(57)【要約】  本開示は、ＳＭＡＲＣＡ２またはＢＲＭ（標的タンパク質）の調節因子として有用性を見出す、二官能性化合物に関する。特に、本開示は、一方の端部に、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンド、および他方の端部に、標的タンパク質に結合する部分を含有し、これにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて標的タンパク質の分解（および阻害）をもたらす、二官能性化合物を対象とする。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範囲の薬理活性を示す。標的タンパク質の凝集または蓄積から生じる疾患または障害が、本開示の化合物および組成物を用いて治療または予防される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造を有する二官能性化合物であって、
ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、
ＵＬＭが、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
Ｌが、前記ＵＬＭとＰＴＭとを連結する結合または化学結合部分であり、
前記ＰＴＭが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＶＩによって表される化学構造を有するＳＭＡＲＣＡ２タンパク質標的化部分を含む小分子であり、
【化１】
2021520350.tif 001236
式中、
ＷＰＴＭ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で任意に置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
ＷＰＴＭ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で任意に置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
ＷＰＴＭ３が、存在しないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で任意に置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノもしくはそれらの組み合わせから選択される０、１、もしくは２個の置換基で任意に置換された４〜９員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキル
アミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される０、１、もしくは２個の置換基で任意に置換された架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリルであり、
ＷＰＴＭ４が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で任意に置換された５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ＷＰＴＭ５が、存在しないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、もしくはそれらの組み合わせから選択される０、１、もしくは２個の置換基で任意に置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、
ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、または２個の置換基で任意に置換された４〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７の環が、スピロ連結を介して縮合または結合され、
【化２】
2021520350.tif 001237
が、前記リンカーまたはＵＬＭ基との結合点である、二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＰＴＭが、式Ｉによって表されるか、
【化３】
2021520350.tif 001238
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ１が、任意に置換されたフェニルまたはピリジルであり、
ＷＰＴＭ２が、任意に置換された６員ヘテロアリール環であり、
ＷＰＴＭ３が、存在しないか、あるいは任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された４〜９員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、または任意に置換された架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリル環であり、
ＷＰＴＭ５が、存在しない（そのためＷＰＴＭ３がＬ（リンカー）またはＵＬＭに直接連結される）か、または任意に置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＰＴＭが、以下の式によって表されるか、
【化４】
2021520350.tif 001239
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ３が、存在しないか、または任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキルもしくは架橋ビヘテロシクリル環であり、
ＷＰＴＭ５が、任意に置換された５〜６員である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＰＴＭが、以下の式によって表されるか、
【化５】
2021520350.tif 001240
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ５が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＰＴＭが、以下の式によって表されるか、
【化６】
2021520350.tif 001241
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＰＴＭが、式ＩＩＩによって表されるか、
【化７】
2021520350.tif 001242
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ１が、ヒドロキシ置換基で置換され、かつヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、または２個の置換基で任意に置換された、フェニルであり、
ＷＰＴＭ２が、アミノ基で置換されたピリダジンであり、
ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７が、以下から選択される構造を有するスピロ環状環系である、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2021520350.tif 001243
【請求項７】
前記ＰＴＭが、式ＩＶａもしくはＩＶｂによって表されるか、
【化９】
2021520350.tif 001244
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ１が、ヒドロキシ置換基で置換され、かつヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ホスフェート、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、または２個の置換基で任意に置換された、フェニルであり、
ＷＰＴＭ２が、アミノ基で置換されたピリダジンであり、
ＷＰＴＭ５が、存在しないか、またはピラゾール環もしくはピリジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＰＴＭが、以下からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【化１０−１】
2021520350.tif 001245
【化１０−２】
2021520350.tif 001246
【化１０−３】
2021520350.tif 001247
【請求項９】
ＵＬＭが、以下によって表される化学構造であり、
【化１１】
2021520350.tif 001248
式中、
Ｗ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【化１２】
2021520350.tif 001249
の群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【化１３】
2021520350.tif 001250
の群から選択され、
Ｒ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、アミン、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、または任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択され、
各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
ｏが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１８が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーの群から選択され、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択され、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリルを形成し、
ｐが、０、１、２、３、または４であり、式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＵＬＭが、以下の群から選択される化学構造を有し、
【化１４−１】
2021520350.tif 001251
【化１４−２】
2021520350.tif 001252
式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ３が、存在しないか、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方を前記ＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ＵＬＭが、以下の式のものであるか、
【化１５】
2021520350.tif 001253
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｒ１５が、ＣＮ、フルオロアルキル、
【化１６】
2021520350.tif 001254
または任意に置換された
【化１７】
2021520350.tif 001255
であり（例えば、
【化１８】
2021520350.tif 001256
であり、式中、Ｒ２８ａが、ハロ、任意に置換されたアルキル、またはフルオロアルキルである）、
各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２８が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｏが、０、１、または２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＵＬＭが、以下の式のものであり、
【化１９】
2021520350.tif 001257
式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の各々が、ＣＨおよびＮから選択され、２個以下が、Ｎであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、前記スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｑが、１、２、３、または４であり、
Ｒ１５が、
【化２０】
2021520350.tif 001258
、またはＣＮであり、
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、
【化２１】
2021520350.tif 001259
であり、
Ｒ２８Ｃが、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、およびＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２２】
2021520350.tif 001260
を形成し、式中、Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＵＬＭが、以下の式のものであるか、
【化２３】
2021520350.tif 001261
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘが、ＣＨまたはＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１２もしくは１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１−４アルキルアミン、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１−６アルコキシ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｑが、１、２、３、または４である、請求項１２、１５、もしくは１６のいずれか一項
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、任意に置換されたＣ１−４アルキルアミン、（ＣＨ２）ｑＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１−６アルコキシ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｑが、１または２である、請求項１２、１５、もしくは１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２８が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１−６アルキル、または
【化２４】
2021520350.tif 001262
であり、
Ｒ２９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２７ａＲ２７ｂまたはｑＮＨＣＯＣ１−６アルキルであり、
式中、ｑが、１または２である、請求項１２、１５、もしくは１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、イソキサゾリル、４−クロロイソキサゾリル、４−フルオロイソキサゾリル、またはピラゾリルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘが、ＣＨである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記ＵＬＭが、以下の式を有するか、
【化２５】
2021520350.tif 001263
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３０が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、
【化２６】
2021520350.tif 001264
である、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ＵＬＭが、以下の式を有するか、
【化２７】
2021520350.tif 001265
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３０が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ＵＬＭが、表１Ａ、表１Ｂ、および表１Ｃに提供されるとおりのＵＬＭである、請求項１、１２、１５、または２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の式によって表される化学構造単位を含み、
−（ＡＬ）ｑ−
式中、
（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭ、ＰＴＭ、または両方のうちの少なくとも１つに連結された基であり、
ｑが、１以上の整数であり、
各ＡＬが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結されて、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、任意に０〜４個のＲＬ５基で置換され、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−
８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である、請求項１、１２、１５、または２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭに共有結合するための手段である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造を含み、
【化２８】
2021520350.tif 001266
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、任意にＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）かつ任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル、または（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎが、０〜１０であり、
破線が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項１または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造を含み、
【化２９】
2021520350.tif 001267
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロシクリルであり、各々が、任意にＲＱで置換され、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１つ以上の−Ｆで任意に置換された）ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）かつ任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル、または（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、（直鎖、分岐鎖、任意に１つ以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシルで置換された）Ｃ１−６アルキルであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、（直鎖、分岐鎖、任意に１つ以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシルで置換された）Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎが、０〜１０であり、
破線が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項１または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
前記リンカー（Ｌ）が、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
【化３０−１】
2021520350.tif 001268
【化３０−２】
2021520350.tif 001269
【化３０−３】
2021520350.tif 001270
【化３０−４】
2021520350.tif 001271
【化３０−５】
2021520350.tif 001272
【化３０−６】
2021520350.tif 001273
【化３０−７】
2021520350.tif 001274
からなる群から選択される構造によって表される基を含み、式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔが、各々独立して、整数０、１、２、３、および４から選択される、請求項１または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌが、
【化３１】
2021520350.tif 001275
からなる群から選択される、請求項１または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
ｉ）ＷＰＴＭ４が、ＷＰＴＭ２と縮合されているか、またはｉｉ）ＷＰＴＭ３が、ＷＰＴＭ２と縮合されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ＷＰＴＭ３が、任意に置換されたピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、またはトリアゾールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３８】
ＷＰＴＭ５が、任意に置換されたピリジン、ピリミジン、またはピラジンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、表１Ａ、表１Ｂ、および表１Ｃの化合物から選択されるメンバーである、請求項１または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、８０％以上のＤ最大を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
有効量の請求項１または２６のいずれかに記載の二官能性化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、追加の生体活性剤または請求項１に記載の別の化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記追加の生体活性剤が、抗癌剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容される担体と、有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と、を含む組成物であって、方法が、前記組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
【請求項４５】
前記疾患または障害が、ＳＭＡＲＣＡ１、ＢＲＡＨＭＡ、またはＢＲＭの蓄積および凝集に関連する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記疾患または障害が、癌である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記癌が、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、またはＳＭＡＲＣＡ４変異を有する癌（例えば、肺癌または非小細胞肺癌）である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記癌が、ＳＭＡＲＣＡ４欠損癌、または正常なＳＭＡＲＣＡ４発現と比較して（例えば、野生型ＳＭＡＲＣＡ４を有する同様の位置にある非癌細胞における非変異ＳＭＡＲＣＡ４またはＳＭＡＲＣＡ４の発現と比較して）ＳＭＡＲＣＡ４の発現が減少した癌、例えば、肺癌または非小細胞肺癌である、請求項４６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１日に出願され、「ＢＲＭ  ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ  ＰＲＯＴＡＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」と題された米国仮特許出願第６２／６５１，１８６号、および２０１９年１月２８日に出願され、「ＢＲＭ  ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ  ＰＲＯＴＡＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」と題された米国仮特許出願第６２／７９７，７５４号の利益を主張するものであり、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本説明は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびに関連使用方法を提供する。二官能性化合物は、標的化ユビキチン化の調節因子として、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／またはあるいは阻害される、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子のクロマチン、サブファミリーＡ、メンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２）（すなわち、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）に関して有用である。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの小分子薬物は、厳密かつ明確に定義されたポケットで酵素または受容体に結合する。一方、タンパク質−タンパク質相互作用は、それらの大きな接触面および関係する浅い溝または平坦な界面のために、小分子を使用して標的化することが悪名高いほどに困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち数百個がヒトにおいて既知である）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与し、ひいては、ある特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性のために、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質−タンパク質相互作用を妨害しなければならないという事実に部分的に起因して、困難であることが証明されている。しかしながら、最近の開発は、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドを提供している。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、追加の化合物がＥ３リガーゼを標的化することが報告されているが、この分野は未開発のままである。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼマウス二重微小染色体２相同体（ＭＤＭ２）阻害剤であるナトリンの発見以来、追加の化合物が標的ＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小染色体２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ（Ｊ．Ｄｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７−９９４）を標的化することが報告されている。
【０００４】
エキサイティングな治療可能性を有するあるＥ３リガーゼは、これもまたエロンギンＢおよびＣ、Ｃｕｌ２、ならびにＲｂｘ１からなるＥ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットである、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。ＶＨＬの一次基質は、低酸素レベルに応じて血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘発サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットへのフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）の第１の小分子リガンドを生成し、結晶構造を得て、化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合モードを模倣することを確認した。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号および同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの二官能性化合物は、分解のためにＥ３ユビキインリガーゼに内因性タンパク質を動員するように機能する。具体
的には、これらの刊行物は、二官能性化合物によって次いで分解および／またはあるいは阻害される、様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を記載する。
【０００６】
スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）は、２つの相互排他的なヘリカーゼ／ＡＴＰａｓｅ触媒サブユニットであるＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子のクロマチン、サブファミリーＡ、メンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡ、またはＢＲＭ）およびＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子のクロマチン、サブファミリーＡ、メンバー４（ＳＭＡＲＣＡ４またはＢＲＧ１）の活性によって色素構造を調節する、多サブユニット複合体である。コアサブユニットおよび調節サブユニットはＡＴＰ加水分解をヒストン−ＤＮＡ接触の摂動に結合し、それによって遺伝子活性および抑制を促進する転写因子および同族ＤＮＡ要素への接続点を提供する。
【０００７】
ラブドイド腫瘍、女性癌（卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌を含む）、肺腺癌、胃腺癌、黒色腫瘍、食道癌、および腎明細胞癌において観察される最も高頻度の変異を有するすべての癌のほぼ２０％において、２０個のカノニカルＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットをコードする遺伝子における変異が観察される。高程度の相同性、およびそれらの推定される重複機能を有するにもかかわらず、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４は、癌において異なる役割を有すると報告されている。例えば、ＳＭＡＲＣＡ４は、原発性腫瘍において頻繁に変異し、一方、ＳＭＡＲＣＡ２の不活性化は、腫瘍形成において稀である。実際、様々な種類の癌は、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を含む、ＳＭＡＲＣＡ４関連（例えば、ＳＭＡＲＣＡ４変異、または発現の欠如等のＳＭＡＲＣＡ４欠損を有する癌）であることが示されている。
【０００８】
ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４関連または変異型癌細胞株においてもっとも必須とされる遺伝子のうちの１つとして実証されている。これは、ＳＭＡＲＣＡ４欠損患者集団または細胞がＳＭＡＲＣＡ２活性にのみ依存するためであり、すなわち、ＳＭＡＲＣＡ２が複合体中により大きく組み込まれてＳＭＡＲＣＡ４欠損を補填するからである。したがって、ＳＭＡＲＣＡ２は、ＳＭＡＲＣＡ４関連／欠損癌において標的化され得る。細胞死をもたらす２つ（以上）の遺伝子の発現の欠如の共起は、合成致死として既知である。したがって、合成致死は、ある特定のＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４関連癌の治療において活用することができる。
【０００９】
ＳＭＡＲＣＡ２（すなわち、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭ）を阻害または分解することによって治療可能である疾患に対する有効な治療法が継続的に必要とされている。しかしながら、非特異的な効果、ならびにＳＭＡＲＣＡ２を標的化および調節することができないことは、効果的な治療の開発の障害であり続ける。したがって、ＳＭＡＲＣＡ２を標的化し、ＶＨＬの基質特異性を活用または増強する小分子治療剤は、非常に有用であろう。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、内因性タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する二官能性化合物、およびその使用方法を説明する。具体的には、本開示は、本明細書に記載される二官能性化合物によって次いで分解および／またはあるいは阻害される、様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供する。本明細書に提供される化合物の利点は、実質的に任意のタンパク質クラスまたはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と一致して、広範な薬理活性が可能であることである。加えて、本説明は、癌、例えば、肺癌または非小細胞肺癌などのＳＭ
ＡＲＣＡ４関連／欠損癌などの疾患状態の治療または改善のために有効量の本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。
【００１１】
したがって、一態様では、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドまたは「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンドまたは「ＰＴＭ」基）に結合する部分とを含む、二官能性またはＰＲＯＴＡＣ化合物を提供し、これにより、標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置され、そのタンパク質の分解（および阻害）をもたらす。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができる。
【００１２】
【化１】
2021520350.tif 000002
【００１３】
本明細書に例示されるＰＴＭおよびＵＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、化合物をいかなる方法でも制限することを意図するものではない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置が所望のとおり変化することができるように合成することができる。
【００１４】
ある特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この実施例では、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、
【００１５】
【化２】
2021520350.tif 000003
【００１６】
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭと結合させる結合または化学基であり、ＵＬＭは、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）である。
【００１７】
例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、
【００１８】
【化３】
2021520350.tif 000004
【００１９】
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭとＶＬＭとを結合させるリンカー（例えば、結合または化学リンカー基）であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合するフォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００２０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはこれらの組み合わせを含む。
【００２１】
追加の実施形態では、ＶＬＭは、ヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の企図されるＶＬＭは、上記に考察されるように、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号に含まれる。
【００２２】
ある特定の実施形態では、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１〜２０の範囲の線形非水素原子数を有するコネクタである。コネクタ「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、複素芳香族、環式、二環式、および三環式部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲンでの置換は、リンカーに含めることができる。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素を含むことができる。
【００２３】
ある特定の実施形態では、ＶＬＭは、トランス−３−ヒドロキシプロリンの誘導体であり、トランス−３−ヒドロキシプロリン中の窒素およびカルボン酸の両方が、アミドとして官能化される。
【００２４】
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒト等の動物におけるタンパク質分解および／または阻害を調節し、分解／阻害されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療組成物を使用して、疾患、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）などの癌（ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有する癌、ＳＭＡＲＣＡ４欠損を有する癌、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む）の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらし得る。さらに別の態様では、本開示は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合されるＶＬＭを含む、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ＶＬＭは、分解のためにタンパク質を標的化するために、リンカーを介してＰＴＭに結合される。標的タンパク質の分解は、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置される場合に生じ、したがって、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらす。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞内のタンパク質のレベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。
【００２５】
さらに別の態様では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するのに有効である。
【００２６】
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【００２７】
前述の一般的な有用性領域は、例としてのみ与えられ、本開示および添付の特許請求の
範囲の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、本発明の特許請求の範囲、説明、および実施例に照らして、当業者によって理解されるであろう。例えば、本開示の様々な態様および実施形態は、多数の組み合わせで利用され得、これらのすべては、本説明によって明示的に企図される。これらの追加の態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、および特定の場合に、実施に関してさらなる詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物および他の材料が、参照により組み込まれる。
【００２８】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態を例示し、本説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の一実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示のさらなる目的、特徴、および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】ＰＲＯＴＡＣ機能の一般原理の図である（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、それに結合し、ＰＴＭは、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる標的タンパク質に結合し、それを動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリジンへのユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解のために標的化される。
【図１Ｂ】ＰＲＯＴＡＣ機能の一般原理の図である（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、それに結合し、ＰＴＭは、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる標的タンパク質に結合し、それを動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリジンへのユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解のために標的化される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下は、当業者が本開示を実施するのを助けるために提供される、発明を実施するための形態である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において修正および変形を行い得る。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【００３１】
Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とを結合する二官能性またはキメラ構築物によって、一度Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とが近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ））が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予期せぬ発見に関連する、組成物および方法が本明細書に記載される。したがって、
本開示は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むこのような化合物および組成物を提供し、これは、選択された標的タンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによる標的タンパク質の分解につながる（図１参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
【００３２】
ある特定の態様では、本開示は、ＶＨＬ等のユビキチンリガーゼに結合することができるリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供する。化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（および／または阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合することができる部分を含む。小分子は、上記に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、一般的にペプチドとはみなされず、例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸を含むことを意味し得る。本説明に従うと、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は、小分子であり得る。
【００３３】
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。
【００３４】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈が別途明確に示さない限り、下限の１０分の１の単位までの各介在する値（例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される）、およびその所定の範囲の任意の他の所定のまたは介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内に包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
【００３５】
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてそれが使用される文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
【００３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３７】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合された要素、すなわち、場合によっては連結的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ様式、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」で解釈されるべきである。「および／または」条項によって特異的に特定される要素以外の他の要素は、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。
【００３８】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の品目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つを含むが、２つ以上も含み、および任意に、追加の列挙されていない品目も含む。例えば、「のうちの１つのみ」もしくは「のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」などの、反対に明確に示される用語のみが、要素の数またはリストの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。
【００３９】
特許請求の範囲において、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「からなる」などのすべての移行句は、開放形式であること、すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味することを理解されたい。米国特許庁特許審査手順マニュアル（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）の２１１１．０３項に記載されるように、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ閉鎖形式または半閉鎖形式の移行句でなければならない。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択されるが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内の特異的に特定される要素以外の要素が、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意に、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡ、ならびに少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含む（かつ、任意に、他の要素を含む）を指すことができる。
【００４１】
２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、文脈が別途指示しない限り、本方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
【００４２】
「同時投与」および「同時投与する」または「併用療法」という用語は、治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、併用投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）および時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時間で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様では、１つ以上の本明細書に記載される本化合物は、特に抗癌剤を含む、少なくとも１つの追加の生体活性剤と組み合わせて同時投与される。特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、抗癌活性を含む相乗活性および／または療法をもたらす。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途指示されない限り、本明細書で開示される任意の特定の化学化合物を指し、文脈において、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当する場合、立体異性体（光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む）、ならびに薬学的に許容される塩および誘導体（該当する場合、それらのプロドラッグおよび／または重水素化形態を含む）を含む。企図される重水素化小分子は、薬剤分子中に含有された１個以上の水素原子が重水素で置き換えられているものである。
【００４４】
文脈におけるその使用において、化合物という用語は、一般に、単一の化合物を指すが、他の化合物、例えば、立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物も含み得る。この用語はまた、活性部位への化合物の投与および送達を容易にするように修飾されている化合物のプロドラッグ形態に関しても言及する。本化合物を説明する際には、とりわけ、それらに関連する多数の置換基および変数が記載されることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、本明細書で以下に概説されるような安定した化合物であることが当業者によって理解される。結合が示される場合、二重結合および単結合の両方は、示される化合物および原子価相互作用の周知の規則の文脈内で表されるか、または理解される。
【００４５】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、分解のために基質タンパク質を標的化する、ユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質ファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質は、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的化する。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と複合して、ユビキチンの標的化タンパク質への移行を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合するように、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかしながら、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に添加される、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在する。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、それらの細胞位置または機能において改変され得る。さらなる複雑な問題は、ユビキチン上の異なるリジンが、Ｅ３によって標的化されて鎖を作製することができるということである。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）。特定の数の炭素原子が存在しない場合、本明細書に提供されるアルキル基は、１〜１２個の炭素、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、または１〜４個の炭素を有すると仮定される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に、本明細書に提供されるように置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１−６アルキルであり、いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４６】
２０１６年８月５日に出願された米国特許出願第１５／２３０，３５４号、および２０
１４年７月１１日に出願された米国特許出願第１４／３７１，９５６号（米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開）、および２０１６年３月１８日に出願された米国特許出願第１５／０７４，８２０号（米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開）、および２０１６年２月２４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９３２８号（国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１３８１１４号として公開）、および２０１６年３月１８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号（国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開）、２０１８年１月３１日に出願された米国非仮特許出願第１５／８８５，６７１号（米国特許出願公開第２０１８／０２１５７３１号として公開）、これらのすべては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００４７】
「任意に置換された」という用語は、本明細書で定義される置換基と組み合わせて使用される場合、置換基が、本明細書に提供されるような１つ以上の好適な官能基または他の置換基で置換され得るが、必ずしもそうである必要はないことを意味する。例えば、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルコキシ）、Ｎ（Ｃ１−６アルコキシ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または他の５〜６員ヘテロアリール基のうちの１つ以上で任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、上記の任意の置換基の各々は、１個または２個の基で任意に置換されたそれら自身である。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ３−１２環式アルキル基を指し、架橋およびスピロ環状（例えば、アダマンチン）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへプチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］へプタニル、ビシクロ［３．１．１］へプタニル、ビシクロ［４．１．０］へプタニル、スピロ［３．３］へプタニル、およびスピロ［３．４］オクタニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００４９】
「アルケニル（akenyl）」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子の少なくとも２個がｓｐ２ハイブリダイゼーションされ、それらの間に炭素−炭素二重結合を形成するＣ２−１２アルキル基を指す。本明細書に提供されるアルケニル基は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を含有し得るが、１つが好ましい。本明細書に提供されるアルケニル基のアルキル部分は、上記に提供されるように置換され得る。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２−６アルケニルである。
【００５０】
「アルキニル（alkynyl）」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子の少なくとも２個がｓｐハイブリダイゼーションされ、それらの間に炭素−炭素三重結合を形成するＣ２−１２アルキル基を指す。本明細書に提供されるアルキニル基は、２つ以上の炭素−炭素三重結合を含有し得るが、１つが好ましい。本明細書に提供されるアルキニル基のアルキル部分は、上記に提供されるように置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２−６アルキニルである。
【００５１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」という用語は、それら
の従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して分子の残りに結合したアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、モノ−ジ−アルキルアミノ基を含み、アルキル部分は同じであり得るか、または異なり得る。
【００５２】
単独での、または別の置換基の一部としての「ハロ」という用語は、別途明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味するが、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００５３】
「ハロ（Ｃ１−ｘアルキル）」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を有し、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のハロ基で置換されるアルキルを指す。例えば、この用語は、１個以上のハロ基で置換される１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）という用語の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００５４】
「ハロ（Ｃ１−ｘアルコキシ）」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を有し、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のハロ基で置換されるアルコキシ基を指す。例えば、この用語は、１個以上のハロ基で置換される１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）という用語の非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアルキル」という用語は、例えば、２〜１４個の炭素、例えば、２〜１０個の炭素を鎖中に有し、炭素の１個以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ、およびＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルフィド等が挙げられる。基は、末端基または架橋基であり得る。本明細書で使用される場合、架橋基の文脈で使用される場合の正常鎖への言及は、架橋基の２つの末端位置を結合する原子の直接鎖を指す。
【００５６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単一全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールはまた、少なくとも１個の環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい、約９〜１２個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換される。多重縮合環系の環は、価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合、および架橋結合を介して互いに連結することができる。多重縮合環系の結合点は、上記に定義されるように、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のこのような芳香族環を有する多重縮合環系も含み、多重縮合環系は、以下にさらに説明される。したがって、「ヘテロアリール」には、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄からな
る群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環が含まれる。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族である限り、酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含み、ヘテロアリール基は、上記に定義されるように、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１、２、３、４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の基と縮合して、多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単一芳香族環または多重縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５〜１２または約５〜１０員を有することもできる。多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上の１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。多重縮合環系の環は、価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合、および架橋結合を介して互いに連結することができる。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結され得ることを理解されたい。また、多重縮合環系の結合点は（ヘテロアリールについて上記に定義されるように）、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、および３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単一芳香族環を指す。例えば、この用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５員および６員の単環式芳香族環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、およびチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一飽和または部分不飽和環を指し、原子は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１個のこのような飽和または部分不飽和環を有する多重縮合環系も含み、多重縮合環系は、以下にさらに説明される。したがって、この用語には、約１〜６個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）が含まれる。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換され得、硫黄および窒素原子もまた、それらの酸化形態で存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、およびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含み、単一複素環は（上記に定義されるように）、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナプチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）、およびア
リールから選択される１つ以上の基と縮合して、多重縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（単一飽和もしくは単一部分不飽和環、または多重縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、多重縮合環の炭素環または複素環部分上の１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。多重縮合環系の環は、価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合、および架橋結合を介して互いに連結することができる。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結され得ることを理解されたい。したがって、複素環（単一飽和もしくは単一部分不飽和環、または多重縮合環系）は、複素環系内に約１〜６個のヘテロ原子を含む約３〜２０個の原子を有する。また、多重縮合環系の結合点は（複素環について上記に定義されるように）、環の複素環、アリール、および炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の場所にあり得ることも理解されたい。また、複素環または複素環多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン  Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび、ピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式、飽和または部分不飽和３〜８員環を指す。例えば、この用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式、飽和または部分不飽和４、５、６、または７員���を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、およびチオモルホリンが挙げられる。本明細書で使用される場合、「９員または１０員複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する部分不飽和または芳香族縮合二環式環系を指す。例えば、９員または１０員複素環という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員飽和、部分不飽和、または芳香族環に縮合されたベンゾ環を有する二環式環系を含む。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。窒素および硫黄は、可能な場合、酸化形態であり得る。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーに重ねることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置の点で異なる化合物を指す。本明細書で使用される場合、交差線
【００６２】
【化４】
2021520350.tif 000005
【００６３】
は、Ｅ立体異性体とＺ立体異性体との混合物を示す。
本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する波線
【００６４】
【化５】
2021520350.tif 000006
【００６５】
または破線
【００６６】
【化６】
2021520350.tif 000007
【００６７】
は、化学構造中で波線結合が結合する結合の分子の残りへの結合点を示す。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法下で分離することができる。
【００６８】
「鏡像異性体」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６９】
本明細書に使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の印を示すために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であるということ以外、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称することもでき、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラ
セミ体」という用語は、光学活性を欠く２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００７０】
本明細書の化合物式中の結合が非立体化学的様式（例えば、平坦）で描画される場合、結合が結合している原子は、すべての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式中の結合が、規定の立体化学的様式（例えば、太字、太字くさび、破線または破線くさび）で描画される場合、別途記載がない限り、立体化学的結合が結合する原子が、描写される絶対立体異性体中で濃縮されることを理解されたい。一実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示される絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても既知）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合される置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニ
ウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然型アミンなどを含む、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルコロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明のある特定の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【００７５】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解性において、様々な塩形態と異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００７６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバに配置される場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００７７】
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合によって、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字の記号によって一般的に指定される２０個の天然型アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、ヒプリン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシルアミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチリン酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
【００７８】
追加の種類のプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、これらに限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグには、カルボネートプロドラッグとして、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、アシル基は、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基は、上記に記載されたアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリルアシル、およびアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシルなどの基で置き換えることを含み、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）から選択される。
【００７９】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）（これらの各々は、参照により本明細書に特異的に組み込まれる）を参照されたい。
【００８０】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。
【００８１】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）をかけ、その変換産物を尿、血液、または他の生体試料から単離することによって特定される。これらの生成物は、標識されているた
め、容易に単離される（その他は、代謝産物中で生存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって、従来の様式で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同様に行われる。代謝産物は、別途インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００８２】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通して、動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を説明するために使用され、本開示に従う組成物を用いた予防的処置を含む治療が、それらに提供される。ヒト患者等の特定の動物に特異的なそれらの感染症、状態、または疾患状態の治療に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコ等の飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジ等の家畜を含む、その特定の動物を指す。一般に、本開示において、患者という用語は、別途明記されない限り、またはこの用語の使用の文脈から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
【００８３】
「有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で使用される場合、意図される結果に影響を及ぼす、化合物、組成物、または成分の量を説明するために使用される。有効という用語は、本出願において別途記載または使用される、他のすべての有効量または有効濃度用語を包含する。
【００８４】
化合物および組成物
一態様では、本説明は、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物を提供する。例示的な一実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造に従う化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合され、
（Ａ）ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、Ｌは、結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭは、標的タンパク質結合部分である。本明細書に例示される化合物中の部分の数および／または相対位置は、例としてのみ提供される。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物は、それぞれの官能性部分の任意の所望の数および／または相対位置で合成することができる。
【００８５】
別の態様では、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質活性を調節するのに有用な二官能性または多官能性化合物（例えば、ＰＲＯＴＡＣ）を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質（すなわち、タンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）に結合する部分に、例えば、共有結合的に、直接的に、または間接的に結合されたＶＬＭを含む。ある特定の実施形態では、ＶＬＭおよびＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合または結合される。ＶＬＭはＶＨＬに結合し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それぞれの部分とそれらの標的との相互作用は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質に近接して配置することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、ＰＴＭ−ＶＬＭとして表すことができる。
【００８６】
ある特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように表すことができ、ＰＴＭ−Ｌ−ＶＬＭ
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、化学リンカーであり、ＶＬＭは、ＶＨＬ結合部分である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ）は、約２００μＭ未満のＩＣ５０でＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、ＶＨＬ）に活性を示すか、またはそれに結合する。ＩＣ５０は、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、蛍光偏光アッセイに従って決定することができる。
【００８８】
ある特定の追加の実施形態では、本明細書に記載される二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０を有する活性を示す。
【００８９】
化合物が複数のＵＬＭを含むある特定の実施形態では、ＵＬＭは、同一である。追加の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、等）、ＵＬＭに直接、もしくは化学リンカー（Ｌ）を介して結合された少なくとも１つのＰＴＭ、またはそれらの両方を含む。ある特定の追加の実施形態では、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。ＰＴＭが異なるさらにさらなる実施形態では、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。
【００９０】
ある特定の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭおよび／または複数のＵＬＭ’を含む。さらなる実施形態では、少なくとも２つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、および／または複数のＵＬＭ’を含む化合物は、ＵＬＭまたはＵＬＭ’に直接、もしくは化学リンカーを介して結合された少なくとも１つのＰＴＭ、またはそれらの両方をさらに含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、少なくとも２つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含むことができる。さらに追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。さらにさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。
【００９１】
追加の実施形態では、本説明は、本明細書に記載される化合物を、それらの薬学的に許容される塩形態、例えば、酸および塩基塩形態を含めて、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、および多形を含めて、提供する。
【００９２】
例示的なＶＬＭ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、例えば、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼに結合するための手段を含む。ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ以下のＵＬＭ−ａ群から選択される化学構造を含み、
【００９３】
【化７】
2021520350.tif 000008
【００９４】
式中、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭ（ＶＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’、もしくはＶＬＭ’をリンカーの他方の端部に結合させる化学リンカー部分の結合を示し、
式ＵＬＭ−ａのＸ１、Ｘ２が、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキル、任意に置換された（例えば、０〜３個のＲＰ基で任意に置換された）Ｃ１−６アルコキシルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＰが、０、１、２、または３個の基であり、各々が独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏ、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組み合わせの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＷ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ビヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロシクリル、任意に置換された−Ｔ−ビヘテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ３が、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１個以上のハロで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または−ＯＨ基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＴが、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルの群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または−ＯＨ基、任意に置換されたアミノ酸側鎖、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択される１個または２個の置換基で置換され、
式ＵＬＭ−ａのＷ４が、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリールであり、式中、アリール基が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、または任意に置換されたアリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基であり得、式中、ヘテロアリールが、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルで任意に置換され、式中、−ＮＲ１が、Ｘ２に共有結合し、Ｒ１がＨまたはＣＨ３、好ましくはＨである。
【００９５】
ある特定の実施形態では、ＲＰは、エステルまたはエーテル結合を含む、プロドラッグを形成するように修飾される。
【００９６】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｔは、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されるか、あるいはＲ１およびＲ１ａが、結合されて、任意に置換されたヘテロシクリル、または−ＯＨ基、または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、ｎが、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ａのＷ４は、
【００９８】
【化８】
2021520350.tif 000009
【００９９】
であり、式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではない。
【０１００】
実施形態のいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ  Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ  ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択される。
【０１０１】
追加の実施形態では、本開示における使用のためのＷ４置換基はまた、本明細書に開示される特定の化合物中に見出されるＷ４置換基を特異的に含む（かつ、開示される特定の化合物に限定されない）。これらのＷ４置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＷ３置換基と併せて使用され得る。
【０１０２】
ある特定の追加の実施形態では、ＵＬＭ−ａは、ピロリジン部分中の０〜３個のＲＰ基によって任意に置換される。各ＲＰは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏである。
【０１０３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ３、Ｗ４は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合しているリンカーに共有結合することができ、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＨＬであり、かつ以下の構造によって表され、
【０１０５】
【化９】
2021520350.tif 000010
【０１０６】
式中、
式ＵＬＭ−ｂのＷ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【０１０７】
【化１０】
2021520350.tif 000011
【０１０８】
の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【０１０９】
【化１１】
2021520350.tif 000012
【０１１０】
の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換され
たアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくは（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
式ＵＬＭ−ｂのＷ５が、フェニル、ナプチル、または５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂの各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのｏが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１８が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーの群から選択され、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択され、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリルを形成し、
式ＵＬＭ−ｂのｐが、０、１、２、３、または４であり、式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、
【０１１２】
【化１２】
2021520350.tif 000013
【０１１３】
であり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルケニル、およびＣ１−６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される。
【０１１５】
ある特定の追加の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、以下からなる群から選択される。
【０１１６】
【化１３】
2021520350.tif 000014
【０１１７】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
【０１１８】
【化１４−１】
2021520350.tif 000015
【０１１９】
【化１４−２】
2021520350.tif 000016
【０１２０】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、該スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル自体が、アルキル、ハロアルキル、または−ＣＯＲ３３で任意に置換され、式中、Ｒ３３がアルキルもしくはハロアルキルであり、
式中、Ｒ３０が、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ２６およびＲ２７が、上記のとおりである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル（例えば、任意に置換されたフルオロアルキル）、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリ
ール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
【０１２２】
【化１５】
2021520350.tif 000017
【０１２３】
を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜６員スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、該スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル自体が、アルキル、ハロアルキル、または−ＣＯＲ３３で任意に置換され、式中、Ｒ３３がアルキルもしくはハロアルキルであり、式中、Ｒ３０が、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
【０１２４】
【化１６】
2021520350.tif 000018
【０１２５】
を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有し、
【０１２６】
【化１７】
2021520350.tif 000019
【０１２７】
式中、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＸが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ３が、存在しないか、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含み、
【０１２９】
【化１８】
2021520350.tif 000020
【０１３０】
式中、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ９が、Ｈであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１０が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１１が、
【０１３１】
【化１９】
2021520350.tif 000021
【０１３２】
または任意に置換されたヘテロアリールであり、
式ＵＬＭ−ｆのｐが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｆの各Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１２が、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【０１３３】
【化２０】
2021520350.tif 000022
【０１３４】
からなる群から選択され、かつ、
式中、式ＵＬＭ−ｆの破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
【０１３６】
【化２１】
2021520350.tif 000023
【０１３７】
式中、ｎは、０または１である。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
【０１３８】
【化２２−１】
2021520350.tif 000024
【０１３９】
【化２２−２】
2021520350.tif 000025
【０１４０】
【化２２−３】
2021520350.tif 000026
【０１４１】
【化２２−４】
2021520350.tif 000027
【０１４２】
式中、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環が、フッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で任意に置換され、式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０１４３】
一実施形態では、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環をエステルとして官能化して、プロドラッグの一部にすることができる。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、それぞれ、エステル結合プロドラッグ部分を含む。
【０１４５】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基、
【０１４６】
【化２３】
2021520350.tif 000028
【０１４７】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ１’が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷ（式中、各Ｗが、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である）を含有する任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ″、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ″）２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ″）２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ″、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ″）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ″、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ″）２、任意に置換された−ＳＯ２ＲＳ、任意に置換されたＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、ＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇの各Ｒ″が、独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ″）２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’が、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、（好ましくは、ＸおよびＸ’が、両方ともＣ＝Ｏであり）、
ＵＬＭ−ｇのＲ２’が、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキリ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ″（ＳＯ２）ｗ−ヘテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置
換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、もしくは任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ″（ＳＯ２）ｗ−ヘテロシクリル、任意に置換された−ＸＲ２’−アルキリ基、任意に置換された−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ３’が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ″）２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ″−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロシクリル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、もしくは任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ″）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロシクリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロシクリル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１ＮおよびＲ２Ｎが、各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり、
ＵＬＭ−ｇの各Ｒ１’が、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸＲ２’およびＸＲ３’が、各々独立して、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗが、独立して、０または１であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、リンカー基を介してＰＴＭ基に共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１４８】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であって、
【０１４９】
【化２４】
2021520350.tif 000029
【０１５０】
式中、
ＵＬＭ−ｈの各Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が、上記と同じであり、Ｘが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｈのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１５１】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であって、
【０１５２】
【化２５】
2021520350.tif 000030
【０１５３】
式中、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ＩのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１５４】
本開示のさらなる好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ１’は、好ましくは、ヒドロキシル基、または化合物が活性化合物のプロドラッグ形態を表すようにヒドロキシルもしくはカルボン酸基に代謝され得る基である。例示的な好ましいＲ１’基としては、例えば、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）が挙げられ、式中、ｎが、０または１である。Ｒ１’が、カルボン酸基、ヒドロキシル基、もしくはアミン基であるか、またはそれらを含有する場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン（それらの各々が、任意に置換され得る）はさらに化学的に修飾されて、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合されるリンカー基への共有結合を提供し得る。
【０１５５】
ＵＬＭ−ｇおよびＵＬＭ−ｈのＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基である。
【０１５６】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’は、好ましくは、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｎ（ＣＨ３）−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−ヘテロアリール基、任意に置換された−Ｎ（ＣＨ３）−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−ヘテロシクリル、または任意に置換された−Ｎ（ＣＨ３）−Ｔ−ヘテロシクリル、好ましくはＨであり、Ｔは、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基の各々は、１個もしくは２個の置換基で任意に置換され得、好ましくは、ハロゲン、本明細書に別途記載されるアミノ酸側鎖、またはＣ１−Ｃ３アルカリ基、好ましくは任意に置換され得る１個もしくは２個のメチル基から選択され、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、ａ−（ＯＣＨ２）ｎ−基、ａ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であり得、それらのすべての基は任意に置換されている。
【０１５７】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、式中、フェニルまたはナフチル基が、リンカー基を有するＰＴＭ（ＵＬＭ’基を含む）に連結され、および／または任意にハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル、もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で置換され得る）で任意に置換され、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体が、リンカー基を有するＵＬＭ’を含むＰＴＭ基に任意に連結されている）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つで（フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で）置換され、任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意に置換されたイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換された置換ジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくは、Ｆ）を含む任意に置換されたピリジン基、もしくはメチル置換ピリジン基、またはオキサピリジン基（ピリジン基が酸素によってフェニル基に結合されている場合）、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジン、またはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、以下の化学構造に従う任意に置換された基であり、
【０１５８】
【化２６】
2021520350.tif 000031
【０１５９】
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３
個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）、または任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリン（それらの基の各々が、置換された場合、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換され、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
【０１６０】
ある特定の好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの
【０１６１】
【化２７】
2021520350.tif 000032
【０１６２】
は、
【０１６３】
【化２８】
2021520350.tif 000033
【０１６４】
基であり、
式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯおよびｎが、上記と同じである。
【０１６５】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン、任意に置換されたベンゾフラン（任意に置換されたベンゾフランを含む）、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピロール、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられ、
【０１６６】
【化２９】
2021520350.tif 000034
【０１６７】
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣ
ｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
【０１６８】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロシクリルヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンが挙げられ、それらの基の各々が、任意に置換され得るか、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１６９】
【化３０】
2021520350.tif 000035
【０１７０】
好ましくは、
【０１７１】
【化３１】
2021520350.tif 000036
【０１７２】
基であり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（多くの場合、０または１）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結し得る。
【０１７３】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ２’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ２’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ２’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ３’置換基と併せて使用され得る。
【０１７４】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’は、好ましくは、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−ヘテロアリール基、任意に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＨ−Ｔ−ヘテロシクリル、または任意に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−ヘテロシクリルであり、Ｔは、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基の各々は、１個もしくは２個の置換基で任意に置換され得、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルカリ基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、好ましくは任意に置換され得るメチルから選択され、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、ａ−（ＯＣＨ２）ｎ−基、ａ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であり得、それらの基の各々は任意に置換されている。
【０１７５】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され、かつ／あるいはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル−もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基（式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ２が、上記と同じである））、ハロ（多くの場合、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（ＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｍ（Ｒ″）２基である）で任意に置換され、それらの各々は、フェニル環上のオーソ、メタ、および／もしくはパラ位置（好ましくはパラ位置）で置換され得るか、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。好ましくは、該置換フェニル基は、任意に置換されたフェニル基（すなわち、置換フェニル基自体が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合されているリンカー基のうちの少なくとも１つで置換され、この置換が、フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置において起こる）、上記ようなものを含む任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール（好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意に置換されたイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基（ここで、ピリジン基は、酸素によってフェニル基に結合されている）、または任意に置換されたヘテロシクリル（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドラキノリン、オキサン、またはチアンである
。アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
【０１７６】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造に従う基が挙げられ、
【０１７７】
【化３２】
2021520350.tif 000037
【０１７８】
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の
各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。該ヘテロアリール基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
【０１７９】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロシクリル基としては、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、オキサン、およびチアンが挙げられ、それらの基の各々が、任意に置換され得るか、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１８０】
【化３３】
2021520350.tif 000038
【０１８１】
好ましくは、
【０１８２】
【化３４】
2021520350.tif 000039
【０１８３】
基であり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）であり、該ヘテロシクリル基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結し得る。
【０１８４】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ３’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ３’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ３’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ２’置換基と併せて使用され得る。
【０１８５】
ある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’は、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アルキル基、−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール−ＨＥＴ、または任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ−アリールであり、式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ１が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸＲ２’が、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ＣｌまたはＢｒで末端キャップされる）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアリールが、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１８６】
【化３５】
2021520350.tif 000040
【０１８７】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である。
【０１８８】
該基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
【０１８９】
本開示のある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール−ＨＥＴ基、または任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ−アリール基であり、
式中、
ＲＳ３’が、任意に置換されたアルキル基（Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたアリール基、またはＨＥＴ基であり、
Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、
ＸＲ３’が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、すべてが任意に置換され、
Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
アルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ＣｌまたはＢｒで末端キャップされる）であり、
アリールが、任意に置換されたフェニルまたはナプチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１９０】
【化３６】
2021520350.tif 000041
【０１９１】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎ’が、０または１であり、
式中、該化合物、好ましくはアルキル、アリール、またはＨｅｔ基の各々が、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結されている。
【０１９２】
代替的な実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＨＥＴ、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＨＥＴであり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリールが、１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、該置換基（複数可）が、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体がさらにＣＮで任意に置換されている）、ハロ（最大３個のハロ基）、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから選択され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換されているか、あるいは
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリール基が、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンで置換され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換され、ＣＮ、ＮＯ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｖ）ｍ’−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＲＰＥＧ基であって、式中、Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、ＲＰＥＧが、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（カルボキシル基で任意に置換されることを含む）であるか、あるいは
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリール基が、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、ヘテロアリールを含むヘテロシクリルで任意に置換されているか、（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１９３】
【化３７】
2021520350.tif 000042
【０１９４】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、好ましくはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリンであり、（各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造に従う基であり、
【０１９５】
【化３８】
2021520350.tif 000043
【０１９６】
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の
各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０、または１）であり、
式中、該化合物、好ましくは該アリールまたはＨＥＴ基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結されている。
【０１９７】
さらに追加の実施形態では、好ましい化合物としては、以下の化学構造に従う化合物であって、
【０１９８】
【化３９】
2021520350.tif 000044
【０１９９】
式中、
ＵＬＭ−ｉのＲ１’が、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨに代謝される基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ２’が、−ＮＨ−ＣＨ２−アリール−ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接結合したフェニル）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３’が、−ＣＨＲＣＲ３’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｐ１基または−ＣＨＲＣＲ３’−Ｒ３Ｐ２基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲＣＲ３’が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３Ｐ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、任意に置換されたオキセタン基（好ましくはメチル置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基（式中、ｎが、１または２（好ましくは２）である）、または
【０２００】
【化４０】
2021520350.tif 000045
【０２０１】
基（エチルエーテル基が、好ましくはフェニル部分上でメタ置換されている）、モルホリノ基（２または３位でカルボニルに結合された）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３Ｐ２が、
【０２０２】
【化４１】
2021520350.tif 000046
【０２０３】
基であり、
ＵＬＭ−ｉのアリールが、フェニルであり、
ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり、
ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形が挙げられ、該化合物の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結されている。
【０２０４】
ある特定の態様では、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む二官能性化合物であって、ＵＬＭが、以下の化学構造に従う基であり、
【０２０５】
【化４２】
2021520350.tif 000047
【０２０６】
式中、
ＵＬＭ−ｉの各Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、ＳＨ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ５、Ｒ６、およびそれらが結合している炭素原子が、カルボニルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ７が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＥが、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
ＵＬＭ−ｊのＧが、結合、任意に置換されたアルキル、−ＣＯＯＨ、またはＣ＝Ｊであり、
ＵＬＭ−ｊのＪが、ＯまたはＮ−Ｒ８であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ８が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または
【０２０７】
【化４３】
2021520350.tif 000048
【０２０８】
であり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、ＵＬＭに結合されたジスルフィド、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、または
【０２０９】
【化４４】
2021520350.tif 000049
【０２１０】
であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１２が、Ｈ、または任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバメートであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、アゼチジン、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１５が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１６が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたＣＮ、または任意に置換されたハロアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ２５が、独立して、Ｈ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、または両方のＲ２５基が一緒になって、オキソもしくは任意に置換されたシクロアルキル基を形成することができ、
ＵＬＭ−ｊのＲ２３が、ＨまたはＯＨであり、
ＵＬＭ−ｊのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、独立して、ＣまたはＮであり、
ＵＬＭ−ｊのｏが、０、１、２、３、または４である、二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【０２１１】
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、ｏは、０である。
【０２１２】
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロアリールであり、ｏは、０である。他の事例では、Ｅは、Ｃ＝Ｏであり、Ｍは、
【０２１３】
【化４５】
2021520350.tif 000050
【０２１４】
である。
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏである、ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたヘテロシクリルまたは
【０２１５】
【化４６】
2021520350.tif 000051
【０２１６】
であり、Ｍは、
【０２１７】
【化４７】
2021520350.tif 000052
【０２１８】
である。
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏであり、Ｍが、
【０２１９】
【化４８】
2021520350.tif 000053
【０２２０】
であり、Ｒ１１が、
【０２２１】
【化４９】
2021520350.tif 000054
【０２２２】
である、ある特定の実施形態では、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミン、アミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、または複素環のうちの少なくとも１つで置換されている。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ｊのＲ１５は、
【０２２５】
【化５０】
2021520350.tif 000055
【０２２６】
、ＣＮ、またはハロアルキルに従う基であり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、アミノアルキル、アミドアルキル、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
【０２２８】
【化５１】
2021520350.tif 000056
【０２２９】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、アミド、アルキル、例えば、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”で任意に置換されたメチルであり、
Ｒ’およびＲ”が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５が、ＵＬＭ−ｊについて上記に定義されるとおりであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１６が、ＵＬＭ−ｊについて上記に定義されるとおりであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１７が、Ｈ、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、およびハロアルキルである。
【０２３０】
他の事例では、ＵＬＭ−ｋのＲ１７は、アルキル（例えば、メチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【０２３１】
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
【０２３２】
【化５２】
2021520350.tif 000057
【０２３３】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５が、任意に置換された以下からなる群から選択される。
【０２３４】
【化５３−１】
2021520350.tif 000058
【０２３５】
【化５３−２】
2021520350.tif 000059
【０２３６】
（式中、ＵＬＭ−ｋのＲ３０が、Ｈ、または任意に置換されたアルキルである。）
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
【０２３７】
【化５４】
2021520350.tif 000060
【０２３８】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＭが、
【０２３９】
【化５５】
2021520350.tif 000061
【０２４０】
であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１１が、任意に置換された以下からなる群から選択される。
【０２４１】
【化５６】
2021520350.tif 000062
【０２４２】
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物であり、
【０２４３】
【化５７】
2021520350.tif 000063
【０２４４】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１１が、
【０２４５】
【化５８】
2021520350.tif 000064
【０２４６】
であり、
ＵＬＭ−ｋのＭが、
【０２４７】
【化５９】
2021520350.tif 000065
【０２４８】
であり、
ＵＬＭ−ｋのｑが、１または２であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または
【０２４９】
【化６０】
2021520350.tif 000066
【０２５０】
であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０２５１】
本明細書に記載される任意の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
【０２５２】
【化６１−１】
2021520350.tif 000067
【０２５３】
【化６１−２】
2021520350.tif 000068
【０２５４】
【化６１−３】
2021520350.tif 000069
【０２５５】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
【０２５６】
【化６２−１】
2021520350.tif 000070
【０２５７】
【化６２−２】
2021520350.tif 000071
【０２５８】
【化６２−３】
2021520350.tif 000072
【０２５９】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、以下の化学構造に従う基であり、
【０２６０】
【化６３】
2021520350.tif 000073
【０２６１】
式中、
ＵＬＭ−ｌのＸが、ＯまたはＳであり、
ＵＬＭ−ｌのＹが、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１７が、Ｈ、メチル、エチル、ヒドキシメチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｌのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【０２６２】
【化６４】
2021520350.tif 000074
【０２６３】
であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ９が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１１が、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または
【０２６４】
【化６５】
2021520350.tif 000075
【０２６５】
であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバメートである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
【０２６７】
【化６６】
2021520350.tif 000076
【０２６８】
式中、
ＵＬＭ−ｍのＹが、Ｈ、メチオール、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ１１が、任意に置換されたアミド、任意に置換されたイソインドリノン、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０２６９】
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
【０２７０】
【化６７】
2021520350.tif 000077
【０２７１】
式中、
ＵＬＭ−ｎのＲ１７が、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、上記に定義されるとおりである。他の事例では、Ｒ９は、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ１０が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
【０２７２】
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基、
【０２７３】
【化６８】
2021520350.tif 000078
【０２７４】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであ
り、
Ｒ３が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｒ１５が、ＣＮ、任意に置換されたフルオロアルキル、
【０２７５】
【化６９】
2021520350.tif 000079
【０２７６】
、任意に置換された
【０２７７】
【化７０】
2021520350.tif 000080
【０２７８】
（例えば、
【０２７９】
【化７１】
2021520350.tif 000081
【０２８０】
であり、式中、Ｒ２８ａが、ハロ、任意に置換されたアルキル、またはフルオロアルキルである）、または
【０２８１】
【化７２】
2021520350.tif 000082
【０２８２】
であり、
各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミドアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｏが、０、１、または２であり、
ｐが、１、２、３、または４である。
【０２８３】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭは、以下の式のものであり、
【０２８４】
【化７３】
2021520350.tif 000083
【０２８５】
式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の各々が、ＣＨおよびＮから選択され、２個以下が、Ｎであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ＵＬＭ−ｏおよびＵＬＭ−ｐについて定義されたものと同じであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル−ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３〜５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテ
ロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはシクロルキルであり、
ｑが、１、２、３、または４であり、
Ｒ１５が、任意に置換された
【０２８６】
【化７４】
2021520350.tif 000084
【０２８７】
、またはＣＮであり、
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、
【０２８８】
【化７５】
2021520350.tif 000085
【０２８９】
であり、
Ｒ２８Ｃが、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルコキシである。
【０２９０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、およびＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択される。
【０２９１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、Ｈである（例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方は、Ｈである）。
【０２９２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６である。あるいは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方は、Ｈである。
【０２９３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【０２９４】
【化７６】
2021520350.tif 000086
【０２９５】
を形成し、式中、Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０２９６】
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基、
【０２９７】
【化７７】
2021520350.tif 000087
【０２９８】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
ＵＬＭ−ｑおよびＵＬＭ−ｒのＲ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１５が、ＵＬＭ−ｏおよびＵＬＭ−ｐについて定義されたものと同じである。
【０２９９】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形であり得る。加えて、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーによって、ＰＴＭに結合され得る。
【０３００】
本開示のある特定の態様では、ＵＬＭ部分は、以下からなる群から選択され、
【０３０１】
【化７８−１】
2021520350.tif 000088
【０３０２】
【化７８−２】
2021520350.tif 000089
【０３０３】
【化７８−３】
2021520350.tif 000090
【０３０４】
【化７８−４】
2021520350.tif 000091
【０３０５】
【化７８−５】
2021520350.tif 000092
【０３０６】
【化７８−６】
2021520350.tif 000093
【０３０７】
【化７８−７】
2021520350.tif 000094
【０３０８】
【化７８−８】
2021520350.tif 000095
【０３０９】
【化７８−９】
2021520350.tif 000096
【０３１０】
【化７８−１０】
2021520350.tif 000097
【０３１１】
【化７８−１１】
2021520350.tif 000098
【０３１２】
【化７８−１２】
2021520350.tif 000099
【０３１３】
【化７８−１３】
2021520350.tif 000100
【０３１４】
【化７８−１４】
2021520350.tif 000101
【０３１５】
【化７８−１５】
2021520350.tif 000102
【０３１６】
【化７８−１６】
2021520350.tif 000103
【０３１７】
【化７８−１７】
2021520350.tif 000104
【０３１８】
【化７８−１８】
2021520350.tif 000105
【０３１９】
【化７８−１９】
2021520350.tif 000106
【０３２０】
【化７８−２０】
2021520350.tif 000107
【０３２１】
【化７８−２１】
2021520350.tif 000108
【０３２２】
【化７８−２２】
2021520350.tif 000109
【０３２３】
【化７８−２３】
2021520350.tif 000110
【０３２４】
【化７８−２４】
2021520350.tif 000111
【０３２５】
式中、ＶＬＭは、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エスター、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、ＰＴＭに連結され得る。
例示的なリンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＴＭをＵＬＭに化学結合させるための手段、例えば、化学リンカー（Ｌ）を介して１つ以上のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭのうちの少なくとも１つ）に化学結合または結合された１つ以上のＰＴＭを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合した構造単位（例えば、−ＡＬ１…（ＡＬ）ｑ−または−（ＡＬ）ｑ−）を含む基であり、ＡＬ１は、ＰＴＭに結合した基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合した基である。
【０３２６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ、ＩＬＭ、ＣＬＭ、またはＭＬＭ）への連結または結合は、安定したＬ−ＵＬＭ連結である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）およびＵＬＭがヘテロ原子を介して連結される場合、任意の後続のヘテロ原子（存在する場合）は、少なくとも１つの単一炭素原子（例えば、−ＣＨ２−）によって、例えば、アセタールまたはアミナル基で分離される。さらなる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）およびＵＬＭがヘテロ原子を介して連結される場合、ヘテロ原子はエステルの一部ではない。
【０３２７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式−（ＡＬ）ｑ−によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａが、化学部分であり、ｑが、１〜１００の整数であり、Ｌが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合され、ＰＴＭのタンパク質標的への、およびＵＬＭのＥ３ユビキチンへの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化をもたらす。
【０３２８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、−（ＡＬ）ｑ−であり、式中、
（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭ（例えばＶＬＭ）、ＰＴＭ部分、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに連結された基であり、
リンカーのｑが、１以上の整数であり、
各ＡＬが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結されて、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、任意に０〜４個のＲＬ５基で置換され、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【０３２９】
ある特定の実施形態では、リンカーのｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
【０３３０】
例えば、リンカーのｑが２より大きい、ある特定の実施形態では、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１および（ＡＬ）ｑである基であり、単位ＡＬは、ＰＴＭをＵＬＭに結合させる。
【０３３１】
例えば、リンカーのｑが２である、ある特定の実施形態では、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１に、およびＵＬＭまたはＰＴＭに連結している基である。
【０３３２】
例えば、リンカーのｑが１である、ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌの構造は、−ＡＬ１−であり、ＡＬ１は、ＵＬＭ部分およびＰＴＭ部分に連結している基である。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクリル）−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２、式中、
リンカーのｎが、０〜１０であり得、
リンカーのＲが、Ｈ、低級アルキルであり得、
リンカーのＲ１およびＲ２が、連結するＮと環を形成することができる。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
【０３３５】
【化７９−１】
2021520350.tif 000112
【０３３６】
【化７９−２】
2021520350.tif 000113
【０３３７】
【化７９−３】
2021520350.tif 000114
【０３３８】
式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり、
数がゼロである場合、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＲが、Ｈ、メチル、およびエチルであり、
リンカーのＸが、ＨおよびＦであり、
【０３３９】
【化８０】
2021520350.tif 000115
【０３４０】
式中、リンカーのｍが、２、３、４、５であり得、
【０３４１】
【化８１−１】
2021520350.tif 000116
【０３４２】
【化８１−２】
2021520350.tif 000117
【０３４３】
【化８１−３】
2021520350.tif 000118
【０３４４】
【化８１−４】
2021520350.tif 000119
【０３４５】
【化８１−５】
2021520350.tif 000120
【０３４６】
【化８１−６】
2021520350.tif 000121
【０３４７】
【化８１−７】
2021520350.tif 000122
【０３４８】
【化８１−８】
2021520350.tif 000123
【０３４９】
【化８１−９】
2021520350.tif 000124
【０３５０】
式中、リンカーの各ｎおよびｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり得る。
【０３５１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択され、
【０３５２】
【化８２−１】
2021520350.tif 000125
【０３５３】
【化８２−２】
2021520350.tif 000126
【０３５４】
【化８２−３】
2021520350.tif 000127
【０３５５】
【化８２−４】
2021520350.tif 000128
【０３５６】
式中、各ｍおよびｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択され、
【０３５７】
【化８３−１】
2021520350.tif 000129
【０３５８】
【化８３−２】
2021520350.tif 000130
【０３５９】
【化８３−３】
2021520350.tif 000131
【０３６０】
【化８３−４】
2021520350.tif 000132
【０３６１】
【化８３−５】
2021520350.tif 000133
【０３６２】
【化８３−６】
2021520350.tif 000134
【０３６３】
【化８３−７】
2021520350.tif 000135
【０３６４】
【化８３−８】
2021520350.tif 000136
【０３６５】
【化８３−９】
2021520350.tif 000137
【０３６６】
【化８３−１０】
2021520350.tif 000138
【０３６７】
【化８３−１１】
2021520350.tif 000139
【０３６８】
【化８３−１２】
2021520350.tif 000140
【０３６９】
【化８３−１３】
2021520350.tif 000141
【０３７０】
【化８３−１４】
2021520350.tif 000142
【０３７１】
【化８３−１５】
2021520350.tif 000143
【０３７２】
【化８３−１６】
2021520350.tif 000144
【０３７３】
【化８３−１７】
2021520350.tif 000145
【０３７４】
【化８３−１８】
2021520350.tif 000146
【０３７５】
【化８３−１９】
2021520350.tif 000147
【０３７６】
【化８３−２０】
2021520350.tif 000148
【０３７７】
【化８３−２１】
2021520350.tif 000149
【０３７８】
【化８３−２２】
2021520350.tif 000150
【０３７９】
【化８３−２３】
2021520350.tif 000151
【０３８０】
【化８３−２４】
2021520350.tif 000152
【０３８１】
【化８３−２５】
2021520350.tif 000153
【０３８２】
【化８３−２６】
2021520350.tif 000154
【０３８３】
【化８３−２７】
2021520350.tif 000155
【０３８４】
【化８３−２８】
2021520350.tif 000156
【０３８５】
【化８３−２９】
2021520350.tif 000157
【０３８６】
【化８３−３０】
2021520350.tif 000158
【０３８７】
【化８３−３１】
2021520350.tif 000159
【０３８８】
【化８３−３２】
2021520350.tif 000160
【０３８９】
式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０３９０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される。
【０３９１】
【化８４−１】
2021520350.tif 000161
【０３９２】
【化８４−２】
2021520350.tif 000162
【０３９３】
【化８４−３】
2021520350.tif 000163
【０３９４】
【化８４−４】
2021520350.tif 000164
【０３９５】
【化８４−５】
2021520350.tif 000165
【０３９６】
【化８４−６】
2021520350.tif 000166
【０３９７】
【化８４−７】
2021520350.tif 000167
【０３９８】
【化８４−８】
2021520350.tif 000168
【０３９９】
【化８４−９】
2021520350.tif 000169
【０４００】
【化８４−１０】
2021520350.tif 000170
【０４０１】
【化８４−１１】
2021520350.tif 000171
【０４０２】
【化８４−１２】
2021520350.tif 000172
【０４０３】
【化８４−１３】
2021520350.tif 000173
【０４０４】
【化８４−１４】
2021520350.tif 000174
【０４０５】
【化８４−１５】
2021520350.tif 000175
【０４０６】
【化８４−１６】
2021520350.tif 000176
【０４０７】
【化８４−１７】
2021520350.tif 000177
【０４０８】
【化８４−１８】
2021520350.tif 000178
【０４０９】
【化８４−１９】
2021520350.tif 000179
【０４１０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー単位またはリンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される構造によって表される基を含み、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
−Ｏ−（  ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−、
【０４１１】
【化８５−１】
2021520350.tif 000180
【０４１２】
【化８５−２】
2021520350.tif 000181
【０４１３】
【化８５−３】
2021520350.tif 000182
【０４１４】
【化８５−４】
2021520350.tif 000183
【０４１５】
【化８５−５】
2021520350.tif 000184
【０４１６】
【化８５−６】
2021520350.tif 000185
【０４１７】
【化８５−７】
2021520350.tif 000186
【０４１８】
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔが、各々独立して、整数０、１、２、３および４から選択される。
【０４１９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される。
【０４２０】
【化８６−１】
2021520350.tif 000187
【０４２１】
【化８６−２】
2021520350.tif 000188
【０４２２】
追加の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これらに限定されない構造を含み、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
【０４２３】
【化８７】
2021520350.tif 000189
【０４２４】
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）かつ任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル（されている）、または（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎが、０〜１０であり、
【０４２５】
【化８８】
2021520350.tif 000190
【０４２６】
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
追加の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これらに限定されない構造を含み、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
【０４２７】
【化８９】
2021520350.tif 000191
【０４２８】
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロシクリル、任意に１個以上のＣ原子がＯもしくはＮで置き換えられたＣ１−６アルキル、任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−６アルケニル、任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−６アルキニル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロシクリルであり、各々が、ＲＱで任意に置換され、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上のＦで任意に置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２つのＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）かつ任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル、（直鎖、分岐鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に１つ以上のハロもしくはＣ１−６アルコキシルで置換された、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６アルキルであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、（直鎖、分岐鎖、任意に１つ以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシルで置換された）Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎが、０〜１０であり、
【０４２９】
【化９０】
2021520350.tif 000192
【０４３０】
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
追加の実施形態では、リンカー基は、１〜約１００個のエチレングリコール単位、約１〜約５０個のエチレングリコール単位、１〜約２５個のエチレングリコール単位、約１〜１０個のエチレングリコール単位、１〜約８個のエチレングリコール単位、および１〜６個のエチレングリコール単位、２〜４個のエチレングリコール単位を有する、任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子で相互分散された、任意に置換されたアルキル基である。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロシクリル基で置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称または対称であり得る。
【０４３１】
本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれかでは、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の好適な部分であり得る。一実施形態では、リンカーは、約１〜約１２個のエチレングリコール単位、１〜約１０個のエチレングリコール単位、約２〜約６個のエチレングリコール単位、約２〜５個のエチレングリコール単位、約２〜４個のエチレングリコール単位の範囲の大きさの、置換または非置換ポリエチレングリコール基である
。
【０４３２】
別の実施形態では、本開示は、上記のようなＰＴＭ基を含む化合物を対象とし、ＰＴＭ基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、かつＵＬＭ基に直接またはリンカー部分Ｌを介して化学結合された、標的タンパク質またはポリペプチド（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡ、またはＢＲＭ）に結合するか、あるいはＰＴＭが、代替的に、これもまたユビキチンリガーゼ結合部分であるＵＬＭ’基であり、ＵＬＭ’基は、上記のようなＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、Ｌは、上記のようなリンカー部分であり、リンカー部分は存在しても存在しなくてもよく、かつＵＬＭをＰＴＭ、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に化学（共有）結合する。
【０４３３】
ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の共有結合した構造単位を含む基である。
【０４３４】
【化９１】
2021520350.tif 000193
【０４３５】
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され、ｎは、１〜５の整数であり、ＲＬ１は、水素またはアルキルであり、
【０４３６】
【化９２】
2021520350.tif 000194
【０４３７】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり、
【０４３８】
【化９３】
2021520350.tif 000195
【０４３９】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、単環式もしくは二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、フェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、リンカー基Ｌは、上記のとおり、最大１
０個の共有結合した構造単位を含む。
【０４４０】
ＵＬＭ基およびＰＴＭ基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の基を介して、リンカー基に共有結合され得るが、本開示の好ましい態様では、リンカーは、独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基に共有結合され、各基の各々は、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上のＵＬＭ基と、分解される標的タンパク質上のＰＴＭ基との最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である、ある特定の態様では、分解のための標的タンパク質が、ユビキチンリガーゼそれ自体であり得ることに留意されたい）。ある特定の態様では、リンカーは、ＵＬＭおよび／またはＰＴＭ基上の、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、もしくはアルキニル基、アリール基、またはヘテロシクリル基に結合され得る。
【０４４１】
例示的なＰＴＭ
本開示の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭ基は、標的タンパク質、例えば、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子のクロマチン、サブファミリーＡ、メンバー２（ＳＭＡＲＣＡ２）またはＢＲＭに結合する、部分である。したがって、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭ基は、ＳＭＡＲＣＡ  ２またはＢＲＭタンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質ＳＭＡＲＣＡ  ２、ＢＲＡＨＭＡまたはＢＲＭに結合する）任意の部分である。
【０４４２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的タンパク質、例えば、Ｂｒｍに結合する手段を含む。したがって、ある特定の態様では、本開示は、Ｂｒｍに結合するための手段、およびＶＨＬに結合するための手段、ならびにＢｒｍに結合するための手段をＶＨＬに結合するための手段に化学的に結合するための手段を有する二官能性化合物を提供する。
【０４４３】
以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示する。また、このような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびにＳＭＡＲＣＡ２を標的化し得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチン化および分解のために、ユビキチンリガーゼに近接する標的タンパク質（タンパク質標的部分がこれに結合している）を提示するために、好ましくはリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合し、かつユビキチンリガーゼに作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解することができる、任意のタンパク質（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡ、またはＢＲＭ）は、本開示に従う標的タンパク質である。
【０４４４】
本開示を使用して、タンパク質が調節不全（例えば、ＳＭＡＲＣＡ４欠損／変異）であり、かつ患者がＳＭＡＲＣＡ２、ＢＲＡＨＭＡ、またはＢＲＭなどのタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の疾患状態および／または状態を含む、多数の疾患状態および／または病態を治療し得る。
【０４４５】
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、ならびに任意に追加の生体活性剤を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒト等の動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療組成物を使用して、肺癌または非小細胞肺癌を含む、疾患、
例えば、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４欠損癌、または通常のＳＭＡＲＣＡ４発現と比べてＳＭＡＲＣＡ４の発現が減少した（例えば、野生型ＳＭＡＲＣＡ４を有する同様の位置にある非癌性細胞における非変異ＳＭＡＲＣＡ４またはＳＭＡＲＣＡ４の発現と比べて発現が減少した）癌のうちの少なくとも１つなどの癌の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらし得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、癌は、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ４変異を有する癌、ＳＭＡＲＣＡ４欠損を有する癌、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つであり、肺癌または非小細胞肺癌であり得る。
【０４４６】
ある特定の追加の実施形態では、本明細書に記載される治療組成物を使用して、疾患、例えば、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連癌、ＳＭＡＲＣＡ２関連癌、またはＳＭＡＲＣＡ２の正常発現もしくは過剰発現を有する癌のうちの少なくとも１つなどの癌の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらし得る。
【０４４７】
代替的な態様では、本開示は、疾患状態または状態が調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、疾患状態を治療するか、またはそれを必要とする対象における疾患または状態の症状を改善するための方法に関し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書の上記に記載される少なくとも１つの化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、および任意に追加の生体活性剤と組み合わせて、該患者または対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。本開示に従う方法を使用して、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与によって、癌を含む多数の疾患状態または状態を治療し得る。疾患状態または状態は、微生物病原体、または他の外因性病原体、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／または状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
【０４４８】
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【０４４９】
「標的タンパク質」という用語は、本開示に従う化合物への結合、および以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的である、タンパク質またはポリペプチドを説明するために使用される。また、このような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも１つのリンカー基Ｌを介して、少なくとも１つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ）に結合される。
【０４５０】
タンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用され得、本開示に従う化合物中にその部分を組み込むことによって、タンパク質の活性レベルを治療的最終結果のために変更し得る。
【０４５１】
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、標的タンパク質、またはＳＭＡＲＣＡ２もしくはＢＲＭなどの他の目的のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が生じ得るように、そのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する、小分子を説明するために使用される。以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質の構成要素のうちのいくつかを例示する。
【０４５２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有し、
【０４５３】
【化９４】
2021520350.tif 000196
【０４５４】
式中、
ＷＰＴＭ１が、任意に置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ホスフェート、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール）であり、
ＷＰＴＭ２が、任意に置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５〜６員アリールまたはヘテロアリール）であり、
ＷＰＴＭ３が、任意に置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール）、または任意に置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、例えば、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル）であり、
ＷＰＴＭ５が、存在しない（例えば、ＷＰＴＭ３が、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接連結されている）か、または任意に置換されたアルキル、任意に置換された５〜６員シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された、５〜６員シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール）であり、
【０４５５】
【化９５】
2021520350.tif 000197
【０４５６】
が、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＷＰＴＭ５は、ピペリジンである。
【０４５７】
ある特定の実施形態では、ＷＰＴＭ１は、ホスフェート置換を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＲＯＴＡＣのＰＴＭは、式Ｉによって表され、式中、
ＷＰＴＭ１が、任意に置換されたフェニルまたはピリジル（例えば、本明細書に記載さ
れるように置換された、例えば、本明細書に記載されるように選択される追加の任意の置換基を有するかまたは有しないヒドロキシまたはホスフェート置換基で置換された、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニル）であるか、
ＷＰＴＭ２が、任意に置換された６員ヘテロアリール環（例えば、本明細書に記載されるように置換された、例えば、アミノ基で置換されたピリダジン）であるか、
ＷＰＴＭ３が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、またはトリアゾール）であるか、
ＷＰＴＭ５が、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりである（例えば、ＷＰＴＭ５は、存在しないか、またはピリジン環であり得る）か、あるいは
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである。
【０４５８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態、例えば、式ＩのＰＴＭを含む実施形態では、ＷＰＴＭ３は、ピラゾールまたは６〜８員ヘテロシクリル（例えば、ピペラジンまたはジアザビシクロオクタン）である。
【０４５９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有し、
【０４６０】
【化９６】
2021520350.tif 000198
【０４６１】
式中、
ＷＰＴＭ１、ＷＰＴＭ２、およびＷＰＴＭ５が、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおり（例えば、ＷＰＴＭ５は、ＷＰＴＭ４がＬ（ｌｉｎｋｅｒ）またはＵＬＭに直接連結し得るため、存在してもしなくてもよい）であり、
ＷＰＴＭ４が、ＷＰＴＭ２環で縮合された、任意に置換された５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリル）であり、
【０４６２】
【化９７】
2021520350.tif 000199
【０４６３】
が、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、式ＩＩによって表され、式中、ＷＰＴＭ１、ＷＰＴＭ２、およびＷＰＴＭ５が、本明細書に記載され
る態様または実施形態のいずれかに記載されるとおりであり、ＷＰＴＭ４が、ピペラジン環である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩのＷＰＴＭ２およびＷＰＴＭ４は一緒になって、以下に示されるジヒドロピラジノ［２，３−ｅ］ピリダジンを構成する。
【０４６４】
【化９８】
2021520350.tif 000200
【０４６５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有し、
【０４６６】
【化９９】
2021520350.tif 000201
【０４６７】
式中、
ＷＰＴＭ１およびＷＰＴＭ２が、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりであり、
ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７が、独立して、任意に４〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えば、各々が独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換された４〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリル）であり、ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７の環が、スピロ連結を介して縮合または結合されており、
【０４６８】
【化１００】
2021520350.tif 000202
【０４６９】
が、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、式ＩＩＩによって表される化学構造を有し、式中、ＷＰＴＭ１およびＷＰＴＭ２が、各々独立して、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるように選択され（例えば、ＷＰＴＭ１は、本明細書に記載される追加の任意の置換基を有するかもしくは有さないヒドロキシ置換基で置換されたフェニルであり、ＷＰＴＭ２は、アミノ基で置換されたピリダジンである）、ＷＰＴＭ６およびＷＰＴＭ７が、スピロ環状環系、例えば、以下から選
択されるスピロ環状環である。
【０４７０】
【化１０１】
2021520350.tif 000203
【０４７１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表され、
【０４７２】
【化１０２】
2021520350.tif 000204
【０４７３】
式中、ＷＰＴＭ１、ＷＰＴＭ２、およびＷＰＴＭ５が、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおりである。
【０４７４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、式ＩＶで表される化学構造を有し、式中、
ＷＰＴＭ１が、本明細書に記載される追加の任意の置換基を有するかまたは有しない、ヒドロキシまたはホスフェート置換基で置換された、フェニルであるか、
ＷＰＴＭ２が、アミノ基で置換されたピリダジンであるか、
ＷＰＴＭ５が、存在しないか、またはピラゾール環もしくはピリジン環であるか、あるいは
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである。
【０４７５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表されるか、
【０４７６】
【化１０３】
2021520350.tif 000205
【０４７７】
式Ｖ
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ３が、存在しないか、または任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環であり、
ＷＰＴＭ５が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたはアリール、例えば、ピリジン、またはピリダジンである。
【０４７８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表されるか、
【０４７９】
【化１０４】
2021520350.tif 000206
【０４８０】
式Ｖｂ
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＷＰＴＭ３が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環であり、
ＷＰＴＭ５が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたはアリール、例えば、ピリジン、またはピリダジンであり、
Ｒｖが、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ホスフェート、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはそれらの組み合わせから選択される、０、１、２、または３個の置換基である。
【０４８１】
ある特定の実施形態では、ヒドロキシル基は、ホスフェート基（すなわち、ホスホエステル基）で修飾される。
【０４８２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示のＰＴＭは、以下によって表される化学構造を有し、
【０４８３】
【化１０５】
2021520350.tif 000207
【０４８４】
ＷＰＴＭ１およびＷＰＴＭ２が、本明細書に記載される任意の他の態様または実施形態に記載されるとおり（例えば、ＷＰＴＭ５は、ＷＰＴＭ４がＬ（ｌｉｎｋｅｒ）またはＵＬＭに直接連結し得るため、存在してもしなくてもよい）であり、
ＷＰＴＭ３が、ＷＰＴＭ２環で縮合された、任意に置換された５〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換された５〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリル）であり、
ＷＰＴＭ４が、任意に置換された５〜７員アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール）、または任意に置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、例えば、任意に置換された架橋ビシクロアルキルおよび架橋ビヘテロシクリル環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換された４〜９シクロアルキルもしくはヘテロシクリル）であり、
ＷＰＴＭ５が、存在しない（例えば、ＷＰＴＭ３が、Ｌ（リンカー）またはＵＬＭに直接
連結されている）か、または任意に置換されたアルキル、任意に置換された５〜６員シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール環（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノから選択される０、１、または２個の置換基で置換された、５〜６員シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール）、例えば、任意に置換されたピラゾール環、またはピリジン環であり、
【０４８５】
【化１０６】
2021520350.tif 000208
【０４８６】
が、リンカー、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＶＬＭ基、ＶＬＭ’基への結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される。
【０４８７】
【化１０７−１】
2021520350.tif 000209
【０４８８】
【化１０７−２】
2021520350.tif 000210
【０４８９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される。
【０４９０】
【化１０８−１】
2021520350.tif 000211
【０４９１】
【化１０８−２】
2021520350.tif 000212
【０４９２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下からなる群から選択される。
【０４９３】
【化１０９】
2021520350.tif 000213
【０４９４】
本明細書に記載される組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示する。また、このような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の小分子も含まれる。本明細書の以下に引用される参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０４９５】
治療用組成物
有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される二官能性化合物と、すべて有効量の１つ以上の本明細書に別途記載される化合物との組み合わせを、薬学的に有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
【０４９６】
本開示は、該当する場合、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸または塩基付加塩を含む、組成物を含む。この態様に従って有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、数ある中でもとりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエート）］を形成するものである。
【０４９７】
薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示に従う化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。天然の酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、このような化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９８】
本明細書に記載される化合物は、本開示に従って、経口、非経口、または局所経路によって単回または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日あたり数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であり得、投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（貫通増強剤を含み得る）、口腔、舌下、および座薬投与が挙げられる。腸溶性経口錠剤もまた、経口投与経路から化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。最も効果的な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者における疾患の重症度に依存するであろう。鼻腔内、気管内、または肺内投与のためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示に従う化合物の投与も使用され得る。したがって、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も対象とする。本開示に従う化合物は、即時放出、中間放出、または持続放出もしくは制御放出形態で投与され得る。持続放出または制御放出形態は、好ましくは経口投与されるが、座薬および経皮または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態の筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御または持続するために使用され得る。
【０４９９】
本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化され得、制御放出製剤でも投与され得る。これらの医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシ
プロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびウール脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５００】
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、口腔的に、膣的に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【０５０１】
本明細書に記載される組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールも含有し得る。
【０５０２】
本明細書に記載される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。
【０５０３】
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ひいては、直腸内で融解して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０５０４】
本明細書に記載される医薬組成物はまた、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸座薬製剤（上記を参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチもまた使用され得る。
【０５０５】
局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示のある特定の好ましい態様では、化合物は、患者におけるステントにおいて発生する閉塞の可能性を阻害または低減するために、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされ得る。
【０５０６】
あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０７】
眼科的使用のために、医薬組成物は、等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むか含まないかのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
【０５０８】
本明細書に記載される医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０５０９】
単一剤形を生成するために担体材料と合わせられ得る本明細書に記載される医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、ならびに特定の投与様式によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、およびさらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、または少なくとも１つの本開示に従う他の化合物と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。
【０５１０】
また、任意の特定の患者に対する特定の投薬および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事制限、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断、および治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な要因に依存するであろうことも理解されたい。
【０５１１】
本明細書に記載される方法に従う化合物を使用する療法を必要とする患者または対象は、有効量の本開示に従う化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を、任意に、薬学的に許容される担体または希釈剤中で、単独で、または本明細書に別途特定される他の既知の治療剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することによって治療することができる。
【０５１２】
これらの化合物は、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または経皮を含む局所的な任意の適切な経路によって、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態で、またはエアロゾル形態によって投与することができる。
【０５１３】
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症の治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。本明細書に言及される条件のすべてについての好ましい活性化合物の用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたりのレシピエント／患者の体重１キログラムあたり０．５〜約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１〜５重量／重量％の範囲であろう。
【０５１４】
化合物は、単位剤形あたり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。
【０５１５】
活性成分は、好ましくは、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、任意に生理食塩水中または水性培地中の活性成分の溶液もしくは製剤を静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生成するのにも適切である。
【０５１６】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。用量値もまた、緩和される状態の重症度によって変化するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象に対する特定の投与レジメンは、個々のニーズおよび組成物の投与を投与または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得るか、または様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さな用量に分割して投与され得る。
【０５１７】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食性担体を含むであろう。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
【０５１８】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン等の結合剤；デンプンもしくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプン等の分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動剤；スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料等の香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングを含有することができる。
【０５１９】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガム等の成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、色素、着色料、および風味を含有し得る。
【０５２０】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば、とりわけ、ペムブロリズマブを含む抗癌剤と混合することもできる。本開示のある特定の好ましい態様では、本開示に従う１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載されるように、抗癌剤または抗生物質を含む治癒剤等の別の生体活性剤と同時投与される。
【０５２１】
非経口、皮内、皮下、または局所用途に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含むことが
できる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
【０５２２】
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０５２３】
一実施形態では、活性化合物は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【０５２４】
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体であり得る。これらは、当業者に既知である方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解させ、次いでそれを蒸発させて、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。次いで、容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０５２５】
治療方法
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒト等の動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。
【０５２６】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」等の用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の作用を指す。本開示に従う化合物を使用して治療され得る、非小細胞肺癌を含む肺癌等の癌を含む疾患状態または状態は、本明細書の上記に記載されている。
【０５２７】
本説明は、疾患、例えば、癌の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらすための、本明細書に記載される治療組成物を提供する。ある特定の追加の実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。したがって、別の態様では、本説明は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、化合物は、例えば、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合された、ＵＬＭおよびＰＴＭを含み、ＵＬＭはＰＴＭに結合し、かつＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、ＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると標的タンパク質の分解が生じ、ひいては、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、標的タンパク質を認識する。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば、患者の細胞内のタンパク質のレベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、任意に、医学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはこれらの組み合わせを
含んで、投与することを含む。
【０５２８】
追加の実施形態では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、およびその薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。
【０５２９】
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【０５３０】
別の実施形態では、本開示は、タンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、タンパク質によって調節される疾患状態または状態の治療を必要とするヒト患者を治療する方法を対象とし、この方法は、有効量の本開示に従う化合物を、任意に別の生体活性剤と組み合わせて、必要とする患者に投与することを含む。疾患状態または状態は、微生物病原体、または他の外因性病原体、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／または状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
【０５３１】
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質調節異常（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上昇する）が生じ、患者における１つ以上のタンパク質の分解が、有益な療法または症状の緩和を必要とする患者にそれらを提供し得る、任意の疾患状態または状態を説明するために使用される。ある特定の事例では、疾患状態または状態は、治癒し得る。
【０５３２】
本開示に従う化合物を使用して治療し得る疾患状態または状態には、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０５３３】
「腫瘍」または「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性または悪性腫瘍、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に、細胞増殖によって増殖する異常な組織の形成および増殖をもたらし、新たな増殖を開始した刺激が停止した後に増殖し続ける、病理学的プロセスを指すために使用される。悪性腫瘍は、正常な組織との構造的組織および機能的連携の部分的または完全な欠如を示し、ほとんどが周囲の組織に侵入し、いくつかの部位に転移し、適切に治療されない限り、除去試行後に再発し、患者の死亡を引き起こす可能性が高い。本明細書で使用される場合、腫瘍という用語は、すべての癌性疾患状態を説明するために使用され、悪性血液性、腹水性、および固形腫瘍に関連する病理学的プロセスを包含または包囲する。本化合物を単独で、または少なくとも１つの追加の抗癌剤と組み合わせてのいずれかによって治療され得る例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、
滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経細胞神経膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得る追加の癌としては、例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、およびフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０５３４】
「生体活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の薬剤を説明するために使用され、本化合物が使用される意図される療法、阻害、および／または予防／予防法を成し遂げるのを補助するために、生体活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される。本明細書で使用するための好ましい生体活性剤としては、本化合物が使用または投与される場合と同様の薬理活性を有する薬剤が挙げられ、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤および抗ＨＣＶ剤、抗菌剤、抗真菌剤などが挙げられる。
【０５３５】
「追加の抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と組み合わされ得る抗癌剤を説明するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１調節剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリンスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、ジナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識化イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドイル−キノロン、バタラニブ、Ａ
Ｇ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シスレチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォアフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ��（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾロン、セツキシマブ、顆粒球単球コロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、窒素マスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ひ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプ
ラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０５３６】
「抗ＨＩＶ剤」または「追加の抗ＨＩＶ剤」という用語は、例えば、とりわけ、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクロエオシド逆転写酵素阻害剤（すなわち、本開示を代表しないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、その例示的な化合物としては、現在臨床試行中または開発中の抗ＨＩＶ化合物を含む、例えば、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、とりわけＴ２０などの融合阻害剤、フセオン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０５３７】
本開示に従う化合物との同時投与で使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ  ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル３’，３’−ジクロロ−４’，４’’−ジメトキシ−５’，５”−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキセノエート）、メチル３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）フプト−１−エニル）−２−メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビルジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドイリ）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノライドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノライドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、フォスカルネット（フォスカルビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィラムＰ、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベ
ンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エチオキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＰＥＴＴ  Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオ尿素、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ  ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８、およびＵＣ−８４からなる群から選択され得る他のＮＮＲＴＩ（すなわち、本開示に従うＮＮＲＴＩ以外）が挙げられる。
【０５３８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用され、該当する場合、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃酸中の化合物の溶解性を増加させるために提示される、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の塩形態を説明する。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基、および該当する場合、酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的技術分野において周知の数ある酸および塩基の中でもとりわけ、カリウムおよびナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩等のアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示に従うホスフェートの中和塩として特に好ましい。
【０５３９】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通して使用され、患者への投与時に、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接または間接的に提供する任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を説明する。
【０５４０】
一般的な合成アプローチ
本明細書に記載される二官能性分子の合成実現および最適化は、段階的またはモジュール的な様式でアプローチされ得る。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、好適なリガンドが直ちに利用可能でない場合、高または中程度のスループットスクリーニングキャンペーンを伴い得る。適切なインビトロでの薬理学的および／またはＡＤＭＥＴアッセイからのデータによって特定されるように、非最適な態様を改善するために反復設計および最適化サイクルを必要とすることは、初期リガンドにとって珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に耐性があり、本明細書で以前言及されたリンカー化学を結合させるのに好適な場所であり得るリガンドの位置を探索するであろう。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能な場合、これらを使用して、そのような合成努力に焦点を当てることができる。
【０５４１】
非常に類似した方法で、Ｅ３リガーゼ、すなわち、ＵＬＭ／ＶＬＭのリガンドを特定し、最適化することができる。
【０５４２】
ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＶＬＭｓ）が手元にある場合、当業者であれば、リンカー部分の有無にかかわらず、それらの組み合わせのために既知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成物、長さ、および可撓性で合成することができ、ＰＴＭおよびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合することができるように官能化することができる。したがって、二官能性分子のライブラリは、インビトロおよびインビボでの薬理学的およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ研究において実現化およびプロファイル化することができる。ＰＴＭおよびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子は、所望の特性を有する分子を特定するために、反復設計および最適化サイクルに供することができる。
【０５４３】
いくつかの事例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望の材料の調製を容易にするために必要とされ得る。このような化学プロセスは、合成有機化学者には周知であり、これらの多くは、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ）、およびＳｔｕａｒｔ  ＷａｒｒｅｎおよびＰａｕｌ  Ｗｙａｔｔの「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｗｉｌｅｙ）などの文献に見出され得る。
【０５４４】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＢＡＳＴ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）三フッ化アミノ硫黄
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
Ｃｂｚ：カルボニルべジルオキシ
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＥ：１，２−ジブロモエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ：ビス９トリメチルシリル）アミン
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
Ｍ．Ｗ：マイクロ波
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ−１１８またはＰｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２：クロロ［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド
ＴｏｓＣｌまたはＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’４’６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
１２３５４−８５−７：ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム二塩化物）
【０５４５】
【化１１０】
2021520350.tif 000214
【０５４６】
スキーム１に示されるように、ＷＰＴＭ５部分を有する化合物は、アミノ基などの求核基を含む結合基Ｌを含有する。良好な脱離基ＬＧを有する化合物（例えば、ペルフルオロスルホニル基Ｃ４Ｆ９ＳＯ３−）と反応させると、カップリング生成物が形成される。カップリング生成物は、パラジウム触媒化条件下で単保護アミン分子ＷＰＴＭ３と反応して、ＷＰＴＭ３断片に結合する。アミン脱保護に続いて、ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３中のＺ’およびＺ’’から選択されるより反応性の高いハロゲン原子を、遊離アミノ基で求核置換して、ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２を形成し、次いで、ＷＰＴＭ２ボロン酸と反応させて、ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１断片を含むＰＴＭ結合基を提供する。塩基触媒化エステル加水分解後、得られた酸を、アミノ基を有するＵＬＭ部分と結合させて、ＰＴＭおよびＵＬＭ結合部分を１つの分子に組み合わせる。
【０５４７】
【化１１１】
2021520350.tif 000215
【０５４８】
スキーム２に示されるように、ヒドロキシル含有部分Ｒ３と、結合基Ｌを含む単保護ジオールとの間のミツノブ反応により、カップリング生成物を得る。Ｏ脱保護に続いて、遊離ヒドロキシル基を、例えば、スルホネートとして活性化し、その後、ＷＰＴＭ５においてアミノ基を有する部分ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１で置換する。エステル加水分解後、得られた酸を、アミノ基を有するＵＬＭ部分と結合させて、ＰＴＭおよびＵＬＭ結合部分を１つの分子に組み合わせる。
【０５４９】
【化１１２】
2021520350.tif 000216
【０５５０】
スキーム３に示されるように、ビニル基を、最初に、ビス−ハロゲン化誘導体ＷＰＴＭ２に導入する。次いで、得られた生成物は、任意に保護されたアミノ基を含む結合基Ｌ’を有するハロゲン化部分ＷＰＴＭ２とのパラジウム触媒化Ｈｅｃｋカップリング反応を受ける。ＷＰＴＭ１部分を導入するために、ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ５のハロゲン化物部分を、スズキ条件下で適切なボロン酸と結合させ、得られたアミンを、ＵＬＭ含有アルデヒドと反応させて、ＰＴＭ−ＵＬＭカップリング生成物をもたらす。
【０５５１】
【化１１３】
2021520350.tif 000217
【０５５２】
スキーム４は、ＰＴＭ結合部分ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１をＵＬＭ含有部分と連結するために利用される例示的なカップリング反応を例示する。このような反応は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元的アミノ化、またはカルボン酸とジアミンとの間の縮合カップリング反応を含み得る。当業者であれば、適切な試薬および条件を選択して、所望の変換を行うことが可能であろう。
【０５５３】
【化１１４】
2021520350.tif 000218
【０５５４】
スキーム５に示されるように、ヒドロキシル含有部分Ｒ３とＷＰＴＭ５との間のミツノブ型反応により、カップリング生成物を得る。次いで、ＷＰＴＭ５におけるハロゲン原子を、スズキまたはバックワルド条件下で単保護ジアミンＷＰＴＭ３で置換する。第２のアミノ基の脱保護に続いて、ＷＰＴＭ２部分に結合したより反応性の高いハロゲン原子を置換して、ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２断片を形成する。次いで、得られたモノハロゲン化物を、スズキ条件下で適切なボロン酸と反応させて、ＰＴＭ結合部分ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ２を得る。エステル加水分解後、次いで、得られた酸を、アミノ基を有するＵＬＭ部分と結合させて、ＰＴＭおよびＵＬＭ結合部分を１つの分子に組み合わせる。
【０５５５】
【化１１５】
2021520350.tif 000219
【０５５６】
スキーム６に示されるように、アセタール含有ＵＬＭ部分は、十分に穏やかな条件下で
酸触媒化加水分解を受けて、アルデヒドを形成し得、次いで、これを、還元的アミノ化条件下でアミノ基含有リンカーＬ’を有するＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ２断片と反応させて、ＰＴＭ−ＵＬＭカップリング生成物を形成する。当業者であれば、適切な試薬および条件を選択して、所望の変換を行うことが可能であろう。
【０５５７】
【化１１６】
2021520350.tif 000220
【０５５８】
スキーム７に示されるように、ヒドロキシル含有部分Ｒ３と単保護フッ素化ジオールとの間のミツノブ型反応により、フッ素含有中間体を提供する。Ｏ脱保護に続いて、遊離ヒドロキシル基を活性化し（例えば、スルホネートとして）、その後、ＷＰＴＭ５においてアミノ基を有する部分ＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１で置換する。エステル加水分解後、得られた酸を、アミノ基を有するＵＬＭ部分と結合させて、ＰＴＭおよびＵＬＭ結合部分を１つの分子に組み合わせる。
【０５５９】
【化１１７】
2021520350.tif 000221
【０５６０】
スキーム８に示されるように、Ｒ３を含むヒドロキシル基含有エステルでの、Ｌ’−ＯＬＧ中の脱離基の求核置換により、リンカーＬ’およびＬ’’を組み合わせるカップリング生成物を得る。その後の塩基加水分解、および得られた酸と、アミノ基を有するＵＬＭ部分とのカップリングにより、２つの連続した結合基Ｌ’およびＬ’’が結合するＵＬＭ断片を提供する。Ｌ’のアミノ基のＮ脱保護、続いてＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１−Ｌ’”アルデヒドによる還元的アミノ酸化、またはＷＰＴＭ５−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ１−Ｌ’”カルボン酸との縮合により、ＰＴＭ−ＵＬＭカップリング生成物を得る。
【０５６１】
【化１１８】
2021520350.tif 000222
【０５６２】
スキーム９に示されるように、Ｒ３を有するヒドロキシル基含有化合物での、部分ＷＰＴＭ５中のフッ素原子の求核置換により、ＷＰＴＭ５−Ｌ−Ｒ３ハロゲン化物を提供し、これを、スズキまたはバックワルド条件下で単保護ジアミンＷＰＴＭ５に結合させる。第２のアミノ基の脱保護に続いて、次いで、ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ５−Ｌ−Ｒ３部分を芳香族求核置換によりビスハロゲン化ＷＰＴＭ２と反応させて、モノハロゲン化物を提供する。その後の適切なボロン酸とのスズキ反応により、ＷＰＴＭ１−ＷＰＴＭ２−ＷＰＴＭ３−ＷＰＴＭ５−Ｌ−Ｒ３エステルを提供する。塩基加水分解およびアミノ基を有するＵＬＭ部分とのカップリングにより、ＰＴＭ−ＵＬＭカップリング生成物を提供する。
【０５６３】
本開示の例示的な化合物を合成するための１つの可能なアプローチは、以下のスキームに詳述される一般的な合成経路に従うもうのである。
【０５６４】
【化１１９】
2021520350.tif 000223
【０５６５】
当業者であれば、改変されたアプローチを利用して、異なる化学リンカーを介してＰＴＭを結合することができることを理解するであろう。例えば、ＷＰＴＭ５がＣＨ２基を介してＬ’に連結されている場合（上記スキームにおいてＸ＝ＣＨ２）では、以下のスキームに記載されるアプローチを想定することができる。
【０５６６】
【化１２０】
2021520350.tif 000224
【０５６７】
あるいは、ＷＰＴＭ５が存在しない場合、式Ｉによって表される例示的な化合物のＰＴＭは、以下の一般スキームに従って合成することができる。
【０５６８】
【化１２１】
2021520350.tif 000225
【０５６９】
当業者であれば、本明細書に記載される一般的なアプローチを改変して、ＷＰＴＭ１、ＷＰＴＭ２、ＷＰＴＭ３、ＷＰＴＭ４、ＷＰＴＭ５、ＷＰＴＭ６、およびＷＰＴＭ７環の特定の性質に適合させることができることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩによって表される例示的な化合物は、当業者であれば、例示的な化合物の特定の化学的性質に応じて、追加の保護／脱保護ステップが必要とされ得ることを認識するであろう、以下の一般的な合成スキームに記載されるように調整することができる。
【０５７０】
【化１２２】
2021520350.tif 000226
【０５７１】
ＸがＮＨを表す一実施形態では、例示的な化合物は、ＷＰＴＭ５が存在するかどうかに応じて、以下に示す２つのスキームのうちの１つに従って調製することができる。
【０５７２】
【化１２３】
2021520350.tif 000227
【０５７３】
一般式ＩＩＩによって表される例示的なＰＴＭは、ＷＰＭＴ５が存在しない場合、式Ｉの化合物について記載される一般的なアプローチに従って調製することができる。
【０５７４】
一般式ＩＶによって表される例示的なＰＴＭは、以下の一般スキームに従って調製することができる。
【０５７５】
【化１２４】
2021520350.tif 000228
【０５７６】
例示的な化合物１１の例示的な合成
ステップ１
【０５７７】
【化１２５】
2021520350.tif 000229
【０５７８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）酢酸塩（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＣｌ（１．９５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ４０：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（２．１４ｇ、ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
【０５７９】
ステップ２
【０５８０】
【化１２６】
2021520350.tif 000230
【０５８１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１１ｇ、５．７２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（２．１４ｇ、５．７２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．７３ｇ、１１．４４４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣（２．８ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０５８２】
ステップ３
【０５８３】
【化１２７】
2021520350.tif 000231
【０５８４】
ジオキサン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＰＨＢＦ４（４４１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で３時間攪拌しながら１００℃に加熱した。固形分を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ３０：１）によって精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（８００ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０５８５】
ステップ４
【０５８６】
【化１２８】
2021520350.tif 000232
【０５８７】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４１８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕ３ＰＨＢＦ４（３５２ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で１００℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形分を濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（４００ｍｇ、収率４４％）を得た。
【０５８８】
ステップ５
【０５８９】
【化１２９】
2021520350.tif 000233
【０５９０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、２：１）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応溶液を、１ＭのＨＣｌでクエンチした。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（６００ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５９１】
ステップ６
【０５９２】
【化１３０】
2021520350.tif 000234
【０５９３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（２００ｍｇ粗製）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ）を得た。
【０５９４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ  ２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ  １Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ、６Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．９９（ｍ、１１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０５９５】
例示的な化合物５を、例示的な化合物１１について上に記載されるものと類似の手順、ならびに当業者に既知であり、かつ理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０５９６】
【化１３１】
2021520350.tif 000235
【０５９７】
例示的な化合物１１および例示的な化合物５について記載される手順を使用して、例示的な化合物１、例示的な化合物２、例示的な化合物３、例示的な化合物４を調製した。
【０５９８】
例示的な化合物９の例示的な合成
ステップ１
【０５９９】
【化１３２】
2021520350.tif 000236
【０６００】
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジオール（１３．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下で添加し、混合物を７５℃に２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、１４−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−オール（９．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０６０１】
ステップ２
【０６０２】
【化１３３】
2021520350.tif 000237
【０６０３】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１４−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−オール（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（６６０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で４０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（４．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１７−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（２．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０６０４】
ステップ３
【０６０５】
【化１３４】
2021520350.tif 000238
【０６０６】
密封チューブ中のジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１７−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１
１０℃に一晩加熱した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（（１９，１９−ジメチル−１７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）オキシ）ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【０６０７】
ステップ４
【０６０８】
【化１３５】
2021520350.tif 000239
【０６０９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（（１９，１９−ジメチル−１７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）オキシ）ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中６Ｎ）（５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル１７−（（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（０．５５ｇ）を得た。
【０６１０】
ステップ５
【０６１１】
【化１３６】
2021520350.tif 000240
【０６１２】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の粗メチル  １７−（（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（５５０ｍｇ、粗製）の溶液に、５−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５２６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１５０℃で一晩攪拌した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１７−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（４００ｍｇ）を得た。
【０６１３】
ステップ６
【０６１４】
【化１３７】
2021520350.tif 000241
【０６１５】
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のメチル１７−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（３２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間攪拌した。溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌで５に調整した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１７−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン酸（３００ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６１６】
ステップ７
【０６１７】
【化１３８】
2021520350.tif 000242
【０６１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗１７−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン酸（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２０−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カル
ボキサミド（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１５．０％）を得た。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．４３〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．２０（ｍ、９Ｈ）、３．９２〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．７１〜３．４５（ｍ、１６Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
【０６２０】
類似の手順を使用して、例示的な化合物７、８、１０、および３５を調製した。
例示的な化合物６の例示的な合成
ステップ１
【０６２１】
【化１３９】
2021520350.tif 000243
【０６２２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（３．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液［実施例Ａ２９７９について記載されるものと類似の手順を使用して調製］に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（９．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（２−（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（３．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０６２３】
ステップ２
【０６２４】
【化１４０】
2021520350.tif 000244
【０６２５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３で約８に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（２−（２−（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸塩（２．９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
【０６２６】
例示的な化合物９について記載されるものと類似の手順を使用して、メチル２−（２−（２−（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ
シ）酢酸塩を、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１４−（（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物６）に変換した。
【０６２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５３〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．６６〜４．２８（ｍ、９Ｈ）、４．０１〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ、１２Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２９〜２．０５（ｍ、６Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０６２８】
例示的な化合物２０の例示的な合成
ステップ１
【０６２９】
【化１４１】
2021520350.tif 000245
【０６３０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジオール（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（８．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（６．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
【０６３１】
ステップ２
【０６３２】
【化１４２】
2021520350.tif 000246
【０６３３】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．８７ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で０．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分割した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、１７−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（０．６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率１６．５％）を得た。
【０６３４】
ステップ３
【０６３５】
【化１４３】
2021520350.tif 000247
【０６３６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間攪拌した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（（１７−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（１−（１７−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率５６％）の混合物を得た。
【０６３７】
ステップ４
【０６３８】
【化１４４】
2021520350.tif 000248
【０６３９】
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（（１７−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（１−（１７−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物、および５−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（（１７−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
【０６４０】
ステップ５
【０６４１】
【化１４５】
2021520350.tif 000249
【０６４２】
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（（１７−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（４２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（（１７−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
【０６４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．８１（ｍ、６Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７〜４．５９（ｍ、９Ｈ）、４．１５〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．９６（ｍ、６Ｈ）、３．４６〜３．５６（ｍ、１６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６４４】
例示的な化合物２０について記載されるものと類似の手順を使用して、例示的な化合物１２、１３、および２１を調製した。
【０６４５】
例示的な化合物１４の例示的な合成
ステップ１
【０６４６】
【化１４６】
2021520350.tif 000250
【０６４７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）（６０ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で一晩攪拌した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．０ｇ（６６％）の６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミンを白色の固体として得た。
【０６４８】
ステップ２
【０６４９】
【化１４７】
2021520350.tif 000251
【０６５０】
１０ｍＬの密封チューブに、ジオキサン（４ｍＬ）中の６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３９０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５４６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１２０ｍｇ（２０％）の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色の固体として得た。
【０６５１】
ステップ３
【０６５２】
【化１４８】
2021520350.tif 000252
【０６５３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、２−［２−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１００ｍｇ（６９％）の２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０６５４】
ステップ４
【０６５５】
【化１４９】
2021520350.tif 000253
【０６５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４−トルエンスルホニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１００ｍｇ（７４％）の２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の油として得た。
【０６５７】
ステップ５
【０６５８】
【化１５０】
2021520350.tif 000254
【０６５９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）［Ｑｉａｎ，ＹらによってＷＯ２０１７／０３０８１４に説明されるように調製］、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、９０ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを無色の油として得た。
【０６６０】
ステップ６
【０６６１】
【化１５１】
2021520350.tif 000255
【０６６２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｉ−プロパノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れ、濃縮塩化水素溶液（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で３２％Ｂ〜４１％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７０分。これにより、５６ｍｇ（６５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０６６３】
生成物を、以下の条件を用いて、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣおよびエタノール−−ＨＰＬＣ（２４分間で５０％エタノール−−ＨＰＬＣを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、１７．８ｍｇ（３４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９〜８
．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５９〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．２７〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ、Ｊ＝１３．１、８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）］として、および２４．４ｍｇ（４７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．７０〜４．４２（ｍ、３Ｈ）、４．４１〜４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２８〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８５〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．５７（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．８Ｈｚ、３Ｈ）］を白色の固体として得た。
【０６６４】
例示的な化合物１６、１７、１８、および１９を、例示的な化合物１４および例示的な化合物１５について上に記載される手順を使用して調製した。
【０６６５】
例示的な化合物２２の例示的な合成
ステップ１
【０６６６】
【化１５２】
2021520350.tif 000256
【０６６７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブトカルボニミドイルクロリド（８．７ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブタ−３−イン−１−オール（３．３ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ、１．２３当量）、酢酸エチル（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（４．０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液を、２５℃で２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．９ｇ（５９％）の２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０６６８】
ステップ２
【０６６９】
【化１５３】
2021520350.tif 000257
【０６７０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オール（５５０．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（３０ｍＬ）、Ｃｒ２Ｏ３（１００．０ｍｇ）、硫酸（０．２５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（７２％）の２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸を黄色の油として得た。
【０６７１】
ステップ３
【０６７２】
【化１５４】
2021520350.tif 000258
【０６７３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸塩（８．０ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、硫酸（０．１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、７０℃で１．５時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、４９分以内にアセトニトリル：水＝０：１００がアセトニトリル：水＝６０：４０に増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、４．５ｇ（５６％）のエチル２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸塩を淡い黄色の油として得た。
【０６７４】
ステップ４
【０６７５】
【化１５５】
2021520350.tif 000259
【０６７６】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸塩（４．５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を入れた。これに続いて、テトラヒドロフラン（１７．８ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２．０ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、０℃で２０分間攪拌しなが
ら滴下で添加した。これに、２−ヨードプロパン（３．０１ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．１９当量）を、０℃で２分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これにより、４．３ｇ（８４％）のエチル２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートをオレンジ色の油として得た。
【０６７７】
ステップ５
【０６７８】
【化１５６】
2021520350.tif 000260
【０６７９】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル２−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（４．２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ジクロロメタン（２０．７ｍＬ）中のＢＢｒ３（５．１７ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ、１．７０当量）の溶液を、−７８℃で３０分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌した。次いで、反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分以内にアセトニトリル：水＝０：１００がアセトニトリル：水＝２３：７６に増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、２．６ｇ（８４％）のエチル２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートをオレンジ色の油として得た。
【０６８０】
ステップ６
【０６８１】
【化１５７】
2021520350.tif 000261
【０６８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．９ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（２Ｍ）で６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（７５％）の２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン酸を黄色の油として得た。
【０６８３】
ステップ７
【０６８４】
【化１５８】
2021520350.tif 000262
【０６８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン酸（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１．２４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｔ３Ｐ（１．７７ｇ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、８７０ｍｇ（５３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］カルボニル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
【０６８６】
ステップ８
【０６８７】
【化１５９】
2021520350.tif 000263
【０６８８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３７７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３３４．０ｍｇ、３．３０ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（５３％）の３−（５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）プロピル４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の固体として得た。
【０６８９】
ステップ９
【０６９０】
【化１６０】
2021520350.tif 000264
【０６９１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタン−１−オール（２７３．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（４１．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃下で添加し、続いて、２０分後に、３−（５−［１−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−２−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）プロピル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネート（３５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。これにより、１６０ｍｇ（５１％）の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［２−（３−［３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色の油として得た。
【０６９２】
ステップ１０
【０６９３】
【化１６１】
2021520350.tif 000265
【０６９４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−［３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で５時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１２：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、７２ｍｇ（３６％）の２−［２−［３−（５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の油として得た。
【０６９５】
ステップ１１
【０６９６】
【化１６２】
2021520350.tif 000266
【０６９７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［２−［３−（５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベ
ンゼン−１−スルホネート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３０ｍｇ（３７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（３−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］プロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の油として得た。
【０６９８】
ステップ１２
【０６９９】
【化１６３】
2021520350.tif 000267
【０７００】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（３−［２−［２−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］エトキシ］プロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、塩化水素（水溶液）（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウムで８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で３４％Ｂ〜４７％Ｂ；２２０ｎｍ。これにより、７．６ｍｇ（３０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［３−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］プロピル］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８９〜８．８３（ｍ、１Ｈ）、８
．３１〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５２〜４．４４（ｍ、５Ｈ）、４．４１〜４．３１（ｍ、３Ｈ）、３．９１〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６２〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．９１〜０．７５（ｍ、３Ｈ）。
【０７０２】
例示的な化合物２３および例示的な化合物２４の例示的な合成
【０７０３】
【化１６４】
2021520350.tif 000268
【０７０４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）［例示的な化合物２２について記載されるように調製］およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２５℃で１時間攪拌した。粗生成物を、以下の条件を用いて、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３；移動相、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、サイズ：０．４６＊１０ｃｍ；３ｕｍ；検出器、ＵＶ−２５４ｎｍ。これにより、１７ｍｇ（２０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ  ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６１〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．３８（ｍ、５Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６０〜３．５１
（ｍ、８Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７〜１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８〜０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）］として、および２１ｍｇ（２４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−（３−［２−［２−（２−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ  ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ｐｐｍ）、７．４３〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．２１〜６．００（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．９２〜３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ、７Ｈ）、３．５０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５〜０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）として得た。
【０７０５】
例示的な化合物２５および２６を、例示的な化合物２２、２３、および２４について上に記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
【０７０６】
例示的な化合物２７の例示的な合成
ステップ１
【０７０７】
【化１６５】
2021520350.tif 000269
【０７０８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（２５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で１０分間添加した。これに、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を、５ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（５２％）の２−（２−［２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エタン−１−オールを淡い黄色の液体として得た。
【０７０９】
ステップ２
【０７１０】
【化１６６】
2021520350.tif 000270
【０７１１】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−［２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エタン−１−オール（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（８ｍＬ）、Ｒｕｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で５時間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、４１９ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０７１２】
ステップ３
【０７１３】
【化１６７】
2021520350.tif 000271
【０７１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４１９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール中の１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、３１９ｍｇ（９９％）の２−（２−［２−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０７１５】
ステップ４
【０７１６】
【化１６８】
2021520350.tif 000272
【０７１７】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、２−（２−［２−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エタン−１−オール（３１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（７８０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を入れた。最終反応混合物を、１３０℃で３時間、マイクロ波放射線で照射した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２６０ｍｇ（５９％）の２−［２−［２−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エタン−１−オールを黄色の固体として得た。
【０７１８】
ステップ５
【０７１９】
【化１６９】
2021520350.tif 000273
【０７２０】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１０ｍＬのマイクロ波チューブに、２−［２−［２−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エタン−１−オール（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（２２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２２１ｍｇ（６１％）の２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オールを黄色の固体として得た。
【０７２１】
ステップ６
【０７２２】
【化１７０】
2021520350.tif 000274
【０７２３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９７ｍｇ（７６％）の２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の固体として得た。
【０７２４】
ステップ７
【０７２５】
【化１７１】
2021520350.tif 000275
【０７２６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネート（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチルピロリジン−２−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、１２７．１５当量）を入れた。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１２４ｍｇ（９９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
【０７２７】
ステップ８
【０７２８】
【化１７２】
2021520350.tif 000276
【０７２９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［２−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で７時間攪拌した。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）で７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびアセトニトリル（３９．０％アセトニトリル、９分間で最大５０．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、６０ｍｇ（４８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［３−［２−（２−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，
８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得、これを、以下の条件を用いて、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、（０．１％ＤＥＡ）およびエタノール（３０分間で３０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、１３．９ｍｇ（２３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（２−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．５５〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６４〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．８１〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、１Ｈ）、０．９０〜０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８〜０．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）］として、および１７．９ｍｇ（２９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［２−（２−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９２〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．５６〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．２５〜６．２４（Ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．５３〜４．２９（ｍ、１０Ｈ）、３．８８〜３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．７０〜３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．４２〜２��２９（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８〜０．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）］として得た。
【０７３０】
例示的な化合物２９および３０を、例示的な化合物２７および２８について記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
【０７３１】
例示的な化合物３１の例示的な合成
ステップ１
【０７３２】
【化１７３】
2021520350.tif 000277
【０７３３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（オキサン−２−イルオキシ）エタン−１−オール（４．５ｇ、３０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３．６ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、３−ブロモプロパ−１−イン（２．６１ｍＬ、１．００当量）を、０℃で攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、２．８ｇ（４９％）の２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］オキサンを黄色の油として得た。
【０７３４】
ステップ２
【０７３５】
【化１７４】
2021520350.tif 000278
【０７３６】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１０ｍＬのマイクロ波チューブに、２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］オキサン（２．８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＺｒＣｐ２ＨＣｌ（３９０ｍｇ、０．１０当量）、トリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ピナコールボラン（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６８℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌを添加することによってクエンチした。反応混合物を、水／氷浴で０℃に冷却した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３．０１ｇ（６３％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロランを黄色の液体として得た。
【０７３７】
ステップ３
【０７３８】
【化１７５】
2021520350.tif 000279
【０７３９】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１０ｍＬのマイクロ波チューブに、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、３．２
０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（８ｇ、５７．８８ｍｍｏｌ、１８．０７当量）、ジオキサン（２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（９０２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２５２ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６３９ｍｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１Ｅ）−３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０７４０】
ステップ４
【０７４１】
【化１７６】
2021520350.tif 000280
【０７４２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１Ｅ）−３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（６３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭素上のパラジウム（２００ｍｇ）、およびメタノール（１５ｍＬ）を入れ、混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。固形分を濾過し、濾液を濃縮した。これにより、６３９ｍｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−［３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロピル］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０７４３】
ステップ５
【０７４４】
【化１７７】
2021520350.tif 000281
【０７４５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−［３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］プロピル］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［
３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（６３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れ、塩化水素ガスを、溶液によって気泡化した。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、３８７ｍｇ（１００％）の２−［３−（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０７４６】
ステップ６
【０７４７】
【化１７８】
2021520350.tif 000282
【０７４８】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、２−［３−（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エタン−１−オール（３８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．５４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．５３ｍＬ、５．００当量）を入れた。最終反応混合物を、１３０℃で３時間、マイクロ波放射線で照射した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出し、水層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（７：３）でシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５１９ｍｇ（６７％）の２−（３−［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］プロポキシ）エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０７４９】
ステップ７
【０７５０】
【化１７９】
2021520350.tif 000283
【０７５１】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］プロポキシ）エタン−１−オール（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５６６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、炭酸カリウム（６４４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で３時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／Ｈ２Ｏ（８５：１５）でシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（５０％）の２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【０７５２】
ステップ８
【０７５３】
【化１８０】
2021520350.tif 000284
【０７５４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エタン−１−オール（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＴｓＣｌ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３３０ｍｇ（６４％）の２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の固体として得た。
【０７５５】
ステップ９
【０７５６】
【化１８１】
2021520350.tif 000285
【０７５７】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸塩（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５０２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄ（１１５ｍｇ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３１９ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０７５８】
ステップ１０
【０７５９】
【化１８２】
2021520350.tif 000286
【０７６０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、２２３ｍｇ（１００％）のメチル２−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０７６１】
ステップ１１
【０７６２】
【化１８３】
2021520350.tif 000287
【０７６３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］酢酸塩（１０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−３−［４−（３−３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシエチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、アセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＮａＩ（１９３ｍｇ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分割し、有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９４ｍｇ（３０％）のメチル２−［６−［４−（２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル］酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０７６４】
ステップ１２
【０７６５】
【化１８４】
2021520350.tif 000288
【０７６６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−［６−［４−（２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル］酢酸塩（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２日間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、１０ｍＬのメタノール中に溶解した。固形分を濾過した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、７２ｍｇ（７８％）の２−［６−［４−（２−［３−［４−（３
−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル］酢酸を黄色の固体として得た。
【０７６７】
以下のスキームに従って、かつ前述の実施例について上に記載される手順を使用して、２−［６−［４−（２−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロポキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル］酢酸を、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（６−（４−（２−（３−（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）プロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０７６８】
【化１８５】
2021520350.tif 000289
【０７６９】
例示的な化合物５０を、例示的な化合物３１について記載される手順を使用して調製した。
【０７７０】
例示的な化合物３２の例示的な合成
ステップ１
【０７７１】
【化１８６】
2021520350.tif 000290
【０７７２】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１０．０ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボレート（１．９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびエチル２−ジアゾ酢酸塩（３．８ｇ、０．５０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３．６ｇ（２３％）のエチル２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０７７３】
ステップ２
【０７７４】
【化１８７】
2021520350.tif 000291
【０７７５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９７０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（８６０．０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で５時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（６５％）のエチル２−［２−［２−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０７７６】
ステップ３
【０７７７】
【化１８８】
2021520350.tif 000292
【０７７８】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル２−［２−［２−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、６−ブロモピリジン−２−オール（３７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、８０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（９６％）のエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１２−エートを黄色の固体として得た。
【０７７９】
以下のスキームに従って、かつ上記の他の実施例について記載されるものと類似の手順を使用して、エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１２−オエートを、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（１−［６−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル］−１，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１２−アミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０７８０】
【化１８９】
2021520350.tif 000293
【０７８１】
例示的な化合物３３の例示的な合成
ステップ１
【０７８２】
【化１９０】
2021520350.tif 000294
【０７８３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）、ＡＩＢＮ（４９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、５．４ｇ（６８％）の１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼンを黄色の油として得た。
【０７８４】
ステップ２
【０７８５】
【化１９１】
2021520350.tif 000295
【０７８６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（４００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３００ｍｇ（６２％）の４−［１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを茶色の固体として得た。
【０７８７】
ステップ３
【０７８８】
【化１９２】
2021520350.tif 000296
【０７８９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、プロパ−２−イン−１−オール（１０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）、水素化ナトリウム（６．４ｇ、２６６．７ｍｍｏｌ、０．９当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩
（２８ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ、０．８当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。これにより、２４．０ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０７９０】
ステップ４
【０７９１】
【化１９３】
2021520350.tif 000297
【０７９２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）酢酸塩（６．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（４００．０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ピナコールボラン（２０．０ｍＬ）、ＺｒＣｐ２ＨＣｌ（１ｇ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を、６０℃で１２分間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの氷／水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．０ｇ（４３％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０７９３】
ステップ５
【０７９４】
【化１９４】
2021520350.tif 000298
【０７９５】
１０ｍＬの密封チューブに、４−［１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］酢酸塩（２７９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（４．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２００ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［［（２Ｅ）−３−［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０７９６】
ステップ６
【０７９７】
【化１９５】
2021520350.tif 000299
【０７９８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（２Ｅ）−３−［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］酢酸塩（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（５．０ｍＬ）、炭素上のパラジウム（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下で、室温で１時間攪拌した。固形分を濾過した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、５６ｍｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］プロポキシ）酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０７９９】
ステップ７
【０８００】
【化１９６】
2021520350.tif 000300
【０８０１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］プロポキシ）酢酸塩（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０．０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、４５ｍｇ（９０％）の２−（３−［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］プロポキシ）酢酸を茶色の固体として得た。
【０８０２】
ステップ８
【０８０３】
【化１９７】
2021520350.tif 000301
【０８０４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［４−（１−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）フェニル］プロポキシ］酢酸（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｔ３Ｐ（５３ｍｇ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、０．５ｍＬの水を添加することによってクエンチした。固形分を濾過した。粗生成物（５ｍＬ）を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌの重炭酸アミン）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮ、７分間で最大５２．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６ｍｇ（１２％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−［３−［４−（１−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）フェニル］プロポキシ］アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを灰色の固体として得た。
【０８０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、４Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．１０〜０．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．９５〜０．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０８０６】
例示的な化合物３４の例示的な合成
例示的な化合物３４を、上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知であり、かつ理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０８０７】
【化１９８】
2021520350.tif 000302
【０８０８】
例示的な化合物３６および例示的な化合物３７の例示的な合成
例示的な化合物３６および３７を、上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知であり、かつ理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０８０９】
【化１９９−１】
2021520350.tif 000303
【０８１０】
【化１９９−２】
2021520350.tif 000304
【０８１１】
例示的な化合物３８および例示的な化合物３９の例示的な合成
ステップ１
【０８１２】
【化２００】
2021520350.tif 000305
【０８１３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２６．０ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）、トリエチルアミン（４０．４ｇ、３９９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ベンジルカルボノク
ロリデート（４０．８ｇ、２３９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２２ｇ（４２％）のベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０８１４】
ステップ２
【０８１５】
【化２０１】
2021520350.tif 000306
【０８１６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム（１．６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分間添加した。これに、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分間添加した。得られた溶液を、０℃で４時間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．２ｇ（６２％）のベンジル４−［２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０８１７】
ステップ３
【０８１８】
【化２０２】
2021520350.tif 000307
【０８１９】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）中のベンジル４−［２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＲｕｐｈｏｓＰｄ  ＩＩ（７７５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を入れた。得られた混合物を、油浴中で、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、残渣を、１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６７０ｍｇ（３２％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（２−［４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０８２０】
ステップ４
【０８２１】
【化２０３】
2021520350.tif 000308
【０８２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（２−［４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。次いで、１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）中の塩化水素を添加した。得られた溶液を、室温で５時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、４１０ｍｇ（６９％）のベンジル４−［２−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩を、黄色の固体として得た。
【０８２３】
ステップ５
【０８２４】
【化２０４】
2021520350.tif 000309
【０８２５】
１０ｍＬの密封チューブに、ベンジル４−［２−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１３７．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、メチルスルホキシド（３．０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を入れた。最終反応混合物を、１３０℃で６時間、マイクロ波放射線で照射した。次いで、反応物を、１ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１００ｍｇ（４２％）のベンジル４−［２−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを茶色の固体として得た。
【０８２６】
ステップ６
【０８２７】
【化２０５】
2021520350.tif 000310
【０８２８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４−［２−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（８．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（２７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（１８４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１２０ｍｇ（２６％）のベンジル４−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを茶色の固体として得た。
【０８２９】
ステップ７
【０８３０】
【化２０６】
2021520350.tif 000311
【０８３１】
１０ｍＬのイソプロパノール中のベンジル４−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．４２当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で添加した。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。得られた溶液を、室温で１２時間攪拌した。固形分を濾過した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、７０ｍｇ（４４％）の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミンを茶色の油として得た。
【０８３２】
ステップ８
【０８３３】
【化２０７】
2021520350.tif 000312
【０８３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、エチル２−ブロモ−３−メチルブタノエート（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．３ｇ（９３％）のエチル  ３−メチル−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエートを白色の固体として得た。
【０８３５】
ステップ９
【０８３６】
【化２０８】
2021520350.tif 000313
【０８３７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル３−メチル−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエート（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、過ホウ酸ナトリウム（３．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１７４０ｍｇ（８８％）のエチル２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタノエートを白色の固体として得た。
【０８３８】
ステップ１０
【０８３９】
【化２０９】
2021520350.tif 000314
【０８４０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタノエート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（２．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１２時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、２Ｍ  ＨＣｌで２に調整した。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびアセトニトリル（０．０％アセトニトリル、２分間で最大４．０％、８分間で最大２０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１．５ｇ（４９％）の２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタン酸を白色の油として得た。
【０８４１】
ステップ１１
【０８４２】
【化２１０】
2021520350.tif 000315
【０８４３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタン酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｔ３Ｐ（２．６ｇ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、５ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８００ｍｇ（５９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
【０８４４】
ステップ１２
【０８４５】
【化２１１】
2021520350.tif 000316
【０８４６】
５ｍＬの密封チューブに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を、７０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、１ｍＬの水を添加することによってクエンチした。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（３５．０％アセトニトリル、８分間で最大４７．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１２０ｍｇ（３３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［４−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
【０８４７】
ステップ１３
【０８４８】
【化２１２】
2021520350.tif 000317
【０８４９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（５４．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−２−［４−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、７０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、３ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３０ｍｇ（２９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［４−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い茶色の固体として得た。
【０８５０】
ステップ１４
【０８５１】
【化２１３−１】
2021520350.tif 000318
【０８５２】
【化２１３−２】
2021520350.tif 000319
【０８５３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−［２−［４−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサ
ミド（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（８ｍＬ）、塩化水素（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で６時間攪拌した。次いで、反応物を、１ｍＬの水を添加することによってクエンチした。粗生成物（５ｍＬ）を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ギ酸）およびアセトニトリル（１３．０％アセトニトリル、８分間で最大２７．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（７８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［４−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０８５４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［４−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを、以下の条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＤＣＭおよびメタノール（１１分で５０．０％メタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いて、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５．６ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［４−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．３１〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７３〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．６９（ｍ、１２Ｈ）、２．５０（ｓ、４Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１〜１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）］として、および８．１ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．６９（ｍ、２Ｈ）��７．５９〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、
６．２３（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８〜２．６４（ｍ、１２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、７．４、４．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．７４（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、６．７Ｈｚ、３Ｈ）］として得た。
【０８５５】
例示的な化合物４３および例示的な化合物４４の例示的な合成
ステップ１
【０８５６】
【化２１４】
2021520350.tif 000320
【０８５７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＭＰ（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロピリジン（７．８ｇ、４４．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２５ｇ、１９３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却した。次いで、反応物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ×１）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１１．７ｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０８５８】
ステップ２
【０８５９】
【化２１５】
2021520350.tif 000321
【０８６０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピナコールボラン（１０ｍＬ）、ＺｒＣｐ２ＨＣｌ（２ｇ）、トリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、０．１２
当量）の混合物を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１２．５ｇ（６７％）の２−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン  黄色の固体として得た。
【０８６１】
ステップ３
【０８６２】
【化２１６】
2021520350.tif 000322
【０８６３】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８０／２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．４８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ジクロロメタン（８９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４．５５ｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０８６４】
ステップ４
【０８６５】
【化２１７】
2021520350.tif 000323
【０８６６】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ＨＯＡｃ（２００／０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１２．９ｇ、２９．６ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）の溶液を入れた。炭素上のパラジウム（６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、５０℃で２０時間水素化した。固形分をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１０．２ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０８６７】
ステップ５
【０８６８】
【化２１８】
2021520350.tif 000324
【０８６９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、デスマーチンペリオジナン試薬（１．７ｇ、２．００当量）を０〜５℃で添加した。得られた溶液を、室温で６時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で、１５℃で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５００ｍｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−オキソプロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを白色の固体として得た。
【０８７０】
ステップ６
【０８７１】
【化２１９】
2021520350.tif 000325
【０８７２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−オキソプロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。それを２０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。次いで、反応物を、水／氷（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカ
ゲルカラム上に適用した。これにより、２．１９ｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−［４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］プロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを淡い黄色の油として得た。
【０８７３】
ステップ７
【０８７４】
【化２２０】
2021520350.tif 000326
【０８７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−（３−［４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］プロピル）ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２．１９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。塩化水素ガスを、室温で１時間攪拌しながら、得られた溶液によって気泡化した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１．７９ｇ（９２％）のベンジル４−［３−（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩を淡い黄色の固体として得た。
【０８７６】
ステップ８
【０８７７】
【化２２１】
2021520350.tif 000327
【０８７８】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬのマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル４−［３−（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（１．７９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２．４７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１３０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水／氷（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．２１ｇ（５７％）のベンジル４−（３−［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートを茶色の固体として得た。以下のスキームに従って、かつ他の実施例について上に記載される手順を使用して、ベンジル４−（３−［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］
ピリジン−２−イル］プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（ステップ１０で使用）に変換した。
【０８７９】
ステップ９
【０８８０】
【化２２２】
2021520350.tif 000328
【０８８１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．２当量）、および１，２−ジブロモエタン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．６当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２３５ｍｇ（４０％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【０８８２】
ステップ１０
【０８８３】
【化２２３】
2021520350.tif 000329
【０８８４】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬのマイクロ波チューブに、アセト
ニトリル（１０ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）［以下のスキームに従って、かつ他の実施例について上に記載される手順を使用して、ステップ８からのベンジル４−（３−［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートから調製］、（２Ｓ，４Ｒ）−１−２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これにより、１８０ｍｇ（粗製）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［３−［２−（４−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【０８８５】
以下のスキームに従って、かつ他の実施例について上に記載されるものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−［３−［２−（４−［３−［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（２−［４−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−（２−［４−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル］エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０８８６】
【化２２４】
2021520350.tif 000330
【０８８７】
例示的な化合物４０の例示的な合成
例示的な化合物４０を、上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者によって理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０８８８】
【化２２５】
2021520350.tif 000331
【０８８９】
例示的な化合物４１および例示的な化合物４２の例示的な合成
例示的な化合物４１および４２を、他の例示的な化合物について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０８９０】
【化２２６】
2021520350.tif 000332
【０８９１】
例示的な化合物４５の例示的な合成
ステップ１
【０８９２】
【化２２７】
2021520350.tif 000333
【０８９３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、トリエチルアミン（２．８ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．３０当量）、および４−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（６８％）の２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートを黄色の油として得た。
【０８９４】
ステップ２
【０８９５】
【化２２８】
2021520350.tif 000334
【０８９６】
２５ｍＬの密封チューブに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヨウ化ナトリウム（２８０ｍｇ、０．５０当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）酢酸塩（８９８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９１０ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）酢酸塩を黄色の油として得た。
【０８９７】
ステップ３
【０８９８】
【化２２９】
2021520350.tif 000335
【０８９９】
２５ｍＬの密封チューブに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［２−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）酢酸塩（９１０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ピナコールボラン（６３０ｍｇ、２．００当量）、ＺｒＣｐ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１０当量）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、７２０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０９００】
ステップ４
【０９０１】
【化２３０】
2021520350.tif 000336
【０９０２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１４．０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３．０ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１３０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、水（９０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）でシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．７ｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０９０３】
ステップ５
【０９０４】
【化２３１】
2021520350.tif 000337
【０９０５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ジオキサン／水（５０／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（６０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１．６２ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０９０６】
ステップ６
【０９０７】
【化２３２】
2021520350.tif 000338
【０９０８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．６２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。上記に塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を、室温で５時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１．２ｇ（８８％）の２−（６−アミノ−５−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩を黄色の固体として得た。
【０９０９】
ステップ７
【０９１０】
【化２３３】
2021520350.tif 000339
【０９１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）中の２−（６−アミノ−５−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル）フェノール（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、４．００当量）、２−ブロモ−４−フルオロピリジン（３５５．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１３０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（４０ｍＬ×１）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、４１０ｍｇ（６７％）の２−［６−アミノ−５−［８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノールを黄色の固体として得た。
【０９１２】
ステップ８
【０９１３】
【化２３４】
2021520350.tif 000340
【０９１４】
２０ｍＬの密封チューブに、ジオキサン／水（５：１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩（６２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィンホスフィン）パラジウム（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、２−（６−アミノ−５−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（
５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５４０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−（２−［［（２Ｅ）−３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０９１５】
ステップ９
【０９１６】
【化２３５】
2021520350.tif 000341
【０９１７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−プロパノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［２−（２−［［（２Ｅ）−３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＰｔＯ２（１０ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下で、室温で１２時間攪拌した。得られた溶液を５０ｍＬの２−プロパノールで希釈し、次いで、真空下で濃縮した。これにより、１９０ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−［２−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０９１８】
ステップ１０
【０９１９】
【化２３６】
2021520350.tif 000342
【０９２０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４
−（２−［２−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］酢酸塩（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。上記に塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（９２％）の２−［４−（２−［２−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］酢酸を黄色の固体として得た。
【０９２１】
ステップ１１
【０９２２】
【化２３７】
2021520350.tif 000343
【０９２３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−［４−（２−２−［３−（４−３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルピリジン−２−イル）プロポキシ］エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］酢酸（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、０．３０当量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、およびＴ３Ｐ（１８８ｍｇ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍＬ）を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（２６．０％アセトニトリル、８分間で最大４９．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２８．５ｍｇ（１１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−［４−（２−［２−［３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロポキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０９２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８〜８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７６〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．９２〜６．６２（ｍ、４Ｈ）、４．６６〜４．２１（ｍ、６Ｈ）、３．９４〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．３３（ｍ、１２Ｈ）、３．１４〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．８１〜２．３４（ｍ、１４Ｈ）、２．３２〜１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．３２〜０．７４（ｍ、１２Ｈ）。
【０９２５】
例示的な化合物４６および例示的な化合物４７の例示的な合成
ステップ１
【０９２６】
【化２３８】
2021520350.tif 000344
【０９２７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、４．６当量）、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．１ｇ（４１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【０９２８】
ステップ２
【０９２９】
【化２３９】
2021520350.tif 000345
【０９３０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４８％臭化水素水溶液（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、１．９ｇの粗生成物を生成した。
【０９３１】
ステップ３
【０９３２】
【化２４０】
2021520350.tif 000346
【０９３３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、６．６当量）、ヨウ化ナトリウム（８００．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．４当量）、および１，２−ジブロモエタン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．１ｇ（４８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０９３４】
ステップ４
【０９３５】
【化２４１】
2021520350.tif 000347
【０９３６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾー
ル−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、８．８当量）、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．６当量）、および６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−２−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−４−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）［他の実施例について上に記載されるように調製］を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１８０ｍｇ（５１％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［４−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【０９３７】
ステップ５
【０９３８】
【化２４２】
2021520350.tif 000348
【０９３９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−［２−［４−（２−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、および塩化水素（０．０６８ｍＬのジオキサン中の４Ｍ溶液、０．２７ｍｍｏｌ、１．６当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム；移動相、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−０３、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ＊２
５ｃｍ  Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．２％ＩＰＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：メタノール−−ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１８分間で５０Ｂ〜５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ。これにより、４６．７ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９９〜８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７５〜７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜５．９３（ｍ、４Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝２１．０、５．６Ｈｚ、５Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７〜２．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１１Ｈ）、２．３１〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２〜０．６７（ｍ、６Ｈ）］として、および５４．４ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［２−（４−［２−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．７５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３９〜４．１３（ｍ、６Ｈ）、３．７２〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、��＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、４Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝２０．９、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５〜０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．７Ｈｚ、３Ｈ）］として得た。
【０９４０】
例示的な化合物４８の例示的な合成
ステップ１
【０９４１】
【化２４３】
2021520350.tif 000349
【０９４２】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸塩（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（５０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、１−ベンジルピペラジン（２．１１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓＰｄ（０．３９ｇ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１／３）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．１ｇ（３２％）のメチル２−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］酢酸塩を黄色の固体として得た。
【０９４３】
ステップ２
【０９４４】
【化２４４】
2021520350.tif 000350
【０９４５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ、３．００当量）を入れた。これに続いて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル２−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］酢酸塩（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で５分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、２５℃で１０時間攪拌した。次いで、反応物を、水（３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５％）、水（３ｍＬ）を０℃で攪拌しながら添加することによってクエンチした。固形分を濾過した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１：１０）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７５０ｍｇ（８１％）の２−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エタン−１−オールを淡い黄色の固体として得た。
【０９４６】
ステップ３
【０９４７】
【化２４５】
2021520350.tif 000351
【０９４８】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エタン−１−オール（７５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、水素化ナトリウム（６０％）（２００ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で入れ
た。得られた溶液を、０℃で０．５時間攪拌した。これに続いて、３−ブロモプロパ−１−イン（３９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、０℃で攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、２５℃でさらに１２時間攪拌しながら反応させた。次いで、反応物を、水（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：３）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６０２ｍｇ（７１％）の１−ベンジル−４−［５−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル］ピリジン−２−イル］ピペラジンを黄色の油として得た。
【０９４９】
ステップ４
【０９５０】
【化２４６】
2021520350.tif 000352
【０９５１】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５ｍＬの密封チューブに、１−ベンジル−４−［５−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル］ピリジン−２−イル］ピペラジン（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ピナコールボラン（２ｍＬ）、ＺｒＣｐ２ＨＣｌ（０．０７７ｇ、０．１０当量）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．０５ｇ（７５％）の１−ベンジル−４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンをオレンジ色の油として得た。
【０９５２】
ステップ５
【０９５３】
【化２４７】
2021520350.tif 000353
【０９５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンジル−４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（９２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。これに続いて、１−クロロエチルクロロホルメート（５６８．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を、２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物
を、真空下で濃縮した。エチルアルコール（５ｍＬ）を添加した。温度を油浴中で８０℃に維持しながら、得られた溶液をさらに２時間攪拌しながら反応させた。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、０．７１ｇ（９５％）の１−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンを黄色の油として得た。
【０９５５】
ステップ６
【０９５６】
【化２４８】
2021520350.tif 000354
【０９５７】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン中のＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−アミン（４１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（５８５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、０．３２ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩を黄色の油として得た。
【０９５８】
ステップ７
【０９５９】
【化２４９】
2021520350.tif 000355
【０９６０】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５ｍＬの密封チューブに、ジオキサン／
水（ｖ：ｖ＝４：１）中の２−６−アミノ−５−［８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イルフェノール（１５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。次いで、反応物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）でシリカゲルカラム上に適用した。これにより、０．１６ｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩を淡い黄色の固体として得た。
【０９６１】
他の実施例について上に記載される手順、ならびに当業者によって理解される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［５−（２−［［（２Ｅ）−３−（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］エチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］酢酸塩を、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（５−（２−（３−（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）プロポキシ）エチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０９６２】
【化２５０】
2021520350.tif 000356
【０９６３】
例示的な化合物４９の例示的な合成
ステップ１
【０９６４】
【化２５１】
2021520350.tif 000357
【０９６５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３．１１ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（４．３７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水酸化ナトリウム（３７％水溶液）（３０ｍＬ）、およびＴＢＡＣ（４．１７ｇ、１．００当量）を０℃で入れた。得られた溶液を、２５℃で３時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．６ｇ（７５％）のベンジル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。
【０９６６】
ステップ２
【０９６７】
【化２５２】
2021520350.tif 000358
【０９６８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．２２ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１００ｍＬ）、炭素上のパラジウム（０．３２２ｇ）を入れた。得られた溶液を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で、１２時間攪拌した。固形分を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．７５ｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（アゼチジン−３−イルオキシ）酢酸塩を無色の油として得た。
【０９６９】
ステップ３
【０９７０】
【化２５３】
2021520350.tif 000359
【０９７１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アゼチジン−３−イルオキシ）酢酸塩（３７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、および１，２−ジブロモエタン（１．８６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、２５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８０ｍｇ（１４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［［１−（２−ブロモエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］酢酸塩を無色の油として得た。
【０９７２】
他の実施例について上に記載される手順、ならびに当業者に明らかである手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［１−（２−ブロモエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］酢酸塩を、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（（１−（２−（４−（３−（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０９７３】
【化２５４】
2021520350.tif 000360
【０９７４】
例示的な化合物５１の例示的な合成
例示的な化合物５１を、上に記載される実施例（例えば、例示的な化合物３７）からの手順、および当業者によって理解される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【０９７５】
【化２５５】
2021520350.tif 000361
【０９７６】
例示的な化合物５２の例示的な合成
例示的な化合物５２を、以下のスキームに従って調製した。
【０９７７】
【化２５６】
2021520350.tif 000362
【０９７８】
例示的な化合物５３の例示的な合成
例示的な化合物５３を、以下のスキームに従って調製した。
【０９７９】
【化２５７】
2021520350.tif 000363
【０９８０】
例示的な化合物５４および例示的な化合物５５の例示的な合成
ステップ１
【０９８１】
【化２５８】
2021520350.tif 000364
【０９８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ、４１．２当量）、硫酸（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．９当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１．９ｇ（７９％）のエチル２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートを白色の固体として得た。
【０９８３】
ステップ２
【０９８４】
【化２５９】
2021520350.tif 000365
【０９８５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−
イル）−３−メチルブタノエート（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化スルフリル（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．５ｇ（６９％）のエチル  ２−（４−クロロ−３−メトキシ−１、２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートを黄色の油として得た。
【０９８６】
ステップ３
【０９８７】
【化２６０】
2021520350.tif 000366
【０９８８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／Ｈ２Ｏ（５／５ｍＬ）中のエチル  ２−（４−クロロ−３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、および水酸化リチウム（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で一晩攪拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｍ  ＨＣｌで６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム；移動相、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で３４％Ｂ〜４８％Ｂ；２２０ｎｍ。これにより、３００ｍｇ（２２．４％）の２−（４−クロロ−３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸を白色の固体として得た。
【０９８９】
ステップ４
【０９９０】
【化２６１】
2021520350.tif 000367
【０９９１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．４当量）、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２７５ｍｇ（４５％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０９９２】
ステップ５
【０９９３】
【化２６２】
2021520350.tif 000368
【０９９４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で９６時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、２５９ｍｇ（９７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
【０９９５】
以下のスキームに従って、かつ上記の前述の実施例について記載される手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを、最終化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（２−（４−（２−（（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−クロロイソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（３−（２−（４−（２−（（４−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−クロロイソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【０９９６】
【化２６３】
2021520350.tif 000369
【０９９７】
例示的な化合物５６の例示的な合成
ステップ１
【０９９８】
【化２６４】
2021520350.tif 000370
【０９９９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）
シクロブタン−１−オン（６．０ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。これに続いて、数個のバッチで水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６．０ｇ（９９％）の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オールを淡い黄色の油として得た。
【１０００】
ステップ２
【１００１】
【化２６５】
2021520350.tif 000371
【１００２】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール（８．０ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を入れた。これに続いて、数個のバッチで水素化ナトリウム（６０％）（２．１５ｇ、８９．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。これに４−ブロモ−２−フルオロピリジン（７０．０ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７．０ｇ（５３％）の４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジンを淡い黄色の油として得た。
【１００３】
ステップ３
【１００４】
【化２６６】
2021520350.tif 000372
【１００５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン（８．４ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４．１１ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（２．３２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨ２Ｃｌ２（４３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１０
０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８．０ｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを淡い黄色の油として得た。
【１００６】
ステップ４
【１００７】
【化２６７】
2021520350.tif 000373
【１００８】
１５０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７．０ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化パラジウム（７．０ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ、３．３２当量）および酢酸（２ｍＬ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で添加した。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、５０℃で３日間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、５．４ｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを淡い黄色の油として得た。
【１００９】
ステップ５
【１０１０】
【化２６８】
2021520350.tif 000374
【１０１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチルとメタノール（１０：１）の混合溶媒（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。塩化水素（ガス）を溶液に通した。得られた混合物を、室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。これにより、４．０ｇ（９６％）の（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−オール塩酸塩を灰色がかった白色の固体として得た。
【１０１２】
ステップ６
【１０１３】
【化２６９】
2021520350.tif 000375
【１０１４】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬの圧力タンク反応器に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−オール塩酸塩（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）および４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３．０１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を、１３０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４９０ｍｇ（３８％）の（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）シクロブタン−１−オールを黄色の油として得た。
【１０１５】
ステップ７
【１０１６】
【化２７０】
2021520350.tif 000376
【１０１７】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬの圧力タンク反応器に、ジオキサンと水（４：１）の混合溶媒（１５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）シクロブタン−１−オール（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５４４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（８２４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８２０ｍｇ（８２％）の（１ｓ，３ｓ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブタン−１−オールを黄色の固体として得た。
【１０１８】
ステップ８
【１０１９】
【化２７１】
2021520350.tif 000377
【１０２０】
不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（蒸留）（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で攪拌しながら滴下で添加し、白色の沈殿物が出現した。これに、（１ｓ，３ｓ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブタン−１−オール（３３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）および６−ブロモピリジン−３−オール（２３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、５０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３８９ｍｇ（８８％）の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色の固体として得た。
【１０２１】
ステップ９
【１０２２】
【化２７２】
2021520350.tif 000378
【１０２３】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬの圧力タンク反応器に、ジオキサンと水（３：１）の混合溶媒（８ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オク
タン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（１５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、８０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１３０ｍｇ（７４％）の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミンを淡い黄色の油として得た。
【１０２４】
ステップ１０
【１０２５】
【化２７３】
2021520350.tif 000379
【１０２６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（３．２ｍＬ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を、以下の条件を用いて、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）によってさらに精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分以内に０％ＡＣＮが４０％ＡＣＮに増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、７０ｍｇ（６９％）の３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−オールを淡い黄色の固体として得た。
【１０２７】
ステップ１１
【１０２８】
【化２７４】
2021520350.tif 000380
【１０２９】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（１４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のテトラメチルアゾジカルボキサミド（１２６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を、−５℃で攪拌しながら滴下で添加した。この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および（２Ｅ）−３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−オール（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、５０℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３２ｍｇ（３９％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［３−メチル−２−（３−［［（２Ｅ）−３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【１０３０】
ステップ１２
【１０３１】
【化２７５】
2021520350.tif 000381
【１０３２】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−（３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液および３７％塩酸（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水／氷浴で０℃に冷却した。溶液のｐＨ値を、ＮＨ４ＨＣＯ３で７に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（４１．０％ＡＣＮ、８分間で最大６２．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、８．１ｍｇ（３７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−（３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドを淡い黄色の固体として得た。
【１０３３】
例示的な化合物５７の例示的な合成
例示的な化合物５７を、他の例示的な化合物の生成について上に記載される手順を使用
して、以下のスキームに従って調製した。
【１０３４】
【化２７６】
2021520350.tif 000382
【１０３５】
例示的な化合物４７の例示的な合成
ステップ１
【１０３６】
【化２７７】
2021520350.tif 000383
【１０３７】
ジオキサン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の２−ピペラジン−１−イルエタノール（６０ｇ、４６０ｍｍｏｌ、１当量）、重炭酸ナトリウム（１１６ｇ、１．３８ｍｏｌ、３当量）の溶液に、炭酸ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１‐イル）（１３７ｇ、５５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５００：１〜１００：１）によって精製
した。化合物ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４ｇ、２７９ｍｍｏｌ、収率６０％）を淡い黄色の油として得た。
【１０３８】
ステップ２
【１０３９】
【化２７８】
2021520350.tif 000384
【１０４０】
ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６．２６ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で０．５時間添加した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（２１．１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）を反応物中に添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜２００：１）によって精製した。化合物ベンジル４−［２−［（４−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３９．２ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡い黄色の固体として得た。
【１０４１】
ステップ３
【１０４２】
【化２７９】
2021520350.tif 000385
【１０４３】
バイアルに、ベンジル４−［２−［（４−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８．１５ｇ、４３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウムジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（２８．１４ｇ、８６．３６ｍｍｏｌ、２当量）を充填し、トルエン（３５０ｍＬ）に添加した。混合物を、窒素で５分間パージし、次いで、１１０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜０：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１８．３７ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡い黄色の固体として得た。
【１０４４】
ステップ４
【１０４５】
【化２８０】
2021520350.tif 000386
【１０４６】
メタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１８．３ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩酸／メタノール（４Ｍ、３６０ｍＬ、４３．４１当量）を添加した。次いで、反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、精製することなく化合物を得た。化合物ベンジル４−［２−［［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【１０４７】
ステップ５
【１０４８】
【化２８１】
2021520350.tif 000387
【１０４９】
ジメチルスルホキシド（１９０ｍＬ）中のベンジル４−［２−［［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（１０．５２ｇ、５０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５４．３８ｇ、４２０．７６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を、１３０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、水（６００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製した。化合物ベンジル４−［２−［［４−［３−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．６ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡い黄色の固体として得た。
【１０５０】
ステップ６
【１０５１】
【化２８２】
2021520350.tif 000388
【１０５２】
ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中のベンジル４−［２−［［４−［３−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．６ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ、１当量）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５．０５ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（２．１２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（５．０６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、反応混合物を、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：５０％〜８０％、２０分  ６０％分）によって精製し、所望の化合物を得た。化合物ベンジル４−［２−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の固体として得た。
【１０５３】
ステップ７
【１０５４】
【化２８３】
2021520350.tif 000389
【１０５５】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジル４−［２−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、活性化炭素触媒上の水酸化パラジウム（０．７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．０４当量）を窒素下で添加した。次いで、反応混合物を、水素（５０Ｐｓｉ）下で、６０℃で４８時間攪拌した。次いで、１５０ｍＬのエチルアルコールを、反応混合物に添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−［６−アミノ−５−［８−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール（５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【１０５６】
ステップ８
【１０５７】
【化２８４】
2021520350.tif 000390
【１０５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（３．５ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（５．１９ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（４．８６ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水５０ｍＬを添加することによってクエンチし、次いで水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）によって精製した。所望の化合物メチル２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４．３８ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。
【１０５９】
ステップ９
【１０６０】
【化２８５】
2021520350.tif 000391
【１０６１】
メタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を、４０℃で２時間攪拌した。ｐＨを、１Ｍ塩化水素で４〜５に調整し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（４ｇ、粗製）を無色油として得た。
【１０６２】
ステップ１０
【１０６３】
【化２８６】
2021520350.tif 000392
【１０６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（３．８４ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．４７ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を、２０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４．４１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３．６４ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３当量）の溶液を添加した。反応混合物を、２０℃で０．１５時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１）によって精製した。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【１０６５】
ステップ１１
【１０６６】
【化２８７】
2021520350.tif 000393
【１０６７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって分離した。条件は、カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相
：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、２．４分：５５０分であった。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率８９％）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２．６７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色の固体として得た。
【１０６８】
ステップ１２
【１０６９】
【化２８８】
2021520350.tif 000394
【１０７０】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（１Ｍ、４０ｍＬ、１２．３当量）を添加した。溶液を、５０℃に７時間加熱した。溶液を２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８までクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、次のステップで直接使用した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−（２−オキソエトキシ）イソキサゾール−５−イル］ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１．７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色の固体として得た。
【１０７１】
ステップ１３
【１０７２】
【化２８９】
2021520350.tif 000395
【１０７３】
メタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−（２−オキソエトキシ）イソキサゾール−５−イル］ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）および２−［６−アミノ−５−［８−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール（６９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸（８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。溶液を、３０℃で０．５時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に添加し、３０℃で７時間攪拌した。溶媒を、真空中で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５ＡＣＮ％〜７５ＡＣＮ％、２８分、７８％分）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［２−［４−［２−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率５８％、純度９８％）を白色の固体として得た。
【１０７４】
例示的な化合物５９および６０の例示的な合成
【１０７５】
【化２９０】
2021520350.tif 000396
【１０７６】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに記載されるように調製した。
【１０７７】
【化２９１】
2021520350.tif 000397
【１０７８】
例示的な化合物６１の例示的な合成
【１０７９】
【化２９２】
2021520350.tif 000398
【１０８０】
ステップ１
【１０８１】
【化２９３】
2021520350.tif 000399
【１０８２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１０ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（８０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１０５．７３ｍｍｏｌ、２．１１当量）
を室温で添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１−オール（９．２ｇ、９１％）を黄色の油として得た。
【１０８３】
ステップ２
【１０８４】
【化２９４】
2021520350.tif 000400
【１０８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１−オール（２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（１．６ｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
【１０８６】
ステップ３
【１０８７】
【化２９５】
2021520350.tif 000401
【１０８８】
２５ｍＬの密封チューブに、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（１．４ｇ、１．２当量）、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３５０ｍｇ、１当量）、および炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間攪拌した。水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。残渣を、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０：１）で溶出して、４−［１−［１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（９０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。
【１０８９】
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、４−［１−［１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを最終化合物に
変換した。
【１０９０】
【化２９６】
2021520350.tif 000402
【１０９１】
例示的な化合物６２の例示的な合成
ステップ１
【１０９２】
【化２９７】
2021520350.tif 000403
【１０９３】
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（７０２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。４−［１−［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色の油として得た。
【１０９４】
ステップ２
【１０９５】
【化２９８】
2021520350.tif 000404
【１０９６】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−［１−［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６．４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［２−［４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固体として得た。
【１０９７】
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［２−［４−［３−アミノ−６−［２−（メトキメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを最終化合物に変換した。
【１０９８】
【化２９９】
2021520350.tif 000405
【１０９９】
例示的な化合物１６５および１２４を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物６４の例示的な合成
【１１００】
【化３００】
2021520350.tif 000406
【１１０１】
ステップ１
【１１０２】
【化３０１】
2021520350.tif 000407
【１１０３】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のピリジン−４−オール（３．２０ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−ベンジルオキシシクロブタノール（４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．０６ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．４５ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下、１０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水（５０ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、１分間攪拌した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝２０：１、５：１）によって精製した。残渣を、フラッシュＣ１８カラムクロマトグラフィー［アセトニトリル：水（０．５％水酸化アンモニウム）＝５％〜５０％］によって精製した。化合物４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン（３．２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色の固体として得た。
【１１０４】
ステップ２
【１１０５】
【化３０２】
2021520350.tif 000408
【１１０６】
トルエン（６５ｍＬ）中の４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン（４．
２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化ベンジル（２．８１ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。粗生成物を石油エーテル（８０ｍＬ）で粉砕した。化合物１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン−１−臭化イウム（６．５ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。
【１１０７】
ステップ３
【１１０８】
【化３０３】
2021520350.tif 000409
【１１０９】
エタノール（１２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン−１−臭化イウム（６．５ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、９１．４７ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（４．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油として得た。
【１１１０】
ステップ４
【１１１１】
【化３０４】
2021520350.tif 000410
【１１１２】
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブトキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（４．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（０．５ｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（５０Ｐｓｉ）下で、２５℃で２４時間攪拌し、次いで、３５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝２０：１：０、１０：１：０．１）によって精製した。化合物３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］シクロブタノール（２．８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の油として得た。
【１１１３】
ステップ５
【１１１４】
【化３０５】
2021520350.tif 000411
【１１１５】
メタノール（１０ｍＬ）中の３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］シクロブタノール（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化パラジウム（５９１ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートエステル（１．８４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜２：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。
【１１１６】
ステップ６
【１１１７】
【化３０６】
2021520350.tif 000412
【１１１８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（７７８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（４−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油として得た。
【１１１９】
ステップ７
【１１２０】
【化３０７】
2021520350.tif 000413
【１１２１】
ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０ｇ、４７．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（９．６４ｇ、５６．５３ｍｍｏｌ、８．０４ｍＬ、１．２当量）およびトリエチルアミン（８．５８ｇ、８４．７９ｍｍｏｌ、１１．８０ｍＬ、１．８当量）を添加した。混合物を２０℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応物１が完全に消費されていないことを示したため、ＣｂｚＣｌ（１．６１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、０．２当量）を再び添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜４：１）によって精製した。化合物８−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，
８−ジカルボキシレート（１１．４８ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として得た。
【１１２２】
ステップ８
【１１２３】
【化３０８】
2021520350.tif 000414
【１１２４】
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の８−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボキシレート（６．２０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、６．０４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで調整し、クロロホルムおよびイソプロパノール（８０ｍＬ×３、５：１）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４．７ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ、収率９８％、純度９２％）を黄色の油として得た。
【１１２５】
ステップ９
【１１２６】
【化３０９】
2021520350.tif 000415
【１１２７】
トルエン（２７ｍＬ）中のベンジル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７８４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（４−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロパラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０６当量）、および炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）によって精製した。化合物８−［２−［３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］シクロブトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。
【１１２８】
ステップ１０
【１１２９】
【化３１０】
2021520350.tif 000416
【１１３０】
テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）およびエタノール（２７ｍＬ）の混合物中のベンジル８−［２−［３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］シクロブトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化パラジウム活性炭素触媒（３２０ｍｇ、純度１０％）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８９％）を茶色の固体として得た。
【１１３１】
ステップ１１
【１１３２】
【化３１１】
2021520350.tif 000417
【１１３３】
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（５０８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ、１０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７０％、２４分；５３％分）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［３−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色の油として得た。
【１１３４】
ステップ１２
【１１３５】
【化３１２】
2021520350.tif 000418
【１１３６】
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［３−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：［Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０ＡＣＮ％〜５０ＡＣＮ％、２０分）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率５４％、純度９１％）を黄色の固体として得た。
【１１３７】
ステップ１３
【１１３８】
【化３１３】
2021520350.tif 000419
【１１３９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２５．７５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。化合物２−［６−アミノ−５−［８−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール（５００ｍｇ、粗製、三塩酸塩）を黄色の固体として得た。
【１１４０】
ステップ１４
【１１４１】
【化３１４】
2021520350.tif 000420
【１１４２】
ジクロロメタン（１６ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）の混合物中の２−［６−アミノ−５−［８−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール三塩酸塩（４００ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−（２−オキソエトキシ）イソキサゾール−５−イル］ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（２０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで、ｐＨ＝６まで酢酸を添加し、次いで、シアノ水素化ホウ素（１９２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］Ｂ％：１８％〜４８％、９分）によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［２−［４−［３−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］−１−ピペリジル］エトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（３２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【１１４３】
例示的な化合物６３および１４６を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物６７および６８の例示的な合成
【１１４４】
【化３１５】
2021520350.tif 000421
【１１４５】
ステップ１
【１１４６】
【化３１６】
2021520350.tif 000422
【１１４７】
水（５００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５０ｍｏｌ、２．７当量）の攪拌溶液に、ベンジルアルコール（１０ｇ、９２．４７ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジブロモブタン（３９．９３ｇ、１８４．９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．７８ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３×５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、［（４−ブロモブトキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、４４％）を無色の油として得た。
【１１４８】
ステップ２
【１１４９】
【化３１７】
2021520350.tif 000423
【１１５０】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタン−１−オール（１４．１８ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２．１５ｇ、２．５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。１５分後、反応混合物に［（４−ブロモブトキシ）メチル］ベンゼン（６．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２−［２−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］エトキシ］エタン−１−オール（４ｇ、７２％）を無色の油として得た。
【１１５１】
ステップ３
【１１５２】
【化３１８】
2021520350.tif 000424
【１１５３】
ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）中の２−［２−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］エトキシ］エタン−１−オール（２．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．２当量）の攪拌溶液に、ＴｓＣｌ（５．１ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（２．７ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を、４０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２×５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２−［２−［４−（ベンジルオキシ
）ブトキシ］エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（２．４ｇ、６４％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１５４】
ステップ４
【１１５５】
【化３１９】
2021520350.tif 000425
【１１５６】
１００ｍＬのＥｔＯＨ中の２−［２−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］エトキシ］エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（３．５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．９５ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を窒素雰囲気下で添加した。フラスコを真空化し、水素で流した。得られた混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、４０℃で一晩水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、以下の条件下で逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で１０％〜５０％の勾配。これにより、４−（２−［２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エトキシ］ブタン−１−オール）（２．２ｇ、８０％）を無色の油として得た。
【１１５７】
ステップ５
【１１５８】
【化３２０】
2021520350.tif 000426
【１１５９】
アセトン（５０ｍＬ）中のメチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１当量）および４−（２−［２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エトキシ）ブタン−１−オール（３．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、メチル２−（３−［２−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（８００ｍｇ、３０％）を得た。
【１１６０】
ステップ６
【１１６１】
【化３２１】
2021520350.tif 000427
【１１６２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２−（３−［２−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（５５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１２９８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を３０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウムを添加することによってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、メチル３−メチル−２−（３−［２−［２−（４−オキソブトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１６３】
一連の他の実施例（例えば、例示的な化合物９１）について記載されるものと同様の、ならびに当業者に明らかである手順を使用して、以下のスキームに従って、メチル３−メチル−２−（３−［２−［２−（４−オキソブトキシ）エトキシ］エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノエートを最終化合物に変換した。
【１１６４】
【化３２２】
2021520350.tif 000428
【１１６５】
例示的な化合物６５、６６、７１、７３、および７４を、類似の手順を使用して調製した。
【１１６６】
例示的な化合物６９および７０の例示的な合成
【１１６７】
【化３２３】
2021520350.tif 000429
【１１６８】
ステップ１
【１１６９】
【化３２４】
2021520350.tif 000430
【１１７０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オン（６．０ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。続いて、数個のバッチで水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６．０ｇ（９９％）の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オールを淡い黄色の油として得た。
【１１７１】
ステップ２
【１１７２】
【化３２５】
2021520350.tif 000431
【１１７３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール（８．０ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を入れた。続いて、数個のバッチで水素化ナトリウム（６０％）（２．１５ｇ、８９．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。これに、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（７０．０ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、７．０ｇ（５３％）の４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジンを淡い黄色の油として得た。
【１１７４】
ステップ３
【１１７５】
【化３２６】
2021520350.tif 000432
【１１７６】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン（８．４ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４．１１ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（２．３２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨ２Ｃｌ２（４３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０２当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×２）、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８．０ｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを淡い黄色の油として得た。
【１１７７】
ステップ４
【１１７８】
【化３２７】
2021520350.tif 000433
【１１７９】
１５０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７．０ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、２５０ｍｌの丸底フラスコ中で水酸化パラジウム触媒（７．０ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ、３．３２当量）および酢酸（２ｍＬ）を添加した。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、５０℃で３日間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、５．４ｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを淡い黄色の脂として得た。
【１１８０】
ステップ５
【１１８１】
【化３２８】
2021520350.tif 000434
【１１８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチルおよびメタノール（１０：１）（５０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル８−［２−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。塩化水素（ｇ）を通過させた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。これにより、４．０ｇ（９６％）の（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−オール塩酸塩を灰色がかった白色の固体として得た。
【１１８３】
ステップ６
【１１８４】
【化３２９】
2021520350.tif 000435
【１１８５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの圧力タンク反応器に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−オール塩酸塩（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）および４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３．０１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を、１３０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４９０ｍｇ（３８％）の（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）シクロブタン−１−オールを黄色の油として得た。
【１１８６】
ステップ７
【１１８７】
【化３３０】
2021520350.tif 000436
【１１８８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０−ｍＬの圧力タンク反応器に、ジオキサンおよび水（４：１）（１５ｍＬ）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５４３．５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（８２３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合溶媒中の（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）シクロブタン−１−オール（８００．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を９０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８２０．０ｍｇ（８２％）の（１ｓ，３ｓ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブタン−１−オールを黄色の固体として得た。
【１１８９】
ステップ８
【１１９０】
【化３３１】
2021520350.tif 000437
【１１９１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（１２．７０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（７．４５ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の攪拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６．５０ｇ、１０９．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。反応物を、室温で、水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン（１９ｇ、９０％）を無色の油として得た。
【１１９２】
ステップ９
【１１９３】
【化３３２】
2021520350.tif 000438
【１１９４】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン（４．００ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（１０．４０ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）の攪拌混合物に、ＣｕＩ（０．２６ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびメチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミン（０．１２ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１，４−ジオキサンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヨードピリジン（４．２ｇ、９０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【１１９５】
ステップ１０
【１１９６】
【化３３３】
2021520350.tif 000439
【１１９７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヨードピリジン（４．２０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を水素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間攪拌した。反応物を室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ヨードピリジン−３−オール（２．３ｇ、８３％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１９８】
ステップ１１
【１１９９】
【化３３４】
2021520350.tif 000440
【１２００】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（５２３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の
溶液に、ＤＩＡＤ（４０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１ｓ，３ｓ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブタン−１−オール（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、および６−ヨードピリジン−３−オール（２６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で、５０℃で２時間攪拌した。反応物を、室温で水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（３８２ｍｇ、５４％）を淡い黄色の固体として得た。
【１２０１】
ステップ１２
【１２０２】
【化３３５】
2021520350.tif 000441
【１２０３】
アセトン（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０１９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、および３−ブロモプロパ−１−イン（５５８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（５０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−［３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５２０ｍｇ、６２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【１２０４】
ステップ１３
【１２０５】
【化３３６】
2021520350.tif 000442
【１２０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（２２４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｕＩ（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）の攪拌混合物に、ＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−［３−（プロパ−２−イン−１イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、６５℃で２時間攪拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−（３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、４９％）を淡い黄色の固体として得た。
【１２０７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−（３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６２０ｍｇ）の２つのジアステレオマーを、以下の条件でキラルＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＤＣＭ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分間で３０％Ｂ〜３０％  Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：８．４９５分；保持時間２：１２．８５４分。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プ
ロパ−２−イン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（淡い黄色の個体）として暫定的に特定された１３７ｍｇ（２２％）の異性体、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−［（３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル）オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体）として暫定的に特定された１９９ｍｇ（３２％）の異性体２を得た。
【１２０８】
類似の手順を使用した例示的な化合物２２６、２２７、２３１、２３２、２３６、および２３７。
【１２０９】
例示的な化合物７６の例示的な合成
【１２１０】
【化３３７】
2021520350.tif 000443
【１２１１】
ステップ１
【１２１２】
【化３３８】
2021520350.tif 000444
【１２１３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．５３ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートエステル（５．４５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を、０℃で３０分間、続いて２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／１）で攪拌し、次いで、濾過した。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（６．４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。
【１２１４】
ステップ２
【１２１５】
【化３３９】
2021520350.tif 000445
【１２１６】
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９０２ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｌ−プロリン（１．３８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（９．７７ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびヨウ化銅（２．２８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で添加した。次いで、混合物を１３０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ギ酸）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８％）を黄色の油として得た。
【１２１７】
例示的な化合物４７および６４について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに詳述されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１２１８】
【化３４０】
2021520350.tif 000446
【１２１９】
例示的な化合物７５を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１１６の例示的な合成
【１２２０】
【化３４１】
2021520350.tif 000447
【１２２１】
ステップ１
【１２２２】
【化３４２】
2021520350.tif 000448
【１２２３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エタノン（１１．８８ｇ、５９．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびテトラエトキシチタン（２２．５８ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）でさらに希釈し、濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｇ、４３．２７ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡い黄色の固体として生成した。
【１２２４】
ステップ２
【１２２５】
【化３４３】
2021520350.tif 000449
【１２２６】
テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｇ、５２
．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（１Ｍ、１５８ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を温め、２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）でさらに希釈し、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１０ｍＬ）からの再結晶化によって精製した。次いで、残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５５％、３０分）によって精製した。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（４．７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色の固体として得た。
【１２２７】
ステップ３
【１２２８】
【化３４４】
2021520350.tif 000450
【１２２９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／メタノール（４Ｍ、２１．３ｍＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エタンアミン（１．９ｇ、粗製、塩酸塩）を白色の固体として得た。
【１２３０】
ステップ４
【１２３１】
【化３４５】
2021520350.tif 000451
【１２３２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エタンアミン塩酸塩（１．９ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．４３ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ、３当量）を０℃で０．５時間、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ、１．５当量）を０℃で０．５時間添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水６０ｍＬでさらに希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］カルバメート（２．２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。
【１２３３】
ステップ５
【１２３４】
【化３４６】
2021520350.tif 000452
【１２３５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−チアゾール（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および酢酸カリウム（８８２ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１ｇ、粗製）を茶色の油として得、これを精製することなく使用した。
【１２３６】
ステップ６
【１２３７】
【化３４７】
2021520350.tif 000453
【１２３８】
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（６１７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（５０５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−３−ピリジル］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率
３４％）を淡い黄色の固体として得た。
【１２３９】
例示的な化合物７６について上に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−３−ピリジル］エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１２４０】
例示的な化合物１６０を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１１７の例示的な合成
【１２４１】
【化３４８】
2021520350.tif 000454
【１２４２】
ステップ１
【１２４３】
【化３４９】
2021520350.tif 000455
【１２４４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］カルバメート（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９ｍＬ、２．２当量）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２８ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、３当量）を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。混合物を１５℃まで１時間温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ホルミル−３−ピリジル）エチル］カルバメート（５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡い黄色の固体として得た。
【１２４５】
ステップ２
【１２４６】
【化３５０】
2021520350.tif 000456
【１２４７】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（６−ホルミル−３−ピリジル）エチル］カルバメート（５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）および１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（５０６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（６０７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］エチル］カルバメート（５７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率７５％、純度８７％）を白色の固体として得た。
【１２４８】
例示的な化合物７６について記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１２４９】
例示的な化合物１６１、２２９、および２３０を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物８１の例示的な合成
【１２５０】
【化３５１】
2021520350.tif 000457
【１２５１】
ステップ１
【１２５２】
【化３５２】
2021520350.tif 000458
【１２５３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（６．０ｇ、４４．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８８．１４ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．２ｇ（４７％）の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エタン−１−オンを灰色がかった白色の固体として得た。
【１２５４】
ステップ２
【１２５５】
【化３５３】
2021520350.tif 000459
【１２５６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エタン−１−オン（５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それに水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．９４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．８ｇ（７６％）の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【１２５７】
ステップ３
【１２５８】
【化３５４】
2021520350.tif 000460
【１２５９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エタン−１−オール（３．８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．１ｇ、６０．２１ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、それにメタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３．６ｇの粗１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ］フェニル］エチルメタンスルホネートを黄色の固体として得た。
【１２６０】
ステップ４
【１２６１】
【化３５５】
2021520350.tif 000461
【１２６２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エチルメタンスルホネート（５．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１当量）、２−（シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．３８ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を、９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（９％）の１−（１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色の固体として得た。
【１２６３】
他の実施例について記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って、１−（１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを最終化合物に変換した。
【１２６４】
【化３５６】
2021520350.tif 000462
【１２６５】
例示的な化合物１５６を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１６２の例示的な合成
【１２６６】
【化３５７】
2021520350.tif 000463
【１２６７】
ステップ１
【１２６８】
【化３５８】
2021520350.tif 000464
【１２６９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（４．１７ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、２．０６当量）の溶液を滴下で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．８７ｇ（９１％）の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オールを淡い黄色の油として得た。
【１２７０】
ステップ２
【１２７１】
【化３５９】
2021520350.tif 000465
【１２７２】
窒素不活性雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オール（４．０６ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１１．２８ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮＢＳ（７．６６ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で逐次的に添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．８３ｇ（９９％）の５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジンを淡い黄色の液体として得た。
【１２７３】
ステップ３
【１２７４】
【化３６０】
2021520350.tif 000466
【１２７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（３．０６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２０ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた混合物を、油浴中で、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．４３ｇ（７２％）の２−フルオロ−５−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］ピリジンを淡い黄色の固体として得た。
【１２７６】
ステップ４
【１２７７】
【化３６１】
2021520350.tif 000467
【１２７８】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の２−フルオロ−５−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］ピリジン（２．５４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１当量、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．８８ｇ（７４％）の６−クロロ−４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミンを茶色の固体として得た。
【１２７９】
ステップ５
【１２８０】
【化３６２】
2021520350.tif 000468
【１２８１】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封チューブに、ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６−クロロ−４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミン（７６５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８６０ｍｇ（８５％）の４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを茶色の固体として得た。
【１２８２】
ステップ６
【１２８３】
【化３６３】
2021520350.tif 000469
【１２８４】
窒素不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエタン−１，２−ジオール（１．４８ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、１０．０３当量）を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、これにＮａＨ（０．７６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、７．９９当量、６０％）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で、滴下で添加した。温度を油浴中で、５５℃で維持しながら、反応混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３６１ｍｇ（３３％）の２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エタン−１−オールを淡い黄色の固体として得た。
【１２８５】
ステップ７
【１２８６】
【化３６４】
2021520350.tif 000470
【１２８７】
窒素不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のテトラメチルアゾジカルボキサミド（８６１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびトリブチルホスフィン（１．０１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、９．９８当量）の溶液を０℃で入れた。混合物に、２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エタン−１−オール（２３１．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間攪拌し、次いで、油浴中で、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。得られた生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ
Ｃ１８カラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびアセトニトリル、３５％ＡＣＮ、８分間で最大５３％。これにより、６８ｍｇ（１４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−（５−（１−（４−（３−アミノ−６−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体として得た。
【１２８８】
上記の他の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−（５−（１−（４−（３−アミノ−６−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１２８９】
例示的な化合物１５７を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１００の例示的な合成
ステップ１
【１２９０】
【化３６５】
2021520350.tif 000471
【１２９１】
室温のエタノール（３５０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ、０．０４当量）および水（６０ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、０．０２当量）の攪拌混合物に、無水酢酸ナトリウム（１８ｇ、２６４．７１ｍｍｏｌ、１．４７当量）を窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。残渣をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【１２９２】
ステップ２
【１２９３】
【化３６６】
2021520350.tif 000472
【１２９４】
１Ｌの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３２ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メチレン（５００ｍＬ）、イミダゾール（３０ｇ、４４０．７ｍｍｏｌ、２．９６当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６．８ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ、１．１９当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間攪拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。得られた混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エタン−１−オン（２９ｇ、５９％）を淡い黄色の固体として得た。
【１２９５】
ステップ３
【１２９６】
【化３６７】
2021520350.tif 000473
【１２９７】
１Ｌの三口丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エタン−１−オン（２７ｇ、８１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）、および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９．５ｇ、１６０．９ｍｍｏｌ、１．９６当量）を室温で添加した。攪拌溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（７０ｇ、２４６．５ｍｍｏｌ、３．０１当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｇ、４５％）を黄色の油として得た。
【１２９８】
ステップ４
【１２９９】
【化３６８】
2021520350.tif 000474
【１３００】
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を室温で添加した。攪拌溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で、−７０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、−７０℃で１時間攪拌した。反応物を室温で、メタノールでクエンチした。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．６ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
【１３０１】
ステップ５
【１３０２】
【化３６９】
2021520350.tif 000475
【１３０３】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．４８当量）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）、水（５ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．０９当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で２時間攪拌した。固形分を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．５ｇ（９２％）の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをオレンジ色の油として得た。
【１３０４】
ステップ６
【１３０５】
【化３７０】
2021520350.tif 000476
【１３０６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１００ｍＬ、４Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（９６％）の（２Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−オール塩酸塩を黄色の油として得た。
【１３０７】
ステップ７
【１３０８】
【化３７１】
2021520350.tif 000477
【１３０９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中のエチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、および１，２−ジブロモエタン（２．６０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（４０％）のエチル２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを淡い黄色の油として得た。
【１３１０】
他の実施例について記載され、当業者に明らかである手順を使用して、以下のスキームに従って、（２Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−オールおよびエチル２−［３−（２−ブロモエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−ブロモエトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変換した。
【１３１１】
【化３７２】
2021520350.tif 000478
【１３１２】
例えば、例示的な化合物４７に記載されるものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−ブロモエトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１３１３】
例示的な化合物１５８を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１１５の例示的な合成
【１３１４】
【化３７３】
2021520350.tif 000479
【１３１５】
ステップ１
【１３１６】
【化３７４】
2021520350.tif 000480
【１３１７】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（９１５ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２当量）、およびジオキサン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．９ｇ、粗製）を、無色の油として得た。
【１３１８】
ステップ２
【１３１９】
【化３７５】
2021520350.tif 000481
【１３２０】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．９０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ブロモ−１−メチル−イミダゾール（８００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（１８ｍＬ）、および水（３ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で５分間パージし、１１０℃に１２時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜３：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（８５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率５６％）を灰色の固体として得た。
【１３２１】
ステップ３
【１３２２】
【化３７６】
2021520350.tif 000482
【１３２３】
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（８５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、１４．１８当量）を添加した。溶液を２０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタンアミン（６７０ｍｇ、粗製、塩酸塩）を灰色の固体として得た。
【１３２４】
ステップ４
【１３２５】
【化３７７】
2021520350.tif 000483
【１３２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（６５１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０℃で
０．５時間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタンアミン（６７０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、３当量）の溶液を、溶液に添加し、１１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残渣を半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、２０分；６０％分）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率６８％）を無色の油として得た。
【１３２７】
ステップ５
【１３２８】
【化３７８】
2021520350.tif 000484
【１３２９】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１４．２１当量）を添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、粗製、塩酸塩）を淡い黄色の固体として得た。
【１３３０】
例えば、例示的な化合物４７に記載される手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１３３１】
化合物１５９を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１６２の例示的な合成
【１３３２】
【化３７９】
2021520350.tif 000485
【１３３３】
ステップ１
【１３３４】
【化３８０】
2021520350.tif 000486
【１３３５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（４．１７ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、２．０６当量）の溶液を滴下で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．８７ｇ（９１％）の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オールを淡い黄色の油として得た。
【１３３６】
ステップ２
【１３３７】
【化３８１】
2021520350.tif 000487
【１３３８】
窒素不活性雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オール（４．０６ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１１．２８ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮＢＳ（７．６６ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で逐次的に添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．８３ｇ（９９％）の５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジンを淡い黄色の液体として得た。
【１３３９】
ステップ３
【１３４０】
【化３８２】
2021520350.tif 000488
【１３４１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−２−フルオロピリジン（３．０６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２０ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた混合物を、油浴中で、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．４３ｇ（７２％）の２−フルオロ−５−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］ピリジンを淡い黄色の固体として得た。
【１３４２】
ステップ４
【１３４３】
【化３８３】
2021520350.tif 000489
【１３４４】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の２−フルオロ−５−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］ピリジン（２．５４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１当量、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．８８ｇ（７４％）の６−クロロ−４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミンを茶色の固体として得た。
【１３４５】
ステップ５
【１３４６】
【化３８４】
2021520350.tif 000490
【１３４７】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封チューブに、ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６−クロロ−４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミン（７６５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸（５２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８６０ｍｇ（８５％）の４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを茶色の固体として得た。
【１３４８】
ステップ６
【１３４９】
【化３８５】
2021520350.tif 000491
【１３５０】
窒素不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエタン−１，２−ジオール（１．４８ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、１０．０３当量）を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、これにＮａＨ（０．７６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、７．９９当量、６０％）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で、滴下で添加した。温度を油浴中で、５５℃で維持しながら、反応混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３６１ｍｇ（３３％）の２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エタン−１−オールを淡い黄色の固体として得た。
【１３５１】
ステップ７
【１３５２】
【化３８６】
2021520350.tif 000492
【１３５３】
窒素不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のテトラメチルアゾジカルボキサミド（８６１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびトリブチルホスフィン（１．０１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、９．９８当量）の溶液を０℃で入れた。混合物に、２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エタン−１−オール（２３１．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間攪拌し、次いで、油浴中で、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。得られた生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ
Ｃ１８カラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびアセトニトリル、３５％ＡＣＮ、８分間で最大５３％。これにより、６８ｍｇ（１４％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−（５−（１−（４−（３−アミノ−６−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体として得た。
【１３５４】
上記の他の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−（５−（１−（４−（３−アミノ−６−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）イソキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１３５５】
例示的な化合物１５７を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物８２の例示的な合成
【１３５６】
【化３８７】
2021520350.tif 000493
【１３５７】
ステップ１
【１３５８】
【化３８８】
2021520350.tif 000494
【１３５９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（２０ｍＬ）中のメチル２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエート（４９８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（２−ブロモエトキシ）オキサン（６２７．３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮａＩ（３７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５７０ｍｇ（７０％）のメチル  ３−メチル−２−［３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノエートを淡い黄色の油として得た。
【１３６０】
ステップ２
【１３６１】
【化３８９】
2021520350.tif 000495
【１３６２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル３−メチル−２−［３−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノエート（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＨＣｌ溶液（ジ
オキサン中４Ｍ、６ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３で８に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３３２ｍｇ（８６％）のメチル２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを淡い黄色の油として得た。
【１３６３】
ステップ３
【１３６４】
【化３９０】
2021520350.tif 000496
【１３６５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（３７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。溶液を水／氷浴中で０℃に冷却し、ＮａＨ（１２８．４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２．５０当量、６０％）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［１−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミン（５４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で、滴下で添加した。温度を油浴中で、３５℃で維持しながら、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約８に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５４０ｍｇ（６５％）のメチル２−［３−［２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを淡い茶色の固体として得た。
【１３６６】
上記の他の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して、メチル２−［３−［２−（［５−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル］オキシ）エトキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを最終化合物に変換した。
【１３６７】
例示的な化合物１６３を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物９３および例示的な化合物１６４の例示的な合成
【１３６８】
【化３９１】
2021520350.tif 000497
【１３６９】
ステップ１
【１３７０】
【化３９２】
2021520350.tif 000498
【１３７１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、３５８ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を１５分間攪拌した。次いで、２−（２−ブロモエトキシ）オキサン（２．３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．４７当量）を添加し、混合物を５０℃に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．０ｇ（３６％）ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。
【１３７２】
ステップ２
【１３７３】
【化３９３】
2021520350.tif 000499
【１３７４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、それに１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、１５ｍＬ）中の塩化水素を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（５３％）の２−［７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルオキシ］エタン−１−オールを黄色の油として得た。
【１３７５】
ステップ３
【１３７６】
【化３９４】
2021520350.tif 000500
【１３７７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の２−［７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルオキシ］エタン−１−オール（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（９８３ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ、３当量）を入れ、それにＣｂｚＣｌ（６６３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２１０ｍｇ（２０％）のベンジル２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【１３７８】
ステップ４
【１３７９】
【化３９５】
2021520350.tif 000501
【１３８０】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル２−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、３当量）を入れ、それにＭｓＣｌ（２８７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、水／氷浴中で、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（８５％）のベンジル２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【１３８１】
ステップ５
【１３８２】
【化３９６】
2021520350.tif 000502
【１３８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のベンジル２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−［１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］ピリダジン−３−アミン（２９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３当量）、ＮａＩ（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。得られた混合物を、油浴中で、７５℃で１６時間攪拌した。固形分を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１３０ｍｇ（２５％）のベンジル２−［２−（９−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【１３８４】
ステップ６
【１３８５】
【化３９７】
2021520350.tif 000503
【１３８６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル２−［２−（９−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）エトキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、それに水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１４０ｍｇ（７６％）の４−［４−（２−［７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルオキシ］エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを黄色の油として得た。
【１３８７】
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、４−［４−（２−［７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルオキシ］エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−アミンを最終化合物に変換した。
【１３８８】
【化３９８】
2021520350.tif 000504
【１３８９】
例示的な化合物１６４を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１１３の例示的な合成
【１３９０】
【化３９９】
2021520350.tif 000505
【１３９１】
ステップ１
【１３９２】
【化４００】
2021520350.tif 000506
【１３９３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のブタ−２−イン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．７７ｇ、１１６．
１６ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．９２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）によって精製した。４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イン−１−オール（１０．２ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡い黄色の油として得た。
【１３９４】
ステップ２
【１３９５】
【化４０１】
2021520350.tif 000507
【１３９６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イン−１−オール（５ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（７．７０ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（１０．７２ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１００：１）によって精製した。２−（４−ブロモブタ−２−イノキシ）テトラヒドロピラン（４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡い黄色の油として得た。
【１３９７】
ステップ３
【１３９８】
【化４０２】
2021520350.tif 000508
【１３９９】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１当量）、２−（４−ブロモブタ−２−イノキシ）テトラヒドロピラン（３．９６ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１〜３：１）によって精製した。１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４．５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡い黄色の油として得た。
【１４００】
ステップ４
【１４０１】
【化４０３】
2021520350.tif 000509
【１４０２】
ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（１．２０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜５０：１）によって精製した。６−クロロ−４−［１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イニル）ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミン（１．３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の固体として得た。
【１４０３】
ステップ５
【１４０４】
【化４０４】
2021520350.tif 000510
【１４０５】
メタノール（１５ｍＬ）中の６−クロロ−４−［１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタ−２−イニル）ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミン（１．６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸溶液（メタノール中４Ｍ、１５ｍＬ、１３．０４当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を混合物に添加してｐＨを約６に調整し、その後、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４−［４−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イン−１−オール（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡い黄色の固体として得た。
【１４０６】
ステップ６
【１４０７】
【化４０５】
2021520350.tif 000511
【１４０８】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−［４−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イン−１−オール（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、四臭化炭素（１．５１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜５０：１）によって精製した。４−［１−（４−ブロモブタ−２−イニル）ピラゾール−４−イル］−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡い黄色の固体として得た。
【１４０９】
ステップ７
【１４１０】
【化４０６】
2021520350.tif 000512
【１４１１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−［１−（４−ブロモブタ−２−イニル）ピラゾール−４−イル］−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６９６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜２０：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７１％）を茶色の固体として得た。
【１４１２】
ステップ８
【１４１３】
【化４０７】
2021520350.tif 000513
【１４１４】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１
当量）を窒素下で添加した。反応混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率５６％）を淡い黄色の固体として得た。
【１４１５】
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ピラゾール−１−イル］ブタ−２−イニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを最終化合物に変換した。
【１４１６】
【化４０８】
2021520350.tif 000514
【１４１７】
例示的な化合物８３の例示的な合成
【１４１８】
【化４０９】
2021520350.tif 000515
【１４１９】
ステップ１
【１４２０】
【化４１０】
2021520350.tif 000516
【１４２１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル４−（１−ヒドロキシ
エチル）ベンゾエート（２．５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィンジブロミド（５．９ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１２）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．３ｇ（６８％）のメチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエートを無色の油として得た。
【１４２２】
ステップ２
【１４２３】
【化４１１】
2021520350.tif 000517
【１４２４】
３０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（１．２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１当量）、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（７３９．９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、６０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（２６％）のメチル４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンゾエートを黄色の油として得た。
【１４２５】
ステップ３
【１４２６】
【化４１２】
2021520350.tif 000518
【１４２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンゾエート（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、それにＬｉＡｌＨ４（４９５．６ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（４．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物中の固形分を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶
出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３１０ｍｇ（５５％）の［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］メタノールを黄色の油として得た。
【１４２８】
ステップ４
【１４２９】
【化４１３】
2021520350.tif 000519
【１４３０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ、２１８当量）中の［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］メタノール（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、それに二酸化マンガン（１．２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。固形分を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２８６ｍｇ（９３％）の４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。
【１４３１】
ステップ５
【１４３２】
【化４１４】
2021520350.tif 000520
【１４３３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４４．１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２６０ｍｇ（５９％）のベンジル４−（［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【１４３４】
ステップ６
【１４３５】
【化４１５】
2021520350.tif 000521
【１４３６】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のベンジル４−（［４−［１−（４−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、それに水素化トリエチルホウ素リチウム（２．１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９８％）の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−［１−（１−［４−［（ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミンを黄色の油として得た。
【１４３７】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−［１−（１−［４−［（ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−３−アミンを表題化合物に変換した。
【１４３８】
【化４１６】
2021520350.tif 000522
【１４３９】
例示的な化合物１６７の例示的な合成
【１４４０】
【化４１７】
2021520350.tif 000523
【１４４１】
ステップ１
【１４４２】
【化４１８】
2021520350.tif 000524
【１４４３】
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．０８当量）および酢酸カリウム（３．２７ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（８．２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の油として得た。
【１４４４】
ステップ２
【１４４５】
【化４１９】
2021520350.tif 000525
【１４４６】
ジオキサン（１３０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）の混合物中のエチル５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（３．４９ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、０．９当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（５．７０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１）によって精製した。化合物エチル５−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］チアゾール−４−カルボキシレート（５．０７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
【１４４７】
ステップ３
【１４４８】
【化４２０】
2021520350.tif 000526
【１４４９】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のエチル５−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］チアゾール−４−カルボキシレート（４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムＴＨＦ溶液（１Ｍ、１１．６９ｍＬ、１．１当量）を−７８℃で、滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応物にクエンチし、続いて水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［
（１Ｓ）−１−［４−（４−ホルミルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（３．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【１４５０】
ステップ４
【１４５１】
【化４２１】
2021520350.tif 000527
【１４５２】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（３６８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ、３当量）の溶液に、トリエチルアミン（６０９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、０．８４ｍＬ、４当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−ホルミルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、およびトリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（３６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の油として得た。
【１４５３】
例示的な化合物７６について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを最終生成物に変換した。
【１４５４】
例示的な化合物１６８の例示的な合成
【１４５５】
【化４２２】
2021520350.tif 000528
【１４５６】
ステップ１
【１４５７】
【化４２３】
2021520350.tif 000529
【１４５８】
水（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル５−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］チアゾール−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）および塩化カルシウム（７９６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で、０℃で添加した。混合物を５℃まで温め、２時間攪拌した。塩酸（５Ｍ、４．５０ｍＬ）およびアセトン（４．９５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を５℃でさらに０．５時間攪拌した。ｐＨを、５Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣ（基本条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊５０  １０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１１．５分）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色の固体として得た。
【１４５９】
例示的な化合物７６について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを最終生成物に変換した。
【１４６０】
例示的な化合物２１１および２１９も、上に記載されるものと類似の手順を使用して調製する。
【１４６１】
例示的な化合物１６９の例示的な合成
【１４６２】
【化４２４】
2021520350.tif 000530
【１４６３】
ステップ１
【１４６４】
【化４２５】
2021520350.tif 000531
【１４６５】
例示的な化合物１６８について記載される手順を使用して調製した。
ステップ２
【１４６６】
【化４２６】
2021520350.tif 000532
【１４６７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（５−ブロモチアゾール−４−イル）メタノール（９８０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４０４ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。混合物を窒素下で、１５℃で２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液によってゆっくりクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）によって精製し、５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チアゾール（９１０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の固体として得た。
【１４６８】
ステップ３
【１４６９】
【化４２７】
2021520350.tif 000533
【１４７０】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（９１５ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２当量）、およびジオキサン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パー
ジし、次いで、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．９ｇ、粗製）を無色の油として得た。
【１４７１】
ステップ４
【１４７２】
【化４２８】
2021520350.tif 000534
【１４７３】
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チアゾール（９００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバメート（２．２５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、２当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で、１５℃で一度に添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を１５℃に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（１．８７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【１４７４】
例示的な化合物７６について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを最終生成物に変換した。
【１４７５】
例示的な化合物１８４および１８５も、上に記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
【１４７６】
例示的な化合物１７０および１３４の例示的な合成
【１４７７】
【化４２９】
2021520350.tif 000535
【１４７８】
ステップ１
【１４７９】
【化４３０】
2021520350.tif 000536
【１４８０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（９７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）によって精製した。メチル３−メチル−２−［３−（３−オキソプロピル）イソキサゾール−５−イル］ブタノエート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率６５％）を無色の油として得た。
【１４８１】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、メチル３−メチル−２−［３−（３−オキソプロピル）イソキサゾール−５−イル］ブタノエートを最終化合物に変換した。
【１４８２】
【化４３１】
2021520350.tif 000537
【１４８３】
例示的な化合物１９０および１９１を、上に記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
【１４８４】
例示的な化合物１１２の例示的な合成
【１４８５】
【化４３２】
2021520350.tif 000538
【１４８６】
ステップ１
【１４８７】
【化４３３】
2021520350.tif 000539
【１４８８】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のブタ−３−イン−１−オール（５ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．４８ｇ、１１２．７０ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ、１．５８当量）を１５℃で添加し、混合物を１５℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって精製した。２−ブタ−３−イノキシテトラヒドロピラン（１０．６ｇ、６８．７４ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油として得た。
【１４８９】
ステップ２
【１４９０】
【化４３４】
2021520350.tif 000540
【１４９１】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブタ−３−イノキシテトラヒドロピラン（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．７ｍＬ、１．１当量）を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（２．１０ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ、１．８当量）を混合物に添加し、−７８℃で３０分間および２０℃で１５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）によって精製した。５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシペント−２−イン−１−オール（１．４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色の油として得た。
【１４９２】
ステップ３
【１４９３】
【化４３５】
2021520350.tif 000541
【１４９４】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシペント−２−イン−１−オール（１．４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１当量）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、水酸化カリウム（２．１３ｇ、３８．００ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製した。化合物５−テトラヒドロピラン−２−イルオキペント−２−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油として得た。
【１４９５】
ステップ４
【１４９６】
【化４３６】
2021520350.tif 000542
【１４９７】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシペント−２−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製した。化合物１−（５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシペント−２−イニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率７５％）を淡い黄色の油として得た。
【１４９８】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、１−（５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシペント−２−イニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを最終化合物に変換した。
【１４９９】
【化４３７】
2021520350.tif 000543
【１５００】
例示的な化合物１３１の例示的な合成
【１５０１】
【化４３８】
2021520350.tif 000544
【１５０２】
上記の他の実施例について記載され、当業者に明らかである手順を使用して、以下のスキームに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを調製した。
【１５０３】
【化４３９】
2021520350.tif 000545
【１５０４】
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）
−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１５０５】
例示的な化合物１７１を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１７２の例示的な合成
【１５０６】
【化４４０】
2021520350.tif 000546
【１５０７】
ステップ１
【１５０８】
【化４４１】
2021520350.tif 000547
【１５０９】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−ホルミルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）および１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（１．１６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌した。次いで、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１５℃でさらに１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−エチニルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【１５１０】
ステップ２
【１５１１】
【化４４２】
2021520350.tif 000548
【１５１２】
ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−エチニルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルアミン（１．３７ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、１０当量）、およびトリホルモール（３６２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３．３当量）の溶液に、ヨウ化銅（２３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回充填し、次いで、３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（２７４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡い黄色のガムとして得た。
【１５１３】
例示的な化合物７６について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１５１４】
例示的な化合物１３２の例示的な合成
【１５１５】
【化４４３】
2021520350.tif 000549
【１５１６】
ステップ１
【１５１７】
【化４４４】
2021520350.tif 000550
【１５１８】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２，２−ジエトキシエタノール（２２．８７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（２０ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸セシウム（７４．０６ｇ、２２７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で、１５℃で一度に添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（２２．８ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の油として得た。
【１５１９】
ステップ２
【１５２０】
【化４４５】
2021520350.tif 000551
【１５２１】
トルエン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ピリジン（１０ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびベンジル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（８．４９ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸セシウム（２２．４６ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ、２当量）および［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウムジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．６１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．０６当量）を窒素下で、１５℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、ベンジル８−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１２．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色の油として得た。
【１５２２】
ステップ３
【１５２３】
【化４４６】
2021520350.tif 000552
【１５２４】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）およびエタノール（３００ｍＬ）中のベンジル８−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１３．１ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％水酸化パラジウム炭素（４．０４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗８−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（８．２７ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ、収率８９．４７％）を茶色の油として得た。
【１５２５】
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に明らかである標準的な手順を使用して、以下のスキームに従って、８−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを最終化合物に変換した。
【１５２６】
【化４４７】
2021520350.tif 000553
【１５２７】
例示的な化合物１３２について記載されるものと類似の手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：１３５、１３６、１３９、１４１、１３３、１４０、１４２、および２１０。
【１５２８】
例示的な化合物１７３および１０２の例示的な合成
【１５２９】
【化４４８】
2021520350.tif 000554
【１５３０】
ステップ１
【１５３１】
【化４４９】
2021520350.tif 000555
【１５３２】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（１２．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を−７８℃で入れた。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１Ｍ、６０．９ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１２．６ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃でゆっくり添加した。冷浴を取り出し、得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次いで、反応物を、５０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７．６ｇ（６４％）の１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オンを淡い黄色の半固体として得た。
【１５３３】
ステップ２
【１５３４】
【化４５０】
2021520350.tif 000556
【１５３５】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した３０ｍＬの密封チューブに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オン（３．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびテトラキス（プロパン−２−イルオキシ）チタン（１２．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で入
れた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、油浴中で、８０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．８ｇ（５６％）の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを黄色の油として得た。
【１５３６】
ステップ３
【１５３７】
【化４５１】
2021520350.tif 000557
【１５３８】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＢＨ３−ＴＨＦ（４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、４．８当量）の溶液を０℃で入れた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に温め、室温でさらに６時間攪拌した。反応物を、１００ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．３ｇ（４５％）の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色の固体として得た。
【１５３９】
ステップ４
【１５４０】
【化４５２】
2021520350.tif 000558
【１５４１】
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した３０ｍＬの密封チューブに、ジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（１．２５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を窒素雰囲気下で入れた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下で、油浴中
で、９０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７５０．０ｍｇ（５６％）の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−フェニル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを淡い黄色の固体として得た。
【１５４２】
この出願における他の実施例について記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−フェニル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを最終化合物に変換した。
【１５４３】
【化４５３】
2021520350.tif 000559
【１５４４】
例示的な化合物２６７および２６８を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１７４の例示的な合成
【１５４５】
【化４５４】
2021520350.tif 000560
【１５４６】
ステップ１
【１５４７】
【化４５５】
2021520350.tif 000561
【１５４８】
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン−１，３−ジオン（３５２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリフェニルホスフィン（４７１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（５６０ｍｇ）を白色の固体として生成した。
【１５４９】
ステップ２
【１５５０】
【化４５６】
2021520350.tif 000562
【１５５１】
エタノール（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（６６１ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、０．６４ｍＬ、純度９８％、１０当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（アミノメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（５３０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
【１５５２】
ステップ３
【１５５３】
【化４５７】
2021520350.tif 000563
【１５５４】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（アミノメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（６１８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（５６３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ、３当量）の溶液に、無水酢酸（２２７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（アセトアミドメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色の固体として得た。
【１５５５】
例示的な化合物７６について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（アセトアミドメチル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１５５６】
例示的な化合物１７５の例示的な合成
ステップ１
【１５５７】
【化４５８】
2021520350.tif 000564
【１５５８】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−エチニルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．７３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．４２ｍＬ、２．１当量）を窒素下で、−７８℃で添加した。反応混合物を−５０℃で２時間攪拌した。次いで、トリホルモール（４７４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を２２時間１０℃に温めた。反応混合物を１０℃でさらに２０時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色の固体として得た。９５０ｍｇの出発材料を回収した。
【１５５９】
例示的な化合物１７４について記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）チアゾール−５−イル］フェニル］エチル］カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバメートに変換した。
【１５６０】
【化４５９】
2021520350.tif 000565
【１５６１】
例示的な化合物７６について記載されるものと類似の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバメートを最終化合物に変換した。
【１５６２】
例示的な化合物１７８の例示的な合成
【１５６３】
【化４６０】
2021520350.tif 000566
【１５６４】
上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【１５６５】
【化４６１】
2021520350.tif 000567
【１５６６】
例示的な化合物１７６を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１８０の例示的な合成
【１５６７】
【化４６２】
2021520350.tif 000568
【１５６８】
上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
【１５６９】
【化４６３】
2021520350.tif 000569
【１５７０】
例示的な化合物１７９を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１８３の例示的な合成
【１５７１】
【化４６４】
2021520350.tif 000570
【１５７２】
ステップ１
【１５７３】
【化４６５】
2021520350.tif 000571
【１５７４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２−ジエトキシエタノール（２．０６ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６１５ｍｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、これに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、１当量）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を窒素下で、１５℃で２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液によってクエンチした。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジエトキシエトキシ）酢酸塩（８８３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の油として得た。
【１５７５】
ステップ２
【１５７６】
【化４６６】
2021520350.tif 000572
【１５７７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（６ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジエトキシエトキシ）酢酸塩（０．７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化リチウム一水和物（１．１８ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素下で、１５℃で一度に添加した。混合物を２時間攪拌した。ｐＨを１Ｍ塩酸で６に調整した。水相を酢酸エチル（３５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物２−（２，２−ジエトキシエトキシ）酢酸（４６０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【１５７８】
ステップ３
【１５７９】
【化４６７】
2021520350.tif 000573
【１５８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）および２−（２，２−ジエトキシエトキシ）酢酸（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３当量）を窒素下で、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣ（ギ酸条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、９分）によって精製した。生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の油として得た。
【１５８１】
以下のスキームに従って、かつ他の実施例について上に記載される手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１５８２】
【化４６８】
2021520350.tif 000574
【１５８３】
例示的な化合物８６の例示的な合成
【１５８４】
【化４６９】
2021520350.tif 000575
【１５８５】
ステップ１
【１５８６】
【化４７０】
2021520350.tif 000576
【１５８７】
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．６８ｇ、１７．８３６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．６１ｇ、１７．８３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、および（１ｓ，３ｓ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブタン−１−オール（３．０ｇ、５．９４５ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で添加した。上記の混合物に、６−ブロモピリジン−３−オール（２．０７ｇ、１１．８９１ｍｍｏｌ、２．０当量）窒素雰囲気下で、０℃で５分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、５０℃まで加熱し、５０℃で２時間攪拌した。反応物を、水（２５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（２．３ｇ、５９％）を淡い黄色の固体として得た。
【１５８８】
ステップ２
【１５８９】
【化４７１】
2021520350.tif 000577
【１５９０】
以下の反応を４つの並行の等しいバッチで行い、後処理および精製のために合わせた。各バッチにおいて、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（５７１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル［［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］シラン（３８７ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で２時間攪拌した。各反応物を、室温で水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物を合わせて、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［６−［（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル］オキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（合計２．１ｇ、７６％）を淡い黄色の固体として得た。
【１５９１】
ステップ３
【１５９２】
【化４７２】
2021520350.tif 000578
【１５９３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４−（８−［２−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［６−［（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル］オキシ）シクロブトキシ］ピリジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン（２．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を、水（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−オール（１．１ｇ、６２％）を淡い黄色の固体として得た。
【１５９４】
ステップ４
【１５９５】
【化４７３】
2021520350.tif 000579
【１５９６】
ＴＨＦ中のトリブチルホスフィン（６３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびテトラメチルアゾジカルボキサミド（５８８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）および（２Ｅ）−３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−オール（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で、−１０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間攪拌した。反応物を、室温で水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−［［（２Ｅ）−３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３４％）を淡い黄色の固体として得た。
【１５９７】
他の実施例について上に記載される標準的な手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−［［（２Ｅ）−３−［５−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（３−［３−アミノ−６−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミドを最終化合物に変換した。
【１５９８】
例示的な化合物１８６、２０６、および２０７を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１８９の例示的な合成
【１５９９】
【化４７４】
2021520350.tif 000580
【１６００】
ステップ１
【１６０１】
【化４７５】
2021520350.tif 000581
【１６０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３５３ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．３９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０ＡＣＮ％〜８０ＡＣＮ％、２６分、２０％分）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として得た。
【１６０３】
ステップ２
【１６０４】
【化４７６】
2021520350.tif 000582
【１６０５】
エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ベンイジルオキシエトキシ）シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５％パラジウム活性炭素
触媒（５００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（１５Ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油として得た。
【１６０６】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを最終化合物に変換した。
【１６０７】
【化４７７】
2021520350.tif 000583
【１６０８】
例示的な化合物１９４の例示的な合成
【１６０９】
【化４７８】
2021520350.tif 000584
【１６１０】
ステップ１
【１６１１】
【化４７９】
2021520350.tif 000585
【１６１２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヘキサン溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、７８．０ｍｍｏｌ、３１ｍＬ、３当量）中のｎ−ブチルリチウムを窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．５２ｇ、７８．０１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで、０℃までゆっくり温めた。反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．６ｇ（４５％）の１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体として得た。
【１６１３】
ステップ２
【１６１４】
【化４８０】
2021520350.tif 000586
【１６１５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（１．０ｇ、３．３３１ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４８ｇ、６．６６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、９．９６３ｍｍｏｌ、２．９９当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４４．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１．６３ｇ（９９％）のベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメートを淡い黄色の固体として得た。
【１６１６】
他の実施例について上に記載される手順を使用して、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメートを最終化合物に変換した。
【１６１７】
例示的な化合物１９３を、類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１４４の例示的な合成
【１６１８】
【化４８１】
2021520350.tif 000587
【１６１９】
ステップ１
【１６２０】
【化４８２】
2021520350.tif 000588
【１６２１】
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタン酸（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（２．５７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、４当量）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メチル２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油として得た。
【１６２２】
ステップ２
【１６２３】
【化４８３】
2021520350.tif 000589
【１６２４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、２当量）およびフッ化ペルフルオロブチルスルホニル（１．４６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）によって精製した。メチル３−メチル−２−［３−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）イソキサゾール−５−イル］ブタノエート（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率２７％）を無色の油として得た。
【１６２５】
ステップ３
【１６２６】
【化４８４】
2021520350.tif 000590
【１６２７】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル３−メチル−２−［３−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）イソキサゾール−５−イル］ブタノエート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色の油として得た。
【１６２８】
ステップ４
【１６２９】
【化４８５】
2021520350.tif 000591
【１６３０】
メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−［５−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加した。ｐＨを塩酸（水中１Ｍ）で６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。
【１６３１】
ステップ５
【１６３２】
【化４８６】
2021520350.tif 000592
【１６３３】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の油として得た。
【１６３４】
ステップ６
【１６３５】
【化４８７】
2021520350.tif 000593
【１６３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。機器：ＣＡＳＷＨ−Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ−Ｃ、ＳＦＣカラム：ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：２５％〜２５％のＣＯ２中エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；流量：５５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ。ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７６％、純度９５％）を白色の固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６８％、純度９８％）を白色の固体として得た。
【１６３７】
ステップ７
【１６３８】
【化４８８】
2021520350.tif 000594
【１６３９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【１６４０】
ステップ８
【１６４１】
【化４８９】
2021520350.tif 000595
【１６４２】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、１，２−ジブロモエタン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、および２−［６−アミノ−５−［８−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］−４−ピリジル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール二塩酸塩（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物をマイクロ波下で、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１０分）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［４−［２−［４−［３−［［４−［３−［３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−２−ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］−１−ピペリジル］エチル］ピペラジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドギ酸塩（２４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１２％）を、灰色がかった白色の固体として得た。
【１６４３】
例示的な化合物１９５として類似の手順を使用して調製した。
例示的な化合物１９７および３５２の例示的な合成
【１６４４】
【化４９０】
2021520350.tif 000596
【１６４５】
例示的な化合物１１２および１１６について記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
【１６４６】
例示的な化合物１１４の例示的な合成
【１６４７】
【化４９１】
2021520350.tif 000597
【１６４８】
ステップ１
【１６４９】
【化４９２】
2021520350.tif 000598
【１６５０】
トルエン（５００ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−オキソ−ブタノエート（３３．６ｇ、２２６．８２ｍｍｏｌ、２８．４７ｍＬ、１当量）およびエチレングリコール（７０．３９ｇ、１．１３ｍｏｌ、６３．４２ｍＬ、５当量）の溶液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（３．３６ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）によって精製した。化合物エチル２−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸塩（２９．３ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色の油として得た。
【１６５１】
ステップ２
【１６５２】
【化４９３】
2021520350.tif 000599
【１６５３】
ピリジン（１６４ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸塩（２９．３ｇ、１５２．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．１９ｇ、３０４．９２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、メタノール（６１ｍＬ）中のメトキシドナトリウム（２８％）を１時間にわたって０℃で、滴下で添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、さらに濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して、生成物を得た。化合物２−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンヒドロキサム酸（１０．４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、収率３８％）をオレンジ色の油として得た。
【１６５４】
ステップ３
【１６５５】
【化４９４】
2021520350.tif 000600
【１６５６】
硫酸（１８Ｍ、５０ｍＬ、１５．５８当量）中の２−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンヒドロキサム酸（１０．３５ｇ、５７．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。化合物４−フルオロ−５−メチル−イソキサゾール−３−オール（４．６０ｇ、３９．２９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
【１６５７】
ステップ４
【１６５８】
【化４９５】
2021520350.tif 000601
【１６５９】
ジクロロメタン（２２８ｍＬ）中の４−フルオロ−５−メチル−イソキサゾール−３−オール（５．７ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９２６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．４８ｇ、２４３．４３ｍｍｏｌ、２２．２６ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で７に調整した。次いで、混合物をジクロロメタ
ン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜８：１）によって精製した。化合物４−フルオロ−５−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール（７．９４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得た。
【１６６０】
ステップ５
【１６６１】
【化４９６】
2021520350.tif 000602
【１６６２】
テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール（８．０７ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、６０．２０ｍＬ、１．５当量）を窒素下で、−７８℃で、滴下で添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を通して、その後、二酸化炭素（１５ｐｓｉ）を−７８℃で１時間泡立て、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。０℃でｐＨ＝３になるまで、水層を塩酸水溶液（１Ｍ）によって調整し、次いで、クロロホルムおよびイソプロパノール（ｖ／ｖ＝５：１、１５０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。化合物２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）酢酸（８．０７ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
【１６６３】
ステップ６
【１６６４】
【化４９７】
2021520350.tif 000603
【１６６５】
メタノール（７０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合物中の２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）酢酸（７．８７ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンエーテル溶液（２Ｍ、２４．０７ｍＬ、１．５当量）を−１０℃で、滴下で添加し、混合物を−１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸でｐＨ＝７まで調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜５：１）によって精製した。化合物メチル２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）酢酸塩（４．５１ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色の油として得た。
【１６６６】
ステップ７
【１６６７】
【化４９８】
2021520350.tif 000604
【１６６８】
ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）酢酸塩（４．４２ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．８７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで、２−ヨードプロパン（３．４８ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製した。化合物メチル２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（５．２５ｇ）を黄色の油として得た。
【１６６９】
ステップ８
【１６７０】
【化４９９】
2021520350.tif 000605
【１６７１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のメチル２−（４−フルオロ−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（５．４８ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３０．００ｍＬ、６．６０当量）を添加した。混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。水層のｐＨを、ｐＨ＝２になるまで塩酸溶液（３Ｍ）を添加することによって調整した。水層をクロロホルム（１５０ｍＬ）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、半分取逆相（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２１ＡＣＮ％〜５１ＡＣＮ％、２９分、７９％分）によって精製した。化合物メチル２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（１．２７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色の固体として得た。
【１６７２】
ステップ９
【１６７３】
【化５００】
2021520350.tif 000606
【１６７４】
メチル２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（０．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（９０７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、０．６９ｍＬ、２当量）および炭酸カリウム（６３６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２当量）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中のマイクロ波チューブに取り込んだ。密封チューブを、マイクロ波照射下で、８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳが出発材料が依然として残っていることを示した後、密封チューブを、マイクロ波照射下で、８０℃でさらに２時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、半分取逆相（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、９分）によって精製した。化合物メチル２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロ−イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（２６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色の油として得、４６ｍｇのメチル２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエートを回収した。
【１６７５】
例示的な化合物７６について上に記載されるものと同様の手順を使用して、メチル２−［３−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロ−イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエートを最終化合物に変換した。
【１６７６】
例示的な化合物１９８、２０８、２０９、２６９、および２７０を、類似の手順を使用して調製した。
【１６７７】
例示的な化合物２００の例示的な合成
【１６７８】
【化５０１】
2021520350.tif 000607
【１６７９】
ステップ１
【１６８０】
【化５０２】
2021520350.tif 000608
【１６８１】
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．７４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の溶液に、トリエチルアミン（２．７９ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ、４当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．８０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（２２ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で粉砕した。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【１６８２】