(57)【要約】  本発明は、マイクロＬＥＤを使用して疾患を診断および治療する無線駆動スマートコンタクトレンズに関する。本発明では、コンタクトレンズ内のマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを用いて疾患の診断および治療が可能である。また、フォトディテクターを介して光波長による信号でコンタクトレンズ内薬物貯蔵所から薬物放出を調節して、多様な疾患の治療が可能である。眼球内に挿入可能な小型薬物貯蔵所は、電気的に調節が可能である。したがって、所望の時に薬物放出が可能なので、多様な疾患治療のために適用され得る。また、フォトディテクターは、治療されたターゲット細胞から反射する光を介してリアルタイムで治療効果を感知することができるので、患者の疾病進行状態を容易かつ迅速に確認することができる。
2021508860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロＬＥＤ（μＬＥＤ）またはＯＬＥＤを含む、疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項２】
疾患は、糖尿病、うつ病、上昇された眼圧、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病網膜症、各種形態の黄斑浮腫、手術後の炎症、アレルギー性結膜炎のような眼瞼および眼球結膜、角膜および前方眼球の炎症性疾患、眼球注射、乾性眼、眼瞼炎、網膜剥離、うつ病、眼球乾燥症、網膜色素変性症、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜炎、帯状疱疹性角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択的な伝染性結膜炎、化学、放射線または熱画像からの角膜の傷、異物の侵入またはアレルギーである、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項３】
フォトディテクターをさらに含み、
マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、疾病マーカーに光を照射し、前記フォトディテクターは、反射する光をディテクティングし、これを分析して、疾患を診断し、または疾患の治療可否を判断する、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項４】
疾病マーカーは、糖または糖化ヘモグロビンであるか、酸素または酸素ヘモグロビンであり、
波長による光度の差異を測定して、糖濃度、酸素分圧および酸素飽和度を分析する、請求項３に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項５】
センサーおよびフォトディテクターをさらに含み、
前記センサーは、疾病マーカーを感知し、
前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、前記疾病マーカーの有無または疾病マーカーの濃度を光で表現し、
前記フォトディテクターは、前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤの光をディテクティングし、これを分析して、疾病を診断し、または疾病の治療可否を判断する、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項６】
センサーは、一酸化窒素、血管表皮成長因子（ＶＥＧＦ）、表皮生長因子（ＥＧＦ）、ブドウ糖を含む一糖類、ラクトースを含む二糖類、水分含有量、ＦＡＤ（ｆｌａｖｉｎ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅ）、ＢＳＡ（Ｂａｎｄｅｉｒａｅａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、過酸化水素、酸素、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、リゾチーム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ）、鉄分、ラクトフェリン（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ）、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、浸透圧、および眼圧よりなるグループから選ばれた一つ以上を検出するセンサーである、請求項５に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項７】
マイクロＬＥＤは、青色光ＬＥＤまたはＮＩＲ  ＬＥＤである、請求項３または５に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項８】
フォトディテクターで疾病の診断時に、薬物貯蔵所がオープンされる、請求項３または５に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項９】
マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、疾患部位に光を照射して疾患を治療する、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１０】
マイクロＬＥＤは、青色光ＬＥＤまたはＮＩＲ  ＬＥＤである、請求項９に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１１】
厚さが３００μｍ以下であり、柔軟性を有する薄膜型バッテリーをさらに含む、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１２】
薄膜型バッテリーは、リチウムイオン薄膜型バッテリーである、請求項１１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１３】
マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、基板に集積され、
前記基板は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリプロペン（ＰＰ，ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｅｎｅ））、ポリアミド（ＰＩ，ｐｏｌｙａｍｉｄｅ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｎａｐｈｔｈａｌａｔｅ））、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｅｒ  ｓｕｌｆｏｎｅｓ））またはポリカーボネート（ＰＣ，ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）である、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１４】
無線でデータを送信および受信する無線電気システムをさらに含む、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１５】
能動素子をさらに含む、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【請求項１６】
光センサーまたはイメージセンサーをさらに含む、請求項１に記載の疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患診断および治療のための無線駆動スマートコンタクトレンズの開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
スマートデバイスを小さくて軽く製造して、身体に装着し、便利性を向上させたスマートウェアラブルデバイス（Ｓｍａｒｔ  ｗｅａｒａｂｌｅ  ｄｅｖｉｃｅ）に関する研究が非常に活発である。このようなスマートウェアラブルデバイスを本格的に研究して革新的な製品を発売しようとする代表的な会社としては、サムスン電子、アップル、グーグル、ナイキまたはアディダスなどの多様な企業がある。
【０００３】
グーグルでは、グーグルガラス２．０（Ｇｏｏｇｌｅ  Ｇｌａｓｓ  ２．０）に引き続いて最近スマートコンタクトレンズを開発して新しい注目を浴びている。このように世界の数多くの研究企業は、ｅ−ｈｅａｌｔｈシステムの発展と歩調をそろえて、ヒトの疾病を診断し治療するために多様な電子機器を開発している。また、より便利に疾病を治療し、注射と規則的な薬物服用を最小化するために、手軽にスマートフォンを用いて薬物伝達システムを調節できる診断システムを開発した。
【０００４】
眼球の疾患を治療するために目に薬を投与する方法としては、目薬、眼内注射、そして手術を通した薬物挿入がある。しかしながら、目薬の場合、涙により洗い流される現象によって実際眼球内に入ることができる薬の量に限界があり、効率が非常に低い。眼内注射の場合、効率が良いが、苦痛が伴う。手術を通じて薬物を挿入する場合は、多様な副作用ができる。したがって、副作用を最小化するための薬物伝達システムが必要である。
【０００５】
一方、ＬＥＤ（Ｌｉｇｈｔ  ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｄｉｏｄｅ）の開発とＬＥＤ構造の発展に伴い、多様な波長帯で高い効率を有するＬＥＤの開発が可能になった。また、透明電極を活用したＬＥＤだけでなく、フレキシブル（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）素材に転写して作ったフレキシブルＬＥＤなどＬＥＤの活用方法が多様になった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを用いて疾患を診断および治療する無線駆動スマートコンタクトレンズを開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを含む疾患診断および治療用無線駆動スマートコンタクトレンズを提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明では、コンタクトレンズ内のマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを用いて疾患の診断および治療が可能である。
【０００９】
また、フォトディテクターを介して光の波長による信号でコンタクトレンズ内薬物貯蔵所から薬物放出を調節して、多様な疾患の治療が可能である。眼球内に挿入可能な小型薬物貯蔵所は、電気的に調節が可能である。したがって、所望の時に薬物放出が可能なので、多様な疾患治療のために適用され得る。また、フォトディテクターは、治療されたターゲット細胞から反射する光を介してリアルタイムで治療効果を感知することができるので、患者の疾病進行状態を容易かつ迅速に確認することができる。
【００１０】
また、コンタクトレンズに短波長のＬＥＤまたはＯＬＥＤを集積して持続的に照射する治療法を通じて、睡眠中や携帯しながらも容易に治療が可能であり、従来治療機器のＬＥＤ光源により周辺細胞に容易に損傷を加えることができる短所を解決することができる。
【００１１】
従来、コンタクトレンズは、外部からパワーを無線で供給されて、コンタクトレンズを駆動したが、本発明では、バッテリーを使用して外部から電力を供給されずに動作可能なスマートコンタクトレンズを提供することができる。
【００１２】
また、本発明では、無線データ伝送をせずに、レンズ内のセンサーで感知したデータを分析して薬物放出を調節することによって、電力消耗を顕著に低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一例によるスマートコンタクトレンズの全体模式図である。
【図２】マイクロＬＥＤを含む例示的なスマートコンタクトレンズの模式図であり、マイクロＬＥＤ光源を用いて視覚系疾患を診断するためのスマートコンタクトレンズの模式図である。
【図３】マイクロＬＥＤを含む例示的なスマートコンタクトレンズの模式図であり、マイクロＬＥＤ光源を用いて網膜色素変性症を治療するためのスマートコンタクトレンズの模式図である。
【図４】マイクロＬＥＤを含む例示的なスマートコンタクトレンズの模式図であり、マイクロＬＥＤ光源および薬物伝達システムを用いて黄斑変性を治療するためのスマートコンタクトレンズの模式図である。
【図５】スマートコンタクトレンズ内薬物放出システムの模式図である。
【図６】治療用細胞を眼房水に注入してスマートレンズを通して細胞をリアルタイム  モニタリングするシステムの模式図である。
【図７ａ】糖濃度による細胞生存能（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである。
【図７ｂ】糖濃度による細胞生存能（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである。
【図８】レンズ作動直後の結果を示す熱画像プロファイルである。
【図９】１．６Ｖで１０分間マイクロＬＥＤを連続作動させた後の結果を示す熱画像プロファイルである。
【図１０】１０５０ｎｍ波長での糖濃度によるフォトディテクターの電流強さを示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを含む疾患診断および治療用スマート無線駆動コンタクトレンズに関する。
【００１５】
以下、本発明の無線駆動コンタクトレンズを具体的に説明する。
【００１６】
本発明において疾患の種類は、特に制限されず、全身疾患または眼疾患（眼科疾患）でありうる。前記全身疾患は、糖尿病またはうつ病であり得、眼疾患は、上昇された眼圧、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病網膜症、各種形態の黄斑浮腫、手術後の炎症、アレルギー性結膜炎のような眼瞼および眼球結膜、角膜および前方眼球の炎症性疾患、眼球注射、乾性眼、眼瞼炎、網膜剥離、うつ病、眼球乾燥症、網膜色素変性症、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜炎、帯状疱疹性角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択的な伝染性結膜炎、化学、放射線または熱画像からの角膜の傷、異物の侵入またはアレルギー疾患でありうる。
【００１７】
本発明による無線駆動スマートコンタクトレンズは、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを含む。
【００１８】
前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、当業界において使用される製品を使用することができ、直接製作して使用することができる。一般的に、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、基板の上にエピタキシャル（ｅｐｉｔａｘｉａｌ）層を有することができる。前記基板は、炭化ケイ素（ＳｉＣ）、ガリウムヒ素（ＧａＡｓ）またはシリコンウェハー（Ｓｉ  ｗａｆｅｒ）などでありうる。
【００１９】
前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、スマートコンタクトレンズ内で多様な役割を行うことができ、具体的に、診断または治療の役割を行うことができる。
【００２０】
本発明によるマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、診断用に使用され得、前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、疾病マーカーに光を照射して疾病を診断し、または疾病の治療可否を判断することができる。
【００２１】
前記のような診断用への使用時に、スマートコンタクトレンズは、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤとともにフォトディテクター（ｐｈｏｔｏｄｅｔｅｃｔｏｒ）を含むことができる。例えば、マイクロＬＥＤは、疾病マーカーに光を照射し、フォトディテクターは、反射する光をディテクティングし、これを分析して、疾病、すなわち疾患を診断し、または疾患の治療可否を判断することができる。
【００２２】
マイクロＬＥＤは、ＮＩＲ（ｎｅａｒ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）ＬＥＤでありうる。本発明においてＮＩＲ  ＬＥＤを使用する場合、フォトディテクターとしてＩＲディテクターを使用することができる。前記ＩＲディテクターは、フォトディテクターの一種類であって、波長が長いＩＲ光のディテクティングに容易である。
【００２３】
眼球内部の酸素飽和度の測定は、網膜低酸素症（Ｒｅｔｉｎａｌ  ｈｙｐｏｘｉａ）、  緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、灌流（Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）などの疾病を早期検診することができ、これは、ヘモグロビンの酸素飽和による吸光度の差異を用いて区分することができる。特に６６０ｎｍ、９４０ｎｍ帯の波長帯で差異を示すので、二つの波長帯の酸素飽和度を測定して、眼球疾病を早期診断することができる。
【００２４】
例えば、ＮＩＲ  ＬＥＤを用いて糖化数値の測定を通じて糖尿を診断し、または酸素測定（ｏｘｉｍｅｔｒｙ）基盤の酸素飽和度の測定を通じて視覚疾患を診断することができる。
【００２５】
また、本発明では、目をとじたときに接触するまぶたの毛細血管内に存在するヘモグロビンの糖飽和度を測定して、体液でなく、血液中にある糖の濃度をリアルタイムで分析することができる。ＬＥＤ光源を網膜またはまぶたにある血管に照射すると、血管内にある疾病マーカーの濃度によってＬＥＤ光量の吸収程度に差異を有することになる。フォトディテクターは、反射して戻る光の量を測定して疾病マーカーの量を分析し、これにより、疾病の有無を判別することができる。すなわち、マイクロＬＥＤを介して６６０および９４０ｎｍ波長帯の光を照射し、フォトディテクターは、まぶたの毛細血管内ヘモグロビンの酸素飽和度による吸光度の差異を検出して、酸素飽和度を測定することができる。
【００２６】
他の例として、フォトディテクターは、糖または血中糖化ヘモグロビン、および酸素または酸素ヘモグロビンの波長による光度の差異を測定し、血中糖濃度、酸素分圧および酸素飽和度を分析して、疾病の有無を判断することができる。前記血管内糖濃度を分析して糖尿病を診断することができ、眼球酸素濃度に直接的な関連がある黄斑変性、緑内障および白内障などを診断することができる。また、本発明では、無線でローデータ（ｒｏｗ  ｄａｔａ）を送信し、診断結果をすぐに確認できる無線送信システムを用いてフォトディテクターの分析結果を外部に送信することができる。
【００２７】
本発明のマイクロＬＥＤおよびフォトディテクターは、各層のエピタキシ成長時に犠牲層を追加して転写工程で柔軟基板に集積することができる。また、フリップチップポンディング（ｆｌｉｐ  ｃｈｉｐ  ｂｏｎｄｉｎｇ）工程を用いて酸素測定（ｏｘｉｍｅｔｒｙ）基盤の酸素飽和度の測定診断システムを構成することができる。マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤおよびフォトディテクターは、成長工程時に成分比の調節および材料の選択によって波長帯を調節することができ、究極的に６６０ｎｍおよび９４０ｎｍ波長帯の照射および検出を通じて酸素飽和度およびそれによる視覚疾患の診断を可能にすることができる。
【００２８】
また、本発明によるマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、センサーを介して感知された疾病マーカーの存在有無または濃度を表現するための用途に使用することができる。前記のような場合、スマートコンタクトレンズは、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤとともにセンサーおよびフォトディテクター（ｐｈｏｔｏｄｅｔｅｃｔｏｒ）を含むことができる。これに伴い、センサーは、疾病マーカーを感知し、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、前記疾病マーカーの有無または疾病マーカーの濃度を光で表現し、フォトディテクターは、前記ＬＥＤまたはＯＬＥＤの光をディテクティングし、これを分析して、疾病を診断し、または疾病の治療可否を判断することができる。
【００２９】
従来技術では、センサーの診断内容を無線コミュニケーションを用いて外部に送信したが、前記方法は、多くのエネルギーを消耗した。本発明では、ＬＥＤまたはＯＬＥＤの光を用いてフォトディテクターがこれを分析するようにし、または疾病マーカーの数値によって色を変えて診断結果をコンタクトレンズの外部に送って疾病の有無を外部で判断するようにすることができる。すなわち、センサーアラームの機能を行うことができる。
【００３０】
前記センサーは、眼内の疾病マーカーを感知できるセンサーであれば、特に制限されず、糖センサー、圧力センサーなどを使用することができる。また、疾病マーカーは、一酸化窒素、血管表皮成長因子（ＶＥＧＦ）、表皮生長因子（ＥＧＦ）、ブドウ糖を含む一糖類、ラクトースを含む二糖類、水分含有量、ＦＡＤ（ｆｌａｖｉｎ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅ）、ＢＳＡ（Ｂａｎｄｅｉｒａｅａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、過酸化水素、酸素、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、リゾチーム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ）、鉄分、ラクトフェリン（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ）、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、浸透圧および眼圧などよりなるグループから選ばれた一つ以上でありうる。
【００３１】
一具体例において、糖センサーを使用する場合、前記糖センサーは、糖濃度を診断し、その内容をＩＣチップで判断し、マイクロＬＥＤでは、糖濃度を色で表現することができる。フォトディテクターは、ＬＥＤの色の波長を分析して、疾病を診断し、または疾病の治療可否を判断することができる。
【００３２】
マイクロＬＥＤは、青色光ＬＥＤまたはＮＩＲ  ＬＥＤでありうる。
【００３３】
また、一具体例において、フォトディテクターは、マイクロＬＥＤを介して疾患部位に光を照射し、治療をした後、反射する光をディテクティングして治療効果をリアルタイムで確認することができる。
【００３４】
本発明によるスマートコンタクトレンズは、薬物貯蔵所をさらに含むことができる。前記薬物貯蔵所は、フォトディテクターと連結されて、フォトディテクターで疾病の診断時に薬物貯蔵所がオープンされ得る。具体的に、フォトディテクターを介して外部の光波長による様々な信号を用いてレンズ内装着された薬物伝達所から薬物放出を調節することができる。
【００３５】
本発明において薬物貯蔵所は、薬物ウェルに形成され得るが、前記薬物ウェルは、眼球に接触するスマートコンタクトレンズの内側面に外側に向かって引入された形態を有し、前記薬物ウェルは、電極パターンにより密封され得る。
【００３６】
前記薬物貯蔵所は、薬物；または薬物を放出できる薬物伝達体および薬物放出制御物質を含むことができる。
【００３７】
本発明において薬物貯蔵所は、韓国特許公開第１０−２０１６−０１２７３２２号に記載された薬物貯蔵所を使用することができる。
【００３８】
また、薬物貯蔵所は、下記製造方法により製造したものを使用することができる。前記方法を通じて製造方法を簡素化し、製造費用を節減することができる。
（ａ）薬物貯蔵モールドを製造する段階；
（ｂ）薬物をモールドにローディングする段階；
（ｃ）親水性高分子フィルム上に電極が蒸着されたフィルムをモールド上に付着する段階；および
（ｄ）パッシベーション（ｐａｓｓｉｖａｔｉｏｎ）段階。
【００３９】
前記段階（ａ）で、モールドは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ，ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）モールドであり得、金型型枠を用いて製造することができる。前記モールドのサイズは、貯蔵される薬物の含量およびレンズのサイズなどによって適宜調節することができ、複数個の薬物貯蔵ウェルを有することができる。
【００４０】
段階（ｃ）では、親水性高分子フィルム上に電極を蒸着させた後、モールド上に付着する。この際、親水性高分子の種類は、水に溶解する限り、特に制限されず、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を使用することができる。電極、すなわち正極および負極は、ＴｉおよびＡｕでパターニングして製造することができる。
【００４１】
段階（ｄ）では、絶縁および防水のためにモールドをパッシベーションする。前記パッシベーションとしては、ＳｉＯ２パッシベーションを用いて、当業界の方法によって行うことができる。
【００４２】
また、本発明によるマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、前述した疾患の診断の他に疾患の治療に使用され得る。
【００４３】
前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、疾患部位に光を照射して疾患を治療することができる。
【００４４】
本発明では、スマートコンタクトレンズに疾患治療のための光治療システムを導入し、多波長体内光伝達を媒介するＬＥＤまたはＯＬＥＤ製造用生体適合性ナノ素材を開発することによって、手術を通した侵襲的な方法を脱離し、所望の部位の神経細胞を精密に調節して、従来の治療技術が有する副作用を克服することができる。具体的に、多波長体内光伝達媒介素材を利用した非侵襲的光治療は、単一細胞単位の処理が可能なので、既存の疾患の治療のために行われている薬物治療が有する無作為的副作用発現の危険性を補完することができる。
【００４５】
また、本発明の技術は、薬物治療の代替技術として多様に打診されてきた侵襲的なプローブ（ｐｒｏｂｅ）を移植するＤＢＳ治療法あるいは体内に可視光線を伝達するために光繊維をターゲット神経疾患部位に手術的に移植する現在の光治療システムと比較して、臨床適用および多様な活用可能性が高く、出血および感染確率を顕著に低減することができ、光を用いて効果的かつ選択的に疾患治療に適用することができる。これにより、次世代神経疾患治療システムの源泉技術を確保することができる。
【００４６】
本発明では、スマートコンタクトレンズ内のマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤから網膜に光を照射して疾患を治療することができ、このような疾患は、全身疾患または眼疾患でありうる。前記全身疾患は、糖尿病またはうつ病であり得、眼疾患は、上昇された眼圧、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病網膜症、各種形態の黄斑浮腫、手術後の炎症、アレルギー性結膜炎のような眼瞼および眼球結膜、角膜および前方眼球の炎症性疾患、眼球注射、乾性眼、眼瞼炎、網膜剥離、うつ病、眼球乾燥症、網膜色素変性症、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜炎、帯状疱疹性角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択的な伝染性結膜炎、化学、放射線または熱画像からの角膜の傷、異物の侵入またはアレルギーでありうる。
【００４７】
スマートコンタクトレンズは、それぞれの疾患治療のための特定波長の光を放出するＬＥＤまたはＯＬＥＤを含むことができ、前記ＬＥＤは、青色光ＬＥＤまたはＮＩＲ  ＬＥＤでありうる。
【００４８】
一具体例において、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、加齢黄斑変性（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）の治療用に使用することができる。前記ＡＭＤを発生させる要因の一つとして、Ａ２Ｅ  Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ  Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅがある。Ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｃｅｌｌに積もったＡ２Ｅ  Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ  Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅは、ａｇｉｎｇと網膜障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の要因になる。このようなＡ２Ｅ  Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ  Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅは、青色光（４２０ｎｍ）により損傷を受けることになる。したがって、スマートコンタクトレンズにブルーＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ  ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｄｉｏｄｅ）を装着する場合、ＡＭＤ治療に効果があるものと予想される。
【００４９】
このために、本発明では、黄斑に適用可能な４２０ｎｍから６００ｎｍ波長帯の青色光を発するＭｅｒｃｋ  ｂｌｕｅ（Ｐｏｌｙ（９，９−ｄｉ−ｎ−  ｏｃｔｙｌｆｌｕｏｒｅｎｙｌ−２，７−ｄｉｙｌ）、ＰＦＯ）材料を用いてＡＭＤ治療用ＯＬＥＤを製作することができる。または、ＮＩＲ  ＬＥＤを使用することができる。
【００５０】
一具体例において、スマートコンタクトレンズに青色光ＬＥＤを集積させて、視覚系疾患光治療システムを提供することができる。現在、青色光を利用した季節性うつ病、生体リズムを克服するための研究が多く進行されているが、スマートコンタクトレンズを用いて青色光を照射する場合、目を通した光伝達効率が高く、患者が目をとじた状態でも青色光を伝達できるので、患者の便宜性を改善すると共に、治療効率を画期的に向上させることができる。
【００５１】
また、一具体例において、青色光ＬＥＤで網膜視神経を一定の時間間隔で繰り返し激して視神経を復元させて、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）を治療することができる。
【００５２】
また、本発明のマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤは、薬物貯蔵所と連係して疾患を治療することができる。
【００５３】
一具体例において、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤと薬物貯蔵所を連係して黄斑変性症を治療することができる。この場合、光に反応して活性酸素を作り出す光感応剤を利用できるが、フォトディテクターにおける指示によって薬物伝達システムで光感応剤が放出されて網膜血管に伝達されると、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤの光を用いて活性酸素を作り出して、これを黄斑変性症の治療に使用することができる。前記光感応剤により活性酸素の生成効率が増加し、黄斑に生じる新生血管生成疾患の治療に使用することができる。このような光感応剤としては、臨床で使用されるビスダインや２次元の新材料として知られた黒リン（ｂｌａｃｋ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ）を使用することができる。特に、本発明では、スマートコンタクトレンズを着用した状態で周辺正常血管に損傷が起こらないほどの少量の活性酸素が発生するように、ｏｎ−ｏｆｆシステムで製造することができる。
【００５４】
前記マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤおよび薬物貯蔵所の連係治療は、黄斑変性症だけでなく、糖尿病網膜症または脈絡膜新生血管疾患などの多様な疾患に応用され得る。
【００５５】
本発明によるスマートコンタクトレンズは、厚さが３００μｍ以下、または５０μｍ以下であり、柔軟性を有する薄膜型バッテリーをさらに含むことができる。前記薄膜型バッテリーの厚さの下限は、１μｍでありうる。
【００５６】
前記薄膜型バッテリーを使用してスマートコンタクトレンズの無線駆動を可能にすることができる。従来のスマートコンタクトレンズは、コイルを介して無線電力（パワー）伝送でエネルギーを供給されて、システムを動作させる。しかしながら、無線電力伝送の低い伝送効率に起因して外部からコイルを用いて強い強さでエネルギーを伝送しなければならないという問題点を有する。これに伴い、スマートコンタクトレンズの活用度に大きく制約をもたらすと共に、使用に不便さを招くことができる。また、コンタクトレンズを通した眼圧モニタリングの場合、従来技術は、ＳｅｎｓｉｍｅｄのＴｒｉｇｇｅｒｆｉｓｈだけであり、この技術は、レンズに不透明な金属形態のアンテナとストレインセンサーを使用して着用者にとって視野に制限を与えることができると共に、拒否感を与えることができる。電力供給のための外部アンテナを常に付着していなければならないし、また、揺れることなく固定されていなければならないので、日常生活に相当な支障を与えて、多くの人々にとって使用するようにするのに制限される。
【００５７】
したがって、本発明では、スマートコンタクトレンズの内部に薄膜型バッテリーを装着して、前記の問題を解決することができる。すなわち、本発明では、超小型薄膜バッテリーを使用することによって、スマートコンタクトレンズシステムを駆動させるために、外部からパワーを供給せずに動作可能なシステムを具現することができる。
【００５８】
前記バッテリーは、光エネルギー、圧電エネルギーおよび／または熱エネルギーなどの様々なエネルギー源からバッテリー内に電力を貯蔵することによって、スマートコンタクトレンズをより簡素化することができる。前記バッテリーは、コンタクトレンズを構成している素子に電力を供給することができる。また、反復的な曲げまたは変形にもバッテリーの破損がなく、レンズに適用したときに密封され、眼球内安定性を確保することができる。
【００５９】
本発明のバッテリーは、３００μｍ以下、または５０μｍ以下の厚さを有し、柔軟性を有することができる。前記バッテリーは、レンズの内部に装着されるので、サイズに制約を有し、使用便宜上、厚さが３００μｍ以下のバッテリーを使用した方が良い。
【００６０】
具体的に、本発明のバッテリーは、厚さが３００μｍ以下の薄膜型延伸可能リチウムイオンバッテリーでありうる。前記リチウムイオン薄膜型バッテリーは、電力供給のための外部アンテナを必要とせず、ユーザにとって着用時の煩わしさと生活での不便さをなくすことができ、レンズ内部のアンテナをなくして、視野の制限と拒否感を解消することができる。
【００６１】
一具体例において、バッテリーは、コイルを介して充電することができる。具体的に、レンズに透明なコイルを挿入して、レンズを使用していないとき、無線充電が可能にすることができる。
【００６２】
本発明の薄膜型バッテリーは、当業界において使用される製品を使用することができ、直接製作して使用することができる。
【００６３】
一具体例において、バッテリーは、高分子／銀ナノ粒子複合材料とブロック共重合体ファイバー／活物質の複合材料から構成され得る。
【００６４】
本発明では、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤにパワーを提供するために、前記マイクロＬＥＤを前述したバッテリーと連結することができ、眼球内安定性のためにマイクロＬＥＤとバッテリーをポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ，ＰＤＭＳ）ポリマーでパッシベーション処理することができる。
【００６５】
また、本発明では、無線でデータを送信および受信する無線電気システムをさらに含むことができる。
【００６６】
本発明によるスマート無線駆動コンタクトレンズにおいて、マイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤ，ＡＳＩＣチップ、バッテリーおよび薬物貯蔵所などの構成成分は、基板上に集積された後、コンタクトレンズに含まれ得る。この際、基板は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリプロペン（ＰＰ，ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｅｎｅ））、ポリアミド（ＰＩ，ｐｏｌｙａｍｉｄｅ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｎａｐｈｔｈａｌａｔｅ））、ポリエテールスルホン（ＰＥＳ，ｐｏｌｙ（ｅｔｈｅｒ  ｓｕｌｆｏｎｅｓ））またはポリカーボネート（ＰＣ，ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）でありうる。
【００６７】
本発明によるスマート無線駆動コンタクトレンズは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）またはシリコンハイドロゲル（Ｓｉｌｉｃｏｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ）の高分子を基盤とすることができる。
【００６８】
また、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＰＨＥＭＡ）基盤の高分子材料内にＰＥＴ基盤のブルーＬＥＤをモールディングして、ラジカル重合方式を通じて１００ｕｍ以下の超薄型（ｓｕｐｅｒ  ｔｈｉｎ）コンタクトレンズ形態で製作することができる。
【００６９】
本発明によるスマートコンタクトレンズは、前記レンズ内で光の波面を制御できる能動素子をさらに含むことができる。
【００７０】
本発明では、前記能動素子に適切な位相遅延パターンを適用して多様な自由度の映像獲得を具現することができる。例えば、ユーザの行動を認識して（例えば、頭を下げて本を見るとき）コンタクトレンズの焦点距離を変化させて近いところを気楽に見るようにすることができる。また、コンタクトレンズの能動型素子の区画別多様な位相遅延値を制御して、網膜まで向上した光伝達／制御を具現することができる。すなわち、適応光学技法を適用して、網膜の多様な位置でサブマイクロメータ（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）水準の非常に小さい光焦点を形成することができる。
【００７１】
本発明では、スマートコンタクトレンズに短波長のＬＥＤを集積し、焦点距離の光学的設計および調節が可能な能動素子を集積して、治癒が必要な部分に持続的に照射が可能になり得る。これにより、従来制限された視空間である暗室で定められた時間にのみ可能であった方法を、睡眠中や携帯しながらも容易に治療が可能であり、レーザーが周辺細胞に容易に損傷を加えることができるという短所をも解決することができる。このような能動素子は、液晶（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌ）と屈折率の調節が可能な素材を使用することができる。
【００７２】
また、本発明では、光センサーまたはイメージセンサーをさらに含むことができる。
【００７３】
細胞は、状態によって色が変わり、特に、疾患がある場合、細胞に血管が生じると、次第に赤い血管が多くなって、赤い光を帯びることになる。本発明では、このような光をディテクティングする光センサーをさらに使用して、疾病診断効率を向上させることができる。また、イメージセンサーを使用して細胞の色を判断し、モニタリングすることができる。また、本発明では、治療用細胞を眼房水に注入し、これをスマートコンタクトレンズを介して細胞をリアルタイムでモニタリングすることができる（図６）。
【００７４】
本発明では、スマートコンタクトレンズを制御するために、光信号を利用した通信方式を使用して低電力でスマートコンタクトレンズを制御することができる。
【００７５】
具体的に、スマートコンタクトレンズの制御のために外部から光信号を用いてスマートコンタクトレンズにデータを伝送して、システムの動作を制御することができる。
【００７６】
また、本発明では、配線、パッド、コイル部分を全部透明な素材で製作して、患者にとって視野に制限がないようにし、外部から見たときにも、レンズに全く不自然に感じられないようにする。
【００７７】
また、本発明では、システム駆動に必要なエネルギーを補充するために、太陽光発電素子で光エネルギーから電気エネルギーを収穫して、エネルギー源として使用するエネルギー収穫システムを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
実施例  
製造例１．スマートコンタクトレンズ用μＬＥＤの製作
基板の上にエピタキシャル層を成したｐ−ＧａＮ／多重量子井戸（ＩｎＧａＮ／ＧａＮ）／Ｎ−ＧａＮ／ｂｕｆｆｅｒ  ｌａｙｅｒ／ＧａＮ（青色μＬＥＤ）と（Ａｌ０．４５Ｇａ０．５５Ａｓ：Ｃ）／（Ｉｎ０．５Ａｌ０．５Ｐ：Ｚｎ）／多重量子井戸（Ａｌ０．２５Ｇａ０．２５Ｉｎ０．５Ｐ／Ｉｎ０．５６Ｇａ０．４４Ｐ／Ａｌ０．２５Ｇａ０．２５Ｉｎ０．５Ｐ）／（Ｉｎ０．５Ａｌ０．５Ｐ：Ｓｉ）／（Ａｌ０．４５Ｇａ０．５５Ａｓ：Ｓｉ）／ｎ−ＧａＡｓ：Ｓｉ（近赤外線μＬＥＤ）を製造した。
【００７９】
前記製作した基板にフォトリソグラフィ過程によりμＬＥＤの形態をパターニングした。パターンされたμＬＥＤにプラズマエッチングと金属配線技術を適用して電極を連結した。完成された素子にパラジウムを蒸着させた後、パラジウムとインジウムがコーティングされたシリコン基板にパラジウム−インジウムを連結した。サファイア基板をレーザリフトオフ（ｌａｓｅｒ  ｌｉｆｔ  ｏｆｆ、ＬＬＯ）技法を用いて除去した後、アンダーカット（ｕｎｄｅｒ  ｃｕｔ）エッチングにより基板とμＬＥＤの結合を弱くさせた後、転写印刷を通じてコンタクトレンズ内回路と電気的に連結した。
【００８０】
製造例２．薬物貯蔵所の製造
薬物貯蔵所は、図５の方法で製造した。
【００８１】
まず、金型型枠を用いてｐｄｍｓモールドを製作した後、薬物をリザーバー内にローディングした。
【００８２】
ＰＶＡ（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ）フィルム上に電極（Ｔｉ、Ａｕからなる負極と正極）を蒸着した後、薬物があるｐｄｍｓモールドに電極が蒸着されたＰＶＡフィルムを付着した。その後、絶縁および防水のために、ＳｉＯ２パッシベーションを行って、薬物貯蔵所を製造した。
【００８３】
製造例３．高分子基板上に素子集積工程
ＡＳＩＣチップ、フォトディテクター、製造例１で製造されたμＬＥＤおよびバッテリーなどを集積するために、３０μｍ以下のＰＥＴ基板上に熱蒸着法を用いて１００ｎｍの金を形成し、または後工程のためにチタニウム（Ｔｉ：１０ｎｍ）／アルミニウム（Ａｌ：５００ｎｍ）／チタニウム（１０ｎｍ）／金（Ａｕ：５０ｎｍ）の構造で金属膜を形成した。
【００８４】
その後、フォトリソグラフィ工程を経て必要な形状の形態にパターニングした。前記パターニング工程は、金属膜の構造によってＮＥＧＡＴＩＶＥあるいはＰＯＳＩＴＩＶＥ感光液を使用して、リフトオフ（Ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）法、湿式エッチングまたは乾式エッチング工程でパターニングを行った。
【００８５】
パターニングされた高分子基板上に金属膜と各素子のボンディングのために、金バンプを形成した。この際、バンプは、１５〜５０μｍの直径、１０〜２０μｍの高さを有する。
【００８６】
フリップチップボンディング技術を用いて金バンプが形成された基板とＡＳＩＣチップ、フォトディテクター、μＬＥＤおよび薬物貯蔵所などを貼合した。
【００８７】
製造例４．コンタクトレンズの製造
シリコンを含む材料を用いてコンタクトレンズを製造した。
【００８８】
まず、メチルアクリルオキシプロピル−トリス(トリメチルシロキシ)シラン１ｍＬをＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）０．６２ｍＬ、メタクリルオキシプロピル（ＭＣ）−ＰＤＭＳマクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒｅ）１ｍＬ、メチルアクリル酸（ＭＡＡ）０．３ｍＬ、エタノール０．１ｍＬ、およびＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）０．２ｍＬとともに窒素環境で１５分間混ぜた。そして、紫外線（ＵＶ） 開始剤であるＴＰＯ  １２μｇを入れ、５分間混ぜて、「溶液１」を製造した。
【００８９】
前記製造された溶液１  ０．２ｍＬを特殊製作されたポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ，ＰＰ）モールド中でラジカル重合を行った後、オゾンプラズマを用いてポリマーの表面を親水性に作り、ＰＢＳ溶液に保管した
【００９０】
その後、製造例３で製造されたＡＳＩＣチップ、フォトディテクター、マイクロＬＥＤ、およびバッテリー（Ｃｙｍｂａｔ社の超小型バッテリー）などが集積された基板を入れた後、ポリプロピレン（ＰＰ）モールド中でラジカル重合させて、レンズを製造した。
【００９１】
マイクロＬＥＤの用途に応じてスマートコンタクトレンズ内に含まれる構成が変わり得る。図２〜図４のように、その用途に応じてコンタクトレンズの構成を異ならしめることができ、図１のように、すべての構成を含むコンタクトレンズを製造することができる。
【００９２】
実験例１．細胞におけるＮＩＲ光（ｌｉｇｈｔ）の治療効果の確認
ＡＲＰＥ−１９細胞を用いて細胞におけるＮＩＲ光の治療効果を確認した。
【００９３】
３７℃および５％ＣＯ２条件で、ＡＲＰＥ−１９細胞を一般的な糖濃度の環境（糖濃度５ｍＭ）と高濃度糖濃度の環境（糖濃度３０ｍＭ）で培養した。
【００９４】
培養する５日間、一日に２回ずつＮＩＲ−ＬＥＤを用いて光を照射した。
【００９５】
本発明において図７は、糖濃度による細胞生存率（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである。
【００９６】
図７に示されたように、高濃度の糖濃度の環境では、一般的な環境に比べて細胞生存率が劣ることを確認することができる（右グラフ）。しかしながら、ＮＩＲ−ＬＥＤに１．８Ｖの電圧を印加して光を照射した場合、高濃度の糖濃度の環境は、一般的な環境と細胞生存率が類似していることを確認することができる（左グラフ）。
【００９７】
一方、ＬＥＤに印加した電圧が高まるほど細胞生存率が増加する傾向を示すことを確認することができる。
【００９８】
実験例２．動物におけるＮＩＲ光（ｌｉｇｈｔ）の治療効果の確認
ラット（Ｒａｔ）を用いて動物実験を進めた。
【００９９】
ラットの眼球の曲率に合うようにレンズを製作した後、ＮＩＲ−ＬＥＤをレンズに付着して、治療効果を確認した。
【０１００】
治療は、５日間進行され、グループを分けてＬＥＤの光量を変化させながら実験を進めた。
【０１０１】
実験例３．ＬＥＤコンタクトレンズの発熱の確認
ラット（Ｒａｔ）を用いて発熱実験を進めた。
【０１０２】
ラットの眼球の曲率に合うようにコンタクトレンズを製作した後、ＮＩＲ領域のＬＥＤをレンズに付着し、熱画像カメラを用いてＬＥＤで生成される熱を確認した。
【０１０３】
本発明において、図８は、レンズ作動直後、図９は、１．６Ｖで１０分間ＬＥＤを連続作動させた後の結果を示す熱画像プロファイルである。また、図８および図９で、左目は、コンタクトレンズを着用せず、右目にコンタクトレンズを着用した。
【０１０４】
前記図に示されたように、ラットの両眼温度差は、１℃以下であることが確認された。
【０１０５】
実験例４．ＮＩＲ光（ｌｉｇｈｔ）を利用した糖濃度の診断
それぞれ異なる糖濃度（０．６、１．１、１．６または２．１ｍｇ／ｍｌ）を有する血液セムプルを準備した。
【０１０６】
血液サンプルをキューベットに入れ、一方には、ＮＩＲ領域のＬＥＤ（ＮＩＲ−ＬＥＤ）（７３０、８５０、９５０、１０５０、１４５０または１５５０ｎｍ）を設置し、他方には、フォトディテクター（ｐｈｏｔｏｄｅｔｅｃｔｏｒ）を設置した。
【０１０７】
血液サンプルを交替しつつ、糖濃度によるフォトディテクターの電流強さを測定した。
【０１０８】
本発明において、図１０は、１０５０ｎｍ波長での糖濃度（ｍｇ／ｍｌ）によるフォトディテクターの電流強さ（ｎＡ）を示すグラフである。
【０１０９】
図１０に示されたように、１０５０ｎｍ波長のＬＥＤを用いた結果、濃度が増加するにつれてフォトディテクターに流れる電流の値が減少することを確認することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本発明では、コンタクトレンズ内のマイクロＬＥＤまたはＯＬＥＤを用いて疾患の診断および治療が可能である。
【０１１１】
また、フォトディテクターを介して光波長による信号でコンタクトレンズ内薬物貯蔵所から薬物放出を調節して、多様な疾患の治療が可能である。眼球内に挿入可能な小型薬物貯蔵所は、電気的に調節が可能である。したがって、所望の時に薬物放出が可能なので、多様な疾患治療のために適用され得る。また、フォトディテクターは、治療されたターゲット細胞から反射する光を介してリアルタイムで治療効果を感知することができるので、患者の疾病進行状態を容易かつ迅速に確認することができる。
【０１１２】
また、コンタクトレンズに短波長のＬＥＤまたはＯＬＥＤを集積して持続的に照射する治療法を通じて、睡眠中や携帯しながらも容易に治療が可能であり、従来治療機器のＬＥＤ光源に起因して周辺細胞に容易に損傷を加えることができる短所を解決することができる。
【図１】
2021508860.tif 000003
【図２】
2021508860.tif 000004
【図３】
2021508860.tif 000005
【図４】
2021508860.tif 000006
【図５】
2021508860.tif 000007
【図６】
2021508860.tif 000008
【図７ａ】
2021508860.tif 000009
【図７ｂ】
2021508860.tif 000010
【図８】
2021508860.tif 000011
【図９】
2021508860.tif 000012
【図１０】
2021508860.tif 000013
【国際調査報告】
2021508860.tif 000014
2021508860.tif 000015
2021508860.tif 000016
2021508860.tif 000017
2021508860.tif 000018
2021508860.tif 000019
2021508860.tif 000020
2021508860.tif 000021
2021508860.tif 000022
2021508860.tif 000023