(57)【要約】  本発明は、生物活性分子の調製において、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤の合成において有用な方法および中間体に関する。本発明はまた、式（Ｉ−０）および式（Ｉ）の化合物の調製のための方法および中間体に関する：【化Ｉ−０】2021502367.tif 000051【化Ｉ】2021502367.tif 000052
2021502367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法：
【化Ｉ】
2021502367.tif 000041
式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
前記の方法は、下記の工程を含む：
（ａ）式（Ｉ’）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、反応させること、
【化Ｉ．】
2021502367.tif 000042
【化ＩＩＩ】
2021502367.tif 000043
ここで、Ｒは場合により置換されたフェニルであり、式（ＩＶ）の化合物を生成し、
【化ＩＶ】
2021502367.tif 000044
そして、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【請求項２】
Ｒが下記のものである、請求項１に記載の方法。
【化Ｒ】
2021502367.tif 000045
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの２つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）が、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
塩基が、１Ｎの水酸化ナトリウム、５ｗｔ％の炭酸カリウム、２８〜３０％の水酸化アンモニウム、１０ｗｔ％の三塩基性リン酸カリウム、または５ｗｔ％の炭酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）において、式（Ｉ’）の化合物が、その鏡像異性体との混合物中にある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
混合物がラセミ混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ−０）の化合物の調製方法：
【化Ｉ−０】
2021502367.tif 000046
式中、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、または場合により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてｎは０、１、２または３であり；
上記の方法は、下記の工程を含む：
（ａ）（Ｉ’−０）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化Ｉ．−０】
2021502367.tif 000047
【化ＩＩＩ】
2021502367.tif 000048
ここで、Ｒは置換されていてもよいフェニルであり、式（ＩＶ−０）の化合物を生成し、
【化ＩＶ−０】
2021502367.tif 000049
そして、
（ｂ）式（ＩＶ−０）の化合物を塩基で処理して、式（Ｉ−０）の化合物を得る。
【請求項１２】
Ｒが下記のものである、請求項１１に記載の方法。
【化Ｒ】
2021502367.tif 000050
【請求項１３】
ＸがＮである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＣＨである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの２つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）が、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
塩基が、１Ｎ水酸化ナトリウム、５重量％炭酸カリウム、２８〜３０％水酸化アンモニウム、１０重量％三塩基性リン酸カリウムまたは５重量％炭酸ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ａ）において、式（Ｉ’−０）の化合物が、その鏡像異性体との混合物中に存在する、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
混合物がラセミ混合物である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１７年１１月１３日に提出された米国仮出願番号６２／５８５，１９２の利益を主張する。上記の出願のすべての教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−ジアゼピン−２−オン、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンおよびその誘導体の結晶化誘発動的分割を記載し、それにより、ラセミ前駆体が単一の鏡像異性体に変換される。これらは、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を阻害する分子にとって、生物活性分子の合成における有用な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）は、ネガティブセンスの１本鎖ＲＮＡパラミクソウイルスである（KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267）。ＲＳＶは、すべての年齢の患者の呼吸器疾患の主な原因である。成人では、軽度の風邪の症状を引き起こす傾向がある。学齢期の子供では、風邪や気管支の咳を引き起こす可能性がある。しかし、乳幼児では、ウイルスは細気管支炎（肺の細い気道の炎症）や肺炎など多くの下気道感染症を引き起こし、その多くは入院を必要とする。それはまた、就学前の子供における中耳感染症（中耳炎）の頻繁な原因であることがわかっている。人生の最初の年のＲＳＶ感染は、小児期の喘息の発症に関係している。
【０００４】
ＲＳＶによる感染が急性下気道感染症（ＡＬＲＩ）に進行する可能性が高いというリスクの高いグループが知られている。未熟児および／または肺または心臓病に罹患している乳児は、ＡＬＲＩを発症するリスクが最も高い。追加の高リスク群には、高齢者、慢性心疾患および／または肺疾患のある成人、幹細胞移植患者、および免疫抑制患者が含まれる。
【０００５】
現在、ＨＲＳＶ感染を予防するワクチンはない。パリビズマブはモノクローナル抗体であり、未熟児、および心臓および／または肺疾患のある幼児などのハイリスク乳児のＨＲＳＶ感染を予防するために予防的に使用される。パリビズマブ治療のコストが高いため、一般的な目的での使用が制限されている。リバビリンはＨＲＳＶ感染症の治療にも使用されているが、その効果は限られている。一般にすべての集団のタイプと年齢で使用できる新しい効果的なＨＲＳＶ治療が医学的に必要とされている。
【０００６】
以下の刊行物に開示されているいくつかのＲＳＶ融合阻害剤がある：ＷＯ２０１０／１０３３０６、ＷＯ２０１２／０６８６２２、ＷＯ２０１３／０９６６８１、ＷＯ２０１４／０６０４１１、ＷＯ２０１３／１８６９９５、ＷＯ２０１３／１８６３３４、ＷＯ２０１３／１８６３３２、ＷＯ２０１２／０８０４５１、ＷＯ２０１２／０８０４５０、ＷＯ２０１２／０８０４４９、ＷＯ２０１２／０８０４４７、ＷＯ２０１２／０８０４４６、J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643。ＨＲＳＶの治療のための他のＮタンパク質阻害剤の例は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２００４／０２６８４３、ＷＯ２０１７／０１５４４９、J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319, and J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692。ＨＲＳＶのＬタンパク質阻害剤の例は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２０１７／１２３８８４、ＷＯ２０１１／００５８４２、ＷＯ２００５／０４２５３０、Antiviral Res. 2005, 65, 125-131, and Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793。ヌクレオシド／ポリメラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２０１３／２４２５２５およびJ. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878。
【０００７】
ＨＲＳＶの効果的な治療法の開発が必要である。特に、ベンゾジアゼピン誘導体はＲＳＶに対して活性であることが知られている。研究では、ラセミ混合物の１つの鏡像異性体に活性が存在することが示されている。活性異性体への最も既知の合成経路は、従来の分割技術、すなわちキラル酸による処理と結晶化またはクロマトグラフィーによるジアステレオ異性体塩の分離を使用するが、これは通常、望ましくない鏡像異性体の５０％が廃棄されるために、工業規模では非現実的である（それをリサイクルする方法がない限り）。近年、いくつかのグループが１９８７年にメルクによって最初に公開されたアプローチを利用している。これは、ジアステレオ異性塩の混合物が、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドなどの芳香族アルデヒドの触媒量で処理することにより、ｉｎ−ｓｉｔｕで自然ラセミ化を受ける可能性があることを示している。その結果、結晶化は、ラセミ化合物の動的分割を誘発して、単一の鏡像異性体を提供する、Reider, P.J.; Davis, P.; Hughes, D.L.; Grabowski, E.J.J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955。どちらかのアプローチ（上記）を採用している文献で報告されている例の大部分は、アミド窒素が分割前に保護され、その後合成の後で脱保護されることに依存しているため、プロエス全体の効率が低下する（ＷＯ２００５／０９０３１９Ａ１）。
【０００８】
保護されていないアミドを含む誘導体に対して分割を行う例は限られており、高温で分割を行う必要がある。ＢＭＳは２０１６年（ＯＰＲＤ）に、触媒３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの存在下で１００℃で１２時間水性トルエン中で実施されたベンゾアゼピン−６−オンの分割のような例を報告した。メルクは１９９４年に、触媒５−ニトロサリチルアルデヒドを用いた７０℃で１２０時間のイソプロパノール水溶液中のベンゾアゼピン−２−オンの分割を、報告した（Armstrong, III, J.D.; Eng, K.K.; Keller, J.L.; Purick, R.M.; Hartner, Jr., F.W.; Choi, W-B.; Askin, D.; Volante, R.P., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239-3242）。そのラセミ体から活性ベンゾジアゼピンを分離するためのより効率的で穏やかな方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−０）の化合物を調製するための方法を提供する：
【化Ｉ−０】
2021502367.tif 000003
式中、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、または場合により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｎは０、１、２または３である。好ましくは、ｎは０である。
【００１０】
式（Ｉ−０）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物である：
【化Ｉ】
2021502367.tif 000004
ここで、Ｘは前に定義したとおりである。
【００１１】
式（Ｉ−０）の化合物の別の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）の化合物である：
【化Ｉａ】
2021502367.tif 000005
【００１２】
式（Ｉ−０）の化合物の別の好ましい実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物である：
【化Ｉｂ】
2021502367.tif 000006
【００１３】
本発明は、式（Ｉ−０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のキラル化合物の実質的に鏡像異性的に純粋な形態での調製に関し、ラクタム窒素を保護してその後の脱保護する必要性なしで、穏やかな反応条件下で酒石酸の誘導体をキラル分割剤として使用する。
【００１４】
本発明はさらに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の中間および大規模生産のための生成物収率およびキラル純度を増加させ、方法工程の数を減少させる方法に関する。そのような化合物は、ＷＯ２０１７／０１５４４９Ａ１に開示されているようなＲＳＶ阻害剤の合成における中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
その主要な実施形態において、本発明は、式（Ｉ−０）の化合物を生成するための方法を提供する：
【化Ｉ−０】
2021502367.tif 000007
式中、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、または場合により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。好ましくは、ｎは０である。アルキル基上の好ましい置換基には、フルオロまたはクロロなどのハロゲンが含まれる。
【００１６】
一実施形態では、本発明の方法は、以下の工程を含む。
（１）式（Ｉ’−０）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化Ｉ．−０】
2021502367.tif 000008
ここで、Ｘ、Ｒ１、およびｎは、先に定義されたとおりであり、
【化ＩＩＩ】
2021502367.tif 000009
ここで、Ｒは、置換されていてもよいフェニルであり、式（ＩＶ−０）の塩を生成し、
【化ＩＶ−０】
2021502367.tif 000010
そして
（２）式（ＩＶ−０）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ−０）の化合物を得る。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’−０）の化合物の調製方法を提供する：
【化Ｉ．−０】
2021502367.tif 000011
式中、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、または場合により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。そして、ｎは０、１、２または３である。当該方法は、下記の工程を含む：
（１’）式（Ｉ−０）の化合物を式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させ、
【化Ｉ−０】
2021502367.tif 000012
【化ＩＩＩ．】
2021502367.tif 000013
ここで、Ｒは前記で定義されており、式（ＩＶ’−０）の塩を生成し、
【化ＩＶ．−０】
2021502367.tif 000014
そして
（２’）式（ＩＶ’−０）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ’−０）の化合物を提供する。
【００１８】
一実施形態では、工程（１）または（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体とのラセミ混合物中に存在する。別の実施形態において、工程（１）または（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体との混合物中に存在し、当該２つの鏡像異性体のうちの１つは、鏡像異性体過剰、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の鏡像異性体過剰である。別の実施形態では、工程（１）または（１’）の出発化合物は、実質的に純粋な形態で、すなわち、少なくとも９０％、９５％または９９％の鏡像異性体過剰で存在する。
【００１９】
好ましくは、工程（１）または工程（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体とのラセミ混合物中に存在する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ−０）の化合物を製造する方法を提供する：
（ａ）式（Ｉ−０）の化合物と式（Ｉ’−０）の化合物のラセミ混合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ（ここで、式（Ｉ−０）と式（Ｉ’−０）の化合物のＸは同じ）、式（ＩＶ−０）の塩を得る：そして
（ｂ）式（ＩＶ−０）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ−０）の化合物を得る。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ’−０）の化合物を生成するための方法を提供する：
（ａ’）式（Ｉ’−０）の化合物と式（Ｉ−０）の化合物のラセミ混合物を、式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させ（ここで、式（Ｉ−０）および式（Ｉ’−０）の化合物におけるＸは同じ）、式（ＩＶ’−０）の塩を生じる；そして
（ｂ’）式（ＩＶ’−０）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ’−０）の化合物を提供する。
【００２２】
好ましくは、所望の鏡像異性体は、鏡像異性体過剰、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の鏡像異性体過剰で生成物中に存在する。好ましくは、生成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、すなわち、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰である。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
【化Ｉ】
2021502367.tif 000015
ここで、Ｘは前に定義したとおりである。
【００２４】
当該方法は、下記の工程を含む：
（１）式（Ｉ’）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の塩を生成し、
【化Ｉ．】
2021502367.tif 000016
ここで、Ｘは、先に定義されたとおりであり、
【化ＩＩＩ】
2021502367.tif 000017
ここで、Ｒは場合により置換されたフェニルであり、
【化ＩＶ】
2021502367.tif 000018
そして
（２）式（ＩＶ）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の調製方法を提供する：
【化Ｉ．】
2021502367.tif 000019
式中、ＸはＮまたはＣＨである。当該方法は下記の工程を含む：
（１’）式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させて、式（ＩＶ’）の塩を生じ、
【化Ｉ】
2021502367.tif 000020
【化ＩＩＩ．】
2021502367.tif 000021
式中、Ｒは、以前に定義されており、
【化ＩＶ．】
2021502367.tif 000022
そして、
（２’）式（ＩＶ’）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ’）の化合物を提供する。
【００２６】
一実施形態では、工程（１）または（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体とのラセミ混合物中に存在する。別の実施形態において、工程（１）または（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体との混合物中に存在し、当該２つの鏡像異性体のうちの１つは、鏡像異性体過剰、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の鏡像異性体過剰である。別の実施形態では、工程（１）または（１’）の出発化合物は、実質的に純粋な形態で、すなわち、少なくとも９０％、９５％または９９％の鏡像異性体過剰で存在する。
【００２７】
好ましくは、工程（１）または工程（１’）の出発化合物は、その鏡像異性体とのラセミ混合物中に存在する。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する：
（ａ）式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物のラセミ混合物（式Ｉおよび式Ｉ’の化合物中のＸは同じである）を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の塩を得る；そして
（ｂ）式（ＩＶ）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、式Ｉ’の化合物を生成するための方法を提供する：
（ａ’）式Ｉ’の化合物と式Ｉの化合物のラセミ混合物を、式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させて、式（ＩＶ’）の塩を生じる（式Ｉおよび式Ｉ’の化合物中のＸは同じである）；そして
（ｂ’）式（ＩＶ’）の塩を塩基で処理して、式（Ｉ’）の化合物を提供する。
【００３０】
好ましくは、所望の鏡像異性体は、鏡像異性体過剰、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の鏡像異性体過剰で生成物中に存在する。好ましくは、生成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、すなわち、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰である。
【００３１】
本発明の方法は、驚くべきことに、望ましくない鏡像異性体を所望の鏡像異性体に変換することにより、実質的に鏡像異性体的に純粋な形態で、式（ＩＩ−０）または式（ＩＩ）の化合物の所望の鏡像異性体の生成をもたらす。
【化ＩＩ−０】
2021502367.tif 000023
【化ＩＩ】
2021502367.tif 000024
したがって、この方法は、実質的に鏡像異性的に純粋な形態で存在するか、またはラセミ混合物などの所望の鏡像異性体との混合物で存在するかにかかわらず、不要な鏡像異性体に適用できる。したがって、ラセミ混合物に適用すると、実質的にすべての不要な出発鏡像異性体が所望の鏡像異性体に変換され、結果として、５０％の理論的最大収率を有するジアステレオマー塩形成を使用するラセミ混合物の標準的な分割と比較して、式（ＩＩ−０）または式（ＩＩ）の出発化合物の７５％、８５％、９０％、９５％まで又は９９％以上などの目的の鏡像異性体の収率が大幅に向上する。
【００３２】
式（Ｉ−０）、（Ｉ’−０）、（ＩＩ−０）、（ＩＶ−０）および（ＩＶ’−０）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１または２であり；式（Ｉ−０）、（Ｉ’−０）、（ＩＩ−０）、（ＩＶ−０）および（ＩＶ’−０）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１はＦであり、ｎは１または２である。
【００３３】
式（Ｉ−０）、（Ｉ’−０）、（ＩＩ−０）、（ＩＶ−０）および（ＩＶ’ −０）の化合物の一実施形態では、ＸはＮである。式（Ｉ−０）、（Ｉ’−０）、（ＩＩ−０）、（ＩＶ−０）および（ＩＶ’−０）の化合物の別の実施形態では、ＸはＣＨである。
【００３４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物の一実施形態では、ＸはＮである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物の別の実施形態では、ＸはＣＨである。
【００３５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ−０）、（ＩＶ’−０）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物において、Ｒは、好ましくはフェニルであるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、である。好ましい一実施形態では、Ｒはフェニルである。別の好ましい実施形態では、Ｒは４−メチルフェニルである。
【００３６】
合成スキーム
本発明は、スキーム１に関連してよりよく理解され、ここで、ＸおよびＲは、他に示されない限り、先に定義されたとおりである。好ましくは、ＸはＮであり、Ｒは下記のものである。
【化Ｒ】
2021502367.tif 000025
【００３７】
本発明の方法は、示された反応物質を機能的に同等の反応物質で置き換えることにより実施できることは、当業者には容易に明らかであろう。
【化Ｓ１】
2021502367.tif 000026
【００３８】
式（ＩＶ−０）の化合物は、スキーム１の工程Ａに示されるように、式（ＩＩ−０）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と有機溶媒中で、例えば、出発アミンに対して２０〜１００体積で、反応させることにより調製される。この方法は、典型的には、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、イソプロピルアセテート、またはそれらの２つ以上の組み合わせなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中で行われるが、それらに限定されない。典型的な反応温度は約２０℃〜３０℃または約２０℃〜約４５℃であり、反応時間は典型的には約２４〜６０時間である。反応の好ましい実施形態において、有機溶媒は１，４−ジオキサン（４０容量）であり、反応温度は約２０℃〜２５℃であり、反応時間は約２４時間である。
【００３９】
式（Ｉ−０）の化合物は、スキーム１の工程Ｂに示されるように、式（ＩＶ−０）の化合物を、水中に溶解したモル過剰の無機塩基で、処理することにより調製される。適切な塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、式ＩＶ−０の化合物は、１Ｎ水酸化ナトリウム、５重量％炭酸カリウム、２８〜３０％水酸化アンモニウム、１０重量％リン酸カリウム（三塩基性）または５重量％炭酸ナトリウムで処理される。典型的な反応温度は約２０℃〜３０℃で、反応時間は通常約１〜６時間である。反応の好ましい実施形態では、塩基は１Ｎ水酸化ナトリウム（５容量、約３．２当量）であり、反応温度は約２０℃〜２５℃であり、反応時間は約４時間である。
【００４０】
式（Ｉ’−０）の化合物は、以下に示すスキーム２に示されるように、式（Ｉ−０）の化合物を調製するために使用される手順と同様の手順を使用することによって調製される。
【化Ｓ２】
2021502367.tif 000027
【００４１】
スキーム１および２の式（ＩＩ−０）は、所望の生成物の反対の鏡像異性体、または２つの鏡像異性体の混合物、好ましくはラセミ混合物を表す。
【００４２】
定義
以下にリストするのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語に適用される。
【００４３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００４４】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１つまたは複数の環原子（残りの環原子は炭素である）を有する単環式または多環式芳香族基を指し、環内に含まれるＮまたはＳは場合により酸化されていてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを含むが、それらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「実質的に鏡像異性的に純粋な」は、１つの鏡像異性体が少なくとも８０％の鏡像異性体過剰で存在するキラル化合物のサンプルを指す。好ましい実施形態では、鏡像異性体過剰率は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。
【００４６】
本発明によれば、芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４７】
「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指す。そして、当該２つの環は融合または共有結合することができる。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルキル」は、それぞれ１〜４、１〜６、１〜８、１〜１２、２〜４、３〜６個の炭素原子を含有するアルキル期基を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルケニル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、それぞれ２〜８、２〜１２、２〜４、３〜４、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル、などが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルキニル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、それぞれ２〜８、２〜１２、２〜４、３〜４、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式飽和炭素環式環または二環式または三環式基の縮合、架橋またはスピロ系を指し、炭素原子は場合によりオキソ置換、または場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルが含まれる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４−メチレン−シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、単環式または多環式炭素環、または少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する二環式または三環式基の縮合、架橋またはスピロ系を指し、炭素原子は場合によりオキソ置換、または場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オク−４−エニル、スピロ［４．４］非−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］非−３−エン−９−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、例えば、下記のような、酸素原子を介して分子の残りに接続された指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する：メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）およびより高次の同族体と異性体。好ましいアルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである。
【００５５】
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式およびシクロアルケニル部分（部位）も、脂肪族基または脂環式基であり得ることが理解される。
【００５６】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせで構成される非芳香族部分であり、場合により不飽和の１つまたは複数の単位、たとえば二重結合および／または三重結合を含む。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１つ以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（置換されていてもよい）、および非芳香族炭化水素（置換されていてもよい）の１つ以上の炭素が官能基で置換されている基、である。脂肪族基の炭素原子は、オキソ置換されていてもよい。脂肪族基は、直鎖、分岐、環状、またはそれらの組み合わせであってよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。本明細書で使用される脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどを明示的に含む。脂肪族基は場合により置換されてもよい。
【００５７】
「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的に使用でき、非芳香族環または二環式または三環式基の縮合、架橋、またはスピロ系を指し、（ｉ）各環系は独立して酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、（ｉｉ）各環系は飽和または不飽和であることができる、（ｉｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されてもよい、（ｉｖ）窒素のヘテロ原子は場合により四級化されてもよい、（ｖ）上記のいずれか環は芳香環に融合してもよく、そして（ｖｉ）残りの環原子は、場合によりオキソ置換または場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イル、およびテトラヒドロフリルが含まれるが、それらに限定されない。そのような複素環式基はさらに置換されてもよい。ヘテロアリールまたは複素環式基は、Ｃ結合またはＮ結合（可能な場合）することができる。
【００５８】
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、脂肪族部分なども、同じまたは異なる原子でもよい２つ以上の基又は置換基を接続するための結合として使用される場合、二価または多価の基であり得ることが理解される。当業者は、それが生じる状況からそのような基の価数を容易に決定することができる。
【００５９】
「置換された」という用語は、水素原子の１つ、２つ、または３つ以上を、下記のものを含むがそれらに限定されない置換基で独立に置き換えることによる置換を指す：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどはさらに置換され得ることが理解される。
【００６０】
本明細書で使用される「ハロ」またはハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「場合により置換された」という用語は、参照された基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、参照される基は、場合によりゼロ置換基で置換されている、すなわち、参照される基は置換されていない。別の実施形態では、参照される基は、本明細書に記載される基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で場合により置換される。
【００６２】
「水素」という用語は、水素および重水素を含む。さらに、得られる化合物が薬学的に許容される限り、原子の列挙にはその原子の他の同位体が含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順後、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で知られているアミノ保護基は、一般に、T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。アミノ保護基の例には、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される「保護されたアミノ」という用語は、上記で定義されたアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
【００６５】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる：ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、複素環式化合物、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル。そのような化合物は当業者に周知であり、たとえば試薬の溶解度、試薬の反応性と好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、例えば、有機化学の教科書または専門化されたモノグラフで見ることができる：例えば、Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.。
【００６７】
本明細書で使用される「プロトン性溶媒」という用語は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのプロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。そのような溶媒は当業者に周知であり、たとえば試薬の溶解度、試薬の反応性と好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。プロトジェニック溶媒のさらなる議論は、例えば、有機化学の教科書または専門化されたモノグラフで見ることができる：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。
【００６８】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有して、本明細書で詳述する目的（例えば、治療または予防投与）に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００６９】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または結晶化などの方法によってさらに精製することができる。当業者には理解できるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成工程は、所望の化合物を得るために、代替の順序または順番で実行されてもよい。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ndEd. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、およびその後の版に記載のものである。
【００７０】
本明細書で使用される「対象」という用語は、動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥などを指す。
【００７１】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在し得る。たとえば、立体障害またはリングひずみのために、非対称単結合の周りの回転が制限されていることに起因するねじれの非対称性により、異なる配座異性体の分離が可能になる場合がある。本発明は、これらの化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を含む。
【００７２】
本発明の合成方法で使用される反応物の適切な濃度は、０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．０５Ｍ〜１Ｍである。適切な温度には、−７８℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜４０℃が含まれる。反応容器は、反応を実質的に妨害しない任意の材料でできていることが好ましい。例としては、ガラス、プラスチック、ステンレス鋼などがある。反応の圧力は、有利には大気圧で操作することができる。雰囲気には、例えば、酸素および水に敏感でない反応の場合は空気が含まれ、酸素または水に敏感な反応の場合は窒素またはアルゴンが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される「インサイチュ」（ｉｎ  ｓｉｔｕ）という用語は、溶媒を除去せずに中間体を調製した、溶媒中の中間体の使用を指す。
【００７４】
略語
スキームの説明と以下の例で使用される略語は次のとおりである。
臭化水素酸のＨＢｒ；
酢酸のＡｃＯＨ；
塩化ナトリウム水溶液のブライン；
１，２−ジメトキシエタンのＤＭＥ；
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのＤＭＦ；
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのＤＭＡｃ；
ジメチルスルホキシドのＤＭＳＯ；
エタノールのＥｔＯＨ；
炭酸カリウムのＫ２ＣＯ３；
メタノールのＭｅＯＨ；
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのＭＴＢＥ；
塩化ナトリウムのＮａＣｌ；
炭酸ナトリウムのＮａ２ＣＯ３；
水酸化ナトリウムのＮａＯＨ；
Ｎ−メチル−２−ピロリドンのＮＭＰ；
一晩のｏ／ｎ；
酢酸イソプロピルのｉ−ＰｒＯＡｃ；
フェニルのＰｈ；
室温のｒ．ｔ．；
テトラヒドロフランのＴＨＦ；
時間のｈ；
グラムのｇ；
ミリモルのｍｍｏｌ；
モル当量のｅｑｕ；
ミリリットルのｍＬ；
摂氏の℃；
高性能クロマトグラフィーのＨＰＬＣ；
重量パーセントのｗｔ％；
面積％のａｒｅａ％；
正規性のＮ；
モル濃度のＭ；
水のＨ２Ｏ；
パーセンテージの％；
カールフィッシャーのＫＦ；
分のｍｉｎ。
【００７５】
上記で具体的に説明されていない本明細書で使用される他のすべての略語は、当業者が付するであろう意味と一致するものとする。
【００７６】
例
本発明の化合物および方法は、以下の例に関連してよりよく理解されるであろう。これらの例は、単に例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、なされることがある。
【００７７】
例１
【化Ｅ１】
2021502367.tif 000028
【００７８】
工程１Ａ．化合物３の調製：（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸
方法１
【化Ｍ１】
2021502367.tif 000029
【００７９】
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた１Ｌ丸底フラスコに、ラセミ混合物として化合物１，３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１０ｇ、３９．８ミリモル、１等量）、化合物２、（＋）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５．３７ｇ、３９．８ミリモル、１等量）および１，４−ジオキサン（４００ｍｌ、４０容量）を入れた。反応物を２０±５℃で２４時間空気下で撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別し、１，４−ジオキサン（２×２５ｍＬ、２×２．５容量）で洗浄し、２時間以上吸引した後、真空オーブンで３５±５℃で１６時間以上乾燥させ、オフホワイトの固体として化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（３２．６ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、固体は１：１の比率のアミン：酒石酸で、約１９ｗｔ％のジオキサンを含んでいる。塩は直接次の工程に取り入れられ、定量的な変換（転化）を想定して中和される。キラル純度＝９９．３３：０．６７面積％／（Ｓ）：（Ｒ）。
【００８０】
方法１−大規模
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた３０Ｌのジャケット付き反応器に窒素を流し、次にラセミ混合物としての化合物１，３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２００ｇ、７９６ミリモル、１等量）および１，４−ジオキサン（４Ｌ、２０容量）、続いて化合物２、（＋）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３１７ｇ、７９６ｍｍｏｌ、１当量）および１，４−ジオキサン（４Ｌ、２０容量）を投入した。反応物を窒素下で２５±２℃で２４時間撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別し、１，４−ジオキサン（２×５００ｍＬ、２×２．５容量）で洗浄し、２時間以上吸引した後、真空オーブンで３５±５℃で１６時間以上乾燥させ、白色固体として化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（５２０ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、固体は、約１４．５ｗｔ％のジオキサンを含む１：１の比率のアミン：酒石酸である。塩は直接次の工程に取り入れられ、定量的な変換を想定して中和される。キラル純度＝９９．０９：０．９１面積％／（Ｓ）：（Ｒ）。
【００８１】
方法２
【化Ｍ２】
2021502367.tif 000030
【００８２】
マグネティックスターラーを備えた８ｍＬシンチレーションバイアルに、化合物８、（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２、（＋）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）および１，４−ジオキサン（４ｍｌ、４０容量）を入れた。反応を２０±５℃で少なくとも２４時間空気下で撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別して、化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（２９４ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの固体として得た。単離された固体のキラル純度＝９９．８９：０．１１面積％／（Ｓ）：（Ｒ）。
【００８３】
方法３
【化Ｍ３】
2021502367.tif 000031
【００８４】
マグネティックスターラーを備えた８ｍＬシンチレーションバイアルに、化合物８（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（９０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、０．９当量）、化合物９、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）、化合物２、（＋）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）および１，４−ジオキサン（４ｍｌ、４０容量）の混合物を投入した。反応を２０±５℃で少なくとも２４時間空気下で撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別して、化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（２８８ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの固体として得た。単離された固体のキラル純度＝９９．７５：０．２５面積％／（Ｓ）：（Ｒ）。
【００８５】
工程１Ｂ．例１の調製：（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化Ｓ１Ｂ】
2021502367.tif 000032
【００８６】
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた４００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（２５．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１２５ｍＬ、５容量）を入れた。懸濁液を空気下で２０±５℃で４時間撹拌した。固体を真空下で濾別し、水で洗浄し（３×５０ｍＬ−３×２容量）１時間以上吸引し、３５±５℃で１６時間以上真空オーブンで乾燥して、白色固体として（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７．３４ｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 ‐ 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 252.2 [M+H]+.ＨＰＬＣ純度＝９９．６％ａ／ａ。キラル純度＝９９．４６（ｅｅ％）。ＫＦ＝０．２８％。旋光度、［α］Ｄ２５＝−２００．０°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。
【００８７】
工程１Ｂ  大規模
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた５Ｌ丸底フラスコに、化合物３、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（５０７ｇ、０．７９５ｍｏｌ、１当量）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２．５４Ｌ、２．５４４ｍｏｌ、３．２当量、または５容量）を入れた。懸濁液を窒素下で２０±５℃で５時間撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別し、水で洗浄し（３×１Ｌ−３×２容量）、１時間以上吸引した後、真空オーブンで３５±５℃で１６時間以上乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１８５ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.19 (ddd, J= 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 235.1 [M-NH2]+and 274.4 [M+Na]+..ＨＰＬＣ純度＝１００．０％ａ／ａ。キラル純度＝９８．３（ｅｅ％）。ＫＦ＝０．２％。旋光度、［α］Ｄ２３＝−１７８．０°（ｃ＝０．１３２、ＭｅＯＨ）。
【００８８】
例２
【化Ｅ２】
2021502367.tif 000033
【００８９】
工程２Ａ．化合物５の調製：
【化Ｓ２Ａ】
2021502367.tif 000034
【００９０】
化合物４は、米国特許第６，５２８，５０５Ｂ１号に記載されている手順を使用して調製され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（ＨＢｒの３４等量）中の化合物４、ベンジル（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバメート（１１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をラセミ混合物として７０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。ヘキサン（１００ｍＬ）をフラスコに加え、固形物を濾別した。母液をＮＨ３・Ｈ２Ｏで塩基性化し、より多くの固体を収集した。固体を合わせ、乾燥して、化合物５を紫色の固体（６．７ｇ、９４％）として得た。ESI-MS m/z: 251.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.08-7.61 (m, 8H), 10.49 (s, 1H).
【００９１】
工程２Ｂおよび２Ｃ．例２の調製：（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【化Ｓ２Ｂ２Ｃ】
2021502367.tif 000035
【００９２】
マグネティックスターラーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（ラセミ、２．０５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、化合物２、（＋）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３．１６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８２ｍｌ）を投入した。反応物を２０±５℃で２４時間空気下で撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。白色の固体を真空下で濾別し、２時間以上吸引した後、５０ｍＬ丸底フラスコに移した。１Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ、１２．５容量）をマグネチックスターラーと一緒にフラスコに加えた。懸濁液を空気下で２０±５℃で４時間撹拌した。固体を真空下で濾別し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し１時間以上吸引した後、真空下で室温で１６時間以上乾燥させて、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、７３．２％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H).  LCMS m/z = 251.8 [M+H]+.ＨＰＬＣ純度＝９９．４％ａ／ａ。キラル純度＝９９．０（ｅｅ％）。
【００９３】
例３
【化Ｅ３】
2021502367.tif 000036
【００９４】
工程３Ａ．化合物７の調製：（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩
【化Ｓ３Ａ】
2021502367.tif 000037
【００９５】
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた１Ｌ丸底フラスコに、化合物１，３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ラセミ；１０ｇ、３９．８ミリモル、１当量）、化合物６、（−）−Ｏ、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、９７％（１５．８５ｇ、３９．８ミリモル、１当量）及び、１，４−ジオキサン（４００ｍｌ、４０容量）を入れた。反応物を２０±５℃で２４時間空気下で撹拌し、キラルＨＰＬＣでモニターした。固体を真空下で濾別し、２時間以上吸引した後、真空オーブンで３５±５℃で１６時間以上乾燥させて、化合物７、（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（２５．３ｇ、９９％）をオフホワイトの固体としてを得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、固体は、約１６ｗｔ％のジオキサンを含むアミン：酒石酸の１：１の比率である。塩は直接次の工程に取り入れられ、定量的な変換を想定して中和される。キラル純度０：１００面積％／（Ｓ）：（Ｒ）。
【００９６】
工程３Ｂ．例３の調製：（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化Ｓ３Ｂ】
2021502367.tif 000038
【００９７】
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた４００ｍＬ丸底フラスコに、化合物７、（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（２５．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１等量）と１Ｍ水酸化ナトリウム（１２５ｍＬ、５容量）を入れた。懸濁液を空気下で２０±５℃で４時間撹拌した。固体を真空下で濾別し、１時間以上吸引した水で洗浄し（３×５０ｍＬ−２容量）、真空オーブンで３５±５℃で１６時間以上乾燥して、（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（９．０９ｇ、９２％）を白色固体としてを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J= 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.19 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 252.0 [M+H]+.ＨＰＬＣ純度＝９９．７％ａ／ａ。キラル純度＝９９．８（ｅｅ％）。ＫＦ＝０．３０％。旋光度、［α］Ｄ２５＝＋１８７．７°（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）。
【００９８】
例４
【化Ｅ４】
2021502367.tif 000039
【００９９】
【化ＳＥ４】
2021502367.tif 000040
【０１００】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物８、３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ラセミ混合物、２５０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、化合物２、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸（３５９ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９２８４μｌ）を入れた。反応物を室温で一晩攪拌した。白色の固体を真空下で濾別し、３０分間吸引した後、５０ｍＬの丸底フラスコに移した。１Ｍ水酸化ナトリウム（３．５ｍＬ）をマグネチックスターラーと一緒にフラスコに加えた。懸濁液を空気下、室温で４時間攪拌した。均質な溶液に、１０滴の４ＭのＨＣｌ（水溶液）を添加し、それにより、白色の固体が沈殿した。固体を真空下で濾別し、１時間以上吸引した水で洗浄して（３×１０ｍＬ）、例４、（Ｓ）−３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを得た（１７０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、６８．０％収率）。９６％ｅｅ。
【０１０１】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を加えることができることが当業者には理解されよう。
【国際調査報告】
2021502367.tif 000053
2021502367.tif 000054