(57)【要約】  本発明は、抗原ベースの免疫療法、特に癌免疫療法に関する。特に、本発明は、ヒト腫瘍抗原の断片とは異なるが、アミノ酸類似性を有する抗原性ペプチドを提供する。本発明は更に、そのような抗原性ペプチド及びそのような抗原性ペプチドをコードする核酸を含む免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、及び医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３２、２２０、１〜３１、３３〜２１９、２２１〜５８０、及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることを特徴とする抗原性ペプチド。
【請求項２】
前記抗原性ペプチドが、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１に記載の抗原性ペプチド。
【請求項３】
前記抗原性ペプチドが、配列番号８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１に記載の抗原性ペプチド。
【請求項４】
前記抗原性ペプチドが、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項５】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項２及び４のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項６】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から５のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項７】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から６のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項８】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から７のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項９】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、及び２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１０】
前記抗原性ペプチドが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１１】
前記抗原性ペプチドが、配列番号２２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１２】
前記抗原性ペプチドが、配列番号２５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１３】
前記抗原性ペプチドの長さが、３０アミノ酸を超えない請求項１から１２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１４】
前記抗原性ペプチドの長さが、２５アミノ酸を超えない請求項１から１２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１５】
前記抗原性ペプチドの長さが、２０アミノ酸を超えない請求項１から１２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１６】
前記抗原性ペプチドの長さが、１５アミノ酸を超えない請求項１から１２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１７】
前記抗原性ペプチドが、完全長（微生物叢）タンパク質ではない請求項１から１６のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含むことを特徴とする免疫原性化合物。
【請求項１９】
前記抗原性ペプチドが、担体分子に結合されている請求項１８に記載の免疫原性化合物。
【請求項２０】
前記担体分子が、担体タンパク質又は担体ペプチドである請求項１９に記載の免疫原性化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる請求項１８から２０のいずれかに記載の免疫原性化合物。
ＰｅｐＮｔ−ＣＯＲＥ−ＰｅｐＣｔ  （Ｉ）
（式中、
−「ＰｅｐＮｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）の前記ポリペプチドのＮ末端に位置し、
−ＣＯＲＥは、請求項１から１７のいずれかに定義される抗原性ペプチドからなり、
−「ＰｅｐＣｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）の前記ポリペプチドのＣ末端に位置する。）
【請求項２２】
−請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチドの少なくとも１つ、又は
−請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物の少なくとも１つと、
任意に、アジュバントとがロードされたことを特徴とするナノ粒子。
【請求項２３】
請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド又は請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物がロードされたことを特徴とする細胞。
【請求項２４】
前記細胞が、抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞である請求項２３に記載の細胞。
【請求項２５】
請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド、請求項２１に定義される式（Ｉ）の前記ポリペプチド、又は請求項１８〜２１のいずれかに記載の、ペプチド又はタンパク質である免疫原性化合物をコードすることを特徴とする核酸。
【請求項２６】
前記核酸が、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子、好ましくはゲノムＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｓｉＲＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；リボザイム；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される請求項２５に記載の核酸。
【請求項２７】
請求項２５から２６のいずれかに記載の核酸を含むことを特徴とする宿主細胞。
【請求項２８】
前記核酸が、ベクターである請求項２７に記載の宿主細胞。
【請求項２９】
前記宿主細胞が、細菌細胞、好ましくは腸内細菌細胞である請求項２７から２８のいずれかに記載の宿主細胞。
【請求項３０】
−請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−請求項２２に記載のナノ粒子、
−請求項２３から２４のいずれかに記載の細胞、
−請求項２５から２６のいずれかに記載の核酸、及び／又は
−請求項２７から２９のいずれかに記載の宿主細胞、及び、
任意に、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
１以上の免疫刺激剤を更に含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記免疫刺激剤が、免疫アジュバント及び抗原提示細胞からなる群から選択される請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞である請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
（ｉ）請求項１から１７のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉ）請求項１８から２１のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉｉ）請求項２２に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子；及び／又は
（ｉｖ）請求項１７から１８のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸を含む請求項３０から３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
−請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−請求項２２に記載のナノ粒子、
−請求項２３から２４のいずれかに記載の細胞、
−請求項２５から２６のいずれかに記載の核酸、
−請求項２７から２９のいずれかに記載の宿主細胞、及び／又は
−請求項３０から３４のいずれかに記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキット。
【請求項３６】
前記抗原性ペプチド、前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、前記宿主細胞、及び／又は前記医薬組成物を使用することによって癌を予防又は治療するための指示を含むパッケージインサート又は指示リーフレットを更に含む請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記キットが、請求項１から１７のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含む請求項３５から３６のいずれかに記載のキット。
【請求項３８】
前記キットが、請求項１８から２１のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を含む請求項３５から３６のいずれかに記載のキット。
【請求項３９】
前記キットが、請求項２２に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む請求項３５から３６のいずれかに記載のキット。
【請求項４０】
前記キットが、請求項２５から２６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸を含む請求項３５から３６のいずれかに記載のキット。
【請求項４１】
癌の予防及び／又は治療における使用のための、
請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物、
請求項２２に記載のナノ粒子、
請求項２３から２４のいずれかに記載の細胞、
請求項２５から２６のいずれかに記載の核酸、
請求項２７から２９のいずれかに記載の宿主細胞、
請求項３０から３４のいずれかに記載の医薬組成物、又は
請求項３５から４０のいずれかに記載のキット。
【請求項４２】
前記癌が、神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、特に、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、及び前立腺癌から選択される請求項４１に記載の使用のための抗原性ペプチド、免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、宿主細胞、医薬組成物、又はキット。
【請求項４３】
請求項１から１７のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドの組合せ。
【請求項４４】
請求項１８から２１のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物の組合せ。
【請求項４５】
請求項２２に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子の組合せ。
【請求項４６】
請求項２５から２６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸の組合せ。
【請求項４７】
癌の予防及び／又は治療における使用のための請求項４３から４６のいずれかに記載の組合せ。
【請求項４８】
前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる組成物に含まれる請求項４３から４７のいずれかに記載の組合せ。
【請求項４９】
前記少なくとも２つの異なるの成分が、同一の組成物に含まれる請求項４３から４７のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５０】
前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる投与経路を介して投与される請求項４３から４８のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５１】
前記少なくとも２つの異なる成分が、同一の投与経路を介して投与される請求項４３から４９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５２】
前記少なくとも２つの異なる成分が、連続して投与される請求項４３から４８、５０、及び５１のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５３】
前記少なくとも２つの異なる成分が、ほぼ同時に投与される請求項４３から５１のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５４】
癌を予防及び／又は治療する、又はそれを必要とする被験体における抗腫瘍応答を開始、増強、又は延長するための方法であって、前記被験体に、
−請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−請求項１８から２１のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−請求項２２に記載のナノ粒子、
−請求項２３から２４のいずれかに記載の細胞、
−請求項２５から２６のいずれかに記載の核酸、
−請求項２７から２９のいずれかに記載の宿主細胞、
−請求項３０から３４のいずれかに記載の医薬組成物、及び／又は
−請求項４３から５３のいずれかに記載の組合せを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
前記癌が、神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、特に、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、及び前立腺癌から選択される請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含むことを特徴とするペプチド−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）多量体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療、より詳細には免疫療法による癌治療の分野に関する。特に、本発明は、癌免疫療法に有用な各種ペプチドを提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界で主要な死因の１つである。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、２０１２年だけで、世界中で１，４００万の新たな症例と８２０万の癌関連死が報告され、今後２０年以内に、新たな癌症例数が約７０％増加すると予測されている。これまでのところ、世界の年間総新規症例数の６０％超が、アフリカ、アジア、中南米で発生している。これらの地域はまた、世界の癌による死亡の７０％を占めている。男性の間では、癌の最も一般的な５部位は、肺、前立腺、結腸直腸、胃、及び肝臓であり、一方、女性では、乳房、結腸直腸、肺、子宮頸部、及び胃である。
【０００３】
癌は、外科手術、放射線療法、細胞傷害性化学療法、及び内分泌操作により長年対処されてきた。これらは通常、疾患を最もよく制御するために順番に組み合わされる。しかしながら、これらの標準的治療法の真の有効性に対する主要な制限は、治療に伴う正常組織の付随的損傷、低治癒率、及び固有の薬物耐性をもたらすそれらの不正確な特異性にある。
【０００４】
近年、特に腫瘍及び正常細胞の発現プロファイリングの大きな進歩により、癌治療法の開発が著しく進歩しており、最近の研究及び免疫療法又は分子標的療法における最初の臨床結果が、この疾患に対する認識を変え始めている。
【０００５】
有望な抗癌免疫療法が現実のものとなり、宿主免疫系が腫瘍抗原を認識できるという証拠が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品局（ＥＭＡ）という規制当局により現在承認されている抗癌剤の開発につながった。様々な治療アプローチには、特に、エクスビボで増殖した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の養子免疫伝達、癌細胞ワクチン、免疫刺激サイトカイン及びその変異体、パターン認識受容体（ＰＲＲ）アゴニスト、及び腫瘍抗原又は免疫チェックポイントを標的とする免疫調節モノクローナル抗体が含まれる（非特許文献１）。
【０００６】
残念なことに、かなりの割合の患者が依然としてこれらの免疫療法のいくつかに対する固有の耐性を示すか、又は治療過程で耐性を獲得することさえあり得る。例えば、３年生存率は、切除不能又は転移性メラノーマにおける抗ＣＴＬＡ−４抗体イピルムマブで約２０％であると報告されおり（非特許文献２及び非特許文献３）、一方、ＰＤ−１を標的とする別のチェックポイント阻害剤、ニボルマブによる３年生存率は、腎細胞癌（ＲＣＣ）で４４％、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で１８％であると報告されている（非特許文献４及び非特許文献５）。したがって、根本的な薬剤耐性は、これらの免疫療法の有効性に対する確固たる障壁となっている。したがって、この障壁を打破するには、癌治療への異なるアプローチが必要であることは明らかである。
【０００７】
これらの免疫療法を用いて治療された多数の対象における応答の欠如は、欠陥のある抗腫瘍免疫応答と関連している可能性がある（抗原提示細胞（ＡＰＣ）による抗原提示における欠陥又はＴ細胞による抗原認識における欠陥として）。換言すれば、免疫療法に対する陽性反応は、ヒト癌細胞によって発現されるＭＨＣクラスＩ拘束性抗原を認識することができる特定のリンパ球サブセットを発達させる免疫系の能力と相関する（非特許文献６）。この仮説は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の養子免疫伝達への応答が患者に輸血されたＣＤ８＋Ｔ細胞の数と直接相関することを示すデータによって強く支持される（非特許文献７）。したがって、強力な抗腫瘍応答は、免疫反応性ペプチドの提示及びこれらの抗原を認識するように「訓練された」十分な数の反応性細胞の存在に依存する。
【０００８】
腫瘍抗原ベースのワクチン接種は、癌治療に対する独自のアプローチであり、これは、特定の耐久性のある方法で腫瘍を認識、攻撃、破壊するために患者自身の免疫システムを動員させることができるため、大きな関心を集めている。腫瘍細胞は実際、免疫系によって認識されやすい多数のペプチド抗原を発現することが知られている。したがって、このような抗原に基づくワクチンは、患者の全生存期間を改善するだけでなく、腫瘍抗原の低毒性及び低分子量に起因して、免疫応答のモニタリング及びＧＭＰグレード製品の調製にも大きな機会を提供する。腫瘍抗原の例には、特に、通常はサイレントな遺伝子又は過剰発現された遺伝子から転写されたタンパク質の副産物、及びオンコウイルスによって発現されたタンパク質（非特許文献６）、細胞性タンパク質の点突然変異から生じるネオ抗原が含まれる。後者は、ＣＴＬＡ−４阻害剤で治療された患者における全生存期間の増加と直接関連していることが示されているので、特に興味深い（非特許文献２及び非特許文献８）。
【０００９】
それにもかかわらず、癌ワクチンを開発することができるヒト腫瘍抗原の数は限られている。特に、突然変異した又は修飾された自己タンパク質に由来する抗原は、免疫寛容及び／又は望ましくない自己免疫副作用を誘発する可能性がある。
【００１０】
したがって、当該技術分野で遭遇する制限を克服することができる代替の癌治療薬を同定することが当技術分野において必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇａｌｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．  ２０１４  Ｄｅｃ  ３０；５（２４）：１２４７２−５０８
【非特許文献２】Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２０１４  Ｄｅｃ  ４；３７１（２３）：２１８９−２１９９
【非特許文献３】Ｓｃｈａｄｅｎｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｏｏｌｅｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｄａｔａ  Ｆｒｏｍ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｏｒ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｎ  １０；３３（１７）：１８８９−９４
【非特許文献４】Ｍｃ  Ｄｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｖｉｖａｌ，  Ｄｕｒａｂｌｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｎ  ２０；３３（１８）：２０１３−２０
【非特許文献５】Ｇｅｔｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  （Ａｎｔｉ−Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，  ＢＭＳ−９３６５５８，  ＯＮＯ−４５３８）  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｎ  ２０；３３（１８）：２００４−１２
【非特許文献６】Ｋｖｉｓｔｂｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３  Ａｐｒ；２５（２）：２８４−９０
【非特許文献７】Ｂｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ：  ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｆｔｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｏ  ｐｒｉｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｓｅｐ  １；１９（１７）：４７９２−８００
【非特許文献８】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏ−ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ  ｇｅｎｏｍｅ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ｍａｙ；２４（５）：７４３−５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、前述の必要を満たすことを目的としている。この目的は、以下に記載される主題、特に本発明によって提供される項目及び添付の特許請求の範囲において以下に記載される主題によって達成される。
【００１３】
本発明の項目
本発明は、特に以下の項目を提供する。
１．配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド。
２．配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１に記載の抗原性ペプチド。
３．配列番号８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１に記載の抗原性ペプチド。
４．配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
５．前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目２又は項目４に記載の抗原性ペプチド。
６．前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１から５のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
７．前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１から６のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
８．前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１から７のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
９．前記抗原性ペプチドが、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、及び２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる項目１から２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
１０．項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物。
１１．前記抗原性ペプチドが、担体分子に結合されている項目１０に記載の抗原性ペプチド。
１２．前記担体分子が、担体タンパク質又は担体ペプチドである項目１１に記載の免疫原性化合物。
１３．式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる項目１０から１２のいずれかに記載の免疫原性化合物。
ＰｅｐＮｔ−ＣＯＲＥ−ＰｅｐＣｔ  （Ｉ）
（式中、
−「ＰｅｐＮｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）の前記ポリペプチドのＮ末端に位置し、
−ＣＯＲＥは、項目１から６のいずれかに定義される抗原性ペプチドからなり、−「ＰｅｐＣｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）の前記ポリペプチドのＣ末端に位置する。）
１４．−項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチドの少なくとも１つ、又は
−項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物の少なくとも１つと、
任意に、アジュバントとがロードされたナノ粒子。
１５．項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド又は項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物がロードされた細胞。
１６．前記細胞が、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、好ましくは樹状細胞である項目１５に記載の細胞。
１７．項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド、項目１３に定義される式（Ｉ）のポリペプチド、又は項目１０〜１３のいずれかに記載の、ペプチド又はタンパク質である免疫原性化合物をコードする核酸。
１８．前記核酸が、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子、好ましくはゲノムＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｓｉＲＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；リボザイム；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される請求項１７に記載の核酸。
１９．項目１７から１８のいずれかに記載の核酸を含む宿主細胞。
２０．前記核酸が、ベクターである項目１９に記載の宿主細胞。
２１．前記宿主細胞が、細菌細胞、好ましくは腸内細菌細胞である項目１９から２０のいずれかに記載の宿主細胞。
２２．−項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−項目１４に記載のナノ粒子、
−項目１５から１６のいずれかに記載の細胞、
−項目１７から１８のいずれかに記載の核酸、及び／又は
−項目１９から２１のいずれかに記載の宿主細胞、及び、
任意に、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
２３．１以上の免疫刺激剤を更に含む項目２２に記載の医薬組成物。
２４．前記免疫刺激剤が、免疫アジュバント及び抗原提示細胞からなる群から選択される項目２３に記載の医薬組成物。
２５．前記抗原提示細胞が、樹状細胞である項目２４に記載の医薬組成物。
２６．（ｉ）項目１から９のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉ）項目１０から１３のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉｉ）項目１４に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子；及び／又は
（ｉｖ）項目１７から１８のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸を含む項目２２〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．−項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−項目１４に記載のナノ粒子、
−項目１５から１６のいずれかに記載の細胞、
−項目１７から１８のいずれかに記載の核酸、
−項目１９から２１のいずれかに記載の宿主細胞、及び／又は
−項目２２から２６のいずれかに記載の医薬組成物を含むキット。
２８．前記抗原性ペプチド、前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、前記宿主細胞、及び／又は前記医薬組成物を使用することによって癌を予防又は治療するための指示を含むパッケージインサート又は指示リーフレットを更に含む項目２７に記載のキット。
２９．前記キットが、項目１から９のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含む項目２７から２８のいずれかに記載のキット。
３０．前記キットが、項目１０から１３のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を含む項目２７から２８のいずれかに記載のキット。
３１．前記キットが、項目１４に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む項目２７から２８のいずれかに記載のキット。
３２．前記キットが、項目１５から１６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸を含む項目２７から２８のいずれかに記載のキット。
３３．癌の予防及び／又は治療における使用のための、
項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物、
項目１４に記載のナノ粒子、
項目１５から１６のいずれかに記載の細胞、
項目１７から１８のいずれかに記載の核酸、
項目１９から２１のいずれかに記載の宿主細胞、
項目２２から２６のいずれかに記載の医薬組成物、又は
項目２７から３２のいずれかに記載のキット。
３４．前記癌が、神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、特に、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、及び前立腺癌から選択される項目３３に記載の使用のための抗原性ペプチド、免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、宿主細胞、医薬組成物、又はキット。
３５．癌の予防及び／又は治療における使用のための、項目１から９のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドの組合せ。
３６．癌の予防及び／又は治療における使用のための、項目１０から１３のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物の組合せ。
３７．癌の予防及び／又は治療における使用のための、項目１４に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子の組合せ。
３８．癌の予防及び／又は治療における使用のための、項目１７から１８のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる核酸の組合せ。
３９．前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる組成物に含まれる項目３５から３８のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４０．前記少なくとも２つの異なるの成分が、同一の組成物に含まれる項目３５から３８のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４１．前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる投与経路を介して投与される項目３５から３９のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４２．前記少なくとも２つの異なる成分が、同一の投与経路を介して投与される項目３５から４０のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４３．前記少なくとも２つの異なる成分が、連続して投与される項目３５から３９、４１、及び４２のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４４．前記少なくとも２つの異なる成分が、ほぼ同時に投与される項目３５から４２のいずれかに記載の使用のための組合せ。
４５．癌を予防及び／又は治療する、又はそれを必要とする被験体における抗腫瘍応答を開始、増強、又は延長するための方法であって、前記被験体に、
−項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
−項目１０から１３のいずれかに記載の免疫原性化合物、
−項目１４に記載のナノ粒子、
−項目１５から１６のいずれかに記載の細胞、
−項目１７から１８のいずれかに記載の核酸、
−項目１９から２１のいずれかに記載の宿主細胞、
−項目２２から２６のいずれかに記載の医薬組成物、及び／又は
−項目３５から４４のいずれかに記載の組合せを投与することを含む方法。
４６．前記癌が、神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、特に、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、及び前立腺癌から選択される項目４５に記載の方法。
４７．項目１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含むペプチド−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）多量体。
【００１４】
本発明、特に上で概説した各項目について、以下、より詳細に説明する。
【００１５】
定義
本明細書において特段の断りがない限り、本願において使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって通常理解される意味を有するものとする。更に、文脈から異なる方法が必要とされない限り、本明細書中で使用される命名法、並びに細胞及び組織培養の技術は、当該技術分野においてよく知られている通常使用されるものである。
【００１６】
そのような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、Ｏｗｅｎら（Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ７ｔｈ，  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１３  −  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ）及びＳａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  −  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ，  ＵＳＡ，  ２０１２）。
【００１７】
それにもかかわらず、本明細書における各種用語の使用に関して、以下の定義がより具体的に適用される。
【００１８】
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」、及びこれらの用語の変形は、好ましくは通常のペプチド結合によって、或いは、イソステリックペプチド（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）の場合などのように、修飾されたペプチド結合によって互いに結合された少なくとも２つのアミノ酸を含むペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を意味する。「（ポリ）ペプチド」という用語は、ペプチド及び／又はポリペプチドを意味する。特に、「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合（−ＮＨＣＯ−）を介して互いに結合した任意の長さのアミノ酸の連続鎖を意味する。ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質は、インビトロ及び／又はインビボで細胞において構造的及び／又は機能的役割を果たし得る。「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、好ましくは、２個から少なくとも約１０００個のアミノ酸残基のサイズのアミノ酸鎖を包含する。「ペプチド」という用語は、好ましくは、本明細書において、約３０アミノ酸未満のサイズのアミノ酸鎖を包含し、一方、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、好ましくは、少なくとも３０アミノ酸のサイズのアミノ酸鎖を包含する。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では相互変換可能に使用される。好ましい実施形態では、「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、非ペプチド構造要素を含むペプチド類似体として定義される「ペプチド模倣物」も含み、これらのペプチドは、天然の親ペプチドの生物学的作用を模倣する又はそれに拮抗することができる。ペプチド模倣体は、酵素で切断可能なペプチド結合などの古典的なペプチド特性を欠く。特に、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、遺伝暗号によって定義された２０個のアミノ酸以外のアミノ酸を、これらのアミノ酸に加えて含むことができ、又は遺伝暗号によって定義された２０個のアミノ酸以外のアミノ酸から構成されることができる。特に、本発明の文脈におけるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、翻訳後成熟プロセスなどの天然プロセス又は化学プロセスによって修飾されたアミノ酸から等しく構成することができ、これらは当業者によく知られている。そのような修飾は、文献に十分詳述されている。これらの修飾は、ポリペプチドの任意の箇所に現れることがあり、即ち、ペプチド骨格中、アミノ酸鎖中、更にはカルボキシ又はアミノ末端に現れることがある。特に、ペプチド又はポリペプチドは、ユビキチン化に続いて分岐する、又は分岐の有無にかかわらず環状であり得る。このタイプの修飾は、当業者によく知られた天然又は合成の翻訳後プロセスの結果であり得る。本発明の文脈における用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」は、特に、修飾されたペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質も含む。例えば、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合固定、脂質又は脂質誘導体の共有結合固定、ホスファチジルイノシトールの共有結合固定、共有結合又は非共有結合の架橋、���化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、ＰＥＧ化を含むグリコシル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセス、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セネロイル化、硫酸化（ｓｕｌｆａｔａｔｉｏｎ）、アルギニル化又はユビキチン化などのアミノ酸付加などを含むことができる。このような修飾は、文献に十分に詳述されている（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（１９９３）２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８３）Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｅｉｆｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６−６４６  ａｎｄ  Ｒａｔｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，６６３：４８−６２）。したがって、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」は、好ましくは、リポペプチド、リポタンパク質、糖ペプチド、糖タンパク質などを含む。
【００１９】
好ましい実施形態では、（ポリ）ペプチド又はタンパク質は、「古典的」（ポリ）ペプチド又はタンパク質であり、それにより「古典的」（ポリ）ペプチド又はタンパク質は、典型的には、遺伝暗号によって定義される２０種のアミノ酸から選択されるアミノ酸が、通常のペプチド結合により互いに結合されて構成される。
【００２０】
当技術分野でよく知られているように、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質は、核酸によってコードされ得る。「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」という用語は、本明細書では相互変換可能に使用され、天然ヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、及びＵ）又は合成ヌクレオチドの正確な連続物、即ち、少なくとも２つのヌクレオチドの鎖を意味する。特に、「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」という用語は、ＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。核酸は、好ましくは一本鎖、二本鎖、又は部分的に二本鎖のＤＮＡ又はＲＮＡを含み、好ましくはゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、リボソームＤＮＡ（ｒＤＮＡ）、及びＲＮＡなどの前記ＤＮＡの転写産物から選択される。核酸の好ましい例としては、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）；アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列、リボザイム、発現エレメントを含む又は含まない（相補的）ＲＮＡ／ＤＮＡ配列、ベクター；ミニ遺伝子、遺伝子断片、調節エレメント、プロモーター、及びそれらの組合せが挙げられる。核酸（分子）及び／又はポリヌクレオチドの更なる好ましい例としては、例えば、組換えポリヌクレオチド、ベクター、オリゴヌクレオチド、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又は転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）などのＲＮＡ分子、又は前記したＤＮＡ分子が挙げられる。好ましくは、核酸（分子）は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子；好ましくは、ｇＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される。特定のアミノ酸配列をコードすることができるヌクレオチド配列を決定することは、当業者の技能の範囲内である。
【００２１】
本発明に係る（ポリ）ペプチド及び／又は核酸は、当技術分野における任意の公知の方法によって調製することができ、この方法としては、任意の合成方法、任意の組換え方法、任意のエクスビボ生成法など、及びそれらの任意の組合せが挙げられるがこれらに限定されない。このような技術は、上述した文献に十分に説明されている。
【００２２】
本明細書で使用される「抗原性ペプチド」という用語は、それが投与される被験体における免疫応答を誘発／誘起、上昇、延長、又は維持する傾向があるペプチドを意味する。特に、抗原性ペプチドは、（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）の配列変異体である。換言すれば、抗原性ペプチドは、好ましくは（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）とは異なるが、好ましくは（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）とアミノ酸類似性を有する。好ましくは、抗原性ペプチドによって誘発／誘起、上昇、延長、又は維持される免疫応答は、（また）（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれの（断片／エピトープ）を標的とする。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍特異的抗原及び腫瘍関連抗原を含む。一般に、「腫瘍抗原」又は「腫瘍タンパク質」という用語は、本明細書において、腫瘍細胞において、場合により正常細胞においても産生され、被験体への投与時に免疫応答を誘発し得る抗原性物質を意味する。ヒトでは、それらは発現パターン、機能又は遺伝的起源にしたがって分類され、限定されるものではないが、過発現した自己抗原（ＨＥＲ２／ｎｅｕ及びその変異体ｄＨＥＲ２、ｐ５３、ウィルムス腫瘍１、エフリン受容体、プロテイナーゼ−３、ムチン−１、メソテリン、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０）；がん精巣（ＣＴ）抗原（ＭＡＧＥ−１、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１など）；ネオ抗原としても知られる変異抗原（ＭＵＭ−１、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｒａｓ、ｂ−ｒａｆ、ｐ５３、ＣＤＫ−４、ＣＤＣ２７、ベータカテニン、アルファアクテニン−４に由来する変異体など）；組織特異的分化抗原（メラノーマ抗原Ｍｅｌａｎ  Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ、ＴＲＰ１／ｐｇ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、ガングリオシドＧＭ３、ＧＭ２、ＧＤ２、及びＧＤ３；前立腺癌抗原ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、及びＰＡＰなど）；腫瘍ウイルス（ＨＰＶ、ＥＢＶなど）によって発現されるウイルス抗原；癌胎児性抗原（α−フェトプロテインＡＦＰ及び癌胎児性抗原ＣＥＡなど）；及び遍在性抗原（テロメラーゼ、ｈＴＥＲＴ、サバイビン、ｍｄｍ−２、ＣＹＰ−１Ｂ１）（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  ａｎｄ  Ｗｏｌｃｈｏｋ，  Ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｘｅｎｏｇｅｎｅｉｃ  ＤＮＡ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２００４  Ａｐｒ  １６；２（１）：１２）が挙げられる。したがって、ヒト腫瘍抗原は当技術分野でよく知られている。例えば、インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（ＩＬ−１３Ｒα２又はＩＬ１３ＲＡ２）は、ヒトではＩＬ１３ＲＡ２遺伝子によってコードされる膜結合タンパク質である。網羅的ではないが、ＩＬ１３ＲＡ２は潜在的な免疫療法の標的として報告されている（Ｂｅａｒｄら；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；７２（１１）；２０１２を参照）。ＩＬ１３ＲＡ２の高発現は、結腸直腸癌の浸潤、肝転移、及び予後不良と更に関連している（Ｂａｒｄｅｒａｓら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；７２（１１）；２０１２）。特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、好ましくは、表１Ｂに示される腫瘍抗原（のエピトープ／断片）の配列変異体であり、特に、表１Ｂのそれぞれの腫瘍抗原について概説される疾患において使用することができる。
【００２４】
本明細書で使用される「微生物叢」という用語は、これまでに植物から動物に至るまで研究されたあらゆる多細胞生物中又は上に存在する、共生微生物を意味する。特に、微生物叢は、宿主の免疫学的、ホルモン的、代謝的恒常性にとって重要であることが分かっている。微生物叢は、細菌、古細菌、原生生物、真菌、及びウイルスを含む。したがって、「微生物叢配列変異体」は、微生物叢で生じる（例えば、微生物叢タンパク質に含まれ得る）、参照配列（特に、ヒト腫瘍抗原のエピトープ／断片）参照配列の配列変異体である。「配列変異体」は、典型的には、特に配列の全長に亘って、即ち（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープと少なくとも５０％の配列同一性を共有する。好ましくは、配列変異体は、参照配列、即ち（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープと少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を共有する。配列同一性は、当技術分野で知られているように、特に以下に説明するように計算することができる。好ましくは、配列変異体は、参照配列の特定の機能、例えば、腫瘍エピトープとしてのその機能及び／又は免疫応答を誘起又は維持する能力を保持する。微生物叢配列変異体は、好ましくは、細菌配列変異体、古細菌配列変異体、原生生物配列変異体、真菌配列変異体、及びウイルス配列変異体からなる群から選択される。より好ましくは、微生物叢配列変異体は細菌配列変異体である。
【００２５】
解剖学的には、微生物叢は、皮膚、結膜、乳腺、膣、胎盤、精液、子宮、卵胞、肺、唾液、口腔（特に、口腔粘膜）、及び胃腸管、特に腸を含む多くの組織及び体液のいずれかの上部又は内部に存在する。本発明の文脈において、微生物叢配列変異体は、好ましくは、胃腸管の微生物叢の配列変異体（胃腸管に存在する微生物）、より好ましくは、腸の微生物叢の配列変異体（腸内に存在する微生物）である。したがって、微生物叢配列変異体は、（ヒト）腸内細菌配列変異体（即ち、（ヒト）腸内に存在する細菌の配列変異体）であることが最も好ましい。
【００２６】
微生物叢は多くの多細胞生物（植物から動物までこれまでに研究されたあらゆる多細胞生物）内部及び上部に見られるが、ヒトの内部及び上部に見られる微生物叢が好ましい。そのような微生物叢を、本明細書では「ヒト微生物叢」と呼ぶ（ここで、ヒトという用語は、特に、微生物叢の局在化／常駐を意味する）。本発明の文脈において、微生物叢配列変異体は、ヒト微生物叢配列変異体である。
【００２７】
「免疫原性化合物」という用語は、本発明に係る抗原性ペプチドを含む化合物を意味する。「免疫原性化合物」は、それが投与される被験体において、前記抗原性ペプチドに対する免疫応答を誘発／誘起、上昇、延長、又は維持することができる。いくつかの実施形態では、免疫原性化合物は、担体タンパク質などのタンパク質に結合された、少なくとも１つの抗原性ペプチド、或いはそのような抗原性ペプチドを含む少なくとも１つの化合物を含む。
【００２８】
「担体タンパク質」は、通常、本発明に係る抗原性ペプチドなどのカーゴを輸送することができるタンパク質である。例えば、担体タンパク質は、そのカーゴを、膜を横切って輸送することができる。本発明の文脈において、担体タンパク質は、特に（また）、それに結合された抗原性ペプチドに対する免疫応答を誘起することができるペプチド又はポリペプチドを包含する。担体タンパク質は、当技術分野で知られている。
【００２９】
或いは、そのような担体ペプチド又はポリペプチドは、免疫アジュバントの形態で共投与され得る。
【００３０】
好ましくは、本明細書に記載の抗原性ペプチドは、ＣＤ４＋  Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドに、例えば共有結合又は非共有結合によって共投与又は結合され得る。本明細書に記載の抗原性ペプチドは、好ましくはＭＨＣクラスＩに結合するが、ＣＤ４＋ヘルパーエピトープを更に使用して、効率的な免疫応答を提供することができる。Ｔｈ１ヘルパー細胞は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）を分泌し、ＤＣ及びＴ細胞における共刺激シグナルの発現を増強することにより、効率的な樹状細胞（ＤＣ）の活性化と特定のＣＴＬの活性化を維持できる（Ｇａｌａｉｎｅら，Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｈｅｌｐｅｒ  １  Ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅ．  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  （Ｂａｓｅｌ）．２０１５  Ｊｕｎ  ３０；３（３）：４９０−５０２）。
【００３１】
例えば、アジュバントペプチド／タンパク質は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドと異なってもよい。好ましくは、アジュバントペプチド／タンパク質は、免疫記憶を呼び起こすことができる、又は非特異的なヘルプを提供するか又は特異的なヘルパーペプチドであり得る。破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの非特異的Ｔ細胞ヘルプを提供するためのいくつかのヘルパーペプチドが文献に記載されている（Ａｄｏｔｅｖｉら，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ＣＤ４  ｈｅｌｐｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｔｕｍｏｒ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈｅｌｐｅｒ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ．  Ｈｕｍ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３  Ｍａｙ；９（５）：１０７３−７，Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ  ＣＬ，  Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ：ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ，  ｌｏｎｇ  ｏｒ  ｓｈｏｒｔ，  ａｌｏｎｅ  ｏｒ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ？  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１７（５）：３４３−５０）。したがって、破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、及びＰＡＤＲＥペプチドは、そのようなアジュバントペプチド／タンパク質の好ましい例である。特に、本明細書に記載の抗原性ペプチド、又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチドは、例えば、共有結合又は非共有結合によって、配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号８５６）のＨＨＤ−ＤＲ３ペプチドに結合することができる。このペプチドは、本発明の文脈において好ましい、（免疫アジュバント特性を有する）ヘルパーペプチドの別の例である。別の好ましい例は、ｈ−ｐＡｇ  Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号８６０；Ｂｈａｓｉｎ  Ｍ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｈ，  Ｒａｇｈａｖａ  ＧＰ  （２００３）  ＭＨＣＢＮ：ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＨＣ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １９：  ６６５−６６６）である。好ましいヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ  Ｍ，  Ｇｏｄｅｔ  Ｙ，  Ｖａｕｃｈｙ  Ｃ，  Ｂｅｚｉａｕｄ  Ｌ，  Ｌｏｎｅ  ＹＣ，  Ｓｅｄｌｉｋ  Ｃ，  Ｌｉａｒｄ  Ｃ，  Ｌｅｖｉｏｎｎｏｉｓ  Ｅ，  Ｃｌｅｒｃ  Ｂ，  Ｓａｎｄｏｖａｌ  Ｆ，  Ｄａｇｕｉｎｄａｕ  Ｅ，  Ｗａｉｎ−Ｈｏｂｓｏｎ  Ｓ，  Ｔａｒｔｏｕｒ  Ｅ，  Ｌａｎｇｌａｄｅ−Ｄｅｍｏｙｅｎ  Ｐ，  Ｂｏｒｇ  Ｃ，  Ａｄｏｔｅｖｉ  Ｏ：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ    ｃａｎｃｅｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｂｒｅａｋｓ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｕｍｏｒ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９���．  ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１２−０８９６．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｏｃｔ  ２）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ  Ｍ，  Ｇｒｉｅｓｅｍａｎｎ  Ｈ，  Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ  Ｓ，  Ｆｅｙｅｒａｂｅｎｄ  Ｓ，  Ｋｌｅｉｎ  Ｒ，  Ａｔｔｉｇ  Ｓ，  Ｈｅｎｎｅｎｌｏｔｔｅｒ  Ｊ，  Ｗｅｒｎｅｔ  Ｄ，  Ｋｕｐｒａｓｈ  ＤＶ，  Ｓａｚｙｋｉｎ  ＡＹ，  Ｐａｓｃｏｌｏ  Ｓ，  Ｓｔｅｎｚｌ  Ａ，  Ｇｏｕｔｔｅｆａｎｇｅａｓ  Ｃ，  Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ  ＨＧ：  Ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ｓｕｒｖｉｖｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｏｂｕｓｔ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｊｕｌ  １；１３１（１）：１４０−９．  ｄｏｉ：  １０．１００２／ｉｊｃ．２６３６５．  Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｓｅｐ  １４）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチドである（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号８５９、例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔら，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９５）。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「免疫原性組成物」という用語は、免疫応答を誘起、誘発、上昇、延長、又は維持することができる組成物、特に、哺乳動物に投与したときに、特に、ヒト個体に投与したときに、免疫応答を誘起、誘発、上昇、延長、又は維持することができる組成物を意味する。好ましくは、免疫原性組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。
【００３３】
「薬学的に許容される賦形剤又は担体」とは、本明細書において、活性剤の送達、安定性、又はバイオアベイラビリティを改善し、それが投与された被験体によって代謝されることができ、且つ無毒である医薬品グレードの化合物を意味する。本発明に係る好ましい賦形剤及び担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにそれらの組合せなどの医薬品で一般に使用される任意の賦形剤又は担体を含む。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムを組成物に含有させることが好ましい。薬学的に許容される賦形剤又は担体は、湿潤剤又は乳化剤、又は保存剤などの少量の補助物質を更に含むことができる。
【００３４】
「ワクチン」とは、本明細書では、予防又は治療のいずれかによって有害な抗原に対する保護が提供されるように、生物の免疫系を刺激することができる組成物を意味する。予防的ワクチンが好ましい。好ましくは、ワクチン又はワクチン組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。
【００３５】
本明細書に記載の本発明の異なる態様及び実施形態によれば、「被験体」又は「宿主」は、好ましくは哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。前記被験体は、癌を患っている、又は癌を発症している疑いがある、又は癌を発症するリスクがある。
【００３６】
本明細書で使用される「癌」という用語は、悪性新生物を意味する。特に、「癌」という用語は、本明細書では、制御されない細胞の分裂と、浸潤による隣接組織への直接増殖又は転移による遠位部への移入のいずれかによる、これらの細胞の他の組織に侵入する能力とを特徴とする疾患又は障害のクラスの任意のものを意味する。転移は、癌細胞が血流又はリンパ系を介して輸送される段階として定義される。それは、特に、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、虫垂癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵臓癌、肝癌、胆嚢癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、胸腺癌、脳癌、神経系癌、神経膠腫、口腔癌、皮膚癌、血液癌、リンパ腫、眼癌、骨癌、骨髄癌、筋肉癌などを含む。本発明の文脈においては、メラノーマ、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、又は腎癌（例えば、明細胞腎細胞癌）が好ましい。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、一般に、疾患又は状態の発症を発症前に回避又は最小限にすることを意味し、一方、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、発症後の疾患又は状態（又は疾患又は状態の症状）を低減、改善、又は治癒することを含む。「予防している」という用語は、「発症の可能性を低減すること」又は「再発の可能性を低減すること」を含む。
【００３８】
本明細書で使用される「有効量」又は「有効用量」は、所望の効果を提供する量である。治療目的の場合、有効量は、有益又は所望の臨床結果を提供するのに十分な量である。所定用途に好ましい有効量は、例えば、被験体のサイズ、年齢、体重、予防又は治療対象の疾患／障害の種類、及び疾患／障害が開始してからの時間を考慮して、当業者によって容易に決定することができる。本発明の文脈においては、予防又は治療の観点から、組成物の有効量は、疾患／障害に対する体液性及び／又は細胞性免疫応答を誘発するのに十分な量である。
【００３９】
本明細書及びその後に続く特許請求の範囲全体を通して、特に必要としない限り、用語「含む」並びに「含み」及び「含んでいる」などの変形は、指定されている部材、整数、又は工程を含むが、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程を除外するものではないことを意味すると理解される。用語「からなる」は、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程が除外される、用語「含む」の具体的な実施形態である。本発明において、用語「含む」は、用語「からなる」を包含する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘのみからなっていてもよく、追加の何かを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００４０】
用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに本発明の説明（特に、特許請求の範囲）において使用される同様の参照は、本明細書に指定されているか又は文脈上明示的に否定されていない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内の各別個の値を個別に参照する簡易的な方法として機能することを意図する。本明細書において特に指定しない限り、各個別の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に必須の任意の請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
【００４１】
用語「実質的に」は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合、用語「実質的に」は、本発明の定義から省略されることもある。
【００４２】
数値ｘに関連する用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。
【００４３】
更なる定義は、明細書全体で与えられる。
【００４４】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を含む以下の詳細な説明、及び本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
【００４５】
詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬に、これらは変わる可能性があるので、限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。特段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。
【００４６】
以下に、本発明の要素について説明する。これら要素は、具体的な実施形態と共に列挙されるが、これらを任意の方式で任意の数組み合わせて更なる実施形態を生み出すことができることを理解すべきである。様々に記載される実施例及び好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載される実施形態に限定することを意図するものではない。この記載は、明示的に記載された実施形態を任意の数の開示された及び／又は好ましい要素と組み合わせる実施形態をサポート及び包含すると理解すべきである。更に、特に指定しない限り、本願における全ての記載された要素の任意の入れ換え及び組合せが本願の記載によって開示されるとみなすべきである。
【００４７】
本発明者らは、腫瘍細胞に対する特異的な免疫応答を誘発するために使用することができる一連の抗原性ペプチドを同定した。これらの抗原性ペプチドは、表１Ａ及び表１Ｂに示されるように、ヒト腫瘍抗原（の断片）とは異なりますが、アミノ酸類似性を有する。
【００４８】
特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、ヒトの腸からの共生細菌によって産生されるポリペプチド及びタンパク質に含まれる。
【００４９】
したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、ヒトの配列ではなく、細菌の配列である。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ヒトの免疫レパートリーが、ヒト腫瘍抗原の断片に対してアミノ酸類似性を有する細菌ペプチド（腸からの共生細菌によって産生されるタンパク質に含まれる）に対して反応性を有するＴ細胞クローンを含むと考えている。特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、対応するヒトペプチドよりも強い免疫応答を誘発することができる。その理由は、厳密にヒトペプチドを認識することができるＴ細胞は、成熟中に自己抗原を認識するものが枯渇する（本発明に係る抗原性ペプチドに当てはまらない）からである。これは、これらのペプチドが（ヒト）個体に投与されたときに、本明細書に記載の抗原性ペプチドが免疫応答、特に、Ｔ細胞応答を誘発することができる理由を説明することができる。
【００５０】
したがって、本発明者らは、腸の共生細菌によって産生されるタンパク質は、腫瘍抗原を「模倣」することができ、腫瘍細胞に対する特異的な免疫応答を誘発するために使用できると考えている。これらの知見は、共生細菌が、腫瘍細胞の根絶に寄与する可能性があるという更なる証拠を与える。
【００５１】
本明細書に開示される抗原性ペプチドは、よく知られた技術を使用して調製することができる。例えば、ペプチドは、組換えＤＮＡ技術又は化学合成によって合成的に調製することができる。本明細書に開示されるペプチドは、個別に、又は２つ以上のペプチド（例えば、２つ以上のペプチド、又はペプチド及び非ペプチド）を含むより長いポリペプチドとして合成することができる。抗原性ペプチドは、単離することができる、即ち、他の天然に存在する宿主細胞タンパク質及びその断片を実質的に含まないように精製することができ、例えば、少なくとも約７０％、８０％、又は９０％精製することができる。好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、単離された抗原性ペプチドである。
【００５２】
本発明に係る抗原性ペプチド
第１の態様において、本発明は、配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供する。好ましくは、抗原性ペプチドは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含むまたからなる。また、抗原性ペプチドは、配列番号８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが好ましい。
【００５３】
したがって、本発明は、腫瘍抗原とアミノ酸類似性を有する抗原性ペプチドに関する。本明細書で使用される「腫瘍抗原とアミノ酸類似性を有する」という表現は、特に、表１Ａ及び表１Ｂにおいて、以下に記載されるＩＬ１３ＲＡ２又は他の例示されたヒト腫瘍抗原などの（参照）ヒト腫瘍抗原の断片の配列変異体を意味する。「配列変異体」は、典型的には、特に配列の全長に亘って、参照配列、即ち（参照）腫瘍抗原の断片と少なくとも５０％の配列同一性を共有する。好ましくは、配列変異体は、参照配列、即ち（参照）腫瘍抗原の断片に対して、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を共有する。配列同一性は、当技術分野で知られているように、特に以下に説明するように計算することができる。好ましくは、配列変異体は、参照配列の特定の機能、例えば、腫瘍エピトープとしての機能及び／又は免疫応答を誘発又は維持する能力を保持する。特に、アミノ酸配列変異体は、参照配列中のアミノ酸の１以上が変異された（例えば、欠失又は置換された）又は１以上のアミノ酸が参照アミノ酸配列の配列中に挿入された変異配列を有する。例えば、少なくとも９０％同一である変異体配列は、参照配列の１００アミノ酸当たり、１０個以下の変異、即ち、欠失、挿入、又は置換の任意の組合せを有する。
【００５４】
２つ以上の配列の同一性（類似性）を比較するための方法は、当技術分野でよく知られている。２つの配列が同一であるパーセンテージは、例えば、数学的アルゴリズムを用いて決定することができる。使用できる数学的アルゴリズムの好ましいが限定的ではない例は、Ｋａｒｌｉｎら（１９９３），ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９０：５８７３−５８７７のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＢＬＡＳＴ又はＮＢＬＡＳＴプログラムなどのＢＬＡＳＴファミリーのプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３−４１０又はＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ，２５：３３８９−３４０２も参照されたい（これらは、ワールドワイドウェブサイト上のＮＣＢＩのホームページｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖからアクセス可能である））及びＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９０），Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３，６３−９８；Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（１９８８），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ８５，２４４４−２４４８）に統合されている。これらのプログラムにより、他の配列とある程度同一である配列を特定することができます。更に、ウィスコンシン配列分析パッケージ、バージョン９．１（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら，１９８４，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，３８７−３９５）で利用可能なプログラム、例えば、プログラムＢＥＳＴＦＩＴ及びＧＡＰも、２つのポリヌクレオチド間の同一性％及び２つの（ポリ）ペプチド配列間の同一性％を決定するために使用できる。ＢＥＳＴＦＩＴは、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４７，１９５−１９７の「ローカルホモロジー」アルゴリズムを使用し、２つの配列間の類似性の最良の単一領域を見つける。
【００５５】
典型的には参照配列として機能する（参照）腫瘍抗原の「断片」は、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、最も好ましくは（少なくとも）９個のアミノ酸又は１０個のアミノ酸を含む。（参照）腫瘍抗原（タンパク質）の「断片」は、完全長腫瘍抗原（タンパク質）ではないことが理解される。したがって、（参照）腫瘍抗原の「断片」は、全長（参照）腫瘍抗原の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の最大長を有し得る。いくつかの実施形態では、（参照）腫瘍抗原の断片の長さは、（完全長）（参照）腫瘍抗原の長さの５０％を超えない。他の実施形態では、（参照）腫瘍抗原の断片の長さは、（完全長）（参照）腫瘍抗原の長さの２０％又は１０％を超えない。
【００５６】
一般に、本発明に係る抗原性ペプチドは、任意の長さであり得る。好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドの長さは、３５０アミノ酸を超えない。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドの最大長は、３００又は２５０アミノ酸であり得る。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドの最大長は、２００アミノ酸を超えず、例えば、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、又は１３アミノ酸以下である。特に、本発明に係る抗原性ペプチドの長さは、好ましくは最大で３０又は２５アミノ酸、より好ましくは最大で２０又は１５アミノ酸であり、長さが１０又は９アミノ酸のより小さな分子が更により好ましい。特に、抗原性ペプチドは、抗原性ペプチドが由来する腸からの共生細菌によって産生される完全長タンパク質ではない。
【００５７】
より一般には、本発明は、ヒト腫瘍抗原の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供する。ヒト腫瘍抗原は、ＡＣＰＰ、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＡＲＥＧ、ＡＳＣＬ１、ＡＳＣＬ２、ＢＩＲＣ５、ＣＡ９、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＤ１、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ６、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＨＩ３Ｌ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＴ８３、ＣＴＣＦＬ、ＤＣＴ、ＤＭＲＴＡ２、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＧ、ＥＳＲ１、ＥＺＨ２、ＦＡＰ、ＦＬＴ１、ＦＯＸＭ１、ＦＳＩＰ１、ＧＡＬ３ＳＴ１、ＧＰＲ１４３、ＨＥＳ６、ＩＬ１３ＲＡ２、ＫＩＳＳ１Ｒ、ＫＬＨＤＣ８Ａ、ＫＬＨＬ１４、ＫＬＫ４、ＫＲＴ８１、ＬＥＭＤ１、ＬＲＲＣ１５、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ１０、ＭＡＧＥＡ１１、ＭＡＧＥＡ１２、ＭＡＧＥＡ４、ＭＬＡＮＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＰＴＸ２、ＰＡＧＥ３、ＰＡＸ２、ＰＣＤＨＢ１６、ＰＩＷＩＬ１、ＰＭＥＬ、ＰＲＡＭＥ、ＰＴＨＬＨ、ＳＥＭＧ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＬＣ６Ａ３、ＳＮＸ３１、ＳＯＸ１１、ＳＰＩＮＫ１、ＳＴＥＡＰ１、ＴＢＬ１Ｙ、ＴＤＲＤ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＴＥ、ＴＲＰＭ８、ＴＹＭＳ、ＴＹＲ、ＵＰＫ２、ＶＣＡＭ１、ＷＦＤＣ２、ＷＴ１、ＺＥＢ１、ＺＮＦ１６５、及びＺＮＦ２８０Ａからなる群から選択することができる。
【００５８】
特に、本発明は、ヒト腫瘍抗原の断片の微生物叢配列変異体である抗原性ペプチドを提供し、ヒト腫瘍抗原の断片は、配列番号５８０〜８５８及び８８８〜８９５のいずれかを含む又はからなることができる。以下の表１Ａは、本発明に係る抗原性ペプチドの概要を、それらのアミノ酸配列及び配列番号、並びにヒト腫瘍抗原の対応する断片／エピトープ（本明細書では「ヒト参照ペプチド」とも呼ぶ）と共に示す。表１Ａはまた、本発明に係る各抗原性ペプチドがどの腫瘍抗原に関連するかについての情報を与える。配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７は、本発明に係る抗原性ペプチドを示す
【００５９】
表１Ａ  本発明に係る抗原性ペプチド
【表１Ａ】
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【００６０】
表１Ａから分かるように、本発明に係る抗原性ペプチドは、各「ヒト参照ペプチド」及び各腫瘍抗原にしたがって分類することができる。
【００６１】
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＦＬＬＦＦＷＬ」（配列番号５８１）、「ＳＬＳＬＧＦＬＦＬ」（配列番号５８２）、又は「ＬＳＬＧＦＬＦＬＬ」（配列番号５８３）など腫瘍抗原ＡＣＰＰ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＡＣＰＰの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＣＰＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＦＬＬＦＦＷＬ」（配列番号５８１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２又は３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＣＰＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＳＬＧＦＬＦＬ」（配列番号５８２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＣＰＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＳＬＧＦＬＦＬＬ」（配列番号５８３）の配列変異体であることがより好ましい。
【００６２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＹＴＳＮＤＳＹＩＶ」（配列番号５８４）、「ＩＬＩＤＳＧＡＤＩ」（配列番号５８５）、「ＳＬＦＥＳＳＡＫＩ」（配列番号５８６）、又は「ＳＬＴＰＬＬＬＳＩ」（配列番号５８７）などの腫瘍抗原ＡＮＫＲＤ３０Ａ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５〜１５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＡＮＫＲＤ３０Ａの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＮＫＲＤ３０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＴＳＮＤＳＹＩＶ」（配列番号５８４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号６、７、又は８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＮＫＲＤ３０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＩＤＳＧＡＤＩ」（配列番号５８５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号９又は１０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＮＫＲＤ３０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＦＥＳＳＡＫＩ」（配列番号５８６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１、１２、１３、１４、又は１５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＮＫＲＤ３０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＴＰＬＬＳＩ」（配列番号５８７）の配列変異体である。
【００６３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＭＳＡＶＩＬＴＡＶ」（配列番号５８８）又は「ＡＬＡＡＩＡＡＦＭ」（配列番号５８９）などの腫瘍抗原ＡＲＥＧ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６〜２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＡＲＥＧの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６又は１７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＲＥＧ断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＳＡＶＩＬＴＡＶ」（配列番号５８８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＲＥＧ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＡＡＩＡＡＦＭ」（配列番号５８９）の配列変異体であることがより好ましい。
【００６４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＶＳＡＡＦＱＡＧＶ」（配列番号５９０）などの腫瘍抗原ＡＳＣＬ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＡＳＣＬ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＡＳＣＬ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＳＡＡＦＱＡＧＶ」（配列番号５９０）の配列変異体である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＫＬＶＮＬＧＦＱＡ」（配列番号５９１）又は「ＥＬＬＤＦＳＳＷＬ」（配列番号５９２）などの腫瘍抗原ＡＳＣＬ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、配列番号２６〜２９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＡＳＣＬ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２６又は２７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＳＣＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＬＶＮＬＧＦＱＡ」（配列番号５９１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２８又は２９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＡＳＣＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＥＬＬＤＦＳＳＷＬ」（配列番号５９２）の配列変異体であることがより好ましい。
【００６６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）などの腫瘍抗原ＢＩＲＣ５（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０〜３２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドである腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の配列変異体である。更により好ましくは、抗原性ペプチドは、配列番号３２を含む又はからなる。
【００６７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＡＧＤＩＬＡＬＶ」（配列番号５９４）、「ＡＬＶＦＧＬＬＦＡ」（配列番号５９５）、「ＦＱＹＥＧＳＬＴＴ」（配列番号５９６）、「ＨＬＳＴＡＦＡＲＶ」（配列番号５９７）、「ＬＳＬＬＬＬＶＰＶ」（配列番号５９８）、「ＱＬＬＬＳＬＬＬＬ」（配列番号５９９）、「ＶＱＬＬＬＳＬＬＬ」（配列番号６００）などの腫瘍抗原ＣＡ９（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３３〜５０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＡ９の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３３又は３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＡＧＤＩＬＡＬＶ」（配列番号５９４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３５、３６、又は３７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＶＦＧＬＬＦＡ」（配列番号５９５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＱＹＥＧＳＬＴＴ」（配列番号５９６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３９、４０、又は４１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＨＬＳＴＡＦＡＲＶ」（配列番号５９７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４２、４３、又は４４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＳＬＬＬＬＶＰＶ」（配列番号５９８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４５、４６、又は４７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＬＬＳＬＬＬＬ」（配列番号５９９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４８、４９、又は５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＡ９断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＱＬＬＬＳＬＬＬ」（配列番号６００）の配列変異体であることがより好ましい。
【００６８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＮＬＡＫＹＶＡＥＬ」（配列番号６０１）又は「ＬＩＡＡＡＡＦＣＬ」（配列番号６０２）などの腫瘍抗原ＣＣＮＡ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５１〜５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＣＮＡ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＣＮＡ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＡＫＹＶＡＥＬ」（配列番号６０１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５２、５３、５４、又は５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＣＮＡ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＩＡＡＡＡＦＣＬ」（配列番号６０２）の配列変異体であることがより好ましい。
【００６９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＬＮＤＲＶＬＲＡ」（配列番号６０３）などの腫瘍抗原ＣＣＮＤ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＣＮＤ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号５６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＣＣＮＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＮＤＲＶＬＲＡ」（配列番号６０３）の配列変異体である。
【００７０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＩＬＬＴＴＬＬＶ」（配列番号６０４）、「ＩＬＡＶＶＦＩＲＩ」（配列番号６０５）、「ＩＬＬＴＴＬＬＶＩ」（配列番号６０６）、又は「ＬＶＩＧＩＩＬＡＶ」（配列番号６０７））などの腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７〜６３のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＤＨ１７の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＩＬＬＴＴＬＬＶ」（配列番号６０４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５８又は５９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＡＶＶＦＩＲＩ」（配列番号６０５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号６０、６１、又は６２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＴＴＬＬＶＩ」（配列番号６０６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号６３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＩＧＩＩＬＡＶ」（配列番号６０７）の配列変異体であることがより好ましい。
【００７１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＶＡＩＬＬＣＩ」（配列番号６０８）、「ＥＭＳＤＶＧＴＦＶ」（配列番号６０９）、「ＥＭＳＴＹＬＬＰＶ」（配列番号６１０）、「ＦＬＬＥＥＹＴＧＳ」（配列番号６１１）、「ＩＬＬＣＩＶＩＬＬ」（配列番号６１２）、又は「ＬＬＶＴＶＶＬＦＡ」（配列番号６１３）などの腫瘍抗原ＣＤＨ６（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号６４〜８１のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＤＨ６の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＶＡＩＬＬＣＩ」（配列番号６０８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号７１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＥＭＳＤＶＧＴＦＶ」（配列番号６０９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号７２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＥＭＳＴＹＬＬＰＶ」（配列番号６１０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号７３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＥＥＹＴＧＳ」（配列番号６１１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号７４又は７５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＣＩＶＩＬＬ」（配列番号６１２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号７６、７７、７８、７９、８０、又は８１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＤＨ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＶＶＶＶＬＦＡ」（配列番号６１３）の配列変異体であることがより好ましい。
【００７２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＡＬＶＬＭＬＬ」（配列番号６１４）などの腫瘍抗原ＣＤＫＮ２Ａ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＤＫＮ２Ａの断片の配列変異体である。即ち、配列番号８２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＣＤＫＮ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＡＬＶＬＭＬＬ」（配列番号６１４）の配列変異体である。
【００７３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＬＴＦＷＮＰＰＴ」（配列番号６１５）などの腫瘍抗原ＣＥＡＣＡＭ５（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＥＡＣＡＭ５の断片の配列変異体である。即ち、配列番号８３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＣＥＡＣＡＭ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＴＦＷＮＰＰＴ」（配列番号６１５）の配列変異体である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＫＱＬＬＬＳＡＡＬ」（配列番号６１６）、「ＬＬＬＳＡＡＬＳＡ」（配列番号６１７）、「ＱＬＡＧＡＭＶＷＡ」（配列番号６１８）、「ＳＱＴＧＦＶＶＬＶ」（配列番号６１９）、又は「ＴＬＡＳＥＴＧＶ」（配列番号６２０））などの腫瘍抗原ＣＨＩ３Ｌ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８４〜１１４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＨＩ３Ｌ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８４又は８５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＱＬＬＬＳＡＡＬ」（配列番号６１６）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、又は１０９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＳＡＡＬＳＡ」（配列番号６１７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１０、１１１、又は１１２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＡＧＡＭＶＷＡ」（配列番号６１８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＱＴＧＦＶＶＬＶ」（配列番号６１９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＡＳＳＥＴＧＶ」（配列番号６２０）の配列変異体であることがより好ましい。
【００７５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＬＳＩＧＧＹＬ」（配列番号６２１）、「ＨＬＩＹＳＦＡＳＩ」（配列番号６２２）、「ＶＬＩＨＥＬＡＥＡ」（配列番号６２３）、又は「ＳＬＷＡＧＶＶＶＬ」（配列番号６２４）などの腫瘍抗原ＣＨＩ３Ｌ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１１５〜１１９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＨＩ３Ｌ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１１５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＳＩＧＧＹＬ」（配列番号６２１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＨＬＩＹＳＦＡＳＩ」（配列番号６２２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１７又は１１８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＩＨＥＬＡＥＡ」（配列番号６２３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１１９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＨＩ３Ｌ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＷＡＧＶＶＶＬ」（配列番号６２４）の配列変異体であることがより好ましい。
【００７６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＷＬＷＤＦＴＶＴＴ」（配列番号６２５）などの腫瘍抗原ＣＯＬ１１Ａ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＯＬ１１Ａ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号１２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＣＯＬ１１Ａ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＷＤＦＴＶＴＴ」（配列番号６２５）の配列変異体である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＬＡＳＳＩＬＣＡ」（配列番号６２６）などの腫瘍抗原ＣＴ８３（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２１〜１２３のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＴ８３の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２１、１２２、又は１２３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＣＴ８３断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＡＳＳＩＬＣＡ」（配列番号６２６）の配列変異体である。
【００７８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＫＬＡＶＳＬＡＥＴ」（配列番号６２７）などの腫瘍抗原ＣＴＣＦＬ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＣＴＣＦＬの断片の配列変異体である。配列番号１２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＣＴＣＦＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＬＡＶＳＬＡＥＴ」（配列番号６２７）の配列変異体である。
【００７９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＶＧＬＦＶＬＬ」（配列番号６２８）、「ＧＬＦＶＬＬＡＦＬ」（配列番号６２９）、「ＳＶＹＤＦＦＶＷＬ」（配列番号６３０）、又は「ＶＶＭＧＴＬＶＡＬ」（配列番号６３１）などの腫瘍抗原ＤＣＴ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２５〜１３２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＤＣＴの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１２５又は１２６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＣＴ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＶＧＬＦＶＬＬ」（配列番号６２８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１２７、１２８、又は１２９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＣＴ断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＦＶＬＬＡＦＬ」（配列番号６２９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１３０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＣＴ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＶＹＤＦＦＶＷＬ」（配列番号６３０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１３１又は１３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＣＴ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＶＭＧＴＬＶＡＬ」（配列番号６３１）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＴＡＥＧＬＡＬＡ」（配列番号６３２）又は「ＧＬＡＡＧＬＧＰＡ」（配列番号６３３）などの腫瘍抗原ＤＭＲＴＡ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１３３から１３４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＤＭＲＴＡ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１３３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＭＲＴＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＴＡＥＧＬＡＬＡ」（配列番号６３２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＤＭＲＴＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＡＧＬＧＰＡ」（配列番号６３３）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＥＳＩＬＨＲＩ」（配列番号６３４）、「ＡＬＬＡＡＬＣＰＡ」（配列番号６３５）、「ＡＬＬＡＬＬＡＡＬ」（配列番号６３６）、「ＩＬＤＥＡＹＶＭＡ」（配列番号６３７）、「ＬＬＬＬＬＶＶＡＬ」（配列番号６３８）、「ＭＶＧＡＬＬＬＬＬ」（配列番号６３９）、「ＮＬＱＥＩＬＨＧＡ」（配列番号６４０）、又は「ＳＬＡＶＶＳＬＮＩ」（配列番号６４１）などの腫瘍抗原ＥＧＦＲ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１３５〜１５０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＥＧＦＲの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１３５又は１３６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＥＳＩＬＨＲＩ」（配列番号６３４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１３７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＡＡＬＣＰＡ」（配列番号６３５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、又は１４４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＡＬＬＡＡＬ」（配列番号６３６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１４５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＤＥＡＹＶＭＡ」（配列番号６３７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１４６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＬＬＶＶＡＬ」（配列番号６３８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１４７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＶＧＡＬＬＬＬＬ」（配列番号６３９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１４８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＱＥＩＬＨＧＡ」（配列番号６４０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１４９又は１５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＧＦＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＡＶＶＳＬＮＩ」（配列番号６４１）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＶＧＩＬＬＶＶ」（配列番号６４２）、「ＩＬＤＥＡＹＶＭＡ」（配列番号６４３）、「ＬＬＡＬＬＰＰＧＡ」（配列番号６４４）、「ＳＩＩＳＡＶＶＧＩ」（配列番号６４５）、又は「ＶＶＬＧＶＶＦＧＩ」（配列番号６４６））などの腫瘍抗原ＥＲＢＢ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１５１〜１６２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＥＲＢＢ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１５１、１５２、１５３、又は１５４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＢＢ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＶＧＩＬＬＶＶ」（配列番号６４２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＢＢ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＤＥＡＹＶＭＡ」（配列番号６４３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１５６、１５７、１５８、又は１５９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＢＢ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＡＬＬＰＰＧＡ」（配列番号６４４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１６０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＢＢ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＩＩＳＡＶＶＧＩ」（配列番号６４５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１６１又は１６２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、特に、配列番号１６２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＢＢ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＶＬＧＶＶＦＧＩ」（配列番号６４６）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＬＥＬＬＳＤＳ」（配列番号６４７）又は「ＱＬＷＱＦＬＬＥＬ」（配列番号８５７）などの腫瘍抗原ＥＲＧ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６３〜１６４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＥＲＧの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＧ断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＥＬＬＳＤＳ」（配列番号６４７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１６４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＲＧ断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＷＱＦＬＬＥＬ」（配列番号８５７）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６５〜１９２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＥＳＲ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＤＡＥＰＰＩ」（配列番号６４８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１６６又は１６７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＩＴＤＴＬＩＨＬ」（配列番号６４９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１６８又は１６９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＬＬＦＡＰＮＬＬ」（配列番号６５０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１７０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＤＡＥＰＰＩＬ」（配列番号６５１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１７１又は１７２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＮＳＧＶＹＴＦ」（配列番号６５２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＩＧＬＶＷＲＳ」（配列番号６５３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、又は１８１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＰＬＹＤＬＬＬＥＭ」（配列番号６５４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、又は１８８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＬＬＩＬＳＨＩ」（配列番号６５５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１８９又は１９０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＡＱＬＬＬＩＬ」（配列番号６５６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１９１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＩＨＬＭＡＫＡ」（配列番号６５７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１９２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＳＲ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＤＫＩＴＤＴＬ」（配列番号６５８）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１９３〜１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＥＺＨ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１９３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＺＨ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＭＶＥＤＥＴＶＬ」（配列番号６５９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１９４に示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＥＺＨ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＭＦＲＶＬＩＧＴ」（配列番号６６０）の配列変異体である。
【００８６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１９５〜２０１のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＦＡＰの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１９５、１９６、又は１９７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＡＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＴＳＡＶＬＡＬＬ」（配列番号６６１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１９８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＡＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＧＷＡＧＧＦＦＶ」（配列番号６６２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号１９９、２００、又は２０１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＡＰ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＡＬＬＶＭＣＩ」（配列番号６６３）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２０２〜２１６のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＦＬＴ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、又は２０８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＳＣＬＬＬＴ」（配列番号６６４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２０９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＣＶＡＡＴＬＦＷＬ」（配列番号６６５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＥＭＹＳＥＩＰＥＩ」（配列番号６６６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１１又は２１２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＭＡＳＴＬＶＶＡ」（配列番号６６７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＩＦＤＫＩＹＳＴ」（配列番号６６８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＦＷＬＬＬＴＬ」（配列番号６６９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＬＷＥＩＦＳＬ」（配列番号６７０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＬＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＫＤＧＬＰＡＴ」（配列番号６７１）の配列変異体であることがより好ましい。
【００８８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２１７〜２２７及び８６１〜８７７のいずれか、例えば、配列番号２１７〜２２７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２１７又は２１８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＤＩＳＦＰＧ」（配列番号６７２）の配列変異体である。ＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＤＩＳＦＰＧ」（配列番号６７２）の配列変異体である本発明に係る抗原性ペプチドの更なる例としては、配列番号８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、又は８６６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドが挙げられる。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２１９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＤＩＳＦＰＧＬ」（配列番号６７３）の配列変異体であることがより好ましい。ＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＤＩＳＦＰＧＬ」（配列番号６７３）の配列変異体である本発明に係る抗原性ペプチドの別の例としては、配列番号８６７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドが挙げられる。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の配列変異体であることがより好ましい。ＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の配列変異体である本発明に係る抗原性ペプチドの別の例としては、配列番号８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドが挙げられる。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２１、２２２、又は２２３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＶＳＳＹＬＶＰＩ」（配列番号６７５）の配列変異体であることがより好ましい。ＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＶＳＳＹＬＶＰＩ」（配列番号６７５）の配列変異体である本発明に係る抗原性ペプチドの更なる例として、配列番号８６９、８７０、又は８７１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドが挙げられる。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＳＫＩＬＬＤＩ」（配列番号６７６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２５又は２２６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＱＬＳＹＳＱＥＶ」（配列番号６７７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＡＡＥＬＰＦＰＡ」（配列番号６７８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８７２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＳＬＨＤＭＦＶ」（配列番号８８８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８７３又は８７４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＭＫＰＬＬＰＲＶ」（配列番号８８９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８７５又は８７６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＶＰＩＱＦＰＶ」（配列番号８９０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８７７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＭＡＭＩＱＦＡＩ」（配列番号８９１）の配列変異体であることがより好ましい。更により好ましくは、抗原性ペプチドは、配列番号３２を含む又はからなる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２２８〜２３１のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＦＳＩＰ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２２８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＳＩＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＮＥＳＥＴＫＶ」（配列番号６７９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２２９、２３０、又は２３１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＳＩＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＶＥＬＬＫＤＬ」（配列番号６８０）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＬＡＳＴＴＰＥＡ」（配列番号６８１）又は「ＲＭＡＲＥＶＡＡＬ」（配列番号６８２）などの腫瘍抗原ＧＡＬ３ＳＴ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２３２から２３４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＧＡＬ３ＳＴ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＡＬ３ＳＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＳＴＴＰＥＡ」（配列番号６８１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２３３又は２３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＡＬ３ＳＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＭＡＲＥＶＡＡＬ」（配列番号６８２）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＬＳＬＡＦＹＧ」（配列番号６８３）、「ＩＬＮＰＡＱＧＦＬ」（配列番号番号６８４）、「ＭＡＷＧＬＡＴＬＬ」（配列番号６８５）、又は「ＲＬＡＬＧＬＬＱＬ」（配列番号６８６）などの腫瘍抗原ＧＰＲ１４３（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２３５〜２４７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＧＰＲ１４３の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２３５、２３６、又は２３７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＰＲ１４３断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＳＬＡＦＹＧ」（配列番号６８３）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２３８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＰＲ１４３断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＮＰＡＱＧＦＬ」（配列番号６８４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２３９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＰＲ１４３断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＡＷＧＬＡＴＬＬ」（配列番号６８５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、又は２４７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＧＰＲ１４３断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＡＬＧＬＬＱＬ」（配列番号６８６）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＲＬＬＬＡＧＡＥＶ」（配列番号６８７）などの腫瘍抗原ＨＥＳ６（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２４８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＨＥＳ６の断片の配列変異体である。即ち、配列番号２４８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＨＥＳ６断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＬＬＡＧＡＥＶ」（配列番号６８７）の配列変異体である。
【００９３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２４９〜２５５のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２４９、２５０、又は２５１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＣＬＹＴＦＬＩＳＴ」（配列番号６８８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２５２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＩＳＴＴＦＧＣ」（配列番号６８９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２５３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＬＤＴＮＹＮＬ」（配列番号６９０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２５４又は２５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、特に、配列番号２５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の配列変異体であることがより好ましい。ＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の配列変異体である本発明に係る抗原性ペプチドの更なる例としては、配列番号８７８又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドが挙げられる。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８８０、８８１、又は８８２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＩＳＴＴＦＧＣＴ」（配列番号８９２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８８３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＹＬＱＷＱＰＰＬ」（配列番号８９３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８８４又は８８５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＶＬＬＤＴＮＹＮＬ」（配列番号８９４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号８８６又は８８７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＱＬＱＮＩＶＫＰＬ」（配列番号８９５）の配列変異体であることがより好ましい。更により好ましくは、抗原性ペプチドは、配列番号２５５を含む又はからなる。
【００９４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＹＬＬＰＬＬＡ」（配列番号６９３）、「ＦＡＬＹＮＬＬＡＬ」（配列番号６９４）、「ＱＬＦＬＶＬＱＡＬ」（配列番号６９５）、「ＲＬＶＡＡＶＶＬＬ」（配列番号６９６）、「ＶＬＡＥＲＡＧＡＶ」（配列番号６９７）、「ＷＬＶＰＬＦＦＡＡ」（配列番号６９８）、又は「ＹＬＬＰＬＬＡＴＣ」（配列番号６９９）などの腫瘍抗原ＫＩＳＳ１Ｒ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２５６〜２８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＫＩＳＳ１Ｒの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２５６、２５７、又は２５８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＹＬＬＰＬＬＡ」（配列番号６９３）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２５９、２６０、又は２６１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＡＬＹＮＬＬＡＬ」（配列番号６９４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２６２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＦＬＶＬＱＡＬ」（配列番号６９５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２６３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＶＡＡＶＶＬＬ」（配列番号６９６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２６４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＡＥＲＡＧＡＶ」（配列番号６９７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２６６、２６７、２６８、又は２６９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＶＰＬＦＦＡＡ」（配列番号６９８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、又は２８７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＩＳＳ１Ｒ断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＬＰＬＬＡＴＣ」（配列番号６９９）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＬＳＤＡＶＥＡＬ」（配列番号７００）又は「ＭＬＲＥＡＡＭＧＩ」（配列番号７０１）などの腫瘍抗原ＫＬＨＤＣ８Ａ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２８８〜２８９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＫＬＨＤＣ８Ａの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２８８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＨＤＣ８Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＳＤＡＶＥＡＬ」（配列番号７００）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２８９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＨＤＣ８Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＬＲＥＡＡＭＧＩ」（配列番号７０１）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＩＰＡＰＥＬＶ」（配列番号７０２）、「ＮＬＬＨＧＬＮＬＬ」（配列番号ＮＯ：７０３）、又は「ＹＶＳＳＬＰＱＰＬ」（配列番号７０４）などの腫瘍抗原ＫＬＨＬ１４（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９０〜２９２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＫＬＨＬ１４の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＨＬ１４断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＩＰＡＰＥＬＶ」（配列番号７０２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２９１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＨＬ１４断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＬＨＧＬＮＬＬ」（配列番号７０３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２９２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＨＬ１４断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＶＳＳＬＰＱＰＬ」（配列番号７０４）の配列変異体であることがより好ましい。
【００９７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＹＬＩＬＧＶＡＧＳ」（配列番号７０５）などの腫瘍抗原ＫＬＫ４（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９３〜２９６のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＫＬＫ４の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９３、２９４、２９５、又は２９６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＫＬＫ４断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＩＬＧＶＡＧＳ」（配列番号７０５）の配列変異体である。
【００９８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＮＭＤＣＩＩＡＥＩ」（配列番号７０６）などの腫瘍抗原ＫＲＴ８１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＫＲＴ８１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号２９７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＫＲＴ８１断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＭＤＣＩＩＡＥＩ」（配列番号７０６）の配列変異体である。
【００９９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＬＧＩＦＩＩＶ」（配列番号７０７）又は「ＫＬＡＶＬＧＩＦＩ」（配列番号７０８）などの腫瘍抗原ＬＥＭＤ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９８〜２９９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＬＥＭＤ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＥＭＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＬＧＩＦＩＩＶ」（配列番号７０７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号２９９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＥＭＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＬＡＶＬＧＩＦＩ」（配列番号７０８）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１００】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＩＡＡＩＶＩＧＩ」（配列番号７０９）、「ＡＬＡＣＳＬＡＡＣ」（配列番号７１０）、「ＩＶＩＧＩＶＡＬＡ」（配列番号７１１）、「ＲＩＶＡＶＰＴＰＬ」（配列番号７１２）、又は「ＳＬＫＥＬＳＰＧＩ」（配列番号７１３）などの腫瘍抗原ＬＲＲＣ１５（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３００〜３０７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＬＲＲＣ１５の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３００で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＲＲＣ１５断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＩＡＡＩＶＩＩＧ」（配列番号７０９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３０１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＲＲＣ１５断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＡＣＳＬＡＡＣ」（配列番号７１０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３０２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＲＲＣ１５断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＶＩＧＩＶＡＬＡ」（配列番号７１１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３０３、３０４、又は３０５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＲＲＣ１５断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＩＶＡＶＰＴＰＬ」（配列番号７１２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３０６又は３０７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＬＲＲＣ１５断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＫＥＬＳＰＧＩ」（配列番号７１３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＫＶＡＤＬＶＧＦＬ」（配列番号７１４）又は「ＬＶＬＧＴＬＥＥＶ」（配列番号８５８）などの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０８〜３０９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＶＡＤＬＶＧＦＬ」（配列番号７１４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３０９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＬＧＴＬＥＥＶ」（配列番号８５８）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＳＳＳＳＰＬＶ」（配列番号７２２）、「ＫＶＤＥＬＡＨＦＬ」（配列番号７２３）、又は「ＫＶＬＥＨＶＶＲＶ」（配列番号７２４）などの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ４（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２０〜３２２のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ４の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ４断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＳＳＳＳＰＬＶ」（配列番号７２２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３２１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ４断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＶＤＥＬＡＨＦＬ」（配列番号７２３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３２２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ４断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＶＬＥＨＶＶＲＶ」（配列番号７２４）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＭＬＳＤＶＱＳＭ」（配列番号７１５）又は「ＩＬＩＬＩＬＳＩＶ」（配列番号７１６）などの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１０（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１０〜３１３のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１０の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１０又は３１１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１０断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＭＬＳＤＶＱＳＭ」（配列番号７１５）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３１２又は３１３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１０断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＩＬＩＬＳＩＶ」（配列番号７１６）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＭＤＡＩＦＧＳＬ」（配列番号７１７）、「ＧＬＩＴＫＡＥＭＬ」（配列番号７１８）、「ＧＴＬＥＥＬＰＡＡ」（配列番号７１９）、又は「ＫＶＬＥＹＩＡＮＡ」（配列番号７２０）などの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１４〜３１８のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＭＤＡＩＦＧＳＬ」（配列番号７１７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３１５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１１断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＩＴＫＡＥＭＬ」（配列番号７１８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３１６又は３１７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１１断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＴＬＥＥＬＰＡＡ」（配列番号７１９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３１８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＡＧＥＡ１１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＶＬＥＹＩＡＮＡ」（配列番号７２０）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＱＬＶＦＧＩＥＶＶ」（配列番号７２１）などの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＡＧＥＡ１２の断片の配列変異体である。即ち、配列番号３１９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＭＡＧＥＡ１２断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＶＦＧＩＥＶＶ」（配列番号７２１）の配列変異体である。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＶＩＬＶＶＬＬＬＩ」（配列番号７２５）などの腫瘍抗原ＭＬＡＮＡ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２３〜３３４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＭＬＡＮＡの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、又は３３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＭＬＡＮＡ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＩＬＶＶＬＬＬＩ」（配列番号７２５）の配列変異体である。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＭＴＡＡＧＶＰＱＬ」（配列番号７２６）又は「ＳＶＳＤＩＬＳＰＬ」（配列番号７２７）などの腫瘍抗原ＮＫＸ２−１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３３５〜３４０のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＮＫＸ２−１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３３５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＫＸ２−１断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＴＡＡＧＶＰＱＬ」（配列番号７２６）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３３６、３３７、３３８、３３９、又は３４０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＫＸ２−１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＶＳＤＩＬＳＰＬ」（配列番号７２７）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＬＡＡＳＶＡＬ」（配列番号７２８）、「ＬＬＡＡＳＶＡＬＡ」（配列番号７２９）、「ＱＬＬＲＫＶＡＥＬ」（配列番号７３０）、「ＴＬＰＥＬＹＡＦＴ」（配列番号７３１）、又は「ＹＬＹＧＫＩＫＫＴ」（配列番号７３２）などの腫瘍抗原ＮＰＴＸ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３４１〜３５１のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＮＴＰＸ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３４１、３４２、３４３、又は３４４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＰＴＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＡＡＳＶＡＬ」（配列番号７２８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３４５、３４６、３４７、又は３４８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＰＴＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＡＡＳＶＡＬＡ」（配列番号７２９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３４９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＰＴＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＬＲＫＶＡＥＬ」（配列番号７３０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＰＴＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＰＥＬＹＡＦＴ」（配列番号７３１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３５１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＮＰＴＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＹＧＫＩＫＫＴ」（配列番号７３２）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５２〜３５４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＡＧＥ３の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５２、３５３、又は３５４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＡＧＥ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＶＬＧＬＡＡＹＬ」（配列番号７３３）の配列変異体である。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５５〜３５８のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＡＸ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５５、３５６、３５７、又は３５８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＡＸ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＤＥＶＫＳＳＬ」（配列番号７３４）の配列変異体である。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、腫瘍抗原ＣＤＨ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５９〜３６５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＣＤＨＢ１６の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３５９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドＰＣＤＨＢ１６断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＶＬＬＳＬＳＧＡ」（配列番号７３５）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３６０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＣＤＨＢ１６断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＦＬＦＳＶＬＬ」（配列番号７３６）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３６１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＣＤＨＢ１６断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＴＶＹＬＶＶＡ」（配列番号７３７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３６２、３６３、又は３６４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＣＤＨＢ１６断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＬＦＶＡＶＲＬ」（配列番号７３８）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３６５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＣＤＨＢ１６断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＳＳＬＦＬＦＳＶ」（配列番号７３９）の配列変異体である。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＳＩＡＧＦＶＡＳＩ」（配列番号７４０）などの腫瘍抗原ＰＩＷＩＬ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３６６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＩＷＩＬ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号３６６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＰＩＷＩＬ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＩＡＧＦＶＡＳＩ」（配列番号７４０）の配列変異体である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＬＶＬＭＡＶＶ」（配列番号７４１）、「ＬＩＶＧＩＬＬＶＬ」（配列番号７４２）、「ＬＭＡＶＶＬＡＳＬ」（配列番号７４３）、「ＰＬＬＤＧＴＡＴＬ」（配列番号７４４）、「ＳＬＡＤＴＮＳＬＡ」（配列番号７４５）、又は「ＶＬＱＡＡＩＰＬＴ」（配列番号７４６）などの腫瘍抗原ＰＭＥＬ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３６７〜３７９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＭＥＬの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３６７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＶＬＭＡＶＶ」（配列番号７４１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、又は３７３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＩＶＧＩＬＬＶＬ」（配列番号７４２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３７４又は３７５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＡＶＶＬＡＳＬ」（配列番号７４３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３７６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＰＬＬＤＧＴＡＴＬ」（配列番号７４４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３７７又は３７８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＡＤＴＮＳＬＡ」（配列番号７４５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＭＥＬ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＱＡＡＩＰＬＴ」（配列番号７４６）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＬＤＧＬＤＶＬ」（配列番号７４７）、「ＱＬＬＡＬＬＰＳＬ」（配列番号７４８）、「ＲＬＲＥＬＬＣＥＬ」（配列番号７４９）、又は「ＶＬＹＰＶＰＬＥＳ」（配列番号７５０）などの腫瘍抗原ＰＲＡＭＥ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３８０〜３８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＲＡＭＥの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３８０又は３８１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＲＡＭＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＬＤＧＬＤＶＬ」（配列番号７４７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３８２、３８３、３８４、又は３８５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＲＡＭＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＬＡＬＬＰＳＬ」（配列番号７４８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３８６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＲＡＭＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＲＥＬＬＣＥＬ」（配列番号７４９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３８７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＰＲＡＭＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＹＰＶＰＬＥＳ」（配列番号７５０）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＶＦＬＬＳＹＡＶ」（配列番号７５１）などの腫瘍抗原ＰＴＨＬＨ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３８８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＰＴＨＬＨの断片の配列変異体である。即ち、配列番号３８８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＰＴＨＬＨ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＦＬＬＳＹＡＶ」（配列番号７５１）の配列変異体である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＶＬＳＬＬＬＩＬ」（配列番号７５２）、「ＩＩＦＶＬＳＬＬＬ」（配列番号７５３）、又は「ＬＩＬＥＫＱＡＡＶ」（配列番号７５４）などの腫瘍抗原ＳＥＭＧ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３８９〜４００のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＥＭＧ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、又は３９７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＭＧ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＶＬＳＬＬＬＩＬ」（配列番号７５２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号３９８又は３９９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＭＧ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＩＦＶＬＳＬＬＬ」（配列番号７５３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４００で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＭＧ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＩＬＥＫＱＡＡＶ」（配列番号７５４）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＩＳＥＬＫＬＡＶ」（配列番号７５５）、「ＲＡＩＥＨＶＬＱＶ」（配列番号７５６）、「ＳＳＦＤＲＬＩＰＬ」（配列番号７５７）、又は「ＴＬＫＥＱＦＱＦＶ」（配列番号７５８）などの腫瘍抗原ＳＥＲＨＬ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４０１〜４０５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＥＲＨＬ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４０１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＲＨＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＩＳＥＬＫＬＡＶ」（配列番号７５５）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４０２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＲＨＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＡＩＥＨＶＬＱＶ」（配列番号７５６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４０３又は４０４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＲＨＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＳＦＤＲＬＩＰＬ」（配列番号７５７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４０５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＥＲＨＬ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＫＥＱＦＱＦＶ」（配列番号７５８）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＩＬＤＳＡＦＬＬ」（配列番号７５９）、「ＡＩＳＬＶＦＳＬＶ」（配列番号番号７６０）、「ＡＬＱＩＬＰＹＴＬ」（配列番号７６１）、「ＡＬＴＧＦＴＦＳＡ」（配列番号７６２）、「ＡＱＬＬＬＶＮＬＬ」（配列番号７６３）、「ＣＬＦＧＬＬＴＬＩ」（配列番号７６４）、「ＧＩＬＬＳＬＦＬＩ」（配列番号７６５）、「ＧＬＬＰＰＰＰＡＬ」（配列番号７６６）、「ＧＬＬＴＬＩＦＬＴ」（配列番号７６７）、「ＧＬＶＡＩＹＦＡＴ」（配列番号７６８）、「ＮＬＧＡＬＬＰＲＬ」（配列番号７６９）、又は「ＳＶＡＡＦＰＶＡＡ」（配列番号７７０）などの腫瘍抗原ＳＬＣ４５Ａ３の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４０６〜４２７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＬＣ４５Ａ３の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４０６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＩＬＤＳＡＦＬＬ」（配列番号７５９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４０７又は４０８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＩＳＬＶＦＳＬＶ」（配列番号７６０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４０９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＱＩＬＰＹＴＬ」（配列番号７６１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＴＧＦＴＦＳＡ」（配列番号７６２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＱＬＬＬＶＮＬＬ」（配列番号７６３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１２、４１３、４１４、又は４１５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＣＬＦＧＬＬＴＬＩ」（配列番号７６４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１６又は４１７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＩＬＬＳＬＦＬＩ」（配列番号７６５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＬＰＰＰＰＡＬ」（配列番号７６６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４１９、４２０、４２１、４２２、又は４２３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＬＴＬＩＦＬＴ」（配列番号７６７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＶＡＩＹＦＡＴ」（配列番号７６８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４２５又は４２６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＧＡＬＬＰＲＬ」（配列番号７６９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４２７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ４５Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＶＡＡＦＰＶＡＡ」（配列番号７７０）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＬＳＬＦＣＶＴ」（配列番号７７１）、「ＦＳＬＧＶＧＦＧＶ」（配列番号７７２）、「ＧＬＩＤＥＦＱＬＬ」（配列番号７７３）、「ＧＭＥＳＶＩＴＧＬ」（配列番号７７４）、「ＩＬＦＧＶＬＩＥＡ」（配列番号７７５）、「ＫＩＤＦＬＬＳＶＩ」（配列番号７７６）、「ＬＬＦＭＶＩＡＧＭ」（配列番号７７７）、「ＬＶＰＹＬＬＦＭＶ」（配列番号７７８）、又は「ＱＬＴＡＣＬＶＬＶ」（配列番号７７９）などの腫瘍抗原ＳＬＣ６Ａ３（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４２８〜４４１のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＬＣ６Ａ３の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４２８、４２９、又は４３０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＳＬＦＣＶＴ」（配列番号７７１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３１又は４３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＳＬＧＶＧＦＧＶ」（配列番号７７２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＩＤＥＦＱＬＬ」（配列番号７７３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＭＥＳＶＩＴＧＬ」（配列番号７７４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３５又は４３６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＦＧＶＬＩＥＡ」（配列番号７７５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＩＤＦＬＬＳＶＩ」（配列番号７７６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４３８又は４３９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＭＶＩＡＧＭ」（配列番号７７７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４４０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＰＹＬＬＦＭＶ」（配列番号７７８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４４１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＬＣ６Ａ３断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＴＡＣＬＶＬＶ」（配列番号７７９）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＭＩＳＥＫＭＶＫＬ」（配列番号７８０）などの腫瘍抗原ＳＮＸ３１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４４２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＮＸ３１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号４４２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＳＮＸ３１断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＩＳＥＫＭＶＫＬ」（配列番号７８０）の配列変異体である。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＭＦＤＬＳＬＮＦ」（配列番号７８１）などの腫瘍抗原ＳＯＸ１１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４４３〜４４５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＯＸ１１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４４３、４４４、又は４４５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＯＸ１１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＦＤＬＳＬＮＦ」（配列番号７８１）の配列変異体である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＰＡＶＭＡＧＬ」（配列番号７８２）又は「ＧＬＡＥＰＱＡＡＡ」（配列番号７８３）などの腫瘍抗原ＳＯＸ１７（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４４６〜４４９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＯＸ１７の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４４６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＯＸ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＰＡＶＭＡＧＬ」（配列番号７８２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４４７、４４８、又は４４９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＯＸ１７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＥＰＱＡＡＡ」（配列番号７８３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＩＦＬＬＳＡＬＡ」（配列番号７８４）などの腫瘍抗原ＳＰＩＮＫ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＰＩＮＫ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号４５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＳＰＩＮＫ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＩＦＬＬＳＡＬＡ」（配列番号７８４）の配列変異体である。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＳＬＴＦＬＹＴＬ」（配列番号７８５）、「ＡＶＬＨＡＩＹＳＬ」（配列番号７８６）、「ＦＦＦＡＶＬＨＡＩ」（配列番号７８７）、「ＧＶＩＡＡＩＶＱＬ」（配列番号７８８）、「ＫＩＡＡＩＩＡＳＬ」（配列番号７８９）、「ＬＩＦＫＳＩＬＦＬ」（配列番号７９０）、「ＬＬＬＧＴＩＨＡＬ」（配列番号７９１）、「ＬＬＳＦＦＦＡＶＬ」（配列番号７９２）、「ＭＩＡＶＦＬＰＩＶ」（配列番号７９３）、又は「ＳＬＬＬＧＴＩＨＡ」（配列番号７９４））などの腫瘍抗原ＳＴＥＡＰ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４５１〜４６８のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＳＴＥＡＰ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４５１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＳＬＴＦＬＹＴＬ」（配列番号７８５）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４５２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＶＬＨＡＩＹＳＬ」（配列番号７８６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４５３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＦＦＡＶＬＨＡＩ」（配列番号７８７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４５４、４５５、４５６、又は４５７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＶＩＡＡＩＶＱＬ」（配列番号７８８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４５８、４５９、又は４６０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＩＡＡＩＩＡＳＬ」（配列番号７８９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４６１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＩＦＫＳＩＬＦＬ」（配列番号７９０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４６２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＧＴＩＨＡＬ」（配列番号７９１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４６３、４６４、又は４６５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＳＦＦＦＡＶＬ」（配列番号７９２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４６６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＩＡＶＦＬＰＩＶ」（配列番号７９３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４６７又は４６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＳＴＥＡＰ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＬＬＧＴＩＨＡ」（配列番号７９４）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＳＬＳＬＩＶＡＶＩ」（配列番号７９５）などの腫瘍抗原ＴＢＬ１Ｙ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４６９〜４７０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＢＬ１Ｙの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４６９又は４７０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＢＬ１Ｙ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＳＬＩＶＡＶＩ」（配列番号７９５）の配列変異体である。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＩＳＰＮＬＦＹＡ」（配列番号７９６）、「ＬＬＤＨＶＬＩＥＭ」（配列番号ＮＯ：７９７）、「ＶＬＩＤＥＨＬＶＬ」（配列番号７９８）、「ＹＳＳＥＶＬＥＹＭ」（配列番号７９９）などの腫瘍抗原ＴＤＲＤ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４７１〜４７４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＤＲＤ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４７１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＤＲＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＩＳＰＮＬＦＹＡ」（配列番号７９６）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４７２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＤＲＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＤＨＶＬＩＥＭ」（配列番号７９７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４７３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＤＲＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＩＤＥＨＬＶＬ」（配列番号７９８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４７４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＤＲＤ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＳＳＥＶＬＥＹＭ」（配列番号７９９）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＬＲＰＤＴＹＩ」（配列番号８００）、「ＬＭＭＴＩＩＮＬＡ」（配列番号８０１）、「ＱＬＡＧＳＶＡＥＭ」（配列番号８０２）、「ＳＬＭＭＴＩＩＮＬ」（配列番号８０３）、「ＴＭＬＳＳＬＡＲＬ」（配列番号８０４）、又は「ＹＩＦＴＭＬＳＳＬ」（配列番号８０５）などの腫瘍抗原ＴＯＰ２Ａ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４７５〜４８３のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＯＰ２Ａの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４７５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＯＰ２Ａの断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＬＲＰＤＴＹＩ」（配列番号８００）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４７６、４７７、又は４７８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＯＰ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＭＴＩＩＮＬＡ」（配列番号８０１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４７９又は４８０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＯＰ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＬＡＧＳＶＡＥＭ」（配列番号８０２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４８１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＯＰ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＭＭＴＩＩＮＬ」（配列番号８０３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４８２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＯＰ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＭＬＳＳＬＡＲＬ」（配列番号８０４）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４８３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＯＰ２Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＩＦＴＭＬＳＳＬ」（配列番号８０５）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＤＬＡＧＶＩＩＥＬ」（配列番号８０６）、「ＦＧＬＦＧＶＦＬＶ」（配列番号８０７）、「ＧＬＦＧＶＦＬＶＬ」（配列番号８０８）、「ＩＬＤＴＡＩＩＶＩ」（配列番号８０９）、「ＩＶＳＳＦＡＦＧＬ」（配列番号８１０）、「ＲＬＬＲＬＩＩＬＬ」（配列番号８１１）、「ＳＬＡＩＡＬＦＦＬ」（配列番号８１２）、又は「ＹＦＷＬＨＴＳＦＩ」（配列番号８１３）などの腫瘍抗原ＴＰＴＥ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４８４〜５０４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＰＴＥの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、又は４９０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＤＬＡＧＶＩＩＥＬ」（配列番号８０６）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４９１、４９２、４９３、又は４９４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＧＬＦＧＶＦＬＶ」（配列番号８０７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４９５、４９６、又は４９７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＦＧＶＦＬＶＬ」（配列番号８０８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号４９８又は４９９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＤＴＡＩＩＶＩ」（配列番号８０９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５００又は５０１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＶＳＳＦＡＦＧＬ」（配列番号８１０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＬＲＬＩＩＬＬ」（配列番号８１１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＡＩＡＬＦＦＬ」（配列番号８１２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＰＴＥ断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＦＷＬＨＴＳＦＩ」（配列番号８１３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＭＦＧＹＴＶＧＴ」（配列番号８１４）、「ＦＩＡＧＩＶＦＲＬ」（配列番号番号８１５）、「ＦＬＬＬＦＡＹＶＬ」（配列番号８１６）、「ＬＬＦＡＹＶＬＬＭ」（配列番号８１７）、「ＬＬＬＦＡＹＶＬＬ」（配列番号８１８）、「ＬＶＬＹＳＬＶＦＶ」（配列番号８１９）、「ＮＩＬＬＶＮＬＬＶ」（配列番号８２０）、「ＱＩＡＤＶＩＡＳＬ」（配列番号８２１）、「ＶＬＹＳＬＶＦＶＬ」（配列番号８２２）、又は「ＹＬＶＫＩＮＴＫＡ」（配列番号８２３）などの腫瘍抗原ＴＲＰＭ８（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５０５〜５１８のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＲＰＭ８の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５０５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＭＦＧＹＴＶＧＴ」（配列番号８１４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＩＡＧＩＶＦＲＬ」（配列番号８１５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＬＦＡＹＶＬ」（配列番号８１６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５０８又は５０９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＡＹＶＬＬＭ」（配列番号８１７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＦＡＹＶＬＬ」（配列番号８１８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＬＹＳＬＶＦＶ」（配列番号８１９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＩＬＬＶＮＬＬＶ」（配列番号８２０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１３、５１４、５１５、又は５１６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＩＡＤＶＩＡＳＬ」（配列番号８２１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＹＳＬＶＦＶＬ」（配列番号８２２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５１８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＲＰＭ８断片（ヒト参照ペプチド）「ＹＬＶＫＩＮＴＫＡ」（配列番号８２３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＤＳＬＧＦＳＴ」（配列番号８２４）、「ＳＬＲＤＥＦＰＬＬ」（配列番号８２５）、又は「ＶＬＥＥＬＬＷＦＩ」（配列番号８２６）などの腫瘍抗原ＴＹＭＳ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５１９〜５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＹＭＳの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５１９、５２０、又は５２１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＭＳ断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＤＳＬＧＦＳＴ」（配列番号８２４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５２２又は５２３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＭＳ断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＲＤＥＦＰＬＬ」（配列番号８２５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５２４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＭＳ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＥＥＬＬＷＦＩ」（配列番号８２６）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＬＡＧＬＶＳＬ」（配列番号８２７）、「ＡＭＶＧＡＶＬＴＡ」（配列番号８２８）、「ＩＳＳＤＹＶＩＰＩ」（配列番号８２９）、「ＬＬＡＧＬＶＳＬＬ」（配列番号８３０）、「ＬＬＳＰＡＳＦＦＳ」（配列番号８３１）、「ＭＶＧＡＶＬＴＡＬ」（配列番号８３２）、又は「ＶＬＴＡＬＬＡＧＬ」（配列番号８３３）などの腫瘍抗原ＴＹＲ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５２５〜５３９のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＴＹＲの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５２５又は５２６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＬＡＧＬＶＳＬ」（配列番号８２７）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５２７、５２８、５２９、又は５３０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＭＶＧＡＶＬＴＡ」（配列番号８２８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５３１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＳＳＤＹＶＩＰＩ」（配列番号８２９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＡＧＬＶＳＬＬ」（配列番号８３０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５３３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＳＰＡＳＦＦＳ」（配列番号８３１）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５３４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＭＶＧＡＶＬＴＡＬ」（配列番号８３２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５３５、５３６、５３７、５３８、又は５３９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＴＹＲ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＴＡＬＬＡＧＬ」（配列番号８３３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＬＴＥＳＬＬＶＡ」（配列番号８３４）、「ＬＬＡＬＬＳＰＧＡ」（配列番号８３５）、「ＬＶＬＧＦＩＩＡＬ」（配列番号８３６）、「ＳＬＳＧＬＬＳＰＡ」（配列番号８３７）、「ＴＬＰＬＩＬＩＬＬ」（配列番号８３８）、「ＶＬＧＦＩＩＡＬＡ」（配列番号８３９）、又は「ＶＶＩＴＶＬＬＳＶ」（配列番号８４０）などの腫瘍抗原ＵＰＫ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５４０〜５５６のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＵＰＫ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５４０、５４１、又は５４２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＬＴＥＳＬＬＶＡ」（配列番号８３４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５４３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＡＬＬＳＰＧＡ」（配列番号８３５）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５４４、５４５、５４６、又は５４７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＬＧＦＩＩＡＬ」（配列番号８３６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５４８又は５４９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＳＧＬＬＳＰＡ」（配列番号８３７）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５５０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＰＬＩＬＩＬＬ」（配列番号８３８）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５５１、５５２、５５３、又は５５４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＧＦＩＩＡＬＡ」（配列番号８３９）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５５５又は５５６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＵＰＫ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＶＩＴＶＬＬＳＶ」（配列番号８４０）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＱＩＧＤＳＶＭＬ」（配列番号８４１）、「ＦＡＳＳＬＩＩＰＡ」（配列番号８４２）、「ＫＳＩＤＧＡＹＴＩ」（配列番号８４３）、又は「ＳＩＬＥＥＧＳＳＶ」（配列番号８４４）などの腫瘍抗原ＶＣＡＭ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５５７〜５６０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＶＣＡＭ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５５７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＶＣＡＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＱＩＧＤＳＶＭＬ」（配列番号８４１）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５５８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＶＣＡＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＡＳＳＬＩＩＰＡ」（配列番号８４２）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５５９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＶＣＡＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＳＩＤＧＡＹＴＩ」（配列番号８４３）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５６０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＶＣＡＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＩＬＥＥＧＳＳＶ」（配列番号８４４）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＬＦＧＦＴＬＶＳ」（配列番号８４５）、「ＬＬＬＦＧＦＴＬＶ」（配列番号８４６）、又は「ＲＬＧＰＬＡＡＡＬ」（配列番号８４７）などの腫瘍抗原ＷＦＤＣ２（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５６１〜５６８のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＷＦＤＣ２の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５６１、５６２、５６３、５６４、又は５６５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＷＦＤＣ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＦＴＬＶＳ」（配列番号８４５）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５６６で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＷＦＤＣ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＦＧＦＴＬＶ」（配列番号８４６）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５６７又は５６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＷＦＤＣ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＬＧＰＬＡＡＡＬ」（配列番号８４７）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＤＬＮＡＬＬＰＡＶ」（配列番号８４８）などの腫瘍抗原ＷＴ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５６９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＷＴ１の断片の配列変異体である。即ち、配列番号５６９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドは、ＷＴ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＤＬＮＡＬＬＰＡＶ」（配列番号８４８）の配列変異体である。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＬＩＰＱＶＡＹＴ」（配列番号８４９）、「ＮＬＳＤＩＱＮＶＬ」（配列番号８５０）、又は「ＶＱＡＶＶＬＰＴＶ」（配列番号８５１）などの腫瘍抗原ＺＥＢ１（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７０〜５７４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＺＥＢ１の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７０又は５７１で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＥＢ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＩＰＱＶＡＹＴ」（配列番号８４９）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５７２又は５７３で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＥＢ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＮＬＳＤＩＱＮＶＬ」（配列番号８５０）の配列変異体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５７４で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＥＢ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＱＡＶＶＬＰＴＶ」（配列番号８５１）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＬＶＬＥＱＦＬＴＩ」（配列番号８５２）又は「ＲＩＳＧＹＩＳＥＡ」（配列番号８５３）などの腫瘍抗原ＺＮＦ１６５（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７５〜５７８のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＺＮＦ１６５の断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７５、５７６、又は５７７で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＮＦ１６５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＶＬＥＱＦＬＴＩ」（配列番号８５２）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、また、配列番号５７８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＮＦ１６５断片（ヒト参照ペプチド）「ＲＩＳＧＹＩＳＥＡ」（配列番号８５３）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＡＭＴＤＩＳＳＬＡ」（配列番号８５４）又は「ＶＬＬＳＮＦＹＹＧ」（配列番号８５５）などの腫瘍抗原ＺＮＦ２８０Ａ（ヒト参照ペプチド）の断片の微生物叢配列変異体である。別の好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７９〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの腫瘍抗原ＺＮＦ２８０Ａの断片の配列変異体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＮＦ２８０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＡＭＴＤＩＳＳＬＡ」（配列番号８５４）の配列変異体である。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号５８０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＺＮＦ２８０Ａ断片（ヒト参照ペプチド）「ＶＬＬＳＮＦＹＹＧ」（配列番号８５５）の配列変異体であることがより好ましい。
【０１３９】
好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。最も好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１４０】
更に、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。最も好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。最も好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１９４又は２２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。最も好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２５４又は２５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１４１】
本明細書中の例に示されるように、本発明に係る特定の抗原性ペプチドは、それ自体に対する強力な免疫応答の向上をもたらすと共に、最も重要なことに、腫瘍抗原に含まれるヒト参照ペプチドが寛容原性であっても、腫瘍抗原に含まれる、それらとアミノ酸類似性を有するペプチドに対する強力な免疫応答の向上をもたらす。
【０１４２】
有利なことに、本発明に係る抗原性ペプチドは、特に癌の予防又は治療における使用のための免疫原性化合物の形態であることができる。
【０１４３】
本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物
更なる態様において、本発明はまた、前記した本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物を提供する。特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係る免疫原性化合物にも適用される。例えば、免疫原性化合物に含まれる抗原性ペプチドは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが好ましい。例えば、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドがより好ましい。例えば、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが最も好ましい。例えば、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが特に好ましい。また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物が好ましい。
【０１４４】
本明細書で使用されるとき、「免疫原性化合物」という用語は、哺乳動物に投与したときに、特に、ヒト個体に投与したときに、免疫応答を誘発、上昇、延長、又は維持することができる化合物、特に、免疫応答を誘発、上昇、延長、又は維持する化合物を意味する。
【０１４５】
一般に、「免疫原性化合物」という用語は、本発明に係る抗原性ペプチドを含む全ての種類の化合物を含む。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、担体分子に結合することができる、又は本発明に係る抗原性ペプチドは、ポリペプチド又はタンパク質（これらのポリペプチド又はタンパク質は、「別々に」存在してもよい。即ち、他の任意の化合物に結合されない、又は抗原性ペプチドを含むポリペプチド又はタンパク質を担体分子に結合することができる）に含有させることができる。
【０１４６】
好ましくは、本発明に係る免疫原性化合物は、抗原性ペプチド及び担体分子を含み、特に、抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドを含むポリペプチド又はタンパク質）が担体分子に結合している。好ましい担体分子は、担体タンパク質又は担体ペプチドである。好ましい実施形態によれば、上で定義した抗原性ペプチド、又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質は、例えば、共有結合又は非共有結合によって、担体タンパク質又は担体ペプチドに結合されている。或いは、本明細書に記載される担体タンパク質又は担体ペプチドは、免疫アジュバントの形態で（即ち、「免疫原性化合物」としてではなく、本明細書中、以下に記載される同時投与／併用療法として）同時投与することができる。
【０１４７】
担体分子はまた、脂質又は脂質様部分であり得る。この場合、免疫原性化合物は、リポペプチドであり得る。本明細書で使用されるとき、「リポペプチド」という用語は、ペプチド部分に共有結合された脂質又は脂質様部分を含む分子を意味する。一般に、「脂質」は非極性溶媒に可溶であるが、通常、「脂質」は水に溶解しない（又は容易には溶解しない）。脂質又は脂質様部分の例としては、脂肪酸、ワックス、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、又はポリケチドであり得る。好ましくは、脂質は、脂肪酸又はその誘導体（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質など）である。脂肪酸は、通常、カルボン酸基で終わる炭化水素鎖を含む。脂肪酸は、飽和又は不飽和であり得る。脂肪酸は、例えば、酸素、ハロゲン、窒素、又は硫黄などを含む官能基に結合することができる。好ましい脂肪酸は、１４個の炭素原子を有するミリスチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯＯＨ）又は１６個の炭素原子を有するパルミチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＯＨ）などの飽和又は不飽和長鎖脂肪酸、及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）などのリン脂質である。
【０１４８】
好ましくは、本明細書に記載の抗原性ペプチド、又は抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質は、例えば、共有結合又は非共有結合によって、免疫アジュバント特性（例えば、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供する）を有するタンパク質／ペプチドと共投与又は結合することができる。本明細書に記載の抗原性ペプチドは、好ましくはＭＨＣクラスＩに結合するが、ＣＤ４＋ヘルパーエピトープを更に使用して、効率的な免疫応答を提供することができる。Ｔｈ１ヘルパー細胞は、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、及びインターロイキン−２（ＩＬ−２）を分泌し、樹状細胞（ＤＣ）とＴ細胞の共刺激シグナルの発現を向上させることによって、効率的な樹状細胞（ＤＣ）活性化と特異的ＣＴＬ活性化を維持することができる（Ｇａｌａｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｈｅｌｐｅｒ  １  Ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅ．  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  （Ｂａｓｅｌ）．  ２０１５  Ｊｕｎ  ３０；３（３）：４９０−５０２）
【０１４９】
例えば、アジュバントペプチド／タンパク質は、好ましくは、免疫記憶を呼び起こす又は非特異的ヘルプをもたらす非腫瘍抗原である、又は特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであることができる。破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの非特異的Ｔ細胞ヘルプを与えるためのいくつかのヘルパーペプチドが文献に記載されている（Ａｄｏｔｅｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ＣＤ４  ｈｅｌｐｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｔｕｍｏｒ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈｅｌｐｅｒ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ．  Ｈｕｍ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２０１３  Ｍａｙ；９（５）：１０７３−７，  Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ  ＣＬ，  Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ：  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ，  ｌｏｎｇ  ｏｒ  ｓｈｏｒｔ，  ａｌｏｎｅ  ｏｒ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ？  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１７（５）：３４３−５０）。したがって、破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、及びＰＡＤＲＥペプチドは、そのようなアジュバントペプチド／タンパク質の好ましい例である。更に、特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドが好ましい。特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドは、通常、ＭＨＣクラスＩＩ、特にＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、又はＨＬＡ−ＤＱによって提示される。特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドは、ＨＥＲ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２などの共通の過剰発現腫瘍抗原の配列の断片であることができる。そのような断片は、好ましくは少なくとも１０アミノ酸、より好ましくは少なくとも１１アミノ酸、更により好ましくは少なくとも１２アミノ酸、最も好ましくは少なくとも１３アミノ酸の長さを有する。特に、１３〜２４アミノ酸の長さを有する、ＨＥＲ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２などの共通の過剰発現腫瘍抗原の断片が好ましい。好ましい断片は、ＭＨＣクラスＩＩに結合し、したがって、例えば、ＩＥＤＢのＭＨＣクラスＩＩ結合予測ツール（Ｉｍｍｕｎｅ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ；  Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ；  ＵＲＬ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／；  ｈｔｔｐ：／／ｔｏｏｌｓ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／ｍｈｃｉｉ／）を用いて同定することができる。好ましくは、アジュバントペプチド／タンパク質は、配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号８５６）のＨＨＤ−ＤＲ３ペプチドであり得る。別の好ましい例は、ｈ−ｐＡｇ  Ｔ１３Ｌ（配列���ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号８６０；Ｂｈａｓｉｎ  Ｍ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｈ，  Ｒａｇｈａｖａ  ＧＰ  （２００３）  ＭＨＣＢＮ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＨＣ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １９：  ６６５−６６６）である。好ましいアジュバントペプチド／タンパク質、特にヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９５に記載されている）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｊｕｌ  １；１３１（１）：１４０−９に記載されている）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号８５９、例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９５に記載されている）である。
【０１５０】
本発明に係る免疫原性化合物は、また、本発明に係る抗原性ペプチドを含むポリペプチド又はタンパク質であることが好ましい。好ましくは、そのようなタンパク質又はポリペプチドは、組換えタンパク質又はポリペプチド、例えば融合タンパク質である。「組換え」という用語は、それが自然界には存在しないしないことを意味する。
【０１５１】
好ましい実施形態では、本発明に係る免疫原性化合物は、式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる。
ＰｅｐＮｔ−ＣＯＲＥ−ＰｅｐＣｔ  （Ｉ）
式中、
−「ＰｅｐＮｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）のポリペプチドのＮ末端に位置し、
−「ＣＯＲＥ」は、上で定義される本発明に係る抗原性ペプチドからなり、
−「ＰｅｐＣｔ」は、０〜５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）のポリペプチドのＣ末端に位置する。
【０１５２】
例えば、免疫原性化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のポリペプチドを含む又はからなることができる。
ＰｅｐＮｔ−ＣＯＲＥ  （Ｉａ）；又は
ＣＯＲＥ−ＰｅｐＣｔ（Ｉｂ）
式中、「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」及び「ＣＯＲＥ」は、上で定義した通りである。
【０１５３】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）のポリペプチドは、融合ペプチド又は融合タンパク質、特に、組換え融合ペプチド又はタンパク質である。
【０１５４】
上で定義したポリペプチド又は免疫原性化合物は、また、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、及び１０００個のアミノ酸などの９〜１０００個のアミノ酸を含むことが好ましい。したがって、「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」の長さは、該当する場合、それに応じて定義することができる。
【０１５５】
上で定義した「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、及び５００アミノ酸残基などの０〜５００個のアミノ酸残基を含むことができる。
【０１５６】
担体分子に結合された式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる免疫原性化合物などの本発明の免疫原性化合物を生成するために使用される担体分子のタイプは、当業者の技術常識の範囲内である。特に、担体分子の機能は、腫瘍抗原に対する免疫応答を増強させるためにサイトカインヘルプ（又はＴ細胞ヘルプ）を提供することである。
【０１５７】
好ましくは、抗原性ペプチドは、好ましくは共有結合又は非共有結合によって、担体分子、特に担体タンパク質に結合される。ペプチドが任意に結合される担体分子は、多種多様な公知の担体から選択することができる。ワクチン目的の担体分子の例としては、ヒト又はウシ血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）及び脂肪酸などのタンパク質が包含される。式（Ｉ）の抗原性ペプチドが共有結合し得る担体分子の他の実施形態としては、細菌毒素又はトキソイド、例えば、ジフテリア、コレラ、Ｅ．ｃｏｌｉ熱不安定性又は破傷風トキソイド、髄膜炎菌外膜タンパク質（欧州特許出願第０３７２５０１号）、合成ペプチド（欧州特許出願第０３７８８８１号及び同第０４２７３４７号）、熱ショックタンパク質（国際公開第９３／１７７１２号）、百日咳タンパク質（国際公開第９８／５８６６８号）、Ｈ．インフルエンザ由来のタンパク質Ｄ（国際公開第００／５６３６０号）、及びＣ．ディフィシル由来の毒素Ａ又はＢ（国際公開第００／６１７６１号）が挙げられる。
【０１５８】
より好ましくは、担体タンパク質又は担体ペプチドは、本明細書に記載されるＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドである。その好ましい例としては、免疫記憶を呼び起こす又は非特異的ヘルプを提供する、又は破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり得る非腫瘍抗原であり得る。別の好ましい例としては、前記ＨＥＲ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２などの共通の過剰発現腫瘍抗原の断片などの、ＭＨＣＩＩ、特に、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、又はＨＬＡ−ＤＱによって提示され得る特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドである。特に好ましい実施形態では、担体タンパク質又は担体ペプチドは、免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドであり、ＨＨＤ−ＤＲ３担体ペプチドＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号８５６）であり得る。特に、「ＰｅｐＮｔ」及び／又は「ＰｅｐＣｔ」は、ＨＨＤ−ＤＲ３担体ペプチドＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号８５６）などの担体タンパク質又は担体ペプチドに対応し得る。別の好ましい例は、ｈ−ｐＡｇ  Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号８６０；Ｂｈａｓｉｎ  Ｍ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｈ，  Ｒａｇｈａｖａ  ＧＰ  （２００３）  ＭＨＣＢＮ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＨＣ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １９：  ６６５−６６６）である。好ましい担体タンパク質／ペプチド、特にヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９５に記載されている）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｊｕｌ  １；１３１（１）：１４０−９に記載されている）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号８５９）である。
【０１５９】
更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）に係るポリペプチドにおいて、「ＰｅｐＮｔ」及び／又は「ＰｅｐＣｔ」は、好ましくは、本明細書に記載のＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドに対応し得る。
【０１６０】
更に、免疫原性化合物は、本発明に係る抗原性ペプチドのＮ末端又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質のＮ末端に共有結合した、本明細書に記載のＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドを含む又はからなり得る。
【０１６１】
好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチド（又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）は、リンカー部分を介して担体分子に共有結合する。
【０１６２】
好ましいリンカー剤は、ＧＭＢＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ−ＳＭＰＢの名称のリンカー剤を包含する。
【０１６３】
上で定義された免疫原性化合物のいくつかの実施形態では、リンカー剤は、ＧＭＢＳ（Ｎ−［γ−マレイミドブチリル−オキシ］スクシンイミドエステル）、スルホ−ＧＭＢＳ（Ｎ−［γ−マレイミドブチリル−オキシ］スルホスクシンイミド）エステル）、ＳＭＰＢ（スクシンイミジル４−［ｐ−マレイミドフェニル］ブチレート）、及びスルホ−ＳＭＰＢ（スルホスクシンイミジル４−［ｐ−マレイミドフェニル］ブチレート）からなる群から選択される。
【０１６４】
２つのタンパク質を一般にリンカー剤、より具体的にはＧＭＢＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ−ＳＭＰＢからなる群から選択されるリンカー剤とコンジュゲートさせる方法は、当業者によく知られている。実例として、そのようなプロトコルは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（米国イリノイ州）によって公に利用可能にされているリーフレットに開示されている。ＧＭＢＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ−ＳＭＰＢは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル基とマレイミド基の両方を含むヘテロ二官能性リンカー剤からなる。ＧＭＢＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、又はスルホ−ＳＭＰＢを使用したコンジュゲーションは、通常、２段階の手順で行われる。第１の工程では、アミン含有タンパク質を、ｐＨ７〜９で、数倍モル過剰のリンカー剤と反応させてアミド結合を形成した後、通常は、脱塩又は透析によって過剰の未反応リンカー剤を除去する。第２の工程では、スルフヒドリル含有分子（例えば、式（Ｉ）のペプチド）を添加して、ｐＨ６．５〜７．５で、第１のタンパク質に既に結合しているマレイミド基と反応させて、安定なチオエーテル結合を形成する。
【０１６５】
本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）をアミン含有担体タンパク質に共有結合させるためのリンカー剤としてＳＭＰＢ又はスルホ−ＳＭＰＢを使用することにより、以下の式（ＩＩ）のコンジュゲートが得られる。
【化１】
2021520818.tif 000019
（ＩＩ）
式中、
−Ｒ１は、アミン含有担体タンパク質の１つの反応性基からなり、それに結合するＮＨ基は、（ｉ）アミン含有担体タンパク質のＮ末端に位置するアルファアミノ基又は（ｉｉ）アミン含有担体タンパク質のリジン（Ｋ）アミノ酸残基に由来する側鎖アミノ基に由来する；及び
−Ｒ２は、本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）からなり、それに結合する硫黄（Ｓ）原子は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置するシステイン残基のスルフヒドリル（ＳＨ）基に由来する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル部分は、非天然アミノ酸、又は式（Ｉ）のペプチドの末端に存在する任意の他の分子の一部であり得る。
【０１６６】
本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）をアミン含有担体タンパク質、特にＣＲＭ１９７担体タンパク質、に共有結合させるためのリンカー剤としてＧＭＢＳ又はスルホ−ＧＭＢＳを使用することにより、以下の式（ＩＩＩ）のコンジュゲートが得られる。
【化２】
2021520818.tif 000020
（ＩＩＩ）
式中、
−Ｒ１は、アミン含有担体タンパク質の１つの反応性基からなり、それに結合するＮＨ基は、（ｉ）アミン含有担体タンパク質のＮ末端に位置するアルファアミノ基又は（ｉｉ）アミン含有担体タンパク質のリジン（Ｋ）アミノ酸残基に由来する側鎖アミノ基に由来する；及び
−Ｒ２は、本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）からなり、それに結合する硫黄（Ｓ）原子は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置するシステイン残基のスルフヒドリル（ＳＨ）基に由来する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル部分は、非天然アミノ酸、又は式（Ｉ）のペプチドの末端に存在する任意の他の分子の一部であり得る。
【０１６７】
抗原性ペプチドを含むペプチド−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）多量体
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチドを含むペプチド−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）多量体を提供する。
【０１６８】
本明細書で使用されるとき、「ペプチド−ＭＨＣ多量体」（ｐＭＨＣ）という用語は、本発明の抗原性ペプチドがロードされた主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）タンパク質サブユニットから構成される安定な多量体複合体を意味する。一般に、「ＭＨＣ多量体」は、ＭＨＣ分子のオリゴマー形態である。ＭＨＣ分子の主な機能は、抗原に結合することである。本発明によれば、前記抗原は、本発明に係る抗原性ペプチドである。したがって、本発明の抗原性ペプチドが「ロードされた」ＭＨＣタンパク質の複合体は、典型的には、本発明の抗原性ペプチドが１以上のＭＨＣタンパク質に結合されていることを意味する。本発明の「ペプチド−ＭＨＣ多量体」（ｐＭＨＣ）としては、ペプチド−ＭＨＣ二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、又は八量体が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＨＣ四量体及び五量体が好ましい。「主要組織適合性複合体」（ＭＨＣ）という用語は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）を含むさまざまな種で記述されている組織適合性抗原システムを包含することを意味する総称である。ヒトにおいては、ＭＨＣクラスＩ分子、即ち、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、及びＨＬＡ−Ｃをコードする３つの主要な異なる遺伝子座が存在する。ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２、及びＨＬＡ−Ａ＊１１は、これらの遺伝子座から発現され得る各種ＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。
【０１６９】
本発明の一実施形態では、ｐＭＨＣ多量体は、ペプチド／ＭＨＣクラスＩ多量体である。別の特定の実施形態では、ｐＭＨＣ多量体は、ＭＨＣクラスＩ／ペプチド多量体に対応するＨＬＡである。したがって、ｐＭＨＣ多量体は、ＨＬＡ−Ａ−ペプチド多量体、ＨＬＡ−Ｂ−ペプチド多量体、ＨＬＡ−Ｃ−ペプチド多量体、ＨＬＡ−Ｅ−ペプチド多量体、ＭＩＣＡ−ペプチド多量体、及びＭＩＣＢ−ペプチド多量体からなる群から選択されるＨＬＡ−ペプチド多量体であり得る。
【０１７０】
ｐＨＭＣ多量体を得るための方法は当該技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に援用する国際公開第９６／２６９６２号及び同第０１／１８０５３号に記載されている。
【０１７１】
本発明のＭＨＣ分子及び抗原性ペプチドに加えて、ｐＭＨＣは、多量体化剤及び／又は標識（例えば、視覚化のための）などの更なる成分を含むことができる。標識の例としては、蛍光標識、例えば、ストレプトアビジンなどの蛍光標識タンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。蛍光標識としては、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒ−フィコエリトリン（Ｒ−ＰＥ）、及びフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）が挙げられる。好ましい標識はビオチンである。
【０１７２】
本発明の一実施形態では、前記ｐＭＨＣ多量体を使用して、ＭＨＣクラスＩペプチド複合体又は前記したＭＨＣクラスＩ／ペプチド複合体に対応するＨＬＡに特異的なＴ細胞集団を視覚化することができる。例えば、ｐＭＨＣ多量体は、ＭＨＣの重鎖がビオチン化された多量体であることができ、これは、ストレプトアビジンとの四量体としての組合せを可能にする。このようなｐＭＨＣ四量体は、適切なＴＣＲ担体Ｔリンパ球に対する結合活性が高いため、免疫蛍光法によって反応性集団を視覚化するために使用できる。本発明の別の実施形態では、前記ｐＭＨＣ多量体は、本明細書中に前記したｐＭＨＣ複合体に特異的なＴ細胞集団のスクリーニング（フローサイトメトリー又は免疫磁気スクリーニング）による検出及び／又は単離に使用することができる。
【０１７３】
抗原性ペプチド又は免疫原性化合物がロードされた細胞
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、又は前記した本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物をロードした細胞を提供する。特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態はまた、本発明に係る細胞にも適用される。例えば、細胞にロードされた、又は細胞にロードされた免疫原性化合物に含まれる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列、例えば、配列番号１から５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチド（又はそれぞれの免疫原性化合物）がロードされた細胞が好ましい。
【０１７４】
本発明に係る抗原性ペプチド又は本発明に係る免疫原性化合物がロードされた好ましい細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、より好ましくは樹状細胞（ＤＣ）である。
【０１７５】
ＡＰＣは、その主な機能が抗原を処理し、それを細胞表面上に免疫系のＴ細胞に対して提示して、インビボでのＴ細胞応答を開始及び調節することであり、特に興味深い。本発明の文脈において、ＡＰＣは、本発明に係る抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物をロードされていることが好ましい。これは、ＡＰＣを、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物にインビトロで曝露することによって行うことができる（Ｒｉｚｚｏ  ＭＭ，  Ａｌａｎｉｚ  Ｌ，  Ｍａｚｚｏｌｉｎｉ  Ｇ．  Ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４；１１３９：４１−４；  Ｒｏｌｉｎｓｋｉ  Ｊ，  Ｈｕｓ  Ｉ．  Ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．  ２０１４  Ｏｃｔ；１１（４）：３１１−８に記載）。
【０１７６】
本発明に係る好ましいＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）である。本発明に係る少なくとも１つの抗原性ペプチド又は免疫原性化合物をＤＣと組み合わせることが実際に有利となり得る。その理由は、それらは最も強力なＡＰＣであり、癌患者においてしばしば機能的に欠陥があると報告されているからである。ＤＣは、当該技術分野の当業者によって、健常な適合性ドナー（即ち、ＤＣがＨＬＡ関連である）又はそれらが機能的である場合（即ち、ＤＣが自家である）には患者自身から、例えば、末梢血、又はＣＤ１４＋単球又はＣＤ３４＋造血前駆細胞などの末梢血細胞からの誘導によって、容易に得ることができる（Ｆｉｇｄｏｒ  ＣＧ，  ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＩＪ，  Ｌｅｓｔｅｒｈｕｉｓ  ＷＪ，  Ｍｅｌｉｅｆ  ＣＪ．  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：  ｍａｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｗａｙ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００４  Ｍａｙ；１０（５）：４７５−８０）。ＤＣは、実際に、Ｓ１００、ｐ５５、ＣＤ８３、及び／又はＯＸ６２などの表面マーカーによって末梢血の他の細胞と区別することができ、したがって、当該技術分野で周知の細胞培養技術を用いて前記マーカーに基づき単離及び精製することができる。
【０１７７】
抗原性ペプチドをコードする核酸及び核酸を含む宿主細胞
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、上で定義した式（Ｉ）のポリペプチド、又はペプチド又はタンパク質である本発明に係る免疫原性化合物をコードする核酸を提供する。特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態はまた、本発明に係る核酸にも適用される。例えば、核酸によってコードされる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドをコードする核酸が好ましい。
【０１７８】
核酸は、好ましくは一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸を含み、好ましくはｇＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、発現エレメントを含む又は含まない相補的ＲＮＡ／ＤＮＡ配列、ミニ遺伝子、遺伝子断片、調節エレメント、プロモーター、及びそれらの組合せから選択される。核酸（分子）及び／又はポリヌクレオチドの更なる好ましい例としては、組換えポリヌクレオチド、ベクター、オリゴヌクレオチド、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又はｔＲＮＡなどのＲＮＡ分子、又は前記したＤＮＡ分子が挙げられる。したがって、核酸（分子）は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子；好ましくは、ｇＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される。
【０１７９】
治療、診断、試薬の分野、及び生物学的アッセイにおいて、インビトロ、インビボ、インサイチュ、又はエクスビボのいずれであっても、細胞内に核酸、例えばリボ核酸（ＲＮＡ）を送達でき、例えば、核酸の細胞内翻訳及び目的とするコードされたペプチドの産生を引き起こすことは非常に興味深い。特に重要なのは、非統合型（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ）ポリヌクレオチドの送達と機能である。したがって、ｍＲＮＡなどの核酸が宿主の染色体に組み込まれないことが好ましい。一般に、ｍＲＮＡなどの核酸は、例えば、コドン最適化などの当該技術分野で知られている方法によって、本発明の抗原性ペプチドの発現のために最適化することができる。更に、核酸は、例えば、その安定性を高め、その寿命を延ばし、及び／又は本発明の抗原性ペプチドの発現を上昇させるために改変することができる。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドをコードする最適化又は修飾されたｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）が好ましい。ｍｍＲＮＡは、ｍＲＮＡの最適な送達及び／又は本発明の抗原性ペプチドの最適な発現のためのそれらの機能的及び／又は構造的設計特徴において野生型ｍＲＮＡと区別される（例えば、参照により本明細書に援用する国際公開第２０１３／１５１６７２Ａ２号、国際公開第２０１３／１０１６９０Ａ１号、国際公開第２０１３／０５２５２３Ａ号に記載）。一般に、核酸は、「ネイキッド」で送達される、又は担体、例えば、カチオン性担体と会合させるて送達させることができる。カチオン性担体（正に帯電）は通常、負に帯電した核酸と容易に会合する。担体は、例えば、ポリマー、タンパク質、脂質、及びナノ粒子を含む任意の種類のいずれかであることができる。カチオン性脂質及びナノ粒子（特に脂質ナノ粒子、ＬＮＰ）は、核酸送達に好ましい。したがって、本発明はまた、担体（例えば、脂質、特にカチオン性脂質又はＬＮＰ）に会合される本明細書に記載の核酸を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、核酸分子は、ベクターであり得る。本発明の文脈で使用される「ベクター」という用語は、核酸分子、好ましくは人工核酸分子、即ち自然界には存在しない核酸分子を意味する。本発明の文脈におけるベクターは、所望の核酸配列を組み込む又は収容するのに適している。そのようなベクターは、収容ベクター、発現ベクター、クローニングベクター、移入ベクターなどであり得る。収容ベクターは、核酸分子の便利な収容を可能にするベクターである。したがって、ベクターは、例えば、本発明に係る所望の抗原性ペプチドなどに対応する配列を含み得る。発現ベクターは、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ、又はペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質などの発現産物の産生に使用することができる。例えば、発現ベクターは、プロモーター配列などの、ベクターの一続きの配列の転写に必要な配列を含み得る。クローニングベクターは、典型的には、核酸配列をベクターに組み込むために使用され得るクローニング部位を含むベクターである。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクター又はバクテリオファージベクターであり得る。移入ベクターは、核酸分子を細胞又は生物に移入するのに適したベクター、例えばウイルスベクターであり得る。本発明の文脈におけるベクターは、例えば、ＲＮＡベクター又はＤＮＡベクターであり得る。好ましくは、ベクターはＤＮＡ分子である。例えば、本願の意味におけるベクターは、クローニング部位、抗生物質耐性因子などの選択マーカー、及び複製起点などのベクターの増殖に適した配列を含む。好ましくは、本願の文脈におけるベクターは、プラスミドベクターである。好ましくは、本願の文脈におけるベクターは、発現ベクターである。好ましいベクターは、細菌細胞での発現のためのベクターである。より好ましくは、ベクターは、いわゆる「生細菌ワクチンベクター」での発現に有用であり、生細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）がワクチンとして役立つことができる。その好ましい例が、ｄａ  Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｖｅｃｔｏｒｓ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ；  Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２０１５  Ｍａｒ  ４；４５（４）：１１１７−２９に記載されている。
【０１８１】
本発明に係る抗原性ペプチドをコードする核酸は、ネイキッド核酸、又はプラスミド又はウイルスベクターにクローニングされた核酸の形態であり得（Ｔｒｅｇｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｋｉｎｎｅａｒ，  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｌａｓｍｉｄｓ  ａｓ  ＤＮＡ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｓｐｅｃｔｒ．  ２０１４  Ｄｅｃ；２（６）．  ｄｏｉ：  １０．１１２８／ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｓｐｅｃ．ＰＬＡＳ−００２８−２０１４）、後者が特に好ましい。本発明に係る適切なウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス、及びポックスウイルスベクターが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野における標準的な組換え技術を使用して、核酸をプラスミド又はウイルスベクターにクローンニングすることは当業者の技能の範囲内である。
【０１８２】
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る核酸を含む宿主細胞を提供する。また、それらの組合せ、即ち、例えば、本発明に係る異なる抗原性ペプチドをコードする、本発明に係る異なる核酸を含む宿主細胞が好ましい。
【０１８３】
好ましくは、宿主細胞に含まれる核酸は、好ましくはベクターである。好ましくは、宿主細胞は細菌細胞である。このような宿主細胞は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチド又は本発明に係る免疫原性化合物の産生のために使用することができる。更に、そのような宿主細胞はまた、ワクチンの活性成分であり得る。
【０１８４】
好ましくは、宿主細胞は細菌細胞であり、より好ましくは腸内細菌細胞である。「腸内細菌細胞」という用語は、（ヒトの）腸内に存在する細菌を意味する。
【０１８５】
そのような細菌宿主細胞は、「生細菌ワクチンベクター」として機能することができ、生細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）は、ワクチンとして機能し得る。その好ましい例が、ｄａ  Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｖｅｃｔｏｒｓ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ；  Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２０１５  Ｍａｒ  ４；４５（４）：１１１７−２９に記載されている。
【０１８６】
細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）、特に（全体の）腸内細菌種は、それらが含む（ポリ）ペプチド又は核酸よりも高い免疫応答を引き起こす可能性を有するため、有利であり得る。
【０１８７】
或いは、本発明に係る細菌細胞、特に腸内細菌は、プロバイオティクス、即ち、生きた腸内細菌の形態であることができ、したがって、それが提供できる健康上の利益のため、食品添加物として使用することができる。それらは、例えば、顆粒、丸剤、又はカプセル剤として凍結乾燥する又は消費用乳製品と直接混合することができる。
【０１８８】
抗原性ペプチド又は免疫原性化合物を含むナノ粒子
更なる態様において、本発明はまた、以下を含む、具体的には以下がロードされたナノ粒子を提供する：
−本発明に係る抗原性ペプチドの少なくとも１つ、又は
−本発明に係る免疫原性化合物の少なくとも１つ；及び
任意にアジュバント。
【０１８９】
特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係るナノ粒子にも適用される。例えば、ナノ粒子にロードされた、又はナノ粒子にロードされた免疫原性化合物に含まれる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチド（又はそれぞれの免疫原性化合物）でロードしたナノ粒子が好ましい。
【０１９０】
特にワクチンとしての使用のためのナノ粒子は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ，  ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２０１５，  ９（１）：１６−３０；  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，  Ｖａｃｃｉｎｅ  ２０１４，  ３２（３）：３２７−３７；及びＧｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，  Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２０１３，  ３：１３，  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｃｉｍｂ．２０１３．０００１３．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１３，  Ｒｅｖｉｅｗに記載されている。特に、ナノ粒子は、抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）の送達に使用され、任意に、アジュバントとしても作用し得る。抗原性ペプチド（抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）は、通常、ナノ粒子内にカプセル化される、又はナノ粒子の表面にリンク／結合（装飾）される（「コーティング」）。従来のアプローチと比較して、ナノ粒子はペイロード（抗原／アジュバント）を周囲の生物学的環境から保護し、半減期を延ばし、全身毒性を最小限に抑え、ＡＰＣへの送達を促進し、更にはＴＡＡ特異的Ｔ細胞の活性化を直接誘発することができる。好ましくは、ナノ粒子は、３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、最も好ましくは１００ｎｍ以下のサイズ（直径）を有する。このようなナノ粒子は、食細胞の取り込みから適切に保護されており、循環における構造的完全性が高く、循環時間が長く、腫瘍増殖部位に蓄積することができ、腫瘍塊の奥深くまで浸透することができる。
【０１９１】
ナノ粒子の例としては、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）などの高分子ナノ粒子；金ナノ粒子、酸化鉄ビーズ、酸化鉄酸化亜鉛ナノ粒子、カーボンナノチューブ、及びメソポーラスシリカナノ粒子などの無機ナノ粒子；カチオン性リポソームなどのリポソーム；免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）；ウイルス様粒子（ＶＬＰ）；自己組織化タンパク質などが挙げられる。
【０１９２】
ポリマーナノ粒子は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、及びポリスチレンなどのポリマーに基づく／を含むナノ粒子である。高分子ナノ粒子は、抗原（例えば、抗原性ペプチド又はそれを含む（ポリ）ペプチド）を捕捉する又は抗原（例えば、抗原性ペプチド又はそれを含む（ポリ）ペプチド）に結合／コンジュゲートし得る。ポリマーナノ粒子は、それらの生分解速度が遅いため、例えば、特定の細胞への送達、又は徐放性抗原放出のために使用することができる。例えば、ｇ−ＰＧＡナノ粒子を使用して疎水性抗原をカプセル化することができる。ポリスチレンナノ粒子は、さまざまな官能基で表面修飾できるため、様々な抗原にコンジュゲートできる。ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、及び多糖類などの天然ポリマーなどのポリマーを使用して、ナノサイズの親水性三次元ポリマーネットワークの一種であるヒドロゲルナノ粒子を合成することができる。ナノゲルは、柔軟なメッシュサイズ、多価コンジュゲーションのための大表面積、高含水量、及び抗原に対する高いロード容量などの好ましい特性を有する。したがって、好ましいナノ粒子は、キトサンナノゲルなどのナノゲルである。好ましいポリマーナノ粒子は、ＰＥＧ及びＰＬＧＡに基づく／を含むナノ粒子である。
【０１９３】
無機ナノ粒子は、無機物質に基づく／無機物質を含むナノ粒子であり、そのようなナノ粒子の例としては、金ナノ粒子、酸化鉄ビーズ、酸化鉄酸化亜鉛ナノ粒子、カーボンナノ粒子（例えば、カーボンナノチューブ）、及びメソポーラスシリカナノ粒子が挙げられる。無機ナノ粒子は、堅固な構造と制御可能な合成を提供する。例えば、金ナノ粒子は、球、棒、立方体など、様々な形状で容易に製造できる。無機ナノ粒子は、例えば、炭水化物などで表面修飾されていてもよい。カーボンナノ粒子は、良好な生体適合性を提供し、例えば、ナノチューブ又は（メソポーラス）球として生成することができる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチド（又はそれを含む（ポリ）ペプチド）の複数のコピーを、カーボンナノチューブなどのカーボンナノ粒子上にコンジュゲートすることができる。。経口投与にはメソポーラスカーボンナノ粒子が好ましい。シリカベースのナノ粒子（ＳｉＮＰ）も好ましい。ＳｉＮＰは生体適合性があり、選択的な腫瘍ターゲティングとワクチン送達において優れた特性を示す。ＳｉＮＰの表面にある豊富なシラノール基は、細胞認識、特定の生体分子の吸収、細胞との相互作用の改善、及び細胞取り込みの向上などの更なる機能性を導入するための更なる修飾に使用できる。メソポーラスシリカナノ粒子が特に好ましい。
【０１９４】
リポソームは通常、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）などのリン脂質によって形成される。一般に、カチオン性リポソームが好ましい。リポソームは、リン脂質二重層シェルと水性コアとで自己組織化する。リポソームは、ユニラメラベシクル（単一のリン脂質二重層を有する）又はマルチラメラベシクル（水の層によって分離されたいくつかの同心円状リン脂質シェルを有する）として生成することができる。したがって、抗原はコア内又は異なる層／シェル間でカプセル化することができる。好ましいリポソーム系は、Ｉｎｆｌｅｘａｌ（登録商標）Ｖ及びＥｐａｘａｌ（登録商標）などのヒトでの使用が承認されたものである。
【０１９５】
免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）は、約４０ｎｍ（直径）のケージ様粒子であり、コロイド状のサポニン含有ミセルであり、例えば、サポニンアジュバントＱｕｉｌ−Ａ、コレステロール、リン脂質、及び（ポリ）ペプチド抗原（例えば、抗原性ペプチド又はそれを含むポリペプチド）から形成される。これらの球状粒子は、無極性相互作用によって抗原を捕捉することができる。２種類のＩＳＣＯＭが報告されており、いずれもコレステロール、リン脂質（通常は、ホスファチジルエタノールアミン又はホスファチジルコリン）とサポニン（Ｑｕｉｌ−Ａなど）からなる。
【０１９６】
ウイルス様粒子（ＶＬＰ）は、生体適合性キャプシドタンパク質の自己組織化によって形成される自己組織化ナノ粒子である。天然に最適化されたナノ粒子サイズと反復的な構造秩序により、ＶＬＰは、強力な免疫応答を誘発することができる。ＶＬＰは、サイズが２０ｎｍ〜８００ｎｍ、通常は２０〜１５０ｎｍのさまざまなウイルスに由来し得る。ＶＬＰは、これらのペプチド／タンパク質を粒子と融合する又は複数の抗原を発現させることによって、更なるペプチド又はタンパク質を発現するように操作することができる。更に、抗原をウイルス表面に化学的に結合させて、バイオコンジュゲートＶＬＰを生成することができる。
【０１９７】
自己組織化タンパク質の例としては、フェリチン及び主要ヴォールトタンパク質（ＭＶＰ）が挙げられる。フェリチンは、ほぼ球形の１０ｎｍ構造に自己組織化できるタンパク質である。９６ユニットのＭＶＰは、幅約４０ｎｍ、長さ７０ｎｍのサイズの樽型のヴォールトナノ粒子に自己組織化できる。最小相互作用ドメインと遺伝的に融合した抗原は、ＭＶＰと混合すると、自己組織化プロセスによってヴォールトナノ粒子内にパッケージ化できる。したがって、抗原（それを含むポリペプチドの本発明に係る抗原性ペプチドなど）は、自己組織化タンパク質又はその断片／ドメイン、例えば、ＭＶＰの最小相互作用ドメインに融合され得る。したがって、本発明はまた、自己組織化タンパク質（又はその断片／ドメイン）及び本発明に係る抗原性ペプチドを含む融合タンパク質を提供する。
【０１９８】
一般に、ナノ粒子（ＮＰ）の好ましい例としては、酸化鉄ビーズ、ポリスチレンミクロスフェア、ポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）ＮＰ、酸化鉄−酸化亜鉛ＮＰ、カチオン化ゼラチンＮＰ、プルロニック（登録商標）安定化ポリ（プロピレンスルフィド）（ＰＰＳ）ＮＰ、ＰＬＧＡ  ＮＰ、（カチオン性）リポソーム、（ｐＨ応答性）高分子ミセル、ＰＬＧＡ、癌細胞膜被覆ＰＬＧＡ、脂質−リン酸カルシウム（ＬＣＰ）ＮＰ、リポソーム−プロタミン−ヒアルロン酸（ＬＰＨ）ＮＰ、ポリスチレンラテックスビーズ、磁気ビーズ、鉄デキストラン粒子、及び量子ドットナノ結晶が挙げられる。
【０１９９】
好ましくは、ナノ粒子は、アジュバント、例えば、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを更に含む。それにより、抗原性ペプチド（抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）は、樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）に、アジュバントと共に送達され得る。アジュバントは、ナノ粒子によってカプセル化される、又はナノ粒子の表面に、好ましくは抗原性ペプチドと同様に結合／コンジュゲートされ得る。
【０２００】
特に好ましいアジュバントは、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（「ポリＩ：Ｃ」とも呼ばれる）及び／又はその誘導体ポリ−ＩＣＬＣである。ポリＩ：Ｃはミスマッチの二本鎖ＲＮＡであり、一方の鎖はイノシン酸のポリマーであり、他方の鎖はシチジル酸のポリマーである。ポリＩ：Ｃは、ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）と相互作用することが知られている免疫刺激剤である。ポリＩ：Ｃは、ＴＬＲ３の「天然の」刺激物質である二本鎖ＲＮＡと構造的に類似している。したがって、ポリＩ：Ｃは二本鎖ＲＮＡの合成類似体とみなすことができる。ポリ−ＩＣＬＣは、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸、及びポリ−Ｌ−リジン二本鎖ＲＮＡの合成複合体である。ポリＩ：Ｃと同様に、ポリ−ＩＣＬＣもＴＬＲ３のリガンドである。ポリＩ：Ｃ及びポリ−ＩＣＬＣは通常、細胞毒性サイトカインの放出を刺激する。ポリ−ＩＣＬＣの好ましい例は、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）である。
【０２０１】
医薬組成物
更なる態様において、本発明はまた、以下のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する：
−本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
−本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
−本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
−本明細書に記載の本発明に係る細胞、
−本明細書に記載の本発明に係る核酸、及び／又は
−本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、及び
任意に、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体。
【０２０２】
特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係る医薬組成物にも適用される。例えば、医薬組成物に含まれる抗原性ペプチド、又は医薬組成物に含まれる免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、又は宿主細胞のいずれかに含まれる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。
【０２０３】
また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なるの抗原性ペプチドを含む医薬組成物が好ましい。例えば、医薬組成物は、
（ｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子；及び／又は
（ｉｖ）本発明に係る少なくとも２つの異なるの核酸を含むことができる。
【０２０４】
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも）１つの抗原性ペプチドを含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの免疫原性化合物を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つのナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの細胞を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの核酸を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの宿主細胞を含む医薬組成物を提供する。
【０２０５】
好ましくは、医薬組成物は、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含む。
【０２０６】
特に、本発明は、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０２０７】
特に、本発明はまた、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２の断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０２０８】
特に、本発明はまた、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０２０９】
より好ましくは、医薬組成物は、本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドを含む。
【０２１０】
特に、本発明はまた、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドとを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第３の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０２１１】
医薬組成物はまた、前記した抗原性ペプチドの好ましい組合せに代えて、本発明の免疫原性化合物のそれぞれの組合せ、本発明のナノ粒子のそれぞれの組合せ、又は本発明の核酸のそれぞれの組合せを含み得ることが理解される。
【０２１２】
好ましくは、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を更に含む。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に適した任意の形態であることができる。例えば、前記組成物は、液体懸濁液、固体剤形（顆粒、丸剤、カプセル、又は錠剤）又はペースト若しくはゲルなどの非経口、経腸、又は局所投与に適した形態であることができる。意図された目的のために組成物の適切な形態を選択することは、当業者の技能の範囲内である。
【０２１４】
本発明に係る組成物は、例えば抗原性ペプチド又は免疫原性化合物の効果を向上させることができる他の活性剤を更に含むことができる。或いは、組成物は、他の活性剤（即ち、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、及び／又は本発明に係る宿主細胞以外のもの）を含まなくてもよい。
【０２１５】
本明細書で定義される医薬組成物は、好ましくは、免疫原性組成物、即ち、免疫応答を誘発、上昇、延長、又は維持することができる組成物である。これは、本発明に係る抗原性ペプチドによって、又は前記組成物に含まれる本発明に係る免疫原性化合物によって達成することができる。好ましくは、医薬組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。医薬組成物、特に免疫原性組成物は、本明細書では「ワクチン組成物」と呼ぶこともある。
【０２１６】
好ましくは、医薬組成物は、特に抗原性ペプチドによって媒介される免疫応答を上昇、増強、延長、又は維持するように、少なくとも１つの免疫刺激剤を更に含む。本発明に係る好ましい免疫刺激剤としては、免疫アジュバント、抗原提示細胞、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、免疫刺激剤は、免疫アジュバント又は抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。
【０２１７】
好ましくは、免疫刺激剤は免疫アジュバントである。いくつかの免疫アジュバントは、抗原と免疫系との間の相互作用の持続時間を促進及び延長することができ、他の免疫アジュバントは、適応応答を誘発するように自然免疫の細胞を動員及び活性化することができる。前者のカテゴリに属するアジュバントとしては、ミョウバン、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウムなどのミネラル化合物；及びパラフィンオイル、スターチオイル、フロイント完全／不完全アジュバント（ＦＣＡ／ＦＩＡ）、サポニン（例えば、キラヤ（Ｑｕｉｌｌａｊａ）、大豆、セネガ（Ｐｏｌｙｇａｌａ  ｓｅｎｅｇａ）などの植物由来のもの）などの油性エマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。後者のカテゴリに属するアジュバントとしては、サイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ；ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ６、ＩＬ８、又はＩＬ１２などのインターロイキン；ＴＮＦα又はＴＮＦβなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、又はＩＦＮδなどのインターフェロンＩＦＮＳなどの免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）；イミキモド、レシキモド、又はＭＰＬなどのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンド；樹状細胞（ＤＣ）又は腫瘍細胞に由来するエクソソームなどのエクソソーム；熱ショックタンパク質（ｇｐ９６、ｈｓｐ９０、ｈｓｐ７０、カルレティキュリン、ｈｓｐ１１０、ｈｓｐ１７０などのＨＳＰ）、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、多糖類−Ｋなどの多糖類（ＰＬＳ）などの細菌産物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
より好ましくは、免疫アジュバントは、本明細書に記載されるように、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドである。その好ましい例は、免疫記憶を呼び起こす、又は非特異的ヘルプを提供する、又は本明細書に記載の破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり得る非腫瘍抗原である。別の好ましい例は、特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり、これは、ＭＨＣＩＩ、特にＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、又はＨＬＡ−ＤＱ、例えば、共通の過剰発現された腫瘍抗原の断片（前記したＨＥＲ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２など）によって提示され得る。特に、免疫アジュバントは、配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号８５６）のＨＨＤ−ＤＲ３ペプチドであり得る。このペプチドは、本発明の文脈において好ましい、（免疫アジュバント特性を有する）ヘルパーペプチドの別の例を表す。別の好ましい例は、ｈ−ｐＡｇ  Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号８６０；Ｂｈａｓｉｎ  Ｍ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｈ，  Ｒａｇｈａｖａ  ＧＰ  （２００３）  ＭＨＣＢＮ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＨＣ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １９：  ６６５−６６６）。好ましい免疫アジュバント、特にヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １５；１８（２２）：６２８４−９５に記載）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｊｕｌ  １；１３１（１）：１４０−９に記載）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号８５９）である。
【０２１９】
好ましくは、医薬組成物は、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。
【０２２０】
好ましくは、医薬組成物は、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。より好ましくは、医薬組成物は、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと；配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと；ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと；配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと；ＵＣＰ２ヘルパーペプチド（配列番号８５９）とを含む。
【０２２１】
医薬組成物は、また、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含むが好ましい。より好ましくは、医薬組成物は、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと；配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２の断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと；ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドと；ＵＣＰ２ヘルパーペプチド（配列番号８５９）とを含む。
【０２２２】
医薬組成物は、また、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと；ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと；ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。より好ましくは、医薬組成物は、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと；配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと；ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと；配列番号２２５を含む又はからなる抗原性ペプチドと；ＵＣＰ２ヘルパーペプチド（配列番号８５９）とを含む。
【０２２３】
より好ましくは、医薬組成物は、本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含む。
【０２２４】
特に、医薬組成物は、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含むことができる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと；配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと；配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと；ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含むことができる。更により好ましくは、医薬組成物は、配列番号３０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号８５９）とを含むことができる。
【０２２５】
特に好ましい免疫アジュバントは、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（「ポリＩ：Ｃ」とも呼ばれる）及び／又はその誘導体ポリ−ＩＣＬＣである。ポリＩ：Ｃはミスマッチの二本鎖ＲＮＡであり、一方の鎖はイノシン酸のポリマーであり、他方の鎖はシチジル酸のポリマーである。ポリＩ：Ｃは、ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）と相互作用することが知られている免疫刺激剤である。ポリＩ：Ｃは、ＴＬＲ３の「天然の」刺激物質である二本鎖ＲＮＡと構造的に類似している。したがって、ポリＩ：Ｃは二本鎖ＲＮＡの合成類似体とみなすことができる。ポリ−ＩＣＬＣは、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸、及びポリ−Ｌ−リジン二本鎖ＲＮＡの合成複合体である。ポリＩ：Ｃと同様に、ポリ−ＩＣＬＣもＴＬＲ３のリガンドである。ポリＩ：Ｃ及びポリ−ＩＣＬＣは通常、細胞毒性サイトカインの放出を刺激する。ポリ−ＩＣＬＣの好ましい例は、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）である。
【０２２６】
最も好ましくは、アジュバントは、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ５１  ＶＧ及び／又はＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０  ＶＧなどのＭｏｎｔａｎｉｄｅである。これらのアジュバントは、水ベースの抗原性培地と混合すると、安定した油中水型エマルジョンを生成する。Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ５１  ＶＧは、マンニドモノオレエート界面活性剤と鉱油のブレンドに基づくが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０ＶＧは非鉱油を使用している（Ａｕｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  Ｊ，  Ｄｕｐｕｉｓ  Ｌ，  Ｄｅｖｉｌｌｅ  Ｓ，  Ａｓｃａｒａｔｅｉｌ  Ｓ，  Ｇａｎｎｅ  Ｖ．  Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０  ａｎｄ  ５１：  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｉｎ  ｏｉｌ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｓ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ．  ２００２  Ｊｕｎ；１（１）：１１１−８；  Ａｓｃａｒａｔｅｉｌ  Ｓ，  Ｐｕｇｅｔ  Ａ，  Ｋｏｚｉｏｌ  Ｍ−Ｅ．  Ｓａｆｅｔｙ  ｄａｔａ  ｏｆ  Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ５１  ＶＧ  ａｎｄ  Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０  ＶＧ，  ｔｗｏ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｄｅｄｉｃａｔｅｄ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１５；３（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｐ４２８．  ｄｏｉ：１０．１１８６／２０５１−１４２６−３−Ｓ２−Ｐ４２８）。
【０２２７】
また、免疫刺激剤が抗原提示細胞（ＡＰＣ）であることも好ましい。ＡＰＣは、また、その主な機能が抗原を処理し、細胞表面上で免疫系のＴ細胞に対して提示して、インビボでのＴ細胞応答を開始及び調節することであり、特に興味深い。本組成物において、ＡＰＣは、本発明に係る抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物がロードされていることが好ましく、これは、ＡＰＣを、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物にインビトロで曝露することによって行うことができる（Ｒｉｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４；１１３９：４１−４；  Ｒｏｌｉｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｈｕｓ，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．  ２０１４  Ｏｃｔ；１１（４）：３１１−８）。
【０２２８】
好ましくは、ＡＰＣは樹状細胞（ＤＣ）である。ＤＣは、最も強力なＡＰＣであり、癌患者においてしばしば機能的に欠陥があると報告されている。ＤＣは、当該技術分野の当業者によって、健常な適合性ドナー（即ち、樹状細胞がＨＬＡ関連である）又はそれらが機能的である場合（即ち、ＤＣが自家である）には患者自身から、例えば、末梢血、又はＣＤ１４＋単球又はＣＤ３４＋造血前駆細胞などの末梢血細胞からの誘導によって、容易に得ることができる（Ｅｍｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＤＣは、実際に、Ｓ１００、ｐ５５、ＣＤ８３、及び／又はＯＸ６２などの表面マーカーによって末梢血の他の細胞と区別することができ、したがって、当該技術分野で周知の細胞培養技術を用いて前記マーカーに基づき単離及び精製することができる。
【０２２９】
好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つの抗癌治療剤を更に含むことができる。したがって、前記治療剤は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドが使用されるものと同一タイプの癌を予防及び／又は治療することができる。好ましくは、抗癌治療剤は、抗体、腫瘍細胞溶解物、化学療法剤、放射線治療剤、免疫チェックポイントモジュレーター、及びそれらの組合せから選択される。
【０２３０】
抗体は、癌治療において特に有利である。その理由は、癌細胞表面の特定の抗原に結合して治療を腫瘍に向けることができる（即ち、これらは腫瘍標的抗体と呼ばれる）又は癌で調節不全とされた免疫チェックポイントをブロックすることができる（即ち、これらは本明細書では免疫調節抗体と呼ばれる）からである。後者のタイプの抗体の目的は、癌の免疫抵抗性を阻害することでり、これは、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対して特に観察することができる。実際、当該技術分野でよく知られているように、通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己寛容の維持（即ち、自己免疫の防止）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときに組織を損傷から保護する。しかし、癌では、免疫チェックポイントの発現が免疫抵抗性の重要なメカニズムとして調節不全になる可能性がある。前記耐性は、ＰＤ−Ｌ１チェックポイントに関して、メラノーマ、卵巣、肺、神経膠芽細胞腫、乳癌、及び膵臓癌で特に観察されている（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂ７−Ｈ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ＰＤ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４  Ａｕｇ  １；１０（１５）：５０９４−１００；  Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｂ７−Ｈ１  （ＰＤ−Ｌ１）  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．  ２００６  Ｍａｒ；８（３）：１９０−８；  Ｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１  ｌｉｇａｎｄ  １  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１０  Ａｐｒ  １；１１６（７）：１７５７−６６）。免疫チェックポイントの他の例としては、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＰＶＲ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＶＩＳＴＡ−Ｒが挙げられるが、これらに限定されない（Ｐｉｃｏ  ｄｅ  Ｃｏａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ  ａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２０１５  Ａｕｇ；２１（８）：４８２−９１；  Ｐａｒｄｏｌｌ  ＤＭ．  Ｔｈｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｍａｒ  ２２；１２（４）：２５２−６４）。
【０２３１】
抗体は通常、前記目的のために、ネイキッドのモノクローナル抗体の形態（即ち、非コンジュゲート）又は細胞に対して毒性であり得る、又は放射性であり得る別の分子にコンジュゲートされて使用される。
【０２３２】
癌免疫療法で使用されるよく知られたモノクローナル腫瘍標的抗体の例としては、アレムツズマブ（慢性リンパ性白血病）、ベバシズマブ（結腸直腸癌、多形性神経膠芽細胞腫、頸部癌、肺癌、腎癌）、ブレンツキシマブ／ベドチン（リンパ腫）、ブリナツマブ（急性リンパ芽球性白血病）、カツマキソマブ（ＥＰＣＡＭ＋癌における悪性腹水症）、セツキシマブ（頭頸部癌、結腸直腸癌）、デノスマブ（乳癌、前立腺癌、骨癌）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン（急性骨髄性白血病）、イブリツマブ／チウキセタン（非ホジキンリンパ腫）、パニツムマブ（結腸直腸癌）、ペルツズマブ（乳癌）、オビヌツズマブ（慢性リンパ性白血病）、オファツムマブ（慢性リンパ性白血病）、オピリムマブ（メラノーマ）、ラムシルマブ（胃及び胃食道癌）、リツキシマブ（慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫）、シルツキシマブ（多中心性キャッスルマン病）、トシツモマブ（非ホジキンリンパ腫）、及びトラスツズマブ（乳房、胃癌、及び胃食道癌）が挙げられるが、これらに限定されない。一方、免疫調節抗体の例としては、ＣＴＬＡ４依存性免疫チェックポイントをブロックするイピリムマブ（メラノーマ）、ＰＤＣＤ１依存性免疫チェックポイントをブロックするニボルマブ（メラノーマ、肺癌）及びプレムブロリズブマブ（メラノーマ）、並びにいずれもＰＤ−Ｌ１依存性免疫チェックポイントをブロックするＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ０６８０、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓｏｎ，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２０１５  Ａｐｒ  ３；３４８（６２３０）：５６−６１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
癌免疫療法のための他の抗体は、Ｂｕｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｉａｌ  Ｗａｔｃｈ：  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１５  Ｍａｒ  ２；４（４）：ｅ１００８８１４．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１５  Ａｐｒ；  Ｒｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１５  Ｏｃｔ；６７（２  Ｐｔ  Ａ）：２８−４５；Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ＭＣ  Ｐｒｏｃ．  ２０１４；  ８（Ｓｕｐｐｌ  ４）：Ｏ６、及び抗体ソサエティウェブサイト上（ウェブサイトリンクｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／ａｐｐｒｏｖｅｄ＿ｍａｂｓ．ｐｈｐ上で利用可能なＥＵ又はＵＳにおいて承認された又はレビュー中の治療用モノクローナル抗体のリスト）に記載されている。
【０２３４】
腫瘍細胞溶解物はまた、本発明に係る抗原性ペプチドと組み合わせることができる。腫瘍細胞は、内因性ペプチド−ＭＨＣ複合体を提示することによって、及び、前記溶解物によって送達される抗原を処理及び提示することができる宿主の樹状細胞（ＤＣ）を介して、実際に免疫応答をプライミングすることができる。これにより、免疫応答を誘発できる抗原の範囲が広がる。腫瘍細胞溶解物は、腫瘍細胞を熱ショック及び／又は化学処理で処理することによって容易に得ることができ、自家（即ち、患者から単離される）又は同種異系（即ち、別の被験体から単離される）であることができる。
【０２３５】
標準的な化学療法薬及び放射線治療剤は、特にＢａｓｋａｒら（Ｂａｓｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  ２０１２；９（３）：１９３−９）、Ｐａｃｉら（Ｐａｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｐａｒｔ  １−−ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ａｕｇ；５０（１２）：２０１０−９）、及びＷｉｄｍｅｒら（Ｗｉｄｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｐａｒｔ  ｔｗｏ−−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ａｕｇ；５０（１２）：２０２０−３６）によって詳細に文献記載されている。このような医薬と薬剤のリストは、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ）でも入手できる。
【０２３６】
好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドと組み合わせるための免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３；から選択される１以上の免疫チェックポイントポイント分子の活性化剤又は阻害剤；又はそれらの１以上のリガンドの活性化剤又は阻害剤である。
【０２３７】
より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、（共）刺激性チェックポイント分子の活性化剤若しくは阻害チェックポイント分子の阻害剤、又はそれらの組合せである。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤、又は（ｉｉ）Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３の阻害剤である。
【０２３８】
更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、阻害性チェックポイント分子の阻害剤である（しかし、刺激性チェックポイント分子の阻害剤がないことが好ましい）。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、更により好ましくは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＤｃＲ３の阻害剤又はそれらのリガンドの阻害剤である。
【０２３９】
また、免疫チェックポイントモジュレーターは、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤であることが好ましい（しかし、阻害性チェックポイント分子の活性化剤がないことが好ましい）。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤又はそれらのリガンドの活性化剤である。
【０２４０】
免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ４０経路、ＩＤＯ経路、ＬＡＧ３経路、ＣＴＬＡ−４経路、及び／又はＰＤ−１経路のモジュレーターであることが更に好ましい。特に、免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、及び／又はＩＤＯのモジュレーターであり、より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤又はＣＤ４０の活性化剤であり、更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤であり、更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ−４、及び／又はＰＤ−１の阻害剤であり、最も好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤である。
【０２４１】
したがって、抗原性ペプチドとの組合せのためのチェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路又はＰＤ−１経路の公知のモジュレーターから選択することができる。好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドとの組合せのためのチェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路又はＰＤ−１経路の公知のモジュレーターから選択することができる。特に好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ−１阻害剤である。ＣＴＬＡ−４経路及びＰＤ−１経路の好ましい阻害剤としては、モノクローナル抗体Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＯｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はＭＫ−３４７５としても知られる）；Ｍｅｒｃｋ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られる）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（Ａｖｅｌｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる））、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、及びＳｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＰＤＲ００１としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。より好ましいチェックポイント阻害剤としては、ＣＴＬＡ−４阻害剤Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＰＤ−１阻害剤Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＰ−２２４（ＰＤ−Ｌ２Ｆｃ融合タンパク質；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０２４２】
本明細書で定義される抗原性ペプチドとの組合せのための免疫チェックポイントモジュレーターは、また、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＬＡＧ５２５（抗−ＬＡＧ−３モノクローナル抗体）、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる；ＩＤＯ阻害剤）、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ（抗−ＣＤ２７モノクローナル抗体）、Ｕｒｅｌｕｍａｂ（抗−ＣＤ１３７モノクローナル抗体）、ＡＭＰ−２２４及びＣＭ−２４（抗−ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体）からなる群から選択される。
【０２４３】
本発明の目的のために適切な免疫抗癌治療剤を選択することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、メラノーマの予防又は治療を望む場合、メラノーマ細胞からの溶解物及び／又は抗体イピリムマブを、好ましくは、適切な抗原性ペプチドと共に使用することができる。適切な抗原性ペプチドは、（ｉ）当該技術分野で知られた及び／又は本明細書中の表１Ｂに記載されている特定のタイプの癌に対して適切な腫瘍抗原を選択する、及び（ｉｉ）本発明に係る適切な抗原性ペプチドを、前記した、例えば表１Ａ中の選択した腫瘍抗原に対して選択することによって選択することができる。
【０２４４】
抗癌治療剤はまた、本発明の組成物と組み合わせて、同時に、別々に、又は連続して投与することができる。組成物及び治療剤が、別々に又は連続的な方法で投与される場合、それらは異なる剤形で投与することができる。
【０２４５】
したがって、別の態様では、本発明は、同時、別々、又は連続投与のための組み合わせ調製物としての、前記した本発明の組成物及び少なくとも１つの抗癌治療剤に関する。換言すれば、本発明は、同時、別々、又は連続投与のための、前記した本発明の組成物と少なくとも１つの抗癌治療剤との併用を提案する。
【０２４６】
キットオブパーツ
更なる態様では、本発明はまた、以下のうちの少なくとも１つを含むキットオブパーツ（本明細書では「キット」とも呼ばれる）を提供する。
−本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
−本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
−本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
−本明細書に記載の本発明に係る細胞、
−本明細書に記載の本発明に係る核酸、
−本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、及び／又は
−本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物。
【０２４７】
特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係るキットにも適用される。例えば、キットに含まれる抗原性ペプチド、又はキットに含まれる免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、宿主細胞、又は医薬組成物のいずれかに含まれる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。
【０２４８】
また、それらの組合せ、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドを含むキットが好ましい。特に、本発明に係るキットオブパーツは、前記成分のうちの１超、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の異なる成分を含むことができる。例えば、本発明に係るキットオブパーツは、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる免疫原性化合物、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる抗原性ペプチド、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なるナノ粒子、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる細胞、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる核酸、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる宿主細胞、及び／又は少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる医薬組成物を含むことができる。好ましくは、前記したキットオブパーツに含まれるそのような異なる各成分は、本発明に係る抗原性ペプチドが異なっており、例えば、１つの成分は、第１の抗原性ペプチドに関し、１つの成分は、（第１の抗原性ペプチドとは異なる）第２の抗原性ペプチドに関する。例えば、キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を含むことができる。例えば、キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含むことができる。例えば、キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子を含むことができる。例えば、キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を含むことができる。
【０２４９】
キットに含まれる本発明に係る抗原性ペプチドの好ましい組合せは、前記した医薬組成物に含まれる本発明に係る抗原性ペプチドの好ましい組合せに対応する。
【０２５０】
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）抗原性ペプチドを含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）免疫原性化合物を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）ナノ粒子を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）細胞を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）核酸を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）宿主細胞を含むキットを提供する。
【０２５１】
キットオブパーツの各種成分は、１以上の容器にパッケージングしてもよい。前記成分は、凍結乾燥又は乾燥形態で提供してもよいし、又は適切な緩衝液に溶解してもよい。キットはまた、防腐剤、増殖培地、及び／又は前記成分の保存及び／又は再構成のための緩衝液、洗浄液などを含む更なる試薬を含んでもよい。
【０２５２】
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る少なくとも２つ、好ましくは３つの異なる抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドが異なる前記した免疫原性化合物、ナノ粒子、核酸、細胞など）と、任意に、ＵＣＰ２ペプチドなどのヘルパーペプチド及び／又はＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１などのアジュバントとを含むキットを提供する。異なる抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドが異なる前記した免疫原性化合物、ナノ粒子、核酸、細胞など）は、同一又は異なる容器に含有させることができる。例えば、キットは、本明細書に記載の第１の抗原性ペプチド及び本明細書に記載の第２の抗原性ペプチドを含む（単一の）容器を含むことができる。前記（単一の）容器は、更にまた、ＵＣＰ２などのヘルパーペプチドを含むことができる。任意に、（単一の）容器に含まれる第１及び第２の抗原性ペプチド（及び、任意にヘルパーペプチド）を併せて、注射用水及び／又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合することができる。更に、キットは、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１などのアジュバントを含む更なる容器（抗原性ペプチドを含む容器とは異なる容器）を含むことができる。
【０２５３】
したがって、キットは、
（ｉ）任意に、注射用水及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合された、本発明の１以上の抗原性ペプチド（例えば、各抗原性ペプチドを少なくとも２００又は３００μｇ）と、任意に、ＵＣＰ２などのヘルパーペプチド（例えば、ヘルパーペプチドを少なくとも２００又は３００μｇ）とを含む第１のバイアル；及び
（ｉｉ）ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１（例えば、少なくとも０．４又は０．５ｍｌ）を含む第２のバイアルを含むことが好ましい。
【０２５４】
更に、キットは、１以上（例えば、２つ又は３つ）のシリンジ、例えば、シリコンフリーシリンジ及びラバーフリーシリンジを含むことができる。キットは、また、Ｉ−コネクタなどのコネクタを含むことができる。
【０２５５】
そのようなコネクタの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
Ｇｒｅｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（日本）によって開発されたＩ−コネクタ、
Ｄｉｄａｎｏｒｍ（フランス）のリファレンスＤＩＤＲＡＣＤＬＬＦＴのコネクタ、
Ｐｒｏｍｅｐｌａ（モナコ）のＩ−コネクタ（ｒｅｆ：ＯＤＧ００１５ＳＴ）、及び
Ｓｍｉｔｈｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ（米国）のＩ−コネクタ（ｒｅｆ：ＭＸ４９４）。
【０２５６】
シリンジは、好ましくは、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥに適していることが好ましい。即ち、シリコンフリー及びラバーフリー（即ち、プランジャー上にラバーチップがない）であり、好ましくは、また、ラテックスフリーである。そのようなシリンジの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
２ｍｌ  ＩＮＫＪＥＴ（Ｒｅｆ：４６０６７０１Ｖ、Ｂ−Ｂｒａｕｎ、ドイツ）、
５ｍｌ  ＩＮＫＪＥＴ（Ｒｅｆ：４６０６７１０Ｖ、Ｂ−Ｂｒａｕｎ、ドイツ）、
２ｍｌ  Ｎｏｒｍ−Ｊｅｃｔ（Ｒｅｆ：４０２０．０００Ｖ０、Ｈｅｎｋｅ  Ｓａｓｓ  Ｗｏｌｆ  ＧＭＢＨ、ドイツ）、及び
５ｍｌ  Ｎｏｒｍ−Ｊｅｃｔ（Ｒｅｆ：４０５０．０００Ｖ０、Ｈｅｎｋｅ  Ｓａｓｓ  Ｗｏｌｆ  ＧＭＢＨ、ドイツ）。
【０２５７】
例えば、キットは、（ｉ）任意に、注射用水及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合された、本発明の抗原性ペプチドを少なくとも３００μｇ（又は２つ又は３つの抗原性ペプチド、それぞれ少なくとも３００μｇ）、及び任意に、ＵＣＰ２を少なくとも３００μｇを含む第１のバイアル、（ｉｉ）ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１を少なくとも０，５ｍｌ含む第２のバイアル、（ｉｉｉ）シリコンフリー及びラバーフリーの２つのシリンジ、及び（ｉｖ）Ｉ−コネクタを含むことができる。
【０２５８】
任意に、キットはまた、注射用水のバイアル及び／又はバイアルアダプタを含むことができる。例えば、エマルジョンを得た後に患者にワクチン接種するための滅菌針を含むこともできる。キット内のシリンジは、例えば、２ｍｌのシリンジであることができる。
【０２５９】
１つの特定の実施形態では、キットは、本発明に係る３つの異なる抗原性ペプチド、ＵＣＰ２ペプチド、及びＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１を含み、前記キットは、（ｉ）注射用水及びＤＭＳＯ中に配合された、本発明の３つの抗原性ペプチドのそれぞれを少なくとも３００μｇとＵＣＰ２（配列番号８５９）を少なくとも３００μｇとを含む第１のバイアル、（ｉｉ）ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１を少なくとも０，５ｍｌ含む第２のバイアル、（ｉｉｉ）２つのシリコンフリー及びラバーフリーのシリンジ、及び（ｉｖ）Ｉ−コネクタを含む。キットに含まれる本発明の３つの抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、配列番号２２０で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、及び配列番号２５５で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドである。
【０２６０】
更に、本発明に係るキットオブパーツは、任意に、使用説明書を含むことができる。したがって、キットは、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、又は本発明に係る医薬組成物を使用することによって癌を予防又は治療するための指示を含むパッケージインサート又は指示リーフレットを含むことが好ましい。
【０２６１】
前記成分のいずれかに加えて、キットは、本明細書に記載の抗癌治療剤を含むことも好ましい。
【０２６２】
更に、本発明はまた、癌を治療、予防、及び／又は安定化するためのワクチン接種キットを提供し、これは、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載のワクチン、並びに癌の予防及び／又は治療における前記医薬組成物又は前記ワクチンの使用説明書を含む。
【０２６３】
医学的治療及び使用
前記したように、本発明の組成物は、治療目的、特に特定の腫瘍抗原／タンパク質に対する特異的免疫応答を誘発するために、例えば、それを必要とする患者の癌を予防又は治療するために特に有用であり得る。
【０２６４】
それに鑑みると、本発明は、癌の予防及び／又は治療における使用のための、以下を提供する。
−本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
−本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
−本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
−本明細書に記載の本発明に係る細胞、
−本明細書に記載の本発明に係る核酸、
−本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、
−本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物、又は
−本明細書に記載の本発明に係るキット。
【０２６５】
特に、前記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、癌の予防及び／又は治療における使用のための本発明に係る使用にも適用される。例えば、癌の予防及び／又は治療において使用される抗原性ペプチド、又は癌の予防及び／又は治療において使用される免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、宿主細胞、又は医薬組成物のいずれかに含まれる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１〜５８０のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの配列番号１〜５８０及び８６１〜８８７のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１〜１６０、１６２〜２５３、及び２５５〜５８０を含む又はからなることがより好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１４５、１９３、１９４、２２０、２２１、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９３、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３１、３２、８７、９７、１９４、２２０、２５５、５２１、及び５２４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが更により好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、８７、９７、及び１９４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが最も好ましい。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０、３２、１９４、２２０、２５４、又は２５５のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む又はからなることが特に好ましい。
【０２６６】
また、それらの組合せ、即ち、癌の予防及び／又は治療における使用のための本発明に係る異なる抗原性ペプチドが好ましい。特に、前記した成分のうちの１超を、癌の予防及び／又は治療に使用することができる。例えば、少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド、少なくとも２つの異なる免疫原性化合物、少なくとも２つの異なるナノ粒子、少なくとも２つの異なる細胞、少なくとも２つの異なる核酸、少なくとも２つの異なる宿主細胞、及び／又は少なくとも２つの異なる医薬組成物を、癌の予防及び／又は治療に使用することができる。好ましくは、前記した癌の予防及び／又は治療に使用される異なる成分は、本発明に係る抗原性ペプチドが異なり、例えば、１つの成分は、第１の抗原性ペプチドに関し、１つの成分は、（第１の抗原性ペプチドとは異なる）第２の抗原性ペプチドに関する。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を、癌の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なるの抗原性ペプチドを、癌の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子を、癌の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を、癌の予防及び／又は治療において使用することができる。
【０２６７】
したがって、本発明は、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）抗原性ペプチドを提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）免疫原性化合物を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）ナノ粒子を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）細胞を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）核酸を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）宿主細胞を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）キットを提供する。
【０２６８】
したがって、本発明はまた、それを必要とする被験体において、癌を予防及び／又は治療する又は抗腫瘍応答を開始、増強、又は延長するための方法を提供し、前記方法は、前記被験体に以下を投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せ。
【０２６９】
好ましくは、予防及び／又は治療される癌が、神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、特に、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、及び前立腺癌から選択される。
【０２７０】
更に、本発明は、被験体における、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞に依存する１以上のエピトープに対する免疫応答を誘発又は改善するための方法を提供し、前記方法は、前記被験体に以下のいずれかを投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せ。
【０２７１】
ＣＤ８＋応答に依存する免疫応答は、炎症性応答、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−２ｍＲＮＡ又はタンパク質の１以上の発現の上昇などのプロ炎症性サイトカイン応答を、本発明の化合物の投与前のレベルに対して評価することによって決定することができる。それはまた、ＨＬＡペプチド多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、及び遅延型過敏性試験によって測定される、本発明の化合物の投与後の抗原特異的Ｔ細胞の頻度又は絶対数の増加によっても測定できる。また、抗原特異的Ｔヘルパー細胞に依存する抗原特異的血清抗体の増加によって間接的に測定することもできる。
【０２７２】
本発明はまた、被験体における、複数のＭＨＣクラスＩ分子によって制限される１以上の抗原又は抗原性エピトープに対する免疫応答を誘発又は改善するための方法を提供し、前記方法は、前記対象に以下のいずれかを投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せ。
【０２７３】
複数のＭＨＣクラスＩ分子によって制限される、本明細書に記載の複数のエピトープに対する免疫応答を、被験体において誘発又は改善するための方法は、抗原提示細胞上の別々のＭＨＣクラスＩ分子に結合する個々のペプチドによるＴ細胞のインビトロ刺激後の、本発明の化合物の投与前のレベルに対する、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−２ｍＲＮＡの１以上又はタンパク質の発現の増加を含むサイトカイン応答を評価することによって決定することができる。ＭＨＣクラスＩ分子への制限は、ＭＨＣクラスＩ分子を発現する抗原提示細胞を使用する、又はＭＨＣクラスＩブロッキング抗体を使用することによっても検証することができる。それはまた、ＭＨＣクラスＩ分子で組み立てられた多量体を使用するＨＬＡペプチド多量体染色によって測定される、本発明の化合物の投与後の抗原特異的Ｔ細胞の頻度又は絶対数の増加によって測定することもできる。
【０２７４】
したがって、別の態様において、本発明はまた、以下を提供する。
医薬としての使用のための、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せ。
【０２７５】
本発明は、より詳細には、免疫療法のためのワクチンとして使用のための、上で定義した組成物に関する。更に、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せは、ワクチン、特に（癌）免疫療法のためのワクチンとして使用することができる。
【０２７６】
本発明の文脈で使用されるとき、「ワクチン」という用語は、典型的には特定の疾患、好ましくは癌に対して自然免疫及び／又は適応免疫を提供する（生物学的）調製物を意味する。したがって、ワクチンは、特に、治療される被験体の免疫系の自然免疫応答及び／又は適応免疫応答を支援する。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、典型的には、治療される患者において適応免疫応答をもたらす又は支持する。
【０２７７】
本発明の文脈において、ワクチン（組成物）は、腫瘍抗原に対して特異的な免疫応答を誘発することができ、したがって、好ましくは、癌を予防又は治療するために使用される。癌を予防又は治療するためのワクチンは、「癌ワクチン」と呼ばれることもある。
【０２７８】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における癌の予防及び／又は治療に使用するための、上で定義した組成物に関する。より好ましくは、本発明は、それを必要とする被験体における癌を予防又は治療するための薬剤を製造するための本発明の組成物の使用に関する。換言すれば、本発明は、それを必要とする被験体における癌を予防又は治療するための方法であって、本発明の組成物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【０２７９】
好ましくは、本明細書に記載の
−本発明に係る抗原性ペプチド、
−本発明に係る免疫原性化合物、
−本発明に係るナノ粒子、
−本発明に係る細胞、
−本発明に係る核酸、
−本発明に係る宿主細胞、
−本発明に係る医薬組成物、
−本発明に係るキット、又は
−本発明に係る組合せによって予防及び／又は治療される癌は、本明細書に記載の抗原性ペプチドの（参照）腫瘍抗原に関する。即ち、適切な抗原性ペプチドは、（ｉ）当該技術分野で知られた及び／又は本明細書中の表１Ｂ（以下）に記載されている特定のタイプの癌に対して適切な腫瘍抗原を選択する、及び（ｉｉ）本発明に係る適切な抗原性ペプチドを、前記した、例えば表１Ａ中の選択した腫瘍抗原に対して選択することによって選択することができる。当業者であれば、本発明の抗原性ペプチドが、予防又は治療される癌の性質に基づいて、及び／又は前記癌に関与するヒト遺伝子／ヒト腫瘍抗原に基づいて選択することができることを容易に理解しよう。
【０２８０】
したがって、癌の好ましい例を以下の表１Ｂに示す。特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、表１Ｂに示される腫瘍抗原の断片の配列変異体であり、特に、表１Ｂのそれぞれの腫瘍抗原について概説される疾患において使用することができる。
【０２８１】
表１Ｂ：腫瘍抗原及び関連する治療適応症のリスト
【表１Ｂ】
2021520818.tif 000021
2021520818.tif 000022
2021520818.tif 000023
2021520818.tif 000024
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2021520818.tif 000026
2021520818.tif 000027
【０２８２】
一般に、本発明の抗原性ペプチドは、「ネイキッド」で、又は本発明に係る免疫原性化合物、それがロードされた本発明に係る細胞、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、及び／又は本発明に係る医薬組成物の形態で投与することができる。
【０２８３】
好ましい実施形態では、それらは、腸内細菌種などの微生物の形態で投与することができる。腸内細菌種全体は、また、それらが含む（ポリ）ペプチド又は核酸よりも高い免疫応答を引き起こす可能性を有するため、有利であり得る。或いは、本発明に係る腸内細菌は、プロバイオティクス、即ち、生きた腸内細菌の形態であることができ、したがって、それが提供できる健康上の利益のため、食品添加物として使用することができる。それらは、例えば、顆粒、丸剤、又はカプセル剤として凍結乾燥する又は消費用乳製品と直接混合することができる。
【０２８４】
投与方法は当業者によく知られている。本発明の組成物に関して、それは、被験体に直接投与することができ、罹患器官（即ち、局所投与）又は全身（即ち、経腸又は非経口投与）に投与することができ、又は被験体又はヒト細胞株に由来する、後に被験体に投与される細胞にエクスビボで適用することもでき、又は、インビトロで使用して被験体に由来する免疫細胞の亜集団を選択し、前記被験体に後に再投与することもできる。経腸投与としては、経口及び直腸投与、並びに胃栄養チューブ、十二指腸栄養チューブ、又は胃瘻造設術による投与が挙げられ、非経口投与としては、特に、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、骨内、脳内、及び髄腔内注射が挙げられる。投与方法は、多くの場合、組成物中に存在する抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物、並びに治療される癌のタイプ及び前記組成物に含まれ得る他の活性剤に依存する。例えば、免疫原性化合物が上で定義した核酸である場合、投与は好ましくは筋肉内又は皮内注射であり、前記核酸がウイルスベクターにクローンニングされる場合、経口／経鼻投与が特に好ましい。或いは、抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物が上で定義した（ポリ）ペプチドである場合又は本明細書に記載のナノ粒子にロードされている場合、投与は、好ましくは筋肉内、皮内、又は経口投与である。しかしながら、更に代替的に、抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物が上で定義した腸内細菌の形態で送達される場合、特に腸内細菌がプロバイオティクスの形態である場合、投与は、好ましくは経口投与である。
【０２８５】
本発明に係る抗原性ペプチド、免疫原性化合物、及び核酸は、それを必要とする被験体へのそれらの投与を容易にするために、更にカプセル化することができる。例えば、それらを、ペプチドナノキャリア（免疫原性化合物が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）、ビロソーム（免疫原性化合物が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）、又はリポソーム−ポリカチオン−ＤＮＡ複合体などの脂質ベースの担体システム（免疫原が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）にカプセル化することができる（Ｔｒｏｖａｔｏ  Ｍ，  Ｄｅ  Ｂｅｒａｒｄｉｎｉｓ  Ｐ．  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ２０１５  Ａｕｇ  １２；４（３）：１５６−６８；  Ｓａａｄｅ  Ｆ，  Ｐｅｔｒｏｖｓｋｙ  Ｎ．  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ．  ２０１２  Ｆｅｂ；１１（２）：１８９−２０９；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖａｃｃｉｎｅ：  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  （Ｂａｓｅｌ）．  ２０１４  Ｊｕｌ  ２；２（３）：５１５−３６）。
【０２８６】
組成物はまた、所望の効果を達成するために１回超投与することができる。好ましい実施形態では、前記組成物は、繰り返し、少なくとも２回、好ましくは２回超投与される。これは、被験体が適切に免疫化されることを確実にするために、初回投与後、毎週、隔週、毎月、毎年、又は数年間などの長期間に亘って行うことができる。
【０２８７】
組合せ療法
本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、及び本発明に係る医薬組成物の、特に本発明に係る方法及び使用における投与は、単独で、又は抗癌治療剤などの癌の治療及び／又は予防に有用な助剤と組み合わせて行うことができる。
【０２８８】
したがって、前記治療剤は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドが使用されるものと同一タイプの癌を予防及び／又は治療することができる。本発明に係る特に好ましい抗癌治療剤としては、抗体、腫瘍細胞溶解物、化学療法剤、放射線治療剤、免疫チェックポイントモジュレーター、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
抗体は、癌細胞表面の特異的抗原に結合して治療を腫瘍に向けることができるため（即ち、これらは腫瘍標的抗体と呼ばれる）、又は癌で調節不全である免疫チェックポイントをブロックすることができる（即ち、これらは、本明細書では免疫調節抗体と呼ばれる）ので、癌治療に特に有利である。後者のタイプの抗体の目的は、癌の免疫抵抗性を阻害することであり、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対して特に観察できる。実際に、当該技術分野でよく知られているように、通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己寛容の維持（即ち、自己免疫の防止）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときに組織を損傷から保護する。しかし、癌では、免疫チェックポイントの発現が免疫抵抗性の重要なメカニズムとして調節不全になることがある。前記耐性は、ＰＤ−Ｌ１チェックポイントに関して、メラノーマ、卵巣癌、肺癌、神経膠芽腫、乳癌、及び膵臓癌で特に観察されている（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂ７−Ｈ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ＰＤ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４  Ａｕｇ  １；１０（１５）：５０９４−１００；  Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｂ７−Ｈ１  （ＰＤ−Ｌ１）  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．  ２００６  Ｍａｒ；８（３）：１９０−８；  Ｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１  ｌｉｇａｎｄ  １  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１０  Ａｐｒ  １；１１６（７）：１７５７−６６）。免疫チェックポイントの他の例としては、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＰＶＲ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＶＩＳＴＡ−Ｒが挙げられる（Ｐｉｃｏ  ｄｅ  Ｃｏａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ  ａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２０１５  Ａｕｇ；２１（８）：４８２−９１；  Ｐａｒｄｏｌｌ  ＤＭ１．  Ｔｈｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｍａｒ  ２２；１２（４）：２５２−６４）。
【０２９０】
抗体は通常、前記目的のために、ネイキッドのモノクローナル抗体（即ち、非コンジュゲート）又は細胞に対して毒性であり得る又は放射性であり得る別の分子とコンジュゲートされた形態で使用される。
【０２９１】
癌免疫療で使用されるよく知られたモノクローナル腫瘍標的化抗体の例としては、アレムツズマブ（慢性リンパ性白血病）、ベバシズマブ（結腸直腸癌、多形性神経膠芽細胞腫、頸部癌、肺癌、腎癌）、ブレンツキシマブ／ベドチン（リンパ腫）、ブリナツマブ（急性リンパ芽球性白血病）、カツマキソマブ（ＥＰＣＡＭ＋癌の悪性腹水症）、セツキシマブ（頭頸部癌、結腸直腸癌）、デノスマブ（乳癌、前立腺癌、骨癌）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン（急性骨髄性白血病）、イブリツマブ／チウキセタン（非ホジキンリンパ腫）、パニツムマブ（結腸直腸癌）、ペルツズマブ（乳癌）、オビヌツズマブ（慢性リンパ性白血病）、オファツムマブ（慢性リンパ性白血病）、オピリムマブ（メラノーマ）、ラムシルマブ（胃及び胃食道癌）、リツキシマブ（慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫）、シルツキシマブ（多中心性キャッスルマン病）、トシツモマブ（非ホジキンリンパ腫）、及びトラスツズマブ（乳房、胃癌、及び胃食道癌）が挙げられるが、これらに限定されない。一方、免疫調節抗体の例としては、ＣＴＬＡ４依存性免疫チェックポイントをブロックするイピリムマブ（メラノーマ）、ＰＤＣＤ１依存性免疫チェックポイントをブロックするニボルマブ（メラノーマ、肺癌）及びプレムブロリズブマブ（メラノーマ）、並びにいずれもＰＤ−Ｌ１依存性免疫チェックポイントをブロックするＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ０６８０、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓｏｎ，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２０１５  Ａｐｒ  ３；３４８（６２３０）：５６−６１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
癌免疫療法のための他の抗体は、Ｂｕｑｕｅら（Ｂｕｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｉａｌ  Ｗａｔｃｈ：  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１５  Ｍａｒ  ２；４（４）：ｅ１００８８１４．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１５  Ａｐｒ）、Ｒｅｄｍａｎら（Ｒｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１５  Ｏｃｔ；６７（２  Ｐｔ  Ａ）：２８−４５）、及びＳｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ＭＣ  Ｐｒｏｃ．  ２０１４；  ８（Ｓｕｐｐｌ  ４）：  Ｏ６、並びに抗体ソサエティウェブサイト上（ウェブサイトリンクｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／ａｐｐｒｏｖｅｄ＿ｍａｂｓ．ｐｈｐ上で利用可能なＥＵ又はＵＳにおいて承認された又はレビュー中の治療用モノクローナル抗体のリスト）に記載されている。
【０２９３】
腫瘍細胞溶解物はまた、本発明に係る抗原性ペプチドと組み合わせることができる。腫瘍細胞は、内因性ペプチド−ＭＨＣ複合体を提示することによって、及び、前記溶解物によって送達される抗原を処理及び提示することができる宿主の樹状細胞（ＤＣ）を介して、実際に免疫応答をプライミングすることができる。これにより、免疫応答を誘発できる抗原の範囲が広がる。腫瘍細胞溶解物は、腫瘍細胞を熱ショック及び／又は化学処理で処理することによって容易に得ることができ、自家（即ち、患者から単離される）又は同種異系（即ち、別の被験体から単離される）であることができる。
【０２９４】
標準的な化学療法薬及び放射線治療剤は、特にＢａｓｋａｒら（Ｂａｓｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  ２０１２；９（３）：１９３−９）、Ｐａｃｉら（Ｐａｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｐａｒｔ  １−−ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ａｕｇ；５０（１２）：２０１０−９）、及びＷｉｄｍｅｒら（Ｗｉｄｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｐａｒｔ  ｔｗｏ−−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ａｕｇ；５０（１２）：２０２０−３６）によって詳細に文献記載されている。このような医薬と薬剤のリストは、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ）でも入手できる。
【０２９５】
好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドと組み合わせるための免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３；から選択される１以上の免疫チェックポイントポイント分子の活性化剤又は阻害剤；又はそれらの１以上のリガンドの活性化剤又は阻害剤である。
【０２９６】
より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、（共）刺激性チェックポイント分子の活性化剤若しくは阻害チェックポイント分子の阻害剤、又はそれらの組合せである。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤、又は（ｉｉ）Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３の阻害剤である。
【０２９７】
更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、阻害性チェックポイント分子の阻害剤である（しかし、刺激性チェックポイント分子の阻害剤がないことが好ましい）。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、更により好ましくは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＤｃＲ３の阻害剤又はそれらのリガンドの阻害剤である。
【０２９８】
また、免疫チェックポイントモジュレーターは、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤であることが好ましい（しかし、阻害性チェックポイント分子の活性化剤がないことが好ましい）。したがって、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤又はそれらのリガンドの活性化剤である。
【０２９９】
免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ４０経路、ＩＤＯ経路、ＬＡＧ３経路、ＣＴＬＡ−４経路、及び／又はＰＤ−１経路のモジュレーターであることが更により好ましい。特に、免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、及び／又はＩＤＯのモジュレーターであり、より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤又はＣＤ４０の活性化剤であり、更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤であり、更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ−４、及び／又はＰＤ−１の阻害剤であり、最も好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤である。
【０３００】
したがって、抗原性ペプチドとの組合せのためのチェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路又はＰＤ−１経路の公知のモジュレーターから選択することができる。好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドとの組合せのためのチェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路又はＰＤ−１経路の公知のモジュレーターから選択することができる。特に好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ−１阻害剤である。ＣＴＬＡ−４経路及びＰＤ−１経路の好ましい阻害剤としては、モノクローナル抗体Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＯｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はＭＫ−３４７５としても知られる）；Ｍｅｒｃｋ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られる）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（Ａｖｅｌｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる））、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、及びＳｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＰＤＲ００１としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。より好ましいチェックポイント阻害剤としては、ＣＴＬＡ−４阻害剤Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＰＤ−１阻害剤Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＰ−２２４（ＰＤ−Ｌ２Ｆｃ融合タンパク質；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０３０１】
本明細書で定義される抗原性ペプチドとの組合せのための免疫チェックポイントモジュレーターは、また、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＥＤＩ４７３６、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＬＡＧ５２５（抗−ＬＡＧ−３モノクローナル抗体）、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（正式にはＩＮＣＢ２４３６０；ＩＤＯ阻害剤）、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ（抗−ＣＤ２７モノクローナル抗体）、Ｕｒｅｌｕｍａｂ（抗−ＣＤ１３７モノクローナル抗体）、ＡＭＰ−２２４及びＣＭ−２４（抗−ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体）からなる群から選択される。
【０３０２】
本発明の目的のために適切な免疫抗癌治療剤を選択することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、メラノーマの予防又は治療を望む場合、メラノーマ細胞からの溶解物及び／又は抗体イピリムマブを、好ましくは、本明細書に記載の本発明に係る対応する抗原性ペプチドと共に使用することができる。
【０３０３】
抗癌治療剤はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、又は本発明に係る医薬組成物と共に、本明細書に記載されるほぼ同時に又は連続して、同一又は異なるの医薬形態で投与することができる。したがって、本発明は、本明細書に記載される同時、別々、又は連続投与のための、本発明の組成物と本明細書に記載の前記少なくとも１つの抗癌治療剤との併用を提案する。
【０３０４】
更に、本発明はまた、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドの組合せに関する。更に、本発明はまた、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物の組合せに関する。更に、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子の組合せに関する。更に、本発明はまた、本発明はまた、癌の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸の組合せに関する。
【０３０５】
したがって、好ましい実施形態によれば、本発明に係る少なくとも２つの抗原性ペプチドは、例えば、同一医薬組成物中で組み合わせて投与することができる。例えば、少なくとも３つの抗原性ペプチド、少なくとも４つの抗原性ペプチド、少なくとも５つの抗原性ペプチド、少なくとも６つの抗原性ペプチド、少なくとも７つの抗原性ペプチド、少なくとも８つの抗原性ペプチド、少なくとも９つの抗原性ペプチド、少なくとも１０個の抗原性ペプチド、少なくとも１１個の抗原性ペプチド、少なくとも１２個の抗原性ペプチド、少なくとも１３個の抗原性ペプチド、少なくとも１４個の抗原性ペプチド、少なくとも１５個の抗原性ペプチド、少なくとも２０個の抗原性ペプチド、少なくとも２５個の抗原性ペプチド、少なくとも５０個の抗原性ペプチド、少なくとも１００個の抗原性ペプチド、少なくとも５００個の抗原性ペプチド、少なくとも１０００個の抗原性ペプチド、又は少なくとも１５００個の抗原性ペプチドを、例えば、同一医薬組成物中で組み合わせて投与される。意図した目的に適した抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物の組合せを選択することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、表１Ｂによる遺伝子によってコードされる腫瘍抗原を含むメラノーマの予防又は治療を望む場合、表１Ａに記載される対応する抗原性ペプチドの任意の組合せを選択することができる。
【０３０６】
特に好ましい実施形態では、本発明に係る２つの異なる抗原性ペプチド（例えば、同一タイプの癌及び／又は同一の参照抗原に関する）が組み合わされる。例えば、
（ｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子；又は
（ｉｖ）本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を組み合わせることができる。
【０３０７】
例えば、本発明は、以下の組合せを提供する。即ち、好ましくは、癌の予防及び／又は治療における使用のための、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチド、及び
（ｉｉ）（第１とは異なる）本発明に係る第２の抗原性ペプチド。
【０３０８】
例えば、本発明は、以下の組合せを提供する。即ち、好ましくは、癌の予防及び／又は治療における使用のための、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドを含む本発明に係る免疫原性化合物、及び
（ｉｉ）（第１とは異なる）本発明に係る第２の抗原性ペプチドを含む本発明に係る免疫原性化合物。
【０３０９】
例えば、本発明は、以下の組合せを提供する。即ち、好ましくは、癌の予防及び／又は治療における使用のための、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドを含む本発明に係るナノ粒子、及び
（ｉｉ）（第１とは異なる）本発明に係る第２の抗原性ペプチドを含む本発明に係るナノ粒子。
【０３１０】
例えば、本発明は、以下の組合せを提供する。即ち、好ましくは、癌の予防及び／又は治療における使用のための、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドをコードするポリヌクレオチド含む本発明に係る核酸、及び
（ｉｉ）（第１とは異なる）本発明に係る第２の抗原性ペプチドをコードするポリヌクレオチド含むを含む本発明に係る核酸。
【０３１１】
更に、本発明に係る抗原性ペプチドはまた、（ペプチド「ファミリー」に関して前記した）対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープと組み合わせることができる。これにより、腫瘍に対して非常に効率的なＴ細胞クローンの選択が獲得／支援される。特に、本発明に係る抗原性ペプチド及び対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープは、共投与することができる。そのような共投与は、ほぼ同時（同時に）又は連続的であることができ、連続投与においては、本発明に係る抗原性ペプチドが最初に投与され、対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープがその後に投与されることが好ましい。特に、本発明に係る抗原性ペプチドを最初に投与することができ、対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープを（再）ブーストとして使用することができる。例えば、配列番号３０、３１、又は３２による抗原性ペプチドを、配列番号５９３による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号８７又は９７による抗原性ペプチドを、配列番号６１７による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号１４５による抗原性ペプチドを、配列番号６３７による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号１９３による抗原性ペプチドを、配列番号６５９による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号１９４による抗原性ペプチドを、配列番号６６０による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号２２１による抗原性ペプチドを、配列番号６７５による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号２２０による抗原性ペプチドを、配列番号６７４による参照ペプチドと組み合わせることができる。。別の例では、配列番号２５５による抗原性ペプチドを、配列番号６９１による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号５２４による抗原性ペプチドは、配列番号８２６による参照ペプチドと組み合わせることができる。別の例では、配列番号５２１による抗原性ペプチドを、配列番号８２４による参照ペプチドと組み合わせることができる。
【０３１２】
（ａ）本発明に係る抗原性ペプチド及び対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープ又は（ｂ）本発明に係る２つの異なる抗原性ペプチドなどの、組み合わせるペプチドを、
−本発明に係る同一の免疫原性化合物中又は本発明に係る異なる免疫原性化合物中で、
−本発明に係る同一のナノ粒子中又は本発明に係る異なるナノ粒子中に（ロードして）、
−本発明に係る同一の細胞中又は本発明に係る異なるの細胞中に（ロードして）、
−本発明に係る同一の核酸又は本発明に係る異なる核酸（によってコードされて）、
−本発明に係る同一の宿主細胞又は本発明に係る異なる宿主細胞（によって発現されて）、又は
−本発明に係る同一の医薬組成物中又は本発明に係る異なる医薬組成物中に（含有させて）投与することができる。
【０３１３】
以下において、それは、（本発明に係る使用のための組合せの）「２つの異なる成分」と呼ばれることがある。一般に、例えば、本発明に係る使用（併用療法）のための組合せの文脈における「２つの異なる成分」という表現は、
（１）本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る細胞、本明細書に記載の本発明に係る核酸、本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、又は本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物などの第１の成分；及び
（２）前記した抗癌治療剤、本明細書に記載の本発明に係る異なる抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る異なる免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係る異なるナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る異なる細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる核酸、本明細書に記載の本発明に係る異なる宿主細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる医薬組成物、又は、任意の形態の（本明細書に記載の免疫原性化合物、本明細書に記載のナノ粒子、本明細書に記載の（宿主）細胞、本明細書に記載の核酸、又は本明細書に記載の医薬組成物として「ネイキッドの」）ヒト腫瘍抗原の１以上の（断片）などの（第１の成分とは異なる）第２の成分を意味する。
【０３１４】
したがって、本発明に係る使用のための組合せ（併用療法）の文脈において本明細書で言及される「２つの異なる成分」は、好ましくは、予防及び／又は治療される疾患（癌）の文脈における活性成分である。換言すれば、少なくとも２つの異なる成分のそれぞれは、また、組合せ（即ち、組合せ投与）が通常、それらの予防的及び／又は治療的効果（例えば、免疫応答など）を、特に相乗的な方法で増強するものの、（本明細書に記載される組合せではなく）別々に投与された場合にも、前記癌を予防及び／又は治療するために有用であり得る。
【０３１５】
したがって、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドの組合せを提供する。この文脈において、（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドは、免疫原性化合物、ナノ粒子、（医薬）組成物、又はそれらがロードされた細胞に含まれる、又は核酸（例えば、ベクター）によってコードされる、任意の形態、例えば、「ネイキッド」であることができる。したがって、（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドは、（組み合わされる）（少なくとも）２つの異なる成分に含まれ得る。好ましい実施形態では、本発明に係る組合せの少なくとも２つの異なる成分は、本発明に係る少なくとも異なる抗原性ペプチドである（任意の形態、例えば、免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、医薬組成物に含まれる、又は核酸にコードされる、など）。
【０３１６】
好ましくは、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、同一タイプの癌、例えば、この癌に関連する同一又は異なる抗原及び／又はこの癌に関連する抗原内の同一又は異なる（参照）エピトープに関する。より好ましくは、少なくとも２つの異なる成分は、同一の腫瘍抗原に関連する。
【０３１７】
特定の実施形態では、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、同一又は異なるの組成物に含まれる。特定の実施形態では、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、同一又は異なる投与経路を介して投与される。特定の実施形態では、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、ほぼ同時に（同時に）又は連続して投与される。
【０３１８】
好ましくは、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、ほぼ同時に投与される。より一般的には、第１の成分が、第２の成分とほぼ同時に投与されることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）。
【０３１９】
本明細書で使用される「ほぼ同時に」とは、特に同時投与、又は第１の成分の投与直後に第２の成分が投与される又は第２の成分の投与直後に第１の成分が投与されることを意味する。当業者は、「直後」には、第２の投与を準備するために必要な時間、特に第２の投与のための場所を露出及び消毒するために必要な時間、並びに「投与装置」（例えば、シリンジ、ポンプなど）の適切な調整を含むことを理解する。同時投与はまた、第１の成分と第２の成分の投与期間が重複する場合、又は例えば、１つの成分が、注入などによって３０分間、１時間、２時間、又はそれ以上などのより長い期間に亘って投与され、他方の成分がそのような長時間のうちのある時点で投与される場合を含む。異なる投与経路及び／又は異なる投与部位が使用される場合、ほぼ同時に第１の成分及び第２の成分を投与することが特に好ましい。
【０３２０】
また、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、連続して投与することが好ましい。より一般的には、第１の成分及び第２の成分が連続して投与されることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）。
【０３２１】
これは、第１の成分が、第２の成分の前後に投与されることを意味する。連続投与において、第１の成分の投与と第２の成分の投与との間の時間は、好ましくは１週間以内、より好ましくは３日間以内、更により好ましくは２日間以内、最も好ましくは２４時間以内である。第１の成分と第２の成分が同一の日に投与され、第１の成分の投与と第２の成分の投与との間の時間が、好ましくは６時間以内、より好ましくは３時間以内、より好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内であることが特に好ましい。
【０３２２】
好ましくは、第１の成分及び第２の成分は、同一の投与経路を介して投与される。より一般的には、第１の成分及び第２の成分が同一の投与経路を介して投与されることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）。
【０３２３】
また、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分が、別々の投与経路を介して投与されることも好ましい。より一般的には、第１の成分及び第２の成分は、別々の投与経路を介して投与されることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）。
【０３２４】
好ましくは、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、同一の組成物に含まれる。より一般的には、第１の成分及び第２の成分が同一の組成物に含まれることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子などとして）。
【０３２５】
また、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、異なる組成物に含まれることも好ましい。より一般的には、第１の成分及び第２の成分が異なる組成物に含まれることが好ましく、本発明に記載の使用のための組合せの少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で投与される（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子などとして）。
【０３２６】
特に、本発明は、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せを提供し、前記組合せは、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明の第２の抗原性ペプチドとを含む。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せは、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０３２７】
特に、本発明は、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せを提供し、前記組合せは、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明の第２の抗原性ペプチドとを含む。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２の断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せは、配列番号３２を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０３２８】
特に、本発明はまた、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せを提供し、前記組合せは、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む提供する。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せは、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０３２９】
より好ましくは、本発明に係る組合せ（例えば、癌の予防及び／又は治療に使用するための）は、前記した少なくとも３つの異なる成分、特に本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドを含む。２つの異なる成分の組合せに関する前記説明が、３つの異なる成分にも同様に適用される。
【０３３０】
したがって、本発明はまた、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せを提供し、前記組合せは、ヒト腫瘍抗原ＢＩＲＣ５の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＦＯＸＭ１の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＩＬ１３ＲＡ２の断片の微生物叢配列変異体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドとを含む。好ましくは、第１の抗原性ペプチドが、配列番号３０、３１、又は３２で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＢＩＲＣ５断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ」（配列番号５９３）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第２の抗原性ペプチドが、配列番号２２０又は８６８で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＦＯＸＭ１断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ」（配列番号６７４）の微生物叢配列変異体を含む又はからなり、第３の抗原性ペプチドが、配列番号２５４、２５５、８７８、又は８７９で示されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどのＩＬ１３ＲＡ２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ」（配列番号６９１）又は「ＷＬＰＦＧＦＩＬＩＬ」（配列番号６９２）の微生物叢配列変異体を含む又はからなる。更により好ましくは、例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せは、配列番号３０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２５５を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
【０３３１】
例えば、癌の予防及び／又は治療における使用のための組合せは、前記抗原性ペプチドの好ましい組合せに代えて、本発明の免疫原性化合物のそれぞれの組合せ、本発明のナノ粒子のそれぞれの組合せ、又は本発明の核酸のそれぞれの組合せを含むことができる。
【０３３２】
以下では、添付図面の簡単な説明が与えられる。これら図面は、本発明をより詳細に説明することを意図している。しかし、これら図面は、本発明の主題を何ら制限することを何ら意図していない。
【図面の簡単な説明】
【０３３３】
【図１】図１は、実施例２における、対応するヒトＩＬ１３ＲＡ２エピトープＩＬ１３ＲＡ２−Ｈと比較した抗原性ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｌに対するインビトロ親和性を示す。
【図２】図２は、実施例２における、対応するヒトＢＩＲＣ５エピトープＢＩＲＣ５−Ｈと比較した抗原性ペプチドＢＩＲＣ５−Ｂ１、ＢＩＲＣ５−Ｂ２、及びＢＩＲＣ５−Ｂ３に対するインビトロ親和性を示す。
【図３】図３は、実施例２における、（Ａ）対応するヒトＥＺＨ２エピトープＥＺＨ２−Ｈと比較した抗原性ペプチドＥＺＨ２−Ｂに対するインビトロ親和性及び（Ｂ）対応するヒトＥＺＨ２エピトープＥＺＨ２−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＥＺＨ２−Ｂ２に対するインビトロ親和性を示す。
【図４】図４は、実施例２における、（Ａ）対応するヒトＴＹＭＳエピトープＴＹＭＳ−Ｈと比較した抗原性ペプチドＴＹＭＳ−Ｂに対するインビトロ親和性及び（Ｂ）対応するヒトＴＹＭＳエピトープＴＹＭＳ−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＴＹＭＳ−Ｂ２に対するインビトロ親和性を示す。
【図５】図５は、実施例２における、（Ａ）対応するヒトＦＯＸＭ１エピトープＦＯＸＭ１−Ｈと比較した抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｂに対するインビトロ親和性及び（Ｂ）対応するヒトＦＯＸＭ１エピトープＦＯＸＭ１−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｂ２に対するインビトロ親和性を示す。
【図６】図６は、実施例２における、対応するヒトＣＨＩ３Ｌ１エピトープＣＨＩ３Ｌ１−Ｈと比較した抗原性ペプチドＣＨＩ３Ｌ１−Ｂ及びＣＨＩ３Ｌ１−Ｂ３に対するインビトロ親和性を示す。
【図７】図７は、実施例３における、免疫化スキームの概略図を示す。ｄ：日間。
【図８】図８は、実施例３における、図に示される抗原性ペプチド（ＢＩＲＣ５−Ｈ、ＢＩＲＣ５−Ｂ１、ＢＩＲＣ５−Ｂ２、ＢＩＲＣ５−Ｂ３、ＦＯＸＭ１−Ｈ２、ＦＯＸＭ１−Ｂ２、ＥＺＨ２−Ｈ２、ＥＺＨ２−Ｂ２、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ）をワクチン接種したマウスのＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。各群について、スポット形成細胞（ＳＦＣ）の規格化された数を示す。各ドットは、１頭の個体／マウスの平均値を表す。
【図９】図９は、実施例４における、図に示される抗原性ペプチドＩＬ１３Ｒ２Ａ−Ｌでワクチン接種したＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスのＥＬＩＳＰＯＴ結果及びヒトの対応するペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈとの交差反応性を示す。各群について、スポット形成細胞（ＳＦＣ）の規格化された数を示す。
【図１０】図１０は、実施例５における、図に示される抗原性ペプチドＢＩＲＣ５−Ｂ１でワクチン接種したＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスのＥＬＩＳＰＯＴ結果及びヒトの対応するペプチドＢＩＲＣ５−Ｈとの交差反応性を示す。各群について、スポット形成細胞（ＳＦＣ）の規格化された数を示す。
【図１１】図１１は、実施例６における、図に示される抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｂ２でワクチン接種したＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスのＥＬＩＳＰＯＴ結果及びヒトの対応するペプチドＦＯＸＭ１−Ｈ２との交差反応性を示す。各群について、スポット形成細胞（ＳＦＣ）の規格化された数を示す。
【図１２】図１２は、実施例８における、対応するヒトＩＬ１３ＲＡ２エピトープＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ、比較ペプチド１Ａ９Ｖ、及び陽性対照ＨＩＶと比較した抗原性ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｌに対するインビトロ親和性を示す。
【図１３】図１３は、実施例９における、対応するヒトＢＩＲＣ５エピトープＢＩＲＣ５−Ｈ、比較ペプチド２Ｍ、及び陽性対照ＨＩＶと比較した抗原性ペプチドＢＩＲＣ５−Ｂ１に対するインビトロ親和性を示す。
【実施例】
【０３３４】
以下に、本発明の様々な実施形態及び態様を説明する具体例を提示する。しかし、本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように与えられる。しかし、本発明は、例示される実施形態によって範囲が限定されるものではなく、前記実施形態は、本発明の１つの態様を説明することのみを意図し、機能的に等価な方法は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な変形例が、上述の記載、添付図面、及び以下の実施例から当業者に容易に明らかになる。全ての係る変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【０３３５】
実施例１：抗原性ペプチドは、ヒトペプチドと比較して優れた結合親和性を有する。
本発明の例示抗原性ペプチド及びヒト腫瘍抗原の対応する断片（ヒト参照ペプチド）のＭＨＣクラスＩへの結合親和性を、インシリコで予測した。このような予測は、ＮｅｔＭＨＣ  ４．０サーバー（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣ／）を使用して取得され、Ａｎｄｒｅａｔｔａ  Ｍ，  Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｍ  Ｇａｐｐｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  （２０１６）  Ｆｅｂ  １５；３２（４）：５１１−７に記載されている。この方法は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）：ペプチド結合、特に、８〜１１アミノ酸の長さを有するペプチドの場合に高精度な予測を生成する。
【０３３６】
以下の表２は、結果、即ち、ペプチド−ＭＨＣクラスＩ結合の予測に関する情報を示す。
【表２】
2021520818.tif 000028
2021520818.tif 000029
2021520818.tif 000030
2021520818.tif 000031
2021520818.tif 000032
2021520818.tif 000033
2021520818.tif 000034
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2021520818.tif 000043
2021520818.tif 000044
表２：ペプチド−ＭＨＣクラスＩ結合のインシリコ予測。
【０３３７】
本発明に係る各抗原性ペプチドについて予測された結合親和性とヒト参照ペプチドについて予測された結合親和性との間の比較から、本発明に係る抗原性ペプチドがより優れた結合親和性を有することを明らかである。
【０３３８】
実施例２：抗原性ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対してより優れた親和性を有する。
次に、様々な選択した抗原性ペプチド及びヒト腫瘍抗原（ヒト参照ペプチド）の対応する断片のＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対する結合親和性をインビトロで確認した。即ち、配列番号３２の配列の抗原性ペプチド（＜＜ＦＭＬＧＥＦＬＫＬ＞＞；本明細書中、ＢＩＲＣ５−Ｂ１とも呼ばれる）；配列番号３０（＜＜ＹＴＬＧＥＦＬＹＩ＞＞；本明細書中、ＢＩＲＣ５−Ｂ２とも呼ばれる）；及び配列番号３１（＜＜ＧＬＬＧＥＦＬＱＩ＞＞、本明細書中、ＢＩＲＣ５−Ｂ３とも呼ばれる）を、ＢＩＲＣ５に由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ＞＞、配列番号５９３、本明細書中、ＢＩＲＣ５−Ｈとも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号９７の配列（＜＜ＬＬＬＳＡＡＬＳＶ＞＞、本明細書中、ＣＨＩ３Ｌ１Ｂとも呼ばれる）及び配列番号８７（＜＜ＹＬＬＳＡＡＬＴＩ＞＞、本明細書中、ＣＨＩ３Ｌ１  Ｂ３とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＣＨＩ３Ｌ１に由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＬＬＬＳＡＡＬＳＡ＞＞、配列番号６１７、本明細書中、ＣＨＩ３Ｌ１Ｈとも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１４５（＜＜ＩＬＤＥＡＹＶＲＶ＞＞、本明細書中、ＥＧＦＲ−Ｂとも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＥＧＦＲに由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＩＬＤＥＡＹＶＭＡ＞＞、配列番号６３７、本明細書中、ＥＧＦＲ−Ｈとも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１９３（＜＜ＦＬＶＥＤＥＴＶＩ＞＞、本明細書中、ＥＺＨ２−Ｂとも呼ばれる）及び配列番号１９４（＜＜ＡＶＦＲＶＬＩＰＶ＞＞、本明細書中、ＥＺＨ２−Ｂ２とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＥＺＨ２に由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＦＭＶＥＤＥＴＶＬ＞＞、配列番号６５９、本明細書中、ＥＺＨ２−Ｈとも呼ばれる）及び（＜＜ＳＭＦＲＶＬＩＧＴ＞＞、配列番号６６０、本明細書中、ＥＺＨ２−Ｈ２とも呼ばれる）とそれぞれ比較した。更に、配列番号２２１（＜＜ＲＬＳＳＹＬＶＥＩ＞＞、本明細書中、ＦＯＸＭ１−Ｂとも呼ばれる）及び配列番号２２０（＜＜ＬＭＤＬＳＴＴＥＶ＞＞、本明細書中、ＦＯＸＭ１−Ｂ２とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＦＯＸＭ１に由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＲＶＳＳＹＬＶＰＩ＞＞、配列番号６７５、本明細書中、ＦＯＸＭ１−Ｈとも呼ばれる）及び（＜＜ＬＭＤＬＳＴＴＰＬ＞＞、配列番号６７４、本明細書中、ＦＯＸＭ１−Ｈ２とも呼ばれる）とそれぞれ比較した。更に、配列番号２５４（＜＜ＦＬＰＦＧＦＩＬＶ＞＞、本明細書中、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂとも呼ばれる）及び配列番号２５５（＜＜ＦＬＰＦＧＦＩＬＰＶ＞＞、本明細書んか、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌとも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＩＬ１３ＲＡ２に由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ＞＞、配列番号６９１、本明細書中、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈとも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号５２４（＜＜ＳＭＥＥＬＬＷＦＶ＞＞、本明細書中、ＴＹＭＳ−Ｂとも呼ばれる）及び配列番号５２１（＜＜ＦＬＤＳＬＧＦＳＬ＞＞、本明細書中、ＴＹＭＳ−Ｂ２とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＴＹＭＳに由来する対応する参照ヒトペプチド（＜＜ＶＬＥＥＬＬＷＦＩ＞＞、配列番号８２６、本明細書中、ＴＹＭＳ−Ｈと���呼ばれる）及び＜＜ＦＬＤＳＬＧＦＳＴ＞＞、配列番号８２４、本明細書中、ＴＹＭＳ−Ｈ２とも呼ばれる）とそれぞれ比較した。
【０３３９】
Ａ．材料及び方法
Ａ１．Ｔ２細胞株に対するペプチドの親和性の測定。
実験プロトコルは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１によって提示されたペプチドについて検証されたものと同様である（Ｔｏｕｒｄｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｌｏｗ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＨＬＡ−Ａ２．１−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｙｐｔｉｃ  ｔｕｍｏｒ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０００  Ｄｅｃ；  ３０（１２）：３４１１−２１）。ペプチドの親和性測定は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１分子を発現するが、ＴＡＰ１／２陰性であり、内因性ペプチドを提示できないヒト腫瘍細胞Ｔ２で達成される。
【０３４０】
Ｔ２細胞（１ウェルあたり２．１０５細胞）を、１００ｎｇ／μｌのヒトβ２ｍを添加したＡＩＭＶ培地で、ペプチドの濃度を１００μＭから１．５６２５μＭに低下させながら、３７℃で１６時間インキュベートする。次に、細胞を２回洗浄し、ＰＥに結合した抗ＨＬＡ−Ａ２抗体（クローンＢＢ７．２、ＢＤ  Ｐｈａｒｍａｇｅｎ）でマークする。
【０３４１】
分析は、ＦＡＣＳ（Ｇｕａｖａ  Ｅａｓｙ  Ｃｙｔｅ）によって行う。
【０３４２】
各ペプチド濃度について、目的のペプチドに関連する標識の幾何平均を、バックグラウンドノイズから減じ、１００μＭの濃度における参照ペプチドＨＩＶ  ｐｏｌ５８９−５９７で得られたＨＬＡ−Ａ＊０２０２標識の幾何平均のパーセンテージとして報告する。次に、相対的な親和性を次のように決定する。
相対親和性＝ＨＬＡ−Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘発する各ペプチドの濃度／ＨＬＡ−Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘発する参照ペプチドの濃度。
【０３４３】
Ａ２．ペプチドの可溶化
各ペプチドは、アミノ酸組成を考慮して可溶化される。システイン、メチオニン、又はトリプトファンを含まないペプチドの場合、ＤＭＳＯを総量の最大１０％まで添加できる。他のペプチドは、水又はＰＢＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁する。
【０３４４】
Ｂ．結果
各ペプチドの様々な濃度で得られたＴ２細胞の平均相対蛍光強度値（データは、ＨＩＶペプチドの平均蛍光に対して規格化する。即ち、１００の値は、ＨＩＶペプチドで観察された最良の結合に等しい）を、以下の表３に示す。
【０３４５】
【表３】
2021520818.tif 000045
【０３４６】
以下の表４は、試験した各ペプチドについて、ＨＬＡ−Ａ２発現の２０％を誘発するために必要な濃度と、インビトロ結合親和性をまとめる。
【表４】
2021520818.tif 000046
【０３４７】
更に、図１〜６は、選択した例、即ち、対応するヒトＩＬ１３ＲＡ２断片ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈと比較した抗原性ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｌの結果（図１）、対応するヒトＢＩＲＣ５断片ＢＩＲＣ５−Ｈと比較した抗原性ペプチドＢＩＲＣ５−Ｂ１、ＢＩＲＣ５−Ｂ２、及びＢＩＲＣ５−Ｂ３の結果（図２）、対応するヒトＥＺＨ２断片ＥＺＨ２−Ｈと比較した抗原性ペプチドＥＺＨ２−Ｂの結果（図３Ａ）及び対応するヒトＥＺＨ２断片ＥＺＨ２−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＥＺＨ２−Ｂ２の結果（図３Ｂ）、対応するヒトＴＹＭＳ断片ＴＹＭＳ−Ｈと比較した抗原性ペプチドＴＹＭＳ−Ｂの結果（図４Ａ）及び対応するヒトＴＹＭＳ断片ＴＹＭＳ−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＴＹＭＳ−Ｂ２の結果（図４Ｂ）、対応するヒトＦＯＸＭ１断片ＦＯＸＭ１−Ｈと比較した抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｈの結果（図５Ａ）及び対応するヒトＦＯＸＭ１断片ＦＯＸＭ１−Ｈ２と比較した抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｂ２の結果（図５Ｂ）、並びに対応するヒトＣＨＩ３Ｌ１断片ＣＨＩ３Ｌ１−Ｈと比較した抗原性ペプチドＣＨＩ３Ｌ１−Ｂ及びＣＨＩ３Ｌ１−Ｂ３の結果（図６）である。
【０３４８】
まとめると、結果から、本発明に係る抗原性ペプチドが、対応するヒト腫瘍抗原断片と少なくとも同様のＨＬＡ−Ａ＊０２０１に対する結合親和性を示すことを示す。殆どの場合、本発明に係る抗原性ペプチドについて観察された結合親和性は、対応するヒトエピトープの結合親和性よりも強かった。いかなる理論に拘束されるものではないが、本発明に係る抗原性ペプチドの強い結合親和性は、免疫応答を高めるそれらの能力（即ち、それらの免疫原性）を反映していると想定される。
【０３４９】
実施例３：本発明に係る抗原性ペプチドによるマウスのワクチン接種は、ＥＬＩＳＰＯＴ−ＩＦＮγアッセイにおいて改善されたＴ細胞応答を誘発する。
Ａ．材料及び方法
Ａ．１マウスモデル
免疫スキームを図７に示す。簡単に説明すると、ＨＬＡ−Ａ２ヒト化マウス（ＨＬＡ−Ａ２（ＣＢ６Ｆ１−Ｔｇ（ＨＬＡ−Ａ＊０２０１／Ｈ２−Ｋｂ）Ａ＊０２０１）を、（マウスの性別と年齢に基づき）無作為に実験群に割り当て、各群を、共通のヘルパーペプチド（ｈ−ｐＡｇ  Ｔ１３Ｌ；配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号８６０；Ｂｈａｓｉｎ  Ｍ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｈ，  Ｒａｇｈａｖａ  ＧＰ  （２００３）  ＭＨＣＢＮ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＨＣ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １９：  ６６５−６６６）（以下の表５に概説）に結合させた特異的ワクチン接種ペプチド（ｖａｃｃ−ｐＡｇ）で免疫感作した。ｖａｃｃ−ｐＡｇは、各組で比較した（群１対群２、群１対群３；群１対群４；群５対群６；群７対群８；群９対群１０）。これにより、単一ペプチドのネイティブバージョンと最適化バージョンとを、各ウェーブ（ｗａｖｅ）において比較した。
【０３５０】
表５．実験グループの構成。ｈ−ｐＡｇ：「ヘルパー」ペプチド；ｖａｃｃ−ｐＡｇ：ワクチン接種ペプチド。ブースト注射の回数を括弧内に示す。
【表５】
2021520818.tif 000047
【０３５１】
ペプチドは以下のように提供した：
ｖａｃｃ−ｐＡｇ：ＢＩＲＣ５−Ｈ、ＢＩＲＣ５−Ｂ１、ＢＩＲＣ５−Ｂ２、ＢＩＲＣ５−Ｂ３、ＦＯＸＭ１−Ｈ２、ＦＯＸＭ１−Ｂ２、ＥＺＨ２−Ｈ２、ＥＺＨ２−Ｂ２、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ、及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ；いずれも、４ｍｇ／ｍｌ（４ｍＭ）の濃度で製造及び提供；
ｈ−ｐＡｇ：Ｔ１３Ｌ；Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃバッチ１７１３３３４を、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で純粋な蒸留水に再懸濁
【０３５２】
動物を、０日目（ｄ０）にプライム注射で免疫し、ｄ１４にブースト注射で免疫した。各マウスの尾部の基部に、オイルベースエマルジョン１００μＬをｓ．ｃ．注射した。このオイルベースエマルジョンは、以下を含有した。
１００μｇのｖａｃｃ−ｐＡｇ（マウス１頭当たり４ｍｇ／ｍＬストックを２５μＬ）；
１５０μｇのｈ−ｐＡｇ（マウス１頭当たり１０ｍｇ／ｍＬストックを１５μＬ）；
総量を５０μＬにする１０μＬのＰＢＳ（マウス１頭当たり）；
不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）を１：１（ｖ：ｖ）の比率で添加（マウス１頭当たり５０μＬ）。
【０３５３】
以下のように、各ｖａｃｃ−ｐＡｇについて個別のエマルジョンを調製した。ＩＦＡ試薬を、１５ｍＬチューブ内のｖａｃｃ−ｐＡｇ／ｈ−ｐＡｇ／ＰＢＳ混合物に添加し、濃厚なエマルジョンを生成するまで１分間の繰り返しサイクルにてボルテックス上で混合した。
【０３５４】
Ａ．２分析
ブースト注射の７日後（即ち、ｄ２１）に、動物を安楽死させ、脾臓を採取した。脾細胞は、臓器を機械的破壊後、７０μｍろ過とＦｉｃｏｌｌ密度勾配精製を行うことにより調製した。
【０３５５】
脾細胞を直ちに、ＥＬＩＳＰＯＴ−ＩＦＮγアッセイに用いた（表６）。１ウェル当たり２＊１０５の総脾細胞を使用して、実験条件を３連で繰り返し、ｖａｃｃ−ｐＡｇ（１０μＭ）、イオノマイシン（０．１μＭ）とＰＭＡ（１μＭ）の存在下、又は培地のみの存在下で培養し、ＩＦＮγの分泌能を評価した。市販のＥＬＩＳＰＯＴ−ＩＦＮγキット（Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｋｉｔ  Ｍｕｊｒｉｎｅ  ＩＦＮγ  ＥＬＩＳｐｏｔ）を製造元の指示にしたがって使用し、約１９時間のインキュベーション後にアッセイを行った。
【０３５６】
表６．ＥＬＩＳＰＯＴ−ＩＦＮγアッセイのセットアップ
【表６】
2021520818.tif 000048
【０３５７】
スポットは、ＣＴＬＥＬＩＳｐｏｔリーダーでカウントした。Ｐｒｉｓｍ−５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して、データプロットと統計解析を行った。
【０３５８】
Ｂ．結果
これらの実験には、合計５０頭のＨＬＡ−Ａ２（ＣＢ６Ｆ１−Ｔｇ（ＨＬＡ−Ａ＊０２０１／Ｈ２−Ｋｂ）Ａ＊０２０１）マウスを使用した。マウスはいずれも、実験開始日時点で６〜９週齢であった。この研究では、オスとメスの両方を使用した。動物は最大で１ケージ当たり５頭の群で収容されている。屠殺時に、脾臓Ｔ細胞集団をフローサイトメトリーで分析したところ、大多数がＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットに属していたことが分かった。
【０３５９】
プレーティングし、適切な刺激でインキュベートした後、ＩＦＮγ産生細胞が生成し、これをカウントした。次に、データは、５０＊１０３の合計Ｔ細胞当たりの特定のスポットの数（「培地のみ」の条件で得られた平均カウント数を減じたもの）として規格化した。
【０３６０】
次に、個々の平均値（３連から取得）を使用して、群の平均値をプロットした。Ｔ細胞の機能的能力は個体ごとに異なり得るので、データは、個体ごとのイオノマイシンとＰＭＡ応答のパーセンテージとしても表した（図８を参照）。
【０３６１】
全体として、本発明に係る抗原性ペプチド（ＢＩＲＣ５−Ｂ１、ＢＩＲＣ５−Ｂ２、ＢＩＲＣ５−Ｂ３、ＦＯＸＭ１−Ｂ２、ＥＺＨ２−Ｂ２、及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ）によるワクチン接種は、それぞれのヒト参照エピトープ（ＢＩＲＣ５−Ｈ、ＦＯＸＭ１−Ｈ２、ＥＺＨ２−Ｈ２、及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ）と比較して、ＥＬＩＳＰＯＴ−ＩＦＮγアッセイにおいて改善されたＴ細胞応答を誘発した。
【０３６２】
実施例４：ＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスにおけるＩＬ１３Ｒ２Ａ−Ｌの免疫原性及び対応するヒトペプチドとの交差反応性。
Ａ．材料及び方法
本発明の抗原性ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ（配列番号２５５）及び対応するヒト参照ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ（配列番号６９１）を、ヒトＨＬＡ−Ａ２とＨＬＡ−ＤＲ３ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩＭＨＣを欠いているオス及びメスのＨＨＤ  ＤＲ３マウスの異なる群で試験した。５頭のマウス（オス及びメス）の各群に、０日目及び１４日目に、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ（配列番号２５５）又はＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ（配列番号６９１）を１００μｇと、ヘルパーペプチド（ＤＲ３）を１５０μｇと、ＩＦＡを皮下注射した。２１日目に、マウスを安楽死させ、脾細胞を調製し、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ又はヒトの対応するペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈでインビトロにて刺激して、ＩＦＮ−γを分泌する能力をＥＬＩＳｐｏｔで評価した。コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）を陽性対照として使用した。
【０３６３】
Ｂ．結果
スポット形成細胞（ＳＦＣ）の数（ＣＤ８細胞の数に対して規格化）を図９に示す。結果は、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌで免疫感作したマウスについて示す。結果から、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌでマウスを免疫感作すると、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ又はヒトの対応するペプチドのいずれかを接種した後に強力に反応できるＴ細胞を誘発できることが分かる。したがって、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌは強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答を引き起こすことができる。予想した通り、ヒトの対応するペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈによるマウスの免疫感作は、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ又はヒトの対応するペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈのいずれかの接種後に免疫応答を誘発しない（データは示さず）。
【０３６４】
これらの結果は、ヒトＨＬＡ−Ａ２及びＨＬＡ−ＤＲ１  ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩ  ＭＨＣを欠くＨＨＤ  ＤＲ１マウス（５頭のマウスの群）で確認された。
【０３６５】
実施例５：ＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスにおけるＢＩＲＣ５−Ｂ１の免疫原性及び対応するヒトペプチドとの交差反応性。
Ａ．材料及び方法
本発明の抗原性ペプチドＢＩＲＣ５−Ｂ１（配列番号３２）及び対応するヒトペプチドＢＩＲＣ５−Ｈ（配列番号５９３）を、ヒトＨＬＡ−Ａ２及びＨＬＡ−ＤＲ３  ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩＭＨＣを欠いているオス及びメスのＨＨＤ  ＤＲ３マウスの別々の群で試験した。５頭のマウス（オス及びメス）の各群に、０日目及び１４日目に、ＢＩＲＣ５−Ｂ１又はＢＩＲＣ５−Ｈを１００μｇと、ヘルパーペプチド（ＤＲ３）を１５０μｇと、ＩＦＡを皮下注射した。２１日目に、マウスを安楽死させ、脾細胞を調製し、ＢＩＲＣ５−Ｂ１又はヒトペプチドＢＩＲＣ５−Ｈでインビトロにて刺激して、ＩＦＮ−γを分泌する能力をＥＬＩＳｐｏｔで評価した。ＣｏｎＡを陽性対照として使用した。
【０３６６】
Ｂ．結果
ＳＦＣの数（ＣＤ８細胞の数に対して規格化）を図１０に示す。結果は、ＢＩＲＣ５−Ｂ１で免疫感作したマウスについて示す。結果から、ＢＩＲＣ５−Ｂ１でマウスを免疫感作すると、ＢＩＲＣ５−Ｂ１又はヒトの対応するペプチドＢＩＲＣ５−Ｈのいずれかを接種した後に強力に反応できるＴ細胞を誘発できることが分かる。したがって、ＢＩＲＣ５−Ｂ１は強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答を引き起こすことができる。予想した通り、ヒトの対応するペプチドＢＩＲＣ５−Ｈによるマウスの免疫感作は、ＢＩＲＣ５−Ｂ１又はヒトの対応するペプチドに対して免疫応答を誘発しない（データは示さず）。
【０３６７】
これらの結果は、ヒトＨＬＡ−Ａ２及びＨＬＡ−ＤＲ１  ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩ  ＭＨＣを欠くＨＨＤ  ＤＲ１マウス（５頭のマウスの群）で確認された。
【０３６８】
実施例６：ＨＬＡ−Ａ２トランスジェニックマウスにおけるＦＯＸＭ１−Ｂ２の免疫原性及び対応するヒトペプチドとの交差反応性。
Ａ．材料及び方法
本発明の抗原性ペプチドＦＯＸＭ１−Ｂ２（配列番号２２０）及び対応するヒトペプチドＦＯＸＭ１−Ｈ２（配列番号６７４）を、ヒトＨＬＡ−Ａ２及びＨＬＡ−ＤＲ３  ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩＭＨＣを欠いているオス及びメスのＨＨＤ  ＤＲ３マウスの別々の群で試験した。５頭のマウス（オス及びメス）の各群に、０日目及び１４日目に、ＦＯＸＭ１−Ｂ２又はＦＯＸＭ１−Ｈ２を１００μｇと、ヘルパーペプチド（ＤＲ３）を１５０μｇと、ＩＦＡを皮下注射した。２１日目に、マウスを安楽死させ、脾細胞を調製し、ＦＯＸＭ１−Ｂ２又はヒトペプチドＦＯＸＭ１−Ｈ２でインビトロにて刺激して、ＩＦＮ−γを分泌する能力をＥＬＩＳｐｏｔで評価した。ＣｏｎＡを陽性対照として使用した。
【０３６９】
Ｂ．結果
ＳＦＣの数（ＣＤ８細胞の数に対して規格化）を図１１に示す。結果は、ＦＯＸＭ１−Ｂ２で免疫感作したマウスについて示す。結果から、ＦＯＸＭ１−Ｂ２でマウスを免疫感作すると、ＦＯＸＭ１−Ｂ２又はヒトの対応するペプチドのいずれかを接種した後に強力に反応できるＴ細胞を誘発できることが分かる。したがって、ＦＯＸＭ１−Ｂ２は強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドＦＯＸＭ１−Ｈ２に対して効果的な免疫応答を引き起こすことができる。予想した通り、ヒトの対応するペプチドＦＯＸＭ１−Ｈ２によるマウスの免疫感作は、ＦＯＸＭ１−Ｂ２又はヒトの対応するペプチドに対して免疫応答を誘発しない（データは示さず）。
【０３７０】
これらの結果は、ヒトＨＬＡ−Ａ２及びＨＬＡ−ＤＲ１  ＭＨＣを発現し、マウスＨ−２クラスＩ及びクラスＩＩ  ＭＨＣを欠くＨＨＤ  ＤＲ１マウス（５頭のマウスの群）で確認された。
【０３７１】
まとめると、ＨＨＤ  ＤＲ３及びＨＨＤ  ＤＲ１マウスで行た実施例４〜６に記載のこれらの免疫原性研究から、本発明の３つの抗原性ペプチド、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ、ＢＩＲＣ５−Ｂ１、及びＦＯＸＭ１−Ｂ２が強力な免疫応答を誘発したことが示された。対応するヒトペプチドについてＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ、ＢＩＲＣ５−Ｂ１、及びＦＯＸＭ１−Ｂ２に対して生成されたＴ細胞の交差反応性が、ＨＨＤ  ＤＲ３及びＨＨＤ  ＤＲ１マウスで示された。
【０３７２】
したがって、これらの結果は、抗原ベースの免疫療法がインビボでのＴ細胞応答を改善することができ、本発明に係る抗原性ペプチドがその目的のために特に効果的であるという実験的証拠を提供する。
【０３７３】
実施例７：ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対してより優れた親和性を有する。
この実施例は、配列番号２５４（ＦＬＰＦＧＦＩＬＶ、本明細書中、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂとも呼ばれる）で示される本発明の抗原性ペプチドが、ＩＬ１３ＲＡ２に由来する対応する参照ヒトペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ、ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ、配列番号６９１）の他の配列変異体よりも、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対して高い親和性を有するという証拠を提供する。この実験では、配列番号２５４の抗原性ペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ）を以下のペプチドと比較した。
−比較ペプチド「１Ａ９Ｖ」（配列番号８９６）（Ｅｇｕｃｈｉ  Ｊｕｎｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ２  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｇｌｉｏｍａ  ＣＴＬ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１１）：  ５８８３−５８９１に記載）において、配列番号６９１の１位のトリプトファンがアラニン（１Ａ）で置換され、配列番号６９１の９位のイソロイシンがバリン（９Ｖ）で置換されたもの；
−ペプチド「１Ｉ９Ａ」（配列番号８９７）において、配列番号６９１の１位のトリプトファンがイソロイシン（１ｌ）で置換され、配列番号６９１の９位のイソロイシンがアラニン（９Ａ）で置換されたもの；及び
−ペプチド「１Ｆ９Ｍ」（配列番号８９８）において、配列番号６９１の１位のトリプトファンがフェニルアラニン（１Ｆ）で置換され、配列番号６９１の９位のイソロイシンがメチオニン（９Ｍ）で置換されたもの。
【０３７４】
Ａ．材料及び方法
実験プロトコル、材料、及び方法は、前記した（ポリ）ペプチドを使用した点を除いて、実施例２に記載したものに対応する。
【０３７５】
Ｂ．結果
以下のインビトロ結合親和性が得られた。
【表７】
2021520818.tif 000049
【０３７６】
したがって、本発明に係る抗原性ペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ；配列番号２５４）は、試験された他の全てのペプチドよりも大幅に高いＨＬＡ−Ａ＊０２０１への結合親和性を示したが、一方、ペプチド「１Ａ９Ｖ」（Ｅｇｕｃｈｉ  Ｊｕｎｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ２  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｇｌｉｏｍａ  ＣＴＬ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１１）：  ５８８３−５８９１に記載）は、試験したペプチドの中で最も低い親和性を示した。
【０３７７】
実施例８：ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対してより優れた親和性を有する。
この実施例は、配列番号２５５（本明細書中、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｌとも呼ばれる）で示される本発明の抗原性ペプチドが、配列番号２５４（ＦＬＰＦＧＦＩＬＶ、本明細書中、ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂとも呼ばれる）で示される本発明の抗原性ペプチドと同様にＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対して高い親和性を有すると共に、ＩＬ１３ＲＡ２に由来する対応する参照ヒトペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ、ＷＬＰＦＧＦＩＬＩ、配列番号６９１）及び他のその配列変異体よりも高い親和性を有するという証拠を提供する。この実験では、配列番号２５４の抗原性ペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ）を以下のペプチドと比較した。
−比較ペプチド「１Ａ９Ｖ」（配列番号８９６）（Ｅｇｕｃｈｉ  Ｊｕｎｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ２  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｇｌｉｏｍａ  ＣＴＬ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１１）：  ５８８３−５８９１に記載）において、配列番号６９１の１位のトリプトファンがアラニン（１Ａ）で置換され、配列番号６９１の９位のイソロイシンがバリン（９Ｖ）で置換されたもの；
−配列番号２５４で示される本発明の抗原性ペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ）；
−対応する参照ヒトペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ（配列番号６９１）；及び
−陽性対照（ＨＩＶ）。
【０３７８】
Ａ．材料及び方法
実験プロトコル、材料、及び方法は、前記した（ポリ）ペプチドを使用した点を除いて、実施例２に記載したものに対応する。
【０３７９】
Ｂ．結果
以下のインビトロ結合親和性が得られた。
【表８】
2021520818.tif 000050
【０３８０】
したがって、本発明に係る抗原性ペプチド（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｂ；配列番号２５４及びＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ；配列番号２５５）は、対応するヒトエピトープ（ＩＬ１３ＲＡ２−Ｈ）及び比較ペプチド「１Ａ９Ｖ」（Ｅｇｕｃｈｉ  Ｊｕｎｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ２  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｇｌｉｏｍａ  ＣＴＬ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１１）：  ５８８３−５８９１に記載）よりも、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１に対して大幅に高い結合親和性を示した。特に、抗原性ペプチドＩＬ１３ＲＡ２−Ｌ（配列番号２５５）は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１に対して強力な結合親和性を示し、即ち、１００μＭで最大ＨＩＶ  ｐｏｌ５８９−５９７結合活性の６９％；２５μＭで９６％及び６．２５μＭで４３％である。結果は、図１２にも示す。
【０３８１】
実施例９：ＢＩＲＣ５−Ｂ１はＨＬＡ−Ａ＊０２０１対立遺伝子に対してより優れた親和性を有する。
この実施例は、配列番号３２で示される本発明の抗原性ペプチド（本明細書中、ＢＩＲＣ５−Ｂ１とも呼ばれる）が、ＢＩＲＣ５に由来する対応する参照ヒトペプチド（ＢＩＲＣ５−Ｈ、配列番号５９３）及びその比較配列変異体（「２Ｍ」；配列番号８９９）よりも高い親和性を有する証拠を提供する。この実験では、配列番号３２の抗原性ペプチド（ＢＩＲＣ５−Ｂ１）を以下のペプチドと比較した。
−ペプチド「２Ｍ」（ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ；配列番号８９９）において、配列番号５９３の２位のスレオニンがメチオニン（２Ｍ）で置換されたもの；
−対応する参照ヒトペプチドＢＩＲＣ５−Ｈ（配列番号５９３）；及び
−陽性対照（ＨＩＶ）。
【０３８２】
Ａ．材料及び方法
実験プロトコル、材料、及び方法は、前記した（ポリ）ペプチドを使用した点を除いて、実施例２に記載したものに対応する。
【０３８３】
Ｂ．結果
以下のインビトロ結合親和性が得られた。
【表９】
2021520818.tif 000051
【表１０】
2021520818.tif 000052
【０３８４】
まとめると、本発明に係る抗原性ペプチド（ＢＩＲＣ５−Ｂ１；配列番号３２）は、対応するヒトエピトープ（ＢＩＲＣ５−Ｈ）及び比較ペプチド「２Ｍ」よりもＨＬＡ−Ａ＊０２０１に対して大幅に高いインビトロ結合親和性を示した。結果は、図１３にも示す。
【図１】
2021520818.tif 000053
【図２】
2021520818.tif 000054
【図３】
2021520818.tif 000055
【図４】
2021520818.tif 000056
【図５】
2021520818.tif 000057
【図６】
2021520818.tif 000058
【図７】
2021520818.tif 000059
【図８】
2021520818.tif 000060
【図９】
2021520818.tif 000061
【図１０】
2021520818.tif 000062
【図１１】
2021520818.tif 000063
【図１２】
2021520818.tif 000064
【図１３】
2021520818.tif 000065
【配列表】
2021520818000001.app
【国際調査報告】
2021520818.tif 000066
2021520818.tif 000067
2021520818.tif 000068
2021520818.tif 000069
2021520818.tif 000070
2021520818.tif 000071
2021520818.tif 000072
2021520818.tif 000073
2021520818.tif 000074
2021520818.tif 000075