(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)の化合物を含む組成物および癌細胞を選択的に死滅させる方法を提供する。癌細胞の選択的殺滅は、類似の化合物と比較して改善された効能および安全性プロファイルとともに生じる。特に、本発明の組成物および方法は、血小板毒性低減および癌細胞に対する毒性の保持または改善された毒性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2021511342.tif 000086
〔式中、
ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合単位であり、
ｎは０〜３の整数である〕
を含む化合物。
【請求項２】
Ａが
【化２】
2021511342.tif 000087
〔式中、Ｒ１０はＨ、Ｄ、ＣＨ３またはＦである〕
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであるか、独立してＦ、ＣＨ３またはＣＨ３Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＦ、ＣＨ３またはＣＨ３Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＦ、ＣＨ３またはＣＨ３Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＦ、ＣＨ３またはＣＨ３Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＦ、ＣＨ３またはＣＨ３Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯまたはＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)−、
【化３】
2021511342.tif 000088
であり；
ここで、Ｒ７がＨまたはＣ１−４アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
【化４】
2021511342.tif 000089
の炭素原子がＬに結合する、または
【化５】
2021511342.tif 000090
の窒素原子がＬに結合する、または
【化６】
2021511342.tif 000091
の窒素原子がＬに結合する、または
【化７】
2021511342.tif 000092
の−Ｎ(Ｒ７)−がＬに結合する、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｎ(Ｒ９)−であり；Ｒ８およびＲ９が独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−の炭素原子がＬに結合する、または
−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｎ(Ｒ９)−の窒素原子がＬに結合する、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが両端が同一または異なってよいアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環式基によりＹおよびＺに共有結合するリンカー単位であり；前記リンカー単位がアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環式基の中の２以上の基の組合せを含み；リンカー単位が最も短い長さで１〜３０個の原子を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式(Ｉ)の化合物が
【化８】
2021511342.tif 000093
【化９】
2021511342.tif 000094
【化１０】
2021511342.tif 000095
【化１１】
2021511342.tif 000096
【化１２】
2021511342.tif 000097
【化１３】
2021511342.tif 000098
【化１４】
2021511342.tif 000099
【化１５】
2021511342.tif 000100
【化１６】
2021511342.tif 000101
【化１７】
2021511342.tif 000102
【化１８】
2021511342.tif 000103
【化１９】
2021511342.tif 000104
【化２０】
2021511342.tif 000105
【化２１】
2021511342.tif 000106
【化２２】
2021511342.tif 000107
【化２３】
2021511342.tif 000108
【化２４】
2021511342.tif 000109
【化２５】
2021511342.tif 000110
【化２６】
2021511342.tif 000111
【化２７】
2021511342.tif 000112
【化２８】
2021511342.tif 000113
【化２９】
2021511342.tif 000114
【化３０】
2021511342.tif 000115
【化３１】
2021511342.tif 000116
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記対象における１以上の癌細胞を選択的に殺滅させる方法。
【請求項１７】
哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項１８】
処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記対象におけるＢｃｌ−２タンパク質を分解する方法。
【請求項１９】
処置を必要とする対象に、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解による癌の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および第二の癌治療剤を含む、組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、第二の癌治療剤および賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２２】
(なし)
【請求項２３】
第二の癌治療剤がアルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療剤、光線力学治療剤またはそれらの組合せ剤から成る群から選択される、請求項２０または請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における癌の処置方法。
【請求項２５】
処置を必要とする対象に請求項１に記載の化合物を含む組成物および癌放射線療法を投与することを含む、癌の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明はアメリカ国立衛生研究所により与えられたＣＡ２１９８３６およびＣＡ２２３３７１のもと、政府の支援により完成した。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は２０１８年１月２２日に出願された米国仮出願番号第６２／６２０,２１９号の利益を主張するものであり、その開示は全体の参照により本明細書に包含させる。
【０００３】
本発明の分野
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘発する組成物および多様な癌の処置におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
アポトーシス促進および抗アポトーシスメンバーから成るＢ細胞リンパ腫２(Ｂｃｌ−２)タンパク質ファミリーは、内因性アポトーシス経路の調節による細胞運命の決定において重要な役割を果たす。抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質、例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＭｃｌ−１は、多くの癌において上方調節され、腫瘍発生、進行ならびに化学療法および標的化療法に対する耐性に関連する。このように、これらの抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質は新規抗癌剤の開発のための魅力的な標的である(Lessene et al., Nat Rev Drug Discov 7: 989-1000, 2008; Vogler et al., Cell Death Differ 2009;16: 360-367; Delbridge et al., Nat Rev Cancer 16: 99-109, 2016)。多数のＢｃｌ−２小分子阻害剤が報告されている(Bajwa et al., Expert Opin Ther Patents 22:37-55, 2012; Vogler, Adv Med. 1-14, 2014; Ashkenazi et al., 16: 273-284, 2017)。薬物開発の様々な段階で試験されているいくつかのＢｃｌ−２小分子阻害剤は次のものである：ＡＢＴ−７３７(米国特許出願第２００７００７２８６０号)、ナビトクラックス(ＡＢＴ−２６３、国際公開第２００９１５５３８６号)、ベネトクラックス(ＡＢＴ−１９９、国際公開第２０１０１３８５８８号)、オバトクラックス(ＧＸ１５−０７０、国際公開２００４１０６３２８)、(−)−ゴシポール(ＡＴ−１０１、国際公開第２００２０９７０５３号)、サブトクラックス(ＢＩ−９７Ｃ１、国際公開第２０１０１２０９４３号)、ＴＷ−３７(国際公開第２００６０２３７７８号)、ＢＭ−１２５２(ＡＰＧ−１２５２)およびＡ−１１５５４６３(国際公開第２０１００８０５０３号)。
【０００５】
選択的Ｂｃｌ−２阻害剤であるベネトクラクスは、１７−ｐ欠失を伴う慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)の処置について、２０１６年にＦＤＡにより承認された。ベネトクラクスは、オンターゲット血小板毒性を回避するためにＢｃｌ−ｘＬを上回るＢｃｌ−２に対する高い選択性を有するように設計された(Souers et al., Nat Med 19: 202-208, 2013)。血小板はＢｃｌ−ｘＬに応じてそれらの生存能を維持し、従ってＢｃｌ−ｘＬの阻害のために、ＡＢＴ−７３７(Schoenwaelder et al., Blood 118: 1663-1674, 2011)、ＡＢＴ−２６３(Tse et al., Cancer Res 68: 3421-3428, 2008; Roberts et al., Bri J Haematol 170: 669-678, 2015)、ＢＭ−１１９７(Bai et al., PLoS ONE 9: e99404, 2014)またはＡ−１１５５４６３(Tao et al., ACS Med Chem Lett 5:1088-1093,2014)で処置された動物および／またはヒトにおいて用量制限血小板減少症が観察されている。いずれにしても、多くのＣＬＬ患者はベネトクラクス耐性であり(Roberts et al., N Engl J Med 374: 311-322, 2016)、微小環境生存シグナルによるＢｃｌ−ｘＬの上方調節がベネトクラクス耐性ＣＬＬ細胞の死滅におけるＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤、ＡＢＴ−２６３の高い効能と一致する、耐性についての重要な主要な構成として特定された(Oppermann et al., Blood 128: 934-947, 2016)。さらに、Ｂｃｌ−ｘＬは一般に、固形腫瘍においてＢｃｌ−２より頻繁に過剰発現する。重要なことに、単一の薬剤または他の抗腫瘍剤の組合せ剤として、いくつかの固形および血液系腫瘍に対して有望な結果がＡＢＴ−２６３の前臨床および臨床試験から証明されている(Delbridge et al., Nat Rev Cancer 16: 99-109, 2016)。従って、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の抗腫瘍の汎用性および有効性を保持し得て、一方でそれらのオンターゲット血小板に対する毒性を与えない戦略を開発することが極めて望ましい。
【０００６】
従って、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の抗腫瘍の汎用性および有効性を保持し得て、一方でそれらのオンターゲット血小板毒性を回避する化合物を開発する需要が当分野において存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明のある態様は、式(Ｉ)(下記)を含む化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を包含する。これらの化合物は、様々な癌の処置に有用な抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質分解剤である。
【化１】
2021511342.tif 000002
【０００８】
本発明はまた、対象における１以上の癌を死滅させる方法を包含する。前記方法は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、対象における抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質を分解する方法を包含する。前記方法は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解による癌の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む組成物を包含する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および第二の抗癌剤を含む組成物を包含する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、癌の処置に使用するための、本発明の化合物、第二の癌治療剤ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む組成物を包含する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と抗癌剤の組合せ使用を包含する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物と癌放射線療法の組合せ使用を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅおよび図１Ｆは、化合物番号５５がＢｃｌ−ｘＬ依存性ヒト腫瘍細胞の生存率を低減させ(図１Ａ)、血小板ではなくＭＯＬＴ４  癌細胞株においてＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発する(図１Ｂおよび図１Ｃ)ことを示す例証を示す。
【００１６】
【図２】図２は、化合物番号５５およびＡＢＴ−２６３のＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬおよびＢｃｌ−ｗに対する結合親和性の例証を示し、化合物番号５５が複数の腫瘍細胞においてＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発することを示す。
【００１７】
【図３】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃおよび図３Ｄは、化合物番号５５が時間依存的方法でＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発し(図３Ａ)、効果が、化合物除去後、長時間持続する(図３Ｂ)という例証を示す。
【００１８】
【図４】図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅおよび図４Ｆは、化合物番号５５によるＢｃｌ−ｘＬ分解はＶＨＬ発現およびプロテアソーム活性に依存し、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質への結合が必要であるという例証を示す。
【００１９】
【図５】図５は、化合物番号５５がＡＢＴ−２６３より効率的にＰＡＲＰ開裂を誘発することを示す。
【００２０】
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは、化合物番号５５がＢｃｌ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９またはＭｃＩ１阻害剤Ｓ６３８４５の組合せで、それぞれＢｃｌ−ｘＬ／Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ／Ｍｃｌ−１依存性細胞株において細胞生存率を相乗的に低減させることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質の分解を促進することができる二価化合物である。これらの二価化合物はＢｃｌ−２小分子阻害剤またはリガンドをＥ３リガーゼ結合部分、例えば、フォンヒッペル・リンドウ(ＶＨＬ)Ｅ３リガーゼ結合部分(例えば、ＶＨＬＥ３リガーゼリガンドを含むＨＩＦ−１α−由来の(Ｒ)−ヒドロキシプロリン)またはセレブロン(ＣＲＢＮ)Ｅ３リガーゼ結合部分(ポマリドミドのようなサリドマイド誘導体)に結合させる。ＶＨＬは、転写因子ＨＩＦ−１αの分解に重要である、ｃｕｌｌｉｎ−２(ＣＵＬ２)を含むＥ３ユビキチンリガーゼ複合体エロンギンＢＣ−ＣＵＬ２−ＶＨＬ(ＣＲＬ２ＶＨＬとして知られる)の一部である。ＨＩＦ−１α由来の(Ｒ)−ヒドロキシプロリンを含むＶＨＬＥ３リガーゼリガンドが高い親和性とともに特定された。ＣＲＢＮは、ｃｕｌｌｉｎ−４(ＣＵＬ４)を含むＥ３ユビキチンリガーゼ複合体ＣＵＬ４−ＲＢＸ１−ＤＤＢ１−ＣＲＢＮ(ＣＲＬ４ＣＲＢＮとして知られる)の一部である。サリドマイドおよびその誘導体、例えばレナリドマイドおよびポマリドミドは、ＣＲＢＮ複合体と特異的に相互作用し、不可欠なＩＫＡＲＯＳ転写因子の分解を誘発する。サリドマイドの非フタルイミドアナログであるＣＣ−１２２もまた、ＣＲＢＮ  Ｅ３リガーゼ複合体と相互作用するが、リンパ系転写因子Ａｉｏｌｏｓの分解を誘発する。二価化合物はＣＲＢＮまたはＶＨＬ  Ｅ３リガーゼのようなＥ３ユビキチンリガーゼに抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を能動的に動員し、ユビキチンプロテアソーム系によるそれらの分解をもたらし得る。
【００２２】
血小板は生存のためにＢｃｌ−ｘＬタンパク質に依存する。従って、血小板におけるＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害は癌治療剤としてのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の使用を制限する血小板減少症を引き起こす。文書で十分に裏付けられた固形腫瘍におけるＢｃｌ−ｘＬの重要性および薬物耐性に対するその貢献を考慮すると、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害に関連するオンターゲット血小板毒性を最小限にするために考案された戦略は癌におけるＡＢＴ−２６３、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤のような薬物の治療的適用を促進し得る。本発明における化合物はＣＲＢＮまたはＶＨＬＥ３リガーゼのような、るＢｃｌ−ｘＬの標的化分解のために血小板で最小限発現するＥ３リガーゼを動員するように設計された。
【００２３】
このように、これらの化合物は対応するＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と比較して低減した血小板毒性を有する。従って、本発明は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を選択的に分解する組成物および方法を提供する。本発明のさらなる態様は、以下に記載される。
【００２４】
Ｉ．組成物
ある態様において、本発明の組成物は式(Ｉ)の化合物を含む。非修飾化合物と比較して効能、選択性、バイオアベイラビリティ、溶解度、安定性、処理特性またはそれらの組合せを改善するために、式(Ｉ)の誘導体が製造され得る。
【００２５】
本発明の組成物は、場合により、式(Ｉ)の化合物に加えて１以上のさらなる薬物または治療活性剤を含んでよい。本発明の組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、付臭剤、塩(本発明の物質は、それ自体、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る)、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
【００２６】
(ａ)式(Ｉ)の化合物
式(Ｉ)：
【化２】
2021511342.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ３Ｏから選択され；
Ｒ６はＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコールであり；
Ｙは存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)−、
【化３】
2021511342.tif 000004
であり；
ここで、Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコールであり；
【化４】
2021511342.tif 000005
の炭素原子はＬに結合し；
【化５】
2021511342.tif 000006
の窒素原子はＬに結合し；
【化６】
2021511342.tif 000007
の酸素原子はＬに結合し；
【化７】
2021511342.tif 000008
の−Ｎ(Ｒ７)−はＬに結合し；
Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｎ(Ｒ９)−であり；
ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−の炭素原子はＬに結合し；
−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｏ−および−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｎ(Ｒ９)−の窒素原子はＬに結合し；
Ｌはアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロ環式基によりＹおよびＺと共有結合的に結合させるリンカー単位であり、その両端は同一でも異なってもよく；前記リンカー単位はアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シクロアルキルおよびヘテロ環式基の中の２以上の基の組合せを含み得て；前記リンカー単位は最も短い鎖長で１〜３０原子の鎖長を含み；そして
ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合単位であり、非限定的な例において、Ａは
【化８】
2021511342.tif 000009
であり；
ここで、Ｒ１０はＨ、Ｄ、ＣＨ３またはＦである〕
を含む化合物が、ここに提供される。
【００２７】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１がハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１がＣｌである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００２８】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ３Ｏから選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２およびＲ３がＨである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２およびＲ３がＣＨ３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、Ｒ４およびＲ５がＨである、式(Ｉ)の化合物は、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２およびＲ３がＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５がＨである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００２９】
さらに別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６がＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６がアルキルスルホニルである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６がＣ１−４ハロアルキルスルホニルである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６が−Ｓ(Ｏ２)ＣＦ３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３０】
さらに別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯまたはＮＨである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ＸがＮＨである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３１】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ｎが０〜３の整数である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ｎが２〜３の整数である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ｎが３である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ｎが１である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３２】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ７)−、
【化９】
2021511342.tif 000010
から選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが
【化１０】
2021511342.tif 000011
〔式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコールである〕
から選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが
【化１１】
2021511342.tif 000012
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが
【化１２】
2021511342.tif 000013
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが
【化１３】
2021511342.tif 000014
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが
【化１４】
2021511342.tif 000015
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが−Ｎ(Ｒ７)−であり、ここでＲ７がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるものである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３３】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌがアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロ環式基によりＹおよびＺと共有結合的に結合させるリンカー単位であり、その両端は同一でも異なってもよく；前記リンカー単位はアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルボアミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シクロアルキルおよびヘテロ環式基の中の２以上の基の組合せを含み得て；前記リンカー単位は最も短い鎖長で１〜３０原子の鎖長を含む、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＣＨ２)２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＣＨ２)３ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＣＨ２)４ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＣＨ２)５ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが
【化１５】
2021511342.tif 000016
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが
【化１６】
2021511342.tif 000017
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが
【化１７】
2021511342.tif 000018
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２(ＣＨ２)２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２(ＣＨ２)３ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２(ＣＨ２)４ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２(ＣＨ２)５ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−
【化１８】
2021511342.tif 000019
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む、Ｌが
【化１９】
2021511342.tif 000020
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが
【化２０】
2021511342.tif 000021
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが
【化２１】
2021511342.tif 000022
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｌが−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２−である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３４】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)０−３Ｎ(Ｒ９)−から選択され、ここでＲ８がＨまたはＣ１−４アルキルであるものである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｚが−Ｎ(Ｒ８)−であり、ここでＲ８がＨであるものである、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３５】
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ａが
【化２２】
2021511342.tif 000023
〔式中、Ｒ１０はＨ、Ｄ、ＣＨ３またはＦである〕
から選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３６】
好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ａが
【化２３】
2021511342.tif 000024
〔式中、Ｒ１０はＨである〕
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ａが
【化２４】
2021511342.tif 000025
〔式中、Ｒ１０はＨである〕
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ａが
【化２５】
2021511342.tif 000026
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。さらに別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ａが
【化２６】
2021511342.tif 000027
である、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３７】
典型的な実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、
【化２７】
2021511342.tif 000028
【化２８】
2021511342.tif 000029
【化２９】
2021511342.tif 000030
【化３０】
2021511342.tif 000031
【化３１】
2021511342.tif 000032
【化３２】
2021511342.tif 000033
【化３３】
2021511342.tif 000034
【化３４】
2021511342.tif 000035
【化３５】
2021511342.tif 000036
【化３６】
2021511342.tif 000037
【化３７】
2021511342.tif 000038
【化３８】
2021511342.tif 000039
【化３９】
2021511342.tif 000040
【化４０】
2021511342.tif 000041
【化４１】
2021511342.tif 000042
【化４２】
2021511342.tif 000043
【化４３】
2021511342.tif 000044
【化４４】
2021511342.tif 000045
【化４５】
2021511342.tif 000046
【化４６】
2021511342.tif 000047
【化４７】
2021511342.tif 000048
【化４８】
2021511342.tif 000049
【化４９】
2021511342.tif 000050
【化５０】
2021511342.tif 000051
から成る群から選択される、前記式(Ｉ)の化合物のいずれかを含む。
【００３８】
(ｂ)組成物の成分
本発明はまた、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、有効成分としての式(Ｉ)の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３９】
薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、分散剤、防腐剤、潤沢剤、矯味剤、香味剤または着色剤であり得る。医薬組成物を形成するために使用される賦形剤の量および種類は、薬学の既知の原則に従って選択され得る。
【００４０】
ある実施態様において、賦形剤は希釈剤であり得る。希釈剤は圧縮性(すなわち、柔軟に変形可能である)であってもよくまたは研磨に脆くてもよい。適切な圧縮性の希釈剤の非限定的な例は、微結晶セルロース(ＭＣＣ)、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル(すなわち、酢酸エステルおよび酪酸エステル混合エステル)、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、α化コーンスターチ、コメデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンおよびトレハロースを含む。適切な研磨に脆い希釈剤の非限定的な例は、第二リン酸カルシウム(無水物または二水和物)、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを含む。
【００４１】
別の実施態様において、賦形剤は結合剤であり得る。適切な結合剤は、限定されないが、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびそれらの組み合わせを含む。
【００４２】
別の実施態様において、賦形剤は充填剤であり得る。適切な充填剤は、限定されないが、炭水化物、無機化合物およびポリビニルピロリドンを含む。非限定的な例として、充填剤は、二塩基性および三塩基性の両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、変性デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールであり得る。
【００４３】
さらに別の実施態様において、賦形剤は緩衝剤であり得る。適切な緩衝剤の代表的な例は、限定されないが、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、トリス緩衝塩および緩衝生理食塩(例えば、トリス緩衝液食塩水またはリン酸緩衝化食塩水)を含む。
【００４４】
多様な実施態様において、賦形剤はｐＨ調節剤であり得る。非限定的な例として、ｐＨ調節剤は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸またはリン酸であり得る。
【００４５】
さらなる実施態様において、賦形剤は崩壊剤であり得る。崩壊剤は、非発泡性または発泡性であり得る。非発泡性崩壊剤の適切な例は、限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、α化デンプンおよびその変性デンプンのようなデンプン、甘味料、クレー、例えば、ベントナイト、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン、及びトラガカントのようなガムを含む。発泡性崩壊剤の適切な例は、限定されないが、重炭酸ナトリウムとクエン酸の組み合わせおよび重炭酸ナトリウムと酒石酸の組み合わせを含む。
【００４６】
さらに別の実施形態では、賦形剤は、分散剤または分散促進剤であり得る。適切な分散剤は、限定されないが、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケートおよび微結晶性セルロースを含み得る。
【００４７】
さらに別の実施態様において、賦形剤は防腐剤であり得る。適切な防腐剤の非限定的な例は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはパルミチン酸レチニル、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような抗酸化剤；ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡのようなキレート剤；およびパラベン、クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤を含む。
【００４８】
さらなる実施態様において、賦形剤は潤沢剤であり得る。適切な滑沢剤の非限定的な例は、タルクまたはシリカのような無機物；および植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のような脂質を含む。
【００４９】
さらに別の実施態様において、賦形剤は矯味剤であり得る。矯味剤は、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物；酢酸フタル酸セルロース；およびそれらの組み合わせを含む。
【００５０】
別の実施態様において、賦形剤は香味剤であり得る。香味剤は、合成香味油および香味および芳香族化合物および／または天然油植物、葉、花、果実およびそれらの組合せからの抽出物から選択され得る。
【００５１】
さらなる実施態様において、賦形剤は着色剤であり得る。適切な着色添加剤は、限定されないが、食品、薬物および化粧品用着色剤(ＦＤ＆Ｃ)、薬物および化粧品用着色剤(Ｄ＆Ｃ)または外用薬物及び化粧品用着色剤(Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ)を含む。
【００５２】
組成物中の賦形剤または賦形剤の組合せの重量分率は、組成物の総重量の約９９％以下、約９７％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％または約１％以下であり得る。
【００５３】
組成物は、様々な投与形態に製剤され得て、治療有効量の有効成分を送達する多くの異なる手段によって投与され得る。このような組成物は、経口的に、非経腸的にまたは局所的に、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを所望のとおりに含む投与単位製剤で投与され得る。局所投与はまた、経皮パッチやイオン導入デバイスのような経皮投与の使用を含み得る。本明細書で使用される用語、非経腸は、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技術が含まれる。薬物の製剤については、例えば、Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18th ed, 1995), and Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980)に記載されている。
【００５４】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、ピル剤、散剤、ペレット剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、有効成分は、通常、１以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられ、その賦形剤の例は上記に詳述される。経口製剤はまた、水性懸濁剤、エリキシル剤またはシロップ剤として投与され得る。これらについて、有効成分は、甘味または香味剤、着色剤、および所望により、乳化剤および／または懸濁化剤ならびに水、エタノール、グリセリンまたはそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせられ得る
【００５５】
非経腸投与(皮下、皮内、静脈内、筋肉内および腹腔内を含む)について、製剤は水溶液または油性溶液であり得る。水溶液は、水、生理食塩水のような滅菌希釈剤、グリセロール、プロピレングリコールのような薬学的に許容されるポリオールまたは他の合成溶剤；ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサールなどのような抗細菌剤および／または抗真菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩のような緩衝剤；および／または塩化ナトリウム、マンニトールもしくはソルビトールのようなデキストロースまたはポリアルコールのような張度調節剤を含み得る。水溶液のｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基で調節され得る。油性溶液または懸濁液はさらに、ゴマ油、落花生油、オリーブ油または鉱油を含み得る。
【００５６】
組成物は、単位用量または複数回投与用の容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで存在し得て、使用の直前に滅菌液、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)の状態で保存され得る。用時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００５７】
局所(例えば、経皮または経粘膜)投与について、障壁への浸透に適切な浸透剤が一般に製剤に含まれる。局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤され得る。いくつかの実施態様において、医薬組成物は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏で製剤されたとき、有効成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリーム剤に製剤され得る。眼への局所投与に適した医薬組成物は、適切な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁された点眼剤を含む。口内への局所投与に適した医薬組成物は、ロゼンジ剤、トローチ剤および口内洗浄剤を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー剤、エアロゾルスプレー剤、錠剤または坐剤の使用により達成され得て、経皮投与は当分野で一般に知られる軟膏剤、膏薬、ゲル剤、パッチ剤またはクリーム剤を介するものであり得る。
【００５８】
ある実施形態において、式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、化合物の標的細胞への送達を補助するため、組成物の安定性を向上させるため、または組成物の潜在毒性を最小限にするために、適切な媒体に封入される。当業者により理解されるように、様々な媒体が本発明の組成物の送達に適切である。適切な構造化流体送達系の非限定的な例は、ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、デンドリマーおよび他のリン脂質含有系を含み得る。送達媒体へ組成物を組み込む方法は、当分野において既知である。
【００５９】
ある代替的な実施形態において、リポソーム送達媒体が使用され得る。リポソームは、実施形態によっては、それらの構造的および化学的特性を考慮すると、式(Ｉ)の化合物の送達に適切である。一般に、リポソームは、リン脂質二重膜を備えた球形小胞である。リポソームの脂質二重層は、他の二重層(例えば、細胞膜)と融合し、このようにリポソームの内容物を細胞に送達し得る。この方法で、式(Ｉ)を含む化合物は、標的細胞の膜と融合するリポソームへの封入により、選択的に細胞に送達され得る。
【００６０】
リポソームは、異なる炭化水素鎖長を有する様々な異なる種類のリン脂質から構成され得る。リン脂質は、一般にグリセロールリン酸により様々な極性基の１つに結合された２つの脂肪酸を含む。適切なリン脂質は、ホスファチジン酸(ＰＡ)、ホスファチジルセリン(ＰＳ)、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、ホスファチジルグリセロール(ＰＧ)、ジホスファチジルグリセロール(ＤＰＧ)、ホスファチジルコリン(ＰＣ)およびホスファチジルエタノールアミン(ＰＥ)を含む。リン脂質を含む脂肪酸鎖は約６〜約２６個の炭素原子の鎖長の範囲であり得て、脂質鎖は飽和または不飽和であり得る。適切な脂肪酸鎖(一般名を括弧内に示す)は、ｎ−ドデカノエート(ラウレート)、ｎ−テトラデカノエート(ミリステート)、ｎ−ヘキサデカノエート(パルミテート)、ｎ−オクタデカノエート(ステアレート)、ｎ−エイコサノエート(アラキデート)、ｎ−ドコサノエート(ベヘネート)、ｎ−テトラコサノエート(リグノセレート)、ｃｉｓ−９−ヘキサデセノエート(パルミトレエート)、ｃｉｓ−９−オクタデカノエート(オレエート)、ｃｉｓ,ｃｉｓ−９,１２−オクタデカンジエノエート(リノレエート)、全ｃｉｓ−９,１２,１５−オクタデカトリエノエート(リノレネート)および全てｃｉｓの５,８,１１,１４−エイコサテトラエノエート(アラキドネート)を含む。リン脂質の２つの脂肪酸鎖は、同一でも異なっていてもよい。許容されるリン脂質は、ジオレオイルＰＳ、ジオレオイルＰＣ、ジステアロイルＰＳ、ジステアロイルＰＣ、ジミリストイルＰＳ、ジミリストイルＰＣ、ジパルミトイルＰＧ、ステアロイル、オレオイルＰＳ、パルミトイル、リノレニルＰＳなどを含む。
【００６１】
リン脂質は任意の天然源由来であり得て、それ自体はリン脂質の混合物を含み得る。例えば、卵黄はＰＣ、ＰＧおよびＰＥが豊富であり、ダイズはＰＣ、ＰＥ、ＰＩおよびＰＡを含み、および動物の脳または脊髄はＰＳが豊富である。リン脂質はまた、合成物由来であり得る。異なる比の個々のリン脂質を有するリン脂質の混合物が使用され得る。異なるリン脂質の混合物は、有利な活性または活性特性の安定性を有するリポソーム組成物をもたらし得る。上記のリン脂質はカチオン性の脂質、例えば、Ｎ−(１−(２,３−ジオレオイルオキシ)プロピル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル塩化アンモニウム、１,１’−ｄｉｏｃｔａデシル−３,３,３’,３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレート、ヨウ化３,３’−ジヘプチルオキサインドカルボシアニン、１,１’−ジドデシル−３,３,３’,３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレート、１,１’−ジオレイル−３,３,３’,３’−テトラメチルインドカルボシアニンメタンスルホネート、ヨウ化Ｎ−４−(ジリノレイルアミノスチリル)−Ｎ−メチルピリジニウムまたは１,１,−ジリノレイル−３,３,３’,３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレートと最適な比で混合され得る。
【００６２】
リポソームは場合によりスフィンゴシンがグリセロールの構造的対応物であるスフィンゴ脂質、およびホスホグリセリドの脂肪酸の１つまたはコレステロール、すなわち、動物の細胞膜の主成分を含んでよい。リポソームは場合により、ペグ化された脂質、すなわち、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のポリマーに共有結合した脂質を含み得る。ＰＥＧは、約５００〜約１０,０００ダルトンの大きさの範囲であり得る。
【００６３】
リポソームは、適切な溶媒をさらに含んでよい。溶媒は、有機溶媒でも無機溶媒であり得る。適切な溶媒の例は、限定されないが、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせを含む。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物を運搬するリポソーム(すなわち、少なくとも１つのメチオニン化合物を有する)は、例えば、全体を参照することにより本明細書に包含させる米国特許第４,２４１,０４６号、第４,３９４,４４８号、第４,５２９,５６１号、第４,７５５,３８８号、第４,８２８,８３７号、第４,９２５,６６１号、第４,９５４,３４５号、第４,９５７,７３５号、第５,０４３,１６４号、第５,０６４,６５５号、第５,０７７,２１１号、及び第５,２６４,６１８号に詳述されるような薬物送達のためのリポソームの任意の既知の製造方法で製造され得る。例えば、リポソームは、水溶液中での脂質の超音波処理、溶媒注入、脂質の水和、逆相蒸散または凍結と解凍を繰り返すことによる凍結乾燥により調製され得る。好ましい実施形態において、リポソームは超音波処理で形成される。リポソームは、タマネギのように多くの層を有する多重膜または単層であり得る。リポソームは、大きくても小さくてもよい。連続した高せん断超音波処理は、より小さな単層リポソームを形成する傾向がある。
【００６５】
当業者に明らかなように、リポソーム形成に影響を与える全てのパラメータは変化し得る。これらのパラメータは、限定されないが、温度、ｐＨ、メチオニン化合物の濃度、脂質の濃度および組成、多価カチオンの濃度、混合比、溶媒の有無及び濃度を含む。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、マイクロエマルジョンとして細胞に送達され得る。マイクロエマルジョンは、一般に、水溶液、界面活性剤および「油」を含む透明で熱力学的に安定な溶液である。この場合の「油」は、超臨界流体相である。界面活性剤は、油−水界面に広がる。任意の種々の界面活性剤は、マイクロエマルジョン製剤での使用に適しており、本明細書に記載されるまたはその他の当分野で既知のものを含むマイクロエマルジョン製剤における使用に適切である。本発明における使用に適切な水性マイクロドメインは、一般に、約５ｎｍ〜約１００ｎｍの特徴的な構造規模を有する。このサイズの凝集物は可視光の散乱が乏しく、そのため、これらの溶液は光学的に透明である。当業者に理解されるように、マイクロエマルジョンは、球状、棒状または円盤状の凝集物を含む多数の異なる微小構造を有し得るものであり、実際に有する。ある実施形態において、構造はミセルでよく、これは、一般に球状または円筒状物である最も単純なマイクロエマルジョン構造である。
ミセルは、水中の油滴状であり、逆ミセルは、油中の水滴状である。別の実施形態において、マイクロエマルジョン構造はラメラである。これは界面活性剤の層で分離された水と油の連続的な層を含む。マイクロエマルジョンの「油」は、好ましくはリン脂質を含む。リポソームのための任意の上記リン脂質は、マイクロエマルジョンに関する実施形態に適切である。式(Ｉ)を含む化合物は、当分野で一般に知られる任意の方法によりマイクロエマルジョンに封入され得る。
【００６７】
(ｃ)追加の化合物
ある態様において、組成物は少なくとも１以上の抗癌治療剤をさらに含む。
【００６８】
化学療法剤とは、癌の治療に有用な化合物をいう。化合物は、一般に急速に分裂する細胞に作用する細胞毒性剤であり得るか、癌細胞の脱制御されたタンパク質に作用する標的化治療剤であり得る。化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療剤、光線力学的治療剤、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００６９】
適切なアルキル化剤の非限定的な例は、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン(ＢＣＮＵ)、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、リポプラチン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、マホスファミド、マンノスルファン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、メツレドーパ、ムスチン(メクロレタミン)、ミトブロニトール、ニムスチン、ノベムビシン、オキサリプラチン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(ＴＥＰＡ)、トリエチレンチオホスホルアミド(チオテパ)、トリメチロールメラミン、トロホスファミド、ウラシルマスタードおよびウレドーパを含む。
【００７０】
適切な代謝拮抗物質は、限定されないが、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８−アザグアニン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール(１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル)、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン(シトシンアラビノシド(Ａｒａ−Ｃ))、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムセタビン、ヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド)、ロイコボリン(フォリン酸)、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリメルセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テゴフール、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン(ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ)およびトリメトレキサートを含む。
【００７１】
適切な抗腫瘍抗生物質の非限定的な例は、アクラシノマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウロスタチン（例えば、モノメチルアウリスタチンＥ）、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミトラマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、スパルソマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、バルルビシン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシンを含む。
【００７２】
適切な抗細胞骨格剤の非限定的な例は、カバジタキセル、コルヒチン、デメコルシン、ドセタキセル、エポチロン、イクサベピロン、マクロマイシン、オマセタキシン・メペサクシネート、オルタタキセル、パクリタキセル（例えばＤＨＡ−パクリタキセル）、タキサン、テセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含む。
【００７３】
適切なトポイソメラーゼ阻害剤は、限定されないが、アムサクリン、エトポシド(ＶＰ−１６)、イリノテカン、ミトキサントロン、ＲＦＳ２０００、テニポシドおよびトポテカンを含む。
【００７４】
適切な抗ホルモン剤の非限定的な例は、例えば、アミノグルテチミド、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害性４(５)−イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびトリロスタンである。
【００７５】
標的治療剤の例は、限定されることなく、モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ、カツマキソマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、グレムバツムマブ・ベドチン、イブリツモマブ・チウキセタン、レディタクス、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、クリゾニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブおよびバンデタニブが挙げられる。
【００７６】
血管新生阻害剤は、例えば、アンジオスタチン、ベバシズマブ、デニロイキンジフチトクス、エンドスタチン、エベロリムス、ゲニステイン、インターフェロンα、インターロイキン−２、インターロイキン−１２、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ラパマイシン(シロリムス)、テムシロリムスおよびサリドマイド；ならびに増殖抑制ポリペプチド、例えば、ボルタゾミブ、エリスロポエチン、インターロイキン(例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６)、白血病抑制因子、インターフェロン、ロミデプシン、トロンボポエチン、ＴＮＦ−α、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢリガンドおよびＡｐｏ−１リガンドである。
【００７７】
光線力学的治療剤の非限定的な例は、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、レチノイド(アリトレチノン、タミバロテン、トレチノイン)およびテモポルフィンを含む。
【００７８】
他の抗腫瘍剤は、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブロピリミン、セレコキシブ、化学結合Ｆａｂ、エファプロキシラル、エトグルシド、フェルギノール、ロニダミド、マソプロコール、ミルテフォシン、ミトグアゾン、タラパネル、トラベクテジンおよびボリノスタットを含む。
【００７９】
上記で列挙された薬剤の薬学的に許容される塩、酸または誘導体もまた、含まれる。化学療法剤の投与方法は、薬剤および腫瘍または新生物の種類に応じて変化し得て、実際に変化する。適切な投与方法は、次の第II節(ｄ)に記載される。熟練した実施者は、適切な用量の化学療法剤を決定できる。
【００８０】
II．方法
本発明はまた、対象における１以上の癌を死滅させる方法を包含する。方法は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、治療的に許容される量の式(Ｉ)を有する化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌の処置方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は対象におけるＢｃｌ−２タンパク質分解する方法を包含する。方法は処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８３】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解による癌の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する方法を包含する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および第二の癌治療剤を含む組成物を投与することを包含する。
【００８５】
本発明の化合物、第二の癌治療剤ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および癌治療剤の組合せ使用を包含する。
【００８７】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物および癌放射線療法の組合せ使用を包含する。
【００８８】
本開示は、有効量の式(Ｉ)の化合物を試料と接触させることを含む、前記試料中の１以上の癌細胞を選択的に死滅させる方法を包含する。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記対象における１以上の癌細胞を選択的に死滅させる方法を包含する。
【００８９】
１以上の癌細胞を選択的に死滅させることは、本発明の組成物が、同じ濃度で非癌細胞を感知できるほどには死滅させないことを意味する。ある実施態様において、類似のＢＣＬ−２阻害剤と比較したとき、本発明の組成物は低い血小板毒性を有し、癌細胞における毒性を維持または改善する、従って、非癌細胞における阻害剤の半数致死量またはＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の約５〜約５０倍高くなり得る。本明細書で使用されるＬＤ５０は、細胞試料中の細胞の半分を死滅させるのに必要な阻害剤の濃度である。例えば、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍を超えて高くなり得る。あるいは、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、または約５０倍を超えて高くなり得る。さらに、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の５０倍を超えて高くなり得る。特定の実施形態において、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の１０倍を超えて高くなる。別の特定の実施形態において、非癌細胞における阻害剤のＬＤ５０は、癌細胞における該阻害剤のＬＤ５０の２０倍を超えて高くなる。
【００９０】
前記いずれかの実施態様において、対象は癌であると診断されてもされなくてもよい。ある実施態様において、対象は癌であると診断されない可能性があるが、症状に基づき癌を有することが疑われる。診断につながり得る癌の症状は、癌に依存し、当業者に知られる。他の実施態様において、対象は癌と診断されない可能性があるが、癌のリスクを有する。癌のリスク因子は癌に依存し、当業者に知られる。他の実施態様において、対象は癌の症状および／またはリスク因子を全く有さない。癌を診断する方法は癌に依存し、当業者に知られる。例えば、ＮＣＣＮガイドラインは、検出、予防およびリスク低減の包括的な開示を提供する(ｎｃｃｎ.ｏｒｇ)。
【００９１】
対象は、齧歯類、ヒト、家畜動物、コンパニオン・アニマルまたは動物園の動物であり得る。ある実施形態において、対象は齧歯類(例えば、マウス、ラット、モルモット等)であり得る。別の実施形態において、対象は家畜動物であり得る。適切な家畜動物の非限定的な例としは、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマおよびアルパカを含み得る。さらに別の実施形態では、対象はコンパニオン・アニマルであり得る。コンパニオン・アニマルの非限定的な例としては、イヌ、ネコ、ウサギおよび鳥類等のペットを含み得る。さらに別の実施形態において、対象は動物園の動物であり得る。本明細書で使用される「動物園の動物」とは、動物園で見られ得る動物をいう。このような動物としては、非ヒト霊長類、大型ネコ科動物、オオカミおよびクマを含み得る。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００９２】
本発明は、癌を有する患者において１以上の癌を選択的に死滅させる方法を提供する。よって、本発明の方法は新生物または癌に由来する腫瘍を処置するために使用され得る。新生物悪性または良性であり得て、癌は原発性または転移性であり得て；新生物または癌は、初期または後期のものであり得る。処置され得る新生物または癌の非限定的な例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂眼、星状細胞腫(小児小脳または脳)、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍(小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、天幕上原始神経外胚葉腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍(小児、消化器)、未知の原発性癌、中枢神経系リンパ腫(原発性)、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、絨毛癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、繊維系精製小細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリーにおけるユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍(小児)、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌(眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)、胆嚢癌、胃(胃腸)癌、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、胚細胞腫瘍(小児頭蓋外、性腺外、卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫(成人、小児脳幹、小児脳星状細胞腫、小児視覚経路および視床下部)、胃カルチノイド、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚経路神経膠腫(小児)、眼内黒色腫、小島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌(腎細胞癌)、喉頭癌、白血病(急性リンパ性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、ヘアリー細胞)、口唇および口腔癌、肝臓癌(原発性)、肺癌(非小細胞、小細胞)、リンパ腫(ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系)、マクログロブリン血症(ワルデンシュトレーム)、骨原発悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫(小児)、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫(成人悪性、小児)、転移性潜在性原発扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫症候群(小児)、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成性症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病(慢性)、骨髄性白血病(成人急性、小児急性)、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害(慢性)、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞腎盂移行上皮癌、尿道癌、子宮癌(子宮内膜)、子宮肉腫、膣癌、視覚経路および視床下部神経膠腫(小児)、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍(小児)を含む。ある実施態様において、癌は滑膜肉腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、膵臓癌、肝細胞(肝臓)癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、横紋筋肉腫、骨肉腫／骨原発悪性線維性組織球腫、絨毛癌、腎癌(腎細胞癌)、甲状腺癌および白血病(急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性および慢性骨髄性)から成る群から選択される。
【００９３】
式(Ｉ)を有する化合物は、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシスプロモーター(例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１)阻害剤、デスレセプター経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ(二重特異性Ｔ細胞誘導)抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス発癌遺伝子ホモログ(ＥｒｂＢ２)受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質(ＨＳＰ)−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、ホルモン療法、免疫学的、アポトーシスタンパク質阻害剤の阻害剤(ＩＡＰ)、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物のラパマイシン標的タンパク質、マイクロＲＮＡ、マイトージェン活性細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬物(ＮＳＡＩＤ)、ポリＡＤＰ(アデノシンジホスフェート)−リボースポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤、白金化学療法、ｐｏｌｏ様キナーゼ(Ｐｌｋ)阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害リボ核酸(ｓｉＲＮＡ)、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、およびこれらの薬剤の１以上との組合せ剤と組み合わせて投与されるときに有用であることが予期される。
【００９４】
本発明の化合物はまた、放射線療法の効能を向上させる放射線増改剤として使用され得る。放射線療法の例は、外照射放射線療法、遠隔放射線療法、小線源療法および密封、非密封線源放射線療法などを含む。
【００９５】
ある態様において、治療有効量の本発明の組成物が対象に投与され得る。投与は、末梢的(すなわち、中枢神経系への投与によるのではなく)または中枢神経系への局所的な投与の技術を含む、標準的な効果的な技術を用いて行われる。末梢投与は、限定されないが、経口、吸入、静脈内、腹腔内、関節内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口腔、舌下または坐剤投与を含む。中枢神経系(ＣＮＳ)への直接投与を含む局所投与は、限定されないが、腰部、脳室内または実質内カテーテルによる投与または外科的に移植された制御放出製剤を用いる投与を含む。投与経路は、処置される癌または腫瘍のタイプにより決定され得る。疾患または状態に基づいて投与経路を決定することは、当業者が備えている技能の範囲内である。特定の実施態様において、本発明の組成物は経口投与される。
【００９６】
有効な投与のための医薬組成物は、選択された投与様式に適切になるように意図的に設計され、適合性の分散剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などのような薬学的に許容される賦形剤が適宜使用される。全体の参照により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa., 16Ed ISBN: 0-912734-04-3、最新版は、実施者に一般に知られる製剤技術の概説を提供する。
【００９７】
治療的適用のために、治療有効量の本発明の組成物が対象に投与される。「治療有効量」は、測定可能な応答(例えば、老化細胞の細胞死、抗老化応答、変性疾患に関連する症状の改善または機能低下障害に関連する症状の改善)を生み出すために十分な治療組成物の量である。本発明の治療組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の対象について所望の治療的応答を達成するために有効な量の活性化合物を投与するために変化し得る。選択された投与量レベルは、治療組成物の活性、製剤、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、年齢、加齢関連疾患または状態、変性疾患、機能低下障害、症状、ならびに処置される対象の健康状態及び既往歴を含めた様々な要因に依存する。いくつかの実施形態において、最小用量が投与され、用量は用量制限毒性がないときは増大される。治療有効用量の決定と調節、ならびにかかる調節をいつどのように行うかの評価は、医学分野の当業者に既知である。
【００９８】
投与頻度は、症状を効果的に治療するために必要に応じて、毎日、または１週間または１か月に１回、２回、３回またはそれ以上であり得る。疾患自体に対する処置の投与のタイミングおよび処置期間は、その症例を取り巻く状況によって決定される。処置は、緊急医療スタッフによって投与されるような損傷部位等には、直ちに開始することができる。処置は、病院または診療所のその中で始めることもできれば、その後に退院した後、または外来診察所に通院後に始めることもできる。処置期間は、１回限りで投与される単回投与から、生涯にわたる治療的処置におよぶ可能性がある。
【００９９】
典型的な投与量レベルは標準的臨床技術を用いて決定または最適化され得て、かつ投与様式に依存する。
【０１００】
定義
組成物および方法において有用な化合物は、本明細書に記載のものの任意の医薬的に許容される形態が含まれ、これらとしては、ジアステレオマーおよびエナンチオマーのような異性体、塩、溶媒和物および多形体ならびに、適切な場合には、本明細書に記載の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体を含む本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるいずれかの形態の化合物を含む。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体およびすべての幾何異性体形態の構造が意図される。
【０１０２】
本明細書に記載の実施形態の要素を紹介するとき、冠詞「ある(a)」、「ある(an)」、「その(the)」および「当該」は、要素の１つ以上が存在することを意味することを意図する。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味することを意図する。
【０１０３】
本明細書において単独で、またはＢｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーの群への言及の一部として使用される「Ｂｃｌ−２」は、次のＢｃｌ−ｘＬ、ＭＣＬ−１、Ｂｃｌ−Ｗ、ＢＦＬ−１／Ａ１、Ｂｃｌ−Ｂ、ＢＡＸ、ＢＡＫおよびＢＯＫを含む。
【０１０４】
用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」および「処置」とは疾患および／またはその付随症状を軽減するまたは抑制する方法をいう。
【０１０５】
用語「治療有効量」とは、処置される１以上の状態または障害の発症を予防する、またはある程度まで軽減するのに十分な投与される化合物の量をいう。
【０１０６】
本明細書において単独で、または基の一部として使用される「アルキル」とは、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖、または少なくとも３つの炭素原子が存在する場合、環状炭化水素もしくはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラジカルをいい、１〜２０個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ２０アルキル)、適切には１〜１０個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ１０アルキル)、好ましくは１〜８個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、より好ましくは１〜６個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む(Ｃ１−Ｃ４アルキル)。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【０１０７】
本明細書において単独で、または基の一部として使用される「アリール」は、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって得られる有機ラジカルを含み、単環式および多環式ラジカル、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルを含む。
【０１０８】
本明細書において単独で、または組み合わせて使用される「シクロアルキル」は、各環状部分が約３〜約８個、より好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む飽和または部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキルラジカルを意味する。このようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【０１０９】
「ヘテロ原子」は、例えば、ヘテロ環基の環における、または混成基の鎖における炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、リン、窒素および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【０１１０】
本明細書において単独で、または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」は、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって得られる有機ラジカルを含み、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールの例は、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、ピラジン、ピリジン、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどを含む。
【０１１１】
「置換された」は、鎖または環の炭素原子に結合した水素原子の１つ以上が他の置換基で置き換えられたことを意味する。適切な置換基は、メチル基などのアルキル基を含む一価炭化水素基およびメトキシ基などのアルコキシ基を含む一価の混成基が挙げられる。「非置換の」とは、炭素鎖または環が、炭素と水素以外に他の置換基を含まないことを意味する。
【０１１２】
「分岐の」とは、当該炭素鎖が単に直鎖ではないことを意味する。「非分岐の」とは、炭素鎖が直線状の炭素鎖であることを意味する。
【０１１３】
「ヘテロ原子」は、例えば、ヘテロ環基の環における、または混成基の鎖における炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、リン、窒素および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【０１１４】
「ヘテロ環基」とは、炭素原子および１個以上のヘテロ原子を環内に含む飽和または不飽和環構造を意味する。ヘテロ環基は芳香族ではない。ヘテロ環基は単環式または多環式である。多環式ヘテロ芳香族基は、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系であることができる。単環式ヘテロ環基は、４〜１０個の員原子(すなわち、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子両方を含めて)、適切には４〜７個、より適切には５〜６個を環内に含む。二環式ヘテロ環基は、８〜１８個の員原子、適切には９〜１０個を環内に含む。
【０１１５】
本明細書で使用される、「異性体(isomer)」、「異性体(isomeric form)」、「立体化学的異性体」、または「立体異性体」は、可能性のある全ての異性体のみならず、同じ結合順序で結合された同じ原子からなるが、相互変換可能でない異なる三次元構造であって、前記過程で得られる化合物または中間体が有し得る構造を有する立体配座形態を定義する。別段の記載または指示のない限り、化合物の化学的名称は、前記化合物が有し得る可能性のある全ての立体化学異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオ異性体、エピマー、エナンチオマーおよび／またはコンフォマーを含み得る。より具体的には、立体中心は、Ｒ配置を有することもＳ配置を有することもあり、ジアステレオ異性体は、ｓｙｎ配置を有することもａｎｔｉ配置を有することもあり、二価の環状飽和ラジカル上の置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置のいずれかを有して得て、アルケニルラジカルは、Ｅ配置を有することもＺ配置を有することもある。純粋な形態または互いの混合物の両方での前記化合物の全ての立体化学異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【実施例】
【０１１６】
次の実施例を挙げて本開示の様々な実施形態を示す。次の実施例に開示される技術が、本発明を実施する上で良好に機能するように本発明者らが発見した技術を表し、従って、その実施のために好ましい方法を構成すると考えることができることが、当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者には、本発明に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示された特定の実施形態においてなされてもよく、同等のまたは同様の結果がなお得られることを、当業者は理解すべきである。
【０１１７】
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多くの方法により製造され得る。より具体的には、本発明の新規化合物は、本明細書に記載の、例えば次の実施例に記載の反応および技術を用いて製造され得る。下記の合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、および後処理の手順の選択を含めた提案されている反応条件の全ては、その反応にとって標準的な条件であるように選択されると理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基は、提示されている試薬および反応と適合する必要があることが、有機合成分野の当業者により理解される。反応条件と適合しない置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであり、別の方法を使用する必要がある。特に明記しない限り、本明細書に含まれる実施例用の出発物質は、市販のものであるか、既知の物質から標準的な方法で容易に製造される。式(Ｉ)の化合物は、有機合成分野の当業者に既知の標準的な有機化学技法および精製を通じて、市販の出発物質および試薬を用いて合成され得る。
【０１１８】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【０１１９】
実施例１：化合物番号１〜５の製造。
【化５１】
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１ａ〜ｅの製造のための一般的方法：２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−４−フルオロイソインドリン−１,３−ジオン(１.０当量)、適切なアミノ酸(１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(２.０当量)の混合物のＤＭＦ溶液を、９０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２０】
４−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ブタン酸(１ａ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２７(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝７.１、０.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３６−６.２５(ｍ、１Ｈ)、４.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.１、５.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.４３−３.２９(ｍ、２Ｈ)、２.９７−２.６７(ｍ、３Ｈ)、２.４９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.１６−２.０８(ｍ、１Ｈ)、２.０３−１.９６(ｍ、２Ｈ)ｐｐｍ。
【０１２１】
５−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ペンタン酸(１ｂ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２８(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄｄ、Ｊ＝７.１、０.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３６−６.２５(ｍ、１Ｈ)、４.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.１、５.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.３０−３.２０(ｍ、２Ｈ)、２.９７−２.６７(ｍ、３Ｈ)、２.４５−２.３５(ｍ、２Ｈ)、２.１６−２.０５(ｍ、１Ｈ)、１.８０−１.６５(ｍ、４Ｈ)ｐｐｍ。
【０１２２】
６−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ヘキサン酸(１ｃ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２９(ｓ、１Ｈ)、７.５４−７.４４(ｍ、１Ｈ)、７.０９(ｄｄ、Ｊ＝７.２、０.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２７−６.１０(ｍ、１Ｈ)、４.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.２、５.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.３６−３.１６(ｍ、２Ｈ)、２.９９−２.６３(ｍ、３Ｈ)、２.３９(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１８−２.０６(ｍ、１Ｈ)、１.８２−１.６２(ｍ、４Ｈ)、１.５２−１.３９(ｍ、２Ｈ)ｐｐｍ。
【０１２３】
７−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ヘプタン酸(１ｄ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.３９(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄｄ、Ｊ＝７.１、０.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１−６.１０(ｍ、１Ｈ)、４.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.３２−３.１８(ｍ、２Ｈ)、２.９７−２.６６(ｍ、３Ｈ)、２.３５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１７−２.０９(ｍ、１Ｈ)、１.７３−１.５９(ｍ、４Ｈ)、１.５１−１.３４(ｍ、４Ｈ)ｐｐｍ。
【０１２４】
８−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)オクタン酸(１ｅ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.３７(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２−６.１６(ｍ、１Ｈ)、４.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.１、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.３１−３.２０(ｍ、２Ｈ)、３.０２−２.６５(ｍ、３Ｈ)、２.３５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１９−２.０８(ｍ、１Ｈ)、１.７３−１.５７(ｍ、４Ｈ)、１.５０−１.３２(ｍ、６Ｈ)ｐｐｍ。
【０１２５】
化合物番号１〜５、ＸＺ−１５７６６、ＸＺ−１５７５４、ＸＺ−１５７６５およびＸＺ−１５７６２の製造のための一般的方法：(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((１−(フェニルチオ)−４−(ピペラジン−１−イル)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１.０当量)、１(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(２.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(４−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ブタノイル)ピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号１)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６５−８.３１(ｍ、２Ｈ)、８.１３−７.９８(ｍ、１Ｈ)、７.７６−７.６３(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.２６(ｍ、６Ｈ)、７.１３−６.９０(ｍ、５Ｈ)、６.８１−６.５６(ｍ、３Ｈ)、６.３６−６.２２(ｍ、１Ｈ)、４.９９−４.８０(ｍ、１Ｈ)、３.９８−２.７０(ｍ、１８Ｈ)、２.５０−１.９１(ｍ、２０Ｈ)、１.７２−１.５７(ｍ、１Ｈ)、１.４９−１.４２(ｍ、２Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１２７】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(５−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ペンタノイル)ピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５７−８.２６(ｍ、２Ｈ)、８.１３−８.０４(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０−７.２６(ｍ、６Ｈ)、７.１１−６.９５(ｍ、４Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０−６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝９.６、２.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９−６.２０(ｍ、１Ｈ)、４.９７−４.８０(ｍ、１Ｈ)、３.９７−２.６４(ｍ、１８Ｈ)、２.５１−１.９７(ｍ、１８Ｈ)、１.７９−１.４３(ｍ、７Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１２８】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(６−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ヘキサノイル)ピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号３)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６０−８.２６(ｍ、２Ｈ)、８.０９(ｔ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１−７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.５１−７.４５(ｍ、１Ｈ)、７.４２−７.２７(ｍ、６Ｈ)、７.１６−６.９４(ｍ、４Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０−６.５４(ｍ、３Ｈ)、６.２３(ｓ、１Ｈ)、４.９７−４.８２(ｍ、１Ｈ)、３.９５−２.６９(ｍ、１８Ｈ)、２.４７−１.９６(ｍ、１８Ｈ)、１.７９−１.３９(ｍ、９Ｈ)、０.９９(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１２９】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(７−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)ヘプタノイル)ピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号４)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６２−８.４９(ｍ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.１７−８.０４(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０−７.２７(ｍ、６Ｈ)、７.１４−６.９５(ｍ、４Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝９.５、４.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６−６.１５(ｍ、１Ｈ)、４.９６−４.８５(ｍ、１Ｈ)、３.９４−２.６９(ｍ、１８Ｈ)、２.５２−１.９８(ｍ、１８Ｈ)、１.７４−１.３６(ｍ、１１Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３０】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(８−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)オクタノイル)ピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号５)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５３(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２−７.２７(ｍ、６Ｈ)、７.１３−６.９５(ｍ、４Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８−６.１５(ｍ、１Ｈ)、４.９８−４.８４(ｍ、１Ｈ)、４.０４−２.６５(ｍ、１８Ｈ)、２.６１−１.９７(ｍ、１８Ｈ)、１.７４−１.３２(ｍ、１３Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３１】
実施例２：化合物番号２３〜２６の製造
【化５２】
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３ａおよび３ｂの一般的製造方法：(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((４−(メチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１.０当量)、酸２ａまたは２ｂ(１.１当量)、ＨＡＴＵ(１.０５当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌し、水に注いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
(Ｒ)−Ｎ−((４−((４−(４−アジド−Ｎ−メチルブタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンズアミド(３ａ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.４９−８.３５(ｍ、１Ｈ)、８.２３−８.１２(ｍ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４８−７.３３(ｍ、５Ｈ)、７.３１−７.２５(ｍ、１Ｈ)、７.０８−６.７５(ｍ、５Ｈ)、６.５９−６.３３(ｍ、１Ｈ)、３.８５−２.８２(ｍ、１６Ｈ)、２.５６−１.７４(ｍ、１４Ｈ)、１.５７−１.４６(ｍ、２Ｈ)、１.０３(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３３】
(Ｒ)−Ｎ−((４−((４−(７−アジド−Ｎ−メチルヘプタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンズアミド(３ｂ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.４０−８.２９(ｍ、１Ｈ)、８.１１(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９−７.２７(ｍ、５Ｈ)、７.２４−７.１８(ｍ、１Ｈ)、７.０９−６.９２(ｍ、３Ｈ)、６.８１−６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.５６−６.２５(ｍ、１Ｈ)、３.７７−２.８５(ｍ、１６Ｈ)、２.５２−１.１５(ｍ、２２Ｈ)、０.９６(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３４】
化合物番号２３〜２６の一般的製造方法：アルゴン雰囲気下、アジド３ａ／３ｂ(１.０当量)およびアルキン４ａ／４ｂ(１.０当量)の混合物のｔ−ＢｕＯＨ／ＴＨＦ(１：１、ｖ／ｖ)溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.２当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.２当量)水溶液を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(４−((２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−メチルブタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２３)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.２６(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、８.０８(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２−７.２７(ｍ、７Ｈ)、７.２６−７.１５(ｍ、３Ｈ)、７.１１−６.８１(ｍ、５Ｈ)、６.７８−６.３６(ｍ、４Ｈ)、５.００−４.８６(ｍ、１Ｈ)、４.７３−４.５６(ｍ、２Ｈ)、４.３９−４.１７(ｍ、２Ｈ)、３.８５−２.６４(ｍ、２５Ｈ)、２.４７−１.９５(ｍ、１４Ｈ)、１.８３−１.６６(ｍ、１Ｈ)、１.５１−１.４０(ｍ、２Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３６】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(４−(４−((２−(２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−メチルブタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２４)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.１９(ｓ、１Ｈ)、８.４７−８.２９(ｍ、１Ｈ)、８.１６−７.９９(ｍ、１Ｈ)、７.８２−７.２７(ｍ、８Ｈ)、７.２６−７.１７(ｍ、２Ｈ)、７.１２−６.３６(ｍ、９Ｈ)、５.００−４.８１(ｍ、１Ｈ)、４.７０−４.５２(ｍ、２Ｈ)、４.３５−４.１３(ｍ、２Ｈ)、３.８８−２.６７(ｍ、２９Ｈ)、２.４６−１.９４(ｍ、１４Ｈ)、１.８１−１.６６(ｍ、１Ｈ)、１.５０−１.４１(ｍ、２Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３７】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(７−(４−((２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−メチルヘプタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２５)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.７８(ｓ、１Ｈ)、８.４３−８.３２(ｍ、１Ｈ)、８.１６−７.９６(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.５８−７.２７(ｍ、６Ｈ)、７.２６−７.１８(ｍ、２Ｈ)、７.１１−６.８５(ｍ、５Ｈ)、６.７８−６.６８(ｍ、２Ｈ)、６.５６−６.３１(ｍ、２Ｈ)、４.９６−４.８４(ｍ、１Ｈ)、４.６８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.２４(ｄｔ、Ｊ＝２８.９、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４−２.６３(ｍ、２５Ｈ)、２.４５−１.６６(ｍ、１５Ｈ)、１.３６(ｄｔ、Ｊ＝７４.８、６.４Ｈｚ、８Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３８】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−(７−(４−((２−(２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−メチルヘプタンアミド)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２６)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.０４−８.８１(ｍ、１Ｈ)、８.４５−８.３３(ｍ、１Ｈ)、８.１７−７.９８(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５７−７.２７(ｍ、６Ｈ)、７.２６−７.１９(ｍ、２Ｈ)、７.１１−６.８３(ｍ、５Ｈ)、６.７９−６.６８(ｍ、２Ｈ)、６.５５−６.２７(ｍ、２Ｈ)、４.９８−４.８７(ｍ、１Ｈ)、４.７２−４.６０(ｍ、２Ｈ)、４.３４−４.１１(ｍ、２Ｈ)、３.８４−２.６７(ｍ、２９Ｈ)、２.４３−１.２１(ｍ、２３Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１３９】
実施例３：化合物番号２７および２８の製造
【化５３】
2021511342.tif 000077
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(メチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)カルバメート(５)の製造：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−(４−オキソ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)カルバメート(４５０ｍｇ)、２.０Ｍ  ＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ(７.５ｍｇ)溶液およびＭｇＳＯ４(３.０ｇ)の混合物の５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を室温で一晩撹拌した。その後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１４３ｍｇ)を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２８０ｍｇの化合物５を得た。収率５６％。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４５−７.２８(ｍ、４Ｈ)、７.２７−７.２３(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２−４.３１(ｍ、１Ｈ)、３.８６−３.６６(ｍ、１Ｈ)、３.２７−２.８１(ｍ、３Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)、２.３０−２.１７(ｍ、１Ｈ)、１.８８−１.７２(ｍ、１Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４０】
(Ｒ)−２,２,２−トリクロロエチル(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)カルバメート(６)の製造：化合物５(２８０ｍｇ)、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ(１３７μＬ)およびＴＥＡ(２５０μＬ)の混合物の１０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ＥＡおよびヘキサンを溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４４−７.１６(ｍ、５Ｈ)、４.８７−４.５９(ｍ、３Ｈ)、３.８９−３.７１(ｍ、１Ｈ)、３.５９−３.４０(ｍ、１Ｈ)、３.３３−３.０１(ｍ、３Ｈ)、３.００−２.９１(ｍ、３Ｈ)、２.１１−１.８８(ｍ、１Ｈ)、１.８６−１.６８(ｍ、１Ｈ)、１.４６−１.３７(ｍ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４１】
(Ｒ)−２,２,２−トリクロロエチル(３−アミノ−４−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)カルバメート(７)：化合物６の１０ｍＬ  ＤＣＭ混合物に、０.７ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄して１３を得てこれを次の工程で直接使用した。
【０１４２】
(Ｒ)−２,２,２−トリクロロエチル  メチル(４−(フェニルチオ)−３−((４−スルファモイル−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(８)の製造：化合物７、４−フルオロ−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよびＴＥＡの混合物のアセトニトリル溶液を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥＡおよびヘキサンを溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２２０ｍｇの化合物８を得た。収率３６％、３工程。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２５(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄｄ、Ｊ＝９.１、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５−７.２９(ｍ、５Ｈ)、７.０３−６.９４(ｍ、１Ｈ)、６.４１(ｄｄ、Ｊ＝２７.３、９.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.９２(ｓ、２Ｈ)、４.８３−４.５５(ｍ、２Ｈ)、３.８１−３.６１(ｍ、１Ｈ)、３.５６−３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.１９−２.９０(ｍ、５Ｈ)、２.４６−２.１９(ｍ、１Ｈ)、１.９３−１.７１(ｍ、１Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４３】
(Ｒ)−２,２,２−トリクロロエチル(３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)カルバメート(９)の製造：化合物８(２２０ｍｇ)、４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)安息香酸(１７４ｍｇ)、ＥＤＣＩ(１５１ｍｇ)およびＤＭＡＰ(９６ｍｇ)の混合物の１５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(水溶液)で１回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.３８(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４５−７.２８(ｍ、６Ｈ)、７.０８−６.９５(ｍ、３Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.４２(ｄｄ、Ｊ＝２９.２、９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３−４.５０(ｍ、２Ｈ)、３.８２−３.６１(ｍ、１Ｈ)、３.４８−３.２６(ｍ、６Ｈ)、３.２２−２.８８(ｍ、７Ｈ)、２.６０−２.１９(ｍ、７Ｈ)、２.１２−２.０６(ｍ、２Ｈ)、１.９３−１.７４(ｍ、１Ｈ)、１.５４−１.４１(ｍ、２Ｈ)、０.９９(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４４】
(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((４−(メチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１０)の製造：化合物９および酢酸の混合物のＴＨＦ溶液に亜鉛粉末を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＴＥＡを用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１８０ｍｇの化合物１０を得た。収率６０％、２工程。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.２５(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４４−７.１０(ｍ、７Ｈ)、７.０６−６.９５(ｍ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.０３−３.９０(ｍ、１Ｈ)、３.２１−２.９１(ｍ、７Ｈ)、２.６５(ｓ、３Ｈ)、２.５８−２.４２(ｍ、４Ｈ)、２.３５−２.１８(ｍ、３Ｈ)、２.１５−１.９７(ｍ、５Ｈ)、１.５３−１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.４２−１.３１(ｍ、２Ｈ)、０.９９(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４５】
(Ｒ)−Ｎ−((４−((４−((７−アジドヘプチル)(メチル)アミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンズアミド(１１)の製造：１０(１.０当量)、７−アジドヘプチル  ４−メチルベンゼンスルホネート(５.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(２.０当量)およびＮａＩ(０.２当量)の混合物のＡＣＮ溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２８(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３−７.７８(ｍ、３Ｈ)、７.３７−７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.２６−７.１８(ｍ、３Ｈ)、７.０５−６.８８(ｍ、３Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６−３.７９(ｍ、１Ｈ)、３.２９−３.１５(ｍ、６Ｈ)、３.１１−２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.８７−２.６７(ｍ、６Ｈ)、２.５５(ｓ、３Ｈ)、２.４５−２.３１(ｍ、４Ｈ)、２.３０−２.０８(ｍ、３Ｈ)、２.０５−１.８４(ｍ、３Ｈ)、１.６４−１.３９(ｍ、６Ｈ)、１.３６−１.１８(ｍ、６Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４６】
化合物番号２７および２８の一般的製造方法：アルゴン下、化合物５(１.０当量)、化合物４ａ／４ｂ(１.０当量)の混合物のｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ(１：１、ｖ／ｖ)溶液にＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.２当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.２当量)水溶液を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。
【０１４７】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−((７−(４−((２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ヘプチル)(メチル)アミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２７)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.７９(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.６０(ｓ、１Ｈ)、７.５０−７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.３６−７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.２５−７.１５(ｍ、３Ｈ)、７.０８−６.９５(ｍ、４Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.５１−６.４４(ｍ、１Ｈ)、４.９３−４.８５(ｍ、１Ｈ)、４.６６(ｓ、２Ｈ)、４.３１−４.１９(ｍ、２Ｈ)、３.９７−３.８３(ｍ、１Ｈ)、３.７５−３.６１(ｍ、６Ｈ)、３.４７−３.３８(ｍ、２Ｈ)、３.２６−３.１５(ｍ、４Ｈ)、３.１１−２.９６(ｍ、２Ｈ)、２.８９−２.４６(ｍ、１０Ｈ)、２.４３−２.２０(ｍ、９Ｈ)、２.１８−１.９６(ｍ、４Ｈ)、１.８８−１.７１(ｍ、３Ｈ)、１.５２−１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.２７−１.０９(ｍ、６Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１４８】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−((７−(４−((２−(２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ヘプチル)(メチル)アミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２８)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６)  δ  １０.００(ｓ、１Ｈ)、８.３１(ｓ、１Ｈ)、８.１２−７.９７(ｍ、２Ｈ)、７.９３−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７.６１−７.５２(ｍ、１Ｈ)、７.４６−７.３１(ｍ、４Ｈ)、７.３１−７.２３(ｍ、２Ｈ)、７.２２−６.９９(ｍ、６Ｈ)、６.９２−６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６６−６.５８(ｍ、１Ｈ)、５.１６−５.００(ｍ、１Ｈ)、４.７５−４.５１(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.１９(ｍ、３Ｈ)、３.８２−３.４８(ｍ、１２Ｈ)、３.４５−３.２２(ｍ、６Ｈ)、３.１１−２.６５(ｍ、１３Ｈ)、２.５５−２.１３(ｍ、９Ｈ)、１.９４−１.５５(ｍ、５Ｈ)、１.５２−１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.３９−１.１５(ｍ、６Ｈ)、１.００(ｓ、６Ｈ)。
【０１４９】
実施例４：化合物番号２９の製造
【化５４】
2021511342.tif 000078
３−(２−メチル−４−オキソ−５−((２−(２−(ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−イルオキシ)エトキシ)エチル)アミノ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ピペリジン−２,６−ジオン(１２)の製造：３−(２,５−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ピペリジン−２,６−ジオン(１５０ｍｇ)、２−(２−(プロプ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ)エタン−１−アミン(１１２ｍｇ)およびＤＩＰＥＡ(１７２μＬ)の２ｍＬ  ＤＭＦ溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、得られた混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １０.９９(ｓ、１Ｈ)、８.４３(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９−４.０９(ｍ、２Ｈ)、３.６７−３.５６(ｍ、６Ｈ)、３.４０−３.３８(ｍ、１Ｈ)、３.３６−３.３４(ｍ、２Ｈ)、２.９１−２.７７(ｍ、１Ｈ)、２.６８−２.５４(ｍ、５Ｈ)、２.１９−２.０９(ｍ、１Ｈ)。
【０１５０】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−((７−(４−((２−(２−((３−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−５−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ヘプチル)(メチル)アミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号２９)の製造：アルゴン下、化合物１１(１.０当量)、化合物１２(１.０当量)の混合物のｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ(１：１、ｖ／ｖ)溶液にＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.２当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.２当量)水溶液を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６)  δ  ９.９９(ｓ、１Ｈ)、８.６１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１０−７.９９(ｍ、１Ｈ)、７.９２−７.８２(ｍ、３Ｈ)、７.５０−７.３１(ｍ、５Ｈ)、７.３０−７.００(ｍ、７Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９(ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.３２−５.１８(ｍ、１Ｈ)、４.６１(ｓ、２Ｈ)、４.４０−４.１９(ｍ、３Ｈ)、３.７７−３.５８(ｍ、６Ｈ)、３.４３−３.２２(ｍ、８Ｈ)、３.０４−２.５１(ｍ、１７Ｈ)、２.４１−２.２１(ｍ、８Ｈ)、２.１８−２.１０(ｍ、１Ｈ)、１.８４−１.７３(ｍ、２Ｈ)、１.６６−１.５３(ｍ、２Ｈ)、１.４８(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.２７−１.１３(ｍ、６Ｈ)、１.００(ｓ、６Ｈ)。
【０１５１】
実施例５：化合物番号３１〜３３の製造
【化５５】
2021511342.tif 000079
１４ａ〜ｃの一般的製造方法：２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−４−フルオロイソインドリン−１,３−ジオン(１.０当量)、化合物１３ａ／１３ｂ／１３ｃ(１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(３.０当量)の２ｍＬ  ＤＭＦ溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で１回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、得られた混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１４ａ〜ｃを得た。
【０１５２】
２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−４−((２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)イソインドリン−１,３−ジオン(１４ａ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５５−７.４４(ｍ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.５７(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８５−３.６５(ｍ、８Ｈ)、３.６４−３.５９(ｍ、２Ｈ)、３.５１−３.４３(ｍ、２Ｈ)、２.９２−２.６８(ｍ、３Ｈ)、２.５７(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.１８−２.０７(ｍ、１Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１５３】
２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−４−((２−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)イソインドリン−１,３−ジオン(１４ｂ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５８−７.４０(ｍ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５２(ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７−３.６５(ｍ、１２Ｈ)、３.６３−３.５８(ｍ、２Ｈ)、３.５２−３.４４(ｍ、２Ｈ)、３.００−２.５９(ｍ、４Ｈ)、２.２４−２.０４(ｍ、１Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１５４】
２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−４−((１４−ヒドロキシ−３,６,９,１２−テトラオキサテトラデシル)アミノ)イソインドリン−１,３−ジオン(１４ｃ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝８.５、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９０(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６−３.５８(ｍ、１８Ｈ)、３.５０−３.４３(ｍ、２Ｈ)、２.９２−２.７４(ｍ、３Ｈ)、２.１８−２.０７(ｍ、１Ｈ)。
【０１５５】
１５ａ〜ｃの一般的製造方法：ＤＭＳＯ(３.０当量)のＤＣＭ溶液を−７８℃に冷却し、(ＣＯＣｌ)２(１.５当量)を滴下添加した。混合物を１０分間撹拌し、この溶液に１４ａ／１４ｂ／１４ｃ(１.０当量)のＤＣＭ溶液を滴下添加した。１０分後、トリエチルアミン(６.０当量)を添加し、得られた混合物を３０分間、−７８℃に保持し、室温まで昇温させた。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１５ａ〜ｃを得た。
【０１５６】
化合物番号３１〜３３の一般的製造方法：化合物１０(１.０当量)および１５ａ／１５ｂ／１５ｃ(１.５当量)の混合物のＤＣＭ溶液をトリエチルアミン(４.０当量)およびＮａＢＨ３ＣＮ(２.０当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋は生成物を得た。
【０１５７】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((２Ｒ)−４−((２−(２−(２−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)アミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号３１)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.３１(ｓ、１Ｈ)、８.０７−７.９３(ｍ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４８−７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.３３−７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.２５−７.１３(ｍ、３Ｈ)、７.０９−６.９１(ｍ、４Ｈ)、６.８７−６.７７(ｍ、１Ｈ)、６.７６−６.５４(ｍ、３Ｈ)、６.４８−６.３４(ｍ、１Ｈ)、５.００−４.８２(ｍ、１Ｈ)、３.９３(ｓ、１Ｈ)、３.８０−３.４３(ｍ、１０Ｈ)、３.４３−３.１６(ｍ、６Ｈ)、３.０７−２.６６(ｍ、９Ｈ)、２.５９−２.００(ｍ、１３Ｈ)、１.９５−１.８３(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)。
【０１５８】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((１５Ｒ)−１−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)−１２−メチル−１６−(フェニルチオ)−３,６,９−トリオキサ−１２−アザヘキサデカン−１５−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号３２)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.３８−８.２６(ｍ、１Ｈ)、８.０６−７.９７(ｍ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.５０−７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.３８−７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.２６−７.１７(ｍ、３Ｈ)、７.１５−７.０４(ｍ、２Ｈ)、７.０２−６.９６(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９−６.３８(ｍ、１Ｈ)、４.９５−４.８２(ｍ、１Ｈ)、３.９６−３.８２(ｍ、１Ｈ)、３.６８−３.３９(ｍ、１４Ｈ)、３.２９−３.１７(ｍ、４Ｈ)、３.０９−３.００(ｍ、２Ｈ)、２.８９−２.６０(ｍ、９Ｈ)、２.４３−１.９７(ｍ、１３Ｈ)、１.８９−１.７６(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)。
【０１５９】
４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−(((１８Ｒ)−１−((２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)−１,３−ジオキソイソインドリン−４−イル)アミノ)−１５−メチル−１９−(フェニルチオ)−３,６,９,１２−テトラオキサ−１５−アザノナデカン−１８−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(化合物番号３３)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.４１−８.３１(ｍ、１Ｈ)、８.１３−８.０１(ｍ、１Ｈ)、７.７９−７.６８(ｍ、２Ｈ)、７.５０−７.２７(ｍ、５Ｈ)、７.２４−７.１１(ｍ、３Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３−６.９６(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９−６.６４(ｍ、３Ｈ)、６.４５(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９５−４.８４(ｍ、１Ｈ)、４.０５−３.９０(ｍ、１Ｈ)、３.７６−３.３６(ｍ、１８Ｈ)、３.３１−３.１７(ｍ、４Ｈ)、３.０８(ｔ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.９１−２.４８(ｍ、９Ｈ)、２.４５−１.９６(ｍ、１３Ｈ)、１.８７−１.７２(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)。
【０１６０】
実施例６：化合物番号４１〜４４の製造
【化５６】
2021511342.tif 000080
１７ａ〜ｃの一般的製造方法：(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((１−(フェニルチオ)−４−(ピペラジン−１−イル)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１.０当量)、トシレート１６ａ／１６ｂ／１６ｃ(５.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(２.０当量)およびＮａＩ(０.２当量)の混合物のＤＭＳＯを８０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なエステルを得て、これをＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０１６１】
化合物番号４１〜４４の一般的製造方法：酸１７(１.０当量)、アミン１８(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６２】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(２−(２−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４１)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６６(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１−７.７９(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６−７.２８(ｍ、１１Ｈ)、７.２５−７.１６(ｍ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０−６.５７(ｍ、１Ｈ)、５.２０−５.００(ｍ、１Ｈ)、４.９１−４.７７(ｍ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｓ、１Ｈ)、４.０４−２.６５(ｍ、２１Ｈ)、２.６０−１.４３(ｍ、２６Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)、１.００(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１６３】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(２−(２−(２−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４２)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.４０(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３−７.２７(ｍ、１２Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０−６.６１(ｍ、１Ｈ)、５.１５−５.０３(ｍ、１Ｈ)、４.８３−４.７３(ｍ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｓ、１Ｈ)、４.１８−２.６５(ｍ、２５Ｈ)、２.６１−１.４３(ｍ、２６Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)、０.９９(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１６４】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１４−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソ−６,９,１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１−オイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４３)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６６(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１−７.７９(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６−７.２８(ｍ、１１Ｈ)、７.２５−７.１６(ｍ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０−６.５７(ｍ、１Ｈ)、５.２０−５.００(ｍ、１Ｈ)、４.９１−４.７７(ｍ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｓ、１Ｈ)、４.０４−２.６５(ｍ、２９Ｈ)、２.６０−１.４３(ｍ、２６Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)、１.００(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１６５】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１４−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソ−６,９,１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１−オイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)ベンジル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４４)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、８.１６−７.９５(ｍ、２Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４７−７.２８(ｍ、１１Ｈ)、７.２３−７.１３(ｍ、１Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８２−６.５６(ｍ、３Ｈ)、４.９２−４.７８(ｍ、１Ｈ)、４.７２−４.２９(ｍ、４Ｈ)、４.０２−２.８６(ｍ、２９Ｈ)、２.８４−１.４６(ｍ、２３Ｈ)、１.０２(ｓ、６Ｈ)、１.００(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１６６】
実施例７：化合物番号４５、４６、４８および５０の製造
【化５７】
2021511342.tif 000081
２０ａ〜ｄの一般的製造方法：(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((１−(フェニルチオ)−４−(ピペラジン−１−イル)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１.０当量)、臭化物１９(５.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(２.０当量)およびＮａＩ(０.２当量)の混合物のＤＭＳＯ溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なエステルを得て、これをＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０１６７】
化合物番号４５、４６、４８および５０の一般的製造方法：酸２０(１.０当量)、アミン１８ａ(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)およびトリエチルアミン(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６８】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(５−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)ペンタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４５)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.６４(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.２９(ｍ、６Ｈ)、７.２５−７.１５(ｍ、５Ｈ)、７.００−６.８３(ｍ、４Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.０８−４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.６５−４.５５(ｍ、１Ｈ)、４.５２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｓ、１Ｈ)、３.９５(ｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.８４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.５６(ｄｄ、Ｊ＝１１.３、３.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.１１−１.９２(ｍ、３６Ｈ)、１.７０−１.３７(ｍ、１０Ｈ)、０.９９(ｓ、９Ｈ)、０.９４(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１６９】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(６−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)ヘキサンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４６)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｄｄ、Ｊ＝９.１、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２−７.３２(ｍ、６Ｈ)、７.２８−７.１９(ｍ、５Ｈ)、７.０３−６.９０(ｍ、３Ｈ)、６.８２−６.７２(ｍ、３Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.１１−５.００(ｍ、１Ｈ)、４.７２−４.６１(ｍ、１Ｈ)、４.５７(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｓ、１Ｈ)、４.０１(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７−３.７１(ｍ、１Ｈ)、３.５８(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.１３−１.９４(ｍ、３６Ｈ)、１.７５−１.１８(ｍ、１２Ｈ)、１.０２(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７０】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(７−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)ヘプタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号４８)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.７５(ｓ、１Ｈ)、８.３３(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.４１−７.１７(ｍ、１１Ｈ)、７.１３−７.００(ｍ、３Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.０９−４.９８(ｍ、１Ｈ)、４.４６(ｓ、３Ｈ)、３.９２(ｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.７７−３.６５(ｍ、１Ｈ)、３.３９−２.９２(ｍ、１２Ｈ)、２.７５−１.９５(ｍ、２４Ｈ)、１.８６−１.２１(ｍ、１４Ｈ)、１.０４(ｓ、９Ｈ)、１.０２(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７１】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(８−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)オクタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５０)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.７５(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.４６−７.１９(ｍ、１１Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７−６.９９(ｍ、２Ｈ)、６.８８−６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１１−４.９８(ｍ、１Ｈ)、４.６１−４.４１(ｍ、３Ｈ)、３.９２(ｔ、Ｊ＝１０.９Ｈｚ、２Ｈ)、３.７８−３.６７(ｍ、１Ｈ)、３.３７−２.９１(ｍ、１２Ｈ)、２.６５−１.９９(ｍ、２４Ｈ)、１.８５−１.３０(ｍ、１６Ｈ)、１.０４(ｓ、９Ｈ)、１.０１(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７２】
実施例８：化合物番号５１〜５５および５７の製造
【化５８】
2021511342.tif 000082
２２ａ〜ｆの一般的製造方法：化合物１８ａ(１.０当量)、酸２１(１.３当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。２時間後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
３−(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロパン酸(２２ａ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.２６(ｓ、１Ｈ)、８.６５(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.４３−７.２９(ｍ、４Ｈ)、５.１３−４.９８(ｍ、１Ｈ)、４.８３−４.６７(ｍ、１Ｈ)、４.５５−４.３６(ｍ、２Ｈ)、４.１５(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６４−３.４９(ｍ、１Ｈ)、３.２７−３.０９(ｍ、２Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)、２.４３−２.２３(ｍ、１Ｈ)、２.２１−２.０６(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.０６(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７４】
４−(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−４−オキソブタン酸(２２ｂ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４−７.３４(ｍ、４Ｈ)、５.１３−５.０３(ｍ、１Ｈ)、４.８１−４.７３(ｍ、１Ｈ)、４.５１−４.３８(ｍ、２Ｈ)、４.１５(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｄｄ、Ｊ＝１１.４、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、２.６４−２.３７(ｍ、８Ｈ)、２.１６−２.０６(ｍ、１Ｈ)、１.４７(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７５】
５−(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−５−オキソペンタン酸(２２ｃ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５−７.３２(ｍ、４Ｈ)、７.１９(ｓ、１Ｈ)、５.１５−５.０２(ｍ、１Ｈ)、４.８０−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.５７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｓ、１Ｈ)、４.１６−４.０３(ｍ、１Ｈ)、３.６０(ｄｄ、Ｊ＝１１.１、３.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、２.４７−１.８４(ｍ、８Ｈ)、１.４７(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７６】
６−(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−６−オキソヘキサン酸(２２ｄ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６７(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３−７.３２(ｍ、４Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.０９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７２(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.６３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｓ、１Ｈ)、４.０６(ｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６１(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、２.４１−２.０５(ｍ、６Ｈ)、１.７３−１.５２(ｍ、４Ｈ)、１.４７(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.０３(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７７】
(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−７−オキソヘプタン酸(２２ｅ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.７２(ｓ、１Ｈ)、８.０５−７.８９(ｍ、１Ｈ)、７.４３−７.３３(ｍ、４Ｈ)、７.２４−７.０８(ｍ、１Ｈ)、５.１４−４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.７３−４.４０(ｍ、３Ｈ)、４.００−３.９３(ｍ、１Ｈ)、３.７６−３.５９(ｍ、１Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、２.３８−２.０５(ｍ、６Ｈ)、１.７１−１.４９(ｍ、９Ｈ)、１.０４(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７８】
８−(((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)アミノ)−８−オキソオクタン酸(２２ｆ)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.７２(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０−７.３３(ｍ、４Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５−４.９８(ｍ、１Ｈ)、４.７６−４.６７(ｍ、１Ｈ)、４.６２(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｓ、１Ｈ)、４.０４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４−３.５９(ｍ、１Ｈ)、２.５１(ｓ、３Ｈ)、２.３９−２.１０(ｍ、６Ｈ)、１.６６−１.４５(ｍ、７Ｈ)、１.３５−１.２７(ｍ、４Ｈ)、１.０３(ｓ、９Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１７９】
化合物番号５１〜５５および５７の一般的製造方法：(Ｒ)−４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−((４−((１−(フェニルチオ)−４−(ピペラジン−１−イル)ブタン−２−イル)アミノ)−３−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド(１.０当量)、酸２２(１.１当量)、ＨＡＴＵ(１.０５当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(３−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５１)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.７４−８.５４(ｍ、２Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１０(ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９−７.５８(ｍ、３Ｈ)、７.４１−７.２７(ｍ、１０Ｈ)、７.２６−７.１９(ｍ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１−６.９４(ｍ、２Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６４(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１３−５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.８０−４.７１(ｍ、１Ｈ)、４.５４−４.４４(ｍ、２Ｈ)、４.１９−４.０４(ｍ、１Ｈ)、３.９７−３.８４(ｍ、１Ｈ)、３.７２−２.８８(ｍ、１５Ｈ)、２.５９−２.０２(ｍ、２０Ｈ)、１.６６(ｄ、Ｊ＝１３.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.４５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、５Ｈ)、１.０８(ｓ、９Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８１】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(４−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソブタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５２)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３−７.２８(ｍ、１０Ｈ)、７.２６−７.２１(ｍ、１Ｈ)、７.１１−６.８９(ｍ、４Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４−５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.８１−４.７４(ｍ、１Ｈ)、４.５３(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｓ、１Ｈ)、４.０６(ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７−３.８３(ｍ、１Ｈ)、３.６３−２.８４(ｍ、１３Ｈ)、２.６２−１.９９(ｍ、２４Ｈ)、１.７４−１.６１(ｍ、１Ｈ)、１.５１−１.４３(ｍ、５Ｈ)、１.０６(ｓ、９Ｈ)、０.９８(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８２】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(５−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−５−オキソペンタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５３)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.２７(ｍ、９Ｈ)、７.２６−７.２１(ｍ、２Ｈ)、７.１２−６.９５(ｍ、３Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４−５.０２(ｍ、１Ｈ)、４.７９−４.６８(ｍ、１Ｈ)、４.５８−４.４４(ｍ、２Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６−３.８１(ｍ、１Ｈ)、３.６８−２.８５(ｍ、１３Ｈ)、２.５４−２.００(ｍ、２４Ｈ)、１.８７(ｐ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.７８−１.６０(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｄｄ、Ｊ＝６.７、３.６Ｈｚ、５Ｈ)、１.０６(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８３】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(６−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−６−オキソヘキサンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５４)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.４５−７.２７(ｍ、１０Ｈ)、７.２６−７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.１２−６.９４(ｍ、３Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４−５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.８０−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.６１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｓ、１Ｈ)、４.１０(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９８−３.８４(ｍ、１Ｈ)、３.７０−２.８５(ｍ、１３Ｈ)、２.５４−２.００(ｍ、２４Ｈ)、１.４５(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１０Ｈ)、１.０５(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８４】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(７−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−７−オキソヘプタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５５)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６−７.２７(ｍ、１２Ｈ)、７.１４−６.９３(ｍ、３Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.３４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.１３−５.００(ｍ、１Ｈ)、４.７９−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｓ、１Ｈ)、４.１０(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６−３.８３(ｍ、１Ｈ)、３.７２−２.８１(ｍ、１３Ｈ)、２.５５−２.００(ｍ、２４Ｈ)、１.７７−１.３０(ｍ、１２Ｈ)、１.０３(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８５】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(８−(４−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−１−イル)−８−オキソオクタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号５７)：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４−８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９−７.２７(ｍ、１１Ｈ)、７.２５−７.１８(ｍ、１Ｈ)、７.１３−６.９４(ｍ、３Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４−５.０２(ｍ、１Ｈ)、４.７７−４.６７(ｍ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｓ、１Ｈ)、４.１０(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７−３.８４(ｍ、１Ｈ)、３.７４−２.８５(ｍ、１３Ｈ)、２.５４−１.９９(ｍ、２４Ｈ)、１.７６−１.２３(ｍ、１４Ｈ)、１.０４(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８６】
実施例９：化合物番号６１の製造
【化５９】
2021511342.tif 000083
Ｎ１−((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)−Ｎ７−((Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル)−Ｎ１−メチルヘプタンジアミド(化合物番号６１)の製造：１０(１.０当量)、２２ｅ(１.１当量)、ＨＡＴＵ(１.０５当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭおよびＤＭＳＯ溶液を室温で２時間撹拌し、その後水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。２時間後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.４４−８.３０(ｍ、１Ｈ)、８.１０−７.９６(ｍ、１Ｈ)、７.９２−７.５７(ｍ、３Ｈ)、７.４３−７.３４(ｍ、６Ｈ)、７.３１−７.１８(ｍ、４Ｈ)、７.０８−６.７３(ｍ、６Ｈ)、６.５６−６.２６(ｍ、１Ｈ)、５.１２−４.９４(ｍ、１Ｈ)、４.７２−４.４０(ｍ、３Ｈ)、４.１２−３.８８(ｍ、１Ｈ)、３.８１−２.７７(ｍ、１６Ｈ)、２.５１(ｓ、３Ｈ)、２.４５−１.９３(ｍ、１５Ｈ)、１.８３−１.１６(ｍ、１２Ｈ)、１.０８−０.９４(ｍ、１５Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８７】
実施例１０：化合物番号６５の製造
【化６０】
2021511342.tif 000084
(Ｒ)−７−((３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)ヘプタン酸(２３)の製造：１０(１.０当量)、メチル  ７−ブロモヘプタノエート(５.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(２.０当量)およびＮａＩ(０.２当量)の混合物のＤＭＳＯ溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。エステルをＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ(水溶液)で処理した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０１８８】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(７−(((Ｒ)−３−((４−(Ｎ−(４−(４−((４’−クロロ−４,４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−２−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−４−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)ヘプタンアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−メチルチアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物番号６５)の製造：２３(１.０当量)、１８ａ(１.１当量)、ＨＡＴＵ(１.０５当量)およびＴＥＡ(５.０当量)の混合物のＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ)  δ  ８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６−８.０６(ｍ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.３７(ｍ、４Ｈ)、７.３６−７.３３(ｍ、２Ｈ)、７.３２−７.１７(ｍ、５Ｈ)、７.０９−６.９６(ｍ、３Ｈ)、６.９２−６.７７(ｍ、３Ｈ)、５.０５−４.９３(ｍ、１Ｈ)、４.６７−４.５７(ｍ、２Ｈ)、４.４９−４.４１(ｍ、１Ｈ)、４.２１−４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.９６(ｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.４０−３.３５(ｍ、２Ｈ)、３.２２−２.５９(ｍ、１２Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)、２.４８−１.９２(ｍ、１５Ｈ)、１.７２−１.１９(ｍ、１３Ｈ)、１.０４(ｓ、９Ｈ)、１.００(ｓ、６Ｈ)  ｐｐｍ。
【０１８９】
実施例１１：癌細胞の殺滅における化合物番号５５の選択性
急性リンパ芽球性白血病(ＭＯＬＴ４およびＲＳ４；１１)、小細胞肺癌(ＮＣＩ−Ｈ１４６または単にＨ１４６)および多発性骨髄腫(ＥＪＭおよびＨ９２９)を含む種々の組織起源に由来する癌細胞を、濃度を増加させた化合物番号５５またはＡＢＴ−２６３と７２時間インキュベートした。細胞生存率をテトラゾリウムベースＭＴＳアッセイにより測定し、ＩＣ５０をビークル処置した細胞の割合として計算した。
【０１９０】
試験された腫瘍細胞の中で、Ｂｃｌ−ｘＬ依存性ＭＯＬＴ４細胞は化合物番号５５での処理に最も感受性が高く、５２ｎＭのＩＣ５０を有し、これはＡＢＴ−２６３より約４倍効能が高かった。化合物番号５５はまた、Ｂｃｌ−２依存性ＲＳ４；１１およびＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ依存性Ｈ１４６細胞の細胞生存数の低下を誘発し、ＩＣ５０はそれぞれ２３０ｎＭおよび１６０ｎＭであった。しかしながら、化合物番号５５はこれらの細胞においてＡＢＴ−２６３ほど顕著ではなかった。化合物番号５５は、主にＭｃｌ−１に依存するＥＪＭおよびＨ９２９細胞において顕著な細胞活性を全く示さなかった(図１Ａ)。さらに、化合物番号５５は３μＭまで顕著な血小板毒性を全く示さず(データは示していない)、これはＢｃｌ−ｘＬ依存性癌細胞に対する高い選択性を示す。
【０１９１】
実施例１２：ＭＯＬＴ４細胞およびヒト血小板における用量依存的タンパク質分解アッセイ。
ＭＯＬＴ４細胞およびヒト血小板を濃度を増加させた化合物番号５５で１６時間処理した。細胞を収集し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを添加したＲＩＰＡ溶解緩衝液中で溶解した。等量のタンパク質(２０μｇ／レーン)をプレキャスト４〜２０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で溶解した。タンパク質をその後電気泳動によりＮＯＶＥＸ  ＰＶＤＦ膜に移動させた。膜をブロッキング緩衝液(脱脂粉乳の５％  ＴＢＳ−Ｔ溶液)中でブロックし、一次抗体と(最適化した濃度で)４℃で一晩インキュベートした。ＴＢＳ−Ｔ中で３回洗浄後、膜を適切なＨＲＰ−コンジュゲート二次抗体と室温で１時間インキュベートした。３回徹底的に洗浄した後、目的のタンパク質をＥＣＬウェスタンブロッティング検出試薬で検出し、オートラジオグラフィー(Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ロックフォード、イリノイ州、アメリカ合衆国)で記録した。Ｂｃｌ−ｘＬ(カタログ番号２７６２)、Ｂｃｌ−２(カタログ番号２８７２)、Ｍｃｌ−１(カタログ番号５４５３)およびβ−アクチン(カタログ番号４９７０)に対する第一抗体をCell Signaling technologyから購入した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて相対的なバンド強度を測定し、β−アクチンに対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてＤＣ５０(５０％分解濃度)を計算した。化合物番号５５は用量依存的にＭＯＬＴ４細胞におけるＢｃｌ−ｘＬの分解を誘発し、ＤＣ５０およびＤｍａｘ(最大分解)はそれぞれ０.０６３μＭおよび９０.８％であった。Ｂｃｌ−２レベルは検出されず、一方でＭｃｌ−１はＭＯＬＴ４細胞における化合物番号５５処理に影響を与えなかった(図１Ｂおよび１Ｄ)。化合物番号５５はヒト血小板におけるＢｃｌ−ｘＬレベルに影響を与えず、一方でＢｃｌ−２およびＭｃｌ−１は検出されなかった(図１Ｃ)。血小板における化合物番号５５のＤＣ５０およびＤｍａｘ値はそれぞれ、＞３μＭおよび２６％であった(図１Ｅ)。
【０１９２】
次に、化合物番号５５の選択性を説明するために、これらの腫瘍細胞および血小板におけるＥ３リガーゼＶＨＬの相対的なタンパク質レベルを決定した。ＶＨＬレベルは血小板と比較して腫瘍細胞において顕著に高く、これは腫瘍細胞が化合物番号５５に対してより感受性であることを説明する(図１Ｅ)。
【０１９３】
実施例１３：Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対する化合物番号５５の結合親和性の評価。
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対する化合物番号５５の結合親和性を評価するために、室温でアルファＬＩＳＡ競争的アッセイを実施し、試薬を２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７.５、１  Ｍ  ＮａＣｌ、１％  ＢＳＡおよび０.０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む緩衝液に希釈した。精製した組み換えＨｉｓタグ化Ｂｃｌ−ｘＬ／Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｗ(Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州)を最終体積４０μＬの濃度を増加させた化合物番号５５および固定された濃度のビオチンタグ化Ｂａｄ(Ｂｃｌ−ｘＬについて)またはＢＩＭペプチド(Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｗについて)(ＡｎａＳｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、カリフォルニア州)と９６ウェルＰＣＲプレート中でインキュベートした。２４時間インキュベート後、５μＬの６×Ｈｉｓ−アクセプタービーズ(最終濃度２０μｇ／ｍＬ)(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ヒューストン、テキサス州)を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。その後、５μＬのストレプトアビジン供与体ビーズ(最終濃度２０μｇ／ｍＬ)(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)を各ウェルに添加し、０.５時間インキュベートした。インキュベート期間終了時、１７μＬの各サンプルを３８４ウェルプロキシプレートの隣接するウェルに移した。Ｂｉｏｔｅｋ’ｓ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ２マルチモードプレートリーダーでアルファプログラムを用いてプレートをスキャンした。各タンパク質／ペプチド対について実験的に決定したＫｄに基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰、１部位、競争的結合、Ｆｉｔ  Ｋｉ関数を用いて阻害定数(Ｋｉ)を計算した。
【０１９４】
化合物番号５５は、Ｂｃｌ−ｘＬおよびＢｃｌ−２に対してナノモル濃度の結合親和性を有することが示され、これはＡＢＴ２６３より相対的に低い。Ｂｃｌ−ｘＬ／Ｂｃｌ−２に対する結合親和性は、Ｂｃｌ−ｗより顕著に高い(表２を参照)。
【表２】
2021511342.tif 000085
【０１９５】
実施例１４：さらなる癌細胞におけるタンパク質分解アッセイ。
腫瘍細胞を固定された濃度の化合物番号５５で１６時間(ＲＳ４；１１、ＥＪＭ、Ｈ９２９)または４８時間(Ｈ１４６)インキュベートし、上記のとおりウェスタンブロット分析を用いてＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ／Ｍｃｌ−１レベルを決定した。
【０１９６】
化合物番号５５は全てのこれらの細胞株においてＢｃｌ−ｘＬを分解することができたが、一方でＢｃｌ−２およびＭｃｌ−１は保持した(図２)。
【０１９７】
実施例１５：ＭＯＬＴ４細胞における時間依存的Ｂｃｌ−ｘＬ分解。
ＭＯＬＴ４細胞を、固定された濃度の化合物番号５５と時点を増やしてインキュベートした。別の実験では、細胞を１６時間処理した後、薬を除き、さらに培養して時点を増やした後、Ｂｃｌ−ｘＬ分解アッセイのために回収した。上記のとおりウェスタンブロット分析を用いてＢｃｌ−ｘＬレベルを測定した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて相対的なバンド強度を測定し、等量の充填対照β−アクチンに対して正規化した。
【０１９８】
化合物番号５５は時間依存的にＢｃｌ−ｘＬを分解し、わずか２時間の処理で顕著な分解が開始した(図３Ａおよび３Ｂ)。さらに、化合物番号５５は薬を除いた後、長期間、そのＢｃｌ−ｘＬ分解活性を維持することができた(図３Ｃおよび３Ｄ)。
【０１９９】
実施例１６：化合物番号５５誘発性Ｂｃｌ−ｘＬ分解についてのＶＨＬおよびプロテアソーム依存性のバリデーション。
まず、Ｂｃｌ−ｘＬ分解およびより有効な細胞殺滅のためにＶＨＬ−リガンド(ＶＨＬ−Ｌ)とＢｃｌ−ｘＬリガンド(ＡＢＴ２６３)の間にリンカーが必要であることを確認しようとした。ＭＯＬＴ４細胞は１μＭのＡＢＴ−２６３または１０μＭのＶＨＬ−Ｌまたは両方の組合せ剤と１６時間インキュベートし、Ｂｃｌ−ｘＬ発現についてウェスタンブロット分析を実施した。ＭＯＬＴ４細胞を１μＭおよび２μＭのＶＨＬ−Ｌを伴うまたは伴なわない濃度を増加させたＡＢＴ２６３で７２時間処理し、ＭＴＳアッセイを用いて細胞生存率を測定した。
【０２００】
個々のリガンドまたは両者の組合せのいずれもＢｃｌ−ｘＬを分解することができず、はＢｃｌ−ｘＬを分解するために２つのリガンド間にリンカーの存在が必要であることが示唆された(図４Ａ)。同様に、ＡＢＴ−２６３は、ＶＨＬ−Ｌの存在下で細胞殺滅をさらに誘導することができず、この概念がさらに確認された(図４Ｂ)。
【０２０１】
第二に、化合物番号５５誘発性Ｂｃｌ−ｘＬ分解のために遊離のＶＨＬが必要であることを確認しようとした。ＶＨＬをブロックするためにＭＯＬＴ４細胞をＶＨＬ−Ｌで前処理し、その後化合物番号５５と１６時間インキュベートし、Ｂｃｌ−ｘＬ発現についてウェスタンブロット分析を実施した。ＭＯＬＴ４細胞は未処理であるかまたは１および２μＭのＶＨＬ−Ｌで１時間前処理され、その後濃度を増加させた化合物番号５５で７２時間処理された。ＭＴＳアッセイにより細胞生存率を測定した。
【０２０２】
化合物番号５５はＶＨＬ−Ｌ−前処理細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発せず、Ｂｃｌ−ｘＬ分解はＶＨＬ依存的であることが確認された(図４Ｃ)。さらに、化合物番号５５誘発性細胞殺滅は、ＶＨＬ−Ｌの存在下で抑制された(図４Ｄ)。
【０２０３】
第三に、化合物番号５５誘発性Ｂｃｌ−ｘＬ分解がプロテアソーム活性に依存することを確認しようとした。ＭＯＬＴ４細胞は未処置のままであったか、１μＭのプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２で前処理され、その後、示すように化合物番号５５(０.１および１μＭ)で６時間処理されまたはされず、その後Ｂｃｌ−ｘＬのウェスタンブロット分析が実施された。
【０２０４】
化合物番号５５はＭＧ１３２−前処理細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発せず、プロテオソーム依存的Ｂｃｌ−ｘＬ分解が確認された(図４Ｅ)。
【０２０５】
第４に、化合物番号５５によるＢｃｌ−ｘＬ分解にはＢｃｌ−ｘＬタンパク質との結合が必要であることを確認しようとした。ＭＯＬＴ４細胞は未処置のままであったか、１μＭのＡＢＴ−２６３で前処理され、その後、示すように化合物番号５５(０.１および１μＭ)で６時間処理されまたはされず、その後Ｂｃｌ−ｘＬのウェスタンブロット分析が実施された。
【０２０６】
化合物番号５５はＡＢＴ２６３−前処理細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ分解を誘発せず、化合物番号５５によるＢｃｌ−ｘＬ分解にはＢｃｌ−ｘＬタンパク質への結合が必要であることが確認された(図４Ｆ)。
【０２０７】
実施例１７：化合物番号５５による下流アポトーシス機構の解明。
ＭＯＬＴ４細胞を０.１および０.３μＭの化合物番号５５またはＡＢＴ−２６３と２４時間インキュベートした。インキュベートの終了時、開裂および全長カスパーゼ−３ならびにポリ(ＡＤＰ)リボースポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)のウェスタンブロット分析のために細胞を収集した。開裂カスパーゼ−３(カタログ番号９６６１)、全長カスパーゼ−３(カタログ番号９６６２)およびＰＡＲＰ(カタログ番号９５３２)に対する抗体をCell Signaling Technologyから購入した。使用した一個の抗ＰＡＲＰ抗体で、開裂および全長ＰＡＲＰの両方を検出できる。
【０２０８】
化合物番号５５はカスパーゼ−３およびＰＡＲＰの開裂を誘発し、その効果はＡＢＴ２６３より顕著であった(図５)。
【０２０９】
実施例１８：Ｂｃｌ−２阻害剤ＡＢＴ−１９９またはＭｃｌ−１阻害剤Ｓ６３８４５と組み合わせた化合物番号５５の細胞活性。
小細胞肺癌Ｈ１４６細胞を５００ｎＭのＡＢＴ−１９９(Ｂｃｌ−２阻害剤)または１２５ｎＭの化合物番号５５のいずれかまたは両化合物の組合せ剤で７２時間インキュベートした。ＭＴＳアッセイを用いて細胞生存率を測定した。式ＣＩ＝ＡＢ／(Ａ×Ｂ)を用いて併用係数(ＣＩ)を計算し、式中、ＡＢは組合せ剤によるパーセント細胞阻害であり、ＡおよびＢは個々の薬剤によるパーセント細胞阻害である。ＣＩ＜１は相乗効果を示し、ＣＩ＜０.３は強い相乗効果を示す。
【０２１０】
ＡＢＴ−１９９と化合物番号５５の組合せ剤は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ依存性腫瘍細胞において細胞生存能の低下を相乗的に誘発した(図６Ａ)。
【０２１１】
多発性骨髄腫ＥＪＭ細胞を２５０ｎＭのＳ６３８４５(Ｍｃｌ−１阻害剤)または１２５ｎＭの化合物番号５５のいずれかまたは両化合物の組合せ剤で７２時間インキュベートした。ＭＴＳアッセイを用いて細胞生存率を測定した。式ＣＩ＝ＡＢ／(Ａ×Ｂ)を用いて併用係数(ＣＩ)を計算し；式中、ＡＢは組合せ剤によるパーセント細胞阻害であり、ＡおよびＢは個々の薬剤によるパーセント細胞阻害である。ＣＩ＜１は相乗効果を示し、ＣＩ＜０.３は強い相乗効果を示す。
【０２１２】
Ｍｃｌ−１阻害剤(Ｓ６３８４５)と化合物番号５５の組合せ剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ／Ｍｃｌ−１依存性腫瘍細胞において細胞生存能の低下を相乗的に誘発した(図６Ａ)。
【０２１３】
引用文献：
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【図１Ａ−Ｃ】
2021511342.tif 000117
【図１Ｄ−Ｅ】
2021511342.tif 000118
【図１Ｆ】
2021511342.tif 000119
【図２】
2021511342.tif 000120
【図３Ａ−Ｂ】
2021511342.tif 000121
【図３Ｃ−Ｄ】
2021511342.tif 000122
【図４Ａ−Ｂ】
2021511342.tif 000123
【図４Ｃ−Ｄ】
2021511342.tif 000124
【図４Ｅ−Ｆ】
2021511342.tif 000125
【図５】
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【図６Ａ−Ｂ】
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【国際調査報告】
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