(57)【要約】  本発明は、式ＩＩのトリアゾロピリジンおよびγ−セクレターゼのモジュレーターとしてのこれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼおよび／またはその基質の妨げとなり、したがってＡβペプチドの形成をモジュレートする化合物に関する。したがって、これらの化合物は、Ａβ関連の病態、例えばアルツハイマー病の治療のために使用することができる。2021508324.tif 000163        II
2021508324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物。
【化１】
2021508324.tif 000153
II
（式中、
Ｒ1は、
【化２】
2021508324.tif 000154
を表し、Ｒ2は、
【化３】
2021508324.tif 000155
を表す）
【請求項２】
Ｒ1が、
【化４】
2021508324.tif 000156
を表し、Ｒ2が、
【化５】
2021508324.tif 000157
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【表１】
2021508324.tif 000158
2021508324.tif 000159
2021508324.tif 000160
2021508324.tif 000161
2021508324.tif 000162
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ダウン症候群、Ａβ−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病、記憶損失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、混合型の血管由来の認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老人性認知症、緑内障および乾燥形態の加齢黄斑変性からなるリストから選択される疾患、障害または状態の治療および／または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジンおよびγ−セクレターゼのモジュレーターとしてのこれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼおよび／またはその基質の妨げとなり、したがってＡβペプチドの形成をモジュレートする化合物に関する。したがって、これらの化合物は、Ａβ関連の病態、例えばアルツハイマー病の治療のために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もまん延している形態の認知症である。この神経変性障害は、β−アミロイド蓄積および神経原繊維変性という２つの主要な病態を特徴とする。臨床的に、ＡＤは、記憶、認知、論法、判断ならびに見当識の損失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、さらなる能力が失われ、これは複数の認知機能の包括的な機能障害が生じるまでに及ぶ。これらの認知損失は徐々に生じるが、通常４〜１２年以内で激しい機能障害および最終的な死亡につながる。
β−アミロイド蓄積は主に凝集したＡβペプチドから形成される。Ａβペプチドは、β−セクレターゼ、これに続いてγ−セクレターゼが関与する２つの独立したタンパク質分解事象を介してアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼを介したタンパク質分解部位におけるばらつきは、Ａβ種の可変の長さを結果として生じ、このうちの最も主要な形態はＡβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２である。次いで、分泌されたＡβは凝集してオリゴマー種となり、これらがさらに凝集して、最終的にＡＤ患者の脳内に検出されるＡβ蓄積を形成する。凝集したオリゴマー種は、ＡＤ患者の脳内で検出される神経変性の原因である主要な神経毒性作用物質であると広く考えられている。γ−セクレターゼにより生成される様々なＡβ種の中でも、Ａβ４２は最も凝集する傾向があり、最も神経毒性のあるＡβ種であることが実証されている。さらに、ヒト遺伝学は、ＡＤ病因の主要伝達物質としてのＡβ４２の主要な役割を強く支持している。家族性ＡＤを引き起こす１５０種超の異なる突然変異が公知であり、これらは生成されたＡβ４２／Ａβ４０ペプチド比の増加またはＡβの内因性凝集傾向の増加のいずれかから生じる。この知識に基づき、Ａβ４２レベルを低下させることを目標とする治療手段が有望と考えられる。
【０００３】
β−アミロイド蓄積および血管系アミロイド脈管症（アンギオパチー）もまた、Ｔｒｉｓｏｍｙ  ２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳内の特徴である。
γ−セクレターゼ阻害剤は、ＡＰＰの切断ならびにγ−セクレターゼのすべての他の基質を完全に阻害する。この阻害により、すべてのＡβ種の産生が同時に阻害される。γ−セクレターゼ阻害剤とは対照的に、γ−セクレターゼモジュレーターは、ＡＰＰ切断を阻害せず、よって、すべてのＡβ種の生成は阻害せずに、神経毒性のあるＡβ４２種の産生を優先的に遮断する。さらに、γ−セクレターゼモジュレーターは、他のγ−セクレターゼ基質の切断を阻害せず、よって、副作用の可能性を減少させる。
ＷＯ２００９／１５５５５１は、骨髄増殖性疾患およびアルツハイマー病の治療に使用するためのＪＡＫキナーゼ阻害剤である、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021508324.tif 000003
を開示している。ＷＯ２００９／１５５５５１に開示された具体例は、式（Ｉ）のＲ1のようなフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールを示す。さらに、実施例２６３、２９３および３０２は縮合ヘテロアリール置換基をＲ1として示す（表１）。
【０００４】
【表１】
2021508324.tif 000004
【０００５】
ＷＯ２００９／１５５５５１の実施例２６３、２９３および３０２は、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーならびにＦＡＫからのチロシンキナーゼの阻害を含む、高度に非選択的なキナーゼ阻害を示す（表２および６）。さらに、ある特定のセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ａもまたこれらの化合物により阻害される。
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲファミリーのさらにより選択的なキナーゼ阻害剤は、治験において、心血管副作用および腎毒性（血管系閉塞および高血圧）が実証された。（Douxfils J, Haguet H, Mullier F, Chatelain C, Graux C and Dogne JM: Association between BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia and cardiovascular events, major molecular response, and overall survival: A systematic review and meta-analysis.  JAMA Oncol. 2016; 5: 625-632. Hayman SR, Leung N, Grande JP and Garovic VD: VEGF inhibition, hypertension, and renal toxicity. Curr Oncol Rep. 2012; 14: 285-294.）。
【０００６】
加えて、マウス心筋細胞のＦＡＫ不活化は心臓肥大および線維症をもたらした。（Peng X1, Kraus MS, Wei H, Shen TL, Pariaut R, Alcaraz A, Ji G, Cheng L, Yang Q, Kotlikoff MI, Chen J, Chien K, Gu H and Guan JL.  Inactivation of focal adhesion kinase in cardiomyocytes promotes eccentric cardiac hypertrophy and fibrosis in mice. J Clin Invest. 2006; 116: 217-227.）。
さらに、Ａｕｒｏｒａ  Ａキナーゼ阻害剤は、第１相治験において、血小板減少症、好中球減少、口内炎から下痢までに及ぶ多くの副作用が実証された。（Cervantes A, Elez E, Roda D, Ecsedy J, Macarulla T, Venkatakrishnan K, Rosello S, et al. Phase I pharmacokinetic/pharmacodynamic study of MLN8237, an investigational, oral, selective Aurora A kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2012; 18: 4764-4774.）。
【０００７】
したがって、これらのデータは、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲファミリー、ＦＡＫまたはＡｕｒｏｒａ  Ａのキナーゼを阻害する化合物（例えば、ＷＯ２００９／１５５５５１の実施例２６３、２９３および３０２）が多くの所望しない有害副作用を示すことを示唆している。
本発明の化合物は、ＷＯ２００９／１５５５５１の式（Ｉ）により総称的に包含される。本発明の化合物は、これらが、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−５−イル部分の代わりに置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、または１Ｈ−インダゾールを含有するという点で、ＷＯ２００９／１５５５５１において明示的に開示された実施例２６３、２９３および３０２とは構造的に異なる：
【０００８】
【化２】
2021508324.tif 000005
【０００９】
この構造的差異は、ＡＢＬ１、ＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、ＬＹＮ  Ｂ、ＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）、ＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲアルファ）、ＰＴＫ２（ＦＡＫ）、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＦＧＦＲ２、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）またはＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）との比較における選択性の増加を予想外にもたらす。さらに、ＷＯ２００９／１５５５５１の具体例２６３、２９３および３０２はγ−セクレターゼのいかなるモジュレーション（実施例２９３、３０２）も示さないか、またはγ−セクレターゼの、どちらかといえば弱いモジュレーション（実施例２６３）を示すのに対して（表４ｂ）、本化合物は、驚くことに、γ−セクレターゼの強力なモジュレーターであることが判明した（表２、４ａ、６および７）。
【表２】
2021508324.tif 000006
2021508324.tif 000007
【発明の概要】
【００１０】
よって、目的とする技術的問題は、ＡＢＬ１、ＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、ＬＹＮ  Ｂ、ＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）、ＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲ  アルファ）、ＰＴＫ２（ＦＡＫ）、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＦＧＦＲ２、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）またはＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）との比較において選択的であるγ−セクレターゼの強力なモジュレーターを提供することできる。
【００１１】
本発明によると、本明細書で開示されている化合物は驚くことに、γ−セクレターゼの強力なおよび選択的モジュレーターであることが判明した。
これらのγ−セクレターゼの強力なモジュレーションおよびＡＢＬ１、ＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、ＬＹＮ  Ｂ、ＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）、ＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲアルファ）、ＰＴＫ２（ＦＡＫ）、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＦＧＦＲ２、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）またはＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）との比較における選択性の増加により、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて効果的であり、効力と、所望しない作用、例えば、腎臓毒性、血小板減少症、好中球減少、口内炎、下痢または心血管事象との間の十分なウィンドウを有すると予想される。結果的に、本発明の化合物は、ヒトでの使用に、より実用的であるはずである。
【００１２】
本発明は、式ＩＩの新規トリアゾロピリジン
【化３】
2021508324.tif 000008
II
（式中、
Ｒ1は
【化４】
2021508324.tif 000009
を表し、Ｒ2は、
【化５】
2021508324.tif 000010
を表す）またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの新規トリアゾロピリジン
【化６】
2021508324.tif 000011
II
（式中、
Ｒ1は、
【化７】
2021508324.tif 000012
を表し、Ｒ2は、
【化８】
2021508324.tif 000013
を表す）またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
さらに好ましいのは以下の化合物：
【表３】
2021508324.tif 000014
2021508324.tif 000015
2021508324.tif 000016
2021508324.tif 000017
2021508324.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物Ｒ−６１のＸ線構造を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈を考慮して当業者により付与されるような意味が付与されるべきである。
本発明の化合物が化学名の形態ならびに式で示されている事例において、いずれかの矛盾があった場合には式が優先されるものとする。
アスタリスクを使用して、下位の式において結合を示すことができ、この結合は、それが定義されているように結合しているコア分子または置換基に連結している。
立体配置：
具体的に指摘されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたり、示された化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学的および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含する。
【００１７】
塩：
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合うような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように利用されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が酸または塩基と共に塩を形成する開示化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成する酸の例として、無機酸または有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸または酒石酸が挙げられる。
【００１８】
酸性部分を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成するカチオンおよび塩基の例として、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4+、Ｌ−アルギニン、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法で、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水または、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機希釈剤と反応させることにより調製することができる。上述されたものとは別の他の酸の塩、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部に含まれる。
【実施例】
【００１９】
実験部
略語リスト
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＮＨ3  アンモニア
ＰＥ  石油エーテル
ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
Ｒt  保持時間
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
分析ＨＰＬＣ方法
以下の溶離液を使用した：０．１％ＮＨ3（溶離液Ａ）、アセトニトリル（溶離液Ｂ）を含有する水、および０．１％トリフルオロ酢酸（溶離液Ｃ）を含有する水。１ｍＬの市販のＴＦＡ溶液を９９９ｍＬの水に加えることにより、移動相「水０．１％ＴＦＡ」を調製する。同様に、４ｍＬの市販の濃縮水酸化アンモニウム溶液（２５質量％）を９９６ｍＬの水に加えることにより、移動相「水０．１％ＮＨ3」を調製する。
【００２０】
方法１：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．２０分間、溶離液Ｂ中９７％溶離液Ａ（流量２．２ｍＬ／分）、０．２０〜１．２０分、３％〜１００％溶離液Ｂ（流量２．２ｍＬ／分）、１．２０〜１．２５分、１００％溶離液Ｂ（流量２．２ｍＬ／分）、１．２５〜１．４０分、１００％溶離液Ｂ（流量３．０ｍＬ／分）。
方法２：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．２０分、溶離液Ｂ中９７％溶離液Ｃ（流量２．２ｍＬ／分）、０．２０〜１．２０分、３％〜１００％溶離液Ｂ（流量２．２ｍＬ／分）、１．２０〜１．２５分、１００％溶離液Ｂ（流量２．２ｍＬ／分）、１．２５〜１．４０分、１００％溶離液Ｂ（流量３．０ｍＬ／分）。
【００２１】
方法３：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．２０分、溶離液Ｂ中９５％溶離液Ａ（流量１．３ｍＬ／分）、０．０２〜１．００分、５％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．３ｍＬ／分）、１．００〜１．１０分、１００％溶離液Ｂ（流量１．３ｍＬ／分）。
方法４：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．２０分、溶離液Ｂ中９７％溶離液Ａ（流量５．０ｍＬ／分）、０．２０〜１．６０分、３％〜１００％溶離液Ｂ（流量５．０ｍＬ／分）、１．６０〜１．７０分、１００％溶離液Ｂ（流量５．０ｍＬ／分）。
方法５：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．０２分、溶離液Ｂ中９９％溶離液Ｃ（流量１．３ｍＬ／分）、０．０２〜１．００分、１％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．３ｍＬ／分）、１．００〜１．１０分、１００％溶離液Ｂ（流量１．３ｍＬ／分）、１．１０〜１．１５分、溶離液Ｂ中９９％溶離液Ｃ（流量１．３ｍＬ／分）、１．１５〜２．００分、溶離液Ｂ中９９％溶離液Ｃ（流量１．３ｍＬ／分）。
【００２２】
方法６：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．０２分、溶離液Ｂ中９９％溶離液Ｃ（流量１．５ｍＬ／分）、０．０２〜１．００分、１％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．５ｍＬ／分）、１．００〜１．１０分、１００％溶離液Ｂ（流量１．５ｍＬ／分）。
方法７：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨＣ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．０２分、溶離液Ｂ中９９％溶離液Ｃ（流量１．６ｍＬ／ｍｉｎ）、０．０２〜１．００分、１％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．６ｍＬ／ｍｉｎ）、１．００〜１．１０分、１００％溶離液Ｂ（流量１．６ｍＬ／分）。
方法８：３１００  ＭＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜１．３０分、溶離液Ｂ中９７％溶離液Ａ（流量１．５ｍＬ／分）、１．３０〜１．５０分、溶離液Ｂ中１％溶離液Ａ（流量１．５ｍＬ／分）、１．５０〜１．６０分、溶離液Ｂ中０．１％〜９５％溶離液Ａ（流量１．５ｍＬ／分）。
方法９：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜１．２０分、溶離液Ｂ中９８％溶離液Ｃ（流量２．０ｍＬ／分）、１．２０〜１．４０分、２％〜１００％溶離液Ｂ（流量２．０ｍＬ／分）。
【００２３】
方法１０：ＤＡＤ、ＣＴＣオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ  ＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００、３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜０．３０分、溶離液Ｂ中９８％溶離液Ｃ（流量２．０ｍＬ／分）、０．３０〜１．５０分、２％〜１００％溶離液Ｂ（流量２．０ｍＬ／分）、１．５０〜１．６０分、１００％溶離液Ｂ（流量（２．０ｍＬ／分）。
方法１１：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜１．３０分、溶離液Ｂ中９５％溶離液Ｃ（流量１．５ｍＬ／分）、１．３０〜１．５０分、５％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．５ｍＬ／分）。
方法１２：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、６０℃、勾配０．００〜１．２０分、溶離液Ｂ中９５％溶離液Ａ（流量１．５ｍＬ／分）、１．２０〜１．４０分、５％〜１００％溶離液Ｂ（流量１．５ｍＬ／分）、１．４０〜１．４５分、溶離液Ｂ中９８％Ａ（流量１．５ｍＬ／分）。
【００２４】
方法１３：ＤＡＤおよびＥＬＳＤ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＹ−Ｈを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＳＦＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニアを含有するエタノール、０．００〜１０．００分、勾配Ａ：Ｂ８５：１５、流量４ｍＬ／分、システム逆圧２１７５ｐｓｉ。
方法１４：ＤＡＤおよびＥＬＳＤ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＦを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＳＦＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニアを含有するエタノール、０．００〜１０．００分、勾配Ａ：Ｂ６０：４０、流量４ｍＬ／分、システム逆圧２１７５ｐｓｉ。
方法１５：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＳＦＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、４０℃、移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニアを含有するエタノール、０．００〜１０．００分、勾配Ａ：Ｂ７５：２５、流量４ｍＬ／分、システム逆圧２１７５ｐｓｉ。
【００２５】
一般的分析。
すべての反応は、商用グレード試薬および溶媒を使用して行った。ＮＭＲスペクトルを、ＴｏｐＳｐｉｎ  ３．２  ｐｌ６ソフトウエアを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩＨＤ  ４００ＭＨｚ装置に記録した。化学シフトは、単位δで内部基準トリメチルシランから低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）で示される。選択されたデータは以下の方式で報告される：化学シフト、多重度、結合定数（Ｊ）、積分。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用して、分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。短波紫外光を使用して、すべての化合物を単一のスポットとして視覚化した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０四重極質量分析計（エレクトロスプレー陽性イオン化）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣからなる液体クロマトグラフィー質量分析器（ＬＣＭＳ）を使用して、低分解能質量スペクトルを得た。高分解能質量をＷａｔｅｒｓ  ＱＴＯＦ  Ｇ２−Ｓｉ分光器で決定した。特に明記しない限り、すべての中間体および最終化合物の純度は、支援情報に詳細に記載されている方法（１〜１２）のうちの１つを使用して、ＬＣＭＳにより＞９５％であると決定された。エナンチオマー純度は、ＤＡ−およびＥＬＳ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＳＦＣによる超臨界流体クロマトグラフィーで、支援情報に詳細に記載されている方法（１３〜１５）のうちの１つを使用して決定した。旋光度をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４３旋光計で決定した。比旋光度［α］D20はｄｅｇ  ｃｍ3ｇ-1ｄｍ-1で示される。
【００２６】
合成手順
一般的手順Ａ：中間体１２ａ〜ｃおよび１２ｅ〜ｇの調製。それぞれのニトロインダゾール１１ａ〜ｄ（１．０当量）、ハロゲン化アルキル（１．０当量）およびＫ2ＣＯ3（２当量）のＤＭＦ中混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【化９】
2021508324.tif 000019
１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ａ）。ニトロインダゾール１１ａおよびヨウ化エチルを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１２ａ対位置異性体の２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの比（ＨＰＬＣ分析、方法１）：２：１。
ワークアップの間１２ａを沈殿させ、濾過によって収集した。収率：３３２ｍｇ（５７％）。LCMS (ESI+) C9H8N3O2 の計算値[M + H]+ m/z 192.0773, 実測値192.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (dd, J =9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.89分.
【００２７】
【化１０】
2021508324.tif 000020
２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール。位置異性体の副生成物２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールを、分取ＨＰＬＣにより、残留する母液から単離した。収率：１９３ｍｇ（３３％）。LCMS (ESI+) C9H8N3O2 の計算値[M + H]+ m/z 192.0773, 実測値192.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【００２８】
【化１１】
2021508324.tif 000021
３−クロロ−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｂ）。ニトロインダゾール１１ｂおよびヨウ化エチルを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１２ｂ対位置異性体の３−クロロ−２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの比（ＨＰＬＣ分析、方法１１）：８７：１３。
１２ｂ．収率：５．６８ｇ（８３％）。LCMS (ESI+) C9H8ClN3O2 の計算値[M + H]+ m/z 226.0383, 実測値226.1.1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.60 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 8.31 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 0.5 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.95分.
【００２９】
【化１２】
2021508324.tif 000022
３−クロロ−２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール。収率：０．７８ｇ（１１％）。LCMS (ESI+) C9H8ClN3O2 の計算値[M + H]+ m/z 226.0383, 実測値226.1.1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.5, 0.6 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.87分.
【００３０】
【化１３】
2021508324.tif 000023
３−クロロ−１−プロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｃ）。ニトロインダゾール１１ｂおよびｎ−ヨウ化プロピルを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１２ｃ対位置異性体の３−クロロ−２−ｎ−プロピル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの比（ＨＰＬＣ分析、方法２）：８８：１２。
１２ｃ．収率：９６０ｍｇ（７９％）。LCMS (ESI+) C10H10ClN3O2 の計算値[M + H]+ m/z 240.0540, 実測値240.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 ( dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  HPLC (方法2): Rt = 1.15分.
【００３１】
【化１４】
2021508324.tif 000024
３−クロロ−２−ｎ−プロピル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール。このマイナー位置異性体は単離しなかった。ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒt＝１．１０分。
【００３２】
【化１５】
2021508324.tif 000025
３−クロロ−１−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｅ）。ニトロインダゾール１１ｂおよび３−ブロモ−２−メチルプロペンを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１２ｅ対位置異性体３−クロロ−２−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの比（ＨＰＬＣ分析、方法１）：９２：８。
１２ｅ．収率１．１４ｇ（９０％）。LCMS (ESI+) C11H10ClN3O2の計算値[M + H]+ m/z 252.0540, 実測値252.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 1.63 (s, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.09分.
【００３３】
【化１６】
2021508324.tif 000026
３−クロロ−２−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール。このマイナー位置異性体は単離しなかった。ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt＝１．０４分。
【００３４】
【化１７】
2021508324.tif 000027
12f
３−ブロモ−１−ブタ−２−イニル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｆ）。ニトロインダゾール１１ｃおよび１−ブロモ−２−ブチンを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１つの位置異性体のみを観察した。収率：１．１７ｇ（９６％）。LCMS (ESI+) C11H9BrN3O2 の計算値[M + H]+ m/z 293.9878, 実測値294.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.50 (dd, J = 2.1, 0.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.3, 0.4 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 2.4 Hz, 3H). HPLC (方法11): Rt = 0.97分.
【００３５】
【化１８】
2021508324.tif 000028
12g
３−ブロモ−１−ペンタ−２−イニル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｇ）。ニトロインダゾール１１ｃおよび１−ブロモ−２−ペンチンを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１つの位置異性体のみを観察した。収率：１．１８ｇ（９３％）。LCMS (ESI+) C11H9BrN3O2 の計算値[M + H]+ m/z 308.0035, 実測値308.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC (方法11): Rt = 1.04分.
【００３６】
【化１９】
2021508324.tif 000029
６−エトキシ−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２ｈ）。ニトロインダゾール１１ｄおよびヨウ化エチルを使用して、一般的手順Ａに従い調製した。１２ｈ対位置異性体の６−エトキシ−２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの比（ＨＰＬＣ分析、方法３）：１．７：１。
１２ｈ．収率：２５５ｍｇ（５６％）。LCMS (ESI+) C11H13N3O3 の計算値[M + H]+ m/z 236.1035, 実測値236.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.55分.
【００３７】
【化２０】
2021508324.tif 000030
６−エトキシ−２−エチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール。収率：１２６ｍｇ（２８％）。LCMS (ESI+) C11H13N3O3 の計算値[M + H]+ m/z 236.1035, 実測値236.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.50分.
【００３８】
一般的手順Ｂ：中間体１３ａ〜ｈの調製。それぞれのニトロ／アミノインダゾール１２ａ〜ｈ（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒はＵｍｉｃｏｒｅ  ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧ、６３４５７Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから購入、製品番号６８  ２５６２  １６６６、ＣＡＳ  ｎｏ．３９３７３−２７−８）を加えた。混合物を室温で６〜５３時間水素化し（４バールの水素大気）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【００３９】
【化２１】
2021508324.tif 000031
１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ａ）。ニトロインダゾール１２ｂから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間１１時間）。完全な脱ハロゲンを達成するために、触媒を木炭担持パラジウムに切り替えた（４バール水素大気および室温で、１時間の追加反応時間）．収率：２．８５ｇ（６９％）。LCMS (ESI+) C9H15N3 の計算値[M + H]+ m/z 166.1344, 実測値166.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.08 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H),1.54 (br s, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 注: NH2プロトンは見えない. HPLC (方法4): Rt = 0.64分.
【００４０】
分取キラル分離：ラセミアミン１３ａ（２７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣ分離にかけた（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５×３ｃｍ、５μｍ、移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2、溶離液Ｂ：０．１％濃縮水性アンモニアを含有するイソプロパノール、勾配Ａ：Ｂ７５：２５、流量６５ｇ／分、波長２２０ｎｍ、システム逆圧１００バール）。Ｒ−１３ａ：Ｒt＝２．１９分。Ｓ−１３ａ：Ｒt＝２．８４分。
【００４１】
Ｒ−１３ａ：収率：９．２１ｇ（３４％）。エナンチオマーの純度（方法１３）：９８．７％ｅｅ。ステレオジェニック中心の（Ｒ）立体配置が化合物Ｒ−６１のＸ線構造を介して指定されている。
Ｓ−１３ａ：収率：８．３７ｇ（３１％）。エナンチオマー純度（方法１３）：９７．８％ｅｅ。
【化２２】
2021508324.tif 000032
３−クロロ−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｂ）。ニトロインダゾール１２ｂから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間２４時間）。収率：１４０ｍｇ（１８％）。LCMS (ESI+) C9H14ClN3 の計算値[M + H]+ m/z 200.0955, 実測値200.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 注: NH2シグナルは見えない. HPLC (方法1): Rt = 0.74分.
【００４２】
【化２３】
2021508324.tif 000033
１−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｃ）。ニトロインダゾール１２ｃから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間７時間）。収率：２５０ｍｇ（３５％）。LCMS (ESI+) C10H17N3 の計算値[M + H]+ m/z 180.1501, 実測値180.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.09 (s, 1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.66 (br s, 2H), 1.44-1.54 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.74分.
【００４３】
【化２４】
2021508324.tif 000034
１−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｄ）。アミノインダゾール１２ｄから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間６時間）。収率：５４０ｍｇ（５６％）。LCMS (ESI+) C10H17N3 の計算値[M + H]+ m/z 180.1501, 実測値180.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.10 (s, 1H), 4.33 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 3H),  2.04-2.12 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.44-1.55 ( m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 注: NH2シグナルは見えない. HPLC (方法1): Rt = 0.70分.
【００４４】
【化２５】
2021508324.tif 000035
１−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｅ）。ニトロインダゾール１２ｅから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間４時間）。しかし、完全な脱ハロゲンを達成するために、触媒を木炭担持パラジウムに切り替えた（４バール水素大気およびＲＴで、１６時間の追加反応時間）。収率：１．０７ｇ、ＨＣｌ塩（定量的）。LCMS (ESI+) C11H19N3 の計算値[M + H]+ m/z 194.1657, 実測値194.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.08 (br s, 3H, NH3+), 7.22 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29-3.40 (m, 1H, 水シグナルにより一部不明確), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H), 0.833 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.831 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.77分.
【００４５】
【化２６】
2021508324.tif 000036
13f
１−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｆ）。ニトロインダゾール１２ｆから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間４５分）。完全な脱ハロゲンを達成するため、触媒を木炭担持パラジウムに切り替えた（４バール水素大気および５０℃で１時間の追加反応時間、）。収率：５０５ｍｇ、（６６％）。LCMS (ESI+) C11H19N3 の計算値[M + H]+ m/z 194.1657, 実測値194.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.09 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.18-1.29 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 注: NH2シグナルは見えない. HPLC (方法4): Rt = 0.76分.
【００４６】
【化２７】
2021508324.tif 000037
13g
１−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｇ）。ニトロインダゾール１２ｇから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間４時間）。収率：４６５ｍｇ、（５９％）。LCMS (ESI+) C12H21N3 の計算値[M + H]+ m/z 208.1814, 実測値208.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.09 (s, 1H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 1H, DMSOシグナルにより大部分が不明確), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 注: NH2シグナルは見えない. HPLC (方法3): Rt = 0.46分.
【００４７】
【化２８】
2021508324.tif 000038
６−エトキシ−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ｈ）。ニトロインダゾール１２ｈから一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間２４時間）。収率：３１ｍｇ（１１％）。LCMS (ESI+) C11H19N3Oの計算値[M + H]+ m/z 210.1606, 実測値210.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.01 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.27-2.35 (m, 1H), 1.44 (広幅なs, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.33分.
【００４８】
【化２９】
2021508324.tif 000039
15
５−ブロモ−１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（１５）。５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール１４（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（５２５．０ｍｇ、鉱油中５５％、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で加えた。２０分間撹拌後、ヨウ化エチル（８７４．８μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りを分取逆相ＨＰＬＣで精製して１５を得た。収率：８００ｍｇ（３１％）。LCMS (ESI+) C10H11BrN2 の計算値[M + H]+ m/z 239.01839, 実測値239.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.00 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法4) : Rt = 1.23分.
【００４９】
【化３０】
2021508324.tif 000040
16
１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１６）。ブロモインダゾール１５（８００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６７３．７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４３．１ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物に、アルゴン大気下で、キサントホス（３８．７ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６１．３ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１日撹拌した。室温に冷却後、ＴＦＡを加えて、反応混合物を酸性化した。撹拌を１時間継続し、次いで水を加え、有機相を分離した。続いて、水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りを分取逆相ＨＰＬＣで精製して、１６を得た。収率：３７４ｍｇ、ＴＦＡ塩（３９％）。LCMS (ESI+) C10H13N3 の計算値[M + H]+ m/z 176.1188, 実測値176.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.65 (s, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.66 (br s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (t, J =7.1 Hz, 3H). 注: 1H NMRスペクトルは遊離塩基の試料から得た. HPLC (方法5): Rt = 0.30分.
【００５０】
【化３１】
2021508324.tif 000041
17
１−エチル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１７）。アミノインダゾール１６（ＴＦＡ塩として得た、３７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物に、ＰＬ−ＨＣＯ3  ＭＰイオン交換体樹脂（１．９６ｍｍｏｌ／ｇの充填量、１５０〜３００μｍ粒径）を、ｐＨがアルカリ性になるまで加えた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、遊離塩基として１６を得た。これを、一般的手順Ｂに従いそのまま水素化して（反応時間２日間）１７を得た。収率：２３０ｍｇ（９４％）。LCMS (ESI+) C10H17N3 の計算値[M + H]+ m/z 180.1501, 実測値180.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.09 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 注: NH2シグナルは見えない. 主cisジアステレオマーのみを解釈した. HPLC (方法4): Rt = 0.67分.
【００５１】
【化３２】
2021508324.tif 000042
19
１−メチル−６−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１９）。１，４−ジオキサン／メタノール（４ｍＬ／２ｍＬ）混合物中の３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１８（１００．０ｍｇ、３９１μｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（７２．９μＬ、４３０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｎ、０．３９ｍＬ、７８１μｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、１２μｍｏｌ）の混合物をアルゴン大気下、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れた。沈殿させた生成物１９を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させた。収率：６４ｍｇ（８１％）。LCMS (ESI+) C10H9N3O2 の計算値[M + H]+ m/z 204.0773, 実測値204.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.71 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 18.0, 11.5 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 18.0, 1.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 11.5, 1.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H). HPLC (方法1): 保持時間 = 0.97分.
【００５２】
【化３３】
2021508324.tif 000043
21a
３−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（２１ａ）。ニトロインダゾール１９（５０〜８０℃で７時間の反応時間、次いで５０バール水素大気下、５０℃で１８時間）から一般的手順Ｂに従い調製した。収率：１０ｍｇ（３８％）。LCMS (ESI+) C10H17N3 の計算値[M + H]+ m/z 180.1501, 実測値180.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 3.54 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 2.40 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC (方法1) : Rt = 0.70分.
【００５３】
【化３４】
2021508324.tif 000044
21b
１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（２１ｂ）。１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン２０（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水性濃ＨＣｌ（１８６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（木炭上１０％、２０ｍｇ）を加えた。混合物を、５０バールで、５０℃で１６時間水素化した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残りをＤＭＦ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物２１ｂを得た。収率：５９ｍｇ（２９％）。LCMS (ESI+) C8H13N3 の計算値[M + H]+ m/z 152.1188, 実測値152.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.14 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.38-2.60 (m, 4H, DMSOシグナルにより一部不明確), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H). 注: NH2シグナルは見えない. HPLC (方法4) : Rt = 0.57分.
【００５４】
【化３５】
2021508324.tif 000045
23
１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２３）。２−フルオロ−５−ニトロ−アニリン２２（５．０ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、密閉フラスコ内でエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５６ｍＬ、１１２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸（２０ｍＬ）を加え、これに続いてＮａＮＯ2（２Ｍ水溶液、１９．２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０分間継続し、次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ＝２に酸性化し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りを分取のＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０〜４５％酢酸エチル、４０分間）で精製して、生成物２３を生成した。収率：２．８７ｇ（４７％）。LCMS (ESI+) C8H8N4O2 の計算値[M + H]+ m/z 193.0726, 実測値193.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.03 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 4.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.44分.
【００５５】
【化３６】
2021508324.tif 000046
24
１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミン（２４）。ニトロベンゾトリアゾール２３から一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間２日間）。収率：８００ｍｇ（６６％）。LCMS (ESI+) C8H14N4 の計算値[M + H]+ m/z 167.1297, 実測値167.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 4.14-4.23 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.22分.
【００５６】
【化３７】
2021508324.tif 000047
26
プロピオン酸Ｎ’−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（２６）。（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン２５（２．３１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３９ｍＬ、３２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、塩化プロピオニル（０．７８ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下添加した。室温で１５分間撹拌後、数滴の水を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残りを水中に懸濁させ、ＴＦＡで酸性化した。懸濁液を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２６を得た。収率：１．７ｇ（定量的）。LCMS (ESI+) C8H10N4O3 の計算値[M + H]+ m/z 211.0831, 実測値211.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.4, 0.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 0.4 Hz, 1H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC (方法6) : Rt = 0.31分.
【００５７】
【化３８】
2021508324.tif 000048
27
３−エチル−７−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２７）。２６（１．７０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５．７８ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で３日間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残りをＭｅＯＨ／水の混合物中に溶解し、ＴＦＡで酸性化し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。収率：９５４ｍｇ（６１％）。LCMS (ESI+) C8H8N4O2 の計算値[M + H]+ m/z 193.0726, 実測値193.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.78 (dd, J =2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC (方法6) : Rt = 0.32分.
【００５８】
【化３９】
2021508324.tif 000049
28
３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルアミン（２８）。ニトロトリアゾロピリジン２７から一般的手順Ｂに従い調製した（反応時間１６時間）。収率：１８５ｍｇ（５４％）。LCMS (ESI+) C8H14N4 の計算値[M + H]+ m/z 167.1297, 実測値167.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 3.89-3.97 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.10分.
【００５９】
【化４０】
2021508324.tif 000050
30
ｐ−トリルスルホン酸［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−（プロピリデン］−ヒドラジド（３０）、Ｅ／Ｚ−異性体。
【００６０】
【化４１】
2021508324.tif 000051
ｉ）１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン。臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル（３Ｍ、１３．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）中溶液に、５−アミノピリジン−２−カルボニトリル２９（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９２ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を還流下で６時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷（７７ｇ）に注入し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）と混合し、室温で９０分撹拌し、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性ＮａＯＨ（４Ｎ）でｐＨ９までアルカリ性にし、ジエチルエーテルで３×抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を生成した。収率：２０６ｍｇ（１６％）。LCMS (ESI+) C8H10N2O の計算値[M + H]+ m/z 151.0871, 実測値151.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.29分.
【００６１】
ｉｉ）ｐ−トリルスルホン酸［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−（プロピリデン］−ヒドラジド（３０）、Ｅ／Ｚ−異性体。ｐ−トリルスルホノヒドラジド（２７２．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（２００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。もう１つの部分のｐ−トリルスルホノヒドラジド（１７３．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６時間継続した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物３０を分離可能なＥ−およびＺ−異性体として得た。収率：Ｅ−３０：２１２ｍｇ（５０％）。LCMS (ESI-) C15H18N4O2S の計算値[M - H]- m/z 317.1072, 実測値317.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.40 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 158.4, 145.5, 143.1, 141.4, 136.3, 134.2, 129.4, 127.4, 120.8, 120.1, 21.0, 18.3, 10.4. HPLC (方法3): Rt = 0.26分. 収量: Z-30: 212 mg (50%). LCMS (ESI+) C15H18N4O2S の計算値[M + H]+ m/z 319,1229, 実測値319.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 14.2 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 147.5, 145.8, 143.1, 139.3, 136.5, 132.9, 129.5, 127.0, 125.0, 120.0, 27.4, 21.0, 11.9. HPLC (方法3): Rt = 0.53分. 
【００６２】
【化４２】
2021508324.tif 000052
31
３−エチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（３１）。ヒドラジドＺ−３０（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．６６ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣでそのまま精製して、生成物３１を得た。収率：８４ｍｇ（６９％）。LCMS (ESI+) C8H10N4 の計算値[M + H]+ m/z 163.0984, 実測値163.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.99 (dd, J =1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.36 (br s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.30分.
【００６３】
【化４３】
2021508324.tif 000053
32
３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（３２）。アミノトリアゾロピリジン３１（８４ｍｇ、５１８μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム（木炭上１０％、２５ｍｇ）を加えた。混合物を０．５バールで、室温で１６時間水素化し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残りをＤＭＦ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物３２を得た。収率：２０ｍｇ（２３％）。LCMS (ESI+) C8H14N4 の計算値[M + H]+ m/z 167.1297, 実測値167.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H, 水シグナルにより著しく不明確), 2.81 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.53 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.77 (br s, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC (方法3) : Rt = 0.25分.
【００６４】
【化４４】
2021508324.tif 000054
34a
１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−カルボエトキシ−チオウレア（３４ａ）。イソシアナトギ酸エチル（５２．５ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を、５℃で２−アミノ−３−ブロモピリジン（３３ａ）（６６ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６６０ｍＬ）中溶液に滴下添加する。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥで洗浄し、乾燥させる。収率：１０５ｇ（８７％）。LCMS (ESI+) C9H10BrN3O2S の計算値[M + H]+ m/z 303.9755, 実測値304.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11.43 (br s, 2H), 8.49 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J =7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H). TLC (シリカゲル, PE/EE 3:1): Rf = 0.4.
【００６５】
【化４５】
2021508324.tif 000055
34b
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−カルボエトキシ−チオウレア（３４ｂ）。ＤＭＦ中２−アミノ−３−クロロピリジン（３３ｂ）（３．１６ｇ、２５ｍｍｏｌ）から出発して、３４ａの合成について記載されている手順と類似の手順で調製した。収率：６．１１ｇ（９６％）。LCMS (ESI+) C9H10ClN3O2S の計算値[M + H]+ m/z 260.0261, 実測値260.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11.45 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27, (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (方法1) Rt = 0.64分.
【００６６】
【化４６】
2021508324.tif 000056
35a
８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ａ）。エタノール／メタノール（４００ｍＬ／４００ｍＬ）混合物中のＤＩＰＥＡ（１２８．２ｇ、９８４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１１５．１ｇ、１．６４モル）の懸濁液に、１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−カルボエトキシ−チオウレア（３４ａ）（１０５．０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を１８時間加熱還流する。室温に冷却後、沈殿物を収集し、水およびＥＥで洗浄し、乾燥させて、生成物（３５ａ）を得る。収率：５５ｇ（７５％）。LCMS (ESI+) C6H5BrN4 の計算値[M + H]+ m/z 212.9776, 実測値213.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.58 (dd, J = 6.6, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H). TLC (シリカゲル, DCM/MeOH 10:1): Rf = 0.5.
【００６７】
【化４７】
2021508324.tif 000057
35b
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ｂ）。１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−カルボエトキシ−チオウレア（３４ｂ）（６．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）から出発して、３５ａの合成について記載されている手順と類似の手順で調製した。収率：２．９５ｇ（７４％）。LCMS (ESI+) C6H5ClN4 の計算値[M + H]+ m/z 169.0281, 実測値169.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.54 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 6.22 (br s, 2H). HPLC (方法1) Rt = 0.57分.
【００６８】
【化４８】
2021508324.tif 000058
36a
８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ａ）。８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ａ）（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（１２．６１ｇ、８９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９３ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｎ、４４．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を窒素大気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りを分取ＭＰＬＣ（シリカゲル、ＰＥ／酢酸エチル２０：１）で精製して、生成物（３６ａ）を生成した。収率：８．６ｇ（８０％）。LCMS (ESI+) C12H9FN4 の計算値[M + H]+ m/z 229.0889, 実測値229.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ  8.54 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.14-8.21 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル 10:1): Rf = 0.5. HPLC (方法3) Rt = 0.43分.
【００６９】
【化４９】
2021508324.tif 000059
36b
８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ｂ）。４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（２７．７４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ａ）（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）から出発して、３６ａの合成について記載されている手順と類似の手順で調製した。収率：１７ｇ（７５％）。LCMS (ESI+) C13H11FN4 の計算値[M + H]+ m/z 243.1046, 実測値243.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ  8.56 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル 4:1): Rf = 0.5. HPLC (方法3) Rt = 0.43分.
【００７０】
【化５０】
2021508324.tif 000060
36c
８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ｃ）。３，４，５−トリフルオロ−フェニルボロン酸（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ａ）（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から出発して、３６ａの合成について記載されている手順と類似の手順で調製した。収率：１．０３ｇ（４５％）。LCMS (ESI+) C12H7F3N4 の計算値[M + H]+ m/z 265.0701, 実測値265.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ  8.61 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23-8.32 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 6.8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H). HPLC (方法6): Rt = 0.51分.
【００７１】
【化５１】
2021508324.tif 000061
37a
２−ブロモ−８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７ａ）。ｔｅｒｔ−ニトロブタン（８．３５ｇ，７８．７６ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１７．７７ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）中混合物を６０℃に加熱し、８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ａ）（８．６０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。完全な添加後、混合物を７５℃に１時間加熱した。ｔｅｒｔ−ニトロブタンおよび臭化銅（ＩＩ）のさらなる部分を加え、混合物を７５℃に追加の時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをＭＰＬＣ（シリカゲル、ＰＥ／酢酸エチル８：１）で精製して、生成物（３７ａ）を得た。収率：６．１７ｇ（５９％）。LCMS (ESI+) C12H7BrFN3 の計算値[M + H]+ m/z 291.9886, 実測値292.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.95 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H). TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル 4:1): Rf = 0.5.
【００７２】
【化５２】
2021508324.tif 000062
37b
２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７ｂ）。８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ｂ）（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（４７％ｉｎ水、７０．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中混合物に、０℃で亜硝酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬの水中１０．６８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、臭化銅（Ｉ）（８．８８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをＭＰＬＣ（シリカゲル、ＰＥ／酢酸エチル９：１）で精製して、生成物（３７ｂ）を得た。収率：１０．０ｇ（５３％）。LCMS (ESI+) C13H9BrFN3 の計算値[M + H]+ m/z 306.0042, 実測値306.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.98 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル 1:1): Rf = 0.6.
【００７３】
【化５３】
2021508324.tif 000063
37c
２−ブロモ−８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７ｃ）。８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６ｃ）（１．２２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ2（９５５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の氷水（約１ｍＬ）臭化水素酸（水中４８％、１１．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）中混合物を−５℃で滴下添加した。完全な添加後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、次いで１日還流させた。室温まで冷却後、沈殿物を濾別し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物（３７ｃ）を生成した。収率：６２７ｍｇ（４２％）。LCMS (ESI+) C12H5BrF3N3 の計算値[M + H]+ m/z 327.9697, 実測値328.0. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.02 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 3H), 7.39 (m, 1H). HPLC (方法6): Rt = 0.75分.
【００７４】
【化５４】
2021508324.tif 000064
38a
８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８ａ）。８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ａ）（５．０ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）から出発して、文献の手順（Ｍｅｎｅｔ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．；Ｂｌａｎｃ、Ｊ．；Ｈｏｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．；Ｂｕｒｌｉ，Ｒ．Ｗ．；Ｂｒｅｃｃｉａ，Ｐ．；Ｂｌａｃｋａｂｙ，Ｗ．Ｐ．；Ｖａｎ  Ｒｏｍｐａｅｙ，Ｌ．Ｊ．Ｃ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．［１，２，４］Ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．、ＷＯ２０１００１０１８４）に従い調製した。収率：４．３５ｇ（５７％）。LCMS (ESI+) C6H3BrIN3 の計算値[M + H]+ m/z 323.8633, 実測値323.9. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.96 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H). HPLC (方法5): Rt = 0.52分.
【００７５】
【化５５】
2021508324.tif 000065
38b
８−クロロ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８ｂ）。亜硝酸ナトリウム（７．８ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３．４ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（４２．９ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中混合物を室温で加え、これに続いて８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３５ｂ）（９．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、チオ硫酸ナトリウムを加え、色の変化が持続するまでこれを続けた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残りを水で粉砕し、濾過し、乾燥させて、生成物（３８ｂ）を得た。収率：１３．３４ｇ（８５％）。LCMS (ESI+) C6H3ClIN3 の計算値[M + H]+ m/z 279.9138, 実測値279.9. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.94 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7, 6.8 Hz, 1H). HPLC (方法1): Rt = 0.77分.
【００７６】
【化５６】
2021508324.tif 000066
39a
（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（３９ａ）。８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８ａ）（２００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）、１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ａ）（２４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３１ｍｇ、８６４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて、１３０〜１６０℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾別し、廃棄した。濾液を酢酸エチルおよび水中に溶解し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製することによって、生成物（３９ａ）を得た。収率：８６ｍｇ、ＴＦＡ塩（２９％）。LCMS (ESI+) C15H17BrN6 の計算値[M + H]+ m/z 361.0776, 実測値361.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J =6.6, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (極めて広幅なs, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.76-2.91 m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法6): Rt = 0.91分.
【００７７】
【化５７】
2021508324.tif 000067
R-39a
（Ｒ）−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（Ｒ−３９ａ）。キラルＲ−１３ａおよび３８ａから出発して、ラセミ３９ａの調製と同様に調製した。収率：５５０ｍｇ（４６％）。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J =6.6, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (極めて広幅なs, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.76-2.91 m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法4): Rt = 0.91分.
【００７８】
【化５８】
2021508324.tif 000068
S-39a
（Ｓ）−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（Ｓ−３９ａ）。キラルＳ−１３ａおよび３８ａから出発して、ラセミ３９ａの調製と同様に調製した。収率：２０６ｍｇ（６２％）。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒt＝０．９１分。
【００７９】
【化５９】
2021508324.tif 000069
39b
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（３９ｂ）。１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１３ａ）（１．５７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８ｂ）（２．６５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２８０．０ｍｇ、３２５．０μｍｏｌ）およびＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３．６５ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りをジエチルエーテルで粉砕して、生成物（３９ｂ）を得た。収率：１．５５ｇ（５１％）。LCMS (ESI+) C15H17ClN6 の計算値[M + H]+ m/z 317.1281, 実測値317.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.61 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 0.85分.
【００８０】
【化６０】
2021508324.tif 000070
41
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４１）。４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリド（５２ｍｇ、２４５加えたｍｏｌ）、２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７ｂ）（５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２１３ｍｇ、６５３μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５日間を撹拌した。反応混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加え、撹拌を１２０℃で１６時間継続した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン中に溶解し、Ａｌｏｘ上で濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物（４１）を生成した。収率：３ｍｇ（５％）。LCMS (ESI+) C20H19FN6 の計算値[M + H]+ m/z 363.1733, 実測値363.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.99 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H). 注: 両NHシグナルは見えない. HPLC (方法1): Rt = 0.94分.
【００８１】
一般的手順Ｃ−１：最終化合物４２〜４５、４７、４８、５０、５１、５３〜５５の調製：２−ハロ−トリアゾロピリジン３７ａ〜ｃ（１当量）、アミン１３ａ〜ｇ、２１ａ、２４または２８（２当量）およびＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４当量）の脱気１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（０．１当量）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）を加えた。反応混合物を脱気し、再度アルゴン雰囲気下に置き、８０℃で４〜１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【００８２】
一般的手順Ｃ−２：最終化合物４０、（Ｒ）−４２、４６、４９および５２の調製：２−ハロトリアゾロピリジン３８ｂまたは３７ｃ（１当量）、アミンＲ−１３ａ、１３ｆ、１７、２１ｂまたは３２（１当量）およびフッ化セシウム（５当量）のＤＭＳＯ（０．１−０．３Ｍ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１３０〜１６０℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾別し、廃棄した。濾液を酢酸エチルおよび水中に溶解し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【００８３】
一般的手順Ｄ−１：最終化合物５６〜６３、６５、６８〜６９の調製：ＴＨＦ／水混合物（０．１Ｍ、ｖ／ｖ１０：１）中のクロロトリアゾロピリジン３９ｂ（１当量）、それぞれのアリールボロン酸（２当量）およびＫ3ＰＯ4（２当量）の混合物にクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）−［２−（２’アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を脱気し、再度アルゴン雰囲気下に置き、１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
【００８４】
一般的手順Ｄ−２：最終化合物Ｒ−６１、Ｓ−６１、６４、６６および７０〜７３の調製：１，４−ジオキサン／メタノール混合物（０．０５Ｍ、ｖ／ｖ２：１）中のブロモトリアゾロピリジン３９ａ（１当量）、それぞれの（ヘテロ）アリールボロン酸またはエステル（１．１当量）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（１：１）との複合体（０．０３当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
【００８５】
【化６１】
2021508324.tif 000071
9
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（９）。酢酸パラジウム（８ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、２−ハロ−トリアゾロピリジン３７ｂ（１１０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５８ｍｇ、３９５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物にアルゴン大気下で加えた。１４０℃で４５分後（マイクロ波照射）、混合物を室温に冷却し、追加の部分の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１５ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃でもう４５分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＴＦＡで酸性化した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残りを分取逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物９を得た。収率：８７ｍｇ、ＴＦＡ塩（５０％）。LCMS (ESI+) C21H17FN6 の計算値[M + H]+ m/z 373.1577, 実測値373.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.65 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.70分.
【００８６】
【化６２】
2021508324.tif 000072
10
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（１０）。トリアゾロピリジン３７ｂおよび１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（二塩化水素化物塩として、供給元：Ｃｈｅｍｉｚｏｎ、オーダー番号００６−００２、ＣＡＳｎｏ。１２２８８７８−８２−７）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：１００ｍｇ（４１％）。HRMS (ESI+) C21H21FN6 の計算値[M +H]+ m/z 377.1890, 実測値377.1892. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.63 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.95 (dd, J =7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H). HPLC (方法1): Rt = 0.98分.
【００８７】
【化６３】
2021508324.tif 000073
40
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン（４０）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン２１ｂ（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−２に従い、マイクロ波照射下、１６０℃で６時間加熱することにより調製した。収率：２９ｍｇ、ＴＦＡ塩（２０％）。LCMS (ESI+) C21H21FN6 の計算値[M + H]+ m/z 377.1890, 実測値377.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (dd,  J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.63 (s, 3H, 水シグナルにより一部不明確), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.41-2.63 (m, 3H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.19 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H). HPLC (方法5): Rt = 0.57分.
【００８８】
【化６４】
2021508324.tif 000074
42
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（４２）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ａを使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：３５ｍｇ（５０％）。LCMS (ESI+) C22H23FN6 の計算値[M + H]+ m/z 391.2046, 実測値391.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.63 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.01分.
【００８９】
【化６５】
2021508324.tif 000075
(R)-42
（Ｒ）−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（（Ｒ）−４２）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびキラルアミンＲ−１３ａを使用して、一般的手順Ｃ−２に従い調製した。収率：５０８ｍｇ（８０％）。HRMS (ESI+) C22H23FN6 の計算値[M +H]+ m/z 391.2046, 実測値391.2050. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.63 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.56分.エナンチオマー純度（方法１５）：９７．０％ｅｅ。比旋光度：［α］20D＝＋５．１°（ｃ０．３９６ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【００９０】
【化６６】
2021508324.tif 000076
43
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４３）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｃを使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：２９ｍｇ（４８％）。LCMS (ESI+) C23H25FN6 の計算値[M + H]+ m/z 405.2203, 実測値405.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.63 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.70 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.05分.
【００９１】
【化６７】
2021508324.tif 000077
44
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４４）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｄを使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：２８ｍｇ（４５％）。LCMS (ESI+) C23H25FN6 の計算値[M + H]+ m/z 405.2203, 実測値405.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.62 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4,35 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.04分.
【００９２】
【化６８】
2021508324.tif 000078
45
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４５）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｅを使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：２７ｍｇ（４２％）。LCMS (ESI+) C25H29FN6 の計算値[M + H]+ m/z 433.2516, 実測値419.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.63 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  HPLC (方法12): Rt = 0.85分.
【００９３】
【化６９】
2021508324.tif 000079
46
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４６）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｆを使用して、一般的手順Ｃ−２に従い調製した。収率：１０９ｍｇ（８０％）。LCMS (ESI+) C24H27FN6 の計算値[M + H]+ m/z 419.2359, 実測値419.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H, 積分が不十分), 3.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法11): Rt = 0.80分.
【００９４】
【化７０】
2021508324.tif 000080
47
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（４７）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｇを使用して、一般的手順Ｃ−２に従い調製した。収率：１０１ｍｇ（７１％）。LCMS (ESI+) C24H27FN6 の計算値[M + H]+ m/z 433.25160, 実測値433.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7-06-7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H, 積分が不十分), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H, 水シグナルにより一部不明確), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.17 m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.17-1.35 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法11): Rt = 0.86分.
【００９５】
【化７１】
2021508324.tif 000081
48
（３−クロロ−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（４８）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン１３ｂ（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：１６ｍｇ（１５％）。LCMS (ESI+) C22H22ClFN6 の計算値[M + H]+ m/z 425.1657, 実測値425.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.09分.
【００９６】
【化７２】
2021508324.tif 000082
49
（１−エチル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（４９）。トリアゾロピリジン３７ｃおよびアミン１７（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−２に従い、マイクロ波照射下、１６０℃で６時間加熱することにより調製した。収率：１８ｍｇ（９％）。LCMS (ESI+) C22H21F3N6 の計算値[M + H]+ m/z 427.1858, 実測値427.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.67 (m, 1H), 8.23-8.32 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 注: 主cisジアステレオマーのみを帰属させた. HPLC (方法4): Rt = 1.25分.
【００９７】
【化７３】
2021508324.tif 000083
50
（６−エトキシ−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５０）。トリアゾロピリジン３７ｃおよびアミン１３ｈ（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：１１ｍｇ（１７％）。LCMS (ESI+) C23H22F3N6Oの計算値[M + H]+ m/z 457.1964, 実測値457.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.68 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.23-8.32 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48-3.63 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 注: 主ジアステレオマーのみを帰属させた. HPLC (方法3): Rt = 0.70分.
【００９８】
【化７４】
2021508324.tif 000084
51
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５１）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン２４（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：９０ｍｇ（５９％）。LCMS (ESI+) C21H22FN7の計算値[M + H]+ m/z 392.1999, 実測値392.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法7): Rt = 0.50分.
【００９９】
【化７５】
2021508324.tif 000085
52
（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５２）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン３２（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−２に従い、マイクロ波照射下、１６０℃で３時間加熱することによって調製した。収率：９ｍｇ、ＴＦＡ塩（１６％）。LCMS (ESI+) C21H22FN7の計算値[M + H]+ m/z 392.1999, 実測値392.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.68 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.55 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.7 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.59分.
【０１００】
【化７６】
2021508324.tif 000086
53
（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５３）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン２８（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：１５ｍｇ（２６％）。LCMS (ESI+) C21H22FN7の計算値[M + H]+ m/z 392.1999, 実測値392.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.66 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98-4.11 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC (方法6): Rt = 0.46分.
【０１０１】
【化７７】
2021508324.tif 000087
54
（３−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５４）。トリアゾロピリジン３７ｂおよびアミン２１ａ（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−１に従い調製した。収率：７７ｍｇ（５８％）。LCMS (ESI+) C23H25FN6の計算値[M + H]+ m/z 405.2203, 実測値405.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 6.78 (br, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H, 水シグナルにより著しく不明確), 3.58 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.35-2.57 (m, 3H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC (方法1): Rt = 1.04分.
【０１０２】
【化７８】
2021508324.tif 000088
55
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５５）。トリアゾロピリジン３７ａおよびアミン１３ａ（１当量）を使用して、一般的手順Ｃ−２に従い、マイクロ波照射下、１２０〜１６０℃で９時間加熱することによって調製した。収率：１１５ｍｇ（ＴＦＡ塩として得た、６９％）。LCMS (ESI+) C21H21FN6の計算値[M + H]+ m/z 377.1890, 実測値377.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.62 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより著しく不明確), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.61分.
【０１０３】
【化７９】
2021508324.tif 000089
56
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（５６）。トリアゾロピリジン３９ｂおよび２−メチル−フェニルボロン酸（１．５当量）を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い、トルエン中、８０℃で３時間加熱することによって調製した。収率：２２ｍｇ（５９％）。LCMS (ESI+) C22H24N6の計算値[M + H]+ m/z 373.2141, 実測値373.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法2): Rt = 0.89分.
【０１０４】
【化８０】
2021508324.tif 000090
57
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン（５７）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよびフェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：２６ｍｇ（７２％）。LCMS (ESI+) C21H22N6 の計算値[M + H]+ m/z 359.1984, 実測値359.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法9): Rt = 0.64分.
【０１０５】
【化８１】
2021508324.tif 000091
58
［８−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（５８）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび２−クロロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：１２ｍｇ（３０％）。LCMS (ESI+) C21H21ClN6の計算値[M + H]+ m/z 393.1594, 実測値393.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.66 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, J =7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H),  2.73-2.88 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法8): Rt = 0.83分.
【０１０６】
【化８２】
2021508324.tif 000092
59
［８−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（５９）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび３−クロロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：２１ｍｇ（５３％）。LCMS (ESI+) C21H21ClN6の計算値[M + H]+ m/z 393.1594, 実測値393.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.68 (d, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H),  8.31 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H),3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (方法9): Rt = 0.75分.
【０１０７】
【化８３】
2021508324.tif 000093
60
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（６０）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび４−クロロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：１６ｍｇ（４１％）。LCMS (ESI+) C21H21ClN6 の計算値[M + H]+ m/z 393.1594, 実測値393.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H),  8.16-8.20 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 6.6, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法9): Rt = 0.75分.
【０１０８】
【化８４】
2021508324.tif 000094
61
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（６１）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：１６ｍｇ（３８％）。LCMS (ESI+) C21H20ClFN6の計算値[M + H]+ m/z 411.1500, 実測値411.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H),  7.55 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.76-2.85 (m , 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法8): Rt = 0.94分.
【０１０９】
【化８５】
2021508324.tif 000095
R-61
（Ｒ）−［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（Ｒ−６１）。キラルハロトリアゾロピリジンＲ−３９ａおよび３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：２３２ｍｇ（５７％）。HRMS (ESI+) C21H20ClFN6 の計算値[M +H]+ m/z 411.1500, 実測値411.1500. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H),  7.55 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.76-2.85 (m , 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法4): Rt = 1.22分.エナンチオマー純度（方法１４）：９７．４％ｅｅ。比旋光度：［α］20D＝＋６．５°（ｃ０．４ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０１１０】
化合物Ｒ−６１の結晶データ
化合物Ｒ−６１（Ｃ21Ｈ20ＣｌＦＮ6*０．５ＣＨ3ＯＨ）の単結晶をメタノール中で成長させた。適切な結晶にＰａｒａｔｏｎｅ  Ｎ油をコーティングし、小さな繊維ループ中に懸濁させ、これをＲｉｇａｋｕ  ＡＦＣ１１Ｒ  Ｃｕ  Ｋα（１．５４１８Å）回折計上に、１００Ｋで、冷却したＮ2気体流内に配置した。データ収集中結晶を１００Ｋで保持した。Ｏｌｅｘ２を使用し（Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Howard, J.A.K. & Puschmann, H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.）、Ｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓを使用して、構造をＳｈｅｌＸＴ（Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8）構造解プログラムで解明し、ＳｈｅｌＸＬ（Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2008, A64, 112-122.）精密化パッケージでＬｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ最小化を使用して精密化した。ＣＣＤＣ［１５７８２５６］は、本論文のための補助的結晶データを含有する。これらのデータはＴｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｄａｔａ  Ｃｅｎｔｒｅから  ｗｗｗ．ｃｃｄｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｄａｔａ＿ｒｅｑｕｅｓｔｔ／ｃｉｆを介して無料で入手することができる。データ収集および構造精密化の追加の詳細は表３、３ａ〜３ｅに示されている。
【０１１１】
【表４】
2021508324.tif 000096
【０１１２】
【表５】
2021508324.tif 000097
2021508324.tif 000098
【０１１３】
【表６】
2021508324.tif 000099
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【０１１４】
【表７】
2021508324.tif 000101
【０１１５】
【表８】
2021508324.tif 000102
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【０１１６】
【表９】
2021508324.tif 000104
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【０１１７】
精密化モデルの説明
抑制数−１、拘束数−不明。
詳細：
１。固定Ｕｉｓｏ
すべてのＣ（Ｈ）基、すべてのＣ（Ｈ，Ｈ）基、すべてのＮ（Ｈ）基の１．２倍において
すべてのＣ（Ｈ，Ｈ，Ｈ）基、すべてのＯ（Ｈ）基の１．５倍において
２．ａ  第３ＣＨをライディング座標で精密化：Ｃ１０４（Ｈ１０４）、Ｃ４（Ｈ４）
２．ｂ  第２ＣＨ２をライディング座標で精密化：Ｃ１０３（Ｈ１０Ａ，Ｈ１０Ｂ）、Ｃ１０６（Ｈ１０Ｃ，Ｈ１０Ｄ）、Ｃ５（Ｈ５Ａ，Ｈ５Ｂ）、Ｃ１０８（Ｈ１０Ｅ，Ｈ１０Ｆ）、Ｃ１０５（Ｈ１０Ｇ、Ｈ１０Ｈ）、Ｃ６（Ｈ６Ａ，Ｈ６Ｂ）、Ｃ８（Ｈ８Ａ，Ｈ８Ｂ）、Ｃ３（Ｈ３Ａ，Ｈ３Ｂ）
２．ｃ  芳香族／アミドＨをライディング座標で精密化：Ｎ１０３（Ｈ１０３）、Ｎ３（Ｈ３）、Ｃ１０１（Ｈ１０１）、Ｃ１１８（Ｈ１１８）、Ｃ１１７（Ｈ１１７）、Ｃ１３（Ｈ１３）、Ｃ１４（Ｈ１４）、Ｃ１５（Ｈ１５）、Ｃ１７（Ｈ１７）、Ｃ１１５（Ｈ１１５）、Ｃ１１４（Ｈ１１４）、Ｃ２１（Ｈ２１）、Ｃ１２１（Ｈ１２１）、Ｃ１１３（Ｈ１１３）、Ｃ１８（Ｈ１８）、Ｃ１（Ｈ１）
２．ｄ  理想的Ｍｅを回転基として精密化：Ｃ２０１（Ｈ２０Ａ，Ｈ２０Ｂ，Ｈ２０Ｃ）、Ｃ９（Ｈ９Ａ，Ｈ９Ｂ，Ｈ９Ｃ）、Ｃ１０９（Ｈ１０Ｉ，Ｈ１０Ｊ，Ｈ１０Ｋ）
２．ｅ  理想的４面体ＯＨを回転基として精密化：Ｏ２０１（Ｈ２０１）
【０１１８】
【化８６】
2021508324.tif 000106
S-61
（Ｓ）−［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（Ｓ−６１）。キラルハロトリアゾロピリジンＳ−３９ａおよび３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：１０８ｍｇ（７１％）。HRMS (ESI+) C21H20ClFN6の計算値[M +H]+ m/z 411.1500, 実測値411.1502. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.65 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H),  7.54 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.76-2.85 (m , 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.65分.エナンチオマー純度（方法１４）：９７．９％ｅｅ。比旋光度：［α］20D＝−７．５°（ｃ０．４ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０１１９】
【化８７】
2021508324.tif 000107
62 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６２）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび３，４，５−トリフルオロ−フェニルボロン酸を使用し、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）を触媒として使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：１４ｍｇ（１９％）。LCMS (ESI+) C21H19F3N6の計算値[M + H]+ m/z 413.1702, 実測値413.1. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.69 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.23-8.32 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法3): Rt = 0.67分.
【０１２０】
【化８８】
2021508324.tif 000108
63 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン（６３）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよびピリジン−３−イルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：２６ｍｇ（７２％）。LCMS (ESI+) C20H21N7の計算値[M + H]+ m/z 360.1937, 実測値360.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法9): Rt = 0.39分.
【０１２１】
【化８９】
2021508324.tif 000109
64 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６４）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび４−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステルを使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：１２ｍｇ（１２％）。LCMS (ESI+) C21H23N7 の計算値[M + H]+ m/z 374.2, 実測値374.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.69 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.87 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.35分.
【０１２２】
【化９０】
2021508324.tif 000110
65 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６５）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび２−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：１３ｍｇ（３４％）。LCMS (ESI+) C21H23N7の計算値[M + H]+ m/z 374.2093, 実測値374.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.68 (d, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H),  8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =7.3, 1.0, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H),  6.99 (dd, J = 7.7.3, 6.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74-3.85 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),  2.08-2.18 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法9): Rt = 0.38分.
【０１２３】
【化９１】
2021508324.tif 000111
66 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６６）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび５−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（１．５当量）を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：４ｍｇ（１１％）。LCMS (ESI+) C21H23N7 の計算値[M + H]+ m/z 374.2093, 実測値374.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92-3.82 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.36分.
【０１２４】
【化９２】
2021508324.tif 000112
67 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６７）。クロロトリアゾロピリジン３９ｂおよび６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（１．５当量）を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：３６ｍｇ（９８％）。LCMS (ESI+) C21H23N7の計算値[M + H]+ m/z 374.2093, 実測値374.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.92 (br, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより著しく不明確), 2.13-2.33 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法10): Rt = 0.74分.
【０１２５】
【化９３】
2021508324.tif 000113
68 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６８）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび４−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：２６ｍｇ（６６％）。LCMS (ESI+) C21H23N7Oの計算値[M + H]+ m/z 390.2042, 実測値390.123. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.94 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H),  8.60 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H),  6.94 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法10): Rt = 0.96分.
【０１２６】
【化９４】
2021508324.tif 000114
69 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６９）。ハロトリアゾロピリジン３９ｂおよび２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−１に従い調製した。収率：２１ｍｇ（５３％）。LCMS (ESI+) C21H23N7Oの計算値[M + H]+ m/z 390.2042, 実測値390.1278. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.60 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H),  7.13 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法10): Rt = 0.96分.
【０１２７】
【化９５】
2021508324.tif 000115
70 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（７０）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび５−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１．７当量）を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：４３ｍｇ（６５％）。LCMS (ESI+) C21H23N7Oの計算値[M + H]+ m/z 390.2042, 実測値390.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.96 ( d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 6.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.40分.
【０１２８】
【化９６】
2021508324.tif 000116
71 
（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（７１）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび６−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１．７当量）を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：２９ｍｇ（５６％）。LCMS (ESI+) C21H23N7Oの計算値[M + H]+ m/z 390.2042, 実測値390.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.53分.
【０１２９】
【化９７】
2021508324.tif 000117
72 
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（７２）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：８ｍｇ（９％）。LCMS (ESI+) C22H26N8の計算値[M + H]+ m/z 403.2359, 実測値403.3. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.96 (m, 1H), 8.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.39分.
【０１３０】
【化９８】
2021508324.tif 000118
73 
［８−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（７３）。ハロトリアゾロピリジン３９ａおよび５−クロロ−ピリジン−３−イルボロン酸（１．６当量）を使用して、一般的手順Ｄ−２に従い調製した。収率：５４ｍｇ（８１％）。LCMS (ESI+) C20H20ClN7の計算値[M + H]+ m/z 394.1546, 実測値394.2. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明確), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (方法5): Rt = 0.56分.
【０１３１】
生物学的データ
１０％ウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎｅを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）ＧｌｕｔａＭＡＸ内で培養したヒトＡＰＰ６９５アイソフォームを安定的に発現するＨ４神経膠腫細胞を使用して、Ａβ４２産生の阻害に対するスクリーニングを実施した。細胞を密集付近までプレーティングした。試験する化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして受け取った。最初に希釈系列を１００％ＤＭＳＯ中に生成し、次いで、試験濃度範囲が３０μＭ〜０．１ｎＭとなり、最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％となるように細胞培養物培地内で２００倍に希釈した。希釈した化合物を細胞と共に、インキュベーター内で、３７℃および５％ＣＯ2で２２時間インキュベートした。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（カタログ＃Ｌ２１ＣＡ−１）により提供されるＡβ４２に特異的な電気化学発光アッセイを使用して、細胞の上清からのポストインキュベーションのＡβ４２レベルを測定した。Ａβ４２レベルの測定は、製造業者プロトコルに従い実施した。
【０１３２】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（カタログ＃Ｌ２１ＺＡ−１）により提供される特異的な電気化学発光アッセイを使用して、製造業者プロトコルに従いＡβ全レベルを同様に決定した。Ａβ４２を優先的に阻害した化合物を同定するために、Ａβ全ＩＣ５０／Ａβ４２  ＩＣ５０の比を決定したが、比がより高いほど、全Ａβと比較したＡβ４２の阻害が、より特異的であった。
【０１３３】
【表１０】
2021508324.tif 000119
【０１３４】
γセクレターゼモジュレーターは、Ａβtotalレベルは変化させずにＡβ42レベルを選択的に低下させる化合物であり、したがってＡβ42減少について高い選択性を示す化合物である（ＡβTotal  ＩＣ50／Ａβ42  ＩＣ50の比の、高い値）。
【表１１】
2021508324.tif 000120
【０１３５】
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）生化学的キナーゼプロファイリングサービス
Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）スクリーニングプロトコルおよびアッセイ条件
アッセイ理論
Ｚ’−ＬＹＴＥ生化学的アッセイは、蛍光ベースの、連結した酵素フォーマットを利用し、リン酸化および非リン酸化ペプチドのタンパク質分解的切断の感受性差に基づく。ペプチド基質は、各末端に１つずつ２つの蛍光体で標識し、これでＦＲＥＴ対を作る。１次反応において、キナーゼは、ＡＴＰのγ−リン酸塩を合成ＦＲＥＴ−ペプチド内の単一のチロシン、セリンまたはスレオニン残基に転移する。２次反応では、部位特異的なプロテアーゼが非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識し、切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は発色試薬による切断を抑止する。切断されていない、リン酸化したＦＲＥＴ−ペプチドはＦＲＥＴを維持するのに対して、切断は、ドナー（すなわち、クマリン）とＦＲＥＴ−ペプチド上の受容体（すなわち、フルオレセイン）蛍光体との間のＦＲＥＴを破壊する。レシオメトリック法は、４００ｎｍにおけるドナー蛍光体の励起後、ドナー発光の受容体発光に対する比（発光比＝クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ））を計算するものであるが、この方法を使用して、以下の方程式に示されている通り反応進行を定量化する。反応進行を定量化するためのこのレシオメトリック法の重要なメリットは、ＦＲＥＴ−ペプチド濃度およびシグナル強度におけるウェルごとのばらつきが除外されることである。その結果、アッセイは、低いリン酸化パーセントにおいて非常に高いＺ’−因子値（＞０．７）をもたらす。切断ＦＲＥＴ−ペプチドも未切断ＦＲＥＴ−ペプチドも蛍光シグナルに寄与し、したがって発光比に寄与する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化の範囲は発光比から計算することができる。ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化した場合、発光比は低いままであり（すなわち、キナーゼ阻害なし）、ＦＲＥＴ−ペプチドが非リン酸化した場合、発光比は高くなる（すなわち、キナーゼ阻害）。
【０１３６】
Ｚ’−ＬＹＴＥアッセイ条件
試験化合物
試験化合物はウェル内で１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。１０ポイント滴定に対して、顧客の選択による最初の濃度から３倍段階希釈を行う。
ペプチド／キナーゼ混合物
すべてのペプチド／キナーゼ混合物は、適当なキナーゼ緩衝液中で２×作用濃度に希釈する（完全な説明については、キナーゼに特異的なアッセイ条件のセクションを参照されたい）。
【０１３７】
ＡＴＰ溶液
すべてのＡＴＰ溶液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で４×作用濃度に希釈する。見かけのＡＴＰ  ＫｍはＺ’−ＬＹＴＥアッセイを使用して事前に決定する。
発色試薬溶液
発色試薬を発色緩衝液中で希釈する（完全な記載については、キナーゼに特異的なアッセイ条件−直接的およびカスケードのセクションを参照されたい）。
１０×Ｎｏｖｅｌ  ＰＫＣ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｉｘ：２０ｍＭＨＥＰＥＳ中の２ｍｇ／ｍｌのホスファチジルセリン、０．２ｍｇ／ｍｌのＤＡＧ、ｐＨ７．４、０．３％ＣＨＡＰＳ。
【０１３８】
５ｍＬの１０×Ｎｏｖｅｌ  ＰＫＣ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｉｘに対して：
１．１０ｍｇのホスファチジルセリン（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｐａｒｔ＃８４０００３２Ｃまたは８４００３９Ｃ）および１ｍｇのＤＡＧ（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｐａｒｔ＃８００８１１Ｃ）をガラス管に加える。
２．窒素流下で、透明な、薄膜へと蒸発させることによって、脂質混合物からクロロホルムを除去する。脂質溶液の最大表面積を確実に得る角度で管を連続的に回転することにより、最も薄いフィルムの生成が促進される。
３．５ｍＬの再懸濁緩衝液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．３％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４を、乾燥脂質ミックスに加える。
４．５０〜６０℃に１〜２分間穏やかに加熱し、脂質が溶解して透明なまたはわずかに濁った溶液になるまで短い間隔でボルテックスする。２〜３つの加熱／ボルテックサイクル後、脂質は通常溶液となる。
５．室温に冷却し、単回使用量に等分し、−２０℃で保存する。
【０１３９】
アッセイプロトコル
バーコード化したＣｏｒｎｉｎｇ、低容量ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａｔ．＃４５１４）
１．１００ｎＬ−１００％ＤＭＳＯ中１００×試験化合物
２．２．４μＬ−キナーゼ緩衝液
３．５μＬ−２×ペプチド／キナーゼ混合物
４．２．５μＬ−４×ＡＴＰ溶液
５．３０秒のプレート振動
６．６０分間のキナーゼ反応インキュベーション、室温
７．５μＬ−発色試薬溶液
８．３０秒のプレート振動
９．６０分間の発色反応インキュベーション、室温
１０．蛍光プレートリーダーを読み取り、データを分析する
【０１４０】
Ｚ’−ＬＹＴＥアッセイ対照
以下の対照を各個体キナーゼに対して作製し、キナーゼとして同じプレート上に置く：
０％リン酸化対照（１００％阻害対照）
ＡＴＰを含有しない、したがってキナーゼ活性を示さない０％リン酸化対照（１００％阻害対照）により、最大発光比を確立する。この対照は、発色反応において１００％切断されたペプチドを生成する。
１００％リン酸化対照
ペプチド基質と同じ配列の合成的にリン酸化したペプチドからなる１００％リン酸化対照は、リン酸化パーセントの計算を可能にするように設計されている。この対照は、発色反応において非常に低いパーセンテージの切断されたペプチドを生成する。０％リン酸化対照および１００％リン酸化対照は、特定の反応ウェル内で達成されたリン酸化パーセントの計算を可能にする。対照ウェルはいかなるキナーゼ阻害剤も含まない。
０％阻害対照
スクリーニングにおける最低発光比は０％阻害対照により確立され、この０％阻害対照は活性のあるキナーゼを含有する。この対照は、キナーゼ反応において１０〜５０％*のリン酸化ペプチドを生成するように設計されている。
*カスケードアッセイは、７０％までのリン酸化ペプチドを生成することができる。
【０１４１】
公知の阻害剤
公知の阻害剤対照の標準曲線、１０ポイント滴定は、それぞれ個々のキナーゼに対して、そのキナーゼと同じプレート上で行い、そのキナーゼが以前に決定された、予想されたＩＣ５０範囲内で確実に阻害されるようにする。
アッセイした試験化合物の各濃度に対して以下の対照を調製する：
発色反応干渉
発色反応干渉は、ＡＴＰを含有しない試験化合物対照ウェルと、０％リン酸化対照（試験化合物を含有しない）を比較することにより確立される。非干渉化合物に対して予想される値は１００％であるはずである。９０％〜１１０％の外側のあらゆる値にフラグを付ける。
試験化合物蛍光干渉
試験化合物蛍光干渉は、キナーゼ／ペプチド混合物を含有しない試験化合物対照ウェル（ゼロペプチド対照）と０％阻害対照とを比較することにより決定する。非蛍光化合物に対して予想される値は０％であるべきである。＞２０％のあらゆる値にフラグを付ける。
【表１２】
2021508324.tif 000121
【０１４２】
グラフ作成ソフトウエア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎキナーゼプロファイリングサービスは、ＩＤＢＳ製ＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）にフィットした曲線である。曲線下側が−２０％と２０％の間の阻害にフィットしない場合、０％阻害に設定する。曲線上側が７０％と１３０％の間の阻害にフィットしない場合、１００％阻害に設定する。
キナーゼ特異的アッセイ条件−ダイレクトフォーマット
ＡＢＬ１
２×ＡＢＬ１／Ｔｙｒ０２混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．２９〜１．２６ｎｇのＡＢＬ１および２μＭ  Ｔｙｒ０２からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：１２８希釈物を加える。
【０１４３】
ＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）
２×ＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ０１混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．９１〜８．５６ｎｇのＡＵＲＫＡ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ）および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ０１からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：４０９６希釈物を加える。
ＣＤＫ５／ｐ３５
２×ＣＤＫ５／ｐ３５／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １２混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．１４〜１．３ｎｇのＣＤＫ５／ｐ３５および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １２からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：４０９６希釈物を加える。
【０１４４】
ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）
２×ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）／Ｔｙｒ０１混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．２〜４０ｎｇのＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）および２μＭ  Ｔｙｒ０１からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：２５６希釈物を加える。
ＦＧＦＲ１
２×ＦＧＦＲ１／Ｔｙｒ０４混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の０．４４〜２．４５ｎｇのＦＧＦＲ１および２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：６４希釈物を加える。
ＦＧＦＲ２
２×ＦＧＦＲ２／Ｔｙｒ０４混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の０．１９〜１．９９ｎｇのＦＧＦＲ２および２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：６４希釈物を加える。
【０１４５】
ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）
２×ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）／Ｔｙｒ０４混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の２〜１０．５ｎｇのＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）および２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：６４希釈物を加える。
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）
２×ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）／Ｔｙｒ０１混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の１〜３０ｎｇのＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）および２μＭ  Ｔｙｒ０１からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：２５６希釈物を加える。
【０１４６】
ＬＹＮ  Ｂ
２×ＬＹＮ  Ｂ／Ｔｙｒ０２混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．８５〜１４．８ｎｇのＬＹＮ  Ｂおよび２μＭ  Ｔｙｒ０２からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：１２８希釈物を加える。
ＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）
２×ＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．１１〜３ｎｇのＭＡＰ４Ｋ２（ＧＣＫ）および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：４５０００希釈物を加える。
【０１４７】
ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）
２×ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．３６〜１．８２ｎｇのＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：４５０００希釈物を加える。
ＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲアルファ）
２×ＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲアルファ）／Ｔｙｒ０４混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の１．５４〜２２．６ｎｇのＰＤＧＦＲＡ（ＰＤＧＦＲアルファ）および２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：６４希釈物を加える。
【０１４８】
ＰＴＫ２（ＦＡＫ）
２×ＰＴＫ２（ＦＡＫ）／Ｔｙｒ０７混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の１２．５〜１００ｎｇのＰＴＫ２（ＦＡＫ）および２μＭ  Ｔｙｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ｂの１：１６希釈物を加える。
【０１４９】
ＲＥＴ
２×ＲＥＴ／Ｔｙｒ０２混合物を５０ｍＭＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．４９〜３．６４ｎｇのＲＥＴおよび２μＭ  Ｔｙｒ０２からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：１２８希釈物を加える。
【０１５０】
ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）
２×ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中に調製する。最終の１０μＬキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の２．８７〜１７．７ｎｇのＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの発色試薬Ａの１：４５０００希釈物を加える。
【０１５１】
【表１３】
2021508324.tif 000122
【０１５２】
【表１４】
2021508324.tif 000123
2021508324.tif 000124
2021508324.tif 000125
【０１５３】
【表１５】
2021508324.tif 000126
2021508324.tif 000127
2021508324.tif 000128
2021508324.tif 000129
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【０１５４】
治療における使用／使用方法
本発明は、これらに限定されないが、Ａβペプチドの形成により影響を受け得るようなすべての状態または疾患の治療および／または予防を含む、γ−セクレターゼ活性の治療のためのモジュレーションが効果的である疾患、障害および状態の治療に有用な化合物を対象とする。本発明のさらなる態様によると、本発明の化合物は、ダウン症候群、Ａβ−アミロイド脈管症（アンギオパチー）、脳アミロイド血管症（アンギオパチー）、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶損失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、混合型の血管由来の認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老人性認知症、緑内障および乾燥形態の加齢黄斑変性からなるリストから選択される疾患、障害または状態の治療および／または予防に有用である。
【０１５５】
本発明の別の態様は、上述の疾患および状態の治療の方法であって、本発明の化合物の有効量のヒトへの投与を含む方法に関する。
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１〜２０００ｍｇまで変動し得る。実際の医薬有効量または治療量は、当業者には公知の要因、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度に依存する。いずれにせよ、原薬は、患者の状態に適当である医薬有効量の送達を可能にする用量および方式で投与されるものとする。
【０１５６】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適切な調製物は、当技術分野の当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射用薬剤、吸入剤、散剤などを含む。薬学的活性のある化合物（複数可）の含有量は、全体としての組成物の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変動し得る。
適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合すること、ならびに生成した混合物を加圧成形して錠剤を形成することにより得ることができる。
【図１】
2021508324.tif 000164
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月5日(2020.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物。
【化１】
2021508324.tif 000165
II
（式中、
Ｒ1は、
【化２】
2021508324.tif 000166
を表し、Ｒ2は、
【化３】
2021508324.tif 000167
を表す）
【請求項２】
Ｒ1が、
【化４】
2021508324.tif 000168
を表し、Ｒ2が、
【化５】
2021508324.tif 000169
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【表１】
2021508324.tif 000170
2021508324.tif 000171
2021508324.tif 000172
2021508324.tif 000173
2021508324.tif 000174
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ダウン症候群、Ａβ−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病、記憶損失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、混合型の血管由来の認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老人性認知症、緑内障および乾燥形態の加齢黄斑変性からなるリストから選択される疾患、障害または状態の治療および／または予防における使用のための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適切な調製物は、当技術分野の当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射用薬剤、吸入剤、散剤などを含む。薬学的活性のある化合物（複数可）の含有量は、全体としての組成物の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変動し得る。
適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合すること、ならびに生成した混合物を加圧成形して錠剤を形成することにより得ることができる。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕  式ＩＩの化合物。
2021508324.tif 000175
II
（式中、
Ｒ1は、
2021508324.tif 000176
を表し、Ｒ2は、
2021508324.tif 000177
を表す）
〔２〕  Ｒ1が、
2021508324.tif 000178
を表し、Ｒ2が、
2021508324.tif 000179
を表す、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕  下記からなる群から選択される、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物。
2021508324.tif 000180
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〔４〕  〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔５〕  医薬としての使用のための、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕  ダウン症候群、Ａβ−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病、記憶損失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、混合型の血管由来の認知症、変性由来の認知症、初老期認知症、老人性認知症、緑内障および乾燥形態の加齢黄斑変性からなるリストから選択される疾患、障害または状態の治療および／または予防における使用のための、〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕  〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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