(57)【要約】  本発明は、スルホニル基に付着されたａｓ員（ａｓ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ）窒素含有ヘテロアリール環を含み、該ヘテロアリール環が酸素原子を含有する少なくとも１個の基で置換されており、前記酸素原子が少なくとも２個の他の原子を介して該ヘテロアリール環に付着されている、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはＮＬＲＰ３の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし
2021502364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021502364.tif 000321
（式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり；
Ｌは、飽和または不飽和ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１は、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬおよびＲ１は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＲ１−Ｏ−Ｌ−と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
場合により任意のＲ３と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された前記環状基は、場合により置換されていてもよいが、但し、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＬまたはＲ１の任意の原子がＲ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬまたはＲ１の同一原子ではないこと、および
【化２】
2021502364.tif 000322
でないこと、を条件とする）で示される化合物。
【請求項２】
環Ａが、単環式である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個が、ＮまたはＮＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、環Ａの環窒素原子に直接付着されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、炭素、水素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子が、ｓｐ２混成原子に直接付着されていない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
基：
【化３】
2021502364.tif 000323
が、水素またはハロゲン以外の原子を８〜１６個含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３が、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；または−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択され；
各−Ｒα−が、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子が、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβが、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、α位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって（ａｃｒｏｓｓ）前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、前記複素環または芳香族基の環原子が、前記環状基のα環原子に直接付着され、前記複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、前記環状基が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記αおよびα’位の各置換基が、炭素原子を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、Ｏである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、Ｏであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、ＸまたはＹに直接付着され；
ｍが、０、１または２であり；
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基が、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
（ｉ）前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、各Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４が、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択されるか；あるいは
（ｉｉ）前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により前記フェニル基が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択されるか；あるいは
（ｉｉｉ）前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、前記一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ４２−ＯＲ４３、−Ｒ４２−Ｎ（Ｒ４３）２、−Ｒ４２−ＣＮまたは−Ｒ４２−Ｃ≡ＣＲ４３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、前記一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；各Ｒ４２が、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；各Ｒ４３が、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
前記フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により前記フェニル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され；
そして
Ｌが、アルキレン基であり、前記アルキレン基が、直鎖または分子鎖であってもよく、前記アルキレン基が、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、前記アルキレン基が、（ｉ）独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または（ｉｉ）−Ｏ−およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される二価架橋置換基、で場合により置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、直鎖または分枝鎖であってもよく、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、炭素骨格内に１個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく；そして
Ｒ１が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が、独立してハロ、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されているが；但し、
Ｌが水素またはハロゲン以外の原子を２〜８個含有すること、およびＸまたはＹに直接付着されたＬの原子が炭素原子であり、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬの同一原子でないこと、を条件とするか、
あるいは
Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、式Ｒ１０−Ｌ２−を有し、式中、
Ｒ１０が、４〜６員飽和単環基であり、Ｒ１０が、環構造内に少なくとも１個の酸素原子を含み、Ｒ１０が、環構造内に１または２個の追加のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含み、Ｒ１０が、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−ＮＨＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２０が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく；そして
Ｌ２が、結合または−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｘ−基であり、ｘが、１または２であり、各Ｒ１５が、独立して水素、またはハロ、メチルもしくはハロメチル基から選択されるか、あるいは同じ炭素原子に直接付着された任意の２個のＲ１５が、一緒になって、Ｃ２アルキレンまたはＣ２ハロアルキレン基を形成していてもよいが、但し、
ＸまたはＹに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の原子が炭素原子であること、およびＲ１０の環構造内の少なくとも１個の酸素原子がＸまたはＹに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の同一原子に直接付着されていないこと、を条件とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化４】
2021502364.tif 000324
2021502364.tif 000325
2021502364.tif 000326
2021502364.tif 000327
2021502364.tif 000328
2021502364.tif 000329
2021502364.tif 000330
2021502364.tif 000331
2021502364.tif 000332
2021502364.tif 000333
からなる群から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２１】
薬品中での使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２１に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２３】
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；および
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２１または２２に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾患、障害または病気が、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）心血管疾患；
（ｉｖ）呼吸器疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）腎臓疾患；
（ｖｉｉ）眼科疾患；
（ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
（ｉｘ）精神障害；
（ｘ）リンパ病；および／または
（ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気、
から選択される、請求項２３に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２５】
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項２１または２２に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２６】
ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２０に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スルホニル基に付着された５員窒素含有ヘテロアリール環を含み、該ヘテロアリール環が酸素原子を含有する少なくとも１個の基で置換されており、前記酸素原子が少なくとも２個の他の原子を介して該ヘテロアリール環に付着されている、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
【０００４】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
【０００５】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
【０００６】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。
【０００７】
遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
【０００８】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
【０００９】
複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
【００１０】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
【００１１】
幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９９，  １８７−１９７，  ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。
【００１２】
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５９（５）、１６９１−１７１０，  ２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７  Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４  Ａ１、ＷＯ２０１８／１３６８９０  Ａ１およびＷＯ２０１８／０１５４４５  Ａ１参照）。
【００１３】
改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2021502364.tif 000003
（式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり；
Ｌは、飽和または不飽和ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１は、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬおよびＲ１は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＲ１−Ｏ−Ｌ−と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
場合により任意のＲ３と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよいが、但し、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＬまたはＲ１の任意の原子がＲ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬまたはＲ１の同一原子ではないこと、および
【化２】
2021502364.tif 000004
でないこと、を条件とする）で示される化合物を提供する。
【００１５】
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
【００１６】
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖の）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
【００１７】
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
【００１８】
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
【００１９】
「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式）または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、３〜１２員環状基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、３〜７員単環基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
【００２０】
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２２】
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２３】
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
【００２４】
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
【化３】
2021502364.tif 000005
【００２５】
本明細書の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
【００２６】
本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；もしくは−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基により場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
【００２８】
−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図するものは、
【化４】
2021502364.tif 000006
である。
【００２９】
典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ;−Ｒα−ＣＮ;−Ｒα−ＮＯ２;−Ｒα−Ｎ３;−Ｒα−Ｒβ;−Ｒα−ＯＨ;−Ｒα−ＯＲβ;−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；もしくは−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３０】
あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒβは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３１】
より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ;−Ｒα−ＣＮ;−Ｒα−ＮＯ２;−Ｒα−Ｎ３;−Ｒα−Ｒβ;−Ｒα−ＯＨ;−Ｒα−ＯＲβ;−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３２】
あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒβは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３３】
より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ;−Ｒα−ＣＮ;−Ｒα−Ｒβ;−Ｒα−ＯＨ;−Ｒα−ＯＲβ;−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３４】
あるいは直前に定義された場合により置換された基または部分において、各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されてもよく、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒβは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３５】
典型的には、置換された基は、最大で１、２、３または４個の非ハロ置換基、より典型的には１、２または３個の非ハロ置換基、より典型的には１または２個の非ハロ置換基、より典型的には１個の非ハロ置換基を含む。
【００３６】
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
【００３７】
他に断りがなければ、場合により置換された基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。
【００３８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００３９】
他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の１個または複数で置換されいてることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
【００４０】
他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されいてることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。
【００４１】
他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。
【００４２】
炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、
【化５】
2021502364.tif 000007
が
【化６】
2021502364.tif 000008
により置き換えられていること；
−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置き換えられていること;
−ＣＨ３が−ＮＨ２、−ＯＨもしくは−ＳＨにより置き換えられていること;
−ＣＨ＝が−Ｎ＝により置き換えられていること;
ＣＨ２＝がＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置き換えられていること;または
ＣＨ≡がＮ≡により置き換えられていること;
であるが、但し
得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
【００４３】
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ２−が
【化７】
2021502364.tif 000009
により置き換えられていること；または
−ＣＨ２−が
【化８】
2021502364.tif 000010
により置き換えられていること、
である。
【００４４】
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Ｃｘ〜Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして／または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ〜Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されてはならない。例えばモルホリニル基は、Ｃ４複素環基と見なされるべきで、Ｃ６複素環基と見なされてはならない。
【００４５】
理解される通り、環Ａは、５員環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール基である。一実施形態において、環Ａは、単環式である。そのような実施形態において、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−、そして存在するならばＲ３は、一価であるが、環状基であってもよく、または環状基を含んでいてもよい。５員環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリル基が挙げられる。
【００４６】
述べられた通りＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＮまたはＮＨである。典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個は、ＮまたはＮＨである。典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。本明細書の目的では、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＨまたはＣＨであり得ると述べられている場合、このことがＲ１−Ｏ−Ｌ−またはＲ３での可能な置換が考慮される前のＷ、Ｘ、ＹおよびＺを指すことが、理解されなければならない。したがって、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＨであり得ると述べられている場合、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが置換を考慮した後のＮＨ、Ｎ−Ｒ３またはＮ−Ｌ−Ｏ−Ｒ１であり得ることが、理解されなければならない。同様に、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＣＨであり得ると述べられている場合、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが置換を考慮した後のＣＨ、Ｃ−Ｒ３またはＣ−Ｌ−Ｏ−Ｒ１であり得ることが、理解されなければならない。
【００４７】
一実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨである。典型的にはそのような実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個は、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。そのような基の例としては、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。より典型的にはＷおよびＺの少なくとも１個は、ＣＨである。最も典型的にはＷ、Ｘ、ＹおよびＺ少なくとも２個は、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＣＨである。したがってこの最も典型的な実施形態において、環Ａは、イミダゾリルまたはピラゾリル基である。
【００４８】
理解される通り、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺにより表される任意の環原子に直接付着されていてもよい。典型的にはＲ１−Ｏ−Ｌ−は、ＸまたはＹに直接付着されている。
【００４９】
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子（複数可）または基（複数可）が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、環Ａの環窒素原子に直接付着されている。典型的には、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、ＮＨであるＸに直接付着されているか、またはＲ１−Ｏ−Ｌ−は、ＹＨであるＹに直接付着されている。したがって、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、一価である場合、該化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化９】
2021502364.tif 000011
を有していてもよい。
【００５１】
一実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。さらなる実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、炭素、水素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。
【００５２】
一実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＲ１−Ｏ−Ｌ−の任意の原子は、炭素原子である。典型的には、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＲ１−Ｏ−Ｌ−の任意の原子は、ｓｐ３混成炭素原子である。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子は、ｓｐ２混成炭素原子に直接付着されていない。典型的にはＲ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子は、ｓｐ２混成原子に直接付着されていない。
【００５４】
別の実施形態において、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−内の酸素原子は、ｓｐ２混成原子に直接付着されていない。
【００５５】
さらに別の実施形態において、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−内の酸素または窒素原子は、ｓｐ２またはｓｐ１混成原子に直接付着されていない。
【００５６】
さらなる実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、飽和されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、一価である。
【００５７】
一実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基：
【化１０】
2021502364.tif 000012
は、アミド基を含有しない。さらなる実施形態において、該基は、カルボニル基を含有しない。
【００５８】
本明細書の目的では、「アミド基」は、構造：
【化１１】
2021502364.tif 000013
を含む任意の基であるとみなされる。
【００５９】
したがって用語「アミド基」は、ウレア基を包含する。
【００６０】
先に述べられた通り、Ｌは、飽和または不飽和ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＬの任意の原子は、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬの同一原子ではないため、Ｌは、少なくとも２種の原子を含まなければならない。
【００６１】
典型的にはＬは、水素またはハロゲン以外の原子を２〜１０個含有する。より典型的にはＬは、水素またはハロゲン以外の原子を２〜８個含有する。より典型的にはさらにＬは、水素またはハロゲン以外の原子を２〜６個含有する。最も典型的にはＬは、水素またはハロゲン以外の原子を２〜４個含有する。
【００６２】
一実施形態において、Ｌは、アルキレンまたはアルケニレン基であり、該アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により置換されていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、炭素骨格内に１個または複数（例えば１または２個）のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。該アルキレンまたはアルケニレン基は、１個または複数の二価架橋置換基をはじめとする本明細書に概説されたいずれかの任意選択による置換基で置換されていてもよく、そのためＬは、環状基であるか、または環状基を含む。しかし典型的には、いずれかの任意選択による置換基を含むＬは、先に明記された水素またはハロゲン以外の原子の数を含有する。
【００６３】
一実施形態において、Ｌが置換されている場合、それは、
（ｉ）独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または
（ｉｉ）独立して−Ｏ−、−ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルケニレン基から選択される１個もしくは複数の二価架橋置換基、で置換されており、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４アルケニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４アルケニレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４アルケニレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含む。
【００６４】
より典型的には、Ｌが置換されている場合、それは、
（ｉ）独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基；ならびに／または
（ｉｉ）独立して−Ｏ−、−ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンおよびＣ１〜Ｃ３アルケニレン基から選択される１個もしくは複数の二価架橋置換基、で置換されており、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３アルケニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３アルケニレン基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３アルケニレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含む。
【００６５】
別の実施形態において、Ｌが置換されている場合、それは、
（ｉ）独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または
（ｉｉ）−Ｏ−およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される二価架橋置換基、
で置換されており、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基は、独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基は、炭素骨格内に１個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含む。
【００６６】
最も典型的には、Ｌが置換されている場合、それは、
（ｉ）独立してフルオロ、クロロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または
（ｉｉ）−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、
で置換されており、該−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基は、独立してフルオロ、クロロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６７】
先に述べられた通り、Ｒ１は、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ１は、水素、またはアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキレン基であり、該アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含み、該アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されている。より典型的にはＲ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されている。より典型的にはさらにＲ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されている。最も典型的にはＲ１は、水素またはメチルである。
【００６９】
典型的には、Ｒ１が、水素でない場合、Ｒ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜８個含有する。より典型的には、Ｒ１が、水素でない場合、Ｒ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有する。最も典型的には、Ｒ１が、水素でない場合、Ｒ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜４個含有する。
【００７０】
別の実施形態において、ＬおよびＲ１は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよい。察知される通り、得られた環状基は、複素環基、典型的には非芳香族複素環基である。そのような実施形態において、Ｌおよび／またはＲ１の全てが、得られた環状基を形成する必要はない。したがって得られた基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、例えばアルキル置換されたヘテロシクリル基またはヘテロシクリル−アルキレン基であってもよい。
【００７１】
典型的には、ＬおよびＲ１は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和単環基を形成しており、該単環基は、場合により置換されていていてもよい。典型的には前記単環基は、単環式非芳香族複素環基である。より典型的には前記単環基は、環構造内に原子ＯおよびＣ、そして場合によりＮを含む４〜６員飽和複素環基である。より典型的にはさらに、前記単環基は、環構造内に原子ＯおよびＣを含む４または５員飽和複素環基である。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、式Ｒ１０−Ｌ２−を有し、
Ｒ１０は、３〜１２員飽和または不飽和複素環基であり、Ｒ１０は、環構造内に少なくとも１個の酸素原子を含み、Ｒ１０は、環構造内に１個または複数の追加のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含み、Ｒ１０は、場合により置換されており；
Ｌ２は、結合、または飽和若しくは不飽和ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよいが、但し、
Ｒ１０の環構造内の少なくとも１個の酸素原子が、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の同じ原子に直接付着されていないことを条件とする。
【００７３】
典型的には基Ｒ１０−Ｌ２−は、水素またはハロゲン以外の原子を４〜１２個含有する。より典型的には基Ｒ１０−Ｌ２−は、水素またはハロゲン以外の原子を４〜１０個含有する。最も典型的には基Ｒ１０−Ｌ２−は、水素またはハロゲン以外の原子を５〜８個含有する。
【００７４】
典型的にはＲ１０は、３〜７員飽和または不飽和単環基であり、Ｒ１０は、環構造内に少なくとも１個の酸素原子を含み、Ｒ１０は、環構造内に１個または複数の追加のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含み、Ｒ１０は、場合により置換されている。典型的にはＲ１０は、非芳香族である。より典型的にはＲ１０は、４〜６員飽和単環基であり、Ｒ１０は、環構造内に少なくとも１個の酸素原子を含み、Ｒ１０は、環構造内に１または２個の追加のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含み、Ｒ１０は、場合により置換されている。例えばＲ１０は、場合により置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルまたはモルホリニル基であってもよい。より典型的にはさらにＲ１０は、４または５員飽和単環基であり、Ｒ１０は、環構造内に３または４個の炭素原子と、１または２個の酸素原子と、を含み、Ｒ１０は、場合により置換されている。最も典型的にはＲ１０は、場合により置換されたオキセタニルまたはテトラヒドロフラニル基である。
【００７５】
典型的にはＬ２は、結合、またはアルキレンもしくはアルケニレン基であり、該アルキレンまたはアルケニレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により置換されていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよい。より典型的にはＬ２は、結合またはアルキレン基であり、該アルキレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、該アルキレン基は、場合により置換されていてもよく、該アルキレン基は、炭素骨格内に１個または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、いずれかの任意選択による置換基を含むＬ２は、水素またはハロゲン以外の原子を０〜６個含有する。より典型的にはさらにＬ２は、結合、または−ＣＨ２−、−ＣＯ−もしくは−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＯ−基である。
【００７６】
あるいはＬ２は、結合または−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｘ−基であってもよく、ｘは、１または２であり、各Ｒ１５は、独立して水素、またはハロ、メチルもしくはハロメチル基から選択されるか、あるいは同じ炭素原子に直接付着された任意の２個のＲ１５が、一緒になって、Ｃ２アルキレンまたはＣ２ハロアルキレン基を形成していてもよい。典型的には各Ｒ１５が、独立して、水素、またはフルオロ、クロロもしくはメチル基から選択されるか、あるいは同じ炭素原子に直接付着された任意の２個のＲ１５が、一緒になって、Ｃ２アルキレン基を形成していてもよく、任意のメチルまたはＣ２アルキレン基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。
【００７７】
最も典型的にはＬ２は、結合であり、即ちＲ１−Ｏ−Ｌ−は、先に定義された通りの式Ｒ１０−を有する。
【００７８】
Ｒ１０が、置換されている場合、典型的にはそれは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２または＝ＮＨＲ２０から選択される１個または複数の置換基で置換されており、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２０が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。より典型的にはＲ１０が、置換されている場合、それは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−ＮＨＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２から選択される１個または複数の置換基で置換されており、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２０が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。典型的には各Ｒ２０は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択される。より典型的にはさらに、Ｒ１０が、置換されている場合、それは、独立してフルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔおよび−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択される１個または複数の置換基で置換されており、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、Ｒ１０が、置換されている場合、それは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔおよび−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択される１個または複数の置換基で置換されており、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
【００７９】
Ｌ２が、置換されている場合、典型的にはそれは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の置換基で置換されている。より典型的には、Ｌ２が、置換されている場合、それは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。最も典型的には、Ｌ２が、置換されている場合、それは、独立してフルオロ、クロロ、−ＯＨおよびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、一価である。
【００８１】
さらなる実施形態において、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−内の酸素または窒素原子は、ｓｐ２またはｓｐ１混成原子に直接付着されておらず、基：
【化１２】
2021502364.tif 000014
は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２０個含有する。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、一価である。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、ＸまたはＹに直接付着されている。典型的にはそのような実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、飽和されている。典型的にはそのような実施形態において、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。典型的にはそのような実施形態において、ｍは、０または１であり、存在するならばＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。
【００８２】
さらなる実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、一価である場合、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、飽和された構造を有し、該飽和された構造は、分枝鎖であるか、または飽和された環状基を含み、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、典型的には水素またはハロゲン以外の原子を４〜６個含有する。典型的にはそのような実施形態において、該化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有し、ｍは、０または１であり、存在するならばＲ３は、ハロ、メチルまたはハロメチル基から選択される。
【００８３】
理論に結びつけるのを望むものではないが、直前の２つのさらなる実施形態の化合物が、薬物動態特性により経口または静脈内経路を介した投与に特に適すると、現在のところ考えられる。これは特に、
（ｉ）Ｒ２が、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって（ａｃｒｏｓｓ）アリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合；または
（ｉｉ）Ｒ２が、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α，β位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、該アリールもしくはヘテロアリール基が、α’位をアルキルもしくはシクロアルキル基でさらに置換され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合；または
（ｉｉｉ）Ｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール基であり、該アリールもしくは該ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換され、該αおよびα’位の置換基が、独立してアルキルおよびシクロアルキル基から選択され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合；または
（ｉｖ）Ｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール基であり、該アリールもしくは該ヘテロアリール基が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい場合に、
あてはまると思われる。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、一価である場合、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、水素もしくはハロゲン以外の原子を７個以上含有し、そして／または少なくとも１個のアミド基を含有する。理論に結び付けるのを望むものではないが、この実施形態の化合物が、薬物動態特性により局所経路を介した投与に特に適すると、現在のところ考えられる。
【００８５】
代わりの実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい。したがって、そのような実施形態において、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、２個の隣接するＷ，Ｘ、ＹおよびＺの間に二価架橋置換基を形成していることは、理解されよう。そのような実施形態において、Ｒ１の一部もしくは全てと、Ｌの一部もしくは全てが、一緒になって、縮合された環状基を形成し得るように、Ｒ１が、二価であってもよく、またはＬの一部もしくは全てが、縮合された環状基を形成し、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、縮合された環状基の一部を形成しないように、Ｌが、三価であってもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−と、任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された４〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、環Ａおよび縮合された環状基が、一緒になって縮合された二環基を形成するように、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい。
【００８６】
先に述べられた通り、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＬまたはＲ１の任意の原子は、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬまたはＲ１の同じ原子ではない。典型的にはＲ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子は、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が直接付着された任意の環原子Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対してβ、γ、δ、またはε位でＬに直接付着されている。例えばＬが、環原子Ｘに付着された−（ＣＨ２）５−である場合、Ｒ１Ｏ−は、図示されたβ、γ、δ、またはε位で直接付着されていてもよいが、α位で直接付着されていなくてもよい：
【化１３】
2021502364.tif 000015
【００８７】
疑念を避けるために、命名法のα、β、γなどを割り当てる場合に、Ｌの炭素骨格内のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳが、考慮されなければならない。例えばＲ１Ｏ−が、ＭｅＯであり、Ｌが、環原子Ｘに付着された−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＯ−である場合、Ｒ１Ｏ−は、図示されたδ位でＬに直接付着されているとみなされる：
【化１４】
2021502364.tif 000016
【００８８】
Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、環状基である、または環状基を含む場合、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子が１を超えるβ、γ、δまたはε位でＬに直接付着されているとみなされ得ることは、理解されよう。例えば以下の構造では、酸素原子は、βまたはγ位で付着されているとみなされ得る。
【化１５】
2021502364.tif 000017
【００８９】
より典型的には、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子は、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が直接付着された任意の環原子Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対してβまたはγ位でＬに直接付着されている。最も典型的には、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子は、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が直接付着された任意の環原子Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対してβ位でＬに直接付着されている。
【００９０】
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、基Ｒ１１−で置換されており、Ｒ１１は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＲ１−Ｏ−Ｌ−の原子に直接付着され、Ｒ１１は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｒ２１、−ＯＲ２１、−ＮＨＲ２１および−Ｎ（Ｒ２１）２からなる群から選択され、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。例えばＲ１−Ｏ−Ｌ−は、基Ｒ１１−で置換されていてもよく、Ｒ１１−は、基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が直接付着された任意の環原子Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対してα位でＬに付着されている。より典型的には、Ｒ１１−は、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔおよび−Ｎ（Ｅｔ）２からなる群から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。より典型的にはさらに、Ｒ１１−は、−ＯＨ、−ＯＭｅおよび−ＯＥｔからなる群から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、Ｒ１１−は、−ＯＭｅである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、式Ｒ１０−を有する場合、Ｒ１１は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに直接付着されたＲ１０の環原子に付着されている。そのような実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、式：
【化１６】
2021502364.tif 000018
（式中、
Ｒ１１は、先に定義された通りであり；
ｐは、１、２または３であり、１は１、２または３であるが、但しｐ＋ｑ≦４を条件とし；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１２は、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｒ２２、−ＯＲ２２、−ＮＨＲ２２および−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され；
各Ｒ１３は、独立して水素またはハロ基から選択され；
各Ｒ２２は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい）を有していてもよい。
【００９２】
理解される通り、上記の式において、存在する場合の各Ｒ１２は、Ｒ１３を置換している。
【００９３】
より典型的には、ｐは、１または２であり、ｑは、１または２であり、ｒは、０、１、または２であり、各Ｒ２２は、独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔおよび−Ｎ（Ｅｔ）２から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して水素、フルオロまたはクロロ基から選択される。
【００９４】
最も典型的には、ｐは、１であり、ｑは、１または２であり、ｒは、０であり、各Ｒ１３は、水素である。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、
【化１７】
2021502364.tif 000019
2021502364.tif 000020
からなる群から選択される。
【００９６】
一実施形態において、基：
【化１８】
2021502364.tif 000021
は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２０個含有する。より典型的には該基は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜１６個含有する。
【００９７】
先に述べられた通り、ｍは、０、１、２または３である。より典型的にはｍは、０、１または２である。最も典型的にはｍは、０または１である。
【００９８】
理解される通り、存在する場合の各Ｒ３−は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに表される任意の環原子に直接付着されていてもよい。典型的には、存在する場合の各Ｒ３−は、ＸまたはＹに直接付着されている。より典型的には、ｍが、１である場合、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、ＸまたはＹの一方に直接付着されており、Ｒ３−は、ＸまたはＹの他方に直接付着されている。
【００９９】
上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ;−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２;−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ;−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ;−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ;−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択されてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【０１００】
一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；または−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２から選択され；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【０１０１】
別の実施形態において、各Ｒ３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；または−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択され；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【０１０２】
あるいは各Ｒ３は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；または−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択されてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【０１０３】
一実施形態において、各Ｒ３は、一価である。代わりまたは追加として、任意のＲ３と任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい。したがってそのような実施形態において、該基−Ｒ３−が、２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹおよびＺの間の二価架橋置換基を形成していることは、理解されよう。そのような実施形態において、Ｒ３の一部または全てが、縮合された環状基を形成していてもよい。典型的にはそのような実施形態において、−Ｒ３−と任意の２個の隣接するＷ、Ｘ、ＹまたはＺは、一緒になって、環Ａに縮合された４〜７員飽和または不飽和環状基を形成していており、環状基Ａと縮合環状基が、一緒になって、縮合された二環基を形成するように、環Ａに縮合された該環状基は、場合により置換されていてもよい。
【０１０４】
一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【０１０５】
より典型的には、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。より典型的にはさらに、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチル基から選択される。
【０１０６】
上記実施形態のいずれかの一態様において、各Ｒ３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜１２個含有する。より典型的には、各Ｒ３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有する。より典型的にはさらに、各Ｒ３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜４個含有する。最も典型的には、各Ｒ３は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３個含有する。
【０１０７】
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたＲ２の環状基の環原子であり、任意の置換基でないことに留意されたい。
【０１０８】
本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２は、２−および６−位を置換されたフェニル基、または２−、４−および６−位を置換されたフェニル基であってもよい。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されてもよい。典型的には、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択されてもよい。典型的には、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルから選択されてもよい。
【０１１０】
本明細書で用いられるＲ２に関連する命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、環状基の原子の位置を指す。例えば−Ｒ２が、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：
【化１９】
2021502364.tif 000022
【０１１１】
疑念を避けるために、アリールまたはヘテロアリールなどの環状基がαおよび／またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、先に定義されたいずれかの任意選択による置換基などの置換基の１個または複数により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の炭素原子の置き換えを包含しない。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、αおよびα’位を置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基であってもよい。
【０１１３】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えば該αおよび／またはα’位の典型的な置換基は、独立して、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４基から選択されてもよく、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的にはαおよび／またはα’位の置換基は、独立して、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基などのアルキルおよびシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
【０１１４】
上記実施形態のいずれかの一態様において、αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。
【０１１５】
Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α，βおよび／またはα’，β’位にまたがって親環状基に縮合されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。そのような縮合された環状基を、以下により詳細に記載する。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合されている。典型的には該アリールまたはヘテロアリール基はまた、α’位を、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【０１１７】
より典型的には、Ｒ２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されていて、４〜６員縮合環構造を形成している。典型的には該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はまた、α’位を、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から選択される２個以上に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的には該２個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれが該アリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、該アリールまたはヘテロアリール基と共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的にはＲ２は、三環式である。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
【０１２０】
より典型的には、Ｒ２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第一の４〜６員縮合環構造を形成しており、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第二の４〜６員縮合環構造を形成しており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
【０１２１】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２０】
2021502364.tif 000023
（ここで、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく；
各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され；
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが、但し、
環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂがハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲａａでないことを条件とし；
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃまたは−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２から選択され；
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｒａａは、場合により置換されており；
各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくは３〜７員環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、付着された窒素原子と一緒になって、３〜７員複素環基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、場合により置換されている）から選択される式を有する。
【０１２２】
典型的にはＡ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。より典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基を両者とも含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ１およびＡ２は、同一である。
【０１２３】
Ｒａａが、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基である場合、典型的には該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の（例えば、１または２個の）置換基で置換されている。
【０１２４】
Ｒａａが、置換された３〜７員環状基である場合、典型的には該３〜７員環状基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＯＢ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から選択される１個または複数の（例えば、１または２個）の置換基で置換されており；
各Ｂ１は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ１が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ１は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくはＮ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１１は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される。典型的には任意の二価基−Ｂ１１−は、４〜６員縮合環を形成している。
【０１２５】
典型的には各Ｒａは、−Ｒａａである。より典型的には各Ｒａは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（詳細にはＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され、各Ｒａは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的には各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される。基Ｒａが、αおよびα’位の両方に存在する場合、各Ｒａは、同一または異なっていてもよい。典型的には各Ｒａは、同一である。
【０１２６】
典型的には、各Ｒｂは、独立して水素またはハロから選択される。より典型的には各Ｒｂは、水素である。
【０１２７】
典型的には、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃまたは−ＯＲｃｃから選択される。より典型的には、各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ，−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルから選択される。最も典型的には、各Ｒｃは、独立して水素またはハロから選択される。
【０１２８】
典型的には、各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の各Ｒｃｃが、付着された窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、場合により置換されている。Ｒｃｃが、置換されている場合、典型的にはＲｃｃは、１個または複数のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）基で置換されている。より典型的には、各Ｒｃｃは、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される。
【０１２９】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２１】
2021502364.tif 000024
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｄｄ、−ＯＲｄｄ、−ＣＯＲｄｄ、−ＣＯＯＲｄｄ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｄｄまたは−ＣＯＮ（Ｒｄｄ）２であり、各−Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ５およびＲ６は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素またはハロである。そのような実施形態の一態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、ハロである。
【０１３０】
典型的には−Ｒ２は、
【化２２】
2021502364.tif 000025
から選択される式を有する。
【０１３１】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２３】
2021502364.tif 000026
（ここで、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、Ｒｅは、水素またはいずれかの任意選択による置換基である）から選択される式を有する。Ａ１またはＡ２に付着されたＲｅおよびいずれかの任意選択による置換基は、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。同様に、Ａ１に付着されたいずれかの任意選択による置換基およびＡ２に付着されたいずれかの任意選択による置換基は、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒｅは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｅｅ、−ＯＲｅｅ、−ＣＯＲｅｅ、−ＣＯＯＲｅｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｅｅもしくは−ＣＯＮ（Ｒｅｅ）２であり、各−Ｒｅｅは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される。典型的にはＲｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｅｅもしくは−ＯＲｅｅ基であり、Ｒｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的にはＲｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｒｅｅもしくは−ＯＲｅｅ基であり、Ｒｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的にはＲｅは、水素またはハロである。
【０１３３】
典型的には、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。
【０１３４】
典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ３もしくは−ＯＢ３基で置換されており、Ｂ３は、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｂ３もしくは−ＯＢ３基で置換されており、Ｂ３は、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基を両者とも含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ１およびＡ２は、同一である。
【０１３５】
より典型的には、−Ｒ２は、式：
【化２４】
2021502364.tif 000027
（ここで、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよく、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環であり、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されており、Ｒｅは、水素またはハロである）を有する。
【０１３６】
さらなる実施形態において、−Ｒ２は、
【化２５】
2021502364.tif 000028
（ここでＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｆｆ、−ＯＲｆｆ、−ＣＯＲｆｆ、−ＣＯＯＲｆｆ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｆｆまたは−ＣＯＮ（Ｒｆｆ）２であり、各−Ｒｆｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。典型的にはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素またはハロである。
【０１３７】
典型的には−Ｒ２は、式：
【化２６】
2021502364.tif 000029
を有する。
【０１３８】
より典型的には−Ｒ２は、式：
【化２７】
2021502364.tif 000030
を有する。
【０１３９】
Ｒ２の親環状基のα位のさらに別の典型的な置換基としては、一価複素環基および一価芳香族基を挙げることができ、該複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環状基のα環原子に直接付着しており、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。そのようなＲ２基を、以下により詳細に記載する。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、５または６員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらは両者とも、場合によりさらに置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されていてもよい。
【０１４１】
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２のα−置換された親環状基は、２および６位を置換されたフェニル基、または２、４および６位を置換されたフェニル基であってもよい。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニルまたはまたは５もしくは６員複素環基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり��それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジル−３−イル基または場合により置換されたピリジン−４−イル基である。
【０１４３】
直前の段落で挙げられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかにおいて、該一価複素環または芳香族基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ４、−ＣＯＮ（Ｂ４）２、−ＮＨＣＯＢ４、−ＮＢ４ＣＯＢ４、または−Ｂ４４−から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｂ４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ４が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ４は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４４は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４４】
典型的には、任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成している。
【０１４５】
一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４もしくは−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されピリジン−４−イル基であり、各Ｂ４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、Ｒ２のα−置換された親環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、−Ｒδ、−ＯＲδまたは−ＣＯＲδ基から選択されてもよく、各Ｒδは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒδは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、Ｒ２のα−置換された親環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（特にＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
【０１４７】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２８】
2021502364.tif 000031
（ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキニルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｇｇ、−ＯＲｇｇ、−ＣＯＲｇｇ、−ＣＯＯＲｇｇ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｇｇまたは−ＣＯＮ（Ｒｇｇ）２であり、各−Ｒｇｇは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５、−Ｎ（Ｂ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ５、−ＣＯＮ（Ｂ５）２、−ＮＨＣＯＢ５、−ＮＢ５ＣＯＢ５、または−Ｂ５５−から選択され；
各Ｂ５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ５が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ５は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５５は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４８】
典型的には、任意の二価基−Ｂ５５−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素またはハロである。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５または−Ｎ（Ｂ５）２から選択され、各Ｂ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１４９】
典型的には−Ｒ２は、
【化２９】
2021502364.tif 000032
（ここで、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６、−Ｎ（Ｂ６）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ６、−ＣＯＮ（Ｂ６）２、−ＮＨＣＯＢ６、−ＮＢ６ＣＯＢ６、または−Ｂ６６−から選択され；
各Ｂ６は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ６が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ６は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６６は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１５０】
典型的には任意の二価基−Ｂ６６−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６または−Ｎ（Ｂ６）２から選択され、各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。Ｒ２のα−置換された親環状基上のさらなる置換基としては、Ｒ２のα−置換された親環状基に縮合された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられる。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ２のα−置換された親環状基にオルト縮合されている。
【０１５２】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化３０】
2021502364.tif 000033
（ここで、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｈｈ、−ＯＲｈｈ、−ＣＯＲｈｈ、−ＣＯＯＲｈｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｈｈまたは−ＣＯＮ（Ｒｈｈ）２であり、各−Ｒｈｈは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７、−Ｎ（Ｂ７）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ７、−ＣＯＮ（Ｂ７）２、−ＮＨＣＯＢ７、−ＮＢ７ＣＯＢ７、または−Ｂ７７−から選択され；
各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ７が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ７は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７７は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１５３】
典型的には任意の二価基−Ｂ７７−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲｈは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７または−Ｎ（Ｂ７）２から選択され、各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１５４】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化３１】
2021502364.tif 000034
（ここで、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８、−Ｎ（Ｂ８）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ８、−ＣＯＮ（Ｂ８）２、−ＮＨＣＯＢ８、−ＮＢ８ＣＯＢ８、または−Ｂ８８−から選択され；
各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ８が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ８は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８８は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１５５】
典型的には任意の二価基−Ｂ８８−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８または−Ｎ（Ｂ８）２から選択され、各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１５６】
典型的には、−Ｒ２は、
【化３２】
2021502364.tif 000035
（ここで、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｉｉ、−ＯＲｉｉ、−ＣＯＲｉｉ、−ＣＯＯＲｉｉ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｉｉまたは−ＣＯＮ（Ｒｉｉ）２であり、各−Ｒｉｉは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９、−Ｎ（Ｂ９）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ９、−ＣＯＮ（Ｂ９）２、−ＮＨＣＯＢ９、−ＮＢ９ＣＯＢ９、または−Ｂ９９−から選択され；
各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ９が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ９は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９９は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１５７】
典型的には任意の二価基−Ｂ９９−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲｉは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９または−Ｎ（Ｂ９）２から選択され、各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基（フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなど）であり、ここで
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４４、−ＯＲ４４および−ＣＯＲ４４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ４５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；そして
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ４５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される置換基により、そして各−Ｒ４５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ４２−ＯＲ４３、−Ｒ４２−Ｎ（Ｒ４３）２、−Ｒ４２−ＣＮまたは−Ｒ４２−Ｃ≡ＣＲ４３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ４２は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ４３は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ４５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ４２−ＯＲ４３、−Ｒ４２−Ｎ（Ｒ４３）２、−Ｒ４２−ＣＮまたは−Ｒ４２−Ｃ≡ＣＲ４３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ４２は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ４３は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されている（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ４５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択される）。
【０１５９】
直前の実施形態において、基または部分が、１個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されていてもよい。
【０１６０】
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜５０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜４０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜３５個含有する。最も典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１２〜３０個含有する。
【０１６１】
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を５〜３０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２５個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜２０個含有する。最も典型的にはＲ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１２〜１８個含有する。
【０１６２】
Ｑは、ＯまたはＳから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｑは、Ｏである。
【０１６３】
上記実施形態のいずれかの一態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２５０〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜９００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３２５〜６５０Ｄａの分子量を有する。より典型的にはさらに、式（Ｉ）で示される化合物は、３５０〜６００Ｄａの分子量を有する。
【０１６４】
上記実施形態のいずれかの一態様において、該化合物は、
【化３３】
2021502364.tif 000036
2021502364.tif 000037
またはそれらの互変位異性体ではない。
【０１６５】
上記実施形態のいずれかの一態様において、該化合物は、
【化３４】
2021502364.tif 000038
またはそれらの互変位異性体ではない。
【０１６６】
本発明の第二の態様は、
【化３５】
2021502364.tif 000039
2021502364.tif 000040
2021502364.tif 000041
2021502364.tif 000042
2021502364.tif 000043
2021502364.tif 000044
2021502364.tif 000045
2021502364.tif 000046
2021502364.tif 000047
2021502364.tif 000048
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１６７】
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０１６８】
本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
【０１６９】
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
【０１７１】
好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
【０１７２】
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような他の溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。
【０１７３】
本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
【０１７４】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
【０１７５】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。
【０１７６】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。
【０１７７】
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  −  Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍ．  Ｇ．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１３に記載されている。
【０１７９】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。
【０１８１】
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。
【０１８２】
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【０１８３】
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。
【０１８４】
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【０１８５】
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
【０１８６】
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【０１８７】
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【０１８８】
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
【０１８９】
一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
【０１９０】
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０１９１】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
【０１９２】
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【０１９３】
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ４０：  ５９５−６５３，  ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８：１５−２７，  ２０１５；  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １４０：  ８２１−８３２，  ２０１０；およびＭｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。
【０１９４】
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３；  Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００４  ３：  １−１０；  Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３９：  １１−１８，  Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ２０１５  ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１６  ３４（１）：  ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１７  １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１１；  ６３（１１）：  ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １８４：  ４２−５４，  ２０１４、およびＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１７  １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：  ８４−９７，  ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｉｍｍｕｎ．  ２０１７  ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｓｔｒｏｋｅ  ＆  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ．  ２０１５  ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．  ２０１８  Ｊａｎ  ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １３：３５２−３５７，  ２０１２；  Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４６４：１３５７−１３６１，  ２０１０；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０１７  ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１７  ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  ＡＭ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１８  ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  ���ａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１７  ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに他の心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，  ｄｏｉ：１０．１０５６／  ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，  ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １８：７９１−７９８，  ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ２０１２  １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１６  Ｆｅｂ  １９；６：２０９９８）などの眼科疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８２：１７９−１８５，  ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  ２０１４  ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４  １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１５  １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１６  １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２０１８  ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１６  ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：８４−９７，  ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５  １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２０１７  ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｇ．  Ｄｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０１７  ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３２７：２９６−３００，  ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ４０：３６６−３８６，  ２０１７）。
【０１９５】
インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ．（２０１３）  ８（４），  ３５７−３７０）。
【０１９６】
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６６：１−１５，  ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．  ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１６  Ｄｅｃ  ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ．  ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１６  ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２；  ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．  ２０１７；１３：１−１１）。
【０１９７】
ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【０１９８】
したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
【０１９９】
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される。
【０２００】
別の実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）心血管疾患；
（ｉｖ）呼吸器疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）腎臓疾患；
（ｖｉｉ）眼科疾患；
（ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
（ｉｘ）精神障害；
（ｘ）リンパ病；および／または
（ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系もしくは体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気
から選択される。
【０２０１】
さらなる実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。
【０２０２】
より典型的には、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。
【０２０３】
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。
【０２０４】
本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
【０２０５】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
【０２０６】
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
【０２０７】
さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
【０２０８】
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。
【０２０９】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０２１０】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
【０２１１】
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。
【０２１２】
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
【０２１３】
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【０２１４】
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【０２１５】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
【０２１６】
該１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして／あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
【０２１７】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。
【０２１８】
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
【０２２０】
代わりまたは追加として、該１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウオキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
【０２２６】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置き換え）。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
【０２３８】
他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。
【０２３９】
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
【０２４０】
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
【０２４１】
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
【０２４２】
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたなジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。
【０２４３】
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
【０２４４】
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
【０２４５】
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
【０２４６】
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
【０２４７】
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
【０２４８】
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
【０２４９】
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
【０２５０】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【０２５１】
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。
【０２５２】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される障害、疾患または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
【０２５３】
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
【０２５４】
例として、本発明の典型である態様と実施形態の組み合わせを、以下に挙げる。
【０２５５】
第一の組み合わせにおいて、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子が、ｓｐ２混成原子に直接付着されず、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２５６】
典型的には、そのような第一の組み合わせにおいて、
−  基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−内の酸素または窒素原子は、ｓｐ２またはｓｐ２混成原子に直接付着されておらず；
−  Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、一価であり、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有し；
−  基：
【化３６】
2021502364.tif 000049
は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２０個含有し；
−  Ｑは、Ｏであり；
−  Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２５個含有し：そして
（ｉ）Ｒ２は、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよいか；または
（ｉｉ）Ｒ２は、縮合されたアリールもしくは縮合されたヘテロアリール基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、該アリールもしくはヘテロアリール基は、α’位をアルキルもしくはシクロアルキル基でさらに置換され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよいか；または
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール基であり、該アリールもしくは該ヘテロアリール基は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールもしくはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールもしくはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。
【０２５７】
より典型的には、そのような第一の組み合わせにおいて、
−  Ｑは、Ｏであり；
−  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり；
−  いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有し、ＸまたはＹに直接付着され；
−  ｍは、０、１または２であり；
−  各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく；
−  基：
【化３７】
2021502364.tif 000050
は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２０個含有し；
−  Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよく；
−  Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜２０個含有する。
【０２５８】
第二の組み合わせにおいて、
−  Ｑが、Ｏであり；
−  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
−  Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、ＸまたはＹに直接付着され；
−  ｍが、０、１または２であり；
−  各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基が、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく；
−  Ｒ２が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、各Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４が、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択されるか；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択されるか；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ４２−ＯＲ４３、−Ｒ４２−Ｎ（Ｒ４３）２、−Ｒ４２−ＣＮまたは−Ｒ４２−Ｃ≡ＣＲ４３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；各Ｒ４２が、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；各Ｒ４３が、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４５または−ＣＯＮ（Ｒ４５）２から選択される１または２個の置換基でさらに置換されており、各−Ｒ４５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され；
そして
−  Ｌが、アルキレン基であり、該アルキレン基が、直鎖または分子鎖であってもよく、該アルキレン基が、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、該アルキレン基が、（ｉ）独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または（ｉｉ）−Ｏ−およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される二価架橋置換基、で場合により置換されていてもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、直鎖または分枝鎖であってもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、独立してハロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、該Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が、炭素骨格内に１個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく；そして
−  Ｒ１が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が、独立してハロ、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されているが；但し、
−  Ｌが水素またはハロゲン以外の原子を２〜８個含有すること、およびＸまたはＹに直接付着されたＬの原子が炭素原子であり、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬの同一原子でないこと、を条件とするか、
あるいは
−  Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、式Ｒ１０−Ｌ２−を有し、式中、
Ｒ１０が、４〜６員飽和単環基であり、Ｒ１０が、環構造内に少なくとも１個の酸素原子を含み、Ｒ１０が、環構造内に１または２個の追加のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含み、Ｒ１０が、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−ＮＨＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲ２０が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく；そして
Ｌ２が、結合または−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｘ−基であり、ｘが、１または２であり、各Ｒ１５が、独立して水素、またはハロ、メチルもしくはハロメチル基から選択されるか、あるいは同じ炭素原子に直接付着された任意の２個のＲ１５が、一緒になって、Ｃ２アルキレンまたはＣ２ハロアルキレン基を形成していてもよいが、但し、
ＸまたはＹに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の原子が炭素原子であること、およびＲ１０の環構造内の少なくとも１個の酸素原子がＸまたはＹに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の同一原子に直接付着されていないこと、を条件とする、
本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２５９】
より典型的には、そのような第二の組み合わせにおいて、
−  Ｑは、Ｏであり；
−  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは、ＮまたはＮＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＣＨであり；
−  Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、ＸまたはＹに直接付着され；
−  ｍは、０または１であり；
−  Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、任意のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
−  Ｒ２は、式：
【化３８】
2021502364.tif 000051
（式中、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよく、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環であり、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されており、Ｒｅは、水素またはハロである）を有し；
そして
−  Ｌは、アルキレン基であり、該アルキレン基が、直鎖または分子鎖であってもよく、該アルキレン基は、炭素骨格内に１個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、該アルキレン基は、（ｉ）独立してフルオロ、クロロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基；ならびに／または（ｉｉ）−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基、で場合により置換されていてもよく、該−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基は、独立してフルオロ、クロロおよび−ＯＨから選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく；そして
−  Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、1個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されているが；但し、
Ｌが水素またはハロゲン以外の原子を２〜６個含有すること、およびＸまたはＹに直接付着されたＬの原子が炭素原子であり、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接付着されたＬの同一原子でないこと、を条件とするか、
あるいは
−  Ｒ１−Ｏ−Ｌ−は、式Ｒ１０−Ｌ２−を有し、ここで
Ｒ１０は、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル基であり、該オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル基は、独立してフルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔおよび−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；そして
Ｌ２は、結合または−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｘ−基であり、ｘは、１または２であり、各Ｒ１５は、独立して水素、またはフルオロ、クロロもしくはメチル基から選択されるか、あるいは同じ炭素原子に直接付着された任意の２つのＲ１５は、一緒になって、Ｃ２アルキレン基を形成していてもよく、任意のメチルまたはＣ２アルキレン基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいが、但し、
Ｒ１０の環構造内の酸素原子がＸまたはＹに直接付着されたＲ１０−Ｌ２−の同一原子に直接付着されていないことを条件とする。
【０２６０】
理論に結びつけるのを望むものではないが、直前に記載された第一および第二の組み合わせの化合物が、薬物動態特性により経口または静脈内経路を介した投与に特に適すると、現在のところ考えられる。
【０２６１】
第三の組み合わせにおいて、環Ａが、単環式であり、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、該αおよびα位の各置換基が、炭素原子を含み、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６２】
第四の組み合わせにおいて、環Ａが、単環式であり、いずれかの任意選択による置換基を含む基Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、炭素、水素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有し、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６３】
第五の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６４】
第六の組み合わせにおいて、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つが、ＮまたはＮＨであり、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６５】
第七の組み合わせにおいて、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６６】
第八の組み合わせにおいて、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−が、環Ａの環窒素原子に直接付着され、Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一の態様の化合物が提供される。
【０２６７】
第九の組み合わせは、薬品中での使用のための、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子が、ｓｐ２混成原子に直接付着されておらず、Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたは該ヘテロアリール基が、α位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬粗製物を提供する。
【０２６８】
第十の組み合わせは、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）心血管疾患；
（ｉｖ）呼吸器疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）腎臓疾患；
（ｖｉｉ）眼科疾患；
（ｖｉｉｉ）皮膚疾患；
（ｉｘ）精神障害；
（ｘ）リンパ病；および／または
（ｘｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系もしくは体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、障害もしくは病気、
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、環Ａが、単環式である、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬粗製物を提供する。
【０２６９】
典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｑは、Ｏである。
【０２７０】
典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。
【０２７１】
典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２５個含有する。
【０２７２】
典型的には、上記の例示的組み合わせのいずれかにおいて、該基：
【化３９】
2021502364.tif 000052
は、水素またはハロゲン以外の原子を８〜２０個含有する。
【０２７３】
察知される通り、上記組み合わせは、例示に過ぎず、上記組み合わせの組み合わせなど、態様と実施形態の他の組み合わせが、即座に想像されるかもしれない。
【発明を実施するための形態】
【０２７４】
実施例  −  化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
【０２７５】
略語
２−ＭｅＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ            無水酢酸
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ                水性
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ                幅広線
Ｃｂｚ              カルボキシベンジル
ＣＤＩ              １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ            濃縮された
ｄ                  二重線
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
ＤＭＡ              ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ  当量
（ＥＳ＋）          エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時間（複数可）
ＨＡＴＵ            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ｍ                  多重線
ｍ−ＣＰＢＡ        ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋        プロトン化分子イオン
ＭＨｚ              メガヘルツ
ｍｉｎ              分（複数可）
ＭＳ                質量分析
Ｍｓ                メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
ＭｓＣｌ            メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
ｍ／ｚ              質量／電荷比
ＮａＯｔＢｕ        ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ              １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＣＳ              １−クロロピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ              核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ                石油エーテル
Ｐｈ                フェニル
ＰＭＢ              ｐ−メトキシベンジル。４−メトキシベンジルとも呼ばれる
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ    分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ      分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ              ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ                    四重線
ＲＰ                  逆相
ＲＴ                  室温
ｓ                    一重線
Ｓｅｐｔ              七重線
ｓａｔ                飽和
ＳＣＸ                固体担体陽イオン交換（樹脂）
ｔ                    三重線
Ｔ３Ｐ                プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％                重量パーセントまたは重量％
【０２７６】
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルは、他に断りがなければ、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
−  ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを取り付けた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計
−  ＴｏｐＳｐｉｎプログラムの制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計
−  Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を取り付けた５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計
−  Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、間接的検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ ３００装置、または
−  Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、４核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ  ３００装置。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ:アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
【０２７８】
ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件：
方法１ａおよび１ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（方法１ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で４分間にわたり流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて（ｒａｍｐｅｄ）；３．００〜３．０１分で５％水−９５％アセトニトリルを保持して流速を４．５ｍＬ／分に上昇させ；３．０１〜３．５０分で５％水−９５％アセトニトリルを保持し；３．５０〜３．６０分で９５％水−５％アセトニトリルに戻して流速を３．５０ｍＬ／分に低下させ；３．６０〜３．９０分で９５％水−５％アセトニトリルを保持し；３．９０〜４．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速を２．５ｍＬ／分に低下させた。
【０２７９】
方法１ｃ：３５℃でＷａｔｅｒｓ  ＸＢｉｄｇｅＢＥＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）を用いた、ＵＶ検出器およびＨＰ  ６１３０  ＭＳＤ質量検出器を含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０シリーズ。流速０．６ｍＬ／分、移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；４分間かけて２１５および２３８ｎｍでのＵＶ検出を利用した。勾配の情報：０〜０．５分で８０％Ａ−２０％Ｂを保持し；０．５〜２．０分で８０％Ａ−２０％Ｂから１００％Ｂに傾斜をかけた。
【０２８０】
ＵＰＬＣ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法２ａおよび２ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（方法２ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で３分間にわたり流速０．７７ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜０．１１分で９５％水−５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；０．１１〜２．１５分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；２．１５〜２．４９分で５％水−９５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；２．４９〜２．５６分で９５％水−５％アセトニトリルに戻し；２．５６〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速０．７７ｍＬ／分に低下させた。
【０２８１】
分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
方法１（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で２０％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分で２０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。
【０２８２】
方法２（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で１０％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分で１０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。
【０２８３】
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ（１５０×２５ｍｍ）；ｐＨ１０の０．０４％ＮＨ３を含有する水−アセトニトリル勾配で９分間にわたり流速２５ｍＬ／分で溶出し、２２０および２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜９分で８％アセトニトリルから３５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９〜９．２分で３５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９．２〜１５．２分で１００％アセトニトリルを保持した。
【０２８４】
方法４：Ｒｅｖｅｌｉｓ  Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ［炭素負荷１８％；表面積５６８ｍ２／ｇ；孔径６５オングストローム；ｐＨ（５％スラリー）５．１；平均粒度４０μｍ］、水−メタノール勾配で３５分間にわたり流速＝３０ｍＬ／分で溶出し、２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を利用；勾配の情報：０〜５分で０％メタノールを保持し；５〜３０分で０％メタノールから７０％メタノールへ傾斜をかけて；３０〜３０．１分で７０％メタノールから１００％メタノールへ傾斜をかけて；３０．１〜３５分で１００％メタノールを保持した。
【０２８５】
中間体の合成
【０２８６】
中間体Ｐ１：１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート
【化４０】
2021502364.tif 000053
ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ) の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加して、−６５℃未満の温度を保持した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を室温まで昇温させて、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して、濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。
【０２８７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
【化４１】
2021502364.tif 000054
ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバス内で冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（２５０ｍＬ）、 水性１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させて、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。
【０２８８】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４２】
2021502364.tif 000055
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過した乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H),7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H),6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。
【０２８９】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４３】
2021502364.tif 000056
窒素下で、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、無水アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させた。３−ブロモテトラヒドロフラン（０．２５ｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）を一度に添加して、濁った混合物を６５℃（浴温度）まで１６時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４６１ｍｇ、７７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.80-6.75 (m, 4H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.04 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.94 (td, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H)。
LCMS; m/z 458 (M+H)+ (ES+)。
【０２９０】
ステップＥ：１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４４】
2021502364.tif 000057
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．４５５ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解して、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（１８７ｍｇ、８７％）を濃厚な無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H)。
LCMS; m/z 218 (M+H)+ (ES+); 216 (M-H)- (ES-)
【０２９１】
中間体Ｐ２:１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４５】
2021502364.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および１−ブロモ−２−メトキシエタンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１７ｍｇ、５４％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 4H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。
LCMS; m/z 468.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０２９２】
ステップＢ:１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４６】
2021502364.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（９５ｍｇ、６２％）を固体として与えた。
LCMS; m/z 206 (M+H)+ (ES+)。
【０２９３】
中間体Ｐ３：１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４７】
2021502364.tif 000060
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８６ｍｇ、７４％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472 (M+H)+ (ES+)。
【０２９４】
ステップＢ：１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４８】
2021502364.tif 000061
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１５ｍｇ、８７％）を濃厚な無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29-4.13 (m, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H)。
LCMS; m/z 232 (M+H)+ (ES+); 230 (M-H)- (ES-)。
【０２９５】
中間体Ｐ４：１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド 
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（(テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化４９】
2021502364.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４５ｍｇ、７２％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22, d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.77 (td, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H)。
LCMS; m/z 494 (M+Na)+ (ES+); 470 (M-H)- (ES-)。
【０２９６】
ステップＢ：１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５０】
2021502364.tif 000063
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０５ｍｇ、９０％）を淡褐色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H)。
【０２９７】
中間体Ｐ５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５１】
2021502364.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および３−ブロモプロパン−１−オールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５５ｍｇ、６０％）を油状物として与えた。
LCMS; m/z 446 (M+Na)+ (ES+)。
【０２９８】
ステップＢ：１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５２】
2021502364.tif 000065
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５６ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.40 (td, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H)。
【０２９９】
中間体Ｐ６:１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５３】
2021502364.tif 000066
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−ブロモエタノールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３．５０ｇ、６８％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS; m/z 454.5 (M+Na)+ (ES+)。
【０３００】
ステップＢ:１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５４】
2021502364.tif 000067
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７３ｍｇ、５４％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H)。
LCMS; m/z 192.0 (M+H)+ (ES+)。
【０３０１】
中間体Ｐ７:１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５５】
2021502364.tif 000068
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５０ｍｇ、７６％）を無色油状物として与えた。
LCMS; m/z 472 (M+H)+ (ES+)。
【０３０２】
ステップＢ：１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５６】
2021502364.tif 000069
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.26 (s, 3H)。
【０３０３】
中間体Ｐ８:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５７】
2021502364.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２，２−ジメチルオキシランから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（６．０９ｇ、９２％）を濃厚な無色油状物としてを与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.07 (s, 6H)。
LCMS; m/z 482.5 (M+Na)+ (ES+)。
【０３０４】
ステップＢ:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５８】
2021502364.tif 000071
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．４８ｇ、８０％）を透明結晶固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 1.07 (s, 6H)。
LCMS; m/z 242.3 (M+Na)+ (ES+)。
【０３０５】
中間体Ｐ９:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化５９】
2021502364.tif 000072
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｓ）−２−メチルオキシランから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.84-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.27-3.99 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０３０６】
ステップＢ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６０】
2021502364.tif 000073
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５８ｍｇ、６９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (br s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
【０３０７】
中間体Ｐ１０：１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６１】
2021502364.tif 000074
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）、３−ブロモオキセタンおよびＫＩ（１ｅｑｕｉｖ.）から、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８９ｍｇ、４９％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.83-6.77 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54-5.46 (m, 1H), 5.08-4.98 (m, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 466 (M+Na)+ (ES+); 442 (M-H)- (ES-)。
【０３０８】
ステップＢ：１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６２】
2021502364.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（６４ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.68- 5.64 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 4H)。
LCMS; m/z 204 (M+H)+ (ES+)。
【０３０９】
中間体Ｐ１１：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６３】
2021502364.tif 000076
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｓ）−２−ブロモプロパン−１−オールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１０ｍｇ、７０％）を透明無色油状物として与えた。
【０３１０】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６４】
2021502364.tif 000077
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 206 (M+H)+ (ES+)。
【０３１１】
中間体Ｐ１２:１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６５】
2021502364.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および１−ブロモ−２−メトキシ−２−メチルプロパンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（７７５ｍｇ、６０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 4H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)。
LCMS; m/z 496 (M+Na)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
【０３１２】
ステップＢ:１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６６】
2021502364.tif 000079
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１９ｍｇ、７９％）を薄い褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.09 (s, 6H)。
LCMS; m/z 234 (M+H)+ (ES+); 232 (M-H)- (ES-)。
【０３１３】
中間体Ｐ１３:（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６７】
2021502364.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｒ）−２−ブロモプロパン−１−オールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２５ｍｇ、３７％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.84-6.76 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.28-4.11 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３１４】
ステップＢ:（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６８】
2021502364.tif 000081
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 206 (M+H)+ (ES+)。
【０３１５】
中間体Ｐ１４：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化６９】
2021502364.tif 000082
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および（Ｒ）−２−メチルオキシランから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４６％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.28-3.99 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446 (M+H)+ (ES+)。
【０３１６】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７０】
2021502364.tif 000083
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５６ｍｇ、４９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J=4.9Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
【０３１７】
中間体Ｐ１５：１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【化７１】
2021502364.tif 000084
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール半水和物 （２．００ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。その後、反応物を室温まで昇温させて、３日間撹拌した。追加の１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール半水和物（０．６ｇ）および水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を添加して、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧蒸発させて、表題化合物（４９０ｍｇ、１７％）を暗黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 496.5 (M+Na)+ (ES+)。
【０３１８】
ステップＢ：１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７２】
2021502364.tif 000085
ＴＨＦ中の２Ｍ 水素化アルミニウムリチウム（１．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（０．４９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＨＦ中のさらなる２Ｍ水素化リチウムアルミニウム（１．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温でさらに３日間撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムにより０℃で注意深くクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、沈殿した塩を濾過した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させ、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、３０．２％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.82-6.72 (m, 4H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 482.1 (M+Na)+ (ES+)。
【０３１９】
ステップＣ：１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７３】
2021502364.tif 000086
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。追加のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（３ｍＬ）を添加して、反応物を室温でさらに１９時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（４３ｍｇ、６８％）を無色薄膜として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.54 (s, 6H)。３つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３２０】
中間体Ｐ１６:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７４】
2021502364.tif 000087
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−エチルオキシラン（０．２９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物を、マイクロ波照射に１００℃で６時間供した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにされた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷して、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（１．１３ｇ、８５％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 5H), 4.10 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.46-1.24 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.3 (M+Na)+ (ES+)。
【０３２１】
ステップＢ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７５】
2021502364.tif 000088
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２８ｍｇ、４８％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３２２】
中間体Ｐ１７:１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド （ラセミ体のアンチ型）
ステップＡ:１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のアンチ型）
【化７６】
2021502364.tif 000089
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．０６ｇ、８２％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.77 (dq, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H)。
LCMS; m/z 494.8 (M+Na)+ (ES+)。
【０３２３】
ステップＢ:１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のアンチ型）
【化７７】
2021502364.tif 000090
１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のアンチ型）から、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９．５ｍｇ、１１％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.41 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H)。
LCMS; m/z 232.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３２４】
中間体Ｐ１８：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）
ステップＡ：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）
【化７８】
2021502364.tif 000091
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルオキシラン（０．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃に加熱し、４日間撹拌した。混合物をマイクロ波バイアルに移して、１３０℃で６時間照射し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷して、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（４５２ｍｇ、３５％）を粘着性の黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.5 (M+Na)+ (ES+)。
【０３２５】
ステップＢ：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）
【化７９】
2021502364.tif 000092
ＴＦＡ（３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）（４５０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７２．９ｍｇ、３３％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３２６】
中間体Ｐ１９：１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：エチル １−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート
【化８０】
2021502364.tif 000093
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％ ）（１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、３０分撹拌した後、エチル １−ブロモシクロブタンカルボキシラート（０．４６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬで４回）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（７１１ｍｇ、４０％）を透明無色油状物の３：１位置異性体混合物として与えた。
LCMS; m/z 536.1 (M+Na)+ (ES+)。
【０３２７】
ステップＢ：１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化８１】
2021502364.tif 000094
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル １−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（７１０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＭ中の２Ｍ）（２．１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加して、混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。反応物を逐次、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４を添加して、混合物を３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。濾液を蒸発させて、残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１５−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、８３％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H)。
LCMS; m/z 494.0 (M+Na)+ (ES+)。
【０３２８】
ステップＣ：１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化８２】
2021502364.tif 000095
１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１．５ｍｇ、１４％）を透明無色結晶固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
LCMS; m/z 232.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３２９】
中間体Ｐ２０：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化８３】
2021502364.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（０．２９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物を、マイクロ波に１００℃で６時間供した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、表題化合物（１．０１ｇ、８３ ％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24-4.06 (m, 6H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.6 (M+Na)+ (ES+)。
【０３３０】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化８４】
2021502364.tif 000097
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１３ｍｇ、４０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 220.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３３１】
中間体Ｐ２１：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）
ステップＡ：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）
【化８５】
2021502364.tif 000098
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルオキシラン（０．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射に１１０℃で８時間供した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ、８５％）を粘着性の黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 482.6 (M+Na)+ (ES+)。
【０３３２】
ステップＢ：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）
【化８６】
2021502364.tif 000099
ＴＦＡ（３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）（５１５ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３６ ％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 220.6 (M+H)+ (ES+)。
【０３３３】
中間体Ｐ２２：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化８７】
2021502364.tif 000100
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（２．５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（５０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（４ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させて、２時間撹拌した。ＤＣＭを圧力下で除去し、ジオキサン（５０ｍＬ）と交換し、混合物を４８時間加熱還流して冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させて油状物を与え、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製した。生成物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２．８６４ｇ、４８％）を固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.77 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。
【０３３４】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化８８】
2021502364.tif 000101
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．１８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却して、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、真空濃縮した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、表題化合物（４６８ｍｇ、６８％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３３５】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化８９】
2021502364.tif 000102
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（４６０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５．５ｍＬ）との混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、透明無色油状物を与え、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（１２３ｍｇ、６８％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 206.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３３６】
中間体Ｐ２３:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化９０】
2021502364.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＡ）および（Ｓ）−２−メチルオキシランから、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３７％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 446.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３３７】
ステップＢ:（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化９１】
2021502364.tif 000104
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドから、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２２、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５６ｍｇ、７０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 206.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３３８】
中間体Ｐ２４：１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化９２】
2021502364.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８３ｍｇ、２８％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.84-6.78 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 3H), 4.19 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 522.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３３９】
ステップＢ：１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化９３】
2021502364.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（７４ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 3H)。
LCMS; m/z 260.1 (M+H)+ (ES+); 258.0 (M-H)- (ES-)。
【０３４０】
中間体Ｐ２５：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９４】
2021502364.tif 000107
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５８８ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）と混和して、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７９１ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱し、その後、追加のＫ２ＣＯ３（１．８ｇ）および４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８ｍＬ）を添加して、反応物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、褐色油状物を与えた。褐色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．０２ｇ、３７．０％）を濃厚な黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52-4.28 (m, 1H), 4.25-3.99 (m, 2H), 3.67-3.37 (m, 2H), 2.34-1.90 (m, 4H)。
LCMS; m/z 198.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３４１】
ステップＢ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化９５】
2021502364.tif 000108
３０ｍＬバイアルにおいて、３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ/Ｃ（湿性）Ｔｙｐｅ ８７Ｌ（０．０２１ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させた。バスカビルベッセル（Ｂａｓｋｅｒｖｉｌｌｅ ｖｅｓｓｅｌ）をＮ２で３回パージし、その後、Ｈ２で３回充填した。反応混合物を５バールのＨ２の下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。ひとまとめにした濾液を濃縮乾固して、表題化合物（０．６６２ｇ、９４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 3H), 3.50 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.15-1.85 (m, 4H)。
LCMS; m/z 168.0 (M+H)+ (ES+)。
【０３４２】
ステップＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
【化９６】
2021502364.tif 000109
１００ｍＬ三口丸底フラスコにおいて、水（０．９５ｍＬ）中のＨＣｌ（１．４２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４．７５ｍＬ）との混合物を−１０℃に冷却し（アセトン／ドライアイスバス）、内部温度を０℃未満に保持しながら、水（０．５７０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３１４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の水溶液を滴加して処理した。溶液を１０分間撹拌し、その後、（０℃に予備冷却された）アセトニトリル（４．７５ｍＬ）（可溶性のために濃塩酸０．２ｍＬと共に）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液により０℃で１５分間にわたり処理した。得られた反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。低温のＡｃＯＨ（１．９ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ（０．２５５ｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．０１９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を逐次、反応混合物に添加して、反応混合物を二酸化硫黄ガスにより０℃で２０分間パージした（発熱性）。反応物を０℃でさらに５０分間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出し、その後、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮乾固し、黒色ペースト状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＤＣＭ／イソヘキサン、２１５ｎｍでモニタリング）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２１％）を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.26-2.04 (m, 4H)。
【０３４３】
ステップＤ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化９７】
2021502364.tif 000110
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（０．２５０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（４．７９ｍＬ、２．３９３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、得られた残渣を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮乾固した。得られた白色残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り出し、イソヘキサン（３ｍＬ）の添加により沈殿させた。残留する液体をピペットにより除去し、固体をイソヘキサン（３ｍＬで２回）で洗浄して、デカンテーション工程を繰り返し行った。その後、残留する固体を真空乾燥させて、表題化合物（１７０ｍｇ、９１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.11-3.74 (m, 2H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 4H)。
LCMS; m/z 231.9 (M+H)+ (ES+); 229.9 (M-H)- (ES-)。
【０３４４】
中間体Ｐ２６:（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【化９８】
2021502364.tif 000111
ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルオキシラン（３ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で３日間加熱した。（Ｒ）−２−メチルオキシランのさらなる部分（１ｍｌ）を添加して、さらに３日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配させた。有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．８３ｇ、１７％）と、（Ｒ）−１−（５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１．４７ｇ、１７％）と、（Ｒ）−１−（４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２．３７ｇ、３０％）とを、全て無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 4.49-4.26 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 1.24 (d, J=6.3Hz, 3H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 250.0 (M+H)+ (ES+); 248.7 (M-H)- (ES-)。
【０３４５】
ステップＢ:（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化９９】
2021502364.tif 000112
０℃のＴＨＦ（５０ ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２．８３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１５分間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（１．５ｍｌ、１２．６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。追加の水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．９２ｇ、７３％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 8H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 3H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 340.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３４６】
ステップＣ:（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
【化１００】
2021502364.tif 000113
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．９１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（４．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ ｍｌ）とＨ２Ｏ（３００ ｍｌ）に分配させて、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌで２回）およびブライン（３００ｍｌ）で逐次、洗浄して、相分離器に通し、溶媒を真空除去した。ＴＢＭＥ（６０ｍＬ）を残渣に添加して、白色固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、淡黄色油状物を与え、そのままの状態でＴＢＭＥ（３０ｍＬ）に溶解した。アンモニア（ジオキサン中の０．５Ｍ）（５０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に分配させた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。 残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．９９ｇ、７７％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 297.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３４７】
ステップＤ:（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
【化１０１】
2021502364.tif 000114
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（１．９９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と、５％ Ｐｄ／Ｃ（Ｔｙｐｅ ８７Ｌ、５８．５％水分量）（１．７３ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）との混合物を、５バールで一晩、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．２３５ｇ、９０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 207.0 (M+H)+ (ES+)。
【０３４８】
中間体Ｐ２７：１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０２】
2021502364.tif 000115
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（０．５２ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７２ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、３時間撹拌した。反応物を水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で４日間夜通しで撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカに負荷し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（７２５ｍｇ、４９％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 2.66 - 2.52 (m, 4H)。
LCMS; m/z 570.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３４９】
ステップＢ：１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０３】
2021502364.tif 000116
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７９ｍｇ、８７％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。
LCMS; m/z 308.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３５０】
ステップＣ：１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０４】
2021502364.tif 000117
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２６、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５６ｍｇ、９１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H)。
LCMS; m/z 218.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３５１】
中間体Ｐ２８：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０５】
2021502364.tif 000118
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（１３．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のビス−（４−メトキシベンジル）アミン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を３０分間撹拌して、室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、塩酸（水性、１Ｍ、２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で研和して濾過し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、表題化合物（２７．６６ｇ、９３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) and 3.81 (s, 6 H)。
LCMS; m/z 402 (M+H)+ (ES+)。
【０３５２】
ステップＢ：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０６】
2021502364.tif 000119
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；２．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却されたＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．２９２ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間放置し、その後、室温まで昇温させて、１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空蒸発させ、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−７５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．４４ｇ、６１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS; m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+)。
【０３５３】
ステップＣ：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０７】
2021502364.tif 000120
水（０．５ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２８９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に５分間かけて少量ずつ添加した。赤橙色混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、水（２ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−８％  ＭｅＯＨ/ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、７７％）を赤橙色残渣として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)。
LCMS; m/z 234.0 (M+H)+ (ES+)。
【０３５４】
中間体Ｐ２９：５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０８】
2021502364.tif 000121
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（７１．５ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）（７０５ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ） に少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（ ＭＴＢＥ中の２Ｍ；２．９８ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の緩やかな添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配させた。水層を分離して、有機層ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、７８％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.22 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.81 - 3.74 (m, 9H), 3.04 (s, 3H)。
LCMS m/z 488.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３５５】
ステップＢ：５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１０９】
2021502364.tif 000122
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５７ｍｇ、４０％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
LCMS m/z 248.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３５６】
中間体Ｐ３０：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド 
ステップＡ：（Ｒ）−１−（３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化１１０】
2021502364.tif 000123
３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび（Ｒ）−２−メチルオキシランから、（Ｒ）−１−（４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（中間体Ｐ２６、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．０１ｇ、３５．６％）および（Ｒ）−１−（３−（ベンジルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−オール（７８３ｍｇ、３０％）を両者とも黄色油状物として与えた。 
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 4.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 1.05 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 250.3 (M+H)+ (ES+)。
【０３５７】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１１】
2021502364.tif 000124
（Ｒ）−１−（３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールから、（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−（ベンジルチオ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール(中間体Ｐ２６、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（９２３ｍｇ、６５％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 340.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３５８】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
【化１１２】
2021502364.tif 000125
（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２６、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１４ｍｇ、３７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (bs, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 297.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３５９】
ステップＤ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
【化１１３】
2021502364.tif 000126
（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドから、（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２６、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７８ｍｇ、６９％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 5.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 207.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３６０】
中間体Ｐ３１：１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化１１４】
2021502364.tif 000127
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ）、２，２−ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を７０℃まで昇温させ、７０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３−２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、粗生成物（２６．７ｇ）を与えた。粗生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ピロリジンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（３３ｍＬで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（１７．７ｇ、３０％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H)。
【０３６１】
ステップＢ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１１５】
2021502364.tif 000128
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｏｌ、４１．０９ｍＬ）の溶液を添加した。その後、反応混合物を６０℃まで昇温させて、鉄粉（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２５０ｍＬで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３−５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（２０ｇ、６９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H)。
LCMS m/z 124.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３６２】
ステップＣ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
【化１１６】
2021502364.tif 000129
０℃のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸溶液（５０ｍＬ）を添加した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ）の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１８４．４６μＬ）を反応混合物に添加した。その後、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を反応混合物中に０℃で２０分間バブリングした。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（１４ｇ、４４％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H)。
【０３６３】
ステップＤ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１１７】
2021502364.tif 000130
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（２８ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２７．４２ｇ、２７０．９９ｍｍｏｌ、３７．７２ｍＬ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３４．８７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／ＮＨ３.Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ））により精製して、回収された溶離液を減圧濃縮し、ＭｅＣＮのほとんどを除去した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（３０ｇ、５２％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.79-6.77 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.68-3.64 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H)。 
LCMS m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３６４】
ステップＥ：１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１１８】
2021502364.tif 000131
１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびオキセタン−３−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（８３０ｍｇ、６３％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.08 - 7.03 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.95 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.72 (s, 6 H), 1.09 - 0.93 (m, 4H)。
LCMS; m/z 522.1 (M+Na)+ (ES+)。
【０３６５】
ステップＦ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１１９】
2021502364.tif 000132
１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９７％）を淡黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 536.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３６６】
ステップＧ：１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２０】
2021502364.tif 000133
１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０１ｍｇ、８７％）を無色固体として与えた。
LCMS m/z 273.9 (M+H)+ (ES+)。
【０３６７】
中間体Ｐ３２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２１】
2021502364.tif 000134
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（４０ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．５３ｇ、５３８．９ｍｍｏｌ、７５．００ｍＬ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（１３．８７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０:１−２:１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％  ＮＨ３.Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１５ｇ、１９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, 1 H), 7.07 (d, 4 H), 6.77 (d, 4 H), 6.66 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.79 (s, 6 H), と 1.60 (s, 9 H)。
LCMS：m/z 444.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３６８】
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２２】
2021502364.tif 000135
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびオキセタン−３−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３０ｍｇ、１９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.09 - 7.03 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 4.95 (d, J=7.0, 2H), 4.68 (d, J=7.2, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.53 (s, 9H)。
LCMS; m/z 516.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３６９】
ステップＣ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２３】
2021502364.tif 000136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１０ｍｇ、９４％）を黄色油状物として与えた。
LCMS; m/z 530.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３７０】
ステップＤ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２４】
2021502364.tif 000137
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（８０ｍｇ、５７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.43 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.91 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
【０３７１】
中間体Ｐ３３：５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２５】
2021502364.tif 000138
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；１．５１９ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（３０ ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド （１．５１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．２６８ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、室温まで昇温させて、１８時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却して、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．１７９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１５分後に、ヨウ化エチル（０．３９１ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、２０時間撹拌した。ヨウ化エチルのさらなる部分（０．３９１ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃で４日間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機相をブライン（３０ｍＬで）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、黄色油状物を与えた。粗製の材料をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．３９４ｇ、７３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.03 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 4.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
LCMS m/z 524.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３７２】
ステップＢ：５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２６】
2021502364.tif 000139
５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５５５ｍｇ、７６％）を無色固体として与えた。
LCMS m/z 262.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３７３】
中間体Ｐ３４：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２７】
2021502364.tif 000140
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドから、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物を白色固体として（１６．６ｇ、８０％）与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 452.2 (M+Na)+ (ES+)。
【０３７４】
ステップＢ：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２８】
2021502364.tif 000141
Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびオキセタン−３−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．８ｇ、６１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 524.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３７５】
ステップＣ：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１２９】
2021502364.tif 000142
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６０ｍｇ、９５％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.42 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS m/z 260.1 (M-H)- (ES-)。
【０３７６】
中間体Ｐ３５：１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３０】
2021502364.tif 000143
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３４、ステップＢ）から、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（９１１ｍｇ、８８％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.36 - 6.25 (m, 4H), 6.06 - 5.97 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 5H), 2.97 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS m/z 538.2 (M+Na)+ (ES+)。
【０３７７】
ステップＢ：１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３１】
2021502364.tif 000144
１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４１ｍｇ、８６％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 4H), 4.26 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS m/z 276.30 (M+H)+ (ES+)。
【０３７８】
中間体Ｐ３６:１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３２】
2021502364.tif 000145
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（４１．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６３．９ｇ、６３１ｍｍｏｌ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（１０．８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１８．７ｇ、２１％）を黄色油状物として与えた。 
1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (d, 1H), 7.06 (d, 4H), 6.77 (d, 4H), 6.64 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 1.52 (t, 3H)。
LCMS：m/z 416.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３７９】
ステップＢ：１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３３】
2021502364.tif 000146
１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびオキセタン−３−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（９０２ｍｇ、７８％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 5H), 4.87 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.23 (s, 4H), 4.07 (q, 2H), 3.72 (s, 6H), 1.34 (t, 3H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 510.4 (M+Na)+ (ES+)。
【０３８０】
ステップＣ：１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３４】
2021502364.tif 000147
１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２７ｍｇ、８３％）を無色固体として与えた。
LCMS m/z 248.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３８１】
中間体Ｐ３７：１−エチル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３５】
2021502364.tif 000148
１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３６、ステップＢ）から、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８０ｍｇ、７７％）を淡黄色油状物として与えた。
LCMS m/z 524.5 (M+Na)+ (ES+)。
【０３８２】
ステップＢ：１−エチル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３６】
2021502364.tif 000149
１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８９ｍｇ、７６％）を無色固体として与えた。
LCMS m/z 262.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３８３】
中間体Ｐ３８：５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３７】
2021502364.tif 000150
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１４ｍｇ、１６％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 2.27 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 510.3 (M+Na)+ (ES+)。
【０３８４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３８】
2021502364.tif 000151
５−（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（８０ｍｇ、７１％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.13 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H)。
LCMS m/z 502.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３８５】
ステップＣ：５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１３９】
2021502364.tif 000152
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、９８％）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 13.1, 8.3 Hz, 1H)。
LCMS m/z 262.4 (M+H)+ (ES+)。
【０３８６】
中間体Ｐ３９：５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４０】
2021502364.tif 000153
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）（０．５ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、ＤＢＵ（０．３ｍｌ、１．９９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（０．３５ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、その後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１１３ｇ、２２％）を静置して無色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.14 - 7.07 (m, 4H), 6.82 - 6.76 (m, 4H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 20.1, 8.1, 1.3 Hz, 2H), 4.90 (ddd, J = 21.3, 8.1, 1.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 498 (M+Na)+ (ES+)。
【０３８７】
ステップＢ：５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４１】
2021502364.tif 000154
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８ｍｇ、９６％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.96 (m, 4H), 3.81 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
LCMS m/z 236.4 (M+H)+ (ES+); 234 (M-H)- (ES-)。
【０３８８】
中間体Ｐ４０：５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４２】
2021502364.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびイソブチレンオキシドから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５２ｍｇ、１２％）を無色固体として与えた。 
1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.08 (m, 4H), 6.81-6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.82 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
【０３８９】
ステップＢ：５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４３】
2021502364.tif 000156
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５１ｍｇ、５５％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.30 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。
LCMS m/z 234 (M+H)+ (ES+)。
【０３９０】
中間体Ｐ４１：５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４４】
2021502364.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８３ｍｇ、４８％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.20 - 6.96 (m, 4H), 6.93 - 6.70 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 10H), 1.97 - 1.75 (m, 4H)。
LCMS m/z 502.2 (M+H)+ (ES+)。
【０３９１】
ステップＢ：５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４５】
2021502364.tif 000158
５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９７ｍｇ、８５％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 - 3.51 (m, 4H), 2.02 - 1.71 (m, 4H)。
LCMS m/z 262.1 (M+H)+ (ES+); 260.1 (M-H)- (ES-)。
【０３９２】
中間体Ｐ４２：１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４６】
2021502364.tif 000159
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＣ）および２−（クロロメチル）オキサゾールから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＤ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２３ｍｇ、８３％）を無色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 491 (M+Na)+ (ES+)。
【０３９３】
ステップＢ：１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１４７】
2021502364.tif 000160
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１、ステップＥ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４６ｍｇ、５９％）を無色結晶固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H)。
【０３９４】
中間体Ｐ４３：２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４８】
2021502364.tif 000161
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、表題化合物（２．４ｇ、１００％）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.37 (s, 1H), 7.07 (d, 4H), 6.76 (d, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)。
【０３９５】
ステップＢ：２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４９】
2021502364.tif 000162
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３−ブロモメチルフラン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４２ｍｇ、７８％）を固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, 4H), 6.76 (d, 4H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H)。
【０３９６】
ステップＣ：２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５０】
2021502364.tif 000163
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液を残渣に添加した。溶媒を蒸発させて、残渣を水で研和し、濾過して凍結乾燥させた。残渣をシリカゲルノクロマトグラフィー（メタノール中の３．５ Ｍアンモニア／ＤＣＭ）によりさらに精製して、表題化合物（４５ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H)。
【０３９７】
中間体Ｐ４４:１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ:１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５１】
2021502364.tif 000164
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ４３、ステップＡ）（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、１００％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.10 (d, 4H), 6.76 (d, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.97 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。 
【０３９８】
ステップＢ:１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５２】
2021502364.tif 000165
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．６０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄して乾燥させ、濾過して蒸発させ、表題化合物を与えて、そのままの状態で次のステップで使用した。
【０３９９】
ステップＣ:１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５３】
2021502364.tif 000166
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液を残渣に添加した。溶媒を蒸発させて、残渣を水で研和し、濾過して凍結乾燥させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール中の３．５Ｍアンモニア／ ＤＣＭ）によりさらに精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、１００％）を依然として無機塩を含有する固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)。
【０４００】
中間体Ｐ４５：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩
【化１５４】
2021502364.tif 000167
ＴＨＦ中の２Ｍ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００５ｍＬ、２．００９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．５ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌して、白色懸濁液を与えた。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（０．４１９ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄して真空乾燥させ、表題化合物（９３０ｍｇ、９１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 433.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４０１】
ステップＢ：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
【化１５５】
2021502364.tif 000168
エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（３．１５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ 水性ＮａＯＨ（３．１２ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加して、６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、９９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 405.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４０２】
中間体Ｐ４６：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩
【化１５６】
2021502364.tif 000169
エチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートおよび２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ６）から、エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（中間体Ｐ４５、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物を無色固体として（２．１６ｇ、６０％）与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 437.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４０３】
ステップＢ：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
【化１５７】
2021502364.tif 000170
エチル ３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．０ｇ、９９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 409.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４０４】
中間体Ｐ４７：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１５８】
2021502364.tif 000171
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；０．７０ｍＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＡ）（０．７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間放置し、その後、室温まで昇温させて、１時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。得られた赤橙色ガム状物をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の３．７Ｍ、１．７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中のカラム（ＳＣＸ;５ｇ）に負荷し、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニアで溶出させた。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、４１％）を濃厚な褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09-7.04 (m, 4H), 6.86-6.80 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.16 (s, 2H)。
LCMS; m/z 473.5 (M+H)+ (ES+)。
【０４０５】
ステップＢ：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１５９】
2021502364.tif 000172
５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７％、１０％ＭｅＯＨ）（０．３１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１６ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、粗生成物をＭｅＯＨ中のカラム（ＳＣＸ;１ｇ）に負荷し、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＤＣＭ:ＭｅＯＨ（９:１、５０ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（０．１７ｇ、６１％）を赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.11-7.03 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.19 (s, 6H)。
LCMS m/z 501.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４０６】
ステップＣ：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６０】
2021502364.tif 000173
５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加して、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、赤橙色固体を与えた。１９:１ ＤＣＭ:ＭｅＯＨ中の該生成物の溶液へのイソヘキサン添加での沈殿により、生成物をさらに精製した。生成物を濾過により回収して、表題化合物（６５ｍｇ、８４％）を赤橙色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４０７】
中間体Ｐ４８：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６１】
2021502364.tif 000174
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；４．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８、ステップＡ）（４．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌した。その後、温度を−６５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４．０ｇ、９３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.87-6.78 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS m/z 448.1 (M+H3O)+ (ES+)。 
【０４０８】
ステップＢ：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６２】
2021502364.tif 000175
２−（メチルアミノ）エタノール（１１２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブを含有する無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３日間撹拌した。酢酸の追加の部分（５４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。その後、２−（メチルアミノ）エタノール（１１２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６０℃でさらに２０時間加熱した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンエチし、カラム（ＳＣＸ）に負荷した。カラムをＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで洗浄し、その後、粗生成物をＤＣＭ:ＭｅＯＨ（９:１, ５０ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−２０％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニア）／ＤＣＭ)によりさらに精製して、表題化合物（０．１９ｇ、４１％）を無色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.07-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (td, J = 5.2, 6.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。 
【０４０９】
ステップＣ：５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６３】
2021502364.tif 000176
５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド （０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）に溶解して、４時間撹拌した。溶液トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。粗生成物をＴＨＦ中のカラム（ＳＣＸ）に負荷し、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９５％）を無色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS m/z 249.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４１０】
中間体Ｐ４９：５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６４】
2021502364.tif 000177
５−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８、ステップＡ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから、５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４１ｇ、８６％）を淡い無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.08-6.99 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
LCMS; m/z 503.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４１１】
ステップＢ：５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６５】
2021502364.tif 000178
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドから、５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８、ステップＣ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２０ｇ、９１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。
LCMS m/z 263.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４１２】
中間体Ｐ５０：１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６６】
2021502364.tif 000179
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ；４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に５分間かけて滴加した。反応物を室温まで昇温させ、３時間撹拌し、その後、４０℃で２０時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃でさらに２日間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、水性飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を１０分間かけて注意深く滴加した。混合物を放置して室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を力強く１０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。層を分離して、水層をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで５回）でさらに抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空蒸発させて、表題化合物（０．６７ｇ、７８％）を白色固体として与えた。 
1H NMR (DMSO-d6) δ 5.70 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (s, 3H)。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS; m/z 192.0 (M+H)+ (ES+)。
【０４１３】
ステップＢ：５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６７】
2021502364.tif 000180
酸化マンガン（ＩＶ）（１．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．５５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、４０℃でさらに６時間撹拌した。さらなる酸化マンガン（ＩＶ）（０．５０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、表題化合物（０．２９ｇ、５２％）を黄色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.16 (s, 3H)。
LCMS; m/z 189.9 (M+H)+ (ES+)。
【０４１４】
ステップＣ：１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１６８】
2021502364.tif 000181
５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドおよびモルホリンから、−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド中間体Ｐ４８、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題の物質（７３ｍｇ、２５％）を無色ガム状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.37 (m, 4H)。
LCMS; m/z 261.0 (M+H)+ (ES+)。
【０４１５】
中間体Ｐ５１：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩
【化１６９】
2021502364.tif 000182
エチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートおよび５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ９)から、エチル ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩（中間体Ｐ４５、ステップＡ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．３２ｇ、９２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (br s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。 
LCMS; m/z 471.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４１６】
ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩
【化１７０】
2021502364.tif 000183
エチル ３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートナトリウム塩から、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５、ステップＢ）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．０ｇ、７７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 443.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４１７】
中間体Ｐ５２：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
【化１７１】
2021502364.tif 000184
０℃のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５ｇ、２５７．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、濃塩酸（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で処理した。その後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１．３１ｇ、３０８．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水性溶液を緩やかに添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１７．３１ｇ、１２８．７１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＣｕＣｌ（１．２７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、３０７．７８μＬ、０．０５ｅｑ）を添加し、その後、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を混合物に０℃で１５分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＣＮのほとんどを除去した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１５:１−５:１）により精製して、表題化合物（１９ｇ、４１％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) and 4.07 (s, 3 H)。
【０４１８】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１７２】
2021502364.tif 000185
ＴＨＦ（１Ｌ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（９９．８３ｇ、３８７．９６ｍｍｏｌ、０．９１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（８６．２８ｇ、８５２．６５ｍｍｏｌ、１１８．６８ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（７７ｇ、４２６．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物（７０ｍＬ、ｖ:ｖ＝５:１）で研和し、表題化合物（１３８ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) and 3.79 (s, 6 H)。
LCMS：m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４１９】
ステップＣ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１７３】
2021502364.tif 000186
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１００ｇ、２４９．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、−７０℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０４．６１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を滴加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その後、ＣＯ２（１５ｐｓｉ）を混合物に１５分間バブリングした。反応混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）でクエンチし、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１Ｌで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物（３００ｍＬ、ｖ:ｖ＝１:１）で研和して、表題化合物（９４ｇ、８４％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) and 3.72 (s, 6 H)。
LCMS：m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
【０４２０】
ステップＤ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１７４】
2021502364.tif 000187
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．２４ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（６．９６ｇ、５３．８７ ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびビス（２−メトキシエチル）アミン（２．８７ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％  ＮＨ３.Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（８ｇ、７９％）を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD)：δ 7.05 (d, 4 H), 6.81-6.77 (m, 5 H), 4.29 (s, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 8 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.46 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H) and 3.27 (s, 3 H)。
LCMS：m/z 561.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４２１】
ステップＥ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１７５】
2021502364.tif 000188
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（５６ｇ、４９１．１３ｍｍｏｌ、３４．４２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＰＥの混合物（５０ｍＬ、ｖ:ｖ＝３:２）で研和して、表題化合物（４．０ｇ、８８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.50 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H) and 3.18 (s, 3 H)。
【０４２２】
中間体Ｐ５３:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化１７６】
2021502364.tif 000189
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および２，２−ジメチルオキシラン（２７９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３４３．７８μＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥとＥｔＯＡｃの混合物（２０ｍＬ、ｖ:ｖ＝１０:１）で研和し、表題化合物（５５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８３％収率、９０％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.24 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.08-7.04 (m, 4 H), 6.82-6.79 (m, 4 H), 4.15 (d, 4 H), 4.08 (s, 2 H), 3.71 (s, 6 H) and 1.07(s, 6 H)。
LCMS：m/z 460.0 (M+H)+ (ES+)。
【０４２３】
ステップＢ:１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化１７７】
2021502364.tif 000190
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（５００ｍｇ、９７９．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８ｍＬ、１１０．３４ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１、イオン交換樹脂）で処理して、表題化合物（１５０ｍｇ、６１５．７０μｍｏｌ、６３％収率、９０％純度）を淡黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.05 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.07-7.5 (br s, 2 H), 4.06 (s, 2 H) and 1.05 (d, 6 H)。
LCMS：m/z 219.9 (M+H)+ (ES+)。
【０４２４】
中間体Ｐ５４：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化１７８】
2021502364.tif 000191
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１４４．６６μＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として与え、直接次のステップで使用した。 
LCMS：m/z 446.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４２５】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化１７９】
2021502364.tif 000192
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４５０ｍｇ、８９８．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（９．２４ｇ、８１．０４ｍｍｏｌ、６ｍＬ、９０．１５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１、イオン交換樹脂）で処理し、表題化合物（２００ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.10 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 4.12-4.10 (m, 2 H), 3.96-4.00 (m, 1 H) and 1.05 (d, 3 H)。
LCMS：m/z 206.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４２６】
中間体Ａ１：４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
【化１８０】
2021502364.tif 000193
ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中のホスゲン（４．４５ｍＬ、トルエン中の２０重量％、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度のＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５８９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その後、得られた反応混合物を３時間加熱還流し、冷却して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として与えた（７５６ｍｇ、１００％収率）。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3)：δ 6.8 (s, 1 H), 2.89 (m, 8 H) および 2.09 (m, 4 H)。
【０４２７】
中間体Ａ２：５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン
【化１８１】
2021502364.tif 000194
４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。トリホスゲン（０．７６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ添加して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。イソヘキサン（５０ｍＬ）を添加して、懸濁液をシリカ（３ｇ）で濾過した。濾液を減圧乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、７５％）を無色油状物として与えた。 
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
【０４２８】
中間体Ａ３：７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド
【化１８２】
2021502364.tif 000195
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（２．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジンフッ化水素酸塩（９ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（７．５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて緩やかに添加した。反応物を緩やかに室温に到達させて、一晩撹拌した。その後、これをトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）でクエンチして、混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、表題化合物（０．６４ｇ、２２％）を黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS; m/z 236.3 (M+H)+ (ES+); 234.2 (M-H)- (ES-)。
【０４２９】
ステップＢ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化１８３】
2021502364.tif 000196
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（０．６３２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水性）（５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を緩やかに水（５ｍＬ）に添加し、その後、この混合物を反応混合物に添加した。このスラリーを１００℃（浴温度）まで週末にかけて加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、２Ｍ 水性ＮａＯＨで塩基性にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を洗浄し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８２％）を淡桃色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 152.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４３０】
ステップＣ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化１８４】
2021502364.tif 000197
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物が直ちに暗褐色に変色し、それを室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に分配させて、１５分間撹拌した。有機相を分離して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。溶媒を真空除去して、暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、５５％）を暗紫色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。ＮＨ２は観察されなかった。
【０４３１】
ステップＤ：７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化１８５】
2021502364.tif 000198
５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン （０．４５ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２７ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）と共に添加した。混合物を窒素で１５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＤＣＭ（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（浴温度）まで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮して、褐色固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．３２ｇ、６８％）を緑色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。ＮＨ２は観察されなかった。
LCMS; m/z 229.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４３２】
中間体Ａ４：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
【化１８６】
2021502364.tif 000199
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（７２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（４．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２１時間にわたり放置して室温まで昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬで２回）の溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ（５０ｇ）で濾過して、イソヘキサン（５００ｍＬ）中の５０％ ＤＣＭで洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ ジクロロメタン／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（４．９９ｇ、７０％）を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) and 1.25 (d, 6 H)。ＮＨ２は観察されなかった。
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４３３】
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
【化１８７】
2021502364.tif 000200
２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された窒素脱気混合物に、１，４−ジオキサン:水の１０：１混合物（３３ｍＬ）中のピリジン−３−イルボロン酸（０．５７７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６９ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃まで２日間加熱し、室温まで放冷して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２７３ｍｇ、２７％）を褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) and 1.29 (d, 6 H)。
LCMS m/z 231.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４３４】
以下の中間体は、中間体Ａ４についての一般的手順に従って合成した：
【表１】
2021502364.tif 000201
【０４３５】
中間体Ａ６：２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン
【化１８８】
2021502364.tif 000202
２，６−ジイソプロピルアニリン（３．０７ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のトリホスゲン(４．２６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加して、濃厚な無色沈殿物を形成させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、トルエン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を短いシリカプラグで濾過して、トルエン（１５０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（２．７６ｇ、９２％）を無色油状物として与えた。 
1H NMR (CDCl3) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 3.22 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
【０４３６】
中間体Ａ７：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
【化１８９】
2021502364.tif 000203
ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、７７％収率、ＬＣＭＳで８９％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS：m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４３７】
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン
【化１９０】
2021502364.tif 000204
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１７８．５９ｍｍｏｌ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS：m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。 
【０４３８】
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
【化１９１】
2021502364.tif 000205
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２５℃のＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルのみを用いることにより溶出）により精製して、表題化合物（３０ｇ、９９％）を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS：m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４３９】
ステップＤ:４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン
【化１９２】
2021502364.tif 000206
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（２０ｇ、１０３．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（６．２４ｇ、１５５．８９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を添加した。その後、混合物を０．５時間撹拌した。プロパン−２−オール（６．８７ｇ、１１４．３２ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加して、得られた混合物を５０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０:１−４０:１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９８％）を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) and 1.34 (d, 6 H)。
【０４４０】
ステップＥ:２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン
【化１９３】
2021502364.tif 000207
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（１９ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．３３ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２５．８９ｇ、２６３．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を窒素下で添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱して、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０:１−２０:１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９５％）を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) and 1.27 (s, 6 H)。
LCMS：m/z 264.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４４１】
ステップＦ:４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン
【化１９４】
2021502364.tif 000208
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１０．９４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（１２．４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１９．５４ｇ、１４１．３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。その後、反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０:１−２０:１）により精製して、表題化合物（１０．３ｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで９１％純度）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) and 1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS：m/z 289.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４４２】
ステップＧ:４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン
【化１９５】
2021502364.tif 000209
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン（４ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２．８１ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、その後、トリホスゲン（１．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を混合物に添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００:１−３０:１）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、４４％収率）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
【０４４３】
中間体Ａ８：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化１９６】
2021502364.tif 000210
濃硫酸（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（６０ｇ、５０７．７２ｍｍｏｌ、６２．５０ｍＬ、１ｅｑ）の混合物に、０℃のＨＮＯ３（５０ｍＬ、水中の６９ｗｔ％）と濃硫酸（５０ｍＬ）との混合物を３．５時間かけて滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（５５ｇ、６６％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) and 2.22-2.20 (m, 2 H)。
【０４４４】
ステップＢ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化１９７】
2021502364.tif 000211
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５５ｇ、別の位置異性体を含有）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭に１０ｗｔ％負荷）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：４）により精製して、表題化合物（１９．８２ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９６．３９％純度）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) and 2.16-2.08 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 134.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４４５】
ステップＣ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
【化１９８】
2021502364.tif 000212
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１９．８ｇ、１４８．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１９．５６ｇ、１９３．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１７．４５ｇ、１７０．９６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を０℃で６分間かけて滴加した。その後、反応混合物を１６℃まで昇温させて、１．４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２５．７４ｇ、９６％収率、ＬＣＭＳで９６．６９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H) and 2.15-2.08 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 176.2 (M+H)+ (ES+)
【０４４６】
ステップＤ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
【化１９９】
2021502364.tif 000213
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（３４．６ｇ、１９７．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８．７０ｇ、１０８．６０ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させて、空気雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。ＮＢＳ（３８．６６ｇ、２１７．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル, １０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、２７％収率、ＬＣＭＳで９８．１％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 7.33 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 2.92-2.83 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H) and 2.10-2.02 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 254.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４４７】
ステップＥ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化２００】
2021502364.tif 000214
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および濃塩酸（３００ｍＬ、水中の３６ｗｔ％）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（４５．６８ｇ、１７９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をアイスバス内で０℃まで冷却し、一部の固体を沈殿させた。懸濁液を濾過した。濾過ケークを氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、 表題化合物（３４．１ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９４．０８％純度、塩酸塩）を灰色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) and 2.04-1.96 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 212.0 (M+H)+ (ES+)。
【０４４８】
ステップＦ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化２０１】
2021502364.tif 000215
ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５．１１ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）およびＫ２ＣＯ３(６０．５０ｇ、４３７．７４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）の溶液を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２（６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．０５３ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１０：１）により精製して、表題化合物（２７．４ｇ、７９％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 8.22 (d, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.77 (br s, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H) and 2.21-2.13 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 241.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４４９】
ステップＧ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
【化２０２】
2021502364.tif 000216
ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１１ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（５．１０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（４．９３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を０℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（９．０４ｇ、７４％）を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3)：δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) and 2.23-2.15 (m, 2 H)。
【０４５０】
中間体Ａ９：５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン
【化２０３】
2021502364.tif 000217
トルエン（１ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１０５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液（０．６５ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、１．２２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１時間還流した。冷却して混合物を真空濃縮し、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（０．１１１ｇ、９４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (d, 2H), 3.17 (h, 2H), 1.24 (d, 12H)。
【０４５１】
実施例の調製
実施例１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０４】
2021502364.tif 000218
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）（４７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ）（１０８μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４３．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。濁った反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（３７．１ｍｇ、３９％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 417 (M+H)+ (ES+); 415 (M-H)- (ES-)。
【０４５２】
実施例２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０５】
2021502364.tif 000219
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 7.95-7.75 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 4H)。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４５３】
実施例３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０６】
2021502364.tif 000220
１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４．８ｍｇ、４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 431 (M+H)+ (ES+); 429 (M-H)- (ES-)。
【０４５４】
鏡像異性体を、キラル分取スケールＳＦＣ精製（Ａｍｙ−Ｃカラム；３５:６５  ＭｅＯＨ:ＣＯ２（０．２％ ｖ/ｖ  ＮＨ３）を用いた無勾配溶出、４分の実行）
【０４５５】
実施例４：鏡像異性体１（１．９分目に溶出）
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.00-1.83 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 431.4 (M+H)+ (ES+); 429.4 (M-H)- (ES-)。
【０４５６】
実施例５：鏡像異性体２（２．８分目に溶出）
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00-1.86 (m, 5H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 1H)。
LCMS; m/z 431.4 (M+H)+ (ES+); 429.3 (M-H)- (ES-)。
【０４５７】
実施例６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（(テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０７】
2021502364.tif 000221
１−（(テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（７．２ｍｇ、７％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94 (pent, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)。
LCMS; m/z 431 (M+H)+ (ES+); 429 (M-H)- (ES-)。
【０４５８】
実施例７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０８】
2021502364.tif 000222
１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (td, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.97-1.90 (m, 6H)。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４５９】
実施例８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２０９】
2021502364.tif 000223
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81-7.64 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95-1.89 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 391 (M+H)+ (ES+)。
【０４６０】
実施例９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
【化２１０】
2021502364.tif 000224
１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．６ｍｇ、７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。
LCMS; m/z 431 (M+H)+ (ES+)。
【０４６１】
実施例１０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１１】
2021502364.tif 000225
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、８％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.74, (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.05 (s, 6H)。
LCMS; m/z 419 (M+H)+ (ES+); 417 (M-H)- (ES-)。
【０４６２】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１２】
2021502364.tif 000226
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５．４ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63-2.57 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４６３】
実施例１２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１３】
2021502364.tif 000227
１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (br s, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 403 (M+H)+ (ES+)。
【０４６４】
実施例１３:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１４】
2021502364.tif 000228
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４６５】
実施例１４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１５】
2021502364.tif 000229
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２．２ｍｇ、３８％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.07 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433 (M+H)+ (ES+); 431 (M-H)- (ES-)。
【０４６６】
実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１６】
2021502364.tif 000230
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90-7.76 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 3H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.95-1.91 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４６７】
実施例１６:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１７】
2021502364.tif 000231
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 -1.86 (m, 4H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０４６８】
実施例１７：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１８】
2021502364.tif 000232
１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７．９ｍｇ、２３％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (sept, J = 7.4 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.05 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 455 (M+H)+ (ES+); 453 (M-H)- (ES-)。
【０４６９】
実施例１８：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１９】
2021502364.tif 000233
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（８７ｍｇ、６２％）を透明無色結晶固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 441.2 (M+H)+ (ES+)。
【０４７０】
実施例１９：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２０】
2021502364.tif 000234
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ９)から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９．１ｍｇ、１３％）を薄黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 457.5 (M+H)+ (ES+)。
【０４７１】
実施例２０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１-ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２１】
2021502364.tif 000235
１−（１-ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.47 (s, 6H)。
LCMS; m/z 419.2 (M+H)+ (ES+); 417.4 (M-H)- (ES-)。
【０４７２】
実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２２】
2021502364.tif 000236
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９．７ｍｇ、２０％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 419.8 (M+H)+ (ES+)。
【０４７３】
実施例２２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のアンチ型）
【化２２３】
2021502364.tif 000237
１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のアンチ型）（中間体Ｐ１７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（９．７ｍｇ、１６％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.32-3.96 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H)。
LCMS; m/z 431.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４７４】
実施例２３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）
【化２２４】
2021502364.tif 000238
１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＲおよびＳ，Ｓ鏡像異性体）（中間体Ｐ１８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（８０．７ｍｇ、５０％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 419.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４７５】
実施例２４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２５】
2021502364.tif 000239
１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６．４ｍｇ、２８％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 6H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 431.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４７６】
実施例２５:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２６】
2021502364.tif 000240
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１２ｍｇ、５０％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 419.1 (M+H)+ (ES+)。
【０４７７】
実施例２６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）
【化２２７】
2021502364.tif 000241
１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（ラセミ体のＲ，ＳおよびＳ，Ｒ鏡像異性体）（中間体Ｐ２１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５ｍｇ、１６％）を透明無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 419.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４７８】
実施例２７:（Ｒ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２８】
2021502364.tif 000242
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（６２ｍｇ、４９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06-3.91 (m, 1H), 3.05-2.83 (m, 2H), 1.26-0.88 (m, 15H)。
LCMS; m/z 427.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４７９】
実施例２８:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２２９】
2021502364.tif 000243
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２２）（１２０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１２０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させて、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、１２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 405.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４８０】
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２３０】
2021502364.tif 000244
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例２８）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 405.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４８１】
実施例３０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２３１】
2021502364.tif 000245
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（６６ｍｇ、５０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.79 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.48-4.25 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 459.3 (M+H)+ (ES+)。
【０４８２】
実施例３１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２３２】
2021502364.tif 000246
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（３０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７．７８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（２５．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。回収された固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で１０時間研和して、濾過した。回収された固体を減圧乾燥させて、表題化合物（４７ｍｇ、７４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02-1.83 (m, 8H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 431 (M+H)+ (ES+)。
【０４８３】
実施例３２：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２３３】
2021502364.tif 000247
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１４ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１時間撹拌し、白色懸濁液を与えた。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ９）（５６．５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。得られた無色沈殿物を濾過により回収して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、無色固体を与えた。残渣をＴＢＭＥ（１０ｍＬで３回）で研和した。得られた固体を濾過し、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）ですすいで真空乾燥させ、表題化合物（２５ｍｇ、２２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.38 (br. s, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 3.3, 11.1 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 469.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４８４】
実施例３３:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド部分アンモニウム塩
【化２３４】
2021502364.tif 000248
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.11 (app sept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 406.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４８５】
実施例３４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２３５】
2021502364.tif 000249
１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 6H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは分解されなかった。
LCMS; m/z 417.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４８６】
実施例３５:Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２３６】
2021502364.tif 000250
７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）（中間体Ａ３）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１０１μｌ、０．７２３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１９５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液と、を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、相分離カートリッジで濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。ひとまとめにした濾液を真空濃縮し、その後、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解して、３−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（ＴＨＭ中の０．１６５Ｍ）の原液を与えた。５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）（４０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ）（８０μｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、３−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジンの溶液（１ｍＬ、ＴＨＭ中の０．１６５Ｍ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去して、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、３．６％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 502.4 (M+H)+ (ES+); 500.3 (M-H)- (ES-)。
【０４８７】
実施例３６:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
【化２３７】
2021502364.tif 000251
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、１４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.23 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 406.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４８８】
実施例３７:（Ｒ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２３８】
2021502364.tif 000252
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ４）（４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃のＴＥＡ（３．５２ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．０６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０:１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（１．９ｇ、４３％）を黄色油状物として与えた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（８７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（４１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０℃で１５．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（６２ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 - 8.48 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 462.2 (M+H)+ (ES+)。
ＳＦＣによるＥＥ分析：保持時間 １．１３４分。１００％ ｅｅ値。
【０４８９】
実施例３８：１−シクロプロピル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２３９】
2021502364.tif 000253
１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、３４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 473.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４９０】
実施例３９：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４０】
2021502364.tif 000254
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、２９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 511.4 (M+H)+ (ES+)。
【０４９１】
実施例４０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４１】
2021502364.tif 000255
４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ５）（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３５μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（５５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。濁った反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈して、疎水性フリットで濾過し、真空濃縮して、粗製のイソシアナートを与えた。５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）（４８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ）（１１０μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の予め調製されたイソシアナートの溶液をシリンジで添加して、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去して、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、２２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.09 (br s, 6H)。
LCMS; m/z 534.4 (M+H)+ (ES+); 532.2 (M-H)- (ES-)。
【０４９２】
実施例４１：５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４２】
2021502364.tif 000256
５−（３−エトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４７ｍｇ、３３％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 461.5 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９３】
実施例４２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル-５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４３】
2021502364.tif 000257
１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３５）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、４０％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 4H), 4.24 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 475.3 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９４】
実施例４３：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４４】
2021502364.tif 000258
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（５８ｍｇ、５２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.28 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 483.3 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９５】
実施例４４：１−エチル−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４５】
2021502364.tif 000259
１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３６）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４９ｍｇ、４０％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。ＯＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 469.5 (M+H)+ (ES+)。
【０４９６】
実施例４５：１−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４６】
2021502364.tif 000260
１−エチル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３７）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、４２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 4H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 461.5 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９７】
実施例４６：１−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４７】
2021502364.tif 000261
１−エチル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３６）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 8.3, 6.4 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 447.5 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９８】
実施例４７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４８】
2021502364.tif 000262
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、２４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53 - 4.31 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 461.3 (M+H)+ (ES+)。 
【０４９９】
実施例４８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２４９】
2021502364.tif 000263
５−（３−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、５０％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。ＮＨは見出されなかった。
LCMS; m/z 461.3 (M+H)+ (ES+)。 
【０５００】
実施例４９：５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２５０】
2021502364.tif 000264
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｍｇ、９％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 435 (M+H)+ (ES+); 433 (M-H)- (ES-)。
【０５０１】
実施例５０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２５１】
2021502364.tif 000265
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例３１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（７７ｍｇ、７４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.13 (s, 6H)。
LCMS; m/z 433 (M+H)+ (ES+)。
【０５０２】
実施例５１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２５２】
2021502364.tif 000266
５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、２０％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 2H), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 4H)。
LCMS; m/z 433 (M+H)+ (ES+)。
【０５０３】
実施例５２：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
【化２５３】
2021502364.tif 000267
５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８ｍｇ、５８％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 6.96 - 6.67 (m, 3H), 4.85 - 4.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。 N−Hは観察されなかった。
LCMS; m/z 469.5 (M+H)+ (ES+); 467.3 (M-H)- (ES-)。
【０５０４】
実施例５３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２５４】
2021502364.tif 000268
５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、５７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 447.5 (M+H)+ (ES+); 445.3 (M-H)- (ES-)。
【０５０５】
実施例５４：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２５５】
2021502364.tif 000269
５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、４６％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.51 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。１つの交換可能なプロトンは認められなかった。
LCMS; m/z 483.5 (M+H)+ (ES+); 481.3 (M-H)- (ES-)。
【０５０６】
実施例５５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２５６】
2021502364.tif 000270
５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４１）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例３１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、５３％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 - 1.76 (m, 8H)。
LCMS; m/z 461.4 (M+H)+ (ES+); 459.3 (M-H)- (ES-)。
【０５０７】
実施例５６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２５７】
2021502364.tif 000271
１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４２）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-)。
【０５０８】
実施例５７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドカリウム塩
【化２５８】
2021502364.tif 000272
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ４３）（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加した。溶液（懸濁液は最初に脱脂綿で濾過）を、逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」参照）による精製に供して、表題化合物（４３ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 7.49 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 2H), 2.76 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 1H)。
LCMS; m/z 445 (M+H)+ (ES+); 443 (M-H)- (ES-)。
【０５０９】
実施例５８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドカリウム塩
【化２５９】
2021502364.tif 000273
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ４４）を用いて、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−メチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドカリウム塩（実施例５７）について記載された通り調製して、表題化合物（５ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 7.60 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.94 - 2.61 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 4H)。
LCMS; m/z 405 (M+H)+ (ES+)。
【０５１０】
実施例５９：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６０】
2021502364.tif 000274
２−（メチルアミノ）エタノール（１９．２５μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、２０時間撹拌した。溶液をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（３９ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10 & 6.74 (2 x s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 & 4.84 (2 x t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 & 3.80 (2 x s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.06 & 2.97 (2 x s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.42 (M+H)+ (ES+); 460.30 (M-H)- (ES-)。
【０５１１】
実施例６０：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
【化２６１】
2021502364.tif 000275
ＨＡＴＵ（４９．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（６７．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４．９３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍＬ）を緩やかに添加して、反応混合物を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（３ｍＬ）で０．５時間研和した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（０．５ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を６時間、減圧乾燥させて、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを与えた。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ中の２Ｍ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．０μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過した。回収された固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、６時間減圧乾燥させて、表題化合物（４６ｍｇ、８０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 0.6H), 3.94 - 3.90 (m, 2.4H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 6H), 1.59 - 1.55 (m, 2H)。
LCMS; m/z 502 (M+H)+ (ES+)。
【０５１２】
実施例６１：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６２】
2021502364.tif 000276
ＨＡＴＵ（６７．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（６６．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および２，２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール）（１７．１１μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍＬ）を緩やかに添加して、反応混合物示１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（３ｍＬ）で０．５時間研和した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（０．５ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を６時間、減圧乾燥させて、表題化合物（３２ｍｇ、４２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.78 - 3.52 (m, 8H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 4H)。
LCMS; m/z 492 (M+H)+ (ES+)。
【０５１３】
実施例６２：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６３】
2021502364.tif 000277
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）および２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エタン−１−オールから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例６１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物を白色固体として与えた（７ｍｇ、９％）。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.61 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 - 3.36 (m, 8H), 3.28 - 3.15 (2 x 2s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 4H)。 
LCMS; m/z 506 (M+H)+ (ES+)。
【０５１４】
実施例６３：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２６４】
2021502364.tif 000278
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）およびＮ−メチルオキセタン−３−アミンから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例６１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、３６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)回転異性体：δ 10.95 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11 (s, 0.5H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 5.25 - 5.22 (m, 0.5H), 5.06 - 5.03 (m, 0.5H), 4.69 - 4.60 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 4H)。
LCMS; m/z 474 (M+H)+ (ES+)。
【０５１５】
実施例６４：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６５】
2021502364.tif 000279
３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１９μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、２日間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、４８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.81 (s, 1H), 7.61 - 6.99 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.59 - 3.13 (m, 4H), 3.07 - 2.90 (m, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.79 - 1.57 (m, 2H)。
LCMS; m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.4 (M-H)- (ES-)。
【０５１６】
実施例６５：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６６】
2021502364.tif 000280
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）および３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオールから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例６４）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.83 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.09 (m, 5H), 3.07 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.07 - 1.79 (m, 4H)。
LCMS; m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.2 (M-H)- (ES-)。
【０５１７】
実施例６６:Ｎ−エチル−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２６７】
2021502364.tif 000281
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）および２−（エチルアミノ）エタン−１−オールから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例６４）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、５２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 8.16 - 6.99 (br s, 1H), 7.82 & 7.80 (2 x s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 & 6.74 (2 x s, 1H), 4.93 & 4.82 (2 x m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.33 (m, 6H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.93 (quin, J = 7.4 Hz, 4H), 1.15 & 1.08 (2 x t, J = 7.1 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 476.5 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-)。
【０５１８】
実施例６７:Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２６８】
2021502364.tif 000282
モルホリン（１９μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４６）（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（４１ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 11.11 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.39 (m, 8H), 2.98 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS; m/z 478.4 (M+H)+ (ES+); 476.4 (M-H)- (ES-)。
【０５１９】
実施例６８：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２６９】
2021502364.tif 000283
ＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４６）（６５．９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１９．００μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍＬ）を緩やかに添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（３ｍＬ）で０．５時間研和した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（０．５ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を６時間、減圧乾燥させて、表題化合物（１８ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 11.11 (s, 1H), 8.00 - 7.72 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.02 - 6.86 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 4H), 1.17 - 0.77 (m, 12H)。
LCMS; m/z 480 (M+H)+ (ES+)。
【０５２０】
実施例６９：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２７０】
2021502364.tif 000284
３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４６）およびビス（２−メトキシエチル）アミンから、３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例６８）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 11.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18 - 0.87 (m, 12H)。
LCMS; m/z 524 (M+H)+ (ES+)。 
【０５２１】
実施例７０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
【化２７１】
2021502364.tif 000285
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）およびピペリジン−４−オールから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例６４）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、５７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.88 (s, 1H), 7.48 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 (quin, J = 7.5 Hz, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.39 m, 2H)。
LCMS; m/z 488.4 (M+H)+ (ES+); 486.3 (M-H)- (ES-)。 
【０５２２】
実施例７１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
【化２７２】
2021502364.tif 000286
３−メトキシピロリジン（１９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、２０時間撹拌した。溶液をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 7.82 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 6H)。
LCMS; m/z 488.43 (M+H)+ (ES+); 486.35 (M-H)- (ES-)。
【０５２３】
実施例７２：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２７３】
2021502364.tif 000287
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）およびビス（２−メトキシエチル）アミンから、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩（実施例７１）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO),回転異性体; δ 7.79 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.92 (quin, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 520.44 (M+H)+ (ES+); 518.30 (M-H)- (ES-)。
【０５２４】
実施例７３：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
【化２７４】
2021502364.tif 000288
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１９μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６５μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体Ｐ４５）（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８のクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、粗生成物を与えた。粗生成物１８ｍｇをＴＢＭＥ（１ｍＬ）と０．１Ｍ 水性ＮａＨＣＯ３（３４０μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）に分配させた。層を分離して、水層をさらなるＴＢＭＥ（１ｍＬで２回）で洗浄した。水層を真空濃縮して、乾燥させ、表題化合物（１７ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO),回転異性体; δ 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.6 & 6.55 (2 x s, 1H), 3.81 & 3.76 (2 x s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.28 & 3.16 (2 x s, 3H), 3.05 & 2.97 (2 x s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.89 (quin, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-)。
【０５２５】
実施例７４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２７５】
2021502364.tif 000289
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）およびモルホリンから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩（実施例７３）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO),回転異性体; δ 7.54 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 - 3.43 (m, 8H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.90 (quin, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 474.4 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES-)。
【０５２６】
実施例７５：５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２７６】
2021502364.tif 000290
５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４７）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４:１ ＴＨＦ:ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ;０．１１７ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４６．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーＣ１８でのクロマトグラフィー (１２ｇカラム、１０−４０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 460.3 (M+H)+ (ES+); 458.2 (M-H)- (ES-)。
【０５２７】
実施例７６：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２７７】
2021502364.tif 000291
５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）から、５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例７５）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS m/z 470.5 (M+H)+ (ES+); 468.2 (M-H)- (ES-)。
【０５２８】
実施例７７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２７８】
2021502364.tif 000292
５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４８）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例７５）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS m/z 448.5 (M+H)+ (ES+); 446.1 (M-H)- (ES-)。
【０５２９】
実施例７８：Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２７９】
2021502364.tif 000293
５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４９）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＭ中の２Ｍ；０．０７４ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ２）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（２２ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS m/z 484.5 (M+H)+ (ES+); 482.3 (M-H)- (ES-)。
【０５３０】
実施例７９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２８０】
2021502364.tif 000294
５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ４９）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例７８）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、４７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS m/z 462.4 (M+H)+ (ES+); 460.4 (M-H)- (ES-)。
【０５３１】
実施例８０：Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
【化２８１】
2021502364.tif 000295
１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５０）および５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ９）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例７８）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３８ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
LCMS m/z 498.4/500.5 (M+H)+ (ES+); 496.3/498.4 (M-H)- (ES-)。
【０５３２】
実施例８１:Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２８２】
2021502364.tif 000296
１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ５０）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、５−（３−（ジメチルアミノ）オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例７５）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS m/z 460.4 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
【０５３３】
実施例８２:３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２８３】
2021502364.tif 000297
ＨＡＴＵ（５１．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ５１）（５４．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）−エタノール（９．１９μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍＬ）を緩やかに添加して、反応混合物を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収された固体を水（３ｍＬ）で０．５時間研和した。懸濁液を濾過して、回収された固体を水（０．５ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を６時間、減圧乾燥させて、表題化合物（１０ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)回転異性体：δ 11.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 5H), 1.08 (br s, 12H)。
LCMS m/z 500.4/502.4 (M+H)+ (ES+)。
【０５３４】
実施例８３：３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２８４】
2021502364.tif 000298
２−（メチルアミノ）エタノール（１８μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４６）（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチして、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製し、白色固体を与えた。固体をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解して、水（１ｍＬ）で希釈し、２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、水およびＴＢＭＥで洗浄して乾燥させ、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6),回転異性体; δ 11.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 & 7.0 (2 x s, 1H), 4.96 & 4.81 (t, J = 5.0 & 5.7 Hz, 1H), 3.94 & 3.89 (2 x s, 3H), 3.59 & 3.40 (2 x t, J = 5.6 & 5.1 Hz, 2H), 3.50 (2 x t, J = 5.6 & 5.2 Hz, 2H), 3.03 & 2.98 (2 x s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.06 (br s, 12H)。
LCMS; m/z 466.5 (M+H)+ (ES+); 464.4 (M-H)- (ES-)。
【０５３５】
実施例８４：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２８５】
2021502364.tif 000299
２−アミノエタノール（１４μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、２０時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.48 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H)。１つの交換可能なプロトンは認められなかった。
LCMS; m/z 448.4 (M+H)+ (ES+); 446.4 (M-H)- (ES-)。
【０５３６】
実施例８５：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩
【化２８６】
2021502364.tif 000300
３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（中間体Ｐ４５）および２−メトキシエタン−1−アミンから、３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド部分アンモニウム塩（実施例８４）についての一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７ｍｇ、５１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H)。
LCMS; m/z 462.4 (M+H)+ (ES+); 460.3 (M-H)- (ES-)。
【０５３７】
実施例８６：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピル−フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２８７】
2021502364.tif 000301
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ５２）（２．２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン（中間体Ａ７）（２．１６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６５９ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／４０μｍ、移動相：［Ａ:水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ:ＭｅＣＮ］; Ｂ％:０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、５６％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 11.10 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.83-6.72 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 5.29-5.23 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H) and 1.09-1.05 (m, 6 H)。
LCMS：m/z 635.4 (M+H)+ (ES+)。
【０５３８】
ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
【化２８８】
2021502364.tif 000302
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離形態）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．２ｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９９％純度、ナトリウム塩)を白色固体として与えた。 
1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 5.28-5.22 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74-3.56 (m, 6 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) and 1.20-1.04 (m, 6 H)。 
LCMS：m/z 635.1 (M+H)+ (ES+)。
【０５３９】
実施例８７：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２８９】
2021502364.tif 000303
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ５２）（２．５６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７６８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ８）（３．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／４０μｍ、移動相：［Ａ:水（０．０５％水酸化アンモニウム）；Ｂ:ＭｅＣＮ］; Ｂ％:０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、２９％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.08 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H) and 1.99-1.94 (m, 2 H)。 
LCMS：m/z 587.3 (M+H)+ (ES+)。
【０５４０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
【化２９０】
2021502364.tif 000304
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．３５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離形態）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１．２ｇ、８５％収率、ＨＰＬＣで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.05 (d, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H) and 1.98-1.91 (m, 2 H)。
LCMS：m/z 587.1 (M+H)+ (ES+)。
【０５４１】
実施例８８:Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化２９１】
2021502364.tif 000305
ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ５３）（１５０ｍｇ、６８４．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（３７ｍｇ、６８４．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１３６ｍｇ、６８４．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、窒素下で添加した。混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム:Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ;移動相:[水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ/ｖ）−アセトニトリル]; Ｂ％:０％−３０％、１２分）により精製して、表題化合物（７９．１ｍｇ、１７９．５５μｍｏｌ、２６％収率、９５％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6):δ 7.98 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 2.76 (t, 4 H), 2.64 (t, 4 H), 1.94-1.86 (m, 4 H) and 1.05 (s, 6 H)。
LCMS：m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
【０５４２】
実施例８９:（Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化２９２】
2021502364.tif 000306
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ５４）（１８０ｍｇ、８７７．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（４７ｍｇ、８７７．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１７５ｍｇ、８７７．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加して、混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃の水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム:Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ;移動相:[水（０．０４％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル]; Ｂ％:１０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（１２２．２３ｍｇ、２９９．１７μｍｏｌ、３４％収率、９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.19 (s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.76-7.78 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.96 (d, 1 H), 4.06-4.03 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 1 H), 2.78 (t, 4 H), 2.61 (t, 4 H), 1.89-1.97 (m, 4 H) and 1.02 (d, 3 H)。
LCMS：m/z 405.2 (M+H)+ (ES+)。
【０５４３】
実施例９０〜１０７の化合物は、以下に概説されたものと類似の方法により合成した：
【表２】
2021502364.tif 000307
2021502364.tif 000308
2021502364.tif 000309
2021502364.tif 000310
2021502364.tif 000311
2021502364.tif 000312
2021502364.tif 000313
2021502364.tif 000314
2021502364.tif 000315
【０５４４】
実施例  −  生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ２０１７，  ８（２），  ｅ２５７９；  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｗｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１４，  ５９（３），  ８９８−９１０；  Ａｌｅｘ  Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１６，  ５９（５），  １６９１−１７１０；  Ｅｍａ  Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１５，  ８，  １５−２７；  Ｚｈｅｎ  Ｘｉｅ  ＆  Ｇａｎｇ  Ｚｈａｏ，  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ２０１４，  １（２），  ６０−６５；  Ｍａｔｔｉａ  Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１４，  ５７（２４），  １０３６６−１０３８２；  Ｔ．  Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ２０１３，  ４，  ｅ６４４）。それゆえ、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を遮断することが、予期される。
【０５４５】
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ４３３３）を補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適当な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ４５２４）を添加して、  １μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を与えた。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
【０５４６】
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングされた９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ  ＃７３４−０３１７）において、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ  ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで３分間スピンして、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ  １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤  ｖｓ  応答−変数スロープ４パラメータ）
【表３】
2021502364.tif 000316
【０５４７】
実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ  ＩＣ５０として以下の表２に要約する。
【０５４８】
ヒト全血ＩＬ１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のＮＬＲＰ３を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
【０５４９】
Ｌｉ−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３５８５）内に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ  ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで５分間スピンして細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ  ＩＬ−１  Ｋｉｔ  ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤  ｖｓ  応答−変数スロープ４パラメータ）
【０５５０】
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ  ＩＣ５０として以下の表２に要約する。
【表４】
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【０５５１】
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（英国）、２５０〜３５０ｇ；またはＶｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ（中国  北京）７〜９週齢）で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、１２時間の明暗周期の下で飼育された。一部の経口投与動物が試験前に一晩、絶食されたことを除き、動物は随意、飼料および水に接近できた。
【０５５２】
静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中の溶液として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を５ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：水［１０：９０］中の溶液として配合し、経口投与した。
【０５５３】
一連の血液試料（約１２０〜３００μＬ）を、各動物から８つの投与後タイムポイント（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４ｈ）のそれぞれ、または１２の投与後タイムポイント（０．０３、０．１、０．１７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれ、または投与前および９つの投与後タイムポイント（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれで採取した。血漿作製のために、試料を最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離した（１０，０００ｒｐｍ（８．３８５ｇ）で３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
【０５５４】
計測された薬物動態パラメータを、以下の表３および４に要約する。同じく比較の目的で表３に含まれるのは、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ５９（５）、 １６９１−１７１０, ２０１６に記載されたＮＬＲＰ３阻害剤であるＭＣＣ９５０のための上記プロトコルを利用して計測された静脈内薬物動態パラメータである。
【表５】
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【表６】
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【０５５５】
表２に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよびヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
【０５５６】
表３および４に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期Ｔ１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。
【０５５７】
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。
【国際調査報告】
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