(57)【要約】パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療のための、気道送達に適した、レボドパおよびＤＤＩの乾燥医薬組成物を提供する。乾燥医薬組成物は、レボドパ、ドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）および少なくとも１つの賦形剤を含む。乾燥医薬組成物の単位剤形、ならびに、乾燥医薬組成物の投与によってパーキンソン病またはパーキンソン症候群の患者を治療する方法も提供される。
2021532098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）と、
ドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）と、
少なくとも１つの賦形剤と、
を含み、気道への送達に適している乾燥医薬組成物。
【請求項２】
乾燥医薬組成物が経鼻投与に適した粉末である、請求項１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３】
乾燥医薬組成物が経口吸入による投与に適した粉末である、請求項１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４】
前記粉末が、
（ｉ）別個のレボドパ粒子と別個のＤＤＩ粒子を有する複数の粒子、および／または
（ｉｉ）レボドパおよびＤＤＩの両方を含む複数の粒子
を含む、請求項２または３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜５００μｍである、請求項４に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜２５０μｍである、請求項５に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜１００μｍである、請求項６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項８】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜７５μｍである、請求項７に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項９】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜５０μｍである、請求項８に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１０】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜４０μｍである、請求項９に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１１】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜５μｍである、請求項１０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１２】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１μｍ〜３μｍである、請求項１１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１３】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１０μｍ〜４０μｍである、請求項１０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１４】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１０μｍ〜３０μｍである、請求項１３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１５】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が２０μｍ〜４０μｍである、請求項１３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１６】
複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）が１５μｍ〜３５μｍである、請求項１３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１７】
複数の粒子が結晶性形態または非晶質形態である、請求項４から１６のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１８】
複数の粒子が非晶質形態である、請求項１７に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項１９】
複数の粒子が噴霧乾燥によって得られる、請求項４から１８のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２０】
複数の粒子が、部分的に結晶性形態であり、および部分的に非晶質形態である、請求項４から１６のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２１】
乾燥医薬組成物が９５質量％以下のレボドパを含む、請求項１から２０のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２２】
組成物が８０質量％以下のレボドパを含む、請求項２１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２３】
組成物が５０〜８０質量％のレボドパを含む、請求項２２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２４】
組成物が５０〜７０質量％のレボドパを含む、請求項２３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２５】
２組成物が６０〜７０質量％のレボドパを含む、請求項２４に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２６】
ＤＤＩがカルビドパまたはベンセラジドである、請求項１から２５のいずれかの乾燥医薬組成物。
【請求項２７】
ＤＤＩがカルビドパである、請求項２６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２８】
ＤＤＩがベンセラジドである、請求項２６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項２９】
乾燥医薬組成物が３０質量％以下のＤＤＩを含む、請求項１から２８のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３０】
組成物が５〜２０質量％のＤＤＩを含む、請求項２９に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３１】
組成物が５〜１５質量％のＤＤＩを含む、請求項３０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３２】
レボドパとＤＤＩとの質量比が１：１〜１２：１である、請求項２６から３１のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３３】
レボドパとＤＤＩとの質量比が４：１から１１：１の間である、請求項３２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３４】
レボドパとＤＤＩとの質量比が１０：１または４：１である、請求項３３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３５】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１から３４のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３６】
非イオン性界面活性剤がアルキルマルトシドである、請求項３５に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３７】
アルキルマルトシドがｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである、請求項３６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３８】
非イオン性界面活性剤が０．１〜１０質量％で存在する、請求項３５から３７のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３９】
非イオン性界面活性剤が０．８〜５質量％で存在する、請求項３８に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４０】
非イオン性界面活性剤が０．９〜１質量％で存在する、請求項３９に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４１】
ＨＰＭＣをさらに含む、請求項１から４０のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４２】
ＤＳＰＣをさらに含む、請求項１から４１のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４３】
一価の無機カチオンの塩をさらに含む、請求項１から４２のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４４】
塩がＮａＣｌである、請求項４３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４５】
乾燥医薬組成物が１〜５質量％のＮａＣｌを含む、請求項４４に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４６】
乾燥医薬組成物が１〜３質量％のＮａＣｌを含む、請求項４５に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４７】
乾燥医薬組成物が、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、７質量％のベンセラジド、１６質量％のＨＰＭＣおよび７質量％のＤＳＰＣを含む、請求項１から４６のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４８】
乾燥医薬組成物が、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、６．８質量％のカルビドパ、２２．２質量％のＨＰＭＣ、および１％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む、請求項１から４６のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４９】
乾燥医薬組成物が、６３．３５質量％のレボドパ、１．８６質量％のＮａＣｌ、６．３４質量％のカルビドパ、２７．０２質量％のＨＰＭＣ、および０．９３％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む、請求項１から４６のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５０】
乾燥医薬組成物が噴霧乾燥組成物である、請求項４７から４９のいずれかに記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１から５０のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物を含有する単位剤形。
【請求項５２】
単位剤形が２５〜１５０ｍｇのレボドパを含有する、請求項５１に記載の単位剤形。
【請求項５３】
単位剤形が３５〜１４０ｍｇのレボドパを含有する、請求項５２に記載の単位剤形。
【請求項５４】
単位剤形が３５ｍｇのレボドパを含有する、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５５】
単位剤形が５０ｍｇのレボドパを含有する、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５６】
単位剤形が７０ｍｇのレボドパを含有する、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５７】
単位剤形が１００ｍｇのレボドパを含有する、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５８】
単位剤形が１４０ｍｇのレボドパを含有する、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５９】
単位剤形がカプセルに個別に封入されている、請求項５１から５８のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項６０】
請求項１から５０のいずれかの乾燥医薬組成物の有効量を患者の気道に送達する工程を含む、パーキンソン病（ＰＤ）またはパーキンソン症候群を有する患者を治療する方法。
【請求項６１】
乾燥医薬組成物が経鼻投与によって投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
乾燥した医薬組成物が経口吸入によって投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
患者がＰＤである、請求項６０から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
患者が、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症候群、またはマンガン中毒後の症候性パーキンソン症候群から選択されるパーキンソン症候群を有する、請求項６０から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
患者は、さらに経口ＤＤＩによって治療される、請求項６０から６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
患者は、さらに経口ＤＤＩおよび経口レボドパにより治療される、請求項６０から６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
患者は、経口ＤＤＩおよび経口レボドパで治療されない、請求項６０から６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
送達工程を、患者がＯＦＦエピソードを経験しているときに実行する、請求項６０から６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
有効量が、６０分以内にＯＦＦエピソードを逆転させるのに有効なレボドパの量である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
有効量が、投与に続いて、
（ａ）少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）、および
（ｂ）６０分未満のレボドパのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）
を提供するのに十分な量である、請求項６０〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
有効量が２５〜１５０ｍｇのレボドパである、請求項６０から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
有効量が３５〜１４０ｍｇのレボドパである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
有効量が３５ｍｇのレボドパである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量が５０ｍｇのレボドパである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
有効量が７０ｍｇのレボドパである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
有効量が１００ｍｇのレボドパである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
有効量が１４０ｍｇのレボドパである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
有効量が単一の非分割の用量として投与される、請求項６０から７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
有効量が、均等分割された複数のサブ用量として投与される、請求項６０から７７のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
送達装置を使用して送達工程を実施し、送達装置が経鼻投与装置または経口吸入投与装置である、請求項６０から７９のいずれかに記載方法。
【請求項８１】
前記送達装置が、携帯型で手動作動型の定量投与装置である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
送達装置が手動作動型で推進剤駆動型の定量投与装置である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
送達装置が呼吸作動型吸入器である、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により本明細書の一部をなすものとする、２０１８年７月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／７００，５８４号および２０１９年３月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／８２０，２４４号に対する優先権を主張する。
【０００２】
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの消失によって特徴づけられる神経変性疾患である。本失敗の経過の初期段階の患者は、震顫または震え、硬直、動きの鈍さ、および歩行困難を含む運動症状を呈する。これらの運動症状を総称してパーキンソン症候群と呼ばれる。パーキンソン症候群の最も一般的な原因はパーキンソン病であるが、パーキンソン症候群は様々な毒の発作からも生じることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
末梢作用型ドパ脱炭酸酵素阻害剤（「ＤＤＩ」）との併用されるＬ−ＤＯＰＡ（「レボドパ」）による経口治療は、ＰＤの初期段階における治療およびパーキンソン症候群の治療における要である。しかしながら、経口投与後の吸収量は非常に変動が大きく、血漿濃度および脳内濃度の変動をもたらす。脳内濃度の変動は、本疾患の運動症状が良好に管理されているＯＮ期、および運動症状の管理が不十分なＯＦＦ期と呼ばれる、運動機能の変動に寄与し、障害性ジスキネジアの発症に寄与すると信じられている。加えて、疾患の進行に伴って運動機能が低下するにつれて、ＰＤ患者は嚥下障害を経験することがあり；このような患者では、嚥下の困難さがレボドパの経口摂取をますます困難にする。したがって、レボドパ投与の代替ルートが必要である。
【０００４】
レボドパの非経口投与のための新規の代替手段が存在する。たとえば、最近、レボドパの経口吸入による肺への投与が承認された（Inbrija, Acorda）、レボドパの経鼻投与に関する様々な研究が行われている（INP103, Impel Neuropharma）。しかしながら、いずれの場合もレボドパの吸収には末梢作用型ドパ脱炭酸酵素阻害剤の経口投与が必要であり、そのため、これらのアプローチでは、レボドパ／ＤＤＩの経口投与によるベースライン治療の補助としての、レボドパの非経口投与に重点がおかれている。したがって、経口ＤＤＩによる補助治療を必要としないレボドパの非経口投与方法が引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、２つの動物種において、ドパ脱炭酸酵素阻害剤を、組み合わせて投与される治療量のレボドパの迅速かつ再現性の高い吸収を可能にするのに有効な量で気道へ送達することにより、レボドパの経鼻および肺投与時に経口ＤＤＩの補助投与が不要にできることを初めて実証した。
【０００６】
したがって、第１の態様において、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療のためのレボドパおよびＤＤＩの気道送達に適した乾燥医薬組成物が提供される。乾燥医薬組成物は、レボドパ、ドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）、および少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０００７】
気道送達は、経鼻投与または経口吸入による投与によって作用させることができる。本明細書において、経口吸入は、肺投与と同義に使用される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、レボドパおよびＤＤＩは、粉末中に複数の粒子を形成し、複数の粒子の各々はレボドパ、ＤＤＩ、またはその両方を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）は、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜２５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜７５μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜３μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、または１５μｍ〜３５μｍである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、複数の粒子は、結晶性または非晶質の形態である。いくつかの実施形態では、複数の粒子は非晶質形態である。いくつかの実施形態では、複数の粒子は、噴霧乾燥によって得られる。いくつかの実施形態では、複数の粒子は、部分的に結晶性であり、部分的に非晶質の形態である。
【００１１】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は、９５質量％以下のレボドパを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、８０質量％以下のレボドパを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５０〜８０質量％レボドパ、５０〜７０質量％レボドパ、または６５〜７０質量％レボドパを含む。
【００１２】
典型的な実施形態では、ＤＤＩは、カルビドパまたはベンセラジドである。いくつかの実施形態では、ＤＤＩはカルビドパである。いくつかの実施形態では、ＤＤＩはベンセラジドである。
【００１３】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は３０質量％以下のＤＤＩを含む。いくつかの実施形態では、組成物は５〜３０質量％のＤＤＩを含む。いくつかの実施形態では、組成物は５〜２０質量％のＤＤＩを含む。いくつかの実施形態では、組成物は８〜２５質量％のＤＤＩを含む。いくつかの実施形態では、組成物は５−１５  質量％ＤＤＩを含む。
【００１４】
乾燥医薬組成物中のレボドパとＤＤＩとの間の質量比は、１：１と１２：１との間であり得る。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、１：１と２：１との間、２：１、または１：１である。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、３：１と１２：１との間である。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、４：１と１１：１との間、１０：１、または４：１である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。非イオン性界面活性剤は、アルキルマルトシドであり得る。アルキルマルトシドは、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドであり得る。非イオン性界面活性剤は、０．１〜１０質量％、１〜５質量％、０．８〜５質量％、０．９〜１質量％、または１質量％の割合で存在することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、ＨＰＭＣをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、ＤＳＰＣをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、一価の無機カチオンの塩をさらに含む。好ましい実施形態では、塩はＮａＣｌである。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、１〜５質量％のＮａＣｌ、１〜３質量％のＮａＣｌ、または２〜４質量％のＮａＣｌを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、７質量％のベンセラジド、１６質量％のＨＰＭＣ、および７質量％のＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、６．８質量％のカルビドパ、２２．２質量％のＨＰＭＣ、および１％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６３．３５質量％のレボドパ、１．８６質量％のＮａＣｌ、６．３４質量％のカルビドパ、２７．０２質量％のＨＰＭＣ、および０．９３％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は噴霧乾燥組成物である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、気道への送達は、経鼻投与によって行われる。いくつかの実施形態では、送達は、上気道、下気道、またはその両方への送達である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、送達装置のための容器内にある。容器は、乾燥医薬組成物を封入したカプセルであり得る。送達装置は、経鼻投与装置または経口吸入器であり得る。いくつかの実施形態では、送達装置は、携帯型で、手動作動型の定量投与装置である。いくつかの実施形態では、送達装置は、手動作動型で、推進剤駆動型の定量投与装置である。いくつかの実施形態では、送達装置は、呼吸作動型吸入器である。
【００２０】
別の態様において、乾燥医薬組成物を含有するための単位剤形が提供される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、２５〜１５０ｍｇのレボドパ、３５〜１４０ｍｇのレボドパ、３５ｍｇのレボドパ、５０ｍｇのレボドパ、７０ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、または１４０ｍｇのレボドパを含む。いくつかの実施形態では、単位用量はカプセルに個別に封入される。
【００２１】
さらに別の態様において、パーキンソン病（ＰＤ）またはパーキンソン症候群の患者を治療する方法が提供される。この方法は、有効量の乾燥医薬組成物を患者の気道を介して送達する工程を含む。
【００２２】
送達工程は、経鼻投与または経口吸入を含むことができる。
【００２３】
患者は、ＰＤ、あるいは、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症、またはマンガン中毒後の症候性パーキンソン症から選択されるパーキンソン症候群を有することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、患者は、さらに経口ＤＤＩによって治療されている。いくつかの実施形態では、患者はまた、さらに経口ＤＤＩおよび経口レボドパによって治療されている。いくつかの実施形態では、患者は経口ＤＤＩおよび経口レボドパによっては治療されていない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、送達工程は、患者がＯＦＦエピソードを経験しているときに実行される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、有効量は、６０分以内にＯＦＦエピソードを逆転させるのに有効なレボドパの量である。有効量は、投与後に、（ａ）少なくとも２００〜４００ｎｇ／ｍＬレボドパの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）、（ｂ）６０分未満のレボドパのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供するのに十分な量であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、有効量は、２５〜１５０ｍｇのレボドパ、３５〜１４０ｍｇのレボドパ、３５ｍｇのレボドパ、５０ｍｇのレボドパ、７０ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、または１４０ｍｇのレボドパである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、有効量は、単一の非分割の用量として投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、均等分割された複数のサブ用量として投与される。
【００２９】
送達工程は、送達装置を使用して実施することができ、送達装置は、経鼻投与装置または経口吸入投与装置である。いくつかの実施形態では、送達装置は、携帯型で手動作動型の定量投与装置である。いくつかの実施形態では、送達装置は、手動作動型で推進剤駆動型の定量投与装置である。いくつかの実施形態では、送達装置は、呼吸作動型吸入器である。
【００３０】
本開示の他の特徴および利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、例示のみのために提供されていることが理解されるべきである。詳細な説明および具体例から、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】非ヒト霊長類精密嗅覚器送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置によって送達されるＬ−ＤＯＰＡ粉末の指示量の経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、以下の実施例１に記載されている研究２０３７−００３で得られた。
【図２】ドパ脱炭酸酵素阻害剤であるベンセラジドを経口的に事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、以下の実施例１に記載の研究２０３７−００４において得られた。２０ｍｇのバルクＬ−ＤＯＰＡ（黒線）データは、以前の研究２０３７−００３から描画されるものであり、経口ベンセラジドの不存在下での測定された血漿濃度の比較のために示す。
【図３Ａ】経口ベンセラジドを事前に投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって経鼻的に送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）を経鼻投与した後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例１に記載の研究２０３７−００６で得られたものであり、図３Ａは、明瞭性のためにエラーバーなしで結果をプロットする。オレンジ色の線は、２０〜４０μｍの範囲の直径を有する粒子を有するバルク篩分Ｌ−ＤＯＰＡである（研究２０３７−００４からのデータ）。黒線は、バルクＬ−ＤＯＰＡである（研究２０３７−００３からのデータ）。
【図３Ｂ】経口ベンセラジドを事前に投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって経鼻的に送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）を経鼻投与した後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例１に記載の研究２０３７−００６で得られたものであり、図３Ｂは、エラーバーを含む。オレンジ色の線は、２０〜４０μｍの範囲の直径を有する粒子を有するバルク篩分Ｌ−ＤＯＰＡである（研究２０３７−００４からのデータ）。黒線は、バルクＬ−ＤＯＰＡである（研究２０３７−００３からのデータ）。
【図３Ｃ】２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線（丸を伴う曲線、研究２０３７−００６の第３群のデータ）、およびＤＤＩとの組み合わせ処方物（長方形を伴う曲線、研究２０３７−００６の第５群のデータ）を示す図である。Ｌ−ＤＯＰＡのみの処方物を投与したサルには、ｔ＝２４時間、−１６時間、−８時間、および−０．７５時間の時点でベンセラジドの経口投与を事前に行った。Ｌ−ＤＯＰＡおよびＤＤＩの組み合わせ処方物を投与したサルには、経口ベンセラジドの事前投与を行わなかった。
【図４Ａ】経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。図４Ａは、全てのＰＫ時点（０〜６００分）におけるエラーバー付きの結果をプロットする。また、図４Ａは、比較のために以前の研究からのデータ：（ｉ）５２Ｆ（研究２０３７−００６の第４群）（第９表由来）；（ｉｉ）バルク篩分２０〜４０μｍ結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ（研究２０３７−００４の第２群）（第７表由来）；（ｉｉｉ）７０Ａ（研究２０３７−００６の第１群）（Ｌ−Ｄｏｐａ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：１６：１４）（第９表由来）；および（ｉｖ）７０Ｂ（研究２０３７−００６の第２群）（Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：２３：７）（第９表由来）を含む。
【図４Ｂ】経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。図４Ｂは、より短いＰＫ時点（０〜１５０分）について、明瞭性のためにエラーバーなしの結果をプロットする。また、図４Ａは、比較のために以前の研究からのデータ：（ｉ）５２Ｆ（研究２０３７−００６の第４群）（第９表由来）；（ｉｉ）バルク篩分２０〜４０μｍ結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ（研究２０３７−００４の第２群）（第７表由来）；（ｉｉｉ）７０Ａ（研究２０３７−００６の第１群）（Ｌ−Ｄｏｐａ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：１６：１４）（第９表由来）；および（ｉｖ）７０Ｂ（研究２０３７−００６の第２群）（Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：２３：７）（第９表由来）を含む。
【図４Ｃ】経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。図４Ｃは、さらに短いＰＫ時点（０〜４５分）におけるエラーバーなしの結果をプロットする。また、図４Ａは、比較のために以前の研究からのデータ：（ｉ）５２Ｆ（研究２０３７−００６の第４群）（第９表由来）；（ｉｉ）バルク篩分２０〜４０μｍ結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ（研究２０３７−００４の第２群）（第７表由来）；（ｉｉｉ）７０Ａ（研究２０３７−００６の第１群）（Ｌ−Ｄｏｐａ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：１６：１４）（第９表由来）；および（ｉｖ）７０Ｂ（研究２０３７−００６の第２群）（Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ  ６８：２：２３：７）（第９表由来）を含む。
【図５Ａ】実施例１に記載されたように、研究２０３７−００７で得られたデータから、経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の後の、個々の動物の血漿濃度−時間曲線を示す。図５Ａは、第１群の４匹の個体（オス１００１、オス１００２、メス１５０１、メス１５０２）のデータをプロットする。各群の動物は、第１０表に提供されるようにＬ−ＤＯＰＡを投与した。
【図５Ｂ】実施例１に記載されたように、研究２０３７−００７で得られたデータから、経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の後の、個々の動物の血漿濃度−時間曲線を示す。図５Ｂは、第２群の４匹の個体（オス２００１、オス２００２、メス２５０１、メス２５０２）のデータをプロットする。各群の動物は、第１０表に提供されるようにＬ−ＤＯＰＡを投与した。
【図５Ｃ】実施例１に記載されたように、研究２０３７−００７で得られたデータから、経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の後の、個々の動物の血漿濃度−時間曲線を示す。図５Ｃは、第３群の４匹の個体（オス３００１、オス３００２、メス３５０１、メス３５０２）のデータをプロットする。各群の動物は、第１０表に提供されるようにＬ−ＤＯＰＡを投与した。
【図５Ｄ】実施例１に記載されたように、研究２０３７−００７で得られたデータから、経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の後の、個々の動物の血漿濃度−時間曲線を示す。図５Ｄは、第４群の４匹の個体（オス４００１、オス４００２、メス４５０１、メス４５０２）のデータをプロットする。各群の動物は、第１０表に提供されるようにＬ−ＤＯＰＡを投与した。
【図５Ｅ】実施例１に記載されたように、研究２０３７−００７で得られたデータから、経口ベンセラジドを事前投与されたサルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ（種々の処方物）の後の、個々の動物の血漿濃度−時間曲線を示す。各群の動物は、第１０表に提供されるようにＬ−ＤＯＰＡを投与した。
【図６】経口ベンセラジドで前処置を行ったラット（ＨＱ００００１）、または経口ベンセラジドで前処置を行わなかったラット（ＢＧ５４−１２６）における、ｒＰＯＤ装置によって送達された２．５ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ処方物の後の、平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例２に記載の研究ＰＢＩ−１８−０５７において得られた。ＢＧ５４−１２６処方物およびＨＱ０００１処方物は、ＢＧ５４−１２６が処方物中にカルビドパを組み込まれていることを除いて、類似の組成を含む。
【図７Ａ】レボドパ粉末処方物を患者の鼻腔内に経鼻投与するための装置の１つの実施形態を示す図である。
【図７Ｂ】装置の１つの実施形態の部分断面図である
【図７Ｃ】部分分解図である。
【図７Ｄ】装置の１つの実施形態の断面図である。
【図７Ｅ】分解図である。
【図７Ｆ】装置の１つの実施形態の一部を示す図である。
【図７Ｇ】図７Ｆの実施形態の一部の断面図である。
【図７Ｈ】装置の１つの実施形態の断面図である。
【図７Ｉ】先端部の断面図である。
【図７Ｊ】装置の１つの実施形態の一部の断面図である。
【図７Ｋ】装置の１つの実施形態における、装置の先端部、および溝の断面図である。
【図７Ｌ】装置の１つの実施形態における、装置の先端部、および溝の断面図である。
【図７Ｍ】装置の１つの実施形態における、装置の先端部、および溝の断面図である。
【図７Ｎ】装置の１つの実施形態の先端部を示す図である。
【図７Ｏ】装置の１つの実施形態の分解図である。
【図７Ｐ】装置の１つの実施形態の分解図である。
【図７Ｑ】装置の１つの実施形態の断面図である。
【図７Ｒ】装置の１つの実施形態の分解図である。
【図７Ｓ】装置の第２の実施形態を示す図である。
【図７Ｔ】装置の第２の実施形態を示す図である。
【図７Ｕ】第２の実施形態の穿刺部材を示す図である。
【図７Ｖ】第２の実施形態の穿刺部材を示す図である。
【図７Ｗ】第２の実施形態の流路を示す図である。
【図７Ｘ】第２の実施形態の推進剤流路を示す図である。
【図８】例示的な非ヒト霊長類精密嗅覚器送達装置を示す図である。
【図９Ａ】実施例１に記載の研究２０３７−００３、研究２０３７−００４、研究２０３７−００６、研究２０３７−００７で使用された非ヒト霊長類精密嗅覚器送達装置を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａの経鼻装置のアクチュエータ本体の側面図および断面図である。
【図９Ｃ】図９Ａの経鼻装置の延長管の側面図を示す。
【図９Ｄ】図９Ｃの延長管の端部の連結インターフェースの拡大図である。
【図９Ｅ】図９Ａの経鼻装置の先端部の側面図および断面図である。
【図１０】サルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された種々の処方物中の２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例１に記載の研究２０３７−０１７で得られた。第１群は、Ｌ−ＤＯＰＡの投与前に経口ベンセラジドで前処置した。第２群〜第５群は、ＤＤＩで前処置せず、浸透促進剤（マルトシド、ＥＤＴＡ、またはプロピレングリコール）とともに、または伴わずに、カルビドパを追加的に含むＬ−ＤＯＰＡ処方物を投与した。
【図１１】サルにおける、ｎｈｐＰＯＤ装置によって送達された種々の処方物中の２０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡを経鼻投与した後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例１に記載の研究２０３７−０１９で得られた。第１群は、Ｌ−ＤＯＰＡの投与前に経口ベンセラジドで前処置した。第２群〜第５群は、ＤＤＩで前処置せずに、Ｌ−ＤＯＰＡ：カルビドパの１０：１、２０：１、または４：１の異なる比率でカルビドパを追加的に含むＬ−ＤＯＰＡ処方物を投与した。
【図１２】ＢＧ５４−１４０またはＢＧ５４−１４１の、インペルラット精密嗅覚器送達装置（「ｒＰＯＤ」）（「ＰＯＤ」）を用いた経鼻投与、インペルＩＴ装置（「ＩＴ」）を用いた気管内投与（i.t.）、または経口摂取（「ＰＯ」）後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。ＢＧ５４−１４０およびＢＧ５４−１４１処方物は、ＢＧ５４−１４０がＬ−ＤＯＰＡ：カルビドパの１０：１の比率で処方物中にカルビドパを組み込まれていることを除いて、同様の組成を含む。データは、実施例２に記載の研究ＰＢＩ−１９−０５６において得られた。
【図１３】レボドパ投与の６０分前の経口ベンセラジドによる前処置を伴い、Ｉ２３１  ＰＯＤ装置を用いて、３５ｍｇ（コホート１）、７０ｍｇ（コホート２）、または１４０ｍｇ（コホート３）のＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与後の平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例３に記載の第ＩＩａ相ヒト臨床試験で得られた。
【図１４】経口カルビドパによる前処置を伴わずに、Ｉ２３１  ＰＯＤ装置を使用して、１０：１の比率でＬ−ＤＯＰＡ：カルビドパを含む処方物を経鼻投与（コホート４）した後の、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの平均血漿濃度−時間曲線を示す図である。データは、実施例３に記載の第ＩＩａ相ヒト臨床試験で得られた。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（５．１．  定義）
別途の定義が限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００３３】
「ＯＦＦ」エピソードは、抗パーキンソン治療を受けているパーキンソン病（ＰＤ）またはパーキンソン症候群の患者が、３０以上のUPDRS III運動スコアを有する期間として定義される。
【００３４】
「マルトシド」とは、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド（ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド）を指す。
【００３５】
１０％以下の残留水分含量を有する場合、医薬組成物は「乾燥」している。
【００３６】
レボドパが脱炭酸酵素阻害剤の事前経口投与と十分に時間的に接近して、レボドパを経鼻投与または経口吸入のそれぞれにより投与し、経鼻投与されたレボドパの血漿Ｃｍａｘが増加する場合に、レボドパの経鼻投与または経口吸入によるレボドパの投与は、脱炭酸酵素阻害剤による経口治療に「付属」する。
【００３７】
（５．１．  その他の解釈上の規約）
粒度は、Mastersizer 3000レーザー回折式粒度分布測定装置（Malvern Panalytical）によって報告される寸法である。
【００３８】
範囲：本開示全体を通して、本発明の種々の対応は、範囲の形式で示される。範囲は、提示される端点を含む。範囲形式での記述は、単に利便性および簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、可能なすべてのサブレンジを具体的に開示するものとみなされるべきである。たとえば、１から６までのような範囲の記述は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのようなサブレンジ、ならびに、その範囲内の個々の数値、たとえば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、６などが具体的に開示されているとみなすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【００３９】
具体的に記載されているか、または文脈から異なることが明らかでない限り、本明細書で使用される際に、用語「または」は、包含的であると理解される。
【００４０】
本明細書で使用される際に、具体的に記載されているか、または文脈から異なることが明らかでない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は単数形または複数形であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。たとえば、「an element」は、１つの要素ｍまたは２つ以上の要素を意味する。
【００４１】
本開示において、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」、「有する（having）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、およびそれらの言語的変種は、米国特許法においてそれらに付与された意味を有し、明示的に引用されたもの以外の追加的な構成要素の存在を許容する。
【００４２】
具体的に記載されているか、または文脈から異なることが明らかでない限り、本明細書で使用される際に、用語「約」は、当技術分野における通常の許容範囲内、たとえば平均値から２標準偏差内であると理解される。
【００４３】
（５．２．  実験観察の総括）
カニクイザルおよびラットにおける単回投与のＰＫ研究を行い、経口ＤＤＩの事前投与を伴うまたは伴わないレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）の各種の粉末処方物の経鼻投与後の、薬物動態（「ＰＫ」）を調べた。検討した処方物は、未修飾結晶性粉末（メジアン粒度５０μｍ）、２０〜４０μｍの寸法範囲の結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ粒子を含む篩分処方物、様々な賦形剤混合物を含むＬ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物、およびＤＤＩと組み合わせたＬ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物を含む。
【００４４】
本発明者らは、経口ＤＤＩで前処置した動物でのみ、いくつかの噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物の経鼻投与が、ヒト患者のＯＦＦエピソードの改善と相関があることが知られている濃度を上回るレボドパの血中濃度の急速な上昇をもたらすことを発見した。また、経口ＤＤＩによる前処置を行わなくても、ＤＤＩをさらに含有する同等のＬ−ＤＯＰＡ処方物の経鼻投与が、レボドパの血中濃度の急速な上昇をもたらすことも実証した。この結果、組み合わせて投与される治療量のレボドパの迅速かつ再現性の高い吸収を可能にするのに有効な量でドパ脱炭酸酵素阻害剤を気道へ送達することにより、レボドパの経鼻投与または経口吸入によるレボドパの気道送達中の経口ＤＤＩの補助投与が不要にできることを初めて実証した。
【００４５】
次いで、第ＩＩａ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与、安全性および薬物動態／薬力学研究において、ヒト患者へのレボドパの経鼻投与を試験した。コホート１〜３では、患者にＤＤＩである経口ベンセラジドのよる前処置の後、患者にレボドパを経鼻投与した。コホート４では、患者は経口ＤＤＩの前処置を受けなかった。代わりに、レボドパとＤＤＩの両方を含む乾燥処方物を経鼻投与した。
【００４６】
コホート１〜３（経口ベンセラジド前処置）では、Ｌ−ＤＯＰＡ濃度は、３０分の最初の採血により日中ＯＦＦエピソードを処置するための治療的血中濃度に到達した。コホート１〜３の多くの個人において、血漿濃度のピークは３０分時点またはそれ以前に達成された。コホート１〜３では、鼻表面積に送達された粉末の総量に部分的に起因する可能性がある、用量比例未満のＰＫが観察された。
【００４７】
コホート４（経口ベンセラジド前処置を伴わないＢＧ５４−１４０）では、４５〜９０分時点において、Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が日中ＯＦＦエピソードを治療するための治療的血中濃度に達し、投与後１２０分まで変動がより少ない状態でＬ−ＤＯＰＡ濃度の高値を維持した。ＰＯＤによる７ｍｇカルビドパの経鼻投与後のレボドパのＣmaxは、５０ｍｇカルビドパの経口投与後に測定されたＣmaxと同等であり、Ｔmaxは経口投与よりも約４倍速かった。
【００４８】
（５．３．  乾燥医薬組成物）
したがって、第１の態様において、乾燥医薬組成物が提供される。組成物は、レボドパ、ドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）、および少なくとも１つの賦形剤を含み、気道への送達に適する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、経鼻投与に適した粉末である。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、経口吸入（すなわち、肺投与）による投与に適した粉末である。
【００５０】
ある種の実施形態において、粉末は、複数の別個のレボドパ粒子およびＤＤＩ粒子を含む。特定の実施形態では、レボドパおよびＤＤＩを個別に噴霧乾燥し、レボドパを含む粒子およびＤＤＩを含む粒子を混合して、レボドパおよびＤＤＩの両方を含む乾燥医薬組成物を提供する。ある種の実施形態では、粉末は、レボドパおよびＤＤＩの両方を含む粒子を含む。特定の実施形態では、レボドパおよびＤＤＩの両方を含む液体処方物を噴霧乾燥して、レボドパおよびＤＤＩの両方を含む粒子を提供する。ある種の実施形態では、粉末は、別個のレボドパ粒子、別個のＤＤＩ粒子、およびレボドパとＤＤＩの両方を含む粒子を含む。
【００５１】
粒度分布は、気道内の特定の解剖学的位置への粒子の効率的な送達のために重要であることが知られている。気道内の所望の解剖学的位置への送達のための最適な粒度分布は、種々の寸法範囲の吸収（血漿Ｃmax、ＡＵＣ、Ｔmaxの１つまたは複数）を試験することによって決定することができる。肺投与のための最適な寸法分布はこれまでに同定され、たとえば、参照により本明細書の一部をなすものとする、Lipp et al., Science Translational Medicine, 8, 360ra136 (2016)、Luinstra et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 97(2015)22-29、およびDeLong et al., Journal of Aerosol Medicine, 18(2005)452-59に記載されている。経鼻投与のための最適寸法分布は、たとえば、参照により本明細書の一部をなすものとする、Wang et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 101:31-47(2012)、およびGarmise et al., AAPS PharmSciTech, 7 (1) Article 10 (2006)に記載されている。
【００５２】
いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）は、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜２５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜７５μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜３μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、または１５μｍ〜３５μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のレボドパの粒度分布のメジアン径（Ｄ50）は、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜２５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜７５μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜３μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、または１５μｍ〜３５μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のＤＤＩ粒度分布のメジアン径（Ｄ50）は、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜２５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜７５μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜３μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、または１５μｍ〜３５μｍである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）は、１０μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜４００μｍ、１０μｍ〜３００μｍ、１０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１５０μｍ、４０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜８０μｍ、４０μｍ〜７０μｍ、４０μｍ〜６０μｍ、または４０μｍ〜５０μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のレボドパ粒子径分布の中央値（Ｄ50）は、１０μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜４００μｍ、１０μｍ〜３００μｍ、１０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１５０μｍ、４０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜８０μｍ、４０μｍ〜７０μｍ、４０μｍ〜６０μｍ、または４０μｍ〜５０μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のＤＤＩ粒度分布のメジアン径（Ｄ50）は、１０μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜４００μｍ、１０μｍ〜３００μｍ、１０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜２００μｍ、２０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１５０μｍ、４０μｍ〜１５０μｍ、３０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜８０μｍ、４０μｍ〜７０μｍ、４０μｍ〜６０μｍ、または４０μｍ〜５０μｍである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、粉末中の複数の粒子のメジアン径（Ｄ50）は、０．５μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１５μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜８μｍ、１μｍ〜６μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜４μｍ、２μｍ〜５μｍ、３μｍ〜５μｍ、または４μｍ〜５μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のレボドパ粒度分布のメジアン径（Ｄ50）は、０．５μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１５μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜８μｍ、１μｍ〜６μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜４μｍ、２μｍ〜５μｍ、３μｍ〜５μｍ、または４μｍ〜５μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のＤＤＩ粒度分布のメジアン径（Ｄ50）は、０．５μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１５μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜８μｍ、１μｍ〜６μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜４μｍ、２μｍ〜５μｍ、３μｍ〜５μｍ、または４μｍ〜５μｍである。
【００５５】
様々な実施形態において、組成物は、結晶性形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非晶質形態のレボドパを含む。ある種の実施形態では、非晶質レボドパは噴霧乾燥によって得られる。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶性形態のレボドパと非晶質形態のレボドパとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、部分的に結晶性であり部分的に非晶質の形態のレボドパを含む。
【００５６】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は、９５質量％以下のレボドパ、９０質量％以下のレボドパ、８５質量％以下のレボドパ、または８０質量％以下のレボドパを含む。ある種の実施形態では、組成物は、５０〜８０質量％のレボドパ、５０〜７０質量％のレボドパ、または６５〜７０質量％のレボドパを含む。
【００５７】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物中のＤＤＩは、カルビドパまたはベンセラジドである。いくつかの実施形態では、ＤＤＩはカルビドパである。いくつかの実施形態では、ＤＤＩはベンセラジドである。
【００５８】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は、３０質量％以下のＤＤＩを含む。いくつかの実施形態では、組成物は５〜３０質量％のＤＤＩ、または８〜２５質量％のＤＤＩを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの質量比は、１：１と１２：１との間である。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、１：１と２：１との間、２：１、または１：１である。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、３：１と１２：１との間である。いくつかの実施形態では、レボドパとＤＤＩとの間の質量比は、４：１と１１：１との間、１０：１、または４：１である。
【００６０】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドであり、現在好ましい実施形態では、アルキルマルトシドはｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、０．１〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％で存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は１質量％で存在する。
【００６２】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）をさらに含む。
【００６４】
様々な実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに、一価の無機カチオンの塩を含む。典型的な実施形態では、塩はＮａＣｌである。ある種の実施形態では、組成物は、１〜５質量％のＮａＣｌ、またはより好ましくは２〜４質量％のＮａＣｌを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、７質量％のベンセラジド、１６質量％のＨＰＭＣ、および７質量％のＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６８質量％のレボドパ、２質量％のＮａＣｌ、６．８質量％のカルビドパ、２２．２質量％のＨＰＭＣ、および１質量％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む。特に好ましい実施形態では、組成物は、非晶質形態のレボドパを含む噴霧乾燥組成物である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｌ−ＤＯＰＡは、ＤＤＩ、ＨＰＭＣおよび／またはマルトシドの存在下で噴霧乾燥される。他の実施形態では、ＤＤＩ、ＨＰＭＣ、および／またはマルトシドは、Ｌ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥後に添加される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の残留水分を含む。
【００６８】
（５．４．  単位剤形）
別の態様において、単位剤形が提供される。単位剤形は、前述のセクション４．３に記載の乾燥医薬組成物を含む。
【００６９】
典型的な実施形態では、単位剤形は、２５〜１５０ｍｇのレボドパを含有する。ある種の実施形態では、単位剤形は、３５〜１４０ｍｇのレボドパを含有する。ある種の実施形態では、３５ｍｇのレボドパ、５０ｍｇのレボドパ、７０ｍｇのレボドパ、または１００ｍｇのレボドパを含有する。
【００７０】
典型的な実施形態では、単位剤形は、乾燥医薬組成物を封入するカプセルである。現在好ましい実施形態では、カプセルは硬カプセルである。いくつかの実施形態では、ハードカプセルはＨＰＭＣ硬カプセルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、経鼻装置（すなわち、カプセルを伴わない）の先端に直接装填される。１つの実施形態では、乾燥医薬組成物は、図９Ｅに例示されるように、経鼻装置の先端部のノズルとディフューザーとの間の先端部に装填される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、投与装置と協働するように適合される。投与装置は、経鼻投与装置または経口吸入器であり得る。投与装置は、携帯型で手動作動型の定量投与装置であり得る。投与装置は、手動作動型で推進剤駆動型の定量投与装置であり得る。いくつかの実施形態では、投与装置は呼吸作動型吸入器である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、１の単位用量は、カプセルに個別に封入される。いくつかの実施形態では、２以上の単位用量がカプセルに封入される。
【００７４】
（５．５．  パーキンソン病の治療法）
別の態様において、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の患者を治療するための方法が提供される。方法は、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）およびドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）を含む乾燥医薬組成物の有効量を患者の気道に送達することを含む。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、経鼻投与によって投与される。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、経口吸入により投与される。
【００７５】
（５．５．１．  患者）
本明細書に提供される方法で治療することができる患者は、パーキンソン病にかかっているか、あるいは、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症、またはマンガン中毒後の症候性パーキンソン症を含むが、それらに限定されないパーキンソン症候群にかかっている。
【００７６】
いくつかの実施形態では、患者は経口ＤＤＩで治療されていない。これらのある種の実施形態では、患者は、経口ＤＤＩまたは経口レボドパで治療されていない。ある種の実施形態では、患者は、レボドパまたはドーパミンアゴニストを含む何らのドーパミン作動性処置で処置されていない。
【００７７】
ある実施形態では、患者は、経口ＤＤＩでも治療されている。  これらのある種の実施形態では、患者は、経口ＤＤＩおよび経口レボドパでも治療されている。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、患者がＯＦＦエピソードを経験しているときに投与される。たとえば、乾燥医薬組成物は、抗パーキンソン治療薬の経口投与にもかかわらず発生するＯＦＦエピソードを治療するために使用することができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、患者は、乾燥医薬組成物で治療される前に、１２時間以上、２４時間以上、４８時間以上、または１週間以上、別の抗パーキンソン治療を中断された。
【００７９】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の主治療として使用される。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の補助療法として使用される。
【００８０】
（５．５．２．  有効量）
いくつかの実施形態では、有効量は、パーキンソン病またはパーキンソン症候群に関連する症状を逆転させるのに有効なレボドパの量である。  
【００８１】
いくつかの実施形態では、有効量は、６０分以内にＯＦＦエピソードを逆転させるのに有効なレボドパの用量である。いくつかの実施形態では、有効量は、投与後に、（ａ）少なくとも２００〜４００ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）、（ｂ）６０分未満のレボドパのＣmaxまでの平均時間（Tmax）を伴って提供するのに十分な量である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、レボドパの有効量は、２５〜１５０ｍｇまたは３５〜１４０ｍｇである。ある種の実施形態では、レボドパの有効量は、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、または１４０ｍｇである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、有効量は、単一の非分割の用量として投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、均等に分割された複数のサブ用量として投与される。
【００８４】
（５．５．３．  装置）
本明細書に記載の方法において、医薬組成物は、送達装置を用いて気道に送達される。送達装置は、経鼻投与装置または経口吸入投与装置であり得る。
【００８５】
現在好ましい実施形態では、装置は、携帯型で手動作動型の定量投与の経鼻投与装置である。ある種の実施形態では、装置は、手動作動型で推進剤駆動の定量用量経鼻投与装置である。  
【００８６】
いくつかの実施形態では、装置は、経口吸入による投与のための装置である。特定の実施形態では、装置は、呼吸作動型吸入器である。
【００８７】
（５．５．３．１．  経鼻薬物送達装置）
種々の実施形態において、経鼻投与装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許第９，５５０，０３６号明細書に記載されているような経鼻薬物送達装置である。
【００８８】
種々の実施形態において、経鼻投与装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許第９，５５０，０３６号明細書にも記載されている、図９Ａ〜Ｅに記載されている非ヒト霊長類精密嗅覚器送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置である。１つの実施形態において、経鼻装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許第９，５５０，０３６号明細書の図１、図２、および図９の実施形態の１つである。これらの実施形態において、薬剤化合物は化合物容器に直接装填される。
【００８９】
、以下の段落に、図８の例示的なｎｈｐＰＯＤ装置を記載する。２５μｌのハイドロフルオロアルカン２２７を分配する計量吸入器（ＭＤＩ）缶１７００に、プラスチックアクチュエータ１７０２に取り付けられている。アクチュエータは、５０μｍの細孔寸法を有するポリテトラフルオロエチレンフリット１７０４と気体連絡している。エアロゾル化された流れを生成させるために、フリット１７０４は、ＰＯＤの本体１７０８内に配置された薬剤保持シリンダー１７０６と連絡している。作動時に、ＨＦＡ推進剤１７００は、フリット材料１７０４を通過することによって気体に変換され、その後、薬剤１７０６と混合し、薬剤および推進剤の混合物は、使用時にノズル１７１０によって鼻上皮が損傷を受けるのを保護するために、金属先端の外側に配置されたフッ素化エチレンプロピレンライナーで覆われている２３ゲージのステンレス鋼管ノズル１７１０から放出される。１つの実施形態では、薬剤１７０６は、保持シリンダーなしで本体１７０８に直接装填される。
【００９０】
（５．５．３．２．  医療用の単位用量容器）
種々の実施形態において、経鼻投与装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許出願公開第２０１６／０１０１２４５号明細書に記載されているような、医療用の単位用量容器である。
【００９１】
（５．５．３．３．  インレットインターフェースを有する経鼻装置）
種々の実施形態において、経鼻投与装置は、参照により本明細書の一部をなすものとされ、完全性のために以下に繰り返される、２０１７年１１月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／５８９，３２６号に記載されているような医療用単位用量容器である。
【００９２】
図７Ａおよび図７Ｂに示されるように、入口インターフェース７１４を有する経鼻装置７００は、首尾一貫した質量の化合物（たとえば、経鼻処方物、これに限定されない）を鼻腔内に送達するように設計されている。装置７００は、細く方向付けされた送達プルームを利用して、鼻腔の特定の領域を標的とする。装置７００は、鼻腔の上部１／３に、１つの例としては嗅覚領域に、化合物を提供する。また、装置７００は、臨床医の装填および使用を容易にするように設計されている。
【００９３】
図７Ｂに示すように、化合物を経鼻的に送達するための装置７００を、開示および記載する。装置７００は、アクチュエータ本体７０２、推進剤キャニスター７０４、および先端部７０６を含む。先端部７０６は、外壁７０８および内壁７１０と、出口チャネル７１２と、推進剤キャニスター７０４と流体連絡する入口インターフェース７１４（たとえば、カラー、リング、バンド、ポートまたはストラップ、それらに限定されない）と、化合物容器７２０と、化合物容器７２０と連携する入口インターフェース７１４と、化合物容器７２０への出口開口部７１６と、化合物容器７２０の出口開口部７１６と適合する出口チャネル７１２と、出口チャネル７１２と適合するノズル７１８とを含み、化合物および推進剤は、ノズル７１８を通して装置７００から放出される。化合物容器７２０に収容される化合物は、液体であってもよいし、粉末であってもよい。
【００９４】
図７Ｂに示すように、経鼻装置７００の第１の実施形態において、装置７００は、推進剤キャニスター７０４を含む。推進剤キャニスター７０４は、化合物容器７２０と連携する入口インターフェース７１４と流体連絡しており、推進剤キャニスター７０４からの推進剤を化合物容器７２０に導入することができる。この実施形態において、図７Ｃに示すように、化合物容器７２０はカプセルである。カプセルは、嵌合される２つの部分から構成されてもよい。分離される際に、図７Ｅ、７Ｆ、および７Ｇに示されるようなカプセルの一部（たとえば半カプセル、それらに限定されない）を、装置７００に連携させもよい。使用時に、カプセルは、カプセル内に化合物を収容していてもよい。１つの例において、化合物は粉末である。図７Ｅに示すように、カプセルの開口部（たとえば半カプセルの口）は、化合物容器７２０への出口開口部７３２を構成する。図７Ｇに示すように、１つの実施例では、出口チャネル７１２は、装置７００の先端部７０６を貫く内腔または管腔によって形成される。いくつかの例において、装置７００の先端部７０６は、たとえば、図９Ｅに提供されるように、異なる形態を有することができる。図７Ｈに示すように、出口チャネル７１２は、内壁７１０および外壁７０８を有する。出口開口部７３２は、装置７００のノズル７１８と流体連絡する出口チャネル７１２の外壁７０８にぴったりと適合する。
【００９５】
図７Ｆ、図７Ｇ、および図７Ｊに示すように、入口インターフェース７１４は、たとえば、カプセルおよび出口チャネル７１２の外壁７０８と係合し、推進剤キャニスター７０４から出てくる推進剤と流体連絡する、リング、バンド、ポート、カラーまたはストラップである。図７Ｃ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｋ、図７Ｌ、図７Ｍ、図７Ｎ、図７Ｏ、および図７Ｐに示すように、入口インターフェース７１４の溝７２８ａ−ｂは、推進剤キャニスター７０４から化合物容器７２０への推進剤のアクセスを可能にする。溝７２８ａ−ｂの例は、チャネル、スロット、放射状ポート、または通路を含むが、それらに限定されない。溝７２８ａ−ｂは、推進剤が化合物容器７２０内に流入する、入口インターフェース７１４を介した通路を提供する。１つの例において、複数の溝７２８ａ−ｂが存在する。溝７２８ａ−ｂは、互いに等間隔であってもよい。それらは、互いに等しい寸法であってもよく、または異なる寸法であってもよい。溝７２８ａ−ｂは、カプセルの出口開口部７３２が出口チャネル７１２の外壁７０８と連携する点から延びる。
【００９６】
使用時に、図７Ｄの矢印の方向に示されるように、推進剤は、溝７２８ａ−ｂを介して化合物容器７２０に流入する。出口チャネル７１２は、化合物容器７２０の出口開口部７３２と整列している。推進剤は、入口インターフェース７１４の溝７２８ａ−ｂを通って化合物容器７２０に流入し、粉末を撹拌し、粉末と推進剤は、出口流路７１２と整合した出口開口部７３２を通ってカプセルから放出される。推進剤および粉末混合物は、ノズル７１８を通り、出口チャネル７１２を通って運ばれ、ノズル７１８のオリフィス７１６で装置７００を出る。１つの例において、ノズル７１８は、１つまたは複数のオリフィス７１６を有していてもよい。ノズル７１８を出るプルームは、細い噴霧プルームを有する。
【００９７】
本実施形態の使用の１つの例において、使用時に、使用者は、予充填カプセルをその２つの半分に分離する。１つの例では、カプセルは粉末化合物が予充填されている。半カプセルは、先端部７０６に挿入される。次いで、図７Ｐおよび図７Ｑに示されるように、先端部７０６には、アクチュエータ本体７０２の首（ネック）部に配置される。たとえば冷媒または圧縮ガス源のいずれかからの推進ガスが、アクチュエータ本体７０２を通って、予充填された粉末カプセルに向かう。先端部７０６およびカプセルの入口インターフェース７１４の周囲の溝７２８ａ−ｂは、推進剤ガスの高速ジェットを導入して、乾燥粉末を推進剤ガスの懸濁物へと撹拌する（データを示していないが、高速接写ビデオで確認されている）。ガスチャネルは、半球状の化合物容器７２０の底部に対して接線方向にガスを導入し、粉末の撹拌および巻き込みを促進するジェットを生成する。粉末が懸濁されたならば、出口開口部７３２および装置７００の出口流路７１２を介して排出される。
【００９８】
一般に、制限オリフィスを介して粉末処方物を加速する際には、いずれの圧縮接続部も粉末の目詰まりの原因となる。この装置７００内の粉末は、排出前に推進剤ガス内に懸濁しているので、装置の目詰まりを起こすことなく、さらなる絞りおよび方向付けをすることができる。これは、装置７００が法外に長くなることなしに、はるかに大きな質量の粉末を、はるかに小さな出口オリフィスおよびノズル７１８を介して送達することができることを意味する。推進剤の作動から送達終了までの時間は１秒未満である。
【００９９】
先端部７０６の近位端におけるガス流のための溝７２８ａ−ｂは、用量または化合物容器７２０として機能するカプセル内へのガス流を促進する。１つの例において、ＨＦＡガスは、カプセル内に存在する粉末薬剤の表面に方向付け（たとえば、直交方向に）され、粉末の急速な撹拌および巻き込みを生じさせる。カプセルの近位端の半球形状は、図７Ｄに示すように、先端部７０６の出口チャネル７１２へのガスの方向変更を促進する。図７Ｂおよび図７Ｄの矢印は、装置７００が作動した後の推進剤の流れの方向を示す。
【０１００】
推進剤キャニスター７０４は、装置のための推進手段を提供する。推進剤キャニスター７０４は、圧縮ガスまたは液化推進剤のキャニスターまたは容器であってもよい。圧縮ガスは、圧縮空気および圧縮炭化水素を含むが、それらに限定されない。１つの例では、圧縮ガスは、窒素または二酸化炭素である。液化推進剤は、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンを含むが、それらに限定されない。キャニスターには、一般に、ガスの流れを制御することができる推進剤バルブ７２２（図示せず）が提供される。
【０１０１】
１つの例において、推進剤キャニスター７０４は、液体冷媒推進剤のみを含むプラセボ充填であってもよい。使用時には、推進剤キャニスター７０４は押下され、システム内に計量された体積の液体推進剤を放出する。膨張する推進剤ガスは、装置７００の薬剤放出および付着を推進する。ある種の態様において、推進剤キャニスターは、再利用可能な部品である。
【０１０２】
アクチュエータ本体７０２は、推進剤キャニスター７０４および先端部７０６に取り付けおよび密封され、推進剤ガスのための加圧流路を形成する。ある種の態様において、アクチュエータ本体７０２は、再利用可能な部品である。
【０１０３】
１つの例において、化合物容器７２０は、標準的なサイズ３の薬剤カプセルである。しかしながら、当業者であれば、他のサイズの薬剤カプセルを使用する方法を知っているであろうし、それらに適合するように装置７００を修正する方法を知っているであろう。加えて、別の例において、化合物容器７２０は、カプセルではなく、化合物を含有することができる別の容器（アンプルのようなもの、それに限定されない）であってもよい。１つの例において、アンプルはプラスチック製であってもよく、１つの例では吹込充填密封アンプル（blow fill sealed ampoule）であってもよい。装置７００を装填するために、使用者または臨床医は、予充填された処方物を収容したカプセルを分離し、蓋を廃棄し、カプセル本体を先端部７０６に取り付ける。先端部７０６上に化合物容器７２０を取り付ける前の使用時点で、臨床医が空の化合物容器７２０を充填することもできる。ある種の実施例では、カプセル本体は使い捨て部品である。
【０１０４】
先端部７０６は、装填時に化合物容器７２０を受容し、使用前にアクチュエータ本体７０２に押し込まれる。推進剤キャニスター７０４が作動すると、膨張する推進剤ガスが、先端部７０６の入口インターフェース７１４の周囲の放射状溝７２８ａ−ｂから化合物容器７２０内に導入される。結果として生じる推進剤ガスのジェットは、粉末処方物を撹拌して巻き込み、その粉末処方物は、先端部７０６のノズル７１８の端部を通って放出される。１つの例において、先端部７０６は使い捨て部品である。
【０１０５】
第２の実施形態では、推進剤キャニスター７０４は、入口インターフェース７３８と流体連絡している。図７Ｔおよび図７Ｕに示されるように、カプセル７３６（１つの例において粉末を収容するためのもの）は、装置７００の先端部７３４と連携する。装置７００の先端部７３４がアクチュエータ本体７０２に係合すると、カプセル７３６が穿刺される。カプセル７３６の穿刺は、図７Ｔおよび図７Ｕに示される、穿刺部材７４０の周囲における穿刺されたカプセルのぴったりとした嵌合を形成する。図７Ｖに示すように、この実施形態では、穿刺部材７４２は、穿刺されたカプセル７３６の出口開口部７３２に連携する入口穿刺部７３８（たとえば、カラー、リング、バンド、ポート、またはストラップ、それらに限定されない）を形成する。入口穿刺部７３８は、推進剤キャニスター７０４と流体連絡している。推進剤キャニスター７０４からの推進剤は、入口穿刺部７３８の穿刺溝７４６を経由して侵入し、穿刺されたカプセル７３６内にぴったりと嵌合する入口穿刺部７３８の穿刺溝に沿って流れる。図７Ｗに示すように、入口穿刺部の穿刺点７４４には、複数の穿刺開口部７４８がある。この第２の実施形態では、入口インターフェース７１４は、単一部品として一体成形されていてもよいし、２つ以上の部品から構成されていてもよい。１つの例において、穿刺部材７４０は、入口穿刺部７３８と連携して機能する、別個に成形された部品であってもよい。推進剤キャニスター７０４からの推進剤は、穿刺溝７４６に流入し、カプセル７３６内の粉末と混合し、穿刺部材７４０の穿刺開口部７４８から流出する。穿刺部材７４０の穿刺開口部７４８は、出口チャネル７１２と適合している。図７Ｘの矢印は、推進剤流れの経路を示す。出口チャネル７１２は、推進剤および粉末のノズル７１８に至る経路を提供する。推進剤および粉末の混合物は、ノズル７１８を介して装置７００から放出される。ノズル７１８を介して装置７００を出るプルームは、細いプルームである。
【０１０６】
図７Ｖおよび図７Ｗに示されるように、先端部７３４に配置する前にカプセルを手動で分離する代替手段として、カプセル穿刺部７４２および推進剤ガス導入部材を含む。カプセル７３６の繰り返し可能な穿刺を行うするために、統合された穿刺部は、単一点である穿刺点７４４に至る。１つの例において、穿刺点は、粉末を退避させるための別個の放射状放出開口部７４８とともに提供される。
【０１０７】
図７Ｘに示されるように、推進剤流路を直列型穿刺運動で作成することを可能にしたことにより、カプセル７３６の手動操作および分離を必要としないので、使用者が先端部７３４を装填することが容易になる。１つの例において、入口穿刺部７３８は、装置７００の一部として先端部７３４と一体型であってもよい。１つの例において、装置７００の製造中に、アクチュエータ本体７０２または先端７３４のいずれかに充填済カプセル７３６を充填および取り付けてもよい。使用時に、ユーザが適用された直線状運動は、穿刺点７４４を予充填カプセル７３６中へと動かし、推進剤作動の前に投薬のための完全なガス流路を形成するであろう。
【０１０８】
（例Ａ．）
（粉末カプセル）
１つの実施形態において、装置を構築および試験した。試験は、作動後の化合物容器内の残留粉末について実施された。この装置は、作動後の残留物によって決定されるように、ガス入口に２本以上６本未満の溝を用いる場合に、同等の粉体送達性能を有する。この例では、溝と、６３ｍｇのＨＦＡ推進剤および０．４０”のオリフィスを有するノズルとを組み合わせる。４本の溝（９０度毎）が均一なガス送達を提供することがわかった。
【０１０９】
（薬剤質量）
薬剤質量の再現性試験を実施した。薬剤送達の標準偏差は、装置が一貫した薬剤質量を送達できることを示す。装置内に残される薬剤残存率の平均値は５％未満であり、装置内で薬剤がほとんど失われていないことを示す。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
（５．５．３．４．    複数のフリットを有する経鼻装置）
図９Ａは、研究２０３７−００３、研究２０３７−００４、研究２０３７−００６、研究２０３７−００７で使用された別の例示的な非ヒト霊長類精密嗅覚器送達装置９００を示し、図９Ｂは、図９Ａの経鼻装置９００のアクチュエータ本体９１０の側面図および断面図を示す。装置９００は、液体、粉末、またはそれらのある種の組み合わせである化合物を送達してもよい。装置９００は、推進剤キャニスター９０５、アクチュエータ本体９１０、延長管９１５、および先端部９２０を含む。装置１と同様に、推進剤キャニスター９０５は、アクチュエータ本体９１０と流体連絡し、推進剤キャニスター９０５から放出された推進剤が、アクチュエータ本体９１０を通って、延長管９１５を通って、先端部９２０を通って、先端部９２０の出口開口部９２５から放出される。化合物を先端部９２０に装填し、推進剤が先端部９２０を通過する際に、推進剤が化合物に接触し、化合物を出口開口部９２５まで推進してもよく、ここでは、推進剤および化合物は、プルームとして出口から放出される。
【０１１２】
図９Ｃは、図９Ａの経鼻装置９００の延長管９１５の側面図を示す。延長管９１５は、アクチュエータ本体９１０と先端部９２０との間の流体連絡をもたらす内部チャネルを構成する管である。図９Ａ〜９Ｄの実施形態では、それぞれ連結インターフェース９４０ａ、９４０ｂ（総称して「９４０」と呼ばれる）を介して、延長管９１５の第１端９３０がアクチュエータ本体９１０に結合し、延長管９１５の第２端９３５が先端部９２０に結合する。連結インターフェース９４０は、ルアーロックの各側にオス端またはメス端を有するルアーロックを含む。したがって、連結インターフェース８４０ａのオス端は、それぞれアクチュエータ本体９１０および第１端９３０に挿入され、連結インターフェース９４０ｂのオス端は、それぞれ先端部９２０および第２端９３５に挿入される。図９Ｃに例示されるように、第２端９３５は、ルアーロックの内部チャネル内に配置された複数のフリット９４５を含んでもよい。フリット９４５は、推進剤がフリット９４５を通過する際に、液体推進剤を気体に変換するように構成されてもよい。あるいはまた、図９Ｂの延長管９１５を、液体推進剤を気体に変換するように構成してもよい。フリット９４５は、多孔質材料で構成されてもよい。フリット９４５の数は、別個の実施形態において変化してもよい。フリットの数が増加するにつれて、たとえば、その衝撃力、速度、プルーム幅、他の類似の数値、またはそれらのある種の組み合わせに関して、プルームの強度を低下させてもよい。同様に、延長管９１５の長さを、推進剤が通過する距離が長くなるように、または短くなるように調整してもよい。プルームの強度を較正することは、装置９００が化合物を鼻腔に正確に送達することを可能にしてもよい。図９Ｄは、図９Ｃの延長管９１５の第２端９３５における連結インターフェース９４０ｂの拡大図であり、第１の例示的な実施形態９５０は、単一のフリット９４５を含み、第２の例示的な実施形態９５５は、連続して積層される３つのフリット９４５を含む。フリット９４５の数は、化合物の種類に基づいて選択されてもよい。たとえば、単一のフリット９４５は粉末状の化合物に使用されてもよく、一方、３つのフリット９４５は液状の化合物に使用されてもよく、またはその逆であってもよい。
【０１１３】
図９Ｅは、図９Ａの経鼻装置の先端部９２０の側面図および断面図を示す。先端部９２０は、鼻の開口部に挿入されるように設計される。先端部９２０は、鼻腔に化合物を送達するための内部チャネル９６０および出口開口部９２５を含む。図９Ｅの実施形態では、先端部９２０は、内部チャネル９６０内に設置されたフリット９４５を含む。フリット９４５は、推進剤がフリット９４５を通過する際に、液体推進剤を気体に変換するように構成されていてもよい。フリット９４５は、多孔質材料で構成されてもよい。図９Ｅの実施形態では、先端部９２０は、出口開口部９２５の近傍の先端部９２０の遠位端に、ノズル９６５をさらに含む。ノズル９６５は、使用者の上部嗅覚領域のような鼻腔内への化合物の付着を促進してもよい。いくつかの実施形態では、ノズル９６５は、単一のオリフィスを含んでもよく、代替の実施形態では、ノズル９６５は、複数のオリフィス（たとえば、２〜１１個のオリフィス）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、先端部９２０はノズルを含まなくてもよい。別個の実施形態の先端部は、使用者の鼻腔に送達される別個の種類の化合物に基づいて使用されてもよい。たとえば、粉末化合物を送達するための先端部はノズルを含んでいなくてもよく、液体化合物を送達するための先端部はノズルを含んでいてもよく、またはその逆であってもよい。加えて、ノズル内の開口部の数は、同様に、化合物の種類に基づいて変化してもよい。化合物は、化合物が内部チャネル９６０内に含まれるように、先端部９２０に装填されてもよい。図９Ｅの実施形態では、フリット９４５が内部チャネル９６０内に設置する前に、先端部９２０の近位端の開口部９７０を介して、化合物を先端部９２０に装填する。次いで、フリット９４５を、先端部９２０内に化合物を収容するように挿入する。代替の実施形態、たとえば、先端部９２０がノズル９６５を含まない実施形態では、化合物は、出口開口部９２５を介して先端部に装填されてもよい。図９Ｅの構成では、推進剤は、推進剤キャニスター９０５から、アクチュエータ本体９１０および延長管９１５を通って、先端部９２０を通って、フリット９４５に接触し、内部チャネル９６０内で化合物に接触し、出口開口部９２５を通って化合物を推進し、ここで、推進剤および化合物は、使用者の鼻腔内に送達されるプルームとして放出される。
【０１１４】
（５．５．３．５．  呼息送達システム）
様々な実施形態において、送達装置は、経鼻投与のためのものである。いくつかの実施形態では、経鼻送達装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする、米国特許第９，４６８，７２７号明細書、米国特許第９，２０５，２０８号明細書、米国特許第９，１１９，９３２号明細書、米国特許第９，０７２，８５７号明細書、米国特許第８，５９６，２７８号明細書、米国特許第８，５５５，８７８号明細書、米国特許第８，３２７，８４４号明細書、米国特許第７，９７５，６９０号明細書、米国特許第７，７４０，０１４号明細書、米国特許第９，１３２，２４９号明細書、米国特許第８，０４７，２０２号明細書、米国特許第７，４８１，２１８号明細書、米国特許第７，９３４，５０３号明細書、米国特許第８，８００，５５５号明細書、米国特許第９，１０８，０１５号明細書、米国特許第８，５９０，５３０号明細書、米国特許第９，１４４，６５２号明細書、米国特許第８，８９９，２２９号明細書、米国特許第８，１７１，９２９号明細書、米国特許第８，５５０，０７３号明細書、米国特許第９，２７２，１０４号明細書、米国特許第９，０３８，６３０号明細書、米国特許第９，０１０，３２５号明細書、米国特許第８，９７８，６４７号明細書、米国特許第９，０６７，０３４号明細書、および米国特許第８，５２２，７７８号明細書に記載される装置であり、それら文献に記載されるように使用される。特定の実施形態において、装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする、
米国特許第８，５１１，３０３号明細書、米国特許第７，８４１，３３７号明細書、米国特許第７，５４３，５８１号明細書、米国特許第７，３４７，２０１号明細書、米国特許第９，４５２，２７２号明細書、および米国特許第７，７８４，４６０号明細書に記載されている呼息呼吸作動型鼻腔送達装置である。
【０１１５】
（５．５．３．６．  呼吸作動型吸入器）
種々の実施形態において、送達装置は、経口吸入による投与のためのものである。特定の実施形態において、装置は、参照により本明細書の一部をなすものとする、米国特許第７，０３２，５９３号明細書、米国特許第９，７１７，８６６号明細書、および米国特許第９，４６８，７２８号明細書に記載されている受動的および呼吸作動型吸入器である。呼吸作動型吸入器は、用量制御された自己投与型吸入器であり得る。１つの実施形態では、装置は、Inbrija吸入器に類似の乾燥粉末吸入器である。吸入器は、ポンプまたは他の作動と吸入を協調させる必要がなくてもよい。
【実施例】
【０１１６】
（５．６．  実験例）
以下の実験例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供され、限定することを意図していない。
【０１１７】
（５．６．１．  例１：  非ヒト霊長類ＰＫ研究）
ＤＤＩ（カルビドパまたはベンセラジド）を伴うまたは伴わない一連のＬ−ＤＯＰＡ（レボドパ）の粉末処方物を開発および製造し、非ヒト霊長類（「ＮＨＰ」）におけるレボドパの経鼻投与の薬物動態を評価した。粉末処方物の開発の目標は、非ヒト霊長類精密嗅覚器送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置を用いた経鼻投与後に、血漿濃度を２００〜４００ｎｇ／ｍＬ超まで急速に上昇させ、パーキンソン病「ＯＦＦ」エピソードに肯定的な影響を与えることが期待される処方物を得ることであった。
【０１１８】
カニクイザルを用いた６種の単回投与ＰＫ研究を実施し、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いて経鼻的に送達された種々の粉末Ｌ−ＤＯＰＡ処方物の投与後のＰＫを調査した。試験した処方物は、非修飾の結晶性粉末（約５０μｍのメジアン粒度）、２０〜４０μｍの明確な粒径範囲の結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ粒子を含む篩分処方物、および噴霧乾燥処方物を含む。試験した処方物のいくつかは、ドーパミン脱炭酸酵素阻害剤であるベンセラジドまたはカルビドパをさらに含んだ。噴霧乾燥処方物はさらに、ＨＰＭＣを伴うまたは伴わないＮａＣｌ、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＤＳＰＣ」）、またはマルトシドをさらに含んだ。同じくｎｈｐＰＯＤ装置によって経鼻的に送達されるプラセボ対照は、マンニトールまたは微結晶セルロース（「ＭＣＣ」）であった。これらの処方物は、ドーパミン脱炭酸酵素阻害剤である経口ベンセラジドの存在下または不存在下で投与された。
【０１１９】
具体的には、第１の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−００３」）では、動物をドパ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＩ）であるベンセラジドで経口前処置することなく、微粉状の結晶性レボドパ粉末（約５０μｍのメジアン粒度）を投与した。第２の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−００４」）では、Ｌ−ＤＯＰＡ投与前にベンセラジドを経口投与した状態で、Ｌ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物を投与した。第３の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−００６」）では、Ｌ−ＤＯＰＡ、ＮａＣｌ、ＨＰＭＣ、マルトシドおよび／またはＤＳＰＣを含む噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を、経口ベンセラジドの存在下で投与した。加えて、ベンセラジドを追加的に含む同等の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を投与した。この最後のグループでは、動物を経口ベンセラジドで前処置したが、経鼻投与に最も近い時点における経口投与を省略した。第４の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−００７」）では、異なる濃度（０．１％、０．５％、１％）のマルトシドを含む第２の委託研究機関からの噴霧乾燥レボドパ処方物を、経口ベンセラジドの存在下で投与した。第５の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−０１７」）では、カルビドパ（１：１０のカルビドパ：Ｌ−ＤＯＰＡ）を追加的に含む噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を、経口ベンセラジドの不存在下で投与した。  乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物のいくつかは、マルトシド、ＥＤＴＡまたはプロピレングリコールのいずれかである浸透促進剤をさらに含んだ。  第６の単回投与ＰＫ研究（「２０３７−０１９」）では、異なる比率（１：１０、１：２０、１：４カルビドパ：Ｌ−ＤＯＰＡ）でカルビドパを追加的に含む噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を、経口ベンセラジドによる前処置の不存在下で投与した。これらの処方物のいくつかは非晶質形態のカルビドパを含み、いくつかは結晶性形態のカルビドパを含んだ。第５および第６の研究では、１つの群の動物を、経口ベンセラジドで前処置した後、カルビドパを含まない同等の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物で処置した。
【０１２０】
各研究において、ＣmaxおよびＴmaxを測定し、他の研究で測定された値と比較した。第１表は、各研究の具体的な実験条件をまとめたものである。
【０１２１】
【表２】
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【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
（５．６．１．１．  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態試験（非ＧＬＰ、研究２０３７−００３）
カニクイザルを用いて、ｎｈｐＰＯＤ装置（非ヒト霊長類精密嗅覚器送達装置）を用いて、Teva社製の結晶性レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）乾燥粉末を経鼻的に投与する単回投与ＰＫ試験を行った。第２表の設計に従って５つの群に、それぞれオスザル２匹とメスザル２匹を割り当てた。比較対照動物にはマンニトール乾燥粉末（粒度２１０μｍ未満）を、第２群〜第４群には未修飾結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ（粒子径分布のメジアン径（Ｄ50）が約５０μｍ）を、第５群には、粒度範囲が２０〜４０μｍである粒度で篩い分けした結晶性Ｌ−ＤＯＰＡを投与した。全群において、投与前、３分後、７分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、および３６０分後の絶食動物から、血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、各時点において１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を分離し、分析前にサンプルを凍結した。ＰＫ非コンパートメント解析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して、個々の動物ベースで実施した。
【０１２４】
研究設計を第２表にまとめた。
【０１２５】
【表４】
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【０１２６】
各群において達成された総用量、および鼻表面積計算値ｃｍ2あたりの用量を第３表に表示する。
【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
何匹かの動物において、投与中にもがき、意図した投与量の部分的な送達をもたらした。これらの動物は、第２群の１匹のメス、ならびに、第３群の１匹のオスおよび１匹のメスを含んだ。第４群の１匹の雄は、鼻／鼻鏡部からの赤色排出物のために、どちらの鼻孔にも２回目の投与（噴霧３および４）を投与されなかった。この動物は両鼻孔に１回の投与しか受けていないため、その後、投与量およびＰＫ分析に関して第３群に割り当てられた。
【０１２９】
平均ＰＫパラメータ計算値を第４表に示し、平均血漿濃度−時間曲線を図１に示す。ｎｈｐＰＯＤ装置による投与後、経鼻的に送達された未修飾Ｌ−ＤＯＰＡは用量依存性の薬物動態を有する。さらに、第５群（１０ｍｇ、２０〜４０μｍの篩分）と第２群（１０ｍｇ、５０μｍのＤ50）のＡＵＣおよびＣmax（第４表および図１）のわずかな増加に示されるように、小さい粒径が鼻からの取り込み速度および量に正の影響を与える可能性があることが観察された。
【０１３０】
【表６】
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【０１３１】
未修飾結晶性Ｌ−ＤＯＰＡの経鼻投与に続いて、用量依存性ＰＫが観察された。薬物が測定された最も早い時点は３分であり、メジアンＴmaxは約６０〜９０分以上に遅延した。より小さい粒子径のＬ−ＤＯＰＡ（２０〜４０μｍ）を投与した第５群について示された結果は、未修飾バルク結晶性レボドパ（Ｄ50＝５０μｍ）１０ｍｇ群と比較して、わずかに高いＡＵＣおよびＣmaxが示されたことから、より小さい粒子径の方が、鼻からの取り込みおよびその後の全身曝露の速度および量を増加させる可能性があることを示唆している。
【０１３２】
４０ｍｇ投与後に達成された最大Ｃmaxは１５０ｎｇ／ｍＬであった。文献によると、ＯＦＦエピソード中に患者を「ＯＦＦ」から「ＯＮ」に切り替えるために、２００〜４００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が必要であることが示されている（Sci Transl Med. 2016 Oct 12; 8(360): 360ra136)。この予測値より低いＣmaxおよび予測値より長いＴmaxには、複数の要因、たとえば、結晶多形状態および粒度のようなレボドパ粉末の化学的および物理的特性、並びにＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＣ阻害剤；ＤＤＩ）の前処置の欠如などが、寄与している可能性がある。
【０１３３】
（５．６．１．２．  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態研究（非ＧＬＰ、研究２０３７−００４）
研究２０３７−００３で使用した薬物送達装置と比較して推進剤の衝撃力を低減するために、最適化されたｎｈｐＰＯＤ装置を使用してＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（篩分処方物または噴霧乾燥処方物）を経鼻的に投与する単回投与ＰＫ試験を、カニクイザルを用いて実施した。
【０１３４】
第５表に概説した設計にしたがって、４つのＬ−ＤＯＰＡ投与群に対してそれぞれ２匹のオスザルおよび２匹のメスザルを割り当て、１匹のオスおよびメスを比較対照群に割り当てた。各動物は、比較対照物質またはＬ−ＤＯＰＡを経鼻的に投与される前に、２４時間、１６時間、８時間および０．７５時間の時点で５ｍｇの経口薬剤を受け、ベンセラジド（サイズ３カプセル）で前処置した。比較対照動物にはＭＣＣ粉末を投与し、第２群には粒度で篩い分けされた結晶性Ｌ−ＤＯＰＡ（粒度範囲２０〜４０μｍ）を投与し、第３群〜第５群には種々のＬ−ＤＯＰＡの賦形剤／噴霧乾燥処方物を投与した。投与前、３、７、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０、３６０および６００分後の絶食動物から血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を採取し、AIT Bioscience社（米国インディアナ州）による分析の前に、サンプルを凍結させた。ノンコンパートメントＰＫ分析を、Phoenix WinNonlin (v6.3)を用いて、個々の動物ベースで実施した。
【０１３５】
【表７】
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【０１３６】
達成された総用量、および鼻表面積計算値ｃｍ2あたりの用量を第６表に詳述し、平均血漿濃度−時間曲線を図２に示す。
【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
動物はプラセボとＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与に耐えた。２匹のＬ−ＤＯＰＡオスは、経鼻投与の作動後に頭を痙動させたが、完全な投与量が送達された。第３群のオス１匹の鼻孔から、投与直後に１吹きの粉末が出た。
【０１３９】
全ての動物について計算された平均ＰＫパラメータを第７表に示し、平均血漿濃度−時間曲線を図２に示す。結晶性粒度篩分Ｌ−ＤＯＰＡ（２０〜４０μｍ）を含有する処方物（第２群）、噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌを含有する処方物（第３群）、および噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡを含有する処方物（第５群）にわたって同等の薬物動態が観察され、それら薬物動態は、「ＯＦＦ」エピソード治療の有効性に必要な閾値を十分に超える、９００ｎｇ／ｍＬ以上のＣmax濃度を示した。これらのＣmax濃度は、ＤＤＣ阻害剤であるベンセラジドの不存在下で測定されたＣmax値と比較して、約１０倍の著しく高い値であった（第４表と比較）。これらの処方物で観察されたメジアンＴmaxは４５〜６０分であり、これはドパ脱炭酸酵素阻害剤の不存在下で観察されたＴmaxよりも改善された。噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ：ＨＰＭＣ：ＮａＣｌ処方物は、他の処方物よりもわずかに低いＣmax（７８５ｎｇ／ｍＬ）、およびわずかに長いＴmaxを与えた。ＨＰＭＣは、鼻上皮上での滞留時間を増加させる一般的に使用される賦形剤であるが、これらの結果は、ＨＰＭＣが上皮を通したＬ−ＤＯＰＡの取り込み速度を低下させる可能性があることを示唆している。
【０１４０】
【表９】
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【０１４１】
まとめると、噴霧乾燥処方物の２種、Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌおよびＬ−ＤＯＰＡ（Bend）が同等のＣmax値（９００ｎｇ／ｍＬ超）を達成したものの、最大平均血漿濃度は１０３０ｎｇ／ｍＬであり、結晶性で粒度に基づいて篩い分けされたＬ−ＤＯＰＡ（Teva）２０ｍｇの投与後に達成された。本研究では、ベンセラジド不存在下で投与されたＬ−ＤＯＰＡ（９０分以上；研究２０３７−００３）と比較して、全てのＬ−ＤＯＰＡ処方物でＴmax値の改善（高速化）が観察された（４５〜６０分）。
【０１４２】
ベンセラジドの経口前処置（２４時間かけた５ｍｇｘ４回投与）とともに、最適化されたｎｈｐＰＯＤ装置を用いてＬ−ＤＯＰＡを投与した場合、曝露水準（ＡＵＣ）は３〜４倍に増加し、全群で大きなＡＵＣと長い半減期が得られたことから、本研究で試験した処方物の種類に無関係に鼻上皮を通したＬ−ＤＯＰＡが適切に吸収されたことが示唆された。
【０１４３】
比較対照群のオスは、どの時点でも採取した血漿サンプル中に測定可能なＬ−ＤＯＰＡ（＜ＬＯＱ、１０ｎｇ／ｍＬ）を認めなかった。しかし、比較対照群のメスは、３分から１２０分までに採取した血漿サンプル中に低濃度のＬ−ＤＯＰＡが認められた（１２．７〜２０．３ｎｇ／ｍＬ）。これは、Ｌ−ＤＯＰＡの内因性濃度が低いためらしいと考えられた。
【０１４４】
（５．６．１．３  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態試験（非ＧＬＰ、研究２０３７−００６）
カニクイザルを用いて、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いるＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物を経鼻投与する、第３の単回投与ＰＫ研究を実施した。５つの群に対して、それぞれオスザル２匹とメスザル２匹を割り当てた。第８表に概説された設計にしたがって、各群に対して異なるＬ−ＤＯＰＡ噴霧乾燥処方物を投与した。
【０１４５】
第１群〜第４群の各動物は、Ｌ−ＤＯＰＡを経鼻的に投与される２４時間前、１６時間前、８時間前および０．７５時間前に、各動物が５ｍｇのＤＤＩの経口投与を受けるように、経口ベンセラジド（サイズ３カプセル）で前処置した。第５群の動物は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドの両方を含む処方物を経鼻投与される２４時間前、１６時間前、および８時間前の時点で経口ベンセラジドの５ｍｇカプセルで前処置されたが、経鼻投与される前に０．７５時間の時点では、経口ベンセラジドで前処置されなかった。第５群の動物は、ｎｈｐＰＯＤ装置の治療の一部として経鼻投与されたベンセラジドを受けた。
【０１４６】
全群の動物に関して、投与前、３、７、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０、３６０および６００分後の絶食動物から血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を単離し、AIT Bioscience社（米国インディアナ州）による分析の前に、サンプルを凍結した。ノンコンパートメントＰＫ分析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を用いて、個々の動物ベースで実施した。
【０１４７】
【表１０】
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【０１４８】
結果を第９表および図３Ａ〜図３Ｃに示す。試験したすべての処方物は、第２のＰＫ研究（上述の研究２０３７−００４）で試験した噴霧乾燥処方物と比較して、同等または最大１．７倍の総曝露量（ＡＵＣ）および最大２．３倍のＣmaxの増加を達成した。Ｌ−ＤＯＰＡとＨＰＭＣ／ＤＳＰＣとを含む群のＴmax測定値はすべて、前述の研究で試験された処方物と比較して、同等またはそれ以上の値を示した。
【０１４９】
しかしながら、驚くべきことに、マルトシド処方物（第４群）のＴmaxは著しく短く、メジアンＴmaxは３０分で観察され、本群の４匹のサル全ては、ｎｈｐＰＯＤ装置によるＬ−ＤＯＰＡ投与後７分以内に４００ｎｇ／ｍＬ超の血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度を達成した。本製品の目標の１つは、２００〜４００ｎｇ／ｍＬ超のＬ−ＤＯＰＡの血漿濃度を非常に迅速に達成して、患者を「ＯＦＦ」から「ＯＮ」に切り替えることであるので、マルトシドを含む処方物を、後述の実施例３に記載のヒト臨床試験において試験するために選択した。
【０１５０】
さらに、Ｌ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドの併用処方物（第５群）は、経口ベンセラジド前処置を有する同等のＬ−ＤＯＰＡ単独処方物（第３群）と同等またはそれ以上の性能を示した。図３Ｃおよび第９表に示されるように、併用処方物は、経口ベンセラジドを用いた同等のＬ−ＤＯＰＡ単独処方物と比較して、経口ベンセラジドの不存在下において同等の総曝露量（ＡＵＣ）およびＣmax、ならびにより短いメジアンＴmaxを達成した。これらデータから、本併用処方物が、ＤＤＩの経口投与とは独立的に、ＯＦＦエピソードを含むパーキンソン病の治療を可能にすることを示唆した。
【０１５１】
【表１１】
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【０１５２】
（５．６．１．４．  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態試験（非ＧＬＰ、研究２０３７−００７）
カニクイザルを用いて、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いるＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物を経鼻的に投与する第４の単回投与ＰＫ試験を行った。５つの群に対して、オスザル１０匹およびメスザル１０匹を割り当てた。第１０表に概説された設計にしたがって、各群に、別個の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を投与した。第１群１〜第５群の各動物は、Ｌ−ＤＯＰＡを経鼻的に投与される２４時間前、１６時間前、８時間前および０．７５時間前に、５ｍｇの経口投与量を受けるように、経口ベンセラジド（サイズ３カプセル）で前処置した。
【０１５３】
全群の動物に関して、投与前、３、７、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０、３６０および６００分後の絶食動物から血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を単離し、AIT Bioscience社（米国インディアナ州）による分析の前に、サンプルを凍結した。ノンコンパートメントＰＫ分析を、個々の動物ベースで実施した。
【０１５４】
【表１２】
2021532098.tif 000014
【０１５５】
結果を、第１１表および図４Ａ〜図４Ｃおよび図５Ａ〜図５Ｅに表示する。、図４Ａ〜図４Ｃに示されるように、試験したすべての処方物は第３のＰＫ研究（前述の研究２０３７−００６）で試験した噴霧乾燥処方物と同等の総曝露量（ＡＵＣ）、ＣmaxおよびＴmax値を達成した。これらの処方物は、第２のＰＫ研究（上述の研究２０３７−００４）で試験された噴霧乾燥処方物と比較して、同等または最大１．７倍の総曝露量（ＡＵＣ）および最大２．３倍のＣmaxの増加を示した。第３のＰＫ研究では、７％のマルトシドを含む処方物のＴmaxが、マルトシドに代えてＤＳＰＣを含む処方物のＴmaxよりも著しく短いことが示されたが、異なる濃度（０．１％、０．５％、１％）のマルトシドを含む処方物のＴmax値は、互いに有意な差は認められなかった。
【０１５６】
【表１３】
2021532098.tif 000015
【０１５７】
（５．６．１．５．  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態試験（非ＧＬＰ、研究２０３７−０１７）
カニクイザルを用いて、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いるＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物を経鼻的に投与する第４の単回投与ＰＫ試験を行った。５つの群に対して、オスザル１０匹およびメスザル１０匹を割り当てた。第１２表に概説された設計にしたがって、各群に、別個の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物を投与した。第１群の動物は、このグループの各動物がＬ−ＤＯＰＡを経鼻的に投与される０．７５時間前に５ｍｇ用量を受けるように、経口ベンセラジド（サイズ３カプセル）で前処置した。第２群、第３群、第４群および第５群のためのＬ−ＤＯＰＡ処方物は、経鼻的に共投与されるカルビドパを有した。第２群〜第５群の処方物は、浸透促進剤なし、または浸透促進剤（マルトシド、ＥＤＴＡまたはプロピレングリコール）含有であるが、全ての処方物は同様の組成を有していた。
【０１５８】
全群の動物に関して、投与前、３、７、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０、３６０および６００分後の絶食動物から血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を単離し、AIT Bioscience社（米国インディアナ州）による分析の前に、サンプルを凍結した。ノンコンパートメントＰＫ分析を、個々の動物ベースで実施した。
【０１５９】
【表１４】
2021532098.tif 000016
【０１６０】
結果を第１３表および図１０に示す。試験した全ての処方物は、以前に説明したＰＫ研究で試験した噴霧乾燥処方物と比較して、同様の総曝露量（ＡＵＣlast）、Ｃmax、およびＴmaxを達成した。最大の曝露量（ＡＵＣlast）と最高の血漿濃度（Ｃmax）を示した処方物は、経鼻投与Ｌ−ＤＯＰＡの０．７５時間前に経口投与されたベンセラジドと組み合わせられた噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物、ならびにカルビドパを伴う噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物であり、経鼻投与されるＬ−ＤＯＰＡの前に経口投与されたベンセラジドと同様に、経鼻投与されたカルビドパが十分なＡＡＤＣ阻害作用を提供する可能性があるという仮説を支持するものであった。経口投与および経鼻投与のＤＤＩの比較に加え、浸透促進剤であるマルトシド、ＥＤＴＡ、プロピレングリコールを、カルビドパとともにＬ−ＤＯＰＡを含む処方物で比較した。最速のＴmax（３８分）を示した処方物は、浸透促進剤としてプロピレングリコールを含む処方物であった。ＰＤにおけるＯＦＦエピソードの逆転を適応とする処方物を選択する際に考慮すべき重要な点は、血漿濃度が２００〜４００ｎｇ／ｍＬを超えるまでの時間であり、当該濃度においてＰＤ患者は薬力学的応答を経験してＯＮに移行することが報告されている。このパラメータを考慮すると、最短時間（平均）で２００〜４００ｎｇ／ｍＬ超を達成した処方物は、マルトシドを浸透促進剤としてマルトシドを有する、カルビドパを伴う噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物であった（図１０、四角形を伴う緑色の線）。このように、この研究の結果は、第６のＮＨＰ  ＰＫ試験（研究２０３７−０１９）につながり、浸透促進剤としてマルトシドを伴うカルビドパに対して、Ｌ−ＤＯＰＡに対する異なる比率で評価されるＬ−ＤＯＰＡとカルビドパの併用投与の効果を検討した。
【０１６１】
【表１５】
2021532098.tif 000017
【０１６２】
（５．６．１．６．  カニクイザルにおける単回経鼻投与薬物動態試験（非ＧＬＰ、研究２０３７−０１９）
カニクイザルを用いて、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いるＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末処方物（カルビドパを伴う噴霧乾燥処方物）を経鼻的に投与する第６の単回投与ＰＫ試験を行った。５つの群に対して、それぞれオスザル２匹およびメスザル２匹を割り当てた。第１４表に概説された設計にしたがって、
Ｌ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物（第１群）またはカルビドパとＬ−ＤＯＰＡの併用処方物（第２群〜第５群）を投与した。第１群では、各動物は、Ｌ−ＤＯＰＡを経鼻的に投与される０．７５時間前に、各動物が５ｍｇの用量を受けるように、経口ベンセラジド（サイズ３カプセル）で前処置した。第２群のＬ−ＤＯＰＡ薬剤処方物は、処方物中に噴霧乾燥されたカルビドパを有し、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方が実質的に非晶質である。第３群、第４群および第５群は、Ｌ−ＤＯＰＡ：カルビドパの１０：１および近似的には２０：１および４：１の比率において、噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物をＧＭＰカルビドパ１水和物（Teva）と配合することによって製造した。第３群、第４群および第５群では、Ｌ−ＤＯＰＡは実質的に非晶質であり、カルビドパは結晶性であった。第３群で使用した処方物は、提案された臨床試験のコホート４の代表的な処方物であった。第１群では、ＤＤＩベンセラジドを経口投与した。第２群〜第５群には、ＤＤＩカルビドパをＬ−ＤＯＰＡとともに経鼻投与した。
【０１６３】
全群の動物に関して、投与前、３、７、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０、３６０および６００分後の絶食動物から血液サンプル（メタ重亜硫酸ナトリウム安定化剤を用い、１．６ｍＬ）を採取した。全血から血漿を単離し、AIT Bioscience社（米国インディアナ州）による分析の前に、サンプルを凍結した。ノンコンパートメントＰＫ分析を、個々の動物ベースで実施した。
【０１６４】
【表１６】
2021532098.tif 000018
【０１６５】
結果を第１５表および図１１に示す。試験したすべての処方物は、以前に説明したＰＫ研究で試験した噴霧乾燥処方物と比較して、同様の総曝露量（ＡＵＣlast）、Ｃmax、およびＴmaxを達成した。本試験で試験した５種類の処方物のうち４種類の処方物の投与は、同等の曝露（ＡＵＣlast）を与えた：経口ベンセラジドを伴うＬ−ＤＯＰＡ（第１群）、１０：１の比率のカルビドパを伴うＬ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物（第２群）、および
約１０：１の比率のＧＭＰカルビドパを伴うＬ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物（第３群）、
約４：１の比率のＧＭＰカルビドパを伴うＬ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物（第５群）。同様に、Ｃmax測定値は、第１群（経口ベンセラジドを伴い、経鼻的に投与される噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ）で最も高く、第３群（経鼻的に投与される１０：１の比率の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ：カルビドパ）および第５群（経鼻的に投与される４：１の比率の噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ：カルビドパ）でも同等であった。これらの結果は、Ｌ−ＤＯＰＡの経鼻送達の０．７５時間前に投与される経口ベンセラジドと同様に、経鼻的に送達されたカルビドパが十分なドパ脱炭酸酵素阻害を提供する可能性があるという仮説を支持するものである。さらに、薬物動態的な取り込みの類似性から、本研究は、非晶質Ｌ−ＤＯＰＡを非晶質カルビドパまたは結晶性カルビドパのいずれとも共処方することができ、同様の結果が期待できることを示唆する。
【０１６６】
ＰＤにおけるＯＦＦエピソードの逆転を適応とする処方物を選択する際に考慮すべき重要な点は、血漿濃度が２００〜４００ｎｇ／ｍＬを超えるまでの時間であり、当該濃度においてＰＤ患者は薬力学的応答を経験してＯＮに移行することが報告されている。このパラメータを考慮すると、最短時間（平均）で２００〜４００ｎｇ／ｍＬ超を達成した処方物は、第３群で試験された処方物であり、それは、カルビドパを配合され（約１０：１のＬ−ＤＯＰＡ：カルビドパの比）、現在臨床試験ＩＮＰ１０３−２０１においてコホート１、コホート２およびコホート３に投与されるために使用されるＬ−ＤＯＰＡのみの処方物に現在用いられているものと同一の賦形剤を有する噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ処方物であった。このように、本研究の結果は、臨床コホート４（実施例３を参照）における投与のために、１０：１  Ｌ−ｄｏｐａ：カルビドパの比率でカルビドパを配合された噴霧乾燥Ｌ−ＤＯＰＡ（賦形剤を含む）の臨床処方物を選択するための指針となった。
【０１６７】
【表１７】
2021532098.tif 000019
【０１６８】
（５．６．１．７．    材料と方法）
上述の研究のための材料と方法をここに記載する。
（５．６．１．７．１．  概要）
【０１６９】
【表１８】
2021532098.tif 000020
【０１７０】
（５．６．１．７．２．  ｎｈｐＰＯＤ装置）
セクション５．５．３．４および図９Ａ〜図９Ｅに記載のｎｈｐＰＯＤ装置を、上記の第１６表の試験を実施するために使用した。
【０１７１】
（５．６．１．７．３．  方法）
（レボドパのＮＨＰ血漿サンプルのバイオ分析）
AIT Bioscience社（インディア州、インディアナポリス、米国）で、ＮＨＰ血漿中のレボドパを分析するための非ＧＬＰ生物分析法が開発された。この方法は、以前にAIT Bioscience社で開発および検証されたラット血漿中のレボドパの定量法に基づいており、ImpelのためにAIT Bioscience社で開発された。
【０１７２】
（レボドパ分析のための血漿サンプルの調製）
それぞれの採血後数分以内に、メタ重亜硫酸ナトリウム（滅菌水中の１００ｍｇ／ｍＬ溶液の４体積％）を安定化剤として添加し（たとえば、１００ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液１０．４μＬを２５０μＬの血液に添加する）、続いて、湿潤氷上に配置する前に、反転による徹底的かつ穏やかな混合を実施した。チューブを光から保護した状態（すなわち、密閉されたクーラー内、および／またはアルミホイルで覆われた状態）で保存し、一般的には採血後１５分以内に遠心分離した。サンプルを、目標とする１０分間にわたって、冷蔵下での遠心分離（＋４℃および１５００ｇＲＣＦに設定）した。血漿を回収し、マイクロピペットを使用して別々のチューブに移し、ドライアイス上に置き、発送まで−７０℃を維持するように設定された冷凍庫内で保管を継続した。
【０１７３】
（校正用標準試料と品質管理用試料の調製）
レボドパの原液を０．１Ｎ過塩素酸中で２．００ｍｇ／ｍＬに調製し、褐色ガラス内でに２℃〜８℃で保存した。
【０１７４】
１００ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液とＮＨＰ血漿を４：９６の比率で混合し、Ｋ2ＥＤＴＡ強化ＮＨＰ血漿を調製した。
【０１７５】
ストック溶液を１００ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で希釈することにより、校正用標準（ＣＳ）スパイク溶液（１００，０００ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬ）を調製した。次に、これらのスパイク溶液をＫ2ＥＤＴＡ強化ＨＰ血漿で５：９５の比率で希釈し、８段階の公称濃度５，０００〜１０．０ｎｇ／ｍＬを達成するようにＣＳを調製した。
【０１７６】
同様に、１００ｍｇ／ｍＬメタ重亜硫酸ナトリウム溶液による別の原液の希釈により、ＱＣスパイク溶液を調製した。次に、これらのスパイク溶液をＫ2ＥＤＴＡ強化ＮＨＰ血漿で５：９５の比率で希釈し、公称濃度３，７５０、３００、３０、および１０．０ｎｇ／ｍＬを達成するようにＱＣを調製した。
【０１７７】
ＣＳおよびＱＣプールを調製し、単一使用のアリコートに小分けし、−８０℃でポリプロピレンバイアル中に保存した。ＣＳおよびＱＣプールのアリコートは、湿潤氷上での一回限りの使用のために解凍した。
【０１７８】
５０．０μＬの体積のサンプルを１．２ｍＬ  ９６ウェルプレートに分注し、２５．０μＬの内部標準溶液（２Ｎ過塩素酸中の２０００ｎｇ／ｍＬのＬ−ＤＯＰＡ−２，５，６−Ｄ３）と混合した。次いで、１２５μＬの水を各ウェルに添加した。プレートを覆い、混合物を激しく振盪し、ボルテックスで混合し、遠心分離した。Tomtec Quadra 96液体ハンドラを使用して、上澄みの１００μＬアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ注入のためのクリーンな９６ウェルプレートに転送した。
【０１７９】
サンプルは、ＥＳＩイオン化を備えたThermo Scientific TSQ Vantageトリプル四重極質量分析計と接続されたWaters Acquity液体クロマトグラフ上で分析した。各抽出サンプル（１０．０μＬ）を、３０℃で平衡化したAcquity HSS C18カラム（２．１×５０．０ｍｍ；１．８μｍ）に注入した。移動相Ａは１００／０．１の水／ギ酸であった。移動相Ｂは１００／０．１のアセトニトリル／ギ酸であった。
【０１８０】
ＬＣグラジエントを以下の表１７に要約した。
【０１８１】
【表１９】
2021532098.tif 000021
【０１８２】
各化合物の保持時間、質量転移、前駆体の電荷状態は以下の通りである。
【０１８３】
【表２０】
2021532098.tif 000022
【０１８４】
レボドパについての（１／濃度2）線形フィッティングを用いて、校正標準応答のピーク面積比を回帰させた。回帰モデルは、方法開発時に使用された濃度範囲における分析物の挙動に基づいて選択された。
【０１８５】
（薬物動態パラメータの計算とデータ解析）
レボドパの血漿濃度−時間データを用いて、薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定した。ノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）は、Phoenix WinNonlin(v6.3または8)ソフトウェアを使用して、個々の対照の血漿濃度データに対して実施した。
【０１８６】
以下の薬物動態パラメータを決定した：Ｃmax、Ｔmax、Ｔlast、ＡＵＣlast、および可能な場合はｔ1/2。様々な追加の薬物動態パラメータは、Phoenix WinNonlinソフトウェアによって、種々の追加の薬物動態パラメータが自動的に生成されたが、提供しなかった。解析には以下の構成を用いた。
【０１８７】
モデル種類の選択（血漿２００−２０２）は、生物学的マトリックス（血漿）に基づき、薬剤種類は投与経路（血管外）に基づいた。観察されたパラメータを解析に用いた。Ｋel決定の判定基準は、Ｃmaxを除く見かけ上の終末期の少なくとも３つの時点の回帰であり、そうでなければｔ1/2は決定も報告もしなかった。  公称血液サンプリング時間と公称投薬濃度を使用した。  定量下限値未満と報告された濃度をゼロ（０）とした。
【０１８８】
（５．６．２．  例２．  げっ歯類ＰＫ試験）
（５．６．２．１．  ラットにおける単回経鼻投与薬物動態試験（研究ＰＢＩ−１８−０５７）
ベンセラジド前処置を伴いまたは伴わずに、スプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット（体重２２６〜２５０ｇを有する）を用いて、Ｉｍｐｅｌラット精密嗅覚器送達装置（「ｒＰＯＤ」）を用いるＬ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物を経鼻的に投与する単回投与ＰＫ試験を行った。本研究で用いられるｒＰＯＤは、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許出願公開第２０１５／０１０００４２号明細書に記載されている。ラット用の経鼻送達装置である。５つの群に治して２０匹のオスのラットを割り当てた。第１９表に概説された設計にしたがって、各群に、別個のＬ−ＤＯＰＡ噴霧乾燥処方物を投与した。
【０１８９】
第１群〜第４群の各動物は、Ｌ−ＤＯＰＡを含む処方物を経鼻的に投与する０．５時間前（ｔ＝−０．５時間）に、３ｍｇ／ｋｇの経口ベンセラジドを用いて前処置した。第５群の動物を、経口ベンセラジドで前処置せず；代わりに、経鼻投与処方物がレボドパおよびＤＤＩであるカルビドパの両方を含んだ。
【０１９０】
経鼻投与の約５分前に、ノーズコーン上でイソフルラン麻酔を用いて動物に麻酔をかけ、関連する試験品を用いてｒＰＯＤ装置を準備した。経鼻投与（ｔ＝０）後、動物を通常条件下で麻酔から回復させ、処置群別にベッド型の静置マイクロアイソレーターケージに収容した。
【０１９１】
全群の動物において、経鼻投与後５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、および２４０分後に、尾静脈から血液サンプル（３５０μＬ）を採取した。全血を、１００ｍｇ／ｍｌメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（Fisher # S244、Ｄｉ  Ｈ2Ｏで調製）の１４μＬを予充填したＫ2ＥＤＴＡチューブ（BD #365974）中に採取した。血液サンプルを氷上に維持し、血漿（約１４０μＬの血漿／時点をもたらす）の生産のために採取の１時間以内に４℃で遠心分離し、９６ウェルプレートにおいてスナップ冷凍し、その後のバイオ分析のためにPxyant Labsに出荷されるまで、ドライアイス上の−８０℃で保存した。
【０１９２】
【表２１】
2021532098.tif 000023
【０１９３】
平均血漿濃度−時間曲線を図６に示す。これは、経口ベンセラジドの不存在下でＢＧ５４−１２６処方物を投与した第５群は、経口ベンセラジドの存在下でＨＱ００００１処方物を投与した第４群と、同等またはより良好な全曝露量（ＡＵＣ）、ＣmaxおよびＴmaxを呈することを示す。ＢＧ５４−１２６およびＨＱ００００１は、ＢＧ５４−１２６が経鼻処方物中にカルビドパを一体化しているのに対し、ＨＱ００００１は一体化をしていないことを除いて、類似の組成物を含有する。したがって、これらの結果は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびＤＤＩの両方を含む処方物（たとえば、ＢＧ５４−１２６）は、経口ＤＤＩと併用した経鼻レボドパ単独投与と比較して、優れていないとしても同等の、血漿中への取り込みおよび吸収をもたらすことを示す。さらに、これらのデータは、気道を介して送達されたＤＤＩが、Ｌ−ＤＯＰＡの分解を速やかに阻害し、Ｌ−ＤＯＰＡの血漿中への迅速な更新と吸収を可能にできることを示唆する。
【０１９４】
（５．６．２．２  ラットにおける単回経鼻投与薬物動態試験（研究ＰＢＩ−１９−０５６）
オスのスプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット（体重２２６〜２５０ｇ）を用いて、Ｌ−ＤＯＰＡ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物を３つの経路、（Impelラット精密嗅覚器送達装置（「ｒＰＯＤ」）を用いた経鼻投与（ｉ．ｎ．）、肺に処方物を送達するためのImpel IT装置を用いた気管内投与（ｉ．ｔ．）、または経口摂取（ｐ．ｏ．））の１つで投与する単回投与ＰＫ試験を実施した。  の実験で使用されるｒＰＯＤは、参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許出願公開第２０１５／０１０００４０２号明細書に記載されたラット用の経鼻送達装置である。各群は、第２０表に概説された設計にしたがって、Ｌ−ＤＯＰＡの噴霧乾燥処方物を投与した。
【０１９５】
第１群および第２群の動物への経鼻投与のために、投与の約５分前にノーズコーン上でラットをイソフルラン麻酔で麻酔し、Impel rPOD装置を準備した。ｔ＝０の時点で、Impel rPOD装置を用いて試験品を投与し、ラットを通常の状態で麻酔から回復させ、処置群別に、ベッド型の静置マイクロアイソレーターケージに収容した。第１群の各動物には、Ｌ−ＤＯＰＡとカルビドパの両方を含有する処方物であるＢＧ５９−１４０の５ｍｇを経鼻的（R. naris）に１回投与し、第２群の各動物には、Ｌ−ＤＯＰＡを含有する処方物であるＧＢ５９−１４１の５ｍｇを、経鼻的（R. naris）に１回投与した（ｔ＝０）。
【０１９６】
第３群および第４群の動物への気管内投与（ＩＴ）については、投与の約５分前に、１００％Ｏ2を有する誘導室内でイソフルランを用いて動物を外科水準の麻酔へと誘導した。次いで、ラットに１６Ｇの口腔気管チューブを配置し、陽圧人工呼吸器と連結した。口腔気管チューブの適切な設置は、人工呼吸器と連動した胸壁の動きを観察することで確認した。ｔ＝０の時点で、Impel IT装置を用いて試験品を投与し、口腔気管チューブを取り外した。第３群の各動物に、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方を含む処方物であるＢＧ５９−１４０の５ｍｇを、気管内（R. naris）に１回投与した。第４群の各動物には、Ｌ−ＤＯＰＡを含有する処方物であるＧＢ５９−１４１の５ｍｇを、気管内（R. naris）に１回投与した（ｔ＝０）。その後、ラットを通常の条件下で麻酔から回復させ、処置群別に、ベッド型の静置マイクロアイソレーターケージに収容した。
【０１９７】
第５群については、ラット１匹あたり２ｍｌの量で、試験品を経口摂取（ＰＯ）により投与した。具体的には、各動物に、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方を含む処方物であるＢＧ５９−１４０の５ｍｇを１回投与した（ｔ＝０）。  投与後、ラットを治療群別に、ベッド型の静置マイクロアイソレーターケージに収容する。
【０１９８】
全群の動物において、経鼻投与後５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、および２４０分後に、尾静脈から血液サンプル（３５０μＬ）を採取した。全血を、１００ｍｇ／ｍｌメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（Fisher # S244、Ｄｉ  Ｈ2Ｏで調製）の１４μＬを予充填したＫ2ＥＤＴＡチューブ（BD #365974）中に採取した。血液サンプルを氷上に維持し、血漿（約１４０μＬの血漿／時点をもたらす）の生産のために採取の１時間以内に４℃で遠心分離し、９６ウェルプレートにおいてスナップ冷凍し、その後のバイオ分析のためにAIT BioScienceに出荷されるまで、ドライアイス上の−８０℃で保存した。
【０１９９】
【表２２】
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【０２００】
平均血漿濃度−時間曲線を図１２に示す。この図は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方を含むＢＧ５４−１４０処方物で処置された第１群および第３群が、それぞれ、カルビドパを含まないＢＧ５４−１４１処方物で処置された第２群および第４群と同等またはより良好な総曝露（ＡＵＣ）、ＣmaxおよびＴmax値を呈することを示す。したがって、これらの結果は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方を含む処方物（たとえば、ＢＧ５４−１４０）は、処方物を経鼻（i.n.）投与または気管内（i.t.）投与した場合、Ｌ−ＤＯＰＡ単独処置と比較して、優れていないとしても同等の、血漿中への取り込みおよび吸収をもたらすことを示す。さらに、これらは、気道を介して送達されたカルビドパが、Ｌ−ＤＯＰＡの分解を速やかに阻害し、Ｌ−ＤＯＰＡの血漿中への迅速な更新および吸収を可能にできることを示唆する。
【０２０１】
（５．６．３  実施例３
Ｌ−ＤＯＰＡ反応性パーキンソン病患者を対象とする、経口ベンセラジド存在下で投与されるＩＮＰ１０３（ＰＯＤ  Ｌ−ＤＯＰＡ）、および経口ベンセラジド不存在下で投与されるＩＮＰ１０７（ＰＤ  Ｌ−ＤＯＰＡ／ＤＤＩ配合処方物）に関する、第ＩＩａ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与、安全性および薬物動態／薬力学研究）
（５．６．３．１．    研究設計）
Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）の粉末処方物が、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与研究において、Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）の粉末処方物を試験し、ヒト患者に対してI231精密嗅覚器送達装置（「ＰＯＤ」）を用いて送達されるＬ−ＤＯＰＡの安全性、許容度、およびＰＫ／薬力学を実証した。I231 ＰＯＤ装置（ＰＯＤ）は、粉末処方物（Ｌ−ＤＯＰＡ）を鼻腔に送達することを目的とした、携帯型で手動作動型の定量投与装置である。
【０２０２】
Ｌ−ＤＯＰＡ反応性パーキンソン病患者がこの研究に登録された。患者は、特発性パーキンソン病と診断され、常用の薬物が切れたときにＯＦＦエピソードが発生しやすく、それを認識することができる、４０歳から８０歳の男女であった。彼らは、Ｌ−ＤＯＰＡ薬物に反応し、MDS-UPDRS Part III運動検査スコアの３０％以上の改善を示した。
【０２０３】
患者は、コホートあたり少なくとも８人の被験者が登録される、４つの薬剤治療コホートのうちの１つに登録された。コホート１、コホート２、コホート３の全被験者は、ＩＮＰ１０３投与またはプラセボ投与の６０±５分前に、経口ＤＤＩであるベンセラジド塩酸塩２５ｍｇを投与された。コホート４の患者は、ＰＯＤ装置を用いてＬ−ＤＯＰＡ（以下、「ＩＮＰ１０７」）の１／１０の用量でカルビドパとしてＤＤＩを投与されたが、経口ＤＤＩによる治療は受けなかった。０日目（第３訪問日）に、各コホートの患者は、以下のような治療を受けるように無作為に割り当てられる。
【０２０４】
【表２３】
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【０２０５】
コホート１、コホート２およびコホート３において、経口ベンセラジド塩酸塩２５ｍｇの６０分後に、ＩＮＰ１０３の１吹き（３５ｍｇ）、２吹き（７０ｍｇ）または４吹き（１４０ｍｇ）の単回投与で、Ｌ−ＤＯＰＡを経鼻投与した。コホート４では、Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパを１０：１の比率で含有する処方物（Ｌ−ＤＯＰＡ７０ｍｇ、カルビドパ７．０ｍｇ（２カプセル））であるＩＮＰ１０７の２吹きの単回投与で経鼻投与した。投与をＯＦＦエピソードが確認された時点で行い、経口ベンセラジドの事前投与は含まなかった。プラセボは、Ｌ−ＤＯＰＡまたはカルビドパを含まない、不活性の視覚的に類似した製品（微結晶セルロース）であった。
【０２０６】
患者は、ＩＮＰ１０３、ＩＮＰ１０７またはプラセボの投与後７日間にわたって監視された。全ての患者は、少なくとも投与後２４０分間、入院患者として観察された。投与７日後にフォローアップ評価を実施した。安全性判断委員会（ＳＭＣ）は、コホート１およびコホート２の投与間に７〜１４日、およびコホート２およびコホート３の投与間に再度開催され、治験実施施設および開発受託機関（ＣＲＯ）がまとめた安全性データを審査した。
【０２０７】
以下に記載するように、患者において、経鼻的に送達されたＬ−ＤＯＰＡの安全性および許容度、薬物動態および薬力学を評価した。
【０２０８】
（安全性および許容度の評価）
治療の安全性を評価するための具体的な評価には、以下のものが含んだ：全体的なジスキネジアの評価、鼻腔内検査（身体検査の一環として）、有害事象の頻度と種類（ＡＥ）、併用薬（短時間作用型の抗ＯＦＦ薬を含み、遅延された患者の通常の抗ＰＤ朝服用薬と並行して、投与日の投与後１２０分以降にのみ許可される）、臨床検査値、１２端子心電図、およびバイタルサイン（仰臥位血圧と立位血圧を含み、その他のバイタルサインはすべて仰臥位のみとする）。全ての治療される患者は、投与後２４０分間にわたって観察され、７日目にフォローアップ評価（適切な訓練を受けた／資格を有するスタッフによる）を受けた。
【０２０９】
（薬物動態評価）
コホート１〜コホート３においては、投与１５分前および投与３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に、ＰＫ血液サンプルを採取した。コホート４においては、投与（ＩＮＰ１０３またはプラセボ）の１５分前および投与４分後、９分後、１４分後、２９分後、４４分後、５９分後、８９分後および１１９分後に、典型的には留置カテーテルを介して、ＰＫ血液サンプルを採取した。
【０２１０】
（薬力学的評価）
完全なMDS-UPDRSスコアの測定を、全ての訪問の開始時に実施した。MDS-UPDRS Part IIIスコアのベースラインからの変化は、治療群（ＩＮＰ１０３  ３５ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ、ＩＮＰ１０３  ７０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ、ＩＮＰ１０３  １４０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ、ＩＮＰ１０７  ７０ｍｇ／７．０ｍｇのＬ−ＤＯＰＡ：カルビドパ、またはプラセボ）、時点（コホート１、コホート２、コホート３では１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分、コホート４では３０分、６０分、９０分または１２０分）、および治療群と時点との間の相互作用を固定因子とする、反復測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）を用いて推定した。
【０２１１】
（５．６．３．２  研究処方物）
研究薬剤は、Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌＨＰＭＣ：マルトシドを６８：２：２９：１の比率で含有する噴霧乾燥処方物（Ｌ−ＤＯＰＡのみの処方物；ＩＮＰ１０３）、および、レボドパ：カルビドパ＝１０：１の比率でカルビドパの結晶性形態と配合される、Ｌ−ＤＯＰＡ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：マルトシドを６３．３５：１．８６：２７．０２：０．９３の比率で含有する噴霧乾燥処方物（Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの両方を含む配合処方物；ＩＮＰ１０７）であった。
【０２１２】
（研究結果）
ジスキネジア評価、鼻腔内検査、検査室評価、バイタルサイン評価（仰臥位血圧と立位血圧を含む、他のすべてのバイタルサインは仰臥位のみ）、および心電図パラメータは、Ｌ−ＤＯＰＡを投与した患者とプラセボを投与した患者との間に有意差がないことを示した。この結果は、ＰＯＤによって送達されるＬ−ＤＯＰＡが安全で許容可能であることを示す。
【０２１３】
ＰＫ血液サンプル中のＬ−ＤＯＰＡ濃度を、図１３〜図１４の治療群別および時点別の平均血漿濃度−時間曲線にまとめる。経口カルビドパを伴ってＰＯＤ装置により投与されるＬ−ＤＯＰＡ、またはＰＯＤ装置によりカルビドパとともに送達されるＬ−ＤＯＰＡの両方は、用量依存性の薬物動態の傾向を有した。
【０２１４】
コホート１〜コホート３（図１３）において、Ｌ−ＤＯＰＡ濃度は、最初の３０分の採血で、日中ＯＦＦエピソードを治療するための治療的血中濃度に達した。コホート１〜コホート３の多くの個体において、血漿濃度のピークは３０分以前に達成された。コホート１〜コホート３では用量比例未満のＰＫが観察された。これは、鼻表面領域に送達される粉末の総量に部分的に起因する可能性がある。
【０２１５】
コホート４（図１４）では、Ｌ−ＤＯＰＡ濃度は、４５〜９０分で、日中ＯＦＦエピソードを治療するための治療的血中濃度に達し、投与後１２０分まで高値を維持した。このＬ−ＤＯＰＡの濃度−時間曲線の形状は、コホート１〜コホート３の曲線の形状（図１３）とは異なっており、局所的・全身的なカルビドパの効果によるものと考えられる。コホート４では、カルビドパの経鼻投与に起因すると考えられる、より小さいＬ−ＤＯＰＡ濃度変動が観察された。ＰＯＤによる７ｍｇのカルビドパの経鼻投与後のＣmaxは、５０ｍｇのカルビドパの経口投与後に測定されたＣmaxと同等であり、Ｔmaxはカルビドパの経口投与よりも約４倍速かった。
【０２１６】
臨床試験のこれらのデータから、経口カルビドパを伴うＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与、またはＰＯＤ装置によるカルビドパと一緒のＬ−ＤＯＰＡの経鼻投与は、パーキンソン病および／またはパーキンソン症候群の患者におけるＯＦＦ期間を治療するための安全かつ効果的な方法であり得ることが予測される。さらに、Ｌ−ＤＯＰＡとカルビドパの組み合わせ処方物の投与は、レボドパの治療的血漿濃度を達成するための投与の６０分前に投与される経口カルビドパの必要性を排除した。
【０２１７】
（６．  参照による組み込み）
本明細書に引用された各特許、特許出願、および出版物の開示内容は、その全体が参照により本明細書の一部をなすものとする。
【０２１８】
（７．  等価物）
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態および変形は、本発明の真の意図および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような全ての実施形態および同等の変形を含むように解釈されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図７Ｉ】
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【図７Ｊ】
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【図７Ｋ】
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【図７Ｌ】
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【図７Ｍ】
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【図７Ｎ】
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【図７Ｏ】
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【図７Ｐ】
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【図７Ｑ】
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【図７Ｒ】
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【図７Ｓ】
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【図７Ｔ】
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【図７Ｕ】
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【図７Ｖ】
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【図７Ｗ】
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【図７Ｘ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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