(57)【要約】本開示は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するための組合せ治療であって、被験体に、有効量の（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤とを投与するステップを含む、組合せ治療を提供する。組合せ治療に関連する組成物およびキットも、提供される。一部の実施形態では、キットは、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬、および／またはそのような医薬の使用に関する警告に関する指示を含有する、添付文書を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含む組成物であって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、組成物。
【請求項２】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブまたはその塩であり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ−７３３、または前述のもののいずれかの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）オシメルチニブまたはその塩と、（ｂ）コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ−７３３、または前述のものの塩と、（ｃ）パルボシクリブまたはその塩とを含む組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
被験体への経口投与用に製剤化される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記被験体に、有効量の、
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を投与するステップを含み、
前記被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法。
【請求項７】
ＢＲＡＦ阻害剤が、前記被験体に投与されない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ−７３３、または前述のものの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
有効量の、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物において投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ  Ｄ５８１Ｖ変異を有する、請求項６から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、またはＶ６００Ｋである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、悪性上皮腫瘍または癌腫である、請求項６から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌腫が、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌の１つまたは複数から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌腫が、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物の１つまたは複数から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの１つまたは複数から選択される癌腫である、請求項６から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんが、結腸直腸がんである、請求項６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、ステージＩＶの結腸直腸がんである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記結腸直腸がんが、ＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＤ５８１Ｖ変異を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）前記ＥＧＦＲ阻害剤、（ｂ）前記ＭＥＫ１／２阻害剤、または（ｃ）前記ＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与よりも、約２０〜９９％多く、がん細胞の成長を低減させる、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる、請求項７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
平均腫瘍体積を、約２０〜９５％低減させる、請求項６から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
オシメルチニブまたはその塩が、約４０〜８０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項３５】
コビメチニブまたはその塩が、約２０〜６０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項３６】
パルボシクリブまたはその塩が、約７５〜１２５ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項３７】
セツキシマブが、１０ｍｇ／分の最大注入速度で１２０分間にわたって注入される約４００ｍｇ／ｍ２の１週間用量、続いて、１０ｍｇ／分の最大注入速度で６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ２の１週間用量で、前記被験体に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体が、ヒトである、請求項６から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記腫瘍体積を、少なくとも約８５％低減させる、請求項６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含むキットであって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、キット。
【請求項４１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ−７３３、または前述のものの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
（ａ）オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブと、（２）コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ−７３３、または前述のものの塩と、（３）パルボシクリブまたはその塩とを含むキット。
【請求項４３】
オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４４】
コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４５】
パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４６】
トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４７】
ＴＡＫ−７３３またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４８】
セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項４９】
オシメルチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５０】
コビメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５１】
パルボシクリブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５２】
トラメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５３】
ＴＡＫ−７３３またはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５４】
オシメルチニブまたはその塩と、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５５】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において製剤化される、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への同時投与用に製剤化される、請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への間欠的投与用に製剤化される、請求項５４に記載のキット。
【請求項５８】
セツキシマブと、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、請求項４１または４２に記載のキット。
【請求項５９】
セツキシマブが、被験体への静脈内投与用に製剤化される、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物において製剤化される、請求項５８に記載のキット。
【請求項６１】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項５８に記載のキット。
【請求項６２】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項５８に記載のキット。
【請求項６４】
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項５８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８２１９１号の利益を主張し、これは、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための組合せ治療、ならびに関連する組成物およびキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）は、細胞外シグナル伝達に応答して細胞の増殖、分化、および生存の制御に関与する、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）シグナル伝達経路の強力な活性化因子である。Ｃａｎｔｗｅｌｌ−Ｄｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  １０，  ３８５。この経路は、細胞外リガンドが、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を結合すると活性化され得、ＲＡＳ  ＧＴＰａｓｅを通じてＥＲＫシグナル伝達のカスケードを開始する。ＲＡＳが係合されると、それが、ＲＡＦ（たとえば、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、およびＣＲＡＦ）を動員および活性化し、これが、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）をリン酸化し、下流のＥＲＫ経路を開始させる。Ｏｉｋｏｎｏｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５，  １１７５２。
【０００４】
ＢＲＡＦ変異は、悪性黒色腫の約５９％、乳頭様甲状腺がんの約４５％、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の約１８％、卵巣がんの約４％、乳がんの約２％、および肺がんの約３％を含む、広範ながんにおいて検出されており、強力な治療標的となっている。Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，  ９４９、Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｒｅｌａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  １２，  ２４５。ＢＲＡＦにおける変異は、ヌクレオチド１９７６においてもっとも高頻度に生じ、バリン残基（Ｖ６００）の変化をもたらす。Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，  ９４９。変異型ＢＲＡＦは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）の構成的活性化を引き起こし得、これが、ＥＲＫをリン酸化し、任意の細胞外刺激の非存在下における腫瘍細胞の成長および生存を促進する標的遺伝子転写をもたらす。Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２１，  ２２１、Ｃａｎｔｗｅｌｌ−Ｄｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  １０，  ３８５。
【０００５】
化学療法は、攻撃性の高いレジメンであっても、ＢＲＡＦ変異を有するがんの処置においては応答が不十分である。たとえば、臨床試験において、転移性ＣＲＣを有する患者に、攻撃性の高いレジメンであるＦＯＬＦＯＸＩＲＩに加えてベバシズマブを受容させたが、ＢＲＡＦ変異体ＣＲＣを有する患者の生存は、野生型腫瘍を有する患者のものと比較して、半分にも満たなかった（メジアン全生存１９．０カ月対４１．７カ月）。Ｌｏｕｐａｋｉｓ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３７１，  １６０９。
【０００６】
単独およびＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＢＲＡＦ阻害剤が、ＢＲＡＦ変異を有する転移性黒色腫がんの処置に関して、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認されている。Ｌａｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７１，  １８６７、Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７２，  ３０。現時点では、ＢＲＡＦ変異Ｖ６００ＫまたはＶ６００Ｅを有する黒色腫がんは、承認された標的治療があるＢＲＡＦ変異を有する唯一のがん種である。しかしながら、応答の持続期間は、獲得および適応耐性の発生に起因して、限定されている。Ｍａｎｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ａｎｎ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ４，  ２３７、Ｂａｒｒａｓ  （２０１５）  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，  ９。ＥＲＫは、ＲＡＳおよびＣＲＡＦのＥＧＦＲ媒介性活性化を通じて再活性化され得、ＢＲＡＦ阻害剤に対するがん細胞の耐性に寄与することが、研究により示されている。Ｂａｒｒａｓ  （２０１５）  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，  ９。加えて、ＢＲＡＦ阻害剤の使用は、ＢＲＡＦ変異を有さない細胞におけるＭＡＰＫ経路の逆説的活性化を起源とする二次的な皮膚腫瘍の発生をもたらし得ることが報告されているが、ＢＲＡＦ阻害剤をＭＥＫ阻害剤と組み合わせることにより、ＢＲＡＦ阻害剤誘導性皮膚腫瘍の発生率を減少させることができる。Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２０１１）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３６４，  ２５０７、Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２３，  １７７、Ｌａｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７１，  １８６７。ＢＲＡＦ変異を有するがんにおける近年および現在の臨床試験は、通常、ＢＲＡＦ阻害剤と、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋなどの異なる経路を標的とする他の治療薬または候補、ならびに細胞毒性化学療法との組合せを含む。Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｆ１０００Ｐｒｉｍｅ  Ｒｅｐ．  ５，  １１、Ｈｙｍａｎ  ＤＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７３，  ７２６。
【０００７】
したがって、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するための堅固な治療に対する必要性が残っている。
本明細書において参照されるすべての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈａｐｍａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１１）３６４、２５０７
【非特許文献２】Ｒｏｂｅｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０１１）２３、１７７
【非特許文献３】Ｌａｒｋｉｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１４）３７１、１８６７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤とを含む組成物であって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤からなる。
【００１０】
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の投与中に、被験体に、ＢＲＡＦ阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。
【００１１】
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、ＢＲＡＦ阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物において投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｂｉｎ）またはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
【００１２】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、約２０〜１６０ｍｇのオシメルチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約２０〜６０ｍｇのコビメチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約７５〜１２５ｍｇのパルボシクリブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、約０．５〜３ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約０．２５〜１ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの１日用量で、被験体に投与される。
【００１３】
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、ＢＲＡＦ阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
【００１４】
一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ２で、被験体に投与される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約１０ｍＬ／分である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約２０〜６０ｍｇのコビメチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約７５〜１２５ｍｇのパルボシクリブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、被験体当たり約１５０〜４００ｍｇ／ｍ２の１週間用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの１日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約５〜３０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの１日用量で、被験体に投与される。
【００１５】
一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ  Ｄ５８１Ｄ変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、またはＶ６００Ｋ変異である。一部の実施形態では、がんは、悪性上皮腫瘍または癌腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの１つまたは複数から選択される癌腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、ステージＩＶの結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＤ５８１Ｖ変異を有する。
【００１６】
一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクルにおいて、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクルにおいて、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していない。
【００１７】
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、平均腫瘍体積を低減させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、または（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤単独の投与よりも、約２０〜９９％多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、またはパルボシクリブもしくはその塩単独の投与よりも、約２０〜９９％多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、またはパルボシクリブもしくはその塩単独の投与よりも、約２０〜９９％多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、方法は、腫瘍体積を約２０〜９５％低減させる。方法は、本明細書に記載される任意の組成物またはキットを投与するステップを含み得る。
【００１８】
別の態様では、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤とを含む組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある。
【００１９】
別の態様では、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤とを含むキットであって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、キットが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤からなる。
【００２０】
一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、キットは、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物において製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
【００２１】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、個別の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、液体形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体形態で製剤化される。
【００２２】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、同時に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、キットは、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、キットは、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による被験体への投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる組成物において製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物において製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる投薬頻度で被験体に投与される。
【００２４】
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、個別の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、液体形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体形態で製剤化される。
【００２５】
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、同時に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる投薬頻度で投与される。
【００２６】
一部の実施形態では、キットは、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬、および／またはそのような医薬の使用に関する警告に関する指示を含有する、添付文書を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、ハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）プラットフォームによって得られた染色された腫瘍細胞の代表的な画像を示す。
【００２８】
【図２】図２は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブでの処置の際のＣＲＣ（ＮＹＬ１３２）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な平均腫瘍体積の変化を示す：（黒丸形）−処置なしの対照；（黒三角形）−３週間、オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇおよびカペシタビン２００ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒菱形）−３週間、オシメルチニブ５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白四角形）−３週間、オシメルチニブ７．５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ３．７５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１５ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；ならびに（白丸形）−３週間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）。投薬量単位であるｍｇ／ｋｇは、マウスの体重１ｋｇ当たりの化合物の用量を指す。
【００２９】
【図３】図３は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブでの処置の際のＣＲＣ（ＮＹＬ１３２）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示す：（黒三角形）−３週間、オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇおよびカペシタビン２００ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒菱形）−３週間、オシメルチニブ５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白四角形）−３週間、オシメルチニブ７．５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ３．７５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１５ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；ならびに（白丸形）−３週間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）。投薬量単位であるｍｇ／ｋｇは、マウスの体重１ｋｇ当たりの化合物の用量を指す。ＴＧＩ＝（１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０））＊１００％。
【００３０】
【図４】図４は、組合せ治療中のマウス（ＮＹＬ１３２）の体重を示す：（黒丸形）−処置なしの対照；（黒三角形）−３週間、オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇおよびカペシタビン２００ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒菱形）−３週間、オシメルチニブ５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白四角形）−３週間、オシメルチニブ７．５ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ３．７５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ１５ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；ならびに（白丸形）−３週間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）。
【００３１】
【図５】図５は、組合せ治療での処置の際のＣＲＣ（ＮＹＬ−ＧＺ−０８２）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な平均腫瘍体積の変化を示す：（黒三角形）−１４日間処置なし、２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なしの対照、４３日目から第２のサイクルを開始（第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置）；（黒四角形）−３週間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なし、２８〜５６日目は第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置で第２のサイクル；（白丸形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なし、２８から５６日目に第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置で第２のサイクルを開始。投薬量単位であるｍｇ／ｋｇは、マウスの体重１ｋｇ当たりの化合物の用量を指す。
【００３２】
【図６】図６は、組合せ治療中のマウス（ＮＹＬ−ＧＺ−０８２）の体重変化（％）を示す：（黒三角形）−１４日間処置なし、２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なし、４３日目から第２のサイクルを開始（第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置）の対照；（黒四角形）−３週間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なし、２８〜５６日目は第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置で第２のサイクル；（白丸形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、続いて１週間処置なし；２８〜５６日目は第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置で第２のサイクル。
【００３３】
【図７】図７は、組合せ治療での処置の際のＣＲＣ（ＮＹＬ１３２）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な平均腫瘍体積の変化を示す：（黒三角形）−処置なしの対照；（黒四角形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、７日間処置なし、続いて第１のサイクル（最初の４週間）と同じ処置で第２のサイクル；（黒丸形）−２１日間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、ＴＡＫ−７３３  ３ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、７日間処置なし、続いて第１のサイクルと同じ処置で第２のサイクル；（黒菱形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、ＴＡＫ−７３３  ３ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、７日間処置なし、続いて第１のサイクルと同じ処置で第２のサイクル；（白三角形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、７日間処置なし、２８〜４９日目は１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、さらに７日間処置なし、続いてさらに２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白丸形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、７日間処置なし、続いて第１のサイクルと同じ処置で第２のサイクル；（白菱形）−２１日間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、７日間処置なし、続いて第１のサイクルと同じ処置で第２のサイクル。
【００３４】
【図８】図８は、組合せ治療での処置の際のＣＲＣ（ＨＴ−２９）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な平均腫瘍体積の変化を示す：（黒三角形）−２８日間処置なしの対照；（黒四角形）−２１日間、カペシタビン２００ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒丸形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒菱形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ１３．３ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白三角形）−２１日間、１週間当たりにセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ６．６ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白四角形）−２１日間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白丸形）−２１日間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇおよびコビメチニブ５ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白菱形）−２１日間、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（破線の黒三角形）−２１日間、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（破線の黒丸形）−３週間、１週間当たり５−ＦＵ  ４０ｍｇ／ｋｇ。２１日目に、すべての処置を終了し、続いて１週間の観察を行った。
【００３５】
【図９】図９は、組合せ治療での処置の際のＣＲＣ（ＨＴ−２９）体積の低減を示す。グラフは、組合せ処置中の経時的な平均腫瘍体積の変化を示す：（黒三角形）−２１日間処置なしの対照；（黒四角形）−２１日間、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（黒丸形）−１日目にＴＡＫ−７３３  ３０ｍｇ／ｋｇ、次いで２０日間、３ｍｇ／ｋｇで毎日（ｐ．ｏ．）；（黒菱形）−２１日間、パルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白三角形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、次いで７日間の処置休止、続いてさらに１４日間、１週間当たり１ｍｇ（ｉ．ｐ．）；（白四角形）−２１日間、カペシタビン２００ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）および１週間当たりオキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）、次いで７日間の処置休止、２８日目の後に、１４日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）；（白丸形）−２１日間、オシメルチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇ、およびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、次いで７日間の処置休止、続いて同じ投薬量で１４日間；（白菱形）−２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）、次いで７日間の処置休止、続いて同じ投薬量で１４日間；（破線の黒三角形）−２１日間、ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本記述は、上皮増殖因子受容体阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびサイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）の組合せが、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法のための堅固な治療を提供することを示す本発明者のデータに基づく。特に、そのような組合せ治療は、ＢＲＡＦ阻害剤を必要としない。本明細書に記載される組合せ治療は、驚くべきことに、組合せ中の化合物のいずれもが変異体ＢＲＡＦの阻害剤ではないという事実にもかかわらず、ＢＲＡＦ変異を有するがんに対する相乗効果、および十分に確立された動物モデルにおいて、腫瘍体積を最大約９５％低減させることにおける堅固な有効性を示した。記述は、この組合せ治療を行うために使用することができる組成物およびキットも提供する。
【００３７】
Ｉ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、または他の刊行物に記載されている定義に反するか、またはそれ以外では矛盾する場合、この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
【００３８】
明確さのために別個の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性はまた、別個にまたは任意の好適な部分組合せで提供されてもよい。特定の方法ステップ、試薬、または条件に関係する実施形態のすべての組合せは、本開示によって具体的に包含され、ありとあらゆる組合せが個別かつ明白に開示されるように本明細書に開示される。
【００３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数形の参照物を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の必要に応じた要素を排除して起草することができることに留意される。そのため、本記載は、特許請求の範囲の要素の引用に関連して、「単独で」、「唯一の」などの排他的な用語法の使用、または「否定的な」制限の使用の先行詞として機能することを意図している。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その広い非限定的な意味で使用される。本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなること」および／またはそれら「から本質的になること」を含み得ることも理解される。
【００４１】
「約」という用語が明示的に使用されているかどうかに関係なく、本明細書に提供されるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、当業者の技能に基づいて妥当に推測され得るそのような所与の値の近似値を指すことも意味し、そのような所与の値の実験および／または測定条件に起因する同等値および近似値を含むことが理解される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、疾患を発症する「危険性がある」被験体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有する場合も有さない場合もあり、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を示している場合も示していない場合もある。「危険性がある」被験体は、本明細書に記載され、当該技術分野において公知である、疾患（たとえば、がん）の発症と相関性のある測定可能なパラメーターである１つまたは複数の危険因子を有する。「危険性がある」被験体は、１つまたは複数の危険因子を有し得る。１つまたは複数の危険因子を有する被験体は、１つまたは複数の危険因子を有さない被験体よりも、疾患を発症する確率が高い。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「がん」および「がん性」とは、典型的には無制御な細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはそれを記載する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより特定の例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん（消化管がんを含む）、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）または腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌、および様々な種類の頭頸部がん、ならびにＢ細胞性リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非分割細胞ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、およびメイグス症候群に関連する異常な血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。がんの例には、上述の種類のがんのいずれかの原発性腫瘍、または上述の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位における転移性腫瘍が含まれ得る。この定義には、良性および悪性のがん、ならびに潜伏腫瘍または微小転移が含まれる。
【００４４】
単数形または複数形のいずれかで使用される「新生物細胞」、「腫瘍細胞」、または「がん細胞」という用語は、宿主生物に対して病的となる悪性の形質転換を受けた細胞を指す。原発性がん細胞（すなわち、悪性形質転換の部位の近傍から得られた細胞）は、十分に確立されている技法、特に、組織学的検査によって、非がん性細胞とは容易に区別することができる。がん細胞の定義には、本明細書で使用される場合、原発性がん細胞だけでなく、がん細胞の祖先に由来する任意の細胞も含まれる。これには、転移したがん細胞、ならびにがん細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。通常は固形腫瘍として現れるがんの種類に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、たとえば、ＣＡＴスキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、または触診などの手技によって、腫瘍量に基づいて検出可能なものである。生物化学的または免疫学的所見単独では、この定義を満たすのには十分ではない場合がある。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「担体」には、用いられる投薬量および濃度において、それに曝露される細胞または哺乳動物にとって非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液であることが多い。生理学的に許容される担体の非限定的な例としては、緩衝液、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシン；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；キレート剤、たとえば、ＥＤＴＡ；糖アルコール、たとえば、マンニトールもしくはソルビトール；塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム；ならびに／または非イオン性界面活性剤、たとえば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患（たとえば、がん）の発症を、延期、阻止、減速、妨害、安定化、および／または留保することを意味する。この遅延は、処置されている疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な時間長のものであり得る。当業者には明らかなように、十分なまたは大幅な遅延は、実際には、個体が、疾患を発症しないという点で、予防を包含し得る。たとえば、後期がん、たとえば、転移の発症が、遅延され得る。がんの発症を「遅延」する方法は、方法を使用しない場合と比較して、所与の時間フレームにおいて疾患の発症の確率を低減させ、かつ／または所与の時間フレームにおいて疾患の程度を低減させる方法である。そのような比較は、典型的に、統計学的に有意な数の被験体を使用する、臨床研究に基づく。がんの発症は、コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、凝固試験、動脈造影法、生検、尿細胞検査、および膀胱鏡検査を含むがこれらに限定されない標準的な方法を使用して検出可能であり得る。発症は、初期には検出不可能であり得る、発生、再発、および発病を含む、がんの進行も指し得る。
【００４７】
本明細書で使用される場合、物質の「有効量」または「治療有効量」という用語は、少なくとも、特定の障害の測定可能な改善または予防を行うのに必要とされる最低濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに物質が個体において所望の応答を誘起する能力などの因子に応じて、変動し得る。有効量はまた、処置の任意の毒性または有害効果を、治療上の有益な効果が上回るものである。がんに関して、有効量は、腫瘍の縮小を引き起こすおよび／または腫瘍の成長速度を減少させる（たとえば、腫瘍成長を抑制する）またはがんにおける他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、がんの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低減させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数の投与で投与され得る。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低減させる、（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させる、（ｉｉｉ）がん細胞の末梢器官への浸潤をある程度阻害、妨害、減速し、好ましくはそれを停止させる、（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度減速し、好ましくはそれを停止させる）、（ｖ）腫瘍成長を阻害する、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防もしくは遅延させる、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低減させる、ならびに／または（ｖｉｉｉ）がんと関連する症状の１つもしくは複数をある程度和らげることができる。有効量は、１回または複数の投与で投与され得る。本開示の目的で、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的のいずれかで、予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物との併用で達成されてもよく、またはそうでなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、単一の薬剤は、１つまたは複数の薬剤との併用で、望ましい結果を得ることができるかまたは得られる場合に、有効量で与えられるとみなされ得る。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」または「アンタゴニスト」という用語は、別の生物学的または化学分子の生理学的および／または生物化学的な作用を妨げるかまたはそうでなければそれを低減させる、生物学的または化学物質を指す。一部の実施形態では、阻害剤またはアンタゴニストは、他の分子に特異的に結合する。
【００４９】
「添付文書」とは、適応症に関する情報を含有する医薬の市販パッケージに慣例的に含まれる指示を指し、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせる他の医薬、および／またはそのような医薬の使用に関する警告などに関する情報を含有する、医薬の市販パッケージに慣例的に含まれる。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、被験体への投与に関して、非毒性、生物学的に許容できる、またはそうでなければ生物学的に好適である、塩形態である。概して、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６，  １を参照されたい。特定の薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過剰な毒性、刺激、またはアレルギー応答を伴うことなく、被験体の組織と接触させるのに好適なものである。薬学的に許容される塩には、限定することなく、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成された、または有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などを用いて形成された酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、無機または有機酸に由来し得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在している酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基と配位結合すると、形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩としては、限定することなく、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタルニン（ｔｒｉｍｅｔｈａｒｎｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−エチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、アミノ酸、たとえば、リシン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、無機塩基に由来するもの、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム��などが挙げられる。一部の実施形態では、有機非毒性塩基は、Ｌ−アミノ酸、たとえば、Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニン、トロメタミン、Ｎ−エチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンである。許容される無機塩基としては、限定することなく、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５において見出される。
【００５１】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。好適な溶媒としては、たとえば、水およびアルコール（たとえば、エタノール）が挙げられる。溶媒和物としては、化合物の水に対する任意の比を有する水和物、たとえば、一水和物、二水和物、および半水和物が挙げられる。
【００５２】
「被験体」、「患者」、または「個体」は、哺乳動物、たとえば、ヒトまたは他の動物を含み、典型的には、ヒトである。一部の実施形態では、治療剤および組成物が投与される被験体、たとえば、患者は、哺乳動物、典型的には霊長類、たとえば、ヒトである。一部の実施形態では、霊長類は、サルまたは類人猿である。被験体は、雄性であっても雌性であってもよく、乳児、若年、青年、成体、および老年の被験体を含め、任意の好適な年齢であり得る。一部の実施形態では、被験体は、非霊長類の動物、たとえば、げっ歯類、イヌ、ネコ、家畜動物、たとえば、ウシまたはウマなどである。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「組織試料」または「細胞試料」は、被験体または患者の組織から得られた類似の細胞の収集物を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、および／もしくは保存された器官もしくは組織試料、または生検もしくは吸引から得られた固形組織；血液または任意の血液構成物質；体液、たとえば、脳脊髄液、羊水、腹膜液、または間質液；被験体の妊娠中または発生時の任意の時点からの細胞であり得る。組織試料はまた、初代もしくは培養細胞または細胞株であってもよい。必要に応じて、組織または細胞試料は、疾患組織／器官、たとえば、がんまたは腫瘍組織から得られる。組織試料は、本来は組織と天然に混ぜ合わされていない化合物、たとえば、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質などを含有してもよい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床病理の過程中に、処置されている個体または細胞の自然経過に対して有益かつ所望の効果を有するように設計された、臨床介入を指す。本開示の目的で、処置の望ましい効果としては、限定することなく、疾患進行速度の減少、疾患状態の好転または軽減、ならびに寛解または予後の改善が挙げられる。たとえば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（または破壊）、がん細胞殺滅の増加、疾患により生じる症状の減少、疾患の拡がりの予防、疾患の再発の予防、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を処置するために必要とされる他の薬物治療の用量の減少、疾患の進行の遅延、および／または個体の生存の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する１つまたは複数の症状が緩和または排除された場合に、「処置」が成功する。
【００５５】
ＩＩ．ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させる方法
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。
【００５６】
一部の実施形態では、（ａ）は、ＥＧＦＲまたはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体（またはその抗原結合性断片）であり、必要に応じて、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ブリガチニブ、およびイコチニブの１つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、（ｂ）は、ＭＥＫ１／２またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体（またはその抗原結合性断片）であり、必要に応じて、トラメチニブ、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ−０６２３、レファメチニブ、ピマセルチブ、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＨＬ−０８５、およびコビメチニブの１つまたは複数から選択される。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２２，  １５５１を参照されたい。一部の実施形態では、（ｃ）は、ＣＤＫ４／６またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体（またはその抗原結合性断片）であり、必要に応じて、パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブの１つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の投与中に、被験体に、ＢＲＡＦ阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤の投与中に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していない。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。
【００５７】
一態様では、本明細書に開示される方法は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用することができる。ＢＲＡＦは、セリン−スレオニンキナーゼであり、ＢＲＡＦ変異は、６個の原発性黒色腫、１２個の黒色腫短期培養物、結腸直腸がん、卵巣がん、神経膠腫、肺がん、乳がん、肉腫などを含む、２８個の原発性がんにおいて見出されている。理論に束縛されることを望むものではないが、ＢＲＡＦ変異は、構成的ＢＲＡＦキナーゼ活性、ＭＥＫおよびＥＲＫキナーゼのリン酸化、およびＭＡＰＫ経路のシグナル伝達の持続をもたらし、腫瘍細胞の増殖および生存をもたらすことが提唱されている。ＢＲＡＦは、いくつかの部位において変異することが報告されているが、変異型ＢＲＡＦの大半は、Ｖ６００Ｅであり、ヌクレオチド１７９６におけるＴからＡへの転換型変異に対応する。ＢＲＡＦ変異Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｄ、およびＤ５８１Ｖも、観察されている。これらの変異の検出は、Ｌａｓｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ３８，  １２３５に報告されている非限定的な例などの従来の方法を使用して行うことができる。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、被験体に由来するがん細胞を含有する組織または細胞試料において検出される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、体細胞変異である。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｄ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ  Ｄ５８１Ｖ変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、ＢＲＡＦ阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、ＢＲＡＦ阻害剤を受容していない。
【００５８】
一部の実施形態では、がんは、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫および癌腫、たとえば、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物（ｎｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物である。一部の実施形態では、癌腫は、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、および卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、後期がん、たとえば、ステージＩＶの結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、進行性結腸直腸がんである。
【００５９】
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。
【００６０】
オシメルチニブは、米国ＦＤＡおよび欧州委員会（ＥＣ）によってＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺がんを処置するために承認されている、第３世代の経口ＥＧＦＲ阻害剤である。オシメルチニブは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）感作変異、特に、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法治療に対する獲得耐性に寄与することの多いＴ７９０Ｍを標的とする。コビメチニブは、米国ＦＤＡによって、ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブと組み合わせてＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を有する転移性黒色腫を処置するために使用することが承認されている、ＭＥＫ阻害剤である。コビメチニブおよびベムラフェニブは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異なる構成要素、それぞれ、ＭＥＫおよびＢＲＡＦを標的とする。パルボシクリブは、米国ＦＤＡによって、閉経後の女性における初期の内分泌に基づく治療としてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんを処置するために承認されている、ＣＤＫ４／６阻害剤である。セツキシマブは、静脈内注入によって与えられるキメラモノクローナル抗体であり、２００９年に米国ＦＤＡによって野生型ＫＲＡＳを有する結腸がんの処置のために承認された、ＥＧＦＲ阻害剤である。ＴＡＫ−７３３は、フェーズＩ臨床研究が完了した、経口でバイオアベイラブルな非ＡＴＰ競合的小分子ＭＥＫ１／２阻害剤である。トラメチニブは、米国ＦＤＡによって、ＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を有する黒色腫を処置するために、単剤として、またはＢＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブ（ｄｅｂｒａｆｅｂｎｉｂ）と組み合わせて使用することが承認されている、ＭＥＫ阻害剤である。オシメルチニブ、ＴＡＫ−７３３、コビメチニブ、トラメチニブ、およびパルボシクリブの構造を、以下に示す。
【化１】
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【００６１】
一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、メシル酸塩  プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブのフマル酸塩、およびパルボシクリブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、ならびにコビメチニブおよびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブのメシル酸塩、ならびにコビメチニブおよびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のもののいずれかの溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００６２】
方法は、本明細書に記載される任意の組成物またはキットを投与するステップを含み得る。
【００６３】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜３ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇ未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約２０〜２４０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約４０〜８０ｍｇ、約８０〜１６０ｍｇ、約１６０〜２４０ｍｇ、または約４０〜１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．６〜２．７ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。本明細書および明細書全体を通じて記載されている阻害剤の量は、阻害剤が塩形態で存在する場合の対イオンの重量を考慮していない阻害剤の量を指す。たとえば、「８０ｍｇのオシメルチニブ」という用語は、限定することなく、塩を含まない形態の８０ｍｇのオシメルチニブまたは９５．４ｍｇのオシメルチニブメシル酸塩を含み得る。
【００６４】
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．１〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．２５〜１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜１．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．２５〜１ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約６０ｍｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約６０ｍｇ未満のコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約３．５〜１００ｍｇ、約３．５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約４０〜６０ｍｇ、約２０〜６０ｍｇ、または約６０〜１００ｍｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．３〜１ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブは、そのヘミフマル酸塩形態にある。
【００６５】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、コビメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００６６】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多い、または約９５重量％よりも多い量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の２０重量％未満、または約２５重量％未満、または約３０重量％未満、または約３５重量％未満、または約４０重量％未満、または約４５重量％未満、または約５０重量％未満、または約５５重量％未満、または約６０重量％未満、または約６５重量％未満、または約７０重量％未満、または約７５重量％未満、または約８０重量％未満、または約８５重量％未満、または約９０重量％未満、または約９５重量％未満の量である。
【００６７】
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多い、または約９５重量％よりも多い量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の２０重量％未満、または約２５重量％未満、または約３０重量％未満、または約３５重量％未満、または約４０重量％未満、または約４５重量％未満、または約５０重量％未満、または約５５重量％未満、または約６０重量％未満、または約６５重量％未満、または約７０重量％未満、または約７５重量％未満、または約８０重量％未満、または約８５重量％未満、または約９０重量％未満、または約９５重量％未満の量である。
【００６８】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多い、または約９５重量％よりも多い量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた１日投薬量の２０重量％未満、または約２５重量％未満、または約３０重量％未満、または約３５重量％未満、または約４０重量％未満、または約４５重量％未満、または約５０重量％未満、または約５５重量％未満、または約６０重量％未満、または約６５重量％未満、または約７０重量％未満、または約７５重量％未満、または約８０重量％未満、または約８５重量％未満、または約９０重量％未満、または約９５重量％未満の量である。
【００６９】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、約５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、約４００〜５００ｍｇ／ｍ２、約５００〜７５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜７５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、３０〜１８０分間、約３０〜６０分間、約６０〜１２０分間、または約１２０〜１８０分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約５ｍＬ／分または約１０ｍＬ／分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約１日ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、または約４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、２週間ごとに、６０〜１２０分間にわたって注入される約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０〜５００ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、または約２００〜３００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される１５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【００７０】
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．１〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．２５〜１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜１．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．２５〜１ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約６０ｍｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約６０ｍｇ未満のコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約３．５〜１００ｍｇ、約３．５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約４０〜６０ｍｇ、約２０〜６０ｍｇ、または約６０〜１００ｍｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．３〜１ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブは、そのヘミフマル酸塩形態にある。
【００７１】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００７２】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１〜０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００２〜０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６〜０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７〜０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８〜０．９ｍｇ／ｋｇ、または約０．９〜１ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇのＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ未満のＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約０．１〜２５ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約８〜１６ｍｇ、約１０〜１５ｍｇ、約１５〜２０ｍｇ、または約２０〜２５ｍｇのＴＡＫ−７３３の量である。
【００７３】
一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、約５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、約４００〜５００ｍｇ／ｍ２、約５００〜７５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜７５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、３０〜１８０分間、約３０〜６０分間、約６０〜１２０分間、または約１２０〜１８０分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約５ｍＬ／分または約１０ｍＬ／分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約１日ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、または約４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、２週間ごとに、６０〜１２０分間にわたって注入される約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０〜５００ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、または約２００〜３００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される１５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【００７４】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００７５】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜３ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇ未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約２０〜２４０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約４０〜８０ｍｇ、約８０〜１６０ｍｇ、約１６０〜２４０ｍｇ、または約４０〜１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．６〜２．７ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。
【００７６】
一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１〜０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００２〜０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６〜０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７〜０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８〜０．９ｍｇ／ｋｇ、または約０．９〜１ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇのＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ未満のＴＡＫ−７３３の量である。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩の１日投薬量は、約０．１〜２５ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約８〜１６ｍｇ、約１０〜１５ｍｇ、約１５〜２０ｍｇ、または約２０〜２５ｍｇのＴＡＫ−７３３の量である。
【００７７】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、ＴＡＫ−７３３またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００７８】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２〜０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０３〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０８〜０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６〜０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７〜０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８〜０．９ｍｇ／ｋｇ、または約０．９〜１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、または約４ｍｇのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、または約４ｍｇ未満のトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．１〜２５ｍｇ、約０．１〜０．５ｍｇ、約０．５〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜４ｍｇ、約４〜１０ｍｇ、または約０．５〜２ｍｇのトラメチニブの量である。
【００７９】
一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、約５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、約４００〜５００ｍｇ／ｍ２、約５００〜７５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜７５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、３０〜１８０分間、約３０〜６０分間、約６０〜１２０分間、または約１２０〜１８０分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約５ｍＬ／分または約１０ｍＬ／分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約１日ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、または約４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、２週間ごとに、６０〜１２０分間にわたって注入される約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０〜５００ｍｇ／ｍ２、約２５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２、または約４００〜５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、初回用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２、約５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、または約２００〜３００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、後続用量は、約５０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１２０分間にわたって注入される４００ｍｇ／ｍ２に続いて、毎週６０分間にわたって注入される１５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【００８０】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００８１】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜３ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇ未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約２０〜２４０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約４０〜８０ｍｇ、約８０〜１６０ｍｇ、約１６０〜２４０ｍｇ、または約４０〜１６０ｍｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．６〜２．７ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。
【００８２】
一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２〜０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０３〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０８〜０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６〜０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７〜０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８〜０．９ｍｇ／ｋｇ、または約０．９〜１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、または約４ｍｇのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、または約４ｍｇ未満のトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の１日投薬量は、約０．１〜２５ｍｇ、約０．１〜０．５ｍｇ、約０．５〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜４ｍｇ、約４〜１０ｍｇ、または約０．５〜２ｍｇのトラメチニブの量である。
【００８３】
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２ｍｇ／ｋｇ、約２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜３ｍｇ／ｋｇ、約３〜３．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約１〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３〜５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約２５〜２２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜２００ｍｇ、または約２００〜２２５ｍｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の１日投薬量は、約１．２５〜２．１ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、トラメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
【００８４】
別の態様では、方法は、疾患の進行または許容できない毒性まで、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）を投与するステップを提供する。一部の実施形態では、方法は、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）を、少なくとも約１〜２週間、約２〜３週間、約３〜４週間、約４〜５週間、約５〜６週間、約６〜７週間、約７〜８週間、約８〜９週間、約９〜１０週間、約２〜３カ月間、約３〜４カ月間、約４〜５カ月間、約５〜６カ月間、約６〜１２カ月間、または約１２〜２４カ月間、投与するステップを提供する。一部の実施形態では、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、２１日間連続で投与された後、７日間の休薬があり、完全な２８日間サイクルが構成される。一部の実施形態では、被験体に、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれよりも多い２８日間サイクルで投与される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、異なる持続期間、投与される。
【００８５】
別の態様では、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、１つの組成物として製剤化される。別の態様では、有効量の、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。経口投与のために、方法は、化合物を固体形態、たとえば、錠剤もしくはカプセル剤で、または液剤、エマルジョン剤、もしくは懸濁剤として、製剤化するステップを含み得る。経口組成物を調製するために、化合物は、本明細書に記載される１日投薬量が得られるように製剤化され得る。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入用に製剤化される。
【００８６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。
【００８７】
別の態様では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、同時または間欠的に投与される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、１つの組成物として製剤化され、１つの組成物として投与される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、別個に製剤化され、同時に投与される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、別個に製剤化され、間欠的に投与される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、ＭＥＫ１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、およびＣＤＫ４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）は、別個に製剤化され、異なる投薬頻度で投与される。
【００８８】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
【００８９】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１週間ごとまたは２週間ごとに投与される一方、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
【００９０】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびＴＡＫ−７３３またはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびＴＡＫ−７３３またはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１週間ごとまたは２週間ごとに投与される一方、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
【００９１】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびＴＡＫ−７３３またはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびＴＡＫ−７３３またはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
【００９２】
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびトラメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびトラメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、１週間ごとまたは２週間ごとに投与される一方、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
【００９３】
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
【００９４】
一部の実施形態では、間欠的投与は、約１〜３０分間離れて、約３０〜６０分間離れて、約６０〜１２０分間離れて、約１２０〜２４０分間離れて、約２４０〜４８０分間離れて、約４８０〜７２０分間離れて、約７２０〜９６０分間離れて、または約９６０〜１４４０分間離れている。一部の実施形態では、間欠的投与は、約１〜２日間離れて、２〜３日間離れて、３〜４日間離れて、４〜５日間離れて、５〜６日間離れて、または６〜７日間離れている。
【００９５】
別の態様では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置されている。別の態様では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置されていない。別の態様では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せで以前に処置されている。別の態様では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せで以前に処置されていない。一部の実施形態では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤に対して獲得または適応耐性が発生している。一部の実施形態では、被験体は、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤に対して獲得または適応耐性が発生していない。ＭＥＫ阻害剤としては、限定することなく、ＭＥＫ１／２またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体、たとえば、トラメチニブ、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ−０６２３、レファメチニブ、ピマセルチブ、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＨＬ−０８５、およびコビメチニブが挙げられる。ＢＲＡＦ阻害剤としては、限定することなく、野生型もしくは変異型ＢＲＡＦまたはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体、たとえば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブが挙げられる。
【００９６】
別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、トラメチニブ、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブ、およびパルボシクリブまたはその塩のみの１つまたは２つの投与よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる。
【００９７】
また、本明細書に記載される方法は、ＢＲＡＦ変異を有するがんの処置で、相乗効果を示している。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、２０００％高い、または２０００％を超えて高い。
【００９８】
別の態様では、本明細書に記載される方法は、平均腫瘍体積を低減させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、平均腫瘍体積を約２０〜９５％低減させる。一部の実施形態では、平均腫瘍体積は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％低減される。
【００９９】
別の態様では、本明細書に記載される方法は、被験体において、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、または約５％未満の体重変化を引き起こす。一部の実施形態では、方法は、体重変化を引き起こさない。
【０１００】
さらに別の態様では、本明細書に記載される方法は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）の組合せの負荷用量、続いて組合せの別個の複数回の維持用量の投与を含む。一部の実施形態では、３つの阻害剤の各負荷用量は、各維持用量よりも高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、長期投与および／または処置のためのより低い投薬量、安全性、および／または耐容性を提供する。
【０１０１】
ＩＩＩ．組成物
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）とを含む組成物であって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤（たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはＴＡＫ−７３３）、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）からなる。
【０１０２】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。これらの組成物は、本明細書に記載される方法において、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、組成物は、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない。
【０１０３】
一態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、かつ他の点で被験体への投与に生物学的に好適である、物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載される化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味改変剤が挙げられる。一部の実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知であるかまたは当業者に利用可能となる調合技法を使用して、調製することができる。滅菌組成物もまた、実施形態によって企図され、これには、そのような組成物を管理する国および地域の規制に従った組成物が含まれる。
【０１０４】
本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化され得る。本明細書に提供される医薬組成物は、好適な送達経路、たとえば、経口、非経口、直腸、鼻内、もしくは局所経路によって、または吸入によって、投与され得る。一部の実施形態では、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
【０１０５】
別の態様では、組成物は、経口投与用に製剤化される。経口投与のために、組成物は、固体形態、たとえば、錠剤もしくはカプセル剤、または液剤、エマルジョン剤、もしくは懸濁剤で製剤化され得る。経口錠剤は、適合性のある薬学的に許容される賦形剤、たとえば、希釈剤、崩壊剤、結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および防腐剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望の場合、錠剤は、消化管での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよく、または腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【０１０６】
経口投与用のカプセル剤としては、硬または軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分を、固体、半固体、または液体の希釈剤と混合してもよい。軟ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、油、たとえば、ピーナツ油もしくはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０１０７】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥させるかもしくは乾燥製品として提供してもよい。そのような液体組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される賦形剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性ビヒクル、たとえば、油（たとえば、アーモンド油または分留ココナツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、湿潤剤、たとえば、レシチン、ならびに所望の場合、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【０１０８】
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多いコビメチニブまたはその塩を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、組成物は、約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
【０１１１】
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、１：２：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４、１：１：５、１：１：６、１：１：７、１：１：８、１：１：９、１：１：１０、２：１：２、２：１：３、２：１：４、２：１：５、２：１：６、２：１：７、２：１：８、２：１：９、２：１：１０、３：１：１、３：１：２、３：１：３、３：１：４、３：１：５、３：１：６、３：１：７、３：１：８、３：１：９、または３：１：１０である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２：１：４である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約２：３〜４：１の範囲内にある。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉ）またはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲内にある。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２０：１２５〜６０：７５の範囲内にある。
【０１１２】
別の態様では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、またはパルボシクリブの塩を含む。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、メシル酸塩  フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのメシル酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのフマル酸塩を含む。別の態様では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、ＴＡＫ−７２２、またはパルボシクリブの溶媒和物を含む。
【０１１３】
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多いＴＡＫ−７３３またはその塩を含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、組成物は、約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、１：２：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４、１：１：５、１：１：６、１：１：７、１：１：８、１：１：９、１：１：１０、２：１：２、２：１：３、２：１：４、２：１：５、２：１：６、２：１：７、２：１：８、２：１：９、２：１：１０、３：１：１、３：１：２、３：１：３、３：１：４、３：１：５、３：１：６、３：１：７、３：１：８、３：１：９、または３：１：１０である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびＴＡＫ−７３３またはその塩の重量比は、約５：２〜１０：１の範囲内にある。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲内にある。一部の実施形態では、組成物中の、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約８：１２５〜１６：７５の範囲内にある。
【０１１７】
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％よりも多い、または約２５重量％よりも多い、または約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多いトラメチニブまたはその塩を含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、組成物は、約３０重量％よりも多い、または約３５重量％よりも多い、または約４０重量％よりも多い、または約４５重量％よりも多い、または約５０重量％よりも多い、または約５５重量％よりも多い、または約６０重量％よりも多い、または約６５重量％よりも多い、または約７０重量％よりも多い、または約７５重量％よりも多い、または約８０重量％よりも多い、または約８５重量％よりも多い、または約９０重量％よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１５：１：１０、２０：１：１０、２５：１：１０、３０：１：１０、３５：１：１０、４０：１：１０、５０：１：１０、１５：１：２０、２０：１：２０、２５：１：２０、３０：１：２０、３５：１：２０、４０：１：２０、５０：１：２０、１５：１：３０、２０：１：３０、２５：１：３０、３０：１：３０、３５：１：３０、４０：１：３０、５０：１：３０、または４０：１：５０である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１５：１：１２である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩の重量比は、約２０：１〜１６０：１の範囲である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲である。一部の実施形態では、組成物中の、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：２５０〜２：７５の範囲である。
【０１２１】
ＩＶ．キット
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）と、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤（たとえば、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、またはコビメチニブ）と、（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）とを含むキットであって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、キットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）、（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤（たとえば、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、および（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤（たとえば、パルボシクリブ）からなる。キットは、本明細書に記載される方法において、ＢＲＡＦ変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、キットは、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない。キットは、本明細書に記載される任意の組成物を含み得る。
【０１２２】
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
【０１２４】
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、１：２：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４、１：１：５、１：１：６、１：１：７、１：１：８、１：１：９、１：１：１０、２：１：２、２：１：３、２：１：４、２：１：５、２：１：６、２：１：７、２：１：８、２：１：９、２：１：１０、３：１：１、３：１：２、３：１：３、３：１：４、３：１：５、３：１：６、３：１：７、３：１：８、３：１：９、または３：１：１０である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２：１：４である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約２：３〜４：１の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２０：１２５〜６０：７５の範囲内にある。
【０１２５】
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の２つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブもしくはその塩および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
【０１２７】
一部の実施形態では、キットに提供される、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、１：２：１、３：１：２、３：１：３、３：１：４、３：１：５、３：１：６、３：１：７、３：１：８、３：１：９、３：１：１０、４：１：２、４：１：３、４：１：４、４：１：５、４：１：６、４：１：７、４：１：８、４：１：９、４：１：１０、５：１：１、５：１：２、５：１：３、５：１：４、５：１：５、５：１：６、５：１：７、５：１：８、５：１：９、５：１：１０、６：１：１、６：１：２、６：１：３、６：１：４、６：１：５、６：１：６、６：１：７、６：１：８、６：１：９、または６：１：１０である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２０：３：６である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約８５：６０〜８５：２の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１７：２５〜３４：３の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２０：１２５〜６０：７５の範囲である。
【０１２８】
セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ＴＡＫ−７３３またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の２つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
【０１３０】
一部の実施形態では、キットに提供される、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約５：１：５、１０：１：５、１５：１：５、２０：１：５、１０：２：１、１０：１：２、１０：１：３、１０：１：４、１０：１：５、１０：１：６、１０：１：７、１０：１：８、５：１：９、１０：１：１０、１５：１：２、１５：１：３、１５：１：４、１５：１：５、１５：１：６、１５：１：７、１５：１：８、１５：１：９、１５：１：１０、２０：１：１、２０：１：２、２０：１：３、２０：１：４、２０：１：５、２０：１：６、２０：１：７、２０：１：８、２０：１：９、または２０：１：１０である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブ、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約２０：１：６である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびＴＡＫ−７３３またはその塩の重量比は、約８５：１６〜８５０：８の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１７：２５〜３４：３の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約８：１２５〜１６：７５の範囲内にある。
【０１３１】
オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ＴＡＫ−７３３またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、ＴＡＫ−７３３もしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
【０１３３】
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、１：２：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４、１：１：５、１：１：６、１：１：７、１：１：８、１：１：９、１：１：１０、２：１：２、２：１：３、２：１：４、２：１：５、２：１：６、２：１：７、２：１：８、２：１：９、２：１：１０、３：１：１、３：１：２、３：１：３、３：１：４、３：１：５、３：１：６、３：１：７、３：１：８、３：１：９、または３：１：１０である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ−７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約３：１：６である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびＴＡＫ−７３３またはその塩の重量比は、約５：２〜１０：１の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、ＴＡＫ−７３３またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約８：１２５〜１６：７５の範囲内にある。
【０１３４】
セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の２つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブもしくはその塩および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、１つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
【０１３６】
オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の１つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および／またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
【０１３８】
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１５：１：１０、２０：１：１０、２５：１：１０、３０：１：１０、３５：１：１０、４０：１：１０、５０：１：１０、１５：１：２０、２０：１：２０、２５：１：２０、３０：１：２０、３５：１：２０、４０：１：２０、５０：１：２０、１５：１：３０、２０：１：３０、２５：１：３０、３０：１：３０、３５：１：３０、４０：１：３０、５０：１：３０、または４０：１：５０である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１５：１：１２である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩の重量比は、約２０：１〜１６０：１の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約４０：１２５〜８０：７５の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約１：２５０〜２：７５の範囲である。
【０１３９】
別の態様では、キットは、限定することなく、製剤の調製および投与、製剤の副作用、および任意の他の関連情報についての適切な指示を含む、添付文書をさらに含む。指示は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光学ディスク、またはインターネットに基づく指示への誘導を含むがこれらに限定されない、任意の好適な形式であり得る。
【０１４０】
別の態様では、本明細書に記載される状態を罹患しているかまたはそれに罹患しやすい個体を処置するためのキットであって、本明細書に開示される組成物または製剤の投薬量を含む第１の容器と、使用のための添付文書とを含む、キットが提供される。容器は、当該技術分野において公知のもののいずれか、かつ静脈内用製剤の保管および送達に適したものであり得る。ある特定の実施形態では、キットは、個体に投与しようとする製剤の調製のための薬学的に許容される担体、希釈剤、佐剤などを含む第２の容器をさらに含む。
【０１４１】
別の態様では、長期間、たとえば、１〜３日間、１〜５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、またはそれよりも長く、有効な処置を個体に提供するのに十分な投薬量の本明細書に記載される組成物（その医薬組成物を含む）を含有する、キットも、提供され得る。
【０１４２】
一部の実施形態では、キットはまた、複数回用量を含んでもよく、薬局、たとえば、院内薬局および調剤薬局における保管および使用に十分な分量でパッケージングされ得る。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される少なくとも１つの組成物の投薬量を含み得る。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本発明を制限するのではなく、例示するために提供される。当業者であれば、以下の手順が、当業者に公知の方法を使用して修正され得ることを認識するであろう。
【０１４４】
（実施例１  条件付き再プログラミング細胞プールを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ薬物試験）
結腸直腸がん患者に由来する外科手術標本を、患者の同意を得た後に、北京の病院から得た。患者由来の異種移植片腫瘍標本を、患者由来の外科手術腫瘍標本を接種したＮｏｄ／ＳＣＩＤマウスから得た。
【０１４５】
ｅｘ  ｖｉｖｏ薬物感受性アッセイのために、結腸直腸腫瘍細胞（ＣＲＣ）を、患者の組織試料またはＰＤＸ異種移植片腫瘍組織から単離した。簡単に述べると、腫瘍組織を、鋏を使用して直径１ｍｍ未満の小片に切断した。腫瘍断片を、磁気撹拌子をロードした１００ｍｌの滅菌三角ガラスフラスコに移した。０．２５Ｕ／ｍｌ  Ｌｉｂｅｒａｓｅ  ＤＨを含有する１０〜１５ｍｌの消化培地を、刻んだ腫瘍組織に添加して、酵素消化を開始させた。酵素混合物を、３７℃で１〜２時間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。消化された腫瘍組織を、１００μｍの細胞ストレーナー（ｒｅｔａｉｎｅｒ）を通して濾過した。濾液を、４０μｍの細胞ストレーナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）を通して再度濾過した。４０μｍの細胞ストレーナーに保持されたＣＲＣクラスターを収集し、ＨＢＳＳで２回洗浄し、次いで、いくつかの幹細胞増殖因子を補充した限定成長培地に再懸濁した。
【０１４６】
４０μｍの細胞ストレーナーに保持されたＣＲＣクラスターを収集し、ＨＢＳＳで２回洗浄し、次いで、細胞増殖因子および小分子阻害剤を補充した限定成長培地に再懸濁した。ＣＲＣクラスターを、一晩、限定成長培地において回復させた。限定成長培地は、ニコチンアミド、Ｗｎｔ３Ａ、Ｎｏｇｇｉｎ（骨形成タンパク質（ＢＭＰ）阻害剤）、Ｒスポンジン−１（Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アゴニスト）、およびＹ２７６３２（Ｒｈｏ関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ−１）阻害剤）を補充したＳｔｅｍＰｒｏ（登録商標）ｈＥＳＣ  ＳＦＭ（限定、血清およびフィーダー不含培地（ＳＦＭ））であった。
【０１４７】
条件付き再プログラミングのために、回復させたがん組織を起源とするスフェロイド（ＣＴＯＳ）を、単一細胞に解離し、細胞培養プレート中１ウェル当たり約３０００個の細胞でフィーダー細胞／Ｒｏｃｋ阻害剤（Ｙ２７６３２）共培養系に播種し、３７℃で３日間成長させた。
【０１４８】
ｅｘ  ｖｉｖｏ薬物試験のために、播種したＣＲＣを、オシメルチニブ（メシル酸塩）、コビメチニブ（フマル酸塩）、およびパルボシクリブ（フマル酸塩）の組合せに、７２時間曝露した。組合せは、培地中０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度でＤＭＳＯ中に調製した。ｅｘ  ｖｉｖｏ薬物試験に使用される典型的な化合物濃度は、オシメルチニブについては０．１〜０．５μＭ、コビメチニブについては０．０２５〜０．２μＭ、およびパルボシクリブについては０．１２５〜１μＭである。
【０１４９】
薬物に曝露した後、ＣＲＣを、５−エチニル−２’−デオキシウリジン（Ｅｄｕ）で標識して、腫瘍細胞増殖速度を評価した。標識化は、薬物曝露の存在下において２４時間継続した。対照群では、上皮腫瘍細胞には、培地交換による薬物曝露を受けさせなかったが、Ｅｄｕで同様に標識した。標識したＣＲＣを固定し、４℃で一晩、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）  Ｘ−１００および３％  ＢＳＡを含有するブロッキング緩衝液においてＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で染色した。腫瘍細胞を、ＥｐＣＡＭ抗体（１：４０００）とともに室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳＴですすいだ。続いて、ＣＲＣを、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７結合体化ヤギ抗マウス二次抗体とともに、室温で３０分間インキュベートし、ＰＢＳＴですすいだ。
【０１５０】
組み込まれたＥｄｕを、固定した細胞を１倍Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ  Ｅｄｕ反応緩衝液、ＣｕＳＯ４、およびアジド結合体化Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料を含有する反応混合物とともに暗所でインキュベートする、Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ反応によって検出した。染色された細胞を、ＰＢＳで２回洗浄した後、画像取得および分析を行った。
【０１５１】
画像取得および分析については、染色された腫瘍細胞を、ハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）プラットフォーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＣｅｌｌｏｍｉｃｓＡｒｒａｙＳｃａｎＸＴｉ  ＨＣＳリーダー）によって画像化した。１０倍対物レンズを使用して、画像を収集した。各ウェルについて、２５個の視野を分析のために画像化した。画像から、３つの蛍光シグナルを、ＨＣＳリーダーにより得た。青色蛍光シグナルにより、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で染色された核シグナルが記録され、緑色蛍光シグナルにより、新しく合成されたＤＮＡに組み込まれたＥｄｕが検出され、赤色蛍光シグナルにより、ＥｐＣＡＭ陽性上皮細胞集団が検出された。代表的な画像を、図１に示す。
【０１５２】
ＭＩ（最大阻害指数）を、ＥｐＣＡＭおよびＥｄｕ陽性読出しを使用して計算した（表１）。ＭＩ＝対照におけるＥｄｕ陽性細胞／処置におけるＥｄｕ陽性細胞。表１に示されるように、組合せ治療は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＤ５８１Ｖ変異を有するＣＲＣに対して最良の特異性を有する。
表１．  組合せ治療で処置したＣＲＣの最大阻害指数（ＭＩ）
【表１】
2021520406.tif 000003
【０１５３】
表２は、ＢＲＡＦ変異を有するまたは有さないＣＲＣに対する組合せ治療の選択性を示す。選択性（％）＝ＭＩが１０００以上であるＣＲＣの数／ＣＲＣの総数×１００％
表２  ＣＲＣにおけるＢＲＡＦ変異に対する組合せ治療の選択性
【表２】
2021520406.tif 000004
【０１５４】
表２に提示されているデータは、ＢＲＡＦ変異を有する結腸直腸がん細胞が、薬物の組合せに対して極めて選択的であり、４個の事例のうちの３つが、薬物なしの対照と比較して、細胞増殖に１０，０００倍よりも大きい低減を有することを示す。対照的に、ＢＲＡＦ変異を有さないかまたはＫＲＡＳ／ＮＲＡＳに変異を有する結腸直腸がん細胞の１１個の事例のうちの２つは、細胞増殖に１，０００倍よりも大きい低減を有し、１０，０００倍よりも大きい低減を有するものはない。
【０１５５】
（実施例２  患者ＮＹＬ１３２によるＰＤＸモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける腫瘍体積低減の試験）
研究は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣ患者ＮＹＬ１３２に由来する外科手術腫瘍組織を用いて確立された異種移植片腫瘍ＰＤＸモデルにおいて行った。組合せ治療中の平均腫瘍体積を、表３および図２に示す。簡単に述べると、６〜８週齢の雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを、研究に使用した。患者から得られた腫瘍試料を、即座に、組織保存溶液中に移し、小さな断片に薄く切断した。マウスに、断片を、一方の側腹部に皮下接種して、継代１（Ｐ１）と呼ばれる異種移植片を作成した。異なる継代の連続異種移植片を、同じ手順を使用して生成した。平均腫瘍サイズが、マウスにおいておよそ２５０〜３００ｍｍ３に達したときに、動物を、１群当たり５匹のマウスで異なる群にランダムに割り当てた。ランダム化の日を、研究０日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してｍｍ３で表す：Ｖ（体積）＝（ａ×ｂ２）／２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）。腫瘍抑制は、式：ＴＧＩ＝（１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０））×１００％（式中、Ｔｉは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、Ｄ０における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、Ｄ０における対照群の腫瘍体積である）に従って計算される腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）として表した。組合せ治療のＴＧＩ値を、表４および図３に示す。
表３  組合せ治療中の平均腫瘍体積
【表３】
2021520406.tif 000005
表４  組合せ治療中の腫瘍成長阻害
【表４】
2021520406.tif 000006
【０１５６】
表３および表４に提示されているデータは、組合せ治療が、用量依存性様式で、腫瘍体積を低減させることを示す。データは、組合せ治療の臨界値を示し、確立された腫瘍を退縮させる能力（単に腫瘍成長速度を遅延させるのではなく）を実証するが、一方で結腸直腸がんの標準的な化学療法レジメンは、ＢＲＡＦ変異体結腸直腸腫瘍モデルにおいては完全に不活性であった。
【０１５７】
（実施例３  患者ＮＹＬ１３２によるＰＤＸモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける体重）
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣ患者ＮＹＬ１３２により実施例２と同じ手順を続いて行った。マウスの平均体重を、表５および図４に示す。
表５  組合せ治療中のマウスの体重
【表５−１】
2021520406.tif 000007
【表５−２】
2021520406.tif 000008
【０１５８】
表４に提示されているデータは、組合せ治療が、特に、明らかなｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示した投薬量レベルにおいて、動物において耐容性であることを示す。
【０１５９】
（実施例４  患者ＮＹＬ−ＧＺ−０８２によるＰＤＸモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける腫瘍体積低減および体重変化の試験）
様々な組合せを使用して、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣ患者ＮＹＬ−ＧＺ−０８２により実施例２および３と同じ手順を続いて行った。腫瘍体積値および体重変化を、図５および６に示す。オシメルチニブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブおよびセツキシマブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブの両方の組合せ治療が、腫瘍体積を低減させた。さらに、対照群（図５、三角形）では、処置なしで１４日間の後、腫瘍体積が、９００ｍｍ３よりも多く増加した。１５日目から始めて、組合せ治療（セツキシマブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブ）が投与され、腫瘍体積は、腫瘍が大きいサイズに成長した後であっても、急速に減少した。さらに、２回の処置サイクルを通じて、腫瘍退縮が維持された。
【０１６０】
（実施例５  患者ＮＹＬ１３２によるＰＤＸモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣの最大阻害指数（ＭＩ）および腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の比較）
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣ患者ＮＹＬ１３２により実施例２と同じ手順を続いて行った。ＭＩ（最大阻害指数）を、ＥｐＣＡＭおよびＥｄｕ陽性読出しを使用して計算した（表６）。ＭＩ＝対照におけるＥｄｕ陽性細胞／処置におけるＥｄｕ陽性細胞。また、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、式：ＴＧＩ＝（１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０））×１００％（式中、Ｔｉは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、Ｄ０における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、Ｄ０における対照群の腫瘍体積である）に従って計算する。
表６．  患者ＮＹＬ１３２によるＰＤＸモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣのＭＩおよびＴＧＩ値
【表６−１】
2021520406.tif 000009
【表６−２】
2021520406.tif 000010
【０１６１】
図７は、患者ＮＹＬ１３２によるＰＤＸモデルにおいて、様々な単剤治療および組合せ治療の処置の間の腫瘍体積変化を示す。試験した（１）セツキシマブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブ、（２）オシメルチニブ＋ＴＡＫ−７３３＋パルボシクリブ、および（３）セツキシマブ＋ＴＡＫ−７３３＋パルボシクリブの３つの組合せすべてが、第１の処置サイクル（２１日間）において８５％よりも多く腫瘍体積を低減させた（表７も参照されたい）。単一（ｓｉｎｇｌｅｔ）セツキシマブ処置は、腫瘍成長をわずかに阻害しただけであり（白三角形、開始から５６日目までの２サイクルの処置）、単一セツキシマブで処置した腫瘍は、２１日間、１週間当たりセツキシマブ１ｍｇ（ｉ．ｐ．）、コビメチニブ５ｍｇ／ｋｇおよびパルボシクリブ２０ｍｇ／ｋｇを毎日（ｐ．ｏ．）の組合せの処置に対して感受性であった。
表７．  ＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣ患者ＮＹＬ１３２に由来するＰＤＸモデルの腫瘍成長阻害
【表７−１】
2021520406.tif 000011
【表７−２】
2021520406.tif 000012
【０１６２】
（実施例６  細胞株ＨＴ−２９によるＣＤＸモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣの最大阻害指数（ＭＩ）および腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の比較）
細胞株ＨＴ−２９に由来する異種移植片（ＣＤＸ）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究を行った。実験手順を、以下に簡単に概説する。十分なドナー細胞（ＨＴ−２９）を、培養し、接種用に調製した。最低３×１０６個の細胞を、Ｍａｔｒｉｇｅｌに懸濁し、雌性ヌードマウスの背側に注射した。マウスの腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に成長したとき、不規則な腫瘍形状および状態不良を有するマウスを、マウスの体重および腫瘍成長に従って除外し、残りのマウスを、典型的には１群当たり３〜５匹のマウスで、ランダムに群に分けた。ランダム化の日を、研究０日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してｍｍ３で表す：Ｖ（体積）＝（ａ×ｂ２）／２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）。腫瘍抑制は、式：ＴＧＩ＝（１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０））×１００％（式中、Ｔｉは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、Ｄ０における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、Ｄ０における対照群の腫瘍体積である）に従って計算される腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）として表した。
【０１６３】
ＭＩ（最大阻害指数）を、ＥｐＣＡＭおよびＥｄｕ陽性読出しを使用して計算した（表８）。ＭＩ＝対照におけるＥｄｕ陽性細胞／処置におけるＥｄｕ陽性細胞。また、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、式：ＴＧＩ＝（１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０））×１００％（式中、Ｔｉは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、Ｄ０における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、Ｄ０における対照群の腫瘍体積である）に従って計算する。
表８．  細胞株ＨＴ−２９によるＣＤＸモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したＢＲＡＦＶ６００Ｅ−ＣＲＣのＭＩおよびＴＧＩ値
【表８】
2021520406.tif 000013
【０１６４】
図８および９は、細胞株ＨＴ−２９によるＣＤＸモデルにおける様々な単一薬剤、二重および三重の組合せ治療の処置中の腫瘍体積の変化を示す。試験した（１）オシメルチニブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブ、（２）セツキシマブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブ、（３）オシメルチニブ＋ＴＡＫ−７３３＋パルボシクリブ、および（４）セツキシマブ＋ＴＡＫ−７３３＋パルボシクリブの４つの組合せすべてが、第１の処置サイクル（２１日間）において５０％よりも多く腫瘍体積を低減させた。化学療法剤カペシタビン（四角形）および５−ＦＵ（破線の丸形）は、有効性を示さず、腫瘍成長の傾向は、ビヒクル対照（三角形）のものと類似であった。セツキシマブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの三重の組合せ、ならびにオシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの三重の組合せは、単一処置（コビメチニブ）、コビメチニブおよびオシメルチニブならびにコビメチニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｎｉｂ）およびパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｂ）の二重の組合せよりも、優れた腫瘍成長阻害を示した（表９もまた参照されたい）。
表９．  細胞株ＨＴ−２９によるＣＤＸモデルの腫瘍成長阻害
【表９】
2021520406.tif 000014
【０１６５】
（実施例７  組合せ治療の臨床研究）
いずれかのＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する進行性結腸直腸がんを有する患者におけるフェーズ２非盲検臨床研究を行う。研究は、進行性結腸直腸がんを有する患者において組合せ治療（セツキシマブ＋コビメチニブ＋パルボシクリブ）の安全性および有効性を評価するように設計されている。研究対象集団には、いずれかのＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する進行性結腸直腸がんの診断を受けており、予測される生存期間が１２カ月間よりも長い、１８〜７５歳の成人男性および女性が含まれる。
【０１６６】
被験体には、（１）１週間、１０ｍｇ／分の最大注入速度で１２０分間、４００ｍｇ／ｍ２で注入し、続いて１週間に１回、２５０ｍｇ／ｍ２で注入する、セツキシマブ、（２）１日当たり経口で２０〜６０ｍｇのコビメチニブ、および（３）１日当たり経口で７５〜１２５ｍｇのパルボシクリブ（ｐａｌｃｏｃｉｃｌｉｂ）を与える。バイタルサイン、臨床研究室測定値、安静時ＥＣＧ測定値、有害事象、および重篤な有害事象を、モニタリングし、評価する。全奏効率、疾患制御率、全生存、応答持続期間、および生活の質も、モニタリングし、評価する。研究パラメーターを、表１０に要約する。
表１０
【表１０−１】
2021520406.tif 000015
【表１０−２】
2021520406.tif 000016
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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