(57)【要約】  本発明の化合物は、特にｐＨ及び熱ストレスの存在下で、生体分子を安定化させるのに有用である。式（Ｉ）において、Ｘはヘキソシルウロン酸又はウロン酸アミド基である。【化１】2021502422.tif 000105
2021502422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物又はその塩であって、
【化１】
2021502422.tif 000067
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
Ａは、ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで、
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨで、かつ、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものであり、
Ｘがグルコシル又はマンノシル、ｍが０、Ｒ１又はＲ２の一方が−アルキル−ＯＨで他方が−Ｈ、かつ、Ａが−ＮＨ２の場合、前記化合物はβ−アノマーである）
化合物又はその塩。
【請求項２】
下記の構造
【化２】
2021502422.tif 000068
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ここで、Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の構造
【化３】
2021502422.tif 000069
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ここで、Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがグルコシル、マンノシル又はガラクトシルである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ及びＺの各々がＨである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであるか、Ｒ１がＣＨ３でありかつＲ２がＨであるか、Ｒ１がＣＯＮＨ２でありかつＲ２がＨであるか、又はＲ１がＣＯ２ＣＨ３でありかつＲ２がＨである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４の各々がＨである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造
【化４】
2021502422.tif 000070
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
下記の構造
【化５】
2021502422.tif 000071
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の構造
【化６】
2021502422.tif 000072
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘキソシル基がα−アノマーである、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ヘキソシル基がβ−アノマーである、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の構造
【化７】
2021502422.tif 000073
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＮＨ２又は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の構造
【化８−１】
2021502422.tif 000074
【化８−２】
2021502422.tif 000075
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の構造
【化９−１】
2021502422.tif 000076
【化９−２】
2021502422.tif 000077
【化９−３】
2021502422.tif 000078
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
下記の構造
【化１０】
2021502422.tif 000079
（式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、かつ、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｘがグルクロン酸、マンヌロン酸又はガラクツロン酸である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ及びＺの各々がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
下記構造
【化１１】
2021502422.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
下記構造
【化１２】
2021502422.tif 000081
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
下記構造
【化１３】
2021502422.tif 000082
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
前記ウロン酸基がα−アノマーである、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ウロン酸基がβ−アノマーである、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記構造
【化１４】
2021502422.tif 000083
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル若しくはＣＯ２Ｈである）
又は
【化１５】
2021502422.tif 000084
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたアルキル若しくはＣＯ２Ｈである）
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
下記構造
【化１６−１】
2021502422.tif 000085
【化１６−２】
2021502422.tif 000086
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
下記構造
【化１７−１】
2021502422.tif 000087
【化１７−２】
2021502422.tif 000088
【化１７−３】
2021502422.tif 000089
を有する、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
下記構造
【化１８−１】
2021502422.tif 000090
【化１８−２】
2021502422.tif 000091
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
下記構造
【化１９−１】
2021502422.tif 000092
【化１９−２】
2021502422.tif 000093
【化１９−３】
2021502422.tif 000094
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩である、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
下記構造
【化２０】
2021502422.tif 000095
（式中、
Ｘは、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ＡはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
下記構造
【化２１】
2021502422.tif 000096
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
下記構造
【化２２】
2021502422.tif 000097
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
下記構造
【化２３】
2021502422.tif 000098
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記ウロン酸アミド基がα−アノマーである、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ウロン酸アミド基がβ−アノマーである、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
下記構造
【化２４】
2021502422.tif 000099
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ２である）
を有する、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
下記構造
【化２５−１】
2021502422.tif 000100
【化２５−２】
2021502422.tif 000101
を有する、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
下記構造
【化２６−１】
2021502422.tif 000102
【化２６−２】
2021502422.tif 000103
【化２６−３】
2021502422.tif 000104
を有する、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
生体分子及び請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項４０】
前記生体分子が生物医薬、タンパク質、ヌクレオチド、ポリペプチド又は抗体である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記生体分子が、インスリン、フムリン、ノボリン、インスリンのヒト吸入、エクスベラ、インスリンアスパルト、ノボログ（アスパルト）、インスリングルリジン、アピドラ（グルリジン）、インスリンリスプロ、ヒューマログ（リスプロ）、イソファンインスリン、ＮＰＨ、インスリンデテミル、レベミル（デテミル）、インスリングラルギン、ランタス（グラルギン）、持続型インスリン亜鉛、レンテ、ウルトラレンテ、酢酸プラムリンチド、シムリン、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトトロピン、ジェノトロピン、ヒューマトロープ、ノルジトロピン、ノリビトロピン（NorIVitropin）、ニュートロピン、オムニトロープ、プロトロピン、シアゼン（Siazen）、セロスティム、バルトロピン、メカセルミン、インクレレックス、メカセルミンリンファベート、アイプレクス（IPlex）、第ＶＩＩＩ因子、バイオクレート、ヘリキセート（Helixate）、コゲネート、レコミネート（recominate）、レファクト（ReFacto）、第ＩＸ因子、ベネフィックス、アンチスロミンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）、トロンベートＩＩＩ、プロテインＣ濃縮物、セプロチン、β−グルコセレブロシダーゼ、セレザイム、β−グルコセレブロシダーゼ、セレダーゼ（プールされたヒト胎盤から精製）、アルグルコシダーゼ−α、ミオザイム、ラロニダーゼ（α−ｌ−イズロニダーゼ）、アルデュラザイム、イズルスルフェーズ（イズロン酸−２−スルファターゼ）、エラップラーゼ、ガルスルフェーズ、ナグラザイム、アガルシダーゼ−β（ヒトα−ガラクトシダーゼＡ）、ファブラザイム、α−１−プロテイナーゼ阻害剤、アララスト、プロラスチン、ラクターゼ、ラクタイド、膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ）、アルコ−ラーゼ（Arco-Lase）、コタジム（Cotazym）、クレオン、ドナザイム、パンクレアーゼ、ビオカーゼ、ザイマーゼ、アデノシンデアミナーゼ（ペガデマーゼ ウシ、ＰＥＧ−ＡＤＡ）、アダーゲン、プールされた免疫グロブリン、オクタガム、ヒトアルブミン、アルブマルク（Albumarc）、アルブミン、アルブミナー、アルブルックス（AlbuRx）、アルブテイン、フレックスブミン、ブミネート、プラスブミン、エリスロポエチン、エポエチン−α、エポゲン、プロクリット、ダルベポエチン−α、アラネスプ、フ
ィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子、Ｇ−ＣＳＦ）、ニューポジェン、ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇ−Ｇ−ＣＳＦ）、ニューラスタ、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＧＭ−ＣＳＦ）、ロイキン、オプレルベキン（インターロイキン１１、ＩＬ１１）、ノイメガ、ヒト卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ゴナルＦ、フォリスティム、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、オビドレル、ルヴェリス、Ｉ型αインターフェロン、インターフェロンアルファコン１、コンセンサスインターフェロン、インフェルゲン、インターフェロン−α２ａ（ＩＦＮα２ａ）、ロフェロン−Ａ、ペグインターフェロン−α２ａ、ペガシス、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮα２ｂ）、イントロンＡ、ペグインターフェロン−α２ｂ、ペグイントロン、インターフェロン−αｎ３（ＩＦＮαｎ３）、アルフェロンＮ、インターフェロン−β１ａ（ｒＩＦＮ−β）、アボネックス、レビフ（Rebif）、インターフェロン−β１ｂ（ｒＩＦＮ−β）、ベータセロン、インターフェロン−γ１ｂ（ＩＦＮγ）、アクチミュン、アルデスロイキン（インターロイキン２（ＩＬ２））、表皮胸腺細胞活性化因子、ＥＴＡＦ）、プロロイキン、アルテプラーゼ（組織プラスミノーゲン活性化因子、ｔＰＡ）、アクチバーゼ、レテプラーゼ（ｔＰＡの欠失変異タンパク質）、レタバゼ、テネクテプラーゼ、ＴＮＫアーゼ（ＴＮＫａｓｅ）、ウロキナーゼ、アボキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、ノボセブン（NovoSeven）、ドロトレコギン−α（活性化プロテインＣ）、キシグリス（Xigris）、サーモンカルシトニン、フォーティカル、ミアカルシン、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモン残基１−３４）、フォルテオ、エクセナチド、ビエッタ、オクトレオチド、サンドスタチン、ジボテルミン−α（組換えヒト骨形成因子２、ｒｈＢＭＰ２）、インフューズ（Infuse）、組換えヒト骨形成因子７（ｒｈＢＭＰ７）、骨形成タンパク質（osteogenic protein）１、ヒストレリンアセテート（性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＧｎＲＨ）、サプレリンＬＡ、ヴァンタス、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子ＫＧＦ）、ケビバンス、ベカプレルミン（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦ）、レグラネックス、トリプシン、グラニュレックス（Granulex）、ネシリタイド、ナト
レコル（Natrecor）、ボツリヌス毒素Ａ型、ボトックス、ボツリヌス毒素Ｂ型、ミオブロック、コラゲナーゼ、サンチル、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ドルナーゼα、プルモザイム、ヒアルロニダーゼ（ウシ、ヒツジ）、アンファダーゼ（ウシ）、ヒダーゼ（ウシ）、ビトラーゼ（Vitrase）（ヒツジ）、ヒアルロニダーゼ（組換えヒト）、ハイレネックス、パパイン、アキュザイム、パナフィル、Ｌ−アスパラギナーゼ、エルスパー（ELSPAR）、ペグ−アスパラギナーゼ、オンカスパー、ラスブリカーゼ、エリテック（Elitek）、レピルジン、レフルダン、ビバリルジン、アンジノマックス（Angiomax）、ストレプトキナーゼ、ストレプターゼ、アニストレプラーゼ（アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体、ＡＰＳＡＣ）、エミナーゼ、ベバシズマブ、アバスチン、セツキシマブ、アービタックス、パニツムマブ、ベクティビックス、アレムツズマブ、カンパス、リツキシマブ、リツキサン、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバタセプト、オレンシア、アナキンラ、アントリル、キネレット、アバリムマブ、ヒュミラ、エタネルセプト、エンブレル、インフリキシマブ、レミケード、アレファセプト、アメビブ（Amevive）、ナタリズマブ、タイサブリ、エクリズマブ、ソリリス、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、サイモグロブリン、バシリキシマブ、シミュレクト（Simulect）、ダクリズマブ、ゼナパックス（Zenapax）、ムロモナブ−ＣＤ３、オルソクローン、ＯＫＴ３、オマリズマブ、ソライル（Xolair）、パリビズマブ、シナジス（Synagis）、エンフビルタイド、フューゼオン（Fuzeon）、アブシキシマブ、レオプロ（ReoPro）、ペグビソマント、ソマバート、Crotalidae多価免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、クロファブ（Crofab）、ジゴキシン免疫血清Ｆａｂ（ヒツジ）、ディジファブ（Digifab）、ラニビズマブ、ルセンティス、デニロイキン、ディフティトックス（Diftitox）、オンタック、イブリツモマブ、ティウセタン、ゼバリン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、マイロタルグ（Mylotarg）、トシツモマブ及びＩ−トシツモマブ、ベクサー、ベクサーＩ−１３１、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、エンジェリックス（Engerix）、リコンビバックス（Recombivax）ＨＢ、ＨＰＶワクチン、ガーダシル、ＯｓｐＡ、ライメリックス（LYMErix）、抗アカゲザル（Ｒｈ）免疫グロブリンＧ、ロフィラック、組換え精製タンパク質誘導体（ＤＰＰＤ）、グルカゴン、グルカゲン（GlucaGen）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ゲレフ（Geref）、セクレチン、チロスチム（ChiRhoStim）（ヒトペプチド）、セクレフロー（SecreFlo）（ブタペプチド）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン、カプロマブペンデタイド、プロスタシント（ProstaScint）、インジウム−１１１−オクトレオチド、オクトレオスキャン（OctreoScan）、サツモマブペンデタイド、オンコシント（OncoScint）、アーシツモマブ、ＣＥＡ−スキャン、ノフェツモマブ、ベルルマ（Verluma）、アプシタイド、アキュテクト（Acutect）、ペンチミン酸イムシロマブ、ミオシント、テクネチウムファノレソマブ、ニュートロスペック（NeutroSpec）、ＨＩＶ抗原、酵素免疫測定法、オラクイック（OraQuick）、ユニゴールド、Ｃ型肝炎抗原、又は組換えイムノブロットアッセイ（RI BA）である���請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記生体分子がリゾチーム、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ユビキチン又は第ＩＸ因子である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物がフリーズドライ、凍結乾燥物、溶液、液体、固体又は懸濁液である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
生体分子を安定化させる方法であって、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物で前記生体分子を処理し、それによって前記生体分子を安定化させることを含む、方法。
【請求項４５】
前記生体分子がタンパク質、ヌクレオチド、ポリペプチド又は抗体である、請求項４４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月１３日に出願された米国仮出願第６２／５８５，３４１号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願全体を通して、特定の刊行物は括弧内に参照されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前にある。本発明が関連する最新技術をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示全体を参照により本出願に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質及び他の生体分子は、変性及び凝集、並びにその他の有害な化学的及び物理的修飾により、ｐＨ及び熱ストレスにさらされると劣化する（Chang et al. 2010; Ueda et al. 2001）。このようなｐＨ及び熱ストレスは、生体分子の処理、調合、又は保管の間に発生する可能性がある。治療的用途を有する生体分子の場合、分解が収量の低下及び活性の喪失を生じさせる。
【０００４】
加熱や凍結乾燥などの物理的ストレスは、本来の構造の喪失、ひいては生体分子の活性の喪失を生じさせる可能性がある。低ｐＨ又は高ｐＨなどの化学的ストレスもまた、生体分子の構造を劣化させ、生体分子の凝集、ミスフォールディング、又は沈殿を生じさせる（Chang et al. 2010）。治療用の生体分子については、特定の薬物放出ニーズのために一部の製剤は低ｐＨ又は高ｐＨを必要とするが、そのようなｐＨ条件はまた、治療効果のある分子の安定性、ひいては有効期間にも悪影響を与える可能性もある。生体分子が治療活性を有する場合、生体分子の安定化は特に重要であり、その結果、その活性は経時的に減少しない。
【０００５】
特定の炭水化物は、不利な温度やその他のストレスにさらされた生体分子を安定させることが示されている（Ueda et al. 2001；Kaushik et al. 2003；Singer at al. 1998；Lin et al. 1996；Jain et al. 2009；Andya et al. 2003及びKhan et al. 2010）。１つの例はトレハロースであり、これは、α、α−１，１−グリコシド結合によって連結されたグルコースの二糖であり、長期間の乾燥と飢餓に耐える細菌、酵母、真菌、植物、及び昆虫などの多くの生物に蓄積する。いくつかの細菌では、浸透圧ストレスに対する応答としてトレハロースが合成される（Reed et al. 1986）。
【０００６】
トレハロースは、アバスチン、ハーセプチン、ルセンティス、及びリツキサンなどのいくつかの生物医薬品における賦形剤として使用されている（Ohtak et al. 2011）。いくつかのタンパク質及び組換えタンパク質へのトレハロースの添加は、それらの融解温度（Ｔｍ）の上昇からわかるように、それらの安定性を増加させる（Kaushik et al. 2003；Lin et al. 1996；Singer et al. 1998；Ueda et al. 2001）。トレハロースの熱安定効果についての理論の１つは、トレハロースをタンパク質の溶液に添加すると、これは媒体の表面張力が増加させ、タンパク質の水和の上昇をもたらし、ひいては分解に対するタンパク質安定性を増加させるというものである。このような化合物は、折りたたまれていない状態の自由エネルギーを上昇させることにより、平衡をネイティブに折りたたまれた立体配座にシフトすると理解できる（Khan et al. 2010；Rajan et al. 2011）。
【０００７】
トレハロース及びサッカロースは、組換えモノクローナル抗体の凍結乾燥製剤における安定剤として研究されてきた。（Andya et al. 2003）乾燥製剤におけるトレハロースの安定化効果の１つの理論は、トレハロースがタンパク質表面と相互作用し、化学的及び物理的修飾に抵抗しながら生体分子の構造を維持する水の代替物として機能するというものである（Kaushik et al. 2003）。サッカロースはまた、タンパク質を熱分解から安定させることも示されている（Lee et al. 1981）。ポリアミド糖（ＰＡＳ）は、リゾチームを脱水及び凍結ストレスに対して安定化させることが示されている（Stidham et al. 2014）。
【０００８】
ｐＨストレス下での生体分子の安定化は依然として課題である。特定の課題は、熱ストレスとｐＨストレスを組み合わせた状態での生体分子の安定化である。熱ストレスが存在する場合を含む、低ｐＨ又は高ｐＨでの生体分子の分解を防ぐ新しい安定剤が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、下記の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【化１】
2021502422.tif 000003
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００１０】
本発明はまた、生体分子及び本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物、並びに生体分子を本発明の化合物の有効量で処理することを含み、それによって生体分子を安定させることを可能にすることを含む、生体分子を安定化させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３．６（黒いバー）及びｐＨ１２のリン酸緩衝液（灰色のバー）中での０．２５ｍＭの様々な化合物（左から右へ、ＭＧｌｙＡ、ＭＬＡ、ＧＢＡ、ＧａＧｌｙＡ、ＧａＬＡ、ｂ−ＧＧｌｙＡ、ｂ−ＧＬＡ、ｂ−ＧａＬＡ、ｂ−ＧａＧｌｙＡ、ｂ−ＧａＢＡ）の存在下でのリゾチームの融解温度（Ｔｍ）の増加を示す。化合物の非存在下でのリゾチームの融解温度（Ｔｍ）は、２５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３．６で７１℃、リン酸緩衝液ｐＨ１２で５５℃であった。
【図２】低ｐＨ（ストレス）下で０．４ｍｇ／ｍｌのヒュミラ（登録商標）サンプルのＨＰ−ＳＥＣクロマトグラムを示す。最も高いピークを有する線は、ｐＨ５．５クエン酸緩衝液中の対照サンプル、新鮮なヒュミラ（登録商標）（Ｔ＝０ｈ）に対応する。２番目に高いピークを有する線は、ＧａＧｌｙＡの存在下で１２時間にわたるｐＨ３．２のヒュミラ（登録商標）に対応し、３番目に高いピークを有する線は、ＧａＧｌｙＡなしで１２時間にわたるｐＨ３．２のヒュミラ（登録商標）に対応する。
【図３】ｐＨ１２のリン酸緩衝液中での０．２５ｍＭの様々な化合物（左から右へ、ＭＧｌｙＡ、ＭＬＡ、ＧＢＡ、ＧａＧｌｙＡ、ＧａＬＡ、ｂ−ＧＧｌｙＡ、ｂ−ＧＬＡ、ｂ−ＧａＬＡ、ｂ−ＧａＧｌｙＡ、ｂ−ＧａＢＡ、）の存在下でのヒュミラ（登録商標）の融解温度（Ｔｍ）の上昇を示す。化合物の非存在下でのヒュミラ（登録商標）の融解温度（Ｔｍ）は、リン酸緩衝液中で４１℃であった。
【図４】ｐＨ１２のリン酸緩衝液中での０．２５Ｍの様々な化合物（左から右へ、ｂ−ＧＧｌｙ、ｂ−ＧＬ、ｂ−ＧＢ、ｂ−ＧａＧｌｙ、ｂ−ＧａＬ、ａ−ＭＧｌｙＡ、ＧＢＡ、ｂ−ＧＢＡ、ｂ−ＧＧｌｙＡ、ｂ−ＧａＧｌｙＡ、ＧａＬＡ、ｂ−ＧａＬＡ、ｂ−ＧａＢＡ）の存在下でのユビキチンの融解温度（Ｔｍ）の上昇を示す。化合物が存在しない場合のユビキチンの融解温度（Ｔｍ）は、リン酸緩衝液中で７２℃であった。
【図５】水中での０．２５Ｍの様々な化合物（左から右へ、ＭＧｌｙＡ、ＧＧｌｙＡ、ＧＢＡ、ＧａＬＡ、ＧＧｌｙＡ）の存在下での第ＩＸ因子の融解温度（Ｔｍ）の上昇を示す。化合物の非存在下での第ＩＸ因子の融解温度（Ｔｍ）は、水中で５０℃であった。化合物の存在下でのアッセイのｐＨは、ｐＨ７〜８の間であった。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は下記の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【化２】
2021502422.tif 000004
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００１３】
本発明は下記の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
【化３】
2021502422.tif 000005
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は下記の構造を有する。
【化４】
2021502422.tif 000006
【００１５】
いくつかの実施形態では、場合により置換されたアルキルは、非置換又は置換されている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、場合により置換されたアルキルはヒドロキシアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、場合により置換されたアルキルは、アルキル−ＯＨである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、場合により置換されたアルキルは、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、場合により置換されたアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｘがグルコシル又はマンノシルであり、ｍ＝０であり、Ｒ１又はＲ２の一方は−アルキル−ＯＨであり、他方は−Ｈであり、Ａが−ＮＨ２である場合、化合物はβ−アノマーである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は非置換アルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は非置換アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものであるか、又はその塩。
【００２２】
いくつかの実施形態では、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＯＨ、又は非置換アルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は非置換アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものであり、
又はその塩。
【００２３】
本発明は下記の構造を有する化合物を提供し、
【化５】
2021502422.tif 000007
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルである。
【００２４】
本発明は下記の構造を有する化合物を提供し、
【化６】
2021502422.tif 000008
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、グルコシル、マンノシル、又はガラクトシルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺの各々はＨである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々はＨであるか、又はＲ１がＣＨ３でありかつＲ２がＨであるか、又はＲ１がＣＯＮＨ２でありかつＲ２がＨであり、又はＲ１がＣＯ２ＣＨ３でありかつＲ２がＨである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の各々はＨである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、化合物は下記の構造を有し、
【化７】
2021502422.tif 000009
式中、Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は下記の構造を有し、
【化８】
2021502422.tif 000010
式中、Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物は下記の構造を有し、
【化９】
2021502422.tif 000011
式中、Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００３２】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ヒドロキシアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はα−アノマーである。いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はβ−アノマーである。いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はα−アノマーとβ−アノマーの混合物である。いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はＤ−ヘキソースである。いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はＬ−ヘキソースである。いくつかの実施形態では、ヘキソシル基はＤ−ヘキソースとＬ−ヘキソースの混合物である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化１０】
2021502422.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＮＨ２又は場合により置換されたアルキルである。
【００３６】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシアルキルである。
【００３７】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化１１−１】
2021502422.tif 000013
【化１１−２】
2021502422.tif 000014
を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化１２−１】
2021502422.tif 000015
【化１２−２】
2021502422.tif 000016
を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化１３−１】
2021502422.tif 000017
【化１３−２】
2021502422.tif 000018
を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造
【化１４】
2021502422.tif 000019
を有し、式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨでありかつｍが０である場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化１５】
2021502422.tif 000020
式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨでありかつｍが０である場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化１６】
2021502422.tif 000021
式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨでありかつｍが０である場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、下記の化合物又はその塩であって、式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は非置換アルキルであり、
Ｙ及びＺの各々はＨであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ｒ１及びＲ２の各々がＨでありかつｍが０である場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｘはグルクロン酸、マンヌロン酸又はガラクツロン酸である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺの各々はＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々はＨであるか、又はＲ１がＣＨ３でありかつＲ２がＨであるか、又はＲ１がＣＯ２ＣＨ３でありかつＲ２がＨである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５の各々はＨ又はＣＨ３である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化１７】
2021502422.tif 000022
式中、
Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化１８】
2021502422.tif 000023
式中、
Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００５１】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ヒドロキシアルキル、又はＣＯ２Ｈであり、Ｒ５はＨであり、ｍは０、１、又は２である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化１９】
2021502422.tif 000024
式中、
Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ウロン酸基はα−アノマーである。いくつかの実施形態では、ウロン酸基はβ−アノマーである。いくつかの実施形態では、ウロン酸基はＤ−ウロン酸である。いくつかの実施形態では、ウロン酸基はＬ−ウロン酸である。いくつかの実施形態では、ウロン酸基はＤとＬの混合物である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化２０】
2021502422.tif 000025
式中、Ｒ１はＨ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯ２Ｈである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化２１】
2021502422.tif 000026
、式中、Ｒ１は場合により置換されたアルキル又はＣＯ２Ｈである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有する。
【化２２−１】
2021502422.tif 000027
【化２２−２】
2021502422.tif 000028
【００５８】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有する。
【化２３−１】
2021502422.tif 000029
【化２３−２】
2021502422.tif 000030
【００５９】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有する。
【化２４−１】
2021502422.tif 000031
【化２４−２】
2021502422.tif 000032
【００６０】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造を有する。
【化２５−１】
2021502422.tif 000033
【化２５−２】
2021502422.tif 000034
【００６１】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造を有する。
【化２６−１】
2021502422.tif 000035
【化２６−２】
2021502422.tif 000036
【００６２】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造を有する。
【化２７−１】
2021502422.tif 000037
【化２７−２】
2021502422.tif 000038
【００６３】
いくつかの実施形態では、この化合物は、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、この化合物は、ナトリウム塩である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化２８】
2021502422.tif 000039
式中、
Ｘは、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造を有し、
【化２９】
2021502422.tif 000040
式中、
Ｘは、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＯＨ、又は非置換アルキルであり、
Ｙ及びＺの各々はＨであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ３Ｒ４であり、
ここで
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又は場合により置換されたアルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、からなる群より選択されるウロン酸アミド基である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺの各々はＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々はＨであるか、又はＲ１がＣＨ３でありかつＲ２がＨであるか、又はＲ１がＣＯＮＨ２でありかつＲ２がＨである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の各々はＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化３０】
2021502422.tif 000041
を有し、式中、Ｒ１は，Ｈ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化３１】
2021502422.tif 000042
を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、この化合物は下記の構造
【化３２】
2021502422.tif 000043
を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００７４】
上記の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、又はＣＯＮＨ２であり、ｍは０、１、又は２である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ウロン酸アミド基はα−アノマーである。いくつかの実施形態では、ウロン酸アミド基はβ−アノマーである。いくつかの実施形態では、ウロン酸アミド基はＤ−ウロン酸アミドである。いくつかの実施形態では、ウロン酸アミド基はＬ−ウロン酸アミドである。いくつかの実施形態では、ウロン酸アミド基はＤとＬの混合物である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造
【化３３】
2021502422.tif 000044
を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、又はＣＯＮＨ２である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造
【化３４−１】
2021502422.tif 000045
【化３４−２】
2021502422.tif 000046
を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造
【化３５−１】
2021502422.tif 000047
【化３５−２】
2021502422.tif 000048
を有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、この化合物又はその塩は下記の構造
【化３６−１】
2021502422.tif 000049
【化３６−２】
2021502422.tif 000050
を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、組成物は、生体分子及び本発明の少なくとも１つの化合物を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、組成物は、生体分子及び下記の構造を有する化合物を含み、
【化３７】
2021502422.tif 000051
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、及びガラクトシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、組成物は、生体分子及び下記の構造を有する化合物又はその塩を含み、
【化３８】
2021502422.tif 000052
式中、
Ｘは、グルクロン酸、マンヌロン酸、及びガラクツロン酸からなる群より選択されるウロン酸基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、生体分子及び下記の構造を有する化合物を含み、
【化３９】
2021502422.tif 000053
式中、
Ｘは、グルクロン酸アミド、マンヌロン酸アミド、及びガラクツロン酸アミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２である。
【００８６】
この組成物のいくつかの実施形態では、生体分子は、生物医薬、タンパク質、ヌクレオチド、ポリペプチド又は抗体である。
【００８７】
この組成物のいくつかの実施形態では、生体分子は治療活性を有する。
【００８８】
この組成物のいくつかの実施形態では、生体分子は、インスリン、フムリン、ノボリン、インスリンのヒト吸入、エクスベラ、インスリンアスパルト、ノボログ（アスパルト）、インスリングルリジン、アピドラ（グルリジン）、インスリンリスプロ、ヒューマログ（リスプロ）、イソファンインスリン、ＮＰＨ、インスリンデテミル、レベミル（デテミル）、インスリングラルギン、ランタス（グラルギン）、持続型インスリン亜鉛、レンテ、ウルトラレンテ、酢酸プラムリンチド、シムリン、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトトロピン、ジェノトロピン、ヒューマトロープ、ノルジトロピン、ノリビトロピン（NorIVitropin）、ニュートロピン、オムニトロープ、プロトロピン、シアゼン（Siazen）、セロスティム、バルトロピン、メカセルミン、インクレレックス、メカセルミンリンファベート、アイプレクス（IPlex）、第ＶＩＩＩ因子、バイオクレート、ヘリキセート（Helixate）、コゲネート、レコミネート（recominate）、レファクト（ReFacto）、第ＩＸ因子、ベネフィックス、アンチスロミンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）、トロンベートＩＩＩ、プロテインＣ濃縮物、セプロチン、β−グルコセレブロシダーゼ、セレザイム、β−グルコセレブロシダーゼ、セレダーゼ（プールされたヒト胎盤から精製）、アルグルコシダーゼ−α、ミオザイム、ラロニダーゼ（α−ｌ−イズロニダーゼ）、アルデュラザイム、イズルスルフェーズ（イズロン酸−２−スルファターゼ）、エラップラーゼ、ガルスルフェーズ、ナグラザイム、アガルシダーゼ−β（ヒトα−ガラクトシダーゼＡ）、ファブラザイム、α−１−プロテイナーゼ阻害剤、アララスト、プロラスチン、ラクターゼ、ラクタイド、膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ）、アルコ−ラーゼ（Arco-Lase）、コタジム（Cotazym）、クレオン、ドナザイム、パンクレアーゼ、ビオカーゼ、ザイマーゼ、アデノシンデアミナーゼ（ペガデマーゼ ウシ、ＰＥＧ−ＡＤＡ）、アダーゲン、プールされた免疫グロブリン、オクタガム、ヒトアルブミン、Albumarc、アルブミン、アルブミナー、アルブルックス（AlbuRx）、アルブテイン、フレックスブミン、ブミネート、プラスブミン、エリスロポエチン、エポエチン−α、エポゲン、プロクリット、ダルベポエチン−α
、アラネスプ、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子、Ｇ−ＣＳＦ）、ニューポジェン、ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇ−Ｇ−ＣＳＦ）、ニューラスタ、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＧＭ−ＣＳＦ）、ロイキン、オプレルベキン（インターロイキン１１、ＩＬ１１）、ノイメガ、ヒト卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ゴナルＦ、フォリスティム、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、オビドレル、ルヴェリス、Ｉ型αインターフェロン、インターフェロンアルファコン１、コンセンサスインターフェロン、インフェルゲン、インターフェロン−α２ａ（ＩＦＮα２ａ）、ロフェロン−Ａ、ペグインターフェロン−α２ａ、ペガシス、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮα２ｂ）、イントロンＡ、ペグインターフェロン−α２ｂ、ペグイントロン、インターフェロン−αｎ３（ＩＦＮαｎ３）、アルフェロンＮ、インターフェロン−β１ａ（ｒＩＦＮ−β）、アボネックス、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、インターフェロン−β１ｂ（ｒＩＦＮ−β）、ベータセロン、インターフェロン−γ１ｂ（ＩＦＮγ）、アクチミュン、アルデスロイキン（インターロイキン２（ＩＬ２）、表皮胸腺細胞活性化因子、ＥＴＡＦ）、プロロイキン、アルテプラーゼ（組織プラスミノーゲン活性化因子、ｔＰＡ）、アクチバーゼ、レテプラーゼ（ｔＰＡの欠失変異タンパク質）、レタバゼ、テネクテプラーゼ、ＴＮＫアーゼ（ＴＮＫａｓｅ）、ウロキナーゼ、アボキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、ノボセブン（NovoSeven）、ドロトレコギン−α（活性化プロテインＣ）、キシグリス（Xigris）、サーモンカルシトニン、フォーティカル、ミアカルシン、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモン残基１−３４）、フォルテオ、エクセナチド、ビエッタ、オクトレオチド、サンドスタチン、ジボテルミン−α（組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）２、ｒｈＢＭＰ２）、インフューズ（Infuse）、組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）７（ｒｈＢＭＰ７）、骨形成タンパク質（osteogenic protein）１、ヒストレリンアセテート（性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＧｎＲＨ）、サプレリンＬＡ、ヴァンタス、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子ＫＧＦ）、ケビバンス、ベ
カプレルミン（Becaplermin）（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦ）、レグラネックス、トリプシン、グラニュレックス（Granulex）、ネシリタイド、ナトレコル（Natrecor）、ボツリヌス毒素Ａ型、ボトックス、ボツリヌス毒素Ｂ型、ミオブロック、コラゲナーゼ、サンチル、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ドルナーゼα、プルモザイム、ヒアルロニダーゼ（ウシ、ヒツジ）、アンファダーゼ（ウシ）、ヒダーゼ（ウシ）、ビトラーゼ（Vitrase）（ヒツジ）、ヒアルロニダーゼ（組換えヒト）、ハイレネックス、パパイン、アキュザイム、パナフィル、Ｌ−アスパラギナーゼ、エルスパー（ELSPAR）、ペグ−アスパラギナーゼ、オンカスパー、ラスブリカーゼ、エリテック（Elitek）、レピルジン、レフルダン、ビバリルジン、アンジノマックス（Angiomax）、ストレプトキナーゼ、ストレプターゼ、アニストレプラーゼ（アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体、ＡＰＳＡＣ）、エミナーゼ、ベバシズマブ、アバスチン、セツキシマブ、アービタックス、パニツムマブ、ベクティビックス、アレムツズマブ、カンパス、リツキシマブ、リツキサン、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバタセプト、オレンシア、アナキンラ、アントリル、キネレット、アバリムマブ、ヒュミラ、エタネルセプト、エンブレル、インフリキシマブ、レミケード、アレファセプト、アメビブ（Amevive）、ナタリズマブ、タイサブリ、エクリズマブ、ソリリス、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、サイモグロブリン、バシリキシマブ、シミュレクト（Simulect）、ダクリズマブ、ゼナパックス（Zenapax）、ムロモナブ−ＣＤ３、オルソクローン、ＯＫＴ３、オマリズマブ、ソライル（Xolair）、パリビズマブ、シナジス（Synagis）、エンフビルタイド、フューゼオン（Fuzeon）、アブシキシマブ、レオプロ（ReoPro）、ペグビソマント、ソマバート、Crotalidae多価免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、クロファブ（Crofab）、ジゴキシン免疫血清Ｆａｂ（ヒツジ）、ディジファブ（Digifab）、ラニビズマブ、ルセンティス（Lucentis）、デニロイキン、ディフティトックス（Diftitox）、オンタック、イブリツモマブ、ティウセタン、ゼバリン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、マイロタルグ（Mylotarg）、トシツモマブ及びＩ−トシツモマブ、ベクサー、ベクサーＩ−１３１、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、エンジェリックス（Engerix）、リコンビバックス（Recombivax）ＨＢ、ＨＰＶワクチン、ガーダシル、ＯｓｐＡ、ライメリックス（LYMErix）、抗アカゲザル（Ｒｈ）免疫グロブリンＧ、ロフィラック、組換え精製タンパク質誘導体（ＤＰＰＤ）、グルカゴン、グルカゲン（GlucaGen）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ゲレフ（Ｇｅｒｅｆ）、セクレチン、チロスチム（ChiRhoStim）（ヒトペプチド）、セクレフロー（SecreFlo）（ブタペプチド）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン、カプロマブペンデタイド、プロスタシント（ProstaScint）、インジウム−１１１−オクトレオチド、オクトレオスキャン（OctreoScan）、サツモマブペンデタイド、オンコシント（OncoScint）、アーシツモマブ、ＣＥＡ−スキャン、ノフェツモマブ、ベルルマ（Verluma）、アプシタイド、アキュテクト（Acutect）、ペンチミン酸イムシロマブ、ミオシント、テクネチウムファノレソマブ、ニュート��スペック（NeutroSpec）、ＨＩＶ抗原、酵素免疫測定法、オラクイック（OraQuick）、ユニゴールド、Ｃ型肝炎抗原、又は組換えイムノブロットアッセイ（RI BA）である。
【００８９】
この組成物のいくつかの実施形態では、生体分子は、リゾチーム、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ユビキチン又は第ＩＸ因子である。
【００９０】
この組成物のいくつかの実施形態では、緩衝剤がさらに含まれる。
【００９１】
この組成物のいくつかの実施形態では、組成物は酸性である。
【００９２】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが６．８未満である。
【００９３】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが４未満である。
【００９４】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが約３である。
【００９５】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが５〜７の間である。
【００９６】
この組成物のいくつかの実施形態では、組成物は塩基性である。
【００９７】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが７．２より上である。
【００９８】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが１０より上である。
【００９９】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが約１２である。
【０１００】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが７〜８の間である。
【０１０１】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが１２未満である。
【０１０２】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが３より上である。
【０１０３】
この組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨが３より上でありかつ１２未満である。
【０１０４】
組成物のいくつかの実施形態では、組成物はフリーズドライ、凍結乾燥物、溶液、液体、固体又は懸濁液である。
【０１０５】
組成物のいくつかの実施形態では、化合物は０．１ｍＭ〜約５Ｍの間の濃度で存在する。
【０１０６】
組成物のいくつかの実施形態では、化合物は約０．０１Ｍ〜約１Ｍの間の濃度で存在する。
【０１０７】
本発明はまた、本発明の任意の化合物を含む組成物を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、本発明の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
生体分子を安定化させる方法であって、有効量の本発明の化合物でこの生体分子を処理し、それによってこの生体分子を安定化させることを含む方法を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子がタンパク質、ヌクレオチド、ポリペプチド又は抗体である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子が治療活性を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子が生物医薬品である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は、インスリン、フムリン、ノボリン、インスリンのヒト吸入、エクスベラ、インスリンアスパルト、ノボログ（アスパルト）、インスリングルリジン、アピドラ（グルリジン）、インスリンリスプロ、ヒューマログ（リスプロ）、イソファンインスリン、ＮＰＨ、インスリンデテミル、レベミル（デテミル）、インスリングラルギン、ランタス（グラルギン）、持続型インスリン亜鉛、レンテ、ウルトラレンテ、酢酸プラムリンチド、シムリン、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトトロピン、ジェノトロピン、ヒューマトロープ、ノルジトロピン、ノリビトロピン（NorIVitropin）、ニュートロピン、オムニトロープ、プロトロピン、シアゼン（Siazen）、セロスティム、バルトロピン、メカセルミン、インクレレックス、メカセルミンリンファベート、アイプレクス（IPlex）、第ＶＩＩＩ因子、バイオクレート、ヘリキセート（Helixate）、コゲネート、レコミネート（recominate)、レファクト(ReFacto）、第ＩＸ因子、ベネフィックス、アンチスロミンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）、トロンベートＩＩＩ、プロテインＣ濃縮物、セプロチン、β−グルコセレブロシダーゼ、セレザイム、β−グルコセレブロシダーゼ、セレダーゼ（プールされたヒト胎盤から精製）、アルグルコシダーゼ−α、ミオザイム、ラロニダーゼ（α−ｌ−イズロニダーゼ）、アルデュラザイム、イズルスルフェーズ（イズロン酸−２−スルファターゼ）、エラップラーゼ、ガルスルフェーズ、ナグラザイム、アガルシダーゼ−β（ヒトα−ガラクトシダーゼＡ）、ファブラザイム、α−１−プロテイナーゼ阻害剤、アララスト、プロラスチン、ラクターゼ、ラクタイド、膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ）、アルコ−ラーゼ（Arco-Lase）、コタジム（Cotazym）、クレオン、ドナザイム、パンクレアーゼ、ビオカーゼ、ザイマーゼ、アデノシンデアミナーゼ（ペガデマーゼ ウシ、ＰＥＧ−ＡＤＡ）、アダーゲン、プールされた免疫グロブリン、オクタガム、ヒトアルブミン、Albumarc、アルブミン、アルブミナー、アルブルックス（AlbuRx）、アルブテイン、フレックスブミン、ブミネート、プラスブミン、エリスロポエチン、エポエチン−α、エポゲン、プロクリット、ダルベポエチ
ン−α、アラネスプ、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子、Ｇ−ＣＳＦ）、ニューポジェン、ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇ−Ｇ−ＣＳＦ）、ニューラスタ、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＧＭ−ＣＳＦ）、ロイキン、オプレルベキン（インターロイキン１１、ＩＬ１１）、ノイメガ、ヒト卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ゴナルＦ、フォリスティム、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、オビドレル、ルヴェリス、Ｉ型αインターフェロン、インターフェロンアルファコン１、コンセンサスインターフェロン、インフェルゲン、インターフェロン−α２ａ（ＩＦＮα２ａ）、ロフェロン−Ａ、ペグインターフェロン−α２ａ、ペガシス、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮα２ｂ）、イントロンＡ、ペグインターフェロン−α２ｂ、ペグイントロン、インターフェロン−αｎ３（ＩＦＮαｎ３）、アルフェロンＮ、インターフェロン−β１ａ（ｒＩＦＮ−β）、アボネックス、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、インターフェロン−β１ｂ（ｒＩＦＮ−β）、ベータセロン、インターフェロン−γ１ｂ（ＩＦＮγ）、アクチミュン、アルデスロイキン（インターロイキン２（ＩＬ２）、表皮胸腺細胞活性化因子、ＥＴＡＦ）、プロロイキン、アルテプラーゼ（組織プラスミノーゲン活性化因子、ｔＰＡ）、アクチバーゼ、レテプラーゼ（ｔＰＡの欠失変異タンパク質）、レタバゼ、テネクテプラーゼ、ＴＮＫアーゼ（ＴＮＫａｓｅ）、ウロキナーゼ、アボキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、ノボセブン（NovoSeven）、ドロトレコギン−α（活性化プロテインＣ）、キシグリス（Xigris）、サーモンカルシトニン、フォーティカル、ミアカルシン、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモン残基１−３４）、フォルテオ、エクセナチド、ビエッタ、オクトレオチド、サンドスタチン、ジボテルミン−α（組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）２、ｒｈＢＭＰ２）、インフューズ（Infuse）、組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）７（ｒｈＢＭＰ７）、骨形成タンパク質（osteogenic protein）１、ヒストレリンアセテート（性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＧｎＲＨ）、サプレリンＬＡ、ヴァンタス、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子ＫＧＦ）、ケビバン
ス、ベカプレルミン（Becaplermin）（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦ）、レグラネックス、トリプシン、グラニュレックス（Granulex）、ネシリタイド、ナトレコル（Natrecor）、ボツリヌス毒素Ａ型、ボトックス、ボツリヌス毒素Ｂ型、ミオブロック、コラゲナーゼ、サンチル、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ドルナーゼα、プルモザイム、ヒアルロニダーゼ（ウシ、ヒツジ）、アンファダーゼ（ウシ）、ヒダーゼ（ウシ）、ビトラーゼ（Vitrase）（ヒツジ）、ヒアルロニダーゼ（組換えヒト）、ハイレネックス、パパイン、アキュザイム、パナフィル、Ｌ−アスパラギナーゼ、エルスパー（ELSPAR）、ペグ−アスパラギナーゼ、オンカスパー、ラスブリカーゼ、エリテック（Elitek）、レピルジン、レフルダン、ビバリルジン、アンジノマックス（Angiomax）、ストレプトキナーゼ、ストレプターゼ、アニストレプラーゼ（アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体、ＡＰＳＡＣ）、エミナーゼ、ベバシズマブ、アバスチン、セツキシマブ、アービタックス、パニツムマブ、ベクティビックス、アレムツズマブ、カンパス、リツキシマブ、リツキサン、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバタセプト、オレンシア、アナキンラ、アントリル、キネレット、アバリムマブ、ヒュミラ、エタネルセプト、エンブレル、インフリキシマブ、レミケード、アレファセプト、アメビブ（Amevive）、ナタリズマブ、タイサブリ、エクリズマブ、ソリリス、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、サイモグロブリン、バシリキシマブ、シミュレクト（Simulect）、ダクリズマブ、ゼナパックス（Zenapax）、ムロモナブ−ＣＤ３、オルソクローン、ＯＫＴ３、オマリズマブ、ソライル（Xolair）、パリビズマブ、シナジス（Synagis）、エンフビルタイド、フューゼオン（Fuzeon）、アブシキシマブ、レオプロ（ReoPro）、ペグビソマント、ソマバート、Crotalidae多価免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、クロファブ（Crofab）、ジゴキシン免疫血清Ｆａｂ（ヒツジ）、ディジファブ（Digifab）、ラニビズマブ、ルセンティス（Lucentis）、デニロイキン、ディフティトックス（Diftitox）、オンタック、イブリツモマブ、ティウセタン、ゼバリン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、マイロタルグ（Mylotarg）、トシツモマブ及びＩ−トシツモマブ、ベクサー、ベクサーＩ−１３１、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、エンジェリックス（Engerix）、リコンビバックス（Recombivax）ＨＢ、ＨＰＶワクチン、ガーダシル、ＯｓｐＡ、ライメリックス（LYMErix）、抗アカゲザル（Ｒｈ）免疫グロブリンＧ、ロフィラック、組換え精製タンパク質誘導体（ＤＰＰＤ）、グルカゴン、グルカゲン（GlucaGen）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ゲレフ（Geref）、セクレチン、チロスチム（ChiRhoStim）（ヒトペプチド）、セクレフロー（SecreFlo）（ブタペプチド）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン、カプロマブペンデタイド、プロスタシント（ProstaScint）、インジウム−１１１−オクトレオチド、オクトレオスキャン（OctreoScan）、サツモマブペンデタイド、オンコシント（OncoScint）、アーシツモマブ、ＣＥＡ−スキャン、ノフェツモマブ、ベルルマ（Verluma）、アプシタイド、アキュテクト（Acutect）、ペンチミン酸イムシロマブ、ミオシント、テクネチウムファノレソマブ、ニュートロスペック（NeutroSpec）、ＨＩＶ抗原、酵素免疫測定法、オラクイック（OraQuick）、ユニゴールド、Ｃ型肝炎抗原、又は組換えイムノブロットアッセイ（RI BA）である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は、リゾチーム、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ユビキチン又は第ＩＸ因子である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は、ｐＨストレスの存在下で安定化される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、この方法において、ｐＨストレスは酸性環境である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、この方法において、酸性環境は６．８未満のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、この方法において、酸性環境は４未満のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、この方法において、酸性環境は約３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、この方法において、酸性環境は５〜７の間のｐＨを有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、この方法において、ｐＨストレスは塩基性環境である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、この方法において、塩基性環境は７．２より高い。いくつかの実施形態では、この方法において、塩基性環境は１０より大きいｐＨを有する。いくつかの実施形態では、この方法において、塩基性環境は約１２のｐＨを有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子はｐＨストレスを受ける前に化合物で処理される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は熱ストレスの存在下で安定化される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、この方法において、熱ストレスは生体分子のフリーズドライ、凍結乾燥又は加熱である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、この方法において、熱ストレスは生体分子のガラス転移状態又は融点について加熱することである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は熱ストレスを受ける前に化合物で処理される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は０．１ｍＭ〜約５Ｍの濃度の化合物で処理される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、この方法において、生体分子は０．１Ｍ〜約１Ｍの間の濃度の化合物で処理される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明の任意の方法における使用のための、本発明の任意の化合物又はその混合物である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、本発明の任意の化合物又はそれらの混合物を含む。
【０１３０】
本発明の化合物は、中性グリコシル化アミド（中性アミド型）及びジアニオン性グルクロン酸処理された酸（二イオン性ウロン酸型）を含む。好ましくは、中性アミド型安定剤は非イオン化可能な官能基、例えば、アミド及びヒドロキシル官能基のみを含むが、ジアニオン性ウロン酸型安定剤は、２つのイオン化可能なカルボン酸官能基を含み、１つはヘキソース部分のＣ−６にあり、１つはグリコシド結合を介してヘキソースに連結されている。本発明のジアニオン性ウロン酸タイプの安定剤は、中性型である２つのイオン化可能な酸基を含む安定剤、並びにそれらのモノアニオン型及びジアニオン型から誘導される塩、例えば、モノナトリウム塩、ジナトリウム塩、モノカリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。特定の実施形態では、化合物は二カリウム塩である。
【０１３１】
本発明の化合物は、本発明によって使用される化合物のすべての水和物、溶媒和物、及び複合体を含む。本発明の化合物にキラル中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むそのような異性体（複数化）のすべての形態が本明細書に網羅されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーが豊富な混合物として使用することができ、又はラセミ混合物は周知の技術を使用して分離することができ、個々のエナンチオマーを単独で使用することができる。エナンチオマーは、Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPACに記載されているような既知の技術を使用して分離することができる。
【０１３２】
特に明記しない限り、本発明の化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、その化合物はラセミ化合物、ラセミ混合物、及び単離された単一のエナンチオマーとして存在することが理解される。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、本発明に明確に含まれる。特に明記されている場合を除き、各ステレオジェニックカーボンはＲ又はＳ配置の可能性がある。したがって、そのような非対称性から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、他に示されない限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。このような異性体は、“Enantiomers, Racemates and Resolutions” by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981記載されているような、古典的な分離技術及び立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形で得ることができる。例えば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーによって実行され得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、自発的な互変異性型を有し得る。化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡状態で存在するか、主に１つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に含まれることが意図される。
【０１３４】
本明細書に示される化合物構造では、水素原子は、非水素原子への結合が４つ未満の炭素原子については示されていない。しかし、オクテット則を満たすのに十分な水素原子が上記炭素原子上に存在することが理解される。
【０１３５】
本明細書において数値範囲が記載されている場合、本発明は、特に明記しない限り、上限と下限の間の整数を含み、上限と下限を含むことが理解される。
【０１３６】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の同位体バリアントも提供する。したがって、本明細書で提供される化合物では、水素は重水素同位体で富化することができる。本願全体の構造における炭素のいかなる表記も、さらなる表記なしで使用される場合、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃなどの炭素のすべての同位体を表すことが意図されることが注記される。さらに、１３Ｃ又は１４Ｃを含む任意の化合物は、本明細書に開示されている任意の化合物の構造を具体的に有し得る。また、本願全体の構造における水素のいかなる表記も、それ以上の表記なしで使用される場合、１Ｈ、２Ｈ、又は３Ｈなどの水素のすべての同位体を表すことが意図されることにも注記される。さらに、２Ｈ又は３Ｈを含む任意の化合物は、本明細書に開示される化合物のいずれかの構造を特異的に有し得る。同位体標識された化合物は、一般に、使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって調製できる。本発明はそのようなすべての同位体形態を包含することが理解される。
【０１３７】
本発明の方法で使用される化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術により容易に入手できる出発原料から容易に合成できる化合物を提供するために、当業者により選択できることが理解される。置換基自体が１つより多くの基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上又は異なる炭素上にある可能性があることが理解される。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分岐、直鎖及びシクロアルキル飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図されている。したがって、アルキルは具体的にはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを含む。一実施形態は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ４−Ｃ１２アルキルなどであり得る。隣接するアルキル置換基は、飽和した炭素環を形成するように連結され得る。本明細書において、「シクロアルキル」は、総炭素原子数３〜８、又はこの範囲内の任意の数のアルカンの環状環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）。アルキルは任意に置換されてもよい。例えば、アルキルは、酸素、窒素又は硫黄原子により任意に置換されてもよい。別の例として、アルキルは、フェニル、アルコール、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシなどのアルコキシ基、メチルチオ及びエチルチオなどのアルキルチオ基、カルボキシレート又はアセテート基などで置換されていてもよい。
【０１３９】
「Ｏ−アルキル」基は、（酸素）−Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは、上で定義されたようなアルキルである。例えば、Ｏ−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖アルキルに結合した酸素原子であり得る。
【０１４０】
「ヘキソシル」基は、ヘキソースラジカルである。ヘキソシル基は、グルコシル、マンノシル及びガラクトシルであり得るが、これらに限定されない。他のヘキソシル基には、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルが含まれる。ヘキソシルは、非酸化ヘキソシル基を含むが、ウロン酸基などの酸化ヘキソシル基も含み得る。ウロン酸基は、グルクロンシル、マンヌロンシル及びガラクツロンシルであり得るがこれらに限定されないウロン酸ラジカルである。ヘキソース又は酸化ヘキソース基は、Ｄ又はＬ立体異性体であり得る。ヘキソシル基は、α−又はβ−アノマーであり得る。ヘキソシル基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。ヘキソシル基は、α−又はβ−アノマーであり得る。
【０１４１】
「グルコシル」基は、グルコース分子のラジカルである。グルコース分子は、Ｄ又はＬマンノースであり得る。グルコシル基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。グルコシル基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に明記しない限り、グルコシル基はアノマーＣ−１から離れた酸素に結合している。例えば、グルコシルは次のように定義され得る。
【化４０】
2021502422.tif 000054
【０１４２】
「ガラクトシル」基は、ガラクトース分子のラジカルである。ガラクトース分子は、Ｄ又はＬマンノースであり得る。ガラクトシル基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。ガラクトシル基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に明記しない限り、ガラクトシル基は、アノマーＣ−１から離れた酸素に結合される。例えば、ガラクトシルは次のように定義され得る。
【化４１】
2021502422.tif 000055
【０１４３】
「マンノシル」基は、マンノース分子のラジカルである。マンノース分子は、Ｄ又はＬマンノースであり得る。マンノシル基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。マンノシル基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に指定のない限り、マンノシル基はアノマーＣ−１から離れた酸素に結合される。例えば、マンノシルは次のように定義される。
【化４２】
2021502422.tif 000056
「グルクロノシル」又は「グルクロン酸基」は、グルクロン酸分子のラジカルである。グルクロン酸基は、Ｄ又はＬグルクロン酸であり得る。グルクロン酸基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。グルクロン酸基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に明記しない限り、グルクロン酸基は、アノマーＣ−１から離れた酸素に結合される。例えば、グルクロン酸基は次のように定義され得る。
【化４３】
2021502422.tif 000057
【０１４４】
「ガラクツロノシル」又は「ガラクツロン酸基」は、ガラクツロン酸分子のラジカルである。ガラクツロン酸基は、Ｄ又はＬガラクツロン酸であり得る。ガラクツロン酸基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。ガラクツロン酸基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に明記しない限り、ガラクツロン酸基はアノマーＣ−１から離れた酸素に結合される。例えば、ガラクツロン酸基は次のように定義され得る。
【化４４】
2021502422.tif 000058
【０１４５】
「マンヌロノシル」又は「マンヌロン酸基」は、マンヌロン酸分子のラジカルである。マンヌロン酸基は、Ｄ又はＬマンヌロン酸であり得る。マンヌロン酸基は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４又はＣ−６への酸素を介して親基質に結合される。マンヌロン酸基は、α−又はβ−アノマーであり得る。特に明記しない限り、マンヌロン酸基は、アノマーＣ−１から離れた酸素に結合される。例えば、マンヌロン酸グループは次のように定義され得る。
【化４５】
2021502422.tif 000059
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。
【０１４７】
「場合により置換された」基は、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物を生じさせるという条件で、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる官能基を指す。置換された基には、炭素原子又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ以上の結合で置き換えられている基も含まれる。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロプリル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルなどのアルキル基、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシなどのアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ基、ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）及びｐ−トリフルオロメチルベンジルオキシ（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）などのアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基、ニトロ、ニトロシル、メルカプト、メチルスルファニル、エチルスルファニル、及びプロピルスルファニルなどのスルファニル基、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、及びジエチルアミノなどのアミノ基、並びにカルボキシルが含まれる。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、置換された化合物は、単一又は複数で、１つ以上の開示又は請求されている置換基部分によって独立して置換することができる。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同じか又は異なることがあり得ることを意味する。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、一般的な保護基により修飾された、本明細書に開示されている化合物のいずれかを含む。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載されるようなグリコシル化アミドを含むが、アミドがアミド保護基、例えば、ＢＯＣにより保護され、ヒドロキシル基がヒドロキシル保護基、例えば、ベンジルにより保護される場合には修飾される。別の例として、本発明の化合物は、カルボン酸部分がエステルとして保護されているグルクロン酸化された酸を含む。一般的な保護基は、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts (2006))に記載されているように、当業者に公知である。
【０１４９】
本発明の化合物を選択する際、当業者は、様々な置換基が、化学構造結合性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識する。
【０１５０】
本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「塩」は、化合物の酸性塩又は塩基性塩を作製することによって修飾されている本化合物の塩である。治療用生体分子を安定化させるために使用される化合物の場合、塩は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が含まれるが、これらに限定されない。塩は、有機酸又は無機酸を使用して作製することができる。このような塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、ベリリウム、マグネシウム及びカルシウムの塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩が含まれるが、これらに限定されない。塩には、アルキルアンモニウム塩、アンモニウム塩、及びアミノ酸に由来する塩も含まれる。この点での「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機の酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基又は遊離酸形態の本発明の精製された化合物を適切な有機又は無機酸又は塩基と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製できる。（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと。）
【０１５１】
本発明の化合物は、適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤又は担体と混合された治療用生体分子を含む医薬組成物中で使用されてもよい。
【０１５２】
「生体分子」は、タンパク質、ヌクレオチド、ポリペプチド、モノクローナル抗体を含む抗体、酵素、又は前述のいずれかの断片又は混合物である。生体分子は、細胞、ウイルス、リポソーム又は組織の断片であってもよい。別の実施形態では、生体分子は治療活性を有するか、又は治療活性を有しない。
【０１５３】
本発明の実施形態では、治療用生体分子は、以下のうちの１つであり得る。インスリン、フムリン、ノボリン、インスリンのヒト吸入、エクスベラ、インスリンアスパルト、ノボログ（アスパルト）、インスリングルリジン、アピドラ（グルリジン）、インスリンリスプロ、ヒューマログ（リスプロ）、イソファンインスリン、ＮＰＨ、インスリンデテミル、レベミル（デテミル）、インスリングラルギン、ランタス（グラルギン）、持続型インスリン亜鉛、レンテ、ウルトラレンテ、酢酸プラムリンチド、シムリン、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトトロピン、ジェノトロピン、ヒューマトロープ、ノルジトロピン、ノリビトロピン（NorIVitropin）、ニュートロピン、オムニトロープ、プロトロピン、シアゼン（Siazen）、セロスティム、バルトロピン、メカセルミン、インクレレックス、メカセルミンリンファベート、アイプレクス（IPlex）、第ＶＩＩＩ因子、バイオクレート、ヘリキセート（Helixate）、コゲネート、レコミネート（recominate）、レファクト（ReFacto）、第ＩＸ因子、ベネフィックス、アンチスロミンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）、トロンベートＩＩＩ、プロテインＣ濃縮物、セプロチン、β−グルコセレブロシダーゼ、セレザイム、β−グルコセレブロシダーゼ、セレダーゼ（プールされたヒト胎盤から精製）、アルグルコシダーゼ−α、ミオザイム、ラロニダーゼ（α−ｌ−イズロニダーゼ）、アルデュラザイム、イズルスルフェーズ（イズロン酸−２−スルファターゼ）、エラップラーゼ、ガルスルフェーズ、ナグラザイム、アガルシダーゼ−β（ヒトα−ガラクトシダーゼＡ）、ファブラザイム、α−１−プロテイナーゼ阻害剤、アララスト、プロラスチン、ラクターゼ、ラクタイド、膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ）、アルコ−ラーゼ（Arco-Lase）、コタジム（Cotazym）、クレオン、ドナザイム、パンクレアーゼ、ビオカーゼ、ザイマーゼ、アデノシンデアミナーゼ（ペガデマーゼ ウシ、ＰＥＧ−ＡＤＡ）、アダーゲン、プールされた免疫グロブリン、オクタガム、ヒトアルブミン、Albumarc、アルブミン、アルブミナー、アルブルックス（AlbuRx）、アルブテイン、フレックスブミン、ブミネート、プラスブミン、エリスロポエチン、エポエチン−α、エポゲン、プロクリット、ダルベポエチン−α、アラネスプ、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子、Ｇ−ＣＳＦ）、ニューポジェン、ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇ−Ｇ−ＣＳＦ）、ニューラスタ、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＧＭ−ＣＳＦ）、ロイキン、オプレルベキン（インターロイキン１１、ＩＬ１１）、ノイメガ、ヒト卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ゴナルＦ、フォリスティム、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、オビドレル、ルヴェリス、Ｉ型αインターフェロン、インターフェロンアルファコン１、コンセンサスインターフェロン、インフェルゲン、インターフェロン−α２ａ（ＩＦＮα２ａ）、ロフェロン−Ａ、ペグインターフェロン−α２ａ、ペガシス、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮα２ｂ）、イントロンＡ、ペグインターフェロン−α２ｂ、ペグイントロン、インターフェロン−αｎ３（ＩＦＮαｎ３）、アルフェロンＮ、インターフェロン−β１ａ（ｒＩＦＮ−β）、アボネックス、レビフ（Rebif）、インターフェロン−β１ｂ（ｒＩＦＮ−β）、ベータセロン、インターフェロン−γ１ｂ（ＩＦＮγ）、アクチミュン、アルデスロイキン（インターロイキン２（ＩＬ２）、表皮胸腺細胞活性化因子、ＥＴＡＦ）、プロロイキン、アルテプラーゼ（組織プラスミノーゲン活性化因子、ｔＰＡ）、アクチバーゼ、レテプラーゼ（ｔＰＡの欠失変異タンパク質）、レタバゼ、テネクテプラーゼ、ＴＮＫアーゼ（ＴＮＫａｓｅ）、ウロキナーゼ、アボキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、ノボセブン（NovoSeven）、ドロトレコギン−α（活性化プロテインＣ）、キシグリス（Xigris）、サーモンカルシトニン、フォーティカル、ミアカルシン、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモン残基１−３４）、フォルテオ、エクセナチド、ビエッタ、オクトレオチド、サンドスタチン、ジボテルミン−α（組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）２、ｒｈＢＭＰ２）、インフューズ（Infuse）、組換えヒト骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）７（ｒｈＢＭＰ７）、骨形成タンパク質（osteogenic protein）１、ヒストレリンアセテート（性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＧｎＲＨ）、サプレリンＬＡ、ヴァンタス、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子ＫＧＦ）、ケビバンス、ベカプレルミン（Becaplermin）（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦ）、レグラネックス、トリプシン、グラニュレックス（Granulex）、ネシリタイド、ナトレコル（Natrecor）、ボツリヌス毒素Ａ型、ボトックス、ボツリヌス毒素Ｂ型、ミオブロック、コラゲナーゼ、サンチル、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ドルナーゼα、プルモザイム、ヒアルロニダーゼ（ウシ、ヒツジ）、アンファダーゼ（ウシ）、ヒダーゼ（ウシ）、ビトラーゼ（Vitrase）（ヒツジ）、ヒアルロニダーゼ（組換えヒト）、ハイレネックス、パパイン、アキュザイム、パナフィル、Ｌ−アスパラギナーゼ、エルスパー（ELSPAR）、ペグ−アスパラギナーゼ、オンカスパー、ラスブリカーゼ、エリテック（Elitek）、レピルジン、レフルダン、ビバリルジン、アンジノマックス（Angiomax）、ストレプトキナーゼ、ストレプターゼ、アニストレプラーゼ（アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体、ＡＰＳＡＣ）、エミナーゼ、ベバシズマブ、アバスチン、セツキシマブ、アービタックス、パニツムマブ、ベクティビックス、アレムツズマブ、カンパス、リツキシマブ、リツキサン、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバタセプト、オレンシア、アナキンラ、アントリル、キネレット、アバリムマブ、ヒュミラ、エタネルセプト、エンブレル、インフリキシマブ、レミケード、アレファセプト、アメビブ（Amevive）、ナタリズマブ、タイサブリ、エクリズマブ、ソリリス、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、サイモグロブリン、バシリキシマブ、シミュレクト（Simulect）、ダクリズマブ、ゼナパックス（Zenapax）、ムロモナブ−ＣＤ３、オルソクローン、ＯＫＴ３、オマリズマブ、ソライル（Xolair）、パリビズマブ、シナジス（Synagis）、エンフビルタイド、フューゼオン（Fuzeon）、アブシキシマブ、レオプロ（ReoPro）、ペグビソマント、ソマバート、Crotalidae多価免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、クロファブ（Crofab）、ジゴキシン免疫血清Ｆａｂ（ヒツジ）、ディジファブ（Digifab)、ラニビズマブ、ルセンティス(Lucentis）、デニロイキン、ディフティトックス（Diftitox）、オンタック、イブリツモマブ、ティウセタン、ゼバリン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、マイロタルグ（Mylotarg）、トシツモマブ及びＩ−トシツモマブ、ベクサー、ベクサーＩ−１３１、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、エンジェリックス（Engerix）、リコンビバックス（Recombivax）ＨＢ、ＨＰＶワクチン、ガーダシル、ＯｓｐＡ、ライメリックス（LYMErix）、抗アカゲザル（Ｒｈ）免疫グロブリンＧ、ロフィラック、組換え精製タンパク質誘導体（ＤＰＰＤ）、グルカゴン、グルカゲン（GlucaGen）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ゲレフ（Geref）、セクレチン、チロスチム（ChiRhoStim）（ヒトペプチド）、セクレフロー（SecreFlo）（ブタペプチド）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン、カプロマブペンデタイド、プロスタシント（ProstaScint）、インジウム−１１１−オクトレオチド、オクトレオスキャン（OctreoScan）、サツモマブペンデタイド、オンコシント（OncoScint）、アーシツモマブ、ＣＥＡ−スキャン、ノフェツモマブ、ベルルマ（Verluma）、アプシタイド、アキュテクト（Acutect）、ペンチミン酸イムシロマブ、ミオシント、テクネチウムファノレソマブ、ニュートロスペック（NeutroSpec）、ＨＩＶ抗原、酵素免疫測定法、オラクイック（OraQuick）、ユニゴールド、Ｃ型肝炎抗原、又は組換えイムノブロットアッセイ（RI BA）。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、生体分子の「分解」には、生体分子の凝集、変性、ミスフォールディング、及び沈殿が含まれるが、これらに限定されない。分解は、物理的ストレスによって引き起こされる場合と、化学的ストレスによって引き起こされる場合がある。物理的ストレスには、高温、低温、熱アンフォールディング温度以上の加熱、凍結、攪拌、振とう、表面、圧力が含まれる。化学的ストレスには、低ｐＨ、高ｐＨ、ネイティブに折りたたまれたタンパク質の理想的なｐＨ環境から逸脱したｐＨ（例、１、２、３、４又は５のｐＨで逸脱）、脱水、有機溶媒、洗剤やカオトロピック剤など不純物の存在が含まれる。
【０１５５】
安定化された生体分子は、安定化されていない生体分子よりも長い期間又はより広い条件にわたって本来の構造及び活性を保持する。さらに、又は代替的に、安定化された生体分子は、同じ生体分子の不安定型を分解する条件下では分解しない。安定化された生体分子は、安定化されていない生体分子よりも高い融解温度を有する。
【０１５６】
このような組成物を作製するための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されている。7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.) 前述の刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
本発明はまた、グルコシル、マンノシル、又はガラクトシル基がアロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル又はタロシル、又は任意の対応するウロン酸で置き換えられている実施形態を含む。
【０１５８】
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが意図される。したがって、本明細書に記載されている様々な要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内にある。
【０１５９】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより良好に理解されるが、当業者は、詳細な特定の実験が、この後に続く特許請求の範囲においてより十分に説明される本発明の単なる例示であることを容易に理解する。
【０１６０】
化合物名の略語
本発明の化合物の略語は以下の通りである。
ＭｇｌｙＡ − マンノシル−グリコールアミド
ＭＬＡ − マンノシル−ラクトアミド
ＧＢＡ − ３−グルコシル−ブタンアミド
ＧａＢＡ − ３−ガラクトシル−ブタンアミド
ＧＧｌｙＡ − グルコシル−グリコールアミド
ＧａＧｌｙＡ − ガラクトシル−グリコールアミド
ＧＬＡ − グルコシルーラクトアミド
ＧａＬＡ − ガラクトシル−ラクトアミド
ｂ−ＧＧｌｙＡ − β−グルコシル−グリコールアミド
ｂ−ＧＬＡ − β−グルコシル−ラクトアミド
ｂ−ＧａＧｌｙＡ − β−ガラクトシル−グリコールアミド
ｂ−ＧＢＡ − β−３−グルコシル−ブタンアミド
ａ−ＭｇｌｙＡ − α−マンノシル−グリコールアミド
ａ−ＭＬＡ − α−マンノシル−ラクトアミド
ｂ−ＧＧｌｙ − β−グルコシル−グリコレート
ｂ−ＧＬ − β−グルコシル−乳酸
ｂ−ＧＢ − β−３−グルコシル−ブチレート
ｂ−ＧａＧｌｙ − β−ガラクトシル−グリコレート
ｂ−ＧａＬ − β−ガラクトシル−乳酸
【０１６１】
化合物の合成
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、当業者の知識と組み合わせて、化学分野で公知のいくつかの方法を使用して調製することができる。様々な出発物質、中間体、及び試薬は、商業的供給源から購入するか、又は文献の方法若しくはその適用に従って作製することができる。他の試薬、化合物又は方法は、実際又は試験において使用することができるが、本発明の化合物の調製のための一般化された方法は、以下の説明及び反応スキームによって例示される。スキーム、説明、及び実施例で概説されているものを含む、本明細書に開示されている方法は、例示目的のために意図されており、いかなる方法においてもそれに対する制限として解釈されるべきではない。本開示の利点を考慮すると、様々な変更及び修正が当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲においてさらに定義されるように、本開示の技術思想及び範囲内にあると見なされる。
【０１６２】
本発明の様々な態様の特定の実施形態は、スキーム、調製及び／又は実施例を参照して説明されるが、そのような実施形態は、例としてのみであり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な特定の実施形態のうちの少数の単なる例示であることが理解されるべきである。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)などの商業的供給源から得ることができ、又は出発物質は合成できる。本明細書に記載の化合物、及び様々な置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Smith(2013)), Design and Strategy in Organic Synthesis (Hanessian(2013)) Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts(2006)) and Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis (Volumes 1-27) (Ho(2013))に記載されているような当業者に既知の技術及び材料を使用して合成することができ、これらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。
【０１６３】
本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、当分野における既知の反応から導き出すことができ、反応は、当業者によって認識されるように、本明細書で提供される式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって改変することができる。（Trombotto et al. 2000；Matsumura et al. 1997；Krajewski et al. 1997；Faria et al. 2008；Xue et al. 2009；Moynihan et al. 2013；ＷＯ２００８／００７１５３  Ａ２；ＷＯ２０１２／１０９２６３  Ａ１及びＷＯ２０１５／１３７８３８）
【０１６４】
記載されている中間生成物は、抽出、蒸発、又は当技術分野で知られている他の技術によって回収することができる。次に、粗物質は、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶化、粉砕、蒸留、又は当技術分野で公知の他の技法によって任意選択で精製することができる。
【０１６５】
当業者によって理解されるように、上記のような、このような化合物の調製のために有用ないくつかの方法は、例えば、他の部位での反応において官能基による干渉を防ぐために、又は分子若しくは官能基の完全性を保つために、そのような特定の官能基の保護を必要とし得る。そのような保護の必要性及びタイプは、当業者によって容易に決定され、例えば、官能基の性質及び選択された調製方法に依存して変化する。保護基を導入及び除去する方法は、当業者に周知であり、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts(2006))に記載されている。本明細書に記載される手順を最適化又は適合させるための方法と同様に、代替の試薬、出発物質もまた、当業者によって容易に決定される。
【０１６６】
中性のグリコシル化されたアミドの調製
グルコ−、マンノ−及びガラクトシドからのアミドは、メタノール中のアンモニアとの反応により定量的収率で調製された。アミド基及びヒドロキシル基の存在により、得られる安定剤は、トレハロース及びサッカロースと同様の電荷を欠いている。
【０１６７】
２−Ｏ−（α−Ｄ−マンノピラノシル）酢酸メチル（５）の合成
化合物５の合成は、以下の文献に記載されている手順に従って行われた。Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033。
【０１６８】
（２Ｓ）−２−Ｏ−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−３−プロパン酸メチル（１１）の合成
化合物１１の合成は、文献Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033に記載されている手順に従って行われた。
【化４６】
2021502422.tif 000060
ａ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ，−７８℃／ｒｔ，≧９９％
【０１６９】
各出発物質をメタノール中のアンモニウムで−７８℃にて処理し、室温まで温め、エステルアミド分解により目的の生成物を定量的又はほぼ定量的な収率（≧９９％）で生成した。
【０１７０】
出発物質（１、３、５、７、９及び１１）及び他の関連化合物は、当業者に既知の技術及び物質を使用して合成され得る。さらに、スキーム１の出発物質は文献に報告されているため、前述のようにアクセスできる。化合物１は、Carbohydrate Res. 2009, 344, 1646（β−アノマー）；J. Org Chem. 2003, 68, 6672；Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8273（α−アノマー）で報告されている。化合物３のβ−アノマーは、ＷＯ２００８／００７１５３  Ａ２及びＷＯ２０１５／１３７８３８  Ａ１で報告されている。化合物５のα−アノマーは、Carbohydrate Res. 2008, 343, 3025，ＷＯ２０１５／１３７８３８  Ａ１及びＷＯ２０１２／１０９２８３  Ａ１で報告されている。スキーム２の出発物質（７、９及び１１）は、文献中で調製されており、したがって、少なくとも前述の同じ方法によって入手可能である。化合物７はＷＯ２０１５／１３７８３８  Ａ１で報告されている（両方の配置）。化合物９のβ−アノマーはＷＯ２００８／００７１５３  Ａ２で報告されている。化合物１１のα−アノマーは、Carbohydrate Res. 2008, 343, 3025で報告されている。アミド２のβ−アノマー（ｂ−ＧＧｌｙＡ）は、Carbohydrate Res. 2013, 374, 29に開示されており、その構造は研究されているが、重要なことに、化合物の特定の機能や効果は開示されていなかった。
【化４７】
2021502422.tif 000061
ａ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ，−７８℃／ｒｔ，≧９９％
【０１７１】
エチル又はメチルエステルとしての各出発物質は、−７８℃でメタノール中のアンモニウムで処理され、室温まで温められ、定量的又はほぼ定量的収率でエステルのアミド分解を介して所望のアミド生成物を生成した。化合物１４は、出発物質１３から９９％の収率で生成された。
【０１７２】
出発物質（１３、１５及び１７）及び他の関連化合物は、当業者に公知の技術及び物質を使用して合成され得る。さらに、スキーム２の出発物質は文献に報告されているため、前述のようにアクセスできる。化合物１３（エチルエステルとして）は、Phytochemistry 1997, 45及びBiotechnol. Lett., 1995, 17, 1169に報告されている。化合物１５（エチル及びメチルエステルとして）は、Biotechnol. Lett. 1997, 19, 583に報告されている。化合物１７のα−アノマー（エチルエステルとして）はＷＯ２０１５／１３７８３８  Ａ１に報告されている。
【０１７３】
ジアニオン性のグルクロン酸化された酸の調製
グルコ−、ガラクト−及びマンヌロン酸（化合物３７〜４２）は、スキーム３に記載されているように調製される。２つのカルボン酸部分の存在のため、電荷を欠いているトレハロース及びサッカロースとは対照的に、得られる安定剤は２つの位置でイオン化可能である。
【化４８】
2021502422.tif 000062
ａ）ＢＡＩＢ／ＴＥＭＰＯ，ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ    ｂ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，５０  Ｐｓｉ，ＡｃＯＥｔ，    ｃ）ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ
【０１７４】
Ｃ−６の一級ヒドロキシル基は、ＢＡＩＢ／Ｔｅｍｐｏ試薬の組み合わせを用いて、対応するカルボン酸に効率的に酸化される。次に、ベンジルエーテル保護基を、Ｐｄ／Ｃ及び５０ｐｓｉのＨ２で除去する。水中でのＮａＯＨによるメチルエステルの加水分解は、定量的収率で最終生成物のナトリウム塩を与えた。基本的な条件下での最終的な化合物は、２つのカルボン酸官能基に由来する２つの電荷を示した。二ナトリウム塩３７は、出発物質１９から７０％の全収率で調製された。二ナトリウム塩３８は、出発材料２０から６６％の全収率で調製された。
【０１７５】
出発材料（１９−２４）及び他の関連化合物は、当業者に公知である技術及び材料を使用して合成することができる。さらに、スキーム２の出発物質は文献に報告されているため、前述のようにアクセスできる。化合物１９−２２はＷＯ２０１５／１３７８３８  Ａ１に報告されている。二ナトリウム塩３７は以前にCarbohydrate Res. 1967, 5, 453に開示されたが、化合物の特定の機能又は効果は開示されていなかった。
【０１７６】
グルコ−、ガラクト−及びマンヌロン酸（化合物３７−４２）は、スキーム３に記載されているように調製される。２つのカルボン酸部分の存在により、電荷を有さないトレハロース及びサッカロースとは対照的に、得られる安定剤は２つの位置でイオン化可能である。
【０１７７】
ジアミドグルコ−、マンノ−、ガラクトシドの調製
グルコ−、マンノ−、及びガラクトシド４６−４８からのジアミドは、メタノール中で４３−４５をアンモニアと反応させることにより調製された。
【化４９】
2021502422.tif 000063
【０１７８】
追加のジアニオン性のグルクロン酸化された酸の調製
グルコ−、ガラクト−及びマンヌロン酸（化合物５５−６０）は、スキーム５に記載されているように調製される。
【化５０】
2021502422.tif 000064
【０１７９】
ウロン酸アミドの調製
グルコ−、ガラクト−及びマンヌロン酸アミド（化合物６１−６６及び６７−７２）は、スキーム６及び７に記載されているように調製されたウロン酸アミド６１−６６は、メタノール中で３１−３６をアンモニアと反応させることにより調製された。ウロン酸アミド６７−７２は、メタノール中で４９−５４をアンモニアと反応させることにより調製された。
【化５１】
2021502422.tif 000065
【化５２】
2021502422.tif 000066
【０１８０】
化合物の合成及び特性評価
一般的な手順
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３で４００ＭＨｚで、テトラメチルシランからの化学シフト値（δ）をｐｐｍダウンフィールドで取得し、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３で１００．６１ＭＨｚで取得した。中圧分取カラムクロマトグラフィ：Silica Gel Merck 60H。分析ＴＬＣ：アルミニウムを裏打ちしたシリカゲルMerck 60 F254。試薬及び溶媒は、W.L.F. Armarego, C.L.L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5th ed.; 2003 Elsevierに従って精製及び乾燥した。比回転（［α］Ｄ２０）はPerkin-Elmer D241自動偏光計を使用して測定された。水中での反応を除いて、すべての反応は不活性雰囲気（アルゴン）下で行われた。
【０１８１】
実験１．２−Ｏ−（α−Ｄ−マンノピラノシル）アセトアミド（６）の合成
５（３．０１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を密封チューブに入れ、−７８℃にてＮＨ３で飽和させた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。過剰のＮＨ３を蒸発させ、濃縮後、生成物６を白色泡状物として得た（定量的収率）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ4.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H) ppm. 13C NMR (D2O, 100.61 MHz): δ178.5, 99.9, 73.2, 70.3, 69.7, 66.6, 65.4, 60.8 ppm.
【０１８２】
実験２．（２Ｓ）−２−Ｏ−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−３−プロパンアミド（１２）の合成
実験１の手順を化合物１１（２．１０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に適用して、化合物１２を白色泡状物として得た（定量的収率）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.55 (m, J = 10.0, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (D2O, 100.61 MHz): δ178.2, 98.7, 73.5, 72.7, 70.4, 70.1, 66.5, 60.7, 17.0 ppm.
【０１８３】
実験３．２−（α／β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトアミド（２）の合成
実験１の手順を化合物１（０．６７６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に適用して、化合物２を白色泡状物として得た（定量的収率）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ4.91 (d, J = 3.8 Hz), 4.45 (d, J = 7.9 Hz), 4.31 (d, J = 16.0 Hz), 4.19 (d, J = 15.9 Hz), 4.03 (d, J = 15.9 Hz), 3.86-3.59 (m), 3.54 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz), 3.47-3.28 (m) ppm. 13C NMR (D2O, 100.61 MHz): δ174.9, 102.4, 98.6, 76.0, 75.5, 72.93, 72.79, 72.2, 71.1, 69.45, 69.38, 67.7, 65.9, 60.56, 60.40 ppm.
【０１８４】
実験４．（２Ｓ）−２−（α／β−Ｄ−グルコピラノシル）プロパンアミド（８）の合成
実験１の手順を化合物７に適用して、生成物８を白色泡状物として得た（定量的収率、α／β＝１１：１）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ5.01 (d, J = 3.9 Hz), 4.45 (d, J = 8.0 Hz), 4.38 (q, J = 7.0 Hz), 4.18 (q, J = 6.8 Hz), 3.87-3.77 (m), 3.75-3.65 (m), 3.62-3.55 (m), 3.54-3.49 (m), 3.48-3.32 (m), 1.38 (d, J = 7.0 Hz), 1.35 (d, J = 6.8 Hz) ppm. 13C NMR (D2O, 100.61 MHz): δ178.3, 101.6, 96.9, 76.1, 75.6, 75.2, 73.0, 72.8, 72.5, 71.6, 71.20, 71.03, 69.5, 69.3, 60.6, 60.2, 18.7, 16.9 ppm.
【０１８５】
実験５．２−（α／β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アセトアミド（４）の合成
実験１の手順を化合物３に適用して、生成物４を白色泡状物として得た（定量的収率、α／β＝２：１）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.93 (d, J = 3.8 Hz), 4.38 (d, J = 7.6 Hz), 4.30 (d, J = 16.0 Hz), 4.20-4.15 (m), 4.02 (d, J = 15.9 Hz), 3.92-3.91 (m), 3.86 (dt, J = 10.7, 4.3 Hz), 3.79 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz), 3.74-3.57 (m), 3.52 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100,61 MHz): δ175.0, 102.9, 98.7, 75.3, 72.5, 71.4, 70.6, 69.19, 69.12, 68.5, 68.0, 67.7, 65.9, 61.1, 60.9 ppm.
【０１８６】
実験６．（２Ｓ）−２−（α／β−Ｄ−ガラクトピラノシル）プロパンアミド（１０）の合成
実験１の手順を化合物９に適用して、生成物１０を白色泡状物として得た（定量的収率、α／β＝３：１）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.02 (d, J = 3.9 Hz), 4.40-4.35 (m), 4.18 (q, J = 6.8 Hz), 3.92 (d, J = 3.1 Hz), 3.84 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz), 3.76 (dt, J = 10.0, 4.8 Hz), 3.72-3.56 (m), 3.50 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 1.37 (d, J = 7.0 Hz), 1.33 (d, J = 6.8 Hz) ppm.
【０１８７】
実験７．３−Ｏ−（α／β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ヒドロキシブチルアミド（１４）の合成
実験１の手順を化合物１３（０．３９６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に適用して、生成物１４を白色泡状物（０．２９１ｇ、８２％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.95 (d, J = 3.8 Hz), 4.47 (d, J = 7.9 Hz), 4.46 (d, J = 7.9 Hz), 4.21-4.03 (m), 3.81-3.28 (m), 3.18-3.12 (m), 2.65-2.36 (m), 1.23-1.15 (m) ppm.
【０１８８】
実験８．３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−ヒドロキシブチルアミド（１６）の合成
実験１の手順を化合物１５（０．８２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に適用して、生成物１６を白色泡状物（０．６７７ｇ、９０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.41 (d, J = 7.9 Hz), 4.40 (d, J = 7.9 Hz), 4.27-4.18 (m), 3.84-3.83 (bs), 3.73-3.55 (m), 3.42-3.38 (m), 2.53-2.38 (m), 1.24 (d, J = 6.4 Hz), 1.18 (d, J = 6.3 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100.61 MHz): δ176.6, 176.5, 102.0, 101.0, 75.2, 75.0, 73.9, 72.7, 72.7, 72.5, 70.8, 70.7, 68.6, 68.5, 60.9, 60.8, 42.7, 41.9, 20.4, 18.8 ppm.
【０１８９】
実験９．３−Ｏ−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−３−ヒドロキシブチルアミド（１８）の合成
実験１の手順を化合物１７（１．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に適用して、生成物１８を白色泡状物（０．７１１ｇ、６９％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.91 (d, J = 1.4 Hz), 4.86 (d, J = 1.7 Hz), 4.19-4.08 (m), 3.83-3.76 (m), 3.73-3.60 (m), 3.58-3.51 (m), 2.45-2.33 (m), 1.22 (d), 1.16 (d) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100.61 MHz): δ176.7, 99.9, 96.4, 73.0, 72.8, 72.7, 70.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.3, 66.8, 66.4, 60.9, 60.6, 42.9, 42.4, 20.6, 17.7 ppm.
【０１９０】
実験１０．２−（α／β−Ｄ−グルコピラノシドウロン）酢酸二ナトリウム（３７）の合成
ＤＣＭ ９．２ｍＬ及びＨ２Ｏ ９．２ｍＬ中の１９（１．４４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．１７８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＢＡＩＢ（１．０８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質の完全な変換後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）の１０％溶液でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。（７０：３０、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物２５を無色の粘稠な泡状物（１．１８５ｇ、８０％）として得た。ＥｔＯＡｃ中の２５の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５当量）の存在下にて５０ｐｓｉで水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、非常に粘稠な無色泡状物として３１を得た。１Ｍ ＮａＯＨ（２当量）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物３１の攪拌溶液に加えた。すべての出発材料が消費された後、１０％ＨＣｌでｐＨを７に調整し、溶媒を蒸発させて、３７を粘稠な無色泡状物として得た（７０％、４段階の全収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.98 (d, J = 3.9 Hz), 4.40 (d, J = 7.9 Hz), 4.26 (q, J = 7.0 Hz), 4.03 (q, J = 6.8 Hz), 3.96 (d, J = 10.1 Hz), 3.77 (t, J = 9.5 Hz), 3.73-3.69 (m), 3.65-3.63 (m), 3.58 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 3.51 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.46-3.44 (m), 3.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m), 1.34 (d, J = 6.9 Hz), 1.29 (d, J = 6.8 Hz) ppm.13C NMR (CDCl3, 100,61 MHz): δ180.9, 176.8, 101.7, 96.5, 76.7, 76.2, 75.6, 74.6, 73.2, 72.8, 72.4, 72.2, 71.7, 71.2, 18.9, 17.3 ppm.
【０１９１】
実験１１．（２Ｓ）−２−（α／β−Ｄ−グルコピラノシドウロン）二ナトリウムプロパノエート（３８）の合成
実験１０の手順を化合物２０に適用して、粘稠な無色のガム状物として生成物３８を得た（６６％、４段階の全収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.90 (d, J = 3.7 Hz), 4.43 (d, J = 7.8 Hz), 4.26 (d, J = 15.5 Hz), 4.09 (d, J = 15.5 Hz), 3.89 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 3.78-3.62 (m), 3.57-3.33 (m) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100,61 MHz): δ177.4, 176.6, 102.1, 98.3, 73.1, 72.9, 72.3, 71.96, 71.76, 71.46, 71.26, 69.5, 66.86, 66.78 ppm.
【０１９２】
安定化研究
酵素及びモノクローナル抗体を含むいくつかのタンパク質を安定化させる新しい化合物の能力は、ＤＳＦ及び高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して、熱及び／又はｐＨストレス下で評価された（図１〜図５を参照）。ＨＰＳＥＣは、熱ストレスの非存在下で生体分子を安定化させる化合物の能力を評価するために使用できる。安定化アッセイにおいて使用したタンパク質は、リゾチーム、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ユビキチン及び第ＩＸ因子であった。
【０１９３】
示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）アッセイ
タンパク質融解温度（ＴＭ）の決定は、水性環境では完全に消光するが、タンパク質の疎水性パッチに結合すると蛍光を発する、フルオロプローブＳＹＰＲＯオレンジ色素（Molecular Probes）を使用してタンパク質のアンフォールディングをモニタリングすることで行った。このような蛍光の増加は、温度の関数として測定できる。サーマルシフトアッセイは、それぞれ４９０ｎｍと５７５ｎｍの励起波長及び発光波長を有する電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ及びＣｙ３フィルターを備えたiCycle iQ5リアルタイムＰＣＲ検出システム（Bio-Rad）で実行された。この装置は、９６ウェルプレート（ロープロファイルプレート、Bio-Rad）の蛍光変化を同時に検出できるため、並行熱安定性アッセイのために使用できる。９６ウェルプレートを光学品質のシーリングテープ（Bio-Rad）を用いて密閉し、アッセイの直前に２５００ｇで１分間遠心して気泡を除去する。続いて、プレートを、平衡化時間を６０秒にして１℃ずつ増加させて２０℃〜９０℃に加熱し、続いて蛍光の読み取りを行う。温度に対する蛍光強度を使用して、一次導関数（ｄ（Ｒｆｕ）／ｄＴ）を決定することによりタンパク質融解温度（ＴＭ）を計算し、正確な遷移変曲点を抽出する。様々な条件のデルタＴＭ値（ＤＴＭ）は、各条件について取得されたＴＭ値から参照用に取得されたＴＭ値を減算することによって計算された。
【０１９４】
総容量が２０μＬの典型的なアッセイでは、０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度と５倍の色素濃度を使用して、最高のシグナル対ノイズ比を保証した。ＤＳＦ実験を行う前に、対応する緩衝液中でタンパク質ストック溶液を調製した。安定剤溶液及び色素は、各アッセイの特定の条件に従って調製された。アッセイは、１〜２μＬのタンパク質を、８〜９μＬの色素緩衝溶液、及び１０μＬの化合物溶液に追加することで調製した。対照は、安定剤の量を対応する緩衝液で置き換えることにより調製した。
【０１９５】
高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）アッセイ
ＨＰ−ＳＥＣは、Waters 515ポンプ、Waters 2487デュアル吸光度検出器（Waters、米国）及びRheodyme 77251インジェクター（Waters、米国）を使用して実行された。TSK Gel G3000 SWXLカラム（３００ｍｍ×７．８ｍｍ）（Tosoh Biosep、ドイツ）を使用した。５０ｍｇの生体分子サンプルを注入するために、各サンプル濃度に応じて注入量を調整し、１．０ｍＬ／分の流速で分離を行い、又は適宜調整した。ヒュミラ（登録商標）サンプルには、適切なランニング緩衝液、例えば、１００ｍＭ硫酸ナトリウム、１００ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウムｐＨ６．８が使用された。ＵＶ検出は、生体分子を検出するために適した波長、例えば２８０ｎｍで行われた。熱ストレスは加えられず、アッセイは室温で行われた。吸光度を測定して、生体分子の濃度を決定し、したがって生体分子の分解量を決定した。
【０１９６】
実験１０−ＤＳＦによって測定されたリゾチームの安定化
０．２５Ｍ濃度のいくつかの安定剤の存在下、ｐＨ３．６及びｐＨ１２でのリゾチームの安定化を、ＤＳＦを使用して調べた（図１）。より高いｐＨ（１２）では、リゾチームは安定性が低く、その融解温度の低下を示した。中性アミド含有グリコシドの安定化効果、すなわち、上記のマンノシル−グリコールアミド（ＭｇｌｙＡ）、マンノシル−ラクトアミド（ＭＬＡ）３−グルコシル−ブタンアミド（ＧＢＡ）、ガラクトシル−グリコールアミド（ＧａＧｌｙＡ）、ガラクトシル−ラクトアミド（ＧａＬＡ）、β−グルコシル−グリコールアミド（ｂ−ＧＧｌｙＡ）、β−グルコシル−ラクトアミド（ｂ−ＧＬＡ）、β−ガラクトシル−グリコールアミド（ｂ−ＧａＧｌｙＡ）、β−３−ガラクトシル−ブタンアミド（ｂ−ＧａＢＡ）及びβ−ガラクトシル−ラクトアミド（ｂ−ＧａＬＡ）は、安定化効果を示した。より高いｐＨ（ｐＨ１２）では、ＧＢＡ、ＧａＧｌｙＡ、ｂ−ＧＧｌｙＡ、ｂ−ＧａＬＡ、ｂ−ＧａＧｌｙＡ、及びｂ−ＧａＢＡについて、安定化効果が高かった。すべての新しい化合物は、両方のストレス条件下でリゾチームを安定させることができる。
【０１９７】
実験１１−ＨＰＳＥＣによって測定されたアダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））の安定化アッセイ
アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））のｐＨ３．２へのｐＨ滴定を、安定剤ＧａＧｌｙＡ ０．５Ｍの非存在下及び存在下のいずれかで行い、結果をＨＰＳＥＣで分析した（図２）。５０ｍｇのヒュミラを注入するために、各サンプル濃度に応じて注入量を調整し、１．０ｍＬ／分の流速で分離を行った。ランニング緩衝液は１００ｍＭ硫酸ナトリウム、１００ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウムｐＨ６．８で構成されていた。ＵＶ検出は２８０ｎｍで行った。このアッセイは、ＤＳＦアッセイとは異なり、室温で行われ、熱ストレスは適用されなかった。吸光度を測定して、生体分子の濃度を決定し、したがって生体分子の分解量を決定した。アダリムマブはｐＨ３．２で１２時間後に分解するが（図２、線Ｃ）、しかし、ＧａＧｌｙＡの存在下では、この分解は大幅に減少する（図２、線Ｂ）。
【０１９８】
実験１２−ＤＳＦによって測定されたアダリムマブの安定化アッセイ
アダリムマブの安定化は、ＤＳＦを使用して、ｐＨ１２で０．２５Ｍのいくつかの安定剤の存在下でも評価された（図３）。テストしたすべての化合物がアダリムマブを安定化し、β−３−ガラクトシル−ブタンアミド（ｂ−ＧａＢＡ）を用いると、より高い安定性が得られ、モノクローナル抗体の融解温度の２２℃上昇を伴った。
【０１９９】
実験１３−ＤＳＦによって測定されたユビキチンの安定化アッセイ
本発明の中性アミド含有グリコシドを使用し、並びに荷電グリコシドを使用する、ユビキチンの安定化は、ＤＳＦを使用して測定された。ユビキチンは、０．２５Ｍ、ｐＨ１２でいくつかの新しい化合物の存在下で等しく安定された（図４）。荷電グリコシド、すなわち、β−グルコシル−グリコレート（ｂ−Ｇｇｌｙ）、β−グルコシル−乳酸（ｂ−ＧＬ）、β−３−グルコシル−酪酸（ｂ−ＧＢ）、β−ガラクトシル−グリコレート（ｂ−ＧａＧｌｙ）、及び中性のアミド含有配糖体であるβ−ガラクトシル−乳酸（ｂ−ＧａＬ）は、ｐＨ１２でユビキチンの顕著により良好な安定性を生じた。帯電したグリコシドの場合、最良の結果は、わずか２℃の融解温度の上昇であったが、中性アミド含有グリコシド、例えば、３−グルコシル−ブタンアミド（ＧＢＡ）は、９℃まで高くユビキチンの融解温度を上昇させることができた（図４）。中性アミド含有グリコシドは、図４に示すように、カルボン酸含有グリコシドよりも良好な安定剤であった。
【０２００】
実験１４−ＤＳＦによって測定された第ＩＸ因子の安定化アッセイ
本発明の中性アミド含有グリコシドを使用する第ＩＸ因子の安定化は、ＤＳＦを使用して測定された。図５に示すように、新しい安定剤は、水中０．２５Ｍ濃度及びｐＨ７〜８で第ＩＸ因子の融解温度を上昇させた。マンノシル−グリコールアミド（ＭｇｌｙＡ）、グルコシル−グリコールアミド（ＧＧｌｙＡ）、３−グルコシル−ブタンアミド（ＧＢＡ）及びガラクトシル−ラクトアミド（ＧａＬＡ）は、第ＩＸ因子の安定化を示した。
【０２０１】
実験１５−ヒドロキシメチル誘導体
ヒドロキシメチルアミド誘導体は、文献に記載されている方法（Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033）を使用する、グリコシルドナー（マンノ−、グルコ−、ガラクトピラノース）と対応するグリコシルアクセプターのグリコシル化から、メタノール中の保護されていない糖のアンモニアとのさらなる反応により、調製される。
【０２０２】
ヒドロキシメチルウロン誘導体は、文献（Carbohydrate Research 343 (2008), 3025-3033）に記載されている方法を使用する、グリコシルドナー（マンノ−、グルコ−、ガラクトピラノース）と対応するグリコシルアクセプターのグリコシル化から、ＢＡＩＢ／Ｔｅｍｐｏ試薬の組み合わせを用いるＣ−６一級ヒドロキシル基の対応するカルボン酸へのさらなる酸化により、調製される。
【０２０３】
ヒドロキシメチルジアミド誘導体は、それぞれのヒドロキシメチルウロン誘導体（マン−、グルク−、ガラクツロン）から、メタノール中の保護されていない糖とアンモニアとのさらなる反応によって調製される。
【０２０４】
考察
生体分子の新しい安定剤に対する大きなニーズがある。上記のアッセイは、本発明の化合物が様々な条件下で生体分子を安定化させることを示す。ＤＦＳ研究の結果（実験１０、１２、１３及び１４）は、中性グリコシル化アミドがｐＨストレスと熱ストレスの両方で広範囲の生体分子を安定化させることを示す。Ｔｍ値の増加は、生体分子の構造安定性の向上に対応する。ＨＰＳＥＣ研究（実験１１）の結果は、中性グリコシル化アミドはまた、熱ストレスの非存在下、ｐＨストレス下で生体分子を安定化させることを示す。吸光度（ｍＶ）値は、本発明の化合物が、ｐＨによって引き起こされる分解から生体分子を保護する能力を有することを示す。中性グリコシル化アミドは、従前の安定剤と比較して、予想外に改善されたｐＨストレスからの保護を提供する。実験１３と図４の比較データを参照、これは、中性グリコシル化アミドは、生体分子の融解温度の上昇から明らかなように、所定の生体分子を荷電グリコシドよりも効果的に安定させることを示す。
【０２０５】
要約すると、熱ストレスとｐＨストレスの両方で生体分子を安定させる新しい分子が特定された。これらの分子は、熱ストレスの非存在下でさえ、ｐＨによって引き起こされるストレスから生体分子を安定させることが示された。従前の荷電グリコシドと比較して、これらの化合物は、ｐＨストレス下での生体分子の優れた安定剤であることが示された。
【０２０６】
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【図１】
2021502422.tif 000106
【図２】
2021502422.tif 000107
【図３】
2021502422.tif 000108
【図４】
2021502422.tif 000109
【図５】
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【国際調査報告】
2021502422.tif 000111
2021502422.tif 000112
2021502422.tif 000113
2021502422.tif 000114
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