(57)【要約】  本開示は、式Ｉの化合物を調製するための新規のプロセスに関する。これらの化合物のうちのいくつかは、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤として有用である。他のものは、前記刺激剤の調製に対して有用な中間体である。これらのプロセスは、大規模な調製に対応でき、高い純度および収率で式Ｉの安定した３−（２−ピリミジニル）ピラゾールを生成する。本発明は、大規模製造のためのスケールアップに対応できる、容易な反応条件のさらなる利点を有する。本開示はまた、前記化合物の調製に有用な新規の中間体を提供する。2021511299.tif 000615
2021511299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化１】
2021511299.tif 000346
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化２】
2021511299.tif 000347
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化３】
2021511299.tif 000348
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程、
【化４】
2021511299.tif 000349
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有する、プロセス。
【請求項２】
式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスであって：
【化５】
2021511299.tif 000350
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化６】
2021511299.tif 000351
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化７】
2021511299.tif 000352
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化８】
2021511299.tif 000353
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化９】
2021511299.tif 000354
および、
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
【請求項３】
式ＩＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化１０】
2021511299.tif 000355
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化１１】
2021511299.tif 000356
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１２】
2021511299.tif 000357
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化１３】
2021511299.tif 000358
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化１４】
2021511299.tif 000359
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【化１５】
2021511299.tif 000360
および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程
【化１６】
2021511299.tif 000361
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項４】
化合物（９）を調製するプロセスであって：
【化１７】
2021511299.tif 000362
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化１８】
2021511299.tif 000363
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１９】
2021511299.tif 000364
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化２０】
2021511299.tif 000365
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化２１】
2021511299.tif 000366
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程；
【化２２】
2021511299.tif 000367
および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
【請求項５】
化合物（９）を調製するためのプロセスであって：
【化２３】
2021511299.tif 000368
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化２４】
2021511299.tif 000369
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２５】
2021511299.tif 000370
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化２６】
2021511299.tif 000371
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化２７】
2021511299.tif 000372
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【化２８】
2021511299.tif 000373
ｉｉｉｂ）式（２１）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【化２９】
2021511299.tif 000374
および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；および、
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化３０】
2021511299.tif 000375
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化３１】
2021511299.tif 000376
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化３２】
2021511299.tif 000377
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化３３】
2021511299.tif 000378
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化３４】
2021511299.tif 000379
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程、
【化３５】
2021511299.tif 000380
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【化３６】
2021511299.tif 000381
および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化３７】
2021511299.tif 000382
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化３８】
2021511299.tif 000383
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化３９】
2021511299.tif 000384
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化４０】
2021511299.tif 000385
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化４１】
2021511299.tif 000386
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【化４２】
2021511299.tif 000387
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【化４３】
2021511299.tif 000388
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【化４４】
2021511299.tif 000389
および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；ならびに、
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項８】
式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって：
【化４５】
2021511299.tif 000390
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化４６】
2021511299.tif 000391
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化４７】
2021511299.tif 000392
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化４８】
2021511299.tif 000393
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化４９】
2021511299.tif 000394
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程、
【化５０】
2021511299.tif 000395
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【化５１】
2021511299.tif 000396
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて、任意選択で塩基の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：
【化５２】
2021511299.tif 000397
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【化５３】
2021511299.tif 000398
を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、プロセス。
【請求項９】
式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって：
【化５４】
2021511299.tif 000399
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【化５５】
2021511299.tif 000400
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化５６】
2021511299.tif 000401
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【化５７】
2021511299.tif 000402
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【化５８】
2021511299.tif 000403
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【化５９】
2021511299.tif 000404
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【化６０】
2021511299.tif 000405
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【化６１】
2021511299.tif 000406
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：
【化６２】
2021511299.tif 000407
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【化６３】
2021511299.tif 000408
を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基であり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、プロセス。
【請求項１０】
式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【化６４】
2021511299.tif 000409
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【化６５】
2021511299.tif 000410
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【化６６】
2021511299.tif 000411
ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、式（２）のピリミジン化合物を形成する工程を含むプロセスにより調製される、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（１）の化合物は、式（８）のカルボン酸：
【化６７】
2021511299.tif 000412
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１）のアミドを形成することにより調製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ２は、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである、請求項２から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ２は、Ｒ５の１つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである、請求項２から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ２は、式
【化６８】
2021511299.tif 000413
により示される、請求項２から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ２は、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含む、請求項２から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
各Ｒ５は、独立して、メチルまたはハロゲンである、請求項２から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
各Ｒ５は、独立して、ハロゲンである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
各Ｒ５は、フルオロである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項８から２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ６は、水素である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項８から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項８から２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、フェニルであり、Ｒ５の１または２つのインスタンスで任意選択で置換されており；
各Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、
【化６９】
2021511299.tif 000414
であり；
各Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
工程ｉ）の塩基は、ｎ−ブチルリチウムである、請求項１から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
プロセスは、式（１）のアミドおよび式（２）のピリミジン化合物の反応生成物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４）の化合物を形成する工程を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
溶液は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
酸は、酸性水溶液である、請求項２９または３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
酸は、塩化水素である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
酸は、氷酢酸である、請求項２９または３０に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（４’）の化合物を調製するプロセスであって：
【化７０】
2021511299.tif 000415
ｉ）式（１’）のアミド：
【化７１】
2021511299.tif 000416
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化７２】
2021511299.tif 000417
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化７３】
2021511299.tif 000418
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程
を含むプロセス。
【請求項３５】
式Ｖの化合物を調製するプロセスであって：
【化７４】
2021511299.tif 000419
ｉ）式（１’）のアミド：
【化７５】
2021511299.tif 000420
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化７６】
2021511299.tif 000421
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化７７】
2021511299.tif 000422
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化７８】
2021511299.tif 000423
および、
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化７９】
2021511299.tif 000424
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程
を含むプロセス。
【請求項３６】
式Ｖの化合物を調製するプロセスであって：
【化８０】
2021511299.tif 000425
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化８１】
2021511299.tif 000426
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化８２】
2021511299.tif 000427
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化８３】
2021511299.tif 000428
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化８４】
2021511299.tif 000429
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化８５】
2021511299.tif 000430
および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化８６】
2021511299.tif 000431
を含み、
式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項３７】
化合物（９’）を調製するためのプロセスであって：
【化８７】
2021511299.tif 000432
ｉ）式（１’）のアミド：
【化８８】
2021511299.tif 000433
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化８９】
2021511299.tif 000434
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化９０】
2021511299.tif 000435
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化９１】
2021511299.tif 000436
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化９２】
2021511299.tif 000437
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化９３】
2021511299.tif 000438
および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含むプロセス。
【請求項３８】
化合物（９’）を調製するためのプロセスであって：
【化９４】
2021511299.tif 000439
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化９５】
2021511299.tif 000440
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化９６】
2021511299.tif 000441
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化９７】
2021511299.tif 000442
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化９８】
2021511299.tif 000443
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化９９】
2021511299.tif 000444
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化１００】
2021511299.tif 000445
および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項３９】
式ＶＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化１０１】
2021511299.tif 000446
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１０２】
2021511299.tif 000447
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１０３】
2021511299.tif 000448
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１０４】
2021511299.tif 000449
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１０５】
2021511299.tif 000450
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化１０６】
2021511299.tif 000451
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化１０７】
2021511299.tif 000452
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１０８】
2021511299.tif 000453
および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含むプロセス。
【請求項４０】
式ＶＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化１０９】
2021511299.tif 000454
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１１０】
2021511299.tif 000455
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１１１】
2021511299.tif 000456
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１１２】
2021511299.tif 000457
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１１３】
2021511299.tif 000458
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化１１４】
2021511299.tif 000459
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程；
【化１１５】
2021511299.tif 000460
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１１６】
2021511299.tif 000461
および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項４１】
式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化１１７】
2021511299.tif 000462
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１１８】
2021511299.tif 000463
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１１９】
2021511299.tif 000464
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１２０】
2021511299.tif 000465
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１２１】
2021511299.tif 000466
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化１２２】
2021511299.tif 000467
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化１２３】
2021511299.tif 000468
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１２４】
2021511299.tif 000469
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１２５】
2021511299.tif 000470
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【化１２６】
2021511299.tif 000471
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、プロセス。
【請求項４２】
式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスであって：
【化１２７】
2021511299.tif 000472
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１２８】
2021511299.tif 000473
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１２９】
2021511299.tif 000474
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１３０】
2021511299.tif 000475
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１３１】
2021511299.tif 000476
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化１３２】
2021511299.tif 000477
および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化１３３】
2021511299.tif 000478
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１３４】
2021511299.tif 000479
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１３５】
2021511299.tif 000480
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【化１３６】
2021511299.tif 000481
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基であり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、プロセス。
【請求項４３】
式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【化１３７】
2021511299.tif 000482
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【化１３８】
2021511299.tif 000483
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【化１３９】
2021511299.tif 000484
および、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される、請求項３４から４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：
【化１４０】
2021511299.tif 000485
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４５】
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項４１から４４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４６】
Ｒ６は、水素である、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項４１から４６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４８】
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４１から４８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５０】
Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４１から４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
式ＩＡの化合物を調製するプロセスであって：
【化１４１】
2021511299.tif 000486
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１４２】
2021511299.tif 000487
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１４３】
2021511299.tif 000488
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１４４】
2021511299.tif 000489
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１４５】
2021511299.tif 000490
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化１４６】
2021511299.tif 000491
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化１４７】
2021511299.tif 000492
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１４８】
2021511299.tif 000493
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１４９】
2021511299.tif 000494
ｖｉ）式（１７）のアミン：
【化１５０】
2021511299.tif 000495
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項５２】
式ＩＡの化合物を調製するプロセスであって：
【化１５１】
2021511299.tif 000496
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１５２】
2021511299.tif 000497
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１５３】
2021511299.tif 000498
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１５４】
2021511299.tif 000499
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物
を形成する工程：
【化１５５】
2021511299.tif 000500
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化１５６】
2021511299.tif 000501
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化１５７】
2021511299.tif 000502
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１５８】
2021511299.tif 000503
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１５９】
2021511299.tif 000504
ならびに、
ｖｉ）式（１７）のアミン：
【化１６０】
2021511299.tif 000505
を、式ＶＩＡの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項５３】
プロセスはさらに、メタノールおよび水の混合物中での、式ＩＡの化合物の再結晶を含む、請求項５１または５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
再結晶は、Ａ’）式ＩＡの化合物を、メタノールに、３０℃〜６５℃の間の温度で溶解させて、式ＩＡの化合物のメタノール溶液を得る工程；Ｂ’）工程Ａ’）の式ＩＡの化合物のメタノール溶液を濾過して、式ＩＡの化合物の濾過されたメタノール溶液を形成する工程；Ｃ’）式ＩＡの化合物の濾過されたメタノール溶液に、５０℃〜６０℃の間の温度で水を添加して、スラリーを得る工程；Ｄ’）工程‘３）のスラリーを冷却して、式ＩＡの再結晶化合物を得る工程；および、Ｅ’）式ＩＡの再結晶化合物を濾過し、乾燥させる工程を含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
式ＩＢの化合物を調製するプロセスであって：
【化１６１】
2021511299.tif 000506
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１６２】
2021511299.tif 000507
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１６３】
2021511299.tif 000508
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１６４】
2021511299.tif 000509
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１６５】
2021511299.tif 000510
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化１６６】
2021511299.tif 000511
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化１６７】
2021511299.tif 000512
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１６８】
2021511299.tif 000513
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１６９】
2021511299.tif 000514
および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：
【化１７０】
2021511299.tif 000515
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項５６】
式ＩＢの化合物を調製するプロセスであって：
【化１７１】
2021511299.tif 000516
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１７２】
2021511299.tif 000517
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１７３】
2021511299.tif 000518
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１７４】
2021511299.tif 000519
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物
を形成する工程：
【化１７５】
2021511299.tif 000520
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化１７６】
2021511299.tif 000521
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化１７７】
2021511299.tif 000522
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１７８】
2021511299.tif 000523
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの
化合物を形成する工程：
【化１７９】
2021511299.tif 000524
および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：
【化１８０】
2021511299.tif 000525
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項５７】
式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：
【化１８１】
2021511299.tif 000526
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１８２】
2021511299.tif 000527
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１８３】
2021511299.tif 000528
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１８４】
2021511299.tif 000529
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１８５】
2021511299.tif 000530
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化１８６】
2021511299.tif 000531
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化１８７】
2021511299.tif 000532
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１８８】
2021511299.tif 000533
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１８９】
2021511299.tif 000534
および、
ｖｉ）式（１９Ａ）のアミンまたは式（１９）のそのＨＣｌ塩：
【化１９０】
2021511299.tif 000535
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項５８】
式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：
【化１９１】
2021511299.tif 000536
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化１９２】
2021511299.tif 000537
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化１９３】
2021511299.tif 000538
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化１９４】
2021511299.tif 000539
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化１９５】
2021511299.tif 000540
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化１９６】
2021511299.tif 000541
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化１９７】
2021511299.tif 000542
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化１９８】
2021511299.tif 000543
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化１９９】
2021511299.tif 000544
および、
ｖｉ）式（１９Ａ）のアミンまたは式（１９）のそのＨＣｌ塩：
【化２００】
2021511299.tif 000545
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項５９】
式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：
【化２０１】
2021511299.tif 000546
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２０２】
2021511299.tif 000547
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２０３】
2021511299.tif 000548
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化２０４】
2021511299.tif 000549
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化２０５】
2021511299.tif 000550
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化２０６】
2021511299.tif 000551
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化２０７】
2021511299.tif 000552
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２０８】
2021511299.tif 000553
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化２０９】
2021511299.tif 000554
および、
ｖｉ）式（１５Ａ）のアミンまたは式（１５）のそのＨＣｌ塩：
【化２１０】
2021511299.tif 000555
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項６０】
式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：
【化２１１】
2021511299.tif 000556
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２１２】
2021511299.tif 000557
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２１３】
2021511299.tif 000558
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化２１４】
2021511299.tif 000559
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物
を形成する工程：
【化２１５】
2021511299.tif 000560
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化２１６】
2021511299.tif 000561
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化２１７】
2021511299.tif 000562
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２１８】
2021511299.tif 000563
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの
化合物を形成する工程：
【化２１９】
2021511299.tif 000564
および、
ｖｉ）式（１５Ａ）のアミンまたは式（１５）のそのＨＣｌ塩：
【化２２０】
2021511299.tif 000565
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項６１】
式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：
【化２２１】
2021511299.tif 000566
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２２２】
2021511299.tif 000567
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２２３】
2021511299.tif 000568
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化２２４】
2021511299.tif 000569
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化２２５】
2021511299.tif 000570
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化２２６】
2021511299.tif 000571
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化２２７】
2021511299.tif 000572
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２２８】
2021511299.tif 000573
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化２２９】
2021511299.tif 000574
および、
ｖｉ）式（１８）で示されるアミンの（Ｌ）−リンゴ酸塩（２１）：
【化２３０】
2021511299.tif 000575
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項６２】
式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：
【化２３１】
2021511299.tif 000576
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２３２】
2021511299.tif 000577
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２３３】
2021511299.tif 000578
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化２３４】
2021511299.tif 000579
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化２３５】
2021511299.tif 000580
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化２３６】
2021511299.tif 000581
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化２３７】
2021511299.tif 000582
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２３８】
2021511299.tif 000583
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化２３９】
2021511299.tif 000584
および、
ｖｉ）式（１８）で示されるアミンの（Ｌ）−リンゴ酸塩（２１）：
【化２４０】
2021511299.tif 000585
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項６３】
式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：
【化２４１】
2021511299.tif 000586
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２４２】
2021511299.tif 000587
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２４３】
2021511299.tif 000588
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程
【化２４４】
2021511299.tif 000589
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化２４５】
2021511299.tif 000590
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【化２４６】
2021511299.tif 000591
のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【化２４７】
2021511299.tif 000592
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２４８】
2021511299.tif 000593
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化２４９】
2021511299.tif 000594
および、
ｖｉ）式（１４）で示されるアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩（２０）：
【化２５０】
2021511299.tif 000595
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含むプロセス。
【請求項６４】
式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：
【化２５１】
2021511299.tif 000596
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【化２５２】
2021511299.tif 000597
を、式（２）のピリミジン化合物：
【化２５３】
2021511299.tif 000598
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【化２５４】
2021511299.tif 000599
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【化２５５】
2021511299.tif 000600
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【化２５６】
2021511299.tif 000601
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）
【化２５７】
2021511299.tif 000602
のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【化２５８】
2021511299.tif 000603
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【化２５９】
2021511299.tif 000604
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【化２６０】
2021511299.tif 000605
および、
ｖｉ）式（１４）で示されるアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩（２０）：
【化２６１】
2021511299.tif 000606
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
【請求項６５】
式ＩＤの化合物を結晶化して、化合物の形態Ｂを得る工程をさらに含む、請求項６３または６４のプロセス。
【請求項６６】
結晶化は：Ａ）式ＩＤの化合物を、アセトニトリルおよび水に、４０℃〜８０℃の間の温度で溶解して、化合物の溶液を形成する工程；Ｂ）工程Ａ）の溶液を濾過して、化合物の濾過した溶液を形成する工程；Ｃ）濾過した溶液を、４０℃〜８０℃の間の温度で加熱し、水を添加して、スラリーを得る工程；Ｄ）工程Ｃ）のスラリーを冷却して、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを得る工程；ならびに、Ｅ）式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを濾過し、乾燥させる工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【化２６２】
2021511299.tif 000607
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【化２６３】
2021511299.tif 000608
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【化２６４】
2021511299.tif 000609
ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される、請求項３４から６６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６８】
式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：
【化２６５】
2021511299.tif 000610
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される、請求項３４から６７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６９】
工程ｉ）の塩基は、ｎ−ブチルリチウムである、請求項３４から６８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７０】
プロセスは、式（１’）のアミドおよび式（２）のピリミジン化合物の間の反応の反応生成物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４’）の化合物を形成する工程を含む、請求項３４から６９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７１】
溶液は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
酸は、酸性水溶液である、請求項７０または７１に記載のプロセス。
【請求項７３】
酸は、塩化水素である、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
酸は、氷酢酸である、請求項７０または７１に記載のプロセス。
【請求項７５】
Ｘは、−Ｂｒである、請求項３、５、７、９、１１から３３、３６、４０、４２から５０、５２から５４、５６、５８、６０、６２、および６４から７４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７６】
式（３）または（４）の化合物であって：
【化２６６】
2021511299.tif 000611
式中、Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含む、化合物。
【請求項７７】
Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物は、式（３’）または（４’）により表される、請求項７８に記載の化合物。
【化２６７】
2021511299.tif 000612
【請求項８０】
以下の式のいずれか１つにより示される化合物。
【化２６８】
2021511299.tif 000613
【請求項８１】
式ＩＡの化合物の結晶形態Ａであって、：
【化２６９】
2021511299.tif 000614
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン中に、４．２、９．１、９．８、１７．２、１７．７、１８．２、２７．５、および３６．０度２θの角度から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８つの主要なピークを有する結晶形態Ａ。
【請求項８２】
図１のＸＲＰＤパターンを有する、請求項８１に記載の結晶形態Ａ。
【請求項８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにおいて、１６０℃〜１６５℃の間の温度の吸熱開始点を有する、請求項８１または８２に記載の結晶形態Ａ。
【請求項８４】
吸熱開始点は、１６３．１℃である、請求項８３に記載の結晶形態Ａ。
【請求項８５】
化合物の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％は、化合物の結晶形態Ａである、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、２０１８年１月１０日に出願された米国仮出願第６２／６１５，６７８号、および２０１８年２月２２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７６９８２号の出願日の利益を主張する。前述の出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤として有用である化合物を調製するための、新規のプロセスおよび中間体に関する。これらのプロセスは、高い純度および収率で、式Ｉの安定した３−（２−ピリミジニル）ピラゾールを生産する。これらのプロセスは、大規模製造のためのスケールアップに対応できる容易な反応条件を含むというさらなる利点を持つ。
【０００３】
【化１】
2021511299.tif 000003
【背景技術】
【０００４】
[0003]ｓＧＣは、インビボにおけるＮＯに対する一次受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性のメカニズムを介して活性化できる。この活性化に応じて、ｓＧＣは、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）をセカンドメッセンジャーｃＧＭＰに変換する。ｃＧＭＰレベルの上昇は、順に、タンパク質キナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。
【０００５】
[0004]体内において、ＮＯは、様々な一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、および無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。実験的および臨床的な根拠は、ＮＯ濃度の減少、ＮＯバイオアベイラビリティの低下、および／または内生的に生成されたＮＯに対する応答性の低下が、疾患が発現する一因となることを示す。
【０００６】
[0005]ｓＧＣ刺激剤は、ｓＧＣ酵素の、ＮＯ非依存性のヘム依存性調節物質であり、ＮＯとの相乗的な強い酵素活性化を示す。これらは、ＮＯ非依存性のヘム非依存性ｓＧＣ活性剤と明確に区別される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0006]ＮＯ非依存性の様式でｓＧＣを刺激する化合物が、異常のＮＯ経路を標的とする他の現在の代替療法よりもかなりの利点を有するため、新規のｓＧＣ刺激剤を開発する必要性が存在する。その結果として、これらの新規なｓＧＣ刺激剤を合成するための大規模製造に対応できる効率的なプロセスを開発する必要性も存在する。高い純度および収率で安定したｓＧＣ刺激剤を提供する、効率的かつ大規模製造に対応できるプロセスの必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0007]式Ｉの化合物を調製するための新規のプロセスが、本明細書に記載される。
【０００９】
【化２】
2021511299.tif 000004
【００１０】
[0008]一態様では、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩は、ｓＧＣ刺激、または酸化窒素（ＮＯ）および／もしくは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度の増加から利益を得る、疾患または病気を処置するのに有用なｓＧＣ刺激剤である。別の態様では、式Ｉの化合物は、前記ｓＧＣ刺激剤の調製において有用な中間体である。
【００１１】
[0009]式Ｉの化合物に関しては、以下の定義を適用する：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンス（instances）で任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
Ｒ４は、クロロ、−ＯＭｅ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１２】
第１の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。第２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。第３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物である。第４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物である。第５の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物である。第６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物である。第７の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物ＩＡである。第８の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物である。第９の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物である。第１０の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＤの化合物である。第１１の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物（９）である。第１２の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物（９’）である。
【００１３】
【化３】
2021511299.tif 000005
【００１４】
[0010]第１の特定の実施形態では、本発明は、式（４）の化合物を調製するためのプロセスを提供し：
【００１５】
【化４】
2021511299.tif 000006
【００１６】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００１７】
【化５】
2021511299.tif 000007
【００１８】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００１９】
【化６】
2021511299.tif 000008
【００２０】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００２１】
【化７】
2021511299.tif 000009
【００２２】
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含む。
【００２３】
[0011]第２の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供し：
【００２４】
【化８】
2021511299.tif 000010
【００２５】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００２６】
【化９】
2021511299.tif 000011
【００２７】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００２８】
【化１０】
2021511299.tif 000012
【００２９】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００３０】
【化１１】
2021511299.tif 000013
【００３１】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【００３２】
【化１２】
2021511299.tif 000014
【００３３】
および、
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程
を含有し、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである。
【００３４】
[0012]第３の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供し：
【００３５】
【化１３】
2021511299.tif 000015
【００３６】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００３７】
【化１４】
2021511299.tif 000016
【００３８】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００３９】
【化１５】
2021511299.tif 000017
【００４０】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００４１】
【化１６】
2021511299.tif 000018
【００４２】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【００４３】
【化１７】
2021511299.tif 000019
【００４４】
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【００４５】
【化１８】
2021511299.tif 000020
【００４６】
および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程
【００４７】
【化１９】
2021511299.tif 000021
【００４８】
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；および、
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【００４９】
[0013]第４の特定の実施形態では、本発明は、化合物（９）を調製するためのプロセスを提供し：
【００５０】
【化２０】
2021511299.tif 000022
【００５１】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００５２】
【化２１】
2021511299.tif 000023
【００５３】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００５４】
【化２２】
2021511299.tif 000024
【００５５】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００５６】
【化２３】
2021511299.tif 000025
【００５７】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【００５８】
【化２４】
2021511299.tif 000026
【００５９】
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程；
【００６０】
【化２５】
2021511299.tif 000027
【００６１】
および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである。
【００６２】
[0014]第５の特定の実施形態では、本発明は、化合物（９）を調製するためのプロセスを提供し：
【００６３】
【化２６】
2021511299.tif 000028
【００６４】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００６５】
【化２７】
2021511299.tif 000029
【００６６】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００６７】
【化２８】
2021511299.tif 000030
【００６８】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００６９】
【化２９】
2021511299.tif 000031
【００７０】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【００７１】
【化３０】
2021511299.tif 000032
【００７２】
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【００７３】
【化３１】
2021511299.tif 000033
【００７４】
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【００７５】
【化３２】
2021511299.tif 000034
【００７６】
および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み；
式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ２は、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；および、
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【００７７】
[0015]第６の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供し：
【００７８】
【化３３】
2021511299.tif 000035
【００７９】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００８０】
【化３４】
2021511299.tif 000036
【００８１】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００８２】
【化３５】
2021511299.tif 000037
【００８３】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００８４】
【化３６】
2021511299.tif 000038
【００８５】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【００８６】
【化３７】
2021511299.tif 000039
【００８７】
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程：
【００８８】
【化３８】
2021511299.tif 000040
【００８９】
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【００９０】
【化３９】
2021511299.tif 000041
【００９１】
および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＩに関して上記した通りである。
【００９２】
[0016]第７の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供し：
【００９３】
【化４０】
2021511299.tif 000042
【００９４】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【００９５】
【化４１】
2021511299.tif 000043
【００９６】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【００９７】
【化４２】
2021511299.tif 000044
【００９８】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【００９９】
【化４３】
2021511299.tif 000045
【０１００】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【０１０１】
【化４４】
2021511299.tif 000046
【０１０２】
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【０１０３】
【化４５】
2021511299.tif 000047
【０１０４】
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【０１０５】
【化４６】
2021511299.tif 000048
【０１０６】
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程、
【０１０７】
【化４７】
2021511299.tif 000049
【０１０８】
ならびに、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＩに関して上記した通りであり；ならびに、
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。
【０１０９】
[0017]第８の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０１１０】
【化４８】
2021511299.tif 000050
【０１１１】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【０１１２】
【化４９】
2021511299.tif 000051
【０１１３】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０１１４】
【化５０】
2021511299.tif 000052
【０１１５】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【０１１６】
【化５１】
2021511299.tif 000053
【０１１７】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【０１１８】
【化５２】
2021511299.tif 000054
【０１１９】
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程：
【０１２０】
【化５３】
2021511299.tif 000055
【０１２１】
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【０１２２】
【化５４】
2021511299.tif 000056
【０１２３】
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：
【０１２４】
【化５５】
2021511299.tif 000057
【０１２５】
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【０１２６】
【化５６】
2021511299.tif 000058
【０１２７】
を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中、
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２８】
[0018]第９の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０１２９】
【化５７】
2021511299.tif 000059
【０１３０】
プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：
【０１３１】
【化５８】
2021511299.tif 000060
【０１３２】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０１３３】
【化５９】
2021511299.tif 000061
【０１３４】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：
【０１３５】
【化６０】
2021511299.tif 000062
【０１３６】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：
【０１３７】
【化６１】
2021511299.tif 000063
【０１３８】
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：
【０１３９】
【化６２】
2021511299.tif 000064
【０１４０】
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：
【０１４１】
【化６３】
2021511299.tif 000065
【０１４２】
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：
【０１４３】
【化６４】
2021511299.tif 000066
【０１４４】
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：
【０１４５】
【化６５】
2021511299.tif 000067
【０１４６】
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【０１４７】
【化６６】
2021511299.tif 000068
【０１４８】
を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０１４９】
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１５０】
[0019]第１０の特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、および第９の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【０１５１】
【化６７】
2021511299.tif 000069
【０１５２】
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【０１５３】
【化６８】
2021511299.tif 000070
【０１５４】
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【０１５５】
【化６９】
2021511299.tif 000071
【０１５６】
ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、式（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される。
【０１５７】
[0020]第１１の特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および第１０の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、式（１）の化合物は、式（８）のカルボン酸：
【０１５８】
【化７０】
2021511299.tif 000072
【０１５９】
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸塩）と反応させて、式（１）のアミドを形成することにより調製される。
【０１６０】
[0021]第１２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、および第１１の特定の実施形態で記載したプロセスの工程ｉ）およびｉｉ）に関して、プロセスは、式（１）のアミドおよび式（２）のピリミジン化合物の反応生成物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４）の化合物を形成する工程を含む。一実施形態では、酸は、酸性水溶液である。より具体的には、酸は、塩化水素である。別の実施形態では、酸は、非酸性水溶液である。より具体的には、酸は、氷酢酸である。
【０１６１】
[0022]特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環である。
【０１６２】
[0023]特定の実施形態では、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、Ｒ２は、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５の１つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、式
【０１６３】
【化７１】
2021511299.tif 000073
【０１６４】
で示される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含む。
【０１６５】
[0024]特定の実施形態では、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲンである。他の実施形態では、各Ｒ５は、フルオロである。
【０１６６】
[0025]特定の実施形態では、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１６７】
[0026]特定の実施形態では、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０１６８】
[0027]特定の実施形態では、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６９】
[0028]特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、可変要素に対する定義を、以下に記載する：
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、Ｒ５の１または２つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルであり；
各Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１７０】
[0029]特定の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および第１２の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、可変要素に対する定義を、以下に記載する：
Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、式
【０１７１】
【化７２】
2021511299.tif 000074
【０１７２】
により示され；
各Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１７３】
[0030]第１３の特定の実施形態では、本発明は、式（４’）の化合物を調製するプロセスを提供し：
【０１７４】
【化７３】
2021511299.tif 000075
【０１７５】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０１７６】
【化７４】
2021511299.tif 000076
【０１７７】
を、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０１７８】
【化７５】
2021511299.tif 000077
【０１７９】
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程
を含む。
【０１８０】
[0031]第１４の特定の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０１８１】
【化７６】
2021511299.tif 000078
【０１８２】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０１８３】
【化７７】
2021511299.tif 000079
【０１８４】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０１８５】
【化７８】
2021511299.tif 000080
【０１８６】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０１８７】
【化７９】
2021511299.tif 000081
【０１８８】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０１８９】
【化８０】
2021511299.tif 000082
【０１９０】
および、
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０１９１】
【化８１】
2021511299.tif 000083
【０１９２】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程
を含む。
【０１９３】
[0032]第１５の特定の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０１９４】
【化８２】
2021511299.tif 000084
【０１９５】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０１９６】
【化８３】
2021511299.tif 000085
【０１９７】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０１９８】
【化８４】
2021511299.tif 000086
【０１９９】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２００】
【化８５】
2021511299.tif 000087
【０２０１】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２０２】
【化８６】
2021511299.tif 000088
【０２０３】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０２０４】
【化８７】
2021511299.tif 000089
【０２０５】
および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０２０６】
【化８８】
2021511299.tif 000090
【０２０７】
を含み、
式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０２０８】
[0033]第１６の特定の実施形態では、本発明は、化合物（９’）を調製するためのプロセスを提供し：
【０２０９】
【化８９】
2021511299.tif 000091
【０２１０】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２１１】
【化９０】
2021511299.tif 000092
【０２１２】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２１３】
【化９１】
2021511299.tif 000093
【０２１４】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２１５】
【化９２】
2021511299.tif 000094
【０２１６】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２１７】
【化９３】
2021511299.tif 000095
【０２１８】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０２１９】
【化９４】
2021511299.tif 000096
【０２２０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０２２１】
【化９５】
2021511299.tif 000097
【０２２２】
および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含む。
【０２２３】
[0034]第１７の特定の実施形態では、本発明は、化合物（９’）を調製するためのプロセスを提供し：
【０２２４】
【化９６】
2021511299.tif 000098
【０２２５】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２２６】
【化９７】
2021511299.tif 000099
【０２２７】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２２８】
【化９８】
2021511299.tif 000100
【０２２９】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２３０】
【化９９】
2021511299.tif 000101
【０２３１】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２３２】
【化１００】
2021511299.tif 000102
【０２３３】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０２３４】
【化１０１】
2021511299.tif 000103
【０２３５】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０２３６】
【化１０２】
2021511299.tif 000104
【０２３７】
および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０２３８】
[0035]第１８の特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０２３９】
【化１０３】
2021511299.tif 000105
【０２４０】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２４１】
【化１０４】
2021511299.tif 000106
【０２４２】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２４３】
【化１０５】
2021511299.tif 000107
【０２４４】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２４５】
【化１０６】
2021511299.tif 000108
【０２４６】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２４７】
【化１０７】
2021511299.tif 000109
【０２４８】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０２４９】
【化１０８】
2021511299.tif 000110
【０２５０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０２５１】
【化１０９】
2021511299.tif 000111
【０２５２】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０２５３】
【化１１０】
2021511299.tif 000112
【０２５４】
および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含む。
【０２５５】
[0036]第１９の特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０２５６】
【化１１１】
2021511299.tif 000113
【０２５７】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２５８】
【化１１２】
2021511299.tif 000114
【０２５９】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２６０】
【化１１３】
2021511299.tif 000115
【０２６１】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２６２】
【化１１４】
2021511299.tif 000116
【０２６３】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２６４】
【化１１５】
2021511299.tif 000117
【０２６５】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０２６６】
【化１１６】
2021511299.tif 000118
【０２６７】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程；
【０２６８】
【化１１７】
2021511299.tif 000119
【０２６９】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０２７０】
【化１１８】
2021511299.tif 000120
【０２７１】
および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０２７２】
[0037]第２０の特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０２７３】
【化１１９】
2021511299.tif 000121
【０２７４】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２７５】
【化１２０】
2021511299.tif 000122
【０２７６】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２７７】
【化１２１】
2021511299.tif 000123
【０２７８】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０２７９】
【化１２２】
2021511299.tif 000124
【０２８０】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０２８１】
【化１２３】
2021511299.tif 000125
【０２８２】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０２８３】
【化１２４】
2021511299.tif 000126
【０２８４】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０２８５】
【化１２５】
2021511299.tif 000127
【０２８６】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０２８７】
【化１２６】
2021511299.tif 000128
【０２８８】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０２８９】
【化１２７】
2021511299.tif 000129
【０２９０】
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【０２９１】
【化１２８】
2021511299.tif 000130
【０２９２】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２９３】
[0038]第２１の特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０２９４】
【化１２９】
2021511299.tif 000131
【０２９５】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０２９６】
【化１３０】
2021511299.tif 000132
【０２９７】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０２９８】
【化１３１】
2021511299.tif 000133
【０２９９】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０３００】
【化１３２】
2021511299.tif 000134
【０３０１】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０３０２】
【化１３３】
2021511299.tif 000135
【０３０３】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０３０４】
【化１３４】
2021511299.tif 000136
【０３０５】
および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０３０６】
【化１３５】
2021511299.tif 000137
【０３０７】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０３０８】
【化１３６】
2021511299.tif 000138
【０３０９】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０３１０】
【化１３７】
2021511299.tif 000139
【０３１１】
および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：
【０３１２】
【化１３８】
2021511299.tif 000140
【０３１３】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基であり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０３１４】
[0039]第２２の特定の実施形態では、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、および第２１の特定の実施形態のプロセスに関して、式（２）の化合物は： 
（ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【０３１５】
【化１３９】
2021511299.tif 000141
【０３１６】
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【０３１７】
【化１４０】
2021511299.tif 000142
【０３１８】
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【０３１９】
【化１４１】
2021511299.tif 000143
【０３２０】
ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される。
【０３２１】
[0040]第２３の特定の実施形態では、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、および第２２の特定の実施形態のプロセスに関して、式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：
【０３２２】
【化１４２】
2021511299.tif 000144
【０３２３】
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される。
【０３２４】
[0041]特定の実施形態では、第２０、第２１、第２２、または第２３の特定の実施形態のプロセスに関して、Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０３２５】
[0042]特定の実施形態では、第２０、第２１、第２２、または第２３の特定の実施形態のプロセスに関して、Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０３２６】
[0043]特定の実施形態では、第２０、第２１、第２２、または第２３の特定の実施形態のプロセスに関して、Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３２７】
[0044]特定の実施形態では、第２０、第２１、第２２、または第２３の特定の実施形態のプロセスに関して、Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３２８】
[0045]第２４の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＡの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０３２９】
【化１４３】
2021511299.tif 000145
【０３３０】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０３３１】
【化１４４】
2021511299.tif 000146
【０３３２】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０３３３】
【化１４５】
2021511299.tif 000147
【０３３４】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０３３５】
【化１４６】
2021511299.tif 000148
【０３３６】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０３３７】
【化１４７】
2021511299.tif 000149
【０３３８】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０３３９】
【化１４８】
2021511299.tif 000150
【０３４０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０３４１】
【化１４９】
2021511299.tif 000151
【０３４２】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０３４３】
【化１５０】
2021511299.tif 000152
【０３４４】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０３４５】
【化１５１】
2021511299.tif 000153
【０３４６】
および、
ｖｉ）式（１７）のアミン：
【０３４７】
【化１５２】
2021511299.tif 000154
【０３４８】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含む。
【０３４９】
[0046]第２５の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＡの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０３５０】
【化１５３】
2021511299.tif 000155
【０３５１】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０３５２】
【化１５４】
2021511299.tif 000156
【０３５３】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０３５４】
【化１５５】
2021511299.tif 000157
【０３５５】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０３５６】
【化１５６】
2021511299.tif 000158
【０３５７】
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０３５８】
【化１５７】
2021511299.tif 000159
【０３５９】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０３６０】
【化１５８】
2021511299.tif 000160
【０３６１】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０３６２】
【化１５９】
2021511299.tif 000161
【０３６３】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０３６４】
【化１６０】
2021511299.tif 000162
【０３６５】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０３６６】
【化１６１】
2021511299.tif 000163
【０３６７】
ならびに、
ｖｉ）式（１７）のアミン：
【０３６８】
【化１６２】
2021511299.tif 000164
【０３６９】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０３７０】
[0047]一実施形態では、第２４および第２５の特定の実施形態のプロセスはさらに、式ＩＡの化合物の再結晶を含む。一実施形態では、プロセスはさらに、メタノールおよび水の混合物中での、式ＩＡの化合物の再結晶を含む。一実施形態では、再結晶は：Ａ’）式ＩＡの化合物を、メタノールに、３０℃〜６５℃の間の温度で溶解して、式ＩＡの化合物のメタノール溶液を得る工程；Ｂ’）工程Ａ’）の式ＩＡの化合物のメタノール溶液を濾過して、式ＩＡの化合物の濾過したメタノール溶液を形成する工程；Ｃ’）水を、式ＩＡの化合物の濾過したメタノール溶液に、５０℃〜６０℃の間の温度で添加して、スラリーを得る工程；Ｄ’）工程Ｃ’）のスラリーを冷却して、式ＩＡの再結晶化合物を得る工程；および、Ｅ’）式ＩＡの再結晶化合物を濾過し、乾燥させる工程を含む。
【０３７１】
[0048]第２６の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＢの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０３７２】
【化１６３】
2021511299.tif 000165
【０３７３】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０３７４】
【化１６４】
2021511299.tif 000166
【０３７５】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０３７６】
【化１６５】
2021511299.tif 000167
【０３７７】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０３７８】
【化１６６】
2021511299.tif 000168
【０３７９】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０３８０】
【化１６７】
2021511299.tif 000169
【０３８１】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０３８２】
【化１６８】
2021511299.tif 000170
【０３８３】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０３８４】
【化１６９】
2021511299.tif 000171
【０３８５】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０３８６】
【化１７０】
2021511299.tif 000172
【０３８７】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０３８８】
【化１７１】
2021511299.tif 000173
【０３８９】
および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：
【０３９０】
【化１７２】
2021511299.tif 000174
【０３９１】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含む。
【０３９２】
[0049]第２７の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＢの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０３９３】
【化１７３】
2021511299.tif 000175
【０３９４】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０３９５】
【化１７４】
2021511299.tif 000176
【０３９６】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０３９７】
【化１７５】
2021511299.tif 000177
【０３９８】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０３９９】
【化１７６】
2021511299.tif 000178
【０４００】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０４０１】
【化１７７】
2021511299.tif 000179
【０４０２】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０４０３】
【化１７８】
2021511299.tif 000180
【０４０４】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０４０５】
【化１７９】
2021511299.tif 000181
【０４０６】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０４０７】
【化１８０】
2021511299.tif 000182
【０４０８】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０４０９】
【化１８１】
2021511299.tif 000183
【０４１０】
および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：
【０４１１】
【化１８２】
2021511299.tif 000184
【０４１２】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０４１３】
[0050]第２８の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＣの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０４１４】
【化１８３】
2021511299.tif 000185
【０４１５】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０４１６】
【化１８４】
2021511299.tif 000186
【０４１７】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０４１８】
【化１８５】
2021511299.tif 000187
【０４１９】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０４２０】
【化１８６】
2021511299.tif 000188
【０４２１】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０４２２】
【化１８７】
2021511299.tif 000189
【０４２３】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０４２４】
【化１８８】
2021511299.tif 000190
【０４２５】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０４２６】
【化１８９】
2021511299.tif 000191
【０４２７】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０４２８】
【化１９０】
2021511299.tif 000192
【０４２９】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０４３０】
【化１９１】
2021511299.tif 000193
【０４３１】
および、
ｖｉ）式（１９Ａ）のアミンまたは式（１９）のそのＨＣｌ塩：
【０４３２】
【化１９２】
2021511299.tif 000194
【０４３３】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０４３４】
[0051]第２９の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＣの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０４３５】
【化１９３】
2021511299.tif 000195
【０４３６】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０４３７】
【化１９４】
2021511299.tif 000196
【０４３８】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０４３９】
【化１９５】
2021511299.tif 000197
【０４４０】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０４４１】
【化１９６】
2021511299.tif 000198
【０４４２】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０４４３】
【化１９７】
2021511299.tif 000199
【０４４４】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０４４５】
【化１９８】
2021511299.tif 000200
【０４４６】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０４４７】
【化１９９】
2021511299.tif 000201
【０４４８】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０４４９】
【化２００】
2021511299.tif 000202
【０４５０】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０４５１】
【化２０１】
2021511299.tif 000203
【０４５２】
および、
ｖｉ）式（１９Ａ）のアミンまたは式（１９）のそのＨＣｌ塩：
【０４５３】
【化２０２】
2021511299.tif 000204
【０４５４】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０４５５】
[0052]第３０の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＤの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０４５６】
【化２０３】
2021511299.tif 000205
【０４５７】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０４５８】
【化２０４】
2021511299.tif 000206
【０４５９】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０４６０】
【化２０５】
2021511299.tif 000207
【０４６１】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０４６２】
【化２０６】
2021511299.tif 000208
【０４６３】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０４６４】
【化２０７】
2021511299.tif 000209
【０４６５】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０４６６】
【化２０８】
2021511299.tif 000210
【０４６７】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０４６８】
【化２０９】
2021511299.tif 000211
【０４６９】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０４７０】
【化２１０】
2021511299.tif 000212
【０４７１】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０４７２】
【化２１１】
2021511299.tif 000213
【０４７３】
および、
ｖｉ）式（１５Ａ）のアミンまたは式（１５）のそのＨＣｌ塩：
【０４７４】
【化２１２】
2021511299.tif 000214
【０４７５】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０４７６】
[0053]第３１の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＤの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０４７７】
【化２１３】
2021511299.tif 000215
【０４７８】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０４７９】
【化２１４】
2021511299.tif 000216
【０４８０】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０４８１】
【化２１５】
2021511299.tif 000217
【０４８２】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０４８３】
【化２１６】
2021511299.tif 000218
【０４８４】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０４８５】
【化２１７】
2021511299.tif 000219
【０４８６】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０４８７】
【化２１８】
2021511299.tif 000220
【０４８８】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０４８９】
【化２１９】
2021511299.tif 000221
【０４９０】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０４９１】
【化２２０】
2021511299.tif 000222
【０４９２】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０４９３】
【化２２１】
2021511299.tif 000223
【０４９４】
および、
ｖｉ）式（１５Ａ）のアミンまたは式（１５）のそのＨＣｌ塩：
【０４９５】
【化２２２】
2021511299.tif 000224
【０４９６】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０４９７】
[0054]第３２の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＣの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０４９８】
【化２２３】
2021511299.tif 000225
【０４９９】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０５００】
【化２２４】
2021511299.tif 000226
【０５０１】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０５０２】
【化２２５】
2021511299.tif 000227
【０５０３】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０５０４】
【化２２６】
2021511299.tif 000228
【０５０５】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０５０６】
【化２２７】
2021511299.tif 000229
【０５０７】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０５０８】
【化２２８】
2021511299.tif 000230
【０５０９】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０５１０】
【化２２９】
2021511299.tif 000231
【０５１１】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０５１２】
【化２３０】
2021511299.tif 000232
【０５１３】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０５１４】
【化２３１】
2021511299.tif 000233
【０５１５】
および、
ｖｉ）式（１８）で示されるアミンの（Ｌ）−リンゴ酸塩（２１）：
【０５１６】
【化２３２】
2021511299.tif 000234
【０５１７】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０５１８】
[0055]第３３の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＣの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０５１９】
【化２３３】
2021511299.tif 000235
【０５２０】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０５２１】
【化２３４】
2021511299.tif 000236
【０５２２】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０５２３】
【化２３５】
2021511299.tif 000237
【０５２４】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０５２５】
【化２３６】
2021511299.tif 000238
【０５２６】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０５２７】
【化２３７】
2021511299.tif 000239
【０５２８】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０５２９】
【化２３８】
2021511299.tif 000240
【０５３０】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０５３１】
【化２３９】
2021511299.tif 000241
【０５３２】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０５３３】
【化２４０】
2021511299.tif 000242
【０５３４】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０５３５】
【化２４１】
2021511299.tif 000243
【０５３６】
および、
ｖｉ）式（１８）で示されるアミンの（Ｌ）−リンゴ酸塩（２１）：
【０５３７】
【化２４２】
2021511299.tif 000244
【０５３８】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０５３９】
[0056]第３４の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＤの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０５４０】
【化２４３】
2021511299.tif 000245
【０５４１】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０５４２】
【化２４４】
2021511299.tif 000246
【０５４３】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０５４４】
【化２４５】
2021511299.tif 000247
【０５４５】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０５４６】
【化２４６】
2021511299.tif 000248
【０５４７】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０５４８】
【化２４７】
2021511299.tif 000249
【０５４９】
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式
【０５５０】
【化２４８】
2021511299.tif 000250
【０５５１】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：
【０５５２】
【化２４９】
2021511299.tif 000251
【０５５３】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０５５４】
【化２５０】
2021511299.tif 000252
【０５５５】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０５５６】
【化２５１】
2021511299.tif 000253
【０５５７】
および、
ｖｉ）式（１４）で示したアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩（２０）：
【０５５８】
【化２５２】
2021511299.tif 000254
【０５５９】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０５６０】
[0057]第３５の特定の実施形態では、本発明は、式ＩＤの化合物を調製するプロセスを提供し：
【０５６１】
【化２５３】
2021511299.tif 000255
【０５６２】
プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：
【０５６３】
【化２５４】
2021511299.tif 000256
【０５６４】
を、式（２）のピリミジン化合物：
【０５６５】
【化２５５】
2021511299.tif 000257
【０５６６】
と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：
【０５６７】
【化２５６】
2021511299.tif 000258
【０５６８】
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：
【０５６９】
【化２５７】
2021511299.tif 000259
【０５７０】
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：
【０５７１】
【化２５８】
2021511299.tif 000260
【０５７２】
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）
【０５７３】
【化２５９】
2021511299.tif 000261
【０５７４】
のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：
【０５７５】
【化２６０】
2021511299.tif 000262
【０５７６】
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：
【０５７７】
【化２６１】
2021511299.tif 000263
【０５７８】
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：
【０５７９】
【化２６２】
2021511299.tif 000264
【０５８０】
および、
ｖｉ）式（１４）で示されるアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩（２０）：
【０５８１】
【化２６３】
2021511299.tif 000265
【０５８２】
を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である。より特定の実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０５８３】
[0058]一実施形態では、第３４および第３５の特定の実施形態のプロセスはさらに、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを得るための、式ＩＤの化合物の再結晶の工程を含む。一実施形態では、再結晶は：Ａ”）式ＩＤの化合物を、アセトニトリルおよび水に、７０℃〜７５℃の間の温度で溶解して、化合物の溶液を形成する工程；Ｂ”）工程Ａ”）の溶液を濾過して、化合物の濾過した溶液を形成する工程；Ｃ”）濾過した溶液を、６５℃〜７５℃の間の温度で加熱し、水を添加して、スラリーを得る工程；Ｄ”）工程Ｃのスラリーを、０〜５℃の間の温度に冷却して、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを得る工程；ならびに、Ｅ”）濾過し、アセトニトリルおよび水の混合物で洗浄し、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを乾燥させる工程を含む。
【０５８４】
[0059]第３６の特定の実施形態では、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、および第３５の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：
【０５８５】
【化２６４】
2021511299.tif 000266
【０５８６】
を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：
【０５８７】
【化２６５】
2021511299.tif 000267
【０５８８】
ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：
【０５８９】
【化２６６】
2021511299.tif 000268
【０５９０】
ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される。
【０５９１】
[0060]第３７の特定の実施形態では、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、および第３６の特定の実施形態に記載したプロセスに関して、式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：
【０５９２】
【化２６７】
2021511299.tif 000269
【０５９３】
を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される。
【０５９４】
[0061]第３８の特定の実施形態では、第１３〜第３７の特定の実施形態に記載したプロセスの工程ｉ）およびｉｉ）に関して、プロセスは、式（１’）のアミドと式（２）のピリミジン化合物との間の反応の反応生成物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４’）の化合物を形成する工程を含む。一実施形態では、酸は、酸性水溶液である。より具体的には、酸は、塩化水素である。別の実施形態では、酸は、非酸性水溶液である。より具体的には、酸は、氷酢酸である。
【０５９５】
[0062]いくつかの実施形態では、第１〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸塩）が、工程ｉｉ）で添加される。
【０５９６】
[0063]一実施形態では、第１〜第１１および第１３〜第３７の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉ）で形成された式（３）または（３’）の中間体は、単離され、その後、ｐＨ＞５で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸塩）と反応して、それぞれ式（４）または（４’）の化合物を形成する。
【０５９７】
[0064]いくつかの実施形態では、第１〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉ）の塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
[0065]いくつかの実施形態では、第１〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉ）の非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、ヘキサン、またはＴＨＦおよびヘキサンの混合物である。
【０５９８】
[0066]いくつかの実施形態では、第１〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、式（２）のピリミジン化合物、の各１当量に対して０．５または０．６当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩が、工程ｉｉ）の反応で使用される。
【０５９９】
[0067]いくつかの実施形態では、第２、第４、第６、第８、第１０、第１１、第１２、第１４、第１６、第１８、第２０、第２２、第２３、第２４、第２６、第２８、第３０、第３２、第３４、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｉｉ）の反応中に塩基が存在する。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
【０６００】
[0068]いくつかの実施形態では、第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｉｉａ）の反応中に塩基が存在する。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０６０１】
[0069]いくつかの実施形態では、第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｉｉａ）の反応のために塩基は添加されない。
【０６０２】
[0070]いくつかの実施形態では、第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｉｉａ）の反応でヒドラジン水和物が使用される。
【０６０３】
[0071]いくつかの実施形態では、第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｉｉｂ）の反応中に塩基が存在する。一実施形態では、塩基は、アルコキシドである。別の実施形態では、塩基は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（lithim tert-butoxide）（ＬＴＢ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＴＢ）、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＳＴＢ）である。さらに別の実施形態では、塩基は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。別の実施形態では、塩基は、ビス（トリメチルシリルイル）アミン（ＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ＮａＨ、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。一実施形態では、塩基は、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳである。
【０６０４】
[0072]いくつかの実施形態では、第４〜第１２、第１６〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｉｖ）の脱メチル化は、酸性水溶液を使用して実施され、酸性水溶液は、ＨＣｌである。
【０６０５】
[0073]いくつかの実施形態では、第８〜第１２および第２０〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｖｉ）の反応中に塩基が存在する。一実施形態では、塩基は、ヒューニッヒ塩基である。
【０６０６】
[0074]いくつかの実施形態では、第８〜第１２および第２０〜第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｖｉ）の反応中に塩基は存在しない。
[0075]いくつかの実施形態では、第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ａ）のメトキシド塩は、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＫ、またはＭｅＯＣｓである。一実施形態では、塩基は、ＭｅＯＮａである。
【０６０７】
[0076]いくつかの実施形態では、第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｂ）の非プロトン性有機溶媒は、エーテルである。一実施形態では、エーテルは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【０６０８】
[0077]いくつかの実施形態では、第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｃ）の塩基は、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｅｔ２ＮＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、ピペリジン、ピロリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ３ＰＯ４である。一実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。
【０６０９】
[0078]いくつかの実施形態では、第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｃ）の反応中に、Ｃｕ（Ｉ）触媒およびＰｄ触媒が存在する。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、またはＣｕＯＴｆである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）触媒は、ＣｕＩである。別の実施形態では、Ｐｄ触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。
【０６１０】
[0079]いくつかの実施形態では、第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、工程ｃ）の脱シリル化は、フッ化物反応体を使用して実施される。いくつかの実施形態では、フッ化物反応体は、ＫＦである。
【０６１１】
[0080]いくつかの実施形態では、第１１、第１２、第２３、第３７、および第３８の特定の実施形態のプロセスに関して、塩化オキサリルは、式（８）または（８’）の化合物と反応さし、その後に、塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させられる。一実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【０６１２】
[0081]また、本発明のプロセスにより調製された化合物が、本発明により提供される。一実施形態では、本発明は、式（３）、（４）、（３’）、（４’）、（１４）、（１８）、（１５）、（１９）、（２０）、または（２１）の化合物に関する。一実施形態では、式（３）または（４）の化合物に関して、Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である。別の実施形態では、式（３）または（４）の化合物に関して、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である。
【０６１３】
[0082]一態様では、本発明は、式ＩＡの化合物の結晶形態Ａを提供する。一実施形態では、形態Ａは、ＸＲＰＤパターンが図１に示されるものに実質的に類似することを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。別の実施形態では、形態Ａは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン中に、４．２、９．１、９．８、１７．２、１７．７、１８．２、２７．５、および３６．０度の２θ角度から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８つの主要なピークを有する。
【０６１４】
[0083]一実施形態では、形態Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにおいて、１５５℃〜１７０℃の間、１６０℃〜１６５℃の間、１６２℃〜１６４℃の間、または１６２．５℃〜１６３．５℃の間の温度の吸熱開始点（すなわち、融点）を有する。別の実施形態では、形態Ａは、１６３．１℃の吸熱開始点を有する。
【０６１５】
[0084]いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物の組成は、化合物の少なくとも７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、または９９．９重量％が、化合物の結晶形態Ａである。
【図面の簡単な説明】
【０６１６】
【図１】[0085]式ＩＡの化合物の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】[0086]式ＩＡの化合物の結晶形態ＡのＤＳＣプロファイルを示す図である。
【図３Ａ】[0087]５〜４５度の２θ角度範囲の、式ＩＤの化合物の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３Ｂ】[0088]１４カ月間の保存の前後の、式ＩＤの化合物の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３Ｃ】[0089]３〜４０度の２θ角度範囲の、式ＩＤの化合物の結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０６１７】
[0090]ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、付随の構造および式で例示される。本発明は、列挙された実施形態と共に記載されることとなるが、実施形態が本発明をこれらの実施形態に限定するように意図したものではないことが理解される。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれることもある代替物、修正例、および等価物を包むことを意図している。本発明は、本明細書に記載される方法および物質には限定されないが、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似または等価であるあらゆる方法および物質を含む。組み込まれた参考文献、特許、または同様の資料のうちの１つまたは複数が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか、または本出願と矛盾する場合、本出願が制御する。
定義および一般術語
[0091]本開示の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、およびｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載され、これらは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６１８】
[0092]「環原子」という用語は、環（環は、例えば、脂環式環（例えばシクロアルキル環）を含む）複素環、アリール環（例えば、フェニル環）、またはヘテロアリール環）の一部である、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳのような原子を指す。
【０６１９】
[0093]「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子へ結合される環炭素または窒素原子である。水素は、任意選択で、適切な置換基と置き換えることができる。「置換可能な環原子」は、環炭素または窒素原子を含まず、ここで、その構造は、それらが、１つまたは複数の部分、または水素以外の置換基に既に結び付いており、水素が置換のために利用可能ではないことを表す。特定の環が任意選択で置換されている場合、可能な置換基の数に依存して、その置換可能な環原子のうちの１つ、またはいくつか、またはすべてで置換されていてもよいことが理解されるであろう。
【０６２０】
[0094]一般的に、「置換されている」という用語は、所与の構造の１個または複数の水素ラジカルの、水素とは異なる別の特定のラジカル置換基（いくつかの非限定的な例は、ヒドロキシ、フェニル、またはアルキル基であろう）との置き換えを指す。構造または部分が、「任意選択で置換されている」場合、それは、置換されていることも、または未置換のこともある。
【０６２１】
[0095]構造の１つまたは複数の位置が特定の群またはリストから選択される１個以上の置換基で置換できる場合、各位置の置換基（複数可）は、別段の指定がない限り、各位置において、および各インスタンスに対して、等しいまたは同じであるように「独立して選択され」てもよい。例えば、フェニルがＲ１００の２つのインスタンスで置換されており、各Ｒ１００が、ハロゲンおよびメチルから独立して選択される場合、これは、Ｒ１００の各インスタンスが、ハロゲンまたはメチルから個別に選択されることを意味し；例えば、一方のＲ１００がフルオロで他方がメチルであるか、または両方がクロロである、等でもよい。同様に、置換可能な原子が１個を超える水素に結合される場合（例えば、ＣＨ３またはＮＨ２）、置換基は、別段の指定がない限り、各位置において、および各インスタンスに対して、等しいまたは同じであるように「独立して選択され」てもよい。例えば、メチル（例えば、ＣＨ３）がＲ１００の２つのインスタンスで置換されていおり、各Ｒ１００が、ハロゲンおよびメチルから独立して選択される場合、これは、Ｒ１００の各インスタンスが、ハロゲンまたはメチルから個別に選択されることを意味し；例えば、一方のＲ１００がフルオロで他方がメチル（例えば、ＣＨＦ（ＣＨ３）であるか、または両方がクロロ（例えば、ＣＨＣｌ２）である、等でもよい。
【０６２２】
[0096]本開示により想定される、置換基の選択および組み合わせは、安定した、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは、当業者に明白であり、不要な実験を行うことなく決定できる。本明細書で使用されるような「安定した」という用語は、本明細書で開示される目的のうちの１つまたは複数のための、その生成、検出、ならびに、いくつかの実施形態においては、その回収、精製、および使用を可能にするために諸条件に曝しても実質的に変化しない化合物を指す。化学的に実現可能な化合物は、当技術分野の関連知識により必要に応じて補われる本明細書の開示に基づいて当業者により調製できる化合物である。
【０６２３】
[0097]「最大」という句は、本明細書で使用する場合、ゼロ、またその句に続く数字以下のあらゆる整数を指す。例えば、「最大３」は、０、１、２、または３のうちのいずれか１つを意味する。本明細書に記載される場合、原子または置換基の特定の数の範囲は、その中のいずれの整数も含む。例えば、１〜４個の原子を有する群は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。任意の可変要素が、１回を超えて任意の位置で出現する場合、各出現に対するその定義は、すべての他の出現から独立している。基が特定の可変要素の０個のインスタンスで置換されている場合、これは、基が未置換であることを意味する。
【０６２４】
[0098]異性体のうちの１つのみが具体的に描かれないかまたは命名されない限り、本明細書に図示された構造はまた、構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性（atropoisomeric）、およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体）形態：例えば、各不斉中心のＲおよびＳ構造、各非対称軸のＲａおよびＳａ構造、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合構造、ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の、単一の立体化学異性体およびラセミ体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体の混合物は、本開示の範囲内である。別途明示されていない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体も、本発明の範囲内である。
【０６２５】
[0099]一実施形態では、本開示は、水素の重水素（すなわち、２Ｈ）との置き換えを含むこともあり、このことが、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加または必要投与量の減少）を与え、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の重水素標識化合物は、全体的に、重水素化試薬を非重水素化試薬と置換することにより、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の以下の手順により調製できる。
【０６２６】
[00100]例えば「脂肪族基」または「脂肪族鎖」のような「脂肪族」という用語は、完全に飽和している、または不飽和の１つまたは複数の単位を含有する、非分枝または分枝の炭化水素（炭素および水素のみで形成される）鎖を意味する。適切な脂肪族基は、それに限定されるものではないが、直鎖もしくは分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。脂肪族基の具体例は、それに限定されるものではないが：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレン等を含む。脂肪族基は、「Ｃｘ−ｙ脂肪族」という用語で表されることとなり；式中、ｘおよびｙは、脂肪族鎖を形成する最小および最大の炭素原子数である。脂肪族基は、それが炭素原子数ｘので形成されることを示す「Ｃｘ脂肪族」という用語で表される。
【０６２７】
[00101]例えば「アルキル鎖」または「アルキル基」のような「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和した非分枝（例えば、直鎖）または分枝の１価の炭化水素ラジカルを指す。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルキル鎖であり、式中、ｘは、０とは異なる整数である「Ｃｘ−ｙアルキル」は、式中、ｘおよびｙが２つの異なる整数であり、両方とも０とは異なり、包括的にｘ〜ｙの間の炭素原子数のアルキル鎖である。例えば、Ｃ１−６アルキルは、上に定義されるような１〜６の間のいずれかの数の炭素原子を含有する、アルキルである。アルキル基の例は、それに限定されるものではないが、メチル（すなわち、Ｃ１アルキル）、エチル（すなわち、Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（異なるＣ３アルキル）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。
【０６２８】
[00102]「アルケニル」（「アルケニル鎖」または「アルケニル基」のような）という用語は、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合である、不飽和の少なくとも１つの部位と、非分枝（例えば、直鎖）または分枝の１価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向を有する、または代替的命名「Ｅ」および「Ｚ」配向を使用するラジカルを含む。アルケニルの例は、それに限定されるものではないが、ビニル、アリル等を含む。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルケニル鎖であり、ここで、ｘは、０または１とは異なる整数である。あるいは、アルケニル基は、「Ｃｘ−ｙアルケニル」という用語により表されることとなり；式中、ｘおよびｙは、アルケニル鎖を形成する最小および最大の炭素原子数である。
【０６２９】
[00103]「アルキニル」（「アルキニル鎖」または「アルキニル基」のような）という用語は、炭素−炭素ｓｐ三重結合である、不飽和の少なくとも１つの部位と、非分枝（例えば、直鎖）または分枝の１価の炭化水素ラジカルを指す。例は、それに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル等を含む。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルキニル鎖であり、ここで、ｘは、０または１とは異なる整数である。あるいは、アルキニル基は、「Ｃｘ−ｙアルキニル」という用語で表されることとなり；式中、ｘおよびｙは、アルキニル鎖を形成する最小および最大の炭素原子数である。
【０６３０】
[00104]「脂環式環」または「脂環式基」のような「脂環式」という用語は、完全に飽和しているか、または芳香族ではない不飽和の１つまたは複数の単位を含む、炭素および水素原子のみで形成された環系を指す。Ｃｘ脂環式は、ｘ個の炭素原子を含有する脂環式環であり、式中、ｘは、０とは異なる整数である。あるいは、脂環式環は、「Ｃｘ−ｙ脂環式」という用語で表されることとなり；式中、ｘおよびｙは、脂環式環を形成する最小および最大の炭素原子数である。適切な脂環式基は、それに限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む。脂肪族基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。「脂環式」という用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式、四環式）を含む。多環式環系は、架橋、縮合、またはスピロ系であってもよい。
【０６３１】
[00105]「架橋」環系は、２個の隣接していない環原子を共有する２つの環を含む。
[00106]「縮合」環系は、２個の隣接した環原子を共有する２つの環を含む。
[00107]「スピロ」環系は、１個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。
【０６３２】
[00108]「シクロアルキル環」または「シクロアルキル基」のような「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和している炭素および水素原子のみで形成される環系を指す。適切なシクロアルキル基は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。シクロアルキル環は、「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」という用語で表されることとなり；式中、ｘおよびｙは、シクロアルキル環を形成する最小および最大の炭素原子数である。「シクロアルキル」という用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式、四環式）を含む。多環式環系は、架橋、縮合、またはスピロ系であってもよい。
【０６３３】
[00109]本明細書で使用する場合、「アリール」（「アリール環」または「アリール基」のような）という用語は、芳香族である、炭素原子のみで形成される環系を指す。その用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式、四環式等）を含む。アリール環の例は、それに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、およびアントラセニルを含む。
【０６３４】
[00110]「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つまたは複数を指し、窒素、硫黄、リン、またはケイ素のあらゆる酸化型を含み、かつあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
【０６３５】
[00111]炭素以外の原子を含む環は、「ヘテロシクリル基」もしくは「ヘテロシクリル環」のような「ヘテロシクリル」（または「複素環」もしくは「ヘテロ環式」）、「ヘテロアリール基」もしくは「ヘテロアリール環」のような「ヘテロアリール」（または「ヘテロ環式芳香族」）と称される。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、環を形成するように炭素以外の少なくとも１個の環原子を含む。非炭素環原子は、あらゆる適切な原子であってもよいが、大抵は窒素、酸素、または硫黄から選択される。ヘテロシクリル環は、完全に飽和している（例えば、ピペリジニル）か、または不飽和であるが芳香族ではない１つまたは複数の単位（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルまたは１，２−ジヒドロピリジニル）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族である（例えば、ピリジニル）。ヘテロシクリルおよびヘテロアリールという用語も、多環式環系（例えば、二環式、三環式、四環式）を含む。多環式環系は、架橋、縮合、またはスピロ系であってもよい。
【０６３６】
[00112]複素環は、それに限定されるものではないが、以下の単環を含む：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル，４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、および５−イミダゾリジニル。二環式複素環系の例は、それに限定されるものではないが：２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【０６３７】
[00113]ヘテロアリール環は、それに限定されるものではないが、以下の単環を含む：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル。二環式ヘテロアリール環の例は、それに限定されるものではないが：インダゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン等を含む。
【０６３８】
[00114]本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、前に定義したように酸素原子を介して分子に結び付けられるアルキル基を指す。アルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃｘ−ｙアルキル）で示されることもあり、式中、ｘおよびｙは、アルキル鎖の炭素の最小および最大の数を表す。
【０６３９】
[00115]本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
[00116]「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、例えば−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であってもよく、Ｃ１−２ハロアルコキシは、例えば−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であってもよい。この用語は、−ＣＣｌ３および−ＣＦ２ＣＣｌＦ２のような、パーハロゲン化アルキル基を含む。
【０６４０】
[00117]「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素原子で置換されているアルキルを意味する。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３のような、パーフルオロ化アルキル基を含む。
【０６４１】
[00118]本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
[00119]本明細書で使用する場合、「アミノ」基は、−ＮＨ２を指す。
【０６４２】
[00120]「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
[00121]本明細書で使用する場合、は、単独で、または別の基と共に使用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【０６４３】
[00122]本明細書で使用する場合、「オキソ」は、＝Ｏを指す。「オキソ」基が環または別の部分もしくは基（例えば、アルキル鎖）に対する可能な置換基として列挙される場合、前記オキソ基の酸素と、それが結び付く環または部分もしくは基との間の結合は、二重結合になることが理解されるであろう。
【０６４４】
[00123]本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名で、本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定する。
【０６４５】
[00124]例えばＲ１、Ｒ２、およびＲ３等などの置換基は、全体的に、導入の際に定義され、別段の指定がない限り、明細書全体にわたって、およびすべての独立請求項において、その定義を維持する。
【０６４６】
[00125]本明細書で使用される場合、「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それにより、求核攻撃の影響を受けやすくする化合物を意味する。例となるアミドカップリング剤は、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）ヘキサフルオロホスフェート）等を含む。
【０６４７】
[00126]本明細書で使用する場合の「溶媒」という用語は、溶媒混合液の所望の特性をもたらす別個の溶媒または溶媒の混合物を指す。例えば、非プロトン性有機溶媒は、トルエンであってもよいか、または、トルエンとＤＭＦのような別の非プロトン性溶媒との混合物であってもよい。したがって、本明細書で使用する場合、非プロトン性有機溶媒という用語も、トルエン／ＤＭＦ混合物を包含する可能性がある。別の実施例として、プロトン性溶媒は、水、または水とメタノールとの混合物を包含する可能性がある。
【０６４８】
[00127]本明細書で使用する場合、「プロトン性溶媒」は、極性基、例えば、酸素（ヒドロキシル基のような）または窒素（アミン基のような）に結び付いた水素原子を有する溶媒である。一般的に言えば、不安定なＨ＋を含むあらゆる溶媒は、プロトン性溶媒と呼ばれる。そのような溶媒の分子は、試薬に陽子（Ｈ＋）を容易に供与する。反対に、「非プロトン性溶媒」は、水素を容易に供与できない。非プロトン性溶媒は、通常は、それらの誘電率の値に応じて、極性非プロトン性または無極性（もしくは無極性）非プロトン性のいずれかとして分類される。プロトン性溶媒は、通常は、極性プロトン性溶媒であり、高い誘電率および高い極性を有する。
【０６４９】
[00128]プロトン性溶媒のいくつかの一般的な特性は、水素結合を示し、酸性水素を（エタノールのように極めてわずかに酸性である場合もあるが）を有しており、およびそれらが塩を溶解することも可能な特性である。例は、水、大抵のアルコール、ギ酸、フッ化水素、ニトロメタン、酢酸、およびアンモニアを含む。
【０６５０】
[00129]非プロトン性溶媒のいくつかの一般的な特性は、それらが水素結合を受け入れることができ、酸性水素を有しておらず、塩を溶解することが可能である特性である。これらの基準は相対的で、極めて定質的である。非プロトン性溶媒に関して、様々な酸性度が認知されている。塩を溶解するそれらの能力は、塩の性質に強く依存する。
【０６５１】
[00130]極性非プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解する溶媒である。それらは、酸性水素を欠く。したがって、それらは、水素結合供与体ではない。これらの溶媒は、一般に、中間の誘電率および極性を有する。「極性非プロトン性」という用語の使用は奨励しないが、ＩＵＰＡＣは、高い誘電率および高い双極子モーメントの両方を有するような溶媒であると説明しており、例は、アセトニトリルである。ＩＵＰＡＣの基準を満たす他の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（hexamethylphosporamide）（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。無極性または無極性非プロトン性溶媒は、通常は、低い誘電率を有する。無極性非プロトン性溶媒のいくつかの例は、ヘキサンおよび他のアルカン類、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等である。
【０６５２】
[00131]「当量」という用語は、本明細書で使用する場合、使用される試薬の量について議論するときに「モル当量」を指す。例えば、試薬Ｂの各当量に対して１当量の試薬Ａは、試薬Ｂの各ｍｏｌに対して１ｍｏｌの試薬Ａが反応において使用されることを意味する。ｍｏｌは、使用される物質の総重量が前記物質の分子量で割った場合の結果の数として定義され、両方の重量は、同じ単位（例えば、グラム）である。
【０６５３】
[00132]本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名で、本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定する。
実施形態
[00133]式Ｉの化合物を調製するための新規のプロセスが、本明細書に記載される。
【０６５４】
[00134]第１の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。第２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。第３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物である。
【０６５５】
[00135]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第１のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程、
【０６５６】
【化２６８】
2021511299.tif 000270
【０６５７】
；および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程
を含む。
【０６５８】
【化２６９】
2021511299.tif 000271
【０６５９】
[00136]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第２のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４）を、適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６６０】
[00137]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第３のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の化合物を、適正量の式（２２）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６６１】
[00138]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第４のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
【０６６２】
【化２７０】
2021511299.tif 000272
【０６６３】
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
【０６６４】
【化２７１】
2021511299.tif 000273
【０６６５】
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切な脱メチル化反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；ならびに、
ｉｉｉ）中間体（４）を、適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６６６】
[00139]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第５のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
【０６６７】
【化２７２】
2021511299.tif 000274
【０６６８】
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
【０６６９】
【化２７３】
2021511299.tif 000275
【０６７０】
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切な脱メチル化反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の化合物を、適正量の式（２２）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６７１】
[00140]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第６のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程
【０６７２】
【化２７４】
2021511299.tif 000276
【０６７３】
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；ならびに、
ｉｉｉ）中間体（４）を、適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６７４】
[00141]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を作るための第７のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程
【０６７５】
【化２７５】
2021511299.tif 000277
【０６７６】
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の化合物を、適正量の式（２２）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る工程
を含む。
【０６７７】
[00142]式ＩＩＩの化合物または式ＩＶの化合物を作るための第８のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４）を、適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式ＩＩの化合物を得る工程；
ｉｖ）式ＩＩの化合物を、それと、適正量の適切な脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９）を得る工程
【０６７８】
【化２７６】
2021511299.tif 000278
【０６７９】
ならびに、
ｖ）アルコール（９）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０６８０】
[00143]式ＩＩＩの化合物または式ＩＶの化合物を作るための第９のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４）の化合物を、適正量の式（２２）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る工程；
ｉｖ）式ＩＩの化合物を、それと、適正量の適切な脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９）を得る工程
【０６８１】
【化２７７】
2021511299.tif 000279
【０６８２】
ならびに、
ｖ）アルコール（９）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０６８３】
[00144]式ＩＶの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４）を、適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式ＩＩの化合物を得る工程；
ｉｖ）式ＩＩの化合物を、それと、適正量の適切な脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９）を得る工程；
ｖ）アルコール（９）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩのクロロピリミジンを得る工程；および、
ｖｉ）適正量のアミン（１０）を、式ＩＩＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＶのアミノ−ピリミジンを得る工程
を含む。
【０６８４】
【化２７８】
2021511299.tif 000280
【０６８５】
[00145]式ＩＶの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４）の化合物を、適正量の式（２２）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る工程；
ｉｖ）式ＩＩの化合物を、それと、適正量の適切な脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９）を得る工程；
ｖ）アルコール（９）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩのクロロピリミジンを得る工程；および、
ｖｉ）適正量のアミン（１０）を、式ＩＩＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＶのアミノ−ピリミジンを得る工程
を含む。
【０６８６】
【化２７９】
2021511299.tif 000281
【０６８７】
[00146]式Ｉの化合物に関しては、以下の定義を適用する：
Ｒ１は、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ２は、Ｒ５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
Ｒ４は、クロロ、−ＯＭｅ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−４アルキルであり；および、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６８８】
[00147]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、５〜６員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、未置換である。
【０６８９】
[00148]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含む。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ５の最大１つのインスタンスで任意選択で置換されている。
【０６９０】
[00149]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、各Ｒ５は、独立して、メチルまたはハロゲンである。他の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲンである。さらに他の実施形態では、各Ｒ５は、フルオロである。
【０６９１】
[00150]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は、水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ８の２つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０６９２】
[00151]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ７は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の２つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０６９３】
[00152]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６９４】
[00153]いくつかの実施形態では、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、未置換であり；Ｒ２はフェニルであり、Ｒ５の１または２つのインスタンスで任意選択で置換されており；各Ｒ５はフルオロであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６９５】
[00154]第４の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物である。第５の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物である。第６の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物である。
【０６９６】
[00155]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第１のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程、
【０６９７】
【化２８０】
2021511299.tif 000282
【０６９８】
および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程
を含む。
【０６９９】
【化２８１】
2021511299.tif 000283
【０７００】
[00156]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第２のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７０１】
【化２８２】
2021511299.tif 000284
【０７０２】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７０３】
[00157]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第３のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７０４】
[00158]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第４のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程
【０７０５】
【化２８３】
2021511299.tif 000285
【０７０６】
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程
【０７０７】
【化２８４】
2021511299.tif 000286
【０７０８】
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７０９】
【化２８５】
2021511299.tif 000287
【０７１０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７１１】
[00159]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第５のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程
【０７１２】
【化２８６】
2021511299.tif 000288
【０７１３】
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程
【０７１４】
【化２８７】
2021511299.tif 000289
【０７１５】
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；ならびに、
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７１６】
[00160]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第６のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程
【０７１７】
【化２８８】
2021511299.tif 000290
【０７１８】
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７１９】
【化２８９】
2021511299.tif 000291
【０７２０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７２１】
[00161]式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、または式ＶＩＩの化合物を作るための第７のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程
【０７２２】
【化２９０】
2021511299.tif 000292
【０７２３】
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７２４】
[00162]式ＶＩの化合物または式ＶＩＩの化合物を作るための第８のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７２５】
【化２９１】
2021511299.tif 000293
【０７２６】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
【０７２７】
【化２９２】
2021511299.tif 000294
【０７２８】
および、
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０７２９】
[00163]式ＶＩの化合物または式ＶＩＩの化合物を作るための第９のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
【０７３０】
【化２９３】
2021511299.tif 000295
【０７３１】
ならびに、
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０７３２】
[00164]式ＶＩＩの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７３３】
【化２９４】
2021511299.tif 000296
【０７３４】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１０）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＶＩＩのアミノ−ピリミジンを得る工程
を含む。
【０７３５】
[00165]式ＶＩＩの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；ならびに、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１０）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＶＩＩのアミノ−ピリミジンを得る工程
を含む。
【０７３６】
[00166]いくつかの実施形態では、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ６は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ８の２つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０７３７】
[00167]いくつかの実施形態では、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ７は、水素、またはＲ８の０〜３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ７は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の２つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルである。
【０７３８】
[00168]いくつかの実施形態では、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７３９】
[00169]いくつかの実施形態では、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの化合物を調製するための上の１１個のプロセスのうちのいずれか１個に関して、Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、Ｒ８の３つのインスタンスで置換されているＣ１−２アルキルであり、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、トリフルオロメチル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７４０】
[00170]第７の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物である。第８の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢである。第９の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物である。第１０の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＤの化合物である。
【０７４１】
[00171]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第１のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程
を含む。
【０７４２】
[00172]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第２のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７４３】
【化２９５】
2021511299.tif 000297
【０７４４】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７４５】
[00173]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第３のプロセスは：
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７４６】
[00174]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第４のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７４７】
【化２９６】
2021511299.tif 000298
【０７４８】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７４９】
[00175]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第５のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；ならびに、
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７５０】
[00176]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第６のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；および、
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７５１】
【化２９７】
2021511299.tif 000299
【０７５２】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７５３】
[00177]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第７のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程;
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程
を含む。
【０７５４】
[00178]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第８のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７５５】
【化２９８】
2021511299.tif 000300
【０７５６】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；および、
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０７５７】
[00179]式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を作るための第９のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；ならびに、
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程
を含む。
【０７５８】
[00180]式ＩＡの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７５９】
【化２９９】
2021511299.tif 000301
【０７６０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１７）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含む。
【０７６１】
【化３００】
2021511299.tif 000302
【０７６２】
[00181]式ＩＡの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；ならびに、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１７）
【０７６３】
【化３０１】
2021511299.tif 000303
【０７６４】
を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含む。
【０７６５】
[00182]いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物を作るための上の１１個のプロセスに関して、式ＩＡの化合物は、さらに精製できる。式ＩＡのより純粋な化合物の調製は、以下の追加の工程を伴う：
Ａ’）適正量のＭｅＯＨ中に、工程ｖｉ）で得た式ＩＡの化合物を溶解し、生じた混合物を、３０℃〜６５℃の間の温度ですべての固体が溶解するまで撹拌して、式ＩＡのメタノール溶液を得る工程；
Ｂ’）式ＩＡの化合物の生じたメタノール溶液を濾過する工程；
Ｃ’）５０℃〜６０℃の間の温度を維持しながら水を添加して、スラリーを得る工程；
Ｄ’）式ＩＡの化合物の生じたスラリーを冷却する工程；および、
Ｅ’）式ＩＡの生じた再結晶化合物を濾過し、乾燥させる工程。
【０７６６】
[00183]式ＩＢの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７６７】
【化３０２】
2021511299.tif 000304
【０７６８】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１３）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含む。
【０７６９】
【化３０３】
2021511299.tif 000305
【０７７０】
[00184]式ＩＢの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（１３）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含む。
【０７７１】
【化３０４】
2021511299.tif 000306
【０７７２】
[00185]式ＩＣの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７７３】
【化３０５】
2021511299.tif 000307
【０７７４】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のキラルアミン（１９Ａ）またはそのＨＣｌ塩（１９）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０７７５】
【化３０６】
2021511299.tif 000308
【０７７６】
[00186]式ＩＣの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のキラルアミン（１９Ａ）またはそのＨＣｌ塩（１９）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０７７７】
【化３０７】
2021511299.tif 000309
【０７７８】
[00187]式ＩＤの化合物を作るための第１０のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７７９】
【化３０８】
2021511299.tif 000310
【０７８０】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のキラルアミン（１５Ａ）またはそのＨＣｌ塩（１５）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０７８１】
【化３０９】
2021511299.tif 000311
【０７８２】
[00188]式ＩＤの化合物を作るための第１１のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし、後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のキラルアミン（１５Ａ）またはそのＨＣｌ塩（１５）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０７８３】
【化３１０】
2021511299.tif 000312
【０７８４】
[00189]式ＩＣの化合物を作るための第１２のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７８５】
【化３１１】
2021511299.tif 000313
【０７８６】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（２１）の（Ｌ）−リンゴ酸塩（１８）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０７８７】
【化３１２】
2021511299.tif 000314
【０７８８】
[00190]式ＩＣの化合物を作るための第１３のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中の中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（２１）の（Ｌ）−リンゴ酸塩（１８）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含む。
【０７８９】
【化３１３】
2021511299.tif 000315
【０７９０】
[00191]式ＩＤの化合物を作るための第１２のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒に中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉ）中間体（４’）を、適正量の式
【０７９１】
【化３１４】
2021511299.tif 000316
【０７９２】
のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（２０）の（Ｄ）−リンゴ酸塩（１４）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０７９３】
【化３１５】
2021511299.tif 000317
【０７９４】
[00192]式ＩＤの化合物を作るための第１３のプロセスは：
ａ）ジブロモピリミジン（５）を、適正量の、適切な塩基（メタノール中）または適切なメトキシド塩（適切な非プロトン性溶媒中）と、適切な温度で反応させて、後処理後に、適切な非プロトン性溶媒中のブロモピリミジン中間体（６）の溶液を用意する工程；
ｂ）ブロモピリミジン中間体（６）を、適正量のエチニルトリメチルシランと、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下で、適正量の任意選択の適切なＣｕ（Ｉ）触媒および適正量の適切なＰｄ触媒の存在下でカップリングし；後処理後に、適切な溶媒中に中間体（７）の溶液を得る工程；
ｃ）中間体（７）を、適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、適切な温度で脱シリル化して、ピリミジン中間体（２）を用意する工程；
ｄ）カルボン酸（８’）を、それと、適正量の塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な触媒の存在下で反応させた後；適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、適正に過剰の適切な塩基の存在下で、適切な温度で、適切な溶媒中で反応させることによりアミド化して、アミド（１’）を得る工程；
ｉ）適正量の中間体アミド（１’）を、中間体ピリミジン（２）と、適切な非プロトン性有機溶媒中で、適切な温度で、適正量の適切な塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、中間体（３’）の溶液を得る工程；
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）を添加した後に、適切な溶媒中で、適切な温度で、混合物を反応させて中間体（４’）を得る工程；
ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、適正量のヒドラジンと、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度で縮合させて、式（２４’）の化合物を得る工程；
ｉｉｉｂ）式（２４’）の化合物を、適正量の式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いて、任意選択で、適正量の適切な塩基の存在下で、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中で、適切な温度でアルキル化して、式Ｖの化合物を得る工程；
ｉｖ）式Ｖの化合物を、それと、適正量の脱メチル化試薬を、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させることにより脱メチル化して、アルコール（９’）を得る工程；
ｖ）アルコール（９’）を、適正量の塩化ホスホリル、および任意選択で適正量の適切な塩基を用いて、適切な温度で、任意選択で適切な非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＶＩのクロロピリミジンを得る工程；ならびに、
ｖｉ）適正量のアミン（２０）の（Ｄ）−リンゴ酸塩（１４）を、式ＶＩのクロロピリミジンと、任意選択で適正量の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切な温度で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含む。
【０７９５】
【化３１６】
2021511299.tif 000318
【０７９６】
[00193]式ＩＤの化合物を作るための上のプロセスのいくつかの実施形態では、式ＩＤの化合物は、特定の多形体（形態Ｂ）として得ることができる。式ＩＤの化合物の多形形態Ｂの調製は、以下の追加の工程を伴う：
Ａ”）工程ｖｉ）で得た式ＩＤの化合物を、アセトニトリルおよび水に、７０℃〜７５℃の間の適正温度で溶解する工程；
Ｂ”）工程Ａ”）の溶液を濾過して、化合物の濾過した溶液を形成する工程；
Ｃ”）濾過した溶液を、６５℃〜７５℃の間の適正温度で加熱し、水を添加して、スラリーを得る工程；
Ｄ”）工程Ｃのスラリーを、０℃〜５℃の間の温度に冷却して、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを得る工程；ならびに、
Ｅ”）濾過し、アセトニトリルおよび水の混合物で洗浄し、化合物ＩＤの結晶形態Ｂを乾燥させる工程。
【０７９７】
[00194]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｉ）、および上記した第１〜第３８の特定の実施形態の工程ｉ）に関して：
適正量の中間体アミド（１’）または中間体アミド（１）は、中間体ピリミジン（２）の１当量当たり少なくとも１当量のアミド（１）またはアミド（１’）である。いくつかの実施形態では、適正量は、ピリミジン（２）の１当量当たり０．９５〜１．２当量の間のアミド（１）または（１’）である。他の実施形態では、それは、１〜１．１当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜１．０５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１当量である。さらに他の実施形態では、それは、１．０５当量である。
【０７９８】
適切な非プロトン性有機溶媒は、無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはヘキサン、またはＴＨＦおよびヘキサンの混合物である。他の適切な非プロトン性溶媒は、例えば、２−メチルテトラヒドロフランまたはトルエンである。
【０７９９】
適切な温度は、−４０℃未満である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−９０℃〜−４０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−９０℃〜−４５℃の間の温度である。他の実施形態では、適切な温度は、−９０℃〜−５０℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−９０℃〜−６０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−８０℃〜−６０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−７８℃〜−６０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、−６５℃〜−５５℃の間である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、−７０℃〜−６０℃の間である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、−５５℃未満である。
【０８００】
適切な塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウムである。他の適切な塩基は、ビス（トリメチルシリル）アミド（ＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド（iso-propylmagnsium chloride）（ｉＰｒＭｇＣｌ）、メチルマグネシウムクロリド（ＭｅＭｇＣｌ）、およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。これらの塩基の各々は、通常、反応混合物に、非プロトン性有機溶媒中の溶液の形態で添加される。例えば、ｎ−ブチルリチウムは、ヘキサン中の溶液として添加できる。
【０８０１】
適正量の適切な塩基は、中間体（２）の各当量当たり０．９０当量〜１．２当量の間である。いくつか実施形態では、それは、０．９当量〜１．５当量の間である。いくつか実施形態では、それは、０．９当量〜１．３当量の間である。他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．４当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１当量である。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、中間体アミド（１）およびピリミジン（２）の反応は、酸でクエンチされる。一実施形態では、酸は、酸性水溶液、例えば、塩化水素である。別の実施形態では、酸は、氷酢酸のような非酸性水溶液である。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、生成物中間体（３）を含む、中間体アミド（１）およびピリミジン（２）の反応混合物は、工程ｉｉ）に直接回される。いくつかの実施形態では、生成物中間体（３）は、工程ｉｉ）の反応前に単離される。
【０８０４】
[00195]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｉｉ）、および上記した第１〜第３８の特定の実施形態の工程ｉｉ）に関して：
いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンは、ＨＣｌ塩として添加される。
【０８０５】
適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、中間体ピリミジン（２）の１当量当たり０〜１．５当量の間のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、適正量は、０〜１．０当量の間である。いくつかの実施形態では、適正量は、０〜１．４当量の間である。いくつかの実施形態では、適正量は、０〜１．２当量の間である。他の実施形態では、それは、０．１〜０．９の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．６または０．５当量である。他の実施形態では、必要以上のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンは、工程ｉｉ）において添加されない。
【０８０６】
適切な溶媒は、プロトン性または非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒の例は、例えば、水または酸性水溶液である。酸性水溶液である適切な溶媒は、例えば、ＨＣｌ溶液、ＡｃＯＨ溶液、またはＨ２ＳＯ４溶液である。いくつかの実施形態では、この工程で添加される酸を使用する必要はなく、クエンチは、少なくとも１当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩が単独で使用される場合、添加される酸の非存在下で作用する。他の実施形態では、酸クエンチは、上に列挙した酸性水溶液のうちの１つを用い、添加されるヒドロキシルアミン塩酸塩の非存在下で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒は、酸性水溶液の、非プロトン性溶媒との混合物である。例えば、溶媒は、水性ＨＣｌの、酢酸エチルとの混合物であってもよい。他の代替的溶媒は、例えば、２−メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはそれらの上の適切な溶媒すべての混合物を含む。一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、２−メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはそれらの混合物などの有機溶媒（複数可）である。別の実施形態では、溶媒は、氷酢酸などの、酸性の無水有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、氷酢酸などの、無水酸を含む有機溶媒である。
【０８０７】
適切な温度は、０℃〜３０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、０℃〜２５℃の間である。他の実施形態では、それは、０℃〜５℃の間である。他の実施形態では、それは、５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、５℃〜２５℃の間である。他の実施形態では、それは、１０℃〜２５℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜２５℃の間である。
【０８０８】
ｐＨ＞５を達成するために、反応混合物のｐＨは、中間体（３’）を含む工程ｉ）で得られた溶液が、任意選択でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む酸性反応混合物に添加された後に調整される。反応混合物は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩が存在するか、もしくは添加された酸性水溶液が存在する、またはその両方が存在するために、酸性であることもある。あるいは、酸性反応混合物は、有機溶媒中の非酸性水溶液、および任意選択でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。一実施形態では、工程ｉ）で得られた溶液は、酢酸エチル中の氷酢酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む酸性反応混合物に添加される。いくつかの実施形態では、工程ｉ）で得られた中間体（３’）を含む溶液は、酸性反応混合物に添加され、任意選択で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）が、酸クエンチが既に発生した後に添加される。適切なｐＨ＞５は、塩基水溶液、例えば、飽和重炭酸ナトリウム溶液もしくは飽和炭酸水素カリウム溶液、または同様な塩基を添加することにより得られることがある。いくつかの実施形態では、任意選択で添加されたＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）は、塩基の後に添加されてもよく、他の実施形態では、塩基の前に添加されてもよい。いくつかの実施形態では、適切な生じるｐＨは、５超〜９未満のあらゆるｐＨである。他の実施形態では、適切なｐＨは、６超〜９未満である。さらに他の実施形態では、適切なｐＨは、７超〜９未満である。他の実施形態では、適切なｐＨは、６．５〜９の間である。さらに他の実施形態では、混合物のｐＨは、７〜８の間のｐＨに調整される。さらに他の実施形態では、適切なｐＨは、６．５〜８．５の間である。さらに他の実施形態では、適切なｐＨは、６．７５〜８．２５の間である。さらに他の実施形態では、適切なｐＨは、６．５〜９の間である。
【０８０９】
[00196]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｉｉｉ）、ならびに上記した第２、第４、第６、第８、第１０、第１１、第１２、第１４、第１６、第１８、第２０、第２２、第２３、第２４、第２６、第２８、第３０、第３２、第３４、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態の工程ｉｉｉ）に関して：
いくつかの実施形態では、ヒドラジンは、塩の形態で使用される。いくつかの実施形態では、それは、塩酸塩である。
【０８１０】
適正量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）は、中間体（４）または中間体（４’）の各当量当たり少なくとも１当量のヒドラジンである。いくつかの実施形態では、適正量のヒドラジンは、１当量〜２当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量〜１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１当量〜１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．４当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．２当量である。
【０８１１】
任意選択の適切な塩基は、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。この工程の他の任意選択の適切な塩基は、例えば、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、および炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）である。
【０８１２】
適正量の適切な塩基は、塩酸塩形態のヒドラジンが使用される場合に、塩酸ヒドラジンの酸を部分的にまたは完全に中和する量である。例えば、塩酸ヒドラジンの各当量当たり０．５〜１．１当量の塩基である。他の実施形態では、適正量は、０．５〜０．９当量である。さらに他の実施形態では、それは、０．６５当量である。さらに他の実施形態では、それは、０．６当量である。さらに他の実施形態では、それは、０．９〜１．１当量の間である。
【０８１３】
適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである。この工程で使用されてもよい他の溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ジオキサン、およびＤＭＡである。任意選択の適切な塩基が使用される場合、塩基は、それを、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒に溶解したヒドラジン塩酸塩と混合する前に、水中で溶解または懸濁されるであろう。その後、プロトン性または非プロトン性溶媒、および水中のヒドラジン塩酸塩および任意選択の適切な塩基の混合物は、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒中の中間体（４）または（４’）の溶液と混合させられるであろう。したがって、この場合の反応は、プロトン性または非プロトン性溶媒、および水の混合物中で行われるであろう。
【０８１４】
適切な温度は、１０℃〜４０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、１５℃〜３０℃の間である。いくつかの実施形態では、それは、１０℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜２５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、２０℃〜２５℃の間である。
【０８１５】
[00197]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｉｉｉａ）、ならびに上記した第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の実施形態の工程ｉｉｉａ）に関して：
適正量のヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）は、中間体（４）または中間体（４’）の各当量当たり少なくとも１当量のヒドラジンである。いくつかの実施形態では、適正量のヒドラジンは、１当量〜５当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量〜２当量の間である。他の実施形態では、それは、１．５当量〜１．８当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．５当量〜１．７の間当量である。さらに他の実施形態では、それは、１．５５〜１．６５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．６当量である。
【０８１６】
いくつかの実施形態では、任意選択の適切な塩基が、反応で使用される。任意選択の適切な塩基は、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。この工程の他の任意選択の適切な塩基は、例えば、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、および炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）である。
【０８１７】
適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである。例えば、この工程で使用されてもよい他のプロトン性または非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、およびＤＭＡである。いくつかの実施形態では、反応は、プロトン性または非プロトン性溶媒、および水の混合物中で行われるであろう。
【０８１８】
適切な温度は、５℃〜１００℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、１０℃〜８０℃の間である。いくつかの実施形態では、それは、１０℃〜５０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜３５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、２０℃〜３０℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、２０℃〜２５℃の間である。
【０８１９】
[00198]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｉｉｉｂ）、ならびに上記した第３、第５、第７、第９、第１０、第１１、第１２、第１５、第１７、第１９、第２１、第２２、第２３、第２５、第２７、第２９、第３１、第３３、第３５、第３６、第３７、および第３８の実施形態の工程ｉｉｉｂ）に関して：
適正量の式（２２）または（２３Ａ）のアルキル化剤は、中間体（２４）または中間体（２４’）の各当量当たり少なくとも１当量のアルキル化剤である。いくつかの実施形態では、適正量のアルキル化試薬は、１当量〜５当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量〜２当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量〜１．５当量の間である。
【０８２０】
いくつかの実施形態では、反応は、適正量の適切な塩基の存在下で実施される。適切な塩基は例えば、アルコキシド（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬＴＢ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＴＢ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＳＴＢ））、ビス（トリメチルシリルイル）アミン（ＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ＮａＨ、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。適正量の塩基は、例えば、１〜１．５当量の間の塩基である。
【０８２１】
適切な溶媒は、例えば、エーテル、ジオキサン、またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、エーテルは、ジメチルエチルエーテル（ＤＭＥ）である。例えば、この工程で使用されてもよい他のプロトン性または非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＣＨＣｌ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アルキルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＥを含むエーテル溶媒から選択される。他の実施形態では、それは、ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、およびＣＨＣｌ３から選択される。
【０８２２】
適切な温度は、−１０℃〜５０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、−１０℃〜３０℃の間である。いくつかの実施形態では、それは、０℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜２５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、２０℃〜２５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−１０℃〜０℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−１０℃〜５℃の間である。
【０８２３】
いくつかの実施形態では、式（２２）または（２３Ａ）のアルキル化剤に関して、Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシレート（−ＯＳＯ２ＰｈＣＨ３）、またはトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｂｒである。
【０８２４】
[00199]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ａ）、ならびに上記した第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態に記載した式（６）の化合物を調製するための工程ａ）に関して：
適切なメトキシド塩は、例えば、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＫ、ＭｅＯＣｓ、または同様なメトキシドであり、ＭｅＯＨまたは適切な非プロトン性溶媒が、溶媒として使用される。他の実施形態では、適切な塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、または同様な塩基であり、その場合、ＭｅＯＨが、溶媒として使用される。一実施形態では、式（５）のジブロモピリミジン化合物を、メタノール中でメトキシド塩（例えば、ＭｅＯＮａ）と反応させる。
【０８２５】
適正量の適切な塩基は、ジブロモピリミジン（５）の各当量に対して少なくとも１当量の塩基である。他の実施形態では、それは、０．９〜１．２当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜１．１当量の間である。他の実施形態では、それは、ジブロモピリミジン（５）の各当量に対して、１．０１当量の塩基である。他の実施形態では、それは、ジブロモピリミジン（５）の各当量に対して、１．０２当量の塩基である。
【０８２６】
ＭｅＯＨが溶媒でない場合の適切な非プロトン性溶媒は、例えば、ＴＨＦまたは同様な溶媒である。
適切な温度は、−２５℃〜１５℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−２０℃〜１０℃の間である。他の実施形態では、それは、−１５℃〜５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−１５℃〜０℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−２０℃〜５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−１５℃〜５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、−１５℃〜−５℃の間である。
【０８２７】
中間体ピリミジン（６）を次の工程へ運ぶ適切な非プロトン性溶媒は、例えば、エーテルである。一実施形態では、エーテルは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。他の実施態形では、適切な非プロトン性溶媒は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、トルエン、または同様な溶媒である。
【０８２８】
[00200]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｂ）、ならびに上記した第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態に記載した式（７）の化合物を調製するための工程ｂ）に関して：
適正量のエチニルトリメチルシランは、前工程で生成した中間体（６）の１当量当たり、少なくとも１当量のエチニルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適正量のエチニルトリメチルシランは、１．０〜２．０の間である。他の実施形態では、それは、１〜１．８当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜１．６当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１〜１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１〜１．３当量の間である。他の実施形態では、それは、１．０当量〜１．２当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．２当量である。
【０８２９】
適切な非プロトン性有機溶媒は、例えば、エーテルである。一実施形態では、エーテルは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。他の実施形態では、適切な非プロトン性溶媒は、例えば、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、または同様な溶媒である。
【０８３０】
適切な温度は、１５℃〜４０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、１５℃〜３５℃の間である。他の実施形態では、それは、１５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１８℃〜３０℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、２０℃〜３０℃の間である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、２５℃である。
【０８３１】
適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｅｔ２ＮＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、ピペリジン、ピロリジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、または同様な塩基である。
【０８３２】
適正量の適切な塩基は、中間体ピリミジン（６）の各当量に対して少なくとも１当量の適切な塩基である。いくつかの実施形態では、それは、１〜１０当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜５当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜３当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．５〜２．５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、２当量である。さらに他の実施形態では、適正量の適切な塩基は大過剰である場合があり、例えば、塩基が、反応中で溶媒として使用されることもある。
【０８３３】
適切で任意選択のＣｕ（Ｉ）塩は、例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、またはＣｕＯＴｆである。いくつかの実施形態では、反応は、銅触媒を用いることなく実施できる（無銅条件）。
【０８３４】
適正量のＣｕ（Ｉ）塩は、触媒量である。触媒量は、中間体ピリミジン（６）の各当量に対して、１当量未満のあらゆる量のＣｕ（Ｉ）塩であってもよい。いくつかの実施形態では、触媒量は、０当量超〜１当量未満である。他の実施形態では、触媒量は、０当量超〜０．７５当量未満である。他の実施形態では、それは、０〜０．５当量の間、または０〜０．２５当量の間、または０〜０．１当量の間、または０〜０．０１当量の間である。さらに他の実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩の触媒量は、例えば、中間体ピリミジン（６）の各当量当たり０．００２５〜０．００６当量の間のＣｕ（Ｉ）塩である。いくつかの実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩の触媒量は、０．００３〜０．００６当量の間である。他の実施形態では、それは、０．００４〜０．００６当量の間である。他の実施形態では、それは、０．００５当量である。
【０８３５】
適切なＰｄ触媒は、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。他の適切なＰｄ触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ、およびＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２を含む。
【０８３６】
適切なＰｄ触媒の適正量は、触媒量である。触媒量のＰｄ触媒は、例えば、中間体（６）の各当量当たり０〜０．２当量の間のＰｄである。いくつかの実施形態では、触媒量は、０〜０．１当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、０〜０．０１当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、中間体ピリミジン（６）の各当量当たり０．００１０〜０．００４０当量の間のＰｄである。別の実施形態では、触媒量は、０．００１５〜０．００３０当量の間である。他の実施形態では、それは、０．００２０〜０．００３０当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．００２５当量である。
【０８３７】
中間体ピリミジン（７）を次の工程へ運ぶ適切な溶媒は、例えば、エーテルである。一実施形態では、エーテルは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。他の実施形態では、適切な溶媒は、例えば、ヒューニッヒ塩基、Ｅｔ２ＮＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、ピペリジン、ピロリジン、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、または同様な溶媒である。
【０８３８】
一実施形態では、トリメチルアミン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２触媒、およびＣｕＩの存在下で、中間体ピリミジン（６）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中のエチニルトリメチルシランと反応させる。
【０８３９】
[00201]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｃ）、ならびに上記した第１０、第１１、第１２、第２２、第２３、第３６、第３７、および第３８の特定の実施形態に記載した式（２）の化合物を調製するための工程ｃ）に関して：
脱シリル化は、適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基を用いて実施されてもよい。
【０８４０】
適切なフッ化物反応体は、例えば、とりわけ、ＫＦ、ＴＢＡＦ、ＣｓＦ、またはＮａＦである。いくつかの実施形態では、適切なフッ化物反応体は、ＫＦである。
適切な酸は、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＨＦ、または同様な酸性水溶液である。
【０８４１】
適切な塩基は、例えば、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＭｅＯＣｓ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、または同様な塩基である。
脱シリル化反応は、非常に一般的であり、それを実施するための多くの条件が、文献で入手可能である。したがって、他の多くのフッ化物反応体、酸、および塩基を使用できる可能性がある。
【０８４２】
適正量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基は、触媒量である。触媒量の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基は、例えば、中間体（７）の各当量当たり、１当量未満の適切なフッ化物反応体、適切な酸、または適切な塩基である。一実施形態では、触媒量は、０．０１〜１当量の間である。他の実施形態では、それは、０．０１〜０．７５の間である。他の実施形態では、それは、０．０１〜０．５の間である。他の実施形態では、それは、０．０１〜０．２５の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０１〜０．１の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０１〜０．０５の間である。別の実施形態では、それは、０．０１５〜０．０３の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０１５〜０．０２５の間である。他の実施形態では、それは、０．０２当量である。
【０８４３】
例えば、適切な溶媒は、使用されるフッ化物反応体、酸、または塩基に依存して、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、または他多くの溶媒である。一実施形態では、適切な溶媒は、ＭｅＯＨである。
【０８４４】
適切な温度は、１５℃〜３５℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、１５℃〜３０℃の間である。他の実施形態では、それは、１８℃〜３０℃の間である。
[00202]式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成に対する上のプロセスのうちのいずれかの工程ｄ）、および第１１、第１２、第２３、第３７、および第３８の特定の実施形態に記載した式（１）の化合物を調製するための反応工程に関して：
塩化オキサリルに対する適切な同等の試薬は、例えば、塩化チオニル、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）である。
【０８４５】
適正量の塩化オキサリルまたは同等の試薬は、カルボン酸（８）または（８’）の１当量当たり、少なくとも１当量の塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、適正量は、１〜３当量の間である。他の実施形態では、適正量は、１〜２当量の間である。さらに他の実施形態では、適正量は、１〜１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、適正量は、１．１〜１．３当量の間である。さらに他の実施形態では、適正量は、１．１当量または１．２当量である。
【０８４６】
適切な非プロトン性有機溶媒は、例えば、トルエンである。他の適切な溶媒は、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランである。
適切な触媒は、ＤＭＦである。
【０８４７】
適正量の適切な触媒は、触媒量であり、すなわち、出発材料（８）または出発材料（８’）の各当量当たり１当量未満の触媒である。いくつかの実施形態では、適正量は、０．０１〜０．０９当量の間である。他の実施形態では、それは、０．０１〜０．０７当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０２〜０．０７当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０４〜０．０６当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、０．０５当量である。
【０８４８】
出発材料（８）または出発材料（８’）の、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応のための適切な温度は、４０℃〜９５℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、それが、４０℃〜８０℃の間である。他の実施形態では、それは、４０℃〜５５℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、４５℃〜５５℃の間である。
【０８４９】
他の実施形態では、それは、４５℃〜５０℃の間の温度である。他の実施形態では、それは、５０℃〜６０℃の間の温度である。
出発材料（８）または出発材料（８’）の、ＥＤＡＣとの反応のための適切な温度は、−１０℃〜２５℃の間の温度である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−１０℃〜２０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−１０℃〜０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、−１０℃〜−５℃の間である。
【０８５０】
いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンは、ＨＣｌまたは塩酸塩として使用される。
適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、出発材料（８）または出発材料（８’）の各当量当たり、少なくとも１当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。他の実施形態では、適正量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、出発材料（８）または出発材料（８’）の各当量当たり、１当量〜２当量である。他の実施形態では、それは、１当量〜１．５当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量〜１．２当量の間である。他の実施形態では、それは、１．１当量〜１．２当量の間である。
【０８５１】
適切な塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨである。他の適切な塩基は、例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、またはヒューニッヒ塩基である。
適正な過剰の前記適切な塩基は、使用されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の１当量当たり、少なくとも２当量の塩基である。いくつかの実施形態では、適正量は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の１当量当たり２〜５当量の間の塩基である。他の実施形態では、それは、２〜３当量である。さらに他の実施形態では、それは、２〜４当量の間である。
【０８５２】
水／非プロトン性溶媒混合物のための適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。他の適切な溶媒は、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、および２−メチルテトラヒドロフランである。
【０８５３】
[00203]式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成向けの工程ｉｖ）、ならびに上記した第４〜第１２および第１６〜第３８の特定の実施形態の工程ｉｖ）に関して：
反応は、適切な酸性、塩基性、または中性条件下で実施できる。
【０８５４】
適切な酸性水溶液は、例えば、ＨＣｌである。使用できた他の酸は、例えば、メチルスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）またはＨＢｒを含む。
塩基性条件下で使用できた適切な試薬は、例えば、ＭｅＳＮａである。
【０８５５】
中性および無水条件下で使用できた適切な試薬は、例えば、ＢＢｒ３である。
工程ｉｖ）などの脱メチル化反応は、一般的であり、多くの様々な条件は、文献中に見出すことができる。
【０８５６】
適正量の酸は、式ＩＩの化合物または式Ｖの化合物の１当量当たり、３〜６当量の間の酸である。いくつかの実施形態では、適正量は、４〜６当量の間である。他の実施形態では、それは、４．５当量〜６当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、４．９０〜５当量である。ＨＣｌは、例えば、濃ＨＣｌ（例えば、３７ｗｔ％のＨＣｌ）の形態で用意できる。
【０８５７】
適切なプロトン性溶媒は、例えば、ＭｅＯＨである。他の適切なプロトン性溶媒は、ＥｔＯＨおよびｉＰｒＯＨである。
適切な非プロトン性溶媒は、例えば、エーテルまたはＴＨＦである。
【０８５８】
適切な温度は、５０℃〜７０℃形状である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、５５℃〜６５℃形状である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、６０℃〜６５℃形状である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、６２℃〜６５℃形状である。
【０８５９】
[00204]式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成向けの工程ｖ）、ならびに上記した第６〜第１２および第１８〜第３８の特定の実施形態の工程ｖ）に関して：
適正量のＰＯＣｌ３は、使用される中間体（９）または中間体（９’）の各当量当たり、少なくとも２当量のＰＯＣｌ３である。いくつかの実施形態では、適正量のＰＯＣｌ３は、少なくとも４当量である。いくつかの実施形態では、適正量は、少なくとも３当量である。いくつかの実施形態では、適正量は、少なくとも２当量である。いくつかの実施形態では、適正量は、少なくとも１当量である。さらに他の実施形態では、適正量は、中間体（９）または中間体（９’）の各当量当たり、１〜４当量の間のＰＯＣｌ３である。
【０８６０】
適切な温度は、５０℃〜９０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、６０℃〜９０℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、６５℃〜９０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、７０℃〜９０℃の間である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、７５℃〜９０℃である。さらに他の実施形態では、適切な温度は、７５℃〜８５℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、７５℃〜８０℃の間である。
【０８６１】
適切な非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリル（ＣＮＭｅ）である。反応はまた、溶媒非存在下、純ＰＯＣｌ３中で実施できる。
適切な任意選択の塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基の非存在下で作用する。
【０８６２】
適正量の適切な塩基は、使用される場合、使用される中間体（９）または中間体（９’）の各当量当たり、０．２〜２当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適正量の塩基は、１．３〜１．６当量の間である。いくつかの実施形態では、適正量の塩基は、１．２〜１．８当量の間である。他の実施形態では、それは、１当量である。
【０８６３】
[00205]式ＩＶの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＣの化合物、または式ＩＤの化合物の合成向けの工程ｖｉ）、ならびに上記した第８〜第１２および第２０〜第３８の特定の実施形態の工程ｖｉ）に関して：
適正量のアミン（１０）、またはアミン（１３）、またはアミンリンゴ酸塩（１４）、またはアミンリンゴ酸塩（１８）、またはアミン（１５Ａ）もしくはその対応するＨＣｌ塩（１５）、またはアミン（１９Ａ）もしくはその対応するＨＣｌ塩（１９）は、式ＶＩの化合物または式ＩＩＩの化合物の各当量当たり、少なくとも１当量のアミン、またはＨＣｌ、またはリンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、過剰なアミンが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、１〜５当量の間の量のアミンが使用できる。他の実施形態では、適正量は、１〜４当量の間である。他の実施形態では、それは、１〜３当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１〜２当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１〜１．５当量の間である。さらに他の実施形態では、それは、１．１〜１．３当量である。
【０８６４】
適切な任意選択の塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基である。他の適切で任意選択の塩基は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３、およびＫＨＣＯ３である。適正量のアミン（１０）、またはアミン（１３）、またはアミン（１５Ａ）、またはアミン（１９Ａ）自体はまた、過度に使用される場合、塩基として使用されてもよい。
【０８６５】
適正量の適切で任意選択の塩基は、式ＶＩの中間体または式ＩＩＩの中間体の各当量当たり、少なくとも１当量の任意選択の塩基である。いくつかの実施形態では、適正量は、２当量である。
【０８６６】
適切な溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。他の適切な溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）である。
【０８６７】
適切な温度は、９０℃〜１３５℃の間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、１２０℃〜１３０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、１２５℃〜１３０℃の間である。他の実施形態では、適切な温度は、９０℃〜１０５℃の間である。さらに他の実施形態では、それは、９５℃〜１０４℃の間である。
【０８６８】
[00206]本明細書に記載したプロセスで有用な新規の中間体も開示される。
[00207]一実施形態では、本発明は、式（３）または（４）の化合物に関する。一実施形態では、式（３）または（４）の化合物に関して、Ｒ１は、５員のヘテロアリール環である。別の実施形態では、式（３）または（４）の化合物に関して、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である。
【０８６９】
[00208]別の実施形態では、本発明は、式（３’）または（４’）の化合物に関する。
[00209]さらに別の実施形態では、本発明は、式（１４）、（１８）、（１５）、（１９）、（２０）、または（２１）の化合物に関する。
【０８７０】
[00210]一態様では、本発明は、式ＩＡの化合物の結晶形態Ａを提供する。形態Ａは、本明細書に記載したプロセス、例えば、上記した式ＩＡの化合物を作るための、第１３の特定の実施形態のプロセス、第１、第２、第３、第４、第５、または第６のプロセスに従って調製できる。
【０８７１】
[00211]形態Ａは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析により特性決定される。一実施形態では、式ＩＡの化合物の形態Ａは、図１に示されるものに実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、形態Ａは、図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。別の実施形態では、形態Ａは、以下の表に示されるようなＸＲＰＤピークを有する：
【０８７２】
【表１】
2021511299.tif 000319
【０８７３】
[00212]別の実施形態では、形態Ａは、４．２、９．１、９．８、１７．２、１７．７、１８．２、２７．５、および３６．０度の２θ角度から選択される、ＸＲＰＤパターン中の１、２、３、４、５、６、７、または８つの主要なピークを有すると特徴づけられる。一実施形態では、形態Ａは、４．２、９．１、９．８、１７．７、１８．２、および３６．０度の２θ角度から選択される、１、２、３、４、または５つの主要なＸＲＰＤピークを有すると特徴づけられる。別の実施形態では、形態Ａは、９．１、９．８、１７．７、および１８．２度の２θ角度の主要なＸＲＰＤピークを有する。さらに別の実施形態では、形態Ａは、４．２、９．１、９．８、１７．７、１８．２、および３６．０度の２θ角度の主要なＸＲＰＤピークを有する。別の実施形態では、形態Ａは、４．２、９．１、９．８、１７．２、１７．７、１８．２、２７．５、および３６．０度の２θ角度の主要なＸＲＰＤピークを有する。特定の２θ角度が、所定値±０．１°を意味すると理解するべきである。
【０８７４】
[00213]本明細書で使用する場合、「主要なピーク」という用語は、１０％よりも高い相対強度を有するＸＲＰＤピークを指す。相対強度は、目的のピークのピーク強度の、最大ピークのピーク強度に対する比として計算される。
【０８７５】
[00214]形態Ａはまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定できる。一実施形態では、形態Ａは、１４０℃〜１８０℃の間、１５５℃〜１７０℃の間、１６０℃〜１７０℃の間、１６０℃〜１６５℃の間で、１６２℃〜１６４℃の間、または１６２．５℃〜１６３．５℃の間の温度の吸熱開始点（すなわち、融点）を有する。一実施形態では、吸熱開始点は、１６３．１℃である。所定温度が、所定値±０．５℃を意味することが理解されるべきである。
【０８７６】
[00215]いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の純度である。形態Ａの純度は、式ＩＡの化合物を含む組成物中の式ＩＡの化合物の形態Ａの重量を、組成物中の式ＩＡの化合物の総重量で割る（diving）ことにより決定される。
【０８７７】
[00216]いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物の組成は、化合物の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９重量％が、化合物の結晶形態Ａである。
【０８７８】
[00217]本明細書で使用される用語は、特別の実施形態のみを説明することを目的としており、本発明を限定することを意図していない。本明細書で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味を明白に示すものでない限り、同様に複数形を含むことを意図している。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（ならびに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの、含むのあらゆる形態）、「有する（ｈａｖｅ）」（ならびに、「有する（ｈａｓおよびｈａｖｉｎｇ）」などの、有するのあらゆる形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓおよびｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの、含むのあらゆる形態）、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（ならびに、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓおよびｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの、含有するのあらゆる形態）という用語、ならびにそれらの他のあらゆる文法的な変形形態は、非限定的な連結動詞であることがさらに理解されるであろう。その結果として、１つまたは複数の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」方法は、それらの１つまたは複数の工程を含むが、それらの１つまたは複数の工程のみしか持たないと限定されるものではない。同様に、１つまたは複数の特徴を「含む」、「有する」、「含む」、または「含有する」方法の工程は、それらの１つまたは複数の特徴を含むが、それらの１つまたは複数の特徴のみしか持たないと限定されるものではない。
【０８７９】
[00218]本明細書で引用される刊行物はすべて、あたかも各個々の刊行物が、参照により本明細書に完全に記載されているかのごとく詳細および個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０８８０】
[00219]１つまたは複数の範囲が本明細書全体にわたって参照される場合、各範囲は情報を示すための速記形式であると意図され、ここで、範囲は、あたかも範囲内の各離散点が本明細書に完全に記載されているかのごとく、範囲内の各離散点を包含するものと理解される。
【実施例】
【０８８１】
[00220]以下の調製実施例を、本発明をより完全に理解するために記載する。これらの実施例は、例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでは決してない。
【０８８２】
[00221]工程内管理の方法
ＨＰＬＣ分析方法Ａ（ＴＦＡ改質移動相）
装置：
Ａ．ＨＰＬＣ分析を、ポンプ、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＵＶ  ＶＷＤもしくはＤＡＤ検出器、オートインジェクター、およびカラムヒーター、または等価物からなる、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施した。ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを、ＧＸ２７０または等価物にインストールした。カラムを、ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍとした。
【０８８３】
Ｂ．カラム：ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ  ２．７ミクロン、または等価物
Ｃ．オートサンプラーバイアル、シリコン／Ｔｅｆｌｏｎセプタム、１２×３２ｍｍ
Ｄ．１００ｍＬクラスＡメスフラスコ
Ｅ．秤量漏斗
Ｆ．スパチュラ
Ｇ．使い捨て可能なガラスパスツールピペット
Ｈ．０．０１ｍｇを正確に測ることができる天秤
Ｉ．２×２Ｌの溶媒リザーバ
試薬：
Ａ．水、ＨＰＬＣグレード、または等価物
Ｂ．アセトニトリル（Acetoniltrile）（ＡＣＮ）、ＨＰＬＣグレード、または等価物
Ｃ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ＨＰＬＣグレード、または等価物
Ｄ．中間体試験試料。
【０８８４】
Ｅ．入手可能な場合、中間体の標準物質（authentic materials）または参照標準。
溶媒および希釈剤：
Ａ．溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ（すなわち、水１Ｌ中の１ｍＬ）
Ｂ．溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ（すなわち、ＡＣＮ１Ｌ中の１ｍＬ）
Ｃ．希釈剤：アセトニトリル／水
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
タイムテーブル：
【０８８５】
【表２】
2021511299.tif 000320
【０８８６】
選択した化合物の保持時間：
【０８８７】
【表３】
2021511299.tif 000321
【０８８８】
ＨＰＬＣ分析方法Ｂ（中性移動相）
装置：
Ａ．ＨＰＬＣ分析を、ポンプ、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＵＶ  ＶＷＤもしくはＤＡＤ検出器、オートインジェクター、およびカラムヒーター、または等価物からなる、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施した。ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを、ＧＸ２７０または等価物にインストールした。カラムを、ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍとした。
【０８８９】
Ｂ．カラム：ＨＡＬＯ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ  ２．７ミクロン、または等価物
Ｃ．オートサンプラーバイアル、シリコン／Ｔｅｆｌｏｎセプタム、１２×３２ｍｍ
Ｄ．１００ｍＬクラスＡメスフラスコ
Ｅ．秤量漏斗
Ｆ．スパチュラ
Ｇ．使い捨て可能なガラスパスツールピペット
Ｈ．０．０１ｍｇを正確に測ることができる天秤
Ｉ．２×２Ｌの溶媒リザーバ
試薬：
Ａ．水、ＨＰＬＣグレード、または等価物
Ｂ．アセトニトリル（ＡＣＮ）、ＨＰＬＣグレード、または等価物
Ｃ．中間体試験試料。
【０８９０】
Ｄ．入手可能な場合、中間体の標準物質または参照標準。
溶媒および希釈剤：
Ａ．溶媒Ａ：水
Ｂ．溶媒Ｂ：アセトニトリル
Ｃ．希釈剤：アセトニトリル／水
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
タイムテーブル：
【０８９１】
【表４】
2021511299.tif 000322
【０８９２】
選択した化合物の保持時間：
【０８９３】
【表５】
2021511299.tif 000323
【０８９４】
[00222]核磁気共鳴分光法
[00223]すべての化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、室温で、５００ＭＨｚで作動するＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ分光計で記録した。ＣＤＣｌ３に溶解した試料を、７．２７ｐｐｍの残留溶媒ピークに対して参照した。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した試料を、２．５０ｐｐｍの残留溶媒ピークに対して参照した。生じたＦＩＤをＰＣに転送し、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ＮＭＲ処理ソフトウェアを使用して処理した。
【０８９５】
[00224]粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
[00225]粉末Ｘ線回折のトレースを、以下の２つの方法のうちの１つを使用し、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ、Ｂｒｕｋｅｒ装置を使用して得た：
走査５〜４５°２シータ、０．０２°ステップサイズ、１ステップ当たり１秒；または
走査３〜４０°２シータ、０．０３７°ステップサイズ、１ステップ当たり１．５秒
実施例１：式ＶＩの化合物の調製
工程ｄ）：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１’）を用意するための、化合物（８’）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのカップリング。
【０８９６】
【化３１７】
2021511299.tif 000324
【０８９７】
[00226]イソオキサゾール−３−カルボン酸（（８’）、１Ｈ−ＮＭＲの分析に基づいて９２ｗｔ％、３．８６ｋｇ、３４．１ｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１９．３Ｌ）、およびＤＭＦ（０．１３１Ｌ、１．６９ｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素の入口−出口、オーバーヘッドスターラー、熱電対、および添加漏斗を備えた３０Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。生じたスラリーを、４５〜５５℃に加熱した。塩化オキサリル（４．８０ｋｇ、３７．８ｍｏｌ、１．１１当量）を、４５〜５５℃の反応温度を維持しながら、添加漏斗を介して、４時間３０分にわたって投入した。活発なガス発生が観察された。茶色の混合物が、添加後に得られた。茶色の混合物を、４５〜５５℃で３０分間保持し、その後８５〜９５℃に加熱し、８５〜９５℃で１時間撹拌した。加熱中に、茶色の混合物は、黒色の混合物に変化した。黒色の混合物を、２０〜２５℃に４時間にわたって冷却し、２０〜２５℃で最低１６時間保持した。反応を、反応混合物の一部をピペリジンへとクエンチし、ピペリジンアミドの形成をＨＰＬＣによりモニタリングすることにより、モニタリングした（（８’）：ピペリジンアミドの面積：面積％は＜１．９であった）。ＨＰＬＣにより反応が完了とされた後、暗色の混合物を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して、２０Ｌ  ｒｏｔａｖａｐｏｒフラスコへとインライン濾過した（in-line filtered）。トルエン（３．９Ｌ）を、反応器をすすぐために使用し、すすぎ液を、２０Ｌのｒｏｔａｖａｐｏｒフラスコへとインライン濾過した。濾過した反応混合物を、減圧下で、これ以上蒸留物が分離されなくなるまで濃縮した。
【０８９８】
[00227]個別に、炭酸カリウム（７．０６ｋｇ、５１．１ｍｏｌ、１．５当量）および水（３１Ｌ）を、１００Ｌジャケット付き反応器中で撹拌した。反応溶液を、−１０〜１０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９３ｋｇ、４０．３ｍｏｌ、１．１８当量）を、反応器に投入した後、ジクロロメタン（３９Ｌ）を投入した。反応混合物を、−１０〜０℃に冷却した。上で形成したアシルクロリド中間体（４．４ｋｇ）を、２１０ＲＰＭに設定した撹拌速度で、−１０〜０℃の間の反応温度を３０分以上維持しながら、ジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを含む１００Ｌジャケット付き反応器に投入した。添加は少し発熱性であり、茶色の混合物が添加後に得られた。反応混合物を、−１０〜０℃で２０分間撹拌し、その後１５〜２５℃に加温し、１０分間この温度で撹拌した。層を分離させた。下部有機層を採取し、上部水性層をジクロロメタン（７．７Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１００Ｌジャケット付き反応器へ移し、１５ｗｔ％の塩化ナトリウム水溶液（１１．６Ｌ）で洗浄した。層を分離させた。下部有機層を採取し、上部水性層をジクロロメタン（３．９Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、これ以上蒸留物が分離されなくなるまで減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（７．７Ｌ）を暗色の油状物に投入し、生じた混合物を減圧下で濃縮して、暗色の油状物として中間体（１’）を得た（４．６ｋｇ、ＴＨＦに関して８３％の補正収率、１Ｈ−ＮＭＲによる４ｗｔ％のＴＨＦ含有量、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）分析による０．０１ｗｔ％の含水率、ＨＰＬＣによる９８．９％の純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1 H); 3.78 (s, 3 H); 3.38 (s, 3 H).
工程ａ）：２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（６）を用意するための、化合物（５）のメトキシドとの置換。
【０８９９】
【化３１８】
2021511299.tif 000325
【０９００】
[00228]２，４−ジブロモ−５−フルオロピリミジン（（５）、６．４２ｋｇ、２５．１ｍｏｌ、１．０当量）、およびメタノール（３５．３Ｌ）を、窒素の入口−出口、オーバーヘッドスターラー、熱電対、および添加漏斗を備えた３０Ｌのジャケット付き反応容器中で混合した。反応溶液を、−１５〜５℃に冷却し、懸濁液を得た。ナトリウムメトキシドのメタノール中の５．４Ｍ溶液（４．７５Ｌ、２５．７ｍｏｌ、１．０２当量）を、−１５〜−５℃の反応温度を維持しながら、３時間にわたって添加漏斗を介して投入した。添加後、混合物を、−１５〜−５℃で３０分間撹拌した。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（（５）：（６）の面積：面積％＝検出されず）。２ＮのＨＣｌ（０．２６Ｌ、０．５２ｍｏｌ、０．０２当量）を、−１５〜−５℃の温度を維持しながら、２分にわたって投入した。その後、水（１２．８Ｌ）を、−１５〜２５℃の温度を維持しながら、２分にわたって投入した。反応混合物のｐＨを、ｐＨ試験紙により約３〜４とした。生じた混合物を、大部分のメタノールが蒸留されるまで、減圧下で濃縮した。
【０９０１】
[00229]メチルｔ−ブチルエーテル（５１．４Ｌ）を、濃縮した反応混合物に投入し、層を、１時間にわたって分離させた。有機層を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して濾過し、減圧下で１９．３Ｌの体積まで濃縮した。水を、減圧下で、メチルｔ−ブチルエーテル（２４．０Ｌ）を連続的に供給することによって、共沸除去した。最終的な体積は、１８．０Ｌであり、水の共沸除去を、ＫＦ分析により完了とした（０．２４ｗｔ％の含水率、判定基準：＜０．４ｗｔ％の含水率）。メチルｔ−ブチルエーテル中の中間体（６）は、薄茶色の溶液として得られ、次の工程で直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1 H); 4.04 (s, 3 H).
工程ｂ）：５−フルオロ−４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（７）を用意するための、化合物（６）およびエチニルトリメチルシランのカップリング。
【０９０２】
【化３１９】
2021511299.tif 000326
【０９０３】
[00230]メチルｔ−ブチルエーテル中の中間体（６）の上の溶液（１８．０Ｌ、２５．１ｍｏｌ、１．０当量）を、１００Ｌジャケット付き反応容器に投入し、メチルｔ−ブチルエーテル（１６．０Ｌ）を、体積が３４．０Ｌになるように添加した。その後、トリエチルアミン（５．１ｋｇ、５０．４ｍｏｌ、２．０当量）を、１００Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、１５〜３０℃で、４〜５回の真空／窒素のサイクルにより脱酸素化した（４００ｍｂａｒを５分間、その後、窒素を充填）。ヨウ化銅（２４．０ｇ、０．１２６ｍｏｌ、０．００５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４４．２ｇ、０．０６３ｍｏｌ、０．００２５当量）を、反応混合物に投入した。反応混合物を、１５〜３０℃で、２〜３回の真空／窒素のサイクルにより脱酸素化した（４００ｍｂａｒを５分間、その後、窒素を充填）。エチニルトリメチルシラン（３．０ｋｇ、３０．５ｍｏｌ、１．２当量）を、１８〜３０℃の間の反応温度を維持しながら、添加漏斗を介して、２．５時間にわたって投入した。反応混合物を、２０〜３０℃で１６時間撹拌し、懸濁液を得た。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（（６）：（７）の面積：面積％＝検出されず）。
【０９０４】
[00231]反応混合物を、５〜１５℃に冷却した。その後、２ＮのＨＣｌ（１６．０Ｌ、３２．０ｍｏｌ、１．３当量）を、２５℃未満の反応温度（６℃から２２℃に増大させたバッチ温度）を維持しながら、４分にわたって投入した。層を、２０分にわたって分離させた。水性層のｐＨは、ｐＨ試験紙によると約１〜２であり、それを廃棄した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳジメルカプトトリアジン（４１１ｇ、０．２１ｍｏｌ、０．００８当量）を、反応混合物に投入した。反応混合物を、４５〜５５℃に加熱し、２時間４５〜５５℃で保持し、その後、２０〜２５℃に冷却した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ  ＳｕｐｅｒＣｅｌ（０．６６ｋｇ）により濾過し、メチル＝ｔ−ブチルエーテル（１２．９Ｌ）を、１００Ｌジャケット付き反応容器をすすぐために使用し、そのすすぎ液を、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。濾液を、減圧下で１９．２Ｌの体積まで濃縮した。メチル＝ｔ−ブチルエーテルを、減圧下でメタノール（２５．６Ｌ）を連続的に供給することによって、メタノールに溶媒交換し、溶媒交換後の最終的な体積は、１９．２Ｌであった。メタノール中の中間体（７）は、薄茶色の溶液として得られ、次の工程で直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H); 3.94 (s, 3 H); 0.12 (s, 9 H).
工程ｃ）：２−エチニル−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（２）を用意するための、化合物（７）の脱シリル化。
【０９０５】
【化３２０】
2021511299.tif 000327
【０９０６】
[00232]上の中間体（７）のメタノール中の溶液（１９．２Ｌ、２５．１ｍｏｌ、１．０当量）を、１００Ｌジャケット付き反応容器に投入し、メタノール（９．０Ｌ）を、体積が２８．２Ｌになるように添加した。フッ化カリウム（２９．５ｇ、０．５０８ｍｏｌ、０．０２当量）を、反応混合物に投入した。反応混合物を、１８〜３０℃で１時間撹拌し、この時点で、反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（（７）：（２）の面積／面積％＝検出されず）。その後、水（２２．５Ｌ）を、１５〜３０℃の温度を維持しながら、反応混合物に１０分にわたって投入した。生じた混合物を、大部分のメタノールが蒸留されるまで、減圧下で濃縮して、水中にスラリーを得た。
【０９０７】
[00233]メチルｔ−ブチルエーテル（３２．１Ｌ）を、スラリーに投入し、層を、３０分にわたって分離させた。上部の有機層を採取し、下部の水性層をメチルｔ−ブチルエーテル（１２．８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で１９．３Ｌの体積まで濃縮した。濃縮液を、シリカパッド（９６０ｇ）に通して濾過し、シリカパッドを、追加のメチルｔ−ブチルエーテル（１２．８Ｌ）ですすいだ。濾液を採取し、減圧下で１９．３Ｌの体積まで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテルを、減圧下でヘプタン（３３．４Ｌ）を連続的に供給することによって、ヘプタンに溶媒交換した。溶媒交換後の最終的な体積は、２２．５Ｌであった。生じたスラリーを、０〜５℃に３０分にわたって冷却し、０〜５℃で１時間保持した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをヘプタン（６．４Ｌ）で洗浄し。湿ったケーキを、一定重量になるまで、真空下で、２０〜２５℃で、４時間乾燥させて、薄茶色の固体として中間体（２）を得た（３．３３ｋｇ、（５）から３工程にわたって８８％の収率）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (d, J=2.44 Hz, 1 H,); 4.11 (s, 3 H); 3.06 (s, 1 H).
工程ｉ）およびｉｉ）：（Ｅ）−３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（イソオキサゾール−３−イル）−３−（メトキシ（メチル）アミノ）プロパ−２−エン−１−オン（４’）を用意するための、化合物（２）および（１’）のカップリング。
【０９０８】
【化３２１】
2021511299.tif 000328
【０９０９】
[00234]化合物（２）（１．８２６ｋｇ、１２．０ｍｏｌ、１．０当量）および無水ＴＨＦ（１１．０Ｌ）を、メカニカルスターラーおよび熱電対を備えた５０Ｌ丸底フラスコ中で混合した。反応溶液を、−７８〜−６０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の２．５Ｍ溶液（４．８Ｌ、１２．０ｍｏｌ、１．０当量）を、−７８〜−６０℃の反応温度を維持しながら、１時間３０分にわたってカニューレを介して投入し、茶色の懸濁液を得た。添加後、懸濁液を、−６０℃未満で３０分間撹拌した。その後、化合物（１’）（２．０６ｋｇ、９５ｗｔ％、１２．６ｍｏｌ、１．０５当量）を、−５５℃未満の反応温度（−７３℃から−６０℃に増大させたバッチ温度）を維持しながら、４０分にわたって投入した。反応混合物を、−６５〜−５５℃で１時間撹拌し、その後、−５０〜−４５℃に加温し、−５０〜−４５℃で３０分保持し、暗色の溶液を得た。
【０９１０】
[00235]個別に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８６ｋｇ、６．０ｍｏｌ、０．５当量）および１ＮのＨＣｌ（９．６Ｌ、９．６ｍｏｌ、０．８当量）を、窒素の入口−出口、オーバーヘッドスターラー、および熱電対を備えた１００Ｌジャケット付き反応容器中で混合した。反応溶液を、０〜５℃に冷却した。５０Ｌ丸底フラスコからの上の暗色の溶液を、１００Ｌジャケット付き反応容器に、１５分にわたって、勢いよく混合しながら移した。酢酸エチル（１８．３Ｌ）を、５０Ｌ丸底フラスコをすすぐために使用し、そのすすぎ液を、１００Ｌジャケット付き反応容器に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（９．２Ｌ）を、１００Ｌジャケット付き反応容器に投入して、バッチのｐＨを約７〜８に調整した。１５〜２５℃で２時間撹拌した後、反応を、ＨＰＬＣの方法Ｂにより完了とした（（３’）：（４’）の面積：面積％＝検出されず）。上部の酢酸エチル層を採取し、１０ｗｔ％の塩化ナトリウム水溶液（１１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して濾過し、減圧下で９．１Ｌの体積まで濃縮した。酢酸エチルを、減圧下で、メタノール（１８．３Ｌ）を連続的に供給することによって、共沸除去した。溶媒交換後の最終的な体積は９．１Ｌであり、スラリーが得られた。生じたスラリーを、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、予冷した０〜５℃のメタノール（２．７Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、一定重量になるまで、高真空下で、３５〜４５℃で、８時間乾燥させて、薄茶色の固体として（４’）を得た（２．７３ｋｇ、７４％の収率、ＨＰＬＣによる９９％の純度）。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 8.50 (d, J=3.05 Hz, 1 H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.44 (s, 1 H); 4.08 (s, 3 H); 3.82 (s, 3 H); 3.14 (s, 3 H).
工程ｉｉｉ）：３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（式Ｖ）を用意するための、化合物（４’）および２−フルオロベンジルヒドラジンの環化。
【０９１１】
【化３２２】
2021511299.tif 000329
【０９１２】
[00236]２−フルオロベンジルヒドラジン塩酸塩（３．３７ｋｇ、１９．１ｍｏｌ、１．２当量）およびメタノール（９．８Ｌ）を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた５０Ｌ丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、１０〜２５℃で、大部分の固体が溶解するまで撹拌した。個別に、炭酸カリウム（１．３２ｋｇ、９．６ｍｏｌ、０．６当量）を、適切な反応容器に投入し、水（３．４Ｌ）に溶解した。炭酸カリウム溶液を、１０〜２５℃の間で、５分にわたって、２−フルオロベンジルヒドラジン塩酸塩溶液を含む５０Ｌ丸底フラスコに投入し、スラリーを得た。
【０９１３】
[00237]個別に、化合物（４’）（４．８９ｋｇ、１５．９ｍｏｌ、１．０当量）、およびメタノール（２４．５Ｌ）を、窒素の入口−出口、オーバーヘッドスターラー、熱電対、および添加漏斗を備えた１００Ｌジャケット付き反応容器中で混合した。メタノールスラリー中の上の２−フルオロベンジルヒドラジンを、１５〜３０℃の温度を維持しながら、１００Ｌジャケット付き反応容器中の反応混合物に、５分にわたって移した。２０〜２５℃で１０時間撹拌した後、懸濁液を得た。反応を、ＨＰＬＣの方法Ｂにより完了とした（（４’）：式Ｖの面積：面積％＝検出されず）。濃塩酸（１．３１Ｌ、３７ｗｔ％、１５．９ｍｏｌ、１．０当量）を、反応混合物に２分にわたって投入し、バッチ温度を、２１℃から２９℃に増大させた。混合物を、２０〜２５℃に３０分にわたって冷却し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。水（２４．５Ｌ）を、２０〜２５℃の温度を維持しながら、添加漏斗を介して３０分にわたって投入した。生じたスラリーを、２０〜２５℃で、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、メタノール（１４．７Ｌ）および水（１４．７Ｌ）の混合物で洗浄した。濾過ケーキを、一定重量になるまで、高真空下で、４５〜５５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式Ｖを得た（５．８３ｋｇ、９９％の収率、ＨＰＬＣによる９９％の純度）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83 - 6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H).
[00238]工程ｉｉｉａ）：裸の（Naked）ピラゾールの形成
【０９１４】
【化３２３】
2021511299.tif 000330
【０９１５】
[00239]化合物（４’）（５０．１６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装備した３Ｌ４つ口フラスコに投入した。メタノール（７５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０℃に冷却した。ヒドラジン水和物（５５ｗｔ％、水中）（２３．７ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下し、反応を室温まで加温させ、終夜撹拌した。さらなる２５０ｍＬの水を滴下し、濾過により単離し、生じた固体を、２×２５０ｍＬの３：１のＭｅＯＨ：水混合物で洗浄した。固体を、真空下で、濾過器上で部分的に乾燥させ、その後、３５℃のオーブン中で、真空／窒素流下で、終夜乾燥させて、淡黄色の固体として化合物（２４’）、３８．５０ｇ、９１％を得た。
【０９１６】
[00240]工程ｉｉｉｂ）：裸のピラゾールのアルキル化
【０９１７】
【化３２４】
2021511299.tif 000331
【０９１８】
[00241]化合物（２４’）（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＥ（１３０ｍＬ）に溶解し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、臭化ベンジル（４．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃で１６時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を、酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈し、その後、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生じた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（desired copound）（２．２９ｇ、４６％）を得た。
【０９１９】
[00242]工程ｉｖ）：５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−オール（９’）を用意するための、式Ｖの脱メチル化。
【０９２０】
【化３２５】
2021511299.tif 000332
【０９２１】
[00243]式Ｖ（５．７６ｋｇ、１５．６ｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（４６．１Ｌ）、および濃塩酸（３．９０Ｌ、３７ｗｔ％、４７．４ｍｏｌ、３．０当量）を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた１００Ｌジャケット付き反応容器に投入した。混合物を、６３〜６５℃に加熱し、６３〜６５℃で最低２４時間撹拌し、スラリーを得た。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（式Ｖ：（９’）の面積：面積％＝０．８）。スラリーを、２０〜２５℃に１時間にわたって冷却し、２０〜２５℃で１時間保持した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノール（１７．３Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを、一定重量になるまで、高真空下で、３５〜４５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として（９’）を得た（５．３５ｋｇ、９７％の収率、ＨＰＬＣによる９９％の純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 - 13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29 - 7.42 (m, 1 H); 7.17 - 7.28 (m, 2 H); 7.08 - 7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H).
[00244]工程ｖ）：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（式ＶＩ）を用意するための、化合物（９’）の塩素処理。
【０９２２】
【化３２６】
2021511299.tif 000333
【０９２３】
[00245]中間体（９’）（３．９７５ｋｇ、１１．２ｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（３５．８Ｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２８Ｌ、０．２７ｋｇ、２．２３ｍｏｌ、０．２当量）を、窒素の入口、熱電対、添加漏斗、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを有する１００Ｌジャケット付き反応容器中で混合した。スラリーを、７０〜８０℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（１．５５Ｌ、２．５５ｋｇ、１６．６ｍｏｌ、１．５当量）を、７０〜８０℃の反応温度を維持しながら、添加漏斗を介して、１時間にわたって投入した。混合物を、７５〜８０℃で最低４時間撹拌し、緑色の溶液を得た。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（（９’）：式ＶＩの面積／面積％＝０．４）。その後、混合物を、−５〜５℃に、１時間にわたって冷却した。水（１７．９Ｌ）を、−５〜５℃の反応温度を維持しながら、４０分にわたって、添加漏斗を介して投入した。生じたスラリーを、０〜５℃で、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリル（８．０Ｌ）および水（８．０Ｌ）の混合物で洗浄し、その後、水（８．０Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、一定重量になるまで、高真空下で、３５〜４５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式ＶＩを得た（４．０４ｋｇ、９７％の収率、ＨＰＬＣによる９９％の純度）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 6.83 - 6.87 (m, 1 H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).
実施例２：式ＩＡの調製
工程Ｉ）：２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１７）を用意するための、化合物（１６）のアミノ化。
【０９２４】
【化３２７】
2021511299.tif 000334
【０９２５】
[00246]水酸化アンモニウム（水中の２８〜３０％（ＮＨ３として）の溶液、１．７５Ｌ、２６．８ｍｏｌ、９．６当量）、およびメチルｔ−ブチルエーテル（１．７５Ｌ）を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた１０Ｌジャケット付き反応容器に投入した（注記：コンデンサ温度を、−２０℃とし、アンモニアガスおよび（１６）の両方の蒸発損失を最小限に抑えるように設定した）。２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（（１６）、５００ｇ、２．７８ｍｏｌ、１．０当量）を、２０〜３０℃の反応温度を維持しながら、勢いよく撹拌した反応混合物（３００ＲＰＭ）に、４０分にわたって投入した。混合物を、添加後に、２０〜３０℃で３時間撹拌した。混合物を分離させ、下部の水性層を、メチルｔ−ブチルエーテルで４回（４×１．７５Ｌ）抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して（２０℃以下のジャケット温度、およびｔｏｒｒ１００の真空）、体積を１．５Ｌにした。ｎ−ヘプタン（１．８Ｌ）を添加し、混合物を、減圧下で濃縮して（２０℃以下のジャケット温度、およびｔｏｒｒ１００の真空）、体積を１．５Ｌにした。スラリーを、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を、一定重量になるまで、フード内で、２０〜２５℃で、１０時間空気乾燥させて、白色の固体として中間体（１７）を用意した（３８３ｇ、７０％の収率、ＧＣによる９９％の純度）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.09 (s, 2 H).
工程ｖｉ）：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（式ＩＡ）を用意するための、式ＶＩおよび化合物（１７）のカップリング。
【０９２６】
【化３２８】
2021511299.tif 000335
【０９２７】
[00247]中間体、式ＶＩ（２．８０ｋｇ、７．４９ｍｏｌ、１．０当量）および（１７）（１．７６ｋｇ、８．９３ｍｏｌ、１．２当量）、ジメチルスルホキシド（５．６Ｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．３Ｌ、７．４６ｍｏｌ、１．０当量）を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた３０Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、１２５〜１３０℃に加熱し、１２５〜１３０℃で最低４時間保持した。反応を、ＨＰＬＣにより完了とした（式ＶＩ：式ＩＡの面積／面積％＝１．７）。反応混合物を、１５〜２５℃に冷却した。
【０９２８】
[00248]上の反応混合物を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた１００Ｌジャケット付き反応容器に移した。その後、トルエン（１１．２Ｌ）、ｎ−ヘプタン（２２．４ｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．６４Ｌ、３．６８ｍｏｌ、０．５当量）を、反応混合物に投入した。反応混合物を、４０〜５０℃に加熱した。水（４．２Ｌ）を、勢いよく撹拌した反応混合物（３００ＲＰＭ）に、４０〜５０℃で、２時間にわたって添加し、反応混合物を、４０〜５０℃で３０分撹拌し、種床（seed bed）を形成した。さらなる水（７．０Ｌ）を、勢いよく撹拌したスラリー（３００ＲＰＭ）に、４０〜５０℃で、２時間にわたって添加した。スラリーを、２０〜２５℃に１時間にわたって冷却し、２０〜２５℃で２０分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンおよびトルエンの予混合溶液（５．６Ｌ／２．８Ｌ）で洗浄し、その後、水およびメタノールの予混合溶液（５．６Ｌ／２．８Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、一定重量になるまで、真空下で、３５〜４５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式ＩＡを得た（４．０５ｋｇ、ＨＮＭＲによると７ｗｔ％のＤＭＳＯが夾雑、アッセイ調整された９４％の収率、ＨＰＬＣによる９８％の純度）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 - 7.37 (m, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 - 7.13 (m, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).
工程ＩＩ）：式ＩＡの化合物を調製するプロセス、または上記した第１３の特定の実施形態において、式ＩＡのより純粋な化合物を用意するため（工程Ａ’）、Ｂ’）、Ｃ’）、Ｄ’）、およびＥ’）に対応する）の、式ＩＡの化合物の再結晶
【０９２９】
【化３２９】
2021511299.tif 000336
【０９３０】
[00249]上で得た式ＩＡの化合物（第１の部分、４．７６ｋｇ、８．９１ｍｏｌ）、およびメタノール（１９．０Ｌ）を、３０Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、低速で撹拌し、大部分の固体が溶解するまで４０〜５０℃で加熱した。３０Ｌジャケット付き反応容器中の溶液を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して、１００Ｌジャケット付き反応容器へとインライン濾過した。メタノール（４．８Ｌ）を、３０Ｌジャケット付き反応容器をすすぐために使用し、すすぎ液を、１００Ｌジャケット付き反応容器に移した。
【０９３１】
[00250]上で得た式ＩＡの化合物（第２の部分、４．９６ｋｇ、９．２８ｍｏｌ）、およびメタノール（１９．９Ｌ）を、３０Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、低速で撹拌し、大部分の固体が溶解するまで４０〜５０℃で加熱した。３０Ｌジャケット付き反応容器中の溶液を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して、１００Ｌジャケット付き反応容器へとインライン濾過した。メタノール（５．０Ｌ）を、３０Ｌジャケット付き反応容器をすすぐために使用し、すすぎ液を、１００Ｌジャケット付き反応容器に移した。
【０９３２】
[00251]メタノール（１２．０Ｌ）を、体積が約６８．０Ｌになるように、１００Ｌジャケット付き反応容器に添加した。その後、反応混合物を、５５〜６５℃に加熱し、水（２９．２Ｌ）を、５０〜６０℃のバッチ温度を維持しながら、１時間３０分にわたって投入した。生じたスラリーを、２０〜２５℃に２時間にわたって冷却し、２０〜２５℃で１時間保持した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の予混合溶液（１９．５Ｌ／１９．５Ｌ）で洗浄した。その後、濾過ケーキを、真空下で、４０〜５０℃で、２４時間乾燥させて、白色の固体として式ＩＡの化合物を得た（８．９３ｋｇ、９２％の収率、ＨＰＬＣによる９９％の純度）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 - 7.37 (m, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 - 7.13 (m, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).
式ＩＡの化合物の結晶形態Ａの特性決定
[00252]上記した手順に従って調製した式ＩＡの化合物の結晶度を、ＸＲＰＤにより決定した。ＸＰＲＤパターンを、図１に提供する。
【０９３３】
[00253]示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による融解範囲も決定した。ＤＳＣ分析は、１０℃／分の速度で最大３００℃に温度を増加させて、密閉パン中で実施した。ＤＳＣプロファイルは図２に示され、１６３．１℃の融点を示す。
【０９３４】
実施例３：式ＩＤの化合物の調製
工程Ａ）：ラセミ混合物、２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１１）を用意するための、化合物（１０）のシアノ化。
【０９３５】
【化３３０】
2021511299.tif 000337
【０９３６】
[00254]トリメチルシランカルボニトリル（３．４１ｋｇ、３４．４ｍｍｏｌ、０．９７当量）およびトリエチルアミン（０．１００Ｌ、０．０７３ｋｇ、０．７２ｍｏｌ、０．０２当量）を、３０Ｌジャケット付き反応器中で混合した。混合物を、１０〜１５℃に冷却した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（（１０）、６．７４ｋｇ、３５．３ｍｏｌ、１．０当量）を、０〜２０℃の反応温度を維持しながら、添加漏斗を介して、１時間４０分にわたって投入した。反応混合物を、２０〜２５℃で１時間撹拌した。反応試料の１Ｈ−ＮＭＲが、反応が完了したことを示し（１０）：（１１）の面積：面積％＝＜１）、高密度な油状物として中間体（１１）を得た。この中間体（１１）（ラセミ混合物）を、次の工程で直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H).
工程Ｂ）：ラセミ混合物、２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１２）を用意するための、ニトリルラセミ混合物のアミドへの（１１）の転化。
【０９３７】
【化３３１】
2021511299.tif 000338
【０９３８】
[00255]濃硫酸（８．６Ｌ、１５８ｍｏｌ、４．５当量）を、１００Ｌジャケット付き反応器中で撹拌した。硫酸を、４０〜４５℃に加熱し、その後、上の中間体（１１）（ラセミ）を、７５℃未満の温度を維持しながら、添加漏斗を介して、１時間にわたって添加した。反応混合物を、６５〜７５℃で２時間撹拌し、その後、２０〜２５℃に冷却させた。反応混合物をさらに、−１５〜−５℃に冷却し、−１５〜−５℃の間の温度を維持しながら、酢酸エチル（４０．４Ｌ）で、添加漏斗を介して、２時間にわたって希釈した（非常に発熱性である）。水（３３．７Ｌ）を、−１５〜−５℃の間の温度を維持しながら、添加漏斗を介して１時間３０分にわたって添加した（非常に発熱性である）。反応混合物を加温し、０〜５℃で保持した。層を分離し、１５％塩化ナトリウム水溶液（２０Ｌ）を、有機層に添加した後に、５〜２０℃の間の温度を維持しながら、５分にわたって、２０％重炭酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を、１５％塩化ナトリウム水溶液（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を、インライン濾過器により、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して、２０Ｌ  ｒｏｔａｖａｐｏｒに移し、これ以上の蒸留物が観察されなくなるまで、減圧下で濃縮して、１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づく７７ｗｔ％の中間体（１２）（ラセミ）有する１０．０ｋｇの粗製の中間体（１２）（ラセミ）を淡黄色の油状物として得た。この油状物を、メタノール（６．７Ｌ）に溶解し、濃縮して、９．１３ｋｇの中間体（１２）（ラセミ）を得た。（７．７３ｋｇの調整重量）。この油状物を、次の工程で直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H).
工程Ｃ）：ラセミ混合物、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１３）を用意するための、ラセミ混合物（１２）のアミノ化。
【０９３９】
【化３３２】
2021511299.tif 000339
【０９４０】
[00256]メタノール中の７Ｎのアンモニア（５７．５Ｌ、４０３ｍｏｌ、１２．３当量）を、１００Ｌ反応器中で撹拌した。溶液を、−１０〜１０℃に冷却した。その後、上の得た中間体（１２）（ラセミ、７．７３ｋｇ、３２．８ｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を介して、３分にわたって添加した。反応混合物を、２０〜３０℃に１時間にわたって加温し、この温度で１６時間保持した。反応混合物を、０〜１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（５．８Ｌ、５．４Ｍ、３１．３ｍｏｌ、０．９５当量）を、２分にわたって添加した。その後、反応混合物を４等分に分割し、処理した。各部分を、減圧下で７．７Ｌの体積になるまで濃縮し、酢酸エチル（１１．６Ｌ）を連続的に投入する一方で、蒸留して、メタノールを、スラリーとして７．７Ｌの体積になるまで共沸除去した。このプロセスを、残りの３つの部分に対して繰り返した。４つの部分の酢酸エチルスラリーのすべてを、１００Ｌジャケット付き反応器に移し、さらなる酢酸エチルを、体積が７４Ｌになるように添加した。水（７．７Ｌ）を添加し、反応混合物を、２０〜３０分間勢いよく撹拌し、その後、最低１２時間にわたって分離させた。
【０９４１】
[00257]その後、酢酸エチル層を４等分に分割し、処理した。各部分を、減圧下で７．７Ｌの体積まで濃縮した。このプロセスを、残りの３つの部分に対して繰り返した。４つの部分のすべてを、１００Ｌジャケット付き反応器に移し、酢酸エチルを、体積が４６．４Ｌになるように添加した。反応混合物を、５５〜６０℃に加熱し、ヘプタン（３８．７Ｌ）を、５０℃以上の温度を維持しながら、５０分にわたって添加した。生じたスラリーを、２０〜２５℃に２時間にわたって冷却し、その後、２０〜２５℃で１時間３０分保持し、４５．７２ｃｍ（１８インチ）のブフナー漏斗で濾過した。酢酸エチル（３．９Ｌ）およびヘプタン（７．７Ｌ）を、反応器に投入し、混合物を、２分間撹拌し、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。湿ったケーキを、濾過器で２時間乾燥させ、その後、真空下で、２５〜３０℃で、３６時間、一定重量になるまで乾燥させ、灰白色の固体（３．２１ｋｇ、５３％の収率）として、中間体（１３）（ラセミ）を得た。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J= 13.58 Hz, 1H).
工程Ｄ）：（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（２０）のＤリンゴ酸塩（１４）としての、ラセミ混合物（１３）のキラル分割。
【０９４２】
【化３３３】
2021511299.tif 000340
【０９４３】
[00258]中間体（１３）（ラセミ）（２．０ｋｇ、１１．６ｍｏｌ、１．０当量）およびアセトン（１０．０Ｌ）を、メカニカルスターラー、添加漏斗、およびデジタル温度計を備えた２２Ｌ丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、低速で、２０〜２５℃で撹拌して、溶液を得た。
【０９４４】
[00259]個別に、Ｄ）−（＋）−リンゴ酸（１．５６ｋｇ、１１．６ｍｏｌ、１．０当量）およびアセトン（３０Ｌ）を、１００Ｌジャケット付き反応器中で撹拌した。反応溶液を、３３〜３８℃の間に加熱した。その後、アセトン中の上の中間体（１３）溶液の２０％を、１００Ｌジャケット付き反応器に一度に投入し、アセトン（２０ｍＬ）中の中間体（１４）（０．５２ｇ）のスラリーを種として投入した。その後、アセトン中の（１３）溶液の残りの８０％を、１００Ｌジャケット付き反応器に、３３〜３８℃の反応温度を維持しながら、最低１時間にわたって投入した。反応混合物を、２８〜３２℃に均一に、最低２時間にわたって冷却し、２８〜３２℃で最低１２時間撹拌した。生じたスラリーを２８〜３２℃で濾過し、濾過ケーキを、アセトン（１６．０Ｌ）で洗浄した（注記：濾過ケーキを、濾過の最初に乾燥していなかったことを確認するために取った）。その後、濾過ケーキを、一定重量になるまで、真空下で、３０℃で、８時間乾燥させて、灰白色の固体として塩（１４）を得た（１．５３ｋｇ、３８％の収率、キラルＧＣによるＲＲ：ＳＲ＝９７：３）。1H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d, J= 13.58 Hz, 1H); 3.40 - 3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d, J= 15.87 Hz, 1H); 2.53 - 2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).
工程Ｅ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（式ＩＤ）を用意するための、式ＶＩおよびリンゴ酸塩（１４）のカップリング。
【０９４５】
【化３３４】
2021511299.tif 000341
【０９４６】
[00260]（Ｄ）−リンゴ酸塩（１４）（０．８１ｋｇ、２．３４ｍｏｌ、１．２５当量）、および水（０．９８Ｌ）を、３０Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を低速で撹拌し、ジャケットを６５〜７０℃に加熱し、この温度で３０分間保持した。反応間に生成されたアセトンを、穏やかに真空を適用することにより除去した。反応混合物を、２０〜４０℃に冷却し、式ＶＩ（０．７０ｋｇ、１．８７ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（９．８Ｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．８２Ｌ、４．７１ｍｏｌ、２．５当量）を投入した。反応混合物を、８８〜９３℃に、２時間にわたって加熱し、８８〜９３℃で２０時間保持した。反応を、ＨＰＬＣにより完了とした（式ＶＩ：式ＩＤの面積／面積％＝０．５）。その後、混合物を、５０〜６０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１．９６Ｌ、１１．３ｍｏｌ、６．０当量）の別の部分を投入した後に、水（４．９Ｌ）を、１５分にわたって、５０〜６０℃で投入した。反応混合物を、１５分間、５０〜６０℃で撹拌し、種床を形成した。水（７．０Ｌ）を、添加漏斗を介して、５０〜６０℃で、３０分にわたって添加し、混合物を、５０〜６０℃で、３０分間保持した。生じたスラリーを、５０〜６０℃で濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の予混合溶液（３．５Ｌ／３．５Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、一定重量になるまで、真空下で、５０℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式ＩＤを得た（０．８３ｋｇ、８７％の収率）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).
工程Ｆ）：（Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１５Ａ）のＨＣｌ塩（１５）を用意するための、オキサゾリジン塩リンゴ酸塩（１４）の加水分解。
【０９４７】
【化３３５】
2021511299.tif 000342
【０９４８】
[00261]リンゴ酸塩（１４）（１．５３ｋｇ、４．４２ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１２．３Ｌ）を、１００Ｌジャケット付き反応器中で撹拌した。スラリーを、２０〜２５℃で、５分間撹拌した。濃ＨＣｌ（３７ｗｔ％、０．４１Ｌ、４．９２ｍｏｌ、１．１当量）を、１００Ｌジャケット付き反応器に、一度に投入した。反応混合物を、２０〜３０℃で、最低１時間撹拌した。スラリーを、０〜５℃に１時間にわたって冷却し、０〜５℃で１時間保持した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３．１Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを、一定重量になるまで、高真空下で、４５〜５５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体としてＨＣｌ塩（１５）を得た（０．８３ｋｇ、９０％の収率、キラルＧＣによるＲ：Ｓ＝９７．７：２．３）。1H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.50 (d, J=13.73 Hz, 1 H); 3.67 (d, J=13.73 Hz, 1 H).
大規模工程ｖｉ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（式ＩＤ）を用意するための、式ＶＩおよびＨＣｌ塩（１５）のカップリング。
【０９４９】
【化３３６】
2021511299.tif 000343
【０９５０】
[00262]式ＶＩ（１．０２ｋｇ、２．７３ｍｏｌ、１．０当量）、塩（１５）（０．６８５ｋｇ、３．２８ｍｏｌ、１．２当量）、ジメチルスルホキシド（４．１Ｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．２９Ｌ、７．４１ｍｏｌ、２．７当量）を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた３０Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、９９〜１０３℃に加熱し、９９〜１０３℃で最低４時間保持した。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（式ＶＩ：式ＩＤの面積：面積％＝０．６）。反応混合物を、５０〜５５℃に冷却し、その後、メタノール（４．１Ｌ）を、一度に投入した。水（２．７Ｌ）を、反応混合物に、５０〜５５℃で、３０分にわたって添加し、反応混合物を、５０〜５５℃で１５分撹拌し、種床を形成した。さらなる水（５．５Ｌ）を、５０〜５５℃で、３０分にわたって添加し、スラリーを、５０〜５５℃で、３０分間保持した。その後、スラリーを、２０〜２５℃に１時間にわたって冷却し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の予混合溶液（１０．２Ｌ／１０．２Ｌ）で洗浄した。その後、濾過ケーキを、一定重量になるまで、真空下で、４５〜５５℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式ＩＤの化合物を得た（１．２９ｋｇ、９３％の収率、ＨＰＬＣによる１００％の純度、キラルＨＰＬＣによるＲ：Ｓ＝９９．２：０．８）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).
Ｋｇ規模の工程ｖｉ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（式ＩＤ）を用意するための、式ＶＩおよびＨＣｌ塩（１５）のカップリング。
【０９５１】
[00263]式ＶＩ（５３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１５）（１２．３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジメチルスルホキシド（４０．０ｍＬ）、およびヒューニッヒ塩基（２１．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、３．１当量）を、窒素の入口−出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッドスターラーを備えた５００ｍＬジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、１００〜１０５℃に加熱し、１００〜１０５℃で最低４時間保持した。反応を、ＨＰＬＣの方法Ａにより完了とした（式ＶＩ：式ＩＤの面積：面積％＝１．０）。反応混合物を、５８〜６３℃に冷却し、その後、メタノール（１６０ｍＬ）を、反応混合物に、一度に投入した。水（６０ｍＬ）を、反応混合物に、５８〜６３℃で、３０分にわたって添加し、反応混合物を、５８〜６３℃で１５分撹拌し、種床を形成した。さらなる水（１４０ｍＬ）を、５８〜６３℃で、３０分にわたって添加し、スラリーを、５８〜６３℃で、３０分間保持した。その後、スラリーを、３０〜３５℃に２時間にわたって冷却し、３０〜３５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の予混合溶液（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキを、一定重量になるまで、真空下で、７０〜８０℃で、１６時間乾燥させて、灰白色の固体として式ＩＤを得た（２６．３ｇ、９６％の収率、ＨＰＬＣによる９９．３％の純度）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).
工程Ｇ）：式ＩＤの化合物を調製するプロセス、または第１８の特定の実施形態において、式ＩＤの化合物の多形形態Ｂを用意するため（工程Ａ”）、Ｂ”）、Ｃ”）、Ｄ”）、およびＥ”）に対応する）の、式ＩＤの化合物の再結晶
【０９５２】
【化３３７】
2021511299.tif 000344
【０９５３】
[00264]上で得た式ＩＤ（２５．７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３８６ｍＬ）、および水（６８ｍＬ）を、１Ｌジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を、低速で撹拌し、大部分の固体が溶解するまで７０〜７５℃で加熱した。１Ｌジャケット付き反応容器中の溶液を、ガス分散チューブ（粗いフリット）を介して、別の１Ｌジャケット付き反応容器へとインライン濾過した。その後、反応混合物を、７０〜７５℃に加熱して、溶液を得て、水（３１８ｍＬ）を、６５℃超のバッチ温度を維持しながら、３０分にわたって投入した。生じたスラリーを、６５〜７２℃で、１時間撹拌し、０〜５℃に、最低２時間にわたって冷却し、０〜５℃で、最低１時間保持した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、アセトニトリルおよび水の予混合溶液（１２５ｍＬ／１２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、真空下で、８０〜９５℃で、最低２０時間乾燥させて、白色の固体として式ＩＤ、形態Ｂを得た（２２．７ｇ、８８％の収率）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).
式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂの特性決定
[00265]式ＩＤの形態Ｂの結晶度を、ＸＲＰＤにより分析した。形態Ｂは、図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃに示されているようなＸＲＰＤパターンにより特性決定される。
【０９５４】
[00266]一実施形態では、形態Ｂは、１８．８〜１９．１°２θの、ＸＲＰＤスペクトル中の１つまたは複数のピークにより特性決定される。
[00267]別の実施形態では、形態Ｂは：８．８、１６．４、１７．２、１８．８〜１９．１、２０．１、および２１．１〜２１．６°２θから選択される、ＸＲＰＤスペクトル中の１つまたは複数のピークにより特性決定される。
【０９５５】
[00268]別の実施形態では、形態Ｂは：８．８、１０．６、１２．６〜１３．０、１４．６、１６．４、１７．２、１８．８〜１９．１、２０．１、２１．１〜２１．６、２４．５、２５．３、２７．０〜２７．５、２８．９、２９．８、および３０．５°２θから選択される、ＸＲＰＤスペクトル中の１つまたは複数のピークにより特性決定される。
【０９５６】
[00269]いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図３Ｃに示されているものと実質的に類似するＸＲＰＤスペクトルにより特性決定される。
[00270]他の実施形態では、形態Ｂは：８．９（７６．５５％の相対強度）、１７．４（５７．６７％）、１９．１（１００．００％）、および２５．５（５２．２６）°２θから選択される、ＸＲＰＤスペクトル中の１つまたは複数のピークにより特性決定される。
【０９５７】
[00271]他の実施形態では、形態Ｂは：７．０（４４．４４％の相対強度）、８．９（７６．５５％）、１７．４（５７．６７％）、１９．１（１００．００％）、２０．３（４９．７８％）、２１．８（３６．１６％）、および２５．５（５２．２６）°２θから選択される、ＸＲＰＤスペクトル中の１つまたは複数のピークにより特性決定される。
【０９５８】
[00272]他の実施形態では、形態Ｂは、４０℃〜７５％の相対湿度の安定条件下で１４カ月間保存した場合の本質的に不変のＸＲＰＤトレースを示すことにより特性分析される。それらの条件下での保存前後の形態ＢのＸＲＰＤトレースは、図３Ｂに示される。
【０９５９】
実施例４
化合物（４’）の大規模合成
【０９６０】
【化３３８】
2021511299.tif 000345
【０９６１】
[00273]２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（６）：
[00274]２，４−ジブロモ−５−フルオロピリミジン（５）（４４．９ｋｇ、１７５．４ｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１９９ｋｇ）を、反応器へと、２０〜３０℃に、Ｎ２下で添加した。その後、混合物を、化合物（５）が完全に溶解するまで、２０〜３０℃で、０．５〜１時間撹拌し、−１５〜−５℃に冷却した（注記：化合物（５）は、５℃未満で沈殿することがある）。ナトリウムメトキシド溶液（３５．０ｋｇ、１９２．９ｍｏｌ、１．１当量）を、−１５〜−１０℃の間の内部温度を維持しながら、反応混合物に、７時間にわたって滴下した。（注記：反応は発熱性である。温度は、ビスメトキシ副生成物を最小限に抑えるように−１０℃未満に保つべきである）。添加後、次いでメタノール（２２．６ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、その後反応が完了するまで、−１５〜−５℃で、１〜２時間撹拌した（注記：温度は、ＩＰＣ操作の間、−１０℃未満に保つべきである）。反応混合物を、１０分にわたって、−１５〜−５℃で、２ＭのＨＣｌ溶液（１０ｋｇ）を添加することによりクエンチした（注記：ｐＨは３〜４であるように調整されるべきである）。水（１３０ｋｇ）を、反応混合物（ｐＨ＝約６）に添加し、その後、溶液を、１０〜３０分間、−１５〜−５℃で撹拌し、２０〜３０℃に加温した。反応溶液を、大部分のメタノールが蒸留されるまで、真空下で濃縮した（注記：ジャケット温度を３０℃未満で保った）。生じた残基を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３５０ｋｇ）で抽出し、静置し、分離し、水層を除去した。その後、有機層を、水性層のｐＨが約７となるまで、水（２×２００ｋｇ）で２回洗浄した。残った有機層（ＭＴＢＥ）を、真空下で、５〜６体積まで、３０℃未満で濃縮した。追加のＭＴＢＥ（１５０ｋｇ）を添加し、５〜６体積まで蒸留して、化合物（６）／ＭＴＢＥ溶液の含水率（ＫＦ分析による）を０．５％未満に制御した。（注記：ジャケット温度を、３０℃未満で保った）。生じた溶液を、これ以上精製することなく、次の工程に直接移した（telescoped）。
【０９６２】
[00275]５−フルオロ−４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（７）：
[00276]トリエチルアミン（３５．２ｋｇ、３４７．８ｍｏｌ、１．９８当量）を、化合物（６）／ＭＴＢＥ溶液へと添加し、その後、混合溶液を、０．５〜１時間、２０〜３０℃で窒素をバブリングすることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３２ｋｇ、０．４５５ｍｏｌ、０．００２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）（０．１７ｋｇ、０．８９２ｍｏｌ、０．００５当量）を、Ｎ２下で混合物に添加し、その後、３０分間撹拌した。エチニルトリメチルシラン（２１．０ｋｇ、２１３．８ｍｏｌ、１．２当量）を、２０〜３０℃の内部温度を維持しながら、３〜４時間にわたって、反応混合物へとゆっくり添加した（注記：反応はわずかに発熱性であった）。反応が完了するまで、混合物を、２０〜３０℃で、１５〜２０時間撹拌した（注記：ＩＰＣ対照：残っている０．５％未満の化合物（６））。反応混合物を、１０分にわたって、２０〜２５℃で、２ＭのＨＣｌ溶液（１２６ｋｇ）を添加することによりクエンチした（注記：ｐＨは１〜２であるように調整されるべきである）。反応溶液を、３０分間撹拌し、静置し、分離し、水性層を除去した。また、有機層を、第１に水（１×２０２ｋｇ）で洗浄し、その後、１０％Ｎ−アセチル−システイン溶液（１×２５８ｋｇ）、７％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２４８ｋｇ）、最後に１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１×１７８ｋｇ）で洗浄した。有機層を、ＣＵＮＯ循環（３Ｍ  ＣＵＮＯ炭素濾過システムを用いる）で１８時間処理して、パラジウム不純物を除去し、その後、次いでＭＴＢＥ（１５０ｋｇ）で洗浄した。残った有機層（ＭＴＢＥ）を、３０℃未満で、３〜４体積まで、真空下で濃縮した。また、メタノール（２８０ｋｇ）を添加し、その後、３０℃未満で、３〜４体積まで蒸留した。生じた溶液を、これ以上精製することなく、次の工程のために直接使用した。
【０９６３】
[00277]２−エチニル−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（２）：
[00278]フッ化カリウム（２４４ｇ、４．２ｍｏｌ、０．０２３当量）を、化合物／メタノール（７）溶液へと、Ｎ２下で添加し、その後、混合物を、反応が完了するまで、１〜２時間、２０〜３０℃で撹拌した（注記：ＩＰＣ対照：０．５％未満の残った化合物（７））。反応混合物を、水（１８０ｋｇ）を、１０分にわたって、２０〜３０℃で添加することにより、クエンチした（注記：クエンチはわずかに発熱性である）。反応混合物を、大部分のメタノールが蒸留されるまで、真空下で３〜５体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度は、３０℃未満で保つべきである）。その後、ＭＴＢＥ（２５０ｋｇ）を、混合物へと添加し、１時間撹拌して、静置し、分離した。有機質層を維持し、水層をＭＴＢＥ（８０ｋｇ）で再抽出し、静置し、分離し、水層を破棄した。合わせた有機層を、水（１×１００ｋｇ）で洗浄し、その後、生じた有機層を、真空下で３〜４体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度は、３０℃未満で保つべきである）。メチルシクロヘキサン（２００ｋｇ）を添加し、その後、３０℃未満で、３〜４体積まで蒸留した。生じた溶液を、０〜５℃に冷却し、３時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、予冷したメチルシクロヘキサン（６０ｋｇ）で洗浄した。単離した湿ったケーキを、真空下で、２０〜３０℃で、２４〜４８時間乾燥させて、灰白色の固体（２０．１ｋｇ、８３％の収率、ＨＰＬＣ純度＝９９．８％、分析＝９７．８％）として表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.00 (d, J=0.86 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 8.22 (d, J=2.69 Hz, 1 H).
[00279]（Ｅ）−３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（イソオキサゾール−３−イル）−３−（メトキシ（メチル）アミノ）プロパ−２−エン−１−オン（４’）：
[00280]化合物（２）（２０．０ｋｇ、１２８．６ｍｏｌ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０８ｋｇ）を、反応器（Ｒ１）へと、２０〜３０℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を、化合物（２）が完全に溶解するまで撹拌し、２０〜３０℃で、０．５〜１時間撹拌し、その後、−９０〜−７５℃に冷却した（注記：化合物（２）が、低温で沈殿することがある）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液２．５Ｍ（３９．０ｋｇ、１３９．２ｍｏｌ、１．０８当量）を、−８５℃未満の内部温度を維持しながら、反応混合物に、１１時間にわたって滴下した。（注記：反応は発熱性であった。温度は、重合副生成物を最小限に抑えるために、−７５℃未満で保つべきである。灰白色の粘質の懸濁液が、添加中に観察された。）添加後、次いでメタノール（１８ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、−８５℃で２時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（５）（２２．８ｋｇ、１４６．０ｍｏｌ、１．１当量）を、−８０℃未満の内部温度を維持しながら、反応懸濁液に、添加漏斗を介して、３時間にわたって投入した。（注記：反応はわずかに発熱性であった。また、灰白色の懸濁液は、茶色の懸濁液へと徐々に変化した。）添加後、次いでメタノール（１８ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、−７０〜−６０℃に１時間にわたって加温し、その後、−７０〜−６０℃で１．５時間撹拌した。一方で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．９ｋｇ、３９．９ｍｏｌ、０．３当量）、氷酢酸（８．０ｋｇ、１３３．２ｍｏｌ、１．０３当量）、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１９０ｋｇ）を、別の反応器（Ｒ２）へと添加した。反応混合物を、２０〜３０℃で０．５〜１時間撹拌して溶液を得て、０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃で、０．５〜６時間撹拌した。反応混合物を、１０℃未満の内部温度を維持しながら、Ｒ１から、Ｒ２中の勢いよく撹拌された酸性溶液へと、１０〜６０分にわたって移した。移した後、次いでＥｔＯＡｃ（９２ｋｇ）で洗浄して、その後、Ｒ１をすすぎ、Ｒ２と合わせた。その後、７％重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｋｇ）を、Ｒ２中の反応混合物に添加し、混合物を、２０〜３０℃に加温し、その後、２０〜３０℃で０．５〜１時間撹拌した。（注記：反応を、反応混合物をアセトニトリル／水へとクエンチすることによりモニタリングし、ＩＰＣを報告した）。２層の層を分離し、水性層を廃棄した。有機層を、１０％硫酸ナトリウム溶液（２×１３０ｋｇ）で２度洗浄し、その後、セライトを通して濾過した後、次いでＥｔＯＡｃ（５７ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で３〜４の体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度を４０℃未満で保つべきである）。メタノール（１７０ｋｇ）を添加し、その後、３〜５体積まで４０℃未満で蒸留した。生じた溶液を、６０〜７０℃に加温し、０．５〜１時間撹拌し、その後、８〜９時間にわたって、０〜５℃に徐々に冷却した。反応スラリーを、０〜５℃で、さらに５〜８時間撹拌し、その後、濾過し、濾過ケーキを、予冷したメタノールですすいだ。単離した湿ったケーキを、真空下で、３０〜４０℃で、２４〜４８時間乾燥させて、灰白色の固体（２８．９５ｋｇ、７３％の収率、ＨＰＬＣ純度＝９９．５％、分析＝９８．７％）として表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.03 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.55 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.69 Hz, 1 H).
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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