(57)【要約】  本開示は、新規合成経路による高度に純粋なカンナビジオール化合物の調製に関する。カンナビジオール化合物は、ジハロオリベトールのメンタジエノールとの酸触媒反応、続いて２つの結晶化ステップによって調製することができる。高度に純粋なカンナビジオール化合物が、高収率、立体特異性、またはその両方で生成され、調製時および貯蔵後に非常に低レベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを示す。【選択図】図１１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、組成物。
【請求項２】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、８ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、６ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、４ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、３ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、２ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約０．１ｐｐｍ〜６ｐｐｍの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約１ｐｐｍ〜５ｐｐｍの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カンナビジオールが、結晶性多形形態Ａである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記結晶性多形形態Ａが、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも２つのＸ線粉末回折ピークを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記結晶性多形形態Ａが、９．７０、１１．７４、１５．０８、１７．３６、および１８．７９の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記結晶性多形形態Ａが、９．７０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１７．３６、１８．７９、２０．５５、および２２．１１の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前記結晶性多形形態Ａが、図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記結晶性多形形態Ａが、約６７．７２℃の開始および約６８．１２℃のピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
カンナビノール、カンナビゲロール、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビヤリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロムバリン、カンナビゲロバリン、カンナビエルソイン、カンナビシトラン、３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジ−ブロモオリベトール、４−ブロモ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール、アブノーマルカンナビジオール（ａｂ−ＣＢＤ）、カンナビジオールキノン誘導体（ＣＢＱ）、３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３，５−ジブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４，６−ジブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、および４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
植物抽出物材料を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む安定な組成物であって、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、２年以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、安定な組成物。
【請求項２３】
前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１年以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項２２に記載の安定な組成物。
【請求項２４】
前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、６ヶ月以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項２２に記載の安定な組成物。
【請求項２５】
前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍで存在する、請求項２２に記載の安定な組成物。
【請求項２６】
前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、カンナビジオール対デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの比が、ＵＰＬＣによって測定されるように１：０．０００１未満である、組成物。
【請求項２８】
前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
カンナビジオールと、
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールであって、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールと、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、製剤。
【請求項３０】
前記製剤が、マトリックスの形態である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記製剤が、液体の形態である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３２】
前記液体が、気化可能である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記製剤が、顆粒の形態である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３４】
イソオクタンからカンナビジオールを結晶化することを含む、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターン、および１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有することを特徴とする結晶性カンナビジオールを調製する方法。
【請求項３５】
カンナビジオール組成物を調製する方法であって、
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
前記ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第１のカンナビジオール組成物を調製することと、
前記第１のカンナビジオール組成物を第１の溶媒と接触させることと、
前記溶媒から第２のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第２の溶媒から１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む、方法。
【請求項３６】
前記プロトン酸触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、および硫酸からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記還元剤が、硫黄含有化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の溶媒が、２−ブタノン、酢酸エチル、１−４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソオクタン、ｎ−デカン、およびアニソールからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の溶媒が、イソオクタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｎ−デカン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
ジハロオリベトールが、約−３３℃〜約−２７℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ジハロオリベトールが、約−３０℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
カンナビノイドの混合物からカンナビジオールを再結晶化して、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を調製する方法であって、
カンナビノイドの前記混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
前記溶液を約４０℃に加熱することと、
前記溶液を約３２℃に冷却することと、
約３２℃の前記溶液に（−）−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
前記懸濁液を撹拌しながら約３２℃に温めることと、
前記懸濁液を−２０℃に冷却することと、
前記懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−２０℃で洗浄することと、
前記固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む、方法。
【請求項４３】
対象における疾患を治療する方法であって、
前記対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することであって、前記量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１日あたり約２０μｇ未満である、投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記疾患が、嘔吐、疼痛、炎症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、てんかん、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、癌、および肥満症からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記結晶性多形形態Ａが、（ａ）約１μｍ〜約１０μｍの範囲のｄ１０粒子サイズ、（ｂ）約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズ、および（ｃ）約８μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズのうちの少なくとも１つを有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記結晶性多形形態Ａが、約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項４７】
前記結晶性多形形態Ａが、約８μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズを有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項４８】
カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、前記カンナビジオールが、前記組成物の少なくとも約９９．９９９重量／重量％の量で存在し、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、前記ハロゲン化カンナビジオールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、組成物。
【請求項４９】
前記ハロゲン化カンナビジオールが、臭素化カンナビジオールである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記臭素化カンナビジオールが、４−モノブロモ−ＣＢＤである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記４−モノブロモ−ＣＢＤが、５ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
少なくとも９９．９９９％のカンナビジオール、および１０ｐｐｍ未満の総不純物を含む濃縮組成物であって、前記不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、濃縮組成物。
【請求項５３】
カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む再結晶化組成物であって、前記カンナビジオールが、前記組成物の少なくとも約９９．９９９重量／重量％の量で存在し、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、５ｐｐｍ未満の量で存在し、前記ハロゲン化カンナビジオールが、約１０ｐｐｍ未満の量で存在し、前記組成物が、固体である、再結晶化組成物。
【請求項５４】
カンナビジオールおよびハロゲン化カンナビジオールを含む結晶性カンナビジオール組成物であって、前記組成物が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含まない、結晶性カンナビジオール組成物。
【請求項５５】
少なくとも９９．９９９％のカンナビジオール、および１０ｐｐｍ未満の総不純物を含む組成物であって、前記不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、組成物と、
溶媒と、を含み、前記組成物が、２０℃以下で前記溶媒に不溶性またはわずかに不溶性である、懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される主題は、新規合成経路による高度に精製されたカンナビジオール化合物の調製に関する。高度に精製されたカンナビジオール化合物は、高収率、立体特異性、またはその両方で生成され、調製時および貯蔵後に非常に低レベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを示す。
【背景技術】
【０００２】
現在までに１００を超えるフィトカンナビノイドが単離されている。Ｐｅｒｔｗｅｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｈａｎｄ  ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２０１４，ＩＳＢＮ  ９７８−０−１９−９６６２６８−５を参照されたい。フィトカンナビノイドは、自然に由来するカンナビノイドであり、カンナビス植物に見ることができる。これらの化合物は、部分的に、天然源からのそれらの入手可能性に基づいて調査されている。「カンナビノイド」という用語は、一般に、典型的なＣ２１テルペノフィリック骨格を示す、Ｃ．ｓａｔｉｖａ  Ｌから単離された化学物質だけでなく、それらの誘導体および変換生成物も指す。
【０００３】
カンナビノイドの歴史的および逸話的な医薬使用に加えて、ＦＤＡは、ＭＡＲＩＮＯＬなどのカンナビノイドベースの製品を承認し、多くの他の規制当局は、ＳＡＴＩＶＥＸを承認している。多くの他のカンナビノイドは、様々な適応症について主流の製薬業界によって調査されている。臨床使用について、または臨床試験においてのいずれかで承認されたカンナビノイドの例には、ドラベ症候群およびレノックス−ガストー症候群のためのＥＰＩＤＩＯＬＥＸ（例えば、カンナビジオール）、てんかんのためのカンナビジバリン、ならびに糖尿病のためのテトラヒドロカンナビジバリンが含まれる。
【０００４】
かなりの研究が合成経路を介したカンナビノイドの調製に向けられており、それによって天然源の抽出を通して材料を得る必要性を排除した。しかしながら、多くの場合、カンナビノイドを含有する調製物は、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールも含有する。Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは、娯楽用カンナビス使用において典型的に観察される「ハイ」を引き起こし、マリファナの主要な精神活性成分として機能することが一般的に認められている。カンナビノイドの合成における主な問題のうちの１つは、中間化合物の、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールなどの環化生成物への制御されていない変換であった。カンナビノイドの非結晶性は、それらの入手可能性純度をさらに限定している。したがって、カンナビノイドの薬理学的効果を調査するため、およびその薬理学的特性に使用される活性成分の正確に再現可能な用量を促進するために、純粋な合成材料のストックが必要である。
【０００５】
本開示は、調製時および貯蔵後に非常に低レベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを有する、高収率、立体特異性、またはその両方で高度に精製されたカンナビジオール化合物を生成する新規合成経路を使用するカンナビジオール化合物の調製に関する。
【発明の概要】
【０００６】
一態様では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【０００７】
本明細書に記載される主題の別の態様は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、２年以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、組成物である。
【０００８】
本明細書に記載される主題の別の態様は、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であり、カンナビジオール対デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの比は、ＨＰＬＣによって測定されるように１：０．００００１未満である。
【０００９】
本明細書に記載される主題の別の態様は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む製剤であり、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【００１０】
本明細書に記載される主題の別の態様は、イソオクタンからカンナビジオールを結晶化することを含む、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターン、および１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有することを特徴とする結晶性カンナビジオールを調製する方法である。
【００１１】
本明細書に記載される主題の別の態様は、カンナビジオール組成物を調製する方法であり、
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第１のカンナビジオール組成物を調製することと、
第１のカンナビジオール組成物を第１の溶媒と接触させることと、
当該第１の溶媒から第２のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第２の溶媒から１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む。
【００１２】
本明細書に記載される主題の別の態様は、カンナビノイドの混合物からカンナビジオールを再結晶化して、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を調製する方法であり、当該方法は、
カンナビノイド、例えば、カンナビジオールおよびＴＨＣの当該混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
当該溶液を約４０℃に加熱することと、
当該溶液を約３２℃に冷却することと、
約３２℃の当該溶液に（−）−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
当該懸濁液を撹拌しながら約３２℃に温めることと、
懸濁液を約−２０℃に冷却することと、
当該懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−２０℃で洗浄することと、
固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む。
【００１３】
本明細書に記載される主題の別の態様は、対象における疾患を治療する方法であり、
当該対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することを含み、当該量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１日あたり約２０μｇ未満である。
【００１４】
これらおよび他の態様は、本明細書でさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】プロトコル１によって生成されたカンナビジオールの液体クロマトグラフィー質量スペクトルを示す。試料は、分析前にｎ−ヘプタン中での再結晶化を受けた。
【図２】プロトコル１によって生成されたカンナビジオールのフーリエ変換赤外スペクトルを示す。試料は、分析前にｎ−ヘプタン中での再結晶化を受けた。
【図３】保持時間マーカー試料の代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４】プロトコル２によって得られたカンナビジオールのＵＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図５】方法感度を示すために、希釈剤ブランク、カンナビジオール、および１０ｐｐｍのＤ９−ＴＨＣでスパイクされたカンナビジオールのＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。１０ＰＰＭのＴＨＣでスパイクされたＣＢＤは、最大の強度を示す一番上のシグナルであり、ＣＢＤでスパイクされていない試料は、中程度の強度を提供し、ブランクは、一番下の行に対応する。
【図６Ａ】プロトコル３によって生成され、ＨＰＬＣ実験の前にイソオクタン中での再結晶化を受けた、カンナビジオール試料１のクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図６Ｂ】プロトコル３によって生成され、ＨＰＬＣ実験の前にイソオクタン中での再結晶化を受けた、カンナビジオール試料２のクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図６Ｃ】プロトコル２によって生成された、試料３のクロマトグラムの拡大図を示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図６Ｄ】プロトコル１によって生成された、試料４のクロマトグラムの拡大図を示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図６Ｅ】プロトコル１によって生成された、試料５のクロマトグラムの拡大図を示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図６Ｆ】プロトコル１によって生成された、試料６のクロマトグラムの拡大図を示す。クロマトグラムは、１０ＰＰＭのＴＨＣ作業標準のそれに対して配置される。
【図７Ａ】カンナビジオールの１−ＤプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｂ】カンナビジオールの２−Ｄ  ｇＣＯＳＹ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｃ】カンナビジオールの２−Ｄ  ｇＨＭＢＣａｄ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｄ】カンナビジオールの２−Ｄ  ｇＨＳＱＣａｄ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｅ】カンナビジオールの２−Ｄ  ＲＯＥＳＹａｄ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｆ】カンナビジオール試料の化学シフト割り当てを示す。
【図８Ａ】再結晶化を受けなかった、プロトコル３によって生成された粗カンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料７）。
【図８Ｂ】図８Ａで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｃ】再結晶化を受けなかった、プロトコル３によって生成された粗カンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料８）。
【図８Ｄ】図８Ｃで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｅ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって生成されたカンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料１）。
【図８Ｆ】図８Ｅで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｇ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって生成されたカンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料２）。
【図８Ｈ】図８Ｇで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｉ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル１によって生成されたカンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料９）。
【図８Ｊ】図８Ｉで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｋ】再結晶化を受けなかった、プロトコル３によって生成された粗カンナビジオールについての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す（試料７）。これは、図８Ａおよび８Ｂに示されるように、この試料の第２の実施であり、粒子サイズを測定するための方法の堅牢性を示す。
【図８Ｌ】図８Ｋで分析された試料についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｍ】再結晶化を受けなかった、プロトコル１によって作製された試料４についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図８Ｎ】図８Ｍに示される条件下で得られた、プロトコル１によって合成された試料４についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｏ】再結晶化を受けなかった、プロトコル１によって作製された試料５についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図８Ｐ】図８Ｏに示される条件下で得られた、プロトコル１によって合成された試料５についての粒子サイズグラフを示す。
【図８Ｑ】再結晶化を受けなかった、プロトコル１によって生成された、試料６についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図８Ｒ】図８Ｑに示される条件下で得られた、プロトコル１によって合成された試料６についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ａ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル１によって合成された、試料１０についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｂ】図９Ａに示される条件下で得られた、プロトコル１によって合成された試料１０についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｃ】再結晶化を受けなかった、プロトコル１によって合成された、試料４についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｄ】図９Ｃに示される条件下で得られた、プロトコル１によって合成された試料４についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｅ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１１についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｆ】図９Ｅに示される条件下で得られた、プロトコル３によって合成された試料１１についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｇ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１２についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｈ】図９Ｇに示される条件下で得られた、プロトコル３によって合成された試料１２についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｉ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１３についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｊ】図９Ｉに示される条件下で得られた、プロトコル３によって合成された試料１３についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｋ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１４についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｌ】図９Ｋに示される条件下で得られた、プロトコル１４によって合成された試料１４についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｍ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１５についての粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｎ】図９Ｍに示される条件下で得られた、プロトコル３によって合成された試料１５についての粒子サイズグラフを示す。
【図９Ｏ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル３によって合成された、試料１０についての追加の粒子サイズ分布結果分析レポートを示す。
【図９Ｐ】図９Ｏに示される条件下で得られた、プロトコル３によって合成された試料１０についての粒子サイズグラフを示す。
【図１０】イソオクタンで再結晶化された様々な粗カンナビジオール入力の顕微鏡画像を示す。画像は、２．５倍の対物レンズ倍率で作動する光学Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｇ３顕微鏡で撮影された。
【図１１Ａ】イソオクタン中での再結晶化を受けた、プロトコル１によって生成されたカンナビジオール（試料９）のＸ線パターンを示す。
【図１１Ｂ】プロトコル１によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、カンナビジオール形態ＡのシミュレートされたＸ線データ（高強度パターン）および実験的に誘導されたＸ線データ（低強度パターン）のオーバーレイを示す。
【図１２】カンナビジオール試料２の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。この試料は、プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた。
【図１３Ａ】カンナビジオールのＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析を示す。
【図１３Ｂ】カンナビジオールのＴＧＡ−ＭＳ分析を示す。
【図１４】カンナビジオールキノン標準（ＣＢＱ）および２つのカンナビジオール試料のクロマトグラフを示し、カンナビジオール試料が本質的にＣＢＱを含まないことを示す。
【図１５Ａ】ストレスを受けていないカンナビジオール試料のＵＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１５Ｂ】ストレスを受けていないカンナビジオール試料の主な成分（カンナビジオール）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図１６】プロトコル１によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた試料１０のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１７】プロトコル１によって生成された、試料４からのカンナビジオールのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１５のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１９】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１６のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】プロトコル１によって生成されたカンナビジオールの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図２１】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１２についてのＸ線パターンを示す。
【図２２】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１７についてのＸ線パターンを示す。
【図２３】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１８についてのＸ線パターンを示す。
【図２４】プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１９についてのＸ線パターンを示す。
【図２５Ａ】６時間の酸性条件への曝露後のストレスを受けたＣＢＤ試料の不純物プロファイル（ＵＨＰＬＣ）を示す。
【図２５Ｂ】６時間の酸性条件への曝露後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図２６Ａ】６時間のアルカリ性条件への曝露後のストレスを受けたＣＢＤ試料の不純物プロファイル（ＵＨＰＬＣ）を示す。
【図２６Ｂ】６時間のアルカリ性条件への曝露後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図２６Ｃ】ＣＢＱ（ピーク２−左）およびＣＢＤ（ピーク１−右）の吸収スペクトルを示す。
【図２７Ａ】酸化条件および８０℃への加熱下の６時間の期間にわたってストレスを受けたＣＢＤ試料についての不純物プロファイルを示す。
【図２７Ｂ】６時間の酸化条件への曝露後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図２８Ａ】２４時間の照射後のストレスを受けたＣＢＤ試料の不純物プロファイル（ＵＨＰＬＣ）を示す。
【図２８Ｂ】２４時間の照射後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図２９Ａ】２４時間の１００℃への加熱後のストレスを受けたＣＢＤ試料の不純物プロファイル（ＵＨＰＬＣ）を示す。
【図２９Ｂ】２４時間の１００℃への加熱後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図３０Ａ】７５％ｒ．ｈ．で２４時間後のストレスを受けたＣＢＤ試料の不純物プロファイル（ＵＨＰＬＣ）を示す。
【図３０Ｂ】７５％ｒ．ｈ．で２４時間後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【図３１】粗ＣＢＤ母液およびヘプタンにおけるＣＢＤの溶解度曲線を示す。
【図３２】粗ＣＢＤの結晶化における温度サイクル研究中の種劣化後に形成するクラスト形成の画像を示す。
【図３３】温度サイクル研究後の粗ＣＢＤの顕微鏡画像（２．５倍）を示す。
【図３４】純粋なイソオクタン中でのＣＢＤの溶解度および最終的な結晶化についての典型的な操作線を示す。
【図３５】活性炭で処理されたＣＢＤ（左）および活性炭で処理されていないＣＢＤ（右）を示す。
【図３６】炭素処理前および炭素処理後の結晶化前のＣＢＤ反応混合物の不純物プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
高収率、立体特異性、またはその両方で高度に精製されたカンナビジオール化合物を生成する新規合成経路が本明細書に開示される。高度に精製されたカンナビジオール化合物は、調製時および貯蔵後に非常に低レベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを示す。合成経路は、これまで成し遂げることができなかったレベルのカンナビジオールおよびΔ−９−テトラヒドロカンナビノール、ならびに任意に他のカンナビノイドを有する新しい組成物をもたらし、組成物は、低レベルのＴＨＣおよび低レベルのＴＨＣを長期間にわたって維持する長期安定性などの予期しない特性を示す。Δ−９−テトラヒドロカンナビノールのレベルが１０ｐｐｍ未満のままであるような長期安定性は、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールのレベルが時間とともに増加すると予想されるので、有利である。カンナビジオールを含有する任意の薬学的調製物は、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールのレベルが上昇する可能性があり、調製物は、投与に適さない場合があり得る。特に、そのようなレベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールは、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールが体内に蓄積し、例えば、１日あたり約２０μｇを超える、望ましくないレベルに達するため、投与することができるカンナビジオールの量を制限し得る。
【００１７】
カンナビノイドおよび関連化合物を生成する多くの異なる経路が報告されている。１つの経路には、オリベトールのメンタジエノールでのルイス酸触媒によるフリーデル・クラフツアルキル化の変形が含まれる。例えば、ＵＳ５，２２７，５３７は、ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下での等モル量のオリベトールおよびメンタジエノールの反応を記載しており、これはカラムクロマトグラフィーによる精製後に４４％収率のカンナビジオールをもたらした。ＵＳ７，６７４，９２２は、ｐ−トルエンスルホン酸の代わりにルイス酸触媒を使用する同様の反応を記載しており、これは、カンナビジオールとともに、かなりの量の不要なカンナビジオール異性体の形成をもたらす。’９２２特許に記載される反応経路は、４７％収率の所望のカンナビジオール、１７．９％収率のカンナビジオール、および２３％の未反応のオリベトールをもたらした。
【００１８】
加えて、ＵＳ３，５６２，３１２は、触媒としてジメチルホルムアミド、ジネオペンチルアセタールの存在下、塩化メチレン中で６−カルベトキシオリベトールをわずかに過剰のメンタジエノールと反応させることによるカンナビジオールの形成についての改善された選択性を記載する。この経路は、クロマトグラフィーによる精製後、４２％収率のカンナビジオール−カルボン酸エチルエステルをもたらした。
【００１９】
カンナビジオールの調製のための別の経路には、オリベトール類似体上の保護／配向基としてのカルボン酸エステルの使用が含まれる。例えば、Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）１１４，（Ｍ），ｐｐ  １３０１−１３４５（１９７７）を参照されたい。第１のステップでは、アルキルレゾルシルエステル（例えば、６−アルキル−２，４−ジ−ヒドロキシ安息香酸エステル）は、不飽和炭化水素、アルコール、ケトン、またはそれらの誘導体、例えば、エノールエステル、エノールエーテル、およびケタールと高収率で縮合され、対応する３−置換６−アルキル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸エステルを与える。これらの調製経路は、酸触媒によるテルペニル化と称される。第２のステップでは、第１のステップで得られたエステル官能基を有する中間体は、脱炭酸加水分解に供され、これはエステルを含まないカンナビノイドを形成する。
【００２０】
例えば、選択性の改善は、オリベトール関連化合物の４位をカルボン酸エステルで保護することによって達成されている。’９２２特許は、８２％収率および９３．３％（ＡＵＣ）純度でのエチルカンナビジオレートの調製を記載する。しかしながら、ＮａＯＨ加水分解後、経路は、５７．５％収率および９９．８％純度（ＡＵＣ）をもたらした。’９２２特許はまた、形成されたカンナビジオール、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを、遊離ヒドロキシルのエステル化、続いてカンナビジオールエステル、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールエステルの精製によって精製する必要性を記載する。精製は、結晶化、続いてエステルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールへの加水分解によって行われた。そのようなステップは、薬学的使用に必要な純度を達成するために必要とされた。
【００２１】
当該技術分野は、カンナビジオール化合物を高収率、高立体特異性、またはその両方で製造する難しさを示す。これらの難しさの原因は、材料の非結晶性を含み得、これはクロマトグラフィーなしで分離および精製することを困難または不可能にする。また、カンナビジオール分子の芳香族部分は、酸化に感受性がある。そのようなものとして、カンナビジオールキノン誘導体（ＣＢＱ）を含む、酸化カンナビジオール生成物の存在は、追加の調査を必要とする。カンナビジオールの位置異性体であるアブノーマル−カンナビジオール（Ａｂ−ＣＢＤ）は、合成カンナビジオール組成物によく見られる別の不純物である。
【００２２】
本開示のプロセスは、純粋なカンナビジオール組成物を合成するための現在の方法に対して多くの利点を提供する。当該技術分野で説明されるように、カンナビジオールまたはカンナビジオレートエステルを調製するオリベトールまたはオリベトールエステルのメンタジエノールとのルイス酸触媒による縮合は、選択性が低く、収率が低く、異性体の混合物が面倒な精製手順を必要とする。本開示のプロセスは、有機アルミニウムルイス酸触媒を使用する必要なしに、高収率、高純度、またはその両方を達成することができる。本開示のプロセスは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸などの幅広い選択の触媒を使用することができる。さらに、本開示では、オリベトールの４位および６位の両方は、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、およびＣｌからなる群から選択されるハロゲンでブロックすることができる。変換を制御し、不要なカンナビジオール異性体の形成を防止するために、位置をブロックすることができる。加えて、プロセスは、ハロゲン置換オリベトールに対して過剰当量のメンタジエノールを使用するなどによって、対応するハロゲン置換カンナビジオールを高収率、高選択性、またはその両方で形成するように設計することができる。ハロゲン置換カンナビジオールはまた、安定性なままであり、１つ以上の環化生成物への制御されていない変換を受けることができない。ハロゲン置換カンナビジオールはまた、穏やかな条件下で好適に選択された還元剤と接触させることによって、カンナビジオールに容易に変換することができる。
【００２３】
前述のように、カンナビジオールの非結晶性は、精製プロセスを受けるその能力を制限している。物質の結晶化における難しさは、多くの場合、材料の溶解度に関連することが一般に認められている。本開示のプロセスは、好適な溶媒中、本明細書に記載される条件下で、カンナビジオールが非常に低レベルのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールで高収率で再結晶化され得ることを実証する。これらのカンナビジオール組成物は、カンナビジオールキノンおよびアブノーマル−カンナビジオール不純物を比較的含まないことがさらに示される。
【００２４】
本明細書に記載されるように、カンナビジオール組成物の再結晶化は、ＴＨＣを非常に低いレベルにパージすることができる。本明細書に開示される合成経路と組み合わされる場合、再結晶化は、約１．９ｐｐｍほどの低いＴＨＣおよび修飾されたカンナビジオールプロファイルを有する濃縮されたカンナビジオール組成物を達成することが示されている。本明細書に開示されるデータは、カンナビジオール組成物の調製に含まれる合成ステップが、望ましく低レベルのＴＨＣを提供し、そのレベルは、開示されるパラメータ下での再結晶化プロセスを通してさらに低下させることができることを示す。合成方法は、驚くべきことに所望のカンナビジオール組成物を、分解物であるＴＨＣへの実質的な変換なしに成し遂げる、特定の試薬、溶媒、および条件、例えば、直観に反したより高い温度の使用を含む。組成物はまた、本明細書に開示されるデータによって示されるように、高い安定性を有する。
【００２５】
本明細書に開示されるカンナビジオール組成物は、低減したレベルのオリベトールをさらに示す。オリベトールは結晶化中にパージが不十分であることが観察されている。有利なことに、本方法は、結晶化の前に、活性炭で粗カンナビジオール中のオリベトール不純物の量を低減することができることが発見された。そのようなものとして、本明細書に開示される方法における組み合わされた再結晶化および活性炭適用は、高収率および純度の両方でカンナビジオール組成物を提供する。
【００２６】
本明細書において開示される主題は、これ以降、より十分に記載される。しかしながら、本明細書において記述される本開示の主題の多くの修正および他の実施形態は、本開示の主題が関係する当業者には先行する説明に提示された教示の利益を享受して思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。換言すると、本明細書に記載される主題は、全ての代替形態、修正、および均等物を包含する。組み込まれた文献、特許、および類似の資料の１つ以上が、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない本出願と異なるかまたは矛盾する場合、この出願が優先する。別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００２７】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、溶液または組成物に関して「安定」とは、ＣＢＤが特定のパラメータ下で最大指定レベルを超えて分解物に容易に分解しないことを意味することが意図される。有利には、本明細書に記載される組成物は、ＴＨＣのレベルを長期間にわたって約１０ｐｐｍ未満に維持する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ＣＢＤ」は、全ての立体異性体を含む、カンナビジオールを指す。特定の実施形態では、カンナビジオールは、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールであり、これは本明細書では（−）−カンナビジオールとも称される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ジブロモ−ＣＢＤ」とは、３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールを指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ＣＢＱ」とは、カンナビジオールキノン誘導体を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「Ａｂ−ＣＢＤ」とは、アブノーマルカンナビジオールを指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ＩＰＣ」とは、インプロセス対照を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」とは、活性薬学的成分を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ｃＣＢＤ」とは、粗カンナビジオールを指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ｐＣＢＤ」とは、純粋カンナビジオールを指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＡＡＣ」とは、加速劣化条件を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ＨＴ−ＰＸＲＤ」は、ハイスループット粉末Ｘ線回折を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＮＭＴ」とは、「以下」を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ＦＩＯ」とは、「情報提供のみ」を指す。
【００４０】
「患者」または「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、これらに限定されないが、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。特定の実施形態では、患者、個体、または対象は、ヒトである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「治療量」という用語は、特定の生物学的結果を達成するために有効な、本明細書に記載される治療剤、化合物、製剤、材料、または組成物の量を指す。そのような結果は、当該技術分野に適した任意の手段によって決定される疾患の阻害を含み得るが、これに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象に無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される賦形剤としては、緩衝液、担体、安定化剤、または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ｒ．ｈ．」とは、相対湿度を指す。
【００４４】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００４５】
「ジアステレオマー」とは、キラリティーの２つ以上の中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
【００４６】
「エナンチオマー」とは、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで始まる化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に発生し得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を含まない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「植物抽出物」とは、カンナビス植物全体またはその部分からの溶媒抽出物から調製された組成物を指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、約１重量／重量％以下の微量または微量レベルを指す。本明細書で使用される場合、「本質的に含まない」とは、微量を下回るレベルを指す。特定の実施形態では、本質的に含まないとは、標準的な技法によって検出可能ではない量を指す。
【００５０】
追加の定義を以下に提供する。
【００５１】
ＩＩ．組成物
本明細書で使用される場合、組成物の０．０００１％は、その組成物の１ＰＰＭ、または１００万分の１部に等しい。例えば、カンナビジオールおよび５ｐｐｍのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の１５０ｇの試料は、０．０００５％または０．０００７５ｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、９９．９９９９％のカンナビジオール、および０．１ｐｐｍのＴＨＣまたは他の成分を含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、９９．９９９％のカンナビジオール、および１．０ｐｐｍのＴＨＣまたは他の成分を含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、９９．９９％のカンナビジオール、および１０ｐｐｍのＴＨＣまたは他の成分を含有することができる。本明細書に記載される成分の量は、任意の既知の方法、例えば、ＨＰＬＣによって決定することができる。
【００５２】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、９ｐｐｍ、８ｐｐｍ、７ｐｐｍ、６ｐｐｍ、５ｐｐｍ、４ｐｐｍ、３ｐｐｍ、２ｐｐｍ、または１ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約４ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約１ｐｐｍ、または約０．２ｐｐｍ〜約８ｐｐｍ、または約０．３ｐｐｍ〜約７ｐｐｍ、または約０．４ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍの量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在する。
【００５３】
実施形態では、組成物は、増強された安定性を示す。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、２年以下の貯蔵時、または１年以下の貯蔵時、または６ヶ月以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも１ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも２ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも３ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも４ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも５ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも６ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも９ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも１２ヶ月間の貯蔵時に約１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、または９ｐｐｍの量で存在する。特定の実施形態では、試料は、室温および６０％相対湿度下での貯蔵後に安定である。特定の実施形態では、試料は、室温および６０％相対湿度下での貯蔵後に安定である。特定の実施形態では、試料は、４０℃および７５％相対湿度下での貯蔵後に安定である。特定の実施形態では、試料は、酸性、塩基性、酸化、光分解、および高ストレス条件での貯蔵後に安定である。実施形態では、上記で言及される貯蔵期間後、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約４ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約１ｐｐｍ、または約０．２ｐｐｍ〜約８ｐｐｍ、または約０．３ｐｐｍ〜約７ｐｐｍ、または約０．４ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約６ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍの量で存在する。
【００５４】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、ＣＢＱは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在し、ＣＢＱは、０．００１重量／重量％未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、ＣＢＱは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在し、ＣＢＱは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在する。
【００５５】
実施形態では、組成物は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含み、２年以下の貯蔵時、または１年以下の貯蔵時、または６ヶ月以下の貯蔵時に、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、ＣＢＱは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【００５６】
実施形態では、組成物は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含み、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間の貯蔵時に、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、ＣＢＱは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【００５７】
実施形態では、組成物は、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、カンナビジオール対デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの比は、ＨＰＬＣによって測定されるように１：０．０００１未満である。
【００５８】
実施形態では、組成物は、カンナビジオール、およびカンナビジオール対デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの比がＨＰＬＣによって測定されるように１：０．０００１未満である、１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびカンナビジオール対ＣＢＱの比がＨＰＬＣによって測定されるように１：０．０００１未満である、１０ｐｐｍ未満のＣＢＱを含む。
【００５９】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、カンナビジオールは、非晶質固体または結晶性材料である。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびＣＢＱを含む組成物を対象とし、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、ＣＢＱは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、カンナビジオールは、非晶質固体または結晶性材料である。実施形態では、カンナビジオールは、結晶性である。
【００６０】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。結晶性多形形態Ａは、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する。結晶性多形形態Ａは、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９での２θ±０．０７で表される特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６１】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。結晶性多形形態Ａは、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを含む。
【００６２】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。結晶性多形形態Ａは、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも２つのＸ線粉末回折ピークを含む。
【００６３】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。多形形態Ａは、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークを含む。
【００６４】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。多形形態Ａは、９．７０、１１．７４、１５．０８、１７．３６、および１８．７９の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６５】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、結晶性多形形態Ａであり得る。多形形態Ａは、９．７０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１７．３６、１８．７９、２０．５５、および２２．１１の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６６】
組成物が結晶性である場合、カンナビジオールは、図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる結晶性多形形態Ａであり得る。結晶性多形形態Ａは、約６７．７２℃の開始および約６８．１２℃のピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
【００６７】
本明細書に記載される組成物は、好ましくは、カンナビス植物抽出物材料を含まない。すなわち、組成物は、カンナビノイドを含有するが、組成物は、カンナビスからの抽出物に含有され得る無数の望ましくない材料を明示的に含有しないことが好ましい。有利なことに、カンナビジオールは、合成的に生成される。
【００６８】
存在し得る他のカンナビノイドは、カンナビノール、カンナビゲロール、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビヤリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロムバリン、カンナビゲロバリン、カンナビエルソイン、カンナビシトラン、３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジ−ブロモオリベトール、４−ブロモ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール、アブノーマルカンナビジオール（ａｂ−ＣＢＤ）、カンナビジオールキノン誘導体（ＣＢＱ）、３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３，５−ジブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４，６−ジブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、および４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールからなる群から選択される化合物を含む。
【００６９】
予期せぬことに、本明細書に完全に記載される再結晶化は、組成物からのＴＨＣの異常なレベルのパージを提供する。特定の実施形態では、カンナビジオールを含有する組成物中のＴＨＣの量は、ＴＨＣレベルにおいて少なくとも５０重量／重量％、少なくとも６０重量／重量％、少なくとも７０重量／重量％、少なくとも８０重量／重量％、少なくとも９０重量／重量％、少なくとも９１重量／重量％、少なくとも９２重量／重量％、少なくとも９３重量／重量％、少なくとも９４重量／重量％、少なくとも９５重量／重量％、少なくとも９６重量／重量％、少なくとも９７重量／重量％、少なくとも９８重量／重量％、少なくとも９９重量／重量％、最大約９９．９９９重量／重量％低減した。よって、本明細書に記載される再結晶化の方法は、ＴＨＣを上記の量において低減することを含むことができる。特定の実施形態では、パージされた組成物は、少なくとも９９．９９％のカンナビジオールおよび約１０ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．７ｐｐｍのＴＨＣ、約９．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．３ｐｐｍのＴＨＣ、約９．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約９．０ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．９ｐｐｍのＴＨＣ、約８．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．５ｐｐｍのＴＨＣ、約８．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約８．１ｐｐｍのＴＨＣ、約８．０ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．７ｐｐｍのＴＨＣ、約７．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．３ｐｐｍのＴＨＣ、約７．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約７．０ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．９ｐｐｍのＴＨＣ、約６．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．５ｐｐｍのＴＨＣ、約６．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約６．１ｐｐｍのＴＨＣ、約６．０ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．７ｐｐｍのＴＨＣ、約５．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．３ｐｐｍのＴＨＣ、約５．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約５．０ｐｐｍ以下のＴＨＣ、または約４．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．５ｐｐｍのＴＨＣ、約４．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約４．１ｐｐｍのＴＨＣ、約４．０ｐｐｍ以下のＴＨＣ、または約３．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．２ｐｐｍのＴＨＣ、約３．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約３．０ｐｐｍ以下のＴＨＣ、または約２．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．８ｐｐｍのＴＨＣ、約２．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．４ｐｐｍのＴＨＣ、約２．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約２．０ｐｐｍ以下のＴＨＣ、約１．９ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．６ｐｐｍのＴＨＣ、約１．５ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．３ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．３ｐｐｍのＴＨＣ、約１．２ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．１ｐｐｍのＴＨＣ、または約１．０ｐｐｍ以下のＴＨＣ、または約０．９ｐｐｍのＴＨＣ、約０．８ｐｐｍのＴＨＣ、または約０．７ｐｐｍのＴＨＣ、または約０．６ｐｐｍのＴＨＣ、または約０．５ｐｐｍのＴＨＣ、約０．４ｐｐｍのＴＨＣ、または約０．３ｐｐｍ以下のＴＨＣ、または約０．２ｐｐｍのＴＨＣ、約０．２ｐｐｍ以下のＴＨＣを含有する。
【００７０】
特定の実施形態では、カンナビジオール対ＴＨＣの比は、増加させる。特定の実施形態では、存在する他のカンナビノイド対ＴＨＣの比は、増加させる。増加は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％以上であり得る。
【００７１】
実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む本明細書に記載される組成物は、０．１５重量／重量％未満の３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールおよび３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、ならびに０．５重量／重量％の４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオールおよび４，６−ジ−ブロモオリベトールをさらに含む。実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む本明細書に記載される組成物は、０．００１〜０．１５重量／重量％の３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールおよび３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、ならびに０．００１〜０．５重量／重量％の４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオールおよび４，６−ジ−ブロモオリベトールをさらに含む。実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む本明細書に記載される組成物は、０．０００１〜０．０５重量／重量％の３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールおよび３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、ならびに０．０００１〜０．０５重量／重量％の４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオールおよび４，６−ジ−ブロモオリベトールをさらに含む。実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む本明細書に記載される組成物は、０．０００１〜０．０１重量／重量％の３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールおよび３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、ならびに０．０００１〜０．０１重量／重量％の４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオールおよび４，６−ジ−ブロモオリベトールをさらに含む。特定の実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のＴＨＣを含む組成物は、上記に列挙されるものなどのハロゲン化中間体を実質的に含まない。特定の実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のＴＨＣを含む組成物は、ハロゲン化中間体を本質的に含まない。
【００７２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、例えば、９ｐｐｍ、８ｐｐｍ、７ｐｐｍ、６ｐｐｍ、５ｐｐｍ、４ｐｐｍ、３ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ以下、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約２０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約３０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約４０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約５０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約６０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約７０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約８０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９０％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９１％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９２％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９３％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９４％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９６％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９７％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９８％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９９％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９９．９％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約９９．９９％のカンナビジオール、最大１０ｐｐｍのＴＨＣ、およびある量の追加の成分を、合計１００％まで含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、９９．９９９％のカンナビジオール、および１．０ｐｐｍのＴＨＣまたは他の成分を含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、９９．９９９９％のカンナビジオール、および０．１ｐｐｍのＴＨＣまたは他の成分を含有することができる。
【００７３】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、４００ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、３００ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、２００ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、０．１５重量／重量％未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、０．０３重量／重量％未満の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０５重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０４重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０３重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０２重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０１重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００１重量／重量％〜約１００ＰＰＭの量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、および４−モノブロモ−カンナビジオールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約１０ＰＰＭの量で存在し、４−モノブロモ−カンナビジオールは、約０．００１重量／重量％〜約１００ＰＰＭの量で存在する。
【００７４】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびオリベトールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、オリベトールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびオリベトールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在し、オリベトールは、０．１５重量／重量％未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびオリベトールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、０．００１重量／重量％未満の量で存在し、オリベトールは、０．０５重量／重量％未満の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびオリベトールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、オリベトールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．０５重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびオリベトールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在し、オリベトールは、約０．００１重量／重量％〜約３００ＰＰＭの量で存在する。
【００７５】
実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％未満の量で存在し、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％未満の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在し、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００００１重量／重量％〜約０．００１重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在し、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭの量で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される主題は、カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を対象とし、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約１０ＰＰＭの量で存在し、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールは、約０．００１重量／重量％〜約１０ＰＰＭの量で存在する。
【００７６】
実施形態では、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む本明細書に記載される組成物は、０．１５重量／重量％未満の４−モノブロモ−カンナビジオール、０．１５重量／重量％未満のオリベトール、および０．１０重量／重量％未満のデルタ−８−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む。実施形態では、カンナビジオールを含む本明細書に記載される組成物は、約０．００１重量／重量％〜約１０ＰＰＭのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、約０．００１重量／重量％〜約０．０３重量／重量％のオリベトール、約０．００１重量／重量％〜約１０ＰＰＭのデルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、および約０．００１重量／重量％〜約０．０２重量／重量％の４−モノブロモ−カンナビジオールをさらに含む。実施形態では、カンナビジオールを含む本明細書に記載される組成物は、約０．００１重量／重量％〜約５ＰＰＭのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、０．０３重量／重量％未満のオリベトール、１０ＰＰＭ未満のデルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、および０．０２重量／重量％未満の４−モノブロモ−カンナビジオールをさらに含む。
【００７７】
実施形態では、結晶性多形形態Ａは、粒子サイズ分布を有する。Ｄ５０の粒子サイズ分布は、直径の中央値または粒子サイズ分布の中間値としても知られる。それは、累積分布の５０％での粒子直径の値である。Ｄ１０は、試料の質量の１０％がこの値未満の直径を有する粒子で構成される直径である。Ｄ９０は、試料の質量の９０％がこの値未満の直径を有する粒子で構成される直径である。
【００７８】
実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約１μｍ〜約１０μｍの範囲のｄ１０粒子サイズを有する。実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ１０粒子サイズを有する。実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約１５μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ１０粒子サイズを有する。実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約１μｍ〜約４５０μｍの範囲のｄ１０粒子サイズを有する。
【００７９】
実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有する。実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約５μｍ〜約６００μｍ、約５μｍ〜約１００μｍ、約５μｍ〜約７５μｍ、約１５μｍ〜約５０μｍ、約１５μｍ〜約３０μｍ、約５０μｍ〜約６００μｍ、および約２μｍ〜約２００μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有する。
【００８０】
実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約８μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズを有する。実施形態では、結晶性多形形態Ａは、約２μｍ〜約４００μｍ、約１０μｍ〜約３５０μｍ、約１００μｍ〜約２００μｍ、約２５μｍ〜約１５０μｍ、約１００μｍ〜約１５０μｍ、約１３０μｍ〜約１８０μｍ、および約１００μｍ〜約６００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズを有する。
【００８１】
ＩＩＩ．製剤
本明細書に記載される治療カンナビジオール組成物（ＣＢＤ）の薬学的製剤は、様々な投与経路のために調製することができる。所望の純度を有するＣＢＤは、任意に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と、再構成のための凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合される。
【００８２】
ＣＢＤは、薬学的組成物として標準的な薬務に従って製剤化することができる。この態様によれば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合したＣＢＤを含む薬学的組成物が提供される。実施形態では、カンナビジオール製剤は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは、１０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【００８３】
典型的な製剤は、ＣＢＤを担体および／または希釈剤などの賦形剤と混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、および他の賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または他の賦形剤は、ＣＢＤが適用されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されている溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。
【００８４】
一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒および水に可溶性または混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が含まれる。許容される希釈剤、担体、賦形剤、および安定剤は、使用される投与量および濃度で受容者に対して無毒であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【００８５】
製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、およびＣＢＤの洗練された体裁を提供するか、または薬学的生成物の製造を補助するための他の既知の添加剤を含み得る。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。
【００８６】
製剤化は、周囲温度で適切なｐＨで所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち使用される投与量および濃度で受容者に対して無毒である担体と混合することによって実施され得る。製剤のｐＨは、主に特定の用途および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中での製剤化は好適な実施形態である。
【００８７】
ＣＢＤ製剤は、滅菌であり得る。特に、インビボ投与に使用される製剤は滅菌される必要がある。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
【００８８】
ＣＢＤは、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、または水性溶液として貯蔵することができる。
【００８９】
ＣＢＤを含む薬学的組成物は、良好な医療行為と一貫した、様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル、および経路で製剤化、投薬、および投与することができる。これに関連して考慮すべき要素は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個別の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医療従事者に知られている他の要素を含む。投与される化合物の「治療量」は、そのような考慮事項によって決定され、凝固因子媒介性障害を予防、改善、または治療するために必要な最小量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対して毒性であるか、または宿主が出血の影響を著しくより受けやすくする量よりも少ない。
【００９０】
ＣＢＤは、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、処方されたレジメンでの患者コンプライアンスを可能にするように、薬学的剤形に製剤化することができる。適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。一般に、流通用物品は、適切な形態で薬学的製剤を中に入れた容器を含む。好適な容器は当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダーなどの材料が含まれる。容器はまた、包装内容物への不注意な接近を防止するための不正開封防止の組み合わせ資材を含んでもよい。さらに、容器の上に容器の内容物を記載するラベルが貼られている。ラベルには適切な警告も含まれる場合がある。
【００９１】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。滅菌注射用調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および生理食塩液である。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【００９２】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得るＣＢＤの量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ便利な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水性溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な体積の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【００９３】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性の滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。
【００９４】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、そして使用直前に、注射のために、滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書において上記に列挙されるような１日用量もしくは単位１日サブ用量、またはその適切な部分を含有するものである。
【００９５】
主題は、したがって獣医学的担体と一緒に上記で定義されるような少なくとも１つの活性成分を含む、獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野においてそうでなければ不活性であるか、または許容される、活性成分と適合性である固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【００９６】
カンナビジオールおよびＴＨＣを含み、ＴＨＣが約１０ｐｐｍ未満のレベルで存在する製剤は、毎日投与されるＴＨＣのレベルが２０μｇ／日未満であるが、治療有効量のカンナビジオールが毎日与えられるように投与することができる。特定の実施形態では、治療有効量のカンナビジオールが毎日与えられ、毎日投与されるＴＨＣのレベルは、１９μｇ／日、１８μｇ／日、１７μｇ／日、１６μｇ／日、１５μｇ／日、１４μｇ／日、１３μｇ／日、１２μｇ／日、１１μｇ／日、９μｇ／日、８μｇ／日、７μｇ／日、６μｇ／日、５μｇ／日、４μｇ／日、３μｇ／日、２μｇ／日、または１μｇ／日未満、約０．１μｇ／日までである。
【００９７】
ＩＶ．方法
適応症および治療の方法
本明細書に開示されるカンナビジオール組成物（ＣＢＤ）は、疾患を治療するために使用され得ることが企図される。例示的な疾患には、嘔吐、疼痛、ハンチントン病、トゥレット症候群、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、癌、肥満症、自己免疫疾患、糖尿病性合併症、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する感染症、悪心、うつ病、不安症、低酸素症−虚血性傷害、精神病、および炎症性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
自己免疫疾患には、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、心筋症、セリアックスプルー−疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＰＤ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集疾患、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性リウマチ性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多軟性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症（進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、全身性硬化症（ＳＳ）としても知られる）、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００９９】
炎症性障害には、例えば、慢性および急性の炎症性障害が含まれる。炎症性障害の例には、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、溶血性貧血、骨関節炎、炎症性腸疾患、敗血症、脳卒中、組織および臓器の移植、血管炎、糖尿病性網膜症、ならびに人工呼吸器誘発性肺損傷が含まれる。
【０１００】
治療される癌の例としては、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。そのような癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【０１０１】
ＣＢＤは、経口、静脈内、局所、ならびに眼（点眼）および経皮（皮膚パッチ）モードを含む、治療される状態に適切な任意の経路によって投与され得る。
【０１０２】
ＣＢＤは、単独、または療法における他の薬剤との組み合わせのいずれかで使用することができる。例えば、カンナビジオール組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与され得る。上記のそのような併用療法は、組み合わされた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別々の製剤に含まれる場合）、および別々の投与を包含し、その場合、カンナビジオール組成物の投与は、追加の治療剤および／またはアジュバントの投与の前、それと同時、および／または後に行われ得る。
【０１０３】
カンナビジオール（ＣＢＤ）を作製する方法
スキーム１〜３は、純粋なカンナビジオール組成物を合成するための例示的な方法を示す。
【化１】
2021536490.tif 000003
【０１０４】
スキーム１を参照して、４，６−ジブロモオリベトールを調製する方法を提供する。方法は、オリベトールを臭素化剤と接触させて、４，６−ジブロモ−オリベトールを形成することを含む。
【化２】
2021536490.tif 000004
【０１０５】
スキーム２に従って、本開示は、ジブロモ−ＣＢＤの調製のためのプロセスに関し、プロセスは、プロトン酸触媒の存在下で４，６−ジブロモ−オリベトールをメンタジエノールと接触させて、ジブロモ−ＣＢＤを形成することを含むことができる。
【化３】
2021536490.tif 000005
【０１０６】
スキーム３を参照して、本開示は、カンナビジオールの調製にさらに関し、プロセスは、ジブロモ−ＣＢＤを溶媒に溶解し、それを塩基の存在下で亜硫酸ナトリウムなどの好適に選択された還元剤で処理して、第１のカンナビジオール生成物を形成することを含むことができる。
【０１０７】
次いで、第１のカンナビジオール生成物を第１の溶媒に溶解して、結晶化された第２のカンナビジオール生成物を形成することができる。
【０１０８】
結晶化／再結晶化
別の実施形態では、本開示は、第２のカンナビジオール生成物の再結晶化に関し、プロセスは、第２のカンナビジオール生成物をイソオクタンなどの第２の好適な溶媒に溶解し、溶液を約４０℃に加熱し、溶液を約３２℃に冷却し、次いで当該溶液に約３２℃で（−）−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することを含むことができ、プロセスは、当該懸濁液を撹拌しながら約３２℃まで温め、懸濁液を−２０℃に冷却し、当該懸濁液から固体材料を分離し、固体材料をイソオクタンで約−２０℃で洗浄し、次いで固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることをさらに含む。
【０１０９】
第１のカンナビジオール組成物は、２−ブタノン、酢酸エチル、１−４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソオクタン、ｎ−デカン、およびアニソールなどの好適な有機溶媒で結晶化することができる。
【０１１０】
第２のカンナビジオール組成物は、イソオクタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｎ−デカン、およびペンタンなどの好適な非極性非プロトン性溶媒で再結晶化することができる。
【０１１１】
各結晶化プロセスにおいて、結晶化を引き起こすために、所望の生成物の種結晶が使用され得る。特定の実施形態では、ＣＢＤの調製において、種結晶は、本明細書に開示される、プロトコル１によって生成される（−）−カンナビジオールである。特定の実施形態では、４，６−ジブロモ−オリベトールの調製において、種結晶は、本明細書に開示される、プロトコル１によって生成される４，６−ジブロモ−オリベトールである。
【０１１２】
一般的な手順
特定の実施形態では、オリベトールは、Ｂｒに加えて、Ｃｌ、Ｉ、またはＦで置換して、ジハロオリベトールを形成することができる。各ハロゲンは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、およびＣｌからなる群、より具体的には、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＣｌ、またはより具体的には、ＢｒもしくはＦ、またはさらにより具体的には、Ｂｒから選択することができる。
【０１１３】
特定の実施形態では、ジハロオリベトールは、好適に選択されるプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触させる。可能な触媒には、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、および硫酸が含まれる。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサン、トルエン、臭化メチレン、ブロモホルム、ヘキサン、キシレン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組み合わせなどの、好適に選択される溶媒または溶媒の混合物中で起こり得る。反応は、ジハロカンナビジオールを生成することができる。
【０１１４】
次いで、ジハロカンナビジオールを還元して、そのハロ置換基を除去することができる。ジハロカンナビジオールは、好適に選択される還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、水素と組み合わせたパラジウム／炭素と、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適に選択される塩基の存在下で、接触させることによって還元を受けることができる。還元反応は、好適に選択される極性溶媒もしくは極性溶媒の混合物、または非極性および極性溶媒の混合物、例えば、メタノールもしくはメタノールおよび水の混合物、アセトニトリル、エタノール、アセトン、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、または有機溶媒および水の混合物中で起こり得る。極性溶媒または極性溶媒の混合物はまた、アセトニトリル、塩化メチレン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【０１１５】
ジハロ−カンナビジオールは、非水性溶媒、またはジクロロメタン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、およびｎ−ヘプタンなどの溶媒の混合物に含有され得る。非水性溶媒はまた、乾燥剤を含有することができる。乾燥剤を加えて、反応混合物から偶発的な水分を除去することができる。ジハロ化合物溶液中の乾燥剤の量は、最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％（乾燥剤ｇ／溶媒ｍＬ）であり得る。これらの値を使用して、約１％〜約１０％、または約１０％〜約２０％などの範囲を定義することができる。
【０１１６】
乾燥剤の量は、ＤＣＭ１ｍＬあたりの無水ＭｇＳＯ４の約５％〜約２０％ｇ／ｍＬであり得る。例えば、試薬が無水、例えば、ＭｇＳＯ４、ジブロモ−オリベトール、ｐＴＳＡである場合、より少ない量、例えば、５％ｇ／ｍＬを使用することができる。試薬が一水和物、例えば、ジブロモ−オリベトールおよびｐＴＳＡ一水和物である場合、より多い量、例えば、２０％ｇ／ｍＬを使用することができる。一実施形態では、量は、約１４．５％ｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、メンタジエノールが約３ｅｑ超などの過剰量で存在する場合、乾燥剤の量は、０％であり得る。
【０１１７】
出発材料あたりの乾燥剤の量は、出発材料に対する乾燥剤のモル比として表すこともできる。量は、約１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、または約５：１であり得る。これらの値を使用して、約１．５：１〜約３．５：１などの範囲を定義することができる。
【０１１８】
乾燥剤は、反応に干渉せず、反応混合物から水分を除去することができる任意の薬剤または化合物であり得る。乾燥剤は、無水無機塩、分子篩、活性炭、シリカゲル、またはそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一実施形態では、乾燥剤は、無水硫酸マグネシウムである。
【０１１９】
ジハロオリベトールとメンタジエノールとの間の反応は、ジハロオリベトールに対する約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５当量のメンタジエノールの、メンタジエノールおよびジハロオリベトールの相対量で行うことができる。これらの値を使用して、約０．５〜約５当量、または約０．５〜約３．５当量、または約１．１〜約１．７当量などの範囲を定義することができる。
【０１２０】
メンタジエノールは、ジハロオリベトール、またはジハロオリベトールを含有する溶液に、ゆっくりと加えることができる。メンタジエノールは、ジハロオリベトールの化合物、またはジハロオリベトールを含有する溶液に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、または約２４時間かけて加えることができる。これらの値を使用して、約２〜約１２時間、または約４〜約８時間などの範囲を定義することができる。化合物は、期間にわたって増分または部分で加えることができる。例えば、化合物は、次のように７時間かけて加えることができる：ｔ＝０：０．６５当量、ｔ＝１時間：＋０．６５当量、ｔ＝４時間：＋０．３当量、および任意にｔ＝７時間：＋０．１当量。
【０１２１】
メンタジエノールでの添加後、反応混合物をさらなる時間撹拌することができる。反応混合物は、さらに０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、２４、３６、または４８時間撹拌することができる。これらの値を使用して、約１〜約３時間、または約６〜約４８時間、または約１２〜約２４時間、または約１４〜約１８時間などの範囲を定義することができる。
【０１２２】
当業者は、本明細書に記載される反応またはプロセスステップ（複数可）が、当業者に知られる任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって決定されるように、反応が完了するまで十分な期間進行することができることを認識するであろう。この文脈において、「完了した反応またはプロセスステップ」は、反応混合物が、反応の開始時に存在する各々の量と比較して、著しく減少した量の出発材料（複数可）／試薬（複数可）／中間体（複数可）および著しく減少した量の所望の生成物（複数可）を含有することを意味するものとする。
【０１２３】
メンタジエノールとジハロオリベトールとの間の反応における、プロトン酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の量は、ジハロオリベトールに対して、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、６０ｍｏｌ％、７０ｍｏｌ％、８０ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、１００ｍｏｌ％、または約１２０ｍｏｌ％であり得る。これらの値を使用して、約４ｍｏｌ％〜約６ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％〜約８０ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％などの範囲を定義することができる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「還元剤」という用語は、１つ以上の電子を原子、イオン、または分子に付加する能力を有する薬剤を指す。還元剤は、硫黄含有化合物、または水素の存在下でのＰｄ／Ｃであり得る。硫黄含有化合物は、Ｃ−ハロゲン結合を還元してＣ−Ｈ結合を形成する能力を有する硫黄含有還元剤であり得る。
【０１２５】
硫黄含有化合物は、例えば、硫化水素酸（Ｈ２Ｓ）、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）、チオ亜硫酸（Ｈ２ＳＯ２Ｏ２）、亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）、二亜硫酸（Ｈ２  Ｓ２Ｏ５）、ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ２）、トリチオン酸（Ｈ２Ｓ３Ｏ６）、およびそれらの塩を含む、硫黄含有無機酸またはその塩であり得る。硫黄含有無機塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり得る。例えば、塩は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋、Ｆｒ＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、またはＲａ２＋から選択される一価または二価カチオンであり得る。一実施形態では、塩は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、およびＣａ２＋からなる群から選択することができる。
【０１２６】
硫黄含有無機塩はまた、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）または第四級アンモニウム塩であり得る。例えば、硫黄含有無機酸塩は、テトラ−アルキル化アンモニウム塩、例えば、４つのアルキル基で置換された第四級アンモニウム塩であり得る。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１８であり得る。テトラアルキル化アンモニウム塩は、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１２７】
硫黄含有無機酸またはその塩はまた、反応混合物中で亜硫酸水素イオン（ＨＳＯ３−）および／または亜硫酸イオン（ＳＯ３２−）に解離するものであり得る。亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）は、一般に、水中のＳＯ２（一般的には約６％）の溶液として存在する。
【０１２８】
塩基のモル比量還元反応混合物中の塩基対ジハロカンナビジオールのモル比量は、約０：１、１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１以上であり得る。これらの値は、約３．５：１〜約４．５：１、または約４：１〜約６：１などの範囲を定義することができる。
【０１２９】
還元反応は、溶媒または溶媒混合物の、高圧によって上昇した温度を含む、還流温度で、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３０、３２、３６、もしくは約４８時間の期間、または所望の端点に達するために必要な任意の時間（所望の端点は、例えば、出発材料または中間材料の変換パーセントによって決定することができる）にわたって実施することができる。
【０１３０】
特定の実施形態では、ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第１のカンナビジオール組成物を調製することは、第１のカンナビジオール組成物を活性炭と接触させることをさらに含む。特定の実施形態では、活性炭は、疎性炭素（Ｎｏｒｉｔ  ＣＮ、Ｃａｂｏｔ）である。特定の実施形態では、活性炭は、カプセル化炭素（Ｒ５５ＳＰまたはＲ５３ＳＰ、Ｃｕｎｏ）である。特定の実施形態では、炭素は、Ｃｕｎｏによって製造された、タイプＲ５５ＳＰのカプセル化炭素であることが好ましい。
【０１３１】
還流温度は、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１１０℃、または約１２０℃であり得る。これらの値を使用して、約２０℃〜約１００℃、または約室温〜約５０℃、または約６０℃〜約８５℃、または約７２℃〜約７６℃などの範囲を定義することができる。いくつかの実施形態では、その後の蒸留を行うことができる。蒸留は、上記で列挙される同じ温度、例えば、８５℃で行うことができる。
【０１３２】
還流圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、還流は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、または約４０００ｍｂａｒの圧力で行うことができる。これらの値を使用して、約９００〜約３０００ｍｂａｒなどの範囲を定義することができる。
【０１３３】
本開示の化合物は、エナンチオ特異的合成によって個々のエナンチオマーとして調製されるか、またはエナンチオマーに富む混合物から分解され得る。開示される化合物の立体化学が命名または描写される場合、命名または描写される立体異性体は、他の立体異性体の全てと比較して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋であり得る。他の立体異性体の全てと比較した純粋重量パーセントは、他の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量の比である。単一のエナンチオマーが命名または描写される場合、描写または命名されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、エナンチオマーの重量の、エナンチオマーの重量およびその光学異性体の重量に対する比である。
【０１３４】
本開示は、目的の化合物、例えば、カンナビジオールなどを高い立体特異性で生成することができる。本開示のプロセスの立体特異性は、約６０％ｅｅ、７５％ｅｅ、８０％ｅｅ、８５％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅよりも大きくなり得る。これらの値は、約９０％ｅｅおよび約９９％ｅｅなどの範囲を定義することができる。
【０１３５】
本開示は、目的の化合物、例えば、カンナビジオールを高収率で生成することができる。本開示のプロセスの収率は、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超であり得る。これらの値は、約６０％〜約８５％、または約９０％〜約９９％などの範囲を定義することができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、カップリング温度は、−２０℃以上であることが好ましい。
【０１３７】
特定の実施形態では、合成は、ポリマー濾過ステップを含まないことが好ましい。
【０１３８】
特定の実施形態では、脱臭素化溶媒は、約１５体積以下のイソプロパノール：水（１：１）であることが好ましい。特定の実施形態では、脱臭素化は、約３６時間以上にわたって起こることが好ましい。
【０１３９】
特定の実施形態では、脱臭素化後、混合物は、活性炭と接触させることが好ましい。
【０１４０】
特定の実施形態では、酸後洗浄は、リン酸緩衝液などの、約ｐＨ７．０である緩衝溶液であることが好ましい。
【０１４１】
特定の実施形態では、塩基後ｐＨ調整は、アスコルビン酸塩を有する水であることが好ましい。
【０１４２】
特定の実施形態では、有機層は、共沸蒸留によって乾燥させることが好ましい。
【０１４３】
特定の実施形態では、カップリング温度は−２０℃以上であり、合成はポリマー濾過ステップを含まず、脱臭素化溶媒は約１５体積以下のイソプロパノール：水（１：１）であり、脱臭素化は約３６時間以上起こり、脱臭素化後、混合物は活性炭と接触させ、酸後洗浄はリン酸緩衝液などの約ｐＨ７．０である緩衝溶液であり、塩基後ｐＨ調整は、アスコルビン酸塩を有する水であり、有機層は共沸蒸留によって乾燥させることが好ましい。
【０１４４】
本明細書に記載される主題は、以下の実施形態を対象とする。
【０１４５】
１．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、組成物。
【０１４６】
２．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、８ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４７】
３．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、６ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４８】
４．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、４ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４９】
５．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、３ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５０】
６．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、２ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５１】
７．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約０．１ｐｐｍ〜６ｐｐｍの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５２】
８．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含み、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約１ｐｐｍ〜５ｐｐｍの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５３】
９．当該カンナビジオールが、結晶性である、実施形態１〜８のいずれか１つの組成物。
【０１５４】
１０．当該カンナビジオールが、結晶性多形形態Ａである、実施形態１〜９のいずれか１つの組成物。
【０１５５】
１１．当該結晶性多形形態Ａが、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態１０の組成物。
【０１５６】
１２．当該結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを含む、実施形態１０の組成物。
【０１５７】
１３．当該結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも２つのＸ線粉末回折ピークを含む、実施形態１０の組成物。
【０１５８】
１４．当該結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９からなる群から選択される２θ±０．０７度における少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークを含む、実施形態１０の組成物。
【０１５９】
１５．当該結晶性多形形態Ａが、９．７０、１１．７４、１５．０８、１７．３６、および１８．７９．４４の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１０の組成物。
【０１６０】
１６．当該結晶性多形形態Ａが、９．７０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１７．３６、１８．７９、２０．５５、および２２．１１の２θで２θ±０．０７度におけるピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１０の組成物。
【０１６１】
１７．当該結晶性多形形態Ａが、５．０７、８．２８、９．３０、９．７０、１０．２０、１１．７４、１２．４９、１３．１２、１３．８０、１５．０８、１５．３５、１６．０５、１６．５７、１７．３６、１７．９３、１８．７９、１８．９６、１９．４４、１９．７９、２０．５５、２０．８２、２１．６１、２２．１１、２２．６３、２２．９９、２３．６８、２４．４０、２５．２８、２６．４５、２６．７６、２７．４６、２７．７０、２８．４５、２９．０６、３１．０７、３２．６０、３３．３１、３４．０３、３４．５７、３５．３１、３６．４９、および３７．７９での２θ±０．０７で表される特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１０の組成物。
【０１６２】
１８．当該結晶性多形形態Ａが、図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態１０の組成物。
【０１６３】
１９．当該結晶性多形形態Ａが、約６７．７２℃の開始および約６８．１２℃のピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態１０の組成物。
【０１６４】
２０．カンナビノール、カンナビゲロール、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビヤリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロムバリン、カンナビゲロバリン、カンナビエルソイン、カンナビシトラン、３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジ−ブロモオリベトール、４−ブロモ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール、アブノーマルカンナビジオール（ａｂ−ＣＢＤ）、カンナビジオールキノン誘導体（ＣＢＱ）、３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３，５−ジブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、３−ブロモ−４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール、４，６−ジブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、４−ブロモ−５−エチルベンゼン−１，３−ジオール、５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール、および４−エチル−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、実施形態１〜１９のいずれか１つの組成物。
【０１６５】
２１．植物抽出物材料を含まない、実施形態１〜２０のいずれか１つの組成物。
【０１６６】
２２．カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む安定な組成物であって、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、２年以下、例えば、２５℃、７５％ｒ．ｈ．での貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、安定な組成物。
【０１６７】
２３．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１年以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態２２の安定な組成物。
【０１６８】
２４．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、６ヶ月以下の貯蔵時に１０ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態２２の安定な組成物。
【０１６９】
２５．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍで存在する、実施形態２２の安定な組成物。
【０１７０】
２６．カンナビジオールが、結晶性である、実施形態２２〜２５のいずれか１つの組成物。
【０１７１】
２７．カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、カンナビジオール対デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの比が、ＨＰＬＣによって測定されるように１：０．０００１未満である、組成物。
【０１７２】
２８．カンナビジオールが、結晶性である、実施形態２７の組成物。
【０１７３】
２９．カンナビジオールと、
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールであって、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールと、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、製剤。
【０１７４】
３０．製剤が、マトリックスの形態である、実施形態２９の製剤。
【０１７５】
３１．製剤が、液体の形態である、実施形態２９の製剤。
【０１７６】
３２．液体が、気化可能である、実施形態３１の製剤。
【０１７７】
３３．製剤が、顆粒の形態である、実施形態２９の製剤。
【０１７８】
３４．イソオクタンからカンナビジオールを結晶化することを含む、実質的に図１１Ａに示されるＸ線粉末回折パターン、および１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有することを特徴とする結晶性カンナビジオールを調製する方法。
【０１７９】
３５．カンナビジオール組成物を調製する方法であって、
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第１のカンナビジオール組成物を調製することと、
第１のカンナビジオール組成物を第１の溶媒と接触させることと、
溶媒から第２のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第２の溶媒から１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む、方法。
【０１８０】
３６．プロトン酸触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、および硫酸からなる群から選択される、実施形態３５の方法。
【０１８１】
３７．還元剤が、硫黄含有化合物である、実施形態３５または３６の方法。
【０１８２】
３８．第１の溶媒が、水、２−ブタノン、酢酸エチル、１−４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソオクタン、ｎ−デカン、およびアニソールからなる群から選択される、実施形態３５〜３７のいずれか１つの方法。
【０１８３】
３９．第２の溶媒が、イソオクタン、クロロホルム、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｎ−デカン、およびペンタンからなる群から選択される、実施形態３５〜３８のいずれか１つの方法。
【０１８４】
４０．ジハロオリベトールが、約−３３℃〜約−２７℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、実施形態３５〜３９のいずれか１つの方法。
【０１８５】
４１．ジハロオリベトールが、約−３０℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、実施形態３５〜４０のいずれか１つの方法。
【０１８６】
４２．カンナビノイドの混合物からカンナビジオールを再結晶化して、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を調製する方法であって、
カンナビノイドの当該混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
当該溶液を約４０℃に加熱することと、
当該溶液を約３２℃に冷却することと、
約３２℃の当該溶液に（−）−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
当該懸濁液を撹拌しながら約３２℃に温めることと、
当該懸濁液を−２０℃に冷却することと、
当該懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−２０℃で洗浄することと、
固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび１０ｐｐｍ未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む、方法。
【０１８７】
４３．対象における疾患を治療する方法であって、
当該対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することであって、当該量のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１日あたり約２０μｇ未満である、投与することを含む、方法。
【０１８８】
４４．疾患が、嘔吐、疼痛、炎症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、てんかん、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、癌、および肥満症からなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１８９】
４５．当該結晶性多形形態Ａが、（ａ）約１μｍ〜約１０μｍの範囲のｄ１０粒子サイズ、（ｂ）約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズ、および（ｃ）約８μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズのうちの少なくとも１つを有する、実施形態１０の組成物。
【０１９０】
４６．当該結晶性多形形態Ａが、約８μｍ〜約４０μｍの範囲のｄ５０粒子サイズを有する、実施形態１０の組成物。
【０１９１】
４７．当該結晶性多形形態Ａが、約８μｍ〜約５００μｍの範囲のｄ９０粒子サイズを有する、実施形態１０の組成物。
【０１９２】
４８．カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、当該カンナビジオールが、組成物の少なくとも約９９．９９９重量／重量％の量で存在し、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在し、当該ハロゲン化カンナビジオールが、１０ｐｐｍ未満の量で存在する、組成物。
【０１９３】
４９．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、８ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態４８の組成物。
【０１９４】
５０．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、６ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態４８の組成物。
【０１９５】
５１．当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、４ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態４８の組成物。
【０１９６】
５２．当該ハロゲン化カンナビジオールが、臭素化カンナビジオールである、実施形態４８〜５１のいずれか１つの組成物。
【０１９７】
５３．当該臭素化カンナビジオールが、４−モノブロモ−ＣＢＤである、実施形態５２の組成物。
【０１９８】
５４．当該４−モノブロモ−ＣＢＤが、５ｐｐｍ未満の量で存在する、実施形態５３の組成物。
【０１９９】
５５．当該４−モノブロモ−ＣＢＤが、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍの量で存在する、実施形態５４の組成物。
【０２００】
５６．少なくとも９９．９９９％のカンナビジオール、および１０ｐｐｍ未満の総不純物を含む濃縮組成物であって、当該不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、濃縮組成物。
【０２０１】
５７．当該不純物が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、実施形態５６の組成物。
【０２０２】
５８．当該ハロゲン化カンナビジオールおよび当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、約１：１〜約５：１の比で存在する、実施形態５７の組成物。
【０２０３】
５９．カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む再結晶化組成物であって、当該カンナビジオールが、組成物の少なくとも約９９．９９９重量／重量％の量で存在し、当該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、５ｐｐｍ未満の量で存在し、当該ハロゲン化カンナビジオールが、約１０ｐｐｍ未満の量で存在し、当該組成物が、固体である、再結晶化組成物。
【０２０４】
６０．当該組成物が、イソオクタンから再結晶化される、実施形態５９の再結晶化組成物。
【０２０５】
６１．当該組成物が、結晶性粉末である、実施形態５９または６０の再結晶化組成物。
【０２０６】
６２．カンナビジオールおよびハロゲン化カンナビジオールを含む結晶性カンナビジオール組成物であって、当該組成物が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含まない、組成物。
【０２０７】
６３．当該組成物が、カンナビノイドキノンを含まない、実施形態４８〜５９のいずれか１つの組成物。
【０２０８】
６４．当該量が、３ヶ月以下の貯蔵時に存在する、実施形態４５〜６３のいずれか１つの組成物。
【０２０９】
６５．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態４８〜６２のいずれか１つの組成物。
【０２１０】
６６．少なくとも９９．９９９％のカンナビジオール、および１０ｐｐｍ未満の総不純物を含む組成物であって、当該不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、組成物と、
当該組成物が、２０℃以下で溶媒に不溶性またはわずかに不溶性である、溶媒と、を含む、懸濁液。
【０２１１】
６７．当該溶媒が、イソオクタンである、実施形態６６の懸濁液。
【０２１２】
刊行物、特許、および特許出願を含む、全ての引用される参考文献の開示は、それらの全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【０２１３】
量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または上の好ましい値および下の好ましい値のリストのいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が別々に開示されるかに関係なく、任意の上の範囲限界または好ましい値、および任意の下の範囲限界または好ましい値の任意のペアから形成される全ての範囲を具体的に開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、別段に記述されない限り、範囲は、その端点、ならびに範囲内の全ての整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を定義する場合に列挙される特定の値に限定されることが意図されない。
【０２１４】
本発明は、以下の実施例においてさらに定義される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例証としてのみ与えられていることを理解されたい。
【実施例】
【０２１５】
別段に記述されない限り、本明細書に記載される全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施された。
【０２１６】
実施例１−（プロトコル１）カンナビジオール、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製
カンナビジオールを本開示に従って調製した。
【化４】
2021536490.tif 000006
【化５】
2021536490.tif 000007
【０２１７】
オリベトール（１６．２ｋｇ乾燥ベース、０．０８９７ｋｍｏｌ）をジクロロメタン（４６Ｌ／ｋｇ）に溶解した。溶液を−１５℃に冷却し、薄い白色の懸濁液になった。次いで、臭素（２９．８ｋｇ、オリベトールに対して２．０８０当量）を−１５℃で加えた。反応混合物は、添加の終わりに赤色の溶液に変換し、ガス発生は観察されなかった。混合物を５分間滞留した。
【０２１８】
プロセスをＩＰＣ（インプロセス制御）によって監視した。溶液が準拠すると（ＮＭＴ０．５％、４−モノブロモオリベトール）、０℃に温め、０〜５℃のクエンチ温度を維持しながら、次いで脱塩水（２９０．９ｋｇ）中のリン酸水素二カリウム（４７．２ｋｇ）および亜硫酸ナトリウム（１．１ｋｇ）の溶液に注ぐ。
【０２１９】
二相混合物を２５℃に温め、３０分間撹拌し、その後層が沈殿した（ｓｅｔｔｌｅｄ）。上部の水層を廃棄した。有機層を９７Ｌに濃縮した。ヘプタンを加え（３３１．６ｋｇ）、次いで部分真空下で３３９Ｌまで５０℃で再度蒸留した。
【０２２０】
溶液を３５℃に冷却し、４，６−ジブロモ−オリベトール（２３ｇ、０．１０重量％）で播種し、１時間滞留させた。最後に、反応器の内容物を６時間±３０分で−５℃に冷却して、結晶化を可能にした。生成物を単離し、冷（０℃）ヘプタン（３３．２ｋｇ）で洗浄し、全真空で４０℃で乾燥させた。収率：２３．９ｋｇ（７９％収率）。
スキーム１−２−ジブロモ−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化６】
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【０２２１】
水（３７．３ｋｇ）中のリン酸水素二カリウム（２．８ｋｇ）のストック溶液を調製した。４，６−ジブロモ−オリベトール（３１．９ｋｇ、０．０９４４ｋｍｏｌ）、ジクロロメタン（２８３．６ｋｇ、６．７体積）、およびメンタジエノール（９．３ｋｇ、０．６５当量）を極低温反応器に入れた。混合物を撹拌して、溶解を確実にし、次いで無水硫酸マグネシウム（３１．６ｋｇ）を加えた。懸濁液を−３０℃に冷却し、次いでｐ−トルエンスルホン酸水和物（８．８ｋｇ）を加えて、アルキル化反応を誘導した。混合物を１時間滞留した。メンタジエノールを３つの部分（９．３ｋｇ、４．３ｋｇ、および１．４ｋｇ、すなわち、０．６５、０．３０、および０．１０当量）で、それぞれ、反応に少なくとも２時間、３時間、および１時間で加えた。
【０２２２】
変換をＩＰＣ（ＮＭＴ０．５％、４，６−ジブロモ−オリベトール）によって確認し、準拠されない場合、混合物をさらに撹拌し、ＩＰＣを繰り返した。ＩＰＣが依然として準拠されない場合、さらにメンタジエノール（１．４ｋｇ、０．１０当量）を加えて、撹拌し、ＩＰＣを繰り返した。
【０２２３】
混合物を０℃に温め、懸濁固体（硫酸Ｍｇおよびｐ−トルエンスルホン酸）を濾別した。次いで、ケーキをジクロロメタンで洗浄して、生成物を回収した。
【０２２４】
濾液を、２０℃未満の温度を維持しながら、脱塩水でクエンチした。ｐＨをリン酸水素ストック溶液で６．５に調整した。温度が２５℃に調整されると、相が沈殿し、水層を廃棄した。
【０２２５】
溶液を部分真空（７００ｍｂａｒ）下で６４Ｌまで濃縮した。メタノール（３７９ｋｇ）を加えて、テルペンポリマーの沈殿（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を誘導した。蒸留を最高３０℃下で続けた。
【０２２６】
得られた白色のスラリーを−２０℃に冷却した。次いで、ポリマーを濾過し、フィルターをメタノールですすいだ。得られた（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオール溶液を１１％収率で得た。
スキーム１−３−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化７】
2021536490.tif 000009
【０２２７】
ガラスライニング反応器において、亜硫酸ナトリウム（３５．７ｋｇ、３．００当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．６ｋｇ、０．０８３当量）を水に溶解した。ジブロモ−ＣＢＤ溶液（３１．９ｋｇの上記で合成された４，６−ジブロモ−オリベトールから製造されたロット全体）、続いて溶液が１１％超濃縮された場合メタノールを加えた。最後に、トリエチルアミン（３８．２ｋｇ、４．００当量）を塩基として加えた。
【０２２８】
混合物を加熱還流し、２４時間滞留させた。次いで、その変換をＩＰＣによって確認した（残留モノブロモ−カンナビジオール最大０．５％）。ＩＰＣが準拠されると、周囲圧下で８５℃の内部温度に達するまで蒸留によって揮発物を除去した。水中の生成物（油として）の分散物が生じた。これに続いて、脱塩水（１２７．６ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（３１９ｋｇ）を加えた。
【０２２９】
有機層をｐＨ４．０の水で抽出して、残留トリメチルアミンを除去した。次いで、それを水（１５９．５ｋｇ）およびリン酸水素カリウムでｐＨ６．７で再抽出し、最後に水（１５９．５ｋｇ）で洗浄した。
【０２３０】
中性有機層を９６Ｌに濃縮し、５０℃のｎ−ヘプタン（３２．７ｋｇ）中でスラリー化された木炭（１．６ｋｇ）で処理した。木炭を研磨濾過を介して濾別した。これに続いて、ケーキをｎ−ヘプタン（２１．８ｋｇ）で洗浄した。
【０２３１】
溶液を９６Ｌに濃縮し、２０℃に冷却した。（−）−カンナビジオールを次いで種として加えた。懸濁液を−２０℃に冷却した。生成物を遠心分離によって単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、全真空下で４０℃で乾燥させた（乾燥ＩＰＣ：最大３０００ｐｐｍのｎ−ヘプタン）。収率：７５％（２２．３ｋｇ）。図１および図２は、分析前にｎ−ヘプタン中での再結晶化を受けた、プロトコル１によって生成されたカンナビジオールの、それぞれ、液体クロマトグラフィー質量スペクトルおよびフーリエ変換赤外スペクトルを示す。試料４、５、および６をプロトコル１に従って生成した。試料４、５、および６についてのクロマトグラムを図６Ｄ、図６Ｅ、および図６Ｆに提供する。
【０２３２】
実施例２−（プロトコル２）カンナビジオール、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製
【化８】
2021536490.tif 000010
【０２３３】
臭素（１．２９１ｋｇ、オリベトールに対して２．０８０当量）を、−１５℃のジクロロメタン（４２ｋｇ、３１．７Ｌ）中のオリベトール（０．７ｋｇ、３．８８ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＩＰＣによって監視して、完全な変換（ＮＭＴ０．５％４−モノブロモオリベトール）を確実にした。次いで、リン酸水素二カリウム（２．０３ｋｇ、１．５当量）、水酸化ナトリウム（０．２３３ｋｇ、１．５当量）、および亜硫酸ナトリウム（０．０４９ｋｇ、０．１当量）の水性溶液を２０℃の混合物に加えた。下部の有機相を２７℃で分離し、ジクロロメタンを大気圧で約６ｍＬ／ｇオリベトールの体積まで部分的に蒸留した。これに続いて、ｎ−ヘプタンを加えた（１４．３５ｋｇ）。溶液を５０℃（９００〜２００ｍｂａｒ）でさらに濃縮して、残ったジクロロメタンを共沸的に蒸留し、約２０ｍＬ／ｇオリベトールの残留体積に到達させた。溶液を２０〜４０℃で播種し、６時間の期間にわたって−５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。典型的な収率：７０〜８２％（２２〜２３ｇ／Ｌ）。
スキーム２−２−ジブロモ−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化９】
2021536490.tif 000011
【０２３４】
４，６−ジブロモ−オリベトール（１００ｇ）、メンタジエノール（２９．３ｇ、４，５−ジブロモ−オリベトールに対して０．６５０モル当量）、および硫酸マグネシウム（１００ｇ、２．８１モル当量）を、極低温反応器においてジクロロメタン（６７９ｍＬ）に懸濁した。−３０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（２８．１ｇ、０．５０モル当量）を溶液に加えた。追加量のメンタジエノールを、反応が開始して１時間（０．６５０モル当量２９．３ｇ）および３時間（０．３モル当量１３．５ｇ）で加えた。反応開始の６時間後、反応物を０℃に温め、水（８００ｍＬ）でクエンチした。層を２５℃で分離した。有機相を水性リン酸緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７）で洗浄した。有機相を濃縮し（２５〜４０℃、７００〜１０００ｍｂａｒ）、メタノールを加えた（溶媒交換）。残ったジクロロメタンを蒸留（＜３０℃、１５０ｍｂａｒ）によって除去した。混合物を−１５℃に冷却し、白色の沈殿物を１時間後に濾別した。フィルターケーキをメタノール（−１５℃）で洗浄し、廃棄した。得られたメタノール中のジブロモ−ＣＢＤの緑色がかった／黄色がかった溶液を次のステップで直接使用した。溶液中の収率：約９５〜９９％（７５ｇ／Ｌ）。
スキーム３−２−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化１０】
2021536490.tif 000012
【０２３５】
上記で得られたメタノール中のジブロモ−ＣＢＤ溶液を、Ｎａ２ＳＯ３（１１２ｇ、４，５−ジブロモ−オリベトールに対して３．０モル当量）およびアスコルビン酸Ｎａ（５ｇ）の水性溶液に室温で加えた。トリエチルアミン（１２０ｇ、４モル当量）をオフホワイトの懸濁液に加え、反応物を還流で約２４時間撹拌した。反応溶媒（メタノール／トリメチルアミン／水）を大気圧で部分的に蒸留除去し、ｎ−ヘプタン（１０００ｇ）を４０℃で加えた。懸濁液を濃縮ＨＣｌ（１８ｇ）でｐＨ４．０に酸性化した。層分離後、有機層をリン酸緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７）およびアスコルビン酸ナトリウムで、最後に水性アスコルビン酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（６８４ｇ）で再度希釈し、２７℃で１時間活性炭で処理した。懸濁液を２７℃で濾過し、木炭を反応器上でｎ−ヘプタンで洗浄した。溶液を真空で濃縮し（標的アッセイ：ｎ−ヘプタン中のＣＢＤの２５〜３０％）、残った有機層を２０℃に冷却し、（−）−カンナビジオールを播種し、２０℃で１時間撹拌した。懸濁液を１時間かけて１０℃に冷却し、１時間かけて再度２２℃に温めた。懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、次いで６時間以内に−２０℃にさらに冷却した。−２０℃で１時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを反応器上で冷ｎ−ヘプタンで洗浄した。湿った生成物を４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で１２〜２４時間乾燥させた。典型的な収率：７５〜８６％（２ステップで）（２５ｇ／Ｌ）。試料３をプロトコル２によって生成した。この試料のクロマトグラムを図６Ｃに提供する。
【０２３６】
実施例３−（プロトコル３）カンナビジオール、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製
【化１１】
2021536490.tif 000013
【０２３７】
臭素（１．２９１ｋｇ、オリベトールに対して２．０８０当量）を、ジクロロメタン（４２ｋｇ、３１．７Ｌ）中のオリベトール（０．７ｋｇ、３．８８ｍｏｌ）の懸濁液に−１５℃で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＩＰＣによって監視して、完全な変換（ＮＭＴ０．５％４−モノブロモオリベトール）を確実にした。リン酸水素二カリウム（２．０３ｋｇ、１．５当量）、水酸化ナトリウム（０．２３３ｋｇ、１．５当量）、および亜硫酸ナトリウム（０．０４９ｋｇ、０．１当量）の水性溶液を反応混合物に２０℃で加えた。下部の有機相を２７℃で分離し、ジクロロメタンを大気圧で約６ｍＬ／ｇオリベトールの体積まで部分的に蒸留した。これに続いて、ｎ−ヘプタンを加えた（１４，３５ｋｇ）。溶液を５０℃（９００〜２００ｍｂａｒ）でさらに濃縮して、残ったジクロロメタンを共沸的に蒸留し、２０ｍＬ／ｇオリベトールの残留体積に達した。溶液を２０〜４０℃で播種し、６時間の期間にわたって−５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。典型的な収率：７０〜８２％（２２〜２３ｇ／Ｌ）。
スキーム３−２−ジブロモ−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化１２】
2021536490.tif 000014
【０２３８】
４，６−ジブロモ−オリベトール（５０ｇ）、メンタジエノール（０．６５当量、１４．６ｇ）、および硫酸マグネシウム（２．８当量、５０．０ｇ）を、極低温反応器においてジクロロメタン（５．５ｍＬ／ｇ、２７５ｍＬ）に懸濁した。−２０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２当量、５．７ｇ）を加えた。追加量のメンタジエノールを、反応開始から０．５時間（０．６５当量、１４．６ｇ）、１時間（０．４当量、７．９ｇ）、および２時間（０．１当量、２．２ｇ）で加えた。反応開始から約３時間で、反応混合物を０℃に温め、水（５ｍＬ／ｇ、２５０ｍＬ）でクエンチした。層を２５℃で分離した。有機相を、リン酸水素二カリウム（０．１３ｇ／ｇ、６．５ｇ）およびリン酸水素一カリウム（０．０６５ｇ／ｇ、３．３ｇ）および水（５ｍＬ／ｇ、２５０ｍＬ）の水性溶液で洗浄した。有機相溶媒を減圧（０〜５０℃、１００〜１０００ｍｂａｒ）でイソプロパノール（１２ｍＬ／ｇ、６００ｍＬ）に交換した。得られたイソプロパノール中のジブロモ−ＣＢＤの緑色がかった／黄色がかった溶液を次のステップで直接使用した。溶液中の推定収率：約９５〜９９％。
スキーム３−３−ＣＢＤ、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジオールの調製のための合成経路
【化１３】
2021536490.tif 000015
【０２３９】
上記ステップ２で得られたイソプロパノール中のジブロモ−ＣＢＤ溶液を、水（７ｍＬ／ｇ、３５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．０当量、５５．９ｇ／ｇ）およびアスコルビン酸Ｎａ（０．０５ｇ／ｇ、２．５ｇ）の水性溶液と組み合わせた。トリエチルアミン（４．０当量、５５．９ｇ）をオフホワイトの懸濁液に加え、反応物を還流で約３６時間撹拌した。反応溶媒（イソプロパノール／トリメチルアミン／水）を大気圧で部分的に蒸留除去し、ｎ−ヘプタン（７ｍＬ／ｇ、３５０ｍＬ）を４０℃で加えた。懸濁液を濃縮ＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化した。層分離後、有機相を、リン酸水素二カリウム（０．１３ｇ／ｇ、６．５ｇ）およびリン酸水素一カリウム（０．０６５ｇ／ｇ、３．３ｇ）および水（５ｍＬ／ｇ、２５０ｍＬ）の水性溶液で洗浄した。層分離後、有機相をアスコルビン酸ナトリウム（０．０５ｇ／ｇ、２．５ｇ）および水（５ｍＬ／ｇ、２５０ｍＬ）の水性溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（４ｍＬ／ｇ、２００ｍＬ）で再度希釈し、２７℃で活性炭で処理した。木炭を反応器上でｎ−ヘプタン（３ｍＬ／ｇ、１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空で濃縮し、残った有機層を２０℃に冷却し、（−）−カンナビジオールを播種し、２０℃で１時間撹拌した。懸濁液を１時間かけて１０℃に冷却し、１時間かけて再度２２℃に温めた。懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、次いで６時間の期間にわたって−２０℃にさらに冷却した。−２０℃で１時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを反応器上で冷イソオクタン（１．５ｍＬ／ｇ、７５ｍＬ）で洗浄した。湿った生成物を４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で１２〜２４時間乾燥させた。典型的な収率：６５〜７５％（２ステップで）。
【０２４０】
実施例４−再結晶化
（−）−カンナビジオール（２０ｇ）をイソオクタン（８０ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。溶液を３２℃に冷却し、（−）−カンナビジオール（０．２０ｇ）を播種し、３２℃で１時間撹拌した。懸濁液を３時間かけて−２０℃に冷却し、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを冷イソオクタンで洗浄した。湿った生成物を４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で１２〜２４時間乾燥させた。典型的な収率：９０〜９６％。表１は、プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料１および２の生成物特性を示す。これらの試料のクロマトグラムを図６Ａおよび図６Ｂに示す。
【表１】
2021536490.tif 000016
【０２４１】
実施例５：カンナビジオールでのアッセイ／不純物試験のためのＨＰＬＣ方法
カンナビジオールについてのアッセイ／不純物試験のための方法が開発された。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラムを使用し、３５℃のカラム温度および２２５ｎｍのＵＶ波長で作動した。移動相Ａは、Ｈ２Ｏ中の０．０５％（体積／体積）酢酸／アセトニトリル９５／５（体積／体積）であり、移動相Ｂは、メタノールであった。試料希釈剤は、０．３ｍｇ／ｍＬの試料濃度、０．３ｍｇ／ｍＬの標準濃度、および１０μＬの注入サイズを有する３０／７０のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（体積／体積）であった。従った移動相勾配を表２に示す。図３は、このＨＰＬＣ方法を使用して得られた保持時間マーカー試料の代表的なクロマトグラムである。プロトコル２によって単離されたカンナビジオールのＵＰＬＣクロマトグラムを図４に示す。
【表２】
2021536490.tif 000017
【０２４２】
実施例６−カンナビジオールの超高速液体クロマトグラフィー
超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を使用して、カンナビジオール生成物の純度を調べた。ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ４カラム、１５０ｍｍ長×２．１ｍｍを使用した。０．４ｍＬ／分の流量、２２５ｎｍの波長、および４μＬの注入体積で、カラム温度を３０℃に設定した。線形勾配は、表３に示されるようにプログラムした。
【表３】
2021536490.tif 000018
【０２４３】
実施例７：カンナビジオール中の低レベルのＴＨＣを定量化する
カンナビジオール試料中の低レベルのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを測定するために、ＨＰＬＣを使用する分析方法が開発された。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラムを使用し、３０℃の温度、２２５ｎｍのＵＶ波長、および２０μＬの注入サイズで作動した。移動相Ａは、Ｈ２Ｏ中の０．０２％（体積／体積）酢酸であったが、移動相Ｂは、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の０．０２％（体積／体積）酢酸であった。従った移動相勾配を表４に示す。
【表４】
2021536490.tif 000019
【０２４４】
ＴＨＣストック溶液の調製
０．５ｍＬのＤ９−ＴＨＣ参照標準（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ、１．０ｍｇ／ｍｌのＭｅＯＨ溶液）のアリコートを、試料希釈剤（７０／３０アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、体積／体積）を使用して、５００ｍＬメスフラスコで希釈した。Ｄ９−ＴＨＣ濃度は、標準ストック溶液中で０．００１ｍｇ／ｍＬであり、ＣＢＤ試料溶液と比較して２００ｐｐｍのＤ９−ＴＨＣに対応する（公称ＣＢＤ濃度は５．０ｍｇ／ｍＬであった）。
【０２４５】
ＴＨＣ作業標準溶液の調製
５ｍＬのＴＨＣストック標準溶液のアリコートを、試料希釈剤を使用して１００ｍＬメスフラスコで希釈した。Ｄ９−ＴＨＣ濃度は、作業標準溶液中で０．００００５ｍｇ／ｍＬであり、ＣＢＤ試料溶液と比較して１０ｐｐｍのＤ９−ＴＨＣに対応する。
【０２４６】
試料溶液の調製
約５０ｍｇのカンナビジオール試料を１０ｍＬメスフラスコに量り入れた。メスフラスコを、試料希釈剤を使用して体積に希釈し、よく混合した。
【０２４７】
試料セット注入シークエンス
最小６つの作業標準溶液を試料セットの前に注入した。さらに、最大６注入のＣＢＤ試料を、括弧の作業標準溶液間に注入した。
【０２４８】
計算
各試料中のＴＨＣの量は、以下の式を使用して計算した。
【数１】
2021536490.tif 000020
【０２４９】
図５は、希釈剤ブランク、カンナビジオール試料、および１０ｐｐｍのＤ９−ＴＨＣでスパイクされたカンナビジオール試料のＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示し、方法感度を示す。いくつかの試料のＨＰＬＣクロマトグラムおよびそれらのＴＨＣ決定を、図６Ａ〜図６Ｅに示す。参照のために、図６Ａ〜図６Ｆにおける各クロマトグラムは、１０ｐｐｍのＴＨＣ作業標準に対して示される。試料１、２、および３について、約５０．２８ｍｇ、５０．７７ｍｇ、および５５．６０ｍｇの材料を使用した。これらのＨＰＬＣ実験の結果を表５に要約する。
【表５】
2021536490.tif 000021
【０２５０】
試料を、再結晶化の前および後に低ＨＰＬＣ  ＴＨＣ方法によって分析して、再結晶化が試料材料からのＴＨＣのパージに対して有する効果を決定した。結果を表６に要約する。再結晶化はＴＨＣの約９０％のさらなるパージを提供したことがわかる。「純粋な」カンナビジオール中のＴＨＣのレベルは、約２〜３０ＰＰＭの範囲である。
【表６】
2021536490.tif 000022
【０２５１】
別の一連の実験では、カンナビジオール試料は、様々な量のＴＨＣでスパイクした。それらは、スパイクする前にＨＰＬＣによって分析した。次いで、スパイクされた試料は、再結晶化を受け、ＨＰＬＣによって分析して、再結晶化されたカンナビジオール生成物中のＴＨＣの量を決定した。これらの調査の結果を表７に提供する。これらのスパイク実験は、９５％を超えるＴＨＣパージを示した。
【表７】
2021536490.tif 000023
【０２５２】
実施例８：ＮＭＲ分光法によるカンナビジオールの特徴分析
ＮＭＲ分光法実験には、ｎ−ヘプタン中での再結晶化を受けたプロトコル１によって生成されたカンナビジオールを使用した（試料１６）。カンナビジオールを、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中の５ｍｍのＮＭＲチューブに供給した。１−Ｄプロトンスペクトル（図７Ａ）、２−Ｄ  ｇＣＯＳＹ（図７Ｂ）、ｇＨＭＢＣａｄ（図７Ｃ）、ｇＨＳＱＣａｄ（図７Ｄ）、およびＲＯＥＳＹａｄ（図７Ｅ）スペクトルを、標準ＶＮＭＲＪパルスシークエンスを使用して２５℃でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｏｖａ−６００ＭＨｚ分光計で取得した。プロトン化学シフトは、残留ＤＭＳＯ−ｄ６シグナル（２．５０ｐｐｍ）に対して測定した。炭素化学シフトは、０ｐｐｍのＴＭＳおよび０．２５１４５０２０のΞ値を参照して、絶対化学シフトスケールに対して測定した。プロトン次元には、６２８１Ｈｚのスペクトル幅が使用され、これは１−Ｄスペクトルでは１６３８４点、２−Ｄスペクトルでは１８７５点で取得された。パルス幅は、７．２５μｓであった。２Ｄ  ｇＣＯＳＹスペクトルは、各８トランジェントの２５６の増分で取得された。ｇＨＳＱＣスペクトルは、各１６トランジェントの９６増分で取得され、ｇＨＭＢＣスペクトルは、各１６トランジェントの２００増分で取得された。間接次元におけるスペクトル幅は、ｇＨＳＱＣでは２５６３３Ｈｚ（１６０ｐｐｍ）、ｇＨＭＢＣでは３４６７７Ｈｚ（２２０ｐｐｍ）であった。全てのスペクトルは、ＭｅｓｔｒｅＮｏｖａバージョン１１．０．４−１８９９８を使用して処理した。
【０２５３】
試料の提案構造は、２−Ｄ  ｇＣＯＳＹ、ＲＯＥＳＹａｄ、ｇＨＳＱＣ、およびｇＨＭＢＣスペクトルの分析によって確認した。ｇＨＳＱＣスペクトルは、多重度編集で取得され、これはメチル基およびメタン基が正のピークとして現れ、メチレンプロトンが負のピークとして現れるという点で、１−Ｄ  Ｃ１３  ＤＥＰＴスペクトルと同じ情報の一部を提供する。ｇＨＭＢＣスペクトルは、２〜３結合離れている第四級炭素の全ての化学シフトを提供する。ＲＯＥＳＹスペクトルは、空間において近いプロトン間のＮＯＥ相関を示す。ＮＭＲ分析は、図７Ｆに示される化学シフト割り当てをもたらし、化合物の提案構造を確認した。
【０２５４】
実施例９：粒子サイズ分布
Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用して、カンナビジオール試料の粒子サイズ分布を分析した。この方法は、体積標準によって粒子サイズ分布を測定するレーザー回折を含んだ。各試料の約１ｇを計量し、試料トレイの中央に沿って移した。試料供給ゲートは、６ｍｍ〜８ｍｍであった。装置ソフトウェアパラメータは、３ｂａｒの分散空気圧、６０％の振動供給率、１．５２９５の屈折率、０．０１の吸収率、および０．０２０μｍ〜２０００．０００μｍのサイズ範囲に設定した。図８Ａ〜図８Ｒは、測定された各試料についての結果分析レポートおよびそれぞれの粒子サイズ分布グラフを示す。Ｍａｌｖｅｒｎ  ＰａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌのＭｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３アナライザーを別の一連の実験で使用して、試料体積サイズ分布を調べた。いくつかの試料の結果分析レポートを図９Ａ〜図９Ｐに提供する。これらの結果を表８に要約する。図１０は、イソオクタン中での再結晶化を受けた様々な粗カンナビジオール入力の顕微鏡画像を示す。画像は、カンナビジオール材料のロッド微細構造を明らかにする。
【表８】
2021536490.tif 000024
【０２５５】
実施例１０：ストレス安定性試験
プロトコル１によって得られたカンナビジオール試料を、少なくとも３％の分解または外観の変化を達成するために、酸性、アルカリ性、および酸化条件に供した。原薬の安定性に対する光、熱、および湿度の影響を調査した。試料のアッセイおよび純度をＵＰＬＣによって分析した。未知の不純物の同一性をＬＣ−ＭＳによって調べた。ストレス条件への曝露後のカンナビジオールのピーク純度は、カンナビジオールのＰＤＡ−ＵＶスペクトル（フォトダイオードアレイ−紫外線）をストレスを受けていない試料のスペクトルと比較することによって、加えてカンナビジオールピークのＬＣ−ＭＳ分析によって調査した。図１５Ａおよび図１５Ｂにおけるストレスを受けていない試料のアッセイは、代表的なストレス条件下でのＣＢＤの分解の程度を計算するために参照として使用した。
【０２５６】
ＣＢＤの分解＝（１−［ストレスを受けた試料のアッセイ］／［ストレスを受けていない試料のアッセイ］）＊１００％
【０２５７】
安定性ストレス試験から得られた結果の要約は、表９で見ることができる。
【０２５８】
酸性ストレス
２０ｍｌのＧＣヘッドスペースバイアルにおいて、１５０ｍｇのＣＢＤを８ｍＬの０．１Ｍ塩酸に懸濁し、Ｔ＝８０℃にそれぞれ２時間、４時間、および６時間加熱した。それらの反応時間に関係なく、全ての試料は、透明無色の水性溶液中の黄色がかった融解ＣＢＤの懸濁液になった。図２５Ａは、酸性条件下で６時間の期間にわたってストレスを受け、８０℃に加熱されたＣＢＤ試料についての不純物プロファイルを示す。ＰＤＡ−ＵＶスペクトルを図２６に示し、これはストレスを受けていないＣＢＤ試料（図１５Ｂ）に相当する。加えて、ＣＢＤピークのＬＣ−ＭＳ分析は、共溶出化合物が検出されなかったため、ピーク純度を確認した。
【０２５９】
アルカリ性ストレス
２０ｍｌのＧＣヘッドスペースバイアルにおいて、１５０ｍｇのＣＢＤを８ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウムに懸濁し、Ｔ＝８０℃にそれぞれ２時間、４時間、および６時間加熱した。それらの反応時間に関係なく、全ての試料は、紫色の水性溶液中の黄色がかった融解ＣＢＤの懸濁液になった。図２６Ａは、塩基性条件下で６時間の期間にわたってストレスを受け、８０℃に加熱されたＣＢＤ試料についての不純物プロファイルを示す。図２６Ｂは、主成分（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【０２６０】
酸化ストレス
２０ｍｌのＧＣヘッドスペースバイアルにおいて、１５０ｍｇのＣＢＤを８ｍＬの過酸化水素（０．３重量／重量％）に懸濁し、Ｔ＝８０℃にそれぞれ２時間、４時間、および６時間加熱した。反応時間に関係なく、各試料は、透明無色の水性溶液中の黄色がかった融解ＣＢＤの懸濁液になった。図２７Ａは、酸化条件下で６時間の期間にわたってストレスを受け、８０℃に加熱されたＣＢＤ試料についての不純物プロファイルを示す。図２７Ｂは、６時間の酸化条件への曝露後のストレスを受けた試料の主な化合物（ＣＢＤ）のＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
光分解
約１５０ｍｇのＣＢＤをＤｕｒａｎ結晶皿に充填し、Ａｔｌａｓ  ＳＵＮＴＥＳＴ  ＣＰＳ＋ライトキャビネット（ＵＶ３００−４００ｎｍ：５００Ｗ／ｍ２、Ｌｕｘ４００−８００ｎｍ  ５５ｋｌｕｘ、２４時間曝露＝１．３２０ＭＬｕｘ時間）で２４時間の期間にわたって光を照射した。ライトキャビネットは２４℃に温度調節されたため、熱的に誘発された分解の評価のための暗対照は必要なかった。照射後、試料はやや黄色に変わった。図２８Ａおよび図２８Ｂは、２４時間の露光後の対応する不純物プロファイルおよびＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。ＰＤＡスペクトルは、ストレスを受けていないＣＢＤ試料に相当する。
【０２６１】
高温
１５０ｍｇのＣＢＤを２０ｍＬのＧＣヘッドスペースバイアルに充填し、５０、６０、７０、８０、９０、１００℃に１時間加熱した。別のＣＢＤ試料（１５０ｍｇ）を１００℃に２４時間加熱した。５０℃および６０℃に１時間加熱された２つの試料は、やや黄色になったが、それらの物理状態を変化しなかった。７０℃に加熱された試料は、部分的に融解したが、８０℃以上に加熱された全ての試料は、完全に融解し、黄色を示した。図２９Ａは、２４時間１００℃に加熱されたＣＢＤ試料についての不純物プロファイルを示す。図２９Ｂは、主成分（ＣＢＤ）のピーク純度を示す。
【０２６２】
湿度分解
１５０ｍｇのＣＢＤをＤｕｒａｎ結晶皿に充填し、水で満たされた皿を含有する乾燥器に入れた。ウォータージェットポンプを使用して乾燥器を排気し、条件を２４時間維持した。湿度処理下、ＣＢＤ試料は７５％ｒ．ｈ．で２４時間後にその外観を変化させなかった。図３０Ａおよび図３０Ｂは、それぞれ、対応する不純物プロファイルおよびＰＤＡ−ＵＶスペクトルを示す。
【表９】
2021536490.tif 000025
【０２６３】
ＣＢＤ試料の酸性条件および同時加熱（８０℃）下、Ｄ９−ＴＨＣが主な分解生成物であった。加えて、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣの水和生成物のいくつかの異性体（ｍ／ｚ＝３３１）が見られた。一般に、ＣＢＤのわずかな分解（４％）のみが観察された。
【０２６４】
アルカリ性ストレス条件下、ＣＢＤは、はるかに顕著な分解（＞３８％）を示し、主にＣＢＱのいくつかの異性体（＝ＣＢＤキノン）が形成された。ストレスを受けていないＣＢＤ試料のスペクトル（図１５Ｂ）との比較では、図２６Ｂにおける２１１．８ｎｍでの第１の吸収極大は、わずかに浅色シフトしている。分解生成物ＣＢＱ（図２６Ｃにおけるピーク２）の吸収極大（２０２．０ｎｍ）は、２１５．４ｎｍのＣＢＤ吸収極大との比較において青色シフトしているため、ＣＢＤ吸収極大（２１１．８ｎｍ）の浅色シフトは、おそらく９．４０〜１０．００分の間にＣＢＤと重なるＣＢＱピークテールの結果である。ＬＣ−ＭＳによるＣＢＤピークの純度分析は、（ｍ／ｚ＝３１３のほかに）ｍ／ｚ＝３２７での生成物を示し、これはＣＢＱに対応する。しかしながら、このシグナルは、非アルカリ性（例えば、酸性）条件下でも検出され、ＣＢＱを形成する電離箱におけるＣＢＤの酸化に起因する。ＣＢＤの分解は、アッセイおよび純度分析後、ストック溶液中でさらに進行し、ＬＣ−ＭＳ分析の時点で＞８０％の分解となった。
【０２６５】
ＣＢＤの酸化ストレス条件（Ｈ２Ｏ２）への曝露は、ヒドロキシ−ＣＢＤ（ＣＢＤ−ＯＨ）を形成するＣＢＤのわずかな分解（３％）をもたらした。これは高温によって誘発される酸化条件と一致している。例えば、１００℃に２４時間曝露された試料は、ＣＢＤの酸化形態を示し、これはヒドロキシ−ＣＢＤおよびヒドロキシ−ＣＢＱ（正式にはＣＢＤ＋［Ｏ］およびＣＢＤ＋２［Ｏ］、ｍ／ｚ＝３２９およびｍ／ｚ＝３４５）に割り当てることができた。１００℃未満の温度で著しい分解は観察されなかった。
【０２６６】
約１．９８、２．００、および２．０３の相対保持時間で現れる不純物は、ＵＰＬＣ分析中にカラムヘッドでのＣＢＤの二量化によって形成されたことが一般的に知られている。理論によって縛られることを望むことなく、Ｈ２Ｏ２ストレス条件下で非常に少量のみのＣＢＤ二量体が観察されたように、試料溶液中のＨ２Ｏ２の存在は、これらの異性体ＣＢＤ二量体の形成をクエンチすることが理解されている。
【０２６７】
実施例１１：プロトコル１を介して調製されたＣＢＤのカンナビジオール安定性研究
プロトコル１によって得られた３つの異なるカンナビジオールバッチを、ＨＤ−ポリエチレンドラム中の２つのＬＤ−ポリエチレンバッグに包装し、４つの異なる貯蔵条件下で貯蔵した。試料を表１０に示される仕様限界に対して確認した。安定性実験の結果を表１１〜表２２に要約する。
【表１０】
2021536490.tif 000026
【０２６８】
外観は、全ての貯蔵条件で１２ヶ月にわたって仕様内で安定であった。しかしながら、全てのバッチで、貯蔵条件に関係なく、９ヶ月の貯蔵期間後に、ほぼ白色からやや黄色がかった褐色までわずかな色の変化が観察された。
【０２６９】
ＵＰＬＣアッセイは、全てのバッチおよび貯蔵条件について１２ヶ月の期間にわたって安定であり、仕様の範囲内であった。５℃、２５℃、および３０℃で貯蔵されたバッチについて傾向は観察されなかった。４０℃で貯蔵されたバッチは、試験された６ヶ月間についてアッセイにおいてわずかに減少する傾向を示した。
【０２７０】
５℃および２５℃／６０％ｒ．ｈ．で貯蔵された場合、ＵＰＬＣ純度は１２ヶ月にわたって安定であった。傾向は観察されなかった。
【０２７１】
ＵＰＬＣ純度も、高温、３０℃／７５％ｒ．ｈ．で貯蔵された場合６ヶ月の期間にわたって安定であり、仕様の範囲内であった。
【０２７２】
より高い温度（４０℃／７５％ｒ．ｈ．）では、全てのバッチが３ヶ月および６ヶ月後により高いレベルのΔ９−ＴＨＣを示した。また、各不特定の不純物の量（３ヶ月後）および不純物の総量（６ヶ月後）は、４０℃／７５％ｒ．ｈ．でより高かった。４０℃／７５％ｒ．ｈ．での純度の低下傾向が、主にΔ９−ＴＨＣの形成の増加傾向により、全てのバッチについて観察された。
【０２７３】
含水量は、３０℃／７５％または４０℃／７５％ｒ．ｈ．で６ヶ月の期間にわたって、および５℃または２５℃／６０％ｒ．ｈ．で貯蔵される場合１２ヶ月にわたって、全てのバッチおよび貯蔵条件について、安定であり、仕様の範囲内であった。
【表１１】
2021536490.tif 000027
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２７４】
実施例１２：プロトコル１からのイソオクタン中で再結晶化されたカンナビジオールからのカンナビジオール結晶構造の確認
高分解能Ｘ線粉末回折パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ固体状態検出器を備えたＤ８  Ａｄｖａｎｃｅシステムで収集した。データを収集するために使用された放射線は、ゲルマニウム結晶によって単色化されたＣｕＫα１（λ＝１．５４０５６Ａ）であった。パターンは、４〜５０°２θの範囲で、０．０１６°２θの範囲のステップで、さらなる処理なしに収集した。全てのパターンは、約２９５Ｋで取得した。図１１Ａは、再結晶化ＣＢＤのＸ線パターンを示す。図１１Ｂは、カンナビジオールのシミュレートされたＸ線単結晶回折（上パターン）および実験的に誘導されたＸＲＰＤディフラクトグラム（下パターン）のオーバーレイを示す。実験的に誘導されたディフラクトグラムでのシミュレートされたＸ線データの比較は、カンナビジオールバッチが相純粋であり、形態Ａのみで構成されることを示す。カンナビジオールは、Ｐ２１空間群において結晶化する。図１６、図２１、図２２、図２３、および図２４は、カンナビジオール試料の追加のＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２７５】
実施例１３：示差走査熱量測定実験
プロトコル３によって調製され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料２をＤＳＣ実験に使用した。融解特性は、熱流束ＤＳＣ８２２ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録された、ＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ８２２ｅを、インジウムの小片（１５６．６℃での融点、ΔＨｆ＝２８．４５Ｊ．ｇ−１）で温度およびエンタルピーについて較正した。試料を、標準４０μｌアルミニウムパン中に封止し、ピンホール形成し、ＤＳＣで２５℃から３００℃まで、１０℃分−１の加熱速度で加熱した。乾燥Ｎ２ガスは、５０ｍｌ分−１の流量で、測定中にＤＳＣ装置をパージするために使用した。図１２は、プロトコル３によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、カンナビジオール試料２のＤＳＣサーモグラムを示す。単一の吸熱事象は、図１２では６８．１２℃で観察され、ＡＰＩの融解に対応する。追加のＤＳＣサーモグラムを、図１７、図１８、図１９、および図２０に提供する。
【０２７６】
実施例１４：熱重量質量分析
溶媒による質量喪失または結晶からの水喪失は、ＴＧＡ／ＳＤＴＡによって決定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で加熱中、試料重量を監視することは、重量対温度曲線をもたらした。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウムおよびアルミニウムで温度について較正した。試料を１００μｌアルミニウムクルーシブルに量り入れ、封止した。シールにピンホール形成し、クルーシブルをＴＧＡで２５℃から３００℃まで１０℃分−１の加熱速度で加熱した。乾燥Ｎ２ガスをパージのために使用した。ＴＧＡ試料から発生したガスは、質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ  ＧＳＤ  ３０１  Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって分析した。後者は、０〜２００ａｍｕの範囲の質量を分析する四重極質量分析計である。カンナビジオールのＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＡ−ＭＳ分析を、それぞれ、図１３Ａおよび図１３Ｂに示す。有意な質量損失は、熱分解の前に観察されなかった。ＳＤＴＡシグナルは、ＡＰＩの融解に起因する、６２℃での吸熱事象を示した。
【０２７７】
実施例１５：他の不純物を調査する
ＣＢＤ試料中の他の不純物の存在をさらに調査した。図１４は、プロトコル３によって調製された２つのカンナビジオール試料に対するカンナビジオールキノン標準（ＣＢＱ）のクロマトグラフを示す。ＣＢＤ試料にはＣＢＱ酸化生成物が含まれないことがわかる。
【０２７８】
実施例１６：溶解度実験
定量的熱力学的溶解度決定を、結晶化実験のための溶媒の選択を支援するために、プロトコル２を介して得られた粗カンナビジオールに対して行った。周囲温度で行われた溶解度決定の結果を表２３に要約する。各溶解度決定実験から得られた透明な溶液を蒸発させ、得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【０２７９】
材料が固体として沈殿した場合、それは形態Ａとして分類された。しかしながら、１１回の実験では、蒸発後に得られた材料は、外観が油様であり、ＸＲＰＤによって分析することができなかった。ＸＲＰＤ記録が生成されなかった場合、フィールドは、「該当なし」（Ｎ／Ａ）と定義された。
【表２３】
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【０２８０】
実施例１７：粗ＣＢＧ結晶化実験
過飽和溶液が自己核生成を誘発するために非常に低い温度または長時間を必要とすることが多いため、播種をＣＢＤの結晶化において実行した。様々な温度サイクルを調査し、典型的には２０〜３０℃範囲内で進行し、播種もその範囲内で進行し（プロトコル１〜３）、続いで約−２０℃に冷却した。プロトコル４、実施例２１に示されるように、温度サイクルを、播種温度２６℃から１０℃まで冷却し、２４℃に温め、単離温度である−２０℃に最終的に冷却することによって、粗生成物の結晶化に適用した。理論によって縛られることを望むことなく、この温度サイクルは、クラスト形成、すなわち、液体レベルのすぐ上の結晶の壁に付着する固体を低減するのに役立つと考えられ、この温度サイクルがいくつかの不純物のパージを改善したという証拠があった。ＣＢＤを最終的に−２０℃という非常に低い温度に冷却して、収率を最大化した。実施例１６に示されるように、ヘプタン、イソオクタン、およびデカンなどの長鎖炭化水素は、ＣＢＤの最も低い溶解度を有することがわかったが、これらの溶媒中でも、結晶化が濃縮されず、低温に冷却される場合、ＣＢＤの高い喪失を実現することができた。
【０２８１】
播種温度および単離温度
ＣＢＤの適切な播種温度を決定するために、Ｃｒｙｓｔａｌ  １６装置を使用して、粗ＣＢＤ母液、ヘプタンおよびプロセス不純物の混合物、ならびに純粋なヘプタン中での溶解度を測定した。図３１は、温度の関数として測定された溶解度データを示す。示されるように、粗ＣＢＤ母液は、純粋なヘプタンよりも有意に高い溶解度を有し、これは母液に存在する不純物が原因であり得る。結晶化のための最小体積は、プロセスの体積測定、特定の濃度での期待される収率、および播種温度の実用性のバランスをとることによって決定した。３．５Ｌ／ｋｇの体積での結晶化は、図３１で操作線によって示されるように、これが約２９６ｍｇ／ｍｌのＣＢＤ濃度をもたらすため、適切であると決定された。この濃度で、ＣＢＤの溶解度温度は、２９〜３０℃であった。したがって、２６℃の播種温度は、ＣＢＤの過飽和溶液を提供し、播種される場合ＣＢＤが確実に結晶化する、温度および結晶化体積のパラメータに関して、妥当な操作ウィンドウを提供するために好適であるとみなされた（プロトコル４、実施例２１）。
【０２８２】
収率を最大化するために、プロトコル１〜３およびプロトコル４（実施例２１）に例示されるように、結晶化スラリーを非常に低い温度、約２０℃に冷却するために有用であることがわかった。ｎ−ヘプタンをイソオクタンで置き換えることを簡単に検討し、研究したが、粗結晶化においてｎ−ヘプタンをイソオクタンで置き換える場合、おそらくＣＢＤの溶解度に強く影響する粗母液中の不純物の存在のため、収率の増加はごくわずかであった。
【０２８３】
温度サイクル
結晶化中の温度サイクルを使用して、結晶化スラリーの液体レベルより上で発生した観察されたクラスト形成を低減した。結晶化の体積を変更し、温度サイクルまたはストレートランプ冷却のいずれかを適用し、播種温度を改変する一連の実験を実施した。結果を表２４に要約する。示されるように、播種温度は、形成されたクラストの量にかなりの影響を有するように見えた。図３２は、実験の各々について播種後に形成されたクラストの写真を示す。相対的な過飽和を低減するために、播種点が溶解度曲線により近づくように播種温度を上昇させることができた。
【０２８４】
加えて、表２４に示されるように、温度サイクルは、１．９８ＲＲＴでの未知の不純物のパージを有意に改善するように見えた（実施例２１）。ＲＲＴ１．９８は、粗ＣＢＤにおいて観察された。質量による不純物の分析は、２つのメンタジエノール分子と結合したＣＢＤ類似体であり得ることを示した。この不純物は、結晶化に温度サイクルが適用されなかった場合７７〜７９％に対して温度サイクルが適用された場合８６〜８８％でパージした。そのようなものとして、温度サイクルは、この不純物を未知の不純物の仕様（ＮＭＴ０．１０％）を快適に有するレベルまで低減するために有利とみなされた。
【０２８５】
温度サイクルは、スラリーの粒子サイズおよび沈殿速度にも影響を与えた。理論によって縛られることを望むことなく、温度サイクルは、スラリーを再加熱する場合より小さな粒子の溶解のために、粒子サイズ分布を増加させることが知られる。温度サイクルが適用された場合、粒子サイズの増加がこれらの実験でも観察され（図３３）、これはまた、視覚観察に基づいて大きな粒子がはるかに速く沈殿したため、沈殿速度に影響を与えるように見えた。
【表２４】
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【０２８６】
実施例１８：再結晶化実験
再結晶化実験を、潜在的なＣＢＤ多形をスクリーニングし、再結晶化ＣＢＤの不純物を排出する能力を評価するために実施した。以下の再結晶化方法が行われた：
−溶媒混合物からの蒸発結晶化、
−貧溶媒結晶化、
−冷却結晶化、
−単一溶媒滴下粉砕、
−衝突冷却による結晶化、
−溶液中蒸気拡散結晶化、および
−液体拡散による結晶化。
各方法では、出発材料は、形態Ａの結晶化ＣＢＤで構成された。
【０２８７】
溶媒混合物からの蒸発結晶化
理論によって縛られることを望むことなく、溶媒貧溶媒混合物を使用する蒸発結晶化の背後にある一般的な原理は、溶媒が蒸発し、まずＡＰＩをある程度沈殿させ、次いでこの材料が、貧溶媒を蒸発させる場合、種として機能する。第１の蒸発ステップは遅く、続いてより速い最終蒸発フェーズが行われる。固体のＸＲＰＤ分析とともに、溶媒混合物およびそれぞれの蒸気圧を表２５に提示する。全ての結晶性試料は、固体が加速劣化条件に曝露される前および後の両方で形態Ａであった。ＸＲＰＤによって分析することができなかったアセトニトリル／水溶媒混合物から油様物質が得られ、したがって、この試料は、加速劣化条件に曝露されなかった。
【表２５】
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溶媒混合物からの蒸発結晶化実験の結果。カンナビジオールは、溶媒および貧溶媒（５０／５０、体積／体積）の混合物に溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させ、その後、貧溶媒はより急速に蒸発した。得られた固体を、４０℃／７５％ＲＨ（ＡＡＣ）への２日間の曝露前および後にＸＲＰＤによって分析した。油性材料をもたらした実験は、ＸＲＰＤによって分析され、したがって、ＡＡＣに曝露されていない（該当なしとして定義された）。
【０２８８】
貧溶媒結晶化
貧溶媒結晶化実験のために、約６０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤの透明な溶液を調製した。簡潔に、１体積のカンナビジオール溶液を４体積の貧溶媒に加えた。固体が沈殿した場合、それらを遠心分離によって収集した。固体は、周囲条件下で乾燥された後、および深真空下で乾燥された後、ＸＲＰＤによって分析された。母液を完全に乾燥するまで蒸発させ、残った固体も分析した。全ての固体を、加速劣化条件（４０℃／７５％ＲＨ）への２日間の曝露前および後にＸＲＰＤによって分析した。沈殿した固体のＸＲＰＤ分析の結果を表２６に概説する。母液の蒸発のＸＲＰＤ結果を表２７に提示する。
【０２８９】
固体は、メタノールの水との組み合わせからすぐに沈殿した。沈殿を促進するために、試料を５℃で２４時間置いた。これらの条件下で、２，２，４−トリメチルペンタンを有するジクロロメタンからの試料は、沈殿を示した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ａを示した。全ての他の試料の蒸発は、形態ＡまたはＸＲＰＤによって分析することができなかった油様物質のいずれかをもたらした。ＸＲＰＤ記録が生成されなかった場合、フィールドは、「該当なし」（Ｎ／Ａ）と定義される。
【表２６】
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【表２７】
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【０２９０】
冷却結晶化
冷却結晶化は、約６０ｍｇ／ｍＬの最大濃度でＣＢＤの透明な溶液を調製することによって行った。溶液をゆっくりと０℃に冷却し、この温度で４８時間保持した。沈殿した固体を収集し、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。固体が沈殿しなかった場合、母液をゆっくりと蒸発させ、残った固体をＸＲＰＤによって分析した。全ての固体を加速劣化条件に４８時間曝露し、ＸＲＰＤによって再度分析した。結果を表２８に提示する。カンナビジオールは、ペンタンおよびヘプタンから冷却時に沈殿した。ＸＲＰＤ分析は、これらの固体が出発材料形態Ａと同一であったことを明らかにした。母液の沈殿は、形態Ａを有する結晶性試料または油様試料のいずれかをもたらした。加速劣化条件への曝露は、結晶化度に対する影響を有さず、油のいずれも結晶化しなかった。ＸＲＰＤ記録が生成されなかった場合、フィールドは、「該当なし」（Ｎ／Ａ）と定義される。
【表２８】
2021536490.tif 000044
【０２９１】
衝突冷却結晶化
上記の冷却結晶化実験の変形として、いくつかの衝突冷却結晶化を行った。カンナビジオールの溶解度を調整するために、衝突冷却実験を溶媒混合物中で行った。５０ｍｇ／ｍＬのカンナビジオールの透明な溶液を溶媒混合物中で調製し、氷浴で急速に冷却した。次いで、バイアルを−２０℃で４８時間置いた。沈殿した固体および母液を、通常の冷却結晶化実験について上記されるように処理した。結果を表２９に示す。ヘプタン／ペンタン冷却からのみ、固体の沈殿が生じた。固体は、出発材料形態Ａと同じ多形形態で現れた。他の母液の蒸発もまた、形態Ａまたは油様物質をもたらした。加速劣化条件（４０℃／７５％ＲＨ）への２日間の曝露は、試料の物理的外観に対する影響を有しなかった。ＸＲＰＤ記録が生成されなかった場合、フィールドは、表２９では「該当なし」（Ｎ／Ａ）と定義される。
【表２９】
2021536490.tif 000045
【０２９２】
単一溶媒滴下粉砕による結晶化
粉砕実験のために、４０ｍｇのカンナビジオールを１０μＬの溶媒および２つのスチールビーズを有するステンレススチール容器に入れた。バイアルを３０Ｈｚで１時間振盪した後、固体をＸＲＰＤ分析のために収集した。これらの実験の結果を表３０に概説する。試料のうちの全ては、ＨＴ−ＸＲＰＤ分析に基づいて形態Ａとして分類された。加速劣化条件への２日間の曝露は、任意の物理的な変化をもたらさなかった。
【表３０】
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【０２９３】
溶液中蒸気拡散結晶化
カンナビジオール（約１００ｍｇ／ｍＬ）の透明な溶液を、表３１に示される溶媒中で調製した。開いたバイアルを貧溶媒を有するより大きな容器に入れ、蒸気をカンナビジオール溶液に２週間拡散させた。しかしながら、貧溶媒の効果は、カンナビジオールの任意の沈殿を誘発するには低すぎ、したがって、母液を蒸発させ、残った固体を分析することが決定された。結果を表３１に提示する。結晶性固体は、トルエン／２，２，４−トリメチルペンタン溶液の蒸発後にのみ見られた。この固体のＸＲＰＤ分析は、それが形態Ａであったことを確認した。全ての他の試料は、油性物質をもたらした。加速劣化条件への曝露は、試料の物理的外観に対する影響を有しなかった。
【表３１】
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【０２９４】
液体拡散結晶化
拡散実験の結果を表３２に与える。約７５ｍｇ／ｍＬのカンナビジオールの溶液を調製し、貧溶媒の層をバイアルに注意深く加えた。これらの実験は、溶媒と貧溶媒との間の密度のより大きな差のため、貧溶媒として水で行った。１，４−ジオキサン、ジエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびジエタノールアミンからの実験を除いて、結果は結晶性沈殿をもたらした。これらの固体のＸＲＰＤ分析は、形態Ａを示した。固体の加速劣化条件への２日間の曝露は、固体形態に対する影響を有しなかった。
【表３２】
2021536490.tif 000048
【０２９５】
実施例１９：イソオクタン中の純粋なカンナビジオールの再結晶化
イソオクタンは、低い溶解度ならびにヘプタンと同様の特性、すなわち、他の高級炭化水素に比べて低い粘度および沸点のため、最終的な結晶化溶媒として選択した（表３３）。イソオクタンでの結晶化は、図３４に示されるように、溶解度曲線をマッピングすることによって設計した。溶解度および収率を最大化するという所望に基づいて、４．０Ｌ／ｋｇのイソオクタン体積を適切な結晶化濃度として選択した。結晶化の前に、ＣＢＤをイソオクタンに完全に溶解し、プロセスストリームを濾過することが望まれた。この溶解および濾過は、３．５Ｌ／ｋｇのイソオクタン（２８６ｍｇ／ｍｌのＣＢＤ濃度）を入れ、４０℃に加熱し、プロセスストリームを濾過することによって行って、濾過ストリームが、結晶化が起こり得る、３８℃を下回らないことを確実にした。図３４における溶解度曲線に基づき、結晶化を確実に播種するために適切な温度は、単離のために−２０℃に冷却する前に３２℃であった。−２０℃の単離温度は、最終結晶化からのＣＢＤの収率を最大化するために選択した。
【表３３】
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【０２９６】
実施例２０：プロトコル３を介して調製されたＣＢＤの安定性研究
プロトコル３を介して調製されたカンナビジオールは、安定性調査を受けた。カンナビジオール（粗製）、カンナビジオールＡＰＩ（純粋）、およびカンナビジオール（２回再結晶化）の各１バッチを、高密度ポリエチレン褐色ボトルにおいて二重低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグのバルク容器に包装した。次いで、材料の安定性をいくつかの異なる貯蔵条件（５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）で評価した。３ヶ月の安定性について、受入基準は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ条件で満たされた。５ヶ月の安定性について、４０℃／７５％ＲＨ条件のみを試験した。全ての受入基準が満たされた。カンナビジオールを表３４の仕様に対して評価した。３つの試料の各々についての結果を表３５〜表４０に提供する。
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【０２９７】
上記の安定性データによって示されるように、外観分析、ＨＰＬＣアッセイ分析、および不純物結果は、全て仕様の範囲内であった。加えて、Δ９−ＴＨＣの成長は、ｐｐｍレベルで観察されなかった。さらに、以前の安定性研究に基づいて、ＣＢＤは吸湿性ではないため、含水量は安定性を示す試験であるとみなされなかった。よって、含水量は、安定性プログラムを通して一貫して試験されなかった。
【０２９８】
実施例２１：プロトコル４
臭素（１０２．４ｋｇ、１．０７モル当量）をジクロロメタン（３３６６ｋｇ）中のオリベトール（５５ｋｇ、基準）の懸濁液に−１５℃で加え、反応混合物を撹拌した。反応完了をＨＰＬＣ（ＩＰＣ）によって確認した。反応物を、二塩基性リン酸カリウム（７９．８ｋｇ）、水酸化ナトリウム（６１．１ｋｇ）、および亜硫酸ナトリウム（３．８５ｋｇ）の水性（９４７Ｌ）溶液に移すことによってクエンチした。溶液を温め、有機相を分離した。ジクロロメタンを大気圧で部分的に蒸留除去した。ｎ−ヘプタン（１６５０Ｌ）を加え、溶液を減圧下でさらに濃縮して、残留ジクロロメタンを除去した。中間体を水（１１０Ｌ）の添加および冷却によって結晶化した。固体を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、４，６−ジブロモ−オリベトールを得た。
【０２９９】
４，６−ジブロモ−オリベトール（５００ｇ、基準）、メンタジエノール（１４６ｇ、０．６５モル当量）、および硫酸マグネシウム（４９９ｇ、２．８モル当量）をジクロロメタン（２．５Ｌ）に懸濁し、−２５℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸触媒（５６ｇ、０．２モル当量）を加えて、反応を開始した。メンタジエノールのさらなる部分を、反応開始後０．５時間（１４６ｇ、０．６５モル当量）および１．０時間（９０ｇ、０．４０モル当量）で加えた。反応完了をＨＰＬＣ（ＩＰＣ）によって確認した。完全な反応物変換後、反応物を温め、水（４Ｌ）でクエンチした。層を分離した。有機相をｐＨ７の水性リン酸緩衝液（２．５Ｌ）で洗浄した。有機相溶媒を、一定体積を維持しながら減圧下でイソプロパノールに切り替えた（溶媒交換）。イソプロパノール中のジブロモ−ＣＢＤ溶液を、亜硫酸ナトリウム（５５９ｇ、３．０モル当量）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２５ｇ）の水性（３．５Ｌ）溶液と組み合わせた。トリエチルアミン（５９９ｇ、４．０モル当量）を加え、反応物を還流（約８０℃）で約３６時間（３０〜４２時間）撹拌した。反応完了をＨＰＬＣ（ＩＰＣ）によって確認した。反応溶媒（イソプロパノール／トリメチルアミン／水）を大気圧で８．０体積まで部分的に蒸留除去し、ｎ−ヘプタン（３Ｌ）を加えた。懸濁液を濃縮ＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化した。層分離後、有機層をｐＨ７のアスコルビン酸／リン酸ナトリウム緩衝液（２．５Ｌ）および水性アスコルビン酸ナトリウム溶液（２．５Ｌ）で洗浄した。有機層を蒸留（減圧）によって濃縮し、活性炭で処理した。溶液を蒸留（減圧）によって３．５体積に濃縮した。有機溶液を２６℃に冷却し、カンナビジオール（５．０ｇ）を播種し、２６℃で１時間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、再度２４℃に温めた。懸濁液を２４℃で１時間撹拌し、次いで３時間かけて−２０℃にさらに冷却した。白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを冷イソオクタン（１．５Ｌ）で洗浄した。湿った生成物を乾燥させて、粗カンナビジオールを得た。
【０３００】
カンナビジオール（１００ｇ）をイソオクタン（４００ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。溶液を３２℃に冷却し、カンナビジオール（１ｇ）を播種し、３２℃で１時間撹拌した。懸濁液を３時間かけて−２０℃に冷却し、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを冷イソオクタン（４００ｍＬ）で洗浄した。湿った生成物を、乾燥が完了するまで４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で乾燥させて、カンナビジオールＡＰＩを得た。
【０３０１】
プロトコル４によって調製された出発材料の３つの代表的なロットについての確認バッチを表４１および４２に提供する。潜在的な不純物の分析を表４３に提供する。
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【０３０２】
実施例２２：プロトコル５
プロトコル２を介して得られたカンナビジオールは、リワーク手順を受けた。簡潔に、カンナビジオール（１００ｋｇ）をイソプロパノール（２９８．７ｋｇ）に溶解し、室温（１５〜６０℃）でアスコルビン酸Ｎａ（５．０ｋｇ）の水性（４．０Ｌ）溶液と組み合わせた。トリエチルアミン（６４．４ｋｇ）を加え、反応物を還流（７９〜８１℃）で約１時間撹拌した。反応溶媒（イソプロパノール／トリエチルアミン／水）を５体積まで大気圧で部分的に蒸留除去し、ｎ−ヘプタン（３４２ｋｇ）を加えた（２５〜４０℃）。懸濁液を濃縮ＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化した。層分離後、有機層をアスコルビン酸／リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）で、最後に水性（４．０Ｌ）アスコルビン酸ナトリウム（５．０ｋｇ）溶液で洗浄した。有機層をｎ−ヘプタン（１３６．８ｋｇ）で希釈し、研磨フィルターに通した。溶液を蒸留（２００ｍｂａｒ真空）によって４体積に濃縮した。有機溶液を約３０℃に冷却し、ＣＢＤを播種し、播種温度で１時間撹拌した。懸濁液を３時間かけて−１０℃に冷却した。−１０℃で１時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを反応器上で冷イソオクタンで洗浄した。湿った生成物を（任意に）４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で１２〜２４時間乾燥させた。
【０３０３】
以前のステップからのＣＢＤ（湿潤または乾燥）をイソオクタン（２５９．１ｋｇ）に溶解し、４０℃に加熱した。溶液を３２℃に冷却し、ＣＢＤ（１．０ｋｇ）を播種し、３２℃で１時間撹拌した。懸濁液を３時間かけて−１０℃に冷却し、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを冷イソオクタンで洗浄した。湿った生成物を４０℃（＜１０ｍｂａｒ）で１２〜２４時間乾燥させた。
【０３０４】
実施例２３：プロトコル５を介して調製されたＣＢＤの安定性研究
プロトコル５によって調製されたＣＢＤの４つの異なるバッチを、高密度ポリエチレン褐色ボトルにおいて二重低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグに包装した。次いで、材料の安定性を異なる貯蔵条件（５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）で評価した。試料が評価された仕様を表４４に提供する。４つの試料の各々についての結果を表４５〜４８に提供する。
【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【０３０５】
表４５〜４８でデータによって示されるように、外観分析、ＨＰＬＣアッセイ、および不純物結果は、仕様の範囲内であった。含水量も仕様の範囲内であった。
【０３０６】
実施例２４：炭素処理実験
炭素処理は、（ｉ）ＣＢＤ生成物の色を改善し、（ｉｉ）粗ＣＢＤの結晶化の前にオリベトール（結晶化中に不十分にパージする不純物）を除去するために利用された。図３５は、炭素での処理後の粗ＣＢＤ生成物の色の改善を示す。この色は、純粋なＣＢＤの最終的な結晶化において持続することがわかった。図３６は、ＨＰＬＣによる、炭素処理前および後の不純物プロファイルを示す。不純物プロファイルは、オリベトールの低減を示す。活性炭は、オリベトールの強力な吸着剤であり、プロセスからのこの不純物の存在を低減する効果的な手段であることが結論付けられた。
【０３０７】
ＣＢＤ合成では、様々な活性炭タイプが試験された。いくつかの実験では、疎性の炭素（Ｎｏｒｉｔ（登録商標）ＣＮ、Ｃａｂｏｔ）を反応器に入れ、ヘプタン中のＣＢＤ溶液と反応器で撹拌し、結晶化の前に濾過した。ＣＢＤの他の調製物では、カプセル化された炭素での炭素処理を試行し、開発した。これらの実験では、タイプＲ５５ＳＰのＣｕｎｏカプセル化炭素を使用した。この炭素タイプでの処理は、非常に効果的であることがわかった。別のＣｕｎｏ炭素タイプであるＲ５３ＳＰを試験したが、Ｒ５５ＳＰほど効果的であることを証明しなかった。理論によって縛られることを望むことなく、異なる炭素タイプが異なる効率で不純物を吸着することができることが一般に理解される。表４９は、ＣＢＤプロセスで試行された炭素タイプをまとめる。
【表５０】
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【０３０８】
使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするための努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０３０９】
当業者であれば、本明細書に記載の主題を実施する際に使用することができる、本明細書に記載のものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本開示は、決して記載される方法および材料のみに限定されない。
【０３１０】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は、本主題が属する分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有し、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＪａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋと一貫している。
【０３１１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んでいる」という用語は、文脈上他に必要とされる場合を除き、非排他的な意味で使用される。本明細書において記載される実施形態は、「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。
【０３１２】
本明細書において使用されるとき、値について言及するときの「約」という用語は、いくつかの実施形態において±５０％、いくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において特定の量から±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、およびいくつかの実施形態において±０．１％の、特定の量からの変動を包含することを意味し、そのような変動は開示された方法を実施するため、または開示された組成物を使用するために適切であるためである。
【０３１３】
ある範囲の値が提供されるとき、文脈が他を明確に指示しない限り、その範囲の上限と下限との間、および、その述べられた範囲内の他の述べられた値または中間の値における、各々の中間の値は、その下限の単位の１０分の１まで包含される。独立してより小さな範囲に含まれ得るこれらの小さい範囲の上限および下限はまた、述べられた範囲内の任意の具体的に除外された限定を有することを条件として、包含される。述べられる範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた含まれる。
【０３１４】
本明細書に記載されている多くの修正および他の実施形態は、前述の説明および関連する図面に提示されている教示の恩恵を受けて、この主題が関係する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、主題は開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定を目的としていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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【図８Ｈ】
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【図８Ｉ】
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【図８Ｊ】
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【図８Ｋ】
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【図８Ｌ】
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【図８Ｍ】
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【図８Ｎ】
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【図８Ｏ】
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【図８Ｐ】
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【図８Ｑ】
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【図８Ｒ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｇ】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｉ】
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【図９Ｊ】
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【図９Ｋ】
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【図９Ｌ】
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【図９Ｍ】
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【図９Ｎ】
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【図９Ｏ】
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【図９Ｐ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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