(57)【要約】移植可能な生体材料を形成する方法であって、ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供し、プレポリマーを典型的にはベンゼン１，４−ジオールを含む１つ以上の鎖延長分子と反応させて、ポリウレタンまたはポリウレタン−尿素ポリマーまたはポリウレタン-尿素ブロック共重合体から選択される成形可能なポリマーを形成するステップ;成形可能なポリマーを移植可能な生体材料成形型に配置し、成形可能なポリマーを移植可能な生体材料成形型内で成形および硬化させて、移植可能な生体材料を形成するステップを含む。心臓弁尖などの移植可能な生体材料も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の方法により形成された移植可能な生体材料であって、前記方法は：
ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供するステップ；
前記プレポリマーを１つ以上の鎖延長分子と反応させて、ポリウレタンポリマー、ポリウレタン−尿素ポリマーまたはポリウレタン−尿素ブロック共重合体から選択される成形可能なポリマーを形成するステップ；および
前記成形可能なポリマーを成形および硬化させて、移植可能な生体材料を形成するステップを含み、
前記１つ以上の鎖延長分子がベンゼン−１，４−ジオールを含む。
【請求項２】
前記プレポリマーを、ベンゼン−１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する１つの鎖延長分子を含む２つの鎖延長分子と反応させる、請求項１に記載の移植可能な生体材料。
【請求項３】
前記アミノ官能性を有する鎖延長分子が、ｐ−フェニレンジアミンである、請求項２に記載の移植可能な生体材料。
【請求項４】
前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（テトラエチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）；ヒドロキシ末端ポリブタジエン；ポリブチレンアジペートおよびポリカプロラクトン、からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項５】
前記ジイソシアネートが、トルエンジイソシアネートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項６】
前記トルエンジイソシアネートが、２，４トルエンジイソシアネートである、請求項５に記載の移植可能な生体材料。
【請求項７】
前記プレポリマーが、ベンゼン−１，４−ジオールおよびｐ−フェニレンジアミンを含む２つの鎖延長分子であり、そして、前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（テトラエチレングリコール）およびポリ（テトラメチレングリコール）から選択されるポリエーテルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項８】
前記ブロック共重合体中のジイソシアネート、ポリエーテルおよび鎖延長剤の重量比が２〜６：１〜３：１〜３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項９】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型で成形される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１０】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型中で硬化される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１１】
弁もしくは弁尖、移植可能な導管、心臓補助装置、ステント、組織プロテーゼ、カテーテル、バルーン、シャント、または、ファイバーから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１２】
前記弁が心臓弁である、請求項１１に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１３】
前記心臓弁が、経皮的に送達される心臓弁である、請求項１２に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料を含む移植片であって、前記移植片が、人工心臓、心臓外圧迫装置、血管内もしくは血管外圧迫装置、心臓弁プロテーゼ、環状形成リング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント、構造ステント、血管シャント、心臓血管シャント、硬膜移植片、軟骨移植片、軟骨移植片、心膜移植片、靭帯プロテーゼ、腱プロテーゼ、膀胱プロテーゼ、綿撒糸、永久に留置された経皮デバイス、外科用パッチ、心臓血管ステント、コーティングされたステント、およびコーティングされたカテーテルから選択される移植片。
【請求項１５】
成形可能なポリマーを形成する方法であって、以下のステップ：
ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供するステップ；および
前記プレポリマーを１つ以上の鎖延長分子と反応させて、成形可能なポリマーを形成するステップ、を含み、
前記１つ以上の鎖延長分子が、ベンゼン−１，４−ジオールである、方法。
【請求項１６】
前記プレポリマーを、ベンゼン−１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する１つの鎖延長分子を含む２つの鎖延長分子と反応させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミノ官能性を有する鎖延長分子が、ｐ−フェニレンジアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（テトラエチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）；ヒドロキシ末端ポリブタジエン；ポリブチレンアジペートおよびポリカプロラクトン、からなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ジイソシアネートが、トルエンジイソシアネートである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記トルエンジイソシアネートが、２，４トルエンジイソシアネートである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記プレポリマーが、ベンゼン−１，４−ジオールおよびｐ−フェニレンジアミンを含む２つの鎖延長分子であり、そして、前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）から選択されるポリエーテルである、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ブロック共重合体中のジイソシアネート、ポリエーテルおよび鎖延長剤の重量比が２〜６：１〜３：１〜３である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型で成形される、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型中で硬化される、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法により形成される成形可能なポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、移植可能な生体材料、特に、心臓弁尖に関する。本発明はまた、移植可能な生体材料を製造するのに有用な線状ポリマーおよびブロックコポリマー、ならびに線状ポリマーおよびブロックコポリマーから移植可能な生体材料を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の心臓弁が病気になったり機能不全になったりすると、修復または置換が必要になる。提案された発明は後者に対処するものである。置換用バルブを成功させるには、次の条件を満たす必要がある。
●通常の心拍数の最大２倍で少なくとも４億回の開閉サイクルに耐えること
●自然の人間の心臓弁の生理学的挙動を再現し、以下に関してのネイティブ環境と統合すること
〇血流
〇生体適合性
〇血栓形成性
〇耐酸化性および耐加水分解性
●外科医にとっての扱いやすさ、移植しやすさを示すこと
●ISO5840心臓血管インプラント−心臓弁プロテーゼの要件を満たすこと
【０００３】
自然の心臓弁の血行動態を機械式弁よりもよく倣う組織心臓弁の置換に関連する現在の主要な問題は、それらが移植から１５年を超える患者の寿命に耐えるのに十分な耐久性がないことである。一方、機械式弁は、患者の生涯にわたって持続することができるが、慢性的な抗凝固処置が必要である。したがって、本発明は、この問題を解決し、生涯にわたる抗凝固剤療法の必要性を排除しながら、組織弁尖の代わりに信頼性の高い柔軟な合成心臓弁尖が移植され、自然の心臓弁機能を再現できるようにすることを提案する。
【０００４】
現在、既存の心臓弁の代わりに使用されている弁には、機械式弁と生体人工弁の２種類がある。機械式弁は、典型的には、熱分解炭素またはチタン合金で作られ、使いやすく、移植も簡単であるが、生理学的血行動態を再現しないため、血栓症や塞栓症を引き起こす。その結果、患者は彼らの残りの人生の間、抗凝固剤療法を必要とする。さらに、硬いボディと弁尖は開心術による外科的移植を必要とし、経皮的な介入は許容されない。生体人工組織の心臓弁は、本来の弁の生理学的な流れの特徴を再生する。このように、それらは機械式弁と比較して血栓形成が少ない。しかし、それらは機械式心臓弁よりも耐久性が低く、酸化劣化や石灰化を起こしやすい傾向がある。これらの弁の柔軟な弁尖材料の種類は、異種の生物学的組織であり、典型的には、ブタの弁組織またはウシの心膜起源に由来する。ブタの弁とウシの心膜は限られており、持続不可能な資源である。さらに、これらの異種材料は高価であり、疾患による地理的条件によって制限され、心膜内に配置されたコラーゲン線維の配向のために弁尖の品質が変動する可能性がある。それでも、この異種材料は、これまでに市販されている柔軟な心臓弁で使用されている唯一の材料である。
【０００５】
ポリマー心臓弁に関連する重要な問題は、それらの生体適合性である。以前のポリマー心臓弁の試みは、生体内での石灰化のためにほとんど失敗した。本発明は、表面に浸出して石灰化および分解を促進する可能性のあるオリゴマーを含まない、より均一な分子量のポリマーを開発することによってこれを解決することを提案する。この分子量分布により、材料の耐疲労性も向上し、表面のひび割れや血栓症の傾向が低下する。
【０００６】
既存の生体補綴および機械式弁尖材料の代替としてのポリマー材料の使用について多くの調査がなされてきた。ポリウレタンベースの材料ソリューションでの多くの試みにもかかわらず、心臓弁尖用のポリマーベースの材料ソリューションは、今日まで臨床市場において成功していない。ポリマー弁尖材料の調査は、市販のポリウレタンまたはポリ（スチレンイソブチレンスチレン）（SIBS）や架橋ポリ（スチレンイソブチレンスチレン）（xSIBS）などのポリマーに基づいて行われてきた。しかし、これらの分子量分布は大きくかつ様々であるため、成形前のペレット化などの後続の熱プロセスによって悪化する可能性がある。SIBSベースのポリマーは機械的特性が低いため、耐荷重用途には補強または架橋が必要である。それらの機械的特性は、たとえごく少量であっても、流体の取り込みによって深刻な影響を受ける。特に、市販のポリウレタンのほとんどは、ポリオールとしてポリ（テトラメチレンオキシド）を使用しており、分子量が低下すると疲労強度が低下する。Cardiothane51やElast-Eonなどの市販のポリマーも心臓弁腔で調査されている。Biomerなどの一部のポリマーは、機械的ストレスをまったく受けずに、血液と接触するだけで機械的特性の低下を示す可能性がある。多くの市販のポリウレタンのさらなる欠点は、それらが溶融加工可能である必要があり、したがって水素結合の少ない構造をもたらすことである。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１０／１５２４０５号明細書（特許文献１）は、ジイソシアネートとポリトリメチレンエーテルグリコールを反応させてプレポリマーを形成し、プレポリマーをジオール鎖延長剤および単官能性アルコールまたはアミンと反応させて反応混合物を形成し、反応混合物を後硬化させることによって形成される熱可塑性ポリウレタンについて記載している。米国特許第４４６５４８０号明細書（特許文献２）は、イソシアネートで終端されたプレポリマーとジアミンとの鎖延長によって得られるポリエーテルポリウレタン尿素を含む、体内で使用するための装置を開示している。米国特許出願公開第２００７／０２７５２８号明細書（特許文献３）は、生体適合性ポリウレタンから形成された可撓性弁入口を含む人工弁を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／１５２４０５号明細書
【特許文献２】米国特許第４４６５４８０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２７５２８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願人は、水素結合し、好ましくは相分離した構造を有する、２段階プロセスによる、線状ポリウレタンまたはポリウレタン−尿素ポリマー、またはポリウレタン−尿素ブロックコポリマーを含む移植可能な生体材料を開発した。ポリウレタンおよびポリ尿素に水素結合が存在すると、材料の強度が向上するが、特に水素結合が主にハードセグメント相内にある場合は、ミクロ相分離形態の発達にも役立つ。この２相形態の発達は、耐疲労性の重要な要件であるが、このプロセスにより、同じ特性で溶融および再形成される材料の能力が失われる。その結果、出願人は、強度および耐疲労性が維持されるように、移植可能な生体材料の成形中に形態および関連する水素結合が発達する方法論および移植可能な材料を提供した。本発明の方法の利点は、プレポリマーを使用する２段階プロセスによって製造されるので、結果として生じる分子量分布が狭く、ポリマーはまた、溶融剪断を経験せず、これにより、分子量分布が変更され、生体適合性が向上する。さらに、ポリオールは遊離イソシアネート基の鎖延長剤と競合しないため、２段階プロセスはより一貫性のあるポリマーを提供する。一級アミンは一級ヒドロキシル基よりもはるかに高い反応速度を持っているため、「ワンショット」反応は「ツーショット」プロセスと比較して分子量分布が非常に高いポリマーをもたらす可能性がある。より高い分子量分布は、ポリマーからオリゴマーが浸出して生体適合性を損なう可能性があり、得られるポリマーは、その機械的特性の点でより弱いであろう。本発明の方法およびポリマーの別の利点は、機械的特性が十分であり、補強が必要ないことである。本発明の方法に従って製造されたポリマーはすべて水素結合しており、引張弾性率および強度、良好な疲労特性および良好な生体適合性を含む良好な機械的特性を示し、ブロックコポリマーは構成ブロックの重合度に基づいて調整可能な機械的特性を示す。
【００１０】
一態様では、出願人は、特定の鎖延長剤であるベンゼン１，４−ジオール（ヒドロキノン）を単独で、または第２の鎖延長剤と組み合わせて使用すると、移植可能な可撓性材料の機能要件に特に適した機械的特性である、熱硬化性のような挙動を与え、典型的には２ＭＰａから６ＭＰａの弾性率、またはより具体的には３ＭＰａから５ＭＰａの弾性率を有する、高度に水素結合した構造を示す独特のエラストマーが得られることを発見した（表１）。ポリマーの水素結合の増加は、塑性変形に対する耐性と最小化されたヒステリシスプロファイルをもたらす。これらは、移植可能な生体材料、特に心臓弁尖の環境において不可欠な特性であり、数百万サイクル（心拍）にわたって最大20〜30％の周期的ひずみを受け、塑性変形することなく弾性変形に応答して形状を回復する必要がある。本発明のポリマーは、毎分２００ビートまで加速された方法で試験されており、時間の経過とともに塑性変形（延伸）することなくそれらの形状を回復することが示されている。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、以下のステップを含む移植可能な生体材料を形成する方法を提供する：
ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供する；
プレポリマーを１つまたは複数の鎖延長分子と反応させて、ポリウレタンポリマー、ポリウレタン−尿素ポリマー、およびポリウレタン−尿素ブロックコポリマーから選択される成形可能なポリマーを形成する；そして、
成形可能なポリマーを成形して、移植可能な生体材料を形成する。
【００１２】
一実施形態では、成形可能なポリマーは、任意選択で成形工程中に硬化される。
【００１３】
一実施形態では、成形可能なポリマーは、移植可能な生体材料成形型で成形される。成形可能なポリマーを成形する他の方法、例えば、溶媒キャスティングまたは電解紡糸による繊維化が採用され得る。
【００１４】
一実施形態では、成形可能なポリマーは、移植可能な生体材料成形型中で硬化される。
【００１５】
一実施形態では、移植可能な生体材料は、心臓弁尖、および好ましくは大動脈、僧帽弁、三尖弁または肺心臓弁尖として適切な弁尖を含む。
【００１６】
一実施形態では、ポリエーテル−ジイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、例えば、２，４トルエンジイソシアネートなどのトルエンジイソシアネートを含む。
【００１７】
一実施形態では、ポリエーテルは、以下からなる群から選択される：ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）;ポリ（テトラメチレングリコール）;ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）;ヒドロキシ末端ポリブタジエン;ポリブチレンアジペートおよびポリカプロラクトン。一実施形態では、ポリエーテルは、ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される。
【００１８】
一実施形態では、プレポリマーは、２つの鎖延長分子と反応し、その１つはアミン官能基を含み、１つはヒドロキシル官能基を含む。または、プレポリマーは、アミンとヒドロキシル官能基の両方を含む１つの鎖延長分子と反応する。この実施形態では、プロセスで形成される移植可能な生体材料は、ポリウレタン−尿素ブロックコポリマーである。
【００１９】
一実施形態では、各鎖延長剤は、線状芳香族分子である。
【００２０】
一実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミン、ベンゼン−１−４−ジオール、および４−アミノフェノールのうちの１つ、２つ、またはすべてを含む。一実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミンおよびベンゼン−１−４−ジオール、または４−アミノフェノールを含む。１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールを含む。１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する第２の鎖延長剤を含む。特に好ましい実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミンおよびベンゼン−１−４−ジオールを、場合により別の鎖延長剤と組み合わせて含む。
【００２１】
一実施形態では、ブロックコポリマー中のジイソシアネート、ポリエーテル、および鎖延長剤の重量比は、２〜６：１〜３：１〜３、好ましくは約２：１：１である。
【００２２】
一実施形態では、成形可能なポリマーは熱硬化性ポリマーである。
【００２３】
一実施形態では、この方法は、ポリエーテルをジイソシアネートと反応させて、ポリエーテル−ジイソシアネートポリウレタンプレポリマーを形成する最初のステップを含む。一態様では、成分は、約０．５から１．５：０．５〜１．５、好ましくは約１：１の重量当量比で一緒に反応される。
【００２４】
第２の態様では、本発明はまた、本発明の方法に従って取得または取得可能な、移植可能な生体材料、例えば心臓弁尖を提供する。
【００２５】
第３の態様では、本発明はまた、一般式Ｉのポリマー、または、一般式Ｉのポリマーを含むか若しくは本質的になる移植可能な生体材料を提供する。
【００２６】
[Ｘ1−[Ｙ1]ｎ1−Ｘ2−Ｚ1]ｍ1−[Ｘ1−[Ｙ2]ｎ2−Ｘ2−Ｚ2]ｍ2
[Ｉ]
［式中、
Ｘ1とＸ2はそれぞれ、独立して（芳香族）ジイソシアネートであり、Ｘ2は存在しない場合がある。
Ｙ1とＹ2は、それぞれ独立してポリエーテルである。
Ｚ1とＺ2は、それぞれ独立して、鎖延長分子である。
ｎ1とｎ2は、それぞれ独立して、１から１００までの整数である。そして
ｍ1とｍ2は、それぞれ独立して、１から１００までの整数である。］
【００２７】
一実施形態では、Ｘ1およびＸ2は同じである。一実施形態では、Ｘ1およびＸ2は異なる。
【００２８】
一実施形態では、Ｙ1およびＹ2は同じである。一実施形態では、Ｙ1およびＹ2は異なる。
【００２９】
一実施形態では、Ｘ1およびＸ2はトルエンジイソシアネートである。
【００３０】
一実施形態では、Ｙ1およびＹ2はポリ（プロピレングリコール）である。
【００３１】
一実施形態では、ｍ1およびｍ2は、それぞれ、独立して、３０から４０までの数である。
【００３２】
一実施形態では、一般式Ｉのポリマーは、一般式ＩＩ（下記）の構造を有する。
【００３３】
一般式ＩＩのポリマーは、ポリエーテルがポリ（プロピレングリコール）であり、鎖延長剤がジアミン（フェニレンジアミン）およびジオール（ヒドロキノン）であるポリウレタン−尿素ブロックコポリマーである。このポリマーから形成された移植可能な生体材料は、水素結合され、ミクロ相分離した形態を示す。
【００３４】
一実施形態では、一般式Ｉのポリマーは、一般式ＩＩＩ（下記）の構造を有する。
【００３５】
一般式ＩＩＩのポリマーは、ポリエーテルがポリ（プロピレングリコール）であり、鎖延長剤がジオール（ヒドロキノン）であるポリウレタンポリマーである。
【００３６】
一実施形態では、一般式Ｉのポリマーは、一般式ＩＶ（下記）の構造を有する。
【００３７】
一般式ＩＩ
【００３８】
【化１】
2021532938.tif 000003
【００３９】
一般式ＩＩＩ
【００４０】
【化２】
2021532938.tif 000004
【００４１】
一般式ＩＶ
【００４２】
【化３】
2021532938.tif 000005
【００４３】
一般式ＩＶのポリマーは、ポリエーテルがポリ（プロピレングリコール）であり、鎖延長剤がジアミン（ジフェニルアミン）であるポリ尿素ポリマーである。
【００４４】
一実施形態では、移植可能な生体材料は弁尖である。
【００４５】
第４の態様では、本発明はまた、本発明の弁尖を含む心臓弁を提供する。一実施形態では、弁は、経皮的に送達される弁である。
【００４６】
一実施形態では、ポリマーは狭い分子量分布を示す。
【００４７】
一実施形態では、ポリマーは溶融剪断を示さない。
【００４８】
第６の態様では、本発明は、以下のステップを含む成形可能なポリマーを形成する方法も提供する：
ポリエーテル-ジイソシアネートプレポリマーを提供するステップ；そして
プレポリマーを１つまたは複数の鎖延長分子と反応させて成形可能なポリマーを形成するステップ。
【００４９】
一実施形態では、ポリエーテル−ジイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、例えば、２，４−トルエンジイソシアネートなどのトルエンジイソシアネートを含む。
【００５０】
一実施形態では、ポリエーテルは、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）である。
【００５１】
１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールを含む。１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する第２の鎖延長剤を含む。特に好ましい実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミンおよびベンゼン−１−４−ジオールを、場合により別の鎖延長剤と組み合わせて含む。一実施形態では、プレポリマーは、２つの鎖延長分子と反応し、その１つはアミン官能基を含み、１つはヒドロキシル官能基を含む。または、プレポリマーは、アミンとヒドロキシル官能基の両方を含む１つの鎖延長分子と反応する。一実施形態では、ヒドロキシル官能基を有する鎖延長剤はベンゼン１，４−ジオールである。
【００５２】
一実施形態では、各鎖延長剤は、線状芳香族分子である。
【００５３】
一実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミン、ベンゼン−１−４−ジオール、および４−アミノフェノールのうちの１つ、２つ、またはすべてを含む。一実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミンおよびベンゼン−１−４−ジオール、または４−アミノフェノールを含む。
【００５４】
一実施形態では、ブロックコポリマー中のジイソシアネート、ポリエーテル、および鎖延長剤の重量比は、２〜６：１〜３：１〜３、好ましくは約２：１：１である。
【００５５】
本発明はまた、本発明の方法に従って形成された成形可能なポリマー、および成形可能なポリマーから形成された移植可能なデバイスを提供する。
【００５６】
本発明の方法において、各鎖延長分子は、プレポリマーと反応する前に、溶媒（典型的には、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミドなどの揮発性溶媒）と混合され得る。一実施形態では、イソシアネート反応のための触媒、例えば、ナトリウム、銅、亜鉛、クロム、鉛、鉄、スズ、コバルト、バナジウムおよびビスマスをベースとする有機金属塩触媒が鎖延長剤−溶媒に添加される。一実施形態では、触媒はネオデカン酸亜鉛である。
【００５７】
本発明はまた、本発明による移植可能な生体材料または成形可能なポリマーで組織を置換または増強するステップを含む、対象における組織の石灰化に関連する疾患または状態を治療する方法に関する。
【００５８】
一実施形態では、この方法は、ポリエーテルをジイソシアネートと反応させて、ポリエーテル−ジイソシアネートポリウレタンプレポリマーを形成する最初のステップを含む。
【００５９】
本発明の他の態様および好ましい実施形態は、以下に記載される他の特許請求の範囲で定義および説明される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、ウレタンと尿素の結合を形成するためのイソシアネートとポリオールの反応を示す。
【図２】図２は、ポリウレタン−尿素ポリマーの水素結合を示す。
【図３】図３は、ポリウレタン−尿素サンプルの示差走査熱量測定スキャンの図である。
【図４】図４は、ポリウレタン−尿素サンプルのFTiRスキャンの図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本明細書に記載のすべての刊行物、特許、特許出願および他の参考文献は、個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、その内容が完全に列挙されているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
（定義と一般的な設定）
本明細書で使用される場合、特に別段の指示がない限り、以下の用語は、その用語が当技術分野で享受する可能性のあるより広い（またはより狭い）意味に加えて、以下の意味を有することを意図する。
【００６３】
文脈上別段の必要がない限り、ここでの単数形の使用は複数形を含むように読まれ、その逆も同様である。物に関連して使用される「a」または「an」という用語は、その物の1つまたは複数を指すと解釈される。すなわち、「a」（または「an」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義的に使用できる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprises)」または「含む(comprising)」などのその変形は、列挙されたインテジャー（例えば、特徴、要素、特性、プロパティ、方法／プロセスステップまたは限定）またはインテジャーのグループ（例えば、特徴、要素、特性、プロパティ、方法/プロセスステップまたは限定）の包含を示すために読まれるべきである。ただし、他のインテジャーまたはインテジャーのグループを除外しない。したがって、本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていないインテジャーまたは方法／プロセスステップを除外しない。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「疾患」という用語は、生理学的機能を損ない、特定の症状に関連する異常な状態を定義するために使用される。この用語は、病因の性質（または実際に疾患の病因的根拠が確立されているかどうか）に関係なく、生理学的機能が損なわれている障害、病気、異常、病状、病気、状態または症候群を包含するように広く使用される。したがって、感染、外傷、傷害、手術、放射線焼灼、中毒、または栄養不足から生じる状態が含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「治療(treatment)」または「治療(treating)」という用語は、疾患の症状を治癒、改善または軽減するか、またはその原因を除去（または影響を軽減）する介入（例えば、組織の置換）を指す。この場合、この用語は「治療(therapy)」という用語と同義で使用される。
【００６７】
さらに、「治療(treatment)」または「治療(treating)」という用語は、疾患の発症または進行を予防または遅延させるか、または治療された集団内でのその発生率を低減（または根絶）する介入（例えば、対象への薬剤の投与）を指す。この場合、治療という用語は「予防」という用語と同義語として使用される。
【００６８】
上記で定義された治療および有効量の文脈において、対象という用語（文脈が許す場合、「個体」、「動物」、「患者」または「哺乳動物」を含むと読まれるべきである）は、治療が必要な任意の対象、特に哺乳動物対象を定義する。哺乳類の対象には、ヒト、家畜、農場の動物、動物園の動物、スポーツ動物、ペット動物、例えば、犬、猫、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、馬、牛(cattle)、牛(cow)；類人猿、サル、オランウータン、チンパンジーなどの霊長類；犬やオオカミなどのイヌ科動物；猫、ライオン、トラなどのネコ科動物；馬、ロバ、シマウマなどの馬；牛、豚、羊などの食用動物；鹿やキリンなどの有蹄動物；マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのげっ歯類；が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーと１つ以上の適切な鎖延長剤分子（ジオール、ジアミン、またはジオールおよびジアミン）との反応によって形成されて成形可能なポリウレタンポリマー（鎖延長剤がジオールの場合）、成形可能なポリウレタン−尿素ポリマー（鎖延長剤がジアミンの場合）、または成形可能なポリウレタン−尿素ブロックコポリマー（鎖延長剤がジオールとジアミンの両方の官能基を含む場合）を指す。 得られた構造は、ジイソシアネート末端ポリオール構造、好ましくはトルエンジイソシアネートポリプロピレングリコール構造を有する。通常、イソシアネート基と、反応するジオールおよび/またはジアミン官能基との比率は１：１である。一実施形態では、ポリマーは狭い分子量分布を示す。一実施形態では、ポリマーは溶融剪断を示さない。一実施形態では、本発明のポリマーは線状である。本明細書で使用される場合、ポリマーに適用される「線形」という用語は、ポリマーが線形の非分岐構造を示すことを意味する。本発明の目的のために、非線形ポリマーと比較してより少ない自由体積を有し、そしてまた相分離を可能にするので、線形ポリマーが作成される。イソシアネート含有化学物質からポリマーを調製するには、２つの官能性イソシアネート基が必要であり、下の図１に示すように、両方の化学物質が２つの官能基を持つ場合に線状ポリマーが形成される。ヒドロキシル基と反応するイソシアネートはウレタン結合をもたらし、アミン基と反応するイソシアネートは尿素結合をもたらす（図1）。ポリマーの最大分子量は、反応する官能基に対するイソシアネート基の比が本発明にあるものであるか、またはそれに近いときに生じる。これはまた、最終ポリマーに遊離のイソシアネート基が残っていないことを確実にするため好ましい。本発明のポリマーは一般に架橋されておらず、この方法は一般に架橋工程を必要としない。本発明のポリマーは、典型的には、約１．５から２．５重量当量のジイソシアネート、０．５から１．５重量当量のポリエーテル、０．５から１．５重量当量の鎖延長剤、およびイソシアネート反応のための１〜５％の触媒を使用して形成される。より好ましくは、本発明のポリマーは、約２重量当量のジイソシアネート、約１重量当量のポリエーテル、約１重量当量の鎖延長剤、およびイソシアネート反応のための１〜５％の触媒を使用して形成される。この方法は、典型的には、触媒を鎖延長剤および適切な溶媒（すなわち、アセトンなどの有機溶媒）と混合して、成分が通常溶媒中に混和性である予備混合物を形成し、次いで予備混合物およびポリエーテル−ジイソシアネートを、典型的には、溶媒が実質的または完全に蒸発するまで混合することを含む。次に、ポリマーを型に移し、成形および硬化させることができる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「狭い分子量分布」という用語は、１．０〜１．２の多分散度指数を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「溶融剪断」という用語は、ポリマーが溶融加工を受けていないことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、本発明のポリマーに適用される「成形可能」という用語は、移植可能な生体材料を成形する目的でポリマーを型に注ぐことができることを意味する。「成形」とは、ポリマーが液体状態から固体状態に変換されることを意味し、これには通常、溶媒の除去とポリマーの硬化が含まれる。ポリマーは、型内で（多くの場合、熱と圧力を伴う）、溶媒キャスティングによって、またはポリマーを繊維に成形することによって（例えば、電解紡糸によって）成形することができる。ポリマーは一般に成形中に硬化する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、成形可能なポリマーに適用される「硬化(curing)」という用語は、ポリマーを加熱してポリマーを硬化させることを意味する。一般に、これは、移植可能な生体材料を形成するためのポリマーの成形中に型内で実行される。硬化により、ポリマーの水素結合が増加し、溶媒のレベルが低下し、重合が促進される。硬化はまた、室温または他の手段（例えば、化学的硬化）によって実施され得る。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「ジイソシアネート」という用語は、芳香族または脂肪族ジイソシアネートを指す。好ましい実施形態では、ジイソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、例えば、トルエンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、またはメチレンジイソシアネート（メチレンジフェニルジイソシアネート）である。典型的には、芳香族ジイソシアネートは、好ましくは、しかし排他的にではなく、環の２、４位に結合した２つのイソシアネート基を有するベンゼン環を含む。この用語はまた、脂肪族ジイソシアネート、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート、水素化メチレンジフェニルジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートを指す場合がある。 より一般的には、ポリエーテルグリコール、ジイソシアネート、およびジオールまたはアミンからポリウレタンおよびポリウレタン尿素を調製するのに有用な任意のジイソシアネートを本発明で使用することができる。それらには、2,4-トルエンジイソシアネート、2,6-トルエンジイソシアネート（「TDI」）、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートまたは（「MDI」）、4,4'-ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート（「H12MDI」）、3, 3'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイソシアネート（「TODI」）、1,4-ベンゼンジイソシアネート、トランス-シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、1,5-ナフタレンジイソシアネート（「NDI」）、1,6 -ヘキサメチレンジイソシアネート（「HDI」）、4,6-キシリエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート（「IPDI」）、およびそれらの組み合わせが含まれる。MDI、HDI、およびTDIは、市販品が利用可能なため、推奨される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「ポリエーテル」という用語は、グリコール類（すなわち、ポリアルキレンジオールまたはポリオール）から形成されたポリマーを指し、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（テトラエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）、ヒドロキシル末端ポリブタジエン、ポリブチレンアジペート、およびポリカプロラクトンを包含する。ポリオールはジイソシアネートと反応して線状プレポリマーを形成する。一実施形態では、ポリオールは、約１の多分散度指数を有する。本発明で使用されるポリエーテルは、約１０００から約４０００、約２０００から約４０００、約１０００から約３０００、約３０００から約４０００、または約２０００から３０００の範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有し得る。一実施形態では、ポリエーテルはポリトリメチレンエーテルグリコールではない。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマー」という用語は、ポリエーテルおよびジイソシアネート分子から形成され、典型的には構造Ｘ1［Ｙn］mＸ2を有するプレポリマーを指し、ここで：
Ｘ1とＸ2はそれぞれ、独立して （芳香族）ジイソシアネートであり、Ｘ2は存在しない場合があり；
Ｙはポリエーテルであり；そして
Ｚ1とＺ2は、それぞれ独立して、鎖延長分子であり；そして
ｎとｍは、それぞれ独立して１より大きい整数である。
【００７７】
一例は、ポリ（プロピレングリコール）-トルエンジイソシアネート末端プレポリマーである。ポリエーテル-ジイソシアネートポリウレタンプレポリマーは、文献の方法、例えば、[Zhang et al, Progress in Organic Coatings, Vol. 97, August 2016] に従って製造することができ、また市販品が利用可能である（例えば 、ポリプロピレングリコールトルエン-2,4-ジイソシアネート（PPG-TDI）（Sigma 433497）プレポリマー、Exceed Fine Chemicalsのポリエーテル/ TDI PUプレポリマー）。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「鎖延長剤」という用語は、２つの官能基を有する分子を指し、そのそれぞれは、イソシアネート基と反応するように構成される。官能基は、それぞれ、独立して、アミン基（典型的には一級アミン）およびヒドロキシル基（典型的には一級ヒドロキシル基）から選択され得る。一実施形態では、鎖延長剤は芳香族分子である。一実施形態では、鎖延長剤は、２つの官能基を有するベンゼン分子を含む。一実施形態では、官能基は、芳香族基上に対称的に配置される（例えば、１、４）。一実施形態では、鎖延長剤は、ベンゼンジオール（好ましくはベンゼン１，４−ジオール）および／またはｐ−フェニレンジアミン、および／またはアミノフェノール（４−アミノフェノール）を含む。一実施形態では、鎖延長剤は、アミン基およびヒドロキシル基を含む。これは、両方の官能基を含む鎖延長剤、または、一方は１つのタイプの官能基（すなわちアミン）を有し、他方は第２のタイプの官能基（すなわちヒドロキシル）を有する少なくとも２つのタイプの鎖延長剤を使用することを含むことができる。１つの好ましい実施形態において、２つの鎖延長剤、すなわち、ｐ−フェニルジアミンおよびヒドロキノン（または２つのヒドロキシル官能基を有するヒドロキノン誘導体）が使用される。
【００７９】
本発明で使用されるポリマーの製造に有用なジオール鎖延長剤には、エチレングリコール、1,2-プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、2-メチル-1, 3-プロパンジオール、3-メチル-1,5-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、2,2,4-トリメチル-1,5-ペンタンジオール、2-メチル-2-エチル-1,3-プロパンジオール、1,4-ビス（ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、ビス（ヒドロキシエチレン）テレフタレート、ヒドロキノンビス（2-ヒドロキシエチル）エーテル、ベンゼン1,4-ジオールおよびそれらの組み合わせが含まれる。好ましいものは、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、および２−メチル−１，３−プロパンジオールである。
【００８０】
本発明で使用されるポリマーの製造に有用なジアミン鎖延長剤には、1,2-エチレンジアミン、1,6-ヘキサンジアミン、1,2-プロパンジアミン、4,4'-メチレン-ビス（3-クロロアニリン）（3,3'-ジクロロ-4,4'-ジアミノジフェニルメタンとしても知られている）（「MOCA」または「Mboca」）、ジメチルチオトルエンジアミン（「DMTDA」）、4,4'-ジアミノジフェニルメタン（「DDM」）、1,3-ジアミノベンゼン、1,4 -ジアミノベンゼン、3,3'-ジメトキシ-4,4'-ジアミノビフェニル、3,3'-ジメチル-4,4'-ジアミノビフェニル、4,4'-ジアミノビフェニル、3,3'-ジクロロ-4,4'-ジアミノビフェニル、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００８１】
１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールを含む。１つの好ましい実施形態において、鎖延長剤は、ベンゼン１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する第２の鎖延長剤を含む。特に好ましい実施形態では、鎖延長剤は、ｐ−フェニレンジアミンおよびベンゼン−１−４−ジオールを、場合により別の鎖延長剤と組み合わせて含む。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「移植可能な生体材料」という用語は、合成ポリマーベースの移植片を指す。本発明の移植可能な生体材料は、石灰化耐性が望ましい任意の材料／移植片であり得ることが理解されよう。好ましくは、移植可能な生体材料（または移植可能なデバイス）は、弁（または弁尖を含むその一部）、移植可能な導管、心臓補助装置（心室補助装置など）またはその一部、ステント、組織プロテーゼ （たとえば、ENTプロテーゼ、または軟骨、靭帯、腱プロテーゼ）、カテーテル、バルーン、シャント、またはこれらのデバイスの1つを形成するために使用されるファイバー（たとえば、電解紡糸されたファイバー）からなる群から選択される。弁は、体内の任意のタイプの弁、例えば冠状動脈弁（例えば大動脈弁、僧帽弁、三尖弁、または肺動脈弁）または静脈弁、尿弁、食道弁、幽門弁、胃腸弁、括約筋弁などの末梢血管系弁であり得る。一実施形態では、移植可能な生体材料は、心臓弁尖、人工心臓、心臓外圧迫装置、血管内または血管外圧迫装置、心臓弁プロテーゼ、環状形成リング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント、構造ステント、血管シャント、心臓血管シャント、硬膜移植片、軟骨移植片、軟骨移植片、心膜移植片、靭帯プロテーゼ、腱プロテーゼ、膀胱プロテーゼ、綿撒糸、永久に留置された経皮デバイス、外科用パッチ、心臓血管ステント、コーティングされたステント、およびコーティングされたカテーテルから選択される。より好ましくは、装置は心臓弁プロテーゼである。一実施形態では、移植片は、複数の細胞を含み、これらの細胞は、手術部位に移植されると、増殖し、周囲の組織に組み込まれる。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「弁尖」という用語は、心周期の一部として一方向の血流を促進するために圧力および容積に応答して開閉する心臓の２つの心腔の間に固定された尖頭を指す。例としては、大動脈弁、僧帽弁、三尖弁、または肺動脈弁尖がある。
【００８４】
（例示）
次に、本発明を特定の実施例を参照して説明する。これらは単なる例示であり、説明のみを目的としている。これらは、主張されている独占の範囲または記載されている発明に限定することを意図するものではない。これらの例は、本発明を実施するために現在考えられている最良のモードを構成する。
【００８５】
本発明の一態様は、心臓弁尖への特定の用途のために策定されたポリウレタン尿素である。一実施形態では、ポリマーは、２，４−トルエンジイソシアネートなどのジイソシアネートをポリエーテルと反応させてポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを形成し、プレポリマーをｐ−フェニレンジアミン、ベンゼン-1,4-ジオールおよび4-アミノフェノール鎖延長剤の組み合わせなどの１つまたは複数の鎖延長剤と反応させることによって達成される。ジイソシアネート、ポリエーテル、および鎖延長剤の当量比は２：１：１であり得、ハードセグメント含有量は通常約１７％である。
【００８６】
優れた耐疲労性に寄与する多くの要因があるが、主な要件は次のとおりである。
●エラストマーマトリックスに埋め込まれた、イソシアネートと鎖延長剤で構成されるハードセグメントで構成される明確な２相形態
●反応物の化学的性質
●少ない自由体積含量
●ハードセグメントコンテンツの量
【００８７】
本発明の目的のために、非線形ポリマーと比較してより少ない自由体積を有し、そしてまた相分離を可能にするので、線形ポリマーが作成される。イソシアネート含有化学物質からポリマーを調製するには、２つの官能性イソシアネート基が必要であり、図１に示すように、両方の化学物質が２つの官能基を持つ場合に線状ポリマーが形成される。ヒドロキシル基と反応するイソシアネートはウレタン結合をもたらし、アミン基と反応するイソシアネートは尿素結合をもたらす（図１）。ポリマーの最大分子量は、反応する官能基に対するイソシアネート基の比が本発明にあるものであるときに生じる。これはまた、最終ポリマーに遊離のイソシアネート基が残っていないことを確実にするため好ましい。
【００８８】
一実施形態では、多分散度指数が約１のポリ（プロピレングリコール）などのポリオール、および２，４−トルエンジイソシアネートから形成されたプレポリマーが、鎖延長剤と反応してポリマーを形成する。これは通常、「ツーショット」プロセスと呼ばれる。これの主な利点は、ポリオールが遊離イソシアネート基の鎖延長剤と競合しないため、一貫したポリマーが得られることである。一級アミンは一級ヒドロキシル基よりもはるかに高い反応速度を持っているため、「ワンショット」反応は「ツーショット」プロセスと比較して分子量分布が非常に高いポリマーをもたらす可能性がある。より高い分子量分布は、ポリマーからオリゴマーが浸出して生体適合性を損なう可能性があり、得られるポリマーは、その機械的特性の点でより弱いであろう。ポリマーの分子量は、良好な機械的特性と相分離を確保するために、通常、1000g/molを超える。本発明は、分子量分布に影響を与える可能性のある熱プロセスにさらされておらず、フーリエ変換赤外分光法の結果は、反応が完了し、遊離のイソシアネート基がないことを確認している。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、ｐ−フェニレンジアミン、ベンゼン−１−４−ジオールおよび４−アミノフェノール鎖延長剤を様々な比率で使用して、鎖延長剤自体の剛性およびそれに付随する官能基の両方を通じて必要な量の相分離を提供する。これらの鎖延長剤は、一級アミン、一級ヒドロキシル基、またはその両方のうちのいずれかを持つ線状芳香族分子である。鎖延長剤は、単座または二座の水素結合を生成できる（図２）。これは、2,4-トルエンジイソシアネートなどの非対称ジイソシアネート分子が用いられた場合でも、材料の弾性率を高めるだけでなく、ミクロ相分離の推進力としても機能する。芳香族分子はまた、生体適合性を改善する。
【００９０】
得られたポリウレタン−尿素は、ポリマー心臓弁に適した機械的特性を備えた水素結合したミクロ相分離構造である。
【００９１】
実施例１
次のレシピを使用した処方が作成された。
２当量重量の2,4-トルエンジイソシアネート
１当量重量の2300g/molポリ（プロピレングリコール）
０．５当量重量のp-フェニレンジアミン（鎖延長剤）
０．５当量重量のベンゼン-1,4-ジオール（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒
【００９２】
次の計量、混合、および蒸発のステップは、化学物質安全キャビネットで実行される。マグネチックスターラーロッドを備えたガラスビーカーに、0.03gのネオデカン酸亜鉛（Shepherd Mirecourt 1364）、0.14gのベンゼン-1,4-ジオール（Sigma H17902）、および0.13gのp-フェニレンジアミン（Sigma 78429）が合わされる。このビーカーに25mlのアセトンを加え、すべての内容物がアセトン溶液と混和するまで、混合物をマグネチックスターラーロッドを備えたマグネチックスターラープレート上で200RPMの速度で15分間周囲温度で撹拌する。別のガラスビーカーで、6.18gのポリプロピレングリコールトルエン-2,4-ジイソシアネート（PPG-TDI）（Sigma 433497）プレポリマーを計量する。鎖延長剤を含むビーカーの内容物は、プレポリマー（PPG-TDI）とともにビーカーに移される。この混合物を、アセトンが蒸発するまで、周囲温度で200RPMで撹拌する。混合物が適切な粘度（濃いゼリーの粘稠度）に達して、マグネチックスターラーが自由に回転できなくなったら、反応したポリマー混合物を型に移し、クランプで圧縮し、50℃のオーブンで4.5時間硬化させる。4.5時間後、型をオーブンから取り出し、周囲温度まで冷却し、サンプルを型から取り出す。
【００９３】
上記の配合物は、臨床的に適切な速度で試験した場合、5％弾性率、極限引張強さ、および破断伸びは、8.8 MPa、46.5 MPa、および150％を示した。
【００９４】
示差走査熱量測定の加熱、冷却、再加熱のサイクルスキャンを図３に示す。スキャンは、初期加熱での結晶性融解吸熱と、冷却時の結晶化発熱および再加熱時の融解吸熱がないことを示している。これにより、溶融すると破壊される、水素結合して相分離した構造が確認される。
【００９５】
対応するフーリエ変換赤外分光法（FTiR）スキャンを図４に示す。1640cm-1のピークは、ハードセグメントの水素結合を示している。
【００９６】
実施例２
以下の構成部分を使用した配合を作成した。
２当量重量の2,4-トルエンジイソシアネート
１当量重量の2300g/molポリ（プロピレングリコール）
１当量重量のエタノールアミン（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒
【００９７】
次の計量、混合、および蒸発のステップは、化学物質安全キャビネットで実行される。マグネチックスターラーロッドを備えたガラスビーカーに、0.0321gのネオデカン酸亜鉛（Shepherd Mirecourt 1364）と0.1531mlのエタノールアミン（Sigma 411000-100ML）を入れる。このビーカーに10mlのアセトンを加え、すべての内容物がアセトン溶液と混和するまで、混合物をマグネチックスターラーロッドを備えたマグネチックスターラープレート上で200RPMの速度で5分間周囲温度で撹拌する。別のガラスビーカーに、6.20gのポリプロピレングリコールトルエン-2,4-ジイソシアネート（PPG-TDI）（Sigma 433497）プレポリマーを計量する。鎖延長剤を含むビーカーの内容物は、プレポリマー（PPG-TDI）とともにビーカーに移される。この混合物を、アセトンが蒸発するまで、周囲温度で200RPMで撹拌する。混合物が適切な粘度（濃いゼリーの粘稠度）に達して、マグネチックスターラーが自由に回転できなくなったら、反応したポリマー混合物を型に移し、クランプで圧縮し、50℃のオーブンで一晩硬化させる。18時間後、型をオーブンから取り出し、周囲温度まで冷却し、サンプルを型から取り出す。
【００９８】
実施例３
以下の構成部分を使用した配合を作成した。
２当量重量の2,4-トルエンジイソシアネート
１当量重量の2300g/molポリ（プロピレングリコール）
１当量重量のp-フェニレンジアミン（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒
【００９９】
次の計量、混合、および蒸発のステップは、化学物質安全キャビネットで実行される。マグネチックスターラーロッドを備えたガラスビーカーに、0.0321gのネオデカン酸亜鉛（Shepherd Mirecourt 1364）と0.2702のp-フェニレンジアミン（Sigma 78429）を組み合わせる。このビーカーに25mlのアセトンを加え、すべての内容物がアセトン溶液と混和するまで、混合物をマグネチックスターラーロッドを備えたマグネチックスターラープレート上で200RPMの速度で15分間周囲温度で撹拌する。別のガラスビーカーで、6.18gのポリプロピレングリコールトルエン-2,4-ジイソシアネート（PPG-TDI）（Sigma 433497）プレポリマーを計量する。鎖延長剤を含むビーカーの内容物は、プレポリマー（PPG-TDI）とともにビーカーに移される。この混合物を、アセトンが蒸発するまで、周囲温度で200RPMで撹拌する。混合物が適切な粘度（濃いゼリーの粘稠度）に達して、マグネチックスターラーが自由に回転できなくなったら、反応したポリマー混合物を型に移し、クランプで圧縮し、50℃のオーブンで4.5時間硬化させる。4.5時間後、型を型から取り外す。
【０１００】
ポリマーの水素結合率は、アミン基とカルボキシル基の水素結合ピーク高さの合計を、特定の重合ポリウレタンのFTIRスペクトルからのすべてのピーク高さの合計で割ることにより、ポリマーについて定量化された。実施例1〜3のポリマーについて水素結合の比率が、以下の表1に示されている。実施例１のヒドロキノン鎖延長剤の使用が最も高い水素結合比を提供することが分かる。
【０１０１】
【表１】
2021532938.tif 000006
【０１０２】
実施例４
以下の構成部分を使用する配合物は、上記の方法に従って作製される。
２当量重量の2,4-トルエンジイソシアネート
１当量重量の2300g/molポリ（プロピレングリコール）
１当量重量のベンゼン-1,4-ジオール（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒
【０１０３】
実施例５
以下の構成部分を使用する配合物は、上記の方法に従って作製される。
２当量重量の2,4-トルエンジイソシアネート
１当量重量の2300g/molポリ（エチレングリコール）
０．５当量重量のp-フェニレンジアミン（鎖延長剤）
０．５当量重量のベンゼン-1,4-ジオール（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒
【０１０４】
実施例６
以下の構成部分を使用する配合物は、上記の方法に従って作製される。
２当量の4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートまたは（「MDI」）、
１当量重量の2300g/molポリ（プロピレングリコール）
０．５当量重量のp-フェニレンジアミン（鎖延長剤）
０．５当量重量のベンゼン-1,4-ジオール（鎖延長剤）
３％のネオデカン酸亜鉛触媒  
【０１０５】
（等価物）
前述の説明は、本発明の現在好ましい実施形態を詳述している。これらの説明を考慮すると、当業者には、その実際における多数の修正および変形が生じることが予想される。これらの修正および変形は、本明細書に添付された特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【図１】
2021532938.tif 000007
【図２】
2021532938.tif 000008
【図３】
2021532938.tif 000009
【図４】
2021532938.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の方法により形成された移植可能な生体材料であって、前記方法は：
ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供するステップ；
前記プレポリマーを１つ以上の鎖延長分子と反応させて、ポリウレタンポリマー、ポリウレタン−尿素ポリマーおよびポリウレタン−尿素ブロック共重合体から選択される成形可能なポリマーを形成するステップ；および
前記成形可能なポリマーを成形および硬化させて、移植可能な生体材料を形成するステップを含み、
前記ジイソシアネートがトルエンジイソシアネートであり、前記成形可能なポリマーが熱硬化性ポリマーである、移植可能な生体材料。
【請求項２】
前記１つ以上の鎖延長分子がベンゼン−１，４−ジオールを含む、請求項１に記載の移植可能な生体材料。
【請求項３】
前記プレポリマーを、ベンゼン−１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する１つの鎖延長分子を含む２つの鎖延長分子と反応させるものであり、場合により、前記アミノ官能性を有する鎖延長分子が、ｐ−フェニレンジアミンである、請求項１または２に記載の移植可能な生体材料。
【請求項４】
前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（テトラエチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）；ヒドロキシ末端ポリブタジエン；ポリブチレンアジペートおよびポリカプロラクトン、からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項５】
前記トルエンジイソシアネートが、２，４トルエンジイソシアネートである、請求項１に記載の移植可能な生体材料。
【請求項６】
前記プレポリマーが、ベンゼン−１，４−ジオールおよびｐ−フェニレンジアミンを含む２つの鎖延長分子と反応され、そして、前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（テトラエチレングリコール）およびポリ（テトラメチレングリコール）から選択されるポリエーテルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項７】
前記ブロック共重合体中のトルエンジイソシアネート、ポリエーテルおよび鎖延長剤の重量比が２〜６：１〜３：１〜３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項８】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型で成形される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項９】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型中で硬化される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１０】
弁もしくは弁尖、移植可能な導管、心臓補助装置、ステント、組織プロテーゼ、カテーテル、バルーン、シャント、または、ファイバーから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１１】
前記弁が心臓弁である、請求項１０に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１２】
前記心臓弁が、経皮的に送達される心臓弁である、請求項１１に記載の移植可能な生体材料。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の移植可能な生体材料を含む移植片であって、前記移植片が、人工心臓、心臓外圧迫装置、血管内もしくは血管外圧迫装置、心臓弁プロテーゼ、環状形成リング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント、構造ステント、血管シャント、心臓血管シャント、硬膜移植片、軟骨移植片、軟骨移植片、心膜移植片、靭帯プロテーゼ、腱プロテーゼ、膀胱プロテーゼ、綿撒糸、永久に留置された経皮デバイス、外科用パッチ、心臓血管ステント、コーティングされたステント、およびコーティングされたカテーテルから選択される移植片。
【請求項１４】
移植可能な生体材料を形成する方法であって、以下のステップ：
ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーを提供するステップ；
前記プレポリマーを１つ以上の鎖延長分子と反応させて、ポリウレタンポリマー、ポリウレタン−尿素ポリマーおよびポリウレタン−尿素ブロック共重合体から選択される成形可能なポリマーを形成するステップ；および
前記成形可能なポリマーを成形および硬化させて、移植可能な生体材料を形成する、を含み、
前記ジイソシアネートがトルエンジイソシアネートであり、前記成形可能なポリマーが熱硬化性ポリマーである、方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の鎖延長分子が、ベンゼン−１，４−ジオールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記プレポリマーを、ベンゼン−１，４−ジオールおよびアミノ官能性を有する１つの鎖延長分子を含む２つの鎖延長分子と反応させるものであって、場合により、前記アミノ官能性を有する鎖延長分子が、ｐ−フェニレンジアミンである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（テトラエチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；ヒドロキシル末端ポリ（ジメチルシロキサン）；ヒドロキシ末端ポリブタジエン；ポリブチレンアジペートおよびポリカプロラクトン、からなる群から選択される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記トルエンジイソシアネートが、２，４トルエンジイソシアネートである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記プレポリマーが、ベンゼン−１，４−ジオールおよびｐ−フェニレンジアミンを含む２つの鎖延長分子であり、そして、前記ポリエーテルが、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）から選択されるポリエーテルである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ブロック共重合体中のトルエンジイソシアネート、ポリエーテルおよび鎖延長剤の重量比が２〜６：１〜３：１〜３である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型で成形される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記成形可能なポリマーが、移植可能な生体材料成形型中で硬化される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法により形成される移植可能な生体材料。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【図１】図１は、ポリウレタン−尿素ポリマーの水素結合を示す。
【図２】図２は、ウレタンと尿素の結合を形成するためのイソシアネートとポリオールの反応を示す。
【図３】図３は、ポリウレタン−尿素サンプルのFTiRスキャンの図である。
【図４】図４は、ポリウレタン−尿素サンプルの示差走査熱量測定スキャンの図である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、ポリエーテル−ジイソシアネートプレポリマーと１つ以上の適切な鎖延長剤分子（ジオール、ジアミン、またはジオールおよびジアミン）との反応によって形成されて成形可能なポリウレタンポリマー（鎖延長剤がジオールの場合）、成形可能なポリウレタン−尿素ポリマー（鎖延長剤がジアミンの場合）、または成形可能なポリウレタン−尿素ブロックコポリマー（鎖延長剤がジオールとジアミンの両方の官能基を含む場合）を指す。 得られた構造は、ジイソシアネート末端ポリオール構造、好ましくはトルエンジイソシアネートポリプロピレングリコール構造を有する。通常、イソシアネート基と、反応するジオールおよび/またはジアミン官能基との比率は１：１である。一実施形態では、ポリマーは狭い分子量分布を示す。一実施形態では、ポリマーは溶融剪断を示さない。一実施形態では、本発明のポリマーは線状である。本明細書で使用される場合、ポリマーに適用される「線形」という用語は、ポリマーが線形の非分岐構造を示すことを意味する。本発明の目的のために、非線形ポリマーと比較してより少ない自由体積を有し、そしてまた相分離を可能にするので、線形ポリマーが作成される。イソシアネート含有化学物質からポリマーを調製するには、２つの官能性イソシアネート基が必要であり、下の図２に示すように、両方の化学物質が２つの官能基を持つ場合に線状ポリマーが形成される。ヒドロキシル基と反応するイソシアネートはウレタン結合をもたらし、アミン基と反応するイソシアネートは尿素結合をもたらす（図２）。ポリマーの最大分子量は、反応する官能基に対するイソシアネート基の比が本発明にあるものであるか、またはそれに近いときに生じる。これはまた、最終ポリマーに遊離のイソシアネート基が残っていないことを確実にするため好ましい。本発明のポリマーは一般に架橋されておらず、この方法は一般に架橋工程を必要としない。本発明のポリマーは、典型的には、約１．５から２．５重量当量のジイソシアネート、０．５から１．５重量当量のポリエーテル、０．５から１．５重量当量の鎖延長剤、およびイソシアネート反応のための１〜５％の触媒を使用して形成される。より好ましくは、本発明のポリマーは、約２重量当量のジイソシアネート、約１重量当量のポリエーテル、約１重量当量の鎖延長剤、およびイソシアネート反応のための１〜５％の触媒を使用して形成される。この方法は、典型的には、触媒を鎖延長剤および適切な溶媒（すなわち、アセトンなどの有機溶媒）と混合して、成分が通常溶媒中に混和性である予備混合物を形成し、次いで予備混合物およびポリエーテル−ジイソシアネートを、典型的には、溶媒が実質的または完全に蒸発するまで混合することを含む。次に、ポリマーを型に移し、成形および硬化させることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
本発明の目的のために、非線形ポリマーと比較してより少ない自由体積を有し、そしてまた相分離を可能にするので、線形ポリマーが作成される。イソシアネート含有化学物質からポリマーを調製するには、２つの官能性イソシアネート基が必要であり、図２に示すように、両方の化学物質が２つの官能基を持つ場合に線状ポリマーが形成される。ヒドロキシル基と反応するイソシアネートはウレタン結合をもたらし、アミン基と反応するイソシアネートは尿素結合をもたらす（図２）。ポリマーの最大分子量は、反応する官能基に対するイソシアネート基の比が本発明にあるものであるときに生じる。これはまた、最終ポリマーに遊離のイソシアネート基が残っていないことを確実にするため好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
一実施形態では、本発明は、ｐ−フェニレンジアミン、ベンゼン−１−４−ジオールおよび４−アミノフェノール鎖延長剤を様々な比率で使用して、鎖延長剤自体の剛性およびそれに付随する官能基の両方を通じて必要な量の相分離を提供する。これらの鎖延長剤は、一級アミン、一級ヒドロキシル基、またはその両方のうちのいずれかを持つ線状芳香族分子である。鎖延長剤は、単座または二座の水素結合を生成できる（図１）。これは、2,4-トルエンジイソシアネートなどの非対称ジイソシアネート分子が用いられた場合でも、材料の弾性率を高めるだけでなく、ミクロ相分離の推進力としても機能する。芳香族分子はまた、生体適合性を改善する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
示差走査熱量測定の加熱、冷却、再加熱のサイクルスキャンを図４に示す。スキャンは、初期加熱での結晶性融解吸熱と、冷却時の結晶化発熱および再加熱時の融解吸熱がないことを示している。これにより、溶融すると破壊される、水素結合して相分離した構造が確認される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
対応するフーリエ変換赤外分光法（FTiR）スキャンを図３に示す。1640cm-1のピークは、ハードセグメントの水素結合を示している。
【国際調査報告】
2021532938.tif 000011
2021532938.tif 000012
2021532938.tif 000013