(57)【要約】本発明は、一連のピラゾロピリミジン誘導体、並びにＦＧＦＲ及びｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用を開示し、前記ピラゾロピリミジン誘導体は式（）で表される化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。2021531290.tif 000291
2021531290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021531290.tif 000264
（ここで、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（ＣＨ3）及びＮから選択され、
ＴはＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1及びＲ4はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲaで任意に置換され、
Ｒ5はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換され、
環Ｂはフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲ6で任意に置換され、
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲcで任意に置換され、
或は、それぞれ隣接する炭素原子に連結された２つのＲ6はそれらと連結されたＣ原子と一緒に、１、２又は３個のＲcで任意に置換された一つの４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌは単結合及び−（ＣＲdＲe）m−から選択され、
Ｍは１、２、３及び４から選択され、
Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒbはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲcはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
或は、同じ炭素原子に連結された二つのＲcはそれらと連結されたＣ原子と一緒に１、２又は３個のＲで任意に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒd及びＲeはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3Ｏ及び
【化２】
2021531290.tif 000265
から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立的に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化３】
2021531290.tif 000266
から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒbはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化４】
2021531290.tif 000267
から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシは１、２又は３個のＲaで任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化５】
2021531290.tif 000268
から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化６】
2021531290.tif 000269
は１、２又は３個のＲaで任意に置換される、請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化７】
2021531290.tif 000270
から選択される、請求項５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ5はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキサン、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキサン、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びピペラジニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、Ｃ（Ｒb）3、ＣＨ（Ｒb）2、ＣＨ2（Ｒb）、
【化８】
2021531290.tif 000271
から選択される、請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化９】
2021531290.tif 000272
から選択される、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化１０】
2021531290.tif 000273
から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化１１】
2021531290.tif 000274
は１、２又は３個のＲcで任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ及び
【化１２】
2021531290.tif 000275
から選択される、請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
同じ炭素原子に連結された二つのＲcは一緒に連結されて、１、２又は３個のＲで置換されたピペリジニルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
同じ炭素原子に連結された二つのＲcは一緒に連結されて
【化１３】
2021531290.tif 000276
を形成する、請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｌは単結合、−ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ｂはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され、前記フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルは１、２又は３個のＲ6で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
環Ｂは
【化１４】
2021531290.tif 000277
から選択される、請求項１５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
環Ｂは
【化１５】
2021531290.tif 000278
から選択される、請求項１１、１３又は１６のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
構造フラグメント
【化１６】
2021531290.tif 000279
がＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化１７】
2021531290.tif 000280
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
構造フラグメント
【化１８】
2021531290.tif 000281
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
以下から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021531290.tif 000282
（ここで、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4はそれぞれ独立してＣ（Ｒ6）及びＮから選択され、
Ｔ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＬは請求項１〜１４のいずれか１項に定義される通りである。）
【請求項２１】
以下から選択される請求項２０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2021531290.tif 000283
（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは請求項２０に定義される通りである。）
【請求項２２】
以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２１−１】
2021531290.tif 000284
【化２１−２】
2021531290.tif 000285
【化２２−１】
2021531290.tif 000286
【化２２−２】
2021531290.tif 000287
【化２３−１】
2021531290.tif 000288
【化２３−２】
2021531290.tif 000289
【化２４】
2021531290.tif 000290
【請求項２３】
ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲ阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲ阻害剤に関連する疾患は固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍には、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、乳癌、肝臓癌、胆管癌、甲状腺癌、脳癌、膀胱癌、血管腫、胆道癌、胃癌が含まれるが、これらに限定されない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１０７９８２３７．７、出願日は２０１８年０７月１９日であり、
ＣＮ２０１８１１０３９６５２．０、出願日は２０１８年０９月０６日であり、
ＣＮ２０１８１１４４５３４６．７、出願日は２０１８年１１月２９日である。
【０００２】
本発明は、一連のアザインドール誘導体、並びにＦＧＦＲ及びｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用を開示する。具体的には、式（）で表される化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＧＦＲは、生物学的シグナルの伝達、細胞増殖の調節、組織修復への関与等の機能を有する生物活性物質の一種であり、近年、ＦＧＦＲファミリーの多くのメンバーが腫瘍形成及び発達過程において重要な役割を果たすことが見出された。線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）に特異的に結合できる受容体タンパク質の一種であり、ＦＧＦＲファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４等のタイプが含まれる。ＦＧＦＲの異なるサブタイプはそれに結合するＦＧＦが違って、ＦＧＦｓとＦＧＦＲｓが結合した後、細胞内の複数のチロシン残基が自己リン酸化され、リン酸化されたＦＧＦＲｓは、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳ等を含む下流のシグナル伝達経路を活性化する。肝臓癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、神経膠腫、前立腺癌等の腫瘍では、ＦＧＦＲ活性化変異又はリガンド／受容体の過剰発現は、それの継続的な構成的活性化につながり、腫瘍の発生、発展、予後不良等に密接に関連するだけではなく、腫瘍の血管新生、腫瘍の浸潤、及び転移においても重要な役割を果たしている。従って、ＦＧＦＲは重要な抗腫瘍標的と見なされている。
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔタンパク質（肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体とも呼ばれる）は、ｃ−Ｍｅｔ腫瘍遺伝子によってコードされる、チロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型１９０ｋＤａヘテロ二量体である。ｃ−Ｍｅｔは、現在知られている唯一の肝細胞増殖因子ＨＧＦ受容体であり、ＨＧＦとｃ−ＭＥＴの結合は、下流のシグナルカスケードを活性化することができ、先に細胞質チロシンキナーゼをリン酸化し、次にＭＥＴの自己リン酸化を引き起こす。様々な細胞質エフェクターを動員し、リン酸化するタンパク質にはＧＲＢ２、ＧＡＢ１、ＰＬＣ及びＳＯＳが含まれる。ＧＡＢ１は一旦活性化されると、下流のタンパク質（ＰＩ３Ｋ等）のための結合部位を形成する。ＲＡＳ−ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナル伝達経路を介して核に入り、遺伝子発現と細胞周期の進行に影響を与える。ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路は、有糸分裂を促進する活性、増殖活性、形態形成活性及び血管新生活性のような様々な細胞応答を証明することはすでに示された。肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、下咽頭癌、卵巣癌等を含む癌患者の約５〜１０％は、ｃ−Ｍｅｔ異常を持っている。臨床によりＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路の阻害剤は、癌を治療する有意な可能性を有することが証明された。特許ＷＯ２０１００５９７７１（Ａ１））は、ｃ−Ｍｅｔ活性を有する小分子阻害剤を報道した。
【０００５】
ＦＧＦＲ及びｃ−Ｍｅｔはいずれも受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、両方によって共調節されるシグナル伝達経路は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ及びＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ等がある。多くの研究により、ＦＧＦＲとｃ−Ｍｅｔターゲットの間に腫瘍の脱出があることが証明された。
【０００６】
分子の作用メカニズムから、ｃ−ＭｅｔとＦＧＦＲは両方とも受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、両方によって共調節されるシグナル伝達経路は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ及びＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ等がある。ＦＧＦＲターゲットとｃ−Ｍｅｔターゲットは相互的に補完することができ、ＦＧＦＲ突然変異とｃ−Ｍｅｔ突然変異は、もう一方が阻害されると信号補償効果を容易に発揮できるため、腫瘍細胞は単一の阻害剤に耐性を示す。
【０００７】
特許ＷＯ２０１００５９７７１Ａ１は、Ｍｅｔ及びＲＯＮ阻害剤を開示し：比較例１ａ及び１ｂ；現在、ＦＧＦＲとｃ−Ｍｅｔの両方に対して高い活性を持つデュアルターゲット小分子阻害剤は見出されていなかった。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は（I）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021531290.tif 000003
ここで、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（ＣＨ3）及びＮから選択され、
ＴはＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1及びＲ4はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲaで任意に置換され、
Ｒ5はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換され、
環Ｂはフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲ6で任意に置換され、
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲcで任意に置換され、
或は、それぞれ隣接した炭素原子に連結された二つのＲ6はそれらと連結されたＣ原子と一緒に１、２又は３個のＲcで任意に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌは単結合及び−（ＣＲdＲe）m−から選択され、
ｍは１、２、３及び４から選択され、
Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒbはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲcはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
或は、同じ炭素原子に連結された二つのＲcはそれらと連結されたＣ原子と一緒に１、２又は３個のＲで置換された一つの４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒd及びＲeはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3Ｏ及び
【化２】
2021531290.tif 000004
から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立的に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する。
【０００９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化３】
2021531290.tif 000005
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒbはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化４】
2021531290.tif 000006
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシは１、２又は３個のＲaで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化５】
2021531290.tif 000007
から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化６】
2021531290.tif 000008
は１、２又は３個のＲaで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化７】
2021531290.tif 000009
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１４】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ5はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキサン、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキサン、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びピペラジニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１５】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、Ｃ（Ｒb）3、ＣＨ（Ｒb）2、ＣＨ2（Ｒb）、
【化８】
2021531290.tif 000010
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１６】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化９】
2021531290.tif 000011
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１７】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化１０】
2021531290.tif 000012
から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化１１】
2021531290.tif 000013
は１、２又は３個のＲcで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１８】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ及び
【化１２】
2021531290.tif 000014
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記同じ炭素原子に連結された二つのＲcは一緒に連結され、１、２又は３個のＲで置換されたピペリジニルを形成し、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記同じ炭素原子に連結された二つのＲcは一緒に連結され
【化１３】
2021531290.tif 000015
を形成し、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌは単結合、−ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2−から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され、前記フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルは１、２又は３個のＲ6で任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂは
【化１４】
2021531290.tif 000016
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２４】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂは
【化１５】
2021531290.tif 000017
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造フラグメント
【化１６】
2021531290.tif 000018
はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化１７】
2021531290.tif 000019
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２６】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造フラグメント
【化１８】
2021531290.tif 000020
は
【化１９】
2021531290.tif 000021
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２７】
また、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００２８】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
【化２０】
2021531290.tif 000022
ここで、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4はそれぞれ独立してＣ（Ｒ6）及びＮから選択され、
Ｔ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＬは本発明に定義される通りである。
【００２９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
【化２１】
2021531290.tif 000023
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは本発明に定義される通りである。
【００３０】
本発明は更に以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記化合物は
【化２２−１】
2021531290.tif 000024
【化２２−２】
2021531290.tif 000025
【化２３−１】
2021531290.tif 000026
【化２３−２】
2021531290.tif 000027
【化２４−１】
2021531290.tif 000028
【化２４−２】
2021531290.tif 000029
【化２５】
2021531290.tif 000030
から選択される。
【００３１】
本発明は更にｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲ阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３２】
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００３４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００３５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００３６】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【００３８】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【００３９】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００４０】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
【００４１】
別途に説明しない限り、楔形実線結合
【化２６】
2021531290.tif 000031
及び楔形点線結合
【化２７】
2021531290.tif 000032
で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
【化２８】
2021531290.tif 000033
及び棒状点線結合
【化２９】
2021531290.tif 000034
で立体中心の相対配置を、波線
【化３０】
2021531290.tif 000035
で楔形実線結合
【化３１】
2021531290.tif 000036
又は楔形点線結合
【化３２】
2021531290.tif 000037
を、或いは波線
【化３３】
2021531290.tif 000038
で棒状実線結合
【化３４】
2021531290.tif 000039
及び棒状点線結合
【化３５】
2021531290.tif 000040
を表す。
【００４２】
別途に説明しない限り、化合物に炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合及び窒素−窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線
【化３６】
2021531290.tif 000041
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ−１）と式（Ａ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ−１）と式（Ｂ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ−１）と式（Ｃ−２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【００４３】
【化３７】
2021531290.tif 000042
【００４４】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００４５】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【００４６】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００４７】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）又はＣ−１４（14Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【００４９】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００５０】
連結基の数が０の場合、例えば−（ＣＲＲ）0−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００５１】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００５２】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−×における×がない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
【００５３】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
【化３８】
2021531290.tif 000043
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３９】
2021531290.tif 000044
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化４０】
2021531290.tif 000045
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００５４】
別途に定義しない限り、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ1-6アルキルには、Ｃ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6及びＣ5アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ1-6アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
別途に定義しない限り、「Ｃ1-3アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ1-3アルキルはＣ1-2及びＣ2-3アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ1-3アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル」自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分枝鎖のアルキル原子団或いはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ1-6ヘテロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ1-3ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロアルキルの内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキルの分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続可能で、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3が挙げられる。
【００５７】
別途に定義しない限り、「Ｃ1-3アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ1-3アルコキシはＣ1-2、Ｃ2-3、Ｃ3及びＣ2アルコキシ等を含む。Ｃ1-3アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
別途に定義しない限り、「Ｃ3-6シクロアルキル」という用語は、単環式及び二環式環系である３〜６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を指し、Ｃ3-6シクロアルキルにはＣ3-5、Ｃ4-5及びＣ5-6シクロアルキル等が含まれ、それは一価、二価、又は多価であってもよい。Ｃ3-6シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
別途に定義しない限り、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ４〜６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４〜６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜６員ヘテロシクロアルキルには、５〜６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。４〜６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イル及びテトラヒドロチエン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１−ピペリジル、２−ピペリジル及び３−ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１−ピペラジル及び２−ピペラジル等を含む）、モルホリル（３−モルホリル及び４−モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
別途に定義しない限り、用語「５〜６員ヘテロシクロアルケニル」自身或いは他の用語と合わせたものは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む５〜６個の環原子からなる部分的に不飽和の環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、この系はいずれも非芳香族である。また、当該「５〜６員ヘテロシクロアルケニル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記５〜６員ヘテロシクロアルケニルには、５員及び６員ヘテロシクロアルケニル等が含まれる。５〜１０員ヘテロアルケニルの例は、
【化４１】
2021531290.tif 000046
を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５〜１０員ヘテロアリール環」と「５〜１０員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５〜１０員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５〜１０個の環原子からなる環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。それは単環式、縮合二環式又は縮合三環式系であり得、その各環は芳香族である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）されることができる。前記５〜１０員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分との連結される。前記５〜１０員ヘテロアリールは、５〜８員、５〜７員、５〜６員、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５〜１０員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリル及び３−ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリル及び３−ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等を含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル及び５−イソキサゾリル等を含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル等を含む）、フラニル（２−フラニル及び３−フラニル等を含む）、チエニル（２−チエニル及び３−チエニル等を含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミジニル及び４−ピリミジニル等を含む）、ベンゾチアゾリル（５−ベンゾチアゾリル等を含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２−ベンゾイミダゾリル等を含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５−インドリル等を含む）、イソキノリニル（１−イソキノリニル及び５−イソキノリニル等を含む）、キノキサリニル（２−キノキサリニル及び５−キノキサリニル等を含む）又はキノリニル（３−キノリニル及び６−キノリニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
別途に定義しない限り、Ｃn-n+m又はＣn−Ｃn+mはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、及びＣ12を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12、及びＣ9-12等を含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環等を含む。
【００６３】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
【００６４】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ−ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’ ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ2Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ2は塩化チオニルを表し；ＣＳ2は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ4ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表す。
【００６７】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ(登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【発明の効果】
【００６８】
本出願はｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲキナーゼタンパク質の分析に基づいて、ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲを同時に阻害する高活性の小分子コアを発見した。当該デュアルターゲット阻害剤は、腫瘍細胞依存性の逃避を減少させ、治療効果を向上させる可能性があり、同時的にこれらのターゲットに作用する医薬は期待されている。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
【００７０】
工程Ａ１
【化４２】
2021531290.tif 000047
【００７１】
比較例１ａ、１ｂ
【化４３】
2021531290.tif 000048
比較例１Ａ
【化４４】
2021531290.tif 000049
【００７２】
−７８℃及び窒素ガスの保護下で、２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９１ｍＬ）を滴下し、次に１時間攪拌した後、ギ酸メチル（４３６．７６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を攪拌中の反応溶液に滴下し、最後に反応溶液を１０〜１５℃で、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液に５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチングさせ、１０分間攪拌した後、直接的に液体を分け、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、回転して蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）でスラリー化し、濾過した後スピン乾燥させて白色の固体である比較例１Ａ（１ｇ、収率：８５．４９％）を得た。
【００７３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）。
【００７４】
比較例１Ｂ
【化４５】
2021531290.tif 000050
０℃下で、メチルグリニャール試薬（２．５Ｍ、６．２２ｍＬ）を比較例１Ａ（２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、次に窒素ガスの保護下で、１５〜２０℃下で１６時間撹拌反応させた。反応溶液に２ｍＬ（０．５Ｍ）の希塩酸を添加して反応をクエンチングさせ、次に２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルを添加して液体を抽出・分離させ、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転して蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色のオイル状である比較例１Ｂ（１ｇ、収率：４６．１６％）を得た。
【００７５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．２５〜７．２９（ｍ、１Ｈ），７．０１〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．５６〜５．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５〜１．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７６】
比較例１Ｃ
【化４６】
2021531290.tif 000051
比較例１Ｂ（９００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−アザインドール（４２４．１４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１．９４ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を一緒にジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加し、次に１０〜２０℃及び窒素ガスの保護下で１６時間撹拌反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水と２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出・分離させ、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転して蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して生成物を得た。最後的に、黄色の固体である比較例１Ｃ（４００ｍｇ、収率：２３．９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．９３８８．９（Ｍ＋１）+
【００７７】
比較例１Ｄ
【化４７】
2021531290.tif 000052
比較例１Ｃ（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、実施例１Ｉ（３９８．５４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７５．４２ｍｇ、１０３．０８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７１２．１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を一緒に水（３ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）に添加し、次に窒素ガスの保護下で、マイクロ波シンセサイザーで１００℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応溶液に１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、液を分け、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転して蒸発乾燥させて比較例１Ｄ（３００ｍｇ、収率：５７．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋１）+
【００７８】
比較例１Ｅ
【化４８】
2021531290.tif 000053
比較例１Ｄ（３０ｍｇ、５９．６０μｍｏｌ）と塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、０．１ｍＬ）を一緒にメタノール（２ｍＬ）に添加し、次に２０℃及び窒素ガスの保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液を直接的に低温でスピン乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を分取（μｍカラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＴｒｉａｒｔＣ18１００＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％の塩酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜６０％、７分）で分離して、生成物を得た。最後的に、黄色のオイル状である比較例１Ｅ（１０ｍｇ、収率：４０．０２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３７〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７９】
比較例１ａ、１ｂ
【化４９】
2021531290.tif 000054
比較例１Ｅ（１００ｍｇ、２３８．５０μｍｏｌ）をＳＦＣで分解した。ＳＦＣ（カラム：ＹＭＣＣＨＩＲＡＬＡｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［０．１％のＮＨ3Ｈ2ＯＥｔＯＨ］；Ｂ％：５５％〜５５％、ｍｉｎ）。ＳＦＣで分解した後、直接的に回転して蒸発乾燥させて２つの生成物を得、比較例１ａ（相対保持時間は４．２０分であった）と比較例１ｂ（相対保持時間は１１．３０分であった）であった。
【００８０】
比較例１ａ：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８１】
比較例１ｂ：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８２】
工程Ｂ
【化５０】
2021531290.tif 000055
【００８３】
実施例１
【化５１】
2021531290.tif 000056
実施例１Ａ
【化５２】
2021531290.tif 000057
０℃の条件下で、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にバッチで水素化ホウ素ナトリウム（７４８．６ｍｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、ゆっくりと２０℃に昇温させ、６時間反応させ、反応溶液に希塩酸（５ｍＬ、２Ｍ）を添加してクエンチングさせ、次に、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を直接的にスピン乾燥させて実施例１Ａを得、直接的に次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．２（Ｍ＋１）+
【００８４】
実施例１Ｂ
【化５３】
2021531290.tif 000058
０℃の条件下で、実施例１Ａ（２．４ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと三臭化ボロン（３．８２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、当該反応溶液を０℃条件下で続いて２時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空でスピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）で分離して実施例１Ｂを得た。
【００８５】
実施例１Ｃ
【化５４】
2021531290.tif 000059
実施例１Ｂ（１．５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（３３０．３０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃下で４時間攪拌した。反応溶液を冷却させ、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液をスピン乾燥させて実施例１Ｃを得た。
【００８６】
実施例１Ｄ
【化５５】
2021531290.tif 000060
−５０℃条件下で、実施例１Ｃ（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン溶液（１Ｍ、９．３８ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、当該反応溶液を−５０℃下で２時間攪拌し、当該反応溶液を室温までに昇温させた。希塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）水溶液を添加して反応をクエンチングさせ、３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離・精製して、実施例１Ｄを得た。
【００８７】
実施例１Ｅ
【化５６】
2021531290.tif 000061
−７８℃条件下で、２−フルオロ−５−ブロモピリジン（７０８．２４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ゆっくりとリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ、２．６８ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、当該反応溶液を−７８℃下で３０分間攪拌し、実施例１Ｄ（５８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと前記反応溶液に滴下し、−７８℃下で続いて１．５時間攪拌した。反応溶液を０℃までに昇温させ、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空でスピン乾燥させた。残留物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離・精製して、実施例１Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１（Ｍ＋１）+
【００８８】
実施例１Ｆ
【化５７】
2021531290.tif 000062
実施例１Ｅ（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（ＤＭＰ）（９７３．３８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２６℃下で６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を直接的にスピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離・精製して実施例１Ｆを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．９（Ｍ＋１）+
【００８９】
実施例１Ｇ
【化５８】
2021531290.tif 000063
実施例１Ｆ（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２９４．５９ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、純度：８５％）を添加し、反応溶液を１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を直接的にスピン乾燥させて実施例１Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋１）+
実施例１Ｈ
【化５９】
2021531290.tif 000064
０℃条件下で、２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（１．１５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロピラン（７．４０ｇ、８８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応溶液を０℃下で４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に中和し、水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例１Ｈを得た。
【００９０】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ４．６８（ｔ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４１〜１．９１（ｍ、８Ｈ）。
【００９１】
実施例１Ｉ
【化６０】
2021531290.tif 000065
４−ピラゾールボロン酸ピナコール（２５ｇ、１２８．８４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｈ（５３．８８ｇ、２５７．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．６１ｇ、２５７．６８ｍｍｏｌ）を秤量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に７００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで毎回３００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１の極性で、高速シリカゲルカラムで分離して実施例１Ｉを得た。
【００９２】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４９〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。
【００９３】
実施例１Ｊ
【化６１】
2021531290.tif 000066
窒素ガスの保護下で、実施例１Ｇ（６０ｍｇ、１５６．１８μｍｏｌ）、実施例１Ｉ（５５．３５ｍｇ、１７１．８０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５．７１ｍｇ、７．８１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．１７ｍｇ、３１２．３６μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の懸濁液を、１００℃に昇温させて２時間反応させた。反応溶液を冷却させ、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をスピン乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離・精製して実施例１Ｊを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２（Ｍ＋１）+
【００９４】
実施例１
【化６２】
2021531290.tif 000067
０℃条件下で、メタノール（２ｍＬ）にゆっくりと塩化アセチル（０．５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、１６℃下で３０分間攪拌し、次に前記溶液を実施例１Ｊ（５０ｍｇ、１００．１０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）に添加し、４０℃下で３０分間攪拌した。反応溶液を直接的に真空でスピン乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で精製して実施例１のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９５】
工程Ｃ
【化６３】
2021531290.tif 000068
実施例２
【化６４】
2021531290.tif 000069
実施例２Ａ
【化６５】
2021531290.tif 000070
０℃条件下で、実施例１Ｇ（１００ｍｇ、２６０．３０μｍｏｌ）及び２，３ジヒドロピラン（２４．０８ｍｇ、２８６．３３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホン（３．７５ｍｇ、３９．０４μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、水（３ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空でスピン乾燥させて実施例２Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋１）+
【００９６】
実施例２Ｂ
【化６６】
2021531290.tif 000071
実施例２Ａ（６０ｍｇ、１２８．１３μｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコール（３２．３２ｍｇ、１６６．５６μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９．３８ｍｇ、１２．８１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．４２ｍｇ、２５６．２５μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液を、窒素ガスの保護下で、マイクロ波の条件下で１００℃で２０分間反応させた。反応溶液は処理せず、直接的に反応溶液の上層を取り、分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、実施例２Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ＋１）+
【００９７】
実施例２Ｃ
【化６７】
2021531290.tif 000072
実施例２Ｂ（３０ｍｇ、６５．８７μｍｏｌ）及び１−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン）ピラゾール−４−オキソメタンスルホネート（２７．６０ｍｇ、９８．８０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２．９２ｍｇ、１３１．７４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の懸濁液を１００℃下で３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を直接的に真空でスピン乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離・精製して実施例２Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．３（Ｍ＋１）+
【００９８】
実施例２
【化６８】
2021531290.tif 000073
０℃条件下で、ゆっくりと塩化アセチル（２ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）に滴下し、滴下完了後、混合溶液を１５℃下で続いて１０分間攪拌し、次に実施例２Ｃ（４０ｍｇ、６２．６３μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）で溶解させ、前記溶液を３ｍＬ滴下し、４０℃下で２０分間攪拌した。反応溶液を直接的に真空でスピン乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（塩酸システム）で精製して実施例２の塩酸塩を得た。実施例２は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．６１〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．４７（ｍ、４Ｈ）。
【００９９】
実施例３
【化６９】
2021531290.tif 000074
１６℃条件下で、実施例２（２０ｍｇ、４０．７４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液に無水アセトアルデヒド（２４．４７ｍｇ、２４４．４３μｍｏｌ）、酢酸（１９．５７ｍｇ、３２５．９１μｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した後、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１２．９５ｍｇ、６１．１１μｍｏｌ）を添加し、続いて４０分間攪拌した。反応溶液を直接的に窒素ガスでドライさせ、残留物分取ＨＰＬＣ（塩酸システム）で精製して実施例３の塩酸塩を得た。実施例３は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８９〜８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．３６〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０１００】
以下のように、実施例４及びその塩酸塩は実施例３に記載の方法で調製した。
【表１】
2021531290.tif 000075
【０１０１】
工程Ｄ
【化７０】
2021531290.tif 000076
実施例５
【化７１】
2021531290.tif 000077
実施例５Ａ
【化７２】
2021531290.tif 000078
５−ブロモ−４，７−ジアザインドール（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に添加し、次に１−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン）ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９２．３８ｍｇ、１２６．２５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７２．４５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０〜１／１）で分離・精製して実施例５Ａを得た。
【０１０２】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝３．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０１、３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、２．８１〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄｑ、Ｊ＝４．２７、１２．３０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１０３】
実施例５Ｂ
【化７３】
2021531290.tif 000079
実施例５Ａ（１００ｍｇ、２７１．４２μｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ，３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０９．７４ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ）、水酸化カリウム（３０．４６ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温３０℃の温度下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０〜１／１）で分離・精製して実施例５Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋１）+
【０１０４】
実施例５
【化７４】
2021531290.tif 000080
実施例５Ｂ（１５０ｍｇ、２６２．８９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルシラン（３３５．９２ｕＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ、８１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製して実施例５のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例５は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０２〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．３７（ｍ、４Ｈ）。
【０１０５】
実施例６
【化７５】
2021531290.tif 000081
実施例５（９０ｍｇ、１５８．３１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をメタノール（４．００ｍＬ）／ジクロロメタン（８．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に添加し、次にジイソプロピルアミン（２０４．６１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（７６．０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド酢酸溶液（９５．０１ｍｇ、９４９．８８μｍｏｌ、４４％）を添加し、その後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５０．３３ｍｇ、２３７．４７μｍｏｌ）を添加し、１５℃の室温下で、続いて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、直接的に分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製して実施例６のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例６は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７〜８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．６６〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０１０６】
以下の実施例及び対応する塩は実施例５及び６に記載の方法で調製した。
【表２】
2021531290.tif 000082
【０１０７】
工程Ｅ
【化７６】
2021531290.tif 000083
実施例９
【化７７】
2021531290.tif 000084
実施例９Ａ
【化７８】
2021531290.tif 000085
５−ブロモ−７−アザインドール（３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、１−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン）ピラゾール−４−ボロン酸ピナコール（６．３２ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２６ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５５７．０５ｍｇ、７６１．３０μｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）の混合溶媒に添加し、窒素ガスで置換した後、１００℃に昇温させ、１時間攪拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０〜４／１）で分離・精製して実施例９Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋１）+
【０１０８】
実施例９Ｂ
【化７９】
2021531290.tif 000086
実施例９Ａ（１．００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ，３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３０５．３８ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温３０℃の温度下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０〜０／１）で分離・精製して実施例９Ａを得た。
【０１０９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．４８（ｍ、３Ｈ）、３．８３〜３．９５（ｍ、６Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１１０】
実施例９
【化８０】
2021531290.tif 000087
実施例９Ｂ（１００ｍｇ、１７５．５６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルシラン（６１．２４ｍｇ、５２６．６９μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６０．０５ｍｇ、５２６．６９μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃の温度下で１３時間攪拌した。その後、トリエチルシラン（０．１４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を補足した。再び反応溶液を３０℃の温度下で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）を添加して３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して実施例９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．０（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝２．５１、１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０１１１】
実施例１２
【化８１】
2021531290.tif 000088
実施例９（５０ｍｇ、８８．１０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を１，２−ジクロロエタン（１．００ｍＬ）を含有するサンプル瓶（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（３５．６６ｍｇ、３５２．４２μｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１１．６４ｍｇ、２６４．３１μｍｏｌ）を添加し、次に酢酸（１０．５８ｍｇ、１７６．２１μｍｏｌ）を添加してｐＨ＝５〜６に調整し、室温２５℃下で０．５時間攪拌し、その後、更に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３７．３５ｍｇ、１７６．２１μｍｏｌ）を添加した。室温２５℃下で、続いて１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製して実施例１２のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１２は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．００（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８‘２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１２】
実施例１４
【化８２】
2021531290.tif 000089
実施例９（５０ｍｇ、１１０．２６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をアセトン（１．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に２−ブロモプロパン（２７．１２ｍｇ、２２０．５２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５．７１ｍｇ、３３０．７８μｍｏｌ）を添加した。室温６０℃下で１４時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製（ＴＦＡ）して実施例１４のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１４は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５‘４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．５７〜３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３７〜１．４９（ｍ、６Ｈ）。
【０１１３】
実施例１７
【化８３】
2021531290.tif 000090
実施例９（５０ｍｇ、８８．１０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を含有するサンプル瓶（５ｍＬ）に溶解させ、次にジイソプロピルアミン（４５．５５ｍｇ、３５２．４２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０．２５ｍｇ、１３２．１６μｍｏｌ）、酢酸（１０．５８ｍｇ、１７６．２１μｍｏｌ）を添加した。室温２５℃下で３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製（ＴＦＡ）して実施例１７のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１７は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．９４〜２．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０１１４】
実施例１８
【化８４】
2021531290.tif 000091
実施例９（５０ｍｇ、１１０．２６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をアセトン（１．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にメタンスルホン酸オキセタン−３−イル（２０．１３ｍｇ、１３２．３１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．４８ｍｇ、２２０．５２μｍｏｌ）を添加した。室温６０℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製（μｍＴＦＡ）して実施例１８のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１８は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０１１５】
以下の実施例及びその対応する塩は実施例９又は１２に記載の方法で調製した。
【表３−１】
2021531290.tif 000092
【表３−２】
2021531290.tif 000093
【表４−１】
2021531290.tif 000094
【表４−２】
2021531290.tif 000095
【表５】
2021531290.tif 000096
【０１１６】
以下の実施例は実施例１４に記載の方法で調製した。
【表６】
2021531290.tif 000097
【０１１７】
工程Ｆ
【化８５】
2021531290.tif 000098
実施例２０
【化８６】
2021531290.tif 000099
実施例２０Ａ
【化８７】
2021531290.tif 000100
２−メトキシ−４−カルボン酸メチル−ニトロベンゼン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（乾燥、１０％、０．１ｇ）を添加し、窒素ガスで２回置換し、水素ガスで２回置換し、次に水素ガス（３０ｐｓｉ）の気流下で、３０℃下で３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮して実施例２０Ａを得た。
【０１１８】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．７６、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０１１９】
実施例２０Ｂ
【化８８】
2021531290.tif 000101
０℃の条件下で、実施例２０Ａ（０．４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にブロモスクシンイミド（３９２．９３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後３０℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を滴下し、水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空でスピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラムで分離・精製して実施例２０Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０１２０】
実施例２０Ｃ
【化８９】
2021531290.tif 000102
アセトニトリル（２５ｍＬ）に塩化銅（２．１５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に昇温させ、３０分間攪拌し、実施例２０Ｂ（４．１５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を添加し、続いて１．５時間攪拌した。希塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）で反応をクエンチングさせ、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１〜５／１）で精製して実施例２０Ｃを得た。
【０１２１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１２２】
実施例２０Ｄ
【化９０】
2021531290.tif 000103
実施例２０Ｃ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液にビニルビス（ピナコラート）ボロン（１８１．８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３９２．６６ｍｇ、５３６．６４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５５．６４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、８０℃に昇温させ、５時間反応させた。室温までに冷却させ、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空でスピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例２０Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９２、１７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１７．５７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２３】
実施例２０Ｅ
【化９１】
2021531290.tif 000104
−７８℃の条件下で、実施例２０Ｄ（１００ｍｇ、４４１．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にオゾンガスを通過させ、反応溶液が青色になるまで５分間保持し、次にジメチルスルフィド（２７．４１ｍｇ、４４１．２０μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温までに昇温させ、続いて２時間攪拌した。反応液を直接的に濃縮して実施例２０Ｅを得た。
【０１２４】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．４７〜１０．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例２０Ｆ
【化９２】
2021531290.tif 000105
５−ブロモ−７−アザインドール（５０ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ）、実施例２０Ｅ（６３．８２ｍｇ、２７９．１４μｍｏｌ）、水酸化カリウム（２８．４８ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、室温３０℃の温度下で１４時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加し、水酸化カリウムでｐＨ＝８〜９に調整し、０．５時間攪拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）を添加して抽出し、水（５ｍＬ×２）で２回洗浄し、水相を合わせ、次にＨＣｌ（６Ｍ）を添加してｐＨ＝３〜４に調製し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を添加して抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて実施例２０Ｆを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．９（Ｍ＋１）+
【０１２６】
実施例２０Ｇ
【化９３】
2021531290.tif 000106
実施例２０Ｆ（１００ｍｇ、２３４．９３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）を含有するサンプル瓶（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルシラン（２１８．５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃の温度下で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して実施例２０Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．９（Ｍ＋１）+
【０１２７】
実施例２０Ｈ
【化９４】
2021531290.tif 000107
実施例２０Ｇ（６２ｍｇ、１５６．７１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にジイソプロピルアミン（８１．０１ｍｇ、６２６．８４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９．３８ｍｇ、２３５．０７μｍｏｌ）を添加し、室温３０℃下に置き、０．５時間攪拌した。次にメチルアミン塩酸塩（２１．１６ｍｇ、３１３．４２μｍｏｌ）を添加し、当該反応溶液を室温３０℃下に置き、続いて１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物化合物を得た。分取ＴＬＣプレート（酢酸エチル）で分離・精製して実施例２０Ｈを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．９（Ｍ＋１）+
【０１２８】
実施例２０Ｉ
【化９５】
2021531290.tif 000108
実施例２０Ｈ（３０ｍｇ、７３．４１μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に１−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン）ピラゾール−４−ボロン酸ピナコール（３０．４７ｍｇ、８０．７５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．６９ｍｇ、３．６７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．３６ｍｇ、１８３．５２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃の温度下で１４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物化合物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィープレート（酢酸エチル）で分離して実施例２０Ｉを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．１（Ｍ＋１）+
【０１２９】
実施例２０
【化９６】
2021531290.tif 000109
実施例２０Ｉ（３０ｍｇ、５１．８１μｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、２．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を３０℃の温度下で１．５時間攪拌した。反応溶液を直接的に減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製（μｍＴＦＡ）して実施例２０のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２０は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８〜８．５２（ｍ３Ｈ）、７．９３〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４５〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．３３（ｍ、４Ｈ）。
【０１３０】
工程Ｇ
【化９７】
2021531290.tif 000110
実施例２１
【化９８】
2021531290.tif 000111
実施例２１Ａ
【化９９】
2021531290.tif 000112
実施例１Ｈ（１２ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）及び４−ヨードピラゾールのアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１８．７０ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃に昇温させ４時間加熱した。反応溶液を冷却させ、濾過し、濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例２１Ａを得た。
【０１３１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔｄ、Ｊ＝５．１４、１０．７９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔｄ、Ｊ＝５．３３、１０．９２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ、５Ｈ）。
【０１３２】
実施例２１Ｂ
【化１００】
2021531290.tif 000113
２６℃下で、実施例２１Ａ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）を含有するサムボトルに添加し、１６時間撹拌続けた。反応溶液を減圧濃縮して実施例２１Ｂを得た。
【０１３３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１９〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０１３４】
実施例２１Ｃ
【化１０１】
2021531290.tif 000114
０℃で、先に実施例２１Ｂ（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、次にメタンスルホニルクロリド（１９５．８７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌し続けた。先に、反応混合物を室温までに冷却させ、水（３ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、分層した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮した。実施例２１Ｃを得た。
【０１３５】
実施例２１Ｄ
【化１０２】
2021531290.tif 000115
２５℃及び窒素ガスの雰囲気かで、実施例２１Ｃ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４１３．３９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に添加し、次に炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃のオイルバスで１６時間加熱しながら攪拌し続けた。反応混合物を濾過し減圧濃縮した。反応溶液を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で分離・精製して実施例２１Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ、４Ｈ）。
【０１３６】
実施例２１Ｅ
【化１０３】
2021531290.tif 000116
５−ブロモ−７−アザインドール（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．５５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（９９６．２１ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（４１４．４７ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を冷却させ、濾過し、残留物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例２１Ｅを得た。
【０１３７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。
【０１３８】
実施例２１Ｆ
【化１０４】
2021531290.tif 000117
２６℃で、実施例２１Ｅ（１１９．２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、実施例２１Ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を順次にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に添加し、次に水（１ｍＬ）を添加し、最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５．７４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２０７．３４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃及び窒素ガスの雰囲気下で６時間攪拌し続けた。先に反応混合物を室温までに冷却させ、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、分層した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮した。高速シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で分離・精製して実施例２１Ｆを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．２（Ｍ＋１）+
【０１３９】
実施例２１Ｇ
【化１０５】
2021531290.tif 000118
３０℃で、実施例２１Ｆ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ，３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（６７．９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（５ｍＬ）に添加し、次に水酸化カリウム（１８．８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を窒素ガスの保護下で１６時間攪拌し続けた。水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、分層した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して実施例２１Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．４（Ｍ＋１）+
【０１４０】
実施例２１
【化１０６】
2021531290.tif 000119
２６℃で、先に実施例２１Ｇ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、次にトリエチルシラン（３４．９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、３時間攪拌し続けた。反応溶液を直接的に減圧濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）に掛けて実施例２１のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２１は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．４（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７０〜３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６７〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｈ
【化１０７】
2021531290.tif 000120
実施例２２
【化１０８】
2021531290.tif 000121
実施例２２Ａ
【化１０９】
2021531290.tif 000122
０℃下で、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３００ｇ、１．８１ｍｏｌ）をアセトニトリル（４５００ｍＬ）に添加し、次にＳｅｌｅｃｔＦ（１．２８ｋｇ、３．６１ｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応温度を２０℃に昇温させ、当該温度下で９６時間機械で攪拌した。反応を停止させ、攪拌しながら反応溶液に１５Ｌの水を添加し、析出物が析出し、濾過し、ケーキを１Ｌのジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して実施例２２Ａを得た。
【０１４２】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．３８（Ｓ、１Ｈ）６．９１（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）３．９４（ｓ、６Ｈ）。
【０１４３】
実施例２２Ｂ
【化１１０】
2021531290.tif 000123
実施例２２Ａ（１０ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−７アザインドール（８．１２ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に添加し、攪拌しながら水酸化カリウム（４．６３ｇ、８２．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応を１５〜２０℃で１６時間攪拌した。大量の白色の固体が析出した。濾過し、ケーキを５ｍＬのメタノールで洗浄し、５０℃で減圧下でスピン乾燥させて実施例２２Ｂを得た。
【０１４４】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０１４５】
実施例２２Ｃ
【化１１１】
2021531290.tif 000124
実施例２２Ｂ（１０．００ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１４．５６ｇ、１２５．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１４．２８ｇ、１２５．２５ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、１５〜２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を直接的に４０〜５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した後再びスピン乾燥させて実施例２２Ｃを得た。
【０１４６】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０１４７】
実施例２２Ｄ
【化１１２】
2021531290.tif 000125
実施例２２Ｃ（１０．００ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、反応温度を０℃に冷却させ、攪拌しながら反応溶液に水酸化ナトリウム（２．０９ｇ、５２．１９ｍｍｏｌ、純度：６０％）を５分をかけて添加し、続いて０℃で２５分間攪拌し、次に０℃下でクロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル（６．５３ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応溶液を続いて３０分間攪拌した。反応溶液に１００ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０〜５０℃で減圧下でスピン乾燥させて実施例２２Ｄを得た。
【０１４８】
実施例２２Ｅ
【化１１３】
2021531290.tif 000126
１００ｍＬの一ツ口フラスコを取り、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した一ツ口フラスコに、順次に実施例２２Ｄ（２．１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコール（１．５９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１４９．６３ｍｇ、２０４．５０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、１００℃の温度下で、１４時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１）で分離・精製して実施例２２Ｅを得た。
【０１４９】
実施例２２Ｆ
【化１１４】
2021531290.tif 000127
０℃で、テトラヒドロピラン−４−オール（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、次に順次にメタンスルホニルクロリド（２６９．１８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５９４．４７ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後２０℃下で２時間攪拌し続けた。反応混合物に水を添加し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相に飽和食塩水を添加して洗浄し、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮して実施例２２Ｆを得た。
【０１５０】
実施例２２Ｇ
【化１１５】
2021531290.tif 000128
２０℃の窒素ガス下で、先に実施例２２Ｅ（５０．００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加し、次に実施例２２Ｆ（３６．００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６５．０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に反応混合物を１００℃下に置き、１６時間攪拌し続けた。反応溶液を濾過した後、真空で減圧濃縮した。混合溶液を分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）で分離して実施例２２Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．５（Ｍ＋１）+
【０１５１】
実施例２２Ｈ
【化１１６】
2021531290.tif 000129
２０℃下で、実施例２２Ｇ（２５ｍｇ、４３μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に添加し、次に１時間攪拌し続けた。反応溶液を減圧濃縮して実施例２２Ｈを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．４（Ｍ＋１）+
【０１５２】
実施例２２
【化１１７】
2021531290.tif 000130
２０℃下で、先に実施例２２Ｈ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に添加し、次に炭酸カリウム（５７．０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後１時間攪拌し続けた。反応溶液を濾過し、真空で減圧濃縮した。分取（ＴＦＡ）で精製して実施例２２のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２２は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．３（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）
７．１３〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．２２（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．５８〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．１５（ｍ、４Ｈ）。
【０１５３】
流程Ｉ
【化１１８】
2021531290.tif 000131
実施例２４
【化１１９】
2021531290.tif 000132
実施例２４Ａ
【化１２０】
2021531290.tif 000133
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（５８４．２０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後０℃でゆっくりとメタンスルホニルクロリド（３９６．８１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃の温度下で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して実施例２４Ａを得た。
【０１５４】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ５．０９〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．５３、１０．０４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．２７、１０．２９Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
実施例２４Ｂ
【化１２１】
2021531290.tif 000134
実施例２２Ｅ（５０ｍｇ、９９．８８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の含有するサンプル瓶（５ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２４Ａ（２５．１０ｍｇ、９９．８８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５．０９ｍｇ、１９９．７６μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃の温度下に置いて１４時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離・精製して実施例２４Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６．３（Ｍ＋１）+
【０１５６】
実施例２４
【化１２２】
2021531290.tif 000135
実施例２４Ｂ（５０ｍｇ、７６．２４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃の温度下で２時間攪拌した。少量の原材料が残っていることが示され、一つのメインピークが形成され、中間体であった。反応溶液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、当該粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６８．６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃の温度下に置いて１６時間攪拌し、その後反応溶液を５０℃に移動させ、１時間加熱しながら攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで分離・精製して（ＴＦＡシステム）、実施例２４のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２４は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
【０１５７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１３．５５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４〜５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５８】
以下の実施例及びその対応する塩は実施例２４を原材料とし、それぞれ実施例１２、１７及び１８に記載の方法で調製した。
【表７−１】
2021531290.tif 000136
【表７−２】
2021531290.tif 000137
流程Ｊ
【化１２３】
2021531290.tif 000138
実施例２７
【化１２４】
2021531290.tif 000139
実施例２７Ａ
【化１２５】
2021531290.tif 000140
４−ヨードピラゾール（４６３．１３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２４Ａ（６００．００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）で分離・精製して実施例２７Ａを得た。
【０１５９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｔｔ、Ｊ＝５．４６、７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
実施例２７Ｂ
【化１２６】
2021531290.tif 000141
実施例２７Ａ（８００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温２５℃の温度下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して実施例２７Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５８〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６９〜４．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０１６１】
実施例２７Ｃ
【化１２７】
2021531290.tif 000142
実施例２７Ｂ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をアセトン（５ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に２−ブロモエタノール（３４４．１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５１．６６ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）で分離・精製して実施例２７Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９２〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．４４（ｍ、４Ｈ）、４．１６〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１６２】
実施例２７Ｄ
【化１２８】
2021531290.tif 000143
２０℃で、窒素ガスの保護下で、先に実施例２２Ｃ（４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に添加し、次に順次にビス（ピナコラート）ジボロン（３．９８ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７６３．８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応を１００℃下に置いて１６時間攪拌し続けた。反応溶液を濾過し、直接的に減圧濃縮し、スピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１〜３／１）で分離した。実施例２７Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．３（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）
６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４０〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０１６３】
実施例２７
【化１２９】
2021531290.tif 000144
実施例２７Ｃ（１０２．１９ｍｇ、３４８．６３μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２７Ｄ（１５０ｍｇ、３４８．６３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２．７５ｍｇ、１７．４３μｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８．３３ｍｇ、６７９．２７μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製（ＴＦＡ）して実施例２７のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２７は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．０（Ｍ＋４５）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．４７（ｍ、４Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６４】
流程Ｋ
【化１３０】
2021531290.tif 000145
【０１６５】
実施例２８
【化１３１】
2021531290.tif 000146
【０１６６】
実施例２８Ａ
【化１３２】
2021531290.tif 000147
実施例２２Ｄ（１０ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（７．４２ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコに溶解させ、炭酸カリウム（３．８２ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７１２．５４ｍｇ、９７３．８１μｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、窒素ガスで３回置換し、反応温度を９０℃に昇温させ、当該温度下で１６時間攪拌した。反応を１５〜２０℃までに冷却させ、濾液を吸引濾過し、４０〜５０℃で減圧下でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（先に石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１で、次にジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１に変える）で精製して実施例２８Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）６．５９〜６．６９（ｍ、１Ｈ）５．７０（ｓ、２Ｈ）４．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）３．９８（ｓ、６Ｈ）３．５５〜３．６１（ｍ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、１２Ｈ）０．９３〜０．９９（ｍ、２Ｈ）０．００（ｓ、８Ｈ）。
【０１６７】
実施例２８Ｂ
【化１３３】
2021531290.tif 000148
実施例２１Ｃ（２２０ｍｇ、６９５．９５μｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１１３．５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）に炭酸セシウム（６８０．２６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応溶液を１００℃で２４時間攪拌した。反応溶液を直接的にスピン乾燥させて実施例２８Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０１６８】
実施例２８Ｃ
【化１３４】
2021531290.tif 000149
実施例２８Ａ（１００ｍｇ、１７８．４１μｍｏｌ）及び実施例２８Ｂ（９４．５９ｍｇ、３５６．８２μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３．０５ｍｇ、１７．８４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３７．８２ｍｇ、３５６．８２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、８０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をスピン乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離・精製して実施例２８Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．３（Ｍ＋１）+
【０１６９】
実施例２８Ｄ
【化１３５】
2021531290.tif 000150
実施例２８Ｃ（５５ｍｇ、９６．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を添加し、反応溶液を２０℃下で１６時間攪拌した。反応溶液を直接的に真空でスピン乾燥させて実施例２８Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋１）+
【０１７０】
実施例２８
【化１３６】
2021531290.tif 000151
実施例２８Ｄ（６０ｍｇ、１０２．４７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のメタノール（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２８．３２ｍｇ、２０４．９５μｍｏｌ）を添加し、当該反応溶液を窒素ガスの保護下で、２２℃で３０分間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸システム）で精製して実施例２８の塩酸塩を得た。実施例２８は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．８３（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｌ
【化１３７】
2021531290.tif 000152
実施例２９
【化１３８】
2021531290.tif 000153
実施例２９Ａ
【化１３９】
2021531290.tif 000154
０℃及び窒素ガスの保護下で、先にＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルアゼチジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、次にトリエチルアミン（２１６．１８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１４６．８３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で３時間攪拌し続けた。反応混合溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮して実施例２９Ａを得た。
【０１７２】
実施例２９Ｂ
【化１４０】
2021531290.tif 000155
２０℃で、窒素ガス下で、先に実施例２９Ａ（５０．００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に添加し、次に実施例２２Ｅ（５３．００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６５．０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃下に置いて１６時間加熱し続けた。反応溶液を濾過し、真空で減圧濃縮し、シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製して得られた生成物は実施例２９Ｂであった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０．５（Ｍ＋１）+
【０１７３】
実施例２９Ｃ
【化１４１】
2021531290.tif 000156
２０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を実施例２９Ｂ（５９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に添加し、１時間攪拌し続けた。反応溶液を真空でスピン乾燥させて実施例２９Ｃを得、直接的に次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．３（Ｍ＋１）+
【０１７４】
実施例２９
【化１４２】
2021531290.tif 000157
２０℃で、炭酸カリウム（５８．８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を順次に実施例２９Ｃ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に添加し、次に１時間攪拌し続けた。反応溶液を濾過した後真空でスピン乾燥させた。分取（ＴＦＡ）で分離・精製して実施例２９のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例２９は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．４（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｍ
【化１４３】
2021531290.tif 000158
実施例３０
【化１４４】
2021531290.tif 000159
実施例３０Ａ
【化１４５】
2021531290.tif 000160
４−ピラゾールボロン酸ピナコール（１００ｍｇ、５１５．３６μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（１０４．３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド（７０．８４ｍｇ、６１８．４３μｍｏｌ）を滴下し、０℃の温度下で２時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に添加してクエンチングさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して実施例３０Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
【０１７６】
実施例３０Ｂ
【化１４６】
2021531290.tif 000161
実施例３０Ａ（１２０ｍｇ、３００．６１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２２Ｂ（９８．１７ｍｇ、３６０．７３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１．００ｍｇ、１５．０３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３．８７ｍｇ、７５１．５３μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、その後反応溶液を窒素ガスの保護下で、８０℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物化合物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（展開剤は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１であった）で分離・精製して実施例３０Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．９（Ｍ＋１）+
実施例３０
【化１４７】
2021531290.tif 000162
実施例３０Ｂ（９０ｍｇ、１９３．７８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルシラン（１８０．２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃の温度下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、直接的に分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）にかけて実施例３０のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例３０は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１７７】
工程Ｎ
【化１４８】
2021531290.tif 000163
実施例３１
【化１４９】
2021531290.tif 000164
実施例３１Ａ
【化１５０】
2021531290.tif 000165
４−ヒドロキシシクロヘキサノンモノエチレンケタール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（６３９．６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７７．２３ｍｇ、６３２．１２μｍｏｌ）を添加し、０℃の温度下でゆっくりとｐ−トルエンスルホニルクロリド（７２３．０８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりと室温１５℃に恢復させ、１４時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）で分離・精製して実施例３１Ａを得た。
【０１７８】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔｔ、Ｊ＝３．１１、６．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．３９〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、１．６９〜１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５３〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７９】
実施例３１Ｂ
【化１５１】
2021531290.tif 000166
実施例２２Ｅ（１００ｍｇ、１９９．７６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に実施例３１Ａ（１２４．８０ｍｇ、３９９．５１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０．１７ｍｇ、３９９．５１μｍｏｌ）を添加し、１００℃の温度下で１４時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で分離・精製して実施例３１Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１（Ｍ＋１）+
実施例３１Ｃ
【化１５２】
2021531290.tif 000167
実施例３１Ｂ（２００ｍｇ、３１２．１１μｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、３Ｍ）を添加し、室温１５℃の温度下で１４時間攪拌した。水酸化ナトリウム（３Ｍ）水溶液を添加し、約ｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して実施例３１Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．１（Ｍ＋１）+
【０１８０】
実施例３１Ｄ
【化１５３】
2021531290.tif 000168
実施例３１Ｃ（１６０ｍｇ、２６８．１２μｍｏｌ、粗生成物）をメタノール（２ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に０℃下で水素化ホウ素ナトリウム（２０．２９ｍｇ、５３６．２５μｍｏｌ）を添加し、ゆっくりと１５℃に恢復させて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して実施例３１Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．２（Ｍ＋１）+
【０１８１】
実施例３１
【化１５４】
2021531290.tif 000169
実施例３１Ｄ（１２０ｍｇ、２００．４２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）を含有する一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃の温度下に置いて２時間攪拌した。反応溶液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、当該粗生成物をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５５３．９７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃の温度下に置いて１４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物化合物を得た。混合物ををＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６００ｍｇ）を添加して続いて２時間攪拌した。ＨＣｌ（３Ｍ）水溶液を添加してｐＨを約５に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製して、実施例３１のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例３１は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）+
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．７９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｏ
【化１５５】
2021531290.tif 000170
実施例３２
【化１５６】
2021531290.tif 000171
実施例３２Ａ
【化１５７】
2021531290.tif 000172
０℃下で４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２５ｇ、１２４．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３．２２ｍＬ、３１０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でメタンスルホニルクロリド（２８．４６ｇ、２４８．４３ｍｍｏｌ、）を滴下し、０℃下で１時間攪拌した。０℃下で水（２５０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、分層して、有機相を得、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を再び無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物である実施例３２Ａを得た。。
【０１８３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ４．８６（ｔｔ、Ｊ＝３．７０、７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７６、８．１６、１３．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．５０（ｍ、９Ｈ）。
【０１８４】
実施例３２Ｂ
【化１５８】
2021531290.tif 000173
０℃下で４−ブロモ−３−メチルピラゾール（５ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）にバッチに水素化ナトリウム（２．４８ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、純度：６０％）を添加し、０℃で１時間攪拌し、次に実施例３２Ａ（９．５４ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して溶出液を得た。溶出液を濃縮して実施例３２Ｂを得、核磁気により生成物が混合物であることが示され、混合物は直接的に次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．８（Ｍ−５６）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝０．７５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１８５】
実施例３２Ｃ
【化１５９】
2021531290.tif 000174
実施例３２Ｂ（４ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３．２５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８５０．２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８５ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して溶出液を得、溶出液を濃縮し、スピン乾燥させた。混合生成物である実施例３２Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋１）+
【０１８６】
実施例３２Ｄ
【化１６０】
2021531290.tif 000175
実施例３２Ｃのジオキサン（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）に実施例２２Ｃ（４９０．４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４６．８３ｍｇ、６４．００μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４３．４１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で１００℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加してそれぞれ２回抽出し、有機相を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して溶出液を得、次に減圧濃縮した。実施例３２Ｄの混合生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２４〜８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．７９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄｑ、Ｊ＝４．５２、１２．３０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４４〜１．５３（ｍ、９Ｈ）。
【０１８７】
実施例３２、３３
【化１６１】
2021531290.tif 000176
実施例３２Ｄ（２５０．００ｍｇ、４４０．４３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を一緒にＳＦＣに送って分離し、分離条件は：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ3Ｈ2Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、ｍｉｎであった。それぞれ実施例３２（保持時間：２．１４ｍｉｎ）、実施例３３（保持時間：４．２９ｍｉｎ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋１）+
【０１８８】
実施例３２：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝１２．０５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８９】
実施例３３：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９０】
実施例３５
【化１６２】
2021531290.tif 000177
実施例３５は実施例９の調製方法と類似した方法を採用し、実施例３２（２５ｍｇ、５３．４７μｍｏｌ）を投与して実施例３５のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例３５は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．５４（ｍ、７Ｈ）。
【０１９１】
以下の実施例及びその対応する塩はそれぞれ実施例３２及び３５に記載の方法で調製した。
【表８】
2021531290.tif 000178
【０１９２】
工程Ｐ
【化１６３】
2021531290.tif 000179
実施例３４
【化１６４】
2021531290.tif 000180
実施例３４Ａ
【化１６５】
2021531290.tif 000181
３，５−ジメチルピラゾール（０．２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にヨウ素の単体（３．１７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）、硝酸セリウムアンモニウム（６８４．３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で３時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を添加して抽出し、有機相を減圧下でスピン乾燥させてて実施例３４Ａを得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ２．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０１９３】
実施例３４Ｂ
【化１６６】
2021531290.tif 000182
実施例１Ｈ（３９３．６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、実施例３４Ａ（０．３８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃下で３時間攪拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、スピン乾燥させて実施例３４Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ４．４８（ｔ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔｄ、Ｊ＝５．０８、１０．４２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４１〜１．７８（ｍ、８Ｈ）。
【０１９４】
実施例３４Ｃ
【化１６７】
2021531290.tif 000183
実施例３４Ｂ（３０ｍｇ、８５．６７μｍｏｌ）及び実施例２７Ｄ（４４．２３ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６．２７ｍｇ、８．５７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５．４６ｍｇ、２１４．１７μｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間攪拌した。ジオキサン層を分離した後、減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルプレート（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）で分離して実施例３４Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．１（Ｍ＋１）+
【０１９５】
実施例３４
【化１６８】
2021531290.tif 000184
実施例３４Ｃ（１０ｍｇ、１８．９９μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に塩酸（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、２０℃下で０．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸システム）で分離（ＨＣｌ）し、サンプルを凍結乾燥させて実施例３４の塩酸塩を得た。実施例３４は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒｔ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｔ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
以下の実施例及びその対応する塩は実施例３４に記載の方法で調製した。
【表９】
2021531290.tif 000185
【０１９７】
工程Ｑ
【化１６９】
2021531290.tif 000186
実施例４０
【化１７０】
2021531290.tif 000187
実施例４０Ａ
【化１７１】
2021531290.tif 000188
４−ニトロピラゾール（２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に実施例３２Ａ（４．９４ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（７．３３ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃下で５時間攪拌した。続いて１００℃下で１６時間激しく還流させた。減圧して濾過し、濾液を得、濃縮した後水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、次に分取クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して実施例４０Ａを得た。
【０１９８】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ、３Ｈ）、２．７４〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１９９】
実施例４０Ｂ
【化１７２】
2021531290.tif 000189
窒素ガスの保護下で、−７８℃下で実施例４０Ａ（２．７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２７．３４ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌し、次にヘキサクロロエタン（４．３１ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で続いて１．５時間攪拌した。０℃下で飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングさせ、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、分取クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して実施例４０Ｂを得た。
【０２００】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔｔ、Ｊ＝４．０８、１１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１０（ｄｑ、Ｊ＝４．５２、１２．３０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２０１】
実施例４０Ｃ
【化１７３】
2021531290.tif 000190
実施例４０Ｂ（２．３０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）／メタノール（１４ｍＬ）／水（７ｍＬ）溶液に粉末亜鉛（３．６４ｇ、５５．６３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム固体（４．８４ｇ、９０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃下で１６時間攪拌し、反応溶液を吸引濾過し、濾液に更に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて実施例４０Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０（Ｍ−５６）+
【０２０２】
実施例４０Ｄ
【化１７４】
2021531290.tif 000191
実施例４０Ｃ（３７０．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０．２８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で１５分間攪拌し、次に臭化銅（３５７．１８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１時間攪拌し、次に６０℃で続いて１６時間攪拌した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物を分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して実施例４０Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．８（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７４〜４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．３７〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
実施例４０Ｅ
【化１７５】
2021531290.tif 000192
実施例４０Ｄ（７０．００ｍｇ、２６４．６０μｍｏｌ）及び実施例２７Ｄ（１２５．２３ｍｇ、２９１．０６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１９．３６ｍｇ、２６．４６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１２．３３ｍｇ、５２９．２０μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で８０℃で５時間攪拌した。２ｍＬの酢酸エチルを添加して直接的に分層し、上層の有機相を取り、減圧濃縮して粗生成物を得、分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して実実例４０Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１（Ｍ＋１）+
【０２０４】
実施例４０
【化１７６】
2021531290.tif 000193
実施例４０は実施例９と類似した調製方法を採用し、実施例４０Ｅ（５０．００ｍｇ、１０２．４７μｍｏｌ）を投与して実施例４０の塩酸塩を得た。実施例４０は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．７６〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．３９〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｒ
【化１７７】
2021531290.tif 000194
実施例４２
【化１７８】
2021531290.tif 000195
実施例４２Ａ
【化１７９】
2021531290.tif 000196
３−シアノ−４−ブロモピラゾール（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．６８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次に実施例３２Ａ（１．７１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱して３時間攪拌した。反応溶液を濾過して濾液を得、減圧濃縮して粗生成物を得、高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して溶出液を得、減圧濃縮して生成物である実施例４２Ａを得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、４．８６〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．８１〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜２．０１（ｍ、１０Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２０６】
実施例４２Ｂ
【化１８０】
2021531290.tif 000197
実施例４２Ａ（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、実施例２７Ｄ（７９９．３９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２３．５９ｍｇ、１６８．９０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７１７．０６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で８０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を添加して抽出し、静置して分層し、有機相を合わせて粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で分離して生成物である実施例４２Ｂを得た。
【０２０７】
実施例４２Ｃ
【化１８１】
2021531290.tif 000198
実施例４２Ｂ（３００ｍｇ、５１８．４９μｍｏｌ）の一ツ口フラスコに塩化水素／酢酸エチル（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、２０℃下で０．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、スピン乾燥させて生成物である実施例４２Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）+
【０２０８】
実施例４２
【化１８２】
2021531290.tif 000199
実施例４２Ｃ（１００ｍｇ、１９４．１９μｍｏｌｌ）のメタノール（２ｍＬ）／ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に酢酸（９３．２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１４２．５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６１．７４ｍｇ、２９１．２９μｍｏｌ）を添加した。２０℃下で０．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸システム）にかけて実施例４２の塩酸塩を得た。実施例４２は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．３１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４０〜１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０２０９】
以下の実施例４３と４５及びそれらの対応する塩は実施例４２に記載の方法で調製した。
【表１０】
2021531290.tif 000200
【０２１０】
工程Ｓ
【化１８３】
2021531290.tif 000201
実施例４４
【化１８４】
2021531290.tif 000202
実施例４４Ａ
【化１８５】
2021531290.tif 000203
０℃下で、先に３−シアノ，４−ブロモピラゾール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に添加し、次に水素化ナトリウム（９３．０２ｍｇ、純度：６０％、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、最後にゆっくりとヨウ化メチル（１９８．０７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後反応溶液を２０℃下に置いて２時間攪拌し続けた。先に反応溶液に水を添加してクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相に飽和食塩水（５ｍＬ）を添加し、分層した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で減圧濃縮した。粗生成物をサンプルに混合し、高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１〜５／１）で分離・精製して実施例４４Ｂを得た。
【０２１１】
実施例４４
【化１８６】
2021531290.tif 000204
２０℃で、先に実施例２７Ｄ（２７７．５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に添加し、次に実施例４４Ｂ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２８．２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３９．３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃下に置いて１６時間攪拌し続けた。先に反応溶液に水を添加してクエンチングさせ、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、分層した後、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、真空で減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（酢酸エチル）で精製した後、更に分取（ＴＦＡ）で分離・精製した。実施例４４のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例４４は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．０（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｔ
【化１８７】
2021531290.tif 000205
実施例４６
【化１８８】
2021531290.tif 000206
実施例４６Ａ
【化１８９】
2021531290.tif 000207
実施例２１Ａ（２００ｍｇ、６２０．８４μｍｏｌ）及び実施例２１Ｅ（１９７．０１ｍｇ、８０７．１０μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．４３ｍｇ、６２．０８μｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（２６３．５７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃に加熱して６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をスピン乾燥させ、残留物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例４６Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．４（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒｔ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、３Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝５．２４、１０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．６４（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１３】
実施例４６Ｂ
【化１９０】
2021531290.tif 000208
実施例４６Ａ（１２０ｍｇ、３８４．１７μｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−ジメトキシベンズアルデヒド（．３２ｍｇ、７６８．３３μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（４３．１１ｍｇ、７６８．３３μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で１６時間攪拌し、反応溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィープレートで分離・精製して実施例４６Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．５（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９４〜６．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、７Ｈ）、３．６７〜３．８３（ｍ、５Ｈ）。
【０２１４】
実施例４６
【化１９１】
2021531290.tif 000209
実施例４６Ｂ（１００ｍｇ、１９４．３６μｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１８０．７９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３２℃下で２時間攪拌し、反応溶液をスピン乾燥させ、直接的に分取（塩酸システム）で分離・精製して実施例４６の塩酸塩を得た。実施例４６は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．５（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５２（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、７Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｕ
【化１９２】
2021531290.tif 000210
実施例４８
【化１９３】
2021531290.tif 000211
実施例４８Ａ
【化１９４】
2021531290.tif 000212
２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に添加し、次にナトリウムメトキシド（２．８６ｇ、５２．９６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのメタノール溶液を反応溶液に滴下し、７０℃下で４時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、次に６０ｍＬの酢酸エチルを添加し、その後６０ｍＬの水を添加し、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１〜１０／１）で精製して実施例４８Ａを得た。
【０２１６】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．１５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）３．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０２１７】
実施例４８Ｂ
【化１９５】
2021531290.tif 000213
ジイソプロピルアミン（４６２．２３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）を含有する反応フラスコに添加し、反応温度を−７８℃までに冷却させ、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（２Ｍ、１３．７０ｍＬ）を反応フラスコに滴下し、反応温度を０℃に昇温させ、当該温度下で３０分間攪拌した。次に反応温度を−７８℃に冷却させ、当該温度下で実施例４８Ａ（８００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと反応フラスコに滴下し（１０分間）、滴下完了後−７８℃下で１時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６７．７８ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下し、反応温度を１５〜２０℃に昇温させ、当該温度下で１時間攪拌した。反応溶液に１０ｍＬの水を添加し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０〜５０℃で減圧濃縮して実施例４８Ｂを得た。
【０２１８】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）３．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２１９】
実施例４８Ｃ
【化１９６】
2021531290.tif 000214
実施例４８Ｂ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び実施例４６Ａ（２５６．２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に添加し、攪拌しながら水酸化カリウム（９２．０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応を１５〜２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に５ｍＬの水を添加し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して実施例４８Ｃを得た。
【０２２０】
実施例４８
【化１９７】
2021531290.tif 000215
実施例４８Ｃ（２５０ｍｇ、４８４．９６μｍｏｌ）、トリエチルシラン（２８１．９５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に添加し、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２７６．４７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、１５〜２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を直接に４０〜５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、次にスピン乾燥させ、目的生成物の粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で分離・精製して実施例４８のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例４８は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５４（ｓ、２Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）４．３３（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．２５（ｓ、２Ｈ）３．９８（ｓ、６Ｈ）３．９５〜３．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
以下の実施例及びそれらの対応する塩は実施例４８に記載の方法で調製した。
【表１１】
2021531290.tif 000216
Ｎ／Ａは未検出を表す。
【０２２２】
実施例５０
【化１９８】
2021531290.tif 000217
実施例２７Ｄ（０．１ｇ、４２４．６１μｍｏｌ、ＨＣｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２７Ｄ（２１９．２３ｍｇ、５０９．５４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７０．４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３１．０７ｍｇ、４２．４６μｍｏｌ）を添加し、１００℃下で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土を使用して無機塩と触媒を除去し、その後１０ｍＬの水に添加し、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡシステム）で分離・精製して実施例５０のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例５０は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
【０２２３】
1ＨＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８７ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）。
【０２２４】
実施例５１
【化１９９】
2021531290.tif 000218
実施例５１は実施例４２と類似した調製方法を採用し、実施例５０（０．０５ｇ、１１８．３６μｍｏｌ）を投与して実施例５１のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例５１は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
【０２２５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８３〜３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２６】
以下の実施例及びそれらの対応する塩は実施例５０、５１に記載の方法で調製した。
【表１２−１】
2021531290.tif 000219
【表１２−２】
2021531290.tif 000220
【表１３−１】
2021531290.tif 000221
【表１３−２】
2021531290.tif 000222
【０２２７】
工程Ｖ
【化２００】
2021531290.tif 000223
実施例５７
【化２０１】
2021531290.tif 000224
実施例５７Ａ
【化２０２】
2021531290.tif 000225
Ｎ−ＢＯＣ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（１．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．７０ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ、５．０９ｍＬ）を添加し、０℃下でメタンスルホニルクロリド（１．８４ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で１時間反応させた。反応溶液を１０ｍＬの水に添加し、５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でスピン乾燥させて実施例５７Ａを得た。
【０２２８】
実施例５７Ｂ
【化２０３】
2021531290.tif 000226
４−ブロモフェニルアセトニトリル（０．９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶媒に溶解させ、−６０℃下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、１Ｍ、１６．０７ｍＬ）を添加し、１０℃に昇温させ、１時間攪拌し、次に−６０℃下で実施例５７Ａ（１．９９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃下で１６時間反応させた。反応溶液を２０ｍｌの水に添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）で精製して実施例５７Ｂを得た。
【０２２９】
実施例５７Ｃ
【化２０４】
2021531290.tif 000227
実施例５７Ｂ（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、次に実施例２７Ｄ（７０６．７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１００．１６ｍｇ、１３６．８９μｍｏｌ）を添加し、１００℃下で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過して無機塩と触媒剤を除去した後、次に２０ｍＬの水に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）で分離・精製して実施例５７Ｃを得た。
【０２３０】
実施例５７
【化２０５】
2021531290.tif 000228
実施例５７Ｃ（０．５ｇ、８４９．４１μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、８４９．４１ｕＬ）を添加し、反応を１０℃下で１時間攪拌した。反応液を濾過した。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、実施例５７の塩酸塩を得た。実施例５７は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．８６〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９０〜３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．７６〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０２３１】
実施例５８
【化２０６】
2021531290.tif 000229
実施例５８は実施例４２と類似した調製方法を採用し、実施例５７（０．０５ｇ、９５．２４μｍｏｌ）を投与して実施例５８のトリフルオロ酢酸塩を得た。実施例５８は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．１（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８６〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８７〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．４８〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６６〜２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３２】
以下の実施例は実施例５７、５８に記載の方法で調製した。
【表１４】
2021531290.tif 000230
【０２３３】
工程Ｗ
【化２０７】
2021531290.tif 000231
実施例６３Ａ
【化２０８】
2021531290.tif 000232
−７８℃で、窒素ガスの保護下でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、１２．５５ｍＬ）を滴下しながら攪拌し続け、滴下完了後続いて−７８℃で０．５時間攪拌した。その後−７８℃下でＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド（１０．７６ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、攪拌中の反応溶液に滴下し、次にゆっくりと０℃に昇温させ、０℃下で続いて３時間攪拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチングさせ、次に１００ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、分層し、水相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例６３Ａを得た。
【０２３４】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ５．６９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２３５】
実施例６３Ｂ
【化２０９】
2021531290.tif 000233
実施例６３Ａ（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９１９．７６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２０．８５ｍｇ、３０１．８３μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８８８．６８ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を一緒にジオキサン（２０ｍＬ）に添加し、次に反応温度を１０５℃に昇温させ、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液に４０ｍＬの水及び４０ｍＬの酢酸エチルを添加し、分層し、水相を４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空でスピン乾燥させた。粗生成物を高速シリカゲルカラムで分離して実施例６３Ｂを得た。
【０２３６】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
【０２３７】
実施例６３Ｃ
【化２１０】
2021531290.tif 000234
実施例２８Ａ（５０ｍｇ、８９．２０μｍｏｌ）、２，６−ジブロモピラジン（３１．８３ｍｇ、１３３．８１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．２６ｍｇ、４．４６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５６．８１ｍｇ、２６７．６１μｍｏｌ）を一緒にジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を含有するマイクロ波管に添加し、次に、マイクロ波シンセサイザーで１０５℃に加熱し、０．５時間反応させた。反応溶液に２ｍＬの水及び２ｍＬの酢酸エチルを添加し、分層し、水相を２ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、次に、直接的にシリカゲルプレートで精製して実施例６３Ｃを得た。
【０２３８】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、０．０２〜０．０１（ｍ、９Ｈ）。
【０２３９】
実施例６３Ｄ
【化２１１】
2021531290.tif 000235
実施例６３Ｃ（１５ｍｇ，２５．３６μｍｏｌ）、実施例６３Ｂ（７．８４ｍｇ，２５．３６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．８６ｍｇ、２．５４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１６．１５ｍｇ、７６．０８μｍｏｌ）を一緒にジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を含有するマイクロ波管に添加し、次に、マイクロ波シンセサイザーで１０５℃に加熱し、０．５時間反応させた。反応溶液に０．５ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、水相を０．５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた後の有機相を直接的にシリカゲルプレートで精製して実施例６３Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．３（Ｍ＋１）+
【０２４０】
実施例６３Ｅ
【化２１２】
2021531290.tif 000236
実施例６３Ｄ（１０ｍｇ、１４．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）を含有するサムボトル（１ｍＬ）に添加し、次にトリフルオロ酢酸（１６．４３ｍｇ、１４４．１２μｍｏｌ、１０．６７ｕＬ）を添加し、１０〜２０℃で１時間攪拌反応させた。反応溶液を直接的に回転蒸発により濃縮して粗生成物を得た。反応溶液を直接的に濃縮して粗生成物を得、精製せず直接的に次の反応に使用した。最後に、黄色のオイル状の実施例６３Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋１）+
【０２４１】
実施例６３
【化２１３】
2021531290.tif 000237
実施例６３Ｅ（７ｍｇ、１４．１８μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）を含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、次に炭酸カリウム（５．８８ｍｇ、４２．５５μｍｏｌ）を１回反応溶液に添加し、最後に反応溶液を１５〜２０℃で、窒素ガスの保護下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、生成物が現れたことを示した。反応溶液を直接的に真空でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を直接に分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌシステム）にかけて実施例６３の塩酸塩を得た。実施例６３は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．２０〜９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０３〜２．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４２】
実施例６３Ｆ
【化２１４】
2021531290.tif 000238
実施例６３Ｄ（５０ｍｇ、７２．０６μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）を含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、反応溶液にＰｔＯ２（９．８２ｍｇ、４３．２４μｍｏｌ）を添加し、次に水素ガスで３回置換し、最後に反応溶液を２０℃及び水素ガス（１５ｐｓｉ）の保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液を濾過して濾液を得、回転して真空で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートで精製して実施例６３Ｆを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９６．３
【０２４３】
実施例６３Ｇ
【化２１５】
2021531290.tif 000239
実施例６３Ｆ（４０ｍｇ、５７．４８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、次にトリフルオロ酢酸（６５．５４ｍｇ、５７４．８２μｍｏｌ、４２．５６ｕＬ）を反応溶液に添加し、最後に反応溶液を窒素ガスの保護下で１０〜２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を直接に回転して真空で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せず、直接的に次の反応に使用した。最終的に、実施例６３Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２
【０２４４】
実施例６３Ｈ
【化２１６】
2021531290.tif 000240
実施例６３Ｇ（２５ｍｇ、５０．４５μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）を含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、次に炭酸カリウム（２０．９２ｍｇ、１５１．３６μｍｏｌ）を１回反応溶液に添加し、最後に反応を窒素ガスの保護下で、１５〜２０℃で１６時間攪拌反応させた。反応溶液を直接的に濾過し、濾液収集し、回転して真空で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せず、直接的に次の反応に使用した。最終的に、実施例６３Ｈを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２
【０２４５】
実施例６５
【化２１７】
2021531290.tif 000241
実施例６３Ｈ（２０ｍｇ、４２．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）を含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、次にアセトアルデヒド（１１．３６ｍｇ、２５７．７９μｍｏｌ、１４．４７ｕＬ）及び酢酸（２．５８ｍｇ、４２．９７μｍｏｌ、２．４６ｕＬ）を添加し、更に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３．６６ｍｇ、６４．４５μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１５〜２０℃下で２時間反応させた。ＬＣＭＳは、原材料が消失し、生成物が現れたことを示した。反応溶液を直接に回転蒸発させ、真空でスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を液相分離（ＨＣｌシステム）にかけて、実施例６５の塩酸塩を得た。実施例６５は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５〜９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４６】
工程×
【化２１８】
2021531290.tif 000242
実施例６６Ａ
【化２１９】
2021531290.tif 000243
０℃の条件下で、水素化ナトリウム（６１．８４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、純度：６０％）をゆっくりと４−ピラゾールボロン酸ピナコール（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、当該温度下で３０分間攪拌し、次に２，２−ジメチルオキシラン（２９７．２８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、３６６．１１ｕＬ）を前記反応溶液に添加し、８０℃に加熱し、５．５時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空でスピン乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（〜石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して実施例６６Ａを得た。
【０２４７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０２４８】
実施例６６
【化２２０】
2021531290.tif 000244
窒素ガスの保護下で、実施例２２Ｃ（８０ｍｇ、２０８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、実施例６６Ａ（５５．５６ｍｇ、２０８．７８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７．６４ｍｇ、１０．４４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５７．７１ｍｇ、４１７．５５μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の懸濁液を、マイクロ波の条件下で１００℃に加熱させ、２０分間反応させた。直接に反応溶液の上層を取り、高速分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で精製して実施例６６を得た。実験例６６をジクロロメタンに溶解させ、２当量の酸を滴下して生成物を析出させ、実験例６６に対応する塩を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．５
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、７Ｈ）。
【０２４９】
以下の実施例及びそれらの対応する塩は実施例６６に記載の方法で調製した。
【表１５−１】
2021531290.tif 000245
【表１５−２】
2021531290.tif 000246
【表１６−１】
2021531290.tif 000247
【表１６−２】
2021531290.tif 000248
【表１７】
2021531290.tif 000249
【０２５０】
工程Ｙ
【化２２１】
2021531290.tif 000250
実施例７４
【化２２２】
2021531290.tif 000251
実施例７４Ａ
【化２２３】
2021531290.tif 000252
５−ブロモ−７アザインドール（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコ（１００ｍＬ）に添加し、次に０℃下で□□□（１．５２ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をゆっくりと反応溶液に添加し、その後１０〜１５℃下で０．５時間攪拌反応させ、最後にベンゼンスルホニルクロリド（５．３８ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を攪拌中の反応溶液に添加し、１０〜１５℃で、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチングさせ、次に５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタンで抽出して分層し、水相を更に５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発させて実施例７４Ａを得た。
【０２５１】
実施例７４Ｂ
【化２２４】
2021531290.tif 000253
実施例７４Ａ（４ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を□□□□（２０ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、次に−７８℃下でＬＤＡ（２Ｍ、１７．７９ｍＬ）を反応溶液に滴下し、０．５時間攪拌し、その後−７８℃下でヨウ化メチル（５．０５ｇ、３５．５９ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）を攪拌中の反応溶液に滴下し、最後に反応溶液を窒素ガスの保護下で１５℃で１６時間攪拌反応させた。反応溶液に５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチングさせ、次に２０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、分層し、水相を再び２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にかけて実施例７４Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．８（Ｍ＋１）+
【０２５２】
実施例７４Ｃ
【化２２５】
2021531290.tif 000254
実施例７４Ｂ（３．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）及び□□□□（２Ｍ、７０．００ｍＬ）を一緒に□□（７０ｍＬ）を含有するサムボトルに添加し、次に反応を６５℃及び窒素ガスの保護下で２時間攪拌反応させた。反応溶液に１００ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、分層し、次に水相を再び１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、再び１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発させて実施例７４Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．９（Ｍ＋１）+
【０２５３】
実施例７４Ｄ
【化２２６】
2021531290.tif 000255
実施例７４Ｃ（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ，３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び□□□□（５３１．７０ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を一緒にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含有するサムボトル（１０ｍＬ）に添加し、窒素ガスの保護下で１０〜１５℃下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液を回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して実施例７４Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１（Ｍ＋１）+
【０２５４】
実施例７４Ｅ
【化２２７】
2021531290.tif 000256
実施例７４Ｄ（３２０ｍｇ、７７４．４２μｍｏｌ）、トリエチルシラン（４５０．２３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４４１．５１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を一緒にＤＣＭ（５ｍＬ）を含有する反応フラスコ（１００ｍＬ）に添加し、次に１０〜１５℃で、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌反応させた。反応溶液を直接に回転蒸発させて実施例７４Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．９（Ｍ＋１）+
【０２５５】
実施例７４
【化２２８】
2021531290.tif 000257
実施例７４Ｅ（２００ｍｇ、５０３．５１μｍｏｌ）、１−エチル−４−ボロン酸ピナコール−１ヒドロ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（１８４．４２ｍｇ、６０４．２１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３６．８４ｍｇ、５０．３５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４７．８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を一緒にジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）に添加し、次に窒素ガスの保護下で、マイクロ波シンセサイザーで１００℃に加熱し、０．５時間反応させた。反応溶液に１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、分層し、水相を再び１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取（ＨＣｌシステム）で分離して、最終的に実施例７４の塩酸塩を得た。実施例７４は、それをジクロロメタンに入れ、次に１Ｎの炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して実施例７４の遊離塩基を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋１）+
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ８．６４〜８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．００〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５６】
実験例１：本発明の化合物の生体外酵素活性の試験
33Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ）を採用してＩＣ50値を測定することにより、ヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔに対する試験化合物の阻害能力を評価した。
【０２５７】
緩衝液条件：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ3ＶＯ4、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。
【０２５８】
試験ステップ：室温下で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの溶液に調製して使用のために準備した。基質を新しく調製した緩衝液に溶解させ、それに試験キナーゼを添加してよく混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を溶解させたＤＭＳＯ溶液を前記よく混合した応溶液に添加した。反応溶液の中の化合物の濃度は１μＭ、０．２５μＭ、０．１５６μＭ、３．９１ｎＭ、０．９７７ｎＭ、０．２４４ｎＭ、０．０６１ｎＭ、０．０１５３ｎＭ、０．００３８１ｎＭ又は１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭであった。１５分間のインキュベーションした後、33Ｐ−ＡＴＰ（活性は０．０１μＣｉ／μｌであり、対応する濃度は表１に示す通りであった）を添加して反応を開始させた。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、及び基質のサプライヤーの製品番号、バッチ番号、及び濃度情報は表１に示す通りであった。室温下で反応を１２０分間行った後、反応溶液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔ  ｍａｎ＃３  ６９８〜９１５）にスポットした。０．７５％リン酸溶液で濾紙を繰り返して洗浄した後、濾紙に残ったリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含有するキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含有下）のキナーゼ活性を比較することによって表し、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してカーブフィッティングし、ＩＣ50値を得、実験結果は表２に示す通りであった。
【０２５９】
【表１８】
2021531290.tif 000258
【表１９】
2021531290.tif 000259
【表２０】
2021531290.tif 000260
注：
ＩＣ50の単位はｎＭであり、
Ｎ／Ａ、は未検出を表す。
【０２６０】
結論：比較例と比較して、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４における活性を大幅に向上させ、同時に依然として優れたｃ−ｍｅｔ活性を維持していて、これは予想以外の結果であった。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲダブルキナーゼタンパク質の構造分析に基づいて、ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲを同時に阻害する高活性小分子コアを発見した。このデュアルターゲット阻害剤であるＦＧＦＲターゲットとｃ−Ｍｅｔターゲットは、相乗効果で相互に補完することができ、ＦＧＦＲ突然変異とｃ−Ｍｅｔ突然変異は、もう一方が阻害されるとシグナル伝達の代償的役割を果たす傾向があるため、腫瘍細胞が単一の阻害剤には耐性を持ち、このようなデュアルターゲット阻害は、腫瘍細胞依存性の脱出を潜在的に減少させ、腫瘍治療の有効性を大幅に向上させた。
【０２６１】
実験例２：本発明の化合物の薬物動態学的評価
実験過程：特定の溶媒中の０．４ｍｇ／ｍｌの試験化合物の澄清な溶液を、２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈を介してオスＣＤ−１マウス（一晩禁食させ、７〜９週齢）に注射した。静脈内投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０及び２４時間後に頸静脈又は尾静脈から約３０μＬの血液を採取した。対応する溶媒に２．０ｍｇ／ｍｌで懸濁した試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの用量でオスＣＤ−１マウス（一晩禁食させ、７〜９週齢）に胃内投与した。実験の詳細な条件は表３に示される通りであった。経口投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間後に、オスＭａｌｅＣＤ−１マウスは頸静脈又は尾静脈から約３０μＬの血液を採取した。ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、遠心分離して血漿を分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を採用して血中薬物の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMＶｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを利用して、非コンパートメントモデル線形対数台形法により、関連する薬物動態パラメータを計算した。実験結果は表４に示される通りであった。
【０２６２】
【表２１】
2021531290.tif 000261
【表２２】
2021531290.tif 000262
注意：血漿クリアランスはＣｌであり、単位はｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、定常状態の見かけの分布容積はＶdssであり、単位はＬ／ｋｇであり、消失半減期はＴ1/2であり、及び０ポイントから最後の定量化可能な時点までの血漿濃度曲線下の面積はＡＵＣ0-lastであり、バイオアベイラビリティはＦであり、単位は％であり、ピークに達する濃度はＣma×であり、ピークに達する時間はＴma×である。
【０２６３】
結論：実験結果から、静脈内投与した場合、２つの化合物は両方とも、普通より若干低いクリアランス率、高い分布容積、中程度の半減期、及び高い薬物曝露量を示したことが分かった。経口投与では、両方の化合物が急速的にピークに達し、高い経口曝露量を示した。その中で、実験例４６は高い経口投与のバイオアベイラビリティを有し、実験例４８は中程度のバイオアベイラビリティを有した。一連の化合物は、優れた薬物動態特性を持ってた。
【０２６４】
実験例３：本発明の化合物の生体内の薬力学的評価
ＳＮＵ−１６胃癌モデルの構築方法：対数増殖期のＳＮＵ−１６細胞を収集し、細胞の数を数えた後、５０％のＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０１Ｍ）及び５０％のＭａｔｒｉｇｅｌに再懸濁し、細胞の濃度を４×１０7セール／ｍＬまでに調整し；細胞をアイスボックスに入れ、細胞懸濁液を１ｍＬの注射器で吸引し、ヌードマウスの前に右脇の下に皮下注射し、各動物に２００Ｌ（８×１０6セール／匹）を接種して、ＳＮＵ−１６移植腫瘍モデルを構築した。動物を定期的に観察し、電子ノギスを使用して腫瘍の直径を測定し、データをＥｘｃｅｌスプレッドシートに入力し、腫瘍の体積を計算し、腫瘍の成長を監視した。腫瘍の体積が１００〜３００ｍｍ3に達した場合、健康状態が良好で、腫瘍体積が類似な担がんマウスを選択し、無作為でグループを分け、各グループの動物数ｎ＝７であり、各グループの平均腫瘍体積は約１４５ｍｍ3であった。実験開始後、週２回腫瘍径を測定し、腫瘍体積計算し、同時に動物の体重を測定して記録した。
【０２６５】
腫瘍の進化的成長の可能性の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）分析は、腫瘍の体積と時間の関係によって評価された。皮下腫瘍の長軸（Ｌ）と短軸（Ｗ）をノギスで週２回測定し、腫瘍体積（ＴＶ）を公式（（Ｌ×Ｗ2）／２）で計算した。ＴＧＩは、溶媒群マウスの腫瘍体積中央値と薬物群マウスの腫瘍体積中央値との間の差によって計算され、溶媒対照群の腫瘍体積中央値のパーセンテージとして示された。
【０２６６】
以下の公式を通じて計算された：
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（対照）−中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（対照群））×１００％
試験データは、ＳＰＳＳ  １９．０を利用して計算し、統計的に処理された。データは特に明記しない限り、平均±標準誤差（平均±ＳＥ）で表され、２つのグループ間の比較はｔ検定によって分析された。ｐ＜０．０５は、有意差があることを示した。単独溶媒３０％ＰＥＧ４００（７０％の脱イオン水を含有、ｖ／ｖ）は陰性対照群であった。実験結果は表５に示される通りであった。
【０２６７】
【表２３】
2021531290.tif 000263
注意：ＢＩＤは一日２回であり、ＱＤは一日１回であり、ＴＧＩ％は腫瘍増殖阻害率であった。
【０２６８】
結論：本発明の化合物は、腫瘍モデルＳＮＵ−１６において優れた腫瘍抑制効果を示した。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月17日(2021.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021531290.tif 000292
（ここで、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（ＣＨ3）及びＮから選択され、
ＴはＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1及びＲ4はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲaで任意に置換され、
Ｒ5はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換され、
環Ｂはフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲ6で任意に置換され、
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲcで任意に置換され、
或は、それぞれ隣接する炭素原子に連結された２つのＲ6はそれらと連結されたＣ原子と一緒に、１、２又は３個のＲcで任意に置換された一つの４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌは単結合及び−（ＣＲdＲe）m−から選択され、
Ｍは１、２、３及び４から選択され、
Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒbはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲcはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
或は、同じ炭素原子に連結された二つのＲcはそれらと連結されたＣ原子と一緒に１、２又は３個のＲで任意に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒd及びＲeはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2から選択され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ3Ｏ及び
【化２】
2021531290.tif 000293
から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-3ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立的に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒaはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化３】
2021531290.tif 000294
から選択されるか、又は
Rbは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化４】
2021531290.tif 000295
から選択されるか、又は
前記同じ炭素原子に連結された二つのＲcは、一緒になって１、２又は３個のRにより場合により置換されるピペリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＮＣ（＝Ｏ）−及びＣ1-3アルコキシは１、２又は３個のＲaで任意に置換されるか；又は
Ｒ5はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、オキセブタニル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、オキセブタニル、ピロリジニル及びピペラジニルは１、２又は３個のＲbで任意に置換されるか；又は
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化５】
2021531290.tif 000296
から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ及び
【化６】
2021531290.tif 000297
は１、２又は３個のＲcで任意に置換されるか；又は
Lが、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化７】
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から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化８】
2021531290.tif 000299
は１、２又は３個のＲaで任意に置換されるか、又は
Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、Ｃ（Ｒb）3、ＣＨ（Ｒb）2、ＣＨ2（Ｒb）、
【化９】
2021531290.tif 000300
から選択されるか、又は
Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、及び
【化１０】
2021531290.tif 000301
から選択される、請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、
【化１１】
2021531290.tif 000302
から選択されるか；又は
Ｒ5はＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化１２】
2021531290.tif 000303
から選択される、請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
同じ炭素原子に連結された二つのＲcは一緒に連結されて
【化１３】
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を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ｂはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され、前記フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニルは１、２又は３個のＲ6で任意に置換されるか；又は
前記
【化１４】
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がＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、
【化１５】
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から選択されるか；又は
前記
【化１６】
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から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｂは
【化１７】
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から選択される、請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ｂは
【化１８】
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から選択される、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１９】
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（ここで、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4はそれぞれ独立してＣ（Ｒ6）及びＮから選択され、
Ｔ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＬは請求項１〜６のいずれか１項に定義される通りである。）
【請求項１１】
以下から選択される請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２０】
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（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは請求項１０に定義される通りである。）
【請求項１２】
以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲに関連する疾患を治療において使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ｃ−Ｍｅｔ及びＦＧＦＲに関連する疾患は固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍には、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、乳癌、肝臓癌、胆管癌、甲状腺癌、脳癌、膀胱癌、血管腫、胆道癌、胃癌が含まれるが、これらに限定されない、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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