(57)【要約】  本出願に、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、その立体異性体又はそれらの薬学上許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物が開示される。また、本出願に、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、その立体異性体又はその薬学上許容される塩を用いて、癌を治療する方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩。
【化１】
2021520392.tif 000069
〔式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＲａである。
Ｙは、ＣＨ又はＮＲａである。
---（点線と伴う実線）は、単結合又は二重結合である。
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
Ｒは、アリール、又は−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい（ただし、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではあることはない）。
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む３員〜１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、前記環は、少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各々は、独立して１又は２個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、又は、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルの上に隣接する２個の置換基Ｒ５は、それらが結合する原子と一緒になって、融合環を形成する。
Ｒ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｂＳＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲｃＲｄ又は−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、独立して１又は２個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ又は−ＯＲｅであり、ここで、Ｒ６として、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、それぞれ独立して１又は２個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい。
Ｒ７は、それが発生するごとに、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシである。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１５は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。〕
【請求項２】
ＸがＮであり、ＹがＣＲａであり、それによってＸ及びＹが−Ｎ＝ＣＲａ−を形成し、ここで、Ｒａは、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは水素又はＣ１−３アルキルであり、より好ましくはＲａは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ＹがＮＲａであり、ここで、Ｒａは、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは独立して水素及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＲａであり、ＹがＣＲａであり、それによってＸ及びＹが−ＣＲａ＝ＣＲａ−を形成し、ここで、Ｒａは、式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは水素又はＣ１−３アルキルであり、より好ましくはＲａは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、Ｃで結合する５員又は６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、フラニル、ピラジニル又はチアゾリルであり、好ましくは、フラン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル又はチアゾール−２−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであるか；又は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばプロピル又はブタ−２−イル）であるか；又は、Ｒ１がＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル）であり、Ｒ２がフェニルであるか；又は、Ｒ１がＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル）であり、Ｒ２がピリジニルであるか；又は、Ｒ１がＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル）であり、Ｒ２がヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはフェニルで置換されたＣ１−４アルキル、例えばベンジル）であるか；又は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む３員〜１２員の飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、Ｒ５の各々は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、式（Ｉ）で定義した−ＯＲｂ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｒ５としてアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記アリールはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、Ｒｅはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、更に好ましい態様において、前記アリールはフェニル又は置換フェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記フェニルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで置換されていてもよく、より好ましくは前記フェニルが、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルで置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、フェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル、１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｒ５としてヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記ヘテロシクリルはアリール又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、前記アリールはＲ７で置換されていてもよく、ここで、Ｒｅ及びＲ７は式（Ｉ）における定義と同義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロシクリルが、３員〜１２員の単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、好ましくは−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員、７員又は８員の単環式ヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロシクリルが、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル又はモルホリノであり、ここで、これらの各々がヒドロキシで置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、オキセタン−３−イルメチル、２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、又は２−モルホリノエチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｒ５としてＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルはヒドロキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｃ３−８シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルある、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル又は（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｒ５としてヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルはヒドロキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ヘテロアリールが、ヒドロキシシクロブチル、メチル、メトキシ又はハロゲンで置換されていてもよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（５−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチル、（３−メチルピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル、又は（３−フルオロピリジン−２−イル）メチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、Ｒ５として−ＯＲｂ又は−ＮＲｂＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、４位置換シクロヘキシルであり、ここで、４位の置換基と１位に結合するアミノがシス配位又はトランス配置、好ましくはシス配置である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、３位置換シクロブチルであり、ここで、３位の置換基と２位に結合するアミノがシス配位又はトランス配置、好ましくはシス配置である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、２−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロヘプチル、４−ヒドロキシシクロヘプチル、５−ヒドロキシシクロヘプチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、アセチルオキシシクロヘキシル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（トランス）−３−ヒドロキシシクロブチル、（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル、（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、シクロプロピル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４がフェニルであるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がピリジニルであるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はピリジン−２−イルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、クロマン−４−イル及びジヒドロベンゾフラン−３−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々が式（Ｉ）における定義と同様に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ヘテロシクリルが、アリール、オキソ又はヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アリールが更にＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｒ）−クロマン−４−イル、（Ｓ）−クロマン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（Ｅ６５２）、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル、（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル、４−オキソシクロヘキサン−１−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
実施例１、１Ａ、１Ｂ、２、３、４、４Ａ、４Ｂ、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７Ａ、１７Ｂ、１８、１８Ａ、１８Ｂ、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３１Ａ、３１Ｂ、３２、３３、３３Ａ、３３Ｂ、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４８Ａ、４８Ｂ、４９、５０、５１、５２、５２Ｂ、５３、５４、５５、５６、５７、５７、５８、５８Ａ、５８Ｂ、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６６Ｂ、６７、６８、６９、６９Ａ、６９Ｂ、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７６Ａ、７６Ｂ、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８２Ａ、８２Ｂ、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９２Ａ、９２Ｂ、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０２Ｂ、１０３、１０４、１０４Ｂ、１０５、１０５Ｂ、１０６、１０６Ｂ、１０７、１０７Ｂ、１０８、１０８Ｂ、１０９、１０９Ｂ、１１０、１１０Ｂ、１１１、１１１Ｂ、１１２、１１２Ｂ、１１３Ｂ、１１４、１１４Ｂ、１１５、１１５Ｂ、１１６、１１７、１１７Ｂ、１１８、１１８Ｂ、１１９、１１９Ｂ、１２３、１２８、１２８Ｂ、１３０、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１Ｂ、１４２Ｂ、１４３Ｂ、１４４Ｂ、１４５Ｂ、１４６Ｂ−１、１４６Ｂ−２、１４７、１４７Ｂ、１４８Ｂ、１４９Ｂ、１５０Ｂ又は１５１Ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３６】
その必要がある対象に、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３７】
式５又は式１３の化合物。
【化２】
2021520392.tif 000070
〔式中、Ｒ及びＲ１５は、式（Ｉ）における定義と同義である。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１８年４月８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８２１４０の利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本出願に、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、その立体異性体又はそれらの薬学上許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物が開示される。また、本出願に、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、その立体異性体又はその薬学上許容される塩を用いて、癌を治療する方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
細胞外アデノシンは、多くの生理的活動の主要な内因性モジュレーターである。細胞外アデノシンは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３の４つのアデノシン受容体との相互作用によって、その制御機能を発揮する。４つのすべての受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属するが、異なるリガンド親和性、組織分布及びエフェクター応答を有する。４つのすべての受容体は、異なるＧタンパク質とカップリングすることで、下流のアデニリルシクラーゼ活性を刺激する（Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ）か、又は阻害する（Ａ１及びＡ３）することができ、また、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、Ｃａ２＋、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）等の他の経路の制御にも関与する。
【０００４】
免疫システムは、微生物の侵入に対してホストを防御する責任があるだけでなく、抗腫瘍免疫メカニズムが存在する生物体からホストの変化した成分を取り除くことを行うこともできる。免疫システム自体又は腫瘍細胞の原因で免疫監視機能が低下している場合、腫瘍の発生と発達に好ましい条件が提供される。アデノシンＡ２Ａ受容体シグナル伝達は、免疫寛容な腫瘍微小環境の形成に関与する新しい代謝免疫チェックポイント経路として出現する。腫瘍組織内の血中酸素減少が、より高濃度のアデノシンの蓄積（生理学的レベルの約２０ｎＭに対して約１０μＭ）を誘発することが実証された。血中酸素減少を介したアデノシンの産生は、非造血細胞と造血細胞の両方のサブセットで、細胞外ＡＴＰのアデノシンへの変換を連続的に触媒するＣＤ３９とＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼのアップレギュレーションによって引き起こされた。
【０００５】
免疫細胞サブセット内の主要なアデノシン受容体であるＡ２Ａ（高親和性）及びＡ２Ｂ（低親和性）受容体を介したアデノシンシグナル伝達は、免疫系の攻撃から癌性組織を保護する上で重要な役割を果たす。Ｔエフェクター細胞上の活性化されたＡ２Ａ受容体が、細胞内のｃＡＭＰを増加させる。今度は、その細胞内のｃＡＭＰが、減少したＴ細胞の膨張、ＩＦＮ−γの放出、及び免疫抑制性のＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＩＬ−１０及びＴＧＦ−βの増加した発現を含む、ＴＣＲで誘発されたシグナリング及び抗腫瘍エフェクター機能を抑制する。Ｔ細胞内のｃＡＭＰの増加はまた、ｃＡＭＰ応答要素（ＣＲＥ）を介した転写、例えばＦｏｘＰ３等を促進し、Ｔ細胞の制御性表現型を決める。更に、アデノシンはまた、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞毒性エフェクター機能を無効にし、免疫抑制性Ｍ２マクロファージの分極化と骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の膨張を制御することによって、抗腫瘍免疫応答も抑制する。従って、Ａ２Ａ受容体を発現する免疫細胞が、腫瘍の微小環境でアデノシンを介した免疫抑制を破壊する有望な標的として研究された。Ａ２Ａ受容体の遺伝子の削除又は薬理学的アンタゴニズムが、内因性抗腫瘍免疫を増強し、確立された免疫原性マウス腫瘍における腫瘍の増殖又は転移を効果的に阻害することができることが実証された。
【０００６】
ＷＯ０１／９２２６４には、中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の治療のためのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、高い血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を有することが証明された５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ０１／９２２６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、抗癌治療のための免疫調節剤としてのＡ２Ａ受容体の小分子アンタゴニストが必要とされている（Robert D. Leone, Ying-Chun Lo, Jonathan D. Powell, Mini Review, A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy, Computational and Structural Biotechnology Journal 13 (2015) 265-272）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
予想外に、そして驚くべきことに、本明細書に開示されたピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体は、抗癌治療において免疫調節効果を有し、比較的低い血液脳関門の透過性を有することが見出された。この比較的低い血液脳関門の透過性によって、潜在的な中枢神経系の副作用を低減することで、治療剤のウィンドウが広がることが期待される。
【００１０】
本明細書には、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩が記載される。
【化１】
2021520392.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＲａである。
Ｙは、ＣＨ又はＮＲａである。
---（点線と伴う実線）は、単結合又は二重結合である。
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
Ｒは、アリール、又は−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立して少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい（ただし、Ｒ１及びＲ２の両方が水素ではあることはない）。
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む３員〜１２員の飽和、部分又は完全不飽和環を形成し、前記環は、少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各々は、独立して１又は２個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、又は、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルの上に隣接する２個の置換基Ｒ５は、それらが結合する原子と一緒になって、融合環を形成する。
Ｒ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｂＳＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲｃＲｄ又は−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、独立して１又は２個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ又は−ＯＲｅであり、ここで、Ｒ６として、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、それぞれ独立して１又は２個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい。
Ｒ７は、それが発生するごとに、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシである。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して少なくとも１個の置換基Ｒ１５で置換されていてもよい。
Ｒ１５は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。〕
【００１２】
１つの態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、それによってＸ及びＹが−Ｎ＝ＣＲａ−を形成し、ここで、Ｒａは式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは水素又はＣ１−３アルキルであり、より好ましくはＲａは水素である。好ましい態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、それによってＸ及びＹが−Ｎ＝ＣＨ−を形成する。
【００１３】
他の態様において、ＸはＣ（＝Ｏ）であり、ＹはＮＲａであり、ここで、Ｒａは式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは水素又はメチルである。
【００１４】
他の態様において、ＸはＣＲａであり、ＹはＣＲａであり、それによってＸ及びＹが−ＣＲａ＝ＣＲａ−を形成し、ここで、Ｒａは式（Ｉ）における定義と同義であり、好ましくはＲａは水素及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、より好ましくはＲａは水素である。
【００１５】
１つの態様において、Ｒは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、Ｃで結合する５員又は６員のヘテロアリールである。好ましい態様において、Ｒは、フラニル、ピラジニル又はチアゾリルであり、好ましくは、フラン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル又はチアゾール−２−イルである。
【００１６】
１つの態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフェニルであるか；又は、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばプロピル又はブタ−２−イル）であるか；又は、Ｒ１はＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル）であり、Ｒ２はフェニルであるか；又は、Ｒ１はＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル）であり、Ｒ２はピリジニルであるか；又は、Ｒ１はＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチル）であり、Ｒ２はヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはフェニルで置換されたＣ１−４アルキル、例えばベンジル）である。
【００１７】
１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む３員〜１２員の飽和環を形成する。好ましい態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルを形成する。
【００１８】
１つの態様において、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、Ｒ５の各々は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、式（Ｉ）で定義した−ＯＲｂ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される。
【００１９】
好ましい態様において、Ｒ４は、Ｒ５としてアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記アリールはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、Ｒｅはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。更に好ましい態様において、前記アリールはフェニル又は置換フェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）である。更により好ましい態様において、前記フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで置換されていてもよい。より好ましくは、前記フェニルは、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルで置換されていてもよい。
【００２０】
特に、Ｒ４は、フェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル、１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルである。
【００２１】
好ましい態様において、Ｒ４は、Ｒ５としてヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記ヘテロシクリルはアリール又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、前記アリールはＲ７で置換されていてもよく、ここで、Ｒｅ及びＲ７は式（Ｉ）における定義と同義である。更に好ましい態様において、前記ヘテロシクリルは、３員〜１２員の単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、好ましくは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から独立して選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員、７員又は８員の単環式ヘテロシクリルである。更により好ましい態様において、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル又はモルホリノであり、ここで、これらの各々がヒドロキシで置換されていてもよい。
【００２２】
特に、Ｒ４は、（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、オキセタン−３−イルメチル、２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、又は２−モルホリノエチルである。
【００２３】
好ましい態様において、Ｒ４は、Ｒ５としてＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルはヒドロキシで置換されていてもよい。更に好ましい態様において、前記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルある。特に、Ｒ４は、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル又は（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルである。
【００２４】
好ましい態様において、Ｒ４は、Ｒ５としてヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又は−ＯＲｅで置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルはヒドロキシで置換されていてもよい。更に好ましい態様において、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシシクロブチル、メチル、メトキシ又はハロゲンで置換されていてもよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニルである。特に、Ｒ４は、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（５−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチル、（３−メチルピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル、又は（３−フルオロピリジン−２−イル）メチルである。
【００２５】
好ましい態様において、Ｒ４は、Ｒ５として−ＯＲｂ又は−ＮＲｂＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル）であり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。特に、Ｒ４は、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシエチルである。
【００２６】
他の態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。更に好ましい態様において、Ｒ４は、４位置換シクロヘキシルであり、ここで、４位の置換基と１位に結合するアミノがシス配位又はトランス配置、好ましくはシス配置である。更により好ましい態様において、Ｒ４は、３位置換シクロブチルであり、ここで、３位の置換基と２位に結合するアミノがシス配位又はトランス配置、好ましくはシス配置である。
【００２７】
特に、Ｒ４は、２−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロヘプチル、４−ヒドロキシシクロヘプチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル、（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、アセチルオキシシクロヘキシル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、（トランス）−３−ヒドロキシシクロブチル、（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル、（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、シクロプロピル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルである。
【００２８】
１つの態様において、Ｒ４は、フェニルであるアリールである。１つの態様において、Ｒ４は、ピリジニルであるヘテロアリールである。好ましい態様において、Ｒ４は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はピリジン−２−イルである。
【００２９】
１つの態様において、Ｒ４は、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、クロマン−４−イル及びジヒドロベンゾフラン−３−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々が式（Ｉ）における定義と同様に置換されていてもよい。１つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アリール、オキソ又はヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アリールが更にＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。特に、Ｒ４は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｒ）−クロマン−４−イル、（Ｓ）−クロマン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（Ｅ６５２）、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル、又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルである。
【００３０】
本明細書には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物が記載される。
【００３１】
本明細書には、その必要がある対象に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を投与することを含む、癌を治療する方法が記載される。本明細書にはまた、その必要がある対象に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を投与することを含む、癌又は腫瘍を有する対象の免疫を調節する方法が記載される。
【００３２】
本明細書にはまた、式５又は式１３の化合物が記載される。
【化２】
2021520392.tif 000003
〔式中、Ｒ及びＲ１５は、式（Ｉ）における定義と同義である。〕
【００３３】
本明細書にはまた、塩基を用いて式４の化合物を式５の遊離酸に加水分解することを含む、式５の化合物を調製する方法が開示されている。
【化３】
2021520392.tif 000004
〔式中、Ａｌｋはアルキルであり、Ｒ及びＲ１５は式（Ｉ）における定義と同義である。〕
１つの側面において、塩基は、水酸化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであるが、これらに限定されない。
【００３４】
１つの態様において、前記方法は更に、式３を２−ハロ−２−フェニル酢酸エステルを反応させて式４を形成させることを含む。
【化４】
2021520392.tif 000005
１つの側面において、２−ハロ−２−フェニル酢酸エステルは、２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチルであるが、これに限定されない。
【００３５】
１つの態様において、前記方法は更に、酸性条件下で式２の化合物を転位させて式３を与えることを含む。
【化５】
2021520392.tif 000006
【００３６】
１つの態様において、前記方法は更に、アルデヒドをカルボヒドラジド１と反応させて式２を形成させることを含む。
【化６】
2021520392.tif 000007
１つの側面において、カルボヒドラジドはフラン−２−カルボヒドラジドであるが、これに限定されない。
【００３７】
本明細書にはまた、塩基を用いてエステル１２を式１３の遊離酸に加水分解することを含む、式１３の化合物を調製する方法が開示されている。
【化７】
2021520392.tif 000008
１つの側面において、塩基は水酸化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであるが、これらに限定されない。
【００３８】
１つの態様において、前記方法は更に、酸性条件の存在下で化合物１１を転位させて式１２を与えることを含む。
【化８】
2021520392.tif 000009
【００３９】
１つの態様において、前記方法は更に、式１０の化合物をカルボヒドラジドと反応させて式１１の化合物を得ることを含む。
【化９】
2021520392.tif 000010
１つの側面において、カルボヒドラジドはフラン−２−カルボヒドラジドであるが、これに限定されない。
【００４０】
１つの態様において、前記方法は更に、式９を２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒドと反応させて式１０の化合物を得ることを含む。
【化１０】
2021520392.tif 000011
【００４１】
１つの態様において、前記方法は更に、式８の化合物をヒドラジン水和物と反応させて式９を形成させることを含む。
【化１１】
2021520392.tif 000012
【００４２】
１つの態様において、前記方法は更に、ハロゲン化試薬を用いて式７の化合物のα位に１つのハロゲン原子を導入することを含む。
【化１２】
2021520392.tif 000013
１つの側面において、ハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミドであるが、これに限定されない。
【００４３】
１つの態様において、前記方法は更に、酸を当技術分野で知られる標準的な条件下でエステル化して、式７の化合物を得ることを含む。
【化１３】
2021520392.tif 000014
１つの側面において、酸は２−フェニルプロパン酸である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下の用語は本明細書を通して以下に示された意味を有する。
特許請求の範囲を含む本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形の単語は、文脈が明らかに異なって示さない限り、それらの対応する複数の参照を含む。
用語「又は」は、文脈上明らかに異なって示さない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。
【００４５】
本明細書における用語「アルキル」は、１〜１８個、例えば１〜１２個、更に１〜１０個、より更に１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１−６アルキル）の例には、メチル、エチル、１−プロピル若しくはｎ−プロピル（“ｎ−Ｐｒ”）、２−プロピル若しくはイソプロピル（“ｉ−Ｐｒ”）、１−ブチル若しくはｎ−ブチル（“ｎ−Ｂｕ”）、２−メチル−１−プロピル若しくはイソブチル（“ｉ−Ｂｕ”）、１−メチルプロピル若しくはｓ−ブチル（“ｓ−Ｂｕ”）、１，１−ジメチルエチル若しくはｔ−ブチル（“ｔ−Ｂｕ”）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル及び３，３−ジメチル−２−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書における用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を表す。
本明細書における用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素がフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード等の１個以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキルを表す。ハロアルキルの例には、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−４アルキルが含まれるが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３等に限定されない。
【００４７】
本明細書における用語「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２〜１８個、例えば２〜８個、更に２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルケニル、例えばＣ２−６アルケニルの例には、エテニル若しくはビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書における用語「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２〜１８個、例えば２〜８個、更に２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。アルキニル、例えばＣ２−６アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書における用語「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合する前記定義のアルキルを表す。アルキルオキシ、例えばＣ１−６アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、単環式基及び多環式基（例えば、二環式基及び三環式基）を含む飽和及び部分不飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を表す。例えば、シクロアルキルは、３〜１２個、例えば３〜１０個、更に３〜８個、更に３〜６個、３〜５個、又は３〜４個の炭素原子を含み得る。更に例えば、シクロアルキルは、３〜１２個、例えば３〜１０個、更に３〜８個、３〜６個の炭素原子を含む単環式基から選択されてもよい。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。特に、飽和単環式シクロアルキル、例えばＣ３−８シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む単環式環（Ｃ３−６シクロアルキルと略される）であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルの例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として、配置された７〜１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキルの更なる例には、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されるもの、例えば以下の基
【００５１】
【化１４】
2021520392.tif 000015
〔式中、波線は結合点を示す。〕が含まれる。前記環は、飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよいが、完全には共役しておらず、本明細書で定義された芳香族ではない。
【００５２】
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、以下から選択される基を表す。
・フェニル等の５〜６員の炭素環式芳香族環；
・ナフチル及びインダニル等の７〜１２員二環式環系等の二環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）；及び
・フルオレニル等の１０〜１５員三環式環系等の三環式環系（少なくとも１つの環は炭素環式及び芳香族である）。
【００５３】
用語「芳香族炭化水素環」及び「アリール」は、本明細書の記載を通して交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、５〜１０個の環形成炭素原子（すなわちＣ５−１０アリール）を有する。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例には、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセニル、フェナントレニル等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はナフタレン環（ナフト−１−イル又はナフト−２−イル）又はフェニル環である。いくつかの態様において、芳香族炭化水素環はフェニル環である。
【００５４】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される基を表す。
ａ）環原子として窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、いくつかの態様では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５、６又は７員芳香族単環式環；
ｂ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、若しくは他の態様では１若しくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が前記芳香環中に存在する８〜１２員二環式環；及び
ｃ）環原子としてＮ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個、例えば１〜４個、若しくはいくつかの態様では１〜３個、若しくは他の態様では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子は前記芳香環中に存在する１１〜１４員三環式環。
【００５５】
ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール中のＳ原子及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの態様において、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリールが１個を超えるヘテロ原子環員を含むとき、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリールの環内の窒素原子は酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。本明細書で用いられる用語「Ｃで結合するヘテロアリール」は、ヘテロアリールが親分子にヘテロアリール環の炭素原子からの結合で結合することを意味する。
【００５６】
用語「芳香族複素環」及び「ヘテロアリール」は、本明細書の記載を通して、交換可能に使用される。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子環員を有する５、６、７、８、９又は１０員環形成員を有し、残りの環員は炭素である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を含む単環式又は二環式環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する単環式の５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの態様において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する二環式の８〜１０員ヘテロアリール環である。
【００５７】
ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式芳香族複素環の例には、（優先順位１に割り当てられた結合位置から数えて）ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル等）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリル等）、テトラゾリル、チエニル（チエン−２−イル、チエン−３−イル等）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル又はフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリル等）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル又は１，３，４−トリアゾリル等）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル等）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル等）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル等）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル（フラザン−２−イル、フラザン−３−イル等）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル等）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イル等）、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書における用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、環原子として窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子、更に１〜３個のヘテロ原子、又は更に１若しくは２個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の単環式、二環式及び三環式の飽和及び部分不飽和環から選択される環を表す。
【００５９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する４、５、６、７又は８員の単環式環である。いくつかの好ましい態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を有する４、５、６、７又は８員の単環式飽和環である。典型的なヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル及びアゾカニルである。他の態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択される１個の追加のヘテロ原子とを有する５、６、７又は８員の単環式飽和環である。典型的なヘテロシクリルは、モルホリノ、モルホリニル及びピペラジニルである。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、１個の窒素原子と、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子とを有する７〜１２員の二環式飽和環である。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、二環式架橋環又は二環式スピロ環である。
【００６０】
本明細書における「複素環」はまた、５、６及び／又は７員のシクロアルキル、炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を表し、ただし、複素環が炭素環式芳香族環又はヘテロ芳香族環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキル又は複素環にあってもよい。本明細書における「複素環」はまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環を表し、ただし、結合点は複素環にある。複素環は飽和であっても、又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有していてもよい。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環内の炭素又はヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書に定義されたヘテロアリールではない。
【００６１】
複素環の例には、（優先順位１を付した結合位置から数えて）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル及び１，４−ジアゼパニル、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、これらに限定されない。置換複素環にはまた、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニル−Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル等が含まれる。
【００６２】
本明細書に記載された化合物は不斉中心を含むことがあり、従ってエナンチオマーとして存在することがある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。本明細書に記載された化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広いクラスの立体異性体に含まれる。全てのそのような可能な立体異性体、例えば実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物等が含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物のすべての立体異性体及び／又はその薬学上許容される塩が含まれることが意図されている。特に異なって示さない限り、１個の異性体への言及は可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されていないときはいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、更に例えば２５重量％以下、更により例えば２０重量％以下の他のあらゆる立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。
【００６４】
本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合を含む場合、他に異なって特定されない限り、その二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６５】
本明細書に開示されている化合物が二置換シクロヘキシル又はシクロブチルを含む場合、シクロヘキシル又はシクロブチル環上の置換基は、シス配置又はトランス配置を取りうる。シス配置は、両方の置換基が環上の２つの置換基の配置の上側にあることを意味する。トランス配置は、両方の置換基が環の反対側にあることを意味する。
【００６６】
反応生成物を相互から及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の目標とする生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性まで分離及び／又は精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフが含まれる。クロマトグラフには、例えば、逆相及び順相；サイズ除外イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフの方法及び装置、小規模の分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフ、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフの技術等の多数の方法が含まれ得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【００６７】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を表す。ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフ及び／又は分別結晶化等の当業者に周知の方法で、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）することによって対応する純粋なエナンチオマーに分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００６８】
単一の立体異性体、例えば実質的に純粋なエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での直接的な実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離（参照，Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.）を含む任意の適切な方法で、本発明のキラル化合物のラセミ混合物を分離し、単離することができる。
【００６９】
「薬学上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なリスク／ベネフィットの比に釣り合う塩を表す。薬学上許容される塩は、本明細書に記載された化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又は別途、遊離塩基を適切な有機酸と反応させることで、又はその酸性基を適切な塩基と反応させることで、調製され得る。
【００７０】
更に、本明細書に記載された化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸付加塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することで製造することができる。当業者は、無毒性の薬学上許容される付加塩を調製するために、過度の実験なしに使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。
【００７１】
本明細書で定義される「その薬学上許容される塩」は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えばエナンチオマーの塩、及び／又はジアステレオマーの塩を含む。
【００７２】
本明細書における用語「投与」、「投与する」、「治療する」及び「治療」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液に適用される場合、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液への外因性医薬、治療薬、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処理には、液体が細胞と接触する場合、細胞への試薬の接触、及び液体への試薬の接触が含まれる。用語「投与」及び「治療」はまた、試薬、診断薬、結合化合物による、又は他の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療、例えば、細胞のインビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における用語「対象」には、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００７３】
用語「有効量」又は「治療上有効量」は、疾患を、又は疾患若しくは障害の少なくとも１つの臨床症状を治療するために対象に投与したとき、疾患、障害又は症状の治療に影響を与えるのに十分である化合物等の活性成分の量を表す。「治療上有効量」は、化合物、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重によって異なり得る。所与の事例における適切な量は、当業者に明らかであり得るか、又は日常的実験によって決定され得る。いくつかの態様において、「治療上有効量」は、上記で定義されたように対象における疾患又は疾患を「治療する」のに有効な、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの立体異性体、及び／又は少なくとも１つの薬学上許容される塩の量である。併用療法の場合、「治療上有効量」とは、疾患、障害又は状態の有効な治療のための併用対象の総量をいう。
【００７４】
本明細書に記載された用語「少なくとも１つの置換基」は、価数が許す限り、例えば１〜５個、例えば１〜４個、更に１、２又は３個の置換基を含む。例えば、本明細書に記載された「少なくとも１つの置換基Ｒ１５」は、本明細書に記載されたＲ１５のリストから選択される１〜４個、例えば１〜３個、更に１又は２個の置換基を含む。
【００７５】
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与又は局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形製剤、水懸濁液、油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であり得る。非経口投与の場合、医薬組成物は溶液、水溶液、油性懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、鼻内噴霧剤又は注射剤、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は正確な投与量での単一単位投与であり得る。更に、医薬組成物は追加の活性成分を更に含み得る。
【００７６】
本明細書に記載された医薬組成物の全ての製剤は、製薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分を１つ以上の賦形剤と混合し、次いで所望の製剤を製造することができる。「薬学上許容される賦形剤」とは、所望の医薬製剤に適した従来の薬学的担体、例えば、希釈剤、水、様々な有機溶媒等のビヒクル、デンプン、スクロース等の充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤、グリセロール等の湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ヘキサデカノール等の界面活性剤、カオリン、石鹸粘土等の吸収性担体、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤を表す。更に、医薬組成物は、分散剤、安定化剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、及び染料等の他の薬学上許容される賦形剤を更に含む。
【００７７】
用語「疾患」は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は徴候を表し、用語「障害」又は「状態」と交換可能であり得る。
【００７８】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他に必要としない限り、用語「含む（comprise）」、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の変形は、それに続く特徴が存在することを特定することを意図するが、１つ以上の他の特徴の存在又は追加を排除しない。本明細書で使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含む（containing）」、「含む（including）」又は時には「有する（having）」と置換することができる。
【００７９】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「Ｃｎ−ｍ」は端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６等が含まれる。
【００８０】
本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００８１】
一般的な合成
その塩を含む本明細書に記載された化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、任意の多数の可能な合成経路に従って合成することができる。
【００８２】
本明細書に記載された化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の沸点から変動し得る温度で、出発材料、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は溶媒の混合物中で実施することができる。
適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。
【００８３】
反応は、ＮＭＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ等の当技術分野において公知の任意の適切な方法に従って、モニターすることができる。化合物は、ＨＰＬＣ及び順相シリカクロマトグラフを含む様々な方法で精製することができる。
【００８４】
キラル分析ＨＰＬＣを用いて、異なるキラル実施例化合物の保持時間の分析を行った。用いたカラム、移動相、溶媒の比についての条件は、下記の方法に分けた。
【００８５】
本明細書に記載された化合物は、以下のスキームＩ及びスキームＩＩに従って調製することができる。
スキームＩ
【化１５】
2021520392.tif 000016
〔式中、Ａｌｋはアルキルであり、Ｈａｌｏはハロゲンであり、Ｒ及びＲ１５は式（Ｉ）における定義と同義である。〕
【００８６】
スキームＩにおいて、市販のアルデヒドをカルボヒドラジド１（例えば、フラン−２−カルボヒドラジド）と反応させて式２を形成させる。式２を、酸性条件下で転位させて、式３を得る。次に、式３を２−ハロ−２−フェニル酢酸エステル（例えば、２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル）と反応させて、式４を形成させる。続いて、式４を、水酸化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を用いて、式５の遊離酸に加水分解する。酸５の更なるカップリングを当技術分野で知られている標準的な条件下で達成させ、式６の化合物を得る。
【００８７】
スキームＩＩ
【化１６】
2021520392.tif 000017
〔式中、Ｒ及びＲ１５は式（Ｉ）における定義と同義である。〕
【００８８】
スキームＩＩにおいて、市販の酸（例えば、２−フェニルプロパン酸）を、当技術分野で知られている標準的な条件下でエステル化して、式７の化合物を得る。式７の化合物をＮ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化試薬と反応させてα位に１つのハロゲン原子を導入する。式８の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式９を形成させる。式９を市販の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒドと反応させて、式１０を得る。式１０を、カルボヒドラジド（例えば、フラン−２−カルボヒドラジド）と反応させ、更に酸性条件下で転位させて、式１２を与える。続いて、エステル１２を、水酸化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を用いて式１３の遊離酸に加水分解させる。酸１３の更なるカップリングを当技術分野で知られている標準的な条件下で達成させ、式１４の化合物を得る。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、純粋に例示的なものであることが意図されており、いかなる方法でも制限するものと判断されるべきではない。特に明記されていない限り、以下に記載された実施例にある実験方法は従来の方法である。特に明記されていない限り、試薬及び材料はすべて市販品である。使用されたすべての溶媒及び化学品は、分析グレード又は化学純度のものである。溶媒はすべて使用前に再蒸留された。無水溶媒はすべて、標準的な方法又は参照方法に従って準備された。カラムクロマトグラフ用のシリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）用のシリカゲル（ＧＦ２５４）は、Ｔｓｉｎｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．,Ｌｔｄ.又はＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．,Ｌｔｄ.から市販されている。特に明記されていない限り、すべて石油エーテル（６０〜９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶出され、ヨウ素又はモリブデンリン酸のエタノール溶液で可視化された。特に明記されていない限り、すべての抽出溶媒は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて、Ｂｒｕｃｋ−４００核磁気共鳴分光計で記録された。ＬＣ／ＭＳデータは、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで検出されるダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びイオントラップ（ＥＳＩソース）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００高速液体クロマトグラフオントラップスペクトロメーター（ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐ）を用いて記録された。試薬を除くすべての化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン１４．０で生成された。
【００９０】
以下の実施例で、下記の略語を用いる。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｑ：水溶液
Ｂｒｉｎｅ：飽和食塩水
Ｂｎ：ベンジル
ＢｎＢｒ：ベンジルブロマイド
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
ＢＳＡ：Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ：１，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ又はエーテル：ジエチルエーテル
ｇ：グラム
ｈ又はｈｒ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフ−質量スペクトル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
ｍｓ又はＭＳ：質量スペクトル
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ：分取
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ又はｒｔ：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ
μＬ：マイクロリットル
【００９１】
実施例１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フェニルアセトアミド
【化１７】
2021520392.tif 000018
【００９２】
工程Ａ：Ｎ’−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド
ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（５０ｇ，０．２６ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２８．９ｇ，０．２８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、フラン−２−カルボヒドラジド（３２．８ｇ，０．２６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。出発物質が中間体に変換されたことをＬＣＭＳが示した。ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ，０．３１ｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で３時間攪拌した。減圧下で蒸発（６５℃のオイルポンプ）させた後、残留物に水（５００ｍＬ）を加え、スラリー化してろ過した。ケーキを水（３００ｍＬ）で再度スラリー化し、ろ過して乾燥して、目的化合物を黄色固体として得た。
MS: M/e 260 (M+1)+.
【００９３】
工程Ｂ：２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ＢＳＡ（１３６ｍＬ）及びＨＭＤＳ（１６０ｍＬ）中のＮ’−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド（１７ｇ，６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩加熱した。溶液を減圧下、６０℃で濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を加え、１時間スラリー化した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、目的化合物（１３．１ｇ，８３％）を褐色固体として得た。
MS: M/e 242 (M+1)+.
【００９４】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸メチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：３）で精製して、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸メチル（２００ｍｇ，２４．５％）を白色固体として得た。
MS: M/e 390 (M+1)+.
【００９５】
工程Ｄ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸メチル（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒のほとんどを除去し、水層が得られ、次にＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ろ過し、ケーキを集めて乾燥して、目的化合物（１５０ｍｇ，７８．２％）を白色固体として得た。
MS: M/e 376 (M+1)+
【００９６】
工程Ｅ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（２８５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２０時間、攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２０ｍＬ）に加え、２０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ過したケーキを高真空下で乾燥し、凍結乾燥して、目的化合物（３７５ｍｇ，収率：６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.70 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.29 (d, J=5.6Hz, 2H).  MS: M/e 465 (M+1)+.
【００９７】
実施例１の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例１Ａ（先のピーク）と実施例１Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化１８】
2021520392.tif 000019
【００９８】
【表１】
2021520392.tif 000020
【００９９】
実施例２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（１０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１０ｍｇ，４３．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.38 (br.s, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.29-1.18 (m, 5H) ppm.  MS: M/e 457 (M+1)+.
【０１００】
実施例３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ，２−ジフェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアニリン（１２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ×２）と飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（１０．０ｍｇ，収率：３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.30 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.25 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.61 (s, 1H).  MS: M/e 451 (M+1)+.
【０１０１】
実施例４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、塩酸メタンアミン（６４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５ｍｇ，１６．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (br.s, 2H), 7.95 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.3, 1.8Hz, 1H), 6.39 (br.s, 1H), 2.64 (d, J=4.5Hz, 3H)ppm.  MS: M/e 389 (M+1)+.
【０１０２】
実施例４の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例４Ａ（先のピーク）と実施例４Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化１９】
2021520392.tif 000021
【０１０３】
【表２】
2021520392.tif 000022
【０１０４】
実施例５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−エチル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（３０％，１００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（８．７ｍｇ，２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (br.s, 2H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.22 (dd, J=3.4, 0.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 6.36 (br.s, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 403 (M+1)+.
【０１０５】
実施例６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−メトキシフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２５．０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.24        -7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.27 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).  MS: M/e 495 (M+1)+.
【０１０６】
実施例７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４０ｍｇ，６３．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J=5.9Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (br.s, 2H), 7.93 (dd, J=1.7, 0.8Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 7H), 7.23 (dd, J=3.4, 0.8Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.72 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 6.47 (br.s, 1H), 4.35 (d, J=5.8Hz, 2H) ppm.  MS: M/e 483 (M+1)+.
【０１０７】
実施例８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（ＥＡ：１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（２８．０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.94 (dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 9H), 7.23 (dd, J=3.6, 0.8Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.6, 1.6Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.37 (d, J=6.0Hz, 2H).  MS: M/e 549 (M+1)+.
【０１０８】
実施例９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２５．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，過剰）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（６０ｍｇ，収率：５９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.49 (m, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.42-7.18 (m, 11H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.51-6.42 (m, 1H), 5.07-4.89 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H) ppm.  MS: M/e 479 (M+1)+.
【０１０９】
実施例１０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２５．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，過剰）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３２ｍｇ，収率：３１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59-8.52 (m, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.44-7.16 (m, 11H), 6.73 (s, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 5.09-4.89 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 3H) ppm.  MS: M/e 479 (M+1)+.
【０１１０】
実施例１１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２６．０ｍｇ，収率：５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 2H).  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０１１１】
実施例１２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（１３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２４．５ｍｇ，４２．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (br.s, 2H), 7.74 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.64 (br.s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 1H), 2.12-1.83 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 1H) ppm. S: M/e 443 (M+1)+.
【０１１２】
実施例１３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（４１．０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J=8.4, 5.6Hz, 1H), 8.29-8.10 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.46 (d, J=13.6Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 2H), 1.97-1.57 (m, 4H).  MS: M/e 505 (M+1)+.
【０１１３】
実施例１４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロー１Ｈ−インデンー１−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（ＥＡ：１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（３３．０ｍｇ，収率：６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.30-8.03 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.29-7.06 (m, 5H), 6.81-6.68 (m, 1H), 6.46 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.36 (q, J=8.0Hz, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 1H).  MS: M/e 491 (M+1)+.
【０１１４】
実施例１５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（１３．０ｍｇ，収率：２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.50 (m, 1H), 8.27-8.07 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.41-7.20 (m, 5H), 7.18-6.98 (m, 2H), 6.93-6.76 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.45 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.27-4.00 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H).  MS: M/e 507 (M+1)+.
【０１１５】
実施例１６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−クロマン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ＥＡ）＝１：１）で精製して、目的化合物（２５．０ｍｇ，収率：４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 8.29-8.05 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.42-7.21 (m, 5H), 7.17-6.98 (m, 2H), 6.91-6.76 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.45 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 2H).  MS: M/e 507 (M+1)+.
【０１１６】
実施例１７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェネチル−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−フェニルエタン−１−アミン（１６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６５０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注いだ。白色固体が沈殿し、白色固体をろ過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、カラムクロマトグラフで精製して、目的化合物（３８５．０ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.06 (m, 3H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.74 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.71 (t, J=7.2Hz, 2H).  MS: M/e 479 (M+1)+.
【０１１７】
実施例１７の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例１７Ａ（先のピーク）と実施例１７Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化２０】
2021520392.tif 000023
【０１１８】
【表３】
2021520392.tif 000024
【０１１９】
実施例１８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド
【化２１】
2021520392.tif 000025
【０１２０】
工程Ａ：１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（５．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ，１６ｍＬ）の溶液をＮ２下、−７８℃で滴下した。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロブタノンの溶液を−７８℃で加えた。添加の終了後、混合物を３０分間攪拌し、ゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフで精製して、目的化合物（３．５ｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 150 (M+1)+.
【０１２１】
工程Ｂ：１−（ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール（３．５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．０ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５５０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＣｌ（２．２ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフで精製して、目的化合物（１．２ｇ，２７％）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 192 (M+1)+.
【０１２２】
工程Ｃ：２−（１−アセトキシシクロブチル）ピリジン−１−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体のｍ−ＣＰＢＡ（１．６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しづつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的化合物（２．１ｇ，粗生成物）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 208 (M+1)+.
【０１２３】
工程Ｄ：１−（６−シアノピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（１−アセトキシシクロブチル）ピリジン−１−オキシド（１．７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルカルバミン酸クロライド（１．７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＭＳＣＮ（１．６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を５０℃で５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（ＥＡ：５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフで精製して、目的化合物（４２０ｍｇ，２４％）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 217 (M+1)+.
【０１２４】
工程Ｅ：１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１Ｍ，２０ｍＬ）中の１−（６−シアノピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート（４２０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（５００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下、室温で２４時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、目的化合物（４３０ｍｇ，粗生成物）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 221 (M+1)+.
【０１２５】
工程Ｆ：１−（６−（（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート（４３０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９５０ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、攪拌した。白色固体が沈殿し、白色固体をろ過した。ろ過したケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、大気中で乾燥して、目的化合物（２４５ｍｇ，収率：３２％）を無色油状物として得た。
MS: M/e 578 (M+1)+.
【０１２６】
工程Ｇ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（６−（（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート（２４５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，３ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を５時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフ及び分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１３５ｍｇ，５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.34-8.09 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 2H).  MS: M/e 536 (M+1)+.
【０１２７】
実施例１８の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例１８Ａ（先のピーク）と実施例１８Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化２２】
2021520392.tif 000026
【０１２８】
【表４】
2021520392.tif 000027
【０１２９】
実施例１９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４Ｎ，５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３７ｍｇ，３６．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (br.s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.74 (br.s, 2H), 6.36 (s, 1H) ppm.  MS: M/e 375 (M+1)+.
【０１３０】
実施例２０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−アミン（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（２５．０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (dd, J=33.2, 7.2Hz, 1H), 8.35-8.03 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.73 (dd, J=3.2, 2.0Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.75-4.59 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H).  MS: M/e 493 (M+1)+.
【０１３１】
実施例２１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド
【化２３】
2021520392.tif 000028
【０１３２】
工程Ａ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ペンタン酸エチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモペンタン酸エチル（２．１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製して、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ペンタン酸エチル（６００ｍｇ，２０％）を得た。
MS: M/e 370 (M+1)+.
【０１３３】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ペンタン酸
ＮａＯＨ水溶液（３２４ｍｇ，水２ｍＬ中）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ペンタン酸エチル（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、目的化合物（４７５ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
MS: M/e 342 (M+1)+.
【０１３４】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（４５ｍｇ，６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (t, J=4.0Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.95-6.74 (m, 3H), 5.25 (dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H), 0.86 (t, J=8.0Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 461 (M+1)+.
【０１３５】
実施例２２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２５．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、反応系から固体が沈殿した。固体をろ過し、分取ＴＬＣで精製して、目的化合物（１５ｍｇ，収率：２１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.52 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.25 (d, J=4Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.43 (d, J=8.0Hz, 2H) ppm.  MS: M/e 533 (M+1)+.
【０１３６】
実施例２３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルメタンアミン（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、反応系から固体が沈殿した。固体をろ過し、分取ＴＬＣで精製して、目的化合物（５ｍｇ，収率：８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.40 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (br.s, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 479 (M+1)+.
【０１３７】
実施例２４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３９．３ｍｇ，５５．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.27 (m, 9H), 7.24 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.74 (br.s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 549(M+1)+.
【０１３８】
実施例２５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルメタンアミン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１５．６ｍｇ，２５．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (t, J=5.9Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).  MS: M/e 479(M+1)+.
【０１３９】
実施例２６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３４．７ｍｇ，５５．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.19 (m, 8H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.74 (br.s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.30 (t, J=9.7Hz, 2H).  MS: M/e 483(M+1)+.
【０１４０】
実施例２７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−メチルペンタンアミド
【化２４】
2021520392.tif 000029
【０１４１】
工程Ａ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルペンタン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−８Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（４８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（４１８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を週末の間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製して、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルペンタン酸メチル（２８０ｍｇ，３７．９％）を得た。
MS: M/e 370 (M+1)+.
【０１４２】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルペンタン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルペンタン酸メチル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ，４ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒のほとんどを除去し、水層が得られ、次にＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ろ過し、ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（１８０ｍｇ，９３．８％）を白色固体として得た。
MS: M/e 356 (M+1)+.
【０１４３】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−メチルペンタンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルペンタン酸（３６．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（１３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製して、目的化合物（３５ｍｇ，７４．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.09-7.07 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.89-0.83 (m, 6H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０１４４】
実施例２８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２３．６ｍｇ，３６．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.74 (br.s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.72 (s, 4H).  MS: M/e 495 (M+1)+.
【０１４５】
実施例２９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２５．７ｍｇ，３７．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.74 (br.s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.53-4.31 (m, 2H).  MS: M/e 533 (M+1)+.
【０１４６】
中間体−Ｉ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸
【化２５】
2021520392.tif 000030
【０１４７】
工程Ａ：２−フェニルプロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−フェニルプロパン酸（５ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルホキシド（５．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して、２−フェニルプロパン酸メチル（５．２２ｇ，９５．４９％）を黄色油状物として得た。
MS: M/e 165 (M+1)+.
【０１４８】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−フェニルプロパン酸メチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−フェニルプロパン酸メチル（５．２２ｇ，３１．８３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．８０ｇ，３８．１９ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（０．３８５ｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＰＥで洗浄し、ろ過し、ろ液を濃縮して、２−ブロモ−２−フェニルプロパン酸メチル（７．５７ｇ，９７．８７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０１４９】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−２−フェニルプロパン酸メチル（１５ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（８０％，１５．５ｇ，２４９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を５０℃まで温め、３．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０℃の４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）に加えた。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌し、混合物をろ過し、ろ過したケーキをＥｔＯＡｃ（ＥＡ：５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、目的化合物（９．８ｇ，６８．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 195 (M+1)+.
【０１５０】
工程Ｄ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩（２．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．９６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を７０℃まで温め、２時間攪拌した。１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、目的化合物（２．２ｇ，６４．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 332 (M+1)+.
【０１５１】
工程Ｅ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（２．０３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、フラン−２−カルボヒドラジド（０．８５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。溶媒のほとんどを真空下で濃縮し、残留物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過したケーキを水で洗浄した。粗生成物を４０℃で乾燥し、次の工程に直接用いた（８５０ｍｇ，３１．５％）。
MS: M/e 422 (M+1)+.
【０１５２】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＢＳＡ（７．５ｍＬ）及びＨＭＤＳ（７．５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（７５０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＢＳＡ及びＨＭＤＳを除去した。残留物にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製して、目的化合物（１５０ｍｇ，２０．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.4 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 404 (M+1)+.
【０１５３】
工程Ｇ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（中間体−Ｉ）
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＨのほとんどを除去し、水層が得られ、その後、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ろ過し、ろ過したケーキを集め、乾燥して、目的化合物（１３０ｍｇ，９８．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 6H), 6.75-6.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 390 (M+1)+.
【０１５４】
中間体−Ｉを、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである中間体−Ｉａ（先のピーク）と中間体−Ｉｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化２６】
2021520392.tif 000031
【０１５５】
【表５】
2021520392.tif 000032
【０１５６】
中間体−Ｉｂは、以下の合成経路を用いて合成できる。
（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸
【化２７】
2021520392.tif 000033
【０１５７】
工程Ａ：１−（１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＴＨＦ（０．８Ｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１５ｇ，０．０８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フェニルプロパナール（５３．６ｇ，０．４ｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（９２ｇ，０．４ｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、Ｎ２下で一晩攪拌した。混合物を水／飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的化合物（１６０ｇ，粗生成物）を黄色油状物として得た。
【０１５８】
工程Ｂ：２−（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−２−フェニルプロパン酸
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の工程Ａの化合物（１２０ｇ，０．３ｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（１０．０８ｇ，０．０８４ｍｏｌ）の溶液を加えた。Ｈ２Ｏ２（１５０ｍＬ，１．４６ｍｏｌ，約４．８５当量）を０℃で加えた。次に、水（３００ｍＬ）中の７５％ＮａＣｌＯ２（４６ｇ，０．５１ｍｏｌ，１．２７５当量）の溶液を滴下して、温度を１０℃未満に保った。添加後、反応混合物を一晩で室温まで温めた。攪拌を停止し、水層を廃棄した。有機層を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）に移し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を集め、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物にＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３，約２００ｍＬ）でスラリー化し、室温で一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３，１００ｍＬ）で洗浄して、目的化合物（２工程で４７．４１％）を白色固体として得た。
【０１５９】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の工程Ｂの化合物（２９９ｇ，０．７８７ｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１８７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を１０〜３０℃で滴下した。得られた混合物を、６５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に加え、再度濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、ケーキを集めて、目的化合物（１７６ｇ，９７％，ｅｅ％＝９９．３％）を白色固体として得た。
【０１６０】
工程Ｄ：（Ｒ）−２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（１１．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（９．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＯＣｌ３(７．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応混合物を３０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３７ｇ，０．１７５ｍｏｌ）水溶液の系に滴下し、２時間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、活性炭（５ｇ）を加え、石油エーテル（８０ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、目的化合物（１５ｇ，９０％）を淡黄色固体として得た。
【０１６１】
工程Ｅ：（Ｒ）−２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中の工程Ｄの化合物（１１４ｇ，０．３４４ｍｏｌ）及びフラン−２−カルボヒドラジド（６５ｇ，０．５１６６ｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８８ｇ，０．６８８８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＰＥで希釈した。ＰＥ層を廃棄した。激しく撹拌しながら、ＤＭＳＯ層を水（１．１Ｌ）にゆっくりと加えた。懸濁液を形成させ、ろ過し、水で洗浄した。固体を水（５００ｍＬ）で２時間室温でスラリー化し、ろ過し、水で洗浄し、３日間以上オーブンで乾燥して、目的化合物（１２５ｇ，８６％）を褐色固体として得た。
【０１６２】
工程Ｆ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＢＳＡ（２０４ｇ，１．０７２ｍｏｌ）及びＨＭＤＳ（１６１ｇ，１．０７２ｍｏｌ）の混合物に、工程Ｅの化合物（９０．３ｇ，０．２１４４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、撹拌しながら一晩室温に維持し、ろ過し、ケーキをＰＥで洗浄し、乾燥して、目的化合物（６６ｇ，７６％）を僅かに灰色の固体として得た。
【０１６３】
工程Ｇ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中の工程Ｆの化合物（２０．４ｇ，５０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｎ ＮａＯＨ（６３ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃（内部温度２５〜３０℃）で一晩攪拌した。溶媒を減圧下（浴温２５〜３０℃）で濃縮した。残留物に、ｐＨ＝約３になるまで水（１５０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌを加えた。懸濁液を形成させ、ろ過し、水で洗浄した。固体を集め、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）からスラリー化して固体（１０ｇ）を得た。母液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）からスラリー化して、固体（６．５ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、残留物をＥｔＯＨでスラリー化して、化合物（１．１ｇ）を得た。３つのバッチの固体を合わせて、合計で目的化合物（１７．６ｇ，８９％）を得た。
【０１６４】
実施例３０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェネチル−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニルエタン−１−アミン（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（５３．６ｍｇ，６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.62 (t, J=4Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 5H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 493 (M+1)+.
【０１６５】
実施例３１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（３５．１ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.45 (t, J=4Hz, 1H), 7.32-7.10 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.39 (t, J=4Hz, 2H), 4.26 (t, J=4Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０１６６】
実施例３１Ａ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（５３．５ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.46 (t, J=4Hz, 1H), 7.37-7.12 (m, 6H), 6.75 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.40 (t, J=4Hz, 2H), 4.26 (dd, J=8, 4Hz, 2H), 3.42 (dd, J=8, 4Hz, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０１６７】
実施例３１Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（５０．３ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.37-7.10 (m, 6H), 6.74 (d, J=4Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０１６８】
実施例３２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（３８．３ｍｇ，５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (q, J=4Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.14 (d, J=4Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 2.64 (d, J=4Hz, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 403(M+1)+.
【０１６９】
実施例３３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（３５．７ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (d, J=4Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.14 (d, J=4Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 6H), 0.99 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０１７０】
実施例３３Ａ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（３６．６ｍｇ，５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.14 (d, J=8Hz, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79-3.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 6H), 0.99 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０１７１】
実施例３３Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（４０．４ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.14 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 6H), 0.99 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０１７２】
実施例３４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ，２−ジフェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、アニリン（７．２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２５ｍｇ，７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.05 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 465 (M+1)+.
【０１７３】
実施例３５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（８．２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的の化合物（１８ｍｇ，４８．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 11H), 6.75 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.34 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.37 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 479 (M+1)+.
【０１７４】
実施例３６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２３ｍｇ，３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.97 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.18 (br.s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０１７５】
実施例３７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１−アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２８．０ｍｇ，収率：６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.10-7.82 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.79-6.69 (m, 1H), 4.55 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.2, 6.0Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.2, 5.6Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.73-0.50 (m, 4H).  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０１７６】
実施例３８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（５ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（１２．０ｍｇ，収率：２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.07-7.85 (m, 3H), 7.45-7.21 (m, 5H), 7.14 (dd, J=13.2, 7.6Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (dd, J=11.2, 4.8Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H).  MS: M/e 447 (M+1)+.
【０１７７】
実施例３９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メトキシエタン−１−アミン（１１．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１０ｍｇ，収率：２１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (br.s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.78-6.64 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 447 (M+1)+.
【０１７８】
実施例４０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１−アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（１８．０ｍｇ，収率：４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.11-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 0.60-0.39 (m, 4H).  MS: M/e 429 (M+1)+.
【０１７９】
実施例４１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−モルホリノエタン−１−アミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、目的化合物（１６．２ｍｇ，１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 8H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 502 (M+1)+.
【０１８０】
実施例４２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（４３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、目的化合物（２３．２ｍｇ，１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.31-4.12 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 523 (M+1)+.
【０１８１】
実施例４３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（７．６ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（１９ｍｇ，５２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.74 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.61 (s, 5H), 1.20-1.09 (m, 5H) ppm.  MS: M/e 471 (M+1)+.
【０１８２】
実施例４４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
【化２８】
2021520392.tif 000034
【０１８３】
工程Ａ：２−（２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０８ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（８００ｍｇ，４６．１％）を白色固体として得た。
MS: M/e 410 (M+1)+.
【０１８４】
工程Ｂ：２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（８００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮して、目的化合物（４９０ｍｇ，８９．６％）を白色シロップとして得た。
MS: M/e 280 (M+1)+.
【０１８５】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、工程Ｂの化合物（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物を得た。更に目的化合物をＥｔＯＨでの洗浄で精製し、ろ過した。ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（１５ｍｇ，２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.34-7.15 (m, 7H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.29 (s, 3H) 2.72-2.58 (m, 4H), 2.43-2.31 (m, 6H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 651 (M+1)+.
【０１８６】
実施例４５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）プロパンアミド
【化２９】
2021520392.tif 000035
【０１８７】
工程Ａ：４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３６ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（７００ｍｇ，３６．２％）を白色固体として得た。
MS: M/e 360 (M+1)+.
【０１８８】
工程Ｂ：４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（７００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１９５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮して、目的化合物（４６０ｍｇ，１００％）を無色シロップとして得た。
MS: M/e 230 (M+1)+.
【０１８９】
工程Ｃ：４−（２−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（６０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、工程Ｂの化合物（３５．３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（３４ｍｇ，３６．８％）を白色固体として得た。
MS: M/e 601 (M+1)+.
【０１９０】
工程Ｄ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）プロパンアミド
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（３４ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（ｇ）（４．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を約３ｍＬに濃縮し、ろ過した。ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（２８ｍｇ，５２．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.27 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.1, 1.6Hz, 1H), 3.44 (dd, J=39.8, 33.2Hz, 13H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０１９１】
実施例４６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化３０】
2021520392.tif 000036
【０１９２】
工程Ａ：（１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（３０ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９０５ｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．９５２ｇ，２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１）で精製して、目的化合物（０．９ｇ，２５．８％）を黄色油状物として得た。
MS: M/e 351 (M+1)+.
【０１９３】
工程Ｂ：１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（０．９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（ｇ）（４．０Ｍ，４ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、ろ過した。ケーキを集め、乾燥して、目的化合物（６８０ｍｇ，９２．４％）を白色固体として得た。
MS: M/e 251 (M+1)+.
【０１９４】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、工程Ｂの化合物（２８．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２７ｍｇ，４３．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 5H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 622 (M+1)+.
【０１９５】
実施例４７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（１３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２７ｍｇ，５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 2.34 (d, J=10.4Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０１９６】
実施例４８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（１３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３１ｍｇ，６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 2.34 (d, J=10.4Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０１９７】
実施例４８Ａ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（３５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５３ｍｇ，５２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 2.34 (d, J=10.4Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０１９８】
実施例４８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（３５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５０ｍｇ，５２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 2.34 (d, J=10.4Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０１９９】
実施例４９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−２−イルメタンアミン（１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94 (br.s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２００】
実施例５０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94 (br.s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２０１】
実施例５１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２６ｍｇ，４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２０２】
実施例５２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（３３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（７１．０ｍｇ，５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.14 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.24-1.11 (m, 4H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２０３】
実施例５２Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（６．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２．７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．９ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６．４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液にＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフで精製して、粗生成物（６．８ｇ）を得た。粗生成物をヘプタン／アセトン（３：７，１００ｍＬ）中で再結晶した。懸濁液をろ過し、ヘプタン／アセトン（１：１，２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で２時間乾燥して、目的化合物（４．５ｇ，収率：６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.13-7.82 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 4H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２０４】
実施例５３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.98 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J=10.8, 5.2Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.16 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.74 (t, J=2.0Hz, 1H), 3.70-3.45 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.71(m, 1H), 1.55-1.38 (m, 1H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２０５】
実施例５４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２８ｍｇ，６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.98 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J=10.4, 5.2Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.16 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.69(m, 1H), 1.55-1.38 (m, 1H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２０６】
実施例５５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、凍結乾燥して、目的化合物（７．０ｍｇ，収率：１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.10-7.83 (m, 3H), 7.47 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.14 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.56 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).  MS: M/e 433 (M+1)+.
【０２０７】
実施例５６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（８．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１４ｍｇ，３７．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.31 (q, J=6.6Hz, 3H), 7.25 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 4.51 (dd, J=11.8, 4.0Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.32 (d, J=3.1Hz, 3H), 1.54-1.39 (m, 6H), 1.24 (m, 2H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２０８】
実施例５７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（８．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の化合物（２３．５ｍｇ，６２．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2Hz, 3H), 7.42 (dd, J=22.1, 7.9Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.30 (d, J=13.4Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２０９】
実施例５８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（８．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の化合物（２２ｍｇ，５８．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.31 (q, J=6.5Hz, 3H), 7.25 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.32 (d, J=2.7Hz, 3H), 1.54-1.39 (m, 6H), 1.23 (m, 2H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２１０】
実施例５８Ａ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（２９．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３５ｍｇ，２８．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.18 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.76 (d, J=10.6Hz, 2H), 4.52 (d, J=3.0Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.49-1.33 (m, 6H), 1.23 (m, 2H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２１１】
実施例５８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（２９．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４０ｍｇ，３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3Hz, 2H), 6.76 (d, J=9.1Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (m, 6H), 1.24 (s, 2H).  MS: M/e 487(M+1)+.
【０２１２】
実施例５９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５ｍｇ，収率：１０．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.18 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 3H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.90-3.59 (m, 3H), 3.30-3.13 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.88-1.68 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 3H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２１３】
実施例６０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２５ｍｇ，収率：５１．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.19 (m, 1H), 8.09-7.88 (m, 3H), 7.60-7.44 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 3.88-3.56 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 3H), 1.87-1.70 (m, 1H), 1.60-1.35 (m, 3H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２１４】
実施例６１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２５ｍｇ，収率：６２．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.12 (m, 1H), 8.07-7.83 (m, 3H), 7.72-7.53 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.86-6.62 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.55 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 1H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２１５】
実施例６２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：５）で精製して、目的化合物（１２ｍｇ，収率：３１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.15-7.90 (m, 3H), 7.78 (br.s, 1H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.16-6.96 (m, 2H), 6.79-6.64 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 6H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 460 (M+1)+.
【０２１６】
実施例６３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（ｏ−トリル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｏ−トリル）プロパン酸（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (br.s, 2H), 7.95 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.74 (br.s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.15 (dd, J1=12.0Hz, J2=8.0Hz, 2H), 3.55 (dd, J1=12.0Hz, J2=8.0Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 489 (M+1)+.
【０２１７】
実施例６４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（１２ｍｇ，収率：２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.17-7.97 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).  MS: M/e 466 (M+1)+.
【０２１８】
実施例６５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２５ｍｇ，収率：５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.41 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.05 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).  MS: M/e 466 (M+1)+.
【０２１９】
実施例６６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２３ｍｇ，４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 6.74 (s, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 480 (M+1)+.
【０２２０】
実施例６６Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２６ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 6.74 (s, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 480 (M+1)+.
【０２２１】
実施例６７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３１】
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【０２２２】
工程Ａ：（３Ｒ）−３−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２３ｍｇ，４０．３％）を白色固体として得た。
MS: M/e 572 (M+1)+.
【０２２３】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の工程Ａの化合物（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（ｇ）（４．０Ｍ，１ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、目的化合物（２２ｍｇ，１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-8.85 (m, 2H), 8.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, J=25.6, 8.0Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.26 (dd, J=40.8, 12.4Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.89-1.38 (m, 4H) ppm.  MS: M/e 472 (M+1)+.
【０２２４】
実施例６８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３２】
2021520392.tif 000038
【０２２５】
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（１０ｍｇ，１８．７％）を白色固体として得た。
MS: M/e 572 (M+1)+.
【０２２６】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル）プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の工程Ａの化合物（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（ｇ）（４．０Ｍ，１ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、目的化合物（９ｍｇ，１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-8.85 (m, 2H), 8.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, J=25.6, 8.0Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.26 (dd, J=40.8, 12.4Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.89-1.38 (m, 4H) ppm.  MS: M/e 472 (M+1)+.
【０２２７】
実施例６９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、目的化合物（３９．２ｍｇ，６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H),7.17 (d, J=8Hz, 2H) 6.73 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.56-1.43 (m, 6H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.06 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２２８】
実施例６９Ａ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製して、目的化合物（７０．１ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.06-7.88 (m, 3H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.16 (d, J=8Hz, 2H), 6.79-6.70 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.56-1.45 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.05 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２２９】
実施例６９Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製して、目的化合物（６５．５ｍｇ，５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.10-7.88 (m, 3H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J=8Hz, 2H), 6.73 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.58-1.42 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.05 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２３０】
実施例７０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：１）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（１６ｍｇ，収率：３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.03-7.83 (m, 3H), 7.37-7.19 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 6.38 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).  MS: M/e 505 (M+1)+.
【０２３１】
実施例７１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロブタン−１−オール（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥＡ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（３９ｍｇ，収率：８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08-7.83 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25 (dd, J=3.2, 0.4Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.98 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.27 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.68 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２３２】
実施例７２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−オール（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥＡ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２７ｍｇ，収率：５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.14-7.78 (m, 3H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.13 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50-1.02 (m, 10H).  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２３３】
実施例７３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７０ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−アミン（４０ｍｇ，０．３０８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ，０．７７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）で精製して、目的化合物（６２ｍｇ，４８．２％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.95 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.53 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 4H), 7.15 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.15 (q, J=6.6Hz, 2H), 3.04 (dd, J=23.4, 11.6Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 1H), 1.02 (ddd, J=23.9, 12.0, 4.2Hz, 2H).  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２３４】
実施例７４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７０ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１−アミン（３５ｍｇ，０．３０８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ，０．７７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）で精製して、目的化合物（６４ｍｇ，５１．２％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (t, J=6.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 4H), 7.15 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.3, 1.7Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.65 (dd, J=9.3, 4.7Hz, 1H), 3.53 (dd, J=7.6, 3.5Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.47 (dd, J=12.0, 5.6Hz, 2H), 1.41-1.33 (m, 1H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２３５】
実施例７５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７０ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−アミン（３７ｍｇ，０．３０８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３８５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ，０．７７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）で精製して、目的化合物（８５ｍｇ，６７．４８％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.15 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.3, 1.8Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.29 (dd, J=5.6, 3.0Hz, 3H), 3.22 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).  MS: M/e 491 (M+1)+.
【０２３６】
実施例７６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製して、化合物（３７．４ｍｇ，６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.41 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H),7.15 (d, J=8Hz, 2H) 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.56-1.37 (m, 8H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２３７】
実施例７６Ａ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（５８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製して、目的化合物（１０３．９ｍｇ，５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.09-7.90 (m, 3H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.15 (d, J=8Hz, 2H), 6.86-6.70 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.59-1.38 (m, 8H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２３８】
実施例７６Ｂ：（Ｒ）-２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（５８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製して、目的化合物（１２３．１ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.08-7.90 (m, 3H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.15 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.27 (d, J=4Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.57-1.38 (m, 8H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０２３９】
実施例７７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化３３】
2021520392.tif 000039
【０２４０】
工程Ａ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸クロライド
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ）を７０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を再び濃縮して、ＳＯＣｌ２を除去して、目的化合物（４５ｍｇ，粗生成物）を淡褐色油状物として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
【０２４１】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸クロライド（４５ｍｇ，粗生成物）の溶液を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（８ｍｇ，収率：１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3=2:1) δ 8.29 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.86 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.64 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).  MS: M/e 466 (M+1)+.
【０２４２】
実施例７８：２−（５−アミノ−２−（３−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシエタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
【化３４】
2021520392.tif 000040
【０２４３】
工程Ａ：３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（８．６ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次に、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で精製して、目的化合物（３．９ｇ，収率：７０．９％）を黄色固体として得た。
MS: M/e 153 (M+1)+.
【０２４４】
工程Ｂ：３−メチルピラジン−２−カルボヒドラジド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（０．９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（４６０ｍｇ，収率：５１．１％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 153 (M+1)+.
【０２４５】
工程Ｃ：２−（６−アミノ−４−（２−（３−メチルピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（１ｇ，３ｍｍｏｌ）、工程Ｂの化合物（４６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６１０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。反応系から沈殿物が生成した。室温で３０分間攪拌した後、混合物をろ過した。固体を集め、大気中で乾燥した。黄色固体（１．６ｇ，粗生成物）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 448 (M+1)+.
【０２４６】
工程Ｄ：２−（５−アミノ−２−（３−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＢＳＡ（５ｍＬ）及びＨＭＤＳ（５ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、反応系から固体が沈殿した。固体をろ過し、大気中で乾燥した。褐色固体（３００ｍｇ，２工程の収率：３７．５％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 430 (M+1)+.
【０２４７】
工程Ｅ：２−（５−アミノ−２−（３−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸
メタノール（６ｍＬ）中の工程Ｄの化合物の攪拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３〜４に酸性化した。反応系から固体が沈殿した。混合物をろ過し、固体を集めた。白色固体を大気中で乾燥し、次の工程に直接用いた。
MS: M/e 416 (M+1)+.
【０２４８】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（３−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシエタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（３−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（８９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、０℃で２時間攪拌した。その後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１５ｍｇ，収率：１４．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.64 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (br.s, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.28 (t, J=8Hz, 2H), 3.44 (t, J=8Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０２４９】
実施例７９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタンアミン（１３．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１８ｍｇ，収率：３８．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (br.s, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.83 (t, J=8Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０２５０】
実施例８０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２２ｍｇ，収率：４１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.05-7.87 (m, 3H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.22-7.09 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 503 (M+1)+.
【０２５１】
実施例８１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（１１．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５ｍｇ，収率：１０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 446 (M+1)+.
【０２５２】
実施例８２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１３２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ，収率：２４．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (br.s, 2H), 8.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J=4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=4, 2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 461(M+1)+.
【０２５３】
実施例８２の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例８２Ａ（先のピーク）と実施例８２Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化３５】
2021520392.tif 000041
【０２５４】
【表６】
2021520392.tif 000042
【０２５５】
実施例８３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルメタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２６ｍｇ，５４．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.42-7.14 (m, 8H), 6.77-6.71 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 480 (M+1)+.
【０２５６】
実施例８４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメタンアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（２２ｍｇ，４５．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.49 (m, 1H), 8.42 (dd, J=5.2, 2.8Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.37-7.15 (m, 7H), 6.77-6.69 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 480 (M+1)+.
【０２５７】
実施例８５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（ｍ−トリル）プロパンアミド
【化３６】
2021520392.tif 000043
【０２５８】
工程Ａ：２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中２Ｍ，１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ｍ−トリル）酢酸メチル（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、溶液を更に２０分間攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（７．８ｇ，５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間室温に温めた。ＴＬＣが反応終了を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製して、目的化合物（２．６ｇ，８１％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d, J=8.0Hz, 3H) ppm.
【０２５９】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中２Ｍ，３．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を更に３０分間攪拌した後、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）（６７１ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間室温に温めた後、混合物を、−７８℃に冷却した。ＮＢＳ（２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を１時間以上で室温に温め、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製して、目的化合物（１ｇ，７０％）を得た。
【０２６０】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６２５ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＴＬＣが反応終了を示した。溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ，２ｍＬ）を加え、蒸発させて、目的化合物（３８０ｍｇ，８０％）を塩酸塩として得た。
MS: M/e 209 (M+1)+.
【０２６１】
工程Ｄ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル塩酸塩（３８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で更に精製して、目的化合物（３００ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
MS: M/e 346 (M+1)+.
【０２６２】
工程Ｅ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボヒドラジド（１０９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。オイルポンプ下で溶媒を蒸発させた。残留物に水（１０ｍＬ）を加え、スラリー化し、ろ過した。ケーキを水で洗浄し、乾燥して、粗生成物（２６０ｍｇ，６８％）を得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 436 (M+1)+.
【０２６３】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
ＢＳＡ（２ｍＬ）及びＨＭＤＳ（２ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（２６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で３時間加熱した。オイルポンプ下で溶媒を蒸発させた。残留物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、目的化合物（１１０ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
MS: M/e 418 (M+1)+.
【０２６４】
工程Ｇ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸
ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，水１ｍｇ中）を、メタノール（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に水（５ｍＬ）を加え、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、目的化合物（４０ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。
MS: M/e 404 (M+1)+.
【０２６５】
工程Ｈ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（ｍ−トリル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｍ−トリル）プロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２５ｍｇ，４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (br.s, 3H), 7.43 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (br.s, 1H), 6.90 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.40 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.43 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 489 (M+1)+.
【０２６６】
実施例８６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
【化３７】
2021520392.tif 000044
【０２６７】
工程Ａ：２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（５ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、スルホキシドクロライド（４．９６ｇ，４１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して、２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５．２０ｇ，９６．４９％）を黄色油状物として得た。
MS: M/e 195 (M+1)+.
【０２６８】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５．２０ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２０ｍＬ，４０．２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間攪拌した。次に、反応混合物にトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）（３．５１ｇ，３２．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間攪拌した。次に、反応混合物にＮＢＳ（７．１６ｇ，４０．２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間攪拌した。添加後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、ＰＥで洗浄し、ろ過し、ろ液を濃縮して、２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（４．３１ｇ，５８．９０％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.7Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２６９】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（４．３１ｇ，１５．７９ｍｍｏｌ）及び水酸化ヒドラジニウム（３．９５ｇ，６３．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−ヒドラジニル−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．３６ｇ，６６．７３％）を褐色油状物として得た。
MS: M/e 225 (M+1)+.
【０２７０】
工程Ｄ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．３６ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボアルデヒド（２．０１ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、７０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して、目的化合物（２．１０ｇ，５５．０６％）を黄色固体として得た。
MS: M/e 362 (M+1)+.
【０２７１】
工程Ｅ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．１０ｇ，５．８０１ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボヒドラジド（１．４６ｇ，１１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２４ｇ，１７．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製して、目的化合物（２．０１ｇ，７６．８３％）を黄色固体として得た。
MS: M/e 452 (M+1)+.
【０２７２】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０１ｇ，４．４５７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル（Ｅ）−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（３ｍＬ）及びＨＭＤＳ（３ｍＬ）の混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で５０℃で１時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製して、目的化合物（１．６６ｇ，８６．０２％）を白色固体として得た。
MS: M/e 434 (M+1)+.
【０２７３】
工程Ｇ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（１．６６ｇ，３．８３４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．５３ｇ，３８．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２）で精製して、目的化合物（１．３３ｇ，８２．８０％）を白色固体として得た。
MS: M/e 420 (M+1)+.
【０２７４】
工程Ｈ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．２３８７ｍｍｏｌ），３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（４９ｍｇ，０．４７７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８１ｍｇ，０．４７７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ，０．７１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）で精製して、目的化合物（７０ｍｇ，５８．１９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.42 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.28 (dd, J=10.4, 6.5Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).  MS: M/e 505 (M+1)+.
【０２７５】
実施例８７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．２４５７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（３８ｍｇ，０．３６８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ，０．３６８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ，０．７３７１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）で精製して、目的化合物（８２ｍｇ，６７．８３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.38 (dd, J=12.7, 7.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J=11.8, 8.4Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.36 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.33 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.27 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.3Hz, 1H), 3.52 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 3.37 (d, J=5.4Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).  MS: M/e 493 (M+1)+.
【０２７６】
実施例８８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−オール（２３．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、反応系から固体が沈殿した。固体をろ過し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５ｍｇ，収率：８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 1H), 4.56 (t, J=4Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.77-0.62 (m, 3H), 0.60-0.46 (m, 1H) ppm.  MS: M/e 459(M+1)+.
【０２７７】
実施例８９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３８】
2021520392.tif 000045
【０２７８】
工程Ａ：２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル（１３．７ｇ，８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ（４７ｍＬ，２．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。ＭｅＩ（３２．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製して、目的化合物（８．１ｇ，５３％）を淡黄色油状物として得た。
MS: M/e 180 (M+1)+.
【０２７９】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（８．１ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ（２５ｍＬ，２．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。再び、−７８℃に冷却し、混合物にＮＢＳ（１２．０ｇ，６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、目的化合物（９．８ｇ，粗生成物）を褐色油状物として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H).
【０２８０】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（９．８ｇ，粗生成物）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、目的化合物（７．８ｇ，粗生成物）を褐色油状物として得た。
MS: M/e 210 (M+1)+.
【０２８１】
工程Ｄ：２−（１−エトキシ−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（７．８ｇ，粗生成物）及びＥｔ３Ｎ（１２．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、目的化合物（３．０５ｇ，３工程で２２％）を褐色油状物として得た。
MS: M/e 310 (M+1)+.
【０２８２】
工程Ｅ：２−ヒドラジニル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−（１−エトキシ−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ，４Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、目的化合物（２．７ｇ，収率：９５％）を褐色固体として得た。
MS: M/e 210 (M+1)+.
【０２８３】
工程Ｆ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル塩酸塩（５５０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（４３０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間攪拌した。得られた混合物を、濃縮乾固して、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製して、目的化合物（１８０ｍｇ，２３％）を淡黄色固体として得た。
MS: M/e 347 (M+1)+.
【０２８４】
工程Ｇ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボヒドラジド（２０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（１５ｍｇ，粗生成物）を淡褐色固体として得た。
MS: M/e 437 (M+1)+.
【０２８５】
工程Ｈ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（１５ｍｇ，粗生成物）、ＨＭＤＳ（２．５ｍＬ）及びＢＳＡ（２．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で７時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液を６０℃で２０分間攪拌した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥＡ）で精製して、目的化合物（５ｍｇ，粗生成物）を白色固体として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 419 (M+1)+.
【０２８６】
工程Ｉ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５ｍｇ，粗生成物）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約３に酸性化し、濃縮乾固した。得られた白色固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１，１０ｍＬ）で処理した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、目的化合物（６ｍｇ，粗生成物）を淡黄色固体として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 391 (M+1)+.
【０２８７】
工程Ｊ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（６ｍｇ，粗生成物）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で２回精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２．５ｍｇ，４工程の収率：７．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.45 (dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.6, 0.4Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.67 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.43 (dd, J=6.4, 2.4Hz, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).  MS: M/e 476 (M+1)+.
【０２８８】
実施例９０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（３７．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール（１３．７６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，４３．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.46 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.82 (dd, J=16.4, 11.0Hz, 1H), 4.05-3.82 (m, 2H), 1.96-1.39 (m, 6H) ppm.  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０２８９】
実施例９１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（３５ｍｇ，収率：５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.05 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd, J=22.4, 8.4Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 7.24 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.69 (dd, J=41.2, 4.0Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 1.63-1.38 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 2H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２９０】
実施例９２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）で精製して、目的化合物（３５．３ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.24 (d, J=4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.37 (d, J=4Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 8H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０２９１】
実施例９２の化合物を、キラル分取ＨＰＬＣで、２つのエナンチオマーである実施例９２Ａ（先のピーク）と実施例９２Ｂ（後のピーク）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【化３９】
2021520392.tif 000046
【０２９２】
【表７】
2021520392.tif 000047
【０２９３】
実施例９３：１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化４０】
2021520392.tif 000048
【０２９４】
工程Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（７．０４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（９．５２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を、６５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物（７．２ｇ，９５％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.09 (m, 4H), 3.84 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H).  MS: M/e 191 (M+1)+.
【０２９５】
工程Ｂ：１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＤＡ（２０．５ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ，４１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（７．１ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で０．５時間攪拌し、クロロトリメチルシラン（４．８３ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間室温に温めた。混合物を−７０℃に冷却し、ＮＢＳ（７．９７ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。添加後、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、反応混合物を室温に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物（１０ｇ，粗生成物）を油状物として得た。
【０２９６】
工程Ｃ：１−ヒドラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の工程Ｂの化合物（１０ｇ，粗生成物）の混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８．１５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物（８ｇ，粗生成物）を得た。
MS: M/e 221 (M+1)+.
【０２９７】
工程Ｄ：２−（１−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（８ｇ，粗生成物）の混合物に、ＢＯＣ２Ｏ（６．３４ｇ，２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１０．９ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：６）で精製して、目的化合物（４ｇ，３工程で３３．４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.35-2.09 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).  MS: M/e 321 (M+1)+.
【０２９８】
工程Ｅ：１−ヒドラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程Ｄの化合物（４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｍ塩酸／ＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、白色固体（３．２ｇ，約１００％）を得た。
MS: M/e 221 (M+1)+.
【０２９９】
工程Ｆ：１−（６−アミノ−４―クロロ−１Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１−ヒドラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（０．７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌し、７０℃に加熱した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、目的化合物（０．６６ｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。
MS: M/e 358 (M+1)+.
【０３００】
工程Ｇ：１−（６−アミノ−４―（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４―クロロ−１Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（０．６６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボヒドラジド（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＳＯを除去した。残留物にＨ２Ｏを加え、撹拌した。スラリーをろ過して、粗生成物（０．９７ｇ）を淡黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次の工程に直接用いた。
MS: M/e 448 (M+1)+.
【０３０１】
工程Ｈ：１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル
ＢＳＡ（１５ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４―（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（０．９７ｇ，粗生成物）の溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨで希釈し、８０℃で２時間攪拌した。溶液を自然に室温に冷却し、ろ過して、目的化合物（０．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS: M/e 430 (M+1)+.
【０３０２】
工程Ｉ：１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（０．２４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ（４Ｎ）水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥して、目的化合物（０．２ｇ，８６％）を淡黄色固体として得た。
MS: M/e 416 (M+1)+.
【０３０３】
工程Ｊ：１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（３０．８ｍｇ，２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.44 (t, J=8Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H), 7.11 (t, J=8Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.46 (t, J=8Hz, 2H), 4.33 (d, J=4Hz, 1H), 4.30 (d, J=8Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 4H) ppm.  MS: M/e 501 (M+1)+.
【０３０４】
実施例９４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３５ｍｇ，収率：７４．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27-8.20 (m, 1H), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.41 (t, J=4Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３０５】
実施例９５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３０ｍｇ，収率：６３．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27-8.18 (m, 1H), 8.04-7.85 (m, 3H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 1H), 4.41 (t, J=4Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.15-3.94 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３０６】
実施例９６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（２６．２ｍｇ，４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.25 (d, J=4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 5H), 1.34-1.28 (m, 3H), 1.07 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０３０７】
実施例９７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロペンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２９．６ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３０ｍｇ，４８．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.9Hz, 3H), 7.64 (t, J=5.9Hz, 1H), 7.27 (dt, J=9.9, 4.8Hz, 4H), 7.15 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.78-6.71 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.20 (t, J=11.7Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０３０８】
実施例９８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２２ｍｇ，３６．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J=10.1Hz, 3H), 7.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J=12.6, 5.4Hz, 4H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (d, J=4.6Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３０９】
実施例９９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、３−アミノシクロヘキサン−１−オール（１４．８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１６ｍｇ，２５．７％）を得た。
1H NMR δ 8.21 (d, J=4.7Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.61 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０３１０】
実施例１００：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−アミノピロリジン−２−オン（２５．６ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２５ｍｇ，４１．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=24.4Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=14.7, 7.1Hz, 5H), 7.17 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.13 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 2H).  MS: M/e 472(M+1)+.
【０３１１】
実施例１０１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【化４１】
2021520392.tif 000049
【０３１２】
工程Ａ：４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２．８ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７．２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J=11.6Hz, 3H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.15 (d, J=6.5Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.3, 1.7Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (d, J=16.8Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).  MS: M/e 572(M+1)+.
【０３１３】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド
４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過したケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。化合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、目的化合物（１２０ｍｇ，７７．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.54 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J=13.8, 5.6Hz, 4H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).  MS: M/e 472 (M+1)+.
【０３１４】
実施例１０２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、トランス−３−アミノシクロブタン−１−オール（１７．５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３５ｍｇ，５９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=10.3Hz, 3H), 7.89 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J=11.0, 5.4Hz, 4H), 7.11 (d, J=7.3Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.26 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).  MS: M/e 459(M+1)+.
【０３１５】
実施例１０２Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（トランス）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トランス−３−アミノシクロブタン−１−オール塩酸塩（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物（４１．８ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J=8Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H) ppm.  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０３１６】
実施例１０３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド
【化４２】
2021520392.tif 000050
【０３１７】
工程Ａ：２−フェニルブタン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−フェニルブタン酸（５ｇ，３０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、スルホキシドクロライド（５４．４ｇ，４５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して、２−フェニルブタン酸メチル（５．１２ｇ，９４．３５％）を黄色油状物として得た。
MS: M/e 179 (M+1)+.
【０３１８】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−フェニルブタン酸メチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−フェニルブタン酸メチル（５．１２ｇ，２８．７６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．１４ｇ，３４．５２ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（０．３４８ｇ，１．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＰＥで洗浄し、ろ過し、ろ液を濃縮して、２−ブロモ−２−フェニルブタン酸メチル（７．０８ｇ，９５．７７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, J=19.2, 6.3Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.57-2.38 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H).
【０３１９】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−フェニルブタン酸メチル塩酸塩
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−フェニルブタン酸メチル（２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．１６ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．９５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、ヒドラジン水和物を除去した。得られた有機溶液を濃縮し、残留物を得た。残留物をＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶けやすい不純物を除去した。水溶液を減圧下で濃縮し、乾燥して、目的化合物（１．０ｇ，５２．６％）を白色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=4Hz, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 0.74 (t, J=8Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 209 (M+1)+.
【０３２０】
工程Ｄ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルブタン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−２−フェニルブタン酸メチル塩酸塩（１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．９４ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、６０℃に加熱し、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、目的化合物（０．５５ｇ，３９％）を黄色固体として得た。
MS: M/e 346 (M+1)+.
【０３２１】
工程Ｅ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルブタン酸メチル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルブタン酸メチル（０．５５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボヒドラジド（０．２０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、目的化合物（０．５７ｇ，８２％）を淡黄色固体として得た。
MS: M/e 436 (M+1)+.
【０３２２】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルブタン酸メチル
ＢＳＡ（５ｍＬ）及びＨＭＤＳ（５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルブタン酸メチル（０．５７ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、目的化合物（０．２８ｇ，５１％）を黄色固体として得た。
MS: M/e 418 (M+1)+.
【０３２３】
工程Ｇ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルブタン酸
エタノール（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルブタン酸メチル（０．２８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２７ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、エタノールを除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物をろ過し、ろ過したケーキをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、目的化合物（０．２５ｇ，９２％）を白色固体として得た。
MS: M/e 404 (M+1)+.
【０３２４】
工程Ｈ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルブタン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物（２１．０ｍｇ，３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.69 (t, J=4Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.34 (t, J=4Hz, 2H), 4.22 (d, J=4Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.84 (q, J=8Hz, 2H), 0.79 (t, J=8Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 489 (M+1)+.
【０３２５】
実施例１０４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブタン−１−オール（１７．５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製して、目的化合物（２６ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.84 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.27 (t, J=6.6Hz, 4H), 7.12 (d, J=7.1Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.95 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.73 (dd, J=18.1, 9.3Hz, 2H) ppm.  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０３２６】
実施例１０４Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シス−３−アミノシクロブタン−１−オール塩酸塩（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物（３２．７ｍｇ，５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 3H), 7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.74 (q, J=8Hz, 2H) ppm.  MS: M/e 459 (M+1)+.
【０３２７】
実施例１０５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（２０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製して、目的化合物（３２ｍｇ，５３．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4Hz, 3H), 7.83 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.7Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.3, 1.7Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (t, J=8.1Hz, 2H), 1.20 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３２８】
実施例１０５Ｂ：（Ｒ）-２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−（シス）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（シス）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール塩酸塩（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物（４２．１ｍｇ，６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.05-7.91 (m, 3H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J=8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.20 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３２９】
実施例１０６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（１３．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２０ｍｇ，４２．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=12.9Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 3H), 7.37-7.23 (m, 4H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.33 (d, J=4.4Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０３３０】
実施例１０６Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（１３．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２４ｍｇ，５０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.83 (dd, J=22.4, 6.8Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.69-3.48 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０３３１】
実施例１０７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（１０．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２１ｍｇ，４４．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.08-7.93 (m, 3H), 7.92-7.78 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.82-6.70 (m, 1H), 5.15 (dd, J=10.8, 4.1Hz, 1H), 4.29-4.03 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０３３２】
実施例１０７Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（３８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（１０．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２３ｍｇ，４８．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.39-7.21 (m, 4H), 7.18-6.99 (m, 3H), 6.84-6.67 (m, 1H), 5.21 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 475 (M+1)+.
【０３３３】
実施例１０８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３５ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.02 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３４】
実施例１０８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１２ｍｇ，１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.02 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (dd, J1=3.2Hz, J2=1.6Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３５】
実施例１０９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４２ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 2H), 8.14 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.03 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 7H), 6.74 (dd, J =3.2, 1.6Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３６】
実施例１０９Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４０ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.23 (br.s, 1H), 8.11 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.03 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 3H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３７】
実施例１１０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（２４ｍｇ，３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.12 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.02 (br.s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３８】
実施例１１０Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４０ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.12 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.03 (br.s, 2H), 7.95 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (dd, J1=3.2Hz, J2=1.6Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３３９】
実施例１１１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５４ｍｇ，８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 7.14 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.45 (d, J=4.0Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３４０】
実施例１１１Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４５ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m,3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.74 (dd, J1=3.2Hz, J2=1.6Hz, 1H), 4.44 (d, J=4.0Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 494 (M+1)+.
【０３４１】
実施例１１２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（３２．７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４０ｍｇ，６１．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 4H), 7.65 (dd, J=11.0, 4.6Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 6.98 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (d, J=1.9Hz, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 510(M+1)+.
【０３４２】
実施例１１２Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ，９２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8Hz, 3H), 7.30 (t, J=7.0Hz, 3H), 7.25 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.6Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 510 (M+1)+.
【０３４３】
実施例１１３Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。（５−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（４５ｍｇ，収率：６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).  MS: M/e 510 (M+1)+.
【０３４４】
実施例１１４：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（３２．７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（４２ｍｇ，６４．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 6H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (d, J=1.9Hz, 3H), 2.40 (s, 3H).  MS: M/e 510(M+1)+.
【０３４５】
実施例１１４Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、（４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ，９２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8Hz, 3H), 7.30 (t, J=7.0Hz, 3H), 7.25 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.6Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 510 (M+1)+.
【０３４６】
実施例１１５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（３５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１２ｍｇ，１８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.84 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.3Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).  MS: M/e 510.1 (M+1)+.
【０３４７】
実施例１１５Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）で精製して、目的化合物（１１０ｍｇ，８４．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.94 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.98 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.4, 1.7Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 510 (M+1)+.
【０３４８】
実施例１１６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌し、ろ過した。ろ過したケーキを凍結乾燥して、目的化合物（２５ｍｇ，収率：４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.39 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３４９】
実施例１１７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（３５．７ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (t, J=4Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (td, J=8, 4Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.41 (qd, J=16, 4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５０】
実施例１１７Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１．５４ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（０．５０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（１．３７ｇ，７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (t, J=4Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (td, J=8, 4Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 4.41 (qd, J=1, 4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５１】
実施例１１８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（２６．２ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (t, J=4Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.35-7.08 (m, 8H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.45 (d, J=8Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５２】
実施例１１８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（２５．０ｍｇ，３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (t, J=4Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.96 (d, J=4Hz, 1H), 7.34-7.08 (m, 8H), 6.74 (dd, J=4, 2Hz, 1H), 4.45 (d, J=4Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５３】
実施例１１９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（３３．６ｍｇ，５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 8.05-7.88 (m, 4H), 7.65 (t, J=8Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 7H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (qd, J=1, 4Hz, 2H), 2.35 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５４】
実施例１１９Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、目的化合物（４５．２ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25-8.21 (m, 2H), 8.02-7.90 (m, 4H), 7.64 (t, J=8Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 7H), 6.74 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 4.53 (qd, J=16, 4Hz, 2H), 2.35 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 498 (M+1)+.
【０３５５】
実施例１２０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド
【０３５６】
実施例１２１：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
【０３５７】
実施例１２２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド
【０３５８】
実施例１２３：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１６ｍｇ，収率：２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.12-7.78 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J=7.2, 4.0Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.72-1.51 (m, 3H), 1.22-1.07 (m, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H).  MS: M/e 487 (M+1)+.
【０３５９】
実施例１２４
【化４３】
2021520392.tif 000051
【０３６０】
実施例１２５
【化４４】
2021520392.tif 000052
【０３６１】
実施例１２６
【化４５】
2021520392.tif 000053
【０３６２】
実施例１２７
【化４６】
2021520392.tif 000054
【０３６３】
実施例１２８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣで精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（３９ｍｇ，収率：６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.12-7.86 (m, 3H), 7.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.14 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=2.8, 1.6Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H).  MS: M/e 485 (M+1)+.
【０３６４】
実施例１２８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
【化４７】
2021520392.tif 000055
【０３６５】
工程Ａ：４−アミノシクロヘキサン−１−オン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ中の（４−オキソシクロヘキシル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。白色固体が沈殿し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、目的化合物（６５０ｍｇ，収率：９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.23-3.07 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H).
【０３６６】
工程Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（２５５ｍｇ，収率：５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.13-7.88 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H).  MS: M/e 485 (M+1)+.
【０３６７】
実施例１２９
【化４８】
2021520392.tif 000056
【０３６８】
実施例１３０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
【化４９】
2021520392.tif 000057
【０３６９】
【化５０】
2021520392.tif 000058
【０３７０】
工程Ａ：１−（６−（（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート塩酸塩（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的化合物（９０ｍｇ，粗生成物）を淡黄色油状物として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 592 (M+1)+.
【０３７１】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（６−（（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブチルアセテート（９０ｍｇ，粗生成物）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を５時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフと分取ＴＬＣ（１００％ＥＡ）で精製して、目的化合物（４８ｍｇ，収率：２工程で６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.13-7.98 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 7H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.47 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.43-2.31 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H).  MS: M/e 550 (M+1)+.
【０３７２】
実施例１３１
【化５１】
2021520392.tif 000059
【０３７３】
実施例１３２：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（５０ｍｇ，６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (br.s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.70 (d, J=6.7Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.22 (dd, J1= 19.5Hz, J2=6.4Hz, 2H), 4.10 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.24 (dd, J1=13.6Hz, J2=5.6Hz, 1H), 1.73 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 489 (M+1)+.
【０３７４】
実施例１３３：２−（５−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５２】
2021520392.tif 000060
【０３７５】
工程Ａ：チアゾール−５−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボン酸（１ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、メタノール（１．５ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、無色油状物（１．３ｇ，１００％）を得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 144.0 (M+1)+.
【０３７６】
工程Ｂ：チアゾール−５−カルボヒドラジド
エタノール（３０ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボン酸メチル（１．３ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をろ過した。ろ過したケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥して、白色固体（８２０ｍｇ，７４％）を得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 144.0 (M+1)+.
【０３７７】
工程Ｃ：２−（６−アミノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（３３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、チアゾール−５−カルボヒドラジド（１４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過したケーキをｔ−ＢｕＯＨで洗浄し、乾燥して、目的化合物（４００ｍｇ，９１．３％）を白色固体として得た。この化合物を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 439.0 (M+1)+.
【０３７８】
工程Ｄ：２−（５−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＢＳＡ（５ｍＬ）及びＨＭＤＳ（５ｍＬ）中の２−（６−アミノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（４６０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、ＢＳＡ及びＨＭＤＳを除去した。残留物にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。白色沈殿物が生成した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過したケーキをＥｔＯＨで洗浄し、５０℃で乾燥して、目的化合物（２２０ｍｇ，５２．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.11 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.0Hz, 3H), 7.16-7.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm.   MS: M/e 421.0 (M+1)+.
【０３７９】
工程Ｅ：２−（５−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸メチル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物にＨ２Ｏを加え、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に調整した。混合物をろ過し、ろ過したケーキを集め、乾燥して、目的化合物（７０ｍｇ，７１．８％）を白色固体として得た。
MS: M/e 407.0 (M+1)+.
【０３８０】
工程Ｆ：２−（５−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程Ｅの化合物（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２５ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）で精製して、目的化合物（４８ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 3H), 7.43 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.30 (t, J=6.8Hz, 3H), 7.17 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.42 (d, J=3.2Hz, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 492.1 (M+1)+.
【０３８１】
実施例１３４
【化５３】
2021520392.tif 000061
【０３８２】
実施例１３５：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２８ｍｇ，収率：５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=10.8Hz, 1H), 8.11-7.78 (m, 3H), 7.41 (dd, J=10.8, 8.0Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 2.28 (d, J=3.6Hz, 3H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３８３】
実施例１３６：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、凍結乾燥して、目的化合物（２５ｍｇ，収率：５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=11.2Hz, 1H), 8.13-7.77 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 2.28 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H).  MS: M/e 473 (M+1)+.
【０３８４】
実施例１３７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド
【化５４】
2021520392.tif 000062
【０３８５】
工程Ａ：２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１０ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ，３３ｍＬ，６６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間ゆっくり加えた。反応混合物にＭｅＩ（１０．４ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）で精製して、目的化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.17 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (d, J=8Hz, 3H) ppm.  MS: M/e 195 (M+1)+.
【０３８６】
工程Ｂ：２−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程Ａの化合物（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ，２．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＢＳＣｌ（０．６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、反応混合物にＮＢＳ（１．３８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（粗生成物，１．７ｇ，黄色油状物）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 193 (M-79)+.
【０３８７】
工程Ｃ：２−ヒドラジニル−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の工程Ｂの化合物（３．４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（８０％，３．１ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（粗生成物，２．８２ｇ，黄色油状物）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 225 (M+1)+.
【０３８８】
工程Ｄ：２−（１−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（２．８２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）で精製して、目的化合物（１．６ｇ，収率：３工程で３９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br.s, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm.  MS: M/e 325 (M+1)+.
【０３８９】
工程Ｅ：２−ヒドラジニル−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩
工程Ｄの化合物（１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ，５０ｍＬ）に室温で溶解させた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。黄色固体の残留物（１ｇ，収率：９０．９％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 225 (M+1)+.
【０３９０】
工程Ｆ：２−（６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩
ＣＨ３ＣＮ中の工程Ｅの化合物（４１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（３００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物をろ過し、固体を大気中で乾燥した。黄色固体（６０６ｍｇ，９５．４％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 362 (M+1)+.
【０３９１】
工程Ｇ：２−（６−アミノ−４−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフラン−２−カルボヒドラジド（１９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、工程Ｆの化合物（６０６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。反応系から沈殿物が生成した。室温で３０分間攪拌した後、混合物をろ過した。固体を集め、大気中で乾燥した。黄色固体（４００ｍｇ，収率：５９．１％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 452 (M+1)+.
【０３９２】
工程Ｈ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
ＢＳＡ（８ｍＬ）及びＨＭＤＳ（８ｍＬ）中の工程Ｇの化合物（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、反応系から固体が沈殿した。固体をろ過し、大気中で乾燥した。褐色固体（３５０ｍｇ，収率：９０．９％）を次の工程に直接用いた。
MS: M/e 434 (M+1)+.
【０３９３】
工程Ｉ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の工程Ｈの化合物（３５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３〜４に中和した。反応系から固体が沈殿した。混合物をろ過し、固体を集めた。白色固体（２１０ｍｇ，収率：６１．９％）を大気中で乾燥し、次の工程に直接用いた。
MS: M/e 420 (M+1)+.
【０３９４】
工程Ｊ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１７．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、工程Ｉの化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ，過剰）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３２ｍｇ，収率：３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 3H), 7.44 (t, J=6Hz, 1H), 7.25 (d, J=3Hz, 1H), 7.21 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.28 (t, J=6Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 505 (M+1)+.
【０３９５】
実施例１３８：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド
【化５５】
2021520392.tif 000063
【０３９６】
工程Ａ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（１．３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製して、２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（６５ｍｇ，３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (br.s, 2H), 7.95 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.73 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.87 (s, 6H) ppm.  MS: M/e 342 (M+1)+.
【０３９７】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
メタノール（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｇ，２ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、目的化合物（５３ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
MS: M/e 328 (M+1)+.
【０３９８】
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（１５ｍｇ，２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.94 (br.s, 3H), 7.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.17 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.36 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.22 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.87 (s, 6H) ppm.  MS: M/e 413 (M+1)+.
【０３９９】
実施例１３９：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシルフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、目的化合物（２３ｍｇ，収率：３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.10-7.83 (m, 3H), 7.38-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.79-6.68 (m, 1H), 6.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.73-3.55 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.64-1.25 (m, 8H).  MS: M/e 517 (M+1)+.
【０４００】
実施例１４０：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（シス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた油状物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物（３９ｍｇ，収率：６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.07-7.87 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.53 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.35-1.21 (m, 3H), 1.05 (s, 3H).  MS: M/e 531 (M+1)+.
【０４０１】
実施例１４１Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製して、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（２８ｍｇ，収率：４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.10-7.80 (m, 4H), 7.58-7.41 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 4.75-4.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).  MS: M/e 548 (M+1)+.
【０４０２】
実施例１４２Ｂ：（Ｒ）-２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（５５ｍｇ，収率：７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.32 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).  MS: M/e 548 (M+1)+.
【０４０３】
実施例１４３Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（４２ｍｇ，収率：５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.67 (m, 1H), 8.34 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15-7.87 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.26 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).  MS: M/e 548 (M+1)+.
【０４０４】
実施例１４４Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）で精製して、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（２８ｍｇ，収率：３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.24 (m, 2H), 8.19-7.98 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.62-4.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).  MS: M/e 548 (M+1)+.
【０４０５】
実施例１４５Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（２３６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６０ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５８５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１，１０ｍＬ）で室温で２０分間スラリー化し、ろ過した。ろ過したケーキを高真空下で１０分間乾燥して、目的化合物（５６０ｍｇ，収率：７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.11-7.85 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H).  MS: M/e 489 (M+1)+.
【０４０６】
実施例１４６Ｂ−１又は１４６Ｂ−２：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−フェニルプロパンアミド、又は（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−フェニルプロパンアミド
【化５６】
2021520392.tif 000064
【０４０７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパンアミド（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＩＯ４（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、２つの化合物：１４６Ｂ−１及び１４６Ｂ−２を得た。
１４６Ｂ−１：７０ｍｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.13-7.89 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 6H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 3.97-3.79 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 2H).  MS: M/e 505 (M+1)+.
１４６Ｂ−２：２５ｍｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.15-7.82 (m, 3H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 2H).  MS: M/e 505 (M+1)+.
【０４０８】
実施例１４７：２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン（３６．８ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７．８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６．３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（１０ｍｇ，３０．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.62-2.83 (m, 12H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 515 (M+1)+.
【０４０９】
実施例１４７Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン（３６．８ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７．８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６．３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（３５ｍｇ，２６．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 3.62-2.83 (m, 12H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm.  MS: M/e 515 (M+1)+.
【０４１０】
実施例１４８Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（１５ｍｇ，収率：２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.20-7.02 (m, 2H), 6.76 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 3.58-3.33 (m, 3H), 3.32-2.80 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.74-1.42 (m, 2H).  MS: M/e 516 (M+1)+.
【０４１１】
実施例１４９Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）シクロヘキサン−１−オール（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（６２ｍｇ，収率：６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.15-7.81 (m, 3H), 7.53 (dt, J=17.6, 5.6Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27-3.07 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 5H), 1.10-0.72 (m, 3H).  MS: M/e 515 (M+1)+.
【０４１２】
実施例１５０Ｂ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（６−メチルピペラジン−２−イル）エチル）−２−フェニルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパン酸（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、得られた固体を凍結乾燥して、目的化合物（４８ｍｇ，収率：５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.10-7.85 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.05-6.78 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).  MS: M/e 508 (M+1)+.
【０４１３】
実施例１５１Ｂ：（シス）−４−（（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド）シクロヘキシルアセテート
Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−フェニルプロパンアミド（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（３５ｍｇ，収率：６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.11-7.86 (m, 3H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.74 (dd, J=3.2, 1.6Hz, 1H), 4.86-4.67 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.70-1.44 (m, 8H).  MS: M/e 529 (M+1)+.
【０４１４】
細胞培養とトランスフェクション
ＨＥＫ２９３細胞を、３７℃の５％ＣＯ２の加湿環境下、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００ユニット／ｍＬ ペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）及び０．１ｍｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で補足されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。野生型ヒトＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）をコードするプラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１内）が、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ（南京、中国）によって合成された。製造会社の指示書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ ２０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、４×１０５細胞を含む６ウェルプレート中で、プラスミドのトランスフェクションを行った。Ａ２ＡＲを安定して発現する細胞クローンを確立し、Ｇ−４１８（Ｇｉｂｉｃｏ）を加えたＨＥＫ２９３細胞と同じ完全培地で維持した。各々の１つの細胞クローンにおけるＡ２ＡＲの発現レベルを、免疫ブロット法及びＦＡＣＳ法を用いて決定した。その後、ＨＥＫ２９３−Ａ２ＡＲ安定細胞を、ｐＧＬ４．２９［ｌｕｃ２Ｐ／ＣＲＥ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）ルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトし、ＨＥＫ２９３−Ａ２ＡＲ−ｌｕｃ２ｐ／ＣＲＥ／Ｈｙｇｒｏ安定細胞株を確立した。
【０４１５】
ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ＨＥＫ２９３−Ａ２ＡＲ−ｌｕｃ２ｐ／ＣＲＥ／Ｈｙｇｒｏ細胞を、１％ＦＢＳ及び１Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＤＭＥＭ中で５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。１８時間後、３ｎＭ ＣＧＳ２１６８０、及びＡ２ＡＲ拮抗薬の一連の希釈液、すなわち１％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭで調製した０．１〜１００００ｎＭの濃度の本明細書に記載された化合物で、細胞を処理した。５時間の培養後、製造会社の指示書に従って、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、細胞のルシフェラーゼ活性を測定した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、発光信号を測定した。１０μＭ プレラデナント処理による発光強度を０％に設定した。最大発光強度を、３ｎＭ ＣＧＳ２１６８０の存在下で決定し、１００％に設定した。ＩＣ５０値を、化合物濃度の範囲全体にわたる用量依存性抑制曲線から計算した。
【０４１６】
アデノシン受容体結合アッセイ
Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３の４つのヒトアデノシン受容体に対する試験化合物の結合親和性を、以下のプロトコルを用いて放射性リガンド競合結合アッセイ（Ｃｅｒｅｐ，フランスによる実施）で決定した。Ａ１受容体（Ａ１Ｒ）では、Ａ１ＲでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞からの膜ホモジネートを、試験化合物の存在下又は非存在下で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ／Ｔｒｉｓ及び２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡを含む緩衝液中で、１ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＣＰＸと共に、２２℃で６０分間培養した。Ａ２ＡＲでは、Ａ２ＡＲでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞からの膜ホモジネートを、試験化合物の存在下又は非存在下で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡを含む緩衝液中で、６ｎＭ［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０と共に、２２℃で１２０分間培養した。Ａ２Ｂ受容体（Ａ２ＢＲ）では、Ａ２ＢＲでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞からの膜ホモジネートを、試験化合物の存在下又は非存在下で、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む緩衝液中で、５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰＸと共に、２２℃で６０分間培養した。Ａ３受容体（Ａ３Ｒ）では、Ａ３ＲでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞からの膜ホモジネートを、試験化合物の存在下又は非存在下で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡを含む緩衝液中で、０．１５ｎＭ［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡと共に、２２℃で１２０分間培養した。Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ及びＡ３Ｒのそれぞれの結合アッセイで、ラベルされていない１μＭ ＤＰＣＰＸ、１０μＭ ＮＥＣＡ、１００μＭ ＮＥＣＡ及び１μＭ ＩＢ−ＭＥＣＡの存在下、非特異的結合を決定した。培養後、試料を素早くろ過し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで洗浄した。次に、フィルターを乾燥し、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を測定した。各々のアッセイで、実験をデュプリケートで行った。試験結果を、コントロールの放射性リガンド特有の結合の阻害率として表す。
【０４１７】
マウスＢＢＢアッセイ
マウスを、使用前の１週間、１８〜３０ｇの体重で順化した。絶食したマウスに、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与後１、２及び４時間に、心臓の血液から血漿サンプルを、抗凝固剤のＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに採取し、摘出された大脳半球をすぐに−８０℃で凍結し、生物分析まで保存した。化合物の全濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで決定した。脳のホモジネート濃度を脳の濃度に変換して、脳と血漿の比率を計算した。
【０４１８】
【表８】
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【０４１９】
【表９】
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【０４２０】
【表１０】
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【０４２１】
【表１１】
2021520392.tif 000068
【国際調査報告】
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2021520392.tif 000072
2021520392.tif 000073
2021520392.tif 000074