(57)【要約】  本発明は、エリブリンメシル酸塩の製造中間体である化学式６で表される化合物を高収率及び高純度で製造する方法及びそのための中間体に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記化学式７で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的にスルホニル化させて下記化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記化学式８で表される化合物を環化して下記化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記化学式９で表される化合物をアリル化させて下記化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記化学式１０で表される化合物のヒドロキシ基をメチル化して下記化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記化学式１１で表される化合物のアルケン基を立体選択的ジヒドロキシ化させて下記化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記化学式１３で表される化合物を細見−櫻井（Ｈｏｓｏｍｉ−Ｓａｋｕｒａｉ）反応させて下記化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記化学式１４で表される化合物のアルケン基をジヒドロキシ化、酸化反応、及び還元反応させて下記化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記化学式１５で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的に保護化して下記化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記化学式１６で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記化学式１７で表される化合物をメテニル化して下記化学式１８で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記化学式１８で表される化合物を水素化ホウ素添加及び酸化反応させて下記化学式１９で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記化学式１９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式２０で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記化学式２０で表される化合物を異性化して下記化学式２１で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖ）下記化学式２１で表される化合物を還元反応させて下記化学式２２で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉ）下記化学式２２で表される化合物のヒドロキシ基をスルホニル化させて下記化学式２３で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉ）下記化学式２３で表される化合物の脱離基をスルフィドで置換させて下記化学式２４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉｉ）下記化学式２４で表される化合物のベンゾイル基又はアセチル基を選択的に脱保護化して下記化学式２５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｘ）下記化学式２５で表される化合物のヒドロキシ基を保護化させて下記化学式２６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｘ）下記化学式２６で表される化合物のピバロイル基を脱保護化して下記化学式２７で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｘｉ）下記化学式２７で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階；
を含む、下記化学式６で表される化合物の製造方法：
【化１】
2021502390.tif 000064
【化２】
2021502390.tif 000065
【化３】
2021502390.tif 000066
【化４】
2021502390.tif 000067
【化５】
2021502390.tif 000068
【化６】
2021502390.tif 000069
【化７】
2021502390.tif 000070
【化８】
2021502390.tif 000071
【化９】
2021502390.tif 000072
【化１０】
2021502390.tif 000073
【化１１】
2021502390.tif 000074
【化１２】
2021502390.tif 000075
【化１３】
2021502390.tif 000076
【化１４】
2021502390.tif 000077
【化１５】
2021502390.tif 000078
【化１６】
2021502390.tif 000079
【化１７】
2021502390.tif 000080
【化１８】
2021502390.tif 000081
【化１９】
2021502390.tif 000082
【化２０】
2021502390.tif 000083
【化２１】
2021502390.tif 000084
【化２２】
2021502390.tif 000085
前記式中、
Ｒ１は、脱離基を示し、
Ｒ２は、ベンゾイル基又はアセチル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｒ３は、シリル保護基を示す。
【請求項２】
前記段階（ｉ）におけるスルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式７で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階（ｉｉ）における環化反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ｉｉｉ）におけるアリル化反応は、グリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記段階（ｉｖ）におけるメチル化反応は、塩基の条件下、化学式１０で表される化合物をメチルハライドと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｖ）におけるジヒドロキシ化反応は、キラル試薬及び酸化剤を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記キラル試薬は、ヒドロキニンアントラキノン―１，４−ジイルジエーテル（（ＤＨＱ）２ＡＱＮ）であり、前記酸化剤は、オスミウム酸カリウムである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階（ｖｉ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式１２で表される化合物をベンゾイルハライド又はアセチルハライドと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記段階（ｖｉｉ）における細見−櫻井反応は、ルイス酸の存在下、化学式１３で表される化合物をアリルシランと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記ルイス酸は、塩化チタンである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記段階（ｖｉｉｉ）においてジヒドロキシ化、酸化反応、及び還元反応が順次行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記ジヒドロキシ化反応は、オスミウム酸カリウムを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記酸化反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記段階（ｉｘ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式１５で表される化合物をハロゲン化ピバロイルと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記段階（ｘ）における酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記段階（ｘｉ）におけるメテニル化は、ニステド試薬を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記段階（ｘｉｉ）における水素化ホウ素の添加反応は、デキシルボランを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記段階（ｘｉｉ）における酸化反応は、過ホウ酸ナトリウムを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記段階（ｘｉｉｉ）における酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記段階（ｘｉｖ）における異性化反応は、トリエチルアミンの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記段階（ｘｖ）における還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２３】
前記段階（ｘｖｉ）におけるスルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式２２で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、又はトリフルオロ化メタンスルホン酸無水物と反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２４】
前記段階（ｘｖｉｉ）における置換反応は、リチウムチオフェノラートを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２５】
前記段階（ｘｖｉｉｉ）における脱保護化反応は、塩基の条件下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２６】
前記塩基は、マグネシウムメトキシドである、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
前記段階（ｘｉｘ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式２５で表される化合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、又はクロロトリエチルシランと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２８】
前記段階（ｘｘ）における脱保護化反応は、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項２９】
前記段階（ｘｘｉ）における酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３０】
下記化学式６で表される化合物：
【化２３】
2021502390.tif 000086
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示す。
【請求項３１】
下記化学式２７で表される化合物：
【化２４】
2021502390.tif 000087
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示す。
【請求項３２】
下記化学式２６で表される化合物：
【化２５】
2021502390.tif 000088
前記式中、
Ｐｖは、ピバロイル基を示し、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示す。
【請求項３３】
下記化学式２９で表される化合物：
【化２６】
2021502390.tif 000089
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｍｓは、メタンスルホニル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示す。
【請求項３４】
Ｒ３は、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、フェニルを示す、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリブリンメシル酸塩を製造するための新規な中間体及びそれを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１で表されるエリブリンメシル酸塩は、乳がん治療剤であるハラヴェン（Ｈａｌａｖｅｎ）の活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）である。
【０００３】
【化１】
2021502390.tif 000002
【０００４】
アメリカ特許第６,２１４,８６５号では、下記反応式１に示されたように、下記化学式２で表される化合物を核心中間体として用いて化学式１で表されるエリブリンメシル酸塩を製造する方法が記載されている。
【０００５】
【化２】
2021502390.tif 000003
【０００６】
また、下記反応式２に示されたように、下記化学式４で表される化合物を用いて化学式２で表される化合物を製造する方法が記載されている。
【０００７】
【化３】
2021502390.tif 000004
【０００８】
しかしながら、前記製造方法では合成経路が非常に長く且つ収率が低いという問題点がある。
【０００９】
一方、アメリカ特許第７,９８２,０６０号では、下記反応式３に示されたように、下記化学式５で表される化合物を用いて化学式２で表される化合物を製造する方法が記載されている。
【００１０】
【化４】
2021502390.tif 000005
【００１１】
しかしながら、前記製造方法では化学式５で表される化合物の製造工程が複雑で且つ収率が低下するという問題点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、エリブリンメシル酸塩の核心の中間体である前記化学式２で表される化合物の製造に際して、前記した問題点を解決すべく鋭意研究検討を重ねた結果、下記化学式６で表される化合物を用いて化学式２で表される化合物を高収率及び高純度で製造可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
したがって、本発明の一目的は、エリブリンメシル酸塩の製造中間体である下記化学式６で表される化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、前記化学式６で表される化合物を高収率及び高純度で製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のまた他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、前記化学式６で表される化合物を用いて前記化学式２で表される化合物を製造する際に用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一実施形態は、エリブリンメシル酸塩の製造中間体である下記化学式６で表される化合物に関するものである。
【００１８】
【化５】
2021502390.tif 000006
【００１９】
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、アリール基、特に、フェニルを示す。
【００２０】
本明細書で用いられるシリル保護基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いられるアリール基は、芳香族基とヘテロ芳香族基及びそれらの部分的に還元された誘導体をいずれも含む。前記芳香族基は５員〜１５員の単純又は縮合環型であり、ヘテロ芳香族基は酸素、硫黄又は窒素を一つ以上含む芳香族基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ベンジル基、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリニル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の一実施形態は、前記化学式６で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は
（ｉ）下記化学式７で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的にスルホニル化させて下記化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記化学式８で表される化合物を環化して下記化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記化学式９で表される化合物をアリル化させて下記化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記化学式１０で表される化合物のヒドロキシ基をメチル化して下記化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記化学式１１で表される化合物のアルケン基を立体選択的ジヒドロキシ化させて下記化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記化学式１３で表される化合物を細見−櫻井（Ｈｏｓｏｍｉ−Ｓａｋｕｒａｉ）反応させて下記化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記化学式１４で表される化合物のアルケン基をジヒドロキシ化、酸化反応、及び還元反応させて下記化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記化学式１５で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的に保護化して下記化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記化学式１６で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記化学式１７で表される化合物をメテニル化して下記化学式１８で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記化学式１８で表される化合物を水素化ホウ素添加及び酸化反応させて下記化学式１９で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記化学式１９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式２０で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記化学式２０で表される化合物を異性化して下記化学式２１で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖ）下記化学式２１で表される化合物を還元反応させて下記化学式２２で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉ）下記化学式２２で表される化合物のヒドロキシ基をスルホニル化させて下記化学式２３で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉ）下記化学式２３で表される化合物の脱離基をスルフィドで置換させて下記化学式２４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉｉ）下記化学式２４で表される化合物のベンゾイル基又はアセチル基を選択的に脱保護化して下記化学式２５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｘ）下記化学式２５で表される化合物のヒドロキシ基を保護化させて下記化学式２６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｘ）下記化学式２６で表される化合物のピバロイル基を脱保護化して下記化学式２７で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｘｉ）下記化学式２７で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階を含む。
【００２３】
【化６】
2021502390.tif 000007
【００２４】
【化７】
2021502390.tif 000008
【００２５】
【化８】
2021502390.tif 000009
【００２６】
【化９】
2021502390.tif 000010
【００２７】
【化１０】
2021502390.tif 000011
【００２８】
【化１１】
2021502390.tif 000012
【００２９】
【化１２】
2021502390.tif 000013
【００３０】
【化１３】
2021502390.tif 000014
【００３１】
【化１４】
2021502390.tif 000015
【００３２】
【化１５】
2021502390.tif 000016
【００３３】
【化１６】
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【００３４】
【化１７】
2021502390.tif 000018
【００３５】
【化１８】
2021502390.tif 000019
【００３６】
【化１９】
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【００３７】
【化２０】
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【００３８】
【化２１】
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【００３９】
【化２２】
2021502390.tif 000023
【００４０】
【化２３】
2021502390.tif 000024
【００４１】
【化２４】
2021502390.tif 000025
【００４２】
【化２５】
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【００４３】
【化２６】
2021502390.tif 000027
【００４４】
前記式中、
Ｒ１は、脱離基を示し、
Ｒ２は、ベンゾイル基又はアセチル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｒ３は、シリル保護基を示す。
【００４５】
本明細書で用いられる脱離基は、ｐ−トルエンスルホン基、メタンスルホン基、トリフルオロ化メタンスルホン基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
以下、本発明の製造方法について下記反応式４を参照してより詳しく説明する。なお、下記反応式４で表された方法は、代表的に用いられた方法を例示したものに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
【００４７】
【化２７】
2021502390.tif 000028
【００４８】
第１段階：化学式８で表される化合物の合成
化学式８で表される化合物は、化学式７で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的にスルホニル化させて製造することができる。
【００４９】
前記スルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式７で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、トリフルオロ化メタンスルホン酸無水物などと反応させて行われていてよい。
【００５０】
前記塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどが用いられてよく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【００５１】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【００５２】
反応温度は、室温で行うことが好ましい。
【００５３】
本発明の一実施形態によれば、生成された化学式８で表される化合物をヘプタンとトルエンとを用いて再結晶して精製する。該再結晶は、化学式８で表される化合物にトルエンを加えて５０℃で加熱した後、２０〜３０℃に冷却しヘプタンを加えて行っていてよい。
【００５４】
第２段階：化学式９で表される化合物の合成
化学式９で表される化合物は、化学式８で表される化合物を塩基の条件下、環化して製造することができる。
【００５５】
前記塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられてよく、特に、炭酸カリウムが好ましい。
【００５６】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが用いられてよく、特に、メタノールが好ましい。
【００５７】
反応温度は、約４５〜５０℃が好ましい。
【００５８】
第３段階：化学式１０で表される化合物の合成
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物をアリル化させて製造することができる。
【００５９】
前記アリル化反応は、グリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）、例えばビニルマグネシウムブロマイド、ビニルマグネシウムクロライドなどを用いて行われていてよい。
【００６０】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００６１】
反応温度は、還流条件で行うことが好ましい。
【００６２】
本発明の一実施形態によれば、生成された化学式１０で表される化合物をヘプタンとトルエンとを用いて再結晶して精製する。該再結晶は、化学式１０で表される化合物にヘプタンとトルエンとを加えて５０℃で加熱した後、２０℃に冷却して行っていてよい。
【００６３】
第４段階：化学式１１で表される化合物の合成
化学式１１で表される化合物は、化学式１０で表される化合物のヒドロキシ基をメチル化して製造することができる。
【００６４】
前記メチル化反応は、塩基の条件下、化学式１０で表される化合物をメチルハライド、例えば、ヨードメタンと反応させて行われていてよい。
【００６５】
前記塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどが用いられてよく、特に、水素化ナトリウムが好ましい。
【００６６】
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが用いられてよく、特に、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６７】
反応温度は、室温が好適である。
【００６８】
第５段階：化学式１２で表される化合物の合成
化学式１２で表される化合物は、化学式１１で表される化合物のアルケン基を立体選択的ジヒドロキシ化させて製造することができる。
【００６９】
前記ジヒドロキシ化反応は、キラル試薬と酸化剤を用いて行われていてよい。
【００７０】
前記キラル試薬としては、ヒドロキニンアントラキノン―１，４−ジイルジエーテル（（ＤＨＱ）２ＡＱＮ）、ヒドロキニジンアントラキノン−１,４−ジイルジエーテル（（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ）などが用いられてよく、特に、ヒドロキニンアントラキノン−１，４−ジイルジエーテルが好ましい。
【００７１】
前記酸化剤としては、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）などが用いられてよく、特に、オスミウム酸カリウムが好ましい。
【００７２】
このとき、反応溶媒としては、ブタノールと水との混合溶媒が好適である。
【００７３】
反応温度は、約０℃が好ましい。
【００７４】
第６段階：化学式１３で表される化合物の合成
化学式１３で表される化合物は、化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を保護化して製造することができる。
【００７５】
前記保護化反応は、塩基の条件下、化学式１２で表される化合物をベンゾイルハライド又はアセチルハライドと反応させて行われていてよい。
【００７６】
前記塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられてよく、特に、Ｎ−メチルモルホリンと４−ジメチルアミノピリジンが好適である。
【００７７】
このとき、反応溶媒としては、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが用いられてよく、特に、トルエンが好ましい。
【００７８】
反応温度は、約７５℃が好適である。
【００７９】
第７段階：化学式１４で表される化合物の合成
化学式１４で表される化合物は、化学式１３で表される化合物を細見−櫻井（Ｈｏｓｏｍｉ−Ｓａｋｕｒａｉ）反応させて製造することができる。
【００８０】
前記細見−櫻井反応は、ルイス酸の存在下、化学式１３で表される化合物をアリルシラン、例えば、アリルトリメチルシランと反応させて行われていてよい。
【００８１】
前記ルイス酸としては、塩化チタン、ボロントリフルオリドジエチルエーテルなどが用いられてよく、特に、塩化チタンが好適である。
【００８２】
このとき、反応溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、トルエンが好適である。
【００８３】
反応温度は、室温が好適である。
【００８４】
本発明の一実施形態によれば、生成された化学式１４で表される化合物をアルコールとヘプタンとを用いて再結晶して精製する。該再結晶は、化学式１４で表される化合物にアルコールを加えて６０℃で加熱してからヘプタンを加え、２０℃に冷却して行っていてよい。
【００８５】
第８段階：化学式１５で表される化合物の合成
化学式１５で表される化合物は、化学式１４で表される化合物のアルケン基をジヒドロキシ化、酸化反応及び還元反応させて製造することができる。
【００８６】
前記ジヒドロキシ化反応は、オスミウム酸カリウムを用いて行われていてよい。
【００８７】
このとき、反応溶媒は、水とアセトニトリルとの混合溶媒が好適であり、反応温度は、室温が好適である。
【００８８】
前記酸化反応は、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（Ｐｂ（Ｃ２Ｈ３Ｏ２）４）などを用いて行われていてよい。特に、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行うことが好ましい。
【００８９】
このとき、反応溶媒は、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との混合溶媒が好適であり、反応温度は、室温が好適である。
【００９０】
前記還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われていてよい。
【００９１】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが用いられてよく、特に、メタノールが好ましい。
【００９２】
反応温度は、−５〜５℃が好適である。
【００９３】
第９段階：化学式１６で表される化合物の合成
化学式１６で表される化合物は、化学式１５で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的に保護化して製造することができる。
【００９４】
前記保護化反応は、塩基の条件下、化学式１５で表される化合物をハロゲン化ピバロイル、具体的に、塩化ピバロイル、臭化ピバロイル、ヨウ化ピバロイルなどと反応させて行われていてよい。
【００９５】
前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、４−メチルアミノピリジンなどが用いられてよく、特に、ピリジンが好ましい。
【００９６】
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【００９７】
反応温度は、室温が好適である。
【００９８】
第１０段階：化学式１７で表される化合物の合成
化学式１７で表される化合物は、化学式１６で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて製造することができる。
【００９９】
前記酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）のような酸化剤の存在下で行われていてよい。
【０１００】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【０１０１】
反応温度は、室温が好適である。
【０１０２】
第１１段階：化学式１８で表される化合物の合成
化学式１８で表される化合物は、化学式１７で表される化合物をメテニル化させて製造することができる。
【０１０３】
前記メテニル化は、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）、テッベ（Ｔｅｂｂｅ）、ニステド（Ｎｙｓｔｅｄ）反応などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、ニステド試薬を用いて行うことが好ましい。
【０１０４】
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフランが好適である。
【０１０５】
反応温度は、室温が好適である。
【０１０６】
第１２段階：化学式１９で表される化合物の合成
化学式１９で表される化合物は、化学式１８で表される化合物を水素化ホウ素添加及び酸化反応させて製造することができる。
【０１０７】
前記水素化ホウ素添加反応は、ボラン、デキシルボラン（Ｔｈｅｘｙｌｂｏｒａｎｅ）、９−ＢＢＮなどを用いて行われていてよい。特に、デキシルボランを用いて行うことが好ましい。
【０１０８】
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフランが好適であり、反応温度は、−５〜０℃が好適である。
【０１０９】
前記酸化反応は、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムなどを用いて行われていてよい。特に、過ホウ酸ナトリウムを用いて行うことが好ましい。
【０１１０】
反応温度は、室温が好適である。
【０１１１】
第１３段階：化学式２０で表される化合物の合成
化学式２０で表される化合物は、化学式１９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて製造することができる。
【０１１２】
前記酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）のような酸化剤の存在下で行われていてよい。
【０１１３】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【０１１４】
反応温度は、室温が好適である。
【０１１５】
第１４段階：化学式２１で表される化合物の合成
化学式２１で表される化合物は、化学式２０で表される化合物を異性化して製造することができる。
【０１１６】
前記異性化反応は、塩基の存在下で行われていてよい。
【０１１７】
前記塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）などが用いられてよく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【０１１８】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンを用いることが好ましい。
【０１１９】
反応温度は、約３０〜３５℃が好適である。
【０１２０】
第１５段階：化学式２２で表される化合物の合成
化学式２２で表される化合物は、化学式２１で表される化合物を還元反応させて製造することができる。
【０１２１】
前記還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いて行われていてよい。特に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが好ましい。
【０１２２】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが用いられてよく、特に、メタノールが好ましい。
【０１２３】
反応温度は、０℃が好適である。
【０１２４】
第１６段階：化学式２３で表される化合物の合成
化学式２３で表される化合物は、化学式２２で表される化合物のヒドロキシ基をスルホニル化させて製造することができる。
【０１２５】
前記スルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式２２で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、トリフルオロ化メタンスルホン酸無水物などと反応させて行われていてよい。
【０１２６】
前記塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどが用いられてよく、特に、ピリジンが好ましい。
【０１２７】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【０１２８】
反応温度は、０℃が好適である。
【０１２９】
第１７段階：化学式２４で表される化合物の合成
化学式２４で表される化合物は、化学式２３で表される化合物の脱離基をスルフィドで置換させて製造することができる。
【０１３０】
前記置換反応は、リチウムチオフェノラート、ナトリウムチオフェノラート、ナトリウムｐ−チオクレゾラート、ナトリウム４−メトキシフェニルチオラート、ナトリウム２−ナフタレンチオラート、ナトリウムキノリン−８−チオラートなどを用いて行われていてよい。
【０１３１】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１３２】
反応温度は、０℃が好適である。
【０１３３】
第１８段階：化学式２５で表される化合物の合成
化学式２５で表される化合物は、化学式２４で表される化合物のベンゾイル基又はアセチル基を選択的脱保護化して製造することができる。
【０１３４】
前記脱保護化反応は、塩基の条件下で行われていてよい。
【０１３５】
前記塩基としては、マグネシウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムヒドロキシドなどが用いられてよく、特に、マグネシウムメトキシドが好適である。
【０１３６】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが用いられてよく、特に、メタノールが好ましい。
【０１３７】
反応温度は、室温が好適である。
【０１３８】
第１９段階：化学式２６で表される化合物の合成
化学式２６で表される化合物は、化学式２５で表される化合物のヒドロキシ基を保護化させて製造することができる。
【０１３９】
前記保護化反応は、塩基の条件下、化学式２５で表される化合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、クロロトリエチルシランなどと反応させて行われていてよい。
【０１４０】
前記塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられてよく、特に、イミダゾールが好適である。
【０１４１】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【０１４２】
反応温度は、室温が好適である。
【０１４３】
第２０段階：化学式２７で表される化合物の合成
化学式２７で表される化合物は、化学式２６で表される化合物のピバロイル基を脱保護化して製造することができる。
【０１４４】
前記脱保護化反応は、水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを用いて行われていてよい。特に、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行うことが好ましい。
【０１４５】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１４６】
反応温度は、−５〜０℃が好適である。
【０１４７】
第２１段階：化学式６で表される化合物の合成
化学式６で表される化合物は、化学式２７で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて製造することができる。
【０１４８】
前記酸化反応は、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）のような酸化剤の存在下で行われていてよい。
【０１４９】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられてよく、特に、塩化メチレンが好ましい。
【０１５０】
反応温度は、室温が好適である。
【０１５１】
本発明の一実施形態は、前記化学式６で表される化合物の製造中間体である下記化学式２６で表される化合物に関するものである。
【０１５２】
【化２８】
2021502390.tif 000029
【０１５３】
前記式中、
Ｐｖは、ピバロイル基を示し、
Ｒ３は、シリル保護基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、アリール基、特に、フェニルを示す。
【０１５４】
本発明の一実施形態は、前記化学式６で表される化合物の製造中間体である下記化学式２７で表される化合物に関するものである。
【０１５５】
【化２９】
2021502390.tif 000030
【０１５６】
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、アリール基、特に、フェニルを示す。
【０１５７】
本発明の一実施形態に係る化学式６で表される化合物は、エリブリンメシル酸塩の核心中間体である化学式２で表される化合物の製造の際に効果的に用いられ得る。
【０１５８】
したがって、本発明の一実施形態は、下記化学式２で表される製造方法に関するものであって、本発明に係る製造方法は、
（ｘｘｉｉ）下記化学式６で表される化合物を下記化学式２８で表される化合物と野崎−桧山−岸反応させて下記化学式２９で表される化合物を収得する段階；
（ｘｘｉｉｉ）下記化学式２９で表される化合物を環化して下記化学式３０で表される化合物を収得する段階；
（ｘｘｉｖ）下記化学式３０で表される化合物を酸化反応させて下記化学式３１で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｘｖ）下記化学式３１で表される化合物のピバロイル基を脱保護化する段階を含む。
【０１５９】
【化３０】
2021502390.tif 000031
【０１６０】
【化３１】
2021502390.tif 000032
【０１６１】
【化３２】
2021502390.tif 000033
【０１６２】
【化３３】
2021502390.tif 000034
【０１６３】
【化３４】
2021502390.tif 000035
【０１６４】
【化３５】
2021502390.tif 000036
【０１６５】
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｍｓは、メタンスルホニル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示す。
【０１６６】
以下、本発明の製造方法について下記反応式５を参照してより詳しく説明する。なお、下記反応式５で表された方法は、代表的に用いられた方法を例示したものに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
【０１６７】
【化３６】
2021502390.tif 000037
【０１６８】
第２２段階：化学式２９で表される化合物の合成
化学式２９で表される化合物は、化学式６で表される化合物を化学式２８で表される化合物と野崎−桧山−岸反応させて製造することができる。
【０１６９】
前記野崎−桧山−岸反応は、クロミウム（ＩＩ）クロライド、ニッケル（ＩＩ）クロライド、塩基と配位子の存在下で行われていてよい。
【０１７０】
前記塩基としては、トリエチルアミン、プロトンスポンジなどが用いられてよく、特に、トリエチルアミンが好適である。
【０１７１】
前記配位子としては、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンイミド，（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メトキシフェニル）メタンスルホンイミドなどが用いられてよく、特に、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンイミドが好適である。
【０１７２】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランとジメトキシエタンとの混合溶媒が好ましい。
【０１７３】
反応温度は、約１０〜３５℃が好適である。
【０１７４】
第２３段階：化学式３０で表される化合物の合成
化学式３０で表される化合物は、化学式２９で表される化合物を塩基の条件下、環化して製造することができる。
【０１７５】
前記塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが用いられてよく、特に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好適である。
【０１７６】
このとき、反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１７７】
反応温度は、約−２０℃が好適である。
【０１７８】
第２４段階：化学式３１で表される化合物の合成
化学式３１で表される化合物は、化学式３０で表される化合物を酸化反応させて製造することができる。
【０１７９】
前記酸化反応は、３−クロロペル安息香酸、過酸化水素、過酸化尿素などを用いて行われていてよい。特に、過酸化尿素を用いて行うことが好ましい。
【０１８０】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが用いられてよく、特に、エタノールが好ましい。
【０１８１】
反応温度は、室温が好適である。
【０１８２】
第２５段階：化学式２で表される化合物の合成
化学式２で表される化合物は、化学式３１で表される化合物のピバロイル基を脱保護化して製造することができる。
【０１８３】
前記脱保護化反応は、リチウムアルミニウムテトラハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを用いて行われていてよい。特に、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行うことが好ましい。
【０１８４】
このとき、反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いられてよく、特に、トルエンが好ましい。
【０１８５】
反応温度は、−６５℃以下が好適である。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、前記化学式２で表される化合物の製造中間体である下記化学式２９で表される化合物に関するものである。
【０１８７】
【化３７】
2021502390.tif 000038
【０１８８】
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、アリール基、特に、フェニルを示し、
Ｍｓは、メタンスルホニル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示す。
【発明の効果】
【０１８９】
本発明の製造方法によれば、エリブリンメシル酸塩の新規な製造中間体である化学式６で表される化合物を高収率及び高純度で製造することができる。さらに、化学式６で表される化合物を用いて化学式２で表される化合物を高収率及び高純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１９０】
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであるに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されないことは当業者にとって自明である。
【０１９１】
実施例１：化学式８ａで表される化合物の製造
【０１９２】
【化３８】
2021502390.tif 000039
【０１９３】
化学式７で表される化合物（３３ｋｇ）を塩化メチレン（３３０Ｌ）に加えて溶かした後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２１．０７ｋｇ）を５℃以下で保持しながら加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３６．８９ｋｇ）をゆっくり加えた。室温に昇温してから２時間撹拌した。反応の完了を確認してから１５％塩化アンモニウム水溶液（１６５Ｌ）を加えて１５分撹拌後、有機層を分離し減圧濃縮した。トルエン（６６Ｌ）を加えて５０℃に加熱してから、２０℃に冷却した。ヘプタン（１６．５Ｌ）を加えて１時間撹拌した。生成された固体をろ過しヘプタン：トルエン（１：１、４９．５Ｌ）で洗浄した。２０〜３０℃で真空乾燥して、化学式８ａで表される化合物（４０．８４ｋｇ、６８．７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.38-4.30 (3H, m), 4.14 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.40 (1H, brs), 1.46 (3H, s), 1.30 (3H, s).
実施例２：化学式９で表される化合物の製造
【０１９４】
【化３９】
2021502390.tif 000040
【０１９５】
化学式８ａで表される化合物（４０ｋｇ）をメタノール（３２０Ｌ）に溶かし炭酸カリウム（２４．１ｋｇ）を加えた。反応液を４５〜５０℃に昇温してから３時間撹拌した。室温に冷却後にろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。濃縮液に水（２００Ｌ）と塩化メチレン（４００Ｌ）を加えて１５分間撹拌し有機層を分離した。硫酸ナトリウムを加えてろ過し、そのろ液を減圧濃縮して、化学式９で表される化合物（１８．９ｋｇ、９４．７％）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.13-5.10 (1H, m), 4.76-4.72 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 2.4, 15.6 Hz), 1.42 (3H, s), 1.38 (3H, s).
実施例３：化学式１０で表される化合物の製造
【０１９６】
【化４０】
2021502390.tif 000041
【０１９７】
化学式９で表される化合物（１８．３ｋｇ）をテトラヒドロフラン（４７．６Ｌ）に溶かしてから０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロマイド（２１２．６Ｌ）を加えて７０℃に昇温してから１７時間撹拌した。反応液を０℃に冷却してから１５％塩化アンモニウム水溶液（１８３Ｌ）と酢酸エチル（１８３Ｌ）を加えて１５分撹拌した。有機層を分離し水（１８３Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮してトルエン（３６．６Ｌ）とヘプタン（３６．６Ｌ）を加え５０℃で撹拌して完全に溶かした。２０℃に冷却してから固体が生成されるまで１時間撹拌した。ヘプタン（３６．６Ｌ）を加えて１時間更に撹拌した。生成された固体をろ過してヘプタン：トルエン（１：５、３６．６Ｌ）で洗浄した。４５℃で真空乾燥して、化学式１０で表される化合物（１４．２ｋｇ、５９．８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 5.93-5.79 (2H, m), 5.23-5.10 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.19 (1H, td, J = 2.4, 7.4 Hz), 4.09 (1H, s), 2.58-2.37 (2H, m), 1.92 (1H, s, J = 4.8 Hz), 1.50 (3H, s), 1.31 (3H, s).
実施例４：化学式１１で表される化合物の製造
【０１９８】
【化４１】
2021502390.tif 000042
【０１９９】
化学式１０で表される化合物（１４．２ｋｇ）をジメチルホルムアミド（７１Ｌ）に溶かしてから０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３．６８ｋｇ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３１ｋｇ）を順に加えた。ヨードメタン（１８．１２ｋｇ）をゆっくり投入し２０〜３０℃で２時間撹拌した。１５％塩化アンモニウム水溶液（７１Ｌ）と酢酸エチル（７１Ｌ）を加えて１５分間撹拌した。有機層を分離し１５％塩化アンモニウム水溶液（７１Ｌ）で２回洗浄し且つ水（７１Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、化学式１１で表される化合物（１４．６ｋｇ、９５．９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.89-5.74 (1H, m), 5.19-5.06 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.18 (1H, td, J = 3.0, 7.2 Hz), 3.57 (1H, d, J = 3.0 Hz) 3.41 (3H, s), 2.49-2.43 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.32 (3H, s).
実施例５：化学式１２で表される化合物の製造
【０２００】
【化４２】
2021502390.tif 000043
【０２０１】
化学式１１で表される化合物（１４．６ｋｇ）をブタノール（１Ｌ）と水（１８９．４Ｌ）に溶かした後、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ（２９１．４ｇ）、フェリシアン化カリウム（７６．１２ｋｇ）と炭酸カリウム（３２ｋｇ）を加え、−５〜０℃の間に冷却した。オスミウム酸カリウム二水和物（７５．２ｇ）を０℃を超えないようにして投入してから、１８時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム（３７．６ｋｇ）を加えてから室温に昇温して１５時間撹拌した。トルエン（２１８．６Ｌ）を加えて１５分撹拌してから、有機層を分離した。有機層に２０％塩化ナトリウム水溶液（１４５．７Ｌ）を加えて１５分撹拌してから有機層を分離し、減圧濃縮して、化学式１２で表される化合物（１６．８８ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 5.90-5.87 (1H, m), 4.59-4.57 (1H, m), 4.42-4.36 (1H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.00-1.69 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.33 (3H, s).
実施例６：化学式１３ａで表される化合物の製造
【０２０２】
【化４３】
2021502390.tif 000044
【０２０３】
化学式１２で表される化合物（１６．９ｋｇ）にトルエン（１６８．８Ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２０．６３ｋｇ）とジメチルアミノピリジン（１．６６ｋｇ）を加えてから５℃以下に冷却した。ベンゾイルクロライド（２３．７Ｌ）を２５℃以下に保持しながら分割滴下した。反応液を７５℃に昇温してから６時間撹拌した。０℃以下に冷却した後に１Ｎ塩酸（８４．４Ｌ）をゆっくり滴下し１５分撹拌した。有機層を分離し２０％塩化ナトリウム水溶液（５０．６４Ｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０．６４Ｌ）、水（５０．６４Ｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮して化学式１３ａで表される化合物（３１．０４ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.48 (2H, m), 7.45-7.37 (4H, m), 5.89-5.87 (1H, m), 5.68-5.56 (1H, m), 4.69-4.50 (3H, m), 4.34-4.33 (1H, m), 3.70 (0.71H, d, J = 3.2), 3.60 (0.29H, d, J = 3.1)  3.42 (2.09H, s), 3.39 (0.91H, s), 2.33-2.19 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.30 (3H, s).
実施例７：化学式１４ａで表される化合物の製造
【０２０４】
【化４４】
2021502390.tif 000045
【０２０５】
反応器１に１Ｍ四塩化チタン（３０６Ｌ）とトルエン（９３．１２Ｌ）を加えてから０℃以下に冷却した。チタンイソプロポキシド（３０．２０Ｌ）を２５℃以下を保持しながら滴下した。反応液を室温に昇温してから０．５時間撹拌した。反応器２に化学式１３ａで表される化合物（３１．０４ｋｇ）及びトルエン（２１７．２８Ｌ）とアリルトリメチルシラン（５１．８７Ｌ）を加えて室温で１０分撹拌してから０℃に冷却した後、反応器１に２５℃以下を保持しながら滴下した。室温で１時間更に撹拌した後、−５℃以下に冷却し１Ｎ塩酸（１８６．２４Ｌ）を２５℃を超えないようにして加えて１５分撹拌した。有機層を分離し１Ｎ塩酸（９３．１２Ｌ）と水（９３．１２Ｌ）で順次洗浄した。有機層を濃縮しイソプロパノール（６２．０８Ｌ）を加えて再び減圧濃縮した。イソプロパノール（３１．０４Ｌ）を加え６０℃で撹拌して完全に溶かした後、２０℃に冷却した。固体が生成されるまで１時間更に撹拌した。ヘプタン（１５５．２Ｌ）を加え２０℃で１時間撹拌した。生成された固体をろ過し、３０℃で真空乾燥して、化学式１４ａで表される化合物（３２．３３ｋｇ、３２．３３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 5.89-5.75 (1H, m), 5.67-5.59 (1H, m), 5.16-5.06 (2H, m), 4.58-4.55 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 3.67-3.62 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.49-2.32 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.6 Hz)
実施例８：化学式１５ａで表される化合物の製造
【０２０６】
【化４５】
2021502390.tif 000046
【０２０７】
化学式１４ａ（１０．１ｋｇ）をアセトニトリル（１３０Ｌ）に溶かしてから、水（１３０Ｌ）、フェリシアン化カリウム（２６．４ｋｇ）、炭酸カリウム（１１．１ｋｇ）、オスミウム酸カリウム（８４ｇ）を順次加えて室温で１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（１２．７ｋｇ）を添加して６時間更に撹拌した。酢酸エチル（１００Ｌ）を加えて１５分以上撹拌してから有機層を分離した。有機層に水（５０Ｌ）を加えて洗浄した。分離された有機層を減圧濃縮した。塩化メチレン（１０９Ｌ）と８％炭酸水素ナトリウム水溶液（５．４４Ｌ）を加えてから−５℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．４３ｋｇ）を添加して室温で１．５時間撹拌した。反応液をろ過し、そのろ液を１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを加えて脱水し、ろ過して、減圧濃縮した。メタノール（８０Ｌ）を加えて溶かしてから−５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１ｋｇ）を５℃以下を保持しながら添加した。−５℃で１時間撹拌してから１５％塩化アンモニウム水溶液（１０６Ｌ）をゆっくり添加した。メタノールを８０％減圧濃縮し塩化メチレン（５３Ｌ）を加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し減圧濃縮して化学式１５ａで表される化合物（１０．２２ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 5.68-5.60 (1H, m), 4.61-4.51 (2H, m), 4.18-4.12 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 2.4, 5.7) 3.87-3.80 (1H, m), 3.76-3.62 (3H, m), 3.41 (3H, s), 2.23-2.17 (2H, m), 1.93-1.86 (2H, m).
実施例９：化学式１６ａで表される化合物の製造
【０２０８】
【化４６】
2021502390.tif 000047
【０２０９】
化学式１５ａで表される化合物（１０．２２ｋｇ）に塩化メチレン（１０２Ｌ）とピリジン（３．７２Ｌ）を加えて溶解してから−５〜０℃に冷却した。塩化ピバロイル（４．２４Ｌ）を滴下した。２０〜３０℃で６時間以上撹拌した。１５％塩化アンモニウム水溶液（１０２Ｌ）を加えて１５分以上撹拌してから有機層を分離した。１Ｎ塩酸（５１Ｌ）、水（５１Ｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）に通して、化学式１６ａで表される化合物（８．３９ｋｇ、６９．２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 5.66-5.58 (1H, m), 4.62-4.51 (2H, m), 4.32-4.24 (1H, m), 4.19-4.03 (2H, m), 4.00-3.99 (1H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.40 (3H, s), 2.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.19 (9H, s).
実施例１０：化学式１７ａで表される化合物の製造
【０２１０】
【化４７】
2021502390.tif 000048
【０２１１】
化学式１６ａで表される化合物（８．３９ｋｇ）に塩化メチレン（１２５．９Ｌ）を加えて溶かしてから、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３．４６ｋｇ）と炭酸水素ナトリウム（２．６６ｋｇ）を添加し室温で約３時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８３．９Ｌ）と８％炭酸水素ナトリウム水溶液（８３．９Ｌ）をゆっくり加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し８％炭酸水素ナトリウム水溶液（８３．９Ｌ）で洗浄した。有機層をろ過し減圧濃縮して化学式１７ａで表される化合物（８．３６ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (H, m), 7.60-7.53 (2H, m), 7.47-7.39 (4H, m), 5.68-5.61 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.24-4.11 (3H, m), 3.84 (1H, dd, J = 3.6, 8.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.49 (3H, s), 2.40-2.23 (2H, m), 2.17-2.04 (1H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.17 (9H, s).
実施例１１：化学式１８ａで表される化合物の製造
【０２１２】
【化４８】
2021502390.tif 000049
【０２１３】
ニステド試薬（３６．２ｋｇ）とテトラヒドロフラン（６６．８８Ｌ）を−１０℃に冷却し、化学式１７ａで表される化合物（８．３６ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１６．７２Ｌ）に溶かして添加した。１Ｍ四塩化チタン（１７．４６Ｌ）を５℃以下を保持しながら滴下した。反応液を室温に昇温してから１．５時間撹拌した。反応液を−１０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（８３．６Ｌ）と酢酸エチル（８３．６Ｌ）を加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し水（８３．６Ｌ）で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）に通して、化学式１８ａで表される化合物（５．２３ｋｇ、６２．７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 5.68-5.60 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.14 (1H, brs), 4.55-4.55 (2H, m), 4.37 (1H, t, J = 6), 4.18-4.09 (2H, m), 3.98-3.93 (2H, m), 3.30 (3H, s), 2.30-2.24 (2H, m), 1.92 (2H, q, J = 6.6), 1.18 (9H, s).
実施例１２：化学式１９ａで表される化合物の製造
【０２１４】
【化４９】
2021502390.tif 000050
【０２１５】
１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（２１．６Ｌ）を−５℃に冷却し、２,３−ジメチル−２−ブテン（２．５７Ｌ）をテトラヒドロフラン（１９．０３Ｌ）に希釈して添加して２時間撹拌した。化学式１８ａで表される化合物（５．１５ｋｇ）をテトラヒドロフラン（４３．２Ｌ）に溶かした後、０℃以下で滴下した。室温に昇温してから１時間以上更に撹拌した。反応液を−１０℃以下に冷却し、水（５１．５Ｌ）を滴下しながら２０〜３０℃に昇温した。過ホウ酸ナトリウム四水和物（６．６５ｋｇ）を添加して１５時間以上撹拌した。反応液をろ過し、水（２５．７５Ｌ）、酢酸エチル（５１．５Ｌ）を加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し２０％塩化アンモニウム水溶液（２５．７５Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）に通して、化学式１９ａで表される化合物（４．６２ｋｇ、８６．７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.46-7.38 (4H, m), 5.70-5.62 (1H, m), 4.63-4.54 (2H, m), 4.23-3.74 (7H, m), 3.51 (3H, s), 2.58-2.49 (1H, m), 2.28-2.14 (3H, m), 1.99-1.87 (1H, m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.17 (9H, s).
実施例１３：化学式２０ａで表される化合物の製造
【０２１６】
【化５０】
2021502390.tif 000051
【０２１７】
化学式１９ａで表される化合物（４．５６ｋｇ）に塩化メチレン（２２．８Ｌ）を加えて溶かしてから５〜１０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（７．１３ｋｇ）と炭酸水素ナトリウム（１．４１ｋｇ）を添加して室温で約１時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４５．６Ｌ）と８％炭酸水素ナトリウム水溶液（４５．６Ｌ）をゆっくり加えて３０分以上撹拌した。有機層を分離し８％炭酸水素ナトリウム水溶液（６７．７Ｌ）で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウム（２．３ｋｇ）を加えてろ過してから減圧濃縮して化学式２０ａで表される化合物（４．５４ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.8 (1H, d, J = 1.8), 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.46-7.38 (4H, m), 5.67-5.59 (1H, m), 4.61-4.51 (2H, m), 4.21-4.04 (4H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.08-1.89 (2H, m), 1.18 (9H, s).
実施例１４：化学式２１ａで表される化合物の製造
【０２１８】
【化５１】
2021502390.tif 000052
【０２１９】
化学式２０ａで表される化合物（４．５４ｋｇ）を塩化メチレン（４５．４Ｌ）に溶かしトリエチルアミン（１．３Ｌ）を加えて室温で約１７時間撹拌した。水（４５．４Ｌ）を加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し１Ｎ塩酸（４５．４Ｌ）と水（４５．４Ｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮して化学式２１ａで表される化合物（４．５６ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.8 (1H, d, J = 1.8), 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.46-7.38 (4H, m), 5.67-5.59 (1H, m), 4.61-4.51 (2H, m), 4.21-4.04 (4H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.90-2.86 (1H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.08-1.89 (2H, m), 1.18 (9H, s).
実施例１５：化学式２２ａで表される化合物の製造
【０２２０】
【化５２】
2021502390.tif 000053
【０２２１】
化学式２１ａで表される化合物（４．５６ｋｇ）にメタノール（４５．６Ｌ）を加えて溶かしてから、−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４７６ｇ）を５℃を超えないようにして分割添加し０℃で約１時間撹拌した。１５％塩化アンモニウム水溶液（４５．６Ｌ）を滴下し塩化メチレン（４５．６Ｌ）を加えて３０分間撹拌した。有機層を分離し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）に通して、化学式２２ａで表される化合物（３．１６ｋｇ、６９．３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.99 (4H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 5.66-5.59 (1H, m), 4.62-4.51 (2H, m), 4.21-4.04 (2H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.70-3.68 (1H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.12 (1H, qd, J = 1.8, 6.8), 1.97-1.89 (3H, m), 1.17 (9H, s).
実施例１６：化学式２３ａで表される化合物の製造
【０２２２】
【化５３】
2021502390.tif 000054
【０２２３】
化学式２２ａで表される化合物（３．１６ｋｇ）を塩化メチレン（３１．６Ｌ）とピリジン（０．７６Ｌ）に溶かしてから０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４７Ｌ）を滴下し１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（３１．６Ｌ）と８％炭酸水素ナトリウム水溶液（３１．６Ｌ）で順次洗浄した。分離された有機層を減圧濃縮して化学式２３ａで表される化合物（３．９３ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.97 (4H, m), 7.59-7.52 (2H, m), 7.46-7.34 (4H, m), 5.66-5.55 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.21-4.03 (2H, m), 3.95-3.89 (1H, m), 3.74-3.72 (1H, m), 3.63 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 2.37 (1H, qd, J = 2.2, 6.9 Hz), 2.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.95 (2H, q, J = 6.4 Hz), 1.18 (9H, s).
実施例１７：化学式２４ａで表される化合物の製造
【０２２４】
【化５４】
2021502390.tif 000055
【０２２５】
化学式２３ａで表される化合物（３．９３ｋｇ）にテトラヒドロフラン（３９．３Ｌ）を加えてから−５〜０℃に冷却した。１Ｍリチウムチオフェノラート（９．３Ｌ）を滴下して約２時間撹拌した。１５％塩化アンモニウム水溶液（３９．３Ｌ）と酢酸エチル（３９．３Ｌ）を加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）に通して、化学式２４ａで表される化合物（１．５９ｋｇ、４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07-7.99 (4H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.51-7.38 (4H, m), 7.32-7.27 (4H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 5.64-5.57 (1H, m), 4.16-4.03 (2H, m), 3.98-3.92 (2H, m), 3.71-3.65 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.92 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.23 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.18-2.11 (2H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.18 (9H, s).
実施例１８：化学式２５で表される化合物の製造
【０２２６】
【化５５】
2021502390.tif 000056
【０２２７】
化学式２４ａで表される化合物（１．５９ｋｇ）をメタノール（１６Ｌ）に溶かし７〜８％マグネシウムメトキシド（７．２Ｌ）を加えた。室温で約1５時間撹拌した。１５％塩化アンモニウム水溶液（１６Ｌ）を加えメタノールを濃縮した。塩化メチレン（１６Ｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮して化学式２５ａで表される化合物（１．０７ｋｇ）を収得し、該化合物を更なる精製過程を施すことなく次の反応に用いた.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (4H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06-4.00 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.68-3.62 (2H, m), 3.56-3.3.50 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.03-2.90 (2H, m), 2.40 (1H, t, J = 6 Hz), 2.21-2.14 (1H, m), 1.99-1.86 (3H, m), 1.81-1.74 (1H, m), 1.20 (9H, s).
実施例１９：化学式２６ａで表される化合物の製造
【０２２８】
【化５６】
2021502390.tif 000057
【０２２９】
化学式２５ａで表される化合物（１．０７ｋｇ）を塩化メチレン（１１Ｌ）に溶かし、イミダゾール（０．８５４ｋｇ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．１３ｋｇ）を順次加えた。２０〜３０℃で１６時間撹拌した。水（１１Ｌ）で２回洗浄し、分離された有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過及び濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１２）に通して、化学式２６ａで表される化合物（１．１６ｋｇ、７０．７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 4.20-4.07 (2H, m), 3.96-3.91 (1H, m), 3.78 (1H, qui, J = 5.1 Hz), 3.67-3.61 (1H, m), 3.60-3.55 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 5.1, 10.4 Hz), 3.26 (3H, s), 3.00-2.84 (2H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 1.98-1.81 (3H, m), 1.78-1.71 (1H, m), 1.19 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.07 (6H, d, J = 3.9 Hz), 0.04 (6H, d, J = 1.8 Hz).
実施例２０：化学式２７ａで表される化合物の製造
【０２３０】
【化５７】
2021502390.tif 000058
【０２３１】
化学式２６ａで表される化合物（１．１６ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１１．６Ｌ）に溶かしてから、−１０℃以下に冷却した。１．２Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．２Ｌ）を５℃を超えないように滴下してから、２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１１．６Ｌ）と酢酸エチル（１１．６Ｌ）を入れて１５分撹拌した。有機層を分離し、水（１１．６Ｌ）で洗浄し、分離された有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過及び減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に通して、化学式２７ａで表される化合物（０．８ｋｇ、７９．９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.23 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 3.97-3.92 (1H, m), 3.82-3.72 (4H, m), 3.60-3.55 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 5.4, 10.2 Hz), 3.28 (3H, s), 3.01-2.88 (2H, m), 2.52 (1H, brs), 2.24-2.17 (1H, m), 2.04-1.89 (2H, m), 1.87-1.74 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.07 (6H, d, J = 3.3 Hz), 0.05 (6H, d, J = 1.8 Hz).
実施例２１：化学式６ａで表される化合物の製造
【０２３２】
【化５８】
2021502390.tif 000059
【０２３３】
化学式２７ａで表される化合物（３００ｇ）に塩化メチレン（６Ｌ）を加えて溶かしてから５℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（２３６．２ｇ）と炭酸水素ナトリウム（８５ｇ）を添加して室温で約４時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３Ｌ）と９％炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｌ）をゆっくり加えて１５分以上撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを加えてろ過してから、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:５）に通して、化学式６ａで表される化合物（２３４．２ｇ、８１．３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.75 (1H, t, J = 1.8 Hz) 7.36-7.27 (4H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 4.06-3.97 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.60-3.54 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J = 5.4, 10.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 6.6, 13.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.7, 13.2 Hz), 2.81-2.64 (2H, m), 2.20-2.12 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 0.89 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.07 (6H, d, J = 3.6 Hz), 0.04 (6H, d, J = 1.2 Hz).
実施例２２：化学式２９ａで表される化合物の製造
【０２３４】
【化５９】
2021502390.tif 000060
【０２３５】
反応器内部の酸素濃度をアルゴンガスを用いて２００ｐｐｍ以下に下げた。（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンイミド（２４８ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解してから２０℃に冷却した。クロミウム（ＩＩ）クロライド（１０３ｇ）とトリエチルアミン（１１７ｍＬ）を順次投入してから３５℃に昇温して２時間撹拌した。再び５℃以下に冷却してから、ニッケル（ＩＩ）クロライド（２．８ｇ）を投入し、化学式６ａで表される化合物（１０２ｇ）と化学式２８で表される化合物（１００ｇ）をテトラヒドロフラン（０．５Ｌ）に溶解して順次投入した。室温に昇温してから２０時間撹拌した。５℃に冷却してからエチレンジアミン（１５７ｍＬ）を滴下し１時間撹拌した。室温に昇温してから水（１Ｌ）を投入して２０分撹拌した後、ヘプタン（２．５Ｌ）を投入して３０分撹拌した。有機層を分離し水層をメチルｔ−ブチルエーテル（０．５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を６％重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）と１０％塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）でそれぞれ洗浄した。有機層を濃縮しヘプタン（２．６Ｌ）で溶解してから−１０℃に冷却して１時間撹拌した。生成された固体をろ過した。ろ液を濃縮して、更なる精製を施すことなく化学式２９ａで表される化合物（１７９ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.17-7.43 (5H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 4.79-4.86 (3H, m), 4.36 (1H, bs), 4.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.96-4.08 (4H, m), 3.72-3.79 (4H, m), 3.46-3.51 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.82-3.06 (4H, m), 2.67 (1H, dd, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.16-2.34 (3H, m), 1.40-2.01 (14H, m), 1.19 (9H, s), 1.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05-0.08 (12H, m)
実施例２３：化学式３０ａで表される化合物の製造
【０２３６】
【化６０】
2021502390.tif 000061
【０２３７】
化学式２９ａで表される化合物（１７９ｇ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解してから−２０℃に冷却した。０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｌ）を滴下して１．５時間撹拌した。０℃に昇温してから７％塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）を滴下した。室温に昇温してからヘプタン（１Ｌ）を投入して２０分撹拌した。有機層を分離し水層をメチルｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を２％塩化ナトリウム溶液（０．５Ｌ）で洗浄し有機層を濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）に通して、化学式３０ａで表される化合物（８４ｇ、５４．５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.29 (4H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 4.96-4.95 (2H, m), 4.82-4.79 (2H, m), 4.08-3.89 (3H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.81-3.69 (2H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 3.58-3.3.53 (2H, m), 3.51-3.45 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 4.9, 13.1 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 2.27-2.07 (4H, s), 2.01-1.93 (2H, m), 1.84-1.48 (12H, m), 1.19 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.07 (6H, d, J= 3.6 Hz), 0.04 (6H, d, J = 1.6 Hz).
実施例２４：化学式３１ａで表される化合物の製造
【０２３８】
【化６１】
2021502390.tif 000062
【０２３９】
化学式３０ａで表される化合物（１０２ｇ）とモリブデン酸アンモニウム（９ｇ）をエタノール（１Ｌ）に溶解してから０℃に冷却した。過酸化尿素（６４ｇ）を分割投入し室温に昇温してから１２時間撹拌した。０℃に冷却してから８％塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）と１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｌ）を滴下した。１時間撹拌してから酢酸エチル（１Ｌ）を投入して３０分撹拌した。エタノールを濃縮し水層と有機層とを分離した。水層を再び酢酸エチル（１Ｌ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムを加えて、ろ過及び濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）に通して、化学式３１ａで表される化合物（６４ｇ、６１．６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.96 (2H, m), 7.57-7.71 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.25 (br, 1H), 4.02-4.08 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 3.76-3.85 (3H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.36-3.51 (5H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.16-2.25 (3H, m), 1.35-2.04 (12H, m), 1.20 (9H, s), 1.03-1.08 (3H, m), 0.89 (18H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (6H, d, J= 1.8 Hz), 0.04 (6H, d, J = 1.8 Hz).
実施例２５：化学式２ａで表される化合物の製造
【０２４０】
【化６２】
2021502390.tif 000063
【０２４１】
化学式３１ａで表される化合物（２４０ｇ）をトルエン（１Ｌ）に溶解してから−６５℃に冷却した。１．２Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライド（０．５Ｌ）を滴下した。メタノール（３０ｍＬ）を滴下してから室温に昇温した。１Ｎ塩酸（２．４Ｌ）を投入し有機層を分離した。水層をメチルｔ−ブチルエーテル（３Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を９％重炭酸ナトリウム溶液（０．８Ｌ）で洗浄し、水層を再びメチルｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を２６％塩化ナトリウム溶液（０．８Ｌ）で洗浄し、水層を再びメチルｔ−ブチルエーテル（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して得られた残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン：メチルｔ−ブチルエーテル＝２：１）に通して、化学式２ａで表される化合物（２０１ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.96 (2H, m), 7.58-7.69 (3H, m), 4.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.77 (1H, s), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.30 (br, 1H), 3.94-4.02 (1H, m), 3.76-3.85 (3H, m), 3.55-3.71 (5H, m), 3.39-3.51 (5H, m), 3.20 (1H, s), 2.97-3.08 (2H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.16-2.28 (3H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37-1.92 (12H, m), 1.23-1.27 (2H, m), 1.04-1.11 (3H, m), 0.89 (18H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (6H, d, J = 2.0 Hz), 0.04 (6H, d, J = 1.9 Hz).
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月11日(2020.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記化学式７で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的にスルホニル化させて下記化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記化学式８で表される化合物を環化して下記化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記化学式９で表される化合物をアリル化させて下記化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記化学式１０で表される化合物のヒドロキシ基をメチル化して下記化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記化学式１１で表される化合物のアルケン基を立体選択的ジヒドロキシ化させて下記化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記化学式１３で表される化合物を細見−櫻井（Ｈｏｓｏｍｉ−Ｓａｋｕｒａｉ）反応させて下記化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記化学式１４で表される化合物のアルケン基をジヒドロキシ化、酸化反応、及び還元反応させて下記化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記化学式１５で表される化合物の一級ヒドロキシ基を選択的に保護化して下記化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記化学式１６で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記化学式１７で表される化合物をメテニル化して下記化学式１８で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記化学式１８で表される化合物を水素化ホウ素添加及び酸化反応させて下記化学式１９で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記化学式１９で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させて下記化学式２０で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記化学式２０で表される化合物を異性化して下記化学式２１で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖ）下記化学式２１で表される化合物を還元反応させて下記化学式２２で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉ）下記化学式２２で表される化合物のヒドロキシ基をスルホニル化させて下記化学式２３で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉ）下記化学式２３で表される化合物の脱離基をスルフィドで置換させて下記化学式２４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｖｉｉｉ）下記化学式２４で表される化合物のベンゾイル基又はアセチル基を選択的に脱保護化して下記化学式２５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｘ）下記化学式２５で表される化合物のヒドロキシ基を保護化させて下記化学式２６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｘ）下記化学式２６で表される化合物のピバロイル基を脱保護化して下記化学式２７で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｘｉ）下記化学式２７で表される化合物のヒドロキシ基を酸化反応させる段階；
を含む、下記化学式６で表される化合物の製造方法：
【化１】
2021502390.tif 000090
【化２】
2021502390.tif 000091
【化３】
2021502390.tif 000092
【化４】
2021502390.tif 000093
【化５】
2021502390.tif 000094
【化６】
2021502390.tif 000095
【化７】
2021502390.tif 000096
【化８】
2021502390.tif 000097
【化９】
2021502390.tif 000098
【化１０】
2021502390.tif 000099
【化１１】
2021502390.tif 000100
【化１２】
2021502390.tif 000101
【化１３】
2021502390.tif 000102
【化１４】
2021502390.tif 000103
【化１５】
2021502390.tif 000104
【化１６】
2021502390.tif 000105
【化１７】
2021502390.tif 000106
【化１８】
2021502390.tif 000107
【化１９】
2021502390.tif 000108
【化２０】
2021502390.tif 000109
【化２１】
2021502390.tif 000110
【化２２】
2021502390.tif 000111
前記式中、
Ｒ１は、脱離基を示し、
Ｒ２は、ベンゾイル基又はアセチル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｒ３は、シリル保護基を示す。
【請求項２】
前記段階（ｉ）におけるスルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式７で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階（ｉｉｉ）におけるアリル化反応は、グリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ｉｖ）におけるメチル化反応は、塩基の条件下、化学式１０で表される化合物をメチルハライドと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記段階（ｖｉ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式１２で表される化合物をベンゾイルハライド又はアセチルハライドと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｖｉｉ）における細見−櫻井反応は、ルイス酸の存在下、化学式１３で表される化合物をアリルシランと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｉｘ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式１５で表される化合物をハロゲン化ピバロイルと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階（ｘｖｉ）におけるスルホニル化反応は、塩基の条件下、化学式２２で表される化合物をｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、又はトリフルオロ化メタンスルホン酸無水物と反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記段階（ｘｖｉｉ）における置換反応は、リチウムチオフェノラートを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記段階（ｘｉｘ）における保護化反応は、塩基の条件下、化学式２５で表される化合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、又はクロロトリエチルシランと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記化学式６で表される化合物：
【化２３】
2021502390.tif 000112
前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示す。
【請求項１２】
下記化学式２９で表される化合物：
【化２４】
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前記式中、
Ｒ３は、シリル保護基を示し、
Ａｒは、アリール基を示し、
Ｍｓは、メタンスルホニル基を示し、
Ｐｖは、ピバロイル基を示す。
【請求項１３】
Ｒ３は、ｔ−ブチルジメチルシリルを示し、
Ａｒは、フェニルを示す、請求項１１又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
【国際調査報告】
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