(57)【要約】  プランジャースリーブと、プランジャーロッドと、プランジャースリーブの内腔内に配置される軸方向突起とを含む、プランジャーアセンブリが開示される。プランジャーロッドによってプランジャーに遠位力を加えることによって、軸方向突起が内腔の係合面に接触して圧力を加えるようにする。係合面は、軸方向突起の端からの遠位力を受けるように構成されている。これにより、プランジャーを伸長させてわずかに収縮させるため、解放力を低下させ、且つプランジャーの貯蔵モードから投薬モードへの移行を容易にする。
2021520868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用筒内で使用するためのプランジャーアセンブリであって：
遠位端及び近位端を有するプランジャーロッド；
前記プランジャーロッドの前記遠位端に固定される、そこから延在する、又はそれに当接する軸方向突起；及び
外表面と、内腔を取り囲む内部表面とを有するプランジャースリーブを含むプランジャーであって、前記外表面は、遠位ノーズコーンと、前記ノーズコーンから近位に延在し且つ前記プランジャースリーブの近位端にある開口部に至る環状外壁とを含み、前記開口部は前記軸方向突起を受け入れて、前記軸方向突起が前記内腔内へ延在し且つ前記内部表面の係合面と接触するようにし、前記係合面は、前記軸方向突起によって遠位方向に加えられた力を受け、前記プランジャーロッドが遠位方向に動かされると、前記プランジャーアセンブリを遠位方向に動かすように構成されている、プランジャー
を含み、
前記プランジャーロッドの前記遠位端は、前記プランジャーが伸長前の状態にあるとき、最初は前記プランジャースリーブの前記近位端に接触しておらず、及び前記プランジャーロッドの前記近位端を予め決められた距離、軸方向に移動させるのに十分な軸方向の力を、前記プランジャーロッドの前記近位端に近位方向に加えても、前記プランジャーを軸方向に近位方向に移動させることはない、プランジャーアセンブリ。
【請求項２】
前記プランジャーロッド及び軸方向突起は、ユニタリー構造のシングルピースとして提供される、請求項１に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項３】
前記軸方向突起は、シリンダー状であり、且つ実質的にその全長に沿って均一な直径のものであり、前記軸方向突起のシリンダー状の外面は、締り嵌めを用いずに、前記プランジャースリーブの前記内部表面に緩く接触するため、前記軸方向突起は、前記プランジャースリーブが医療用筒内に配置されているとき、前記プランジャースリーブから手動で引っ張り出され得る、請求項２に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項４】
前記プランジャーロッド及び軸方向突起は、第１の近位部分及び第２の遠位部分を含む、マルチピースアセンブリとして提供され、前記第２の部分は前記軸方向突起を含み、前記第１の部分及び第２の部分は、少なくとも予め決められた距離まで手動で引き離され得る、請求項１に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項５】
前記第１の部分及び第２の部分は入れ子式配置構成に組み立てられて、それらが、予め決められた距離まで引き離され得るようにし、そこでは、それらはそれ以上手動で引き離されることはできず、前記第１の部分及び第２の部分は、それ以上一緒に押し進めることができなくなるまで、縮められ得る、請求項４に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項６】
前記第１の部分又は前記第２の部分の一方は、前記第１の部分又は前記第２の部分の他方のシャフトを受け入れるように構成された中心中空部を有するハブを含む、請求項５に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項７】
十分に縮められると、プランジャーロッドに、十分に遠位に向けられた力を加えることによって、前記マルチピースアセンブリを一体として遠位方向へ動かす、請求項５又は６に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項８】
前記軸方向突起は、その遠位端にヘッドを含み、前記ヘッドは、前記ヘッドに至る前記軸方向突起の部分よりも横断面の幅又は直径が大きく、前記ヘッドは、前記プランジャースリーブの前記内部表面の前記係合面に接触する、請求項４〜７のいずれか１項に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項９】
前記ヘッドは、前記内腔内の遠位区画室に配置され、前記遠位区画室は、前記遠位区画室の近位にある前記内腔のより狭いセクションよりも横断面の幅又は直径が大きく、前記軸方向突起は、前記ヘッドの直径又は横断面の幅が前記内腔の前記より狭いセクションよりも大きいため、前記プランジャーから簡単に手動で引っ張り出すことができない、請求項８に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項１０】
前記ヘッドの幾何学的形状及び寸法は、前記プランジャースリーブの前記内腔の前記遠位区画室の対応する幾何学的形状及び寸法に実質的に一致する、請求項９に記載のプランジャーアセンブリ。
【請求項１１】
内壁と、製品を入れる領域とを含む医療用筒であって、前記製品を入れる領域は、内部に注入可能な製品、例えば液体組成物が配置されており、前記医療用筒は、前記注入可能な製品を投薬するための遠位投薬端と、プランジャーアセンブリを受け入れるように構成された、開放した近位端とを含む、医療用筒；及び
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプランジャーアセンブリであって、前記プランジャーは、前記医療用筒内に配置されて、前記ノーズコーンが前記注入可能な製品に対面するようにし、且つ任意選択的に、前記プランジャーロッドの少なくとも一部分が、前記医療用筒の前記開放した近位端から近位に延在するようにする、プランジャーアセンブリ
を含む、プレフィルドシリンジ。
【請求項１２】
前記プランジャーロッドに遠位方向に十分な力を加えることによって、前記プランジャーアセンブリを前記医療用筒で遠位に移動させる、請求項１１に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１３】
前記プランジャーは伸張ゾーンを含み、前記伸張ゾーンは、前記軸方向突起によって前記係合面に前記遠位方向に力が加えられると、前記プランジャーの中心軸に沿って伸長するように適合されており、前記伸長によって、前記環状外壁の外側輪郭を前記伸張ゾーンに沿って減少させ、任意選択的に、前記プランジャーの前記伸長は、２．０ｍｍ未満、任意選択的に１．７５ｍｍ未満、任意選択的に１．５ｍｍ未満、任意選択的に１．２５ｍｍ未満、任意選択的に１．０ｍｍ未満である、請求項１２に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１４】
前記プランジャーロッド及び軸方向突起は、前記アセンブリが前記医療用筒を遠位方向に前進させられるとき、前記プランジャーロッドが前記プランジャースリーブの前記近位端と接触しないように、構成されて、作動中、前記プランジャーを軸方向に圧迫しないようにする、請求項１３に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１５】
前記プランジャーロッドの少なくとも一部を近位方向に予め決められた距離、軸方向に移動させるのに十分な軸方向の力を、前記プランジャーロッドの前記近位端に近位方向に加えても、前記プランジャーを軸方向に近位方向に移動させることはない、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１６】
前記プランジャーアセンブリは、請求項２又は３に記載のプランジャーアセンブリであり、及び前記プランジャーロッドを近位方向に予め決められた距離、軸方向に移動させるのに十分な軸方向の力を、前記プランジャーロッドの前記近位端に近位方向に加えることによって、前記プランジャースリーブから前記軸方向突起を取り外す、請求項１５に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１７】
前記シリンジは０．５ｍＬシリンジである、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１８】
前記医療用筒は、透明なポリマー、任意選択的にＣＯＰ又はＣＯＣから射出成形されている、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１９】
前記医療用筒の前記内壁は、プラズマ促進化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）コーティング又はコーティングセットを含む、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２０】
前記ＰＥＣＶＤコーティング又はコーティングセットは：
任意選択的に、結合層と、前記結合層上に配置されたＳｉＯｘバリア層とを含む、２層コーティングセット；
任意選択的に、結合層と、前記結合層上に配置されたＳｉＯｘバリア層と、前記ＳｉＯｘバリア層上に配置されたオルガノ−シロキサン層とを含む、３層コーティングセット；及び
任意選択的に、結合層と、前記結合層上に配置されたＳｉＯｘバリア層と、前記ＳｉＯｘバリア層上に配置されたオルガノ−シロキサン層と、前記オルガノ−シロキサン層上に配置された潤滑性層とを含む、４層コーティングセット
からなる群から選択される、請求項１９に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２１】
前記プランジャーと医療用筒との間に、流動性潤滑剤のコーティング、任意選択的にシリコーンオイルを含む、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２２】
前記プレフィルドシリンジは０．５ｍＬシリンジであり、及び前記注入可能な製品は、任意選択的に約１６５μＬの量で存在する液体眼用製剤である、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２３】
前記液体眼用製剤は、硝子体内注入に好適であり、且つ、ＶＥＧＦ拮抗薬を含み、任意選択的に、前記ＶＥＧＦ拮抗薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、又はそのような抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項２２に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２４】
前記液体眼用製剤は、ラニビズマブ及び／又はアフリベルセプトを含む、請求項２２又は２３に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項２５】
前記プランジャーを前記医療用筒で前進させて、前記液体眼用製剤の一部分をプライミングステップで投薬し、それに続いて、患者の目の組織に針を挿入し、ここで、前記針は、前記製品を入れる領域から前記医療用筒の前記投薬端を通る流体連通を提供し、及びさらに、前記プランジャーを前記筒で前進させて、前記眼用製剤を前記患者の目の組織に注入することを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月９日出願の米国仮特許出願第６２／６５４，６６３号、２０１８年５月３日出願の同第６２／６６６，４５０号、及び２０１８年５月１７日出願の同第６２／６７２，９３４号の優先権を主張し、それらの全ては全体を参照することにより本明細書に援用する。
【０００２】
本開示の概念は、プランジャーに関し、及び薬物送出装置、例えば（プレフィルドの、使用前に充填される、又は空の）シリンジ、カートリッジ又はオートインジェクターにおけるプランジャーの使用に関する。より詳細には、本開示の概念は、とりわけ、プレフィルドシリンジの保存期間中の貯蔵モードにおいて、容器クロージャーの完全性をもたらして維持する伸縮自在のプランジャーに関する。これらのプランジャーは、プランジャーを伸張させるようにプランジャーを作動させることによって、投薬モードへ切り替え可能であり、これにより、シリンジの内容物を投薬するときに、滑らかで、弱いプランジャー力を容易に生じさせるのを助ける。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、主に、プレフィルドシリンジと関連して、本開示の概念によるプランジャー及びプランジャーアセンブリの使用を説明している。しかしながら、本発明は、プレフィルドシリンジに限定されず、他の薬物送出装置、例えば（プレフィルド、使用前に充填される、又は空の）シリンジ、カートリッジ及びオートインジェクターも含み得る。
【０００４】
プレフィルドの非経口容器、例えばシリンジ又はカートリッジは、一般に、患者又は介護者が使用前にシリンジを充填する必要がないように準備されて販売されている。シリンジ、より具体的にはシリンジの筒は、例えば、いくつかあるアイテムの中でも特に、食塩溶液、注入用色素、又は医薬的有効製剤を含む、様々な異なる注射剤がプレフィルドされ得る。これは、特に、眼科用などの、非常に少量且つ正確な量の注入可能な製品を投薬するために使用される、シリンジの場合である。
【０００５】
プレフィルドの非経口容器は、一般に、ゴムプランジャーで密封されており、容器の内容物の保存期間にわたってクロージャーの完全性をもたらしている。プレフィルドシリンジを使用するために、パッケージング及びキャップを取り外し、任意選択的に皮下注射針又は別の送出導管を筒の投薬端に取り付け、送出導管又はシリンジを使用位置まで動かし（例えば患者の血管へ、又はシリンジの内容物ですすぎ流されるべき器具へ挿入することによって）、及びプランジャーを筒内で軸方向に前進させて、筒の内容物を適用点に注入する。
【０００６】
ゴムプランジャーによって筒にもたらされたシールすなわち密封は、一般に、プランジャーのゴムを筒に押し付けることを含む。一般に、ゴムプランジャーの直径は、筒の内径よりも小さい。それゆえ、注射剤をシリンジから投薬するときにゴムプランジャーを変位させるためには、ゴムプランジャーのこの押圧に打ち勝つ必要がある。さらに、プランジャーを最初に動かすときに、ゴムシールによってもたらされたこの押圧に一般に打ち勝つ必要があるだけでなく、注射剤を投薬する間、ゴムプランジャーが筒に沿って変位されるので、この押圧に打ち勝ち続ける必要もある。シリンジ内でプランジャーを前進させるために、さらにわずかに強い力が必要であることは、使用者がシリンジから注射剤（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を投薬する際の難しさを増大させ得る。そのような強い力はまた、眼科用シリンジを用いるプライミングステップの最中などに、少量且つ正確な量を投薬する使用者の能力を妨げ得る。そのような強い力は、特に、シリンジが自動注入装置に配置され且つプランジャーが固定バネによって前進される自動注入システムにとって、問題となることを証明し得る。従って、プレフィルドの非経口容器におけるプランジャーの使用に関する主な検討事項は：（１）貯蔵及び使用中に容器内にプランジャーによってもたらされるシールの妥当性、例えばプランジャーが容器クロージャーの完全性（「ＣＣＩ」、下記で定義する）をもたらすかどうか；及び（２）シリンジの内容物を投薬するために必要とされるプランジャー力（下記で定義する）を含む。
【０００７】
実際には、ＣＣＩ及びプランジャー力は、矛盾する検討事項となる傾向を有する。換言すると、他の要因がない場合、適切なＣＣＩを維持するためのプランジャーと容器の内部表面との間の嵌合がきついほど、使用時にプランジャーを前進させるために必要な力は大きくなる。医療用シリンジの分野では、プランジャーが、筒内で前進させられるときに、実質的に一定の速度で及び実質的に一定の力によって動くことができることを保証することが重要である。さらに、プランジャーの動きを開始させ、且つその後、プランジャーを前進させ続けるために必要な力は、使用者によって正確に投与できるようにし且つ患者にとって快適であるように、十分に弱い必要がある。
【０００８】
プランジャー力は、本質的に、接触している面のそれぞれ（すなわち、プランジャーの表面及びシリンジの内壁面）の摩擦係数と、シリンジの内壁に対してプランジャーによって加えられる法線力との関数である。それぞれの摩擦係数が大きいほど、及び法線力が大きいほど、プランジャーを前進させるために必要な力は大きくなる。従って、プランジャー力を改善するための努力は、摩擦を低減させ、且つ接触している面と面との間の法線力を弱くするように向けられるべきである。しかしながら、そのような努力は、上述のように、適切なシール、例えばＣＣＩを維持する必要があることによって、加減されるべきである。
【０００９】
摩擦を低減させ、それゆえプランジャー力を改善するために、プランジャー、容器の内部表面、又はそれら双方が潤滑にされ得る。液体又はゲルのような流動性の潤滑剤、例えば遊離シリコーンオイル（例えば、ポリジメチルシロキサンすなわち「ＰＤＭＳ」）が、所望レベルの潤滑性をもたらして、プランジャー力を最適にし得る。流動性潤滑剤は、プレフィルドシリンジと一緒に使用されると、時間と共にプランジャーから移動することがあり、プランジャーと容器の内部表面との間に、潤滑性がほとんどない又は全くないスポットを生じ得る。これは、プランジャーと筒との間の接着性に関する業界用語である「スティックション（ｓｔｉｃｋｔｉｏｎ）」として公知の現象を生じることがあり、このスティックションに対して、プランジャーが離脱して（ｂｒｅａｋ  ｏｕｔ）動き始めることができるようにするために、打ち勝つ必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
適切なＣＣＩを維持しながら、非経口容器におけるプランジャー力を最適にして、薬物の漏れを防止し、薬物製品を保護し、且つ十分な製品保存期間を達成することに対するニーズがある。例えば、眼科用の注射筒内にある間は後方に引くことができないプランジャーによって、これらの目標を達成することに対してもニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、１つの任意選択的な実施形態では、医療用筒内で使用するためのプランジャーアセンブリが提供される。プランジャーアセンブリは、プランジャーロッド、軸方向突起、及びプランジャーを含む。プランジャーロッドは、遠位端及び近位端を有する。軸方向突起は、プランジャーロッドの遠位端に固定される、そこから延在する、又はそれに当接する。プランジャーは、外表面と、内腔を取り囲む内部表面とを有するプランジャースリーブを含む。外表面は、遠位ノーズコーンと、ノーズコーンから近位に延在し且つプランジャースリーブの近位端にある開口部に至る環状外壁とを含む。開口部は軸方向突起を受け入れて、軸方向突起が内腔内へと延在するようにし、且つ内部表面の係合面に接触するようにする。係合面は、プランジャーロッドが遠位方向に動かされると、プランジャーアセンブリを遠位方向に動かすように、軸方向突起によって遠位方向に加えられた力を受けるように構成されている。プランジャーロッドの遠位端は、プランジャーが伸長前の状態にあるとき、プランジャースリーブの近位端に最初に接触しない。プランジャーロッドの近位端を予め決められた距離、軸方向に移動させるのに十分な軸方向の力を、プランジャーロッドの近位端に近位方向に加えても、プランジャーを軸方向に近位方向に移動させることはない。
【００１２】
別の任意選択的な態様では、本開示の概念は、ユニタリー構造のシングルピースとして提供される、プランジャーロッド及び軸方向突起に関する。或いは、プランジャーロッド及び軸方向突起は、マルチピースアセンブリとして提供され、マルチピースアセンブリの第１の部分は、アセンブリの第２の部分から少なくとも予め決められた距離へと手動で引き離され得る。
【００１３】
別の任意選択的な実施形態では、本開示の概念は、上述のプランジャーアセンブリのプランジャーが、注入可能な製品を入れている医療用筒内に配置されている状態の、プレフィルドシリンジである。プランジャーは、プランジャーが貯蔵モードにあるとき、所望の保存期間にわたって十分なＣＣＩ及び気密シールをもたらすように構成されている。プランジャーは、プランジャーを軸方向に長くすることによって投薬モードに変換され、軸方向に長くすることは、プランジャーの環状外壁をわずかに収縮させて、筒の内壁に対するプランジャーの半径方向の圧迫を低減させる。これにより、依然として少なくとも液密シールを維持しながら、プランジャーを筒内で前進させるのを容易にする。
【００１４】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、軸方向突起及び／又はプランジャーの内部表面は、流動性潤滑剤、例えばシリコーンオイルを含む。任意選択的に、いずれかの実施形態では、軸方向突起及び／又はプランジャーの内部表面は潤滑性コーティングを含み、任意選択的に、潤滑性コーティングは、以下の原子比：ＳｉｗＯｘＣｙ又はＳｉｗＮｘＣｙ（ここで、ｗは１であり、ｘは約０．５〜２．４であり、及びｙは約０．６〜約３である）のうちの一方を有するプラズマ促進化学蒸着（「ＰＥＣＶＤ」）を使用して成膜されたコーティングである。そのような潤滑性は、所望の場合、プランジャーから軸方向突起を動かすのを容易にするのを助け得る。
【００１５】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、プランジャーは、任意選択的に３０〜７０、好ましくは４０〜６０のデュロメータを有する、熱可塑性エラストマー又はゴム、任意選択的にブロモブチルゴムから作製される。任意選択的に、いずれかの実施形態では、プランジャーの環状外壁は、少なくとも１つの環状リブ、任意選択的に少なくとも２つの環状リブ、任意選択的に少なくとも３つの環状リブを含む。
【００１６】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、本開示の概念は、プランジャーが内部に配置された医療用筒を含むシリンジであって、プランジャーは、本明細書で説明するプランジャーアセンブリのいずれかの実施形態の構成要素である、シリンジに関する。そのようなシリンジは、任意選択的に、製品を入れる領域に注入可能な製品が貯蔵されたプレフィルドシリンジである。いずれかの実施形態では、プランジャーは、軸方向突起によって、プランジャーの内腔の係合面に遠位方向に力を加えると、プランジャーの中心軸に沿って伸長するように適合された伸張ゾーンを含む。そのような伸長によって、伸張ゾーンに沿って環状外壁の外側輪郭を減少させる。任意選択的に、プランジャーの伸長は１．５ｍｍ未満である。
【００１７】
いずれかのシリンジの実施形態では、プランジャーロッドは、プランジャーが伸長前の状態にあるとき、最初は、プランジャースリーブに接触していない。ひとたびプランジャーが投薬モードに移行されると、プランジャーは伸長して筒内で移動し、いくつかの実施形態では、プランジャーはプランジャースリーブに接触しないが、他の実施形態では接触する。
【００１８】
いずれかの実施形態では、プランジャーの伸長によって、伸張ゾーンに沿って環状外壁を収縮させ、それにより、医療用筒の内壁に対する環状外壁の半径方向の圧迫を低減させる。
【００１９】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、係合面は、プランジャーの内腔の内部表面の遠位セクションに設けられ、及び軸方向突起の遠位部分、任意選択的に、軸方向突起の遠位部分のみが、係合セクションに接触する。
【００２０】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、プランジャーは、プランジャーロッドによって遠位方向にのみ平行移動するように構成されている。
【００２１】
任意選択的に、プレフィルドシリンジのいずれかの実施形態では、貯蔵モードにあるとき、プランジャーは、医療用筒の内壁に外向きの半径方向の圧迫を加えて、それと液密、ＣＣＩ及び気密インターフェースを形成する。プランジャーが投薬モードに変換された後、液密インターフェースを維持し続け、且つ任意選択的に、プランジャーが筒内を前進させられて注入可能な製品を投薬するとき、ＣＣＩ及び気密インターフェースを維持する。
【００２２】
任意選択的に、プレフィルドシリンジのいずれかの実施形態では、流動性潤滑剤、例えばシリコーンオイルが、シリンジの側壁及び／又はプランジャーの環状外壁にコーティングされる。任意選択的に、代替的な実施形態では、プランジャーとシリンジ側壁との間に流動性潤滑剤は提供されない。
【００２３】
任意選択的に、プレフィルドシリンジのいずれかの実施形態では、プランジャーの解放力（ｂｒｅａｋ  ｌｏｏｓｅ  ｆｏｒｃｅ）は、１０Ｎを下回る、任意選択的に９Ｎを下回る、任意選択的に８Ｎを下回る、任意選択的に７Ｎを下回る、任意選択的に６Ｎを下回る、任意選択的に４〜８Ｎである、任意選択的に４〜６Ｎである。任意選択的に、この解放力は、プランジャーとシリンジ側壁との間に流動性潤滑剤がなくても達成される。任意選択的に、プレフィルドシリンジのいずれかの実施形態では、解放力と滑走力（ｇｌｉｄｅ  ｆｏｒｃｅ）との間の差は、６Ｎを下回る、任意選択的に４Ｎを下回る、任意選択的に３Ｎを下回る、任意選択的に２Ｎを下回る、任意選択的に１．５Ｎを下回る、任意選択的に１．０Ｎを下回る、任意選択的に０．５Ｎを下回る、任意選択的に０．２５Ｎを下回る、任意選択的に０．５Ｎ〜４Ｎである。
【００２４】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、プランジャーは、その外面にフルオロポリマーフィルムコーティングが成膜されている。これは、薬物接触面を含み、及び任意選択的に、プランジャーに潤滑性をもたらしてプランジャー力を低下させるように、プランジャーの環状外壁の少なくとも一部分に沿って延在し得る。
【００２５】
本発明について、以下の図面と併せて説明し、図面では、同様の参照符号は、同様の要素を指定する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本開示の概念が実施され得る、例示的なプレフィルドシリンジアセンブリの等角図である。
【図２】本開示の概念の第１の任意選択的な実施形態による、例示的なワンピースのプランジャーロッドと軸方向突起とのアセンブリの等角図である。
【図３Ａ】ここでは、注射筒内でシリンジプランジャーを下方に前進させるように構成された、縮められた（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）位置で示す、本開示の概念の第２の任意選択的な実施形態による、例示的なマルチピースのプランジャーロッドと軸方向突起とのアセンブリの等角図である。
【図３Ｂ】ここでは、部分的に延長された位置で示す、図３Ｂのマルチピースのプランジャーロッドの等角図である。
【図４】本開示の概念のいずれかの実施形態に従って使用され得る、例示的なプランジャーの孤立の縦断面図である。
【図５】軸方向突起が、注射筒内でプランジャーに挿入されている、図２の１ピースのプランジャーロッドを含む、部分的なシリンジアセンブリの縦断面図である。
【図５Ａ】３層コーティングセットが配置されている、図５のシリンジの内面の第１の代替的な実施形態の拡大断面図である。
【図５Ｂ】４層コーティングセットが配置されている、図５のシリンジの内面の第２の代替的な実施形態の拡大断面図である。
【図５Ｃ】オルガノ−シロキサンコーティングが配置されている、図５のシリンジの内面の第３の代替的な実施形態の拡大断面図である。
【図６】軸方向突起及びプランジャーロッドがプランジャーから引き出されている、図５の部分的なシリンジアセンブリの縦断面図である。
【図７】図３Ａ及び図３Ｂのマルチピースのプランジャーロッドと軸方向突起とのアセンブリを含む、部分的なシリンジアセンブリを、部分的に延長された位置で示す、縦断面図である。
【図８】マルチピースのプランジャーロッドと軸方向突起とのアセンブリの、図７の部分的なシリンジアセンブリを、縮められた位置で示す、縦断面図である。
【図９】本開示の概念の第３の任意選択的な実施形態による、例示的な２ピースのプランジャーロッドと軸方向突起とのアセンブリを含む、部分的なシリンジアセンブリを、ここでは、ロッドが、プランジャー内に配置されたロッド延長部から分離されている、延長された位置で示す、縦断面図である。
【図１０】ロッドの遠位端が、プランジャー内に配置されたロッド延長部の近位端に当接している、２ピースのプランジャーロッド及び軸方向突起を備える、図９の部分的なシリンジアセンブリを、組み立てられた位置で示す、縦断面図である。
【図１１Ａ−１１Ｃ】貯蔵モードから投薬モードへ移行するためのプランジャーの伸張を示す、図５の部分的なシリンジアセンブリの部分的な縦断面図である。
【図１２Ａ−１２Ｃ】貯蔵モードから投薬モードへ移行するためのプランジャーの伸張を示す、図８の部分的なシリンジアセンブリの部分的な縦断面図である。
【図１３Ａ−１３Ｃ】本開示の概念の任意選択的な態様によるプランジャーアセンブリの代替的な実施形態の拡大断面図である。
【図１４】解放力（Ｆｉ）に対する、プランジャーロッドから延在する軸方向突起の存在及び長さの影響に関するデータを示すグラフである。
【図１５】特定の時間間隔での経時変化後の解放力（Ｆｉ）に対する、プランジャーロッドの軸方向突起の存在及び長さの影響に関するデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
開示された概念を、以下、いくつかの実施形態を示す添付図面を参照して、さらに十分に説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で供されてもよく、及びここで説明する実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、特許請求の範囲の言語によって示される全範囲を有する本発明の例である。同様の符号は、全体にわたって同様の要素を指す。別段の指示がない限り、下記で説明する実施形態及び態様を特徴付ける特徴は、互いに組み合わせられてもよく、及び結果として生じる組み合わせも、本発明の実施形態である。
【００２８】
定義
本開示において使用される通り、「有機ケイ素前駆体」は、結合：
【化１】
2021520868.tif 000003
の少なくとも一方を有する化合物であり、酸素原子又は窒素原子と有機炭素原子（有機炭素原子は、少なくとも１つの水素原子に結合された炭素原子である）とに接続された四価ケイ素原子である。プラズマ促進化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）器具において蒸気として供給され得るような前駆体と定義される揮発性有機ケイ素前駆体は、任意選択的な有機ケイ素前駆体である。任意選択的に、有機ケイ素前駆体は、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉｏｘａｎｅ）、アルキルトリメトキシシラン（ａｌｋｙｌ  ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅ）、直鎖シラザン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉａｚａｎｅ）、及びこれらの前駆体のいずれか２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、有機ケイ素前駆体は、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）である。ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値は、本明細書を通して、実験的組成（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）ＳｉwＯxＣyＨzに適用可能である。本明細書を通して使用されるｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値は、分子中の原子の数又はタイプの限定ではなく、比率又は実験式（例えばコーティング又は層に対する）であると理解される。例えば、分子組成Ｓｉ4Ｏ4Ｃ8Ｈ24を有するオクタメチルシクロテトラシロキサンは、以下の実験式によって説明され、分子式のｗ、ｘ、ｙ、及びｚのそれぞれを４で割ることによって、最大共通因子：Ｓｉ1Ｏ1Ｃ2Ｈ6を達成することができる。ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値はまた、整数に限定されない。例えば、（非環式）オクタメチルトリシロキサン、分子組成Ｓｉ3Ｏ2Ｃ8Ｈ24は、Ｓｉ1Ｏ0.67Ｃ2.67Ｈ8に小さくできる。また、ＳｉＯxＣyＨzは、ＳｉＯxＣyと同等であると説明されるが、ＳｉＯxＣyの存在を示すために、どの比率においても水素の存在を示す必要はない。
【００２９】
「容器クロージャーの完全性」又は「ＣＣＩ」は、容器クロージャーシステム、例えば、プレフィルド注射筒に配置されたプランジャーが、容器に入れられた無菌製品の保存期間にわたって、有効性及び無菌性を保護及び維持できる能力を指す。
【００３０】
本発明に関連して、「プランジャー滑り力（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）」（この説明で同様に使用される「滑走力（ｇｌｉｄｅ  ｆｏｒｃｅ）」、「維持力（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｆｏｒｃｅ）」、又はＦmと同義語である）は、例えば吸引又は投薬の最中に、注射筒のプランジャーチップの動きを維持するために必要な力である。当該技術分野で公知のＩＳＯ７８８６−１：１９９３の試験を使用して決定されることが好都合であるとし得る。当該技術分野で使用されることが多い「プランジャー滑り力」の同義語は、「プランジャー力」又は「押す力」である。
【００３１】
本発明に関連して、「プランジャーブレークアウト力」（同様にこの説明で使用される「ブレークアウト力」、「解放力（ｂｒｅａｋ  ｌｏｏｓｅ  ｆｏｒｃｅ）」、「開始力」、Ｆiと同義語）は、シリンジ、例えばプレフィルドシリンジ内でプランジャーの動作を開始するために必要な初期力である。
【００３２】
用語「シリンジ」は、機能的なシリンジを提供するために、１つ以上の他の構成要素と組み立てられるように適合されたカートリッジ、「ペン」型注入器、及び他のタイプの筒又はリザバーを含むと広く理解される。「シリンジ」はまた、内容物を投薬する機構を提供するオートインジェクターなどの関連の物品を含む。任意選択的に、「シリンジ」はプレフィルドシリンジを含み得る。本明細書では、「シリンジ」はまた、ワクチンを入れる製品空間を含むワクチン投薬シリンジに適用され得る。本明細書では、「シリンジ」はまた、診断に、例えば、診断用薬剤（例えば、造影剤）などがプレフィルドされた医療用筒を含むサンプリング機器に、適用され得る。
【００３３】
「ＰＥＣＶＤ」は、プラズマ促進化学蒸着を指す。
【００３４】
任意選択的な注射筒材料
任意選択的に、本発明のいずれかの実施形態によるシリンジは、限定されるものではないが：オレフィンポリマー；ポリプロピレン（ＰＰ）；ポリエチレン（ＰＥ）；環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）；環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）；ポリメチルペンテン；ポリエステル；ポリエチレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレート；ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）；ＰＶｄＣ（ポリ塩化ビニリデン）；ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）；ポリカーボネート；ポリメチルメタクリレート；ポリ乳酸；ポリ乳酸；ポリスチレン；水素化ポリスチレン；ポリ（シクロヘキシルエチレン）（ＰＣＨＥ）；ナイロン；ポリウレタン・ポリアクリロニトリル；ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）；アイオノマー樹脂；Ｓｕｒｌｙｎ（登録商標）アイオノマー樹脂を含む、１種以上の射出成形可能な熱可塑性材料から作製され得る。透明でガラスのようなポリマーが望まれる用途（例えば、シリンジ及びバイアル用）では、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、又はポリカーボネートが好ましいかもしれない。そのような材料は、例えば、射出成形又は射出延伸ブロー成形によって、非常に厳しい及び精密な許容誤差（一般的に、ガラスで達成可能なものよりも遥かに厳しい）で製造され得る。或いは、本発明の実施形態によるシリンジは、ガラスから作製され得る。
【００３５】
シリンジ及びプランジャーアセンブリの構成要素及び実施形態
上述の通り、本開示の概念は、概して、プランジャーを伸張させるようにプランジャーを作動させることによって投薬モードへ切り替え可能であるプランジャーであって、それにより、シリンジの内容物を投薬するときに、滑らかで、弱いプランジャー力を容易に生じさせるのを助ける、プランジャーに関する。出願人ＳｉＯ２  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．は、他の切り替え可能な（ｃｏｎｖｅｒｔｉｂｌｅ）プランジャーを開発しており、これらは、その公開されている国際特許出願のいくつか、２０１５年４月１６日公開の国際公開第２０１５／０５４２８２号パンフレット、２０１６年３月１７日公開の同第２０１６／０３９８１６号パンフレット、２０１７年１月１９日公開の同第２０１７／０１１５９９号パンフレット、及び２０１７年１２月７日公開の同第２０１７／２０９８００号パンフレットに説明されている。これらの公開出願はそれぞれ、それらの開示内容の全体が本書に参照することにより援用される。
【００３６】
図１を参照すると、本開示の概念の任意選択的な態様によるシリンジアセンブリ１０（例えば、プレフィルドシリンジアセンブリ）の例示的な実施形態が示されている。シリンジアセンブリは、医療用筒１２と、その内部に配置されたプランジャーアセンブリとを含み、そのプランジャーロッド２２の一部分を図１に示す。シリンジアセンブリ１０は、一般にプレフィルドシリンジと一緒に含まれる装具、例えばエンドキャップ、任意選択的に使用時に注射針が固定され得るルアーフィッティングなどを含み得る。或いは、シリンジは、固定針（ｓｔａｋｅｄ  ｎｅｅｄｌｅ）シリンジとしてもよい。
【００３７】
いずれかの実施形態では、例えば図５〜１０に示すように、シリンジアセンブリ１０は、中心縦軸Ａを有する中空の医療用筒１２を含む。医療用筒１２は、内壁１４を有し、且つ注入可能な液体１６、任意選択的に薬物製品を内部に保持するように構成されている。注入可能な液体１６は、好ましくは、プレフィルドシリンジを提供するために、プレフィルドされる。代替的な実施形態では、シリンジはプレフィルドされない。医療用筒１２の遠位端に針（図示せず）が設けられて、注入可能な液体１６を投薬し得る。
【００３８】
用語「遠位」及び「近位」が、本明細書を通して使用される。用語「遠位」及び「近位」は、一般的に、所与の基準点に対する空間的又は位置的な関係を指し、「近位」は、その基準点にあるか又はそれに比較的近い箇所にあり、及び「遠位」は、その基準点から遠い箇所にある。本明細書で医療用筒に適用されるように、図５を参照すると、関連の基準点は、筒の後端、例えば、筒１２の頂部にあるフランジ２１にある。遠位端は、針が装着され得る筒１２の底部又は投薬端１３にある。この同じしきたりが、本明細書で説明される他の構成要素、例えばプランジャー及びプランジャーアセンブリに適用される。「近位」及び「遠位」はまた、移動の力ベクトル及び方向を指すために使用され得る。例えば、シリンジの内容物を投薬するための押す力は、「遠位方向」に又は「遠位に」加えられる、すなわち、プランジャーを押す力によって、プランジャーを医療用筒の投薬端又は遠位端の方へ下方に前進させる。それに反して、筒の投薬端からプランジャーロッドを引き離すようにプランジャーロッドに加わる引張力は、「近位方向」に又は「近位に」加わる力である。
【００３９】
シリンジアセンブリのいずれかの実施形態では、又は本開示の概念のそれ自体の態様として、プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０が提供され、且つ図５〜１０に示されている。プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０は、プランジャーロッド２２、１２２、２２２と、プランジャーロッド２２、１２２、２２２の遠位端２７、１２７、２２７に固定される、そこから延在する又はそれに当接する軸方向突起３０、１３０、２３０と、軸方向突起３０、１３０、２３０が内部に配置されるプランジャー２４とを含む。これらのアセンブリについて、下記でより詳細に説明する。
【００４０】
本開示の概念の態様に従って使用できる例示的なプランジャー２４が、図４に示されている。プランジャー２４は、外表面３６と、内腔４０を取り囲む内部表面３８とを有するプランジャースリーブ３４を含む。外表面３６は、遠位ノーズコーン４２と、そこから近位に延在する環状外壁４４とを含む。環状外壁４４は、１つ以上のリブ５２を含み得、且つプランジャースリーブ３４の近位端４８にある開口部４６に至る。開口部４６は、上述の通り、軸方向突起３０、１３０、２３０を受け入れるように構成され、軸方向突起３０、１３０、２３０が内腔４０内へ延在し、且つ内部表面３８の係合面５０と接触するようにする。係合面５０は、プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０を遠位方向に動かすように、プランジャーロッド２２、１２２、２２２によって遠位方向に加えられた力を受けるように構成されている。内腔４０は、任意選択的に、遠位区画室４０ａに至る内腔４０の部分よりも幅広の内部形態を有する遠位区画室４０ａを含む。
【００４１】
プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０と組み立てられ、且つ医療用筒１２内に配置されると、プランジャー２４は、プレフィルドシリンジ又はカートリッジ筒の内壁１４に対して十分な圧迫力をもたらして、効果的に密封し、且つ貯蔵中、筒の内容物の保存期間を保つように構成されている。プランジャー２４が、貯蔵中に筒を効果的に密封し且つ筒の内容物の保存期間を保つのに適切な容器クロージャーの完全性（ＣＣＩ）及び気密シールを提供する（例えば、酸素、湿分及び／又は任意選択的に追加的な気体に対する遮断性を提供する）とき、プランジャー（又はその外表面の少なくとも一部分）は、その代わりに、「拡張状態」又は「貯蔵モード」にあると特徴付けられ得る。拡張状態又は貯蔵モードは、例えば、プランジャーの注射筒接触面の少なくとも一部分の広げられた外径又はプロファイル及び／又はプランジャーが配置される注射筒の内壁にプランジャーが加える法線力の積とし得る。プランジャー２４（又はその外表面の少なくとも一部分）は、代替的に「収縮状態」又は「投薬モード」と特徴付けられ得る程度まで縮小でき、ここでは、筒の側壁に対する圧迫力が削減されるか又は一部にはなくされ、使用者が、より簡単に筒内でプランジャーを前進させ、それゆえシリンジ又はカートリッジの内容物を投薬することができるようにする。下記でより詳細に説明するように、貯蔵モードから投薬モードへの変換は、プランジャー２４の伸長によってもたらされる。伸長前、プランジャー２４は、その自然状態又は「伸長前の状態」にあると言われ得る。プランジャーが医療用筒内に配置されると、伸長前の状態は、拡張状態又は貯蔵モードと同義である。
【００４２】
本開示の概念によれば、プランジャーロッド及び軸方向突起は、任意選択的に、例えば、図２、図５及び図６に示すような、ユニタリー構造のシングルピースとして提供され得る。本開示の概念の代替的な態様によれば、例えば、図３Ａ、図３Ｂ、及び図７〜１０に示すように、プランジャーロッド及び軸方向突起は、マルチピースアセンブリ１２３、２２３として提供されてもよく、ここで、マルチピースアセンブリ１２３、２２３の第１の部分１２３ａ、２２３ａは、アセンブリの第２の部分１２３ｂ、２２３ｂから、少なくとも予め決められた距離へと、手動で引き離され得る。図示のマルチピースアセンブリ１２３、２２３は２ピースのアセンブリであるが、３ピース以上のアセンブリが本開示の概念の範囲内とし得ることを理解すべきである。上述の代替的な実施形態について下記で詳述する。
【００４３】
図２、図５及び図６は、プランジャーロッド２２及び軸方向突起３０がユニタリー構造である実施形態を示す。「ユニタリー構造」は、単一の製造ピース、又は組み立て済みの構成要素（例えば、プランジャーロッド及び突起）がユニタリー部品としてどの方向へも一緒に動くように互いにしっかりと固定されているアセンブリを意味し得る。プランジャーロッド２２は、近位端２５及び遠位端２７を有する、細長い部材である。プランジャーロッド２２は、任意選択的に、近位端２５にディスク形のサムレスト２８を含む。軸方向突起３０は、プランジャーロッド２２の遠位端２７に固定され（及び、この場合、それと一体的である）、且つそこから延在する。下記で説明するように、軸方向突起は、代替的な形状で設けられてもよい。しかしながら、この実施形態では、軸方向突起３０は、全体的にシリンダー状であり、且つほぼその全長、例えば、その全長の少なくとも９０％に沿って、例えば任意選択的にその丸みを帯びた先端まで、実質的に均一な断面のものであることが好ましい。任意選択的に、プランジャーロッド２２は、１つ以上の半径方向安定化部材３２を含み、半径方向安定化部材は、使用時に医療用筒の内壁に緩く係合して、プランジャーアセンブリ２０が筒を前進させられるときに、プランジャーロッド２２を安定化させ得る（例えば、ぐらつきを防止することによって）。
【００４４】
図３Ａ、図３Ｂ、図７及び図８を参照すると、プランジャーロッド１２２及び軸方向突起１３０がマルチピースアセンブリ１２３として設けられている実施形態が示されている。この実施形態では、その第１の部分１２３ａは、近位プランジャーロッドピース１２２ａを含む。アセンブリ１２３の第２の部分１２３ｂは、遠位プランジャーロッドピース１２２ｂを含み、軸方向突起１３０は、プランジャーロッド１２２の遠位端１２７に固定され（及び、この場合、それと一体である）、且つそこから延在する。軸方向突起１３０は、任意選択的に、その遠位端に、ヘッド１３０ａに至る軸方向突起１３０のセクションのものよりも広い横断面の幅又は直径を有するヘッド１３０ａを含む。ヘッド１３０ａの図示の特有の幾何学的形状は例示にすぎず、ヘッドは、他の形状、例えば球又はシリンダー状で供されてもよいことを理解すべきである。プランジャーロッド１２２は、任意選択的に、近位端１２５にディスク形のサムレスト１２８を含む。任意選択的に、図２の実施形態に関して上述したように、プランジャーロッド１２２は、１つ以上の半径方向安定化部材１３２を含む。
【００４５】
マルチピースアセンブリ１２３の第１の部分１２３ａ及び第２の部分１２３ｂは、入れ子式配置構成に、一緒に組み立てられる。第１及び第２の部分１２３ａ、１２３ｂは、予め決められた距離へと軸方向に引き離され、且つそれら部分がそれ以上一緒に押し進めることができなくなるまで、縮められ（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）得る。図示の例示的な実施形態では、第１の部分は、第２の部分１２３ｂの近位シャフト１４０を受け入れるように構成された中心中空部１４２を有するハブ１４３を含む。中心中空部１４２は、上向きの壁１５４、及び対向する下向きの壁１５２を含む。第１の部分１２３ａは遠位当接面１４４を含み、及び第２の部分１２３ｂは近位当接面１４６を含む。これら２つの当接面（１４４及び１４６）は、第１の部分１２３ａ及び第２の部分１２３ｂが完全に一緒に縮められると、互いに当接するように構成される。それらの部分がこのように一緒に縮められると、サムレスト１２８に、遠位に向けられた力が十分に加えられて、マルチピースアセンブリ１２３を一体として遠位方向に動かす。任意選択的な代替的な実施形態では（図示せず）、構成は逆にされて、ハブ及び中空部は第２の部分の一部であり、且つその内部に配置可能なシャフトは第１の部分の一部であるようにする。
【００４６】
近位シャフト１４０は、図３Ａ及び図８に示すようなアセンブリ１２３の十分に縮められた状態から、十分に延長された状態へと、軸Ａに沿って可動である。部分的に延長された状態が、図３Ｂ及び図７に示されている。近位シャフト１４０の近位端は、半径方向当接部１５０を有するプロング１４８を含む。半径方向当接部１５０は、アセンブリ１２３が十分に延長された位置にあるとき、上向きの壁１５４に当接して、十分に延長された状態において第１の部分１２３ａ及び第２の部分１２３ｂが互いにそれ以上引き離されるのを防止するように構成されている。任意選択的に、プロング１４８の上端は、アセンブリ１２３が十分に縮められているとき、下向きの壁１５２に当接する。
【００４７】
代替的なマルチピースアセンブリ２２３が図９及び図１０に示されている。アセンブリは、プランジャーロッド２２２を含む第１の部分２２３ａと、軸方向突起２３０を含む第２の部分２２３ｂとを含む。第１の部分２２３ａ及び第２の部分２２３ｂは、互いに固定されていない。プランジャーロッド２２２の遠位端２２７は、プランジャーロッド２２２に遠位力を加えることによって（任意選択的にサムレスト２２８を介して）、プランジャーロッド２２２が軸方向突起２３０を遠位方向に動かすことができるように、軸方向突起２３０の近位端に当接するように構成されている。プランジャーロッド２２２へ近位力を加えることによって、プランジャーロッド２２２、すなわちアセンブリ２２３の第１の部分２２３ａを、軸方向突起２３０、すなわちアセンブリ２２３の第２の部分２２３ｂから完全に分離するように作用する。
【００４８】
上述の通り、プランジャー２４は、プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０の一部として、シリンジの医療用筒１２、好ましくはプレフィルドシリンジ内に配置されるように構成されている。その位置では、十分な遠位力がプランジャーアセンブリ２０、１２０  ２２０に加えられると、プランジャー２４は、医療用筒１２の投薬端１３から、例えば、針を通して、注入可能な液体１６を投薬するように、医療用筒１２を前進させられる。この前進が生じると、プランジャー２４は、貯蔵モードから投薬モードへ変換される。貯蔵モードでは、プランジャー２４は、上述の通り、緊密なシールを提供する。この緊密なシールは、医療用筒１２の内壁１４に対してあるレベルの半径方向の圧迫を加え得るので、これにより、プランジャーが筒で前進するのを困難にする。使用者が最初にプランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０に十分な遠位力を加えると、プランジャー２４は、軸方向に伸張し始め、依然として液体シールはもたらしている状態で、プランジャースリーブ３４の環状外壁４４の少なくとも一部分をわずかに収縮させて、内壁１４に対する半径方向の圧迫を低減させ、それゆえ、プランジャースリーブ３４を伸長させることなく達成可能であるものよりも望ましい滑走力をもたらす。
【００４９】
ここで図１１Ａ〜１１Ｃを参照すると、プランジャーアセンブリ２０（図５）のプランジャー２４の貯蔵モードから投薬モードへの変換が示されている。図１１Ａは、伸長前の状態又は貯蔵モードのプランジャー２４を示す。この位置では、軸方向突起３０は、プランジャースリーブ３４の内部表面３８の係合面５０に遠位力をほとんど若しくは全く加えない。そのようなものとして、プランジャーは、その「最も太い」状態にあり、医療用筒１２の内壁１４に対してその最大の半径方向の圧迫をもたらして、例えば、製品１２の保存期間にわたってＣＣＩをもたらす。軸方向突起３０の直径又は横断面の幅は、好ましくは、プランジャー２４が提供するシールを補強するための半径方向の支持をもたらす。しかしながら、この実施形態では、軸方向突起３０は、締り嵌めを用いずに、プランジャースリーブ３４の内腔４０に比較的緩く嵌っていることが好ましい。このようにして、軸方向突起３０は、近位力がプランジャーロッド２２に加えられる場合、プランジャー２４から比較的に簡単に引き出され得る。従って、プランジャーロッドを軸方向に近位方向に移動させるのに十分な軸方向の力を、プランジャーロッド２２の近位端に近位方向に加えても、プランジャー２４を軸方向に近位方向に移動させることはない。これは、図１０のプランジャーアセンブリ２２０の場合も同様である。唯一の違いは、プランジャーアセンブリ２２０のプランジャーロッド２２２を引き戻すことによって、軸方向突起２３０をプランジャーロッド２２２から完全に離して、軸方向突起２３０がプランジャースリーブ３４内に留まるようにする一方、プランジャーロッド２２２は、そこから近位に移動されるようにすることである。それに反して、プランジャーロッド２２及び軸方向突起３０は、双方とも、一体として軸方向に動くため、図５のプランジャーアセンブリ２０のプランジャーロッド２２を引き戻すことによって、図６に示すように、プランジャースリーブ３４から軸方向突起３０を引き出す。任意選択的に、潤滑剤がプランジャースリーブ３４の内腔４０に提供されて、プランジャーロッド２２が後方に引かれるときに、軸方向突起３０をそこから簡単に取り外すことができるようにする。
【００５０】
図１１Ｂ及び図１１Ｃは、投薬モードへのプランジャー２４の移行を示す。使用者がプランジャーロッド２２に十分な初期の遠位力を加えると、これにより、軸方向突起３０が、係合面５０に遠位方向に力を加える。任意選択的に、プランジャースリーブ３４の一部分は、「スティックション」によって最初は内壁に接着していてもよい。これが起こると、プランジャー２４は、伸張ゾーンＺに沿って軸方向に伸長し、プランジャー２４を伸張ゾーンＺの辺りでわずかに収縮させる。プランジャー２４の収縮によって、医療用筒１２の側壁１４に対する半径方向の圧迫を低減させるため、プランジャー２４を投薬モードに変換する。それゆえ、プランジャー２４は、液密シール及び任意選択的にＣＣＩを維持する間じゅう、医療用筒１２をより簡単に前進させ得る。
【００５１】
ここで図１２Ａ〜１２Ｃを参照すると、プランジャーアセンブリ１２０（図７及び図８）のプランジャー２４の貯蔵モードから投薬モードへの変換が示されている。図１２Ａは、伸長前の状態又は貯蔵モードにあるプランジャー２４を示す。この位置では、軸方向突起１３０のシャフトは、プランジャースリーブ３４の内部表面３８の係合面５０に遠位力をほとんど若しくは全く加えない。しかしながら、内腔４０内で遠位区画室４０ａに配置される軸方向突起１３０のヘッド１３０ａは、内部表面３８の隣接するセクションに当接するような直径又は横断面の幅のものである。好ましくは、この構成は、プランジャースリーブ３４の環状外壁４４の遠位部分、任意選択的に、ノーズコーン４２に最も近いリブ５２が、医療用筒１２の内壁１４に対して追加的な半径方向の圧迫（すなわち、ヘッド１３０ａがない場合よりも大きい半径方向の圧迫）をもたらすようにする。
【００５２】
プランジャースリーブ３４は、好ましくは、遠位区画室４０ａの近位に内腔４０のより狭いセクションを含む。ヘッド１３０ａが内腔４０の遠位区画室４０ａを占めるとき、ヘッド１３０ａが、内腔４０のより狭いセクションよりも大きな直径又は横断面の幅であるため、軸方向突起１３０を、プランジャー２４から容易に手動で引っ張り出すことはできない。それにもかかわらず、プランジャーロッド１２２の引き戻しによって、プランジャー２４を近位に移動させることはない。上述の通り、マルチピースアセンブリ１２３の入れ子式配置構成は、プランジャーロッド１２２の近位端に、近位方向に、近位プランジャーロッドピース１２２ａを軸方向に移動させるのに十分な軸方向の力を加えることによっても、軸方向突起１３０又はプランジャー２４を近位方向に引かないように、構成されている。
【００５３】
図１２Ａに示すように、プランジャー２４は、貯蔵モード又は伸長前のモードにある。この位置では、プランジャー２４は、その「最も太い」状態にあり、医療用筒１２の内壁１４に対してその最大の半径方向の圧迫をもたらし、例えば、注射剤１６の保存期間にわたってＣＣＩを提供する。図１２Ｂ及び図１２Ｃは、投薬モードへのプランジャー２４の移行を示す。使用者がプランジャーロッド１２２に十分な初期の遠位力を加えると、これにより、軸方向突起３０が係合面５０に遠位方向に力を加える。任意選択的に、プランジャースリーブ３４の一部分は、「スティックション」によって最初は内壁に接着していてもよい。これが起こると、プランジャー２４は、伸張ゾーンＺに沿って軸方向に伸長し、プランジャー２４が伸張ゾーンＺの辺りでわずかに収縮する。プランジャー２４の収縮によって、医療用筒１２の側壁１４に対する半径方向の圧迫を低減させるため、プランジャー２４を投薬モードに変換する。それゆえ、プランジャー２４は、液密シール及び任意選択的にＣＣＩを維持する間じゅう、医療用筒１２をより簡単に前進させられ得る。
【００５４】
図１３Ａ〜１３Ｃを参照すると、本開示の概念の任意選択的な態様によるプランジャーアセンブリ２０ａ、２０ｂ、２０ｃの部分の代替的な実施形態が示されている。プランジャーアセンブリ２０、１２０、２２０のように、プランジャーアセンブリ２０ａ、２０ｂ、２０ｃのそれぞれは、プランジャー２４ａ、２４ｂ、２４ｃ及びプランジャーロッド２２ａ、２２ｂ、２２ｃを含む。各プランジャーロッド２２ａ、２２ｂ、２２ｃは、そこから延在する独特な形状の軸方向突起３０ａ、３０ｂ、３０ｃを有する。それぞれの各軸方向突起３０ａ、３０ｂ、３０ｃは、プランジャースリーブ３４の内腔４０内に延在し、且つプランジャースリーブ３４の内部表面の部分とインターフェースを取る。
【００５５】
図１３Ａ及び図１３Ｃは、遠位へと内向きにテーパが付けられた軸方向突起３０ａ、３０ｃの実施形態を示す。このようにして、各軸方向突起３０ａ、３０ｃは、プランジャースリーブ３４の内部表面に接触し、且つ、遠位へ押されると、そこに、軸方向（遠位方向）及び半径方向の双方に力ベクトルを加えることが考えられる。軸方向の力ベクトルは、上述の通り、伸張ゾーンに沿ってプランジャー２４ａ、２４ｃを軸方向に伸張させる。半径方向の力ベクトルによって、プランジャー２４ａ、２４ｃが貯蔵モードから投薬モードへ移行するとき、プランジャースリーブ３４ａ、３４ｃを半径方向に拡張させる及び／又はプランジャー自体が潰れないように補強し、これは、いくつかの適用例では望ましいとし得る。
【００５６】
図１３Ｂは、より太い近位部分を有する軸方向突起３０ｂの実施形態を示す。しかしながら、軸方向突起３０ｂは、テーパ付きの側面を全く有していない。そのようなものとして、より太い部分は、プランジャー２４ｂがそれ自体潰れないように補強する。しかしながら、この構成は、プランジャーが筒を前進させられているときにプランジャーを能動的に拡張させることなく、プランジャーを軸方向に伸張させるために内腔内に軸方向（遠位方向）の力ベクトルを加えるだけであろう。
【００５７】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、軸方向突起３０、１３０、２３０は、プランジャースリーブ３４の内腔４０内に、そこに配置される唯一の構成要素として、提供される。軸方向突起３０、１３０、２３０は、ねじ係合によって、プランジャー２４に、又はプランジャー内のインサートに固定されない。
【００５８】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、プランジャー２４が貯蔵位置にあるとき、プランジャーロッド２２、１２２、２２２の遠位端２７、１２７、２２７は、プランジャー２４の近位端４８に接触しない。任意選択的に、いくつかの実施形態では（例えば、図７、図８及び図１２Ａ〜１２Ｃ、及び任意選択的に、本明細書で説明する他の実施形態に示すものなど）、プランジャー２４が投薬位置にあるとき、プランジャーロッド１２２の遠位端１２７は、プランジャー２４の近位端４８に接触しない。換言すると、任意選択的に、貯蔵位置（伸長前の状態）及び投薬位置（伸長後）の双方において、プランジャー２４の近位端４８とプランジャーロッドの遠位端との間に空間が設けられ得る。
【００５９】
好ましくは、いずれかの実施形態では、プランジャーロッドは、シリンジを充填し且つプランジャーを装填した後は、どの時点でもプランジャーを後方に引くことができない。この特徴は、いくつかの適用例（例えば、眼科）では必要であるが、出願人らの発明まで、切り替え可能プランジャーアセンブリは提供されていなかった。
【００６０】
好ましくは、いずれかの実施形態では、シリンジを充填し且つプランジャーを装填した後は、どの時点でもシリンジの充填済み部分内の圧力が増加するため、プランジャーは、２ｍｍを超えて後方に動くことはできない。
【００６１】
任意選択的に、ほぼその全長に沿って（例えば、その遠位端まで）軸方向突起が同じ直径であるいずれかの実施形態では、軸方向突起は、直径１．８ｍｍ以下、任意選択的に直径１．６ｍｍ以下である。任意選択的に、いずれかのそのような実施形態では、軸方向突起は、直径１．４５ｍｍ〜１．８ｍｍ、任意選択的に直径１．４５ｍｍ〜１．６ｍｍである。任意選択的に、軸方向突起３０、２３０が、ほぼその全長に沿って（例えば、その遠位端まで）同じ直径である場合、直径は、プランジャースリーブ３４の内腔４０に接触して、プランジャーの能力を補強して、内腔と締り嵌めで係合されるのではなく、シールをもたらすようにする。そのようなものとして、プランジャーが筒内にある間、軸方向突起を後ろに引くことによっても、プランジャーを後ろには引かない。
【００６２】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、シリンジは、用語が当該技術分野で理解されているように、０．５ｍＬシリンジである。
【００６３】
ＰＥＣＶＤコーティング層
別の態様では、本発明は、任意選択的に、ＰＥＣＶＤコーティング又はＰＥＣＶＤコーティングセットを有するシリンジ内での、本開示の概念によるプランジャーのいずれかの実施形態（又は実施形態の組み合わせ）の使用を含む。シリンジは、例えば、ガラス又はプラスチックから作製され得る。任意選択的に、いずれかの実施形態による注射筒は、上記で定義されたような射出成形可能な可塑性材料、特に、最終形態において透明でガラスのように見える材料、例えば、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、又はポリカーボネートから作製される。そのような材料は、例えば、射出成形によって、非常に厳しく且つ正確な精度（一般的に、ガラスで達成可能なものよりも遥かに厳しい）で製造され得る。これは、プランジャー設計におけるシール緊密性及び弱いプランジャー力という、矛盾する検討事項のバランスをとるときに、利点となる。
【００６４】
本開示のこのセクションは、主に、本発明の任意選択的な態様の好ましい実装例として、プレフィルドシリンジに注目する。しかしながら、ここでも、本発明は、プランジャーを利用する任意の非経口容器、例えば空のシリンジ、カートリッジ、オートインジェクター、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルドのカートリッジを含み得ることを理解されたい。
【００６５】
いくつかの適用例に関し、非経口容器の内壁に１つ以上のコーティング又は層を提供し、その容器の特性を修正することが望ましいとし得る。例えば、１つ以上のコーティング又は層は、非経口容器に追加されて、例えば、容器のバリア性すなわち遮断性を高め、且つ容器壁（又は下層のコーティング）と容器内に保持される薬物製品との間の相互作用を防止し得る。そのようなコーティング又は層は、２０１４年３月１１日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２３８１３号明細書の教示に従って構成され得、その全体を参照することにより本書に援用する。
【００６６】
例えば、図５のシリンジアセンブリ１０の医療用筒１２の拡大断面図の代替的な第１の実施形態である図５Ａに示すように、医療用筒１２の内面１４は、１つ以上のコーティング又は層を含むコーティングセット４００を含み得る。医療用筒１２は、少なくとも１つの結合コーティング（ｔｉｅ  ｃｏａｔｉｎｇ）又は層４０２、少なくとも１つのバリアコーティング又は層４０４、及び少なくとも１つのオルガノ−シロキサンコーティング又は層４０６を含み得る。オルガノ−シロキサンコーティング又は層４０６は、好ましくは、ｐＨ保護特性を有する。本明細書では、コーティングセット４００のこの実施形態を、「３層コーティングセット」と称し、ここではバリアコーティング又は層４０４が、ｐＨ保護オルガノ−シロキサンコーティング又は層４０６と結合コーティング又は層４０２との間に挟まれることによって内容物から保護され、そうでなければ、その内容物は、バリアコーティングが除去され得るほど十分に高いｐＨを有する。考慮されるそれぞれの層の厚さ（ナノメートル）（丸括弧内は好ましい範囲）は、以下の３層の厚さの表で与えられている：
【００６７】
【表１】
2021520868.tif 000004
【００６８】
３層コーティングセットを構成するコーティングのそれぞれの特性及び組成について、以下説明する。
【００６９】
結合コーティング又は層４０２は、少なくとも２つの機能を有する。結合コーティング又は層４０２の１つの機能は、基材（例えば、筒１２の内面１４）、特に熱可塑性基材へのバリアコーティング又は層４０４の接着性を高めることであるが、結合層は、ガラス基材又は別のコーティング又は層への接着性を高めるために使用され得る。例えば、接着層又はコーティングとも称する結合コーティング又は層は基材に適用され、及びバリア層は、基材へのバリア層又はコーティングの接着性を高めるために接着層に適用され得る。
【００７０】
結合コーティング又は層４０２の別の機能が発見されている：バリアコーティング又は層４０４の下側に適用された結合コーティング又は層４０２は、バリアコーティング又は層４０４の上側に適用されたｐＨ保護オルガノ−シロキサンコーティング又は層４０６の機能を高め得る。
【００７１】
結合コーティング又は層４０２は、ＳｉＯxＣy（式中、ｘは０．５〜２．４及びｙは０．６〜３である）で構成され得る、それを含み得る、又は本質的にそれからなり得る。或いは、原子比が式ＳｉwＯxＣyとして表わされ得る。結合コーティング又は層４０２におけるＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比は、いくつかのオプションとして：
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）
である。
【００７２】
原子比は、ＸＰＳによって決定され得る。それゆえ、ＸＰＳによって測定されないＨ原子を考慮すると、結合コーティング又は層４０２は、一態様においては、式ＳｉwＯxＣyＨz（又はその等価物ＳｉＯxＣy）を有し、例えば、ここでは、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは、約０．６〜約３であり、及びｚは、約２〜約９である。従って、一般に、結合コーティング又は層４０２は、炭素と酸素とケイ素の元素の総原子数を１００％として標準化された、３６％〜４１％の炭素を含む。
【００７３】
本明細書で定義された任意の実施形態に対するバリアコーティング又は層４０４は（特定の場合において他に特に規定がなければ）、任意選択的に、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に示されているようなＰＥＣＶＤによって適用されるコーティング又は層である。バリアコーティングは、好ましくは、「ＳｉＯx」コーティングとして特徴付けられる（式中、酸素対ケイ素原子の比であるｘは、約１．５〜約２．９である）。ＳｉＯx又は他のバリアコーティング又は層の厚さは、例えば、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定され、及びその組成は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定され得る。バリア層は、酸素、二酸化炭素、水蒸気、又は他の気体（例えば、容器の壁が作製されるポリマーの残留モノマー）が容器に入るのを防ぐ及び／又は医薬材料が容器の壁内へ若しくはそこを通ってにじみ出るのを防ぐのに効果的である。
【００７４】
筒１２の内面１４にバリア層４０４及び結合層４０２を適用する好ましい方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書（その全体を参照することにより本書に援用する）に説明されているような、プラズマ促進化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）による方法である。
【００７５】
本出願人は、ＳｉＯxのバリア層又はコーティングは、例えばｐＨが約５を上回る水性組成物などの、いくつかの流体によって、腐食又は溶解されることを見出した。化学蒸着によって適用されるコーティングは、非常に薄い−厚さ数十〜数百ナノメートル−とし得るため、腐食速度が比較的遅くても、バリア層の有効性を取り除き得るか又は製品パッケージの所望の保存期間よりも短い時間にバリア層の有効性を低下させ得る。これは、特に、液体医薬組成物に関し問題である。なぜなら、それらの多くのｐＨが約７であり、又はより広範には、血液及び他のヒト又は動物の体液のｐＨと同様の５〜９の範囲であるためである。医薬品のｐＨが高いほど、ＳｉＯxコーティングをより迅速に腐食又は溶解させる。任意選択的に、この問題は、バリアコーティング又は層、又は他のｐＨの影響を受けやすい材料を、ｐＨ保護オルガノ−シロキサンコーティング又は層によって保護することによって、対処され得る。
【００７６】
任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は、ＳｉwＯxＣyＨz（又はその等価のＳｉＯxＣy）又はＳｉwＮxＣyＨz（又はその等価のＳｉＮxＣy）で構成され得る、それを含み得る又は本質的にそれからなり得る。Ｓｉ：Ｏ：Ｃ又はＳｉ：Ｎ：Ｃの原子比は、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）によって決定され得る。それゆえ、Ｈ原子を考慮すると、一態様において、ｐＨ保護コーティング又は層は、式ＳｉwＯxＣyＨz、又はその等価のＳｉＯxＣy（例えば式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、及びｚは約２〜約９である）を有し得る。
【００７７】
一般に、式ＳｉwＯxＣyとして表わされるように、Ｓｉ、Ｏ、及びＣの原子比は、いくつかのオプションとして：
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１３０：Ｃ  ９０〜１５０
である。
【００７８】
或いは、オルガノ−シロキサンコーティング又は層は、炭素、酸素、及びケイ素の元素の総原子数を１００％として標準化され、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定されたように、５０％未満の炭素及び２５％超のケイ素の、原子濃度を有し得る。或いは、原子濃度は、２５〜４５％の炭素、２５〜６５％のケイ素、及び１０〜３５％の酸素である。或いは、原子濃度は、３０〜４０％の炭素、３２〜５２％のケイ素、及び２０〜２７％の酸素である。或いは、原子濃度は、３３〜３７％の炭素、３７〜４７％のケイ素、及び２２〜２６％の酸素である。
【００７９】
任意選択的に、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定されたように、炭素、酸素、及びケイ素の元素の総原子数を１００％として標準化された、ｐＨ保護コーティング又は層４０６における炭素の原子濃度は、有機ケイ素前駆体の原子式における炭素の原子濃度を上回り得る。例えば、炭素の原子濃度が１〜８０原子百分率だけ、或いは１０〜７０原子百分率だけ、或いは２０〜６０原子百分率だけ、或いは３０〜５０原子百分率だけ、或いは３５〜４５原子百分率だけ、或いは３７〜４１原子百分率だけ上昇する実施形態が考慮される。
【００８０】
任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層４０６における炭素対酸素の原子比は、有機ケイ素前駆体と比較して高くなり、及び／又は酸素対ケイ素の原子比は、有機ケイ素前駆体と比較して低くなり得る。
【００８１】
任意選択的な実施形態によるｐＨ保護コーティングの例示的な実験的組成は、ＳｉＯ1.3Ｃ0.8Ｈ3.6である。
【００８２】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は、ＰＥＣＶＤを適用されたコーティングを含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる。
【００８３】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、シランを含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる前駆体を用いることによって、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は適用される。任意選択的に、いずれかの実施形態において、シラン前駆体は、非環状又は環状シランのいずれか１つ以上を含み、本質的にそれからなり、又はそれからなり、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、又はオクタメチルシクロテトラシラン、又はテトラメチルシクロテトラシランのいずれか１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００８４】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は、ＰＥＣＶＤを適用された非晶質又はダイヤモンドのような炭素を含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる。任意選択的に、いずれかの実施形態において、非晶質又はダイヤモンドのような炭素は、炭化水素前駆体を使用して適用される。任意選択的に、いずれかの実施形態において、炭化水素前駆体は、飽和又は不飽和である直鎖、分岐鎖、又は環状アルカン、アルケン、アルカジエン、又はアルキン、例えばアセチレン、メタン、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、ｎ−ブタン、ｉ−ブタン、ブタン、プロピン、ブチン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、又はこれらの２つ以上の組み合わせを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。任意選択的に、いずれかの実施形態において、非晶質又はダイヤモンドのような炭素コーティングの水素原子百分率は、０．１％〜４０％、或いは０．５％〜１０％、或いは１％〜２％、或いは１．１〜１．８％である。
【００８５】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は、ＰＥＣＶＤを適用されたＳｉＮを含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる。任意選択的に、いずれかの実施形態において、ＰＥＣＶＤを適用されたＳｉＮは、シラン及び窒素含有化合物を前駆体として使用して適用される。任意選択的に、いずれかの実施形態において、シランは、非環状又は環状シランであり、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、オクタメチルシクロテトラシラン、又はこれらの２つ以上の組み合わせを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。任意選択的に、いずれかの実施形態において、窒素含有化合物は、窒素ガス、亜酸化窒素、アンモニア又はシラザンのうちのいずれか１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。任意選択的に、いずれかの実施形態において、シラザンは、直鎖シラザン、例えばヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉａｚａｎｅ）、又はこれらの２つ以上の組み合わせを含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる。
【００８６】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６用のＰＥＣＶＤは、酸化気体が実質的に存在しない又は完全に存在しない状態で実施される。任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６用のＰＥＣＶＤは、キャリアガスが実質的に存在しない又は完全に存在しない状態で実施される。
【００８７】
任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層４０６、ＳｉＯｘＣｙＨｚのＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００〜１０４０ｃｍ−１の間に通常あるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピーク（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｓｔｒｅｔｃｈ  ｐｅａｋ）の最大振幅と、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１の間に通常あるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピーク（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｔｒｅｔｃｈ  ｐｅａｋ）の最大振幅との比が、０．７５を上回る。或いは、いずれかの実施形態において、この比は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２とし得る。或いは、いずれかの実施形態において、この比は、多くても１．７、又は多くても１．６、又は多くても１．５、又は多くても１．４、又は多くても１．３とし得る。代替的な実施形態として、ここで述べたいずれかの最小比を、ここで述べたいずれかの最大比と組み合わせることができる。
【００８８】
任意選択的に、いずれかの実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層４０６は、液体充填物が存在しない状態で、油分を含んでいない外見を有する。この外見は、ある場合には、有効ｐＨ保護コーティング又は層４０６を、場合よっては油分の多い（すなわち光沢のある）外見を有するように観察された潤滑性層（例えば、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に説明されているような）から区別するために観察された。
【００８９】
ｐＨ保護コーティング又は層は、任意選択的に、非環状シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、シラトラン（ｓｉｌａｔｒａｎｅ）、シルクアシラトラン（ｓｉｌｑｕａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、シルプロアトラン（ｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、アザシラトラン（ａｚａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、アザシルクアシアトラン（ａｚａｓｉｌｑｕａｓｉａｔｒａｎｅ）、アザシルプロアトラン（ａｚａｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、又はこれら前駆体のいずれか２つ以上の組み合わせを含む前駆体供給物のプラズマ促進化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によって適用され得る。そのような使用に考えられるいくつかの特定の非限定的な前駆体は、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）を含む。
【００９０】
他の前駆体及び方法を使用して、ｐＨ保護コーティング又は層４０６又は不動態化処理を適用できる。例えば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）を前駆体として使用できる。ＨＭＤＺは、その分子構造に酸素を含有しないという利点を有する。この不動態化処理は、ＨＭＤＺによるＳｉＯｘバリア層の表面処理であると考慮される。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解の速度を落とす及び／又は分解を中止にするために、コーティングは不動態化される必要がある。ＨＭＤＺによる表面の不動態化（及び任意選択的に、ＨＭＤＺ由来のコーティングのいくつかの単層の適用）は、溶解に対して表面を強化させ、分解を減少させることが考慮される。ＨＭＤＺは、二酸化ケイ素コーティングに存在する−ＯＨ部位と反応し、ＮＨ３を発生させ、且つＳ−（ＣＨ３）３をケイ素に結合させることが考慮される（水素原子が発生され、及びＨＭＤＺからの窒素と結合して、ＮＨ３を生じることが考慮される）。
【００９１】
ｐＨ保護コーティング又は層を適用する別の方法は、ｐＨ保護コーティング又は層として、非晶質炭素又はフルオロカーボンコーティング、又はこれら２つの組み合わせを適用することを含む。
【００９２】
非晶質炭素コーティングは、プラズマ重合のために、飽和炭化水素（例えばメタン又はプロパン）又は不飽和炭化水素（例えばエチレン、アセチレン）を前駆体として使用するＰＥＣＶＤによって形成され得る。フルオロカーボンコーティングは、フルオロカーボン（例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン）から生じ得る。いずれのタイプのコーティング、又はそれらの組み合わせも、真空ＰＥＣＶＤ又は大気圧ＰＥＣＶＤによって堆積され得る。非晶質炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングは、シラノール結合を含まないため、非晶質炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングは、シロキサンコーティングよりも良好なＳｉＯｘバリア層の不動態化をもたらすことが考慮される。
【００９３】
さらに、フルオロシリコン前駆体を使用して、ＳｉＯｘバリア層の上側を覆ってｐＨ保護コーティング又は層を提供することが考慮される。これは、前駆体としてフッ素化シラン前駆体、例えばヘキサフルオロシランを使用し、且つＰＥＣＶＤプロセスを使用することによって、実施され得る。その結果生じるコーティングはまた、非湿潤性コーティングであると期待される。
【００９４】
ＳｉＯｘバリア層を保護又は不動態化するために考えられるさらに別のコーティングモダリティは、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂によってバリア層を被覆することである。例えば、バリア被覆部分は、流動ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂の溶融物、溶液又は分散物において浸漬被覆され、及び６０〜１００℃の温度でオートクレーブ又は他の加熱によって硬化され得る。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、ｐＨ５〜８の水性の環境において優先的に使用され得ることが考慮され、これは、そのような樹脂は、そのｐＨ範囲において、紙において高い湿潤強度をもたらすことが知られているためである。湿潤強度は、長期間、完全に水浸しにされる紙の機械的強度を維持する能力であるため、ＳｉＯｘバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水媒質での溶解に同様に抵抗することが考慮される。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は、紙の潤滑性を向上させるため、同様に、例えば、ＣＯＣ又はＣＯＰで作製された熱可塑性面にコーティングの形態の潤滑性をもたらすことが考慮される。
【００９５】
ＳｉＯｘ層を保護するためのさらに別の手法は、ｐＨ保護コーティング又は層として、ポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを塗布し、それに続いてｐＨ保護コーティング又は層を大気プラズマ硬化することである。例えば、商標ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）下で実施されるプロセスを使用して、同様に潤滑性をもたらすｐＨ保護コーティング又は層４０６を提供し得ることが考慮される。
【００９６】
それゆえ、本発明の態様による熱可塑性シリンジ壁用のｐＨ保護コーティングは、以下：式ＳｉＯｘＣｙＨｚ（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定されるように、０〜０．５、或いは０〜０．４９、或いは０〜０．２５であり、ｙは、ＸＰＳによって測定されるように、約０．５〜約１．５、或いは約０．８〜約１．２、或いは約１であり、及びｚは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ｂａｃｋｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＲＢＳ）によって、或いはＨｙｄｒｏｇｅｎ  Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＨＦＳ）によって測定されるように、０〜２である）を有する、プラズマ促進化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）を適用されたコーティング；又はＰＥＣＶＤを適用された非晶質又はダイヤモンドのような炭素、ＣＨｚ（式中、ｚは０〜０．７、或いは０．００５〜０．１、或いは０．０１〜０．０２である）；又はＰＥＣＶＤを適用されたＳｉＮｂ（式中、ｂは、ＸＰＳによって測定されるように、約０．５〜約２．１、或いは約０．９〜約１．６、或いは約１．２〜約１．４である）のうちのいずれか１つを含み得る、本質的にそれからなり得る、又はそれからなり得る。
【００９７】
結合コーティング又は層、バリアコーティング又は層又はオルガノ−シロキサンコーティング又は層を含む、本明細書において説明されるＰＥＣＶＤコーティング又は層のいずれかを適用するのに好適なＰＥＣＶＤ器具が、米国特許第７，９８５，１８８号明細書及び米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書において示され、且つ説明されている。この器具は、任意選択的に、ベッセルホルダー、内側電極、外側電極、及び電源装置を含む。ベッセルホルダーに載置されたベッセルは、プラズマ反応チャンバーを画成し、任意選択的にそれ自体の真空チャンバーの機能を果たす。任意選択的に、真空源、反応ガス源、ガス供給物又はこれらの２つ以上の組み合わせが供給され得る。任意選択的に、真空源を必ずしも含まないガスドレーンが設けられて、閉鎖チャンバーを画成するようにポートに載置されたベッセルの内部へ又はそこからガスを送る。
【００９８】
プランジャー接触内面を有するシリンジは、実質的に流動性潤滑剤を存在させずに提供されることが考えられる。本明細書では、「流動性潤滑剤が実質的に存在しない」は、プランジャー−シリンジシステムの潤滑性に寄与する量で流動性潤滑剤（例えば、ＰＤＭＳ）が注射筒に提供されていないことを意味する。シリンジに組み立てる前に、プランジャーを取り扱うときに流動性潤滑剤を使用することは習慣であることもあるため、「流動性潤滑剤が実質的に存在しない」は、場合によっては、そのような取扱いの習慣の結果、そのような潤滑剤が微量で存在することを考慮し得る。
【００９９】
従って、任意選択的な一態様では、本発明は、許容範囲のプランジャーの動作につながる潤滑性をもたらす非経口容器の内面上のオルガノ−シロキサンコーティングを含み得る。オルガノ−シロキサンコーティングは、例えば、上述のｐＨ保護コーティングの任意の実施形態とし得る。オルガノ−シロキサンコーティングは、容器の内壁に直接、又は多層コーティングセット、例えば、上述の３層コーティングセット上の最上層として、適用され得る。
【０１００】
オルガノ−シロキサンコーティングは、任意選択的に複数の機能：（１）ｐＨ４〜１０、任意選択的に５〜９の薬物製品から、下位層又は下位ポリマー基材を保護するｐＨ耐性層；（２）凝集、抽出及び浸出を最小限にする薬物接触面；（３）タンパク質をベースにした薬物の場合には、容器表面上でのタンパク質結合の低減；及び（４）例えば、シリンジ内の内容物を投薬するときにプランジャーの前進を促す潤滑層をもたらし得る。
【０１０１】
プランジャー用の接触面としての、ポリマーベースの容器上でのオルガノ−シロキサンコーティングの使用は、明白な利点をもたらす。プラスチックシリンジ及びカートリッジは、それらのガラスの相手方部品よりも厳しい公差に射出成形され得る。射出成形によって達成可能な寸法精度は、シリンジの内径の最適化を可能にして、一方では、プランジャーにＣＣＩ及び気密性のための十分な圧迫をもたらすが、薬物製品の投与の際に所望のプランジャー力をもたらすために、プランジャーを圧迫しすぎないことが考慮される。最適には、これにより、シリンジ又はカートリッジを流動性潤滑剤で潤滑する必要性がなくなるか、又は劇的に減少する。
【０１０２】
例えば、米国特許第７，９８５，１８８号明細書（その全体が参照することにより本書に援用される）に開示されている方法に従って作られた潤滑性コーティングは、非経口容器のプランジャーに所望レベルの潤滑性をもたらすのに特によく適している。そのような潤滑性コーティングは、好ましくはプラズマ促進化学蒸着（「ＰＥＣＶＤ」）を使用して適用され、且つ以下の原子比、ＳｉｗＯｘＣｙ又はＳｉｗＮｘＣｙ（ここで、ｗは１であり、ｘは約０．５〜２．４であり、及びｙは約０．６〜約３である）のうちの一方を有し得る。そのような潤滑性コーティングの厚さは、１０〜５００ｎｍとし得る。そのようなプラズマコーティング潤滑性層の利点は、薬物製品又は患者内へと動く移動可能性が、液体、噴霧又はミクロンコーティングされたシリコーンよりも低いことを含み得る。プランジャー力を弱めるためのそのような潤滑性コーティングの使用は、本発明の広い範囲内にあることが考えられる。任意選択的に、図５Ｂに示すように、ＰＥＣＶＤ潤滑性コーティング４０８は、３層コーティングセットの上部に配置され、４層のコーティングセットにし得る。
【０１０３】
ＰＥＣＶＤコーティング器具及びプロセスは、一般的に、米国特許第７，９８５，１８８号明細書、又はＰＣＴ／ＵＳ特許出願第１６／４７６２２号明細書のＰＥＣＶＤプロトコルに説明されている。米国特許第７，９８５，１８８号明細書及びＰＣＴ／ＵＳ特許出願第１６／４７６２２号明細書の全テキスト及び図面が、参照することにより本書に援用される。
【０１０４】
一実施形態では、結合（ｔｉｅ）若しくは接着コーティング若しくは層、及びバリアコーティング若しくは層、及び任意選択的にｐＨ保護層は、同一の器具内で成膜され、その際、接着コーティング若しくは層の成膜とバリアコーティング若しくは層の成膜との間、又は、任意選択的に、バリアコーティング若しくは層の成膜とｐＨ保護コーティング若しくは層の成膜との間で真空破壊することはない。プロセスの最中、ルーメンが部分真空に引かれる。ルーメン内の部分真空を破壊せずに維持している間、ＳｉＯｘＣｙの結合コーティング又は層は、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセスによって適用される。結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセスは、コーティングを形成するのに好適なガスを供給しながら、ルーメン内にプラズマを生成するための十分なパワーを加えることによって、実施される。供給されるガスは、直鎖状シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に希釈不活性ガスを含む。ｘ及びｙの値は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される。そのため、ルーメン内の部分真空を破壊せずに維持している間、プラズマは消滅される。その結果、ｘが約０．５〜約２．４及びｙが約０．６〜約３であるＳｉＯｘＣｙの結合コーティング又は層が、内面に生じる。
【０１０５】
後に、プロセスの最中、ルーメン内の部分真空を破壊せずに維持している間、バリアコーティング又は層が、バリアＰＥＣＶＤコーティングプロセスによって成膜される。バリアＰＥＣＶＤコーティングプロセスは、ガスを供給しながら、ルーメン内にプラズマを生成するために十分なパワーを適用することによって、実施される。供給されるガスは、直鎖状シロキサン前駆体及び酸素を含む。その結果、ＸＰＳによって決定されるようにｘが１．５〜２．９であるＳｉＯｘのバリアコーティング又は層は、結合コーティング又は層とルーメンとの間に生じる。
【０１０６】
そのため、任意選択的に、ルーメン内の部分真空を破壊せずに維持している間、プラズマは消滅する。
【０１０７】
後に、さらなるオプションとして、ＳｉＯｘＣｙのｐＨ保護コーティング又は層が成膜され得る。この式でも、それぞれＸＰＳによって決定されるように、ｘは、約０．５〜約２．４であり、及びｙは、約０．６〜約３である。ｐＨ保護コーティング又は層は、任意選択的に、ｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセスによって、バリアコーティング又は層とルーメンとの間に成膜される。このプロセスは、直鎖状シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に、希釈不活性ガスを含むガスを供給しながら、ルーメン内にプラズマを生成するために十分なパワーを加えることを含む。
【０１０８】
そのため、任意選択的に、ルーメン内の部分真空を破壊せずに維持している間、プラズマは消滅する。
【０１０９】
後に、さらなるオプションとして、ＳｉＯｘＣｙの潤滑性コーティング又は層が成膜され得る。この式でも、それぞれＸＰＳによって決定されるように、ｘは、約０．５〜約２．４、及びｙは、約０．６〜約３である。潤滑性コーティング又は層は、任意選択的に、潤滑性ＰＥＣＶＤコーティングプロセスによってｐＨ保護コーティングの上面に成膜される。このプロセスは、オルガノシロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に希釈不活性ガスを含むガスを供給しながら、ルーメン内にプラズマを生成するために十分なパワーを加えることを含む。
【０１１０】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、結合コーティング若しくは層、バリアコーティング若しくは層、及び／又はｐＨ保護コーティング若しくは層、及び／又は潤滑性コーティング、又はこれら２つ以上の任意の組み合わせを成膜するためのＰＥＣＶＤプロセスは、ルーメン内にプラズマを生成するために、パルスパワー（或いは、同じ概念は、本明細書において、「エネルギー」と称す）を加えることによって、実施される。
【０１１１】
或いは、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセス、又はバリアＰＥＣＶＤコーティングプロセス、又はｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセス、又はこれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせは、ルーメン内にプラズマを生成するために、連続パワーを加えることによって、実施され得る。
【０１１２】
３層コーティングプロセスプロトコル（全ての層が同じ器具内でコーティングされる）
この実施形態において説明されるような３層コーティングは、単一の有機ケイ素モノマー（ＨＭＤＳＯ）及び酸素の流れを調整し、且つまた各層間でＰＥＣＶＤ生成パワーを変化させる（いずれかの２つの層間の真空を破壊することなく）ことによって、成膜される。
【０１１３】
ベッセル（例えば、ＣＯＣシリンジ）が、ベッセルホルダーに置かれ、密封され、及び真空がベッセル内に引かれる。真空に引いた後、前駆体、酸素、及びアルゴンのガス供給が導入され、その後、「プラズマ遅延」の最後に、１３．５６ＭＨｚの連続（すなわちパルスではない）ＲＦパワーがオンにされて、結合コーティング又は層を形成する。その後、パワーはオフにされて、ガス流は調整され、及びプラズマ遅延後、第２の層−−ＳｉＯｘバリアコーティング又は層のためにパワーがオンにされる。その後、これは、ガスが遮断され、真空シールが壊され、及びベッセルがベッセルホルダーから除去される前に、第３の層に対して繰り返される。層は、結合層の次にバリア層、その次にｐＨ保護層の順番で置かれる。例示的なプロセス設定が以下の表に示されている：
【０１１４】
【表２】
2021520868.tif 000005
【０１１５】
さらに他の代替例として、パルスパワーをいくつかのステップに使用でき、及び連続パワーを他のものに使用できる。例えば、結合コーティング又は層、バリアコーティング又は層、及びｐＨ保護コーティング又は層で構成された３層コーティング又は層を作るとき、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセス及びｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセスに具体的に考慮されるオプションは、パルスパワーであり、及び対応するバリア層に考慮されるオプションは、連続パワーを使用して、ルーメン内にプラズマを生成することである。
【０１１６】
任意選択的な注入可能な製品の組成
任意選択的に、いずれかの実施形態では、本開示の概念によるシリンジは、注入可能な薬物製品をプレフィルドされる。
【０１１７】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、注入可能な薬物製品は、硝子体内注入に好適な眼薬とし得る。任意選択的に、いずれかの実施形態では、眼薬は、ＶＥＧＦ拮抗薬、任意選択的に抗ＶＥＧＦ抗体、又はそのような抗体の抗原結合フラグメントを含む。任意選択的に、いずれかの実施形態では、ＶＥＧＦ拮抗薬は、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、又はこれらの組み合わせを含む。
【０１１８】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、硝子体内注入に好適な眼薬の液剤の濃度は、液剤４０の１ｍｌ当たり有効薬剤（ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）１〜１００ｍｇ（ｍｇ／ｍｌ）、或いは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、或いは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、或いは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、及び或いは６又は１０ｍｇ／ｍｌである。
【０１１９】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、硝子体内注入に好適な眼薬の液剤は、６ｍｇ／ｍｌ、或いは１０ｍｇ／ｍｌのラニビズマブを含む。
【０１２０】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、硝子体内注入に好適な眼薬は、さらに：約５〜約７の範囲の液剤４０のｐＨをもたらすのに効果的な量の緩衝液；液剤全体の０．００５〜０．０２％の範囲のｍｇ／ｍＬ、或いは液剤全体の０．００７〜０．０１８％の範囲のｍｇ／ｍＬ、或いは液剤全体の０．００８〜０．０１５％の範囲のｍｇ／ｍＬ、或いは液剤全体の０．００９〜０．０１２％の範囲のｍｇ／ｍＬ、或いは液剤全体の０．００９〜０．０１１％の範囲のｍｇ／ｍＬの、或いは液剤全体の０．０１％のｍｇ／ｍＬの非イオン界面活性剤；及び注入用の水を含む。
【０１２１】
任意選択的に、いずれかの実施形態では、硝子体内注入に好適な眼薬は、注入用の水中に、６ｍｇ／ｍＬ、或いは０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ；１００ｍｇ／ｍＬのα，α−トレハロース二水和物、１．９８ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン；及び０．１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０を含む。
【０１２２】
プランジャーの態様を試験するための業界基準
プランジャーアセンブリの圧迫設定特性の試験は、当該技術分野で公知の方法、例えば、ＡＳＴＭ  Ｄ３９５を使用して実施され得る。
【０１２３】
フィルム（例えば、フルオロポリマー）とプランジャーとの間の接着特性又は結合強度の試験は、当該技術分野で公知の方法を使用して、例えば、ＡＳＴＭ  Ｄ１９９５−９２（２０１１）又はＤ１８７６−０８に従って実施され得る。
【０１２４】
プランジャー滑り力（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）は、例えば吸引又は投薬の最中に、シリンジ又はカートリッジ筒内でプランジャーの動きを維持するのに必要な力である。例えば、当該技術分野で公知のＩＳＯ  ７８８６−１：１９９３試験、又はＩＳＯ  １１０４０−４に組み込まれる予定の、現在審理中の公開されている試験方法を使用して判断されることが好都合とし得る。プランジャー滑り力の試験と同じ方法を使用して試験され得るプランジャーブレークアウト力は、シリンジ又はカートリッジ筒内でプランジャーの定常の動きを開始するために必要な力である。プランジャーの滑り力及びブレークアウト力を試験するのに有用な機械は、例えば、５０Ｎのトランスデューサを使用するＩｎｓｔｒｏｎ機である。
【０１２５】
抽出物、すなわち、プランジャーからシリンジ又はカートリッジ内の液体内へ移動する材料の量の試験は、例えば、Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．９．１７  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｅｘｔｒａｃｔａｂｌｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓに記載の方法を使用して実施され得る。
【０１２６】
容器クロージャーの完全性（ＣＣＩ）の試験は、真空崩壊漏出検出方法を使用して行われ得、ここで、真空は、試験体積内に維持され、且つ圧力上昇が経時的に測定される。十分に大きい圧力上昇は、システムへの流入があることの表示であり、これは漏出の証拠である。任意選択的に、真空崩壊試験は２つの別々のサイクルにわたって実施される。第１のサイクルは、非常に短期間にわたる、大量の漏出を検出することに専念する。第１のサイクルに関しては、比較的弱い真空が引かれる。なぜなら、グロスリークが検出される場合、大きな圧力上昇を検出するためには、圧力差は大きい必要がないためである。説明したような第１のサイクルの使用は、グロスリークが存在する場合に、総試験時間を短くするのを助ける。第１のサイクルにおいて漏出が検出されない場合、ＡＳＴＭ  Ｆ２３３８−０９  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｎｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｅａｋｓ  ｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅｓ  ｂｙ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｄｅｃａｙ  Ｍｅｔｈｏｄに従う第２のサイクルが実行される。第２のサイクルは、圧力上昇測定における信号対雑音比を下げるために、システム評価から始める。第２のサイクルでは、長期間、比較的強い真空が引かれて、システムにおける圧力上昇を検出する機会を増やす。
【０１２７】
吸引中にシリンジピストンを越える空気の漏れの試験が、当該技術分野で公知の方法、例えば、ＩＳＯ  ７８８６−１：１９９３を使用して実施され得る。
【０１２８】
圧迫下でのシリンジピストンにおける液体の漏れの試験が、当該技術分野で公知の方法、例えば、使用中に生成される最大の力に一致する軸方向の力を完成品のプランジャーロッドによってプランジャーストッパーへ加えることによって流体経路が遮断された状態で、液体の漏れに関するＩＳＯ  ７８８６−１：２０１５、Ａｎｎｅｘ  Ｂを使用して実施され得る。
【０１２９】
この基準を適用する例示的な方法では、０．５ｍＬシリンジに、０．１６５ｍＬのＭＩＬＬＩ−Ｑ高純度水が充填され得る。プランジャー、任意選択的に、Ｗｅｓｔ  ＦＬＵＲＯＴＥＣプランジャーが、充填済みシリンジに真空装填される。軸方向突起を備えるプランジャーアセンブリは、本明細書で説明されるようにプランジャー内に配置されて、プランジャーを貯蔵モードに置く。クロスヘッドは、シリンジ内での３００ｋＰａの圧力（又は、使用中に生成される最大の力に一致する力）に対応する５．４３Ｎの最大の力に達するまで、１０ｍｍ／分の速度で圧迫する。クロスヘッドは、最大の力で３０秒間保持するように、小さな調整を行う。この実施形態では、ＩＳＯ  ７８８６−１試験は、シリンジ内から水が少しでもプランジャーのいずれかのリブを越えて戻るような場合には、失敗したと考えられる。
【０１３０】
本発明の様々な態様を、以下の実施例を参照して、より詳細に説明するが、本発明がそれらに限定されるとはみなされないことを理解されたい。
【実施例】
【０１３１】
実施例１
経時変化後のＦiに対する突起の軸方向長さの影響
この実施例では、ＣＯＰ製の３つの群のシリンジＡ、Ｂ及びＣが、経時変化後の解放力（Ｆｉ）に及ぼす軸方向突起の長さの影響を決定するための実験の対象であった。各群は、５個のシリンジを有した。群Ａは、プランジャーロッドに軸方向突起を有していなかった（それゆえ、プランジャースリーブの内腔内の代わりに、プランジャーの近位端でプランジャーを押した）。群Ｂは、図５及び図６に示す、軸方向長さが５．７１ｍｍの軸方向突起を備える構成であった。群Ｃは、図５及び図６に示す、軸方向長さが９．１ｍｍの軸方向突起を備える構成であった。３つの構成の唯一の違いは、突起の軸方向長さ（Ｌ）である。３つ全ての群のシリンジに関し、プランジャーは同一であった。各プランジャーの内腔の軸方向長さは、５．３ｍｍであった。この測定値は、プランジャーがその自然状態にある（すなわち、半径方向又は軸方向に圧縮又は伸張されていない）ときの、プランジャースリーブの近位端から内部表面の最も遠位のセクション（係合面）までの長さを表す。
【０１３２】
シリンジの筒は全て、３層コーティングセットでコーティングされ、３層コーティングセット上にＯＭＣＴＳ潤滑性コーティングが配置され、それにより、本明細書で開示したように、４層コーティングセットを提供した（図５Ｂ参照）。これらのシリンジは、緩衝溶液（１０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、１０％のα，α−トレハロース脱水物、０．０１％のポリソルベート、ｐＨ５．５の水溶液）で充填された。充填済みシリンジは、４℃で貯蔵された。９カ月の貯蔵後、これらのシリンジは、それらの解放力に関して、針なしで、１９０ｍｍ／分で試験された。軸方向突起の長さに依存する解放力のデータが、図１４に示されている。
【０１３３】
これらのシリンジが解放力に関して試験されたとき、プランジャーロッドは、筒内で近位端から遠位端へ軸方向に動いた。群Ａのシリンジでは、試験中、突起が欠如していることによって、プランジャーロッドを遠位方向に動かすことによって、軸方向圧迫力がプランジャーの近位端に完全に加えられた。群Ｂのシリンジでは、内腔の軸方向長さよりもわずかに長い軸方向突起が、プランジャーの近位端に軸方向圧迫力を加えるが、プランジャーが、プランジャーの遠位端において内側から突起によって伸張された。群Ｃのシリンジでは、内腔の軸方向長さよりもかなり長い軸方向突起は、プランジャーが静止位置から動かされたときに、プランジャーの近位端とプランジャーロッドの遠位端との間に顕著な間隙を生じた。それゆえ、群Ｃでは、プランジャーは、圧迫力がプランジャーの近位端に加えられない状態で、突起によって内腔の遠位端において内側から伸張された。データは、群Ｃのシリンジが最低の解放力を提供し、群Ａのシリンジが最高の解放力を提供し、及び群Ｂのシリンジがそれらの中間であったことを示している。
【０１３４】
実施例２
経時変化後のＦｉに対する突起の軸方向長さの影響
この実施例では、シリンジは、本明細書で説明し且つ図５Ｂに示したプロセスによって、筒の内壁の４層コーティングセットでＰＥＣＶＤがコーティングされていた。シリンジは、１．１６５ｍＬの高純度水が充填され、且つプランジャーによって真空装填されていた。プランジャーは、以下の群に分離されたプランジャーアセンブリの一部であった：Ａ１、Ｂ１、Ｃ１及びＤ１。各プランジャー（Ｗｅｓｔ  ４０２３／５０）は、デュロメータが５０のブロモブチルゴム製であり、ノーズコーン領域などの薬物接触面がフルオロポリマー（例えばＥＴＦＥ）フィルムで覆われている。これらのシリンジ及びプランジャーアセンブリは、それぞれ貯蔵１日後、７日後及び２８日後のそれらの解放力（Ｆi）に関して試験された。４つのシリンジに対応するプランジャーアセンブリの構成は、以下の通りであった：
Ａ１：突起なし（長さ＝０．０ｍｍ）；
Ｂ１：突起（長さ＝４．７ｍｍ）；
Ｃ１：突起（長さ＝５．２ｍｍ）；
Ｄ１：突起（長さ＝５．７ｍｍ）。
【０１３５】
群Ｂ１、Ｃ１及びＤ１では、それぞれの長さは別として、軸方向突起は、図５の設計と同様であった。試験結果は、下記の表１、及び図１５に示されている。データは、プランジャーの内腔よりも長い突起を備えるシリンジ（すなわちＤ１）は、最低のブレークアウト力Ｆiを提供していることを実証している。突起のないシリンジ（Ａ１）は、プランジャーが全く伸張せず且つ後ろから圧迫されるため、最高のブレークアウト力Ｆiを提供する。プランジャーの内腔よりも短い突起を備えるシリンジ（すなわちＢ１及びＣ１）は、Ａ１とＤ１の間の結果を提供する。以下の表は、この試験の結果を説明し、数値は、平均解放力（Ｎ）を表す。
【０１３６】
【表３】
2021520868.tif 000006
【０１３７】
これらのデータは、軸方向突起を含むプランジャーアセンブリが、所与の時点で、軸方向突起のないプランジャーロッドと比較して、解放力を平均約２０％〜２５％低減させたことを示す。
【０１３８】
実施例３
プランジャーロッドの軸方向突起を用いるバースト試験
バースト試験は、ゴムプランジャーを突破するためのプランジャーロッドの延長部に必要な最大の力を決定するために使用される（以下「バースト」と呼ぶ）。
【０１３９】
図５のプランジャーアセンブリ２０をバースト試験の対象とした。軸方向突起は、ポリプロピレン製であり、長さ９．１ｍｍ及び直径１．４ｍｍである。一群のシリンジは、０．１６５ｍＬの注入用の水（ＷＦＩ）が充填され、且つストッパー付きであった（すなわち、プランジャーが筒に挿入される）。充填済みシリンジは、４℃で１５日間貯蔵される。シリンジは、冷蔵庫から取り出され、且つ試験前に１時間、室温まで温めることができる。
【０１４０】
シリンジは、Ｉｎｓｔｒｏｎ計測器に装填され、及びプランジャーロッドは、本開示で説明したように、プランジャースリーブと組み立てられる。
【０１４１】
計測器は、プランジャーロッドを、１９０ｍｍ／分の定速で押す。プランジャーを押すために必要な力が測定される。プランジャーロッドがプランジャーの下面と接触すると、力が増大し始める。データは、バースト前に、プランジャーロッドの延長部によってゴムプランジャーを約１．５ｍｍ伸張させることを示す。バーストに必要な力の量は、約２５Ｎである。この試験は、好ましいプランジャー及びプランジャーロッド材料を好ましい寸法で利用するとき、ゴムプランジャーが１．５ｍｍを上回って長くならないように、ロッドの延長部の長さを制限することが望ましいことを実証する。これは、プランジャーロッドのバーストが発生しないことを保証するのに役立つ。
【０１４２】
実施例４
ヘッドのある軸方向突起を有するプランジャーアセンブリの漏れの試験
この実施例では、漏れの試験は、上述したように並びに図３Ａ、図３Ｂ、図７、図８及び図１２Ａ〜１２Ｃに示すように、ヘッド１３０ａを含む軸方向突起１３０を有するプランジャーアセンブリを用いて実施された。漏れの試験は、本明細書で説明したような流体経路が遮断されている状態で、液体の漏れに関するＩＳＯ  ７８８６−１：２０１５、Ａｎｎｅｘ  Ｂに従って実施された。様々な形状及び寸法のヘッド（例えば、１３０ａ）が試験された。温度及び時点毎に、各軸方向突起ヘッド形態を使用して、合計２０個のシリンジが試験された。試験は、４℃、２５℃及び４０℃の貯蔵温度で、それぞれ、１日、３日、７日、１カ月、３カ月、６カ月及び９カ月の時点で実施されたが、その試験は、４０℃での６カ月及び９カ月では行われなかった。換言すると、各軸方向突起ヘッド形態及び寸法に対して合計３８０回の試験が実施された。
【０１４３】
図３Ａ、図３Ｂ、図７、図８及び図１２Ａ〜１２Ｃに正確に示すようなヘッド１３０ａを有する軸方向突起１３０は、試験された他の形態と比べて優れた性能を有していることが分かった。さらに、より大きな直径（この場合、２．１０ｍｍ及び２．００ｍｍと比較して２．２５ｍｍ）を有するヘッド１３０ａが、優れた結果をもたらしたことが分かった。この試験は、この構成において、より太いヘッド１３０ａ（直径２．２５ｍｍ）が、筒壁に対してより大きな半径方向の圧迫をもたらし、それが違いをもたらしたことを実証した。その実施形態は、３８０回の試験の中で唯一の失敗のみを生じただけであり、及びその失敗は、２５℃においてであった、すなわち、総失敗率は０．２６％であった。４℃のより典型的な冷蔵貯蔵温度では、その実施形態は、１４０回の試験の中で失敗はゼロであった、すなわち、その温度では０％の失敗率であった。次善の結果は、同じ形状であるが、直径２．１０ｍｍのヘッド１３０ａであった。その実施形態は、３８０回の試験の中で２６の失敗、すなわち、総失敗率６．８％、及び４℃で、１４０回の試験の中で５の失敗を生じた、すなわち、その温度での失敗率は３．６％であった。同じ形状であるが直径２．００ｍｍの別の実施形態は、同じ形状の直径２．１０ｍｍと同様の結果を有した。
【０１４４】
それに反して、内腔の内部形状にきちんと一致しない、直径２．００ｍｍの弾丸形を有する実施形態は、遥かに成績が悪かった。「弾丸形」の実施形態は、３８０回の試験の中で６７の失敗を生じた、すなわち、総失敗率１７．６％であった。その実施形態はまた、４℃で１４０回の試験の中で２３の失敗を生じた、すなわち、その温度での失敗率は１６．４％であった。
【０１４５】
この実験は、ヘッドを有する軸方向突起では、ヘッドの形状及び寸法は、プランジャーによってもたらされた液体シールの有効性に劇的に影響を与え得ることを実証した。ヘッドの幾何学的形状が、プランジャースリーブの内腔の遠位区画室の対応する幾何学的形状及び寸法に実質的に一致することが、シール完全性を高めるようである。
【０１４６】
実施例５
ヘッドを備える軸方向突起を有するプランジャーアセンブリの試験にわたるＦi
この実施例では、試験にわたる解放力が、上記で説明され且つ図３Ａ、図３Ｂ、図７、図８及び図１２Ａ〜１２Ｃに示すような、ヘッド１３０ａを含む軸方向突起１３０を有するプランジャーアセンブリによって行われた。様々な形状及び寸法のヘッド（例えば、１３０ａ）が試験された。試験は、異なる時点及び異なる温度で、異なる形状／寸法のヘッドを使用して行われた。特に、合計８の時点（１日、３日、７日、１カ月、３カ月及び９カ月）に関し、１時点当たり５個のシリンジが、それぞれ３つの異なる温度（４℃、２５℃及び４０℃）で試験された。換言すると、合計４０個のシリンジが、各温度で試験された。筒は、潤滑性のためにシリコーンオイルでコーティングされていた。
【０１４７】
シリンジは、０．１６５ｍＬのＭＩＬＬＩ−Ｑ高純度水が充填されていた。プランジャーは、２８  ｉｎ  Ｈｇ（６５ｍｂａｒの絶対圧）の真空圧まで真空ローダを使用して装填された。この充填プロセスは、高さ約０．３ｍｍの気泡を生じた。気泡のサイズは、Ｆi又は最大Ｆmに影響を及ぼさなかった。試験前、それぞれの温度で貯蔵されたシリンジは、室温に戻された。
【０１４８】
対照群は、軸方向突起のないプランジャーロッド、すなわち、貯蔵モードから投薬モードを通してプランジャースリーブの近位端に直接接触する遠位端を有するプランジャーロッドからなった。データは、平均で、特定のヘッドの形状及び形態にかかわらず、対照群は、Ｆiにおいて、所与の時点で試験群と比べて約２Ｎ大きい傾向があったことを示した。例えば、９カ月では、対照群は、Ｆiに関して平均約８Ｎであったが、その同じ時点で、試験群のプランジャーアセンブリは、Ｆiに関して平均６Ｎ未満であった。
【０１４９】
この実験は、実施形態の形状及び寸法が、Ｆiに関して試験集団において他の部分群と比較して測定された、最低の漏れの試験の失敗率を有したことを実証した。換言すると、その形状及びそれらの寸法は、シール完全性とプランジャー力との間をうまく両立させているようである。この実験は、さらに、プランジャーを伸張させるために軸方向突起を使用することによって、シール完全性を著しく犠牲にすることなく、解放力を低減させ得ることを実証した。
【０１５０】
本発明を詳細に且つ特定の実施例を参照して説明したが、当業者には、その趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更及び修正をなし得ることが明らかである。
【図１】
2021520868.tif 000007
【図２】
2021520868.tif 000008
【図３Ａ】
2021520868.tif 000009
【図３Ｂ】
2021520868.tif 000010
【図４】
2021520868.tif 000011
【図５】
2021520868.tif 000012
【図５Ａ】
2021520868.tif 000013
【図５Ｂ】
2021520868.tif 000014
【図５Ｃ】
2021520868.tif 000015
【図６】
2021520868.tif 000016
【図７】
2021520868.tif 000017
【図８】
2021520868.tif 000018
【図９】
2021520868.tif 000019
【図１０】
2021520868.tif 000020
【図１１Ａ】
2021520868.tif 000021
【図１１Ｂ】
2021520868.tif 000022
【図１１Ｃ】
2021520868.tif 000023
【図１２Ａ】
2021520868.tif 000024
【図１２Ｂ】
2021520868.tif 000025
【図１２Ｃ】
2021520868.tif 000026
【図１３Ａ】
2021520868.tif 000027
【図１３Ｂ】
2021520868.tif 000028
【図１３Ｃ】
2021520868.tif 000029
【図１４】
2021520868.tif 000030
【図１５】
2021520868.tif 000031
【国際調査報告】
2021520868.tif 000032
2021520868.tif 000033
2021520868.tif 000034
2021520868.tif 000035
2021520868.tif 000036