(57)【要約】本発明は、食物の影響を受けにくい、用量負荷の増加及び溶解の改善を有する生物学的に利用可能な医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧乾燥中間体であって、式（Ｉ）を有する化合物の非晶形：
2021532193.tif 000062
及びポリマーを含み、前記ポリマーが、親水性ポリマーである、前記噴霧乾燥中間体。
【請求項２】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルイルメチルセルロースである、請求項１に記載の噴霧乾燥中間体。
【請求項３】
前記ポリビニルピロリドンが、ピリビニルピロリドンのＫ−３０である、請求項２に記載の噴霧乾燥中間体。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５である、請求項２に記載の噴霧乾燥中間体。
【請求項５】
化合物１が、前記噴霧乾燥中間体の４０重量％である、請求項１に記載の噴霧乾燥中間体。
【請求項６】
請求項１に記載の噴霧乾燥中間体を調製するための方法であって、溶媒系に化合物１の前記形態及びポリマーを共溶解させて、液体分散体を形成し、次に、噴霧乾燥により前記溶媒を除去して、前記中間体を固体分散体として得るステップを含む、前記方法。
【請求項７】
錠剤またはカプセル剤から選択される経口剤形を提供するための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した前記噴霧乾燥中間体を含む医薬組成物を調製するための請求項１に記載の噴霧乾燥中間体の使用。
【請求項８】
錠剤またはカプセル剤から選択される経口剤形を提供するための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した請求項１に記載の噴霧乾燥中間体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
化合物１が、前記組成物の２０重量％である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする対象の白血病または炎症性疾患からなる群より選択される状態を処置するための、請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、前記対象に有効量の前記薬学的組成物を投与することを含む、前記使用。
【請求項１２】
前記有効量が、重量ベースまたは固定用量の投与レジメンで、前記対象に投与され、前記投与レジメンが、目標血漿中濃度を維持する、請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする対象の白血病及び炎症性疾患からなる群より選択される状態を処置する薬品の製造における請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、有効量の前記薬品を前記対象に投与することを含む、前記使用。
【請求項１４】
処置を必要とする対象の白血病及び炎症性疾患からなる群より選択される状態を処置する方法であって、前記対象に、有効量の請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、食物と共に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置される状態が、急性または慢性白血病からなる群より選択される白血病であり、前記急性白血病が、急性リンパ性白血病；骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、もしくは赤血病型白血病から選択される急性骨髄性白血病；または骨髄異形成症候群から選択され、前記慢性白血病が、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、もしくは有毛細胞白血病、または真性赤血球増加症から選択される、請求項１１、１３、または１４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
前記処置される状態が、関節リウマチ及び多発性硬化症からなる群より選択される炎症性疾患である、請求項１１、１３、または１４のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医薬組成物に有用な親油性化合物の形態、及び化合物の形態を有する噴霧乾燥中間体などの固体分散体を形成する方法について記載される。食物の影響を受けにくい用量負荷の増加及び溶解の改善を有する生物学的に利用可能な経口剤形を提供するような固体分散体の使用についても記載される。
【背景技術】
【０００２】
経口投与された治療薬の生物学的利用能は、薬剤がヒトの身体に吸収され、（例えば、細胞内または細胞上の）標的部位で（例えば、相互作用または複合体化などのために）ｉｎ  ｖｉｖｏ標的に利用可能になる程度である。生物学的に利用可能にするために、治療薬は一般に、投与される用量に関して特定の水溶解度を有する必要があり、従って、薬剤が脂溶性（親油性）よりも水溶性（親水性）であることが望ましいであろう。一般に、親油性薬剤は、水に難溶性である。それ故、他の要因の中でも、薬剤の親油性の程度が薬剤の生物学的利用能を決定する。
【０００３】
結果として、特定の薬剤に有用である、投薬の容易さ、用量負荷の増加、ならびに溶解及び生物学的利用能の改善を有する医薬組成物に対する当該技術分野における継続的なニーズ及び市場における継続的な需要が依然としてある。
【発明の概要】
【０００４】
４−クロロフェニル（Ｓ）−６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（「化合物１」）として知られる本明細書に記載の式（Ｉ）を有する親油性化合物の形態が本明細書に含まれる。
【０００５】
一態様では、化合物１の形態は、非晶形である。
【０００６】
別の態様では、化合物１の形態は、結晶形である。
【０００７】
化合物１の非晶形及びポリマーを含む、噴霧乾燥中間体などの固体分散体を調製する際の化合物１の形態の使用が記載されており、使用されるポリマーが親水性ポリマーである。
【０００８】
一態様では、使用されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０００９】
一態様では、噴霧乾燥中間体の調製に使用される化合物１の形態は、非晶形である。別の態様では、中間体を調製する際に使用される化合物１の形態は、結晶形である。
【００１０】
化合物１の非晶形及びポリマーを含む噴霧乾燥中間体などの固体分散体を調製するための方法も含まれる。
【００１１】
一態様では、方法は、後続の溶媒除去と共に液体分散体を形成するために、溶媒系中に化合物１及びポリマーを共溶解させることを含む。
【００１２】
一態様では、形成される中間体は、固体分散体である。
【００１３】
一態様では、溶媒は、噴霧乾燥により除去される。別の態様では、化合物１の非晶形は、噴霧乾燥された中間体が得られる場合に形成される。
【００１４】
生物学的に利用可能な経口剤形を提供するための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した噴霧乾燥中間体を含む医薬組成物中の噴霧乾燥中間体の使用についても記載される。
【００１５】
別の態様では、中間体は、化合物１の非晶形及び親水性ポリマーを含む噴霧乾燥中間体である。別の態様では、親水性ポリマーは、ＰＶＰまたはＨＰＭＣである。別の態様では、ＰＶＰは、ポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ  Ｋ−３０）である。別の態様では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  Ｅ５である。
【００１６】
一態様では、剤形は、経口固形剤形である。別の態様では、経口剤形は、錠剤である。別の態様では、経口剤形は、カプセル剤である。
【００１７】
投与計画が目標血漿中濃度を維持する、重量ベースの投与計画における生物学的に利用可能な経口剤形の使用についても記載される。
【００１８】
レジメンが目標血漿中濃度を維持する、固定投与計画における生物学的に利用可能な経口剤形の使用についても記載される。
【００１９】
生物学的利用能を高める、食物との経口剤形の投与についても記載される。
【００２０】
従って、本出願は、用量負荷の増加及び溶解度の改善を有する医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】種々のポリマー及び賦形剤の組み合わせで、種々のレベルの用量負荷での、時間関数としての、１．５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．１ＮのＨＣｌへの、噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）のカプセル化乾式混合製剤の溶解速度を示す。
【図２】種々のポリマー及び賦形剤の組み合わせで、種々のレベルの用量負荷での、時間関数としての、２つの異なる量の溶解液中に１．５％のＳＤＳを含有する０．１ＮのＨＣｌへのＳＤＩのカプセル化乾式混合製剤の溶解速度の比較を示す。
【図３】前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能の薬物動態学的動物実験で試験されたＳＤＩのカプセル化乾式混合製剤の時間関数としての用量正規化血漿中濃度を示す。
【図４】前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能の薬物動態学的動物実験での、時間関数としての、錠剤及びカプセル製剤で使用されるＳＤＩの用量正規化血漿中濃度を示す。
【図５】前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響の動物実験での、摂食動物における、時間関数としての、錠剤及びカプセル製剤で使用されるＳＤＩの用量正規化血漿中濃度を示す。
【図６】前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響実験での、絶食動物における、時間関数としての、錠剤及びカプセル製剤で使用されるＳＤＩの用量正規化血漿中濃度を示す。
【図７】前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響実験での、摂食及び絶食動物における、時間関数としての、錠剤及びカプセル製剤で使用されるＳＤＩの平均血漿中濃度を示す。
【図８】ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態学的食物の影響の臨床実験の第１段階での時間関数としての、脂質カプセル製剤の平均血漿中濃度を示す。
【図９】摂食及び絶食対象でのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響の臨床実験における、時間関数としての、脂質カプセル製剤の平均血漿中濃度を示す。
【図１０】ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響の臨床実験における、時間関数としての、脂質カプセル製剤及びＰＶＰ錠剤製剤の平均血漿中濃度を示す。
【図１１】ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響の臨床実験における、時間関数としての、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１０００ｍｇの用量レベルのＰＶＰ錠剤製剤の投与後に得られた平均化合物１（「Ｃｐｄ１」）血漿中濃度を示す。
【図１２】摂食及び絶食対象でのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学的食物の影響の臨床実験における、時間関数としての、４００ｍｇ及び１０００ｍｇの用量レベルのＰＶＰ錠剤製剤での平均血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
式（Ｉ）を有する化合物（化合物Ｉ）の形態が本明細書に含まれる。
2021532193.tif 000002
【００２３】
一態様では、化合物１は、非晶形である。
【００２４】
別の態様では、化合物１の形態は、結晶形である。
【００２５】
化合物１の非晶形及びポリマーを含む、噴霧乾燥中間体などの固体分散体を調製する際の化合物１の使用が記載されており、使用されるポリマーが親水性ポリマーである。
【００２６】
一態様では、使用されるポリマーは、ＰＶＰまたはＨＰＭＣである。別の態様では、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ３０である。別の態様では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  Ｅ５である。
【００２７】
一態様では、中間体の調製に使用される化合物１の形態は、非晶形である。別の態様では、中間体を調製する際に使用される化合物１の形態は、結晶形である。
【００２８】
化合物１の非晶形及びポリマーを含む固体分散体を調製するための方法も含まれる。
【００２９】
別の態様では、方法は、液体分散体を形成して、その後、溶媒を除去するために、溶媒系に化合物１及びポリマーを共溶解させることを含む。
【００３０】
別の態様では、形成される中間体は、固体分散体である。
【００３１】
別の態様では、溶媒は、噴霧乾燥により除去される。別の態様では、化合物１の非晶形は、噴霧乾燥された中間体が得られる時に形成される。
【００３２】
別の態様では、中間体は、化合物１の非晶形及び親水性ポリマーを含む噴霧乾燥中間体である。別の態様では、親水性ポリマーは、ＰＶＰまたはＨＰＭＣである。別の態様では、ＰＶＰは、ポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ  Ｋ−３０）である。別の態様では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  Ｅ５である。
【００３３】
生物学的に利用可能な経口剤形を提供するための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した噴霧乾燥中間体を含む医薬組成物中の噴霧乾燥中間体の使用についても記載される。
【００３４】
別の態様では、経口剤形は、錠剤である。
【００３５】
投与計画が目標血漿中濃度を維持する、重量ベースまたは固定用量の投与計画における生物学的に利用可能な経口剤形の使用についても記載される。
【００３６】
定義
本明細書で使用される場合、「共結晶（複数可）」という用語は、本明細書で提供される化合物及び１つ以上の好適な薬学的に許容される非毒性カウンターイオンを含む結晶内に２つ以上の別個の分子構成成分を有する、結晶、多くの場合、巨大分子を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される多形または非晶形を指す。特定の態様では、用語は、式（Ｉ）の多形を指す。特定の態様では、用語は、式（Ｉ）の非晶形を指す。化合物１を作製する方法は、国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９７６４号で提供される。
【００３８】
本明細書で提供される化合物１はさらに、米国特許７，６０１，８４０（対応する国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９７６４号を有する）、米国特許第７，７６７，６８９（対応する国際出願公開第ＷＯ２００６／１１３７０３号を有する）、国際出願公開第ＷＯ２０１０／１３８７５８号、米国特許８，０７６，３５２（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１５号を有する）、米国特許８，０７６，３５３、米国特許８，３６７，６９４、米国特許第２０１０／０１５８８５８号（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１４号を有する）に記載され、これらのそれぞれは、全体が本明細書に参照により組み込まれる。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、化合物を本明細書に記載の状態を有する対象に投与することとの関連で、有益または治療効果をもたらす化合物の量を指す。特定の態様では、化合物の「有効量」は、以下の効果のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上を達成するのに十分な化合物の量を指す：（ｉ）本明細書に記載の状態と関連する１つ以上の症状の重症度の低減または改善、（ｉｉ）本明細書に記載の状態と関連する１つ以上の症状の持続時間の低減、（ｉｉｉ）本明細書に記載の状態と関連する腫瘍または１つ以上の症状の再発の予防、（ｉｖ）本明細書に記載の状態及び／またはそれと関連する１つ以上の症状の退行、（ｖ）対象の入院の低減、（ｖｉ）入院期間の低減、（ｖｉｉ）対象の生存期間の増加、（ｖｉｉｉ）本明細書に記載の状態及び／またはそれと関連する１つ以上の症状の進行の抑制、（ｉｘ）別の療法の治療効果の増強または改善、（ｘ）手術前の白血病増殖の低減、（ｘｉｖ）白血病増殖の根絶、除去、または制御、（ｘｖ）白血病増殖率の減少、（ｘｖｉ）死亡率の低減、（ｘｖｉｉ）患者の無腫瘍生存期間の増加、（ｘｖｉｉｉ）無増悪生存期間の増加、（ｘｉｘ）寛解期の患者数の増加、（ｘｘ）入院率の減少、（ｘｘｉ）核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影スキャン、または他の画像モダリティーなどの当業者に利用可能な従来の方法により測定された腫瘍のサイズが、標準療法の投与後に、維持されて増加しないか、またはより少なく増加する、（ｘｘｉｉ）本明細書に記載の状態またはそれと関連する１つ以上の症状の発生または発症の予防、（ｘｘｉｉｉ）患者の寛解期間の増加、（ｘｘｉｖ）本明細書に記載の状態と関連する１つ以上の症状の数の低減、（ｘｘｖ）本明細書に記載の状態を有する患者の無症状生存期間の増加、（ｘｘｖ．ｉ）本明細書に記載の状態を有する患者の無病生存期間の増加、（ｘｘｖｉ）本明細書に記載の状態の対象の血漿、血清、または他の生体液中の循環ＤＨＯＤＨ（ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ）の濃度の減少、（ｘｘｖｉｉ）本明細書に記載の状態を有する対象の血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の減少、（ｘｘｖｉｉ．ｉ）本明細書に記載の状態を有する対象の血中腫瘍細胞と関連する循環ＤＮＡまたはＲＮＡの減少、（ｘｘｖｉｉｉ）本明細書に記載の状態を有する対象の生物学的標本（例えば、血漿、血清、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ））または他の生体液中のＤＨＯＤＨの濃度の減少、（ｘｘｖｉｉｉ）手術後の腫瘍血管系の予防、（ｘｘｉｘ）神経機能、例えば、聴覚、バランス、耳鳴り、または視覚、の改善、（ｘｘｘ）ＤＨＯＤＨの病的産生の抑制または低減、（ｘｘｘｉ）対象における腫瘍周囲の炎症または浮腫の安定化または低減、（ｘｘｘｉｉ）生物学的検体（例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿、または他の生体液）中のＤＨＯＤＨまたは他の血管形成または炎症性メディエーター（例えば、サイトカインまたはインターロイキン）の濃度の低減、（ｘｘｘｉｉｉ）腫瘍の代謝または灌流の抑制または減少、（ｘｘｘｉｖ）血管形成または血管新生の抑制または減少、（ｘｘｘｖ）当該技術分野で周知の方法により（例えば、症状または生活の質の質問票により）評価される生活の質の改善。特定の態様では、化合物の「有効量」は、以下に明記される化合物の量を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「高齢ヒト」という用語は、６５歳以上のヒトを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「中年ヒト」という用語は、３０〜６４歳のヒトを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヒト成人」という用語は、１８歳以上のヒトを指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヒト小児」という用語は、１〜１８歳のヒトを指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ヒト幼児」という用語は、１〜３歳のヒトを指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヒト乳児」という用語は、新生児から１歳までのヒトを指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「親水性ポリマー」という用語は、ヒドロキシル基などの親水性基を含有する繰り返しモノマーの有機ポリマーを指す。本明細書に記載の本発明との関連では、ポリマーの長さ及び相関粘度が関連し、すなわち、高分子量を有するポリマーは、より粘性である傾向がある。化合物及びポリマーの形態を含む中間体を調製する際に使用するために、有用なポリマーの長さは、粘度により制限される。選択されたポリマーは、低粘度であり、一部の界面活性剤特性を有し得、つまり、ポリマーは、いずれかの表面張力を低下させ、疎水性物質及び親水性物質の両方と相互作用する能力を有する。本文脈では、ポリマーが増強された両親媒性を有する能力は、１つ以上の界面活性剤の存在により増強され得る。従って、選択されたポリマーの特性は、化合物及び任意の賦形剤の存在との関連で、化合物粒子の水不溶性、親油性が克服されるが、繊維の凝集及び形成が回避されることを確実にするようにバランスがとられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「本明細書に記載の状態」という用語は、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、急性顆粒球性白血病、及び急性非リンパ性白血病を含むＤＨＯＤＨ抑制により影響を受ける可能性のある急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＭＬ）を指す。それはまた、限定されないが、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む炎症性疾患を指す。本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書に記載の状態に対し処置されている個体を指すために互換的に使用される。特定の態様では、個体は、ヒトである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「療法（複数可）」という用語は、本明細書に記載の状態もしくは障害またはその症状（例えば、本明細書に記載の状態、状態または症状もしくはそれと関連する状態）の予防、処置、管理、または改善に使用することができる任意のプロトコール（複数可）、方法（複数可）、組成物、製剤、及び／または薬剤（複数可）を指し得る。特定の態様では、「療法（複数可）」という用語は、生物学的療法、支持療法、及び／または本明細書に記載の状態もしくは障害またはその症状（例えば、それと関連する本明細書に記載の状態または症状、状態または症状もしくはそれと関連する本明細書に記載の状態）の処置、管理、予防、または改善に有用な他の療法を指す。特定の態様では、「療法」という用語は、化合物またはその医薬組成物以外の療法を指す。特定の態様では、「追加療法（複数可）」は、化合物または医薬組成物を使用する処置以外の療法を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「病理学的」、「病的」、または「病的に誘導される」という用語は、本明細書に記載のＤＨＯＤＨの生成との関連で、腫瘍細胞または腫瘍環境内の他の細胞によるＤＨＯＤＨの発がん性形質転換誘導性発現を指す。別の態様では、慢性または外傷性炎症状態におけるＤＨＯＤＨの発現は、用語に含まれる。別の態様では、環境刺激に応答して、ＤＨＯＤＨを下方制御または過剰産生する細胞もまた、用語に含まれる。必要に応じて、ＤＨＯＤＨの発現は、炎症、血管新生、及び腫瘍成長をサポートする。化合物によるＤＨＯＤＨの病的産生の抑制または低減は、本明細書に記載されるように、細胞培養及び／または動物モデル、腫瘍組織ホモジネート、血液試料、尿試料、ＣＳＦなどにおいて評価することができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の周りの範囲を意味し、得られる値が、明示的に列挙された値と実質的に同じである。一態様では、「約」は、所与の値または範囲の２５％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」という表現は、５２重量％〜８８重量％の少なくとも全値を含む。別の態様では、「約」という用語は、所与の値または範囲の１０％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」という表現は、６３重量％〜７７重量％の少なくとも全値を含む。別の態様では、「約」という用語は、所与の値または範囲の７％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」という表現は、６５重量％〜７５重量％の少なくとも全値を含む。
【００５０】
濃度、量、パーセンテージ、及び他の数値は、本明細書では範囲形式で提示されてもよい。そのような範囲形式は、便宜上及び簡潔さのために単に使用され、範囲の端として明確に列挙される数値を含むだけでなく、各数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に含まれる個々の数値または部分範囲を全ても含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解すべきである。
【００５１】
１．製剤
経口投与された治療薬の生物学的利用能は、水溶解度及び腸透過性に基づいて原薬を分類する、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により提供されるガイダンスであるバイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）に従って分類される。このシステムにより、溶解、溶解度、及び透過性の要因が経口薬物吸収に及ぼす影響の推定が可能になる。米国及び欧州で最も売れている薬物の８５％が経口投与されるので、経口薬物吸収に対するこれらの要因の影響は非常に重要である。ＢＣＳシステムによると、ＢＣＳクラスＩ薬物は、透過性及び可用性が高く、通常は、排泄率よりも高い吸収率で十分に吸収される薬剤である。ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、透過性が高いが、溶解度が低く、生物学的利用能は、水溶解度または溶解速度のいずれかまたは両方により制限される。一部の場合では、ＢＣＳ  ＩＩ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的利用能及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度間に相関関係が生じ得る。ＢＣＳクラスＩＩＩ薬物は、可用性が高いが、透過性は低い。薬物は急速に溶解し得るが、逆に、吸収は浸透速度により制限され得る。製剤が透過性または胃腸（ＧＩ）通過時間を変更しない場合、クラスＩ基準を適用できる。ＢＣＳクラスＩＶ薬物は、透過性及び溶解度が低く、生物学的利用能が不十分で、吸収が十分でないか、または腸粘膜上での吸収に非常にばらつきがある。ＢＣＳクラス境界は、最高用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲にわたる２５０ｍｌ未満の水に可溶性である場合に、高度に可用性であると薬物を規定し、ヒトにおける吸収の程度が、マスバランスに基づいて、または静脈内の参照濃度と比較して、投与された用量の９０％を超えると規定される場合、高度に透過性であると薬物を規定する。９００ｍＬ未満の容量の緩衝液中でＵＳＰ装置ＩまたはＩＩを使用して、ラベル付けされた量の原薬の８５％超が３０分以内に溶解する場合、医薬品は急速に溶解すると考えられる。
【００５２】
不十分な水溶性薬剤は、血液循環に吸収される前に胃腸管から排除される傾向があるので、ＢＣＳＩＩ薬剤の不十分な溶解度及び得られる不十分な生物学的利用能は、重要な医薬品開発の課題になる。ＢＣＳ  ＩＩ薬剤は、胃及び胃腸管中で不十分に溶解するので、また、すなわち、薬剤が経口投与された場合に、対象が摂食状態か絶食状態にかかわらず、生物学的利用能及び食物の有無に応じて得られる血漿中濃度（本明細書では、一般に「食物の影響」と呼ばれる）に有意な差を示す傾向がある。
【００５３】
例えば、薬剤の吸収は、対象が投与前に摂食していない場合よりも、摂食後に薬剤が投与された場合に、有意に高くなり得る。理論に束縛されるものではないが、摂食状態または絶食状態の異なる吸収薬物動態は、脂肪への親油性化合物のより高い溶解度、または食物摂取の結果として分泌される胆汁酸塩により助けられる可溶化のいずれかまたは両方に起因し得る。この薬物動態学的効果は、食物の不存在下で最小限に抑えられ得るが、食物の存在下で薬剤の得られる血漿中濃度は、予測血漿中濃度よりも高くなり得る。治療及び毒性のウィンドウが狭い薬剤の場合、これは、望ましくないであろう。逆に、食物の不存在下で、所望の治療的血漿中濃度が達成されないことがある。従って、食物の影響は、ＢＣＳ  ＩＩ薬剤についてのＦＤＡの承認の規制上の大きな障害を提示し、早期の医薬品開発に取り組まなければならない。
【００５４】
理想的には、食物の影響を最小限に抑えるために、一貫性のある血漿レベルを維持するために、及び所望の治療効果を達成するために、ＢＣＳ  ＩＩ薬剤の製剤は、親油性薬剤の水溶解度を高めなければならず、食物の影響を最小限に抑えなければなりない。ＢＣＳ  ＩＩ薬剤の水溶解度を高めるように設計された製剤アプローチは、薬学的に許容される有機溶媒または共溶媒、界面活性剤、及びｐＨ条件の調節の組み合わせを含み得る。そのような製剤の例は、存在するが、多くの場合、胃での耐性に関して一部の欠点を有する。
【００５５】
また、製剤が薬剤の親油性を親水性に対する必要性とのバランスをとる能力に応じて、従来の製剤は多くの場合、経口投与に便利な剤形で十分な量（用量負荷）の薬剤を収容できない。例えば、対象は、所望の治療効果を提供する親油性薬剤の血漿中濃度を得るために、剤形の多数の単位を消費するために必要とされてもよい。従って、このタイプの制限のある製剤は、必要な投与計画の遵守を妨げる。
【００５６】
親油性薬剤の溶解度を増加させるためのいくつかの手法は、製剤を増強することとは別に、薬剤のより可用性の高い多形、水和物、または塩を同定及び選択することを含む。
【００５７】
他の手法は、粒子サイズの縮小（すなわち、微粉化またはナノ粒子システム）を使用して、媒体と接触する溶解固体の分子表面積を増加させ、それにより、溶解及び生物学的利用能の可能性を増進することを含む。微粉化及び他の粒子工学的アプローチは、薬剤の結晶形の微粉砕、溶液からの薬剤の非常に微細な形態の沈殿、または溶液から薬剤を噴霧乾燥もしくは凍結乾燥することにより、より小さな粒子もしくは非晶形を形成することを含んでもよい。サイズ低減のための特定の手法は、薬剤の天然に存在するまたは微粉化された粒径をはるかに大幅に低減させて、元のナノ粒子の最大１０００分の１のナノ粒子を生成する。他の特定の手法は、薬剤を小さな粒子にコーティングして分散体を形成する。
【００５８】
また、可溶化剤が、溶液中にＢＣＳ  ＩＩ剤を「引き込み」且つ水性媒体との薬剤の混和性を増加させる溶媒系の使用に基づく可溶化アプローチが存在する。当業者らに既知のこれらの及び他の手法は、溶解に対する熱力学的障壁を低減するために、薬剤の異なる結晶形（例えば、非晶形）または共晶混合物と組み合わせられてもよい。
【００５９】
これらの可溶化手法は、薬剤の構造、結晶形、及び粒子サイズに焦点を合わせるが、生物学的に利用可能な経口剤形を製造する際の有用性は、医薬製剤中の賦形剤との薬剤の分子相互作用に関連する多くの要因に依存する。これらの可溶化手法の有用性に対する薬剤関連因子の効果は、重要な評価を必要とし、多くの場合、単独の手法が最終の製剤中の十分な溶解度及び用量負荷を提供もしくは改善した所望の結果を達成するのに不十分であり得る場合があること、または、市場性のために損なわれた結果が、得ることができる全てであることを示す。
【００６０】
例えば、これらの手法が溶解度の改善という望ましい結果を達成する際に有する一般的な問題は、粒子サイズが小さい薬剤の形成後、非常に小さい粒子の物理的特性が、一緒に粒塊形成して粉末の流れを妨げる傾向があることである。ＢＣＳ  ＩＩ剤の溶解度は、低減した粒子サイズから増加し得るが、バルク形態の薬剤の便利で実用的な有用性は低減する。しかし、ほとんどの場合、凝集を低減または防止する当該分野で使用される多くの手法の１つは、製剤プロセスに、粒子のコーティングなどの別のステップを追加する。
【００６１】
微粉化またはナノ粒子のいずれかを使用することなく、ＢＣＳ  ＩＩ剤の表面積を増加させ、それにより、薬剤の溶解度を提供または改善するために使用される代替方法は、好適な高分子量の水溶性ポリマーマトリックス中の薬剤の固体分散体を作製することである。固体分散体は、少なくとも２つの構成成分であるマトリックス及びマトリックス内の活性薬の分子分散体を含有する。薬剤（結晶性または非晶質粒子のいずれかとして、任意に、微粉化またはナノ粒子）は、ポリマーマトリックス内に均一に分散させる。そのような製剤は、不溶性薬剤及び水性媒体（例えば、消化管液）間に溶解度ブリッジを提供し、媒体に曝露させた場合の薬剤の溶解特性を改善する。
【００６２】
理論に束縛されるものではないが、水性溶媒及び薬剤間の分子相互作用は、薬剤がマトリックス内に均一に分散する場合、薬剤の溶解度を改善する。限定されないが、固体分散体は、共晶混合物、固溶体、ガラス溶液もしくは懸濁液、ガラス状もしくは結晶性担体中の非晶質沈殿物、複合体、複合体形成、または異なる系の組み合わせとして物理的に分類されてもよい。さらに、固体分散体剤形は、例えば、溶媒への薬剤及びポリマーの共溶解、次に、噴霧乾燥、噴霧凝固、蒸発、硬化、またはマイクロ波照射、混合及び直接圧縮、高温であるが非溶融温度での機械的混合、湿式造粒、押出球形化、溶融融合、加熱溶融押出しなどにより、当業者らに周知の種々の手法を使用して製剤化されてもよい。
【００６３】
１つ以上のポリマーを適切に選択することにより、ＢＣＳ  ＩＩ剤及び得られる製剤の両方の溶解度を大幅に増加させてもよい。限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマーは一般に、薬剤とポリマーマトリックスを形成するために使用される。
【００６４】
固体分散体を調製する代表的な方法は、溶媒にポリマー及び薬剤を共溶解させることを含む。材料は、懸濁もしくは不飽和混合物、または飽和もしくは過飽和マトリックス−溶媒混合物を形成してもよい。次に、溶媒を除去して、マトリックスとして薬剤及びポリマーの複合混合物を残留させる。限定されないが、溶媒除去方法は、沈殿、凍結乾燥、真空乾燥、または噴霧乾燥を含む。しかし、薬剤及びマトリックスを効果的に溶解する一般的な溶媒または溶媒系を特定するには、実質的な評価が必要となる。
【００６５】
例えば、ポリマー及び薬剤の化学的要件により、それらを共溶解させるために使用される溶媒の量を多くする必要がある場合、溶媒を除去するプロセスは、高価且つ非実用的になる。好適な量の好適な溶媒がみられ得るが、製剤化者が適切とみなすものは、ＦＤＡが有毒とみなし得、これにより、製薬用途に対し非実用的になる。あるいは、使用される溶媒の量を低減させるために、界面活性剤及び可溶化剤を使用すると、剤形中の薬剤の不十分な負荷及び高濃度の界面活性剤がもたらされ得る。製剤のそのような変更された特性は、最高の状態でも商業的に実行不可能であるか、または忍容性が不十分であるか、またはさらに最悪の場合毒性があり得る。
【００６６】
固体分散体手法が、医薬品用途用の多くの市販のＢＣＳ  ＩＩ薬剤の溶解度を改善するために使用されているが、マトリックスを形成した後の溶液、さらには、固体状態である場合に、ポリマーマトリックス及び薬剤間の物理的及び化学的に安定した混合物を形成する固体分散体製剤である必要があり、これにより、手法を効果的に実施する能力が妨げられている。
【００６７】
例えば、極性ポリマーマトリックスは、溶解を促進し得るが、極性ポリマーが親油性薬剤と共溶解される場合、材料は、本質的に相分離する傾向があり得る。極性ポリマーも吸湿性である場合、この傾向は、拡大し得る。結果は、どちらの場合でも、物理的な安定性が低減する。逆に、マトリックス内の薬剤の相変化を防ぐ安定したマトリックスは、低い分子移動度を必要とする。低い分子移動度を提供するポリマーは通常、高分子量のものであり、これにより、薬剤及びポリマーの両方に共通の溶媒を見つけるのが難しくなる。共通の溶媒をより簡単に見つけるために、極性の低いポリマーを使用して、マトリックスを作成する場合、溶解速度が減少し得る。さらに、生存可能な商業的生成プロセスと組み合わせた最適な固体分散体製剤を見つけることが非常に望ましいであろう。
【００６８】
長年の研究開発にもかかわらず、その理論上の将来性にもかかわらず、ポリマーマトリックスの形成における薬剤及びポリマーの相互作用が科学的に理解されていないので、特定の薬剤に対する特定のマトリックスを開発するために試行錯誤する必要があり、これにより、固体分散体アプローチの実用的な適用が制限されている。さらに、高い吸湿性を有するポリマーと組み合わせたＢＣＳ  ＩＩ剤の低い吸湿性、薬剤−ポリマーマトリックスの長期の物理的及び化学的安定性を維持しながらの迅速な溶解の必要性、固体分散体をスケールアップする場合の商業的製造の容易さの必要性を含む、そのような製剤に組み込まれた要件の多くは、相互に互換性がない。
【００６９】
例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０８４６３９は、溶液が形成されて小さな固体粒になり且つポリマーマトリックス中に分散させる共通の溶媒中に共溶解させる疎水性ポリマーと共に、低い経口生物学的利用能を有するクラスＩＩ薬物を含有する製剤について記載する。生物学的利用能の向上は、安定した微粉化及び消化管内のポリマーからの急速な放出による溶解速度論の増加により生じる。
【００７０】
別の例では、米国特許公開ＵＳ２００９／００９８２００は、複数のポリマーを含み得るポリマーマトリックス中に分散させ且つ特性決定される難溶性の生物活性化合物を含む固体分散体について記載する。
【００７１】
難溶性薬剤のための製剤を調製するための数多くの異なる方法が提案されているが、提案された製剤のいずれかの使用のための実現可能性は、各薬剤のための実質的な評価が必要となる。
【００７２】
従って、特定の薬剤に有用である食物の影響を受けにくい用量負荷の増加及び溶解の改善を伴う投与の容易さを有する医薬組成物に対する当該技術分野での継続的な必要性及び市場での継続的な需要が依然として存在する。
【００７３】
製剤は、安全且つ有効であると考えられる材料から構成される薬学的に許容される担体を使用して調製されてもよく、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなしに、個体に投与され得る。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、活性成分以外の医薬製剤中に存在する全ての構成成分を指し、限定されないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、または充填剤を含む。
【００７５】
本明細書で提供される化合物１の噴霧乾燥中間体などの固体分散体は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散財、トローチ剤、丸剤、坐剤、懸濁液、及びシロップ剤などの従来の形態の調製物中で、患者に経口または非経口投与することができる。好適な製剤は、充填剤または希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、香味剤、防腐剤、安定化剤、懸濁化剤、分散剤、界面活性剤、酸化防止剤、または溶解剤から選択される賦形剤などの従来の有機または無機添加剤を使用する一般に用いられる方法により調製することができる。
【００７６】
一態様では、本明細書で提供される化合物１の噴霧乾燥中間体は、カプセル剤形組成物を使用して経口投与され、カプセル剤は、追加の担体、賦形剤、またはビヒクルの有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物１の噴霧乾燥中間体を含有する。カプセル剤は、本明細書で提供される化合物１の噴霧乾燥中間体を好適な担体または希釈剤と混合すること、及びカプセル剤内に化合物１または混合物の適量の噴霧乾燥中間体を充填することにより調製することができる。
【００７７】
別の態様では、本明細書で提供される有効量の化合物１及び薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物が本明細書で提供され、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。組成物は、投薬単位において、１日用量、または１日用量の都合のよい部分を含有するように製剤化することができる。一般に、組成物は、既知の方法に従って錠剤として調製される。
【００７８】
一態様では、組成物は、医薬組成物である。
【００７９】
本明細書に記載の医薬組成物は、生物学的に利用可能な経口剤形を提供するための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した噴霧乾燥中間体を含む。
【００８０】
本明細書に記載の噴霧乾燥中間体は、化合物１の非晶形及びポリマーを含む。
【００８１】
一態様では、中間体を調製するために使用される化合物１の形態は、非晶質多形形態である。非晶形の利点は、追加の賦形剤との乾式混合での使用のために、形態を修正可能にする特定の特性にある。有利な非晶形の特性は、最終の剤形における粒径の低減、粒子分布の増加及びより良い流動特性、分散、ならびに含有量の均一性を含む。
【００８２】
本明細書に記載の非晶形は、当業者らに既知の様々な方法を使用して調製されてもよい。非晶形を調製するための手法は、当該技術分野で周知であり、本明細書に記載される。噴霧乾燥は、化合物の非晶形及びポリマーを含む噴霧乾燥中間体を調製するために選択された手法であった。
【００８３】
一態様では、噴霧乾燥中間体を調製するために使用される化合物１の形態は、結晶形である。結晶形の利点は、中間体のより効率的な製造にあり、結晶形、ポリマー、及び任意の賦形剤を含む液体分散体は、液体分散体を形成するために、溶媒系に共溶解させる。
【００８４】
使用される溶媒系は、特定比の１つ以上の溶媒を含んでもよく、溶媒比は、液体分散体を調製するために、化合物１及びポリマーを溶解するための最適なプロセスを提供する。溶媒系における溶媒の最適な混合物及び比は、用量負荷のバランス、及び使用されるポリマーの量及びタイプ、特に、ポリマーの分子量に依存する。
【００８５】
本明細書に記載の態様は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、アセトン、ＥｔＯＨ−９５（９５％プルーフのエタノール）、無水ＥｔＯＨ（９９．９９％プルーフのエタノール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、またはそれらの混合物から選択される１つ以上の溶媒を含む。
【００８６】
本明細書に記載の使用のための溶媒系の一態様は、少なくとも１つの他の溶媒との混合物中にＤＣＭを含んでもよい。本明細書に記載の使用のための少なくとも１つの他の溶媒との混合物中にＤＣＭを含む溶媒系の一態様は、ＤＣＭ：アセトン、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ−９５、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ−無水、ＤＣＭ：ＩＰＡ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、またはＤＣＭ：ＴＨＦから選択される溶媒系を含んでもよい。特定の態様は、ＤＣＭ：ＤＭＳＯまたはＤＣＭ：ＭｅＯＨから選択される溶媒の混合物を含んでもよい。
【００８７】
本明細書に記載の溶媒系混合物で使用されるＤＣＭの量は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の量を含む。一態様では、本明細書に記載の溶媒系混合物に使用されるＤＣＭの量は、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、または約９５％〜約１００％の範囲の量を含む。
【００８８】
本明細書に記載のＤＣＭとの溶媒系混合物で使用される他の溶媒の量は、約０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の量を含む。一態様では、本明細書に記載のＤＣＭとの溶媒系混合物で使用される他の溶媒の量は、約０％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、または約９０％〜約９５％の範囲の量を含む。
【００８９】
一態様では、本明細書に記載の溶媒系で使用されるＤＣＭの量は、約１０％〜約１００％の範囲の量、約３０％〜約８７％の範囲の量、または約５０％〜約８６％の範囲の量、約３３％〜約８７％の範囲の量、約６５％〜約８７％の範囲の量を含む。
【００９０】
一態様では、本明細書に記載のＤＣＭとの溶媒系混合物で使用される他の溶媒の量は、約０％〜約１００％の範囲の量、約５％〜約１３％の範囲の量、または約５０％〜約８６％の範囲の量、約３３％〜約８７．５％の範囲の量、約６５％〜約８７．５％の範囲の量を含む。
【００９１】
一態様では、本明細書に記載されるＤＣＭ及びＤＣＭとの溶媒系混合物で使用される他の溶媒の量の比（比は、ＤＣＭ：溶媒として表される）は、ＤＣＭ：アセトン、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ−９５、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ−無水、ＤＣＭ：ＩＰＡ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、またはＤＣＭ：ＴＨＦの比を含む。
【００９２】
一態様では、ＤＣＭ：アセトンの比は、約５０：５０であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＤＭＳＯの比は、約５０：５０、約６５：３５、約７７：２３、約８０：２０、または約９５：５であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＥｔＯＨの比は、約８０：２０であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ−９５の比は、約５０：５０、約８０：２０、約８６：１４、８７：１３、または約８７．５：１２．５であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＩＰＡの比は、約５０：５０であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの比は、約５０：５０、約８０：２０、約８６：１４、８７：１３、または約８７．５：１２．５０であってよい。一態様では、ＤＣＭ：ＴＨＦの比は、約３３：６７であってよい。
【００９３】
最適な溶媒系の設計における別の要因には、使用される賦形剤の量及びタイプ、特に、ポリマーの両親媒性に影響を与える賦形剤、及び対応する噴霧乾燥中間体ポリマーマトリックスを含み、化合物１とのポリマーの疎水性及び親水性相互作用は、最終的に胃の環境で影響を受ける。
【００９４】
一態様では、使用されるポリマーは、親水性ポリマーである。
【００９５】
親水性マトリックスからの薬物の放出に影響を与える要因の１つは、ポリマーの粘度、ポリマーと薬物の比、ポリマーの混合物、圧縮圧力、錠剤の厚さ、薬物の粒径、マトリックスのｐＨ、錠剤中に閉じ込められた空気、薬物の分子径、薬物の分子形状、薬物の溶解度、賦形剤または添加剤の存在、及びこれらの物質の取り込み様式を含む（Ｐａｔｅｌ  ＶＦ，Ｐａｔｅｌ  ＮＭ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｏｎ  Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｒｏｍ  Ｆｌｏａｔｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔｓ：Ａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００７；８（３）：Ａｒｔｉｃｌｅ  ６９）。
【００９６】
一態様では、使用されるポリマーは、ＰＶＰから選択される。
【００９７】
化合物１の非晶形及びポリマーを含む固体分散体を調製するための方法も含まれる。
【００９８】
固体分散体は、限定されないが、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、転相カプセル化、自然乳化、液滴形成、加熱溶融カプセル化、加熱溶融押出し、噴霧凝固、造粒、及び粉砕を含む当業者らに既知のマトリックス形成方法のいずれかを使用して製造されてもよい。固体分散体はさらに、多粒子剤形及びカプセル剤充填のための、限定されないが、打錠、押出球形化、ならびに流動層コーティングを含む標準的な医薬手法のいずれかを使用して、経口剤形に処理され得ると理解される。
【００９９】
接着性及び凝集防止の主な原因は、マトリックスを形成するポリマー（複数可）の性質であり、調製方法は、当業者らに既知であるが、相当量の評価が化合物１の非晶形及びポリマーを含む固体分散体のポリマーマトリックスを調製するために必要である。
【０１００】
一態様では、方法は、液体分散体を形成して、次に、溶媒を除去するために、溶媒系に化合物１及びポリマーを共溶解させることを含む。
【０１０１】
一態様では、形成される中間体は、固体分散体である。
【０１０２】
一態様では、本明細書の固体分散体を形成する方法は、溶解したポリマー及び化合物１の分散した微粒子を含有する溶液を噴霧乾燥することを含む好適な手段により溶媒を除去することを含む。別の方法は、ポリマーを溶解させること、ならびに化合物を溶解または懸濁させること、次に、ポリマー及び化合物１に対し大量の貧溶媒で溶液を希釈することを含み、溶媒が貧溶媒と実質的に混和性である。
【０１０３】
一態様では、溶液は、相互溶媒中に共溶解させて、次に、噴霧乾燥させてマイクロ粒子を形成する化合物−ポリマー混合物を含む。ポリマー系は、微粉化された化合物の粒径を維持することにより表面積が増加するので、化合物１をより迅速に溶解させるためのマトリックスとして機能する。
【０１０４】
次に、得られる噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤形の調製に使用される好適な医薬品添加剤と共に組み込まれる。
【０１０５】
噴霧乾燥溶液中の化合物１の用量負荷は、約１％〜約９０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約５０％ｗ／ｗ、２０％〜約７０％ｗ／ｗ、２０％〜約６０％ｗ／ｗ、３０％〜約４０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約３０％ｗ／ｗの範囲とし得る。
【０１０６】
一態様では、化合物１の非晶形は、噴霧乾燥中間体が得られる場合に形成される。
【０１０７】
生物学的に利用可能な経口剤形を得るための、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混和した中間体を含む医薬組成物における噴霧乾燥中間体の使用についても記載される。
【０１０８】
賦形剤
製剤は、１つ以上の賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤は、溶媒、共溶媒、乳化剤、可塑剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、抗酸化剤、及びキレート剤、湿潤剤、ならびに吸水性剤を含む。製剤はまた、１つ以上の添加剤、例えば、染料、着色顔料、真珠光沢剤、脱臭剤、及び臭気マスカーを含んでもよい。
【０１０９】
選択され得る他の好適な賦形剤は、当業者らに既知であり、充填剤または希釈剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリプロピレンピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、またはデンプンなど）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（例えば、クエン酸、またはメンソールなど）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベンなど）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸など）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポラキサマー、ポリソルベートなど）、抗酸化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など）、及び可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）など）を含むが、これらに限定されない。医薬組成物中の本明細書で提供される化合物１の有効量は、所望の効果を発揮するレベルであってよい。
【０１１０】
本明細書で「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は通常、錠剤の圧縮またはビーズ及び顆粒の形成のために実用的なサイズが提供されるように、固体剤形のバルクを増加させるために必要である。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及び粉末糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
分散剤は、とりわけ、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、生理食塩水、グルコース、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む（ＨＰＭＣ結合剤は、固形投薬製剤に凝集性を与えるために使用され、それにより、剤形の形成後に、錠剤、ビーズ、または顆粒が無傷のままであることが保証される）。好適な結合剤材料としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、及びソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカンス、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びビーガムを含む）、ならびに合成ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
錠剤の製造を容易にするために使用される潤滑剤。好適な潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ヒュームドシリカ、及び鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
崩壊剤は、剤形の崩壊、または投与後の「分解」を容易にするために使用され、一般に、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、クレイ、セルロース、アルギニン、ガム、または架橋ポリマー、例えば、ＰＶＰ（クロスポビドン、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ）、クロスカルメロースナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
安定剤は、例えば、酸化反応を含む有効成分分解反応を抑制または遅延させるために使用される。
【０１１５】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤であってよい。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及び硫酸塩イオンが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、ナトリウム、カリウム、長鎖アルキルスルホナートのアンモニウム、ならびにアルキルアリールスルホナート、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルナトリウムスルホスクシナート、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルナトリウムスルホスクシナート、例えば、ナトリウムビス−（２エチルチオキシル）−スルホスクシナート；及びアルキルサルファート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１６】
カチオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ポリオキシエチレン、及びココナッツアミンなどの４級アンモニウム化合物が含まれるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレアート、ソルビタンアシラート、スクロースアシラート、ＰＥＧ−１５０ラウラート、ＰＥＧ−４００モノラウラート、ポリオキシエチレンモノラウラート、ポリソルバート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｉポロキサマー４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水素添加タローアミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−ｐ−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセタート、ラウリルベタイン、及びラウリルスルホベタインが挙げられる。
【０１１７】
必要に応じて、錠剤、ビーズ、顆粒、または粒子はまた、湿潤剤もしくは乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤、または防腐剤などの無毒の補助物質を少量含有してもよい。
【０１１８】
製剤は、錠剤、カプセル剤、ミニタブ、充填錠剤、浸透圧デバイス、スラリー、分散体、または懸濁液の形態をとってもよい。好ましい態様では、製剤は、錠剤、多粒子組成物、またはカプセル剤などの固形経口投薬製剤である。
【０１１９】
化合物１は、非晶形の化合物１及びＰＶＰなどの親水性ポリマーを含む噴霧乾燥中間体が、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合されている製剤で投与されてもよい。医薬製剤は、当業者らに既知の標準的な手順を使用して製造されてもよい。
【０１２０】
即時放出
一態様では、組成物は、即時放出製剤に含まれる。好ましくは、化合物１は、化合物１の非晶形及びポリマーを含む噴霧乾燥中間体の微粒子の形態をとる。微粒子は、ポリマーにより凝集に対して安定化され、従って、標準的な錠剤またはカプセル経口剤形のいずれかが使用されてもよい。微粒子はさらに、経口投与用の錠剤、スラリー、または分散体中に製剤化されても、ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤に入れてもよい。
【０１２１】
噴霧乾燥中間体のポリマーのマトリックスは、好ましくは、多孔質であるか、または、そうでなければ、胃腸管の流体中の化合物１の容易な溶解を可能にする。これにより、溶解していない粒子の凝集による有効粒子面積の低減なしに、化合物１の迅速な溶解が可能になる。生体接着性のマトリックスは、化合物が吸収される間、胃または上部腸に粒子を保持する傾向により吸収をさらに高める。
【０１２２】
制御放出
遅延放出／徐放性医薬組成物は、ＳＤＩを薬学的に許容されるイオン交換樹脂と複合体化し、そのような複合体をコーティングすることにより得ることができる。ＳＤＩは、化合物１のコア複合体から胃腸液への拡散を制御するバリアとして機能する物質でコーティングされる。任意に、ＳＤＩは、胃内で用量負荷の１０％未満を放出する最終剤形を得るために、胃の酸性環境で不溶性であり且つ下部胃腸管の塩基性環境で可用性であるポリマーフィルムでコーティングされる。
【０１２３】
好適な制御放出コーティング材料の例としては、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート；ポリビニルアセタートフタラート、多糖類、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、またはメタクリル樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
さらに、コーティング材料は、従来の担体、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定剤、細孔形成剤、及び界面活性剤を含有してもよい。
【０１２５】
従って、放出速度は、糖、腸溶性ポリマー、またはゼラチンで錠剤をコーティングして、錠剤の溶解を変更することにより、変更されてもよい。口内での錠剤の早期の溶解は、胃内で溶解する親水性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ（ポリマー長が増加し且つ粘度が高いグレードの）またはゼラチンでコーティングすることにより防止され得る。
【０１２６】
組成物はまた、化合物１対担体比を増加させることにより放出の期間を延長するように設計することができ、放出は、約９０分で約８０％まで引き出される（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）。相対的な化合物濃度の増加は、ポリマーマトリックス内の有効な薬物ドメインサイズを増加させる効果を有すると考えられる。薬物ドメインサイズが増加すると、薬物の溶解が遅くなる。親水性ポリマーの特定の種類を含有するポリマーマトリックスの場合には、ポリマーは、粘膜付着性材料として作用し、胃腸管における薬物の保持時間を増加させるであろう。ポリマーマトリックスの粘膜付着特性と組み合わされた薬物溶解速度の増加は、（１）薬物の取り込みの増加、及び（２）ＢＣＳクラスＩＩ薬物の摂食状態及び絶食状態でみられる差異の低減をもたらす。
【０１２７】
本明細書に記載の経口投薬製剤は、様々な疾患及び障害を処置するために使用することができる。これらの製剤は、生体接着性ポリマーを含有しない製剤よりも生物学的利用能が向上している。製剤は、腸組織への薬物の拡散を促進するように設計される。製剤は、薬物を徐々に、迅速に、または段階的（パルス状）に放出するように設計することができる。
【０１２８】
従って、本出願は、食物の影響を受けない用量負荷の増加及び溶解度の改善を有する医薬組成物を提供する。
【０１２９】
使用方法
本明細書に記載の状態を処置するための方法も本明細書に含まれる。一態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、それを必要とする患者への単剤療法としての化合物１の投与を含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法が本明細書に提供され、方法は、それを必要とする患者に、単剤としての有効量の化合物１を投与することを含む。別の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法が本明細書に提供され、方法は、それを必要とする患者に、単一の有効成分としての化合物１を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルを投与することを含む。
【０１３０】
別の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、それを必要とする患者に、別の療法と組み合わせて、化合物１を投与することを含む。そのような方法は、追加療法の投与前に、投与と同時に、または投与後に化合物１を投与することを含んでもよい。特定の態様では、そのような方法は、相加的または相乗的効果を有する。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法が本明細書で提供され、方法は、それを必要とする患者に、有効量の化合物１及び有効量の別の療法を投与することを含む。
【０１３１】
特定の態様では、ＤＨＯＤＨの産生の抑制を受けやすい任意の状態を、本明細書で提供される方法に従って処置することができる。別の特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って処置される状態は、急性または慢性白血病からなる群より選択される白血病であり、急性白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤血病型白血病、もしくは骨髄異形成症候群から選択され、慢性白血病は、骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病；または真性赤血球増加症などから選択される。
【０１３２】
投薬量及び投与
本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物またはその医薬組成物は、有益なまたは治療効果をもたらす量で、様々な経路により、それを必要とする対象に投与することができる。化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、それを必要とする対象に経口投与されてもよい。化合物１またはその医薬組成物の経口投与は、そのような処置を必要とする対象が、化合物または医薬組成物を服用するためのレジメンを遵守することを容易にし得る。従って、特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。
【０１３３】
医薬組成物または本明細書で提供される化合物１の形態は、食物または水の有無にかかわらず、経口投与することができる。
【０１３４】
他の投与経路としては、静脈内、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、吸入、経皮、局所、経粘膜、頭蓋内、腫瘍内、硬膜外、及び滑液内が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に全身（例えば、非経口）投与される。別の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に局所的に（例えば、腫瘍内に）投与される。一態様では、化合物１またはその医薬組成物は、化合物が血液脳関門を通過することを可能にする経路を介して（例えば、経口的に）投与される。
【０１３５】
１つ以上の追加療法と組み合わせた化合物１の投与を含む本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物及び１つ以上の追加療法は、同じ経路または異なる投与経路により投与されてもよい。
【０１３６】
化合物１またはその医薬組成物の投薬量及び投与頻度は、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、それを必要とする対象に投与され、あらゆる副作用を最小限に抑えながら有効であろう。化合物１またはその医薬組成物の正確な投薬量及び投与頻度は、処置を必要とする対象に関連する要因に照らして、施術者により決定することができる。考慮され得る要因は、病状の重篤度、対象の全体的な健康状態、年齢、体重、及び対象の性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感受性、ならびに療法への耐性／応答を含む。化合物１またはその医薬組成物の投薬及び投与の頻度は、十分なレベルの化合物を提供するために、または所望の効果を維持するために、経時的に調整されてもよい。
【０１３７】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に記載の状態を１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回処置するための方法に従って、対象に投与される。一部の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って対象に、１日おきに（すなわち、隔日で）１回、２回、３回、もしくは４回、２日に１回、２回、３回、もしくは４回、３日に１回、４日に１回、２回、３回、もしくは４回、５日に１回、２回、３回、もしくは４回、１週間に１回、２回、３回、もしくは４回、２週間に１回、２回、３回、もしくは４回、３週間に１回、２回、３回、もしくは４回、４週間に１回、２回、３回、もしくは４回、５週間に１回、２回、３回、もしくは４回、６週間に１回、２回、３回、もしくは４回、７週間に１回、２回、３回、もしくは４回、または８週間に１回、２回、３回、もしくは４回投与される。特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、本明細書に記載の状態を周期的に処置するための方法に従って、対象に投与され、化合物または医薬組成物は、一定期間投与され、休止期間が続く（すなわち、化合物または医薬組成物は、一定期間投与されない）。
【０１３８】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、以下のうちの１つ以上を達成する投薬量及び投与頻度で、本明細書で提供される新生物を処置するための方法に従って、それを必要とする対象に投与される：（ｉ）本明細書に記載の状態を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルの、ＤＨＯＤＨもしくは他の血管新生もしくは炎症性メディエーターの産生及び／もしくは濃度、または腫瘍血流もしくは代謝の変化、または腫瘍周囲の炎症もしくは浮腫を減少させる、（ｉｉ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルの以下の：ＤＨＯＤＨのうちの１つ、２つ、３つ以上、または全ての濃度を減少させる、（ｉｉｉ）新生物を有する対象において、新生物及び／またはそれと関連する１つ以上の症状の重症度を低減または改善する、（ｉｖ）新生物を有する対象において、新生物と関連する症状数及び／または１つ以上の症状の持続期間を低減させる、（ｖ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、新生物と関連する１つ以上の症状の発症、進行、または再発を予防する、（ｖｉ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、腫瘍のサイズを低減させる、（ｖｉｉ）対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、悪性新生物と関連する血管新生を低減させる、及び／あるいは、（ｖｉｉ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、別の療法の治療効果を増強または改善する。
【０１３９】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、以下のうちの１つ以上をもたらす投薬量及び投与頻度で、本明細書で提供される腫瘍性または非腫瘍性状態を処置するための方法に従って、それを必要とする対象に投与される：（ｉ）腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象、または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルの血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の数の減少、（ｉｉ）状態を有する対象の血液中の腫瘍細胞と関連する循環ＤＮＡまたはＲＮＡの減少、（ｉｉｉ）約６ヶ月以上、約７ヶ月以上、約８ヶ月以上、約９ヶ月以上、または約１２ヶ月以上の、腫瘍性または非腫瘍性の状態を有する患者の生存期間、（ｉｖ）腫瘍性状態を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける腫瘍性状態と関連する腫瘍の退行及び／または腫瘍性状態と関連する腫瘍の進行の抑制、（ｖ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、新生物の成長の低減及び／または新生物と関連する腫瘍の腫瘍サイズ（例えば、体積、断面積、もしくは直径）の減少、（ｖｉ）当業者に利用可能な従来の方法、例えば、直腸指診、超音波（例えば、経直腸超音波）、ＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＤＣＥ−ＭＲＩ、及びＭＲＩ、により測定された場合、標準療法の投与後の新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおいて、新生物と関連する腫瘍のサイズが維持され、及び／または腫瘍が増加しないか、または類似の腫瘍の増加よりも増加しない、（ｖｉｉ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける新生物と関連する腫瘍の形成の低減、（ｖｉｉｉ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける、新生物と関連する原発性、局所性、及び／または転移性腫瘍の根絶、除去、または制御、（ｉｘ）新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルにおける、悪性新生物と関連する転移の数またはサイズの減少、（ｘ）腫瘍の再発の低減または抑制、（ｘｉ）腫瘍と関連する浮腫または炎症の低減、（ｘｉｉ）腫瘍の血管新生の抑制または低減、（ｘｉｉｉ）病的血管形成の低減；及び／または（ｘ）悪性新生物を有する対象または事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデルおける、事前に確立された腫瘍もしくは新生物の成長の低減及び／または事前に確立された腫瘍の腫瘍サイズ（例えば、体積、断面積、もしくは直径）の減少。
【０１４０】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物は、以下のうちの１つ以上を達成する投薬量及び投与頻度で、本明細書で提供される非腫瘍性状態を処置するための方法に従って、それを必要とする対象に投与される：（ｉ）ＤＨＯＤＨまたは他の血管新生または炎症性メディエーターの産生または濃度を減少させる、（ｉｉ）非腫瘍性状態を有する対象または動物モデルの以下の：ＤＨＯＤＨのうちの１つ、２つ、３つ以上、または全ての濃度を減少させる、（ｉｉｉ）非腫瘍性状態を有する対象における、非腫瘍性状態及び／またはそれと関連する１つ以上の症状の重症度を低減または改善する、（ｉｖ）非腫瘍性状態を有する対象における、症状数及び／または非腫瘍性状態と関連する１つ以上の症状の持続期間を低減させる、（ｖ）非腫瘍性状態を有する対象における非腫瘍性状態と関連する１つ以上の症状の発症、進行、または再発を予防する、（ｖｉ）非腫瘍性状態と関連する炎症を低減させる、（ｖｉｉ）対象または動物モデルにおける非腫瘍性状態と関連する病的血管新生を低減させる、及び／または、（ｖｉｉｉ）非腫瘍性状態を有する対象または動物モデルにおける別の療法の治療効果を増強または改善する。
【０１４１】
一態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、単位用量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含む。投薬量は、有効であると決定された頻度で投与されてもよい（例えば、１日に、１日おきに１回、２回、または３回、１週間に、２週間に、または１ヶ月に１回または２回）。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．１ミリグラム（ｍｇ）〜約３００００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、もしくは約５００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、またはその間の任意の範囲に及ぶ単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、または４０ｍｇの単位用量の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１６００ｍｇ、３２００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、５５００ｍｇ、６０００ｍｇ、７０００ｍｇ、７５００ｍｇ、８０００ｍｇなどの単位用量の化合物１またはその医薬組成物量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１４２】
一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、少なくとも約０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１６００ｍｇ、３２００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、５５００ｍｇ、６０００ｍｇ、７０００ｍｇ、７５００ｍｇ、８０００ｍｇなどの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約３５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、または約８０ｍｇ未満の単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１４３】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、またはそれらの間の任意の範囲の単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。他の特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約２０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１６００ｍｇ、３２００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、５５００ｍｇ、６０００ｍｇ、７０００ｍｇ、７５００ｍｇ、８０００ｍｇなどの単位用量の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の態様では、単位用量の化合物またはその医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回；１日おきに（すなわち、隔日）１回、２回、または３回；２日に１回、２回、または３回；３日に１回、２回、または３回；４日に１回、２回、または３回；５日に１回、２回、または３回；１週間に、２週間に、または１ヶ月に１回、２回、または３回、対象に投与され、投薬量は、経口投与されてもよい。
【０１４４】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日当たり約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはその間の任意の範囲に及ぶ単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。
【０１４５】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日１回、約２００ｍｇの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を経口投与することを含む。別の特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日２回、約１００ｍｇの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。別の特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日４回、約５０ｍｇの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を経口投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日２回、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇの単位用量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。
【０１４６】
一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１平方メートル当たりのｍｇ（ｍｇ／ｍ2）として表される投薬量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含む。化合物のｍｇ／ｍ2は、ヒト用量当量のｍｇ／ｍ2の用量を得るために、例えば、動物の場合の変換係数に１キログラム当たりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の動物の用量を乗じることにより決定されてもよい。規制当局への提出の場合、ＦＤＡは、以下の換算係数を推奨し得る：マウス＝３、ハムスター＝４．１、ラット＝６、モルモット＝７．７（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０（４）：２１９−２４４（１９６６）に基づく）。ヒトの身長及び体重は、体表面積のＢｏｙｄの式を適用するヒトの体表面積を計算するために使用されてもよい。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2の範囲またはその間の任意の範囲の量の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１４７】
本明細書に記載の状態を処置するための方法で使用され得る化合物１または医薬組成物の他の非限定の例示的な用量としては、対象または試料の重量１ｋｇ当たりのｍｇ量が挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。これらの態様に従って、投薬量は、１日に、１日おきに１回、２回、もしくは３回、または１週間に１回もしくは２回投与されてもよく、投薬量は、経口投与されてもよい。
【０１４８】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。これらの態様に従って、投薬量は、１日に、１日おきに１回、２回、もしくは３回、または１週間に１回もしくは２回投与されてもよく、投薬量は、経口投与されてもよい。
【０１４９】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日２回、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日２回、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇの投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。特定の具体的な態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１日２回、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇの投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。
【０１５０】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、化合物の目標血漿中濃度を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、または約０．１μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬの範囲の化合物の血漿中濃度を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、約０．１〜約５０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、または約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲の化合物の血漿中濃度を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。そのような血漿中濃度を達成するために、化合物１またはその医薬組成物は、投与経路に応じて、０．００１μｇ〜１００，０００ｍｇで変動する用量で投与されてもよい。特定の態様では、化合物１のその後の用量は、対象に投与された化合物またはその医薬組成物の初期用量で達成される化合物の血漿中濃度に基づいて適切に調整されてもよい。
【０１５１】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、ＤＨＯＤＨの目標血漿中濃度を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、記載の状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、または約４ｐｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲のＤＨＯＤＨの血漿中濃度を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。そのような血漿中濃度を達成するために、化合物１またはその医薬組成物は、投与経路に応じて、０．１ｐｇ〜１００，０００ｍｇで変動する用量で投与されてもよい。特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物のその後の用量は、対象に投与された化合物またはその医薬組成物の初期用量で達成されるＤＨＯＤＨの血漿中濃度に基づいて適切に調整されてもよい。
【０１５２】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性もしくは非腫瘍性状態を有する対象または動物モデル（例えば、事前に確立されたヒト腫瘍を有する動物モデル）において、例えば、全身オートラジオグラフィーなどの当該技術分野で既知の任意のイメージング手法により決定された所望の組織対化合物の血漿中濃度の比を達成する投薬量の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５３】
一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、１回以上の用量の有効量の化合物１または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、有効量は、各用量に対して同じあってもなくてもよい。特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物の第１の用量は、それを必要とする対象に第１の期間投与され、その後、化合物１の第２の用量は、対象に第２の期間投与される。第１の用量が第２の用量より多くても、第１の用量が第２の用量より少なくてもよい。化合物１の第３の用量はまた、それを必要とする対象に第３の期間で投与されてもよい。
【０１５４】
一部の態様では、本明細書に記載される投薬量は、投与される総量を指し、つまり、複数の化合物が投与される場合、一部の態様では、投薬量は、投与される総量に相当する。特定の態様では、経口組成物は、約５重量％〜約９５重量％の化合物を含有する。
【０１５５】
本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、それを必要とする対象が化合物１または医薬組成物を投与される期間は、有効であると判定される期間であろう。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、腫瘍性または非腫瘍性状態と関連する１つ以上の症状の重症度及び／または数が減少するまで、化合物１またはその医薬組成物を一定期間投与することを含む。
【０１５６】
一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を最長４８週間投与することを含む。他の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、最長４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２６週間（０．５年間）、５２週間（１年間）、７８週間（１．５年間）、１０４週間（２年間）、または１３０週間（２．５年間）以上、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を無期限に投与することを含む。一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を一定期間投与し、化合物またはその医薬組成物の投与が再開される前に休止期間（すなわち、化合物が投与されない期間）が続く。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、周期的に、例えば、１週間サイクル、２週間サイクル、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクル、６週間サイクル、８週間サイクル、９週間サイクル、１０週間サイクル、１１週間サイクル、または１２週間サイクルで、化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。そのようなサイクルでは、化合物１またはその医薬組成物は、１日１回、２回、３回、または４回投与されてもよい。特定の態様では、本明細書に提示される前立腺状態を処置するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を４週間のサイクルで１日２回投与することを含む。
【０１５７】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物の投与期間は、１つ以上のバイオマーカーモニタリングパラメーター、例えば、ＤＨＯＤＨまたは他の血管新生もしくは炎症性メディエーター（例えば、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、ＩＬ−６またはＩＬ−８）の濃度；腫瘍のサイズ、血流、または代謝；腫瘍周囲の炎症または浮腫により決定されてもよい。特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物の投与期間は、１つ以上のモニタリングパラメーター、例えば、ＤＨＯＤＨまたは他の血管新生もしくは炎症性メディエーター（例えば、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、ＩＬ−６またはＩＬ−８）の濃度；腫瘍のサイズ、血流、または代謝；及び／あるいは腫瘍周囲の炎症または浮腫に基づいて調整されてもよい。
【０１５８】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、食事（例えば、朝食、昼食、または夕食）の前に、それと同時に、またはその後に、それを必要とする対象に投与される。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に、朝（例えば、午前５時〜午後１２時）に投与される。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、正午（すなわち、午後１２時）に、それを必要とする対象に投与される。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、午後（例えば、午後１２時〜午後５時）、夕方（例えば、午後５時〜就寝時間）、及び／または就寝前に、それを必要とする対象に投与される。
【０１５９】
特定の態様では、化合物１またはその医薬組成物の用量が、１日１回、１日２回、１日３回；１日おきに（すなわち、隔日）１回、２回、または３回；２日に１回、２回、または３回；３日に１回、２回、または３回；４日に１回、２回、または３回；５日に１回、２回、または３回；１週間に、２週間に、または１ヶ月に１回、２回、または３回、対象に投与される。
【０１６０】
併用療法
化合物１を１つ以上の追加療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載の状態の処置のための併用療法が本明細書に提示される。特定の態様では、有効量の化合物を有効量の別の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載の状態の処置のための併用療法が本明細書に提示される。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語は、化合物の投与との関連で、本明細書に記載の状態の処置に使用される１つ以上の追加療法（例えば、薬剤、手術、または放射線）の投与前の、それと同時の、またはそれの後の化合物の投与を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、１つ以上の化合物及び１つ以上の追加療法が対象に投与される順序を制限するものではない。特定の態様では、化合物の投与及び１つ以上の追加療法の投与間の時間間隔は、約１〜５分、１〜３０分、３０分〜６０分、１時間、１〜２時間、２〜６時間、２〜１２時間、１２〜２４時間、１〜２日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１５週間、２０週間、２６週間、５２週間、１１〜１５週間、１５〜２０週間、２０〜３０週間、３０〜４０週間、４０〜５０週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、またはその間の任意の期間であってよい。特定の実施形態では、化合物及び１つ以上の追加療法は、１日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、または５年未満隔てて投与される。
【０１６２】
一部の態様では、本明細書に記載の併用療法は、化合物１を毎日投与すること、及び１つ以上の追加療法を１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月（例えば、約８週間）に１回、３ヶ月（例えば、約１２週間）に１回、または４ヶ月（例えば、約１６週間）に１回投与することを含む。特定の態様では、化合物１及び１つ以上の追加療法が、対象に周期的に投与される。サイクリング療法は、一定期間の化合物の投与、続いて、一定期間の１つ以上の追加の療法の投与、及びこの逐次投与を繰り返すことを含む。特定の態様では、サイクリング療法は、化合物または追加の療法が一定期間（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、２０週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、２年、または３年）投与されない休止期間も含んでもよい。一態様では、投与されるサイクル数は、１〜１２サイクル、２〜１０サイクル、または２〜８サイクルである。
【０１６３】
一部の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、追加療法と組み合わせて化合物を投与する前に、化合物１を単剤として一定期間投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するための方法は、追加療法と組み合わせて化合物１を投与する前に、追加療法を単独で一定期間投与することを含む。
【０１６４】
一部の態様では、本明細書に提示される方法に従って、化合物１及び１つ以上の追加療法を投与することは、化合物または該１つ以上の追加療法を単独で投与することと比較して相加効果を有する。一部の態様では、本明細書に提示される方法に従って、化合物及び１つ以上の追加療法を投与することは、化合物または該１つ以上の追加療法を単独で投与することと比較して相乗効果を有する。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、１つ以上の追加療法（例えば、薬剤）と組み合わせた化合物の投与の効果を指し、これは、その組み合わせは、任意の２つ以上の単一の療法（例えば、薬剤）の相加効果よりも効果的である。特定の態様では、併用療法の相乗効果により、化合物もしくは追加療法のより低い投薬量（例えば、準最適の用量）及び／または対象への化合物もしくは追加療法のより低い頻度の投与が可能になる。特定の態様では、化合物もしくは追加療法の低投薬量を利用する能力及び／または化合物もしくは該追加療法を投与する能力は、本明細書に記載の状態の処置において、それぞれ、化合物または該追加療法の有効性を低下させずに、対象へのそれぞれ化合物または該追加療法の投与と関連する毒性を少ない頻度ではあるが低減させる。一部の態様では、相乗効果は、本明細書に記載の状態を処置する際の化合物及び該追加療法のそれぞれの有効性が改善される。一部の態様では、化合物及び１つ以上の追加療法の組み合わせの相乗効果は、任意の単一の療法の使用と関連する有害または望ましくない副作用を回避または低減する。
【０１６６】
化合物１及び１つ以上の追加療法との組み合わせは、同じ医薬組成物中で対象に投与することができる。あるいは、化合物及び１つ以上の追加療法を、別々の医薬組成物で対象に同時に投与することができる。化合物１及び１つ以上の追加療法は、別々の医薬組成物中で対象に逐次投与することができる。化合物１及び１つ以上の追加療法はまた、同じまたは異なる投与経路により対象に投与されてもよい。
【０１６７】
本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載の状態を処置するための従来または既知の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に化合物１を投与することを含む。本明細書に記載の状態またはそれと関連する状態に対する他の療法は、１つ以上の症状を制御または緩和することを目的とする。従って、一部の態様では、本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に鎮痛剤、または本明細書に記載の状態もしくはそれと関連する状態と関連する１つ以上の症状を緩和もしくは制御することを目的とする他の療法を投与することを含む。
【０１６８】
化合物１と組み合わせて使用され得る抗腫瘍剤の具体例としては、ホルモン薬（例えば、アロマターゼ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体拮抗薬、またはアンドロゲン拮抗薬）、化学療法薬（例えば、微小管分解遮断薬、抗代謝物、トポイソメラーゼ阻害薬、及びＤＮＡ架橋剤または損傷剤）、抗血管新生薬（例えば、ＶＥＧＦ拮抗薬、受容体拮抗薬、インテグリン拮抗薬、血管標的薬（ＶＴＡ）／血管破壊薬（ＶＤＡ））、放射線療法、及び従来の手術が挙げられる。
【０１６９】
化合物１と組み合わせて使用され得るホルモン薬の非限定例としては、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＭ、及びエストロゲン受容体拮抗薬が挙げられる。アロマターゼ阻害薬であるホルモン薬は、ステロイド性または非ステロイド性であってよい。非ステロイド性ホルモン薬の非限定例としては、レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾール、及びボロゾールが挙げられる。ステロイドホルモン薬の非限定例としては、アロマシン（エキセメスタン）、フォルメスタン、及びテストトラクトンが挙げられる。ＳＥＲＭであるホルモン薬の非限定例としては、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）としてブランド化／販売される）、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、フェマレル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、及びトレミフェンが挙げられる。エストロゲン受容体拮抗薬であるホルモン薬の非限定例としては、フルベストラントが挙げられる。他のホルモン薬としては、アビラテロン及びロナプリサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
化合物１と組み合わせて使用され得る化学療法薬の非限定例としては、微小管分解遮断薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害薬、及びＤＮＡ架橋剤または損傷剤が挙げられる。微小管分解遮断薬である化学療法薬としては、タキセン（例えば、パクリタキセル）、ドセタキセル、アブラキサン、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセル）、エポチロン（例えば、イクサベピロン）、ならびにビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビンクリスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
代謝拮抗薬である化学療法薬は、葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、プリン代謝拮抗薬（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）、ピリミジン代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、カプシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、テガフール）、及びデオキシリボヌクレオチド代謝拮抗薬（例えば、ヒドロキシウレア）を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
トポイソメラーゼ阻害薬である化学療法薬は、クラスＩ（カンレンボク）トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びベサンプレカン）；クラスＩＩ（ポドフィラム）トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドまたはＶＰ−１６、及びテニポシド）；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ドキシル、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、及びゾルビシン）；ならびにアントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン及びピキサントロン）を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
ＤＮＡ架橋剤（またはＤＮＡ損傷剤）である化学療法薬は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラシルマスタード、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホルアミド、トリアジクオン、トリエチレンメラミン）；アルキル化様薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）；非従来型ＤＮＡ架橋剤（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド）、アルトレタミン、ミトブロニトール）；及び挿入剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、及びプリカマイシン）を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
化合物１と組み合わせて使用され得る抗血管新生薬の非限定例としては、ＶＥＧＦ拮抗薬、受容体拮抗薬、インテグリン拮抗薬（例えば、ビタキシン、シレンギチド、及びＳ２４７）、ならびにＶＴＡ／ＶＤＡ（例えば、フォスブレタブリン）が挙げられる。ＶＥＧＦ拮抗薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ及びラニビズマブ）、ＶＥＧＦトラップ（例えば、アフリベルセプト）、ＶＥＧＦアンチセンスまたはｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡ、及びアプタマー（例えば、ペガプタニブ）を含むが、これらに限定されない。受容体拮抗薬である抗血管新生薬は、抗体（例えば、ラムシルマブ）及びキナーゼ阻害薬（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、セジラニブ、パンゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、及びＡＧ−０１３９５８）、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬を含むが、これらに限定されない。抗血管新生薬の他の非限定例としては、ＡＴＮ−２２４、アネコルタブアセタート、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグなどの微小管解重合阻害薬、及びコラーゲン１８（エンドスタチン）などのタンパク質またはタンパク質フラグメントが挙げられる。
【０１７５】
化合物１と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定例としては、以下が挙げられる：
（１）ロボスタチンなどのスタチン、
（２）ラパマイシン、エボロリムス、及びデフォロリムスとしても知られるシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、
（３）ティピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、
（４）ピルフェニドンなどの抗線維化薬、
（５）ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ｂなどのペグ化インターフェロン、
（６）メチルフェニデートなどのＣＮＳ刺激薬、
（７）抗ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ）及びキナーゼ阻害薬（例えば、ラパチニブ）などのＨＥＲ−２拮抗薬、
（８）抗ＩＧＦ−１抗体（例えば、ＡＶＥ１６４２及びＩＭＣ−Ａ１１）またはＩＧＦ−１キナーゼ阻害薬などのＩＧＦ−１拮抗薬、
（９）抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツママブ）またはＥＧＦＲキナーゼ阻害薬（例えば、エルサンプルニブ；ゲフィチニブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１拮抗薬、
（１０）ボスチニブまたはダサチニブなどのＳＲＣ拮抗薬、
（１１）セリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害薬、
（１２）レスタウルチニブなどのヤヌスキナーゼ２阻害薬、
（１３）ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害薬、
（１４）アナグレリドなどのホスホジエステラーゼ阻害薬、
（１５）チアゾフリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、
（１６）マソプロコールなどのリポキシゲナーゼ阻害薬、
（１７）エンドセリン拮抗薬、
（１８）トレチノインまたはアリトレチノインなどのレチノイド受容体拮抗薬、
（１９）レナリドマイド、ポマリドマイド、またはサリドマイドなどの免疫調節薬、
（２０）イマチニブ、ダサチニブ、エルサンプラニブ、ニサンプラニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、またはＴＧ１００８０１などのキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）阻害薬、
（２１）セレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬、
（２２）フィルグラスチムなどのヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、
（２３）フォリン酸またはロイコボリンカルシウム、
（２４）インテグリンα５β１−拮抗薬などのインテグリン拮抗薬、
（２５）酸化防止剤でもあるＯＴ−５５１などの核因子カッパベータ（ＮＦ−κβ）拮抗薬、
（２６）ＣＵＲ６１４１４、シクロパミン、ＧＤＣ−０４４９、及び抗ヘッジホッグ抗体などのヘッジホッグ阻害薬、
（２７）ＳＡＨＡ（ボリノスタットとしても知られる）、ＰＣＩ−２４７８１、ＳＢ９３９、ＣＨＲ−３９９６、ＣＲＡ−０２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ−２６４８１５８５、またはＰＣＩ−２４７８１などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、
（２８）イソトレチノインなどのレチノイド、
（２９）ＨＧＦ／ＳＦモノクローナル抗体などの肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）拮抗薬、
（３０）抗新生物薬などの合成化学物質、
（３１）ロサイグリタゾンなどの抗糖尿病薬、
（３２）クロロキンなどの抗マラリア薬及び殺アメーバ薬、
（３３）ＲＭＰ−７などの合成ブラジキニン、
（３４）ＳＵ−１０１などの血小板由来成長因子受容体阻害薬、
（３５）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、ならびにＰＤＧＦＲベータ、例えば、ＳＵ５４１６及びＳＵ６６６８の受容体チロシンキナーゼ阻害薬、
（３６）スルファサラジンなどの抗炎症薬、
（３７）トシリズマブなどのＩＬ−６経路阻害薬、ならびに
（３８）ＴＧＦ−ベータアンチセンス療法。
【０１７６】
化合物１と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定例としては、天然に存在するゴナドトロピン放出ホルモンの合成ノナペプチドアナログ、例えば、ロイプロリドアセタート；非ステロイド性抗アンドロゲン、例えば、フルタミドまたはニルタミド；非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害薬、例えば、ステロイドホルモン、例えば、プロゲステロン；抗真菌、例えば、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；リン酸エストラムスチンナトリウム；ならびに、ビスホスホナート、例えば、パミドロナート、アレンドロナート、及びリセドロナートが挙げられる。
【０１７７】
化合物１と組み合わせて使用され得る療法の他の具体例としては、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体、例えば、抗ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
化合物１と組み合わせて使用され得る療法の追加の具体例としては、免疫療法と関連する薬剤、例えば、サイトカイン、インターロイキン、及びワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
化合物１と組み合わせて療法として使用することができる本明細書に記載の状態と関連する副作用を緩和する薬剤の具体例としては、制吐剤、例えば、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、ロラゼパム、及びデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
特定の態様では、本明細書に記載の状態を処置するために本明細書で提供される併用療法は、副作用、例えば、出血（通常、一過性、低悪性度の鼻血）、動脈及び静脈血栓症、高血圧、創傷治癒の遅延、無症候性タンパク尿、鼻中隔穿孔、高血圧と関連する可逆性後頭白質脳症症候群、めまい、運動失調、頭痛、嗄声、悪心、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄抑制、疲労、甲状腺機能低下症、ＱＴ間隔延長、または心不全、を処置及び／または管理するために使用される１つ以上の薬剤と組み合わせて化合物１を投与することを含む。
【０１８１】
特定の実施形態では、化合物１は、本明細書に記載の状態を処置するために、主にＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物（例えば、抗うつ薬（例えば、三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬など）、抗精神病薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、または特定の種類の抗不整脈薬）と組み合わせて使用されない。
【０１８２】
キット
化合物１またはその医薬組成物が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットが本明細書で提供される。さらに、状態の処置に有用な１つ以上の他の療法、または他の関連薬剤を、医薬品パックまたはキットに含むこともできる。本明細書に記載の医薬組成物の成分のうちの１つ以上が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも本明細書で提供される。薬剤または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形式の通知は、任意に、そのようなキットと関連し得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の、機関による承認を表す。
【０１８３】
患者集団
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、本明細書に記載される状態を有するか、またはそれと診断されるヒトである。他の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、本明細書に記載の状態に罹患しやすいか、または感受性のあるヒトである。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、本明細書に記載の状態を発症するリスクのあるヒトである。
【０１８４】
一態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、ヒト乳児である。別の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、ヒト幼児である。別の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、ヒト小児である。別の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、ヒト成人である。別の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、中年ヒトである。別の態様では、本明細書で提供される方法に従って、本明細書に記載の状態について処置される対象は、高齢ヒトである。
【０１８５】
特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物について処置される対象は、骨、肺、及び肝臓などの身体の他の領域に転移した悪性新生物を有する。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物について処置される対象は、寛解期の新生物を有する。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物について処置される対象は、腫瘍性状態の再発を有する。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って処置される対象は、新生物と関連する１つ以上の腫瘍の再発を経験している。
【０１８６】
特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って新生物または非腫瘍性状態について処置された対象は、約１〜約５歳、約５〜１０歳、約１０〜約１８歳、約１８〜約３０歳、約２５〜約３５歳、約３５〜約４５歳、約４０〜約５５歳、約５０〜約６５歳、約６０〜約７５歳、約７０〜約８５歳、約８０〜約９０歳、約９０〜約９５歳、または約９５〜約１００歳、またはその間の任意の年齢のヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非新生物状態について処置される対象は、１８歳以上であるヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、１歳〜１８歳の年齢のヒト小児である。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って新生物または非腫瘍性状態について処置された対象は、１２歳〜１８歳の年齢のヒトである。特定の態様では、対象は、男性ヒトである。別の態様では、対象は、女性ヒトである。一態様では、対象は、妊娠していないか、または授乳していない女性ヒトである。一態様では、対象は、妊娠しているか、または妊娠する予定／可能性があるか、または授乳中である女性である。
【０１８７】
特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、免疫不全状態または免疫抑制状態にあるヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、免疫抑制療法を受けるか、または免疫抑制療法で回復しているヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、悪性の新生物（例えば、転移性がん）、ＡＩＤＳ、または細菌感染症を有するか、またはこれになるリスクのあるヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、手術、薬物療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、及び／または放射線療法を受けるか、または受ける予定があるか、または受けているヒトである。
【０１８８】
特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、ＶＥＧＦ療法を必要とし得る状態、例えば、脳卒中または心血管状態、に罹患し、化合物以外の抗血管新生療法の投与は、禁忌であってよい。例えば、特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、脳卒中に罹患しているか、または心血管状態に罹患する。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、循環障害を経験しているヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、糖尿病性多発神経障害または糖尿病性神経障害を有するヒトである。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、ＶＥＧＦタンパク質療法を受けるヒトである。他の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、ＶＥＧＦタンパク質療法を受けるヒトではない。
【０１８９】
一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、化合物以外の療法に対する任意の副作用または不耐性が生じる前に、化合物もしくはその医薬組成物、または併用療法が投与される。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、難治性患者である。特定の態様では、難治性患者は、標準療法（例えば、手術、放射線、抗アンドロゲン療法、及び／または化学療法などの薬物療法）に不応の患者である。特定の態様では、新生物または非新生物性状態を有する患者は、新生物もしくは非新生物状態が有意に根絶されていない、及び／または１つ以上の症状が有意に緩和されていない場合、治療に不応である。患者が難治性であるかどうかの判定は、そのような文脈で「難治性」の当該技術分野で認められた意味を使用して、新生物または非腫瘍性状態の処置の有効性をアッセイするための当該技術分野で既知の任意の方法により、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで行うことができる。種々の態様では、新生物を有する患者は、新生物と関連する１つ以上の腫瘍が減少していないか、または増加している場合、難治性である。種々の態様では、新生物を有する患者は、１つ以上の腫瘍が別の臓器に転移及び／または広がる場合、難治性である。
【０１９０】
一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、化合物を用いる処置以外の治療に不応であるとわかっており、すでにこれらの療法中でないヒトである。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、１つ以上の従来の抗腫瘍性療法、例えば、手術、薬物療法、例えば、化学療法、抗アンドロゲン療法、または放射線をすでに受けているヒトである。これらの患者の中には、難治性患者、従来の療法には幼すぎる患者、及び既存の療法を用いて処置をしているにもかかわらず再発性腫瘍を有する患者を含む。
【０１９１】
一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、従来の療法に対する有害反応の影響を受けやすいヒトである。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、化合物１またはその医薬組成物の投与前に、療法、例えば、薬物療法、例えば、化学療法、手術、抗アンドロゲン療法、または放射線療法、を受けていないヒトである。他の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、化合物１の投与前に療法を受けているヒトである。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、以前の療法で有害な副作用を経験しているか、またはヒトへの許容できないレベルの毒性のために、以前の療法が中止されたヒトである。
【０１９２】
一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、以前に、別の抗血管新生療法（例えば、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、抗ＶＥＧＦＲモノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、または他の血管新生経路調節薬）に曝露していない。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、制御不能な高血圧、大出血、ＨＩＶ感染症、または最近の急性心血管事象を有さない。一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、心筋梗塞、不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、うっ血性心不全、脳血管障害、一過性虚血性発作、動脈血栓塞栓事象、または肺塞栓症を有する。
【０１９３】
一部の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、主にＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物を投与されない、投与されていない、及び／または投与される予定がない。特定の態様では、本明細書で提供される方法に応じて、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、主にＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物を、化合物またはその医薬組成物を投与される１、２、３、または４週間前に投与されておらず、且つ化合物または医薬組成物を投与される１、２、３、または４週間後に投与される予定がない。そのような薬物の例としては、一部の抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬及び選択的セロトニン取り込み阻害薬）、一部の抗精神病薬、一部のベータアドレナリン受容体遮断薬、及び特定の抗不整脈薬が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、タモキシフェンを投与されない、投与されていない、及び／または投与される予定がない。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、タモキシフェンを、化合物またはその医薬組成物を投与される１、２、３、または４週間前に投与されておらず且つ化合物または医薬組成物を投与された１、２、３、または４週間後に投与される予定がない。特定の態様では、本明細書で提供される方法に従って、新生物または非腫瘍性状態について処置される対象は、例えば、化合物またはその医薬組成物を投与される前の１、２、３、または４週間に、タモキシフェンを投与されている。
【０１９４】
具体例
本発明は、以下の非限定的な具体例を参照することによりさらに理解されるであろう。特に、実施例は、カプセル剤及び錠剤の剤形の使用、ならびに摂食状態または空腹状態の化合物（Ｃｐｄ）１の負荷、溶解度、及び生物学的利用能への賦形剤選択の影響、ならびに種々の組成物及び製剤中の化合物１及びポリマーを含むＳＤＩの安定性を示す。
【０１９５】
実施例１
噴霧乾燥中間体の溶解度実験
材料及び方法
以下の賦形剤及び他の材料を、本明細書に記載の製剤の調製に使用した（表２）。
表２
活性及び不活性材料
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【０１９６】
噴霧乾燥中間体を調製するためのプロセス
記載された組成物及び製剤で使用するために、化合物１ａまたは化合物１ｂの結晶形の溶液及び任意の賦形剤を、実験室規模の噴霧乾燥機であるＭｉｎｉ  Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を使用する噴霧乾燥で共沈させた。蠕動ポンプによりノズルを通して溶液を噴霧して、非晶形としての化合物１及び任意の共沈殿した賦形剤を含むＳＤＩを得た。得られたＳＤＩ試料は、残留溶媒を除去するために、ＲＴで２４時間の期間真空下に保った。
【０１９７】
「組成物」という用語は、本明細書に記載のＳＤＩ、及び当業者らに既知の手法を使用して溶液中で調製された任意の賦形剤を含む製品を指す。
【０１９８】
「製剤」という用語は、本明細書に記載の組成物、及び当業者らに既知の乾式混合手法を使用して調製された追加の賦形剤を含む製品を指す。
【０１９９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：３〜４０°２θの範囲にわたって、０．０１７°２θ／秒のスキャン速度で、Ｃｏ  αＫ放射線（λ＝１．７８９０Å）を備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ−５０００  Ｘ−ｒａｙ回折計を使用するＸＲＰＤで、ＳＤＩの結晶または多形特性を決定した。
【０２００】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：５０ｍＬ／分の窒素パージ下、２５〜２４０℃の温度範囲ならびに１０及び２５℃／分の加熱速度のＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計モデルＤＳＣ１を使用して、ＤＳＣ測定値を得た。インジウムをキャリブレーション標準として使用した。密封アルミニウムパン（４０μＬ）を使用して試料を分析した。
【０２０１】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡ分析を、自動化モジュラーＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１で実施した。分析を、５０ｍＬ／分でパージされた窒素の制御雰囲気下で行った。温度範囲は、１０℃／分の加熱速度で２５〜１２０℃であった。ＴＧＡの場合、試料を、酸化アルミニウムるつぼ（７０μＬ）に入れた。
【０２０２】
水分測定：水分測定を、Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ｔｉｔｒｉｎｏモデル７９５を使用するＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定で実施した。市販の試薬力価は、１ｍＬの試薬が約２ｍｇのＨ2Ｏに反応するような割合で、イミダゾール、ヨウ素、二酸化硫黄、及びエーテルを含有する。システムに好適な乾燥剤を装着し、正確に１０μＬの精製水を使用して３回の測定を実施する各シリーズの試料分析の前に、溶液をキャリブレーションした。これらの測定値の相対標準偏差は、２．０％以下に限られた。
【０２０３】
ポリマーの選択及び化合物の負荷
４０％〜７０％の範囲の化合物１の負荷を用いて、上記のプロセスを使用して、ＳＤＩバッチ（表３）を調製した。ＰＶＰ  Ｋ３０で作成されたＳＤＩバッチの場合、化合物１の最大負荷は、８０％であった。ＳＤＩのポリマーとしてＰＶＰ  Ｋ９０及びＨＰＭＣ  Ｅ５を評価するために、５０％〜７０％の範囲の負荷を選択した。室温（ＲＴ）で撹拌しながら、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ８０：２０の溶媒系（２００ｍＬ）に化合物１及びポリマーを溶解させることにより、各ＳＤＩバッチを得た。
表３
ポリマーの選択及び負荷
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本明細書に記載される場合、非晶形の安定性を判定するために、開放及びポリプロピレン（ＰＰ）でキャップされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内、加速条件４０℃／７５％相対湿度下で、ＳＤＩ試料をインキュベートした。
以下で、試料を評価した。
１−安定性ステーションでの時間ゼロ及び後続の時点での非晶質のＸＲＰＤ
２−時間ゼロでのＳＤＳ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３の水溶液（５％ｗ／ｗ）中の最長２４時間の動的溶解度、
３−安定性ステーションでの時間ゼロでのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムならびにその後の時点でのＤＳＣ、
４−時間ゼロでの水中の、ならびにＳＤＳ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３の水溶液（５％ｗ／ｗ）中の、０．４ｍｇ／ｍＬの代表的なｉｎ  ｖｉｖｏ濃度の化合物１の溶解度。
【０２０４】
噴霧乾燥プロセス及び結果
溶解度が改善された安定なＳＤＩを得るために、及び化合物１のｉｎ  ｖｉｖｏ沈殿または再結晶を回避するために、上記の噴霧乾燥手法を使用して、表３によるポリマーと複合体化した非晶質化合物１を含むＳＤＩを得た。
【０２０５】
ＳＤＩを生成するために、表４に示される噴霧乾燥プロセスパラメーターを使用して、結晶性化合物１ａまたは化合物１ｂを、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＨＰＭＣのいずれかと複合体化させた。各ＳＤＩの組成、及びに得られた収率は、表５に示される。
【０２０６】
表４に示されるように、高濃度の化合物１ａもしくは化合物１ｂで、及び／またはＰＶＰ９０を使用した場合は、収率を最大化するために、プロセスパラメーターを変更した。一般に、選択されたポリマーを溶媒系に容易に溶解させて、一部の非常に細かい粒子が懸濁液のままであるＳＤＩ試料９（ＨＰＭＣ  ５０％）を除いて、非粘性のクリア／透明な液体が得られた。
【０２０７】
表４では、入口温度（Ｉｎ）及び出口温度（Ｏｕｔ）が℃で示され、噴霧空気圧（Ａｉｒ）がｍｍで示され、噴霧ガス流量（Ｇａｓ）がＬ／時間で示され、吸引速度（Ａｓｐ）及びポンプ速度（Ｐｍｐ）が％で示され、体積流量（Ｖｏｌ）がｍ3／時間で示され、供給流量（Ｆｅｅｄ）がｍＬ／分で示される。製造業者の仕様書に従って、噴霧ガス流量を決定し、ポンプの運転時間に従って使用される溶液の体積により、実際の供給流量を計算した。
【０２０８】
「収率tot」という用語は、噴霧シリンダー、サイクロン、及び収集容器から回収された材料を組み合わせて計算された総収量のパーセンテージ（％）を指す。「収率ccv」という用語はサイクロン／収集容器から回収された合わせた量のパーセンテージ（％）を指す。
表４
噴霧乾燥プロセスパラメーター
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表５
ＳＤＩ収率
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【０２０９】
一般に、沈殿したＳＤＩ試料は、所望の粒径を有していたが、粒子は、粘着性を有していた。
【０２１０】
試料９及び１０のＳＤＩ試料を収集容器から単独で回収した。
【０２１１】
試料７及び８のＳＤＩ試料は、比較的不十分な流動性を有する微細な粘着性の凝集体を提供した。加えて、これらの試料は、噴霧乾燥中で繊維を形成した。５０％のＰＶＰ  Ｋ９０（試料７）の濃度は、乾燥チャンバー内で完全なフィラメント形成をもたらした。表５に示される範囲内でプロセスパラメーターを変更しても、繊維の形成は回避されなかった。繊維形成は、ＰＶＰ  Ｋ９０濃度の関数であるように見えた。ＰＶＰ  Ｋ９０を３０％に低減させる（試料ｈ）と、収集容器内で比較的低い収率（３０．８％）が得られた。
【０２１２】
ＳＤＩ分析結果
ＸＲＰＤ
共沈したＳＤＩバッチの非晶質含有量をＸＲＰＤで評価した。各ＳＤＩ試料のＸＲＰＤパターンは、非晶質材料に特有であった。
【０２１３】
ＴＧＡ
ＴＧＡ測定は、試料温度及び時間の関数としての質量損失率を示し、２５〜１２０℃では有意な質量損失はなかった。試験された生成物に、残留溶媒は検出されなかった。残留溶媒の揮発は通常、ＴＧＡ中の試料の初期重量損失と関連する。
【０２１４】
ＤＳＣ
ＤＳＣサーモグラムを、１０℃／分の加熱速度で得た。各ＳＤＩは、ガラス転移温度（ＧＴＴ）（℃）の８５℃〜１０５℃に吸熱ピーク（Ｅｎｄｏピーク）の変曲点を示した。熱容量（ＨＣ）（Ｊ／ｇ-1ｋ-1）が表６に示される。一般に、結果は、ガラス転移温度が、組成物に使用されるポリマーの量及びタイプの関数であることを示す。
【０２１５】
吸熱ピーク（Ｅｎｄｏ）（℃）は、異なる融点を有する種々の結晶変態の発生と関連し得る。発熱ピーク（Ｅｘｏ）（℃）は、結晶化、固−固転移、分解、または化学反応により説明することができる。各ピークのエンタルピー（Ｅｙ）（Ｊｇ-1）も表６に示される。
【０２１６】
試料３の場合、検出可能な発熱ピーク転移がみられなかった。試料５及び６の場合、通常は、材料の結晶化と関連する発熱転移がみられた。試料６の場合、融解プロセスを表す吸熱転移が、１５８℃〜２２４℃で発生した。発熱転移ピークの面積は、ＳＤＩ化合物１の濃度に正比例していた。
【０２１７】
試料８、９、及び１０の場合、検出可能な発熱ピークがみられなかった。
【０２１８】
試料４及び５の場合、それぞれ２０７及び２２１℃の融解温度を有する第２の小さな吸熱ピークが観察された。
【０２１９】
試料３及び６の場合、２５℃／分の加熱速度で得られた比較ＤＳＣサーモグラムは一般に、観察されたピークの面積の増加を示した。試料６の場合、２５℃／分のサーモグラムは、１０℃／分のサーモグラムと同様であり、２５℃／分での発熱ピーク温度のシフトがわずかに大きかった。
【０２２０】
「ＮＯ」という用語は、「観察されず」を表し、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」は表す。
表６
ＤＳＣ結果
2021532193.tif 000007
【０２２１】
水溶液へのＳＤＩ及び界面活性剤（５％ｗ／ｗ）の溶解度
結晶性化合物１ｂ及び非晶質ＳＤＩの溶解度を、ＲＴ、種々の水性媒体中で測定し、サンプリング時間は０時間及び２４時間であった（表７及び８）。ＳＤＳ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３から選択される界面活性剤を含む飽和溶液中で、結晶性化合物１ｂ及び非晶質ＳＤＩの水性懸濁液（５％ｗ／ｗ）を調製した。
【０２２２】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３溶液は、不透明であった。これは、全てのＧｅｌｕｃｉｒｅが可溶化されたとは限らないことを示す。溶液は、十分な材料を添加して飽和溶液になった時を判定できるほど十分に半透明ではなかった。その結果、溶液は、過剰Ｇｅｌｕｃｉｒｅが安定するように静置させ、溶解度実験のために上澄みを回収及び使用した。溶液中のＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３の正確な濃度は不明であった。ＳＤＩのＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３溶液は、２４時間後にかなりの沈殿を示した。
【０２２３】
「ＮＲ」という用語は、「再現可能ではない」を表し、「ＳＰ」という用語は、「有意な沈殿」を表す。
表７
溶解度（μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000008
表８
溶解度（μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000009
【０２２４】
試料ｃ及びｅのＳＤＳへの溶解度を確認した（表９）。ＳＤＳ溶液は、透明であり、容器にＳＤＩを過剰に追加した。溶液を５分間超音波処理し、２分間振とうし、５分間静置した。０．４５ｕｍナイロンフィルターを備えたシリンジを介してＨＰＬＣバイアルに、上清を移した。試料をすぐに注入した（システムは、溶解度試験を開始する前に、事前調整されている）。
表９
溶液（μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000010
※この値は、再現することができなかった。
【０２２５】
表８及び９に示される結果は、ＳＤＩでのＰＶＰ及びＨＰＭＣポリマーの選択が、界面活性剤の存在下で溶解度に影響を与えたことを示す。
【０２２６】
水溶液中のＳＤＩ（３００〜４００μｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（５％ｗ／ｗ）の溶解度
所望の用量負荷に応じて、種々の量のＳＤＩを、ＳＤＳ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３から選択される界面活性剤を含む飽和溶液に３７℃で溶解させた（表１０に示される）。
【０２２７】
例えば、７５％（０．３ｍｇ／ｍＬ）〜９５％（０．４ｍｇ／ｍＬ）のＳＤＩの量を、ポロキサマー４０７またはＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３を含む溶液に溶解させた。比較的少量のＳＤＩを、ＳＤＳ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４溶液に溶解させることができた。０．４ｍｇ／ｍＬの公称ＳＤＩ濃度で、ＳＤＳ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３溶液は、最長２時間ＳＤＩを溶液中に保持した。
【０２２８】
ＰＶＰ  Ｋ３０試料５及びＰＶＰ  Ｋ９０試料８の場合、７０％の化合物１の負荷でより高い溶解度を達成した。試料５及び８は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３及びポロキサマー４０７中でＳＤＩ濃度を、ＳＤＳ中である程度ＳＤＩ濃度を維持することが可能であった。
【０２２９】
ＨＰＭＣ  Ｅ５試料９及び１０の場合、ポロキサマー１８８を除く全ての溶液中で、約０．２〜約０．３ｍｇ／ｍＬのＳＤＩ濃度を維持した。試料９及び１０の場合、化合物１の負荷及び溶解度間に相関関係はなかった。
表１０
４００μｇ／ｍＬの溶液（μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000011
【０２３０】
実施例２
選択されたＳＤＩ−界面活性剤組成物の溶解度
５０〜６０％の最大の化合物１の負荷を有する組成物は、ＤＳＣ及びホットステージ顕微鏡データによると、高温で非晶形の限定的結晶化を示した。
【０２３１】
短期間の安定性実験は、化合物１の結晶化／再結晶化に関して、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＨＰＭＣ  Ｅ５のいずれの使用にも有意差がないことを示した。双方ともに、ＳＤＩに対して好ましい溶解度特性を示した。しかし、ＰＶＰ  ＳＤＩ及びＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ間の溶解比較により、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩの溶解プロファイルの大幅な改善が示された。
【０２３２】
ＨＰＭＣ  Ｅ５の溶解度
ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＰＭＣ  Ｅ５／Ｃｐｄ  １、及びＨＰＭＣ  Ｅ５／Ｃｐｄ  １／ポロキサマー４０７の溶解度を、種々の有機溶媒で試験した（表１１及び１２に示される結果を参照のこと）。組成物を、ＲＴで撹拌しながら溶媒に個別に分散させた。ＨＰＭＣ  Ｅ５及びポロキサマー４０７（使用時）を最初に溶解させて、５０：５０溶液を得、次に、化合物１を添加して、完全に溶解させ、続いて、ＤＣＭを添加して、８７．５：１２．５及び８６：１４の比の溶液を得た。
【０２３３】
表１２では、追加のＤＣＭを添加することにより、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（６５：３５）ＨＰＭＣ  Ｅ５溶液を使用して、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（７７：２３）溶媒系を調製した。
表１１
ＨＰＭＣ  Ｅ５（ｍｇ／ｍＬ）溶解度
2021532193.tif 000012
表１２
ＳＤＩ（化合物１／ＨＰＭＣ  Ｅ５／ポロキサマー４０７）溶解度
2021532193.tif 000013
【０２３４】
噴霧乾燥液中の固形分含有量
大規模製造用の噴霧乾燥溶液中の許容可能な固形物の最大量（すなわち、組み合わされた出発材料の溶解度）を、異なる溶媒系で評価した。ＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーを溶媒系に添加した後、ＲＴで撹拌しながら化合物１ｂを添加した。３０分後及び試料を最長７２時間静置した後に視覚的に、溶解度を評価した。
【０２３５】
表１３〜１６に示されるように、溶液中の許容可能な固形物の量は、時間、各出発材料の量、及び溶媒系に依存していた。
【０２３６】
表１３に示されるように、以下の実施例６で記載される、ＳＤＩ試料２８の手順を使用して、２つのステップで、溶媒系で使用されるＳＤＩを調製した。
【０２３７】
表１４に示されるように、ＳＤＩ試料２８の手順を使用して、２つのステップで、溶媒系で使用されるＳＤＩを調製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ系では、化合物１ｂ（３ｇｍ）及びＨＰＭＣ  Ｅ５（２ｇｍ）の組み合わせを、１００ｍＬの系に溶解させた（５％ｗ／ｖ）。「ＮＴ」という用語は、「試験せず」を表し、「ＶＳＳ」という用語は、「非常にわずかな沈降」を表し、「ＳＳ」という用語は、「わずかな沈殿」を表す。
【０２３８】
表１６に示されるように、化合物１ｂ（６ｇｍ）及びＨＰＭＣ  Ｅ５（４ｇｍ）の組み合わせを、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（５０：５０）（１００ｍＬ）に溶解させた（１０％ｗ／ｖ）。「ＶＳＳ」という用語は、「非常にわずかな沈殿」を表し、「ＳＳ」という用語は、「わずかな沈殿」を表す。
表１５に示されるように、化合物１ｂ（４．５ｇｍ）及びＨＰＭＣ  Ｅ５（３ｇｍ）の組み合わせを、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（６５：３５）（１００ｍＬ）に溶解させた（７．５％ｗ／ｖ）。「ＳＳ」という用語は、「わずかな沈殿」を表す。
表１３
固形分含有量（２．５％ｗ／ｖ）
2021532193.tif 000014
表１４
固形分含有量（５％ｗ／ｖ）
2021532193.tif 000015
表１５
固形分含有量（７．５％ｗ／ｖ）
2021532193.tif 000016
表１６
固形分含有量（１０．０％ｗ／ｖ）
2021532193.tif 000017
【０２３９】
ＳＤＩ−界面活性剤噴霧乾燥プロセス及び結果
上述の噴霧乾燥手法を使用した固体分散体で、化合物１／ポリマー／界面活性剤の共沈ＳＤＩ組成物を得た。プロセスパラメーターを、表１７に記載の条件に設定した。ＳＤＩの組成物及び収率は、表１８に示される。
【０２４０】
表１７では、入口温度（Ｉｎ）及び出口温度（Ｏｕｔ）が℃で示され、噴霧空気圧（Ａｉｒ）がｍｍで示され、噴霧ガス流量（Ｇａｓ）がＬ／時間で示され、吸引速度（Ａｓｐ）及びポンプ速度（Ｐｍｐ）が％で示され、体積流量（Ｖｏｌ）がｍ3／時間で示され、供給流量（Ｆｅｅｄ）がｍＬ／分で示される。製造業者の仕様書に従って、噴霧ガス流量を決定し、ポンプの運転時間に従って使用される溶液の体積により、実際の供給流量を計算した。
表１７
噴霧乾燥プロセスパラメーター
2021532193.tif 000018
【０２４１】
表１に示されるように、材料を溶媒系に溶解させて、非粘性の完全に透明な液体を得た。材料を溶媒混合物（２００ｍＬ）に溶解させることにより、試料１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、及び２０を調製した。
【０２４２】
試料１８及び１９の場合、ＨＰＭＣ  Ｅ５を５０：５０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ：２５ｍＬ）混合物に溶解させ、次に、界面活性剤を添加し、続いて、完全に溶解するまで、ニートＤＣＭ（１５０ｍＬ）を徐々に分散させながら添加した。
【０２４３】
試料１２及び１９のＳＤＩ試料は、約７８％〜約８０％の範囲の収率を提供した。噴霧空気圧が３５ｍｍ（４１４ノルムリットル／時間）の１４及び１６のＳＤＩ試料は、約７６％〜約７７％の範囲の収率を提供した。
【０２４４】
「収率ccv」という用語はサイクロン／収集容器から回収された合わせた量のパーセンテージ（％）を指す。
表１８
ＳＤＩ（化合物１／ポリマー／界面活性剤）組成物
2021532193.tif 000019
【０２４５】
ＸＲＰＤ
試料１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、及び２０の共沈界面活性剤−ＳＤＩの非晶質構造を、ＸＲＰＤで評価した（結果は示さず）。各試料のＸＲＰＤパターンは、非晶質材料の特徴であった。
【０２４６】
ＤＳＣ
表１９に示されるように、ＤＳＣサーモグラムを２５℃／分の加熱速度で得た。ガラス転移温度（ＧＴＴ）を表す吸熱の変曲点は、８５℃〜１０５℃で、試料１１、１４、１５、１６、及び１９の場合のみで明らかに観察された。
【０２４７】
発熱転移（Ｅｘｏ）は、試料１１の場合にみられ、試料１３、１４、１９、及び２０の場合には、より少ない程度でみられた。１つの融解ピークを有する試料１２、１３、１５、及び１７に対して、吸熱転移（Ｅｎｄｏ）が見られ、融解ピークは、各試料に対して、それぞれ、２１０℃、２０７℃、２０５℃、及び２１８℃付近で観察された。
【０２４８】
「ＮＯ」という用語は、「観察されず」を表し、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」は表す。
表１９
ＤＳＣ結果
2021532193.tif 000020
【０２４９】
（５％ｗ／ｗ）水溶液へのＳＤＩ界面活性剤組成物の溶解度
化合物１／ポリマー／界面活性剤ＳＤＩ組成物の溶解度を、２時間及び６時間後に、３７℃、種々の水性媒体中で決定した（表２０〜２３を参照のこと）。各表では、Ｔ．Ｃ．は、全ての材料が可溶化されると仮定する試料重量に基づく溶液の理論濃度を表す。７２時間の結果は、視覚的な観察のみであった。
【０２５０】
ＨＰＭＣ  Ｅ５を含有するＳＤＩ組成物は、界面活性剤を有さない場合、及びポロキサマー４０７またはＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３を有する場合、２〜６時間、より高く、より安定した溶解度を示し、理論濃度（ＴＣ）の９３．５〜１００％に相当する３８７〜４３６μｇ／ｍＬの濃度が得られた。「理論濃度」という用語は、材料の重量から決定される、全ての材料が可溶化される溶液の濃度を指す。
【０２５１】
ＰＶＰ  Ｋ３０及びポロキサマー４０７またはＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３を含有するＳＤＩ組成物の場合、可溶化された濃度は、２２５〜４４６μｇ／ｍＬ（Ｔ．Ｃ．の５５．８〜９９．８％を表す）であった。
表２０
水中の溶解度（μｇ／ｍＬ）（４００μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000021
表２１
水中の１％のＳＬＳ中の溶解度（μｇ／ｍＬ）（４００μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000022
表２２
水中の５％のポロキサマー４０７中の溶解度（μｇ／ｍＬ）（４００μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000023
表２３
水中の５％のＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３中の溶解度（μｇ／ｍＬ）（４００μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000024
【０２５２】
実施例３
選択された乾式混合製剤の溶解度
界面活性剤である微結晶性セルロース（ＭＣＣ−１０２）またはポロキサマー４０７（Ｐｏｌ  ４０７）及び崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムタイプＡ（ＣＣＳ）を用いて、ＳＤＩ製剤試料４、１１、１２、及び１７を製剤化した（表２４に示される）。
【０２５３】
「内相」（ＩＰ）という用語は、ＳＤＩに組み込まれた賦形剤（複数可）を指し、例えば、ＳＤＩは、化合物１ａまたは化合物１ｂ、ポリマー、及び界面活性剤を組み合わせて噴霧乾燥することにより形成される。続いて、ＩＰ界面活性剤を含有するＳＤＩは、乾式混合製剤を得るために、表２４に示される他の成分と混合する。「外相」（ＥＰ）という用語は、他の任意の賦形剤（複数可）と同様に、乾式混合製剤に含まれる界面活性剤を指す。
【０２５４】
乳鉢及び乳棒を使用して穏やかに乾式混合し、次に、合計１０５ｍｇ／キャップに、粉末をサイズ００（０．９１ｍＬ）のゼラチンカプセル剤に手動で充填することにより、製剤のそれぞれを調製した。
【０２５５】
製剤中で使用されるＩＰ  ＳＤＩ実験５及びｅまたはＥＰ  ＳＤＩ試料１及び３でのポロキサマー４０７の界面活性剤の効果を、界面活性剤が存在しない製剤と比較した（実験２及び４）。
表２４
乾燥ブレンド製剤
2021532193.tif 000025
【０２５６】
実施例４
乾式混合製剤の溶解
乾式混合製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解実験を実施して、摂食状態または絶食状態が製剤の溶解度及び溶解速度に影響を及ぼしたかどうかを判定した。
【０２５７】
ＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用して、本明細書で提供される実施例に従って調製された製剤を含有するカプセル剤を、食状態疑似胃液（ＦａｓｔＳＳＧＦ）に溶解させた（図１及び２）。
【０２５８】
図１に示すように、それぞれ表２４中の実験１〜６の乾燥混合製剤の試料２１、２２、２３、２４、２５、及び２６のカプセル剤を、１００回転／分（ＲＰＭ）のパドル速度で、１．５％のＳＤＳの０．１ＮのＨＣｌの、水溶液中のＦａｓｔＳＳＧＦ（１０００ｍＬ）に溶解させた。目視観察によると、製剤試料２１は、わずかに濁り、試料２２は、濁り、試料２３は、わずかに濁った懸濁液を形成し、試料２４は、ごくわずかに濁った懸濁液であり、試料２５は、濁り、試料２６は、濁った懸濁液を形成した。
【０２５９】
製剤試料２３、２４、及び２６は、試料２１、２２、及び２５よりも高い溶解速度を示した。最高溶解速度は、試料２３の場合、１〜６時間かけて８３〜９２％であった。ＩＰ界面活性剤の使用は、試料２１、２２、及び２５で組み合わせて（ＩＰまたはＥＰ）使用される場合、試料２６の溶解への影響を示さなかったが、溶解が遅くなった。
【０２６０】
図２に示すように、試料２３、２４、及び２６を、１００ＲＰＭのパドル速度で８００ｍＬのＦａｓｔＳＳＧＦ中に溶解させ、１０００ｍＬのＦａｓｔＳＳＧＦに溶解させた同じ試料と比較した。
【０２６１】
８００及び１０００ｍＬのＦａｓｔＳＳＧＦの試料２３、２４、及び２６を比較すると、全ての製剤に対して、溶解媒体の量が減少するにつれて、溶解速度が減少することが示された。
【０２６２】
全体として、放出プロファイルの違いが、特定の製剤で観察された。
【０２６３】
追加の結果
溶解試験後、試料２１、２２、及び２５の沈殿が観察された。試料２２及び２５の沈殿物を、ＸＲＰＤで評価した（データは示されず）。試料２５の場合、ＸＲＰＤは、化合物１の部分的な再結晶を示した。試料２２の場合、ポロキサマー界面活性剤を含まない製剤であるＸＲＰＤは、非晶形が沈殿物中に残っていることを示した。
【０２６４】
乾式混合製剤に使用される結晶性化合物１ａ、結晶化合物１ｂ、ならびに界面活性剤及び崩壊剤のそれぞれのＸＲＰＤパターンを、部分的に結晶化した試料２５のＸＲＰＤパターンと比較した。比較は、試料２５で観察された結晶性ピークが、製剤で使用された材料のいずれについてもＸＲＰＤ結晶性ピークに対応しなかったことを示した。理論に束縛されるものではないが、試料２５のピークは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解媒体からのＩＰ  ＳＤＩ界面活性剤またはＳＬＳとの相互作用に起因するものであり得る。
【０２６５】
実施例５
薬物動態実験のためのＳＤＩ製剤
ラットＰＫ実験用のＭＣＣ−１０２またはＰｏｌ  ４０７及びＣＣＳと組み合わせて、５２％の負荷で、ＳＤＩ組成物を使用して、製剤を調製した。混合する前に、ＳＤＩ及び賦形剤を、３０メッシュのふるいで、ふるいにかけた。乳鉢及び乳棒を使用して穏やかに乾式混合することにより、製剤（１グラム）のそれぞれを調製した。製剤試料２９〜３３（表２５を参照のこと）及び試料３４〜３９（表２６を参照のこと）を、ＰＫ実験用に調製した。
表２５
製剤ＳＤＩブレンド
2021532193.tif 000026
表２６
製剤ＳＤＩブレンド
2021532193.tif 000027
【０２６６】
表２７では、５２％の負荷での製剤を、ＨＰＬＣでアッセイし、９５％〜１００．６％の値を有することが判明した。試料３４及び３６の場合、ＰＶＰ  Ｋ３０の凝集により、追加のポロキサマー及びＳＤＩを添加して、１グラムのバッチサイズに化合物１の負荷を維持した。試料３９は、３４よりも影響を受けた。上述したような同じ混合プロセスを使用した。
表２７
アッセイ測定
2021532193.tif 000028
【０２６７】
実施例６
ＳＤＩ安定性実験
長期安定性実験のために、試料１１〜２０に使用されたものと同じ噴霧乾燥プロセスステップ及びパラメーターを使用して、結晶性化合物１ａからＳＤＩ試料２７及び２８を生成した（表２８を参照のこと）。
【０２６８】
調製の直後（時間０時間）、ＳＤＩ試料２７及び２８をＸＲＰＤ及びＤＳＣによりアッセイした。ＸＲＰＤに従って、両方のＳＤＩ試料は、非晶質性を有していた。表２９に示されるＤＳＣの結果は、１０℃／分の加熱速度で得られた。
【０２６９】
安定性の実験の場合、各ＳＤＩ試料のバルク粉末を乾燥剤（ＭｉｎｉＰａｘ  ＭｕｌｔｉＳｏｒｂ（商標）乾燥剤パケット１グラム  ５０／５０  ＡＣ／ＳＧ）を含有する二重に裏打ちされたＬＤＰＥバッグにパッケージングした。次に、ＬＤＰＥバッグを密閉ＨＤＰＥボトルに入れた。
【０２７０】
長期（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速（４０℃／７５％ＲＨ）の安定条件下で、試料をインキュベートした。
【０２７１】
「ＮＯ」という用語は、「観察されず」を表し、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」は表す。
表２８
ＳＤＩ組成
2021532193.tif 000029
表２９
ＤＳＣ結果
2021532193.tif 000030
【０２７２】
加速及び長期安定性
非界面活性剤ＳＤＩ  ＸＲＰＤ
非界面活性剤のＳＤＩ試料３〜１０を、開放ＨＰＤＥ容器内で４０℃／７５％ＲＨに曝露させた。１週間及び３週間の時点で、ＸＲＰＤは、試料３〜１０は、０時間の時点で１００カウントの強度スケールで結晶化の検出可能な兆候がないことを示した（データは示さず）。６週間の時点で、ＳＤＩ試料３〜６（ＰＶＰ  Ｋ３０を含有する）は、結晶化の兆候を示した。ＳＤＩ試料７〜１０（ＰＶＰ  Ｋ９０及びＨＰＭＣ  Ｅ５を含有する）は、非晶質のままであって、両方１０００及び１００カウントのＸＲＰＤ強度スケールでの結晶化の検出可能な標識を有していなかった（データは示さず）。１００カウントのＳＤＩ試料３〜６及び７〜１０の１２週間の時点で、同様の結果を得た。
【０２７３】
非界面活性剤のＳＤＩ試料２７及び２８を、密閉バッグ／ＨＰＤＥ容器内で、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨに曝露させた。両方の条件下での４週間及び８週間の時点で、１０００及び１００カウントの両方の強度スケールで、ＳＤＩ試料２７及び２８のＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった（データは示されず）。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方でのＳＤＩ試料２８の１２週間の時点では、ＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。２５℃／６０％ＲＨでのＳＤＩ試料２７の１２週間の時点では、ＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨでのＳＤＩ試料２７の１２週間の時点で、ＸＲＰＤパターンは、非晶質材料の部分的な再結晶化を示した（データは示されず）。
【０２７４】
ＳＤＩ−界面活性剤組成試料１２〜２０を、開放ＨＰＤＥ容器内で４０℃／７５％ＲＨに曝露させた。
【０２７５】
試料１２、２３、１４、１５、１８、及び２０の３週間の４０℃／７５％ＲＨの時点で、ＸＲＰＤパターンは、非晶質材料の有意な再結晶を示した（データは示されず）。試料１７の場合、わずかな結晶化が起こっていた。試料１６及び１９の場合、ＸＲＰＤパターンは、組成物が非晶質のままであったことを示した。
【０２７６】
試料１６及び１９の６週間の４０℃／７５％ＲＨの時点で、ＸＲＰＤパターンは、組成が１０００及び１００カウントの両方の強度スケールで非晶質のままであったことを示した（データが示されず）。
【０２７７】
非界面活性剤ＳＤＩ  ＤＳＣ
開放ＨＰＤＥ容器に入れられ且つ４０℃／７５％ＲＨに曝露させたＳＤＩ試料３〜１０の試料に対して表３０〜３２に示されるＤＳＣデータを１０℃／分の加熱速度で得た。
【０２７８】
全てのＳＤＩ試料は、時間の経過とともに一部のピークを示し、５０％の負荷でＰＶＰ  Ｋ３０及びＨＰＭＣ  Ｅ５を使用した試料の新しい吸熱ピークがあった。ピーク強度（エンタルピーの一般的な増加を表す）は、安定性の期間、パッケージング（開放／密閉容器）、及び安定条件に応じて増加した。ＨＰＭＣ  Ｅ５のピーク強度は、ＰＶＰ  Ｋ３０よりも低く、非晶形の安定化の改善が示される。
【０２７９】
「ＮＯ」という用語は、「観察されず」を表し、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」を表し、「ＮＳ」という用語は、「利用可能な試料はない」を表し、「Ｄ１」という用語は、「１７０〜１８０℃を超えて分解」を表す。
表３０
ＤＳＣ結果  ３週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000031
表３１
ＤＳＣ結果  ６週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000032
表３２
ＤＳＣ結果  １２週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000033
表３３
ＤＳＣ結果  １２週間  蓋を閉めた
2021532193.tif 000034
【０２８０】
非界面活性剤ＳＤＩ  ＤＳＣ
表３４〜３６に示される安定性の結果が、開放容器内４０℃／７５％ＲＨの条件下で得られた。内相に界面活性剤を含むと、ＤＳＣピークの数及び強度で示されるように、ＳＤＩ安定性に影響を与えた。ＳＤＩ試料１９の場合、２００℃を超える多くの熱事象は、３週間の時点で分解の増加を示した。２５℃／分（表３４）または１０℃／分（表３５及び３６）のいずれかの加熱速度で得られたＤＳＣサーモグラムでは、発熱及び吸熱エンタルピーが大幅に増加した。さらに、ＳＤＩ試料１３及び１５は、４０℃未満の温度で熱事象を示した。
【０２８１】
「ＮＯ」という用語は、「観察されず」を表し、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」を表し、「Ｄ２」は、「１９０℃を超えて分解」を表す。
表３４
ＤＳＣ結果  ３週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000035
表３５
ＤＳＣ結果  ３週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000036
表３６
ＤＳＣ結果  ６週間  蓋を開けた
2021532193.tif 000037
【０２８２】
ＳＤＩ組成物のＤＳＣ
密閉ＨＤＰＥボトルに乾燥剤を含有する二重裏地のＬＤＰＥバッグにパッケージングされて、ｓ及びｔと称されるＳＤＩ安定性試料は、４０℃／７５％ＲＨでの保管後２、４、８、及び１２週間の時点（表３７〜４１を参照のこと）、ならびに２５℃／６０％ＲＨで保管後１２週間の時点（表４２を参照のこと）でアッセイした。
【０２８３】
ＳＤＩ試料２８の場合、４０℃／７５％ＲＨでの２週間の時点のＤＳＣは、０週間の時点のＤＳＣと同等であった。１２週間の時点で２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方で保管されたＳＤＩ試料２８試料のＤＳＣサーモグラムも、０週間の時点のＤＳＣと同等であったが、４０℃／７５％ＲＨでの保管されたもののエンタルピー値は、さらなる保管でわずかに増加した。
【０２８４】
ＳＤＩ試料の場合、吸熱転移は、保存時間の増加とともに増加し、吸熱ピークは、より低い温度にシフトした。転移は、４０℃／７５％ＲＨで保管された試料でわずかに高かった。
【０２８５】
ＳＤＩ試料ｔは一般に、ＳＤＩ試料２８よりも安定していた。「ＮＯ」という用語は、「観察されず」表すし、「ＮＤ」という用語は、「測定されず」を表す。
表３７
ＤＳＣ結果  ０週間
2021532193.tif 000038
表３８
ＤＳＣ結果  ２週間
2021532193.tif 000039
表３９
ＤＳＣ結果  ４週間
2021532193.tif 000040
表４０
ＤＳＣ結果  ８週間
2021532193.tif 000041
表４１
ＤＳＣ結果  １２週間
2021532193.tif 000042
表４２
ＤＳＣ結果  １２週間
2021532193.tif 000043
【０２８６】
外観
４０℃／７５％ＲＨで保管されたＳＤＩの蓋を開けた試料の外観も、３及び６週間の時点で検査した（表４３を参照のこと）。ＳＤＩの色は、ＳＤＩ−界面活性剤試料１３、１４、１２、２０、及び１８の凝集に伴い、白色粉末からオフホワイト〜黄色粉末に変化することが観察された。色の変化及び凝集の程度が、試料１２、１５、１２、２０及び２１から降順であり、試料１３が最も多く、試料１８が最も少なかった。試料１３、１５、及び２０は、０週間の時点で発熱ピークを有していた（表１９を参照のこと）。一般に、４０℃／７５％ＲＨで６週間後、非界面活性剤ＳＤＩ試料において、視覚的な色の変化は観察されていなかった。
表４３
ＳＤＩ外観
2021532193.tif 000044
【０２８７】
溶解度及び水分含有量
開放ＨＰＤＥ容器内の３週間の４０℃／７５％ＲＨの安定の時点で、試料９及び１０の溶解度を評価した（表４４を参照のこと）。４００μｇ／ｍＬ及び３７℃での溶液中の評価を、２、６、及び２４時間で行った。０週間の安定の時点での溶解度の結果（表１０を参照のこと）と比較して、溶解度は、保管条件の影響を受けなかった。
【０２８８】
開放ＨＰＤＥ容器内の４週間の４０℃／７５％ＲＨの安定の時点で、ＳＤＩ試料の水分含有量を、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により決定した（表４５を参照のこと）。試料９及び１０は、水分含有量が低い。
表４４
ＳＤＩ溶解度（μｇ／ｍＬ）
2021532193.tif 000045
表４５
水分含有量
2021532193.tif 000046
【０２８９】
アッセイ、水分含有量、及び未知の生成物の値
一般に、アッセイ値（９０〜１１０％）、水分含有量、及び未知の生成物（すなわち、分解生成物または関連物質）値（不明合計：２．０％以下；単一不明：０．２％以下）はそれぞれ期待される範囲内にあることが判明した。ＳＤＩ−界面活性剤試料の場合、未知の生成物の量が一般に増加していることが判明した。
【０２９０】
より具体的には、３週間の時点での開放容器内のＳＤＩ−界面活性剤試料１７、１８、及び１９の４０℃／７５％ＲＨの安定条件下での値（表４６）、６週の時点での開放容器内のＳＤＩ−界面活性剤試料１６及び１９の値（表４６）、８週の時点での密閉容器内のＳＤＩ試料２７及び２８の値（表４７）、ならびに１２週の時点での開放及び密閉容器内の非界面活性剤ＳＤＩ試料４、５、９、及び１０の値（表４８）は、それぞれ、０週の時点での値及び予想される範囲内の値に匹敵した。
【０２９１】
以前に示されたように、「開放容器」という用語は、蓋なしの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにＳＤＩを入れることを指す。また、上述のように、「密閉容器」という用語は、蓋付きＨＤＰＥボトルに入れられたバッグの間に乾燥剤を有するポリエチレン（ＰＥ）バッグに白色粉末としてＳＤＩを入れることを指す。
【０２９２】
表４７に示されるように、４０℃／７５％ＲＨの安定条件下でのアッセイの相対的な変化や未知の生成物の値は、０〜１２週の安定の時点で密閉容器内のＳＤＩ試料２７及び２８で観察されなかった。水分含有量は、２週間〜１２週間の期間に、試料２７の場合、約２．０％、試料２８の場合約１．０％増加した。
【０２９３】
表４８に示されるように、開放及び密閉容器内の非界面活性剤ＳＤＩ試料３、５、９、及び１０の場合、１２ヶ月時点で４０℃／７５％、ＲＨの安定条件下で未知の生成物値の変化が観察されなかった。
【０２９４】
開放容器内の試料３及び５の相対的なアッセイ及び水分含有量の値は、密閉容器内の値と比較して変化した。試料３及び５のこれらの値も、１２ヶ月の時点で同じ条件下で試料９及び１０の値と比較して変化した。
【０２９５】
「ＮＴ」という用語は「試験せず」を表し、「ＲＲＴ」という用語は、「相対保持時間」を表す。
表４６
アッセイ、水分含有量及び未知の値（％）
2021532193.tif 000047
表４７
アッセイ、水分含有量、及び未知の値（％）
2021532193.tif 000048
2021532193.tif 000049
表４８
アッセイ、水分含有量、及び未知の値（％）
2021532193.tif 000050
【０２９６】
結果及び考察
噴霧乾燥は、非晶質化合物１及びＰＶＰ  Ｋ３０またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーを含有する共沈ＳＤＩを調製する便利な手法である。ＨＰＭＣ  Ｅ５を含有するＳＤＩは、非常に良好な収率を示したが、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ  Ｋ９０を含むＳＤＩは、それぞれ、凝集及び繊維形成のために低かった。
【０２９７】
沈殿した全てのＳＤＩ試料のＸＲＰＤパターンは、非晶質材料に特有であった。最大１２５℃で、ＴＧＡにおけるＳＤＩの大幅な重量減少はみられなかった。
【０２９８】
ＤＳＣサーモグラムは、使用されたＳＤＩ製剤材料の量及び種類に応じて、８５〜１０５℃にガラス転移ピークを、１５８〜２２４℃に融解ピークを示した。
【０２９９】
７０〜８０％の化合物１の負荷を有するＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩの場合、結晶化を示すＤＳＣ発熱転移がみられた。５０％〜６０％の化合物１の負荷を有するＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩの場合、検出可能な発熱転移はみられなかった。
【０３００】
ＰＶＰ  Ｋ９０及びＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩの場合、実験された化合物１の負荷では、検出可能な発熱転移はみられなかった。
【０３０１】
ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩの場合、ＤＳＣサーモグラムは、８５〜１０５℃にガラス転移ピークを、１９４〜２１８℃に融解ピークを示した。
【０３０２】
ＳＤＩ中のＰＶＰまたはＨＰＭＣポリマーのいずれか及び任意の界面活性剤を使用、ならびに使用される溶媒系のタイプは、それぞれ、溶解度及び化合物１の負荷に影響を与えることが示される。
【０３０３】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、ポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）、ＳＬＳなどの界面活性剤を含む５％の水溶液では、系は、溶液中にＳＤＩを最長２時間維持した。特に、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ  Ｋ９０  ＳＤＩの場合、界面活性剤が存在すると、ＳＤＩ濃度が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３及びポロキサマー４０７中では約２００〜３００μｇ／ｍＬに、ＳＤＳ中では一定程度に維持された。ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩの場合、試験された５％の界面活性剤水溶液（ポロキサマー１８８を除く）は、ＳＤＩ濃度を約２００〜３００μｇ／ｍＬに維持することができる。
【０３０４】
１０％ｗ／ｖ、７．５％ｗ／ｖ、及び５％ｗ／ｖの噴霧乾燥溶液に好ましい溶解度を提供するようにみえる溶媒系としては、それぞれ、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（５０：５０）、ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（６５：３５）、及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８７．５／１２．５）を含む。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ溶媒系は、界面活性剤の有無にかかわらず、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩに好ましい溶解プロファイルを提供するようにみえた。ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩで使用される界面活性剤の中で、ポロキサマー４０７界面活性剤は、好ましい溶解プロファイルを提供するようにみえた。
【０３０５】
記載の噴霧乾燥手法を使用してポリマー及び任意の界面活性剤で形成されたＳＤＩは一般に、６７％を超える収率を提供した。提供された界面活性剤の有無にかかわらずＨＰＭＣ  Ｅ５（３０〜４０％ｗ／ｗ）が使用されると、２〜６時間の期間に３８７〜４３６μｇ／ｍｌの水溶性界面活性剤中で、７８〜８０％の収率及び溶解濃度を生じる。例えば、ポロキサマー４０７またはＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３などの界面活性剤を含むＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩの場合、濃度は、２２５〜４４６μ／ｍｌであった。
【０３０６】
１００ｍｇの化合物１の負荷を有するＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩの場合の、絶食状態でシミュレートした胃液媒体中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解は、８０〜９０％のＳＤＩが最初の１時間で溶解し、６時間安定なままであったことを示した。
【０３０７】
４０℃／７５％ＲＨでの３週間の時点での非界面活性剤ＳＤＩの場合、ＸＲＰＤは、検出可能な化合物１結晶化ピークを示さなかった。同じ時点での界面活性剤ＳＤＩの場合、再結晶ピークは、全てのＰＶＰ  Ｋ３０／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ及びＰＶＰ  Ｋ３０／ポロキサマーＳＤＩ試料（１２〜１５）ならびにＨＰＭＣ  Ｅ５／ポロキサマーＳＤＩ試料１７でみられた。ＨＰＭＣ  Ｅ５／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ＳＤＩ試料１８の場合、わずかな結晶化ピークが観察された。ＳＬＳ  ＳＤＩ試料１６及び１９の場合、化合物１は、３週間及び６週間の時点の後も非晶質のままであった。
【０３０８】
６０％を超える化合物１の負荷を有するＰＶＰＫ３０及びＰＶＰＫ９０  ＳＤＩ試料４、５、６、及び８の場合、ＤＳＣプロセスの結果、ＤＳＣサーモグラムは、４０℃／７５％ＲＨ、０週間の時点で熱誘起結晶化を示した。
【０３０９】
４０℃／７５％ＲＨ、３週間の時点でのＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ試料１０（７０％の負荷）の場合、ＤＳＣは、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ試料９（５０％の負荷）の０週間の時点と比較して、化合物１融解に対応する小さな吸熱ピークを示した。
【０３１０】
非界面活性剤のＳＤＩ試料の場合、ＤＳＣは、４０℃／７５％ＲＨで６週間後に有意な変化を示さなかった。界面活性剤のＳＤＩ試料では、熱事象の数及び強度の増加が観察された。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ及びポロキサマーのいずれかを含有する界面活性剤ＳＤＩ試料の吸熱ピークエンタルピーは、３週間の４０℃／７５％ＲＨ安定の時点で増加した。４０℃／７５％ＲＨ、３週間後のＳＬＳ  ＳＤＩ試料の場合、ＤＳＣは、２５℃／分及び１０℃／分の加熱速度で、非晶形の分解を示す２００℃を超える熱事象を示した。但し、同等のピークは、ほぼ確実に、残留溶媒の蒸発により、６週間の時点でみられなかった。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ＳＤＩ試料１３及び１５の場合、ＤＳＣは、ＳＤＩの色の変化が観察されたことに加え、４０℃未満の安定温度で熱事象を示した。
【０３１１】
種々の水性溶液中ＳＤＩ試料の溶解度は、ほぼ一定のまま、４０℃／７５％ＲＨの安定条件により影響されるようにはみえなかった。４０℃／７５％ＲＨでの４週間の時点で、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ試料３は、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ試料９及び１０と比較して、より吸湿性になっている（表４５を参照のこと）。
【０３１２】
４０℃／７５％ＲＨの０週間の時点及び３週間の時点での開放容器内のＳＤＩ試料１７、１８、及び１９の場合、アッセイ値、水分含有量、及び未知の生成物の値は、本明細書の範囲内であることが判明した。
【０３１３】
４０℃／７５％ＲＨの０週間の時点及び６週間の時点での開放容器内のＳＤＩ試料１６及び１９の場合、アッセイ値、水分含有量、及び未知の生成物の値は、本明細書の範囲内であることが判明した。
【０３１４】
４０℃／７５％ＲＨでの０週の時点ならびに２及び４週の安定の時点での密閉容器内の非界面活性剤ＳＤＩ試料２７及び２８の場合、アッセイ値、水分含有量、及び未知の生成物値は、結晶化の兆候のない本明細書の範囲内であることが判明した。
【０３１５】
６週の時点で、ＤＳＣは、発熱及び吸熱エンタルピーの一般的な増加を示した。ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ試料２７は、ＸＲＰＤパターンに結晶化の兆候を示したが、ＰＶＰ  Ｋ９０試料７及びＨＰＭＣ  Ｅ５ＳＤＩ試料２８は、非晶質のままであった。同様の結果は、１２週の時点で得られた。
【０３１６】
６０％の化合物１の負荷でのＳＤＩ試料２７（ＰＶＰ  Ｋ３０）及び試料２８（ＨＰＭＣ  Ｅ５）は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方で最長３ヶ月間、（乾燥剤を含むＰＥバッグ内に密閉された）４０℃／７５％ＲＨで物理的及び化学的に安定したままであった。４０℃／７５％、ＲＨの３ヶ月時点の後、ＳＤＩ試料２７は、ＸＲＰＤで示される結晶構造にわずかな変化があり、１％のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ試料２８の水分摂取量と比較して、２％の総水分量の増加があった。
【０３１７】
実施例７
脂質カプセル剤の調製
表４９に示される材料を使用して、５０ｍｇの化合物１を含有する製剤試料１カプセル剤（２０．００％ｗ／ｗ用量負荷）を調製した。「ＴＣＱ」という用語は、理論上のカプセル剤の量（ｍｇ）である１カプセル剤当たりの各材料の量を表す。「ＴＢＱ」という用語は、理論上のバッチ量（ｋｇ）であるバルク生成物の各材料の量を表す。
表４９
脂質製剤
2021532193.tif 000051
【０３１８】
調合前に、全ての固体塊を溶融及び除去することができるように、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４及びＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５は（それぞれ密閉容器内にある）、７０±５℃に設定された較正済みオーブンに最低８時間入れた。Ｏｌｓａ  １５０Ｌのジャケット付き混合／均質化ケトルを７０±５℃に最短約１５分間予熱し、真空下（−０．１０〜−０．５１バール）で、１”下部粉末入口ダイアフラムバルブに連結されたＶａｒｄｅｘ  １”チュービングを介して、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４及びＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５をそれぞれ、ケトルに加えた。
【０３１９】
７０±５℃の溶液温度を達成するために、２４±１２ＲＰＭに設定されたＡｎｃｈｏｒミキサー（動作範囲：１２〜３６ＲＰＭ）及び５０±１７ＲＰＭに設定されたＢｌａｄｅミキサー（動作範囲：２２〜６９ＲＰＭ）を使用して、混合物を約１５分間撹拌した。ケトル真空を解除し、ミキサーを停止させ、ブチル化ヒドロキシトルエンを溶液に添加した。ミキサーを以前のそれぞれの設定で開始させ、混合物を、最短約１５分間、またはブチル化ヒドロキシトルエンが溶解するまで、７０±５℃の温度で撹拌した。リンス量（３〜８ｋｇ）の溶液を得た。
【０３２０】
真空下（−０．１０〜−０．５１バール）で、１”下部粉末入口ダイアフラムバルブに連結されたＶａｒｄｅｘ１”チュービングを介して、化合物１をケトルに徐々に加えた。リンス溶液を使用して、チューブ及びバルブをフラッシュし、１７００±１３００ＲＰＭに設定したホモジナイザーミキサー（動作範囲：４００〜３０００ＲＰＭ）及び２４±１２ＲＰＭに設定したＡｎｃｈｏｒミキサーを使用して、混合物を撹拌した。真空を−０．５１〜−１．０２バールで増加させ、７０±５℃の温度を維持しながら、示されるそれぞれの設定で、混合物を最低８時間撹拌した
【０３２１】
再循環ポンプ及びヒートトレース移送ホースを３方向バルブに接続した。移送ホースを加熱し、溶液を再循環させる前に、７０±５℃の温度を最短１５±０．５分間維持した。ケトル真空を放出し、０．４５±０．２５バールのケトル圧力及び７０±５℃の温度を維持しながら、２４±１２ＲＰＭに最長６０±０．５分間設定されたＡｎｃｈｏｒミキサー及び５０±１７ＲＰＭに設定されたＢｌａｄｅミキサーを使用して、溶液を再循環させて混合した。倍率レベル１００Ｘの偏光顕微鏡用に構成されたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ４０顕微鏡を使用する最初の溶液試料分析により、結晶が存在しないことで、化合物１が完全に可溶化されたことを少なくとも３つの視野で確認された時に、混合及び再循環を停止させた。結晶が最初のサンプリング中に存在する場合、溶液を混合し、第２の最長期間の６０±０．５分間再循環させる。結晶がその後のサンプリング中に存在する場合、溶液を混合し、少なくとも２つの連続サンプリングで、結晶が存在しないことを確認するまで、毎回、最長期間の６０±０．５分再循環させた。サンプリングにより、化合物１が完全に可溶化されたことを確認した後、以前のそれぞれの設定及び圧力で混合して再循環させながら、ケトル温度を５０±５℃の温度に下げた。ケトル温度を５０±５℃の温度に維持し、２０±５ＲＰＭに設定されたＡｎｃｈｏｒミキサーを使用して混合して再循環させながら、０．４５±０．２５バールの圧力に維持した。
【０３２２】
サイズ００ゼラチンカプセル剤を充填するために、カプセル剤の液体充填剤（Ｓｈｉｏｎｏｇｉブランド）を調製し、ケトルバルク溶液でホッパーを充填する前に、５０±５℃の温度で最短約１５分間維持した。カプセル剤は、バルク溶液が消耗されるまで充填され、次に、最短約１５分間冷却され、適切に保存される。バンディング溶液を調製し、５５±５℃の温度に設定された較正済みオーブン内の密封容器に最低８時間入れた。バンディング溶液をカプセルシール機（Ｓｈｉｏｎｏｇｉブランド）に入れ、４５±１０℃の温度に維持した。カプセル剤を１２５±７５ＲＰＭのシールローラー速度で密封し、次に、適切に保管した。
【０３２３】
実施例８
前臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能薬物動態のラット実験
ラットへの経口投与後の、カプセル化されたＳＤＩ製剤試料２８、２９、３０、３２、及びカプセル化された脂質製剤試料１の曝露を評価した。上述の例に示されるように、各製剤に使用される材料に基づくＳＤＩ製剤及び脂質製剤は、溶解特性が異なると予想される。この実験では、互いに比較して及び脂質製剤試料と比較してＳＤＩ試料の経口生物学的利用能を決定した。
【０３２４】
実施例５に示されるように、ＳＤＩ試料製剤のカプセル剤は、５２．２％ｗ／ｗの化合物１を含有していた。実施例７に示されるように、脂質製剤のカプセル剤は、２０％ｗ／ｗの化合物１を含有していた。実施例５、表２５に示されるように、２つのＳＤＩ試料２９及び３１はそれぞれ、ＰＶＰ−Ｋ３０を含有し、２つのＳＤＩ試料３０及び３２はそれぞれ、ＨＰＭＣ  Ｅ５を含有していた。各ＳＤＩ試料を、界面活性剤Ｐｏｌ  ４０７（ＳＤＩ試料３１及び３２）またはＭＣＣ−１０２（ＳＤＩ試料２９及び３０）のいずれかと混合した。ＣＣＳを、全ての製剤に崩壊剤として添加した。
【０３２５】
各製剤のカプセル剤を雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｒｌ：ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ニューヨーク州キングストン）の５群に投与した（１群当たりｎ＝４）。動物に通常の固形飼料及び水を自由に与えた。
【０３２６】
投与された用量は、臨床的に好適な用量である、７０ｋｇのヒトにおける約３５０ｍｇと相関していた。投与量（ｍｇ）は、一定であったが、動物の体重が異なるので、投薬量（ｍｇ／ｋｇ）は、群間で変動した。
【０３２７】
例えば、ＳＤＩ製剤のカプセル剤を、１．５ｍｇ／動物で投与した（平均３００ｇの動物について約５ｍｇ／ｋｇで計算した）。次に、個別用量を群全体で平均した。５ｍｇ／ｋｇの送達用量を得るために、脂質製剤のカプセル剤の用量を個々の動物の体重に基づいて投与した。
【０３２８】
明記された時点（投与後０．５時間、１時間、３時間、６時間、９時間、及び２４時間）で、血漿試料を得た。ＳｉｇｍａＳｔａｔ３．０を使用する分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、明記された時間の血漿中濃度及び計算された薬物動態パラメーターを群間で比較した。個々のラットについてＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノースカロライナ州ケーリー）を使用して、ノンコンパートメント薬物動態学的パラメーターを決定し、次に、各投与群全体で平均した。
【０３２９】
図３は、試験された各製剤（最終群１、３、及び４は、ｎ＝４であり、最終群２及び５は、ｎ＝３である）の用量正規化血漿中濃度を、時間の関数として示す。各時点での用量に対する血漿中濃度の比を、各動物について計算し、次に、群全体で平均した。
【０３３０】
＊は、９時間の試料結果の０．０５未満のｐ値（ＡＮＯＶＡ、多重比較対脂質−ビヒクル対照）を示す。「Ｃp」という用語は、「血漿中濃度」を表し、「ＤＮ」という用語は、「用量正規化」を表し、「ＳＤ」という用語は、「標準偏差」を表す。
【０３３１】
結果及び考察
最大濃度に達した時間（Ｔmax）は、ＳＤＩ製剤試料の投与の約３時間後及び脂質製剤の投与の約１時間後であった。Ｃmaxは、脂質製剤が投与されたラットで最も高かった。
【０３３２】
生物学的利用能は、統計的に有意なｐ値が得られなかったとしても、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤と比較して、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤で高くなる傾向があった。ＨＰＭＣ  ＳＤＩが投与された群（群２及び４）は、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩが投与された群（群１及び３）と比較して、わずかに高いＣmax及び曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。外相への界面活性剤（Ｐｏｌ  ４０７）の添加によっても、ＳＤＩ製剤の曝露を改善するようにはみえなかった。
【０３３３】
化合物１の曝露は、ＳＤＩ製剤で投与された場合よりも、脂質製剤試料１（例えば、５０％ｗ／ｖのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、５０％ｗ／ｖのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ、及び２．６６８％ｗ／ｖの化合物１を含む脂質製剤）で投与される場合により高かったが、２０％の用量負荷での脂質製剤と比較した、５２．２％の用量負荷でのＳＤＩ製剤のいずれかの生物学的同等性は、高用量負荷で、ＳＤＩが脂質系製剤試料２（１００％の負荷、非晶形、ポリマーなし）、３（５０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）、４（６０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）、５（７０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）、６（８０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）、７（５０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ９０  ＳＤＩ）、８（７０％の負荷、ＰＶＰ  Ｋ９０  ＳＤＩ）、９（５０％の負荷、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）、及び１０（７０％の負荷、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）中に可溶化される場合、変更可能な溶解度及び沈殿と比較して、ＳＤＩ製剤が、高用量負荷製剤の溶解度及び結果としての生物学的利用能を大幅に改善することを示す（表７、８、及び１０ならびに関連考察を参照のこと）。
【０３３４】
実施例９
前臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能薬物動態のラット実験
ラットへの経口投与後の、カプセル化されたＳＤＩ製剤試料３４、３５、３６、３７、及び３９、ならびにカプセル化された脂質製剤試料３８の曝露を評価した。
【０３３５】
表５０に示されるように、化合物１ａの結晶形を使用して、記載のポリマー及び材料と共に非晶形を調製した。ＳＤＩ製剤試料を、本明細書の実施例に記載される手順に従って乾式混合した。例えば、ＰＯＬ  ４０７を顆粒の外相でＳＤＩと混合させた。化合物１ａの純度は、８６．１％であり、これは、１．５ｍｇの動物１匹当たりの目標用量と比較して、各動物に投与された１．３ｍｇの用量をもたらす。「Ｎ／Ａ」という用語は、「適用せず」を表す。
表５０
実験製剤
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【０３３６】
表５１に示されるように、記載の材料との混合物中、６０％の用量負荷の非晶質ＳＤＩを使用して、脂質製剤を調製した。「Ｎ／Ａ」という用語は、「適用せず」を表す。
表５１
群５脂質製剤試料１
2021532193.tif 000053
【０３３７】
各製剤のカプセル剤を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｒｌ：ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ミシガン州ポーティジ）の６群に投与した（１群当たりｎ＝４）。動物に通常の固形飼料及び水を自由に与えた。
【０３３８】
例えば、ＳＤＩ製剤のカプセル剤を、１．５ｍｇ／動物（平均２５０ｇの動物に対し約６ｍｇ／ｋｇで計算された）で投与した。次に、個別用量を群全体で平均した。５ｍｇ／ｋｇの送達用量を得るために、脂質製剤のカプセル剤の用量を個々の動物の体重に基づいて投与した。
【０３３９】
明記された時点（投与の０．５時間後、１時間後、３時間後、６時間後、９時間後、２４時間後、３２時間後、４８時間後）で、血漿試料を得た。ＳｉｇｍａＳｔａｔ３．０を使用する分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、明記された時間の血漿中濃度及び計算された薬物動態パラメーターを群間で比較した。個々のラットについてＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノースカロライナ州ケーリー）を使用して、ノンコンパートメント薬物動態学的パラメーターを決定し、次に、各投与群全体で平均した。
【０３４０】
図４は、試験された各製剤の用量正規化血漿中濃度を時間の関数として示す。各時点での用量に対する血漿中濃度の比を、各動物について計算し、次に、群全体で平均した。
【０３４１】
「Ｃp」という用語は、「血漿中濃度」を表し、「ＤＮ」という用語は、「用量正規化」を表し、「ＳＤ」という用語は、「標準偏差」を表す。
【０３４２】
結果及び考察
Ｔmaxは、脂質製剤、それに続いて、４０％及び５２％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤の投与後に、最も早くなる傾向がある。しかし、ＡＮＯＶＡで６群全てについてＴmaxを比較する場合、群間の差は、有意に達さなかった。
【０３４３】
６群にわたり用量正規化された最大血漿中濃度（Ｃmax）を比較する場合、群１（４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）は、群５（脂質製剤）と比較した場合、大幅に低減し、残りの群のＣmaxは、脂質製剤が投与された動物で測定されたものよりも有意に低くはなかった。
【０３４４】
図５に示されるように、全てのＳＤＩ製剤群の用量正規化ＡＵＣは、脂質製剤群５のそれよりも有意に低かったが、化合物１のＡＵＣ血漿中濃度は一般に、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤よりも、ＨＰＭＣ  ＳＤＩ製剤（２０％、４０％、または５２．２％の用量負荷）で投与された場合に高く、統計的に有意であった（ＡＮＯＶＡ；全てのペアワイズ多重比較手順；Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ法）。
【０３４５】
例えば、群２（４０％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）は、群１（４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）よりも有意に高く、群４（２０％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）は、群１（４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）よりも有意に高く、群６（５２％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）は、群１（４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）よりも有意に高く、群３（２０％で用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）は、群１（４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ）よりも大きかった。
【０３４６】
別の例では、群１及び群２（それぞれ、４０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ及び４０％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ）は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定で比較する場合、絶対及び用量正規化Ｃmax値は、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤で、より高かった。一般に、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤の曝露は、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤の曝露よりも高く、４０％の用量負荷のＨＰＭＣ  Ｅ５ＳＤＩ製剤が、最も高い曝露を有していた。
【０３４７】
６群間の半減期及び平均滞留時間は、有意差を示さなかった。他の比較は、有意性に達さなかった。
【０３４８】
実施例１０
前臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能薬物動態学的食物の影響実験
通常の固形飼料から絶食させたラットまたは高脂肪固形飼料を摂食したラットに経口投与した後のカプセル化された顆粒ＳＤＩ製剤試料４０、４１、及び４２の食物の影響を評価した。
【０３４９】
化合物１ａの結晶形を使用して、ポリマーと共に非晶形を調製した。ＳＤＩ製剤試料４０及び４１を、（双方ともに界面活性剤なしで）乾式混合し、本明細書の実施例に記載される手順に従って造粒し、カプセル化した。特に、実施例１２の手順に従って、ＳＤＩ製剤混合試料４２顆粒（界面活性剤を含む）を調製した。
【０３５０】
表５２に示されるように、各製剤のカプセル剤を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｒｌ：ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ミシガン州ポーティジ）の６群に投与した（１群当たりｎ＝４）。それぞれの群の動物に、高脂肪飼料（３４．９％の脂肪）、通常飼料（４．３％の脂肪）を提供した。水を自由に与えた。
【０３５１】
高脂肪食での脂肪率は、ヒトの臨床高脂肪食（脂肪からのカロリーの５０〜６０％；業界用ＦＤＡガイダンス：食物の影響の生物学的利用能及び摂食生物学的同等性実験、食品医薬品局、メリーランド州ロックビルを参照のこと）に通常利用されるものと類似する。
【０３５２】
６群のうち、群１、３、及び５に、通常の固形飼料を２日間摂食させ、投与前に一晩絶食させ、次に、投与後４時間食べさせた。群２、４、及び６に、２日間高脂肪固形飼料を摂食させ、投与前に自由に食べさせた。
表５２
実験製剤
2021532193.tif 000054
【０３５３】
カプセル剤を１．５ｍｇ／動物で投与した（平均３００ｇの動物について約５ｍｇ／ｋｇで計算した）。次に、個別用量を群全体で平均した。５ｍｇ／ｋｇの送達用量を得るために、脂質製剤のカプセル剤の用量を個々の動物の体重に基づいて投与した。
【０３５４】
明記された時点（投与の０．５時間後、１時間後、３時間後、６時間後、９時間後、２４時間後、３２時間後、４８時間後）で、血漿試料を得た。ＳｉｇｍａＳｔａｔ  ３．０を使用する分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、血漿中濃度の差の有意性及び計算された薬物動態パラメーターを群間で比較した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノースカロライナ州ケーリー）を使用して、個々の各ラットについて薬物動態パラメーターを決定し、次に、各投与群全体で平均した。Ｅｘｃｅｌを使用するＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により、摂食状態及び絶食状態間で、明記された時間での血漿中濃度及び計算された薬物動態パラメーターを比較した。
【０３５５】
図５は、摂食動物において試験された各製剤の用量正規化血漿中濃度を、時間の関数として示す。各時点での用量に対する血漿中濃度の比を、各動物について計算し、次に、群全体で平均した。
【０３５６】
図６は、絶食動物において試験された各製剤の用量正規化血漿中濃度を、時間の関数として示す。各時点での用量に対する血漿中濃度の比を、各動物について計算し、次に、群全体で平均した。
【０３５７】
「Ｃp」という用語は、「血漿中濃度」を表し、「ＳＤ」という用語は、「標準偏差」を表す。
【０３５８】
結果及び考察
この実験で使用されるＳＤＩ製剤の薬物動態パラメーターは、各動物について、ＡＵＣで定義される有意差がなかった。さらに、摂食群間での曝露に有意差はなかった。
【０３５９】
カプセル化ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤の場合、摂食群及び絶食群間で曝露及び食物の影響に有意差はなかった。
【０３６０】
絶食動物の曝露を比較すると、カプセル化ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩ製剤の曝露は、３０％の用量負荷でのＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤の曝露よりも高かった。
【０３６１】
２０％及び３０％の両方の用量負荷のカプセル化ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤の場合、摂食動物における曝露は、用量正規化Ｃmax及びＡＵＣで測定された絶食動物の曝露よりも有意に高かった。
【０３６２】
２０％及び３０％の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤の曝露を比較すると、３０％の用量負荷製剤の曝露は、２０％の用量負荷製剤の曝露よりも有意に低かった。しかし、両方の用量負荷のＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩ製剤は、Ｃmaxで定義される有意な食物の影響を示した。
【０３６３】
実施例１１
前臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ経口生物学的利用能薬物動態学的食物の影響実験
表５３で調整されるように、ペンタガストリンで処置された犬に経口投与した後に、カプセル化ＳＤＩ製剤試料Ａ、試料Ｂ、試料Ｃ、及び試料Ｄ（２００ｍｇ）の食物の影響を、カプセル化脂質製剤試料Ｅ（６０ｍｇ）と比較した。試料Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、それぞれ表５３の群１〜５に対応する。
【０３６４】
表５３に示されるように、用量負荷は、６０％ｗ／ｗのＳＤＩを表す。各犬に投与された用量は、１２ｋｇの平均動物体重（８〜１６ｋｇの範囲）に基づいていた。個々の各動物の体重を使用して、投与される実際の用量を計算した。
表５３
実験製剤
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【０３６５】
表５４に示されるように、各脂質製剤のカプセル剤の各材料は、１カプセル剤当たりの量（Ａｍｔ）（ｍｇ）及び％ｗ／ｗとして示される。
表５４
脂質製剤
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【０３６６】
各製剤のカプセル剤を、非ナイーブ雄ビーグル犬（Ｓｔｉｌｌｍｅａｄｏｗ  Ｉｎｃ．、テキサス州シュガーランド）の５群に投与した（１群当たりｎ＝４）。摂食犬（一晩）及び絶食犬の両方を、投与の４０分前に、６ｍｇ／ｋｇのペンタガストリン（ｉ．ｍ．）で前処置した。摂食犬は、カプセル剤投与の３０分前に高脂肪の缶詰飼料が投与された。投与の４時間後に、絶食犬に摂食させた。実験前の少なくとも６日間、全ての犬を高脂肪食に順応させた。
【０３６７】
絶食犬の胃のｐＨは、個々の犬間でばらつきがあり、ｐＨ８．０と同じくらいの高さに到達し得（Ｋａｒａｒｌｉ，ＴＴ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｎａｔｏｍｙ，ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｐｓ．１９９５，１６：３５１−３８０；Ａｋｉｍｏｔｏ  Ｍ，Ｎａｇａｈａｔａ  Ｎ，Ｆｕｒｕｙａ  Ａ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｋ，Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｓ，Ｓｕｗａ  Ｔ．Ｇａｓｔｒｉｃ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｂｅａｇｌｅ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０００，４９：９９−１０２）、ペンタガストリンで前処理された犬を用いて、実験を行った。絶食ヒトの胃のｐＨは、約２である（Ｋａｒａｒｌｉ、１９９５）。ペンタガストリンは、ホルモンガストリンのアナログであり、胃のｐＨが絶食ヒト対象をより代表するものになるように、胃酸分泌を刺激する（Ｋａｒａｒｌｉ，１９９５；Ａｋｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。しかし、ペンタガストリンを使用すると、モデルが標準化され、個々の犬の胃のｐＨの差異により、あらゆるばらつきが低減し、胃のｐＨがヒトと同様になる。公表された実験（Ｋａｒａｒｌｉ，１９９５；Ａｋｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）に基づいて、ペンタガストリンの用量（経口投与の４０分前に筋肉内に６μｇ／ｋｇ）を使用した。
【０３６８】
以前に公表された研究は、摂食犬対絶食犬実験に高脂肪食を使用すると、ヒト食物の影響を予測し得ることを示している（Ｌｅｎｔｚ  ＫＡ，Ｑｕｉｔｋｏ  Ｍ，Ｍｏｒｇａｎ  ＤＧ，Ｇｒａｃｅ  ＪＥ  Ｊｒ，Ｇｌｅａｓｏｎ  Ｃ，Ｍａｒａｔｈｅ  ＰＨ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ  ｍｏｄｅｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２００７，９６：４５９−４７２；Ｈｏｍｅｒ  ＬＭ，Ｃｌａｒｋｅ  ＣＲ，Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ  ＡＪ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ  ｏｎ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅｐｏｘａｌｉｎ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．Ｊ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００５，２８：２８７−２９１）。
【０３６９】
例えば、ＳＤＩ製剤のカプセル剤を、２００ｍｇ（平均１０〜１５ｋｇの動物について、約６．７〜約１０ｍｇ／ｋｇで計算された）で投与した。
【０３７０】
明記された時点（投与の３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、及び２４時間後）で、血漿試料を得た。ＳｉｇｍａＳｔａｔ３．０を使用する分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、明記された時間の血漿中濃度及び計算された薬物動態パラメーターを群間で比較した。個々の動物についてＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノースカロライナ州ケーリー）を使用して、ノンコンパートメント薬物動態学的パラメーターを決定し、次に、各投与群全体で平均した。
【０３７１】
図７は、試験された各製剤の平均血漿中濃度を、時間の関数として示す。各時点での用量に対する血漿中濃度の比を、各動物について計算し、次に、群全体で平均した。
【０３７２】
「Ｃp」という用語は、「血漿中濃度」を表し、「ＳＤ」という用語は、「標準偏差」を表す。
【０３７３】
結果及び考察
化合物１の曝露は、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＨＰＭＣ  Ｅ５及び脂質製剤を使用して、ＳＤＩ製剤のいずれかを投与された場合、絶食犬でより高かった。ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩを使用する摂食犬は、曝露の著しい低減を示した。それにより、ＰＶＰ  Ｋ３０  ＳＤＩが使用される場合に食物の影響が存在することが示される。対照的に、絶食状態または摂食状態のいずれかでＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩを使用する化合物１の曝露は、驚くほど類似していた。それにより、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＳＤＩが使用される場合に食物の影響が回避されることが示される。
【０３７４】
実施例１２
臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ脂質のカプセル剤の経口生物学的利用能の食物の影響実験
化合物１は、健康な成人ボランティアの第１相、無作為、プラセボ対照、エスカレート、単回投与、安全性、忍容性、ＰＫ、及び食物の影響実験について評価されている。化合物１を、脂質充填ゼラチンカプセル剤で提供した。実験の主な目的は、薬理学的に活性な（異種移植実験から決定される）目標血漿中濃度を安全に達成し且つその後の複数回投与実験での使用に適した化合物１の用量範囲を決定することであった。
【０３７５】
実験の対象は、２段階で登録された。ステージ１では、４０人の対象を獲得して８人の対象の５つのコホートにし、各コホートは、０．０３、０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇの用量レベルの逐次的高単回用量の化合物１が投与された。コホート内で、対象６人（男性３人及び女性３人）は、化合物１が投与され、対象２人（男性１人及び女性１人）は、プラセボが投与された。追加の対象１２人（男性６人及び女性６人）をステージ２に登録して、化合物１のＰＫに対する食物の影響を評価した。
【０３７６】
実験のステージ１と２の両方の間、有害事象、バイタルサイン、血球数、凝固評価、血液化学測定、尿検査、及び心電図に関するデータは、ベースラインで、実験治療の投与の７２時間以上後に繰り返し収集し、最後の処置の７日後のフォローアップ訪問時に再度収集した。ステージ１及び２の両方で、血漿中化合物１濃度を評価するための血液試料を、複数の時点で収集した。ヒト血漿について検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物１濃度を分析した。血漿中ＤＨＯＤＨレベルを測定するための血液は、複数の時点で収集される。血漿中ＤＨＯＤＨ濃度は、臨床的に検証されたＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して分析される。同様に、血漿中ＶＥＧＦ−Ａレベルを測定するための血液を、複数の時点で収集した。臨床的に検証されたＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、血漿中ＶＥＧＦ−Ａ濃度を分析した。
【０３７７】
計画通り、対象４０人（男性２０人及び女性２０人）が、実験のステージ１への参加を完了し、対象１２人（男性６人及び女性６人）が、実験のステージ２への参加を完了した。対象年齢は、２０〜５５歳（ステージ１）及び１８〜５２歳（ステージ２）の範囲であった。彼らの体重は、５１〜９８ｋｇ（ステージ１）及び５９〜８５ｋｇ（ステージ２）の範囲であった。
【０３７８】
化合物１は一般に、忍容性が良好であり、重大な薬物関連有害事象はなかった。ステージ１で投与された対象４０人の中で、最も頻度の高い、処置により生じる有害事象は、頭痛（対象８人に９症例、全員が化合物１を投与された）及び悪心（対象５人に５症例、４人が化合物１を投与され、１人がプラセボを投与された）であった。他のタイプの有害事象は、５人未満の対象（１０％）で発生した。ステージ２中、最も頻度の高い有害事象は、頭痛（対象３人に３症例）及び背痛（対象２人に２症例）であり、他の有害事象は、単一の対象でのみ認められた。全ての有害事象は、ステージ２の絶食状態で１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与された対象におけるグレード２の１症例である下痢を除いて、重症度がグレード１であった。発生率、治験薬との関係、及び有害事象の重症度は明らかに用量依存的ではなかったが、頭痛の数は、用量とともにわずかに増加していることがある。死亡または重篤な有害事象は、実験中に発生しなかった。安全上の理由で実験を早期に終了した対象はいなかった。
【０３７９】
両方のステージでは、対象の身体検査、バイタルサイン測定、またはＥＣＧに基づく安全性の懸念はなかった。血液学、凝固、または化学パラメーターの臨床的に有意な変化は観察されなかった。同様に、臨床的に意味のある尿検査の異常はみられなかった。
【０３８０】
ステージ１中の化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルが図８に示される。対象の摂食状態または絶食状態に応じた化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルが図９に示される。化合物１は、約３０分の時間のずれの後に、血漿中に現れた。０．３０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、化合物１の濃度は、７２時間を通して血漿中で持続し、３．０ｍｇ／ｋｇ用量で、低濃度の化合物１は、薬物投与の１６８時間後に依然として明らかであった。対象が高脂肪、高カロリー食の後に薬を投与された場合、対象の平均Ｃmaxが増加した。食物の有無にかかわらず、動物の腫瘍モデルで確立された目標血漿中濃度は、安全に達成可能であった。
【０３８１】
血漿中の化合物１のＰＫパラメーターは、３〜６時間の範囲の平均Ｔmaxを示す。ステージ１の間、Ｃmax及びＡＵＣの平均値は、用量とともに着実に上昇した。平均Ｃmax値の増加は一般に、用量に比例していた。平均ＡＵＣ0-24値の増加は、１．００ｍｇ／ｋｇ用量レベルで、用量比例を幾分超え、１．００ｍｇ／ｋｇ〜３．００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの推移において、用量比例を下回る。終末半減期（ｔ1/2β）は、２８〜５６時間の範囲であった。
【０３８２】
ステージ２で、１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与する直前に高脂肪、高カロリー食を摂取すると、平均Ｃmaxが約４０％増加したが、他のＰＫパラメーターは実質的に変化しなかった。
【０３８３】
ステージ１の間、Ｃmax値は、女性では、男性と比較してわずかに高かった（ｐ＝０．０４３、ＡＮＯＶＡ）が、ＡＵＣ0-24値に有意差はなかった。ステージ２の間、Ｃmax及びＡＵＣ0-24値は、女性では、男性よりも高かった（両方の比較でｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ）。類似の性関連の差異が後続の第１相複数回投与実験で観察されなかったということを考慮すると、この実験におけるこれらの差異の関連性は明らかではない（データは示さず）。
【０３８４】
３ｍｇ／ｋｇ群に登録された対象由来の血漿試料で、ＤＨＯＤＨを評価した（ステージ１において）。化合物１群のベースラインからの平均変化は、サンプリング期間中のプラセボ群の変化と同様である。
【０３８５】
実施例１３
ＰＶＰ錠剤の調製
表５５に示される材料を使用して、２５ｍｇの化合物１を含有する製剤試料４２ａ錠剤（２０％ｗ／ｗの用量負荷）、１００ｍｇの化合物１を含有する製剤試料４２ｂ錠剤（２０％ｗ／ｗの用量負荷）、及び２００ｍｇの化合物１を含有する製剤試料４２ｃ錠剤（２０％ｗ／ｗの用量負荷）に使用される混合製剤試料４２を調製した。
表５５
ＰＶＰ製剤ブレンド試料４２
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＊計量ステップで、ｗ／ｗ％を維持するために必要に応じて量を調整する
＊＊ｗ／ｗ％を維持するために顆粒の収率に応じて加重量を調整する
【０３８６】
材料Ａ〜Ｋを軽量し、３０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌを使用して、以下の順序：Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＢでふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れ、２５ＲＰＭで約５分間に混合した。５００±１００ｐｓｉの圧縮圧力、約１．７５ＲＰＭの目標ロール速度（約１．２５ＲＰＭ〜約２．００ＲＰＭの範囲）、約２１ＲＰＭの目標ねじ速度（約１６ＲＰＭ〜約２５ＲＰＭの範囲）、及び約０．０５５インチの目標ギャップ厚さ（約０．０５インチ〜約０．０７インチの範囲）でローラーコンパクターＴＦＣ−Ｌａｂｏを使用して、得られた乾式混合を造粒した。未圧縮粉末を収集し、次に、ローラー圧縮機のホッパーに再循環させた。内相リボンを収集し、次に、３０メッシュふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌを使用して、小さくして顆粒にした。材料Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫの重量を、ｗ／ｗ％を維持するように顆粒の収率に応じて調整し、次に、３０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌを使用して、以下の順序：Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＦでふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れ、２５ＲＰＭで約５分間に混合した。バルク造粒バッチを、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに加え、ふるいにかけられた材料と２５ＲＰＭで約１０分間混合した。
【０３８７】
製剤試料４２ａ  ２５ｍｇ錠剤の場合、Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ錠剤プレス機を６ｍｍの円形標準凹型Ｂツーリングパンチサイズで準備した。錠剤を圧縮して、１０錠剤で１２５０ｍｇの平均目標重量（約１１８８ｍｇ〜約１３１３ｍｇの範囲）、１２５ｍｇの目標個別錠剤重量（約１１２．５ｍｇ〜約１３７．５ｍｇの範囲）、４．５ｍｍの目標個別厚（約３．５ｍｍ〜約５．５ｍｍの範囲）、及び５ｋｐの目標個別硬度（約３ｋｐ〜約８ｋｐの範囲）を得た。
【０３８８】
製剤試料４２ｂ  １００ｍｇ錠剤の場合、Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ錠剤プレス機を１１ｍｍの円形標準凹型Ｂツーリングパンチサイズで準備した。錠剤を圧縮して、１０錠剤で５０００ｍｇの平均目標重量（約４７５０ｍｇ〜約５２５０ｍｇの範囲）、５００ｍｇの目標個別錠剤重量（約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの範囲）、５．７ｍｍの目標個別厚（約４．７ｍｍ〜約６．７ｍｍの範囲）、及び７ｋｐの目標個別硬度（約５ｋｐ〜約９ｋｐの範囲）を得た。
【０３８９】
製剤試料４２ｃ  ２００ｍｇ錠剤の場合、Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ錠剤プレス機を１８．９７ｘ９．９１ｍｍの楕円形標準凹型Ｂツーリングパンチサイズで準備した。錠剤を圧縮して、１０錠剤で１００００ｍｇの平均目標重量（約９５００ｍｇ〜約１０５００ｍｇの範囲）、１０００ｍｇの目標個別錠剤重量（約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇの範囲）、７．６ｍｍの目標個別厚（約６．６ｍｍ〜約８．６ｍｍの範囲）、及び１３．５ｋｐの目標個別硬度（約１１ｋｐ〜約１６ｋｐの範囲）を得た。
【０３９０】
実施例１４
臨床Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＶＰ錠剤の経口生物学的利用能の食物の影響実験
種々の臨床試験では、脂質製剤を使用する化合物１の安全性プロファイルは、種々の投与量（２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、及び２００ｍｇ）で試験され且つ上記のように調製される１．５ｍｇ／ｋｇの用量が、１０００ｍｇ以下の用量（試験された最高の単回用量）で許容されていることを示している。しかし、脂質製剤のカプセル剤で達成可能であった化合物１の用量負荷は、許容可能な剤形量で長期間に送達することができる用量強度を制限しており、脂質製剤のカプセル剤の各用量は、用量当たり少なくとも６カプセル剤の投与を必要とする。
【０３９１】
ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤の生物学的利用能に対する食物の影響を評価した臨床ＢＡ／ＢＥ（生物学的同等性／生物学的利用能）実験において、実施例１３で調製されたＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤を、実施例７で調製された脂質製剤のカプセル剤と比較した。
【０３９２】
脂質製剤のカプセル剤での単回投与として、またはＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤として、化合物１を投与した。実験の主な目的は、２つの製剤で投与された化合物１の単回投与ＰＫ及び安全性プロファイルの比較を決定することであった。実験はまた、ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤のＰＫ及び安全性プロファイルへの食物の影響の実験を目的とした。
【０３９３】
実験の対象は、３段階で登録された。ステージ１では、対象２４人を無作為に獲得して、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、脂質製剤のカプセル剤及びＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤の両方で、化合物１を投与される対象８人の３つのコホートにした。ステージ２では、対象２４人を獲得して、８人の対象の３つのコホートにし、各コホートは、４００、８００、及び１６００ｍｇの用量レベルでＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤で逐次的高用量の化合物１を投与された。さらに１２人の対象（男性６人及び女性６人）をステージ３に登録し、ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤に４００ｍｇ及び１０００ｍｇで投与された場合の化合物１のＰＫへの食物の影響を評価した。
【０３９４】
実験の間、有害事象、バイタルサイン、血球数、凝固評価、血液化学測定、尿検査、及び心電図に関するデータは、ベースラインで、実験薬品の投与後７２時間以降に繰り返し収集し、最後の処置の７日後のフォローアップ訪問時に再度収集した。血漿中化合物１濃度を評価するための血液試料を、複数の時点で収集した。ヒト血漿について検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物１濃度を分析した。
【０３９５】
計画通り、対象２４人（男性１２人及び女性１２人）が、実験のステージ１への参加を完了し、対象２４人（男性１２人及び女性１２人）が、実験のステージ２への参加を完了し、対象１２人（男性６人及び女性６人）が、実験のステージ３への参加を完了した。対象の年齢は、２２〜５４歳（ステージ１）、１９〜４７歳（ステージ２）、及び２０〜５０歳（ステージ３）の範囲である。
【０３９６】
化合物１は一般に、十分に忍容性があった。全体的な安全性プロファイルは、以前の化合物１臨床実験での観察結果と一致する。ステージ１では、口渇、腹部不快感、頭痛、及び下痢の散発的な症例が観察され、ステージ２では、悪心、食欲不振、及び腹部膨満の散発的な症例が観察され、ステージ３では、眼の不快感、鼻づまり、及び咳の散発的な症例が観察された。事象は、ほとんど穏やかであった。死亡または重篤な有害事象は、実験中に発生しなかった。
【０３９７】
３つのステージ全てにおいて、対象の身体検査、バイタルサイン測定、またはＥＣＧに基づく安全性の懸念はなかった。一般に、血液学、凝固、化学、または尿検査のパラメーターに臨床的に有意な変化は観察されなかった。ステージ１では、１週目に脂質カプセル製剤で２ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与された男性対象１人が、２週目の実験期間のチェックイン時に血清クレアチンキナーゼのグレード３の上昇を有することが判明した。異常値は、筋肉からのクレアチンキナーゼの放出をもたらした可能性が高い激しい活動の履歴を考慮すると、薬物に関連している可能性が低いと考えられた。しかし、予防手段として、対象は、実験へのさらなる参加から除外された。
【０３９８】
脂質カプセル製剤を用いるステージ１の間の化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルは、以前の第１ａ相実験で観察された血漿中濃度プロファイルと同様であった。図１０に示されるように、３つの投与用量レベルにわたって、ＰＶＰ  ＳＤＩ錠剤製剤は、脂質カプセル製剤で得られた値の、それぞれ１９％及び１８％である平均Ｃmax及びＡＵＣ0-24値を示した。固形製剤中の高用量での化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルが図１１に示される。化合物１は、約３０分の時間のずれの後に、血漿中に現れた。化合物１濃度は、７２時間を通して血漿中で持続し、薬物投与の１６８時間後に、依然として明らかであった。図１２に示されるように、対象が、高脂肪、高カロリー食の後に薬物を投与された場合、対象において平均Ｃmaxは増加した。
【０３９９】
血漿中の化合物１のＰＫパラメーターは、３〜７時間の範囲の平均Ｔmaxを示した。ステージ１の間、ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤中の化合物１の相対的生物学的利用能は、１４〜２８％の範囲であり、ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤及び脂質製剤のカプセル剤間で化合物１の生物学的同等性に有意差があることを示した。ステージ２の間、ＰＶＰ  ＳＤＩ製剤錠剤のみが投与された場合、Ｃmax及びＡＵＣの平均値は、用量とともに上昇した。しかし、平均Ｃmax値の増加は、用量に比例しなかった（両方の比較でｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）。半減期は、３８〜６５時間の範囲であった。また示されたように、ステージ３で４００ｍｇまたは１０００ｍｇの化合物１を投与する直前に、高脂肪、高カロリー食を摂取すると、平均Ｃmax及びＡＵＣが約１００％増加した。
【０４００】
実施例１５
ＨＰＭＣ  ５０ｍｇ錠剤の調製
表５６に示される材料を使用して、５０ｍｇの化合物１を含有する製剤試料４３錠剤（３３．３３％ｗ／ｗの用量負荷）を調製した。
表５６
５０ｍｇの錠剤製剤試料４３
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＊計量ステップで、ｗ／ｗ％を維持するために必要に応じて量を調整する
＊＊ｗ／ｗ％を維持するために顆粒の収率に応じて加重量を調整する
【０４０１】
材料Ａ〜Ｇを計量し、７０％の速度で、２０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌを使用して、以下の順序：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥでふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れ、２５ＲＰＭで、約５〜約１０分間混合した。材料Ｆを、手動で３０メッシュのふるいにかけ、次に、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに加え、２５ＲＰＭで、約２分間混合した。１０００±１００ｐｓｉの圧縮圧力、２．５ＲＰＭの目標ロール速度（２．００ＲＰＭ〜３．００ＲＰＭの範囲）、３７．５ＲＰＭの目標ねじ速度（３０．０ＲＰＭ〜４５．０ＲＰＭの範囲）、及び１．０ｍｍの目標リボン厚さ（０．８ｍｍ〜１．３ｍｍの範囲）で、ローラーコンパクターＴＦＣ−Ｌａｂｏを使用して、得られた乾式混合を圧縮して、リボンを形成した。未圧縮粉末を収集し、次に、手動で３０メッシュのふるいにかけ、ローラー圧縮機のホッパーに再循環させた。次に、リボンを収集し、を７０％の速度で、２０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌ使用して、小さくして顆粒にした。材料Ｇを、手動で３０メッシュのふるいにかけ、バルク顆粒バッチと共に、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れた。材料を、２５ＲＰＭで約２分間混合した。
【０４０２】
Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ錠剤プレス機を９／３２インチの円形標準凹型Ｂツーリングパンチサイズで準備した。錠剤を圧縮して、１０錠剤で１５００ｍｇの目標平均重量（約１４２５ｍｇ〜約１５７５ｍｇの範囲、または約１４２５ｍｇ〜約１５７５ｍｇ）、１５０ｍｇの目標個別錠剤重量（約１３５ｍｇ〜約１６５ｍｇの範囲、または約１３５ｍｇ〜約１６５ｍｇ）、３．８ｍｍの目標個別厚（約３．４ｍｍ〜約４．２ｍｍの範囲、または約３．４ｍｍ〜約４．２ｍｍ）、及び８ｋｐの目標個別硬度（約４ｋｐ〜約１２ｋｐの範囲、または約４ｋｐ〜約１２ｋｐ）を得た。
【０４０３】
実施例１６
ＨＰＭＣ  ２００ｍｇ錠剤の調製
表５７に示される材料を使用して、５０ｍｇの化合物１を含有する製剤試料４４錠剤（３３．３３％ｗ／ｗの用量負荷）を調製した。
表５７
２００ｍｇの錠剤製剤試料４４
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＊計量ステップで、ｗ／ｗ％を維持するために必要に応じて量を調整する
＊＊ｗ／ｗ％を維持するために顆粒の収率に応じて加重量を調整する
【０４０４】
材料Ａ〜Ｇを軽量し、７０％の速度で、２０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌを使用して、以下の順序：Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦでふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れ、２５ＲＰＭで、約５〜約１０分間混合した。材料Ｆを、手動で３０メッシュのふるいにかけ、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに加え、２５ＲＰＭで、約２分間混合した。１０００±１００ｐｓｉの圧縮圧力、２．５ＲＰＭの目標ロール速度（２．００ＲＰＭ〜３．００ＲＰＭの範囲）、３７．５ＲＰＭの目標ねじ速度（３０．０ＲＰＭ〜４５．０ＲＰＭの範囲）、及び１．０ｍｍの目標リボン厚さ（０．８ｍｍ〜１．３ｍｍの範囲）で、ローラーコンパクターＴＦＣ−Ｌａｂｏを使用して、得られた乾式混合を圧縮して、リボンを形成した。未圧縮粉末を収集し、次に、手動で３０メッシュのふるいにかけ、ローラー圧縮機のホッパーに再循環させた。次に、リボンを収集し、を７０％の速度で、２０メッシュのふるいを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌ使用して、小さくして顆粒にした。材料Ｇを、手動で３０メッシュのふるいにかけ、バルク顆粒バッチと共に、ＰＫ  １ｆｔ3  Ｖブレンダーに入れた。材料を、２５ＲＰＭで約２分間混合した。
【０４０５】
Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ錠剤プレス機を１５／３２インチの円形標準凹型Ｂツーリングパンチサイズで準備した。錠剤を圧縮して、１０錠剤で６０００ｍｇの目標平均重量（約５７００ｍｇ〜約６３００ｍｇの範囲、または約５８２０ｍｇ〜約６１８０ｍｇ）、６００ｍｇの目標個別錠剤重量（約５４０ｍｇ〜約６６０ｍｇの範囲、または約５６４ｍｇ〜約６３６ｍｇ）、５．８ｍｍの目標個別厚（約５．４ｍｍ〜約６．２ｍｍの範囲、または約５．５ｍｍ〜約６．１ｍｍ）、及び１４ｋｐの目標個別硬度（約９ｋｐ〜約１９ｋｐの範囲、または約１０ｋｐ〜約１８ｋｐ）を得た。
【０４０６】
実施例１７
上記の実施例１５及び１６の５０及び２００ｍｇの錠剤について記載されたのと類似のローラー圧縮手順を使用して、上記の実施例１３の表５５に記載の同じ組成のＰＶＰ混合製剤の、１錠剤当たり５０ｍｇ、１２５ｍｇ、または２５０ｍｇから、それぞれ、１０ｍｇ（試料４５）、２５ｍｇ（試料４６）、及び追加の５０ｍｇの錠剤（試料４７）を生成した。
【０４０７】
５０ｍｇの錠剤について実施例１５に記載されたものと同様の手順を使用して、５ｍｇの錠剤（試料４８）を、以下の表５８に示される１２．５％の化合物１（４０％）ＳＤＩ製剤のローラー圧縮により生成した。表５８に示させる１００ｍｇのＰＶＰ混合を各錠剤に使用した。
表５８
５ｍｇのローラー圧縮錠剤のＰＶＰブレンド
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【０４０８】
以下の表５９に示される組成のＰＶＰ混合を直接比較することにより、５ｍｇ錠剤の追加バッチ（試料４９）を生成した。３０メッシュのふるいを使用して、その製剤の項目Ａ〜Ｆを一緒にふるいにかけ、Ｖブレンダーを使用して、５分間混合した。最終的な成分、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合物に添加し、さらに２分間混合させた。表５９に示される１００ｍｇのＰＶＰ混合を各錠剤に使用した。
表５９
５ｍｇの直接圧縮錠剤のＰＶＰブレンド
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【０４０９】
錠剤の全てを圧縮した。５及び２５ｍｇの錠剤を直径６ｍｍの円形凹型ツーリングで圧縮したが、１０及び５０ｍｇの錠剤を、それぞれ、直径５及び８ｍｍの円形凹型ツーリングで圧縮した。
【０４１０】
上記の試料４５〜４９のそれぞれから、３００以上の錠剤を生成した。１０錠剤をランダムに選択し、外観、重量、厚さ、硬度、破砕性、及び崩壊時間について評価した。錠剤は、重量、厚さ、及び硬度が均一であり、物理的欠陥は観察されなかったことが判明した。５０％のＳＤＩを含有する錠剤（試料４５〜４６）は、９〜１８分で崩壊し、１２．５％のＳＤＩを含有する錠剤は、１分以内に崩壊した。
【０４１１】
相対湿度６０％で１５℃または相対湿度７５％で４０℃のいずれかのボトル内に試料を１８ヶ月間保管することにより、上記の１０ｍｇ及び５０ｍｇの錠剤（試料４５及び４７）で、安定性実験を行った。試料を、１、３、６、９、１２、及び１８ヶ月で試験した。試料のいずれにおいても、分解生成物の増加または劣化の他の兆候は観察されなかった。試料全ての水分含有量は、実験全体にわたって４％未満のままであった。溶解プロファイルはまた、本質的に不変であった。
【０４１２】
本発明は、本明細書に記載の具体的な態様によって範囲が限定されるべきではない。実に、記載されたものに加えて本発明の種々の修正が、上述の説明及び添付の図から当業者らに明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０４１３】
本明細書で引用される全ての参考文献は、個々の各刊行物または特許または特許出願が、あらゆる目的のために全体が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されるような同じ程度に、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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