(57)【要約】本開示は、ＡＴＲ阻害剤化合物に対する感受性を有するがんを同定する方法、およびそのように同定されたがんを有する被験体を、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いて処置する方法に関する。本明細書でＡＴＲ阻害剤またはＡＴＲｉと称される、ある特定の毛細血管拡張性運動失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤は、ある特定の化学療法剤と相乗作用を示すことがこれまでに報告されている。しかしながら、ＡＴＲ阻害剤併用療法は、異なるがん種に関して多様なレベルの相乗作用を示し、一部のがんに対しては低い相乗作用を有し得る。本開示では、分析を実施して、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する相乗的応答と相関するベースライン発現レベルを有する生物学的マーカーを同定した。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する患者を処置する方法であって、対照組織または細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量のＡＴＲ阻害剤を投与して、前記がんをＤＮＡ損傷剤に感作させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記患者に治療有効量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有する前記がんが、前記ＡＴＲ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記同定が、
前記がんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定すること、および
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較すること
による、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性レベルと、前記ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする前記遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有すると同定された前記がんに、治療量の前記ＡＴＲ阻害剤が投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＴＰ５３の前記活性減弱化または不活性化変異が、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択する方法であって、
がんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および
対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有する前記がんを、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択するステップ
を含む、方法。
【請求項８】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた前記処置が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わされる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有する前記がんが、前記ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、前記ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする前記遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有する前記がんが、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＴＰ５３の前記活性減弱化または不活性化変異が、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する患者を選択する方法であって、
患者のがんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および
対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する前記患者を、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択するステップ
を含む、方法。
【請求項１３】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた前記処置が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定された前記がんが、前記ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、前記ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする前記遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有する前記がんを有する前記患者が、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＰ５３の前記活性減弱化または不活性化変異が、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記低下したＣＤＫＮ１Ａ活性が、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の下位の３つの四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記低下したＣＤＫＮ１Ａ活性が、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の第３またはそれよりも下位の四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記低下したＣＤＫＮ１Ａ活性が、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の第１四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記低下したＣＤＫＮ１Ａ活性が、前記対照組織または細胞の前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の約７５％もしくはそれ未満、約５０％もしくはそれ未満、または約２５％もしくはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌である（適応ではない）がんを有する患者を同定する方法であって、
患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および
対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを有する前記患者を、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定するステップ
を含む、方法。
【請求項２２】
前記禁忌が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に関するものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんを有する前記患者が、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択されない、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんを有すると同定された前記患者が、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置以外のがん療法を用いて処置される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌である前記がんが、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた前記ＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
対照組織または細胞と比較して実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有する前記がんが、前記ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定された前記がんが、測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の第４四分位数に有する、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定された前記がんが、前記対照組織または細胞の前記ＣＤＫＮ１Ａ活性の７５％超である測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を有する、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、前記対照組織または細胞における前記ＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性と、前記ＴＰ５３タンパク質または前記ＴＰ５３タンパク質をコードする前記遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の非存在とを有するがんを有する前記患者が、前記患者を、前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定する、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＴＰ５３の前記活性減弱化または不活性化変異が、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌である前記がんが、野生型ＴＰ５３タンパク質を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対照組織または細胞が、前記ＡＴＲ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対照組織または細胞が、前記ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた前記ＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる対照がん組織またはがん細胞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対照がん組織またはがん細胞が、前記がんに関して決定された組織型または細胞型のものである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対照組織または細胞が、非がん性組織または非がん性細胞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記対照組織または細胞が、正常組織または正常細胞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記正常組織または正常細胞が、前記がんに関して決定された組織型または細胞型である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＤＫＮ１Ａ活性が、（ａ）ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定すること、（ｂ）ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定すること、（ｃ）ＣＤＫＮ１Ａタンパク質もしくは前記ＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化もしくは不活性化変異の存在もしくは非存在を検出すること、または（ｄ）それらの組合せによって決定される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＤＫＮ１Ａ活性が、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することによって決定される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することが、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質に特異的に結合する抗体を用いてなされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を前記測定することが、がん細胞の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）による、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を決定することが、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定することによる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定することが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、またはＣＤＫＮ１Ａ発現配列に関する核酸プローブへのハイブリダイゼーションによる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＰＣＲが定量的ＰＣＲである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定することが、核酸マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を決定することが、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質または前記ＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記活性減弱化または不活性化変異が、不活性化欠失、ミスセンス、フレームシフト、またはナンセンス変異である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＤＫＮ１Ａ活性が、前記患者から取得される前記がんの生体試料に関して決定される、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記生体試料が、前記がんを含有する生検試料、リンパ試料、または血液試料を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＡＴＲ阻害剤が、式ＩＡ：
【化３７】
2021508700.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、ここで前記脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、
【化３８】
2021508700.tif 000051
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで前記アルキル基の１個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳで必要に応じて置き換えることができ、１〜３個のハロで必要に応じて置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式の芳香族環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の芳香族環であり、
Ｒ５は、Ｈ；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和、または芳香族環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の完全飽和、部分不飽和、または芳香族環であり；ここでＲ５は、１〜５個のＪ５基で必要に応じて置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、ここで前記アルキル鎖の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳで必要に応じて置き換えることができ、
Ｒ１は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚ、もしくは０〜２個の窒素原子を含有する４〜８員の環式環であり；ここで前記環は、炭素原子を介して結合しており、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記複素環式環は、１個の存在のＪＺ１で必要に応じて置換されており、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族は、ハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔ、ｒ、およびｍはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｚは、−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記環は、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、またはハロＣ１〜Ｃ４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり；ここで前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は独立して、１〜４個の存在のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ１〜Ｃ４脂肪族は、１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり；各Ｑ４は、１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ２は、ハロ；ＣＮ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環式環；または最大２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ１０脂肪族基であり；ここで前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基は、１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており；前記単環式環は、１〜３個の存在のハロ；ＣＮ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大１個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、もしくはＳで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されており；ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”、およびＲ＊はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または存在せず；ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＡＴＲ阻害剤が、以下の構造（ＩＩＡ−７）：
【化３９】
2021508700.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＡＴＲ阻害剤が、式Ｉ：
【化４０】
2021508700.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、およびＭから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、およびＭから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
ｋは、０または１であり、
ＭおよびＬは、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族であり、ここで最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、ＭおよびＬ１はそれぞれ、０〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており、
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｗは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され；ここでＷは、０〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており、
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択されるか；または同じ原子上の２個の存在のＪＷは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＷは、Ｗと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；３〜４員のヘテロシクリル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｑ１およびＣ１〜Ｃ１０脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大４個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、および→Ｏから独立して選択され、
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され；それぞれの存在のＪＱは、０〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＱによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＱは、Ｑ１と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖から独立して選択され；各ＪＲは、０〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＲによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＲは、Ｑ２と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＸは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、
ＪＴは、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択され；それぞれの存在のＪＴは、０〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＴは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＴは、Ｑ３と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＭは、ハロおよびＣ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４脂肪族から独立して選択される、
請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＤＮＡ損傷剤が、存在する場合、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、またはそれらの組合せを含む、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＤＮＡ損傷剤がプラチナ製剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＤＮＡ損傷剤が代謝拮抗剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記代謝拮抗剤が、シタラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、または５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、存在する場合、ＤＮＡ損傷増強剤を含む、請求項１から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＤＮＡ損傷増強剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＤＮＡ損傷増強剤がＣｈｋ１阻害剤である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんが、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、頭頸部がん、食道がん、乳がん、および結腸直腸がんである、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが、血液学的がんである、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記血液系がんが、リンパ腫または白血病である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
がんを有する患者のためのがん処置レジメンを選択する方法であって、
患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、ならびに
（ａ）前記がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含まないがん処置レジメンを選択するステップ、および
（ｂ）前記がんが対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下しているＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含むがん処置レジメンを選択するステップ
を含む、方法。
【請求項６５】
がんを有する患者を処置する方法であって、
患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、
測定した前記ＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、ならびに
（ａ）前記がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含まないがん処置レジメンを用いて前記患者を処置するステップ、および
（ｂ）前記がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下しているＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含むがん処置レジメンを用いて前記患者を処置するステップ
を含む、方法。
【請求項６６】
（ａ）包装材料、
（ｂ）ＡＴＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｃ）前記包装材料に含有される、ラベル、添付文書、または前記ラベルもしくは前記添付文書を取得するための指示
を含む製品であって、前記ラベルまたは添付文書が、患者におけるがんに関して決定された、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルに基づいた、またはＣＤＫＮ１Ａ活性の前記レベルおよびＴＰ５３変異状態に基づいた処方情報を提供する、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／６１１，９５５号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、それぞれのがん種が別々の巨視的および分子的表現型によって特徴付けられる異質性疾患と考えられている。この異質性は、異なるがん種の間、および１種のがんの内に見出され、異質性としては、とりわけ、細胞の形態、微小環境、遺伝子発現、増殖能、および転移可能性における差異が挙げられる。遺伝的異質性は、一般的な特徴であり、がんそれ自体の起源に起因することもあるが、また、遺伝的不安定性のために、損なわれたＤＮＡの修復機構および細胞複製機構に起因することもある。一部の例では、別々の特色を有するがんの異質性または淘汰は、がん療法それ自体によって引き起こされる淘汰圧にも起因する。この異質性の反映として、異なるがんは、がん処置に対して異なる感受性を呈し得るため、全てのがん患者が処方されたがん療法に対して等しく応答するわけではなく、実際、がん療法の有効性は異なるがんにわたり高い変動性を示す。加えて、特定の療法に対するがんの感受性は、がんのステージにより変動し得る。したがって、特定のがん療法を選択するため、投薬レジメンを決定するため、ならびに応答性の変化を処置進行および疾患進行として評価するためにがんの応答性を決定することに関する基準を有することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書でＡＴＲ阻害剤またはＡＴＲｉと称される、ある特定の毛細血管拡張性運動失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤は、ある特定の化学療法剤と相乗作用を示すことがこれまでに報告されている。しかしながら、ＡＴＲ阻害剤併用療法は、異なるがん種に関して多様なレベルの相乗作用を示し、一部のがんに対しては低い相乗作用を有し得る。本開示では、分析を実施して、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する相乗的応答と相関するベースライン発現レベルを有する生物学的マーカーを同定した。この分析は、約１８，０００のマーカーを検査し、驚くべきことに、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子−１（ＣＤＫＮ１Ａ）発現を、相乗的応答についての頑健かつ統計的に有意な関連として同定した。この分析はまた、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３またはｐ５３）変異状態と、ＡＴＲ阻害剤併用療法に対する相乗的応答との関連も同定した。しかしながら、ＣＤＫＮ１Ａレベルの関連はＴＰ５３状態と独立であり、ＣＤＫＮ１ＡがＴＰ５３変異状態および／または機能と無関係な識別能を有することを示した。
【０００４】
さらに、本開示は、特定の閾値未満のＣＤＫＮ１Ａレベルが相乗的応答に対するより高い関連を示すというさらなる知見を記載する。この目的のために、試験された集団と比較して下位の３つの四分位数（すなわち第１から第３四分位数）のＣＤＫＮ１Ａレベルを有するがんが、ＡＴＲ阻害剤併用療法に対する相乗的応答とより高い関連を示したことが本明細書に記載される。換言すれば、最も高いベースラインＣＤＫＮ１Ａレベルを有するがんは、ＡＴＲ阻害剤併用療法に対する相乗的応答との統計的に有意な関連を有する可能性が低い。
【０００５】
したがって、一態様では、本開示は、がんの処置の方法における使用のためのＡＴＲ阻害剤であって、処置が、対照組織または細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんに適応であることを特徴とする、ＡＴＲ阻害剤を提供する。一部の実施形態では、使用は、がんを処置する方法であって、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量のＡＴＲ阻害剤を投与して、がんをＤＮＡ損傷剤に感作させるステップを含む、方法におけるものである。
【０００６】
一部の実施形態では、がんが低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定することは、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定すること、および測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を適切な対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較することによる。本明細書でさらに議論されるように、一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性の測定は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば生体試料で行われる。
【０００７】
一部の実施形態では、処置の方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性レベルと、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有すると同定されたがんに、治療有効量のＡＴＲ阻害剤が投与される。
【０００８】
一部の実施形態では、処置の方法は、患者に治療有効量の１種または複数種のＤＮＡ損傷剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷薬の治療有効量は、ＡＴＲ阻害剤と組み合わせて治療的に有効となる量である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤の治療有効量は、ＡＴＲ阻害剤の非存在下において使用する場合のＤＮＡ損傷剤の治療有効量未満である。
【０００９】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定する方法は、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を適切な対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有すると同定するステップを含む。
【００１０】
一部の実施形態では、増強した感受性は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対するものである。一部の実施形態では、増強した感受性は、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対するがんの相乗的な成長阻害応答として特徴付けられる。
【００１１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有するがんは、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有すると同定される。
【００１２】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択する方法は、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を適切な対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択するステップを含む。
【００１３】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、適切な対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有するがんは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択される。
【００１４】
一部の実施形態では、がんを選択することは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのものである。
【００１５】
本開示の実施形態では、低いまたは低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の下位の３つの四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第３またはそれよりも下位の四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第１四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、相乗的に応答する可能性が低いがんと相乗的に応答する可能性が高いがんとを区分するカットオフ値（または閾値）は、ＣＤＫＮ１Ａ発現の下側（最下位）の３つの四分位数と上側（最上位）のただ１つの四分位数との間にある。
【００１６】
一部の実施形態では、低いまたは低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、適切な対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約７５％もしくはそれ未満、約５０％もしくはそれ未満、または約２５％もしくはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約５０％またはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約２５％またはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。
【００１７】
さらなる態様では、ＣＤＫＮ１Ａのレベルは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんまたはそのようながんを有する患者を同定するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるまたは適応ではないがんを有する患者を同定する方法は、患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを有する患者を、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定するステップを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、禁忌は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いたがんの処置に関するものである。
【００１９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんは、測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第４四分位数に有する。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんは、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の７５％超である測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を有する。
【００２０】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんを同定する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の非存在とを有するがんが、がんをＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定する。
【００２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従った分析、選択、および／または処置のためのがんとしては、これらに限定されないが、肺がん（例えば非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、卵巣がん、膵臓がん、頭頸部がん、神経膠腫／神経膠芽腫、食道がん、子宮内膜がん、乳がん、結腸直腸がん、精巣がん、肝臓がん、前立腺がん、および子宮頸がんが挙げられる。本明細書における方法に好適な他のがんは、発明を実施するための形態に記載される。
【００２２】
一部の実施形態では、本明細書における方法および使用のためのＡＴＲ阻害剤は、選択的ＡＴＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤としては、公開特許出願ＷＯ２０１０／０７１８３７およびＷＯ２０１４／０８９３７９に開示されている化合物が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、本明細書に記載される式ＩＡ、ＩＩＡ、またはＩＡ−ｉｉｉに包含されるピラジン化合物、例えば表１に開示される化合物である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式ＩまたはＩＡに包含されるピラゾロピリミジン化合物、例えば表２および表３に開示される化合物である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式：
【化１】
2021508700.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた、化合物ＩＩＡ−７等のＡＴＲ阻害剤のためのものである。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、例としてであって限定するものではないが、電離放射線、プラチナ製剤（ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）阻害剤、代謝拮抗剤（例えばプリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤）、アルキル化剤、ならびに抗がん性抗生物質である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はシスプラチンまたはゲムシタビンである。一部の実施形態では、本明細書における方法のための併用療法は、シスプラチンと組み合わせた、ＡＴＲ阻害剤化合物ＩＩＡ−７またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書における方法のための併用療法は、ゲムシタビンと組み合わせた、ＡＴＲ阻害剤化合物ＩＩＡ−７またはその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた、化合物Ｉ−Ｇ−３２等のＡＴＲ阻害剤のためのものである。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、例としてであって限定するものではないが、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）阻害剤、代謝拮抗剤（例えばプリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤）、アルキル化剤、ならびに抗がん性抗生物質である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はシスプラチンまたはゲムシタビンである。一部の実施形態では、本明細書における方法のための併用療法は、シスプラチンと組み合わせた、ＡＴＲ阻害剤化合物Ｉ−Ｇ−３２またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書における方法のための併用療法は、ゲムシタビンと組み合わせた、ＡＴＲ阻害剤化合物Ｉ−Ｇ−３２またはその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤またはチェックポイント−１キナーゼ（Ｃｈｋ１）の阻害剤と組み合わせて使用される。本開示の方法におけるＡＴＲ阻害剤との使用のための他の第２の治療剤は本明細書に提供される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤およびＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤およびＣｈｋ１阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤、ＰＡＲＰ阻害剤、およびＣｈｋ１阻害剤と組み合わせて使用される。
【００２６】
ＣＤＫＮ１Ａ活性を測定する、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質およびＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子の変異状態を評価する、ならびにＴＰ５３タンパク質およびＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子の変異状態を評価する様々な方法は、下記の発明を実施するための形態に提供される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性またはレベルは、例えばＣＤＫＮ１Ａタンパク質に対する抗体を使用してＣＤＫＮ１Ａタンパク質を検出することによって測定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性またはレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応、またはマイクロアレイ上等での核酸ハイブリダイゼーションプローブの使用によりＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を検出することによって測定される。一部の実施形態では、プローブのパネルまたはプローブセット、例えば核酸プローブのパネルは、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａの発現、ならびにがんにおけるＣＤＫＮ１Ａの変異状態および／またはＴＰ５３の変異状態のうちの１つまたは複数を測定するために使用される。
【００２７】
別の態様では、本開示は、
（ａ）包装材料、
（ｂ）ＡＴＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｃ）包装材料に含有される、ラベル、添付文書、またはラベルもしくは添付文書を取得するための指示
を含む製品を提供し、ラベルまたは添付文書は、患者におけるがんに関して決定された、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルに基づいた、またはＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルおよびＴＰ５３変異状態に基づいた処方情報を提供する。
【００２８】
前述の概念および以下により詳細に議論されるさらなる概念（ただしそのような概念は相互に矛盾しない）の全ての組合せは、本明細書に開示される本発明の主題の一部として企図されていると理解されるべきである。
【００２９】
図面は、必ずしも縮尺通りになっておらず、本明細書で論じられた様々な概念および実施形態を一般的に例示することに重点が置かれていることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、５５２のがん細胞系のパネルにおいて、シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせたＡＴＲ阻害剤化合物Ｉ−Ｇ−３２または化合物ＩＩＡ−７の相乗作用のプロットを示す。下段の横線（ｙ軸上の値が０の場合）は相乗作用なし（薬剤を組み合わせて使用した場合の相加作用）を表し、中段の横線は相乗作用（ＩＣ５０の３倍シフトに相当（データは示さない））を表し、上段の横線は強い相乗作用（ＩＣ５０の１０倍シフトに相当）を表す（データは示さない）。シスプラチンは「ｃｉｓ」と表記し、ゲムシタビンは「ｇｅｍ」と表記する。併用療法は、ｘ軸に示されている。
【００３１】
【図２】図２は、ＴＰ５３変異状態別のシスプラチンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。野生型は、識別可能なＴＰ５３変異を持たない試料を示す。変異体は、検出されたＴＰ５３変異を有する試料を示す。
【００３２】
【図３】図３は、ＴＰ５３変異状態別のシスプラチンと組み合わせた化合物Ｉ−Ｇ−３２の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。野生型は、識別可能なＴＰ５３変異を持たない試料を示す。変異体は、検出されたＴＰ５３変異を有する試料を示す。
【００３３】
【図４】図４は、ＴＰ５３変異状態別のゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。野生型は、識別可能なＴＰ５３変異を持たない試料を示す。変異体は、検出されたＴＰ５３変異を有する試料を示す。
【００３４】
【図５】図５は、ＴＰ５３変異状態別のゲムシタビンと組み合わせた化合物Ｉ−Ｇ−３２の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。野生型は、識別可能なＴＰ５３変異を持たない試料を示す。変異体は、検出されたＴＰ５３変異を有する試料を示す。
【００３５】
【図６】図６は、ＴＰ５３変異状態によって色分けした、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現に対する化合物ＩＩＡ−７／シスプラチンの相乗作用の散布図を示す。それぞれのドットは、異なるがん細胞系を表す。
【００３６】
【図７】図７は、ＴＰ５３変異状態によって色分けした、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現に対する化合物Ｉ−Ｇ−３２／シスプラチンの相乗作用の散布図を示す。それぞれのドットは、異なるがん細胞系を表す。
【００３７】
【図８】図８は、ＴＰ５３変異状態によって色分けした、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現に対する化合物ＩＩＡ−７／ゲムシタビンの相乗作用の散布図を示す。それぞれのドットは、異なるがん細胞系を表す。
【００３８】
【図９】図９は、ＴＰ５３変異状態によって色分けした、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現に対する化合物Ｉ−Ｇ−３２／ゲムシタビンの相乗作用の散布図を示す。それぞれのドットは、異なるがん細胞系を表す。
【００３９】
【図１０】図１０は、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の四分位数による、シスプラチンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。４Ｑは、ＣＤＫＮ１Ａ発現を対数で４等分した場合のＣＤＫＮ１Ａ発現が最も高い試料（上位２５％）を示す。１〜３Ｑは、ＣＤＫＮ１Ａ発現が最も低い（下位７５％）試料を示す。各群（Ｑ４または１〜３Ｑのいずれか）の試料数を括弧内に示す。
【００４０】
【図１１】図１１は、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の四分位数による、シスプラチンと組み合わせた化合物Ｉ−Ｇ−３２の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。４Ｑおよび１〜３Ｑ群は、図１０について定義されている通りである。
【００４１】
【図１２】図１２は、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の四分位数による、ゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。４Ｑおよび１〜３Ｑ群は、図１０について定義されている通りである。
【００４２】
【図１３】図１３は、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の四分位数による、ゲムシタビンと組み合わせた化合物Ｉ−Ｇ−３２の箱ひげ図を示す。下段、中段および上段の横線は、図１について記載の通りである。４Ｑおよび１〜３Ｑ群は、図１０について定義されている通りである。
【００４３】
【図１４】図１４は、ＴＰ５３変異状態およびベースラインＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現ならびにシスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７または化合物Ｉ−Ｇ−３２の活性の間の関連についての分散分析（ＡＮＯＶＡ）結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本開示は、ＡＴＲ阻害剤を用いたがん療法に感受性のがんを同定する方法、およびがん療法を用いた処置のためのがんを選択することに関する基準としてのその使用を提供する。がん療法に感受性のがんを同定するためのバイオマーカーを、ある範囲のがん種を包含する５００超のがん細胞系を、約１８，０００の発現遺伝子のベースライン発現に関してスクリーニングすることによって同定した。さらに、細胞系を、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤、特にＡＴＲ阻害剤と、シスプラチン等のプラチナ製剤またはゲムシタビン等の代謝拮抗剤との組合せを含む併用療法に対するその応答に関して評価した。これらの細胞系に対するこれらの組合せの細胞毒性効果は、相加的未満から相加的ないし相乗的までの範囲であった。
【００４５】
試験した約１８，０００の発現遺伝子のうち、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）の発現が、ＡＴＲ阻害剤とＤＮＡ損傷剤との組合せに対するがんの感受性の程度を頑健に追跡する、したがってこれと関連すると考えられた。スクリーニングはまた、同様に併用処置に対するがんの感受性と関連するＴＰ５３タンパク質も同定した。ＴＰ５３はＡＴＲ阻害剤併用療法に対する全応答に対してある程度の関連を有するが、本明細書に提供される実験データは、ＣＤＫＮ１ＡがＴＰ５３よりもがん療法に対する感受性と強い関連を有することを示す。１８，０００のうち、このただ１つの遺伝子産物が併用治療に対する感受性の程度と強い関連を有したことは、驚くべきことである。感受性とＣＤＫＮ１Ａ発現との関連がＴＰ５３レベルまたは変異状態とは独立であったということは、より一層予期せぬことである。相乗的応答を示すがんと、低いまたは非相乗的応答を有するがんとを識別するためのＣＤＫＮ１Ａ発現の同定は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置を、恩恵を受ける可能性が非常に高い患者に使用すること、および恩恵を受ける可能性が高くない患者に使用しないことを可能にするために、有用である。したがって本開示は、ＣＤＫＮ１Ａ活性に基づいた、および一部の実施形態ではＣＤＫＮ１Ａ活性およびＴＰ５３変異状態に基づいた、がんを同定するための方法、がんの選択のための方法、およびＡＴＲ阻害剤を用いたがんの処置のための方法を提供する。
【００４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上別段の指示が明確にない限り、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は複数のものを含む。したがって、例えば、「タンパク質（ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」への言及は、２種以上のタンパク質を含み、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、２種以上の化合物を指す。
【００４７】
また、別段の記載がない限り、「または」の使用は「および／または」を意味する。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、交換可能であり、限定することは意図されていない。様々な実施形態の説明が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する場合、当業者であれば、一部の具体例では、実施形態は「から本質的になる」または「からなる」という言葉を使用して代替的に記載することができると理解するだろうということが、さらに理解されるべきである。
【００４８】
図面を含む前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、例示および説明のためのものに過ぎず、本開示を制限するものではないということが理解されるべきである。本明細書で使用される節の見出しは、整理を目的としたものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４９】
がんの選択および処置
本開示では、当技術分野において理解されるように、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）は、サイクリン依存性キナーゼ、例えばサイクリン−ＣＤＫ２、−ＣＤＫ１、および−ＣＤＫ４／６複合体に結合してその活性を阻害するタンパク質として特徴付けられる。ＣＤＫＮ１Ａは、Ｇ１における細胞周期進行の調節因子として作用し、その発現はＴＰ５３によって厳しく制御されると考えられている（例えば、Ｌｏｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：３２５０７−３２５１６を参照のこと）。様々なストレス刺激に応答したＧ１におけるＴＰ５３依存性細胞周期停止は、ＣＤＫＮ１Ａによって媒介されることが示唆されている（例えば、Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ９（６）：４００−４１４を参照のこと）。サイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａという呼称に加えて、ＣＤＫＮ１Ａは、当技術分野では、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子−１、ＣＤＫ−相互作用（または相互作用性）タンパク質１、ＣＩＰ１、ｐ２１、ｐ２１ＣＩＰ、ＷＡＦ１、野生型ｐ５３活性化断片１、ｐ２１Ｗａｆ１、ＣＡＰ２０、ＭＤＡ−６、黒色腫分化関連タンパク質６、ＳＤＩ１、およびＰＩＣ１を含むいくつかの他の名称によっても公知である。これらの用語は、本明細書で交換可能に使用され得る。
【００５０】
例示的なヒトＣＤＫＮ１Ａタンパク質は１６４アミノ酸長であり、例示的なアミノ酸配列は、ＮＣＢＩデータベースで受託番号ＣＡＧ３８７７０として入手可能である。そのアミノ酸配列は以下の通りである：
【化２】
2021508700.tif 000004
【００５１】
前述のタンパク質をコードするＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ（ｃＤＮＡクローンＲＺＰＤｏ８３４Ａ０５２２Ｄ）は約４９５塩基対であり、その配列は、ＮＣＢＩデータベースにおいて受託番号ＣＲ５３６５３３として入手可能である。ｃＤＮＡのヌクレオチド配列は以下の通りである：
【化３】
2021508700.tif 000005
【００５２】
本明細書で使用される場合、ＣＤＫＮ１Ａは、オルソログおよび哺乳動物種間ホモログを含む、ヒトＣＤＫＮ１Ａのバリアントを包含する。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に感受性のがんを同定するためのＣＤＫＮ１Ａ発現の使用に関する本明細書における例示的な記載は、ヒト患者に関して記載されるが、適切な哺乳動物種にも適用することができるということが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「同定された」または「同定する」とは、１つもしくは複数の指定された特徴の存在もしくは非存在に関して分析すること、その特徴の存在もしくは非存在の検出、またはその特徴の存在もしくは非存在のためのプロセスを実行することを指す。
【００５３】
したがって、一態様では、本開示は、がんの処置の方法における使用のためのＡＴＲ阻害剤であって、処置が、対照組織または細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんに適応であることを特徴とする、ＡＴＲ阻害剤を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、本開示は、処置がＤＮＡ損傷剤との組合せであることをさらに特徴とする上記ＡＴＲ阻害剤を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、本開示は、がんを有する患者を処置する方法であって、対照組織または細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量のＡＴＲ阻害剤を投与して、がんをＤＮＡ損傷剤に感作させるステップを含む、方法を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、がんが低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定することは、（ａ）がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定すること、および（ｂ）測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較することによる。本明細書でさらに議論されるように、一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性の測定は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば生体試料で行われる。
【００５７】
一部の実施形態では、処置の方法は、患者に治療有効量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップをさらに含む。
【００５８】
一部の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量の、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含む。上記のように、一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷薬の治療有効量は、ＡＴＲ阻害剤と組み合わせて治療的に有効となる量である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤の治療有効量は、ＡＴＲ阻害剤の非存在下において使用する場合のＤＮＡ損傷剤の治療有効量未満である。
【００５９】
一部の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法は、がんに罹患した患者のがんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量のＡＴＲ阻害剤を投与して、がんをＤＮＡ損傷剤に感作させるステップを含む。
【００６０】
一部の実施形態では、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップに基づいてがんを有する被験体を処置する方法は、患者に治療有効量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップをさらに含む。
【００６１】
したがって、一部の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法は、がんに罹患した患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者に治療有効量の、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含む。
【００６２】
本明細書でさらに議論されるように、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤は、併用処置に適切である場合、逐次または同時に、一緒または別個に、同じ経路または異なる経路によって投与することができる。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤が投与され、続いてＤＮＡ損傷剤が投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤が投与され、続いてＡＴＲ阻害剤が投与される。ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤が逐次投与される一部の実施形態では、本明細書にさらに記載されるように、併用療法の有効性を増強するのに十分な時間がそれらの投与間に設けられる。
【００６３】
処置の一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんは、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤を用いる処置レジメンは、高い相乗的な抗がん活性、例えば、がん細胞成長の高い相乗的阻害を提供するように作成される。
【００６４】
一部の実施形態では、処置の方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性レベルと、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有すると同定されたがんに、治療有効量のＡＴＲ阻害剤が投与される。
【００６５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんにおけるＴＰ５３の活性減弱化または不活性化変異は、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である。
【００６６】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定する方法は、がんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有すると同定するステップを含む。
【００６７】
ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定する一部の実施形態では、増強した感受性は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対するものである。一部の実施形態では、増強した感受性は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する相乗的な成長阻害応答である。
【００６８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有するがんは、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有すると同定される。
【００６９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを同定するためのＴＰ５３の活性減弱化または不活性化変異は、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である。
【００７０】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択する方法は、がんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択するステップを含む。
【００７１】
一部の実施形態では、がんを選択することは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのものである。
【００７２】
一部の実施形態では、処置のために選択される、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんは、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる。
【００７３】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、適切な対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有するがんは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択するためのＴＰ５３の活性減弱化または不活性化変異は、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である。
【００７５】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを有する患者を同定するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に対する増強した感受性を有するがんを有する患者を同定する方法は、患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを有する患者を、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に対する増強した感受性を有すると同定するステップを含む。
【００７６】
ＡＴＲ阻害剤に対する増強した感受性を有するがんを有する患者を同定する一部の実施形態では、増強した感受性は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対するものである。
【００７７】
一部の実施形態では、増強した感受性は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する相乗的な成長阻害応答である。
【００７８】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａのレベルは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する患者を選択するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する患者を選択する方法は、患者のがんにおけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんを有する患者を、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択するステップを含む。
【００７９】
一部の実施形態では、がんを有する患者の選択は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのものである。
【００８０】
一部の実施形態では、患者の選択において、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定されたがんは、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる。
【００８１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のための患者を選択する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在とを有するがんを有する患者は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために選択される。
【００８２】
ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のための患者を選択する方法の一部の実施形態では、ＴＰ５３の活性減弱化または不活性化変異は、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である。
【００８３】
本明細書に提供されるように、低いまたは低下したレベルのＣＤＫＮ１Ａ活性、例えばｍＲＮＡ発現は、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対するがんの応答性と関連する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法および使用のいずれか、例えば限定するものではないが、がんの処置、がんを同定すること、またはＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択することに関して、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の下位の３つの四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第３またはそれよりも下位の四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第１四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、相乗的に応答する可能性が低い患者と相乗的に応答する可能性が高い患者とを区分するカットオフ値（または閾値）は、ＣＤＫＮ１Ａ発現の下側（最下位）の３つの四分位数と上側（最上位）のただ１つの四分位数との間にある。  
【００８４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法および使用のいずれか、例えば限定するものではないが、がんの処置、がんを同定すること、またはＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択することに関して、低いまたは低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約７５％もしくはそれ未満、約５０％もしくはそれ未満、または約２５％もしくはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約５０％またはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。一部の実施形態では、低下したＣＤＫＮ１Ａ活性は、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の約２５％またはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ活性レベルである。
【００８５】
さらなる態様では、ＣＤＫＮ１Ａのレベルは、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんまたはそのようながんを有する患者を同定するために使用される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるまたは適応ではないがんを有する患者を同定する方法は、患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、および対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんを有する患者を、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定するステップを含む。
【００８６】
ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんまたはそのようながんを有する患者を同定する一部の実施形態では、禁忌は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置に関するものである。
【００８７】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんを有する患者は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に関して選択されず、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置に関しても選択されない。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんを有すると同定された患者は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置以外か、またはＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置以外のがん療法を用いて処置される。
【００８８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる。一部の実施形態では、対照組織または細胞と比較して実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有するがんは、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる。
【００８９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんは、測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第４四分位数に有する。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定されたがんは、対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の７５％超である測定されたＣＤＫＮ１Ａ活性を有する。一部の実施形態では、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルと実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、対照組織もしくは細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の第４四分位数のＣＤＫＮ１Ａ活性か、または一部の実施形態では、対照組織もしくは細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性の７５％超であるＣＤＫＮ１Ａ活性である。一部の実施形態では、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルと実質的に類似した活性は、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性の８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超、またはそれよりも高いＣＤＫＮ１Ａ活性である。
【００９０】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんまたはがんを有する患者を同定する方法は、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出するステップをさらに含み、対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性と、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の非存在とを有するがんを有する患者が、患者をＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であると同定する。一部の実施形態では、ＴＰ５３の活性減弱化または不活性化変異は、ＴＰ５３のＤＮＡ結合ドメイン、ホモオリゴマー化ドメイン、またはトランス活性化ドメインにおける機能喪失型変異である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置が禁忌であるがんは、野生型ＴＰ５３タンパク質を発現する。
【００９１】
別の態様では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、がんと診断された患者のためのがん処置レジメンを選択するために使用される。一部の実施形態では、がんを有する患者のためのがん処置レジメンを選択する方法は、患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、ならびに（ａ）がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含まないがん処置レジメンを選択するステップ、および（ｂ）がんが対照組織または細胞のＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下しているＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含むがん処置レジメンを選択するステップを含む。
【００９２】
さらなる態様では、がんを有する患者を処置する方法は、患者のがんにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子１Ａ（ＣＤＫＮ１Ａ）活性のレベルを測定するステップ、測定したＣＤＫＮ１Ａ活性を対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較するステップ、ならびに（ａ）がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含まないがん処置レジメンを用いて患者を処置するステップ、および（ｂ）がんが対照組織または細胞におけるＣＤＫＮ１Ａ活性と比較して低下しているＣＤＫＮ１Ａ活性を有すると同定される場合に、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置を含むがん処置レジメンを用いて患者を処置するステップを含む。
【００９３】
別の態様では、本開示は、
（ａ）包装材料、
（ｂ）ＡＴＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｃ）包装材料に含有される、ラベル、添付文書、またはラベルもしくは添付文書を取得するための指示
を含む製品を提供し、ラベルまたは添付文書は、患者におけるがんに関して決定された、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルに基づいた、またはＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルおよびＴＰ５３変異状態に基づいた処方情報を提供する。
【００９４】
一部の実施形態では、ラベルまたは添付文書は、以下の処方情報のうちの１つまたは複数を提供する：（ｉ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に推奨される、（ｉｉ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照の約７５％もしくはそれ未満、または約５０％もしくはそれ未満、または約２５％もしくはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に推奨される、（ｉｉｉ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照の第３またはそれよりも下位の四分位数のＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に推奨される、（ｉｖ）適切な対照と比較して低下したＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者を、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた療法のために選択すること、（ｖ）適切な対照の約７５％もしくはそれ未満、または約５０％もしくはそれ未満、または約２５％もしくはそれ未満のＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者を、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた療法のために選択すること、（ｖｉ）適切な対照の第３またはそれよりも下位の四分位数のＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者を、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた療法のために選択すること、（ｖｉｉ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照におけるＣＤＫＮ１Ａ発現と比較して低下していないかまたは実質的に類似したＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に関しては、適応ではないかまたは禁忌である、（ｖｉｉｉ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照の第４四分位数のＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に関しては、適応ではないかまたは禁忌である、および（ｉｘ）ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、適切な対照の７５％超であるＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんを有する患者に関しては、適応ではないかまたは禁忌である。
【００９５】
本明細書における様々な実施形態では、「対照組織」、「対照細胞」、「対照試料」、「参照組織」、「参照細胞」、または「参照試料」とは、本明細書で使用される場合、比較のために使用される試料、細胞、組織、標準、またはレベルを指す。例えば、がんのＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、がんの処置のために、がんを同定するために、またはＡＴＲ阻害剤を用いた処置のためのがんを選択するために対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料におけるＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルと比較される。一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、同じ被験体もしくは個体、またはそのような個体の群の健康なおよび／または疾患を有していない体の一部（例えば組織または細胞）から取得する。一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、被験体もしくは患者ではない個体、またはそのような個体の群の健康なおよび／または疾患を有していない体の一部（例えば組織または細胞）から取得する。一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、非がん性組織または非がん性細胞である。一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、正常組織または正常細胞である。一部の実施形態では、正常組織または正常細胞は、がんに関して決定された組織型または細胞型である。
【００９６】
一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、ＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる対照組織または細胞である。一部の実施形態では、対照組織、対照細胞、対照試料、参照組織、参照細胞、または参照試料は、組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答、特にＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に対する非相乗的な成長阻害応答によって特徴付けられる対照がん組織またはがん細胞である。一部の実施形態では、対照がん組織またはがん細胞は、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルに関して評価されるがんに関して決定された組織型または細胞型のものである。
【００９７】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性は、（ａ）ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定すること、（ｂ）ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定すること、（ｃ）ＣＤＫＮ１Ａタンパク質もしくはＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化もしくは不活性化変異の存在もしくは非存在を検出すること、または（ｄ）前述の組合せによって決定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性の測定は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、とりわけ細胞または組織を含む、被験体から取得した生体試料で行われる。
【００９８】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性は、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することは、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質に特異的に結合する結合剤を用いてなされる。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することは、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質に特異的に結合する抗体を用いてなされる。一部の実施形態では、使用される抗体は、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質の１つまたは複数のバリアント、例えばスプライシングバリアントまたは多型バリアントに結合する。本明細書における使用のための抗体ベースの様々なタンパク質検出技法としては、例としてであって限定するものではないが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学、免疫細胞化学、蛍光偏光イムノアッセイ、およびウエスタンブロッティングが挙げられる。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質発現を測定することは、例えば透過処理したがん細胞または対照細胞を使用した、細胞の蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）による（例えばＷａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８４（１４）：６９６６−６９７７を参照のこと）。一部の実施形態では、結合剤は、ＣＤＫＮ１ＡまたはＴＰ５３タンパク質に特異的に結合するアプタマー（例えばペプチドまたは核酸）であり得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１３００５９２９２、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １１２（３２）：１０００２−１０００７を参照のこと）。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質は、結合剤のマイクロアレイを使用して検出してもよい。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質レベルを測定することは、ヒトＣＤＫＮ１Ａに対する抗体のパネルを使用する。一部の実施形態では、少なくとも１つの抗体は、ヒトＣＤＫＮ１Ａタンパク質、アイソフォーム１、およびアイソフォーム２を含むヒトＣＤＫＮ１Ａタンパク質の全てのバリアントに結合することができる。一部の実施形態では、抗体のパネルは、対照発現産物、例えば、アクチン、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ、α−チューブリン、Ｍａｐｋ１、および／またはβ２−マイクログロブリン、好ましくはそのヒト形態に結合することができる１つまたは複数の抗体を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、ヒトＣＤＫＮ１Ａに対するプローブ、例えば抗体のパネルは、ＴＰ５３の発現レベルまたは変異状態を検出することができるプローブも含む。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性を検出するためのプローブのパネルは、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質に特異的に結合する１つまたは複数の抗体、およびＴＰ５３タンパク質レベルを検出することができる１つまたは複数の抗体を含む。一部の実施形態では、プローブのパネルは、ＴＰ５３タンパク質における活性減弱化または不活性化変異を検出することができる１つまたは複数の抗体をさらに含む。
【０１００】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性は、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現のレベルは、核酸プローブへのハイブリダイゼーション、例えばＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ配列または他のＣＤＫＮ１Ａ発現配列に対して相補的な配列を有する核酸へのハイブリダイゼーションによって決定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現は、ノーザンハイブリダイゼーションによって決定され得る。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現は、核酸マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって決定される。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、例えばＲＴ−ＰＣＲ（すなわち逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）によって測定される。一部の実施形態では、ＰＣＲは定量的ＰＣＲ、例えばリアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲ（すなわちリアルタイム定量的逆転写ＰＣＲ）である。一部の実施形態では、ＰＣＲ分析、例えばＴａｑＭａｎ（登録商標）等のリアルタイムＰＣＲの場合、プライマープローブは、ヒトＣＤＫＮ１Ａ遺伝子配列のエクソン、例えばエクソン１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、および／または５〜６の境界を対象とする。ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現が例えばマイクロアレイにおける核酸プローブへのハイブリダイゼーションによって測定される一部の実施形態では、被験体から取得した生体試料は、核酸プローブのパネルと接触し、ここで少なくとも１つのプローブが、発現したＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ、特にそのヒト形態の全てのスプライスバリアントに共通のエクソンにハイブリダイズする。一部の実施形態では、核酸プローブのパネルは、スプライスバリアント、特にヒトＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡのスプライスバリアント、例えばＣＤＫＮ１Ａスプライスバリアント１、ＣＤＫＮ１Ａバリアント２、ＣＤＫＮ１Ａバリアント３、ＣＤＫＮ１Ａバリアント４、および／またはＣＤＫＮ１Ａバリアント５の特有の配列にハイブリダイズする１つまたは複数の核酸を含む（例えば、Ｎｏｚｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，  １２８５−１２９４、Ｋｒｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  １０６（３）：１１８４−９を参照のこと）。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性のレベルは、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質またはＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在を検出することによって評価することができる。一部の実施形態では、ＣＤＫＮＩＡ遺伝子における活性減弱化または不活性化変異は、フレームシフト、ナンセンス、もしくはミスセンス変異、特にフレームシフトもしくはナンセンス変異、またはＣＤＫＮ１Ａをコードする遺伝子の活性減弱化もしくは不活性化欠失である。一部の実施形態では、ＣＤＫＮＩＡにおけるそのような変異は、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）データセット中の情報から評価することができる（例えばＣａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：３７５６を参照のこと）。
【０１０２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるように、がんは、ＴＰ５３タンパク質またはＴＰ５３タンパク質をコードする遺伝子における活性減弱化または不活性化変異の存在または非存在に関して評価される。一部の実施形態では、ＴＰ５３遺伝子における活性減弱化または不活性化変異は、フレームシフト、ナンセンス、もしくはミスセンス変異、特にフレームシフトもしくはナンセンス変異、またはＴＰ５３をコードする遺伝子の活性減弱化もしくは不活性化欠失である。ＴＰ５３に関して同定される様々な変異および欠失は、とりわけ、Ｈｏｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２５３（５０１５）：４９−５３、およびＳｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  １（３）：２８９−９８に記載されており、全ての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。ＴＰ５３変異のデータベースは、例えばワールド・ワイド・ウェブ上の世界保健機関のサイトである、ｐ５３．ｉａｒｃ．ｆｒにおける国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）ＴＰ５３データベース、バージョンＲ１８、２０１６年４月、で入手可能である（参照により本明細書に組み込まれるＢｏｕａｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６，  ”ＴＰ５３  Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒｓ：  Ｎｅｗ  Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＩＡＲＣ  ＴＰ５３  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｄａｔａ，”  Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ．  ３７（９）：８６５−７６も参照のこと）。
【０１０３】
一部の実施形態では、核酸プローブのパネルは、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡの発現レベルを測定するための１つまたは複数の核酸プローブ、およびＴＰ５３  ｍＲＮＡの発現レベルを測定するための１つまたは複数のプローブを含む。一部の実施形態では、核酸プローブのパネルは、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡの発現レベルを測定するための１つまたは複数の核酸プローブ、およびＴＰ５３タンパク質をコードするＴＰ５３遺伝子またはｍＲＮＡにおける活性減弱化または不活性化変異を検出するための１つまたは複数の核酸プローブを含む。一部の実施形態では、核酸プローブのパネルは、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡの発現レベルを測定するための１つまたは複数の核酸プローブ、ＴＰ５３  ｍＲＮＡの発現レベルを測定するための１つまたは複数のプローブ、およびＴＰ５３タンパク質をコードするＴＰ５３遺伝子またはｍＲＮＡにおける活性減弱化または不活性化変異を検出するための１つまたは複数の核酸プローブを含む。一部の実施形態では、前述の核酸プローブのパネルのいずれも、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードするＣＤＫＮ１Ａ遺伝子またはｍＲＮＡにおける活性減弱化または不活性化変異を検出するための核酸プローブを含むことができる。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ活性および／またはＴＰ５３発現／変異状態は、本明細書に記載されるように、がんの生体試料、特に評価または処置される患者から取得されるがんの生体試料に関して決定される。一部の実施形態では、試料は、典型的には患者におけるがん（または腫瘍）塊の試料であり得る。試料は、原発腫瘍塊（既知で利用可能である場合）、および／または転移性腫瘍塊（既知で利用可能である場合）から取得してもよい。一部の実施形態では、そのような試料は、これらに限定されないが、評価される被験体または患者から単離した体液（例えば、血液、血漿、血清、腹水、リンパ、間質液、または尿）、臓器、組織、画分、および細胞であり得る。一部の実施形態では、生体試料は、とりわけ、がんを含有する生検試料、吸引試料、リンパ試料、または血液試料を含む。一部の実施形態では、生体試料は、被験体または患者の初代または培養細胞である。一部の実施形態では、生体試料は、凍結または固定試料、例えば組織切片である。一部の実施形態では、生体試料はそのまま、すなわち目的の標的の収穫および／または単離をせずに分析され得る。一部の実施形態では、生体試料は、超音波処理、均質化、高速ブレンダ―等の物理的破壊、または酵素、固定液、洗浄剤、酸、変性剤、カオトロピック剤、もしくは分析用の試料を調製するための他の化学物質を用いた処理によって調製することができる。
【０１０５】
一部の実施形態では、試料は、目的のタンパク質を検出するために加工処理される。一部の実施形態では、生体試料は、ＣＤＫＮ１Ａタンパク質を収穫し、潜在的に単離するために加工処理されてもよい。一部の実施形態では、タンパク質試料は、検出のために結合剤を使用して支持体、例えば膜、ビーズ、プラスチック表面、ガラスもしくは誘導体化ガラス、または繊維状支持体に結合し得る。試料の調製、および抗体等の結合剤を使用した検出は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （ｕｐｄａｔｅｓ  ｔｏ  ２０１５）、Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｇｏｓｌｉｎｇ，  ｅｄ．，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  （２０００）等の一般的な参照文献に記載されている。
【０１０６】
上で議論したように、一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡレベルが測定される。一部の実施形態では、ＲＮＡを含有する試料は、多くの加工処理をせずに直接使用してもよく、ｍＲＮＡ転写物を単離および／または濃縮するために加工処理してもよい。ｍＲＮＡの調製および単離方法は、これらに限定されないが、カラムおよび／またはビーズ抽出法を含む当技術分野で公知の技法を使用して実施することができる。ｍＲＮＡ転写物の収穫および単離のためのキットは市販のものでもよい。上で議論したように、一部の実施形態では、ｍＲＮＡは増幅してもよく、その増幅した産物を検出してもよい。ｍＲＮＡ転写物のｃＤＮＡへの逆転写、ｍＲＮＡおよびｃＤＮＡ転写物の増幅、ならびにそのような転写物またはそれらの増幅産物の検出に関する技法もまた、当技術分野で公知である。ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ転写物、ｃＤＮＡ、またはそれらのいずれかの増幅産物は、ＣＤＫＮ１Ａに特異的である相補的な核酸プローブに結合させることによって検出することができる。プローブは、アレイまたはカラムまたはビーズ等の固体支持体に結合していてもよい。あるいは、方法は、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、またはそれらのいずれかの増幅産物を固体支持体に固定するステップ、次いでＣＤＫＮ１Ａに特異的である核酸プローブを有する支持体を調べるステップを含んでもよい。プローブまたはＣＤＫＮ１Ａ産物は、その存在および位置が検出され得るように標識することができる。例えば、プローブまたはＣＤＫＮ１Ａ産物は、直接検出可能な標識、例えばフルオロフォア、化学発光標識、発色団、放射性標識等を用いて標識してもよい。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される例示的なＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ配列がＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ発現を測定するために使用され得るが、検出方法は、バリアント、したがってＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードするバリアントを検出するように設計してもよい。そのようなバリアントは、本明細書で議論されるように、野生型アレルに存在するコドンに代わるコドンを含む変性核酸を含み得る。一般的に、ホモログおよびアレルはそれぞれ、典型的には先述のＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡ／ｃＤＮＡおよびタンパク質配列と少なくとも７５％のヌクレオチド同一性および／または少なくとも９０％のアミノ酸同一性を共有する。したがって、先述のｍＲＮＡ／ｃＤＮＡ配列を検出することに加えて、本明細書に提供される方法はまた、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を検出することもできる。先述のアミノ酸配列を有するタンパク質を検出することに加えて、本明細書に提供される方法はまた、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸同一性を共有するアミノ酸配列を有するタンパク質を検出することもできる。
【０１０８】
相同性は、公的に利用可能な様々なソフトウェアツール、例えば、ＮＣＢＩ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）のインターネットサイトより取得することができる、ＮＣＢＩによって開発されたソフトウェアを使用して算出することができる。例示的なツールとしては、同様にＮＣＢＩのインターネットサイトで入手可能なＢＬＡＳＴソフトウェアが挙げられる。ペアワイズおよびＣｌｕｓｔａｌＷアラインメント（ＢＬＯＳＵＭ３０の行列設定）、ならびにカイト・ドリトルのヒドロパシー分析は、ＭａｃＶｅｃｔｏｒ配列分析ソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐ）を使用して取得することができる。先述の核酸のワトソン・クリック相補体である検出プローブもまた本明細書に提供される検出方法において使用され得るということは、理解されるべきである。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ  ｍＲＮＡを検出するために使用されるプローブは、これらのパラメーターを考慮して設計することができる。一部の実施形態は、機能性ＣＤＫＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡの検出を含む、および／または機能性ＣＤＫＮ１Ａタンパク質を検出する。これらの実施形態では、検出標的は野生型およびそのバリアントを包含し得るが、全てのそのような標的は機能性ＣＤＫＮ１Ａタンパク質であるか、またはそれをコードする。
【０１１０】
一部の実施形態では、プローブと標的とのハイブリダイゼーションは、当技術分野で公知かつ実施されているストリンジェントな条件下で使用される。核酸ハイブリダイゼーションパラメーターは、参照文献、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｊ．  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９、またはＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。一部の実施形態では、ストリンジェントな条件とは、例えばハイブリダイゼーション緩衝液（３．５×ＳＳＣ、０．０２％フィコール、０．０２％ポリビニルピロリドン、０．０２％ウシ血清アルブミン、２．５ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７）、０．５％  ＳＤＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ここでＳＳＣは０．１５Ｍ塩化ナトリウム／０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ７であり、ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウムであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である）中６５℃でのハイブリダイゼーションを指す。ハイブリダイゼーション後、ＤＮＡが移された膜を、例えば、２×ＳＳＣにおいて室温で、次いで０．１〜０．５×ＳＳＣ／０．１×ＳＤＳにおいて最大６８℃の温度で洗浄する。同程度のストリンジェンシーを提供するのに十分な他の条件および試薬もまた使用することができる。
【０１１１】
目的の標的、例えばＣＤＫＮ１ＡまたはＴＰ５３における変異の検出に関しては、当業者が利用可能な様々な技法が使用され得る。様々な実施形態では、変異の存在または非存在は、公知のＤＮＡまたはＲＮＡ検出方法、例えば、ＤＮＡ配列決定、オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、変異に特異的なプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅、または変異型ＣＤＫＮ１ＡもしくはＴＰ５３タンパク質等の変異型タンパク質を同定するためのタンパク質検出方法、例えばイムノアッセイもしくは生化学アッセイによって決定することができる。一部の実施形態では、試料における核酸またはＲＮＡは、遺伝子配列を検出する任意の好適な方法または技法によって検出することができる。そのような方法としては、これらに限定されないが、ＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、ｉｎ  ｓｉｔｕ  ＰＣＲ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サザンブロット、ノーザンブロット、配列分析、マイクロアレイ分析、または他のＤＮＡ／ＲＮＡハイブリダイゼーションプラットフォーム（例えばＴａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ６８（１）：５１−７を参照のこと）が挙げられる。特に、変異の検出は、非侵襲的に取得した試料、例えば血液からの無細胞核酸（例えばｃｆＤＮＡ）を使用することができる。
【０１１２】
一部の実施形態では、変異は、様々な次世代配列決定（ＮＧＳ）技法、特にハイスループットＮＧＳ技法を使用して検出することができる。例示的なＮＧＳ技法としては、とりわけ、ポロニー配列決定（例えばＳｈｅｎｄｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９（５７４１）：１７２８−３２を参照のこと）、ＩｏｎＴｏｒｒｅｎｔ配列決定（例えばＲｕｓｋ，  Ｎ．，  ２０１１，  Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ  ８（１）：４４−４４を参照のこと）、パイロシーケンシング（例えばＭａｒｇｕｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｎａｔｕｒｅ  ４３７（７０５７）：３７６−３８０を参照のこと）、コロニー配列決定を伴う可逆的色素配列決定（Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｎａｔｕｒｅ  ４５６（７２１８）：５３−５９；  Ｉｌｌｕｍｉｎａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）、ライゲーションによる配列決定（例えばＡｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＳＯＬｉｄシステム、Ｖａｌｏｕｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １８（７）：１０５１−１０６３）、ハイスループットローリングサークル「ナノボール」配列決定（例えば、Ｄｒｍａｎａｃ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７  （５９６１）：７８−８１、Ｐｏｒｒｅｃａ，  Ｇ．Ｊ．，  ２０１０，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２８  （１）：４３−４４を参照のこと）、およびゼロモード導波管に基づく配列決定（例えばＣｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １０（６）：５６３−５６９を参照のこと）が挙げられ、全ての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、標的遺伝子、例えばＣＤＫＮ１ＡまたはＴＰ５３をコードする遺伝子の大規模並列配列決定は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置のために評価されるがんにおける変異の存在または非存在を検出または同定するために実行することができる。
【０１１３】
一部の実施形態では、標的核酸における点変異の検出は、標的核酸分子の分子クローニングによって、および利用可能な技法を使用して核酸分子を配列決定することによって達成することができる。あるいは、ＰＣＲ等の増幅技法が、腫瘍組織、細胞試料、または無細胞試料（例えば血液からの無細胞血漿）からのゲノムＤＮＡ調製物から標的核酸配列を直接増幅するために使用され得る。増幅した分子の核酸配列は次いで、変異を同定するために決定され得る。使用され得る変異を検出する他の方法としては、とりわけ、リガーゼ連鎖反応、アレル特異的ＰＣＲ制限断片長多型、一本鎖高次構造多型分析、ミスマッチ検出タンパク質（例えばＧＲＩＮ２ＡまたはＴＲＲＡＰ）、ＲＮアーゼ保護（例えばＷｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８２：７５７５−７５７９）、酵素による切断または化学的切断（Ｃｏｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５：  ４３９７、Ｓｈｅｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７５，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７２：９８９）が挙げられる。
【０１１４】
一部の実施形態では、核酸分子における変異は、対応するタンパク質の変化をスクリーニングすることによっても検出することができる。例えば、標的遺伝子産物に対して免疫反応性のモノクローナル抗体、例えば遺伝子産物（タンパク質）の特定の変異部位に結合することが公知である抗体は、組織をスクリーニングするために使用することができる。例えば、好適な抗体は、欠失したエクソンに結合する抗体であっても、標的タンパク質の欠失した部分を含むコンフォメーションエピトープに結合する抗体であってもよい。同族抗原の欠如は変異を示し得る。そのような免疫学的アッセイは、当技術分野で公知の任意の簡便な形式、例えばウエスタンブロット、免疫組織化学アッセイ、およびＥＬＩＳＡを使用して達成することができる。
【０１１５】
本開示に適用可能な、例えば核酸およびタンパク質を検出するための一般的な生物学的、生化学的、免疫学的、および分子生物学的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９８９）  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （２０１５）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｃｏｌｉｇａｎ，  ＪＥ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （２０１５）、およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ２００，  Ａｂｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９１）に記載されている。全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
一部の実施形態では、本明細書における被験体または患者は、がんに罹患している。一部の実施形態では、本明細書における被験体はヒトであり、患者とも称される。一部の実施形態では、被験体は、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に適切な非ヒト哺乳動物であり、例えば、イヌ、ネコ、ウマ等の飼育哺乳動物、または一部の実施形態では、チンパンジーおよびゴリラ等の他の霊長類が挙げられる。
【０１１７】
一部の実施形態では、被験体はがんと診断されている。一部の実施形態では、被験体は、がんと診断されているが、まだ治療処置を一切受けていない。一部の実施形態では、被験体は、がんと診断されており、１つまたは複数のがん療法を受けている。一部の実施形態では、特に併用療法としての、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置は、例えば以前の処置後の疾患進行に伴う後続の療法である。一部の実施形態では、被験体は、進行したがんまたは後期ステージのがんと診断されている。一部の実施形態では、がんの感受性を決定する方法は、ＡＴＲ阻害剤処置、特に併用処置におけるＡＴＲ阻害剤処置の進行に続けて、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に対するがんの感受性の任意の変化を、ＣＤＫＮ１Ａ活性および／またはＴＰ５３発現／変異状態を測定することに基づいて評価するために使用される。
【０１１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従ったスクリーニングおよび／または処置のためのがんは、原発腫瘍および転移性腫瘍を含む固形腫瘍である。一部の実施形態では、本明細書における方法のためのがんとしては、口のがん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、例えば、口腔がん、口唇がん、舌がん、口がん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、および咽頭がん；心臓がん、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺がん、例えば、気管支原性癌（例えば、扁平細胞または類表皮、未分化小細胞肺がん、未分化大細胞肺がん、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、および中皮腫；胃腸がん、例えば、食道がん（扁平上皮癌、咽頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌまたはｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌまたはｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）がん（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、直腸がん、結腸がん、および結腸直腸がん；泌尿生殖器がん、例えば、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺がん（腺癌、肉腫）、ならびに精巣がん（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、および胆道がん；骨がん、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系がん、例えば、頭蓋がん（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（ｍｅｎｉｎｇｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（例えば、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫；婦人科がん、例えば、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頸がん（例えば、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（例えば、卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜−包膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫��、卵管がん（癌腫）、および乳がん；血液学的がん、例えば、血液がん（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、およびリンパ系障害；皮膚がん、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド；甲状腺がん、例えば、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、および傍神経節腫；ならびに副腎がん、例えば神経芽細胞腫が挙げられる。
【０１１９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従ったスクリーニングおよび／または処置のためのがんとしては、これらに限定されないが、肺がん（例えばこれらに限定されないが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん）、卵巣がん、膵臓がん、頭頸部がん、食道がん、子宮内膜がん、乳がん（例えばＥＲ＋、ＨＥＲ２＋乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、精巣がん、ならびに子宮頸がんが挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従ったスクリーニングおよび／または処置のためのがんには、概して他のがん種と比較して低いまたは低下したレベルのＣＤＫＮ１Ａ発現を有するがんが含まれる。一部の実施形態では、そのようながんは、乳がん、結腸直腸がん、神経膠腫／神経膠芽腫、肝臓がん、リンパ腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、および精巣がんから選択される。
【０１２１】
ＡＴＲ阻害剤
本明細書における様々な実施形態では、本明細書に記載されるＡＴＲ阻害剤は、毛細血管拡張性運動失調症変異およびｒａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼの活性を阻害する。ＡＴＲは、ＤＮＡ損傷を感知すること、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化させること、細胞周期停止を引き起こすこと、およびＤＮＡ損傷の修復を惹起することに関与する、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼである。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は選択的ＡＴＲ阻害剤である。一部の実施形態では、選択的ＡＴＲ阻害剤とは、ＡＴＲキナーゼに関してはＫｉ／ＩＣ５０を有するが、ＡＴＭおよびＤＮＡ−ＰＫのうちの１つまたは複数に対しては最小の阻害活性を有するＡＴＲ阻害剤を指す。一部の実施形態では、本開示の方法および使用のための例示的なＡＴＲ阻害剤としては、その全てが参照により本明細書に組み込まれる公開特許出願ＷＯ２０１０／０７１８３７およびＷＯ２０１４／０８９３７９に記載されているものが挙げられる。一部の実施形態では、以下のＡＴＲ阻害剤化合物の説明における化学置換基の定義は、ＷＯ２０１０／０７１８３７およびＷＯ２０１４／０８９３７９中のものを使用する。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式ＩＡ：
【化４】
2021508700.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、ここで前記脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、
【化５】
2021508700.tif 000007
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで前記アルキル基の１個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳで必要に応じて置き換えることができ、１〜３個のハロで必要に応じて置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式の芳香族環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の芳香族環であり、
Ｒ５は、Ｈ；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和、または芳香族環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の完全飽和、部分不飽和、または芳香族環であり；ここでＲ５は、１〜５個のＪ５基で必要に応じて置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、ここで前記アルキル鎖の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＳで必要に応じて置き換えることができ、
Ｒ１は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚ、もしくは０〜２個の窒素原子を含有する４〜８員の環式環であり；ここで前記環は、炭素原子を介して結合しており、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記複素環式環は、１個の存在のＪＺ１で必要に応じて置換されており、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族は、ハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔ、ｒ、およびｍはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｚは、−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記環は、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、またはハロＣ１〜Ｃ４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり；ここで前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は独立して、１〜４個の存在のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ１〜Ｃ４脂肪族は、１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり；各Ｑ４は、１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで最大２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ２は、ハロ；ＣＮ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環式環；または最大２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ１０脂肪族基であり；ここで前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基は、１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており；前記単環式環は、１〜３個の存在のハロ；ＣＮ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大１個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、もしくはＳで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されており；ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”、およびＲ＊はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または存在せず；ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１２３】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化６】
2021508700.tif 000008
である。
【０１２４】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化７】
2021508700.tif 000009
である。
【０１２５】
環Ａ構造は、２通りの異なる手段：図示通りおよびその逆（反転）においてピラジン環に結合し得ることが理解されるべきである。例えば、環Ａが
【化８】
2021508700.tif 000010
である場合、環Ａは下に示すようにピラジン環に結合し得る：
【化９】
2021508700.tif 000011
【０１２６】
同様に、環Ａが
【化１０】
2021508700.tif 000012
である場合、環Ａはまた、２通りの手段−図示通りおよび逆転−においてピラジン環に結合し得る。一部の実施形態では、環Ａ構造は図示通りに結合する。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｊ３はＨである。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｊ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ここで最大２個のメチレン単位は、ＯまたはＮＲ’Ｒ”で必要に応じて置き換えられており、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであるか；またはＲ’およびＲ”は、一緒になって、３〜６員の複素環式環；ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、もしくはハロＣ１〜Ｃ４脂肪族を形成する。
【０１２９】
他の実施形態では、Ｊ２は、ハロ、１〜３個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、または最大２個のメチレン単位がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ’で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｊ２は、ハロ；ＣＮ；フェニル；オキサゾリル；または最大２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで必要に応じて置換されている。
【０１３１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式ＩＩＡ：
【化１１】
2021508700.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、
【化１２】
2021508700.tif 000014
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、ここでアルキル鎖の１個のメチレン単位は、−ＮＲ０−で必要に応じて置き換えられており、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式の芳香族環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の芳香族環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族環に必要に応じて縮合しており；各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で必要に応じて置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚ、もしくは０〜２個の窒素原子を含有する４〜８員の環式環であり、ここで前記環は、炭素原子を介して結合しており、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記複素環式環は、１個の存在のＪＺ１で必要に応じて置換されており、
ＪＺ１は、（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔ、ｒ、およびｍはそれぞれ独立して、０または１であり、
Ｚは、−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子を含有する４〜８員の複素環式環を形成し；ここで前記環は、１個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、またはハロＣ１〜Ｃ４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族、または最大２個のメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または最大２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで必要に応じて置換されており、
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは、０または１である）
である。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｑはフェニルまたはピリジルである。
【０１３３】
他の実施形態では、ＹはＣ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、ここでアルキル鎖の１個のメチレン単位は、ＮＲ０で必要に応じて置き換えられている。
【０１３４】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、表１の化合物から選択される。
【表１−１】
2021508700.tif 000015
【表１−２】
2021508700.tif 000016
【表１−３】
2021508700.tif 000017
【０１３５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式ＩＡ−ｉｉｉ：
【化１３】
2021508700.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、
【化１４】
2021508700.tif 000019
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３脂肪族）、またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化１５】
2021508700.tif 000020
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり；ここでＪ５ｐ２は、１〜２個の存在のＯＨまたはハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、ここで前記ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し；ここで前記Ｊ２ｐは、１〜３個の存在のハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で必要に応じて置換されている）
である。
【０１３６】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化１６】
2021508700.tif 000021
である。
【０１３７】
他の実施形態では、環Ａは、
【化１７】
2021508700.tif 000022
である。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、以下の構造（ＩＩＡ−７）：
【化１８】
2021508700.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ｉ：
【化１９】
2021508700.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、およびＭから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ）ｋ−Ｗ、およびＭから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
ｋは、０または１であり、
ＭおよびＬは、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族であり、ここで最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、ＭおよびＬ１はそれぞれ、０〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており、
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｗは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され；ここでＷは、０〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており、
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択されるか；または同じ原子上の２個の存在のＪＷは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＷは、Ｗと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；３〜４員のヘテロシクリル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｑ１およびＣ１〜Ｃ１０脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大４個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、および→Ｏから独立して選択され、
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され；それぞれの存在のＪＱは、０〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＱによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＱは、Ｑ１と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖から独立して選択され；各ＪＲは、０〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＲによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＲは、Ｑ２と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＸは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、
ＪＴは、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択され；それぞれの存在のＪＴは、０〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＴは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＴは、Ｑ３と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＭは、ハロおよびＣ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４脂肪族から独立して選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ９はＨである）によって表される。
【０１４１】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ９はＭである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ＭはＣ１〜Ｃ８脂肪族であり、ここで最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられている）によって表される。一部の態様では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｍは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３脂肪族）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ＭはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって表される。
【０１４２】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ＪＬＭはハロである）によって表される。
【０１４３】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ９は−（Ｌ）ｋ−Ｗである）によって表される。
【０１４４】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ｋは１である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ｋは０である）によって表される。
【０１４５】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ＬはＣ１〜Ｃ８脂肪族であり、ここで最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−または−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられている）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−である）によって表される。
【０１４６】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｗは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｗは３〜７員のヘテロシクリルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｗは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、およびアゼチジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１４７】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｗは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、Ｗはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである）によって表される。
【０１４８】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、ＪＷは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣＦ３から選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、同じ原子上の２個の存在のＪＷは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成する）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ（式中、同じ原子上の２個の存在のＪＷによって形成される環は、オキセタニルである）によって表される。
【０１４９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化２０】
2021508700.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｑ１およびＣ１〜Ｃ１０脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大４個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、および→Ｏから独立して選択され、
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され；それぞれの存在のＪＱは、０〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＱによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＱは、Ｑ１と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；およびまたは脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖から独立して選択され；各ＪＲは、０〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＲによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＲは、Ｑ２と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＸは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、
ＪＴは、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択され；それぞれの存在のＪＴは、０〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＴは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＴは、Ｑ３と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＭは、ハロおよびＣ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４脂肪族から独立して選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化２１】
2021508700.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｑ１およびＣ１〜Ｃ１０脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大４個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、および→Ｏから独立して選択され、
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され；それぞれの存在のＪＱは、０〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＱによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＱは、Ｑ１と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；および脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖から独立して選択され；各ＪＲは、０〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＲによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＲは、Ｑ２と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＸは、−ＣＮ；ハロ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され、
ＪＴは、−ＣＮ；＝Ｏ；−ＯＨ；脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択され；それぞれの存在のＪＴは、０〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＴは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか；または２個の存在のＪＴは、Ｑ３と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＭは、ハロおよびＣ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４脂肪族から独立して選択される。
【０１５１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化２２】
2021508700.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；クロロ；−ＣＮ；ＮＨ２；およびフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；および−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｑ１およびＣ１〜Ｃ１０脂肪族鎖から独立して選択され、ここで前記脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、もしくは−Ｓ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており、
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、および→Ｏから独立して選択され、
ＪＱは、ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され；それぞれの存在のＪＱは、０〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＱは、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＱによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＱは、Ｑ１と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、環；およびまたは脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択され；各ＪＲは、０〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；または同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ここで２個の存在のＪＲによって形成される前記環は、０〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；または２個の存在のＪＲは、Ｑ２と一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＸは、ハロおよびまたは脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖から独立して選択される、または
ＪＴは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立して選択され；それぞれの存在のＪＴは、０〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されており、
ＪＭは、ハロおよびＣ１〜Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
ｎは、１、または２であり、
Ｒは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４脂肪族から独立して選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ１はフルオロである）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＮである）によって表される。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ（Ｃ１〜２アルキル）ＣＮである。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ１は、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ１はクロロである）によって表される。
【０１５３】
一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、クロロ、またはＨから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ２はＨである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ２は、−クロロである）によって表される。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、−ＣＮ、シクロプロピル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３はＨである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３はクロロである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３はフルオロである）によって表される。
【０１５５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物
［式中、
Ｒ４は、−Ｏ−；
【化２３】
2021508700.tif 000028
；および−ＣＨ２−Ｒ７
（式中、
−Ｏ−は、１個のＪＱで置換されており、
環Ａは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
環Ｂは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８脂肪族鎖から独立して選択され、ここで脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており、
ｐは、０または１であり、
ｎは、０、１、または２である）
から独立して選択される］
である。
【０１５６】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ４は、構造：
【化２４】
2021508700.tif 000029
によって表される環Ａである）である。
【０１５７】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、環Ａは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環である）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、４〜６員のヘテロシクリルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、３〜７員のヘテロシクリルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、およびモルホリニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、ピペラジニルおよびピペリジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１５８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、環Ａは５員のヘテロアリールである）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、および１，２，４−トリアゾリルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、ピラゾリルおよびイミダゾリルから独立して選択される）によって表される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、環Ａは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環である）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ａは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］、およびオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１６０】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族鎖であり、ここで脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、ここで脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｏ）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される）によって表される。さらに他の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）によって表される。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱはＱ２である。
【０１６２】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、３〜７員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルであり；ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、およびモルホリニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２はオキセタニルである）によって表される。
【０１６３】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、Ｑ２は、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、および５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１６４】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、２個の存在のＪＱは、環Ａと一緒に、有橋環系を形成する）によって表される。
【０１６５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＱは＝Ｏである）によって表される。
【０１６６】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは、オキセタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲはピペラジニルである）によって表される。
【０１６７】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される）によって表される。
【０１６８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、同じ原子上の２個の存在のＪＲは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または非芳香族環を形成する）によって表される。他の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ａである場合、ＪＲは、オキセタニルおよびアゼチジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１６９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、２個の存在のＪＲは、環Ａと一緒に、有橋環系を形成する）によって表される。
【０１７０】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ＪＴは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ＪＴはオキシタニル（ｏｘｙｔａｎｙｌ）である）によって表される。別の実施形態では、ＪＴはＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、ＪＴはメチルである。
【０１７１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４は、構造：
【化２５】
2021508700.tif 000030
によって表される環Ｂである）によって表される化合物である。
【０１７２】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐは１である）によって表される。
【０１７３】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐが１である場合、環Ｂは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のシクロ脂肪族環またはヘテロシクリル環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐが１である場合、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、およびアゼチジニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、環Ｂはピペリジニルである）によって表される。
【０１７４】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱはＣ１〜Ｃ４アルキルである）によって表される。
【０１７５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ４が環Ｂである場合、ＪＱはＱ２である）である。一部の実施形態では、Ｒ４が環Ｂである場合、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｑ２は、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロブチル、チオモルホリニル、およびモルホリニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４が環Ｂである場合、Ｑ２はオキセタニルである）によって表される。
【０１７６】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐは０である）によって表される。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐが０である場合、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、およびピラゾリルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐが０である場合、環Ｂはイミダゾリルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ｐが０である場合、環Ｂは、フェニルおよびピリジニルから独立して選択される）によって表される。
【０１７８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ４は、−ＣＨ２−（Ｒ７）である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ７はＨである）によって表される。
【０１７９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環を形成する）によって表される。
【０１８０】
一部の実施形態では、本発明は、構造式ＩまたはＩ−Ａ（式中、ＪＺは、→ＯまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される）によって表される化合物である。
【０１８１】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、表２に表される構造式ＩおよびＩ−Ａの化合物である。
【表２−１】
2021508700.tif 000031
【表２−２】
2021508700.tif 000032
【０１８２】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、以下の構造：
【化２６】
2021508700.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１８３】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、以下の構造：
【化２７】
2021508700.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１８４】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式Ｉ−Ｂ：
【化２８】
2021508700.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環；ならびに脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環から独立して選択され、
ＪＧは、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３〜６員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）；酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキル鎖から独立して選択され；各ＪＧは、０〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されているか、または
同じ原子上の２個の存在のＪＧは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか、または
２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環であり、
Ｌ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式Ｉ−Ｂ：
【化２９】
2021508700.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環から独立して選択され、
ＪＧは、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；３〜６員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）；酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキル鎖から独立して選択され；各ＪＧは、０〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されているか、または
同じ原子上の２個の存在のＪＧは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し、
２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式Ｉ−Ｂ：
【化３０】
2021508700.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環；ならびに脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環から独立して選択され、
ＪＧは、ハロ；→Ｏ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；３〜６員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）；酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキル鎖から独立して選択され；各ＪＧは、０〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されているか、または
同じ原子上の２個の存在のＪＧは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか、または
２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【０１８７】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式Ｉ−Ｂ：
【化３１】
2021508700.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；−ＣＮ；および脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ３脂肪族鎖から独立して選択され、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族環；または脂肪族鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり；各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環で必要に応じて置換されているか、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環から独立して選択され、
ＪＧは、ハロ；−Ｎ（Ｒ°）２；３〜６員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）；酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはアルキル鎖の最大２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ４アルキル鎖から独立して選択され；各ＪＧは、０〜２個の存在のＪＫで必要に応じて置換されているか、または
同じ原子上の２個の存在のＪＧは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成するか、または
２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族環であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【０１８８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、構造式Ｉ−Ｂ：
【化３２】
2021508700.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、および−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから独立して選択され、
Ｊ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか、または
２個の存在のＪ１は、これらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；および−ＣＮから独立して選択され、
Ｌ１は、必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｌ２は、必要に応じて置き換えられているＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５個の存在のＪＧで必要に応じて置換されており、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環から独立して選択され、
ＪＧは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ°）２、および３〜５員のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）から独立して選択されるか、または
２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の有橋環系を形成し、
Ｒ°は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
である。
【０１８９】
一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１はフルオロである。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１は−ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１はクロロである。
【０１９０】
一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ３は、Ｈ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ３は、Ｈ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ３はＨである。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ３はクロロである。一部の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ３はフルオロである。
【０１９１】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、Ｌ１およびＬ２は、Ｈ；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アゼチジニル；ピペリジニル；オキシタニル；およびピロリジニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、Ｌ１およびＬ２はＣ１〜Ｃ３アルキルである）によって表される。
【０１９２】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、Ｌ１およびＬ２は、これらが結合している窒素と一緒に、環Ｄを形成する）によって表される。
【０１９３】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、ピロリジニル、および１，４−ジアゼパニルから独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄは、ピペラジニル、ピペリジニル、１，４−ジアゼパニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄはピペリジニルまたはピペラジニルである）によって表される。一部の実施形態では、環Ｄはピペラジニルである。
【０１９４】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の完全飽和または部分不飽和の二環式環である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、環Ｄはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである）によって表される。一部の実施形態では、環Ｄはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである。
【０１９５】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧは、メチル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、エチル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、シクロプロピル、オキセタニル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧは、メチル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２である）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧは、メチル、エチル、またはシクロプロピルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧはメチルである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、ＪＧはオキセタニルである）によって表される。
【０１９６】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、２個の存在のＪＧは、環Ｄと一緒に、６〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成する）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、有橋環系は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、有橋環系は１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンである）によって表される。
【０１９７】
一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、同じ原子上の２個の存在のＪＧは、これらが結合している原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成する）によって表される。一部の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ（式中、同じ原子上の２個の存在のＪＧによって形成される環は、オキセタニルまたはシクロプロピルである）によって表される。
【０１９８】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、表３に表される構造式Ｉ、Ｉ−Ａ、およびＩ−Ｂの化合物
【表３−１】
2021508700.tif 000040
【表３−２】
2021508700.tif 000041
【表３−３】
2021508700.tif 000042
【表３−４】
2021508700.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、
【化３３】
2021508700.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２００】
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、
【化３４】
2021508700.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０１】
第２の治療剤および併用療法
一部の実施形態では、がんを同定する方法、がんの選択の方法、および／またはがんの処置の方法は、ＡＴＲ阻害剤に関するがんの感受性に基づく。一部の実施形態では、がんを同定する方法、がんの選択の方法、および／またはがんの処置の方法は、第２の治療剤、詳細には抗がん剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に関するがんの感受性に基づき、ここでより詳細には、第２の治療剤はＤＮＡ損傷剤である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、１種または複数種のＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ＤＮＡ損傷増強剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤またはＣｈｋ１阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、１種または複数種のＤＮＡ損傷剤、および１種または複数種のＤＮＡ損傷増強剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｈｋ１阻害剤、またはそれらの組合せと組み合わせて使用される。
【０２０２】
一部の実施形態では、がんを同定する方法、がんの選択の方法、および／またはがんの処置の方法は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に関するものである。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤としては、例としてであって限定するものではないが、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ  Ｉ）阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）阻害剤、代謝拮抗剤（例えばプリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤）、アルキル化剤、ならびに抗がん性抗生物質が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は電離放射線と組み合わせて使用される。
【０２０３】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はプラチナ製剤である。一部の実施形態では、プラチナ製剤は、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、および他の誘導体、例えばロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ピコプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、またはＡｒｏｐｌａｔｉｎである。
【０２０４】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、またはベロテカンである。
【０２０５】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、例えば、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、またはテニポシドである。
【０２０６】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は代謝拮抗剤である。一部の実施形態では、代謝拮抗剤は、例えば、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ペメトレキセド  チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、または５−フルオロウラシル（５ＦＵ）である。
【０２０７】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はアルキル化剤である。一部の実施形態では、アルキル化剤としては、例としてであって限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、トリアゼン類、アルキルスルホネート類、プロカルバジン、およびアジリジン類が挙げられる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、トリアジコン、メクロレタミン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、ミトゾロミド、またはテモゾロミドである。
【０２０８】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は抗がん性抗生物質である。一部の実施形態では、抗がん性抗生物質は、例えば、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、またはアクチノマイシンである。
【０２０９】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ピコプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシド、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ペメトレキセド  チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、トリアジコン、メクロレタミン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、またはアクチノマイシンである。一部の実施形態では、１種または複数種のＤＮＡ損傷剤は、同時または逐次に使用され得る。
【０２１０】
一部の実施形態では、第２の治療剤はＤＮＡ損傷増強剤である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷増強剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、またはそれらの組合せの阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１もしくはＫＵ−００５９４３６）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ１００１、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、Ｅ７０１６、タラゾパリブ（ＢＭＮ６７３）、ＡＺＤ２４６１、またはそれらの組合せである。
【０２１１】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷増強剤はＣｈｋ１阻害剤である。一部の実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、例えば、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０３６１８、ＭＫ−８７７６、ＣＨＩＲ−１２４、ＣＣＴ２４５７３７、ＰＦ−４７７７３６、またはそれらの組合せである。
【０２１２】
一部の実施形態では、がんを同定する方法、がんの選択の方法、および／またはがんの処置の方法は、式（ＩＩＡ−７）：
【化３５】
2021508700.tif 000046
のＡＴＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、シスプラチンとを含む併用療法を用いてなされる。
【０２１３】
一部の実施形態では、がんを同定すること、がんの選択、および／またはがんの処置は、上記のＡＴＲ阻害剤ＩＩＡ−７またはその薬学的に許容される塩と、ゲムシタビンとを含む併用療法に関するものである。
【０２１４】
一部の実施形態では、がんを同定すること、がんの選択、および／またはがんの処置は、式（Ｉ−Ｇ−３２）：
【化３６】
2021508700.tif 000047
のＡＴＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、シスプラチンとを含む併用療法に関するものである。
【０２１５】
一部の実施形態では、がんを同定すること、がんの選択、および／またはがんの処置は、上記のＡＴＲ阻害剤Ｉ−Ｇ−３２またはその薬学的に許容される塩と、ゲムシタビンとを含む併用療法に関するものである。
【０２１６】
一部の実施形態では、１種または複数種の他のさらなるがん療法は、前述のＡＴＲ阻害剤と第２の治療剤との組合せと一緒に使用してもよく、または一部の実施形態では、がんを同定する方法、がんの選択の方法、および／またはがんの処置の方法は、放射線療法、化学療法等の１種もしくは複数種の他のさらなるがん療法、またはがん療法において使用される他の標準的な薬剤、例えば、放射線増感剤、化学増感剤、ならびにＤＮＡ修復調節剤（例えばＰＡＲＰおよびＣｈｋ１阻害剤）と組み合わせたＡＴＲ阻害剤に関するものであってもよい。放射線増感剤とは、放射線療法と組み合わせて使用することができる薬剤であり、作用することにより、とりわけ、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にする、放射線療法と相乗的に働いて改善した相乗効果をもたらす、放射線療法と相加的に作用する、または放射線療法によって引き起こされる損傷から周囲の健康な細胞を保護する。化学増感剤とは、化学療法と組み合わせて使用することができる薬剤であり、作用することにより、とりわけ、がん細胞を化学療法に対してより感受性にする、化学療法と相乗的に働いて改善した相乗効果をもたらす、化学療法と相加的に作用する、または化学療法によって引き起こされる損傷から周囲の健康な細胞を保護する。
【０２１７】
一部の実施形態では、さらなるがん療法としては、例えば、免疫療法、例えば抗体療法もしくはサイトカイン療法、または他の免疫調節療法、例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を挙げることができる。これらのがん療法のいずれの組合せも、本明細書に記載される併用療法と一緒に使用することができる。
【０２１８】
一部の実施形態では、第２の治療剤または他のさらなるがん療法は、化学療法薬、例えば、これらに限定されないが、紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル等）、ポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドであり得る。
【０２１９】
一部の実施形態では、第２の治療剤または他のさらなるがん療法としては、とりわけ、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントを伴うカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム製剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム製剤（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム製剤（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート���ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオネート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシペグアデマーゼ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））を挙げることができる。
【０２２０】
医薬組成物
一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤および他の治療剤（例えばＤＮＡ損傷剤）、またはそれらの薬学的塩は、別個にまたは一緒に、投与のための医薬組成物に製剤化することができる。様々な実施形態では、各治療剤は、その治療剤と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物へ製剤化することができる。好適な薬学的担体は、本明細書およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  （２００５）に記載されている。治療用化合物およびその生理学的に許容される塩は、とりわけ、局所、鼻、経口、非経口、直腸、または吸入を含む任意の好適な経路による投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物の投与は、例えばシリンジまたは他のデバイスを用いた注射用の、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸腔内、冠動脈内、または腫瘍内投与のために調製することができる。吸入またはエアロゾル投与の場合は、経皮投与もまた企図される。錠剤、カプセル剤、および液剤は、経口投与、直腸投与、または経膣投与することができる。
【０２２１】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段で調製された錠剤またはカプセルの形態をとることができる。活性成分を含む錠剤およびカプセルは、（ａ）希釈剤または充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（例えば、エチルセルロース、微結晶セルロース）、グリシン、ペクチン、ポリアクリレートおよび／またはリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、（ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、金属ステアリン酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、水添植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール、（ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン（ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプンを含む）、グリコール酸塩、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、（ｅ）湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、および／または（ｆ）吸収剤、着色料、矯味矯臭薬、および甘味料、のような賦形剤と共に調製することができる。組成物は、従来の混合、造粒またはコーティングの方法にしたがって調製される。錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングされたもの、または腸溶性コーティングされたもののいずれかであってよい。
【０２２２】
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁物の形態をとることができ、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供することができる。そのような液体調製物は、薬学的に許容される担体および添加剤、例として、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水添食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシア；非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油；および防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤、および／または甘味剤を適宜含むことができる。必要ならば、経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化することができる。
【０２２３】
治療剤は、例えば、ボーラス注射または連続点滴による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは多用量容器に、必要に応じて添加された防腐剤と共に提供することができる。注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁物でありうる。非経口投与のための一部の実施形態では、治療剤は、界面活性剤、またはトリグリセリドまたはリポソームなどの親油性溶媒を用いて調製することができる。組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含んでいてもよい。あるいは、治療剤は、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリーの水で再構成するための粉末形態であってもよい。さらに、治療剤は、他の治療上有効な物質を含んでいてもよい。
【０２２４】
吸入による投与の場合、治療剤は、適切な噴霧体、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの提供形態で便利に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合には、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。吸入器または注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物と、適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとを含むように製剤化することができる。
【０２２５】
経皮適用のための好適な製剤は、有効量の治療剤を担体と一緒に含む。好ましい担体は、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み、被験体の皮膚を経由した移動を助ける。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、必要に応じて担体と共に治療剤を含むリザーバ、必要に応じて、長期間にわたって制御された所定の速度で化合物をホストの皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯またはパッチの形態である。マトリクス経皮製剤も使用してもよい。
【０２２６】
局所的適用、例えば皮膚および目への適用のための適切な製剤は、好ましくは、当技術分野で公知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝液および防腐剤を含んでいてもよい。
【０２２７】
一部の実施形態では、治療剤はまた、直腸組成物、例えば、従来の坐薬基剤、例えば、ココアバターもしくは他のグリセリド、またはカルボマーのようなゲル形成剤を含む、例えば坐薬または保持浣腸として処方することができる。
【０２２８】
一部の実施形態では、治療剤は、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、注射または移植（例えば、皮下または筋肉内）によって投与することができる。治療剤は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、イオン交換樹脂、生分解性ポリマーと共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【０２２９】
医薬組成物は、必要ならば、活性成分を含む１つまたは複数の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイス中に提示することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示を添付することができる。
【０２３０】
投与および投与量
一部の実施形態では、治療剤の医薬組成物は、本明細書に記載の状態または疾患を予防、処置、または制御するために、治療有効量または治療有効用量で、被験体、好ましくはヒトに投与される。本明細書で使用される場合、疾患、障害、または症候群を「処置すること」またはそれらの「処置」には、（ｉ）被験体における疾患、障害、または症候群の発生を防止すること、すなわち、疾患、障害または症候群に曝露されているかまたはそれらに対する素因があるかもしれないが、まだ疾患、障害または症候群の症状を経験しておらず、表出もしていない動物において、疾患、障害または症候群の臨床症状を発症させないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症候群を緩和すること、すなわち疾患、障害または症候群の退行を引き起こすこと、が含まれる。
【０２３１】
任意の特定の患者に対する特定の有効用量レベルは、処置されるがんの種類およびステージ；特定の薬剤の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；使用される特定の薬剤の投与時間、投与経路および排出速度；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の要因、を含む様々な要因に依存する。
【０２３２】
医薬組成物は、被験体において有効な治療応答を引き出すのに十分な量で被験体に投与される。有効な治療応答とは、状態または疾患の症状または合併症を少なくとも部分的に停止させるかまたは遅らせる応答である。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」または「治療有効量」として定義される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した物理的に分離した単位の薬剤を表す。しかしながら、本発明の薬剤および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。
【０２３３】
一部の実施形態では、治療剤の量は、治療剤が単独で使用されたときの有効量よりも少ないが、別の治療剤、例えば第２の治療剤と組み合わせて使用されたときに、本明細書で言及される１つまたは複数のがんを処置するのに有効な量であり得る。したがって、一部の実施形態では、併用療法は、例えば、相乗的応答（例えば、相乗的抗がん応答）をもたらす治療有効量を含む、治療有効量で投与されるものとして言及される。
【０２３４】
一部の実施形態では、治療剤、例えばＡＴＲ阻害剤、またはその組成物の好適な投与量は、所望の治療効果を得るために、１日あたり、被験体体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで経口または非経口的に投与することができる。一部の実施形態では、化合物の用量は、所望の治療効果を得るために、１日１回投与するか、またはサブ用量に分割して複数用量で、例えば１日２回、３回、または４回に分けて投与することができる。
【０２３５】
上記で論じたように、ＡＴＲ阻害剤化合物は、第２の治療剤のうちの１つまたは複数と一緒に、別々に、逐次に、または同時に、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与することができる。逐次投与する場合、投与間の時間は、特に、併用処置の治療有効性および／または安全性に利益をもたらすように選択される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤が最初に投与され次いで第２の治療剤、または代替的に、第２の治療剤が最初に投与され次いでＡＴＲ阻害剤が投与され得る。例えば、ＡＴＲ阻害剤が投与された後、治療有効量の第２の治療剤を投与することができ、ここで、第２の治療剤は、ＡＴＲ阻害剤の投与後、約４８、３６、２４、１２、６、４または２時間以内に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、第２の治療剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）の投与後に投与される。例えば、治療有効量の第２の治療剤が投与された後、ＡＴＲ阻害剤が投与され、ここで、ＡＴＲ阻害剤は、第２の治療剤の投与から約４８、３６、２４、１２、６、４または２時間以内に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤および第２の治療剤は、例えば、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと（毎週）、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、１４日ごと（２週間ごと）、毎月などを含む所定のスケジュールで繰り返し投与される。ＡＴＲ阻害剤の投与頻度は、第２の治療剤とは異なる場合がある。
【０２３６】
同時に投与する場合、ＡＴＲ阻害剤化合物は、第２の治療剤と同時に別々に、同じまたは異なる経路で投与することができ、または同じ経路で単一の組成物中で投与することができる。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与の量および投与頻度は、特定の治療剤に使用される標準的な投与量および標準的な投与頻度を使用することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ７０ｔｈ  Ｅｄ．，  ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，  ２０１５を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れる。
【０２３７】
ＡＴＲ阻害剤が第２の治療剤と組み合わせて投与される一部の実施形態では、第２の治療剤の用量は、治療有効用量で投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与量に関する手引きは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ７０ｔｈ  Ｅｄ，  ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  （２０１５）に提供され、これは参照により本明細書に組み入れる。一部の実施形態では、第２の治療剤に応じて、適切な用量は、約１ｎｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約９００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約８００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約７００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇであり得る。一部の実施形態では、第２の治療剤の用量は、１日に１回投与されるか、またはサブ用量に分割して複数用量で、例えば１日に２回、３回、または４回投与され得る。
【０２３８】
以下の実施例は、本開示の方法、および本方法で使用するための化合物および組成物をさらに例示するために提供される。記載された実施例は、例示的なもののみであり、本発明の範囲をいかなる意味でも制限することを意図していない。
【実施例】
【０２３９】
（実施例１  シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせたＡＴＲ阻害剤ＩＩＡ−７またはＩ−Ｇ−３２に対する予測バイオマーカーの同定）
本研究の主な目的は、細胞傷害剤シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせたＡＴＲ阻害剤化合物ＩＩＡ−７およびＩ−Ｇ−３２に対する５５２のがん細胞系のパネルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ応答を評価することであった。
【０２４０】
併用処置に対する細胞応答を評価することに加えて、本研究の第２の目的は、ベースラインのバイオマーカー（例えば、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）の変異またはベースラインの遺伝子発現）と、様々な治療剤の組合せに対する応答との関係を予備的に評価することであった。
【０２４１】
本研究は、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、皮膚がん、Ｂ細胞リンパ腫、乳がんおよび他のがんに由来する系を含む５５２のがん細胞系を用いて、Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙで行われた。
【０２４２】
その結果、ＡＴＲ阻害剤化合物ＩＩＡ−７およびＩ−Ｇ−３２は、シスプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせた場合、相乗的であることが示された。これまでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究と一致して、ＴＰ５３変異は、シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせた場合、ＩＩＡ−７およびＩ−Ｇ−３２の両化合物に対する応答と関連していた。さらに、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現は、スクリーニングした２５１の細胞系サブセットにおいてＡＴＲ阻害剤の相乗作用と関連していることが判明した。この関連は、スクリーニングした非重複１８２の細胞系サブセットで検証された。本研究は、米国食品医薬品局の医薬品安全性試験実施基準規則（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）（２１  ＣＦＲ５８）に準拠して実施する必要はなかった。
【０２４３】
本研究の目的は、細胞傷害剤（シスプラチンおよびゲムシタビン）と組み合わせたＡＴＲｉに対する細胞感受性を評価すること、ＴＰ５３変異状態とＡＴＲｉの相乗作用との間の関連を評価すること、およびＡＴＲｉの相乗作用と広く関連するベースラインの遺伝子発現バイオマーカーの候補を同定することであった。
【０２４４】
細胞培養方法。細胞を液体窒素保存から取り出し、解凍し、適切な増殖培地で増殖させた。増殖させた後、細胞を３８４ウェル組織培養処理プレートに５００個の細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、表４に記載のＤＮＡ損傷剤と組み合わせて化合物ＩＩＡ−７またはＩ−Ｇ−３２で０時間または９６時間のいずれかで処理した。０時間または９６時間のいずれかの終了時に、薬物の組合せに対する細胞の生物学的応答を評価するために、ＡＴＰＬｉｔｅ（アデノシン三リン酸モニタリングシステム；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて細胞の状態を分析した。
【表４】
2021508700.tif 000048
【０２４５】
本研究では、成長阻害（ＧＩ）を主要評価項目とした。ＡＴＰのモニタリングは、細胞に対する薬物の細胞破壊効果、細胞増殖抑制効果および増殖効果のモニタリングを可能にするＡＴＰＬｉｔｅを用いて実施した。スクリーニングに示される細胞系タイプの概要を表５に示す。
【表５】
2021508700.tif 000049
【０２４６】
併用処置の相乗作用を評価するためのデータ解析。データ解析はＲプログラミング（Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ  （２０１４）．  Ｒ：  Ａ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ．  Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，  Ｖｉｅｎｎａ，  Ａｕｓｔｒｉａ．）を用いて行った。相乗作用は、ＡＵＣ（曲線下面積、Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）差の和を用いて評価した。
【０２４７】
簡単に言えば、併用処置効果は、ＡＴＲ阻害剤化合物の単剤効果に正規化したＡＵＣとして算出した。総相乗作用または拮抗作用は、正規化した組合せＡＵＣと遺伝毒性物質単剤ＡＵＣとの差として算出した。前述のように、総相乗作用スコアを総使用レジメン数で割ることにより、相乗作用スコアを正規化した。
【０２４８】
遺伝子変異状態の決定。変異コールは、ＳａｎｇｅｒのＣｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔエクソーム配列決定プロジェクトおよびＢｒｏａｄ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣＣＬＥハイブリッドキャプチャーおよびＲａｉｎｄａｎｃｅ標的化細胞系配列決定データから得た。３つのデータセットすべてで配列決定された１５０６個の遺伝子について、２６４のＯＲＩＤ細胞系についてコンセンサス変異コールを得た。細胞系は、コンセンサス非同義変異が少なくとも１つあった場合は変異体、変異コールがなかった場合は野生型とスコア付けされた。解析は２６４の細胞系のうち、１０個またはそれよりも多い変異コールを有する３９６の遺伝子に限定した。
【０２４９】
遺伝子発現およびデータ処理。処理前の遺伝子発現値は、スクリーニングしたがん細胞系のうち５０２について、マイクロアレイを用いて決定した。ＲＮＡを単離し、濃度および完全性をそれぞれ生物学的分析およびゲル電気泳動により測定した。ＲＮＡ試料を加工し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｐｒｉｍｅ  Ｖｉｅｗアレイへのハイブリダイゼーションのための標識物質を生成した。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘシステム上でのハイブリダイゼーション、洗浄、およびスキャニングは、ＨｕｄｓｏｎＡｌｐｈａのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘプロトコールに従った。アレイをバックグラウンド補正して正規化し、ＲＭＡ（Ｒｏｂｕｓｔ  Ｍｕｌｔｉａｒｒａｙ  Ａｖｅｒａｇｉｎｇ）アルゴリズムを用いて遺伝子発現値を得た。全体的な遺伝子発現はＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージａｒｒａｙＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃｓを用いて評価し、評価に合格したアレイはさらなる解析のために保持された。
【０２５０】
関連解析。シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７または化合物Ｉ−Ｇ−３２の相乗作用（ＡＴＲ阻害剤相乗作用）とベースライン遺伝子発現または遺伝子変異状態との間の関連を、ＡＮＯＶＡを用いて評価した。特定の薬剤と共にＡＴＲｉ相乗作用に有意な関連を有する共変量は、ＡＮＯＶＡモデルに保持された。単一の評価項目に関して複数の潜在的バイオマーカーが評価された場合には、ＦＤＲ手順を用いて多重検定補正を行った（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ  Ｙ  ａｎｄ  Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  Ｙ．，  １９９５，  ”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｏｗｅｒｆｕｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，”  Ｊ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃ．  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ  （Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ），  ５７：２８９−３００を参照のこと）。
【０２５１】
結果。シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７または化合物Ｉ−Ｇ−３２に対するがん細胞の感受性を５５２のがん細胞系で評価した。試験したすべての組合せで相乗作用が認められた（図１を参照）。本研究はまた、ＴＰ５３変異状態と、ゲムシタビンまたはシスプラチンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７、ならびにゲムシタビンまたはシスプラチンと組み合わせた化合物Ｉ−Ｇ−３２に対する応答との間に関連があることも特定した。
【０２５２】
最初の研究では、任意の遺伝子変異がＡＴＲ阻害剤併用処置への応答と関連しているかどうかを決定するために、２６４のがん細胞系についても調査した。このセットの細胞系において、ゲムシタビンとの化合物ＩＩＡ−７に対する相乗的応答（ＦＤＲｑ値：０．０４７）およびゲムシタビンとの化合物Ｉ−Ｇ−３２に対する相乗的応答（ＦＤＲｑ値：０．０３５）と、ＴＰ５３変異状態との間に関連があることがデータから示された。ゲムシタビンまたはシスプラチンのいずれかとのＡＴＲ阻害剤に対する応答と変異状態との間に有意な関連を有するものは、試験した３９６例のうち、他の遺伝子には見られなかった。さらに、ＴＰ５３変異状態と化合物Ｉ−Ｇ−３２／シスプラチンの相乗作用との間の関連は、試験した他の３９６の遺伝子のいずれよりも強かった（未調整ｐ値：０．００３１、ＦＤＲのｑ値は有意ではなかった）。
【０２５３】
上記の２６４のがん細胞系のパネルで見られたＴＰ５３変異状態と応答との間の関連を考慮して、５５２のがん細胞系の拡張したセットを用いて、ＴＰ５３の変異状態とＡＴＲ阻害剤の相乗作用との間の関係を先験的仮説として評価した。その結果、この５５２のがん細胞系の拡張したパネルにおいて、細胞傷害剤シスプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７および化合物Ｉ−Ｇ−３２への相乗的応答と、ＴＰ５３変異状態との間には、強い統計的に有意な関係が認められた（ＡＮＯＶＡのｐ値範囲：２．６×１０−７〜４．５×１０−３）（図２、３、４、および５）。一方、ＴＰ５３変異状態と単剤ＡＴＲ阻害剤の活性との間には、有意な関連は認められなかった（データは示さない）。
【０２５４】
遺伝子発現とＡＴＲ阻害剤の相乗作用との間の関連を調べるために、最初の研究では、２５１のがん細胞系のセットを使用した。このセットの細胞系から得られたデータは、シスプラチンと組み合わせた化合物ＩＩＡ−７を除く、ＡＴＲ阻害剤と遺伝毒性薬剤のシスプラチンおよびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｌｉｎｅ）とのすべての組合せについての相乗的応答と、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現との間に関連があることを示した（ＦＤＲ範囲：１．１×１０−７〜７．５×１０−２）。この関連の幅広さと、ＴＰ５３の下流転写標的遺伝子としてのＣＤＫＮ１Ａの公知の役割のため、ＣＤＫＮ１Ａをバイオマーカー候補として選択し、１８２のがん細胞系の非重複セットで調べた結果、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現とＡＴＲ阻害剤併用処置に対する相乗的応答との間の関連が確認された（ＡＮＯＶＡのｐ値範囲：１．２×１０−６〜４．７×１０−４）。
【０２５５】
この候補バイオマーカーの特異性の試験として、最初のセットの２５１のがん細胞系において、ＡＴＲ阻害剤の組合せのうち少なくとも３種類に対して発現が相乗的応答（ＦＤＲｑ値＜０．１）と関連していた４７の遺伝子を、１８２の細胞系の検証セットでさらに評価した。ＣＤＫＮ１Ａのみが、ＡＴＲ阻害剤と遺伝毒性薬剤の複数の組合せについての相乗的応答とベースラインの遺伝子発現との間のトランスクリプトーム全体にわたる有意な関連を有していた（ＣＤＫＮ１Ａについては、３つの組合せでＦＤＲのｑ値＜０．１）。
【０２５６】
５０２のがん細胞系（すなわち、遺伝子発現データを有するがん細胞系のセット）で評価した場合、データは、ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現とシスプラチンまたはゲムシタビンとのＡＴＲ阻害剤のすべての組合せにおける相乗的応答との間に強い関連を示した（ＡＮＯＶＡのｐ値範囲：８．４×１０−１４〜８．７×１０−６）（図６、７、８および９を参照）。ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現と応答との間のこの関係を示す散布図を、図６、７、８および９に示す。
【０２５７】
ベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の患者層別バイオマーカーとしての潜在的な使用の例示として、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の最上位四分位数の細胞系とＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現の最下位３つの四分位数の細胞系との間のＡＴＲ阻害剤の相乗作用に明確な分離がある（図１０、１１、１２、および１３を参照のこと）。
【０２５８】
結論。ＡＴＲ阻害剤である化合物ＩＩＡ−７と化合物Ｉ−Ｇ−３２は、強力で選択的なＡＴＲ阻害剤である。本明細書で提示される研究では、細胞傷害剤のシスプラチンおよびゲムシタビンとのＡＴＲ阻害剤である化合物ＩＩＡ−７および化合物Ｉ−Ｇ−３２の相乗作用を実証し、ＴＰ５３変異状態とＡＴＲ阻害剤と遺伝毒性薬剤との組合せに対する相乗的応答との間の関連を検証した。試験した５５２のがん細胞系のパネルにおいて、ＴＰ５３変異と試験したすべての組合せ薬剤に対する応答との間に強い統計的に有意な関係が観察された（図２、３、４、および５）。
【０２５９】
さらに、本明細書における研究では、シスプラチンおよびゲムシタビンとＡＴＲ阻害剤を組み合わせた場合の相乗的応答を予測するバイオマーカー候補として、ＴＰ５３の機能マーカーであるベースラインのＣＤＫＮ１Ａ遺伝子発現を同定し、この結果は本研究において独立した細胞系サブセットで検証された。ＣＤＫＮ１ＡがＴＰ５３の下流転写標的としての役割を果たすことは、ＡＴＲ阻害剤の作用機構におけるｐ５３経路の役割をさらに確認するものである。
【０２６０】
様々な特定の実施形態が図示され、説明されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、様々な変更が可能であることが理解されるであろう。
【０２６１】
本出願で引用されたすべての刊行物、特許、特許出願およびその他の文献は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願またはその他の文献がすべての目的のために参照により組み込まれるように個別に示されているのと同じ程度に、すべての目的のためにこれにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021508700.tif 000054
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021508700.tif 000063
【図１１】
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【図１２】
2021508700.tif 000065
【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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