(57)【要約】  本発明は、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル及びアリピプラゾールラウロキシルのナノ粒子分散体の組み合わせを使用して統合失調症を治療する方法に関する。
2021516241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症を治療するためのキットであって、治療有効量の
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を含み、
投与についての指示を更に含み、指示は、第1の成分の経口投与、第2の成分の筋肉内投与及び第3の成分の筋肉内投与を指定する、キット。
【請求項２】
第1の成分の治療有効量が約5〜50mgである、請求項1に記載のキット。
【請求項３】
第1の成分の治療有効量が約30mgである、請求項1又は2に記載のキット。
【請求項４】
第1の成分の治療有効量が約15mgである、請求項1又は2に記載のキット。
【請求項５】
第2の成分の治療有効量が約629〜695mgである、請求項1から4のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６】
第2の成分の治療有効量が約675mgである、請求項1から5のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７】
第3の成分の治療有効量が約300〜1500mgである、請求項1から5のいずれか一項に記載のキット。
【請求項８】
第3の成分の治療有効量が441、662、882又は1064mgである、請求項1から7のいずれか一項に記載のキット。
【請求項９】
ALNCDが、ポリソルベート20、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水性緩衝液及びアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０】
アリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する、請求項9に記載のキット。
【請求項１１】
ALNCDが17:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２】
方法の全ての成分が実質的に同時に投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１３】
方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、第1の成分が初回投与の21日以内に再び投与されないレジメンを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１４】
方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、成分の第2の投与が初回治療の21日後以降に行われるレジメンを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１５】
方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、これに第3の成分のみを投与することを含む第2の治療が続くレジメンを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１６】
第2の治療が、初回治療の21日後以降に行われる、請求項15に記載のキット。
【請求項１７】
第1の成分が治療期間中に1回のみ投与される、請求項1から16のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１８】
第1の成分が初回治療後21日以内に再び投与されない、請求項1から17のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１９】
方法が、第1の成分が治療の1日目及び/又は2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の最初の10日間以内に1回のみ投与されるレジメンを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２０】
レジメンが、第3の成分のみの第2の投与を更に含む、請求項19に記載のキット。
【請求項２１】
第3の成分が治療の1日目に投与される、請求項19に記載のキット。
【請求項２２】
第3の成分が治療の2日目に投与される、請求項19に記載のキット。
【請求項２３】
第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与される、請求項19に記載のキット。
【請求項２４】
第1の成分が治療の1日目及び2日目にのみ投与される、請求項19から23のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
第1の成分が治療の1日目にのみ投与される、請求項19から24のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
約5〜50mgのアリピプラゾールを含む第1の成分と;
約629〜695mgのALNCDを含む第2の成分と;
治療有効量のアリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
ALNCDが、ポリソルベート20、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水性緩衝液及びアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
アリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が、約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する、請求項26又は27に記載の方法。
【請求項２９】
ALNCDが17:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第1の成分が約30mgの投与量で投与される、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第1の成分が約15mgの投与量で投与される、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第2の成分が約675mgの活性成分の投与量で投与される、請求項26から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
第3の成分が約300〜1500mgの投与量で投与される、請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
第3の成分が441、662、882又は1064mgの投与量で投与される、請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
方法の全ての成分が実質的に同時に投与される、請求項26から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、第1の成分が初回投与の21日以内に再び投与されないレジメンを含む、請求項26から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、成分の第2の投与が初回治療の21日後以降に行われるレジメンを含む、請求項26から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、これに第3の成分のみを投与することを含む第2の治療が続くレジメンを含む、請求項26から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
第2の治療が初回治療の21日後以降に行われる、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
第1の成分が治療期間中に1回のみ投与される、請求項26から37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
第1の成分が初回治療後21日以内に再び投与されない、請求項26から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
第1の成分が治療の1日目及び/又は2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の最初の10日間以内に1回のみ投与されるレジメンを含む、請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
レジメンが第3の成分のみの第2の投与を更に含む、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
第3の成分が治療の1日目に投与される、請求項40に記載の方法。
【請求項４５】
第3の成分が治療の2日目に投与される、請求項40に記載の方法。
【請求項４６】
第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与される、請求項40に記載の方法。
【請求項４７】
第1の成分が治療の1日目及び2日目にのみ投与される、請求項40から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
第1の成分が治療の1日目にのみ投与される、請求項40から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
第1の成分が経口投与される、請求項26から48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
第2の成分が筋肉内投与される、請求項26から49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
第2の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される、請求項26から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
第2の成分が三角筋に筋肉内投与される、請求項26から51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
第3の成分が筋肉内投与される、請求項26から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
第3の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される、請求項26から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含み、
第1、第2及び第3の成分を合わせた投与量は、対象におけるアリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルを維持するのに十分である、
方法。
【請求項５６】
アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102〜435ng/mLである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102ng/mL超である、請求項55又は56に記載の方法。
【請求項５８】
アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約435ng/mL未満である、請求項55又は57に記載の方法。
【請求項５９】
ALNCDが、ポリソルベート20、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水性緩衝液及びアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団を含む、請求項55から58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
アリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
ALNCDが17:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する、請求項55から60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルに、初回治療の24時間以内に到達する、請求項55から61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、21日間以上維持される、請求項55から62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
方法の全ての成分が実質的に同時に投与される、請求項55から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、第1の成分が初回投与の21日以内に再び投与されないレジメンを含む、請求項55から64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、成分の第2の投与が初回治療の21日後以降に行われるレジメンを含む、請求項55から65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、これに第3の成分のみを投与することを含む第2の治療が続くレジメンを含む、請求項55から66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
第2の治療が初回治療の21日後以降に行われる、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
第1の成分が治療期間中に1回のみ投与される、請求項55から68のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
第1の成分が初回治療後21日以内に再び投与されない、請求項55から69のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
第1の成分が治療の1日目及び/又は2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の最初の10日間以内に1回のみ投与されるレジメンを含む、請求項55から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
レジメンが第3の成分のみの第2の投与を更に含む、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
第3の成分が治療の1日目に投与される、請求項71に記載の方法。
【請求項７４】
第3の成分が治療の2日目に投与される、請求項71に記載の方法。
【請求項７５】
第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与される、請求項71に記載の方法。
【請求項７６】
第1の成分が治療の1日目及び2日目にのみ投与される、請求項71から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
第1の成分が治療の1日目にのみ投与される、請求項71から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
第1の成分が経口投与される、請求項55から77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
第2の成分が筋肉内投与される、請求項55から78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
第2の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される、請求項55から79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
第2の成分が三角筋に筋肉内投与される、請求項55から80のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
第3の成分が筋肉内投与される、請求項55から81のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
第3の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される、請求項55から82のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年3月5日に出願された米国仮特許出願第62/638,587号に基づく優先権を主張する。本出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、青年期後期又は成人期早期に発症する重度の精神神経性の病気である。これは、現実の歪められた知覚(幻覚及び妄想)、社会的欠陥、解体型言語及び挙動、並びに軽度の認知機能障害に代表され、世界人口の約1%が発症する、破壊的で比較的一般的な障害である。
【０００３】
統合失調症の患者は、長期の抗精神病療法を必要とし、持効性注射剤(LAI)抗精神病療法の1つの限界は、いくつかのLAIレジメンが、初期治療濃度を達成するために2〜3週間続く経口導入(開始)レジメンを要するということである。例えば、Brissos, S.ら  Therapeutic Advances in Psychopharmacology、2014、4(5)、198〜219;Citrome, L. Expert Review of Neurotherapeutics、2017、17(10)、1029〜1043を参照されたい。これらの経口導入レジメンは、丸剤を服用したくない患者にとって、又は患者が病院でLAI療法を開始するが、退院後しばらくの間、経口導入を続ける必要がある場合に、困難となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第4,734,416号
【特許文献２】米国特許第5,006,528号
【特許文献３】米国特許第8.431,576号
【特許文献４】米国特許第8,796,276号
【特許文献５】米国特許第9,034,867号
【特許文献６】米国特許第9,193,685号
【特許文献７】米国特許第9,452,131号
【特許文献８】米国特許第9,526,726号
【特許文献９】米国特許第10,016,415号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Brissos, S.ら  Therapeutic Advances in Psychopharmacology、2014、4(5)、198〜219
【非特許文献２】Citrome, L. Expert Review of Neurotherapeutics、2017、17(10)、1029〜1043
【非特許文献３】Meltzer, H.Y.ら、J. Clin. Psychiatry、2015、76(8)、1085〜1090
【非特許文献４】McEvoy, J.P.ら、J. Clin. Psychiatry、2017、78(8)、1103〜1109
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、患者のコンプライアンスを改善し、活性剤の薬理学的プロファイルを最大化する、抗精神病薬を送達する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシルのナノ粒子分散体(ALNCD)及びアリピプラゾールラウロキシルのLAIの組み合わせを対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。アリピプラゾールラウロキシルのLAIの従来の投与は、アリピプラゾールの21日経口導入(開始)を要する。対照的に、本明細書に記載される組み合わせは、1〜3日の経口アリピプラゾール導入期間を要するだけである。この最小化された導入期間は、患者のコンプライアンスの増加を含むいくつかの利点を有する。
【０００８】
したがって、一態様では、それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
約5〜50mgのアリピプラゾールを含む第1の成分と;
約629〜695mgのALNCDを含む第2の成分と;
治療有効量のアリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を任意の順序で対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
【０００９】
一実施形態では、本発明の成分を任意の順序で投与することができる。
【００１０】
一実施形態では、全ての成分が、上に列挙される有効成分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００１１】
一実施形態では、ALNCDが、ポリソルベート20、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水性緩衝液及びアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団を含む。別の実施形態では、アリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が約1000nm未満の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。一実施形態では、アリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。一実施形態では、ALNCDが約0.1:1〜約40:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する。一実施形態では、ALNCDが17:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する。一実施形態では、ALNCDが、約26質量%のアリピプラゾールラウロキシル粒子、約1.53質量%のポリソルベート20、約0.76質量%のクエン酸ナトリウム、0.31質量%の塩化ナトリウム及び水性緩衝液を含み;アリピプラゾールラウロキシルの粒子が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。
【００１２】
一実施形態では、第1の成分が約30mgのアリピプラゾールの投与量で投与される。別の実施形態では、第1の成分が約15mgのアリピプラゾールの投与量で投与される。更に別の実施形態では、第2の成分が、約675mgのアリピプラゾールラウロキシルの投与量で投与される。別の実施形態では、第2の成分が、約677mgのアリピプラゾールラウロキシルの投与量で投与される。その上別の実施形態では、第3の成分が、約300〜1500mgのアリピプラゾールラウロキシルの投与量で投与される。一実施形態では、第3の成分が、441、662、882又は1064mgの投与量で投与される。
【００１３】
成分は、実質的に同時に(すなわち、一般的に互いに数分以内に、又は医学若しくは薬学分野の当業者が成分を投与するのにかかる時間内に)投与することができる。一実施形態では、方法の全ての成分が実質的に同時に投与される。別の実施形態では、方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、第1の成分が初回投与の21日以内に再び投与されないレジメンを含む。更に別の実施形態では、方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、成分の第2の投与が初回治療の21日後以降に行われるレジメンを含む。その上別の実施形態では、方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、これに第3の成分のみを投与することを含む第2の治療が続くレジメンを含む。一実施形態では、成分のいずれか又は全ての第2の治療が、初回治療の21日後以降に行われる。一実施形態では、第1の成分が治療期間中に1回のみ投与される。一実施形態では、第1の成分が初回治療後21日以内に再び投与されない。
【００１４】
一実施形態では、方法が、第1の成分が治療の1日目及び/又は2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の最初の10日間以内に1回のみ投与されるレジメンを含む。別の実施形態では、レジメンが、第3の成分のみの第2の投与を更に含む。更に別の実施形態では、第3の成分が治療の1日目に投与される。その上別の実施形態では、第3の成分が治療の2日目に投与される。一実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与される。別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の3〜6日後に投与される。更に別の実施形態では、第1の成分が治療の1日目及び2日目にのみ投与される。その上別の実施形態では、第1の成分が治療の1日目にのみ投与される。
【００１５】
一実施形態では、第1の成分が経口投与される。一実施形態では、第2の成分が筋肉内投与される。一実施形態では、第2の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される。一実施形態では、第2の成分が三角筋に筋肉内投与される。一実施形態では、第3の成分が筋肉内投与される。一実施形態では、第3の成分が三角筋又は殿筋に筋肉内投与される。
【００１６】
別の態様では、それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含み、
第1、第2及び第3の成分を合わせた投与量は、対象におけるアリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルを維持するのに十分である、
方法が本明細書で提供される。図8は本方法を使用して得られる平均血漿レベルを示す。
【００１７】
一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102〜435ng/mLである。一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102ng/mL超である。一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約435ng/mL未満である。一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102ng/mL〜約435ng/mLの間である。一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルに、初回治療の24時間以内に到達する。一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、21日間以上維持される。
【００１８】
別の態様では、統合失調症を治療するためのキットであって、治療有効量の
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を含み、
投与についての指示を更に含み、指示は、第1の成分の経口投与、第2の成分の筋肉内投与及び第3の成分の筋肉内投与を指定する、キットが本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例1からの試験設計を示す図である。
【図２】経口アリピプラゾール(21日間にわたって15mg/日)又はALNCD+単回投与の経口アリピプラゾール(1日目に30mg)による処置開始後の経時的な(28日間)平均(SD)アリピプラゾール濃度を示す図である。
【図３】開始AL用量/開始レジメンによる、アリピプラゾールについてのAUC0〜28の箱ひげ図である。
【図４】合わせた441mg及び882mgAL用量群についての、フェーズ1試験(プラス記号)及びフェーズ3有効性試験(円記号)で21日開始レジメンを受けた患者についてのアリピプラゾール濃度の散布図である(対数スケール)。
【図５】合わせた441mg及び882mgAL用量群についての、フェーズ1試験(プラス記号)及びフェーズ3有効性試験(円記号)で1日開始レジメンを受けた患者についてのアリピプラゾール濃度の散布図である(対数スケール)。
【図６Ａ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、441mg用量でのALNCDの単回注射後の平均アリピプラゾール濃度を示す図である。
【図６Ｂ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、662mg用量でのALNCDの単回注射後の平均アリピプラゾール濃度を示す図である。
【図６Ｃ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、882mg用量でのALNCDの単回注射後の平均アリピプラゾール濃度を示す図である。
【図７Ａ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、441mg用量でのALNCDの単回注射後のアリピプラゾール濃度の散布図である。
【図７Ｂ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、662mg用量でのALNCDの単回注射後のアリピプラゾール濃度の散布図である。
【図７Ｃ】FDAによって確立された最小閾値及び最大閾値に対する、882mg用量でのALNCDの単回注射後のアリピプラゾール濃度の散布図である。
【図８】アリピプラゾールの50mg IM投与と合わせて、凡例で提供される用量でのALNCDの単回注射後のシミュレートされたアリピプラゾール濃度を示す図である。662mg用量が、最小閾値より上の濃度を維持するのに十分な有効範囲を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
非定型抗精神病薬アリピプラゾールのプロドラッグであるアリピプラゾールラウロキシル(AL)は、統合失調症を治療するために指示される持効性筋肉内(IM)注射として利用可能である。例えば、Meltzer, H.Y.ら、J. Clin. Psychiatry、2015、76(8)、1085〜1090を参照されたい。ALによる治療は、4つの利用可能な用量:441mg、662mg、882mg又は1064mgのいずれかで、患者で開始することができる。ALの溶解特性は、長期投与間隔を可能にする。例えば、2カ月投与間隔選択肢として具体的に指示される1064mg AL用量が存在する。ALのゆっくりの溶解が、最初のAL注射とアリピプラゾールの有効濃度の到達との間の初期遅延をもたらす。現在、治療開始間の十分な抗精神病薬有効範囲を提供するためには、21日間の経口アリピプラゾール補充が最初のAL投与に必要とされる。
【００２１】
21日の経口要件は、経口投薬として、早まって停止され得るという課題を提起する。開始ALの文脈では、開始時の経口アリピプラゾール補充の早すぎる中断が、治療血漿濃度未満のアリピプラゾールレベルへの低下をもたらすおそれがある。したがって、経口補充の継続を必要としない、ALのための代替開始レジメンを提供することが必要とされる。
【００２２】
ここに記載される組み合わせ及び投与戦略はこの必要性に対処する。フェーズ1薬物動態(PK)試験は、1日目(1日開始レジメン)のALNCDと単一30mg経口アリピプラゾール錠剤が、AL441又は882mgを開始した場合の21日開始レジメンと類似のアリピプラゾール血漿濃度をもたらすことを示している。よって、それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、アリピプラゾールを含む第1の成分と;ALNCDを含む第2の成分と;治療有効量のアリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分とを対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、第1の成分が約30mgの投与量で投与され、第2の成分が約675mgの投与量で投与され、第3の成分が441、662、882又は1064mgの投与量で投与される。更に別の実施形態では、第1の成分が約30mgの投与量で投与され、第2の成分が約677mgの投与量で投与され、第3の成分が441、662、882又は1064mgの投与量で投与される。別の実施形態では、第1、第2及び第3の成分を合わせた投与量が、対象におけるアリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルを維持するのに十分である。アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルについての閾値は約102ng/mLである。図8は、アリピプラゾール及びアリピプラゾールラウロキシルと組み合わせた、ALNCDの662及び882mg投与量が、閾値より上の平均血漿レベルをもたらすことを示している。
【００２３】
FDAはまた、435ng/mLの許容される平均血漿レベルについての最大閾値を確立している。図7A、図7B及び図7Cは、441mg(図7A)、662mg(図7B)及び882mg(図7C)の投与量でのALNCDのみの注射後のアリピプラゾールの平均血漿レベルの散布図を示している。これらの図によって証明されるように、ALNCDの882mg用量は、FDAによって推奨される最大レベルより上の平均血漿レベルをもたらす。
【００２４】
定義
本明細書で使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。個別に又はより大きな群の一部として、具体的な例に限定されない限り、これらの定義を、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用する。
【００２５】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般的に、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学の実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「a」及び「an」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例として、「要素(an element)」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。更に、「含む(including)」という用語並びに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる(included)」等の他の形態の使用は限定的でない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「約(about)」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈によってある程度変化する。本明細書で使用される場合、量、時の持続時間等の測定可能な値に言及する際、「約(about)」という用語は、指定される値から±5%、±1%及び±0.1%を含む、±20%又は±10%の変化が開示される方法を実施するのに適している場合、このような変化を包含することを意図している。
【００２８】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、「からなる(consisting of)」及び「から本質的になる(consisting essentially of)」という実施形態を含み得る。「含む(comprise(s))」、「含む(include(s))」、「有する(having)」、「有する(has)」、「してもよい(may)」、「含有する(contain(s))」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用される場合、示される成分/工程の存在を要し、他の成分/工程の存在を許すオープンエンドな移行句、用語又は単語であることを意図している。しかしながら、このような記載は、示される化合物のみと、任意の薬学的に許容される担体の存在を許し、他の化合物を排除する、列挙される化合物「からなる(consisting of)」及び「から本質的になる(consisting essentially of)」として組成物又は方法を記載するものとしても解釈されるべきである。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療する(treat)」、「治療される(treated)」、「治療する(treating)」又は「治療(treatment)」という用語は、治療される状態、障害又は疾患に関連する又はこれによって引き起こされる少なくとも1つの症状の減弱又は軽減を含む。例えば、治療は、障害の1つ又は数個の症状の減弱であり得る。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「予防する(prevent)」又は「予防(prevention)」という用語は、何も生じていない場合には障害若しくは疾患発症がないこと、又は障害若しくは疾患を既に発症している場合にはさらなる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。障害又は疾患に関連する症状のいくつか又は全てを予防する能力も考慮される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「使用(use)」という用語は、本発明の以下の実施形態のいずれか1つ又は複数をそれぞれ含む:特に明言しない限り、必要に応じて、好都合である場合、統合失調症の治療における使用、これらの疾患の治療に使用するための医薬組成物を製造するための、例えば医薬の製造における使用;これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用方法;これらの疾患を治療するための本発明の化合物を有する医薬調製物;及びこれらの疾患の治療に使用するための本発明の化合物。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「患者(patient)」、「個体(individual)」又は「対象(subject)」という用語は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患、障害又は状態を患う又はこれに苦しむ可能性がある生物、例えば原核生物及び真核生物を含むことを意図している。対象の例としては、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。一定の実施形態では、対象がヒト、例えば統合失調症を患っている、患うリスクがある又は潜在的に患う可能性があるヒトである。別の実施形態では、対象が細胞である。
【００３３】
本明細書に記載される治療/予防の方法並びに化合物及びその医薬組成物の使用に関して使用される場合、「それを必要とする」個体は、治療される状態と診断された又は治療される状態について以前治療された個体であり得る。予防に関して、それを必要とする個体は、状態についてのリスクがある個体(例えば、状態の家族歴、状態についてのリスクを示す生活習慣因子等)でもあり得る。典型的には、本発明の化合物を投与する工程を本明細書で開示する場合、本発明は、投与される特定の治療を必要とする又は治療される特定の状態を有する個体又は対象を同定する工程を更に企図する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、個体が、それだけに限らないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物が霊長類である。いくつかの実施形態では、霊長類がヒトである。いくつかの実施形態では、個体が、成人、小児及び早産児を含むヒトである。いくつかの実施形態では、個体が非哺乳動物である。いくつかの変形では、霊長類が、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種等の非ヒト霊長類である。「個体」という用語は、特定の年齢も性別も意味しない。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の減少若しくは軽減、又は生物系の任意の他の所望の変化であり得る。個々の症例における適切な治療量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、少なくとも1つの本発明で有効な化合物と薬学的に許容される担体の混合物を指す。医薬組成物は、化合物の患者又は対象への投与を容易にする。それだけに限らないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００３７】
本明細書で使用される「組み合わせ」、「治療用組み合わせ」又は「医薬組み合わせ」という用語は、1つの投与単位形態の固定された組み合わせ、若しくは固定されていない組み合わせ、又は2つ以上の治療剤が、同時に若しくは時間間隔内に別個に、独立して投与される、特にこれらの時間間隔が、組み合わせパートナーが協同、例えば相乗効果を示すことを可能にする組み合わせ投与のためのキットオブパーツを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「質量%(weight percent)」という用語は、組成物全体の質量の百分率としての、組成物の構成成分の質量による量としての、組成物中の化合物及び/又は成分の質量による量を指すことを意図している。質量%は、質量分率に100を掛けることによって計算することもできる。「質量分率」は、ある物質の質量m1の組成物全体の質量mTに対する比であり、結果として質量パーセント=(m1/mT)*100となる。
【００３９】
「水性緩衝液」は、少量の酸若しくは塩基の添加時、又は希釈時の、ヒドロニウムイオン及びヒドロキシドイオン濃度(及び結果として生じるpH)の変化に耐える水溶液を指す。緩衝溶液は、弱酸とその共役塩基(より一般的)、又は弱塩基とその共役酸(あまり一般的でない)からなる。緩衝液は、所望のpH値をもたらす適切な緩衝剤を用いて、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。適切な緩衝剤の例としては、塩酸、乳酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ピルビン酸、コハク酸、トリス-ヒドロキシメチルアミノメタン、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、及び他の生物学的に許容される緩衝剤が挙げられる。水性緩衝液は、商業的に容易に入手可能であり、これらを更に処理することなく本発明の組成物の調製に使用することができる。
【００４０】
本明細書で使用される、物質の「平均血漿レベル」は、複数の血漿試料中に見られる物質の平均レベルを指す。平均血漿レベルは、血漿試料中に見られる物質の濃度を合計し、次いで、和を血漿試料の数で割ることによって得られる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「定常状態血漿レベル」は、(定常状態での)1投与間隔にわたる総曝露を投与間隔の時間で割ったものを示すことを意図している。そのため、定常状態での投与間隔中に濃度が上昇及び下降しても、平均濃度は変化しない。いったん定常状態になると、全ての用量が同じ最大血清濃度(Cmax)、最小血清濃度(Cmin)、曲線下面積(AUC)及び定常状態濃度(Css)を与え、結果としてCss=AUC/投与間隔となる。
【００４２】
医薬組成物
それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法及び投与レジメンであって、アリピプラゾールを含む第1の成分を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で開示される。米国特許第4,734,416号及び同第5,006,528号は、統合失調症、双極性疾患、抑うつ及び他のCNS障害の治療に有用な非定型抗精神病薬としてのアリピプラゾール、7-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン又は7-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ}-3,4-ジヒドロカルボスチリルを開示している。これらの文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。アリピプラゾールは、以下の化学構造を有する:
【００４３】
【化１】
2021516241.tif 000003
【００４４】
アリピプラゾールは、ABILIFY(登録商標)という商品名で販売されている。これはまた、ドーパミンD2部分アゴニスト、セロトニン5-HT1A受容体アゴニストとして作用し、セロトニン5-HT2A受容体のアンタゴニストである。ABILIFY(登録商標)は、現在、ABILIFY(登録商標)(アリピプラゾール)錠剤、ABILIFY DISCMELT(登録商標)(アリピプラゾール)口腔内崩壊錠及びABILIFY(登録商標)(アリピプラゾール)経口液剤として1日1回投与スケジュールで経口投与されている。一実施形態では、アリピプラゾール成分が、アリピプラゾールと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００４５】
方法及び投与レジメンはまた、成分アリピプラゾールラウロキシルを含む。米国特許第8,431,576号、同第8,796,276号、同第9,034,867号、同第9,193,685号、同第9,452,131号及び同第9,526,726号は、統合失調症、双極性疾患、抑うつ及び他のCNS障害の治療に有用なアリピプラゾールの延長放出プロドラッグとしてのアリピプラゾールラウロキシル、(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチルドデカノエートを開示している。これらの文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。アリピプラゾールラウロキシルは、以下の化学構造を有する:
【００４６】
【化２】
2021516241.tif 000004
【００４７】
アリピプラゾールラウロキシルは、ARISTADA(登録商標)という商品名で販売されており、現在、筋肉内投与されている。
【００４８】
一実施形態では、アリピプラゾールラウロキシル成分が、アリピプラゾールラウロキシル成分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一実施形態では、アリピプラゾールラウロキシル成分が、アリピプラゾールラウロキシル、ソルビタンラウレート、ポリソルベート20及び水性ビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４９】
本方法及び投与レジメンはまた、アリピプラゾールラウロキシルのナノ粒子分散体(ALNCD)である成分を含む。米国特許第10,016,415号はALNCDを開示している。ALNCDは、統合失調症、双極性疾患、抑うつ及び他のCNS障害の治療に有用な、ポリソルベート20、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水性緩衝液及びアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団を含む医薬組成物である。
【００５０】
ナノ粒子分散体の粒径は、希釈剤として水又は希表面安定剤溶液を用いて、光散乱等の技術を使用して測定することができる。測定値は顕微鏡法を使用して検証され得る。粒径分布は、湿潤懸濁液として、Horiba 950粒径分析装置を使用して決定され得る。体積に基づく粒径(Dv50)は、粒子の平均体積直径によって本明細書で表される。粒径測定は、PCS(動的光散乱測定)を使用して行うこともできる。
【００５１】
一実施形態では、ALNCD中のアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が、約1000nm未満の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。一実施形態では、ALNCD中のアリピプラゾールラウロキシルの粒子の集団が、約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。
【００５２】
一実施形態では、ALNCDが約0.1:1〜約40:1の間の粒子のポリソルベート20に対する比を有する。一実施形態では、ALNCDが17:1の粒子のポリソルベート20に対する比を有する。
【００５３】
一実施形態では、ALNCDが、約20〜30質量%のアリピプラゾールラウロキシル、約1〜2質量%のポリソルベート20、約0.5〜1質量%のクエン酸ナトリウム、0.1〜0.5質量%の塩化ナトリウム及び水性緩衝液を含む。一実施形態では、ALNCDが、約26質量%のアリピプラゾールラウロキシル、約1.53質量%のポリソルベート20、約0.76質量%のクエン酸ナトリウム、0.31質量%の塩化ナトリウム及び水性緩衝液を含む。
【００５４】
一実施形態では、ALNCDが、約26質量%のアリピプラゾールラウロキシル粒子、約1.53質量%のポリソルベート20、約0.76質量%のクエン酸ナトリウム、0.31質量%のクエン酸ナトリウム及び水性緩衝液を含み;アリピプラゾールラウロキシルの粒子が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する。
【００５５】
治療方法
本明細書で提供される方法及び投与レジメンは、それを必要とする対象の種々の障害の治療に使用することができる。例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、抑うつ、統合失調症及び双極性障害を有する対象を治療することができる。
【００５６】
一態様では、それを必要とする対象のこれらの障害、例えば統合失調症を治療する方法であって、
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
治療有効量のアリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
【００５７】
一態様では、それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
約5〜50mgのアリピプラゾールを含む第1の成分と;
約629〜695mgのALNCDを含む第2の成分と;
治療有効量のアリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
【００５８】
別の態様では、それを必要とする対象の統合失調症を治療する方法であって、
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を対象に投与する工程を含み、
第1、第2及び第3の成分を合わせた投与量は、対象におけるアリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルを維持するのに十分である、
方法が本明細書で提供される。
【００５９】
一実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102〜435ng/mLである。別の実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約102ng/mL超である。別の実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、定常状態血漿レベルで約435ng/mL未満である。別の実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルに、初回治療の24時間以内に到達する。別の実施形態では、アリピプラゾールの治療有効平均血漿レベルが、21日間以上維持される。
【００６０】
一態様では、統合失調症を治療するためのキットであって、治療有効量の
アリピプラゾールを含む第1の成分と;
ALNCDを含む第2の成分と;
アリピプラゾールラウロキシルを含む第3の成分と
を含み、
投与についての指示を更に含み、指示は、第1の成分の経口投与、第2の成分の筋肉内投与及び第3の成分の筋肉内投与を指定する、キットが本明細書で提供される。
【００６１】
一実施形態では、治療有効量の薬剤が、本明細書で提供される医薬組成物を使用して対象に与えられる。「治療有効量」という用語は、任意のパラメータ又は臨床症状の改善をもたらす量を定義することを更に意図している。実際の用量は、各患者で変化し、全ての疾患症状の完全な排除を必ずしも示さない。抗精神病薬の場合、精神医学症状の悪化の管理及び寛解の維持が療法の主目標であり、特定の疾患における適切な薬物及び投与量の選択は、これらの目標を薬物に起因する有害事象の最小化と比較考量する。
【００６２】
本明細書に記載される治療に使用される化合物の治療有効量は、従来技術の使用により、及び同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。治療有効用量を決定する際、それだけに限らないが、哺乳動物の種;その大きさ、年齢及び健康全般;関与する具体的な疾患;疾患の程度又は併発又は重症度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与様式;投与される調製物の生物学的利用能特性;選択される投与レジメン;併用医薬の使用;及び他の関連する状況を含む、いくつかの因子が担当診断医によって考慮される。
【００６３】
投与/投与量
本明細書で提供される方法及び投与レジメンの成分の実際の投与量レベルは、患者にとって毒性になることなく、特定の患者についての所望の治療応答、組成及び投与様式を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化させることができる。
【００６４】
特に、選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出率、治療の持続時間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【００６５】
当業者が備えている技能を有する、医学博士、例えば医師又は獣医であれば、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも低いレベルで開示される化合物を投与するように医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができるだろう。
【００６６】
本明細書で提供される方法及び投与レジメンの化合物は、単回又は複数回投与で、約10mg〜約2000mg(例えば、約10mg〜約500mgを含む)/日の量で経口投与することができる。よって、本明細書で提供される治療の方法の一実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が約5〜50mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg又は100mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg又は30mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が約30mg/日の投与量で投与される。更に別の実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が、2日間にわたって約15mg/日の投与量で投与される。その上別の実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)が、3日間にわたって約10mg/日の投与量で投与される。
【００６７】
本明細書で提供される方法及び投与レジメンの化合物は、単回又は複数回投与で、約10mg〜約2000mg(例えば、約10mg〜約500mgを含む)/日の量で筋肉内投与することができる。よって、本明細書で提供される治療の方法の一実施形態では、第2の成分(ALNCD)が約629〜695mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第2の成分(ALNCD)が、約630mg、640mg、650mg、660mg、662mg、670mg、675mg、677mg、680mg、690mg又は700mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第2の成分(ALNCD)が約675mg/日の投与量で投与される。別の実施形態では、第2の成分(ALNCD)が約677mg/日の投与量で投与される。
【００６８】
本明細書で提供される方法及び投与レジメンの化合物は、単回又は複数回投与で、約10mg〜約2000mg(例えば、約300mg〜約1500mg又は約629〜約695mgを含む)/日の量で筋肉内投与することができる。よって、本明細書で提供される治療の方法の一実施形態では、第3の成分(アリピプラゾールラウロキシル)が約300〜1500mg/日の投与量で投与される。さらなる実施形態では、第3の成分(アリピプラゾールラウロキシル)が、約441mg、662mg、882mg又は1064mg/日の投与量で投与される。
【００６９】
特定の実施形態では、化合物を投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に離散した単位を指し;各単位が、要求される医薬ビヒクルと共に所望の治療効果をもたらすよう計算された所定量の開示される化合物を含有する。本発明の投与単位形態は、(a)開示される化合物の特有の性質及び達成される特定の治療効果、並びに(b)患者の不安、抑うつ、双極性障害、自閉症関連の被刺激性及び精神病状態(急性躁病、統合失調症及び統合失調症様障害を含む)を治療するためにこのような開示される化合物を配合/製剤化することの当技術分野に固有の制限によって決まり、これに直接依存する。
【００７０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び投与レジメンの成分が、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物が、治療有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
【００７１】
本明細書では、「用量」又は「投与量」への言及は、活性剤の用量に関するものである。例えば、「約629〜695mgのALNCDを含む第2の成分」は、629〜695mgのアリピプラゾールラウロキシルを含むALNCDの量を指す。上に論じられるように、アリピプラゾール及び/又はアリピプラゾールラウロキシル成分は、活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であってよい。これらの成分の「用量」又は「投与量」へのいずれの言及も、活性剤(薬学的に許容される担体に関わりなく、アリピプラゾール及び/又はアリピプラゾールラウロキシル)の用量又は投与量を指す。
【００７２】
一実施形態では、第1の成分中の活性剤がアリピプラゾールである。別の実施形態では、第2の成分中の活性剤がアリピプラゾールラウロキシルである。更に別の実施形態では、第3の成分中の活性剤がアリピプラゾールである。
【００７３】
さまざまな投与量レジメンを使用して統合失調症を治療することができる。いくつかの実施形態では、上に記載される例示的な投与量のいずれか等の、1日投与量が、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間又は10日間、1日1回、2回、3回又は4回投与される。一実施形態では、方法が、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与されるレジメンを含む。
【００７４】
一実施形態では、第1の成分の投与量が治療の最初の3日間にわたって投与される。一実施形態では、第1の成分が治療の最初の2日間にわたって投与される。一実施形態では、第1の成分が治療の1日目にのみ投与される。一実施形態では、第1の成分が治療期間中に1回のみ投与される。一実施形態では、第1の成分が初回治療後21日以内に再び投与されない。
【００７５】
一実施形態では、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、第1の成分が初回投与の21日以内に再び投与されない。
【００７６】
一実施形態では、第1、第2及び第3の成分が実質的に同時に投与され、これに第3の成分のみを投与することを含む第2の治療が続く。
【００７７】
一実施形態では、第2の治療が初回治療の21日後以降に行われる。
【００７８】
一実施形態では、方法が、第1の成分が治療の1日目及び/又は2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の最初の10日間以内に1回投与されるレジメンを含む。別の実施形態では、レジメンが、第3の成分のみの第2の投与を更に含む。更に別の実施形態では、第3の成分が治療の1日目に投与される。その上別の実施形態では、第3の成分が治療の2日目に投与される。一実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与される。一実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の3〜6日後に投与される。別の実施形態では、第1の成分が治療の1日目及び2日目にのみ投与される。更に別の実施形態では、第1の成分が治療の1日目にのみ投与される。
【００７９】
一実施形態では、方法が、第1の成分が15mg/日の投与量で治療の1日目及び2日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療の2日目に投与されるレジメンを含む。
【００８０】
一実施形態では、方法が、第1の成分が治療の1日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療レジメンの開始の7〜10日後に投与されるレジメンを含む。その上別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の7、8、9又は10日後に投与される。更に別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の7日後に投与される。その上別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の8日後に投与される。一実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の9日後に投与される。別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の10日後に投与される。
【００８１】
一実施形態では、方法が、第1の成分が治療の1日目にのみ投与され、第2の成分が治療の1日目にのみ投与され、第3の成分が治療レジメンの開始の3〜6日後に投与されるレジメンを含む。その上別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の3、4、5又は6日後に投与される。更に別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の3日後に投与される。その上別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の4日後に投与される。一実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の5日後に投与される。別の実施形態では、第3の成分が治療レジメンの開始の6日後に投与される。
【００８２】
本発明の組成物のいずれかの投与経路には、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下又は局所が含まれる。本明細書で提供される方法及び投与レジメンに使用するための化合物は、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例えば、経膣及び膣周囲)、鼻腔(内)及び(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所投与等の任意の適切な経路による投与のために製剤化され得る。
【００８３】
一実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)のための好ましい投与経路が経口である。
【００８４】
一実施形態では、第2の成分(ALNCD)のための好ましい投与経路が筋肉内である。さらなる実施形態では、第2の成分(ALNCD)のための好ましい投与経路が、三角筋又は殿筋への筋肉内である。さらなる実施形態では、第2の成分(ALNCD)のための好ましい投与経路が、三角筋への筋肉内である。
【００８５】
一実施形態では、第3の成分(アリピプラゾールラウロキシル)のための好ましい投与経路が筋肉内である。さらなる実施形態では、第3の成分(アリピプラゾールラウロキシル)のための好ましい投与経路が、三角筋又は殿筋への筋肉内である。
【００８６】
一実施形態では、第1の成分(アリピプラゾール)のための投与経路が経口であり、第2の成分(ALNCD)のための投与経路が筋肉内であり、第3の成分(アリピプラゾールラウロキシル)のための投与経路が筋肉内である。
【００８７】
適切な組成物及び剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ジェルキャップ(gel cap)、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ、顆粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、散剤、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤等が含まれる。本発明で有用となるであろう製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【００８８】
経口施用については、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ、坐剤又はカプセル剤、カプレット及びジェルキャップが特に適している。経口使用を意図した組成物は、当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で、非毒性の医薬賦形剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含有し得る。このような賦形剤には、例えばラクトース等の不活性希釈剤;コーンスターチ等の造粒剤及び崩壊剤;デンプン等の結合剤;並びにステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤が含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよい、又は優雅さのため若しくは有効成分の放出を遅延させるために既知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【００８９】
非経口投与については、開示される化合物を、注射又は注入、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下注射又は注入、或いはボーラス投与又は連続注入での投与のために製剤化することができる。場合により懸濁化剤、安定剤又は分散剤等の他の調合剤を含有する、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンを使用することができる。
【００９０】
当業者であれば、日常的実験にすぎないものを使用して、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲及び実施例に対する多数の均等物を認識する、又は確認することができるだろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって網羅されていた。例えば、当技術分野で認識される代替での、及び日常的実験にすぎないものを使用した、それだけに限らないが、反応時間、反応サイズ/体積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元/酸化剤を含む反応条件の修正は、本出願の範囲内にあることが理解されるべきである。
【００９１】
値及び範囲が本明細書で提供される場合はいつでも、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることを意図していることが理解されるべきである。更に、これらの範囲に入る全ての値、並びに値の範囲の上限又は下限も、本出願によって企図される。以下の実施例は、本発明の態様を更に説明するものである。しかしながら、これらは決して示される本発明の教示又は開示の限定ではない。
【実施例】
【００９２】
(実施例1)
試験設計及び処置レジメン
ヘルシンキ宣言、及び1997年の医薬品規制調和国際会議によって合意された良き臨床上の基準ガイドラインに従って、試験を行った。試験プロトコル、修正及びインフォームドコンセント形態は、各現場の独立倫理員会/治験審査委員会によって承認された。全ての患者が、試験に入る前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【００９３】
本明細書で使用される場合、ALNCDは、約26質量%のアリピプラゾールラウロキシル粒子、約1.53質量%のポリソルベート20、約0.76質量%のクエン酸ナトリウム、0.31質量%の塩化ナトリウム及び水性緩衝液を含む医薬組成物であって、アリピプラゾールラウロキシルの粒子が約175nm〜約350nmの間の、体積に基づく粒子分布径(Dv50)を有する、医薬組成物を指す。
【００９４】
これは、統合失調症の患者におけるALによる処置を開始するための2つの開始レジメンのPK、安全性及び忍容性を評価するための、フェーズ1二重盲検プラセボ対照試験であった。第1のレジメンは、30mg経口アリピプラゾールの単回投与と合わせた単回662mgALNCD投与を含む1日開始レジメンであった。第2のレジメンは、ALの重要な12週フェーズ3試験に使用されるレジメンに基づく21日経口開始レジメンであった。このフェーズ1試験では、1日開始レジメンを21日開始レジメンと比較した(21日間の経口アリピプラゾールと合わせてAL441又は882mgを開始)。
【００９５】
試験期間はおよそ6カ月であり、スクリーニング、入院投与、外来及びフォローアップ期間からなっていた(図1)。前向き研究における患者を投与前の30日スクリーニング期間中に評価し、この期間中、アリピプラゾールを受けたことがない患者に、試験に入る30日及び29日前に5mg試験用量を投与した。合計160人の患者が登録することを予定され、以下の通り、4つの処置群のうちの1つに1:1:1:1に無作為化した:1日開始レジメン群(30mg経口アリピプラゾール+ALNCD、+AL441又は882mg[1日目]、次いで20日間の経口プラセボ)、又は21日開始レジメン群(15mg経口アリピプラゾール+プラセボIM、+AL441又は882mg[1日目]、引き続いて20日間の経口アリピプラゾール15mg/日)。全ての試験群で、1日目の投与の順序は以下の通りとした:最初に、経口アリピプラゾール;第2に、ALNCD又はプラセボのIM注射(経口アリピプラゾールの15分後以内に投与);第3に、ALのIM注射(ALNCD又はプラセボのIM注射の30分後以内に投与)。ALNCD又はプラセボは、殿筋へのIM注射として投与した。AL投与については、単回441mg用量を三角筋に与えた、又はALNCD(若しくはプラセボ)注射と反対側の殿筋に単回882mg用量を与えた。
【００９６】
患者を最初に予定された投与の1日前に入院患者として受け入れ、最初の15日間入院患者として維持した。退院後、患者は17の外来フォローアップ評価に戻り、141日目に最後の評価を行った。PK試料は、1〜15日目に毎日、17〜25日目に1日おき、28及び31日目、35〜85日目に1週間に1回、並びに113及び114日目に採取した。1日目及び21日目に、試料を複数の時点(実施例3に詳述される)で収集した。
【００９７】
(実施例2)
試験集団
適格患者は、精神障害の診断と統計マニュアル、第5版(DSM-5)に基づいて慢性統合失調症又は統合失調感情障害の診断を受け、アリピプラゾールに対する忍容性の文書化された実績がある又はスクリーニング中に試験用量に対する忍容性を実証した、18〜65歳の成人とした。この試験では、患者に、スクリーニング前3カ月以内に急性精神医学的憎悪のための入院がなく、スクリーニング及び試験開始時に3以下の臨床全般印象・重症度(CGI-S)スコアを有するものとして定義されるように、臨床的に安定であることを要求した。患者は、スクリーニングと無作為化との間にいかなる投薬変化もなく、スクリーニング前2カ月以上の間、安定な経口抗精神病薬投薬レジメン(アリピプラゾール及びクロザピンを除く)にあった。
【００９８】
重要な除外基準は、無作為化前28日以内に経口アリピプラゾール、又は入院前3カ月以内に他のLAI抗精神病薬を受けた患者、及び臨床試験用医薬品を伴う臨床試験に現在参加している又は入院前3カ月以内に参加した患者を含んでいた。入院前6カ月以内にAL又はIMデポーアリピプラゾールを受けた患者も除外した。スクリーニング又は入院時の統合失調症若しくは統合失調感情障害以外の主要な精神病理学の病歴、CYP2D6低代謝群状態、又は違法薬物使用についての試験陽性を許容しなかった。
【００９９】
(実施例3)
試験評価
液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析用の血液試料を、アリピプラゾール血漿濃度を分析するために収集した。試料は、1日目には、投与前1時間並びに投与後1、2、3、4、5、6及び8時間(±15分)以内に収集した。開始後2〜20日目には、経口アリピプラゾール(又経口プラセボ)投与前に、単一試料を収集した。1日目のように、21日目の投与前試料の収集後に、投与後1、2、3、4、5、6及び8時間(±15分)に追加の試料を収集した。23〜85日目には、1日目の経口投与時間の±2時間以内、又は可能な限りその時間枠に近い時間に単一試料を収集した。113日目及び141日目には、単一PK試料を収集した。
【０１００】
安全性集団からの観察データを使用して全ての安全性分析を実施し、測定値は有害事象(AE)、バイタルサイン測定値、体重、実験室試験結果、ECG所見、コロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS)応答、運動障害測定、CGI-S応答、及び注射部位評価を含んでいた。
【０１０１】
AEは1〜15日目に毎日、17〜25日目に1日おき、28日目及び31日目、35〜85日目に1週間に1回、並びに113日目及び114日目に評価した。注射部位評価は、1〜15日目に毎日、17〜25日目に1日おき、及び28日目に行った。注射部位及び周辺領域を各注射で  (ALNCD又はプラセボ注射とAL部位について別々に)評価した。観察される注射部位反応を消散するまで追跡した。
【０１０２】
(実施例4)
統計分析
試験集団は、安全性集団(試験薬物を受けた全ての患者)及びPK集団(試験薬物を受け、アリピプラゾールの1つ以上の測定可能な濃度を有した全ての患者)からなっていた。
【０１０３】
0日目〜28日目から計算したAUC(AUC0〜28)は、線形台形法を用いて計算し、1日目及び21日目に収集した経口投与前濃度のみを含んでいた。投与からの実際の経過時間を使用して、個々のパラメータを推定した。更に、AL開始後4日以内にアリピプラゾールの既知の治療濃度に達する患者の割合を計算した。1日開始レジメンを、AL処方情報に指示される経口開始レジメンと一致させて、4日以内に治療濃度を達成するように設計した。アリピプラゾール濃度及びAUC0〜28を記述的に要約した。
【０１０４】
本試験からのアリピプラゾール濃度の結果を12週フェーズ3有効性試験から観察された濃度(21日経口レジメンを使用した)と比較する事後評価を行った。
【０１０５】
安全性及び忍容性パラメータを安全性集団で推定した。記述統計を使用して、第1の用量の試験薬物(ALNCD及び単回30mg経口アリピプラゾール投与又はプラセボ注射及び21日間の経口アリピプラゾール15mg、+AL441又は882mg)の投与時に新たに発生している又は悪化したAEを要約した。
【０１０６】
(実施例5)
患者性質及びベースライン特性
合計で、161人の患者を登録し、開始レジメンのうちの1つを受けさせ、PK及び安全性集団に含めた(Table 1(表1))。患者を、441又は882mgのAL開始用量と共に、1日開始レジメン(n=80)又は21日開始レジメン(n=81)を受けるように無作為化した。合計で、39人の患者をAL441mg/1日開始群に登録し、41人の患者をAL881mg/1日開始群に登録した。21日開始レジメン群に登録した患者のうち、40人の患者をAL441mg/21日開始群に割り当て、41人の患者をAl882mg/21日開始群に割り当てた。
【０１０７】
合計133人(82.6%)の患者が試験を完了した。試験を完了しなかった28人の患者(17.4%)の中で、試験中止の理由は、フォローアップの失敗及び患者による中止(それぞれn=10、6.2%)、AE(n=5、3.1%)、プロトコル逸脱(n=2、1.2%)、並びに投薬の不履行(n=1、0.6%)であった。
【０１０８】
患者の人口統計学をTable 1(表1)に要約する。患者の平均年齢及びBMIはそれぞれ44歳及び29.5kg/m2であった。全体的に、処置群は、概して人口統計学及びベースライン特性についてよくバランスがとれていた。
【０１０９】
【表１】
2021516241.tif 000005
【０１１０】
(実施例6)
薬物動態結果
1日開始レジメン群からの結果は、21日開始レジメン群に匹敵する、最初の月内の平均血漿アリピプラゾール濃度及び曝露を示した(図2)。開始後最初の24時間では、1日開始レジメンで1日目に投与されるアリピプラゾールの用量が高いために(15mgに対して30mg)、21日開始レジメン群と比較して高いアリピプラゾール濃度が1日開始レジメン群で観察された。1日開始レジメンは、最初のAL投与後4日以内に治療アリピプラゾール濃度を達成することにおいて21日開始レジメンを再現するように設計されたので、開始後4日目の血漿濃度に特に関心が持たれた。図2に示されるように、1日レジメンは、4日以内で、21日開始レジメンと類似のアリピプラゾールの治療レベルの達成をもたらす。
【０１１１】
図2で分かるように、平均濃度は、およそ4日目から14日目まで、21日開始レジメン群より1日開始レジメン群で目に見えるように低いようであり、血漿濃度平均の周りのエラーバーは、処置群にわたる濃度の範囲の完全な重複を示している。21日経口開始レジメン群について予想されるように、アリピプラゾール濃度は、活性経口投薬を中止すると、21日目より後に減少した。対照的に、1日開始レジメン群については、平均アリピプラゾール濃度が減少し始める開始後30日目の後まで、血漿アリピプラゾール濃度は意味のある変化を示さなかった(図6A、図6B、図6C)。1日開始レジメンが、21日開始レジメンと比較して、長期間にわたって連続的な有効範囲をもたらすことを示している。
【０１１２】
AUC0〜28の値は、4つの処置群にわたって比較可能であった(図3、Table 2(表2))。群にわたる値の範囲の比較は、使用される開始レジメンに関わらず、処置の最初の月内に類似の曝露を示した。
【０１１３】
【表２】
2021516241.tif 000006
【０１１４】
本試験から得られたアリピプラゾール濃度を12週フェーズ3有効性試験で観察されたものと事後比較すると、21日経口アリピプラゾール開始レジメンを用いた試験にわたって一貫性があり、再現性のある結果が示された(図4)。重要なことに、本試験からの1日開始レジメンは、フェーズ3有効性試験で使用される21日経口アリピプラゾール補充で観察される濃度範囲内にあるアリピプラゾール濃度をもたらした(図5)。
【０１１５】
(実施例7)
有害事象
試験期間を通して、全ての時点の各開始レジメン群で、CGI-Sスコアのベースライン(スコア3.0;軽度)からの小さな類似の平均変化(≦0.1)が見られ、疾患重症度の変化がないことを示した。全ての患者が、試験を通してC-SSRSについてスコア0(自殺行為も観念化もなし)を有した。
【０１１６】
AL441mg/1日開始群及びAL882mg/1日開始群では、それぞれ26人の患者(66.7%)及び28人の患者(68.3%)がAEを経験し、AL441mg/21日開始群の24人の患者(60.0%)及びAL882mg/21日開始群の28人の患者(68.3%)がAEを経験した(Table 4(表4))。AEの大部分が軽度又は中等度の強度であった。重篤なAEが、1日開始レジメン(交通事故、てんかん重積状態、精神障害及び統合失調感情障害)及び21日開始レジメン群(上部胃腸出血、蜂窩織炎、交通事故及び偶発的過量投与)でそれぞれ3人の6人の患者で報告された。これらのうち、統合失調感情障害及びてんかん重積が、処置に「おそらく関連する」と評価された。1日開始レジメンの3人(交通事故、錐体外路障害及びてんかん重積)及び21日開始レジメンの2人(交通事故及び悪心)の合計5人の患者がAEによりこの試験を中止した。21日開始レジメン群の1人の患者が、交通事故(試験薬物に関連しないと考えられる)で受けた傷害の結果として死亡した。全体として、報告された最も一般的なAEは、注射部位疼痛(23.0%)、頭痛(9.9%)、体重増加(7.5%)、不眠症(6.2%)、消化不良(5.6%)及び不安(5.0%)であった。他の全てのAEは、5%未満の全体的発生率で起こった。
【０１１７】
ISR及びアカシジアは、以前の試験でALの開始に関連付けられているので、特に関心が持たれるAEと考えられる。例えば、Meltzer, H.Y.ら、J. Clin. Psychiatry、2015、76(8)、1085〜1090;McEvoy, J.P.ら、J. Clin. Psychiatry、2017、78(8)、1103〜1109を参照されたい。
【０１１８】
全体として、ALNCD、プラセボ  IM、AL441mg及びAL882mg注射に関連する全ての注射部位反応(ISR)が、軽度から中等度の重症度であった。
【０１１９】
プラセボ注射を受けた81人のうちの5人(6.2%)の患者と比較して、合計で、80人のうち14人(17.5%)の患者が、ALNCD注射に関連するISRを経験した(Table 3(表3))。ISRの最も一般的な説明は、注射部位疼痛であり、これはプラセボIM注射を受けた81人のうちの4人(4.9%)の患者と比較して、ALNCD注射を受けた80人のうちの12人(15.0%)の患者で報告された。患者が、三角筋(AL441mg;n=7、17.5%)でAL注射を受けていようと、反対側の殿筋(AL882mg;n=5、12.5%)でAL注射を受けていようと、ALNCDに関連する注射部位疼痛の発生率は類似であった。
【０１２０】
合計で、三角筋にAL441mgを受けた79人のうちの18人(22.8%)の患者及び殿筋にAL882mgを受けた82人のうちの15人(18.3%)の患者がISRを経験した(Table 2(表2))。ISRの最も一般的な説明は注射部位疼痛であり、これは、それぞれAL441mgを受けた79人のうちの16人(20.3%)の患者及びAL882mgを受けた82人のうちの15人(18.3%)の患者で報告された。
【０１２１】
【表３】
2021516241.tif 000007
【０１２２】
全ての群でアカシジアの全体的発生率は低く、140人のうちの6人の患者(3.7%)の総AE率であった。1日開始レジメンで処置された患者の間では、80人のうちの4人の患者(5%)でアカシジアが報告された。これらの患者のうちの2人が処置の最初の週の間に軽度のアカシジアを報告し、軽度のアカシジアを有すると評価された患者のうちの1人は試験薬物におそらく関連しておらず、軽度のアカシジアを有すると評価された他方は試験薬物に確実に関連していた。他の2人の患者は、処置の第3週にアカシジアを経験した。これらのうちの1人は軽度と評価され、他方は中等度の重症度と評価され、それぞれ処置に「おそらく関連する」及び「確実に関連する」と評価された。21日経口レジメンで処置された患者の間では、81人のうちの2人の患者(2.5%)で軽度のアカシジアが報告された。1人は第2週で最初のアカシジアイベントを経験し、他方は処置の第3週で経験し、それぞれ処置に「もしかすると」及び「おそらく関連する」と評価された。
【０１２３】
【表４】
2021516241.tif 000008
【０１２４】
(実施例8)
集団薬物動態(PK)モデル
そのうちの3つが製剤開発及びALのための開始レジメン(Hardら  CNS Drugs、提出;Wehrら  準備中)としてALNCDを使用することの実現可能性にとって重要である、4つのフェーズ1試験からのデータを使用して、アリピプラゾールについてのPopPKモデルを開発した。これらの試験(ALK9072-1、ALK9072-B102及びALK9072-B103)を、ここではそれぞれ試験1、試験2及び試験3と呼ぶ。第4の試験は、ALを単独で投与するフェーズ1前試験であった(ALKS9072-A105、試験4と呼ぶ)。全ての試験が、第一選択抗精神病薬投薬(アリピプラゾールを除く)で安定している統合失調症又は統合失調感情障害を有する成人患者を登録した;投与、実際のサンプリング時間及びアリピプラゾール濃度データについての十分なデータがある全ての患者をPopPK分析に含めた。
【０１２５】
平均患者年齢は45.2±標準偏差(SD)10.8歳であり;73%は男性であり;78%は黒人又はアフリカ系米国人であり、平均体重は89.1±17.9kgであった(Table 1(表1))。343人の患者からの合計12,768の血漿アリピプラゾール濃度(定量下限未満の351[3%]の記録を含む)を分析に含めた。データセットは、2,536の投与記録(1,742の経口アリピプラゾール、626のAL及び168のALNCD投与)を含有していた。
【０１２６】
NONMEM(登録商標)プログラムバージョン7.3.0による非線形混合効果モデリングを使用してモデルを開発し、PDx-Popバージョン5.1をNONMEMインターフェースとして使用した(PopPKモデルの開発の完全な詳細は補助資料で提供される)。モデリングについては、AL及びALNCDの用量を、75、150、300、450、600及び724mgのアリピプラゾール当量(それぞれ110、221、441、662、882及び1064mgのALNCD又はAL用量に対応する)として表した。経口入力関数を含むALについて以前開発されたモデルが、モデル開発の出発点として役立ち、これをALNCDについての入力関数を含むよう拡大した。ALNCDのIM吸収及びアリピプラゾールへの変換を説明する試験1におけるアリピプラゾール血漿濃度の時間経過を適切に記述するベースモデルを最初に選択した。次いで、初期ベースモデルを、試験3(試験2の前に完了した)からの最終データの算入に従って拡大し、これを使用してモデルパラメータを再推定した。試験2からの最終データを受け取ったら、モデルを更新し、既存のパラメータを再推定し、完全共変量分析を実施した。
【０１２７】
評価に利用可能な共変量は以下:連続共変量については、ベースラインでの年齢(歳)、及びベースラインでの体重(WT)(kg)、並びにカテゴリー共変量については、注射部位(臀部又は三角筋)、製剤、CYP2D6遺伝子型、民族性、性別及び人種を含んでいた。体重、製剤及びCYP2D6遺伝子型を試験1での初期ベースモデル開発の一部として評価した。試験3及び試験2からのデータを受け取った後、共変量モデルを再評価した。クリアランス(CL)及び体積(V)項に対する体重の効果を、それぞれ0.75及び1の固定アロメトリック指数を使用して組み込み、70kg(7)にスケール変更した。全ての関連する共変量をモデルに加え(完全モデル)、最終モデルが特定されるまで、個々のベースで完全モデルからバックグラウンドを削除することにより、バックグラウンド削除を実施して、各共変量の相対的な影響を評価した。
【０１２８】
その後、試験4からのデータを加え(ALのみの投与からのデータを含めるため)、最終モデルのパラメータを、4つ全ての試験からのデータに基づいて更新した。適合度分析を使用し、予測値補正視覚的事後予測性能評価(pcVPC)を作成することによってモデルを評価した。
【０１２９】
15mgで21日間投与した経口アリピプラゾールについての初期シミュレーションは、最終PopPKモデルが、複数回経口投与でアリピプラゾールへの曝露を過大に予測し得ることを示唆した。調査により、試験2での21日経口レジメンに関連するアリピプラゾール濃度の変動性は高いが、重要なフェーズ3試験で以前観察されたものと一致しており、そのプロファイルが複数回経口アリピプラゾール投与後の低い曝露を反映している個体の亜群が存在するようであることが示された。亜集団を正式に特定することができるかどうかを知るために、経口アリピプラゾールについて混合モデルを評価した。
【０１３０】
Pharsight Trial Simulatorバージョン2.2.2(Certara USA, Inc、Princeton、NJ)を使用して、経口アリピプラゾールについての最終PopPKモデル及び混合モデルを適切に使用してMonte Carloシミュレーションを実施した。最終PopPKモデルからの残差を組み込むことなく、各シナリオについて、合計で500の個々の濃度-時間プロファイルをシミュレートした。シミュレーションを以下のために行った:
・ALを数日後に投与する場合と比較して、1日開始レジメンを同じ日にALと同時投与する場合のアリピプラゾール濃度に対する影響を評価するため。同じ日に1日開始レジメン(単回投与のALNCDと単回30mg用量の経口アリピプラゾール)の投与で、全部で5つの承認されたAL投与量強度及び投与間隔(441、662及び882mg q4w、882mg q6w、及び1064mg q8w)についてシミュレーションを行った。更に、AL(全て承認された用量)を1日開始レジメンの1、3、7、10又は14日後に投与するシミュレーションも行った。最初の投与時点から所定の投与間隔で、AL処置を続けた。
・ALの逃した投与後に治療アリピプラゾール血漿濃度を再確立するための毎日の経口アリピプラゾール補充の現在の推奨に対する代替としてのALNCDの使用を評価するため。「再確立」レジメン(ALNCD又は1日開始レジメン)を後の投与と同時に開始した。ALNCDの補充を用いて及び用いないで、後のAL投与による、蓋然性が高い影響を決定するための複数回投与シナリオに従って、シミュレーションを行って蓋然性が高いアリピプラゾール濃度-時間プロファイルを予測した。定常状態で5つの投与レジメンをシミュレートした(441、662及び882mg q4wk、882mg q6wk、及び1064mg q8wk)。一定用量のALを、単独で、又は7日間の経口アリピプラゾール若しくはALNCDを補充して、1、2、3、4又は6週間後に投与した。
【０１３１】
ALNCDの単回IM投与、ALの単回IM投与、並びに試験1、2及び3からの経口アリピプラゾール投与後のアリピプラゾールを記述するようにベースモデルをパラメータ化した。モデルは、アリピプラゾールについての中央コンパートメント及び末梢コンパートメント、並びに16の構造パラメータを含有していた。
【０１３２】
AL及び経口アリピプラゾールの投与後のアリピプラゾールについての以前のPopPKモデルは、CYP2D6低代謝群についてのCL/Fの減少と並んで体重についてのVC/Fの増加を記述する共変量項を含んでいた(1.0のアロメトリック指数で固定されたパワーモデル)。しかしながら、本データセットは、いずれの低代謝群も含有していなかった;結果として、本データセットについては、CYP2D6表現型が評価されなかった。共変量プロットに対するイータに基づいて、ALについてのVC/F(1.0のアロメトリック指数で固定されたパワーモデル)、CL/F、D及びALAGでWTを試験した。更に、CL/Fに対する年齢、FRACに対するALNCD注射部位、並びにD及びALAGに対するAL注射部位の潜在的効果。注射部位効果については、三角筋での投与後のパラメータの変化を、参照として使用した臀部で推定した。ヒスパニック又はラテンアメリカ系患者の数が限られていた(5%)ので、民族性を共変量分析に含めなかった。モデルパラメータ推定で明らかな差がなかったため、人種及び性別は含めなかった。
【０１３３】
ベースモデルを、8つの共変量効果を含むように更新して、完全共変量モデルを形成した。AL投与に関連するパラメータは、以前の分析と一致していた。モデルの8つの効果のうち、推定される注射部位効果のうちの2つが、ヌル値を含んでいた(FRACのALNCD注射部位及びALAGのAL注射部位)ので、除去した。CL/Fの年齢、ALAGのWT、入力DのWT、DのAL注射部位、CL/FのWTの除去によって、OFVのわずかな変化が得られた。よって、バックワード除去から得られたモデルは、WTにより増加するVC/Fの単一共変量効果のみを含有していた。
【０１３４】
試験4からのデータを加えて(AL投与のみからのデータを含めるため)、最終PopPKモデルを開発した。アリピプラゾールについての中央コンパートメント及び末梢コンパートメントによる2コンパートメントモデル、並びにDの推定される変換による0次プロセス及び1/D1として定義される投与デポーからのアリピプラゾールの1次吸収によって記述されるIM ALのアリピプラゾールへの変換を使用した。更に、IM ALデポーから中央コンパートメントでのアリピプラゾールの出現までのALAGが存在していた。1次プロセスは、全て以前のモデルの通り、経口投与後のアリピプラゾールの吸収、及び中央コンパートメントと末梢コンパートメントとの間の移動を記述した。しかしながら、以前のモデルをここで更新して、IM ALNCDのIM ALNCD投与後の血漿中のアリピプラゾールへの変換を記述する二重ワイブル関数を含めた。
【０１３５】
適合度分析により、観察された濃度が、明らかな試験、投与経路又は観察される用量-効果バイアスを用いないモデル予測によって十分記述されることが実証された。pcVPCプロットを試験2及び試験4内での試験及びレジメンによって作成した。pcVPCは、試験1及び試験3についての試験内及び試験にわたって、並びに試験2及び試験4内のレジメンによって、観察される濃度の大部分が最終PopPKモデル予測90%PIに含有されることを示した。最終PopPKモデルは、種々の投与及び投与シナリオを評価するシミュレーションを実施するのに十分であるとみなされた。
【０１３６】
混合モデルを、試験2で21日開始レジメンを受けた患者に適用して、投与の最初の28日間にわたって複数回の経口アリピプラゾール投与後に低い曝露を有する患者の亜群を説明した。混合モデルは、44.6%低いFPO(95%CI:40.9〜48.3%)を有する試験2の21日開始レジメン群中の患者の亜集団(37.4%;95%CI22.3%〜55.4%)が存在すると推定した。混合モデルからのFPOの減少n及び亜集団中の患者の割合のこれらの推定を、正式なシミュレーションで最終PopPKモデルに適用した。
【０１３７】
試験2の観察された結果により、AL441mg及び882mgによる1日開始レジメンの同時投与が、最初のAL投与と合わせて投与された21日開始レジメンで達成される濃度と類似の、アリピプラゾールの治療濃度を4日以内に達成することが実証された(Hardら  CNS Drugs、提出;Aristada USPI、2017)。ALの開始投与と同じ日に与えられる1日開始レジメンで全ての承認されたAL投与量強度及び投与間隔(441、662及び882mg q4w、882mg q6w、及び1064mg q8w)についてシミュレーションを行った。全ての場合で、ALと1日開始レジメンの同日投与が、全てのレジメンについて処置開始の4日以内にアリピプラゾールの迅速で持続したレベルを提供すると予測された。アリピプラゾール濃度は、最初の2週間にわたって、5つ全てのAL投与について同等のままであった。最初の2週間の後、アリピプラゾール濃度のAL投与に関連する差が予想通り明らかになり始める。
【０１３８】
1日開始レジメンを、ALの最初の投与より前に、及びこれと別の日に投与することができるかどうかを評価するためのシミュレーションを行った。前のように、5つ全てのAL投与レジメンをシミュレートした(441、662及び882mg q4wk、882mg q6wk、及び1064mg q8wk)。全てのシナリオについて、1日開始レジメンを1日目に投与し、最初のAL投与を、1日開始レジメンと同じ日、又は1日開始レジメンの1、3、7、10若しくは14日後(すなわち、2、4、8、11及び15日目にALを開始)に与えた。次いで、ALを、前の時点から所定の投与間隔で続けた。
【０１３９】
1日開始レジメンの開始に対してALの開始を遅延させると、同時の処置開始と比較して、ALの最初の2つの投与間隔にわたってアリピプラゾール濃度中央値が低下し、この効果の大きさは遅延の長さによって決定された。ALを1日開始レジメンの1日後又は3日後に投与した場合、ALを1日開始レジメンと同じ日に投与した場合と比較して、アリピプラゾール濃度の無視できる減少がAL投与間隔の最後で観察された(Ct)。1日開始レジメンから1週間以上の最初のAL注射の遅延も評価した。ALを7、10又は14日後に投与した場合、CT中央値は、1日開始レジメンと同じ日の投与と比較して、それぞれ8%〜16%、9%〜23%及び14%〜31%低かった。AL投与を1日開始レジメンの10日後に投与した場合、CTは、両者を1日目に投与した場合と比較して23%以下減少した。
【０１４０】
逃したAL注射後に7日間の経口補充を使用する現在の推奨の代替としてのALNCDの使用を評価するためのシミュレーションを実施した。定常状態で、全ての承認されたAL投与レジメンをシミュレートした(441、662及び882mg q4wk、882mg q6wk、及び1064mg q8wk)。一定用量のALを、単独で、7日間の補充経口アリピプラゾールと共に、又は単回注射ALNCD(単回経口アリピプラゾール投与なし)と共に、1、2、3、4又は6週間後に(投与レジメンに応じて)投与した。
【０１４１】
5つの承認されたALレジメン(再確立レジメンを含む及び含まない)について選択された後の投与シナリオについてのシミュレートされたアリピプラゾール濃度中央値は、現在、治療アリピプラゾール濃度を回復するために、後の投与による7日間の経口アリピプラゾール補充を要する(Aristada US PI 2017)。これらのシミュレーションでは、AL投与の後の投与により、AL投与を遅延させなかった場合よりも、後の投与後に予測される低い予測濃度中央値が得られた。ALNCDを、逃した投与後にALと合わせて使用すると、アリピプラゾール濃度が上昇し、7日間の経口アリピプラゾールで達成されるのと類似のCmax値に達し、ALの承認された投与範囲に関連する最大濃度範囲に及ぶ。
【０１４２】
AL投与を逃さなかった場合、アリピプラゾールCmaxは153〜310ng/mLに及んだ。両再確立レジメンが、定常状態でALについてのCmaxに匹敵する範囲内のCmax値をもたらしたので、濃度を治療レベルに戻すのに十分であった。これらのシミュレーションにより、AL投与を逃した場合、7日間の経口アリピプラゾール又はALNCDを使用して、アリピプラゾール濃度を治療範囲に戻すことができることが実証される。
【０１４３】
したがって、ALNCDは、逃したAL投与後にアリピプラゾール濃度を回復させるための毎日の経口アリピプラゾール補充の適切な代替となる。さらなるシミュレーションにより、より長い遅延(現在の処方情報[Aristada PI、2017]によると21日間の経口アリピプラゾール補充を要する)は、ALNCDと30mgの経口アリピプラゾールの組み合わせによるAL処置の再開を要することが示された。
【０１４４】
開示される主題は、本明細書に記載される具体的な実施形態及び実施例による範囲に限定されないものとする。実際、記載されるものに加えた本開示の種々の修正が、説明及び付随する図面から当業者に明らかになるだろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲に入ることを意図している。
【０１４５】
本明細書で引用される全ての参考文献(例えば、刊行物又は特許又は特許出願)は、あたかも各個々の参考文献(例えば、刊行物又は特許又は特許出願)が全ての目的のために全体が参照により組み込まれることが具体的且つ個別的に示されているのと同程度に、全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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