(57)【要約】  本発明は、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書に記載した通りである式（Ｉ）の誘導体、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩、医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、並びに、特にＣ５ａ受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。  【００００】    【化１】2021511324.tif 000118【選択図】    なし
2021511324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021511324.tif 000117
（式中、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルから独立に選択され；又は、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり；
Ｘ及びＺは、独立に、ＣＲ５又はＮを表し；かつ、ＹはＣＲ５を表すか；又は、Ｘ及びＺのいずれもがＣＨを表す場合には、Ｙは加えてＮを表してもよく；各Ｒ５は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ１は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；フェニル、フェノキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルコキシであって、任意で１個の環酸素を有し、任意で１個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル；又は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。）；又は、
−−  ベンジルオキシであって、ベンジルオキシの上記フェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール；
を表し；
Ｒ２は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ４は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−−  （Ｃ１−４）アルキル；及び／又は、
−−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル
；
から独立に選択される。）；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−３）アルキル若しくは（Ｃ１−３）アルコキシにより置換される。）；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ；又は−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表す。）を表す。）；
を表す。）。
【請求項２】
−  環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル、フルオロ若しくは（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルにより置換されるか、又は、２個の置換基により置換され、当該置換基は２個の（Ｃ１−３）アルキル置換基若しくは２個のフルオロ置換基であり；又は、
−  環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換である；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル、フルオロ若しくは（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルにより置換され、又は、２個の置換基により置換され、当該置換基は、２個の（Ｃ１−３）アルキル置換基若しくは２個のフルオロ置換基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−  ＸがＣＲ５を表し；ＺがＣＲ５を表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；好ましくは、最大で１個のＲ５が水素ではなく；
−  ＸがＣＨを表し；ＺがＮを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
−  ＸがＮを表し；ＺがＣＲ５を表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；好ましくは、最大で１個のＲ５が水素ではなく；
−  ＸがＮを表し；ＺがＮを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ及びＺの一方がＣＨ又はＮを表し；他方がＣＨを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し、Ｒ５が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；フェニル、フェノキシ；又は、１個の環酸素を任意で有し、１個のメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル；
−  フェニルであって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。）；又は、
−−  ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該５又は６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；又は、
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択される、５又は６員のヘテロアリール；
を表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル；又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。）；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該５又は６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は直接結合を表す。）；
から独立に選択される、５又は６員のヘテロアリール；
を表す；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；
から独立に選択される；請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；
から独立に選択される；請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；そのような基（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−Ｏ−の酸素原子は、少なくとも２個の（環及び／又は鎖）炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−−  （Ｃ１−４）アルキル；及び／又は、
−−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル；
から独立に選択される。）；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、Ｒ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−３）アルキル若しくは（Ｃ１−３）アルコキシにより置換される。）；又は、−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、Ｒ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表す。）を表す。）；
を表す；請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立
に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は−ＣＨ２−を表し、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；そのような基（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−Ｏ−の酸素原子は、少なくとも２個の（環及び／又は鎖）炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換され、又は、２個のメチルにより置換される。）；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、Ｒ４２ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、１個の、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−３）アルキル若しくは環酸素に結合した（Ｃ１−３）アルコキシにより置換される。）；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は（Ｃ１−４）アルコキシ；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、Ｒ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表す。）を表す。）；
を表す；請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−７−ｄ；
４−メトキシ−１−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール
−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−シクロプロピル−５−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（５−シクロプロピル−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）
−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  フェニルエステル；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  オキセタン−３−イルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾアルデヒド；
４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２，４，５−トリメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アセチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  メチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  メチルアミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ジメチルアミド；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチルアミノメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［６−メトキシ−８−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［６−メトキシ−７−（２−メトキシ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−ジメチルアミノメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アゼチジン−１−イルメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２
−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−［１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
（３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアルデヒド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−
メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−モルフォリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾアルデヒド；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（４，５−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−｛２−フルオロ−６−［１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−５−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（
３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  （２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛（Ｒ）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
３−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ
−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロブトキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（３’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’，４’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロブトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛１−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−ブトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４’−フルオロ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル；
４−メトキシ−１−（４’−メトキシ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’，４’−ジメトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［１−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；又は
１−［１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防又は治療；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；心筋梗塞又は血栓症の予防／そのリスクの低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；又は心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／その低減のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；癌；自己免疫疾患又は障害；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
効果的な量の請求項１〜１２のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；自己免疫疾患又は障害；癌；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なＣ５ａ受容体調節剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物並びにＣ５ａ受容体調節剤としての、特に、血管性疾患又は障害（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、血管内微細小胞放出（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、虚血及び／又は虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ／ｏｒ
ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療；及び、人工表面（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）との接触により引き起こされる接触過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ）により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ５ａＲ１（ＣＤ８８）は、ロドプシン様ファミリーに属する７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、その遺伝子は第１９番染色体上にある。それは、百日咳毒素感受性Ｇｉａｌｐｈａ２、Ｇｉａｌｐｈａ３又は百日咳毒素非感受性Ｇａｌｐｈａ１６に結合し、下流の数種のシグナル伝達経路を開始する。Ｃ５ａＲ１は、単球、好中球、肥満細胞、好塩基球及び好酸球を含む多くの免疫細胞種上で発現する。加えて、それは、肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現している。Ｃ５ａＲに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、Ｃ５ａ、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ及びＣ５ａ＋１ｋＤａが含まれる。Ｃ５ａは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ  ｋｅｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ
ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．」、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてＣ５ａが特に上昇していることが示されている。補体系は４つの経路により活性化される：古典経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体Ｃ３タンパク（Ｃ３ｂフラグメント）が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの３つの経路はすべて最終的にＣ３転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記３つの経路の合流点である（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２００５）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：８２１−８５２）。続いて、Ｃ３転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成を引き起こす。４番目の経路、外因性経路（ｔｈｅ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）には血漿プロテアーゼ（例えば、エラスターゼ、トロンビン）が関与し、Ｃ３又はＣ５に直接作用して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を引き起こす。アナフィラトキシンＣ５ａは、細胞接
着分子の発現の増強、顆粒系酵素（ｇｒａｎｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系（ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ）の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の）他の炎症促進性メディエーターの放出（Ｎ．Ｓ．Ｍｅｒｌｅら（２０１５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６：２５７）、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、Ｃ５ａは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の１つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある（Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版（２０１２）Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．４８−７２）。
【０００３】
Ｃ５ａは免疫系に対して中心的な役割を担い、それ自体炎症及び組織損傷の主要な側面において重要である。加えて、特に自己免疫並びに炎症性疾患及び障害において、Ｃ５ａレベルの上昇を多くの疾患及び障害と関連付ける多くの実験的証拠が文献中に存在する（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）。
【０００４】
Ｃ５ａ及びその受容体Ｃ５ａＲが血管性疾患に寄与するという多くの証拠があり、それらは、Ｃ５ａレベルが上昇し、白血球の遊走、続いて炎症を起こし、それが最終的に血管壁の破壊に繋がることを示している（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｊ．ら（２０１３）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ３３（６）：５５７−５６４；Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版（２００８）、Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｉｄｇｅｓ編集、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ４７−５３；Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｍ．ら（２０１５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６７（１０）：２７８０−２７９０；Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｃ．Ｇ．及びＰ．Ｈｅｅｒｉｎｇａ（２０１５）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６８（１）：５３−５６）。Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲの阻害は、ヒトＣ５ａ受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体（ＭＰＯ）誘発ＮＣＧＮの回復に効果があり（Ｘｉａｏ  Ｈ．ら（２０１４）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２５（２）：２２５−２３１）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する患者の第２相試験において効果的であることが確認された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｌｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２２２２１５５）。従って、Ｃ５ａアンタゴニストは、ＡＮＣＡ関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び高安動脈炎（ＴＡＫ）等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
Ｃ５ａは、ヒト血液が、心肺バイパス及び血液透析法における、例えば、冠動脈バイパス術若しくは心臓弁置換術等の血管手術に関連する心肺機器の人工表面上、又は、腎臓透析器の表面上等の人工表面と接触する場合に（Ｈｏｗａｒｄ  Ｒ．Ｊ．ら（１９８８）Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ  １２３（１２）：１４９６−１５０１；Ｋｉｒｋｌｉｎ  Ｊ．Ｋ．ら（１９８３）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ８６（６）：８４５−８５７；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ６０（１）：２６０−２６４；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２９６（１４）：７６９−７７４）、あるいは、他の人工的な容器又はコンテナの表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓機器、輸血管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板アフェレーシス等）との接触と関連して生じる。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニス
トが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び／又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある（Ｚｅｃｈｅｒ  Ｄ．ら（２０１４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ３４（２）：３１３−３２０）。Ｃ５ａＲアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。Ｇ５特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）について承認されており（Ｗｏｎｇ  ＥＫ、Ｋａｖａｎａｇｈ  Ｄ、Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ．（２０１５）１６５（２）：３０６−２０）、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性が支持されている。
【０００６】
心筋虚血再灌流障害において、Ｃ５ａが重要な機能を有することが記述されている。マウスにおいて補体の減少が心筋梗塞サイズを減少させ（Ｗｅｉｓｍａｎ  Ｈ．Ｆ．Ｔ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９（４９６５）：１４６−１５１；Ｄｅ  Ｈｏｏｇ  Ｖ．Ｃ．ら（２０１４）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １０３（４）：５２１−５２９）、抗Ｃ５ａ抗体による処置は、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて障害を減少させた（Ｂｌｅｓｓ  Ｎ．Ｍ．ら（１９９９）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７６（１  Ｐｔ
１）：Ｌ５７−６３）。モノクロナル抗Ｃ５ａ  ＩｇＧで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｅ．Ａ．ら（１９９５）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６８（１  Ｐｔ  ２）：Ｈ４４８−４５７）。組み換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ（Ｒｉｌｅｙ  Ｒ．Ｄ．ら（２０００）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １２０（２）：３５０−３５８）、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植（ｓｏｌｉｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）を含む移植に起因するもの等、Ｃ５ａが重要な役割を担うことが示された虚血／再灌流障害関連疾患（Ｆａｒｒａｒ  Ｃ．Ａ．及びＳ．Ｈ．Ｓａｃｋｓ（２０１４）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９（１）：８−１３）に対して、Ｃ５ａＲアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｍ．ら（２０１３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１８（９）：１１３１−１１３８）。
【０００７】
さらに、冠動脈血栓症（Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ  Ｋ．ら（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０２（３）：５６４−５７２）、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（Ｍａｖｒｏｉｄｉｓ  Ｍ．ら（２０１５）Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １１０（３）：２７）及びゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｐａｎｄｅｙら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４３：１０８−１１２）等の補体が関与する疾患に対しても、Ｃ５ａＲアンタゴニストは有益である可能性がある。従って、Ｃ５ａＲ調節剤は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを有する患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症のリスク因子（肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の病歴又は遺伝的素因等であるが、これらに限定されるものではない）として認識されているものの１つ又は２つ以上を有する患者）に予防的に使用して、心筋梗塞又は血栓症のリスクを低減させることができる可能性がある。
【０００８】
Ｃ５ａは、毛細血管透過性の増大及び浮腫、白血球及び血小板の活性化及び組織への浸潤並びに気管支収縮を引き起こす（Ｓａｒｍａ  Ｊ．Ｖ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔ  ４：７３−８２；Ｃｚｅｒｍａｋ
Ｂ．Ｊ．ら（１９９８）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６４（１）：４０−４８）。抗Ｃ５ａモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を減少させることが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ  Ｍ．ら（１９９８）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１６（６）：１０６０−１０６８）。
【０００９】
Ｃ５ａ及びその受容体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．Ｅ．ら（１９８０）Ｌａｎｃｅｔ  １（８１７５）：９４７−９４９）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｍ．ら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３１（２）：２１６−２１９）及び多臓器不全（ＭＯＦ）（Ｈｕｂｅｒ−Ｌａｎｇ  Ｍ．ら（２００１）「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃ５ａ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（２）：１１９３−１１９９；Ｈｅｉｄｅｍａｎ  Ｍ．及びＴ．Ｅ．Ｈｕｇｌｉ（１９８４）Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ２４（１２）：１０３８−１０４３；）の病理にも関与する。Ｃ５ａは、２つの重要な炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−α及びＩＬ−１の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。Ｃ５ａは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ  Ｇ．ら（１９８９）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １３５（３）：４８９−４９７；Ｕｎｎｅｗｅｈｒ  Ｈ．ら（２０１３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０（８）：４２１５−４２２５）。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はＥ．ｃｏｌｉで処理する前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、ＩＬ−６産生が減少した（Ｈｏｐｋｅｎ  Ｕ．ら（１９９６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６（５）：１１０３−１１０９；Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊ．Ｈ．ら（１９８６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ７７（６）：１８１２−１８１６）。抗Ｃ５ａポリクロナル抗体でＣ５ａを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された（Ｃｚｅｒｍａｋ  Ｂ．Ｊ．ら（１９９９）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５（７）：７８８−７９２）。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０６（１０）：１２７１−１２８０）。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  Ｍ．Ｓ．ら（１９９６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ９８（２）：５０３−５１２）。免疫複合体介在肺損傷におけるＣ５ａの重要性はマウスにおいても示された（Ｂｏｚｉｃ  Ｃ．Ｒ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３（５２８２）：１７２２−１７２５）。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態（Ｈｏｅｓｅｌ  Ｌ．Ｍ．ら（２００７）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８（１２）：７９０２−７９１０）、骨関節炎（Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２）並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息（Ｐａｎｄｅｙ  Ｍ．Ｋ．（２０１３）Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  １３（６）：５９６−６０６）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）において有益である可能性がある。加えて、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患（Ｌｉ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ���４（５）：５９７−６１０）、糖尿病性網膜症（Ｃｈｅｎｇ  Ｌ．ら（２０１３）．ｌｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５４（１３）：８１９１−８１９８）、ループス腎症（ｌｕｐｕｓ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ
３５（８）：２４９６−２５０６）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＤＤ）を含むＣ３腎症（Ｃ３  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）等の他の形態の糸球体腎炎（ＺｈａｎｇらＣｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１４）９：１８７６−１８８２）等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
【００１０】
Ｃ５ａＲアンタゴニストは、洗浄流体採取におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発総細胞（６０％）、好中球（６６％）及び好酸球（６５％）流入を実質的に減少させ、このことは、Ｃ５ａＲ遮断が、喘息の発症を減少させる新規な治療剤となり得ることを示唆する（Ｓｔａａｂ  Ｅ．Ｂ．ら（２０１４）ｌｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１（２）：２９３−３００）。
【００１１】
補体系、そして特にＣ５ａは、肥満細胞及び好中球を含む自然細胞（ｉｎｎａｔｅ  ｃｅｌｌｓ）の活性化を介する疾患の中でも多くの水疱性疾患の発症に寄与する（例えば、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡）。表皮基底ケラチノサイトのその下の基底膜からの剥離は、皮膚基底膜のケラチノサイトに対する自己抗体により引き起こされると考えられ、水疱並びに上皮層及び水疱腔内双方への好中球の大量の流入を引き起こす。実験モデルにおいては、好中球の減少又は補体の不在（全体的又はＣ５選択的）により、表皮下水疱の形成が阻害され得る（Ｈｅｉｍｂａｃｈ  Ｌ．ら（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（１７）：１５００３−１５００９；Ｇａｍｍｏｎ  Ｗ．Ｒ．（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｓｅｒ  ４６：５０９−５２５）。最近の証拠は、Ｃ５ａの阻害が、皮膚障害、化膿性汗腺炎の治療に有益であることを明確に示唆しており、ヒトＣ５ａに対する抗体が非盲検第ＩＩ相臨床試験において患者の治療成績を改善することが示された。従って、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは水疱性疾患において有用であろう。
【００１２】
補体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理において重要であると考えられており、Ｃ５ａＲが結腸の上皮細胞において発現していることが見いだされている（Ｃａｏ  Ｑ．ら（２０１２）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２（１２）：Ｃ１７３１−１７４０）。加えて、ＰＭＸ２０５、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａ活性の薬理学的阻害がＤＳＳ誘発大腸炎の予防に効果的であり、ＩＢＤ  過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｊｏｈｓｗｉｃｈ  Ｋ．ら（２００９）ｌｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １５（１２）：１８１２−１８２３）の患者において、ＣＤ８８を標的とすることが治療的に有益である可能性があるというさらなる証拠が得られている（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７１（１０）：５５１４−５５２０；Ｊａｉｎ  Ｕ．ら（２０１３）Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６８（２）：４８８−５０１）。
【００１３】
ＣＮＳの病理におけるＣ５ａ及びその受容体の役割を示唆する多くの証拠がある。炎症を起こしたヒト中枢神経系において、Ｃ５ａＲの発現は、反応性アストロサイト、ミクログリア及び内皮細胞において上方制御されており（Ｏ’Ｂａｒｒ  Ｓ．Ａ．ら（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（６）：４１５４−４１６２；Ｇａｓｑｕｅ  Ｐ．ら（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０（１）：３１−４１）、Ｃ５ａが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２７６（１−２）：２１３−２１８；Ｈｕｍａｙｕｎ  Ｓ．ら（２００９）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２１０（１−２）：５２−６２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（１２）：８７２７−８７３４）、アルツ
ハイマー病（Ｆｏｎｓｅｃａ  Ｍ．Ｉ．ら（２０１３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １０：２５；Ａｇｅｒ  Ｒ．Ｒ．ら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １１３（２）：３８９−４０１）、パーキンソン病（Ｗａｎｇ  Ｘ．Ｊ．ら（２００７）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ５０（１）：３９−５０）及びハンチントン病（Ｓｉｎｇｈｒａｏら（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５９、３６２−３７６）等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、Ｃ５ａがギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者のＣＳＦにおいて上昇していることが見いだされており（Ｈａｒｔｕｎｇ  Ｈ．Ｐ．ら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３７（６）：１００６−１００９；Ｗａｋｅｒｌｅｙ
Ｂ．Ｒ．及びＮ．Ｙｕｋｉ（２０１５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ
１５（８）：８４７−８４９）、抗Ｃ５抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｓ．Ｋ．ら（２００８）Ｂｒａｉｎ  １３１（Ｐｔ  ５）：１１９７−１２０８；Ｂａｓｔａ  Ｍ．及びＤ．Ｒ．Ｂｒａｎｃｈ（２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８  Ｓｕｐｐｌ  １：８７−８８）。また、Ｃ５ａ受容体の阻害は実験的ＣＮＳループスを軽減する（Ｚｗｉｒｎｅｒ  Ｊ．ら（１９９９）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８７７−８８４；Ｊａｃｏｂ  Ａ．、Ｂ．Ｈａｃｋら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２２１（１−２）：４６−５２）。従って、本明細書で提供されるＣ５ａＲアンタゴニストは、ＳＬＥ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
【００１４】
多くの自己免疫疾患においては、免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）の沈着が見られる。これらは、腎臓、心臓、肺、肝臓、血管、神経系及び皮膚を含む身体の異なる器官に頻発する疾患の病態生理に寄与する。多くのそのようなＩＣ疾患が存在し、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クリオグロブリン血症、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｌａｗｌｅｙ  Ｔ．Ｊ．ら（１９７９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２３（３）：１３８２−１３８７）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及び過敏症である。免疫複合体はＣ５転換酵素を誘導してＣ５ａ産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する（Ｋａｒｓｔｅｎ  Ｃ．Ｍ．及びＪ．Ｋｏｈｌ（２０１２）  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１７（１１）：１０６７−１０７９）。補体のＩＣ活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、Ｃ５ａＲが重要な役割を担うことが示された。Ｃ５ａＲ欠損マウス及びペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの使用が、ＩＣにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている（Ｓｔｒａｃｈａｎ  Ａ．Ｊ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（１２）：６５６０−６５６５；Ｋｏｈｌ  Ｊ．及びＪ．Ｅ．Ｇｅｓｓｎｅｒ（１９９９）Ｍｏｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８９３−９０３；Ｂａｕｍａｎｎ  Ｕ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（２）：１０６５−１０７０）。従って、Ｃ５ａＲの阻害剤は、自己免疫疾患  関節リウマチ（Ｊｏｓｅ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ４９（１０）：７４７−７５２；Ｇｒａｎｔ  Ｅ．Ｐ．ら（２００２）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９６（１１）：１４６１−１４７１；Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２））、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（Ｐｏｒｃｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら（１９９５）Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ７４（３）：２８３−２８８；Ｐａｗａｒｉａ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９３（７）：３２８８−３２９５）、ループス腎炎（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５（８）：２４９６−２５０６）、ループス糸球体腎炎及びＩｇＡ腎症（Ｌｉｕ  Ｌ．ら（２０１４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４（２）：２２４−２３２）、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎（Ｆｉｅｂｉｇｅｒ  Ｅ．ら（１９９８
）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０１（１）：２４３−２５１）、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）（Ｓｐｒｏｔｔ  Ｈ．ら（２０００）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２７（２）：４０２−４０４）、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）（Ｍａ  Ｒ．ら（２０１３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１）：１７２−１７８）、免疫血管炎（Ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症（Ｓｏｎｇ  Ｄ．ら（２０１５）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４（４）：３４５−３５６；Ｄａｖｉｎ  Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｃ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｋａｒ（２０１５）Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（４）：１７１−１８５）、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ  Ｋ．Ｒ．ら（１９９１）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７３（１）：８３−８７；Ｄａｎｇ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ  １１（６）：４１８３−４１８９）並びに慢性じん麻疹（Ｋａｐｌａｎ  Ａ．Ｐ．（２００４）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１４（３）：４６５−４７４；Ｙａｎ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ７６（３）：２４０−２４５）を含むＩＣ疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
【００１５】
Ｃ５ａは乾癬プラーク中に存在し、Ｔ細胞、好中球  肥満細胞及び樹状細胞が疾患の病因に関与し、これらがＣ５ａに対して走化性である乾癬においてＣ５ａＲの発現が報告されている（Ｄｉａｎｉ  Ｍ．、Ｇ．Ａｌｔｏｍａｒｅ及びＥ．Ｒｅａｌｉ（２０１５）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ  １４（４）：２８６−２９２）。乾癬プラークの重度の炎症を起こした領域において、角質層下の好中球の蓄積が観察され、乾癬病変（薄片（ｓｃａｌｅ））の抽出物は高レベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強い走化活性を示し、この効果はＣ５ａ抗体の添加により阻害することができる。さらに、Ｔ細胞及び好中球は特定の条件下でＣ５ａにより化学誘引され（Ｎａｔａｆ  Ｓ．ら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２（７）：４０１８−４０２３；Ｔｓｕｊｉ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５（３）：１５８８−１５９８；Ｗｅｒｆｅｌ  Ｔ．ら（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２８９（２）：８３−８６；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  Ｕ．ら（２００１）Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １０（４）：２３８−２４５）、これは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している（Ｈｏｗｅｌｌら（２０１１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１２１（４）：１４２９−１４４４）。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、Ｃ５ａＲ受容体に対する抗体（ＩＰＨ５４０１）が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている（ウェブページ  ｌｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ−ＩＰＨ５４０１、２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎａｔｅ−ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｉｐｈ５４０１−ｆｉｒｓｔ−ｃｌａｓｓ−ａｎｔｉ−ｃ５ａｒ−ｍａｂ；Ｚａｈ  Ｈ．ら（２０１７）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６（１０）：ｅ１３４９５８７；Ｗａｎｇ  Ｙ．ら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６（９）１０２２−１０３５）。
【００１６】
従って、Ｃ５ａ及びＣ５ａＲは、臨床的に、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害；並びに、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖
尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性の増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌に関与すると考えられる。
【００１７】
従って、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因の阻害に有用なＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新規な低有機分子調節剤、特にＣ５ａＲのアンタゴニストに対する需要がある。
【００１８】
キマーゼ阻害剤としての特定のベンズイミダゾロン誘導体がＷＯ２００８／１４７６９７に開示されている。ナトリウムチャンネル阻害剤としての４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−ピペリジンがＷＯ２００３／０３７８９０に開示されている。尿素官能基を有する特定の３−置換ピペリジンが鎮痛剤としてＷＯ２００１／０６８６０４に開示されている。ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾロン誘導体がＷＯ２００１／００５７７０に開示されている。バソプレッシン及び／又はオキシトシン受容体リガンドとしての１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体がＵＳ５，６６１，１６９に開示されている。Ｄ．Ｒ．Ｏｗｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（２００９）１７０２−１７０６は、一連の２，４−ジアミノピリジン  δ−オピオイド受容体アゴニスト中に化合物、３−（１−（４−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを開示するが、それはｈＥＲＧ結合アッセイにおいて顕著な活性を有した。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の調節剤である式（Ｉ）の環状尿素誘導体を提供し、Ｃ５ａ受容体に応答する疾患の予防又は治療に有用である。
【００２０】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２１】
【化１】
2021511324.tif 000003
（式中、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−カ
ルボニル（特にエトキシ−カルボニル）から独立に選択され［特に、そのような環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；又は、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり［特に、そのような環は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルである。］；
Ｘ及びＺは、独立に、ＣＲ５又はＮを表し；かつ、ＹはＣＲ５を表すか；又は、Ｘ及びＺのいずれもがＣＨを表す場合には、Ｙは加えてＮを表してもよく；各Ｒ５は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し［特に、Ｘ及びＺの一方はＣＨ又はＮを表し；他方はＣＨを表し；かつ、ＹはＣＲ５を表し、特にＲ５は水素を表す。］；
Ｒ１は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；フェニル、フェノキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルコキシであって、任意で１個の環酸素を有し、任意で１個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、オキセタン−３−イル−オキシ−カルボニル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。］；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル［特に、２，４−ジクロロベンジル］；又は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、ｎ−ブチルオキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−
は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３は、ホルミル、アセチル、２−オキソ−エチルである。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ-（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イルメチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；又は、
−−  ベンジルオキシであって、ベンジルオキシの上記フェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表し；
Ｒ２は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に６員のヘテロアリール；とりわけ、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において、特に１個の置換基により置換され）、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ４は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は、
−−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル；
から独立に選択される。）［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−基は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−モルフォリン−４−イル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルである。］）；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）［特に、そのような基−ＮＲ４２ａＲ４２ｂは、（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−アミノ、モルフォリン−４−イル、３−メトキシ−アゼチジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。］；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−メトキシ−エチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ４３は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。］；
を表す。）。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子等の、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を有してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２３】
特定の化合物（又は包括的構造）が、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして／絶対（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有するとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中
心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載（又は、（Ｒ＊，Ｒ＊）の記載）は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
【００２４】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００２５】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００２６】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体形を含むかもしれない。そのような互変異性体形は本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が、ピラゾリル等の、遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ芳香芳香環を有してもよい場合には、そのような環は互変異性体形で存在し得る。例えば、基、ピラゾール−３−イルは、互変異性体形である１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す。
【００２７】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、及び／又は、必要用量を減らすことができ、及び／又は、代謝経路の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００２８】
本出願において、点線として描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２９】
【化２】
2021511324.tif 000004
は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，３−ジイル基である。
【００３０】
加えて、当然ながら、特定の場合には本化合物の記載された構造は数種の互変異性体を
表すかもしれず、そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる：
例えば、Ｚ及びＹがＣＨであり、ＸがＮであり、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物：すなわち、フラグメント：
【００３１】
【化３】
2021511324.tif 000005
を表す化合物は、２種の可能な互変異性体形の１つであるものと理解される。従って、そのような化合物は、当該フラグメントが対応する互変異性体を表す化合物をも包含する：
【００３２】
【化４】
2021511324.tif 000006
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００３３】
態様１）〜２５）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３５】
ここに記載される定義は、態様１）〜２５）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素；好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００３７】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルである。最も好ましくはメチルである。環Ａにおける（Ｒ１ではない）置換基に対して用いられる（Ｃ１−３）アルキルの例は、メチルである。Ｒ１に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル及びイソプロピルである。−ＣＯ−Ｒ１１におけるＲ１１の例はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１中のフェニルにおける（Ｃ１−４）アルキル置換基の例はメチルであり、Ｒ１４ａ又はＲ１４ｂの（Ｃ１−４）アルキルの例はメチル及びエチルである。Ｒ２に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ３に対して用いられる（Ｃ１−３）アルキル基の例はメチルである。Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ４１ａ、Ｒ４１ｂ、Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂに対して用いられる（Ｃ１−４）アルキル基の例はメチルである。
【００３８】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン及びプロピレンである。−（Ｃ０）アルキレン−基は存在せず、直接結合を表す。
【００３９】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−において用いられるアルキレン−オキシリンカー基、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−は、左から右へ読むものとし、すなわち、それらは各（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−の例は、シクロプロピル−メトキシである。
【００４０】
Ｘ１４が（Ｃ１−３）アルキレンを表すアルキレン−アミノリンカー基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、例えば、置換基、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル、（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル、［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル及び［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチルにおいて用いられる。さらに、Ｘ１４が（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成するアルキレン−アミノリンカー基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、例えば、置換基、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、モルフォリン−４−イルメチル、モルフォリン−４−イル−エチル、モルフォリン−４−イル−プロピル、１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン
−１−イルメチル及び４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチルにおいて使用される。
【００４１】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、エトキシ及び特にメトキシである。−ＣＯ−Ｒ１１におけるＲ１１に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。Ｒ１中のフェニルにおける（Ｃ１−４）アルコキシ置換基の例は、メトキシ及びｎ−ブチルオキシである。Ｒ２に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ及びイソプロポキシである。Ｒ４３に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシである。
【００４２】
「ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、ヒドロキシル基がアルキル基の炭素原子のいずれに結合していてもよいアルキル基を意味し、例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。「ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル」の例は２−ヒドロキシエチルである。
【００４３】
「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、アルコキシ基がアルキル基の炭素原子のいずれに結合していてもよいアルキル基を意味し、例えば、１−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及び２−メトキシエチルである。
【００４４】
「ヒドロキシル−（Ｃ２−３）アルコキシ」という用語は、ヒドロキシル基がアルコキシ基の炭素原子のいずれに結合していてもよいアルコキシ基を意味し、例えば２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００４５】
「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ」という用語は、第２のアルコキシ基が第１のアルコキシ基の炭素原子のいずれに結合していてもよい第１のアルコキシ基を意味し、例えば２−メトキシ−エトキシである。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する。アルキニル基の例はプロパ−２−イン−１−イルである。Ｒ１におけるフェニル置換基に対して使用されるアルキニル基の例は３−モルフォリン−４−イル−プロパ−１−イニルである。
【００４７】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げら
れる。好ましくは（Ｃ１）フルオロアルキル基、特にトリフルオロメチルである。
【００４８】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは（Ｃ１）フルオロアルコキシ基、特にトリフルオロメトキシである。
【００４９】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００５０】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；特にシクロプロピルである。基Ｒ１１に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピルである。フェニル置換基について（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−において使用される（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例はシクロプロピルであり、フェニル又はヘテロアリール置換基について（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−において使用される（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【００５１】
「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−Ｏ−」という用語は、先に定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−Ｏ−基を介して分子の残りの部分に結合する、先に定義した（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル基を意味する。そのような基の具体的な例はシクロプロピル−メトキシである。
【００５２】
「１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、先に定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、前記シクロアルキルの１個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。
【００５３】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する（特に、１個の窒素原子、２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子又は２個の酸素原子；好ましくはそのようなヘテロシクリルは、１若しくは２個の環酸素原子又は１個の窒素原子を有する。）。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。Ｒ４１が（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−を表す基Ｒ４１に対して使用されるヘテロシクリル基の例は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２，２−ジメチル−ジ
オキソラン−４−イル（特に、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル）、モルフォリン−４−イル（特にモルフォリン−４−イル−エチル）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルである。
【００５４】
「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、先に定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、先に定義した（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル基を意味する。Ｒ４１に対して使用される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基については、−（Ｃ１−３）アルキレン−基の例はメチレン及びエチレンである。Ｒ４１が（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−を表す基Ｒ４１に対して使用されるそのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキレン基のヘテロシクリル基部分の例は、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチレン及びモルフォリン−４−イル−エチレンである。
【００５５】
Ｒ１の置換基フェニルは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換される。Ｒ１としての１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルに対する例は、２，６−ジ−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ｎ−ブチルオキシ−フェニル、２，６−ジ−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２，６−ジ−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−（１−メトキシ−エチル）−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル、２−フルオロ−６−ホルミル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル、２−フルオロ−６−アセチル−フェニル、２−アミノ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−メチルアミノメチル−フェニル、２−ジメチルアミノメチル−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル、２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル、２−フルオロ−６−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル、２−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル、２−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル、２−アゼチジン−１−イルメチル−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル、２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル、２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イル−フェニル、２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル、２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル、２−フルオロ−６−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−フェニル、２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−フェニル、２−フルオロ−６−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル、２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル、２−フルオロ−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル、２−フルオロ−６−［１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−フェニル、２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル、２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−フェニル、１−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−エトキシ−フェニル、オキセタン−３−イル−オキシ−フェニル、シクロプロピル−メトキシ−フェニル、シクロブチル−オキシ−フェニル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル、１−ベンジルオキシ−フェニル又は１−トリフルオロメトキシ−フェニルである。
【００５６】
Ｒ２の置換基フェニルは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、特に１又は３個の置換基により置換される。Ｒ２としての１又は３個の置換基により置換されたフェニルに対する例は、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−シクロプロピル−オキシ−フェニル、２−オキセタン−３−イル−オキシ−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−シクロブチル−オキシ−フェニル又は２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニルである。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１から最大で３個のヘテロ原子を有する、５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましい５又は６員のヘテロアリール基は、ピラゾリル、オキソジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。５又は６員のヘテロアリール基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位で置換されている場合には、そのような置換基は分子の残りの部分の結合点に対して直近で（ｉｎ  ｄｉｒｅｃｔ  ｎｅｉｂｏｕｒｈｏｏｄ）結合し、すなわち、相対的１，２−配置にあるものとする。Ｒ１が「５又は６員のヘテロアリール」を表す場合には、この用語は、上記の５又は６員の基、特にピラゾリル、オキソジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを意味する。置換基Ｒ１に対しては、そのような５又は６員のヘテロアリール基は未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ２個の置換基により置換され）、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はハロゲン（特にフルオロ又はクロロ、とりわけクロロ）から独立に選択される。少なくとも１個の窒素原子及び任意で窒素又は酸素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールに対する例は、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，４，５−トリメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ホルミル−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピル−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピル−４−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］オキソジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキソジアゾール−２−イルである。１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール基に対する例は、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、２，４−ジメトキシオキシ−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル��２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリダジン−４−イル、３，４−ジクロロ−ピリダジン−２−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル又は４−メチル−６−メトキシ−ピリミジン−５−イルである。
【００５８】
置換基Ｒ２に対して、そのような５又は６員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、１個の置換基により置換された
）ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、当該置換基は、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル及びイソプロピル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ及びイソプロポキシ）、ハロゲン（特にクロロ）から独立に選択される。少なくとも１個の窒素原子及び任意で窒素又は酸素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールに対する例は、２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル及び２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである。１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール基に対する例は、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロ−ピリジン−３−イル、４−イソプロピル−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリダジン−３−イル、４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル、４−メチル−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル又は３−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。
【００５９】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２）  第２の態様は、
−  環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ若しくは（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（特にエトキシ−カルボニル）により置換されるか、又は、２個の置換基により置換され、当該置換基は２個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基若しくは２個のフルオロ置換基であり［特に、そのような環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；又は、
−  環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換である［特に、そのような環は２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルである。］；
態様１）に従う化合物に関する。
【００６０】
３）  別の態様は、環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ若しくは（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（特にエトキシ−カルボニル）により置換され、又は、２個の置換基により置換され、当該置換基は、２個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基若しくは２個のフルオロ置換基である［特に、そのような環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；態様１）に従う化合物に関する。
【００６１】
４）  別の態様は、環Ａが、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたア
ゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（特にエトキシ−カルボニル）の群より選択される［特に、そのような環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルである。］；
態様１）に従う化合物に関する。
【００６２】
５）  別の態様は、環Ａが、
−  アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル若しくはアゼパン−１，４−ジイル；又は、
−  ２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイル；
を表す；態様１）に従う化合物に関し、副態様において、環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル（特にピペリジン−１，４−ジイル）を表す。
【００６３】
６）  別の態様は、
−  ＸがＣＲ５を表し；ＺがＣＲ５を表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；好ましくは、最大で１個のＲ５が水素ではなく［特に、すべてのＲ５は水素を表す。］；
−  ＸがＣＨを表し；ＺがＮを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；［特に、Ｒ５は水素を表す。］；
−  ＸがＮを表し；ＺがＣＲ５を表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；各Ｒ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；好ましくは、最大で１個のＲ５が水素ではなく［特に、すべてのＲ５は水素を表す。］；
−  ＸがＮを表し；ＺがＮを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し；Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す；［特に、Ｒ５は水素を表す。］；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
７）  別の態様は、Ｘ及びＺの一方がＣＨ又はＮを表し；他方がＣＨを表し；かつ、ＹがＣＲ５を表し、Ｒ５が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す（特にＲ５が水素を表す）；態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
８）  別の態様は、Ｒ１が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にｔｅｒｔ−ブチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）；フェニル、フェノキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は、１個の環酸素を任意で有し（特にオキセタン−３−イルオキシ）、１個のメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意に置換された（特に３−メチル−オキセ
タン−３−イルオキシ、３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルオキシ）（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、オキセタン−３−イル−オキシ−カルボニル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。］；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル［特に２，４−ジクロロベンジル］；
−  フェニルであって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、ｎ−ブチルオキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３は、ホルミル、アセチル、２−オキソ−エチルである。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）；
［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリ
ン−４−イル、ピペラジン−１−イルメチル  （モルフォリン−４−イル）−メチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；又は、
−−  ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって、当該５又は６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１、２又は３個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ）；
−−  シアノ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−はシクロプロピルである。］；又は、
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３はホルミルである。）；
から独立に選択される、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
【００６６】
９）  別の態様は、Ｒ１が、
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にｔｅｒｔ−ブチル）；又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルである。］；
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロブチル−オキシ又はシクロプロピル−メトキシである。］；又は、
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）；
［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって、当該５又は６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１、２又は３個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ）；
−−  シアノ；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は直接結合を表す。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−はシクロプロピルである。］；
から独立に選択される、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
【００６７】
１０）  別の態様は、Ｒ１が、
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にｔｅｒｔ−ブチル）；又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルである。］；
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）；１個の置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフルオロ）であり［特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ；とりわけメチルである。］；当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；存在する場合には、残りの置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロブチル−オキシ又はシクロプロピル−メトキシである。］；又は、
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）；
［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって、当該５又は６員のヘテロアリールが、独立に、
１、２又は３個の置換基により置換され；１個の置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフルオロ）であり；当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；存在する場合には、残りの置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ）；
−−  シアノ；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は直接結合を表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−はシクロプロピルである。］；
から独立に選択される、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ１は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
【００６８】
１１）  別の態様は、Ｒ１が、
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）を表す。）；
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）；１個の置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフルオロ）であり［特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ；とりわけメチルである。］；当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；存在する場合には、残りの置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロブチル−オキシ又はシクロプロピル−メトキシである。］；又は、
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、Ｒ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）；
［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イルメチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）；１個の置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフルオロ）であり；当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；存在する場合には、残りの置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
−−  シアノ；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は直接結合を表す。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−はシクロプロピルである。］；
から独立に選択される、６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるフェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
【００６９】
１２）  別の態様は、Ｒ１が、フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）；
−  １個の置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
であり；
当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し［特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ；とりわけメチルである。］；
−  存在する場合には、残りの置換基が：
−−  メチル；
−−  メトキシ；
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
−−  シアノ；又は、
−−  アミノ；
から独立に選択される、フェニル；
を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７０】
１３）  別の態様は、Ｒ２が、フェニル又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し［特に、Ｒ２はフェニルを表す。］；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択される；態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
１４）  別の態様は、Ｒ２が、フェニル又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し［特に、Ｒ２はフェニルを表す。］；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択される；態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７２】
１５）  別の態様は、
Ｒ２が、フェニルであって、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、上記置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；又は、
−−  シクロプロピル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ；
から独立に選択される、フェニル；
を表すか；
又は、Ｒ２が６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該６員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、上記置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；又は、
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
から独立に選択される６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表す；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７３】
１６）  別の態様は、Ｒ３が、水素又はメチル（特に水素）を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。副態様において、Ｒ３は水素を表す。
【００７４】
１７）  別の態様は、
Ｒ４が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；そのような基（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−Ｏ−の酸素原子は、少なくとも２個の（環及び／又は鎖）炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は、
−−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル；
から独立に選択される。）［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−基は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−モルフォリン−４−イル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルである。］；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、Ｒ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）若しくは（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）［特に、そのような基−ＮＲ４２ａＲ４２ｂは、（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−アミノ、モルフォリン−４−イル、３−メトキシ−アゼチジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。］；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−メトキシ−エチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）を表す。）［特に、そのような基
−ＣＯ−Ｒ４３は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。］；
を表す；態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ４は、先に定義した−Ｏ−Ｒ４１を表し；特に、Ｒ４は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）を表す。
【００７５】
１８）  別の態様は、
Ｒ４が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は−ＣＨ２−を表し、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；そのような基（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−Ｏ−の酸素原子は、少なくとも２個の（環及び／又は鎖）炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）により置換され、又は、２個のメチルにより置換される。）；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−基は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−モルフォリン−４−イル−エチルである。］；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し、かつ、Ｒ４２ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、１個の、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）若しくは環炭素原子に結合した（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）［特に、そのような基−ＮＲ４２ａＲ４２ｂは、（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−アミノ、モルフォリン−４−イル、３−メトキシ−アゼチジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。］；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−メトキシ−エチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ４３は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。］；
を表す；態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ４は、先に定義した−Ｏ−Ｒ４１を表し；特に、Ｒ４は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキ
シ）を表す。
【００７６】
１９）  別の態様は、
Ｒ４が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、Ｒ４１ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；そのような基（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−Ｏ−の酸素原子は、少なくとも２個の（環及び／又は鎖）炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）により置換され、又は、２個のメチルにより置換される。）；［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−基は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−モルフォリン−４−イル−エチルである。］；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し、かつ、Ｒ４２ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により置換され、又は、環炭素原子に結合した１個の（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）［特に、そのような基−ＮＲ４２ａＲ４２ｂは、（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−アミノ、モルフォリン−４−イル、３−メトキシ−アゼチジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。］；又は、
−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａは、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し、Ｒ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−メトキシ−エチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ４３は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。］；
を表す；態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ４は、先に定義した−Ｏ−Ｒ４１を表し；特に、Ｒ４は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）を表す。
【００７７】
２０）  別の態様は、
Ｒ４が、
−  ヒドロキシ；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−  ２−ヒドロキシ−エトキシ又は２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ；
−  （オキセタン−３−イル）−オキシ−、（２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ又は（２−モルフォリン−４−イル）−エチル；
−  （２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ又は（２−メトキシエチル）−アミノ；又は、
−  モルフォリン−４−イル又は３−メトキシ−アゼチジニル；
を表す；態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又は２−ヒドロキシ−エトキシを表す。
【００７８】
２１）  別の態様は、Ｒ４が、
−  ヒドロキシ；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−  ２−ヒドロキシ−エトキシ；
−  ２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ；
−  （オキセタン−３−イル）−オキシ−；
−  （２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ；
−  （２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ；又は、
−  モルフォリン−４−イル；又は、
−  ３−メトキシ−アゼチジニル；
を表す；態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関し、副態様において、Ｒ４は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）を表す。
【００７９】
２２）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の、特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害に関連する障害の治療における、医薬としての使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、５＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、７＋１、７＋５＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、１１＋１、１１＋５＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋５＋１、１２＋１、１２＋５＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋５＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋６＋１、１３＋８＋６＋２＋１、１３＋８＋６＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋６＋１、１３＋９＋６＋２＋１、１３＋９＋６＋３＋１、１４＋１、１４＋５＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋７＋１、１４＋１１＋７＋５＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋７＋１、１４＋１２＋７＋５＋１、１５＋１、１５＋５＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋５＋１、１５＋１１＋７＋１、１５＋１１＋７＋５＋１、１５＋１２＋１、１５＋１２＋５＋１、１５＋１２＋７＋１、１５＋１２＋７＋５＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋５＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋３＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋５＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋３＋１、１６＋８＋６＋１、１６＋８＋６＋２＋１、１６＋８＋６＋３＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋３＋１、１６＋９＋６＋１、１６＋９＋６＋２＋１、１６＋９＋６＋３＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋５＋１、１６＋１１＋７＋１、１６＋１１＋７＋
５＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋５＋１、１６＋１２＋７＋１、１６＋１２＋７＋５＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋３＋１、１６＋１３＋６＋１、１６＋１３＋６＋２＋１、１６＋１３＋６＋３＋１、１６＋１３＋８＋１、１６＋１３＋８＋２＋１、１６＋１３＋８＋３＋１、１６＋１３＋８＋６＋１、１６＋１３＋８＋６＋２＋１、１６＋１３＋８＋６＋３＋１、１６＋１３＋９＋１、１６＋１３＋９＋２＋１、１６＋１３＋９＋３＋１、１６＋１３＋９＋６＋１、１６＋１３＋９＋６＋２＋１、１６＋１３＋９＋６＋３＋１、１６＋１４＋１、１６＋１４＋５＋１、１６＋１４＋７＋１、１６＋１４＋７＋５＋１、１６＋１４＋１１＋１、１６＋１４＋１１＋５＋１、１６＋１４＋１１＋７＋１、１６＋１４＋１１＋７＋５＋１、１６＋１４＋１２＋１、１６＋１４＋１２＋５＋１、１６＋１４＋１２＋７＋１、１６＋１４＋１２＋７＋５＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋５＋１、１６＋１５＋７＋１、１６＋１５＋７＋５＋１、１６＋１５＋１１＋１、１６＋１５＋１１＋５＋１、１６＋１５＋１１＋７＋１、１６＋１５＋１１＋７＋５＋１、１６＋１５＋１２＋１、１６＋１５＋１２＋５＋１、１６＋１５＋１２＋７＋１、１６＋１５＋１２＋７＋５＋１、
１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋２＋１、１７＋６＋３＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋６＋１、１７＋８＋６＋２＋１、１７＋８＋６＋３＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋２＋１、１７＋９＋３＋１、１７＋９＋６＋１、１７＋９＋６＋２＋１、１７＋９＋６＋３＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１３＋６＋２＋１、１７＋１３＋６＋３＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋８＋２＋１、１７＋１３＋８＋３＋１、１７＋１３＋８＋６＋１、１７＋１３＋８＋６＋２＋１、１７＋１３＋８＋６＋３＋１、１７＋１３＋９＋１、１７＋１３＋９＋２＋１、１７＋１３＋９＋３＋１、１７＋１３＋９＋６＋１、１７＋１３＋９＋６＋２＋１、１７＋１３＋９＋６＋３＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋５＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋６＋２＋１、１７＋１６＋６＋３＋１、１７＋１６＋７＋１、１７＋１６＋７＋５＋１、１７＋１６＋８＋１、１７＋１６＋８＋２＋１、１７＋１６＋８＋３＋１、１７＋１６＋８＋６＋１、１７＋１６＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋９＋１、１７＋１６＋９＋２＋１、１７＋１６＋９＋３＋１、１７＋１６＋９＋６＋１、１７＋１６＋９＋６＋２＋１、１７＋１６＋９＋６＋３＋１、１７＋１６＋１１＋１、１７＋１６＋１１＋５＋１、１７＋１６＋１１＋７＋１、１７＋１６＋１１＋７＋５＋１、１７＋１６＋１２＋１、１７＋１６＋１２＋５＋１、１７＋１６＋１２＋７＋１、１７＋１６＋１２＋７＋５＋１、１７＋１６＋１３＋１、１７＋１６＋１３＋２＋１、１７＋１６＋１３＋３＋１、１７＋１６＋１３＋６＋１、１７＋１６＋１３＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋８＋１、１７＋１６＋１３＋８＋２＋１、１７＋１６＋１３＋８＋３＋１、１７＋１６＋１３＋８＋６＋１、１７＋１６＋１３＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋９＋１、１７＋１６＋１３＋９＋２＋１、１７＋１６＋１３＋９＋３＋１、１７＋１６＋１３＋９＋６＋１、１７＋１６＋１３＋９＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋９＋６＋３＋１、１７＋１６＋１４＋１、１７＋１６＋１４＋５＋１、１７＋１６＋１４＋７＋１、１７＋１６＋１４＋７＋５＋１、１７＋１６＋１４＋１１＋１、１７＋１６＋１４＋１１＋５＋１、１７＋１６＋１４＋１１＋７＋１、１７＋１６＋１４＋１１＋７＋５＋１、１７＋１６＋１４＋１２＋１、１７＋１６＋１４＋１２＋５＋１、１７＋１６＋１４＋１２＋７＋１、１７＋１６＋１４＋１２＋７＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１、１７＋１６＋１５＋５＋１、１７＋１６＋１５＋７＋１、１７＋１６＋１５＋７＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１１＋１、１７＋１６＋１５＋１１＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１１＋７＋１、１７＋１６＋１５＋１１＋７＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋７＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋７＋５＋１、１９＋１、１９＋５＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋５＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋５＋１、１９＋１１＋７＋１、１９＋１１＋７＋５＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１２＋７＋１、１９＋１２＋７＋
５＋１、１９＋１４＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋７＋１、１９＋１４＋７＋５＋１、１９＋１４＋１１＋１、１９＋１４＋１１＋５＋１、１９＋１４＋１１＋７＋１、１９＋１４＋１１＋７＋５＋１、１９＋１４＋１２＋１、１９＋１４＋１２＋５＋１、１９＋１４＋１２＋７＋１、１９＋１４＋１２＋７＋５＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋７＋１、１９＋１５＋７＋５＋１、１９＋１５＋１１＋１、１９＋１５＋１１＋５＋１、１９＋１５＋１１＋７＋１、１９＋１５＋１１＋７＋５＋１、１９＋１５＋１２＋１、１９＋１５＋１２＋５＋１、１９＋１５＋１２＋７＋１、１９＋１５＋１２＋７＋５＋１、
１９＋１６＋１、１９＋１６＋２＋１、１９＋１６＋３＋１、１９＋１６＋５＋１、１９＋１６＋６＋１、１９＋１６＋６＋２＋１、１９＋１６＋６＋３＋１、１９＋１６＋７＋１、１９＋１６＋７＋５＋１、１９＋１６＋８＋１、１９＋１６＋８＋２＋１、１９＋１６＋８＋３＋１、１９＋１６＋８＋６＋１、１９＋１６＋８＋６＋２＋１、１９＋１６＋８＋６＋３＋１、１９＋１６＋９＋１、１９＋１６＋９＋２＋１、１９＋１６＋９＋３＋１、１９＋１６＋９＋６＋１、１９＋１６＋９＋６＋２＋１、１９＋１６＋９＋６＋３＋１、１９＋１６＋１１＋１、１９＋１６＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１１＋７＋１、１９＋１６＋１１＋７＋５＋１、１９＋１６＋１２＋１、１９＋１６＋１２＋５＋１、１９＋１６＋１２＋７＋１、１９＋１６＋１２＋７＋５＋１、１９＋１６＋１３＋１、１９＋１６＋１３＋２＋１、１９＋１６＋１３＋３＋１、１９＋１６＋１３＋６＋１、１９＋１６＋１３＋６＋２＋１、１９＋１６＋１３＋６＋３＋１、１９＋１６＋１３＋８＋１、１９＋１６＋１３＋８＋２＋１、１９＋１６＋１３＋８＋３＋１、１９＋１６＋１３＋８＋６＋１、１９＋１６＋１３＋８＋６＋２＋１、１９＋１６＋１３＋８＋６＋３＋１、１９＋１６＋１３＋９＋１、１９＋１６＋１３＋９＋２＋１、１９＋１６＋１３＋９＋３＋１、１９＋１６＋１３＋９＋６＋１、１９＋１６＋１３＋９＋６＋２＋１、１９＋１６＋１３＋９＋６＋３＋１、１９＋１６＋１４＋１、１９＋１６＋１４＋５＋１、１９＋１６＋１４＋７＋１、１９＋１６＋１４＋７＋５＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋７＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋７＋５＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋５＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋７＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋７＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１、１９＋１６＋１５＋５＋１、１９＋１６＋１５＋７＋１、１９＋１６＋１５＋７＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋７＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋７＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋７＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋７＋５＋１、２０＋１、２０＋５＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋５＋１、２０＋１１＋１、２０＋１１＋５＋１、２０＋１１＋７＋１、２０＋１１＋７＋５＋１、２０＋１２＋１、２０＋１２＋５＋１、２０＋１２＋７＋１、２０＋１２＋７＋５＋１、２０＋１４＋１、２０＋１４＋５＋１、２０＋１４＋７＋１、２０＋１４＋７＋５＋１、２０＋１４＋１１＋１、２０＋１４＋１１＋５＋１、２０＋１４＋１１＋７＋１、２０＋１４＋１１＋７＋５＋１、２０＋１４＋１２＋１、２０＋１４＋１２＋５＋１、２０＋１４＋１２＋７＋１、２０＋１４＋１２＋７＋５＋１、２０＋１５＋１、２０＋１５＋５＋１、２０＋１５＋７＋１、２０＋１５＋７＋５＋１、２０＋１５＋１１＋１、２０＋１５＋１１＋５＋１、２０＋１５＋１１＋７＋１、２０＋１５＋１１＋７＋５＋１、２０＋１５＋１２＋１、２０＋１５＋１２＋５＋１、２０＋１５＋１２＋７＋１、２０＋１５＋１２＋７＋５＋１、
２０＋１６＋１、２０＋１６＋２＋１、２０＋１６＋３＋１、２０＋１６＋５＋１、２０＋１６＋６＋１、２０＋１６＋６＋２＋１、２０＋１６＋６＋３＋１、２０＋１６＋７＋１、２０＋１６＋７＋５＋１、２０＋１６＋８＋１、２０＋１６＋８＋２＋１、２０＋１６＋８＋３＋１、２０＋１６＋８＋６＋１、２０＋１６＋８＋６＋２＋１、２０＋１６＋８＋６＋３＋１、２０＋１６＋９＋１、２０＋１６＋９＋２＋１、２０＋１６＋９＋３＋１、２０＋１６＋９＋６＋１、２０＋１６＋９＋６＋２＋１、２０＋１６＋９＋６＋３＋１、２０＋１６＋１１＋１、２０＋１６＋１１＋５＋１、２０＋１６＋１１＋７＋１、２
０＋１６＋１１＋７＋５＋１、２０＋１６＋１２＋１、２０＋１６＋１２＋５＋１、２０＋１６＋１２＋７＋１、２０＋１６＋１２＋７＋５＋１、２０＋１６＋１３＋１、２０＋１６＋１３＋２＋１、２０＋１６＋１３＋３＋１、２０＋１６＋１３＋６＋１、２０＋１６＋１３＋６＋２＋１、２０＋１６＋１３＋６＋３＋１、２０＋１６＋１３＋８＋１、２０＋１６＋１３＋８＋２＋１、２０＋１６＋１３＋８＋３＋１、２０＋１６＋１３＋８＋６＋１、２０＋１６＋１３＋８＋６＋２＋１、２０＋１６＋１３＋８＋６＋３＋１、２０＋１６＋１３＋９＋１、２０＋１６＋１３＋９＋２＋１、２０＋１６＋１３＋９＋３＋１、２０＋１６＋１３＋９＋６＋１、２０＋１６＋１３＋９＋６＋２＋１、２０＋１６＋１３＋９＋６＋３＋１、２０＋１６＋１４＋１、２０＋１６＋１４＋５＋１、２０＋１６＋１４＋７＋１、２０＋１６＋１４＋７＋５＋１、２０＋１６＋１４＋１１＋１、２０＋１６＋１４＋１１＋５＋１、２０＋１６＋１４＋１１＋７＋１、２０＋１６＋１４＋１１＋７＋５＋１、２０＋１６＋１４＋１２＋１、２０＋１６＋１４＋１２＋５＋１、２０＋１６＋１４＋１２＋７＋１、２０＋１６＋１４＋１２＋７＋５＋１、２０＋１６＋１５＋１、２０＋１６＋１５＋５＋１、２０＋１６＋１５＋７＋１、２０＋１６＋１５＋７＋５＋１、２０＋１６＋１５＋１１＋１、２０＋１６＋１５＋１１＋５＋１、２０＋１６＋１５＋１１＋７＋１、２０＋１６＋１５＋１１＋７＋５＋１、２０＋１６＋１５＋１２＋１、２０＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２０＋１６＋１５＋１２＋７＋１、２０＋１６＋１５＋１２＋７＋５＋１、２１＋１、２１＋５＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋５＋１、２１＋１１＋１、２１＋１１＋５＋１、２１＋１１＋７＋１、２１＋１１＋７＋５＋１、２１＋１２＋１、２１＋１２＋５＋１、２１＋１２＋７＋１、２１＋１２＋７＋５＋１、２１＋１４＋１、２１＋１４＋５＋１、２１＋１４＋７＋１、２１＋１４＋７＋５＋１、２１＋１４＋１１＋１、２１＋１４＋１１＋５＋１、２１＋１４＋１１＋７＋１、２１＋１４＋１１＋７＋５＋１、２１＋１４＋１２＋１、２１＋１４＋１２＋５＋１、２１＋１４＋１２＋７＋１、２１＋１４＋１２＋７＋５＋１、２１＋１５＋１、２１＋１５＋５＋１、２１＋１５＋７＋１、２１＋１５＋７＋５＋１、２１＋１５＋１１＋１、２１＋１５＋１１＋５＋１、２１＋１５＋１１＋７＋１、２１＋１５＋１１＋７＋５＋１、２１＋１５＋１２＋１、２１＋１５＋１２＋５＋１、２１＋１５＋１２＋７＋１、２１＋１５＋１２＋７＋５＋１、
２１＋１６＋１、２１＋１６＋２＋１、２１＋１６＋３＋１、２１＋１６＋５＋１、２１＋１６＋６＋１、２１＋１６＋６＋２＋１、２１＋１６＋６＋３＋１、２１＋１６＋７＋１、２１＋１６＋７＋５＋１、２１＋１６＋８＋１、２１＋１６＋８＋２＋１、２１＋１６＋８＋３＋１、２１＋１６＋８＋６＋１、２１＋１６＋８＋６＋２＋１、２１＋１６＋８＋６＋３＋１、２１＋１６＋９＋１、２１＋１６＋９＋２＋１、２１＋１６＋９＋３＋１、２１＋１６＋９＋６＋１、２１＋１６＋９＋６＋２＋１、２１＋１６＋９＋６＋３＋１、２１＋１６＋１１＋１、２１＋１６＋１１＋５＋１、２１＋１６＋１１＋７＋１、２１＋１６＋１１＋７＋５＋１、２１＋１６＋１２＋１、２１＋１６＋１２＋５＋１、２１＋１６＋１２＋７＋１、２１＋１６＋１２＋７＋５＋１、２１＋１６＋１３＋１、２１＋１６＋１３＋２＋１、２１＋１６＋１３＋３＋１、２１＋１６＋１３＋６＋１、２１＋１６＋１３＋６＋２＋１、２１＋１６＋１３＋６＋３＋１、２１＋１６＋１３＋８＋１、２１＋１６＋１３＋８＋２＋１、２１＋１６＋１３＋８＋３＋１、２１＋１６＋１３＋８＋６＋１、２１＋１６＋１３＋８＋６＋２＋１、２１＋１６＋１３＋８＋６＋３＋１、２１＋１６＋１３＋９＋１、２１＋１６＋１３＋９＋２＋１、２１＋１６＋１３＋９＋３＋１、２１＋１６＋１３＋９＋６＋１、２１＋１６＋１３＋９＋６＋２＋１、２１＋１６＋１３＋９＋６＋３＋１、２１＋１６＋１４＋１、２１＋１６＋１４＋５＋１、２１＋１６＋１４＋７＋１、２１＋１６＋１４＋７＋５＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋５＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋７＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋７＋５＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋５＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋７＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋７＋５＋１、２１＋１６＋１５＋１、２１＋１６＋１５＋５＋１、２１＋１６＋１５＋７＋１、２１＋１６＋１５＋７＋５＋１、２１＋１６＋１５＋１１＋１、２１＋１６＋１５＋１１＋５＋１、２１＋１６＋１５
＋１１＋７＋１、２１＋１６＋１５＋１１＋７＋５＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋７＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋７＋５＋１。
【００８０】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２０＋１５＋１２＋１」は、態様１）に従属する態様１２）に従属する態様１５）に従属する態様２０）を意味し、すなわち、態様「２０＋１５＋１２＋１」は、態様１２）、１５）及び２０）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００８１】
２３）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【００８２】
【化５】
2021511324.tif 000007
（式中、ＸはＣＨであり、かつ、ＺはＣＨであるか、ＸはＮであり、かつ、ＺはＣＨであるか、又は、ＸはＣＨであり、かつ、ＺはＮであり；
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（特にエトキシ−カルボニル）から独立に選択され［特に、そのような環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；又は、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり［特に、そのような環は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルである。］；
Ｒ１は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；フェ
ニル、フェノキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルコキシであって、任意で１個の環酸素を有し、任意で１個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、オキセタン−３−イル−オキシ−カルボニル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。］；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル［特に２，４−ジクロロベンジル］；又は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、ｎ−ブチルオキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３は、ホルミル、アセチル、２−オキソ−エチルである。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イルメチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；又は、
−−  ベンジルオキシであって、ベンジルオキシのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表し、副態様において、Ｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは先に定義したように置換され；
Ｒ２は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に６員のヘテロアリール；とりわけ、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において、特に１個の置換基により置換され）、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；又は、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ４は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）；
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は、
−−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル
；
から独立に選択される。）［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−基は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−モルフォリン−４−イル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルである。］；
を表す。）；
−  −ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）若しくは（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）［特に、そのような基−ＮＲ４２ａＲ４２ｂは、（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−アミノ、モルフォリン−４−イル、３−メトキシ−アゼチジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。］；又は、−  −ＣＯ−Ｒ４３（Ｒ４３は、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、−ＮＲ４３ａＲ４３ｂ（Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−メトキシ−エチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）；［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ４３は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。］；
を表す。）。
【００８３】
態様２）〜２２）に開示する特徴は、態様２３）に従う式（ＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２３＋２、２３＋３、２３＋５、２３＋８＋２、２３＋８＋３、２３＋８＋６、８、２３＋９＋２、２３＋９＋３、２３＋９＋６、９、２３＋１１＋５、２３＋１１、２３＋１２＋５、２３＋１２、２３＋１３＋２、２３＋１３＋３、２３＋１３＋８＋２、２３＋１３＋８＋３、２３＋１３＋８＋６、１３＋８、２３＋１３＋９＋２、２３＋１３＋９＋３、２３＋１３＋９＋６、１３＋９、２３＋１３、２３＋１４＋５、２３＋１４＋１１＋５、２３＋１４＋１１、２３＋１４＋１２＋５、２３＋１４＋１２、２３＋１４、２３＋１５＋５、２３＋１５＋１１＋５、２３＋１５＋１１、２３＋１５＋１２＋５、２３＋１５＋１２、２３＋１５、２３＋１６＋２、２３＋１６＋３、２３＋１６＋５、２３＋１６＋８＋２、２３＋１６＋８＋３、２３＋１６＋８＋６、１６＋８、２３＋１６＋９＋２、２３＋１６＋９＋３、２３＋１６＋９＋６、１６＋９、２３＋１６＋１１＋５、２３＋１６＋１１、２３＋１６＋１２＋５、２３＋１６＋１２、２３＋１６＋１３＋２、２３＋１６＋１３＋３、２３＋１６＋１３＋８＋２、２３＋１６＋１３＋８＋３、２３＋１６＋１３＋８＋６、１６＋１３＋８、２３＋１６＋１３＋９＋２、２３＋１６＋１３＋９＋３、２３＋１６＋１３＋９＋６、１６＋１３＋９、２３＋１６＋１３、２３＋１６＋１４＋５、２３＋１６＋１４＋１１＋５、２３＋１６＋１４＋１１、２３＋１６＋１４＋１２＋５、２３＋１６＋１４＋１２、２３＋１６＋１４、２３＋１６＋１５＋５、２３＋１６＋１５＋１１＋５、２３＋１６＋１５＋１１、２３＋１６＋１５＋１２＋５、２３＋１６＋１５＋１２、２３＋１６＋１５、２３＋１６、２３＋１７＋２、２３＋１７＋３、２３＋１７＋８＋２、２３＋１７＋８＋３、２３＋１７＋８＋６、１７＋８、２３＋１７＋９＋２、２３＋１７＋９＋３、２３＋１７＋９＋６、１７＋９、２３＋１７＋１３＋２、２３＋１７＋１３＋３、２３＋１７＋１３＋８＋２、２３＋１７＋１３＋８＋３、２３＋１７＋１３＋８＋６、１７＋１３＋８、２３＋１７＋１３＋９＋２、２３＋１７＋１３＋９＋３、２３＋１７＋１３＋９＋６、１７＋１３＋９、２３＋１７＋１３、２３＋１７＋１６＋２
、２３＋１７＋１６＋３、２３＋１７＋１６＋５、２３＋１７＋１６＋８＋２、２３＋１７＋１６＋８＋３、２３＋１７＋１６＋８＋６、１７＋１６＋８、２３＋１７＋１６＋９＋２、２３＋１７＋１６＋９＋３、２３＋１７＋１６＋９＋６、１７＋１６＋９、２３＋１７＋１６＋１１＋５、２３＋１７＋１６＋１１、２３＋１７＋１６＋１２＋５、２３＋１７＋１６＋１２、２３＋１７＋１６＋１３＋２、２３＋１７＋１６＋１３＋３、２３＋１７＋１６＋１３＋８＋２、２３＋１７＋１６＋１３＋８＋３、２３＋１７＋１６＋１３＋８＋６、１７＋１６＋１３＋８、２３＋１７＋１６＋１３＋９＋２、２３＋１７＋１６＋１３＋９＋３、２３＋１７＋１６＋１３＋９＋６、１７＋１６＋１３＋９、２３＋１７＋１６＋１３、２３＋１７＋１６＋１４＋５、２３＋１７＋１６＋１４＋１１＋５、２３＋１７＋１６＋１４＋１１、２３＋１７＋１６＋１４＋１２＋５、２３＋１７＋１６＋１４＋１２、２３＋１７＋１６＋１４、２３＋１７＋１６＋１５＋５、２３＋１７＋１６＋１５＋１１＋５、２３＋１７＋１６＋１５＋１１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋５、２３＋１７＋１６＋１５＋１２、２３＋１７＋１６＋１５、２３＋１７＋１６、２３＋１７、２３＋１９＋５、２３＋１９＋１１＋５、２３＋１９＋１１、２３＋１９＋１２＋５、２３＋１９＋１２、２３＋１９＋１４＋５、２３＋１９＋１４＋１１＋５、２３＋１９＋１４＋１１、２３＋１９＋１４＋１２＋５、２３＋１９＋１４＋１２、２３＋１９＋１４、２３＋１９＋１５＋５、２３＋１９＋１５＋１１＋５、２３＋１９＋１５＋１１、２３＋１９＋１５＋１２＋５、２３＋１９＋１５＋１２、２３＋１９＋１５、
２３＋１９＋１６＋２、２３＋１９＋１６＋３、２３＋１９＋１６＋５、２３＋１９＋１６＋８＋２、２３＋１９＋１６＋８＋３、２３＋１９＋１６＋８＋６、１９＋１６＋８、２３＋１９＋１６＋９＋２、２３＋１９＋１６＋９＋３、２３＋１９＋１６＋９＋６、１９＋１６＋９、２３＋１９＋１６＋１１＋５、２３＋１９＋１６＋１１、２３＋１９＋１６＋１２＋５、２３＋１９＋１６＋１２、２３＋１９＋１６＋１３＋２、２３＋１９＋１６＋１３＋３、２３＋１９＋１６＋１３＋８＋２、２３＋１９＋１６＋１３＋８＋３、２３＋１９＋１６＋１３＋８＋６、１９＋１６＋１３＋８、２３＋１９＋１６＋１３＋９＋２、２３＋１９＋１６＋１３＋９＋３、２３＋１９＋１６＋１３＋９＋６、１９＋１６＋１３＋９、２３＋１９＋１６＋１３、２３＋１９＋１６＋１４＋５、２３＋１９＋１６＋１４＋１１＋５、２３＋１９＋１６＋１４＋１１、２３＋１９＋１６＋１４＋１２＋５、２３＋１９＋１６＋１４＋１２、２３＋１９＋１６＋１４、２３＋１９＋１６＋１５＋５、２３＋１９＋１６＋１５＋１１＋５、２３＋１９＋１６＋１５＋１１、２３＋１９＋１６＋１５＋１２＋５、２３＋１９＋１６＋１５＋１２、２３＋１９＋１６＋１５、２３＋１９＋１６、２３＋１９、２３＋２０＋５、２３＋２０＋１１＋５、２３＋２０＋１１、２３＋２０＋１２＋５、２３＋２０＋１２、２３＋２０＋１４＋５、２３＋２０＋１４＋１１＋５、２３＋２０＋１４＋１１、２３＋２０＋１４＋１２＋５、２３＋２０＋１４＋１２、２３＋２０＋１４、２３＋２０＋１５＋５、２３＋２０＋１５＋１１＋５、２３＋２０＋１５＋１１、２３＋２０＋１５＋１２＋５、２３＋２０＋１５＋１２、２３＋２０＋１５、２３＋２０＋１６＋２、２３＋２０＋１６＋３、２３＋２０＋１６＋５、２３＋２０＋１６＋８＋２、２３＋２０＋１６＋８＋３、２３＋２０＋１６＋８＋６、２０＋１６＋８、２３＋２０＋１６＋９＋２、２３＋２０＋１６＋９＋３、２３＋２０＋１６＋９＋６、２０＋１６＋９、２３＋２０＋１６＋１１＋５、２３＋２０＋１６＋１１、２３＋２０＋１６＋１２＋５、２３＋２０＋１６＋１２、２３＋２０＋１６＋１３＋２、２３＋２０＋１６＋１３＋３、２３＋２０＋１６＋１３＋８＋２、２３＋２０＋１６＋１３＋８＋３、２３＋２０＋１６＋１３＋８＋６、２０＋１６＋１３＋８、２３＋２０＋１６＋１３＋９＋２、２３＋２０＋１６＋１３＋９＋３、２３＋２０＋１６＋１３＋９＋６、２０＋１６＋１３＋９、２３＋２０＋１６＋１３、２３＋２０＋１６＋１４＋５、２３＋２０＋１６＋１４＋１１＋５、２３＋２０＋１６＋１４＋１１、２３＋２０＋１６＋１４＋１２＋５、２３＋２０＋１６＋１４＋１２、２３＋２０＋１６＋１４、２３＋２０＋１６＋１５＋５、２３＋２０＋１６＋１５＋１１＋５、２３＋２０＋１６＋１５＋１１、２３＋２０＋１６＋１５＋１２＋５、２３＋２０＋１６＋１５＋１２、２３＋２０＋１６＋１５、２３＋２０＋１６、
２３＋２０、２３＋２１＋５、２３＋２１＋１１＋５、２３＋２１＋１１、２３＋２１＋１２＋５、２３＋２１＋１２、２３＋２１＋１４＋５、２３＋２１＋１４＋１１＋５、２３＋２１＋１４＋１１、２３＋２１＋１４＋１２＋５、２３＋２１＋１４＋１２、２３＋２１＋１４、２３＋２１＋１５＋５、２３＋２１＋１５＋１１＋５、２３＋２１＋１５＋１１、２３＋２１＋１５＋１２＋５、２３＋２１＋１５＋１２、２３＋２１＋１５、２３＋２１＋１６＋２、２３＋２１＋１６＋３、２３＋２１＋１６＋５、２３＋２１＋１６＋８＋２、２３＋２１＋１６＋８＋３、２３＋２１＋１６＋８＋６、２１＋１６＋８、２３＋２１＋１６＋９＋２、２３＋２１＋１６＋９＋３、２３＋２１＋１６＋９＋６、２１＋１６＋９、２３＋２１＋１６＋１１＋５、２３＋２１＋１６＋１１、２３＋２１＋１６＋１２＋５、２３＋２１＋１６＋１２、２３＋２１＋１６＋１３＋２、２３＋２１＋１６＋１３＋３、２３＋２１＋１６＋１３＋８＋２、２３＋２１＋１６＋１３＋８＋３、２３＋２１＋１６＋１３＋８＋６、２１＋１６＋１３＋８、２３＋２１＋１６＋１３＋９＋２、２３＋２１＋１６＋１３＋９＋３、２３＋２１＋１６＋１３＋９＋６、２１＋１６＋１３＋９、２３＋２１＋１６＋１３、２３＋２１＋１６＋１４＋５、２３＋２１＋１６＋１４＋１１＋５、２３＋２１＋１６＋１４＋１１、２３＋２１＋１６＋１４＋１２＋５、２３＋２１＋１６＋１４＋１２、２３＋２１＋１６＋１４、２３＋２１＋１６＋１５＋５、２３＋２１＋１６＋１５＋１１＋５、２３＋２１＋１６＋１５＋１１、２３＋２１＋１６＋１５＋１２＋５、２３＋２１＋１６＋１５＋１２、２３＋２１＋１６＋１５、２３＋２１＋１６、２３＋２１。
【００８４】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は先に概説した限定を示す。
【００８５】
２４）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【００８６】
【化６】
2021511324.tif 000008
（式中、ＸはＣＨであり、かつ、ＺはＣＨであるか、ＸはＮであり、かつ、ＺはＣＨであるか、又は、ＸはＣＨであり、かつ、ＺはＮであり；
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（特にエトキシ−カルボニル）から独立に選択され［特に、そのような環Ａは、
アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、４−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル、２−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−メチル−ピペリジン−１，４−ジイル、３−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；又は、
−  環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する７又は８員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり［特に、そのような環は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイル、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３，６−ジイルである。］；
Ｒ１は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  −ＣＯ−Ｒ１１（Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；フェニル、フェノキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、（Ｃ３−６）シクロアルコキシであって、任意で１個の環酸素を有し、任意で１個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す。）［特に、そのような基−ＣＯ−Ｒ１１は、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、オキセタン−３−イル−オキシ−カルボニル、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−オキシ−カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。］；
−  ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲンにより置換された、ベンジル［特に２，４−ジクロロベンジル］；又は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）であって、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、ｎ−ブチルオキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  ニトロ；
−−  ヒドロキシ；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特に１−メトキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−（Ｘ１２は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；
−−  Ｒ１３−ＣＯ−Ｘ１３−（Ｘ１３は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、Ｒ１３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基Ｒ１３−Ｃ
Ｏ−Ｘ１３は、ホルミル、アセチル、２−オキソ−エチルである。）；
−−  ３−（モルフォリン−４−イル）−プロパ−１−イニル；
−−  Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−（Ｘ１４は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、任意で、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより置換される。）［特に、そのような基Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−は、アミノ、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミノ］−メチル、［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル、［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−メチル、［ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル、（アゼチジン−１−イル）−メチル、（ピロリジン−１−イル）−メチル、（ピペリジン−１−イル）−メチル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イルメチル、（モルフォリン−４−イル）−メチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メチル、１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−メチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）−メチル、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−メチル、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メチルである。］；又は、
−−  ベンジルオキシであって、ベンジルオキシのフェニル環が、任意で、１又は２個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ；
から独立に選択される、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）；
を表し、副態様において、Ｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは先に定義したように置換され；
Ｒ２は、フェニル又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表し［Ｒ３は水素を表す。］；Ｒ４は、
−  −Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ２−４）アルキルであって、１又は２個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；
−−  オキセタン−３−イル；
−−  ２，２−ジメチル−ジオキソラン−４−イル−メチル；
を表す。）；又は、
−  （２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ、モルフォリン−４−イル又は３−メトキシ−アゼチジニル；
を表し、副態様において、Ｒ４は、先に定義したＯ−Ｒ４１を表し；特に、Ｒ４は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）。
【００８７】
態様２）〜２２）に開示する特徴は、態様２４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２４、２４＋２、２４＋３、２４＋５、２４＋８＋２、２４＋８＋３、２４＋８、２４＋９＋２、２４＋９＋３、２４＋９、２４＋１１＋５、２４＋１１、２４＋１２＋５、２４＋１２、２４＋１５＋５、２４＋１５＋１１＋５、２４＋１５＋１１、２４＋１５＋１２＋５、２４＋１５＋１２、２４＋１５、２４＋１６＋２、２４＋１６＋３、２４＋１６＋５、２４＋１６＋８＋２、２４＋１６＋８＋３、２４＋１６＋８、２４＋１６＋９＋２、２４＋１６＋９＋３、２４＋１６＋９、２４＋１６＋１１＋５、２４＋１６＋１１、２４＋１６＋１２＋５、２４＋１６＋１２、２４＋１６＋１５＋５、２４＋１６＋１５＋１１＋５、２４＋１６＋１５＋１１、２４＋１６＋１５＋１２＋５、２４＋１６＋１５＋１２、２４＋１６＋１５、２４＋１６、２４＋２１＋５、２４＋２１＋１１＋５、２４＋２１＋１１、２４＋２１＋１２＋５、２４＋２１＋１２、２４＋２１＋１５＋５、２４＋２１＋１５＋１１＋５、２４＋２１＋１５＋１１、２４＋２１＋１５＋１２＋５、２４＋２１＋１５＋１２、２４＋２１＋１５、２４＋２１＋１６＋２、２４＋２１＋１６＋３、２４＋２１＋１６＋５、２４＋２１＋１６＋８＋２、２４＋２１＋１６＋８＋３、２４＋２１＋１６＋８、２４＋２１＋１６＋９＋２、２４＋２１＋１６＋９＋３、２４＋２１＋１６＋９、２４＋２１＋１６＋１１＋５、２４＋２１＋１６＋１１、２４＋２１＋１６＋１２＋５、２４＋２１＋１６＋１２、２４＋２１＋１６＋１５＋５、２４＋２１＋１６＋１５＋１１＋５、２４＋２１＋１６＋１５＋１１、２４＋２１＋１６＋１５＋１２＋５、２４＋２１＋１６＋１５＋１２、２４＋２１＋１６＋１５、２４＋２１＋１６、２４＋２１。
【００８８】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は先に概説した限定を示す。
【００８９】
２５）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−７−ｄ；
４−メトキシ−１−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）
−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−シクロプロピル−５−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（５−シクロプロピル−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メ
トキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  フェニルエステル；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  オキセタン−３−イルエステル；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾアルデヒド；
４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２，４，５−トリメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アセチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フ
ェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジオン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  メチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  メチルアミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ジメチルアミド；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチルアミノメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［６−メトキシ−８−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［６−メトキシ−７−（２−メトキシ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−ジメチルアミノメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アゼチジン−１−イルメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−［１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］
−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
（３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアルデヒド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−モルフォリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−フルオロ−２−｛４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾアルデヒド；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−２−｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（４，５−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−３−イ
ル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−モルフォリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−６−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（（Ｒ）−１−｛２−フルオロ−６−［１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−７−メトキシ−５−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［２−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１
，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  （２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛（Ｒ）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］
−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
３−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−フルオロ−４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンジル）−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（２−シクロブトキシ−ベンジル）−１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（３’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’，４’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロブトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−｛１−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−ブトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４’−フルオロ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−［４−メトキシ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル；
４−メトキシ−１−（４’−メトキシ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２’，４’−ジメトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−メトキシ−１−［１−（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；又は、
１−［１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
又は、その薬学的に許容される塩。
【００９０】
態様１）〜２５）に従う式（Ｉ）、(ＩＩ)及び（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００９１】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００９２】
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）〜２５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００９３】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、より好ましくは２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００９４】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００９５】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００９６】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００９７】
態様１）〜２５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療に有用である。
【００９８】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するそのような疾患及び障害は、特に：
−  血管性疾患又は障害、
−  血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
−  免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、
−  神経変性疾患又は障害、
−  補体関連炎症性疾患又は障害、
−  水疱性疾患又は障害、
−  虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
−  炎症性腸疾患又は障害、
−  自己免疫疾患又は障害、又は、上記に加えて、
−  癌。
【００９９】
上記の疾患及び障害に加えて、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するさらなる疾患及び障害は：
−  特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（特に気管支喘息）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩｇＡ腎症）及びＣ３腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のＣ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害；
並びに
−  凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症
、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障；
である。
【０１００】
本化合物は、加えて、
−  人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防又は治療；
−  白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；
−  中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）の予防又は治療（特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療）；
−  インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；
−  心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防／低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；
−  心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／低減；
に有用である可能性がある。
【０１０１】
血管性疾患又は障害は、特に、血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎及びＡＮＣＡ関連血管炎に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）、白血球破砕性血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、又はＷｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症とも呼ばれる）、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む。
【０１０２】
血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害は、特に血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症を含む。
【０１０３】
免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害は、特に、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群（及び関連する免疫学的プロファイル）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及びＧｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）又は肺出血並びに過敏症を含む。
【０１０４】
神経変性疾患及び障害は、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群、ニューロパチー並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を含む。
【０１０５】
補体関連炎症性疾患又は障害は、特に、冠動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症、気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症及びゴーシェ病を含む。
【０１０６】
水疱性疾患又は障害は、特に、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡及び表皮下水疱を含む。
【０１０７】
虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害は、特に、虚血再灌流障害（心筋虚血再灌流傷害及び臓器移植を含む移植に起因する虚血／再灌流傷害を含む。）、虚血性大腸
炎及び心虚血を含む。
【０１０８】
炎症性腸疾患又は障害は、特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。
【０１０９】
自己免疫疾患又は障害は、特に、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びエリテマトーデスに関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）（ループス腎炎）、中枢神経系（ＣＮＳ）ループス、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、免疫血管炎、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎、慢性じん麻疹、乾癬、重症筋無力症並びに抗リン脂質抗体症候群を含む。
【０１１０】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害は、特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、とりわけ気管支喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（ＩｇＡ腎症）及びＣ３腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む。
【０１１１】
「癌」という用語は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍を意味する。
【０１１２】
癌の予防又は治療に使用する場合、そのような使用は、本化合物の単独の治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に標的療法と組み合わせた）それらの使用を含む。
【０１１３】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【０１１４】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内の新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法である。
【０１１５】
本化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：
ａ）  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等のＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＢＭＳ−６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ−０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＩＧＩＴ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）；
ｇ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾
された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ）  キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）を含むＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ）  Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ−０９１９；ｌｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ−０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ）  Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等）（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体）；
ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＣＥＡ及びＣＤ３を標的とするＲＧ７８０２）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ））、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０）；
ｏ）  コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ）  アデノシン受容体又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）。
【０１１６】
本化合物と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ−１受容体又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【０１１７】
本発明はさらに、薬学的に有効な量の態様１）〜２５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することを有する、それを必要とする当該対象における［特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害を有する対象における；とりわけ、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又
は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における；又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における］補体活性化の結果を（特に、自然細胞を活性化することにより）調節（特に下方制御）する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること／減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体（ｃｅｌｌ−ｋｉｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の活性化を下方制御すること／減少させることと理解される。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｘ１４、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ２１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ４１ａ、Ｒ４１ｂ、Ｘ４１、Ｒ４２ａ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４３ａ、Ｒ４３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、当該包括的な基、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｘ１４、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ２１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１、Ｒ４１ａ、Ｒ４１ｂ、Ｘ４１、Ｒ４２ａ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４３ａ、Ｒ４３ｂは、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１１９】
構造Ｉａの化合物は、下記のスキームＡに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１２０】
構造Ａ−１の化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表す構造ＢＢ−２のハライドに対する、構造ＢＢ−１のアミンの芳香族求核置換、及び、８０℃から１００℃の間の温度での、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における加熱により製造することができる（スキームＡ、工程ａ）。
【０１２１】
構造Ａ−２のジアミノ化合物は、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、水素雰囲気下において、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化等の標準的な条件を用いて、構造Ａ−１の化合物中のニトロ基を還元することにより製造することができる。あるいは、構造Ａ−１の化合物中のニトロ基の還元は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、０℃付近の温度にて、亜鉛末及びギ酸アンモニウムで処理することにより行ってもよい（スキームＡ、工程ｂ）。
【０１２２】
構造Ａ−３の環状尿素は、ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから４
５℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ａ−２のジアミンを環化することにより製造することができる（スキームＡ、工程ｃ）。
【０１２３】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表す構造ＢＢ−３の適切なハライドにより、構造Ａ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ｉａの化合物を得てもよい（スキームＡ、工程ｄ）。
【０１２４】
【化７】
2021511324.tif 000009
あるいは、構造Ｉａの化合物は、下記のスキームＢ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１２５】
構造Ｂ−１の化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表す構造ＢＢ−６のハライドに対する、構造ＢＢ−５のアミンの芳香族求核置換、及び、１５０℃から１８０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＢ、工程ａ）。
【０１２６】
ＭｅＯＨ等の溶媒中、０℃付近の温度における、亜鉛末及びギ酸アンモニウムによる処理等の標準的条件を用いた、構造Ｂ−１の化合物中のニトロ基の還元により、構造Ｂ−２のジアミンを得てもよい。あるいは、構造Ｂ−１の化合物中のニトロ基の還元は、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、水素雰囲気下における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化により行ってもよい（スキームＢ、工程ｂ）。
【０１２７】
構造Ｂ−２のジアミンの環化による構造Ｂ−３の環状尿素の形成（スキームＢ、工程ｃ）は、構造Ａ−３の化合物の合成について先に記載したような条件（スキームＡ、工程ｃ）に従って行うことができる。
【０１２８】
構造Ｂ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、構造ＢＢ−７の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎ
ｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＢ、工程ｄ）。
【０１２９】
【化８】
2021511324.tif 000010
構造Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｑ及びＩａｇの化合物は、下記のスキームＣに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１３０】
式Ｉａの化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣＩ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができる（スキームＣ、工程ａ）。
【０１３１】
Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｂの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等のリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、Ｘがヨウ素、臭素又はクロリドを表し、Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｒ１−Ｘのハライドの構造Ｃ−１のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、１００℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３２】
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたベンジルを表す構造Ｉｂの化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度において、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造Ｒ１ａ−ＣＨＯのベンズアルデヒド（Ｒ１ａは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表す）を構造Ｃ−１のアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３３】
Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若
しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｃの化合物は、ＣｓＦ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライドに対する、構造Ｃ−１のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度における加熱により製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３４】
あるいは、Ｒ１が５又は６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｃの化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度における、対応するアルコールをＰｙＢＯＰで活性化することによる、Ｘがヒドロキシを表し、Ｒ１が、適切な５又は６員のヘテロアリールを表す、構造Ｒ１−Ｘのアルコールに対する、構造Ｃ−１のアミンの芳香族求核置換により製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３５】
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、フェノキシ−カルボニル又は（Ｃ３−６）シクロアルコキシ−カルボニルを表す構造Ｉｇの化合物は、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、ＲＴから１１０℃の間の温度にて、構造Ｃ−１のアミンを、Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、フェノキシ−カルボニル又は（Ｃ３−６）シクロアルコキシ−カルボニルを表し、Ｘが塩素を表す（又は、それぞれＸがペンタフルオロフェノキシを表す）構造Ｒ１−Ｘのクロロギ酸エステル（又は、それぞれペンタフルオロフェニルカーボネート）で処理することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３６】
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、又は、１個の環酸素を任意で有し、１個のメチル又はトリフルオロメチルにより任意で置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル−カルボニルを表す、構造Ｉｈの化合物は、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、構造Ｃ−１のアミンを、Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、又は、１個の環酸素を任意で有し、１個のメチル又はトリフルオロメチルにより任意で置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル−カルボニルを表し、Ｘが塩素を表す、構造Ｒ１−Ｘの酸クロリドで処理することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３７】
Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルを表す構造Ｉｉの化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度において、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、Ｒ１ａが水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す構造Ｒ１ａ−ＣＨＯの適切なアルデヒド、アセトン又はブタノンを、構造Ｃ−１のアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｂ）。あるいは、触媒量の塩化インジウム（ＩＩＩ）の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＭｅＯＨ等の溶媒中のトリエチルシランを還元条件として用いることができる。あるいは、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基及びＭｅＣＮ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから６５℃の間の温度にて、Ｘが、塩素、臭素又はヨウ素を表す構造Ｒ１−Ｘのハライドにより、構造Ｃ−１のアミンをアルキル化することにより、構造Ｉｉの化合物を得てもよい（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１３８】
構造Ｃ−２の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、Ｘが塩素又は臭素を表す式ＢＢ−３の適切なハライドで処理し、ＭｅＣＮ等の適切な溶媒中、８０℃付近の温度にて、ｒｘｎを行うことによって、構造ＢＢ−１０のカーバメートをアルキル化することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｃ）。
【０１３９】
式Ｉａｇの化合物は、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒等の適切なパラジウム触媒及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ等の適切な
リガンドで処理することによる、式Ｃ−２のハライドの式ＢＢ−４のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、ジオキサン等の適切な溶媒中における、８０℃付近の温度での加熱により製造することができる。これらの条件を用いることにより、環状尿素を形成する連続的な環化が起こり、式Ｉａｇの化合物を与えた（スキームＣ、工程ｄ）。
【０１４０】
構造Ｃ−３の化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表す構造ＢＢ−２のハライドに対する、構造ＢＢ−４のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における５０℃から１０５℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＣ、工程ｅ）。
【０１４１】
構造Ｃ−４のジアミノ化合物は、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒中、水素雰囲気下における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化等の標準的な条件を用いて、構造Ｃ−３の化合物中のニトロ基を還元することにより製造することができる。あるいは、ニトロ基の還元は、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ギ酸アンモニウム及び亜鉛末で処理することにより行うことができる（スキームＣ、工程ｆ）。
【０１４２】
構造Ｃ−６の環状尿素は、ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから４５℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することによって、構造Ｃ−４のジアミンを環化することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｇ）。
【０１４３】
あるいは、構造Ｃ−６の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表す構造ＢＢ−８のハライドに対する、構造Ｃ−５のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における１００℃付近の温度での加熱により製造することができる（スキームＣ、工程ｉ）。構造Ｃ−５の化合物は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて、式Ａ−３の化合物中のＢｏｃ保護基を開裂することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｈ）。
【０１４４】
【化９】
2021511324.tif 000011
構造Ｉｄ〜Ｉｆ、Ｉｊ〜Ｉｐ、Ｉｕ〜Ｉｚ及びＩａｅの化合物は、下記のスキームＤに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１４５】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表す構造ＢＢ−３の適切なハライドにより、構造Ｃ−６の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ｉｑの化合物を得てもよい（スキームＣ、工程ｊ）。あるいは、構造Ｃ−６の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、Ｘがヒドロキシを表す構造ＢＢ−３の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＣ、工程ｊ）。
【０１４６】
Ｒ１が、少なくとも１個の未置換の部位を有する５又は６員のヘテロアリールを表す、
構造Ｉｄの化合物は、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、マイクロ波条件下、１２０℃付近の温度において、トルエン−４−スルホン酸等の適切な酸で処理することによって、Ｒ１が、ホルミル基で置換された５又は６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｂ又はＩｃの化合物を脱カルボニル化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１４７】
Ｒ１が、少なくとも１個のメチル置換基を有する５又は６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｆの化合物は、Ｒ１が、１個のホルミル基により置換された５又は６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｂ又はＩｃの化合物のＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型還元により製造することができる。トルエン−４−スルホン酸一水和物の存在下、ＤＭＦとテトラメチレンスルホンの混合物等の適切な溶媒とともに、１００℃付近の温度にて、４−トルエン−スルホニルヒドラジドで処理することにより、ヒドラゾン中間体が得られ、それは、続いて、１００℃付近の温度にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元される（スキームＤ、工程ａ）。
【０１４８】
Ｒ４がヒドロキシを表す構造Ｉｊの化合物は、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、−１０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ４がメトキシを表す式Ｉｂ及びＩｃの適切な化合物を三臭化ホウ素等の適切なＬｅｗｉｓ酸で処理することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１４９】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｍの化合物は、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１が、ホルミル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｂ及びＩｃの化合物を、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１５０】
Ｒ１が、１−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）−アルキル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｎの化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１が、ホルミル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｂ及びＩｃの化合物を、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１５１】
Ｒ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−置換フェニル、５又は６員のヘテロ環（Ｘ１４はメチレンを表し、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより任意に置換される。）を表す構造Ｉｕの化合物は、任意でＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、Ｒ１が、ホルミル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｂ又はＩｃの化合物を還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１５２】
Ｒ１が塩素置換５又は６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｅの化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＮＣＳ等の塩素化試薬で処理することによって、Ｒ１が、１個の未置換部位を有する５又は６員のヘテロアリールを表す、式Ｉｄの化合物を塩素化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｂ）。
【０１５３】
Ｘ及びＺがＣＨを表し、Ｒ４が、−Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、（Ｃ１−４）アルキル、１又は２個のヒドロキシルにより置換された（Ｃ２−４）アルキル、Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）ア
ルキルを表す。）；又は、（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルから独立に選択される。）を表す構造Ｉｋの化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、Ｒ４１−Ｗ（Ｗは塩素又は臭素を表す。）等の適切なハライドで処理することによって、Ｘ及びＺがＣＨを表し、Ｒ４がヒドロキシルを表す式ｌｊの化合物をアルキル化し、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、５０から１０５℃の間の温度にて、ｒｘｎを行うことにより製造することができる（スキームＤ、工程ｂ）。
【０１５４】
Ｒ１が１−オキソ−（Ｃ２−Ｃ５）−アルキル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｏの化合物は、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＤＭＰ等の酸化剤で処理することによって、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ヒドロキシメチル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す式Ｉｎの化合物を酸化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｂ）。
【０１５５】
構造Ｉｌの化合物は、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ等の適切なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｒ１が塩素置換５又は６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｅのクロリドの、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルボロン酸又はボロキシンとのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング、及び、ジオキサン等の適切な溶媒中、１１５℃の温度にて加熱することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｃ）。
【０１５６】
Ｒ１が１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｐの化合物は、Ｒ１がアセチル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す式Ｉｏの化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｃ）。
【０１５７】
Ｘ及びＺがＣＨを表し、Ｒ４がジオール含有置換基（又は、それぞれ遊離原子価を有する窒素原子を含有する置換基）を表す構造Ｉｘの化合物は、ＨＣｌ水溶液（又は、それぞれＴＦＡ）等の適切な酸、及び、ＴＨＦ（又は、それぞれＤＣＭ）等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ４がケタール保護ジオールを有する置換基（又は、それぞれＢｏｃ保護窒素を有する置換基）を表す構造Ｉｋの化合物を酸性脱保護することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｃ）。
【０１５８】
Ｒ１がヒドロキシメチル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｍの化合物中、又は、Ｒ１が１−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）−アルキル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｎの化合物中の遊離ヒドロキシル基を、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、適切な（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルハライドでアルキル化することにより、構造Ｉｚの化合物を得てもよい（スキームＤ、工程ｄ）。
【０１５９】
Ｒ１が、Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−ＣＨ（Ｍｅ）−、Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−ＣＨ（Ｅｔ）−又はＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｃ（Ｍｅ）２−置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメ
トキシ）又はジメチルアミノにより任意に置換される。）を表す構造Ｉａｅの化合物は、以下の２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  Ｒ１が１−ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）−アルキル置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す式Ｉｎの化合物を、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＳＯＣｌ２等の塩素化試薬で処理することによる塩素化、（ｉｉ）  続く、ＴＥＡ等の塩基、及び、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度における、式Ｒ１４ａＲ１４ｂＮＨのアミン（Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより任意に置換される。）による求核置換（スキームＤ、工程ｅ）。
【０１６０】
構造Ｄ−１の化合物は、Ｒ４がヒドロキシルを表し、ＹがＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を表し、Ｘ及びＺの一方又は両方がＮを表し、該当する場合には他方がＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を表す、構造Ｉｊの化合物を、ＰＯＣｌ３等のニートの塩素化試薬を用いて塩素化し、８５℃付近の温度にて加熱することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｆ）。
【０１６１】
Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｘ及びＺの一方又は両方がＮを表し、該当する場合には他方がＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を表し、Ｒ４が−ＮＲ４２ａＲ４２ｂ（Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜７員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）若しくは（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）により置換される。）を表す、構造Ｉｖの化合物は、１００から１４０℃の間の温度における、構造Ｄ−１の化合物に対する、構造ＨＮＲ４２ａＲ４２ｂのニートアミン（Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは先に定義した通りである。）の芳香族求核置換により製造することができる。あるいは、Ｃｓ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒等の適切なパラジウム触媒及びＲｕＰｈｏｓ等の適切なリガンドで処理し、ｔ−ＢｕＯＨ等の適切な溶媒中で１１０℃付近の温度にて加熱することにより、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング条件を用いることができる（スキームＤ、工程ｇ）。
【０１６２】
Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｘ及びＺの一方又は両方がＮを表し、該当する場合には他方がＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を表し、Ｒ４が、−Ｏ−Ｒ４１（Ｒ４１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；１又は２個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル）；Ｒ４１ａＲ４１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−（Ｒ４１ａ及びＲ４１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（特に、そのような基は２−ジメチルアミノ−エチルである。）；又は、（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−Ｘ４１−（Ｘ４１は、直接結合又は（Ｃ１−３）アルキレンを表し、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルから独立に選択される。）を表す、構造Ｉｖの化合物は、ＫＯＨ等の適切な塩基の存在下における、構造Ｄ−１の化合物に対する、構造ＨＯＲ４１のアルコール（Ｒ４１は先に定義
した通りである。）の芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、５０付近の温度での加熱により製造することができる（スキームＤ、工程ｇ）。
【０１６３】
Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｘ及びＺの一方又は両方がＮを表し、該当する場合には他方がＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ４はジオール含有置換基（又は、それぞれ遊離原子価を有する窒素原子を有する置換基）を表す。）を表す、構造Ｉｘの化合物は、ＨＣｌ水溶液（又は、それぞれＴＦＡ）等の適切な酸及びＴＨＦ等の適切な溶媒（又は、それぞれＤＣＭ）の存在下、０℃からＲＴの間の温度における、Ｒ４がケタール保護ジオールを有する置換基（又は、それぞれＢｏｃ保護窒素を有する置換基）を表す構造Ｉｖの化合物の酸性脱保護により製造することができる（スキームＤ、工程ｈ）。
【０１６４】
構造Ｄ−２の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、−７８℃付近の温度にて、ｎ−ブチルリチウム等の強酸で処理することにより、Ｒ１がホルミル置換フェニルを表す式Ｉｃの化合物と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとの間のＷｉｔｔｉｇ型ｒｘｎにより製造することができる（スキームＤ、工程ｉ）。
【０１６５】
構造Ｉｗの化合物は、ＨＣｌ水溶液等の適切な酸の存在下における、構造Ｄ−２のエノールエーテルの酸性加水分解、及び、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で７０℃付近の温度にて加熱することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｊ）。
【０１６６】
Ｒ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−置換フェニル（Ｘ１４はエチレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより任意に置換される。）を表す構造Ｉｙの化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造Ｒ１４ａＲ１４ｂＮＨのアミン（Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは先に定義した通りである。）で、構造Ｉｗの化合物を還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ｋ）。
【０１６７】
【化１０】
2021511324.tif 000012
構造Ｉｒ〜ｌｔ及びｌａｆの化合物は、下記のスキームＥに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１６８】
構造Ｉｑの化合物において、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表すＲ１又はＲ２のいずれか上の、又は、Ｘ、Ｙ又はＺがＣ−Ｃｌ又はＣ−Ｂｒを表す場合には、塩素又は臭素原子は、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ又は両者の混合物等の適切な溶媒の存在下、水素（又は、それぞれ重水素）雰囲気下、ＲＴ付近の温度にて、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒
を用いた触媒的水素化（又は、それぞれ重水素化）によって、１個の水素原子により（又は、それぞれ１個の重水素原子により）置き換えることができる。この変換により構造Ｉｒの化合物が得られる。例えばギ酸アンモニウムを用いた触媒的移動水素化条件が代替的手順となり得る（スキームＥ、工程ａ）。
【０１６９】
Ｒ４がメトキシカルボニルを表す構造Ｉｑの化合物は、水及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒の存在下、ＲＴから５０℃の間の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適切な塩基で加水分解することにより、式Ｅ−１の化合物に変換することができる（スキームＥ、工程ｂ）。
【０１７０】
構造Ｉｓの化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、ＲＴ付近の温度における、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング試薬を用いた、構造Ｅ−１のカルボン酸の、構造Ｒ４３ａＲ４３ｂＮＨのアミン（Ｒ４３ａ及びＲ４３ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表す。）とのアミドカップリングにより製造することができる（スキームＥ、工程ｃ）。
【０１７１】
構造Ｉｔの化合物は、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、（ＮａＢＨ４及びＣａＣｌ２からｉｎ  ｓｉｔｕで形成される）ＣａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することによって、Ｒ４がメトキシカルボニルを表す構造Ｉｑの化合物を還元することにより製造することができる（スキームＥ、工程ｄ）。
【０１７２】
Ｒ２がアセトキシ置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｑの化合物は、水及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適切な塩基で加水分解することにより、Ｒ２がヒドロキシ置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す式Ｅ−２の化合物に変換することができる（スキームＥ、工程ｅ）。
【０１７３】
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−置換フェニル（Ｘ２１は、−０−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）を表す構造Ｉａｆの化合物は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から１００℃の間の温度にて、Ｒ２がヒドロキシ置換フェニルを表す構造Ｅ−２の化合物を、式Ｒ２ａ−Ｘのハロゲニド（Ｘは塩素又は臭素を表し、Ｒ２ａは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−を表す。）でＯ−アルキル化することにより製造することができる（スキームＥ、工程ｆ）。
【０１７４】
【化１１】
2021511324.tif 000013
構造Ｉａａ、Ｉａｂ、Ｉａｃ、Ｉａｄ、Ｉａｈ、Ｉａｉ及びＩａｊの化合物は、下記のスキームＦに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１７５】
Ｒ１がヒドロキシ置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉａｈの化合物は、ＲＴ付近の温度にて、水及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒の存在下、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適切な塩基で（又は、それぞれ水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、水酸化パラジウム炭素等の適切な触媒を用いて触媒的水素化することによって）、Ｒ１が適切なアセトキシ（又は、それぞれベンジルオキシ）置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す式Ｉｃの化合物上のアセチル保護基を加水分解することにより（又は、それぞれベンジル保護基を開裂することにより）製造することができる（スキームＦ、工程ａ）。
【０１７６】
Ｒ１がヒドロキシ置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉａｈの化合物中の遊離ヒドロキシル基を、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から８０℃の間の温度にて、構造Ｒ１５−Ｘの適切なハライド（Ｘは臭素又は塩素を表し、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）でアルキル化することにより、Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ１２−置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（Ｘ１２は、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素を有する。）を表す構造Ｉａｉの化合物を得てもよい（スキームＦ、工程ｂ）。あるいは、Ｒ１がヒドロキシ置換フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉａｈの化合物中の遊離ヒドロキシル基のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、構造Ｒ１５−ＯＨの適切なアルコール（Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキ
ル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）、及び、例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することによって、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用することにより遂行することができる（スキームＦ、工程ｂ）。続いて、場合によっては、置換基Ｒ１５上の保護基は、標準的脱保護条件により開裂することができ、構造Ｉａｊの化合物を与える。ＴＨＦ中、ＲＴ付近の温度にて、例えばＴＢＡＦで処理することにより、ＴＢＤＭＳ保護アルコールの脱保護を行うことができる。
【０１７７】
Ｒ１がアミノ置換フェニルを表す構造Ｉａａの化合物は、水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、例えばＰｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化によって、Ｒ１がニトロ置換フェニルを表す式Ｉｃの化合物を還元することにより製造することができる（スキームＦ、工程ｃ）。
【０１７８】
Ｒ１が臭素置換フェニルを表す構造Ｉａｂの化合物は、ａｑ．ＨＢｒ中、−２０℃付近の温度における、ＮａＮＯ２による処理等の標準的条件を用いた、Ｒ１がアミノ置換フェニルを表す式Ｉａａの化合物のＳａｎｄｍｅｙｅｒ型ｒｘｎ、及び、続く、６０℃付近の温度におけるＣｕＢｒによる処理により製造することができる（スキームＦ、工程ｄ）。
【０１７９】
Ｒ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−置換フェニル（Ｘ１４は１，３−プロパ−１−イニレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特メチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより任意に置換される。）を表す構造Ｉａｃの化合物は、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅等の適切な銅触媒の存在下、ＤＢＵ等の適切な塩基の存在下における、Ｒ１が臭素置換フェニルを表す式Ｉａｂのブロミドの、Ｒ１４ａＲ１４ｂＮ−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ（Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは先に定義した通りである。）とのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型クロスカップリング、及び、ＴＨＦ等の適切な溶媒中における７０℃付近の温度における加熱により製造することができる（スキームＦ、工程ｅ）。
【０１８０】
Ｒ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−置換フェニル（Ｘ１４は１，３−プロピレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表すか；又は、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）又はジメチルアミノにより任意に置換される。）を表す構造Ｉａｄの化合物は、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、水素雰囲気下における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による触媒的水素化等の標準的条件を用いて、Ｒ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮ−Ｘ１４−置換フェニル（Ｘ１４は１，３−プロパ−１−イニレンを表し；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは先に定義した通りである。）を表す式Ｉａｃの化合物中のアセチレン性基を還元することにより製造することができる（スキームＦ、工程ｆ）。
【０１８１】
【化１２】
2021511324.tif 000014
市販されていない場合には、構造ＢＢ−４のアミンは、下記のスキームＧに記載の合成ルート従って製造することができる。
【０１８２】
Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｇ−２の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等の適切なリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘのハライド（Ｘは、ヨウ素、臭素又はクロリドを表し、Ｒ１は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す。）の構造Ｇ−１のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、１００℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＧ、工程ａ）。
【０１８３】
あるいは、Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｇ−２の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘ（Ｘはフッ素又は塩素を表し、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール
を表す。）の活性化ハライドに対する、構造Ｇ−１のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度における加熱により製造することができる（スキームＧ、工程ａ）。
【０１８４】
ＨＣｌ水溶液等の適切な酸の存在下における酸性加水分解により、構造Ｇ−２の化合物中のケタール保護基を開裂し、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で７０℃付近の温度にて加熱することにより、構造Ｇ−３のケトンを得てもよい（スキームＧ、工程ｂ）。
【０１８５】
構造Ｇ−３のケトンの構造ＢＢ−４のアミンへの変換は、ジオキサン等の適切な溶媒の存在下、水素雰囲気下、ＲＴ付近の温度にて、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いる触媒的水素化条件下、例えばアンモニア水溶液による還元的アミノ化により遂行することができる（スキームＧ、工程ｃ）。
【０１８６】
Ｒ１が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｇ−５の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライド（Ｘはフッ素又は塩素を表し、Ｒ１は１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す。）に対する、構造Ｇ−４のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度における加熱により製造することができる（スキームＧ、工程ｄ）。
【０１８７】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであって、１個のメチル基で置換された、フェニルを表す構造Ｇ−５の化合物は、下記の４工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘのハライド（Ｘはフッ素又は塩素を表し、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニルであって、１個のホルミル基により置換された、フェニルを表す。）に対する、構造Ｇ−４のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、及び、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の還元、及び、（ｉｉｉ）  続く、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、塩化アセチルで処理することによる、得られたベンジルアルコールのアセチル化、及び、（ｉｖ）  最後に、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、水素雰囲気下、ＲＴ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化（スキームＧ、工程ｄ）。
【０１８８】
構造Ｇ−５の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣＩ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができ、構造ＢＢ−４のアミンを与える（スキームＧ、工程ｅ）。
【０１８９】
【化１３】
2021511324.tif 000015
実験の項
化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。特定の絶対配置を有するものと明示的に示されていない場合には、キラルな実施例化合物又は中間体は、たとえ対応する実施例化合物名又は前駆体名の前にｒａｃの言及がなくても、一般に２種のエナンチオマーのラセミ体混合物として製造される。相対配置は例えば（Ｒ＊，Ｒ＊）のように示され、これは、２つの各絶対配置が（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）のいずれかであることを意味し；同様に、（Ｒ＊，Ｓ＊）は、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）のいずれかの相対配置を示す。
【０１９０】
化合物の定性分析
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータ（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す。）及び／又はＮＭＲで特徴付ける。
【０１９１】
分析用ＬＣ−ＭＳ：
Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ
ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ  ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。
【０１９２】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１９３】
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ、４．６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ。
【０１９４】
ＮＭＲ分光分析：
５００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及び５ｍｍ  ＤＣＨ
ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＨＤ分光計、又は、４００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ  ５ｍｍ  プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項をそれぞれ意味し、ｂｒは広域を意味する。結合定数
ＪはＨｚで報告される。
【０１９５】
化合物の精製
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又はｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０１９６】
カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、Ｂｉｏｔａｇｅの充填済みカートリッジ（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、ｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ又はｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＮＨ２）を用いて行った。
【０１９７】
分取用ＬＣ−ＭＳ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５オートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００脱ガス器、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４  Ｐｒｅｐ−Ｓｃａｌｅ  ＨＰＬＣポンプ。流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
【０１９８】
精製についてのさらなる情報を下記の説明を用いて下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
高親油性勾配：４分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
親油性勾配：４分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
通常勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
【０１９９】
【表１】
2021511324.tif 000016
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＩＢＮ                  アゾビスイソブチロニトリル
ａｎｈ．                  無水
ａｑ．                    水溶液
ＢＩＮＡＰ                ラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ        ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒    クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）
ＣＣ                      カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＢＵ                    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＣＭ                    ジクロロメタン
ジオキサン                １，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセタミド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ                    Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルフォキシド
ｅｑ．                    当量
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
ＨＡＴＵ                  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｐｔ                  ヘプタン
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＩ                    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ｍＬ                      ミリリットル
ｍｉｎ                    分
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ＭＳ                      質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３        ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＯＭｅ                  ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＯＨ              ｎ−ブタノール
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ                    アセテート
ｏｒｇ．                  有機
ＯＮ                      一晩
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ      ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｒｅｐ．                分取用
ｒａｃ                    ラセミ体
ＲＴ                      室温
ＲｕＰｈｏｓ              ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓプレ触媒      クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｒｘｎ                    反応
ｓａｔ．                  飽和
ＳＥＭ                    ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ｓｏｌｎ．                溶液
ＴＢＡＦ                  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−ＢｕＯＨ              ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｔＲ                        保持時間
【０２００】
構成要素ＢＢ−２の合成
４−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（ＢＢ−２−１）の合成
４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリドン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のヘキサン（１７ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＩ（０．７２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１ｈ加熱し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
４−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＢＢ−２−２）の合成
４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリドン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＩ（０．７２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、１ｈ撹拌した。それをＨ２Ｏでクエンチし、ＨＣｌの２５％水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０２０２】
４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（ＢＢ−２−３）の合成
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（５７９ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたって少しずつ添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
構成要素ＢＢ−３の合成
３−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジン（ＢＢ−３−１）及び２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ピラジン（ＢＢ−３−５）の合成
メチル−ヘテロアレーン（１ｅｑ）のクロロベンゼン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、５０℃に加熱し、ＮＢＳ（１．３ｅｑ）を５０℃で滴下により加えた。フラスコをアルゴンでパージし、ＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、５ｈ撹拌した（表１参照）。ＲＴに冷ました後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で洗浄した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２０４】
【表２】
2021511324.tif 000017
３−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン（ＢＢ−３−２）の合成
４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−メタノール（４１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．８４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋：２３７．０５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ１＝０．５Ｈｚ、Ｊ２＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０２０５】
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（ＢＢ−３−３）及び２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（ＢＢ−３−４）の合成
適切なメチルピリジン（１ｅｑ）を、臭素の酢酸（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液中に溶解し、溶液を、ＲＴにてＯＮ、次いで８０℃で６ｈ撹拌した（表２参照）。混合物をＮａＯＨの１Ｍ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の二臭化生成物をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｅｑ）及び亜リン酸ジエチル（１．０５ｅｑ）を０℃にて順次添加した。混合物を、０℃で１０ｍｉｎ、次いでＲＴにてＯＮ撹拌した。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２０６】
【表３】
2021511324.tif 000018
（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（ＢＢ−３−６）及び（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（ＢＢ−３−８）の合成
カルボン酸（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、−１０℃にて、４−メチルモルフォリン（１．８ｅｑ）及びクロロギ酸エチル（１．５ｅｑ）を添加した。混合物を−１０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、ＮａＢＨ４（３ｅｑ）を一度に添加した。それを０℃に温め、ＭｅＯＨ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加えた（表３参照）。反応混合物を、０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて１ｈ撹拌した。それを水でクエンチし、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ４になるまで酸性化し、ｎ−ＢｕＯＨで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２０７】
【表４】
2021511324.tif 000019
５−（クロロメチル）−４−メトキシピリミジン（ＢＢ−３−７）及び５−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＢＢ−３−９）の合成
アルコール（１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５〜２．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し（表４参照）、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｘ）及び塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２０８】
【表５】
2021511324.tif 000020
６−クロロ−３−クロロメチル−４−メトキシ−ピリダジン（ＢＢ−３−１０）の合成工程Ａ：  ６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル
メチル  ４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の２５％溶液（０．６３８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにてＯＮ撹拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液上に注いだ。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．１４。
【０２０９】
工程Ｂ：  （６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール
６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル（１２０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）中の溶液に、ＣａＣｌ２（２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて１．５ｈ、次いでＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発により除いた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．２０。
【０２１０】
工程Ｃ：  ６−クロロ−３−クロロメチル−４−メトキシ−ピリダジン（ＢＢ−３−１０）
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（７３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９７ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０４３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．１３。
【０２１１】
（６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（ＢＢ−３−１１）の合成
工程Ａ：  ６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、リチウムイソプロポキシドのＴＨＦ中の２Ｍ溶液（１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反
応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液上に注いだ。水溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．１２。
【０２１２】
工程Ｂ：  （６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（ＢＢ−３−１１）
６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル（８０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）中の溶液に、ＣａＣｌ２（１０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１ｈ  ｍｉｎ撹拌した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発により除いた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．１４。
【０２１３】
（ＢＢ−３−１２）、（ＢＢ−３−１３）、（ＢＢ−３−１４）、（ＢＢ−３−１５）、（ＢＢ−３−１６）、（ＢＢ−３−１７）の合成
工程Ａ：  エステル化
カルボン酸（１ｅｑ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＡｃＣｌ（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌した（表５参照）。ＭｅＯＨを蒸発により除き、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２１４】
【表６】
2021511324.tif 000021
工程Ａ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）：  ３−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸  エチルエステル（ＢＢ−３−１７Ａ）の合成
オーヴン乾燥したフラスコに、３−クロロピラジン−２−カルボン酸  エチルエステル（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＣＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し（３ｘ）、トルエン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、２−プロピル亜鉛ブロミド（２−ｐｒｏｐｙｌ  ｚｉｎｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）のＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（６．８３ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにて７２ｈ撹拌し、半飽和塩水とＤＣＭの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．１８。
【０２１５】
工程Ａ（Ｏ−アルキル化）：  ２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ安息香酸  メチルエステル（ＢＢ−３−１９Ａ）の合成
メチル  ２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（０．１１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．１０。
【０２１６】
工程Ｂ：  ＣａＣｌ２／ＮａＢＨ４を用いたメチル／エチルエステルの還元（方法Ａ）メチルエステル（ＢＢ−３Ａ）（１ｅｑ）のａｎｈ．ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ、次いで記載した温度において記載した時間の間撹拌した（表６参照）。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発により除いた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２１７】
工程Ｂ：  ＬｉＡｌＨ４を用いたメチル／エチルエステルの還元（方法Ｂ）
メチル又はエチルエステル（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（４．５〜７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中の２．４Ｍ溶液（１ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で１．５ｈ撹拌し（表６参照）、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要に応じて、粗製物をＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２１８】
【表７】
2021511324.tif 000022
（Ｇ−５を介した）構成要素ＢＢ−４の合成
工程Ａ：  芳香族求核置換
適切なアミン（１ｅｑ）及び適切なフルオロアレーン（１．１ｅｑ）のＤＭＳＯ（０．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を添加し、混合物を１０５℃に加熱し、１８ｈ撹拌した（表７参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を水（５ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２１９】
【表８】
2021511324.tif 000023
工程Ｂ：  還元
中間体ＢＢ−４Ａ（１ｅｑ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３〜１．５ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加した（表８参照）。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌して、反応を完了させた。それを、０℃にて水を滴下により加えることにより注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２２０】
【表９】
2021511324.tif 000024
工程Ｃ：  アセチル化
中間体ＢＢ−４Ｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５ｅｑ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、０℃にてＡｃＣｌ（１．５ｅｑ）を滴下により加えた（表９参照）。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌して、反応を完了させた。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％溶液で（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で（２ｘ）、及び塩水で（１ｘ）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２２１】
【表１０】
2021511324.tif 000025
工程Ｄ：  水素化
中間体ＢＢ−４Ｃ（１ｅｑ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で３ｈ撹拌し（表１０参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２２２】
【表１１】
2021511324.tif 000026
最終工程：  Ｂｏｃ開裂
中間体ＢＢ−４Ｄ又はＢＢ−４Ａ（１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ〜１８ｈ撹拌した（表１１参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１２−１３になるまで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２２３】
【表１２】
2021511324.tif 000027
（Ｇ−２及びＧ−３を介した）構成要素ＢＢ−４の合成
工程Ａ：  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｈａｒｔｗｉｇ
適切なアミンＧ−１（１ｅｑ）、適切なハライド（１．２ｅｑ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）のトルエン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ２下で、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した（表１２参照）。反応混合物をＮ２でフラッシュし、封止したバイアル内で１００℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２２４】
【表１３】
2021511324.tif 000028
工程Ｂ：  ケタール開裂
ケタール中間体Ｇ−２（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて添加した（表１３参照）。反応混合物を７０℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２２５】
【表１４】
2021511324.tif 000029
最終工程：  還元的アミノ化
ケトン中間体Ｇ−３（１ｅｑ）のジオキサン（９．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨの２５％水溶液（３８ｅｑ）及びＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。
フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で２４ｈ撹拌し（表１４参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをジオキサン及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２２６】
【表１５】
2021511324.tif 000030
構成要素ＢＢ−８の合成
炭酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルエステル  ペンタフルオロフェニルエステル（ＢＢ−８−１）、炭酸  オキセタン−３−イルエステル  ペンタフルオロフェニルエステル（ＢＢ−８−２）及び炭酸  ペンタフルオロフェニルエステル  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル（ＢＢ−８−３）の合成
適切なアルコール（１ｅｑ）及び炭酸  ビス（ペンタフルオロフェニル）（１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＯＮ撹拌し、温度をＲＴとした（表１５参照）。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２２７】
【表１６】
2021511324.tif 000031
炭酸  ペンタフルオロフェニルエステル  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル（ＢＢ−８−３）を、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１３、４、９５に従って製造した。
【０２２８】
４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルフォリン（ＢＢ−８−４）の合成２−フルオロ−６−モルフォリノアニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＭｅＣＮ中の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ）、有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、加えて、方法２を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．０５。
【０２２９】
５−イソプロピル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（ＢＢ−８−５）の合成
ＣＤＩ（１２２８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、イソ酪酸ヒドラジド（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ジオキサン（２１ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を８５℃で加熱し、ＯＮ撹拌した。ジオキサンを蒸発により除き、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋：１７０．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３０】
３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−ピリジン（ＢＢ−８−６）の合成
３，４−ジクロロ−２−メチルピリジン（２２８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の２５％溶液（３．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６５℃に１８ｈ加熱した。それをＤＣＭと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
（３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸  メチルエステル（ＢＢ−１０−１）の合成
工程Ａ（臭素化）：  ３−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−アミン
４−アミノ−３−メトキシピリジン（９０５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３８４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、４Ｈ）。
【０２３２】
工程Ｂ（カーバメートの形成）：  （３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸  メチルエステル（ＢＢ−１０−１）
３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン（１１４０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．３３ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（０．４８２ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を０℃にて滴下により加えた。反応混合物をＲＴに温め、１８ｈ撹拌した。追加量の２，６−ルチジン（２．６７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．８７６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．１４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０２３３】
式Ａ−１の中間体の合成
１−フルオロ／クロロ−２−ニトロ−（ヘテロ）アレーン（ＢＢ−２、１ｅｑ）及びＢｏ
ｃ−保護ジアミン（ＢＢ−１、１〜１．２ｅｑ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を添加し、溶液を記載した温度にて記載した時間の間加熱した（表１６参照）。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を水（４ｘ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２３４】
【表１７】
2021511324.tif 000032
式Ａ−２の中間体の合成
中間体Ａ−１（１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（３〜３．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、〜５０％の水を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１〜０．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した（表１７参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２３５】
【表１８】
2021511324.tif 000033
式Ａ−３の中間体の合成
中間体Ａ−２（１ｅｑ）のＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表１８参照）。溶媒を蒸発により除き、残渣をＥｔＯＡｃ又はＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２３６】
【表１９】
2021511324.tif 000034
（式Ａ−３の化合物からの）式Ｉａの化合物の合成
方法Ａ（Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ）
中間体Ａ−３（１ｅｑ）のａｎｈ．ＤＭＦ（３．５〜６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）をＲＴにおいて、次いで反応物質ＢＢ−３（１．１〜２ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表１９参照）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、又は、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  １／１の混合物中での粉砕及びろ過により精製した。
【０２３７】
方法Ｂ（ＮａＨ／ＴＨＦ）
中間体Ａ−３（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＨ（２ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）をＲＴにおいて、次いでＢＢ−３（１．２ｅｑ）を添加した。溶解性の点から必要な場合には、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ
）の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表１９参照）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２３８】
【表２０】
2021511324.tif 000035
【０２３９】
【表２１】
2021511324.tif 000036
【０２４０】
【表２２】
2021511324.tif 000037
式Ｂ−１の中間体の合成
ＢＢ−６（１ｅｑ）とＢＢ−５（８．３ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）中の混合物を１８０℃に加熱し、記載した温度にて撹拌した（表２０参照）。それをＤＣＭと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２４１】
【表２３】
2021511324.tif 000038
式Ｂ−２の中間体の合成
中間体Ｂ−１（１ｅｑ）及び亜鉛末（１０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１０ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表２１参照）、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２４２】
【表２４】
2021511324.tif 000039
式Ｂ−３の中間体の合成
中間体Ｂ−３を、中間体Ａ−２を中間体Ｂ−２で置き換えて、中間体Ａ−３の合成と同様のプロトコルを使用して製造した（表２２参照）。
【０２４３】
【表２５】
2021511324.tif 000040
（式Ｂ−３の化合物からの）式Ｉａの化合物の合成
中間体Ｂ−３（１ｅｑ）及びＢＢ−７（１．５ｅｑ）のトルエン（６．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表２３参照）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳ法１による追加の精製を行うことができる。
【０２４４】
【表２６】
2021511324.tif 000041
【０２４５】
【表２７】
2021511324.tif 000042
式Ｃ−１の中間体の合成
中間体Ｉａ（１ｅｑ）のＤＣＭ（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表２４参照）。それを、ＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２４６】
【表２８】
2021511324.tif 000043
【０２４７】
【表２９】
2021511324.tif 000044
式Ｉｂの化合物の合成
方法Ａ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）
Ｃ−１（１ｅｑ）、ＢＢ−８（１．３ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）のトルエン（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ２下で、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、記載した温度において加熱し、記載した時間の間撹拌した（表２５参照）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０２４８】
方法Ｂ（還元的アミノ化）
Ｃ−１（１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＢＢ−８（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を１ｈの間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．１ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表２５参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合
わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２４９】
【表３０】
2021511324.tif 000045
【０２５０】
【表３１】
2021511324.tif 000046
【０２５１】
【表３２】
2021511324.tif 000047
【０２５２】
【表３３】
2021511324.tif 000048
【０２５３】
【表３４】
2021511324.tif 000049
【０２５４】
【表３５】
2021511324.tif 000050
【０２５５】
【表３６】
2021511324.tif 000051
【０２５６】
【表３７】
2021511324.tif 000052
【０２５７】
【表３８】
2021511324.tif 000053
【０２５８】
【表３９】
2021511324.tif 000054
【０２５９】
【表４０】
2021511324.tif 000055
【０２６０】
【表４１】
2021511324.tif 000056
式Ｉｃの化合物の合成
方法Ａ（標準ＳＮＡｒ／ＣｓＦ）
Ｃ−１（１ｅｑ）及びＢＢ−８（１〜１．１ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液にＣｓＦ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し（表２６参照）、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を、水（３ｘ）で、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６１】
方法Ｂ（ＰｙＢＯＰ活性化ＳＮＡｒ）
Ｃ−１（１ｅｑ）、ＢＢ−８（１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＰｙＢＯＰ（１．８ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間さらに撹拌した（表２６参照）。それをＥｔＯＡｃとＫＨＳＯ４の５％水溶液の間で分画し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２ｘ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６２】
方法Ｃ（標準ＳＮＡｒ／Ｋ２ＣＯ３）
手順は方法Ａと同様であり、ＣｓＦをＫ２ＣＯ３（２ｅｑ）で置き換える。
【０２６３】
方法Ｄ（ＰｙＢＯＰ活性化ＳＮＡｒ＋脱水環化）
手順は方法Ｂと同様であるが、得られた開環形生成物にさらに下記のように脱水環化を行った：
開環形生成物（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ中に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２．５ｅｑ
）をＲＴにおいて少しずつ添加した（表２６参照）。反応混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６４】
【表４２】
2021511324.tif 000057
【０２６５】
【表４３】
2021511324.tif 000058
【０２６６】
【表４４】
2021511324.tif 000059
式Ｉｄの化合物の合成
Ｉｃ（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（０．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下において、１２０℃で記載した時間の間加熱した（表２７参照）。それを真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６７】
【表４５】
2021511324.tif 000060
式Ｉｅの化合物の合成
Ｉｄ（１ｅｑ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．４ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表２８参照）。それをＥｔＯＡｃと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６８】
【表４６】
2021511324.tif 000061
式Ｉｆの化合物の合成
Ｉｃ（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、撹拌下、トルエン−４−スルホン酸一水和物（０．１３ｅｑ）及び４−トルエンスルホニルヒドラジド（１．３ｅｑ）、次いでスルホラン（０．５ｍＬ）を添加した（表２９参照）。混合物を１００℃で１ｈ撹拌し、ＲＴに冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を１００℃で２４ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２６９】
【表４７】
2021511324.tif 000062
式Ｉｇの化合物の合成
Ｃ−１（１ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）の記載した溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に（参照）、０℃にて、クロロギ酸アルキル又は炭酸  ペンタフルオロフェニルＢＢ−８（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴに温まるようにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３０参照）。それをＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、方法２、３又は６を用いたｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより第２の精製を行うことができる。
【０２７０】
【表４８】
2021511324.tif 000063
【０２７１】
【表４９】
2021511324.tif 000064
式Ｉｈの化合物の合成
Ｃ−１（１ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃にて、酸クロリドＢＢ−８（１〜１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌し（表３１参照）、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７２】
【表５０】
2021511324.tif 000065
式Ｉｉの化合物の合成
方法Ａ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）
Ｃ−１（１ｅｑ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．２ｅｑ）及びアルデヒドＢＢ−８（１．３ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表３２参照）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２７３】
方法Ｂ（塩化インジウム（ＩＩＩ）／トリエチルシラン）
Ｃ−１（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＢＢ−８（１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。トリエチルシラン（２ｅｑ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表３２参照）。それをＫ２ＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法６を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２７４】
方法Ｃ（アルキル化）
Ｃ−１（１ｅｑ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４ｅｑ）及びＢＢ−８（５ｅｑ）を添加し、反応混合物を６５℃にて記載した時間の間撹拌した（表３２参照）。それをＥｔＯＡｃと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２７５】
【表５１】
2021511324.tif 000066
式Ｉｊの化合物の合成
方法Ａ（ＢＢｒ３を用いたメチルエ−テルの開裂）
Ｉｂ（１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃にて、ＢＢｒ３のＤＣＭ中の１Ｍ溶液（３ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した（表３３参照）。混合物を冷却したＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７６】
方法Ｂ（ＢＢｒ３を用いたメトキシピリジンの開裂）
Ｉｂ（１ｅｑ）のＤＣＭ（２０〜３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、−１０℃にて、ＢＢｒ３のＤＣＭ中の１Ｍ溶液（２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＲＴに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した（表３３参照）。混合物を冷却したＨ２Ｏでクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２７７】
【表５２】
2021511324.tif 000067
【０２７８】
【表５３】
2021511324.tif 000068
式Ｉｋの化合物の合成
Ｉｊ（１ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）、次いで対応するハライド（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３４参照）。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を水（３ｘ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２７９】
【表５４】
2021511324.tif 000069
式Ｉｌの化合物の合成
Ｉｅ（１ｅｑ）、ボロン種（３ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（５ｅｑ）のジオキサン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ２下、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した（表３５参照）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０２８０】
【表５５】
2021511324.tif 000070
式Ｉｍの化合物の合成
Ｉｃ（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、０℃にて、ＮａＢＨ４（２ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌し（表３６参照）、Ｈ２Ｏでクエンチした。それをＤＣＭで抽出し（３ｘ）、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８１】
【表５６】
2021511324.tif 000071
式Ｉｎの化合物の合成
Ｉｃ（１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、０℃にて、アルゴン下、ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液（２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、記載した時間の間撹拌し（表３７参照）、温度をＲＴとした。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８２】
【表５７】
2021511324.tif 000072
式Ｉｏの化合物の合成
Ｉｎ（１ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、ＤＭＰのＤＣＭ中の１５％溶液（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表３８参照）。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８３】
【表５８】
2021511324.tif 000073
式Ｉｐの化合物の合成
反応物質Ｉｃを反応物質Ｉｏで置き換えたことを除いては、手順は、式Ｉｎの化合物を合成するものと同様であった（表３９参照）。
【０２８４】
【表５９】
2021511324.tif 000074
式Ｃ−３の中間体の合成
中間体Ｃ−３を、アミン構成要素ＢＢ−１をアミン構成要素ＢＢ−４で置き換えて、中間体Ａ−１の合成と同様のプロトコルを使用して製造した（表４０参照）。
【０２８５】
【表６０】
2021511324.tif 000075
式Ｃ−４の中間体の合成
中間体Ｃ−４を、中間体Ａ−１を中間体Ｃ−３で置き換えて、中間体Ａ−２の合成と同様のプロトコル（方法Ａ）を使用して製造した（表４１参照）。
【０２８６】
あるいは、中間体Ｃ−４を下記のプロトコルを用いて製造した（方法Ｂ）。
【０２８７】
方法Ｂ（ギ酸アンモニウム／Ｚｎ末）
中間体Ｃ−３（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１８．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、Ｚｎ末（１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ギ酸アンモニウム（１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表４１参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８８】
【表６１】
2021511324.tif 000076
（式Ｃ−４の中間体からの）式Ｃ−６の中間体の合成
中間体Ｃ−６を、中間体Ａ−２を中間体Ｃ−４で置き換えて、中間体Ａ−３の合成と同様のプロトコルを使用して製造した（表４２参照）。
【０２８９】
【表６２】
2021511324.tif 000077
式Ｃ−５の中間体の合成
中間体Ｃ−５を、中間体Ｉａを中間体Ａ−３で置き換えて、中間体Ｃ−１の合成と同様のプロトコルを使用して製造した（表４３参照）。
【０２９０】
【表６３】
2021511324.tif 000078
（Ｃ−５からの）式Ｃ−６の中間体の合成
Ｃ−５（１ｅｑ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）及びＢＢ−８（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し（表４４参照）、ＤＣＭと水の間で分画した。有機相を、水で（３ｘ）、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２９１】
【表６４】
2021511324.tif 000079
式Ｉｑの化合物の合成
式Ｉｑの化合物を、中間体Ａ−３を中間体Ｃ−６で置き換えて、中間体又は実施例Ｉａの合成と同様のプロトコル（方法Ａ又はＢ）を使用して製造した（表４５参照）。
【０２９２】
あるいは、中間体又は実施例Ｉｑを下記のプロトコルを用いて製造した（方法Ｃ）。
【０２９３】
方法Ｃ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）
中間体Ｃ−６（１ｅｑ）及びＢＢ−３（１〜１．５ｅｑ）のトルエン（３．４〜６．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表４５参照）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、方法１又は２を用いたｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行うことができる。
【０２９４】
【表６５】
2021511324.tif 000080
【０２９５】
【表６６】
2021511324.tif 000081
【０２９６】
【表６７】
2021511324.tif 000082
【０２９７】
【表６８】
2021511324.tif 000083
【０２９８】
【表６９】
2021511324.tif 000084
【０２９９】
【表７０】
2021511324.tif 000085
【０３００】
【表７１】
2021511324.tif 000086
式Ｉｒの化合物の合成
方法Ａ
中間体Ｉｑ（１ｅｑ）のＥｔＯＨ（５〜１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（２ｅｑ）及び〜５０％の水を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した時間の間６５℃に加熱した（表４６参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３０１】
方法Ｂ
中間体Ｉｑ（１ｅｑ）の、ＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（８９ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、〜５０％の水を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を重水素の気圧下で記載した時間の間水素化した（表４６参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０２】
【表７２】
2021511324.tif 000087
式Ｅ−１の酸中間体の合成
中間体Ｉｑ（１ｅｑ）の、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１／１／１混合物（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（４ｅｑ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表４７参照）。それを水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。水相をＨＣｌの１Ｍ溶液でｐＨ２−３まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３０３】
【表７３】
2021511324.tif 000088
式Ｉｓの化合物の合成
式Ｅ−１の酸（１ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、純粋な又は溶液としての適切なアミン（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにてＯＮさらに撹拌し（表４８参照）、ＤＣＭで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０４】
【表７４】
2021511324.tif 000089
式Ｉｔの化合物の合成
式Ｉｑの化合物（１ｅｑ）及びＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を添加した。反応混合物をＲＴに温まるようにし、この温度にて記載した時間の間撹拌した（表４９参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０５】
【表７５】
2021511324.tif 000090
式Ｉｕの化合物の合成
方法Ａ（還元的アミノ化Ｉ）
Ｉｃ（１ｅｑ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．２ｅｑ）の混合物中の溶液に、撹拌下、適切なアミン（１．３ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌し（表５０参照）、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法４及び５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３０６】
方法Ｂ（還元的アミノ化ＩＩ）
アルデヒドＩｃ（１ｅｑ）及び適切なアミン（１．１ｅｑ）のＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌し（表５０参照）、ＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法２を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３０７】
【表７６】
2021511324.tif 000091
【０３０８】
【表７７】
2021511324.tif 000092
【０３０９】
【表７８】
2021511324.tif 000093
式Ｄ−１の中間体の合成
Ｉｊ（１ｅｑ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を８５℃に加熱し、ＯＮ撹拌した（表５１参照）。反応混合物を、ＮａＯＨの氷冷２Ｍ水溶液で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３１０】
【表７９】
2021511324.tif 000094
式Ｉｖの化合物の合成
方法Ａ（溶媒としてのアミン）
Ｄ−１（１ｅｑ）の適切なアミン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表５２参照）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で（２ｘ）、次いで塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３１１】
方法Ｂ（アルコール／ＫＯＨ／ＤＭＳＯ）
Ｄ−１（１ｅｑ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、適切なアルコール（５〜１０ｅｑ）及びＫＯＨ（２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度に記載した時間の間加熱した（表５２参照）。それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１２】
方法Ｃ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）
オーヴン乾燥したフラスコに、中間体Ｄ−１（１ｅｑ）、適切なアミン（１．２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．１ｅｑ）及びＲｕＰｈｏｓ（０．１ｅｑ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し（３ｘ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再充填し（３ｘ）、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表５２参照）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法２及び５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３１３】
【表８０】
2021511324.tif 000095
【０３１４】
【表８１】
2021511324.tif 000096
【０３１５】
【表８２】
2021511324.tif 000097
式Ｄ−２の中間体の合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスフォニウムクロリド（１．２ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の１．６Ｍ溶液（１．２ｅｑ）を−７８℃にて滴下により加え、混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。アルデヒドＩｃ（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（６．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃にて滴下により加え、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表５３参照）。それをＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３１６】
【表８３】
2021511324.tif 000098
式Ｉｗの化合物の合成
エノールエーテルＤ−２（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（８．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌの５Ｍ水溶液（１．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表５４参照）。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１７】
【表８４】
2021511324.tif 000099
式Ｉｘの化合物の合成
方法Ａ（Ｂｏｃ開裂）
中間体Ｉｖ（１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表５５参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ溶液でｐＨ１２−１３まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法４を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３１８】
方法Ｂ（ケタール開裂）
ケタールＩｖ又はＩｋ（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌの２５％水溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表５５参照）。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３１９】
【表８５】
2021511324.tif 000100
式Ｉｙの化合物の合成
Ｉｗ（１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）及び適切なアミン（１．１ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌し（表５６参照）、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３２０】
【表８６】
2021511324.tif 000101
式Ｉｚの化合物の合成
アルコールＩｎ（１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、撹拌下、０℃にて、ＮａＨ（５ｅｑ）を添加した。混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、対応するハライド（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表５７参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ
又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３２１】
【表８７】
2021511324.tif 000102
式Ｉａａの化合物の合成
中間体Ｉｃ（１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、〜５０％の水を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した（表５８参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２２】
【表８８】
2021511324.tif 000103
式Ｉａｂの化合物の合成
ＨＢｒの４８％水溶液（２．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアニリンＩａａ（１ｅｑ）の溶液を、撹拌下、−２０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１ｅｑ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、ＨＢｒの４８％水溶液（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＣｕＢｒ（０．５５ｅｑ）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表５９参照）。ＮａＯＨの２Ｍ水溶液の添加により、ｐＨを７付近に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２３】
【表８９】
2021511324.tif 000104
式Ｉａｃの化合物の合成
ブロミドＩａａ（１ｅｑ）及びアルキン（１．６ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の脱気混合物に、アルゴン下、ＣｕＩ（０．０６ｅｑ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｅｑ）及びＤＢＵ（１．３ｅｑ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、２ｈ撹拌した（表６０参照）。揮発物を蒸発させ、残渣を方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２４】
【表９０】
2021511324.tif 000105
式Ｉａｄの化合物の合成
アルキンＩａｃ（１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、〜５０％の水を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｅｑ）を添加し、反応混合物を大気圧下で記載した時間の間水素化した（表６１参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２５】
【表９１】
2021511324.tif 000106
式Ｉａｅの化合物の合成
アルコールＩｎ（１ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．１ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、
揮発物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に取り、ＴＥＡ（５ｅｑ）、次いで適切なアミン（１．１ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した（表６２参照）。それをＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法２及び５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２６】
【表９２】
2021511324.tif 000107
式Ｅ−２の中間体の合成
カルボン酸エステルＩｑ（１ｅｑ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表６３参照）。それをＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ〜４−５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２７】
【表９３】
2021511324.tif 000108
式Ｉａｆの化合物の合成
方法Ａ（ＮａＨ／ＴＨＦ）
フェノールＥ−２（１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、撹拌下、０℃にて、ＮａＨ（５ｅｑ）を添加した。混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、対応するハライド（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表６４参照）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２８】
方法Ｂ（Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ）
フェノールＥ−２（１ｅｑ）のａｎｈ．ＤＭＦ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）及び対応するハライド（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した時間の間、記載した温度にて撹拌した（表６４参照）。追加量のハライド（３ｘ２ｅｑ）を添加して、反応を完了させた。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画し、有機相
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２９】
【表９４】
2021511324.tif 000109
式Ｃ−２の中間体の合成
メチルカーバメートＢＢ−１０（１ｅｑ）のＭｅＣＮ（４．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｅｑ）及び対応するハライド（１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表６５参照）。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３０】
【表９５】
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式Ｉａｇの化合物の合成
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｅｑ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．３ｅｑ
）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．３ｅｑ）を、封止したキャップ付きバイアル内に入れ、中間体Ｃ−２（３ｅｑ）及びアミンＢＢ−４（１ｅｑ）のａｎｈ．ジオキサン中の溶液を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した（表６６参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３３１】
【表９６】
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式Ｉａｈの化合物の合成
中間体Ｉｂ（１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を大気圧下で記載した時間の間水素化した（表６７参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３２】
【表９７】
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式Ｉａｉの化合物の合成
中間体Ｉａｈ（１ｅｑ）及びアルコールＲ１５−ＯＨ（１〜１．５ｅｑ）のトルエン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表６８参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要に応じて、方法５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行うことができる。
【０３３３】
【表９８】
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式Ｉａｊの化合物の合成
Ｉａｉ（１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（１．２ｅｑ）を滴下により加え、反応混合物を、ＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表６９参照）。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法６を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３３４】
【表９９】
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ＩＩ．  生物学的試験
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ｈＣ５ａ  ＤＩＳＣＯ  ＩＣ５０アッセイ
接着細胞（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｃ５ＡＲ１  ベータ−アレスチン細胞株、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ＣＡ  ＵＳＡ）をＰＢＳで洗浄し、Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃  １３１５１−０１４、１６５ｃｍ２ディッシュ当たり２ｍｌ）とともに３分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、１０ｍｌのＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋無し）で洗浄し、カウントする。７’５００細胞／３８４ウェルを、３８４ウェルプレート（細胞培養用プレート  ＭＴＰ３８４白色Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃  ３５７０）に、２０μｌ／ウェルの細胞潘種培地（Ｆ１２  ＨＡＭ／１０％ＦＣＳ／１％Ｐ／Ｓ）中に潘種し、３７℃／５％Ｃ０２／２４ｈの条件でインキュベートする。
【０３３５】
５μｌのアンタゴニストを６倍の最終濃度で、又は、ＤＭＳＯコントロールを、次いで１−１０ｎＭのＣ５ａアゴニスト５μｌを６倍の最終濃度でアッセイ培地に添加する。細胞を１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、３７℃にて１．５時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、１２μｌ／ウェルのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｃａｔ＃  ９３−０００１）を添加する。プレートを１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、ＲＴにて４５分間インキュベートした後、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を算出し、ｎｍｏｌ／ｌで記載する。
【０３３６】
算出されるＩＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０３３７】
例示化合物のアンタゴニスト活性を下表７０に示す。
【０３３８】
【表１００】
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【０３３９】
【表１０１】
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【国際調査報告】
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