(57)【要約】甲状腺ホルモンを含む吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。本発明は、適切な吸入機器による吸入に適し、甲状腺ホルモン剤、及び単一のキャリアとして非還元糖又は非還元糖アルコールを含む乾燥粉末組成物に関する。本発明の製剤は、乾燥粉末製剤に一般的に用いられるキャリアであるラクトース一水和物を有する対応製剤よりも高い安定性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子サイズが１〜１０マイクロメートルである甲状腺ホルモンの微粒化された粉末、及び２０〜４００マイクロメートルの範囲のサイズの固体キャリア粒子を含む吸入用の薬学的乾燥粉末組成物であって、前記キャリア粒子が非還元糖又は非還元糖アルコールから成るものであることを特徴とする吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項２】
前記組成物が前記甲状腺ホルモンの微粒化された粉末、及び前記固体キャリア粒子からなるものであることを特徴とする請求項１に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項３】
前記甲状腺剤ホルモンがレボチロキシン、リオチロニン、又は、薬学的に許容されるこれらの塩であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項４】
前記非還元糖がスクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、及びベルバスコースから選ばれるものであり、かつ、前記非還元糖アルコールがマンニトール及びイソマルチトールから選ばれるものであることを特徴とする前述の請求項のうちのいずれか一項に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項５】
前記組成物が前記甲状腺ホルモン剤を０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）含むものであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項６】
前記組成物が前記キャリアを９９．５００〜９９．９９５％（ｗ／ｗ）含むものであることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２５℃、相対湿度６０％で１８ヵ月保管した後に、５％よりも大きな甲状腺ホルモン剤の効能低下を示さないものであることを特徴とする前述の請求項のうちのいずれか一項に記載の吸入用の薬学的乾燥粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トレハロース、ラフィノース、マンニトール及びイソマルチトールから選ばれる非還元糖又は非還元糖アルコールを単一のキャリアとして有し、他の賦形剤を含まず、乾燥粉末状であり、適切な吸入機器による吸入に適した、安定な甲状腺ホルモン剤組成物に関する。本発明の製剤は、乾燥粉末製剤に一般的に用いられるキャリアであるラクトース一水和物を有する対応製剤よりも高い安定性を示す。
【背景技術】
【０００２】
先行技術調査で、本件と関連すると考えられるいくつかの文献が発見された。しかし、これらの文献をより詳細に調査したところ、以下に述べるようにこれらの文献は関連性のないものであることが明らかとなった。
【０００３】
ＪＰ  Ｈ０５  ３０６２３５  Ａには、有効量の糖及び塩化ナトリウムとともに有効成分として副甲状腺ホルモンを含む凍結乾燥組成物が開示されている。上記糖はマンニトール又はトレハロースであってもよい。しかし副甲状腺ホルモンは、レボチロキシン、リオチロニンのような甲状腺ホルモンとは構造的にも機能的にも異なるものである。副甲状腺ホルモンは細胞外のカルシウム恒常性を整える８４アミノ酸長ポリペプチドである。その上、この特許出願では、糖類と塩化ナトリウムを組み合わせて用いる場合にのみ、この凍結乾燥組成物の適切な安定性が得られる可能性があることが明確に指摘されている。この文献ではさらに、糖単独では安定性の低下が観察されることが指摘されている。いずれにしても、この文献は吸入には間接的にすら関連していない。この文献に開示されているような凍結乾燥組成物を、水媒体中で再構成することで注入可能な製剤を作製することが意図されている。このような凍結乾燥組成物は、吸入を意図しておらず、吸入に適してもいない。
【０００４】
ＵＳ  ８，３３３，１９２  Ｂ２の中で引用されているＵＳ  ２００４／００３３２５９  Ａ１は、貯蔵安定性のよい、チロキシン活性剤組成物の剤形に関する。レボチロキシンナトリウムが好ましい活性剤物質であり、マンニトールが組成物中に存在する好ましいアルジトールであり、スクロースが好ましい糖類である。いずれにせよ、好ましい製剤は圧縮錠剤である。もしくは、上記製剤を用いてカプセルを充填してもよい（本文献の［００３３］段落）。しかし、吸入用の粉末として有用又は用いられてもよい製剤については触れられていない。この文献で粉末について唯一触れられていることは、錠剤又は密に充填されたカプセルのような剤形の製造についてである。
【０００５】
ＵＳ  ２０１６／０１４３８５５  Ａ１は、甲状腺ホルモン剤を含む薬学的組成物に関する。この薬学的組成物はさらに、少なくとも１種の炭水化物（特には糖類）、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい（請求項１を参照）。この文献は固体剤形として粉末に言及しているが、吸入用製剤には何も触れられていない。しかし当業者は、いかなる粉体も呼吸器系への吸入に適しているというわけではないことは十分に理解している。吸入のために提案される粉末の性能は、これら粉体の粒子サイズ、形態、及び形状のような、キャリア粒子の物理的特性に強く依存する。
【０００６】
ＵＳ  ８，３３３，１９２  Ｂ２は、安定な乾燥粉末混合物の投与に適した吸入器を含む装置に関し、上記装置は、甲状腺ホルモン剤（特にはレボチロキシンナトリウム）、及びラクトース粒子、デンブングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び珪化タルクのようなその他の添加剤を含む混合物を含む。
【０００７】
この米国特許の実施例１４では、マンニトール、スクロース、微結晶性のセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末組成物に言及している。まず、これは明らかに吸入に適した組成物ではない。微結晶性のセルロース、ＦＤ＆Ｃの黄色アルミニウムレーキ、及びステアリン酸マグネシウムのような成分は、疑いなく、吸入に適していないし吸入を意図してもいない。さらに、実施例１４は上記有効成分の粒子サイズに関して何の情報も与えていない。さらに、固体キャリアについて何の言及もない。それゆえ、実施例１４の組成物を吸入に適した薬学的乾燥粉末組成物として考慮することはできない。
【０００８】
要約すると、これらの文献の教示は、吸入を目的とした乾燥粉末の甲状腺ホルモン剤、及び単一キャリアとしての非還元糖又は非還元糖アルコールに関する製剤と全く関連しない。
【０００９】
約６０〜８０％のレボチロキシンが経口投与後に主に空腸及び回腸で吸収されることはよく知られている。吸収は空腹時に最大となる。それゆえ、食事又はその他の薬物治療の少なくとも３０分から１時間前に空腹の状態でレボチロキシンを飲むことを患者に求めるのが標準実務である。吸入投与によってレボチロキシンと他の薬剤又は食物との望ましくない相互作用が起こる可能性が最も低くなると考えられ、これにより、その生物学的利用性を高めている。Ｃａｌｕ−３細胞についての生体外での浸透性の研究で、レボチロキシンは呼吸器粘膜から効果的に吸収され得ることが示されている。さらに、レボチロキシンはマイクログラム域で高い効能を示し、かつ治療的に効果があり、それゆえに経口投与剤と比べて肺吸収に適している。肺経路の利点には、吸収表面積が非常に大きいこと（約８０−１４０ｍ２）、経口経路と比べて代謝及び排出トランスポーターの活性が低いこと、初回通過効果の回避、及び作用の早期開始の可能性があることも挙げられる。
【００１０】
ラクトースは結晶性が高く十分な流動特性を有するために、吸入用の乾燥粉末に一般的に用いられる。しかしラクトースは還元糖であり、このことがラクトースを甲状腺ホルモン（即ち、レボチロキシン、リオチロニン）のような一級アミン部分を有する薬剤と不適合にする。したがって、高い均一性と安定性を示し、吸入に適した、上記の障害を克服する乾燥粉末組成物を開発することが必要である。驚くべきことに、甲状腺ホルモン剤、及び非還元糖／糖アルコールであるトレハロース、ラフィノース、マンニトール、イソマルチトールのうちの単一のキャリアを含む乾燥粉末化された組成物が、他の賦形剤、酸化防止剤、又は保存料の不存在下で、ラクトース一水和物に基づく対応組成物よりも優れた安定性を示すことが見出された。
【発明の概要】
【００１１】
本発明によると、甲状腺ホルモン剤を固体キャリアで希釈して、乾燥粉体混合物を作製する。この混合物は、被験者（患者）が吸入する際に流動化されるものである。甲状腺ホルモン剤は、レボチロキシン、リオチロニン、これらの塩、またはこれらの混合物のうちの一種である。固体キャリアは、非還元糖／糖アルコールであるトレハロース、ラフィノース、マンニトール、及び／又はイソマルチトールのうちから選択される。
【００１２】
本発明によると、上記甲状腺ホルモン剤は平均粒子サイズが１〜１０マイクロメートル、又は２〜５マイクロメートルである微粒化された粉末状である。吸入に適切となるようにするため、上記有効成分の粒子サイズを上述の程度にまで低減することによって、上記乾燥粉末組成物の全体的な性能を向上させる。より大きい粒子は通常口腔や咽頭の中に残り、これらは簡便に取り除かれる。これに対してより小さい粒子は全く残らないこともあり、そうでなければ、非常にゆっくりと堆積する。したがって、肺への上記有効成分の輸送の間、流動性を高め、凝集を減らすために、キャリア粒子のサイズは、２０〜４００マイクロメートル、又は４０〜２００マイクロメートルの範囲になるように選択される。
【００１３】
本発明で要求されるような粒子サイズ（例えば、平均粒子サイズ）の測定方法は、当業者によく知られたものである。典型例として、上記粒子サイズ分析はレーザー回折粒子サイズ分析装置（例えば、Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ製のＡｎａｌｙｓｅｔｔｅ  ２２  Ｌａｓｅｒ−Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ）を用いて行った。体積平均径及び他の粒子サイズパラメータ（Ｄ１０％、Ｄ５０％、及びＤ９０％）は付属のソフトウェアを用いて自動的に計算される。約２００〜３００ｍｇのサンプルを精製水に分散させ、測定セルに入れた。実験中、粒子サイズの測定は撹拌条件下で行った。結果は５回の測定の平均及び標準偏差である。
【００１４】
このように、本発明は、吸入に適した、２０〜４００マイクロメートルの範囲のサイズの固体キャリア粒子で希釈された、平均粒子サイズが１〜１０マイクロメートルである甲状腺ホルモンの微粒化された粉末からなる薬学的乾燥粉末組成物であって、上記甲状腺ホルモン剤がレボチロキシン、リオチロニン、又はこれらの塩のうちの１種であり、単一のキャリアとして非還元糖又は非還元糖アルコールを含み、かつ、他の賦形剤、酸化防止剤、又は保存料が存在しないものである薬学的乾燥粉末組成物に関する。
【００１５】
本発明の特定の側面によれば、薬学的乾燥粉末組成物は平均粒子サイズが１〜１０マイクロメートルである甲状腺ホルモンの微粒化された粉末、及び２０〜４００マイクロメートルの範囲のサイズの固体キャリア粒子を含み、ここで上記キャリア粒子は非還元糖又は非還元糖アルコールから成る。好ましくは、本薬学的乾燥粉末組成物は、必ず、又は任意の場合にのみ、上記甲状腺ホルモンの微粒化された粉末、及び上記固体キャリア粒子からなる。好ましい具体例において、上記甲状腺剤ホルモンはレボチロキシン、リオチロニン、又は、薬学的に許容されるこれらの塩である。上記非還元糖はスクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、及びベルバスコースから選ばれてもよい。上記非還元糖アルコールはマンニトール及びイソマルチトールから選ばれてもよい。
【００１６】
本発明によれば、上記製剤は５〜５００又は１０〜４００マイクログラムの上記甲状腺ホルモン剤、及び９９．９９５〜９９．９５０、又は９９．９９０〜９９．６００ｍｇの上記固体キャリアを含む。したがって、上記甲状腺ホルモン剤の量は上記乾燥粉末組成物の０．００５〜０．５％又は０．０１〜０．４％であり、上記固体キャリアの量は上記乾燥粉末組成物の９９．５００〜９９．９９５％又は９９．６００〜９９．９９０％である。
【００１７】
本発明によれば、本乾燥粉末組成物は幾何学的希釈工程に従って調製される。まず、上記微粒化された甲状腺ホルモン剤をアイソレーターの中に配置する。ここで、必要量を乗せて、同量の上記固体キャリアと混合する。２種粉体の混合物を、完全に混合するまですりつぶして細かく砕く。その後、ペストルの中の量と同量の残りのキャリアを加え、この粉砕工程を繰り返す。この工程は、キャリアの全量が混合物に加わるまで繰り返す。最終的な乾燥混合物は琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性及びレボチロキシンアッセイによって分析する。
【実施例】
【００１８】
以下の非限定的な代表例によって、本発明をさらに説明する。
【００１９】
実施例１
以下の実施例は、レボチロキシンナトリウム、及びトレハロースを含む乾燥粉末組成物の調製工程について言及する。上記乾燥粉末組成物の調製はアイソレーターの中に設置された回転ビンの中で行った。レボチロキシンナトリウム水和物０．１００ｍｇとトレハロース０．１００ｍｇを上記ビンの中に入れ、１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、キャリア０．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース０．４００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース０．８００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース１．６００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース３．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース１３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース３３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、トレハロース４６．９３４ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。最終的な乾燥混合物を琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性（混合均一性）及びレボチロキシンアッセイによって分析した。上記混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。安定性試験は、６か月時間インターバルの試験プロトコルに従って、通常条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）下で長期間保管（１８ヵ月）した後に行った。
【００２０】
実施例２
以下の実施例は、レボチロキシンナトリウム、及びラフィノースを含む乾燥粉末組成物の調製工程について言及する。上記乾燥粉末組成物の調製はアイソレーターの中に設置された回転ビンの中で行った。レボチロキシンナトリウム水和物０．１００ｍｇとラフィノース０．１００ｍｇを上記ビンの中に入れ、１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、キャリア０．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース０．４００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース０．８００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース１．６００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース３．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース１３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース３３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラフィノース４６．９３４ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。最終的な乾燥混合物を琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性（混合均一性）及びレボチロキシンアッセイによって分析した。上記混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。安定性試験は、６か月時間インターバルの試験プロトコルに従って、通常条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）下で長期間保管（１８ヵ月）した後に行った。
【００２１】
実施例３
以下の実施例は、レボチロキシンナトリウム、及びマンニトールを含む乾燥粉末組成物の調製工程について言及する。上記乾燥粉末組成物の調製はアイソレーターの中に設置された回転ビンの中で行った。レボチロキシンナトリウム水和物０．１００ｍｇとマンニトール０．１００ｍｇを上記ビンの中に入れ、１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、キャリア０．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール０．４００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール０．８００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール１．６００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール３．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール１３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール３３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、マンニトール４６．９３４ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。最終的な乾燥混合物を琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性（混合均一性）及びレボチロキシンアッセイによって分析した。上記混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。安定性試験は、６か月時間インターバルの試験プロトコルに従って、通常条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）下で長期間保管（１８ヵ月）した後に行った。
【００２２】
実施例４
以下の実施例は、レボチロキシンナトリウム、及びイソマルチトールを含む乾燥粉末組成物の調製工程について言及する。上記乾燥粉末組成物の調製はアイソレーターの中に設置された回転ビンの中で行った。レボチロキシンナトリウム水和物０．１００ｍｇとイソマルチトール０．１００ｍｇを上記ビンの中に入れ、１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、キャリア０．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール０．４００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール０．８００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール１．６００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール３．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール１３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール３３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、イソマルチトール４６．９３４ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。最終的な乾燥混合物を琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性（混合均一性）及びレボチロキシンアッセイによって分析した。上記混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。安定性試験は、６か月時間インターバルの試験プロトコルに従って、通常条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）下で長期間保管（１８ヵ月）した後に行った。
【００２３】
比較例（実施例５）では、本発明の方法に従い、一般的に用いられる吸入キャリアであるラクトース一水和物を有するレボチロキシンナトリウムの乾燥粉末組成物の調製を行った。ここで、上記乾燥粉末組成物の調製はアイソレーターの中に設置された回転ビンの中で行った。レボチロキシンナトリウム水和物０．１００ｍｇとラクトース一水和物０．１００ｍｇを上記ビンの中に入れ、１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、キャリア０．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物０．４００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物０．８００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物１．６００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物３．２００ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物１３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物３３．３３３ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。次に、ラクトース一水和物４６．９３４ｍｇを上記ビンに加え、その混合物を１５ｒｐｍで１０分間混合した。最終的な乾燥混合物を琥珀色ガラスの密封された瓶の中に保管し、その均質性（混合均一性）及びレボチロキシンアッセイによって分析した。上記混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。安定性試験は、６か月時間インターバルの試験プロトコルに従って、通常条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）下で長期間保管（１８ヵ月）した後に行った。
【００２４】
【表１】
2021520397.tif 000002
【００２５】
実施例１〜４に記載の手順に従い適切な量の選択されたキャリアを混合することによって甲状腺ホルモン剤の様々な強さの乾燥粉体混合物の調製を行うことは、当業者の能力の範囲内である。
【００２６】
混合物の均一性は、上記ビンの異なる場所１０点から採取したサンプルにおいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の支援によりレボチロキシンアッセイを評価することによって決定した。全ての組成物が高い均質性を示し、これらの組成物が吸入に用いられるのに適していることを示唆している。
【００２７】
【表２】
2021520397.tif 000003
【００２８】
実施例１〜４のレボチロキシンナトリウム乾燥粉末組成物を密封された琥珀色ガラス瓶の中で１８ヵ月間、通常条件下、即ち２５±２℃、及び相対湿度６０±５％で保管し、これら乾燥粉体の安定性をレボチロキシンアッセイ（％）、及び不純物プロファイルの見地から調べた。これらの安定性の結果を、同じ温度及び相対湿度条件下で保管した対応するラクトース一水和物を有するレボチロキシンナトリウムの乾燥粉末組成物（比較実施例５）から得られた結果と比較した。
【００２９】
２５±２℃／相対湿度６０±５％下で１８ヵ月間保管した後、トレハロースを有するレボチロキシンナトリウムの乾燥粉末組成物は３．２％のレボチロキシンナトリウムの効能（ｐｏｔｅｎｃｙ）低下を示した。これはラクトース一水和物を有するレボチロキシン乾燥粉末のレボチロキシンアッセイの効能低下１３．６％に比べて非常に優れている。
【００３０】
【表３】
2021520397.tif 000004
【００３１】
２５±２℃／６０±５％ＲＨ下で１８ヵ月間保管した後の本発明のレボチロキシン乾燥粉末組成物の不純物プロファイルは、トレハロース、ラフィノース、マンニトール、及びイソマルチトールのキャリアを有する乾燥粉末レボチロキシンナトリウム組成物がラクトース一水和物に比べて優れていることを証明している。ラクトース一水和物を有する組成物は、高い不特定不純物の比率（４．４％）を示している。この不特定不純物は、おそらくはレボチロキシンとラクトースの付加体生成によるものである。
【００３２】
【表４】
2021520397.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月29日(2020.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入に適した、２０〜４００マイクロメートルの範囲のサイズの固体キャリア粒子で希釈された、平均粒子サイズが１〜１０マイクロメートルである甲状腺ホルモンの微粒化された粉末からなる薬学的乾燥粉末組成物であって、前記甲状腺ホルモン剤がレボチロキシン、リオチロニン、又はこれらの塩のうちの１種であり、単一のキャリアとして非還元糖又は非還元糖アルコールを含み、かつ、他の賦形剤、酸化防止剤、又は保存料が存在しないものであることを特徴とする薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項２】
前記非還元糖がスクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、及びベルバスコースから選ばれるものであり、かつ、前記非還元糖アルコールがマンニトール及びイソマルチトールから選ばれるものであることを特徴とする請求項１に記載の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項３】
前記組成物が前記甲状腺ホルモン剤を０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）含むものであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の薬学的乾燥粉末組成物。
【請求項４】
前記組成物が前記キャリアを９９．５００〜９９．９９５％（ｗ／ｗ）含むものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の薬学的乾燥粉末組成物。
【国際調査報告】
2021520397.tif 000006
2021520397.tif 000007
2021520397.tif 000008