(57)【要約】  本発明は医学分野に関する。本発明は、新しい医薬品の方法および医薬品を提供する。特に、本発明は、薬物の経口生物学的利用能の増加方法に関する。また、本発明は、糖類に共有結合した薬物を含む新しい組成物を提供する。より詳細には、本発明は、糖が結合したＮ置換または非置換カルバモイルアルキリデン部分を薬物のヒドロキシル基またはチオール基に共有結合させることによって、薬物の経口生物学的利用能を増加させる方法に関する。【選択図】なし
2021508339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021508339.tif 000031
（式中、
糖は、α結合およびβ結合単糖および二糖からなる群より選択され、任意選択的に１個以上のＯＨ基がＲ４基によって置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキル−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、およびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロ環、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−アリールからなる群より選択され；
Ｒ５はＣ２またはＣ３アルキルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立に水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロ環、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−アリール基は任意選択的にＲ９によって置換され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、ＣＦ３、アミン、アミド、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３の両方がＨ、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ−ＤＭは薬部分を表し、ＸはＯまたはＳである。）
、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは任意選択的に１個または２個のフッ素によって置換されている）、ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびベンジルからなる群より選択され、Ｒ５はＣ２またはＣ３アルキルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立に水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは任意選択的に１個または２個のＦによって置換されていてもよい）、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、カルボエトキシメチル、カルボメトキシエチルおよびメタンスルホニルエチル．からなる群より選択される請求項２に記載の化合物
【請求項４】
糖がα結合またはβ結合の単糖または二糖であり、任意選択的にその１個以上のＯＨ基がＲ４基によって置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
糖がヘキソース、好ましくはグルコース、ガラクトース、マンノースおよびそれらの部分的に脱酸素化バリアントからなる群より選択され、任意選択的にその１個以上のＯＨ基がＲ４基によって置換されている請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ヘキソースがグルコースまたはガラクトースであり、任意選択的にその１個、２個または３個のＯＨ基がＲ４基によって置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記の構造：
【化２】
2021508339.tif 000032
（式中、Ｒ１、ＸおよびＤＭは上記で定義した通りであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは独立にＯＨ、ＦおよびＨから選択され、但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの少なくとも２個がＯＨであり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄの両方がＯＨになり得ない）
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３の両方がＨである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
薬部分は、クエチアピン、モンテルカスト、メサラジン、デスベンラファキシン、メトプロロール、パリペリドン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ガンシクロビル、タペンタドール、ロチゴチン、アビラテロン、アセトアミノフェン、サキサグリプチン、フルベストラント、アフィモキシフェン、テストステロン、シンバスタチン、トルテロジン、トラマドール、アテノロール、ナロキソン、ナビロン、メタラミノール、ジヒドロアルテミシニン、オルシプレナリン、ラベタロール、カリデコ、アザシチジン、ニクロサミド、テトラヒドロカンナビノール、ラロキシフェン、プロポフォール、ゲムシタビン、カンナビジオール、カルベジロール、エダラボン、シタラビン、ダサチニブ、ペリリルアルコール、ブトルファノールおよびバゼドキシフェンからなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と医薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として用いる請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物ＨＸ−ＤＭ（ＨＸＯＨまたはＳＨ官能基を表す）の経口生物学的利用能の増加方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
2021508339.tif 000033
（式中、糖、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１にて定義した通りであり、−−−−−脱離基を表す。）
の糖カルバモイルアルキリデン単位を薬物ＨＸ−ＤＭのＯＨまたはＳＨ官能基に結合させて、
式（Ｉ）：
【化４】
2021508339.tif 000034
に従う化合物を得るステップを含むことを特徴とする薬物ＨＸ−ＤＭの経口生物学的利用能の増加方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物、特に、プロドラッグであり、かつ既知のおよび将来の薬物の経口の利用能を促進できる化合物に関する。また、本発明は、薬を糖カルバモイルアルキリデン単位に結合させて、本発明の化合物を得ることによって、薬物の経口の利用能を増加させる方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与は、患者へ医薬を送達する最も好ましい経路のうちの一つである。しかしながら、不十分な経口生物学的利用能が、医薬界では顕著な問題である。低い経口生物学的利用能は、有効性を低くし、患者の応答を変化させ得る［Ｈｅｌｌｒｉｅｇｅｌ，Ｅ．Ｔ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，６０，６０１−７］。経口生物学的利用能が低い薬物は、許容可能な製剤への変換がより困難であり、よりコストがかかる。
【０００３】
低い経口生物学的利用能を相殺するために、より高い用量が意図された治療の効果を実現するのに必要とされるが、より高い用量は、用量に関連した副作用の負荷を特に腸管において高くし得る。さらに、低い経口生物学的利用能を示す薬物では、新しい兆候のために再配置される可能性が低い。加えて、いくつかの医薬品は、現在、注射製剤としてのみ利用可能であり、有効な経口適用に薬物の改質を促進できる技術が大きく必要とされている。
【０００４】
Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤＤＣＳ）［Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．Ｚ．，ＡＡＰＳ  Ｊ．，２０１１，１３，５１９−４７］に従う多数の市販薬の分析によって、市販薬の４０％は乏しい溶解度を示す（クラス２および４の薬物）一方で、薬物の３０％は、それらの乏しい代謝によって示されるように、浸透性が乏しい（クラス３および４の薬物）ことが透明になった。さらに、産業によって調査されている薬物候補から、最大７０％が乏しい可溶性クラス２の化合物である一方で、別の２０％が、可溶性が乏しいのみならず、浸透性が乏しく、クラス４の化合物に属することが推定された。したがって、適切な経口生物学的利用能を示す新しい化学物質の設計がますます困難になると結論付けられ得る。
【０００５】
乏しい経口の生物学的利用能の問題は、多くの要因に起因し得る。第１に、多くの経口の薬物は疎水性であり、したがって、可溶性が乏しいことが既知である。第２に、多くの薬物は、胃腸管において不十分な膜浸透性を示す。また、多くの薬物は、それらの標的作用部位に到達する前に、腸および／または肝臓の酵素による代謝に感受性がある。さらに、特定の薬物は、血液循環に入る前に、排出輸送体によって腸細胞から能動的に送り出され得る。
【０００６】
多くの治療薬が、薬物の不満足な経口の生物学的利用能の問題を解決するために提案されている［Ｆａｓｉｎｕ，Ｐ．，Ｂｉｏｐｈａｒｍ  ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐ．，２０１１，３２，１８５−２０９］。提案された戦略としては、例えば、異なる塩の使用、例えば微粉化またはナノ化による粒径の減少、スプレー乾燥した分散物およびホットメルト押出の使用に加えて親油性液体および半固体マトリックスの使用などの可溶化技術が挙げられる。これらの戦略のどれも、経口生物学的利用能の問題を解決するのに広く適用可能なように見えるものではなく、毎回、それらの可能性は、ケース・バイ・ケースに基づいて調査する必要がある。
【０００７】
薬物経口生物学的利用能を促進する別の戦略は、プロドラッグの使用である［Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ，（Ｅｄ．），２０１１，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ］。プロドラッグは、概念的に２つのカテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けられ得る［Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２，Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，２００８］。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性な化合物であるか、または対応する親薬物化合物と比較して活性が低いが、代謝または加水分解によって、親薬物に転換できる。
【０００８】
担体プロドラッグは、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を含む薬物化合物、すなわち、薬物候補の特定の準最適物理化学的性質一時的に修正する共有結合した分子である。そのような担体プロドラッグは、多くの場合、経口投与した薬物に好都合である。
【０００９】
担体プロドラッグの特別なサブセットは、糖部分のアノマーのヒドロキシル基が薬物分子に共有結合している薬物−グリコシドである。いくつかの報告が、薬の物理化学的性質を改善する薬物−グリコシドの有用性を実証しているが、薬物−グリコシドが薬物の経口の生物学的利用能を促進する証拠は不十分なままである。
【００１０】
ｐ−ニトロフェノールおよび１−または２−ナフトールなどの小さいフェノール化合物のβ−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｄ−グリコシド）およびβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（β−Ｄ−ガラクトシド）複合体の腸膜を介した輸送の改善が報告された。β−Ｄ−グルコース複合体の吸収速度が、β−Ｄ−ガラクトース 複合体のものより高いことが見出された［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９４，１２００，１１７］。
【００１１】
プレドニゾロン−２１−Ｏ−β−Ｄ−グリコシドのラットの経口適用が、プレドニゾロンについての血清レベルの２倍の増加を生じたことが開示されている［米国特許出願公開第２００１／００４１６７６号明細書］。国際公開第２００３／０７３９８８号には、フルオキセチンのグリクロンアミドおよびグリコシドプロドラッグの調製が開示されている。改善した経口生物学的利用能の改善の証拠は全く提示されていない。
【００１２】
７−ヒドロキシ−３−メトキシカダレンのβ−Ο−グリコシドプロドラッグの経口投与が、異種移植マウスモデルにおいて腫瘍体積を５０％減少させることが見出された一方で、７−ヒドロキシ−３−メトキシカダレン自体は、腫瘍体積低下を示さなかった。効果は、グリコシドのより良好な溶解度が原因である。経口生物学的利用能についての薬物動態データは提供されていない［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，７，６３３５］。
【００１３】
アセトアミノフェンのグリコシル化アナログ［米国２０１２／００２２０１２］が溶解度の向上を示したが、アセトアミノフェンについての経口生物学的利用能が大きく減少した。
【００１４】
米国特許出願公開第２０１２／０２６４７０２号明細書には、プロポフォールのグリコシル化アナログが記載されている。これらの化合物は、静脈内投与について水溶解度の向上を示すように見える。しかしながら、示されている化合物のどれも、プロポフォール濃度の顕著な増大をもたらしていない。経口の生物学的利用能の改善のデータは全く提示されていない。
【００１５】
欧州特許出願第２０９８５３３号には、ドキソルビシンのグルクロン酸プロドラッグが記載されている。グルクロン酸がドキソルビシンに４−アミノベンジル−カルバメートリンカーを介して結合している。目的は、ドキソルビシンをより高いレベルで腫瘍へ送達することである。経口生物学的利用能についてのデータは全く提示されていない。
【００１６】
米国特許第５９５５１００号明細書では、親薬物と比較して毒性が低く、親薬物と比較してより効率的に腫瘍細胞に蓄積するグリコシドプロドラッグが記載されている。この場合、グルクロン酸は、４−ヒドロキシベンジルリンカーを介して、ドキソルビシン、キニーネおよびレセルピンなどの薬物に結合している。糖複合体は静脈内投与される。経口生物学的利用能についてのデータは全く開示されていない。
【００１７】
米国出願公開第２０１２／００６５１５２号明細書には、グアンファシンのアミジン部分に結合したメチル６−Ｏ−カルバモイル−β−Ｄ−グリコシドプロドラッグが記載されている。ラットにおける薬物動態研究でのプロドラッグの経口投与では、グアンファシン自体と比較した相対Ｃｍａｘの値がより低く、経口生物学的利用能がより低いことを示唆する。
【００１８】
ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用いた生体外の研究によって、明らかにした刷子縁膜を通した腸の担体輸送が、腸代謝を受ける栄養的に、薬理学的に、または生理学的に活性な化合物の腸の利用可能性を改善することが透明になった［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００５，１７２２，２１８］。
【００１９】
他方で、いくつかの報告は、腸吸収およびＯ−グリコシドの親薬物への加水分解がすぐに生じないことを示す。例えば、経口投与したデキサメタゾングリコシドのほぼ６０％が遊離ステロイドとして盲腸に達した一方で、経口投与した親ステロイドは小腸からほとんど独占的に吸収された［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，２６１］。
【発明の概要】
【００２０】
物理化学的性質を促進する薬物の糖複合体を用いた多くの努力にもかかわらず、薬の経口の生物学的利用能を増加させる改善した方法が依然として必要とされている。
【００２１】
ヒドロキシルまたはチオールを含有する薬の経口の生物学的利用能が、後述するグリコシルカルバモイルアルキリデン単位をヒドロキシルまたはチオールを含有する薬部分に共有結合することによって改善され得ることが見出された。
【００２２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩を提供する。
【化１】
2021508339.tif 000003
式中、
糖は、α結合およびβ結合単糖および二糖からなる群から選択され、任意選択的に１個以上のＯＨ基がＲ４基によって置換されており；
ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキル−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ、およびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロ環、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−アリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ５はＣ２またはＣ３アルキルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立に水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロ環、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−アリール基は任意選択的にＲ９によって置換され、
ここで、Ｒ９は、かＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、ＣＦ３、アミン、アミド、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）らなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は両方ともＨ、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ−ＤＭは薬部分を表し、ここで、ＸはＯまたはＳである。
【００２３】
上記で定義した本発明は、薬の経口生物学的利用能を改善するという利点をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
上記の定義において、「アルキル」は分岐していてもよく、分岐していなくてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。
【００２５】
「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分岐または未分岐炭化水素残渣を指す。アルケニルの例としては、エテニル（ビニル）、アリル、プロパ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素残渣を指す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが挙げられる。
【００２８】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００２９】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００３０】
「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
「カルバメート」は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を指す
【００３１】
「シクロアルキル」は飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルケニル」は部分的に飽和した炭化水素環を指す。シクロアルケニルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロ環」は、３〜６個の炭素原子と、窒素、硫黄および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子とを有する芳香族、飽和または部分的に飽和した環構造を指す。ヘテロ環の例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００３４】
「アリール」は芳香族炭化水素環を指す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３５】
「薬」は医薬的に活性な剤を意味する。これは、承認された医薬品、または研究試験、臨床前試験または臨床試験を受ける候補薬物であり得る。
【００３６】
上記のように、「糖」はα結合およびβ結合単糖および二糖を指す。単糖は、一般の分子式（ＣＨ２Ｏ）ｎ（ｎは４、５または６であり得る）を有する。それらは、分子の多くの炭素原子に従って分類され得る。ｎが４である単糖は四炭糖と称され、ｎが５であるものは、ペントース（例えばリボースおよびデオキシリボース）と称され、ｎが６であるものは、ヘキソース（例えばマンノース、グルコースおよびガラクトース）と称される。
【００３７】
二糖は、２個の単糖単位からなる。関連した二糖の例はマルトース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオースおよびラクトース。
【００３８】
好ましくは、糖はα結合またはβ結合の単糖または二糖である。より好ましくは、糖はヘキソースまたはペントースである。ヘキソースは、好ましくはグルコース、ガラクトース、マンノース、またはそれらの部分的に脱酸素化または置換されたバリアントからなる群より選択される。最も好ましくは、ヘキソースはグルコースまたはガラクトースである。
【００３９】
部分的に脱酸素化された単糖はＣ−２、Ｃ−４またはＣ−６デオキシバリアントを意味する。
【００４０】
単糖は、式（Ｉ）の化合物のα結合またはβ結合を有し得る。
それらの例は
【化２】
2021508339.tif 000004
である。
【００４１】
最も好ましい糖はβ−グルコースまたはβ−ガラクトースである。
【００４２】
Ｒ１の好ましい基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｒ５−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ここでＣ３−Ｃ７シクロアルキルは任意選択的に１個または２個のフッ素によって置換されている）；ピラニル、テトラヒドロフラニルおよびベンジルであり、ここで、Ｒ５はＣ２またはＣ３アルキルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立に水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである。
【００４３】
Ｒ１は、最も好ましくはＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル；アリル；メトキシエチル、特に２−メトキシエチル；エトキシエチル、特に２−エトキシエチル；メチルチオエチル、特に２−メチルチオエチル；任意選択的に１個または２個のＦによって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；ピラニル、特に４−ピラニル；テトラヒドロフラニル、特に３−Ｒ−ＴＨＦまたは３−Ｓ−ＴＨＦ；ベンジル；カルボエトキシメチル；カルボメトキシエチルおよびメタンスルホニルエチル、特に２−メタンスルホニルエチルからなる群より選択される。
【００４４】
Ｒ２およびＲ３は好ましくは両方ともＨであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がメチルである。最も好ましくはＲ２およびＲ３の両方がＨである。
【００４５】
上記のように、糖において、任意選択的に１個以上のＯＨ基がＲ４基で置換され得る。好ましくは、ＯＨ基が置換されていないか、または１個または２個のＯＨ基がフッ素（Ｆ）で置換されている。
【００４６】
したがって、好ましい本発明の化合物は、以下の構造を有する化合物である。
【化３】
2021508339.tif 000005
【００４７】
式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは独立にＯＨ、ＦおよびＨから選択され、但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの少なくとも２個がＯＨであり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄの両方がＯＨになり得ない。
そのような好ましい化合物の例は、
【化４】
2021508339.tif 000006
【００４８】
である。
【００４９】
薬部分Ｘ−ＤＭは薬物ＨＸ−ＤＭの残渣であり、ＨＸは、本発明のカルバモイルアルキリデン単位へのカップリング後の官能基のＯＨまたはＳＨ基を表す。
【００５０】
好ましい実施形態では、薬は、少なくとも３個の炭素原子を含み、分子量が１００〜８００Ｄａであり、回転可能な結合の数が１５個未満であり、リン酸塩および硫酸塩などの荷電部分がなく、１〜３個、好ましくは２個以下の脂肪族および／または芳香族ヒドロキシル基を有する化合物から選択される。
【００５１】
そのような薬物部分の例は下記の通りである。
【化５】
2021508339.tif 000007
2021508339.tif 000008
【００５２】
本発明に好都合に使用できる薬物の具体例はアビラテロン、カリデコ、ニクロサミド、ジヒドロアルテミシニン、ゲムシタビン、カンナビジオール、ダサチニブ、ロチゴチン、エダラボンおよびフルベストラントである。
【００５３】
本発明は、既存薬物の経口の生物学的利用能の改善に適しているのみならず、将来の薬物および薬物候補にも使用できる。本発明は、一般に経口生物学的利用能を向上させるプラットフォームをもたらす。
【００５４】
本発明は、さらに、医薬として用いる上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
また、本発明は、疾患の治療を必要とする対象に上記の式（Ｉ）の化合物を投与する疾患の治療方法に関する。
【００５６】
本明細書において、治療は、疾患の緩和または予防を含むものとする。
【００５７】
治療される疾患は、式（Ｉ）の化合物に使用される薬物次第である。この知識は当業者に利用可能である。
本発明は、さらに、薬物ＨＸ−ＤＭ（ＨＸはＯＨまたはＳＨ官能基）の経口生物学的利用能の増加方法を提供する。該方法は、
式（ＩＩ）：
【化６】
2021508339.tif 000009
（式中、糖、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りであり、−−−−−は脱離基を表す。）
の糖カルｐバモイルアルキリデン単位を
【００５８】
薬物ＨＸ−ＤＭのＯＨまたはＳＨ官能基に結合させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。
【化７】
2021508339.tif 000010
【００５９】
「脱離基」は、式（ＩＩ）の初期の糖−カルバモイルアルキリデン単位に存在するが、最終の式（Ｉ）の化合物にはもはや存在しない、Ｃｌなどの基を意味する。
【００６０】
「経口生物学的利用能」は、薬物が経口投与後に体循環に入り、それによって、望ましい作用の部位へのアクセスが利用できるようになる割合を指す。
【００６１】
経口生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積を求めることによって通常評価される［ＡＤＭＥＴ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｓ，Ｔｓａｉｏｕｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．（Ｅｄｓ．），２０１１，Ｃｈ．５，Ｗｉｌｅｙ］）。
【００６２】
血漿薬物濃度は、吸収の程度と共に増加し、薬物排出速度が吸収速度に等しいときにピーク濃度に達する。ピーク時間が最も幅広く使用される吸収速度の一般の指標であり、吸収が遅くなるほど、ピーク時間が遅れる。
【００６３】
薬の経口の生物学的利用能の最も信頼性のある測定がＡＵＣである。ＡＵＣは、体循環に到達する不変の薬の合計量に直接比例する。医薬品は、それらの血漿濃度曲線が本質的に重ね合わせることができる場合、吸収の程度および速度において生物学的に等価であると考えられ得る。
【００６４】
本発明における経口生物学的利用能は、体循環に到達する経口投与した薬の割合と定義される。実際面では、経口生物学的利用能は、試験対象に静脈内投与した同じ用量から得られるＡＵＣと比べた、経口投与後の試験種の血液中で利用可能な薬物のＡＵＣのパーセンテージである。
【００６５】
実験動物の化合物の腸吸収を求めるのに幅広い方法が利用可能である。典型的な実験方法としては、化合物の経口投与および静脈内投与後の、（多数の）内腔管を介したかん流、物質収支調査および血液反応速度論が挙げられる［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｖｍ．ｎｌ／ｂｉｂｌｉｏｔｈｅｅｋ／ｒａｐｐｏｒｔｅｎ／６３００３０００１．ｐｄｆ］。関連動物種としては、マウス、ラット、イヌ、ミニブタおよびサルが挙げられる。
【００６６】
また、薬およびその複合体の経口生物学的利用能は、適切な生体外モデルを用いてある程度予測され得る［Ａｌｔｅｒｎ．Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．，２００１，２９，６４９−６６８］。適切な生体外組織モデルとしては、反転した消化管嚢、かん流した腸の一部およびＵｓｓｉｎｇチャンバーが挙げられる。細胞ベースの生体外モデルとしては、胎児および新生仔のラット由来の小腸細胞株およびＣａｃｏ−２細胞が挙げられる。
【００６７】
「薬の経口生物学的利用能の増加」または「増加した生物学的利用能」は、本発明に従って修飾した薬物の経口生物学的利用能が未修飾の薬と比較して増加していることを示すのに使用される。
【００６８】
経口生物学的利用能の小さい増加でも関連し得る。例えば、現在、薬物の経口生物学的利用能が３０％である場合、本発明の式（ＩＩ）の化合物を用いた３１または３２％への増加は、関連した増加と考えられる。
【００６９】
例えば、生物学的利用能が３０％である薬は、経口投与時に、３０％超の経口生物学的利用能で、複合体を形成していない薬を蓄積させる本発明の化合物を形成し得る。経口生物学的利用能の増加は、数パーセントポイントのオーダーで、生物学的利用能を３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％またはそれを超えるもの（３８％、３９％または４０％など）に増加させ得るか、あるいは、生物学的利用能を４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％またはそれを超えるもの（４８％、４９％または５０％など）に増加させ得る。より目覚ましい増加も薬および単糖の種類に応じて見られる。最大５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％またはそれを超える（５８％、５９％または６０％など）、またはさらにそれを超える（６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％またはそれを超えるもの（６８％、６９％または７０％など）経口生物学的利用能も達成可能と思われる。特定の場合には、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％またはそれを超えるもの（７８％、７９％または８０％など）、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％またはそれを超えるもの（８６％、８７％、８８％、８９％または９０％など）に増加した。例外的なケースでは、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の経口生物学的利用能を達成し得る。
【００７０】
本発明に従う方法によって達成される経口生物学的利用能の増加は、使用した薬および単糖の種類に依存し得る。本発明に従う方法を用いて調製した薬物複合体が、経口投与したときに同じ複合体を形成していない薬の濃度と比較して、経口投与時に循環中で薬（すなわち複合体化した糖がない）濃度を高くすることが見られた。
【００７１】
ヒトまたは動物の体が、糖が結合し、Ｎ置換または非置換のカルバモイルアルキリデン複合化薬物を吸収し、薬物複合体から糖が結合し、Ｎ置換または非置換カルバモイルアルキリデン単位を除去するメカニズムを有しているに違いないと結論付けられた。
【００７２】
理論または特定のメカニズムに縛られるものではないが、上述した薬物複合体の吸収は、小腸の刷子縁（ｂｒｕｓｈｅｄ  ｂｏｒｄｅｒ）にあるグルコース輸送体によって促進され得る一方で、グルコース部分の除去は、刷子縁の頂端から血液への薬物複合体の輸送の前もしくは輸送の間、または、膜通過後に小腸のライニングに存在する酵素（例えばグリコシダーゼ）、あるいは血液中または肝臓中に存在する加水分解酵素による加水分解に起因し得る。グルコース単位の除去は、薬からのＮ置換または非置換カルバモイルアルキリデン部分の自然加水分解をもたらし得る。例えば、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属由来のグルコシダーゼがグルコース単位を除去でき、複合体を形成していない薬の遊離をもたらすことがモデル系において見られた。
【００７３】
薬の経口の利用能の増加に加えて、式（ＩＩ）の化合物は、薬の胃腸の副作用の減少、薬の不快な味のマスキング、または薬の遅延放出製剤の開発にも使用できる。式（ＩＩ）の化合物のさらなる実施形態は、腫瘍組織を標的にするのに適した薬物にそれを結合させることである。
【００７４】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物が、同じ複合体を形成していない薬の濃度と比較して、経口投与時に循環中の薬（すなわち複合体化した糖がない）の濃度を高いものとすることが見られた。
【実施例】
【００７５】
実施例１：Ｏ結合薬物複合体の調製手順
【化８】
2021508339.tif 000011
【００７６】
経路Ａ
既知の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース１から、トリエチルアミンの存在下２〜１７時間、２０〜６０℃で、開始材料がカルバメートに完全に転換するまで、トルエン中で適切なイソシアネート（２ｅｑ）と反応させることによって、β結合カルバメート中間体３を調製した。反応混合物を１５℃に冷却し、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（１．５ｅｑ）を添加した。３０分間攪拌を継続した。反応混合物を２Ｍａｑ．ＨＣｌ、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、カルバメートを得、更なる精製なしで使用した。同様にして、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルおよび２，３，４，６，２’，３’，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシルカルバメートを調製した。
【００７７】
経路Ｂ
カルバメート中間体を、トリエチルアミンの存在下（２ｅｑ）ジクロロメタン中で６〜１８時間、１−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース２と適切なアミン１．５ｅｑ．とを反応させることによって得た。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行って、純粋なカルバメートを得た。
【００７８】
アセテート保護グリコシルカルバメートからの薬物複合体の調製の一般手順
Ｉ）塩化メチレンの調製
クロロメチレン構成単位を、対応するカルバメート３から、ジクロロメタン中で、反応混合物が透明になるまで（２〜１８ｈ）、パラホルムアルデヒド（１．５ｅｑ）およびトリメチルシリル塩化物（３ｅｑ）と反応させることによって調製する。溶媒の蒸発および真空内での残渣の乾燥によって、クロロメチレンカルバメート４を得、更なる精製なしで使用した。
ＩＩ）アビラテロン複合体７の調製
【化９】
2021508339.tif 000012
ｉ）ＤＩＰＥＡ、ＲＴ、２４ｈ、ｉｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ジエチル３−ピリジルボロネート、ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰＤ（ＰＰｈ３）４
【００７９】
クロロメチレン誘導体４を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中で４８時間、１７−ブロモ−または１７−ヨード−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−５，１６−ジエン６のいずれかと反応させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、メチレンエーテルを得た。
【００８０】
ＩＩＩ）脱アセチル化
メチレンエーテルをメタノール（１０ｍｌ／ｍＭ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（０．１〜１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間、室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、反応混合物を塩水で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を真空内で乾燥した。
【００８１】
ＩＶ）３β置換１７−ブロモ−５α−アンドロスタン−５，１６−ジエンからの１７−ピリジル誘導体の合成
１７−臭化物（１ｅｑ．）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（３ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（０．１ｅｑ．）を水中のｔ−ブタノールおよび２Ｍ炭酸ナトリウムに溶解した。混合物窒素でを脱気し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０５ｅｑ．）で３時間、９０℃で処理した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、アビラテロン複合体７を得た。
【００８２】
Ｖ） ３β置換１７−ヨード−５α−アンドロスタン−５，１６−ジエンからの１７−ピリジル誘導体の合成
１７−ヨウ化物（１ｅｑ．）をＴＨＦおよびＭｅＯＨの２：１混合物に溶解した。ジエチル（３−ピリジル）ボラン（３ｅｑ）を添加し、続いてａｑ．炭酸ナトリウム（２．００Ｍ，３ｅｑ）を添加した。生じた溶液を、Ｎ２ガスを３０分間バブリングすることによって脱気した。この後、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（０．０１ｅｑ）を添加し、反応混合物を、６０℃で２時間攪拌した。水を添加し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、アビラテロン複合体７を得た。
【００８３】
経路Ｃ
【化１０】
2021508339.tif 000013
ｉ）１．（ＣＨ２）ｎ、ＴＭＳＣｌ；２．ＮａＮ３；ＩＩ）１−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、ＰＰｈ３；ｉｉｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｉｖ）ジエチル（３−ピリジル）ボラン、ＰＰｈ３、ＰＤ（ＰＰｈ３）４
【００８４】
１７−ヨード−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−５，１６−ジエンをパラホルムアルデヒド（１．５ｅｑ）およびトリメチルシリル塩化物（３ｅｑ）と２４時間室温で反応させた。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＦに再溶解し、アジ化ナトリウム（１．２ｅｑ）で１時間室温で処理した。水を添加し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をａｑ  ＮａＣｌ（ｘ３）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色固体を得、更なる精製なしで使用した。アジド８（１ｅｑ）および１−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース２（１ｅｑ）をジクロロメタン中で溶解した。トリフェニルホスフィン（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。トリエチルアミン（３ｅｑ）を添加し、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行って、メチレンエーテル９を得た。
【００８５】
ヨウ化物の脱アセチル化およびジエチル（３−ピリジル）ボランとのパラジウム媒介カップリングを一般の手順ＩＩＩおよびＶに従って達成して、未保護アビラテロン複合体１０を得た。
【００８６】
経路Ｄ
【化１１】
2021508339.tif 000014
１−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノース［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１６，２６，３７７４］をｎ−プロピルアミン（２ｅｑ．）およびトリエチルアミン（２ｅｑ．）とジクロロメタン中で５時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行って（０〜＞７０％）、α結合ｎ−プロピルカルバメートを得た。α結合アビラテロン複合体１１を得る一連の反応は、β結合グルコピラノシル−薬物複合体の調製の一般手順に記載のものと同一である。１−Ｏ−ｐ−ニトロフェニルカルボニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノースから開始して、未保護α結合グルコピラノシル−アビラテロン複合体１１を得た。
【００８７】
上記で説明したのと同様にして、未保護β結合ガラクトピラノシル−アビラテロン１２および１３、α−およびβ−結合 マンノピラノシル−アビラテロン１４ａおよび１４ｂ、β結合４−デオキシ−４−フルオロ−グルコピラノシル−アビラテロン１５およびβ結合６−デオキシ−６−フルオロ−グルコピラノシル−アビラテロン１６複合体を、対応するグリコシルｎ−アルキルカルバメートから開始して得ることができる。
【００８８】
上記で説明した方法によって、以下の化合物を調製した：
【化１２】
2021508339.tif 000015
【表１】
2021508339.tif 000016
2021508339.tif 000017
【００８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００シングル四重極ＭＳ検出器に付属したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで記録した。ＥＶＯ  Ｃ１８ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えた５０ｘ２．１ｍｍのＫｉｎｅｔｅｘ  ２．６μ  ＥＶＯ  Ｃ１８  １００Ａカラムを使用した。ＵＰＬＣ実験は、０．６ｍｌ／分の流速で、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）からなる弱い塩基性の溶媒系で実施した。必要であれば、０．１％ギ酸水溶液（Ａ）および０．１％ギ酸含有アセトニトリル（Ｂ）からなる弱い酸性の溶媒系を使用した。勾配は、５％Ｂから６０％Ｂを１．０分を実施した後、６０％から９５％Ｂの勾配を２．０分実施し、９５％Ｂで勾配を１分間維持した。
【００９０】
実施例２：カリデコのＯ結合薬物複合体の調製手順
【化１３】
2021508339.tif 000018
ジクロロメタン中のカリデコの懸濁液に、プロピル−クロモメチルカルバメート４（１．１ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｅｑ）を添加した。反応混合物が透明になるまで、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行って、メチレンエーテルを得た。メチレンエーテルをジオキサンおよびメタノールの１：２混合物に溶解させ、その後、触媒量のナトリウムメトキシドを添加することによって、脱アセチル化を実施した。反応混合物を２時間攪拌した。水を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護グルコース−カリデコ複合体１７を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間３．０６分；質量６７０．２［Ｍ＋Ｈ］（ギ酸溶媒系）が見られた。
【００９１】
実施例３：ゲムシタビンのＯ結合薬物複合体の調製手順
【化１４】
2021508339.tif 000019
ゲムシタビンをピリジン中ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．２ｅｑ）と３時間反応させた。水を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をピリジンに溶解し、イソブチリル塩化物（２．２ｅｑ）を添加した。生じた混合物を６６時間室温で攪拌した。水を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、トルエンと共に２回濃縮した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で溶出した。純粋な画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。得られた生成物をアセトニトリルに溶解した。１０％ｖ／ｖ水を添加した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を６６時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびａｑ．ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−ＯＨ未保護ゲムシタビン誘導体を得た。
【００９２】
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｅｑ）の存在下で、７２時間室温でプロピル−クロモメチルカルバメート４（２ｅｑ）と反応させた。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で溶出して、メチレンエーテルを得た。ジオキサンおよびメタノールの１：２混合物にメチレンエーテルを溶解させ、その後、触媒量のナトリウムメトキシドを添加することによって、脱アセチル化を実施した。反応混合物を２時間攪拌した。水を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護ゲムシタビン複合体２０を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間０．３２７分；質量５４１．１［Ｍ＋Ｈ］（ギ酸溶媒系）が見られた。
【００９３】
実施例４：ニクロサミドのＯ結合薬物複合体の調製手順
【化１５】
2021508339.tif 000020
ニクロサミド２１およびプロピルクロロメチル−カルバメート４（１．３ｅｑ）をジクロロメタン中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を濃縮し、真空内で乾燥した。アセチル化生成物を、ＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で溶出して、未保護ニクロサミド複合体２２を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間２．９７分（ＥＳ−ＡＰＩ）；質量（Ｍ＋Ｎａ）６２７．０（ギ酸溶媒系）が見られた。
【００９４】
実施例５：ジヒドロアルテミシニンのＯ結合薬物複合体の調製手順
【化１６】
2021508339.tif 000021
ジクロロメタン中のジヒドロアルテミシニン２３およびプロピルクロモメチルカルバメート塩化物４（２ｅｑ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を合わせ、乾燥まで濃縮した。得られた物質をＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護ジヒドロアルテミシニン複合体２４を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間２．７７分（ＥＳ−ＡＰＩ）；［Ｍ＋Ｎａ］５８５．２（ギ酸溶媒系）。
【００９５】
実施例６：フルベストラントの３−Ｏ結合薬物複合体２６の調製手順
【化１７】
2021508339.tif 000022
フルベストラント−１７−Ｏ−フォルメートを、［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１，３０３７］に報告されている通りにフルベストラント２５から調製した。塩化メチレン（５ｍｌ）中のフルベストラント−１７−Ｏ−フォルメート（７５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を合わせ、乾燥まで濃縮した。得られた物質をＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護フルベストラント複合体２６を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間３．２３分（ＥＳ−ＡＰＩ）質量（Ｍ＋Ｎａ）９０７．６（ギ酸溶媒系）が見られた。
【００９６】
実施例７：フルベストラントの１７−Ｏ結合薬物複合体２７の調製手順
３−Ｏ−ベンゾイル−フルベストラントを、［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１，３０３７］に報告されている通りに調製し、ジクロロメタン中で溶解した。プロピル−クロモメチルカルバメート誘導体４（１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）を添加し、反応混合物を７２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行って、保護フルベストラント複合体を得た。得られる製品をＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護フルベストラント複合体２７を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間３．２９分（ＥＳ−ＡＰＩ）質量（Ｍ＋Ｎａ）９０７．６（ギ酸溶媒系）が見られた。
【００９７】
実施例８：Ｏ結合薬物ロチゴチン複合体２８の調製手順
【化１８】
2021508339.tif 000023
ジクロロメタン中のロチゴチン（２ｍＭ）およびプロピルクロモメチルカルバメート４（２ｍＭ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を合わせ、乾燥まで濃縮した。得られた物質をＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護ロチゴチン複合体２８（３７４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間４．４６分（ＥＳ−ＡＰＩ）；［Ｍ＋Ｈ］５９３．２（ギ酸溶媒系）。
【００９８】
実施例９：Ｏ結合薬物エダラボン複合体２９の調製手順
【化１９】
2021508339.tif 000024
５−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．０ｍｌ）中で１時間攪拌した。その後、アセトン（５ｍｌ）中クロモメチルプロピルカルバメート４を添加した。生じた溶液を２４時間攪拌した。その後、溶液を濾過し、濃縮した。ヘプテン中酢酸エチルの増加勾配での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行って、保護エダラボン複合体（４６０ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中保護複合体の溶液にナトリウムメトキシド（６８．９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、開始材料が残らなくなるまで室温で攪拌した。その後、溶液を  ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護エダラボン複合体２９（２７４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間４．３７分（ＥＳ−ＡＰＩ）；［Ｍ＋Ｈ］４５２．２（ギ酸溶媒系）。
【００９９】
実施例１０：カンナビジオールのＯ結合薬物複合体３０の調製手順
【化２０】
2021508339.tif 000025
ＴＨＦ中のカンナビジオールの溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍｌ）を添加し、その後、アセチル塩化物（５５９ｍｇ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。水を添加し、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、油を得た。この油をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、モノアセチル化およびジアセチル化カンナビジオールのモノアセテートおよびジアセテート（１２００ｍｇ）の混合物を得、更なる精製なしで使用した。
【０１００】
先の実験からのモノアセテートおよびジアセテート混合物（６００ｍｇ）のアセトン（１０．０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９８ｍｇ）を添加し、その後、クロロメチルプロピルカルバメート４（８１１ｍｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を添加した。生じた溶液を、さらなる反応がＬＣＭＳによって見られなくなるまで攪拌した。その後、溶液を濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、その後、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、保護カンナビジオール複合体（４８０ｍｇ）を得た。
【０１０１】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の保護カンナビジオール複合体（４８０ｍｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３２ｍｇ）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノールの増加勾配で残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、未保護カンナビジオール複合体３０（２７４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：保持時間３．０４分（ＥＳ−ＡＰＩ）；［Ｍ＋Ｈ］６１４．４（ギ酸溶媒系）。（３２８ｍｇ）。
【０１０２】
実施例１１：アビラテロン複合体の経口生物学的利用能の決定。
相対的なおよび絶対的な生物学的利用能は、異なる動物モデルにおいて、異なるプロトコールに従って決定し得る。以下のプロトコールはメスのビーグル犬において生物学的利用能を求めるのに典型的なものである。試験分子の投与前の８時間、投与後の２時間、動物に食物を与えなかった。水は制限することなく与えた。
【０１０３】
調査の日、１５μｍｏｌｅ／ｋｇの一回量で、強制経口投与によって、プロピレングリコール、エタノール、および水中の０．９％ＮａＣｌ＋５％マンニトールの混合物にて処方された試験分子を動物に与えた。血液試料を、投薬後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間の時点で頸動脈から回収した。
【０１０４】
試験化合物の循環濃度を２４時間にわたって、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法（特異性が実証され、１．０ｎｇ／ｍｌ（ＬＬＱ）〜２５００ｎｇ／ｍｌ（１日検証）の濃度範囲にわたる誤差がある）を用いて求めた。薬物動態パラメータを、濃度対時間のデータから、Ｐｈｏｅｎｉｘ薬物動態ソフトウェアを用いる非コンパートメント薬物動態法を用いて計算した。データをＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較して、アビラテロン複合体によるその経口生物学的利用能の改善を確立した。
【表２】
2021508339.tif 000026
ＡＵＣｌａｓｔ（合計量アビラテロンおよび複合体）
ｏ    ＺｙｔｉｇａについてのＡＵＣｌａｓｔ値
＋    Ｚｙｔｉｇａと比較して１．１〜６倍増加
＋＋    Ｚｙｔｉｇａと比較して＞７倍増加
転換率：ＡＵＣｌａｓｔアビラテロン／ＡＵＣｌａｓｔ複合体＋ＡＵＣｌａｓｔアビラテロンＸ１００％
ｎｄ＝決定せず
＋    １〜２０％
＋＋    ２１〜４０％
＋＋＋    ４１〜５０％
＋＋＋＋    ＞５１％
【０１０５】
３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−アビラテロン３３を以下のスキームに従って得た：
【化２１】
2021508339.tif 000027
ｉ）ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ；ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；、ｉｉｉ）ジエチル（３−ピリジル）ボラン、ＰＰｈ３、ＰＤ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３
【０１０６】
三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、既知の３１を１７−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−５，１６−ジエン６と反応させて、グリコシド３２を得た。化合物３２をメタノール中のナトリウムメトキシドで脱ベンゾイル化し、その後、トリフェニルホスフィン、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、ジエチル（３−ピリジル）ボランと反応させて、未保護グリコシド３３を得た。
【０１０７】
実施例１２：経口生物学的利用能ｏｆカリデコ複合体の決定。
実施例１１に記載のものと同様にして、カリデコ複合体１７の生物学的利用能増加を決定した。
【表３】
2021508339.tif 000028
ＡＵＣｌａｓｔ（合計量カリデコおよび複合体）
ｏ    カリデコについてのＡＵＣｌａｓｔ値
＋    カリデコと比較して１．１〜６倍増加
転換率：ＡＵＣｌａｓｔ  カリデコ／ＡＵＣｌａｓｔ複合体＋ＡＵＣｌａｓｔ  カリデコ  Ｘ１００％
ｎｄ＝決定せず
＋    １〜２０％
＋＋    ２１〜４０％
＋＋＋    ４１〜５０％
＋＋＋＋    ＞ ５１％
【０１０８】
実施例１３：フルベストラント複合体の経口生物学的利用能の決定。
実施例１１に記載のものと同様にして、フルベストラント複合体２６の生物学的利用能増加を決定した。
【表４】
2021508339.tif 000029
ＡＵＣｌａｓｔ（合計量フルベストラントおよび複合体）
ｏ    フルベストラントについてのＡＵＣｌａｓｔ値
＋    フルベストラントと比較して１．１〜６倍増加
転換率：ＡＵＣｌａｓｔ複合体／ＡＵＣｌａｓｔ複合体＋ＡＵＣｌａｓｔフルベストラントＸ１００％
ｎｄ＝決定せず
＋    １〜２０％
＋＋    ２１〜４０％
＋＋＋    ４１〜５０％
＋＋＋＋    ＞ ５１％
【０１０９】
実施例１４：ロチゴチン複合体の経口生物学的利用能の決定。
実施例１１に記載のものと同様にして、ロチゴチン複合体２８の生物学的利用能増加を決定した。
【表５】
2021508339.tif 000030
ＡＵＣｌａｓｔ（合計量ロチゴチンおよび複合体）
ｏ    ロチゴチンについてのＡＵＣｌａｓｔ値
＋＋    ＞ロチゴチンと比較して６倍増加
転換率：ＡＵＣｌａｓｔ複合体／ＡＵＣｌａｓｔ複合体＋ＡＵＣｌａｓｔ  ロチゴチン  Ｘ１００％
ｎｄ＝決定せず
＋    １〜２０％
＋＋    ２１〜４０％
＋＋＋    ４１〜５０％
＋＋＋＋    ＞ ５１％
【０１１０】
上記実施例は、アビラテロンおよびカリデコなどの薬物のＯ−グリコシドが親薬物と比較して経口生物学的利用能の増加を示さなかったことを教示する。また、両方のグリコシドが親薬物への非常にゆっくりとした加水分解を示した。
【０１１１】
理論に何ら縛られるものではないが、本発明の結果は、摂取を改善し、薬物グリコシドのより予測可能な加水分解速度を達成するリンカー部分の使用に基づくと考えられる。これらのリンカー部分は、糖残渣のアノマーのヒドロキシルと薬物との間に位置し、吸収を促進し得、適切なグリコシダーゼとの相互作用を改善し得る糖と薬物部分との間の特定の距離を生じる分子の界面として機能する。自壊生リンカーは、中間体の蓄積を防ぎ得る。
【０１１２】
比較実験（結果示さず）では、カリデコおよびアビラテロンのジアミノエチルリンカー複合体などのいくつかの自壊生リンカーを調製した。それらの複合体のグルコース部分の酵素による除去は、それぞれカリデコまたはアビラテロンを形成しなかった。むしろ、中間体アミノエチル複合体が見られた。
【０１１３】
類似の結果がアビラテロンのグルタチオン感受性のジスルファニルエチル糖複合体で得られた。グルタチオンとのジスルフィド結合の切断は、アビラテロンの有意な量を生成せず、むしろメルカプトエチル複合体に加えて種々の付加物を生成した。これに対して、７ｃ、７ｋおよび１７などの化合物は、β−グルコシダーゼによる処理で、すぐにアビラテロンおよびカリデコにそれぞれ転換した。
【０１１４】
これらの結果は、上記で示した本発明の結果に反して、薬物の物理化学的特徴が、薬物を薬物−グリコシドに転換することによって改善できる一方で、この種のプロドラッグによる経口生物学的利用能の顕著な改善が必ずしも達成されるとは限らないことを示す。
【国際調査報告】
2021508339.tif 000035
2021508339.tif 000036