(57)【要約】本開示は、約１．５〜約２．１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、約５．５〜約９．０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１５〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）の１つ以上を有する可溶化フルベストラント、非可溶化フルベストラント粒子を含む水性懸濁液を投与する工程を含む乳がんの治療方法を提供するものであり、水性懸濁液はさらに、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、および糖アルコール、ならびに水溶性賦形剤を含むものである。水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、緩衝塩、ポリソルベート、ポリアルキレングリコール、Ｃ１−１２アルキレングリコール、ホスファチジルコリン、またはそれらの組み合わせであり得る。【選択図】図７
2021502362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における乳がんを治療する方法であって、前記方法は、
可溶化フルベストラントと、
非可溶化フルベストラント粒子であって、
約１．５ミクロン〜約２．１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約５．５ミクロン〜約９．０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、
約１５ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）の１つ以上を有する、非可溶化フルベストラント粒子と、
界面活性剤と、
ポリビニルピロリドンと、
糖アルコールと、
水溶性賦形剤であって、
アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
緩衝塩、
ポリソルベート、
ポリアルキレングリコール、
Ｃ１−１２アルキレングリコール、
ホスファチジルコリン、
またはそれらの組み合わせである、水溶性賦形剤と
を有する水性懸濁液を前記対象に投与する工程を有する、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんである、方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１つに記載の方法において、前記対象は、抗エストロゲン療法後の疾患の進行を伴う閉経後の女性である、方法。
【請求項４】
請求項２〜３のいずれか１つに記載の方法において、前記乳がんは、ＨＲ陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんである、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法において、前記対象は、内分泌療法後に疾患が進行している女性である、方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は単回筋肉内注射として行われるものである、方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、前記単回筋肉内注射は腹側臀部部位または背側臀部部位に投与されるものである、方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は２回の筋肉内注射として行われるものである、方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は単回皮下注射として行われるものである、方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は２回の皮下注射として行われるものである、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法であって、追加の治療薬を投与する工程をさらに有する、方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、前記追加の治療薬はパルボシクリブである、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．９％〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）の前記アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨを有する、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法において、前記アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨはベンジルアルコールである、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約２％〜約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、または約８％（ｗ／ｗ）の前記Ｃ１−６アルキル−ＯＨを有する、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の方法において、前記Ｃ１−６アルキル−ＯＨはエタノールである、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の方法において、前記緩衝塩は、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、クエン酸またはその薬学的に許容される塩、トロメタンまたはその薬学的に許容される塩、または、それらの混合物である、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．２５％〜約１．８０％（ｗ／ｗ）、または約０．７５％（ｗ／ｗ）の前記ポリソルベートを有する、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の方法において、前記ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約８％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ）の前記ポリアルキレングリコールを有する、方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の方法において、前記ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである、方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約４％（ｗ／ｗ）、または約２．５％（ｗ／ｗ）の前記Ｃ１−１２アルキレングリコールを有する、方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１つに記載の方法において、前記Ｃ１−１２アルキレングリコールはプロピレングリコールである、方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、または約０．３％（ｗ／ｗ）の前記ホスファチジルコリンを有する、方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法において、前記ホスファチジルコリンはレシチンである、方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１つに記載の方法において、前記水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ポリソルベート、または緩衝塩、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は、約６．０〜約８．０、約７、または約７．５のｐＨを有する、方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の方法において、前記糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、ソルビトール、グリセロール、またはそれらの混合物である、方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１つに記載の方法において、前記非可溶化フルベストラント粒子は、
約１．０ミクロン〜約１．２ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約３．０ミクロン〜約４．０ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、
約６ミクロン〜約９ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（９０）、
の１つ以上を有する、方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１つに記載の方法において、前記非可溶化フルベストラント粒子は、
約３．０ミクロン〜約６．０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、
約７．０ミクロン〜約１６．０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および、
約２０ミクロン〜約９０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
の１つ以上を有する、方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載の方法において、単回筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である、方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１つに記載の方法において、単回筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％〜１１０％の範囲内である、方法。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載の方法において、単回筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの４０％〜８０％の範囲内である、方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載の方法において、２回の筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である、方法。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載の方法において、２回の筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％〜１１０％の範囲内である、方法。
【請求項３６】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載の方法において、２回の筋肉内注射で前記水性懸濁液を対象に投与すると、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの４０％〜８０％の範囲内である、方法。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬまたは約５ｍＬの容積を有する、方法。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液は約８．０ｍＬ〜約１２．０ｍＬまたは約１０．０ｍＬの容積を有する、方法。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１つに記載の方法において、前記水性懸濁液中の可溶化フルベストラントおよび非可溶化フルベストラント粒子からのフルベストラントの総量は、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬである、方法。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１つに記載の方法において、前記投与する工程は、
１日目に第１投与のフルベストラント量を有する第１投与、
前記第１投与に続く第１の期間の後、第２投与のフルベストラント量を有する第２投与、および、
前記第２投与に続く第２の期間の後、第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加投与および第３の期間に１回の投与の頻度で繰り返される追加投与
を投与する工程を有する、方法。
【請求項４１】
請求項４０記載の方法において、前記第１投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項４２】
請求項４０〜４１のいずれか１つに記載の方法において、前記第２投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項４３】
請求項４０〜４２のいずれか１つに記載の方法において、前記第３投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項４４】
請求項４０〜４３のいずれか１つに記載の方法において、前記第１の期間は、約１日〜約３０日、約５日〜約２５日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１５日、約１２日〜約１６日、約１３日〜約１５日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日を有する、方法。
【請求項４５】
請求項４０〜４４のいずれか１つに記載の方法において、前記第２の期間は、約１日〜約３０日、約５日〜約２５日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１５日、約１２日〜約１６日、約１３日〜約１５日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日を有する、方法。
【請求項４６】
請求項４０〜４５のいずれか１つに記載の方法において、前記第３の期間は、約１日〜約９０日、約６０日〜約９０日、約７５日〜約９０日、約３０日〜約６０日、約４５日〜約６０日、約４５日〜約７５日、約５０日〜約７０日、約５５日〜約６５日、約１０日〜約５０日、約１５日〜約４５日、約２０日〜約４０日、約２５日〜約３５日、約５日〜約３５日、約１０日〜約３０日、約１５日〜約２５日、約１週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、約４週間〜約１０週間、約５週間〜約１０週間、約６週間〜約１０週間、約７週間〜約１０週間、約８週間〜約１０週間、約９週間〜約１０週間、約２週間〜約８週間、約３週間〜約８週間、約４週間〜約８週間、約５週間〜約８週間、約６週間〜約８週間、約７週間〜約８週間、約１週間〜約６週間、約２週間〜約６週間、約３週間〜約６週間、約４週間〜約６週間、約５週間〜約６週間、約１週間〜約４週間、約２週間〜約４週間、約３週間〜約４週間、約１週間〜約３週間、約２週間〜約３週間、約１ヶ月〜約３ヶ月、約２ヶ月〜約３ヶ月、約１．５ヶ月〜２．５ヶ月、約１．５ヶ月〜３．５ヶ月、約２．０ヶ月〜約３．５ヶ月、約２．０ヶ月〜約２．５ヶ月、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約１ヶ月、約１．５ヶ月、約２ヶ月、約２．５ヶ月、約３ヶ月、または約３．５ヶ月を有する、方法。
【請求項４７】
請求項４０記載の方法において、
前記第１投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第２投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第１の期間は１４日であり、
前記第３投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第２の期間は１４日であり、および、
前記第３の期間は約２ヶ月である、方法。
【請求項４８】
請求項４０記載の方法において、
前記第１投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第２投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第１の期間は１４日であり、
前記第３投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇのフルベストラントを有し、
前記第２の期間は１４日であり、および、
前記第３の期間は約１ヶ月である、方法。
【請求項４９】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第１投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５０】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第２投与のフルベストラント量は、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５１】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第１投与のフルベストラント量は、約１０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５２】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第２投与のフルベストラント量は、約１０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５３】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第１投与のフルベストラント量は、約１５００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５４】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第２投与のフルベストラント量は、約１５００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５５】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第１投与のフルベストラント量は、約２０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【請求項５６】
請求項４７〜４８のいずれか１つに記載の方法において、前記第２投与のフルベストラント量は、約２０００ｍｇのフルベストラントを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月８日に出願された米国仮出願第６２／５８３，４０３号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、フルベストラント含有製剤および疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
フルベストラント、または７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールは、式（１）の構造を有する：
【化１】
2021502362.tif 000003
【０００４】
フルベストラントは、抗エストロゲン療法後の疾患の進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療に適応される選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。
【０００５】
他のステロイド様化合物と同様に、フルベストラントは、水性懸濁液の調製を困難にする物理的特性を有する。フルベストラントは、他のステロイド化合物と比較した場合でも、特に親油性の分子であり、その水溶性は非常に低い。
【０００６】
フルベストラントの溶解性および経口バイオアベイラビリティが低いため、現在、薬剤は、オイルベースのフルベストラント製剤の筋肉内注射を介して投与されている。フルベストラントの現在の市販製剤であるＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）は５００ｍｇで投与され、５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント製剤の５ｍＬ注射を２回筋肉内に投与する必要がある。各５ｍＬの注射液には、１０％ｗ／ｖアルコール、１０％ｗ／ｖベンジルアルコール、１５％ｗ／ｖ安息香酸ベンジルが共溶媒として含まれており、さらに共溶媒としてヒマシ油を加えて１００％ｗ／ｖにし、放出速度を調節する。フルベストラントを可溶化するために使用される粘性なオイルベースのビヒクルのため、製剤の投与は遅く（注射あたり１〜２分）、痛みを伴う。痛みを伴う注射、坐骨神経痛、神経障害性疼痛、および末梢神経障害に関する警告がＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ラベルに追加された。
【０００７】
水性懸濁液の形態のフルベストラントの筋肉内注射は使用に適さなかったことが以前に報告されている（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの米国特許第６，７７４，１２２号）。それらの懸濁液は、注射部位での広範囲の局所組織刺激、ならびに固体粒子の形態のフルベストラントの存在による不十分な放出プロファイルをもたらした。さらに、フルベストラントの放出率は臨床的に有意ではないと報告された。
【０００８】
投与特性が改善されたフルベストラント製剤が必要である。開示は、これらおよびその他の重要なニーズに向けられている。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、約１．５〜約２．１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、約５．５〜約９．０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１５〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）の１つ以上を有する可溶化フルベストラント、非可溶化フルベストラント粒子を含む水性懸濁液を投与する工程を含む乳がんの治療方法を提供するものであり、水性懸濁液はさらに、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、および糖アルコール、ならびに水溶性賦形剤を含むものである。水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、緩衝塩、ポリソルベート、ポリアルキレングリコール、Ｃ１−１２アルキレングリコール、ホスファチジルコリン、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００１０】
本開示は、本開示の水性懸濁液を対象に投与することを含む、対象における乳がんを治療する方法を提供する。乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんであり得る。
【００１１】
本明細書に記載される製品を作製および使用する方法もまた記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
概要および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとさらに理解される。本開示を例示する目的で、本開示の例示的な実施形態が図面に示されている。しかしながら、本開示は、開示された特定の方法、組成物、および装置に限定されない。
【図１】図１は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示のいくつかの例示的な水性懸濁液をラットに投与するための薬物動態データを示す。
【図２】図２は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。
【図３】図３は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。
【図４】図４は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。
【図５】図５は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。
【図６】図６は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。
【図７】図７は、市販のフルベストラント製剤（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））および本開示の例示的な水性懸濁液をヒトに投与するための薬物動態データを示す。  図中のすべてのコールアウトおよび注釈は、本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、本開示の一部を形成する添付の図および実施例に関連して行われる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本開示は、本明細書に記載および／または示された特定の装置、方法、適用、条件またはパラメータに限定されず、本明細書で使用される用語は、例示の方法のみで特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、請求された開示を限定することを意図していないことが理解されよう。
【００１４】
添付の特許請求の範囲を含む明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形を含み、特定の数値への参照は、文脈から明らかに指示されない限り、少なくともその特定の数値を含む。
【００１５】
ある範囲の値が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。すべての範囲は包括的で結合可能である。さらに、範囲で述べられた値への参照は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。先行詞「約」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。本明細書で使用される「約」という用語は、量、時間的持続時間などの測定可能な値を指す場合、指定された値から±１０％など、値の合理的な変動を包含することを意味する。例えば、「約５０％」という語句は、５０の±１０％、または４５％〜５５％を含むことができる。
【００１６】
明確さのために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の部分的組み合わせで提供することもできる。
【００１７】
用語
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療する方法」および「治療方法」という語句は、特定の疾患の「治療に使用するための」という語句と互換的に使用され得ることが理解されるべきである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の用語と組み合わせて、「薬学的に許容される」は、「薬学的に許容される」は、例えば、薬学的に許容される賦形剤のような指定された実体が、製剤中の他の成分と一般的に化学的および／または物理的に適合性があり、および／またはそのレシピエントと一般的に生理学的に適合性があることを示す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の用語と組み合わせて、「対象」、「個体」、および「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。ヒトという用語は、ヒトの子供、青年、または成人を指し、これを含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の用語と組み合わせて、「治療する」、「治療する工程」、「治療された」、および「治療」は、改善的、緩和的、および／または治癒的な使用および結果、またはそれらの任意の組み合わせを意味し、これを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、予防的に使用され得る。「予防」または予防的使用または結果は、絶対的または完全な予防（すなわち、１００％の予防的または保護的使用または結果）を意味せず、必要もないことを理解されたい。本明細書で使用される場合、予防または予防的使用または結果は、化合物または製剤の投与により、本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患の重症度が減少または軽減される使用または結果、本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患を経験する可能性が減少または軽減される使用または結果、または本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患の発症または再発（relapse）（再発（reoccurrence））を遅延させる使用または結果、または前記の任意の組み合わせを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、または別の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、「治療上の」および「治療的有効量」は、（ａ）本明細書に記載されている特定の状態、症状、障害、または疾患を治療する、（ｂ）本明細書に記載されている特定の状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を軽減、改善、または排除する、（ｃ）本明細書に記載される特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（relapse）（再発（reoccurrence））を遅延させる、化合物または製剤の量を指す。「治療上の」および「治療的に有効な」という用語は、前述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他のいずれかの（ａ）〜（ｃ）と組み合わせて包含することを理解されたい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか別の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、「治療剤」は、疾患、状態、または障害または併存症（すなわち、乳がんと同時に存在する疾患、状態、または障害）の治療に有用であり、かつフルベストラントではない製剤中に含まれる任意の物質を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、または別の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、「懸濁液」は、液体ビヒクル中に分散された固体粒子を指す。本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、別の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、「水性懸濁液」は、液体ビヒクルが少なくとも約５０％ｗ／ｗの水を含む懸濁液を指す。本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、別の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、「ビヒクル」は、懸濁媒体、好ましくは薬学的に許容される懸濁媒体である。
【００２４】
本明細書において、単独で、または別の用語と組み合わせて使用される場合、「服用量」および「投薬量」は、水性懸濁液中のフルベストラントの量を指す。
【００２５】
本明細書において、単独で、または別の用語と組み合わせて使用される場合、「アリール」は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、環内に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素環構造を指す。好ましいアリール部分には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２６】
本明細書において、単独で、または別の用語と組み合わせて使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６ａｌｋ」は、単独でまたは置換基の一部として使用される場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−を含む。用語「−Ｃ０−Ａｌｋ−」は、結合を指す。
【００２７】
本明細書において、単独で、または別の用語と組み合わせて使用される場合、「アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１２」）、好ましくは１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６」）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ−ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）等が挙げられる。
【００２８】
炭素原子の範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６が本明細書で使用される場合、すべての範囲、ならびに、炭素原子の個々の数が包含される。例えば、「Ｃ１−Ｃ３」は、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３を含む。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「Ｄｖ（１０）」、「Ｄｖ（５０）」および「Ｄｖ（９０）」は、粒子の累積１０％、５０％または９０％のｖ／ｖが、測定されたときにそれぞれ等しいまたはより小さい直径を有する体積加重粒子径として定義される。例えば、粒子集団が約２５ミクロンのＤｖ（５０）を有する場合、体積中の粒子の５０％は、約２５ミクロン以下の直径を有する。
【００３０】
本明細書で使用されるように、「Ｄｎ（１０）」、「Ｄｎ（５０）」および「Ｄｎ（９０）」は、測定されたときに、累積１０％、５０％または９０％の粒子がそれぞれ等しいまたはより小さい直径を有する数加重粒子径として定義される。例えば、粒子集団が約２５ミクロンのＤｎ（５０）を有する場合、数の粒子の５０％は、約２５ミクロン以下の直径を有する。
【００３１】
粒径および粒径分布は、レーザー回折による測定によって決定することができる。レーザー回折法による粒径分析は、当技術分野で知られており、ＩＳＯ  １３３２０：２００９（Ｅ）、「Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ−Ｌａｓｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ」により詳細に説明され、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。レーザー回折によって決定された粒径は、光散乱のＭｉｅ理論によって決定された粒子体積と同等の体積を持つ球の直径として表される。レーザー回折による測定は、「そのまま」または「超音波処理」して取得できる。レーザー回折により「そのまま」測定された値は、表中にそのように示されているか、または本明細書では、「レーザー回折Ｄｖ（＃＃＃）」、「ＬＤ  Ｄｖ（＃＃）」、「レーザー回折直径」または「ＬＤ直径」と称される。「超音波処理された」サンプルのデータは、ＩＳＯ  １３３２０：２００９（Ｅ）でより詳細に説明されているように、測定サンプルが分析の直前に超音波処理されて凝集体を分散させたことを示している。超音波処理されたサンプルのレーザー回折により測定された値は、本明細書では特に「超音波レーザー回折Ｄｖ（＃＃）」、超音波処理「ＬＤ  Ｄｖ（＃＃）」、「超音波レーザー回折直径」、または「超音波ＬＤ直径」と称される。表３〜６は、本発明のいくつかの例示的な実施形態についてのレーザー回折粒径および粒径分布（「ＰＳＤ」）データを提供する。
【００３２】
粒径および粒径分布はまた、顕微鏡画像の捕捉および分析によって決定され得る。顕微鏡画像のキャプチャと分析は、３Ｄ粒子の２次元（２Ｄ）画像を捕捉し、２Ｄ画像からさまざまなサイズと形状のパラメータを計算する。顕微鏡画像の捕捉と分析によって決定された粒径は、粒子の２Ｄ画像と同等の面積を持つ円の直径として表され、ここでは円相当または「ＣＥ」直径と称される。顕微鏡画像の捕捉および分析による粒径分析は、当技術分野で知られており、ＩＳＯ１３３２２-１：２０１４「Particle size analysis -- Image analysis methods -- Part 1: Static image analysis methods」、国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｆ  Ｓｔａｎｄｕｒａｔｉｏｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄｕｒａｔｉｏｎ）によってより完全に説明されており、これは全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。顕微鏡画像の捕捉と分析によって測定された値は、本明細書では「円相当直径」、「ＣＥ直径」、「円相当Ｄｖ（＃＃）」、「ＣＥ  Ｄｖ（＃＃）」、または「ＣＥ  Ｄｎ（＃＃」と称される。表６は、本発明のいくつかの例示的な実施形態についての顕微鏡画像の捕捉および分析の粒径および粒径分布データを提供する。
【００３３】
水性懸濁液
特定の実施形態では、本開示は、可溶化フルベストラントおよび非可溶化フルベストラント粒子を有する水性懸濁液に関する。非可溶化フルベストラント粒子は、本明細書の他の場所でより完全に説明されているように、異なる粒径分布を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示の水性懸濁液は、溶解したフルベストラントおよび非溶解フルベストラントからのフルベストラントの総濃度を、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含めて、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬにすることができる。他の実施形態では、フルベストラントの総濃度は約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、フルベストラントの総濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、フルベストラントの総濃度は約１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３４】
本開示の水性懸濁液は、可溶化フルベストラント、すなわち、非粒子形態で存在し、懸濁液の水性媒体に溶解され得るフルベストラントを含む。本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０８ｍｇ／ｍＬ、または約０．０６ｍｇ／ｍＬの可溶化フルベストラントを有することができる。例えば、水性懸濁液は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇ／ｍＬの可溶化フルベストラントを含むことができる。
【００３５】
本発明の特定の実施形態において、可溶化フルベストラント粒子および非可溶化フルベストラント粒子を有する水性懸濁液はまた、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤を有する。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、界面活性剤は、これに限定されないが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８（これに限定されないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（Wyandotte, MI, USA）によって販売されるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８  ポロキサマーを含む）、ポロキサマー１２４（これに限定されないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（Wyandotte, MI, USA）によって販売されるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７  ポロキサマーを含む）、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油（これに限定されないが、以前はＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（Wyandotte, MI, USA）によって販売されるＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬとして知られるＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬを含む）、パルミチン酸ソルビタン（これに限定されないが、Ｃｒｏｗａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｌｃから販売されているＳＰＡＮ（商標）４０を含む）、レシチン、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ」）、ヒト血清アルブミン、およびそれらの混合物であり得る。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、これに限定されないが、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン（Ashland, Inc., Covington, KY, USA）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−３０ポビドン（Ashland, Inc., Covington, KY, USA）およびそれらの混合物であり得る。本発明の特定の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、１０．２〜１３．８のＫ値および４，０００ダルトンの公称分画分子量を有する、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドンである。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、糖アルコールは、これに限定されないが、デキストロース、グリセロール、マンニトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトール、およびそれらの混合物であり得る。本発明のさらなる実施形態において、糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、ソルビトール、グリセロール、またはそれらの混合物である。 本発明のさらに別の実施形態では、糖アルコールはマンニトールである。
【００３９】
本開示によれば、水溶性賦形剤を有する水性懸濁液は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、緩衝塩、ポリソルベート、ポリアルキレングリコール、Ｃ１−１２アルキレングリコール、ホスファチジルコリン、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００４０】
本発明の特定の実施形態では、本開示の水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．９％〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）のアリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨを有する。例えば、水性懸濁液は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５％（ｗ／ｗ）のアリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨを有し得る。アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨは、好ましくはフェニル−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨであり、例えば、フェニル−Ｃ１−２−ＯＨである。さらなる実施形態では、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨは、ベンジルアルコール（フェニル−ＣＨ２−ＯＨ）である。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約２％〜約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、または約８％（ｗ／ｗ）のＣ１−６アルキル−ＯＨを有する。例えば、水性懸濁液は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０％（ｗ／ｗ）のＣ１−６アルキル−ＯＨを有し得る。好ましいＣ１−６アルキル−ＯＨは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、Ｃ１−６アルキル−ＯＨはエタノールである。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、本開示の水性懸濁液は、１つ以上の緩衝塩からなり、これは、水性懸濁液に添加されると、ｐＨの変化に抵抗する水性懸濁液をもたらすか、またはｐＨの変化をもたらす薬剤であり得る。本開示によれば、ｐＨは、周囲温度、例えば、２０℃と２５℃の間、好ましくは２３℃での従来の機器を使用して言及される。緩衝塩は、例えば、リン酸ナトリウム塩（例えば、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸カリウム塩（例えば、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４））、クエン酸またはその塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、トロメタン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、「トリス」）、またはそれらの混合物であり得る。本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１ｍＭ〜２０ｍＭ、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲の緩衝塩を含む。本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１〜２ｍＭ、１〜３ｍＭ、１〜５ｍＭ、２〜８ｍＭ、５〜６ｍＭ、５〜１０ｍＭ、８〜１２ｍＭ、１０〜１５ｍＭの１つ以上の緩衝塩、およびその間のすべての範囲と部分範囲の緩衝塩を含む。本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの１つ以上の緩衝塩を有する。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．２５％〜約１．８０％（ｗ／ｗ）、または約０．７５％（ｗ／ｗ）のポリソルベートを有し得る。例えば、本開示の水性懸濁液は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または約２％（ｗ／ｗ）のポリソルベートを含み得る。ポリソルベートは、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタンから誘導される化合物の種類として当技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００４４】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約８％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ）のポリアルキレングリコールを有し得る。例えば、水性懸濁液は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または約１０％（ｗ／ｗ）のポリアルキレングリコールを有することができる。ポリアルキレングリコールは、当技術分野で知られている。好ましいポリアルキレングリコールには、ポリエチレングリコールが含まれる。本開示で有用なポリエチレングリコールは、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、これには、限定されないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００４５】
本発明の特定の実施形態では、本開示の水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％〜約４％（ｗ／ｗ）、または約２．５％（ｗ／ｗ）のＣ１−１２アルキレングリコールを有し得る。例えば、水性懸濁液は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または約５％（ｗ／ｗ）のＣ１−１２アルキレングリコールを有し得る。本明細書で使用される場合、「Ｃ１−１２アルキレングリコール」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪族グリコールを指す。例えば、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが含まれる。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ１−１２アルキレングリコールはプロピレングリコールである。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、本開示の水性懸濁液は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、または約０．３％（ｗ／ｗ）のホスファチジルコリンを有する。例えば、水性懸濁液は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または約５％（ｗ／ｗ）のホスファチジルコリンを有し得る。ホスファチジルコリンは、コリン先端基を含むリン脂質の種類として当技術分野で知られている。本発明のいくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンはレシチンである。
【００４７】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤は、一般的に、水性懸濁液中の他の成分と化学的および／または物理的に適合し、および／または一般に、その対象レシピエントと生理学的に適合性である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の薬学的に許容される賦形剤は、防腐剤、抗酸化剤、消泡剤またはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のなおさらなる実施形態において、追加の薬学的に許容される賦形剤は、これらに限定されないが、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、またはそれらの混合物などの保存剤である。本発明のさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、これらに限定されないが、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、またはそれらの混合物などの抗酸化剤である。本発明のなおさらなる実施形態において、追加の薬学的に許容される賦形剤は、これらに限定されないが、ジメチコン、シメチコン、またはそれらの混合物などの消泡剤である。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ポリソルベート、または緩衝塩、またはそれらの組み合わせである水溶性賦形剤を有し得る。本発明の特定の実施形態では、水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ（例えば、ベンジルアルコール）、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ（例えば、エタノール）、およびポリソルベートである。本発明のさらなる実施形態において、水溶性賦形剤は、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ（例えば、エタノール）およびポリソルベートである。本発明のさらに別の実施形態では、水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ（例えば、ベンジルアルコール）である。 本発明の他の実施形態では、水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ（例えば、ベンジルアルコール）およびポリソルベートである。本発明のいくつかの実施形態では、水溶性賦形剤は、アリール−Ｃ１−６ａｌｋ−ＯＨ（例えば、ベンジルアルコール）、ポリソルベート、および１つまたは複数の緩衝塩である。本発明のいくつかの実施形態において、水溶性賦形剤は、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ（例えば、エタノール）、ポリソルベート、および１つ以上の緩衝塩である。
【００４９】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約０．５％（ｗ／ｗ）ポリソルベート８０、約５．０％（ｗ／ｗ）マンニトール、約０．１６％（ｗ／ｗ）ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２、約１．２％（ｗ／ｗ）ベンジルアルコール、約０．７５％（ｗ／ｗ）ポリソルベート２０、および５ｍＭの緩衝塩を有する。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約）１００ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、エタノール（約４％（ｗ／ｗ））、およびポリソルベート２０（約０．７５％（ｗ／ｗ））を有する。
【００５１】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、エタノール（約２％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約０．２５％（ｗ／ｗ））および５ｍＭの緩衝塩を有する。
【００５２】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、ベンジルアルコール（約２％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約１.５％（ｗ／ｗ））および１０ｍＭの緩衝塩を有する。本発明のさらなる実施形態では、緩衝塩は、リン酸カリウム一塩基性（ＫＨ２ＰＯ４））（約０．２４％（ｗ／ｗ））を有する。
【００５３】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、ベンジルアルコール（約１.２％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約０．７５％（ｗ／ｗ））および１５ｍＭの緩衝塩を有する。本発明のさらなる実施形態では、緩衝塩は、リン酸カリウム一塩基性（ＫＨ２ＰＯ４））（約０．３６％（ｗ／ｗ））を有する。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、ベンジルアルコール（約２％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約１.５％（ｗ／ｗ））および１０ｍＭの緩衝塩を有する。本発明のさらなる実施形態では、緩衝塩は、リン酸カリウム一塩基性（ＫＨ２ＰＯ４））（約０．２４％（ｗ／ｗ））を有する。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、ベンジルアルコール（約１．６％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約１.２％（ｗ／ｗ））および５ｍＭの緩衝塩を有する。本発明のさらなる実施形態では、緩衝塩は、リン酸カリウム一塩基性（ＫＨ２ＰＯ４））（約０．１２％（ｗ／ｗ））を有する。本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、塩化ナトリウム（約０．９％（ｗ／ｗ））をさらに有し得る。
【００５６】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、フルベストラント（約１００ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（約０．５％（ｗ／ｗ））、マンニトール（約５．０％（ｗ／ｗ））、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２（約０．１６％（ｗ／ｗ））、ベンジルアルコール（約１．２％（ｗ／ｗ））、ポリソルベート２０（約１.５％（ｗ／ｗ））および５ｍＭの緩衝塩を有する。本発明のさらなる実施形態では、緩衝塩は、リン酸カリウム一塩基性（ＫＨ２ＰＯ４））（約０．１２％（ｗ／ｗ））を有する。
【００５７】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約３〜１０、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０のｐＨを有する。本開示によれば、ｐＨは、周囲温度、例えば、２０℃と２５℃の間、好ましくは２３℃での従来の機器を使用して言及される。本発明のさらなる実施形態において、水性懸濁液は、約５〜８のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態において、水性懸濁液は、約６〜８のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態において、水性懸濁液は、約３〜７のｐＨを有する。本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約６．０〜８．０のｐＨを有する。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約６．０〜７．０、６．５〜７．０、６．５〜７．５、６．７〜７．２、７．０〜７．２、７．０〜７．５、または７．０〜８．０のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は約７．０のｐＨを有する。
【００５８】
水性懸濁液を形成する方法
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液を形成する方法は、水性媒体と、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤の少なくとも１つを混合して、懸濁ビヒクルを形成する工程、懸濁液ビヒクルにフルベストラントの量を添加する工程、および懸濁液ビヒクル中にフルベストラントを分散させて水性懸濁液を形成する工程を有する。さらなる実施形態において、これらの方法は、水性懸濁液を均質化する工程を有し得る。さらに他の実施形態では、均質化ステップを伴うまたは伴わない方法は、水性懸濁液を相分離し、上清の一部を除去することによって水性懸濁液を濃縮する工程をさらに有し得る。さらなる特定の実施形態では、濃縮する工程の後、方法は、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤の１つ以上を均質化水性フルベストラント懸濁液に添加する工程、および、界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤の１つ以上を均質化水性フルベストラント懸濁液内で混合する工程をさらに有し得る。本発明のいくつかの実施形態では、方法は、高剪断混合を使用して実行される分散する工程、高圧均質化を使用して実行される均質化する工程、または高剪断混合を使用して実行される分散する工程および高圧均質化を使用して実行される均質化する工程の両方を有する。
【００５９】
１つ以上の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤を含む本発明のさらなる実施形態では、１つまたは複数の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤は、水性懸濁液を形成する方法の１つ以上の段階で製剤に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、水性懸濁液の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤の少なくとも一部またはすべてを、任意の混合、均質化、または上清除去の工程の一部または全部の前に、フルベストラントの量とともに水性媒体に添加する。さらに他の実施形態では、水性懸濁液の１つ以上の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、および水溶性賦形剤の少なくとも一部またはすべてを、混合、均質化、または上清除去の工程の一部または全部が完了した後に、水性懸濁液に添加する。さらなる実施形態では、水性懸濁液の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、および水溶性賦形剤の少なくとも一部または全部を、混合、均質化、または上清除去の工程の一部または全部の前に、水性媒体およびフルベストラントと結合させ、糖アルコールおよび水溶性賦形剤の少なくとも一部または全部を、混合、均質化、または上清除去ステップの一部または全部の後に、水性懸濁液に添加する。
【００６０】
本明細書に記載のフルベストラント粒子は、フルベストラント粒子を液体懸濁媒体中に分散させる工程と、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して非可溶化フルベストラント粒子のサイズを所望のサイズに減少させる工程とを有する方法で調製することができる。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液中に存在する水またはアルコールまたはそれらの組み合わせなどの１つ以上の溶媒を、凍結乾燥または噴霧乾燥などの当技術で知られている適切な技術によって部分的にまたは完全に除去して、乾燥医薬組成物を形成することができる。本発明の特定の実施形態では、乾燥医薬組成物は、最大約１％、約２％、約５％、または約１０％までの１つ以上の溶媒を含むことができる。凍結乾燥により形成された乾燥医薬組成物は、凍結乾燥ケーキの形態であり得る。
【００６２】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、乾燥した医薬組成物（例えば、凍結乾燥ケーキ）を再構成することによって形成することができる。再構成は、適切な希釈剤を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、希釈剤は注射用水（ＷＦＩ）であり得る。さらなる実施形態では、希釈剤は、約０．０１％〜約１．８％ｗ／ｗの量の塩化ナトリウム、例えば、これに限定されないが、０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含む通常の生理食塩水などを有するＷＦＩであり得る。本発明のいくつかの実施形態では、フルベストラント以外の賦形剤の少なくとも一部は、水性懸濁液から省略され、希釈剤の一部として組み込まれ、希釈剤による乾燥医薬組成物の再構成時に水性懸濁液に導入されて、最終的な製剤に到達することができる。さらなる実施形態において、希釈剤は、ＷＦＩおよび本明細書の他の場所に記載される１つ以上の水溶性賦形剤であり得る。さらに他の実施形態では、希釈剤は、ＷＦＩ、本明細書の他の場所に記載される１つ以上の水溶性賦形剤、および本明細書の他の場所に記載される界面活性剤、ポリビニルピロリドン、および糖アルコールの１つ以上であり得る。さらなる実施形態では、水性懸濁液は、投与用の水性懸濁液中の所望の濃度よりも高いまたは低い構成成分の濃度で調製され、乾燥医薬組成物に形成され、投与用の所望の水性懸濁液を形成するために適切な希釈剤により後で再構成するためのバイアル当たりのフルベストラントの目標用量量を達成するために、乾燥医薬組成物の適切な量でバイアル中に配置され得る。
【００６３】
薬物動態
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。閉経後進行性乳がん患者にＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）５００ｍｇを筋肉内投与し、１５日目に追加投与した場合の単回投与時のＰＫパラメータは、幾何平均値および変動係数（％）で、Ｃｍａｘ  ２５．１（３５．３）ｎｇ／ｍＬ、Ｃｍｉｎ  １６．３（２５．９）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  １１，４００（３３．４）ｎｇ  時／ｍＬと報告されている。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である。本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、絶食状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）のそれぞれ８０％〜１２５％の範囲内である。本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である。
【００６５】
本発明の他の実施形態では、１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有する本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である。本発明のさらに他の実施形態では、フルベストラント濃度１００ｍｇ／ｍＬを有する本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、絶食状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）のそれぞれ８０％〜１２５％の範囲内である。本発明のさらに別の実施形態では、フルベストラント濃度１００ｍｇ／ｍＬを有する本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内である。
【００６６】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、表１および２に示される単回投与および複数回投与の薬物動態パラメータを有する。表１は、本開示の５００ｍｇ投与量の水性懸濁液の薬物動態パラメータを示す。表１で「単回投与」とラベル付けされたデータの場合、フルベストラントの血漿濃度データは、５００ｍｇの初期用量と１５日目に追加の５００ｍｇの用量で示される。表１の「複数回投与定常状態」と表示されたデータについて、フルベストラント血漿中濃度データは、１日目、１５日目、２０日目に５００ｍｇを投与した後、３ヶ月目に測定した場合のデータを示し、その後は１ヶ月に１回、月１回測定した場合のデータを示している。表２は、本開示の水性懸濁液の単回投与量２５０ｍｇの薬物動態パラメータを示す。表２において、データは、括弧内に範囲を示した中央値として示されているＴｍａｘを除き、幾何平均（ＣＶ％）として表されている。
【表１】
2021502362.tif 000004
【表２】
2021502362.tif 000005
【００６７】
特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約５００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の５００ｍｇ未満のフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約４００〜４５０ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約３５０〜４００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約３００〜３５０ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約２５０〜３００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。
【００６８】
本発明の他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中のフルベストラントの５００ｍｇ用量は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の５００ｍｇ用量の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を提供する。
【００６９】
本発明の他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中のフルベストラントの５００ｍｇ未満の用量は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の５００ｍｇ用量の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を提供する。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与することができ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）である。さらなる実施形態では、単回筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。さらに別の実施形態では、単一の筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射量で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液は、単回皮下注射として投与することができ、５００ｍｇのフルベストラントをＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形で２回５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）である。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。さらに別の実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射量で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７１】
本発明の特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）のそれぞれ８０％〜１２５％の範囲内にあり、本発明の水性懸濁液の相対平均ＣｍａｘはＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満である。そのような実施形態は、治療的に効果的な量のフルベストラント曝露をＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の１つまたは複数の用量から受けることから対象によって経験される副作用または毒性の程度と比較して、１つまたは複数のＣｍａｘ駆動の副作用または毒性の程度を減少させながら、治療的に効果的な量のフルベストラント曝露を対象に提供することによって利益を提供し得ると考えられている。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７４】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回皮下注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７６】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回皮下注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態でのＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。さらなる実施形態では、そのような水性懸濁液は、単回皮下注射として投与され、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約５００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液中のフルベストラントが５００ｍｇを超える、例えば約３０００ｍｇまでの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。いくつかの実施形態では、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇの本発明の水性懸濁液中のフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらなる実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約５００〜１０００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに別の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約１０００〜２０００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約２０００〜３０００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。さらに他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中の約７５０〜１０００ｍｇのフルベストラントの用量は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）と生物学的に同等である。
【００７９】
本発明の他の実施形態では、本発明の水性懸濁液中のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば約３０００ｍｇまでの用量は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の５００ｍｇ用量の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を提供する。例えば、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇの本発明の水性懸濁液中のフルベストラントの用量は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の５００ｍｇ用量の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を提供する。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態では、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。例えば、本発明の水性懸濁液は、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを単回筋肉内注射として投与でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。
【００８１】
さらなる実施形態では、単回筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。例えば、単回筋肉内注射として投与される本発明の水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態では、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、単回皮下注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００８４】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００８６】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００８７】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００８８】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態において、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。例えば、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する本発明の水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。
【００９０】
さらなる実施形態では、単回筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。例えば、単回筋肉内注射として投与される本発明の水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態では、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、単回皮下注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００９３】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００９４】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、単回筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態において、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。例えば、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する本発明の水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。
【００９９】
さらなる実施形態では、２回の筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。例えば、２回の筋肉内注射として投与される本発明の水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態では、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、２回の皮下注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。さらなる実施形態では、単回皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。さらなる実施形態では、２回の皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１０４】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１０５】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、２回の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態において、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。例えば、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する本発明の水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。
【０１０８】
さらなる実施形態では、３回以上の筋肉内注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。例えば、３回以上の筋肉内注射として投与される本発明の水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、約５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態では、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇを有する本発明の水性懸濁液は、３回以上の皮下注射として投与されることができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の形のフルベストラント５００ｍｇを２回の５ｍＬ注射として筋肉内投与した後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を有する。さらなる実施形態では、３回以上の皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラントを有する。さらなる実施形態では、３回以上の皮下注射として投与されるそのような水性懸濁液は、約３．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ〜約５．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの注射容量で、フルベストラント５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの用量を有する。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１１１】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１１２】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態では、水性懸濁液は、３回以上の筋肉内注射として投与され、５００ｍｇを超える、例えば、最大約３０００ｍｇ（例えば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇのフルベストラント）のフルベストラントの用量を約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１７０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で有し、本発明の水性懸濁液の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）の８０％〜１２５％の範囲内であり、本発明の水性懸濁液の相対平均Ｃｍａｘは、給餌状態のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％の範囲内、約５５％〜約６５％の範囲内、約６５％〜約７５％の範囲内、約５０％〜約６０％の範囲内、約６０％〜約７０％の範囲内、約７０％〜約８０％の範囲内である。
【０１１６】
治療の方法
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする患者への、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の薬学的有効量の投与を有する治療方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の薬学的に許容される量を投与する工程を有する、乳がんを治療する方法に関する。特定の実施形態では、乳がんは転移性乳がんである。本発明の他の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんである。本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の薬学的有効量の投与を有する、閉経後の女性におけるホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんを治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の薬学的有効量の投与を有する、抗エストロゲン療法後の疾患進行を伴う閉経後女性のホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんを治療する方法に関する。さらに別の実施形態では、本発明は、内分泌療法後に疾患が進行している女性のＨＲ陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんを治療する方法に関する。
さらに他の実施形態では、本発明は、腹側臀部（ｖｅｎｔｒｏｇｌｕｔｅａｌ）部位または背側臀部（ｄｏｒｓｏｇｌｕｔｅａｌ）部位への筋肉内注射を介した投与を有する治療方法に関する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の水性懸濁液を皮下注射により投与することを有する治療方法に関する。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液は、１、１５、２９日目に投与され、その後は月１回投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量が、１日目、１５日目、２９日目、およびその後は月１回投与される。本発明のさらに別の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の２５０ｍｇ用量が、１日目、１５日目、２９日目、およびその後は月１回投与される。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載されるような水性懸濁液は、単回注射として投与される。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を単回注射として投与する。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を５ｍＬの単回注射として投与する。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を４ｍＬの単回注射として投与する。さらなる実施形態では、本明細書に記載のいずれかの水性懸濁液の５００ｍｇ用量を３ｍＬの単回注射として投与する。
【０１１９】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の総用量が投与される。例えば、本明細書に記載されているような任意の水性懸濁液として、約５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇである量のフルベストラントの総用量が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液は、単回注射として投与される。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、単回注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような任意の水性懸濁液のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量が、５ｍＬの単回注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような任意の水性懸濁液のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量が、４ｍＬの単回注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような任意の水性懸濁液のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量が、３ｍＬの単回注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような任意の水性懸濁液のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量が、６ｍＬの単回注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載されるような任意の水性懸濁液のフルベストラントの５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量が、約５．５ｍＬ、約６．０ｍＬ、約６．５ｍＬ、約７．０ｍＬ、または、約７．５ｍＬの単回注射として投与される。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載されるような水性懸濁液は、２回の注射として投与される。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を２回の注射として投与する。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を２回の５ｍＬの注射として投与する。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を２回の１．５ｍＬの注射、２回の２ｍＬの注射、２回の２．５ｍＬの注射、２回の３ｍＬの注射、２回の３．５ｍＬの注射、または、２回の４ｍＬの注射として投与する。
【０１２１】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が２回の注射として投与される。例えば、本明細書に記載されているような任意の水性懸濁液として、約５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇである量のフルベストラントの総用量が２回の注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、２回の約４．５ｍＬ、約５．０ｍＬ、約５．５ｍＬ、約６．０ｍＬ、約６．５ｍＬ、約７．０ｍＬ、または約７．５ｍＬの注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、２回の５ｍＬの注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、２回の１.５ｍＬの注射、２回の２ｍＬの注射、２回の２.５ｍＬの注射、２回の３ｍＬの注射、２回の３.５ｍＬの注射、または、２回の４ｍＬの注射として投与される。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１０００ｍｇの総用量について、各注射において約５００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。いくつかの実施形態では、それぞれ約５００ｍｇのフルベストラントの用量の２回の注射は、それぞれ約５．０ｍＬである。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１１００ｍｇの総用量について、各注射において約５５０ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１２００ｍｇの総用量について、各注射において約６００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１３００ｍｇの総用量について、各注射において約６５０ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１４００ｍｇの総用量について、各注射において約７００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１５００ｍｇの総用量について、各注射において約７５０ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１６００ｍｇの総用量について、各注射において約８００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１７００ｍｇの総用量について、各注射において約８５０ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１８００ｍｇの総用量について、各注射において約９００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１９００ｍｇの総用量について、各注射において約９５０ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２０００ｍｇの総用量について、各注射において約１０００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２２００ｍｇの総用量について、各注射において約１１００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２４００ｍｇの総用量について、各注射において約１２００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２６００ｍｇの総用量について、各注射において約１３００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２８００ｍｇの総用量について、各注射において約１４００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約３０００ｍｇの総用量について、各注射において約１５００ｍｇフルベストラントの用量の２回の注射として投与される。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載されるような水性懸濁液は、３回以上の注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を３回以上の注射として投与する。本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を３回以上の５ｍＬの注射として投与する。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇ用量を３回以上の１．５ｍＬの注射、３回以上の２ｍＬの注射、３回以上の２．５ｍＬの注射、３回以上の３ｍＬの注射、３回以上の３．５ｍＬの注射、または、３回以上の４ｍＬの注射として投与する。
【０１２４】
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液のフルベストラントの量が５００ｍｇを超える量、例えば最大約３０００ｍｇの量の用量は、各注射中に等量のフルベストラントを有する３回以上の注射として投与される。例えば、本明細書に記載されているような任意の水性懸濁液として、約５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または約３０００ｍｇである量のフルベストラントの総用量が３回以上の注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、３回以上の約４.５ｍＬ、約５．０ｍＬ、約５．５ｍＬ、約６．０ｍＬ、約６．５ｍＬ、約７．０ｍＬ、または約７．５ｍＬの注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、３回以上の５ｍＬの注射として投与される。本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の任意の水性懸濁液の５００ｍｇを超える、例えば最大約３０００ｍｇのフルベストラントの量の用量が、３回以上の１．５ｍＬの注射、３回以上の２ｍＬの注射、３回以上の２．５ｍＬの注射、３回以上の３ｍＬの注射、３回以上の３．５ｍＬの注射、または、３回以上の４ｍＬの注射として投与される。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態では、水性懸濁液は、約１０００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。いくつかの実施形態では、それぞれ約５００ｍｇのフルベストラントの用量の２回の注射は、それぞれ約５．０ｍＬである。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１１００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１２００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１３００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１４００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１５００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１６００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１７００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１８００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約１９００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２０００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２２００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２４００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２６００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約２８００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。本発明の特定の実施形態において、水性懸濁液は、約３０００ｍｇの総用量について、各注射において等量のフルベストラントの３回以上の注射として投与される。
【０１２６】
本明細書に記載される水性懸濁液は、単独で、または本明細書で定義されるような１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。追加の治療薬を使用して、一般的ながんまたは特に乳がんに関連する１つまたは複数の中核症状および／または併存症を治療することができる。一態様では、フルベストラントは、固定用量として少なくとも１つの治療薬と共に処方（および投与）される。別の態様では、フルベストラントは、治療薬とは別に処方（および投与）される。
【０１２７】
水性懸濁液と組み合わせて使用することができる治療剤の例としては、これに限定されないが、例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤、または他の細胞毒性、化学療法剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、プロアポトーシス剤、抗ＨＥＲ２剤、放射線または放射性医薬品、シグナル伝達阻害剤、または他の抗がん剤または治療剤のいずれかが挙げられる。本開示の水性懸濁液と組み合わせて使用できる特定の薬剤の例には、パルボシクリブ、レトロゾール、アナストロゾール、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、および５−フルオロウラシルが含まれる。他の実施形態において、水性懸濁液と組み合わせて使用され得る治療剤は、これに限定されないが、疼痛、吐き気、嘔吐、のぼせ、便秘、およびめまいの１つ以上のための薬剤または治療を含む。
【０１２８】
投与方法
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液は、複数回用量で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、第１投与のフルベストラント量を有する第１投与を１日目に投与することができる。本発明のさらなる実施形態では、第２投与のフルベストラント量を有する第２投与を、第１投与に続く第１の期間の後に投与することができる。本発明のさらに別の実施形態では、第３投与のフルベストラント量を伴う１つ以上の追加の用量を、第２投与に続く第２の期間の後に投与し、第３の期間につき１回の用量の頻度で繰り返すことができる。本発明のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される複数回用量での投与は、本発明の乳がんを治療する方法において使用され得る。
【０１２９】
本発明のいくつかの実施形態では、第１投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇであり得る。本発明のさらなる実施形態では、第１投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇであり得る。
【０１３０】
本発明のいくつかの実施形態では、第２投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇであり得る。本発明のさらなる実施形態では、第２投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇであり得る。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態では、第３投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇであり得る。本発明のさらなる実施形態では、第３投与のフルベストラント量は、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇであり得る。
【０１３２】
本発明の特定の実施形態では、第２投与を投与することができる第１投与に続く第１の期間は、約１日〜約３０日、約５日〜約２５日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１５日、約１２日〜約１６日、または約１３日〜約１５日であり得る。本発明の特定の実施形態では、第２投与を投与することができる第１投与に続く第１の期間は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日であり得る。
【０１３３】
本発明の特定の実施形態では、１回以上の追加用量の最初の投与が可能である場合の第２投与に続く第２の期間は、約１日〜約３０日、約５日〜約２５日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１５日、約１２日〜約１６日、または約１３日〜約１５日であり得る。本発明のさらなる実施形態では、１回以上の追加用量の最初の投与が可能である場合の第２投与に続く第２の期間は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日であり得る。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態では、１回以上の追加用量は、約１日〜約１８０日、約１日〜約１５０日、約１日〜約１２０日、約１日〜約９０日、約６０日〜約９０日、約７５日〜約９０日、約３０日〜約６０日、約４５日〜約６０日、約４５日〜約７５日、約５０日〜約７０日、約５５日〜約６５日、約１０日〜約５０日、約１５日〜約４５日、約２０日〜約４０日、約２５日〜約３５日、約５日〜約３５日、約１０日〜約３０日、約１５日〜約２５日、約１週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、約４週間〜約１０週間、約５週間〜約１０週間、約６週間〜約１０週間、約７週間〜約１０週間、約８週間〜約１０週間、約９週間〜約１０週間、約２週間〜約８週間、約３週間〜約８週間、約４週間〜約８週間、約５週間〜約８週間、約６週間〜約８週間、約７週間〜約８週間、約１週間〜約６週間、約２週間〜約６週間、約３週間〜約６週間、約４週間〜約６週間、約５週間〜約６週間、約１週間〜約４週間、約２週間〜約４週間、約３週間〜約４週間、約１週間〜約３週間、約２週間〜約３週間、約１ヶ月〜約３ヶ月、約２ヶ月〜約３ヶ月間、約１．５ヶ月〜２．５ヶ月、約１．５ヶ月〜３．５ヶ月、約２．０ヶ月〜約３．５ヶ月、または約２．０ヶ月〜約２．５ヶ月であり得る第３の期間あたり１回の投与頻度で繰り返し投与され得る。本発明のさらなる実施形態では、１回以上の追加用量は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約１ヶ月、約１．５ヶ月、約２ヶ月、約２．５ヶ月、約３ヶ月、または約３．５ヶ月であり得る第３の期間あたり１回の用量の頻度で繰り返し投与され得る。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態では、第１投与のフルベストラント量を有する第１投与を１日目に投与することができる。本発明のさらなる実施形態では、第２投与フルベストラント量を有する第２投与を、第１投与に続く第１の期間の後に投与することができる。本発明のさらなる実施形態では、第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量を、第２投与に続く第２の期間の後に投与し、第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態では、約５５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約５５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態では、約６５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施形態では、約７００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４０】
本発明のいくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４１】
本発明のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施形態では、約８５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態では、約９００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態では、約９５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４８】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約２ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５１】
本発明のいくつかの実施形態では、約５５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約５５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５２】
本発明のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５３】
本発明のいくつかの実施形態では、約６５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５４】
本発明のいくつかの実施形態では、約７００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５５】
本発明のいくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５６】
本発明のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５７】
本発明のいくつかの実施形態では、約８５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５８】
本発明のいくつかの実施形態では、約９００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態では、約９５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６２】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６３】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６４】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６５】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約１ヶ月の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態では、約５５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約５５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６７】
本発明のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６８】
本発明のいくつかの実施形態では、約６５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態では、約７００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７０】
本発明のいくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態では、約８５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態では、約９００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態では、約９５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７８】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１７９】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８０】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約４週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８１】
本発明のいくつかの実施形態では、約５５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約５５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８２】
本発明のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８３】
本発明のいくつかの実施形態では、約６５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８４】
本発明のいくつかの実施形態では、約７００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８５】
本発明のいくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８６】
本発明のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８７】
本発明のいくつかの実施形態では、約８５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８８】
本発明のいくつかの実施形態では、約９００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１８９】
本発明のいくつかの実施形態では、約９５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９１】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９２】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９３】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９４】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約６週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９６】
本発明のいくつかの実施形態では、約５５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約５５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９７】
本発明のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９８】
本発明のいくつかの実施形態では、約６５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約６５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０１９９】
本発明のいくつかの実施形態では、約７００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２００】
本発明のいくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約７５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０１】
本発明のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０２】
本発明のいくつかの実施形態では、約８５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約８５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態では、約９００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態では、約９５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約９５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０６】
本発明のいくつかの実施形態では、約１０５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１０５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０７】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態では、約１１５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１１５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２００ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２００ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態では、約１２５０ｍｇの第１投与のフルベストラント量を有する第１投与は１日目に投与することができ、約１２５０ｍｇの第２投与のフルベストラント量を有する第２投与は、第１投与に続く約１４日の第１の期間の後に投与することができ、約５００ｍｇの第３投与のフルベストラント量を有する１回以上の追加の用量は、第２投与に続く約１４日の第２の期間の後に投与することができ、約８週間の第３の期間につき１回の投与頻度で繰り返すことができる。
【０２１１】
非可溶化フルベストラント粒子
本発明の特定の実施形態において、非可溶化フルベストラント粒子は、レーザー回折により測定して、約１ミクロン以上の直径を有する。本発明のさらに別の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。
【０２１２】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約０．５ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１．５ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１．５ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。
【０２１３】
本発明のさらなる実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の約９８％が、約０．５ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の約９８％が、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、約９８％の非可溶化フルベストラント粒子は、約１．５ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の約９８％が、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約１２０ミクロン、約４ミクロン〜約１００ミクロン、約４ミクロン〜約７５ミクロン、約４ミクロン〜約６０ミクロン、約４ミクロン〜約５０ミクロン、約４ミクロン〜約４０ミクロン、約４ミクロン〜約３０ミクロン、約４ミクロン〜約２０ミクロン、約４ミクロン〜約１５ミクロン、約４ミクロン〜約１０ミクロン、約１５ミクロン〜約３５ミクロン、約２０ミクロン〜約６０ミクロン、約２０ミクロン〜約４５ミクロン、約２０ミクロン〜約３０ミクロン、約３０ミクロン〜約５０ミクロン、または、約４ミクロン〜約９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、または約１２０ミクロンに等しいＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２１５】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１２０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１００ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約８０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約６０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約５０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約４０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約３０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約２５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１８ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、約７ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約１２〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９〜１１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約７〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６〜８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６〜７ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約３〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２１６】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン〜約３５ミクロン、約２ミクロン〜約２５ミクロン、約２ミクロン〜約２０ミクロン、約２ミクロン〜約１５ミクロン、約２ミクロン〜約１０ミクロン、約２ミクロン〜約８ミクロン、約２ミクロン〜約７ミクロン、約２ミクロン〜約６ミクロン、約２ミクロン〜約５ミクロン、約２ミクロン〜約４ミクロン、約５ミクロン〜約１０ミクロン、約５．５ミクロン〜約９．０ミクロン、約５ミクロン〜約１５ミクロン、約７ミクロン〜約１０ミクロン、約８ミクロン〜約１０ミクロン、または約９ミクロン〜約１６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、または約３５ミクロンに等しいＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約７ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに他の実施形態では、粒子は、約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約３ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約３〜５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約３〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約３ミクロン以下、約２ミクロン以下、または約１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態では、粒子は、約２ミクロン以上のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１．５ミクロン〜約２．５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１．５ミクロン〜約２．１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１ミクロン〜約２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１．０ミクロン〜約１．５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約１．５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０２１９】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約１６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約１１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約８ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに他の態様では、粒子は、約９〜１１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態では、粒子は、約１２〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、粒子は、約６〜８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）および約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに別の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。
【０２２１】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９〜１１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約１２〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに別の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約３０ミクロン〜１１０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約５ミクロン〜３０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１．５ミクロン〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約９〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約２〜３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、粒子は、約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約０．５ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明のさらなる実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに別の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザー回折直径を有する。本発明のさらに他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザー回折直径を有する。
【０２２３】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１５ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、約５．５ミクロン〜約９．０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、および、約１．５ミクロン〜約２．１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約０．９ミクロン〜約１．５ミクロン、約１．０ミクロン〜約１．２ミクロン、または、約１．０ミクロン〜約１．３ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約０．９ミクロン、１．０ミクロン、１．１ミクロン、約１．２ミクロン、約１．３ミクロン、約１．４ミクロン、または約１．５ミクロンに等しい超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０２２５】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２．５ミクロン〜約５．０ミクロン、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロン、約２．５ミクロン〜約３．５ミクロン、約３．０ミクロン〜約４．０ミクロン、または約３．０ミクロン〜約３．５ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２．５ミクロン、２．６ミクロン、２．７ミクロン、約２．８ミクロン、約２．９ミクロン、約３．０ミクロン、約３．１ミクロン、約３．２ミクロン、約３．３ミクロン、約３．４ミクロン、約３．５ミクロン、約３．６ミクロン、約３．７ミクロン、約３．８ミクロン、約３．９ミクロン、約４．０ミクロン、約４．１ミクロン、約４．２ミクロン、約４．３ミクロン、約４．４ミクロン、約４．５ミクロン、または約５．０ミクロンに等しい超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０２２６】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約６．０ミクロン〜約１０．０ミクロン、約６．５ミクロン〜約９．０ミクロン、約６．０ミクロン〜約９．０ミクロン、約６．５ミクロン〜約７．５ミクロン、または約６．５ミクロン〜約８．５ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約６．０ミクロン、６．５ミクロン、７．０ミクロン、約７．５ミクロン、約８．０ミクロン、約８．５ミクロン、約９．０ミクロン、約９．５ミクロン、または約１０．０ミクロンに等しい超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約６．１、６．２、６．３、６．４、６．６、６．７、６．８、６．９、７．１、７．２、７．３、７．４、７．６、７．７、７．８、７．９、８．１、８．２、８．３、または約８．４ミクロンに等しい超音波処理ＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２２７】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１．０〜約１．２ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（１０）、約３．０〜約４．０ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約６．０ミクロン〜約９ミクロンの超音波処理されたＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２２８】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン〜約２５ミクロン、約２ミクロン〜約２５ミクロン、約３ミクロン〜約７ミクロン、約４ミクロン〜約１５ミクロン、約４ミクロン〜約１０ミクロン、約４ミクロン〜約８ミクロン、約６ミクロン〜約８ミクロン、約６ミクロン〜約７ミクロン、約１ミクロン〜約１０ミクロン、約３ミクロン〜約６ミクロン、または、約３．５ミクロン〜約５．２ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２３ミクロン、約２４ミクロン、または約２５ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０２２９】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約５ミクロン〜約６０ミクロン、約５ミクロン〜約５０ミクロン、約９ミクロン〜約２０ミクロン、約９ミクロン〜約１５ミクロン、約１０ミクロン〜約５０ミクロン、約１０ミクロン〜約４０ミクロン、約１０ミクロン〜約３０ミクロン、約１０ミクロン〜約２０ミクロン、約１５ミクロン〜約３０ミクロン、約１５ミクロン〜約２５ミクロン、約１５ミクロン〜約２０ミクロン、約１０ミクロン〜約１５ミクロン、約８ミクロン〜約１５ミクロン、約７．０ミクロン〜約１６．０ミクロン、または約７．８ミクロン〜約１４．９ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２３ミクロン、約２４ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、または約６０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０２３０】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１０ミクロン〜約２００ミクロン、約２５ミクロン〜約１５０ミクロン、約２５ミクロン〜約１２５ミクロン、約２５ミクロン〜約１００ミクロン、約２０ミクロン〜約９０ミクロン、約２３．３〜約８５．３ミクロン、約２５ミクロン〜約７５ミクロン、約２５ミクロン〜約５０ミクロン、約２５ミクロン〜約４０ミクロン、約２５ミクロン〜約３５ミクロン、約３５ミクロン〜約９０ミクロン、約３５ミクロン〜約７５ミクロン、約３５ミクロン〜約５０ミクロン、約３５ミクロン〜約４５ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約５０ミクロン〜約７５ミクロン、または約２０ミクロン〜約４０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１２５ミクロン、約１３０ミクロン、約１３５ミクロン、約１４０ミクロン、約１４５ミクロン、約１５０ミクロン、約１５５ミクロン、約１６０ミクロン、約１６５ミクロン、約１７０ミクロン、約１７５ミクロン、または約２００ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２３１】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約３５ミクロン〜約９０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約３０ミクロン〜約１００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約５０ミクロン〜約１００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約２０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約６ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約５０ミクロン〜約７５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約３０ミクロン〜約４０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約８ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約２０ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、約２０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約２０ミクロン〜約４５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、約２０ミクロン〜約４０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、約２０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約２０ミクロン〜約４５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約３．０ミクロン〜約６．０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、約７．０ミクロン〜約１６．０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約２０ミクロン〜約９０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、約３．５ミクロン〜約５．２ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、約７．８ミクロン〜約１４．９ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）��および約２３．３ミクロン〜約８５．３ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０２３２】
本発明の特定の実施形態において、非可溶化フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約２０ミクロン、約６ミクロン〜約１５ミクロン、約６ミクロン〜約１２ミクロン、約８ミクロン〜約１２ミクロン、約８ミクロン〜約１１ミクロン、約４ミクロン〜約１０ミクロン、約４ミクロン〜約８ミクロン、約４ミクロン〜約７ミクロン、または約４ミクロン〜約６ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（９０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、または約２０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（９０）を有する。
【０２３３】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２．０ミクロン〜約１０．０ミクロン、約２．０ミクロン〜約８．０ミクロン、約２．０ミクロン〜約６．０ミクロン、約２．０ミクロン〜約５．０ミクロン、約３．０ミクロン〜約５．０ミクロン、約３．５ミクロン〜約４．５ミクロン、約２．０ミクロン〜約４．０ミクロン、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロン、または約２．５ミクロン〜約３．５ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（５０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約２．０ミクロン、約２．５ミクロン、約３．０ミクロン、約３．５ミクロン、約４．０ミクロン、約４．５ミクロン、約５．０ミクロン、約５．５ミクロン、約６．０ミクロン、約６．５ミクロン、約７．０ミクロン、約７．５ミクロン、約８．０ミクロン、約８．５ミクロン、約９．０ミクロン、約９．５ミクロン、または約１０．０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（５０）を有する。
【０２３４】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン〜約２．０ミクロン、約０．５ミクロン〜約１．５ミクロン、約１．０ミクロン〜約１．５ミクロン、約０．８ミクロン〜約１．２ミクロン、約０．９ミクロン〜約１．１ミクロン、または約０．５ミクロン〜約１．０ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（９０）、約２．０ミクロン〜約１０．０のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．５ミクロン〜約２．０ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明の他の実施形態では、非可溶化フルベストラント粒子は、約６ミクロン〜約１２ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（９０）、約２．０ミクロン〜約６．０のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．５ミクロン〜約１．５ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明のさらなる実施形態では、約８ミクロン〜約１ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（９０）、約３．０ミクロン〜約５．０のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．８ミクロン〜約１．２ミクロンのＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。
【０２３６】
当業者は、本開示の好ましい実施形態に対して多くの変更および修正を行うことができ、そのような変更および修正は、本開示の趣旨から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、以下の実施例および添付の特許請求の範囲は、本開示の真の精神および範囲内に含まれるそのような同等の変形のすべてをカバーすることが意図されている。
【０２３７】
この文書で引用または説明されている各特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
実施例
実施例１：分析方法
いくつかの態様では、水性懸濁液中の可溶化フルベストラントの量は、ＨＰＬＣ分析を介して測定された。水性懸濁液を、０．２ミクロンのＰＶＤＦ  ２５  ｍｍシリンジフィルターを使用して濾過して粒子状物質を除去し、濾過したサンプルを分析のためにＨＰＬＣ装置に直接注入した。ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ  ｍｏｄｕｌｅ  Ｇ１３１１Ｂ（Agilent Technologies, Santa Clara, CA）を使用して行った。他のＨＰＬＣ装置もまた、可溶化フルベストラント濃度を分析するために使用され得る。
【０２３９】
いくつかの態様では、粒径および粒径分布は、レーザー回折を介して、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００（Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK）で分析された。再構成した懸濁液をそのまま分析するか、付属のサンプル分散ユニットを使用してインライン超音波プローブで超音波処理した後、レーザー回折による分析を行った。
【０２４０】
いくつかの態様では、粒径および粒径分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３（Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK）で分析して、顕微鏡画像のキャプチャおよび分析により円相当（CE）径を決定した。ＣＥ直径が測定され、体積加重粒径分布パラメータが決定された。
【０２４１】
実施例２：フルベストラント水性懸濁液のインビトロ分析
凍結乾燥フルベストラント薬物製剤の試験バイアルは、フルベストラント、５００ｍｇ；ポリソルベート８０、２５ｍｇ；マンニトール、２５０ｍｇ；およびＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２  ポビドン、８．０ｍｇからなるように調製され、フルベストラント、ＵＳＰ  １００ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０、ＮＦ：０．５％（ｗ／ｗ）、マンニトール、ＵＳＰ：５．０％（ｗ／ｗ）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２、ＮＦ（平均ＭＷ＝４０００）：０．１６％（ｗ／ｗ）を有する懸濁液から凍結乾燥された。インビトロ分析は、異なる水性希釈剤で調製された水性懸濁液で行われた。水性懸濁液は、水性希釈剤を試験バイアルにゆっくりと注入し、懸濁液を混合するために手で５分間穏やかにバイアルを回して調製した。粒径、粒径分布、およびフルベストラント溶解度を、以下の表３〜８に記載されているように分析した。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０２４２】
実施例３：ラットへの筋肉内投与の薬物動態研究
ラットにおける単回投与の筋肉内薬物動態研究は、フルベストラントの新規再構成懸濁液を用いて行われた。１０匹の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］ラット／グループに、フルベストラントまたはＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（参照薬）の新規再構成懸濁液１５ｍｇ／ｋｇを、各ラットの左後肢の大筋肉に単回筋肉内（ＩＭ）ボーラス投与した。新規の再構成懸濁液の用量容積は０．１５ｍＬ／ｋｇであった。ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の投与量は０．３ｍＬ／ｋｇであった。体表面積に基づいて、１５ｍｇ／ｋｇは、ヒトの推奨用量である５００ｍｇ／ヒト／月の約３分の１である。ラットは、少なくとも１０〜１３週齢であり、試験１日目（投与日）の体重は２３３〜２８２ｇであった。フルベストラントの新規の再構成懸濁液は、フルベストラント、５００ｍｇ；ポリソルベート８０、２５ｍｇ；マンニトール、２５０ｍｇ；およびＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２  ポビドン、８．０ｍｇからなる凍結乾燥製剤から形成され、フルベストラント、ＵＳＰ  １００ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０、ＮＦ：０．５％（ｗ／ｗ）、マンニトール、ＵＳＰ：５．０％（ｗ／ｗ）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２、ＮＦ（平均ＭＷ＝４０００）：０．１６％（ｗ／ｗ）を有する懸濁液から凍結乾燥され、表９では「テスト製品」と呼ばれている。凍結乾燥製剤のバイアルを、下記の表９に示す希釈剤で投与前に再構成した。市販のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）製剤をそのまま使用し、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）製剤は、ヒマシ油とともに１００％ｗ／ｖにおいて、１０％ｗ／ｖアルコール、ＵＳＰ；１０％ｗ／ｖベンジルアルコール、ＮＦ；および１５％ｗ／ｖ安息香酸ベンジル、ＵＳＰを含有することが報告されている。
【表９】
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【０２４３】
すべてのラットの採血時点は投与前および投与後１、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２１６、２８８、３６０、４３２、５７６、７２０、８８８、１０５６、および１２２４時間であった。血漿は血液サンプルから得られ、適格なアッセイを使用してフルベストラント濃度を分析した。製剤の選択は、最終排泄相の適切な部分を捕捉したことに基づく、投与後７２０時間（３０日）までの薬物動態データに基づいた。薬物動態パラメータは、各動物および各グループのモデルに依存しない方法を使用して計算され、最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大観察血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）、投薬時から無限大まで推定された平均滞留時間（ＭＲＴＩＮＦ）、調整されたＲｓｑ（Ｒ２）、および血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含んだ。線形台形法は、少なくとも３つの連続した定量可能な濃度を持つすべての動物に使用された。終末相（十分な血漿濃度がＴｍａｘを含まない３つのサンプル）で十分な血漿中濃度があった各血漿中濃度−時間プロファイルについて、半減期値（Ｔ１／２）が報告された。追加の評価には、毎日の臨床観察と毎週の体重が含まれていた。
【０２４４】
グループ６、容量５ｍＬ中の希釈剤１０、およびＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の平均薬物動態パラメータを以下の表１０に示す。
【表１０】
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【０２４５】
グループ５〜１３のＡＵＣパラメータを以下の表１１に示す。
【表１１】
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【０２４６】
グループ１、２、３、５、６、７、および８の血漿濃度は、図１のプロットにグラフで示されている。
【０２４７】
実施例４：ヒトにおける筋肉内投与の薬物動態試験
ヒト対象における単回用量の筋肉内薬物動態研究は、フルベストラントの新規の再構成された懸濁液を用いて行われた。６００人の健康な女性被験者に、フルベストラントまたはＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（参照薬）の再構成された懸濁液を１回の筋肉内（ＩＭ）用量で左または右の背腹筋領域に１：１の比率で無作為に投与群に投与した。この研究は、４０〜７５歳の健康な閉経前後の女性を対象に実施され、肥満度指数は１８ｋｇ／ｍ２〜３２ｋｇ／ｍ２、スクリーニング時の体重は少なくとも５０ｋｇであった。被験者の約半数が閉経周辺期であり、半数が閉経後であった。無作為化された閉経後の被験者の少なくとも２０％は６５歳以上であった。
【０２４８】
テスト製品、５００ｍｇ（１００ｍｇ／ｍＬ）フルベストラントを含む再構成懸濁液、１×５ｍＬ（５００ｍｇ）を投与された対象において、１日目に右または左背側臀筋領域に１分かけて注射した１。他の被験者には、プレフィルドシリンジが２本ずつ入ったカートンに入った市販のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（２５０ｍｇ／５ｍＬ）を投与し、１日目に２×５ｍＬ（５００ｍｇ）の注射として１〜２分かけてゆっくりと左右の背側臀筋領域に注射した。血液サンプルは、フルベストラントのＰＫ分析のために、１日目の投与前（投与前６０分［分］以内）及び投与後３、６、１２時間後、２日目、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９８、１１２、１２６及び１４０日目に採取した。２日目から１０日目までに採取したすべてのＰＫサンプルは、１日目の投与時間の１時間以内、１２日目から２１日目の投与時間の３時間以内、２８日目から８４日目の投与時間の４時間以内、および±１日目だが９８日目から１４０日目までの投与時間の６時間以内に得られた。血漿を採取し、有効な液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を用いてフルベストラントの濃度を分析した。
１他の態様では、テスト製品、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば最大約３０００ｍｇを含有する再構成された懸濁液が、1日目に右または左の背側臀筋領域に注射される。
【０２４９】
研究におけるテスト製品は、希釈剤での再構成を必要とするバイアルで提供された。提供された希釈剤５ｍＬで再構成して、水性懸濁液中でフルベストラント濃度１００ｍｇ／ｍＬを得た後、２３ゲージの針（長さ１．５インチ）を用いて５ｍＬ（５００ｍｇ）の単回用量を、１日目に右または左の背側臀筋領域（研究者が選択）に投与した２。再構成された製品は、調製から２時間以内に注射された。テスト製品を冷蔵保存した（２〜８℃）。
２他の態様では、提供された希釈剤で再構成して水性懸濁液中でフルベストラント濃度１００ｍｇ／ｍＬを得た後、５００ｍｇを超えるフルベストラント、例えば、最大約３０００ｍｇのフルベストラントの単回用量を、２３ゲージの針（長さ１．５インチ）を用いて右または左の背側臀筋領域（研究者が選択）に投与した。
【０２５０】
フルベストラントの再構成された懸濁液は、ガラスバイアル中の白色からオフホワイト色の凍結乾燥粉末として提供される表１２に示される組成を有する凍結乾燥薬物製品から形成された。
【表１２】
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【０２５１】
凍結乾燥された薬物製品バイアルを、表１３に示される５．０ｍＬ容量の希釈剤で投与する前に再構成した。再構成は、ガラスバイアルの穏やかな旋回および穏やかな反転を使用して手で混合することにより行われた。
【表１３】
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【０２５２】
再構成された懸濁液は、表１４に示されるような組成を有した。再構成された懸濁液のｐＨは、約７．６であった。再構成懸濁液は乳白色の外観をしていた。
【表１４】
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【０２５３】
市販のＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）製剤は、使用時まで、元のカートンで２℃から８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の冷蔵庫に保管され、そのまま使用された。ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）製剤は、ヒマシ油とともに１００％ｗ／ｖにおいて、１０％ｗ／ｖアルコール、ＵＳＰ；１０％ｗ／ｖベンジルアルコール、ＮＦ；および１５％ｗ／ｖ安息香酸ベンジル、ＵＳＰを含有することが報告されている。
【０２５４】
血液サンプルを１８００ｇで１０分間遠心分離し、１ｍｌの上澄み血漿を、フルベストラント濃度の決定のために生物分析研究所に送られるまで−２０℃で保存された２ｍＬのクライオバイアルに移すことにより、血漿を分離した。
【０２５５】
試験薬を投与され、少なくとも1つのＰＫパラメータを決定するのに適切な血液サンプリングを行ったすべての対象はＰＫ分析に含まれた。ＰＫ集団の資格を得るためには、投与後の最初の１５日間で１つ以上の血液サンプルが失われてはならず、１８日目〜１４０日目までの連続した２つ以上の血液サンプルが失われてはならない。
【０２５６】
濃度データは、公称（プロトコル指定）サンプリング時間に従って要約された。ＰＫパラメータは、非コンパートメントメソッドを使用して計算され、投与からの実際の経過時間を使用して、個々の血漿ＰＫパラメータが推定された。フルベストラントの全体的な曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）は、分散分析モデルを使用して、２つの処理間で比較された。一般的な線形モデル法を使用した分散分析は、従属変数としての対数変換されたＡＵＣｌａｓｔと治療グループ（テストまたは参照）と固定効果としての投与コホートで実行された。２次ＰＫパラメータＣｍａｘは、記述統計によって評価された。時間ゼロから最後の測定可能な濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）までの曲線下面積は、線形台形法によって計算された。欠落しているサンプル値の濃度推定値は提供されていない。欠損値のあるサンプルは、サンプルの収集が予定されていなかったものとして扱われた。対象の投与直前（０時間サンプル）の濃度が、測定されたＣｍａｘ値の５％を超えていた場合、その対象は統計分析から除外された。
【０２５７】
ＡＵＣｌａｓｔは、分析の前に対数変換された。分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、ＳＡＳの一般線形モデル（ＧＬＭ）手順を使用して、アルファ＝０．０５での治療効果の仮説検定を使用して実行された。統計モデルには、治療と投与コホートの主な影響が含まれていた。すべての効果は、分散分析からの平均二乗誤差項に対してテストされた。ＳＡＳ  ＥＳＴＩＭＡＴＥステートメントを使用して、処理の最小二乗平均（ＬＳＭＥＡＮＳステートメント）、これらの平均の差、差に関連する標準誤差、および差の９０％信頼区間を取得した。テストと参照の幾何学的最小二乗平均の比率と比率の９０％信頼区間は、差の対数とその差の９０％信頼区間を取得することで得られた。Ｃｍａｘの比較は、ＡＵＣｌａｓｔについて説明したのと同じ方法で、対数変換されたデータに対して実行された。結果を表１５に示す。表１５は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）で治療されたすべての対象の対数変換された測定値の最小二乗平均を指す「ＲｅｆＬＳＭ」、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）で治療されたすべての対象の測定値の幾何学的最小二乗平均を指す「ＲｅｆＧｅｏＬＳＭ」、再構成されたフルベストラント懸濁液テスト製品で治療されたすべての対象の対数変換された測定値の最小二乗平均を指す「ＴｅｓｔＬＳＭ」、再構成されたフルベストラント懸濁液テスト製品で処理されたすべての対象の測定値の幾何学的最小二乗平均を指す「ＴｅｓｔＧｅｏＬＳＭ」について計算された値を示す。「Ｌｎ（Ｃｍａｘ）」というラベルの付いた行は、Ｃｍａｘ値をｎｇ／ｍＬで示し、示されている列は対数変換されている。「Ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）」というラベルの付いた行は、ＡＵＣｌａｓｔ値を日＊ｎｇ／ｍＬで示し、示されている列は対数変換されている。ＣｍａｘとＡＵＣｌａｓｔの算術平均値と標準偏差は、テスト製品で処置された対象（ｎ＝２９１対象のデータを含む）、平均Ｃｍａｘ＝６．００ｎｇ／ｍＬ（ＳＤは７．４７ｎｇ／ｍＬ）、および平均ＡＵＣｌａｓｔ＝２８６日＊ｎｇ／ｍＬ（ＳＤは１０１日＊ｎｇ／ｍＬ）で計算された。
【表１５】
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【０２５８】
図２〜７は、テスト製品およびＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）についてのフルベストラントの平均血漿濃度の線形および片対数グラフを示す。図２〜７で使用される平均血漿濃度のデータポイントは、表１６に示されている。
【表１６】
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【０２５９】
粒径または粒径分布、製剤成分濃度、または薬物動態特性などの化学的または物理的特性について範囲が本明細書で使用される場合、その中の特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。
【０２６０】
この文書で引用または説明されている各特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６１】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して多数の変更および修正を行うことができ、そのような変更および修正を、本発明の精神から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲には、本発明の真の精神および範囲内にあるすべての同等の変形例が含まれていることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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