いで、がん細胞を認識し、死滅させ得る改変免疫細胞を、対象に再導入する（それぞれ全体が参照により本明細書に援用されるＰｕｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２００３；５（３）：２１１−２２６、Ｍａｕｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７−４０２３）。
【０３２７】
本開示の他の態様では、本発明のワクチン中の腫瘍抗原構成要素は、任意の天然または合成腫瘍関連タンパク質もしくはペプチドまたは腫瘍関連タンパク質及び／またはペプチドもしくは糖タンパク質もしくはグリコペプチドの組み合わせである。さらにまだ他の態様では、抗原構成要素は、特定の種類のがんを有する多くのまたは大部分の患者に対して患者特異的であるか、または共通であってよい。一態様では、抗原構成成分は、処置を受ける患者から取り出された腫瘍組織に由来する細胞溶解産物からなる。別の態様では、溶解産物を操作するか、腫瘍組織に由来するエキソソームから合成することができる。また別の態様では、抗原構成要素は、１つまたは複数の非血縁個体から、または腫瘍細胞系から抽出された腫瘍組織に由来する細胞溶解産物からなる。
【０３２８】
様々な実施形態で、実例的免疫治療薬は、式Ｉ’の化合物と組み合わせて使用するための１種または複数のがんワクチンを含む。ワクチンの腫瘍関連抗原構成要素は、様々な周知の技術のいずれにより作製されていてもよい。個々のタンパク質構成要素については、抗原タンパク質を、高圧液体クロマトグラフィーもしくはアフィニティークロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー手段により腫瘍組織または腫瘍細胞系から単離するか、または別法では、標準的な組換えＤＮＡ技術により、Ｅ．ｃｏｌｉ、酵母または植物などの適切な発現系において合成する。次いで、腫瘍関連抗原タンパク質を標準的なクロマトグラフィー手段により、発現系から精製する。ペプチド抗原構成要素の場合には、これらを一般的に、標準的な自動合成により調製する。タンパク質及びペプチドをアミノ酸、脂質及び他の作用物質の添加により改変して、ワクチンの送達系（多重ラメラリポソームなど）への組み込みを改善することができる。患者自身の腫瘍、または他の個体からの腫瘍、または細胞系に由来する腫瘍関連抗原構成要素では、腫瘍組織、または腫瘍組織に由来する単一細胞懸濁液を典型的に、適切なバッファー中で均質化する。ホモジネートを遠心などにより分画して、細胞膜または可溶性物質などの特定の細胞成分を単離することもできる。腫瘍物質をそのまま使用することもできるし、または低濃度の界面活性剤などの適切な作用物質を含有するバッファーを使用して、腫瘍関連抗原をワクチンに組み込むために抽出することができる。腫瘍組織、腫瘍細胞、及び腫瘍細胞膜から抗原タンパク質を抽出するための適切な界面活性剤の例は、ジヘプタノイルホスファチジルコリンである。腫瘍組織または腫瘍細胞に由来するエキソソームは、患者に対して自己または異種であるかに関わらず、ワクチンに組み込むための抗原構成要素のために、または腫瘍関連抗原を抽出するための出発物質として使用することができる。
【０３２９】
本開示の一部の実施形態では、がんワクチンは、少なくとも１種の腫瘍関連抗原、少なくとも１種の免疫刺激薬、及び任意選択で、少なくとも１種の細胞ベースの免疫治療薬を含む。一部の実施形態では、本開示のがんワクチン中の免疫刺激薬成分は、治療用がんワクチンの有効性を増強して、患者においてがん細胞に対する体液性及び細胞性免疫応答を誘導する能力を有する、任意の生体応答修飾物質（ＢＲＭ）である。一態様によれば、免疫刺激薬は、サイトカインまたはサイトカインの組み合わせである。そのようなサイトカインの例には、ＩＦＮ−ガンマなどのインターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１５及びＩＬ−２３などのインターロイキン、Ｍ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのコロニー刺激因子、ならびに腫瘍壊死因子が含まれる。別の態様によれば、開示のがんワクチンの免疫刺激薬成分には、免疫刺激性サイトカインを伴うか、または伴わない１種または複数のアジュバント型免疫刺激薬、例えば、ＡＰＣ  Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストまたは共刺激性／細胞接着膜タンパク質が含まれる。Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストの例には、リピドＡ及びＣｐＧ、ならびにＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ−１などの共刺激性／接着タンパク質が含まれる。
【０３３０】
一部の実施形態では、免疫刺激薬は、ＩＦＮ−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、腫瘍壊死因子、リピドＡ、ＣｐＧ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ−１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。他の態様によれば、細胞ベースの免疫治療薬は、樹状細胞、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球、患者の腫瘍型に方向付けられたキメラ抗原受容体改変Ｔエフェクター細胞、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞、及び患者の免疫系の任意の他の細胞、またはその組み合わせからなる群から選択される。一態様では、がんワクチン免疫刺激薬は、１種もしくは複数のサイトカイン、例えば、インターロイキン２（ＩＬ−２）、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、及びインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、１種もしくは複数のＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバント、例えば、モノホスホリルリピドＡ、リピドＡ、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）リピドコンジュゲート及び二本鎖ＲＮＡ、または１種もしくは複数の共刺激性膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質、例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６及びＩＣＡＭ−１、あるいは上記の任意の組み合わせを含む。一態様では、がんワクチンは、インターロイキン２（ＩＬ−２）、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、及びインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるサイトカインである免疫刺激薬を含む。別の態様では、がんワクチンは、モノホスホリルリピドＡ、リピドＡ、及びムラミルジペプチド（ＭＤＰ）脂質コンジュゲート及び二本鎖ＲＮＡからなる群から選択されるＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバントである免疫刺激薬を含む。また別の態様では、がんワクチンは、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ−１からなる群から選択される共刺激性膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質である免疫刺激薬を含む。
【０３３１】
様々な実施形態で、免疫治療薬は、本発明による融合タンパク質を構築するために潜在的に使用することができる任意の腫瘍抗原、特に、次のもの：（ａ）例えば、黒色腫、肺、頭頚部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸、及び膀胱腫瘍に対処するために使用することができる、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、さらには、ＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１  ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、及びＭＡＧＥ−１２を含む精巣癌抗原、（ｂ）様々な固形腫瘍、例えば、結腸直腸、肺、頭頚部癌と関連するｐ５３；例えば、黒色腫、膵臓癌及び結腸直腸癌と関連するｐ２１／Ｒａｓ；例えば、黒色腫と関連するＣＤＫ４；例えば、黒色腫と関連するＭＵＭ１；例えば、頭頚部癌と関連するカスパーゼ−８；例えば、膀胱癌と関連するＣＩＡ０２０５；例えば、黒色腫と関連するＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、ベータカテニン；例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫と関連するＴＣＲ；例えば、慢性骨髄性白血病と関連するＢＣＲ−ａｂｌ；トリオースリン酸イソメラーゼ；ＫＩＡ０２０５；ＣＤＣ−２７、及びＬＤＬＲ−ＦＵＴを含む変異抗原、（ｃ）例えば、結腸直腸癌と関連するガレクチン４；例えば、ホジキン病と関連するガレクチン９；例えば、慢性骨髄性白血病と関連するプロテイナーゼ３；例えば、様々な白血病と関連するＷＴ１；例えば、腎臓癌と関連する炭酸脱水酵素；例えば、肺癌と関連するアルドラーゼＡ；例えば、黒色腫と関連するＰＲＡＭＥ；例えば、乳房、結腸、肺及び卵巣癌と関連するＨＥＲ−２／ｎｅｕ；例えば、肝細胞癌と関連するマンマグロビン、アルファ−フェトプロテイン；例えば、結腸直腸癌と関連するＫＳＡ；例えば、膵臓及び胃癌と関連するガストリン；例えば、乳房及び卵巣癌と関連するテロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１；例えば、腎細胞癌と関連するＧ−２５０；例えば、乳房、結腸癌と関連するｐ５３；ならびに例えば、乳癌、肺癌、及び結腸直腸癌などの消化管の癌と関連するがん胎児性抗原を含む過剰発現抗原、（ｄ）ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａなどのメラノーマ−メラノサイト分化抗原；ｇｐ１００；ＭＣ１Ｒ；メラノサイト刺激ホルモン受容体；チロシナーゼ；例えば、黒色腫と関連するチロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２を含む共通抗原、（ｅ）例えば、前立腺癌と関連するＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２を含む前立腺関連抗原、（ｆ）骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫と関連する免疫グロブリンイディオタイプを組み込んでいるがんワクチンを含み得る。ある特定の実施形態では、１種または複数のＴＡＡは、ｐｉ５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン−バールウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンホトロピックウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ��９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐｉ６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、ベータ−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳまたはそれらの任意の組み合わせから選択され得る。
【０３３２】
一部の実施形態では、式Ｉ’の化合物と組み合わせて使用するための本開示のがんワクチンは、次のヒトタンパク質：ＴＣＴＮ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００２０４８５２）、ＴＣＴＮ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６８７７８）、ＴＣＴＮ３（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１１９９７７）、ＨＩＧＤ２Ａ（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１４６０６６）、ＨＩＧＤ２Ｂ（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７５２０２）、Ｃ４ＯＲＦ３２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７４７４９）、ＦＡＭ６２Ａ（Ｅ−ＳＹＴ１、遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１３９６４１）、ＣＯＬＥＣ１１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１１８００４）、ＦＳＴＬ５（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６８８４３）、ＦＡＭ８２Ａ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１３７８２４）、ＳＣＡＲＡ５（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６８０７９）、ＶＳＴＭ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８９０６８）、ＲＮＦ５（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８３５７４）、ＵＮＱ６１２６（遺伝子ＩＤ：ｇｉ｜１６９２１６０８８）、ＤＰＹ１９Ｌ３（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７８９０４）、ＳＬＣ３９Ａ１０（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１９６９５０）、ＧＰＲ１０７（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１４８３５８）、ＣＯＬ２０Ａ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１０１２０３）、ＧＬＴ２５Ｄ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１９８７５６）、ＳＹＴＬ３（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６４６７４）、ＤＥＮＮＤ１Ｂ（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６２７０１）、Ｃ６ｏｒｆ９８（遺伝子ＩＤ：ＥＧ：３８７０７９）、ＦＡＭ６９Ｂ（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６５７１６）、ＥＭＩＤ１（遺伝子ＩＤ：ＯＴＴＨＵＭＧ００００００３０８２４）、ＫＬＲＧ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８８８８３）、ＥＲＭＰ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ００００００９９２１９）、ＶＭＯ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８２８５３）、Ｃ９ｏｒｆ４６（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１０７０２０）、Ｆ１１３７１０７（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７７９９０）、ＹＩＰＦ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１３０７３３）、ＴＲＹＸ３（ＰＲＳＳ５８、ＥＮＳＧ０００００２５８２２３．２）、Ｃ１４ｏｒｆ１３５（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１２６７７３）、ＡＮＧＰＴＬ７（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７１８１９）、ＴＰＣＮ２（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６２３４１）、Ｃ１８ｏｒｆ１９（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１７７１５０）、ＯＬＦＭＬ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８３８０１）、ＬＹＰＤ４（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１０１２０３）、ＭＥＧＦ８（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１０５４２９）、Ｆ１１４２９８６（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１９６４６０）、ＳＬＣ４６Ａ１（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ００００００７６３５１）、ＦＡＭ１８０Ａ（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８９３２０）、ＣＲＩＳＰ−３（遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ００００００９６００６）、またはその組み合わせのうちの１つのアミノ酸配列全体、その一部、または特異的免疫原性エピトープを含む腫瘍抗原を含むことができる。これらの腫瘍抗原は、ＷＯ２０１０／０８６１６２、ＷＯ２０１０／０８６１６３、ＷＯ２０１１／０５１２７８、ＷＯ２０１１／０５１２７６、ＷＯ２０１１／０５１２７７、ＷＯ２０１１／０５１２８０、ＷＯ２０１１／０５１２７１、ＷＯ２０１１／１３５０６８、ＷＯ２０１４／１９８９１９において開示されており、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０３３３】
様々な実施形態で、実例的な免疫治療薬は、がんワクチンを合成するために有用な上述のがん抗原のうちの任意の１種または複数をコードするように操作可能なｍＲＮＡを含んでよい。一部の実例的実施形態では、ｍＲＮＡベースのがんワクチンは、次の特性のうちの１つまたは複数を有してよい：ａ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが切断感受性部位により点在している、ｂ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが、リンカーなしで相互に直接結合している、ｃ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが、単一のヌクレオチドリンカーで相互に結合している、ｄ）各がん抗原が２０〜４０のアミノ酸を含み、かつ中央に位置するＳＮＰ変異を含む、ｅ）がん抗原の少なくとも４０％が、対象からのクラスＩ  ＭＨＣ分子についてきわめて高い親和性を有する、ｆ）がん抗原の少なくとも４０％が、対象からのクラスＩＩ  ＭＨＣ分子についてきわめて高い親和性を有する、ｇ）がん抗原の少なくとも４０％が、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ及び／またはＤＲＢ１についてＩＣ＞５００ｎＭの予測結合親和性を有する、ｈ）ｍＲＮＡが、１〜１５のがん抗原をコードする、ｉ）がん抗原の１０〜６０％が、クラスＩ  ＭＨＣについて結合親和性を有し、かつがん抗原の１０〜６０％が、クラスＩＩ  ＭＨＣについて結合親和性を有する、及び／またはｊ）がん抗原をコードするｍＲＮＡが、がん抗原が疑似エピトープを最小にするように順序付けられるように配置されている。
【０３３４】
様々な実施形態で、本明細書に開示のとおりの式Ｉ’の化合物及びがんワクチン免疫治療薬を含む組み合わせを、対象においてがん抗原に対する免疫応答を誘導するために使用することができる。この方法は、同じ組成物または、同時に投与されるか、または連続して投与される別の組成物のいずれかでの式Ｉ’の化合物の投与と組み合わせて、対象に、少なくとも１つの抗原ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドを含むＲＮＡワクチンを投与して、それにより、対象において、抗原ポリペプチドまたはその免疫原性断片に特異的な免疫応答を誘導することを伴い、その際、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、予防的に有効な用量の、がんに対する従来のワクチンをワクチン接種された対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比べて、ワクチン接種後に増加する。「抗抗原ポリペプチド抗体」は、抗原ポリペプチドに特異的に結合する血清抗体である。
【０３３５】
予防上有効な用量は、臨床的に許容されるレベルでがんの進行を予防する治療上有効な用量である。一部の実施形態では、治療上有効な用量は、ワクチンのための添付文書に記載の用量である。本明細書で使用する場合の従来のワクチンとは、本発明のｍＲＮＡワクチン以外のワクチンを指す。例えば、従来のワクチンには、限定されないが、生菌微生物ワクチン、死菌微生物ワクチン、サブユニットワクチン、タンパク質抗原ワクチン、ＤＮＡワクチンなどが含まれる。例示的な実施形態では、従来のワクチンは、規制当局の承認を得ている、及び／または国の薬物規制機関、例えば、米国では食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により登録されているワクチンである。
【０３３６】
一部の実施形態では、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、ワクチン接種後に、予防上有効な用量の、がんに対する従来のワクチンをワクチン接種された対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比べて、１ｌｏｇから１０ｌｏｇ上昇する。一部の実施形態では、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価が、ワクチン接種後に、予防上有効な用量の、がんに対する従来のワクチンをワクチン接種された対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比べて、１ｌｏｇ上昇する。一部の実施形態では、対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、ワクチン接種後に、予防上有効な用量の、がんに対する従来のワクチンをワクチン接種された対象における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比べて、２ｌｏｇ上昇する。
【０３３７】
本発明の態様は、第１の抗原ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、そのＲＮＡポリヌクレオチドが、受容者にインビボ投与するための製剤中に存在し、第１の抗原について抗体保有率の判定基準よりも優れた抗体力価を、許容されるパーセンテージのヒト対象でもたらす、該核酸ワクチンを提供する。一部の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンにより生じる抗体力価は、中和抗体力価である。一部の実施形態では、中和抗体力価は、タンパク質ワクチンよりも高い。他の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンにより生じる中和抗体力価は、アジュバント添加タンパク質ワクチンよりも高い。また他の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンにより生じる中和抗体力価は、１，０００〜１０，０００、１，２００〜１０，０００、１，４００〜１０，０００、１，５００〜１０，０００、１，０００〜５，０００、１，０００〜４，０００、１，８００〜１０，０００、２０００〜１０，０００、２，０００〜５，０００、２，０００〜３，０００、２，０００〜４，０００、３，０００〜５，０００、３，０００〜４，０００、または２，０００〜２，５００である。中和力価は典型的には、プラーク数の５０％低下を達成するために必要とされる最大血清希釈度として表される。
【０３３８】
好ましい態様では、本開示のＲＮＡワクチン免疫治療薬（例えば、ｍＲＮＡワクチン）は、ワクチン接種された対象の血液または血清において予防上及び／または治療上有効なレベル、濃度及び／または力価の抗原特異的抗体をもたらす。本明細書で定義するとおり、抗体力価という用語は、対象、例えば、ヒト対象において産生される抗原特異的抗体の量を指す。例示的な実施形態では、抗体力価は、陽性の結果をまだ示す最高希釈度（系列希釈法で）の逆数として表される。例示的な実施形態では、抗体力価を、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）により決定または測定する。例示的な実施形態では、抗体力価を中和アッセイにより、例えば、微量中和アッセイにより決定または測定する。ある特定の態様では、抗体力価測定値は、１：４０、１：１００などの比として表される。
【０３３９】
本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、１：４０超、１：１００超、１：４００超、１：１０００超、１：２０００超、１：３０００超、１：４０００超、１：５００超、１：６０００超、１：７５００超、１：１００００超の抗体力価をもたらす。例示的な実施形態では、抗体力価は、ワクチン接種後１０日までに、ワクチン接種後２０日までに、ワクチン接種後３０日までに、ワクチン接種後４０日までに、またはワクチン接種後５０日以上で生じる、または達成される。例示的な実施形態では、その力価は、単回用量のワクチンが対象に投与された後に生じる、または達成される。他の実施形態では、その力価は、多回投与後に、例えば、第１及び第２の投与（例えば、ブースター投与量）後に生じる、または達成される。本発明の例示的な態様では、抗原特異的抗体をｇ／ｍｌの単位で測定するか、またはＩＵ／Ｌ（１リットルあたりの国際単位）またはｍＩＵ／ｍｌ（１ｍｌあたりのミリ国際単位）の単位で測定する。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、＞０．５μｇ／ｍＬ、＞０．１μｇ／ｍＬ、＞０．２μｇ／ｍＬ、＞０．３５μｇ／ｍＬ、＞０．５μｇ／ｍＬ、＞１μｇ／ｍＬ、＞２μｇ／ｍＬ、＞５μｇ／ｍＬまたは＞１０μｇ／ｍＬをもたらす。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、＞１０ｍＩＵ／ｍＬ、＞２０ｍＩＵ／ｍＬ、＞５０ｍＩＵ／ｍＬ、＞１００ｍＩＵ／ｍＬ、＞２００ｍＩＵ／ｍＬ、＞５００ｍＩＵ／ｍｌまたは＞１０００ｍＩＵ／ｍｌをもたらす。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度は、ワクチン接種後１０日までに、ワクチン接種後２０日までに、ワクチン接種後３０日までに、ワクチン接種後４０日までに、またはワクチン接種後５０日以上で生じる、または達成される。例示的な実施形態では、そのレベルまたは濃度は、単回用量のワクチンが対象に投与された後に生じる、または達成される。他の実施形態では、そのレベルまたは濃度は、多回投与後に、例えば、第１及び第２の投与（例えば、ブースター投与量）後に生じる、または達成される。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定または測定する。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度を中和アッセイにより、例えば、微量中和アッセイにより決定または測定する。第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、そのＲＮＡポリヌクレオチドが、受容者にインビボ投与するための製剤中に存在して、安定化要素を有するかまたはアジュバントと共に製剤化されていて第１の抗原ポリペプチドをコードするｍＲＮＡワクチンにより誘発される抗体力価よりも長く持続する高い抗体力価を誘発する、該核酸ワクチンも提供する。一部の実施形態では、該ＲＮＡポリヌクレオチドを、単回投与の１週間以内に中和抗体を生成するように製剤化する。一部の実施形態では、アジュバントは陽イオン性ペプチド及び免疫刺激性核酸から選択される。一部の実施形態では陽イオン性ペプチドは、プロタミンである。
【０３４０】
少なくとも１つの化学的改変を含む、または任意選択でヌクレオチド改変を含まず、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを含む免疫治療薬であって、そのＲＮＡポリヌクレオチドが、受容者にインビボ投与するための製剤中に存在して、受容者における抗原発現のレベルが、安定化要素を有するかまたはアジュバントと共に製剤化されていて第１の抗原ポリペプチドをコードするｍＲＮＡワクチンにより生じる抗原発現のレベルを有意に超えるようになっている、該免疫治療薬。
【０３４１】
他の態様は、少なくとも１つの化学的改変を含む、または任意選択でヌクレオチド改変を含まず、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、そのワクチンが、非改変ｍＲＮＡワクチンが同等の抗体力価をもたらすために必要とされるよりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する、該核酸ワクチンを提供する。一部の実施形態では、該ＲＮＡポリヌクレオチドは、２５〜１００マイクログラムの投薬量で存在する。
【０３４２】
本発明の態様はまた、少なくとも１つの化学的改変を含む、または任意選択でヌクレオチド改変を含まず、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチド１０μｇ〜４００μｇと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含み、ヒト対象に送達するために製剤化されたワクチン使用単位を提供する。一部の実施形態では、該ワクチンはさらに、陽イオン性脂質ナノ粒子を含む。
【０３４３】
本発明の態様は、個体または個体集団において腫瘍に対する抗原記憶を作成、維持または回復する方法であって、該個体または個体集団に、（ａ）少なくとも１つの化学改変を含む、または任意選択によりヌクレオチド改変を含まず、かつ２つ以上のコドン最適化オープンリーディングフレームを含み、そのオープンリーディングフレームが一連の参照抗原ポリペプチドをコードする、少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチド、及び（ｂ）任意選択で、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む抗原記憶ブースター核酸ワクチンを投与することを含む、該方法を提供する。一部の実施形態では、ワクチンを、筋肉内投与、皮内投与及び皮下投与からなる群から選択される経路を介して個体に投与する。一部の実施形態では、投与ステップは、対象の筋肉組織を、組成物の注射に適した装置と接触させることを含む。一部の実施形態では、投与ステップは、電気穿孔法と組み合わせて、対象の筋肉組織を、組成物の注射に適した装置と接触させることを含む。
【０３４４】
本発明の態様は、対象にワクチン接種を行う方法であって、その対象に、有効量で第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンの２５μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇの単回投薬量を投与して、対象にワクチン接種を行うことを含む、該方法を提供する。
【０３４５】
他の態様は、少なくとも１つの化学改変を含むオープンリーディングフレームを有し、そのオープンリーディングフレームが第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードする１つまたは複数のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、非改変型ｍＲＮＡワクチンが同等の抗体力価をもたらすために必要とされるよりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する、該核酸ワクチンを提供する。一部の実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは、２５〜１００マイクログラムの投薬量で存在する。
【０３４６】
一部の実施形態では、実例的な免疫治療薬は、式Ｉ’の化合物と組み合わせて投与することができる１種または複数の干渉ＲＮＡを含み得る。本明細書で使用する場合の「ＲＮＡ干渉薬」は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）により標的バイオマーカー遺伝子の発現に干渉する、またはそれを阻害する任意の作用物質と定義される。そのようなＲＮＡ干渉薬には、限定されないが、本発明の標的バイオマーカー遺伝子と同種のＲＮＡ分子を含む核酸分子、またはその断片、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）により標的バイオマーカー核酸の発現に干渉する、またはそれを阻害する小分子が含まれる。本明細書では「小分子干渉ＲＮＡ」とも称される「短干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）は、例えばＲＮＡｉにより標的バイオマーカー核酸の発現を阻害するように機能する作用物質と定義される。ｓｉＲＮＡは、化学的に合成することもできるし、インビトロでの転写により生成することもできるし、または宿主細胞内で生成することもできる。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、約１５〜約４０ヌクレオチド長、好ましくは約１５〜約２８ヌクレオチド、より好ましくは約１９〜約２５ヌクレオチド長、及びより好ましくは約１９、２０、２１、または２２ヌクレオチド長の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子であり、かつ各鎖上に、約０、１、２、３、４、または５ヌクレオチドの長さを有する３’及び／または５’オーバーハングを含む。オーバーハングの長さは、２本の鎖の間で無関係であり、すなわち、一方の鎖上のオーバーハングの長さは、第２の鎖上のオーバーハングの長さに依存しない。好ましくは、ｓｉＲＮＡは、標的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の分解または特異的転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）により、ＲＮＡ干渉を促進することができる。
【０３４７】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０以上のヌクレオチド長さであってよい。アンチセンス核酸は、当技術分野で公知の手順を使用する化学合成及び酵素ライゲーション反応を使用して構築することができる。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、または分子の生物学的安定性を増大させるか、もしくはアンチセンスとセンス核酸との間に形成される二本鎖の物理的安定性を増大させるように設計された様々に改変されたヌクレオチドを使用して化学合成することができ、例えば、ホスホロチオアート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチドを使用することができる。アンチセンス核酸を生成するために使用することができる改変ヌクレオチドの例には、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ−Ｄ−ガラクトシルキューオシン（ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ウィブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、シュードウラシル、ケイオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、及び２，６−ジアミノプリンが含まれる。別法では、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス配向でサブクローニングされている発現ベクターを使用して生物学的に生成することができる（すなわち、この挿入された核酸から転写されたＲＮＡは目的の標的核酸に対してアンチセンス配向にあり、以下のサブセクションでさらに記載する）。
【０３４８】
本発明のアンチセンス核酸分子は典型的には、対象に投与されるか、またはインサイチュで生成され、その結果、本発明の選択されたマーカーに対応するポリペプチドをコードする細胞ｍＲＮＡ及び／またはゲノムＤＮＡとハイブリダイズするか、もしくはそれと結合し、それにより、例えば転写及び／または翻訳を阻害することによりマーカーの発現を阻害する。このハイブリダイゼーションは、安定な二本鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるものであってもよいし、または例えば、ＤＮＡ二本鎖と結合するアンチセンス核酸分子の場合には、二重らせんの主溝における特異的相互作用を介するものであってもよい。本発明のアンチセンス核酸分子の投与経路の例には、組織部位における直接注射または血液もしくは骨髄関連体液へのアンチセンス核酸の注入が含まれる。別法では、アンチセンス核酸分子を、選択された細胞を標的とするように改変し、次いで、全身投与することもできる。例えば、全身投与では、アンチセンス分子を、例えば、そのアンチセンス核酸分子を細胞表面受容体または抗原と結合するペプチドまたは抗体と結合させることにより、選択された細胞表面上に発現される受容体または抗原と特異的に結合するように改変することができる。アンチセンス核酸分子を、本明細書に記載のベクターを使用して細胞に送達することもできる。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が強力なｐｏｌ  ＩＩまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に置かれているベクター構築物が好ましい。
【０３４９】
対応するアンチセンスＲＮＡ分子を合成するために標的とすることができる抗原には、１種または複数の腫瘍に特異的な任意の抗原、例えば、がんワクチンに関して上記で例示した抗原が含まれる。
【０３５０】
一部の実施形態では、免疫治療薬及び式Ｉ’の化合物の組み合わせは、二重特異性抗体免疫治療薬を含み得る。二重特異性抗体は、第１の抗原結合部分及び細胞傷害性免疫細胞に結合する第２の抗原結合部位を有するタンパク質構築物を含み得る。第１の抗原結合部位は、本発明の組み合わせで特異的に処置される腫瘍抗原に結合し得る。例えば、第１の抗原結合部分は、とりわけＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ−７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ．ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシンから選択される腫瘍抗原の非限定的例に結合し得る。一部の実施形態では、第１の抗原結合部分は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞上に過剰発現されるタンパク質またはペプチドに対して特異性を有する。一部の実施形態では、第１の抗原結合部分は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞上に過剰発現されるタンパク質に対して特異性を有する。本明細書で使用する場合の「対応する非腫瘍細胞」は、腫瘍細胞の起源と同じ細胞型である非腫瘍細胞を指す。そのようなタンパク質は、必ずしも腫瘍抗原と異なるとは限らないことに注意する。非限定的例には、多くの結腸、直腸、乳房、肺、膵臓及び消化管癌で過剰発現されるがん胎児性抗原（ＣＥＡ）；乳房、卵巣、結腸、肺、前立腺及び子宮頸癌で頻繁に過剰発現されるヘレグリン受容体（ＨＥＲ−２、ｎｅｕまたはｃ−ｅｒｂＢ−２）；乳房、頭頚部、非小細胞肺及び前立腺の固形腫瘍を含む一連の固形腫瘍で高度に発現される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；アシアロ糖タンパク質受容体；トランスフェリン受容体；肝細胞上に発現されるセルピン酵素複合体受容体；膵臓管状腺癌細胞上に過剰発現される線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）；抗血管新生遺伝子治療では血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）；非粘液性卵巣癌の９０％で選択的に過剰発現される葉酸受容体；細胞表面グリコカリックス；炭水化物受容体；ならびに多量体免疫グロブリン受容体が含まれる。
【０３５１】
第２の抗原結合性部分は、細胞傷害性免疫細胞（ＣＩＫ細胞）の表面上に発現される抗原またはタンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する任意の分子である。本開示で使用するために適した細胞傷害性免疫細胞の表面上に発現される例示的な非限定的抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ−１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＩＭ−３、ＳＩＲＰ−アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが含まれ得る。一部の実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞のＣＤ３に結合する。一部の実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞のＣＤ５６に結合する。一部の実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。一部の実施形態では、二重特異性抗体のＦｃ領域は、細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。一部の実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞（例えば、ＣＩＫ細胞）の表面上に発現される抗原に特異的に結合する任意の分子である。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞上の抗原について特異的である。例示的な細胞傷害性免疫細胞には、限定されないが、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が含まれる。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞の表面上に発現される抗原に特異的に結合する。本開示で調節するために適した細胞傷害性免疫細胞の表面上に発現される例示的な非限定的抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ−１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＩＭ−３、ＳＩＲＰ−アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが含まれ得る。他の実施形態では、二重特異性抗体調節因子は、共刺激性分子の活性化因子（例えば、ＯＸ４０アゴニスト）である。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０及び別の腫瘍抗原または共刺激性抗原に対する二重特異性抗体分子である。ＯＸ４０アゴニストを、単独で、または他の免疫調節因子と組み合わせて、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣ��Ｍ−１、−３及び／または−５）、ＴＩＭ−３またはＬＡＧ−３の阻害因子（例えば、抗体構築物）と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＧＩＴＲ及びＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／または−５）、ＴＩＭ−３またはＬＡＧ−３に結合する二重特異性抗体である。一例示的実施形態では、ＯＸ４０抗体分子を、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、本明細書に記載のとおりの抗ＰＤ−１分子）と組み合わせて投与する。ＯＸ４０抗体分子及び抗ＰＤ−１抗体分子は、別の抗体組成の形態で、または二重特異性抗体分子としてであってよい。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストを、他の共刺激性分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞上のＦｃ受容体に結合する。
【０３５２】
一部の実施形態では、二重特異性抗体免疫治療薬は、腫瘍抗原及びＣＩＫ細胞について特異性を有するので、腫瘍抗原発現腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を介して腫瘍細胞の除去をもたらす。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、腫瘍抗原について特異性を有するが、ＣＩＫ細胞については特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域がＣＩＫ細胞のＦｃ受容体に結合することができるので、次いで、腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を介して腫瘍細胞の除去をもたらす。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＩＫ細胞については特異性を有するが、腫瘍細胞については特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域が腫瘍細胞のＦｃ受容体に結合することができるので、次いで、腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を介して腫瘍細胞の除去をもたらす。
【０３５３】
一部の実施形態では、免疫治療薬及び式Ｉ’の化合物の組み合わせは、免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物免疫治療薬を含んでもよい。様々な実施形態で、例示的な免疫治療薬は、組換え構造体、例えば、元のＩｇＧ構造体を模倣していないすべての操作抗体を含んでよい免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物を含み得る。この場合、抗体断片を多量体化するための種々のストラテジーが利用される。例えば、Ｖドメイン間のペプチドリンカーを短くすることで、ｓｃＦｖを自己会合させて二量体（ダイアボディ、５５ｋＤａ）にする。二重特異性ダイアボディは、同じ細胞で発現される２つのＶＨＡ−ＶＬＢ及びＶＨＢ−ＶＬＡ断片の非共有結合会合により形成される。これは、２つの異なる結合部位を有するヘテロ二量体の形成をもたらす。一本鎖ダイアボディ（ｓｃ−ダイアボディ）は、ＶＨＡ−ＶＬＢ及びＶＨＢ−ＶＬＡ断片が追加の第３のリンカーにより結合している二重特異性分子である。タンデム−ダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ）は、２つのｓｃダイアボディにより作製される四価二重特異性抗体である。
【０３５４】
当技術分野で公知のジ−ダイアボディも含まれる。この１３０ｋＤａ分子は、ＩｇＧのＣＨ３ドメインのＮ末端へのダイアボディの融合により形成されて、ＩｇＧ様構造をもたらす。さらなるダイアボディ誘導体は、リンカーを＜５または０〜２残基まで短縮することにより折りたたまれて、三量体及び四量体断片になっているトリアボディ及びテトラ−ボディである。「二重特異性Ｔ細胞係合体」（ＢＩＴＥ）として公知の（ｓｃＦｖ）２構築物も例示される。ＢＩＴＥは、標的細胞上の表面抗原及びＴ細胞上のＣＤ３に方向付けられた、柔軟なリンカーを介して結合している２つのｓｃＦｖ抗体断片からなる二重特異性一本鎖抗体である。二価（Ｆａｂ）２及び三価（Ｆａｂ）３抗体形式も例示される。ｓｃＦｖから生成されたミニボディ及びトリマーボディも例示される。腫瘍抗原を標的とするために有用な例示的な構築物には、ダイアボディ、一本鎖（ｓｃ）−ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼ−バルスター、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ（Ｃｏｌｌａｂｏｄｙ）抗体構築物、（ｓｃＦｖ−ＴＮＦａ）３、Ｆ（ａｂ）３／ＤＮＬのうちの１つまたは複数が含まれ得る。これらの例示構築物のそれぞれで、少なくとも１つの結合部分が、細胞傷害性免疫細胞の表面上に発現される抗原またはタンパク質またはポリペプチドに結合し得て、かつ少なくとも１つの結合部分が、細胞傷害性免疫細胞上の抗原に特異的に結合する。例示的な細胞傷害性免疫細胞には、限定されないが、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が含まれる。
【０３５５】
一部の実施形態では、免疫治療薬及び式Ｉ’の化合物の組み合わせは、放射性コンジュゲート免疫治療薬を含むことができる。
【０３５６】
様々な実施形態で、放射性コンジュゲートは、１つの放射性核種、または複数の放射性核種にカップリングされているか、または別段に固定されていて、その標的（がん細胞上の、またはその中のタンパク質または分子）への放射性コンジュゲートの結合が該がん細胞の死滅またはまたは罹患をもたらすようになっている、小分子または大分子（本明細書では「細胞標的薬」とも称される）、例えばポリペプチド、抗体またはその抗体断片である。様々な実施形態で、放射性コンジュゲートは、放射性核種で標識付けられた細胞標的薬であってもよいし、または細胞標的薬は、複数の放射性核種を含有する粒子、もしくはマイクロ粒子、もしくはナノ粒子にカップリングされているか、または別段に固定されていてもよく、その際、放射性核種は、同じか、または異なる。放射性コンジュゲートを合成するための方法は当技術分野で公知であり、毒性放射性核種にコンジュゲートされている免疫グロブリンまたはその抗原結合部分の群を含んでよい。
【０３５７】
一部の実施形態では、がん細胞に結合する分子は、「細胞標的薬」としても公知であり得る。本明細書で使用する場合、例示的な細胞標的薬は、薬物含有ナノ粒子または放射性核種が目的の特定の細胞型を標的とすることを可能にし得る。細胞標的薬の例には、限定されないが、腫瘍関連抗原に結合するか、またはそれを標的とする小分子（例えば、葉酸、アデノシン、プリン）及び大分子（例えば、ペプチドまたは抗体）が含まれる。腫瘍関連抗原の例には、限定されないが、アデノシン受容体、アルファｖベータ３、アミノぺプチダーゼＰ、アルファフェトプロテイン、がん抗原１２５、がん胎児性抗原、ｃカベオリン−１、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、ＣＤ２０、上皮性腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘導性細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チオシナーゼ、及びチロシンキナーゼが含まれる。一部の実施形態では、細胞標的薬は、葉酸受容体（ＦＲ）に特異的に結合する葉酸または葉酸誘導体である。一部の実施形態では、細胞標的薬は、とりわけＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ−７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ．ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシンから選択されるがん抗原に特異的に結合する抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体またはその抗原結合構築物である。
【０３５８】
放射性コンジュゲートでの標的薬としての葉酸の使用はまた、腫瘍細胞及び制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の両方が分解の標的とされることを可能にする。多数のＴｒｅｇ細胞が腫瘍免疫を抑制することはよく認められている。具体的には、Ｔｒｅｇ細胞は、（外来及び自己）反応性Ｔ細胞を、接触依存性またはサイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータなど）分泌を介してそれらを殺滅することなく抑制する。ＦＲ４は、Ｔｒｅｇ細胞で選択的に上方制御される。ＦＲ４の抗体遮断は、腫瘍担持マウスにおいてＴｒｅｇ細胞を枯渇させ、腫瘍免疫を誘発したことが判明している。したがって、細胞傷害薬を運ぶ葉酸コーティングされたＰＢＭナノ粒子は、ＦＲ発現細胞を利用してそれらを破壊し、その破壊が、直接的（すなわち、ＢｒＣａ細胞）及び間接的（すなわち、乳房腫瘍関連及び末梢Ｔｒｅｇ細胞）の両方で、腫瘍の進行を阻害するであろう。
【０３５９】
別のさらなる実施形態では、標的薬は、限定されないが：アデノシン受容体、アルファｖベータ３、アミノぺプチダーゼＰ、アルファフェトプロテイン、がん抗原１２５、がん胎児性抗原、カベオリン−１、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、ＣＤ２０、ヒト成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、上皮性腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、ＭＵＣ１、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘導性細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チロシナーゼ、及びチロシンキナーゼなどからなる腫瘍関連抗原に結合することができる抗体もしくはペプチド、または免疫細胞係合多価抗体／融合タンパク質／構築物である。
【０３６０】
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示のとおりの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の細胞傷害薬との同時投与を含む。本明細書で使用する場合の「細胞傷害薬」という用語は、細胞機能を阻害する、または阻止する、及び／または細胞死または破壊をもたらす物質を指す。細胞傷害薬には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；化学治療薬；増殖阻害薬；核酸分解酵素などの酵素及びその断片；ならびに細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素（その断片及び／またはバリアントを含む）が含まれる。
【０３６１】
例示的な細胞傷害薬は、抗微小管薬、白金配位複合体、アルキル化薬、抗生薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害因子、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害因子、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害因子、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害因子、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ−Ａの阻害因子；脂肪酸生合成の阻害因子；細胞周期シグナル伝達阻害因子；ＨＤＡＣ阻害因子、プロテアソーム阻害因子；ならびにがん代謝の阻害因子から選択され得る。
【０３６２】
「化学治療薬」には、がんの処置において有用な化学化合物が含まれる。化学治療薬の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロキナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８；チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）などのアルキル化薬；シクロスホスファミド；ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５アルファ−レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデスピン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む））；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、��ムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガ１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；さらにはネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補給薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎ��ｎｅ）；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅ．）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害因子ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が含まれる。
【０３６３】
化学治療薬には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ）クエン酸塩）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害因子、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ブセレリン、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、さらにはトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害因子、（ｖ）脂質キナーゼ阻害因子、（ｖｉ）例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓなど、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害因子（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害因子などのリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害因子；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）、ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体も含まれる。
【０３６４】
化学治療薬には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）を含む上記のとおりの抗体、及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物との組み合わせで作用物質として治療能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、組換え型で専らヒト配列の全長ＩｇＧ１ラムダ抗体である、抗インターロイキン１２（ＡＢＴ−８７４４６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含��れる。
【０３６５】
化学治療薬には、ＥＧＦＲ阻害因子；ムブリトニブ（ＴＡＫ１６５、Ｔａｋｅｄａ）などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害因子；ＣＰ−７２４．７１４（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害因子）；ＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害因子；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害因子；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などの汎ＨＥＲ阻害因子；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬ＩＳＩＳ−５１３２などのＲａｆ−１阻害因子；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）などの非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害因子；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）などの多標的化チロシンキナーゼ阻害因子；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害因子；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼ１阻害因子ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅ）；アンチセンス分子（例えばＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎｓ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；アフィニタック（Ａｆｆｉｎｉｔａｃ）（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかにおいて記載のものを含む「チロシンキナーゼ阻害因子」も含まれる。チロシンキナーゼ阻害因子には、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅ��ａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、ルクソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カネルチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、ホレチニブ、ガネテスピブ、イブルチニブ、イニパリブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、サラカチニブ、サリデジブ、タンヅチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ベリパリブ、ビスモデジブ、ボラセルチブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））なども含まれる。
【０３６６】
化学治療薬には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにその薬学的に許容される塩も含まれる。
【０３６７】
化学治療薬には、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、コルチゾンアセタート、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）ジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ベタメタゾンジプロピオナート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、フルオコルトロンカプロナート、フルオコルトロンピバラート及びフルプレドニデンアセタート；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）Ａ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）遮断因子、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断因子、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）などのＴ細胞共刺激遮断因子、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断因子；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断因子；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断因子；ｒｈｕＭＡｂベータ７などのベータ７インテグリン遮断因子；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断因子；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／１３２遮断因子；チオプラチン（ｔｈｉｏｐｌａｔｉｎ）、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）などの種々の治験薬；クエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体などのポリフェノール；クロロキンなどのオートファジー阻害因子；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータラパコン；ラパコール（ｌａｐａｃｈｏｌ）；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロナート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴ���Ｃ（登録商標））、エチドロナート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロナート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロナート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロナート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロナート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホナート；及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害因子（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害因子（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害因子；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；さらにはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの組み合わせ治療の略称であるＣＨＯＰ；ならびに５−ＦＵ及びロイコボリンとの組み合わせでのオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を含む治療レジメンについての略称であるＦＯＬＦＯＸなど、上記の２つ以上の多くの組み合わせも含まれる。
【０３６８】
化学治療薬には、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害因子：オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカプリブ（ｒｕｃａｐｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、タルゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））も含まれる。
【０３６９】
本明細書に記載のとおりの式Ｉ’または任意の式の化合物と他の作用物質との有効な組み合わせは、その組み合わせの前臨床試験及び治験を介して同定することができ、疾患の種類及び発生段階、患者の全身健康、作用物質の毒性及び副作用などを含む多くの因子に依存することとなる。
【０３７０】
一部の実施形態では、本明細書に開示のとおりの化合物は、がんなどの疾患を処置するための本明細書に開示のキナーゼ阻害因子のいずれかとの併用治療で使用することができる。例示的なキナーゼ阻害因子には、イマチニブ、バリシチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルクソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ＸＬ−４９９、及びＸＬ−８８０が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの化合物を、がんなどの本明細書に開示の疾患を処置するために、ＨＳＰ９０阻害因子（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｙ）調節因子、ＣＫ１阻害因子、ＣＫ１−α阻害因子、Ｗｎｔ経路阻害因子（例えば、ＳＳＴ−２１５）、またはミネラロコルチコイド受容体阻害因子、（例えば、エサキセレノンまたはＸＬ−５５０）と組み合わせて使用することができる。
【０３７１】
一部の実施形態では、がんを治療するために、本明細書に開示のとおりの化合物を、ＰＤ−１の阻害因子またはＰＤ−Ｌ１の阻害因子、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ−３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＣＫ−３０１、ＢＭＳ９３６５５９、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＣＴＬＡ−４阻害因子、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）及びトレメリムマブ；ならびにホスファチジルセリン阻害因子、例えば、バビツキシマブ（ＰＧＮ４０１）；サイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体；セミプリマブなどの他の抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【０３７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの化合物は、がんを処置するためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりの化合物を、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効とまではいかない病原体が含まれる。これらには、限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型）、インフルエンザ、Ｈｅｒｐｅｓ、Ｇｉａｒｄｉａ、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれる。
【０３７３】
一部の実施形態では、本明細書に開示のとおりの化合物を、ＰＡＲＰの阻害因子、例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカプリブ（ｒｕｃａｐｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、タルゾパリブ（ｔａｌｚｏｐａｒｉｂ）（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
【０３７４】
単一の剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる（上記のとおりの追加の治療薬を含む組成物における）本明細書に開示の化合物またはその塩及び追加の１種または複数の追加の治療薬の両方の量は、処置を受ける受容者及び特定の投与様式に依存して変動することとなる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、本発明０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量が投与され得るように製剤化する。
【０３７５】
追加の治療薬及び本明細書に開示の化合物は相乗作用し得る。したがって、そのような組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤治療において必要とされる量未満であり得るか、またはより少ない用量が使用されるので、より少ない副作用が患者において存在し得る。ある特定の実施形態では、そのような組成物において、追加の治療薬０．０１〜１０，０００μｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量を投与することができる。
【０３７６】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、イメージング技術においてだけでなくアッセイにおいても、インビトロ及びインビボの両方で、ヒトを含む組織サンプルにおいてＴＡＭキナーゼを位置限定及び定量するために、ならびに標識化合物の阻害結合によりＴＡＭキナーゼリガンドを同定するために有用であろう、本発明の標識された化合物（放射標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するＴＡＭキナーゼアッセイを含む。
【０３７７】
本発明はさらに、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体」または「放射標識」化合物は、１個または複数の原子が、天然において典型的に見い出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、限定されないが、２Ｈ（ジュウテリウムのＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムのＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれる。本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込んだ化合物が一般的に、最も有用であろう。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的に、最も有用であろう。
【０３７８】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている化合物であることが理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３７９】
本発明は、本発明の化合物に放射性同位元素を組み込むための合成方法をさらに含み得る。有機化合物に放射性同位元素を組み込むための合成方法は、当技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法が容易に分かるであろう。
【０３８０】
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。例えば、標識されている新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、標識の追跡を介してＴＡＭキナーゼと接触させた場合のその濃度変化をモニターすることにより、ＴＡＭに結合するその能力について評価することができる。例えば、（標識された）試験化合物を、ＴＡＭキナーゼに結合することが既知の別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、ＴＡＭキナーゼへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と正に相関する。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を未標識とする。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターして、試験化合物の相対結合親和性を確認する。
【０３８１】
合成
本発明の化合物は、下記の合成手順により作製することができる。これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、もしくはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）などの商用供給者から入手することができるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる一部の方法の実例にすぎず、これらのスキームに対する様々な変更が成され得、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。反応の出発物質及び中間体を、所望の場合には、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴づけることができる。
【０３８２】
反対の指定がない限り、本明細書に記載の反応を、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくはほぼ室温（周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。別段に述べられていない限り（水素化の場合のように）、すべての反応を窒素雰囲気下で行う。
【０３８３】
本明細書において開示及び請求する化合物は、その構造中に不斉炭素原子または第四級化窒素原子を有し、本明細書に記載の合成を通じて、単一の立体異性体、ラセミ体、または鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として調製することができる。該化合物は、幾何異性体として存在することもある。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、及び幾何異性体、ならびにその混合物はすべて、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【０３８４】
本発明の化合物の一部は、互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、その分子は、エノール型で存在し得、アミドが存在する場合、その分子は、イミド酸として存在し得、かつエナミンが存在する場合、その分子は、イミンとして存在し得る。そのような互変異性体はすべて、本発明の範囲内にある。
【０３８５】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／または分離及び単離するための方法は当技術分野で周知である。例えば、光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術を使用して分割することができる。鏡像異性体（Ｒ−及びＳ−異性体）を当業者に公知の方法により、例えば：例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性体塩または錯体の形成；例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成；鏡像異性体特異的試薬との一方の鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、続く、改変及び非改変鏡像異性体の分離；またはキラル環境での、例えば、結合キラルリガンドを含むシリカなどのキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーにより分割することができる。所望の鏡像異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学成分に変換される場合、所望の鏡像異性型を遊離するために、さらなるステップが必要とされることがあることは分かるであろう。別法では、特異的鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により鏡像異性体を他方に変換することにより合成することができる。特定の鏡像異性体が富化された鏡像異性体の混合物では、主要な構成成分の鏡像異性体を再結晶化によりさらに富化することができる（付随して収量は低下）。
【０３８６】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では、非溶媒和形態と同等と考えられる。
【０３８７】
本発明の方法は、半連続または連続プロセスとして、より好ましくは連続プロセスとして実施することができる。
【０３８８】
別段に示されていない限り、上記のとおりの本発明は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物の存在下で実施することができる。特に、溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはジブチルエーテル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタン）、または芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−キシレン、またはｔ−ブチル−ベンゼン）、またはその混合物などの水性または有機溶媒である。
【０３８９】
合成経路が本明細書に明確に開示されていない出発物質及び試薬は一般的に、市販品供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。
【０３９０】
プロセス
一態様は、式Ｉの化合物：
【化７４】
2021511360.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩を作製するプロセスであって、
式ＩＩの化合物：
【化７５】
2021511360.tif 000108
［式中、Ｚは、ＮＨ２、ＳＨ、及びＯＨからなる群から選択される］
を式ＩＩＩの化合物：
【化７６】
2021511360.tif 000109
と反応させることを含む、該プロセスを提供する
［式中、Ｘは、脱離基であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
この際、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、及び−（ＳＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１が−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、Ｒ２は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、または−ＣＯ２Ｒ７であるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ３は、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
【化７７】
2021511360.tif 000110
は、ハロ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の基で任意選択で置換されており、ここで、
【化７８】
2021511360.tif 000111
は、結合点を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾁胣銈볯뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣鶁苣麁苣겋ꯧꮁ胣銈볯뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣㲯牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣ꎀ뗧鞁臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂ꓨꂴ鋧銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 림臣膀볯膀볯膀볯꾼胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꢼ胣誏臣꺼裢袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦꾁胣込볯꺁賥袐觧骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ㌱〶琮晩㸢〲ㄲㄵ㌱〶琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂뷤붣臣讂臣膂臣鞃菣뮂苣ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲込볯뚼臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄱ㘳⸰楴≦㈾㈰㔱ㄱ㘳⸰楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ銂볥뚼臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄱ㘳⸰楴≦㈾㈰㔱ㄱ㘳⸰楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣銂郥肂胣늩菣궃苣릂臣芁苣㲋牢ਾ볯込룤膀戼㹲 늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀裢ꢼ胣銈볯꺼胣銈볯꾼裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢胣誏臣銈볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 鎁臣鮚胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣銈볯꺼胣銈볯꾼裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢胣誏臣銈볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂ꃥ袐胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀裢ꢼ胣较菣膀裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣뎂苣랂臣芁苣膀戼㹲 늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣銈볯膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀臣龁臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣궂苣ꞁ臣讂ꃥ袐胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀裢ꎼ볯銈볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꞁ臣讂臣膀臣龁臣㲯牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣誁苣膀戼㹲 늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣膀裢ꢼ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯꺼胣誏臣较菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾁胣銈볯뺁臣꾁菣궃臣芁苣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ㌱〶琮晩㸢〲ㄲㄵ㌱〶琮晩ꃂ〰㄰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣膀菣궃胣誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣뺁臣꾁볯讀臣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鎁臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ㌱〶琮晩㸢〲ㄲㄵ㌱〶琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣膀뗧袐苧銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣鶁苣麁苣겋ꯧꮁ胣銈볯膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀臣龁臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣궂苣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾁胣銈볯뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣鶁苣麁苣겋ꯧꮁ胣銈볯뺁臣꾁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣㲯牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵誏臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣ꎀ뗧鞁臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂ꓨꂴ鋧銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 림臣膀볯膀볯膀볯꾼胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꢼ胣誏臣꺼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣꾁胣込볯꺁賥袐觧꾁胣込볯ꦼ臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄱ㘳⸰楴≦㈾㈰㔱ㄱ㘳⸰楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ銂볥뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄱ㘳⸰楴≦㈾㈰㔱ㄱ㘳⸰楴쉦゠〰ㄱ㰸愯㰾䐯噉ਾꢁ迥鲿臣鮁臣込볯ꦼ볯ꦼ臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄱ㘳⸰楴≦㈾㈰㔱ㄱ㘳⸰楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ銂뷥邈臣讂臣ꢁ胣誏臣込볯ꦼ볯ꦼ臣隌郥ꦉ苣蒂藥閁臣ꚁ볥뚼臣隌郥ꦉ苣鞾苣鎁臣銂郥肂菣궃苣릂臣袂苣鲽ꏨ閁苣讂戼㹲뮼볥궸胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯膀裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯銈볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣ꊂ菣벃菣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵膀迥뎁裢袼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†臣꺁髩膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪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