(57)【要約】  本発明は、ピラノクロメニルフェノール誘導体の合成に有用に利用可能な３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法に関し、前記誘導体を用いると、３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を効果的に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３の化合物を製造するステップ；
Ｂ）前記化学式３の化合物を環化して、化学式４の化合物を合成するステップ；
Ｃ）前記化学式４の化合物を還元させて、化学式５の化合物を製造するステップ；および
Ｄ）前記化学式５の化合物を還元性除去反応して、化学式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む、３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
【化１】
2021520361.tif 000106
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
点線は、選択的二重結合であり；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【請求項２】
前記３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体は、下記化学式（Ｉ−ａ）で表される化合物または化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物である、請求項１に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
【化２】
2021520361.tif 000107
【化３】
2021520361.tif 000108
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【請求項３】
前記３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体が化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の場合、
前記Ｃ）ステップは、前記化学式４で表される化合物内のジヒドロピラン環の炭素間二重結合を選択的に還元させて、下記化学式４−ｂで表される化合物を製造するステップを含む、請求項２に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
【化４】
2021520361.tif 000109
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【請求項４】
前記カップリング反応は、塩基条件で行われる、請求項１に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
【請求項５】
前記塩基条件は、アンモニア、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウムおよび炭酸カリウムからなる群より選択される１つ以上の弱塩基性化合物の添加によるものである、請求項４に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
【請求項６】
前記環化反応は、チアゾリウム塩（ｔｈｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）、トリアゾリウム塩（ｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリウム塩（６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）を触媒として行われるものである、請求項１に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
【請求項７】
前記還元性除去反応は、低原子価チタン（ｌｏｗ  ｖａｌｅｎｔ  ｔｉｔａｎｉｕｍ）の存在下で行われるものである、請求項１に記載の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
【請求項８】
下記化学式４で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物：
【化５】
2021520361.tif 000110
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【請求項９】
下記化学式４−ｂで表される化合物、その塩、またはその溶媒和物：
【化６】
2021520361.tif 000111
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【請求項１０】
下記化学式５で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物：
【化７】
2021520361.tif 000112
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
点線は、選択的二重結合であり；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、２０１８年４月３日付で韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０−２０１８−００３８８９４号の出願日の利益を主張し、その内容のすべては本発明に含まれる。
【０００２】
本発明は、ピラノクロメニルフェノール誘導体の合成に有用に利用可能な３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
人体内には約２００億個以上の脂肪細胞が存在し、エネルギーの需要よりはるかに多いエネルギーが人体に供給される場合は、エネルギーは人体内の脂肪細胞に中性脂肪として貯蔵され、エネルギーが枯渇した場合に遊離脂肪酸とブドウ糖に分解されてエネルギー源として用いられる。現代人の約３０〜４０％程度が抱えている肥満はこのような過程の不均衡によってエネルギーの過剰蓄積が起こる時に発生し、脂肪細胞の大きさが大きくなるか、その数が増加する現象として現れる。
【０００４】
代謝症侯群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は各種心血管疾患と第２型糖尿病の危険要因が互いに群集をなす現象（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）を１つの疾患群に概念化させたものである。これはインスリン抵抗性およびこれに関連した複雑で多様な種々の代謝異常と臨床態様をすべて包括して説明できる概念であって、肥満、糖尿病、脂肪肝、および高中性脂肪血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）のような危険因子がともに増加する症侯群を指す。したがって、代謝症侯群の場合、心血管疾患あるいは第２型糖尿病の発症危険度が増加する。
【０００５】
インスリン抵抗性は、インスリンが体内で正常に分泌されているにもかかわらず、インスリンが行うブドウ糖の細胞内の供給作用が正常に発生しない現象を意味する。血液中のブドウ糖が細胞内に入ることができずに高血糖症状を示し、細胞はブドウ糖が不足して正常機能を行えないので、結局、代謝症侯群の症状が現れるようになる。
【０００６】
このように発症する糖尿症状は、インスリン不足に起因した第１型糖尿病（インスリン依存性糖尿）と区分して、第２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿：ＮＩＤＤＭ）と呼ぶ。この理由から、第２型糖尿病を治療する最も好ましい方法は、インスリン抵抗性を改善してインスリンが正常な機能を行えるように誘導することである。それにもかかわらず、未だインスリン抵抗性を改善する治療剤はほとんど開発されていないのが現状である。
【０００７】
現在使用または開発されているほとんどの第２型糖尿病治療剤は、インスリン抵抗性によって失われたインスリン機能を補うためにインスリン分泌量を増やすことを目標としている。しかし、体でインスリン分泌量が増えると、肥満および炎症を誘発することはもちろんであり、癌発生率が増加するなど多様な副作用を伴うため、根本的にインスリン抵抗性の問題を改善しなければ、一時的な血糖正常化は期待できても健康は次第に悪化するばかりである。この理由から、インスリン抵抗性を改善して血糖を正常化させる第２型糖尿病治療剤に対する社会的要求はますます切実になっている。
【０００８】
一方、特許文献１は、ピラノクロメニルフェノール誘導体が、高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む代謝症侯群の予防および治療に効果的であり、抗炎症作用、抗癌作用などの効果があることを開示している。
【０００９】
したがって、前記ピラノクロメニルフェノール誘導体を効率的、経済的に合成する方法は極めて有用であるにもかかわらず、本発明者が開発した（±）−グラブリジンの合成方法（非特許文献１）に基づいて確立した方法を除けば、依然としてこれらに対する合成方法はほとんど知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】大韓民国公開特許第１０−２０１５−００７５０３０号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Sang-Ku Yoo, Keepyung Nahm; Bull. Korean Chem. Soc. 2007(28) 481〜484
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の製造に有用に利用可能な３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施態様によれば、
Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリング（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）して、化学式３の化合物を製造するステップ；
Ｂ）前記化学式３の化合物を環化（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）して、化学式４の化合物を合成するステップ；
Ｃ）前記化学式４の化合物を還元（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）させて、化学式５の化合物を製造するステップ；および
Ｄ）前記化学式５の化合物を還元性除去反応（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）して、化学式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む、化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法が提供される：
【００１４】
【化１】
2021520361.tif 000002
【００１５】
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
点線は、選択的二重結合であり；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【００１６】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式４で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００１７】
【化２】
2021520361.tif 000003
【００１８】
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【００１９】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式４−ｂで表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００２０】
【化３】
2021520361.tif 000004
【００２１】
前記化学式４−ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式４で定義したものと同じである。
【００２２】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式５で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００２３】
【化４】
2021520361.tif 000005
【００２４】
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
点線は、選択的二重結合であり；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の合成方法によれば、３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を効果的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明をより詳しく説明する。
【００２７】
本発明で使われるすべての技術用語は、他に定義されない以上、本発明の関連分野における通常の当業者が一般的に理解するような意味で使われる。また、本明細書には好ましい方法や試料が記載されるが、これと類似するか同等のものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参照文献として記載されるすべての刊行物の内容は全体が本明細書に参照として取り込まれる。
【００２８】
本発明の一実施態様に係る化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法は、
Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３の化合物を製造するステップ；
Ｂ）前記化学式３の化合物を環化して、化学式４の化合物を合成するステップ；
Ｃ）前記化学式４の化合物を還元させて、化学式５の化合物を製造するステップ；および
Ｄ）前記化学式５の化合物を還元性除去反応して、化学式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む：
【００２９】
【化５】
2021520361.tif 000006
【００３０】
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＭＳ）；ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ、ＴＢＤＰＳ）；メチルフェニルシリル基（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；トリメチルフェニルシリル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）；ＭｅＳＯ２（メタンスルホニル、ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ｐ−ＴｓＳＯ２（パラトルエンスルホニル、ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）；またはトリメチルフェニルスルホニル基（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）の保護基を意味し；
点線は、選択的二重結合であり；
ｎは、１〜３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリール基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基、置換ベンジル基および置換アリル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３チオアルキル基、またはニトロ基である。
【００３１】
前記「選択的二重結合」とは、場合によって単結合または二重結合であることを意味する。
【００３２】
本発明の一実施態様によれば、前記カップリング反応は、塩基条件で行われる。具体的には、前記化学式１の化合物および化学式２の化合物をカップリングすることは塩基条件で進行させることが好ましく、弱塩基性化合物を触媒として進行させることがさらに好ましい。この場合、分子内アルドール縮合反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｌｄｏｌ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）で望まない化合物が合成されるのを防止することができる。
【００３３】
また、本発明の一実施態様によれば、前記弱塩基性化合物は、アンモニア（ＮＨ３）、水酸化アルミニウム（Ａｌ２（ＯＨ）３）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化アンモニウム（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）からなる群より選択される１つ以上であってもよいし、炭酸カリウムであることが好ましい。
【００３４】
前記化学式１の誘導体は、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７（２００１），５３３５〜５３３８］の方法により合成することができ、化学式２の誘導体は、通常の方法で合成可能なアセトフェノン誘導体を、Ｂｕ４ＮＢｒ３（テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）、ＢｎＭｅ３ＮＢｒ３（ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）などのような臭素化試薬と反応させて合成することができる。
【００３５】
本発明の一実施態様によれば、化学式３の化合物に塩を添加してベンゾイン縮合反応（Ｂｅｎｚｏｉｎ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）による環化過程を進行させて、化学式４の化合物を得ることができる。具体的には、前記塩は、チアゾリウム塩（ｔｈｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）、トリアゾリウム塩（ｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリウム塩（６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）であってもよい。
【００３６】
本発明の一実施態様によれば、化学式４の化合物内のカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）基をヒドロキシ基に還元させて、化学式５で表される化合物を得ることができる。また、場合によっては、化学式４の化合物内のジヒドロピラン環の炭素間二重結合を還元させた後、化学式４の化合物内のカルボニル基をヒドロキシ基に還元させて、化学式５で表される化合物を得ることができる。
【００３７】
本発明の一実施態様によれば、還元性除去反応（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、化学式５の化合物で化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を合成することができる。
【００３８】
本発明の一実施態様によれば、前記還元性除去反応は、低原子価チタン（ｌｏｗ  ｖａｌｅｎｔ  ｔｉｔａｎｉｕｍ；ＬＶＴ）の存在下で行われることが好ましい。ここで、低原子価チタンとは、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）または三塩化チタン（ＴｉＣｌ３）などを十分な当量（２〜３当量）の亜鉛（Ｚｎ）、マグネシウム（Ｍｇ）、リチウム（Ｌｉ）などと先に反応させる時に生成される０または１価のチタン種を意味する。
【００３９】
本発明の一実施態様によれば、前記３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体は、下記化学式（Ｉ−ａ）で表される化合物または化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物であってもよい。
【００４０】
【化６】
2021520361.tif 000007
【００４１】
【化７】
2021520361.tif 000008
【００４２】
前記化学式（Ｉ−ａ）および化学式（Ｉ−ｂ）において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００４３】
本発明の一実施態様によれば、ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３の化合物を製造するステップ；
ｂ）前記化学式３の化合物を環化して、化学式４の化合物を合成するステップ；
ｃ）前記化学式４の化合物内のカルボニル基をヒドロキシ基に還元させて、化学式５−ａの化合物を製造するステップ；および
ｄ）前記化学式５−ａの化合物を還元性除去反応して、化学式（Ｉ−ａ）の化合物を製造するステップを含む、化学式（Ｉ−ａ）で表される化合物の製造方法を提供する：
【００４４】
【化８】
2021520361.tif 000009
【００４５】
前記反応式２において、カップリング反応、環化反応および還元性除去反応は、前記反応式１で前述した反応と同じである。
【００４６】
本発明の一実施態様によれば、前記反応式２において、化学式４の化合物内のカルボニル基をヒドロキシ基に還元させる反応により、化学式５−ａの化合物を合成することができる。具体的には、前記還元反応は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を添加して行われる。
【００４７】
本発明の一実施態様によれば、前記３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法は、前記３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体が化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の場合、前記Ｃ）ステップは、前記化学式４で表される化合物内のジヒドロピラン環の炭素間二重結合を選択的に還元させて、下記化学式４−ｂで表される化合物を製造するステップを含むことができる。
【００４８】
【化９】
2021520361.tif 000010
【００４９】
前記化学式４−ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５０】
すなわち、本発明の一実施態様によれば、ａ’）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３の化合物を製造するステップ；
ｂ’）前記化学式３の化合物を環化して、化学式４の化合物を合成するステップ；
ｃ’）前記化学式４の化合物内のジヒドロピラン環の炭素間二重結合を選択的に還元させて、化学式４−ｂの化合物を製造するステップ；
ｄ’）前記化学式４−ｂの化合物内のカルボニル基をヒドロキシ基に還元させて、化学式５−ｂの化合物を製造するステップ；および
ｅ’）前記化学式５−ｂの化合物を還元性除去反応して、化学式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造するステップを含む、化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の製造方法を提供する：
【００５１】
【化１０】
2021520361.tif 000011
【００５２】
前記反応式３において、カップリング反応、環化反応、還元性除去反応は、前記反応式１で前述した反応と同じである。また、前記反応式３において、化学式４−ｂの化合物内のカルボニル基をヒドロキシ基に還元させる反応は、前記反応式２で前述した反応と同じである。
【００５３】
本発明の一実施態様によれば、反応式３において、化学式４の化合物内のジヒドロピラン環の炭素間二重結合を選択的に還元させる反応は、水素添加反応（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）により行われる。
【００５４】
本発明の一実施態様によれば、化学式４から化学式４−ｂへ選択的還元の際、化学式４における保護基（Ｐ）の脱保護が伴う。この場合、脱保護されたヒドロキシ基の位置に前述した保護基を置換する追加的な反応が行われてもよい。
【００５５】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（Ｉ−ａ）の化合物は、下記の化合物のうちの１種以上であってもよい：
【００５６】
【化１１】
2021520361.tif 000012
【００５７】
【化１２】
2021520361.tif 000013
【００５８】
【化１３】
2021520361.tif 000014
【００５９】
【化１４】
2021520361.tif 000015
【００６０】
【化１５】
2021520361.tif 000016
【００６１】
【化１６】
2021520361.tif 000017
【００６２】
【化１７】
2021520361.tif 000018
【００６３】
【化１８】
2021520361.tif 000019
【００６４】
【化１９】
2021520361.tif 000020
【００６５】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（Ｉ−ｂ）の化合物は、前記化合物Ｉ−ａ−１〜化合物Ｉ−ａ−６９それぞれに対応するが、Ｒ４およびＲ５が結合されたジヒドロピラン環の炭素間二重結合がない化合物であるＩ−ｂ−１〜化合物Ｉ−ｂ−６９の１種以上であってもよい。
【００６６】
一実施態様によれば、化学式（Ｉ）の化合物を用いて、抗肥満、抗糖尿および抗炎症効能に優れたピラノクロメニルフェノール誘導体である化学式（ＩＩ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を効果的に合成することができる。
【００６７】
【化２０】
2021520361.tif 000021
【００６８】
前記化学式（ＩＩ）において、点線は、選択的二重結合を意味する。また、前記化学式（ＩＩ）において、Ｒ１〜Ｒ５およびｎは、化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００６９】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（ＩＩ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体は、下記化学式（ＩＩ−ａ）で表される化合物、下記化学式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物または下記化学式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物であってもよい。
【００７０】
【化２１】
2021520361.tif 000022
【００７１】
【化２２】
2021520361.tif 000023
【００７２】
【化２３】
2021520361.tif 000024
【００７３】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（ＩＩ−ａ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体は、下記の化合物のうちの１種以上であってもよい：
【００７４】
【化２４】
2021520361.tif 000025
【００７５】
【化２５】
2021520361.tif 000026
【００７６】
【化２６】
2021520361.tif 000027
【００７７】
【化２７】
2021520361.tif 000028
【００７８】
【化２８】
2021520361.tif 000029
【００７９】
【化２９】
2021520361.tif 000030
【００８０】
【化３０】
2021520361.tif 000031
【００８１】
【化３１】
2021520361.tif 000032
【００８２】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、前記化合物ＩＩ−ａ−１〜化合物ＩＩ−ａ−５４それぞれに対応するが、前記化学式（ＩＩ−ｂ）の基本骨格を有するＩＩ−ｂ−１〜化合物ＩＩ−ｂ−５４の１種以上であってもよい。
【００８３】
例えば、前記化学式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、下記の化合物を含むことができる：
【００８４】
【化３２】
2021520361.tif 000033
【００８５】
本発明の一実施態様によれば、前記化学式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、前記化合物ＩＩ−ａ−１〜化合物ＩＩ−ａ−５４それぞれに対応するが、前記化学式（ＩＩ−ｃ）の基本骨格を有するＩＩ−ｃ−１〜化合物ＩＩ−ｃ−５４の１種以上であってもよい。
【００８６】
例えば、前記化学式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、下記の化合物を含むことができる：
【００８７】
【化３３】
2021520361.tif 000034
【００８８】
本発明の一実施態様によれば、化学式（Ｉ）の化合物の保護基としてベンジル基またはその類似体を用いた場合、Ｐｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）を触媒として用いる水素添加反応により、二重結合の還元過程および脱保護基の過程を同時に進行させることができる。必要によっては、保護基を持っている状態のピラノクロメニルフェノール誘導体を合成することができ、保護基は任意の時点で除去可能である。
【００８９】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式４で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００９０】
【化３４】
2021520361.tif 000035
【００９１】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式４−ｂで表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００９２】
【化３５】
2021520361.tif 000036
【００９３】
前記化学式４および化学式４−ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００９４】
また、本発明の一実施態様によれば、下記化学式５で表される化合物、その塩、またはその溶媒和物が提供される：
【００９５】
【化３６】
2021520361.tif 000037
【００９６】
前記化学式５において、点線は、選択的二重結合を意味し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００９７】
また、前記化学式５で表される化合物は、下記化学式５−ａで表される化合物または下記化学式５−ｂで表される化合物であってもよい：
【００９８】
【化３７】
2021520361.tif 000038
【００９９】
【化３８】
2021520361.tif 000039
【０１００】
前記化学式５−ａ、および化学式５−ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【０１０１】
本発明に係る前記化学式４、化学式４−ｂ、化学式５−ａまたは化学式５−ｂの化合物は、通常の方法により製造可能なすべての塩、水和物を含む溶媒和物をすべて含むことができる。
【０１０２】
前記化学式４、化学式４−ｂ、化学式５−ａまたは化学式５−ｂの化合物は、化学式（Ｉ）の化合物を製造するための前記合成方法において中間体として利用可能である。
【実施例】
【０１０３】
以下、本発明を下記の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明に関する理解のためのものに過ぎず、決して本発明の範囲がこれらによって制限されるものではない。
【０１０４】
下記の実施例で使用された試薬は、他に表示しない限り、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）から購入したものを用いた。
【０１０５】
＜実施例１：３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−ａ−１）の合成＞
【０１０６】
（１−１：５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−（２−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝の製造）
【０１０７】
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝４．０８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）および１−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−ブロモエタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｎｅ｝６．７０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ３）２０ｍｌに溶解させた後、前記溶液に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を添加して、常温で１２時間激しく撹拌した。その後、反応混合物をろ過して固形成分を除去し、反応溶液を濃縮させた。濃縮液をエチルアセテート（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ；ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５）２０ｍｌに再度溶解させ、飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。乾燥後、ろ過して硫酸マグネシウムを除去し、溶液を濃縮した後、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）を用いて再結晶して、５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド７．４６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：８１．４％）。
【０１０８】
1H-NMR(CDCl3): 10.152(s, 1H), 8.066(d, 1H, J=8.8Hz), 7.618(d, 1H, J=8.4Hz), 7.280(m, 5H), 6.629(d, 1H, J=8.8Hz), 6.582(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.562(d, 1H, J=10.0Hz), 6.500(d, 1H, J=2.4Hz), 5.567(d, 1H, J=10.0Hz), 5.084(s, 2H), 5.070(s, 2H), 3.846(s, 3H), 1.406(s, 6H).
【０１０９】
13C-NMR(CDCl3): 192.083, 188.584, 165,281, 160.344, 159.600, 158.640, 135.146, 133.140, 130.319, 129.751, 128.704, 128.574, 127.759, 122.578, 117.958, 116.116, 114.234, 113.234, 106.271, 99.133, 82.035, 77.319, 71.020, 55.632, 28.108.
【０１１０】
（１−２：３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−４（８Ｈ）−ｏｎｅ｝の製造）
【０１１１】
６，７−ジヒドロ−２−ペンタフルオロフェニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリウムテトラフルオロボレート｛６，７−Ｄｉｈｙｄｒｏ−２−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ−５Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ｝３６．３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解させた後、トリエチルアミン２１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間常温で撹拌した。前記溶液と実施例１−１で得た５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド７．４６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解させた溶液を混合した後、１５時間撹拌しながら還流させた。反応液を激しく撹拌しながら氷浴で１時間冷却させた後、生成された固体をろ過し、ろ過した固体は０℃に冷却させたＴＨＦで徹底して洗浄した。前記洗浄した固体を真空でよく乾燥して、３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン６．９８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：９３．６％）。
【０１１２】
1H-NMR(CDCl3): 7.660(d, 1H, J=8.8Hz), 7.446(d, 1H, J=9.2Hz), 7.262(5H), 6.580(d, 1H, J=10.0Hz), 6.511(s, 1H), 6.502(d, 1H, J=9.2Hz), 6.435(d, 1H, J=8.8Hz), 5.560(d, 1H, J=10.0Hz), 4.994(s, 2H), 4.916(d, 1H, J=11.8Hz), 4.288(d, 1H, J=11.8Hz), 3.762(s, 3H), 3.542(b, 1H), 1.443(s, 3H), 1.437(s, 3H).
【０１１３】
13C-NMR(CDCl3): 190.923, 161.056, 159,374, 157.106, 156.838, 136.028, 128.839, 128.624, 128.595, 128.439, 127.875, 127.344, 119.555, 115.782, 113.600, 111.430, 109.132, 104.829, 100.607, 77.493, 74.190, 73.969, 70.631, 55.348, 28.233, 28.193.
【０１１４】
（１−３：３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝の製造）
【０１１５】
前記実施例１−２で得た３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン６．９８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解させた後、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）−ＴＨＦ溶液１７ｍｌ（１．０Ｍ）を添加して、１時間激しく撹拌しながら還流させた。反応溶液を常温まで冷却した後、濃塩水１０ｍｌを添加して反応を終結させ、有機層を分離した。水層は１５ｍｌのＴＨＦを用いてもう一度抽出した後、有機層と混合し、十分な量の硫酸マグネシウムで十分に乾燥させた。硫酸マグネシウムを除去した澄明な溶液を減圧蒸留して１５ｍｌの体積に濃縮した。
【０１１６】
別の反応容器に粉末状態の亜鉛（Ｚｎ、ｐｏｗｄｅｒ）５．０ｇ（７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２０ｍｌを充填して激しく撹拌させ、撹拌する間に四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）７．２０ｇ（３８ｍｍｏｌ）を常温で１時間ゆっくり添加して、反応混合物を１時間還流させた後、常温に冷却させた。
【０１１７】
前記方法で用意した低原子価チタン反応混合物｛Ｔｉ（Ｏ）｝に前記１５ｍｌの量で濃縮したＴＨＦ溶液を常温で３０分間ゆっくり添加した後、５時間激しく撹拌した。その後、反応溶液に水５０ｍｌをゆっくり加えて反応を終結させた後、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて１００ｍｌずつ３回抽出した。前記抽出した有機層をすべて合わせた後、十分な量の硫酸マグネシウムで乾燥させた後、硫酸マグネシウムを除去した澄明な溶液を減圧蒸留して濃縮した。濃縮液にエタノール２０ｍｌを添加して、激しく撹拌しながら１時間還流させた後、常温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過し、ろ過した固体は０℃のエタノールを用いて洗浄した後、真空で十分に乾燥して、３−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン３．４５ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：５３．３％）。
【０１１８】
1H-NMR(CDCl3): 7.25〜7.43(m, 5H), 7.248(d, 2H, J=8.8Hz), 6.807(d, 1H, J=8.0Hz), 6.625(d, 1H, J=10.0Hz), 6.521(s, 1H), 6.520(d, 1H, J=2.4Hz), 6.512(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.364(d, 1H, J=8.0Hz), 5.573(d, 1H, J=10.0Hz), 5.043(s, 2H), 4.991(s, 2H), 3.789(s, 3H), 1.415(s, 6H).
【０１１９】
13C-NMR(CDCl3): 160.484, 157.297, 153.356, 149.196, 136.496, 129.335, 129.254, 128.603, 128.559, 127.994, 127.410, 126.520, 121.591, 121.314, 116.947, 116.641, 109.521, 109.211, 105.064, 99.963, 76.038, 70.414, 68.490, 55.402, 27.826.
【０１２０】
＜実施例２：３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−ａ−２）の合成＞
【０１２１】
（２−１：５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−（２−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝の製造）
【０１２２】
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝５０ｇ（０．２４５ｍｏｌ）および１−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−ブロモエタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｎｅ｝８９ｇ（０．２６５ｍｏｌ）を用いて、前記実施例１−１と同様の方法で５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド９７．４１ｇ（０．２０６ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ８４．１％）。
【０１２３】
1H-NMR(CDCl3): 10.151(s, 1H), 8.053(d, 1H, J=8.8Hz), 7.617(d, 1H, J=8.8Hz), 7.30(m, 5H), 6.627(d, 1H, J=8.8Hz), 6.585(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.562(d, 1H, J=10.0Hz), 6.495(d, 1H, J=2.4Hz), 6.556(d, 1H, J=10.0Hz), 5.566(d, 1H, J=10.0Hz), 5.082(s, 2H), 5.062(s, 2H), 4.077(q, 2H, J=7.2Hz), 1.421(t, 3H, J=7.2Hz), 1.404(s, 6H).
【０１２４】
13C-NMR(CDCl3): 192.036, 188.581, 164,708, 160.366, 159.592, 158.671, 135.191, 133.108, 130.304, 129.706, 128.690, 128.550, 127.742, 122.585, 117.759, 116.122, 114.235, 113.226, 106.728, 99.482, 82.060, 77.320, 70.986, 63.973, 28.105, 14.578.
【０１２５】
（２−２：３−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−４（８Ｈ）−ｏｎｅ｝の製造）
【０１２６】
前記実施例１−２と同様の方法で、６，７−ジヒドロ−２−ペンタフルオロフェニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリウムテトラフルオロボレートおよび前記実施例２−１で得た５−（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド１００ｇ（０．２１２ｍｏｌ）を用いて、３−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン９３ｇ（０．１９７ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ９３％）。
【０１２７】
1H-NMR(CDCl3): 7.661(d, 1H, J=8.8Hz), 7.424(d, 1H, J=8.4Hz), 7.26(5H), 6.580(d, 1H, J=10.0Hz), 6.511(d, 1H, J=2.0Hz), 6.488(d, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.435(d, 1H, J=8.8Hz), 5.558(d, 1H, J=10.0Hz), 4.993(s, 2H), 4.919(d, 1H, J=11.6Hz), 4.288(d, 1H, J=11.6Hz), 3.988(q, 2H, J=6.8Hz), 3.526(s, 1H), 1.443(s, 3H), 1.437(s, 3H), 1.379(t, 3H, J=6.8Hz).
【０１２８】
13C-NMR(CDCl3): 190.971, 160.440, 159,368, 157.109, 156.863, 136.061, 128.829, 128.638, 128.553, 128.443, 127.868, 127.333, 119.317, 115.792, 113.609, 111.432, 109.142, 105.393, 100.982, 77.496, 74.200, 73.954, 70.597, 63.534, 28.229, 28.192, 14.751.
【０１２９】
（２−３：３−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝の製造）
【０１３０】
前記実施例１−３と同様の方法で、前記実施例２−２で得た３−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−４（８Ｈ）−オン１５．６６ｇ（０．０３３ｍｏｌ）を用いて、３−（２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン９．０５ｇ（０．０２０ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ６２％）。
【０１３１】
1H-NMR(CDCl3): 7.25〜7.43(m, 5H), 7.236(d, 1H, J=8.8Hz), 6.807(d, 1H, J=8.0Hz), 6.625(d, 1H, J=10.0Hz), 6.48〜6.55(m, 3H), 6.363(d, 1H, J=8.0Hz), 5.575(d, 1H, J=10.0Hz), 5.045(s, 2H), 4.990(s, 2H), 4.023(q, 2H, J=6.8Hz), 1.417(s, 6H), 1.408(t, 3H, J=6.8Hz).
【０１３２】
13C-NMR(CDCl3): 159.850, 157.304, 153.334, 149.196, 136.543, 129.306, 129.250, 128.615, 128.602, 127.980, 127.406, 126.503, 121.516, 121.140, 116.980, 116.655, 109.523, 109.199, 105.670, 100.370, 76.037, 70.391, 68.508, 63.596, 27.829, 14.790
【０１３３】
（実施例３〜実施例６３）
【０１３４】
前記実施例１−１において、化学式１で表される化合物として５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの代わりに下記表１に記載の化合物を用い、化学式２で表される化合物として１−（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−ブロモエタノンの代わりに下記表１に記載の化合物を用いることを除き、前記実施例１と同様の方法で化学式（Ｉ−ａ）の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を合成した。
【０１３５】
【表１】
2021520361.tif 000040
【０１３６】
【表２】
2021520361.tif 000041
【０１３７】
【表３】
2021520361.tif 000042
【０１３８】
【表４】
2021520361.tif 000043
【０１３９】
実施例１〜実施例６３で製造された化学式４で表される化合物のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表２に示した。
【０１４０】
【表５】
2021520361.tif 000044
【０１４１】
【表６】
2021520361.tif 000045
【０１４２】
【表７】
2021520361.tif 000046
【０１４３】
【表８】
2021520361.tif 000047
【０１４４】
【表９】
2021520361.tif 000048
【０１４５】
【表１０】
2021520361.tif 000049
【０１４６】
【表１１】
2021520361.tif 000050
【０１４７】
【表１２】
2021520361.tif 000051
【０１４８】
【表１３】
2021520361.tif 000052
【０１４９】
実施例１〜実施例６３で製造された化学式５−ａで表される化合物のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表３に示した。
【０１５０】
【表１４】
2021520361.tif 000053
【０１５１】
【表１５】
2021520361.tif 000054
【０１５２】
【表１６】
2021520361.tif 000055
【０１５３】
【表１７】
2021520361.tif 000056
【０１５４】
【表１８】
2021520361.tif 000057
【０１５５】
【表１９】
2021520361.tif 000058
【０１５６】
【表２０】
2021520361.tif 000059
【０１５７】
【表２１】
2021520361.tif 000060
【０１５８】
【表２２】
2021520361.tif 000061
【０１５９】
【表２３】
2021520361.tif 000062
【０１６０】
実施例１〜実施例６３で製造された各種３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体（化学式（Ｉ−ａ）で表される化合物）のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表４に示した。
【０１６１】
【表２４】
2021520361.tif 000063
【０１６２】
【表２５】
2021520361.tif 000064
【０１６３】
【表２６】
2021520361.tif 000065
【０１６４】
【表２７】
2021520361.tif 000066
【０１６５】
【表２８】
2021520361.tif 000067
【０１６６】
【表２９】
2021520361.tif 000068
【０１６７】
【表３０】
2021520361.tif 000069
【０１６８】
【表３１】
2021520361.tif 000070
【０１６９】
【表３２】
2021520361.tif 000071
【０１７０】
【表３３】
2021520361.tif 000072
【０１７１】
【表３４】
2021520361.tif 000073
【０１７２】
【表３５】
2021520361.tif 000074
【０１７３】
【表３６】
2021520361.tif 000075
【０１７４】
【表３７】
2021520361.tif 000076
【０１７５】
【表３８】
2021520361.tif 000077
【０１７６】
【表３９】
2021520361.tif 000078
【０１７７】
【表４０】
2021520361.tif 000079
【０１７８】
【表４１】
2021520361.tif 000080
【０１７９】
【表４２】
2021520361.tif 000081
【０１８０】
【表４３】
2021520361.tif 000082
【０１８１】
【表４４】
2021520361.tif 000083
【０１８２】
【表４５】
2021520361.tif 000084
【０１８３】
【表４６】
2021520361.tif 000085
【０１８４】
【表４７】
2021520361.tif 000086
【０１８５】
【表４８】
2021520361.tif 000087
【０１８６】
【表４９】
2021520361.tif 000088
【０１８７】
【表５０】
2021520361.tif 000089
【０１８８】
【表５１】
2021520361.tif 000090
【０１８９】
【表５２】
2021520361.tif 000091
【０１９０】
【表５３】
2021520361.tif 000092
【０１９１】
【表５４】
2021520361.tif 000093
【０１９２】
＜実施例６４：３−（アリルオキシ）−４−（８，８−ジメチル−２，８，９，１０−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−（ａｌｌｙｌｏｘｙ）−４−（８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝（化合物Ｉ−ｂ−４３）の合成＞
【０１９３】
（６４−１：３−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（６−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）アセチル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（２−（（６−ｆｏｒｍｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−５−ｙｌ）ｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝の製造）
【０１９４】
前記実施例１−１において、１−（２，４−ビス（アリルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノンの代わりに３−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモアセチル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート１３３．５ｇ（０．２６５ｍｏｌ）を用いることを除けば同様の方法を用いて、３−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（６−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）アセチル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート８２．６ｇ（０．１３１ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：４９．６％）。
【０１９５】
1H-NMR(CDCl3): 10.085(s, 1H), 7.914(d, 1H, J=8.8Hz), 7.596(d, 1H, J=8.8Hz), 7.26〜7.32(m, 5H), 6.989(s, 2H), 6.813(d, 1H, J=2.0Hz), 6.636(d, 1H, J=8.8Hz), 6.540(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.535(d, 1H, J=10.0Hz), 5.574(d, 1H, J=10.0Hz), 5.079(s, 2H), 4.986(s, 2H), 2.557(s, 6H), 2.329(s, 3H), 1.409(s, 6H).
【０１９６】
13C-NMR(CDCl3): 192.772, 188.435, 159.612, 159.183, 158.038, 154.157, 144.331, 140.420, 134.526, 132.448, 131.905, 130.521, 130.412, 130.244, 128.787, 127.839, 123.220, 122.421, 115.952, 114.582, 114.225, 113.325, 107.413, 81.715, 77.404, 71.445, 28.129, 22.734, 21.109.
【０１９７】
（６４−２：３−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−２，３，４，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝の製造）
【０１９８】
前記実施例２−２と同様の方法を用いて、前記実施例６４−１で得た３−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（６−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）アセチル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート８２．６ｇ（０．１３１ｍｏｌ）を反応させて、３−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート７２．６ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：８９．２％）。
【０１９９】
1H-NMR(CDCl3): 7.618(d, 1H, J=8.8Hz), 7.457(d, 1H, J=8.4Hz), 7.18〜7.26(m, 5H), 6.970(s, 2H), 6.636(d, 1H, J=2.0Hz), 6.556(d, 1H, J=10.0Hz), 6.518(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.425(d, 1H, J=8.4Hz), 5.569(d, 1H, J=10.0Hz), 4.838(s, 2H), 4.820(d, 1H, J=12.0Hz), 4.238(d, 1H, J=12.0Hz), 3.511(s, 1H), 2.543(s, 6H), 2.323(s, 3H), 1.452(s, 3H), 1.436(s, 3H).
【０２００】
13C-NMR(CDCl3): 189.937, 159.572, 156.977, 156.266, 150.407, 143.897, 140.439, 135.291, 131.771, 130.626, 128.826, 128.787, 128.635, 128.453, 128.055, 127.369, 126.056, 115.611, 114.137, 113.322, 111.618, 109.139, 107.382, 77.603, 77.203, 74.212, 73.698, 70.959, 28.257, 28.183, 22.675, 21.089.
【０２０１】
（６４−３：３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝の製造）
【０２０２】
前記実施例６４−２で得た３−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート７２．６ｇ（０．１１６ｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍｌに溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ２．１ｇを添加して、水素２気圧下の常温で２４時間激しく撹拌した。前記反応物をカラムで固形成分を除去した後、エチルアセテート（ＥｔｈｙｌＡｃｅｔａｔｅ）５００ｍｌで再結晶して、３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート４８．３ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：７８％）。
【０２０３】
1H-NMR(CDCl3):  8.434(b, 1H), 7.738(d, 1H, J=8.8Hz), 6.951(s, 2H), 6.760(d, 1H, J=8.8Hz), 6.569(d, 1H, J=2.4Hz), 6.554(d, 1H, J=8.8Hz), 6.407(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 4.807(d, 1H, J=11.2Hz), 4.521(s, 1H), 4.339(d, 1H, J=11.2Hz), 2.605(m, 2H), 2.550(s, 6H), 2.307(s, 3H), 1.782(m, 2H), 1.359(s, 3H), 1.351(s, 3H).
【０２０４】
13C-NMR(CDCl3): 190.919, 162.291, 161.380, 157.453, 150.566, 143.839, 140.236, 131.834, 131.797, 127.358, 126.458, 122.219, 113.397, 112.077, 111.729, 109.357, 76.279, 74.006, 73.306, 31.448, 26.896, 26.591, 22.659, 21.092, 16.258.
【０２０５】
（６４−４：３−（アリルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−（ａｌｌｙｌｏｘｙ）−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝の製造）
【０２０６】
前記実施例６４−３で得た３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート４８．３ｇ（０．０８９ｍｏｌ）をアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）６００ｍｌに溶解させた後、この溶液に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２０ｇ（０．１４５ｍｏｌ）を添加し、３−ブロモ−１−プロペン（３−Ｂｒｏｍｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｅ）１８．４ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を徐々に落として滴加し、１８時間激しく還流、撹拌した。前記反応物をフィルタして固形成分を除去した後、濃縮して、メチレンクロライド（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）３００ｍｌと水３００ｍｌを投入して振盪し、層分離してメチレンクロライド層を取って溶媒を濃縮し、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）３００ｍｌで再結晶して、３−（アリルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート４７．６ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：９１．８％）。
【０２０７】
1H-NMR(CDCl3): 7.685(d, 1H, J=8.8Hz), 7.403(d, 1H, J=8.4Hz), 6.970(s, 2H), 6.551(d, 1H, J=2.0Hz), 6.497(d, 1H, J=8.4Hz), 6.496(d, 1H, J=8.8Hz), 5.71〜5.81(m, 1H), 5.201(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.136(dd, 1H, J=1.2, 10.8Hz), 4.874(d, 1H, J=11.8Hz), 4.331(m, 1H), 4.263(d, 1H, J=11.8Hz), 3.581(s, 1H), 2.629(t, 2H, J=6.8Hz), 2.550(s, 6H), 2.318(s, 3H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.349(s, 3H), 1.332(s, 3H).
【０２０８】
13C-NMR(CDCl3): 190.364, 160.743, 160.173, 156.383, 150.290, 143.894, 140.429, 131.910, 131.765, 130.597, 128.599, 126.686, 126.310, 118.081, 114.099, 112.499, 112.176, 108.928, 107.598, 75.619, 73.989, 73.592, 69.800, 31.663, 26.928, 26.503, 22.679, 21.063, 16.461.
【０２０９】
（６４−５：３−（アリルオキシ）−４−（８，８−ジメチル−２，８，９，１０−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート｛３−（ａｌｌｙｌｏｘｙ）−４−（８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８，９，１０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝の製造）
【０２１０】
前記実施例１−３と同様の方法を用いて、前記実施例６４−４で得た３−（アリルオキシ）−４−（３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート４７．６ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を反応させて、３−（アリルオキシ）−４−（８，８−ジメチル−２，８，９，１０−テトラヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン−３−イル）フェニル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート２８．３ｇ（０．０５２ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：６３％）。
【０２１１】
1H-NMR(CDCl3): 7.166(d, 1H, J=8.4Hz), 6.993(s, 2H), 6.835(d, 1H, J=8.4Hz),  6.533(d, 1H, J=2.0Hz), 6.531(s, 1H), 6.496(dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 6.383(d, 1H, J=8.4Hz), 5.89〜5.99(m, 1H), 5.333(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.253(dd, 1H, J=1.6, 10.4Hz), 4.978(s, 1H), 4.387(m, 2H), 2.660(t, 2H, J=6.8Hz), 2.584(s, 6H), 2.334(s, 3H), 1.780(t, 2H, J=6.8Hz), 1.328(s, 6H).
【０２１２】
13C-NMR(CDCl3): 156.532, 155.059, 151.969, 149.435, 143.855, 140.475, 132.233, 131.748, 130.631, 128.979, 127.259, 126.825, 125.296, 123.562, 118.180, 115.139, 114.247, 110.121, 109.121, 106.795, 74.273, 69.923, 68.006, 32.065, 26.674, 22.761, 21.075, 16.912.
【０２１３】
（実施例６５〜実施例６８）
【０２１４】
化学式１で表される化合物として下記表５に記載の化合物を用い、化学式２で表される化合物として下記表５に記載の化合物を用いることを除き、前記実施例６４と同様の方法で化学式（Ｉ−ｂ）の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を合成した。
【０２１５】
【表５５】
2021520361.tif 000094
【０２１６】
実施例６４〜実施例６８で製造された化学式４−ｂで表される化合物のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表６に示した。
【０２１７】
【表５６】
2021520361.tif 000095
【０２１８】
【表５７】
2021520361.tif 000096
【０２１９】
【表５８】
2021520361.tif 000097
【０２２０】
実施例６４〜実施例６８で製造された化学式５−ｂで表される化合物のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表７に示した。
【０２２１】
【表５９】
2021520361.tif 000098
【０２２２】
【表６０】
2021520361.tif 000099
【０２２３】
【表６１】
2021520361.tif 000100
【０２２４】
実施例６４〜実施例６８で製造された３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体（化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物）のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表８に示した。
【０２２５】
【表６２】
2021520361.tif 000101
【０２２６】
【表６３】
2021520361.tif 000102
【０２２７】
【表６４】
2021520361.tif 000103
【０２２８】
また、実施例６４〜実施例６８で製造された３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体（化学式（Ｉ−ｂ）で表される化合物）を用いて、製造した化学式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物のＨ−ＮＭＲデータとＣ−ＮＭＲデータを下記表９に示した。
【０２２９】
【表６５】
2021520361.tif 000104
【０２３０】
【表６６】
2021520361.tif 000105
【０２３１】
これまで本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形された形態で実現できることを理解するであろう。そのため、開示された実施例は限定的な観点ではなく説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は上述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての相違点は本発明に含まれていると解釈されなければならない。
【国際調査報告】
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