(57)【要約】  本発明は、生体のＴ細胞の免疫機能を増強するため、又は腫瘍を予防及び／又は治療するための、バクテロイデス・フラギリスを含む組成物を提供する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）を含むことを特徴とする生体のＴ細胞の免疫機能を増強するための組成物。
【請求項２】
前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び／又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか１つ以上の方法により不活性化されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程（１）と、
生理食塩水中に１５体積％のグリセリンが含まれている１５％グリセリン／生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程（２）と、
前記バクテロイデス・フラギリスを前記１５％グリセリン／前記生理食塩水溶液に再懸濁する工程（３）と、
７０℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを３０分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程（４）と、を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項６】
バクテロイデス・フラギリスを含むことを特徴とする腫瘍の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項７】
前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び／又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの１種又は２種以上であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか１つ以上の方法により不活性化されていることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記腫瘍は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌のうちの１つ以上であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程（１）と、
生理食塩水中に１５体積％のグリセリンが含まれている１５％グリセリン／生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程（２）と、
前記バクテロイデス・フラギリスを前記１５％グリセリン／生理食塩水溶液に再懸濁する工程（３）と、
７０℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを３０分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程（４）と、を含むことを特徴とする請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
生体のＴ細胞の免疫機能を増強するための組成物の製造におけるバクテロイデス・フラギリスの使用。
【請求項１３】
腫瘍の予防及び／又は治療用組成物の製造におけるバクテロイデス・フラギリスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医学技術の分野に属し、特に、Ｔ細胞の免疫機能を増強するための組成物、腫瘍の予防及び／又は治療用組成物、及び前記組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍はすでに人類の健康と生命を脅かす「ランク１のキラー」となり、人類の死亡原因の中で、悪性腫瘍で死亡した症例はすでにトップに上昇した。世界中では毎年約８７０万人が腫瘍にかかり、約６９０万人が死亡し、わが国だけでは毎年１０５万人が末期悪性腫瘍で死亡している。現在、悪性腫瘍を治療する方法は非常に限られている。
【０００３】
バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓと略称）は、グラム染色陰性、桿状、両端が鈍円で濃染し、莢膜を有し、芽胞がなく、運動性を持たない偏性嫌気性細菌であり、それはエンテロトキシン産生型と非エンテロトキシン産生型に分けられる。バクテロイデス・フラギリスは、ヒト及び動物の腸内正常菌の一部として、主に結腸に存在し、また、気道消化管及び泌尿生殖器もコロニー形成して成長することができる。多くの研究により、バクテロイデス・フラギリスは、急性慢性腸炎、細菌異常増殖症、上気道感染症及び神経機能障害などの予防及び治療に対する優れた治療効果があることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、生体のＴ細胞の免疫機能を増強し、腫瘍を予防及び／又は治療する組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、前記組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的を達成するために、本発明は、生体のＴ細胞の免疫機能を増強するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
【０００７】
本発明はまた、腫瘍を予防及び／又は治療するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
【０００８】
本発明はまた、生体のＴ細胞の免疫機能を増強する薬物を製造するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、腫瘍の予防及び／又は治療用薬物を製造するためのバクテロイデス・フラギリスの適用を提供する。
【００１０】
本発明はまた、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）を含む、生体のＴ細胞の免疫機能を増強するための組成物を提供する。
【００１１】
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、しかもＴ細胞の疲弊分子の発現を効果的に低下させてＴ細胞免疫を増強することができる天然構造の細菌タンパク質成分を含む。前記バクテロイデス・フラギリスは、バクテロイデス・フラギリスの生菌体、不活性化、遺伝子組換え、改造又は修飾、弱毒化、化学処理、物理処理又は不活性化されたバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・フラギリスのライセート、及び／又はバクテロイデス・フラギリスの液体培養上清のうちの１種又は２種以上である。
【００１２】
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか１つ以上の方法により不活性化されている。
【００１３】
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明はまた、生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程（１）と、１５％グリセリン／生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程（２）と、前記バクテロイデス・フラギリスを前記１５％グリセリン／生理食塩水溶液に再懸濁する工程（３）と、７０℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを３０分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程（４）と、を含む生体のＴ細胞の免疫機能を増強するための前記組成物の製造方法を提供する。
ここで、前記１５％グリセリン／前記生理食塩水溶液とは、生理食塩水中に１５％（体積％）のグリセリンが含まれていることを意味する。
【００１５】
本発明はまた、バクテロイデス・フラギリスを含む腫瘍の予防及び／又は治療用組成物を提供する。
【００１６】
前記腫瘍は、好ましくは、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌のうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、しかも天然構造の細菌タンパク質成分を含む。
【００１８】
好ましくは、前記バクテロイデス・フラギリスは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか１つ以上の方法により不活性化されている。
【００１９】
前記組成物は、医薬組成物、食品、健康食品又は食品添加物のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明はまた、不活性化又は非感染性のバクテロイデス・フラギリスを含む組成物を提供する工程（１）と、有効量の前記組成物を患者に投与する工程（２）と、を含む生体のＴ細胞の免疫機能を増強するための方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、不活性化、低感染性又は非感染性のバクテロイデス・フラギリスを含む組成物を患者に投与する工程を含む、腫瘍を予防又は治療するための方法を提供し、これによりＴ細胞における抑制分子Ｔｉｍ−３の発現が低減され、Ｔ細胞の免疫機能が増強される。
【００２２】
本発明はまた、生バクテロイデス・フラギリスの培養物を採取する工程（１）と、１５％グリセリン／生理食塩水溶液で前記バクテロイデス・フラギリスを洗浄する工程（２）と、前記バクテロイデス・フラギリスを前記１５％グリセリン／生理食塩水溶液に再懸濁する工程（３）と、７０℃の水浴で前記バクテロイデス・フラギリスを３０分間加熱することにより、不活化菌体を得る工程（４）と、を含む前記腫瘍の予防及び／又は治療用組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
実験の結果、バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、腫瘍の成長を低下又は抑制する効果が生理食塩水又は不活性化されていない腸内細菌対照群と比較して、４０％、さらには４０〜９０％に達するか又はそれを超えることができる。
【００２４】
バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、免疫細胞、特にＴ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンムコタンパク質分子３）（Ｔｉｍ−３又はＴｉｍ３と略称）などを含むがＴｉｍ−３に限定されないＴ細胞機能抑制分子又は別称であるＴ細胞疲弊分子の発現を減少させることができ、しかも機能増強されたバクテロイデス・フラギリスは、Ｔｉｍ−３などのＴ細胞疲弊分子の発現を減少させる効果が生理食塩水又は不活性化されていない腸内細菌対照群と比較して、３５〜６５％に達するか又はそれを超えることができる。
【００２５】
バクテロイデス・フラギリスは、機能増強により、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の２種類の最も重要な抗腫瘍免疫細胞におけるＴｉｍ−３を含むがＴｉｍ−３に限定されないＴ細胞疲弊分子の発現を同時に減少させることができ、これにより、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍免疫機能を同時に増強することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】マウス黒色腫に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの治療及び／又は予防作用を検出するための実験の流れを示す図である。
【図２】マウス体内腫瘍の成長に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの抑制作用のマウスインサイチュ検出であり、破線の丸で腫瘍の位置及び大きさを示す。円の直径が大きいほど、腫瘍の成長速度が速く、腫瘍の体積が大きいことを示す。図から明らかなように、不活化バクテロイデス・フラギリスで処置されたマウスの腫瘍体積は、他の２群のマウスの腫瘍よりも有意に小さい。
【図３】マウス体内腫瘍の成長に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの抑制作用の腫瘍検出写真である。図から明らかなように、生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスで処置されたマウスの腫瘍体積が大幅に減少している。
【図４】バクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスによる予防及び／又は治療後のマウス体内腫瘍体積の対比統計分析図である。生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスは、腫瘍成長体積を抑制する効果が４０〜９０％に達するか又はそれを超える。＊はｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０５を表し、＊＊はｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０１を表す。ｐ＜０．０５又はｐ＜０．０１はいずれも統計学的に有意な差を示した。各処置群は１２匹のマウスであった。
【図５】バクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスによる黒色腫の予防及び／又は治療後のＣＤ４＋Ｔ細胞における抑制分子Ｔｉｍ−３の発現状況の各処置群の各１匹のマウスのフローサイトメトリーを示す図である。右上象限の数字は、脾臓全体のＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＴｉｍ−３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｉｍ−３及びＣＤ４の両方を発現するＴ細胞）の割合を示す。フローサイトメトリーの象限図から明らかなように、生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスがＴｉｍ−３分子の発現を減少させる効果が３８〜６５％に達するか又はそれを超える。
【図６】バクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスによる黒色腫の予防及び／又は治療後のＣＤ４＋Ｔ細胞における抑制分子Ｔｉｍ−３の発現状況の統計分析図である。統計図から明らかなように、生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴｉｍ−３分子の発現を有意に減少させた。統計分析図では、＊＊はｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０１を表す。ｐ＜０．０１は統計学的に有意な差を示した。各処置群は１２匹のマウスであった。
【図７】バクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスによる黒色腫の予防及び／又は治療後のＣＤ８＋Ｔ細胞における抑制分子Ｔｉｍ−３の発現状況のフローサイトメトリーを示す図である。右上象限の数字は、脾臓全体のＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＴｉｍ−３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｔｉｍ−３及びＣＤ８の両方を発現するＴ細胞）の割合を示す。象限図から明らかなように、生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスがＴｉｍ−３分子の発現を減少させる効果が３５〜６０％に達するか又はそれを超える。
【図８】バクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスによる黒色腫の予防及び／又は治療後のＣＤ８＋Ｔ細胞における抑制分子Ｔｉｍ−３の発現状況の統計分析図である。統計図から明らかなように、生理食塩水又は不活性化されていない対照群と比較して、不活化バクテロイデス・フラギリスは、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴｉｍ−３分子の発現を有意に減少させた。統計分析図では、＊＊はｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０５を表す。ｐ＜０．０５は統計学的に有意な差を示した。各処置群は１２匹のマウスであった。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これに限定されるものではない。なお、本発明における生体のＴ細胞の免疫機能を増強し、腫瘍を治療及び／又は予防するための不活化バクテロイデス・フラギリス又は本発明のバクテロイデス・フラギリスを含む医薬組成物、食品、健康食品及び食品添加物は、対象に投与された後、上記の適応症に適用され、上記の機能を示すことができ、本発明の範囲内の全ての剤形が試験され、以下では、単なる例示のために、その一部のみが実施例に記載されているが、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２８】
前記バクテロイデス・フラギリスは、不活性化、弱毒化、低感染性又は非感染性であり、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞のＴ細胞疲弊分子の発現を低下させることができる。バクテロイデス・フラギリスは、好ましくは、乾熱、湿熱、濾過、有機溶媒、化学試薬、紫外線又は赤外線、発酵、凍結乾燥、遺伝子組換え、遺伝子修飾又は改造のうちいずれか１つ以上の方法により不活性化されている。
【００２９】
前記腫瘍／癌には、固形腫瘍／癌が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、前記腫瘍／癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、神経膠腫、頭部、頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道癌、リンパ腫、皮膚癌などの腫瘍又はこれらの腫瘍の組み合わせであり得る。
【００３０】
実施例１  バクテロイデス・フラギリスの培養
培養方法
工程１において、凍結乾燥保存されたバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）菌種（ＡＴＣＣ公式サイトから購入）１本を、２００μＬのＴＳＢ培地に添加し、再溶解し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて３７℃で４８時間（ｈ）嫌気培養する。
工程２において、モノクローナルコロニーを選んで１０ｍｌのＴＳＢ培地に接種し、３７℃で１２ｈ嫌気培養する。
工程３において、５００ｍｌのＴＳＢ培地１本に、１％（ｖ／ｖ）菌種を接種し、３７℃で４８ｈ嫌気培養する。
工程４において、菌液を６０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離する。生理食塩水で２回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
【００３１】
実施例２  マウス腫瘍（例えば、黒色腫）に対するバクテロイデス・フラギリスの治療効果の実験
図１は、マウス腫瘍（黒色腫）に対するバクテロイデス・フラギリス及び不活化バクテロイデス・フラギリスの治療及び／又は予防作用を検出するための実験の流れを示す図である。
１、培養方法
バクテロイデス・フラギリスの培養方法は実施例１と同様である。
２、サンプル準備
１）バクテロイデス・フラギリスＺＹ−３１２生菌体の製造
工程１において、凍結乾燥保存された菌種（ＡＴＣＣ公式サイトから購入）を、２００μＬの凍結乾燥保存された菌培地に添加し、再溶解し、２０μＬを吸引し、血中シャーレで画線し、嫌気性タンクガス制御システムの抽気後、生化学インキュベーターにて３７℃で４８ｈ嫌気培養する。
工程２において、モノクローナルコロニーを選んで１０ｍｌのＴＳＢ培地に接種し、３７℃で１２ｈ嫌気培養する。
工程３において、５００ｍｌのＴＳＢ培地１本に、１％（ｖ／ｖ）菌種を接種し、３７℃で４８ｈ嫌気培養する。
工程４において、菌液を遠心分離し、遠心分離機で遠心分離し、遠心分離条件は６０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎとした。生理食塩水で２回洗浄し、最後に生理食塩水で菌泥を再溶解して予備し、生菌数をカウントする。
２）バクテロイデス・フラギリス不活化菌体
温度７０℃の水浴鍋中で３０分間（ｍｉｎ）加熱して不活化菌液を得る。
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス３〜４週３６匹、精神状態が良好であり、中山大学実験動物センターから購入した。マウスを、１２匹ずつランダムに３群に分け、各群の性別を一致させ、３群を生理食塩水対照群、バクテロイデス・フラギリス胃内投与群（又は、生菌群又は不活性化されていない群と略称）、不活化バクテロイデス・フラギリス胃内投与群（又は不活化群と略称）とした。
【００３２】
実験過程及び結果について
図１に示すように、３群のマウスにそれぞれ１＊１０９ＣＦＵのバクテロイデス・フラギリス、１＊１０９ＣＦＵの不活化バクテロイデス・フラギリス及び対照としての生理食塩水を２週間連続して胃内投与し、毎日体重を測定した。次いで、マウス腫瘍（黒色腫）Ｂ１６細胞が対数期まで成長すると、細胞をＴＥで消化し、培地で中和し、遠心分離して細胞を収集し、ＤＰＢＳで２回洗浄し、残留血清を除去し、ＤＰＢＳで細胞を再懸濁する。細胞数をカウントし、１＊１０６個のＢ１６細胞を各マウスの右腋窩皮下に接種する。且つマウスにそれぞれ胃内投与治療を続け、２週間後に腫瘍マウスを屠殺し、皮下の腫瘍塊を摘出し、腫瘍の大きさを測定する。
【００３３】
ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞が生体の抗腫瘍に極めて重要な２種類のＴ細胞亜集団であることを考慮して、マウス脾臓から単離されたリンパ球を同時にａｎｔｉ−ＣＤ３、ａｎｔｉ−ＣＤ４、ａｎｔｉ−ＣＤ８及びａｎｔｉ−Ｔｉｍ−３モノクローナル蛍光抗体で標識し、次いで、マウス脾臓内のＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞のＴｉｍ−３発現率をフローサイトメトリーで分析する。
【００３４】
分析の結果、バクテロイデス・フラギリス及びその不活化菌はいずれも、マウス腫瘍の形成及び成長を有意に抑制することが示された（図２及び図３、図２中の矢印は腫瘍部位を示す）。しかし、図２、図３及び図４の実験結果から明らかなように、生理食塩水対照群では、時間とともにマウス腫瘍（黒色腫）の腫瘤が次第に大きくなり、不活性化されたバクテロイデス・フラギリス群の腫瘤が対照生理食塩水群及び不活性化されていない群に比べて有意に小さい（しかも、統計学的に有意差があった）。これらの結果（図２、図３、図４）から、バクテロイデス・フラギリスが不活性化された後に、生体の抗腫瘍エフェクターを著しく増強し、腫瘍の成長を抑制し、腫瘍（例えば、黒色腫）の防除に優れた効果を有することが示された。
【００３５】
Ｔｉｍ−３は、Ｔ細胞の抗腫瘍エフェクター機能を抑制する疲弊分子であり、Ｔｉｍ−３の発現が高いほど、生体のＴ細胞の抗腫瘍免疫機能が抑制され、低エネルギー及び／又は疲弊した状態にあることを示す。したがって、Ｔ細胞上のＴｉｍ−３の発現を制御及び減少させることは、生体のＴ細胞の抗腫瘍免疫機能を高めるか又は増強するための重要なポイントであり、Ｔｉｍ−３の発現が低いほど、Ｔ細胞の抗腫瘍免疫機能が高いことを示す。図５、図６、図７及び図８の結果から、不活性化されたバクテロイデス・フラギリスは、生理食塩水又は不活性化されていないバクテロイデス・フラギリスよりも、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴｉｍ−３の発現をより効率的に有意に抑制でき（Ｔｉｍ−３の発現を抑制する効果は統計的に有意である）、さらにＴ細胞の免疫機能を増強し、生体の抗腫瘍免疫能力を増強することが示された。この結果は、生理食塩水やバクテロイデス・フラギリスよりも不活化バクテロイデス・フラギリスがより強力な抗腫瘍効果を有することを、より明確に解明した。
【００３６】
以上は、本発明創造の好適な実施形態に関連して提供される技術的態様をさらに詳細に説明したものであり、本発明創造の具体的な実施形態が上記の説明に限定されるものであるとは認められない。当業者にとって、本発明創造の構想から逸脱することなく、幾つかの簡単な演繹又は置換を行うことができ、全て本発明創造の保護範囲に属すると見なさなければならない。
【図１】
2021503504.tif 000003
【図２】
2021503504.tif 000004
【図３】
2021503504.tif 000005
【図４】
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【図５】
2021503504.tif 000007
【図６】
2021503504.tif 000008
【図７】
2021503504.tif 000009
【図８】
2021503504.tif 000010
【国際調査報告】
2021503504.tif 000011
2021503504.tif 000012
2021503504.tif 000013
2021503504.tif 000014