(57)【要約】  本開示は、神経栄養剤、アポトーシスシグナリング断片化阻害剤（ＦＡＳ）もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）もしくはＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ（これらの化合物の任意の組み合わせを含む）、および任意に持続送達成分を含む薬剤送達系に関する。このタイプの薬剤送達系は、遺伝性もしくは加齢性脈絡膜、網膜、視神経の疾患、または視神経の変性；耳の障害；神経もしくはＣＮＳの障害；または関連する状態；または脳卒中、心筋梗塞、腎梗塞等の血管もしくは血液循環の閉塞もしくは障害に関連する状態等の病状を治療するために使用することができる。医薬、医薬を製造する方法、キット、および他の関連する製品または方法もまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは、神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【請求項２】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項３】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項４】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項５】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはオリゴヌクレオチドであり、前記第２のＡＰＩはケモカイン阻害剤またはＣＡＳＰＡＳＥである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項６】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはケモカイン阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＡＳＰＡＳＥである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項７】
前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩは互いに共有結合していない、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【請求項８】
前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【請求項９】
前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【請求項１０】
前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の薬剤送達系。
【請求項１１】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の薬剤送達系。
【請求項１２】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【請求項１３】
移植片の重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の薬剤送達系。
【請求項１４】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害を含む病状を治療する方法。
【請求項１５】
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記哺乳類がヒトである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害の治療のための薬剤送達系の製造における、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせの使用であって、前記薬剤送達系は持続送達成分をさらに含む、使用。
【請求項１８】
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記哺乳類がヒトである、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害の治療のための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
【請求項２１】
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記哺乳類がヒトである、請求項２０または２１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月１９日に出願された米国仮特許出願番号第６２／６８７，１７３号、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７２５，９７２号、２０１８年１０月１８日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７４７，５７５号、および２０１９年１月３日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７８７，８７３号に基づき優先権を主張し、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。２０１９年６月１８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ１９／３７７７４もまたその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（配列表）
本出願には、アスキー形式で電子的に提出され、それによりその全体が参照により援用される配列表が含まれる。２０１９年６月１８日に作成されたそのアスキーの写しは、Ｖ３５６３＿１０００２ＷＯ０１＿ＳＬ．ｔｘｔというファイル名であり、サイズが４，６９７バイトである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本開示は、神経栄養剤、アポトーシスシグナリング断片化阻害剤（ＦＡＳ）もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）もしくはＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ（これらの化合物の任意の組み合わせを含む）、および任意に持続送達成分を含む薬剤送達系に関する。このタイプの薬剤送達系は、遺伝性もしくは加齢性脈絡膜、網膜、視神経疾患、または視神経の変性；聴覚障害；神経もしくはＣＮＳ障害；または関連する症状；または脳卒中、心筋梗塞、腎梗塞等の血管もしくは血液循環の閉塞もしくは障害に関連する状態等の病状を治療するために使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施形態には、第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系が含まれ、第１のＡＰＩは神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせである。
【０００５】
いくつかの実施形態には、本明細書に記載される薬剤送達系を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経障害またはＣＮＳ障害を含む病状を治療する方法が含まれる。
【０００６】
１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経障害またはＣＮＳ障害の治療のための薬剤送達系の製造におけるＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせの使用であって、薬剤送達系にはさらに持続送達成分が含まれる。
【０００７】
本明細書に記載される薬剤送達系および、１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）眼の障害、または３）神経障害またはＣＮＳ障害の治療のための薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
主題の薬剤送達系に関して、神経栄養剤はＣＮＴＦ化合物または他の神経栄養剤を含むことができ、ＣＮＴＦ化合物には、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦのタンパク質誘導体、またはＣＮＴＦペプチドを含む、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）と同様の構造または活性を有する任意の化合物が含まれる。例には、ＣＮＴＦ、ペプチド６（Ｐ６；Ａｃ−ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＮＨ２（配列番号１））およびペプチド２１（Ｐ２１；Ａｃ−ＤＧＧＬＡＧ−ＮＨ２（配列番号２））等のＣＮＴＦの配列の一部を含むペプチド、組み換えＣＮＴＦ（ｒｈＣＮＴＦ）、または神経栄養ペプチドに関連する開示が参照により本明細書に援用される米国特許第８，５９２，３７４号に記載された、Ｃ末端および／もしくはＮ末端にアダマント基を有する神経栄養ペプチドを含む神経栄養ペプチド、またはＣＮＴＦと類似の生物学的活性を有する他の任意のペプチドが含まれる。他の神経栄養剤には、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）等が含まれる。
【０００９】
任意の適切な量のＣＮＴＦ化合物、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ等の神経栄養剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００１０】
薬剤送達系における上記の量のＣＮＴＦ化合物、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ等の神経栄養剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、神経栄養剤の治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００１１】
有用なＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤には、ビシクロール、ＦＬＩＰ；ＭＥＴ１２（ＨＨＩＹＬＧＡＶＮＹＩＹ（配列番号３）、ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）、もしくはＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１（配列番号４））、または配列ＹＬＧＡ（配列番号５）を有する、テトラマー等のそれらのより短い断片、もしくは化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、もしくは化合物１１、ＯＮＬ１２０４（たとえば配列ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）を含む、またはその配列からなるペプチド）等の以下の表１に示す配列を有する化合物を含む、ＭＥＴ１２と相同性が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の配列を有する断片；配列Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物等の他のＭＥＴ１２誘導体；ＦＡＳアポトーシス阻害分子［ＦＡＩＭ］；ＮＯＬ３［核小体タンパク質３（ＣＡＲＤドメインによるアポトーシス抑制因子［ＡＲＣ］）等］；ヒトデコイ受容体１（ＤｃＲ１）；ヒトデコイ受容体２（ＤｃＲ２）；またはヒトデコイ受容体３（ＤｃＲ３）が含まれる。
【００１２】
【化１】
2021531328.tif 000002
【００１３】
【表１】
2021531328.tif 000003
【００１４】
任意の適切な量のビシクロール、ＦＬＩＰ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、ＯＮＬ１２０４、Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）、ＦＡＩＭ、ＮＯＬ３、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、ＤｃＲ３等のＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００１５】
薬剤送達系における上記の量のビシクロール、ＦＬＩＰ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、ＯＮＬ１２０４、Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）、ＦＡＩＭ、ＮＯＬ３、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、ＤｃＲ３等のＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤の治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００１６】
有用なＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲ阻害剤には、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、アダリムマブ、ＴＮＦＲ１と選択的に拮抗するＴＮＦ変異体（Ｒ１ａｎｔＴＮＦ）、ＤＭＳ５５４０、ＴＮＦ受容体１サイレンサー（ＴＲＯＳ）、ＡＲＲＯＳＡＢが含まれる。
【００１７】
任意の適切な量のエタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、アダリムマブ、Ｒ１ａｎｔＴＮＦ、ＤＭＳ５５４０、ＴＲＯＳ、ＡＴＲＯＳＡＢ等のＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲ阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００１８】
薬剤送達系における上記の量のエタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、アダリムマブ、Ｒ１ａｎｔＴＮＦ、ＤＭＳ５５４０、ＴＲＯＳ、ＡＴＲＯＳＡＢ等のＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲ阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲ阻害剤の治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００１９】
有用なミトコンドリアペプチドには、ヒューマニン、ヒューマニン類似体（たとえば、ｓ１４Ｇ−ヒューマニン、ＭＴＰ１０１、エラミプレチド等）が含まれる。
【００２０】
任意の適切な量のヒューマニン、ヒューマニン類似体、ｓ１４Ｇ−ヒューマニン、ＭＴＰ１０１、エラミプレチド等のミトコンドリアペプチドを薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１００〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００２１】
薬剤送達系における上記の量のヒューマニン、ヒューマニン類似体、ｓ１４Ｇ−ヒューマニン、ＭＴＰ１０１、エラミプレチド等のミトコンドリアペプチドの使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ミトコンドリアペプチドの治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００２２】
有用なオリゴヌクレオチドにはＤＮＡ、ＲＮＡ等が含まれる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは短鎖阻害ＲＮＡまたは「ｓｉＲＮＡ」である。ｓｉＲＮＡはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路を誘導することができる。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（一般的に２０〜２５塩基対）であり、アンチセンス鎖における標的ｍＲＮＡとの相補性の度合いも様々である。すべてではないが、いくつかのｓｉＲＮＡは、センス鎖および／またはアンチセンス鎖の５’端または３’端に対にならずに突出した塩基を有する。ｓｉＲＮＡには、２本の別個の鎖の二重鎖のほか、二重鎖領域を含むヘアピン構造を形成し得る一本鎖が含まれる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡはＦＡＳ  ｓｉＲＮＡセンス（（５’−ＧＡＡＡＣＧＡＡＣＵＧＣＡＣＣＣＧＧＡＵ−３’（配列番号１６））またはネガティブｓｉＲＮＡセンス（５’−ＵＡＧＣＧＡＣＵＡＡＡＣＡＣＡＵＣＡＡ−３’（配列番号１７））等、ＦＡＳを標的としている（ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとして）。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡはＴＮＦ−αを標的としている。
【００２３】
任意の適切な量のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ、ＦＡＳ  ｓｉＲＮＡセンス、ネガティブｓｉＲＮＡセンス、ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチドを薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００２４】
薬剤送達系における上記の量のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ、ＦＡＳ  ｓｉＲＮＡセンス、ネガティブｓｉＲＮＡセンス、ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチドの使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、オリゴヌクレオチドの治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００２５】
有用なケモカイン阻害剤にはＮＲ５８．３−１４−３が含まれる。
【００２６】
【化２】
2021531328.tif 000004
【００２７】
任意の適切な量のＮＲ５８．３−１４−３等のケモカイン阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００２８】
薬剤送達系における上記の量のＮＲ５８．３−１４−３等のケモカイン阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ケモカイン阻害剤の治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００２９】
有用なシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）には、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ８、カスパーゼ９等が含まれる。
【００３０】
任意の適切な量のカスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ８、カスパーゼ９等のカスパーゼを薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１,０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１,０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【００３１】
薬剤送達系における上記の量のカスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ８、カスパーゼ９等のカスパーゼの使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、カスパーゼの治療濃度を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【００３２】
薬剤送達系には、神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼである２つの異なる化合物が含まれる。たとえば、第１の化合物および第２の化合物は表２で特定されるものであってもよい。
【００３３】
【表２】
2021531328.tif 000005
【００３４】
表２で特定される各組み合わせに関して、いくつかの実施形態では、第１の化合物および第２の化合物は、互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、第１の化合物および第２の化合物は、結合基を介して互いに共有結合していない。
【００３５】
たとえば、連結基によって結合されたいくつかの組み合わせは、式１、Ｉ、２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＵ
【化３】
2021531328.tif 000006
で表される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、薬剤送達系には、薬剤の塩、遊離酸、または遊離塩基を含む、（式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８で表される基を含む結合基Ｌ等により）共有結合されている以下の薬剤の組み合わせ：ＣＮＴＦとＣＮＴＦのタンパク質誘導体；ＣＮＴＦとＣＮＴＦペプチド；ＣＮＴＦとペプチド２１；ＣＮＴＦとペプチド２１；ＣＮＴＦとｒｈＣＮＴＦ；ＣＮＴＦとＮＧＦ；ＣＮＴＦとＢＤＮＦ；ＣＮＴＦとＧＤＮＦ；ＣＮＴＦとビシクロール；ＣＮＴＦとＦＬＩＰ；ＣＮＴＦとＭＥＴ１２；ＣＮＴＦと表１の化合物１；ＣＮＴＦと表１の化合物２；ＣＮＴＦと表１の化合物３；ＣＮＴＦと表１の化合物４；ＣＮＴＦと表１の化合物５；ＣＮＴＦと表１の化合物６；ＣＮＴＦと表１の化合物７；ＣＮＴＦと表１の化合物８；ＣＮＴＦと表１の化合物９；ＣＮＴＦと表１の化合物１０；ＣＮＴＦおよびまたは表１の化合物１１；ＣＮＴＦとＯＮＬ１２０４；ＣＮＴＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＣＮＴＦとＦＡＩＭ；ＣＮＴＦとＮＯＬ３；ＣＮＴＦとＤｃＲ１；ＣＮＴＦとＤｃＲ２；ＣＮＴＦとＤｃＲ３；ＣＮＴＦとエタネルセプト；ＣＮＴＦとインフリキシマブ；ＣＮＴＦとゴリムマブ；ＣＮＴＦとセルトリズマブ；ＣＮＴＦとアダリムマブ；ＣＮＴＦとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＣＮＴＦとＤＭＳ５５４０；ＣＮＴＦとＴＲＯＳ；ＣＮＴＦとＡＴＲＯＳＡＢ；ＣＮＴＦとヒューマニン；ＣＮＴＦとヒューマニン類似体；ＣＮＴＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＣＮＴＦとＭＴＰ１０１；ＣＮＴＦとエラミプレチド；ＣＮＴＦとＤＮＡ；ＣＮＴＦとＲＮＡ；ＣＮＴＦとｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦとＮＲ５８．３−１４−３；ＣＮＴＦとカスパーゼ２；ＣＮＴＦとカスパーゼ３；ＣＮＴＦとカスパーゼ８；ＣＮＴＦとカスパーゼ９；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＣＮＴＦペプチド；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とペプチド２１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とペプチド２１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とｒｈＣＮＴＦ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＮＧＦ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＢＤＮＦ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＧＤＮＦ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とビシクロール；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＦＬＩＰ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＭＥＴ１２；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物２；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物３；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物４；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物５；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物６；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物７；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物８；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物９；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体と表１の化合物１０；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体およびまたは表１の化合物１１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＯＮＬ１２０４；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＣＮＴＦ���タンパク質誘導体とＦＡＩＭ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＮＯＬ３；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＤｃＲ１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＤｃＲ２；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＤｃＲ３；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とエタネルセプト；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とインフリキシマブ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とゴリムマブ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とセルトリズマブ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とアダリムマブ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＤＭＳ５５４０；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＴＲＯＳ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＡＴＲＯＳＡＢ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とヒューマニン；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とヒューマニン類似体；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＭＴＰ１０１；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とエラミプレチド；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＤＮＡ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＲＮＡ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とＮＲ５８．３−１４−３；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とカスパーゼ２；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とカスパーゼ３；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とカスパーゼ８；ＣＮＴＦのタンパク質誘導体とカスパーゼ９；ＣＮＴＦペプチドとペプチド２１；ＣＮＴＦペプチドとｒｈＣＮＴＦ；ＣＮＴＦペプチドとＮＧＦ；ＣＮＴＦペプチドとＢＤＮＦ；ＣＮＴＦペプチドとＧＤＮＦ；ＣＮＴＦペプチドとビシクロール；ＣＮＴＦペプチドとＦＬＩＰ；ＣＮＴＦペプチドとＭＥＴ１２；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物１；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物２；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物３；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物４；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物５；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物６；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物７；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物８；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物９；ＣＮＴＦペプチドと表１の化合物１０；ＣＮＴＦペプチドおよびまたは表１の化合物１１；ＣＮＴＦペプチドとＯＮＬ１２０４；ＣＮＴＦペプチドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＣＮＴＦペプチドとＦＡＩＭ；ＣＮＴＦペプチドとＮＯＬ３；ＣＮＴＦペプチドとＤｃＲ１；ＣＮＴＦペプチドとＤｃＲ２；ＣＮＴＦペプチドとＤｃＲ３；ＣＮＴＦペプチドとエタネルセプト；ＣＮＴＦペプチドとインフリキシマブ；ＣＮＴＦペプチドとゴリムマブ；ＣＮＴＦペプチドとセルトリズマブ；ＣＮＴＦペプチドとアダリムマブ；ＣＮＴＦペプチドとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＣＮＴＦペプチドとＤＭＳ５５４０；ＣＮＴＦペプチドとＴＲＯＳ；ＣＮＴＦペプチドとＡＴＲＯＳＡＢ；ＣＮＴＦペプチドとヒューマニン；ＣＮＴＦペプチドとヒューマニン類似体；ＣＮＴＦペプチドとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＣＮＴＦペプチドとＭＴＰ１０１；ＣＮＴＦペプチドとエラミプレチド；ＣＮＴＦペプチドとＤＮＡ��ＣＮＴＦペプチドとＲＮＡ；ＣＮＴＦペプチドとｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦペプチドとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦペプチドとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦペプチドとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＣＮＴＦペプチドとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＣＮＴＦペプチドとＮＲ５８．３−１４−３；ＣＮＴＦペプチドとカスパーゼ２；ＣＮＴＦペプチドとカスパーゼ３；ＣＮＴＦペプチドとカスパーゼ８；ＣＮＴＦペプチドとカスパーゼ９；ペプチド２１とｒｈＣＮＴＦ；ペプチド２１とＮＧＦ；ペプチド２１とＢＤＮＦ；ペプチド２１とＧＤＮＦ；ペプチド２１とビシクロール；ペプチド２１とＦＬＩＰ；ペプチド２１とＭＥＴ１２；ペプチド２１と表１の化合物１；ペプチド２１と表１の化合物２；ペプチド２１と表１の化合物３；ペプチド２１と表１の化合物４；ペプチド２１と表１の化合物５；ペプチド２１と表１の化合物６；ペプチド２１と表１の化合物７；ペプチド２１と表１の化合物８；ペプチド２１と表１の化合物９；ペプチド２１と表１の化合物１０；ペプチド２１およびまたは表１の化合物１１；ペプチド２１とＯＮＬ１２０４；ペプチド２１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ペプチド２１とＦＡＩＭ；ペプチド２１とＮＯＬ３；ペプチド２１とＤｃＲ１；ペプチド２１とＤｃＲ２；ペプチド２１とＤｃＲ３；ペプチド２１とエタネルセプト；ペプチド２１とインフリキシマブ；ペプチド２１とゴリムマブ；ペプチド２１とセルトリズマブ；ペプチド２１とアダリムマブ；ペプチド２１とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ペプチド２１とＤＭＳ５５４０；ペプチド２１とＴＲＯＳ；ペプチド２１とＡＴＲＯＳＡＢ；ペプチド２１とヒューマニン；ペプチド２１とヒューマニン類似体；ペプチド２１とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ペプチド２１とＭＴＰ１０１；ペプチド２１とエラミプレチド；ペプチド２１とＤＮＡ；ペプチド２１とＲＮＡ；ペプチド２１とｓｉＲＮＡ；ペプチド２１とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ペプチド２１とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ペプチド２１とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ペプチド２１とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ペプチド２１とＮＲ５８．３−１４−３；ペプチド２１とカスパーゼ２；ペプチド２１とカスパーゼ３；ペプチド２１とカスパーゼ８；ペプチド２１とカスパーゼ９；ｒｈＣＮＴＦとＮＧＦ；ｒｈＣＮＴＦとＢＤＮＦ；ｒｈＣＮＴＦとＧＤＮＦ；ｒｈＣＮＴＦとビシクロール；ｒｈＣＮＴＦとＦＬＩＰ；ｒｈＣＮＴＦとＭＥＴ１２；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物１；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物２；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物３；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物４；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物５；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物６；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物７；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物８；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物９；ｒｈＣＮＴＦと表１の化合物１０；ｒｈＣＮＴＦおよびまたは表１の化合物１１；ｒｈＣＮＴＦとＯＮＬ１２０４；ｒｈＣＮＴＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ｒｈＣＮＴＦとＦＡＩＭ；ｒｈＣＮＴＦとＮＯＬ３；ｒｈＣＮＴＦとＤｃＲ１；ｒｈＣＮＴＦとＤｃＲ２；ｒｈＣＮＴＦとＤｃＲ３；ｒｈＣＮＴＦとエタネルセプト；ｒｈＣＮＴＦとインフリ���シマブ；ｒｈＣＮＴＦとゴリムマブ；ｒｈＣＮＴＦとセルトリズマブ；ｒｈＣＮＴＦとアダリムマブ；ｒｈＣＮＴＦとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ｒｈＣＮＴＦとＤＭＳ５５４０；ｒｈＣＮＴＦとＴＲＯＳ；ｒｈＣＮＴＦとＡＴＲＯＳＡＢ；ｒｈＣＮＴＦとヒューマニン；ｒｈＣＮＴＦとヒューマニン類似体；ｒｈＣＮＴＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ｒｈＣＮＴＦとＭＴＰ１０１；ｒｈＣＮＴＦとエラミプレチド；ｒｈＣＮＴＦとＤＮＡ；ｒｈＣＮＴＦとＲＮＡ；ｒｈＣＮＴＦとｓｉＲＮＡ；ｒｈＣＮＴＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ｒｈＣＮＴＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ｒｈＣＮＴＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ｒｈＣＮＴＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ｒｈＣＮＴＦとＮＲ５８．３−１４−３；ｒｈＣＮＴＦとカスパーゼ２；ｒｈＣＮＴＦとカスパーゼ３；ｒｈＣＮＴＦとカスパーゼ８；ｒｈＣＮＴＦとカスパーゼ９；ＮＧＦとＢＤＮＦ；ＮＧＦとＧＤＮＦ；ＮＧＦとビシクロール；ＮＧＦとＦＬＩＰ；ＮＧＦとＭＥＴ１２；ＮＧＦと表１の化合物１；ＮＧＦと表１の化合物２；ＮＧＦと表１の化合物３；ＮＧＦと表１の化合物４；ＮＧＦと表１の化合物５；ＮＧＦと表１の化合物６；ＮＧＦと表１の化合物７；ＮＧＦと表１の化合物８；ＮＧＦと表１の化合物９；ＮＧＦと表１の化合物１０；ＮＧＦおよびまたは表１の化合物１１；ＮＧＦとＯＮＬ１２０４；ＮＧＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＮＧＦとＦＡＩＭ；ＮＧＦとＮＯＬ３；ＮＧＦとＤｃＲ１；ＮＧＦとＤｃＲ２；ＮＧＦとＤｃＲ３；ＮＧＦとエタネルセプト；ＮＧＦとインフリキシマブ；ＮＧＦとゴリムマブ；ＮＧＦとセルトリズマブ；ＮＧＦとアダリムマブ；ＮＧＦとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＮＧＦとＤＭＳ５５４０；ＮＧＦとＴＲＯＳ；ＮＧＦとＡＴＲＯＳＡＢ；ＮＧＦとヒューマニン；ＮＧＦとヒューマニン類似体；ＮＧＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＮＧＦとＭＴＰ１０１；ＮＧＦとエラミプレチド；ＮＧＦとＤＮＡ；ＮＧＦとＲＮＡ；ＮＧＦとｓｉＲＮＡ；ＮＧＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＮＧＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＮＧＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＮＧＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；Ｎ
ＧＦとＮＲ５８．３−１４−３；ＮＧＦとカスパーゼ２；ＮＧＦとカスパーゼ３；ＮＧＦとカスパーゼ８；ＮＧＦとカスパーゼ９；ＢＤＮＦとＧＤＮＦ；ＢＤＮＦとビシクロール；ＢＤＮＦとＦＬＩＰ；ＢＤＮＦとＭＥＴ１２；ＢＤＮＦと表１の化合物１；ＢＤＮＦと表１の化合物２；ＢＤＮＦと表１の化合物３；ＢＤＮＦと表１の化合物４；ＢＤＮＦと表１の化合物５；ＢＤＮＦと表１の化合物６；ＢＤＮＦと表１の化合物７；ＢＤＮＦと表１の化合物８；ＢＤＮＦと表１の化合物９；ＢＤＮＦと表１の化合物１０；ＢＤＮＦおよびまたは表１の化合物１１；ＢＤＮＦとＯＮＬ１２０４；ＢＤＮＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＢＤＮＦとＦＡＩＭ；ＢＤＮＦとＮＯＬ３；ＢＤＮＦとＤｃＲ１；ＢＤＮＦとＤｃＲ２；ＢＤＮＦとＤｃＲ３；ＢＤＮＦとエタネルセプト；ＢＤＮＦとインフリキシマブ；ＢＤＮＦとゴリムマブ；ＢＤＮＦとセルトリズマブ；ＢＤＮＦとアダリムマブ；ＢＤＮＦとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＢＤＮＦとＤＭＳ５５４０；ＢＤＮＦとＴＲＯＳ；ＢＤＮＦとＡＴＲＯＳＡＢ；ＢＤＮＦとヒューマニン；ＢＤＮＦとヒューマニン類似体；ＢＤＮＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＢＤＮＦとＭＴＰ１０１；ＢＤＮＦとエラミプレチド；ＢＤＮＦとＤＮＡ；ＢＤＮＦとＲＮＡ；ＢＤＮＦとｓｉＲＮＡ；ＢＤＮＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＢＤＮＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＢＤＮＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＢＤＮＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＢＤＮＦとＮＲ５８．３−１４−３；ＢＤＮＦとカスパーゼ２；ＢＤＮＦとカスパーゼ３；ＢＤＮＦとカスパーゼ８；ＢＤＮＦとカスパーゼ９；ＧＤＮＦとビシクロール；ＧＤＮＦとＦＬＩＰ；ＧＤＮＦとＭＥＴ１２；ＧＤＮＦと表１の化合物１；ＧＤＮＦと表１の化合物２；ＧＤＮＦと表１の化合物３；ＧＤＮＦと表１の化合物４；ＧＤＮＦと表１の化合物５；ＧＤＮＦと表１の化合物６；ＧＤＮＦと表１の化合物７；ＧＤＮＦと表１の化合物８；ＧＤＮＦと表１の化合物９；ＧＤＮＦと表１の化合物１０；ＧＤＮＦおよびまたは表１の化合物１１；ＧＤＮＦとＯＮＬ１２０４；ＧＤＮＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＧＤＮＦとＦＡＩＭ；ＧＤＮＦとＮＯＬ３；ＧＤＮＦとＤｃＲ１；ＧＤＮＦとＤｃＲ２；ＧＤＮＦとＤｃＲ３；ＧＤＮＦとエタネルセプト；ＧＤＮＦとインフリキシマブ；ＧＤＮＦとゴリムマブ；ＧＤＮＦとセルトリズマブ；ＧＤＮＦとアダリムマブ；ＧＤＮＦとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＧＤＮＦとＤＭＳ５５４０；ＧＤＮＦとＴＲＯＳ；ＧＤＮＦとＡＴＲＯＳＡＢ；ＧＤＮＦとヒューマニン；ＧＤＮＦとヒューマニン類似体；ＧＤＮＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＧＤＮＦとＭＴＰ１０１；ＧＤＮＦとエラミプレチド；ＧＤＮＦとＤＮＡ；ＧＤＮＦとＲＮＡ；ＧＤＮＦとｓｉＲＮＡ；ＧＤＮＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＧＤＮＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＧＤＮＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＧＤＮＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＧＤＮＦとＮＲ５８．３−１４−３；ＧＤＮＦとカスパーゼ２；ＧＤＮＦとカスパーゼ３；ＧＤＮＦとカスパーゼ８；ＧＤＮＦとカスパーゼ９；ビシクロールとＦＬＩＰ；ビシクロールとＭＥＴ１２；ビシクロー��と表１の化合物１；ビシクロールと表１の化合物２；ビシクロールと表１の化合物３；ビシクロールと表１の化合物４；ビシクロールと表１の化合物５；ビシクロールと表１の化合物６；ビシクロールと表１の化合物７；ビシクロールと表１の化合物８；ビシクロールと表１の化合物９；ビシクロールと表１の化合物１０；ビシクロールおよびまたは表１の化合物１１；ビシクロールとＯＮＬ１２０４；ビシクロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ビシクロールとＦＡＩＭ；ビシクロールとＮＯＬ３；ビシクロールとＤｃＲ１；ビシクロールとＤｃＲ２；ビシクロールとＤｃＲ３；ビシクロールとエタネルセプト；ビシクロールとインフリキシマブ；ビシクロールとゴリムマブ；ビシクロールとセルトリズマブ；ビシクロールとアダリムマブ；ビシクロールとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ビシクロールとＤＭＳ５５４０；ビシクロールとＴＲＯＳ；ビシクロールとＡＴＲＯＳＡＢ；ビシクロールとヒューマニン；ビシクロールとヒューマニン類似体；ビシクロールとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ビシクロールとＭＴＰ１０１；ビシクロールとエラミプレチド；ビシクロールとＤＮＡ；ビシクロールとＲＮＡ；ビシクロールとｓｉＲＮＡ；ビシクロールとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ビシクロールとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ビシクロールとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ビシクロールとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ビシクロールとＮＲ５８．３−１４−３；ビシクロールとカスパーゼ２；ビシクロールとカスパーゼ３；ビシクロールとカスパーゼ８；ビシクロールとカスパーゼ９；ＦＬＩＰとＭＥＴ１２；ＦＬＩＰと表１の化合物１；ＦＬＩＰと表１の化合物２；ＦＬＩＰと表１の化合物３；ＦＬＩＰと表１の化合物４；ＦＬＩＰと表１の化合物５；ＦＬＩＰと表１の化合物６；ＦＬＩＰと表１の化合物７；ＦＬＩＰと表１の化合物８；ＦＬＩＰと表１の化合物９；ＦＬＩＰと表１の化合物１０；ＦＬＩＰおよびまたは表１の化合物１１；ＦＬＩＰとＯＮＬ１２０４；ＦＬＩＰとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＦＬＩＰとＦＡＩＭ；ＦＬＩＰとＮＯＬ３；ＦＬＩＰとＤｃＲ１；ＦＬＩＰとＤｃＲ２；ＦＬＩＰとＤｃＲ３；ＦＬＩＰとエタネルセプト；ＦＬＩＰとインフリキシマブ；ＦＬＩＰとゴリムマブ；ＦＬＩＰとセルトリズマブ；ＦＬＩＰとアダリムマブ；ＦＬＩＰとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＦＬＩＰとＤＭＳ５５４０；ＦＬＩＰとＴＲＯＳ；ＦＬＩＰとＡＴＲＯＳＡＢ；ＦＬＩＰとヒューマニン；ＦＬＩＰとヒューマニン類似体；ＦＬＩＰとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＦＬＩＰとＭＴＰ１０１；ＦＬＩＰとエラミプレチド；ＦＬＩＰとＤＮＡ；ＦＬＩＰとＲＮＡ；ＦＬＩＰとｓｉＲＮＡ；ＦＬＩＰとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＬＩＰとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＦＬＩＰとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＦＬＩＰとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＬＩＰとＮＲ５８．３−１４−３；ＦＬＩＰとカスパーゼ２；ＦＬＩＰとカスパーゼ３；ＦＬＩＰとカスパーゼ８；ＦＬＩＰとカスパーゼ９；ＭＥＴ１２と表１の化合物１；ＭＥＴ１２と表１の化合物２；ＭＥＴ１２と表１の化合物３；ＭＥＴ１２と表１の化合物４；ＭＥＴ１２と表１の化合物５；ＭＥ���１２と表１の化合物６；ＭＥＴ１２と表１の化合物７；ＭＥＴ１２と表１の化合物８；ＭＥＴ１２と表１の化合物９；ＭＥＴ１２と表１の化合物１０；ＭＥＴ１２およびまたは表１の化合物１１；ＭＥＴ１２とＯＮＬ１２０４；ＭＥＴ１２とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＭＥＴ１２とＦＡＩＭ；ＭＥＴ１２とＮＯＬ３；ＭＥＴ１２とＤｃＲ１；ＭＥＴ１２とＤｃＲ２；ＭＥＴ１２とＤｃＲ３；ＭＥＴ１２とエタネルセプト；ＭＥＴ１２とインフリキシマブ；ＭＥＴ１２とゴリムマブ；ＭＥＴ１２とセルトリズマブ；ＭＥＴ１２とアダリムマブ；ＭＥＴ１２とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＭＥＴ１２とＤＭＳ５５４０；ＭＥＴ１２とＴＲＯＳ；ＭＥＴ１２とＡＴＲＯＳＡＢ；ＭＥＴ１２とヒューマニン；ＭＥＴ１２とヒューマニン類似体；ＭＥＴ１２とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＭＥＴ１２とＭＴＰ１０１；ＭＥＴ１２とエラミプレチド；ＭＥＴ１２とＤＮＡ；ＭＥＴ１２とＲＮＡ；ＭＥＴ１２とｓｉＲＮＡ；ＭＥＴ１２とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＭＥＴ１２とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＭＥＴ１２とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＭＥＴ１２とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＭＥＴ１２とＮＲ５８．３−１４−３；ＭＥＴ１２とカスパーゼ２；ＭＥＴ１２とカスパーゼ３；ＭＥＴ１２とカスパーゼ８；ＭＥＴ１２とカスパーゼ９；表１の化合物１と表１の化合物２；表１の化合物１と表１の化合物３；表１の化合物１と表１の化合物４；表１の化合物１と表１の化合物５；表１の化合物１と表１の化合物６；表１の化合物１と表１の化合物７；表１の化合物１と表１の化合物８；表１の化合物１と表１の化合物９；表１の化合物１と表１の化合物１０；表１の化合物１およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物１とＯＮＬ１２０４；表１の化合物１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１とＦＡＩＭ；表１の化合物１とＮＯＬ３；表１の化合物１とＤｃＲ１；表１の化合物１とＤｃＲ２；表１の化合物１とＤｃＲ３；表１の化合物１とエタネルセプト；表１の化合物１とインフリキシマブ；表１の化合物１とゴリムマブ；表１の化合物１とセルトリズマブ；表１の化合物１とアダリムマブ；表１の化合物１とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物１とＤＭＳ５５４０；表１の化合物１とＴＲＯＳ；表１の化合物１とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物１とヒューマニン；表１の化合物１とヒューマニン類似体；表１の化合物１とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物１とＭＴＰ１０１；表１の化合物１とエラミプレチド；表１の化合物１とＤＮＡ；表１の化合物１とＲＮＡ；表１の化合物１とｓｉＲＮＡ；表１の化合物１とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物１とカスパーゼ２；表１の化合物１とカスパーゼ３；表１の化合物１とカスパーゼ８；表１の化合物１とカスパーゼ９；表１の化合物２と表１の化合物３；表１の化合物２と表１の化合物４；表１の化合物２と表１の化合物５；表１の化合物２と表１の化合物６；表１の化合物２と表１の化合物７；表１の化合物２と表１の化合物８；表１の化合物２と表１の化合物９；表１の化合物２と表１の化合物１０；表１の化合物２およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物２とＯＮＬ１２０４；表１の化合物２とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物２とＦＡＩＭ；表１の化合物２とＮＯＬ３；表１の化合物２とＤｃＲ１；表１の化合物２とＤｃＲ２；表１の化合物２とＤｃＲ３；表１の化合物２とエタネルセプト；表１の化合物２とインフリキシマブ；表１の化合物２とゴリムマブ；表１の化合物２とセルトリズマブ；表１の化合物２とアダリムマブ；表１の化合物２とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物２とＤＭＳ５５４０；表１の化合物２とＴＲＯＳ；表１の化合物２とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物２とヒューマニン；表１の化合物２とヒューマニン類似体；表１の化合物２とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物２とＭＴＰ１０１；表１の化合物２とエラミプレチド；表１の化合物２とＤＮＡ；表１の化合物２とＲＮＡ；表１の化合物２とｓｉＲＮＡ；表１の化合物２とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物２とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物２とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物２とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物２とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物２とカスパーゼ２；表１の化合物２とカスパーゼ３；表１の化合物２とカスパーゼ８；表１の化合物２とカスパーゼ９；表１の化合物３と表１の化合物４；表１の化合物３と表１の化合物５；表１の化合物３と表１の化合物６；表１の化合物３と表１の化合物７；表１の化合物３と表１の化合物８；表１の化合物３と表１の化合物９；表１の化合物３と表１の化合物１０；表１の化合物３およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物３とＯＮＬ１２０４；表１の化合物３とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物３とＦＡＩＭ；表１の化合物３とＮＯＬ３；表１の化合物３とＤｃＲ１；表１の化合物３とＤｃＲ２；表１の化合物３とＤｃＲ３；表１の化合物３とエタネルセプト；表１
の化合物３とインフリキシマブ；表１の化合物３とゴリムマブ；表１の化合物３とセルトリズマブ；表１の化合物３とアダリムマブ；表１の化合物３とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物３とＤＭＳ５５４０；表１の化合物３とＴＲＯＳ；表１の化合物３とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物３とヒューマニン；表１の化合物３とヒューマニン類似体；表１の化合物３とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物３とＭＴＰ１０１；表１の化合物３とエラミプレチド；表１の化合物３とＤＮＡ；表１の化合物３とＲＮＡ；表１の化合物３とｓｉＲＮＡ；表１の化合物３とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物３とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物３とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物３とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物３とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物３とカスパーゼ２；表１の化合物３とカスパーゼ３；表１の化合物３とカスパーゼ８；表１の化合物３とカスパーゼ９；表１の化合物４と表１の化合物５；表１の化合物４と表１の化合物６；表１の化合物４と表１の化合物７；表１の化合物４と表１の化合物８；表１の化合物４と表１の化合物９；表１の化合物４と表１の化合物１０；表１の化合物４およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物４とＯＮＬ１２０４；表１の化合物４とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物４とＦＡＩＭ；表１の化合物４とＮＯＬ３；表１の化合物４とＤｃＲ１；表１の化合物４とＤｃＲ２；表１の化合物４とＤｃＲ３；表１の化合物４とエタネルセプト；表１の化合物４とインフリキシマブ；表１の化合物４とゴリムマブ；表１の化合物４とセルトリズマブ；表１の化合物４とアダリムマブ；表１の化合物４とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物４とＤＭＳ５５４０；表１の化合物４とＴＲＯＳ；表１の化合物４とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物４とヒューマニン；表１の化合物４とヒューマニン類似体；表１の化合物４とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物４とＭＴＰ１０１；表１の化合物４とエラミプレチド；表１の化合物４とＤＮＡ；表１の化合物４とＲＮＡ；表１の化合物４とｓｉＲＮＡ；表１の化合物４とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物４とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物４とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物４とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物４とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物４とカスパーゼ２；表１の化合物４とカスパーゼ３；表１の化合物４とカスパーゼ８；表１の化合物４とカスパーゼ９；表１の化合物５と表１の化合物６；表１の化合物５と表１の化合物７；表１の化合物５と表１の化合物８；表１の化合物５と表１の化合物９；表１の化合物５と表１の化合物１０；表１の化合物５およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物５とＯＮＬ１２０４；表１の化合物５とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物５とＦＡＩＭ；表１の化合物５とＮＯＬ３；表１の化合物５とＤｃＲ１；表１の化合物５とＤｃＲ２；表１の化合物５とＤｃＲ３；表１の化合物５とエタネルセプト；表１の化合物５とインフリキシマブ；表１の化合物５とゴリムマブ；表１の化合物５とセルトリズマブ；��１の化合物５とアダリムマブ；表１の化合物５とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物５とＤＭＳ５５４０；表１の化合物５とＴＲＯＳ；表１の化合物５とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物５とヒューマニン；表１の化合物５とヒューマニン類似体；表１の化合物５とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物５とＭＴＰ１０１；表１の化合物５とエラミプレチド；表１の化合物５とＤＮＡ；表１の化合物５とＲＮＡ；表１の化合物５とｓｉＲＮＡ；表１の化合物５とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物５とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物５とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物５とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物５とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物５とカスパーゼ２；表１の化合物５とカスパーゼ３；表１の化合物５とカスパーゼ８；表１の化合物５とカスパーゼ９；表１の化合物６と表１の化合物７；表１の化合物６と表１の化合物８；表１の化合物６と表１の化合物９；表１の化合物６と表１の化合物１０；表１の化合物６およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物６とＯＮＬ１２０４；表１の化合物６とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物６とＦＡＩＭ；表１の化合物６とＮＯＬ３；表１の化合物６とＤｃＲ１；表１の化合物６とＤｃＲ２；表１の化合物６とＤｃＲ３；表１の化合物６とエタネルセプト；表１の化合物６とインフリキシマブ；表１の化合物６とゴリムマブ；表１の化合物６とセルトリズマブ；表１の化合物６とアダリムマブ；表１の化合物６とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物６とＤＭＳ５５４０；表１の化合物６とＴＲＯＳ；表１の化合物６とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物６とヒューマニン；表１の化合物６とヒューマニン類似体；表１の化合物６とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物６とＭＴＰ１０１；表１の化合物６とエラミプレチド；表１の化合物６とＤＮＡ；表１の化合物６とＲＮＡ；表１の化合物６とｓｉＲＮＡ；表１の化合物６とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物６とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物６とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物６とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物６とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物６とカスパーゼ２；表１の化合物６とカスパーゼ３；表１の化合物６とカスパーゼ８；表１の化合物６とカスパーゼ９；表１の化合物７と表１の化合物８；表１の化合物７と表１の化合物９；表１の化合物７と表１の化合物１０；表１の化合物７およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物７とＯＮＬ１２０４；表１の化合物７とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物７とＦＡＩＭ；表１の化合物７とＮＯＬ３；表１の化合物７とＤｃＲ１；表１の化合物７とＤｃＲ２；表１の化合物７とＤｃＲ３；表１の化合物７とエタネルセプト；表１の化合物７とインフリキシマブ；表１の化合物７とゴリムマブ；表１の化合物７とセルトリズマブ；表１の化合物７とアダリムマブ；表１の化合物７とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物７とＤＭＳ５５４０；表１の化合物７とＴＲＯＳ；表１の化合物７とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物７とヒューマニン；表１の化合物７とヒューマニン類似体；���１の化合物７とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物７とＭＴＰ１０１；表１の化合物７とエラミプレチド；表１の化合物７とＤＮＡ；表１の化合物７とＲＮＡ；表１の化合物７とｓｉＲＮＡ；表１の化合物７とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物７とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物７とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物７とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物７とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物７とカスパーゼ２；表１の化合物７とカスパーゼ３；表１の化合物７とカスパーゼ８；表１の化合物７とカスパーゼ９；表１の化合物８と表１の化合物９；表１の化合物８と表１の化合物１０；表１の化合物８およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物８とＯＮＬ１２０４；表１の化合物８とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物８とＦＡＩＭ；表１の化合物８とＮＯＬ３；表１の化合物８とＤｃＲ１；表１の化合物８とＤｃＲ２；表１の化合物８とＤｃＲ３；表１の化合物８とエタネルセプト；表１の化合物８とインフリキシマブ；表１の化合物８とゴリムマブ；表１の化合物８とセルトリズマブ；表１の化合物８とアダリムマブ；表１の化合物８とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物８とＤＭＳ５５４０；表１の化合物８とＴＲＯＳ；表１の化合物８とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物８とヒューマニン；表１の化合物８とヒューマニン類似体；表１の化合物８とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物８とＭＴＰ１０１；表１の化合物８とエラミプレチド；表１の化合物８とＤＮＡ；表１の化合物８とＲＮＡ；表１の化合物８とｓｉＲＮＡ；表１の化合物８とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物８とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物８とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物８とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物８とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物８とカスパーゼ２；表１の化合物８とカスパーゼ３；表１の化合物８とカスパーゼ８；表１の化合物８とカスパーゼ９；表１の化合物９と表１の化合物１０；表１の化合物９およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物９とＯＮＬ１２０４；表１の化合物９とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物９とＦＡＩＭ；表１の化合物９とＮＯＬ３；表１の化合物９とＤｃＲ１；表１の化合物９とＤｃＲ２；表１の化合物９とＤｃＲ３；表１の化合物９とエタネルセプト；表１の化合物９とインフリキシマブ；表１の化合物９とゴリムマブ；表１の化合物９とセルトリズマブ；表１の化合物９とアダリムマブ；表１の化合物９とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物９とＤＭＳ５５４０；表１の化合物９とＴＲＯＳ；表１の化合物９とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物９とヒューマニン；表１の化合物９とヒューマニン類似体；表１の化合物９とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物９とＭＴＰ１０１；表１の化合物９とエラミプレチド；表１の化合物９とＤＮＡ；表１の化合物９とＲＮＡ；表１の化合物９とｓｉＲＮＡ；表１の化合物９とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物９とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物９とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物９とＴＮＦ−αを標的としたｓ���ＲＮＡ；表１の化合物９とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物９とカスパーゼ２；表１の化合物９とカスパーゼ３；表１の化合物９とカスパーゼ８；表１の化合物９とカスパーゼ９；表１の化合物１０およびまたは表１の化合物１１；表１の化合物１０とＯＮＬ１２０４；表１の化合物１０とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１０とＦＡＩＭ；表１の化合物１０とＮＯＬ３；表１の化合物１０とＤｃＲ１；表１の化合物１０とＤｃＲ２；表１の化合物１０とＤｃＲ３；表１の化合物１０とエタネルセプト；表１の化合物１０とインフリキシマブ；表１の化合物１０とゴリムマブ；表１の化合物１０とセルトリズマブ；表１の化合物１０とアダリムマブ；表１の化合物１０とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物１０とＤＭＳ５５４０；表１の化合物１０とＴＲＯＳ；表１の化合物１０とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物１０とヒューマニン；表１の化合物１０とヒューマニン類似体；表１の化合物１０とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物１０とＭＴＰ１０１；表１の化合物１０とエラミプレチド；表１の化合物１０とＤＮＡ；表１の化合物１０とＲＮＡ；表１の化合物１０とｓｉＲＮＡ；表１の化合物１０とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１０とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１０とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１０とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１０とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物１０とカスパーゼ２；表１の化合物１０とカスパーゼ３；表１の化合物１０とカスパーゼ８；表１の化合物１０とカスパーゼ９；表１の化合物１１とＯＮＬ１２０４；表１の化合物１１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１１とＦＡＩＭ；表１の化合物１１とＮＯＬ３；表１の化合物１１とＤｃＲ１；表１の化合物１１とＤｃＲ２；表１の化合物１１とＤｃＲ３；表１の化合物１１とエタネルセプト；表１の化合物１１とインフリキシマブ；表１の化合物１１とゴリムマブ；表１の化合物１１とセルトリズマブ；表１の化合物１１とアダ
リムマブ；表１の化合物１１とＲ１ａｎｔＴＮＦ；表１の化合物１１とＤＭＳ５５４０；表１の化合物１１とＴＲＯＳ；表１の化合物１１とＡＴＲＯＳＡＢ；表１の化合物１１とヒューマニン；表１の化合物１１とヒューマニン類似体；表１の化合物１１とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；表１の化合物１１とＭＴＰ１０１；表１の化合物１１とエラミプレチド；表１の化合物１１とＤＮＡ；表１の化合物１１とＲＮＡ；表１の化合物１１とｓｉＲＮＡ；表１の化合物１１とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１１とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１１とネガティブｓｉＲＮＡセンス；表１の化合物１１とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；表１の化合物１１とＮＲ５８．３−１４−３；表１の化合物１１とカスパーゼ２；表１の化合物１１とカスパーゼ３；表１の化合物１１とカスパーゼ８；表１の化合物１１とカスパーゼ９；ＯＮＬ１２０４とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＯＮＬ１２０４とＦＡＩＭ；ＯＮＬ１２０４とＮＯＬ３；ＯＮＬ１２０４とＤｃＲ１；ＯＮＬ１２０４とＤｃＲ２；ＯＮＬ１２０４とＤｃＲ３；ＯＮＬ１２０４とエタネルセプト；ＯＮＬ１２０４とインフリキシマブ；ＯＮＬ１２０４とゴリムマブ；ＯＮＬ１２０４とセルトリズマブ；ＯＮＬ１２０４とアダリムマブ；ＯＮＬ１２０４とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＯＮＬ１２０４とＤＭＳ５５４０；ＯＮＬ１２０４とＴＲＯＳ；ＯＮＬ１２０４とＡＴＲＯＳＡＢ；ＯＮＬ１２０４とヒューマニン；ＯＮＬ１２０４とヒューマニン類似体；ＯＮＬ１２０４とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＯＮＬ１２０４とＭＴＰ１０１；ＯＮＬ１２０４とエラミプレチド；ＯＮＬ１２０４とＤＮＡ；ＯＮＬ１２０４とＲＮＡ；ＯＮＬ１２０４とｓｉＲＮＡ；ＯＮＬ１２０４とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＯＮＬ１２０４とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＯＮＬ１２０４とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＯＮＬ１２０４とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＯＮＬ１２０４とＮＲ５８．３−１４−３；ＯＮＬ１２０４とカスパーゼ２；ＯＮＬ１２０４とカスパーゼ３；ＯＮＬ１２０４とカスパーゼ８；ＯＮＬ１２０４とカスパーゼ９；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＦＡＩＭ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＮＯＬ３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ１；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ２；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とエタネルセプト；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とインフリキシマブ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とゴリムマブ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とセルトリズマブ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とアダリムマブ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＲ１ａｎｔＴＮＦ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤＭＳ５５４０；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＴＲＯＳ；Ｈ６０��ＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＡＴＲＯＳＡＢ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とヒューマニン；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とヒューマニン類似体；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＭＴＰ１０１；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とエラミプレチド；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤＮＡ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＲＮＡ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とｓｉＲＮＡ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とネガティブｓｉＲＮＡセンス；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＮＲ５８．３−１４−３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とカスパーゼ２；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とカスパーゼ３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とカスパーゼ８；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とカスパーゼ９；ＦＡＩＭとＮＯＬ３；ＦＡＩＭとＤｃＲ１；ＦＡＩＭとＤｃＲ２；ＦＡＩＭとＤｃＲ３；ＦＡＩＭとエタネルセプト；ＦＡＩＭとインフリキシマブ；ＦＡＩＭとゴリムマブ；ＦＡＩＭとセルトリズマブ；ＦＡＩＭとアダリムマブ；ＦＡＩＭとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＦＡＩＭとＤＭＳ５５４０；ＦＡＩＭとＴＲＯＳ；ＦＡＩＭとＡＴＲＯＳＡＢ；ＦＡＩＭとヒューマニン；ＦＡＩＭとヒューマニン類似体；ＦＡＩＭとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＦＡＩＭとＭＴＰ１０１；ＦＡＩＭとエラミプレチド；ＦＡＩＭとＤＮＡ；ＦＡＩＭとＲＮＡ；ＦＡＩＭとｓｉＲＮＡ；ＦＡＩＭとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＡＩＭとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＦＡＩＭとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＦＡＩＭとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＡＩＭとＮＲ５８．３−１４−３；ＦＡＩＭとカスパーゼ２；ＦＡＩＭとカスパーゼ３；ＦＡＩＭとカスパーゼ８；ＦＡＩＭとカスパーゼ９；ＮＯＬ３とＤｃＲ１；ＮＯＬ３とＤｃＲ２；ＮＯＬ３とＤｃＲ３；ＮＯＬ３とエタネルセプト；ＮＯＬ３とインフリキシマブ；ＮＯＬ３とゴリムマブ；ＮＯＬ３とセルトリズマブ；ＮＯＬ３とアダリムマブ；ＮＯＬ３とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＮＯＬ３とＤＭＳ５５４０；ＮＯＬ３とＴＲＯＳ；ＮＯＬ３とＡＴＲＯＳＡＢ；ＮＯＬ３とヒューマニン；ＮＯＬ３とヒューマニン類似体；ＮＯＬ３とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＮＯＬ３とＭＴＰ１０１；ＮＯＬ３とエラミプレチド；ＮＯＬ３とＤＮＡ；ＮＯＬ３とＲＮＡ；ＮＯＬ３とｓｉＲＮＡ；ＮＯＬ３とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＮＯＬ３とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＮＯＬ３とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＮＯＬ３とＴＮＦ−α��標的としたｓｉＲＮＡ；ＮＯＬ３とＮＲ５８．３−１４−３；ＮＯＬ３とカスパーゼ２；ＮＯＬ３とカスパーゼ３；ＮＯＬ３とカスパーゼ８；ＮＯＬ３とカスパーゼ９；ＤｃＲ１とＤｃＲ２；ＤｃＲ１とＤｃＲ３；ＤｃＲ１とエタネルセプト；ＤｃＲ１とインフリキシマブ；ＤｃＲ１とゴリムマブ；ＤｃＲ１とセルトリズマブ；ＤｃＲ１とアダリムマブ；ＤｃＲ１とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＤｃＲ１とＤＭＳ５５４０；ＤｃＲ１とＴＲＯＳ；ＤｃＲ１とＡＴＲＯＳＡＢ；ＤｃＲ１とヒューマニン；ＤｃＲ１とヒューマニン類似体；ＤｃＲ１とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＤｃＲ１とＭＴＰ１０１；ＤｃＲ１とエラミプレチド；ＤｃＲ１とＤＮＡ；ＤｃＲ１とＲＮＡ；ＤｃＲ１とｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ１とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ１とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ１とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ１とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ１とＮＲ５８．３−１４−３；ＤｃＲ１とカスパーゼ２；ＤｃＲ１とカスパーゼ３；ＤｃＲ１とカスパーゼ８；ＤｃＲ１とカスパーゼ９；ＤｃＲ２とＤｃＲ３；ＤｃＲ２とエタネルセプト；ＤｃＲ２とインフリキシマブ；ＤｃＲ２とゴリムマブ；ＤｃＲ２とセルトリズマブ；ＤｃＲ２とアダリムマブ；ＤｃＲ２とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＤｃＲ２とＤＭＳ５５４０；ＤｃＲ２とＴＲＯＳ；ＤｃＲ２とＡＴＲＯＳＡＢ；ＤｃＲ２とヒューマニン；ＤｃＲ２とヒューマニン類似体；ＤｃＲ２とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＤｃＲ２とＭＴＰ１０１；ＤｃＲ２とエラミプレチド；ＤｃＲ２とＤＮＡ；ＤｃＲ２とＲＮＡ；ＤｃＲ２とｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ２とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ２とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ２とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ２とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ２とＮＲ５８．３−１４−３；ＤｃＲ２とカスパーゼ２；ＤｃＲ２とカスパーゼ３；ＤｃＲ２とカスパーゼ８；ＤｃＲ２とカスパーゼ９；ＤｃＲ３とエタネルセプト；ＤｃＲ３とインフリキシマブ；ＤｃＲ３とゴリムマブ；ＤｃＲ３とセルトリズマブ；ＤｃＲ３とアダリムマブ；ＤｃＲ３とＲ１ａｎｔＴＮＦ；ＤｃＲ３とＤＭＳ５５４０；ＤｃＲ３とＴＲＯＳ；ＤｃＲ３とＡＴＲＯＳＡＢ；ＤｃＲ３とヒューマニン；ＤｃＲ３とヒューマニン類似体；ＤｃＲ３とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＤｃＲ３とＭＴＰ１０１；ＤｃＲ３とエラミプレチド；ＤｃＲ３とＤＮＡ；ＤｃＲ３とＲＮＡ；ＤｃＲ３とｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ３とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ３とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ３とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＤｃＲ３とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤｃＲ３とＮＲ５８．３−１４−３；ＤｃＲ３とカスパーゼ２；ＤｃＲ３とカスパーゼ３；ＤｃＲ３とカスパーゼ８；ＤｃＲ３とカスパーゼ９；エタネルセプトとインフリキシマブ；エタネルセプトとゴリムマブ；エタネルセプトとセルトリズマブ；エタネルセプトとアダリムマブ；エタネルセプトとＲ１ａｎｔＴＮＦ；エタネルセプトとＤＭＳ５５４０；エタネルセプトとＴＲＯＳ；エタネルセプトとＡＴＲＯＳＡＢ；エタネルセプトとヒューマニン；エタネルセプトとヒューマニン類似体；エタネルセプトとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；エタネルセプトとＭＴＰ１０１；エタネルセ��トとエラミプレチド；エタネルセプトとＤＮＡ；エタネルセプトとＲＮＡ；エタネルセプトとｓｉＲＮＡ；エタネルセプトとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；エタネルセプトとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；エタネルセプトとネガティブｓｉＲＮＡセンス；エタネルセプトとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；エタネルセプトとＮＲ５８．３−１４−３；エタネルセプトとカスパーゼ２；エタネルセプトとカスパーゼ３；エタネルセプトとカスパーゼ８；エタネルセプトとカスパーゼ９；インフリキシマブとゴリムマブ；インフリキシマブとセルトリズマブ；インフリキシマブとアダリムマブ；インフリキシマブとＲ１ａｎｔＴＮＦ；インフリキシマブとＤＭＳ５５４０；インフリキシマブとＴＲＯＳ；インフリキシマブとＡＴＲＯＳＡＢ；インフリキシマブとヒューマニン；インフリキシマブとヒューマニン類似体；インフリキシマブとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；インフリキシマブとＭＴＰ１０１；インフリキシマブとエラミプレチド；インフリキシマブとＤＮＡ；インフリキシマブとＲＮＡ；インフリキシマブとｓｉＲＮＡ；インフリキシマブとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；インフリキシマブと
ＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；インフリキシマブとネガティブｓｉＲＮＡセンス；インフリキシマブとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；インフリキシマブとＮＲ５８．３−１４−３；インフリキシマブとカスパーゼ２；インフリキシマブとカスパーゼ３；インフリキシマブとカスパーゼ８；インフリキシマブとカスパーゼ９；ゴリムマブとセルトリズマブ；ゴリムマブとアダリムマブ；ゴリムマブとＲ１ａｎｔＴＮＦ；ゴリムマブとＤＭＳ５５４０；ゴリムマブとＴＲＯＳ；ゴリムマブとＡＴＲＯＳＡＢ；ゴリムマブとヒューマニン；ゴリムマブとヒューマニン類似体；ゴリムマブとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ゴリムマブとＭＴＰ１０１；ゴリムマブとエラミプレチド；ゴリムマブとＤＮＡ；ゴリムマブとＲＮＡ；ゴリムマブとｓｉＲＮＡ；ゴリムマブとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ゴリムマブとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ゴリムマブとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ゴリムマブとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ゴリムマブとＮＲ５８．３−１４−３；ゴリムマブとカスパーゼ２；ゴリムマブとカスパーゼ３；ゴリムマブとカスパーゼ８；ゴリムマブとカスパーゼ９；セルトリズマブとアダリムマブ；セルトリズマブとＲ１ａｎｔＴＮＦ；セルトリズマブとＤＭＳ５５４０；セルトリズマブとＴＲＯＳ；セルトリズマブとＡＴＲＯＳＡＢ；セルトリズマブとヒューマニン；セルトリズマブとヒューマニン類似体；セルトリズマブとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；セルトリズマブとＭＴＰ１０１；セルトリズマブとエラミプレチド；セルトリズマブとＤＮＡ；セルトリズマブとＲＮＡ；セルトリズマブとｓｉＲＮＡ；セルトリズマブとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；セルトリズマブとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；セルトリズマブとネガティブｓｉＲＮＡセンス；セルトリズマブとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；セルトリズマブとＮＲ５８．３−１４−３；セルトリズマブとカスパーゼ２；セルトリズマブとカスパーゼ３；セルトリズマブとカスパーゼ８；セルトリズマブとカスパーゼ９；アダリムマブとＲ１ａｎｔＴＮＦ；アダリムマブとＤＭＳ５５４０；アダリムマブとＴＲＯＳ；アダリムマブとＡＴＲＯＳＡＢ；アダリムマブとヒューマニン；アダリムマブとヒューマニン類似体；アダリムマブとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；アダリムマブとＭＴＰ１０１；アダリムマブとエラミプレチド；アダリムマブとＤＮＡ；アダリムマブとＲＮＡ；アダリムマブとｓｉＲＮＡ；アダリムマブとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；アダリムマブとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；アダリムマブとネガティブｓｉＲＮＡセンス；アダリムマブとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；アダリムマブとＮＲ５８．３−１４−３；アダリムマブとカスパーゼ２；アダリムマブとカスパーゼ３；アダリムマブとカスパーゼ８；アダリムマブとカスパーゼ９；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＤＭＳ５５４０；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＴＲＯＳ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＡＴＲＯＳＡＢ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとヒューマニン；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとヒューマニン類似体；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＭＴＰ１０１；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとエラミプレチド；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＤＮＡ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＲＮＡ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとｓｉＲＮＡ；Ｒ���ａｎｔＴＮＦとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとネガティブｓｉＲＮＡセンス；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとＮＲ５８．３−１４−３；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとカスパーゼ２；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとカスパーゼ３；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとカスパーゼ８；Ｒ１ａｎｔＴＮＦとカスパーゼ９；ＤＭＳ５５４０とＴＲＯＳ；ＤＭＳ５５４０とＡＴＲＯＳＡＢ；ＤＭＳ５５４０とヒューマニン；ＤＭＳ５５４０とヒューマニン類似体；ＤＭＳ５５４０とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＤＭＳ５５４０とＭＴＰ１０１；ＤＭＳ５５４０とエラミプレチド；ＤＭＳ５５４０とＤＮＡ；ＤＭＳ５５４０とＲＮＡ；ＤＭＳ５５４０とｓｉＲＮＡ；ＤＭＳ５５４０とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤＭＳ５５４０とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＤＭＳ５５４０とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＤＭＳ５５４０とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤＭＳ５５４０とＮＲ５８．３−１４−３；ＤＭＳ５５４０とカスパーゼ２；ＤＭＳ５５４０とカスパーゼ３；ＤＭＳ５５４０とカスパーゼ８；ＤＭＳ５５４０とカスパーゼ９；ＴＲＯＳとＡＴＲＯＳＡＢ；ＴＲＯＳとヒューマニン；ＴＲＯＳとヒューマニン類似体；ＴＲＯＳとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＴＲＯＳとＭＴＰ１０１；ＴＲＯＳとエラミプレチド；ＴＲＯＳとＤＮＡ；ＴＲＯＳとＲＮＡ；ＴＲＯＳとｓｉＲＮＡ；ＴＲＯＳとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＴＲＯＳとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＴＲＯＳとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＴＲＯＳとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＴＲＯＳとＮＲ５８．３−１４−３；ＴＲＯＳとカスパーゼ２；ＴＲＯＳとカスパーゼ３；ＴＲＯＳとカスパーゼ８；ＴＲＯＳとカスパーゼ９；ＡＴＲＯＳＡＢとヒューマニン；ＡＴＲＯＳＡＢとヒューマニン類似体；ＡＴＲＯＳＡＢとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ＡＴＲＯＳＡＢとＭＴＰ１０１；ＡＴＲＯＳＡＢとエラミプレチド；ＡＴＲＯＳＡＢとＤＮＡ；ＡＴＲＯＳＡＢとＲＮＡ；ＡＴＲＯＳＡＢとｓｉＲＮＡ；ＡＴＲＯＳＡＢとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＡＴＲＯＳＡＢとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＡＴＲＯＳＡＢとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＡＴＲＯＳＡＢとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＡＴＲＯＳＡＢとＮＲ５８．３−１４−３；ＡＴＲＯＳＡＢとカスパーゼ２；ＡＴＲＯＳＡＢとカスパーゼ３；ＡＴＲＯＳＡＢとカスパーゼ８；ＡＴＲＯＳＡＢとカスパーゼ９；ヒューマニンとヒューマニン類似体；ヒューマニンとｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ヒューマニンとＭＴＰ１０１；ヒューマニンとエラミプレチド；ヒューマニンとＤＮＡ；ヒューマニンとＲＮＡ；ヒューマニンとｓｉＲＮＡ；ヒューマニンとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ヒューマニンとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ヒューマニンとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ヒューマニンとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ヒューマニンとＮＲ５８．３−１４−３；ヒューマニンとカスパーゼ２；ヒューマニンとカスパーゼ３；ヒューマニンとカスパーゼ８；ヒューマニンとカスパーゼ９；ヒューマニン類似体とｓ１４Ｇ−ヒューマニン；ヒューマニン類似体とＭＴＰ１０１；ヒューマニン類似体とエラミプレチド；ヒューマニン類似体とＤＮＡ；ヒューマニン類似体とＲＮＡ；ヒューマニン類似体とｓｉＲＮＡ；ヒューマニン類似体とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ヒューマニン類似体とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ヒューマニン類似体とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ヒューマニン類似体とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ヒューマニン類似体とＮＲ５８．３−１４−３；ヒューマニン類似体とカスパーゼ２；ヒューマニン類似体とカスパーゼ３；ヒューマニン類似体とカスパーゼ８；ヒューマニン類似体とカスパーゼ９；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＭＴＰ１０１；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとエラミプレチド；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＤＮＡ；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＲＮＡ；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとｓｉＲＮＡ；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとＮＲ５８．３−１４−３；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとカスパーゼ２；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとカスパーゼ３；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとカスパーゼ８；ｓ１４Ｇ−ヒューマニンとカスパーゼ９；ＭＴＰ１０１とエラミプレチド；ＭＴＰ１０１とＤＮＡ；ＭＴＰ１０１とＲＮＡ；ＭＴＰ１０１とｓｉＲＮＡ；ＭＴＰ１０１とＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＭＴＰ１０１とＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＭＴＰ１０１とネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＭＴＰ１０１とＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＭＴＰ１０１とＮＲ５８．３−１４−３；ＭＴＰ１０１とカスパーゼ２；ＭＴＰ１０１とカスパーゼ３；ＭＴＰ１０１とカスパーゼ８；ＭＴＰ１０１とカスパーゼ９；エラミプレチドとＤＮＡ；エラミプレチドとＲＮＡ；エラミプレチドとｓｉＲＮＡ；エラミプレチドとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；エラミプレチドとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；エラミプレチドとネガティブｓｉＲＮＡセンス；エラミプレチドとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；エラミプレチドとＮＲ５８．３−１４−３；エラミプレチドとカスパーゼ２；エラミプレチドとカスパーゼ３；エラミプレチドとカスパーゼ８；エラミプレチドとカスパーゼ９；ＤＮＡとＲＮＡ；ＤＮＡとｓｉＲＮＡ；ＤＮＡとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤＮＡとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＤＮＡとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＤＮＡとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＤＮＡとＮＲ５８．３−１４−３；ＤＮＡとカスパーゼ２；ＤＮＡとカスパーゼ３；ＤＮＡとカスパーゼ８；ＤＮＡとカスパーゼ９；ＲＮＡとｓｉＲＮＡ；ＲＮＡとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ＲＮＡとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＲＮＡとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＲＮＡとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＲＮＡとＮＲ５８．３−１４−３；ＲＮＡとカスパーゼ２；ＲＮＡとカスパーゼ３；ＲＮＡとカスパーゼ８；ＲＮＡとカスパーゼ９；ｓｉＲＮＡとＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡ；ｓｉＲＮＡとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ｓｉＲＮＡとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ｓｉＲＮＡとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ｓｉＲＮＡとＮＲ５８．３−１４−３；ｓｉＲＮＡとカスパーゼ２；ｓｉＲＮＡとカスパーゼ３；ｓｉＲ���Ａとカスパーゼ８；ｓｉＲＮＡとカスパーゼ９；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとＦＡＳｓｉＲＮＡセンス；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとＮＲ５８．３−１４−３；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ２；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ３；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ８；ＦＡＳを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ９；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとネガティブｓｉＲＮＡセンス；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとＮＲ５８．３−１４−３；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ２；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ３；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ８；ＦＡＳｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ９；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡ；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとＮＲ５８．３−１４−３；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ２；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ３；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ８；ネガティブｓｉＲＮＡセンスとカスパーゼ９；ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡとＮＲ５８．３−１４−３；ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ２；ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ３；ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ８；ＴＮＦ−αを標的としたｓｉＲＮＡとカスパーゼ９；ＮＲ５８．３−１４−３とカスパーゼ２；ＮＲ５８．３−１４−３とカスパーゼ３；ＮＲ５８．３−１４−３とカスパーゼ８；ＮＲ５８．３−１４−３とカスパーゼ９；カスパーゼ２とカスパーゼ３；カスパーゼ２とカスパーゼ８；カスパーゼ２とカスパーゼ９；カスパーゼ３とカスパーゼ８；カスパーゼ３とカスパーゼ９；カスパーゼ８とカスパーゼ９；またはＭＥＴ１２（配列番号３）とペプチド６（配列番号１）の１つが含まれる。
【００３７】
式１、Ｉ、２、Ｄ、Ｅ、またはＦ等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｎｅｕ−Ｈは上述の神経栄養剤等の神経栄養剤である。
【００３８】
式１、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、またはＫ等の任意の関連する構造の表現に関して、ＦＡＳ−Ｈは上述のＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤等のＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤である。
【００３９】
式Ｉ、Ｂ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、またはＯ等の任意の関連する構造の表現に関して、ＴＮＦ−Ｈは上述のＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤等のＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤である。
【００４０】
式２、Ｈ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、またはＲ等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｍｉｔ−Ｈは上述のミトコンドリアペプチド等のミトコンドリアペプチドである。
【００４１】
式Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｐ、Ｓ、またはＴ等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｎｕｃ−Ｈは上述のオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチドである。
【００４２】
式Ｅ、Ｊ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＵ等の任意の関連する構造の表現に関して、ＣＫ−Ｈは上述のケモカイン阻害剤等のケモカイン阻害剤である。
【００４３】
式Ｆ、Ｋ、Ｏ、Ｒ、Ｔ、またはＵ等の関連する構造の表現に関して、ＣＡＳ−Ｈは上述のシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ等のシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である。
【００４４】
１、Ｉ、２、３、４、５、６、７、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＩＩ、ＩＩＤ、３Ｄ、４Ｄ、５Ｄ、６Ｄ、または７Ｄ（式Ｃ、ＩＩ、ＩＩＤ、３〜７および３Ｄ〜７Ｄは以下に示す）等の、すなわちＬを含む任意の関連する構造の表現に関して、Ｌは実験式ＣａＨｂＯｃＮｄまたはＣａＨｂＯｃで表される連結基である。
【００４５】
任意のＬに関して、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。いくつかの実施形態では、ａは１〜５、５〜１０、１０〜１５、１５〜２０、１〜１０、または１０〜２０である。
【００４６】
任意のＬに関して、ｂは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３である。いくつかの実施形態では、ｂは１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜４３、１〜１５、１５〜３０、または３０〜４３である。
【００４７】
任意のＬに関して、ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｃは０〜２、２〜４、４〜６、６〜８、８〜１０、０〜３、３〜６、または６〜１０である。
【００４８】
任意のＬに関して、ｄは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄは０である。いくつかの実施形態では、ｄは１である。いくつかの実施形態では、ｄは２である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｌは式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８：
【化４−１】
2021531328.tif 000007
【化４−２】
2021531328.tif 000008
で表され得る。
【００５０】
式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｌ１は実験式ＣｅＨｆＯｇＮｈまたはＣｅＨｆＯｇで表され得る。
【００５１】
任意のＬ１に関して、ｅは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８である。いくつかの実施形態では、ｅは１〜５、５〜１０、１０〜１５、１５〜２０、１〜１０、または１０〜１８である。
【００５２】
任意のＬ１に関して、ｆは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８である。いくつかの実施形態では、ｆは１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜３８、１〜１５、１５〜３０、または３０〜３８である。
【００５３】
任意のＬ１に関して、ｇは０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｇは０〜２、２〜４、４〜６、６〜８、０〜３、３〜６、または６〜８である。
【００５４】
任意のＬ１に関して、ｈは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｈは０である。いくつかの実施形態では、ｈは１である。いくつかの実施形態では、ｈは２である。
【００５５】
式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−  ［式Ｌ１−１］、
−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−  ［式Ｌ１−２］、
−（ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣｋＨ２ｋ）−  ［式Ｌ１−３］、または、
−（  ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣｋＨ２ｋ）−  ［式Ｌ１−４］
であってもよい。
【００５６】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、またはＬ１−４等の任意の関連する構造の表現に関して、ｉは０、１、２、３、または４である。
【００５７】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、またはＬ１−４等の任意の関連する構造の表現に関して、ｊは０、１、２、３、４、または５である。
【００５８】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、またはＬ１−４等の任意の関連する構造の表現に関して、ｋは０、１、２、３、または４である。
【００５９】
持続送達成分は、持続する期間、たとえば、薬剤が代謝され、または体内から出るのにかかる時間より長く薬剤が体内にとどまるのを可能にする、薬剤送達系の一部である。典型的には、持続送達成分は、薬剤を移植片にカプセル化するか、さもなければ捕捉させるかにより機能する、固形移植片等の移植片である。この移植片が生分解性または生体侵蝕性である場合、薬剤は移植片の生分解または生体浸食に伴って放出され得る。移植片はまた、ある期間にわたって薬剤が移植片から拡散するように多孔質であってもよい。生分解性または生体侵蝕性の移植片は多孔質であってもよいし、非多孔質であってもよい。典型的には、非生分解性または非生体侵蝕性の移植片は多孔質であり、薬剤は拡散により放出される。しかし、浸透圧ポンプ等の他の機構が作動してもよい。
【００６０】
薬剤は持続送達成分に物理的に捕捉されてもよく、および／または持続送達成分の一部である分子と共有結合していてもよい。
【００６１】
多孔質または非多孔質の生分解性移植片のための生分解性材料の典型的な例には、一般的に、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）およびポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリエステルアミド（ＰＥＡ、ＤＳＭ  ｃｈｅｍｉｃａｌ社）、ならびにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む重合体等のシリカベースの材料および有機生分解性材料；ポリビニルアルコールＰＶＡ）、ＰＥＧアミン、ＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ等）等のハイドロゲル；コラーゲンベースの材料（Ｅｕｃｌｉｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）；またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００６２】
適切なシリカベースの持続送達成分は多数ある。
【００６３】
シリカベースの持続送達成分の１つのタイプには、カプセル化された薬剤を含むシリカ粒子をシリカゾルと混合することにより得られるシリカハイドロゲル複合体が含まれ、得られたハイドロゲル複合体は剪断減粘性である。この種の送達系は、異なるタイプのカプセル化された治療薬および生物学的に活性のある薬剤によるバーストを著しく減少させる、注入可能な全シリカベースの微粒子−シリカハイドロゲル制御放出系である。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１８年４月２４日に発行されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許第９，９４９，９２２号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００６４】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、再分散が行われるゾル−ゲル転移を含む流動性シリカ組成物を製造する方法により得られる、薬剤を含む流動性シリカ組成物およびゲル組成物が含まれる。再分散には、ゾル−ゲル転移のゲル点に到達した後にゾル−ゲル転移により形成されたゲルに液体を加えることが含まれ、この添加はゲル点に到達後十分に短い時間内に行われ、ゲルと液体を混合した後に、細い２２Ｇの針を通してそのまま、または３０秒未満の短時間の攪拌によって注射可能であり、注射可能なままである粘弾性的に均質な流動性シリカ組成物となる。流動性があり注射可能な持続送達シリカ組成物は、カプセル化された治療剤の安定性を高め、活性を維持することができる。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１４年２月２７日に公開されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許出願第２０１４００５７９９６号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００６５】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、薬剤および少なくとも１種の無定形糖運搬する生体浸食性の多孔質のシリコンベースの担体材料を含む組成物が含まれ、任意にさらに結晶化阻害剤が含まれる。これらの送達系には、生体分子をシリカ担体材料の細孔に搭載し、結果として生体分子を安定化させることが含まれる。しかし、これらの系はまた小分子治療化合物に使用されてもよい。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１７年３月２８日に発行されたＢａｒｎｅｔｔらの米国特許第９，６０３，８０１号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００６６】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、制御された方法で薬剤を送達するための移植片などの生体浸食性の装置が含まれる。この装置には、薬剤をしみ込ませた、または搭載した、多孔質のシリコンベースの担体材料が含まれる。これらの特定のシリコン担体材料には、担体材料の細孔内に配置された少なくとも１種の大分子治療剤が含まれる。治療大分子を担体材料の細孔に搭載することにより大分子を安定化させると考えられている。多数の実施形態では、この大分子はタンパク質であり、細孔は約１５ｎｍ〜約４０ｎｍの平均サイズを有し、タンパク質は約１００，０００ａｍｕ〜約２００，０００ａｍｕの分子量を有する。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１７年１１月７日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，８０８，４２１号、２０１６年５月１０日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，３３３，１７３号、および２０１４年９月２８日に公開されたＡｓｈｔｏｎら米国特許公開第２０１４０２７１７６４号にみられ、それらの全ての内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００６７】
持続送達成分は、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約３０〜４０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇ、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約４００〜５００ｍｇ、約５００〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇ、約９００〜１，０００ｍｇ、約１〜２ｇ、約２〜３ｇ、約３〜４ｇ、約４〜５ｇ、約５〜６ｇ、約６〜７ｇ、約７〜８ｇ、約８〜９ｇ、約９〜１０ｇ、約１０〜２０ｇ、約２０〜３０ｇ、約３０〜４０ｇ、約４０〜５０ｇ、約５０〜６０ｇ、約６０〜７０ｇ、約７０〜８０ｇ、約８０〜９０ｇ、約９０〜１００ｇ、約１００〜２００ｇ、約２００〜３００ｇ、約３００〜４００ｇ、約４００〜５００ｇ、約５００〜６００ｇ、約６００〜７００ｇ、約７００〜８００ｇ、約８００〜９００ｇ、約９００〜１，０００ｇ、約１０〜１００μｇ、約１００〜１，０００μｇ、約１〜１０ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約１〜１０ｇ、約１０〜１００ｇ、または約１００〜１，０００ｇ等の任意の適切な質量を有することができる。約１ｇ以下、または約１００ｍｇ以下である上記の範囲は、眼球上また眼球内に送達される薬剤送達系にとって興味深いものであるかもしれない。
【００６８】
持続送達成分は、約１〜９９重量％、約１〜１０重量％、約１０〜２０重量％、約２０〜３０重量％、約３０〜４０重量％、約４０〜５０重量％、約５０〜６０重量％、約６０〜７０重量％、約７０〜８０重量％、約８０〜９０重量％、約９０〜９９重量％、約１〜３０重量％、約３０〜６５重量％、約６５〜９９重量％、約１〜５０重量％、または約５０〜９９重量％等の移植片の任意の適切な百分率であってもよい。
【００６９】
薬物送達系は、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約３０〜４０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇ、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約４００〜５００ｍｇ、約５００〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇ、約９００〜１，０００ｍｇ、約１〜２ｇ、約２〜３ｇ、約３〜４ｇ、約４〜５ｇ、約５〜６ｇ、約６〜７ｇ、約７〜８ｇ、約８〜９ｇ、約９〜１０ｇ、約１０〜２０ｇ、約２０〜３０ｇ、約３０〜４０ｇ、約４０〜５０ｇ、約５０〜６０ｇ、約６０〜７０ｇ、約７０〜８０ｇ、約８０〜９０ｇ、約９０〜１００ｇ、約１００〜２００ｇ、約２００〜３００ｇ、約３００〜４００ｇ、約４００〜５００ｇ、約５００〜６００ｇ、約６００〜７００ｇ、約７００〜８００ｇ、約８００〜９００ｇ、約９００〜１，０００ｇ、約１０〜１００μｇ、約１００〜１，０００μｇ、約１〜１０ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約１〜１０ｇ、約１０〜１００ｇ、または約１００〜１，０００ｇ等の任意の適切な大きさであってもよい。約１ｇ以下、または約１００ｍｇ以下である上記の範囲は、眼球上また眼球内に送達される薬剤送達系にとって興味深いものであるかもしれない。
【００７０】
移植片のための非生分解性または非生体浸食性の材料の典型的な例には、シリコーンまたは半透膜としてＰＶＡ（Ｐｓｉｖｉｄａ社等）が含まれる。
【００７１】
他の可能性がる持続送達成分は、カプセル化細胞技術のような細胞ベースのアプローチ；およびリザーバー型のアプローチ（ｆｏｒｓｉｇｈｔ４；Ｒｅｐｌｅｎｉｓｈ）に基づいていてもよい。
【００７２】
神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、および／またはミトコンドリアペプチドは、持続送達成分と共有結合していてもよいし、していなくてもよい。
【００７３】
いくつかの実施形態では、神経栄養剤は、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、神経栄養剤は、持続送達成分と共有結合していない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は、持続送達成分と共有結合していない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は、持続送達成分と共有結合していない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアペプチドは、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアペプチドは、持続送達成分と共有結合していない。
【００７７】
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、持続送達成分と共有結合していない。
【００７８】
たとえば、神経栄養剤は、式
【化５】
2021531328.tif 000009
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、Ｎｅｕ−Ｈは上述の神経栄養剤等の神経栄養剤である。
【００７９】
オリゴヌクレオチドは、式
【化６】
2021531328.tif 000010
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、Ｎｕｃ−Ｈは上述のオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチドである。
【００８０】
ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は、式
【化７】
2021531328.tif 000011
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、ＦＡＳ−Ｈは上述のＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤等のＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤である。
【００８１】
ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は、式
【化８】
2021531328.tif 000012
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、ＴＮＦ−Ｈは上述のＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤等のＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤である。
【００８２】
ミトコンドリアペプチドは、式
【化９】
2021531328.tif 000013
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、Ｍｉｔ−Ｈは上述のミトコンドリアペプチド等のミトコンドリアペプチドである。
【００８３】
ケモカイン阻害剤は、式
【化１０】
2021531328.tif 000014
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、ＣＫ−Ｈは上述のケモカイン阻害剤等のケモカイン阻害剤である。
【００８４】
システイン−アスパラギン酸プロテアーゼは、式
【化１１】
2021531328.tif 000015
で表される化合物を用いて持続送達成分と共有結合していてもよく、ＣＡＳ−Ｈは上述のシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ等のシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼである。
【００８５】
式Ｃ、３、４、ＩＩ、５、６、または７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ１は独立してＨ、またはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキル等のＣ１ー６アルキルである。
【００８６】
式Ｃ、３、４、ＩＩ、５、６、または７等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ２は独立してＨ、またはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキル等のＣ１ー６アルキルである。
【００８７】
式Ｃ、３、４、ＩＩ、５、６、もしくは７、または以下の化合物等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｒ３は独立してＨ、またはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキル等のＣ１ー６アルキルである。
【００８８】
式３の化合物の例は、ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＰＥＧ−Ｓｉ（ＯＨ）３（「ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ」は配列番号１として開示）またはＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＰＥＧ−ＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３（「ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ」は配列番号１として開示）であり、ＰＥＧはポリエチレングリコール鎖（たとえば−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等）である。体内では、エステル結合を加水分解してＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ（配列番号１）を放出することができる。
【００８９】
式Ｃ、または３〜５のＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３基は、シリカベースの薬剤送達系のシリカと共有結合して、たとえば式Ｃ１、３Ｄ、４Ｄ、または５Ｄで表される化合物を形成することができ、Ｄは式Ｃ、３、４、５、６、または７のＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３のＳｉを含む持続送達成分である。
【００９０】
【化１２】
2021531328.tif 000016
【００９１】
薬剤送達系には、任意にパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、システイン等の抗酸化剤がさらに含まれていてもよい。
【００９２】
いくつかの治療のために、薬剤送達系は、約−７℃〜約１７℃、約−７℃〜０℃、約０℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１７℃等のような低下した温度で注入して薬物送達系の性能を向上させてもよい。たとえば、これにより薬剤のさらなる持続送達性、薬剤のレベル（濃度）のさらなる一貫性、薬効の改善等を提供するかもしれない。
【００９３】
神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、および任意の持続送達成分を含む薬剤送達系（本明細書では「主題の薬剤送達系」という）は、体の一部への注射または外科的手術、経口投与、または眼もしくは皮膚への局所塗布等の適切な方法により、ヒト等の哺乳類に投与することができる。いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、前房、後眼房、結膜下腔、またはテノン嚢下腔を含む眼内に注入されるか、さもなければ移植される。いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、皮下に、または心臓、脳、もしくは蝸牛の中もしくは周囲の組織中に、冠動脈もしくは脳動脈等の血管構造物、または脳脊髄液（ＣＳＦ）中、もしくはＣＳＦもしくは硝子体と連通しているリザーバ中に直接注入してもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、心臓に直接注入されてもよく、動脈内（冠状動脈）に注入もしくは移植されてもよく、またはカテーテルを通して心筋梗塞の部位に送達されてもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、脳に直接注入されてもよく、動脈内（典型的には頸動脈、大脳または脊椎の動脈）に注入もしくは移植されてもよく、またはカテーテルを通して梗塞（脳卒中）の部位に送達されてもよい。
【００９６】
主題の薬剤送達系を送達するために使用されるカテーテルは、機械的な塞栓除去／血栓除去またはステント留置を行うために使用される装置と組み合わせてもよい。
【００９７】
主題の薬剤送達系は、たとえば、塞栓除去／血栓除去またはステント留置の後に、ボーラスとして投与してもよく、または０．１分から３０日間、０．１〜１０分間、１０〜２０分間、２０〜４０分間、４０〜６０分間、１〜２時間、２〜３時間、３〜４時間、４〜５時間、５〜６時間、６〜８時間、８〜１０時間、１０〜１２時間、１２〜１８時間、１８〜２４時間、１〜２日間、２〜３日間、３〜４日間、４〜５日間、５〜６日間、６〜７日間、１〜２週間、２〜３週間、もしくは約３〜４週間の期間にわたって関心のある領域に連続的に注射してもよい。
【００９８】
主題の薬剤送達系は、薬剤が体内にとどまる時間を延長することができる。たとえば、薬剤送達系は、治療濃度の薬剤を少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、約１〜６カ月間、約６〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２４〜３６カ月間、最大約２年間、最大約３年間、最大約４年間、最大約５年間、または最大約１０年間提供することができる。薬剤送達系は、上記の任意の範囲内で一つの期間に注射、移植、または変更されてもよい。
【００９９】
いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、加齢黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、中心性網膜症、網脈絡膜症、糖尿病性網膜症、黄斑部毛細血管拡張症、家族性滲出性硝子体網膜症、未熟児網膜症、硝子体黄斑牽引症、黄斑円孔／パッカー、眼球損傷、病的近視、ブドウ膜炎（匍行性脈絡膜症、交感性眼炎、バードショット網膜脈絡膜症、急性多発性斑状色素上皮症（ＡＭＰＰＥ）、ベーチェット病、サルコイドーシス、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ））、眼皮膚白皮症、網膜色素変性症（ＲＰ）、全脈絡膜萎縮、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）、アッシャー症候群、シュタルガルト病、若年性Ｘ連鎖性網膜分離症、レーバー遺伝性視神経萎縮、ベスト病、色覚異常、錐体杆体ジストロフィー、脳回転状萎縮症、若年性黄斑変性症、カーンズ・セイヤー症候群等、またはそれらの組み合わせ等の脈絡膜や網膜に影響を与える状態または疾患を治療するためにヒト等の哺乳類に投与してもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、主題の組成物は、緑内障（原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性原発性閉塞隅角緑内障（ＡＰＡＣＧ）、慢性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、偽落屑緑内障、正常眼圧緑内障、小児緑内障および続発性緑内障）、虚血性視神経症、視神経炎／視神経脊髄炎、レーバー遺伝性視神経萎縮症、視神経萎縮症、視神経浮腫、頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍）等、またはそれらの組み合わせ等の視神経に影響を与える状態または疾患を治療するためにヒト等の哺乳類に投与してもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、メニエール病、耳毒性に関する、耳毒性に関連する、または耳毒性によって引き起こされる難聴を含む感音性難聴、免疫性難聴、遺伝性／先天性（アッシャー、アルポート、ワーデンブルグを含む）難聴、騒音に関する、騒音に関連する、または騒音によって引き起こされる難聴、老人性難聴、外傷性難聴、血管虚脱に関する、血管虚脱に関連する、または血管虚脱によって引き起こされる難聴、感染に関する、感染に関連する、または感染によって引き起こされる難聴等、またはそれらの組み合わせ等の耳の障害を治療するためにヒト等の哺乳類に投与または移植してもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、主題の薬剤送達系は、アルツハイマー病／認知症、無酸素症、脳卒中、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、アスペルガー症候群（自閉症）、頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、外傷性脳損傷、震盪、糖尿病性腎症、ジストニア、本態性振戦、てんかん、ライリー・デイ症候群、ガングリオシド蓄積症、巨細胞性動脈炎、ギラン・バレー症候群、ハンチントン病、レフサム病、カーンズ・セイヤー症候群、およびレーバー視神経症を含む他のミトコンドリア筋症、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、ＡＩＤＳの神経学的合併症、視神経脊髄炎（デビック病）、自己免疫性脳炎／脊髄炎、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン病、末梢神経障害、ポンペ病、揺さぶられっ子症候群、テイ・サックス病、ワレンベルグ症候群、血管炎等、またはそれらの組み合わせ等の中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療するためにヒト等の哺乳類に投与または移植してもよい。
【０１０３】
実施例１：アミド結合を特徴とするペプチド６−Ｌ−ＭＥＴ１２の固相合成
当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド６はＮＨ２末端でレジンに連結され、ＢＯＣ基とｔ−Ｂｕエステル基で保護され、カルボン酸末端でＮＨ２末端−ＰＥＧに連結され、レジン−Ｌ−Ｋ（Ｂｏｃ）−Ｋ（Ｂｏｃ）−Ｅ（ｔＢｕ）−Ｆ−Ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｄ（ｔＢｕ）−Ｇ−Ｖ−ＣＯ２（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を提供する。効率および選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。ＭＥＴ１２は同様に保護されている。保護されたペプチド６化合物の遊離アミンおよび保護されたＭＥＴ１２の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なペプチドカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたアミドは、ＴＦＡまたは技術分野で知られている他の酸触媒法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド６−Ｌ−ＭＥＴ１２アミド誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
【０１０４】
実施例２：エステル結合を特徴とするペプチド６−Ｌ−ＭＥＴ１２の固相合成
当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド６はＮＨ２末端でレジンに連結され、遊離アミン基上をＣＢｚ基で、遊離酸基上をベンジル基で保護され、カルボン酸末端でポリエチレングリコールに結合され、レジン−Ｌ−Ｋ（Ｃｂｚ）−Ｋ（Ｃｂｚ）−Ｅ（Ｂｎ）−Ｆ−Ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｄ（Ｂｎ）−Ｇ−Ｖ−ＣＯ２（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを提供する。選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。ＭＥＴ１２は同様に保護されている。保護されたペプチド６化合物の遊離アルコール末端および保護されたＭＥＴ１２の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なエステルカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたエステルは、水素化法または技術分野で知られている他の脱ベンジル化法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド６−Ｌ−ＭＥＴ１２エステル誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
【０１０５】
以下の実施形態は、発明者が特に期待するものである。
【０１０６】
実施形態１．
神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、またはシステイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、および任意の持続送達成分を含む薬剤送達系。
【０１０７】
実施形態２．
神経栄養剤を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１０８】
実施形態３．
ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１０９】
実施形態４．
ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１１０】
実施形態５．
ミトコンドリアペプチドを含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１１１】
実施形態６．
神経栄養剤とＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤の両方を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１１２】
実施形態７．
該神経栄養剤と該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は互いに共有結合している、実施形態６に記載の薬剤送達系。
【０１１３】
実施形態８．
該神経栄養剤と該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態７に記載の薬剤送達系。
【０１１４】
実施形態９．
神経栄養剤とＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤の両方を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１１５】
実施形態１０．
該神経栄養剤と該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は互いに共有結合している、実施形態９に記載の薬剤送達系。
【０１１６】
実施形態１１．
該神経栄養剤と該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態１０に記載の薬剤送達系。
【０１１７】
実施形態１２．
神経栄養剤とミトコンドリアペプチドの両方を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【０１１８】
実施形態１３．
該神経栄養剤と該ミトコンドリアペプチドは互いに共有結合している、実施形態１２に記載の薬剤送達系。
【０１１９】
実施形態１４．
該神経栄養剤と該ミトコンドリアペプチドは、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態１３に記載の薬剤送達系。
【０１２０】
実施形態１５．
該神経栄養剤にはＣＮＴＦペプチドが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の薬剤送達系。
【０１２１】
実施形態１６．
該神経栄養剤にはペプチド６が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の薬剤送達系。
【０１２２】
実施形態１７．
該神経栄養剤にはペプチド２１が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の薬剤送達系。
【０１２３】
実施形態１８．
該神経栄養剤には組み換えＣＮＴＦが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の薬剤送達系。
【０１２４】
実施形態１９．
該神経栄養剤にはＢＤＮＦが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系。
【０１２５】
実施形態２０．
該神経栄養剤にはＧＤＮＦが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の薬剤送達系。
【０１２６】
実施形態２１．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＦＬＩＰが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の薬剤送達系。
【０１２７】
実施形態２２．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＭＥＴ１２が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に記載の薬剤送達系。
【０１２８】
実施形態２３．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＯＮＬ１２０４が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の薬剤送達系。
【０１２９】
実施形態２４．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＦＡＳアポトーシス阻害分子が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３に記載の薬剤送達系。
【０１３０】
実施形態２５．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤には核小体タンパク質３が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４に記載の薬剤送達系。
【０１３１】
実施形態２６．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＤｃＲ１が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の薬剤送達系。
【０１３２】
実施形態２７．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＤｃＲ２が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【０１３３】
実施形態２８．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤にはＤｃＲ３が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７に記載の薬剤送達系。
【０１３４】
実施形態２９．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはエタネルセプトが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の薬剤送達系。
【０１３５】
実施形態３０．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはインフリキシマブが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の薬剤送達系。
【０１３６】
実施形態３１．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはゴリムマブが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載の薬剤送達系。
【０１３７】
実施形態３２．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはセルトリズマブが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１に記載の薬剤送達系。
【０１３８】
実施形態３３．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはアダリムマブが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３２に記載の薬剤送達系。
【０１３９】
実施形態３４．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはＲ１ａｎｔＴＮＦが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３に記載の薬剤送達系。
【０１４０】
実施形態３５．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはＤＭＳ５５４０が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の薬剤送達系。
【０１４１】
実施形態３６．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはＴＲＯＳが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の薬剤送達系。
【０１４２】
実施形態３７．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤にはＡＴＲＯＳＡＢが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の薬剤送達系。
【０１４３】
実施形態３８．
該ミトコンドリアペプチドにはヒューマニンが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または３７に記載の薬剤送達系。
【０１４４】
実施形態３９．
該ミトコンドリアペプチドにはヒューマニン類似体が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８に記載の薬剤送達系。
【０１４５】
実施形態４０．
該ミトコンドリアペプチドにはｓ１４Ｇ−ヒューマニンが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９に記載の薬剤送達系。
【０１４６】
実施形態４１．
該ミトコンドリアペプチドにはＭＴＰ１０１が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０に記載の薬剤送達系。
【０１４７】
実施形態４２．
該持続送達成分はシリカベースである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４１に記載の薬剤送達系。
【０１４８】
実施形態４３．
該持続送達成分は多孔質である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２に記載の薬剤送達系。
【０１４９】
実施形態４４．
該持続送達成分は非多孔質である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２に記載の薬剤送達系。
【０１５０】
実施形態４５．
該神経栄養剤は該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４に記載の薬剤送達系。
【０１５１】
実施形態４６．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５に記載の薬剤送達系。
【０１５２】
実施形態４７．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６に記載の薬剤送達系。
【０１５３】
実施形態４８．
該ミトコンドリアペプチドは該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載の薬剤送達系。
【０１５４】
実施形態４９．
該神経栄養剤は該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４７、または４８に記載の薬剤送達系。
【０１５５】
実施形態５０．
該ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤は該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、４８、または４９に記載の薬剤送達系。
【０１５６】
実施形態５１．
該ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤は該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、または５０に記載の薬剤送達系。
【０１５７】
実施形態５２．
該ミトコンドリアペプチドは該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１５８】
実施形態５３．
該持続送達成分は、２０１８年４月２４日に発行されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許第９，９４９，９２２号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１５９】
実施形態５４．
該持続送達成分は、２０１４年２月２７日に公開されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許出願第２０１４００５７９９６号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１６０】
実施形態５５．
該持続送達成分は、２０１７年３月２８日に発行されたＢａｒｎｅｔｔらの米国特許第９，６０３，８０１号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１６１】
実施形態５６．
該持続送達成分は、２０１７年１１月７日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，８０８，４２１号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１６２】
実施形態５７．
該持続送達成分は、２０１６年５月１０日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，３３３，１７３号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１６３】
実施形態５８．
該持続送達成分は、２０１４年９月２８日に公開されたＡｓｈｔｏｎら米国特許公開第２０１４０２７１７６４号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【０１６４】
実施形態５９．
オリゴヌクレオチドをさらに含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、または５８に記載の薬剤送達系。
【０１６５】
実施形態６０．
オリゴヌクレオチドおよび持続送達成分を含む薬剤送達系。
【０１６６】
実施形態６１．
該オリゴヌクレオチドには低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）が含まれる、実施形態５９または６０に記載の薬剤送達系。
【０１６７】
実施形態６２．
該神経栄養剤には神経成長因子（ＮＧＦ）が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９に記載の薬剤送達系。
【０１６８】
実施形態６３．
実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、または６２に記載の薬剤送達系を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害を含む病状を治療する方法。
【０１６９】
実施形態６４．
該ＦＡＳ阻害剤にはビシクロールが含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、または６３に記載の薬剤送達系または方法。
【０１７０】
実施形態６５．
該ケモカイン阻害剤にはＮＲ５８．３−１４−３が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、または６３に記載の薬剤送達系または方法。
【０１７１】
（付記）
（付記１）
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは、神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【０１７２】
（付記２）
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、付記１に記載の薬剤送達系。
【０１７３】
（付記３）
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、付記１に記載の薬剤送達系。
【０１７４】
（付記４）
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥである、付記１に記載の薬剤送達系。
【０１７５】
（付記５）
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはオリゴヌクレオチドであり、前記第２のＡＰＩはケモカイン阻害剤またはＣＡＳＰＡＳＥである、付記１に記載の薬剤送達系。
【０１７６】
（付記６）
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはケモカイン阻害剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＡＳＰＡＳＥである、付記１に記載の薬剤送達系。
【０１７７】
（付記７）
前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩは互いに共有結合していない、付記１、２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【０１７８】
（付記８）
前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、付記１、２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【０１７９】
（付記９）
前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【０１８０】
（付記１０）
前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の薬剤送達系。
【０１８１】
（付記１１）
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の薬剤送達系。
【０１８２】
（付記１２）
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【０１８３】
（付記１３）
移植片の重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の薬剤送達系。
【０１８４】
（付記１４）
付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害を含む病状を治療する方法。
【０１８５】
（付記１５）
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、付記１４に記載の方法。
【０１８６】
（付記１６）
前記哺乳類がヒトである、付記１４または１５に記載の方法。
【０１８７】
（付記１７）
１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害の治療のための薬剤送達系の製造における、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ、またはそれらの組み合わせの使用であって、前記薬剤送達系は持続送達成分をさらに含む、使用。
【０１８８】
（付記１８）
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、付記１７に記載の使用。
【０１８９】
（付記１９）
前記哺乳類がヒトである、付記１７または１８に記載の使用。
【０１９０】
（付記２０）
１）遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、２）耳の障害、または３）神経性またはＣＮＳの障害の治療のための、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
【０１９１】
（付記２１）
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、付記２０に記載のキット。
【０１９２】
（付記２２）
前記哺乳類がヒトである、付記２０または２１に記載のキット。
【配列表】
2021531328000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月24日(2021.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは、神経栄養剤、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、ケモカイン阻害剤、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼ（ＣＡＳＰＡＳＥ）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【請求項２】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ／ＦＡＳＬ阻害剤、ＴＮＦ−α／ＴＮＦＲ阻害剤、ミトコンドリアペプチド、オリゴヌクレオチド、ケモカイン阻害剤、またはＣＡＳＰＡＳＥ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項３】
前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩは互いに共有結合していない、請求項１または２に記載の薬剤送達系。
【請求項４】
前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、請求項１または２に記載の薬剤送達系。
【請求項５】
前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤送達系。
【請求項６】
前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、または５に記載の薬剤送達系。
【請求項７】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有し、約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【請求項８】
重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の薬剤送達系。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳類に投与される、遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性を含む病状を予防または治療するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【請求項１０】
前記病状は、遺伝性または加齢性の脈絡膜の障害または変性である、請求項９に記載の薬剤送達系。
【請求項１１】
前記病状は、遺伝性または加齢性の網膜の障害または変性である、請求項９に記載の薬剤送達系。
【請求項１２】
前記病状は、遺伝性または加齢性の視神経の障害または変性である、請求項９に記載の薬剤送達系。
【請求項１３】
前記哺乳類の眼内に注射される、請求項９、１０、１１、または１２に記載の薬剤送達系。
【請求項１４】
治療を必要とする哺乳類に投与される、耳の障害を含む病状の予防または治療のための、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【請求項１５】
哺乳類の蝸牛内に注入される、請求項１４に記載の薬剤送達系。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳類に投与される、遺伝性もしくは加齢性の脈絡膜、網膜、または視神経の障害もしくは変性、または耳の障害ではない神経性またはＣＮＳの障害である病状を予防または治療するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【請求項１７】
哺乳類の脳内に注入される、請求項１６に記載の薬剤送達系。
【請求項１８】
脳動脈中、または脳脊髄液（ＣＳＦ）中、もしくはＣＳＦと連通しているリザーバ中に注入される、請求項１６に記載の薬剤送達系。
【請求項１９】
前記病状がアルツハイマー病、認知症、無酸素症、脳卒中、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、アスペルガー症候群、自閉症、頭蓋内圧亢進症、偽脳腫瘍、外傷性脳損傷、震盪、糖尿病性腎症、ジストニア、本態性振戦、てんかん、ライリー・デイ症候群、ガングリオシド蓄積症、巨細胞性動脈炎、ギラン・バレー症候群、ハンチントン病、レフサム病、カーンズ・セイヤー症候群、ミトコンドリア筋症、レーバー視神経症、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、ＡＩＤＳの神経学的合併症、視神経脊髄炎、デビック病、自己免疫性脳炎、自己免疫性脊髄炎、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン病、末梢神経障害、ポンペ病、揺さぶられっ子症候群、テイ・サックス病、ワレンベルグ症候群、または血管炎である、請求項１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系。
【請求項２０】
前記哺乳類はヒトである、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の薬剤送達系。
【国際調査報告】
2021531328.tif 000017
2021531328.tif 000018
2021531328.tif 000019