(57)【要約】  神経系細胞培養物、入力刺激ユニット、出力読出ユニットを備えるＢＮＮコアユニットは、データ処理機能を提供する為、様々なライフサイクルを通じて制御され得る。ＢＮＮの刺激及び読出データのインターフェースを動作するように適応された環境及び化学の制御ユニットを含む自動システムは、ＢＮＮコアユニットの変数の監視と適応を容易にする。ＢＮＮインターフェース信号の前及び後処理は、ＢＮＮによる訓練と強化学習を更に容易にし得る。複数のＢＮＮコアユニットはスタックとして合わされ得る。提案システムは、高次認知計算タスクの為のシリコンベースの従来ハード及びソフトの情報処理より大幅減のエネルギー要求で、ＢＮＮコアユニット要素をクライアントユーザに公開せずに、違うクライアントアプリの為にデータを受信、処理、送信する為のウェットウェアサーバのコア要素としてＢＮＮオペレーティングシステムを提供する。
2021536086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
時空間的入力データ信号（１０５）を時空間的出力データ信号（１３５）に変換する自動処理システムであって、
イン・ビトロの生物学的神経系細胞培養物、ＢＮＮコアユニット（１２０）と、
入力時空間的刺激信号（６０５）を前記神経系細胞の第１セットに適用するように適応された入力刺激ユニットＳＵ（１１０）と、
前記神経系細胞の第２セットからの出力時空間的読み出し信号（６３５）をキャプチャするように適応された出力読み出しユニットＲＵ（１３０）と、
１以上の栄養素ディスペンサ（３２０）と接続されて、１以上の栄養素を前記生物学的神経系細胞培養物（１２０）に注入する１以上の栄養素タンク（３１９）と、
１以上の添加物ディスペンサ（３２２、３２４）とそれぞれ接続されて、１以上の添加物を前記ＢＮＮ培養物（１２０）に注入する１以上の添加物タンク（３２１、３２３）と、
前記ＢＮＮ培養物（１２０）から栄養素廃棄物をろ過して排出するための、１以上の栄養素廃棄物収集器（３２５）と、
前記ＢＮＮ培養物（１２０）から添加物廃棄物をろ過して排出するための、１以上の添加物廃棄物収集器（３２６、３２７）と、
前記栄養素ディスペンサ（３２０）、前記添加物ディスペンサ（３２２、３２４）、前記栄養素廃棄物収集器（３２５）および前記添加物廃棄物収集器（３２６、３２７）を前記ＢＮＮ培養物（１２０）に接続する、１以上の血管形成ネットワークと、
前記ＢＮＮ培養物（１２０）の少なくとも一つの環境パラメータを測定する１以上のセンサと、
前記刺激信号（６０５）を前記入力データ信号（１０５）に適応し、前記出力データ信号（１３５）を前記読み出し信号（６３５）に適応し、
ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、
のうちの少なくとも一つを制御するように構成されて、前記時空間的入力データ信号（１０５）が前記時空間的出力データ信号（１３５）に連続的に変換されるように、前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の恒常性を経時的に維持する、自動コントローラ（６００）と、
を備える自動処理システム。
【請求項２】
前記栄養素が、アミノ酸、炭水化物、ビタミン、ミネラル、または、それらの組み合わせのうちから選ばれる、
請求項１に記載の自動処理システム。
【請求項３】
前記添加物が、前記ＢＮＮのドーパミン作動性反応を増大させるドーパミン作動性刺激増強剤、前記ＢＮＮのドーパミン作動性反応を減少させるドーパミン作動性刺激抑制剤、ボトックス、ニコチン、クラーレ、アンフェタミン、コカイン、ＭＤＭＡ、ストリキニーネ、ＴＨＣ、カフェイン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、アルコール、アヘン、成長因子、ホルモン、ガス、または、それらの組み合わせのうちから選ばれる、
請求項１または２に記載の自動処理システム。
【請求項４】
前記血管形成ネットワークが、生体適応性材料を用いた３次元バイオプリンティングを用いて製造されている、
請求項１から３のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項５】
前記血管形成ネットワークが、前記ＢＮＮ（１２０）の培養支持体上の幹細胞から成長される、
請求項１から３のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項６】
前記血管形成ネットワークが、３次元細胞培養物として前記ＢＮＮ細胞の成長展開に合わせながら、その細孔内に前記ＢＮＮ細胞を機械的に受け入れるのに適した３次元構造を形成している、軟質で圧縮可能であって多孔質で吸収性のある物質である、
請求項１から３のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項７】
前記センサは、前記ＢＮＮ培養物（１２０）の、温度、湿度、ｐＨまたはＣＯ２の環境パラメータを測定する、
請求項１から４のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項８】
前記自動コントローラは、
時空間的信号フィルタ、
時空間的信号分類器、
数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、
人工ニューラルネットワーク、
畳み込みニューラルネットワーク、
サポートベクタマシン分類器、
ランダムフォレスト分類器、
遺伝的アルゴリズム、
遺伝的プログラミングアルゴリズム、または
リザーバコンピューティング法
のうちの少なくとも一つを用いて、前記入力データ信号（１０５）を前記刺激信号（６０５）に変換する前処理ユニット
をさらに備える、請求項１から７のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項９】
前記自動コントローラは、
時空間的信号フィルタ、
時空間的信号分類器、
数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、
人工ニューラルネットワーク、
畳み込みニューラルネットワーク、
サポートベクタマシン分類器、
ランダムフォレスト分類器、
遺伝的アルゴリズム、
遺伝的プログラミングアルゴリズム、または
リザーバコンピューティング法、
のうちの少なくとも一つを用いて、前記読み出し信号（６３５）を前記出力データ信号（１３５）に変換する後処理ユニット
をさらに備える、請求項１から８のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項１０】
ＢＮＮコアユニットのスタックを制御するようにさらに適応されており、前記ＢＮＮ神経系細胞の第１部分は、前記スタックからの第１ＢＮＮコアユニット内にあり、前記ＢＮＮ神経系細胞の第２部分は、前記スタックからの第２ＢＮＮコアユニット内にある、
請求項１から９のいずれかに記載の自動処理システム。
【請求項１１】
自動処理タスクを実行するためのサーバであって、請求項１から１０のいずれかに記載の自動処理システムを備えるサーバ。
【請求項１２】
自動コントローラ（６００）およびバイオロジカルニューラルネットワークのＢＮＮコアユニット（１２０）、前記ＢＮＮコアユニットは少なくとも適応されたイン・ビトロの神経系細胞培養物を備えている、を用いて、時空間的入力データ信号（１０５）を時空間的出力データ信号（１３５）に変換し、入力刺激ユニット（ＳＵ）１１０を用いて、時空間的刺激信号（６０５）を前記神経系細胞の第１セットに供給するように適応させ、出力読み出しユニットＲＵ（１３０）を用いて、前記神経系細胞の第２セットから時空間的信号（６３５）を読み出すように適応させる、方法であって、前記方法は、
前記自動コントローラ（６００）を用いて、前記時空間的入力データ信号（１０５）を前記時空間的刺激信号（６０５）に前処理するステップと、
前記自動コントローラ（６００）を用いて、前記時空間的読み出し信号（６３５）を前記時空間的出力データ信号（１３５）に後処理するステップと、
ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、
ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、
前処理のパラメータと、
後処理のパラメータと、
のうちの少なくとも一つを制御して、前記ＢＮＮコアユニットが前記時空間的入力データ信号（１０５）を前記時空間的出力データ信号（１３５）に連続的に変換するように、前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の恒常性を経時的に維持するステップと、
を備える方法。
【請求項１３】
対象の時空間的出力データ信号を受信するステップと、
前記ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、
前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、
前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、
前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、
前記ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、
前処理のパラメータと、
後処理のパラメータと、
のうちの少なくとも一つを適応させて、前記時空間的出力データ信号（１３５）と前記対象の時空間的出力データ信号との間における誤差を最小化するステップと、
をさらに備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前処理は、
時空間的信号フィルタ、
時空間的信号分類器、
数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、
人工ニューラルネットワーク、
畳み込みニューラルネットワーク、
サポートベクタマシン分類器、
ランダムフォレスト分類器、
遺伝的アルゴリズム、
遺伝的プログラミングアルゴリズム、
リザーバコンピューティング法、
のうちの少なくとも一つを用いて、時空間的入力データ信号１０５を時空間的刺激信号（６０５）に変換するステップを含む、
請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
後処理は、
時空間的信号フィルタ、
時空間的信号分類器、
数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、
人工ニューラルネットワーク、
畳み込みニューラルネットワーク、
サポートベクタマシン分類器、
ランダムフォレスト分類器、
遺伝的アルゴリズム、
遺伝的プログラミングアルゴリズム、
リザーバコンピューティング法、
のうちの少なくとも一つを用いて、時空間的読み出し信号（６３５）を空間的出力データ信号（１３５）に変換するステップを含む、
請求項１２から１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、生物学的な脳機能を模倣および拡張して、多様な高レベルの複雑な認知タスクを実行する認知コンピューティングのシステム、方法、およびプロセスに関する。提案されている認知コンピューティングのシステム、方法、およびプロセスは、複数の神経系細胞をバイオテクノロジーのコア処理要素として採用し、ブレインオンチップのインターフェースおよびコントローラと組み合わせて、従来の情報技術ネットワークおよびコンピューティングアーキテクチャを補完し、相互作用させる。
【背景技術】
【０００２】
ここ数十年の情報技術（ＩＴ）の目覚ましい発展に伴い、計算、データの最適化、データの分類、自然言語処理や翻訳、画像や映像の処理や認識などといった、多様な計算タスクを実行する方法やシステムが利用可能である。最近の認知コンピューティングは、機械学習、深層学習、バイオロジカルニューラルネットワークを模倣した人工ニューロコンピューティングを含みつつ発展している。さらに、後者は、職場と同様、家庭やソーシャルメディアでも、さらには、深海、宇宙、原子炉などの人間にとって敵対的な環境においても、人間のあらゆる作業、例えば、物体や顔の認識、自然言語処理（ＮＬＰ）や感情分析などを、補助する人工知能を提供しようとしている。このように、ハイパフォーマンスコンピューティング、ハイスループットコンピューティング、並びに、ハイアベイラビリティシステムおよびインフラは、Ｇｏｏｇｌｅ（Ｇｏｏｇｌｅ  Ｃｌｏｕｄ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）、Ａｍａｚｏｎ（Ａｍａｚｏｎ  Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＡＷＳ）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（Ａｚｕｒｅ）などの大企業によって、クラウドコンピューティングサービスとして提供されている。また、フェイスブックやアップルは、手頃で安定した電力が得られる世界各地の厳選された「データファーム」という場所で、自社のプライベートデータセンターを運営している。しかし、ソフトウェアとハードウェアを含む、現在のシリコンベースのコンピューティング環境の主要制限の一つは、複雑な認知タスクを実行するために必要とされる途方な高電力である。シリコンベースのシステムの消費電力は、同程度の性能を持つ生体システム、例えば脳、よりも桁違いに大きい。また、別の制限は、高次の認知プロセス、創造的思考、意識などといった人間科学によってまだ理解およびモデル化されていない概念を実装するのに今日では適していない、明示的な論理プログラミングおよび構造化されたデータ表現が、少なくとも要求されることである。
【０００３】
ニューラルネットワークは、異なる次元の二つの空間の間に時空間的マッピングを作成する手段と見なすことができる。すなわち、入力数よりも出力数が少ない構成においては、ニューラルネットワークは、限られた次元の空間において問題の簡潔化表現を作成する。例えば、よく知られた空間変換としては、２次元空間を２パラメータの投票空間に写すハフ変換、時間的に周期的な信号をその周波数表現に写すフーリエ変換、画像をスケール空間表現に写すウェーブレットの変換クラスなどがある。もちろん、これらの変換は数学的によく記述されており、直接実装することができるし、仮にニューラルネットワークがそのために用いることができたとしても、最も計算効率の良い選択とはなりそうにはない。しかし、例えば、１０００次元の多変量入力空間が出力として１０個の関連する変数しか生成しない場合、明示的な数学的解決手法は、通常、複雑すぎる。ニューラルネットワークは、このような問題を解く良い候補である。しかし、このような問題を解くための内部状態空間の必要な次元数は膨大であるだろうし、現在のハードウェア技術では、あまりにも多くの計算リソースが必要となり得る。
【０００４】
従来のソフトウェアやハードウェアの情報技術に代わるものとして、２０世紀末と同時期には、トランジスタに代わる培養細胞などの生体部品に基づくウェットウェア・ソリューションが、主に学術的に、検討されていました（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｒｅｖｉｅｗ．ｃｏｍ／ｓ／４００７０７／ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ−ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ／）。ほとんどの科学者は、これまで、例えばＤＮＡコンピューティングのように、論理ゲート、計算、メモリ保存といったＩＴの基本的なコアプロセスに似た基本機能を「どのようにして」実現するかに焦点を当てている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｕｂｊｅｃｔｓ／ｄｎａ−ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）。特に、近年の合成生物学やＤＮＡ編集技術の発展にともない、この手順は有望視されているが、そのような基本機能から高次の認知プロセスを構築するエンジニアリングパスは、従来のシリコンベースのロジックと同様にチャレンジングなままである。
【０００５】
高次の認知機能の例としては、一般的知能の機械がチューリングテストに合格するために必要とされる機能である。この目的に対する人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）を用いた現在の研究には、少なくとも二つの大きな限界がある。
・深層学習で使用されている最先端の多層ネットワークは、バイオロジカルニューラルネットワーク（ＢＮＮ）に比べて時間的な柔軟性に欠けている。人間の脳は基本的に生物学的なマルチコアシステムであり、そのための数学的モデリングはない。量子力学や一般相対性理論のような偉大な科学モデルに使用されている強力な数学のほとんどは、このケースでは役に立たない。
・これまでに開発された再帰のスパイキングニューラルネットワーク（ＳＮＮ）は、主にデジタル処理の計算効率の欠乏のせいで、複雑なタスクを学習することができず、大規模なシミュレーションもできなかった。全てのニューロンは本質的に並列に動作しているため、それらは、基本的に最大１０００億個のプロセッサを表している（例えば、人間の平均的な脳に約１０００億個のニューロンがあると仮定した場合では）。仮に各ニューロンが１フロップ（Ｆｌｏｐ）の計算能力と同等であるならば、この処理能力を再現することは可能かもしれないが、実際には、チューリングテストの目標を達成するために必要なニューロンのシミュレーションの精度は不明である。仮に１ニューロンあたり１００Ｍｆｌｏｐｓほどの大きさのオーダーの場合、現在の技術でもってしてもそれを実装することは不可能である。実際、最高の計算能力は１Ｅ１６Ｆｌｏｐｓ程度であり、１００Ｅ９ｘ１００Ｅ６＝１Ｅ１１ｘ１Ｅ８＝１Ｅ１９であり、これは世界最高の高性能コンピューティングシステムで利用できる計算能力の約１０００倍である。非リアルタイムのシミュレーションでさえ遅すぎて、まともな時間内で意味のある結果は得られないだろう。生物の脳の計算効率も、デジタルコンピューターに比べて数桁ほど高い。例えば、脳は、典型的には、１０００億個のニューロンに対して２０Ｗ（５０億ニューロン／Ｗ）を消費するが、デジタルシミュレーションでは、「統合して発射する（integrate＆fire）」スパイキングニューロンのような単純なニューロンモデルでも、数桁以上の電力を必要とする。
【０００６】
そこで、シリコンベースのデジタル計算機を用いて高度な認知プロセスをＡＩで再現するのではなく、バイオロジカルニューラルネットワークを利用するという代替のアプローチが登場している。近年のバイオテクノロジーの進歩は、ラット胚性幹細胞などの胚性幹細胞や、分化したヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳｃ）からの、バイオロジカルニューラルネットワークの培養および構築を可能にした。そして、培養されたＢＮＮは、ＭＥＡ（マルチ電極アレイ）を用いて刺激され、読み取られ得る。これまでにおけるＭＥＡの主な用途は、薬理学、医薬品の試験、毒性研究を目的としたニューロンおよびブレインモデルを開発するための適用であり、同様に、アルツハイマーやパーキンソンなどの一般的な脳疾患の理解も深める。また、ここ数年、他の産業分野への適用も提案されている。例えば、航空機制御に対するＢＮＮの適用は、ＤｅＭａｒｓｅなどが「Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｗｉｔｈ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｏｎ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙｓ」（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ、  ２００５）において提案している。米国海軍による米国特許７９４７６２６は、様々な生物学的または化学的毒素の検出および／または定量化に用いられ得る、継代された前駆細胞由来の神経ネットワークＭＥＡを開示す。培養された神経系細胞に基づくコンピューティングチップとして「ウェットチップ」を開発した最初の企業であるＫｏｎｉｋｕ（ｗｗｗ．ｋｏｎｉｋｕ．ｃｏｍ）は、同じ手順に沿って、セキュリティ、軍事、農業／食品市場における臭気化合物の検出のために、２０１７年から高度に専門化した製品を商品化している。彼らの特許出願ＷＯ２０１８／Ｏ８１６５７に記載されているように、ニューロン細胞は、生物学の最先端から知られているように、細胞表面の受容体を用いて独自の臭気物質受容体プロファイルを発現するように、遺伝子編集、メチル化編集、その他の様々なバイオテクノロジープロセスにより、改変されてもよい。ニューロン細胞は、ＭＥＡ（マルチ電極アレイ）の電極などといった最先端の神経生理学的インターフェースを用いて、コンピュータと連結されてもよい。コンピュータは、専用のチャンバー内で匂い物質にさらされたときに神経系細胞によって生成された電気信号を測定し、特定の匂い物質の存在を従来の信号処理方法、場合によっては学習および分類のための人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）や機械学習の分類器を含む、によって検出してもよい。ＡＮＮは、複数の検出可能な化合物の複雑な組み合わせを含む可能性のある実際の環境において匂いの受容体の特性が異なるニューロンのネットワークが採用される場合に、複数の信号を識別するのに特に有用である。しかし、このような手法の主要な限界の一つは、非常に特殊なセンサのアプリケーションに限定されることである。
【０００７】
Ｂａｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓの米国特許出願ＵＳ２０１４０２７９７７２は、コンテナ内でボアホールを通して地層に搬送された信号をダウンホールで処理する装置における培養したバイオロジカルニューラルネットワークの使用を開示す。バイオロジカルニューラルネットワークは、ＭＥＡの電極と結合されており、センサからの入力信号を受信してニューラルネットワークから測定値を出力する。また、提案されているＢＮＮシステムは、栄養ディスペンサなどの環境制御コンポーネントを含んでいる。一方、この開示は、並列計算能力、振動や電気的ノイズに対する堅牢性、自己修復能力の観点から、チャレンジングな環境における従来のコンピューティングシステムにおけるＢＮＮの利点を言及しているが、システムの経時的な管理方法、特に動的な学習プロセスについては明示していない。むしろ、特定のアプリケーションに高度に特化しているため、前処理学習は、困難なランタイム環境ではなく、オフラインの準備プロセスとして適用され得る。
【０００８】
シンガポール大学のＪｕ  Ｈａｎは、「Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ」と題した彼の２０１３年の博士論文において、状態依存型計算パラダイムの観点から、１８日目のラット胚皮質細胞を解離させたニューロナル培養物の能力を探り、生きたニューロンによって形成されるランダムネットワークが複雑な時空間的情報を処理することができ、ＬＳＭ（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ）パラダイムに基づくニューロコンピュータデバイスのプロトタイプの実装に適していることを示した。時間パターンや複雑な時空間的パターンを分類するニューロナル培養物の能力を検証するために、ＬＳＭのベンチマークテストであるジッタースパイクトレインテンプレート分類タスクと、ランダムに作曲されたピアノ音楽の分類と、いう二つの刺激をデザインした。時間的な入力に対する処理は、フェードしていくメモリに頼ることになり、Ｊｕ  Ｈａｎは、彼のセットアップにおいて、解離したニューロナル培養物の短期記憶が４秒よりも長くなることを観察した。ニューロナル培養物を制御するために、Ｊｕ  Ｈａｎは、ニューロンへの入力を刺激するという観点と、ニューロンの出力を記録する観点と、の両方から、多電極アレイ（ＭＥＡ）と組み合わされたオプトジェネティクス（変更されたニューロンを光で刺激する方法）を用いた。ＭＥＡは、低空間かつ低時間の分解で、電気刺激（ＢＮＮ入力）および計測（ＢＮＮ出力）の両方を行うことができるが、オプトジェネティクスは、より精密な刺激制御、非接触操作、ニューロンへの反復的な問い合わせが可能であるため、この分野は、過去５年間において、調査の集中エリアとしてさらに発展した。最近のオプトジェネティクスの刺激的進歩の例は、２０１７年１２月のＣｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌにおけるＡｇｕｓとＪａｎｏｖｊａｋによる「Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  薬剤  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」に対するレビューにおいて見受けられるし、１．４４ｋＨｚ以上の時間的な表示パターンを可能にしながら、単一ニューロンまで光刺激を空間的に集中させることができる、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｍｉｒｒｏｒ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＤＭＤ）の働きに基づいた高速ビデオプロジェクターを記載した２０１７年８月のＢｉｏ  ＰｒｏｔｏｃにおけるＢａｒｒａｌとＲｅｙｅｓによる「Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」に見受けられる。
【０００９】
ＢＮＮシステムの全体的な機能を最適化するために、Ｊｕ  Ｈａｎは標準的な機械学習アプローチ（特に遺伝的アルゴリズム）を用いてバイオロジカル培養ユニットをさらに制御し、最終的に高レベルの機能を実現するために電気刺激と処理を定義することを提案した。神経科学の実験でよく考えられている単一ニューロンの読み出しの代わりに、ネットワーク層の出力を多変量信号として読み出されて処理され得る（例えば、ＭＥＡ電気生理測定プローブと、Ｍａｔｌａｂのような信号処理ソフトウェアと、を組み合わせて用いる）。
【００１０】
さらに最近の神経科学やニューロコンピューティングの研究は、生物学的なニューナルシステムが、そのコンピューティング能力を発達させるために、脳と同様に、学習プロセスを必要とすることを強調している。Ｊｕ  Ｈａｎは２０１３年に発表した博士論文の中で、生物学的なニューロナルシステムは、光刺激によって学習したり操作されたりすることができることを指摘し、このネットワークの学習能力と薬物操作を組み合わせることで、ニューラルサーキットを計算に最適化するためのステップになる可能性があると述べている。ＢＮＮシステムは、行動結果のフィードバックに基づいてグローバルな報酬または罰の信号を放出するなど、強化学習によって参照モデルで指定された行動を生成するように訓練することができる。Ｊｕ  Ｈａｎ氏は、強化学習にＮＤＭＡ受容体拮抗薬による薬物治療を用いることを提案している。
【００１１】
より一般的には、神経科学実験で広く使用されているオープンループシステムに加えて、通常の自動システムエンジニアリングのように、クローズドループシステムを設計することができる。現在の最先端のＢＮＮシステムは、小規模で非常に特殊な用途に合わせて作られているため、（異なるニーズに対し）適合的で（時間経過ともに）進化的である高レベルの認知能力を有した汎用のウェットウェア・コンピューティング・システム全体の一元コンポーネントとして使用するという観点からは、二つの大きな制限がある。それらのアーキテクチャが、一元の入力（所定の設定とプロトコルによる単一のニューロンまたは層の刺激）と出力層の設計（所定の生物学的または信号の処理方法による単一のニューロンまたは層の測定）に限定されていることと、その固有のネットワーク接続性が、事前のトレーニングの有無にかかわらず、一度に一つの機能しか処理できないことと、である。
【００１２】
そのため、従来のシリコンベースの情報技術処理システム、デバイス、ソフトウェア、および電子チップに対する低電力の代替品または共同処理の補完品として、バイオロジカルニューラルネットワークの固有の高度な認知処理能力を活用する新しいソリューションやアーキテクチャが必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
時空間的入力データ信号を時空間的出力データ信号に変換する自動処理システムが記載されており、当該システムは、イン・ビトロの生物学的神経系細胞培養物（ＢＮＮコアユニット）と、入力時空間的刺激信号を神経系細胞の第１セットに適用するように適応された入力刺激ユニット（ＳＵ）と、神経系細胞の第２セットからの出力時空間的読み出し信号をキャプチャするように適応された出力読み出しユニット（ＲＵ）と、１以上の栄養素ディスペンサと接続されて、１以上の栄養素を生物学的神経系細胞培養物に注入する１以上の栄養素タンクと、１以上の添加物ディスペンサとそれぞれ接続されて、１以上の添加物をＢＮＮ培養物に注入する１以上の添加物タンクと、ＢＮＮ培養物から栄養素廃棄物をろ過して排出するための、１以上の栄養素廃棄物収集器と、ＢＮＮ培養物から添加物廃棄物をろ過して排出するための、１以上の添加物廃棄物収集器と、栄養素ディスペンサ、添加物ディスペンサ、栄養素廃棄物収集器および添加物廃棄物収集器をＢＮＮ培養物に接続する、１以上の血管形成ネットワークと、ＢＮＮ培養物の少なくとも一つの環境パラメータを測定する１以上のセンサと、刺激信号を入力データ信号に適応し、出力データ信号を読み出し信号に適応し、ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、のうちの少なくとも一つを制御するように構成されて、時空間的入力データ信号が時空間的出力データ信号に連続的に変換されるように、ＢＮＮ神経系細胞培養物の恒常性を経時的に維持する、自動コントローラと、を備える。
【００１４】
自動コントローラは、時空間的信号フィルタ、時空間的信号分類器、数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、人工ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、サポートベクタマシン分類器、ランダムフォレスト分類器、遺伝的アルゴリズム、遺伝的プログラミングアルゴリズム、またはリザーバコンピューティング法、のうちの少なくとも一つを用いて、入力データ信号を刺激信号に変換する前処理ユニットを備えていてもよい。
【００１５】
自動コントローラは、時空間的信号フィルタ、時空間的信号分類器、数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズム、人工ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、サポートベクタマシン分類器、ランダムフォレスト分類器、遺伝的アルゴリズム、遺伝的プログラミングアルゴリズム、またはリザーバコンピューティング法、のうちの少なくとも一つを用いて、読み出し信号を出力データ信号に変換する後処理ユニットをさらに備えていてもよい。
【００１６】
自動コントローラおよびバイオロジカルニューラルネットワーク（ＢＮＮ）のコアユニット、ＢＮＮコアユニットは少なくとも適応されたイン・ビトロの神経系細胞培養物を備えている、を用いて、時空間的入力データ信号を時空間的出力データ信号に変換し、入力刺激ユニット（ＳＵ）を用いて、時空間的刺激信号を神経系細胞の第１セットに供給するように適応させ、出力読み出しユニット（ＲＵ）を用いて、神経系細胞の第２セットから時空間的信号を読み出すように適応させる、方法もまた記載されている。当該方法は、自動コントローラを用いて、時空間的刺激信号を形成するために、時空間的入力データ信号を前処理するステップと、自動コントローラを用いて、時空間的出力データ信号を形成するために時空間的読み出し信号を後処理するステップと、ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、前処理のパラメータと、後処理のパラメータと、のうちの少なくとも一つを制御してＢＮＮコアユニットが時空間的入力データ信号を時空間的出力データ信号に連続的に変換するように、ＢＮＮ神経系細胞培養物の恒常性を経時的に維持するステップと、を備える。
【００１７】
当該方法は、ＢＮＮコアユニットの環境パラメータと、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物供給と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集と、ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集と、前処理のパラメータと、後処理のパラメータと、のうちの少なくとも一つを適応させることにより、出力データ信号と、対象の出力データ信号と、の間における誤差を最小化するステップもまた備えていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、バイオロジカルコンピューティングサーバの構築ブロックとしてのコアＢＮＮユニットを示す。
【図２】図２ａ）ｂ）ｃ）ｄ）ｅ）は、ＢＮＮコアユニットを組み立てるための様々な配置や製造オプションを表す。
【図３】図３は、ＢＮＮコアユニットで動作する自動血管形成システム（ＡＶＳ）の例示的な模式図である。
【図４】図４は、３次元ＢＮＮ培養物で神経系細胞を成長させるための固有の血管形成ネットワークの支持体を備えた神経系細胞の可能なホストとしての例示的なスポンジ状構造物の側面カット図である。
【図５】図５は、３次元ＢＮＮ培養物で神経系細胞を成長させるための固有の血管形成ネットワークの支持体を備えた神経系細胞の可能なホストとしての例示的なスポンジ状構造物の側面カット図である。
【図６】図６は、ＢＮＮの自動成長、維持、および制御のシステムの可能性を示す模式図である。
【図７】図７は、バイオロジカルオペレーティングシステム（ＢＯＳ）として可能なＢＮＮの自動成長、維持、および制御の別の模式図である。
【図８】図８は、リアルタイム処理ソフトウェアによって実施され得る学習プロセスを示す。
【図９】図９ａ）と図９ｂ）は、ＢＮＮバイオロジカルコンピューティングスタック（ＢＣＳ）の可能な実施形態を示す。
【図１０】図１０ａ）および図１０ｂ）は、学習に適したＢＮＮバイオロジカルコンピューティングスタック（ＢＣＳ）の可能な実施形態（Ｔ−ＢＣＳ）を示す。
【図１１】図１１は、ＡＮＮを用いたＴ−ＢＣＳの実現例を示す。
【図１２】図１２は、Ｔ−ＢＣＳのメンテナンスプロセスの一例を示す。
【図１３】図１３は、Ｔ−ＢＣＳのウェットウェアのアーキテクチャで動作するホストサーバを示す。
【図１４】図１４は、ユーザクライアントを管理するために、ホストサーバによって操作される可能性のある機能を示す。
【図１５】図１５は、同一のＴ−ＢＣＳサーバホストから複数のクライアントにサービスを提供するためのロードバランシングを備えた一般的なアーキテクチャをさらに示す。
【図１６】図１６は、画像処理のために提案されたＢＮＮサーバが可能なアプリケーションを、深層学習アーキテクチャを持つレガシーアプリケーションと比較したものである。
【図１７】図１７は、ラット皮質幹細胞を４日間成熟させた後の、〜２００μｍ幅のニューロスフェアを示す。
【図１８】図１８は、三つの異なる成長段階にある皮質神経幹細胞のニューロスフェアの仮想円周に沿って、１２個の電極を規則的に配置した例を模式的に示す。
【図１９】図１９は、三つの異なる成長段階にある皮質神経幹細胞のニューロスフェアの仮想円周に沿って、１２個の電極を規則的に配置した例を模式的に示す。
【図２０】図２０は、三つの異なる成長段階にある皮質神経幹細胞のニューロスフェアの仮想円周に沿って、１２個の電極を規則的に配置した例を模式的に示す。
【図２１】図２１は、ＭＥＡ回路上のバイオロジカルニューラルネットワークの写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
＜ＢＮＮコアユニット＞
図１は、バイオロジカルコンピューティングサーバの構築ブロックとしてのコアＢＮＮユニット１００を示す。ＢＮＮユニットの生物学的物質は、限定されるわけではないが、典型的には、複数の生きた神経系細胞および神経膠細胞の集合体であるアクティブな生物学的培養物１２０で構成される。細胞は、これに限定されるわけではないが、例えば、細胞培養または器官形成のようなアプローチなどの様々な異なるプロセスを通じて組み立てられてもよい。本開示では、細胞培養という用語は、イン・ビトロでの細胞の成長と、自然なイン・ビボ環境からの生涯にわたる維持と、の区別なく、用いられる。ＢＮＮ細胞は、２次元または３次元で配置されてもよい。刺激ユニット１１０（ＳＵ）は、デジタルデータ入力信号１０５と生物学的培養物１２０との間の入力インターフェースを表す。異なるニューロン、樹状突起または軸索を選択的に刺激するために使用される。刺激ユニット１１０は、生物学的培養物へのデジタルデータ入力信号の転送を、空間的に（異なるニューロンに対処する）、時間的に（経時的に可変信号で刺激する）、および／または時空間的に変化させることによって制御することができる。ＳＵ１１０の実現例としては、これらに限定されるわけではないが、多電極アレイ（ＭＥＡ）や、パッチクランプや、オプトジェネティクスシステムなどの光誘導刺激や、磁場や、電場や、イオン刺激や、集束レーザー光や、光ピンセットや、重力または圧力変化による機械的誘導刺激などが挙げられる。リードアウトユニット１３０は、生体培養物１２０とデジタルデータ出力信号１３５との間の出力インターフェースを表す。これは、異なるニューロン、樹状突起または軸索の活動を選択的に測定するために使用される。リードアウトユニット１３０は、空間的に（異なるニューロンの個々の活動をキャプチャする）、時間的に（経時的に変動する信号をキャプチャする）、および／または時空間的にサンプリングすることによって、デジタルデータ出力信号への生物学的培養活動の変換を、場合によっては多次元的に、制御することができる。ＲＵ１３０の実現例としては、これらに限定されるわけではないが、多電極アレイ（ＭＥＡ）、パッチクランプ、イメージングシステム、イオン感応型センサ、電気感応型センサ、磁気感応型センサ、化学センサ、ニューロン培養に適した他のセンサが挙げられる。
【００２０】
ニューロンのサブセットは、多電極アレイ（ＭＥＡ）の電気信号などのＢＮＮ入力インターフェースを介して、入力信号で励起される。あるいは、ニューロンの一部を遺伝的に改変し、入力信号としてオプトジェネティクスシステムからの光刺激を受けるようにしてもよい。ニューロン細胞の電気的活動は、電気信号を受信する多電極アレイ（ＭＥＡ）などの測定システムを用いて、ＢＮＮユニットの出力として、生体材料の複数の場所でモニタされてもよい。あるいは、ニューロンの一部を遺伝的に改変して、ＢＮＮからイメージングセンサシステムへの出力信号として蛍光を発現させることもできる。しかし、ＢＮＮとの連携を可能にするシステムは他にも多数存在する。例えば、電気化学的な刺激を、筋肉の動きや音声といった機械的な動きであって観察可能な、人体のシステムに類似した概念を利用したプロセスなどがある。
【００２１】
考えられる実施形態では、Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｘｗｂｉｏ．ｃｏｍ）からのＭａｘＯｎｅ  ＭＥＡが、ＢＮＮコアユニット１００に対するホストプラットフォームとして使用されてもよい。解離した細胞培養ＢＮＮ１２０は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｘｗｂｉｏ．ｃｏｍ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｎｅｕｒｏｎａｌ−ｎｅｔｗｏｒｋｓ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｎｅｕｒｏｎａｌ−ｎｅｔｗｏｒｋｓ／から、以下のように提案されているようなプロトコルに従って、ＣＭＯＳ技術のＭａｘＯｎｅマイクロセンサ上にプレートして成長させてもよい。
●サンプル細胞培養プレーティング手順
〇ｐＨ８．５のホウ酸緩衝液（Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ、バーゼル、スイス）で０．０５重量％に希釈された、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ、ＵＳＡ）の薄い層を、電極アレイの表面にプレコートする。
〇細胞接着のために、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カルフォルニア、ＵＳＡ）中の０．０２ｍｇ／ｍｌのラミニン（Ｓｉｇｍａ）を１０μｌ滴下する。
〇２０〜３０分後に１ｍｌのめっき液を加える。
〇２４時間後に、プレーティングの培地を、１〜２ｍｌの増殖用培地に交換し、環境条件（３７℃、６５％湿度、５％ＣＯ２）をコントロールしながらインキュベーター内で培養を維持する。
〇週に２回、成長培地の５０％を交換する。
【００２２】
Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓが提案しているプロトコルでは、プレーティングの培地は、１０％のウマ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、ユタ、ＵＳＡ）、０．５ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カルフォルニア、ＵＳＡ）および２％のＢ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カルフォルニア、ＵＳＡ）を添加した８５０ｍｌのＮｅｕｒｏｂａｓａｌで構成されているが、細胞培養の技術に精通した人であれば、他の配合も可能である。
【００２３】
Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓが提案しているプロトコルでは、成長培地は、１０％のウマ血清、０．５ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カルフォルニア、ＵＳＡ）８５０ｍｌで構成されているが、細胞培養の技術に精通した人であれば、他の処方も可能である。
【００２４】
可能な実施形態では、ＭａｘｗｅｌｌのＭＥＡマイクロセンサは、刺激ユニット１１０として動作する可能性がある。これらは、アクティブな刺激電極部位のサブセットを使用して、入力デジタルデータパターンからＢＮＮ活動を刺激することを可能にする。入力デジタルデータパターン１０５は、様々なデータ処理方法やソフトウェアによって準備されてもよい。可能な実施形態では、３２の刺激チャネルを提供するために、ＳＵ１１０としてＭａｘｗｅｌｌの刺激モジュールを使用してもよい。各刺激チャネルは、２ｎＡの振幅分解能および２μｓの時間分解能で、最大±１．６Ｖの電圧または±１．５ｍＡの電流振幅を提供してもよい。ＭａｘＬａｂ  Ｌｉｖｅソフトウェアコンポーネントは、単相、二相、三相のパルス、ランプ波形、その他のカスタムパルス形状など、これらの分解能に適した様々なデジタルデータ刺激パターンを生成してもよい。
【００２５】
可能な実施形態では、ＭａｘｗｅｌｌのＭＥＡマイクロセンサは、読み取りユニット１３０として動作することができる。それらのセンサは、マイクロ秒から月単位までの設定可能な時間スケールで、複数の活性電極部位を用いて同時に記録できるＢＮＮ活動を、デジタルデータ読み出しとして出力することができる。デジタルデータ読み出し１３５は、その後、様々な信号処理方法によって処理されてもよい。また、読み出したデータは、例えばラスタープロットなどのイメージングシステムで可視化されてもよい。現在のＭａｘｗｅｌｌ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＭＥＡ技術は、Ｂａｌｌｉｎｉらが「Ａ  １０２４−Ｃｈａｎｎｅｌ  ＣＭＯＳ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｗｉｔｈ  ２６，４００  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ”，  ＩＥＥＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ，  ｖｏｌ．  ４９，  ｎｏ．  １１，  ｐｐ．  ２７０５−２７１９，  ２０１４」で述べているように、１０２４の低ノイズ読み出しチャネル、２６４００の電極、３２６５の電極／ｍｍ２の密度を特徴とする高解像度のＣＭＯＳベースの微小電極アレイを２次元メッキとして埋め込み、オンチップの１０ビットＡＤＣを含み、消費電力はわずか７５ｍＷであり、他の配置も可能である。
【００２６】
上記の可能な実施形態では、最近の技術の進歩に基づく高密度かつ高スループットのコアＢＮＮユニットの例示的な実現として、Ｍａｘｗｅｌｌ  ＢｉｏｓｙｔｅｍｓのＭＥＡソリューションを用いて説明してきたが、機能的なコアＢＮＮユニット１００を提供するために、他のニューロテクノロジー、電気生理学および／またはオプトジェネティクスのシステム、回路、デバイス、プローブ、コンポーネント、ソフトウェア、プロトコルおよび方法を個別にまたは互いに組み合わせて同様に採用することができることは、当業者には明らかであろう。例えば、Ｈａｒｖａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．の一部門であるＭｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社（）によって開発されたものがある。（ｗｗｗ．ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）、３Ｂｒａｉｎ  （ｗｗｗ．３ｂｒａｉｎ．ｃｏｍ）、Ｎｕｖｅｃｔｒａの子会社であるＮｅｕｒｏＮｅｘｕｓ  （ｗｗｗ．ｎｅｕｒｏｎｅｘｕｓ．ｃｏｍ）、Ａｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  （ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｘｉｏｎｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｒｉｅｓ  （ｗｗｗ．ｃｒｉｖｅｒ．ｃｏｍ）、Ｐｌｅｘｏｎ  （ｗｗｗ．ｐｌｅｘｏｎ．ｃｏｍ）、Ｋｏｎｉｋｕ  （ｗｗｗ．ｋｏｎｉｋｕ．ｃｏｍ）、Ｇｅｏｒｇｉａ  ＴｅｃｈのＰｏｔｔｅｒ  Ｌａｂ  （ｈｔｔｐｓ：／／ｓｉｔｅｓ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｎｅｕｒｏｒｉｇｈｔｅｒ／）、Ｈａｒｖａｒｄ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＬｉｅｂｅｒ  ｌａｂ  （ｈｔｔｐ：／／ｃｍｌ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ）による単一ニューロンレベルの慢性的な記録のためのメッシュエレクトロニクスなどによって開発されたものがある。
【００２７】
当業者には明らかなように、ＢＮＮ１２０の生物学的基盤として、異なるタイプのニューロナル細胞を採用してもよい。さらに、生物学的基盤は、もちろん、単一の神経系細胞タイプを含んでいてもよいし、異なる神経系細胞タイプの所定の組み合わせ、さらには他の細胞を含んでいてもよい。さらに、細胞タイプの構成は、ＢＮＮ１２０の２次元または３次元構造の全体にわたって異なっていてもよい。可能な実施形態では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから提供されるようなラット胎児神経幹細胞（ＮＳＣｓ）、Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏｓ．Ｎ７７４４−１００、Ｎ７７４４−２００や、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＧｉｂｃｏ（登録商標）の細胞株などが採用され得る。また、代替の実施形態では、Ｌｏｎｚａ  Ｐｏｉｅｔｉｃｓ（商標）のＮｅｕｒａｌ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ（ＮＨＮＰ）、ＭｉｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａのＲｅＮｃｅｌｌ（登録商標）のＶＭ、またはＲｅＮｃｅｌｌ（登録商標）のＣＸなどのヒト神経幹細胞（ｈｍＮＰＣｓ）が採用され得る。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＳｔｅｍＰｒｏＴＭの神経幹細胞などもある。ニューロナル細胞は、例えばＭＥＭ（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ  −  Ｇｉｂｃｏ）やＤＭＥＭ  （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ  −  Ｇｉｂｃｏ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）などの生物学的培地を用いてイン・ビトロで維持することができる。
【００２８】
可能な実施形態では、ＢＮＮ１２０は、ＢＮＮ細胞および／または神経幹細胞（ＮＳＣ）などの他の細胞を固定するために、ニューロスフェアまたはニューロボリュームのシステム、付着性単層システムまたは他の専用の配置および構築物を採用してもよい。生体材料の技術分野の当業者には明らかなように、ＢＮＮ１２０は、細胞に適切な生活環境を提供するために、様々な種類のスキャフォールドを用いて２次元、好ましくは３次元で配置されてもよい。これには、これらに限定されるわけではないが、例えば脳オルガノイドに成長させるプロセスや、生きた細胞の位置を維持するだけのプロセスが含まれる。このようにして得られたイン・ビトロ脳オルガノイドは、哺乳類の脳環境にできるだけ近い形で持続的に機能し得る。ラット、マウスおよびヒトの神経系細胞の多様性の３次元培養および分化のために採用することができるハイドロゲルなどの最先端のスキャフォールドフォーマットおよび材料の例は、「Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ｆｏｒ  ３Ｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｃｅｌｌｓ，  Ａ．Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ５４  （２０１７）  １−２０」の表１に記載されている。また、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＧＤ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｓ  ３Ｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，  Ｍａｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２７；６（３）：５０１−５１０」に最近記載されているような、ハイブリッドハイドロゲルを採用してもよい。Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌｏｎｚａ、Ｑｇｅｌ、Ｉｂｉｄｉなどの市販のハイドロゲルスキャフォールドも採用することができる。さらなる実施形態では、スキャフォールド自体も、神経幹細胞の複製や分化に合わせて成長することを可能にする生物学的物質で構成されていてもよい。
【００２９】
また、生体適応性材料は、刺激ユニットＳＵ１１０および／または読み出しユニットＲＵ１３０のマイクロエレクトロニクスコンポーネントに特別に適応させてもよい。可能性のある実施形態として、図２ａ）は、下層の多電極アレイ構造２５０と密接に一致する生体適応性層２５１を作成するために、マスクエッチングの可能な適用を提示する。実際、正確な位置決めをしないと、読み出し電極や刺激電極は、同時に複数のニューロンに信号を読み込んだり注入したりすることになる。刺激ユニット１１０がニューロンレベルでＢＮＮ１２０を刺激することができるように、および／または読み出しユニット１３０がニューロンレベルでＢＮＮ１２０を読み出すことができるように、生体適応性材料２５１を下地のＭＥＡ２５０と整列させることによって、より正確な位置にニューロンの位置決めを誘導する生体層２５１を作成するために、ＭＥＡアレイ構造２５０と反対側のマスク２５２を使用してエッチングを行ってもよい。
【００３０】
可能な実施形態では、神経系細胞が好ましくはそれらの領域に付着および／または成長するように、ＲＵセンサおよび／またはＳＵプローブが配置されている場所に特別に付着層がコーティングされてもよく、その結果、ＲＵおよびＳＵインターフェースを介した制御が容易になると考えられる。可能な代替実施形態として、図２ｂ）は、ＲＵおよびＳＵインターフェースの神経系細胞との通信の最大効率を確保するために適応されたＢＮＮコアユニットのアセンブリ支持体２７０の概略図を示す。ＲＵおよびＳＵインターフェースの位置２７１は、従来のアプローチにおいて付着層２７２でコーティングされてもよく、細胞２７３がＲＵおよびＳＵインターフェース制御の外に付着して展開するのを防止するために、マスキング特性を有する追加の層２７４が、ＲＵおよびＳＵインターフェースの位置の外にさらに堆積されてもよい。また、界面層は、異なる目的のための分子および原子の最適な付着および交換を可能にする特別な膜、例えば、成長および接続性をシミュレートするＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）のマトリックスまたは任意の類似の材料を含む、によって構成されてもよい。
【００３１】
図２ｃ）は、ニューロスフェア２８０の３次元層状スタックの可能な実施形態の側面図である。ＢＮＮ培養物の成長および維持に有用な栄養素および添加物の液体溶液は、ニューロスフェアスタックジョイント全体に最適に流れてもよい。その流れは、自然の重力、遠心分離、電気的または磁気的な力、および／またはポンピングなどの様々な手段によって、促進および制御されてもよい。
【００３２】
図２ｄ）は、遺伝子改変された光感受性ニューロン２９３にスパイクを発生させるためのオプトジェネティクス刺激ユニットＳＵインターフェースの可能な実施形態を示す。複数の光ビーム２９０、２９１、２９２が同じニューロンを対象にし、全てのビームが神経系細胞２９３の位置で交差するようにして、スパイクを発生させてもよい。この方法により、神経系細胞の３次元集合体にスパイクを発生させることができる。ここで、光が当てられたニューロンがスパイクを起こす光刺激の強度閾値をＴとする。そうすると、ｐ個のビームの強度値Ｉｐは、各ビームの個々の強度がスパイク閾値よりも低いＩｐ＜Ｔでも、ｓｕｍ（Ｉｐ）≧Tとなるように定義することができる。オプトジェネティクスの技術に精通した人には明らかなように、遺伝子改変された光感受性神経系細胞の特性に応じて、様々な照明手段が使用され得る。可能な実施形態では、オプトジェネティクス用のレーザーを照明ビームとして使用してもよい。ニューロンの３次元凝集体の内部の所定の深さにある特定のニューロンを励起するために、ニューロンの深さの位置で正確に光の最大エネルギーに達するように、レーザー（またはマルチスペクトル）ビームを集束してもよい。さらに、発光素子の位置を変えたり、ビームの方向を変えるためのミラーの向きを変えたりすることで、目標とする位置を調整することができる。
【００３３】
可能な代替実施形態として、図２ｅ）は、ニューロン２６０がデジタルディスプレイ支持体２６１上に堆積される代替実施形態を示す。デジタルディスプレイ支持体は、例えば、ＬＣＤスクリーンまたはＯＬＥＤスクリーンであってもよい。さらに、ＬＣｏＳ（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｏｎ  Ｓｉｌｉｃｏｎ）、ＤＬＰまたはＤＭＤマイクロミラーアプローチのような他の技術は５ｕｍ以下であるのに対し、ニューロンサイズは４〜１００ｍの範囲でμあるため、ニューロンの外側２６２と、ニューロンの境２６３と、ニューロンを伴うライン２６４と、のいずれかのピクセル照明を選択的に制御することが可能である。また、遺伝子改変された光感受性神経系細胞の特性に合わせて、ニューロンの活動に特定の効果が得られるようにカラーピクセルを選択することができる。
【００３４】
＜自動ＢＮＮの製造、成長、維持＞
高度な認知能力を身につけるためには、ＢＮＮコアユニットを、イン・ビオと同様、その生物学的ニーズに応じてその内部バイオロジカルネットワークを最適に成長させかつ訓練するのに十分に長い間、安定して持続可能な安全な環境に維持する必要がある。バイオテクノロジー分野の当業者には明らかなように、多くの用途において、十分にマスターされた細胞株を用いて効率的にバイオ製造を行うための様々な自動化システムが開発されている。しかし、哺乳類の神経系細胞は、機械的な歪みや衝撃、病原体や化学物質による汚染、光照射などの潜在的な妨害要因から特によく保護されている自然の脳内環境から離れて、イン・ビトロで扱うには特に脆弱である。もう一つの問題は、従来の細胞株培養は、典型的には細胞レベルで動作するが（細胞は、例えば、目的のタンパク質を生成するための基本的な「工場」コンポーネントである）、神経系細胞が高レベルの認知機能システムとして動作するためには、より高次元のレベルで、典型的には多次元ネットワークの相互接続を通じて動作する必要があることである。さらに問題なのは、ヒトの脳が生体内で高レベルの認知機能を発現するまでに成長するには何年もかかり、このプロセスを試験管内で加速できる可能性があるという研究証拠は現在のところないことである（Ｐａｓｃａ，  “Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ”，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．  ５５３，  Ｊａｎ  ２０１８）。
【００３５】
そのため、自動的に並行して実行できる、持続可能で再現性のあるプロセスで、神経系細胞培養物を製造、維持、制御するための、専用のバイオロジカルニューラルネットワーク自動化の方法とシステムが必要とされている。製造プロセスは、自動学習プロセスを含む、ＢＮＮコアユニット要素の組み立ておよび機能的なＢＮＮコアユニットへのＢＮＮ培養物の成長の両方から構成される。維持および制御プロセスは、供給、刺激、測定、さらには硬化や洗浄などの多様な活動からなる。次に、そのような自動化方法およびシステムの可能な実施形態について、さらに詳細に説明する。
【００３６】
ＢＮＮコアユニットの開発を、現在の手作業による実験室でのセットアップ作業よりもスケールアップするために、製造プロセスはＢＮＮコアユニット要素の自動組み立てを含んでいてもよい。可能な実施形態では、スキャフォールドや神経系細胞を成長させるために必要な要素とともに、神経系細胞に対する３次元バイオプリンティングを採用してもよい。３次元生体適応性組織工学は、例としては、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｒｅｖｏｔｅｋ  Ｃｏ．,  Ｌｔｄ．、Ｂｉｏｓｙｎｓｐｈｅｒｅ、Ｏｒｇａｎｏｖｏ、Ａｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓなどによって開発された製品がある。可能な実施形態では、ＢＮＮコアユニットアセンブリは、例えば、「Ｊｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “３Ｄ  ｐｒｉｎｔｅｄ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ニューラル  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ”，  Ａｄｖ．  Ｆｕｎｃｔ．  Ｍａｔｅｒ．  ２０１８」に記載のように、神経系前駆体由来の幹細胞を採用してもよい。これにより、スキャフォールドの上に直接、細胞の最適な局在化が促進される可能性がある。細胞を含んだハイドロゲルなどのバイオインク中の細胞のクラスタは、約２００μｍの解像度でチャネルの連続した層に堆積される可能性がある。著者らが組織モデルと脊髄損傷を治療するための将来のインプラントに関する研究で報告しているように、この方法は、イン・ビトロのＣＮＳ組織構築プロセスにおいて、軸索の伝播と細胞の生存率および機械的安定性の維持の両方を容易にする。
【００３７】
事前に組み立てられたＢＮＮコアユニットを、現在の手動による実験室でのメンテナンス作業を超えて、自動的に動作状態に維持するために、自動化プロセスの第２段階では、ＢＮＮコアユニットの細胞に生物学的に供給し、その生物学的廃棄物を収集するために、マイクロ流体回路を介した自動血管形成を行うことができる。３次元脳オルガノイドのイン・ビトロの血管形成については、これまで限定的なソリューションしか提案されておらず、それらは、オルガノイドが一定の深さと密度に達した後では、末梢栄養素では到達できなくなった細胞の中心的な壊死のせいで、サイズが制限されたままとなっている。そのため、研究生物学者は最近、それらを成体マウスの脳に移植することを提案している（Ｍａｎｓｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．  “Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｏｒｇａｎｏｉｄｓ”，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３６，  Ｎｏ．  ５，  Ｍａｙ  ２０１８  ａｎｄ    Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  “Ｂｒａｉｎ  ｏｒｇａｎｏｉｄｓ  ｇｅｔ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ”，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３６，  Ｎｏ．  ５，  Ｍａｙ  ２０１８）。また、患者自身の内皮細胞で脳オルガノイドを血管化する技術的な実現可能性が、Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｏｒｇａｎｏｉｄｓ”，  ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，  Ｖｏｌ．  ２９，  Ｉｓｓｕｅ  ７，  ｐｐ．５８８−５９３，  Ｍａｙ  ２０１８によって最近示された。しかし、後者のアプローチは、本質的に自然流体の配布に限定されており、「ブラックボックス」的に外部から制御することしかできないため、自動化能力は非常に単純なモデルに限定される。先行のＢＮＮ培養のこの制限を克服するために、これからさらに詳細に説明するように、様々な可能な代替実施形態が、別々に、または組み合わせて考えられる。
【００３８】
図３は、ＢＮＮコアユニット１００で動作する自動血管形成システム（ＡＶＳ）３００についての第１の可能な実施形態を示す概略図であり、以下を備える。
・ＢＮＮ培養物１２０に１以上の栄養素を注入するために、１以上の栄養素ディスペンサ３２０に接続された１以上の栄養素タンク３１９。栄養素ディスペンサ３２０は、バルブ、インジェクタ、またはポンプなどの機械的デバイス３５１を用いて、ＢＮＮ培養物特有の栄養ニーズに応じた正しい用量の栄養素を送出することを担当するミキサ−インジェクタアクティブモジュールを含んでもよい。
・１以上の添加物ディスペンサ３２２、３２４とそれぞれ接続され、１以上の添加物をＢＮＮ培養物１２０に注入する１以上の添加物タンク３２１、３２３。添加物ディスペンサ３２２、３２４は、バルブ、インジェクタ、ポンプなどの機械的デバイス３５２、３５３を用いて、ＢＮＮ培養物の成長ニーズに応じた正しい用量の添加物を送出することを担当するミキサ−インジェクタアクティブモジュールを含んでいてもよい。
・バルブ、インジェクタ、ポンプなどの機械的デバイス３３１を備え、栄養素廃棄物をろ過してタンク３３５に排出したり、ＢＮＮに戻したりするための、１以上の栄養素廃棄物収集器３２５。
・バルブ、インジェクタ、ポンプなどの機械的デバイス３３２、３３３を備え、添加物廃棄物をろ過してタンク３３６、３３７に排出したり、ＢＮＮに戻したりするための、１以上の添加物廃棄物収集器３２６、３２７。
・栄養素および添加物のディスペンサ３２０、３２２、３２４、ならびに、栄養素および添加物の廃棄物収集器３２５、３２６、３２７をＢＮＮ培養物１２０に接続するための１以上の血管形成ネットワーク。異なる血管形成フローは、損失を最小限にするためにシステムに再注入することもできる。
【００３９】
栄養素には、アミノ酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルなどがあるが、これらは同じ溶液内、または、別々の溶液内にあってもよい。
【００４０】
添加物は、例えば、ＢＮＮのドーパミン作動性反応を増加させるドーパミン作動性刺激増強剤、ＢＮＮのドーパミン作動性反応を減少させるドーパミン作動性刺激抑制剤など、化学物質、薬剤、その他の要素で構成され得る。自動化の当業者には明らかなように、これにより、ドーパミン作動性／抗ドーパミン作動性システムを再現し、制御することができる。より一般的には、添加物は、ボトックス、ニコチン、クラーレ、アンフェタミン、コカイン、ＭＤＭＡ、ストリキニーネ、ＴＨＣ、カフェイン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、アルコール、アヘンなど、中枢神経系の神経伝達物質に影響を与えることが知られている化学物質を含むことができる。添加物は、成長因子、ホルモン、ガス（ＣＯ２、Ｏ２など）も含まれる場合がある。
【００４１】
各栄養素ディスペンサ３２０は、栄養素をＢＮＮ細胞に伝える栄養素血管形成ネットワーク３２８を介して、ＢＮＮ培養物１２０に相互に接続されている。各添加物ディスペンサ３２２、３２４は、添加物をＢＮＮ細胞に伝える添加物血管形成ネットワーク３２９、３３０を介してＢＮＮ培養物１２０に相互に接続されている。栄養素血管形成ネットワーク３２８と添加物血管形成ネットワーク３２９、３３０は、同じネットワークであっても、異なるネットワークであってもよい。
【００４２】
各栄養素廃棄物収集器は、ＢＮＮ細胞からの栄養素廃棄物を伝える栄養素廃棄物血管形成ネットワークを介して、ＢＮＮ細胞１２０に相互に接続される。各添加物廃棄物収集器は、ＢＮＮ細胞からの添加物廃棄物を搬送する添加物廃棄物血管形成ネットワークを介してＢＮＮ培養物１２０に相互に接続されている。
【００４３】
栄養性廃棄物血管形成ネットワークは、栄養素血管形成ネットワーク３２８と同じであってもよいし、異なるネットワークであってもよい。添加物廃棄物血管形成ネットワークは、添加物血管形成ネットワーク３２９、３３０と同じまたは異なるネットワークであってもよい。血管形成ネットワークは、生体適応性材料を用いた３次元バイオプリンティングを用いて製造されてもよいし、ＢＮＮ１２０の培養支持体上の幹細胞から成長させてもよい。
【００４４】
血管形成は、人間の脳内の同様のシステムを考慮してもよいし、多孔質材料の構造など、全く異なるタイプのものを考慮してもよいことが指摘されている。図４は、３次元ＢＮＮ１２０で神経系細胞４４０を成長させるために、固有の血管形成ネットワークの支持体を備えた神経系細胞４４０の可能なホストとしてのスポンジ状構造物の例示的な実施形態の側面カット図である。スポンジ材料４３９は、好ましくは、ＢＮＮ細胞４４０をその孔４４２（４１０に示すように）内に機械的にホストしつつ、後に３次元ＢＮＮ培養物としての成長展開に適応するために、軟質で圧縮可能である。スポンジ材料４３９は、さらに好ましくは多孔質で吸収性があり、ＢＮＮ培養物全体に栄養素および／または添加物および／または廃棄物を伝える。可能な実施形態では、神経系細胞４４０を含む溶液をスポンジ状構造物４３９に浸して、神経系細胞がその細孔およびチャネル全体に規則的に分布するようにしてもよい。可能な実施形態では、接着因子を強化するために、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）ポリマーを使用してもよい。さらなる可能な実施形態では、神経幹細胞４４０は、幹細胞がスポンジ状構造物４３９に分配されるまで、細胞の特殊化を防ぐために、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ２などの成長因子を含む溶液から浸されてもよい。分配された細胞がスポンジ状構造物４３９に付着すると、ＢＮＮ培養物１２０が組み立てられ、スポンジ状構造物４３９がさらにその血管形成システムとして使用されてもよい。接着および成長因子溶液は、洗い流され、ＢＮＮ培養物細胞の特殊化、成長および維持に適したさらなる栄養および添加物溶液４４１と交換されてもよい。別の実施形態（表されていない）では、誘導多能性幹細胞を機械的に挿入し、その固有の血管形成ネットワークシステムとしてスポンジ状構造物３３９上に直接培養してもよい。
【００４５】
図５は、刺激ユニットおよび／または読み出しユニットの電気および／または光学コンポーネントの３次元ＢＮＮ培養物へのインターフェースを容易にしながら、３次元ＢＮＮ培養物で神経系細胞５４４を成長させるための固有の血管形成ネットワークの支持体を備えた神経系細胞５４４の可能なホストとしてのスポンジ状構造物の別の例示的な実施形態の上面カット図を示すものである。この目的のために、スポンジ状構造物は、球体として形成されてもよく、電気生理学的クランプまたは電極は、球体の周りに分散された多様な配置からスポンジ状構造物を横断し、異なる深さでそれを貫通してもよい。
【００４６】
さらなる可能な例示的な実施形態（図示せず）では、３次元ＢＮＮは、二つの平面間に懸架された生体適応性のあるフィラメントに沿って、サンドイッチ状の構造で培養されてもよい。神経系細胞は、様々な方法で生体適応性のあるフィラメントに付着させてもよい。可能な実施形態では、フィラメントはＰＥＩなどの付着因子でコーティングされていてもよいが、他の実施形態も可能である。
【００４７】
＜ＢＮＮコントローラ＞
図６は、ＢＮＮコアユニット１２０と、刺激モジュール１１０と、読み出しモジュール１３０と、栄養素や添加物のタンクやディスペンサや廃棄物収集器を含み得る自動血管形成システム（ＡＶＳ）３００と、を備える、ＢＮＮの自動成長、維持、および制御システムの一例を示す概略図である。好ましい実施形態では、ＡＶＳの動作は、ＡＶＳによってＢＮＮ培養物に注入される栄養素および添加物の選択および量、ならびにＡＶＳによってＢＮＮ培養物から収集される廃棄物の量をリアルタイムで計算することを担当するＢＮＮ自動コントローラ６００によって指揮される。ＢＮＮ自動コントローラは、電子機器のハードウェアで構築され、ソフトウェアのアルゴリズムを実行するように適応されたコンピュータプロセッサであってもよい。簡潔な実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラは、オープンループで動作し、必要な栄養素および添加物を特定して定量化し、神経生理学的パラメータ化における科学的専門知識に基づいて結果として生じる廃棄物の値を導き出してもよい。さらなる実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラは、最新のＢＮＮ培養物の状態を判断するために、ＢＮＮ読み出しモジュール１３０からの読み出し情報６３５をさらに継続的に監視し、それに応じてＡＶＳのパラメータを調整してもよい。
【００４８】
さらに別の実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラは、刺激ユニットのための刺激信号６０５を、ＢＮＮの状態と同期して動作するように制御してもよい。例えば、ＢＮＮの培養物の培地にＡＶＳによって注入される栄養素および添加物、並びに、収集される廃棄物は、分化段階（組み立て）、成長段階（学習）、動作段階（安定した機能）、死滅段階（余分な廃棄物の発生）といったＢＮＮ細胞のライフサイクルに沿った成熟段階に応じて異なる。栄養素や薬剤の再注入や廃棄の割合は、栄養素ディスペンサ、添加物ディスペンサ、それぞれの廃棄物収集器で制御することができる。これらのフィードバックループにより、栄養素や薬剤の量は、１／寿命の最適化、２／手作業によるケアの最小化、３／ＢＮＮの応答性の調整および性能の安定化、に動的に調整することができる。このようにして、ＢＮＮの恒常性を経時的に維持することができる。
【００４９】
可能な実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラ６００は、生のデータ入力信号１０５を刺激信号６０５として直接供給してもよい。代替実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラは、データ入力信号１０５を刺激信号６０５に変換することを担当する前処理ユニット６１０をさらに含んでもよい。これにより、ＢＮＮ自動コントローラは、生の入力を実際の刺激ユニットＳＵの能力およびＢＮＮの能力により良く適応させることができ、エンドユーザが自分の入力信号を可能な各構成に具体的に適応させる必要なく、エンドツーエンドのＢＮＮ処理タスクが最適に実行される。これは、ＢＮＮの能力が時間とともに進化し得るし、信号前処理６１０もそれに応じて適応され得るので、学習タスクも容易にする。
【００５０】
可能な実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラは、生のＢＮＮ読み出し信号６３５を、エンドツーエンドのＢＮＮシステム処理の結果としての信号として直接出力してもよい。代替実施形態では、ＢＮＮ自動コントローラ６００は、生のＢＮＮ読み出し信号６３５を出力信号１３５に変換することを担当する後処理ユニット６３０をさらに含んでもよい。これにより、ＢＮＮ自動コントローラは、ノイズが多すぎて容易に解釈できない可能性がある生の読み出しを、実際のアプリケーションのニーズにより良く適応させることができる。例示的なアプリケーションは、スパイクソート信号処理アルゴリズムを用いた一連のスパイクからの関連信号の抽出であるが、統計モデル、分類器、あるいは機械学習法など、他のアプローチを使用してもよい。これはまた、それぞれの可能な内部ＢＮＮ生物培養または読み出しユニット構成に従って測定された出力信号を、エンドユーザが具体的に解釈する必要なしに、包括的な対象の出力信号１３５を事前に定義された入力信号１０５に関連付けるように、エンドツーエンドのＢＮＮシステムを訓練することができるので、学習タスクを容易にする。これはまた、ＢＮＮの能力が時間とともに進化し得るし、信号後処理６３０もそれに応じて適応され得るので、学習タスクを容易にする。
【００５１】
図７は、バイオロジカルオペレーティングシステム（ＢＯＳ、コンピュータオペレーティングシステムの例え）として可能なＢＮＮの自動成長、維持、および制御の別の概略図である。このようなＢＯＳは、従来のコンピュータオペレーティングシステムまたはクラウドコンピューティングサービスが、基礎となるハードウェア固有のデバイスおよび操作を抽象化するのと同様に、エンドユーザがＢＮＮ処理ユニット機能を実行するためのリアルタイム機能制御ソフトウェアを、エンドユーザがそれらに気づかないようにＢＮＮ自動化プロセスを抽象化することによってホストすることができる。提案されたＢＯＳは、先に説明した、ＢＮＮコアユニット培養物１２０と、刺激モジュールおよび読み出しモジュールＳＵ／ＲＵ１１０／１３０と、自動血管形成システム（ＡＶＳ）のためのＢＮＮ健康制御ユニット７１０と、ともに動作する。ＢＮＮ健康制御ユニット７１０は、栄養素および添加物のタンクおよびディスペンサと、廃棄物収集器を備えた化学物質制御ユニットと、温度、圧力、湿度、Ｏ２またはＣＯ２の比率などのＢＮＮ培養物の別の環境パラメータの制御を担当する環境制御ユニットと、を含んでもよい。環境制御ユニットは、例えば、温度、湿度、pH、CO2のセンサと同様、化学物質を供給するためのデジタル制御のマイクロポンプを含んでもよいし、環境制御ユニットは、例えば、任意の周波数帯の音や光の波を含む他の環境パラメータを変更してもよい。ＢＮＮ健康制御ユニットは、ＢＮＮ健康制御ソフトウェア７００によるリアルタイムの監視のもと、ＢＮＮ細胞の健康状態の監視を担当する。この健康監視システムは、ＢＮＮの性能が時間とともに自然に変化していくのを、エンドユーザにはわからないように調整する恒常性維持システムとして機能する。このシステムは、環境パラメータ（化学物質、栄養素、温度、ＣＯ２など）を調整することで、ＢＮＮ処理ユニットの適切な機能性を長期にわたって確保する。これは、ＳＵ入力信号のトレーニングセットが依然として期待されるＲＵ出力信号をもたらすことを定期的にチェックすることを含んでもよい。ＢＮＮ健康制御ソフトウェア７００は、管理者インターフェース７４０を介してシステムのユーザ管理者によって管理されてもよい。
【００５２】
リアルタイム機能制御ソフトウェア７０１は、ＢＮＮ機能インターフェース７３０を介して、処理ユニットとしてのＢＮＮの機能を管理することをさらに担当する。ＢＮＮインターフェース７３０は、ＢＮＮの入力および出力をリアルタイムに処理するために使用されてもよく、それらは前述のＳＵ／ＲＵシステムを用いてインターフェースされる。ＢＮＮインターフェース７３０は、例えば、必要な任意の刺激信号の前処理タスク（６１０）および／または読み出し信号の後処理タスク（６３０）を適用してもよい。
【００５３】
エンドユーザは、ユーザーインターフェース７４１によって、リアルタイム制御ソフトウェア７０１と対話することができる。ユーザーインターフェース７４１は、エンドユーザおよび／または管理者ユーザにとって同じまたは異なるユーザーインターフェースであってもよいが、同じであれば、管理者ユーザはより多くの機能にアクセスすることができる。リアルタイム機能制御ソフトウェア７０１だけでなく、ＢＮＮ健康制御ソフトウェアおよび／またはＢＮＮ機能インターフェースのパラメータは、データベース７２０に格納されてもよい。
【００５４】
非常に低いレイテンシーと高いデータスループット帯域幅を必要とする可能性のある高レベルのＢＮＮ認知処理ユニット機能のために、ＢＮＮ機能インターフェース７３０は、リアルタイム機能制御ソフトウェア７０１による制御のもと、さらなるデータ前処理６１０および／またはデータ後処理アルゴリズム６３０を適用してもよい。可能な実施形態では、リアルタイム制御ソフトウェアは、インターネット上で動作せず、ローカルで動作する。したがって、機能制御ソフトウェア７０１は、管理者インターフェース７４０を用いた管理者によってアップロードされてもよいし、ユーザーインターフェース７４１を用いたエンドユーザによって直接アップロードされてもよい。
【００５５】
ＢＮＮコントローラコンピュータシステム（本明細書では「システム」または「自動システム」ともいう）は、所定の用途に応じて、刺激入力信号の受信および／または結合、それらの処理、読み出し出力信号の生成および／または結合など、異なるＢＮＮ処理方法を実施するように、プログラムされているか、またはその他の方法で、構成されている。
【００５６】
ＢＮＮコントローラは、中央処理ユニット（ＣＰＵ、本明細書では「プロセッサ」または「コンピュータプロセッサ」）、ＲＡＭなどのメモリ、ハードディスクなどの記憶ユニット、および、例えばインターネットやローカルネットワークなどの通信ネットワークを介して他のコンピュータシステムと通信するための通信インターフェースを含む、コンピュータシステムまたはコンピュータシステムの一部であってもよい。コンピューティングシステム、環境、および／または構成の例としては、これらに限定されるものではないが、パーソナルコンピュータシステム、サーバコンピュータシステム、シンクライアント、シッククライアント、ハンドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースのシステム、セットトップボックス、プログラマブルなコンシューマ電化製品、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータシステム、メインフレームコンピュータシステムなどがある。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、１以上のコンピュータサーバを備えていてもよく、これらのサーバは、多数の他の汎用または特殊目的のコンピューティングシステムで動作可能であり、例えばＢＮＮデータファームでクラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にしてもよい。いくつかの実施形態では、ＢＮＮコントローラは、超並列システムに統合されてもよい。
【００５７】
ＢＮＮコントローラシステムは、プログラムモジュールなどのコンピュータシステム実行可能な命令が、コンピュータシステムによって実行されるという一般的なコンテキストにおいて適応されてもよい。一般的に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行する、または、特定の抽象データタイプを実装するといったルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、ロジック、データ構造などを含み得る。プログラムモジュールは、当業者にはよく知られているように、ネイティブオペレーティングシステムやファイルシステム機能で使われ得るし、スタンドアロンアプリケーション、例えばブラウザやアプリケーションのプラグイン、アプレットなどで使われ得るし、Python、Biotython、C/C++、その他のプログラミング言語でプログラムされた商用またはオープンソースのライブラリおよび/またはライブラリツールで使われ得るし、PerlやBioperlスクリプトなどのカスタムスクリプトで使われ得るし、線形遺伝的プログラミングや認知コンピューティングに適した高度に専門化された言語、例えばSlashAやマシンコード、または計算ステップを記述するその他のデータ構造（Push Genetic Programming、Cartesian Genetic Programming、Tree-based Genetic Programmingに使用されるようなもの）で使われ得る。
【００５８】
命令は、通信ネットワークを介してリンクされているリモート処理デバイスによってタスクが実行される分散型クラウドコンピューティング環境で実行されてもよい。分散型クラウドコンピューティング環境では、プログラムモジュールは、メモリ記憶デバイスを含むローカルおよびリモート両方のコンピュータシステム記憶メディアに配置されてもよい。
【００５９】
このように、ＢＮＮコンピューティングシステムの動作を保証するために必要な全てのシステムを集めているため、システム全体がバイオロジカルオペレーティングシステム７５０として動作することがある。
【００６０】
可能な実施形態では、ＢＮＮ機能インターフェース７３０は、前処理または後処理フィルタ、分類器、数学的または統計的モデルに基づく機械学習アルゴリズムなどの様々な入力および／または出力信号処理アルゴリズムを含んでもよく、機能制御ソフトウェア７０１は、エンドユーザのニーズに応じて、それらのアルゴリズムおよびそのパラメータを制御してもよい。信号の前処理は、ＢＮＮに学習させる信号を、ＳＵ刺激能力やフォーマットに最適に適応するように変換することを備えていてもよい。信号の後処理は、ＢＮＮから出力された信号をより包括的なフォーマットに変換して、目標とする機能を提供することを備えていてもよい。可能な実施形態では、ＢＮＮは非線形システムとしてモデル化されてもよく、信号前処理は、入力信号に非線形利得を適用することを備えていてもよい。可能な実施形態では、ＢＮＮ機能インターフェースは、プリプロセッサおよび／またはポストプロセッサとして１以上の人工ニューラルネットワークを含み、パラメータは、信号の学習および／またはその分類を達成するための重み値、活性化関数の選択、およびその他のパラメータを含んでもよい。例えば、プリプロセッサは、入力されたアプリケーション信号をある期間にわたって繰り返したり、よりロバストなトレーニングや学習プロセスの再強化のために信号をわずかに変化させたりするのに役立ち得る。
【００６１】
一般に、自動化の目的は、与えられた時空間的入力信号Ｓｊ（ｔ）（ｉは刺激入力電極、ｊは検出出力電極、ｔはサンプリング時間）に対して正しい時空間的出力信号Ｏｉ（ｔ）を生成するＢＮＮ処理システムを構築することである。典型的には、ＢＮＮは、Ｏ（ｔ）とＳ（ｔ）がそれぞれ成分Ｏｉ（ｔ）とＳｉ（ｔ）のベクトルを表す「トレーニングセット」と呼ばれる、ｋ個の異なる関数｛Ｏ（ｔ）、Ｓ（ｔ）｝（ｋ）の集合で学習され得る。学習の成功後は、ＢＮＮは、学習セットに属していない入力Ｓ（ｔ）に対する正しい出力を予測するために使用することができる。学習の成功および予測の成功は、対象の信号Ｏ（ｔ）と測定されたＢＮＮ出力信号との間の差の最小化として測定され得る。この目的のために、例えば平均二乗誤差（ＭＳＥ）、より一般的にはユークリッド距離や１ノルム距離などといったｎノルム距離など、様々なメトリックスを使用することができる。形式的には、学習セットに属さない「テストセット」と呼ばれるｐ個の異なる関数｛Ｏ（ｔ）、Ｓ（ｔ）｝（ｐ）の集合に対して、正しい値を出力できることを意味する。
【００６２】
一般に、自動化の目的は、与えられた時空間的入力信号Ｓｊ（ｔ）（ｉは刺激入力電極、ｊは検出出力電極、ｔはサンプリング時間）に対して正しい時空間的出力信号Ｏｉ（ｔ）を生成するＢＮＮ処理システムを構築することである。典型的には、ＢＮＮは、Ｏ（ｔ）とＳ（ｔ）がそれぞれ成分Ｏｉ（ｔ）とＳｉ（ｔ）のベクトルを表す「トレーニングセット」と呼ばれる、ｋ個の異なる関数｛Ｏ（ｔ）、Ｓ（ｔ）｝（ｋ）の集合で学習され得る。学習の成功後は、ＢＮＮは、学習セットに属していない入力Ｓ（ｔ）に対する正しい出力を予測するために使用することができる。学習の成功および予測の成功は、対象の信号Ｏ（ｔ）と測定されたＢＮＮ出力信号との間の差の最小化として測定され得る。この目的のために、例えば平均二乗誤差（ＭＳＥ）、より一般的にはユークリッド距離や１ノルム距離などといったｎノルム距離など、様々なメトリックスを使用することができる。形式的には、学習セットに属さない「テストセット」と呼ばれるｐ個の異なる関数｛Ｏ（ｔ）、Ｓ（ｔ）｝（ｐ）の集合に対して、正しい値を出力できることを意味する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、この成功した学習を達成するために、入力を最適に提示し、出力を最適に測定するために、機械学習アルゴリズム（特には、人工ニューラルネットワークＡＮＮ、畳み込みニューラルネットワークＣＮＮ、サポートベクタマシンＳＶＭ、深層学習があり、これには、ランダムフォレスト、遺伝的アルゴリズム、遺伝的プログラミング、リザーバコンピューティングなどの任意のＭＬアプローチも含まれる）を使用してもよい。例えば、
−  ｛Ｏ（ｔ）、Ｓ（ｔ）｝（ｋ）というｋ個の関数のうちのいくつかは他の関数よりも頻繁に繰り返す必要があり得る、
−  入力のいくつかは、時間の経過とともに異なる電極にマッピングされることがあり得る、
−  複数の電極の同時読み取りが必要な場合もあり得る、
−  などなど、
である。
【００６４】
より一般的には、生の信号入力１３５は、ＳＵ１１０と共にＢＮＮ１２０に供給する前に処理するＢＮＮインターフェース７３０の第１の前処理サブユニット６１０に供給されてもよく、一方、ＲＵ１３０から読み出されたＢＮＮ１２０の出力信号６３５は、アプリケーションのニーズに応じて、より適切な出力信号１３５を生成するために、ＢＮＮインターフェース７３０の第２の後処理サブユニット６３０によって、それ自体がさらに変換されてもよい。オープンループアーキテクチャでは、前処理サブユニットおよび後処理サブユニットは、互いに独立して動作してもよい。クローズドループアーキテクチャでは、それらは共同で動作してもよく、例えば、後処理ユニットからのいくつかの出力が刺激前処理ユニットにフィードバックされてもよい。
【００６５】
好ましくは、前処理ユニットは、ＳＵとともにＢＮＮに供給される処理済み信号Ｓ（ｔ）を生成するために、生の入力Ｓｒ（ｔ）の時空間的処理を行ってもよい。その後、ＢＮＮは生の信号Ｏｒ（ｔ）を出力し、これが後処理ユニットによって処理され、処理済みの出力信号Ｏ（ｔ）が生成される。これらの信号の次元は、それぞれ異なる可能性がある。例えば、ＢＮＮが、周波数１ｈｚの単純な生の一次元正弦信号に対して一つのスパイクを出力するためには、１００ｈｚの解像度で定義された異なる時間信号を有する１００個の異なる電極を次々と励起することが必要となる場合がある。前処理ユニット６１０は、それに応じて適応されてもよい。また、前処理ユニット６１０だけでなく、後処理ユニット６３０も機械学習を用いてもよい。後者の実施形態では、予め定義された入力信号１０５について、対象信号と、測定された最終の出力信号１３５と、の差を全体的に最小化するという目標に到達するために、三つのサブシステムが訓練されてもよい。なお、ＢＮＮ技術の発展に伴い、前処理ユニット６１０および／または後処理ユニット６３０を、ソフトウェアまたはハードウェアではなくウェットウェアで、例えば単純なＢＮＮとして実装して、より高い認知機能を学習するのに適したより複雑なシステムを徐々に構築することも可能であると考えられる。
【００６６】
このように、ＢＯＳ７５０は、以下の機能を実現することで、リアルタイムで持続可能かつ信頼性の高いＢＮＮコンピューティング動作（学習を含む）をエンドユーザに提供するために、ＢＮＮ培養物１２０のヘルスモニタリングと機能制御の両方を統合している。
・一定のレベルのパフォーマンスを確保するために、ＢＮＮの機能インターフェース７３０とＥＣＣＵのパラメータ７１０を最適化することによって機能する、恒常性機能
・新たな入出力の関連性を学習するために必要なＥＣＣＵパラメータを共同で用いてＢＮＮインターフェース（入力側の信号の前処理や出力側の信号の後処理アルゴリズムを含む場合もある）を最適化することで機能する、学習機能。特に、機能制御ソフトウェア７０１は、ＢＮＮ機能インターフェースによって処理された刺激信号および読み出し信号とのクローズドループ協調において、トレーニングセットでの最適な学習を促進するために、ＢＮＮ健康制御のための添加物の供給および／または環境パラメータの値をリアルタイムに調整する能力を有する。
・既存のＢＮＮによって既に学習されたトレーニングセットで直接動作するように、老化したＢＮＮの培養物のクローン化を要求し得る、メンテナンス機能。既存のＢＮＮのＢＮＮインターフェースとＥＣＣＵパラメータの少なくとも一部は、データベース７２０から検索され、新しいＢＮＮでの学習時間を短縮するために複製され得る。
【００６７】
＜ＢＮＮ自動学習＞
ニューロン細胞の本質的な動的相互接続性は、データフィードに基づいて（再）プログラム可能な機能を作り出す手段と考えられ、機械学習に必要な構築ブロックを構成している。神経科学の技術に精通している人には明らかなように、ＢＮＮシステムは、まず、入力データ信号１０５を用いて、所望の出力データ信号１３５を与え、学習中に供給されなかった入力についても安定した状態になるまで、学習され得る。ＢＮＮが期待通りに対象の出力データ信号を入力データ信号に関連付けることができたとき、システムは学習して一般化したと言うことができ、与えられた入力が供給されたときに決定論的な反応を生成することができる。
【００６８】
ＢＮＮを学習するために、自動コントローラは、出力時空間的データ信号１３５が対象の出力データ信号と一致するまで、刺激ユニットＳＵ用の入力時空間的信号６０５を入力データ信号１０５と出力時空間的データ信号１３５の両方に適応させてもよい。自動コントローラは、
−  ＢＮＮコアユニットの環境パラメータ
−  ＢＮＮ神経系細胞培養物用の栄養素供給
−  ＢＮＮ神経系細胞培養物用添加物供給
−  ＢＮＮ神経系細胞培養物の栄養素廃棄物の収集
−  ＢＮＮ神経系細胞培養物の添加物廃棄物の収集
−  ＢＮＮインターフェース信号の前処理アルゴリズムのパラメータ
−  ＢＮＮインターフェース信号の後処理アルゴリズムのパラメータ
のうちの少なくとも１以上を、出力された時空間的データ信号が、期待された出力データ信号と一致するまで、さらに適応させてもよい。
【００６９】
図８は、刺激信号６０５を測定された読み出し信号６３５に適応させるためのフィードバックループＨ８００を備えた、リアルタイム処理ソフトウェアによって実装され得るような学習プロセスを示す。可能な実施形態では、リアルタイム処理ソフトウェアは、長期増強を促すために、ＢＮＮへの刺激信号６０５の周期的な繰り返しをトリガしてもよい。より一般的には、健康モニタリングシステムによって制御される環境パラメータおよび化学パラメータもまた、クローズドループ学習システムの一部であってもよい。可能な実施形態では、リアルタイム処理ソフトウェアは、測定された読み出し信号６３５が、与えられた刺激信号入力に対するトレーニングセットの期待信号と一致したときに、報酬としてＢＮＮを強化することが知られている薬剤の投与をトリガすることができる。
【００７０】
さらに可能性のある実施形態（図示せず）では、ＢＮＮは、ＢＮＮ自動コントローラのインターフェースを介して、例えばインターネットのウェブデータベースなどの外部情報源と接続されてもよい。さらに、この外部情報にアクセスして利用することで、より多くのことを学び、新しい概念を結びつけ、時間をかけてより高度な認知能力を学習し得る。
【００７１】
＜バイオロジカルコンピューティングスタック＞
フィードバックループを機能させるためには、ＢＮＮコアユニットの綿密な制御が必要である。提案されている自動血管形成システムは、哺乳類の脳と比較して、例えば１００００個の相互接続されたニューロンのオーダーのような、比較的小さなＢＮＮ培養物の成長と維持に限定される可能性がある。そのため、高レベルの認知機能を学習および動作するためには、一つのＢＮＮコアユニットをＢＮＮコンピューティングシステムに統合するだけでは十分ではない可能性がある。この制限は、図９ａ）および図９ｂ）に表されているように、ＢＮＮバイオロジカルコンピューティングスタック（ＢＣＳ）によって克服され得る。可能な実施形態では、１以上のＢＮＮコアユニットが直列に配置されてもよい。第１のＢＮＮコアユニットの読み出しユニットＲＵは、次のＢＮＮコアユニットの刺激ユニットＳＵに接続されてもよいし、代わりにそれらが単一のハードウェアに統合されてもよい。また、ブロック間の各インターフェースでは、図９ｂ）で表されるように、外部刺激信号入力９００（ＥＳ）を受け付けてもよい。
【００７２】
可能な実施形態として、２次元のＢＮＮコアユニットを垂直に積み重ねてもよい。また、別の実施形態として、ニューロスフェアのスタックまたは３次元のバイオプリントされた材料の層として製造されたＢＮＮコアユニットを、隣接する二つのユニット間の界面に電気生理プローブを挿入した状態で、機械的に直列スタックとして配置してもよい。
【００７３】
図９ｂ）に表されているように、深層学習のレイヤードアーキテクチャーに似た配置で、最後の読み出しユニットと最初の刺激ユニットの間で動作するフィードバックループを用いて、学習プロセスをエンドツーエンドで制御することができる。この構成では、バイオロジカルニューラルネットワークの固有な性質により、フィードバック要素がスタビライザーとして使用され、外部からの刺激がなくても内部の状態が変化する。
【００７４】
図１０ａ）および図１０ｂ）は、追加の後処理ブロックＯ１０１０を使用した場合と使用しない場合の、さらなる非線形ゲインＰ１０００を有するＢＮＮコンピューティングスタックを制御する適応型クローズドループシステムの二つのさらなる実施形態をそれぞれ示す。深層学習の技術に精通した人には明らかなように、前処理ブロックＰは学習プロセスを促進し、後処理ブロックＯはリザーバコンピューティングのためのトポロジーを表してもよい。このような構成により、Ｔ−ＢＣＳ（Ｔｒａｉｎａｂｌｅ  Ｂｉｏ−Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｓｔａｃｋ）が実現される。
【００７５】
図１１は、Ｏの出力信号後処理ブロック１０１０が人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）で実現されている場合の、図１０ｂ）に関連する具体的な実現例を示す。バイオロジカルニューラルネットワーク（ＢＮＮ）１２０は、多電極アレイ（ＭＥＡ）１１３５によって、デジタルインターフェースである読み出しユニット（ＲＵ）および刺激ユニット（ＳＵ）に接続されている。フィードバック関数（Ｈ１）１１３７は、ＡＮＮの学習プロセス、例えば、限定されるわけではないが、バックプロパゲーションに対応する。外側フィードバック機能（Ｈ２）１１３６は、ＢＮＮに長期増強を課す手段に相当する。外側フィードバック関数Ｈ２は、ＢＮＮ培養物１２０の出力で所望のスパイクを作る正しい時空間的シーケンスを決定するように、遺伝的プログラミングまたは機械学習を用いて達成することができる。長期増強を課す別の方法は、ＲＵを所望のスパイクシーケンスを持つ刺激ユニットとして使用し、ＢＮＮ内部の内部接続を強化することである。このアプローチを用いて、いくつかの実施形態では、ＡＮＮが省略され得る。
【００７６】
Ｓ（ｔ）を、ＭＥＡの異なる刺激ユニットＳｉに対する時間（ｔ）に依存する周期的なデータ入力関数とする。時間（ｔ）に依存し、ＭＥＡの異なる読み出しユニットＯｉに対する、与えられたＳ（ｔ）に対するデータ出力関数をＯ（ｔ）とする。
【００７７】
そして、Ｈ２は、周期の任意の数Ｐに対してＬが最小（または最大）のとき、ＢＮＮが与えられた入力Ｓ（ｔ）に対して常に同じスパイク時間関数Ｏ（ｔ）を生成するように、スカラーメトリックＬを最小化（または最大化）する関数またはアルゴリズム（遺伝的プログラミングまたは機械学習の助けを借りて例として発見されたもの）である。Ｌは損失（または報酬）関数として知られている。
【００７８】
例えば、Ｌは次式となり得る。
【数１】
2021536086.tif 000003
ここで、Ｎは入力関数Ｓ（ｔ）の周期である。この場合、関数またはアルゴリズムＨ２はＬを最小化することになる。
【００７９】
図１２は、Ｔ−ＢＣＳ動作の経時的な維持を容易にするための、図１１の実現についての更なる可能な実施形態を示す。実際、ＢＮＮ培養物１２０は、その初期（学習された）構造から経時的に進化し得るし、したがって、Ｔ−ＢＣＳのデータ出力においてドリフトを引き起こす可能性がある。これは、初期信号のトレーニングセットの１以上をＳＵ入力として含む検証セットを用いてＴ−ＢＣＳ動作を定期的にテストすることによって監視され得る。その後、Ｔ−ＢＣＳの読み出しユニットＲＵの出力は、予想される予測セットに対してチェックされてもよく、それらがあまりにも異なる場合、Ｔ−ＢＣＳは、学習プロセスを再適用しなければならない。学習プロセスには時間がかかり、Ｔ−ＢＣＳの機能が中断されるため、可能な実施形態では、Ｔ−ＢＣＳシステムを、事前に準備された新しいものと交換する。
【００８０】
＜ＢＮＮサーバ＞
提案されている自動化されたＢＮＮシステム、ＢＮＮオペレーティングシステム（ＢＯＳ）および学習可能なＢＮＮコンピューティングスタック（Ｔ−ＢＣＳ）は、ウェットウェアベースのコンピューティングサーバのコアアーキテクチャを提供することができる。このようなＢＮＮサーバは、従来のソフトウェアやハードウェアベースのサーバアーキテクチャよりも、高レベルの認知処理をより効率的に提供するのにより適しているかもしれない。
【００８１】
図１３に示すように、Ｔ−ＢＣＳのウェットウェアのアーキテクチャは、ユーザクライアントに異なるサービスを提供するホストを操作動し得る。図１４はさらに、リクエストの処理、ジョブのスケジューリング、ログの報告と記録、ダッシュボードの管理、請求書の発行など、ユーザクライアントを管理するためにホストサーバによって操作される可能性のある機能を示す。図１５は、同一のＴ−ＢＣＳサーバホストから複数のクライアントにサービスを提供するためのロードバランシングを備えた一般的なアーキテクチャをさらに示す。
【００８２】
好ましくは、ＢＮＮサーバは、一つのＴ−ＢＣＳがメンテナンス（再学習など）のために取り外されても、少なくとも一つの他のＴ−ＢＣＳがクライアントの要求に応えるために動作し続けるような、冗長なＴ−ＢＣＳの動作をサポートする。
【００８３】
＜ＢＮＮの維持および更新＞
[模範的なアプリケーション]
図１６ｂ）は、従来の深層学習サーバ１６ａ）と比較して、逆画像検索サービスというＴ−ＢＣＳサーバの可能性のある適用を示したものである。図１６ａ）のレガシーアプリケーションでは、例えばＧｏｏｇｌｅによって実装されているように、逆画像検索サービスは、入力として画像を受け取り、この画像がネット上のどこにあるかを教え、画像の説明を与え、場合によっては類似画像のコレクションも返す。図１６ａ）の先行技術の逆画像検索バックエンドは、典型的にはハッシュ値１６１４として、画像のロバストなコンパクト表現を得るために、いくつかの異なる画像処理または画像視覚システム１６１３を使用する。提案された適用は、Ｔ−ＢＣＳ１６１５によって完全なバックエンド処理を置き換え、同じコンピューティング能力に対し大幅な電力消費の削減を実現する。特に、適切に学習されると、バイオロジカルコンピューティングスタック（ＢＣＳ）は、機械学習ＡＩネットワーク、または特徴記述子抽出アルゴリズム、または知覚的ハッシュ関数、または追加の画像処理タスク、またはこれらのタスクの任意の組み合わせからなる特徴抽出部分と、データベースに格納される画像のコンパクトな表現を得るために必要である所謂ハッシュ化後処理と、の両方を有利に置き換え得る。
【００８４】
［その他の実験、実施、適用］
図１７は、Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ、Ｅｐｉｄｅｒｍａｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ、およびＳｔｅｍｐｒｏ（登録商標）を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２製の培地で、ラットの皮質幹細胞を４日間成熟させた後の、〜２００μｍ幅のニューロスフェアを示す。可能な実施形態では、３次元電極をニューロスフェア（または他のタイプのニューロン集合体）の表面上に分布させてもよい。成長刺激の後、電極の先端は、成長したニューロスフェアの内部に徐々に収まるようになる。図１８−１９−２０は、１５日間かけて４００μｍから１ｍｍ以上に成長した皮質神経幹細胞のニューロスフェアの仮想円周に沿って１２個の電極を規則的に配置し、各電極の先端が自然にニューロスフェアの中に深く入り込むようにした例を模式的に示す。この特殊のケースでは、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍ（ＥＨＳ）のマウス肉腫から抽出して得られたＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）のマトリックスによって成長が刺激されている。
【００８５】
マトリックスは、ＭＥＡ上で直接、神経系細胞の３次元成長を刺激するためにも使用できる。これは、図２１に、付着細胞２１２０が、神経突起２１２１、２１２２を伸ばすように、またはＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）のマトリックス２１００を通って移動するように、成長させることが示されている。これにより、ＭＥＡの表面２１０から数ミリ以上伸びる可能性のある、より太いネットワークを得ることができる。図２２は、ＭＥＡ表面上で成長した神経系細胞を含む付着細胞２２０１およびＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）２２０２の顕微鏡画像を示す。当業者には明らかなように、同じ原理がニューロスフェアまたは神経系細胞の任意の集合体にも適用される。
【００８６】
以上、様々な実施形態を述べてきたが、これらは例示であって限定ではないことを理解すべきである。関連分野の当業者には、その精神と範囲から逸脱することなく、その中で形態や詳細に様々な変更を加えることができることが明らかである。実際、上記の説明を読んだ後には、代替的な実施形態をどのように実施するかが関連技術の当業者に明らかになるであろう。
【００８７】
デジタルデータ通信分野の当業者には明らかなように、本明細書に記載されている方法は、データファイルやデータストリームなどの様々なデータ構造にも違いなく適用することができる。したがって、「データ」、「データ構造」、「データフィールド」、「ファイル」、または「ストリーム」という用語は、本明細書において違いなく用いられてもよい。
【００８８】
上記の詳細な説明には多くの具体的な詳細が含まれているが、これらは実施形態の範囲を限定するものではなく、単にいくつかの実施形態の一部を例示するものと解釈すべきである。
【００８９】
以上、様々な実施形態を述べてきたが、これらは例示であって限定ではないことを理解すべきである。関連分野の当業者には、その精神と範囲から逸脱することなく、その中で形態や詳細に様々な変更を加えることができることが明らかである。実際、上記の説明を読んだ後には、代替的な実施形態をどのように実施するかが関連技術の当業者に明らかになるであろう。
【００９０】
さらに、機能性や利点を強調した図は、例示の目的でのみ提示されていることを理解すべきである。開示された方法は、十分に柔軟で構成可能であるため、図示されている以外の方法で利用され得る。
【００９１】
本明細書、特許請求の範囲、および図面において、「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ」という用語がしばしば使用されることがあるが、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「ｓａｉｄ」などの用語も、本明細書、特許請求の範囲、および図面において、「少なくとも一つ」または「ｔｈｅ  ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ」を意味する。
【００９２】
本明細書では、複数のインスタンスが、単一のインスタンスとして記述されたコンポーネント、操作、または構造を実装してもよい。１以上の方法の個々の操作は、別々の操作として図示および説明されているが、個々の操作の１以上を同時に実行してもよく、図示された順序で操作を実行する必要はない。例示された構成において、別々のコンポーネントとして提示された構造および機能は、結合された構造またはコンポーネントとして実装されてもよい。同様に、単一のコンポーネントとして提示された構造と機能は、別のコンポーネントとして実装されてもよい。これらおよびその他の変形、変更、追加、および改良は、本明細書の主題の範囲内である。
【００９３】
本明細書には、特定の実施形態を、論理または多数のコンポーネント、モジュール、ユニット、またはメカニズムを含むものとして記載している。モジュールまたはユニットは、ソフトウェアモジュール（例えば、機械読み取り可能な媒体上または伝送信号内に具現化されたコード）またはハードウェアモジュールのいずれかを構成してもよい。「ハードウェアモジュール」は、特定の操作を行うことができる有形のユニットであり、特定の物理的な方法で構成または配置してもよい。様々な例示的な実施形態において、１以上のコンピュータシステム（例えば、スタンドアロンコンピュータシステム、クライアントコンピュータシステム、またはサーバコンピュータシステム）またはコンピュータシステムの１以上のハードウェアモジュール（例えば、プロセッサまたはプロセッサのグループ）は、本明細書に記載されているような特定の動作を行うように動作するハードウェアモジュールとして、ソフトウェア（例えば、アプリケーションまたはアプリケーション部分）によって構成されてもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ハードウェアモジュールは、機械的、電子的、生物学的、またはそれらの任意の適切な組み合わせで実装されてもよい。例えば、ハードウェアモジュールは、特定の操作を実行するように恒久的に構成された専用回路または論理を含んでいてもよい。例えば、ハードウェアモジュールは、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ−Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｇａｔｅ  Ａｒｒａｙ）やＡＳＩＣなどの特殊用途のプロセッサであってもよい。また、ハードウェアモジュールには、特定の動作を行うようにソフトウェアによって一時的に構成されたプログラマブルなロジックや回路が含まれる場合がある。例えば、ハードウェアモジュールは、汎用プロセッサやその他のプログラマブルプロセッサに包含されるソフトウェアを含んでいてもよい。ハードウェアモジュールを機械的に実装するか、専用の恒久的に構成された回路に実装するか、一時的に構成された回路（例えば、ソフトウェアで構成されたもの）に実装するかは、コストと時間を考慮して決定され得ることを理解すべきである。合成生物学の発展に伴い、ハードウェアモジュールの全部または一部を、ニューロスフェアや遺伝子操作された細胞などの生物学的細胞（ウェットウェアとしても知られている）で製造されてもよい。
【００９５】
本明細書に記載されている例示的な方法の様々な操作は、関連する操作を実行するように一時的に（例えば、ソフトウェアによって）または恒久的に構成されている１以上のプロセッサによって、少なくとも部分的に実行されてもよい。一時的または恒久的に構成されているかどうかにかかわらず、そのようなプロセッサは、本明細書に記載されている１以上の操作または機能を実行するように動作するプロセッサ実装モジュールを構成してもよい。本明細書では、「プロセッサ実装モジュール」とは、１以上のプロセッサを使用して実装されたハードウェアモジュールを指す。
【００９６】
同様に、本明細書に記載されている方法は、少なくとも部分的にプロセッサで実装されていてもよく、プロセッサはハードウェアの一例である。例えば、ある方法の操作の少なくとも一部は、１以上のプロセッサまたはプロセッサを実装したモジュールによって実行されてもよい。
【００９７】
本明細書に説明する内容の一部は、機械のメモリ（例えば、コンピュータのメモリ）内にビットまたは２進デジタル信号として格納されたデータに対する操作のアルゴリズムまたは記号的表現で示されている場合がある。このようなアルゴリズムまたは記号的表現は、データ処理技術に精通した当業者が、自分の仕事の本質を他の当業者に伝えるために使用する技術の例である。本明細書では、「アルゴリズム」とは、所望の結果を導く自己完結型の一連の操作または同様の処理のことである。本文脈では、アルゴリズムと演算は物理量の物理的操作を伴う。
【００９８】
特定の例示的な実施形態を参照して本発明の主題の概要を説明してきたが、本発明の実施形態の広範な精神および範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な修正および変更を加えることができる。例えば、様々な実施形態またはその特徴は、当業者によって混合および適合されたり、オプションにされたりしてもよい。本発明の主題のそのような実施形態は、本明細書では、単に便宜上、本願の範囲を任意の単一の発明または発明概念に限定することを意図せずに、複数のものが実際に開示されている場合には、個別にまたは集合的に、「発明」という用語で参照され得る。
【００９９】
本明細書に例示されている実施形態は、当業者が開示された教示を実施できるように十分に詳細に説明されていると考えられる。他の実施形態は、本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的な置換および変更を行うことができるように、使用され、そこから派生することができる。したがって、詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、様々な実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲と、そのような特許請求の範囲が権利を有する完全な範囲の等価物によってのみ定義される。
【０１００】
さらに、単一のインスタンスとして本明細書に記載されているリソース、操作、または構造に対して、複数のインスタンスが提供される場合がある。さらに、様々なリソース、操作、モジュール、エンジン、およびデータストアの間の境界はある程度任意であり、特定の操作は特定の例示的な構成の文脈で説明されている。機能の他の割り当てが想定されており、本発明の様々な実施形態の範囲内に入る可能性がある。一般的に、例示した構成で個別のリソースとして提示された構造および機能は、結合された構造またはリソースとして実装することができる。同様に、単一のリソースとして提示された構造と機能は、別々のリソースとして実装されてもよい。これらおよびその他の変形、修正、追加、および改良は、添付の特許請求の範囲で表される本発明の実施形態の範囲に含まれる。したがって、本明細書および図面は、制限的な意味ではなく例示的な意味で捉えられるべきである。
【０１０１】
最後に、出願人の意図するところは、「ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ」または「ｓｔｅｐ  ｆｏｒ」という表現を明示的に含む請求項のみが３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  １１２の第６項に基づいて解釈されるということである。「ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ」または「ｓｔｅｐ  ｆｏｒ」という表現を明示的に含まない請求項は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  １１２の第６項に基づいて解釈されるべきではない。
【図１】
2021536086.tif 000004
【図２ａ）】
2021536086.tif 000005
【図２ｂ）】
2021536086.tif 000006
【図２ｃ）】
2021536086.tif 000007
【図２ｄ）】
2021536086.tif 000008
【図２ｅ）】
2021536086.tif 000009
【図３】
2021536086.tif 000010
【図４】
2021536086.tif 000011
【図５】
2021536086.tif 000012
【図６】
2021536086.tif 000013
【図７】
2021536086.tif 000014
【図８】
2021536086.tif 000015
【図９】
2021536086.tif 000016
【図１０】
2021536086.tif 000017
【図１１】
2021536086.tif 000018
【図１２】
2021536086.tif 000019
【図１３】
2021536086.tif 000020
【図１４】
2021536086.tif 000021
【図１５】
2021536086.tif 000022
【図１６】
2021536086.tif 000023
【図１７】
2021536086.tif 000024
【図１８】
2021536086.tif 000025
【図１９】
2021536086.tif 000026
【図２０】
2021536086.tif 000027
【図２１】
2021536086.tif 000028
【図２２】
2021536086.tif 000029
【国際調査報告】
2021536086.tif 000030
2021536086.tif 000031
2021536086.tif 000032