(57)【要約】補体Ｄ因子の阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を作製するための化合物、使用方法、及びプロセスが提供される。本明細書に記載の阻害剤は、Ｄ因子を標的とし、補体カスケードを阻害または調節する。本明細書に記載のＤ因子の阻害剤は、補体の過剰な活性化を低減する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化３２２９】
2021536510.tif 003271
（Ｉ）   
【化３２３０】
2021536510.tif 003272
（ＩＩ）
【化３２３１】
2021536510.tif 003273
（ＩＩＩ）
【化３２３２】
2021536510.tif 003274
（Ｖ）  
【化３２３３】
2021536510.tif 003275
（ＶＩ）
【化３２３４】
2021536510.tif 003276
（ＶＩＩ） ａｎｄ 
【化３２３５】
2021536510.tif 003277
（ＶＩＩＩ）
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ａ１は：
【化３２３６】
2021536510.tif 003278
及び
【化３２３７】
2021536510.tif 003279
から選択され；
Ａ２は：
【化３２３８】
2021536510.tif 003280
及び
【化３２３９】
2021536510.tif 003281
から選択され；
Ａ４は：
【化３２４０】
2021536510.tif 003282
、
【化３２４１】
2021536510.tif 003283
、
【化３２４２】
2021536510.tif 003284
、
【化３２４３】
2021536510.tif 003285
、
【化３２４４】
2021536510.tif 003286
、及び
【化３２４５】
2021536510.tif 003287
から選択され；
Ｂ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式もしくは二環式の炭素環であり；Ｂ１の各々は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３または４置換基で置換されており；
Ｂ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式もしくは二環式の炭素環であり；ここでＢ２は、２つの独立した位置で、Ｌ１及びＸ１０の両方に直接結合され；かつここで、Ｂ２の各々は必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ，シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｂ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式または二環式の炭素環であり；前記Ｂ３は、３つの独立した位置でＬ１、Ｘ９及びＸ１０に結合されており；
かつ、ここでＢ３の各々は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されており；
Ｃ１は
【化３２４６】
2021536510.tif 003288
または
【化３２４７】
2021536510.tif 003289
であり；
Ｃ２は：
【化３２４８】
2021536510.tif 003290
、
【化３２４９】
2021536510.tif 003291
、
【化３２５０】
2021536510.tif 003292
、
【化３２５１】
2021536510.tif 003293
及び
【化３２５２】
2021536510.tif 003294
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、式中Ｘ１は、Ｌ２に対して直接結合されており；
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ２は、直接Ｌ１に結合しており；
Ｑ１は、Ｃ（Ｒ１）であり、式中Ｑ１は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｎ（Ｒ９）またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｑ５は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中Ｑ５は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ６は、Ｃ（Ｒ３）であり、式中、Ｑ６は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’は、独立して、出現ごとに水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成するか；
またはＲ２及びＲ３は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成するか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって二重結合を形成するか；
またはＲ２及びＲ３は、一緒になって二重結合を形成するか；
Ｃ３は 
【化３２５３】
2021536510.tif 003295
であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のうちの１つは、Ｘ９に対する直接結合で置き換えられ、かつここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のうちの１つは、Ｘ１０に対する直接結合で置き換えられているか；
またはＣ３はＣ４であり；
Ｃ４は、
【化３２５４】
2021536510.tif 003296
であり、式中、Ｃ４は直接Ｘ９、Ｘ１０、Ｌ１、及びＬ２に結合されており、ここでＸ９及び／もしくはＸ１０は直接Ｃ４に結合され得るか、またはＸ９及び／もしくはＸ１０は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、もしくはＲ３’の環化から生じる環に結合され得；
Ｌ１は、
【化３２５５】
2021536510.tif 003297
であり；
各Ｒ１８は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｍが、０、１、２、または３であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ５は、Ｌ３及びＬ４から選択され；
Ｌ３は、
【化３２５６】
2021536510.tif 003298
であり；
Ｌ４は、
【化３２５７】
2021536510.tif 003299
であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）−、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｘ９及びＸ１０は独立して、アルキレン、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）２−、アルケニレン、アルキニレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３２の二価状態、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｘ１１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ１２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ１４であり；
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、及びＸ１４のうち２つ以下はＮであり；
Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、及びＸ１０に直接結合された炭素から選択され、ここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうちの１つ及び１つだけは、Ｘ１０に直接結合された炭素であり；
Ｘ１０１は、−ＣＲ５２ａＲ５２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルケニレン、アルキニレン、複素環、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロアルケニレン、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０６、Ｘ１０７、及びＸ１０８は、各々独立して、結合、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルケニレン、アルキニレン、複素環、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロアルケニレン、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ１６、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、出現ごとに水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、−（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、−ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、及びＲ３２から選択され、各々のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ以外、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２または３つのヘテロ原子を含む４〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ２４Ｒ２５ａ及び
−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ１６は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され；
Ｒ１９は、出現ごとに水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、及び−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は一緒になって、炭素環または複素環式環を形成し得；
Ｒ２４及びＲ２５ａは、それらが結合される窒素と一緒になって４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、または縮合したスピロ、または環架橋を有する６〜１０員の二環式複素環式基を形成し；
Ｒ３２は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、部分不飽和複素環、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ９Ｒ１６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２３ｂ、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ７５Ｒ７５から選択され、ここで各Ｒ３２は必要に応じて、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２１、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ２５ａ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５ａ、及び−（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２３ｂは独立して、出現ごとにヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ連結アミノ酸及びＮ連結アミノ酸エステルから選択され；
各Ｒ５２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択されるか；
または、２つのＲ５２基は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の炭素環または３〜６員の複素環スピロ環を形成し得るか；
または、同じ炭素上の２つのＲ５２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、オキソもしくはアルケン基を形成し得；
Ｒ５２ａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、−（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルコキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか；
または、Ｒ５２ａ及びＲ５２は一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の炭素環スピロ環もしくは３〜６員の複素環スピロ環を形成し得るか；
または、Ｒ５２ａ及びＲ５２は一緒になって、オキソまたはアルケニル基を形成し；
Ｒ７５は独立して、出現ごとにヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）、及び−ＮＲ９Ｒ１６から選択され；
Ｙ９は、Ｘ９及びＺ９から選択され；
Ｙ１０は、Ｘ１０及びＺ１０から選択され；
Ｚ９は−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚ１０は−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；かつ
式ＩＩＩの化合物については、以下の少なくとも１つが当てはまる：
Ｌ５は、Ｌ４であり；
Ｙ９は、Ｚ９であり；
Ｙ１０は、Ｚ１０であるか；または
Ｃ１は
【化３２５８】
2021536510.tif 003300
である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化３２５９】
2021536510.tif 003301
及び 
【化３２６０】
2021536510.tif 003302
；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり；
式中：
Ａ３は：
【化３２６１】
2021536510.tif 003303
及び
【化３２６２】
2021536510.tif 003304
から選択され；式中、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、Ｘ９に直接結合された炭素、及びＸ１０に直接結合された炭素から選択され、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうち１つ及び１つだけが、Ｘ９に直接結合された炭素であり、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうち１つ及び１つだけが、Ｘ１０に直接結合された炭素であり、かつここでＸ９及びＸ１０が、Ｌ３に連結されており；
Ａ５は
【化３２６３】
2021536510.tif 003305
及び
【化３２６４】
2021536510.tif 003306
から選択され；
Ｃ１は
【化３２６５】
2021536510.tif 003307
または
【化３２６６】
2021536510.tif 003308
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ１が、Ｌ２に対して直接結合されており；
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ２が、直接Ｌ１に結合されており；
Ｑ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｎ（Ｒ９）またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’は、独立して、出現ごとに水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、及び
Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成し；
またはＲ２及びＲ３は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成し；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって二重結合を形成するか；
またはＲ２及びＲ３は、一緒になって二重結合を形成するか；
Ｘ１１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ２１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ２２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２４は、ＮまたはＣＲ１４であり；
ここで、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、及びＸ２４のうち２つ以下はＮであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ１６、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、出現ごとに水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、−（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、−ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、及びＲ３２から選択され、各々のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ以外、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２または３つのヘテロ原子を含む４〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１５が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ９、及び−ＮＲ２４Ｒ２５ａ及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ１６は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され；
Ｒ１９は、出現ごとに水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、及び−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は一緒になって、炭素環または複素環式環を形成し得；
Ｒ２４及びＲ２５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基、または縮合した６−１０−員二環式複素環式基、スピロ、または環架橋を形成し；
Ｒ３２は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、部分不飽和複素環、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ９Ｒ１６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２３ｂ、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ７５Ｒ７５から独立して選択され、ここで各Ｒ３２は必要に応じて、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環、及び５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２１、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ２５ａ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５ａ、及び−（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２３ｂは独立して、出現ごとにヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ連結アミノ酸またはＮ連結アミノ酸エステルから選択され；
各Ｒ５２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択されるか；
または、２つのＲ５２基は一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の炭素環もしくは３〜６員の複素環スピロ環を形成し得るか；
または、同じ炭素上の２つのＲ５２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、オキソもしくはアルケン基を形成し得；
Ｒ７５は独立して、出現ごとにヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）、及び−ＮＲ９Ｒ１６から選択され；
Ｌ３は、
【化３２６７】
2021536510.tif 003309
であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立して結合、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）−、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｘ９及びＸ１０は独立して、アルキレン、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、アルケニレン、アルキニレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３２の二価状態、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｂ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式もしくは二環式の炭素環であり；Ｂ１の各々は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ，シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３または４置換基で置換されており；
Ｌ１は、
【化３２６８】
2021536510.tif 003310
であり；
各Ｒ１８は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、または３であり；かつ
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、または４つの基で必要に応じて置換されている２−ピリジンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ１が、
【化３２６９】
2021536510.tif 003311
【化３２７０】
2021536510.tif 003312
、または
【化３２７１】
2021536510.tif 003313
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１つの基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ３２が
【化３２７２】
2021536510.tif 003314
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって３員の炭素環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１３がＮであり、かつＸ１４が、ＣＨ及びＣ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
表２から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
補体Ｄ因子媒介性障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物を投与することを包含する、前記補体Ｄ因子媒介性障害を治療する方法。
【請求項１４】
前記対象がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害がＣ３糸球体症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が眼科障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害がＣ３腎炎である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害がデンスデポジット病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物を、製造において使用することを特徴とする、補体Ｄ因子媒介性障害を治療する治療的用途のための医薬の製造方法。
【請求項２２】
前記対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がＣ３糸球体症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が眼科障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害がＣ３腎炎である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害がデンスデポジット病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
補体Ｄ因子媒介性障害を治療するための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記対象が、ヒトである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記障害がＣ３糸球体症である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記障害が眼科障害である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
前記障害がＣ３腎炎である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
前記障害がデンスデポジット病である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月６日に出願された米国出願第６２／７２７，８５７号の優先権の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、補体Ｄ因子媒介性障害を含む、補体媒介性障害などの医学的障害を治療するための大印環を提供する。
【背景技術】
【０００３】
この補体系は、自然免疫系の一部であり、これは、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが、適応免疫系によって動員され、使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を支援または補完する。この洗練された調節経路により、宿主細胞を破壊から保護する一方で、病原性生物への迅速な反応が可能になる。３０種以上のタンパク質及びタンパク質断片が補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（外来細胞の膜の破裂）、及び凝集（病原体のクラスター化及び相互結合）を介して作用する。
【０００４】
補体系は、３つの経路：古典経路、副経路、及びレクチン経路を有する。補体Ｄ因子は、補体カスケードの副経路の活性化において早期でかつ中心的な役割を果たす。補体副経路の活性化は、Ｃ３タンパク質内のチオエステル結合の自発的加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）を生成し、これがＢ因子と結合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子は、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体内のＢ因子を切断して、Ｂａ及びＢｂを形成するように作用する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と結合したままで、副経路Ｃ３コンバターゼＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３コンバターゼのいずれかによって生成されるＣ３ｂもＢ因子と結合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して後期副経路Ｃ３コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。副経路Ｃ３コンバターゼのこの後者の形態は、定義された３つ全ての補体経路内で重要な下流増幅を提供し得、最終的に、Ｃ５からＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を含む補体カスケード経路内へのさらなる因子の動員及びアセンブリにつながり得る。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９因子の膜侵襲複合体へのアセンブリにおいて作用し、これが細胞を溶解することによって病原性細胞を破壊し得る。
【０００５】
補体の機能不全または過剰な活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患、ならびに虚血再灌流障害及びがんに関連している。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、多くの炎症性疾患にも関与している、両方とも強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与している。したがって、補体副経路を含む補体経路の応答を低下させることが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害のいくつかの例として、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症、及び関節リウマチが挙げられる。
【０００６】
「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，ｃｏａｇｕｌａｔｅ  ａｎｄ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題するＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．の米国特許第６，６５３，３４０号には、Ｄ因子の阻害剤である縮合二環式環化合物が記載されている。ＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された米国特許出願２０１９−０１４２８０２には、異常な補体障害の治療用のベンゾピラゾール化合物が記載されている。補体障害の治療及び予防に関してＢｉｏＣｒｙｓｔに譲渡された追加の特許には、米国登録特許第１０，１２５，１０２号及び米国特許出願公開第２０１８−０３６２４５８号が含まれる。ＢｉｏＣｒｙｓｔのＤ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は、化合物の特異性が欠如しており、半減期が短かったことから、中止された。
【０００７】
「Ｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｒ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」と題するＮｏｖａｒｔｉｓのＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１２／０９３１０１には、特定のＤ因子阻害剤が記載されている。さらなるＤ因子阻害剤が、ＮｏｖａｒｔｉｓＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１２０９３１０１、ＷＯ２０１３／１６４８０２、ＷＯ２０１３／１９２３４５、ＷＯ２０１４／００２０５１、ＷＯ２０１４／００２０５２、ＷＯ２０１４／００２０５３、ＷＯ２０１４／００２０５４、ＷＯ２０１４／００２０５７、ＷＯ２０１４／００２０５８、ＷＯ２０１４／００２０５９、ＷＯ２０１４／００５１５０、ＷＯ２０１４／００９８３３、ＷＯ２０１４／１４３６３８、ＷＯ２０１５／００９６１６、ＷＯ２０１５／００９９７７、ＷＯ２０１５／０６６２４１、及びＷＯ２０１６０８８０８２に記載されている。
【０００８】
「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題するＬｉｆｅｓｃｉ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１７／０９８３２８には、中心コアの複素環にバリエーションがある様々なＤ因子阻害剤が記載されている。同じく「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題するＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１８／０１５８１８には、環状中心コアを有さないＤ因子阻害剤が記載されている。
【０００９】
「Ｏｐｅｎ  ｃｈａｉｎ  ｐｒｏｌｙｌ  ｕｒｅａ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」と題するＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＰＣＴ特許公開ＷＯ２００４／０４５５１８には、加齢関連疾患、例えば、サルコペニアなどのアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物が記載されている。
【００１０】
さらなる補体Ｄ因子阻害剤は、米国特許第９，５９８，４４６号；同第９，６４３，９８６号；同第９，６６３，５４３号；同第９，６９５，２０５号；同第９，７３２，１０３号；同第９，７３２，１０４号；同第９，７５８，５３７号；同第９，７９６，７４１号；同第９，８２８，３９６号；同第１０，０００，５１６号；同第１０，００５，８０２号；同第１０，０１１，６１２号；同第１０，０８１，６４５号；同第１０，０８７，２０３号；同第１０，０９２，５８４号；同第１０，１００，０７２号；同第１０，１３８，２２５号；同第１０，１８９，８６９号；同第１０，１０６，５６３号；同第１０，３０１，３３６号；及び同第１０，２８７，３０１号；国際公開第ＷＯ２０１９／０２８２８４号；第ＷＯ２０１８／１６０８８９号；第ＷＯ２０１８／１６０８９１号；第ＷＯ２０１８／１６０８９２号；第ＷＯ２０１７／０３５３４８号；第ＷＯ２０１７／０３５３４９号；第ＷＯ２０１７／０３５３５１号；第ＷＯ２０１７／０３５３５２号；第ＷＯ２０１７／０３５３５３号；第ＷＯ２０１７／０３５３５５号；第ＷＯ２０１７／０３５３５７号；第ＷＯ２０１７／０３５３６０号；第ＷＯ２０１７／０３５３６１号；第ＷＯ２０１７／／０３５３６２号；第ＷＯ２０１７／０３５４１５号；第ＷＯ２０１７／０３５４０１号；第ＷＯ２０１７／０３５４０５号；第ＷＯ２０１７／０３５４１３号；第ＷＯ２０１７／０３５４０９号；第ＷＯ２０１７／０３５４１１号；第ＷＯ２０１７／０３５４１７号；第ＷＯ２０１７／０３５４０８号；ＷＯ２０１５／１３０７８４号；第ＷＯ２０１５／１３０７９５号；第ＷＯ２０１５／１３０８０６号；第ＷＯ２０１５／１３０８３０号；第ＷＯ２０１５／１３０８３８号；第ＷＯ２０１５／１３０８４２号；第ＷＯ２０１５／１３０８４５号；及び第ＷＯ２０１５／１３０８５４号；ならびに米国特許公開第２０１６−０３６１３２９号；第同２０１６−０３６２４３２号；第同２０１６−０３６２４３３号；第同０１６−０３６２３９９号；第同２０１７−００５６４２８号；第同２０１７−００５７９５０号；第同２０１７−００５７９９３号；第同２０１７−０１８９４１０号；第同２０１７−０２２６１４２号；第同２０１７−０２６０２１９号；第同２０１７−０２９８０８４号；第同２０１７−０２９８０８５号；第同２０１８−００２２７６６号；第同２０１８−００２２７６７号；第同２０１８−００７２７６２号；第同２０１８−００３００７５号；第同２０１８−０１６９１０９号；第同２０１８−０１７７７６１号；第同２０１８−０１７９１８５号；第同２０１８−０１７９１８６号；第同２０１８−０１７９２３６号；第同２０１８−０１８６７８２号；第同２０１８−０２０１５８０号；第同２０１９−００３１６９２号；第同２０１９−００４８０３３号；第同２０１９−０１４４４７３号；及び第同２０１９−０２１１０３３号に記載されており、これらは全てＡｃｈｉｌｌｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃが所有している。
【００１１】
有害な免疫反応または炎症反応によって引き起こされる多種多様な医学的障害を考えると、医学的治療のための新規化合物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，６５３，３４０号明細書
【特許文献２】米国特許第１０，１２５，１０２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１８／０３６２４５８号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２／０９３１０１号
【特許文献５】国際公開２０１３／１６４８０２号
【特許文献６】国際公開第２０１３／１９２３４５号
【特許文献７】国際公開第２０１４／００２０５１号
【特許文献８】国際公開第２０１４／００２０５２号
【特許文献９】国際公開第２０１４／００２０５３号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／００２０５４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される組成物中に含む。一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは組成物を、炎症性病態もしくは免疫病態である医学的障害、補体カスケードによって媒介される障害（機能不全カスケードを含む）、補体副経路を含む通常の補体活性に関与もしくは応答する細胞の能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、あるいは外科手術もしくは他の医療手技または医薬品もしくは生物医薬品の投与、輸血、または他の同種組織もしくは体液の投与などの医療処置に対する望ましくない補体媒介性応答を治療するために使用する。
【００１４】
これらの化合物は、それを必要とする宿主、一般的にはヒトの病状を治療するために使用され得る。この活性化合物は、補体Ｄ因子カスケードの阻害剤として作用し得る。一実施形態では、以下により詳細に記載するように、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくはその単離された異性体を投与することを含む、そのような障害の治療方法を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では、ＢＳＥＰ（胆汁塩輸出ポンプタンパク質）に最小限の影響しか及ぼさない（例えば、ＩＣ５０が、約２０、３０、４０、５０、６０、７５もしくは１００μＭまたはそれ以上である）か、またはＤ因子阻害に対するＢＳＥＰの治療指数（例えば、ＢＳＥＰのＩＣ５０阻害／補体Ｄ阻害剤のＩＣ５０阻害）が、少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０もしくは１０００またはそれ以上である化合物を提供する。ＢＳＥＰ阻害は、胆汁うっ滞性薬物誘発性肝障害と相関している。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、Ｂ環に対するプロリン−カルボニル結合に対してシス置換基を有するプロリンを含むことにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣ環とＢ環との間のアミド結合の加水分解の減少を示す。特定の実施形態では、シス置換基は、Ｑ３位もしくはＱ２位にあるか、またはＱ３とＱ２を橋渡す基である。
【００１７】
アミドに対してオルト位にあるＢ環置換基（例えば、２−（Ｌ１）−３−メチル−６−置換−ピリジンまたは２−（Ｌ１）−３−シクロプロピル−６−置換−ピリジン）は、反応性代謝産物の形成の可能性を低減し得る。
【００１８】
一実施形態では、この障害は、補体副カスケード経路に関連している。さらに別の実施形態では、この障害は、補体古典経路に関連している。さらなる実施形態では、この障害は、補体レクチン経路に関連している。あるいは、活性化合物またはその塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載の障害を治療するために、補体カスケードとは異なる作用機序を介して作用し得る。
【００１９】
別の実施形態では、補体系によって媒介される障害を有する宿主、一般的にはヒトの治療のための方法を提供し、この方法は、予防的抗生物質またはワクチンを投与して、本明細書に記載の化合物のうちの１つを用いた治療中に細菌に感染する可能性を低減することを含む。特定の実施形態では、宿主、一般的にはヒトに、本明細書に記載の化合物のうちの１つによる治療の前、治療中、または治療後に予防ワクチンを投与する。特定の実施形態では、宿主、一般的にはヒトに、本明細書に記載の化合物のうちの１つによる治療の前、治療中、または治療後に予防的抗生物質を投与する。いくつかの実施形態では、感染症は、特に小児における、髄膜炎菌（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ）感染症（例えば、敗血症及び／または髄膜炎）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）感染症、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅもしくはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓインフルエンザｂ型（Ｈｉｂ）などの被嚢性の生物体による感染症である。他の実施形態では、補体系の阻害に起因するか、またはそれと同時に発症する感染症に罹患した後に、ワクチンまたは抗生物質を患者に投与する。
【００２０】
本開示は、式Ｉの化合物：
【化１】
2021536510.tif 000002
式Ｉ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ｃ２は
【化２】
2021536510.tif 000003
、
【化３】
2021536510.tif 000004
【化４】
2021536510.tif 000005
、
【化５】
2021536510.tif 000006
または
【化６】
2021536510.tif 000007
であり；
Ｑ１は、Ｃ（Ｒ１）であり、式中Ｑ１は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ２は、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｃ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｑ５は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｑ５は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ６は、Ｃ（Ｒ３）であり、式中、Ｑ６は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｘ１は、Ｘ１が直接Ｌ２に結合している、窒素であり；
Ｘ２は、Ｘ２が直接Ｌ１に結合しているＣＨであり；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｘ１、及びＸ２は、安定な化合物が得られるように選択され；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’は、独立して、出現ごとに、必要に応じて、かつ安定した化合物をもたらす場合にのみ、水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成するか；
またはＲ２及びＲ３は、一緒になって３〜６員の炭素環を形成するか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって二重結合を形成するか；
またはＲ１及びＲ２は、一緒になって二重結合を形成するか；
Ｒ１９は、独立して、出現ごとに、必要に応じて、かつ安定した化合物をもたらす場合にのみ、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ａ１が：
【化７】
2021536510.tif 000008
及び
【化８】
2021536510.tif 000009
から選択され；
【００２１】
別の実施形態では、Ａ１は、以下：
【化９】
2021536510.tif 000010
及び
【化１０】
2021536510.tif 000011
から選択され；
Ｌ１は、
【化１１】
2021536510.tif 000012
であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｌ３は、
【化１２】
2021536510.tif 000013
であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立して結合、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）−、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５２）＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され、これらの各部分は、それぞれが独立して開示されていると見なされる、安定した化合物をもたらす任意の順序で使用され；
Ｘ９及びＸ１０は独立して、アルキレン、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｒ５２）２Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５２）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、アルケニレン、アルキニレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３２の二価状態、及び−ＮＲ１６−から選択され；
Ｘ１１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ１２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ１４であり；
ここで、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、及びＸ１４のうち２つ以下はＮであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ１６、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
代替の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ１６、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、出現ごとに水素、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、−（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、−ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、及びＲ３２から選択され、各々のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ以外、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２または３つのヘテロ原子を含む４〜７員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ２４Ｒ２５ａ及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ１６は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され；
各Ｒ１８は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２０は、複素環、ヘテロアリール、イミン、オキセタン、及びオキシムから選択され、ここで各Ｒ２０は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、及び−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ２１及びＲ２２は独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、及び
−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は一緒になって、炭素環または複素環式環を形成し得；
Ｒ２４及びＲ２５ａは、それらが結合される窒素と一緒になって４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、または縮合したスピロ、または環架橋を有する６〜１０員の二環式複素環式基を形成し；
Ｒ３２は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、部分不飽和複素環、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ９Ｒ１６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２３ｂ、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ７５Ｒ７５から独立して選択され、ここで各Ｒ３２は必要に応じて、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２１、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ２２、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４Ｒ２５ａ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５ａ、及び−（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２３ｂは独立して、出現ごとにヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ連結アミノ酸及びＮ連結アミノ酸エステルから選択され；
Ｒ７５は独立して、出現ごとにヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環）、または−ＮＲ９Ｒ１６から選択され；
Ｂ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式もしくは二環式の炭素環であり；ここでＢ２は、２つの独立した位置で、Ｌ１及びＸ１０の両方に直接結合され；かつここで、Ｂ２の各々は必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ，シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
各Ｒ５２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択されるか；
または、２つのＲ５２基は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の炭素環または３〜６員の複素環スピロ環を形成し得るか；
または、同じ炭素上の２つのＲ５２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、オキソまたはアルケン基を形成し得る（例えば、
【化１３】
2021536510.tif 000014
または
【化１４】
2021536510.tif 000015
）；
そして、これらの基のいずれかは、その用語が以下の用語のセクションで定義されているようにさらに必要に応じて置換され得る場合、もし標的の効果を達成することが望ましいならば、安定な化合物をもたらし、そして基は冗長ではない（すなわち、当技術分野で公知であるように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長ではない）。
【００２２】
別の実施形態では、Ｃ２は
【化１５】
2021536510.tif 000016
、
【化１６】
2021536510.tif 000017
【化１７】
2021536510.tif 000018
、
【化１８】
2021536510.tif 000019
または
【化１９】
2021536510.tif 000020
であり；
式中、
Ｑ１は、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり、式中Ｑ１は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｎ（Ｒ９）またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｑ５は、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、式中、Ｑ５は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｑ６は、ＮまたはＣ（Ｒ３）であり、式中、Ｑ６は、Ｘ９に直接結合されており；
Ｘ１は、ＣＨまたは窒素であり、式中、Ｘ１は、Ｌ２に直接結合されており；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ２は直接Ｌ１に結合されており；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｘ１、及びＸ２は、安定な化合物が得られるように選択される。
【００２３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化２０】
2021536510.tif 000021
及び
【化２１】
2021536510.tif 000022
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体（必要に応じて、薬学的に許容される担体中）。
【００２４】
本明細書に記載の任意の式の一実施形態では、Ｃ２は
【化２２】
2021536510.tif 000023
または
【化２３】
2021536510.tif 000024
である。
【００２５】
本明細書に記載の任意の式の一実施形態では、Ｃ２は
【化２４】
2021536510.tif 000025
、
【化２５】
2021536510.tif 000026
または
【化２６】
2021536510.tif 000027
である。
【００２６】
本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【化２７】
2021536510.tif 000028
式ＩＩ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ａ２は：
【化２８】
2021536510.tif 000029
及び
【化２９】
2021536510.tif 000030
から選択され；式中、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、及びＸ１０に直接結合した炭素から選択され、ここで、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４うちの１つだけがＸ１０に直接結合された炭素であり；
別の実施形態では、Ａ２は：
【化３０】
2021536510.tif 000031
及び
【化３１】
2021536510.tif 000032
から選択され；式中、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及び５４は、Ｎ、ＣＲ１３、及びＸ１０に直接結合された炭素から選択され、ここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうち１つ及び１つだけが、Ｘ１０に直接結合された炭素であり；
Ｂ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式もしくは二環式の炭素環であり；Ｂ１の各々は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ，シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３または４置換基で置換されており；かつ
ここで、他の各変数は、本明細書で定義されているとおりである。
【００２７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下：
【化３２】
2021536510.tif 000033
及び
【化３３】
2021536510.tif 000034
；
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドもしくは単離された異性体（必要に応じて、薬学的に許容される担体中）から選択される。
【００２８】
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３４】
2021536510.tif 000035
式ＩＩＩ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ａ２は、Ａ２が直接Ｙ９にＸ１０の代わりに結合されること以外は、式ＩＩで定義され；
Ｂ２は、Ｂ２が直接Ｙ１０にＸ１０の代わりに結合されること以外は、式Ｉで定義され；
Ｌ５は、Ｌ３及びＬ４から選択され；
Ｙ９は、Ｘ９及びＺ９から選択され；
Ｙ１０は、Ｘ１０及びＺ１０から選択され；
Ｃ１は
【化３５】
2021536510.tif 000036
または
【化３６】
2021536510.tif 000037
であり；
Ｚ９は−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｚ１０は−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌ４は、
【化３７】
2021536510.tif 000038
であり；
Ｘ１０１は、−ＣＲ５２ａＲ５２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルケニレン、アルキニレン、複素環、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロアルケニレン、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び
−ＮＲ１６−から選択され、この部分は、それぞれが独立して開示されていると見なされる安定した化合物をもたらす任意の順序で用いられ；
Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０６、Ｘ１０７、及びＸ１０８は各々独立して、−Ｃ（Ｒ５２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルケニレン、アルキニレン、複素環、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロアルケニレン、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び−ＮＲ１６−から選択され、この部分は、それぞれが独立して開示されていると見なされる安定した化合物をもたらす任意の順序で用いられるか；あるいは
別の実施形態では、Ｌ４は、
【化３８】
2021536510.tif 000039
であり；
Ｒ５２ａは独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、−（ＰＯ）（ＯＲ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルコキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか；
または、Ｒ５２ａ及びＲ５２は一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の炭素環もしくは３〜６員の複素環スピロ環を形成し得るか；
または、Ｒ５２ａ及びＲ５２は一緒になって、オキソまたはアルケニル基を形成し；
ここで、残りの全ての変数は、本明細書で定義されているとおりであり；
式ＩＩＩの化合物については、以下の少なくとも１つが当てはまる。
Ｌ５は、Ｌ４であり；
Ｙ９は、Ｚ９であり；
Ｙ１０は、Ｚ１０であるか；または
Ｃ１は
【化３９】
2021536510.tif 000040
である。
【００２９】
別の実施形態では、Ｃ１は
【化４０】
2021536510.tif 000041
または
【化４１】
2021536510.tif 000042
であり；
式中、
Ｑ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｎ（Ｒ９）またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｘ１は、ＣＨまたは窒素であり、式中Ｘ１は、Ｌ２に直接結合されており；
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ２は直接Ｌ１に結合されており；
式中、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、及びＸ２は、安定な化合物が得られるように選択される。
【００３０】
本明細書に記載の任意の式の一実施形態では、Ｃ１は、
【化４２】
2021536510.tif 000043
である。
【００３１】
本明細書に記載の任意の式の一実施形態では、Ｃ１は
【化４３】
2021536510.tif 000044
または
【化４４】
2021536510.tif 000045
である。
【００３２】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は：
【化４５】
2021536510.tif 000046
または
【化４６】
2021536510.tif 000047
；
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドもしくは単離された異性体であり、必要に応じて、薬学的に許容される担体中である。
【００３３】
本開示はまた、式ＩＶの化合物
【化４７】
2021536510.tif 000048
式ＩＶ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドもしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ａ３は：
【化４８】
2021536510.tif 000049
及び
【化４９】
2021536510.tif 000050
から選択され；式中、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、Ｘ９に直接結合された炭素、及びＸ１０に直接結合された炭素から選択され、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうち１つ及び１つだけが、Ｘ９に直接結合された炭素であり、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうち１つ及び１つだけが、Ｘ１０に直接結合された炭素であり、かつここでＸ９及びＸ１０が、Ｌ３に連結されており；
別の実施形態では、Ａ３は：
【化５０】
2021536510.tif 000051
及び
【化５１】
2021536510.tif 000052
；から選択され；式中Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、Ｘ９に直接結合された炭素、及びＸ１０に直接結合された炭素から選択され、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうちの１つ及び１つだけが、Ｘ９に直接結合された炭素であり、かつここでＸ５１、Ｘ５２、Ｘ５３及びＸ５４のうちの１つ及び１つだけが、Ｘ１０に直接結合された炭素であり、かつここでＸ９及びＸ１０がＬ３に連結されており；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；かつ
ここで、他の各変数は、本明細書で定義されているとおりである。
【００３４】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は：
【化５２】
2021536510.tif 000053
；
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体であって、必要に応じて薬学的に許容される担体中である。
【００３５】
本開示は、式Ｖの化合物：
【化５３】
2021536510.tif 000054
式Ｖ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ｂ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、または単環式または二環式の炭素環であり；前記Ｂ３は、３つの独立した位置でＬ１、Ｘ９及びＸ１０に結合されており；
かつ、ここでＢ３の各々は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１６、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されており；
ここで、他の各変数は、本明細書で定義されているとおりである。
【００３６】
一実施形態では、式Ｖの化合物は：
【化５４】
2021536510.tif 000055
；
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体であって、必要に応じて薬学的に許容される担体中である。
【００３７】
本開示はまた、式ＶＩの化合物：
【化５５】
2021536510.tif 000056
式ＶＩ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ｃ３は 
【化５６】
2021536510.tif 000057
であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のうちの１つは、Ｘ９に対する直接結合で置き換えられ、かつここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のうちの１つは、Ｘ１０に対する直接結合で置き換えられているか；
またはＣ３はＣ４であり；
Ｃ４は
【化５７】
2021536510.tif 000058
であって、式中Ｃ４は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｌ１、及びＬ２に直接結合されており、式中Ｘ９及び／またはＸ１０は、Ｃ４に直接結合されてもよく（例えば、Ｑ４は、ＣＨ２であり、かつ１つのＨは、Ｘ９またはＸ１０に対する結合で置き換えられている）、あるいはＸ９及び／またはＸ１０は、本明細書に定義されるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’の環化から生じる環に結合され得；かつ
ここで、他の各変数は、本明細書で定義されているとおりである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｃ３は
【化５８】
2021536510.tif 000059
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’は、Ｘ９に対する直接結合で置き換えられ、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のうちの１つは、Ｘ１０に対する直接結合で置換されており；
Ｑ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ２Ｒ２’）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり；
Ｑ４は、Ｎ（Ｒ９）またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｘ１は、ＣＨまたは窒素であり、式中Ｘ１は、Ｌ２に対して直接結合されており；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ２が直接Ｌ１に結合しており；
式中、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、及びＸ２は、安定な化合物が得られるように選択される。
【００３９】
本開示はまた、式ＶＩＩの化合物：
【化５９】
2021536510.tif 000060
式ＶＩＩ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
ここで、各変数は、本明細書で定義されているとおりである。
【００４０】
本開示はまた、式ＶＩＩＩの化合物：
【化６０】
2021536510.tif 000061
式ＶＩＩＩ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ａ４は：
【化６１】
2021536510.tif 000062
、
【化６２】
2021536510.tif 000063
、
【化６３】
2021536510.tif 000064
、
【化６４】
2021536510.tif 000065
、
【化６５】
2021536510.tif 000066
、及び
【化６６】
2021536510.tif 000067
から選択され；ここで、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、及びＸ１０に直接結合した炭素から選択され；かつ明確にするためにあらゆるＡ４は、直接Ｘ１０に結合している炭素が存在するように選択され；
別の実施形態では、Ａ４は：
【化６７】
2021536510.tif 000068
、
【化６８】
2021536510.tif 000069
、
【化６９】
2021536510.tif 000070
、
【化７０】
2021536510.tif 000071
、
【化７１】
2021536510.tif 000072
、及び
【化７２】
2021536510.tif 000073
から選択され；ここで、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、及びＸ５４は、Ｎ、ＣＲ１３、及びＸ１０に直接結合した炭素から選択され；かつ明確にするためにあらゆるＡ４は、Ｘ１０に直接炭素が結合するように選択され；
ここで、他の全ての変数は、本明細書中で定義するとおりである。
【００４１】
本開示はまた、式ＩＸの化合物：
【化７３】
2021536510.tif 000074
式ＩＸ
、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて、薬学的に許容される担体中で提供し；
式中：
Ａ５は：
【化７４】
2021536510.tif 000075
、
【化７５】
2021536510.tif 000076
、
【化７６】
2021536510.tif 000077
及び
【化７７】
2021536510.tif 000078
から選択され；
Ｘ２１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ２２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２４は、ＮまたはＣＲ１４であり；
ここで、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、及びＸ２４のうち２つ以下がＮであり；かつ
ここで、他の全ての変数は、本明細書中で定義するとおりである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ａ５は以下：
【化７８】
2021536510.tif 000079
及び
【化７９】
2021536510.tif 000080
から選択され；
ここで、Ｘ５５、Ｘ５６、及びＸ５７は、ＮＲ１６、Ｓ、Ｏ、及びＣＲ５２Ｒ５２から選択され、これらの部分の各々は、それぞれが、独立して開示されていると見なされる安定な化合物をもたらす任意の順序で使用される。
【００４３】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、または式ＩＸの化合物または塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物もまた、開示される。
【００４４】
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
ａ．必要に応じて薬学的に許容される組成物中の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体、
ｂ．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などの脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物療法（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応または炎症反応；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３腎炎、デンスデポジット（ｄｅｎｓｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ）病、Ｃ３糸球体症、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性症、その他の眼疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患または心血管疾患を含むがこれらに限定されない障害を治療または予防するのにおける使用のための、必要に応じて薬学的に許容される組成物中の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体；
ｃ．薬学的に許容される担体中の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の、薬学的に許容される組成物；
ｄ．補体経路、及び例えば、カスケードＤ因子によって媒介される障害の治療または予防に使用するための、必要に応じて、薬学的に許容される組成物中の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体；
ｅ．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全などの脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物療法（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応または炎症反応；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３腎炎、デンスデポジット病、Ｃ３糸球体症、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性症、その他の眼疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患または心血管疾患を含むがこれらに限定されない障害を治療または予防するための薬剤の製造における、必要に応じて薬学的に許容される組成物中の、本明細書に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の使用；
ｆ．本発明の化合物または活性化合物の実施形態を製造中に使用することを特徴とする、障害を治療もしくは予防するための、または一般的に補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療もしくは予防するための、治療的用途を目的とする医薬を製造するためのプロセス；
ｇ．実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０、９５、または９８％）の本明細書に記載の本発明の化合物またはその塩：
ｈ．炎症性病態または免疫病態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、通常の補体活性に関与または応答する細胞の能力に悪影響を与える細胞の障害または異常、あるいは外科手術もしくは他の医療手技または医薬品もしくは生物医薬品の投与、輸血、または他の同種組織もしくは体液の投与などの医療処置に対する望ましくない補体媒介性応答を治療するために使用するための薬学的に許容される組成物を形成するための、必要に応じて担体中の、本明細書に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体。
ｉ．上記（ａ）〜（ｈ）のそれぞれについて、及び本明細書の他の中で、部分の各集合体及びそれから作製される各活性化合物またはその使用は、そのような記載がスペースの都合上のものに過ぎず、そのような表示に対する属または亜属のみを説明することを意図するものではないので、それらが具体的かつ個別に開示されているものとみなし、考えるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
用語
化合物は、標準的な命名法を使用して記載する。別段の定義がない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【００４６】
本明細書に記載の式のいずれかの化合物には、別段の指示がない限り、または文脈によって別途除外されない限り、あたかもそれぞれが具体的に記載されているかのように、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体などの他の異性体が含まれる。
【００４７】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、数量の制限を示すものではなく、言及される品目が少なくとも１つ存在することを示す。用語「または」は、「及び／または」を意味する。値の範囲の列挙は、本明細書中で別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として機能することを単に意図しているに過ぎず、各個別の値は、あたかもそれらが本明細書中で個別に記載されているかのように、本明細書において援用される。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、個別に組み合わせ可能である。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行され得る。例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しているに過ぎず、別段の請求がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。別段の定義がない限り、本明細書中で使用する技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【００４８】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、またはの化合物を含み、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を、同位体の自然存在量を超える量で、すなわち濃縮された量で有する。
【００４９】
本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、及び１２５Ｉが挙げられる。一実施形態では、同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検出技術または画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療において使用してもよい。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して特に望ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、以下に記載のスキームまたは実施例及び調製に開示する手順を、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置換して実施することにより、調製してもよい。
【００５０】
一般的な例として、限定するものではないが、例えば、水素の同位体である重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）を、必要に応じて、記載する構造内のどこにでも使用してよく、これによって所望の結果が達成される。あるいは、またはそれに加えて、炭素の同位体として、例えば、１３Ｃ及び１４Ｃを使用してもよい。一実施形態では、同位体置換は、分子上の１つ以上の位置で水素を重水素に置き換えて、薬物の性能、例えば、薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘなどを向上させることである。例えば、重水素を、代謝中の結合破壊の位置（α−重水素動態同位体効果）または結合破壊部位の隣接または近傍（β−重水素動態同位体効果）で炭素に結合させることができる。
【００５１】
同位体置換、例えば、重水素置換は、部分的または完全であり得る。部分的な重水素置換とは、少なくとも１つの水素を重水素に置換することを意味する。特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置で同位体が８０、８５、９０、９５または９９％以上濃縮されている。一実施形態では、重水素は、所望の位置で８０、８５、９０、９５または９９％濃縮されている。特に明記しない限り、任意の時点での濃縮は天然存在比を超えており、一実施形態では、ヒトにおける薬物の検出可能な特性を変えるのに十分である。
【００５２】
一実施形態では、重水素原子の水素原子の置換は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ１０１、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ３００、Ｙ９、及びＹ１０のいずれかにおいて提供され得る。一実施形態では、水素原子から重水素原子への置換は、任意のＲ基内で生じる。一実施形態では、Ｒ基は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３ｂ、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ５２、Ｒ５２ａ、Ｒ７５、Ｒ２０１、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、Ｒ３０８、及びＲ３０９のいずれかから選択される。例えば、Ｒ基のいずれかが、例えば置換を介して、メチル、エチル、またはメトキシであるか、またはそれらを含む場合、アルキル残基は重水素化されていてもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、またはＯＣＤ３など）。特定の他の実施形態では、Ｒ基は、「‘」または「ａ」の指定を有し、これは、一実施形態では重水素化されてもよい。特定の他の実施形態では、中心コア環の２つの置換基を組み合わせてシクロプロピル環を形成する場合、非置換メチレン炭素を重水素化してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明には、活性化合物の溶媒和形態が含まれる。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物と水を含む分子錯体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物として、結晶化の溶媒を同位体的に置換し得る溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。溶媒和物は、液体の形態であっても、または固体の形態であってもよい。
【００５４】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して結合する。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「置換」とは、指定する原子の通常の原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定する原子または基上の任意の１つ以上の水素を、示される基から選択される部分に置き換えることを意味する。例えば、置換基がオキソ（つまり、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素を置き換える。例えば、オキソに置換したピリジル基はピリドンである。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
【００５６】
安定な活性化合物とは、単離されてもよく、少なくとも１か月の貯蔵寿命を有する剤形に製剤化され得る化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体または前駆体は、それが反応または他の使用に必要な期間内に分解しない場合、安定している。安定な部分または置換基とは、使用に必要な期間内に分解、反応または崩壊しない部分または置換基である。不安定な部分の非限定的な例は、当業者であれば一般的に公知かつ識別可能であるように、不安定な配置でヘテロ原子を組み合わせた部分である。
【００５７】
任意の適切な基が、「置換」または「必要に応じて置換」された位置に存在してもよく、それによって安定な分子が形成され、本発明の所望の目的が満たされ、これには、例えば、ハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むチオアルキル；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各環は置換または非置換のいずれか）；例えば、１〜３個の分離または縮合環、及び６〜約１４または１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル、ベンジルは例示的なアリールアルキル基であり；１〜３個の分離または縮合環を有するアリールアルコキシ、例えば、ベンジルオキシは例示的なアリールアルコキシ基であり；あるいは、１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する１〜３個の分離もしくは融合環を有する飽和もしくは部分不飽和複素環、または１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する１〜３個の分離もしくは縮合環を有するヘテロアリール、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような基を、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノでさらに置換してもよい。特定の実施形態では、「必要に応じて置換された」には、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、（モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、ハロアルコキシを含むＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、ホスフェート、ホスホネート及びハロアルコキシ、例としては、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基が含まれる。
【００５８】
「アルキル」とは、分岐または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは、１〜約１２個の炭素原子、より一般的には１〜約６個の炭素原子、または１〜約４個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキルは、１〜約８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５またはＣ１−Ｃ６である。本明細書中で使用する特定の範囲は、独立した種として記述する、その範囲の各メンバーを有するアルキル基を示す。例えば、本明細書中で使用する用語Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されていることを意味することを意図している。例えば、本明細書中で使用する用語Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されていることを意味することを意図している。本明細書中でＣ０−Ｃｎアルキルを別の基、例えば、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）と組み合わせて使用する場合、示された基、この場合ではシクロアルキルは、単一の共有結合（Ｃ０アルキル）で直接結合するか、またはアルキル鎖、この場合では１、２、３、もしくは４個の炭素原子で結合する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）のように、ヘテロ原子などの他の基を介して結合することもできる。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「脂肪族」とは、飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状炭化水素を指す。「脂肪族」は、本明細書中では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むがこれらに限定されないことを意図しており、したがって、これらの定義のそれぞれを組み込んでいる。一実施形態では、「脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えば、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和、またはアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置またはトランス配置であり得る。一実施形態では、脂肪族基は、１〜約１２個の炭素原子、より一般的には１〜約６個の炭素原子または１〜約４個の炭素原子を含む。一実施形態では、脂肪族基は、１〜約８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、脂肪族基は、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５またはＣ１−Ｃ６である。本明細書中で使用する特定の範囲は、独立した種として記述する、その範囲の各メンバーを有する脂肪族基を示す。例えば、本明細書中で使用する用語Ｃ１−Ｃ６脂肪族は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されていることを意味することを意図している。例えば、本明細書中で使用する用語Ｃ１−Ｃ４脂肪族は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されていることを意味することを意図している。一実施形態では、脂肪族基を、安定した部分の形成をもたらす１つ以上の官能基に置換する。
【００６０】
用語「ヘテロ脂肪族」とは、鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、シリコン、またはホウ素原子を、炭素原子の位置に含む脂肪族部分を指す。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は窒素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は酸素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は硫黄である。「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中では、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、複素環、及びヘテロシクロアルキニル部分を含むが、これらに限定されないことを意図している。一実施形態では、「ヘテロ脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。一実施形態では、ヘテロ脂肪族基を、必要に応じて、安定した部分の形成をもたらす方法で置換する。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル−複素環−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−ハロアルキルなどである。
【００６１】
「ａｌｋ」を含む用語を使用する場合、文脈によって明確に除外されない限り、「シクロアルキル」または「炭素環式」は定義の一部とみなし得ることを理解すべきである。例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケンロキシ、ハロアルキルなどの用語は、文脈によって明確に除外されない限り、全て環状形態のアルキルを含むものとみなすことができる。
【００６２】
「アルケニル」は、鎖に沿った安定点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐状または直鎖状の脂肪族炭化水素基である。非限定的な例は、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニルである。本明細書中で使用する特定の範囲は、アルキル部分について上述したように、その範囲の独立した種として説明される各メンバーを有するアルケニル基を示す。アルケニルの例として、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルキニル」は、例えば、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する分枝状または直鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。本明細書中で使用する特定の範囲は、アルキル部分について上述したように、その範囲の独立した種として説明される各メンバーを有するアルキニル基を示す。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）を介して共有結合した、上記で定義されたアルキル基である。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）を介して共有結合した、示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基を、必要に応じて、上記のように置換する。
【００６５】
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換される基に共有結合していると定義されるアルケニル基である。
【００６６】
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋を介して共有結合した、上記で定義されたアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわち、Ｃ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−基である。一実施形態では、アルカノイル基を、必要に応じて、記載されるように置換する。
【００６７】
「ハロアルキル」は、最大許容ハロゲン原子数までの１つ以上のハロゲン原子で置換された分岐状及び直鎖状アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合した、本明細書中で定義するハロアルキル基を示す。
【００６９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードのいずれかを示す。
【００７０】
「アリール」は、芳香環または複数の環に炭素のみが含まれる芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は、１〜３個の分離または縮合環を含み、環員としてヘテロ原子を含まない６〜１４または１８個の環原子である。指示される場合、そのようなアリール基を、炭素または非炭素の原子または基でさらに置換してもよい。そのような置換は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４〜７または５〜７員の飽和または部分不飽和の環状基へ融合させて、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成することを含んでもよい。アリール基として、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むフェニル及びナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。
【００７１】
用語「複素環」とは、飽和及び部分飽和ヘテロ原子含有環ラジカルを指し、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択され得る。用語「複素環」には、単環式３〜１２員環、及び二環式５−１６員環系（縮合、架橋、またはスピロ、二環式環系を含み得る）が含まれる。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は含まれない。飽和複素環基の例として、１〜４個の窒素原子を含む飽和４〜７員の単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、及びピラゾリジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和４〜６員単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員のヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和複素環ラジカルの例として、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分飽和及び飽和複素環基の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「二環式複素環」は、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合し、その結合点が複素環である基を含む。「二環式複素環」には、炭素環ラジカルと縮合した複素環式ラジカルも含まれる。例えば、１〜５個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、例えば、インドリン、イソインドリン、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、及び１〜２個の酸素原子または硫黄原子を含む飽和縮合複素環基である。
【００７２】
二環式複素環の非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化８０】
2021536510.tif 000081
、
【化８１】
2021536510.tif 000082
、
【化８２】
2021536510.tif 000083
、
【化８３】
2021536510.tif 000084
、
【化８４】
2021536510.tif 000085
、
【化８５】
2021536510.tif 000086
、
【化８６】
2021536510.tif 000087
、
【化８７】
2021536510.tif 000088
、
【化８８】
2021536510.tif 000089
、
【化８９】
2021536510.tif 000090
及び
【化９０】
2021536510.tif 000091
。
【００７３】
文脈から別段の指摘がない限り、または文脈から明らかでない限り、用語「二環式複素環」には、シス及びトランスジアステレオマーが含まれる。キラル二環式複素環の非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化９１】
2021536510.tif 000092
、
【化９２】
2021536510.tif 000093
、
【化９３】
2021536510.tif 000094
、
【化９４】
2021536510.tif 000095
、
【化９５】
2021536510.tif 000096
及び
【化９６】
2021536510.tif 000097
。
【００７４】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、及びＰから選択される（そして通常はＮ、Ｏ、及びＳから選択される）１〜３個の、またはいくつかの実施形態では１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、安定した単環式、二環式、または多環式芳香環、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、またはＰから選択される１〜３個の、またはいくつかの実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５、６、または７員の芳香環を含む、安定した二環式または三環式系を指す。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は窒素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は酸素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子は硫黄である。単環式ヘテロアリール基は、通常、５個または６個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、８〜１０員のヘテロアリール基、すなわち、１つの５、６、または７員の芳香環が第２の芳香環または非芳香環と縮合している８または１０個の環原子を含み、その結合点が芳香環である基である。ヘテロアリール基のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。別の実施形態では、芳香族複素環のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ベンゾアリル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、必要に応じて、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素、−Ｏ−、リンカーを介して置換した基に結合した記載されているようなヘテロアリール基である。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で定義する完全飽和複素環である。それは、例えば、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｓｉ及びＢから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでもよく、残りの環原子が炭素である。一般的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、一般的には、３〜約８個の環原子または４〜６個の環原子を有する。
【００７６】
「剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例として、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、乳濁液、インプラント、粒子、球体、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、頬側、舌下、局所、ゲル、粘膜などが挙げられる。「剤形」はまた、インプラント、例えば、光学的インプラントを含み得る。
【００７７】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性薬剤、及び担体などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。「併用医薬」とは、単一の剤形に組み合わせるか、または別個の剤形で一緒に提供し得る少なくとも２つの活性薬剤の組み合わせであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤を一緒に使用する指示書を含む。
【００７８】
「薬学的に許容される塩」とは、その親化合物を、無機及び有機の薬学的に許容される酸または塩基付加塩を作成することによって修飾した、開示する化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。そのような反応は、通常、水もしくは有機溶媒、またはその２つの混合物中で実施する。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が一般的である。本発明の化合物の塩は、化合物及び化合物塩の溶媒和物をさらに含む。
【００７９】
薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、ヒトでの消費に関して許容される塩、及び、例えば無機酸または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＨなどの有機酸から、または同じ対イオンを生成する異なる酸を使用して調製される塩が挙げられる。追加の適切な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）に見出され得る。
【００８０】
本発明の医薬組成物／組み合わせに適用される用語「担体」とは、活性化合物を提供する希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００８１】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、ヒトでの消費に関して許容可能であり、生物学的に、あるいは、宿主への、一般的にはヒトへの投与に不適切ではない医薬組成物／併用医薬の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学用途に関して許容される賦形剤を使用する。
【００８２】
「患者」または「宿主」または「対象」とは、補体Ｄ因子経路の調節を含むがこれらに限定されない方法による、本明細書に具体的に記載する障害のいずれかの治療もしくは予防を必要とするか、または本明細書に記載の化合物のうちの１つで治療可能な病態を有するヒトもしくは非ヒト動物である。通常、宿主はヒトである。「患者」または「宿主」または「対象」はまた、例えば、哺乳類、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリなどを指す。
【００８３】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで宿主に投与した場合に親薬物に変換される化合物を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「親薬物」とは、本明細書中に記載する化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性を強化することを含む、任意の所望の効果を達成するために、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の半減期を増加させることを含む、親の薬理学的もしくは薬物動態特性を向上させるために使用することができる。プロドラッグ戦略は、親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成のための条件を調節する際の選択肢を提供する。プロドラッグ戦略の非限定的な例として、例えば、とりわけ、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホロアミド酸誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシもしくはスルホン誘導体、カルボニル化または無水物を含むがこれらに限定されない、脱離性基または基の脱離性部分の共有結合が挙げられる。特定の実施形態では、プロドラッグは、親化合物をより親油性にする。特定の実施形態では、直鎖状、分枝状、または環状の様式のいくつかのプロドラッグ部分を有するプロドラッグを提供することができる。例えば、非限定的な実施形態は、親分子を別のプロドラッグ部分に連結することができる少なくとも２つの官能基を有し、一般的にｉｎ  ｖｉｖｏで生分解性である二価リンカー部分、例えば、ジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、または他の化合物の使用を含む。いくつかの実施形態では、２、３、４、または５つのプロドラッグ生分解性部分を、連続的、分岐状、または環状様式で親化合物に共有結合させる。本発明によるプロドラッグの非限定的な例は、以下で形成される：
ｉ．親薬物上のカルボン酸とヒドロキシル化プロドラッグ部分により、エステルを形成；
ｉｉ．親薬物上のカルボン酸とアミンプロドラッグにより、アミドを形成；
ｉｉｉ．親薬物上のアミノとカルボン酸プロドラッグ部分により、アミドを形成；
ｉｖ．親薬物上のアミノとスルホン酸により、スルホンアミドを形成；
ｖ．親薬物上のスルホン酸とプロドラッグ部分上のアミノにより、スルホンアミドを形成；
ｖｉ．親薬物上のヒドロキシル基とプロドラッグ部分上のカルボン酸により、エステルを形成；
ｖｉｉ．親薬物上のヒドロキシルとヒドロキシル化プロドラッグ部分により、エーテルを形成；
ｖｉｉｉ．親薬物上のホスホネートとヒドロキシル化プロドラッグ部分により、ホスホネートエステルを形成；
ｉｘ．親薬物上のリン酸とヒドロキシル化プロドラッグ部分により、リン酸エステルを形成；
ｘ．親薬物上のヒドロキシルとプロドラッグ上のホスホネートにより、ホスホネートエステルを形成；
ｘｉ．親薬物上のヒドロキシルとリン酸プロドラッグ部分により、リン酸エステルを形成；
ｘｉｉ．親薬物上のカルボン酸と構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２−２４脂肪族基）のプロドラッグ、例えば、ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２−２４アルキル基）により、エステルを形成；
ｘｉｉｉ．親薬物上のカルボン酸と構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２−２４脂肪族基）のプロドラッグ、例えば、ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２−２４アルキル基）により、チオエステルを形成；
ｘｉｖ．親薬物上のヒドロキシルと構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２−２４脂肪族基）のプロドラッグ、例えば、ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２−２４アルキル基）により、エーテルを形成；
ｘｖ． 親薬物上のカルボン酸と、構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２−２４脂肪族基）のプロドラッグ、例えば、ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２−２４アルキル基）により、チオエーテルを形成；及び
ｘｖｉ．親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミンまたはヒドロキシルと、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミドまたはペプチドを含むがこれらに限定されない生分解性ポリマーまたはオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム結合の例示的な合成は、Ｊｉｎｅｔ．ａｌ．の表題“Ｏｘｉｍｅ  Ｌｉｎｋａｇｅ：Ａ  Ｒｏｂｕｓｔ  Ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＰＨ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ”  ｉｎ  ＢｉｏＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１１，１２（１０），３４６０−３４６８に公開された論文に提供されている。
【００８４】
一実施形態では、プロドラッグは、天然または非天然アミノ酸を親化合物上の適切な機能部分、例えば、酸素、窒素、または硫黄、一般的には酸素または窒素に、通常はそのアミノ酸がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親薬物を提供し得るような方法で、結合することによって提供される。アミノ酸は、単独で使用してもよいし、または１つ以上の他のプロドラッグ部分に共有結合（直鎖状、分岐状、または環状）させて親薬物を修飾し、半減期の増加、親油性、または他の薬物送達特性もしくは薬物動態特性などの所望の性能を達成してもよい。アミノ酸は、アミノ基とカルボン酸を有する任意の化合物であってもよく、これには、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、または複素環式アミノ酸もしくはヘテロアリールアミノ酸が含まれる。
【００８５】
例えば、一実施形態における「化合物に少なくとも１つの追加の活性薬剤を提供すること」とは、化合物と追加の活性薬剤（複数可）を、単一の剤形で同時に提供するか、別々の剤形で同時に提供するか、または投与するための別々の剤形で提供することを意味し得る。一実施形態では、化合物及び少なくとも１つの追加の活性薬剤の両方が患者の血流内に存在する時間内で、一定時間、化合物の投与を分離させる。特定の実施形態では、化合物と追加の活性薬剤は、同じ医療従事者によって患者に処方する必要はない。特定の実施形態では、１つ以上の追加の活性薬剤は、処方箋を必要としない。化合物または少なくとも１つの追加の活性薬剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口、舌下、頬側、静脈内、大動脈内、経皮、高分子調節性送達、非高分子調節性送達、ナノまたはマイクロ粒子、リポソーム、及び／または局所接触を介して起こり得る。一実施形態では、併用療法の形態での投与に関する指示書を、薬物ラベルで提供する。
【００８６】
本発明の医薬組成物／併用医薬の「治療有効量」とは、宿主に投与した場合に、症状の改善または疾患自体の軽減もしくは減退などの治療効果を提供する有効な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は、患者の血液、血清、または組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルの有意な増加を防止するか、または有意に低下させるのに十分な量である。
【００８７】
Ｎ−オキシド
特定の実施形態では、任意の活性化合物を、それを必要とする患者にそのＮ−オキシド形態で提供することができる。一実施形態では、活性化合物または活性化合物の前駆体のＮ−オキシドを、製造スキームにおいて使用する。さらに別の実施形態では、Ｎ−オキシドは、本明細書中の活性化合物のうちの１つの投与の代謝産物であり、独立した活性を有し得る。Ｎ−オキシドは、目的の化合物を、酸化剤、例えば、適切なペルオキシ酸または過酸化物で処理してＮ−オキシド化合物を生成することによって形成してもよい。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリジル基を、穏やかな反応条件下、レニウム系触媒の存在下で過炭酸ナトリウムなどの酸化剤で処理して、Ｎ−オキシド化合物を生成してもよい。当業者であれば、この化学を実施するために適切な保護基が必要である場合があることを理解するであろう。Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｈｅｎｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｏ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｓ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２２６１−２６６３，２００６を参照のこと。
【００８８】
一実施形態では、Ｎ−オキシドは、Ａ環に存在する。一実施形態では、Ｎ−オキシドは、Ｂ環に存在する。一実施形態では、Ｎ−オキシドは、Ｒ３２基上に存在する。
【００８９】
本発明の他の態様では、硫黄を有する活性化合物のいずれかを、それを必要とする患者に、そのスルホキシドまたはスルホンの形態で提供し得る。異なる実施形態では、活性化合物のうちの１つまたは活性化合物の前駆体のスルホキシドまたはスルホンを、製造スキームにおいて使用する。本明細書に記載の選択された化合物中の硫黄原子を、公知の方法を使用して酸化させて、スルホキシドまたはスルホンを形成し得る
【化９７】
2021536510.tif 000098
【化９８】
2021536510.tif 000099
。例えば、化合物１，３，５−トリアゾ−２，４，６−トリホスホリン−２，２，４，４，６，６−テトラクロリド（ＴＡＰＣ）は、硫化物をスルホキシドに酸化するための効率的な促進剤である。Ｂａｈｒａｍｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“ＴＡＰＣ−Ｐｒｏｍｏｔｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｌｆｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ”，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，７５，６２０８−６２１３（２０１０）を参照のこと。炭化タンタルによって触媒される３０％過酸化水素による硫化物の酸化により、スルホキシドが高収率で得られる（Ｋｉｒｉｈａｒａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｎｔａｌｕｍ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ｏｒ  Ｎｉｏｂｉｕｍ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｎｅｓ”，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５５７−１５６１  （２０１０）を参照のこと）。硫化物は、例えば、炭化ニオブを触媒として使用してスルホンに酸化することができる（Ｋｉｒｉｈａｒａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｎｔａｌｕｍ  Ｃａｒｄｉｄｅ  ｏｒ  Ｎｉｏｂｉｕｍ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｎｅｓ”，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５５７−１５６１  （２０１０）を参照のこと）。尿素−過酸化水素付加物は、硫化物をスルホンに酸化するための安定した安価でかつ取り扱いが容易な試薬である（Ｖａｒｍａ，Ｒ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｎａｉｃｋｅｒ，Ｋ．Ｐ．，“Ｔｈｅ  Ｕｒｅａ−Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  （Ｄａｋｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ），Ｎｉｔｒｉｌｅｓ，Ｓｕｌｆｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ”，Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，１，１８９−１９１  （１９９９）を参照のこと）。当業者であれば、硫黄原子の酸化を行って所望の化合物を生成する間、窒素などの他のヘテロ原子を保護し、次いで脱保護する必要があり得ることを理解するであろう。
【００９０】
式Ｉの実施形態
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化９９】
2021536510.tif 000100
。
【００９１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１００】
2021536510.tif 000101
及び
【化１０１】
2021536510.tif 000102
。
【００９２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１０２】
2021536510.tif 000103
及び
【化１０３】
2021536510.tif 000104
。
【００９３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１０４】
2021536510.tif 000105
。
【００９４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１０５】
2021536510.tif 000106
及び
【化１０６】
2021536510.tif 000107
。
【００９５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１０７】
2021536510.tif 000108
及び
【化１０８】
2021536510.tif 000109
。
【００９６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１０９】
2021536510.tif 000110
、及び
【化１１０】
2021536510.tif 000111
。
【００９７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１１】
2021536510.tif 000112
。
【００９８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１２】
2021536510.tif 000113
及び
【化１１３】
2021536510.tif 000114
。
【００９９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１４】
2021536510.tif 000115
及び
【化１１５】
2021536510.tif 000116
。
【０１００】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１６】
2021536510.tif 000117
。
【０１０１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１７】
2021536510.tif 000118
及び
【化１１８】
2021536510.tif 000119
。
【０１０２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１１９】
2021536510.tif 000120
及び
【化１２０】
2021536510.tif 000121
。
【０１０３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２１】
2021536510.tif 000122
。
【０１０４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２２】
2021536510.tif 000123
。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２３】
2021536510.tif 000124
及び
【化１２４】
2021536510.tif 000125
。
【０１０６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２５】
2021536510.tif 000126
及び
【化１２６】
2021536510.tif 000127
。
【０１０７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２７】
2021536510.tif 000128
及び
【化１２８】
2021536510.tif 000129
。
【０１０８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１２９】
2021536510.tif 000130
、
【化１３０】
2021536510.tif 000131
、
【化１３１】
2021536510.tif 000132
、
【化１３２】
2021536510.tif 000133
、
【化１３３】
2021536510.tif 000134
、
【化１３４】
2021536510.tif 000135
、
【化１３５】
2021536510.tif 000136
、
【化１３６】
2021536510.tif 000137
、
【化１３７】
2021536510.tif 000138
、
【化１３８】
2021536510.tif 000139
、
【化１３９】
2021536510.tif 000140
、
【化１４０】
2021536510.tif 000141
、
【化１４１】
2021536510.tif 000142
、
【化１４２】
2021536510.tif 000143
、
【化１４３】
2021536510.tif 000144
、
【化１４４】
2021536510.tif 000145
、
【化１４５】
2021536510.tif 000146
、
【化１４６】
2021536510.tif 000147
、
【化１４７】
2021536510.tif 000148
、
【化１４８】
2021536510.tif 000149
及び
【化１４９】
2021536510.tif 000150
。
【０１０９】
以下の実施形態では、Ｌ６は
【化１５０】
2021536510.tif 000151
である。
【０１１０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５１】
2021536510.tif 000152
。
【０１１１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５２】
2021536510.tif 000153
。
【０１１２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５３】
2021536510.tif 000154
。
【０１１３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５４】
2021536510.tif 000155
。
【０１１４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５５】
2021536510.tif 000156
及び
【化１５６】
2021536510.tif 000157
。
【０１１５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５７】
2021536510.tif 000158
。
【０１１６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１５８】
2021536510.tif 000159
及び
【化１５９】
2021536510.tif 000160
。
【０１１７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６０】
2021536510.tif 000161
。
【０１１８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６１】
2021536510.tif 000162
。
【０１１９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６２】
2021536510.tif 000163
。
【０１２０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６３】
2021536510.tif 000164
。
【０１２１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６４】
2021536510.tif 000165
。
【０１２２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６５】
2021536510.tif 000166
及び
【化１６６】
2021536510.tif 000167
。
【０１２３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６７】
2021536510.tif 000168
。
【０１２４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１６８】
2021536510.tif 000169
及び
【化１６９】
2021536510.tif 000170
。
【０１２５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７０】
2021536510.tif 000171
。
【０１２６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７１】
2021536510.tif 000172
。
【０１２７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７２】
2021536510.tif 000173
。
【０１２８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７３】
2021536510.tif 000174
。
【０１２９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
。
【化１７４】
2021536510.tif 000175
【０１３０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７５】
2021536510.tif 000176
及び
【化１７６】
2021536510.tif 000177
。
【０１３１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７７】
2021536510.tif 000178
及び
【化１７８】
2021536510.tif 000179
。
【０１３２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１７９】
2021536510.tif 000180
。
【０１３３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８０】
2021536510.tif 000181
。
【０１３４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８１】
2021536510.tif 000182
。
【０１３５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８２】
2021536510.tif 000183
。
【０１３６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８３】
2021536510.tif 000184
。
【０１３７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８４】
2021536510.tif 000185
。
【０１３８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８５】
2021536510.tif 000186
。
【０１３９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８６】
2021536510.tif 000187
。
【０１４０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８７】
2021536510.tif 000188
及び
【化１８８】
2021536510.tif 000189
。
【０１４１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１８９】
2021536510.tif 000190
。
【０１４２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１９０】
2021536510.tif 000191
及び
【化１９１】
2021536510.tif 000192
。
【０１４３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【化１９２】
2021536510.tif 000193
。
【０１４４】
式ＩＩの実施形態：
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１９３】
2021536510.tif 000194
。
【０１４５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１９４】
2021536510.tif 000195
及び
【化１９５】
2021536510.tif 000196
。
【０１４６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１９６】
2021536510.tif 000197
。
【０１４７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１９７】
2021536510.tif 000198
及び
【化１９８】
2021536510.tif 000199
。
【０１４８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１９９】
2021536510.tif 000200
。
【０１４９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化２００】
2021536510.tif 000201
及び
【化２０１】
2021536510.tif 000202
。
【０１５０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化２０２】
2021536510.tif 000203
。
【０１５１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化２０３】
2021536510.tif 000204
及び
【化２０４】
2021536510.tif 000205
。
【０１５２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化２０５】
2021536510.tif 000206
、
【化２０６】
2021536510.tif 000207
、
【化２０７】
2021536510.tif 000208
、
【化２０８】
2021536510.tif 000209
、
【化２０９】
2021536510.tif 000210
、
【化２１０】
2021536510.tif 000211
、
【化２１１】
2021536510.tif 000212
、
【化２１２】
2021536510.tif 000213
、
【化２１３】
2021536510.tif 000214
、
【化２１４】
2021536510.tif 000215
、
【化２１５】
2021536510.tif 000216
、
【化２１６】
2021536510.tif 000217
、
【化２１７】
2021536510.tif 000218
、
【化２１８】
2021536510.tif 000219
、
【化２１９】
2021536510.tif 000220
、
【化２２０】
2021536510.tif 000221
、
【化２２１】
2021536510.tif 000222
、
【化２２２】
2021536510.tif 000223
、
【化２２３】
2021536510.tif 000224
、
【化２２４】
2021536510.tif 000225
、
【化２２５】
2021536510.tif 000226
、
【化２２６】
2021536510.tif 000227
、
【化２２７】
2021536510.tif 000228
、
【化２２８】
2021536510.tif 000229
、
【化２２９】
2021536510.tif 000230
、
【化２３０】
2021536510.tif 000231
、
【化２３１】
2021536510.tif 000232
、
【化２３２】
2021536510.tif 000233
、及び
【化２３３】
2021536510.tif 000234
。
【０１５３】
一実施形態では、−Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０−は、以下から選択される：
【化２３４】
2021536510.tif 000235
、
【化２３５】
2021536510.tif 000236
、
【化２３６】
2021536510.tif 000237
、
【化２３７】
2021536510.tif 000238
、
【化２３８】
2021536510.tif 000239
、
【化２３９】
2021536510.tif 000240
、
【化２４０】
2021536510.tif 000241
、
【化２４１】
2021536510.tif 000242
、
【化２４２】
2021536510.tif 000243
、
【化２４３】
2021536510.tif 000244
、
【化２４４】
2021536510.tif 000245
、
【化２４５】
2021536510.tif 000246
、
【化２４６】
2021536510.tif 000247
、
【化２４７】
2021536510.tif 000248
、
【化２４８】
2021536510.tif 000249
、
【化２４９】
2021536510.tif 000250
、
【化２５０】
2021536510.tif 000251
、及び
【化２５１】
2021536510.tif 000252
。
【０１５４】
一実施形態では、−Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０−は、以下から選択される：
【化２５２】
2021536510.tif 000253
、
【化２５３】
2021536510.tif 000254
、
【化２５４】
2021536510.tif 000255
、
【化２５５】
2021536510.tif 000256
、
【化２５６】
2021536510.tif 000257
、
【化２５７】
2021536510.tif 000258
、
【化２５８】
2021536510.tif 000259
、
【化２５９】
2021536510.tif 000260
、及び
【化２６０】
2021536510.tif 000261
。
【０１５５】
一実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化２６１】
2021536510.tif 000262
、
【化２６２】
2021536510.tif 000263
、
【化２６３】
2021536510.tif 000264
、
【化２６４】
2021536510.tif 000265
、
【化２６５】
2021536510.tif 000266
、
【化２６６】
2021536510.tif 000267
、
【化２６７】
2021536510.tif 000268
、
【化２６８】
2021536510.tif 000269
、
【化２６９】
2021536510.tif 000270
、
【化２７０】
2021536510.tif 000271
、
【化２７１】
2021536510.tif 000272
、
【化２７２】
2021536510.tif 000273
、
【化２７３】
2021536510.tif 000274
、
【化２７４】
2021536510.tif 000275
、
【化２７５】
2021536510.tif 000276
、
【化２７６】
2021536510.tif 000277
、
【化２７７】
2021536510.tif 000278
、
【化２７８】
2021536510.tif 000279
、及び
【化２７９】
2021536510.tif 000280
。
【０１５６】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２８０】
2021536510.tif 000281
、
【化２８１】
2021536510.tif 000282
、
【化２８２】
2021536510.tif 000283
、
【化２８３】
2021536510.tif 000284
、
【化２８４】
2021536510.tif 000285
、
【化２８５】
2021536510.tif 000286
、
【化２８６】
2021536510.tif 000287
、
【化２８７】
2021536510.tif 000288
、及び
【化２８８】
2021536510.tif 000289
。
【０１５７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８９】
2021536510.tif 000290
、
【化２９０】
2021536510.tif 000291
、
【化２９１】
2021536510.tif 000292
、
【化２９２】
2021536510.tif 000293
、
【化２９３】
2021536510.tif 000294
、
【化２９４】
2021536510.tif 000295
、
【化２９５】
2021536510.tif 000296
、
【化２９６】
2021536510.tif 000297
、
【化２９７】
2021536510.tif 000298
、
【化２９８】
2021536510.tif 000299
、
【化２９９】
2021536510.tif 000300
、
【化３００】
2021536510.tif 000301
、
【化３０１】
2021536510.tif 000302
、
【化３０２】
2021536510.tif 000303
、
【化３０３】
2021536510.tif 000304
、
【化３０４】
2021536510.tif 000305
、
【化３０５】
2021536510.tif 000306
、
【化３０６】
2021536510.tif 000307
、
【化３０７】
2021536510.tif 000308
、
【化３０８】
2021536510.tif 000309
、
【化３０９】
2021536510.tif 000310
、
【化３１０】
2021536510.tif 000311
、
【化３１１】
2021536510.tif 000312
、
【化３１２】
2021536510.tif 000313
、
【化３１３】
2021536510.tif 000314
、
【化３１４】
2021536510.tif 000315
、
【化３１５】
2021536510.tif 000316
及び
【化３１６】
2021536510.tif 000317
。
【０１５８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３１７】
2021536510.tif 000318
、
【化３１８】
2021536510.tif 000319
、
【化３１９】
2021536510.tif 000320
、
【化３２０】
2021536510.tif 000321
、
【化３２１】
2021536510.tif 000322
、
【化３２２】
2021536510.tif 000323
、
【化３２３】
2021536510.tif 000324
、
【化３２４】
2021536510.tif 000325
、
【化３２５】
2021536510.tif 000326
、
【化３２６】
2021536510.tif 000327
、
【化３２７】
2021536510.tif 000328
、
【化３２８】
2021536510.tif 000329
、
【化３２９】
2021536510.tif 000330
、
【化３３０】
2021536510.tif 000331
、
【化３３１】
2021536510.tif 000332
、
【化３３２】
2021536510.tif 000333
、
【化３３３】
2021536510.tif 000334
、
【化３３４】
2021536510.tif 000335
、及び
【化３３５】
2021536510.tif 000336
。
【０１５９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３３６】
2021536510.tif 000337
、
【化３３７】
2021536510.tif 000338
、
【化３３８】
2021536510.tif 000339
、
【化３３９】
2021536510.tif 000340
、
【化３４０】
2021536510.tif 000341
、
【化３４１】
2021536510.tif 000342
、
【化３４２】
2021536510.tif 000343
、
【化３４３】
2021536510.tif 000344
、及び
【化３４４】
2021536510.tif 000345
。
【０１６０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３４５】
2021536510.tif 000346
、
【化３４６】
2021536510.tif 000347
、
【化３４７】
2021536510.tif 000348
、
【化３４８】
2021536510.tif 000349
、
【化３４９】
2021536510.tif 000350
、
【化３５０】
2021536510.tif 000351
、
【化３５１】
2021536510.tif 000352
、
【化３５２】
2021536510.tif 000353
、
【化３５３】
2021536510.tif 000354
、
【化３５４】
2021536510.tif 000355
、
【化３５５】
2021536510.tif 000356
、
【化３５６】
2021536510.tif 000357
、
【化３５７】
2021536510.tif 000358
、
【化３５８】
2021536510.tif 000359
、
【化３５９】
2021536510.tif 000360
、
【化３６０】
2021536510.tif 000361
、
【化３６１】
2021536510.tif 000362
、
【化３６２】
2021536510.tif 000363
、及び
【化３６３】
2021536510.tif 000364
。
【０１６１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３６４】
2021536510.tif 000365
、
【化３６５】
2021536510.tif 000366
、
【化３６６】
2021536510.tif 000367
、
【化３６７】
2021536510.tif 000368
、
【化３６８】
2021536510.tif 000369
、
【化３６９】
2021536510.tif 000370
、
【化３７０】
2021536510.tif 000371
、
【化３７１】
2021536510.tif 000372
、及び
【化３７２】
2021536510.tif 000373
。
【０１６２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３７３】
2021536510.tif 000374
、
【化３７４】
2021536510.tif 000375
、
【化３７５】
2021536510.tif 000376
、
【化３７６】
2021536510.tif 000377
、
【化３７７】
2021536510.tif 000378
、
【化３７８】
2021536510.tif 000379
、
【化３７９】
2021536510.tif 000380
、
【化３８０】
2021536510.tif 000381
、
【化３８１】
2021536510.tif 000382
、
【化３８２】
2021536510.tif 000383
、
【化３８３】
2021536510.tif 000384
、
【化３８４】
2021536510.tif 000385
、
【化３８５】
2021536510.tif 000386
、
【化３８６】
2021536510.tif 000387
、
【化３８７】
2021536510.tif 000388
、
【化３８８】
2021536510.tif 000389
、
【化３８９】
2021536510.tif 000390
、
【化３９０】
2021536510.tif 000391
及び
【化３９１】
2021536510.tif 000392
。
【０１６３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化３９２】
2021536510.tif 000393
、
【化３９３】
2021536510.tif 000394
、
【化３９４】
2021536510.tif 000395
、
【化３９５】
2021536510.tif 000396
、
【化３９６】
2021536510.tif 000397
、
【化３９７】
2021536510.tif 000398
、
【化３９８】
2021536510.tif 000399
、
【化３９９】
2021536510.tif 000400
及び
【化４００】
2021536510.tif 000401
。
【０１６４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４０１】
2021536510.tif 000402
、
【化４０２】
2021536510.tif 000403
、
【化４０３】
2021536510.tif 000404
、
【化４０４】
2021536510.tif 000405
、
【化４０５】
2021536510.tif 000406
、
【化４０６】
2021536510.tif 000407
、
【化４０７】
2021536510.tif 000408
、
【化４０８】
2021536510.tif 000409
、
【化４０９】
2021536510.tif 000410
、
【化４１０】
2021536510.tif 000411
、
【化４１１】
2021536510.tif 000412
、
【化４１２】
2021536510.tif 000413
、
【化４１３】
2021536510.tif 000414
、
【化４１４】
2021536510.tif 000415
、
【化４１５】
2021536510.tif 000416
、
【化４１６】
2021536510.tif 000417
、
【化４１７】
2021536510.tif 000418
、
【化４１８】
2021536510.tif 000419
、及び
【化４１９】
2021536510.tif 000420
。
【０１６５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４２０】
2021536510.tif 000421
、
【化４２１】
2021536510.tif 000422
、
【化４２２】
2021536510.tif 000423
、
【化４２３】
2021536510.tif 000424
、
【化４２４】
2021536510.tif 000425
、
【化４２５】
2021536510.tif 000426
、
【化４２６】
2021536510.tif 000427
、
【化４２７】
2021536510.tif 000428
及び
【化４２８】
2021536510.tif 000429
。
【０１６６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４２９】
2021536510.tif 000430
、
【化４３０】
2021536510.tif 000431
、
【化４３１】
2021536510.tif 000432
、
【化４３２】
2021536510.tif 000433
、
【化４３３】
2021536510.tif 000434
、
【化４３４】
2021536510.tif 000435
、
【化４３５】
2021536510.tif 000436
、
【化４３６】
2021536510.tif 000437
、
【化４３７】
2021536510.tif 000438
、
【化４３８】
2021536510.tif 000439
、
【化４３９】
2021536510.tif 000440
、
【化４４０】
2021536510.tif 000441
、
【化４４１】
2021536510.tif 000442
、
【化４４２】
2021536510.tif 000443
、
【化４４３】
2021536510.tif 000444
、
【化４４４】
2021536510.tif 000445
、
【化４４５】
2021536510.tif 000446
、
【化４４６】
2021536510.tif 000447
及び
【化４４７】
2021536510.tif 000448
。
【０１６７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４４８】
2021536510.tif 000449
、
【化４４９】
2021536510.tif 000450
、
【化４５０】
2021536510.tif 000451
、
【化４５１】
2021536510.tif 000452
、
【化４５２】
2021536510.tif 000453
、
【化４５３】
2021536510.tif 000454
、
【化４５４】
2021536510.tif 000455
、
【化４５５】
2021536510.tif 000456
及び
【化４５６】
2021536510.tif 000457
。
【０１６８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４５７】
2021536510.tif 000458
、
【化４５８】
2021536510.tif 000459
、
【化４５９】
2021536510.tif 000460
、
【化４６０】
2021536510.tif 000461
、
【化４６１】
2021536510.tif 000462
、
【化４６２】
2021536510.tif 000463
、
【化４６３】
2021536510.tif 000464
、
【化４６４】
2021536510.tif 000465
、
【化４６５】
2021536510.tif 000466
、
【化４６６】
2021536510.tif 000467
、
【化４６７】
2021536510.tif 000468
、
【化４６８】
2021536510.tif 000469
、
【化４６９】
2021536510.tif 000470
、
【化４７０】
2021536510.tif 000471
、
【化４７１】
2021536510.tif 000472
、
【化４７２】
2021536510.tif 000473
、
【化４７３】
2021536510.tif 000474
、
【化４７４】
2021536510.tif 000475
及び
【化４７５】
2021536510.tif 000476
。
【０１６９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４７６】
2021536510.tif 000477
、
【化４７７】
2021536510.tif 000478
、
【化４７８】
2021536510.tif 000479
、
【化４７９】
2021536510.tif 000480
、
【化４８０】
2021536510.tif 000481
、
【化４８１】
2021536510.tif 000482
、
【化４８２】
2021536510.tif 000483
、
【化４８３】
2021536510.tif 000484
及び
【化４８４】
2021536510.tif 000485
。
【０１７０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化４８５】
2021536510.tif 000486
、
【化４８６】
2021536510.tif 000487
、
【化４８７】
2021536510.tif 000488
、
【化４８８】
2021536510.tif 000489
、
【化４８９】
2021536510.tif 000490
、
【化４９０】
2021536510.tif 000491
、
【化４９１】
2021536510.tif 000492
、
【化４９２】
2021536510.tif 000493
、
【化４９３】
2021536510.tif 000494
、
【化４９４】
2021536510.tif 000495
、
【化４９５】
2021536510.tif 000496
、
【化４９６】
2021536510.tif 000497
、
【化４９７】
2021536510.tif 000498
、
【化４９８】
2021536510.tif 000499
、
【化４９９】
2021536510.tif 000500
、
【化５００】
2021536510.tif 000501
、
【化５０１】
2021536510.tif 000502
、
【化５０２】
2021536510.tif 000503
及び
【化５０３】
2021536510.tif 000504
。
【０１７１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５０４】
2021536510.tif 000505
、
【化５０５】
2021536510.tif 000506
、
【化５０６】
2021536510.tif 000507
、
【化５０７】
2021536510.tif 000508
、
【化５０８】
2021536510.tif 000509
、
【化５０９】
2021536510.tif 000510
、
【化５１０】
2021536510.tif 000511
、
【化５１１】
2021536510.tif 000512
及び
【化５１２】
2021536510.tif 000513
。
【０１７２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５１３】
2021536510.tif 000514
、
【化５１４】
2021536510.tif 000515
、
【化５１５】
2021536510.tif 000516
、
【化５１６】
2021536510.tif 000517
、
【化５１７】
2021536510.tif 000518
、
【化５１８】
2021536510.tif 000519
、
【化５１９】
2021536510.tif 000520
、
【化５２０】
2021536510.tif 000521
、
【化５２１】
2021536510.tif 000522
、
【化５２２】
2021536510.tif 000523
、
【化５２３】
2021536510.tif 000524
、
【化５２４】
2021536510.tif 000525
、
【化５２５】
2021536510.tif 000526
、
【化５２６】
2021536510.tif 000527
、
【化５２７】
2021536510.tif 000528
、
【化５２８】
2021536510.tif 000529
、
【化５２９】
2021536510.tif 000530
、
【化５３０】
2021536510.tif 000531
及び
【化５３１】
2021536510.tif 000532
。
【０１７３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５３２】
2021536510.tif 000533
、
【化５３３】
2021536510.tif 000534
、
【化５３４】
2021536510.tif 000535
、
【化５３５】
2021536510.tif 000536
、
【化５３６】
2021536510.tif 000537
、
【化５３７】
2021536510.tif 000538
、
【化５３８】
2021536510.tif 000539
、
【化５３９】
2021536510.tif 000540
及び
【化５４０】
2021536510.tif 000541
。
【０１７４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５４１】
2021536510.tif 000542
、
【化５４２】
2021536510.tif 000543
、
【化５４３】
2021536510.tif 000544
、
【化５４４】
2021536510.tif 000545
、
【化５４５】
2021536510.tif 000546
、
【化５４６】
2021536510.tif 000547
、
【化５４７】
2021536510.tif 000548
、
【化５４８】
2021536510.tif 000549
、
【化５４９】
2021536510.tif 000550
、
【化５５０】
2021536510.tif 000551
、
【化５５１】
2021536510.tif 000552
、
【化５５２】
2021536510.tif 000553
、
【化５５３】
2021536510.tif 000554
、
【化５５４】
2021536510.tif 000555
、
【化５５５】
2021536510.tif 000556
、
【化５５６】
2021536510.tif 000557
、
【化５５７】
2021536510.tif 000558
、
【化５５８】
2021536510.tif 000559
及び
【化５５９】
2021536510.tif 000560
。
【０１７５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５６０】
2021536510.tif 000561
、
【化５６１】
2021536510.tif 000562
、
【化５６２】
2021536510.tif 000563
、
【化５６３】
2021536510.tif 000564
、
【化５６４】
2021536510.tif 000565
、
【化５６５】
2021536510.tif 000566
、
【化５６６】
2021536510.tif 000567
、
【化５６７】
2021536510.tif 000568
及び
【化５６８】
2021536510.tif 000569
。
【０１７６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５６９】
2021536510.tif 000570
、
【化５７０】
2021536510.tif 000571
、
【化５７１】
2021536510.tif 000572
、
【化５７２】
2021536510.tif 000573
、
【化５７３】
2021536510.tif 000574
、
【化５７４】
2021536510.tif 000575
、
【化５７５】
2021536510.tif 000576
、
【化５７６】
2021536510.tif 000577
、
【化５７７】
2021536510.tif 000578
、
【化５７８】
2021536510.tif 000579
、
【化５７９】
2021536510.tif 000580
、
【化５８０】
2021536510.tif 000581
、
【化５８１】
2021536510.tif 000582
、
【化５８２】
2021536510.tif 000583
、
【化５８３】
2021536510.tif 000584
、
【化５８４】
2021536510.tif 000585
、
【化５８５】
2021536510.tif 000586
、
【化５８６】
2021536510.tif 000587
及び
【化５８７】
2021536510.tif 000588
。
【０１７７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５８８】
2021536510.tif 000589
、
【化５８９】
2021536510.tif 000590
、
【化５９０】
2021536510.tif 000591
、
【化５９１】
2021536510.tif 000592
、
【化５９２】
2021536510.tif 000593
、
【化５９３】
2021536510.tif 000594
、
【化５９４】
2021536510.tif 000595
、
【化５９５】
2021536510.tif 000596
及び
【化５９６】
2021536510.tif 000597
。
【０１７８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化５９７】
2021536510.tif 000598
、
【化５９８】
2021536510.tif 000599
、
【化５９９】
2021536510.tif 000600
、
【化６００】
2021536510.tif 000601
、
【化６０１】
2021536510.tif 000602
、
【化６０２】
2021536510.tif 000603
、
【化６０３】
2021536510.tif 000604
、
【化６０４】
2021536510.tif 000605
、
【化６０５】
2021536510.tif 000606
、
【化６０６】
2021536510.tif 000607
、
【化６０７】
2021536510.tif 000608
、
【化６０８】
2021536510.tif 000609
、
【化６０９】
2021536510.tif 000610
、
【化６１０】
2021536510.tif 000611
、
【化６１１】
2021536510.tif 000612
、
【化６１２】
2021536510.tif 000613
、
【化６１３】
2021536510.tif 000614
、
【化６１４】
2021536510.tif 000615
及び
【化６１５】
2021536510.tif 000616
。
【０１７９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６１６】
2021536510.tif 000617
、
【化６１７】
2021536510.tif 000618
、
【化６１８】
2021536510.tif 000619
、
【化６１９】
2021536510.tif 000620
、
【化６２０】
2021536510.tif 000621
、
【化６２１】
2021536510.tif 000622
、
【化６２２】
2021536510.tif 000623
、
【化６２３】
2021536510.tif 000624
及び
【化６２４】
2021536510.tif 000625
。
【０１８０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６２５】
2021536510.tif 000626
、
【化６２６】
2021536510.tif 000627
、
【化６２７】
2021536510.tif 000628
、
【化６２８】
2021536510.tif 000629
、
【化６２９】
2021536510.tif 000630
、
【化６３０】
2021536510.tif 000631
、
【化６３１】
2021536510.tif 000632
、
【化６３２】
2021536510.tif 000633
、
【化６３３】
2021536510.tif 000634
、
【化６３４】
2021536510.tif 000635
、
【化６３５】
2021536510.tif 000636
、
【化６３６】
2021536510.tif 000637
、
【化６３７】
2021536510.tif 000638
、
【化６３８】
2021536510.tif 000639
、
【化６３９】
2021536510.tif 000640
、
【化６４０】
2021536510.tif 000641
、
【化６４１】
2021536510.tif 000642
、
【化６４２】
2021536510.tif 000643
及び
【化６４３】
2021536510.tif 000644
。
【０１８１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６４４】
2021536510.tif 000645
、
【化６４５】
2021536510.tif 000646
、
【化６４６】
2021536510.tif 000647
、
【化６４７】
2021536510.tif 000648
、
【化６４８】
2021536510.tif 000649
、
【化６４９】
2021536510.tif 000650
、
【化６５０】
2021536510.tif 000651
、
【化６５１】
2021536510.tif 000652
及び
【化６５２】
2021536510.tif 000653
。
【０１８２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６５３】
2021536510.tif 000654
、
【化６５４】
2021536510.tif 000655
、
【化６５５】
2021536510.tif 000656
、
【化６５６】
2021536510.tif 000657
、
【化６５７】
2021536510.tif 000658
、
【化６５８】
2021536510.tif 000659
、
【化６５９】
2021536510.tif 000660
、
【化６６０】
2021536510.tif 000661
、
【化６６１】
2021536510.tif 000662
、
【化６６２】
2021536510.tif 000663
、
【化６６３】
2021536510.tif 000664
、
【化６６４】
2021536510.tif 000665
、
【化６６５】
2021536510.tif 000666
、
【化６６６】
2021536510.tif 000667
、
【化６６７】
2021536510.tif 000668
、
【化６６８】
2021536510.tif 000669
、
【化６６９】
2021536510.tif 000670
、
【化６７０】
2021536510.tif 000671
及び
【化６７１】
2021536510.tif 000672
。
【０１８３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６７２】
2021536510.tif 000673
、
【化６７３】
2021536510.tif 000674
、
【化６７４】
2021536510.tif 000675
、
【化６７５】
2021536510.tif 000676
、
【化６７６】
2021536510.tif 000677
、
【化６７７】
2021536510.tif 000678
、
【化６７８】
2021536510.tif 000679
、
【化６７９】
2021536510.tif 000680
及び
【化６８０】
2021536510.tif 000681
。
【０１８４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化６８１】
2021536510.tif 000682
、
【化６８２】
2021536510.tif 000683
、
【化６８３】
2021536510.tif 000684
、
【化６８４】
2021536510.tif 000685
、
【化６８５】
2021536510.tif 000686
、
【化６８６】
2021536510.tif 000687
、
【化６８７】
2021536510.tif 000688
、
【化６８８】
2021536510.tif 000689
、
【化６８９】
2021536510.tif 000690
、
【化６９０】
2021536510.tif 000691
、
【化６９１】
2021536510.tif 000692
、
【化６９２】
2021536510.tif 000693
、
【化６９３】
2021536510.tif 000694
、
【化６９４】
2021536510.tif 000695
、
【化６９５】
2021536510.tif 000696
、
【化６９６】
2021536510.tif 000697
、
【化６９７】
2021536510.tif 000698
、
【化６９８】
2021536510.tif 000699
及び
【化６９９】
2021536510.tif 000700
。
【０１８５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７００】
2021536510.tif 000701
、
【化７０１】
2021536510.tif 000702
、
【化７０２】
2021536510.tif 000703
、
【化７０３】
2021536510.tif 000704
、
【化７０４】
2021536510.tif 000705
、
【化７０５】
2021536510.tif 000706
、
【化７０６】
2021536510.tif 000707
、
【化７０７】
2021536510.tif 000708
及び
【化７０８】
2021536510.tif 000709
。
【０１８６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７０９】
2021536510.tif 000710
、
【化７１０】
2021536510.tif 000711
、
【化７１１】
2021536510.tif 000712
、
【化７１２】
2021536510.tif 000713
、
【化７１３】
2021536510.tif 000714
、
【化７１４】
2021536510.tif 000715
、
【化７１５】
2021536510.tif 000716
、
【化７１６】
2021536510.tif 000717
、
【化７１７】
2021536510.tif 000718
、
【化７１８】
2021536510.tif 000719
、
【化７１９】
2021536510.tif 000720
、
【化７２０】
2021536510.tif 000721
、
【化７２１】
2021536510.tif 000722
、
【化７２２】
2021536510.tif 000723
、
【化７２３】
2021536510.tif 000724
、
【化７２４】
2021536510.tif 000725
、
【化７２５】
2021536510.tif 000726
、
【化７２６】
2021536510.tif 000727
及び
【化７２７】
2021536510.tif 000728
。
【０１８７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７２８】
2021536510.tif 000729
、
【化７２９】
2021536510.tif 000730
、
【化７３０】
2021536510.tif 000731
、
【化７３１】
2021536510.tif 000732
、
【化７３２】
2021536510.tif 000733
、
【化７３３】
2021536510.tif 000734
、
【化７３４】
2021536510.tif 000735
、
【化７３５】
2021536510.tif 000736
及び
【化７３６】
2021536510.tif 000737
。
【０１８８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７３７】
2021536510.tif 000738
、
【化７３８】
2021536510.tif 000739
、
【化７３９】
2021536510.tif 000740
、
【化７４０】
2021536510.tif 000741
、
【化７４１】
2021536510.tif 000742
、
【化７４２】
2021536510.tif 000743
、
【化７４３】
2021536510.tif 000744
、
【化７４４】
2021536510.tif 000745
、
【化７４５】
2021536510.tif 000746
、
【化７４６】
2021536510.tif 000747
、
【化７４７】
2021536510.tif 000748
、
【化７４８】
2021536510.tif 000749
、
【化７４９】
2021536510.tif 000750
、
【化７５０】
2021536510.tif 000751
、
【化７５１】
2021536510.tif 000752
、
【化７５２】
2021536510.tif 000753
、
【化７５３】
2021536510.tif 000754
、
【化７５４】
2021536510.tif 000755
及び
【化７５５】
2021536510.tif 000756
。
【０１８９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７５６】
2021536510.tif 000757
、
【化７５７】
2021536510.tif 000758
、
【化７５８】
2021536510.tif 000759
、
【化７５９】
2021536510.tif 000760
、
【化７６０】
2021536510.tif 000761
、
【化７６１】
2021536510.tif 000762
、
【化７６２】
2021536510.tif 000763
、
【化７６３】
2021536510.tif 000764
及び
【化７６４】
2021536510.tif 000765
。
【０１９０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７６５】
2021536510.tif 000766
、
【化７６６】
2021536510.tif 000767
、
【化７６７】
2021536510.tif 000768
、
【化７６８】
2021536510.tif 000769
、
【化７６９】
2021536510.tif 000770
、
【化７７０】
2021536510.tif 000771
、
【化７７１】
2021536510.tif 000772
、
【化７７２】
2021536510.tif 000773
、
【化７７３】
2021536510.tif 000774
、
【化７７４】
2021536510.tif 000775
、
【化７７５】
2021536510.tif 000776
、
【化７７６】
2021536510.tif 000777
、
【化７７７】
2021536510.tif 000778
、
【化７７８】
2021536510.tif 000779
、
【化７７９】
2021536510.tif 000780
、
【化７８０】
2021536510.tif 000781
、
【化７８１】
2021536510.tif 000782
、
【化７８２】
2021536510.tif 000783
及び
【化７８３】
2021536510.tif 000784
。
【０１９１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７８４】
2021536510.tif 000785
、
【化７８５】
2021536510.tif 000786
、
【化７８６】
2021536510.tif 000787
、
【化７８７】
2021536510.tif 000788
、
【化７８８】
2021536510.tif 000789
、
【化７８９】
2021536510.tif 000790
、
【化７９０】
2021536510.tif 000791
、
【化７９１】
2021536510.tif 000792
及び
【化７９２】
2021536510.tif 000793
。
【０１９２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化７９３】
2021536510.tif 000794
、
【化７９４】
2021536510.tif 000795
、
【化７９５】
2021536510.tif 000796
、
【化７９６】
2021536510.tif 000797
、
【化７９７】
2021536510.tif 000798
、
【化７９８】
2021536510.tif 000799
、
【化７９９】
2021536510.tif 000800
、
【化８００】
2021536510.tif 000801
、
【化８０１】
2021536510.tif 000802
、
【化８０２】
2021536510.tif 000803
、
【化８０３】
2021536510.tif 000804
、
【化８０４】
2021536510.tif 000805
、
【化８０５】
2021536510.tif 000806
、
【化８０６】
2021536510.tif 000807
、
【化８０７】
2021536510.tif 000808
、
【化８０８】
2021536510.tif 000809
、
【化８０９】
2021536510.tif 000810
、
【化８１０】
2021536510.tif 000811
及び
【化８１１】
2021536510.tif 000812
。
【０１９３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８１２】
2021536510.tif 000813
、
【化８１３】
2021536510.tif 000814
、
【化８１４】
2021536510.tif 000815
、
【化８１５】
2021536510.tif 000816
、
【化８１６】
2021536510.tif 000817
、
【化８１７】
2021536510.tif 000818
、
【化８１８】
2021536510.tif 000819
、
【化８１９】
2021536510.tif 000820
及び
【化８２０】
2021536510.tif 000821
。
【０１９４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８２１】
2021536510.tif 000822
、
【化８２２】
2021536510.tif 000823
、
【化８２３】
2021536510.tif 000824
、
【化８２４】
2021536510.tif 000825
、
【化８２５】
2021536510.tif 000826
、
【化８２６】
2021536510.tif 000827
、
【化８２７】
2021536510.tif 000828
、
【化８２８】
2021536510.tif 000829
、
【化８２９】
2021536510.tif 000830
、
【化８３０】
2021536510.tif 000831
、
【化８３１】
2021536510.tif 000832
、
【化８３２】
2021536510.tif 000833
、
【化８３３】
2021536510.tif 000834
、
【化８３４】
2021536510.tif 000835
、
【化８３５】
2021536510.tif 000836
、
【化８３６】
2021536510.tif 000837
、
【化８３７】
2021536510.tif 000838
、
【化８３８】
2021536510.tif 000839
及び
【化８３９】
2021536510.tif 000840
。
【０１９５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８４０】
2021536510.tif 000841
、
【化８４１】
2021536510.tif 000842
、
【化８４２】
2021536510.tif 000843
、
【化８４３】
2021536510.tif 000844
、
【化８４４】
2021536510.tif 000845
、
【化８４５】
2021536510.tif 000846
、
【化８４６】
2021536510.tif 000847
、
【化８４７】
2021536510.tif 000848
、及び
【化８４８】
2021536510.tif 000849
。
【０１９６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８４９】
2021536510.tif 000850
、
【化８５０】
2021536510.tif 000851
、
【化８５１】
2021536510.tif 000852
、
【化８５２】
2021536510.tif 000853
、
【化８５３】
2021536510.tif 000854
、
【化８５４】
2021536510.tif 000855
、
【化８５５】
2021536510.tif 000856
、
【化８５６】
2021536510.tif 000857
、
【化８５７】
2021536510.tif 000858
、
【化８５８】
2021536510.tif 000859
、
【化８５９】
2021536510.tif 000860
、
【化８６０】
2021536510.tif 000861
、
【化８６１】
2021536510.tif 000862
、
【化８６２】
2021536510.tif 000863
、
【化８６３】
2021536510.tif 000864
、
【化８６４】
2021536510.tif 000865
、
【化８６５】
2021536510.tif 000866
、
【化８６６】
2021536510.tif 000867
、及び
【化８６７】
2021536510.tif 000868
。
【０１９７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８６８】
2021536510.tif 000869
、
【化８６９】
2021536510.tif 000870
、
【化８７０】
2021536510.tif 000871
、
【化８７１】
2021536510.tif 000872
、
【化８７２】
2021536510.tif 000873
、
【化８７３】
2021536510.tif 000874
、
【化８７４】
2021536510.tif 000875
、
【化８７５】
2021536510.tif 000876
、及び
【化８７６】
2021536510.tif 000877
。
【０１９８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８７７】
2021536510.tif 000878
、
【化８７８】
2021536510.tif 000879
、
【化８７９】
2021536510.tif 000880
、
【化８８０】
2021536510.tif 000881
、
【化８８１】
2021536510.tif 000882
、
【化８８２】
2021536510.tif 000883
、
【化８８３】
2021536510.tif 000884
、
【化８８４】
2021536510.tif 000885
、
【化８８５】
2021536510.tif 000886
、
【化８８６】
2021536510.tif 000887
、
【化８８７】
2021536510.tif 000888
、
【化８８８】
2021536510.tif 000889
、
【化８８９】
2021536510.tif 000890
、
【化８９０】
2021536510.tif 000891
、
【化８９１】
2021536510.tif 000892
、
【化８９２】
2021536510.tif 000893
、
【化８９３】
2021536510.tif 000894
、
【化８９４】
2021536510.tif 000895
、及び
【化８９５】
2021536510.tif 000896
。
【０１９９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化８９６】
2021536510.tif 000897
、
【化８９７】
2021536510.tif 000898
、
【化８９８】
2021536510.tif 000899
、
【化８９９】
2021536510.tif 000900
、
【化９００】
2021536510.tif 000901
、
【化９０１】
2021536510.tif 000902
、
【化９０２】
2021536510.tif 000903
、
【化９０３】
2021536510.tif 000904
、及び
【化９０４】
2021536510.tif 000905
。
【０２００】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９０５】
2021536510.tif 000906
、
【化９０６】
2021536510.tif 000907
、
【化９０７】
2021536510.tif 000908
、
【化９０８】
2021536510.tif 000909
、
【化９０９】
2021536510.tif 000910
、
【化９１０】
2021536510.tif 000911
、
【化９１１】
2021536510.tif 000912
、
【化９１２】
2021536510.tif 000913
、
【化９１３】
2021536510.tif 000914
、
【化９１４】
2021536510.tif 000915
、
【化９１５】
2021536510.tif 000916
、
【化９１６】
2021536510.tif 000917
、
【化９１７】
2021536510.tif 000918
、
【化９１８】
2021536510.tif 000919
、
【化９１９】
2021536510.tif 000920
、
【化９２０】
2021536510.tif 000921
、
【化９２１】
2021536510.tif 000922
、
【化９２２】
2021536510.tif 000923
、及び
【化９２３】
2021536510.tif 000924
。
【０２０１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９２４】
2021536510.tif 000925
、
【化９２５】
2021536510.tif 000926
、
【化９２６】
2021536510.tif 000927
、
【化９２７】
2021536510.tif 000928
、
【化９２８】
2021536510.tif 000929
、
【化９２９】
2021536510.tif 000930
、
【化９３０】
2021536510.tif 000931
、
【化９３１】
2021536510.tif 000932
、及び
【化９３２】
2021536510.tif 000933
。
【０２０２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９３３】
2021536510.tif 000934
、
【化９３４】
2021536510.tif 000935
、
【化９３５】
2021536510.tif 000936
、
【化９３６】
2021536510.tif 000937
、
【化９３７】
2021536510.tif 000938
、
【化９３８】
2021536510.tif 000939
、
【化９３９】
2021536510.tif 000940
、
【化９４０】
2021536510.tif 000941
、
【化９４１】
2021536510.tif 000942
、
【化９４２】
2021536510.tif 000943
、
【化９４３】
2021536510.tif 000944
、
【化９４４】
2021536510.tif 000945
、
【化９４５】
2021536510.tif 000946
、
【化９４６】
2021536510.tif 000947
、
【化９４７】
2021536510.tif 000948
、
【化９４８】
2021536510.tif 000949
、
【化９４９】
2021536510.tif 000950
、
【化９５０】
2021536510.tif 000951
、及び
【化９５１】
2021536510.tif 000952
。
【０２０３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９５２】
2021536510.tif 000953
、
【化９５３】
2021536510.tif 000954
、
【化９５４】
2021536510.tif 000955
、
【化９５５】
2021536510.tif 000956
、
【化９５６】
2021536510.tif 000957
、
【化９５７】
2021536510.tif 000958
、
【化９５８】
2021536510.tif 000959
、
【化９５９】
2021536510.tif 000960
、及び
【化９６０】
2021536510.tif 000961
。
【０２０４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９６１】
2021536510.tif 000962
、
【化９６２】
2021536510.tif 000963
、
【化９６３】
2021536510.tif 000964
、
【化９６４】
2021536510.tif 000965
、
【化９６５】
2021536510.tif 000966
、
【化９６６】
2021536510.tif 000967
、
【化９６７】
2021536510.tif 000968
、
【化９６８】
2021536510.tif 000969
、
【化９６９】
2021536510.tif 000970
、
【化９７０】
2021536510.tif 000971
、
【化９７１】
2021536510.tif 000972
、
【化９７２】
2021536510.tif 000973
、
【化９７３】
2021536510.tif 000974
、
【化９７４】
2021536510.tif 000975
、
【化９７５】
2021536510.tif 000976
、
【化９７６】
2021536510.tif 000977
、
【化９７７】
2021536510.tif 000978
、
【化９７８】
2021536510.tif 000979
、及び
【化９７９】
2021536510.tif 000980
。
【０２０５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９８０】
2021536510.tif 000981
、
【化９８１】
2021536510.tif 000982
、
【化９８２】
2021536510.tif 000983
、
【化９８３】
2021536510.tif 000984
、
【化９８４】
2021536510.tif 000985
、
【化９８５】
2021536510.tif 000986
、
【化９８６】
2021536510.tif 000987
、
【化９８７】
2021536510.tif 000988
、及び
【化９８８】
2021536510.tif 000989
。
【０２０６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化９８９】
2021536510.tif 000990
、
【化９９０】
2021536510.tif 000991
、
【化９９１】
2021536510.tif 000992
、
【化９９２】
2021536510.tif 000993
、
【化９９３】
2021536510.tif 000994
、
【化９９４】
2021536510.tif 000995
、
【化９９５】
2021536510.tif 000996
、
【化９９６】
2021536510.tif 000997
、
【化９９７】
2021536510.tif 000998
、
【化９９８】
2021536510.tif 000999
、
【化９９９】
2021536510.tif 001000
、
【化１０００】
2021536510.tif 001001
、
【化１００１】
2021536510.tif 001002
、
【化１００２】
2021536510.tif 001003
、
【化１００３】
2021536510.tif 001004
、
【化１００４】
2021536510.tif 001005
、及び
【化１００５】
2021536510.tif 001006
。
【０２０７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１００６】
2021536510.tif 001007
、
【化１００７】
2021536510.tif 001008
、
【化１００８】
2021536510.tif 001009
、
【化１００９】
2021536510.tif 001010
、
【化１０１０】
2021536510.tif 001011
、
【化１０１１】
2021536510.tif 001012
、
【化１０１２】
2021536510.tif 001013
、
【化１０１３】
2021536510.tif 001014
、及び
【化１０１４】
2021536510.tif 001015
。
【０２０８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０１５】
2021536510.tif 001016
、
【化１０１６】
2021536510.tif 001017
、
【化１０１７】
2021536510.tif 001018
、
【化１０１８】
2021536510.tif 001019
、
【化１０１９】
2021536510.tif 001020
、
【化１０２０】
2021536510.tif 001021
、
【化１０２１】
2021536510.tif 001022
、
【化１０２２】
2021536510.tif 001023
、
【化１０２３】
2021536510.tif 001024
、
【化１０２４】
2021536510.tif 001025
、
【化１０２５】
2021536510.tif 001026
、
【化１０２６】
2021536510.tif 001027
、
【化１０２７】
2021536510.tif 001028
、
【化１０２８】
2021536510.tif 001029
、
【化１０２９】
2021536510.tif 001030
、
【化１０３０】
2021536510.tif 001031
、及び
【化１０３１】
2021536510.tif 001032
。
【０２０９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０３２】
2021536510.tif 001033
、
【化１０３３】
2021536510.tif 001034
、
【化１０３４】
2021536510.tif 001035
、
【化１０３５】
2021536510.tif 001036
、
【化１０３６】
2021536510.tif 001037
、
【化１０３７】
2021536510.tif 001038
、
【化１０３８】
2021536510.tif 001039
、
【化１０３９】
2021536510.tif 001040
、及び
【化１０４０】
2021536510.tif 001041
。
【０２１０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０４１】
2021536510.tif 001042
、
【化１０４２】
2021536510.tif 001043
、
【化１０４３】
2021536510.tif 001044
、
【化１０４４】
2021536510.tif 001045
、
【化１０４５】
2021536510.tif 001046
、
【化１０４６】
2021536510.tif 001047
、
【化１０４７】
2021536510.tif 001048
、
【化１０４８】
2021536510.tif 001049
、
【化１０４９】
2021536510.tif 001050
、
【化１０５０】
2021536510.tif 001051
、
【化１０５１】
2021536510.tif 001052
、
【化１０５２】
2021536510.tif 001053
、
【化１０５３】
2021536510.tif 001054
、
【化１０５４】
2021536510.tif 001055
、
【化１０５５】
2021536510.tif 001056
、
【化１０５６】
2021536510.tif 001057
、
【化１０５７】
2021536510.tif 001058
、
【化１０５８】
2021536510.tif 001059
、及び
【化１０５９】
2021536510.tif 001060
。
【０２１１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０６０】
2021536510.tif 001061
、
【化１０６１】
2021536510.tif 001062
、
【化１０６２】
2021536510.tif 001063
、
【化１０６３】
2021536510.tif 001064
、
【化１０６４】
2021536510.tif 001065
、
【化１０６５】
2021536510.tif 001066
、
【化１０６６】
2021536510.tif 001067
、
【化１０６７】
2021536510.tif 001068
、及び
【化１０６８】
2021536510.tif 001069
。
【０２１２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０６９】
2021536510.tif 001070
、
【化１０７０】
2021536510.tif 001071
、
【化１０７１】
2021536510.tif 001072
、
【化１０７２】
2021536510.tif 001073
、
【化１０７３】
2021536510.tif 001074
、
【化１０７４】
2021536510.tif 001075
、
【化１０７５】
2021536510.tif 001076
、
【化１０７６】
2021536510.tif 001077
、
【化１０７７】
2021536510.tif 001078
、
【化１０７８】
2021536510.tif 001079
、
【化１０７９】
2021536510.tif 001080
、
【化１０８０】
2021536510.tif 001081
、
【化１０８１】
2021536510.tif 001082
、
【化１０８２】
2021536510.tif 001083
、
【化１０８３】
2021536510.tif 001084
、
【化１０８４】
2021536510.tif 001085
、
【化１０８５】
2021536510.tif 001086
、
【化１０８６】
2021536510.tif 001087
、及び
【化１０８７】
2021536510.tif 001088
。
【０２１３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０８８】
2021536510.tif 001089
、
【化１０８９】
2021536510.tif 001090
、
【化１０９０】
2021536510.tif 001091
、
【化１０９１】
2021536510.tif 001092
、
【化１０９２】
2021536510.tif 001093
、
【化１０９３】
2021536510.tif 001094
、
【化１０９４】
2021536510.tif 001095
、
【化１０９５】
2021536510.tif 001096
、及び
【化１０９６】
2021536510.tif 001097
。
【０２１４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１０９７】
2021536510.tif 001098
、
【化１０９８】
2021536510.tif 001099
、
【化１０９９】
2021536510.tif 001100
、
【化１１００】
2021536510.tif 001101
、
【化１１０１】
2021536510.tif 001102
、
【化１１０２】
2021536510.tif 001103
、
【化１１０３】
2021536510.tif 001104
、
【化１１０４】
2021536510.tif 001105
、
【化１１０５】
2021536510.tif 001106
、
【化１１０６】
2021536510.tif 001107
、
【化１１０７】
2021536510.tif 001108
、
【化１１０８】
2021536510.tif 001109
、
【化１１０９】
2021536510.tif 001110
、
【化１１１０】
2021536510.tif 001111
、
【化１１１１】
2021536510.tif 001112
、
【化１１１２】
2021536510.tif 001113
、
【化１１１３】
2021536510.tif 001114
、
【化１１１４】
2021536510.tif 001115
、及び
【化１１１５】
2021536510.tif 001116
。
【０２１５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１１６】
2021536510.tif 001117
、
【化１１１７】
2021536510.tif 001118
、
【化１１１８】
2021536510.tif 001119
、
【化１１１９】
2021536510.tif 001120
、
【化１１２０】
2021536510.tif 001121
、
【化１１２１】
2021536510.tif 001122
、
【化１１２２】
2021536510.tif 001123
、
【化１１２３】
2021536510.tif 001124
、及び
【化１１２４】
2021536510.tif 001125
。
【０２１６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１２５】
2021536510.tif 001126
、
【化１１２６】
2021536510.tif 001127
、
【化１１２７】
2021536510.tif 001128
、
【化１１２８】
2021536510.tif 001129
、
【化１１２９】
2021536510.tif 001130
、
【化１１３０】
2021536510.tif 001131
、
【化１１３１】
2021536510.tif 001132
、
【化１１３２】
2021536510.tif 001133
、
【化１１３３】
2021536510.tif 001134
、
【化１１３４】
2021536510.tif 001135
、
【化１１３５】
2021536510.tif 001136
、
【化１１３６】
2021536510.tif 001137
、
【化１１３７】
2021536510.tif 001138
、
【化１１３８】
2021536510.tif 001139
、
【化１１３９】
2021536510.tif 001140
、
【化１１４０】
2021536510.tif 001141
、
【化１１４１】
2021536510.tif 001142
、
【化１１４２】
2021536510.tif 001143
、及び
【化１１４３】
2021536510.tif 001144
。
【０２１７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１４４】
2021536510.tif 001145
、
【化１１４５】
2021536510.tif 001146
、
【化１１４６】
2021536510.tif 001147
、
【化１１４７】
2021536510.tif 001148
、
【化１１４８】
2021536510.tif 001149
、
【化１１４９】
2021536510.tif 001150
、
【化１１５０】
2021536510.tif 001151
、
【化１１５１】
2021536510.tif 001152
、及び
【化１１５２】
2021536510.tif 001153
。
【０２１８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１５３】
2021536510.tif 001154
、
【化１１５４】
2021536510.tif 001155
、
【化１１５５】
2021536510.tif 001156
、
【化１１５６】
2021536510.tif 001157
、
【化１１５７】
2021536510.tif 001158
、
【化１１５８】
2021536510.tif 001159
、
【化１１５９】
2021536510.tif 001160
、
【化１１６０】
2021536510.tif 001161
、
【化１１６１】
2021536510.tif 001162
、
【化１１６２】
2021536510.tif 001163
、
【化１１６３】
2021536510.tif 001164
、
【化１１６４】
2021536510.tif 001165
、
【化１１６５】
2021536510.tif 001166
、
【化１１６６】
2021536510.tif 001167
、
【化１１６７】
2021536510.tif 001168
、
【化１１６８】
2021536510.tif 001169
、
【化１１６９】
2021536510.tif 001170
、
【化１１７０】
2021536510.tif 001171
、及び
【化１１７１】
2021536510.tif 001172
。
【０２１９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１７２】
2021536510.tif 001173
、
【化１１７３】
2021536510.tif 001174
、
【化１１７４】
2021536510.tif 001175
、
【化１１７５】
2021536510.tif 001176
、
【化１１７６】
2021536510.tif 001177
、
【化１１７７】
2021536510.tif 001178
、
【化１１７８】
2021536510.tif 001179
、
【化１１７９】
2021536510.tif 001180
及び
【化１１８０】
2021536510.tif 001181
。
【０２２０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１１８１】
2021536510.tif 001182
、
【化１１８２】
2021536510.tif 001183
、
【化１１８３】
2021536510.tif 001184
、
【化１１８４】
2021536510.tif 001185
、
【化１１８５】
2021536510.tif 001186
、
【化１１８６】
2021536510.tif 001187
、
【化１１８７】
2021536510.tif 001188
、
【化１１８８】
2021536510.tif 001189
、
【化１１８９】
2021536510.tif 001190
、
【化１１９０】
2021536510.tif 001191
、
【化１１９１】
2021536510.tif 001192
、
【化１１９２】
2021536510.tif 001193
、
【化１１９３】
2021536510.tif 001194
、
【化１１９４】
2021536510.tif 001195
、
【化１１９５】
2021536510.tif 001196
、
【化１１９６】
2021536510.tif 001197
、
【化１１９７】
2021536510.tif 001198
、
【化１１９８】
2021536510.tif 001199
、及び
【化１１９９】
2021536510.tif 001200
。
【０２２１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２００】
2021536510.tif 001201
、
【化１２０１】
2021536510.tif 001202
、
【化１２０２】
2021536510.tif 001203
、
【化１２０３】
2021536510.tif 001204
、
【化１２０４】
2021536510.tif 001205
、
【化１２０５】
2021536510.tif 001206
、
【化１２０６】
2021536510.tif 001207
、
【化１２０７】
2021536510.tif 001208
、及び
【化１２０８】
2021536510.tif 001209
。
【０２２２】
式ＩＩＩの実施形態
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２０９】
2021536510.tif 001210
及び
【化１２１０】
2021536510.tif 001211
。
【０２２３】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２１１】
2021536510.tif 001212
及び
【化１２１２】
2021536510.tif 001213
。
【０２２４】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２１３】
2021536510.tif 001214
及び
【化１２１４】
2021536510.tif 001215
。
【０２２５】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２１５】
2021536510.tif 001216
及び
【化１２１６】
2021536510.tif 001217
。
【０２２６】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化１２１７】
2021536510.tif 001218
、
【化１２１８】
2021536510.tif 001219
、
【化１２１９】
2021536510.tif 001220
、
【化１２２０】
2021536510.tif 001221
、
【化１２２１】
2021536510.tif 001222
、
【化１２２２】
2021536510.tif 001223
、
【化１２２３】
2021536510.tif 001224
、
【化１２２４】
2021536510.tif 001225
、
【化１２２５】
2021536510.tif 001226
、
【化１２２６】
2021536510.tif 001227
、
【化１２２７】
2021536510.tif 001228
、
【化１２２８】
2021536510.tif 001229
、
【化１２２９】
2021536510.tif 001230
、
【化１２３０】
2021536510.tif 001231
、
【化１２３１】
2021536510.tif 001232
、
【化１２３２】
2021536510.tif 001233
、
【化１２３３】
2021536510.tif 001234
、
【化１２３４】
2021536510.tif 001235
、
【化１２３５】
2021536510.tif 001236
、
【化１２３６】
2021536510.tif 001237
、及び
【化１２３７】
2021536510.tif 001238
。
【０２２７】
本発明のさらなる化合物
以下の実施形態では、Ｌ６は
【化１２３８】
2021536510.tif 001239
である。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
【化１２３９】
2021536510.tif 001240
及び
【化１２４０】
2021536510.tif 001241
。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
【化１２４１】
2021536510.tif 001242
及び
【化１２４２】
2021536510.tif 001243
。
【０２３０】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
【化１２４３】
2021536510.tif 001244
及び
【化１２４４】
2021536510.tif 001245
。
【０２３１】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
【化１２４５】
2021536510.tif 001246
、
【化１２４６】
2021536510.tif 001247
、
【化１２４７】
2021536510.tif 001248
、
【化１２４８】
2021536510.tif 001249
、
【化１２４９】
2021536510.tif 001250
、及び
【化１２５０】
2021536510.tif 001251
。
【０２３２】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
【化１２５１】
2021536510.tif 001252
、
【化１２５２】
2021536510.tif 001253
、
【化１２５３】
2021536510.tif 001254
、
【化１２５４】
2021536510.tif 001255
、
【化１２５５】
2021536510.tif 001256
、及び
【化１２５６】
2021536510.tif 001257
。
【０２３３】
本発明のさらなる式
式Ｉの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２５７】
2021536510.tif 001258
【化１２５８】
2021536510.tif 001259
【化１２５９】
2021536510.tif 001260
【化１２６０】
2021536510.tif 001261
【化１２６１】
2021536510.tif 001262
【化１２６２】
2021536510.tif 001263
【０２３４】
式ＩＩの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２６３】
2021536510.tif 001264
【化１２６４】
2021536510.tif 001265
【化１２６５】
2021536510.tif 001266
【化１２６６】
2021536510.tif 001267
【化１２６７】
2021536510.tif 001268
【化１２６８】
2021536510.tif 001269
【０２３５】
式ＩＩＩの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２６９】
2021536510.tif 001270
【化１２７０】
2021536510.tif 001271
【化１２７１】
2021536510.tif 001272
【０２３６】
式ＩＶの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２７２】
2021536510.tif 001273
【化１２７３】
2021536510.tif 001274
【化１２７４】
2021536510.tif 001275
【化１２７５】
2021536510.tif 001276
【０２３７】
式Ｖの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２７６】
2021536510.tif 001277
【化１２７７】
2021536510.tif 001278
【化１２７８】
2021536510.tif 001279
【化１２７９】
2021536510.tif 001280
【化１２８０】
2021536510.tif 001281
【化１２８１】
2021536510.tif 001282
【化１２８２】
2021536510.tif 001283
【０２３８】
式ＶＩの化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化１２８３】
2021536510.tif 001284
【化１２８４】
2021536510.tif 001285
【０２３９】
さらなる実施形態
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１２８５】
2021536510.tif 001286
、
【化１２８６】
2021536510.tif 001287
、
【化１２８７】
2021536510.tif 001288
、
【化１２８８】
2021536510.tif 001289
、
【化１２８９】
2021536510.tif 001290
、
【化１２９０】
2021536510.tif 001291
、
【化１２９１】
2021536510.tif 001292
、
【化１２９２】
2021536510.tif 001293
、及び
【化１２９３】
2021536510.tif 001294
。
【０２４０】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は
【化１２９４】
2021536510.tif 001295
である。
【０２４１】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１２９５】
2021536510.tif 001296
、
【化１２９６】
2021536510.tif 001297
、
【化１２９７】
2021536510.tif 001298
、及び
【化１２９８】
2021536510.tif 001299
。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１２９９】
2021536510.tif 001300
、
【化１３００】
2021536510.tif 001301
、
【化１３０１】
2021536510.tif 001302
、
【化１３０２】
2021536510.tif 001303
、
【化１３０３】
2021536510.tif 001304
、
【化１３０４】
2021536510.tif 001305
、
【化１３０５】
2021536510.tif 001306
、
【化１３０６】
2021536510.tif 001307
、
【化１３０７】
2021536510.tif 001308
、
【化１３０８】
2021536510.tif 001309
、
【化１３０９】
2021536510.tif 001310
、及び
【化１３１０】
2021536510.tif 001311
。
【０２４３】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３１１】
2021536510.tif 001312
、
【化１３１２】
2021536510.tif 001313
、
【化１３１３】
2021536510.tif 001314
、
【化１３１４】
2021536510.tif 001315
、
【化１３１５】
2021536510.tif 001316
、
【化１３１６】
2021536510.tif 001317
、
【化１３１７】
2021536510.tif 001318
、
【化１３１８】
2021536510.tif 001319
、
【化１３１９】
2021536510.tif 001320
、
【化１３２０】
2021536510.tif 001321
、
【化１３２１】
2021536510.tif 001322
、及び
【化１３２２】
2021536510.tif 001323
。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３２３】
2021536510.tif 001324
、
【化１３２４】
2021536510.tif 001325
、
【化１３２５】
2021536510.tif 001326
、及び
【化１３２６】
2021536510.tif 001327
。
【０２４５】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３２７】
2021536510.tif 001328
、
【化１３２８】
2021536510.tif 001329
、
【化１３２９】
2021536510.tif 001330
、
【化１３３０】
2021536510.tif 001331
、
【化１３３１】
2021536510.tif 001332
、
【化１３３２】
2021536510.tif 001333
、
【化１３３３】
2021536510.tif 001334
、
【化１３３４】
2021536510.tif 001335
、
【化１３３５】
2021536510.tif 001336
、
【化１３３６】
2021536510.tif 001337
、
【化１３３７】
2021536510.tif 001338
、
【化１３３８】
2021536510.tif 001339
、及び
【化１３３９】
2021536510.tif 001340
。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３４０】
2021536510.tif 001341
、
【化１３４１】
2021536510.tif 001342
、
【化１３４２】
2021536510.tif 001343
、
【化１３４３】
2021536510.tif 001344
、
【化１３４４】
2021536510.tif 001345
、
【化１３４５】
2021536510.tif 001346
、及び
【化１３４６】
2021536510.tif 001347
。
【０２４７】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３４７】
2021536510.tif 001348
、
【化１３４８】
2021536510.tif 001349
、
【化１３４９】
2021536510.tif 001350
、
【化１３５０】
2021536510.tif 001351
、
【化１３５１】
2021536510.tif 001352
、
【化１３５２】
2021536510.tif 001353
、
【化１３５３】
2021536510.tif 001354
、
【化１３５４】
2021536510.tif 001355
、及び
【化１３５５】
2021536510.tif 001356
。
【０２４８】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３５６】
2021536510.tif 001357
、
【化１３５７】
2021536510.tif 001358
、
【化１３５８】
2021536510.tif 001359
、及び
【化１３５９】
2021536510.tif 001360
。
【０２４９】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３６０】
2021536510.tif 001361
、
【化１３６１】
2021536510.tif 001362
、
【化１３６２】
2021536510.tif 001363
、
【化１３６３】
2021536510.tif 001364
、
【化１３６４】
2021536510.tif 001365
、
【化１３６５】
2021536510.tif 001366
、
【化１３６６】
2021536510.tif 001367
、
【化１３６７】
2021536510.tif 001368
、
【化１３６８】
2021536510.tif 001369
、及び
【化１３６９】
2021536510.tif 001370
。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３７０】
2021536510.tif 001371
、
【化１３７１】
2021536510.tif 001372
、
【化１３７２】
2021536510.tif 001373
、及び
【化１３７３】
2021536510.tif 001374
。
【０２５１】
別の実施形態では、Ｘ９−Ｌ３−Ｘ１０またはＸ１０−Ｌ３−Ｘ９は以下から選択される：
【化１３７４】
2021536510.tif 001375
、
【化１３７５】
2021536510.tif 001376
、
【化１３７６】
2021536510.tif 001377
、または
【化１３７７】
2021536510.tif 001378
。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化１３７８】
2021536510.tif 001379
、
【化１３７９】
2021536510.tif 001380
、
【化１３８０】
2021536510.tif 001381
、
【化１３８１】
2021536510.tif 001382
、
【化１３８２】
2021536510.tif 001383
、
【化１３８３】
2021536510.tif 001384
、
【化１３８４】
2021536510.tif 001385
、
【化１３８５】
2021536510.tif 001386
、
【化１３８６】
2021536510.tif 001387
、
【化１３８７】
2021536510.tif 001388
及び
【化１３８８】
2021536510.tif 001389
。
【０２５３】
代替の実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択され
【化１３８９】
2021536510.tif 001390
、
【化１３９０】
2021536510.tif 001391
及び
【化１３９１】
2021536510.tif 001392
。
【０２５４】
代替の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５は、−アルキル−Ｒ３２または−Ｏ−アルキル−Ｒ３２である。
【０２５５】
代替の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５は、
【化１３９２】
2021536510.tif 001393
、
【化１３９３】
2021536510.tif 001394
、
【化１３９４】
2021536510.tif 001395
または
【化１３９５】
2021536510.tif 001396
である。
【０２５６】
一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５は、
【化１３９６】
2021536510.tif 001397
、
【化１３９７】
2021536510.tif 001398
、
【化１３９８】
2021536510.tif 001399
、
【化１３９９】
2021536510.tif 001400
、
【化１４００】
2021536510.tif 001401
、
【化１４０１】
2021536510.tif 001402
、
【化１４０２】
2021536510.tif 001403
、
【化１４０３】
2021536510.tif 001404
、
【化１４０４】
2021536510.tif 001405
、
【化１４０５】
2021536510.tif 001406
、
【化１４０６】
2021536510.tif 001407
、
【化１４０７】
2021536510.tif 001408
、または
【化１４０８】
2021536510.tif 001409
である。
【０２５７】
一実施形態では、式の化合物：
【化１４０９】
2021536510.tif 001410
または
【化１４１０】
2021536510.tif 001411
であって、Ｂ１及びＲ３２が上記で定義されるおりである化合物が提供される。
【０２５８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物：
【化１４１１】
2021536510.tif 001412
または
【化１４１２】
2021536510.tif 001413
であって、Ｒ３２が上記で定義されるおりである化合物が提供される。
【０２５９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物：
【化１４１３】
2021536510.tif 001414
または
【化１４１４】
2021536510.tif 001415
であって、Ｂ１が上記で定義されるとおりである化合物が提供される。
【０２６０】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化１４１５】
2021536510.tif 001416
、
【化１４１６】
2021536510.tif 001417
、
【化１４１７】
2021536510.tif 001418
、
【化１４１８】
2021536510.tif 001419
、及び
【化１４１９】
2021536510.tif 001420
。
【０２６１】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化１４２０】
2021536510.tif 001421
、
【化１４２１】
2021536510.tif 001422
、
【化１４２２】
2021536510.tif 001423
、または
【化１４２３】
2021536510.tif 001424
；
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であって；
式中、＃は３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、他の全ての変数は本明細書で定義されているとおりである。
【０２６２】
式ＩＩの化合物の非限定的な例としては以下が挙げられる：
【化１４２４】
2021536510.tif 001425
【化１４２５】
2021536510.tif 001426
【化１４２６】
2021536510.tif 001427
【化１４２７】
2021536510.tif 001428
【化１４２８】
2021536510.tif 001429
【化１４２９】
2021536510.tif 001430
【化１４３０】
2021536510.tif 001431
【化１４３１】
2021536510.tif 001432
【化１４３２】
2021536510.tif 001433
【化１４３３】
2021536510.tif 001434
【０２６３】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３４】
2021536510.tif 001435
から選択される。
【０２６４】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３５】
2021536510.tif 001436
から選択される。
【０２６５】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３６】
2021536510.tif 001437
から選択される。
【０２６６】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３７】
2021536510.tif 001438
から選択される。
【０２６７】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３８】
2021536510.tif 001439
から選択される。
【０２６８】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は
【化１４３９】
2021536510.tif 001440
から選択される。
【０２６９】
特定の実施形態では、Ｃ２は、
【化１４４０】
2021536510.tif 001441
、
【化１４４１】
2021536510.tif 001442
、及び
【化１４４２】
2021536510.tif 001443
から選択される。
【０２７０】
特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１４４３】
2021536510.tif 001444
、
【化１４４４】
2021536510.tif 001445
、
【化１４４５】
2021536510.tif 001446
及び
【化１４４６】
2021536510.tif 001447
から選択される。
【０２７１】
特定の実施形態では、Ａ２は、
【化１４４７】
2021536510.tif 001448
、
【化１４４８】
2021536510.tif 001449
、
【化１４４９】
2021536510.tif 001450
及び
【化１４５０】
2021536510.tif 001451
から選択される。
【０２７２】
式ＩＩＩの化合物の非限定的な例としては以下が挙げられる：
【化１４５１】
2021536510.tif 001452
及び
【化１４５２】
2021536510.tif 001453
。
【０２７３】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５３】
2021536510.tif 001454
。
【０２７４】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５４】
2021536510.tif 001455
。
【０２７５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５５】
2021536510.tif 001456
。
【０２７６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５６】
2021536510.tif 001457
。
【０２７７】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５７】
2021536510.tif 001458
。
【０２７８】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５８】
2021536510.tif 001459
。
【０２７９】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１４５９】
2021536510.tif 001460
。
【０２８０】
特定の実施形態では、Ｃ１は、
【化１４６０】
2021536510.tif 001461
である。
【０２８１】
特定の実施形態では、Ｂ２は、
【化１４６１】
2021536510.tif 001462
である。
【０２８２】
特定の実施形態では、Ａ２は、
【化１４６２】
2021536510.tif 001463
である。
【０２８３】
「アルキル」の実施形態
一実施形態では、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【０２８４】
一実施形態では、「アルキル」は、１つの炭素を有する。
【０２８５】
一実施形態では、「アルキル」は、２つの炭素を有する。
【０２８６】
一実施形態では、「アルキル」は、３つの炭素を有する。
【０２８７】
一実施形態では、「アルキル」は、４つの炭素を有する。
【０２８８】
一実施形態では、「アルキル」は、５つの炭素を有する。
【０２８９】
一実施形態では、「アルキル」は、６つの炭素を有する。
【０２９０】
「アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【０２９１】
「アルキル」のさらなる非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
【０２９２】
「アルキル」のさらなる非限定的な例として、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、及びｓｅｃ−ヘキシルが挙げられる。
【０２９３】
「アルキル」のさらなる非限定的な例として、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、及びｔｅｒｔ−ヘキシルが挙げられる。
【０２９４】
「アルキル」のさらなる非限定的な例として、ネオペンチル、３−ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
【０２９５】
別の実施形態では、「アルキル」基は、必要に応じて置換される。
【０２９６】
別の実施形態では、「アルケニル」基は、必要に応じて置換される。
【０２９７】
別の実施形態では、「アルキニル」基は、必要に応じて置換される。
【０２９８】
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「ハロアルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルである。
【０２９９】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１つの炭素を有する。
【０３００】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１つの炭素及び１つのハロゲンを有する。
【０３０１】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１つの炭素及び２つのハロゲンを有する。
【０３０２】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１つの炭素及び３つのハロゲンを有する。
【０３０３】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、２つの炭素を有する。
【０３０４】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、３つの炭素を有する。
【０３０５】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、４つの炭素を有する。
【０３０６】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、５つの炭素を有する。
【０３０７】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、６つの炭素を有する。
【０３０８】
「ハロアルキル」の非限定的な例として：
【化１４６３】
2021536510.tif 001464
、
【化１４６４】
2021536510.tif 001465
及び
【化１４６５】
2021536510.tif 001466
が挙げられる。
【０３０９】
「ハロアルキル」のさらなる非限定的な例として：
【化１４６６】
2021536510.tif 001467
、
【化１４６７】
2021536510.tif 001468
、
【化１４６８】
2021536510.tif 001469
、
【化１４６９】
2021536510.tif 001470
、
【化１４７０】
2021536510.tif 001471
、
【化１４７１】
2021536510.tif 001472
、
【化１４７２】
2021536510.tif 001473
、
【化１４７３】
2021536510.tif 001474
、
【化１４７４】
2021536510.tif 001475
、
【化１４７５】
2021536510.tif 001476
及び
【化１４７６】
2021536510.tif 001477
が挙げられる。
【０３１０】
「ハロアルキル」のさらなる非限定的な例として：
【化１４７７】
2021536510.tif 001478
、
【化１４７８】
2021536510.tif 001479
及び
【化１４７９】
2021536510.tif 001480
が挙げられる。
【０３１１】
「ハロアルキル」のさらなる非限定的な例として：
【化１４８０】
2021536510.tif 001481
、
【化１４８１】
2021536510.tif 001482
及び
【化１４８２】
2021536510.tif 001483
が挙げられる。
【０３１２】
「アリール」の実施形態
一実施形態では、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
【０３１３】
一実施形態では、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
【０３１４】
一実施形態では、「アリール」は「置換アリール」である。
【０３１５】
別の実施形態では、「アリール」基は、必要に応じて置換される。
【０３１６】
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１、２、または３個の窒素原子を含む５員の芳香族基である。
【０３１７】
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、及びチアトリアゾールが挙げられる。
【０３１８】
５員の「ヘテロアリール」基のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１４８３】
2021536510.tif 001484
、
【化１４８４】
2021536510.tif 001485
、
【化１４８５】
2021536510.tif 001486
、
【化１４８６】
2021536510.tif 001487
、
【化１４８７】
2021536510.tif 001488
、
【化１４８８】
2021536510.tif 001489
、
【化１４８９】
2021536510.tif 001490
、
【化１４９０】
2021536510.tif 001491
、
【化１４９１】
2021536510.tif 001492
、
【化１４９２】
2021536510.tif 001493
、
【化１４９３】
2021536510.tif 001494
、
【化１４９４】
2021536510.tif 001495
、
【化１４９５】
2021536510.tif 001496
、
【化１４９６】
2021536510.tif 001497
、
【化１４９７】
2021536510.tif 001498
、
【化１４９８】
2021536510.tif 001499
、
【化１４９９】
2021536510.tif 001500
、
【化１５００】
2021536510.tif 001501
、
【化１５０１】
2021536510.tif 001502
、
【化１５０２】
2021536510.tif 001503
、
【化１５０３】
2021536510.tif 001504
、
【化１５０４】
2021536510.tif 001505
、
【化１５０５】
2021536510.tif 001506
、
【化１５０６】
2021536510.tif 001507
、
【化１５０７】
2021536510.tif 001508
、
【化１５０８】
2021536510.tif 001509
、
【化１５０９】
2021536510.tif 001510
、
【化１５１０】
2021536510.tif 001511
、
【化１５１１】
2021536510.tif 001512
、及び
【化１５１２】
2021536510.tif 001513
。
【０３１９】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１、２、または３個の窒素原子を含む６員の芳香族基である（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、及びピラジニル）。
【０３２０】
１つまたは２つの窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【化１５１３】
2021536510.tif 001514
、
【化１５１４】
2021536510.tif 001515
、
【化１５１５】
2021536510.tif 001516
、
【化１５１６】
2021536510.tif 001517
、
【化１５１７】
2021536510.tif 001518
、
【化１５１８】
2021536510.tif 001519
、
【化１５１９】
2021536510.tif 001520
、
【化１５２０】
2021536510.tif 001521
、
【化１５２１】
2021536510.tif 001522
、
及び
【化１５２２】
2021536510.tif 001523
。
【０３２１】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つまたは２つの原子を含む９員の二環式芳香族基である。
【０３２２】
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールが挙げられる。
【０３２３】
二環式である「ヘテロアリール」基のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５２３】
2021536510.tif 001524
、
【化１５２４】
2021536510.tif 001525
、
【化１５２５】
2021536510.tif 001526
、
【化１５２６】
2021536510.tif 001527
、
【化１５２７】
2021536510.tif 001528
、
【化１５２８】
2021536510.tif 001529
及び
【化１５２９】
2021536510.tif 001530
。
【０３２４】
二環式である「ヘテロアリール」基のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５３０】
2021536510.tif 001531
、
【化１５３１】
2021536510.tif 001532
、
【化１５３２】
2021536510.tif 001533
、
【化１５３３】
2021536510.tif 001534
、
【化１５３４】
2021536510.tif 001535
、及び
【化１５３５】
2021536510.tif 001536
。
【０３２５】
二環式である「ヘテロアリール」基のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５３６】
2021536510.tif 001537
、
【化１５３７】
2021536510.tif 001538
、
【化１５３８】
2021536510.tif 001539
、
【化１５３９】
2021536510.tif 001540
、
【化１５４０】
2021536510.tif 001541
、及び
【化１５４１】
2021536510.tif 001542
。
【０３２６】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つまたは２つの原子を含む１０員の二環式芳香族基である。
【０３２７】
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、及びナフチリジンが挙げられる。
【０３２８】
二環式である「ヘテロアリール」基のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５４２】
2021536510.tif 001543
、
【化１５４３】
2021536510.tif 001544
、
【化１５４４】
2021536510.tif 001545
、
【化１５４５】
2021536510.tif 001546
、
【化１５４６】
2021536510.tif 001547
、及び
【化１５４７】
2021536510.tif 001548
。
【０３２９】
別の実施形態では、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０３３０】
別の実施形態では、「ヘテロアリール」基は、必要に応じて置換される。
【０３３１】
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３２】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、３つの炭素を有する。
【０３３３】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、４つの炭素を有する。
【０３３４】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、５つの炭素を有する。
【０３３５】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、６つの炭素を有する。
【０３３６】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、７つの炭素を有する。
【０３３７】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、８つの炭素を有する。
【０３３８】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、９つの炭素を有する。
【０３３９】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
【０３４０】
「シクロアルキル」の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロデシルが挙げられる。
【０３４１】
別の実施形態では、「シクロアルキル」基は、必要に応じて置換される。
【０３４２】
「複素環」の実施形態
一実施形態では、「複素環」とは、１つの窒素及び、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
【０３４３】
一実施形態では、「複素環」とは、１つの窒素と、１つの酸素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
【０３４４】
一実施形態では、「複素環」とは、２つの窒素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
【０３４５】
一実施形態では、「複素環」とは、１つの酸素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
【０３４６】
一実施形態では、「複素環」とは、１つの硫黄と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
【０３４７】
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３−ジアゼチジン、オキセタン、及びチエタンが挙げられる。
【０３４８】
「複素環」のさらなる非限定的な例としては、ピロリジン、３−ピロリン、２−ピロリン、ピラゾリジン、及びイミダゾリジンが挙げられる。
【０３４９】
「複素環」のさらなる非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン、及び１，３−オキサチオランが挙げられる。
【０３５０】
「複素環」のさらなる非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、チアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【０３５１】
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
【化１５４８】
2021536510.tif 001549
、
【化１５４９】
2021536510.tif 001550
、
【化１５５０】
2021536510.tif 001551
、
【化１５５１】
2021536510.tif 001552
、
【化１５５２】
2021536510.tif 001553
、
【化１５５３】
2021536510.tif 001554
、
【化１５５４】
2021536510.tif 001555
、
【化１５５５】
2021536510.tif 001556
、
【化１５５６】
2021536510.tif 001557
、及び
【化１５５７】
2021536510.tif 001558
。
【０３５２】
「複素環」のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５５８】
2021536510.tif 001559
、
【化１５５９】
2021536510.tif 001560
、
【化１５６０】
2021536510.tif 001561
、
【化１５６１】
2021536510.tif 001562
、
【化１５６２】
2021536510.tif 001563
、
【化１５６３】
2021536510.tif 001564
、
【化１５６４】
2021536510.tif 001565
、及び
【化１５６５】
2021536510.tif 001566
。
【０３５３】
「複素環」のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５６６】
2021536510.tif 001567
、
【化１５６７】
2021536510.tif 001568
、
【化１５６８】
2021536510.tif 001569
、
【化１５６９】
2021536510.tif 001570
、
【化１５７０】
2021536510.tif 001571
、
【化１５７１】
2021536510.tif 001572
、
【化１５７２】
2021536510.tif 001573
、及び
【化１５７３】
2021536510.tif 001574
。
【０３５４】
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
【化１５７４】
2021536510.tif 001575
、
【化１５７５】
2021536510.tif 001576
、及び
【化１５７６】
2021536510.tif 001577
。
【０３５５】
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
【化１５７７】
2021536510.tif 001578
、
【化１５７８】
2021536510.tif 001579
、
【化１５７９】
2021536510.tif 001580
、
【化１５８０】
2021536510.tif 001581
、
【化１５８１】
2021536510.tif 001582
、
【化１５８２】
2021536510.tif 001583
、
【化１５８３】
2021536510.tif 001584
、及び
【化１５８４】
2021536510.tif 001585
。
【０３５６】
「複素環」のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５８５】
2021536510.tif 001586
、
【化１５８６】
2021536510.tif 001587
、
【化１５８７】
2021536510.tif 001588
、
【化１５８８】
2021536510.tif 001589
、
【化１５８９】
2021536510.tif 001590
、及び
【化１５９０】
2021536510.tif 001591
。
【０３５７】
「複素環」のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１５９１】
2021536510.tif 001592
、
【化１５９２】
2021536510.tif 001593
、
【化１５９３】
2021536510.tif 001594
、
【化１５９４】
2021536510.tif 001595
、
【化１５９５】
2021536510.tif 001596
、及び
【化１５９６】
2021536510.tif 001597
。
【０３５８】
代替の実施形態では、「複素環」基は、必要に応じて置換される。
【０３５９】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ及び式ＩＸのさらなる実施形態
Ｒ２０１の実施形態
本発明の一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物が提供され、式中、単一のＣ−Ｈ結合は、Ｒ２０１基で置換され、式中：
Ｒ２０１は、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ９Ｒ１５、Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＯＲ１５、Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＳＲ１５；
Ｃ０−Ｃ３アルキル−複素環、−脂肪族−ＯＲ１５、−脂肪族−ＳＲ１５、及び−脂肪族−ＮＲ９Ｒ１５から選択され；かつ式中、Ｒ２０１は、直接Ｒ２０１に連結され得るか、または、アミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、リン酸、ホスホン酸、もしくはスルホン結合を介してＲ２０１に連結され得る、Ｒ３０１と必要に応じて置換されてもよい。
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ９、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１４は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＲ９、及び−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリールから選択され；そして
式中、Ｒ２０１は、必要に応じて、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で置換され；
一実施形態では、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−複素環、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−複素環、または−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ９−複素環から選択される。
【０３６０】
一実施形態では、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）１−３−ＯＲ９、または−（ＣＨ２）１−３−複素環から選択される。
【０３６１】
一実施形態では、Ｒ２０１は、−ＣＨ２−Ｏ−複素環、−ＣＨ２−ＮＨ−複素環、または
−ＣＨ２−ＮＲ９−複素環から選択される。
【０３６２】
一実施形態では、Ｒ２０１は、−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２−ＯＲ９、または−ＣＨ２−複素環から選択される。
【０３６３】
一実施形態では、Ｒ２０１は、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３−ＯＨ、または−（ＣＨ２）１−３−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０３６４】
一実施形態では、（ＣＨ２）１−３は−ＣＨ２−である。
【０３６５】
一実施形態では、（ＣＨ２）１−３は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３６６】
一実施形態では、（ＣＨ２）１−３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３６７】
以下の実施形態では、ｍは、１または２である。
【０３６８】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１５９７】
2021536510.tif 001598
、
【化１５９８】
2021536510.tif 001599
、
【化１５９９】
2021536510.tif 001600
、
【化１６００】
2021536510.tif 001601
、
【化１６０１】
2021536510.tif 001602
、
【化１６０２】
2021536510.tif 001603
、
【化１６０３】
2021536510.tif 001604
、
【化１６０４】
2021536510.tif 001605
、
【化１６０５】
2021536510.tif 001606
、
【化１６０６】
2021536510.tif 001607
、
【化１６０７】
2021536510.tif 001608
、
【化１６０８】
2021536510.tif 001609
、
【化１６０９】
2021536510.tif 001610
、
【化１６１０】
2021536510.tif 001611
、
【化１６１１】
2021536510.tif 001612
、
【化１６１２】
2021536510.tif 001613
、
【化１６１３】
2021536510.tif 001614
、
【化１６１４】
2021536510.tif 001615
、
【化１６１５】
2021536510.tif 001616
、
【化１６１６】
2021536510.tif 001617
、及び
【化１６１７】
2021536510.tif 001618
。
【０３６９】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６１８】
2021536510.tif 001619
、
【化１６１９】
2021536510.tif 001620
、
【化１６２０】
2021536510.tif 001621
、
【化１６２１】
2021536510.tif 001622
、
【化１６２２】
2021536510.tif 001623
、及び
【化１６２３】
2021536510.tif 001624
。
【０３７０】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６２４】
2021536510.tif 001625
、
【化１６２５】
2021536510.tif 001626
、
【化１６２６】
2021536510.tif 001627
、
【化１６２７】
2021536510.tif 001628
、
【化１６２８】
2021536510.tif 001629
、
【化１６２９】
2021536510.tif 001630
、
【化１６３０】
2021536510.tif 001631
、
【化１６３１】
2021536510.tif 001632
、
【化１６３２】
2021536510.tif 001633
、
【化１６３３】
2021536510.tif 001634
、
【化１６３４】
2021536510.tif 001635
、
【化１６３５】
2021536510.tif 001636
、
【化１６３６】
2021536510.tif 001637
、
【化１６３７】
2021536510.tif 001638
、
【化１６３８】
2021536510.tif 001639
、
【化１６３９】
2021536510.tif 001640
、
【化１６４０】
2021536510.tif 001641
、
【化１６４１】
2021536510.tif 001642
、
【化１６４２】
2021536510.tif 001643
、
【化１６４３】
2021536510.tif 001644
、及び
【化１６４４】
2021536510.tif 001645
。
【０３７１】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６４５】
2021536510.tif 001646
、
【化１６４６】
2021536510.tif 001647
、
【化１６４７】
2021536510.tif 001648
、
【化１６４８】
2021536510.tif 001649
、
【化１６４９】
2021536510.tif 001650
、及び
【化１６５０】
2021536510.tif 001651
。
【０３７２】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６５１】
2021536510.tif 001652
、
【化１６５２】
2021536510.tif 001653
、
【化１６５３】
2021536510.tif 001654
、
【化１６５４】
2021536510.tif 001655
、
【化１６５５】
2021536510.tif 001656
、
【化１６５６】
2021536510.tif 001657
、
【化１６５７】
2021536510.tif 001658
、
【化１６５８】
2021536510.tif 001659
、
【化１６５９】
2021536510.tif 001660
、
【化１６６０】
2021536510.tif 001661
、
【化１６６１】
2021536510.tif 001662
、
【化１６６２】
2021536510.tif 001663
、及び
【化１６６３】
2021536510.tif 001664
。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６６４】
2021536510.tif 001665
、
【化１６６５】
2021536510.tif 001666
、
【化１６６６】
2021536510.tif 001667
、
【化１６６７】
2021536510.tif 001668
、
【化１６６８】
2021536510.tif 001669
、
【化１６６９】
2021536510.tif 001670
、
【化１６７０】
2021536510.tif 001671
、
【化１６７１】
2021536510.tif 001672
、及び
【化１６７２】
2021536510.tif 001673
。
【０３７４】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６７３】
2021536510.tif 001674
、
【化１６７４】
2021536510.tif 001675
、
【化１６７５】
2021536510.tif 001676
、
【化１６７６】
2021536510.tif 001677
、
【化１６７７】
2021536510.tif 001678
、
【化１６７８】
2021536510.tif 001679
、
【化１６７９】
2021536510.tif 001680
、
【化１６８０】
2021536510.tif 001681
、及び
【化１６８１】
2021536510.tif 001682
。
【０３７５】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６８２】
2021536510.tif 001683
、
【化１６８３】
2021536510.tif 001684
、
【化１６８４】
2021536510.tif 001685
、
【化１６８５】
2021536510.tif 001686
、
【化１６８６】
2021536510.tif 001687
、
【化１６８７】
2021536510.tif 001688
、
【化１６８８】
2021536510.tif 001689
、
【化１６８９】
2021536510.tif 001690
、
【化１６９０】
2021536510.tif 001691
、
【化１６９１】
2021536510.tif 001692
、
【化１６９２】
2021536510.tif 001693
、及び
【化１６９３】
2021536510.tif 001694
。
【０３７６】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１６９４】
2021536510.tif 001695
、
【化１６９５】
2021536510.tif 001696
、
【化１６９６】
2021536510.tif 001697
、
【化１６９７】
2021536510.tif 001698
、
【化１６９８】
2021536510.tif 001699
、
【化１６９９】
2021536510.tif 001700
、
【化１７００】
2021536510.tif 001701
、
【化１７０１】
2021536510.tif 001702
及び
【化１７０２】
2021536510.tif 001703
。
【０３７７】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１７０３】
2021536510.tif 001704
、
【化１７０４】
2021536510.tif 001705
、
【化１７０５】
2021536510.tif 001706
、
【化１７０６】
2021536510.tif 001707
、
【化１７０７】
2021536510.tif 001708
、
【化１７０８】
2021536510.tif 001709
、
【化１７０９】
2021536510.tif 001710
、
【化１７１０】
2021536510.tif 001711
、及び
【化１７１１】
2021536510.tif 001712
。
【０３７８】
一実施形態では、Ｒ２０１は以下から選択される：
【化１７１２】
2021536510.tif 001713
、
【化１７１３】
2021536510.tif 001714
、
【化１７１４】
2021536510.tif 001715
、
【化１７１５】
2021536510.tif 001716
、
【化１７１６】
2021536510.tif 001717
、
【化１７１７】
2021536510.tif 001718
、
【化１７１８】
2021536510.tif 001719
、
【化１７１９】
2021536510.tif 001720
、
【化１７２０】
2021536510.tif 001721
、
【化１７２１】
2021536510.tif 001722
、
【化１７２２】
2021536510.tif 001723
、
【化１７２３】
2021536510.tif 001724
、
【化１７２４】
2021536510.tif 001725
、
【化１７２５】
2021536510.tif 001726
、
【化１７２６】
2021536510.tif 001727
、
【化１７２７】
2021536510.tif 001728
、
【化１７２８】
2021536510.tif 001729
、
【化１７２９】
2021536510.tif 001730
、
【化１７３０】
2021536510.tif 001731
、
【化１７３１】
2021536510.tif 001732
、
【化１７３２】
2021536510.tif 001733
、
【化１７３３】
2021536510.tif 001734
、
【化１７３４】
2021536510.tif 001735
、
【化１７３５】
2021536510.tif 001736
、
【化１７３６】
2021536510.tif 001737
、
【化１７３７】
2021536510.tif 001738
、
【化１７３８】
2021536510.tif 001739
、
【化１７３９】
2021536510.tif 001740
、
【化１７４０】
2021536510.tif 001741
、
【化１７４１】
2021536510.tif 001742
、
【化１７４２】
2021536510.tif 001743
、
【化１７４３】
2021536510.tif 001744
、
【化１７４４】
2021536510.tif 001745
、
【化１７４５】
2021536510.tif 001746
、
【化１７４６】
2021536510.tif 001747
、
【化１７４７】
2021536510.tif 001748
、
【化１７４８】
2021536510.tif 001749
、
【化１７４９】
2021536510.tif 001750
、
【化１７５０】
2021536510.tif 001751
、及び
【化１７５１】
2021536510.tif 001752
。
【０３７９】
Ｒ３０１の実施形態
本発明の一態様では、本発明の活性化合物のＲ３０１実施形態を提供しており、その実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでのアルブミン安定化によって達成され得る、半減期の延長または他の有利な薬物動態特性が示される。特定の実施形態では、アシル化類似体は、線状、分岐状または環状の様式でいくつかの連結部分を含み得る。特定の実施形態では、１つまたは一連のアミノ酸のいずれかを、末端脂肪酸へのリンカーとして使用する。非限定的な一実施例では、以下に記載するような非天然アミノ酸、例えば、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（配列中１つまたは複数）を、カルボン酸、スルホニル基、ヒドロキシル基またはアミノ基などの官能基を介して、本発明の選択された補体Ｄ阻害剤に共有結合させる。一般的には、Ｌａｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｎｃｅ−Ｗｅｅｋｌｙ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  （ＧＬＰ−１）  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｅｍｉｇｌｕｔｉｄｅ”，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，７３７０−７３８０を参照のこと。この実施形態では、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸または類似の分子を、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪酸を含むがこれらに限定されない脂肪族酸、またはＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８またはＣ２０二酸を含むがこれらに限定されないジカルボン酸に共有結合させる。選択した構成で１つ以上のアミノ酸を使用して、長さまたは官能性を追加してもよい。より一般的には、非限定的な実施形態には、二価リンカー部分、例えば、ジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、または親分子を別の連結部分に連結し得る少なくとも２つの官能基を有する他の化合物の使用が含まれ、それはｉｎ  ｖｉｖｏでアルブミン安定化され得る。いくつかの実施形態は、２、３、４または５つの連結部分を、連続的、分岐様式または環状様式で、親化合物に共有結合させる。いくつかの実施形態では、Ｒ３０１アシル基を、例えば、（ｉ）Ｒ３２基上の置換基として、あるいは（ｉｉ）例えば、プロリン環上の縮合シクロプロピルなどの架橋部分上を含む、プロリンなどのＣ環上の置換基、またはＲ１、Ｒ２もしくはＲ３置換基などのＣ環上の置換基上の置換基として、分子の補体Ｄ阻害に有意に悪影響を及ぼさない活性化合物の位置に配置する。特定の実施形態では、アシル基は、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２２またはＣ２４の脂肪族またはヘテロ脂肪族炭素範囲を有する。
【０３８０】
本発明の一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、または式ＩＸの化合物が提供され、式中、１つのＮＨまたはＯＨ結合は、Ｒ３０１基に置換され；Ｒ３０１は、以下から選択される：
ｉ．脂肪酸の残基。例としては、３、４、または５個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素の脂肪族尾部を有する中鎖脂肪酸、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２個の炭素の脂肪族尾部を有する長鎖脂肪酸、あるいは２２、２３、２４、２５、２６、２７、もしくは２８個またはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は、飽和、一不飽和、二不飽和、三不飽和、多価不飽和、またはアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸は、シスまたはトランス配置で使用されてもよく、これには限定するものではないが、オレイン酸、ω６脂肪酸、例えば、リノール酸、ω３脂肪酸、例えば、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドカサジエン酸、リノレン酸、ｔ−リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エルシン酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられる。本発明のプロドラッグを提供するために使用され得る飽和脂肪酸の非限定的な例は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である。
ｉｉ． 天然または合成であり、例えば、α、β  γまたはδアミノ酸を含むアミノ酸残基。天然アミノ酸としては、タンパク質中に認められるアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｌ配置で存在する。あるいは、アミノ酸は、Ｄ配置で、またはＬ配置とＤ配置の混合物で使用してもよい。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であり得る。さらなるアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリジン、Ｎ−ホルミルメチオニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、δ−アミノレブリン酸、アミノ安息香酸（４−アミノ安息香酸を含む）、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジェンコリン酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、ｔ−ロイシン、α−アミノヘプタン酸、ピペコール酸、α，β−ジアミノプロピオン酸、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロスレオニン、ホモシステイン、β−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−プロピルグリシン、Ｎ−イソプロピルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−エチルアラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、Ｏ−メチル−ホモセリン、Ｏ−エチルホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸、及びα−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸が挙げられる。
ｉｉｉ．単独で、または別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用され得る、アミノ基とカルボン酸との間の長さが延長された天然には存在しないアミノ酸残基。例として、所望の特性を提供するのに適切なように、アミノ酸及びカルボン酸が、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個またはそれ以上の直鎖状、分岐状または環状の原子または部分（例えば、アルキレングリコール部分）を有する脂肪族またはヘテロ脂肪族部分、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコールなどの部分によって分離されたアミノ酸（非限定的な例は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ヘテロ脂肪鎖に、１つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェートまたはホスホネート部分を有する。
ｉｖ． 末端脂肪酸または水素もしくはアルキルなどのエンドキャップに結合した１つまたは一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（１つまたは複数を順に）を、カルボン酸、スルホニル、ヒドロキシルまたはアミノ基などの官能基を介して、本発明の選択された補体Ｄ阻害剤に共有結合させる。一般的には、Ｌａｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｎｃｅ−Ｗｅｅｋｌｙ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｅｍｉｇｌｕｔｉｄｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，７３７０−７３８０を参照のこと。８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸を、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪酸を含むがこれらに限定されない脂肪酸、またはＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８もしくはＣ２０二酸を含むがこれらに限定されないジカルボン酸に共有結合させる。選択した構成で１つ以上のアミノ酸を使用して、長さまたは官能性を追加してもよい。
【０３８１】
一実施形態では、Ｒ３０１は、以下から選択される：
【化１７５２】
2021536510.tif 001753
【化１７５３】
2021536510.tif 001754
【化１７５４】
2021536510.tif 001755
【化１７５５】
2021536510.tif 001756
【化１７５６】
2021536510.tif 001757
【化１７５７】
2021536510.tif 001758
【化１７５８】
2021536510.tif 001759
【化１７５９】
2021536510.tif 001760
【化１７６０】
2021536510.tif 001761
【化１７６１】
2021536510.tif 001762
【化１７６２】
2021536510.tif 001763
【化１７６３】
2021536510.tif 001764
【化１７６４】
2021536510.tif 001765
【化１７６５】
2021536510.tif 001766
【化１７６６】
2021536510.tif 001767
【化１７６７】
2021536510.tif 001768
【化１７６８】
2021536510.tif 001769
【化１７６９】
2021536510.tif 001770
及び
【化１７７０】
2021536510.tif 001771
。
【０３８２】
一実施形態では、Ｒ３０１は、以下から選択される：
【化１７７１】
2021536510.tif 001772
、
【化１７７２】
2021536510.tif 001773
【化１７７３】
2021536510.tif 001774
、及び
【化１７７４】
2021536510.tif 001775
。
【０３８３】
一実施形態では、Ｒ３０１は、
【化１７７５】
2021536510.tif 001776
であり；
式中、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８は、以下から選択される：結合、ポリエチレングリコール、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、
【化１７７６】
2021536510.tif 001777
、
【化１７７７】
2021536510.tif 001778
、
【化１７７８】
2021536510.tif 001779
、
【化１７７９】
2021536510.tif 001780
、
【化１７８０】
2021536510.tif 001781
、
【化１７８１】
2021536510.tif 001782
、
【化１７８２】
2021536510.tif 001783
、
【化１７８３】
2021536510.tif 001784
、
【化１７８４】
2021536510.tif 001785
、
【化１７８５】
2021536510.tif 001786
、
【化１７８６】
2021536510.tif 001787
、
【化１７８７】
2021536510.tif 001788
、
【化１７８８】
2021536510.tif 001789
、
【化１７８９】
2021536510.tif 001790
、
【化１７９０】
2021536510.tif 001791
、
【化１７９１】
2021536510.tif 001792
、
【化１７９２】
2021536510.tif 001793
、
【化１７９３】
2021536510.tif 001794
、
【化１７９４】
2021536510.tif 001795
、
【化１７９５】
2021536510.tif 001796
、
【化１７９６】
2021536510.tif 001797
、
【化１７９７】
2021536510.tif 001798
、
【化１７９８】
2021536510.tif 001799
、
【化１７９９】
2021536510.tif 001800
、
【化１８００】
2021536510.tif 001801
、
【化１８０１】
2021536510.tif 001802
、
【化１８０２】
2021536510.tif 001803
、
【化１８０３】
2021536510.tif 001804
、
【化１８０４】
2021536510.tif 001805
、
【化１８０５】
2021536510.tif 001806
、
【化１８０６】
2021536510.tif 001807
、
【化１８０７】
2021536510.tif 001808
、及び
【化１８０８】
2021536510.tif 001809
。
【０３８４】
Ｒ３０９は：アルキル、水素、
【化１８０９】
2021536510.tif 001810
、
【化１８１０】
2021536510.tif 001811
、
【化１８１１】
2021536510.tif 001812
、
【化１８１２】
2021536510.tif 001813
、
【化１８１３】
2021536510.tif 001814
、
【化１８１４】
2021536510.tif 001815
、
【化１８１５】
2021536510.tif 001816
、
【化１８１６】
2021536510.tif 001817
、
【化１８１７】
2021536510.tif 001818
【化１８１８】
2021536510.tif 001819
、及び
【化１８１９】
2021536510.tif 001820
から選択され；
ｎ２は、独立して、どの場合も０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択され；そして
Ｘ３００は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、Ｏ、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、及び−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）から選択される。
【０３８５】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの１、２、３、４、または５つのみを選択して結合させる。
【０３８６】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のいずれも、結合させるために選択しない。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの１つのみを選択して結合させる。
【０３８８】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの２つのみを選択して結合させる。
【０３８９】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの３つのみを選択して結合させる。
【０３９０】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの４つのみを選択して結合させる。
【０３９１】
一実施形態では、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、及びＲ３０８のうちの５つのみを選択して結合させる。
【０３９２】
本発明のＲ３０１及び／またはＲ２０１置換基を有する化合物の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【化１８２０】
2021536510.tif 001821
【化１８２１】
2021536510.tif 001822
【化１８２２】
2021536510.tif 001823
【化１８２３】
2021536510.tif 001824
【化１８２４】
2021536510.tif 001825
【化１８２５】
2021536510.tif 001826
【化１８２６】
2021536510.tif 001827
【化１８２７】
2021536510.tif 001828
【化１８２８】
2021536510.tif 001829
【化１８２９】
2021536510.tif 001830
【化１８３０】
2021536510.tif 001831
【化１８３１】
2021536510.tif 001832
【化１８３２】
2021536510.tif 001833
【化１８３３】
2021536510.tif 001834
【化１８３４】
2021536510.tif 001835
【化１８３５】
2021536510.tif 001836
【化１８３６】
2021536510.tif 001837
【化１８３７】
2021536510.tif 001838
【化１８３８】
2021536510.tif 001839
【化１８３９】
2021536510.tif 001840
【化１８４０】
2021536510.tif 001841
【化１８４１】
2021536510.tif 001842
【化１８４２】
2021536510.tif 001843
【化１８４３】
2021536510.tif 001844
【化１８４４】
2021536510.tif 001845
【化１８４５】
2021536510.tif 001846
【化１８４６】
2021536510.tif 001847
【化１８４７】
2021536510.tif 001848
【化１８４８】
2021536510.tif 001849
【化１８４９】
2021536510.tif 001850
【化１８５０】
2021536510.tif 001851
【化１８５１】
2021536510.tif 001852
【化１８５２】
2021536510.tif 001853
【化１８５３】
2021536510.tif 001854
【化１８５４】
2021536510.tif 001855
【化１８５５】
2021536510.tif 001856
、及び
【化１８５６】
2021536510.tif 001857
【０３９３】
一実施形態では、Ｒ３２は以下：
【化１８５７】
2021536510.tif 001858
、
【化１８５８】
2021536510.tif 001859
または
【化１８５９】
2021536510.tif 001860
である。
【０３９４】
中心コアの実施形態
一実施形態では、
【化１８６０】
2021536510.tif 001861
は、
【化１８６１】
2021536510.tif 001862
、
【化１８６２】
2021536510.tif 001863
、
【化１８６３】
2021536510.tif 001864
、
【化１８６４】
2021536510.tif 001865
、または
【化１８６５】
2021536510.tif 001866
である。
【０３９５】
一実施形態では、
【化１８６６】
2021536510.tif 001867
は
【化１８６７】
2021536510.tif 001868
である。
【０３９６】
一実施形態では、
【化１８６８】
2021536510.tif 001869
は
【化１８６９】
2021536510.tif 001870
である。
【０３９７】
一実施形態では、
【化１８７０】
2021536510.tif 001871
は
【化１８７１】
2021536510.tif 001872
である。
【０３９８】
別の実施形態では、
【化１８７２】
2021536510.tif 001873
は、以下から選択され：
【化１８７３】
2021536510.tif 001874
、
【化１８７４】
2021536510.tif 001875
、
【化１８７５】
2021536510.tif 001876
、
【化１８７６】
2021536510.tif 001877
、
【化１８７７】
2021536510.tif 001878
、
【化１８７８】
2021536510.tif 001879
、
【化１８７９】
2021536510.tif 001880
、
【化１８８０】
2021536510.tif 001881
、
【化１８８１】
2021536510.tif 001882
、
【化１８８２】
2021536510.tif 001883
、
【化１８８３】
2021536510.tif 001884
、
【化１８８４】
2021536510.tif 001885
、
【化１８８５】
2021536510.tif 001886
、
【化１８８６】
2021536510.tif 001887
、
【化１８８７】
2021536510.tif 001888
、
【化１８８８】
2021536510.tif 001889
、
【化１８８９】
2021536510.tif 001890
、
【化１８９０】
2021536510.tif 001891
、
【化１８９１】
2021536510.tif 001892
、
【化１８９２】
2021536510.tif 001893
、
【化１８９３】
2021536510.tif 001894
、
【化１８９４】
2021536510.tif 001895
、
【化１８９５】
2021536510.tif 001896
、
【化１８９６】
2021536510.tif 001897
、
【化１８９７】
2021536510.tif 001898
、
【化１８９８】
2021536510.tif 001899
、
【化１８９９】
2021536510.tif 001900
、
【化１９００】
2021536510.tif 001901
、
【化１９０１】
2021536510.tif 001902
、
【化１９０２】
2021536510.tif 001903
、
【化１９０３】
2021536510.tif 001904
、
【化１９０４】
2021536510.tif 001905
、
【化１９０５】
2021536510.tif 001906
、
【化１９０６】
2021536510.tif 001907
、
【化１９０７】
2021536510.tif 001908
、
【化１９０８】
2021536510.tif 001909
、
【化１９０９】
2021536510.tif 001910
、
【化１９１０】
2021536510.tif 001911
、
【化１９１１】
2021536510.tif 001912
、
【化１９１２】
2021536510.tif 001913
、
【化１９１３】
2021536510.tif 001914
、
【化１９１４】
2021536510.tif 001915
、
【化１９１５】
2021536510.tif 001916
、
【化１９１６】
2021536510.tif 001917
、
【化１９１７】
2021536510.tif 001918
、
【化１９１８】
2021536510.tif 001919
、
【化１９１９】
2021536510.tif 001920
、
【化１９２０】
2021536510.tif 001921
、
【化１９２１】
2021536510.tif 001922
、
【化１９２２】
2021536510.tif 001923
、
【化１９２３】
2021536510.tif 001924
、
【化１９２４】
2021536510.tif 001925
、
【化１９２５】
2021536510.tif 001926
、
【化１９２６】
2021536510.tif 001927
、
【化１９２７】
2021536510.tif 001928
、
【化１９２８】
2021536510.tif 001929
、
【化１９２９】
2021536510.tif 001930
、
【化１９３０】
2021536510.tif 001931
、
【化１９３１】
2021536510.tif 001932
、
【化１９３２】
2021536510.tif 001933
、
【化１９３３】
2021536510.tif 001934
、、
【化１９３４】
2021536510.tif 001935
、
【化１９３５】
2021536510.tif 001936
及び  
【化１９３６】
2021536510.tif 001937
；
式中：
Ｒ１０２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、または臭素である。
【０３９９】
一実施形態では、
【化１９３７】
2021536510.tif 001938
は、以下から選択される：
【化１９３８】
2021536510.tif 001939
【化１９３９】
2021536510.tif 001940
【化１９４０】
2021536510.tif 001941
【化１９４１】
2021536510.tif 001942
【化１９４２】
2021536510.tif 001943
【化１９４３】
2021536510.tif 001944
【化１９４４】
2021536510.tif 001945
【化１９４５】
2021536510.tif 001946
【化１９４６】
2021536510.tif 001947
【化１９４７】
2021536510.tif 001948
【化１９４８】
2021536510.tif 001949
【化１９４９】
2021536510.tif 001950
【化１９５０】
2021536510.tif 001951
及び  
【化１９５１】
2021536510.tif 001952
。
【０４００】
一実施形態では、
【化１９５２】
2021536510.tif 001953
は、以下から選択される：
【化１９５３】
2021536510.tif 001954
【化１９５４】
2021536510.tif 001955
【化１９５５】
2021536510.tif 001956
【化１９５６】
2021536510.tif 001957
【化１９５７】
2021536510.tif 001958
、及び
【化１９５８】
2021536510.tif 001959
。
【０４０１】
一実施形態では、
【化１９５９】
2021536510.tif 001960
は、以下から選択される：
【化１９６０】
2021536510.tif 001961
【化１９６１】
2021536510.tif 001962
【化１９６２】
2021536510.tif 001963
、
【化１９６３】
2021536510.tif 001964
及び
【化１９６４】
2021536510.tif 001965
。
【０４０２】
一実施形態では、
【化１９６５】
2021536510.tif 001966
は、以下から選択される：
【化１９６６】
2021536510.tif 001967
【化１９６７】
2021536510.tif 001968
、
【化１９６８】
2021536510.tif 001969
及び
【化１９６９】
2021536510.tif 001970
。
【０４０３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０４０４】
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、及びＣ１−Ｃ６チオアルキルから選択される。
【０４０５】
一実施形態では、Ｒ１は、アミノＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【０４０６】
代替的な実施形態では、
【化１９７０】
2021536510.tif 001971
は、
【化１９７１】
2021536510.tif 001972
、
【化１９７２】
2021536510.tif 001973
、
【化１９７３】
2021536510.tif 001974
及び
【化１９７４】
2021536510.tif 001975
から選択される。
【０４０７】
Ａの実施形態
Ａ１の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【化１９７５】
2021536510.tif 001976
、
【化１９７６】
2021536510.tif 001977
、
【化１９７７】
2021536510.tif 001978
及び
【化１９７８】
2021536510.tif 001979
。
【０４０８】
Ａ１のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１９７９】
2021536510.tif 001980
、
【化１９８０】
2021536510.tif 001981
、
【化１９８１】
2021536510.tif 001982
、及び
【化１９８２】
2021536510.tif 001983
。
【０４０９】
Ａ１のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる：
【化１９８３】
2021536510.tif 001984
、
【化１９８４】
2021536510.tif 001985
、
【化１９８５】
2021536510.tif 001986
、及び
【化１９８６】
2021536510.tif 001987
。
【０４１０】
一実施形態では、Ａ１は、以下から選択される：
【化１９８７】
2021536510.tif 001988
、
【化１９８８】
2021536510.tif 001989
、
【化１９８９】
2021536510.tif 001990
、及び
【化１９９０】
2021536510.tif 001991
。
【０４１１】
一実施形態では、Ａ１は、以下から選択される：
【化１９９１】
2021536510.tif 001992
、
【化１９９２】
2021536510.tif 001993
、
【化１９９３】
2021536510.tif 001994
、及び
【化１９９４】
2021536510.tif 001995
【０４１２】
別の実施形態では、Ａ１は、以下から選択される：
【化１９９５】
2021536510.tif 001996
【化１９９６】
2021536510.tif 001997
【化１９９７】
2021536510.tif 001998
【化１９９８】
2021536510.tif 001999
【化１９９９】
2021536510.tif 002000
【化２０００】
2021536510.tif 002001
【化２００１】
2021536510.tif 002002
、及び
【化２００２】
2021536510.tif 002003
。
【０４１３】
別の実施形態では、Ａ１は、以下から選択される：
【化２００３】
2021536510.tif 002004
【化２００４】
2021536510.tif 002005
【化２００５】
2021536510.tif 002006
【化２００６】
2021536510.tif 002007
【化２００７】
2021536510.tif 002008
【化２００８】
2021536510.tif 002009
【化２００９】
2021536510.tif 002010
、及び
【化２０１０】
2021536510.tif 002011
。
【０４１４】
Ｂの実施形態
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２０１１】
2021536510.tif 002012
、
【化２０１２】
2021536510.tif 002013
、
【化２０１３】
2021536510.tif 002014
、
【化２０１４】
2021536510.tif 002015
、及び
【化２０１５】
2021536510.tif 002016
。
【０４１５】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２０１６】
2021536510.tif 002017
【化２０１７】
2021536510.tif 002018
【化２０１８】
2021536510.tif 002019
【化２０１９】
2021536510.tif 002020
【化２０２０】
2021536510.tif 002021
【化２０２１】
2021536510.tif 002022
【化２０２２】
2021536510.tif 002023
【化２０２３】
2021536510.tif 002024
【化２０２４】
2021536510.tif 002025
【化２０２５】
2021536510.tif 002026
【化２０２６】
2021536510.tif 002027
【化２０２７】
2021536510.tif 002028
【化２０２８】
2021536510.tif 002029
【化２０２９】
2021536510.tif 002030
【化２０３０】
2021536510.tif 002031
【化２０３１】
2021536510.tif 002032
【化２０３２】
2021536510.tif 002033
【化２０３３】
2021536510.tif 002034
【化２０３４】
2021536510.tif 002035
【化２０３５】
2021536510.tif 002036
【化２０３６】
2021536510.tif 002037
【化２０３７】
2021536510.tif 002038
【化２０３８】
2021536510.tif 002039
【化２０３９】
2021536510.tif 002040
【化２０４０】
2021536510.tif 002041
【化２０４１】
2021536510.tif 002042
【化２０４２】
2021536510.tif 002043
【化２０４３】
2021536510.tif 002044
【化２０４４】
2021536510.tif 002045
【化２０４５】
2021536510.tif 002046
【化２０４６】
2021536510.tif 002047
【化２０４７】
2021536510.tif 002048
【化２０４８】
2021536510.tif 002049
【化２０４９】
2021536510.tif 002050
【化２０５０】
2021536510.tif 002051
及び
【化２０５１】
2021536510.tif 002052
。
【０４１６】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２０５２】
2021536510.tif 002053
【化２０５３】
2021536510.tif 002054
【化２０５４】
2021536510.tif 002055
【化２０５５】
2021536510.tif 002056
【化２０５６】
2021536510.tif 002057
【化２０５７】
2021536510.tif 002058
【化２０５８】
2021536510.tif 002059
【化２０５９】
2021536510.tif 002060
【化２０６０】
2021536510.tif 002061
【化２０６１】
2021536510.tif 002062
【化２０６２】
2021536510.tif 002063
【化２０６３】
2021536510.tif 002064
【化２０６４】
2021536510.tif 002065
【化２０６５】
2021536510.tif 002066
【化２０６６】
2021536510.tif 002067
【化２０６７】
2021536510.tif 002068
【化２０６８】
2021536510.tif 002069
【化２０６９】
2021536510.tif 002070
【化２０７０】
2021536510.tif 002071
【化２０７１】
2021536510.tif 002072
【化２０７２】
2021536510.tif 002073
【化２０７３】
2021536510.tif 002074
【化２０７４】
2021536510.tif 002075
【化２０７５】
2021536510.tif 002076
【化２０７６】
2021536510.tif 002077
【化２０７７】
2021536510.tif 002078
【化２０７８】
2021536510.tif 002079
【化２０７９】
2021536510.tif 002080
【化２０８０】
2021536510.tif 002081
【化２０８１】
2021536510.tif 002082
【化２０８２】
2021536510.tif 002083
【化２０８３】
2021536510.tif 002084
【化２０８４】
2021536510.tif 002085
【化２０８５】
2021536510.tif 002086
【化２０８６】
2021536510.tif 002087
及び
【化２０８７】
2021536510.tif 002088
。
【０４１７】
下記の実施形態において、及び本明細書全体を通じて、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ２９は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキルＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１５、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される。
【０４１８】
一実施形態では、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８、及びＲ２９は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される。
【０４１９】
Ｂ１部分の例としては限定するものではないが、
【化２０８８】
2021536510.tif 002089
、
【化２０８９】
2021536510.tif 002090
【化２０９０】
2021536510.tif 002091
、
【化２０９１】
2021536510.tif 002092
【化２０９２】
2021536510.tif 002093
、
【化２０９３】
2021536510.tif 002094
【化２０９４】
2021536510.tif 002095
、
【化２０９５】
2021536510.tif 002096
【化２０９６】
2021536510.tif 002097
、
【化２０９７】
2021536510.tif 002098
【化２０９８】
2021536510.tif 002099
、
【化２０９９】
2021536510.tif 002100
【化２１００】
2021536510.tif 002101
、
【化２１０１】
2021536510.tif 002102
【化２１０２】
2021536510.tif 002103
、
【化２１０３】
2021536510.tif 002104
【化２１０４】
2021536510.tif 002105
、
【化２１０５】
2021536510.tif 002106
【化２１０６】
2021536510.tif 002107
、
【化２１０７】
2021536510.tif 002108
【化２１０８】
2021536510.tif 002109
、
【化２１０９】
2021536510.tif 002110
【化２１１０】
2021536510.tif 002111
、
【化２１１１】
2021536510.tif 002112
【化２１１２】
2021536510.tif 002113
【化２１１３】
2021536510.tif 002114
、及び
【化２１１４】
2021536510.tif 002115
が挙げられる。
【０４２０】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２１１５】
2021536510.tif 002116
【化２１１６】
2021536510.tif 002117
【化２１１７】
2021536510.tif 002118
【化２１１８】
2021536510.tif 002119
【化２１１９】
2021536510.tif 002120
【化２１２０】
2021536510.tif 002121
【化２１２１】
2021536510.tif 002122
【化２１２２】
2021536510.tif 002123
【化２１２３】
2021536510.tif 002124
【化２１２４】
2021536510.tif 002125
、及び
【化２１２５】
2021536510.tif 002126
。
【０４２１】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２１２６】
2021536510.tif 002127
【化２１２７】
2021536510.tif 002128
【化２１２８】
2021536510.tif 002129
【化２１２９】
2021536510.tif 002130
【化２１３０】
2021536510.tif 002131
【化２１３１】
2021536510.tif 002132
【化２１３２】
2021536510.tif 002133
【化２１３３】
2021536510.tif 002134
【化２１３４】
2021536510.tif 002135
【化２１３５】
2021536510.tif 002136
【化２１３６】
2021536510.tif 002137
、及び
【化２１３７】
2021536510.tif 002138
。
【０４２２】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２１３８】
2021536510.tif 002139
【化２１３９】
2021536510.tif 002140
【化２１４０】
2021536510.tif 002141
【化２１４１】
2021536510.tif 002142
【化２１４２】
2021536510.tif 002143
【化２１４３】
2021536510.tif 002144
【化２１４４】
2021536510.tif 002145
【化２１４５】
2021536510.tif 002146
【化２１４６】
2021536510.tif 002147
【化２１４７】
2021536510.tif 002148
【化２１４８】
2021536510.tif 002149
【化２１４９】
2021536510.tif 002150
【化２１５０】
2021536510.tif 002151
【化２１５１】
2021536510.tif 002152
【０４２３】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２１５２】
2021536510.tif 002153
【化２１５３】
2021536510.tif 002154
【化２１５４】
2021536510.tif 002155
【化２１５５】
2021536510.tif 002156
【化２１５６】
2021536510.tif 002157
【化２１５７】
2021536510.tif 002158
【化２１５８】
2021536510.tif 002159
【化２１５９】
2021536510.tif 002160
【化２１６０】
2021536510.tif 002161
【化２１６１】
2021536510.tif 002162
【化２１６２】
2021536510.tif 002163
【０４２４】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２１６３】
2021536510.tif 002164
【化２１６４】
2021536510.tif 002165
【化２１６５】
2021536510.tif 002166
【化２１６６】
2021536510.tif 002167
【化２１６７】
2021536510.tif 002168
【化２１６８】
2021536510.tif 002169
【化２１６９】
2021536510.tif 002170
【化２１７０】
2021536510.tif 002171
【化２１７１】
2021536510.tif 002172
【化２１７２】
2021536510.tif 002173
【化２１７３】
2021536510.tif 002174
【化２１７４】
2021536510.tif 002175
【化２１７５】
2021536510.tif 002176
【化２１７６】
2021536510.tif 002177
【化２１７７】
2021536510.tif 002178
【化２１７８】
2021536510.tif 002179
【化２１７９】
2021536510.tif 002180
【化２１８０】
2021536510.tif 002181
【化２１８１】
2021536510.tif 002182
【化２１８２】
2021536510.tif 002183
【化２１８３】
2021536510.tif 002184
【化２１８４】
2021536510.tif 002185
【化２１８５】
2021536510.tif 002186
【化２１８６】
2021536510.tif 002187
【化２１８７】
2021536510.tif 002188
【化２１８８】
2021536510.tif 002189
【化２１８９】
2021536510.tif 002190
【化２１９０】
2021536510.tif 002191
【化２１９１】
2021536510.tif 002192
【化２１９２】
2021536510.tif 002193
【化２１９３】
2021536510.tif 002194
【化２１９４】
2021536510.tif 002195
【化２１９５】
2021536510.tif 002196
【化２１９６】
2021536510.tif 002197
【化２１９７】
2021536510.tif 002198
【化２１９８】
2021536510.tif 002199
【化２１９９】
2021536510.tif 002200
【化２２００】
2021536510.tif 002201
【化２２０１】
2021536510.tif 002202
【化２２０２】
2021536510.tif 002203
、及び
【化２２０３】
2021536510.tif 002204
。
【０４２５】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２０４】
2021536510.tif 002205
【化２２０５】
2021536510.tif 002206
【化２２０６】
2021536510.tif 002207
【化２２０７】
2021536510.tif 002208
【化２２０８】
2021536510.tif 002209
【化２２０９】
2021536510.tif 002210
、及び
【化２２１０】
2021536510.tif 002211
。
【０４２６】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２１１】
2021536510.tif 002212
【化２２１２】
2021536510.tif 002213
【化２２１３】
2021536510.tif 002214
、及び
【化２２１４】
2021536510.tif 002215
【０４２７】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２１５】
2021536510.tif 002216
【化２２１６】
2021536510.tif 002217
【化２２１７】
2021536510.tif 002218
【化２２１８】
2021536510.tif 002219
【化２２１９】
2021536510.tif 002220
、及び
【化２２２０】
2021536510.tif 002221
。
【０４２８】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２２１】
2021536510.tif 002222
【化２２２２】
2021536510.tif 002223
【化２２２３】
2021536510.tif 002224
【化２２２４】
2021536510.tif 002225
【化２２２５】
2021536510.tif 002226
【化２２２６】
2021536510.tif 002227
【化２２２７】
2021536510.tif 002228
、及び
【化２２２８】
2021536510.tif 002229
【０４２９】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２２９】
2021536510.tif 002230
【化２２３０】
2021536510.tif 002231
【化２２３１】
2021536510.tif 002232
【化２２３２】
2021536510.tif 002233
【化２２３３】
2021536510.tif 002234
【化２２３４】
2021536510.tif 002235
【化２２３５】
2021536510.tif 002236
【化２２３６】
2021536510.tif 002237
【化２２３７】
2021536510.tif 002238
【化２２３８】
2021536510.tif 002239
【化２２３９】
2021536510.tif 002240
【化２２４０】
2021536510.tif 002241
【化２２４１】
2021536510.tif 002242
【化２２４２】
2021536510.tif 002243
【化２２４３】
2021536510.tif 002244
【化２２４４】
2021536510.tif 002245
【化２２４５】
2021536510.tif 002246
【化２２４６】
2021536510.tif 002247
【化２２４７】
2021536510.tif 002248
【化２２４８】
2021536510.tif 002249
【化２２４９】
2021536510.tif 002250
【化２２５０】
2021536510.tif 002251
【化２２５１】
2021536510.tif 002252
【化２２５２】
2021536510.tif 002253
【化２２５３】
2021536510.tif 002254
【化２２５４】
2021536510.tif 002255
【化２２５５】
2021536510.tif 002256
【化２２５６】
2021536510.tif 002257
【化２２５７】
2021536510.tif 002258
【化２２５８】
2021536510.tif 002259
【化２２５９】
2021536510.tif 002260
【化２２６０】
2021536510.tif 002261
【化２２６１】
2021536510.tif 002262
、及び
【化２２６２】
2021536510.tif 002263
。
【０４３０】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２６３】
2021536510.tif 002264
【化２２６４】
2021536510.tif 002265
【０４３１】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２６５】
2021536510.tif 002266
【化２２６６】
2021536510.tif 002267
【化２２６７】
2021536510.tif 002268
【化２２６８】
2021536510.tif 002269
【０４３２】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２６９】
2021536510.tif 002270
【０４３３】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２７０】
2021536510.tif 002271
【化２２７１】
2021536510.tif 002272
【化２２７２】
2021536510.tif 002273
【化２２７３】
2021536510.tif 002274
【化２２７４】
2021536510.tif 002275
【化２２７５】
2021536510.tif 002276
【化２２７６】
2021536510.tif 002277
【化２２７７】
2021536510.tif 002278
【化２２７８】
2021536510.tif 002279
【化２２７９】
2021536510.tif 002280
【化２２８０】
2021536510.tif 002281
【化２２８１】
2021536510.tif 002282
【化２２８２】
2021536510.tif 002283
【化２２８３】
2021536510.tif 002284
【化２２８４】
2021536510.tif 002285
【化２２８５】
2021536510.tif 002286
【化２２８６】
2021536510.tif 002287
【化２２８７】
2021536510.tif 002288
【化２２８８】
2021536510.tif 002289
【化２２８９】
2021536510.tif 002290
及び
【化２２９０】
2021536510.tif 002291
【０４３４】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２２９１】
2021536510.tif 002292
【化２２９２】
2021536510.tif 002293
【化２２９３】
2021536510.tif 002294
【化２２９４】
2021536510.tif 002295
【化２２９５】
2021536510.tif 002296
【化２２９６】
2021536510.tif 002297
【化２２９７】
2021536510.tif 002298
【化２２９８】
2021536510.tif 002299
【化２２９９】
2021536510.tif 002300
【化２３００】
2021536510.tif 002301
【化２３０１】
2021536510.tif 002302
【化２３０２】
2021536510.tif 002303
【化２３０３】
2021536510.tif 002304
【化２３０４】
2021536510.tif 002305
【化２３０５】
2021536510.tif 002306
【化２３０６】
2021536510.tif 002307
【化２３０７】
2021536510.tif 002308
【化２３０８】
2021536510.tif 002309
【化２３０９】
2021536510.tif 002310
【化２３１０】
2021536510.tif 002311
【化２３１１】
2021536510.tif 002312
【化２３１２】
2021536510.tif 002313
【化２３１３】
2021536510.tif 002314
【化２３１４】
2021536510.tif 002315
【化２３１５】
2021536510.tif 002316
【化２３１６】
2021536510.tif 002317
【化２３１７】
2021536510.tif 002318
【化２３１８】
2021536510.tif 002319
【化２３１９】
2021536510.tif 002320
及び
【化２３２０】
2021536510.tif 002321
。
【０４３５】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３２１】
2021536510.tif 002322
【化２３２２】
2021536510.tif 002323
【化２３２３】
2021536510.tif 002324
【化２３２４】
2021536510.tif 002325
【化２３２５】
2021536510.tif 002326
【化２３２６】
2021536510.tif 002327
【化２３２７】
2021536510.tif 002328
【化２３２８】
2021536510.tif 002329
【化２３２９】
2021536510.tif 002330
【化２３３０】
2021536510.tif 002331
【化２３３１】
2021536510.tif 002332
【化２３３２】
2021536510.tif 002333
【化２３３３】
2021536510.tif 002334
及び
【化２３３４】
2021536510.tif 002335
。
【０４３６】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３３５】
2021536510.tif 002336
【０４３７】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３３６】
2021536510.tif 002337
【０４３８】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３３７】
2021536510.tif 002338
【化２３３８】
2021536510.tif 002339
【０４３９】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３３９】
2021536510.tif 002340
【化２３４０】
2021536510.tif 002341
【化２３４１】
2021536510.tif 002342
【化２３４２】
2021536510.tif 002343
【化２３４３】
2021536510.tif 002344
【化２３４４】
2021536510.tif 002345
【化２３４５】
2021536510.tif 002346
【化２３４６】
2021536510.tif 002347
【化２３４７】
2021536510.tif 002348
【化２３４８】
2021536510.tif 002349
【化２３４９】
2021536510.tif 002350
【化２３５０】
2021536510.tif 002351
【化２３５１】
2021536510.tif 002352
【化２３５２】
2021536510.tif 002353
【化２３５３】
2021536510.tif 002354
【化２３５４】
2021536510.tif 002355
【化２３５５】
2021536510.tif 002356
【化２３５６】
2021536510.tif 002357
【化２３５７】
2021536510.tif 002358
【化２３５８】
2021536510.tif 002359
【化２３５９】
2021536510.tif 002360
【化２３６０】
2021536510.tif 002361
【化２３６１】
2021536510.tif 002362
【化２３６２】
2021536510.tif 002363
【化２３６３】
2021536510.tif 002364
【化２３６４】
2021536510.tif 002365
【化２３６５】
2021536510.tif 002366
【化２３６６】
2021536510.tif 002367
【化２３６７】
2021536510.tif 002368
【化２３６８】
2021536510.tif 002369
【化２３６９】
2021536510.tif 002370
【化２３７０】
2021536510.tif 002371
【化２３７１】
2021536510.tif 002372
【化２３７２】
2021536510.tif 002373
【化２３７３】
2021536510.tif 002374
【化２３７４】
2021536510.tif 002375
【化２３７５】
2021536510.tif 002376
【化２３７６】
2021536510.tif 002377
【化２３７７】
2021536510.tif 002378
【化２３７８】
2021536510.tif 002379
【化２３７９】
2021536510.tif 002380
【化２３８０】
2021536510.tif 002381
【化２３８１】
2021536510.tif 002382
【化２３８２】
2021536510.tif 002383
【化２３８３】
2021536510.tif 002384
【化２３８４】
2021536510.tif 002385
【化２３８５】
2021536510.tif 002386
【化２３８６】
2021536510.tif 002387
【化２３８７】
2021536510.tif 002388
【化２３８８】
2021536510.tif 002389
【化２３８９】
2021536510.tif 002390
【化２３９０】
2021536510.tif 002391
【化２３９１】
2021536510.tif 002392
及び
【化２３９２】
2021536510.tif 002393
。
【０４４０】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３９３】
2021536510.tif 002394
【化２３９４】
2021536510.tif 002395
【化２３９５】
2021536510.tif 002396
【化２３９６】
2021536510.tif 002397
【化２３９７】
2021536510.tif 002398
【０４４１】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２３９８】
2021536510.tif 002399
【化２３９９】
2021536510.tif 002400
【化２４００】
2021536510.tif 002401
【化２４０１】
2021536510.tif 002402
【化２４０２】
2021536510.tif 002403
【０４４２】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４０３】
2021536510.tif 002404
【化２４０４】
2021536510.tif 002405
【化２４０５】
2021536510.tif 002406
【化２４０６】
2021536510.tif 002407
【化２４０７】
2021536510.tif 002408
【化２４０８】
2021536510.tif 002409
【０４４３】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４０９】
2021536510.tif 002410
【化２４１０】
2021536510.tif 002411
【化２４１１】
2021536510.tif 002412
【化２４１２】
2021536510.tif 002413
【化２４１３】
2021536510.tif 002414
【化２４１４】
2021536510.tif 002415
【化２４１５】
2021536510.tif 002416
【化２４１６】
2021536510.tif 002417
【化２４１７】
2021536510.tif 002418
【化２４１８】
2021536510.tif 002419
【化２４１９】
2021536510.tif 002420
【０４４４】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４２０】
2021536510.tif 002421
【化２４２１】
2021536510.tif 002422
【化２４２２】
2021536510.tif 002423
【化２４２３】
2021536510.tif 002424
【化２４２４】
2021536510.tif 002425
【化２４２５】
2021536510.tif 002426
【化２４２６】
2021536510.tif 002427
【化２４２７】
2021536510.tif 002428
【化２４２８】
2021536510.tif 002429
【化２４２９】
2021536510.tif 002430
【化２４３０】
2021536510.tif 002431
【化２４３１】
2021536510.tif 002432
【化２４３２】
2021536510.tif 002433
【化２４３３】
2021536510.tif 002434
【０４４５】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４３４】
2021536510.tif 002435
【化２４３５】
2021536510.tif 002436
【化２４３６】
2021536510.tif 002437
【０４４６】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４３７】
2021536510.tif 002438
【化２４３８】
2021536510.tif 002439
【化２４３９】
2021536510.tif 002440
【化２４４０】
2021536510.tif 002441
【化２４４１】
2021536510.tif 002442
【化２４４２】
2021536510.tif 002443
【化２４４３】
2021536510.tif 002444
【化２４４４】
2021536510.tif 002445
【化２４４５】
2021536510.tif 002446
【化２４４６】
2021536510.tif 002447
【化２４４７】
2021536510.tif 002448
【化２４４８】
2021536510.tif 002449
【化２４４９】
2021536510.tif 002450
【化２４５０】
2021536510.tif 002451
【化２４５１】
2021536510.tif 002452
【化２４５２】
2021536510.tif 002453
【化２４５３】
2021536510.tif 002454
【化２４５４】
2021536510.tif 002455
【０４４７】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４５５】
2021536510.tif 002456
【化２４５６】
2021536510.tif 002457
【化２４５７】
2021536510.tif 002458
【化２４５８】
2021536510.tif 002459
【化２４５９】
2021536510.tif 002460
【化２４６０】
2021536510.tif 002461
【化２４６１】
2021536510.tif 002462
【０４４８】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４６２】
2021536510.tif 002463
【化２４６３】
2021536510.tif 002464
【化２４６４】
2021536510.tif 002465
【化２４６５】
2021536510.tif 002466
【化２４６６】
2021536510.tif 002467
【化２４６７】
2021536510.tif 002468
【化２４６８】
2021536510.tif 002469
【化２４６９】
2021536510.tif 002470
【化２４７０】
2021536510.tif 002471
【化２４７１】
2021536510.tif 002472
【化２４７２】
2021536510.tif 002473
【化２４７３】
2021536510.tif 002474
【化２４７４】
2021536510.tif 002475
【化２４７５】
2021536510.tif 002476
【化２４７６】
2021536510.tif 002477
【０４４９】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４７７】
2021536510.tif 002478
【化２４７８】
2021536510.tif 002479
【化２４７９】
2021536510.tif 002480
【化２４８０】
2021536510.tif 002481
【化２４８１】
2021536510.tif 002482
【化２４８２】
2021536510.tif 002483
【化２４８３】
2021536510.tif 002484
【化２４８４】
2021536510.tif 002485
【化２４８５】
2021536510.tif 002486
【化２４８６】
2021536510.tif 002487
【化２４８７】
2021536510.tif 002488
【化２４８８】
2021536510.tif 002489
【化２４８９】
2021536510.tif 002490
【化２４９０】
2021536510.tif 002491
【０４５０】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２４９１】
2021536510.tif 002492
【化２４９２】
2021536510.tif 002493
【化２４９３】
2021536510.tif 002494
【化２４９４】
2021536510.tif 002495
【化２４９５】
2021536510.tif 002496
【化２４９６】
2021536510.tif 002497
【化２４９７】
2021536510.tif 002498
【化２４９８】
2021536510.tif 002499
【化２４９９】
2021536510.tif 002500
【化２５００】
2021536510.tif 002501
【化２５０１】
2021536510.tif 002502
【化２５０２】
2021536510.tif 002503
【化２５０３】
2021536510.tif 002504
【化２５０４】
2021536510.tif 002505
【化２５０５】
2021536510.tif 002506
【化２５０６】
2021536510.tif 002507
【化２５０７】
2021536510.tif 002508
【化２５０８】
2021536510.tif 002509
【化２５０９】
2021536510.tif 002510
【化２５１０】
2021536510.tif 002511
【化２５１１】
2021536510.tif 002512
【化２５１２】
2021536510.tif 002513
【化２５１３】
2021536510.tif 002514
【化２５１４】
2021536510.tif 002515
【化２５１５】
2021536510.tif 002516
【化２５１６】
2021536510.tif 002517
【化２５１７】
2021536510.tif 002518
【化２５１８】
2021536510.tif 002519
【化２５１９】
2021536510.tif 002520
【化２５２０】
2021536510.tif 002521
【化２５２１】
2021536510.tif 002522
。
【０４５１】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２５２２】
2021536510.tif 002523
【化２５２３】
2021536510.tif 002524
【化２５２４】
2021536510.tif 002525
【化２５２５】
2021536510.tif 002526
【化２５２６】
2021536510.tif 002527
【化２５２７】
2021536510.tif 002528
【化２５２８】
2021536510.tif 002529
【化２５２９】
2021536510.tif 002530
【化２５３０】
2021536510.tif 002531
【化２５３１】
2021536510.tif 002532
【化２５３２】
2021536510.tif 002533
【化２５３３】
2021536510.tif 002534
【化２５３４】
2021536510.tif 002535
【化２５３５】
2021536510.tif 002536
【化２５３６】
2021536510.tif 002537
【化２５３７】
2021536510.tif 002538
【化２５３８】
2021536510.tif 002539
【化２５３９】
2021536510.tif 002540
【化２５４０】
2021536510.tif 002541
【化２５４１】
2021536510.tif 002542
【化２５４２】
2021536510.tif 002543
【化２５４３】
2021536510.tif 002544
【化２５４４】
2021536510.tif 002545
【化２５４５】
2021536510.tif 002546
【化２５４６】
2021536510.tif 002547
【化２５４７】
2021536510.tif 002548
【化２５４８】
2021536510.tif 002549
【化２５４９】
2021536510.tif 002550
【化２５５０】
2021536510.tif 002551
【化２５５１】
2021536510.tif 002552
【化２５５２】
2021536510.tif 002553
【化２５５３】
2021536510.tif 002554
【０４５２】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２５５４】
2021536510.tif 002555
【化２５５５】
2021536510.tif 002556
【化２５５６】
2021536510.tif 002557
【化２５５７】
2021536510.tif 002558
【化２５５８】
2021536510.tif 002559
【化２５５９】
2021536510.tif 002560
【化２５６０】
2021536510.tif 002561
【化２５６１】
2021536510.tif 002562
【化２５６２】
2021536510.tif 002563
【化２５６３】
2021536510.tif 002564
【化２５６４】
2021536510.tif 002565
【化２５６５】
2021536510.tif 002566
【化２５６６】
2021536510.tif 002567
【化２５６７】
2021536510.tif 002568
【化２５６８】
2021536510.tif 002569
【化２５６９】
2021536510.tif 002570
【化２５７０】
2021536510.tif 002571
【化２５７１】
2021536510.tif 002572
【化２５７２】
2021536510.tif 002573
【化２５７３】
2021536510.tif 002574
【化２５７４】
2021536510.tif 002575
【０４５３】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２５７５】
2021536510.tif 002576
【化２５７６】
2021536510.tif 002577
【化２５７７】
2021536510.tif 002578
【化２５７８】
2021536510.tif 002579
【化２５７９】
2021536510.tif 002580
【化２５８０】
2021536510.tif 002581
【化２５８１】
2021536510.tif 002582
【化２５８２】
2021536510.tif 002583
【０４５４】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２５８３】
2021536510.tif 002584
【化２５８４】
2021536510.tif 002585
【化２５８５】
2021536510.tif 002586
【化２５８６】
2021536510.tif 002587
【化２５８７】
2021536510.tif 002588
【化２５８８】
2021536510.tif 002589
【化２５８９】
2021536510.tif 002590
【化２５９０】
2021536510.tif 002591
【化２５９１】
2021536510.tif 002592
【化２５９２】
2021536510.tif 002593
【化２５９３】
2021536510.tif 002594
【化２５９４】
2021536510.tif 002595
【化２５９５】
2021536510.tif 002596
【化２５９６】
2021536510.tif 002597
【０４５５】
一実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２５９７】
2021536510.tif 002598
【化２５９８】
2021536510.tif 002599
【化２５９９】
2021536510.tif 002600
【化２６００】
2021536510.tif 002601
【化２６０１】
2021536510.tif 002602
【化２６０２】
2021536510.tif 002603
【化２６０３】
2021536510.tif 002604
【化２６０４】
2021536510.tif 002605
【化２６０５】
2021536510.tif 002606
【化２６０６】
2021536510.tif 002607
【化２６０７】
2021536510.tif 002608
【化２６０８】
2021536510.tif 002609
【化２６０９】
2021536510.tif 002610
【化２６１０】
2021536510.tif 002611
【化２６１１】
2021536510.tif 002612
【化２６１２】
2021536510.tif 002613
【化２６１３】
2021536510.tif 002614
【化２６１４】
2021536510.tif 002615
【化２６１５】
2021536510.tif 002616
【化２６１６】
2021536510.tif 002617
【化２６１７】
2021536510.tif 002618
【化２６１８】
2021536510.tif 002619
【化２６１９】
2021536510.tif 002620
【化２６２０】
2021536510.tif 002621
【化２６２１】
2021536510.tif 002622
【化２６２２】
2021536510.tif 002623
【０４５６】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６２３】
2021536510.tif 002624
、
【化２６２４】
2021536510.tif 002625
【化２６２５】
2021536510.tif 002626
、
【化２６２６】
2021536510.tif 002627
【化２６２７】
2021536510.tif 002628
、
【化２６２８】
2021536510.tif 002629
【化２６２９】
2021536510.tif 002630
、
【化２６３０】
2021536510.tif 002631
【化２６３１】
2021536510.tif 002632
、
【化２６３２】
2021536510.tif 002633
【化２６３３】
2021536510.tif 002634
、及び
【化２６３４】
2021536510.tif 002635
。
【０４５７】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６３５】
2021536510.tif 002636
、
【化２６３６】
2021536510.tif 002637
【化２６３７】
2021536510.tif 002638
、
【化２６３８】
2021536510.tif 002639
【化２６３９】
2021536510.tif 002640
、
【化２６４０】
2021536510.tif 002641
【化２６４１】
2021536510.tif 002642
、及び
【化２６４２】
2021536510.tif 002643
。
【０４５８】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６４３】
2021536510.tif 002644
、
【化２６４４】
2021536510.tif 002645
【化２６４５】
2021536510.tif 002646
、及び
【化２６４６】
2021536510.tif 002647
。
【０４５９】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６４７】
2021536510.tif 002648
、
【化２６４８】
2021536510.tif 002649
【化２６４９】
2021536510.tif 002650
、
【化２６５０】
2021536510.tif 002651
【化２６５１】
2021536510.tif 002652
、
【化２６５２】
2021536510.tif 002653
【化２６５３】
2021536510.tif 002654
、及び
【化２６５４】
2021536510.tif 002655
。
【０４６０】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６５５】
2021536510.tif 002656
、
【化２６５６】
2021536510.tif 002657
【化２６５７】
2021536510.tif 002658
、
【化２６５８】
2021536510.tif 002659
及び
【化２６５９】
2021536510.tif 002660
。
【０４６１】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６６０】
2021536510.tif 002661
、
【化２６６１】
2021536510.tif 002662
【化２６６２】
2021536510.tif 002663
、
【化２６６３】
2021536510.tif 002664
【化２６６４】
2021536510.tif 002665
、
【化２６６５】
2021536510.tif 002666
。
【０４６２】
別の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６６６】
2021536510.tif 002667
、
【化２６６７】
2021536510.tif 002668
【化２６６８】
2021536510.tif 002669
、
【化２６６９】
2021536510.tif 002670
【化２６７０】
2021536510.tif 002671
、
【化２６７１】
2021536510.tif 002672
【化２６７２】
2021536510.tif 002673
、
【化２６７３】
2021536510.tif 002674
、
【化２６７４】
2021536510.tif 002675
【化２６７５】
2021536510.tif 002676
、
【化２６７６】
2021536510.tif 002677
【化２６７７】
2021536510.tif 002678
、
【化２６７８】
2021536510.tif 002679
【化２６７９】
2021536510.tif 002680
、
【化２６８０】
2021536510.tif 002681
、
【化２６８１】
2021536510.tif 002682
【化２６８２】
2021536510.tif 002683
、
【化２６８３】
2021536510.tif 002684
【化２６８４】
2021536510.tif 002685
、及び
【化２６８５】
2021536510.tif 002686
。
【０４６３】
別の代替の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２６８６】
2021536510.tif 002687
、
【化２６８７】
2021536510.tif 002688
【化２６８８】
2021536510.tif 002689
、
【化２６８９】
2021536510.tif 002690
【化２６９０】
2021536510.tif 002691
、及び
【化２６９１】
2021536510.tif 002692
。
【０４６４】
別の代替の実施形態では、Ｂ１は、−アルキル−Ｓｉ（アルキル）３または−アルキル−ＳＦ５である。
【０４６５】
別の代替の実施形態では、Ｂ１は、オキソで置換されたＢ環である。この実施形態では、Ｂ環が窒素含有ヘテロアリール基である場合、さらに窒素を本明細書で定義されるように置換してもよい。例えば：オキソで置換された
【化２６９２】
2021536510.tif 002693
は、以下の化合物から選択され得る：
【化２６９３】
2021536510.tif 002694
及び
【化２６９４】
2021536510.tif 002695
。そして、
【化２６９５】
2021536510.tif 002696
の例としては：
【化２６９６】
2021536510.tif 002697
、
【化２６９７】
2021536510.tif 002698
、
【化２６９８】
2021536510.tif 002699
、及び
【化２６９９】
2021536510.tif 002700
が挙げられる。
【０４６６】
別の代替の実施形態では、Ｂ１は、以下から選択される：
【化２７００】
2021536510.tif 002701
及び
【化２７０１】
2021536510.tif 002702
。
【０４６７】
別の代替の実施形態では、Ｒ３２は、価数によって許容されるように、オキソで置換されたヘテロアリール環である。この実施形態では、Ｒ３２環が窒素含有ヘテロアリール基である場合、さらに窒素を本明細書で定義されるように置換してもよい。例えば：オキソで置換された
【化２７０２】
2021536510.tif 002703
は、以下の化合物から選択することができる：
【化２７０３】
2021536510.tif 002704
及び
【化２７０４】
2021536510.tif 002705
。そして、
【化２７０５】
2021536510.tif 002706
の例としては：
【化２７０６】
2021536510.tif 002707
、
【化２７０７】
2021536510.tif 002708
【化２７０８】
2021536510.tif 002709
、及び
【化２７０９】
2021536510.tif 002710
が挙げられる。
【０４６８】
別の代替の実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化２７１０】
2021536510.tif 002711
、
【化２７１１】
2021536510.tif 002712
及び
【化２７１２】
2021536510.tif 002713
。
【０４６９】
さらなる実施形態
一実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化２７１３】
2021536510.tif 002714
、
【化２７１４】
2021536510.tif 002715
、
【化２７１５】
2021536510.tif 002716
、
【化２７１６】
2021536510.tif 002717
、
【化２７１７】
2021536510.tif 002718
、
【化２７１８】
2021536510.tif 002719
、
【化２７１９】
2021536510.tif 002720
、
【化２７２０】
2021536510.tif 002721
、
【化２７２１】
2021536510.tif 002722
、
【化２７２２】
2021536510.tif 002723
、
【化２７２３】
2021536510.tif 002724
、
【化２７２４】
2021536510.tif 002725
、
【化２７２５】
2021536510.tif 002726
、
【化２７２６】
2021536510.tif 002727
、
【化２７２７】
2021536510.tif 002728
、
【化２７２８】
2021536510.tif 002729
、
【化２７２９】
2021536510.tif 002730
、
【化２７３０】
2021536510.tif 002731
、
【化２７３１】
2021536510.tif 002732
、
【化２７３２】
2021536510.tif 002733
、
【化２７３３】
2021536510.tif 002734
、
【化２７３４】
2021536510.tif 002735
、
【化２７３５】
2021536510.tif 002736
、
【化２７３６】
2021536510.tif 002737
、
【化２７３７】
2021536510.tif 002738
、
【化２７３８】
2021536510.tif 002739
、及び
【化２７３９】
2021536510.tif 002740
。
【０４７０】
一実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化２７４０】
2021536510.tif 002741
、
【化２７４１】
2021536510.tif 002742
、
【化２７４２】
2021536510.tif 002743
、
【化２７４３】
2021536510.tif 002744
、
【化２７４４】
2021536510.tif 002745
、
【化２７４５】
2021536510.tif 002746
、
【化２７４６】
2021536510.tif 002747
、
【化２７４７】
2021536510.tif 002748
、
【化２７４８】
2021536510.tif 002749
、
【化２７４９】
2021536510.tif 002750
、
【化２７５０】
2021536510.tif 002751
、
【化２７５１】
2021536510.tif 002752
、
【化２７５２】
2021536510.tif 002753
、
【化２７５３】
2021536510.tif 002754
、
【化２７５４】
2021536510.tif 002755
、及び
【化２７５５】
2021536510.tif 002756
。
【０４７１】
一実施形態では、Ｒ３２は、以下から選択される：
【化２７５６】
2021536510.tif 002757
、
【化２７５７】
2021536510.tif 002758
、
【化２７５８】
2021536510.tif 002759
、
【化２７５９】
2021536510.tif 002760
、
【化２７６０】
2021536510.tif 002761
、
【化２７６１】
2021536510.tif 002762
、
【化２７６２】
2021536510.tif 002763
、
【化２７６３】
2021536510.tif 002764
、
【化２７６４】
2021536510.tif 002765
、
【化２７６５】
2021536510.tif 002766
、
【化２７６６】
2021536510.tif 002767
、
【化２７６７】
2021536510.tif 002768
、及び
【化２７６８】
2021536510.tif 002769
。
【０４７２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２７６９】
2021536510.tif 002770
、
【化２７７０】
2021536510.tif 002771
、
【化２７７１】
2021536510.tif 002772
、
【化２７７２】
2021536510.tif 002773
、
【化２７７３】
2021536510.tif 002774
、
【化２７７４】
2021536510.tif 002775
、
【化２７７５】
2021536510.tif 002776
、
【化２７７６】
2021536510.tif 002777
、及び
【化２７７７】
2021536510.tif 002778
。
【０４７３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２７７８】
2021536510.tif 002779
、
【化２７７９】
2021536510.tif 002780
、
【化２７８０】
2021536510.tif 002781
、
【化２７８１】
2021536510.tif 002782
、
【化２７８２】
2021536510.tif 002783
、
【化２７８３】
2021536510.tif 002784
、
【化２７８４】
2021536510.tif 002785
、
【化２７８５】
2021536510.tif 002786
、
及び
【化２７８６】
2021536510.tif 002787
。
【０４７４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２７８７】
2021536510.tif 002788
、
【化２７８８】
2021536510.tif 002789
、
【化２７８９】
2021536510.tif 002790
、
【化２７９０】
2021536510.tif 002791
、
【化２７９１】
2021536510.tif 002792
、
【化２７９２】
2021536510.tif 002793
、
【化２７９３】
2021536510.tif 002794
、
【化２７９４】
2021536510.tif 002795
、
【化２７９５】
2021536510.tif 002796
、
【化２７９６】
2021536510.tif 002797
、
【化２７９７】
2021536510.tif 002798
、及び
【化２７９８】
2021536510.tif 002799
。
【０４７５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２７９９】
2021536510.tif 002800
、
【化２８００】
2021536510.tif 002801
、
【化２８０１】
2021536510.tif 002802
、
【化２８０２】
2021536510.tif 002803
、
【化２８０３】
2021536510.tif 002804
、
【化２８０４】
2021536510.tif 002805
、
【化２８０５】
2021536510.tif 002806
、
【化２８０６】
2021536510.tif 002807
、
【化２８０７】
2021536510.tif 002808
、
【化２８０８】
2021536510.tif 002809
、及び
【化２８０９】
2021536510.tif 002810
。
【０４７６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８１０】
2021536510.tif 002811
、
【化２８１１】
2021536510.tif 002812
、
【化２８１２】
2021536510.tif 002813
、
【化２８１３】
2021536510.tif 002814
、
【化２８１４】
2021536510.tif 002815
、
【化２８１５】
2021536510.tif 002816
、
【化２８１６】
2021536510.tif 002817
、
【化２８１７】
2021536510.tif 002818
、
【化２８１８】
2021536510.tif 002819
、
【化２８１９】
2021536510.tif 002820
、
【化２８２０】
2021536510.tif 002821
、及び
【化２８２１】
2021536510.tif 002822
。
【０４７７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８２２】
2021536510.tif 002823
、
【化２８２３】
2021536510.tif 002824
、
【化２８２４】
2021536510.tif 002825
、
【化２８２５】
2021536510.tif 002826
、
【化２８２６】
2021536510.tif 002827
、
【化２８２７】
2021536510.tif 002828
、
【化２８２８】
2021536510.tif 002829
、
【化２８２９】
2021536510.tif 002830
、
【化２８３０】
2021536510.tif 002831
、
【化２８３１】
2021536510.tif 002832
及び
【化２８３２】
2021536510.tif 002833
。
【０４７８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８３３】
2021536510.tif 002834
、
【化２８３４】
2021536510.tif 002835
、
【化２８３５】
2021536510.tif 002836
、
【化２８３６】
2021536510.tif 002837
、
【化２８３７】
2021536510.tif 002838
、
【化２８３８】
2021536510.tif 002839
、
【化２８３９】
2021536510.tif 002840
、
【化２８４０】
2021536510.tif 002841
、
【化２８４１】
2021536510.tif 002842
、
【化２８４２】
2021536510.tif 002843
、
【化２８４３】
2021536510.tif 002844
、及び
【化２８４４】
2021536510.tif 002845
。
【０４７９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８４５】
2021536510.tif 002846
、
【化２８４６】
2021536510.tif 002847
及び
【化２８４７】
2021536510.tif 002848
。
【０４８０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８４８】
2021536510.tif 002849
、
【化２８４９】
2021536510.tif 002850
、
【化２８５０】
2021536510.tif 002851
、
【化２８５１】
2021536510.tif 002852
、
【化２８５２】
2021536510.tif 002853
、
【化２８５３】
2021536510.tif 002854
、
【化２８５４】
2021536510.tif 002855
、
【化２８５５】
2021536510.tif 002856
、
【化２８５６】
2021536510.tif 002857
、
【化２８５７】
2021536510.tif 002858
、
【化２８５８】
2021536510.tif 002859
、
【化２８５９】
2021536510.tif 002860
、
【化２８６０】
2021536510.tif 002861
、
【化２８６１】
2021536510.tif 002862
、
【化２８６２】
2021536510.tif 002863
、
【化２８６３】
2021536510.tif 002864
、
【化２８６４】
2021536510.tif 002865
、
【化２８６５】
2021536510.tif 002866
、
【化２８６６】
2021536510.tif 002867
、及び
【化２８６７】
2021536510.tif 002868
。
【０４８１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８６８】
2021536510.tif 002869
、
【化２８６９】
2021536510.tif 002870
、
【化２８７０】
2021536510.tif 002871
、
【化２８７１】
2021536510.tif 002872
、
【化２８７２】
2021536510.tif 002873
、
【化２８７３】
2021536510.tif 002874
、
【化２８７４】
2021536510.tif 002875
、
【化２８７５】
2021536510.tif 002876
、
【化２８７６】
2021536510.tif 002877
、及び
【化２８７７】
2021536510.tif 002878
。
【０４８２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下から選択される：
【化２８７８】
2021536510.tif 002879
、
【化２８７９】
2021536510.tif 002880
、
【化２８８０】
2021536510.tif 002881
、
【化２８８１】
2021536510.tif 002882
、
【化２８８２】
2021536510.tif 002883
、
【化２８８３】
2021536510.tif 002884
、
【化２８８４】
2021536510.tif 002885
、
【化２８８５】
2021536510.tif 002886
、
【化２８８６】
2021536510.tif 002887
、
【化２８８７】
2021536510.tif 002888
、
【化２８８８】
2021536510.tif 002889
、
【化２８８９】
2021536510.tif 002890
、
【化２８９０】
2021536510.tif 002891
、
【化２８９１】
2021536510.tif 002892
、
【化２８９２】
2021536510.tif 002893
、
【化２８９３】
2021536510.tif 002894
、
【化２８９４】
2021536510.tif 002895
、
【化２８９５】
2021536510.tif 002896
、
【化２８９６】
2021536510.tif 002897
、及び
【化２８９７】
2021536510.tif 002898
。
【０４８３】
本発明の化合物の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化２８９８】
2021536510.tif 002899
、
【化２８９９】
2021536510.tif 002900
、
【化２９００】
2021536510.tif 002901
、
【化２９０１】
2021536510.tif 002902
、
【化２９０２】
2021536510.tif 002903
、及び
【化２９０３】
2021536510.tif 002904
。
【０４８４】
本発明の化合物の追加の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化２９０４】
2021536510.tif 002905
、
【化２９０５】
2021536510.tif 002906
、
【化２９０６】
2021536510.tif 002907
、
【化２９０７】
2021536510.tif 002908
、
【化２９０８】
2021536510.tif 002909
、
【化２９０９】
2021536510.tif 002910
、
【化２９１０】
2021536510.tif 002911
、
【化２９１１】
2021536510.tif 002912
、
【化２９１２】
2021536510.tif 002913
、
【化２９１３】
2021536510.tif 002914
、
【化２９１４】
2021536510.tif 002915
、及び
【化２９１５】
2021536510.tif 002916
。
【０４８５】
本発明の追加の代表的な化合物としては以下が挙げられる：
【化２９１６】
2021536510.tif 002917
、
【化２９１７】
2021536510.tif 002918
、及び
【化２９１８】
2021536510.tif 002919
。
【０４８６】
本発明の追加の代表的な化合物としては以下が挙げられる：
【化２９１９】
2021536510.tif 002920
、
【化２９２０】
2021536510.tif 002921
、
【化２９２１】
2021536510.tif 002922
、
【化２９２２】
2021536510.tif 002923
、
【化２９２３】
2021536510.tif 002924
、
【化２９２４】
2021536510.tif 002925
、
【化２９２５】
2021536510.tif 002926
、
【化２９２６】
2021536510.tif 002927
、
【化２９２７】
2021536510.tif 002928
、及び
【化２９２８】
2021536510.tif 002929
。
【０４８７】
一実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９２９】
2021536510.tif 002930
であって、式中、Ｒ５０１は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、ヘテロ、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキル基から選択される。
【０４８８】
Ｒ５０１の代表的な例としては、
【化２９３０】
2021536510.tif 002931
、
【化２９３１】
2021536510.tif 002932
、
【化２９３２】
2021536510.tif 002933
、
【化２９３３】
2021536510.tif 002934
、
【化２９３４】
2021536510.tif 002935
、
【化２９３５】
2021536510.tif 002936
、
【化２９３６】
2021536510.tif 002937
、
【化２９３７】
2021536510.tif 002938
、
【化２９３８】
2021536510.tif 002939
、及び
【化２９３９】
2021536510.tif 002940
が挙げられる。
【０４８９】
一実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９４０】
2021536510.tif 002941
であって、式中、Ｒ５０２は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、シクロアルキル、アルキル（シクロアルキル）、及びアルキル（ヘテロアリール）基から選択される。
【０４９０】
Ｒ５０２の代表的な例としては、
【化２９４１】
2021536510.tif 002942
、
【化２９４２】
2021536510.tif 002943
、及び
【化２９４３】
2021536510.tif 002944
が挙げられる。
【０４９１】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９４４】
2021536510.tif 002945
であって、式中、Ｒ５０３は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、シクロアルキル、アルキル（シクロアルキル）、またはアルキル（ヘテロアリール）基から選択される。
【０４９２】
Ｒ５０３の代表的な例としては、
【化２９４５】
2021536510.tif 002946
、
【化２９４６】
2021536510.tif 002947
、
【化２９４７】
2021536510.tif 002948
及び
【化２９４８】
2021536510.tif 002949
が挙げられる。
【０４９３】
あるいは、Ｒ５０３は、
【化２９４９】
2021536510.tif 002950
から選択される。
【０４９４】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９５０】
2021536510.tif 002951
であって、式中、Ｒ５０４は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、単環及び二環式の複素環基から選択される。
【０４９５】
Ｒ５０４の代表的な例としては、
【化２９５１】
2021536510.tif 002952
、
【化２９５２】
2021536510.tif 002953
、
【化２９５３】
2021536510.tif 002954
、
【化２９５４】
2021536510.tif 002955
、
【化２９５５】
2021536510.tif 002956
、
【化２９５６】
2021536510.tif 002957
、
【化２９５７】
2021536510.tif 002958
及び
【化２９５８】
2021536510.tif 002959
が挙げられる。
【０４９６】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９５９】
2021536510.tif 002960
であって、式中、Ｒ５０５は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、アルキル（ジアルキルアミノ）、アルキル（ヘテロアリール）、及びアルキル（複素環）から選択される。
【０４９７】
Ｒ５０５の代表的な例としては、
【化２９６０】
2021536510.tif 002961
、
【化２９６１】
2021536510.tif 002962
、
【化２９６２】
2021536510.tif 002963
、
【化２９６３】
2021536510.tif 002964
、
【化２９６４】
2021536510.tif 002965
及び
【化２９６５】
2021536510.tif 002966
が挙げられる。
【０４９８】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９６６】
2021536510.tif 002967
であって、式中、Ｒ５０６は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキル（ヘテロアリール）、アルキル（ジアルキルアミノ）、及びアルキル（複素環）から選択される。
【０４９９】
Ｒ５０６の代表的な例としては、
【化２９６７】
2021536510.tif 002968
、
【化２９６８】
2021536510.tif 002969
、
【化２９６９】
2021536510.tif 002970
、
【化２９７０】
2021536510.tif 002971
、
【化２９７１】
2021536510.tif 002972
、
【化２９７２】
2021536510.tif 002973
、
【化２９７３】
2021536510.tif 002974
、
【化２９７４】
2021536510.tif 002975
、及び
【化２９７５】
2021536510.tif 002976
が挙げられる。
【０５００】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９７６】
2021536510.tif 002977
であって、式中、Ｒ５０７は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、単環及び二環式の複素環またはヘテロアリールから選択される。
【０５０１】
Ｒ５０７の代表的な例としては、
【化２９７７】
2021536510.tif 002978
、
【化２９７８】
2021536510.tif 002979
、
【化２９７９】
2021536510.tif 002980
、
【化２９８０】
2021536510.tif 002981
、
【化２９８１】
2021536510.tif 002982
、
【化２９８２】
2021536510.tif 002983
、
【化２９８３】
2021536510.tif 002984
、
【化２９８４】
2021536510.tif 002985
、及び
【化２９８５】
2021536510.tif 002986
が挙げられる。
【０５０２】
別の実施形態では、提供されるのは、式の化合物：
【化２９８６】
2021536510.tif 002987
であって、式中、Ｒ５０８は、それぞれが本明細書に記載されるように必要に応じて置換されてもよい、ハロアルキル、シクロアルキル、複素間、ヘテロアリール、及びアルキル（ヘテロアリール）から選択される。
【０５０３】
Ｒ５０８の代表的な例としては、
【化２９８７】
2021536510.tif 002988
、
【化２９８８】
2021536510.tif 002989
、
【化２９８９】
2021536510.tif 002990
、
【化２９９０】
2021536510.tif 002991
、
【化２９９１】
2021536510.tif 002992
、
【化２９９２】
2021536510.tif 002993
、及び
【化２９９３】
2021536510.tif 002994
が挙げられる。
【０５０４】
本発明の化合物の追加の代表的な例としては以下が挙げられる：
【化２９９４】
2021536510.tif 002995
、
【化２９９５】
2021536510.tif 002996
、
【化２９９６】
2021536510.tif 002997
、
【化２９９７】
2021536510.tif 002998
、
【化２９９８】
2021536510.tif 002999
、
【化２９９９】
2021536510.tif 003000
、
【化３０００】
2021536510.tif 003001
、
【化３００１】
2021536510.tif 003002
、
【化３００２】
2021536510.tif 003003
、
【化３００３】
2021536510.tif 003004
及び
【化３００４】
2021536510.tif 003005
。
【０５０５】
特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は以下から選択される：
【化３００５】
2021536510.tif 003006
、
【化３００６】
2021536510.tif 003007
、
【化３００７】
2021536510.tif 003008
、
【化３００８】
2021536510.tif 003009
、
【化３００９】
2021536510.tif 003010
、
【化３０１０】
2021536510.tif 003011
及び
【化３０１１】
2021536510.tif 003012
；
またはその薬学的に許容される塩。
【０５０６】
特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は以下から選択される：
【化３０１２】
2021536510.tif 003013
、
【化３０１３】
2021536510.tif 003014
、
【化３０１４】
2021536510.tif 003015
、
【化３０１５】
2021536510.tif 003016
、
【化３０１６】
2021536510.tif 003017
、
【化３０１７】
2021536510.tif 003018
及び
【化３０１８】
2021536510.tif 003019
；
またはその薬学的に許容される塩。
【０５０７】
特定の実施形態では、Ｒ２０は、以下から選択される：
【化３０１９】
2021536510.tif 003020
、
【化３０２０】
2021536510.tif 003021
、
【化３０２１】
2021536510.tif 003022
、
【化３０２２】
2021536510.tif 003023
、
【化３０２３】
2021536510.tif 003024
、
【化３０２４】
2021536510.tif 003025
及び
【化３０２５】
2021536510.tif 003026
。
【０５０８】
特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は以下から選択される：
【化３０２６】
2021536510.tif 003027
、
【化３０２７】
2021536510.tif 003028
、
【化３０２８】
2021536510.tif 003029
、
【化３０２９】
2021536510.tif 003030
、
【化３０３０】
2021536510.tif 003031
、
【化３０３１】
2021536510.tif 003032
、
【化３０３２】
2021536510.tif 003033
、
【化３０３３】
2021536510.tif 003034
、
【化３０３４】
2021536510.tif 003035
、
【化３０３５】
2021536510.tif 003036
、
【化３０３６】
2021536510.tif 003037
、
【化３０３７】
2021536510.tif 003038
、
【化３０３８】
2021536510.tif 003039
、及び  
【化３０３９】
2021536510.tif 003040
；
またはその薬学的に許容される塩。
【０５０９】
特定の実施形態では、Ａ５は以下から選択される：
【化３０４０】
2021536510.tif 003041
、
【化３０４１】
2021536510.tif 003042
、
【化３０４２】
2021536510.tif 003043
、
【化３０４３】
2021536510.tif 003044
、
【化３０４４】
2021536510.tif 003045
、
【化３０４５】
2021536510.tif 003046
、
【化３０４６】
2021536510.tif 003047
、及び
【化３０４７】
2021536510.tif 003048
。
【０５１０】
特定の実施形態では、Ａ１は以下から選択される：
【化３０４８】
2021536510.tif 003049
、
【化３０４９】
2021536510.tif 003050
、
【化３０５０】
2021536510.tif 003051
、
【化３０５１】
2021536510.tif 003052
、
【化３０５２】
2021536510.tif 003053
、
【化３０５３】
2021536510.tif 003054
、
【化３０５４】
2021536510.tif 003055
、
【化３０５５】
2021536510.tif 003056
、
【化３０５６】
2021536510.tif 003057
、及び
【化３０５７】
2021536510.tif 003058
。
【０５１１】
特定の実施形態では、Ａ２は以下から選択される：
【化３０５８】
2021536510.tif 003059
、
【化３０５９】
2021536510.tif 003060
、
【化３０６０】
2021536510.tif 003061
、
【化３０６１】
2021536510.tif 003062
、
【化３０６２】
2021536510.tif 003063
、
【化３０６３】
2021536510.tif 003064
、
【化３０６４】
2021536510.tif 003065
、
【化３０６５】
2021536510.tif 003066
、
【化３０６６】
2021536510.tif 003067
、及び
【化３０６７】
2021536510.tif 003068
。
【０５１２】
特定の実施形態では、Ａ３は以下から選択される：
【化３０６８】
2021536510.tif 003069
、
【化３０６９】
2021536510.tif 003070
、
【化３０７０】
2021536510.tif 003071
、
【化３０７１】
2021536510.tif 003072
、
【化３０７２】
2021536510.tif 003073
、
【化３０７３】
2021536510.tif 003074
、
【化３０７４】
2021536510.tif 003075
、
【化３０７５】
2021536510.tif 003076
、
【化３０７６】
2021536510.tif 003077
、及び
【化３０７７】
2021536510.tif 003078
。
代替の実施形態では、Ｒ３２は
【化３０７８】
2021536510.tif 003079
である。
【０５１３】
医薬調製物
本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする宿主に、純化学物質として投与してもよいが、より一般的には、そのような治療を必要とする宿主、一般的にはヒトにとって有効量の本明細書に記載の活性化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしく単離された異性体を含む医薬組成物として投与される。したがって、一実施形態では、本開示は、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、本明細書に記載の使用のいずれかのための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性薬剤として化合物もしくは塩を、または代替の実施形態では、化合物及び少なくとも１つの追加的な活性薬剤を含み得る。
【０５１４】
本明細書に記載の有効量の活性化合物を、あるいは本明細書に記載の活性化合物を別の活性薬剤と組み合わせて、もしくは交互に、または別の活性薬剤の後に、同時に、もしくは前に、（ａ）炎症性、自己免疫を含む免疫性の、障害または補体Ｄ因子関連障害を含む、補体経路によって媒介される障害の進行を阻害し；（ｂ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害または補体Ｄ因子関連障害の退行を引き起こし；（ｃ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害または補体Ｄ因子関連障害の治癒を引き起こすか；または、炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害または補体Ｄ因子関連障害の発症を抑制または予防するのに十分な量で使用することができる。したがって、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物は、患者に投与した場合に臨床効果を提供するのに十分な量の活性薬剤を提供する。
【０５１５】
それを必要とする宿主、一般的にはヒトに送達するための、本明細書に記載の活性化合物または医薬組成物の正確な量は、医療提供者によって決定され、所望の臨床効果が達成される。
【０５１６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び必要に応じて、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性薬剤を含む剤形である。例としては、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、または１６００ｍｇの活性化合物、またはその塩、もしくはプロドラッグを含む剤形である。一実施形態では、この剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００ｍｇの活性化合物、またはその塩を有する。剤形中の活性化合物の量は、塩を参照せずに計算する。この剤形は、必要に応じて、例えば、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、隔日で１回（Ｑ２ｄ）、３日に１回（Ｑ３ｄ）、または本明細書に記載の障害の治療を提供する任意の投薬スケジュールで投与されてもよい。
【０５１７】
医薬組成物は、例えば、あるモル比の活性化合物と、所望の結果を達成する追加の活性剤とを含んでもよい。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物（追加の活性剤：活性化合物）またはその塩と組み合わせた、追加の活性剤の約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、または約１．５：１〜約４：１というモル比を含み得る。一実施形態では、この追加の活性剤は、抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【０５１８】
本明細書に開示するか、または本明細書に記載のように使用する化合物を、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレー、舌下、眼球インプラントを含むインプラントを介して、経皮、頬側投与を介して、直腸内、眼液として、眼球注射を含む注射、静脈内、大動脈内、頭蓋内、皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、または直腸もしくは他の手段により、従来の薬学的に許容される担体を含有する投薬単位製剤中で投与してもよい。眼への送達のために、この化合物を、必要に応じて、例えば、溶液、懸濁液、または硝子体内、実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、眼球後、後強膜近傍、角膜周囲、もしくは涙管への注射により、または粘液、粘液、もしくは粘膜バリアを介して、即時放出または制御放出方で、あるいは眼球装置、注射、または局所投与製剤、例えば点眼薬として提供される溶液または懸濁液により投与してもよい。
【０５１９】
この医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態として、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、ゲルキャップ、丸薬、微粒子、ナノ粒子、注射溶液もしくは注入溶液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、吸入製剤、医療機器、坐剤、バッカル錠、あるいは舌下製剤、非経口製剤、または点眼液もしくは懸濁液として、処方してもよい。錠剤及びカプセルなどのいくつかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０５２０】
本明細書において想定するような投与に適した医薬組成物、及びそのような組成物の製造方法は、当技術分野で公知である。公知の技術の例として、例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号、及び同第９，３８７，２５２号が挙げられる。
【０５２１】
本明細書において企図される医薬組成物には、必要に応じて、担体を含んでもよい。担体は、治療しようとする患者への投与に適したものにするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。担体は、不活性であり得、またはそれ自体の医薬的利点を有し得る。化合物と併用する担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与のための実用的な物質の量を提供するのに十分な量である。担体のクラスとして、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、香味料、滑剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの担体を複数のクラスに記載してもよい。例えば、植物油は、いくつかの製剤では潤滑剤として、他の製剤では希釈剤として使用してもよい。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン；タルク、及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、二リン酸カルシウム、及びデンプンが挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ならびにグアーガム、トラガカントなどのガムが挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸などの酸；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの塩基、及び一般的に酸と前記酸の塩との混合物を含む緩衝液が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の他の活性薬剤を医薬組成物に含ませてもよい。
【０５２２】
特定の実施形態では、投与するための医薬組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、または式ＩＸの化合物もしくは塩をさらに含み、必要に応じて、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；コハク酸ジアシルグリセロール；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）グリココール酸；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキソマー；ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；パルミチン酸アセチル；グリセロールリシノール酸塩；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性剤特性を有する合成及び／または天然界面活性剤；デオキシコール酸；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セルビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラトサミン、及びニューラミン酸；プルラン、セルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラゲナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピレンフメレート、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−ＰＥＧコポリマー、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩としても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のうちの１つ以上を含む。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、医薬調製物としては、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むがこれらに限定されない、記載の化合物の制御された送達のためのポリマーを含めてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／または多糖類由来の非環式ポリアセタールで修飾してもよい。例えば、参照により本明細書に援用されるＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，７８６：３０１を参照のこと。
【０５２４】
本発明の化合物は、粒子として製剤化することができる。一実施形態では、粒子は、微粒子であるか、または微粒子を含む。代替の実施形態では、粒子はナノ粒子であるか、またはナノ粒子を含む。
【０５２５】
さらなる代替の実施形態では、粒子を調製するための一般的な技術として、溶媒蒸発、溶媒除去、スプレー乾燥、位相反転、コアセルベーション、及び低温鋳造が挙げられるが、これらに限定されない。粒子製剤化の適切な方法を、以下に簡潔に記載する。ｐＨ修飾剤、崩壊剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む、薬学的に許容される賦形剤を、必要に応じて、粒子形成中に粒子に組み込んでもよい。
【０５２６】
一実施形態では、粒子は、溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載の化合物（またはポリマーマトリックスと本明細書に記載の１つ以上の化合物）を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、本明細書に記載の化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）などの界面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られたエマルジョンを、ほとんどの有機溶媒が蒸発するまで撹拌し、固体のナノ粒子またはマイクロ粒子を残留させる。得られたナノ粒子または微粒子を水で洗浄し、凍結乾燥機で一晩乾燥させる。この方法により、サイズ及び形態の異なるナノ粒子を得ることができる。
【０５２７】
特定のポリ無水物などの不安定なポリマーを含む医薬組成物は、水が存在することにより、製造プロセス中に劣化する場合がある。これらのポリマーの場合、粒子を作製するために、完全にまたは実質的に無水の有機溶媒中で実施する方法を使用してもよい。
【０５２８】
溶媒除去もまた、加水分解的に不安定な化合物から粒子を調製するために使用することができる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に分散または溶解させる。次いで、この混合物を有機油（シリコン油など）に撹拌して懸濁し、エマルジョンを形成させる。エマルジョンから固体粒子を形成させ、その後、これを上清から分離することができる。この技術で生成された球の外部形態は、薬物の同一性に大きく依存する。
【０５２９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、それを必要とする患者に、溶媒除去によって形成された粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、溶媒除去によって形成され、本明細書中で定義する本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物及び追加の治療薬を含む。さらなる実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される記載の粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いでコーティングして、コーティングされた錠剤を形成し得る。代替の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子を錠剤に製剤化するが、錠剤をコーティングしない。
【０５３０】
一実施形態では、粒子を、噴霧乾燥によって取得する。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックスと１つ以上の化合物）を塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解させる。溶液を、圧縮ガスの流れによって駆動される微粉化ノズルを通してポンプで送液し、結果として生じるエアロゾルを、加熱した空気のサイクロン中で懸濁し、微小液滴から溶媒を蒸発させて粒子を形成させることを可能にする。微粒子とナノ粒子は、この方法を使用して取得され得る。
【０５３１】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態では、本発明は、本明細書中で定義する本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは、本発明の化合物及び追加の治療剤を含む。さらなる実施形態では、ＳＤＤは、本発明の化合物、追加の治療剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、任意の記載される噴霧乾燥分散体をコーティングして、コーティングされた錠剤を形成し得る。代替の実施形態では、噴霧乾燥分散体を錠剤に製剤化するが、コーティングしない。
【０５３２】
粒子は、転相法を使用して、本明細書に記載するように活性化合物から形成し得る。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を適切な溶媒に溶解し、その溶液を強力な非溶媒に注ぎ、好適な条件下で化合物に微粒子またはナノ粒子を自発的に生成させる。この方法を使用して、例えば、一般的に粒子サイズ分布が狭い、ナノ粒子からマイクロ粒子までの粒子を含む、広範囲のサイズのナノ粒子を生成し得る。
【０５３３】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、転相により形成される粒子として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態では、本発明は、本明細書中で定義する本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、転相により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、転相により形成される粒子は、本発明の化合物及び追加の治療薬を含む。さらなる実施形態では、転相により形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、転相により形成される任意の記載の粒子を錠剤に製剤化し、次いでコーティングして、コーティングされた錠剤を形成し得る。代替の実施形態では、転相により形成される粒子を錠剤に製剤化するが、錠剤をコーティングしない。
【０５３４】
コアセルベーションを使用する粒子形成技術は、例えば、ＧＢ−Ｂ−９２９４０６；ＧＢ−Ｂ−９２９４０１；ならびに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号、及び同第４，４６０，５６３号に記載されているように、当技術分野で公知である。コアセルベーションは、化合物（またはポリマーマトリックスと１つ以上の化合物）の溶液を２つの非混和性液相に分離することを含む。１つの相は高密度コアセルベート相であり、高濃度の化合物を含有し、一方、第２の相は、低濃度の化合物を含有する。高密度コアセルベート相内で、化合物は、ナノスケールまたはマイクロスケールの液滴を形成し、それが硬化して粒子になる。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加またはマイクロ塩の添加（単純コアセルベーション）によって、または別のポリマーの添加によるポリマー間複合体の形成（複合コアセルベーション）によって、誘発され得る。
【０５３５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、コアセルベーションにより形成される粒子として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態では、本発明は、本明細書中で定義する本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、コアセルベーションにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は、本発明の化合物及び追加の治療剤を含む。さらなる実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成される記載の粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いでコーティングして、コーティングされた錠剤を形成してもよい。代替の実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子を錠剤に製剤化するが、錠剤をコーティングしない。
【０５３６】
制御放出ミクロスフェアの超低温鋳造の方法は、Ｇｏｍｂｏｔｚらの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解させる。次いで、混合物を、化合物の液滴を凍結させる薬液の凝固点より低い温度で、液体の非溶媒を含有する容器に噴霧する。化合物の液滴と非溶媒が温まるにつれ、液滴内の溶媒が解凍されて非溶媒に抽出され、ミクロスフェアを硬化させる。
【０５３７】
一実施形態では、本発明の化合物を、低温鋳造によって形成された粒子として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態では、本発明は、本明細書中で定義する本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、低温鋳造により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温鋳造により形成される粒子は、本発明の化合物及び追加の治療薬を含む。さらなる実施形態では、低温鋳造により形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態では、低温鋳造により形成される記載の粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いでコーティングして、コーティングされた錠剤を形成し得る。代替の実施形態では、低温鋳造により形成される粒子を錠剤に製剤化するが、この錠剤はコーティングしない。
【０５３８】
この医薬組成物は、経口投与用に製剤化してもよい。これらの組成物には、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば、０．１〜９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５重量％の化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５重量％〜約５０重量％、または約５重量％〜約７５重量％の化合物を含んでもよい。
【０５３９】
直腸投与に適した医薬組成物は、通常、単位用量の坐剤として提示される。これらは、活性化合物を１つ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製してもよい。
【０５４０】
皮膚への局所塗布に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、または油の形態をとる。使用してもよい担体として、ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０５４１】
経皮投与に適した医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触したままであるように適合させた別個のパッチとして提示してもよい。経皮投与に適した医薬組成物はまた、イオン泳動によって送達してもよく（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）を参照のこと）、一般的には、活性化合物の任意の緩衝水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチまたはデバイスを、生物学的組織、特に皮膚を通過させるかまたはその中に薬物を送達するために提供する。マイクロニードルパッチまたはデバイスは、組織への損傷、痛み、または刺激を最小限に抑えるか、まったく刺激を与えずに、皮膚または他の組織バリアを通過して、またはその中に、臨床的に適切な速度で薬物を送達し得る。
【０５４２】
肺への投与に適した医薬組成物は、広範囲の受動的呼気駆動及び能動的動力駆動の単回／複数回投与のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸送達に最も一般的に使用される装置として、ネブライザー、定量噴霧式吸入器、及びドライパウダー吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、及び振動メッシュネブライザーを含む、いくつかのタイプのネブライザーが利用可能である。適切な肺送達装置の選択は、薬物とその製剤の性質、作用部位、及び肺の病態生理学などのパラメーターに依存する。
【０５４３】
眼への薬物送達のための多くの方法及び装置が当技術分野で公知である。非限定的な例は、以下の特許及び特許出願に記載されている（参照により本明細書に完全に援用される）。例としては、米国特許第８，１９２，４０８号（題名「Ｏｃｕｌａｒ  ｔｒｏｃａｒ  ａｓｓｅｍｂｌｙ」）（Ｐｓｉｖｉｄａ  Ｕｓ，Ｉｎｃ．）；米国特許第７，５８５，５１７号（題名「Ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｍａｃｕｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．）；米国特許第５，７１０，１８２号及び同第５，７９５，９１３号（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」）（Ｓａｎｔｅｎ  ＯＹ）；米国特許第８，６６３，６３９号（題名「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、米国特許第８，４８６，９６０号（題名「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、米国特許第８，３６７，０９７号及び同第８，９２７，００５号（題名「Ｌｉｑｕｉｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓｏｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、米国特許第７，４５５，８５５号（題名「Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ」）（Ｓａｎｔｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ＷＯ／２０１１／０５０３６５（題名「Ｃｏｎｆｏｒｍａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｆｏｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ」）及びＷＯ／２００９／１４５８４２（題名「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ」）（Ｆｏｒｓｉｇｈｔ  Ｌａｂｓ，ＬＬＣ）；米国特許第９，０６６，７７９号及び同第８，６２３，３９５号（題名「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１４／１６０８８４（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｉｍｐｌａｎｔ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」）、米国特許第８，３９９，００６号、同第８，２７７，８３０号、同第８，７９５，７１２号、同第８，８０８，７２７号、同第８，２９８，５７８号，及びＷＯ／２０１０／０８８５４８（題名「Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１４／１５２９５９及びＵＳ２０１４０２７６４８２（題名「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｌｏｗ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｏｒｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍｐｌａｎｔ」）、米国特許第８，９０５，９６３号及び同第９，０３３，９１１号（題名「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１５／０５７５５４（題名「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｏｒ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｍｕｃｕｓ」）、��国特許第８，７１５，７１２号及び同第８，９３９，９４８号（題名「Ｏｃｕｌａｒ  ｉｎｓｅｒｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１３／１１６０６１（題名「Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」）、ＷＯ／２０１４／０６６７７５（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」）、ＷＯ／２０１５／０８５２３４及びＷＯ／２０１２／０１９１７６（題名「ＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１２／０６５００６（題名「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１０／１４１７２９（題名「Ａｎｔｅｒｉｏｒ  Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１１／０５０３２７（題名「Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ」）、ＷＯ／２０１３／０２２８０１（題名「Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１２／０１９０４７（題名「Ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１２／０６８５４９（題名「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」）、ＷＯ／２０１２／０１９１３９（題名「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ」）、ＷＯ／２０１３／０４０４２６（題名「Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｅｒｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１２／０１９１３６（題名「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１３／０４０２４７（題名「Ｆｌｕｉｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」）（Ｆｏｒ  Ｓｉｇｈｔ  Ｖｉｓｉｏｎ  ４，Ｉｎｃ．）である。
【０５４４】
活性化合物を送達する方法のさらなる非限定的な例は、ＷＯ／２０１５／０８５２５１（題名「Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ」）（ＥｎｖｉｓｉａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ／２０１１／００８７３７（題名「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１３／０８２１１１（題名「Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｏｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」）、ＷＯ／２００９／１３２２６５（題名「Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ  ｔｅｍｐｌａｔｅｓ」）、ＷＯ／２０１０／０９９３２１（題名「Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２００８／１００３０４（題名「Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｏｒｄｅｒ，ｓｉｚｅ，ａｎｄ  ｓｈａｐｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）、ＷＯ／２００７／０２４３２３（題名「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」）（Ｌｉｑｕｉｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａａｔ  Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ）；ＷＯ／２０１０／００９０８７（題名「Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」）（Ｌｉｑｕｉｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｅｙｅｇａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びＷＯ／２００９／１３２２０６（題名「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｃａｒｇｏ」）、ＷＯ／２００７／１３３８０８（題名「Ｎａｎｏ−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２００７／０５６５６１（題名「Ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ，ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１０／０６５７４８（題名「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」）、ＷＯ／２００７／０８１８７６（題名「Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｆｏｒ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ／ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ」）（Ｌｉｑｕｉｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に示される。
【０５４５】
眼への薬物送達のための方法及び装置のさらなる非限定的な例としては、例えば、ＷＯ２０１１／１０６７０２及び米国特許第８，８８９，１９３号（題名「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ａｎ  ｅｙｅ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ」）、ＷＯ２０１３／１３８３４３及びＵＳ８，９６２，５７７（題名「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ＨＩＦ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）、ＷＯ／２０１３／１３８３４６及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号（題名「Ｎｏｎ−Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ」）、ＷＯ２００５／０７２７１０及び米国特許第８，９５７，０３４号（題名「Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｔｈａｔ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｍｏｖｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｕｃｕｓ  Ｂａｒｒｉｅｒｓ」）、ＷＯ２００８／０３０５５７、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号、同第２０１３／０１６４３４３号（題名「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｕｃｏｕｓ」）、ＷＯ２０１２／０６１７０３，ＵＳ２０１２／０１２１７１８，及び米国特許出願公開第２０１３／０２３６５５６号（題名「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ」）、ＷＯ２０１２／０３９９７９及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号（題名「Ｒａｐｉｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｒｇｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｂｒａｉｎ」）、ＷＯ２０１２／１０９３６３及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号（題名「Ｍｕｃｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｇｅｎｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」）、ＷＯ２０１３／０９０８０４及びＵＳ２０１４／０３２９９１３（題名「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」）、ＷＯ２０１３／１１００２８（題名「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」）、ＷＯ２０１３／１６６４９８及び米国特許出願公開第２０１５／００８６４８４号（題名「Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｃｕｓ  ｌｉｎｉｎｇｓ」）（Ｔｈｅ  Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；ＷＯ２０１３／１６６３８５（題名「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」）、米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号（題名「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｈａｔ  Ａｉｄ  Ｐａｒｔｉｃｌ��  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ  Ｍｕｃｕｓ」）（Ｔｈｅ  Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｋａｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ／２０１５／０６６４４４（題名「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ／ｏｒ  ｏｔｈｅｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２０１４／０２０２１０及びＷＯ／２０１３／１６６４０８（題名「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｈｏｗｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」）（Ｋａｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；米国特許第９，０２２，９７０号（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１１／１５３３４９（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｐｂｏ−ｐｅｏ−ｐｂｏ  ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」）、ＷＯ／２０１１／１４０２０３（題名「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２０１１／０６８９５５（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｅｍｕｌｓｉｏｎ」）、ＷＯ／２０１１／０３７９０８（題名「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｆｏｒ」）、米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号（題名「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（ＲＴＫｉ）Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」）、米国特許第８，６３２，８０９号（題名「Ｗａｔｅｒ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０５４６】
薬物送達装置及び方法のさらなる非限定的な例として、例えば、米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（題名「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；米国特許出願公開第２００５０００９９１０号（題名「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ  ｖｉａ  ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｏｒ  ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｄｒｕｇ”」）、米国特許出願公開第２０１３００７１３４９号（題名「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ」）、米国特許第８，４８１，０６９号（題名「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」）、米国特許第８，４６５，７７８号（題名「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」）、米国特許第８，４０９，６０７号（題名「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」）、米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許出願公開第２０１４／００３１４０８号（題名「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ」）、米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号（題名「Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ」）、米国特許第８，９１１，７６８号（題名「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｗｉｔｈ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ」）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ６，４９５，１６４（題名「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ」）（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２０１４／０４７４３９（題名「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ」）（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２０１０／１３２６６４（題名「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＳＡ）；米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（題名「Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」）（Ｔｈｅ  Ｂｒｉｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．）；米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、���第２０１４０２４８３５８、及び同第２０１４０２４９１５８号（題名「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ」）（ＢＩＮＤ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；米国特許第５，８６９，１０３号（題名「Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｄａｎｂｉｏｓｙｓｔ  ＵＫＬｔｄ．）；米国特許第８６２８８０１号（題名「Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄｄｅ  Ｎａｖａｒｒａ）；ＵＳ２０１４／０１０７０２５（題名「Ｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ」）（Ｊａｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；米国特許第６，２８７，５８８号（題名「Ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｇｅｌ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」）、米国特許第号６，５８９，５４９号（題名「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ａ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ」）（Ｍａｃｒｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；米国特許第６，００７，８４５号及び同第５，５７８，３２５号（題名「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒｈｙ  ｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」）（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、同第２００８０３０５１７２号、同第２０１２０２６９８９４号、及び同第２０１３０１２２０６４（題名「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｅｐｏｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｏｒ  ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ａｇ）；ＵＳ６，４１３，５３９（題名「Ｂｌｏｃｋｐｏｌｙｍｅｒ」）（Ｐｏｌｙ−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（題名「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  ａｇｅｎｔ  ｔｏ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」）（Ｐｅｙｍａｎ）；米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（題名「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｅｐｏｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ６，７０６，２８９（題名「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」）（ＰＲ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ならびに米国特許第８，６６３，６７４号（題名「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）が挙げられる。
【０５４７】
選択された障害の治療のための活性化合物の使用
一態様では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を使用して、炎症性または免疫性の病態である医学的障害を治療し、補体カスケード（機能不全のカスケードを含む）によって媒介される障害には、補体Ｄ因子関連障害もしくは補体副経路関連障害を含む補体媒介性疾患もしくは障害、正常な補体活性に関与もしくは応答する細胞の能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、あるいは外科手術もしくは他の医療治療、または医薬品もしくは生物医薬品の投与、血液輸血、または他の同種組織もしくは体液の投与などの医療治療に対する望ましくない補体媒介性応答が含まれる。
【０５４８】
補体媒介性の疾患または障害とは、補体の量または活性が、個体において疾患または障害を引き起こすような量または活性である疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、感染症である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、血液疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、虚血再灌流障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、眼疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、腎疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、移植片拒絶である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、抗体媒介性の移植片拒絶である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、血管疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、血管炎障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性の疾患または障害は、タウオパチーである。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）の治療の方法が提供され、この方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の有効量を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で宿主へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療の方法が提供され、この方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の有効量を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で宿主へ投与することを含む。別の実施形態では、宿主におけるウエット型またはドライ型の加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）治療の方法が提供され、この方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の有効量を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で投与することを含む。別の実施形態では、宿主における関節リウマチの治療の方法が提供され、この方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の有効量を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で投与することを含む。別の実施形態では、宿主における多発性硬化症の治療の方法が提供され、この方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体の有効量を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で投与することを含む。
【０５５０】
本明細書に開示するように、必要に応じて薬学的に許容される組成物中の、活性化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体はまた、併用して（同じまたは異なる剤形で）投与するか、または第２の薬剤の副作用を改善または軽減して使用するために第２の薬剤と交互に投与する場合にも有用である。例えば、いくつかの実施形態では、活性化合物を、養子細胞移植療法と併用して、そのような療法に関連する炎症反応、例えば、サイトカイン応答症候群などのサイトカイン媒介応答を低減させてもよい。いくつかの実施形態では、養子細胞移植療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）または血液腫瘍または固形腫瘍、例えば、Ｂ細胞関連血液癌を治療するために用いる樹状細胞である。いくつかの実施形態では、血液腫瘍または固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、またはＣＤ１９を発現するがんである。いくつかの実施形態では、関連する炎症反応は、サイトカイン媒介応答である。
【０５５１】
別の実施形態が提供され、この実施形態には、有効量の活性化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ−オキシド、もしくは単離された異性体を、必要に応じて薬学的に許容される組成物中で、宿主へ投与して、眼、肺、胃腸、または他の障害を治療することを含み、局所送達または局在的送達による利点を得ることができる。
【０５５２】
本明細書に記載の任意の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、または式ＩＸ）を、硝子体内、実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、経強膜、角膜周囲、及び涙管注射、または粘液、粘液、もしくは粘膜バリアを介して、即時または制御放出方式を含む、任意の所望の投与形態で眼に投与してもよい。特定の実施形態では、活性化合物には、高分子薬物送達系で眼に送達される親油性アシル基などの親油性基、例えば、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリドもしくは他の侵食性ポリマー、またはそれらの組み合わせ、あるいは眼への送達のための別のタイプの親油性物質が含まれる。いくつかの実施形態では、親油性活性分子は、眼液よりもポリマーまたは他の形態の送達系において、より可溶である。
【０５５３】
本発明の他の実施形態では、本明細書に提供する活性化合物を使用して、補体Ｄ因子によって、または補体経路の過剰または有害な量の補体−Ｃ３増幅ループによって媒介される宿主の障害を治療または予防し得る。例として、本発明は、抗体−抗原相互作用、免疫不全または自己免疫障害の構成要素、または虚血性損傷によって誘発される補体関連障害を治療または予防する方法を含む。本発明はまた、Ｄ因子によって媒介されるか、または影響を受ける、自己免疫応答を含む、炎症または免疫応答を減少させる方法を提供する。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、障害は、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎症、肝硬変及び肝不全などの脂肪肝に起因する病態から選択される。本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療するための方法を提供する。
【０５５５】
別の実施形態では、本明細書に記載のような活性化合物またはその塩もしくは組成物を使用して、外科手術または他の医療治療の前または最中に免疫応答を調節する。非限定的な一例は、急性または慢性移植片対宿主病に関連した使用であり、これは、同種異系組織移植の結果としての一般的な合併症であり、輸血の結果としても起こり得る。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、皮膚筋炎を治療または予防する方法を提供する。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、筋萎縮性側索硬化症を治療または予防する方法を提供する。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析を治療または予防する方法を提供する。
【０５５９】
別の実施形態では、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、宿主における、医薬品または生物療法（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法またはモノクローナル抗体療法）の投与に応じたサイトカイン応答または炎症反応を治療または予防する方法を提供する。様々な種類のサイトカイン応答または炎症反応が、生物療法薬の投与などの多くの要因に応じて発生し得る。いくつかの実施形態では、サイトカイン応答または炎症反応は、サイトカイン放出症候群である。いくつかの実施形態では、サイトカイン応答または炎症反応は、腫瘍崩壊症候群である（これもまた、サイトカイン放出をもたらす）。サイトカイン放出症候群の症状は、発熱、頭痛、皮膚の発疹から気管支痙攣、低血圧、さらには心停止にまで及ぶ。重度のサイトカイン放出症候群はサイトカインストームと呼ばれ、致命的であり得る。
【０５６０】
いくつかのモノクローナル抗体治療薬の注入に反応して、致命的なサイトカインストームが観察されている。Ａｂｒａｍｏｗｉｃｚ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２，ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎｓｅｒｕｍ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＫＴ３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９８９）４７（４）：６０６−８；ＣｈａｔｅｎｏｕｄＬ，ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ＯＫＴ３  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９０）４９（４）：６９７−７０２；及びＬｉｍ  ＬＣ，Ｋｏｈ  ＬＰ，ａｎｄ  Ｔａｎ  Ｐ．“Ｆａｔａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｉｎ  ａ  ７１−ｙｅａｒ−ｏｌｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｊ．ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．（１９９９）１７（６）：１９６２−３を参照のこと。
【０５６１】
また、本明細書において、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ）を受けている患者における有害な免疫応答を媒介するための、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物の使用を企図する。二重特異性Ｔ細胞誘導は、がん細胞の表面にある特定の抗原を標的にして結合するようにＴ細胞に指示する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Ａｍｇｅｎ）は、フィラデルフィア染色体陰性の再発性または難治性の急性リンパ芽球性白血病の二次療法として最近承認された。ブリナツモマブは、４週間周期の持続静脈内注入によって投与する。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害な免疫応答に関連する。ＡＣＴに関連するＣＲＳで最も有意に上昇するサイトカインとして、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、及びＩＦＮ−γが挙げられる（Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｔｏ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｃｅｌｌ−ｅｎｇａｇｉｎｇ  ＣＤ１９／ＣＤ３−ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＢｉＴＥ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ．  Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１１９：６２２６−６２３３）。
【０５６２】
別の実施形態では、障害は、上強膜炎、特発性上強膜炎、上強膜炎、前強膜炎、または後強膜炎である。いくつかの実施形態では、障害は、特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ−Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、またはサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、Ｃ３糸球体症を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、障害は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、ＩＣ−ＭＰＧＮを治療または予防する方法を提供する。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、移植後機能障害（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇｒａｆｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＤＧＦ））を治療または予防する方法を提供する。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、創傷治癒を治療または促進する方法を提供する。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、ＨＳＣＴ−ＴＭＡを治療または予防する方法を提供する。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療または予防する方法を提供する。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療または予防する方法を提供する。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、黄斑変性を治療または予防する方法を提供する。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、クローン病を治療または予防する方法を提供する。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、スタルガルト病（スタルガルト黄斑変性）を治療または予防する方法を提供する。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、急性膵炎を治療または予防する方法を提供する。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、喘息（ＴＨ２）または喘息非ＴＨ２型）を治療または予防する方法を提供する。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、歯周炎を治療または予防する方法を提供する。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、糖尿病性網膜症を治療または予防する方法を提供する。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、汗腺膿瘍を治療または予防する方法を提供する。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療または予防する方法を提供する。
【０５７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、急性腎障害（ＡＫＩ）、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）ループス腎炎（ＬＮ）、及び原発性巣状分節性糸球体硬化症から選択される腎障害を、それを必要とする対象に、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、治療または予防する方法を提供する。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、妊娠高血圧腎症を治療または予防する方法を提供する。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、関節リウマチを治療または予防する方法を提供する。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、多発性硬化症を治療または予防する方法を提供する。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、重症筋無力症を治療または予防する方法を提供する。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療または予防する方法を提供する。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療または予防する方法を提供する。
【０５８６】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、例としては、以下に記載の障害を治療または予防する方法を提供する：硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核、またはライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒、またはトキソプラズマ症；神経網膜炎、ウイルス性網膜炎、または急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、苔癬、またはデング熱関連疾患（例えば、出血性デング熱）；マスカレード症候群、接触性皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫、またはにきび。
【０５８７】
さらなる実施形態では、障害は：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張型心筋症、心肺バイパス手術中の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置後の再狭窄、または経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）；抗体関連型移植拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種異系移植、体液及び血管移植片拒絶、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、有害薬物反応、または慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、造影剤アレルギー、閉塞性気管支炎、または間質性肺炎；パーキンソニズム−認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、神経原線維変化型老年認知症、脳アミロイド血管症、脳血管障害、特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、ボクサー認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または多発脳梗塞性認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経原線維変化、または石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病から選択される。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、障害は：移植関連血栓性微小血管症（ＴＭＡ）；造血幹細胞移植関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ−ＴＭＡ）；アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎  水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス、またはループスエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ−２誘発性血管漏出症候群、または免疫複合体血管炎；血管浮腫、低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球疾患、血小板不応性、赤血球円柱、または典型的もしくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管及び／またはリンパ管の炎症、回転式アテレクトミー、または遅発性溶血性輸血反応；英国型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、がん、または劇症型抗リン脂質抗体症候群から選択される。
【０５８９】
別の実施形態では、疾患は：ウエット型（滲出）ＡＭＤ、ドライ型（非滲出）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、視力喪失（視力または視野の喪失を含む）、ＡＭＤ由来の視力喪失、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能障害、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視、またはＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性症関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、視細胞の喪失、毛様体扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症、または眼性ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管障害、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症、または後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーホルデン−スパッツ症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病腎炎、または異常な尿沈渣；化膿性汗腺炎（ＨＳ）；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般的に、例えば、フラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科、またはヘパドナウイルス科から選択されるウイルス感染症；髄膜炎菌、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；連鎖球菌、または連鎖球菌感染後糸球体腎炎から選択される。
【０５９０】
さらなる実施形態では、障害は：高脂血症、高血圧症、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、低フォスファターゼ症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群、または特発性肺線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）または脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下、または腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患、または進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、またはウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル−リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング（ｐｉｇｍｅｎｔｃｌｕｍｐｉｎｇ）、または光受容体及び／または網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物は、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル−スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ−ローゼンバーグ症候群）、パリー−ロンバーグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ−アルテル−ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Ｉｓａａｃ’ｓｄｉｓｅａｓｅ））、傍腫瘍性変性症（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、モルフェア、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（ｒｅｔｉｎｏｃｏｃｈｌｅｏｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ−ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、腱付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎またはルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（ｌａｔｅｎｔｌｕｐｕｓ）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発性筋炎または眼の虚血再灌流障害から選択��れる障害の治療または予防に有用である。
【０５９１】
本明細書に開示する組成物及び方法に従って治療され得る眼疾患の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（ｏｎｃｈｏｒｃｅｒｃａｌ）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体または網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【０５９２】
さらなる実施形態では、障害は、緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、非感染性ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患としては、眼疾患（早期または新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に関連する疾患及び障害の治療における使用に適している。
【０５９４】
本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物によって治療または予防され得る障害としてはまた、限定するものではないが：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはバラキア−シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切または望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス、またはエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパスもしくは腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心疾患、虚血−再灌流傷害、肥満または糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば、血液透析、インプラントでの）、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、移植、乾癬、熱傷、火傷もしくは凍傷を含む熱損傷、または圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、不活性塵及び無機物（例えば、ケイ素、炭塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎、または免疫複合体関連炎症が挙げられる。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ血管炎の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のような有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱の治療方法を提供する。
【０５９６】
さらなる代替の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、自己免疫障害の治療に使用する。
【０５９７】
補体経路は、抗体及び食細胞が微生物や損傷した細胞を体から取り除く能力を高める。それは自然免疫系の一部であり、健康な個体にとっては不可欠なプロセスである。補体経路を阻害すると、体の免疫系の反応が低下する。したがって、本発明の目的は、本明細書に記載の有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、補体系の活性によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、補体副経路の活性によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、補体古典経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖またはサイトカインの過剰産生などの、補体系に直接関連しない作用機序によって引き起こされる。
【０５９９】
自己免疫疾患の非限定的な例として：ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、及び強皮症が挙げられる。
【０６００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、ループスの治療に使用する。エリテマトーデスの非限定的な例として、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、またはエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
【０６０１】
エリテマトーデスは、全身性障害と皮膚障害の両方を含む、一般的な疾患のカテゴリーである。全身性型の疾患は、皮膚症状だけでなく全身症状も有し得る。しかしながら、全身性の症状を伴わずに皮膚症状のみである病気の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは、主に女性に発生する病因不明の炎症性障害であり、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、ならびにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする。大半の患者（９８％超）の血清が、抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含有している。高力価の抗ＤＮＡ抗体は、本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療は、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の投与であった。
【０６０２】
３つの形態の皮膚ループス：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデスまたはＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス、及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは、主に皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害であり、紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す、境界が明瞭な斑及びプラークを有する。この病態は、日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、紅斑様、円形の落屑性丘疹であり、これは直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す。ＤＬＥ病変は、最も一般的には、頬、鼻、頭皮及び耳に現れるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性である場合もある。治療せずに放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには認められない。
【０６０３】
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは、一般的に再発寛解型の経過または慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境、及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、これらの病変に存在する主要な細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて認められる、通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は、疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出され得る。炎症細胞は、血管周囲カフ中及び白質全体に認めることができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞、特にＴｈ１は、プラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では、接着分子ならびにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えば、ＩＬ２−Ｒ及びＣＤ２６の上方制御も観察されている。活動性病変における脱髄は、オリゴデンドロサイトの破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は、オリゴデンドロサイトの喪失、したがって血中のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
【０６０４】
糖尿病は、１型または２型糖尿病のいずれかを指し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、１型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはその塩もしくは組成物を、２型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。
【０６０５】
１型糖尿病は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と戦うための体のシステム（免疫系）が、体の一部を攻撃した場合に発生する。１型糖尿病の場合、膵臓は、インスリンをほとんどまたはまったく産生しない。
【０６０６】
特定の態様では、本明細書に記載の有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して、補体活性化を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）の医学的障害または末梢神経系障害を治療する。実施形態では、ＣＮＳ障害は、虚血再灌流傷害または脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脊髄損傷（ＳＣＩ）を含むがこれらに限定されない、後天性の脳損傷または脊髄損傷である。実施形態では、障害は神経変性障害である。実施形態では、障害は神経炎症障害である。
【０６０７】
特定の態様では、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に使用する。ＡＤは、２つの特徴的な病状；アミロイド−β（Ａβ）プラーク及び過剰リン酸化タウを含む神経原線維変化を特徴としている。最近の研究では、補体タンパク質Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ（ＣＬＵ）及びＣＲ１（ＣＲ１）をコードする遺伝子における遅発性ＡＤのリスクに関連する一塩基多型（ＳＮＰ）を同定するゲノムワイド関連研究を含め、補体をＡＤの病因に関係があるものとみなしている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４  Ｍａｒｃｈ２０１９を参照のこと。また、バイオマーカー研究により、ＡＤを対照と区別し、ＡＤへの進行のリスクを予測する血漿及び／またはＣＳＦ中の補体タンパク質と活性化産物を同定した。（同上）
【０６０８】
特定の態様では、本明細書に記載の有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ピック病、散発性前頭側頭型認知症、及び１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、及び亜急性硬化性全脳炎を含むがこれらに限定されない、特定の形態の前頭側頭型認知症を治療するために使用する。
【０６０９】
特定の態様では、本明細書に記載の有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために使用する。多発性硬化症（ＭＳ）は、北欧−白人集団の若年成人における神経障害の最も一般的な原因であり、およそ４００人に１人に生涯リスクがある。Ｃ３は、ＭＳ患者の脳に沈着することが示されている。ＴＣＣは、主にプラーク内及び隣接する白質内の毛細血管内皮細胞と関連していることを示す。活発なミエリン破壊の領域へのＣ活性化の局在化も示されており、ＴＣＣはそのような領域にのみ沈着している。Ｃ３ｄは、低悪性度の活発な脱髄を伴うプラーク内の破壊されたミエリンの短いセグメントに関連して沈着することが示されており、疾患の進行及び急性炎症に対するＣの寄与の証拠を提供する。Ｉｎｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ．Ｃｌｉｎ  ＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ．２００９  Ｆｅｂ；１５５（２）：１２８−３９を参照のこと。
【０６１０】
特定の態様では、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療するために使用する。視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、主に視神経と脊髄に影響を与える炎症性脱髄性疾患である。従来はＭＳの変種とみなされていたが、最近、表現型のサブタイピングと新たに開発された疾患のバイオマーカーであるＮＭＯ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の組み合わせを使用して、新しい基準に従って再定義された（ＮＭＯに対して５８〜７６％の感度及び８５〜９９％の特異性）。ＮＭＯ患者は、健康な対照よりも高レベルのＣ３ａ及び抗Ｃ１ｑ抗体を有する。Ｃ３ａレベルは、疾患活動性、神経障害及びアクアポリン−４ＩｇＧと相関していた。Ｎｙｔｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｏｐｔｉｃａ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４  Ｓｅｐ１５；２７４（１−２）：１８５−９１。
【０６１１】
特定の態様では、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するために使用する。ＡＬＳは、末梢神経系の神経筋接合部の除神経、進行性の筋力低下、萎縮、痙縮、呼吸不全、そして最終的には麻痺及び死をもたらす上下（α）運動ニューロンの進行性の喪失によって引き起こされる。最近の研究では、ＡＬＳの死後組織の運動皮質及び脊髄におけるＣ１ｑタンパク質の増加；病理学の分野におけるＣ３活性化フラグメント及びＴＣＣ；ＡＬＳ運動皮質及び脊髄における変性ニューロン及びグリアのＣ４ｄ及びＴＣＣ染色、ならびに病理学の領域におけるＣ５ａＲ１の上方制御が示されている。Ｃ３ｄ及びＣ４ｄは、脊髄及び運動皮質のＣＲ４陽性ミクログリアに囲まれたオリゴデンドログリア及び変性神経突起に認められており、Ｃ１ｑ、Ｃ３、及びＴＣＣは、疾患の初期段階でさえもＡＬＳドナーの肋間筋の運動終板に存在することが示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４  Ｍａｒｃｈ２０１９を参照のこと。
【０６１２】
特定の態様では、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、パーキンソン病（ＰＤ）を治療するために使用する。ＰＤは、黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失と、レビー小体型認知症の病理学的特徴を形成するタンパク質α−シヌクレインの沈着を特徴とする。患者は、安静時振戦、動作緩慢、及び硬直を示す。補体の活性化は、パーキンソン病のα−シヌクレインとレビー小体に関連しており；ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、全長タンパク質ではなく、疾患に関連するスプライスバリアントα−シヌクレイン１１２が補体の活性化を引き起こすことが示された。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、レビー小体におけるＣ３ｄ、Ｃ４ｄ、Ｃ７及びＣ９の局在化が報告されている。より最近では、レビー小体型認知症及びメラニン化ニューロンにおけるｉＣ３ｂ及びＣ９の沈着が報告されており、ｉＣ３ｂ免疫反応性は、通常の加齢とともに増加し、年齢が一致する対照に比べてＰＤにおいてさらに上昇することが示されている。さらに、ＣＳＦにおけるＣ３／Ａβ４２またはＦＨ／Ａβ４２の比率とパーキンソン病の運動及び認知症状の重症度との間の相関関係が示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４  Ｍａｒｃｈ２０１９を参照のこと。いくつかの実施形態では、治療対象は、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）に罹患している。
【０６１３】
特定の態様では、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ハンチントン病（ＨＤ）を治療するために使用する。ＨＤは、進行性の運動症状、精神障害、及び認知症を特徴とする常染色体優性の遺伝性神経変性疾患である。これは、タンパク質のＮ末端のポリグルタミン配列に変換される、ＨＴＴ遺伝子のエクソン１内の３塩基対（ＣＡＧ）リピートの拡張（正常範囲８〜３９リピートに対して３９〜１２１リピート）によって引き起こされる。これにより、ポリグルタミンの長さに依存した誤った折り畳みと、線条体及び皮質（層３、５、及び６）でのハンチンチンタンパク質の蓄積が起こり、続いてこれらの領域でニューロンが失われ、これは海馬にまで広がる。ＨＤ尾状核及び線条体における、ニューロン、星状細胞、及びミエリン鞘は、Ｃ１ｑ、Ｃ４、Ｃ３、ならびにｉＣ３ｂ及びＴＣＣにおけるネオエピトープに対して免疫反応性であることが示されている。初期補体成分Ｃ１ｑ（ｃ鎖）、Ｃ１ｒ、Ｃ３、及びＣ４をコードするｍＲＮＡの発現、補体調節因子Ｃ１ＩＮＨ、クラスタリン、ＭＣＰ、ＤＡＦ及びＣＤ５９、Ｃａｒｐａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ뷯ₓ辽뷯₆钽뷯薽†볯薽뷯钽뷯膽뷯₌꺼뷯銽뷯辽뷯鎽†볯馽뷯钽뷯趽볯ꚼ뷯辽뷯钽볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯貼볯钼†볯膽뷯莽뷯₈銼볯醼볯銂迥ꞅ臣鎁臣芀ꏨ鎽迥릮뷤ꎼ볯膽迥뎁볯閼뷯꾁胣ꢼ볯骷鷦鎽臣誸雦뚈뻥閁苣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣膀韥肊ꇩ銲胦趪鿧螗胣놋鯥讞苣龃菣ꒂ菣股껧螗胣뎄苣龃菣ꒂ菣股껧螗胣꾂菣ꒂ菣閃苣ꮃ菣뮃菣뎂菣薗胣ꊅ胦隤若Ꞁ蓨銍룤膀鿧낁賥銂볤蚁臣뺁苣Ꞁꗧ貵軥骷뛧覤賥膀菣Ꚃ菣螗胥꒾胣趉ꃩ뒁ꃩ覑ꓥꞀ韧膀ꫨꖟ韧膀苣ꮃ苣袃菣뎃裢랂菣袃菣ꒂ苣ꦃ菣銈苣ꎃ苣뎃苣벃韧膀菣ꦃ菣鮃菣螃菣銈苣醃菣蒃韧馀뻧膀냥ꖅ뷤训苧膀ꓥ뮳뗧躐룧螗볯궼볯ꆼ볯膀귧誷볥Ꞁ苣릂菣궃菣ꎂ菣膀菣벃菣뎃菣钃菣꾂韧ꎼ黥膀ꗧ貵軥骷뛧覤賥銂볤蚁鷩낂苣ꂃ黥讁该讃菣벃菣뎃雧ꎂ胣뎄苧貾菣벃苣뎃苣讃苣ꂃ胣鞃菣ꪂ菣뾂菣醃苣ꪳ蓨ꊂ菣궃苣覃ꇨꆮ韧膀胩財胦꺚돨许ꗧ貵蛨螗胣늀ꇨꞀꃦ誸胦뮺韧膀뫤ꖀ胦겡賥Ꞁ藥뎄苧膀ꗧ貵軥骷뛧覤賥讞胨뒹ꫨꖟ韧膀ꓥ몙ꋦ麡胦趪鿧螗胣骙ꇨꞀ蓨銍룤膀藦Ꞁꓥ랂胦뎄韧袼볯뒼볯覼胣隤若Ꞁ蓨趐若袼볯ꊼ볯覼胣誏臣뎄跥궸苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣몁볤Ꞁ臩開蓦骦胦讃菣벃菣醃菣벃볯ꢼ볯뎼볯覼苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤Ꞁ蓦骦胦讃菣벃菣醃菣벃臣膀苣ꎃ菣뎂菣뮃菣ꪃ菣뮃菣ꖂ菣릂볯ꎼ볯뒼볯薗臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뎼볯꺼臣膀苣ꎃ菣뎂菣뮃菣ꪃ菣뮃菣ꖂ菣릂韧醼볯讞臣龁臣醼볯讞臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뎼볯꺼臣膀苣ꎃ菣뎂菣뮃菣ꪃ菣뮃菣ꖂ菣릂韧銼黥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯궼볯꾁胣螃苣Ꞃ菣뎃菣붂菣뾂苣薗볯랂菣ꮃ苣벃菣麃菣벃菣袃苣벃苣鎼黥覼臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뎼볯꺼臣것菣떂菣薗臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뎼볯꺼臣膀菣ꦃ菣莃菣讞臣릉뻥銂若袁臣랂菣ꮃ苣벃菣麃菣벃菣袃苣벃苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯궼볯꾁胣랂菣ꮃ苣벃菣麃菣벃菣袃苣벃苣隼黥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯궼볯꾁胣ꢼ볯뎼볯讼뛧鲆觨ꂴꓥꞀ韧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧銂胣膃菣벃苣뮃苣袃菣Ꚃ苣螗胥꒾苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧銂胣ꮜꋦ開蓨뺖苦袼볯ꆼ볯覼苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁鳦릊蟩꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣ꎼ볯뎼臣ꊖ룤馁苣趇韧训蓧鮊韧銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣覜諥辇臣뮴胦隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣膀菣鎃菣辰뷤讞ꫨꖟ韧銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣膀菣ꪃ苣뎃韧ꮁ뷧ꎂ臣ꚁ臣讂胥鎽苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣馃菣膃苣莃菣薗苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣袅ꓥꞀ귧ꆄ諥螗苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣鲺胦Ꞁꇧ隌胦ꢅ蓨躂볯뎼볯낼볯覼苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣꺂菣뎃菣것菣螗胥꒾苣뮲駧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀닦芙臣讂볯꺼볯鲚껥꾁胣놄ꯩꞀꯩ颞ꃧ誣胦뺖苦誏臣놄ꯩꞀ駧ꪳꃦ誤胦뺖苦銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣놄ꯩꞀ雧ꎂ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣뮲駧馁苣鲚껥꾁胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀ꛨ麥뗧誄ꯩ躂胣隦ꗧ貵蓨蒫苧릂菣꾂菣ꮃ볯꺼볯꾼볯꒼볯膀觧몙胦躂韧Ꞁ蓨蒫胦뺖苦袼볯ꦼ볯꒼볯膀諦꺼볯꒼볯鞏껥鎽蓨躂胣ꖀ胦ꎕ鳥Ꞁ蓨誄ꯩ躂胣鞊볯꾼볯ꪇ럥超雧Ꞁ蓨誄ꯩ躂胣ꊅ胦趆駧Ꞁ苧螗胦隦ꗧ貵苧袼볯늼볯꾼볯覼胣ꖀ胦ꎕ鳥Ꞁ蓨誄ꯩ躂볯ꆼ볯ꖼ볯覼胣超雧讻鳥Ꞁ蓨誄ꯩ躂胣늀ꇨꞀꓥꎷ胦붙돨뎄韧袼볯궼볯覼볯麃苣覃菣ꮃ菣붙胦骤駧Ꞁꇧ隌韧膀胦Ꞁ蟥股胦붙돨뎄苧膀菣릂菣莃苣뎃蓨躂胣麃菣ꮃ菣ꮃ苣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀臥ꮅ飧ꊽ裦Ꞁ迥뎁藨꒘뷥邈胦骤駧Ꞁꇧ隌韧膀菣궃菣貐뿥蚆胦겡賥螗胣뎁臣鎂胦蒫黩뒠ꏥꞀꇧ隌韧膀跥몙胦겡賥螗胣목듦Ꞁ韧覤苣뒼臣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀ꫩ蒫髧ꪳꓥ몙胦겡賥螗볯궼볯궼볯覼胣낕黥隦ꗧ貵蓨蒫黥骤駧Ꞁꇧ隌韧膀듧讲臣誄ꯩ骤駧Ꞁꇧ隌韧膀볯겼볯꒼볯ꊼ볯誼볯銼볯邼볯骤駧Ꞁꇧ隌韧膀蟨놷藥ꮖ胦Ꞽ볯ꆼ볯ꊂ苣袃菣떂苣袃菣膃菣膀藦Ꞁ苧螗胦놄ꯩꞀꓥ몙菣ꖃ菣궃菣膃菣袼볯ꦼ볯낼볯膀苣ꦃ菣銈菣것菣螗胥꒾胣늀ꇨꞀ苧螗胦讃菣벃菣醃菣벃胣ꮃ苣릂裢떂菣誃菣螗胥꒾胣궸黦뮃鳦ꊢ胩袐蓨蒫韧袼볯ꎼ볯꒼볯膀菣莃苣벃苣뾂菣閃蓨릹蓨躂胣閃苣莃苣ꎃ菣螗胥꒾胣覸迥麥뗧鮗胣꺼볯꒼볯늼諦꺼볯꒼볯鞏껥鎽蓨躂胣龎駧Ꞁ胩財胦궼볯袼볯낼볯뎼볯膀볯낼볯醼菣ꪃ苣뎃菣讞ꓥ몙胦겡賥螗胣ꮼ볯늼볯躼볯骤駧Ꞁꇧ隌韧膀苣꾂苣鶃菣뎃雩ꎀꓥ몙胦겡賥螗胣ꊅ胦뎄蓨蒫鷩袄룤ꢅ韧袼볯ꎼ볯뚼볯뺁臣꾁볯ꎼ볯ꦼ볯膀臣뺁苣Ꞁꓥ몙胦겡賥螗臣龁臣랂菣肃菣薗苣ꮐ苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁蓨蒫胦蒫黩뒠ꏥꞀ雧ꎂ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣뮲駧馁苣鲚껥꾁胣ꢪꯩ躂胣让룤莿ꯩ颞듥誣韧袼볯낼볯覼胣让ꓥ蒫黩ꦴꏥ螗胣誄ꯩ蚙胣늀ꇨꞀꓥꎷ胦붙돨뎄韧膀駧ꪳ뛦놤韧膀ꗧ貵믨ꊴ苣閃苣궃苣覃苣뒼臣붙돨뎄韧膀迥蚀胦貾菩붙돨뎄韧螗胥꒾胣꺚돨许髥麃苣뒼臣Ꞥꃩ讞駧ꪳ蓨螗胣꺚돨许髥麃苣뒼臣Ꞥꃩ讞駧ꪳ蓨螗볯膀ꯩ股鳥Ꞁ駧ꪳ蓨螗胣낕鿦Ꞁ駧ꪳ苣릂菣궃菣ꎂ菣膀苣ꦃ菣馃韧膀苣誃菣뎃韧膀볯ꎀ軩꾉藨붙돨뢂苣袃菣閃苣벃胣ꊂ菣꾂苣뎃菣벃韧膀蓨놅믩늉藨螗胣骃菣蒃苣Ꚃ苣뮃菣ꮃ菣邃菣较韧膀菣閃苣ꂃ韧銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣놄ꯩꞀ駧ꪳꃦ誤胦뺖苦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧銂胣視ꇥꞀꇨ鎠ꇨꆮ苧ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣邃菣뢂菣벃韧銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ苣膀럥내菨Ꞁ该袄苧銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ苣膀菣ꒂ菣벃韧銂닦芙臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣뮲駧馁苣鲚껥꾁胣꺂菣뎃裢邃菣벃韧馀뻧誏臣鶁臣ꊅ胦讞胣ꊅ胦躂韧Ꞁ蓨蒫胦骤駧讃菣벃菣醃菣벃胣鞊볯ꆼ볯ꮜꋦ讃菣벃菣醃菣벃胣랂菣ꮃ苣벃裢麃菣벃裢蒃菣릂韧誏臣鶁臣ꊅ胦讞胣몁볤Ꞁ鳥蚄볥Ꞁ菣ꖃ菣궃菣膃菣膀諩ꂬ매螗臣ꊖ胩馁苣薗藦袼鳦ꊢ菣ꖃ菣궃菣膃菣膀蓨蒫韧膀臣貂臣隦ꗧ貵髩뎮볯膀臣覂臣ꮁ胩財胦躂韧Ꞁ菣ꖃ菣궃菣膃菣銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣ꮜꋦ麥뗧뮳臣놄ꯩꞀ雧ꎂ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣뮲駧馁苣鲚껥꾁胣麥뗧ꚭ髧躂韧Ꞁ髩뎮臣芁苣芀껥붖뷥讅臣꾁胣뮲駧馁苣鲚껥꾁胣궠鏨開蓨躂볯ꢷ듧麃胦開蓨躂볯鮃菣ꂃ苣銈苣螃苣벃韧馀뻧鮼냥ꖅ뷤训苧袼볯ꊼ볯覼볯蒫蛨躂볯ꦃ菣邃菣袃菣ꒂ菣袃菣训蓧鮊韧馀뻧膀藥ꮺꇧ뒛韧馀뻧膀蓨誄ꯩ躂볯뎄迥뎁蓨蒫臣躂韧覼胣趇韧训蓧鮊韧膀냥뎄ꓥꞀ韧膀뻨膸돧뎄苧誏臣込臣龁臣뎄맥뎄苧膀ꗧ貵胦训볥뒛韧膀臣覂臣ꮁ鳧莐苣궃菣貃苣袼鳧莐臩開苣ꮐ苣覼迥뎁蓦骦胦讃菣벃菣醃菣벃苣ꮐ苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁ꗧ貵胦趂藨趘胦螗胥꒾볯骤駧Ꞁ귧躂볯ꪨ雦Ꞁ蓨蒫苧鮼臥궠该袄苧銂郥肂ꇨꆮ苧鮼臣节蛨躂볯궂菣릂菣벃菣螗胥꒾臣龁臣벜郧꾂菣벃菣릂菣龃苣꾂菣벃菣릂臩開ꓥ뾪볯꾼볯뎼볯鮼臣龁臣麈루薗苣鞁臣꾁苣螃菣ꂃ裨辸韧袼볯꒼볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧뺁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晩㸢〲ㄲ㌵㔶〱琮晩ꃂ〰〳㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뷤ꢔ駧閳铧꺁雨ꒉ臣膀룤風臣ꢡ臣風볨閁苣ꚁ臣讂믤辄臣겖觥꺁菣ꒂ苣랂菣ꦃ菣袼菣ꒂ苣貾뛧膓볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ节臣辁臣蒵裦ꦉ臣膀諦躸臣貂臣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣ꎻ골馁苣떅듧銂飩뎮臣讂賥袐觧ꢁ룤銷臣邏뻤閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥袐觧뺁臣꾁ꇥ꾁胣ꪃ菣誃菣ꮃ臣肸럧ꮁ迦鮾臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ节臣辁臣蒵裦ꦉ臣鲣뷤ꎼ볯뮘껥ꒉ臣龁臣ꎼ볯뎂菣邃苣벃苣뮘껥ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣邏뻤閁苣ꚁ苣袂臣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧꾁胣鲣뷤ꂛ귥ꎼ볯ꮁ郥醁苣貂胣讁臣ꆼ뷯薽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯ꮁ苣ꎁ臣蚕鏥趐苣ꪃ菣릂볯뎼뷯貽뷯銽뷯鎽볯ꢁ臣ꚁꏨꂀ迥뎁단늣臣貂臣蒁苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣芁苣ꢂ苣ꪃ苣麃菣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ迦鮾臣貂뻥讂胣ꢂ苣ꪃ苣麃菣꾁胣낼볯ꢼ胣膽볯떼볯膀迥뎁蟩螗귧ꆄ諥螗臣뮲駧ꮁ雩鞁臣뎱鯥ꚼ볯ꆼ臣袂臣ꚁ触趪臣貂臣蒁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧銂胣ꆼ뷯薽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯ꮁ苣ꎁ臣蚕鏥趐볯貽뷯辽뷯覽뷯覽뷯ꢁ臣ꚁꏨꂀ迥뎁단늣臣貂臣蒁苣膀ꏨ鎽鯥邭볯閼臣뺯臣讂菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤ꦃ菣ꪃ苣麃菣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ迦鮾臣ꚁ苣袂臣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧꾁胣鲣뷤ꂛ귥ꎼ볯ꮁ郥醁苣貂胣讁臣ꆼ뷯螽뷯躽볯ꊂ菣뢂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣붣胩誏臣ꦲꏥ閁苣ꚁ臣讂菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤ꞁ臣讂볯ꊼ볯馼볯馼臣蒵臣袐苣鮁臣邏뻤閁苣鞾苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧꾁胣鲣뷤ꂛ귥ꎼ볯ꮁ郥醁苣貂胣讁臣ꖼ뷯覽뷯閽뷯ₓꊼ뷯辽뷯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯ꮁ苣ꎁ臣붣胩誏臣ꦲꏥ閁苣ꚁ臣讂菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤ꞁ臣讂볯꾼볯辽볯辽臣蒵臣袐苣鮁臣邏뻤閁苣鞾苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧꾁胣鲣뷤ꂛ귥ꎼ볯ꮁ郥醁苣貂胣讁臣膽뷯鎽뷯躽뷯₇ꊼ뷯辽뷯邽뷯鎽臣袂臣ꚁꏨꂀ迥뎁단늣臣貂臣蒁苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣芁苣뎼볯醼볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ迦鮾臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ节臣辁臣蒵裦ꦉ苣膀ꏨ鎽볯ꂛ귥銂飩뎮臣讂賥袐觧ꢁ藥ꮁ迦鮾臣ꚁ苣袂臣芀鳦몙飦꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁듦Ꞁ賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ节臣辁臣蒵裦ꦉ臣膀믤许臣風볨꺁賥袐觧ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ苣鞁臣꾁뫤銺臣ꢔ臣ꚁ苣袂臣骼鳦躘듧뢛臣風볨꺁苣蚁臣꒼鯥邭臣랼諥ꪁ飩뎮觥ꞁ臣讂룧袐뫤낒볥낒賥袐觧貁꣨覼臣貂臣ꊼ뷯辽뷯銽뷯鎽뷯ₔ낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯鎽臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯閼볯貼볯钼볯랏볯財郥貀볯辽뷯邽뷯閽뷯蒽†뷯鎽뷯蚽뷯貽†뷯躽†뷯袽뷯₅莽뷯趽뷯貽뷯趽뷯躽뷯貼뷯辽뷯螽뷯貽뷯钽뷯₅膽뷯蒽†뷯膽뷯貽뷯讽뷯薽뷯躽†뷯膽뷯袽뷯膽뷯鎽†뷯躽뷯₄趽뷯钽뷯辽뷯₄蚽뷯銽†뷯袽뷯覽뷯ₒ邽뷯薽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽胣覼볯릉껥꺁볯ꂛ귥뮘껥ꒉ臣風볨閁苣龁볯辽뷯膽뷯钽뷯鎽臣낼볯뒼觧놨藥讖볯꾼볯邼볯銼볯邼볯鎼볯邼볯袼ꇩ趐胣ꦼ뷯蒽뷯貽뷯₅莽뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯銽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₓ钽뷯薽뷯薽뷯蚽†뷯鎽뷯蚽뷯貽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†뷯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ辽뷯₆膽뷯薽裢銽뷯貽뷯钽뷯蒽†뷯膽뷯閽뷯膽뷯ₒ蒽뷯螽뷯躽뷯銽뷯钽뷯辽뷯趀볯鮼볯辽뷯膽뷯钽뷯鎽臣낼볯뒼觧놨藥讖볯꾼볯邼볯鎼볯醼볯钼볯邼볯膀볯꾼볯邼볯鎼볯醼볯銼볯钼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯銼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯閼볯閼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯馼볯鎼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯醼볯鎼볯鎼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯邼볯馼볯醼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯邼볯馼볯鞼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯邼볯隼볯钼볯膀볯銽뷯鎽뷯辽뷯銈볯馽뷯銽뷯뎼뷯閽뷯芽뷯꺁볯ꎼ볯릉꣨겅雩랼볯銼볯邼볯込볯钼볯閼볯颼볯뾂苣袃菣貀볯邽뷯躽†뷯袽뷯覽뷯₎邽뷯辽뷯馽†뷯₌閽뷯薽뷯銈뷯薽뷯膽뷯薽뷯₄趽뷯蒽뷯貽뷯钽뷯銽뷯ₓ辽뷯₆膽뷯蒽뷯辽뷯薽뷯₎銽뷯莽뷯邽뷯辽뷯ₒ蚽뷯躽뷯钽뷯辽뷯趀볯鮼볯膽뷯膽뷯뒼뷯芽뷯莽뷯辽볯躽뷯躼臣낼볯뒼觧놨藥讖볯꾼볯馼볯馼볯邼볯颼볯馼볯袼苣ꒂ菣ꮃ胣ꆼ뷯覽뷯薽†뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯辽뷯覽뷯薽뷯钽뷯躽뷯躽뷯ₔ膽뷯辽뷯覽뷯钽뷯趀볯鮼볯薽뷯銽뷯躽뷯ꊼ볯뚼볯誏臣림뷯趽뷯躽뷯閽뷯袽뷯낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯ꎼ뷯躼볯뒼볯꺁볯ꎼ볯릉꣨겅雩랼볯醼볯馼볯込볯銼볯邼볯馼苣ꒂ菣ꮃ胢ꎼ볯ꮼ†뷯躽뷯込뷯銽뷯膽뷯钽뷯覽뷯₎銽뷯莽뷯邽뷯辽뷯ₒ貽뷯螽뷯躽뷯鎽胢鮼볯貽뷯颽뷯辽뷯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯鎽볯ꆼ뷯薽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯覼볯ꎼ볯릉꣨겅雩랼볯醼볯馼볯込볯銼볯隼볯鞼苣ꒂ菣ꮃ胢궼뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯躽뷯₄莽뷯趽뷯辽뷯覽뷯覽뷯躽뷯ₓ蚽뷯銽†뷯袽뷯钽뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†뷯貽뷯趽뷯銽뷯貽뷯躽뷯邽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯躽뷯₄辽뷯袽뷯銽†뷯躽뷯貽뷯趽뷯膽뷯辽뷯馽†뷯覽뷯薽뷯鎽뷯鎽胢鮼臣龁臣ꆼ뷯袽뷯貽뷯覽뷯躽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯몇ꇩ꺁胣낼볯뒼觧놨蟥颡闧랏볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯閼볯邼볯鞼볯銼볯誏臣뎱鯥릉꣨몇ꇩꪕ迥醼볯込볯鎼볯貼볯馼볯膀苣ꒂ菣ꮃ胢ꆼ뷯讽뷯躽뷯₅ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽†볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯낼볯뒼觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯閼볯颼迥뎁뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯鎼볯貼볯鎼볯랏胣뾂苣袃菣鲀볯趽뷯蒽뷯₅ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽†볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯낼볯뒼觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯閼볯钼迥뎁뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯鎼볯貼볯醼볯랏胣뾂苣袃菣鲀볯趽뷯躽뷯₏ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽†볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯낼볯뒼觧놨蟥颡闧랏볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯閼볯邼볯鞼볯颼볯誏臣뎱鯥릉꣨몇ꇩꪕ迥醼볯込볯鎼볯貼볯钼볯膀苣ꒂ菣ꮃ胢ꎼ뷯銽뷯膽뷯膽뷯薽볯ꖼ뷯钽뷯銽볯膽뷯蒽†볯薽뷯辽뷯薽†볯辽뷯邽뷯閽뷯蒽뷯ₓ蚽뷯銽†볯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ辽뷯₆ꎼ뷯趽뷯貽뷯趽뷯躽뷯ₔ궼뷯蒽뷯膽뷯薽뷯₄꒼뷯鎽뷯銽뷯薽뷯鎽胢鮼볯ꎼ볯릉꣨몇ꇩꪕ迥낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯閼볯鎼迥뎁뇧붛觧놨蟥颡闧랏볯钼볯隼볯醼볯隼볯閼胣뾂苣袃菣鲀볯銽뷯貽볯ꢼ뷯钽뷯銽뷯膽뷯馽뷯貼뷯躽뷯₄ꢼ뷯钽뷯銽뷯莽뷯莽뷯覽뷯₃ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽†볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯낼볯뒼觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯閼볯鞼迥뎁뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯鎼볯貼볯颼볯랏胣뾂苣袃菣鲀볯钽뷯薽뷯ₒꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽†볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯낼볯뒼觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯隼볯邼迥뎁뇧붛觧놨蟥颡곧醼볯込볯鎼볯貼볯颼볯랏胣뾂苣袃菣鲀볯袽뷯鎽뷯袽뷯躽뷯钽뷯₅ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯뒼뷯薽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯辽뷯邽뷯薽뷯薽뷯钽볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯鶀볯ꪁ苣뎁臣낼볯뒼觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯隼볯馼迥誏臣뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯钼볯隼볯醼볯颼볯颼迥鲀볯辽뷯邽뷯閽뷯蒽뷯ₓ蚽뷯銽†볯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ辽뷯₆ꎼ뷯趽뷯貽뷯趽뷯躽뷯ₔ궼뷯蒽뷯膽뷯薽뷯₄꒼뷯鎽뷯銽뷯薽뷯鎽볯鶀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣鞁臣꾁뗧邈觧꾁胣鞊苧螗雨膀諦貏觥膀諦股껧낖铧ꒉ胣超雧醊裥ꒉ胣鞊뷤膀苣蚃菣ꒂ菣膀鳧Ꞝ駩许雨뺁臣꾁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣겖觥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀苣龃苣랂菣膀藩뢅苣趃苣ꮃ苣뎃胣ꊂ菣袃菣뮂菣뢂苣뎃胣ꊂ菣袃菣떂苣꾂菣뎃胣ꊂ苣벃菣膀苣뎃菣蚃菣랂菣ꊼ胣馃菣랂苣麃菣膀苣뎃菣袃菣랂菣膀苣閃菣궂苣ꂃ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