(57)【要約】  本発明は、エラゴリクスナトリウムの組成物、並びにそれの調製方法及びそれの調製のための中間体に関するものである。
2021531303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2021531303.tif 000065
及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の前記１以上の不純物を含む組成物。
【請求項２】
前記１以上の不純物が、
【化２】
2021531303.tif 000066
2021531303.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物（Ｉ）が実質的に非晶質である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が少なくとも９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２重量パーセント以下の前記１以上の不純物を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
化合物（Ｉ）：
【化３】
2021531303.tif 000068
の実質的に純粋な組成物の調製方法であって、
当該方法における中間体として、化合物（ＩＩ）：
【化４】
2021531303.tif 000069
を用いることを含む方法。
【請求項６】
化合物（ＩＩａ）：
【化５】
2021531303.tif 000070
をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）を単離して単離化合物（ＩＩ）を提供することをさらに含み；前記単離化合物（ＩＩ）が結晶形態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物（ＩＩ）を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2021531303.tif 000071
［式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３又は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。］と反応させること；及び
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2021531303.tif 000072
［Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである。］を形成すること
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物をナトリウム塩基で処理して化合物（Ｉ）を形成することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
下記化合物（ＩＩ）の多形形態。
【化８】
2021531303.tif 000073
【請求項１１】
前記多形形態が結晶性である、請求項１０に記載の多形形態。
【請求項１２】
前記多形形態が非晶質化合物（ＩＩ）を実質的に含まない結晶性固体である、請求項１０に記載の多形形態。
【請求項１３】
前記結晶形態が溶媒和結晶形態である、請求項１１に記載の多形形態。
【請求項１４】
前記溶媒和結晶形態がメタノールで溶媒和されている、請求項１３に記載の多形形態。
【請求項１５】
メタノールが約０．１〜５．０重量パーセントの量で存在する、請求項１４に記載の多形形態。
【請求項１６】
メタノールの３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに対するモル比が約０．１：１〜１：１である、請求項１４に記載の多形形態。
【請求項１７】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、１０．７、１０．９、１１．４、１３．１、１３．５、１７．３、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の多形形態。
【請求項１８】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、及び１１．４゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の多形形態。
【請求項１９】
前記溶媒和結晶形態が水で溶媒和されている、請求項１３に記載の多形形態。
【請求項２０】
水が約０．１〜５．０重量パーセントの量で存在する、請求項１９に記載の多形形態。
【請求項２１】
水の３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに対するモル比が約０．３：１〜０．６：１である、請求項１９に記載の多形形態。
【請求項２２】
前記溶媒和結晶形態がさらに、水以外の溶媒で溶媒和されている、請求項１９に記載の多形形態。
【請求項２３】
前記水以外の溶媒がメタノールである、請求項２２に記載の多形形態。
【請求項２４】
メタノールの水に対するモル比が約１：０．５である、請求項２３に記載の多形形態。
【請求項２５】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、８．１、８．７、９．５、９．８、１０．６、１２．２、１２．５、１３．１、及び１４．５゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載の多形形態。
【請求項２６】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、９．８、及び１２．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２４に記載の多形形態。
【請求項２７】
前記結晶形態が脱溶媒和及び／又は脱水結晶形態である、請求項１１に記載の多形形態。
【請求項２８】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１２．０、１３．１、１４．４、１６．６、及び１７．４゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２７に記載の多形形態。
【請求項２９】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、１０．２、１０．４、及び１２．０゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２８に記載の多形形態。
【請求項３０】
化合物（Ｉ）：
【化９】
2021531303.tif 000074
及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が、化合物（ＩＩ）：
【化１０】
2021531303.tif 000075
を中間体として用いることを含む方法によって調製される組成物。
【請求項３１】
前記方法が、化合物（ＩＩａ）：
【化１１】
2021531303.tif 000076
をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することをさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記方法が化合物（ＩＩ）を単離して単離化合物（ＩＩ）を提供することをさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記１以上の不純物が、
【化１２】
2021531303.tif 000077
2021531303.tif 000078
2021531303.tif 000079
からなる群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
下記式（ＶＩ）の化合物。
【化１３】
2021531303.tif 000080
［式中、
Ｒ１１は、水素、Ｍ′、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ、及びＲｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｍは、ナトリウム、テトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択され；
Ｍ′は、ナトリウム、リチウム、及びカリウムからなる群から選択される。］
【請求項３５】
【化１４】
2021531303.tif 000081
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記式（ＶＩａ）の化合物が結晶形態である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、６．７、８．５、９．３、１０．７、１１．１、１５．３、１６．０、１７．４、及び１７．８゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、８．５、及び９．３゜  ２θの±０．２で含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記溶媒和結晶形態が水で溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、８．９、９．６、１０．７、１２．４、１４．８、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
前記溶媒和結晶形態が水で溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記溶媒和結晶形態がジメチルスルホキシドで溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、１０．６、１２．１、１４．６、１５．０、１７．０、１７．５、１８．６、及び２２．９゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
前記溶媒和結晶形態がジメチルスルホキシドで溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、及び１７．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記溶媒和結晶形態がジクロロメタンで溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、６．６、８．４、１０．６、１１．７、１２．３、１４．８、１５．９、１７．６、１８．２、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
前記溶媒和結晶形態がジクロロメタンで溶媒和されており、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、１１．７、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ＶＩＩ）の化合物。
【化１５】
2021531303.tif 000082
［式中、
Ｒ１０は、ナトリウム、リチウム、カリウム、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｌは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。］
【請求項４８】
Ｌが−ＳＯ２−であり；Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物（Ｉ）：
【化１６】
2021531303.tif 000083
の実質的に純粋な組成物の調製方法であって、当該方法の中間体として、式（ＶＩ）の化合物：
【化１７】
2021531303.tif 000084
［式中、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｍは、テトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される。］を用いること；及び
酸による処理及び第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換すること
を含む方法。
【請求項５０】
前記式（ＶＩ）の化合物の化合物（Ｉ）への変換を約１０〜３５℃の間の温度で行い；
前記酸がｐＨ約０．１〜４．０の間を有し；
前記第１の塩基がナトリウムカチオンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
化合物（Ｉ）：
【化１８】
2021531303.tif 000085
；及び
１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、
当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）：
【化１９】
2021531303.tif 000086
を用いることを含む方法によって調製される組成物。
【請求項５２】
前記１以上の不純物が、
【化２０】
2021531303.tif 000087
2021531303.tif 000088
からなる群から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物（Ｉ）：
【化２１】
2021531303.tif 000089
；及び
１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、
当該組成物が、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の前記１以上の不純物を含み、
前記１以上の不純物が、
【化２２】
2021531303.tif 000090
からなる群から選択される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫、腺筋症、又は多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などの疾患の治療において有用であり得るＧｎＲＨ受容体アンタゴニストであるエラゴリクスナトリウムの活性薬剤物質に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストであるエラゴリクスは、下垂体でＧｎＲＨ受容体に競争的に結合することで内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を遮断する、経口投与される短時間作用性分子である。投与することで、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）分泌の容易に可逆的な用量依存性阻害が生じて、治療時に卵巣性ホルモンであるエストラジオール及びプロゲステロンの卵巣産生が低下する。エラゴリクスは現在、卵巣性ホルモンが介在する疾患、例えば子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、又は多嚢胞性卵巣症候群において研究されている。今日までのところ、エラゴリクスは、合計被験者３，０００名を超える４０超の臨床試験で研究されている。エラゴリクスのナトリウム塩が、米国食品医薬品局により、ＯＲＩＬＩＳＳＡ（登録商標）として承認されている。
【０００３】
活性物質であるエラゴリクスナトリウムの調製方法は、特許及び特許出願、米国特許第８，７６５，９４８号及び同７，４１９，９８３号及び国際公開特許出願ＷＯ２０１７２２１１４４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，７６５，９４８号明細書
【特許文献２】米国特許第７，４１９，９８３号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１７／２２１１４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
市販の活性物質は、米国ＦＤＡ基準を満たす非常に低い不純物プロファイルを有するだけでなく、再現性があり、効率的で、費用効果があり及び安全である方法で、中間体及びそれらの固体形を適切に選択して調製されるべきでもある。
【０００６】
エラゴリクスナトリウム活性物質は通常は非晶質であることから、それの活性物質の精製は、確立された多形形態を有する別の活性物質より複雑になり得る。従って、商業規模の製造に好適な、実質的に純粋な活性物質を有する、改善された製造性を有するエラゴリクス活性物質が非常に望ましい。さらに、全ての規制基準を満足する、変異原性不純物が非常に少ない活性物質規格限界が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2021531303.tif 000003
及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の前記１以上の不純物を含む組成物が提供される。
【０００９】
一部の態様において、当該組成物は、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の
【００１０】
【化２】
2021531303.tif 000004
2021531303.tif 000005
からなる群から選択される１以上の不純物を含む。
【００１１】
一部の態様において、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び以下約３重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む、化合物（Ｉ）の組成物が提供され、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【００１２】
他の態様において、少なくとも約９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む、化合物（Ｉ）の組成物が提供される。
【００１３】
一部の態様において、少なくとも約９７若しくは９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む、化合物（Ｉ）の組成物が提供され、化合物（Ｉ）は非晶質であり、２以上の不純物がある。
【００１４】
一部の態様において、少なくとも約９７又は９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む、化合物（Ｉ）の組成物が提供され、化合物（Ｉ）は非晶質であり、３以上の不純物がある。
【００１５】
一部の態様において、少なくとも約９７若しくは９８重量のパーセント化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む、化合物（Ｉ）の組成物が提供され、化合物（Ｉ）は非晶質であり、４以上の不純物がある。
【００１６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法であって、当該方法における中間体として、化合物（ＩＩ）：
【００１７】
【化３】
2021531303.tif 000006
を用いることを含む方法が提供される。
【００１８】
一部の態様において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法は、当該方法における中間体として、化合物（ＩＩ）を用いること；及び化合物（ＩＩａ）：
【００１９】
【化４】
2021531303.tif 000007
をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することを含む。
【００２０】
他の態様において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法は、当該方法の中間体として、化合物（ＩＩ）を用いること；化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成すること；及び化合物（ＩＩ）を単離して単離化合物（ＩＩ）を提供することを含み；前記単離化合物（ＩＩ）は結晶形態である。
【００２１】
さらに他の態様において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法は、当該方法の中間体として、化合物（ＩＩ）を用いること；化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成すること；化合物（ＩＩ）を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２２】
【化５】
2021531303.tif 000008
［Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３又は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。］と反応させること；及び下記式（ＩＶ）の化合物：
【００２３】
【化６】
2021531303.tif 000009
［Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである。］を形成することを含む。
【００２４】
他の態様において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法は、当該方法の中間体として、化合物（ＩＩ）を用いること；化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成すること；化合物（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物［Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３又は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。］と反応させること；式（ＩＶ）の化合物［Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである。］を形成すること；及び式（ＩＶ）の化合物をナトリウム塩基で処理して化合物（Ｉ）を形成することを含む。
【００２５】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）の多形形態が提供される。
【００２６】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は結晶性である。
【００２７】
別の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は、非晶質化合物（ＩＩ）を実質的に含まない結晶性固体である。
【００２８】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は、溶媒和結晶形態である。
【００２９】
一部の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態はメタノールで溶媒和されている。
【００３０】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は、メタノールで溶媒和されており；メタノールは約０．１〜５．０重量パーセントの量で存在する。
【００３１】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は、メタノールで溶媒和されており；メタノールの３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに対するモル比は約０．１：１〜１：１の間である。
【００３２】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態はメタノールで溶媒和されており；前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、１０．７、１０．９、１１．４、１３．１、１３．５、１７．３、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００３３】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態はメタノールで溶媒和されており；前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、及び１１．４゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００３４】
一部の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されている。
【００３５】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており；水は約０．１〜５．０重量パーセントの量で存在する。
【００３６】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており；水の３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに対するモル比は約０．３：１〜０．６：１である。
【００３７】
一部の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており、さらに、水以外の溶媒で溶媒和されている。
【００３８】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており、さらに、水以外の溶媒で溶媒和されており；前記水以外の溶媒はメタノールである。
【００３９】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており、さらに、水以外の溶媒で溶媒和されており；前記水以外の溶媒はメタノールであり；メタノールの水に対するモル比は約１：０．５である。
【００４０】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており、さらに、水以外の溶媒で溶媒和されており；前記水以外の溶媒はメタノールであり；メタノールの水に対するのモル比は約１：０．５であり；前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、８．１、８．７、９．５、９．８、１０．６、１２．２、１２．５、１３．１、及び１４．５゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４１】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態であり；前記溶媒和結晶形態は水で溶媒和されており、さらに、水以外の溶媒で溶媒和されており；前記水以外の溶媒はメタノールであり；メタノールの水に対するのモル比は約１：０．５であり；前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、９．８、及び１２．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４２】
一部の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は結晶性であり、当該結晶形態は脱溶媒和／脱水結晶形態である。
【００４３】
一態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は結晶性であり、前記結晶形態は脱溶媒和／脱水結晶形態であり、前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１２．０、１３．１、１４．４、１６．６、及び１７．４゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４４】
別の態様において、化合物（ＩＩ）の多形形態は結晶性であり、前記結晶形態は脱溶媒和／脱水結晶形態であり、前記多形形態は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、１０．２、１０．４、及び１２．０゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物が提供され；当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物は、化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製される。
【００４６】
一態様において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物が提供され；当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物は、化合物（ＩＩ）の化合物を中間体として用いること；及び化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することを含む方法によって調製される。
【００４７】
一態様において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物が提供され；当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物は化合物（ＩＩ）の化合物を中間体として用いること；化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成すること；及び化合物（ＩＩ）を単離して単離化合物（ＩＩ）を提供することを含む方法によって調製される。
【００４８】
一態様において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物が提供され；当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物は、化合物（ＩＩ）の化合物を中間体として用いること；及び化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物は化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される。
【００４９】
一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【００５０】
【化７】
2021531303.tif 000010
式中、
Ｒ１１は、水素、Ｍ′、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ、及びＲｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｍは、ナトリウム、テトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択され；
Ｍ′は、ナトリウム、リチウム、及びカリウムからなる群から選択される。
【００５１】
一態様において、下記式（ＶＩａ）の化合物である式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【００５２】
【化８】
2021531303.tif 000011
【００５３】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態である。式（ＶＩａ）の化合物は、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又は２−プロパノールなどの好適な溶媒から結晶化させることができる。化合物（ＶＩａ）及び溶媒の混合物を高温まで加熱し、次に低温まで冷却して結晶化させることによって、結晶化を誘発することができる。一部の態様では、混合物を約５０〜７０℃の間まで加熱し、次にほぼ周囲温度〜０℃まで冷却する。他の態様では、混合物を約５０〜７０℃の間まで加熱し、次に周囲温度まで冷却し、分離する。
【００５４】
さらに別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５５】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５６】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、６．７、８．５、９．３、１０．７、１１．１、１５．３、１６．０、１７．４、及び１７．８゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５７】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、８．５、及び９．３゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５８】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それは水で溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、８．９、９．６、１０．７、１２．４、１４．８、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５９】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それは水で溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００６０】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それはジメチルスルホキシドで溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、１０．６、１２．１、１４．６、１５．０、１７．０、１７．５、１８．６、及び２２．９゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００６１】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それはジメチルスルホキシドで溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、及び１７．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００６２】
さらに別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それはジクロロメタンで溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、５．９、６．６、８．４、１０．６、１１．７、１２．３、１４．８、１５．９、１７．６、１８．２、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００６３】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物は結晶形態であり、それはジクロロメタンで溶媒和されている溶媒和結晶形態であり、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、１１．７、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００６４】
一実施形態において、下記式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００６５】
【化９】
2021531303.tif 000012
式中、
Ｒ１０は、ナトリウム、リチウム、カリウム、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｌは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００６６】
一態様において、Ｌが−ＳＯ２−であり；Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００６７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法であって、当該方法の中間体として式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び酸による処理及び第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む方法が提供される。
【００６８】
一部の態様において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な組成物の調製方法は、当該方法の中間体として式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で、約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって、前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。一実施形態において、化合物（Ｉ）の組成物であって、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の前記１以上の不純物を含み、前記１以上の不純物が化合物（ｘ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）及び（ｘｖｉｉｉ）からなる群から選択される組成物が提供される。
【００６９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）の組成物であって、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み；当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が、中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製される組成物が提供される。
【００７０】
一態様において、化合物（Ｉ）の組成物は化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ＩＩａ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ及びｘｖｉｉｉ）からなる群から選択される１以上の不純物を含み；当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物は、中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製される。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】Ａ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】Ｂ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】Ｃ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】Ｄ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】Ｅ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】Ｃ型のＴＧＡサーモグラムである。
【図７】Ｃ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図８】Ｅ型のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムである。
【図９】Ｇ型のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムである。
【図１０】Ｈ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１１】Ｆ型のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムである。
【図１２】Ｉ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１３】Ｉ型のＴＧＡサーモグラムである。
【図１４】Ｊ型のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムである。
【図１５】Ｇ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１６】Ｈ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７】Ｆ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】Ｉ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１９】Ｊ型に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２０】Ｈ型のＴＧＡサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本開示は、一部において、エラゴリクスのナトリウム塩であるエラゴリクスナトリウム（Ｉ）の調製方法に関するものである。
【００７３】
【化１０】
2021531303.tif 000013
【００７４】
エラゴリクスナトリウム（Ｉ）の調製方法は、商業的規模で、良好な製造実務によって薬剤物質を製造するのに好適である。本明細書に記載のエラゴリクスナトリウム活性物質の製造方法は、非常に低い不純物プロファイルのエラゴリクスナトリウム（Ｉ）を提供する。低不純物は低変異原性不純物であることを含み、それらは規制当局が要求しているものである。当該製造方法は、望ましい不純物プロファイルを維持しながら、製造性を改善し、商業的規模の製造に好適な実質的に純粋な活性物質を得るための商品原価を下げるものである。
【００７５】
本開示はまた、一部において、当該方法における中間体として化合物（ＩＩ）を用いるエラゴリクスナトリウム（Ｉ）の調製方法に関するものでもある。
【００７６】
【化１１】
2021531303.tif 000014
【００７７】
本開示はまた、一部において、当該方法の中間体として、式（ＶＩ）の化合物を用いるエラゴリクスナトリウム（Ｉ）の調製方法に関するものでもある。
【００７８】
【化１２】
2021531303.tif 000015
式中、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｍは、テトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される。
【００７９】
本明細書に記載の方法は、商業規模の製造に好適な実質的に純粋な活性物質を得るために改善された製造性で商品原価を下げるものである。所望の製品は、規制要件を満足するための厳しい純度基準を提供するプロセスを用いて製造されるべきである。
【００８０】
製造規模で中間体を精製する場合、例えば液−液抽出などの液／液相化学操作ではなく固体単離によってそれを行うことが好ましい場合が多い。エマルジョン形成、長い相分離時間、ラグ（ｒａｇ）層形成、層分離を確定する難しさ、低スループット及び過剰な溶媒浪費などの多くの理由のため、製造規模での液−液抽出は非常に効率的が悪い場合がある。
【００８１】
化合物（ＩＩａ）は固体として単離されているが、化合物（ＩＩａ）が溶液から油へ向かう（ｏｉｌ）する傾向があるために、固体の生成は好ましくない。化合物（ＩＩａ）が溶液から油へ向かう場合、液／液分離を用いる必要があり得るが、それを大規模で行うのは、製造規模で行う理想的な液／液分離のプロセスが遭遇するほどの困難ではない。
【００８２】
【化１３】
2021531303.tif 000016
【００８３】
本願人は、驚くべきことに、化合物（ＩＩａ）の結晶性塩、具体的にはサリチル酸塩である化合物（ＩＩ）を見出した。化合物（ＩＩａ）の多くの塩についてスクリーニングを行ったが、予想外に、サリチル酸塩が、多形形態などの結晶材料を提供することが見出された。化合物（ＩＩ）を中間体として用いることによるエラゴリクスナトリウムの合成方法は、先行技術のエラゴリクスナトリウム調製方法の液−液抽出回数を低下させ、化合物（ＩＩ）の段階での純度を高め、かくして最終的なエラゴリクスナトリウムの化学純度を高め、及びそのプロセスの操作性及びスループットを高めることによって、エラゴリクスナトリウムの製造性における大幅な進歩をもたらした。
【００８４】
【化１４】
2021531303.tif 000017
【００８５】
本明細書に開示のエラゴリクスナトリウム（Ｉ）の別の調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩ）の化合物を用いる。式（ＶＩ）の化合物は新規であり、化合物（ＶＩａ）の結晶形態は本明細書に記載されている。化合物（ＶＩａ）を中間体として用いることによるエラゴリクスナトリウムの合成方法によって、エラゴリクスナトリウム調製の先行技術の合成方法の段階数を減らし、より効率的な調製サイクル時間が可能となる、並びに出発物質のコストを減らす等のエラゴリクスナトリウムの製造性における大幅な進歩がもたらされた。結晶性中間体によって、非晶質中間体と比較して、単離及び精製効率が向上した。例えば、化合物（ＶＩａ）の結晶性中間体によって、エラゴリクスナトリウムの合成において製造スループット及び操作性が向上した。
【００８６】
結晶性化合物（ＶＩａ）は、製造規模での操作性を高めるだけでなく、狭い不純物規格内でのエラゴリクスナトリウムの不純物プロファイルの制御を改善もする。化合物（ＶＩａ）は、合成における最後から２番目の単離中間体である。
【００８７】
この詳細な説明は、本開示、それの原理及びそれの実際の適用を他の当業者に知らせることで、他の当業者が、特定の用途の要件に最も良好に適合し得るように、それの多くの形態で開示内容を調整及び適用できるようにすることのみを意図したものである。この説明及びそれの具体例は、例示のみを目的としたものである。従って、本開示は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変され得るものである。
【００８８】
＜定義＞
留意すべき点として、本明細書及び所期の特許請求の範囲で使用される場合、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈によって他の形で明瞭に指定されていない限り、複数対象物を含むものである。従って、例えば、「一つの化合物」と言う場合、それは、単一の化合物並びに１以上の同一若しくは異なる化合物を含むものであり、「薬学的に許容される担体」と言う場合、それは、単一の薬学的に許容される担体並びに１以上の薬学的に許容される担体を指す等である。
【００８９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なって指定されていない限り、下記の用語は、以下に示した意味を有する。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖若しくは分岐炭化水素鎖基を意味する。一部の場合、アルキル部分における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」又は「Ｃｘ−ｙ」によって示され、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。そこで、例えば、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される「アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」及び「Ｃ１−８アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、置換されていない。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖基を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、炭化水素環の１以上が芳香族である単環式、二環式又は三環式縮合炭化水素環系基を指す。二環式アリールは、ナフチル、又はシクロアルキルに縮合したフェニル、又はシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリール及び三環式アリールは、環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基の代表例には、フェニル、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素環原子を含む飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキルは、単環式、二環式、三環式又はスピロ環系シクロアルキルであることができる。単環式シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む炭素環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル、又は単環式環の二つの隣接しない炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系である。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル及びビシクロ［４．２．１］ノナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキル、又は環系の二つの隣接しない炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニル又はノルアダマンタニル）、及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。スピロ環状シクロアルキルは、環の同一炭素原子上の置換基の二つが、当該炭素原子と一緒に、４員、５員若しくは６員単環式シクロアルキルを形成している単環式又は二環式シクロアルキルによって例示される。スピロ環系シクロアルキルの１例は、スピロ［２．５］オクタニルである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＦを意味する。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル、及びトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１以上のヘテロ原子を含む芳香環基又は１以上のヘテロアリール環を含む環系を指す。単環式ヘテロアリールは、５員若しくは６員環である。５員環は、二つの二重結合及びＯ、Ｓ及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む。６員環は三つの二重結合及び１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「複素環式」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子によって置き換わっている炭化水素環基を指す。複素環は、単一環（単環式）であることができるか、２以上の環（二環式又は多環式）を有することができる。単環式環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を含む３員若しくは４員環；又はヘテロ原子が窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員若しくは７員環によって例示される。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員及び７員環は０〜３個の二重結合を有する。複素環単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アゼピニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フラニル（フリル）、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式環系は、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基、又は別の単環式環系のいずれかに縮合した上記単環式環によって例示される。二環式環系の代表例には、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チオピラノピリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系は、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基、又は単環式環系のいずれかにに縮合した上記二環式環系によって例示される。三環式環系の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ナフトフラニル、ナフトチオフェニル、オキサントレニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、チアントレニル、チオキサンテニル、キサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「不純物」又は「不純物（複数）」という用語は、本明細書で具体的に記載された不純物、プロセスで使用される試薬若しくは溶媒などを含むそのプロセス由来のもの、プロセスで使用される中間体、又はプロセスで合成される化合物の分解物を含む分解物を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０３】
「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。一般に使用される窒素保護基は、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５ｔｈ  ｅｄ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２０１４に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。不活性化窒素保護基は、その窒素から離れた場所に電子密度を非局在化することで、例えばカルボニル基若しくはスルホニル基などの別の基との共役によって窒素の孤立電子対の反応性を低下させる基である。好ましい窒素保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「高収率」という用語は、反応収率に関して使用される場合に、モル換算収率７５％超、好ましくはモル換算収率８０％超、より好ましくはモル換算収率８５％超、さらにより好ましくはモル換算収率９０％超、さらにより好ましくはモル換算収率９５％超、さらにより好ましくはモル換算収率９８％超、さらにより好ましくはモル換算収率９９％超、さらにより好ましくはモル換算収率９９．５％超を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、化合物に関して使用される場合、調製物／組成物が９７重量％超の化合物、好ましくは９８重量％超の化合物、より好ましくは９９重量％超の化合物を含む調製物又は組成物を指す。
【０１０６】
＜エラゴリクスナトリウムの調製方法＞
本明細書に記載の方法は、高化学純度及び非常に低化学不純物プロファイルを有し、変異原性不純物が抑制されたエラゴリクスナトリウム（Ｉ）を提供する。製造規模で行う場合、当該方法は、少なくとも約９５重量パーセントの純度を有する化合物（Ｉ）を提供する。一部の態様において、当該方法は、少なくとも約９７重量パーセントの純度を有する化合物（Ｉ）を提供する。一部の態様において、当該方法は、約９７〜９９．９重量パーセントの純度を有する化合物（Ｉ）を提供する。他の態様において、化合物（Ｉ）の純度は少なくとも約９８重量パーセントである。他の態様において、その純度は約９８〜９９．９重量パーセントの間である。さらに他の態様において、化合物（Ｉ）の純度は少なくとも約９９重量パーセントである。他の態様において、その純度は約９９〜９９．９重量パーセントの間である。
【０１０７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物が提供される。化合物（Ｉ）の組成物は医薬組成物である。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む固体医薬組成物であり、その組成物は、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び以下約３重量パーセントの１以上の不純物を含む。
【０１０８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９５重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約５重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、その組成物は、約９５〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜５重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１０９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は、約９７〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜３重量パーセントの１以上の間の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１１０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が、少なくとも約９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９８〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜２重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１１１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９９重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約１重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９９〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜１重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１１２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９９．９重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．１重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９９．９〜９９．９９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜０．１重量パーセントの１以上の間の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１１３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物において、前記１以上の不純物は、
【０１１４】
【化１５】
2021531303.tif 000018
2021531303.tif 000019
からなる群から選択される。
【０１１５】
化合物（Ｉ）及び不純物を含む組成物の一実施形態において、前記不純物は変異原性不純物である。当該組成物は。約３ｐｐｍ以下の変異原性不純物を含む。一部の態様において、組成物は、約０．００００００１〜３ｐｐｍの間の変異原性不純物を含む。当該変異原性不純物は、
【０１１６】
【化１６】
2021531303.tif 000020
からなる群から選択され得る。
【０１１７】
化合物（Ｉ）及び変異原性不純物を含む組成物の一実施形態において、変異原性不純物のそれぞれは約３ｐｐｍ以下で存在する。一態様において、変異原性不純物のそれぞれは約０．００００００１〜３ｐｐｍの間で存在する。別の実施形態において、変異原性不純物の合計は約１０ｐｐｍ以下である。一態様において、変異原性不純物の合計は約０．００００００１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの間である。変異原性不純物は、化合物（ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ及びｘｖｉｉｉ）からなる群から選択され得る。不純物（ｘｖ、ｘｖｉ及びｘｖｉｉ）の量は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｄを用いて求めることができる。不純物（ｘｖｉｉｉ）の量は、ＧＣ−ＭＳ方法Ｅを用いて求めることができる。
【０１１８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含み、当該組成物は約９７〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜３重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１１９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９８重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９８〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜２重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１２０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９９重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約１重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９９〜９９．９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜１重量パーセントの１以上の間の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１２１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９９．９重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．１重量パーセント以下の化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、及びＩＩａ）からなる群から選択される１以上の不純物を含む組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含むことができ、当該組成物は約９９．９〜９９．９９重量パーセントの間の化合物（Ｉ）及び約０．００００００００００１〜０．１重量パーセントの間の１以上の不純物を含む。一部の態様において、化合物（Ｉ）は非晶質である。
【０１２２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜３重量パーセントの間の化合物（ｉ）を含む。他の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は、約０．００００００００００１〜０．１５重量パーセントの間の化合物（ｉ）を含む。組成物中の化合物（ｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ＩＩａ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．７０重量パーセント以下の化合物（ＩＩａ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．７０重量パーセントの化合物（ＩＩａ）を含む。他の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．２５重量パーセント以下の化合物（ＩＩａ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．２５重量パーセントの化合物（ＩＩａ）を含む。組成物中の化合物（ＩＩａ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２４】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．１５重量パーセントの間の化合物（ｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｉｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．２５重量パーセント以下の化合物（ｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．２５重量パーセントの間の化合物（ｉｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｉｉｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｉｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．３０重量パーセント以下の化合物（ｉｖ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．３０重量パーセントの間の化合物（ｉｖ）を含む。組成物中の化合物（ｉｖ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．５５重量パーセント以下の化合物（ｖ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．５５重量パーセントの間の化合物（ｖ）を含む。組成物中の化合物（ｖ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｖｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．４０重量パーセント以下の化合物（ｖｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．４０重量パーセントの間の化合物（ｖｉ）を含む。組成物中の化合物（ｖｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１２９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｖｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．３５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．３５重量パーセントの間のa化合物（ｖｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｖｉｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１３０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．１５重量パーセントの間の化合物（ｖｉｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｖｉｉｉ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて求めることができる。
【０１３１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｉｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．２重量パーセント以下の化合物（ｉｘ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００００００１〜０．２重量パーセントの間の化合物（ｉｘ）を含む。組成物中の化合物（ｉｘ）の量は、ＨＰＬＣ方法Ｇを用いて求めることができる。
【０１３２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２５ｐｐｍ以下の化合物（ｘ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００１〜２５ｐｐｍの間の化合物（ｘ）を含む。組成物中の化合物（ｘ）の量は、ＧＣ−ＭＳ方法Ｆを用いて求めることができる。
【０１３３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｘｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．６ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００１〜０．６ｐｐｍの間の化合物（ｘｖ）を含む。組成物中の化合物（ｘｖ）の量は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｄを用いて求めることができる。
【０１３４】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｘｖｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約０．９ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００１〜０．９ｐｐｍの間の化合物（ｘｖｉ）を含む。組成物中の化合物（ｘｖｉ）の量は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｄを用いて求めることができる。
【０１３５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｘｖｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２．５ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００１〜２．５ｐｐｍの間の化合物（ｘｖｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｘｖｉｉ）の量は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｄを用いて求めることができる。
【０１３６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該１以上の不純物が化合物（ｘｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含み、当該組成物は少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約２．５ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は約０．００００００１〜２．５ｐｐｍの間の化合物（ｘｖｉｉｉ）を含む。組成物中の化合物（ｘｖｉｉｉ）の量は、ＧＣ−ＭＳ方法Ｅを用いて求めることができる。
【０１３７】
＜エラゴリクスの合成＞
通常、エラゴリクスのナトリウム塩は、下記の反応図式に描いたように調製することができる。図式１に示したように、中間体（１−５）を、化合物（１−１）から、Ｒ１がブロモ若しくはヨードである式（１−３）の化合物を介して調製することができ、それらの化合物はそれぞれ、国際公開特許出願ＷＯ２００５００７１６４及び米国特許第８，７６５，９４８号に記載されている。フルオロベンゾトリフルオリド（１−１）を、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基で低温にてリチウム化し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することでアルデヒドを得ることができる。そのアルデヒドを、ヒドロキシルアミンによる処理を介して相当するオキシムに変換することができ、それを、例えば酸性条件下での亜鉛による処理などを含む、当業者に公知の好適な条件下で相当する１級アミンに還元する。その１級アミンを、当業者に公知の条件下で尿素によって処理することで、化合物（１−２）を得ることができる。
【０１３８】
【化１７】
2021531303.tif 000021
2021531303.tif 000022
【０１３９】
Ｒ１がブロモ又はヨードである式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物から、それぞれ国際公開特許出願ＷＯ２００５００７１６４及び米国特許第８，７６５，９４８号に記載のように調製することができる。式（１−３）化合物を式（１−４）の化合物とカップリングさせて化合物（１−５）を形成することができ、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；又はＲ２及びＲ３が一緒になってＣ１−Ｃ４アルキレンを形成していても良い。そのカップリング反応は、好適なパラジウム触媒、好適な配位子、及び好適な塩基の存在下に行う。好適なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２．及びＰｄ（ＰＢｕ３）２などがあるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒用の好適な配位子の例には４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基には水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、高温、例えば５０〜９５℃で例えば、１，４−ジオキサン／水又はアセトン／水などの好適な溶媒中で行う。
【０１４０】
図式２に示したように、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（１−５）から調製することができる。化合物（１−５）を、式（２−１）の化合物［Ｘ１はクロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２ＣＨ３，−ＯＳＯ２ＣＦ３、及び−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３などの好適な脱離基であり、ＰＧ１は、Ｗｕｔｓ、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２０１４（これらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものなどの好適な窒素保護基、例えば、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又は他の好適な不活性化窒素保護基である。］で処理することで、式（２−２）の化合物を形成することができる。その反応は、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、又はテトラメチルグアニジンの存在下に、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３０〜５５℃などの高温で行う。
【０１４１】
【化１８】
2021531303.tif 000023
【０１４２】
式（２−２）の化合物を脱保護して、遊離アミン化合物（ＩＩａ）を形成する。式（２−２）の化合物は、その特定の保護基に好適な条件下で脱保護することができる。例えば、ＰＧ１が−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３である場合、酸を用いて保護基を除去することができる。好適な酸にはトリフルオロ酢酸、塩酸、及びメタンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、酢酸イソプロピル又は酢酸イソプロピル／水などの好適な溶媒中、高温、例えば５０〜８０℃で行う。その遊離アミンを次の段階で直接用いることができるか、所望に応じて結晶化及び単離することができる。
【０１４３】
化合物（ＩＩａ）をサリチル酸で処理して、サリチル酸塩、化合物（ＩＩ）を形成する。そのサリチル酸塩を反応混合物から単離することができる。そのサリチル酸塩は、固体型で単離することができる。例えば、その固体をメタノール及び水など（これらに限定されるものではない）の好適な溶媒混合物から沈殿させることができる。他の実施形態では、サリチル酸塩は結晶形態で単離される。結晶化は、結晶化プロセスを支援するためにサリチル酸塩の結晶性種を加えることで誘発することができる。
【０１４４】
図式３に示したように、エラゴリクスナトリウムをサリチル酸塩（ＩＩ）から調製することができる。そのサリチル酸塩（ＩＩ）を、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの塩基で処理することで遊離アミンに変換し、次に好適な塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）のブチレート（Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｘ２は脱離基である。）と反応させて、Ｒ６がＣ１−Ｃ８アルキルである式（ＩＶ）の化合物を得る。Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３及び−ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され得る。アルキル化反応に好適な塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、例えば５０℃超などの高温で行う。
【０１４５】
【化１９】
2021531303.tif 000024
【０１４６】
式（ＩＶ）の化合物を、水酸化ナトリウムなどのナトリウム塩基の存在下に加水分解して、直接、化合物（Ｉ）とすることができる。或いは、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物のエステル加水分解を介して形成することができる。ナトリウム塩基による処理を介して、化合物（Ｖ）を、化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１４７】
或いは、エラゴリクスのナトリウム塩は、式（ＶＩ）の中間体［Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、又はＪ−（Ｃ６アリール）であり；ＪはＣ１−Ｃ２アルキルであり；Ｍはテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、又は２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムなどである。］を介して調製することができる。図式４に示したように、中間体（ＶＩ）は、グアニジン類（例えば、テトラメチルグアニジンなど）、アミジン類（例えば、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンなど）、置換された若しくは置換されていないトリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２−ヒドロキシエタン−１−アミンなど）、及び当業者に公知の他の好適なアミン塩基など（これらに限定されるものではない）を含む好適な塩基の存在下に、式（ＶＩＩｂ）［Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、又はＪ−（Ｃ６アリール）であり；ＪはＣ１−Ｃ２アルキルである。］の化合物の求核置換を介して化合物（１−５）から調製することができる。
【０１４８】
【化２０】
2021531303.tif 000025
【０１４９】
式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物（５−１）から調製することができる。化合物（５−１）を、塩基の存在下に二塩化スルフリルで処理することで、化合物（５−２）を形成することができる。化合物（５−２）は、好適な塩基の存在下に、式（５−３）の化合物［Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、又はＪ−（Ｃ６アリール）であり；ＪはＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｘ３は好適な脱離基である。］でアルキル化することができる。好適なＸ３基には、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、及び−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。或いは、化合物（５−１）を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の好適なアミン塩基の存在下に、高温で化合物（５−３）によってアルキル化して、式（５−４）の化合物を得ることができる。化合物（ＶＩＩａ）は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の好適な塩基及び例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの触媒の存在下に、低温で塩化チオニルによって化合物（５−４）を処理することで調製することができる。化合物（ＶＩＩａ）は、周囲温度で、例えば三塩化ルテニウム水和物及び次亜塩素酸ナトリウムなどの好適な酸化条件下で化合物（ＶＩＩｂ）に酸化することができる。
【０１５０】
【化２１】
2021531303.tif 000026
【０１５１】
式（ＶＩ）の化合物［Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、又はＪ−（Ｃ６アリール）であり；ＪはＣ１−Ｃ２アルキルであり；Ｍはテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、又は２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムである。］を、水酸化ナトリウムなどのナトリウム塩基の存在下に加水分解することができる。ＨＣｌなどの酸水溶液による処理によって塩を中和し、次に炭酸ナトリウムなどのナトリウム塩基を加えることで、化合物（Ｉ）が得られる。或いは、式（ＶＩ）の化合物を最初に酸で処理して塩を中和し、次に水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなどのナトリウム塩基で処理することで、化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１５２】
【化２２】
2021531303.tif 000027
【０１５３】
一実施形態において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ＩＩ）のサリチル酸塩：
【０１５４】
【化２３】
2021531303.tif 000028
を用いることを含む。
【０１５５】
３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、化合物（ＩＩ）のサリチル酸塩は、サリチル酸を３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと反応させることで形成される。
【０１５６】
一部の態様において、単離化合物（ＩＩ）が提供される。例えば、そのサリチル酸塩は、溶液から沈殿させ、固体として単離することができる。一部の態様において、非晶質形態での化合物（ＩＩ）が提供される。他の態様において、結晶形態での化合物（ＩＩ）が提供される。サリチル酸塩を沈殿させることができる好適な溶媒系には、水、メタノール、２−プロパノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、イソ−プロピルアセテート、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、及びジメチルスルホキシドなどがあるが、これらに限定されるものではなく、メタノール／水、２−プロパノール／水、アセトニトリル／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／酢酸イソプロピル、及び酢酸エチル／ヘプタンなど（これらに限定されるものではない）の二液系などもある。サリチル酸塩は、非晶質固体、結晶性固体又はそれらの混合物として溶媒系から沈殿させることができる。他の態様において、その塩は単離せずに用いることができるが、その代わりに、方法の次の段階で直接用いることができる。
【０１５７】
本明細書に開示の方法によって調製される化合物（ＩＩ）は、約７２．５〜約８３．０重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む材料を提供する。
【０１５８】
【化２４】
2021531303.tif 000029
【０１５９】
一部の態様において、約７６．５〜約８２．０重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む化合物（ＩＩ）が提供される。他の態様において、約７９．０〜約８１．０重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む化合物（ＩＩ）が提供される。さらに他の態様において、約７９．５〜約８０．５重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む化合物（ＩＩ）が提供される。化合物（ＩＩ）のサンプル中の化合物（ＩＩａ）の重量パーセントアッセイは、ＨＰＬＣ方法Ａ、化合物（ＩＩａ）の高純度標準、及び当業者に公知の標準重量パーセント計算を用いて求めることができる。
【０１６０】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び１以上の不純物を含む組成物が提供される。一態様において、化合物（ＩＩ）及び１以上の不純物を含む組成物が提供され、当該組成物は約７２．５〜約８３．０重量パーセントの化合物（ＩＩａ）を含む。一部の態様において、当該組成物は約７６．５〜約８２．０重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む。他の態様において、当該組成物は約７９．０〜約８１．０重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む。さらに他の態様において、当該組成物は約７９．５〜約８０．５重量パーセントの間の化合物（ＩＩａ）を含む。化合物（ＩＩ）のサンプル中の化合物（ＩＩａ）の重量パーセントアッセイは、ＨＰＬＣ方法Ａ、化合物（ＩＩａ）の高純度標準、及び当業者に公知の標準重量パーセント計算を用いて求めることができる。
【０１６１】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物が提供される。その不純物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約７．５％ピーク面積以下である。他の態様において、当該不純物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約６％ピーク面積以下である。組成物中の不純物レベルの測定には、本明細書に開示のＨＰＬＣ方法Ａを用いる。個々の不純物レベルは、下記式に従ってピーク面積（ＰＡ）パーセントを計算することで求められる。
【０１６２】
【数１】
2021531303.tif 000030
ＰＡＩｍｐｕｒｉｔｙ＝サンプル中の個々の不純物のピーク面積
ＰＡＴｏｔａｌ＝サリチル酸ピークを除く、０．０５ピーク面積％以上のサンプル中の全ピーク面積の合計
【０１６３】
本明細書に開示の化合物（ＩＩ）の調製方法も、不純物のレベル制御を提供する。化合物（ＩＩ）及び１以上の不純物を含む組成物において、前記１以上の不純物は、
【０１６４】
【化２５】
2021531303.tif 000031
からなる群から選択され得る。
【０１６５】
一部の態様において、上記各不純物の個々のピーク面積の合計である上記不純物からの合計ピーク面積パーセントは、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約７．５％ピーク面積以下である。他の態様において、上記不純物からの合計パーセントピーク面積は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約６％ピーク面積以下である。個々の不純物レベルは、下記式に従ってピーク面積（ＰＡ）パーセントを計算することで求められる。
【０１６６】
【数２】
2021531303.tif 000032
ＰＡＩｍｐｕｒｉｔｙ＝サンプル中の個々の不純物のピーク面積
ＰＡＴｏｔａｌ＝サリチル酸ピークを除く、０．０５ピーク面積％以上のサンプル中の全ピーク面積の合計
【０１６７】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約６％ピーク面積以下の不純物化合物（ｉ）を含む。別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約４％ピーク面積以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約２％ピーク面積以下を含む。
【０１６８】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．３％ピーク面積以下の化合物（ｘｉｉｉ）を含む。別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．２％ピーク面積以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．１％ピーク面積以下を含む。
【０１６９】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．６％ピーク面積以下の不純物化合物（ｘｉ）を含む。別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．４％ピーク面積以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．２％ピーク面積以下を含む。
【０１７０】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．６％ピーク面積以下の不純物化合物（ｘｉｉ）を含む。別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．４％ピーク面積以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．２％ピーク面積以下を含む。
【０１７１】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．６％ピーク面積以下の不純物化合物（ｘｉｖ）を含む。別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．４％ピーク面積以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約０．２％ピーク面積以下を含む。
【０１７２】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び化合物（ｉ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ、及びｘｉｖ）からなる群から選択される不純物を含む組成物であって、各化合物（ｉ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ、及びｘｉｖ）の％ピーク面積の合計がＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約７．５％ピーク面積以下である組成物が提供される。
【０１７３】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び化合物（ｉ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ、及びｘｉｖ）からなる群から選択される不純物を含む組成物であって、各化合物（ｉ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉ、及びｘｉｖ）の％ピーク面積の合計がＨＰＬＣ方法Ａによる測定で約７．５％ピーク面積以下であり；当該組成物がＬＣ−ＭＳ方法Ｃによる測定で約２．５重量％以下の不純物（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルメタンスルホネートを含む組成物が提供される。
【０１７４】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）及び不純物を含む組成物は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｃによる測定で約２．５重量％以下の不純物（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルメタンスルホネートを含む。別において、当該組成物は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｃによる測定で約１．５重量％以下を含む。さらに別において、当該組成物は、ＬＣ−ＭＳ方法Ｃによる測定で約０．５重量％以下を含む。
【０１７５】
一実施形態において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、中間体として化合物（ＩＩ）を用いること；化合物（ＩＩ）を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１７６】
【化２６】
2021531303.tif 000033
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３又は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。］と反応させること；及び下記式（ＩＶ）の化合物：
【０１７７】
【化２７】
2021531303.tif 000034
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである。］を形成することを含む。
【０１７８】
別の実施形態において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、中間体として化合物（ＩＩ）を用いること；化合物（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること；及び式（ＩＶ）の化合物をナトリウム塩基と反応させることでエラゴリクスナトリウムを形成することを含む。
【０１７９】
他の態様において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、下記式（ＶＩ）の化合物を用いることを含む。
【０１８０】
【化２８】
2021531303.tif 000035
【０１８１】
Ｒ１１が、水素、Ｍ′、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ、及びＲｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｍが、ナトリウム、テトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択され；
Ｍ′が、ナトリウム、リチウム、及びカリウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物が開示される。
【０１８２】
式（ＶＩ）の化合物の場合、アンモニウム、アルキルアミニウム、ジアルキルアミニウム、トリアルキルアミニウム、イミニウム、グアニジニウムなど（これらに限定されるものではない）などのアミンカチオンのような他のＭ基が想到される。アルキルアミニウムの例には、例えば、メタミニウム、エタミニウム、プロパンアミニウム、２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムなどがある。ジアルキルアミニウムの例には、例えば、Ｎ−メチルメタンアミニウム、Ｎ−メチルエタンアミニウム、Ｎ−エチルエタンアミニウム、Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミニウムなどがある。トリアルキルアミニウムの例には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミニウムなどがある。イミニウムの例には、例えば、イミダゾリウムなどがある。グアニジニウムの例には、例えば、テトラメチルグアニジム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウムなどがある。Ｍは、式（ＶＩ）の化合物中の負に帯電したアニオン性基とイオン性結合を形成することができる、カチオン性基であることを意図したものであると理解される。
【０１８３】
式（ＶＩ）の化合物の場合、他のＭ′基は、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニウムなど（これらに限定されるものではない）を含むと企図される。Ｒ１１がＭ′である場合、理解される点として、イオン性結合は、カチオン性基Ｍ′とそれが結合するカルボキシレートアニオンの間で起こることを意図している。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていても良く；及び残りの可変要素が式（ＶＩ）について定義の通りである式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルであり；残りの可変要素が式（ＶＩ）について定義の通りである式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０１８６】
一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩｂ）の化合物である。
【０１８７】
【化２９】
2021531303.tif 000036
式中、
Ｒ１１は、水素、Ｍ′、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていても良く；残りの可変要素は式（ＶＩ）について定義の通りである。
【０１８８】
一実施形態において、前記式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＶＩｂ）の化合物である。
【０１８９】
一実施形態において、前記式（ＶＩ）の化合物は下記式（ＶＩａ）の化合物である。
【０１９０】
【化３０】
2021531303.tif 000037
【０１９１】
他の態様において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩＩ）の化合物を用いることを含む。
【０１９２】
式（ＶＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９３】
【化３１】
2021531303.tif 000038
式中、
Ｒ１０は、ナトリウム、リチウム、カリウム、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
Ｌは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１９４】
一実施形態において、Ｌが−ＳＯ−であり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。他の態様において、Ｌが−ＳＯ２−であり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、Ｌが−ＳＯ−であり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、Ｌが−ＳＯ２−であり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルであり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌが−ＳＯ−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌが−ＳＯ２−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ１０がメチルであり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がメチルであり、Ｌが−ＳＯ−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がメチルであり、Ｌが−ＳＯ２−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ１０がエチルであり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がエチルであり、Ｌが−ＳＯ−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がエチルであり、Ｌが−ＳＯ２−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ１０がプロピルであり、残りの可変要素が式（ＶＩＩ）について定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がプロピルであり、Ｌが−ＳＯ−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１０がプロピルであり、Ｌが−ＳＯ２−である式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【０２００】
下記式（ＶＩＩａ）の化合物が開示される。
【０２０１】
【化３２】
2021531303.tif 000039
式中、
Ｒ１０は、ナトリウム、リチウム、カリウム、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンである。
【０２０２】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一部の態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択される。他の態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択される。さらに他の態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の態様において、Ｒ１０はメチルである。他の態様において、Ｒ１０はエチルである。さらに他の態様において、Ｒ１０はプロピルである。
【０２０３】
下記式（ＶＩＩｂ）の化合物が開示される。
【０２０４】
【化３３】
2021531303.tif 000040
式中、
Ｒ１０は、ナトリウム、リチウム、カリウム、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｊ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及びＪ−（５〜１４員ヘテロアリール）は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、３〜１４員複素環、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｃ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１〜４個の置換基によって任意選択的に置換されていても良く；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣ１−Ｃ２アルキレンである。
【０２０５】
式（ＶＩＩｂ）の化合物の一部の態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択される。他の態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択される。さらに他の態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の態様において、Ｒ１０はメチルである。他の態様において、Ｒ１０はエチルである。さらに他の態様において、Ｒ１０はプロピルである。
【０２０６】
一実施形態において、実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法であって、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され；ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり；Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いることを含む方法が提供される。一部の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１１はエチルである。
【０２０７】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び酸で処理し、第１の塩基で処理することで前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。一部の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１１はエチルである。
【０２０８】
他の実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で、約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって、前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。一部の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１１はエチルである。
【０２０９】
他の実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含み、前記酸はＨＣｌであり；前記第１の塩基は、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。一部の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１１はエチルである。
【０２１０】
他の実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換すること；化合物（ＶＩ）を酸で処理して、化合物（Ｉａ）若しくはそれの塩を形成すること；及び化合物（Ｉａ）若しくはそれの塩をナトリウム塩基で処理して化合物（Ｉ）を形成することを含む。一部の態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１１はエチルである。
【０２１１】
他の実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり；Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及びＪ−（Ｃ６アリール）であり、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンである式（ＶＩＩｂ）の化合物を第２の塩基の存在下に約２５〜８０℃の温度で化合物（１−５）と反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成すること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。一部の態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、Ｒ１０はエチルであり；Ｒ１１はエチルである。
【０２１２】
他の実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）からなる群から選択され、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｍがテトラメチルグアニジニウム、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピニウム、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニウム、及び２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムからなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物を用いること；式（ＶＩＩａ）の化合物を約１５〜３６℃の間の温度で酸化して、式（ＶＩＩｂ）の化合物を形成すること；Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及びＪ−（Ｃ６アリール）であり、ＪがＣ１−Ｃ２アルキレンである式（ＶＩＩｂ）の化合物を、第２の塩基の存在下に約２５〜８０℃の間の温度で化合物（１−５）と反応させて、前記式（ＶＩ）の化合物を形成すること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。一部の態様において、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）のそれぞれについてのＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）のそれぞれについてのＲ１０はエチルであり；Ｒ１１はエチルである。
【０２１３】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は。当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；及び酸による処理及び第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。
【０２１４】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、、当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。
【０２１５】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含み、前記酸はＨＣｌであり、前記第１の塩基は、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
【０２１６】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換すること；化合物（ＶＩａ）を酸で処理して化合物（Ｉａ）若しくはそれの塩を形成すること；及び化合物（Ｉａ）若しくはそれの塩をナトリウム塩基で処理することで化合物（Ｉ）を形成することを含む。
【０２１７】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；第２の塩基の存在下に約２５〜８０℃の間の温度でＲ１０がエチルである式（ＶＩＩｂ）の化合物を化合物（１−５）と反応させて前記式（ＶＩａ）の化合物を形成すること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。
【０２１８】
一実施形態において、前記実質的に純粋なエラゴリクスナトリウムの調製方法は、当該方法の中間体として、式（ＶＩａ）の化合物を用いること；約１５〜３６℃の間の温度でＲ１０がエチルである式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化して、Ｒ１０がエチルである式（ＶＩＩｂ）の化合物を形成すること；約２５〜８０℃の間の温度で第２の塩基の存在下にＲ１０がエチルである式（ＶＩＩｂ）の化合物を化合物（１−５）と反応させて、式（ＶＩａ）の化合物を形成すること；及び約１０〜３５℃の間の温度で約０．１〜４．０の間のｐＨを有する酸による処理、及びナトリウムカチオンを含む第１の塩基による処理によって前記式（ＶＩａ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することを含む。
【０２１９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物ｙを含む組成物であって、当該組成物が、少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製される組成物が提供される。一部の態様において、当該方法はさらに、化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成することを含む。さらに他の態様において、当該方法はさらに、化合物（ＩＩａ）をサリチル酸と反応させて化合物（ＩＩ）を形成すること；及び化合物（ＩＩ）を単離して単離化合物（ＩＩ）を提供することを含む。一部の態様において、単離化合物（ＩＩ）は固体形態である。他の態様において、単離化合物（ＩＩ）は結晶形態である。
【０２２０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が、
【０２２１】
【化３４】
2021531303.tif 000041
2021531303.tif 000042
2021531303.tif 000043
からなる群から選択される組成物が提供される。
【０２２２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が変異原性不純物である組成物が提供される。当該組成物は約３ｐｐｍ以下の変異原性不純物を含む。一部の態様において、当該組成物は、約０．００００００１〜３ｐｐｍの変異原性不純物を含む。当該変異原性不純物は、
【０２２３】
【化３５】
2021531303.tif 000044
からなる群から選択され得る。
【０２２４】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が変異原性不純物であり、前記変異原性不純物のそれぞれが約３ｐｐｍ以下で存在する組成物が提供される。一部の態様において、組成物は、約０．００００００１〜３ｐｐｍの前記変異原性不純物を含む。別の実施形態では、前記変異原性不純物の合計が約１０ｐｐｍ以下である。一態様において、前記変異原性不純物の合計が約０．００００００１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍである。前記変異原性不純物は、化合物（ｘｖ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ及びｘｖｉｉｉ）からなる群から選択され得る。
【０２２５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２２６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ＩＩａ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．７０重量パーセント以下の化合物（ＩＩａ）である１以上の不純物を含む。
【０２２７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２２８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．２５重量パーセント以下の化合物（ｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２２９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｉｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．３重量パーセント以下の化合物（ｉｖ）である１以上の不純物を含む。
【０２３０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．５５重量パーセント以下の化合物（ｖ）である１以上の不純物を含む。
【０２３１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｖｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．４０重量パーセント以下の化合物（ｖｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２３２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｖｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．３５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２３３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２３４】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｉｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．２重量パーセント以下の化合物（ｉｘ）である１以上の不純物を含む。
【０２３５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約２５ｐｐｍ以下の化合物（ｘ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２３６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｘｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．６ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２３７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｘｖｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．９ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２３８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｘｖｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約２．５ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉｉ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２３９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が化合物（ＩＩ）を中間体として用いることを含む方法によって調製され；前記１以上の不純物が化合物（ｘｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約２．５ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉｉｉ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２４０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩ）を用いることを含む方法によって調製される組成物が提供される。一態様において、当該組成物は、中間体としてＭがグアニジニウムである化合物（ＶＩ）を用いることを含む方法によって調製される。別の態様において、当該組成物は、中間体としてＭがグアニジニウムであり、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである化合物（ＶＩ）を用いることを含む方法によって調製される。
【０２４１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製される組成物が提供される。一部の態様において、当該方法はさらに、化合物（ＶＩａ）を単離して単離化合物（ＶＩａ）を提供することを含む。
【０２４２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｉ、ＩＩａ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、及びｘｖｉｉｉ）からなる群から選択される組成物が提供される。
【０２４３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２４４】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ＩＩａ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．７０重量パーセント以下の化合物（ＩＩａ）である１以上の不純物を含む。
【０２４５】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の１以上の不純物である化合物（ｉｉ）を含む。
【０２４６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｉｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、組成物は、約０．３重量パーセント以下の不純物化合物（ｉｖ）を含む。一部の態様において、当該組成物は、約０．３重量パーセント以下の化合物（ｉｖ）である不純物を含む。
【０２４７】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｖ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．５５重量パーセント以下の化合物（ｖ）である１以上の不純物を含む。
【０２４８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｖｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．４０重量パーセント以下の化合物（ｖｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２４９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｖｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．３５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２５０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．１５重量パーセント以下の化合物（ｖｉｉｉ）である１以上の不純物を含む。
【０２５１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｉｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約０．２重量パーセント以下の化合物（ｉｘ）である１以上の不純物を含む。
【０２５２】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｘ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約２５ｐｐｍ以下の化合物（ｘ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２５３】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み、当該組成物が中間体として化合物（ＶＩａ）を用いることを含む方法によって調製され、前記１以上の不純物が化合物（ｘｖｉｉｉ）である組成物が提供される。一部の態様において、当該組成物は、約２．５ｐｐｍ以下の化合物（ｘｖｉｉｉ）である前記１以上の不純物を含む。
【０２５４】
エラゴリクスナトリウム、化合物（Ｉ）は多形形態を有することが知られていないことから、それは、化合物（Ｉ）のメチルイソブチルケトン、水、アルコール類、エステル類又はケトン類などの溶媒中溶液をヘプタン、ヘキサン若しくは他のアルカンなどの逆溶媒と混和することで沈殿させる方法によって非晶質形態で単離される。混和形態には、化合物（Ｉ）の溶液の反溶媒への添加若しくはその逆、又は個々の流れを連続的に同時に混和させることによるものなどがあり得る。沈殿すると、溶媒にかなりの親和性を有する化合物（Ｉ）は、濾過、洗浄及び脱水によって残留溶媒を除去し、それにより非常に低い不純物プロファイルを有するエラゴリクスナトリウムを得ることで単離することができる。その単離は、攪拌フィルター乾燥機、噴霧乾燥機又は固体単離用の他の一般に使用される商業的装置などの各種装置で行うことができる。沈殿プロセス及び単離プロセスの組み合わせにより、単離エラゴリクスナトリウムの物理的特性、例えば、粒径分布、比表面積、多孔率、かさ密度及び凝集の程度を広く操作する特有の能力が提供される。これらのプロセスの組み合わせによって、上記特性によって特徴付けられる物理的特性のターゲット化によって、各種の製剤及び製剤プロセスオプションの選択及び使用ができるようになる。
【０２５５】
沈殿及び単離のプロセスを通じて、化合物（Ｉ）固体は、直径が数十ないし数百ナノメートルの非常に小さい一次粒子を含む集塊及び凝集体を形成する。集塊及び凝集体の微小構造又は多孔率は、一次粒子の大きさ及び一次粒子サブユニット間の相互結合の程度によって決まる。非晶質エラゴリクスナトリウムの固有の微小構造は、高比表面積を有する高度に多孔質の粒子からなる生成物粉末を提供する。沈殿及び単離のプロセスによって生成物の多孔率及び比表面積を高めることができることで、その生成物を、例えば従来の錠剤形での固体製剤中の結合剤として働かせることができる。非晶質形の化合物（Ｉ）は、乾燥ガラス転移温度（Ｔｇ）約１０８℃を有する。メチルイソブチルケトン、水、アルコール類、エステル類、ケトン類などの溶媒は非晶質固体の可塑剤であることから、それらが存在するとガラス転移温度が低下する。ガラス転移温度が低下する条件下では、化合物（Ｉ）のサブミクロン粒子が融合する可能性があり、それは以下において焼結と称される。焼結によって、一次粒子サブユニットがより大きくなり、全体的な多孔率及び比表面積が低下する。焼結は、Ｔｇを超える温度を高め、溶媒含有量を高くすることで誘発することができ、生成物−溶媒接触時間及び混合強度を増加／高めることで促進することができる。実施例１４〜１８に示したように、０．３〜４９．０ｍ２／ｇの範囲の化合物（Ｉ）の比表面積が得られている。
【０２５６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が約０．３〜約４９．０ｍ２／ｇの間の比表面積を有する組成物が提供される。
【０２５７】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；当該組成物が約０．３〜約４９．０ｍ２／ｇの間の比表面積を有する組成物が提供される。
【０２５８】
非晶質形の化合物（Ｉ）は極度に結合性であることから、剪断、圧縮、圧密及び音響エネルギーを介して容器中での混合プロセスにより、集塊及び凝集体を形成する傾向を有する。従って、集塊及び凝集体の程度が、流動性、かさ密度及び粒径分布を決定し得る。生成物、溶媒及び反溶媒の混合物からの生成物単離のプロセスで、生成物ケーキは混合時に剪断、圧縮及び圧密を受け得る。生成物に加えられる剪断の程度も、処理時の混合事象の強度及び期間並びに生成物ケーキ中の溶媒含有量によって決まることから、流動性、かさ密度及び粒径分布の調節が可能となる。実施例１４〜１８に示したように、集塊及び凝集体の程度を調節することで、１．２〜６．８の範囲の生成物の流れ関数係数（ｆｆｃ＝σ／ｆｃ）、０．１５ｇ／ｍＬ〜０．４５ｇ／ｍＬの範囲のかさ密度、及び６〜２０４μｍの範囲の体積平均粒径Ｄｖ１０が得られている。音響混合を用いずに、かさ密度、流れ関数係数、体積平均粒径及び比表面積などの化合物（Ｉ）の物理特性の制御が行えた。音響混合を用いるエラゴリクスナトリウムの流動性、かさ密度及び粒径分布の調節方法は、米国特許第９，９４９，９７３号に記載されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５９】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が約１．２〜約６．８の間の流れ関数係数を有する組成物が提供される。
【０２６０】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が約０．１５ｇ／ｍＬ〜約０．４５ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有する組成物が提供される。
【０２６１】
一実施形態において、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が約６〜約２０４μｍの間の体積平均粒径Ｄｖ１０を有する組成物が提供される。
【０２６２】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が、中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；当該組成物が約１．２〜約６．８の間の流れ関数係数を有する組成物が提供される。
【０２６３】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；当該組成物が約０．１５ｇ／ｍＬ〜約０．４５ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有する組成物が提供される。
【０２６４】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）及び１以上の不純物を含む化合物（Ｉ）の組成物であって、当該組成物が少なくとも約９７重量パーセントの化合物（Ｉ）及び約３重量パーセント以下の１以上の不純物を含み；当該組成物が中間体として化合物（ＩＩ）を用いることを含む方法によって調製され；当該組成物が約６〜約２０４μｍの間の体積平均粒径Ｄｖ１０を有する組成物が提供される。
【０２６５】
＜固体状態の化合物ＩＩ及びＩＩａ＞
多形形態を含む化合物（ＩＩ）の使用により、エラゴリクスナトリウムの製造可能性に大きな進歩が提供される。
【０２６６】
３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをサリチル酸と組み合わせることによって３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物ＩＩ）のサリチル酸塩を調製して、本明細書に記載のような塩を形成することができる。
【０２６７】
一実施形態において、多形形態の化合物（ＩＩ）が提供される。一部の態様において、その多形形態は結晶性である。本明細書で提供される結晶形の化合物（ＩＩ）は、脱溶媒和／脱水多形体、メタノール溶媒和多形体、メタノール／水溶媒和多形体、及び酢酸エチル溶媒和多形体である。
【０２６８】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）の多形形態は、非晶質化合物（ＩＩ）を実質的に含まない結晶性固体である。
【０２６９】
多形形態の化合物（ＩＩ）は、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：サリチル酸を約１．１：１〜約１：１．１のモル比で含む。他の態様において、その比は約１．０５：１〜約１：１．０５である。さらに他の態様において、その比は約１：１である。
【０２７０】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）の多形形態は溶媒和結晶形態である。
【０２７１】
＜化合物（ＩＩ）脱溶媒和／脱水多形体＞
一実施形態において、化合物（ＩＩ）の結晶形態は脱溶媒和／脱水結晶形態である。その結晶形態は、溶媒和形の脱溶媒和によって形成することができる。一態様において、脱溶媒和／脱水結晶形態は、メタノール／水溶媒和多形体形の脱溶媒和によって形成される。
【０２７２】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＩＩ）は、実質的に図４に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２７３】
一実施形態において、脱溶媒和／脱水結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約６．１、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１２．０、１３．１、１４．４、１６．６、及び１７．４゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、一態様において、脱溶媒和／脱水結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１２．０、１３．１、１４．４、１６．６、及び１７．４゜  ２θの±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、脱溶媒和／脱水結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、８．１、８．７、１０．２、１０．４、１２．０、１３．１、１４．４、１６．６、及び１７．４゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２７４】
一実施形態において、脱溶媒和／脱水結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、１０．２、１０．４、及び１２．０゜  ２θの±０．２にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、脱溶媒和／脱水結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、８．１、１０．２、１０．４、及び１２．０゜  ２θの±０．２にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２７５】
＜化合物（ＩＩ）メタノール溶媒和多形体＞
溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）はメタノールと溶媒和していることができる。メタノールは、約０．１〜５．０重量パーセントの量で溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）中に存在し得る。他の態様において、メタノールは、約０．１〜４．５重量パーセントの量で存在し得る。
【０２７６】
一実施形態において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）では、メタノール：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのモル比が約０．１：１〜１：１．１である。他の態様において、その比は約０．４５：１〜約１：１．１である。さらに別の態様において、その比は約１：１である。
【０２７７】
一実施形態において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、実質的に図３に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２７８】
一実施形態において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、１０．７、１０．９、１１．４、１３．１、１３．５、１７．３、１７．５、及び１８．２゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、１０．７、１０．９、１１．４、１３．１、１３．５、１７．３、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに別の態様において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約７．０、９．６、１０．７、１０．９、１１．４、１３．１、１３．５、１７．３、１７．５、及び１８．２゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２７９】
一実施形態において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、及び１１．４゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、メタノール溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、７．０、９．６、１０．７、１０．９、及び１１．４゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８０】
＜化合物（ＩＩ）メタノール／水溶媒和多形体＞
溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、複数の溶媒で溶媒和されていることができる。溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、メタノール及び水で溶媒和されていることができる。メタノールは、約０．１〜５．０重量パーセントの量で溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）中に存在することができ、水は約１．０〜５．０重量パーセントの量で存在することができる。他の態様において、メタノールは、約０．１〜５．０重量パーセントの量で存在し、水は、約１．１〜１．４重量パーセントの量で存在する。さらに他の態様において、メタノールは、約０．１〜２．０重量パーセントの量で存在し、水は、約１．３〜５．０重量パーセントの量で存在する。
【０２８１】
一実施形態において、溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、メタノール及び水で溶媒和されている。メタノールは約４．２〜４．８重量パーセントの量で溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）中に存在することができ、水は、約１．０〜１．６重量パーセントの量で存在する。他の態様において、メタノールは、約４．３〜４．７重量パーセントの量で存在し、水は、約１．２〜１．４重量パーセントの量で存在する。さらに他の態様において、メタノールは、約４．４〜４．６重量パーセントの量で存在し、水は、約１．２５〜１．３５重量パーセントの量で存在する。他の態様において、メタノールは、約４．５重量パーセントの量で存在し、水は、約１．３重量パーセントの量で存在する。
【０２８２】
一実施形態において、水：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのモル比は約０．３：１〜０．６：１の間である。他の態様において、水：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのモル比は、約０．４５：１〜０．５５：１の間である。
【０２８３】
一実施形態において、溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、メタノール及び水で溶媒和されており、メタノール：水の比は１．１：０．４〜０．９：０．６である。他の態様において、メタノール：水の比は約１：０．５である。
【０２８４】
メタノール及び水で溶媒和された溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）を乾燥させることから、メタノールは結晶形態中の流路を通って放出され得ることで、結晶形態中のメタノール含有量が低下する。一部の態様において、メタノールを水と置き換えることで、結晶形態中の水含有量が高くなる。例えば、メタノール及び水で溶媒和された溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、約０．１〜５．０重量パーセントの間のメタノール及び約１．０〜５．０重量パーセントの間の水を含むことができる。
【０２８５】
結晶形態が約１．０当量のメタノール及び０．５当量の水を含む場合、結晶形態の化合物（ＩＩ）は、約４．３〜４．５重量パーセントの間のメタノール及び１．１〜１．３重量パーセントの水を含む。結晶形態が約０．５当量のメタノール及び０．５当量の水を含む場合、結晶形態の化合物（ＩＩ）は、約２．３〜２．１重量パーセントの間のメタノール及び１．２〜１．４重量パーセントの水を含む。結晶形態が約０．５当量のメタノール及び０．７５当量の水を含む場合、結晶形態の化合物（ＩＩ）は、約１．０〜１．２重量パーセントの間のメタノール及び１．８〜２．０重量パーセントの水を含む。結晶形態が微量のメタノール及び２．０当量の水を含む場合、結晶形態の化合物（ＩＩ）は、０より多く０．１重量パーセント未満のメタノール及び約４．９〜５．１重量パーセントの間の水を含む。
【０２８６】
一実施形態において、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、実質的に図２に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８７】
一実施形態において、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約６．０、８．１、８．７、９．５、９．８、１０．６、１２．２、１２．５、１３．１、及び１４．５゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一態様において、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、８．１、８．７、９．５、９．８、１０．６、１２．２、１２．５、１３．１、及び１４．５゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、８．１、８．７、９．５、９．８、１０．６、１２．２、１２．５、１３．１、及び１４．５゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８８】
一実施形態において、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、９．８、及び１２．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、前記メタノール及び水溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、８．１、９．８、１２．５、及び１４．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８９】
＜化合物（ＩＩ）酢酸エチル溶媒和多形体＞
一実施形態において、多形形態の化合物（ＩＩ）であって、前記多形形態が結晶性であり、前記結晶形態が酢酸エチルで溶媒和されている多形形態の化合物（ＩＩ）が提供される。
【０２９０】
一実施形態において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、実質的に図５に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９１】
一実施形態において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約５．９、８．０、８．５、１０．１、１０．６、１１．９、１３．１、１３．６、１６．０及び１７．２゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一態様において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、８．０、８．５、１０．１、１０．６、１１．９、１３．１、１３．６、１６．０及び１７．２゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、８．０、８．５、１０．１、１０．６、１１．９、１３．１、１３．６、１６．０及び１７．２゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９２】
一実施形態において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、８．０、８．５、及び１３．１゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、前記酢酸エチル溶媒和結晶形態の化合物（ＩＩ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、８．０、８．５、１３．１、及び１７．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９３】
＜化合物（ＩＩａ）無水物＞
一実施形態において、結晶形態の３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、化合物（ＩＩａ）が提供される。その結晶形態は、非晶質３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実質的に含まない。
【０２９４】
一実施形態において、前記結晶形態の化合物（ＩＩａ）は無水物結晶形態である。
【０２９５】
一実施形態において、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、実質的に図１に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９６】
一実施形態において、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約８．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．５、１５．４、１６．８、１７．３、１８．７、及び２０．０゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、８．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．５、１５．４、１６．８、１７．３、１８．７、及び２０．０゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに別の態様において、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、８．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．５、１５．４、１６．８、１７．３、１８．７、及び２０．０゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９７】
一実施形態において、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、８．０、１２．０、及び１３．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、前記無水物結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、８．０、１２．０、１３．５、１５．４、及び２０．０゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９８】
＜中間体のサリチル酸塩＞
関連する中間体のサリチル酸塩も、エラゴリクスナトリウムの合成における使用に想到される。例えば、図式７に示したように、Ｒ７がＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ８がブロモ又はヨードである式（７−２）の化合物は、Ｒ７がＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ８がブロモ又はヨードである式（７−１）の化合物から調製することができる。Ｒ７がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどであり、Ｒ８がブロモである式（７−１）の化合物が国際公開特許出願ＷＯ２０１７２２１１４４に開示されている。式（７−１）の化合物は、酸の使用などの当業者に公知の−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３除去のための好適な条件下で脱保護することができる。好適な酸にはトリフルオロ酢酸、塩酸、及びメタンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式（７−２）の化合物をサリチル酸で処理して、相当するサリチル酸塩を形成することができる。式（７−２）の化合物のサリチル酸塩は、固体形態又は結晶形態を含む当業者に公知の条件を用いて、反応混合物から単離することができる。
【０２９９】
【化３６】
2021531303.tif 000045
【０３００】
他の関連する中間体のサリチル酸塩も、エラゴリクスナトリウムの合成での使用に関して想到され得る。例えば、図式８に示したように、Ｒ８がブロモ又はヨードである式（８−１）及び（８−２）の化合物は、塩形成に好適な１級アミンを含む。式（８−１）及び（８−２）の化合物をサリチル酸で処理して、相当するサリチル酸塩を形成することができる。式（８−１）及び（８−２）の化合物のサリチル酸塩は、固体形態又は結晶形態を含む当業者に公知の条件を用いて、反応混合物から単離することができる。
【０３０１】
【化３７】
2021531303.tif 000046
2021531303.tif 000047
【０３０２】
多形形態を含めて化合物（ＶＩ）及びそれの塩を用いることで、エラゴリクスナトリウムの製造可能性に大きな進歩が得られる。化合物（ＶＩ）の塩は、（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸を好適な塩基で処理することで調製することができる。一部の態様において、化合物（ＶＩ）は、塩基の存在下に調製することができ、化合物（ＶＩ）の相当する塩を与え得る。式（ＶＩ）の化合物は、好適な塩基の存在下に化合物（１−５）を式（ＶＩＩｂ）の化合物で処理して式（ＶＩ）の化合物の塩を得ることで調製することができる。好適な塩基には、グアニジン類（テトラメチルグアニジンなどがあるが、これに限定されるものではない）、アミジン類（２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンなどがあるが、これに限定されるものではない）、及び置換された若しくは置換されていないトリアルキルアミン類（トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は２−ヒドロキシエタン−１−アミンなどがあるが、これに限定されるものではない）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０３】
化合物（ＶＩａ）は、化合物（１−５）をＲ１０がエチルである式（ＶＩＩｂ）の化合物で処理することで形成することができる。一実施形態において、化合物（ＶＩａ）は固体である。別の実施形態では、化合物（ＶＩａ）は結晶形態である。
【０３０４】
実施形態において、当該結晶形態の化合物（ＶＩａ）は溶媒和結晶形態である。
【０３０５】
＜化合物（ＶＩａ）水和多形体＞
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は水で溶媒和されている。水で溶媒和されている結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、水和結晶形態である。
【０３０６】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｆ型である。
【０３０７】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、実質的に図１７に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０８】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約６．０、７．６、８．９、９．６、１０．７、１２．４、１４．８、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、８．９、９．６、１０．７、１２．４、１４．８、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、８．９、９．６、１０．７、１２．４、１４．８、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０９】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．０、７．６、９．６、１４．８、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１０】
前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、多様な量の水を含むことができる。理論に拘束されることを望むものではないが、水は、結晶格子構造に影響することなく、結晶構造から除去することが可能であると考えられている。従って、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）中の水のレベルは、水和のレベルに応じて変動し得る。水和のレベルは、例えば環境の湿度又は前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）を乾燥させる程度によって影響され得る。
【０３１１】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．１〜約３モル当量の間の水を含む。別の実施形態では、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．１〜約２モル当量の間の水を含む。さらに別の実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．１〜約１モル当量の間の水を含む。
【０３１２】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約０．１〜約６．０重量パーセントの間の水を含む。別の実施形態では、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約０．１〜約４．１重量パーセントの間の水を含む。さらに別の実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約０．１〜約２．２重量パーセントの間の水を含む。
【０３１３】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は化合物（ＶＩａ）に対して約１モル当量の水を含む。一態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．６〜１．４モル当量の間の水を含む。別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．８〜１．２モル当量の間の水を含む。さらに別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約０．９〜１．１モル当量の間の水を含む。一態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約１．８〜２．４重量パーセントの水を含む。別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約１．９〜２．３重量パーセントの水を含む。さらに別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約２．０〜２．２重量パーセントの間の水を含む。
【０３１４】
一実施形態において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約２モル当量の水を含む。一態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約１．６〜２．４モル当量の間の水を含む。別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約１．８〜２．２モル当量の間の水を含む。さらに別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＶＩａ）に対して約１．９〜２．１モル当量の間の水を含む。一態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約３．７〜４．３重量パーセントの水を含む。別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約３．８〜４．２重量パーセントの間の水を含む。さらに別の態様において、前記水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、約３．９〜４．１重量パーセントの間の水を含む。
【０３１５】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｆ型であり、加熱速度１０℃／分での約１６０〜１７３℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｆ型であり、加熱速度１０℃／分での約１６５〜１６９℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。
【０３１６】
＜化合物（ＶＩａ）非水和及び非溶媒和多形体形＞
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は非水和結晶形態である。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は実質的に水を含まない結晶形態である。
【０３１７】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は非水和／非溶媒和結晶形態である。
【０３１８】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｇ型である。
【０３１９】
一実施形態において、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、実質的に図１５に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２０】
一実施形態において、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２１】
別の実施形態では、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一態様において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は実質的に水を含まず、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２２】
さらに別の実施形態において、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、８．９、９．６、１０．７、１２．３、１４．７、１５．３、１６．６、１７．５、及び１８．２゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２３】
一実施形態において、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、非水和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、６．１、７．７、９．６、１４．７、及び１８．２゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２４】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｇ型であり、約１６〜１７３℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｇ型であり、約１６５〜１７１℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。さらに別の実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｇ型であり、約１６７〜１６９℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。
【０３２５】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｈ型である。
【０３２６】
一実施形態において、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、実質的に図１６に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２７】
一実施形態において、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約５．９、６．７、８．５、９．３、１０．７、１１．１、１５．３、１６．０、１７．４、及び１７．８゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一態様において、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、６．７、８．５、９．３、１０．７、１１．１、１５．３、１６．０、１７．４、及び１７．８゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の態様において、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、６．７、８．５、９．３、１０．７、１１．１、１５．３、１６．０、１７．４、及び１７．８゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２８】
一実施形態において、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、８．５、及び９．３゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、非水和／非溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、６．７、８．５、９．３、及び１７．８゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２９】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｈ型であり、約９８〜１３４℃の間で、ＤＳＣによる第１の吸熱事象；及び約１６２〜１６９℃の間で、第２の吸熱事象を有する。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｈ型であり、約１００〜１３０℃の間で、ＤＳＣによる第１の吸熱事象；及び約１６５〜１６９℃の間で、第２の吸熱事象を有する。理解すべき点として、ＤＳＣデータを収集する条件に応じて、前記第１若しくは第２の吸熱事象の一方のみがＤＳＣによって観察される可能性がある。
【０３３０】
＜化合物（ＶＩａ）ジメチルスルホキシド溶媒和多形体＞
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、ジメチルスルホキシドで溶媒和されている。ジメチルスルホキシドで溶媒和されている結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態である。
【０３３１】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｉ型である。
【０３３２】
一実施形態において、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、実質的に図１８に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３３】
一実施形態において、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約５．８、７．３、１０．６、１２．１、１４．６、１５．０、１７．０、１７．５、１８．６、及び２２．９゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、１０．６、１２．１、１４．６、１５．０、１７．０、１７．５、１８．６、及び２２．９゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに別の実施形態において、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、１０．６、１２．１、１４．６、１５．０、１７．０、１７．５、１８．６、及び２２．９゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３４】
一実施形態において、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．８、７．３、及び１７．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、ジメチルスルホキシド溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、a５．８、７．３、１０．６、１５．０、及び１７．５゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３５】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｉ型であり、約９０〜１０５℃の間で、ＤＳＣによる第１の吸熱事象；及び約１０５〜１５５℃の間で、第２の吸熱事象を有する。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｉ型であり、約９９〜１０３℃の間で、ＤＳＣによる第１の吸熱事象；及び約１１０〜１５０℃の間で、第２の吸熱事象を有する。理解すべき点として、ＤＳＣデータを収集する条件に応じて、前記第１若しくは第２の吸熱事象の一方のみがＤＳＣによって観察される可能性がある。
【０３３６】
＜化合物（ＶＩａ）ジクロロメタン溶媒和多形体＞
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）はジクロロメタンで溶媒和されている。ジクロロメタンで溶媒和されている結晶形態の化合物（ＶＩａ）はジクロロメタン溶媒和結晶形態である。
【０３３７】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｊ型である。
【０３３８】
一実施形態において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、実質的に図１９に示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３９】
一実施形態において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、約５．９、６．６、８．４、１０．６、１１．７、１２．３、１４．８、１５．９、１７．６、１８．２、１８．９、及び２０．７゜  ２θでの１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、６．６、８．４、１０．６、１１．７、１２．３、１４．８、１５．９、１７．６、１８．２、１８．９、及び２０．７゜  ２θ±０．２での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに別の実施形態において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、６．６、８．４、１０．６、１１．７、１２．３、１４．８、１５．９、１７．６、１８．２、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．１での１以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４０】
一実施形態において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、１１．７、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、４０ｋＶ及び３０ｍＡでエネルギー印加されるＣｕ微動焦点Ｘ線チューブを用いてＣｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）により約２５℃で測定した場合に、５．９、１１．７、１７．６、１８．９、及び２０．７゜  ２θの±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４１】
一実施形態において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、Ｐ２１空間群、単位格子ａ値約９．９Å、単位格子ｂ値約１４．８Å、及び単位格子ｃ値約２９．７Åを有する。一態様において、ジクロロメタン溶媒和結晶形態の化合物（ＶＩａ）は、Ｐ２１空間群、単位格子ａ値約９．９Å、単位格子ｂ値約１４．８Å、単位格子ｃ値約２９．７Å、格子角度α約９０．０°、格子角度β約９０．３°及び格子セル角度γ約９０．０°を有する。
【０３４２】
一実施形態において、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｊ型であり、約１６３〜１７４℃の間で、ＤＳＣによる吸熱事象を有する。別の実施形態では、結晶形態の化合物（ＶＩａ）は多形体Ｊ型であり、約１６７〜１７１℃の間で、ＤＳＣによる第１の吸熱事象を有する。
【実施例】
【０３４３】
本明細書に記載の発明についてのより完全な理解が得られるようにするために、下記の実施例を記載する。本願に記載の合成例を提供して、本明細書で提供される化合物、多形体、医薬組成物及び方法を説明するが、いかなる形でも発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３４４】
化合物及び中間体は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１７．２．１（ファイルバージョンＮ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  ９６７１９）又はＮａｍｅ  ２０１８．１．１（ファイルバージョンＮ５０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  １０３２３０）命名アルゴリズムを用いることで命名される。
【０３４５】
全体を通じて使用される合成業界の当業者に公知の一般的略称：Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ又はＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＯＡｃ＝−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０３４６】
全体を通じて使用される当業者に公知の他の略称：ａｔｍ＝気圧；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；ＤＶＳ＝動的水蒸気吸着；ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化；ｇ＝グラム；ｈ＝時間；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ又はＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；μＬ＝マイクロリットル；μｍ＝マイクロメートル；ｍｇ＝ミリグラム；ｍｉｎ＝分；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ＭＳ＝質量スペクトラム；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＸＲＤ＝粉末Ｘ線回折；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ；ｒｔ＝周囲温度；ＲＨ＝相対湿度；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＧＡ＝熱重量分析；及びＵＰＬＣ＝超高圧クロマトグラフィー。
【０３４７】
全ての試薬が商用級のものであり、別断の断りがない限り、さらに精製せず入荷したまま用いた。不活性雰囲気下で行う反応には、市販の脱水溶媒を用いた。別断の断りがない限り、全ての他の場合で試薬級溶媒を用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５〜７０μｍ）で行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００  ＮＭＲスペクトル計（３００ＭＨｚ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトル計又は５００ＭＨｚスペクトル計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムの化学シフト（δ）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、即ちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線の二重線（ｄｄｄ）、二重線の二重線の二重線の二重線（ｄｄｄｄ）、四重線の二重線の二重線（ｄｄｑ）、三重線の二重線の二重線（ｄｄｔ）、四重線の二重線（ｄｑ）、二重線の三重線の二重線（ｄｔｄ）、七重線（ｈｅｐｔ）、三重線（ｔ）、二重線の二重線の三重線（ｔｄｄ）、四重線の三重線（ｔｑ）、四重線（ｑ）、二重線の四重線（ｑｄ）、三重線の四重線（ｑｔ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）及び幅広線（ｂｒ）として与えられた。
【０３４８】
図１、２、４、１５、１７、及び１８に関して、ＰＸＲＤデータを、曲面位置検知形検出器及び平行ビーム光学系を搭載したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、  ＡｒｔｅｎａｙＫ  Ｆｒａｎｃｅ）を用いて収集した。回折計は、４０ｋＶ及び３０ｍＡで、銅陽極管（１．５ｋＷ微動焦点）で操作した。入射光ゲルマニウムモノクロメータを用いて、単色Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を提供した。回折計は、減衰させたダイレクトビームを１゜間隔で用いて較正した。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を用いて調べた。装置はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，  ＡｒｔｅｎａｙＫ  Ｆｒａｎｃｅ）を用いてコンピュータ制御し、データはＭＤＩ  Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン９．０、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．，  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ．）を用いて解析した。ＰＸＲＤ分析用のサンプルは、アルミニウムサンプルホルダー上に湿ケーキ若しくは固体サンプル粉末を薄層で広げ、顕微鏡スライドガラスで静かにならすことで調製した。次に、アルミニウムサンプルホルダーを、ＸＲＧ３０００回折計の回転サンプルホルダーに取り付け、回折データを周囲条件で収集した。
【０３４９】
図２及び５に関して、Ｎｉフィルター処理Ｃｕ−Ｋα１（４５ｋＶ／４０ｍＡ）線及び刻み幅０．０２°  ２θ及びＸ′ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標名）ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｉｐ）検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ′Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて、ＰＸＲＤディフラクトグラムを得た。入射光側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、０．０４ｒａｄ  Ｓｏｌｌｅｒスリット、散乱防止スリット（０．２５°）、及び１０ｍｍビームマスク。回折光側の構成：固定発散スリット（０．２５°）及び０．０４ｒａｄ  Ｓｏｌｌｅｒスリット。サンプルを、ゼロバックグラウンドＳｉウェハ上に平坦に乗せた。有害なサンプルはＫａｐｔｏｎフィルムで覆った。
【０３５０】
図１６及び１９に関して、ゲルマニウムモノクロメータを搭載したＣｕ−Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を周囲温度で用いるＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて、ＰＸＲＤディフラクトグラムを得た。その回折計は４０ｋＶで操作した。回折データは３〜４１．５゜  ２θの２θ範囲で収集した。固体状態ＬｙｎｘＥｙｅ検出器での検出器走査を、２〜１０秒／ステップ走査速度で、ステップ当たり０．０１６°を用いて行った。外径０．５ｍｍの長さ８ｍｍガラスキャピラリーでサンプルを測定した。
【０３５１】
図７に関して、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５Ａ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  Ｄｅｌ．）を搭載したＤＳＣ（Ｑ−２０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  Ｄｅｌ．）で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを収集して、ＤＳＣ熱履歴を求めた。温度軸を、ビフェニル、インジウム及びスズ標準を用いて較正した。格子定数をインジウムによって較正した。別断の断りがない限り、サンプル（２〜５ｍｇ）を、通気されたアルミニウムパンでカプセル化し、試験期間中、５０ｍＬ／分の窒素気流下に１０℃／分の速度で加熱した。図８に関して、４０ｍＬ／分Ｎ２パージ下にオートサンプラー及び冷蔵冷却システムを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量測定装置によってＤＳＣを行った。圧着Ａｌパンにおいて１５℃／分でＤＳＣサーモグラムを得た。図１０及び１２に関して、温度及びインジウムでのエンタルピーについて較正したＤＳＣ９２２ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いてＤＳＣを行った。サンプル標準４０μＬアルミニウムパンで密閉し、ピンホールを開け、５０ｍＬ／分乾燥Ｎ２パージ下に１０℃／分の加熱速度で２５℃〜３００℃のＤＳＣで加熱した。
【０３５２】
図６に関して、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＴＧＡ）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで行った。データ解析装置（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００、バージョン４．５Ａ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  Ｄｅｌ．）を搭載した熱天秤（Ｑ−５０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  Ｄｅｌ．）でデータを収集した。実験中、炉は６０ｍＬ／分で窒素によってパージし、同時に天秤室は４０ｍＬ／分でパージした。ＴＧＡ炉の温度は、アルミニウム及びニッケルのキュリー点を用いて較正した。サンプルサイズは２〜２０ｍｇの範囲とし、加熱速度１０℃／分を用いた。ＴＧＡ−ＭＳについては、熱重量分析の部分は上記と同じとした。発生した気体の質量を、ＰＦＥＩＦＦＥＲ  ＧＳＤ  ３０１  Τ３  ＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ（ＰＦＥＩＦＦＥＲ  Ｖａｃｕｕｍ  Ａｓｓｌａｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて分析した。その装置は、ソフトウェアＱｕａｄｓｔａｒ  ３２ビット（Ｖ７．０１、Ｉｎｆｉｃｏｎ、ＬＩ−９４９６  Ｂａｌｚｅｒｓ，  Ｌｉｅｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ）で操作及びデータ評価した。図８に関して、気体流セル及びＤＴＧＳ検出器を有する外部ＴＧＡ−ＩＲモジュールを搭載したＮｉｃｏｌｅｔ  ６７００  ＦＴ−ＩＲスペクトル計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）にインターフェース接続されたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析分析によって、ＴＧＡ−ＩＲを行った。ＴＧＡは、Ｐｔ又はＡｌパンにおいて６０ｍＬ／分Ｎ２流及び加熱速度１５℃／分で行った。ＩＲスペクトラムは、４ｃｍ−１分解能及び各時間点３２走査で収集した。図１３及び２０に関して、ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）によってＴＧＡを行った。ＴＧＡは、インジウム及びアルミニウムで温度較正した。サンプル（約２ｍｇ）を、１００μＬアルミニウム坩堝中で秤取し、密閉した。シールにピンホールを開け、坩堝を２５〜３００℃で１０℃／分にて乾燥Ｎ２パージしながらＴＧＡで加熱した。
【０３５３】
図９、１１、及び１４に関して、ロボットオートサンプラーを搭載したＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを収集した。その装置は、Ｓｔａｒｅソフトウェア（Ｖ９．０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて操作及びデータ評価した。温度軸を、インジウム及びアルミニウム標準で較正した。サンプル粉末を適切なパンでカプセル化し、ＴＧＡサーモグラムプロットで指定された一定速度で走査した。サンプルチャンバへの２０ｍＬ／分窒素パージを用いた。ＴＧＡ炉の温度を、アルミニウム、ニッケル及び亜鉛のキュリー点を用いて較正した。概して、サンプルサイズは２〜２０ｍｇの範囲であり、別断の断りがない限り、加熱速度１０℃／分を用いた。
【０３５４】
例えば、ＤＳＣ及びＴＧＡなどの熱分析については、熱的事象が起こる温度は、データ収集する条件によって決まる。本明細書において熱事象が報告される温度は、上記の条件に従って収集した。理解すべき点として、熱的事象を異なる条件下で記録する場合、上記熱的事象が起こる温度は異なっている可能性がある。例えば、温度変動は５％であることができる。他の態様において、温度変動は３％であることができる。さらに他の態様において、温度変動は１％であることができる。
【０３５５】
ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ及びＴｅｌｌｅｒ）比表面積を、表面積分析装置（Ｔｒｉｓｔａｒ  ３０２０，  Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ，  Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，  ＧＡ）を用いて、７７゜Ｋでの窒素吸着等温線から求めた。約１〜２ｇのサンプルを、最初に、窒素吸着実験前に５０℃で２時間にわたり減圧下に脱ガスした。多点測定方法をＵＳＰ＜８４６＞に従って用いた。吸着量は、０．０５〜０．３の間の相対圧で測定した。この圧力範囲の間で最低５データ点を決定して、ＢＥＴ式を用いて比表面積を得た。
【０３５６】
粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を湿分散モードで用いる、レーザー回折によって測定した。最初に、液体分散用付属品に、０．０２５％重量／体積％レシチンのＨＰＬＣｎ−ヘプタン中溶液を充填した。レーザーバックグラウンド強度を測定した後、サンプル約４０ｍｇを液体分散用付属品に直接加えて、５〜２２％の間の標的レーザー吸光度を得た。サンプルを加えたら直ちに、粒径分布測定を開始した。次の方法パラメータ：計算理論−Ｍｉｅ；測定モデル−汎用；測定感度−ノーマル；分散剤屈折率−１．３９；バックグラウンド時間−３０秒；測定時間−３０秒；攪拌機速度−１５００ｒｐｍ；測定サイクル−１を用いた。
【０３５７】
Ｓｃｈｕｌｚｅリング剪断試験機ＲＳＴ−ＸＳ（Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｓｃｈｕｔｔｇｕｔｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ，  Ｗｏｌｆｅｎｂｉｉｔｔｅｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、各サンプルの流動特性を決定した。断面積２４ｃｍ２及び体積３０ｃｍ３の標準環状セルを用いて、破壊包絡線を測定する。実験はいずれも、サンプルをサンプル容器から取り出した直後に周囲条件下で行った。各測定時には、最初に、粉末サンプルを、安定状態に達するまで、１ｋＰａの前圧密応力下に前剪断した。次に、前剪断された粉末について、四つの法線応力レベル２７５、３９０、６００及び２７５ｋＰａ下の剪断を行って、破壊包絡線（法線応力の関数としての破壊時の剪断応力のプロット）を得た。各剪断ポイント間で、サンプルを１ｋＰａで前圧密した。破壊包絡線から、ソフトウェアＲＳＴ−ＣＯＮＴＲＯＬ  ９５（Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｓｃｈｕｔｔｇｉｉｔ−ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ，  Ｗｏｌｆｅｎｂｉｉｔｔｅｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）により二つのモール応力円を描くことで、最大主応力（σ）及び非拘束降伏強度（ｆｃ）を誘導した。最大主応力（σ）は、破壊包絡線に接線方向であり、定常状態流で法線応力及び剪断応力のポイントで交差するモール応力円から得た。非拘束降伏強度（ｆｃ）は、破壊包絡線に接線方向であり、原点を通るモール応力円から得た。流れ関数係数（ｆｆｃ＝σ／ｆｃ）を用いて、粉末サンプルの流れの特性決定を行った。
【０３５８】
メスシリンダーでの測定によって、サンプルのかさ密度を得た。全ての測定で、５０ｍＬメスシリンダー（１ｍＬまで読み取り可能）を用いた。最初に、天秤（±０．０１ｇまで読み取り可能）を用いて、シリンダーの風袋重量を得た。次に、十分な量のサンプルをシリンダーに、サンプルの圧縮を回避するために静かに、３０〜５０ｍＬの間まで移し入れた。サンプルとシリンダーの総重量を天秤（±０．０１ｇまで読み取り可能）で測定し、正味サンプル重量を計算した。かさ密度は、見かけの体積（最も近い目盛り単位）で割ったサンプル重量である。
【０３５９】
＜ＨＰＬＣ方法Ａ＞
ＨＰＬＣ方法Ａを用いて、化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩａ）の純度を求めた。化合物（ＩＩ）のサンプルについて、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ８、２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）又は均等物を用い、ＵＶ検出器付きの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて純度を分析した。水／メタノール（９０／１０、体積）中０．１％（体積）リン酸（Ａ）及びアセトニトリル／メタノール（９０／１０体積）中０．１％（体積）リン酸（Ｂ）の勾配を流量１．２ｍＬ／分で用いた（０から３．０分９７％Ａ、３．０から３０．０分直線勾配９７から３０％Ａ、３０．０から３５．０分直線勾配３０から５％Ａ、３５．０から４０．０分５％Ａ、４０．０から４０．１分直線勾配５から９５％Ａ、４０．１から４５．０分、９７％Ａ）。注入体積１０μＬを用い、ＵＶ検出を波長２１０ｎｍで収集するように設定し、オートサンプラーを周囲温度に設定し、カラム温度は３５℃に設定した。
【０３６０】
アセトニトリル／水の希釈液（５０／５０、体積）中に濃度約０．２ｍｇ／ｍＬで化合物（ＩＩ）のサンプルを溶かすことで、方法ＡによるＨＰＬＣ分析用のサンプルを調製した。
【０３６１】
下記式に従ってピーク面積（ＰＡ）パーセントを計算することで、個々の不純物レベルを求めた。
【０３６２】
【数３】
2021531303.tif 000048
ＰＡＩｍｐｕｒｉｔｙ＝サンプル中の個々の不純物のピーク面積
ＰＡＴｏｔａｌ＝サリチル酸ピークを除く、０．０５ピーク面積％以上のサンプル中の全ピーク面積の合計
【０３６３】
化合物（ＩＩ）のサンプル中の化合物（ＩＩａ）の重量パーセントを計算することで、化合物（ＩＩａ）レベルを求める。既知純度の化合物（ＩＩａ）の参照標準を、アセトニトリル／水希釈液（５０／５０、体積）を用い、約０．２ｍｇ／ｍＬの既知濃度で調製する。参照標準濃度を、標準の純度に対して補正する。参照標準を用いて、化合物（ＩＩ）のサンプル中の化合物（ＩＩａ）の重量パーセントを求める。
【０３６４】
サリチル酸が化合物（ＩＩａ）より前に溶出する。サリチル酸及び化合物（ＩＩａ）に対する特定の不純物の相対的溶出順序は、早く溶出するピークから遅く溶出するピークという順序で下記の通りである。
【０３６５】
ａ）化合物（ｘｉ）；
ｂ）サリチル酸；
ｃ）化合物（ＩＩａ）；
ｄ）５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
ｅ）化合物（ｘｉｉ）；
ｆ）化合物（ｘｉｖ）；及び
ｇ）化合物（ｘｉｉｉ）。
【０３６６】
＜ＨＰＬＣ方法Ｂ＞
ＨＰＬＣ方法Ｂを用いて、化合物（Ｉ）の純度を求めた。化合物（Ｉ）のサンプルについて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８、５μｍ、１００Å粒子、カラム（１５０ｍｍ×３．９ｍｍ）を用い、ＵＶ検出器を有する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、純度の分析を行った。トリエチルアミン／酢酸緩衝液（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の勾配を、流量１．１ｍＬ／分で用いた（０から８．８分直線勾配８０から６０％Ａ、８．８から１１．８６０％Ａ、１１．８から１７．６分直線勾配６０から４０％Ａ、１７．６から２１．８分直線勾配４０から１５％Ａ、２１．８から２４．７分、１５％Ａ、２４．７から２５．９直線勾配１５から８０％Ａ、２５．９から３０、８０％Ａ）。トリエチルアミン（５．０ｍＬ）及び酢酸（３．０ｍＬ）を蒸留水（５リットル）に加えることで、トリエチルアミン／酢酸緩衝液（Ａ）を調製した。その溶液を十分に混和し、ｐＨを上げるのにトリエチルアミンを加え、又はｐＨを下げるのに酢酸を加えることで、ｐＨを５．３に調節した。注入量３６μＬを用い、ＵＶ検出を、波長２７５ｎｍで収集するように設定し、オートサンプラーを５℃とし、カラム温度を５０℃に設定した。
【０３６７】
トリエチルアミン／酢酸緩衝液（Ａ）（１６００ｍＬ）を濃度約２５μｇ／ｍＬでアセトニトリル（４００ｍＬ）と混和することで調製した希釈液に化合物（Ｉ）のサンプルを溶かすことで、方法ＢによるＨＰＬＣ分析用サンプルを調製した。
【０３６８】
化合物（Ｉ）のサンプル中の化合物（Ｉ）の重量パーセントを計算することで、化合物（Ｉ）レベルを求める。化合物（Ｉ）のサンプル中の各不純物の重量パーセントを計算することで、個々の不純物レベルを求める。化合物（Ｉ）は吸湿性である。環境水分への曝露を最小限とするために、注意を払わなければならない。サンプルの重量を、下記式に従って化合物（Ｉ）のサンプル中の含水量を除外するよう補正する。
【０３６９】
【数４】
2021531303.tif 000049
補正サンプル量＝ミリグラム単位での水分補正サンプル
サンプル量＝水分補正前のミリグラム単位でのサンプル量
％水＝カールフィッシャー滴定によって測定したサンプルの含水量。
【０３７０】
化合物（Ｉ）に対する特定の不純物の相対的溶離順序は、早く溶出するピークから遅く溶出するピークという順序で下記の通りである。
ａ）４，４'−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アザネジイル）ジブタン酸；
ｂ）化合物（ｉ）；
ｃ）４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸；
ｄ）３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
ｅ）４−［｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝（ヒドロキシ）アミノ］ブタン酸；
ｆ）化合物（ｘｉｉ）；
ｇ）５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニルエチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
ｈ）５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；及び
ｉ）エチル４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
【０３７１】
４−［｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝（ヒドロキシ）アミノ］ブタン酸は、アトロプ異性のために二つのピーク又は二つの若干分解されたピークとして溶出し得る。分解され別個に積分されたピークが二つある場合、ピーク面積の合計を用いて、不純物の重量パーセントを求める。
【０３７２】
＜ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ＞
ＬＣ−ＭＳ方法Ｃを用いて、化合物（ＩＩ）中の重量基準での（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルメタンスルホネート不純物（「スルホネート不純物」）の量を求めた。化合物（ＩＩ）のサンプルについて、ＵＶ検出器及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＃６１３０型）又は均等物を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて純度を分析した。ＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）又は均等物であった。０．１％水酸化アンモニウム／水（Ａ）及び０．１％水酸化アンモニウム／アセトニトリル（Ｂ）の勾配を流量１．２ｍＬ／分で用いた（０から１５．０分直線勾配８０から５０％Ａ、１５．０から１７．０分５０％Ａ、１７．０から１９．０分直線勾配５０から０％Ａ、１９．０から２５．０分０％Ａ、２５．０から２５．１分、直線勾配０から８０％Ａ、２５．１から３０分８０％Ａ）。注入容量１０μＬを用い、ＵＶ検出を波長２１０ｎｍで収集するよう設定し、オートサンプラーを４℃に設定し、カラム温度は２５℃に設定した。質量分析は、正極性、３０００Ｖ若しくは適切なキャピラリー電圧、ＳＩＭ走査事象型、２６０．０  ＳＩＭイオン、１：１若しくは適宜にポストカラムスプリット比、６．０Ｌ／分乾燥気流、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）ネブライザー圧、３５０℃乾燥ガス温度、７０Ｖフラグメンター、１．００又は適宜にゲイン、０．５９秒又は適宜に滞留時間であるＥＳＩイオン化モードを用いた。質量データは、１２．５〜１７．５分又は適宜に収集した。
【０３７３】
方法ＣによるＬＣ−ＭＳ分析用サンプルは、濃度約３３ｍｇ／ｍＬでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの希釈液に化合物（ＩＩ）のサンプルを溶かすことで調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド希釈液中約０．１μｇ／ｍＬの既知濃度のスルホネート不純物の標準サンプルを調製する。分析サンプル中の化合物（ＩＩ）の遊離塩基である化合物（ＩＩａ）に対するスルホネート不純物レベルをｐｐｍ単位で、下記式に従って計算する。
【０３７４】
【数５】
2021531303.tif 000050
ＡＳａｍｐ＝サンプル中のスルホネート不純物のピーク面積
ＡＳｔａｎｄ＝標準中のスルホネート不純物のピーク面積
ＣＳｔａｎｄ＝μｇ／ｍＬ単位での標準の濃度
ＣＳａｍｐ＝ｇ／ｍＬ単位でのサンプルの濃度
Ｐ＝スルホネート不純物標準の純度。例えば、スルホネート不純物標準が９８．２％である場合、Ｐは０．９８２である。
ＳＦ＝塩係数は０．８０である（１００×化合物（ＩＩａ）の分子量／化合物（ＩＩ）の分子量）
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ
ＬＣ−ＭＳ方法Ｄを用いて、化合物（Ｉ）中の化合物（ｘｖ、ｘｖｉ、及びｘｖｉｉ）の量を求めた。化合物（Ｉ）のサンプルについて、化学的誘導体化後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＋質量分析検出を用いて純度を分析した。ＨＰＬＣカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＨＩＬＩＣ、シリカ粒子、２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）又は均等物であった。０．１％ギ酸（体積）／アセトニトリル（Ａ）及び２０ｍＭギ酸アンモニウム／水及び０．１％ギ酸（体積）（Ｂ）のアイソクラティック系を、流量１ｍＬ／分で用いた（０から２５分８７％Ａ、１３％Ｂ）。注入体積５０μＬを用い、カラム温度を３５℃に設定した。質量分析は、１１６．０ｍ／ｚ、８８．０ｍ／ｚ及び１０２．０ｍ／ｚで特定のイオンモニタリングを行うポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化モードを用いた。
【０３７６】
方法ＤによるＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルを、濃度約１５ｍｇ／ｍＬで調製する。サンプルをアセトニトリルで約９０％体積とし、最終体積に対して１０％のトリエチルアミン溶液（トリエチルアミン溶液：４．５％（体積）トリエチルアミン水溶液）を加えることで誘導体化し、６０℃で少なくとも２時間加熱する。溶液は、分析前に周囲温度に戻さなければならない。
【０３７７】
＜ＧＣ−ＭＳ方法Ｅ＞
ＧＣ−ＭＳ方法Ｅを用いて、化合物（Ｉ）中の化合物（ｘｖｉｉｉ）の量を求めた。化合物（Ｉ）のサンプルについて、質量分析電子イオン化検出を行うガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて純度を分析した。ＧＣカラムは、５％ジフェニル−９５％ジメチルポリシロキサン、１μｍフィルム（３０ｍｍ×０．３２ｍｍＩＤ）であった。キャリアガスは、流量約１．５ｍＬ／分のヘリウムであった。オーブンプログラム（５０℃、０分；１０℃／分で１００℃まで；保持１００℃  １分；３０℃／分で２５０℃まで、保持２５０℃  ５分）を用いた。スプリット注入モードを、スプリット比５：１、注入口温度２２０℃、及び注入容量１μＬで用い、電子イオン化質量分析装置を用いて検出を行った。質量分析は、トランスファーライン温度２８０℃、イオン源温度２３０℃及び四重極温度１５０℃の陽電子衝撃イオン化モードを用い、特定のイオンを７４及び８８ｍ／ｚでモニタリングした。
【０３７８】
方法ＥによるＧＣ−ＭＳ分析用サンプルは、化合物（Ｉ）  約２６０ｍｇ、水５．０ｍＬ及びヘキサン３．０ｍＬを混和して組み合わせることで調製される。層分離後、ヘキサン層を１０ｍＬ容量フラスコに移し入れる。その手順をヘキサンでさらに２回繰り返す。その三つのヘキサン層を１０ｍＬ容量フラスコ中で合わせ、ヘキサンで規定量まで希釈する。
【０３７９】
＜ＧＣ−ＭＳ方法Ｆ＞
ＧＣ−ＭＳ方法Ｆを用いて、化合物（Ｉ）中の化合物（ｘ）の量を求めた。化合物（Ｉ）のサンプルについて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）＋質量分析電子イオン化検出を用いて純度を分析した。化合物（Ｉ）のサンプルについて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）＋質量分析電子イオン化検出を用いて純度を分析した。ＧＣカラムは、５％ジフェニル−９５％ジメチルポリシロキサン、１μｍフィルム（３０ｍｍ×０．３２ｍｍＩＤ）であった。キャリアガスは、流量約１．５ｍＬ／分のヘリウムであった。オーブンプログラム（５０℃、０から２分；１０℃／分で９０℃まで；保持１００℃  ２分；３０℃／分で２５０℃まで、保持２５０℃  ５分）を用いた。スプリット注入モードを、スプリット比１５：１、注入口温度２２０℃、及び注入容量１μＬで用い、電子イオン化質量分析装置を用いて検出を行った。質量分析は、トランスファーライン温度２８０℃、イオン源温度２３０℃及び四重極温度１５０℃の陽電子衝撃イオン化モードを用い、特定のイオンを３１、４３、７２、８７、及び１１４ｍ／ｚでモニタリングした。方法ＦによるＧＣ−ＭＳ分析用サンプルは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中化合物（Ｉ）約０．０５ｇの濃度で調製する。
【０３８０】
＜ＨＰＬＣ方法Ｇ＞
ＨＰＬＣ方法Ｇを用いて、化合物（Ｉ）中の化合物（ｉｘ）の量を求めた。化合物（Ｉ）のサンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｈｉｒｅｘ  ３０１１、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシン及び３，５−ジニトロアニリン、５μｍ、カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用い、ＵＶ検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。酢酸アンモニウム緩衝液（５０ｍＭ酢酸アンモニウム／蒸留水、ｐＨ７．５）、アセトニトリル、及びメタノールを１０：２０：７０（体積）比で含む移動相を用いるアイソクラティック系を、流量１ｍＬ／分で用いた。注入体積５０μＬを用い、ＵＶ検出を波長２７５ｎｍで収集するように設定し、カラム温度は２５℃に設定した。
【０３８１】
方法ＧによるＨＰＬＣ分析用のサンプルを、移動相に化合物（Ｉ）のサンプルを濃度約５００μｇ／ｍＬで溶かすことで調製した。化合物（ｉｘ）の重量パーセントを、化合物（ｉｘ）及び化合物（Ｉ）の重量の合計に対して求める。
【０３８２】
より小さい規模のグラム量の材料を用いて、実施例及び反応を説明する。しかしながら、当該化合物を、商業的製造のためにキログラム量に規模拡大することができる。そこで、例えば、反応器に５２０ｍＬを入れる実施例１において、当業者は、商業的製造において５２０リットルを用いることができ、従って、得られる標題化合物は１３２．６キログラムとなると考えられる。
【０３８３】
［実施例１］
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝尿素
反応器にテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）を入れ、次に３−フルオロベンゾトリフルオリド（１３０．０ｇ）及びジイソプロピルアミン（２０．８ｇ）を入れる。混合物を冷却して−７６℃とし、次に温度を−７０℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、２１５．８ｇ）を加える。混合物を１時間攪拌後、温度を−７０℃以下に維持しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３．７ｇ）を加える。１時間後、温度を−５０℃以下に維持しながらテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）及び酢酸（１５２ｍＬ）の混合物を加える。−２０℃まで昇温させ、水（５２０ｍＬ）を加え、昇温させて２０℃とする。水（１３０ｍＬ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６６．３ｇ）の組み合わせを加え、２時間攪拌する。塩化ナトリウム（１６２．５ｇ）を混合物に加え、それを３０℃で３０分間攪拌する。下層を分離し、廃棄する。有機層に亜鉛粉末（１３０．０ｇ）を加え、混合物を昇温させて５５℃とする。その懸濁液に濃塩酸（３３０ｍＬ）を加える。２時間後、混合物を冷却して３０℃とし、濾過する。水（６５ｍＬ）を用いてフィルターを洗う。下層の水系生成物層を分離し、尿素（４２７．７ｇ）を加える。アンモニア（３０６ｍＬ）を加え、反応温度を９５℃まで上げながら、揮発分を蒸留して別の容器に入れる。９５℃で３時間後、温度を１００℃より低く維持しながら濃塩酸（４６２ｍＬ）を加える。濃塩酸（２５０ｍＬ）の追加を行ってｐＨを＜２まで下げる。酢酸（２６０ｍＬ）を９５℃で加え、混合物を冷却して２０℃とし、固体を濾過によって単離する。最初のケーキを水（３４１ｇ）及び濃塩酸（３６ｍＬ）の組み合わせ中に懸濁させ、再度濾過によって単離し、水（５２０ｍＬ）で洗浄する。取得物を、熱風を用いて５０℃で乾燥させて、標題化合物（１３２．６ｇ）を得る。その標題化合物は、次の特性データを有する：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３８４】
［実施例２］
１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、米国特許第８，７６５，９４８号に記載の方法に従って調製することができる。
【０３８５】
［実施例３］
１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、米国特許第８，７６５，９４８号に記載の方法に従って調製することができる。
【０３８６】
［実施例４］
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例３（６０．１ｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン配位子（０．２３ｇ）、酢酸パラジウム（０．０９５ｇ）及び（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（３５．７ｇ）を反応器に入れ、窒素で脱気して＜２０ｐｐｍ酸素とした。別のフラスコに水酸化カリウム（３６．７ｇ）、水（２４１ｇ）及びジオキサン（２５８ｇ）を入れ、窒素で脱気して＜２０ｐｐｍ酸素とした。その溶液を反応器中の固体に移し、混合物を昇温させて６０℃として６時間経過させ、冷却して周囲温度とした。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を、Ｎ−アセチルシステイン（３．４３ｇ）、ジオキサン（１７２．５ｇ）、酢酸（９２．５ｇ）及び水（５８．４ｇ）の入った別のフラスコに１８時間かけて加え、昇温させて７５℃とした。生成物スラリーを２時間かけて冷却して周囲温度とし、濾過した。ケーキを３／２水／メタノール、次に純粋メタノールで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、標題化合物（５１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝７．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、５．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０３８７】
［実施例５］
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルメタンスルホネート
反応器に、ｂｏｃ−フェニルグリシノール（５．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．３ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ）を入れた。混合物を冷却して＜５℃とし、メタンスルホニルクロライド（１．９４ｍＬ）を９０分かけて加えた。アセトン（１７．８ｍＬ）を入れ、次に、温度を＜５℃に維持しながら３時間かけて水（２８．４ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過し、水／アセトン混合物（２／１、水／アセトン、３１．７ｍＬ）で洗浄した。ケーキを３５℃で真空乾燥して標題化合物（６．３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３８８】
［実施例６］
３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＵＳ８，７６５，９４８に記載の手順に従って、実施例４及び実施例５から出発して、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを調製することができる。
【０３８９】
［実施例７Ａ］
３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩（１／１）
実施例６（４０．０ｇ）にメタノール（１２０ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて５０℃とした。別の容器にサリチル酸（１０．６ｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を入れ、混合物を昇温させて５０℃とした。実施例６／メタノール混合物の約２５％をサリチル酸混合物に加え、次に、混合物に２−ヒドロキシ安息香酸−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１／１）の結晶種を加えた。その添加を約１．５時間かけて続け、濃厚スラリーが１０分後に形成された。添加完了後、混合物を放冷して２０℃とした。スラリーを濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した（５０ｍＬで２回）。ケーキを減圧下に５０℃で終夜乾燥させて、標題化合物（４７．５ｇ）を得た。
【０３９０】
［実施例７Ｂ］
３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩（１／１）
反応器に実施例４（２０．６ｇ）、実施例５（３８．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８．５ｇ）、及び次に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１９．１ｇ）を入れた。混合物を昇温させて４０〜４５℃とした。反応が完了したら、アンモニア（１７．８ｇ、２８％品）を加え、昇温させて６５℃とした。実施例５が消費された後、酢酸イソプロピル（１６２ｇ）を加え、混合物を１７％Ｈ３ＰＯ４水溶液で３回抽出した（１×１６３ｇ、１×１１５ｇ、次に１×９３．５ｇ）。得られた有機層に、水（６．３ｇ）及びメタンスルホン酸（１４．０ｇ）を加え、混合物を加熱して６０℃とした。反応完了後、反応混合物をｐＨ＞９となるまで１４％Ｋ３ＰＯ４水溶液で抽出した（２２０ｇで２回）。溶媒を蒸留によって除去した。体積が約１９０ｍＬとなるまでメタノールを加えた。昇温させて５５℃とした後、水（１６．７ｇ）を加え、次にサリチル酸（７．１ｇ）のメタノール（１７．３ｇ）中溶液を加えた。混合物に結晶種を加え、冷却して１０℃とした。水（７３ｇ）を加えた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをメタノール／水の混合物（６５／３５、重量基準）で洗浄し、８０℃で乾燥させて、標題化合物（３０．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（ｓ、３Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｔｄ、Ｊ＝６．１、３．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７０−６．５７（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９１】
［実施例８］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
実施例７Ｂ（２０．７ｇ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９８．９ｇ）、酢酸イソプロピル（４９．７ｇ）及び５％ＮａＯＨ水溶液（５６．９ｇ）の混合物を加熱して５０℃とした。得られた有機層を蒸留によって濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８．２ｇ）を加えた。そのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ）及びエチル４−ブロモブチレート（１１．７ｇ）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。温度を２０℃まで下げた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８８．７ｇ）及び水（１０７．８ｇ）を加えた。有機層を分離し、６％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０６．５ｇ）を加えた。水層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（９０ｇで２回）。得られた水層を、メチルイソブチルケトン（９６．７ｇ）及び３３％Ｋ３ＰＯ４水溶液（６６．８ｇ）を４０℃で加えることで中和し、有機層を分離した。得られた有機層に、１３．５％水酸化ナトリウム水溶液（１８．４ｇ）及びエタノール（７２．１ｇ）を加えた。加水分解が完了した後、揮発分を蒸留し、水で置き換えて体積を約１６５ｍＬとした。水層を、４０℃でメチルイソブチルケトンで抽出した（６９ｇで２回）。得られた水層を、４０℃で塩化ナトリウム（２７．１ｇ）及びメチルイソブチルケトン（１０１ｇ）と混合した。十分に混合した後、有機層を分離し、４０℃で１６％塩化ナトリウム水溶液で抽出した（６４ｇで３回）。有機層を蒸留によって濃縮し、濾過した。メチルイソブチルケトン溶液（メチルイソブチルケトン１５．４ｇ）をヘプタン（２８．１ｇ）に−５℃で加えることで標題化合物を単離した。生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、７０℃で真空乾燥して標題化合物（２．７ｇ）を得た。純度を、ＨＰＬＣ方法Ｂにより９９．９％であると決定した。
【０３９２】
多形体型
【０３９３】
［実施例９］
多形体Ａ型
多形体Ａ型は、遊離塩基無水物型の３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである。
【０３９４】
多形体Ａ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表１に列記したものなどがある。
【０３９５】
表１．多形体Ａ型の特徴的ピークリスト
【０３９６】
【表１】
2021531303.tif 000051
【０３９７】
Ａ型の結晶構造を、ＢｒｕｋｅｒのＡＰＥＸ２  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｕｉｔｅでの直接法及びＳＨＥＬＸＬによる精密化を用いて解明した。結晶学的情報を表２に示している。
【０３９８】
表２．３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、Ａ型の結晶学的情報
【０３９９】
【表２】
2021531303.tif 000052
【０４００】
［実施例１０］
多形体Ｂ型
実施例６（１２．９ｇ）をメタノール（８５ｍＬ）中に入れ、昇温させて５５℃とし、水（８．０ｇ）を加えた。別の容器中、サリチル酸（３．４ｇ）をメタノール（１０．７ｍＬ）に溶かし、昇温させて５５℃とした。サリチル酸のメタノール中混合物を、温度を５５℃に維持しながら実施例６の溶液に加えた。種結晶（０．０８ｇ）を加えた（溶液での実施例６と比較した実施例６基準）。混合物を５５℃で１時間保持し、冷却して１０℃とし、１０℃で２時間保持した。水（１３．０ｇ）を、２時間かけてスラリーに加えて、全体で６５／３５重量比のメタノール／水とし、次にスラリーを終夜にわたりそのままとした。固体を１０℃で濾過し、６５／３５重量比のメタノール／水で洗浄し、周囲条件で風乾して多形体Ｂ型、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩の溶媒和物水和物型（モノ−メタノール／ヘミ−水和物）を得た。
【０４０１】
多形体Ｂ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図２に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表３に列記したものなどがある。
【０４０２】
表３．多形体Ｂ型の特徴的ピークリスト
【０４０３】
【表３】
2021531303.tif 000053
【０４０４】
Ｂ型の結晶構造を、ＢｒｕｋｅｒのＡＰＥＸ２  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｕｉｔｅでの直接法及びＳＨＥＬＸＬによる精密化を用いて解明した。結晶学的情報を表４に示している。化合物（ＩＩ）１分子当たり０．５Ｈ２Ｏ分子及び１．０メタノール分子がその結晶構造に存在する。
【０４０５】
表４．化合物（ＩＩ）、Ｂ型の結晶学的情報
【０４０６】
【表４】
2021531303.tif 000054
【０４０７】
［実施例１１］
多形体Ｃ型
実施例６（１５．０ｇ）をメタノール（５７．０ｇ）中に入れ、昇温させて５５℃とした。サリチル酸（４．１８ｇ）をその混合物に加え、温度を５５℃に維持した。種結晶を０．５重量％で（溶液での実施例６と比較した実施例６基準）加えた。混合物を５５℃に保持し、冷却して周囲温度とした。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、周囲温度で風乾して、多形体Ｃ型、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩のメタノール溶媒和物を得た。
【０４０８】
結晶種添加段階なしで上記手順を用いて、Ｃ型の種結晶を調製することができる。或いは、Ｃ型の好適な種結晶を含むＣ型を、Ｂ型から調製することができる。Ｂ型（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中スラリーを、４０℃で少なくとも４日間、或いは２５℃で少なくとも５日間攪拌した。固体を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、２５℃で風乾して多形体Ｃ型を得た。
【０４０９】
多形体Ｃ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図３に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表５に列記したものなどがある。代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）走査を図６に示している。代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査を図７に示している。サンプル粉末をアルミニウムピンホールパン中にカプセル封入し、加熱速度１０℃／分を用いて、サンプルを２５℃から３００℃まで加熱した。Ｃ型のＤＳＣ走査は、１２８．３℃で吸熱（ピーク）を示している。ＴＧＡ走査は、約２５〜１５０℃の間でのメタノールからの重量損失を示している。
【０４１０】
表５．多形体Ｃ型の特徴的ピークリスト
【０４１１】
【表５】
2021531303.tif 000055
【０４１２】
Ｃ型の結晶構造を、ＢｒｕｋｅｒのＡＰＥＸ２  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｕｉｔｅでの直接法及びＳＨＥＬＸＬによる精密化を用いて解明した。結晶学的情報を表６に示している。化合物（ＩＩ）１分子当たり１．０メタノール分子がその結晶構造に存在する。
【０４１３】
表６．化合物（ＩＩ）、Ｃ型の結晶学的情報
【０４１４】
【表６】
2021531303.tif 000056
【０４１５】
［実施例１２］
多形体Ｄ型
実施例１０を、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）装置（ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ，  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ、Ａｌｐｅｒｔｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）内に入れた。約５〜２５ｍｇをパン上に乗せた。パーセント相対湿度（％ＲＨ）を下記の方法に従って調整した。即ち、％ＲＨを３０から９０％ＲＨに段階的に上げ、次に９０％から０％ＲＨに段階的に下げた。次に、％ＲＨを再度９０％ＲＨまで段階的に上げ、最後に０％ＲＨまで段階的に戻した。各％ＲＨ段階は１０％増加とした。次のＲＨ条件に進むための基準は、ｄｍ／ｄｔ＝０．００２（％／分）であり、その式においてｍはサンプルの質量であり、最大時間は３６０分間である。実験終了後、多形体Ｄ型である３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩の脱溶媒和／脱水型を単離した。
【０４１６】
多形体Ｄ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図４に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表７に示したものなどがある。
【０４１７】
表７．多形体Ｄ型の特徴的ピークリスト
【０４１８】
【表７】
2021531303.tif 000057
【０４１９】
［実施例１３］
多形体Ｅ型
実施例１０（５０ｍｇ）の５０：５０（体積比）酢酸エチル／ヘプタン（１．０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２週間攪拌した。固体を減圧濾過によって単離し、周囲条件で終夜風乾して、多形体Ｅ型である３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのサリチル酸塩の酢酸エチル溶媒和物を単離した。
【０４２０】
多形体Ｅ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図５に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表８に示したものなどがある。代表的なＴＧＡ／ＤＳＣ走査を図８に示している。Ｅ型のＤＳＣ走査は、１２６．７℃で吸熱（ピーク）を示している。ＴＧＡ−ＩＲによって、約２５〜１３０℃の間で酢酸エチルからの４．３％重量損失が確認される。
【０４２１】
表８．多形体Ｅ型の特徴的ピークリスト
【０４２２】
【表８】
2021531303.tif 000058
【０４２３】
［実施例１４］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
化合物（Ｉ）及びメチルイソブチルケトンを含む溶液（ヘプタンに加える前であって、水除去のための濃縮及び濾過後である実施例８からの最終濃縮有機層）の濃度を、化合物（Ｉ）１７．２重量％に調節する。その濃度調節した化合物（Ｉ）／メチルイソブチルケトン溶液（５．８ｇ）を、１０℃でヘプタン（７．８ｇ）が入った反応器に加え、その間、反応器内容物は攪拌する。沈殿する生成物を濾過し、ヘプタン（８．１ｇ）で洗浄し、その後、攪拌フィルター乾燥機中６５℃で乾燥させる。得られた乾燥生成物を砕塊し、物理特性を測定する。最終生成物は、次の特性：比表面積１０．４ｍ２／ｇ、流れ関数係数（ｆｆｃ）１．８、及び体積平均粒径Ｄｖ１０  ９μｍを有する。
【０４２４】
［実施例１５］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
化合物（Ｉ）及びメチルイソブチルケトンを含む溶液（ヘプタンに加える前であって、水除去のための濃縮及び濾過後である実施例８からの最終濃縮有機層）の濃度を、化合物（Ｉ）１７．５重量％に調節する。その濃度調節した化合物（Ｉ）／メチルイソブチルケトン溶液流（９５．３ｇ／ｓ）をヘプタン（１２７．３ｇ／ｓ）と連続的に混和して、生成物の沈殿を誘発し、この段階を１分間行う。沈殿する生成物を濾過し、ヘプタン（１０リットル）で洗浄し、その後、攪拌フィルター乾燥機中６０℃で乾燥させる。得られた乾燥生成物を砕塊し、物理特性を測定する。最終生成物は、次の特性：比表面積４９．０ｍ２／ｇ、流れ関数係数（ｆｆｃ）２．８、及び体積平均粒径Ｄｖ１０  １７μｍを有する。
【０４２５】
［実施例１６］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
化合物（Ｉ）及びメチルイソブチルケトンを含む溶液（ヘプタンに加える前であって、水除去のための濃縮及び濾過後である実施例８からの最終濃縮有機層）の濃度を、化合物（Ｉ）１７．６重量％に調節する。その濃度調節した化合物（Ｉ）／メチルイソブチルケトン溶液流（３２．５ｇ／ｓ）をヘプタン（４３．３ｇ／ｓ）と連続的に混和して、生成物の沈殿を誘発し、この段階を３分間行う。沈殿する生成物を濾過し、ヘプタン（１０リットル）で洗浄し、その後、攪拌フィルター乾燥機中６５℃で乾燥させる。得られた乾燥生成物を周囲温度で１８時間にわたって加湿する（９７％相対湿度）。得られた加湿生成物を８０℃でさらに乾燥させ、次に砕塊する。最終生成物の比表面積は０．３ｍ２／ｇに低下する。
【０４２６】
［実施例１７］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
化合物（Ｉ）及びメチルイソブチルケトンを含む溶液（ヘプタンに加える前であって、水除去のための濃縮及び濾過後である実施例８からの最終濃縮有機層）の濃度を、化合物（Ｉ）１８．４重量％に調節する。その濃度調節した化合物（Ｉ）／メチルイソブチルケトン溶液流（８９．７ｇ／ｓ）をヘプタン（１１９．７ｇ／ｓ）と連続的に混和して、生成物の沈殿を誘発し、この段階を１分間行う。沈殿する生成物を濾過し、ヘプタン（１０リットル）で洗浄し、その後、攪拌フィルター乾燥機中７０℃で乾燥させる。得られた乾燥生成物を強い条件下で粉砕し、物理特性を測定する。最終生成物は、次の特性：比表面積３５．３ｍ２／ｇ、かさ密度０．１７ｇ／ｍＬ、流れ関数係数（ｆｆｃ）１．２、及び体積平均粒径Ｄｖ１０  ６μｍを有する。
【０４２７】
［実施例１８］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
化合物（Ｉ）及びメチルイソブチルケトンを含む溶液（ヘプタンに加える前であって、水除去のための濃縮及び濾過後である実施例８からの最終濃縮有機層）の濃度を、化合物（Ｉ）１７．５重量％に調節する。その濃度調節した化合物（Ｉ）／メチルイソブチルケトン溶液流（９５．３ｇ／ｓ）をヘプタン（１２７．３ｇ／ｓ）と連続的に混和して、生成物の沈殿を誘発し、この段階を１分間行う。沈殿する生成物を濾過し、ヘプタン（１０リットル）で洗浄し、その間、溶媒で濡れた生成物ケーキを攪拌フィルター乾燥機中で連続攪拌する。生成物を６５℃で乾燥し、砕塊し、物理特性を測定する。最終生成物は、次の特性：比表面積３２．２ｍ２／ｇ、かさ密度０．３３ｇ／ｍＬ、流れ関数係数（ｆｆｃ）６．８、及び体積平均粒径Ｄｖ１０  ２０４μｍを有する。
【０４２８】
［実施例１９］
エチル４−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝ブタノエート
フェニルグリシノール（１．０当量）を反応器に入れ、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を入れ、混合物を加熱して８５℃とする。その溶液に、エチル４−ブロモブタノエート（１．１５当量）を加え、混合物を８５℃で４５分間加熱する。反応混合物を放冷して４５〜５５℃とし、酢酸エチル（５体積）を加える。得られたスラリーを濾過し、濾液を、ｐＨ５．３〜５．５となるまで３０％リン酸で洗浄する。層を分離し、水層にジクロロメタン（２〜５リットル／ｋｇ）を加え、次にｐＨが９〜１０となるまで１０％炭酸ナトリウム水溶液を加える。水層をジクロロメタンで抽出する（２〜５リットル／ｋｇで２回）。ジクロロメタン層を合わせ、実施例２０で用いる。或いは、合わせたジクロロメタン層を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、勾配：１：１から０：１ヘプタン／酢酸エチル、４：１酢酸エチル／ヘプタンでのｒｆ０．２）によって精製して、高収率で標題化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．１７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．１６（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．５０、１４０．１５、１２８．４７、１２７．４９、１２７．１３、６６．４３、６４．５４、６０．２２、４６．４０、３２．０２、２５．０６、１４．０５。
【０４２９】
［実施例２０］
エチル４−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，２λ４，３−オキサチアゾリジン−３−イル］ブタノエート
実施例１９からの合わせたジクロロメタン層を冷却して２５〜３５℃とする。ジクロロメタンを加えて濃度８リットル／ｋｇとし、得られた混合物をさらに冷却して−５℃とする。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）又は或いはピリジン（３．０当量）を反応混合物に加える。塩化チオニルのジクロロメタン中溶液（２リットル／ｋｇ）を、温度を−５〜０℃に維持しながら、実施例１９反応混合物に３時間かけてゆっくり加える。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２〜４リットル／ｋｇ実施例１９）を、温度を０〜１５℃の間に維持しながらゆっくり加える。添加完了後、反応混合物を昇温させて周囲温度とする。有機層を分離し、水層のｐＨが８となるまで５〜１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しする。有機層（ジアステレオマーの１：１混合物）を実施例２１で用いる。或いは、混合物を精製して（シリカゲルカラム、定組成３：１ヘプタン／酢酸エチル、ｒｆ：０．３）、高収率で標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．２９（ｍ、１０Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝２０．１、１６．２、８．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｐ、Ｊ＝１４．０、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．１、４．９Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．７２、１７２．５８、１３５．９６、１３５．３２、１２９．１２、１２９．０３、１２８．９２、１２８．７２、１２８．１４、１２７．８４、７８．１５、７６．２３、６７．２３、６３．０２、６０．４２、６０．４０、４４．２９、４３．５４、３１．６０、３１．１１、２３．９４、２３．６２、１４．１３、１４．１２。
【０４３０】
［実施例２１］
エチル４−［（４Ｒ）−２，２−ジオキソ−４−フェニル−１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−３−イル］ブタノエート
実施例２０からの溶液を、ジクロロメタン：水の溶液に加え（１：１、６〜８リットル／ｋｇ実施例２０）、２層を高混合しながら三塩化ルテニウム（０．２５ｍｏｌ％）及び次亜塩素酸ナトリウム（１０％水溶液、１．３〜１．５モル当量）を２３℃で滴下する。得られた混合物を周囲温度で約１時間攪拌する。次のオプション１、２、又は３を用いて反応後処理を行う。オプション１：溶液を珪藻土層で濾過し、層を分離する。次に、イソプロピルアルコール（０．５当量）を有機層に加え、溶液を１時間攪拌し、蒸留によって濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換して０．５Ｍ溶液を得る。オプション２：２層が視認できるまでイソプロピルアルコールを加え、溶液を１時間攪拌する。有機層を分離し、蒸留によって濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換して０．５Ｍ溶液を得る。オプション３：有機層及び水層のエマルジョンに、２層が視認できるまで１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、層を分離する。有機層に、ｐＨ８に達するまで５％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離した。有機層を蒸留によって濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換して０．５Ｍ溶液を得る。その０．５Ｍアセトニトリル中溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、定組成４：１ヘプタン／酢酸エチル、ｒｆ：０．３）によって精製することができる。標題化合物が高収率で得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ、５Ｈ）、４．５９−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９７（ｔ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４９、１３４．６９、１２９．８１、１２９．４１、１２７．６０、７２．６３、６４．５０、６０．４１、４５．５６、３０．９２、２２．４４、１４．１１。
【０４３１】
［実施例２２］
エチル４−［（４Ｒ）−２，２−ジオキソ−４−フェニル−１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−３−イル］ブタノエート
実施例１９の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）及びジクロロメタン（２〜４リットル／ｋｇ実施例１９）を加えた。得られた混合物を冷却して−７８℃とし、塩化スルフリル（１．２当量）を滴下した。反応完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、昇温させて周囲温度とした。有機層を５〜１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、精製して（シリカゲルカラム、定組成４：１ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得た。
【０４３２】
［実施例２３］
（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）
アセトニトリル中の実施例２１（１．１当量）（０．５〜１Ｍ溶液を形成）に、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０当量、ＵＳ８，７６５，９４８、段階１Ｃ）を加え、次にテトラメチルグアニジン（１．５当量）を滴下した。混合物を約６０℃で１時間加熱し、次に冷却して周囲温度とし、２−メチルテトラヒドロフランによる溶媒交換によって結晶化させた。ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（１〜２リットル／ｋｇ実施例２１）で洗浄して、標題化合物を収率９３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔｄ、Ｊ＝７．７、５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔｄｄ、Ｊ＝７．９、６．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１１Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔｔ、Ｊ＝７．１、１．１Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．９１、１６２．４５、１５９．９６、１５１．９５、１４９．６７、１４７．８２、１３９．０９、１２９．５１、１２８．９８、１２７．８１、１２４．８５、１２３．６９、１２１．０６、１２０．９９、１１２．９１、１０８．０９、１０７．９１、７７．２０、７５．１５、６７．６５、５９．７７、５７．０３、５６．７３、４４．６５、４２．８８、４２．１５、４１．９２、３９．５６、３３．０１、３２．０３、２５．８３、２０．８９、１７．７１、１４．１０。
【０４３３】
［実施例２４］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
１：１（体積比）アセトニトリル／水中の実施例２３（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３）に、４．０当量の３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加える。反応液を周囲温度で２時間攪拌する。ｐＨが約０〜２となるまで３Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合物をさらに１時間又は反応完結するまで攪拌する。得られた混合物に、ｐＨ８に達するまで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次に混合物を濃縮してアセトニトリルを除去する。得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３で２回）。メチルイソブチルケトン（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３）を水層に加え、塩化ナトリウム（１０〜２０重量％）を加えた。混合物を攪拌し、層を分離した。有機層に、等体積のｎ−ヘプタンを加え、得られた混合物を濃縮して、固体を高収率で得た。
【０４３４】
［実施例２４ｂ］
ナトリウム４−（｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝アミノ）ブタノエート
１：１（体積比）アセトニトリル／水（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３）中の実施例２３に、ｐＨが約０〜２となるまで３Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加える。反応液を周囲温度で１〜１６時間攪拌する。ｐＨが約８となるまで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えるか、或いは、酸を加えてから１〜２時間後に、ｐＨが約１０となるまで４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３当量）を加える。得られた混合物をさらに１〜３時間又は反応完了まで攪拌し、次に、混合物を濃縮してアセトニトリルを除去する。得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３で２回）。メチルイソブチルケトン（３〜８リットル／ｋｇ実施例２３）を水層に加え、塩化ナトリウム（１０〜２０重量％）を加えた。混合物を攪拌し、層を分離した。有機層に、等体積のｎ−ヘプタンを加え、得られた混合物を濃縮して、固体を高収率で得た。
【０４３５】
［実施例２５］
多形体Ｆ型
実施例２３からの反応混合物を、アセトニトリル量と等しい体積の２−メチルテトラヒドロフランで希釈し、その溶液を減圧下に濃縮する。その濃縮液を、最初に用いた体積に等しい体積の２−メチルテトラヒドロフラン中で再生させる。混合物を周囲温度で６時間以内攪拌する。得られた沈殿を回収し、２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下に５分間にわたってフィルター上で乾燥させて、多形体Ｆ型を水和物として得る。ＫＦ２〜４％が観察される。
【０４３６】
多形体Ｆ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１７に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表１１に列記したものなどがある。代表的なＴＧＡ／ＤＳＣ走査を図１１に示している。
【０４３７】
表１１．多形体Ｆ型の特徴的ピークリスト
【０４３８】
【表９】
2021531303.tif 000059
【０４３９】
［実施例２６］
多形体Ｇ型
多形体Ｇ型は、多形体Ｆ型を乾燥させることで調製される。多形体Ｆ型を、真空乾燥機中６０℃で１６時間以内乾燥させて、非水和型の（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）を得た。本明細書で使用される場合、非水和とは、水を含まない多形形態を指す。
【０４４０】
多形体Ｇ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１５に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表９に列記したものなどがある。代表的なＴＧＡ／ＤＳＣ走査を図９に示している。
【０４４１】
表９．多形体Ｇ型の特徴的ピークリスト
【０４４２】
【表１０】
2021531303.tif 000060
【０４４３】
［実施例２７］
多形体Ｈ型
（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）
（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）（５０ｍｇ）を２５／７５％（重量比）アセトニトリル／２−メチルテトラヒドロフラン（２００μＬ）中、或いはジクロロメタン（１００μＬ）中に懸濁させ、熱サイクル（２５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−２０℃／時、５℃４時間、５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−１０℃／時、５℃４時間、５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−５℃／時、５℃４時間、５から２５℃直線勾配１０℃／時、２５℃７２時間）を行った。固体を分離し、真空乾燥して（５ｍｂａｒ、５０℃）、多形体Ｈ型を非水和物として得た。
【０４４４】
Ｈ型の代表的ＴＧＡ走査を図２０に示している。Ｈ型の代表的ＤＳＣ走査を図１０に示している。
【０４４５】
多形体Ｈ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１６に示している。特徴的なＰＸＲＤピークには、表１０で列記したものなどがある。
【０４４６】
表１０．多形体Ｈ型の特徴的ピークリスト
【０４４７】
【表１１】
2021531303.tif 000061
【０４４８】
［実施例２８］
多形体Ｉ型
（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）５０ｍｇをジメチルスルホキシド（１００μＬ）中に懸濁させることでＩ型を調製し、熱サイクル（２５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−２０℃／時、５℃４時間、５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−１０℃／時、５℃４時間、５から５０℃直線勾配１０℃／時、５０℃４時間、５０から５℃直線勾配−５℃／時、５℃４時間、５から２５℃直線勾配１０℃／時、２５℃７２時間）を行った。溶媒を周囲温度で、次に減圧下に蒸発させて、多形体Ｉ型をジメチルスルホキシド・１溶媒和物として得た。
【０４４９】
Ｉ型の代表的ＴＧＡ走査を図１３に示している。約４０〜１８０℃の間で８．８％の質量損失が観察され、それは約１当量のジメチルスルホキシドに相当する。代表的ＤＳＣ走査を図１２に示している。多形体Ｉ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１８に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表１２に列記したものなどがある。
【０４５０】
表１２．多形体Ｉ型の特徴的ピークリスト
【０４５１】
【表１２】
2021531303.tif 000062
【０４５２】
［実施例２９］
多形体Ｊ型
ジクロロメタン（５００μＬ）を（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）（１５ｍｇ）の入った２ドラムバイアルに加えた。シンチレーションバイアルに、ヘキサン（５００μＬ）を加えた。前記２ドラムバイアルをシンチレーションバイアル中に入れた。シンチレーションバイアルを密閉し、周囲温度で終夜保持した。得られた結晶を分離し、多形体Ｊ型がジクロロメタン・１溶媒和物として得た。
【０４５３】
Ｊ型の代表的ＴＧＡ／ＤＳＣ走査を図１４に示している。約４０〜１７０℃の間で質量損失がＴＧＡで観察され、それは約１当量のジクロロメタンに相当する。多形体Ｊ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１９に示している。特徴的ＰＸＲＤピークには、表１３で列記されたものなどがある。
【０４５４】
表１３．多形体Ｊ型の特徴的ピークリスト
【０４５５】
【表１３】
2021531303.tif 000063
【０４５６】
ＢｒｕｋｅｒのＡＰＥＸ２  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｕｉｔｅにおける固有の整相（ｐｈａｓｉｎｇ）を用いてＪ型の結晶構造を解明した。ＳＨＥＬＸＬによって精密化を行った。結晶学的情報を表１４に示している。
【０４５７】
表１４．（４−エトキシ−４−オキソブチル）｛（１Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−１−フェニルエチル｝スルファミン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジン（１／１）、Ｊ型の結晶学的情報
【０４５８】
【表１４】
2021531303.tif 000064
【０４５９】
前述の詳細な説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、本開示の範囲に対する制限と見なされるべきではないことは理解される。さらなる利点、変更及び記載の実施形態への改変は、本特許出願を読むことで当業者には明らかになろう。本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいて、そのような変更及び改変、例えば化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法など（これらに限定されるものではない）又は本開示の使用のそのような変更及び改変のいずれかの組み合わせを行うことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2021531303.tif 000099
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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