(57)【要約】  本発明は、バルーンコーティング、及び薬物溶出型バルーンによる薬物送達におけるその使用に関する。送達は、例えば、脈管壁に対するものでよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 3%〜35%(w/w)の式(I)の化合物
FT - [B - (オリゴ)]n- B - FT  (I)
[式中、Bは、ヘキサメチレンジイソシアネートから構成されるハードセグメントであり、オリゴは、ポリテトラメチレンオキシドを含むオリゴマーセグメントであり、FTは、ポリフルオロ有機基であり、nは、1〜10の整数である]、及び
(ii) 70%〜97%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物
を含むコーティング。
【請求項２】
(i) 15%〜25%(w/w)の式(I)の化合物及び(ii) 75%〜85%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物を含む、請求項1に記載のコーティング。
【請求項３】
ポリテトラメチレンオキシドが約800Da〜3,000Daの分子量を有する、請求項1又は2に記載のコーティング。
【請求項４】
ポリフルオロ有機基が、100〜1,500Daの分子量を有するポリフルオロアルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５】
ポリフルオロ有機基が、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-又はCF3(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、rは、2〜20の整数であり、xは、1〜10の整数であり、sは、1〜20の整数である]の基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項６】
ポリフルオロ有機基が、一般式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-又はCHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、mは、0、1、2、又は3であり、xは、1〜10の間の整数であり、rは、2〜20の間の整数であり、sは、1〜20の間の整数である]の基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項７】
ポリフルオロ有機基が、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-デカノール、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-オクタノール、1H,1H,5H-ペルフルオロ-1-ペンタノール、及び1H,1H-ペルフルオロ-1-ブタノール、並びにこれらの混合物から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項８】
前記コーティングが、バルーンカテーテルの少なくとも一部分上にあるコーティングである、請求項1から7のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項９】
バルーンカテーテルが、脈管壁に超音波エネルギーを送達するための砕石術電極を含む、請求項8に記載のコーティング。
【請求項１０】
0.01〜250ミクロンの厚さを有する、請求項1から9のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１１】
1.0μg/mm2〜6.0μg/mm2のパクリタキセル濃度を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１２】
以下の特性：(a) -80〜90℃のガラス転移、(b) 1.0〜200gのタック、(c) 0.04〜130cpsの粘度、又は(d) 20〜120°の表面の接触角ヒステリシスのいずれか1つ以上を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１３】
(x)式(I)の化合物及びパクリタキセルを有機溶媒と水の混合物に溶解させて溶液とするステップ、(y)溶液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成される、請求項1から12のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１４】
溶液を用いての表面の固体析出、スプレーコーティング、ドロップ及びドラッグコーティング、プリンティング、又は浸せきコーティングによって表面に適用される、請求項13に記載のコーティング。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、イソプロパノール、又はこれらの混合物を含む、請求項12又は13に記載のコーティング。
【請求項１６】
前記溶液が0%〜20%(w/w)の水を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１７】
その表面の少なくとも一部分が、請求項1から16のいずれか一項に記載のコーティングを含むバルーンカテーテル。
【請求項１８】
エネルギーを発生させる要素を含む、請求項17に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１９】
超音波エネルギー、熱エネルギー、電磁エネルギー、機械エネルギー、又は振動エネルギーを発生させる要素を含む、請求項17に記載のバルーンカテーテル。
【請求項２０】
超音波を発生させる要素を含む、請求項19に記載のバルーンカテーテル。
【請求項２１】
超音波を発生させる要素が砕石術電極である、請求項20に記載のバルーンカテーテル。
【請求項２２】
哺乳動物の脈管表面にパクリタキセルを送達する方法であって、脈管表面を請求項1から16のいずれか一項に記載のコーティングと接触させるステップを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳動物において患部脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、
(i)バルーンカテーテルを用意するステップであって、バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分が、請求項1から16のいずれか一項に記載のコーティングを含むステップ、
(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、及び
(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップ
を含む方法。
【請求項２４】
バルーンが、水中で1分間膨らまされた場合、直径25μmを超える粒子を1,500より少ない累積カウントで生じる、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
ブタモデルにおいて、脈管壁への送達より前に、パクリタキセルの75%〜95%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２６】
ブタモデルにおいて、脈管壁への送達直後に、パクリタキセルの45%〜65%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
(iv)ステップ(iii)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(v)バルーンを患部脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び
(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップ
をさらに含む、請求項23から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
(vii)ステップ(vi)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(viii)バルーンを患部脈管壁の第3の部位に移動させるステップ、及び
(ix)バルーンを膨らませてコーティングを第3の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップ
をさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
それを必要とする哺乳動物において、石灰化した脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、
(i)1つ以上の砕石術電極を含む砕石術バルーンカテーテルを用意するステップであって、砕石術バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分が、親油性担体中に分散した結晶質パクリタキセル二水和物を1.0〜6.0μg/mm2の濃度で含むコーティングを含むステップ、
(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、
(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁の第1の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップ、
(iv)バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(v)ステップ(iv)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンを石灰化した脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び
(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁の第2の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップを含み、
親油性担体が、クエン酸ブチリルトリヘキシル若しくはクエン酸アセチルトリブチルを含み、又はコーティングが、請求項1から16のいずれか一項に記載のコーティングである、方法。
【請求項３０】
コーティングが、50%〜95%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物及び5%〜50%(w/w)のクエン酸ブチリルトリヘキシルを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
コーティングが、50%〜95%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物及び5%〜50%(w/w)のクエン酸アセチルトリブチルを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
脈管が、冠血管、腸骨脈管、又は末梢脈管である、請求項22から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
経皮経管的脈管形成術、冠動脈形成術、神経脈管脈管形成術、AV瘻及びAVグラフトのためのバルーン脈管形成術、又はバルーン大動脈弁形成術から選択される外科手順の一部として実施される、請求項22から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
動静脈シャントの部位における再狭窄を抑制するために実施される、請求項22から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
(i) 3%〜35%(w/w)の式(I)の化合物
FT - [B - (オリゴ)]n- B - FT  (I)
[式中、Bは、ヘキサメチレンジイソシアネートから構成されるハードセグメントであり、オリゴは、ポリテトラメチレンオキシドを含むオリゴマーセグメントであり、FTは、ポリフルオロ有機基であり、nは、1〜10の整数である]、及び
(ii) 70%〜97%(w/w)の結晶質ラパマイシンマクロライド
を含むコーティング。
【請求項３６】
(i) 5%〜25%(w/w)の式(I)の化合物及び(ii) 75%〜95%(w/w)の結晶質ラパマイシンマクロライドを含む、請求項35に記載のコーティング。
【請求項３７】
(i) 15%〜25%(w/w)の式(I)の化合物及び(ii) 75%〜85%(w/w)の結晶質ラパマイシンマクロライドを含む、請求項35に記載のコーティング。
【請求項３８】
ポリテトラメチレンオキシドが約800Da〜3,000Daの分子量を有する、請求項35から37のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項３９】
ポリフルオロ有機基が、100〜1,500Daの間の分子量を有するポリフルオロアルキルである、請求項35から38のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４０】
ポリフルオロ有機基が、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-又はCF3(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、rは、2〜20の整数であり、xは、1〜10の整数であり、sは、1〜20の整数である]の基である、請求項35から38のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４１】
ポリフルオロ有機基が、一般式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-又はCHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、mは、0、1、2、又は3であり、xは、1〜10の間の整数であり、rは、2〜20の間の整数であり、sは、1〜20の間の整数である]の基である、請求項35から38のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４２】
ポリフルオロ有機基が、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-デカノール、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-オクタノール、1H,1H,5H-ペルフルオロ-1-ペンタノール、及び1H,1H-ペルフルオロ-1-ブタノール、並びにこれらの混合物から選択される、請求項35から38のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４３】
前記コーティングが、バルーンカテーテルの少なくとも一部分上にあるコーティングである、請求項35から42のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４４】
バルーンカテーテルが、脈管壁に超音波エネルギーを送達するための砕石術電極を含む、請求項43に記載のコーティング。
【請求項４５】
0.01〜250ミクロンの厚さを有する、請求項35から44のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４６】
1.0μg/mm2〜10.0μg/mm2の結晶質ラパマイシンマクロライド濃度を含む、請求項35から45のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４７】
結晶質ラパマイシンマクロライド濃度が1.0μg/mm2〜6.0μg/mm2である、請求項46に記載のコーティング。
【請求項４８】
以下の特性：(a) -80〜90℃のガラス転移、(b) 1.0〜200gのタック、(c) 0.04〜130cpsの粘度、又は(d) 20〜120°の表面の接触角ヒステリシスのいずれか1つ以上を有する、請求項35から47のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４９】
(x)式(I)の化合物及び結晶質ラパマイシンマクロライドを有機溶媒と水の混合物に溶解させて溶液とするステップ、(y)溶液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成される、請求項35から48のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５０】
(x)式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させ、結晶質ラパマイシンマクロライドに加えて懸濁液とするステップ、(y)懸濁液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成される、請求項35から48のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５１】
乾燥工程によって、滅菌より前に、ラパマイシンマクロライド結晶化度が増大する、請求項50に記載のコーティング。
【請求項５２】
滅菌によってラパマイシンマクロライド結晶化度が増大する、請求項49又は50に記載のコーティング。
【請求項５３】
湿気への暴露によってラパマイシンマクロライド結晶化度が増大する、請求項49又は50に記載のコーティング。
【請求項５４】
溶液を用いての表面の固体析出、スプレーコーティング、ドロップ及びドラッグコーティング、プリンティング、又は浸せきコーティングによって表面に適用される、請求項49から53のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５５】
前記有機溶媒が、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、イソプロパノール、又はこれらの混合物を含む、請求項49から54のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５６】
前記溶液が0%〜20%(w/w)の水を含む、請求項49から55のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５７】
その表面の少なくとも一部分が、請求項35から56のいずれか一項に記載のコーティングを含むバルーンカテーテル。
【請求項５８】
エネルギーを発生させる要素を含む、請求項57に記載のバルーンカテーテル。
【請求項５９】
超音波エネルギー、熱エネルギー、電磁エネルギー、機械エネルギー、又は振動エネルギーを発生させる要素を含む、請求項57に記載のバルーンカテーテル。
【請求項６０】
超音波を発生させる要素を含む、請求項59に記載のバルーンカテーテル。
【請求項６１】
超音波を発生させる要素が砕石術電極である、請求項60に記載のバルーンカテーテル。
【請求項６２】
哺乳動物の脈管表面にラパマイシンマクロライドを送達する方法であって、脈管表面を請求項35から56のいずれか一項に記載のコーティングと接触させるステップを含む方法。
【請求項６３】
それを必要とする哺乳動物において患部脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、
(i)バルーンカテーテルを用意するステップであって、バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分が、請求項35から56のいずれか一項に記載のコーティングを含むステップ、
(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、及び
(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップ
を含む方法。
【請求項６４】
バルーンが、水中で1分間膨らまされた場合、直径25μmを超える粒子を1,500より少ない累積カウントで生じる、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
ブタモデルにおいて、脈管壁への送達より前に、ラパマイシンマクロライドの75%〜95%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される、請求項63又は64に記載の方法。
【請求項６６】
ブタモデルにおいて、脈管壁への送達直後に、ラパマイシンマクロライドの10%〜65%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される、請求項63から65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
脈管壁への送達直後に、ラパマイシンマクロライドの45%〜65%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
(iv)ステップ(iii)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(v)バルーンを患部脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び
(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップ
をさらに含む、請求項61から67のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
(vii)ステップ(vi)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(viii)バルーンを患部脈管壁の第3の部位に移動させるステップ、及び
(ix)バルーンを膨らませてコーティングを第3の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップ
をさらに含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
それを必要とする哺乳動物において、石灰化した脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、
(i)1つ以上の砕石術電極を含む砕石術バルーンカテーテルを用意するステップであって、砕石術バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分が、親油性担体中に分散した結晶質ラパマイシンマクロライドを1.0〜6.0μg/mm2の濃度で含むコーティングを含むステップ、
(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、
(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁の第1の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップ、
(iv)バルーンのサイズを縮小させるステップ、
(v)ステップ(iv)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンを石灰化した脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び
(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁の第2の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップを含み、
親油性担体が、クエン酸ブチリルトリヘキシル若しくはクエン酸アセチルトリブチルを含み、又はコーティングが、請求項35から56のいずれか一項に記載のコーティングである、方法。
【請求項７１】
コーティングが、50%〜95%(w/w)の結晶質ラパマイシンマクロライド及び5%〜50%(w/w)のクエン酸ブチリルトリヘキシルを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
コーティングが、50%〜95%(w/w)の結晶質ラパマイシンマクロライド及び5%〜50%(w/w)のクエン酸アセチルトリブチルを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
脈管が、冠血管、腸骨脈管、又は末梢脈管である、請求項63から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
経皮経管的脈管形成術、冠動脈形成術、神経脈管脈管形成術、AV瘻及びAVグラフトのためのバルーン脈管形成術、又はバルーン大動脈弁形成術から選択される外科手順の一部として実施される、請求項63から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
動静脈シャントの部位における再狭窄を抑制するために実施される、請求項63から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ラパマイシンマクロライドが、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、ウミロリムス、及びバイオリムスから選択される、請求項35から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ラパマイシンマクロライドがシロリムスである、請求項76に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、全体が参照により本明細書に援用される2018年5月22日に出願された米国仮出願第62/674,998号の優先権に基づき、35 U.S.C.§119の利益を主張する特許協力条約出願である。
【０００２】
本発明は、バルーンコーティング、及び薬物の脈管壁への送達におけるその使用を特色とする。
【背景技術】
【０００３】
パクリタキセル(paclitaxel)を送達するためのコーティングされたバルーンカテーテルの開発では、パクリタキセルが標的部位へ送達される過程で生じうる、パクリタキセルの通過関連損失(transit-associated loss)の問題を始めとして、いくつかの技術的課題が持ち上がる。薬物でコーティングされたバルーン技術を成功させるための主要な設計課題は、デバイスが脈管系を通過する間は薬剤をバルーンの表面上に物理的に保持させておくが、それでも、バルーンが膨張する間は脈管壁へのその急速、均等、十分であり、かつ割り当てどおりの(すなわち、下流への分布が限定されている)移動を可能にするに足る堅牢な特性を有するコーティングシステムの開発であると、当業界では認識されている(Gray及びGranada、Circulation、121:2672〜2680(2010))。
【０００４】
パクリタキセルの通過関連損失は、血管に侵入する点から、バルーンが膨らまされて脈管壁をパクリタキセルコーティングと接触させる部位及び時間に到達するまでの、コーティングされたバルーンカテーテルの通過の間に生じる場合がある。パクリタキセルの通過関連損失は、(i)標的部位において利用可能なパクリタキセルが、パクリタキセルの通過関連損失によって減少する、及び(ii)パクリタキセルは、細胞傷害性薬物であるため、血流中への全身性放出は有害となる、という2つの理由のために望ましくない。
【０００５】
パクリタキセルを送達するためのコーティングされたバルーンカテーテルの開発の別の技術的課題は、手順の間に放出されるパクリタキセル含有粒子による潜在的な塞栓形成の問題である。
【０００６】
通過関連損失、及び薬物含有粒子による潜在的な塞栓形成という課題に対処するために、改良された薬物コーティング技術が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Circulation、121:2672〜2680(2010)
【発明の概要】
【０００８】
本発明の方法及び組成物は、バルーンをコーティングするための製剤、及び薬物送達におけるその使用を特色とする。
【０００９】
本発明は、(i) 3%〜35%(w/w)の式(I)の化合物
FT - [B - (オリゴ)]n- B - FT  (I)
[式中、Bは、ヘキサメチレンジイソシアネートから構成されるハードセグメントであり、オリゴは、ポリテトラメチレンオキシドを含むオリゴマーセグメントであり、FTは、ポリフルオロ有機基であり、nは、1〜10の整数である]、及び(ii) 70%〜97%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物を含むコーティングを特色とする。特定の実施形態では、コーティングは、(i) 15%〜25%(w/w)の式(I)の化合物、及び(ii) 75%〜85%(w/w)の結晶質パクリタキセル二水和物を含む。一部の実施形態では、ポリテトラメチレンオキシドは、約800Da〜3,000Da (例えば、約800Da〜2,500Da、約800Da〜2,000Da、約800Da〜1,500Da)の分子量を有する。
【００１０】
一部の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、100Da〜1,500Daの間の分子量を有するポリフルオロアルキルである。他の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-又はCF3(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、rは、2〜20の整数であり、xは、1〜10の整数であり、sは、1〜20の整数である]の基である。さらに他の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、一般式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-又はCHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、mは、0、1、2、又は3であり、xは、1〜10の間の整数であり、rは、2〜20の間の整数であり、sは、1〜20の間の整数である]の基である。ある特定の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、及び(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-デカノール、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-オクタノール、1H,1H,5H-ペルフルオロ-1-ペンタノール、及び1H,1H,ペルフルオロ-1-ブタノール、並びにこれらの混合物から選択される。
【００１１】
上記コーティングの一実施形態では、コーティングは、バルーンカテーテルの少なくとも一部分上にあるコーティングである。一部の実施形態では、バルーンカテーテルは、エネルギーを発生させる要素(例えば、超音波、熱、電磁、機械、又は振動エネルギーを発生させる要素)を含む。特定の実施形態では、バルーンカテーテルは、脈管壁に超音波エネルギーを送達するための砕石術電極(lithotripsy electrode)を含む。別の実施形態では、バルーンカテーテルは、機械エネルギーを発生させる要素を含む(例えば、その場合、バルーンカテーテルは、切れ目を入れる、及び/又は切断することができる)。
【００１２】
上記コーティングの別の実施形態では、コーティングは、1.0μg/mm2〜6.0μg/mm2 (例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、又は5.5±0.5μg/mm2)のパクリタキセル濃度を含む。
【００１３】
コーティングは、0.01〜250ミクロン(例えば、0.01〜5ミクロン、0.1〜5ミクロン、1〜5ミクロン、1〜25ミクロン、2〜25ミクロン、5〜50ミクロン、5〜100ミクロン、10〜250ミクロン、15〜50ミクロン、又は20〜125ミクロン)の厚さを有する場合がある。特定の実施形態では、コーティングは、-80〜90℃(例えば、-80〜5℃、-60〜5℃、-50〜20℃、-40〜30℃、-30〜40℃、-20〜40℃、又は25〜90℃)のガラス転移を有する場合がある。さらに他の実施形態では、コーティングは、1.0〜200g (例えば、1.0〜100g、1.0〜50g、2.0〜200g、2.0〜100g、2.0〜50g、1.0〜25g、2.0〜25g、3.0〜75g、3.0〜50g、3.0〜25g、又は1.0〜20g)のタックを有する場合がある。コーティングは、0.04〜130cps (例えば、20〜130cps、50〜130cps、75〜130cps、0.04〜30cps、0.04〜70cps、0.5〜130cps、0.5〜13cps、0.5〜30cps、0.5〜70cps、1〜130cps、1〜20cps、1〜50cps、5〜25cps、又は5〜75cps)の粘度を有する場合がある。一部の実施形態では、コーティングは、20〜120°(例えば、20〜60°、30〜70°、40〜80°、60〜90°、70〜100°、80〜110°、90〜120°、60〜120°、又は35〜90°)の表面の接触角ヒステリシスを有する。
【００１４】
本発明のコーティングは、(x)式(I)の化合物及びパクリタキセルを有機溶媒と水の混合物に溶解させて溶液とするステップ、(y)溶液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成することができる。コーティングは、溶液を用いての表面の固体析出(solid deposition)、スプレーコーティング、ドロップ及びドラッグコーティング、プリンティング、又は浸せきコーティングによって、バルーンの表面に適用することができる。特定の実施形態では、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、イソプロパノール、又はこれらの混合物を含む。溶液は、0%〜20%(w/w)の水(例えば、1.0±0.5%、2.5±1.0%、5.0±2.0%、7.0±1.5%、8.0±2.0%、12±2%、又は15±5%(w/w)の水)を含む場合がある。
【００１５】
関連態様において、本発明は、その表面の少なくとも一部分が本発明のコーティングを含むバルーンカテーテルを特色とする。一部の実施形態では、バルーンカテーテルは、エネルギーを発生させる要素(例えば、超音波、熱、電磁、機械、又は振動エネルギーを発生させる要素)を含む。特定の実施形態では、バルーンカテーテルは、超音波を発生させる要素(例えば、砕石術電極)を含む。別の実施形態では、バルーンカテーテルは、機械エネルギーを発生させる要素を含む(例えば、その場合、バルーンカテーテルは、切れ目を入れる、及び/又は切断することができる)。
【００１６】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の脈管表面にパクリタキセルを送達する方法であって、脈管表面を本発明のコーティングと接触させるステップを含む方法を特色とする。
【００１７】
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物において患部脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、(i)バルーンカテーテルを用意するステップであって、バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分は、本発明のコーティングを含むステップ、(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、及び(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップを含む方法を特色とする。
【００１８】
特定の一実施形態では、バルーンは、水中で1分間膨らませた場合、直径25μmを超える粒子を1,500より少ない(例えば、直径25μmを超える粒子を1,400、1,300、1,200、又は1,000より少ない)累積カウントでしか生じない。方法のある特定の実施形態では、ブタモデルにおいて、脈管壁への送達より前に、パクリタキセルの75%〜95%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される。方法の他の実施形態では、ブタモデルにおいて、脈管壁への送達直後に、パクリタキセルの45%〜65%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される。
【００１９】
再狭窄を抑制する方法は、(iv)ステップ(iii)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、(v)バルーンを患部脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップをさらに含む場合もある。方法は、(vii)ステップ(vi)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、(viii)バルーンを患部脈管壁の第3の部位に移動させるステップ、及び(ix)バルーンを膨らませてコーティングを第3の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁に送達するステップをさらに含む場合もある。
【００２０】
関連態様において、本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物において、石灰化した脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、(i)1つ以上の砕石術電極を含む砕石術バルーンカテーテルを用意するステップであって、砕石術バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分は、親油性担体中に分散した結晶質パクリタキセル二水和物を、1.0〜6.0μg/mm2の濃度(例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、又は5.5±0.5μg/mm2のPTX)で含むコーティングを含むステップ、(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁の第1の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップ、(iv)バルーンのサイズを縮小させるステップ、(v)ステップ(iv)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンを石灰化した脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、パクリタキセルを脈管壁の第2の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップを含み、親油性担体は、クエン酸ブチリルトリヘキシル若しくはクエン酸アセチルトリブチルを含み、又はコーティングは、式(I)の化合物を含む本発明のコーティングである、方法を特色とする。
【００２１】
方法の特定の実施形態では、コーティングは、50%〜95%(w/w) (例えば、55±5%、65±5%、75±5%、又は85±5%(w/w))の結晶質パクリタキセル二水和物及び5%〜50%(w/w) (例えば、10±5%、20±5%、30±5%、又は40±5%(w/w))のクエン酸ブチリルトリヘキシルを含む。
【００２２】
方法の一部の実施形態では、コーティングは、50%〜95%(w/w) (例えば、55±5%、65±5%、75±5%、又は85±5%(w/w))の結晶質パクリタキセル二水和物及び5%〜50%(w/w) (例えば、10±5%、20±5%、30±5%、又は40±5%(w/w))のクエン酸アセチルトリブチルを含む。
【００２３】
上記方法のいずれかにおいて、脈管は、冠血管、腸骨脈管、又は末梢脈管である場合がある。例えば、方法は、経皮経管的脈管形成術(percutaneous translumenal angioplasty)、冠動脈形成術、神経脈管脈管形成術(neurovascular angioplasty)、AV瘻及びAVグラフトのためのバルーン脈管形成術、又はバルーン大動脈弁形成術から選択される外科手順の一部として行われる場合がある。一部の実施形態では、方法は、動静脈シャントの部位における再狭窄を抑制するために実施される。
【００２４】
本発明は、(i) 3%〜35%(w/w)の式(I)の化合物
FT - [B - (オリゴ)]n- B - FT  (I)
[式中、Bは、ヘキサメチレンジイソシアネートから構成されるハードセグメントであり、オリゴは、ポリテトラメチレンオキシドを含むオリゴマーセグメントであり、FTは、ポリフルオロ有機基であり、nは、1〜10の整数である]、及び(ii) 70%〜97%(w/w)の非晶質又は結晶質ラパマイシンマクロライドを含むコーティングを特色とする。特定の実施形態では、コーティングは、(i) 5%〜25% (例えば、15%〜25%)(w/w)の式(I)の化合物、及び(ii) 75%〜95% (例えば、75%〜85%)(w/w)の非晶質又は結晶質ラパマイシンマクロライドを含む。一部の実施形態では、ポリテトラメチレンオキシドは、約800Da〜3,000Da (例えば、約800Da〜2,500Da、約800Da〜2,000Da、約800Da〜1,500Da)の分子量を有する。一例では、非晶質又は結晶質ラパマイシンマクロライドは、シロリムス(sirolimus)である。
【００２５】
一部の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、100〜1,500Daの間の分子量を有するポリフルオロアルキルである。他の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-又はCF3(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、rは、2〜20の整数であり、xは、1〜10の整数であり、sは、1〜20の整数である]の基である。さらに他の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、一般式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-又はCHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)x- [式中、mは、0、1、2、又は3であり、xは、1〜10の間の整数であり、rは、2〜20の間の整数であり、sは、1〜20の間の整数である]の基である。ある特定の実施形態では、ポリフルオロ有機基は、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、及び(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-デカノール、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロ-1-オクタノール、1H,1H,5H-ペルフルオロ-1-ペンタノール、及び1H,1H,ペルフルオロ-1-ブタノール、並びにこれらの混合物から選択される。
【００２６】
上記コーティングの一実施形態では、コーティングは、バルーンカテーテルの少なくとも一部分上にあるコーティングである。一部の実施形態では、バルーンカテーテルは、エネルギーを発生させる要素(例えば、超音波、熱、電磁、機械、又は振動エネルギーを発生させる要素)を含む。特定の実施形態では、バルーンカテーテルは、脈管壁に超音波エネルギーを送達するための砕石術電極を含む。別の実施形態では、バルーンカテーテルは、機械エネルギーを発生させる要素を含む(例えば、その場合、バルーンカテーテルは、切れ目を入れる、及び/又は切断することができる)。
【００２７】
上記コーティングの別の実施形態では、コーティングは、1.0μg/mm2〜10.0μg/mm2 (例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、5.5±0.5μg/mm2、6.0±0.5μg/mm2、6.5±0.5μg/mm2、7.0±0.5μg/mm2、7.5±0.5μg/mm2、8.0±0.5μg/mm2、8.5±0.5μg/mm2、9.0±0.5μg/mm2、又は9.5±0.5μg/mm2)の非晶質又は結晶質ラパマイシンマクロライド濃度を含む。一部の実施形態では、非晶質又は結晶質ラパマイシンマクロライド濃度は、1.0μg/mm2〜6.0μg/mm2 (例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、又は5.5±0.5μg/mm2)である。
【００２８】
コーティングは、0.01〜250ミクロン(例えば、0.01〜5ミクロン、0.1〜5ミクロン、1〜5ミクロン、1〜25ミクロン、2〜25ミクロン、5〜50ミクロン、5〜100ミクロン、10〜250ミクロン、15〜50ミクロン、又は20〜125ミクロン)の厚さを有する場合がある。特定の実施形態では、コーティングは、-80〜90℃(例えば、-80〜5℃、-60〜5℃、-50〜20℃、-40〜30℃、-30〜40℃、-20〜40℃、又は25〜90℃)のガラス転移を有する場合がある。さらに他の実施形態では、コーティングは、1.0〜200g (例えば、1.0〜100g、1.0〜50g、2.0〜200g、2.0〜100g、2.0〜50g、1.0〜25g、2.0〜25g、3.0〜75g、3.0〜50g、3.0〜25g、又は1.0〜20g)のタックを有する場合がある。コーティングは、0.04〜130cps (例えば、20〜130cps、50〜130cps、75〜130cps、0.04〜30cps、0.04〜70cps、0.5〜130cps、0.5〜13cps、0.5〜30cps、0.5〜70cps、1〜130cps、1〜20cps、1〜50cps、5〜25cps、又は5〜75cps)の粘度を有する場合がある。一部の実施形態では、コーティングは、20〜120°(例えば、20〜60°、30〜70°、40〜80°、60〜90°、70〜100°、80〜110°、90〜120°、60〜120°、又は35〜90°)の表面の接触角ヒステリシスを有する。
【００２９】
本発明のコーティングは、(x)式(I)の化合物及びラパマイシンマクロライドを有機溶媒と水の混合物に溶解させて溶液とするステップ、(y)溶液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成することができる。別の例では、本発明のコーティングは、(x)式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させ、結晶質ラパマイシンマクロライドに加えて懸濁液とするステップ、(y)懸濁液を表面に付着させるステップ、及び(z)表面を乾燥させてコーティングを形成させるステップを含む方法によって形成することができる。一部の実施形態では、乾燥工程によって、滅菌より前に、ラパマイシンマクロライド結晶化度が増大する。さらなる例では、滅菌又は湿気への暴露によって、ラパマイシンマクロライド結晶化度が増大する場合もある。コーティングは、溶液を用いての表面の固体析出、スプレーコーティング、ドロップ及びドラッグコーティング、プリンティング、又は浸せきコーティングによって、バルーンの表面に適用することができる。
【００３０】
特定の実施形態では、有機溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、トルエン、イソプロパノール、又はこれらの混合物を含む。溶液は、0%〜20%(w/w)の水(例えば、1.0±0.5%、2.5±1.0%、5.0±2.0%、7.0±1.5%、8.0±2.0%、12±2%、又は15±5%(w/w)の水)を含む場合がある。
【００３１】
関連態様において、本発明は、その表面の少なくとも一部分が本発明のコーティングを含むバルーンカテーテルを特色とする。一部の実施形態では、バルーンカテーテルは、エネルギーを発生させる要素(例えば、超音波、熱、電磁、機械、又は振動エネルギーを発生させる要素)を含む。特定の実施形態では、バルーンカテーテルは、超音波を発生させる要素(例えば、砕石術電極)を含む。別の実施形態では、バルーンカテーテルは、機械エネルギーを発生させる要素を含む(例えば、その場合、バルーンカテーテルは、切れ目を入れる、及び/又は切断することができる)。
【００３２】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の脈管表面にラパマイシンマクロライドを送達する方法であって、脈管表面を本発明のコーティングと接触させるステップを含む方法を特色とする。
【００３３】
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物において患部脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、(i)バルーンカテーテルを用意するステップであって、バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分は、本発明のコーティングを含むステップ、(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、及び(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップを含む方法を特色とする。
【００３４】
特定の一実施形態では、バルーンは、水中で1分間膨らませた場合、直径25μmを超える粒子を1,500より少ない(例えば、直径25μmを超える粒子を1,400、1,300、1,200、又は1,000より少ない)累積カウントでしか生じない。方法のある特定の実施形態では、ブタモデルにおいて、脈管壁への送達より前に、ラパマイシンマクロライドの75%〜95%(w/w)がバルーンカテーテル上に保持される。方法の他の実施形態では、ブタモデルにおいて、脈管壁への送達直後に、10%〜65%(w/w) (例えば、45%〜65%(w/w))のラパマイシンマクロライドがバルーンカテーテル上に保持される。
【００３５】
再狭窄を抑制する方法は、(iv)ステップ(iii)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、(v)バルーンを患部脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップをさらに含む場合もある。方法は、(vii)ステップ(vi)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンのサイズを縮小させるステップ、(viii)バルーンを患部脈管壁の第3の部位に移動させるステップ、及び(ix)バルーンを膨らませてコーティングを第3の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁に送達するステップをさらに含む場合もある。
【００３６】
関連態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、石灰化した脈管壁の第1の部位における再狭窄を抑制する方法であって、(i)1つ以上の砕石術電極を含む砕石術バルーンカテーテルを用意するステップであって、砕石術バルーンカテーテルの表面の少なくとも一部分は、親油性担体中に分散した結晶質ラパマイシンマクロライドを、1.0μg/mm2〜10.0μg/mm2(例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、5.5±0.5μg/mm2、6.0±0.5μg/mm2、6.5±0.5μg/mm2、7.0±0.5μg/mm2、7.5±0.5μg/mm2、8.0±0.5μg/mm2、8.5±0.5μg/mm2、9.0±0.5μg/mm2、又は9.5±0.5μg/mm2)の濃度で含むコーティングを含むステップ、(ii)バルーンカテーテルを哺乳動物の脈管に挿入し、バルーンカテーテルを脈管壁の第1の部位に送達するステップ、(iii)バルーンを膨らませてコーティングを第1の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁の第1の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップ、(iv)バルーンのサイズを縮小させるステップ、(v)ステップ(iv)の後、かつ脈管からバルーンカテーテルを除去する前に、バルーンを石灰化した脈管壁の第2の部位に移動させるステップ、及び(vi)バルーンを膨らませてコーティングを第2の部位に接触させ、ラパマイシンマクロライドを脈管壁の第2の部位に送達し、1つ以上の砕石術電極を活性化させて、石灰化した脈管壁に超音波エネルギーを送達するステップを含み、親油性担体は、クエン酸ブチリルトリヘキシル若しくはクエン酸アセチルトリブチルを含み、又はコーティングは、式(I)の化合物を含む本発明のコーティングである、方法を特色とする。一部の実施形態では、結晶質ラパマイシンマクロライドは、親油性担体中に、1.0μg/mm2〜6.0μg/mm2 (例えば、1.5±0.5μg/mm2、2.5±0.5μg/mm2、3.0±0.5μg/mm2、3.5±0.5μg/mm2、4.0±0.5μg/mm2、4.5±0.5μg/mm2、5.0±0.5μg/mm2、又は5.5±0.5μg/mm2)の濃度で分散している。
【００３７】
方法の特定の実施形態では、コーティングは、50%〜95%(w/w) (例えば、55±5%、65±5%、75±5%、又は85±5%(w/w))の結晶質ラパマイシンマクロライド及び5%〜50%(w/w) (例えば、10±5%、20±5%、30±5%、又は40±5%(w/w))のクエン酸ブチリルトリヘキシルを含む。
【００３８】
方法の一部の実施形態では、コーティングは、50%〜95%(w/w) (例えば、55±5%、65±5%、75±5%、又は85±5%(w/w))の結晶質ラパマイシンマクロライド及び5%〜50%(w/w) (例えば、10±5%、20±5%、30±5%、又は40±5%(w/w))のクエン酸アセチルトリブチルを含む。
【００３９】
上記方法のいずれかにおいて、脈管は、冠血管、腸骨脈管、又は末梢脈管である場合がある。例えば、方法は、経皮経管的脈管形成術、冠動脈形成術、神経脈管脈管形成術、AV瘻及びAVグラフトのためのバルーン脈管形成術、又はバルーン大動脈弁形成術から選択される外科手順の一部として行われる場合がある。一部の実施形態では、方法は、動静脈シャントの部位における再狭窄を抑制するために実施される。
【００４０】
上記方法のいずれかにおいて、ラパマイシンマクロライドは、シロリムス、ゾタロリムス(zotarolimus)、エベロリムス(everolimus)、テムシロリムス(temsirolimus)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、ウミロリムス(umirolimus)、及びバイオリムス(biolimus)から選択される場合がある。
【００４１】
本発明のコーティングのタックは、例えば、タックを「グラム力」で測定する、TA.XTPlusテクスチャーアナライザー(TA.XTPlus Texture Analyser) (ステイブルマイクロシステムズ(Stable Micro Systems)、販売者:テクスチャーテクノロジーズ社(Texture Technologies Corp)、ニューヨーク州スカーズデール)を使用して測定することができる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「再狭窄を抑制する」とは、封鎖を解除する処置、例えば、脈管形成術の後の動脈の再狭小化を、本発明の療法を使用して、再狭窄のリスクに対処するさらなる療法なしで封鎖を解除する処置の後に生じる再狭小化に比べて減らすことを指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「累積カウント」とは、実施例14に記載の方法を使用して、3.0μg/mm2のPTXでコーティングされたバルーンによって生じた粒子の数を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「ラパマイシンマクロライド」とは、ラパマイシン(シロリムスとも呼ばれる)、並びにmTOR細胞シグナル伝達経路の阻害剤、好ましくは、mTORそれ自体の阻害剤である、ラパマイシンの他のマクロライド構造類似体を指す。ラパマイシンマクロライドには、エベロリムス(アフィニトール(Affinitor)、RAD001)、テムシロリムス(CCI-779)、リダフォロリムス(以前はデフォロリムス(deforolimus)としても知られた、AP23573)、ウミロリムス(バイオリムスA9)、ゾタロリムス(ABT-578)、ノボリムス(novolimus)、ミオリムス(myolimus)、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055、及びOSI027が含まれる。
【００４５】
本発明の他の特色及び利点は、以下の発明を実施するための形態(Detailed Description)、図面、及び特許請求の範囲(Claims)から明白となる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】様々な溶媒組成(E=エタノール、A=アセトン、及びH=水)から形成したナイロンテストサンプル上にコーティングされた製剤1(約20%(w/w)の化合物1中に分散した約80%(w/w)のPTX二水和物の結晶)の光学画像である。製剤1を、実施例7に記載する通りに調製した。
【図２】様々な溶媒組成(E=エタノール、A=アセトン、及びH=水)から形成したナイロンテストサンプル上にコーティングされた製剤2(約5%(w/w)の化合物1中に分散した約95%(w/w)のPTX二水和物の結晶)の光学画像である。製剤2を、実施例8に記載する通りに調製した。
【図３】実施例11に記載するバルーン上にコーティングされた製剤1のSEM画像である。画像は、コーティング中のPTX二水和物の結晶を示す。
【図４】実施例12に記載するバルーン上にコーティングされた製剤2のSEM画像である。画像は、コーティング中のPTX二水和物の結晶を示す。
【図５】実施例13に記載する通りに調製したナイロン及びPebaxバルーン上の製剤1のSEM及び光学画像である。
【図６】実施例14に記載するビーカー中での水への暴露後の、様々なPTXコーティングを有するバルーンから形成した累積粒子数を示すグラフである。以下のコーティングを試験した:(a)ナイロン12バルーンカテーテル上にコーティングされた製剤1、(b)Pebaxバルーンカテーテル上にコーティングされた製剤1、(c)IN.PACT(商標)Admiral(商標)薬物でコーティングされたバルーンカテーテル、及び(d)Lutonix(登録商標)035薬物でコーティングされたバルーンPTAカテーテル。製剤1から製造したコーティングは、IN.PACT(商標)Admiral(商標)及びLutonix(登録商標)035バルーンと比較して粒子カウントにおける劇的な低減を示す。
【図７】実施例16に記載する流動ループモデルにおける様々なバルーンコーティングについての処置後PTX保持を示すグラフである。
【図８】実施例17に記載する流動ループモデルにおける様々なバルーンコーティングについての衝撃波による単回処置後のPTX保持を示すグラフである。
【図９】実施例18に記載するブタモデルにおける様々なバルーンコーティングについての配置前PTX通過中損失を示すグラフである。
【図１０】実施例19に記載するブタモデルにおける様々なバルーンコーティングについての配置後(膨張後)PTX損失を示すグラフである。
【図１１】実施例20に記載するブタモデルにおける多数回の膨張及び砕石術処置後の製剤1についてのPTX保持を示すグラフである。
【図１２】実施例21に記載する剖検中のバルーン処置脈管の分割を示すグラフである。
【図１３】実施例23に記載する様々なコーティングによる処置後の脈管内のパクリタキセル(PTX)の中央値レベルを示すグラフである。製剤1(7.2μg PTX/1gの脈管)で処置した脈管内のパクリタキセル(PTX)の中央値レベルは、Pantera Lux(3.15μg PTX/1gの脈管)の中央値レベルの2倍であったが、一方で、製剤3(0.04μg PTX/1gの脈管)及び製剤4(0.01μg未満のPTX/1gの脈管)について観察されたPTXの中央値レベルは、脈管に最も低い中央値レベルのPTXを送達した。
【図１４】実施例23に記載するブタ研究において心臓に送達されたパクリタキセル(PTX)の量を示すグラフである。PTXは、他の製剤と比較して製剤1で処置した心臓に一貫して高用量で送達されることが観察された。グラフの各バーは、所与の心臓を表し、1群当たり全部で3個の心臓が含まれた。
【図１５】製剤9でコーティングされたPTCA及びPTAバルーンカテーテルの一連のSEM画像である。
【図１６】コーティング直後に様々な乾燥プロセスに供した、製剤9でコーティングされたPTCAバルーンカテーテルの一連のSEM画像である。
【図１７】ナイロン12テストサンプルからの製剤9のPBS tween緩衝液中での24時間後のシロリムス放出を示すグラフである。
【図１８】製剤1でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテル、製剤1でコーティングされたPebax PTA砕石術カテーテル並びに競合基準品Lutonix(登録商標)、IN.PACT(商標)、Ranger(商標)及びStellarex(商標)と比較した、製剤9でコーティングされたPTAバルーンカテーテルについての薬物保持を示すグラフである。
【図１９】Magic Touch薬物溶出型バルーン及び製剤1でコーティングされたナイロン12 PTCAと比較した、ナイロン12 PTCAバルーンカテーテル上にコーティングされた製剤9についての薬物保持を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の方法及び組成物は、式(I)の化合物:
FT - [B - (オリゴ)]n- B - FT  (I)
[式中、Bは、ヘキサメチレンジイソシアネートから構成されるハードセグメントであり、オリゴは、ポリテトラメチレンオキシドを含むオリゴマーセグメントであり、FTは、ポリフルオロ有機基であり、nは、1〜10の整数である]、及び(ii)結晶質パクリタキセル二水和物又はラパマイシンマクロライドを含むコーティングを特色とする。
【００４８】
本発明のコーティングは、ベースポリマーの性質を示さないため、デバイスの物理的操作の間、例えば、バルーンカテーテルを膨らませ、配置する間、はく離又は割れを被りにくい。本発明のコーティングは、コーティングが(例えば、コーティングの変形によって、又はコーティングがエネルギー供給源に曝されることにより)崩壊する前に、薬剤のコーティングからの拡散速度を制限することにより、コーティング内に組み込まれたパクリタキセル又はラパマイシンマクロライドの放出を制御することができる。このようなコーティングの主たる機能は、パクリタキセル又はラパマイシンマクロライドの局所送達の有効性を、所定の期間にかけて増大させることであるといえる。
【００４９】
本発明のコーティングは、限定はしないが、溶液又は懸濁液からのコーティング材料の電着、浸せき、ドラッグコーティング、吹付け、はけ塗り、プリンティング、又はスピンコーティングに続く、必要に応じた溶媒除去ステップを始めとする、いくつもの方法で、バルーンカテーテルの表面に適用することができる。コーティングをどのように作製及び適用すればよいかについてのさらなる記載は、実施例の中に載せている。
【００５０】
脈管の狭窄/閉塞性疾患は、主として、脈管構造の病態生理生物学(pathophysiobiology)の変化によって生じ、脂肪性沈着物又はプラークによる脈管内層の肥厚をもたらす。脈管閉塞性疾患の最も一般的な治療方式は、外科的なバイパス形成である。しかし、脈管内インターベンション(endovascular intervention)も、もう一つの実現性のある治療方式として認識され、実践されている。バルーン脈管形成術は、バルーン膨張及びプラークの圧縮を基礎として、閉塞した血管を広げ、患部組織の潅流を可能にするように設計される。ほとんどの脈管内インターベンションでは、ガイド用カテーテル(guiding catheter)が、患者の脈管構造において、ガイド用カテーテルの遠位先端が、標的とされた場所付近に配置されるまで進められる。ガイドワイヤが、ガイド用カテーテルの遠位末端から患者の血管中へと出て、ガイドワイヤの遠位末端が、拡張される病変を超えて行くまで進められる。その遠位部分に膨張性バルーンを有する拡張カテーテルが、予め導入されたガイドワイヤを辿って、拡張カテーテルのバルーンが、病変を横ざまに据えた適正な位置に置かれるまで、患者の血管へと進められる。脈管内インターベンションの成功率は一般に高いが、脈管開通性は、脈管の再閉塞を引き起こす元の病変近傍での再狭窄により、低下することが多い。バルーン表面から医薬品を局所的に送達できることは、再狭窄のコントロールにおける一手法となる。全体又は一部分の外部バルーン表面を所望の医薬品でコーティングすることができ、バルーンの膨張時間又は膨張の多重度を制御することもできるため、「薬物溶出型バルーン」(drug eluting balloon)は、局所薬物送達のための適合性があり堅固なツールとなる。
【００５１】
本発明の組成物及び方法は、薬物溶出型バルーン技術の種々の用途、例えば、経皮経管的脈管形成術(PTA)、冠動脈形成術(PTCA)、神経脈管脈管形成術(PTNA)、バルーン大動脈弁形成術(BAV)において使用することができる。さらに、本発明の組成物では、薬物溶出型バルーンの用途に応じて、種々の生物学的薬剤を組み込むことが可能になる。
【００５２】
一用途では、DEBを、バルーン大動脈弁形成術として使用して、カルシウム蓄積によりこわばっている狭窄した大動脈弁を修復することもできる。バルーンが大動脈弁へと挿入され、拡張されると、弁の開口径が拡大され、血流が改善される。伝統的なバルーン大動脈弁形成術では、患者において何度も再狭窄が予防し損ねられている。この場合において、薬物溶出型バルーンでは、組み込まれた再狭窄抑制薬(antirestenotic drug)を、拡張させた大動脈弁へと溶出させて、処置後の再狭窄を予防することが可能になる。
【００５３】
別の用途では、DEBを使用して、ステント法による処置が可能でない冠動脈及び末梢疾患を処置することができる。これは、脈管が小さく、ステント壁体(stent strut)がトルク下で壊れる、膝より下の脈管について特に当てはまる。加えて、DEBは、ステント内再狭窄の処置に使用することもできる。別の例では、冠動脈及び末梢疾患の処置に、DEBをステントと組み合わせて使用することができる。
【００５４】
薬物溶出型バルーンの実現可能な非脈管用途の一つが、局所的化学療法である。バルーンカテーテルを抗がん剤でコーティングし、がん性組織に導入することができる。薬物溶出型バルーンは、鼻腔において使用してもよく、例えば、DEBをラパマイシンマクロライドでコーティングすることにより、例えば、慢性副鼻腔炎の処置に使用することができる。
【００５５】
脈管形成術用のバルーンは、高圧バルーンとして分類される。標準的なバルーンは、円筒形の本体、2つの円錐テーパー、及び2つのネックからなる。バルーンの詳細な角度及び形状は、用途及び生理機能の特殊事情に応じてカスタマイズすることができる。高圧バルーンは、他の区域における収縮及び封鎖の拡張、例えば、食道、胆管、尿道、卵管、心臓弁、涙管、及び手根管拡張にも使用される。高圧バルーンの他の用途には、位置決め、閉鎖、光線療法、熱伝達、及び脈管内グラフト送達が含まれる。
【００５６】
高圧バルーンは、制御可能なサイズ及び形状を有する非伸展性(noncompliant)又は低伸展性(low-compliant)材料(5〜10%しか膨らまない)から製造される。薄壁であるこうしたバルーンは、比較的少ない伸びで高度な引張強さを示す。現在、ほとんどの高圧バルーンは、PET又はナイロン製である。PETは、最高限度の圧力等級で、高度な引張強さを有する。PETは、直径が0.5〜50mmである超薄壁(5〜50mm)を備えるように成形することができる。ナイロンは、より柔らかく、再び折り曲げるのが容易となって、ガイド用カテーテルの中により容易に引っ込めることができる。両方の材料において、他の特徴の中でも、滑性、耐摩耗及び破壊性、伝導率、血栓形成性、薬物放出、及び反射率をもたらすコーティングとの適合性が実証されている。
【００５７】
脈管形成術のための定格圧力は、2〜20atmである。直径のより大きいバルーンは、呼び直径にまで拡張されるとバルーン壁における応力が増大するため、定格圧力がより小さい。PTCAバルーンカテーテルは、通常、直径が2〜4mm、長さが10〜40mmであり、10〜20atmの定格圧力(rate pressure)を有する。PTAバルーンカテーテルは、通常、直径が4〜14mm、長さが20〜200mmであり、8〜20atmの定格圧力を有する。
【００５８】
本発明の組成物及び方法を使用して、多種多様なバルーンカテーテルがコーティングされて、パクリタキセル又はラパマイシンマクロライドを所望の処置部位に送達することができる。本発明のバルーンカテーテルは、コーティングを崩壊させ、パクリタキセル又はラパマイシンマクロライドを放出させるための、超音波、熱、電磁、機械、及び/又は振動エネルギー供給源を始めとするエネルギー供給源を含む場合がある。例えば、20kHz〜100MHzの範囲、好ましくは、0.1MHz〜20MHzの範囲にある周波数、及び0.05W/cm2〜10W/cm2の範囲、好ましくは、0.5W/cm2〜5W/cm2の範囲にある強度レベルを有する超音波外部エネルギー供給源を使用することができる。超音波エネルギーは、コーティングに向けられ、5秒〜10分の範囲、好ましくは、1分〜3分の範囲にある期間にかけて、継続的に適用される、又はパルスにされることになる。別法として、バルーンカテーテルの表面の温度を(例えば、36℃〜48℃の範囲で)加熱し、振動させ、又は電磁エネルギーに曝して、所望の場所及び時間におけるパクリタキセル又はラパマイシンマクロライドの放出を促進することもできる。別の例では、バルーンカテーテルは、切れ目を入れる、及び/又は切断することのできる、安全かみそりの刃、壁体(strut)、又はプルワイヤを含む。
【００５９】
以下の実施例は、当業者に、本明細書において請求項に係る方法及び化合物をどのように実施、作製、及び評価するかについての完全な開示及び記載を提供するために提示しており、本発明を単に例証するためのものであり、本発明者らが自らの発明であるとみなすものの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６０】
[実施例1]
化合物1の合成及び特徴付け。
ガラス製乾式リアクターに、1モル比の脱気ポリテトラメチレンオキシドジオール(M1000)及びジメチルアセトアミド(DMAC)を添加した。この溶液に、2モル比のヘキサメチレンジイソシアネートを添加し、反応フラスコを水浴中に入れた。0.5mLのジブチル錫ジラウレート(DBTDL)を系に添加した。反応混合物を65℃で4時間攪拌して、所望のHDI PTMOプレポリマーを産生した。プレポリマー反応が完了すると、リアクター内容物を45℃まで冷却し、脱気FOH C8を2.3のモル比でリアクターに添加して、プレポリマーを末端キャップ付けした。シリンジを使用して、約1.0mLのジブチル錫ジラウレート(DBTDL)を添加した。反応混合物を45℃で一晩攪拌して、所望のフッ素化ポリマーを産生した。ポリマーを、定常攪拌下で脱イオン水中に沈殿させた。沈殿に使用する水の体積は、溶液中のDMAc溶媒の体積の約3.3倍であるべきである。ポリマーを、沸騰イソプロパノール中での分離、次に50〜60℃までの冷却及びヘキサンの緩徐な添加による沈殿によって精製した。沈殿させたポリマーをフィルター上に収集し、ヘキサンで洗浄した。精製したポリマーを、対流式オーブンで50℃にて少なくとも48時間乾燥させて、化合物1(以下に示す一般式)を産生した。
【００６１】
【化１】
2021531061.tif 000003
【００６２】
[実施例2]
化合物2の合成及び特徴付け。
MePEG(15.0g、20mmol)を脱気し、その後、DMAc(243mL)中に溶解し、DMAc(49mL)中のLDI-メチル(8.48g、40mmol)に一滴ずつ、DBDL触媒の存在下で40℃にて3時間にわたりN2下で添加した。ペルフルオロアルコール(24.024g、66mmol)を脱気し、DBDL触媒の存在を伴って反応に添加し、室温で一晩N2下にて攪拌した。生成物を、カチオン性SPE及び溶媒抽出によって精製した(化合物2)(以下に示す一般式)。GPC(THF移動相):26分間の保持時間、Mw=1921g/モル、PDI=1.1。HPLC-ELSD分析:MePEG:LDI-メチル:BAL含有量76.9%、MePEG:LDI-メチル:MePEG含有量23.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.14-4.27 (-CH2-O, BAL), 4.27-4.45 (-CH2-O-CO, MePEG), 3.72-3.77 (CH3, LDI-メチル), 3.58-3.70 (CH2-CH2-O, MePEG), 3.07-3.22 (CH2-NH, LDI-メチル), 2.35-2.55 (-CH2-CF2-, BAL), 1.22-1.90 (LDI-メチル CH2).元素分析:12.7% F、46.7% C、7.2% H、2.1% N、4ppm未満錫。DSC分析:Tg=-59℃。TGA分析:Tdeg=275℃。
【００６３】
【化２】
2021531061.tif 000004
【００６４】
[実施例3]
化合物1及びバルーンカテーテルの滅菌。
実施例1からの化合物1を計量してポリプロピレン円錐管に入れ、リントフリーティッシュでキャップし、滅菌パウチに入れ、EtOによって滅菌した。滅菌した組成物を、GPC、NMR、DSCによって分析した。結果を、滅菌前プロファイルと比較した。滅菌前後の試料について変化は観察されなかった。
【００６５】
また、化合物1+PTX(パクリタキセル)二水和物結晶でコーティングされたバルーンカテーテルを、EtOによって滅菌した。滅菌及び非滅菌バルーンカテーテルを、HPLCによって分析し、滅菌前後のPTX保持時間を比較した。PTX HPLC保持時間(分):滅菌前:11.165(PTX対照:11.163)、滅菌後:10.84(PTX対照:10.84)。視覚的に、コーティングは、滅菌前後で同様であり、追加の特色は記録されなかった。
【００６６】
[実施例4]
急性全身毒性。
PBS中の化合物1の単回用量全身性注射(5.8mg/kg)を、5匹のアルビノスイス(Swiss)マウスに与え、毒性を72時間の期間にわたり観察した。マウスに、50mL/kgで〜0.1mL/秒の注射速度にて投与した。注射直後並びに注射後4、24、48及び72時間に、死亡率並びに薬理学的効果及び/又は毒性学的効果の徴候について観察を行った。研究期間中、毒性の臨床徴候は観察されなかった。
【００６７】
[実施例5]
細胞傷害性。
化合物1を、6cm2/1mLの抽出率を使用して調製した。31.6cm2の試験物を、5.3mLのイーグル最小必須培地(E-MEM)+5%ウシ胎児血清(FBS)中に抽出した。試料を、37±1℃で24±2時間抽出した。抽出物を、細胞系に接種し、37±1℃で空気中の5±1%CO2を含む加湿雰囲気中にてインキュベートした。陽性及び陰性対照を、試験物と並行して実行した。24、48及び72時間のインキュベーション期間後に、培養物を、顕微鏡観察によって細胞傷害性効果について査定した。試験物は合格し、使用した試験条件下で非細胞傷害性であると考えられる。
【００６８】
[実施例6]
化合物1+PTXの調製及び特徴付け。
化合物1及びPTX(50:50〜5:95の範囲)を、様々な含水量(0〜20%)の様々な比のアセトン:エタノール(0:100〜100:0)中に溶解し、即座に使用した。PTX二水和物薬物多形体の存在を、溶媒の蒸発後に得られた材料のDSC分析によって確認した:Tm=146℃(PTX二水和物単独について観察されたTm)。
【００６９】
[実施例7]
製剤1の調製。
化合物1及びPTXを、水を含むアセトン:エタノール(0:100〜100:0 v/v比)溶液中に20:80 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液をナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャスト(drop cast)し、目視検査を行った(図1を参照されたい)。得られるコーティング、製剤1は、約20%(w/w)の化合物1中に分散された約80%(w/w)のPTX二水和物の結晶を含有する。
【００７０】
[実施例8]
製剤2の調製。
化合物1及びPTXを、水を含むアセトン:エタノール(0:100〜100:0 v/v比)中に5:95 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液をナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った(図2を参照されたい)。得られるコーティング、製剤2は、約5%(w/w)の化合物1中に分散された約95%(w/w)のPTX二水和物の結晶を含有する。
【００７１】
[実施例9]
製剤3の調製。
化合物1及びPTXを、テトラヒドロフラン中に20:80 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液をナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。得られるコーティング、製剤3は、約20%(w/w)の化合物1中に分散された約80%(w/w)のPTXの非結晶を含有する。
【００７２】
[実施例10]
製剤4の調製。
化合物2及びPTXを、テトラヒドロフラン中に70:30 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液をナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。得られるコーティング、製剤4は、約70%(w/w)の化合物2中に溶解された約30%(w/w)のPTXの非結晶を含有する。
【００７３】
[実施例11]
製剤1のバルーンコーティング及び特徴付け。
化合物1及びPTXを、5%(w/w)の水を含む1:1のアセトン:エタノール中に溶解し、得られる溶液を、ドロップ及びドラッグ(drop and drag)コーターによって5.0×40mmのナイロン12経皮経管的脈管形成術(PTA)バルーンカテーテル上に即座にコーティングし、一晩乾燥させて、3.0μg/mm2のPTXを含有するコーティングを形成した。全てのコーティングされたバルーンのSEM画像は、結晶質薬物コーティングを示した(図3を参照されたい)。
【００７４】
[実施例12]
製剤2のバルーンコーティング及び特徴付け。
化合物2を、5%(w/w)の水を含む1:1のアセトン:エタノール中に溶解し、得られる溶液を、内製のドロップ及びドラッグコーターによって5.0×40mmのナイロン12 PTAバルーンカテーテル上に即座にコーティングし、一晩乾燥させて、3.0μg/mm2のPTXを含有するコーティングを形成した。全てのコーティングされたバルーンのSEM画像は、結晶質薬物コーティングを示した(図4を参照されたい)。
【００７５】
[実施例13]
様々なバルーンプラットホーム上の製剤1のバルーンコーティング。
製剤1を、確立したドロップ及びドラッグコーティング法を使用してナイロン12及びPebaxベースのPTAバルーンカテーテル上にコーティングした。光学顕微鏡検査及びSEMは、ナイロン12及びPebaxバルーンの両方上で結晶質薬物コーティングを有する同様のコーティング形態を示した(図5A〜5Dを参照されたい)。
【００７６】
[実施例14]
粒子サイズ分析。
粒子のサイズ及びサイズによる粒子数の自動決定を可能にする光遮蔽の原理に基づく好適な装置を使用した。装置を、10mm〜25mmの既知のサイズの球粒子の分散液を使用して較正した。これらの標準粒子を、粒子非含有水中に分散した。分散中、粒子の凝集を避けるように注意した。
【００７７】
製剤1の粒子サイズ分析。
製剤1を、ナイロン12及びPebaxバルーンカテーテル上にコーティングして、3μg/mm2のパクリタキセルを含有するコーティングを形成した。コーティングされたバルーンカテーテルを、ビーカー中の水に、呼び圧力まで暴露し、1分間保持した。膨張後の水を、粒子カウンターAPSS-2000によって<788>を一般的ガイドラインとして分析した。(i)5×60mmのナイロン12バルーンカテーテル上の製剤1(>10μm:5117、>25μm:664)及び(ii)5×60mmのPebaxバルーンカテーテル上の製剤1(>10μm:3146、>25μm:371)について、累積粒子数を測定した。
【００７８】
製剤3の粒子サイズ分析。
製剤3を、5×60mmのナイロン12バルーンカテーテル上にコーティングして、3μg/mm2のパクリタキセルを含有するコーティングを形成した。コーティングされたバルーンカテーテルを、ビーカー中の水に、呼び圧力まで暴露し、1分間保持した。膨張後の水を、粒子カウンターAPSS-2000によって<788>を一般的ガイドラインとして分析した。
【００７９】
ナイロン12バルーンカテーテル上の製剤3(>10μm:2204、>25μm:419)について、累積粒子数を測定した。
【００８０】
粒子サイズ分析の結論
ナイロン12及びPebaxバルーンカテーテル上にコーティングした製剤1について観察された粒子カウントは、6×60mmのIN.PACT(商標)Admiral(商標)薬物でコーティングされたバルーン(>10μm:57213、>25μm:12381)及び6×60mmのLutonix(登録商標)035薬物でコーティングされたバルーンPTAカテーテル(>10μm:55456、>25μm:25438)の粒子カウントよりも有意に低かった(図6を参照されたい)。製剤1から製造したコーティングは、IN.PACT(登録商標)Admiral(商標)及びLutonix(登録商標)035バルーンと比較して粒子カウントにおける劇的な低減を示す。製剤1中の結晶質PTXの存在は、製剤3の非結晶質PTXコーティングと比較して粒子カウントに有意な影響を与えなかった。
【００８１】
[実施例15]
流動条件(流動ループモデル)下でのバルーンコーティングの治療剤保持の評価。
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して蠕動ポンプによって汲み入れた。ポンプ流速を、大腿動脈を通る血流速(350mL/分)と同様に設定した。製剤1でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテルを、緩衝液流動の中央に2分間入れた。バルーンカテーテル上に残留しているPTXを、コーティングを剥がすことによって測定し、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCを使用して定量した。残留PTX%は、95.7%であることが観察された。
【００８２】
製剤2を同じ条件下で試験し、残留PTX%は、58%であることが観察された。
【００８３】
製剤1について観察されたPTXの高保持は、処置部位におけるバルーンの配置前の非常に僅かなPTX損失と一致する。
【００８４】
[実施例16]
流動条件(流動ループモデル)下でのバルーンコーティングの処置後保持の評価。
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して蠕動ポンプによって汲み入れた。ポンプ流速を、大腿動脈を通る血流速(350mL/分)と同様に設定した。製剤1でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテルを、流動下のシリコン配管を通して通し、その後、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。膨張すると、バルーンを定位置に1分間保持し、その後、収縮させ、配管から除去した。バルーン上に残留しているPTXを、コーティングを剥がすことによって測定し、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCを使用して定量した。残留PTX%は、70.4%であることが観察された。製剤1でコーティングされたバルーン上に残留しているPTXの量は、IN.PACT(商標)モデルのPTXの量よりも高かった(内製プロキシ、残留PTX%は、38%であることが観察された-図7を参照されたい)。バルーン配置後の製剤1について観察されたPTXの高保持は、処置部位におけるバルーンの配置は、製剤1の、処置事象後のPTXの損失に抵抗する能力を損なわないことを示唆する。
【００８５】
[実施例17]
衝撃波処置(流動ループモデル)後のバルーン表面上でのコーティング保持の調節。
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して蠕動ポンプによって汲み入れた。ポンプ流速を、大腿動脈を通る血流速(350mL/分)と同様に設定した。製剤1でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテルを、流動下のシリコン配管を通して通し、その後、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。膨張すると、PTAバルーンを定位置に1分間保持し、その後、収縮させ、第2の場所に通し、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。2つの場所は、非重複であった。バルーンを、第2の位置で1分間膨張させたまま保持し、その後、収縮させ、配管から除去した。ナイロン12 PTAバルーン上に残留しているPTXを、コーティングを剥がすことによって測定し、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCを使用して定量した。PTX保持%は59%であった。
【００８６】
同じ流動ループモデルにおいて、製剤1でコーティングされたPebax PTA砕石術カテーテルを、流動下でシリコン配管を通して通し、その後、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。膨張すると、1分間の持続期間の連続音響衝撃からなる模擬砕石術処置を開始した。連続衝撃の終わりに、PTAバルーンを収縮させ、第2の場所に通し、膨張させて、シリコン配管との接触を確立し、その点において、第2の1分間の長さの模擬砕石術処置を行った。2つの場所は、非重複であった。第2の連続衝撃の終わりに、PTAバルーンを収縮させ、配管から除去した。Pebax PTAバルーン上に残留しているPTXを、コーティングを剥がすことによって測定し、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCを使用して定量した。PTX保持%は50%であった。バルーンカテーテル上の製剤1の保持は、砕石術処置によって影響されない(図8)。
【００８７】
[実施例18]
ブタモデルにおけるバルーンコーティングの治療剤保持の評価。
製剤1でコーティングされたバルーンカテーテルを通し、ブタ大腿動脈(雌の家畜ブタ、スース・スクローファ・ドメスティカ(Sus scrofa domestica))における膨張の部位に、膨張させず、1分間置き、動物から取り除いた。各動物に、処置前毎日3日間、口からASA(0.081g)及びクロピドグレル(0.075g)を与え、手順前に一晩絶食させた。外科手順のために、鎮静後、静脈内流体の点滴及び投薬のために、耳の縁の静脈をカニューレ処置した。麻酔気体の投与のために、動物に挿管し、カテーテル挿入テーブルに置いた。滅菌条件下で、外科的切開によって脈管イントロデューサーシースを右頸動脈に入れた。連続的血行動態及び心電図モニタリングを、手順全体を通して維持した。較正基準としてガイドカテーテル及び又はマーカーガイドワイヤを使用して、意図される留置部位に近位及び遠位の基準部位における脈管直径、及び標的部位直径を測定した。手順後のバルーンカテーテル上の残留コーティングを、適切な溶媒で抽出し、PTXを、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCによって定量した。外装バルーンから放出されたPTX%は、ナイロン12プラットホームについて7%、及びPebaxプラットホームについて15%であった。これらの値は、Lutonix(登録商標)及びIN.PACT(商標)モデルの値よりも低く、それぞれ、48%及び38%であった(図9を参照されたい)。
【００８８】
[実施例19]
ブタモデルにおけるバルーンコーティングの処置後保持の評価。
製剤1でコーティングされた、ナイロン12、Pebax及び衝撃波用Pebaxバルーンカテーテルを、ブタ大腿動脈(雌の家畜ブタ、スース・スクローファ・ドメスティカ)に通し、膨張の部位に入れ、〜1.20のバルーン対動脈直径比まで膨張させた。ナイロン12及びPebaxバルーンを、膨張させ、薬物移行のために1分間処置場所で保持し、その後、動物から取り除いた。衝撃波用Pebaxバルーンカテーテルを、膨張させ、1分間の長さの連続音響衝撃からなる模擬砕石術処置を、薬物移行期間中に行い、その後、バルーンを動物から取り除いた。各動物に、処置前毎日3日間、口からASA(0.081g)及びクロピドグレル(0.075g)を与え、手順前に一晩絶食させた。外科手順のために、鎮静後、静脈内流体の点滴及び投薬のために、耳の縁の静脈をカニューレ処置した。麻酔気体の投与のために、動物に挿管し、カテーテル挿入テーブルに置いた。滅菌条件下で、外科的切開によって脈管イントロデューサーシースを右頸動脈に入れた。連続的血行動態及び心電図モニタリングを、手順全体を通して維持した。較正基準としてガイドカテーテル及び又はマーカーガイドワイヤを使用して、意図される留置部位に近位及び遠位の基準部位における脈管直径、及び標的部位直径を測定した。手順後のバルーンカテーテル上の残留コーティングを、適切な溶媒で抽出し、PTXを、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCによって定量した。バルーン上の残留PTX%は、ナイロン12バルーンについて56%、及びPebaxバルーンについて58%であった。模擬砕石術において使用したPebaxバルーンについての対応する値は、53%であった。これらの値は、Lutonix(登録商標)及びIN.PACT(商標)モデルの値よりも高く、それぞれ、22%及び16%であった(図10を参照されたい)。さらに、衝撃波砕石術処置は、ブタモデルにおいてデバイス上の薬物の保持に対して最小限の影響を示した。
【００８９】
[実施例20]
ブタモデルにおける多数回の衝撃波処置後のバルーン表面上のコーティング保持の調節。
製剤1でコーティングされた衝撃波用Pebaxバルーンカテーテルを、ブタ大腿動脈(雌の家畜ブタ、スース・スクローファ・ドメスティカ)に通し、膨張の部位に入れ、〜1.20のバルーン対動脈直径比まで膨張させた。衝撃波用Pebaxバルーンカテーテルを、膨張させ、1分間の長さの連続音響衝撃からなる模擬砕石術処置を、薬物移行期間中に行った。連続衝撃の終わりに、PTAを収縮させ、第2の場所に通し、膨張させ、第2の1分間の長さの模擬砕石術処置を行った。第2の連続衝撃の終わりに、PTAを収縮させ、動物から除去した。各動物に、処置前毎日3日間、口からASA(0.081g)及びクロピドグレル(0.075g)を与え、手順前に一晩絶食させた。外科手順のために、鎮静後、静脈内流体の点滴及び投薬のために、耳の縁の静脈をカニューレ処置した。麻酔気体の投与のために、動物に挿管し、カテーテル挿入テーブルに置いた。滅菌条件下で、外科的切開によって脈管イントロデューサーシースを右頸動脈に入れた。連続的血行動態及び心電図モニタリングを、手順全体を通して維持した。較正基準としてガイドカテーテル及び又はマーカーガイドワイヤを使用して、意図される留置部位に近位及び遠位の基準部位における脈管直径、及び標的部位直径を測定した。手順後のバルーンカテーテル上の残留コーティングを、適切な溶媒で抽出し、PTXを、ベンゾニトリルを内部標準としてRP-HPLCによって定量した。バルーン上の残留PTX%は、第1の砕石術処置後のPebaxバルーンについて53%、及び第2の砕石術処置後24%であった(図11を参照されたい)。バルーン上に保持されたPTXは、さらなる処置に使用可能である。
【００９０】
[実施例21]
ブタモデルにおけるPK研究。
製剤1でコーティングされた、60mmの長さのナイロン12、Pebax及び衝撃波用Pebaxバルーンカテーテルを、実施例17と同様にブタ末梢動脈において〜20%のバルーン過剰伸張比で膨張させた。動物を、特定の時点(7日)で屠殺し、標的脈管を回収した。処置済み脈管(60mm)を、3つの処置済みセグメントに切断し、別々に分析した。近位非処置組織及び遠位非処置組織もまた、回収する(図12)。液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)アッセイを使用して、脈管中のPTXの濃度を測定した。各脈管について、セグメントPTXピーク濃度を報告する(すなわち、セグメント1〜3のPTXピーク濃度)(μg PTX/1gの脈管):ナイロン12、7日=0.1〜172.8、Pebax、7日=0.1〜40.3、衝撃波用Pebax第1の処置部位、7日=2.1〜290.3、衝撃波用Pebax第2の処置部位、7日=1.6〜159.9。
【００９１】
[実施例22]
ブタモデルにおける安全性研究。
製剤1でコーティングされたナイロン12バルーンカテーテルを、実施例21と同様にブタ末梢動脈において膨張させた。コーティングしていないバルーン(POBA)を対照として使用し、同様の様式で膨張させた。バルーン膨張の7日後の終わりに、動物を安楽死させ、下流の骨格筋及び主要な器官を切除し、任意の異常について調査し、脈管構造に乳酸リンゲル液、その後、中性緩衝ホルマリンを灌流し、組織学検査のために加工した。動脈セグメントを、パラフィン中に包埋し、薄片にし(約5μm)、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)及びMovat染色で染色した。研究病理学者による分析は、半定量的及び記述的病理組織学計測及び組織形態計測を含んだ。製剤1のより高いフィブリン及び平滑筋細胞損失スコアは、組織における薬物効果を示し、その他の点で、組織学的スコア又は組織形態計測スコアにおける有意な差は、製剤1とPOBAとの間で記録されなかった。
【００９２】
[実施例23]
ブタモデルにおける前臨床研究。
前臨床試験のためにブタモデルを選択した。ブタは、ステント及び脈管形成術研究に広範に使用されており、脈管応答特性及びヒト脈管応答とのその相関についての大量のデータがあるので、ブタを使用した。バルーン脈管形成術に対する複雑な生物学的応答を模倣し得る好適なin vitroモデルがないので、これらの研究をin vivoで行う。ブタ動脈とヒト動脈とは、相関的に類似する解剖学的構造を有し、ブタモデルは、FDA及びSchwartzら、Circulation. 106:1867〜1873(2002)によって前臨床研究における使用に推奨されている。
【００９３】
スース・スクローファブタを、これらの研究において使用した。動物は、少なくとも10週齢で、疾患を有さず、全て雌又は去勢済みであった。研究において使用した各動物は、研究番号に帰属し、脈管形成術において耳標をタグ付けした。ブランク動物については、耳標を準備したが、取り付けなかった。プロトコールは、研究開始前にカナダ動物管理協会(Canadian Council on Animal Care)規制によるコンプライアンスについてCIPAAによって審査及び承認された。
【００９４】
手順
血栓事象の発生を予防又は低減するために、動物に経口アセチルサリチル酸(325mg)及びクロピドグレル(初期用量300mg、次に75 mg)を介入の少なくとも3日前に投与し、屠殺するまで継続した。薬物を粉砕して粉末にし、食物と混合した。それゆえ、動物を絶食させた場合、処置は投与されなかった。
【００９５】
動物を、麻酔前に絶食させ、筋内(IM)投与したケタミン、アザペロン及びアトロピン、又はケタミン、アセプロマジン及びアトロピンで麻酔した。麻酔導入又は気管挿管は、左耳又は右耳の脈管内カテーテルを介して静脈内(IV)注射されたプロポフォールにより達成された。麻酔の導入に際して、対象動物に挿管し、機械的人工換気により支持した。酸素中のイソフルランを、麻酔の手術中水準を維持するために投与した。
【００９６】
以下に記載するK12研究において、手術後感染を予防するために、動物に1用量の抗生物質Excede(登録商標)(セフチオフル)をIM注射した。痛覚鋭敏化を防ぎ、手術後の痛みを最小限にするために、Torbugesic(登録商標)(ブトルファノール)をIM投与した。また、Rimadyl(登録商標)(カルプロフェン、3mg/kg、PO)を、1日目に手術後鎮痛薬として投与した。
【００９７】
以下に記載するK13研究において、動物に長期作用ペニシリン(Duplocillin(登録商標)、ProPen LA、Penpro又は類似品)をIM注射した。痛覚鋭敏化を防ぎ、手術後の痛みを最小限にするために、塩酸ブプレノルフィン(Vetergesic)をIM投与した。
【００９８】
麻酔の導入後、鼠径部に行った切開を通して、左又は右の大腿動脈にアクセスした。動脈シースを導入し、動脈まで進めた。局所麻酔のために、ブピバカイン0.25%を手術部位に浸透及び/又は局所滴下した。初期ヘパリンボーラスを投与し、活性化クロッティング時間(ACT)を、少なくとも30分毎に測定し、記録した。ACTが300秒未満であった場合、追加のヘパリンを投与した。
【００９９】
手順中(動物が麻酔下にある場合)処置前及び終了前に全ての動物から、各管中少なくとも3mLの血液試料を得た。ブランクのために、少なくとも200mLの血液を収集し、遠心分離して、約100mLの血漿を生成した。LIT動物からは血液試料を収集しなかった。試験施設標準操作手順書(Testing Facility SOP)により収集の約1時間以内に試料を遠心分離した。血漿を回収し、化学分析現場への-80℃冷凍輸送保留中、ドライアイス保存保留で維持した。ブランク動物から回収された血液試料は、プロポフォール投与後の適切な鎮静後に行われた。
【０１００】
処置後、深麻酔の導入又は維持、続いて飽和塩化カリウム(KCl、急速IVボーラス)の致死的注射によって、動物を安楽死させた。ECG上での心室細動の観察によって、死亡を確認した。
【０１０１】
脈管造影
処置前に初期脈管造影を行った。蛍光透視ガイダンスの下、ガイドカテーテルを、シースを通して挿入し、適切な場所まで進めた。ガイドカテーテルの設置後、ニトログリセリンを動脈内送達して、動脈血管拡張を達成し、造影剤による脈管の脈管造影画像を得て、処置部位の適切な場所を特定した(処置前脈管造影と呼ぶ)。動脈のセグメントを、可能な場合分岐又は他のマーカーの近辺で、選択し、心門まで測定を行って、回収時の部位の位置決めを容易にした。ガイドワイヤを、選択した動脈に挿入した。この時点で定量脈管造影(QVA)を行って、バルーン脈管形成術についての基準直径を記載した。近位及び遠位基準直径を記録した。
【０１０２】
また、処置後に最終脈管造影を行った。麻酔の導入後、鼠径部に行った切開を通して目的の動脈にアクセスするか、又は一部の動物については経皮アクセスを使用した。処置した動脈にニトログリセリンを送達して血管拡張を達成し、蛍光透視法を使用して各処置した部位についてQCA画像捕獲を行った。各処置した動脈を、管腔狭細(処置済みセグメント及び近位/遠位非処置セグメント)、解離、血栓及び動脈瘤について定性的に査定した。
【０１０３】
処置部位(処置前、バルーン及び処置後脈管造影)からの、及び外移植(最終脈管造影)における蛍光透視出力を、デジタル形式で記録した。処置領域の単一の画像を選択し、この画像から、Medis QCA-CMS 6.0又はQAngio(登録商標)XA7.3(又はそれ以降)システムを使用してQVA測定を得た。測定又は計算したパラメータは、以下のものを含んだ。
・処置領域(バルーン、処置後及び最終脈管造影)又は対応する動脈領域(処置前脈管造影)の平均管腔直径(又はMedisソフトウェアレポートでの「病変」)。
・処置領域(処置後及び最終脈管造影のみ)の最小管腔直径(MLD又はMedisソフトウェアレポートでの「閉塞」)。
・直径狭窄[1-(MLD/RVD)]×100%]、ここで、RVDは、閉塞位置における基準直径の計算である(病変を有しない投影脈管の補間を生成するためにソフトウェアに基づいた反復線形回帰技術により得られた測定値)(最終脈管造影のみ)。
・バルーン対動脈比[バルーン/留置前平均管腔直径]。
・遅延損失[留置後MLD-最終MLD]
【０１０４】
バルーン脈管形成術
バルーンカテーテルを、ガイドカテーテルを通してガイドワイヤにわたり送達部位まで進めることによって、バルーンを動脈に導入した。それを、1.20:1(処置された脈管セグメントに基づいて)のバルーン対動脈比を達成するように配置し、1.15:1〜1.3:1の範囲での少なくとも60秒間により治療剤バルーンコーティングの脈管壁への移行に十分な時間を可能にし、その後、バルーンを収縮させるために膨張デバイスに真空を適用した。完全なバルーン収縮を蛍光透視により確証した(バルーン後脈管造影と呼ぶ)。末梢動脈流(PERI)等級又はTIMI(心筋梗塞における血栓溶解)流等級を使用して、血液灌流を査定し、主要な側枝及び/又は蛇行の存在を記録した。標的処置数に達するまで、他の脈管部位においてバルーン脈管形成術を反復した。処置後、全てのバルーンを分析のために適切なバイアル(ドライアイス上、又は-80℃冷凍庫中)に維持した。必要な場合、不整脈の症例を処置するためにリドカインを投与し、動脈脈管攣縮の症例を処置するためにニトログリセリンを投与し、徐脈を処置するために硫酸アトロピンを投与した。留置手順中、追加の薬物は投与されなかった。
【０１０５】
剖検
K12研究-計画通りの終了まで生存した全ての処置した動物を、心臓及び処置した脈管、身体全体(外部表面)、全ての開口部、胸腔及び腹腔並びにそれらの内容物の全般的検査として定義される包括的剖検に供した。剖検手順/組織収集中に見出された病変は記録し、実行可能な場合は収集し、中性緩衝ホルマリン(NBF)中に浸せき固定し、組織学検査のために加工した。処置部位に近位及び遠位の非処置部位、並びに処置部位の下流の心筋もまた、分析のために回収した。全ての処置部位を、薬物動態分析に使用した。心臓に、乳酸リンゲル液(LRS)、その後、NBFを灌流し、組織学検査のために加工されるまで動物の耳標を伴ってNBF中に浸せきした。処置した動物に加えて、ブランク動物を、血液及び組織分析の対照として使用した。LAD、LCx及びRCA脈管を回収した。心臓を開き、その後、可能性のある組織学検査のための加工まで動物の耳標を伴ってNBF中に浸せきした。ブランク動物からの遠位心筋の部分もまた、LAD、LCx及びRCAから回収した。試験動物に存在している場合がある任意の遺伝的異常、例えば、嚢胞を評価するために、この動物の全般的検査を行った。
【０１０６】
K13研究-上記に記載する手順に加えて、各脚の骨格筋を全般的に検査した。筋肉の中央で試料を収集し、中性緩衝ホルマリン(NBF)中に浸せき固定し、可能性のある組織学検査まで保留した。各脚について外部又は内部大腿動脈から下流の蹄冠帯(蹄)試料を収集し、NBF中に保存し、可能性のある分析まで保留した。血液及び組織分析のための対照として、再びブランク動物を使用した。LAD、LCx及びRCA、左右内部腸骨動脈、並びにSFA/PFA脈管を回収した。外部又は内部大腿動脈から下流の骨格筋及び蹄冠帯試料もまた、収集した。
【０１０７】
統計分析
選択された値を、平均値±標準偏差として表す。選択されたQCA及び病理組織学測定値における群間の可能性のある差の統計的査定を、Sigma Plotソフトウェアを使用して行った。全ての試験及び対照物を、28日目に比較した。p<0.05の値を統計的有意と考えた。
【０１０８】
連続データについて、等分散性及び正規性検定を最初に行った。両方が合格であった場合、一元配置分散分析(ANOVA)(多重比較のためのテューキーの事後検定による)を使用した。等分散性又は正規性検定のいずれかが不合格であった場合、クラスカル・ワリス(ダン法による階級)を行って、群を比較した。
【０１０９】
組織学的順序スコアについて、クラスカル・ワリス検定(事後群比較のためのダン法による)を行った。
【０１１０】
前臨床研究K12
研究の目的は、薬物コーティングされたバルーン(DCB)から送達され、ブタ(スース・スクローファ)冠動脈の動脈壁及び周囲組織において28日後に保持された薬物の量を決定することであった。全部で22頭の動物を使用した。組織学検査に:n=8、PKに:n=12、ブランク:n=1、及び通過中損失(LIT):n=1。
【０１１１】
この研究には5つの群が含まれた。3つの試験物は、製剤1、製剤3及び製剤4によるパクリタキセルを含有する薬物でコーティングされたバルーン製剤であった。対照として、非コーティングバルーン又はBiotronik(登録商標)Pantera Luxを使用した。3.0mm×20.0mmのバルーンを使用した。各ブタにおいて、3つの主要な冠動脈:左前下行枝(LAD)、左回旋枝(LCx)及び右冠動脈(RCA)で処置を行った。1つのバルーンタイプを各ブタにつき使用した。
【０１１２】
全ての動物は、注目すべき臨床観察を伴うことなく28日まで生存した。全ての動物において最終脈管造影で近位又は遠位辺縁脈管における動脈瘤、解離、血栓及び管腔狭細は観察されなかった。処置した動脈の15/60において処置済みセグメントにおける管腔狭細が観察され、全ての動脈中の血流は、完全(3の流速等級)と等級付けされた。研究の結果としてRVD、過剰伸張、遅延損失及び直径狭窄を、以下の表1に要約する。
【０１１３】
【表１】
2021531061.tif 000005
【０１１４】
製剤1で処置した脈管中のパクリタキセル(PTX)の中央値レベル(7.2μg PTX/1gの脈管)は、Pantera Luxの中央値レベル(3.15μg PTX/1gの脈管)の2倍であり、一方で、製剤3について観察されたPTXの中央値レベル(0.04μg PTX/1gの脈管)及び製剤4について観察されたPTXの中央値レベル(0.01μg未満のPTX/1gの脈管)は、脈管に最も低い中央値レベルのPTXを送達したことが観察された(図13を参照されたい)。脈管に最も大量のPTXを送達した2つの製剤について、Pantera Lux(0.33±0.64)と比較して、遠位心筋におけるより低レベルのPTXが、製剤1で観察された(平均=0.03±0.06)。図14で示される通り、PTXは、製剤1で処置した心臓に一貫して高用量で送達されたことも観察された。
【０１１５】
製剤1 PTX送達の一貫性は、表2で示される各個々の動物間で、及び表3で示される各脈管タイプ間で観察された。
【０１１６】
【表２】
2021531061.tif 000006
【０１１７】
【表３】
2021531061.tif 000007
【０１１８】
前臨床研究K13
上記に記載する手順による製剤1でコーティングされたPTAバルーンの安全性を評価するために第2の研究を行った。この実験では、4つのバルーン(5.0×40.0mm):Biotronik(登録商標)Pantera Luxと比較した、製剤1でコーティングされた経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)、及びMedtronic(登録商標)IN.PACT(商標)と比較した、製剤1でコーティングされた経皮経管的脈管形成術(PTA)を使用した。
【０１１９】
末梢動脈又は冠動脈のいずれかにおいて処置を行った。PTCAについて、3つの主要な冠動脈:左前下行枝(LAD)、左回旋枝(LCx)及び右冠動脈(RCA)において処置を行った。PTAについて、浅大腿動脈(SFA)及び深大腿動脈(PFA)において処置を行った。各ブタにつき、1つのバルーンタイプを使用した。
【０１２０】
末梢動脈及び冠動脈試料についての薬物動態結果を、以下の表4に要約する。全体として、冠動脈組織PKデータは、製剤1でコーティングされたバルーンから脈管壁への高レベルのPTX送達を確認し、製剤1で処置された動脈について7日(K13研究)と28日(K12研究)との間で観察された組織薬物濃度の降下は、市販のDCBについての文献データと一致する。
【０１２１】
【表４】
2021531061.tif 000008
【０１２２】
製剤1で処置された末梢動脈は、IN.PACT(商標)対照で処置された末梢動脈よりも低いPTX保持を示すが、7日目での製剤1で処置された動脈についての薬物組織レベルは、臨床的に証明されているデバイス、例えば、Lutonix(Bard)の範囲(Lutonixバルーンによる処置の7日後に1.0±0.9μg/g)(Yazdaniら、Catheterization and Cardiovascular Interventions. 83:132〜140(2014))内である。このパイロット研究を、最小限のコーティング最適化事前作業を伴って行った。表4に詳述する通り、分析は、コーティング形態を最適化して、完全なバルーン表面被覆を提供することによる製剤1でコーティングされたバルーンについての増大したPTX取り込み/保持の潜在性(In.Pactのレベルに近い)を支持する。
【０１２３】
この研究からのデータは、冠動脈壁への高いPTX移行及び末梢動脈適用についての製剤1バルーンコーティングの実行可能性の両方を明らかに支持する。処置後7日目に、製剤1で処置された冠動脈は、研究K12で記載する前の研究において28日目に観察された38μg/gの濃度と一致する高い値である、約104μg/gのPTX組織濃度を示す。
【０１２４】
[実施例24]
製剤5の調製。
化合物1及びシロリムスを、ヘプタン:酢酸エチル(50:50 v/v比)中に20:80 w/w比で溶解し、両方の溶液を即座に使用した。溶液を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。
【０１２５】
[実施例25]
製剤6の調製。
化合物1及びシロリムスを、ヘプタン:酢酸エチル(50:50 v/v比)中に95:5 w/w比で溶解し、両方の溶液を即座に使用した。溶液を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。
【０１２６】
[実施例26]
製剤7の調製。
化合物1及びシロリムスを、ヘプタン:テトラヒドロフラン:メタノール(72.5:22.5:5 v/v/v比)中に90:10 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液を、ドロップ及びドラッグコーターを使用してナイロン12配管上に適用し、目視検査を行った。1.6及び4μg/mm2の局所薬物濃度での例を調製した。ドロップ・キャスト法及びドロップ及びドラッグコーティング法で観察された特色は一致した。結晶質シロリムス薬物多形体を、溶媒の蒸発後に得られた材料のDSC分析によって確認した:Tm=180℃。
【０１２７】
[実施例27]
製剤8の調製。
化合物2及びシロリムスを、ヘプタン:酢酸エチル(50:50 v/v比)中に20:80 w/w比で溶解し、即座に使用した。溶液を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。製剤5(実施例24)と比較して、より顕著な透明なコーティング領域によって証明される通り、より低い結晶被覆が観察された。
【０１２８】
[実施例28]
リン酸緩衝食塩水(PBS)へのコーティングの暴露。
製剤5及び製剤8でコーティングされたナイロン12テストサンプルを、リン酸緩衝食塩水に2分間浸せきした。製剤5がインタクトなままであった一方で、製剤8は顕著な脱粒を示した。
【０１２９】
[実施例29]
低温製粉シロリムスの調製及び特徴付け。
1〜1.5gのシロリムス(結晶質、LC Laboratories(登録商標)から購入した)を、CryoMill(Retsch(登録商標))を使用して-196℃、30Hzで15分間、ミクロンサイズの粒子に製粉した。結晶質シロリムス薬物多形体を保存し、X線粉体回折(XRD)分析及びDSCによって確認した。Tm=180℃。
【０１３０】
[実施例30]
製剤9の調製。
実施例29からの低温製粉シロリムスを、溶解した化合物1(50:50〜95:5 w/wの範囲)を含むメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)中に様々なシロリムス濃度(20〜120mg/mL)で懸濁し、攪拌しながら使用した。懸濁液を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。シロリムス濃度が高ければ高いほど、コーティングはより結晶質であることが示された。
【０１３１】
SEM下での製剤9コーティングのより緊密な検査により、非結晶質形態特色の明らかな証拠が画像化中に見出されなかったので、80mg/mLよりも大きいシロリムス濃度は、実質的に結晶質であることが示された。それゆえ、製剤9は、濃度に依存して様々な程度のシロリムス結晶化度のコーティングを産出する。特に、80mg/mL以上の濃度の溶液は、製剤9の高結晶質基準試料(結晶質対照)を調製するために使用することができる。PXRDによって測定される結晶質対照の結晶化度%:92%。
【０１３２】
[実施例31]
製剤10の調製
化合物1及びシロリムスを、50:50〜95:5 w/wの範囲の割合及び20〜200mg/mLのシロリムス濃度範囲でテトラヒドロフラン(THF)又はアセトン中に溶解した。溶液を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、目視検査を行った。得られるコーティングは、非結晶質シロリムスと一致する無色透明であり、結果は、THF又はアセトン溶媒で同等であった。XRD分析において見られたブラッグピークの非存在は、材料の非結晶質性質を確認した。
【０１３３】
THF中の製剤10を、3.0×20mmのナイロン12経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)バルーンカテーテル及び5.0×60mmのナイロン12経皮経管的脈管形成術(PTA)バルーンカテーテル上にドロップ及びドラッグコーティング法によってコーティングし、一晩乾燥させて、様々なシロリムスローディング(3.0〜7.0μg/mm2)を含有するコーティングを形成した。ナイロン12テストサンプルについて記録されたのと同じ無色透明のコーティング特徴が、コーティングされたバルーン上でも観察された。
【０１３４】
[実施例32]
製剤9のバルーンコーティング及び特徴付け。
製剤9を、3.0×20mmのナイロン12経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)バルーンカテーテル及び5.0×60mmのナイロン12経皮経管的脈管形成術(PTA)バルーンカテーテル上にドロップ及びドラッグコーティング法によってコーティングし、一晩乾燥させて、様々なシロリムスローディング(3.0〜7.0μg/mm2)を含有するコーティングを形成した。全てのコーティングされたバルーンのSEM画像は、予測された結晶質薬物形態を示した(図15を参照されたい)。
【０１３５】
[実施例33]
バルーンプロセス条件及び特徴付け。
PTCAバルーンカテーテルを、実施例32と同様に製剤9でコーティングし、コーティング直後に様々な乾燥プロセス:プロセス1:室温で一晩、プロセス2:熱(50℃)で1〜5日間、プロセス3:熱(50℃)及び真空で1〜5日間に供した。その後、全てのコーティングされたバルーンを、EtOによって滅菌した。全てのコーティングされたバルーンのSEM画像は、予測された結晶質薬物形態を示した。プロセス2及びプロセス3バルーンコーティングは、滅菌後により少ない形態学的変化を示し、溶媒の大部分の除去を示唆した(図16)。残留MTBE溶媒:プロセス1滅菌前59120ppm、滅菌後12810ppm、プロセス2滅菌前7910ppm、滅菌後2011ppm、プロセス3滅菌前2104ppm、滅菌後400ppm。
【０１３６】
[実施例34]
PBS Tween緩衝液中でのテストサンプル放出。
製剤9、製剤10(非結晶質対照)、及び80mg/mLシロリムスを含む化合物1の懸濁液(実施例30に記載する結晶質対照)を、実施例33と同様に、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、乾燥させた。ナイロン12テストサンプルを、40mLのPBS tween緩衝液中に浸せきし、37℃の振盪機に24時間置いた。緩衝液交換を1時間及び2時間で行って、緩んだ粒子を除去した。24時間で、PBS tweenを容器から除去し、PBS tween緩衝液中のシロリムス放出の濃度をRP-HPLCを使用して直接定量した(図17)。テストサンプル上の残留シロリムスを、コーティングをアセトニトリル中に溶解することによって測定し、RP-HPLCを使用して定量した。プロセス2及び3で乾燥させた製剤9のナイロン12テストサンプルは、結晶質対照と同様のシロリムス放出を有し、これらのコーティングが実質的に結晶質であり、より低い溶解性のために、非結晶質コーティング(製剤10)と比較してin vivoでより長い保持を有し得ることを示唆した。
【０１３７】
[実施例35]
バルーン放出。
PTCAバルーンカテーテルを、実施例34と同様の様式でコーティング及び乾燥させた。EtO滅菌後、バルーンを40mLのPBS tween緩衝液中に浸せきし、37℃の振盪機に24時間置いた。緩衝液交換を1時間及び2時間で行って、緩んだ粒子を除去した。24時間で、PBS tweenを容器から除去し、PBS tween緩衝液中のシロリムス放出の濃度をRP-HPLCを使用して直接定量した。PTCAバルーンカテーテル上の残留シロリムスを、コーティングをアセトニトリル中に溶解することによって測定し、RP-HPLCを使用して定量した。
【０１３８】
滅菌後の24時間のシロリムス放出(μg/mL):製剤9+プロセス1、0.42μg/mL、製剤9+プロセス2、0.39μg/mL、製剤9+プロセス3、0.42μg/mL、結晶質対照、0.37μg/mL、及び非結晶質対照、2.29μg/mL。これらの結果は、製剤9でコーティングされたバルーンが実質的に結晶質であり、より低い溶解性のために、非結晶質コーティング(製剤10)と比較してin vivoでより長い保持を有し得ることを示唆する。
【０１３９】
[実施例36]
放出されたシロリムスの生理活性。
各々、80:20 w/wのシロリムス対化合物1の比の製剤7及び製剤9を、ナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストし、EtOによって滅菌した。対応するシロリムスのみの対照試料を、製剤7及び製剤9と同じ濃度で、且つ同じ溶媒系にてナイロン12テストサンプル上にドロップ・キャストすることによって調製し、その後、EtOによって滅菌した。滅菌条件下で、ナイロン12テストサンプルを、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に浸せきし、37℃の振盪機に20ng/mLを超える放出シロリムスの標的濃度まで5時間置いた。DMEM中の濃度を、RP-HPLCを使用して直接定量し、その後、DMEM及びウシ胎児血清(FBS、10%の全含有量)での希釈によって20ng/mLに調節した。同じ濃度(20ng/mL)のシロリムスの追加の対照試料を、アセトン溶液を直接的に細胞培養培地(10%FBSを含むDMEM)に添加することによって調製した。滅菌条件を、0.2μm孔サイズのシリンジフィルターを通したアセトンストック溶液の濾過によって確実にした。
【０１４０】
細胞培養培地に放出されたシロリムスの生理活性を、細胞増殖阻害を評価するためのWST-1アッセイを使用して査定した。最初に、ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)を、2つの96ウェルプレートに播種し、一晩培養した。増殖培地を吸引によって除去し、各々20ng/mLに調節した上記に記載する薬物放出試料と交換した。その後、72時間の増殖期間後、450nmの分析波長及び650nmの参照波長を使用して代謝活性を測定した。データを、薬物非含有培地中で増殖させたRASMCに対して正規化し、上記に記載する通りに調製した20ng/mLのシロリムスを添加した細胞培養培地に対して比較した。増殖阻害結果は、全ての試料について同様であり、このことは、化合物1の存在下又は非存在下において滅菌されたコーティングから放出されたシロリムスは薬物効力を保持することを確認する。また、これらの値は、同じ濃度の新たに添加された培養培地の値と同等であった。72時間での正規化細胞増殖:製剤7テストサンプルから放出された薬物0.338±0.016、製剤7溶媒系で調製したシロリムステストサンプルから放出された薬物0.329±0.035、製剤9テストサンプルから放出された薬物0.341±0.016、製剤9溶媒系で調製したシロリムステストサンプルから放出された薬物0.291±0.031、増殖培地に直接添加された薬物0.463±0.035。
【０１４１】
[実施例37]
製剤9の粒子サイズ分析。
粒子のサイズ及びサイズによる粒子数の自動決定を可能にする光掩蔽の原理に基づく好適な装置を使用した。USP<788>について環境チェックを行って、試験環境の適性を確認した。装置を、10mm〜150mmの既知のサイズの球粒子の分散液を使用して較正する。これらの標準粒子を、粒子非含有水中に分散した。分散中、粒子の凝集を避けるように注意した。USP41-NF36 S1<788>を、試料試験のガイドラインとして使用した。
【０１４２】
PTCAバルーンカテーテル上の粒子サイズ分析
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して充填した。製剤9+プロセス1でコーティングされたナイロン12 PTCAバルーンカテーテルを、シリコン配管を通して通し、その後、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。膨張すると、バルーンを定位置に1分間保持し、その後、収縮させ、配管から除去した。膨張後の緩衝液を、HIAC液体粒子カウンター(MII B16712)によって分析した。非コーティングPTCAバルーンカテーテルを対照試料として使用したことに留意されたい。累積粒子数を、(i)3×20mmのナイロン12 PTCAバルーンカテーテル上の3μg/mm2の製剤9について(>10μm:7223、>25μm:777、>70μm:11)及び(ii)3×20mmのナイロン12 PTCAバルーンカテーテル上の6μg/mm2の製剤9について(>10μm:6027、>25μm:888、>70μm:10)測定した。
【０１４３】
粒子サイズ分析結論
ナイロン12 PTCAバルーンカテーテル上にコーティングされた製剤9について観察された粒子カウントは、冠動脈PTX競合品の粒子カウント:3.5×20mm Minvasys PTXコーティングされたバルーンカテーテル(>10μm:22730、>25μm:2326、>70μm:16、3×20mmバルーンサイズに正規化した)及び2.75×20mm Minvasys PTXコーティングされたバルーンカテーテル(>10μm:39989、>25μm:3712、>70μm:26、3×20mmバルーンサイズに正規化した)及び3×20mm Pantera Lux(登録商標)パクリタキセル溶出型バルーン(>10μm:108356、>25μm:13761、>70μm:63)よりも有意に低かった。製剤9中の結晶質シロリムスに対する粒子カウントは、製剤1中の結晶質PTXに対する粒子カウントと有意に異ならなかった。
【０１４４】
[実施例38]
流動条件下(流動ループモデル)での製剤9バルーンコーティングの治療剤保持の評価。
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して汲み入れた。ポンプ流速を、大腿動脈を通る血流速(350mL/分)と同様に設定した。製剤9+プロセス2でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテルを、緩衝液流動の中央に2分間入れた。バルーンカテーテル上に残留しているシロリムスを、コーティングをアセトニトリル中に溶解することによって測定し、RP-HPLCを使用して定量した。残留シロリムス%は、3.0μg/mm2シロリムスを含有するPTAについて89%及び6.0μg/mm2シロリムスを含有するPTAについて82%であることが観察された。製剤9についてのシロリムス保持は、PTX競合基準品の薬物保持:Ranger、99%、Lutonix、52%、Stellarex、71%及びIn.Pact、62%よりも高かった(図18を参照されたい)。製剤9について観察されたシロリムスの高保持は、製剤1について観察されたPTXの高保持、製剤1でコーティングされたナイロン12 PTAバルーンカテーテルについての93%及び製剤1でコーティングされたPebax PTA砕石術カテーテルについての85%と同様であった(図18を参照されたい)。これは、高い百分率のシロリムスペイロードが標的部位で使用可能であり、通過関連損失によって低減されない場合があることを示唆し得る。
【０１４５】
[実施例39]
流動条件下(流動ループモデル)での製剤9バルーンコーティングの処置後保持の評価。
37℃のリン酸緩衝食塩水を、シリコン配管接続を通して汲み入れた。ポンプ流速を、大腿動脈を通る血流速(350mL/分)と同様に設定した。製剤9+プロセス1及び製剤9+プロセス2でコーティングされたナイロン12 PTCAバルーンカテーテルを、流動下でシリコン配管を通して通し、その後、膨張させて、シリコン配管との接触を確立した。膨張すると、バルーンを定位置に1分間保持し、その後、収縮させ、配管から除去した。バルーンカテーテル上に残留しているシロリムスを、コーティングを剥がすことによって測定し、RP-HPLCを使用して定量した。
【０１４６】
製剤9+プロセス1については滅菌後により少ない薬物保持が観察されたが、製剤9+プロセス2については滅菌前後でバルーン上の残留薬物は同じであった。プロセス2は、滅菌後の性能の一貫性を改善した。製剤9の処置後保持は、Concept Medical Magic Touch(登録商標)薬物溶出型バルーン:39%及び製剤1でコーティングされたナイロン12 PTCA:58%の保持の範囲内であった(図19を参照されたい)。
【０１４７】
[実施例40]
冠動脈ブタモデルにおけるPK研究。
3.0及び6.0μg/mm2の製剤9+プロセス2でコーティングされた3.0mm×20mmのナイロン12 PTCAバルーンカテーテルを、EtOで滅菌し、実施例23と同様にブタ冠動脈において〜20%のバルーン過剰伸張比で膨張させた。Concept Medical MagicTouch(登録商標)DCBを対照として使用した。
【０１４８】
動物を、特定の時点(29日)で屠殺し、標的脈管を回収した。近位非処置組織及び遠位非処置組織もまた、回収した。液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)アッセイを使用して、脈管中のシロリムスの濃度を測定し、結果を表5に示す。
【０１４９】
【表５】
2021531061.tif 000009
【０１５０】
[実施例41]
冠動脈ブタモデルにおける病理組織学研究。
3.0及び6.0μg/mm2の製剤9+プロセス2でコーティングされた3.0mm×20mmのナイロン12バルーンカテーテルを、EtOで滅菌し、実施例40と同様にブタ冠動脈において膨張させる。非コーティングバルーン(POBA)を、対照として使用し、同様の様式で膨張させる。バルーン膨張の28日後の終わりに、動物を安楽死させ、主要な器官を切除し、任意の異常について調査し、心臓に乳酸リンゲル液、その後、中性緩衝ホルマリンを灌流し、組織学検査のために加工する。動脈セグメントを、パラフィン中に包埋し、薄片にし(約5μm)、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)及びMovat染色で染色する。研究病理学者による分析は、半定量的及び記述的病理組織学計測及び組織形態計測を含む。
【０１５１】
[実施例42]
末梢動脈ブタモデルにおけるPK研究。
3.0及び6.0μg/mm2の製剤9+プロセス2でコーティングされた5.0mm×60mmのナイロン12 PTAバルーンカテーテルを、EtOで滅菌し、実施例21と同様にブタ末梢動脈において〜12%のバルーン過剰伸張比で膨張させた。動物を、特定の時点(29日)で屠殺し、標的脈管を回収した。処置済み脈管(60mm)を、3つの処置済みセグメントに切断し(各セグメント:20mmの長さ)、これらを別々に分析した。近位非処置組織及び遠位非処置組織もまた、回収した。液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)アッセイを使用して、脈管中のシロリムスの濃度を測定し、表6に示す結果は、3つの処置済みセグメントの最大値をとることによって計算した。
【０１５２】
【表６】
2021531061.tif 000010
【０１５３】
[実施例43]
ブタモデルにおけるバルーンコーティングの処置後保持の評価。
実施例40〜42の手順後にバルーンカテーテル上に残留しているコーティングを、適切な溶媒で抽出し、シロリムスをRP-HPLCによって定量した。バルーン上に残留しているシロリムス%:PTCA 3.0μg/mm2 12%、PTCA 6.0μg/mm2 10%、PTA 3.0μg/mm2 30%、PTA 6.0μg/mm2 19%、Concept Medical MagicTouch PTCA 20%。
【０１５４】
他の実施形態
本明細書で言及する全ての出版物、特許及び特許出願は、各独立した出版物又は特許出願が、特に、且つ個々に参照により組み込まれていることが示されているのと同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されているが、本発明はさらなる改変が可能であり、本出願は、一般的に本発明の原理に従う、本発明が属する技術分野内の公知又は慣例の実施内に入り、且つ本明細書中上記に示される本質的な特色に適用することができる本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形、使用又は適合を包含することが意図され、特許請求の範囲に従うことが理解される。
【０１５６】
他の実施形態は、特許請求の範囲内に含まれる。
【図１】
2021531061.tif 000011
【図２】
2021531061.tif 000012
【図３】
2021531061.tif 000013
【図４】
2021531061.tif 000014
【図５】
2021531061.tif 000015
【図６】
2021531061.tif 000016
【図７】
2021531061.tif 000017
【図８】
2021531061.tif 000018
【図９】
2021531061.tif 000019
【図１０】
2021531061.tif 000020
【図１１】
2021531061.tif 000021
【図１２】
2021531061.tif 000022
【図１３】
2021531061.tif 000023
【図１４】
2021531061.tif 000024
【図１５】
2021531061.tif 000025
【図１６】
2021531061.tif 000026
【図１７】
2021531061.tif 000027
【図１８】
2021531061.tif 000028
【図１９】
2021531061.tif 000029
【国際調査報告】
2021531061.tif 000030
2021531061.tif 000031
2021531061.tif 000032
2021531061.tif 000033