(57)【要約】  本発明は、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア感染症が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化１】
2021536504.tif 000115
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される、方法。
【請求項２】
R9が-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
テトラサイクリン化合物が、式(2):
【化２】
2021536504.tif 000116
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
XがCR6'R6であり、R6及びR6'が共に水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
R4がNR4'R4"であり、R4'及びR4"がそれぞれ独立してアルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
R7がジアルキルアミノである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記テトラサイクリン化合物が、式(3):
【化３】
2021536504.tif 000117
(式中、
J5はアルキルであり;
J6は水素である)
で表される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記テトラサイクリン化合物が、式(4):
【化４】
2021536504.tif 000118
で表されるオマダサイクリンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
オマダサイクリンが、式(5):
【化５】
2021536504.tif 000119
で表される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア感染症が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６】
2021536504.tif 000120
で表される方法。
【請求項１１】
オマダサイクリンが、式(5):
【化７】
2021536504.tif 000121
で表される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
マイコバクテリア感染症が、遅増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
遅増殖性マイコバクテリアが、テラエ(Terrae)系統群に属する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
遅増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.テラエ(M. terrae)、M.アルゲリクス(M. algericus)、M.アルペンシス(M. arupensis)、M.エングバエキイ(M. engbaekii)、M.ヘラクリオネンシス(M. heraklionensis)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.イコシウマッシレンシス(M. icosiumassiliensis)、M.クマモトネンシス(M. kumamotonensis)、M.ロンゴバルデュス(M. longobardus)、M.ミネソテンシス(M. minnesotensis)、M.ノンクロモゲニクス(M. nonchromogenicus)、M.パラテラエ(M. paraterrae)、M.セヌエンセ(M. senuense)、M.シネンシス(M. sinensis)及びM.ヴァージニエンシス(M. virginiensis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
遅増殖性マイコバクテリアが、トリビアーレ(Triviale)系統群に属する、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
遅増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.トリビアリス(M. trivialis)、M.コレエンシス(M. koreensis)及びM.パラコレエンシス(M. parakoreensis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
遅増殖性マイコバクテリアが、ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)系統群に属する、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
遅増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)亜種ツベルクローシス(tuberculosis)、M.アフリカヌム(M. africanum)、M.アルセンセ(M. alsense)、M.アンゲリクム(M. angelicum)、M.アロシエンセ(M. arosiense)、M.アシアティクム(M. asiaticum)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム(M. avium)亜種アビウム(avium)、M.アビウム(M. avium)亜種パラツベルクローシス(paratuberculosis)、M.アビウム(M. avium)亜種シルバチクム(silvaticum)、M.アビウム(M. avium)亜種ホミニスイス(hominissuis)、M.ボヘミクム(M. bohemicum)、M.ボトニエンセ(M. botniense)、M.ボウチェデュロネンセ(M. bouchedurhonense)、M.ボウルゲラティイ(M. bourgelatii)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種ボビス(bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種カプラエ(caprae)、M.ブランデリ(M. branderi)、M.カネッティイ(M. canettii)、M.カプラエ(M. caprae)、M.セラツム(M. celatum)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コロンビエンセ(M. colombiense)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.クウキイ(M. cookii)、M.エウロパエウム(M. europaeum)、M.フロレンティヌム(M. florentinum)、M.フラガエ(M. fragae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ゴルドナエ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckshornense)、M.ハイデルベルゲンセ(M. heidelbergense)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.インテルメディウム(M. intermedium)、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.キョリネンセ(M. kyorinense)、M.ラクス(M. lacus)、M.レンチフラブム(M. lentiflavum)、M.レプラエ(M. leprae)、M.レプラエムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトシス(M. lepromatosis)、M.リフランディイ(M. liflandii)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マンテニイ(M. mantenii)、M.マリヌム(M. marinum)、M.マルセイレンセ(M. marseillense)、M.ミクロティ(M. microti)、M.モンテリオレンセ(M. monteriorense)、M.ムンギ(M. mungi)、M.ネブラスケンセ(M. nebraskense)、M.ノボマゲンセ(M. novomagense)、M.オリギス(M. orygis)、M.パルストレ(M. palustre)、M.パラエンセ(M. paraense)、M.パラフィニクム(M. parraffinicum)、M.パラゴルドナエ(M. paragordonae)、M.パライントラセルラーレ(M. paraintracellulare)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.パラセクレンセ(M. paraseculense)、M.パルメンセ(M. parmense)、M.ペルスクム(M. perscum)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.シュードショツィイ(M. pseudoshotsii)、M.リヤンドヘンセ(M. riyadhense)、M.サスカチュワネンセ(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.セクレンセ(M. seculense)、M.シェリシイ(M. sherrisii)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.シンジュクエンセ(M. shinjukuense)、M.ショッツィイ(M. shottsii)、M.シミエ(M. simiae)、M.ストマテピアエ(M. stomatepiae)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.チモネンセ(M. timonense)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.ゼノピ(M. xenopi)及びM.ヨンゴネンセ(M. yongonense)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
遅増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属する、請求項12に記載の方法。
【請求項２０】
遅増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.アフリカヌム(M. africanum)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)BCG、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ムンギ(M. mungi)、M.オリギス(M. orygis)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.スリカッタエ(M. suricattae)及びM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
遅増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
遅増殖性マイコバクテリアが、非結核性マイコバクテリア(NTM)である、請求項12に記載の方法。
【請求項２３】
NTMが、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)コンプレックス(MAC)に属する、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
NTMが、次の種:M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバチクム(M. avium silvaticum)、M.アビウム「ホミニスイス」(M. avium "hominissuis")、M.コロンビエンセ(M. Colombiense)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)及びM.イントラセルラーレ(M. intracellulare)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
マイコバクテリア感染症が、急速増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
急速増殖性マイコバクテリアが、NTMである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
急速増殖性マイコバクテリアが、アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)系統群に属する、請求項25又は26に記載の方法。
【請求項２８】
急速増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種ボレティイ(bolletii)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種マッシリエンセ(massiliense)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ケロナエ(M. chelonae)亜種ケロナエ(chelonae)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.サルモニフィルム(M. salmoniphilum)、M.フランクリニイ(M. franklinii)及びM.サオパウレンセ(M. saopaulense)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
急速増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリア種M.アブセッサス(M. abscessus)に属する、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
急速増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリア種M.ケロナエ(M. chelonae)に属する、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
急速増殖性マイコバクテリアが、フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)系統群に属する、請求項25又は26に記載の方法。
【請求項３２】
急速増殖性マイコバクテリアが、次の種:M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種フォーチュイタム(fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種アセタミドリチクム(acetamidolyticum)、M.アカプルセンセ(M. acapulcense)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンセ(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アニアンゲンセ(M. anyangense)、M.アラビエンセ(M. arabiense)、M.アルクエイレンス(M. arcueilence)、M.アロマチシボランス(M. aromaticivorans)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.アウルム(M. aurum)、M.アウストロアフリナクム(M. austroafrinacum)、M.バクテレミクム(M. bacteremicum)、M.ボエニッケイ(M. boenickei)、M.ブリスナネンセ(M. brisnanense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンセ(M. canariasense)、M.セレリフラブム(M. Celeriflavum)、M.チタエ(M. chitae)、M.クロロフェノリクム(M. chlorophenolicum)、M.チュブエンセ(M. chubuense)、M.コンセプリオネンセ(M. conceprionense)、M.コンフルエンチス(M. confluentis)、M.コスメチクム(M. cosmeticum)、M.クロシヌム(M. crocinum)、M.ジエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ドリクム(M. doricum)、M.デュバリイ(M. duvalii)、M.エレファンチス(M. elephantis)、M.ファラクス(M. fallax)、M.ファシノゲネス(M. facinogenes)、M.フラベセンス(M. flavescens)、M.フルオランテニボランス(M. fluoranthenivorans)、M.フレデリクスペルゲンセ(M. frederikspergense)、M.ガディウム(M. gadium)、M.ギルブム(M. gilvum)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ハッシアクム(M. hassiacum)、M.ヘルブム(M. helvum)、M.ヒッポカンピ(M. hippocampi)、M.ホディエリ(M. hodieri)、M.ホルサチクム(M. holsaticum)、M.ホウストネンセ(M. houstonense)、M.インスブリクム(M. insubricum)、M.イラニクム(M. iranicum)、M.コマニイ(M. komanii)、M.コモッセンセ(M. komossense)、M.リトラレ(M. litorale)、M.ラツェレンセ(M. llatzerense)、M.ルテチエンセ(M. lutetiense)、M.マダガスカリエンセ(M. madagascariense)、M.マゲリテンセ(M. mageritense)、M.マルメスブリエンセ(M. malmesburyense)、M.モナセンセ(M. monacense)、M.モントマルトレンセ(M. montmartrense)、M.モリオカエンセ(M. moriokaense)、M.ムコゲニクム(M. mucogenicum)、M.ムラレ(M. murale)、M.ネオアウルム(M. neoaurum)、M.ニューオルレアンセンセ(M. neworleansense)、M.ノボカストレンセ(M. novocastrense)、M.オブエンセ(M. obuense)、M.オリザエ(M. oryzae)、M.パレンス(M. pallens)、M.パラホルツイツム(M. parafortuitum)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)、M.フレイ(M. phlei)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポルシヌム(M. porcinum)、M.ポンフェラエ(M. ponferae)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.プルベンス(M. pulvens)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.ルフム(M. rufum)、M.ルチルム(M. rutilum)、M.サラセニアエ(M. sarraceniae)、M.セディミニス(M. sediminis)、M.セネガレンセ(M. senegalense)、M.セプチクム(M. septicum)、M.セテンセ(M. setense)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.サーモレジスティビレ(M. thermoresistibile)、M.トーカイエンセ(M. tokaiense)、M.ツシアエ(M. tusciae)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.バンバーレニイ(M. vanbaalenii)、M.ブルネリス(M. vulneris)及びM.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
急速増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリア種M.フォーチュイタム(M. fortuitum)に属する、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
マイコバクテリア感染症が、対象の肺におけるものである、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
対象が、追加的に肺の疾患を有する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
肺の疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、結核、気管支拡張症、嚢胞性線維症及びアルファ1-アンチトリプシン欠乏症からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
対象が肺移植を受けている、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
マイコバクテリア感染症が、対象のリンパ節におけるものである、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
マイコバクテリア感染症が、骨関節感染症である、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
マイコバクテリア感染症が、対象の関節又は骨におけるものである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
マイコバクテリア感染症が、皮膚又は軟部組織感染症(SSTI)である、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
マイコバクテリア感染症が、プール肉芽腫及びブルーリ潰瘍からなる群から選択される疾患を引き起こす、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
マイコバクテリア感染症が、対象に配置された異物に関連する、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
異物が、医療デバイス、インプラント及び入れ墨インクからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
医療デバイスが、心臓ペースメーカーである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
インプラントが、心臓血管用インプラント、整形外科用インプラント及び美容整形用インプラントからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
心臓血管用インプラントが、心臓弁である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
整形外科用インプラントが、ピン、ロッド、ネジ及びプレートからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項４９】
美容整形用インプラントが、乳房インプラント、義鼻及び注入可能な充填剤からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項５０】
マイコバクテリア疾患の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化８】
2021536504.tif 000122
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項５１】
マイコバクテリア疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア疾患が制御される、又は前記対象における前記マイコバクテリア疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化９】
2021536504.tif 000123
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項５２】
R9が-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する、請求項34又は35に記載の方法。
【請求項５３】
前記テトラサイクリン化合物が、式(2):
【化１０】
2021536504.tif 000124
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される、請求項50から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
XがCR6'R6であり、R6及びR6'が共に水素である、請求項50から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
R4がNR4'R4"であり、R4'及びR4"がそれぞれ独立してアルキルである、請求項50から54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
R7がジアルキルアミノである、請求項50から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記テトラサイクリン化合物が、式(3):
【化１１】
2021536504.tif 000125
(式中、
J5はアルキルであり;
J6は水素である)
で表される、請求項50から56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記テトラサイクリン化合物が、式(4):
【化１２】
2021536504.tif 000126
で表されるオマダサイクリンである、請求項50から57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
オマダサイクリンが、式(5):
【化１３】
2021536504.tif 000127
で表される、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
マイコバクテリア疾患の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化１４】
2021536504.tif 000128
で表される方法。
【請求項６１】
マイコバクテリア疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記マイコバクテリア疾患が制御される、又は前記対象における前記マイコバクテリア疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化１５】
2021536504.tif 000129
で表される方法。
【請求項６２】
オマダサイクリンが、式(5):
【化１６】
2021536504.tif 000130
で表される、請求項60又は61に記載の方法。
【請求項６３】
前記マイコバクテリア疾患が、遅増殖性マイコバクテリアの感染症により引き起こされる、請求項50から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
遅増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属する、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
遅増殖性マイコバクテリアが、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
前記マイコバクテリア疾患が、結核である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記マイコバクテリア疾患が、急速増殖性マイコバクテリアの感染症により引き起こされる、請求項50から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記マイコバクテリア疾患が、NTMの感染症により引き起こされる、請求項63又は請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
前記NTMが、次の種:M.アビウム(M. avium)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.シミエ(M. simiae)、M.ハバナ(M. habana)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckeshornense)、M.ケロナエ(M. chelonae)及びM.アブセッサス(M. abscessus)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
前記NTMが、次の種:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)及びM.フォーチュイタム(M. fortuitum)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
前記マイコバクテリア疾患が、結核、ハンセン病、肺性疾患、リンパ節炎、皮膚疾患、眼疾患、軟部組織疾患、骨疾患、魚槽肉芽腫及びブルーリ潰瘍からなる群から選択される、請求項50から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記肺性疾患が、気管支拡張症及び肺性感染症からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
前記マイコバクテリア疾患が、対象のリンパ節、関節、骨、皮膚、軟部組織におけるマイコバクテリア感染症に関連する、請求項50から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記マイコバクテリア疾患が、対象に配置された異物に関連するマイコバクテリア感染症に関連する、請求項50から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
異物が、医療デバイス、インプラント及び入れ墨インクからなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
医療デバイスが心臓ペースメーカーである、請求項75に記載の方法。
【請求項７７】
インプラントが、心臓血管用インプラント、整形外科用インプラント及び美容整形用インプラントからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
【請求項７８】
心臓血管用インプラントが心臓弁である、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
整形外科用インプラントが、ピン、ロッド、ネジ及びプレートからなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
【請求項８０】
美容整形用インプラントが、乳房インプラント、義鼻及び注入可能な充填剤からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
【請求項８１】
結核の処置又は予防を必要とする対象において結核を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記結核が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化１７】
2021536504.tif 000131
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８２】
結核の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において結核を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記結核が制御される、又は前記対象における前記結核の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化１８】
2021536504.tif 000132
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８３】
ハンセン病の処置又は予防を必要とする対象においてハンセン病を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記ハンセン病が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化１９】
2021536504.tif 000133
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８４】
ハンセン病の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてハンセン病を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記ハンセン病が制御される、又は前記対象における前記ハンセン病の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２０】
2021536504.tif 000134
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８５】
気管支拡張症の処置又は予防を必要とする対象において気管支拡張症を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記気管支拡張症が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２１】
2021536504.tif 000135
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８６】
気管支拡張症の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において気管支拡張症を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記気管支拡張症が制御される、又は前記気管支拡張症の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２２】
2021536504.tif 000136
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８７】
空洞性肺疾患の処置又は予防を必要とする対象において空洞性肺疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記空洞性肺疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２３】
2021536504.tif 000137
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８８】
空洞性肺疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において空洞性肺疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記空洞性肺疾患が制御される、又は前記空洞性肺疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２４】
2021536504.tif 000138
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項８９】
リンパ節炎の処置又は予防を必要とする対象においてリンパ節炎を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記リンパ節炎が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２５】
2021536504.tif 000139
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９０】
リンパ節炎の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてリンパ節炎を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記リンパ節炎が制御される、又は前記対象における前記リンパ節炎の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２６】
2021536504.tif 000140
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９１】
軟部組織疾患の処置又は予防を必要とする対象において軟部組織疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記軟部組織疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２７】
2021536504.tif 000141
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９２】
軟部組織疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において軟部組織疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記軟部組織疾患が制御される、又は前記対象における前記軟部組織疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２８】
2021536504.tif 000142
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９３】
前記軟部組織疾患が皮膚疾患である、請求項91及び92に記載の方法。
【請求項９４】
前記皮膚疾患が蜂巣炎である、請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
アクアリウム肉芽腫の処置又は予防を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記アクアリウム肉芽腫が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化２９】
2021536504.tif 000143
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９６】
アクアリウム肉芽腫の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記アクアリウム肉芽腫が制御される、又は前記対象における前記アクアリウム肉芽腫の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３０】
2021536504.tif 000144
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９７】
ブルーリ潰瘍の処置又は予防を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記ブルーリ潰瘍が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３１】
2021536504.tif 000145
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９８】
ブルーリ潰瘍の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記ブルーリ潰瘍が制御される、又は前記対象における前記ブルーリ潰瘍の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３２】
2021536504.tif 000146
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項９９】
眼疾患の処置又は予防を必要とする対象において眼疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記眼疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３３】
2021536504.tif 000147
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１００】
眼疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において眼疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記眼疾患が制御される、又は前記対象における前記眼疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３４】
2021536504.tif 000148
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１０１】
骨疾患の処置又は予防を必要とする対象において骨疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記骨疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３５】
2021536504.tif 000149
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１０２】
骨疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において骨疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記骨疾患が制御される、又は前記対象における前記骨疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３６】
2021536504.tif 000150
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１０３】
肺疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象が処置されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３７】
2021536504.tif 000151
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１０４】
前記肺疾患が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、気管支拡張症、空洞性肺疾患、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患、慢性誤嚥症候群及び肺胞蛋白症からなる群から選択される、請求項103に記載の方法。
【請求項１０５】
前記肺疾患が嚢胞性線維症である、請求項104に記載の方法。
【請求項１０６】
前記肺疾患がCOPDである、請求項104に記載の方法。
【請求項１０７】
前記肺疾患が気管支拡張症である、請求項104に記載の方法。
【請求項１０８】
前記肺疾患が空洞性肺疾患である、請求項104に記載の方法。
【請求項１０９】
前記肺疾患がアルファ1アンチトリプシン欠乏症である、請求項104に記載の方法。
【請求項１１０】
免疫抑制状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象が処置されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【化３８】
2021536504.tif 000152
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法。
【請求項１１１】
前記免疫抑制状態が、HIV感染症又はAIDSに関連する、請求項110に記載の方法。
【請求項１１２】
前記免疫抑制状態が、免疫抑制医薬の投与に関連する、請求項110に記載の方法。
【請求項１１３】
前記免疫抑制医薬が、抗がん治療の一部として投与される、請求項110に記載の方法。
【請求項１１４】
前記免疫抑制医薬が、臓器移植後の免疫抑制治療として投与される、請求項110に記載の方法。
【請求項１１５】
前記免疫抑制状態が、免疫学的欠陥をもたらす遺伝性障害である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１６】
免疫学的欠陥をもたらす前記遺伝性障害が、インターフェロン-γ受容体又はインターロイキン-12における遺伝的欠陥を含む、請求項115に記載の方法。
【請求項１１７】
R9が-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する、請求項81から116のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
テトラサイクリン化合物が、式(2):
【化３９】
2021536504.tif 000153
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される、請求項81から117のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
XがCR6'R6であり、R6及びR6'が共に水素である、請求項81から118のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
R4がNR4'R4"であり、R4'及びR4"がそれぞれ独立してアルキルである、請求項81から119のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
R7がジアルキルアミノである、請求項81から120のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
テトラサイクリン化合物が、式(3):
【化４０】
2021536504.tif 000154
(式中、
J5はアルキルであり;
J6は水素である)
で表される、請求項81から121のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記テトラサイクリン化合物が、式(4):
【化４１】
2021536504.tif 000155
で表されるオマダサイクリンである、請求項81から122のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
オマダサイクリンが、式(5):
【化４２】
2021536504.tif 000156
で表される、請求項123に記載の方法。
【請求項１２５】
結核の処置又は予防を必要とする対象において結核を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記結核が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４３】
2021536504.tif 000157
で表される方法。
【請求項１２６】
結核の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において結核を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記結核が制御される、又は前記対象における前記結核の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４４】
2021536504.tif 000158
で表される方法。
【請求項１２７】
ハンセン病の処置又は予防を必要とする対象においてハンセン病を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記ハンセン病が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４５】
2021536504.tif 000159
で表される方法。
【請求項１２８】
ハンセン病の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてハンセン病を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記ハンセン病が制御される、又は前記対象における前記ハンセン病の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４６】
2021536504.tif 000160
で表される方法。
【請求項１２９】
気管支拡張症の処置又は予防を必要とする対象において気管支拡張症を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記気管支拡張症が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４７】
2021536504.tif 000161
で表される方法。
【請求項１３０】
気管支拡張症の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において気管支拡張症を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記気管支拡張症が制御される、又は前記対象における前記気管支拡張症の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４８】
2021536504.tif 000162
で表される方法。
【請求項１３１】
空洞性肺疾患の処置又は予防を必要とする対象において空洞性肺疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記空洞性肺疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化４９】
2021536504.tif 000163
で表される方法。
【請求項１３２】
空洞性肺疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において空洞性肺疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記空洞性肺疾患が制御される、又は前記対象における前記空洞性肺疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５０】
2021536504.tif 000164
で表される方法。
【請求項１３３】
リンパ節炎の処置又は予防を必要とする対象においてリンパ節炎を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記リンパ節炎が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５１】
2021536504.tif 000165
で表される方法。
【請求項１３４】
リンパ節炎の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてリンパ節炎を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記リンパ節炎が制御される、又は前記対象における前記リンパ節炎の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５２】
2021536504.tif 000166
で表される方法。
【請求項１３５】
軟部組織疾患の処置又は予防を必要とする対象において軟部組織疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記軟部組織疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５３】
2021536504.tif 000167
で表される方法。
【請求項１３６】
軟部組織疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において軟部組織疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記軟部組織疾患が制御される、又は前記対象における前記軟部組織疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５４】
2021536504.tif 000168
で表される方法。
【請求項１３７】
前記軟部組織疾患が皮膚疾患である、請求項135又は136に記載の方法。
【請求項１３８】
前記皮膚疾患が蜂巣炎である、請求項137に記載の方法。
【請求項１３９】
アクアリウム肉芽腫の処置又は予防を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記アクアリウム肉芽腫が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５５】
2021536504.tif 000169
で表される方法。
【請求項１４０】
アクアリウム肉芽腫の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記アクアリウム肉芽腫が制御される、又は前記対象における前記アクアリウム肉芽腫の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５６】
2021536504.tif 000170
で表される方法。
【請求項１４１】
ブルーリ潰瘍の処置又は予防を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記ブルーリ潰瘍が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５７】
2021536504.tif 000171
で表される方法。
【請求項１４２】
眼疾患の処置又は予防を必要とする対象において眼疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記眼疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５８】
2021536504.tif 000172
で表される方法。
【請求項１４３】
眼疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において眼疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記眼疾患が制御される、又は前記対象における前記眼疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化５９】
2021536504.tif 000173
で表される方法。
【請求項１４４】
骨疾患の処置又は予防を必要とする対象において骨疾患を処置又は予防する方法であって、前記対象における前記骨疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６０】
2021536504.tif 000174
で表される方法。
【請求項１４５】
骨疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において骨疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記骨疾患が制御される、又は前記対象における前記骨疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６１】
2021536504.tif 000175
で表される方法。
【請求項１４６】
ブルーリ潰瘍の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、前記対象における前記ブルーリ潰瘍が制御される、又は前記対象における前記ブルーリ潰瘍の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６２】
2021536504.tif 000176
で表される方法。
【請求項１４７】
肺疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象が処置されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６３】
2021536504.tif 000177
で表される方法。
【請求項１４８】
前記肺疾患が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、気管支拡張症、空洞性肺疾患、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患、慢性誤嚥症候群及び肺胞蛋白症からなる群から選択される、請求項147に記載の方法。
【請求項１４９】
前記肺疾患が嚢胞性線維症である、請求項148に記載の方法。
【請求項１５０】
前記肺疾患がCOPDである、請求項148に記載の方法。
【請求項１５１】
前記肺疾患が気管支拡張症である、請求項148に記載の方法。
【請求項１５２】
前記肺疾患が空洞性肺疾患である、請求項148に記載の方法。
【請求項１５３】
前記肺疾患がアルファ1アンチトリプシン欠乏症である、請求項148に記載の方法。
【請求項１５４】
免疫抑制状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象が処置されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを前記対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【化６４】
2021536504.tif 000178
で表される方法。
【請求項１５５】
前記免疫抑制状態が、HIV感染症又はAIDSに関連する、請求項154に記載の方法。
【請求項１５６】
前記免疫抑制状態が、免疫抑制医薬の投与に関連している、請求項154に記載の方法。
【請求項１５７】
前記免疫抑制医薬が、抗がん治療の一部として投与される、請求項156に記載の方法。
【請求項１５８】
前記免疫抑制医薬が、臓器移植後の免疫抑制治療として投与される、請求項156に記載の方法。
【請求項１５９】
前記免疫抑制状態が、免疫学的欠陥をもたらす遺伝性障害である、請求項144に記載の方法。
【請求項１６０】
免疫学的欠陥をもたらす前記遺伝性障害が、インターフェロン-γ受容体又はインターロイキン-12に遺伝的欠陥を含む、請求項159に記載の方法。
【請求項１６１】
オマダサイクリンが、式(5):
【化６５】
2021536504.tif 000179
で表される、請求項125から160のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、単剤治療として投与される、請求項1から161のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤と組み合わせて投与される、請求項1から161のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤が、ジアリールキノロン、リファペンチン、リファラジル、ニトロイミダゾール、ベンゾチアジノン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、チオカルバミド、エタンブトール、DC-159a、ニトロベンズチアゾール、ステゾリド(PNU-100480)、AZD-5847、ポシゾリド(AZD-2563)、パラ-アミノサリチル酸、SQ-109、SQ-609、カプラマイシン、カプラゼンヌクレオシド、イソチアゾロキノロン、チオリダジン、チアセタゾン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、リネゾリド、リファラジル、イミペネム、メロペネム、クラブラネート及びイソニアジドからなる群から選択される、請求項163に記載の方法。
【請求項１６５】
前記テトラサイクリン化合物が、約1週間〜約12週間続く期間投与される、請求項1から164のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記テトラサイクリン化合物が、約1カ月〜約24カ月続く期間投与される、請求項1から164のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記テトラサイクリン化合物が、24カ月を超える期間投与される、請求項1から164のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、非経口的、経口的、局所的又はエアロゾルで投与される、請求項1から167のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、非経口的に投与される、請求項168に記載の方法。
【請求項１７０】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、静脈内投与される、請求項169に記載の方法。
【請求項１７１】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、約100〜約300mgの用量で静脈内投与される、請求項170に記載の方法。
【請求項１７２】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg又は約300mgの用量で静脈内投与される、請求項171に記載の方法。
【請求項１７３】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、経口的に投与される、請求項168に記載の方法。
【請求項１７４】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、約150〜約600mgの用量で経口的に投与される、請求項173に記載の方法。
【請求項１７５】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、約150、約300mg、約450mg又は約600mgの用量で経口的に投与される、請求項174に記載の方法。
【請求項１７６】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、エアロゾルで投与される、請求項168に記載の方法。
【請求項１７７】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグのエアロゾルでの投与が、約1mg〜約1000mgの用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含むエアロゾルディスペンサの使用を含む、請求項176に記載の方法。
【請求項１７８】
エアロゾルディスペンサが、約1mg、約5mg、約10mg、約30mg、約50mg、約80mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg又は約1000mgの用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項177に記載の方法。
【請求項１７９】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む局所投与用に構成された医薬組成物を罹患領域に塗布することにより局所的に投与される、請求項168に記載の方法。
【請求項１８０】
前記医薬組成物が、組成物の体積を基準として約0.01%〜20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項179に記載の方法。
【請求項１８１】
前記医薬組成物が、約0.01%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約5%w/v、約10%w/v、約15%w/v又は約20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項180に記載の方法。
【請求項１８２】
前記医薬組成物が、組成物の体積を基準として約0.01%〜20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項179に記載の方法。
【請求項１８３】
前記医薬組成物が、約0.01%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w又は約20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む、請求項182に記載の方法。
【請求項１８４】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与が、1つ以上の負荷用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与し、続いて1つ以上の維持用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与することを含む、請求項1から183のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
負荷用量が、静脈内用量又は経口用量である、請求項184に記載の方法。
【請求項１８６】
負荷用量が、約200mgの静脈内一日用量又は約450mgの経口一日用量である、請求項185に記載の方法。
【請求項１８７】
維持用量が、約100mgの静脈内一日用量又は約300mgの経口一日用量である、請求項184に記載の方法。
【請求項１８８】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与が、処置期間にわたり同じ用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与することを含む、請求項168に記載の方法。
【請求項１８９】
対象が免疫能力を有する、請求項1から188のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
対象が免疫不全である、請求項1から188のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
対象が哺乳動物である、請求項1から190のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
哺乳動物が、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット及びモルモットからなる群から選択される、請求項191に記載の方法。
【請求項１９３】
対象がヒトである、請求項192に記載の方法。
【請求項１９４】
対象が、マイコバクテリア感染症を有すると判定されている、請求項1から193のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９５】
テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与する前に、対象がマイコバクテリア感染症を有すると判定するステップをさらに含む、請求項1から194のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年9月4日に出願された米国仮特許出願第62/726,738号、2018年9月14日に出願された米国仮特許出願第62/731,410号、2018年10月16日に出願された米国仮特許出願第62/746,039号、及び2018年11月13日に出願された米国仮特許出願第62,760,131号の優先権を主張する。上記出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国政府機関である退役軍人省(Department of Veterans Affairs)との共同研究開発契約の功績においてなされ、この機関は本発明においてある特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
緒言
マイコバクテリウム属は現在、180を超える細菌種を含むことが知られており、その多くは公知のヒト病原体である。例えば、この属は、結核の原因因子であるM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、及びハンセン病の原因因子であるM.レプラエ(M. leprae)を含む。交換可能又は同義的に非定型マイコバクテリア、非結核性マイコバクテリア(NTM)又は結核菌以外のマイコバクテリア(MOTT)とも呼ばれる、マイコバクテリウム属の他のメンバーは、日和見性で時には致死的病原体となり得る。例えば、これらの生物は、肺、リンパ腺、皮膚、創傷又は骨における限局性疾患を、また時には播種性疾患をもたらし得る。
【０００４】
マイコバクテリア感染症は、抗生物質で、又は抗生物質の組合せで処置され、処置時間は通常長く、例えば数週間、数カ月又はさらには数年続く。例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)感染症は通常、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール及びピラジナミドで処置され、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)感染症は通常、リファンピシン、ダプソン及びクロファジミンで処置される。通常、マクロライド抗生物質、例えばクラリスロマイシン及びアジスロマイシンがNTMの感染症を処置するために他の抗生物質と組み合わせて使用される。例えば、Ryuら、Tuberc. Respir. Dis. 2016、79:74〜84に記載されるように、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium Avium Complex (MAC))に属するNTMマイコバクテリアの感染症により引き起こされた肺疾患の標準的な処置は、リファンピシン、エタンブトール及びマクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシンの投与を含む。重度の疾患の場合には、アミカシン又はストレプトマイシンが抗生物質レジメンに追加され得る。別の例において、マイコバクテリウム種マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)の感染症により引き起こされる肺疾患は、マクロライド抗生物質リファンピシン及びエタンブトールの投与を含む。さらに別の例において、M.アブセッサス(M. Abscessus)コンプレックスに起因する嚢胞性線維症患者における肺感染症は、典型的には、経口マクロライド、静脈内アミカシン及び1種以上の追加的な抗生物質、例えばセフォキシチン、イムペネム(impenem)又はチゲサイクリンを必要とする(Flotoら、Thorax 2016 Jan;71 Suppl 1:i1-22)。
【０００５】
テトラサイクリンファミリー内の抗生物質もまた、マイコバクテリアに対する活性に関して試験されている。例えば、Wallaceら、Antimicrob. Agents Chemother. 2002、46(10):3164〜3167は、遅増殖性NTM、例えばM.マリヌム(M. marinum)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.ゼノピ(M. xenopi)及びM.シミエ(M. simiae)、並びに急速増殖性NTM、例えばM.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.アブセッサス(M. abscessus)及びM.ケロナエ(M. chelonae)に対する、チゲサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン及びドキシサイクリンのin vitro活性の比較を記載している。Wallaceらは、異なるテトラサイクリン化合物が様々なNTM株に対して幅広く異なる活性を示すことを実証している。例えば、ミノサイクリン、ドキシサイクリン及びテトラサイクリンは、M.アブセッサス(M. abscessus)に対して非常に低い活性を示し、一方チゲサイクリンは、この種に対して良好な活性を示す。別の例において、ミノサイクリンは、M.マリヌム(M. marinum)及びM.カンサシ(M. kansasii)に対してチゲサイクリンより高い活性を有することが判明した。
【０００６】
チゲサイクリンは、マイコバクテリア感染症を処置するための有望な抗生物質として認識されている。しかしながら、臨床におけるチゲサイクリンの使用は、チゲサイクリンに関連する有害作用、特に胃腸への有害作用、例えば吐き気及び嘔吐により制限されている。例えば、Myojinら、International J. Infect. Diseases 2018、74:10〜12は、10歳の少年におけるマイコバクテリア性耳炎を処置するためのクラリスロマイシン及びアミカシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用を記載している。患者は、チゲサイクリン注入後に経験する吐き気及び嘔吐を制御するために、追加的な医薬、オンダンセトロンの使用を必要とした。別の例において、Wallaceら、J. Antimicrob. Chemother. 2014、69:1945〜1953は、M.アブセッサス(M. abscessus)及びM.ケロナエ(M. chelonae)感染症を処置するためにチゲサイクリン含有レジメンを受けた52名の患者における臨床経験を記載している。Wallaceらは、「チゲサイクリン投薬において著しい個人間の変動性があり、ほとんどの患者において目標用量が達成されなかったことは明白であった。患者のほぼ半数は、吐き気、嘔吐又は食欲不振のために用量が低減された」と報告している。Wallaceらはまた、忍容性のレベルに基づいてチゲサイクリンの投薬量の調節が行われたこと、及び患者の忍容性を改善するために制吐薬、例えばオンダンセトロンの使用が必要であったことを報告している。多くのマイコバクテリア感染症は、長期間、例えば数カ月又はさらには数年にわたる1種以上の抗生物質の投与を必要とするため、マイコバクテリア感染症を処置するためのチゲサイクリンの実用性は制限され得る。したがって、マイコバクテリア感染症を処置するための安全で効果的な抗生物質が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ある特定のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩が、マイコバクテリア感染症を処置又は予防するために特に効果的となり得るという驚くべき発見に基づく。本明細書においてOMC、PTK 0796又は化合物1とも呼ばれ得るオマダサイクリンは、NUZYRA(登録商標)という商品名で販売されており、様々な細菌感染症の処置のために現在高度臨床開発中である9-アミノメチルテトラサイクリン誘導体である。オマダサイクリンは、(4aS,5aR,12aS)-4,7-ビス(ジメチルアミノ)-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-9-((ネオペンチルアミノ)メチル)-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド、又は9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンであり、式(4):
【０００８】
【化１】
2021536504.tif 000002
で表される。
【０００９】
いくつかの例において、オマダサイクリンはまた、式(5):
【００１０】
【化２】
2021536504.tif 000003
で表され得る。
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、オマダサイクリンがある特定のマイコバクテリア種、例えばNTM、例えばマイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)に対する有望な活性を有することを発見した。また、驚くべきことに、オマダサイクリンは、単独で、又はクラリスロマイシン若しくはリネゾリドとの組合せで、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に密接に関連する種であるマイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)の弱毒化型であるカルメット・ゲラン桿菌(BCG)に対する有望な活性を有することが発見された。
【００１２】
さらに、健常なボランティアへのオマダサイクリンの投与は、肺、及び特に上皮内層液(ELF)及び肺胞細胞(AC)、例えば肺胞マクロファージ(AM)における、同時期のオマダサイクリン血漿濃度より高いオマダサイクリン濃度をもたらすことが示された。マイコバクテリア、例えばNTM又はマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)の感染症は、しばしば肺性疾患を引き起こし、マイコバクテリアはバイオフィルムにおいて細胞外で、又は感染した宿主におけるマクロファージ内及び他の細胞内で存続する。マイコバクテリア感染症はまた、肉芽腫性炎症及び膿瘍形成を引き起こし、肉芽腫内にマイコバクテリアを捕捉し得る。したがって、感染組織、例えば肺、及び感染細胞、例えばマクロファージを貫通し得るテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩が、マイコバクテリア感染症を処置するのに特に有利である。また、移動性のオマダサイクリン負荷マクロファージは、肉芽腫内へのオマダサイクリンの部位特異的送達を容易にし、それにより感染性マイコバクテリアのクリアランスを促進し得る。
【００１３】
さらに、オマダサイクリンは、例えば1日1回又は1日2回、経口的に患者に投与されてもよく、オマダサイクリンの投与は、比較的少ない副作用、例えば胃腸への副作用、例えば吐き気及び/又は嘔吐に関連することが知られている。したがって、オマダサイクリンは、長期間、例えば数週間、数カ月又はさらには数年間の抗生剤の投与をしばしば必要とするマイコバクテリア感染症の処置に比類なく適している。一方、静脈内投与のみが可能なチゲサイクリンは、しばしば著しい副作用、例えば吐き気及び嘔吐に関連する。したがって、マイコバクテリア感染症の処置におけるチゲサイクリンの実用性は非常に限られている。
【００１４】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、対象におけるマイコバクテリア感染症が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００１５】
【化３】
2021536504.tif 000004
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、R9は-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(2):
【００１８】
【化４】
2021536504.tif 000005
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、XはCR6'R6であり、R6及びR6'は共に水素である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、R4はNR4'R4"であり、R4'及びR4"はそれぞれ独立してアルキルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、R7はジアルキルアミノである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(3):
【００２３】
【化５】
2021536504.tif 000006
(式中、
J5はアルキルであり;J6は水素である)
で表される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(4):
【００２５】
【化６】
2021536504.tif 000007
で表されるオマダサイクリンである。
【００２６】
さらなる実施形態において、オマダサイクリンは、式(5):
【００２７】
【化７】
2021536504.tif 000008
で表される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、対象におけるマイコバクテリア感染症が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【００２９】
【化８】
2021536504.tif 000009
で表される方法を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態において、オマダサイクリンは、式(5):
【００３１】
【化９】
2021536504.tif 000010
で表される。
【００３２】
いくつかの態様において、マイコバクテリア感染症は、遅増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる。
【００３３】
いくつかの態様において、遅増殖性マイコバクテリアは、テラエ(Terrae)系統群に属する。さらなる態様において、遅増殖性マイコバクテリアは、次の種:M.テラエ(M. terrae)、M.アルゲリクス(M. algericus)、M.アルペンシス(M. arupensis)、M.エングバエキイ(M. engbaekii)、M.ヘラクリオネンシス(M. heraklionensis)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.イコシウマッシレンシス(M. icosiumassiliensis)、M.クマモトネンシス(M. kumamotonensis)、M.ロンゴバルデュス(M. longobardus)、M.ミネソテンシス(M. minnesotensis)、M.ノンクロモゲニクス(M. nonchromogenicus)、M.パラテラエ(M. paraterrae)、M.セヌエンセ(M. senuense)、M.シネンシス(M. sinensis)及びM.ヴァージニエンシス(M. virginiensis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、トリビアーレ(Triviale)系統群に属する。さらなる実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、次の種: M.トリビアリス(M. trivialis)、M.コレエンシス(M. koreensis)及びM.パラコレエンシス(M. parakoreensis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)系統群に属する。さらなる実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、次の種:M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)亜種ツベルクローシス(tuberculosis)、M.アフリカヌム(M. africanum)、M.アルセンセ(M. alsense)、M.アンゲリクム(M. angelicum)、M.アロシエンセ(M. arosiense)、M.アシアティクム(M. asiaticum)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム(M. avium)亜種アビウム(avium)、M.アビウム(M. avium)亜種パラツベルクローシス(paratuberculosis)、M.アビウム(M. avium)亜種シルバチクム(silvaticum)、M.アビウム(M. avium)亜種ホミニシウス(hominissuis)、M.ボヘミクム(M. bohemicum)、M.ボトニエンセ(M. botniense)、M.ボウチェデュロネンセ(M. bouchedurhonense)、M.ボウルゲラティイ(M. bourgelatii)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種ボビス(bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種カプラエ(caprae)、M.ブランデリ(M. branderi)、M.カネッティイ(M. canettii)、M.カプラエ(M. caprae)、M.セラツム(M. celatum)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コロンビエンセ(M. colombiense)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.クウキイ(M. cookii)、M.エウロパエウム(M. europaeum)、M.フロレンティヌム(M. florentinum)、M.フラガエ(M. fragae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ゴルドナエ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckshornense)、M.ハイデルベルゲンセ(M. heidelbergense)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.インテルメディウム(M. intermedium)、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.キョリネンセ(M. kyorinense)、M.ラクス(M. lacus)、M.レンチフラブム(M. lentiflavum)、M.レプラエ(M. leprae)、M.レプラエムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトシス(M. lepromatosis)、M.リフランディイ(M. liflandii)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マンテニイ(M. mantenii)、M.マリヌム(M. marinum)、M.マルセイレンセ(M. marseillense)、M.ミクロティ(M. microti)、M.モンテリオレンセ(M. monteriorense)、M.ムンギ(M. mungi)、M.ネブラスケンセ(M. nebraskense)、M.ノボマゲンセ(M. novomagense)、M.オリギス(M. orygis)、M.パルストレ(M. palustre)、M.パラエンセ(M. paraense)、M.パラフィニクム(M. parraffinicum)、M.パラゴルドナエ(M. paragordonae)、M.パライントラセルラーレ(M. paraintracellulare)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.パラセクレンセ(M. paraseculense)、M.パルメンセ(M. parmense)、M.ペルスクム(M. perscum)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.シュードショツィイ(M. pseudoshotsii)、M.リヤンドヘンセ(M. riyadhense)、M.サスカチュワネンセ(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.セクレンセ(M. seculense)、M.シェリシイ(M. sherrisii)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.シンジュクエンセ(M. shinjukuense)、M.ショッツィイ(M. shottsii)、M.シミエ(M. simiae)、M.ストマテピアエ(M. stomatepiae)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.チモネンセ(M. timonense)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.ゼノピ(M. xenopi)及びM.ヨンゴネンセ(M. yongonense)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属する。さらなる実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、次の種:M.アフリカヌム(M. africanum)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)BCG、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ムンギ(M. mungi)、M.オリギス(M. orygis)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.スリカッタエ(M. suricattae)及びM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。1つのさらなる態様において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、非結核性マイコバクテリア(NTM)である。いくつかの態様において、NTMは、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)コンプレックス(MAC)に属する。さらなる態様において、NTMは、次の種:M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバチクム(M. avium silvaticum)、M.アビウム「ホミニスイス」(M. avium "hominissuis")、M.コロンビエンセ(M. Colombiense)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)及びM.イントラセルラーレ(M. intracellulare)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、急速増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる。いくつかの態様において、急速増殖性マイコバクテリアは、NTMである。さらなる態様において、急速増殖性マイコバクテリアは、アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)系統群に属する。いくつかの例において、急速増殖性マイコバクテリアは、次の種:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種ボレティイ(bolletii)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種マッシリエンセ(massiliense)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ケロナエ(M. chelonae)亜種ケロナエ(chelonae)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.サルモニフィルム(M. salmoniphilum)、M.フランクリニイ(M. franklinii)及びM.サオパウレンセ(M. saopaulense)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００３９】
一態様において、急速増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.アブセッサス(M. abscessus)に属する。一態様において、急速増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.ケロナエ(M. chelonae)に属する。
【００４０】
いくつかの態様において、急速増殖性マイコバクテリアは、フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)系統群に属する。さらなる実施形態において、急速増殖性マイコバクテリアは、次の種:M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種フォーチュイタム(fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種アセタミドリチクム(acetamidolyticum)、M.アカプルセンセ(M. acapulcense)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンセ(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アニアンゲンセ(M. anyangense)、M.アラビエンセ(M. arabiense)、M.アルクエイレンス(M. arcueilence)、M.アロマチシボランス(M. aromaticivorans)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.アウルム(M. aurum)、M.アウストロアフリナクム(M. austroafrinacum)、M.バクテレミクム(M. bacteremicum)、M.ボエニッケイ(M. boenickei)、M.ブリスナネンセ(M. brisnanense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンセ(M. canariasense)、M.セレリフラブム(M. Celeriflavum)、M.チタエ(M. chitae)、M.クロロフェノリクム(M. chlorophenolicum)、M.チュブエンセ(M. chubuense)、M.コンセプリオネンセ(M. conceprionense)、M.コンフルエンチス(M. confluentis)、M.コスメチクム(M. cosmeticum)、M.クロシヌム(M. crocinum)、M.ジエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ドリクム(M. doricum)、M.デュバリイ(M. duvalii)、M.エレファンチス(M. elephantis)、M.ファラクス(M. fallax)、M.ファシノゲネス(M. facinogenes)、M.フラベセンス(M. flavescens)、M.フルオランテニボランス(M. fluoranthenivorans)、M.フレデリクスペルゲンセ(M. frederikspergense)、M.ガディウム(M. gadium)、M.ギルブム(M. gilvum)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ハッシアクム(M. hassiacum)、M.ヘルブム(M. helvum)、M.ヒッポカンピ(M. hippocampi)、M.ホディエリ(M. hodieri)、M.ホルサチクム(M. holsaticum)、M.ホウストネンセ(M. houstonense)、M.インスブリクム(M. insubricum)、M.イラニクム(M. iranicum)、M.コマニイ(M. komanii)、M.コモッセンセ(M. komossense)、M.リトラレ(M. litorale)、M.ラツェレンセ(M. llatzerense)、M.ルテチエンセ(M. lutetiense)、M.マダガスカリエンセ(M. madagascariense)、M.マゲリテンセ(M. mageritense)、M.マルメスブリエンセ(M. malmesburyense)、M.モナセンセ(M. monacense)、M.モントマルトレンセ(M. montmartrense)、M.モリオカエンセ(M. moriokaense)、M.ムコゲニクム(M. mucogenicum)、M.ムラレ(M. murale)、M.ネオアウルム(M. neoaurum)、M.ニューオルレアンセンセ(M. neworleansense)、M.ノボカストレンセ(M. novocastrense)、M.オブエンセ(M. obuense)、M.オリザエ(M. oryzae)、M.パレンス(M. pallens)、M.パラホルツイツム(M. parafortuitum)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)、M.フレイ(M. phlei)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポルシヌム(M. porcinum)、M.ポンフェラエ(M. ponferae)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.プルベンス(M. pulvens)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.ルフム(M. rufum)、M.ルチルム(M. rutilum)、M.サラセニアエ(M. sarraceniae)、M.セディミニス(M. sediminis)、M.セネガレンセ(M. senegalense)、M.セプチクム(M. septicum)、M.セテンセ(M. setense)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.サーモレジスティビレ(M. thermoresistibile)、M.トーカイエンセ(M. tokaiense)、M.ツシアエ(M. tusciae)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.バンバーレニイ(M. vanbaalenii)、M.ブルネリス(M. vulneris)及びM.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。さらなる実施形態において、急速増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.フォーチュイタム(M. fortuitum)に属する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、対象の肺におけるものである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、対象は、追加的に肺の疾患を有する。さらなる実施形態において、肺の疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、結核、気管支拡張症、嚢胞性線維症及びアルファ1-アンチトリプシン欠乏症からなる群から選択される。いくつかの態様において、対象は肺移植を受けている。
【００４３】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、対象のリンパ節におけるものである。いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、骨関節感染症である。いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、対象の関節又は骨におけるものである。いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、皮膚又は軟部組織感染症(SSTI)である。いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症は、プール肉芽腫及びブルーリ潰瘍からなる群から選択される疾患を引き起こす。
【００４４】
いくつかの態様において、マイコバクテリア感染症は、対象に配置された異物に関連する。さらなる態様において、異物は、医療デバイス、インプラント及び入れ墨インクからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医療デバイスは心臓ペースメーカーである。いくつかの実施形態において、インプラントは、心臓血管用インプラント、整形外科用インプラント及び美容整形用インプラントからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、心臓血管用インプラントは心臓弁である。いくつかの実施形態において、整形外科用インプラントは、ピン、ロッド、ネジ及びプレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、美容整形用インプラントは、乳房インプラント、義鼻及び注入可能な充填剤からなる群から選択される。
【００４５】
いくつかの態様において、本発明はまた、マイコバクテリア疾患の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法であって、対象におけるマイコバクテリア疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００４６】
【化１０】
2021536504.tif 000011
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００４７】
いくつかの態様において、本発明はまた、マイコバクテリア疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるマイコバクテリア疾患が制御される、又は対象におけるマイコバクテリア疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００４８】
【化１１】
2021536504.tif 000012
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、R9は-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する。
【００５０】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物は、式(2):
【００５１】
【化１２】
2021536504.tif 000013
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される。
【００５２】
いくつかの態様において、XはCR6'R6であり、R6及びR6'は共に水素である。
【００５３】
いくつかの態様において、R4はNR4'R4"であり、R4'及びR4"はそれぞれ独立してアルキルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、R7はジアルキルアミノである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(3):
【００５６】
【化１３】
2021536504.tif 000014
(式中、
J5はアルキルであり;J6は水素である)
で表される。
【００５７】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物は、式(4):
【００５８】
【化１４】
2021536504.tif 000015
で表されるオマダサイクリンである。
【００５９】
1つのさらなる態様において、オマダサイクリンは、式(5):
【００６０】
【化１５】
2021536504.tif 000016
で表される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、マイコバクテリア疾患の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法であって、対象におけるマイコバクテリア疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【００６２】
【化１６】
2021536504.tif 000017
で表される方法を提供する。
【００６３】
いくつかの態様において、本発明はまた、マイコバクテリア疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるマイコバクテリア疾患が制御される、又は対象におけるマイコバクテリア疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【００６４】
【化１７】
2021536504.tif 000018
で表される方法を提供する。
【００６５】
いくつかの態様において、オマダサイクリンは、式(5):
【００６６】
【化１８】
2021536504.tif 000019
で表される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア疾患は、遅増殖性マイコバクテリアの感染症により引き起こされる。さらなる実施形態において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属する。いくつかの態様において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する。一態様において、マイコバクテリア疾患は、結核である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア疾患は、急速増殖性マイコバクテリアの感染症により引き起こされる。
【００６９】
いくつかの態様において、マイコバクテリア疾患は、NTMの感染症により引き起こされる。いくつかの態様において、NTMは、次の種:M.アビウム(M. avium)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.シミエ(M. simiae)、M.ハバナ(M. habana)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckeshornense)、M.ケロナエ(M. chelonae)及びM.アブセッサス(M. abscessus)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。いくつかの態様において、NTMは、次の種:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)及びM.フォーチュイタム(M. fortuitum)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア疾患は、結核、ハンセン病、肺性疾患、リンパ節炎、皮膚疾患、眼疾患、軟部組織疾患、骨疾患、魚槽肉芽腫及びブルーリ潰瘍からなる群から選択される。さらなる実施形態において、肺性疾患は、気管支拡張症及び肺性感染症からなる群から選択される。
【００７１】
いくつかの態様において、マイコバクテリア疾患は、対象のリンパ節、関節、骨、皮膚、軟部組織におけるマイコバクテリア感染症に関連する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア疾患は、対象に配置された異物に関連するマイコバクテリア感染症に関連する。さらなる実施形態において、異物は、医療デバイス、インプラント及び入れ墨インクからなる群から選択される。
【００７３】
さらなる態様において、医療デバイスは心臓ペースメーカーである。さらなる態様において、インプラントは、心臓血管用インプラント、整形外科用インプラント及び美容整形用インプラントからなる群から選択される。さらなる態様において、心臓血管用インプラントは心臓弁である。さらなる態様において、整形外科用インプラントは、ピン、ロッド、ネジ及びプレートからなる群から選択される。さらなる態様において、美容整形用インプラントは、乳房インプラント、義鼻及び注入可能な充填剤からなる群から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、結核の処置又は予防を必要とする対象において結核を処置又は予防する方法であって、対象における結核が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００７５】
【化１９】
2021536504.tif 000020
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、結核の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において結核を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における結核が制御される、又は対象における結核の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００７７】
【化２０】
2021536504.tif 000021
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ハンセン病の処置又は予防を必要とする対象においてハンセン病を処置又は予防する方法であって、対象におけるハンセン病が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００７９】
【化２１】
2021536504.tif 000022
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ハンセン病の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてハンセン病を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるハンセン病が制御される、又は対象におけるハンセン病の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００８１】
【化２２】
2021536504.tif 000023
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、気管支拡張症の処置又は予防を必要とする対象において気管支拡張症を処置又は予防する方法であって、対象における気管支拡張症が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００８３】
【化２３】
2021536504.tif 000024
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、気管支拡張症の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において気管支拡張症を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における気管支拡張症が制御される、又は対象における気管支拡張症の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００８５】
【化２４】
2021536504.tif 000025
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、空洞性肺疾患の処置又は予防を必要とする対象において空洞性肺疾患を処置又は予防する方法であって、対象における空洞性肺疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００８７】
【化２５】
2021536504.tif 000026
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、空洞性肺疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において空洞性肺疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における空洞性肺疾患が制御される、又は対象における空洞性肺疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００８９】
【化２６】
2021536504.tif 000027
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、リンパ節炎の処置又は予防を必要とする対象においてリンパ節炎を処置又は予防する方法であって、対象におけるリンパ節炎が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００９１】
【化２７】
2021536504.tif 000028
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、リンパ節炎の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてリンパ節炎を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるリンパ節炎が制御される、又は対象におけるリンパ節炎の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００９３】
【化２８】
2021536504.tif 000029
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、軟部組織疾患の処置又は予防を必要とする対象において軟部組織疾患を処置又は予防する方法であって、対象における軟部組織疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００９５】
【化２９】
2021536504.tif 000030
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、軟部組織疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において軟部組織疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における軟部組織疾患が制御される、又は対象における軟部組織疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【００９７】
【化３０】
2021536504.tif 000031
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【００９８】
さらなる実施形態において、軟部組織疾患は、皮膚疾患、例えば蜂巣炎である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫(aquarium granuloma)の処置又は予防を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を処置又は予防する方法であって、対象におけるアクアリウム肉芽腫が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１００】
【化３１】
2021536504.tif 000032
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるアクアリウム肉芽腫が制御される、又は対象におけるアクアリウム肉芽腫の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１０２】
【化３２】
2021536504.tif 000033
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の処置又は予防を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を処置又は予防する方法であって、対象におけるブルーリ潰瘍が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１０４】
【化３３】
2021536504.tif 000034
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるブルーリ潰瘍が制御される、又は対象におけるブルーリ潰瘍の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１０６】
【化３４】
2021536504.tif 000035
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、眼疾患の処置又は予防を必要とする対象において眼疾患を処置又は予防する方法であって、対象における眼疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１０８】
【化３５】
2021536504.tif 000036
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、眼疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において眼疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における眼疾患が制御される、又は対象における眼疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１１０】
【化３６】
2021536504.tif 000037
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、骨疾患の処置又は予防を必要とする対象において骨疾患を処置又は予防する方法であって、対象における骨疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１１２】
【化３７】
2021536504.tif 000038
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、骨疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において骨疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における骨疾患が制御される、又は対象における骨疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１１４】
【化３８】
2021536504.tif 000039
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、肺疾患を有する対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１１６】
【化３９】
2021536504.tif 000040
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１１７】
さらなる実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、気管支拡張症、空洞性肺疾患、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患、慢性誤嚥症候群及び肺胞蛋白症からなる群から選択される。
【０１１８】
1つのさらなる実施形態において、肺疾患は嚢胞性線維症である。別のさらなる実施形態において、肺疾患はCOPDである。さらに別のさらなる実施形態において、肺疾患は気管支拡張症である。さらに別の実施形態において、肺疾患は空洞性肺疾患である。さらに別のさらなる実施形態において、肺疾患はアルファ1アンチトリプシン欠乏症である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、免疫抑制状態を有する対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０１２０】
【化４０】
2021536504.tif 000041
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される方法を提供する。
【０１２１】
1つのさらなる態様において、免疫抑制状態は、HIV感染症又はAIDSに関連する。別のさらなる態様において、免疫抑制状態は、免疫抑制医薬の投与に関連する。さらに別のさらなる態様において、免疫抑制医薬は、抗がん治療の一部として投与される。さらに別のさらなる態様において、免疫抑制医薬は、臓器移植後の免疫抑制治療として投与される。
【０１２２】
一態様において、免疫抑制状態は、免疫学的欠陥をもたらす遺伝性障害である。さらなる態様において、免疫学的欠陥をもたらす遺伝性障害は、インターフェロン-γ受容体又はインターロイキン-12における遺伝的欠陥を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、R9は-CH2NR'R"であり、式中、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニル基からなる群から選択される;又は、R'及びR"は、一緒になって環を形成する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(2):
【０１２５】
【化４１】
2021536504.tif 000042
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素である)
で表される。
【０１２６】
いくつかの態様において、XはCR6'R6であり、R6及びR6'は共に水素である。
【０１２７】
いくつかの態様において、R4はNR4'R4"であり、R4'及びR4"はそれぞれ独立してアルキルである。
【０１２８】
いくつかの態様において、R7はジアルキルアミノである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(3):
【０１３０】
【化４２】
2021536504.tif 000043
(式中、
J5はアルキルであり;J6は水素である)
で表される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物は、式(4):
【０１３２】
【化４３】
2021536504.tif 000044
で表されるオマダサイクリンである。
【０１３３】
さらなる実施形態において、オマダサイクリンは、式(5):
【０１３４】
【化４４】
2021536504.tif 000045
で表される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、結核の処置又は予防を必要とする対象において結核を処置又は予防する方法であって、対象における結核が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１３６】
【化４５】
2021536504.tif 000046
で表される方法を提供する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、結核の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において結核を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における結核が制御される、又は対象における結核の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１３８】
【化４６】
2021536504.tif 000047
で表される方法を提供する。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明はまた、ハンセン病の処置又は予防を必要とする対象においてハンセン病を処置又は予防する方法であって、対象におけるハンセン病が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１４０】
【化４７】
2021536504.tif 000048
で表される方法を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ハンセン病の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてハンセン病を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるハンセン病が制御される、又は対象におけるハンセン病の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１４２】
【化４８】
2021536504.tif 000049
で表される方法を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、気管支拡張症の処置又は予防を必要とする対象において気管支拡張症を処置又は予防する方法であって、対象における気管支拡張症が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１４４】
【化４９】
2021536504.tif 000050
で表される方法を提供する。
【０１４５】
いくつかの態様において、本発明はまた、気管支拡張症の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において気管支拡張症を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における気管支拡張症が制御される、又は対象における気管支拡張症の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１４６】
【化５０】
2021536504.tif 000051
で表される方法を提供する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、空洞性肺疾患の処置又は予防を必要とする対象において空洞性肺疾患を処置又は予防する方法であって、対象における空洞性肺疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１４８】
【化５１】
2021536504.tif 000052
で表される方法を提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、空洞性肺疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において空洞性肺疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における空洞性肺疾患が制御される、又は対象における空洞性肺疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１５０】
【化５２】
2021536504.tif 000053
で表される方法を提供する。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明はまた、リンパ節炎の処置又は予防を必要とする対象においてリンパ節炎を処置又は予防する方法であって、対象におけるリンパ節炎が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１５２】
【化５３】
2021536504.tif 000054
で表される方法を提供する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、リンパ節炎の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてリンパ節炎を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるリンパ節炎が制御される、又は対象におけるリンパ節炎の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１５４】
【化５４】
2021536504.tif 000055
で表される方法を提供する。
【０１５５】
いくつかの態様において、本発明はまた、軟部組織疾患の処置又は予防を必要とする対象において軟部組織疾患を処置又は予防する方法であって、対象における軟部組織疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１５６】
【化５５】
2021536504.tif 000056
で表される方法を提供する。
【０１５７】
いくつかの態様において、本発明はまた、軟部組織疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において軟部組織疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における軟部組織疾患が制御される、又は対象における軟部組織疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１５８】
【化５６】
2021536504.tif 000057
で表される方法を提供する。
【０１５９】
さらなる実施形態において、軟部組織疾患は、皮膚疾患、例えば蜂巣炎である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫の処置又は予防を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を処置又は予防する方法であって、対象におけるアクアリウム肉芽腫が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１６１】
【化５７】
2021536504.tif 000058
で表される方法を提供する。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるアクアリウム肉芽腫が制御される、又は対象におけるアクアリウム肉芽腫の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１６３】
【化５８】
2021536504.tif 000059
で表される方法を提供する。
【０１６４】
いくつかの態様において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の処置又は予防を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を処置又は予防する方法であって、対象におけるブルーリ潰瘍が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１６５】
【化５９】
2021536504.tif 000060
で表される方法を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象におけるブルーリ潰瘍が制御される、又は対象におけるブルーリ潰瘍の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１６７】
【化６０】
2021536504.tif 000061
で表される方法を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、眼疾患の処置又は予防を必要とする対象において眼疾患を処置又は予防する方法であって、対象における眼疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１６９】
【化６１】
2021536504.tif 000062
で表される方法を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、眼疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において眼疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における眼疾患が制御される、又は対象における眼疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１７１】
【化６２】
2021536504.tif 000063
で表される方法を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、骨疾患の処置又は予防を必要とする対象において骨疾患を処置又は予防する方法であって、対象における骨疾患が処置又は予防されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１７３】
【化６３】
2021536504.tif 000064
で表される方法を提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、骨疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において骨疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、対象における骨疾患が制御される、又は対象における骨疾患の進行、重症度若しくは影響が低減されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１７５】
【化６４】
2021536504.tif 000065
で表される方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、肺疾患を有する対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１７７】
【化６５】
2021536504.tif 000066
で表される方法を提供する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、気管支拡張症、空洞性肺疾患、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患、慢性誤嚥症候群及び肺胞蛋白症からなる群から選択される。
【０１７９】
1つの態様において、肺疾患は嚢胞性線維症である。別の態様において、肺疾患はCOPDである。さらに別の態様において、肺疾患は気管支拡張症である。さらに別の態様において、肺疾患は空洞性肺疾患である。さらに別の態様において、肺疾患はアルファ1アンチトリプシン欠乏症である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、免疫抑制状態を有する対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、有効量のオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、オマダサイクリンは、式(4):
【０１８１】
【化６６】
2021536504.tif 000067
で表される方法を提供する。
【０１８２】
いくつかの態様において、免疫抑制状態は、HIV感染症又はAIDSに関連する。他の態様において、免疫抑制状態は、免疫抑制医薬の投与に関連する。他の態様において、免疫抑制医薬は、抗がん治療の一部として投与される。他の態様において、免疫抑制医薬は、臓器移植後の免疫抑制治療として投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、免疫抑制状態は、免疫学的欠陥、例えばインターフェロン-γ受容体又はインターロイキン-12における遺伝的欠陥を含む免疫学的欠陥をもたらす遺伝性障害である。
【０１８４】
いくつかの態様において、オマダサイクリンは、式(5):
【０１８５】
【化６７】
2021536504.tif 000068
で表される。
【０１８６】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、単剤治療として投与される。
【０１８７】
他の実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤と組み合わせて投与される。さらなる態様において、少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤は、ジアリールキノロン、リファペンチン、リファラジル、ニトロイミダゾール、ベンゾチアジノン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、チオカルバミド、エタンブトール、DC-159a、ニトロベンズチアゾール、ステゾリド(PNU-100480)、AZD-5847、ポシゾリド(AZD-2563)、パラ-アミノサリチル酸、SQ-109、SQ-609、カプラマイシン、カプラゼンヌクレオシド、イソチアゾロキノロン、チオリダジン、チアセタゾン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、リネゾリド、リファラジル、イミペネム、メロペネム、クラブラネート及びイソニアジドからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約1週間〜約12週間続く期間投与される。いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約1カ月〜約24カ月続く期間投与される。他の態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、24カ月を超える期間投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、非経口的、経口的、局所的又はエアロゾルで投与される。いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、非経口的に、例えば静脈内投与される。いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約100〜約300mgの用量で静脈内投与される。さらなる態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg又は約300mgの用量で静脈内投与される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、経口的に投与される。いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約150〜約600mgの用量で経口的に投与される。さらなる態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約150、約300mg、約450mg又は約600mgの用量で経口的に投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、エアロゾルで投与される。いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグのエアロゾルでの投与は、約1mg〜約1000mgの用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含むエアロゾルディスペンサの使用を含む。さらなる実施形態において、エアロゾルディスペンサは、約1mg、約5mg、約10mg、約30mg、約50mg、約80mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg又は約1000mgの用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む。
【０１９２】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む局所投与用に構成された医薬組成物を罹患領域に塗布することにより局所的に投与される。
【０１９３】
いくつかの態様において、医薬組成物は、組成物の体積を基準として約0.01%〜約20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約0.01%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約5%w/v、約10%w/v、約15%w/v又は約20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、組成物の体積を基準として約0.01%〜約20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約0.01%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約5%w/w、約10%ww/w、約15%w/w又は約20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、1つ以上の負荷用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与し、続いて1つ以上の維持用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１９６】
いくつかの態様において、負荷用量は、静脈内用量又は経口用量である。さらなる態様において、負荷用量は、約200mgの静脈内一日用量又は約450mgの経口一日用量である。いくつかの態様において、維持用量は、約100mgの静脈内一日用量又は約300mgの経口一日用量である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、処置期間にわたり同じ用量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、対象は免疫能力を有する。他の実施形態において、対象は免疫不全である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット及びモルモットからなる群から選択される。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、対象は、マイコバクテリア感染症を有すると判定されている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、テトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与する前に、対象がマイコバクテリア感染症を有すると判定するステップをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１Ａ】M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)に対するオマダサイクリンの濃度及び時間依存性殺菌活性を示すグラフである。
【図１Ｂ】M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)に対するチゲサイクリンの濃度及び時間依存性殺菌活性を示すグラフである。
【図２】7日間の薬物曝露後の、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)に対するオマダサイクリン(OMC、左上)、チゲサイクリン(TGC、右上)並びにオマダサイクリン及びチゲサイクリンの両方(OMC及びTGC、左下)の濃度-効果曲線を示す一連のグラフである。グラフ中、dlogは、開始接種と7日目のマイコバクテリア負荷との間の差である。
【図３】健常なボランティアへのオマダサイクリンの投与後の、血漿、上皮内層液及び肺胞細胞における経時的なオマダサイクリンの平均濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０２０３】
マイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法
本発明は、マイコバクテリア感染症の処置若しくは予防、又はマイコバクテリア疾患の処置若しくは予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置若しくは予防する、又はマイコバクテリア疾患を処置若しくは予防する方法を提供する。マイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法は、対象におけるマイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患が処置又は予防されるように、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、式(1):
【０２０４】
【化６８】
2021536504.tif 000069
(式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり;
R4は、NR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R2、R4'、R4"は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11及びR12は、それぞれ水素又はプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6及びR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
R9はアミノアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルであり;
Y'及びYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又はアリールアルキルである)
で表される。
【０２０５】
いくつかの例において、R9は、アミノメチル、例えば-CH2NR'R"である。いくつかの例において、アミノメチル部分のR'及びR"のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基からなる群から選択され得る、又は、R'及びR"は、一緒になって環を、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアリールを形成し得る。
【０２０６】
いくつかの例において、アミノメチル部分のR'は水素であり、アミノメチル部分のR"は、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルである。さらなる例において、R"は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。他のさらなる例において、R"はアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はtert-ブチルで置換されたアルキルである。
【０２０７】
いくつかの例において、アミノメチル部分のR'及びR"は、一緒になって環を、例えばシクロアルキル部分、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。いくつかの例において、シクロアルキル部分は、例えばアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲンでさらに置換されてもよい。いくつかの例において、シクロアルキル部分は、二環式又は三環式であってもよい。
【０２０８】
他の例において、R9は-CH2NR9cC(=Z')ZR9aであり、式中、Zは、CR9dR9e、S、NR9b又はOであり;Z'は、NR9f、O又はSであり;R9a、R9b、R9c、R9d、R9e及びR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族環又はプロドラッグ部分である。
【０２０９】
いくつかの例において、R9は-CH2NR9cC(=Z')ZR9aである。R9cの例は、水素を含む。いくつかの実施形態において、Z'は、S、NH、又はOであってもよい。Zの例は、NR9b(例えばR9bが水素、アルキル等である場合)、O又はSを含む。
【０２１０】
R9a基の例は、アリール基、例えば置換及び非置換フェニルを含み得る。アリールR9a基の可能な置換基の例は、これらに限定されないが、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パーフルオロメチル、パークロロエチル等)、アルケニル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ヒドロキシル、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、パーフルオロメトキシ、パークロロメトキシ等)、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、サルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、アセチル、アルキル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリール基を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、置換フェニル上に存在する置換基の少なくとも1つは、ニトロ、アルコキシ(例えば、メトキシ、メチレンジオキシ、パーフルオロメトキシ)、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、若しくはペンチル)、アセチル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素)、又はアミノ(例えばジアルキルアミノ)である。ある特定の実施形態において、アルコキシ基は、パーハロゲン化されており、例えばパーフルオロメトキシである。
【０２１２】
アリールR9a基の例は、これらに限定されないが、非置換フェニル、パラ-ニトロフェニル、パラ-メトキシフェニル、パラ-パーフルオロメトキシフェニル、パラ-アセチルフェニル、3,5-メチレンジオキシフェニル、3,5-ジパーフルオロメチルフェニル、パラ-ブロモフェニル、パラ-クロロフェニル、及びパラ-フルオロフェニルを含む。
【０２１３】
アリールR9a基の他の例は、置換及び非置換複素環(例えば、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、又はデアザプリニル)、並びに置換及び非置換ビアリール基、例えばナフチル及びフルオレンを含む。
【０２１４】
R9aはまた、置換又は非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等であってもよい。置換基の例は、これらに限定されないが、ハロゲン(例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等)、ヒドロキシル、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アルケニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールを含む。
【０２１５】
R9aはまた、置換又は非置換アルケニルであってもよい。アルケニルR9a基の置換基の例は、アルキルR9a基に関して上で列挙されたものを含む。アルケニルR9a基の例は、ペンタ-1-エニルを含む。
【０２１６】
一実施形態において、Z'はNHであり、ZはNHであり、R9aはアルキルである。
【０２１７】
いくつかの例において、本発明の方法は、式(2):
【０２１８】
【化６９】
2021536504.tif 000070
(式中、
J5及びJ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、又は連結して環を形成し;
J7及びJ8は、それぞれアルキル、ハロゲン、又は水素であり、
X、R2、R2'、R3、R4、R4'、R4"、R5、R6、R6'、R7、R8、R10、R11及びR12は、式(1)に関して上で定義された通りである)
で表されるテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２１９】
式(1)及び式(2)のいくつかの実施形態において、XはCR6'R6である。さらなる例において、R6及びR6'の両方がそれぞれ水素である。
【０２２０】
式(1)及び式(2)のいくつかの実施形態において、R4はNR4'R4"であり、R4'及びR4"はそれぞれ独立してアルキルである。さらなる例において、R4'及びR4"はそれぞれメチルである。
【０２２１】
式(1)及び式(2)のいくつかの実施形態において、R7はジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノである。
【０２２２】
式(1)及び式(2)のいくつかの実施形態において、R5は水素である。
【０２２３】
式(1)及び式(2)のいくつかの実施形態において、R8は水素である。
【０２２４】
いくつかの例において、本発明の方法は、式(3):
【０２２５】
【化７０】
2021536504.tif 000071
(式中、
J5はアルキルであり;
J6は水素である)
で表されるテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びエステルを対象に投与するステップを含む。
【０２２６】
いくつかの例において、マイコバクテリア感染症を処置若しくは予防する、又はマイコバクテリア疾患を処置若しくは予防するための本発明の方法は、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,326,696号、米国特許第7,553,828号及び米国特許第9,365,499号に列挙されているような任意の9-アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を対象に投与するステップを含む。
【０２２７】
いくつかの例において、マイコバクテリア感染症を処置若しくは予防する、又はマイコバクテリア疾患を処置若しくは予防するための本発明の方法は、それを必要とする対象に、以下の表1に列挙される任意のテトラサイクリン化合物を投与するステップを含む。
【０２２８】
【表１】
2021536504.tif 000072
2021536504.tif 000073
2021536504.tif 000074
2021536504.tif 000075
2021536504.tif 000076
2021536504.tif 000077
2021536504.tif 000078
2021536504.tif 000079
2021536504.tif 000080
2021536504.tif 000081
2021536504.tif 000082
2021536504.tif 000083
2021536504.tif 000084
【０２２９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等)、分岐鎖アルキル基(例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル等)を含む、飽和脂肪族基を含む。アルキルという用語はまた、炭化水素骨格の1個以上の炭素と置き換わった酸素、窒素、硫黄又はリン原子をさらに含み得るアルキル基を含む。いくつかの例において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合C1〜C6、分岐鎖の場合C3〜C6)、より好ましくは4個以下の炭素原子を有し得る。「C1〜C6」という用語は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【０２３０】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭化水素骨格の1個以上の炭素と置き換わった酸素、窒素又は硫黄原子、例えば酸素、窒素又は硫黄原子をさらに含む上述のアルキル基を含む。
【０２３１】
さらに、アルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール又はヘテロアリールを含み得る。「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(ベンジル))である。
【０２３２】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さ及び可能な置換に関して上述のアルキルと類似しているが少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えばエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等)及び分岐鎖アルケニル基を含む。「アルケニル」という用語はまた、炭化水素骨格の1個以上の炭素と置き換わった酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルケニル基を含み得る。いくつかの例において、直鎖又は分岐鎖アルケニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有し得る(例えば、直鎖の場合C2〜C6、分岐鎖の場合C3〜C6)。「C2〜C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０２３３】
さらに、「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基に関して上で列挙された置換基を含み得る。
【０２３４】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さ及び可能な置換に関して上述のアルキルと類似しているが少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等)及び分岐鎖アルキニル基を含む。「アルキニル」という用語は、炭化水素骨格の1個以上の炭素と置き換わった酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含み得るアルキニル基をさらに含む。ある特定の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖の場合C2〜C6、分岐鎖の場合C3〜C6)。「C2〜C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０２３５】
さらに、「アルキニル」という用語は、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基に関して上で列挙された置換基を含み得る。
【０２３６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1〜4個の環、及び環あたり3〜8個の炭素を含む完全飽和環式炭化水素基を含む。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。「シクロアルキル」という用語はまた、ヘテロシクリル基、すなわち炭化水素骨格の1個以上の炭素と置き換わった酸素、窒素、硫黄又はリン原子をさらに含むシクロアルキル基を含む。「シクロアルキル」という用語はまた、2個以上の炭素が2個の隣接する環に共有されている、例えば環が「縮合環」である、2個以上の環を含む「ポリシクリル」部分を含む。非隣接原子を介して繋がった環は、「架橋」環と呼ばれる。
【０２３７】
さらに、「シクロアルキル」という用語は、「非置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有するシクロアルキル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基に関して上で列挙された置換基を含み得る。
【０２３８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1〜4個の環、及び環あたり3〜8個の炭素を含む部分不飽和環式炭化水素基を指す。例示的なそのような基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。「シクロアルケニル」という用語はまた、2個以上の炭素が2個の隣接する環に共有されている、例えば環が「縮合環」である、2個以上の環を含む「ポリシクリル」部分を含む。いくつかの例において、ポリシクリル部分は、二環式又は三環式であってもよい。非隣接原子を介して繋がった環は、「架橋」環と呼ばれる。
【０２３９】
「シクロアルケニル」という用語は、「非置換シクロアルケニル」及び「置換シクロアルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有するシクロアルケニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基に関して上で列挙された置換基を含み得る。
【０２４０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、1〜5個の芳香環を含む環式芳香族炭化水素基、特に単環式又は二環式基、例えばフェニル、ビフェニル又はナフチルを指す。2個以上の芳香環を含む場合(例えば二環式又は三環式)、アリール基の芳香環は、単一点で繋がっていてもよく(例えばビフェニル)、又は縮合していてもよい(例えばナフチル、フェナントレニル等)。「アリール」という用語はまた、0〜4個のヘテロ原子を含み得る5員及び6員単環芳香族基、例えばピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等の基を含み得る。さらに、「アリール」という用語は、三環式、二環式等の多環式アリール基、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族環」とも呼ばれる。
【０２４１】
「アリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2個の隣接する環に共有されている、例えば環が「縮合環」である、2個以上の環を含む「ポリシクリル」部分を含む。非隣接原子を介して繋がった環は、「架橋」環と呼ばれる。
【０２４２】
さらに、「アリール」という用語は、「非置換アリール」及び「置換アリール」の両方を含み、後者は、芳香環上の水素と置き換わった置換基を有するアリール部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基に関して上で列挙された置換基を含み得る。
【０２４３】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、アシル基(CH3CO-)又はカルボニル基を含む化合物及び部分を含む。「置換アシル」という用語は、水素原子の1つ以上が、例えばアルキル基に関して上で列挙された置換基の群から選択される置換基により置き換えられたアシル基を含む。
【０２４４】
「アシルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、アシル部分がアミノ基に結合した部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基を含む。
【０２４５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。
【０２４６】
「アミノ」又は「アミン」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子が少なくとも1個の炭素又はヘテロ原子に共有結合した部分を含む。この用語はまた、窒素が少なくとも1個の追加のアルキル基に結合した「アルキルアミノ」、及び窒素原子が少なくとも2個の追加のアルキル基に結合した「ジアルキルアミノ」という用語を含む。この用語はまた、それぞれ窒素が少なくとも1個又は2個のアリール基に結合した「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」を含む。この用語はまた、窒素が少なくとも1個のアルキル基及び少なくとも1個のアリール基に結合した「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」を含む。この用語はまた、アルキル基に結合した窒素原子にアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が結合した「アルカミノアルキル」を含む。
【０２４７】
「アミノカルボニル」又は「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基に結合したアミノ基にアルキル、アルケニル、アリール又はアルキニル基が結合した「アルカミノカルボニル」又は「アルキルアミノカルボニル」基を含む。この用語はまた、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール又はヘテロアリール部分を含む、アリールアミノカルボニル基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、及び「アリールカルボニルアミノ」という用語もまた、「アミド」という用語に含まれる。アミドはまた、尿素基(アミノカルボニルアミノ)及びカルバメート(オキシカルボニルアミノ)を含む。
【０２４８】
「カルボニル」又は「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、二重結合により酸素原子に結合した炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含む。
【０２４９】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、二重結合により硫黄原子に結合した炭素を含む化合物及び部分を含む。
【０２５０】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
【０２５１】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物及び部分を含む。例えば、この用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。
【０２５２】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、2つの異なる炭素又はヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物及び部分を含む。チオエーテルの例は、これらに限定されないが、アルクチオアルキル(alkthioalkyl)、アルクチオアルケニル(alkthioalkenyl)、及びアルクチオアルキニル(alkthioalkynyl)を含む。「アルクチオアルキル(alkthioalkyl)」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルクチオアルケニル(alkthioalkenyl)」及び「アルクチオアルキニル(alkthioalkynyl)」は、アルキニル基に共有結合した硫黄原子にアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が結合した化合物又は部分を指す。
【０２５３】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、-OH又は-O-を有する基を含む。
【０２５４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「パーハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置き換えられた部分を指す。
【０２５５】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明に関連する対象に投与されるテトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグである。本明細書において「OMC」、「PTK 0796」、「化合物1」又はその商品名NUZYRA(登録商標)という用語と交換可能に使用され得る「オマダサイクリン」という用語は、(4aS,5aR,12aS)-4,7-ビス(ジメチルアミノ)-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-9-((ネオペンチルアミノ)メチル)-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド、又は9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグである。オマダサイクリンは、式(4):
【０２５７】
【化７１】
2021536504.tif 000085
で表され得る。
【０２５８】
いくつかの例において、オマダサイクリンは、式(5):
【０２５９】
【化７２】
2021536504.tif 000086
で表され得る。
【０２６０】
いくつかの例において、オマダサイクリンは、塩、例えば薬学的に許容される塩、例えばトシル酸塩の形態で対象に投与され得る。オマダサイクリンのトシル酸塩は、非晶質又は結晶性であってもよく、例えば、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる米国特許第8,383,610号に記載のオマダサイクリンの結晶性トシル酸塩の形態1の多形体、形態2の多形体又は形態3の多形体であってもよい。いくつかの例において、オマダサイクリンは、遊離塩基、例えば結晶性遊離塩基の形態で対象に投与され得る。
【０２６１】
「マイコバクテリア感染症」という用語は、本明細書で使用される場合、マイコバクテリア、すなわちマイコバクテリウム(Mycobacterium)属に属する細菌により引き起こされる感染症を指す。本発明の方法は、マイコバクテリウム(Mycobacterium)属内の任意の種に属する細菌により引き起こされる感染症の処置を包含する。マイコバクテリアは通常、直線又は若干湾曲したロッドの形態であり、厚く疎水性でワックス様の細胞壁を有する。マイコバクテリアの細胞壁はミコール酸及びミコレートに富み、多糖類であるアラビノガラクタンで互いに保持される疎水性ミコレート層及びペプチドグリカン層からなる。マイコバクテリアの厚い細胞壁は、マイコバクテリア感染症の処置が特に困難であることに寄与する因子の1つである。
【０２６２】
現在、約188の細菌種が、マイコバクテリウム(Mycobacterium)属に属するものとして特定されている。マイコバクテリアを下位群に分けるためにいくつかの分類スキームが使用されている。例えば、ゲノム系統学(phylogenomic)及び比較ゲノム分析に基づく分類スキームが、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれるGuptaら、Frontiers in Microbiology 2018、9:67により説明されている。この分類スキームは、次のようなマイコバクテリア種の5つの主要な系統群を特定する:「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群、「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群、「テラエ(Terrae)」系統群、「トリビアーレ(Triviale)」系統群及び「ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)」系統群。これらの系統群のうち、「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群及び「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群は、急速増殖性マイコバクテリア、すなわちコロニーを形成するのに7日未満を要するマイコバクテリアを含み、一方「テラエ(Terrae)」系統群、「トリビアーレ(Triviale)」系統群及び「ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)」系統群は、遅増殖性マイコバクテリア、すなわちコロニーを形成するのに7日超を要するマイコバクテリアを含む。
【０２６３】
「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種ボレティイ(bolletii)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種マッシリエンセ(massiliense)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ケロナエ(M. chelonae)亜種ケロナエ(chelonae)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.サルモニフィルム(M. salmoniphilum)、M.フランクリニイ(M. franklinii)及びM.サオパウレンセ(M. saopaulense)。
【０２６４】
「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種フォーチュイタム(fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種アセタミドリチクム(acetamidolyticum)、M.アカプルセンセ(M. acapulcense)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンセ(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アニアンゲンセ(M. anyangense)、M.アラビエンセ(M. arabiense)、M.アルクエイレンス(M. arcueilence)、M.アロマチシボランス(M. aromaticivorans)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.アウルム(M. aurum)、M.アウストロアフリナクム(M. austroafrinacum)、M.バクテレミクム(M. bacteremicum)、M.ボエニッケイ(M. boenickei)、M.ブリスナネンセ(M. brisnanense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンセ(M. canariasense)、M.セレリフラブム(M. Celeriflavum)、M.チタエ(M. chitae)、M.クロロフェノリクム(M. chlorophenolicum)、M.チュブエンセ(M. chubuense)、M.コンセプリオネンセ(M. conceprionense)、M.コンフルエンチス(M. confluentis)、M.コスメチクム(M. cosmeticum)、M.クロシヌム(M. crocinum)、M.ジエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ドリクム(M. doricum)、M.デュバリイ(M. duvalii)、M.エレファンチス(M. elephantis)、M.ファラクス(M. fallax)、M.ファシノゲネス(M. facinogenes)、M.フラベセンス(M. flavescens)、M.フルオランテニボランス(M. fluoranthenivorans)、M.フレデリクスペルゲンセ(M. frederikspergense)、M.ガディウム(M. gadium)、M.ギルブム(M. gilvum)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ハッシアクム(M. hassiacum)、M.ヘルブム(M. helvum)、M.ヒッポカンピ(M. hippocampi)、M.ホディエリ(M. hodieri)、M.ホルサチクム(M. holsaticum)、M.ホウストネンセ(M. houstonense)、M.インスブリクム(M. insubricum)、M.イラニクム(M. iranicum)、M.コマニイ(M. komanii)、M.コモッセンセ(M. komossense)、M.リトラレ(M. litorale)、M.ラツェレンセ(M. llatzerense)、M.ルテチエンセ(M. lutetiense)、M.マダガスカリエンセ(M. madagascariense)、M.マゲリテンセ(M. mageritense)、M.マルメスブリエンセ(M. malmesburyense)、M.モナセンセ(M. monacense)、M.モントマルトレンセ(M. montmartrense)、M.モリオカエンセ(M. moriokaense)、M.ムコゲニクム(M. mucogenicum)、M.ムラレ(M. murale)、M.ネオアウルム(M. neoaurum)、M.ニューオルレアンセンセ(M. neworleansense)、M.ノボカストレンセ(M. novocastrense)、M.オブエンセ(M. obuense)、M.オリザエ(M. oryzae)、M.パレンス(M. pallens)、M.パラホルツイツム(M. parafortuitum)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)、M.フレイ(M. phlei)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポルシヌム(M. porcinum)、M.ポンフェラエ(M. ponferae)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.プルベンス(M. pulvens)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.ルフム(M. rufum)、M.ルチルム(M. rutilum)、M.サラセニアエ(M. sarraceniae)、M.セディミニス(M. sediminis)、M.セネガレンセ(M. senegalense)、M.セプチクム(M. septicum)、M.セテンセ(M. setense)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.サーモレジスティビレ(M. thermoresistibile)、M.トーカイエンセ(M. tokaiense)、M.ツシアエ(M. tusciae)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.バンバーレニイ(M. vanbaalenii)、M.ブルネリス(M. vulneris)及びM.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)。
【０２６５】
「テラエ(Terrae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.テラエ(M. terrae)、M.アルゲリクス(M. algericus)、M.アルペンシス(M. arupensis)、M.エングバエキイ(M. engbaekii)、M.ヘラクリオネンシス(M. heraklionensis)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.イコシウマッシレンシス(M. icosiumassiliensis)、M.クマモトネンシス(M. kumamotonensis)、M.ロンゴバルデュス(M. longobardus)、M.ミネソテンシス(M. minnesotensis)、M.ノンクロモゲニクス(M. nonchromogenicus)、M.パラテラエ(M. paraterrae)、M.セヌエンセ(M. senuense)、M.シネンシス(M. sinensis)及びM.ヴァージニエンシス(M. virginiensis)。
【０２６６】
「トリビアーレ(Triviale)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.トリビアリス(M. trivialis)、M.コレエンシス(M. koreensis)及びM.パラコレエンシス(M. parakoreensis)。
【０２６７】
「ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)亜種ツベルクローシス(tuberculosis)、M.アフリカヌム(M. africanum)、M.アルセンセ(M. alsense)、M.アンゲリクム(M. angelicum)、M.アロシエンセ(M. arosiense)、M.アシアティクム(M. asiaticum)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム(M. avium)亜種アビウム(avium)、M.アビウム(M. avium)亜種パラツベルクローシス(paratuberculosis)、M.アビウム(M. avium)亜種シルバチクム(silvaticum)、M.アビウム(M. avium)亜種ホミニシウス(hominissuis)、M.ボヘミクム(M. bohemicum)、M.ボトニエンセ(M. botniense)、M.ボウチェデュロネンセ(M. bouchedurhonense)、M.ボウルゲラティイ(M. bourgelatii)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種ボビス(bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種カプラエ(caprae)、M.ブランデリ(M. branderi)、M.カネッティイ(M. canettii)、M.カプラエ(M. caprae)、M.セラツム(M. celatum)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コロンビエンセ(M. colombiense)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.クウキイ(M. cookii)、M.エウロパエウム(M. europaeum)、M.フロレンティヌム(M. florentinum)、M.フラガエ(M. fragae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ゴルドナエ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckshornense)、M.ハイデルベルゲンセ(M. heidelbergense)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.インテルメディウム(M. intermedium)、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.キョリネンセ(M. kyorinense)、M.ラクス(M. lacus)、M.レンチフラブム(M. lentiflavum)、M.レプラエ(M. leprae)、M.レプラエムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトシス(M. lepromatosis)、M.リフランディイ(M. liflandii)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マンテニイ(M. mantenii)、M.マリヌム(M. marinum)、M.マルセイレンセ(M. marseillense)、M.ミクロティ(M. microti)、M.モンテリオレンセ(M. monteriorense)、M.ムンギ(M. mungi)、M.ネブラスケンセ(M. nebraskense)、M.ノボマゲンセ(M. novomagense)、M.オリギス(M. orygis)、M.パルストレ(M. palustre)、M.パラエンセ(M. paraense)、M.パラフィニクム(M. parraffinicum)、M.パラゴルドナエ(M. paragordonae)、M.パライントラセルラーレ(M. paraintracellulare)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.パラセクレンセ(M. paraseculense)、M.パルメンセ(M. parmense)、M.ペルスクム(M. perscum)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.シュードショツィイ(M. pseudoshotsii)、M.リヤンドヘンセ(M. riyadhense)、M.サスカチュワネンセ(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.セクレンセ(M. seculense)、M.シェリシイ(M. sherrisii)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.シンジュクエンセ(M. shinjukuense)、M.ショッツィイ(M. shottsii)、M.シミエ(M. simiae)、M.ストマテピアエ(M. stomatepiae)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.チモネンセ(M. timonense)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.ゼノピ(M. xenopi)及びM.ヨンゴネンセ(M. yongonense)。
【０２６８】
したがって、本発明は、マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、上述のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、マイコバクテリア感染症は、上で列挙されたマイコバクテリア種のいずれかに属するマイコバクテリアにより引き起こされ得る方法を提供する。いくつかの例において、マイコバクテリア感染症は、上で列挙されたマイコバクテリア種の2つ以上に属するマイコバクテリアにより引き起こされ得る。
【０２６９】
いくつかの例において、マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.レプラエ(M. leprae)又はM.レプロマトシス(M. lepromatosis)に属し得る。
【０２７０】
いくつかの例において、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属し得る。MTBCは、対象、例えばヒトに結核を引き起こし得る遺伝的に関連したマイコバクテリウム(Mycobacterium)種の群である。MTBCは、次の種を含む:M.アフリカヌム(M. africanum)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)BCG、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ムンギ(M. mungi)、M.オリギス(M. orygis)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.スリカッタエ(M. suricattae)及びM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)。1つの特定の例において、マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する。
【０２７１】
いくつかの例において、マイコバクテリアは、非結核性マイコバクテリア(NTM)であってもよい。「NTM」という用語は、本明細書で使用される場合、結核又はハンセン病を引き起こさないが、結核に類似し得る肺性疾患だけでなく、リンパ節、皮膚及び軟部組織、骨並びに様々な穿刺及び創傷の感染症から生じる疾患を引き起こし得る、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種の群を指す。「NTM」という用語は、本明細書において、「環境的マイコバクテリア」、「非定型マイコバクテリア」又は「結核以外のマイコバクテリア(MOTT)」という用語と交換可能に使用され得る。
【０２７２】
いくつかの例において、NTMは、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)コンプレックス(MAC)に属し得る。MACは、マイコバクテリア種M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバチクム(M. avium silvaticum)、M.アビウム「ホミニスイス」(M. avium "hominissuis")、M.コロンビエンセ(M. Colombiense)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)及びM.イントラセルラーレ(M. intracellulare)を含み得るマイコバクテリアの群である。さらなる例において、NTMマイコバクテリア種は、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)及びM.イントラセルラーレ(M. intracellulare)からなる群から選択され得る。
【０２７３】
他の例において、NTMは、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)系統群に属し得る。マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)系統群は、次のマイコバクテリア種を含み得る:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ボレティイ(M.bolletii)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)及びM.ステファノレピディス(M. stephanolepidis)。1つの特定の例において、NTMは、M.アブセッサス(M. abscessus)であってもよい。別の特定の例において、NTMは、M.ケロナエ(M. chelonae)であってもよい。
【０２７４】
NTMはまた、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)系統群に属し得る。マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)系統群は、次のマイコバクテリア種を含み得る:M.ボエニッケイ(M. boenickei)、M.ブリスバネンセ(M. brisbanense)、M.コスメチクム(M. cosmeticum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種アセタミドリチクム(acetamidolyticum)、M.ホウストネンセ(M. houstonense)、M.マゲリテンセ(M. mageritense)、M.ニューオルレアンセンセ(M. neworleansense)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)、M.ポルシヌム(M. porcinum)、M.セネガレンセ(M. senegalense)及びM.セプチクム(M. septicum)。1つの特定の例において、マイコバクテリア感染症を引き起こすマイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.フォーチュイタム(M. fortuitum)である。
【０２７５】
いくつかの例において、NTMはまた、次のマイコバクテリア種の1つ以上に属し得る:M.カンサシ(M. kansasii)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ゴルドナエ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マリヌム(M. marinum)、M.ムコゲニクム(M. mucogenicum)、M.ノンクロモゲニクム(M. nonchromogenicum)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.シミエ(M. simiae)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.テラエ(M. terrae)コンプレックス、M.ウルセランス(M. ulcerans)及びM.ゼノピ(M. xenopi)。
【０２７６】
他の例において、NTMはまた、次のマイコバクテリア種の1つ以上に属し得る:M.アビウム(M. avium)、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.パラツベルクローシス(M. paratuberculosis)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.シミエ(M. simiae)、M.ハバナ(M. habana)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckeshornense)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.マリヌム(M. marinum)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.セラツム(M. celatum)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)、M.グッディイ(M. goodii)、M.サーモレジスティビレ(M. thermoresistible)、M.ネオアウルム(M. neoaurum)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.パルストレ(M. palustre)、M.エレファンチス(M. elephantis)、M.ボヘミクム(M. bohemicam)及びM.セプチクム(M. septicum)。
【０２７７】
いくつかの例において、本発明は、マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、上述のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、マイコバクテリア感染症は、遅増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる方法を提供する。「ゆっくりと増殖するマイコバクテリア(slowly-growing mycobacterium)」、「ゆっくりと増殖するマイコバクテリア(slowly-growing mycobacteria)」及び「遅増殖性マイコバクテリア(slow-growing mycobacteria)」という用語と交換可能に使用され得る「遅増殖性マイコバクテリア(slow-growing mycobacterium)」又はSGMという用語は、本明細書で使用される場合、コロニー、例えばin vitroで培養された場合肉眼で視認され得るコロニーを形成するのに7日超を要するマイコバクテリアを指す。
【０２７８】
上述のように、「テラエ(Terrae)」系統群、「トリビアーレ(Triviale)」系統群及び「ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)」系統群は、遅増殖性マイコバクテリアを含む。
【０２７９】
遅増殖性マイコバクテリアを含む「テラエ(Terrae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.テラエ(M. terrae)、M.アルゲリクス(M. algericus)、M.アルペンシス(M. arupensis)、M.エングバエキイ(M. engbaekii)、M.ヘラクリオネンシス(M. heraklionensis)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.イコシウマッシレンシス(M. icosiumassiliensis)、M.クマモトネンシス(M. kumamotonensis)、M.ロンゴバルデュス(M. longobardus)、M.ミネソテンシス(M. minnesotensis)、M.ノンクロモゲニクス(M. nonchromogenicus)、M.パラテラエ(M. paraterrae)、M.セヌエンセ(M. senuense)、M.シネンシス(M. sinensis)及びM.ヴァージニエンシス(M. virginiensis)。
【０２８０】
遅増殖性マイコバクテリアを含む「トリビアーレ(Triviale)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.トリビアリス(M. trivialis)、M.コレエンシス(M. koreensis)及びM.パラコレエンシス(M. parakoreensis)。
【０２８１】
遅増殖性マイコバクテリアを含む「ツベルクローシス-シミエ(Tuberculosis-Simiae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)亜種ツベルクローシス(tuberculosis)、M.アフリカヌム(M. africanum)、M.アルセンセ(M. alsense)、M.アンゲリクム(M. angelicum)、M.アロシエンセ(M. arosiense)、M.アシアティクム(M. asiaticum)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム(M. avium)亜種アビウム(avium)、M.アビウム(M. avium)亜種パラツベルクローシス(paratuberculosis)、M.アビウム(M. avium)亜種シルバチクム(silvaticum)、M.アビウム(M. avium)亜種ホミニシウス(hominissuis)、M.ボヘミクム(M. bohemicum)、M.ボトニエンセ(M. botniense)、M.ボウチェデュロネンセ(M. bouchedurhonense)、M.ボウルゲラティイ(M. bourgelatii)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種ボビス(bovis)、M.ボビス(M. bovis)亜種カプラエ(caprae)、M.ブランデリ(M. branderi)、M.カネッティイ(M. canettii)、M.カプラエ(M. caprae)、M.セラツム(M. celatum)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コロンビエンセ(M. colombiense)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.クウキイ(M. cookii)、M.エウロパエウム(M. europaeum)、M.フロレンティヌム(M. florentinum)、M.フラガエ(M. fragae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.ゲナベンセ(M. genavsnse)、M.ゴルドナエ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.ヘッケショルネンセ(M. heckshornense)、M.ハイデルベルゲンセ(M. heidelbergense)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.インテルメディウム(M. intermedium)、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.キョリネンセ(M. kyorinense)、M.ラクス(M. lacus)、M.レンチフラブム(M. lentiflavum)、M.レプラエ(M. leprae)、M.レプラエムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトシス(M. lepromatosis)、M.リフランディイ(M. liflandii)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マンテニイ(M. mantenii)、M.マリヌム(M. marinum)、M.マルセイレンセ(M. marseillense)、M.ミクロティ(M. microti)、M.モンテリオレンセ(M. monteriorense)、M.ムンギ(M. mungi)、M.ネブラスケンセ(M. nebraskense)、M.ノボマゲンセ(M. novomagense)、M.オリギス(M. orygis)、M.パルストレ(M. palustre)、M.パラエンセ(M. paraense)、M.パラフィニクム(M. parraffinicum)、M.パラゴルドナエ(M. paragordonae)、M.パライントラセルラーレ(M. paraintracellulare)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.パラセクレンセ(M. paraseculense)、M.パルメンセ(M. parmense)、M.ペルスクム(M. perscum)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.シュードショツィイ(M. pseudoshotsii)、M.リヤンドヘンセ(M. riyadhense)、M.サスカチュワネンセ(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.セクレンセ(M. seculense)、M.シェリシイ(M. sherrisii)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.シンジュクエンセ(M. shinjukuense)、M.ショッツィイ(M. shottsii)、M.シミエ(M. simiae)、M.ストマテピアエ(M. stomatepiae)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.チモネンセ(M. timonense)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ウルセランス(M. ulcerans)、M.ゼノピ(M. xenopi)及びM.ヨンゴネンセ(M. yongonense)。
【０２８２】
いくつかの例において、遅増殖性マイコバクテリアは、NTM、例えばMACに属するマイコバクテリアであってもよい。MACは、次のマイコバクテリア種を含む:M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバチクム(M. avium silvaticum)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.アビウム「ホミニスイス」(M. avium "hominissuis")、M.コロンビエンセ(M. colombiense)、M.インディクス・プラニイ(M. indicus pranii)及びM.イントラセルラーレ(M. intracellulare)。他の例において、遅増殖性マイコバクテリアは、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.マルモエンセ(M. malmoense)、M.マリヌム(M. marinum)、M.シミエ(M. simiae)及びM.ゼノピ(M. xenopi)からなる群から選択されるマイコバクテリア種に属し得る。
【０２８３】
いくつかの例において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)コンプレックス(MTBC)に属し得、例えば、次のマイコバクテリア種の1つに属し得る:M.アフリカヌム(M. africanum)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビス(M. bovis)BCG、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ムンギ(M. mungi)、M.オリギス(M. orygis)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.スリカッタエ(M. suricattae)及びM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)。1つの特定の例において、遅増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属する。
【０２８４】
いくつかの例において、本発明は、マイコバクテリア感染症の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア感染症を処置又は予防する方法であって、上述のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、マイコバクテリア感染症は、急速増殖性マイコバクテリアにより引き起こされる方法を提供する。本明細書において「RGM」とも呼ばれ、「急速に増殖するマイコバクテリア(rapidly-growing mycobacterium)」、「急速に増殖するマイコバクテリア(rapidly-growing mycobacteria)」及び「急速増殖性マイコバクテリア(rapid-growing mycobacteria)という用語と交換可能に使用され得る「急速増殖性マイコバクテリア(rapid-growing mycobacterium)」という用語は、コロニー、例えばin vitroで培養された場合肉眼で視認され得るコロニーを形成するのに7日未満を要するマイコバクテリアを指す。
【０２８５】
上述のように、「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群及び「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群は、急速増殖性マイコバクテリアを含む。
【０２８６】
急速増殖性マイコバクテリアを含む「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種ボレティイ(bolletii)、M.アブセッサス(M. abscessus)亜種マッシリエンセ(massiliense)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ケロナエ(M. chelonae)亜種ケロナエ(chelonae)、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)、M.サルモニフィルム(M. salmoniphilum)、M.フランクリニイ(M. franklinii)及びM.サオパウレンセ(M. saopaulense)。いくつかの実施形態において、「アブセッサス-ケロナエ(Abscessus-Chelonae)」系統群に含まれるマイコバクテリアは、NTMである。
【０２８７】
急速増殖性マイコバクテリアを含む「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群は、次のマイコバクテリア種を含む:M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種フォーチュイタム(fortuitum)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)亜種アセタミドリチクム(acetamidolyticum)、M.アカプルセンセ(M. acapulcense)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンセ(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アニアンゲンセ(M. anyangense)、M.アラビエンセ(M. arabiense)、M.アルクエイレンス(M. arcueilence)、M.アロマチシボランス(M. aromaticivorans)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.アウルム(M. aurum)、M.アウストロアフリナクム(M. austroafrinacum)、M.バクテレミクム(M. bacteremicum)、M.ボエニッケイ(M. boenickei)、M.ブリスナネンセ(M. brisnanense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンセ(M. canariasense)、M.セレリフラブム(M. Celeriflavum)、M.チタエ(M. chitae)、M.クロロフェノリクム(M. chlorophenolicum)、M.チュブエンセ(M. chubuense)、M.コンセプリオネンセ(M. conceprionense)、M.コンフルエンチス(M. confluentis)、M.コスメチクム(M. cosmeticum)、M.クロシヌム(M. crocinum)、M.ジエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ドリクム(M. doricum)、M.デュバリイ(M. duvalii)、M.エレファンチス(M. elephantis)、M.ファラクス(M. fallax)、M.ファシノゲネス(M. facinogenes)、M.フラベセンス(M. flavescens)、M.フルオランテニボランス(M. fluoranthenivorans)、M.フレデリクスペルゲンセ(M. frederikspergense)、M.ガディウム(M. gadium)、M.ギルブム(M. gilvum)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ハッシアクム(M. hassiacum)、M.ヘルブム(M. helvum)、M.ヒッポカンピ(M. hippocampi)、M.ホディエリ(M. hodieri)、M.ホルサチクム(M. holsaticum)、M.ホウストネンセ(M. houstonense)、M.インスブリクム(M. insubricum)、M.イラニクム(M. iranicum)、M.コマニイ(M. komanii)、M.コモッセンセ(M. komossense)、M.リトラレ(M. litorale)、M.ラツェレンセ(M. llatzerense)、M.ルテチエンセ(M. lutetiense)、M.マダガスカリエンセ(M. madagascariense)、M.マゲリテンセ(M. mageritense)、M.マルメスブリエンセ(M. malmesburyense)、M.モナセンセ(M. monacense)、M.モントマルトレンセ(M. montmartrense)、M.モリオカエンセ(M. moriokaense)、M.ムコゲニクム(M. mucogenicum)、M.ムラレ(M. murale)、M.ネオアウルム(M. neoaurum)、M.ニューオルレアンセンセ(M. neworleansense)、M.ノボカストレンセ(M. novocastrense)、M.オブエンセ(M. obuense)、M.オリザエ(M. oryzae)、M.パレンス(M. pallens)、M.パラホルツイツム(M. parafortuitum)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)、M.フレイ(M. phlei)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポルシヌム(M. porcinum)、M.ポンフェラエ(M. ponferae)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.プルベンス(M. pulvens)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.ルフム(M. rufum)、M.ルチルム(M. rutilum)、M.サラセニアエ(M. sarraceniae)、M.セディミニス(M. sediminis)、M.セネガレンセ(M. senegalense)、M.セプチクム(M. septicum)、M.セテンセ(M. setense)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.サーモレジスティビレ(M. thermoresistibile)、M.トーカイエンセ(M. tokaiense)、M.ツシアエ(M. tusciae)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.バンバーレニイ(M. vanbaalenii)、M.ブルネリス(M. vulneris)及びM.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)。いくつかの実施形態において、「フォーチュイタム-バッカエ(Fortuitum-Vaccae)」系統群に属するマイコバクテリアは、NTMである。
【０２８８】
いくつかの例において、急速増殖性マイコバクテリアは、NTM、例えば次のマイコバクテリア種に属するマイコバクテリアであってもよい:M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.ペレグリヌム(M. peregrinum)又はM.ムコゲニクム(M. mucogenicum)。いくつかの例において、急速増殖性マイコバクテリアは、マイコバクテリア種M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)又はM.フォーチュイタム(M. fortuitum)に属し得る。
【０２８９】
いくつかの例において、マイコバクテリアは、薬物耐性マイコバクテリア、例えば多剤耐性マイコバクテリア、例えば広範囲薬物耐性(XDR)マイコバクテリア又は汎薬物耐性(PDR)マイコバクテリアであってもよい。例えば、マイコバクテリアは、リファンピシン、イソニアジド、INH-エチオナミド、ストレプトマイシン、フルオロキノロン、ピラジナミド、エタンブトール、リネゾリド、クロファジミン、マクロライド抗生物質、β-ラクタム抗生物質、又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の薬物に対して耐性であってもよい。マクロライド抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンA、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン/酢酸ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、チロシン/タイロシン及びロキシスロマイシンからなる群から選択され得る。β-ラクタム抗生物質は、ペニシリン、例えばペニシリンG、ペニシリンV、ベンジルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メシリナム、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン及びピペラシリン;セファロスポリン、例えばセファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンC、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム及びセフタロリン;カルバペネム、例えばビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、テビペネム及びチエナマイシン;モノバクタム、例えばアズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、及びタブトキシニンβ-ラクタム;並びにβ-ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択され得る。
【０２９０】
一例において、マイコバクテリアは、リファンピシンに対して耐性であってもよい。別の例において、マイコバクテリアは、イソニアジドに対して耐性であってもよい。さらに別の例において、マイコバクテリアは、リファンピシン及びイソニアジドの組合せに対して耐性であってもよい。さらに別の例において、マイコバクテリアは、マクロライド抗生物質に対して耐性であってもよい。他の例において、マイコバクテリアは、アミカシン、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファンピシン、又はストレプトマイシンに対して耐性であってもよい。
【０２９１】
「耐性(resistance)」又は「耐性(resistant)」という用語は、微生物、例えばマイコバクテリアの、抗生物質薬物の効果に抵抗する能力、例えば、抗生物質に曝露された場合に生存及び増殖し続ける能力を指す。この用語はまた、ある特定のマイコバクテリア種に対するある特定の抗生物質の有効性の既知の欠如を包含する。いくつかの例において、この用語はまた、臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratories Standards Institute、CLSI)及び/又は食品医薬品局(Food and Drug Administration、FDA)により定義される抗生物質/生物標準を指す。
【０２９２】
マイコバクテリア感染症に関連した疾患を処置又は予防する方法
本発明はまた、マイコバクテリア疾患の処置又は予防を必要とする対象においてマイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法を提供する。マイコバクテリア疾患を処置又は予防する方法は、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される。
【０２９３】
いくつかの例において、本発明に関連する対象に投与されるテトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン(「OMC」若しくは「PTK 0796」若しくは「化合物1」、NUZYRA(登録商標)としても知られる)、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグであり、式(4):
【０２９４】
【化７３】
2021536504.tif 000087
で表される。
【０２９５】
いくつかの例において、オマダサイクリンは、式(5):
【０２９６】
【化７４】
2021536504.tif 000088
で表され得る。
【０２９７】
「マイコバクテリア疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、マイコバクテリア感染症に関連し得る、例えばそれにより引き起こされ得る疾患を指す。マイコバクテリア感染症は、上で列挙されたマイコバクテリア種の任意の1つ以上の感染症であってもよい。
【０２９８】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、マイコバクテリア疾患を処置又は予防するために、塩の形態で対象に投与され得る。塩は、薬学的に許容される塩、例えばトシル酸塩であってもよい。例えば、オマダサイクリンのトシル酸塩は、非晶質又は結晶性であってもよく、例えば、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる米国特許第8,383,610号に記載のオマダサイクリンの結晶性トシル酸塩の形態1の多形体、形態2の多形体又は形態3の多形体であってもよい。いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、遊離塩基、例えば結晶性遊離塩基の形態で対象に投与され得る。
【０２９９】
いくつかの例において、マイコバクテリア疾患は、MTBC、例えばM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)に属するマイコバクテリアの感染症により引き起こされ得る。例えば、疾患は、結核であってもよい。結核は、一般に肺を侵すが、身体の他の部位、例えば腎臓、脊椎及び脳も侵し得る。潜伏結核は無症候性であるが、活動性疾患へと進行し得、これは、処置されないと、感染症者の約半数を死に至らしめる可能性がある。活動性結核の典型的な症状は、血痰を伴う慢性的な咳、発熱、寝汗、及び体重の減少である。
【０３００】
いくつかの例において、マイコバクテリア疾患は、マイコバクテリア種M.レプラエ(M. leprae)又はM.レプロマトシス(M. lepromatosis)に属するマイコバクテリアの感染症により引き起こされ得る。例えば、マイコバクテリア疾患は、ハンセン病(HD)としても知られるハンセン病であってもよい。ハンセン病の症状は、神経、気道、皮膚及び眼の肉芽腫を含み得る。これは最終的には痛覚の消失を引き起こし、創傷に気付かないことによる反復的な傷害又は感染症に起因する端部の一部の喪失をもたらし得る。脱力及び低視力もまた症状として現れ得る。
【０３０１】
いくつかの例において、マイコバクテリア疾患は、肺性疾患であってもよい。肺性疾患の限定されない例は、気管支拡張症、例えば特発性又は結節性気管支拡張症、肺性感染症、例えばマイコバクテリアの肺性感染症、及びそれらの組合せを含み得る。
【０３０２】
いくつかの例において、マイコバクテリア疾患はNTM疾患であってもよく、すなわちNTM感染症に関連し得る。NTM感染症に関連したマイコバクテリア疾患は、例えば、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれるKatoch、Indian J. Med. Res. 2004、120:290〜304に記載されている。例えば、NTM疾患は、慢性又は再発性の咳、痰の生成、疲労、倦怠感、呼吸困難(すなわち、困難な呼吸又は努力性呼吸)、発熱、喀血(すなわち、気管支、咽頭、気管又は肺からの血液又は血液の混じった粘液)、胸痛及び体重の減少のうちの1つ以上を含み得る症状により特徴付けられる肺性(肺)NTM疾患であってもよい。ある特定の例において、肺性NTM疾患は、M.アブセッサス(M. abscessus)の感染症により引き起こされ得る。他の例において、肺性NTM疾患は、MAC、例えば次のマイコバクテリア種の1つに属するマイコバクテリアの感染症に関連し得る:M.アビウム(M. avium)、M.カンサシ(M. kansasii)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.シミエ(M. simiae)、M.ハバナ(M. habana)、M.ツルガイ(M. szulgai)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)、M.バッカエ(M. vaccae)、M.マルモエンセ(M. malmoense)又はM.ヘッケショルネンセ(M. heckeshornense)。
【０３０３】
いくつかの例において、肺性疾患は、空洞性肺疾患であってもよい。「空洞性肺疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、肺における空洞の存在により特徴付けられる任意の疾患を指す。「空洞」又は「肺に存在する空洞」という用語は、本明細書で使用される場合、壁の厚さとは無関係に内部低吸収域を有する任意の放射線不透明部を指し得る。一例において、空洞は、気管支樹を介した病変の壊死部分の排出により生成された、肺の硬化ゾーン内又は塊若しくは結節内のガス充填空間であってもよい。別の例において、空洞はまた、肺の硬化ゾーン、塊又は結節内の低吸収部、ひいては流体レベルを含んでも、又は含まなくてもよく、通常は様々な厚さの壁により包囲された肺内の低吸収域であってもよい。
【０３０４】
空洞は、任意の病理学的過程から、例えば、化膿性壊死(例えば化膿性肺膿瘍)、乾酪壊死(例えば結核)、虚血性壊死(例えば肺梗塞)、肺構造の嚢状拡張(例えば球状弁閉塞及びニューモシスチス肺炎)、又は嚢胞構造による肺組織の変位(例えばエキノコックス)等から生じ得る。
【０３０５】
一例において、空洞性肺疾患は、マイコバクテリア感染症から、例えば上で列挙された任意のマイコバクテリア種の感染症から生じ得る。1つのさらなる例において、空洞性肺疾患は、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)の感染症から生じ得る。別のさらなる例において、空洞性肺疾患は、M.アブセッサス(M. abscessus)の感染症から生じ得る。
【０３０６】
肺性疾患の重症度は、無症候性から重度までの範囲となり得、例えば、肺性疾患は、無症候性、軽度、中等度、又は重度となり得る。1つの特定の例において、肺性疾患は、無症候性気管支拡張症、軽度気管支拡張症、中等度気管支拡張症又は重度気管支拡張症であってもよい。
【０３０７】
他の例において、NTM疾患は、リンパ節炎であってもよい。リンパ節炎は、肥大したリンパ節の存在を含み得る症状により特徴付けられるリンパ系疾患であり、これは時には破裂する場合があり、長期の局所的排液をもたらす洞管の形成を伴い得る。いくつかの例において、リンパ節炎は、MAC、例えば次のマイコバクテリア種の1つに属するマイコバクテリアの感染症に関連し得る:M.アビウム(M. avium)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.ボヘミクム(M. bohemicum)、M.ツルガイ(M. szulgai)又はM.インテルジェクツム(M. interjectum)。
【０３０８】
NTM疾患はまた、皮膚疾患、眼疾患、軟部組織疾患又は骨疾患であってもよく、これらは、いくつかの例において、創傷又は開放外傷部位のNTM感染に関連し、病変をもたらす。いくつかの例において、NTM疾患は、皮膚感染、例えば蜂巣炎であってもよく、又は、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)系統群に属するマイコバクテリア、例えばマイコバクテリア種M.ケロナエ(M. chelonae)に属するマイコバクテリアによる眼の感染症により引き起こされる眼疾患であってもよい。そのような感染症は、様々な設備及び/又は電気器具、例えば給湯器、ペディキュア用ベッド、入れ墨店及び病院を汚染するM.ケロナエ(M. chelonae)マイコバクテリアから生じ得る。いくつかの例においてM.ケロナエ(M. chelonae)は、日常的な殺菌剤、例えば塩素及びグルタルアルデヒドに耐性となり得る。いくつかの例において、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)系統群、例えばM.ケロナエ(M. chelonae)に属するマイコバクテリアに感染した対象は、免疫能力を有してもよい。他の例において、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)系統群、例えばM.ケロナエ(M. chelonae)に属するマイコバクテリアに感染した対象は、免疫不全であってもよい。
【０３０９】
他の例において、NTM疾患は、軟部組織感染症又は院内感染術後感染症であってもよく、例えば、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)系統群、例えばマイコバクテリア種M.フォーチュイタム(M. fortuitum)に属する細菌の感染症に関連し得る。
【０３１０】
NTM疾患はまた、骨関節感染症、例えば対象の関節又は骨におけるNTM感染症に関連した疾患であってもよい。
【０３１１】
さらに他の例において、NTM疾患は、「魚槽肉芽腫」又は「プール肉芽腫」としても知られるアクアリウム肉芽腫であってもよい。アクアリウム肉芽腫は、M.マリヌム(M. marinum)の感染症により引き起こされる皮膚病変であってもよい。
【０３１２】
NTM疾患はまた、例えばM.ウルセランス(M. ulcerans)による皮膚及び/又は骨の感染症によるブルーリ潰瘍であってもよい。
【０３１３】
NTM疾患はまた、対象に異物が導入又は設置された部位のNTM感染症に関連し得る。例えば、感染症は、対象に医療デバイス、インプラント又は入れ墨インクが導入された部位に関連し得る。医療デバイスは、例えば心臓ペースメーカーであってもよい。インプラントは、心臓血管用インプラント、例えば心臓弁;整形外科用インプラント、例えばピン、ロッド、ネジ若しくはプレート;又は美容整形用インプラント、例えば乳房インプラント、義鼻若しくは注入可能な充填剤であってもよい。
【０３１４】
さらに他の例において、NTM疾患は、播種性疾患であってもよい。播種性NTM疾患は、主として免疫不全の対象、例えばHIVに感染した対象及びAIDSに感染した対象を侵す。いくつかの例において、HIV感染対象における播種性NTM疾患は、発熱、寝汗、体重の減少、腹痛又は下痢のうちの1つ以上を含み得る症状により特徴付けられ得る。いくつかの例において、播種性疾患は、神経系、例えば中枢神経系(CNS)の感染症、例えば髄膜炎に関連する。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、結核の処置又は予防を必要とする対象において結核を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、結核の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において結核を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ハンセン病の処置又は予防を必要とする対象においてハンセン病を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、ハンセン病の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてハンセン病を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、気管支拡張症の処置又は予防を必要とする対象において気管支拡張症を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの態様において、本発明はまた、気管支拡張症の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において気管支拡張症を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、空洞性肺疾患の処置又は予防を必要とする対象において空洞性肺疾患を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、空洞性肺疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において空洞性肺疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、リンパ節炎の処置又は予防を必要とする対象においてリンパ節炎を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、リンパ節炎の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてリンパ節炎を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、軟部組織疾患の処置又は予防を必要とする対象において軟部組織疾患を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、軟部組織疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において軟部組織疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、軟部組織疾患は、皮膚疾患、例えば蜂巣炎である。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫の処置又は予防を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、アクアリウム肉芽腫の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてアクアリウム肉芽腫を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の処置又は予防を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、ブルーリ潰瘍の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象においてブルーリ潰瘍を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、眼疾患の処置又は予防を必要とする対象において眼疾患を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、眼疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において眼疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、骨疾患の処置又は予防を必要とする対象において骨疾患を処置又は予防する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。いくつかの例において、本発明はまた、骨疾患の制御、又はその進行、重症度若しくは影響の低減を必要とする対象において骨疾患を制御、又はその進行、重症度若しくは影響を低減する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３２５】
マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置又は予防するためのテトラサイクリン化合物の投与
テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、マイコバクテリア感染症を処置若しくは予防する、又はマイコバクテリア疾患を処置若しくは予防するために、単独で、又は医薬組成物の一部としてそれを必要とする対象に投与され得る。テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む任意の例示的な医薬組成物は、有効量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリンの塩又はオマダサイクリン遊離塩基、及び任意選択で薬学的に許容される担体を含み得る。テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリンの塩、例えばトシル酸塩、又はオマダサイクリン遊離塩基は、非晶質形態又は結晶形態であってもよい。
【０３２６】
「薬学的に許容される担体」という語句は、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグと同時投与され得る物質を含み、この物質は、両方がその意図される機能を果たす、例えば細菌感染症を処置又は予防することを可能にし得る。好適な薬学的に許容される担体は、これらに限定されないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。医薬組成物は滅菌されてもよく、所望により、オマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグと有害に反応しない補助薬剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香料及び/又は芳香物質等と混合されてもよい。
【０３２７】
マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置又は予防する本発明の方法で使用され得る医薬組成物は、経口、非経口又は局所経路のいずれかでの投与用に構成され得る。いくつかの例において、本発明の方法で使用され得る医薬組成物はまた、エアロゾルでの送達用に構成され得る。一般に、テトラサイクリン化合物は、最も望ましくは、処置されている対象の体重及び状態、並びに選択された特定の投与経路に依存して、有効投薬量で投与される。処置されている対象の種、及びそのテトラサイクリン化合物に対する個々の応答だけでなく、選択された医薬組成物の種類、並びにそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して変動が生じ得る。
【０３２８】
経口投与の場合、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、錠剤又はカプセルの形態で投与され得る。錠剤又はカプセルは、様々な賦形剤、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンからなる群から選択される賦形剤を含んでもよい。錠剤又はカプセルはまた、崩壊剤、例えばデンプン(及び好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、アルギン酸及びある特定の複合シリケートを含んでもよい。錠剤又はカプセルはまた、造粒結合剤、例えばスクロース、ゼラチン又はアカシアを含んでもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクもまた、錠剤化目的で錠剤又はカプセルに添加されてもよい。
【０３２９】
非経口投与(腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む)の場合、本発明はまた、上述のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む注射製剤を提供する。そのような注射製剤は、投与前に担体で、例えば水性担体で、例えば水で復元される、乾燥した、例えば凍結乾燥した粉末の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、注射製剤はまた、少なくとも1種以上の追加的な成分、例えば凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)、酸化防止剤及びpH調整化合物を含んでもよい。
【０３３０】
本発明の方法での使用に好適となり得るオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含むある特定の医薬組成物は、例えば、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる米国特許第9,315,475号に記載されている。
【０３３１】
本発明の方法において、式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグはまた、エアロゾルにより対象に投与され得る。テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含むエアロゾル医薬組成物は、溶液、懸濁液、粉末製剤又はリポソーム製剤の形態であってもよい。テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリンを含むエアロゾル医薬組成物は、いくつかの例において、定量スプレーデバイスも含み得るエアロゾルディスペンサに含まれてもよい。いくつかの例において、エアロゾルディスペンサは、ネブライザ、例えば少量ネブライザ(SVN)、加圧定量吸入器(pMDI)又は乾燥粉末吸入器(DPI)であってもよい。本発明に関連するエアロゾルでのテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、肺性疾患、例えばマイコバクテリア感染症に関連した肺性疾患の処置に特に有用となり得る。
【０３３２】
局所投与の場合、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグはまた、局所投与用に構成された医薬組成物の一部として対象に投与され得る。そのような組成物は、ゲル、軟膏、ローション又はクリームの形態であってもよく、薬理学的に不活性な局所用担体中に適切に混合されたテトラサイクリン化合物を含み得る。薬理学的に不活性な局所用担体は、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、又は鉱油を含み得る。他の可能な局所用担体は、流動ワセリン、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール、ポリオキシエチレンモノラウレート(monolauriate)、ラウリル硫酸ナトリウム等であってもよい。さらに、酸化防止剤、保湿剤、粘度安定剤等の材料もまた、所望により添加され得る。
【０３３３】
本明細書に記載のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置又は予防するために、約100〜約200mg、約100〜約300mg、約100〜400mg、約100〜約500mg、約100〜約600mg、約200〜約500mg、又は約300〜約600mgのテトラサイクリン化合物の用量、例えば一日用量で対象に投与され得る。さらなる例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、経口的に投与され得る。さらなる例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、静脈内投与され得る。
【０３３４】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約50〜約150mg、約50〜約400mg、約50〜約300mg、約50〜約200mg、約100〜約300mg若しくは約200〜約300mg、又は約100mgの用量で対象に投与され得る。例えば、テトラサイクリン化合物は、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg又は約300mgの用量、例えば一日用量で対象に投与され得る。一実施形態において、用量は、静脈内用量である。
【０３３５】
いくつかの態様において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約50〜約800mg、約100〜約700mg、約250〜約600mg、約300〜約500mg、約100〜約400mg、約100〜約600mg、又は約300mgの用量で対象に投与され得る。例えば、テトラサイクリン化合物は、約300mg、約450mg又は約600mgの用量で投与され得る。一実施形態において、用量は、経口用量である。
【０３３６】
一実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約100mg、約200mg、又は約300mgの用量で静脈内投与され得る。別の実施形態において、オマダサイクリン又はその塩は、約300mg、約600mg、又は約900mgの用量で経口的に投与され得る。
【０３３７】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、エアロゾル用量として投与され得る、例えばエアロゾルディスペンサを使用して送達され得る。いくつかの例において、エアロゾルディスペンサは、約1〜約2000mg、例えば約1〜約500mg、約25〜約300mg、約50〜約400mg、約100〜約500mg、約200〜約800mg、約500mg〜約1000mg、約10mg〜約200mg又は約300mg〜約700mgの用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。いくつかの例において、エアロゾルディスペンサは、約1mg、約5mg、約10mg、約30mg、約50mg、約80mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg又は約1000mgの用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。
【０３３８】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含む局所投与用に構成された医薬組成物を罹患領域に塗布することにより局所的に投与され得る。例えば、局所投与用に構成された医薬組成物は、溶液の形態であってもよく、組成物の体積を基準として約0.01%〜約20%w/v、例えば約0.01%〜約10%w/v、約0.1%〜約20%w/v、約0.5%〜約5%w/v、約1%〜約10%w/v又は約5%〜約20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。例えば、局所投与用に構成された医薬組成物は、約0.01%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約5%w/v、約10%w/v、約15%w/v又は約20%w/vの濃度のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。
【０３３９】
別の例において、局所投与用に構成された医薬組成物は、組成物の体積を基準として約0.01%〜約20%w/w、例えば約0.01%〜約10%w/w、約0.1%〜約20%w/w、約0.5%〜約5%w/w、約1%〜約10%w/w又は約5%〜約20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。例えば、局所投与用に構成された医薬組成物は、約0.01%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w又は約20%w/wの濃度のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを含み得る。
【０３４０】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、少なくとも1日1回、例えば1日1回、1日2回、1日3回又は1日4回、上述の用量で投与され得る。さらなる例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回対象に投与される。1つの特定の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回対象に経口的に投与される。
【０３４１】
上で列挙された用量を含む用量範囲の投与もまた本発明に含まれることが理解されるべきである。例えば、上記用量のいずれも、本発明の方法に含まれる用量範囲の下部又は上部となり得る。さらに、本出願全体で使用される数値の全ての列挙又は集合はまた、列挙された数値のいずれも範囲の下部又は上部となり得る数値の範囲を含むことを意図することが理解されるべきである。これらの範囲は、本発明に含まれることを意図する。
【０３４２】
一実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの経口用量は、オマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの静脈内用量より3倍多くてもよい。
【０３４３】
全ての列挙された実施形態について、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの用量はまた、オマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの有効量であることが理解される。
【０３４４】
一実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの有効量は、経口的に投与される場合、約100〜約1000mg、例えば約200〜約750mg、約100〜約500mg、約200〜約600又は約400〜約600のテトラサイクリン化合物となり得る。さらなる例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの有効量は、経口的に投与される場合、約300mg、約450mg又は約600mgのテトラサイクリン化合物となり得る。
【０３４５】
別の実施形態において、有効量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの有効量は、静脈内投与される場合、約50〜約500mg、例えば約50〜約400mg、約100〜約300mg又は約50〜約200mgのオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグとなり得る。例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの有効量は、経口的に投与される場合、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg又は約300mgとなり得る。
【０３４６】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、本発明に関連して、経口、非経口、全身、局所経路、又はエアロゾル送達のいずれかで投与され得る。一般に、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、最も望ましくは、処置されている対象の体重及び状態、並びに選択された特定の投与経路に依存して、有効投薬量で投与される。処置されている対象の種、及びその前記医薬に対する個々の応答だけでなく、選択された医薬製剤の種類、並びにそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して変動が生じ得る。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、少なくとも3日、少なくとも7日、少なくとも14日、少なくとも21日、少なくとも30日、少なくとも60日、少なくとも5週間、少なくとも10週間、少なくとも15週間、少なくとも20週間、少なくとも30週間、少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも7カ月、少なくとも8カ月、少なくとも9カ月、少なくとも10カ月、少なくとも11カ月、少なくとも12カ月、少なくとも13カ月、少なくとも14カ月、少なくとも15カ月、少なくとも16カ月、少なくとも17カ月、少なくとも18カ月、少なくとも19カ月、少なくとも20カ月、少なくとも21カ月、少なくとも22カ月、少なくとも23カ月、又は少なくとも24カ月投与され得る。例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、3日〜7日、3日〜14日、3日〜21日、3日〜30日、3日〜60日、7日〜14日、7日〜21日、7日〜30日、7日〜60日、14日〜21日、14日〜30日、14日〜60日、21日〜30日、21日〜60日、30日〜60日、1週間〜5週間、3週間〜10週間、5週間〜20週間、10週間〜30週間、20週間〜35週間、1週間〜1カ月、2週間〜2カ月、1カ月〜3カ月、1カ月〜6カ月、1カ月〜9カ月、3カ月〜12カ月、6カ月〜12カ月、9カ月〜12カ月、9カ月〜16カ月、12カ月〜18カ月、14カ月〜24カ月、12カ月〜24カ月、又は24カ月以上続いてもよい。
【０３４８】
例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、35日、36日、37日、38日、39日、40日、41日、42日、43日、44日、45日、46日、47日、48日、49日、50日、51日、52日、53日、54日、55日、56日、57日、58日、59日、60日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、13カ月、14カ月、15カ月、16カ月、17カ月、18カ月、19カ月、20カ月、21カ月、22カ月、23カ月、又は24カ月投与されてもよい。他の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、24カ月超、例えば25カ月、26カ月、27カ月、28カ月、29カ月、30カ月、31カ月、32カ月、33カ月、34カ月、35カ月、36カ月、37カ月、38カ月、39カ月、40カ月、41カ月、42カ月、43カ月、44カ月、45カ月、46カ月、47カ月、48カ月、又は48カ月超投与されてもよい。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの対象への投与は、1つ以上の負荷用量のテトラサイクリン化合物を投与し、続いて1つ以上の維持用量のテトラサイクリン化合物を投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、1つ以上の負荷用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1つ以上の維持用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグより多くてもよい。例えば、負荷用量は、約450mgの一日用量、例えば一日経口用量であってもよく、一方維持用量は、約300mgの一日用量、例えば一日経口用量であってもよい。別の例において、負荷用量は、約200mgの一日用量、例えば一日静脈内用量であってもよく、一方維持用量は、約100mgの一日用量、例えば一日静脈内用量、又は300mgの一日用量、例えば一日経口用量であってもよい。
【０３５０】
負荷用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ、及び維持用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、同じ経路又は異なる経路で投与され得る。例えば、負荷用量は静脈内投与されてもよく、維持用量は経口的に投与されてもよい。他の実施形態において、負荷用量及び維持用量の両方が経口的に投与されてもよく、又は負荷用量及び維持用量の両方が静脈内投与されてもよい。
【０３５１】
いくつかの例において、負荷用量のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回投与される経口用量又は静脈内用量であってもよく、維持用量は、1日1回投与される経口用量又は静脈内用量であってもよい。例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回100mgの静脈内負荷用量として投与され、続いて1日1回100mgの静脈内維持用量として投与されてもよい。別の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回100mgの静脈内負荷用量として投与され、続いて1日1回300mgの経口維持用量として投与されてもよい。さらに別の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、1日2回300mgの経口負荷用量として投与され、続いて1日1回300mgの経口維持用量として投与されてもよい。
【０３５２】
別の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、1つ以上の負荷用量のテトラサイクリン化合物の投与を含まなくてもよい。したがって、いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、処置期間にわたり同じ用量で対象に投与されてもよい。例えば、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約100mg、約200mg又は約300mgの静脈内用量で対象に投与されてもよい。静脈内用量は、処置にわたり1日1回又は2回対象に投与されてもよい。別の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、約300mg、約450mg又は約600mgの経口用量で対象に投与されてもよい。経口用量は、処置期間にわたり1日1回対象に投与されてもよい。
【０３５３】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置又は予防するために、単独で、又は少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤と組み合わせて対象に投与され得る。抗マイコバクテリア剤「と組み合わせて」という語句は、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ、及び抗マイコバクテリア剤の同時の投与;テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの最初の投与に続く抗マイコバクテリア剤の投与;並びに、抗マイコバクテリア剤の最初の投与に続くテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与を含むことを意図する。
【０３５４】
いくつかの例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ、及び少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤は、同じ医薬組成物の一部として対象に投与され得る。さらなる例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、及び少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤を含む医薬組成物は、エアロゾル医薬組成物であってもよい。他の例において、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、及び少なくとも1種の追加的な抗マイコバクテリア剤を含む医薬組成物は、局所投与用に構成された医薬組成物であってもよい。
【０３５５】
例えば、マイコバクテリア感染症に対して効果的であると知られている、又は思われている抗マイコバクテリア剤、或いは、本明細書に記載のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグとの相加的又は相乗的活性を有することが示されている抗マイコバクテリア剤を含む、当技術分野において知られている任意の抗マイコバクテリア剤が、本発明の方法において使用され得る。いくつかの例において、抗マイコバクテリア剤は、ジアリールキノロン、リファペンチン、リファラジル、ニトロイミダゾール、ベンゾチアジノン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、チオカルバミド、エタンブトール、DC-159a、ニトロベンズチアゾール、ステゾリド(PNU-100480)、AZD-5847、ポシゾリド(AZD-2563)、パラ-アミノサリチル酸、SQ-109、SQ-609、カプラマイシン、カプラゼンヌクレオシド、イソチアゾロキノロン、チオリダジン、チアセタゾン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、リネゾリド、リファラジル、イミペネム、メロペネム、クラブラネート及びイソニアジドからなる群から選択され得る。他の例において、抗マイコバクテリア剤は、リファンピシン、イソニアジド、INH-エチオナミド、ストレプトマイシン、フルオロキノロン、ピラジナミド、エタンブトール、リネゾリド、クロファジミン、マクロライド抗生物質、又はそれらの組合せからなる群から選択され得る。さらなる例において、マクロライド抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンA、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン/酢酸ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、チロシン/タイロシン及びロキシスロマイシンからなる群から選択され得る。
【０３５６】
「処置すること」又は「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、(a)マイコバクテリア感染症若しくはマイコバクテリア疾患の進行若しくは発症、又は維持的処置の場合にはその再発、又はその少なくとも1つの臨床的若しくは潜在的症状の阻害、制御、停止、低減又は遅延;並びに/或いは(b)マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患の少なくとも1つの臨床的又は潜在的症状の緩和、すなわち軽快又は減弱のうちの1つ以上を含む。処置される対象に対する利益は、統計的に有意である、又は少なくとも対象若しくは医者に認識され得る。
【０３５７】
「予防」、「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患のリスクの防止又は低減を含む。いくつかの例において、この用語は、すでにマイコバクテリアに感染している可能性があるが、まだマイコバクテリア疾患を発症していない対象、又はマイコバクテリア感染症若しくはマイコバクテリア疾患の症状を示していない対象における、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患の臨床的症状の出現の防止又は遅延を含む。いくつかの例において、この用語はまた、マイコバクテリアに曝露された対象がマイコバクテリア感染症、マイコバクテリア疾患、又はそれらの症状を発症する可能性の低減を含む。
【０３５８】
処置又は予防効果は、疾患状態の1つ以上のパラメータの統計的に有意な改善が見られる場合、又は、さもなければ予測される症状を悪化させない、若しくは発症させないことによって明らかである。一例として、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患の症状の測定可能なパラメータの少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、30%、40%、50%又はそれを超える有利な変化は、効果的な処置を示し得る。別の例において、例えば、適切なスケールを用いて測定されたマイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患の症状の重症度の低下をもたらす任意のポジティブな変化は、本明細書に記載のテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを使用した適正な処置を表す。
【０３５９】
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を処置又は予防するために必要なテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの量を含む。例えば、「有効量」という用語は、マイコバクテリアの死滅及び/又はマイコバクテリア増殖の阻害により所望の治療効果を達成するのに十分な効力レベルを表す。一実施形態において、有効量は、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患を引き起こすマイコバクテリアを根絶するのに十分である。
【０３６０】
「対象」という用語は、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患にさらされる動物を含む。対象の例は、動物、例えば家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ニワトリ等)、実験動物(マウス、ラット、サル、チンパンジー等)、ペット(例えば、イヌ、ネコ、フェレット、ハムスター等)、鳥(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、ガン、カラス、レイブン、スズメ等)、霊長類(例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー、ボノボ及びヒト)、並びにその他の動物(例えば、リス、アライグマ、マウス、ラット等)を含む。一実施形態において、対象はマウス又はラットである。一実施形態において、対象はウシ、ブタ、又はニワトリである。一実施形態において、対象はヒトである。
【０３６１】
いくつかの例において、マイコバクテリア感染症又はマイコバクテリア疾患に加えて、対象は別の疾患また病態を有してもよい。いくつかの例において、別の疾患又は病態は、肺の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、結核、気管支拡張症、例えば特発性若しくは結節性気管支拡張症、嚢胞性線維症、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患(任意の原因による)、慢性誤嚥症候群又は肺胞蛋白症であってもよい。
【０３６２】
他の例において、対象は免疫不全であってもよく、すなわち、免疫学的欠陥又は免疫抑制状態に関連し得る別の疾患又は病態を有してもよい。免疫学的欠陥又は免疫抑制状態は、HIV感染症及び/若しくはAIDS;免疫抑制医薬、例えば抗がん治療薬若しくは臓器移植後に免疫系を抑制するための医薬の服用;生物学的抗炎症剤、例えばアセトアミノフェンの服用;分類不能型免疫グロブリン不全症候群;又は免疫学的欠陥、例えばインターフェロン-γ受容体若しくはインターロイキン-12における遺伝的欠陥をもたらす遺伝性障害に関連し得る。いくつかの例において、免疫不全対象は、がんを有する対象である。そのような対象では、免疫系の抑制は、がんの作用、又はがんの処置のために対象が服用する医薬、例えば化学療法薬の作用であり得る。
【０３６３】
一例において、対象は肺疾患を有し得る。肺疾患の限定されない例は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アルファ1アンチトリプシン欠乏症及び気管支拡張症、例えば特発性又は結節性気管支拡張症を含み得る。他の例において、対象は免疫不全又は免疫抑制状態であってもよく、例えばHIV感染症及び/又はAIDSを有し得る。さらに別の例において、対象は臓器移植、例えば肺移植を受けていてもよい。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、対象は免疫不全であってもよい。他の実施形態において、対象は免疫能力を有する。いくつかの実施形態において、対象は、以前に結核の処置を受けていてもよい。
【０３６５】
いくつかの例において、対象は、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与前に、マイコバクテリア感染症を有すると判定されている。したがって、本発明の方法はまた、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与する前に、対象がマイコバクテリア感染症を有すると判定するステップを含んでもよい。対象がマイコバクテリア感染症を有することの判定は、マイコバクテリア感染症を診断するための当技術分野において知られた任意の方法によって達成され得る。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、肺疾患を有する対象を処置する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３６７】
いくつかの例において、肺疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性肺疾患、気管支拡張症、空洞性肺疾患、原発性線毛運動障害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、じん肺症、間質性肺疾患、慢性誤嚥症候群及び肺胞蛋白症からなる群から選択され得る。
【０３６８】
一例において、肺疾患は嚢胞性線維症であってもよい。別の例において、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患(COPD)であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は職業性肺疾患であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は気管支拡張症、例えば特発性又は結節性気管支拡張症であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は空洞性肺疾患であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は原発性線毛運動障害であってもよい。さらに別の例において、肺疾患はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症であってもよい。さらに別の例において、肺疾患はアルファ1アンチトリプシン欠乏症であってもよい。さらに別の例において、肺疾患はじん肺症であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は間質性肺疾患であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は慢性誤嚥症候群であってもよい。さらに別の例において、肺疾患は肺胞蛋白症であってもよい。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、免疫抑制状態を有する対象を処置する方法であって、有効量のテトラサイクリン化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを対象に投与するステップを含み、テトラサイクリン化合物は、上述の式(1)、式(2)、式(3)、式(4)又は式(5)で表される方法を提供する。ある特定の実施形態において、テトラサイクリン化合物は、オマダサイクリン又はその薬学的に許容される塩である。
【０３７０】
一例において、免疫抑制状態は、HIV感染症又はAIDSに関連し得る。別の例において、免疫抑制状態は、免疫抑制医薬、例えば抗がん治療の一部として投与される化学療法剤;臓器移植後に投与される免疫抑制剤;又は抗炎症剤、例えばアセトアミノフェンの対象への投与に関連し得る。さらに別の例において、免疫抑制状態は、免疫学的欠陥、すなわち疾患、例えばAIDS又はがんにより引き起こされる免疫系の機能における欠陥、又は遺伝的欠陥の結果であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、免疫抑制状態は、遺伝性障害、例えばインターフェロン-γ受容体又はインターロイキン-12における遺伝的欠陥の結果であってもよい。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、マイコバクテリア感染症を処置若しくは予防するため、又はマイコバクテリア感染症により引き起こされる、若しくはそれに関連する疾患を処置若しくは予防するための、テトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの対象への投与は、実質的な有害作用をもたらさない。いくつかの例において、投与は、経口投与であってもよい。いくつかの例において、有害作用は、胃腸への有害作用、例えば吐き気又は嘔吐であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の方法によるテトラサイクリン化合物、例えばオマダサイクリン、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与は、制吐剤、例えばオンダンセトロンの投与を必要としない。
【０３７２】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された値より15%、10%、8%、5%、3%、2%、1%、又は0.5%大きくても、又は小さくてもよい値の範囲を指す。例えば、「約10%」は、8.5%〜11.5%となり得る。一実施形態において、「約」という用語は、指定された値より5%大きい又は小さい値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、指定された値より2%大きい又は小さい値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、指定された値より1%大きい又は小さい値の範囲を指す。
【０３７３】
本明細書において、例えば対象集団の年齢、投薬量、期間等において値及び範囲が記載された場合は常に、これらの値及び範囲により包含される全ての値及び範囲が本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。さらに、これらの値及び範囲内の全ての値がまた、範囲の上限又は下限となり得る。
【０３７４】
[実施例]
本発明の例示
【０３７５】
[実施例1]
M.アブセッサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)及びM.フォーチュイタム(M. Fortuitum)に対するオマダサイクリンのin vitro活性。
マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)の感染症は、処置するのが困難である。この研究の目的は、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)の臨床分離株に対するオマダサイクリンのin vitro活性を評価し、それを同じ臨床分離株に対するドキシサイクリン、チゲサイクリン及びアミカシンのin vitro活性と比較することであった。
【０３７６】
方法
合計で、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)の24の臨床分離株、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)の22の臨床分離株、及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)の20の分離株を研究において試験した。この研究はまた、比較目的で抗生物質チゲサイクリン、ドキシサイクリン及びアミカシンを使用した。オマダサイクリン、チゲサイクリン及びドキシサイクリンをそれぞれ蒸留水に溶解し、濾過により滅菌してから-20℃で凍結させた。アミカシンをDMSOに溶解してから-20℃で凍結させた。感受性試験のために、抗生物質化合物の原液を、ポリスチレン96ウェル丸底マイクロタイタープレートで50μLのカチオン調整ミューラー・ヒントンブロス(CAMHB)中に連続希釈した。各ウェルに、50μLの適切なマイコバクテリア細胞懸濁液を加え、約1×105CFU/mLの最終濃度を得た。各分離株に使用した接種材料は、Tween 80を含む生理食塩水中での滴定及びMH寒天への播種により測定した。マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)タイタープレートは、周囲空気中37℃でそれぞれ3〜4日間及び5〜7日間インキュベートした。マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)タイタープレートは、周囲空気中30℃で3〜5日間インキュベートした。各分離株を少なくとも2回ずつ試験した。MICは、視認され得る濁りを生成しない抗菌剤の最低濃度として定義された。
【０３７７】
結果
各マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)分離株に対して測定されたMIC値を、以下の表2に示す。マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)分離株に対して測定されたMIC50及びMIC90を、以下の表3に示す。マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)分離株(N=14)のサブセットに対してチゲサイクリンを試験し、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)分離株に対するオマダサイクリンと類似した活性を有すると判定した。
【０３７８】
【表２】
2021536504.tif 000089
【０３７９】
【表３】
2021536504.tif 000090
【０３８０】
各マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)分離株に対して測定されたMIC値を、以下の表4に示す。マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)分離株に対して測定されたMIC50及びMIC90を、以下の表5に示す。
【０３８１】
【表４】
2021536504.tif 000091
【０３８２】
【表５】
2021536504.tif 000092
【０３８３】
各マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)分離株に対して測定されたMIC値を、以下の表6に示す。マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)分離株に対して測定されたMIC50及びMIC90を、以下の表7に示す。
【０３８４】
【表６】
2021536504.tif 000093
【０３８５】
【表７】
2021536504.tif 000094
【０３８６】
結論
表2〜7に示される結果は、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)分離株に対してオマダサイクリンが有望な活性を有することを実証している。
【０３８７】
[実施例2]
M.アブセッサス(M. abscessus)に対するオマダサイクリンのin vitro活性。
緒言
マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)は、非結核性マイコバクテリア(NTM)の異種群に属し、基礎的な構造的肺疾患、例えば嚢胞性線維症(CF)を有する患者において重度の感染症を引き起こし得る。CF患者におけるNTM感染症の発生は増加しており、M.アブセッサス(M. abscessus)は最も頻繁に分離される種の1つである(Adjemianら、Ann Am Thorac Soc. 2018、15(7):817〜26)。この患者集団におけるM.アブセッサス(M. abscessus)による肺性感染症は、他の病原体と比較して最も急速な肺機能低下の原因であることが示されているため、これは重要である(Qvistら、J Cyst Fibros. 2016、15(3):380〜5)。さらに、ほとんどの医療センターにおいて、M.アブセッサス(M. abscessus)感染症は、肺移植の場合比較的禁忌である。したがって、CF患者におけるM.アブセッサス(M. abscessus)感染症の適切な処置が極めて重要である。
【０３８８】
様々なNTM種の中でも、M.アブセッサス(M. abscessus)は、複数の抗生物質に対するその固有の耐性のために良く知られている。これは、機能的エリスロマイシンリボソームメチラーゼ(erm)遺伝子の存在、及び処置における基礎薬剤とみなされるマクロライドに対する誘導性耐性の付与により特徴付けられるM.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)に対して特に当てはまる(Guoら、Antimicrob Agents Chemother.、2018、62(5))。その結果、M.アブセッサス(M. abscessus)感染症は処置が極めて困難であり、異なる静脈内及び経口抗マイコバクテリア薬の組合せを長期間必要とする。薬物レジメンは通常忍容性が低く、集中的処置であっても結果は期待外れである(Pasipanodyaら、Antimicrob Agents Chemother.、2017;61(11))。
【０３８９】
この研究の目的は、M.アブセッサス(M. abscessus)感染症の処置のためのオマダサイクリンの使用の可能性を探求することであった。これに関連して、M.アブセッサス(M. abscessus)に対するオマダサイクリンのin vitro活性を評価し、チゲサイクリン(tigecycline)の活性と比較した。
【０３９０】
方法
細菌株及び培養
M.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)CIP 104536(Collection of Institute Pasteur、Paris、France)を、10%オレイン酸-アルブミン-デキストロース-カタラーゼ濃縮物(OADC、BD)及び0.5%グリセロール(Scharlau Chemie SA、Sentmenat、Spain)が添加されたカチオン調整ミューラー・ヒントンIIブロス(Becton, Dickinson and Company (BD)、Sparks、MD、USA)中で、96rpmの振盪条件下37℃で培養した。M.アブセッサス(M. abscessus)懸濁液を含むバイアルを、-80℃で保存した。固体培地での培養物を、10%OADC及び0.5%グリセロールが添加されたミューラー・ヒントンII寒天(BD)で37℃及び5%CO2で10日間増殖させた。臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institutes、CLSI)のガイドラインによる最小発育阻止濃度(MIC)としての抗生物質感受性は、オマダサイクリン及びチゲサイクリンの両方に対して4mg/Lであった。
【０３９１】
抗菌薬
オマダサイクリンは、Paratek Pharmaceuticals(Boston、NY、USA)により提供された。チゲサイクリンは、Pfizer(New York、NY、USA)から購入した。
【０３９２】
時間-死滅動態アッセイ
オマダサイクリン及びチゲサイクリンの濃度及び時間依存性死滅能力を、以前に説明されたように決定した(de Steenwinkelら、J. Antimicrob Chemother.、2010、65(12):2582〜9;Baxら、Antimicrob. Agents Chemother.、2016、60(4):2577〜9)。簡潔に説明すると、96rpmの振盪条件下37℃で7日間、M.アブセッサス(M. abscessus)培養物を抗菌薬に4倍増加濃度で曝露した。薬物がない場合、マイコバクテリア集団は、7日以内のインキュベーションで3.6×105cfu/mLから3.5×108cfu/mLへの平均的な増加を示した。薬物濃度は、両方の化合物に対して0.063〜256mg/Lの範囲であった。試験した濃度は、in vitro薬物活性の研究のための幅広い範囲を含む1/64×MIC〜64×MICの範囲の個々の薬物のMIC値に基づいていた。薬物曝露中の1、3及び7日目において試料を採取し、14000×gで遠心分離して抗NTM薬のキャリーオーバーを回避し、連続希釈し(10倍、100〜107)、固体培地で継代培養した。プレートを37℃及び5%CO2で10日間インキュベートして、コロニー形成単位(cfu)カウントを決定した。検出下限は5cfu/mL(log0.7)であった。全ての実験は2回ずつ行った。時間-死滅曲線及び濃度-効果曲線が得られた。
【０３９３】
薬物耐性M.アブセッサス(M. abscessus)の選択
7日間の薬物曝露後の薬物耐性突然変異の選択を評価するために、オマダサイクリン及びチゲサイクリンを含む固体培地でも継代培養を行った。継代培養プレート内の薬物濃度は、チゲサイクリン及びオマダサイクリンの両方に対してMIC濃度の4倍、すなわち16mg/Lであった。
【０３９４】
抗菌薬の安定性
以前に詳細に説明されたように(Bennettら、Appl. Microbiol. 1966、14(2):170〜7)、標準的な大型プレート寒天拡散アッセイを使用して経時的な抗菌活性を評価した。つまり、オマダサイクリン感受性の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)株、及びチゲサイクリン感受性のミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)株を、固体診断感受性試験(D.S.T.)寒天(Oxoid、Hampshire、UK)上に播種した。2倍増加標準濃度シリーズを調製した。オマダサイクリン及びチゲサイクリンの標準濃度シリーズ及び2つの試験濃度をD.S.T.培地上に加え、1、3及び7日目に阻害ゾーンを決定した。標準濃度シリーズの阻害ゾーンを試験濃度のゾーンと比較することにより、抗生物質安定性を表す経時的なオマダサイクリン及びチゲサイクリン濃度を決定することができた。最初の24時間以内にオマダサイクリン濃度の20%の低下が観察され、以前には、1日に80%チゲサイクリン濃度が低下したことが示された(Baxら、Antimicrob. Agents Chemother.、2016、60(4):2577〜9)。これを補うものとして、1日に20%のオマダサイクリン及び80%のチゲサイクリンの濃度を追加した。
【０３９５】
結果
オマダサイクリン及びチゲサイクリンの濃度及び時間依存性活性を、それぞれ図1のパネルA及びBに示す。オマダサイクリン及びチゲサイクリンは共に、濃度依存性抗菌活性を示した。オマダサイクリンは、4mg/Lでマイコバクテリア増殖の阻害を示し、16mg/L以上の濃度でマイコバクテリアの死滅を示したが、排除は達成されなかった。チゲサイクリンは、4mg/L以上の濃度でマイコバクテリアの死滅を示し、3〜7日目において16mg/L以上の濃度で排除を達成した。オマダサイクリン4mg/L及びチゲサイクリン4mg/Lのそれぞれでの若干の1.5%及び0.6%を除き、試験されたオマダサイクリン又はチゲサイクリン濃度のいずれにおいても、自然突然変異頻度を超える薬物耐性の選択は観察されなかった。
【０３９６】
7日間の曝露後の濃度-効果関係を図2に示す。濃度-効果曲線は、オマダサイクリンの場合3.3、4.0及び4.8mg/Lで、またチゲサイクリンの場合2.2、2.7及び3.4mg/Lでそれぞれ均衡状態の1及び2 logマイコバクテリア死滅を示した。
【０３９７】
考察
このin vitro研究は、オマダサイクリンがNTMの中でも最も処置が困難な種の1つであるM.アブセッサス(M. abscessus)亜種アブセッサス(abscessus)に対して良好な活性を有することを示した。チゲサイクリンのin vitro活性は若干高いことが判明したが、オマダサイクリンの有利な薬物動態特性を考慮するとこの所見の臨床的関連性は疑問が残る。チゲサイクリンは高いタンパク質結合性を有し、したがって、その遊離活性画分はオマダサイクリンのそれと比較して低い。オマダサイクリンの24時間曲線下面積は、上皮内層液、肺胞細胞及び血漿のいずれにおいてもチゲサイクリンと比較しておよそ3倍高いことが示されている(Gotfriedら、Antimicrob Agents Chemother. 2017、61(9))。
【０３９８】
この研究において、オマダサイクリン及びチゲサイクリンは共に、明確な濃度依存性抗菌活性を示した。これは、M.アブセッサス(M. abscessus)に対するチゲサイクリン活性に関する最近の薬物動態/薬力学的研究における観察と一致している。その研究では、患者においても用量-応答効果を示す最適な応答を達成するためには現在使用されている臨床用量を2倍にすることが必要であった(Ferroら、Antimicrob Agents Chemother. 2016、60(5):2895〜900)。しかしながら、その研究では、模擬された濃度は遊離画分ではなく全チゲサイクリン濃度に基づいており、したがってin vivoではオマダサイクリンがより活性であると考えられる。
【０３９９】
[実施例3]
マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)株に対するテトラサイクリン化合物のin vitro活性。
この研究の目的は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)のH37Rv株に対する選択されたテトラサイクリン化合物の活性を試験することであった。H37Rv株に対する様々なテトラサイクリン化合物の最小発育阻止濃度(MIC)を決定し、これらを表8に示す。
【０４００】
【表８】
2021536504.tif 000095
2021536504.tif 000096
2021536504.tif 000097
2021536504.tif 000098
2021536504.tif 000099
2021536504.tif 000100
2021536504.tif 000101
2021536504.tif 000102
2021536504.tif 000103
2021536504.tif 000104
【０４０１】
表8に示される結果は、ある特定のテトラサイクリン化合物が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)のH37Rv株の増殖を阻害し得ることを示している。
【０４０２】
[実施例4]
BCGに対するリネゾリド又はクラリスロマイシンと組み合わせたオマダサイクリンのin vitro活性。
この研究の目的は、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)に対するリネゾリド(LZD)又はクラリスロマイシン(CLA)と組み合わせたオマダサイクリン(OMC)のin vitro活性を評価することであった。BCGは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に密接に関連する種であるマイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)の弱毒化型である。
【０４０３】
方法
ディスク拡散アッセイを使用して、リネゾリド又はクラリスロマイシンと組み合わせたオマダサイクリンのin vitro活性を評価した。3マクファーランド単位の密度のBCG細胞懸濁液を寒天プレート上に播種し、抗生物質含有ディスクもまた加えた。抗生物質含有ディスクは、次のように抗生物質を含んでいた:15μgのオマダサイクリン;15μgのクラリスロマイシン;30μgのリネゾリド;15μgのクラリスロマイシン及び15μgのオマダサイクリンの組合せ;30μgのリネゾリド及び15μgのオマダサイクリンの組合せ;並びに5μgのリネゾリド及び5μgのオマダサイクリンの組合せ。プレートを周囲空気中37℃で約1か月インキュベートした。その後、プレートを細菌増殖について評価した。
【０４０４】
結果
ディスク拡散アッセイの結果を下の表9に示す。
【０４０５】
【表９】
2021536504.tif 000105
【０４０６】
結論
表9に示される結果は、オマダサイクリンが単独で、又はクラリスロマイシン若しくはリネゾリドと組み合わされると、BCGに対し有望な活性を有することを示している。この結果に基づいて、オマダサイクリンはマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)に対する活性を有することも期待される。
【０４０７】
[実施例5]
健常な成人対象におけるオマダサイクリン及びチゲサイクリンの肺内定常状態濃度を評価するための非盲検並行群複数IV用量研究。
緒言
呼吸器感染症の処置において効果的となるためには、抗生物質は、投与された場合、呼吸器病原体に影響するのに十分な呼吸組織内濃度に達しなければならない。感染症を引き起こす病原体は、細胞外又は細胞内であり得、したがって、抗生物質がin vivoで細胞外及び細胞内病原体に対して活性であるためには、抗生物質の細胞外及び細胞内濃度の両方が十分でなければならない。気管支粘膜における抗生物質の濃度は、抗生物質の気管支透過の確実な指標を提供し、血清レベルよりも良好な臨床的有効性の予測因子となり得る。
【０４０８】
上皮内層液(ELF)、及び主に肺胞マクロファージ(AM)を含む肺胞細胞(AC)は、それぞれ一般的な細胞外及び細胞内病原体の重要な感染部位である。例えば、肺に感染するマイコバクテリア、例えばM.ツベルクローシス(M. tuberculosis)又はNTMは、マクロファージ内の細胞内感染症として存続し得る。また、マイコバクテリア、例えばNTMは、バイオフィルムとして細胞外で存続し得ることが知られている。
【０４０９】
ELFにおける抗菌剤の濃度の直接測定は、抗生物質の適切な用量の決定、並びに呼吸器感染症に対する薬物の薬物動態(PK)及び曝露-応答目標の評価を可能にする。気道の液体及び組織の採取を含む気管支肺胞洗浄(BAL)は、抗生物質の全身投与後の細胞外及び細胞内抗生物質濃度の両方を確認する標準的方法となっている。細胞外濃度は、ELFを反映する液体から計算され、細胞内濃度は、マクロファージを含むACにおいて測定される。
【０４１０】
以前、オマダサイクリンのin vitro活性は血清又は肺表面により影響されないことが示されており、これは呼吸器感染症の処置におけるオマダサイクリンの潜在的実用性に合致する重要な特性である。さらに、オマダサイクリンは、呼吸器感染症のマウスモデルの処置において効果的であることが示されている。マウスでは、肺組織におけるオマダサイクリン濃度は血漿濃度を3.7〜4.4倍上回る。細胞内細菌に対するin vitro結果及び組織培養実験は、オマダサイクリンが哺乳動物細胞内に濃縮されることを示している。
【０４１１】
研究の目的は、肺の区画(ELF及びAMを含む肺AC)におけるオマダサイクリンの濃度を決定し、血漿薬物動態(PK)プロファイルと比較した肺内分布の経時変化を明確化することであった。チゲサイクリンは、オマダサイクリンと類似したPKプロファイルを有し、ヒトELFにおいて達成された報告されている濃度レベルにより、チゲサイクリンの含有は、研究におけるアッセイ感受性を提供することを意図していた。
【０４１２】
方法
この研究は、定常状態の投薬レベルまでのオマダサイクリン及びチゲサイクリンの投与後の健常成人対象における肺の区画(ELF及びAC)内のオマダサイクリン及びチゲサイクリンの濃度を決定するために単一施設複数用量非盲検研究として設計された。オマダサイクリン又はチゲサイクリンのいずれかが与えられる2:1比で無作為化された合計62名の健常ボランティアが研究に参加した。これらのうち42名は、t=0、12、24、48及び72時間において30分間の点滴として投与される5回の100mg静脈内用量としてオマダサイクリンが与えられた。残り20名の対象は、t=0において30分間の点滴として投与される1回の100mg静脈内用量、続いてt=12、24、36、48、60、及び72時間において30分間の点滴として投与される6回の50mg静脈内用量としてチゲサイクリンが与えられた。最終被験物質投薬の翌日に研究完了診察を行った。対象の最後の被験物質投薬から7〜14日後に最終追跡評価を行ったが、これは、研究完了診察時に気付いた有害事象又は異常を評価するために検査が必要でない限り、電話によるコンタクト又は他の対話技術によって完了され得る。
【０４１３】
血漿PK試料は、投薬前、及び4日目の投薬から0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及び24時間後に採取した。24時間の試料は、オマダサイクリンの場合にのみ採取した。4日目に、各対象から1つのBAL試料を採取した。対象は、次の採取時間の1つに無作為化された:投薬から0.5、1、2、4、8、12又は24時間後。24時間の試料は、オマダサイクリンの場合にのみ採取した。
【０４１４】
以前に開発されたオマダサイクリン集団PKモデルを利用して、オマダサイクリン血漿PKを説明した(Van Wartら、ECCMID 2015. Abstr. 1739)。さらに、ELFが第1の周縁区画に組み込まれた線形3区画及び2区画モデルを使用して、オマダサイクリン及びチゲサイクリンのPKデータをモデリングし、オマダサイクリン及びチゲサイクリンの両方に対して全薬物ELFと全薬物血漿AUCとの比、及び全薬物ELF AUCと遊離薬物血漿AUCとの比をコンピュータで計算した。
【０４１５】
結果
以前に開発されたオマダサイクリン集団PKモデルを使用して計算されたパラメータ
オマダサイクリンが与えられた対象に関して、5回目のオマダサイクリン投薬後の平均(±SD)血漿PKパラメータは次の通りであった:
Cmax:2.26±0.76μg/mL
分布容積:165±58L
クリアランス:8.03±1.43L/時;及び
排除半減期14.7±4.2時間。
【０４１６】
異なる区画において気管支鏡検査法及びBALの時点で測定されたオマダサイクリンの平均(±SD)濃度(μg/mL)を、以下の表10に示す。
【０４１７】
【表１０】
2021536504.tif 000106
【０４１８】
表10に示されるデータはまた、図3においてグラフで示されている。具体的には、図3は、血漿、上皮内層液及び肺胞細胞における経時的なオマダサイクリン濃度を示す。データは、肺胞細胞における平均オマダサイクリン濃度が血漿における平均オマダサイクリン濃度より少なくとも1桁高く(約25倍高く)、一方上皮内層液における平均オマダサイクリン濃度が血漿における平均オマダサイクリン濃度より少なくとも約40%高いことを示している。以下の表11に示される異なる時点でのオマダサイクリン濃度の比を参照されたい。
【０４１９】
【表１１】
2021536504.tif 000107
【０４２０】
上皮内層液及び血漿における平均オマダサイクリン濃度及びオマダサイクリン濃度中央値のAUC0-24値に基づく透過比はそれぞれ1.47及び1.42であり、一方肺胞細胞及び血漿における平均オマダサイクリン濃度及びオマダサイクリン濃度中央値のAUC0-24値に基づく透過比はそれぞれ25.8及び24.8であった。以下の表12を参照されたい。「AUCmean」は、各BAL試料採取での平均濃度に基づく曲線下面積を指し、「AUCmedian」は、各BAL試料採取での濃度中央値に基づく曲線下面積を指す。
【０４２１】
【表１２】
2021536504.tif 000108
【０４２２】
ELFが第1の周縁区画に組み込まれた線形3区画及び2区画モデルを使用して計算されたパラメータ
モデル-コンピュータで計算された全薬物ELF AUC対遊離薬物血漿AUCの比を、以下の表13に示す。
【０４２３】
【表１３】
2021536504.tif 000109
【０４２４】
結論
この研究において得られた実験データは、オマダサイクリンの静脈内投与が、血漿におけるオマダサイクリンの濃度よりも高い肺におけるオマダサイクリンの細胞外及び細胞内濃度の両方をもたらすことを示している。具体的には、肺において達成されたオマダサイクリンの細胞外濃度、すなわち上皮内層液における濃度は、オマダサイクリンの血漿濃度より1.4倍超高い。肺において達成されたオマダサイクリンの細胞内濃度、すなわち肺胞細胞、例えばマクロファージにおける濃度は、オマダサイクリンの血漿濃度より顕著に、約25倍高い。したがって、結果は、オマダサイクリンが、対象に投与された場合、肺の肺胞細胞、例えばマクロファージに濃縮されることを実証している。これらの細胞はまたマイコバクテリア感染部位であることが多いため、オマダサイクリンは肺におけるマイコバクテリア感染症の処置に非常に適している。
【０４２５】
[実施例6]
非結核性マイコバクテリアの分離株に対するオマダサイクリンのin vitro感受性の、チゲサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン及び他の比較抗菌物質との比較
緒言
この研究の目的は、オマダサイクリンを用いた、並びに比較物質としてのチゲサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン及び他の抗菌物質を使用した処置に対する、米国で回収された非結核性マイコバクテリア(NTM)の分離株のin vitro感受性を比較することであった。
【０４２６】
材料及び方法
合計65のNTM分離株を試験した。試験した分離株のうち、50は急速増殖性マイコバクテリア(RGM)分離株であり、15は遅増殖性マイコバクテリア(SGM)分離株であった。分離株は、実験室に受領された際、誘導性マクロライド感受性の決定のために遺伝子配列決定(erm遺伝子配列決定を含む)により種に特定され、他の抗菌物質感受性に関して試験された。エリスロマイシン耐性メチラーゼ(erm)遺伝子は、マクロライドに誘導性耐性を付与する。より一般的に見られない種に関しては、過去5年以内に収集された多様な地理的サイトからの十分に特性評価された米国分離株のストックを使用することにより分離株を補完した。RGMに対して試験された抗菌物質は、アミカシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、セフォキシチン、イミペネム、リネゾリド、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、オマダサイクリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール及びチゲサイクリンを含んでいた。RGMに対して試験された抗菌物質はまたトブラマイシンを含み、これはM.ケロナエ(M. chelonae)に対してのみ試験された。SGMに対して試験された抗菌物質は、アミカシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、リネゾリド、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、オマダサイクリン、リファンピシン、リファブチン及びトリメトプリム-スルファメトキサゾールを含んでいた。
【０４２７】
MIC値は、臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institutes、CLSI)の方法(Performance Standards for Susceptibility Testing of Mycobacteria, Norcadia spp., and Other Aerobic actinomycetes、M62、第1版)に従い、ミューラー・ヒントンブロスの2倍連続希釈を使用して決定した。
【０４２８】
結果
RGM分離株に対して測定されたMIC値を、以下の表14に示す。
【０４２９】
【表１４】
2021536504.tif 000110
2021536504.tif 000111
2021536504.tif 000112
2021536504.tif 000113
【０４３０】
遅増殖性NTM分離株に対して測定されたMIC値を、以下の表15に示す。
【０４３１】
【表１５】
2021536504.tif 000114
【０４３２】
結論
オマダサイクリンは、M.アブセッサス(M. abscessus)コンプレックス、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.フォーチュイタム(M. fortuitum)群、M.イムノゲヌム(M. immunogenum)群、M.ムコゲニクム(M. mucogenium)群、及びM.スメグマチス(M. smegmatis)群臨床分離株を含む様々なRGM種に対する活性を示し、MIC50値は0.25であり、MIC90値は0.5μg/mLであった。オマダサイクリンは、試験した少数のSGM分離株に対して活性がより低く、MIC値は評価された最高濃度より高かった。
【０４３３】
均等物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態及び方法の多くの均等物を認識し、又は慣例的にすぎない実験を用いて確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲に包含されることが意図される。本明細書において引用された全ての特許、特許出願及び参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【図１Ａ】
2021536504.tif 000180
【図１Ｂ】
2021536504.tif 000181
【図２】
2021536504.tif 000182
【図３】
2021536504.tif 000183
【国際調査報告】
2021536504.tif 000184
2021536504.tif 000185
2021536504.tif 000186
2021536504.tif 000187