(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、ヒト免疫応答を増強することにおける使用、および/またはワクチンにおけるアジュバントとしての使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。
2021502988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む、組成物。
【請求項２】
抗原が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
抗原が、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
核酸が、DNAまたはRNAである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
抗原が、微生物病原体からのものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
微生物病原体が、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
細菌が、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、 Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
ウイルスが、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである、請求項6に記載の組成物。
【請求項９】
寄生体が、Plasmodium spp.、Leishmania、または蠕虫である、請求項6に記載の組成物。
【請求項１０】
真菌が、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである、請求項6に記載の組成物。
【請求項１１】
抗原が、がん特異的抗原である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
抗原が、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
がん特異的抗原が、ネオ抗原である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１４】
抗原が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１５】
イミダゾピリミジン化合物が、式(I)：
【化１】
2021502988.tif 000079
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである；
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である；
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する；
aは、0、1、2、または3である；および
bは、0、1、2、または3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
化合物が、式：
【化２】
2021502988.tif 000080
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
R1が、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである、請求項15または16に記載の組成物。
【請求項１８】
R1Aが、式：
【化３】
2021502988.tif 000081
で表される、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項１９】
R2のうち少なくとも1つの場合が、置換または非置換のC1〜6アルキルである、請求項16に記載の組成物。
【請求項２０】
R2のうち少なくとも1つの場合が、MeまたはEtである、請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
RAが、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)である、請求項15または16に記載の組成物。
【請求項２２】
RAが、-F、Me、または-OMeである、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
aが、1である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
aが、0である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
bが、0である、請求項15〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
cが、0である、請求項15〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
cが、1である、請求項15〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
RCが、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである、請求項1〜25または27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
化合物が、式：
【化４】
2021502988.tif 000082
で表される、請求項15〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
化合物が、式：
【化５】
2021502988.tif 000083
【化６】
2021502988.tif 000084
【化７】
2021502988.tif 000085
【化８】
2021502988.tif 000086
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項15〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されている、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されていない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物が、ワクチン組成物である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
イミダゾピリミジン化合物が、アジュバントである、請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
抗原が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項３７】
イミダゾピリミジン化合物が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項34〜36のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
ワクチン組成物が、第2アジュバントをさらに含む、請求項34〜37のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである、請求項38に記載の組成物。
【請求項４０】
第2アジュバントが、ミョウバンへ結合または吸着されている、請求項38または39に記載の組成物。
【請求項４１】
第2アジュバントが、ミョウバンである、請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
第2アジュバントが、エマルションである、請求項38〜41のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
イミダゾピリミジン化合物が、脂質付加されている、請求項1〜42のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
ワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、イミダゾピリミジン化合物。
【請求項４５】
対象における免疫応答を増強することにおける使用のための、イミダゾピリミジン化合物。
【請求項４６】
抗原と、イミダゾピリミジン化合物を含むアジュバントとを含む、ワクチン。
【請求項４７】
ワクチンが、サブユニットワクチン、弱毒化ワクチン、または結合型ワクチンである、請求項46に記載のワクチン。
【請求項４８】
ワクチン組成物が、アジュバント系を含む、請求項47に記載のワクチン。
【請求項４９】
アジュバント系が、2種以上のアジュバントを含む、請求項48に記載のワクチン。
【請求項５０】
抗原に対する免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量の抗原および有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
抗原が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
抗原が、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項50または51に記載の方法。
【請求項５３】
核酸が、DNAまたはRNAである、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
抗原が、微生物病原体からのものである、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
微生物病原体が、抗酸菌、細菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
細菌が、Bacillus anthracis、 Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、 Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
ウイルスが、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
寄生体が、マラリア、Leishmania、別の原生動物、または蠕虫である、請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
真菌が、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである、請求項55に記載の方法。
【請求項６０】
抗原が、がん特異的抗原である、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
抗原が、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
がん特異的抗原が、ネオ抗原である、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
抗原が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項６４】
イミダゾピリミジン化合物が、式(I)：
【化９】
2021502988.tif 000087
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである；
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である；
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、または2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する；
aは、0、1、2、または3である；および
bは、0、1、2、または3である、請求項50〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、式：
【化１０】
2021502988.tif 000088
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
R1が、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである、請求項64または65に記載の方法。
【請求項６７】
R1Aが、式：
【化１１】
2021502988.tif 000089
で表される、請求項64または66に記載の方法。
【請求項６８】
R2のうち少なくとも1つの場合が、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
R2のうち少なくとも1つの場合が、MeまたはEtである、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
RAが、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)である、請求項64または65に記載の方法。
【請求項７１】
RAが、-F、Me、または-OMeである、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
aが、1である、請求項64〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
aが、0である、請求項64〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
bが、0である、請求項64〜73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
cが、0である、請求項64〜74のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
cが、1である、請求項64〜74のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
RCが、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである、請求項64〜76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
化合物が、式：
【化１２】
2021502988.tif 000090
で表される、請求項64〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
化合物が、式：
【化１３】
2021502988.tif 000091
【化１４】
2021502988.tif 000092
【化１５】
2021502988.tif 000093
【化１６】
2021502988.tif 000094
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項64〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されている、請求項50〜79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されていない、請求項50〜79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
抗原が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項50〜81のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
イミダゾピリミジン化合物が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項50〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
イミダゾピリミジン化合物が、脂質付加されている、請求項50〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
抗原および/またはイミダゾピリミジンが、リポソーム中に製剤化されている、請求項50〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物が、ナノ粒子中に製剤化されている、請求項50〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物が、水性製剤中にある、請求項50〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
第2アジュバントを対象へ投与することをさらに含む、請求項50〜87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
第2アジュバントが、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
第2アジュバントが、ミョウバンへ結合または吸着されている、請求項88または89に記載の方法。
【請求項９１】
第2アジュバントが、ミョウバンである、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
第2アジュバントが、エマルションである、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、同時に投与される、請求項50〜92のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、個別に投与される、請求項50〜92のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、対象へ一度投与される、請求項50〜94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、対象へ繰り返し投与される、請求項50〜94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
アジュバントが、B細胞免疫を活性化する、請求項50〜96のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的抗体の産生を増強する、請求項50〜97のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的細胞傷害性T細胞の活性化を増強する、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー1(Th1)免疫へ向かわせる、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてT濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
アジュバントが、B細胞免疫を直接活性化する、請求項50〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
イミダゾピリミジン化合物が、対象において、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対する防御効果を長引かせる、請求項50〜104のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、免疫応答速度を増大させる、請求項50〜105のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
抗原がイミダゾピリミジン化合物の存在下であると、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対して同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する、請求項50〜106のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
対象が、感染性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50〜107のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
感染性疾患が、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンによって引き起こされる、請求項108に記載の方法。
【請求項１１０】
感染性疾患が、敗血症である、請求項108または109に記載の方法。
【請求項１１１】
対象が、がんを有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50〜107のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
がんが、転移性がんである、請求項111に記載の方法。
【請求項１１３】
がんが、黒色腫である、請求項111または112に記載の方法。
【請求項１１４】
対象が、アレルギーを有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50〜107のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
投与することが、全身的にまたは局部的になされる、請求項50〜114のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
投与することが、筋肉内に、皮内に、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、膣内に、または舌下になされる、請求項50〜114のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
投与が、予防的なものである、請求項50〜116のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
対象が、ヒト新生児、未成年者、成年者、または高齢者である、請求項50〜117のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
対象が、ヒト新生児である、請求項118に記載の方法。
【請求項１２０】
ヒト未成年者が、投与時に28日齢未満である、請求項119に記載の方法。
【請求項１２１】
ヒト未成年者が、投与時に、出生から(of age)24時間未満である、請求項119に記載の方法。
【請求項１２２】
投与が、出生時に行われる(occurs)、請求項119に記載の方法。
【請求項１２３】
第2の投与が、対象が28日齢以下であるときに行われる、請求項121または122に記載の方法。
【請求項１２４】
第2の投与が、対象が6月齢未満であるときに行われる、請求項121または122に記載の方法。
【請求項１２５】
投与が、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる、請求項119に記載の方法。
【請求項１２６】
対象が、低体重で生まれるか、または低出生体重を有する、請求項50〜125のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
対象が、ヒト成年者である、請求項118に記載の方法。
【請求項１２８】
対象が、高齢者である、請求項118に記載の方法。
【請求項１２９】
投与が、対象が年齢65歳より高いときに行われる、請求項128に記載の方法。
【請求項１３０】
対象が、伴侶動物または研究動物である、請求項50〜117のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
対象が、免疫無防備状態にある、請求項50〜130のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
ワクチン接種を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の組成物、または請求項46〜49のいずれか一項に記載のワクチンを対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１３３】
疾患を処置する方法であって、方法が、有効量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の組成物、または請求項46〜49のいずれか一項に記載のワクチンを、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１３４】
免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１３５】
免疫応答が、自然免疫応答である、請求項134に記載の方法。
【請求項１３６】
イミダゾピリミジン化合物が、末梢血単核球(PBMC)を活性化する、請求項134または135に記載の方法。
【請求項１３７】
イミダゾピリミジン化合物が、パターン認識受容体(PRR)を活性化する、請求項134〜136のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
PRRが、トール様受容体、NOD様受容体、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体、およびSTINGからなる群から選択される、請求項137に記載の方法。
【請求項１３９】
トール様受容体が、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、-10である、請求項138に記載の方法。
【請求項１４０】
トール様受容体が、トール様受容体-7または-8である、請求項139に記載の方法。
【請求項１４１】
イミダゾピリミジン化合物が、対象における炎症促進性サイトカインの産生を誘導する、請求項134〜140のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
炎症促進性サイトカインが、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-βである、請求項141に記載の方法。
【請求項１４３】
疾患を処置する方法であって、方法が、有効量のイミダゾピリミジン化合物を、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2017年11月14日に出願された米国仮出願第62/586,137号に対して利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本開示は、国立衛生研究所(NIH)/国立アレルギー感染病研究所(NIAID)アジュバント発見プログラム(Adjuvant Discovery Program)によって授与されたHHSN272201400052Cの下での政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ヒト免疫は健康と病気との両方に極めて重要であり、感染性疾患、アレルギー、およびがんを包含する複数の大病において中心的な役割を果たす。動物およびヒトの研究によって、ある小分子が免疫アクチベーターとして働くことが示唆されている。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本明細書に提供されるのは、ヒト免疫応答を増強することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。イミダゾピリミジン化合物の治療的または予防的な使用が記載される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、免疫を増強または修飾する剤(immune-enhancing or modifying agents)として単独で使用される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチン組成物におけるアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するためにワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ(prolong)得、およびモジュレートし(modulate)得る。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンをワクチンアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児(neonates)、高齢者(elderly)、または免疫無防備状態にある(immunocompromised)個体)において有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、先天性免疫応答と適応免疫応答との両方を増強する。
【０００５】
本開示のいくつかの側面は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、核酸は、DNAまたはRNAである。
【０００６】
いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。いくつかの態様において、微生物病原体は、抗酸菌、細菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである。いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。いくつかの態様において、寄生体は、マラリア、Leishmania、または蠕虫である。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティック(heteroclitic)エピトープまたは潜在性(cryptic)エピトープである。いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原(neoantigen)である。いくつかの態様において、抗原は、リポ多糖(LPS)を含む。
【０００７】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、式(I)：
【化１】
2021502988.tif 000003
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである；
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である；
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する；
aは、0、1、2、または3である；および
bは、0、1、2、または3である。
【０００８】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化２】
2021502988.tif 000004
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
【０００９】
いくつかの態様において、R1は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。
【００１０】
いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化３】
2021502988.tif 000005
で表される。
【００１１】
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、MeまたはEtである。いくつかの態様において、RAは、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、RAは、-F、Me、または-OMeである。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、cは、0である。いくつかの態様において、cは、1である。いくつかの態様において、RCは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。
【００１２】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化４】
2021502988.tif 000006
【化５】
2021502988.tif 000007
で表される。
【００１３】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化６】
2021502988.tif 000008
【化７】
2021502988.tif 000009
【化８】
2021502988.tif 000010
【化９】
2021502988.tif 000011
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されていない。
【００１４】
いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。
いくつかの態様において、組成物は、ワクチン組成物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、アジュバントである。いくつかの態様において、抗原は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている(lipidated)。
【００１５】
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、第2アジュバントをさらに含む。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(stimulator of interferon genes)(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンへ結合または吸着されている。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、エマルションである。
【００１６】
本開示のいくつかの側面は、ワクチンにおけるアジュバントとしての使用のためのイミダゾピリミジン化合物を提供する。本開示のいくつかの側面は、対象における免疫応答を増強することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物を提供する。本開示のいくつかの側面は、抗原と、イミダゾピリミジン化合物を含むアジュバントとを含むワクチンを提供する。本開示のいくつかの側面は、サブユニットワクチン、弱毒化ワクチン、または結合型ワクチン(conjugate vaccine)であるワクチンを提供する。
【００１７】
本開示の他の側面は、抗原に対する免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法を提供するが、方法は、有効量の抗原および有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、核酸は、DNAまたはRNAである。
【００１８】
いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。いくつかの態様において、微生物病原体は、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである。いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。いくつかの態様において、寄生体は、(Plasmodium spp.)、Leishmania、別の原生動物、または蠕虫である。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである。いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原である。いくつかの態様において、抗原は、リポ多糖(LPS)を含む。
【００１９】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、式(I)：
【化１０】
2021502988.tif 000012
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである；
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である；
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する；
aは、0、1、2、または3である；および
bは、0、1、2、または3である。
【００２０】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化１１】
2021502988.tif 000013
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
【００２１】
いくつかの態様において、R1は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化１２】
2021502988.tif 000014
で表される。
【００２２】
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、MeまたはEtである。いくつかの態様において、RAは、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、RAは、-F、Me、または-OMeである。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、cは、0である。いくつかの態様において、cは、1である。いくつかの態様において、RCは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。
【００２３】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化１３】
2021502988.tif 000015
【化１４】
2021502988.tif 000016
で表される。
【００２４】
いくつかの態様において、化合物は、式：
【化１５】
2021502988.tif 000017
【化１６】
2021502988.tif 000018
【化１７】
2021502988.tif 000019
【化１８】
2021502988.tif 000020
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されていない。
【００２５】
いくつかの態様において、抗原は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている。
【００２６】
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、水性製剤中にある(in an aqueous formulation)。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジンは、ミョウバン上へ吸着されて製剤化されている。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジンは、リポソーム中に製剤化されている(formulated in liposome)。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、ナノ粒子中に製剤化されている(formulated in nanoparticle)。
【００２７】
いくつかの態様において、方法は、第2アジュバントを対象へ投与することをさらに含む。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、および/またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンへ結合または吸着されている。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、エマルションである。
【００２８】
いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、同時に投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、個別に投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、対象へ一度投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、対象へ繰り返し(repeatedly)投与される。
【００２９】
いくつかの態様において、アジュバントは、B細胞免疫(B cell immunity)を活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的抗体の産生を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的細胞傷害性T細胞の活性化を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて(polarized)Tヘルパー1(Th1)免疫へ向かわせる(toward)。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてT濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる。
【００３０】
いくつかの態様において、アジュバントは、B細胞免疫を直接活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、対象における抗原に対する防御効果(protective effect)を長引かせる。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、免疫応答速度を増大させる。
【００３１】
いくつかの態様において、抗原はイミダゾピリミジン化合物の存在下であると、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対する同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する。
いくつかの態様において、対象は、感染性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。いくつかの態様において、感染性疾患は、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、敗血症である。
【００３２】
いくつかの態様において、対象は、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがある。いくつかの態様において、がんは、転移性がんである。いくつかの態様において、がんは、黒色腫である。
いくつかの態様において、対象は、アレルギー性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。
【００３３】
いくつかの態様において、投与することは、全身的にまたは局部的になされる。いくつかの態様において、投与することは、筋肉内に、皮内に、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、膣内に、または舌下になされる。いくつかの態様において、投与は、予防的なものである。
【００３４】
いくつかの態様において、対象は、ヒト新生児、未成年者(infant)、成年者(adult)、または高齢の個体(eldery individual)である。いくつかの態様において、対象は、ヒト新生児である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与時に(at the time of administration)28日齢未満(ヒト新生子(newborn))である。いくつかの態様において、ヒト未成年者(ヒト新生子)は、投与時に、出生から(of age)24時間未満である。いくつかの態様において、投与は、出生時に行われる(occurs)。いくつかの態様において、第2の投与は、対象が28日齢以下(less than or equal to)であるときに行われる。いくつかの態様において、第2の投与は、対象が6月齢未満であるときに行われる。いくつかの態様において、投与は、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる。
【００３５】
いくつかの態様において、対象は、低体重で生まれるか(born prematurely)、または低出生体重(low birth weight)を有する。
いくつかの態様において、対象は、ヒト成年者である。いくつかの態様において、対象は、高齢の個体である。いくつかの態様において、投与は、対象が年齢65歳(65 years of age)より高いときに行われる。いくつかの態様において、対象は、(例として、原発性免疫不全または後天性免疫不全に起因する)免疫無防備状態にある。
【００３６】
本発明の他の側面は、ワクチン接種を、これを必要とする対象においてする方法を提供するが、方法は、有効量の、本明細書に記載の組成物またはワクチンを対象へ投与することを含む。疾患を処置する方法もまた、提供されるが、方法は、有効量の、本明細書に記載の組成物またはワクチンを、これを必要とする対象へ投与することを含む。
【００３７】
さらに本明細書に提供されるのは、免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、末梢血単核球(PBMCs)を活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、パターン認識受容体(PRR)を活性化する。いくつかの態様において、PRRは、トール様受容体、NOD様受容体、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体、およびSTINGからなる群から選択される。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、または-10である。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-7または-8である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、対象における炎症促進性サイトカインの産生を誘導する。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインは、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-βである。
【００３８】
本開示の更なる他の側面は、疾患を処置する方法を提供するが、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物を、これを必要とする対象へ投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
図面の簡単な記載
添付の図面は、縮尺どおりに描画されることを意図していない。図面中、様々な図において説明されている同一のまたはほぼ(nearly)同一の各構成要素は、同じ(like)数字によって表示される。明確にする目的上、どの構成要素も、図面ごとに標識されているとは限らない。図面中：
【００４０】
【図１Ａ−Ｄ】図1A〜1Dは、ヒット化合物での成年者の末梢血単核球(PBMCs)の刺激を実証する、TNF AlphaLISAスクリーンからの散布図を描く。PBMCsは18時間刺激された。(図1A〜1C)3名のユニークな成年者のPBMC試料/ドナーからの個々の散布図は二通りに行ったものである(run)(x軸およびy軸)。(図1D)ベン図は、3名の別個の成年者ドナーの間でのヒットを比較したものであり、少なくとも2名のドナーについては分析閾値を越えた24ヒットが同定され、〜10ヒットが各ドナーについてrZ>3をもつすべてに共通していた。
【００４１】
【図２Ａ−Ｂ】図2A〜2Bは、化合物037および038が成年者および高齢者のPBMCsからTNFおよびIL-1βを誘導することを実証する。(図2A)ヒト成年者(上部)および高齢者(下部)のPBMCsは、TLR7/8アゴニストR848とTNF AlphaLISAスクリーンから確認された24種のヒット化合物とで18時間刺激された。TNF(左パネル)およびIL-1β(右パネル)が無細胞上清中ELISAによって査定された。データはN=5の中央値および四分位範囲として示される。(図2B)化合物037および038は、両小分子とも同じクラス内にあるが、先天性免疫サイトカインの最も強力な誘導因子として同定された。
【００４２】
【図３Ａ−Ｂ】図3A〜3Bは、R848と比較した037化合物の効能および有効性を描く。(図3A)ヒト成年者の末梢血単核球(PBMCs)をR848または化合物037で7つの異なる濃度(0.05μM〜33μM)にて18時間刺激した後ELISAによって測定されたTNF産生(N=8〜12)。(図3B)PBMCsを化合物037およびR848で10μMの濃度にて刺激した後ELISAによって測定されたTNF産生。化合物R848は、PRRs(TLR7/8およびインフラマソーム)を介してヒト白血球(leukocytes)を活性化するイミダゾキノリン小分子である。
【００４３】
【図４】図4は、化合物037がR848と比較して広い濃度に応じて、別個の効能、有効性、およびサイトカインパターンをもつサイトカイン応答を誘導したことを実証するレーダープロット(radar plots)である。示されているのは、成年者の末梢血単核球(PBMCs)を化合物037またはR848で4つの異なる濃度(0.1μM〜33μM)にて刺激した後の9重の(-plex)多重サイトカインアッセイである。10％自己血漿中18時間刺激されたヒト成年者PBMCsからのサイトカイン産生を偏らせる免疫のレーダープロットは、RPMI非刺激対照に対して倍の変化(fold-change)として表された(N=4)。
【００４４】
【図５Ａ−Ｂ】図5A〜5Bは、037がNF-κB駆動ルシフェラーゼ発現を介してTHP1-Lucia細胞を活性化しないことを実証する。(図5A)ヒト成年者PBMCsは陽性対照化合物R848または化合物037およびその類似体で33μMにて18時間刺激された。産生ヒトTNFの産生は無細胞上清中ELISAによって測定された(N＝5)。(図5B)陽性対照化合物R848との比較において、037は、NF-κB駆動ルシフェラーゼ発現によって測定されたとおり、THP1細胞へ向かう活性がほとんどないことを実証する(N=4)。結果は、中央値、25thおよび75thパーセンタイル(percentiles)(箱)、ならびに5thおよび95thパーセンタイル(ひげ)として示される。**p＜0.01は、DMSO(対照条件)での各化合物と比較した対数変換データ上のダネットの多重比較検定(Dunnett’s multiple comparison test)での反復測定(repeated measure)一元配置分散分析(one-way ANOVA)によって決定された。
【００４５】
【図６Ａ−Ｂ】図6A〜6Bは、ヒト成年者PBMCsに対する化合物037および市販の化合物037類似体(イミダゾピリミジン)の活性を示す。ヒト成年者PBMCsは化合物037およびその類似体で33μMにて18時間刺激された。ヒトTNFの産生は無細胞上清中ELISAによって査定された。結果は中央値、25thおよび75thパーセンタイル(箱)、ならびに5thおよび95thパーセンタイル(ヒゲ)として示され、R848と比較したパーセンテージTNF産生(TNF％)として(図6A)またはng/ml単位でのTNF濃度として(図6B)表現される(N=3〜5)。**p＜0.01は、DMSO(対照条件)での各化合物と比較した対数変換データ上のダネットの多重比較検定での反復測定一元配置分散分析によって決定された。
【００４６】
【図７Ａ−Ｂ】図7A〜7Bは、ヒト成年者PBMCsに対する化合物037およびde novo合成された化合物037類似体(イミダゾピリミジン)の活性を示す。ヒト成年者PBMCsは化合物037およびその類似体で33μMにて18時間刺激された。ヒトTNFの産生は無細胞上清中ELISAによって査定された。結果は中央値、25thおよび75thパーセンタイル(箱)、ならびに5thおよび95thパーセンタイル(ひげ)として示され、R848と比較したパーセンテージTNF産生(TNF％)として(図7A)またはng/ml単位でのTNF濃度として(図7B)表現される(N=5)。類似体はTNF％によって左から右へ順位付けされる(化合物037は左端にある)。化合物037類似体は、以下の、TNF％：高活性-クラスA：TNF％＞15％；中(medium)活性-クラスB：1％＜TNF％≦15％；低活性-クラスC：TNF％≦1％に従うカテゴリーに分類された。**p＜0.01は、DMSO(対照条件)での各化合物と比較した対数変換データ上のダネットの多重比較検定での反復測定一元配置分散分析によって決定された。
【００４７】
【図８】図8は、化合物037類似体02-144-3がヒトPBMCsとマウス脾細胞との両方を活性化することを実証する。6〜8週齢C57BL/6マウスから単離された脾細胞およびヒト成年者PBMCsは化合物037およびその類似体で33μMにて18時間刺激された。マウスIL-6およびヒトTNFの産生は無細胞上清中ELISAによって査定された。結果は各ドットが各化合物につきヒトTNF(N=3〜5)またはマウスIL-6(N=6)の産生の中央値を表す散布図として提示される。
【００４８】
【図９】図9は、化合物037類似体のin vitro活性とin vivo活性との間の相関を示す。6〜8週齢C57BL/6マウスは、第0日(プライム(prime))および第28日(ブースト(boost))にrHA単独で免疫されたか、または化合物02-184-02(不活性な類似体)、化合物037、化合物02-144-3(ヒト細胞とマウス細胞との両方に活性がある類似体)、もしくはミョウバンで処方された(formulated)。血清試料は第28日(ブースト前(pre-boost))および第42日(14ブースト後(post-boost))にて収集されて、抗rHA IgG力価がELISAによって査定された。結果は、1群あたり10匹のマウスの中央値、25thおよび75thパーセンタイル(箱)、ならびに5thおよび95thパーセンタイル(ひげ)として示される。*p＜0.05および**p＜0.01はダネットの多重比較検定とともにクラスカル・ワリス(Kruskal-Wallis)によって決定された。
【００４９】
【図１０】図10は、イミダゾピリミジンがヒト新生子全血アッセイにおいてTNF産生を誘導することを実証する。ヒト新生子臍帯血はパイロジェンフリーのヘパリンで抗凝固剤処置され(anticoagulated)、化合物037類似体ファミリーまたはR848で11μMにて18時間刺激された。遠心分離後に上清が収集され、ELISAによるTNF産生の測定に先立ち凍結保存された。N=5。**p＜0.01は、DMSO(対照条件)での各化合物と比較した対数変換データ上のダネットの多重比較検定での反復測定一元配置分散分析によって決定された。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
ある態様の詳細な記載
本開示のいくつかの側面は、イミダゾピリミジン化合物がヒト白血球のin vitroでの確固たる(robust)活性化を誘導し、かつin vivoでアジュバントとして働くという知見に、少なくとも一部基づく。結果的に、本明細書に提供されるのは、先天性免疫応答および適応免疫応答を包含するヒト免疫応答を修飾することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチンにおいてアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するために、ワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつモジュレートし得る。いくつかの側面において、イミダゾピリミジンをワクチンのアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児、高齢者、または免疫無防備状態にある個体)における有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、感染性疾患、がん、またはアレルギーの処置(予防的または治療的の両方)において使用される。いくつかの態様において、新規イミダゾピリミジン化合物は合成され、使用される。
【００５１】
イミダゾピリミジン化合物
本開示のいくつかの側面は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物を提供する。「イミダゾピリミジン化合物」は、本明細書に使用されるとき、イミダゾピリミジンのコア構造を含むいずれの化合物(それらの類似体、誘導体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを包含する)をも網羅する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンの一般コア構造は、式
【化１９】
2021502988.tif 000021
で表され、ここで化合物は、いずれの位置でも任意に置換されていてもよい。
【００５２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００５３】
一側面において、本開示は、式(I)：
【化２０】
2021502988.tif 000022
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中：
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである；
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である；
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する；
aは、0、1、2、または3である；および
bは、0、1、2、または3である。
【００５４】
式(I)は置換基R1をフェニル環上に包含する。いくつかの態様において、R1は、水素である。いくつかの態様において、RA1は、ハロゲン(例として、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの態様において、R1は、置換または非置換のC1〜6アルキル(例として、置換もしくは非置換のMeまたは置換もしくは非置換のEt)である。いくつかの態様において、R1は、Meである。いくつかの態様において、R1は、Etである。いくつかの態様において、R1は、-ORa(例として、-OH、-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、または-OBn)である。いくつかの態様において、R1は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NHMe)、または-N(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)-(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NMe2))である。
【００５５】
式(I)は置換基R1Aを包含する。いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換のフェニルである。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２１】
2021502988.tif 000023
で表され、式中RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Brである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Clである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Iである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のMeである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、Rのうち少なくとも1つの場合Cは、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-CF3である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3〜7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6〜10員アリール)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-OMe))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、もしくは-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
【００５６】
いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２２】
2021502988.tif 000024
で表される。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２３】
2021502988.tif 000025
で表される。
【００５７】
いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換のベンジルである。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２４】
2021502988.tif 000026
で表されるが、式中R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２５】
2021502988.tif 000027
で表されるが、式中R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２６】
2021502988.tif 000028
で表される。
【００５８】
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、ハロゲン(例として、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のC1〜6アルキル(例として、置換もしくは非置換のMeまたは置換もしくは非置換のEt)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のMeである。いくつかの態様において、R2は、-CH2OHである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OH、-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、または-OBn)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NHMe)、または-N(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)-(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NMe2))である。いくつかの態様において、R1Aは、式：
【化２７】
2021502988.tif 000029
で表される。
【００５９】
いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換の6員ヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R1Aは、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジン、または置換もしくは非置換のピラジンである。
【００６０】
式(I)は、RAのうち1つ以上の場合をイミダゾピリミジン環上に包含していてもよい。式(I)がRAのうち2つ以上の場合を包含するとき、いずれか2個のRAの場合は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよい。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、2である。いくつかの態様において、aは、3である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Br、Cl、またはIである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、置換または非置換のC1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、RA1のうち少なくとも1つの場合は、置換エチルである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、n-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、i-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換プロピル(例として、ペルフルオロプロピル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Me、Et、またはn-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルケニル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルキニル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3〜7員の単環式カルボシクリル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6〜10員アリール)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-OMe))。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。いくつかの態様において、RAのう��少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、または-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
【００６１】
式(I)は、RBのうち1つ以上の場合をフェニル環上に包含していてもよい。式(I)がRBのうち2つ以上の場合を包含するとき、いずれか2個のRBの場合は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよい。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、bは、1である。いくつかの態様において、bは、2である。いくつかの態様において、bは、3である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Br、Cl、またはIである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、置換または非置換のC1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換エチルである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、n-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、i-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換プロピル(例として、ペルフルオロプロピル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Me、Et、またはn-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルケニル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルキニル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3〜7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換または非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6〜10員アリール)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-OMe))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。��くつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1〜6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、または-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
【００６２】
式(I)は、Raのうち1つ以上の場合を包含していてもよい。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアシル(例として、-C(=O)Me)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルケニル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルキニル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3〜7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6〜10員アリール)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTs)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基(例として、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である。
【００６３】
式(I)は、Ra1のうち1つ以上の場合を包含していてもよい。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアシル(例として、-C(=O)Me)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1〜6アルキル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルケニル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2〜6アルキニル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3〜7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6〜10員アリール)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTs)である。いくつかの態様において、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換または非置換の複素環式の環(例として、置換もしくは非置換の5〜10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)を形成する。いくつかの態様において、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換または非置換のヘテロアリール環(例として、置換または非置換の5〜6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは、置換または非置換の9〜10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)を形成する。
【００６４】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化２８】
2021502988.tif 000030
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中：
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である；
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
【００６５】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化２９】
2021502988.tif 000031
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中：
RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である；および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
【００６６】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３０】
2021502988.tif 000032
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００６７】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３１】
2021502988.tif 000033
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００６８】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３２】
2021502988.tif 000034
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００６９】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３３】
2021502988.tif 000035
【化３４】
2021502988.tif 000036
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００７０】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３５】
2021502988.tif 000037
【化３６】
2021502988.tif 000038
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００７１】
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式：
【化３７】
2021502988.tif 000039
【化３８】
2021502988.tif 000040
【化３９】
2021502988.tif 000041
【化４０】
2021502988.tif 000042
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００７２】
特定の官能基および化学用語の定義はより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基はそこに記載されるとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示列挙によって何ら(in any manner)限定されることを意図しない。
【００７３】
本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含み得、ひいては様々な異性体形態、例として鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る(ラセミ混合物、および1以上の立体異性体が富化された混合物を包含する)。異性体は、当業者に知られている方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、およびキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。加えて、本開示は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、代替的に様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物をも網羅する。
【００７４】
値の範囲が列挙されているとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することを意図する。例えば「C1〜6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6を網羅することを意図する。
【００７５】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、直鎖(すなわち、非分岐)の、分岐の、非環式の、環式の、または多環式の脂肪族炭化水素を包含するが、これらは任意に1以上の官能基で置換されているか、または非置換である。当業者には当然のことならがら、「脂肪族」は、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を本明細書に包含することを意図する。よって、用語「アルキル」は、直鎖の、分岐の、および環式のアルキル基を包含する。例えば「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般名称にも、類似の規則を適用する。さらにまた、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換および非置換の基の両方を網羅する。いくつかの態様において、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する(環式の、非環式の、置換の、非置換の、分岐の、または非分岐の)それらアルキル基を指摘するために使用される。
【００７６】
いくつかの態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。もう1つの他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。いっそう他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。もう1つの他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。よって、例示脂肪族基は、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分等を包含し、これらもやはり、1以上の置換基を持っていてもよい。アルケニル基は、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等を包含する。代表的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル等を包含する。
【００７７】
用語「アルキル」は、1個から10個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1〜10アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例として、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例として、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例として、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、三級アミル)、およびヘキシル(C6)(例として、n-ヘキシル)を含む。アルキル基の追加の例は、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等を含む。そのように特定されない限り、アルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1以上の置換基(例として、Fなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキルである(非置換C1〜6アルキルなど、例として-CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例として、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(i-Pr))、非置換ブチル(Bu、例として、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Buまたはt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Bu)、非置換イソブチル(i-Bu)など)である。いくつかの態様において、アルキル基は、置換C1〜10アルキル(置換C1〜6アルキルなど、例として-CF3、Bn)である。
【００７８】
「アルケニル」は、2個から20個までの炭素原子および1以上の炭素-炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2〜20アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおいて、など)または末端(1-ブテニルにおいて、など)であり得る。C2〜4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を包含する。C2〜6アルケニル基の例は、前述のC2〜4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を包含する。そのように特定されない限り、アルケニル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換アルケニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。いくつかの態様において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないC=C二重結合(例として、-CH=CHCH3または
【化４１】
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は、(E)-または(Z)-二重結合であってもよい。
【００７９】
「アルキニル」は、2個から20個までの炭素原子、1以上の炭素-炭素三重結合、および任意に1以上の二重結合を有する、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2〜20アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおいて、など)または末端(1-ブチニルにおいて、など)であり得る。C2〜4アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)等を包含する。C2〜6アルケニル基の例は、前述のC2〜4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を包含する。そのように特定されない限り、アルキニル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換アルキニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。いくつかの態様において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
【００８０】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、3個から10個までの環炭素原子(「C3〜10カルボシクリル」)およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等を包含する。例示的なC3〜8カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等を包含する。例示的なC3〜10カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3〜8カルボシクリル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等を包含する。上記例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか(「単環式カルボシクリル」)、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか(「二環式カルボシクリル」)のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義されているとおり、炭素環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、付着点が炭素環上にある環系をも包含し、かかる実例において、炭素数は、炭素環系中の炭素数を通して指定する。そのように特定されない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
【００８１】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3個から10個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3〜10シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を包含する。C3〜6シクロアルキル基の例は、前述のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を包含する。C3〜8シクロアルキル基の例は、前述のC3〜6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、非置換C3〜10シクロアルキルである。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、置換C3〜10シクロアルキルである。
【００８２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、付着点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合、架橋、もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式の環系は、1以上のへテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるとおり、ヘテロ環が1以上のカルボシクリル基と縮合しており、付着点がカルボシクリルまたはヘテロ環上のいずれかにある環系、または上に定義されるとおり、ヘテロ環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がヘテロ環上にある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロ環式の環系中の環員数を通して指定する。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルの各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。
【００８３】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００８４】
1個のへテロ原子を含有する例示の3員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを含有する。1個のへテロ原子を含有する例示の4員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンを包含する。3個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の7員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の8員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。C6アリール環へ縮合された例示の5員ヘテロシクリル基(本明細書においてはまた、5,6-二環式ヘテロ環とも言及される)は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を包含する。アリール環へ縮合された例示の6員ヘテロシクリル基(本明細書においてはまた、6,6-二環式ヘテロ環とも言及される)は、限定せずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
【００８５】
「アリール」は、芳香族環系において提供された6〜14個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式の(例として、二環式もしくは三環式の)4n＋2芳香族環系(例として、環式のアレイ中に共有される6個、10個、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指す(「C6〜14アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」；例としてフェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」；例として、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」；例としてアントラシル(anthracyl))。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。そのように特定されない限り、アリール基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換アリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。いくつかの態様において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
【００８６】
「アラルキル」は、アルキルかつアリールの一部(subset of)であって、任意に置換されていてもよいアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよいアルキル基を指す。いくつかの態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいベンジルである。いくつかの態様において、アラルキルは、ベンジルである。いくつかの態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいフェネチルである。いくつかの態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００８７】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の単環式または二環式の4n＋2芳香族環系(例として、環式アレイ中に共有された6個または10個のπ電子を有する)のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員のヘテロアリール」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、付着点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式の環系は、1以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、付着点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を通して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合されており、付着点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員数を指定する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)において、付着点は、いずれかの環(すなわち、へテロ原子を持つ環(例として2-インドリル)またはへテロ原子を含有しない環(例として5-インドリル)のいずれか)上にあり得る。
【００８８】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4員の環ヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員のヘテロアリールである。
【００８９】
1個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。3個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。4個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は夫々、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の7員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の5,6-二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の6,6-二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。
【００９０】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルかつヘテロアリールの一部であって、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよいアルキル基を指す。
「不飽和(の)」または「部分的に不飽和(の)」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する基を指す。「部分的に不飽和」の環系は、不飽和を複数部位に有する環を網羅することをさらに意図するが、芳香族基(例として、アリールまたはヘテロアリール基)を包含することは意図しない。同じく、「飽和(の)」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわちすべて単結合を含有する基を指す。
【００９１】
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞エン(-ene)を使用して言及され、例として、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
本明細書に記載の原子、部分(moiety)、または基は原子価が許す限り、そのように明示的に提供されなければ、非置換であっても、または置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換または非置換を指す。
【００９２】
基は、そのように明示的に提供されない限り、任意に置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているか、または非置換であることを指す。いくつかの態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい(例として、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルケニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」カルボシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アリール、または「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換(された)」は、用語「任意に」によって先行されているか否かにかかわらず、基(例として、炭素原子または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許され得る置換基(例として、置換によって安定な化合物(例として、転位、環化、脱離、または他の反応によって、などの自発的に変換をしない化合物)をもたらす置換基)によって置き換えられるということを意味する。そのように指摘されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いずれか所与の構造中1より多くの位置で置換されるとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換(された)」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、本明細書に記載の置換基のいずれかは、安定な化合物の形成をもたらす。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的上、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし、および安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基および/またはいずれか好適な置換基を有していてもよい。いくつかの態様において、置換基は、炭素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、窒素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、酸素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、硫黄原子置換基である。
【００９３】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3＋X−、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3＋X−、-P(ORcc)3＋X−、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3＋X−、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3＋X−、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを包含するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；ここでX−は、対イオンである；あるいは、炭素原子上の2個のジェミナルな(germinal)水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccに置き換えられている；
【００９４】
Raaの各場合は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRaa基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
【００９５】
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRbb基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；ここでX−は、対イオンである；
【００９６】
Rccの各場合は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRcc基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
【００９７】
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3＋X−、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されているか、あるいは、2個のジェミナルなRdd置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る；ここでX−は、対イオンである；
【００９８】
Reeの各場合は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている；
【００９９】
Rffの各場合は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRff基は、結び合うことで、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている；および
【０１００】
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3＋X−、-NH(C1〜6アルキル)2＋X−、-NH2(C1〜6アルキル)＋X−、-NH3＋X−、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3 -C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである；あるいは、2個のジェミナルなRgg置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る；ここでX−は、対イオンである。
【０１０１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と結び付いた、負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい(すなわち、1つの負の形式電荷を包含する)。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい(すなわち、1つより多くの負の形式電荷を包含する)。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン(例として、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HCO3−、HSO4−、スルホナートイオン(例として、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、p-トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、10-カンファースルホナート、ナフタレン-2-スルホナート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホナート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホナート等)、カルボキシラートイオン(例として、アセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タートラート、グリコラート、グルコナート等)、BF4−、PF4−、PF6−、AsF6−、SbF6−、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]−、B(C6F5)4−、BPh4−、Al(OC(CF3)3)4−、およびカルボランアニオン(例として、CB11H12−、または(HCB11Me5Br6)−)包含する。例示の対イオンは、多価であってもよく、CO32−、HPO42−、PO43−、B4O72−、SO42−、S2O32−、カルボキシラートアニオン(例として、タートラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマート等)、およびカルボランを包含する。
【０１０２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
「アシル」は、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群から選択される部分を指すが、ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０３】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、OH、ORaa、N(Rcc)2、CN、C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを包含するか、あるいは、N原子へ付着された2個のRcc基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは、上に定義されているとおりである。
【０１０４】
いくつかの態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(また本明細書中「アミノ保護基」とも言及される)である。窒素保護基は、これらに限定されないが、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例として、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基を包含するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されているものを包含する。
【０１０５】
例えば、アミド基(例として、-C(=O)Raa)などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを包含する。
【０１０６】
カルバマート基などの窒素保護基(例として、-C(=O)ORaa)は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバマート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバマート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバマート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバマート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t-ブチルカルバマート(BOC)、1-アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8-キノリルカルバマート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p-ニトベンジルカルバマート、p-ブロモベンジルカルバマート、p-クロロベンジルカルバマート、2,4-ジクロロベンジルカルバマート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9-アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2-メチルチオエチルカルバマート、2-メチルスルホニルエチルカルバマート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバマート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバマート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバマート、3,5-ジメトキシベンジルカルバマート、o-ニトロベンジルカルバマート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバマート、t-アミルカルバマート、S-ベンジルチオカルバマート、p-シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート,シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p-デシルオキシベンジルカルバマート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバマート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1-ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバマート、2-フラニルメチルカルバマート、2-ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1-メチルシクロブチルカルバマート、1-メチルシクロヘキシルカルバマート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバマート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバマート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバマート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【０１０７】
スルホンアミド基などの窒素保護基(例として、-S(=O)2Raa)は、これらに限定されないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【０１０８】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボロン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。
【０１０９】
いくつかの態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも言及される)である。酸素保護基は、これらに限定されないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3＋X−、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3＋X−、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2を包含するが、ここでX−、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
【０１１０】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン−2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ−2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルｔヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルマート、ギ酸ベンゾイル、アセタート、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p-クロロフェノキシ酢酸、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタノアート(レブリアート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアー���(adamantoate)、クロトナート、4-メトキシクロトン酸、ベンゾアート、p-フェニル安息香酸、2,4,6-トリメチル安息香酸(メシトアート)、炭酸メチル、炭酸9-フルオレニルメチル(Fmoc)、炭酸エチル、炭酸2,2,2-トリクロロエチル(Troc)、炭酸2-(トリメチルシリル)エチル(TMSEC)、炭酸2-(フェニルスルホニル)エチル(Psec)、炭酸2-(トリフェニルホスホニオ)エチル(Peoc)、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸t-ブチル(BOCまたはBoc)、炭酸p-ニトロフェニル、炭酸ベンジル、炭酸p-メトキシベンジル、炭酸3,4-ジメトキシベンジル、炭酸o-ニトロベンジル、炭酸p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカーボナート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、2-ヨード安息香酸、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)安息香酸、2-ホルミルベンゼンスルホン酸、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)酪酸、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ酢酸、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、(E)-2-メチル-2-ブテン酸、o-(メトキシアシル)安息香酸、α-ナフトアート、硝酸、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN-フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)を包含する。
【０１１１】
いくつかの態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(また「チオール保護基」とも称される)。硫黄保護基は、これらに限定されないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3＋X−、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3＋X−、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2を包含するが、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
【０１１２】
本明細書に使用されるとき「脱離基」(LG)は、不均等結合開裂(heterolytic bond cleavage)において一対の電子とともに離れる分子フラグメントを指す、当該技術分野で理解されている用語(art-understood term)であるが、ここで分子フラグメントは、アニオン分子または中性分子である。本明細書に使用されるとき、脱離基は、求核試薬によって置き換えられることが可能な原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)を参照。例示の脱離基は、これらに限定されないが、ハロ(例として、クロロ、ブロモ、ヨード)および活性化された置換ヒドロキシル基(例として、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである)を包含する。
【０１１３】
「炭化水素鎖」は、置換もしくは非置換の二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、(1)炭化水素鎖の2個のラジカル間にすぐ接して(immediately)、炭素原子の1以上の鎖；(2)炭素原子の鎖(単数または複数)上に、任意に1以上の水素原子；および(3)炭素原子の鎖(単数または複数)上に、任意に1以上の置換基(水素ではない「非鎖置換基(non-chain substituents)」)を包含する。炭素原子の鎖は、連続的に接続された炭素原子(「鎖原子(chain atoms)」)からなり、水素原子もへテロ原子も包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含する、いずれの原子も包含していてもよい。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は、1個の鎖原子CA、CA上の1個の水素原子、および非鎖置換基-(CBH2CCH3)を包含する。用語「Cx炭化水素鎖」(ここでxは正の整数である)は、炭化水素鎖の2個のラジカル間に鎖原子(単数または複数)のx数を包含する炭化水素鎖を指す。xの取り得る値が1より大きい場合、xの取り得る最も小さい値が、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、-CH(C2H5)-は、C1炭化水素鎖であり、
【化４２】
2021502988.tif 000044
は、C3炭化水素鎖である。値のある範囲が使用されるとき、その範囲の意味は、本明細書に記載のとおりである。例えば、C3〜10炭化水素鎖は、炭化水素鎖の2個のラジカル間にすぐ接して、炭素原子の最も短い鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和(例として-(CH2)4-)であってもよい。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、1以上のC=Cおよび/またはC≡C結合を、炭化水素鎖中のどこかに包含してもよい。実例として、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて、非置換かつ不飽和の炭化水素鎖の例である。いくつかの態様において、炭化水素鎖は、非置換である(例として、-C≡C-または-(CH2)4-)。いくつかの態様において、炭化水素鎖は、置換されている(例として、-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上のいずれか2個の置換基は、結び合うことで、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。実例として、
【化４３】
2021502988.tif 000045
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、いくつかの態様において、
【化４４】
2021502988.tif 000046
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がへテロ原子で置き換えられているとき、その結果得られる基は、Cx-1炭化水素鎖とは対照的に、鎖原子がへテロ原子に置き換えられたCx炭化水素鎖と称される。例えば、
【化４５】
2021502988.tif 000047
は、1個の鎖原子が酸素原子に置き換えられたC3炭化水素鎖である。
【０１１４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー反応等がなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(参照により本明細書に組み込まれる)に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸ならびに塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)で、または有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)で、または当該技術分野において知られている他の方法(イオン交換など)を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN＋(C1〜4アルキル)4-塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など)を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【０１１５】
用語「溶媒和物」は大抵ソルボリシス反応によって溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【０１１６】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式R・xH2O(ここでRは、化合物であり、xは0より大きい数である)によって表されてもよい。所与の化合物は、1より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物(xは1である)、低級水和物(xは0より大きく1より小さい数であり、例としてヘミ水和物(R・0.5H2O))、および多水和物(xは1より大きい数であり、例として二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))包含する。
【０１１７】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動と、原子価の少なくとも1つの変化(例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆)とからもたらされる、2以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびpHを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化(すなわち、互変異性体の対を提供する反応)は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性体化は、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-(異なる)エナミン互変異性化を包含する。
【０１１８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順番、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【０１１９】
相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する(例えば、それが4個の異なる基へ結合している)とき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのRおよびS順位則によって、または分子が偏光(polarized)面を回転させる様式(manner)によって、記載され、右旋性または左旋性として(すなわち、夫々(+)または(-)異性体として)指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【０１２０】
用語「多形」は、化合物(またはその塩、水和物、または溶媒和物)の結晶形態を指す。すべての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、1つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【０１２１】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【０１２２】
抗原
本明細書に記載の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。「抗原」は、抗体もしくは受容体によって結合される実体、または抗体の産生を誘導する実体を指す。いくつかの態様において、抗原は、抗原に特異的に結合する抗体の産生を増大させる。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。かかるタンパク質またはペプチドは、本明細書中「免疫原性ポリペプチド」とも言及される。いくつかの態様において、用語「抗原」は、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸(例として、DNAまたはRNA分子)を網羅する。いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。例えば、抗原は、細菌、ウイルス、菌類、および他の微生物の一部(parts)(外皮(coats)、カプセル、細胞壁、鞭毛、線毛、および毒素)を含んでいてもよい。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。
【０１２３】
いくつかの態様において、タンパク質またはポリペプチド抗原は、野生型タンパク質またはポリペプチドである。いくつかの態様において、タンパク質またはポリペプチド抗原は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対するポリペプチドバリアントである。用語「ポリペプチドバリアント」は、それらのアミノ酸配列がネイティブな配列または参照配列とは異なる分子を指す。アミノ酸配列のバリアントは、ネイティブな配列または参照配列と比較して、そのアミノ酸配列内のある位置にて置換、欠失(deletions)、および/または挿入を保有していてもよい。いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、ネイティブな配列または参照配列に対して少なくとも50％の同一性を保有する。いくつかの態様において、バリアントは、ネイティブな配列または参照配列と、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％の同一性を共有する。
【０１２４】
いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、置換、挿入、欠失を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、共有結合の(covalent)バリアントおよび誘導体を網羅する。用語「誘導体」は、用語「バリアント」とともに同義的に使用されるが、一般には、参照分子または出発(starting)分子と比べて、形はどうあれ修飾および/または変化した分子を指す。
【０１２５】
いくつかの態様において、塩基配列タグ(sequence tags)またはアミノ酸(1以上のリシンなど)は、ペプチド配列へ(例として、N末またはC末端にて)付加され得る。塩基配列タグは、ペプチドの検出、精製、または局在化のために使用され得る。リシンは、ペプチドの可溶性を増大させるためか、またはビオチン化を可能にさせるために使用され得る。代替的に、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシおよびアミノ末端の領域にて位置付けられたアミノ酸残基は、任意に欠失させられることで、トランケートされた(truncated)配列を提供してもよい。代替的に、あるアミノ酸(例として、C末またはN末の残基)は、その配列の使用に応じて、例えば可溶性があるかまたは固体支持体へ連結されたより長い(larger)配列の一部としてのその配列を現すように、欠失されてもよい。
【０１２６】
いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、ネイティブな配列または出発(starting)配列中、少なくとも1個のアミノ酸残基が除去された前記配列、およびその所定の場所において(in its place)、同じ位置に異なるアミノ酸が挿入された前記配列を含む。置換は単一であっても(ここで分子中1個のアミノ酸のみが置換されている)、または置換は複数であってもよい(ここで同じ分子中2個以上のアミノ酸が置換されている)。いくつかの態様において、抗原は、参照タンパク質と比較して、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはその以上の置換を包含するポリペプチドである。
【０１２７】
いくつかの態様において、置換は、保存的アミノ酸置換である。用語「保存的アミノ酸置換」は、配列中に通常存在するアミノ酸の、同様のサイズ、電荷、または極性の異なるアミノ酸との置換を指す。保存的な置換の例は、イソロイシン、バリン、およびロイシンなどの非極性(疎水性)残基の、別の非極性残基への置換を包含する。同じく、保存的置換の例は、アルギニンとリシンとの間、グルタミンとアスパラギンとの間、およびグリシンとセリンとの間などの、ある(one)極性(親水性)残基の別のものへの置換を包含する。加えて、リシン、アルギニン、もしくはヒスチジンなどの塩基性残基の別のものへの置換、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのある(one)酸性残基の別の酸性残基への置換は、追加の保存的置換の例である。非保存的置換の例は、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの非極性(疎水性)アミノ酸残基の、システイン、グルタミン、グルタミン酸、もしくはリシンなどの極性(親水性)残基への置換、および/または極性残基の非極性残基への置換を包含する。
【０１２８】
いくつかの態様において、タンパク質フラグメント、機能的タンパク質ドメイン、および相同のタンパク質は、本開示に従い抗原として使用される。例えば、抗原は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、または100を超えるアミノ酸長の参照タンパク質のいずれのタンパク質フラグメント(参照ポリペプチド配列より少なくとも1アミノ酸残基短いが、それ以外は(otherwise)同一であるポリペプチド配列を意味する)をも含んでいてよい。別の例において、参照タンパク質(例として、微生物病原体からのタンパク質)と40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％同一である、一続きの20、30、40、50、または100アミノ酸を包含するいずれのタンパク質も、本明細書中、本開示に従い利用され得る。
【０１２９】
いくつかの態様において、抗原は、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチド(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上)を含む。いくつかの態様において、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチドは、1タンパク質(例として、異なるフラグメントまたは1タンパク質)に由来する。いくつかの態様において、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチドは、複数のタンパク質に(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上のタンパク質に)由来する。
【０１３０】
いくつかの態様において、抗原は、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、抗原は、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドおよび免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。用語「核酸」または「ポリヌクレオチド」は、その最も広い意味(sense)において、ヌクレオチドのポリマーを含む、いずれの化合物および/または物質をも包含する。免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸は、典型的にはオープンリーディングフレーム(ORF)、および1以上の調節配列を含む。核酸(またポリヌクレオチドとも称される)は、例えば、リボ核酸(RNAs)、デオキシリボ核酸(DNAs)、トレオース核酸(TNAs)、グリコール核酸(GNAs)、ペプチド核酸(PNAs)、ロックド核酸(LNAs；β-D-リボ立体配置を有するLNA、α-L-リボ立体配置を有するα-LNA(LNAのジアステレオマー)、2’-アミノ官能基化を有する2’-アミノ-LNA、および2’-アミノ官能基化を有する2’-アミノ-α-LNAを包含する)、エチレン核酸(ENA)、シクロヘキセニル核酸(CeNA)、もしくはキメラ、またはそれらの組み合わせであってもよく、またはこれらを包含していてもよい。
【０１３１】
いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、DNA(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドのための発現ベクター)である。いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、RNA(例として、メッセンジャーRNA)である。「メッセンジャーRNA」(mRNA)は、(少なくとも1の)ポリペプチド(天然に存在するか、天然には存在しないか、または修飾されたアミノ酸のポリマー)をコードし、かつ翻訳されることで、コードされたポリペプチドをin vitro、in vivo、in situ、またはex vivoで産生し得る、いずれのポリヌクレオチドをも指す。mRNA分子の塩基性構成要素は、典型的には、少なくとも1のコード領域、5’非翻訳領域(UTR)、3’UTR、5’キャップ、およびポリAテールを包含する。
【０１３２】
いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸(例として、DNAまたはRNA)のコード領域は、コドン最適化がなされる。コドン最適化方法は、当該技術分野において知られており、本明細書に提供されるとおりに使用されてもよい。コドン最適化は、いくつかの態様において、正しい折り畳みを確実にするために標的および宿主生物中のコドン頻度を合致させる；mRNA安定性を増大もしくは2次構造を低減させるためにGC含量にバイアスをかける(bias)；遺伝子の構築もしくは発現を損ない得るタンデム反復コドンまたは塩基のラン(runs)を最小化する；転写および翻訳の制御領域をカスタマイズする(customize)；タンパク質輸送(trafficking)配列を挿入もしくは除去する；コードされたタンパク質(例としてグリコシル化部位)における翻訳後修飾部位を除去/付加する；タンパク質ドメインを付加、除去、もしくはシャッフルする(shuffle)；制限部位を挿入もしくは欠失させる；リボソーム結合部位およびmRNA分解部位を修飾する；翻訳速度を調整することで、タンパク質の様々なドメインに正しく畳めるようにする；あるいは、ポリヌクレオチド内の2次構造問題(problem secondary structures)を低減もしくは排除する、ために使用されてもよい。コドンの最適化ツール、アルゴリズム、およびサービス(services)は、当該技術分野において知られている−非限定例は、GeneArt(Life Technologies)、DNA2.0(Menlo Park CA)からのサービス、および/または独自(proprietary)方法を包含する。いくつかの態様において、オープンリーディングフレーム(ORF)配列は、最適化アルゴリズムを使用して最適化される。
【０１３３】
いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して95％未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して90％未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して85％未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して80％未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して75％未満の配列同一性を共有する。
【０１３４】
いくつかの態様において、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸は、1以上の化学的修飾を含む。用語「化学的修飾」および「化学修飾(された)」は、それらの位置、パターン、パーセント、または集団のうち少なくとも1つにおけるアデノシン(A)、グアノシン(G)、ウリジン(U)、チミジン(T)、もしくはシチジン(C)のリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシドに関する修飾を指す。
【０１３５】
いくつかの態様において、核酸(例として、DNAまたはRNA)は、様々な(1より多くの)異なる修飾を含む。いくつかの態様において、核酸(例として、DNAまたはRNA)の具体的な領域は、1つの、2つ以上の(任意に異なる)ヌクレオシド修飾またはヌクレオチド修飾を含有する。いくつかの態様において、修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、細胞または生物へ導入されると、修飾されていない核酸と比べて、細胞または生物の夫々において低減された分解を呈する。いくつかの態様において、修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、細胞または生物中へ導入されると、細胞または生物の夫々において低減された免疫原性(例として、低減された先天性応答)を呈することもある。
【０１３６】
修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、天然に存在する修飾を含んでも、もしくは天然には存在しない修飾を含んでもよく、またはポリヌクレオチドは、天然に存在する修飾と天然には存在しない修飾との組み合わせを含んでもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間連結(例として、連結ホスファートへ、ホスホジエステル連結へ、もしくはホスホジエステル主鎖へ)のいずれの有用な修飾をも包含していてもよい。修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、いくつかの態様において、所望の機能または特性を達成するためにポリヌクレオチドの合成中または合成後に導入される、自然にはない修飾ヌクレオチドを含む。修飾は、ヌクレオチド間連結、プリンもしくはピリミジン塩基、または糖上に存在していてもよい。修飾は、化学合成を用いて、またはポリメラーゼ酵素を用いて、鎖の末端にてまたは鎖中の他のどこにでも導入されてもよい。核酸の領域のいずれにも化学修飾されていてよい。
【０１３７】
いくつかの態様において、化学修飾された核酸は、1以上の修飾ヌクレオシドを含む。「ヌクレオシド」は、糖分子(例として、ペントースもしくはリボース)またはそれらの誘導体を有機塩基(例として、プリンもしくはピリミジン)またはそれらの誘導体(また本明細書中「核酸塩基」とも称される)と組み合わせて含有する化合物を指す。ヌクレオチド」は、ホスファート基を含有するヌクレオシドを指す。修飾ヌクレオチドは、1以上の修飾ヌクレオシドまたは自然にはないヌクレオシドを包含するために、いずれの有用な方法によっても、例えば、化学的に、酵素的に、または組み換えで、合成されてもよい。ポリヌクレオチドは、連結されたヌクレオシドの領域(単数または複数)を含んでいてもよい。かかる領域は、可変の主鎖の連結を有していてもよい。連結は、標準的なホスホジエステル連結であってもよく、そのケースにおいてポリヌクレオチドはヌクレオチドの領域を含むであろう。
【０１３８】
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾ウリジンである。修飾シトシンを有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドは、N4-アセチル-シチジン(ac4C)、5-メチル-シチジン(m5C)、5-ハロ-シチジン(例として、5-ヨード-シチジン)、5-ヒドロキシメチル-シチジン(hm5C)、1-メチル-プソイド(pseudo)イソシチジン、2-チオ-シチジン(s2C)、および2-チオ-5-メチル-シチジンを包含する。
【０１３９】
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾ウリジンである。例示の核酸塩基およびいくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾されたシトシンである。修飾ウリジンを有するヌクレオシドは、5-シアノウリジンおよび4’-チオウリジンを包含する。
【０１４０】
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾アデニンである。例示の核酸塩基および修飾アデニンを有するヌクレオシドは、7-デアザ-アデニン、1-メチル-アデノシン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、およびN6-メチル-アデノシン(m6A)を包含する。
【０１４１】
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾グアニンである。例示の核酸塩基および修飾グアニンを有するヌクレオシドは、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、7-デアザ-グアノシン、7-シアノ-7-デアザ-グアノシン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアノシン(preQ1)、7-メチル-グアノシン(m7G)、1-メチル-グアノシン(m1G)、8-オキソ-グアノシン、7-メチル-8-オキソ-グアノシンを包含する。
【０１４２】
いくつかの態様において、本開示の抗原は、微生物病原体からのものであり、例として、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンからのものである。例えば、抗原は、タンパク質もしくはポリペプチド、または微生物病原体からのタンパク質もしくはポリペプチドをコードする核酸を含んでもよい。いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体(例として、細菌性の細胞、ウイルスの粒子、または真菌細胞)を含んでもよい。いくつかの態様において、微生物病原体細胞は、生きているかまたは死滅されている。いくつかの態様において、微生物病原体は、その病原性が弱められている(attenuated)。弱毒化された(attenuated)微生物病原体は、免疫応答を惹起させることもあるが、野生型の微生物病原体が引き起こすであろう疾患は引き起こさない。
【０１４３】
例示の、非限定的な細菌の分類群、種、および株は、本開示のいくつかの態様における使用に好適であって、以下：Escherichia spp.、Enterobacter spp.(例として、Enterobacter cloacae)、Salmonella spp.(例として、Salmonella enteritidis、Salmonella typhi)、Shigella spp.、Pseudomonas spp.(例として、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas pachastrellae、Pseudomonas stutzeri)、Moraxella spp.(例として、Moraxella catarrhalis)、Neisseria spp.(例として、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis)、Helicobacter spp.(例として、Helicobacter pylori)、Stenotrophomonas spp.、Vibrio spp.(例として、Vibrio cholerae)、Legionella spp.(Legionella pneumophila)、Hemophilus spp.(例として、Hemophilus influenzae)、Klebsiella spp.(例として、Klebsiella pneumoniae)、Proteus spp.(例として、Proteus mirabilis)、Serratia spp.(Serratia marcescens)、Streptococcus spp.、Staphylococcus spp.、Corynebacterium spp.、Listeria spp.、およびClostridium spp.、Bacillus spp.(例として、Bacillus anthracis)、Bordetella spp.(例として、Bordetella pertussis)；Borrelia spp.(例として、Borrelia burgdorferi)；Brucella spp.(例として、Brucella abortus、Brucella canis、Brucella melitensis、Brucella suis)；Campylobater spp.(例として、Campylobater jejuni)；Chlamydia spp.およびChlamydophila spp.(例として、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Chlamydophila psittaci)；Clostridium spp.(例として、Clostridium botulinum、Clostridium difficile、Clostridium perfringens、Clostridium tetani)；Corynebacterium spp.(例として、Corynebacterium diphtheriae)；Enterococcus spp.(例として、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium)；Escherichia spp.(例として、Escherichia coli、Enterotoxic E.coli、enteropathogenic E.coli；E.coli O157:H7)；Francisella spp.(例として、Francisella tularensis)；Haemophilus spp.(例として、Haemophilus influenzae)；Helicobacter spp.(例として、Helicobacter pylori)；Legionella spp.(例として、Legionella pneumophila)；Leptospira spp.(例として、Leptospira interrogans)；Listeria spp.(例として、Listeria monocytogenes)；Mycobacterium spp.(例として、Mycobacterium leprae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium ulcerans)；Mycoplasma spp.(例として、Mycoplasma pneumoniae)；Neisseria spp.(例として、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis)；Pseudomonas spp.(例として、Pseudomonas aeruginosa)；Rickettsia spp.(例として、Rickettsia rickettsii)；Salmonella spp.(例として、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium)；Shigella spp.(例として、Shigella sonnei)；Staphylococcus spp.(例として、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus)；Streptococcus spp.(例として、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes)；Treponema spp.(例として、Treponema pallidum)；Pseudodiomarina spp.(例として、P.maritima)；Marinobacter spp.(例として、Marinobacter hydrocarbonoclasticus、Marinobacter vinifirmus)、Alcanivorax spp.(例として、alcanivorax dieselolei)；Acetinobacter spp.(例として、A.venetianus)；Halomonas spp.(例として、H.shengliensis)；Labrenzia spp.；Microbulifer spp.(例として、M.schleiferi)；Shewanella spp.(例として、S.algae)；Vibrio spp.(例として、Vibrio cholerae、Vibrio alginolyticus、Vibrio hepatarius)；およびYersinia spp.(例として、Yersinia pestis)を包含する。
【０１４４】
いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis(炭疽病を引き起こす)、Bordetella pertussis(百日咳を引き起こす)、Corynebacterium diphtheriae(ジフテリアを引き起こす)、Clostridium tetani(破傷風を引き起こす)、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus(肺炎球菌感染症を引き起こす)、Staphylococci spp.(A群もしくはB群連鎖球菌を包含する)、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis(髄膜炎菌性疾患を引き起こす)、Salmonella typhi(腸チフスを引き起こす)、Vibrio cholerae(コレラを引き起こす)、またはYersinia pestis(ペストを引き起こす)である。
【０１４５】
いくつかの態様において、抗原は、グラム陰性細菌に由来する。いくつかの態様において、抗原は、グラム陰性細菌からのリポ多糖内毒素(LPS)である。グラム陰性細菌の種の非限定例は、以下：Neisseria gonorrhoeaeおよびNeisseria meningitidisを包含するNeisseria種、Branhamella catarrhalisを包含するBranhamella種、Escherichia coliを包含するEscherichia種、Enterobacter種、Proteus mirabilisを包含するProteus種、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas mallei、およびPseudomonas pseudomalleiを包含するPseudomonas種、Klebsiella pneumoniaeを包含するKlebsiella種、Salmonella種、Shigella種、Serratia種、Acinetobacter種；Haemophilus influenzaeおよびHaemophilus ducreyiを包含するHaemophilus種；Brucella種、Yersinia pestisおよびYersinia enterocoliticaを包含するYersinia種、Francisella tularensisを包含するFrancisella種、Pasteurella multocidaを包含するPasturella種、Vibrio cholerae、Flavobacterium種、meningosepticum、Campylobacter jejuniを包含するCampylobacter種、Bacteroides fragilisを包含するBacteroides種(経口、咽頭)、Fusobacterium nucleatumを包含するFusobacterium種、Calymmatobacterium granulomatis、Streptobacillus moniliformisを包含するStreptobacillus種、Legionella pneumophilaを包含するLegionella種を包含する。
【０１４６】
いくつかの態様において、抗原は、グラム陽性細菌に由来する。例示のグラム陽性細菌は、これらに限定されないが、Staphylococcus spp.、Streptococcus spp.、Micrococcus spp.、Peptococcus spp.、Peptostreptococcus spp.、Enterococcus spp.、Bacillus spp.、Clostridium spp.、Lactobacillus spp.、Listeria spp.、Erysipelothrix spp.、Propionibacterium spp.、Eubacterium spp.、Corynebacterium spp.、Capnocytophaga spp.、Bifidobacterium spp.、およびGardnerella spp.を包含する。いくつかの態様において、グラム陽性細菌は、ファーミキューテス門の細菌である。いくつかの態様において、グラム陽性細菌は、Streptococcusである。
【０１４７】
他のタイプの細菌は、抗酸菌、スピロヘータ、および放線菌を包含する。抗酸菌の例は、Mycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium lepraeを包含するMycobacterium種を包含する。スピロヘータの例は、Treponema pallidum、Treponema pertenueを包含するTreponema種、Borrelia burgdorferi(ライム病)、およびBorrelia recurrentisを包含するBorrelia種、およびLeptospira種を包含する。放線菌の例は、以下：Actinomyces israeliiを包含するActinomyces種、およびNocardia asteroidesを包含するNocardia種を包含する。
【０１４８】
ウイルスの例は、これらに限定されないが、以下：レトロウイルス、HIV-1、HDTV-III、LAVE、HTLV-III/LAV、HIV-III、HIV-LPを包含するヒト免疫不全ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、フラビウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、フィロウイルス、エボラウイルス、パラミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、オルトミクソウイルス、インフルエンザウイルス、ブニアウイルス、ハンターンウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス、アレナウイルス、出血熱ウイルス、レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、ヘパドナウイルス、B型肝炎ウイルス、パルボウイルス、パポバウイルス科、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス1および2を包含するヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ポックスウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、イリドウイルス、アフリカ豚熱ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、非A型、非B型肝炎ウイルス、C型肝炎、ノーウォークウイルス、アストロウイルス、および未分類のウイルスを包含する。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎(polio)などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹(水痘および帯状疱疹)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎、B型肝炎、もしくはC型肝炎、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。
【０１４９】
いくつかの態様において、抗原は、ウイルスのタンパク質および/またはウイルスのタンパク質をコードする核酸(例として、ウイルスの構造タンパク質もしくは非構造タンパク質)を含む。いくつかの態様において、抗原は、ウイルスのゲノムをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、ウイルスのゲノムは、弱毒化された修飾ウイルスを産生するよう修飾されている。
【０１５０】
真菌の例は、これらに限定されないが、以下：Crytococcus neoformansを包含するCryptococcus種、Histoplasma capsulatumを包含するHistoplasma種、Coccidiodes immitisを包含するCoccidioides種、Paracoccidioides brasiliensisを包含するParacoccidioides種、Blastomyces dermatitidisを包含するBlastomyces種、Chlamydia trachomatisを包含するChlamydia種、Candida albicansを包含するCandida種、Sporothrix schenckiiを包含するSporothrix種、Aspergillus種、およびムコール菌症の菌類を包含する。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis(ブラストミセス症を引き起こす)、またはHistoplasma capsulatum(ヒストプラスマ症を引き起こす)、もしくはSporothrix schenckii(スポロトリクム症を引き起こす)などの風土性の真菌症を引き起こす真菌である。
【０１５１】
他の感染性の生物は、限定せずに、以下：寄生体を包含する。寄生体は、Plasmodium falciparum、Plasmodium malariae、Plasmodium ovale、およびPlasmodium vivaxを包含するPlasmodium種などのPlasmodium種、ならびにToxoplasma gondiiを包含する。血液感染性の寄生体および/または組織寄生体は、Plasmodium種、Babesia microtiおよびBabesia divergensを包含するBabesia種、Leishmania tropica、Leishmania種、Leishmania braziliensis、Leishmania donovaniを包含するLeishmania種、Trypanosoma gambiense、Trypanosoma rhodesiense(アフリカ睡眠病)、およびTrypanosoma cruzi(シャーガス病)を包含するTrypanosoma種を包含する。いくつかの態様において、寄生体は、Plasmodium spp.、Leishmania、または蠕虫である。
【０１５２】
医学的に関係のある他の微生物は文献に広範に記載されており、例として、C. G. Thomas, Medical Microbiology, Bailliere Tindall, Great Britain 1983を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
いくつかの態様において、本開示の抗原は、がん特異的抗原および/またはこれをコードする核酸を含む。「がん特異的抗原」は、がん細胞において、同じ起源の非がん性細胞と比較して特異的に発現または上方調節されているタンパク質を指す。がん特異的抗原、またはこれに由来するエピトープは、免疫系によって認識されることでがんに対する免疫応答を誘導し得る。がん特異的抗原であってもよいタンパク質のクラスは、限定せずに、以下：酵素、受容体、および転写因子を包含する。
【０１５４】
がん細胞において特異的に発現またはがん細胞において上方調節されているタンパク質の多数が同定されている(Hassane et al., Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition(参照により本明細書に組み込まれる))。知られている腫瘍特異的抗原は、種々のクラス：がん精巣抗原(例として、MAGEファミリーのメンバーまたはNY-ESO-1)、分化抗原(例として、黒色腫のチロシナーゼおよびMelan-A/MART-1、ならびに前立腺がんのPSA)、過剰発現がん特異的抗原(例として、Her-2/neu、Survivin、Telomerase、およびWT1)、正常な遺伝子の突然変異から生じる(arising)がん特異的抗原(例として、突然変異したβ-カテニンまたはCDK4)、腫瘍において新規エピトープをもたらす、正常でない翻訳後修飾(例として、変化した(altered)グリコシル化パターン)から生じるがん特異的抗原(例として、MUC1)、ならびに腫瘍ウイルスのタンパク質(例として、ヒト乳頭腫タイプ16ウイルスタンパク質、E6およびE7)に分類される。いくつかの態様において、腫瘍特異的抗原は、種々のタイプのがんの広い範囲において発現されている。いくつかの態様において、腫瘍特異的抗原は、1タイプまたは数タイプのがんにしか発現されていない。
【０１５５】
いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するフラグメントもしくはエピトープ、および/またはこれをコードする核酸を含む。例えば、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、5〜40アミノ酸長であってもよい。いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40アミノ酸長である。
【０１５６】
いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、ヘテロクリティックエピトープである。「ヘテロクリティック(heteroclitic)エピトープ」は、強力な免疫反応を惹起するよう改変されたがん特異的抗原からの内在性ペプチド配列(すなわち、類似体)の変更型(altered version)を指す。ヘテロクリティックエピトープは、所定用量に対する応答が増大したことによって、または同じ応答を達成するのにより少ない量しか要求しないことによって測定されるとおり、これらのエピトープがT細胞応答をネイティブなエピトープによって誘導されるのより強く誘導するところ、特定のT細胞に対して増大した刺激能または効能を有し、したがってワクチン構成要素としての利益を提供する。
【０１５７】
いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、がん特異的抗原におけるネイティブな配列と比較して、修飾、例としてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するがん特異的抗原のネイティブな配列と比較して、1より多くのアミノ酸置換(例として、2、3、4、5、またはそれ以上)を含む。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するネイティブな配列と、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも98％、または少なくとも99％同一である。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するネイティブな配列と、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、または99％同一である。
【０１５８】
いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、そのネイティブな配列のペプチドより免疫原性が高い。例えば、ヘテロクリティックエピトープは、その対応するネイティブなペプチドより少なくとも30％免疫原性が高い(すなわち、より強い免疫応答を誘導する)こともある。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、免疫原性がその対応するネイティブなペプチドより、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、またはそれより高いこともある。
【０１５９】
いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、潜在性エピトープである。「潜在性(cryptic)エピトープ」は、必ずしも抗原プロセシング/提示を受けないがん特異的抗原に由来するエピトープを指し、免疫認識から「隠されている」。潜在性エピトープは大抵、極めて低い濃度でAPC上に現れており、自己反応性T細胞は欠落させ(delete)ない。潜在性エピトープは、いつになく高い濃度で産生されない限り、またはそれらのネイティブな抗原の立体配置から解放されない限り、T細胞による認識のためには提示されない。がん特異的抗原に由来する潜在性エピトープは、腫瘍に対するT細胞の寛容性を破綻させる(break)ために、および腫瘍に対して強力な免疫応答を誘導するために使用されてもよい。かかる原理はPardoll, et al., PNAS, Vol.96, pp.5340-5342(1999)に記載されており、この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
いくつかの態様において、潜在性エピトープは、がん特異的抗原遺伝子の非コード領域の翻訳またはがん特異的抗原のコード領域の異なるリーディングフレームの翻訳から生成される。潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドよりも免疫原性が高い(すなわち、より強い免疫応答を誘導する)こともある。例えば、潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドより免疫原性が少なくとも30％高いこともある。いくつかの態様において、潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドよりも免疫原性が、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、またはそれ以上高い。当業者は、抗原によって誘導される免疫応答の査定の仕方、例として抗体力価の測定の仕方を熟知している。
【０１６１】
いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原である。「ネオ抗原(neoantigen)」は、がん細胞に生じるランダム体細胞変異を介して生成された抗原を指し、よってこれが由来するがん細胞の系列に特異的である。ネオ抗原は、当該技術分野において、腫瘍の免疫原性を担うものと見なされ((Srivastava et al., 1993, Duan et al., 2009；van der Bruggen et al., 2013、参照により本明細書に組み込まれる)、数学的モデル化によって、個々のヒト腫瘍において数十〜数百ものネオエピトープ(neoepitopes)(ネオ抗原に由来するエピトープ)が存在するものと予測された(Srivastava 2009、参照により本明細書に組み込まれる)。ハイスループットDNA配列決定および付随するバイオインフォマティクスアプローチにおける近年の革命によって最終的に、個々のがんにおいて個々に特定のネオエピトープを実際に同定することが実行可能になった。
【０１６２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原は、広範な病原体に対する広い異種の(heterologous)保護を提供するよう設計された抗原である。異種の免疫は、(例として、Chen et al., Virology 2015 482: 89-97(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)刺激または病原体に対する免疫応答の履歴(history)が、無関係な第2の刺激または病原体に対する免疫レベルを提供し得る現象を指す。例えば、Watkin et al., J Allerg Clin Immunol 2017 Oct: 140(4) 1206-1210(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり、A型インフルエンザおよびエプスタイン・バーウイルス(EBV)などの複数の無関係なウイルスに対して交差反応性の記憶CD8+ T細胞を誘導する抗原。いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、異種の保護を誘導および/または増強する。
【０１６３】
本開示のポリペプチドまたはポリヌクレオチド分子は、参照分子(例として、参照ポリペプチドまたは参照ポリヌクレオチド)、例えば野生型分子と、ある程度の配列類似性または同一性を共有していてもよい。用語「同一性」は、当該技術分野において知られているとおり、配列を比較することによって決定されるように2以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列間の関係性を指す。当該技術分野において、同一性はまた、一連の(strings of)2以上のアミノ酸残基または核酸残基間の合致した数によって決定されるとおりの配列間の配列関係度(degree of sequence relatedness)も意味する。同一性は、具体的な数学モデルまたはコンピュータプログラム(例として、「アルゴリズム」)によって対処される、ギャップ(gap)アライメント(alignments)(もしあるなら)をもつ2以上の配列のより小さい配列間の同一の合致のパーセントを測定する。関係するペプチドの同一性は、知られている方法によって容易に算出され得る。「％同一性」は、これをポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に適用するとき、最大限のパーセント同一性を達成するように配列を並べて(aligning)必要ならばギャップを導入した後の、第2配列であるアミノ酸配列または核酸配列中の残基と同一である候補アミノ酸または核酸配列中の残基(アミノ酸残基または核酸残基)のパーセンテージとして定義される。アライメントのための方法およびコンピュータプログラムは、当該技術分野において周知である。同一性はパーセント同一性の算出に依存するが、算出において導入されたギャップおよびペナルティ(penalties)に起因して値が異なることもあることは理解されている。一般に、具体的なポリヌクレオチドまたはポリペプチドのバリアントは、本明細書に記載のおよび当業者に知られている配列アライメントプログラムならびにパラメータによって決定されるとおり、その具体的な参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと、少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％の、しかし100％未満の配列同一性を有する。アライメントのためのかかるツールは、BLAST一式のツール(those of the BLAST suite)(Stephen F. Altschul, et al (1997), “Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs”, Nucleic Acid Res. 25:3389-3402)を包含する。評判が良い別の局部アライメント技法は、Smith-Watermanアルゴリズム(Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) “Identification of common molecular subsequences.” J. Mol. Biol. 147:195-197)を基にする。ダイナミックプログラミングを基にする一般の広範囲(global)アライメント技法は、Needleman-Wunschアルゴリズム(Needleman, S.B. & Wunsch, C.D. (1970) “A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequences of two proteins.” J. Mol. Biol. 48:443-453)である。つい最近、Needleman-Wunschアルゴリズムを包含する、他の最適広範囲アライメント方法より速いヌクレオチドおよびタンパク質配列の広範囲アライメントを産生するとうわさされる、最速最適広範囲配列アライメントアルゴリズム(FOGSAA)が開発された。他のツールは、本明細書に、具体的には下の「同一性」の定義に記載されている。
【０１６４】
本明細書に使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例として核酸分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全般的な関係性を指す。合致する残基のアライメントによって決定される類似性または同一性の閾値レベルを共有するポリマー分子(例として核酸分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)および/またはポリペプチド分子)は、相同であると称される。相同性は、分子間の関係性を記載する定性的な用語であり、定量的な類似性または同一性に基づき得る。類似性または同一性は、2つの比較配列間の配列合致度を定義する定量的な用語である。いくつかの態様において、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは99％同一または同様である場合、相互に「相同」であると考えられる。用語「相同(の)」は、必然的に、少なくとも2の配列(ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列)間の比較を指す。2つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも1つの一続きの少なくとも20アミノ酸に対して、少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、または99％もある場合、相同であると考えられる。いくつかの態様において、相同のポリヌクレオチド配列は、一続きの少なくとも4〜5のユニークに特定されたアミノ酸をコードする能力によって特徴付けられる。60未満ヌクレオチド長のポリヌクレオチド配列につき、相同性は、一続きの少なくとも4〜5のユニークに特定されたアミノ酸をコードする能力によって決定される。2タンパク質配列は、タンパク質が、少なくとも1つの一続きの少なくとも20アミノ酸に対して少なくとも50％、60％、70％、80％、または90％同一である場合、相同であると考えられる。
【０１６５】
相同性は、比較配列が進化において共通の起源から分岐したことを暗示する。用語「ホモログ」は、共通の祖先配列からの遺伝的特徴(descent)によって、第2アミノ酸配列または核酸配列に関係する第1アミノ酸配列または核酸配列(例として、遺伝子(DNAもしくはRNA)またはタンパク質配列)を指す。用語「ホモログ」は、種形成という事象によって分離された遺伝子間および/またはタンパク質間の関係性へ、あるいは遺伝子の複製という事象によって分離された遺伝子間および/またはタンパク質間の関係性へ適用されてもよい。「オルトログ」は、種形成によって共通の先祖遺伝子(またはタンパク質)から進化した異なる種における遺伝子(またはタンパク質)である。典型的には、オルトログは、進化の過程において同じ機能を保持する。「パラログ」は、ゲノム内での複製によって関係した遺伝子(またはタンパク質)である。オルトログは、進化の過程において同じ機能を保持している一方、パラログは、元の遺伝子(またはタンパク質)と関係したとしても、新しい機能を進化させている。
【０１６６】
用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全般的な関係性を指す。2つのポリ核酸配列のパーセント同一性の算出は、例えば、最適な比較を目的として2つの配列を並べることによって実施され得る(例として、ギャップは、最適なアライメントのために第1もしくは第2核酸配列の一方または両方に導入され得、および非同一の配列は、比較目的としては無視され得る)。いくつかの態様において、比較目的で並べられた配列の長さは、参照配列の長さの、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または100％である。次いでヌクレオチドは対応するヌクレオチド位置にて比較される。第1配列中の位置が、第2配列中の対応する位置と同じヌクレオチドで占められているなら、そのとき分子は、その位置にて同一である。2配列間のパーセント同一性は、それら配列によって共有される同一位置の数の関数であるが、2つの配列の最適なアライメントのために導入されることを必要とするギャップの数および各ギャップの長さも考慮に入れる。配列の比較および2配列間のパーセント同一性の決定は、数学アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、2核酸配列間のパーセント同一性は、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988；Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993；Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987；Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994；およびSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991(これら各々は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法などの方法を使用して決定され得る。例えば、2核酸配列間のパーセント同一性は、PAM120加重残基表(weight residue table)、12のギャップ長ペナルティ(gap length penalty)、および4のギャップペナルティ(gap penalty)を使用するALIGNプログラム(version 2.0)中へ組み込まれているMeyersおよびMiller(CABIOS, 1989, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して決定され得る。2核酸配列間のパーセント同一性は、代替的に、NWSgapdna.CMPマトリックスを使用するGCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムを使用して決定され得る。配列間のパーセント同一性を決定するため一般的に採用される方法は、これらに限定されないが、Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073(1988)(参照により本明細書に組み込まれる)に開示される方法を包含する。同一性を決定するための技法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて体系化されている。2配列間の相同性を決定するための例示のコンピュータソフトウェアは、これらに限定されないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984))、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215, 403 (1990))を包含する。
【０１６７】
組成物およびワクチン
本開示の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へは抱合されていない。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている。
【０１６８】
化合物を別の分子(例として、タンパク質または核酸)へ抱合させる方法は当業者に知られている。例えば、いくつかの態様において、抱合は、互いに反応する一対の反応性の高い化学基の一方ずつを、抱合されることになっている2分子の各々へ組み込むことによって、反応性の高い化学基を介して達成されてもよい。「反応性の高い化学基」または「機能的な化学基」は、分子の特徴的な化学反応を担うそれら分子内の原子または結合の特定の基(部分)を指す。これらの用語は本明細書中、互換的に使用される。かかる反応基の一例は、「クリックケミストリー手段(handle)」である。クリックケミストリーは、2001年にSharplessによって導入された化学的なアプローチであり、小さいユニットを一緒に結び合わせることによって急速かつ確実に物質を生成するようオーダーメードされた(tailored)化学をいう(describes)。例として、Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021；Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)を参照。例示のカップリング反応(これらのいくつかは「クリックケミストリー」として分類されることもある)は、これらに限定されないが、活性化された酸またはハロゲン化アシルからのエステル、チオエステル、アミドの形成(例として、ペプチドカップリングなど)；求核的な置き換え反応(例として、ハロゲン化物の求核的な置き換えまたは歪んだ環系の環開化など)；アジド-アルキンのヒュスゲンシクロ付加；チオール-イン(yne)付加；イミン形成；およびマイケル付加(例として、マレイミド付加)を包含する。クリックケミストリー手段の非限定例は、アジド手段、アルキン手段、またはアジリジン手段を包含する。アジドは式N3-をもつアニオンである。これはアジ化水素酸(HN3)の抱合塩基である。N3-は、CO2、NCO-、N2O、NO2+、およびNCFと同電子数の線状アニオンである。アジドは、数個の共鳴構造によって説明され(described)得るが、その重要な1つが-N=N+=N-である。アルキンは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。1個の三重結合のみをもちかつ他の官能基はない最も単純な非環式アルキンは、一般化学式 CnH2n-2をもつ相同のシリーズを形成する。アルキンは伝統的にアセチレンとして知れらているが、アセチレンという名称はまた、具体的に言うと、IUPAC命名法を使用してエチンとして正式に知られているC2H2も指す。他の炭化水素と同じくアルキンは一般に疎水性であるが、より反応性の高い傾向にある。アジリジンは、アジリジン官能基を含有する有機化合物であって、1個のアミン基(-NH-)および2個のメチレン架橋(-CH2-)をもつ3員ヘテロシクルである。親化合物は、分子式C2H5Nをもつアジリジン(またはエチレンイミン)である。
【０１６９】
他の非限定的な、例示の反応基は、以下：アセタール、ケタール、ヘミアセタール、およびヘミケタール、カルボン酸、酸化しない強酸、酸化する強酸、弱酸、アクリラートおよびアクリル酸、ハロゲン化アシル、ハロゲン化スルホニル、クロロホルマート(chloroformates)、アルコールおよびポリオール、アルデヒド、アセチレン水素アミドおよびイミドの有無にかかわらずアルキン、アミン、芳香族の、アミン、ホスフィン、ピリジン、無水物、ハロゲン化アリール、アゾ、ジアゾ、アジド、ヒドラジン、およびアジド化合物、強塩基、弱塩基、カルバマート、炭酸塩、クロロシラン、抱合されたジエン、シアン化物、無機の、ジアゾニウム塩、エポキシド、エステル、硫酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、ホウ酸エステル、エーテル、可溶性のフッ化物塩、フッ素化された有機化合物、ハロゲン化有機化合物、ハロゲン化剤、脂肪族飽和炭化水素、脂肪族不飽和炭化水素、炭化水素、芳香族の、分類について情報が不充分であるが、イソシアナートおよびイソチオシアナート、ケトン、水素化金属、金属アルキル、金属アリール、およびシラン、アルカリ金属、硝酸化合物および亜硝酸化合物(nitrate and nitrite compounds)、無機の、窒化物、リン化物、炭化物、およびケイ化物、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトラート(nitrate)、亜硝酸化合物(nitrite compounds)、有機の、酸化還元活性のない無機化合物、有機金属の、オキシム、過酸化物、有機の、フェノール性の塩、フェノールおよびクレゾール、重合性化合物、四級アンモニウムおよびホスホニウム塩、強い還元剤、弱い還元剤、酸性塩、塩基性塩、シロキサン、無機スルフィド、有機スルフィド、亜硫酸塩およびチオ硫酸塩(sulfite and thiosulfate salts)、スルホナート、ホスホナート、有機チオホスホナート、チオカルバミン酸エステルおよび塩、ならびにジチオカルバミン酸エステルおよび塩を包含する。いくつかの態様において、反応基は、カルボン酸基である。
【０１７０】
本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物は、免疫原性である。「免疫原性」であるとは、組成物が対象(例として、ヒトなどの哺乳動物の対象)へ投与されたとき免疫応答を惹起することを意味する。本明細書に使用されるとき、「免疫応答」は、。抗原提示細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NKT細胞、NK細胞、好塩基球、好酸球、あるいは刺激に対する(例として、抗原もしくはアジュバントに対する)、好中球、B細胞、T細胞(CD4もしくはCD8)、制御性T細胞、抗原提示細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NKT細胞、NK細胞、好塩基球、好酸球、または好中球、などの免疫系の細胞による応答を指す。
【０１７１】
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される免疫応答は、具体的な抗原(「抗原特異的応答」または「適応免疫応答」)に特異的であって、CD4 T細胞、CD8 T細胞、またはB細胞による、それらの抗原特異的受容体を介した応答を指す。いくつかの態様において、免疫応答は、CD4+応答またはCD8+応答などのT細胞応答である。これらの細胞によるかかる応答は、例えば、細胞傷害性、増殖、サイトカインもしくはケモカイン産生、輸送、または食作用を包含し得、応答を受けた免疫細胞の性質に依存し得る。
【０１７２】
いくつかの態様において、抗原特異的免疫応答は、抗原に対する体液性免疫応答および/または細胞性免疫応答の両方を包含する。「体液性免疫応答」は抗体媒介免疫応答であり、本発明の免疫原性組成物中の抗原を認識しかつある親和性で結合する抗体の誘導および生成を伴う一方、「細胞性免疫応答」は、T細胞および/または他の白血球(white blood cells)によって媒介される免疫応答である。「細胞性免疫応答」は、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)のクラスIもしくはクラスII分子、CD1、または他の非古典的なMHC様分子に関連する抗原エピトープの提示によって惹起される。これによって抗原特異的CD4+ Tヘルパー細胞またはCD8+細胞傷害性リンパ球細胞(「CTLs」)が活性化される。CTLsは、古典的または非古典的なMHCsによってコードされたタンパク質および細胞表面上に発現されたタンパク質に関連して提示されたペプチド抗原に対する特異性を有する。CTLsは、細胞内微生物の細胞内破壊またはかかる微生物に感染した細胞の溶解(lysis)を誘導および促進するのに一役買っている。細胞性免疫の別の側面は、ヘルパーT細胞による抗原特異的応答を伴う。ヘルパーT細胞は、その機能を刺激するのに一役買うよう働き、ペプチドまたは他の抗原をディスプレーしている細胞に対する、それらの表面上の古典的または非古典的なMHC分子に関連した、非特異的エフェクター細胞の活性に焦点を合わせる。「細胞性免疫応答」はまた、サイトカイン、ケモカイン、ならびに、CD4+およびCD8+ T細胞に由来する分子を包含する、活性化T細胞および/または他の白血球(white blood cells)によって産生される他のかかる分子の産生をも指す。細胞媒介性の免疫学的な応答を刺激する、具体的な抗原または組成物の能力は、リンパ増殖(リンパ球活性化)アッセイ、CTL細胞傷害性細胞アッセイによって、感作対象における抗原に特異的なTリンパ球のアッセイによって、または抗原での再刺激に応答したT細胞によるサイトカイン産生の測定によって、など、数多のアッセイによって決定されてもよい。かかるアッセイは、当該技術分野において周知である。例として、Erickson et al.(1993) J. Immunol. 151:4189-4199；およびDoe et al.(1994) Eur. J. Immunol. 24:2369-2376を参照。
【０１７３】
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される免疫応答は、自然免疫応答である。「自然免疫応答」は、自然免疫系による応答を指す。自然免疫系は、微生物に存在する保存された分子パターンを認識するための、生殖細胞系列にコードされた一連の(set of)受容体(「パターン認識受容体」または「PRR」)を使用する。これらの分子パターンは、以下：リポ多糖、ペプチドグリカン、リポタイコ酸、ホスファチジルコリン、リポタンパク質を包含する細菌特異的タンパク質、細菌のDNA、ウイルスの一本鎖および二本鎖RNA、非メチル化CpG-DNA、マンナンを包含する微生物のある構成物質、ならびに様々な他の細菌および真菌の細胞壁構成要素に見られる(occur in)。かかる分子パターンはまた、植物性アルカロイドなどの他の分子においても見られ得る。先天性免疫認識のこれらの標的は、感染した宿主生物によってではなく微生物によって産生されることから、病原体関連分子パターン(Pathogen Associated Molecular Patterns)(PAMPs)と呼ばれる。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される自然免疫応答は、広範囲の病原性微生物に対する異種の(「非特異的な」)免疫を、これに続く刺激に対して自然免疫応答を増強することによって付与する。「訓練された(trained)免疫」として知られている現象であって、例として、Netea et al. (Trained Immunity: An Ancient Way of Remembering. Cell Host Microbe. 2017 Mar 8;21(3):297-300(参照により本明細書に組み込まれる))に記載されるとおり、先天性記憶の1形態である。
【０１７４】
PAMPsを認識する自然免疫系の受容体は、パターン認識受容体(PRRs)と呼ばれる。(Janeway et al. (1989) Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 54: 1-13; Medzhitov et al. (1997) Curr. Opin. Immunol. 94: 4-9(参照により本明細書に組み込まれる))。PRRsは構造の点で変動があり、数種の異なるタンパク質ファミリーに属する。これら受容体のいくつかは、PAMPs(例として、CD14、DEC205、コレクチン)を直接認識する一方、その他(例として、補体受容体)は、PAMP認識によって生成される産物を認識する。これらの受容体ファミリーのメンバーは、一般に、3タイプ：1）血漿中に循環する体液性受容体；2）免疫細胞表面上に発現されたエンドサイトーシス受容体、および3）細胞表面または細胞内のいずれかに発現され得るシグナリング受容体に分けられ得る。(Medzhitov et al. (1997) Curr. Opin. Immunol. 94: 4-9；Fearon et al. (1996) Science 272: 50-3(参照により本明細書に組み込まれる))。PRRsの非限定例は、以下：トール様受容体(例として、TLR2)、NOD1/2、RIG-1/MDA-5、C型レクチン、およびSTINGを包含する。
【０１７５】
細胞のPRRsは、適応免疫においてプロフェッショナル抗原提示細胞(APC)として機能する細胞を包含する、自然免疫系のエフェクター細胞上に発現される。かかるエフェクター細胞は、これらに限定されないが、マクロファージ、樹状細胞、Bリンパ球、および表面上皮を包含する。この発現プロファイルは、PRRsに先天性エフェクター機序を直接誘導できるようにさせ、また宿主生物にも、限定せずに：ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子を包含する炎症性サイトカインおよびケモカインなどの一連の(set of)内在性シグナルの発現を誘導することによって、感染性因子の存在への警戒態勢を取らせる。この後者の機能は、侵入体(invaders)と戦うためのエフェクター部隊(forces)の効率的な動員を可能にさせる。
【０１７６】
いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジンを含む組成物は、ワクチン組成物である。「ワクチン組成物」は、対象へ投与された後に抗原に対する対象の免疫応答を活性化または増強する組成物である。いくつかの態様において、ワクチンは、弱毒化されているか否か、不活性化されているか否か、または死滅されているか否かにかかわらず、対象の免疫系を刺激して抗原を外来のものとして認識させ、対象が後に病原体へ曝露された場合に対象の免疫応答を増強させる。ワクチンは、予防的であってもよく(例えば、病原体への今後の曝露による有害作用を予防もしくは緩和させる(ameliorating))、または治療的であってもよい(例えば、対象が病原体へ曝露された後に病原体に対する対象の免疫応答を活性化させる)。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、疾患(例として、感染性疾患もしくはがん)に対して生物を保護または処置するために使用される。いくつかの態様において、ワクチンは、サブユニットワクチン(例として、組み換えサブユニットワクチン)、弱毒化ワクチン(例として、細菌細胞もしくはウイルスゲノムなどの弱毒化病原体を含有する)、生(live)ワクチン(例として、細菌もしくはウイルスなどの弱毒化生病原体を含有する)、または抱合ワクチン(例として、より免疫原性が高い抗原へ共有結合的に付着された、あまり免疫原性が高くない抗原を含有するワクチン)である。抱合ワクチンの1つの非限定例は、強いタンパク質抗原へ付着されたLPSを含む。
【０１７７】
用語「ワクチン組成物」および「ワクチン」は本明細書中、互換的に使用される。がん特異的抗原を含有するワクチンは本明細書中、「がんワクチン」と称される。がんワクチンは、がんまたはがん特異的抗原に対してがん特異的免疫応答を誘導する。かかる免疫応答は、がん成長を阻害および/または腫瘍の再発を予防することにおいて有効である。がんワクチンは、がんと闘うための生体の(body's)天然の防衛(defenses)をブーストする(boost)よう設計されたがん処置の1タイプであるがん免疫治療のために使用されてもよい。これは、免疫系の機能を改善もしくは回復させるために、生体によってかまたは実験室において、のいずれかで作製された物質を使用する。
【０１７８】
いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、ワクチン組成物(例として、対象における免疫応答を増強するための)中アジュバントとして使用される。本明細書中、イミダゾピリミジン化合物は単独で、ヒト末梢血単核球(PBMC)によるin vitroでのサイトカイン(例として、TNF、IL-12、IL-6、もしくはIL1-βなどの炎症促進性サイトカイン)および/またはケモカイン(例として、CXCL-8)産生を誘導し、かつインフルエンザ血球凝集素抗原に対するin vivoでの抗原特異的免疫応答を増強したことが実証されている。
【０１７９】
「アジュバント」は、他の剤の効果、例えばワクチンにおける抗原の効果を修飾する薬理学的または免疫学的な剤を指す。アジュバントは、典型的には、抗原に対するレシピエント対象の免疫応答を増強するワクチン中に包含される。アジュバントの使用は、対象において、同じ用量の抗原でより高いレベルの(greater)免疫応答の誘導を可能にさせるか、またはより低用量の注入抗原で同様のレベルの免疫応答の誘導を可能にさせる。アジュバントは、抗原の表面面積を増大させること、生体内の抗原の保持を長引かせ、よってリンパ系が抗原へアクセスする時間を有するようにさせること、抗原の放出を遅くさせること、マクロファージが抗原を標的にすること、マクロファージを活性化すること、抗原提示細胞(例として、単球、マクロファージ、および/または樹状細胞)などの白血球を活性化すること、あるいは、それ以外には(otherwise)免疫系細胞の活性化を広く導くことによって、数通りに機能するものと考えられる。例として、H. S. Warren et al, Annu. Rev. immunol., 4:369 (1986)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照。よって、特定のタイプの免疫応答を誘導および増大するアジュバントの能力、ならびにその能力を同定することは、具体的な病原体に対するワクチン使用のための具体的なアジュバントの選択において、鍵となる(key)因子である。当業者に知られているアジュバントは、限定せずに：アルミニウム塩(本明細書中「ミョウバン」と言及される)、リポソーム、リポ多糖(LPS)または誘導体(モノホスホリル脂質A(MPLA)およびグリコピラノシル脂質A(GLA))、抗原のための分子の檻(cages)、細菌の細胞壁の構成要素、二本鎖RNA(dsRNA)、一本鎖DNA(ssDNA)、および非メチル化Cpジヌクレオチドを含有するDNAなどの細胞内に取り込まれた(endocytosed)核酸を包含する。典型的なアジュバントは、水および油のエマルション、例として、フロイントアジュバントおよびMF59、ならびに水酸化アルミニウム物またはミョウバンなどの化学化合物を包含する。現在、合衆国において目下認可を受けている(licensed)ワクチンは、トール様受容体4(TLR4)を介して自然免疫を活性化するTH2細胞およびMPLAの産生を増強するミョウバンなど、限定された数のアジュバントしか含有していない。最も有効なアジュバントの多くは、細菌またはそれらの産物、例として、Mycobacterium bovis、Bacille Calmette-Guerin(BCG)の弱毒化株などの微生物；微生物構成要素、例として、ミョウバンで沈殿した(alum-precipitated)ジフテリアトキソイド、細菌のリポ多糖(「内毒素」)およびそれらの誘導体(MPLAおよびGLAなど)を包含する。
【０１８０】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、(第1アジュバントとしての)イミダゾピリミジン化合物に加えて、第2アジュバントをさらに含む。いずれの知られているアジュバントは、本明細書に記載の組成物において第2アジュバントとして使用されてもよい。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、およびインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。「アゴニスト」は、受容体へ結合する化学物質であって、受容体を活性化することで生物学的応答を産生する。PPRsのアゴニストは、免疫応答(例として、先天性免疫応答は適応免疫応答)を増強する。PPRsのアゴニストは、当業者に知られている。例えば、様々なTLRおよびNLRアゴニストは、Kaczanowska et al, J Leukoc Biol. 2013 Jun; 93(6): 847-863；Higgins et al., Curr Infect Dis Rep. 2010 Jan;12(1):4-12；およびMaisonneuve et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 26; 111(34): 12294-12299(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。RIG-I様受容体アゴニストは、Ranjith-Kumar et al., J Biol Chem. 2009 Jan 9; 284(2): 1155-1165；およびGoulet et al., PLOS Pathogens 9(8): 10(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。CLRアゴニストは、Lamb et al., Biochemistry. 2002 Dec 3;41(48):14340-7；およびYan et al., Front Immunol. 2015; 6: 408(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。STINGアゴニストは、Fu et al., Sci Transl Med. 2015 Apr 15; 7(283): 283ra52；およびFoote et al., Cancer Immunology Research, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0284(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。本明細書に記載のPPRアゴニストはまた、市販もされており、例として、InvivoGen(California, USA)からのものである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。
【０１８１】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、対象への投与のために製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて製剤化または投与される。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、例えば、治療的に活性な物質、予防的に活性な物質、またはその両方の組み合わせなどの、少なくとも1の追加の活性物質を含む。ワクチン組成物は、滅菌されていてもよく、パイロジェンフリーであってもよく、または滅菌およびパイロジェンフリーの両方であってもよい。ワクチン組成物などの医薬品の製剤化および/または製造における概説は、例えば、Remington: Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005(その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる)から見出され得る。
【０１８２】
本明細書に記載のワクチン組成物の製剤は、薬理学の技術分野において知られているかまたは以後開発されるいずれの方法によっても調製されてもよい。一般に、かかる予備方法は、抗原および/またはアジュバント(例として、イミダゾピリミジン化合物)を賦形剤および/または1以上の他の副成分に結び付けること、ならびに次いで、必要および/または所望ならば、産物を所望の単回-もしくは複数回-用量ユニットに分ける、成形する、および/またはパッケージングするというステップを包含する。
【０１８３】
本開示に従う医薬組成物中の抗原、アジュバント、薬学的に許容し得る賦形剤、および/またはいずれの追加成分の相対量は、同一性、サイズ、および/または処置される対象の状態に応じて、ならびにさらに組成物が投与されるべきルートに応じて、変動するであろう。一例として、組成物は、0.1％と100％との間の、例として、0.5と50％との間の、1〜30％の間の、5〜80％の間の、少なくとも80％(w/w)の活性成分を含んでいてもよい。
【０１８４】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、1以上の賦形剤を使用して、(1)安定性を増大させるため；(2)細胞トランスフェクションを増大させるため；(3)(例として、デポー(depot)製剤からの)持続放出または遅延放出を許すため；(4)体内分布(例として、特定組織または細胞型への標的)を変更するため；(5)コードされたタンパク質のin vivo翻訳を増大するため；および/または(6)コードされたタンパク質(抗原)のin vivo放出プロファイルを変更するために製剤化される。ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤などの既存の賦形剤に加えて、賦形剤は、限定せずに、リピドイド(lipidoids)、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア-シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、DNAもしくはRNAワクチンでトランスフェクトされた細胞(例として、対象中への移植のため)、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体、およびそれらの組み合わせを包含し得る。
【０１８５】
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、水性溶液中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、ナノ粒子中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、脂質ナノ粒子中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、脂質ナノ粒子と称される脂質-ポリカチオン中に製剤化されている。脂質ナノ粒子の形成は、当該技術分野において知られている方法によって、および/または米国刊行物第20120178702号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおりに達成されてもよい。非限定例として、ポリカチオンは、これらに限定されないが、ポリリシン、ポリオルチニン、および/またはポリアルギニン、ならびに国際刊行物第WO2012013326号または米国特許刊行物第US20130142818号に記載のカチオン性のペプチドなどの、カチオン性のペプチドまたはポリペプチドを包含してもよい；これらのの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、これらに限定されないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)などの非カチオン性脂質を包含する脂質ナノ粒子中に製剤化されている。
【０１８６】
脂質ナノ粒子製剤は、これらに限定されないが、イオン化可能な脂質構成要素の選択、イオン化可能な脂質の飽和度、ペグ化の性質、すべての構成要素の比率、およびサイズなどの生物物理的パラメータによる影響が及ぼされ得る。Sempleら(Nature Biotech. 2010 28:172-176；参照により本明細書に組み込まれる)による一例において、脂質ナノ粒子製剤は、57.1％カチオン性脂質、7.1％ジパルミトイルホスファチジルコリン、34.3％コレステロール、および1.4％PEG-c-DMAから構成される。別の例として、カチオン性脂質の組成を変えることによって、siRNAが様々な抗原提示細胞へより有効に送達され得る(Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186-2200；参照により本明細書に組み込まれる)。
【０１８７】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、35〜45％イオン化可能なカチオン性脂質、40％〜50％イオン化可能なカチオン性脂質、50％〜60％イオン化可能なカチオン性脂質、および/または55％〜65％イオン化可能なカチオン性脂質を含んでいてもよい。いくつかの態様において、脂質ナノ粒子中の脂質：RNA(例として、mRNA)の比率は、5:1〜20:1、10:1〜25:1、15:1〜30:1、および/または少なくとも30:1であってもよい。
【０１８８】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤中のPEGの比率は、増大していても、もしくは減少していてもよく、および/またはPEG脂質の炭素鎖長は、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態および/または体内分布を変更するためにC14からC18まで修飾されていてもよい。非限定例として、脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質のDSPCおよびコレステロールと比較して、0.5％〜3.0％、1.0％〜3.5％、1.5％〜4.0％、2.0％〜4.5％、2.5％〜5.0％、および/または3.0％〜6.0％の脂質モル比のPEG-c-DOMG(R-3-[(ω-メトキシ-ポリ(エチレングリコール)2000)カルバモイル)]-1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-アミン)(また本明細書中PEG-DOMGとも言及される)を含有していてもよい。いくつかの態様において、PEG-c-DOMGは、これらに限定されないが、PEG-DSG(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール)、PEG-DMG(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール)、および/またはPEG-DPG(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール)などのPEG脂質に置き換えられていてもよい。カチオン性脂質は、これらに限定されないが、DLin-MC3-DMA、DLin-DMA、C12-200、およびDLin-KC2-DMAなどの、当該技術分野において知られているいずれの脂質からも選択されてもよい。
【０１８９】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン製剤は、少なくとも1種の脂質(「脂質ナノ粒子」または「LNP」と称される)を含むナノ粒子である。脂質は、DLin-DMA、DLin-K-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、DLin-KC2-DMA、DODMA、PLGA、PEG、PEG-DMG、ペグ化脂質、およびアミノアルコール脂質から選択されてもよいが、これらに限定されない。いくつかの態様において、脂質は、これらに限定されないが、DLin-DMA、DLin-D-DMA、DLin-MC3-DMA、DLin-KC2-DMA、DODMA、およびアミノアルコール脂質などのカチオン性脂質であってもよい。アミノアルコールカチオン性脂質は、US特許公報第US20130150625号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の脂質および/または前記公報に記載の方法によって作製された脂質であってもよい。非限定例として、カチオン性脂質は、2-アミノ-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z,2Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物1)；2-アミノ-3-[(9Z)-オクタデカ-9-エン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z)-オクタデカ-9-エン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物2)；2-アミノ-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-[(オクチルオキシ)メチル]プロパン-1-オール(US20130150625における化合物3)；および2-(ジメチルアミノ)-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物4)；またはその薬学的に許容し得るいずれの塩もしくは立体異性体であってもよい。
【０１９０】
脂質ナノ粒子製剤は、典型的には、脂質、とりわけ、イオン化可能なカチオン性脂質、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチラート(DLin-MC3-DMA)、またはジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)へプタデカンジオアート(L319)を含み、中性脂質、ステロール、および粒子凝集(aggregation)を低減することが可能な分子、例えばPEGまたはPEGで修飾された脂質をさらに含む。
【０１９１】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、20〜60％イオン化可能なカチオン性脂質：5〜25％中性脂質：25〜55％ステロール；0.5〜15％PEG-脂質のモル比で、本質的に(i)2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチラート(DLin-MC3-DMA)、およびジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)へプタデカンジオアート(L319)からなる群から選択される少なくとも1種の脂質；(ii)DSPC、DPPC、POPC、DOPE、およびSMから選択される中性脂質；(iii)ステロール、例として、コレステロール；ならびに(iv)PEG-脂質、例として、PEG-DMGまたはPEG-cDMAからなる。
【０１９２】
脂質ナノ粒子組成物およびこれらを作製する方法の非限定例は、例えば、Semple et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:172-176; Jayarama et al. (2012), Angew. Chem. Int. Ed., 51: 8529-8533; and Maier et al. (2013) Molecular Therapy 21, 1570-1578(これらの各々の内容は、それら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【０１９３】
本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、米国特許刊行物第US20130164400号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の系および/または方法によって滅菌された環境において作製されてもよい。
【０１９４】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、米国特許第8,492,359号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の核酸-脂質粒子などのナノ粒子中に製剤化されていてもよい。非限定例として、脂質ナノ粒子は、1以上の活性剤または治療剤；粒子中に存在する総脂質の約50mol％から約85mol％までを含む、1以上のカチオン性脂質；粒子中に存在する総脂質の約13mol％から約49.5mol％までを含む、1以上の非カチオン性脂質；および、粒子中に存在する総脂質の約0.5mol％から約2mol％までを含む、粒子の凝集を阻害する1以上の抱合された脂質を含んでいてもよい。ナノ粒子中の核酸は、本明細書に記載のポリヌクレオチドであってもよいか、および/または当該技術分野において知られている。
【０１９５】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、国際刊行物第WO2011127255号または第WO2008103276号(これら各々の内容は、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載の方法によって製剤化されていてもい。非限定例として、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、WO2011127255および/またはWO2008103276に記載されるとおりのLNP製剤中にカプセル化されていてもよい；これら各々の内容は、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
いくつかの態様において、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、ポリカチオン性組成物を含んでいてもよい。非限定例として、ポリカチオン性組成物は、米国特許刊行物第US20050222064号の式1〜60から選択されてもよい；この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。別の態様において、ポリカチオン性組成物を含むLNP製剤は、本明細書に記載の修飾されたRNAのin vivoおよび/またはin vitro送達のために使用されてもよい。
【０１９７】
いくつかの態様において、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、加えて、透過性エンハンサー分子を含んでいてもよい。非限定的な透過性エンハンサー分子は、米国特許刊行物第US20050222064号に記載されている；この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、これらに限定されないが、DiLa2リポソーム(Marina Biotech, Bothell, WA)、SMARTICLES(登録商標)(Marina Biotech, Bothell, WA)、中性のDOPC(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)ベースのリポソーム(例として、卵巣がんのためのsiRNA送達(Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713)；参照により本明細書に組み込まれる)、およびヒアルロナンでコーティングされたリポソーム(Quiet Therapeutics, Israel)などのリポソーム中に製剤化されていてもよい。
【０１９９】
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、米国刊行物第US2012060293号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおりの凍結乾燥されたゲル相リポソーム組成物中に製剤化されていてもよい。
【０２００】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、これらに限定されないが、約10〜約20nm、約10〜約30nm、約10〜約40nm、約10〜約50nm、約10〜約60nm、約10〜約70nm、約10〜約80nm、約10〜約90nm、約20〜約30nm、約20〜約40nm、約20〜約50nm、約20〜約60nm、約20〜約70nm、約20〜約80nm、約20〜約90nm、約20〜約100nm、約30〜約40nm、約30〜約50nm、約30〜約60nm、約30〜約70nm、約30〜約80nm、約30〜約90nm、約30〜約100nm、約40〜約50nm、約40〜約60nm、約40〜約70nm、約40〜約80nm、約40〜約90nm、約40〜約100nm、約50〜約60nm、約50〜約70nm 約50〜約80nm、約50〜約90nm、約50〜約100nm、約60〜約70nm、約60〜約80nm、約60〜約90nm、約60〜約100nm、約70〜約80nm、約70〜約90nm、約70〜約100nm、約80〜約90nm、約80〜約100nm、および/または約90〜約100nmなど、約10から約100nmまでの直径を有する脂質ナノ粒子中に製剤化されてもよい。
【０２０１】
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は、約10から500nmまでの直径を有していてもよい。いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は、100nmを超える、150nmを超える、200nmを超える、250nmを超える、300nmを超える、350nmを超える、400nmを超える、450nmを超える、500nmを超える、550nmを超える、600nmを超える、650nmを超える、700nmを超える、750nmを超える、800nmを超える、850nmを超える、900nmを超える、950nmを超える、または1000nmを超える直径を有していてもよい。
【０２０２】
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、リポソーム中に製剤化されている。リポソームは、主に脂質二重層から構成されていてもよい人工的に調製されたベシクルであって、栄養素および医薬製剤の投与のための送達ビヒクルとして使用されてもよい。リポソームは、これらに限定されないが、直径が数百ナノメールであってもよい多重膜(multilamellar)ベシクル(MLV)などの種々のサイズからなり得、狭い水性区画によって分離された一連の(series of)同心円二重層、直径が50nmより小さいこともある小単細胞(small unicellular)ベシクル(SUV)、および直径が50nmと500nmとの間であってもよい大単層(large unilamellar)ベシクル(LUV)を含有していてもよい。リポソーム設計は、不健康な組織へのリポソームの付着を改善するため、またはこれらに限定されないがエンドサイトーシスなどの事象を活性化するため、オプソニンまたはリガンドを包含していてもよいが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために低pHまたは高pHを含有していてもよい。
【０２０３】
リポソームの形成は、これらに限定されないが、封入された医薬製剤およびリポソームの成分、脂質ベシクルが分散している媒体の性質、封入された物質の有効濃度およびその潜在的な毒性、ベシクルの適用および/または送達の最中に関与するいずれの追加プロセス、最適化サイズ、多分散性および意図した適用のためのベシクルの貯蔵寿命、ならびにバッチ間の(batch-to-batch)再現性および安全かつ効率的なリポソーム製品の大規模生産の可能性などの、物理化学的な特徴に依存することもある。
【０２０４】
非限定例として、合成膜ベシクルなどのリポソームは、米国特許刊行物第US20130177638号、第US20130177637号、第US20130177636号、第US20130177635号、第US20130177634号、第US20130177633号、第US20130183375号、第US20130183373号、および第US20130183372号(これら各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法、装置、ならびにデバイスによって調製されてもよい。
【０２０５】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、限定せずに、1,2-ジオレイルイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)リポソーム、Marina Biotech(Bothell, WA)からのDiLa2リポソーム、1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、およびMC3(US20100324120；参照により本明細書に組み込まれる)から形成されるリポソームなどのリポソーム、ならびにこれらに限定されないがJanssen Biotech, Inc. (Horsham, PA)からのDOXIL(登録商標)などの小分子薬物を送達し得るリポソームを包含していてもよい。
【０２０６】
いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、限定せずに、これまでに記載され、かつオリゴヌクレオチドin vitroおよびin vivo送達に好適であることが示された安定化プラスミド-脂質粒子(SPLP)または安定化核酸脂質粒子(SNALP)の合成から形成されたリポソームなどのリポソームを包含していてもよい。(Wheeler et al. Gene Therapy. 1999 6:271-281；Zhang et al. Gene Therapy. 1999 6:1438-1447；Jeffs et al. Pharm Res. 2005 22:362-372；Morrissey et al., Nat Biotechnol. 2005 2:1002-1007；Zimmermann et al., Nature. 2006 441:111-114；Heyes et al. J Contr Rel. 2005 107:276-287；Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176；Judge et al. J Clin Invest. 2009 119:661-673；deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132；米国特許刊行物第US20130122104号を参照；これらのすべては、それら全体が本明細書に組み込まれる)。Wheelerらによる本来の製造方法は、Jeffsらによって後に改善された洗浄剤透析方法であった。これは自発的ベシクル形成方法と称される。リポソーム製剤は、ポリヌクレオチドに加えて3〜4種の脂質構成要素から構成される。例としてリポソームは、Jeffsらによって記載されたとおり、55％コレステロール、20％ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、10％PEG-S-DSG、および15％1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)を含有するが、これらに限定されない。別の例として、あるリポソーム製剤は、これらに限定されないが、48％コレステロール、20％DSPC、2％PEG-c-DMA、および30％カチオン性脂質を包含していてもよく、ここでカチオン性脂質は、Heyesらによって記載されるとおり、1,2-ジステアリルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DSDMA)、DODMA、DLin-DMA、または1,2-ジリノレニルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)であり得る。
【０２０７】
いくつかの態様において、リポソームは、標的化送達のために製剤化されていてもよい。非限定例として、リポソームは、肝臓への標的化送達のために製剤化されていてもよい。標的化送達のために使用されるリポソームは、米国特許刊行物第US20130195967号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のリポソーム、および前記刊行物に記載のリポソームを作製する方法を包含してもよいが、これらに限定されない。
【０２０８】
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、カチオン性の水中油エマルション中に製剤化されていてもよく、ここでエマルション粒子は、油コアと、エマルション粒子へ分子をアンカリングする(anchoring)ポリヌクレオチドと相互作用し得るカチオン性脂質とを含む(国際刊行物第WO2012006380号を参照；参照により本明細書に組み込まれる)。
【０２０９】
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、親水性相が分散する連続した疎水性相を含む油中水エマルション中に製剤化されていてもよい。非限定例として、エマルションは、国際刊行物第WO201087791号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法によって作製されてもよい。
【０２１０】
抗原、イミダゾピリミジン化合物、および/または任意に第2アジュバントは、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野において知られている方法のいずれも、個別にまたは一緒に使用して製剤化されてもよい。例えば、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、1種の脂質ナノ粒子中または2種の個別の脂質ナノ粒子中に製剤化されていてもよい。いくつかの態様において、抗原、イミダゾピリミジン化合物は、同じ水性溶液中または2種の別々の水性溶液中に製剤化されている。いくつかの態様において、抗原、イミダゾピリミジン化合物、および/または任意に第2アジュバントは、(例として、Jones et al., Journal of Biological Chemistry 280, 13406-13414, 2005(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)ミョウバン上へ吸着されている。
【０２１１】
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、2以上のアジュバント(また「アジュバント系」とも称される)を含む。アジュバント系は、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物および1以上の他のアジュバントを含む。
【０２１２】
方法
本発明の他の側面は、対象における免疫応答を増強する方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、有効量の本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む(例として、自然免疫応答を増強するために、異種のまたは「訓練された」免疫または先天性記憶の誘導を包含する)。いくつかの態様において、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物および有効量の抗原を(例として、抗原特異的免疫応答を増強するために)対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原とは個別に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与に先立ち投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与後に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物および抗原は、同時に投与される。いくつかの態様において、混和物(admixture)としてのイミダゾピリミジン化合物および抗原。
【０２１３】
本明細書に記載の抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物(例として、抗原単独で、イミダゾピリミジン化合物単独で、または抗原およびイミダゾピリミジン化合物一緒に)は、対象における免疫応答を惹起する。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)産生を活性化する。いくつかの態様において、免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの態様において、免疫応答は、組成物またはワクチン中の抗原に特異的な適応免疫応答である。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、B細胞免疫を活性化する。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、抗体産生を惹起する。いくつかの態様において、組成物またはワクチンは、抗原に特異的な細胞傷害性T細胞を活性化する。
【０２１４】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、単独で投与されるかまたは抗原と混和されて投与されるかにかかわらず、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、自然免疫応答を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、末梢血単核球(PBMCs)を活性化する。いくつかの態様において、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％増加することもある。例えば、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
【０２１５】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、パターン認識受容体(PRR)を活性化する。いくつかの態様において、PRRは、トール様受容体(例として、TLR2)、NOD1/2、RIG-1/MDA-5、C型レクチン、およびSTINGからなる群から選択される。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、-10である。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-7または-8である。いくつかの態様において、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％増加する。例えば、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
【０２１６】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、対象における炎症促進性サイトカイン(例として、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-β)および/またはケモカイン(例として、CXCL-8)の産生を誘導する。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％増加する。例えば、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
【０２１７】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、先天性免疫記憶(また訓練された免疫とも称される)を増強する。「先天性免疫記憶」は、広範な病原体に対して広い保護を提供する異種の免疫を付与する。いくつかの態様において、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％増大する。例えば、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増大することもある。いくつかの態様において、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増大する。
【０２１８】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原との混和物(例として、本明細書に記載のワクチン組成物)として投与されるとき、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、抗原に対して、または抗原が由来する侵入物質(invading agent)(例として、微生物病原体またはがん)に対して抗特異的免疫応答を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象における抗原-特異抗体力価の産生を(例として、少なくとも20％)増強する。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における抗原-特異抗体力価の産生を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増強することもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原-特異抗体力価の産生を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増強する。当業者は、例としてELISAによる、抗体力価のレベルの評価の仕方を熟知している。
【０２１９】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象における細胞傷害性T細胞の活性化を(例として、少なくとも20％)増強する。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における細胞傷害性T細胞の活性化を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増強することもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、細胞傷害性T細胞の活性化を、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増強する。
【０２２０】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、サイトカインおよび/またはケモカイン応答のパターンを、細胞内病原体に対する宿主防衛にとって重要なTヘルパー1(Th1)免疫へ向かうよう方向付けることによって先天性および適応免疫応答を偏らせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、抗体産生を包含する液性免疫にとって重要なTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、粘膜免疫にとって重要なTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、T濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる。
【０２２１】
自然免疫系は、適応免疫応答の開始の制御において、および適切な細胞エフェクター応答の誘導において重大な役割を果たすことが実証された。(Fearon et al. (1996) Science 272: 50-3；Medzhitov et al. (1997) Cell 91: 295-8、参照により本明細書に組み込まれる)。そのため、いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、(例として、単独で投与されたか、または抗原と混和されて投与されたとき)対象における自然免疫応答を増強し、この次に抗原に対する対象における適応免疫応答を増強する。これは、未発達の対象において(例として、新生児(neonatal infant)において)、弱った対象において(例として、高齢者において)、または免疫系の機能が低下した(compromised immune systems)対象において(例として、原発性免疫不全または後天性免疫不全の患者、HIVに続発する患者感染、あるいは化学治療および/または放射線治療を受けている(undergoing)がん患者/受けていないがん患者において)、具体的に有用である。
【０２２２】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象におけるワクチンの効果を(例として、少なくとも20％)長引かせる。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象におけるワクチンの効果を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上長引かせることもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物の存在下でワクチンの効果を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上長引かせる。
【０２２３】
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、免疫応答の速度を増大させる(加速させる)。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における免疫応答の速度を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増大させる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、免疫応答の速度を、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増大させる。「免疫応答の速度を増大させる」とは、対象の免疫系が侵入物質(例として、微生物病原体)に対して反応するのに、より時間が掛からないことを意味する。
【０２２４】
いくつかの態様において、抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、抗原に対して同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する。いくつかの態様において、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％低減される。例えば、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも99％以上低減されることもある。いくつかの態様において、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％以上低減される。
【０２２５】
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物または組成物もしくはワクチン組成物の予防的あるいは治療的な使用もまた、本開示の範囲内にある。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の有効量を対象へ予防的に投与することによって、対象にワクチン接種する方法において使用される。「対象にワクチン接種すること」は、ワクチン中へ製剤化された免疫原、典型的には抗原を、抗原に対して、ひいては抗原をディスプレーする病原体に対して免疫応答を増大または活性化させるのに有効な量で、対象へ投与するプロセスを指す。いくつかの態様において、用語は、病原体に対して完全な免疫の発生(creation)を要求していない。いくつかの態様において、用語は、抗原または病原体へ向かう免疫応答の臨床的に好ましい増強を網羅する。ワクチン組成物の製剤化および用量の選択、投与のルートおよび投与のスケジュール(例として最初の(primary)用量および1以上のブースター(booster)用量)を包含する、免疫付与のための方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの態様において、対象にワクチン接種することは、対象において疾患(例として、感染性疾患またはがん)を発症するリスクを低減させる。
【０２２６】
いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物を単独で含むか、もしくは抗原とイミダゾピリミジン化合物とを含む組成物またはワクチン組成物は、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の有効量を対象へ投与することによって疾患(例として、感染性疾患、アレルギー、またはがん)を処置する方法において使用される。
【０２２７】
いくつかの態様において、疾患は、感染性疾患である。「感染性疾患」は、感染した人、動物、または保有宿主(reservoir)から感受性宿主(susceptible host)への伝染を、中間の植物もしくは動物宿主、ベクター、または無生物環境を通して、直接的または間接的のいずれかでもたらす、病原性の生物学的な作用因子(agent)によって引き起こされる病気を指す。Last J M. ed. A dictionary of epidemiology. 4th ed., New York: Oxford University Press, 1988を参照。感染性疾患はまた、伝染性の(transmissible)疾患または伝染性(communicable)疾患としても知られている。いくつかの態様において、感染性疾患は、所定の宿主におけるそれらの進行(course)のほとんどまたはすべてでさえも無症候性であってもよい。感染性病原体は、いくつかのウイルス、細菌、菌類、原生動物、多細胞寄生体、およびプリオンとして知られている異常なタンパク質を包含する。いくつかの態様において、感染性疾患は、本明細書に記載されるかまたは当業者に知られている微生物病原体(例として、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオン)のいずれによっても引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、Plasmodium spp.(マラリア)、Bacillus anthracis(炭疽病)、Bordetella pertussis(百日咳)、Corynebacterium diphtheriae(ジフテリア)、Clostridium tetani(破傷風)、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus(肺炎球菌感染症)、Staphylococci spp.、A群もしくはB文連鎖球菌、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis(髄膜炎菌性疾患)、Salmonella typhi(腸チフス)、Vibrio cholerae(コレラ)、またはYersinia pestis(ペスト)によって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹(水痘および帯状疱疹)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型-、B型-、もしくはC型-肝炎、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、マラリア、Leishmania、または蠕虫によって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、プリオンによって引き起こされる。
【０２２８】
いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、感染性疾患のための別の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。かかる他の治療剤は、限定せずに：抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗寄生虫剤であってもよい。当業者は、処置されるベ疾患に基づく追加の治療剤の選択の仕方または投与の仕方を熟知している。
【０２２９】
いくつかの態様において、疾患は、アレルギー(例として、アレルギー性鼻炎)または喘息である。Th1/Th2アンバランスは(例として、Ngoc et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Apr;5(2):161-6(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)アレルギーまたは喘息の臨床症状という結果になることが実証されている。本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、Th1/Th2バランスを回復することができることもあり、アレルギーまたは喘息に対する治療可能性(therapeutic potential)を保有する。
【０２３０】
いくつかの態様において、疾患は、がんである。がん特異的抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含むワクチン組成物は、がんに対するがん特異的免疫応答を導くことによるがん免疫治療において使用されてもよい。用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、これらに限定されないが、血液悪性腫瘍を包含する。追加の例示のがんは、これらに限定はされないが、肺がん(例として、気管支癌、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌)；腎臓がん(例として、腎芽細胞腫、別名(a.k.a.)ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)；聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫(例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫)；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん(例として、胆管癌)；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)(例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌)；脳がん(例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫)、髄芽腫)；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん(例として、子宮頸部腺癌)；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)(例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌)；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫(例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)；子宮内膜がん(例として、子宮がん、子宮肉腫)；食道がん(例として、食道の腺癌、バレット腺癌)；ユーイング肉腫；眼のがん(例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん(例として、胃腺癌)；消化管間質腫瘍(GIST)；胚細胞がん；頭頸部がん(例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん(例として、口腔扁平上皮癌)、咽喉がん(例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん))；重鎖病(例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；肝臓がん(例として、肝細胞がん(HCC)、悪性肝細胞癌)；平滑筋肉腫(LMS)；肥満細胞症(例として、全身性肥満細胞症)；筋肉のがん；骨髄異形成症候群(MDS)；中皮腫；骨髄増殖性疾患(MPD)(例として、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、特発性骨髄様化生(AMM)、別名骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES))；神経芽細胞腫；神経線維腫(例として、神経線維腫症(NF)1または2型、神経鞘腫症)；神経内分泌癌(例として、胃腸膵管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)；骨肉腫(例として、骨のがん)；卵巣がん(例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)；乳頭腺癌；膵臓がん(例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)；陰茎がん(例として、陰茎と陰嚢のパジェット病)；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん(例として、前立腺腺癌)；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん(例として、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))；小腸がん(例として、���垂がん)；軟部組織肉腫(例として、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん(例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫)；甲状腺がん(例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様がん)；尿道がん；膣のがん；および外陰がん(例として、外陰部パジェット病)を包含する。いくつかの態様において、本開示の組成物および方法を使用してされるがんは、黒色腫である。
【０２３１】
いくつかの態様において、追加の抗がん剤は、組み合わせ with本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの態様において、抗がん剤は、小分子、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、抗がん剤は、化学治療剤である。いくつかの態様において、化学治療剤は、以下：アクチノマイシン、オールトランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される。いくつかの態様において、化学治療剤は、ドキソルビシンである。
【０２３２】
いくつかの態様において、抗がん剤は、免疫チェックポイントインヒビターである。「免疫チェックポイント」は、免疫応答シグナル(共刺激(co-stimulatory)分子)の増強または免疫応答シグナルの低減のいずれかをする免疫系におけるタンパク質である。多くのがんは、T細胞シグナルを阻害する阻害性免疫チェックポイントタンパク質を活用することによって免疫系からそれら自身を保護している。例示の阻害性チェックポイントタンパク質は、限定せずに、細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、プログラム死1受容体(PD-1)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTVN1またはB7-H4)、表面抗原分類(Cluster of Differentiation)276(CD276またはB7-H3)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator)(BTLA)、ガレクチン-9(GAL9)、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)、アデノシンA2A受容体(A2aR)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、ならびにT細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー(VISTA)を包含する。
【０２３３】
これらの免疫チェックポイントタンパク質のいくつかは、それらの免疫阻害活性にとって、それらの同種(cognate)結合パートナーまたはリガンドを必要とする。例えば、A2ARはアデノシンA2Aの受容体であり、A2AのA2ARへの結合は負の免疫フィードバックループを活性化する。別の例として、PD-1は、その2つのリガンドであるPD-L1およびPD-L2と結び付き、T細胞の活性化を防止することによって免疫系を下方調節する。PD-1は、リンパ節中の抗原特異的T細胞のプログラム細胞死を促進し、同時にサプレッサーT細胞のプログラム細胞死を低減させ、よってその免疫阻害機能を獲得する。もう1つの例として、CTLA4は、T細胞表面上に存在しており、抗原提示細胞(APCs)表面上の、その結合パートナーであるCD80またはCD86へ結合したとき、阻害シグナルをT細胞へ伝達し、それによって免疫応答を低減させる。
【０２３４】
「免疫チェックポイントインヒビター」は、免疫チェックポイントタンパク質の活性を防止または減退させる分子であり、例えば、免疫チェックポイントインヒビターは、免疫チェックポイントタンパク質の、その同種結合パートナー、例として、PD-1、CTLA-4、またはA2aRへの結合を阻害してもよい。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、小分子である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、核酸アプタマー(例として、免疫チェックポイントタンパク質のいずれか1つを標的にするsiRNA)である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、組み換えタンパク質である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、抗体である。いくつかの態様において、抗体は、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗GAL9抗体、抗Chk抗体、抗A2aR抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗VISTA抗体、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA-4、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。例えば、抗PD-1抗体はペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標))またはニボルマブ(Opdivo(登録商標))であり、抗CTLA-4抗体はイピリムマブ(Yervoy(登録商標))である。よって、いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。本明細書に記載の例が限定することはあり得ず、当該技術分野において知られている免疫チェックポイントインヒビターのいずれも、それらのいずれの組み合わせも、本開示に従って使用されてもよい。
【０２３５】
本明細書に記載の組成物と組み合わせて使用されてもよい追加の例示の剤は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、鎮痛剤、およびそれらの組み合わせを包含する。いくつかの態様において、追加の剤は、抗増殖剤(例として、抗がん剤)である。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ADE、Adriamycin RDF(ドキソルビシン塩酸塩)、Ambochlorin(クロラムブシル)、ARRANON(ネララビン)、ARZERRA(オファツムマブ)、BOSULIF(ボスチニブ)、BUSULFEX(ブスルファン)、CAMPATH(アレムツズマブ)、CERUBIDINE(ダウノルビシン塩酸塩)、CLAFEN(シクロホスファミド)、CLOFAREX(クロファラビン)、CLOLAR(クロファラビン)、CVP、CYTOSAR-U(シタラビン)、CYTOXAN(シクロホスファミド)、ERWINAZE(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi)、FLUDARA(フルダラビンリン酸エステル)、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、GAZYVA(オビヌツズマブ)、GLEEVEC(イマチニブメシル酸塩)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(ポナチニブ塩酸塩)、IMBRUVICA(イブルチニブ)、LEUKERAN(クロラムブシル)、LINFOLIZIN(クロラムブシル)、MARQIBO(ビンクリスチン硫酸塩リポソーム)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、MYLERAN(ブスルファン)、NEOSAR(シクロホスファミド)、ONCASPAR(ペグアスパラガーゼ)、PURINETHOL(メルカプトプリン)、PURIXAN(メルカプトプリン)、ルビドマイシン(ダウノルビシン塩酸塩)、SPRYCEL(ダサチニブ)、SYNRIBO(オマセタキシンメペスクシナート)、TARABINE PFS(シタラビン)、TASIGNA(ニロチニブ)、TREANDA(ベンダムスチン塩酸塩)、TRISENOX(三酸化ヒ素)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、ZYDELIG(イデラリシブ)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、抗リンパ腫剤である。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(ブレンツキシマブベドチン)、ADRIAMYCIN PFS(ドキソルビシン塩酸塩)、ADRIAMYCIN RDF(ドキソルビシン塩酸塩)、AMBOCHLORIN(クロラムブシル)、AMBOCLORIN(クロラムブシル)、ARRANON(ネララビン)、BEACOPP、BECENUM(カルムスチン)、BELEODAQ(ベリノスタット)、BEXXAR(トシツモマブおよびヨウ素I131トシツモマブ)、BICNU(カルムスチン)、BLENOXANE(ブレオマイシン)、CARMUBRIS(カルムスチン)、CHOP、CLAFEN(シクロホスファミド)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(シクロホスファミド)、DEPOCYT(シタラビンリポソーム)、DTIC-DOME(ダカルバジン)、EPOCH、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、FOLOTYN(プララトレキサート)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(イブルチニブ)、INTRON A(組み換え体インターフェロンアルファ-2b)、ISTODAX(ロミデプシン)、LEUKERAN(クロラムブシル)、LINFOLIZIN(クロラムブシル)、ロムスチン、MATULANE(プロカルバジン塩酸塩)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、MOPP、MOZOBIL(プレリキサフォル)、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、NEOSAR(シクロホスファミド)、OEPA、ONTAK(デニロイキンディフティトックス)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(レナリドミド)、RITUXAN(リツキシマブ)、STANFORD V、TREANDA(ベンダムスチン塩酸塩)、VAMP、VELBAN(ビンブラスチン硫酸塩)、VELCADE(ボルテゾミブ)、VELSAR(ビンブラスチン硫酸塩)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、ZEVALIN(イブリツモマブチウキセタン)、ZOLINZA(ボリノスタット)、ZYDELIG(イデラリシブ)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、REVLIMID(レナリドミド)、DACOGEN(デシタビン)、VIDAZA(アザシチジン)、CYTOSAR-U(シタラビン)、IDAMYCIN(イダルビシン)、CERUBIDINE(ダウノルビシン)、LEUKERAN(クロラムブシル)、NEOSAR(シクロホスファミド)、FLUDARA(フルダラビン)、LEUSTATIN(クラドリビン)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ABRAXANE(アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(ドキソルビシン塩酸塩)、ADRUCIL(フルオロウラシル)、AFINITOR(エベロリムス)、AFINITOR DISPERZ(エベロリムス)、ALDARA(イミキモド)、ALIMTA(ペメトレキセド二ナトリウム)、AREDIA(パミドロン酸二ナトリウム)、ARIMIDEX(アナストロゾール)、AROMASIN(エキセメスタン)、AVASTIN(ベバシズマブ)、BECENUM(カルムスチン)、BEP、BICNU(カルムスチン)、BLENOXANE(ブレオマイシン)、CAF、CAMPTOSAR(イリノテカン塩酸塩)、CAPOX、CAPRELSA(バンデタニブ)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS(カルムスチン)、CASODEX(ビカルタミド)、CEENU(ロムスチン)、CERUBIDINE(ダウノルビシン塩酸塩)、CERVARIX(組み換え体HPV二価ワクチン)、CLAFEN(シクロホスファミド)、CMF、COMETRIQ(カボザンチニブ-s-リンゴ酸塩)、COSMEGEN(ダクチノマイシン)、CYFOS(イホスファミド)、CYRAMZA(ラムシルマブ)、CYTOSAR-U(シタラビン)、CYTOXAN(シクロホスファミド)、DACOGEN(デシタビン)、DEGARELIX、DOXIL(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、DTIC-DOME(ダカルバジン)、EFUDEX(フルオロウラシル)、ELLENCE(エピルビシン塩酸塩)、ELOXATIN(オキサリプラチン)、ERBITUX(セツキシマブ)、ERIVEDGE(ビスモデギブ)、ETOPOPHOS(リン酸エトポシド)、EVACET(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、FARESTON(トレミフェン)、FASLODEX(フルベストラント)、FEC、FEMARA(レトロゾール)、FLUOROPLEX(フルオロウラシル)、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(組み換え体ヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(ゲムシタビン塩酸塩)、GILOTRIF(アファチニブ二マレイン酸塩)、GLEEVEC(イマチニブメシル酸塩)、GLIADEL(カルムスチンインプラント)、GLIADEL WAFER(カルムスチンインプラント)、HERCEPTIN(トラスツズマブ)、HYCAMTIN(トポテカン塩酸塩)、IFEX(イホスファミド)、IFOSFAMIDUM(イホスファミド)、INLYTA(アキシチニブ)、INTRON A(組み換え体インターフェロンアルファ-2b)、IRESSA(ゲフィチニブ)、IXEMPRA(イキサベピロン)、JAKAFI(ルキソリチニブリン酸塩)、JEVTANA(カバジタキセル)、KADCYLA(ado-トラスツズマブエムタンシン)、KEYTRUDA(ペムブロリズマブ)、KYPROLIS(カルフィルゾミブ)、LIPODOX(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、LUPRON(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-3 MONTH(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-4 MONTH(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-PED(酢酸ロイプロリド)、MEGACE(酢酸メゲストロール)、MEKINIST(トラメチニブ)、METHAZOLASTONE(テモゾロミド)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(マ���トマイシンc)、MOZOBIL(プレリキサフォル)、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、MUTAMYCIN(マイトマイシンc)、MYLOSAR(アザシチジン)、NAVELBINE(ビノレルビン酒石酸塩)、NEOSAR(シクロホスファミド)、NEXAVAR(ソラフェニブトシル酸塩)、NOLVADEX(タモキシフェンクエン酸塩)、NOVALDEX(タモキシフェンクエン酸塩)、OFF、PAD、PARAPLAT(カルボプラチン)、PARAPLATIN(カルボプラチン)、PEG-INTRON(ペグインターフェロンアルファ-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(ペルツズマブ)、PLATINOL(シスプラチン)、PLATINOL-AQ(シスプラチン)、POMALYST(ポマリドミド)、プレドニゾン、PROLEUKIN(アルデスロイキン)、PROLIA(デノスマブ)、PROVENGE(シプリューセル-t)、REVLIMID(レナリドミド)、RUBIDOMYCIN(ダウノルビシン塩酸塩)、SPRYCEL(ダサチニブ)、STIVARGA(レゴラフェニブ)、SUTENT(スニチニブリンゴ酸塩)、SYLATRON(ペグインターフェロンアルファ-2b)、SYLVANT(シルツキシマブ)、SYNOVIR(サリドマイド)、TAC、TAFINLAR(ダブラフェニブ)、TARABINE PFS(シタラビン)、TARCEVA(エルロチニブ塩酸塩)、TASIGNA(ニロチニブ)、TAXOL(パクリタキセル)、TAXOTERE(ドセタキセル)、TEMODAR(テモゾロミド)、THALOMID(サリドマイド)、TOPOSAR(エトポシド)、TORISEL(テムシロリムス)、TPF、TRISENOX(三酸化ヒ素)、TYKERB(ラパチニブ二トシル酸塩)、VECTIBIX(パニツムマブ)、VEIP、VELBAN(ビンブラスチン硫酸塩)、VELCADE(ボルテゾミブ)、VELSAR(ビンブラスチン硫酸塩)、VEPESID(エトポシド)、VIADUR(酢酸ロイプロリド)、VIDAZA(アザシチジン)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、VOTRIENT(パゾパニブ塩酸塩)、WELLCOVORIN(ロイコボリンカルシウム)、XALKORI(クリゾチニブ)、XELODA(カペシタビン)、XELOX、XGEVA(デノスマブ)、XOFIGO(塩化ラジウム223)、XTANDI(エンザルタミド)、YERVOY(イピリムマブ)、ZALTRAP(ziv-アフリベルセプト)、ZELBORAF(ベムラフェニブ)、ZOLADEX(ゴセレリン酢酸塩)、ZOMETA(ゾレドロン酸)、ZYKADIA(セリチニブ)、ZYTIGA(酢酸アビラテロン)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ(dovitinib)乳酸塩(lactate)(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および/またはXL228)、プロテアソームインヒビター(例として、ボルテゾミブ(Velcade))、mTORインヒビター(例として、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダフォロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)およびOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン(leurosidine)、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、HMT(例として、EZH1、EZH2、DOT1)のバインダーまたはインヒビターである。いくつかの態様において、追加の剤は、タンパク質キナーゼインヒビター(例として、チロシンタンパク質キナーゼ���ンヒビター)である。いくつかの態様において、追加の剤は、エピジェネティックなまたは転写のモジュレーター(例として、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター(HDACインヒビター)、リシンメチルトランスフェラーゼインヒビター)、抗有糸分裂薬(例として、タキサンおよびビンカアルカロイド)、ホルモン受容体モジュレーター(例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター)、細胞シグナリング経路インヒビター(例として、チロシンタンパク質キナーゼインヒビター)、タンパク質安定性のモジュレーター(例として、プロテアソームインヒビター)、Hsp90インヒビター、グルココルチコイド、オールトランス型レチノイン酸、ならびに分化を促進する他の剤からなる群から選択される。
【０２３６】
いくつかの態様において、組成物または本明細書に記載のワクチン組成物は、対象へ投与されるために製剤化されている。いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。句「薬学的に許容し得る」は、過度の毒性、炎症(irritation)、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症もなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、妥当な医学的判断の範囲内で人間および動物の組織との接触における使用に好適なそれらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書に採用される。句「薬学的に許容し得る担体」は、ある器官もしくは生体のある部分から別の器官もしくは生体の別の部分へ対象剤を運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容し得る材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分との相溶性があり、かつ患者の組織への傷害性はない(例として、生理学的に相溶性のある、滅菌されている、生理学的なpH等々)という意味(sense)において「許容し得る」ものであるはずである。用語「担体」は、活性成分が本出願を円滑に進める(facilitate)ために組み合わせられた、有機または無機の成分である、天然物または合成物を表す(denotes)。本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の構成要素はまた、所望される医薬の有効性を実質的に損なうであろう相互作用がないような様式で、本開示の分子と、また互いに、混ぜられることも可能である。薬学的に許容し得る担体として働き得る材料のいくつかの例は、以下：(1)ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの、糖；(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの、デンプン；(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、および酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；(4)粉末状のトラガカント；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの、平滑剤；(8)カカオバターおよび坐薬蝋(suppository waxes)などの、賦形剤；(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの、油；(10)プロピレングリコールなどの、グリコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール(PEG)などの、ポリオール；(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどの、エステル；(13)寒天(agar)；(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの、緩衝剤；(15)アルギン酸；(16)パイロジェンフリーの水；(17)等張の生理食塩水(isotonic saline)；(18)リンガー溶液；(19)エチルアルコール；(20)pH緩衝(buffered)溶液；(21)ポリエステル、ポリカーボネート、および/またはポリ酸無水物；(22)ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤；(23)血清アルブミン、HDL、およびLDLなどの、血清の構成要素；(22)エタノールなどの、C2〜C12アルコール；ならびに、(23)医薬製剤に採用される他の非毒性の相溶性物質を包含する。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤もまた、製剤中に存在し得る。
【０２３７】
本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、単位剤形中に都合良く存在していてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製されてもよい。用語「単位用量」は、本開示の本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物を参照して使用されるとき、単位(unitary)投薬量として対象に好適な物理的に不連続(discrete)な単位を指し、各ユニットは、要求される希釈剤；すなわち、担体またはビヒクルに関連して、所望される治療効果を産生するよう算出された、予め決められた分量の活性材料を含有する。
【０２３８】
本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の製剤化は、投与のルートに依存することもある。非経口投与、または腫瘍内の、腫瘍周辺の、病巣内の、もしくは病変部周辺の投与に好適な注射可能な調製物は、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液を包含し、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し知られている技術(art)に従って製剤化されてもよい。滅菌された注射可能な調製はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の、例えば、溶液として1,3プロパンジオールもしくは1,3ブタンジオール中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションでもあってよい。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、採用されてもよいものは、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来採用されている。このために、合成モノ-またはジ-グリセリドを包含する、いずれの無菌性の(bland)固定油も採用されてよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用を見出している。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、あるいは使用に先立ち、滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解(dissolved)または分散され得る滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２３９】
局所投与のため、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、当該技術分野において一般に知られているような、軟膏(ointments)、膏薬(salves)、ゲル、またはクリーム中へ製剤化され得る。局所投与は、当該技術分野において周知である経皮的送達系を利用し得る。例は皮膚パッチ(dermal patch)である。
【０２４０】
経口投与に好適な組成物は、カプセル、錠剤、トローチ(各々は予め決められた量の抗炎症剤を含有する)などの不連続(discrete)単位として提示されてもよい。他の組成物は、シロップ、エリキシル剤、もしくはエマルションなどの水性液体または非水性液体における懸濁液を包含する。
【０２４１】
他の送達系は、時限放出(time-release)、遅延放出、または持続放出の送達系を包含し得る。かかる系は、抗炎症剤の反復投与を回避して、対象および医師に対する利便性を増大し得る。多くのタイプの放出送達系は、入手可能であるし、当業者に知られている。それらは、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物などのポリマー塩基系を包含する。薬物を含有する上記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載される。送達系はまた、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸などのステロール、またはモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドなどの中性脂肪を包含する脂質；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；蝋被(wax coatings)；従来のバインダーおよび賦形剤を使用する圧縮錠；部分的に融合したインプラント(partially fused implants)；等である非ポリマー系をも包含する。特定の例は、これらに限定されないが：(a)抗炎症剤がマトリックス内という形態で含有される浸食系(米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号、および第5,239,660号に記載されるものなど)、ならびに(b)活性構成要素が制御された速度にてポリマーから行きわたる拡散系(米国特許第3,832,253号および第3,854,480号に記載されるものなど)を包含する。加えて、ポンプをベースとしたハードウェア送達系が使用され得、これらのうちいくつかは移植に適している。
【０２４２】
長期持続放出インプラントの使用は、慢性疾病の処置に具体的に好適なこともある。長期放出は、本明細書に使用され、インプラントが、治療レベルの活性成分を少なくとも30日間、好ましくは60日間送達するよう構築かつ配置される(arranged)ことを意味する。長期持続放出インプラントは当業者に周知であり、上に記載の放出系のいくつかを包含する。
【０２４３】
いくつかの態様において、治療的投与のために使用される本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は滅菌されていなければならない。無菌状態は、滅菌された濾過膜(例として、0.2ミクロン膜)に通す濾過によって容易に達成される。代替的に、防腐剤は、微生物の成長または作用を防止するために使用され得る。様々な防腐剤は周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。環状Psapペプチドおよび/または本明細書に記載の組成物もしくはワクチン組成物は、通常なら、凍結乾燥された形態で保管されるか、または熱変性および酸化的な変性に対して高度に安定している場合に水性溶液として保管されるであろう。調製物のpHは、典型的には約6から8までであろうが、より高いまたはより低いpH値もまた、ある場合においては適切であり得る。本開示のキメラ構築物は、可溶性の免疫原性担体分子へ抱合することによってワクチンとして使用され得る。好適な担体分子は、好ましい担体タンパク質であるキーホールリンペットヘモシアニンを包含するタンパク質を包含する。キメラ構築物は、標準的な方法を使用して担体分子へ抱合され得る。(Hancock et al., “Synthesis of Peptides for Use as Immunogens,” in Methods in Molecular Biology: Immunochemical Protocols, Manson (ed.), pages 23-32 (Humana Press 1992))。
【０２４４】
いくつかの態様において、本開示は、薬学的に許容し得る注射可能なビヒクルを含むワクチン組成物を企図する。本開示のワクチンは、従来のビヒクル中、他の標準的な担体の有無にかかわらず、注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与されてもよい。加えられた担体は、免疫付与手順の過程で総合的な(total)免疫応答を上昇させる剤から選択されてもよい。
【０２４５】
リポソームは、好適な担体と示唆されている。リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムであるアルミニウムの不溶性塩は、ヒトにおいて、型どおりの臨床的な用途における担体として利用されている。ポリヌクレオチドおよび高分子電解質、およびムラミルジペプチドなどの水可溶性の担体が使用されている。
【０２４６】
本開示の注射可能なワクチンの調製は、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物をムラミルジペプチドまたは他の担体と混合することを包含する。結果として生じる混合物は、モノオレイン酸マンニド(mannide)/スクアレンまたはスクアランビヒクルに乳化されてもよい。4体積部(parts by volume)のスクアレンおよび/またはスクアランが、モノオレイン酸マンニドの1体積部あたりに使用される。ワクチン組成物を製剤化する方法は当業者に周知である。(Rola, Immunizing Agents and Diagnostic Skin Antigens. In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gennaro (ed.), (Mack Publishing Company 1990) pages 1389-1404)。
【０２４７】
追加の医薬担体は、治療用途においてワクチンが作用する期間を制御するために採用されてもよい。制御放出調製物は、キメラ構築物を複合体化させるか(complex)または吸着させるために、ポリマーの使用を通して調製され得る。例えば、生体適合性ポリマーは、ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)のマトリックスおよびステアリン酸ダイマーとセバシン酸とのポリ酸無水物コポリマーのマトリックスを包含する。(Sherwood et al. (1992) Bio/Technology 10: 1446)。かかるマトリックスからキメラ構築物が放出される速度は、構築物の分子量、マトリックス内の構築物の量、および分散粒子のサイズに依存する。(Saltzman et al. (1989) Biophys. J. 55: 163；Sherwood et al, supra.; Ansel et al. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th Edition (Lea & Febiger 1990)；およびGennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Mack Publishing Company 1990))。キメラ構築物はまた、安定性を改善し、かつバイオアベイラビリティ時間を延ばすために、ポリエチレングリコール(PEG)へも抱合され得る(例として、Katre et al.；米国特許第4,766,106号)。
【０２４８】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を回復に向かわせ(reversing)、和らげ(alleviating)、その発病(onset)を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の1以上の兆候または症状が現れたかまたは観察された後に、施され(administered)てもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状がないときに施されてもよい。例えば、処置は、症状の発現(onset)に先立ち(例として、症状の経歴の観点および/または病原体への曝露の観点から)感染しやすい対象へ施してもよい。処置はまた、症状が消散した(resolved)後にも、例えば、再発を遅延または防止するために継続してもよい。予防的な処置は、疾患をもっていないしもってもいなかったが、疾患を発症するリスクがある対象、または疾患をもってはいたが今はもっていないものの疾患が後戻りする(regression)リスクがある対象の処置を指す。いくつかの態様において、対象は、平均して健康なメンバーの集団より、疾患を発症するリスクがより高いか、または疾患が後戻りするリスクがより高い。
【０２４９】
本明細書に記載の組成物の「有効(な)量」は、所望される生物学的な応答を惹起するのに充分な量を指す。有効量の本明細書に記載の組成物は、所望される生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾病、投与モード、ならびに対象の年齢(age)および健康状態などの因子に応じて変動してもよい。いくつかの態様において、有効量は、治療的に有効な量である。いくつかの態様において、有効量は、予防的な処置である。いくつかの態様において、有効量は、単回用量中の本明細書に記載の化合物の量である。いくつかの態様において、有効量は、複数回用量中の本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。組成物の有効量が本明細書に言及されるとき、量は、対象および/または処置されるべき疾患に応じて、予防的および/または治療的に有効であることを意味する。有効量または投薬量を決定することは、当業者の能力の範囲内にある(within)。
【０２５０】
用語「投与する(施す)(administer)」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象中または対象上に、移植すること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、またはそうでなければ(otherwise)導入することを指す。本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、全身的に(例として、静脈内注射を介して)または局部的に(例として、局部注射を介して)投与されてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、または舌下に投与される。非経口投与もまた企図される。用語「非経口(の)」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の(intrasternal)、髄腔内の、病巣内の、および頭蓋内の注射または注入の技法を包含する。いくつかの態様において、組成物は予防的に投与される。
【０２５１】
いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、一度または複数回(例として、2回、3回、4回、5回、もしくはそれ以上の回数で)投与される。複数回投与につき、投与は、ある期間にわたり(例として、6月、1年、2年、5年、10年、またはそれより長く)なされてもよい。いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、2度(例として、第0日および第7日、第0日および第14日、第0日および第21日、第0日および第28日、第0日および第60日、第0日および第90日、第0日および第120日、第0日および第150日、第0日および第180日、第0日および3カ月後、第0日および6カ月後、第0日および9カ月後、第0日および12カ月後、第0日および18カ月後、第0日および2年後、第0日および5年後、または第0日および10年後)投与される。
【０２５２】
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれの年齢群の男性(male)もしくは女性(female)、例として、小児対象(例として、未成年者、子ども(child)、もしくは若者(adolescent))、または成年対象(例として、年少の成年者、中年の成年者、もしくは年長の成年者))、あるいは非ヒト動物を指す。いくつかの態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例として、霊長目の動物(例として、カニクイザルもしくは赤毛猿)、商業的に関係のある哺乳動物(例として、畜牛(cattle)、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ)、または鳥類(例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウなどの、商業的に関係のあるトリ))である。いくつかの態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、いずれの発生段階でのオス(male)またはメス(female)であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子学的に改変された動物であってもよい。「これを必要とする対象」は、疾患の処置を必要とするヒト対象または疾患の発症リスクを低減させる必要のあるヒト対象を指す。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載の疾患(例として、感染性疾患、がん、またはアレルギー)のいずれを有する。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載の疾患(例として、感染性疾患、がん、またはアレルギー)のいずれを発症するリスクがある。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を、疾患を有する対象へ投与することは、疾患を処置する(治療的な使用)。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を、疾患を発症するリスクのある対象へ投与することは、疾患を発症する対象の可能性(likelihood)を(例として、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％以上)低減させる(予防的な使用)。
【０２５３】
いくつかの側面において、本開示は、ヒト未成年者または新生児のワクチン接種を企図する。いくつかの態様において、対象は、ヒト未成年者である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、28日齢未満の新生児である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、本明細書に記載のワクチン組成物の投与時に、出生から0〜28日、0〜27日、0〜26日、0〜25日、0〜24日、0〜23日、0〜22日、0〜21日、0〜20日、0〜19日、0〜18日、0〜17日、0〜16日、0〜15日、0〜14日、0〜13日、0〜12日、0〜11日、0〜10日、0〜9日、0〜8日、0〜7日、0〜6日、0〜5日、0〜4日、0〜3日、0〜2日、0〜1日、0〜12時間、0〜6時間、0〜2時間、0〜1時間、1〜28日、1〜27日、1〜26日、1〜25日、1〜24日、1〜23日、1〜22日、1〜21日、1〜20日、1〜19日、1〜18日、1〜17日、1〜16日、1〜15日、1〜14日、1〜13日、1〜12日、1〜11日、1〜10日、1〜9日、1〜8日、1〜7日、1〜6日、1〜5日、1〜4日、1〜3日、1〜2日、2〜28日、2〜27日、2〜26日、2〜25日、2〜24日、2〜23日、2〜22日、2〜21日、2〜20日、2〜19日、2〜18日、2〜17日、2〜16日、2〜15日、2〜14日、2〜13日、2〜12日、2〜11日、2〜10日、2〜9日、2〜8日、2〜7日、2〜6日、2〜5日、2〜4日、2〜3日、3〜28日、3〜27日、3〜26日、3〜25日、3〜24日、3〜23日、3〜22日、3〜21日、3〜20日、3〜19日、3〜18日、3〜17日、3〜16日、3〜15日、3〜14日、3〜13日、3〜12日、3〜11日、3〜10日、3〜9日、3〜8日、3〜7日、3〜6日、3〜5日、3〜4日、4〜28日、4〜27日、4〜26日、4〜25日、4〜24日、4〜23日、4〜22日、4〜21日、4〜20日、4〜19日、4〜18日、4〜17日、4〜16日、4〜15日、4〜14日、4〜13日、4〜12日、4〜11日、4〜10日、4〜9日、4〜8日、4〜7日、4〜6日、4〜5日、5〜28日、5〜27日、5〜26日、5〜25日、5〜24日、5〜23日、5〜22日、5〜21日、5〜20日、5〜19日、5〜18日、5〜17日、5〜16日、5〜15日、5〜14日、5〜13日、5〜12日、5〜11日、5〜10日、5〜9日、5〜8日、5〜7日、5〜6日、6〜28日、6〜27日、6〜26日、6〜25日、6〜24日、6〜23日、6〜22日、6〜21日、6〜20日、6〜19日、6〜18日、6〜17日、6〜16日、6〜15日、6〜14日、6〜13日、6〜12日、6〜11日、6〜10日、6〜9日、6〜8日、6〜7日、7〜28日、7〜27日、7〜26日、7〜25日、7〜24日、7〜23日、7〜22日、7〜21日、7〜20日、7〜19日、7〜18日、7〜17日、7〜16日、7〜15日、7〜14日、7〜13日、7〜12日、7〜11日、7〜10日、7〜9日、7〜8日、9〜28日、9〜27日、9〜26日、9〜25日、9〜24日、9〜23日、9〜22日、9〜21日、9〜20日、9〜19日、9〜18日、9〜17日、9〜16日、9〜15日、9〜14日、9〜13日、9〜12日、9〜11日、9〜10日、10〜28日、10〜27日、10〜26日、10〜25日、10〜24日、10〜23日、10〜22日、10〜21日、10〜20日、10〜19日、10〜18日、10〜17日、10〜16日、10〜15日、10〜14日、10〜13日、10〜12日、10〜11日、11〜28日、11〜27日、11〜26日、11〜25日、11〜24日、11〜23日、11〜22日、11〜21日、11〜20日、11〜19日、11〜18日、11〜17日、11〜16日、11〜15日、11〜14日、11〜13日、11〜12日、12〜28日、12〜27日、12〜26日、12〜25日、12〜24日、12〜23日、12〜22日、12〜21日、12〜20日、12〜19日、12〜18日、12〜17日、12〜16日、12〜15日、12〜14日、12〜13日、13〜28日、13〜27日、13〜26日、13〜25日、13〜24日、13〜23日、13〜22日、13〜21日、13〜20日、13〜19日、13〜18日、13〜17日、13〜16日、13〜15日、13〜14日、14〜28日、14〜27日、14〜26日、14〜25日、14〜24日、14〜23日、14〜22日、14〜21日、14〜20日、14〜19日、14〜18日、14〜17日、14〜16日、14〜15日、15〜28日、15〜27日��15〜26日、15〜25日、15〜24日、15〜23日、15〜22日、15〜21日、15〜20日、15〜19日、15〜18日、15〜17日、15〜16日、16〜28日、16〜27日、16〜26日、16〜25日、16〜24日、16〜23日、16〜22日、16〜21日、16〜20日、16〜19日、16〜18日、16〜17日、17〜28日、17〜27日、17〜26日、17〜25日、17〜24日、17〜23日、17〜22日、17〜21日、17〜20日、17〜19日、17〜18日、18〜28日、18〜27日、18〜26日、18〜25日、18〜24日、18〜23日、18〜22日、18〜21日、18〜20日、18〜19日、19〜28日、19〜27日、19〜26日、19〜25日、19〜24日、19〜23日、19〜22日、19〜21日、19〜20日、20〜28日、20〜27日、20〜26日、20〜25日、20〜24日、20〜23日、20〜22日、20〜21日、21〜28日、21〜27日、21〜26日、21〜25日、21〜24日、21〜23日、21〜22日、22〜28日、22〜27日、22〜26日、22〜25日、22〜24日、22〜23日、23〜28日、23〜27日、23〜26日、23〜25日、23〜24日、24〜28日、24〜27日、24〜26日、24〜25日、25〜28日、25〜27日、25〜26日、26〜28日、26〜27日、または27〜28日である。いくつかの態様において、ヒト新生児は、本明細書に記載のワクチン組成物の投与時に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28日齢である。
【０２５４】
いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に28日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に4日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に2日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に24日齢未満である。いくつかの態様において、投与(ワクチン接種)は、出生時に行われる。いくつかの態様において、ヒト新生児(28日齢未満)は、1または2用量の本明細書に記載のワクチンを受ける(receive)。いくつかの態様において、ヒト新生児は、28日齢前(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日齢)に1用量を、および28日齢前または28日齢に第2用量を受ける。いくつかの態様において、ヒト対象は、2月齢、4月齢、または6月齢に1用量を、および第1用量後の2月齢、4月齢、または6月齢に第2用量を受ける。いくつかの態様において、ヒト対象は、6月齢以前(before or equal to)(例として、1、2、3、4、5、6月齢)に第2用量を受ける。いくつかの態様において、投与は、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる。いくつかの態様において、ヒト対象は、6月齢後(例として、年齢1歳、2歳、3歳)に第2用量を受ける。
【０２５５】
いくつかの態様において、ヒト対象は、28日齢を超えている(more than)(例として、1月齢、2月齢、3月齢、4月齢、5月齢、6月齢、7月齢、8月齢、9月齢、10月齢、11月齢、12月齢、年齢2歳、3歳、4歳、5歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳)。いくつかの態様において、ヒト対象は、成年者である(例として、年齢18歳を超えている)。いくつかの態様において、ヒト対象は、高齢者である(例として、年齢60歳を超えている)。いくつかの態様において、ヒト対象は、年齢65歳を超えている。いくつかの態様において、ヒト対象は、年齢65歳後に1または2用量の本明細書に記載のワクチンを受ける。
【０２５６】
いくつかの態様において、ヒト対象は、低体重で生まれるか、または低出生体重を有する。「低体重で生まれる」は、ヒト対象が、出産予定日の40週前に生まれる(born before 40-weeks of term)ことを意味する。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の37週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の32週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の24週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の40週、39週、38週、37週、36週、35週、34週、33週、32週、31週、30週、29週、28週、27週、26週、25週、または24週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、低出生体重で(例として、正常な出生時体重より少なくとも20％低く)生まれる。
【０２５７】
いくつかの態様において、ヒト対象は、未発達であるか(例として、未成年者もしくは新生児)、弱いか(高齢者)、または免疫系の機能が低下している。免疫無防備状態にある対象は、限定せずに、敗血症、HIV感染症、およびがんを患う対象(化学治療および/または放射線治療を受けている対象を包含する)などの、原発性免疫不全あるいは後天性免疫不全をもつ対象を包含する。
【０２５８】
いくつかの態様において、対象は、伴侶動物(companion animal)(ペット)である。家畜(veterinary)ワクチンにおける本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物の使用もまた、本開示の範囲内にある。「伴侶動物」は、本明細書に使用されるとき、ペットおよび他の家畜(domestic animals)を指す。伴侶動物の非限定例は、イヌおよびネコ；ウマ、畜牛、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびニワトリなどの家畜類(livestock)；ならびに、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどの他の動物を包含する。いくつかの態様において、対象は、実験動物である。実験動物の非限定例は、以下：齧歯類の動物(例として、フェレット、ブタ、ラット、マウス、モルモット、およびハムスター)、ウサギ、または非ヒト霊長目の動物を包含する。
【０２５９】
本明細書に開示される技術の態様、利点、特色、および使用のいくつかは、下の例から、より完全に理解されるであろう。例は本開示の利益のいくつかを説明する(illustrate)こと、および具体的な態様を記載することを意図しているが、本開示の全範囲を例示することは意図しておらず、結果的に、本開示の範囲を限定することはない。
【０２６０】
例
例1。イミダゾピリミジン化合物の免疫モジュレート活性
ヒト免疫は、健康と病気との両方に重大であって、感染性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ならびにがん腫瘍性疾患および慢性疾患において中心的役割を果たす。これに関連して、病気を予防および/または処置するためにヒト免疫系をモジュレートするアプローチを開発するという関心が高まっている。感染性疾患は、幼少時期における罹患および死亡の原因の第1位である。免疫付与は、感染性疾患を予防するのに鍵となるストラテジーである。しかしながら、新生子および未成年者の免疫付与は、次善の対応(responses)という結果になることもあって、しばしば複数回のブースター用量を要し、かつ徐々に弱くなる免疫によって限定され得る。アジュバント化(adjuvantation)は、ワクチンで誘導される免疫を増強する鍵となるアプローチである。アジュバントは、防御免疫を最大化させるために、ワクチン抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつ増強し得、脆弱な集団において(例として、極めて年少および高齢の者において、または有効なワクチンを欠く疾患のために)有効な免疫付与を潜在的に可能にさせることがある。ワクチンアジュバントはまた、がん免疫治療薬としての潜在力も多いに保っている。アジュバントとして使用されてもよい小分子が報告されている。アレルギーから離れる方向へ免疫応答を向かわせ直す(例として、Th1/Th2バランスを元に戻す)ことにおける実用性もまた、いくつかの分子について実証されている(例として、J Immunol March 15, 1998, 160 (6) 2555-2559；およびAdv Drug Deliv Rev. 2009 Mar 28;61(3):256-62に記載のとおり、参照により本明細書に組み込まれる)。
【０２６１】
本明細書に記載されるのは、ヒト白血球のin vitroでの、およびアジュバントとしてin vivoでの確固たる活性化を誘導するためのイミダゾピリミジン小分子の製剤を使用してヒト免疫応答を方向付ける新規分子アプローチである。免疫増強およびアジュバント活性を有すると同定された親化合物は、ヒット検証についてLevy Lab(Bosoton Children’s Hospital)に命じた37番目の化合物であったところ、「化合物037」と指定された。
【０２６２】
ヒト免疫細胞を堅固に(robustly)活性化する免疫モジュレーター/アジュバントを同定するため、〜200,000の小分子を、スクリーニングにおいてTHP1 NF-κBレポーター細胞に対して試験した。THP-1細胞などの細胞培養株が天然の初代ヒト白血球の応答とは一致し(model)ないことがあるという証拠から、より小さな規模の新規ハイスループットスクリーニング方法論もまた採用した。ここで、〜9,000の市販の化合物(THP-1スクリーニングからの相対的に高い#のヒットを有する小分子ライブラリプレートに焦点を合わせた)を、3名の異なる成年ヒトドナーからの初代ヒト血液単核細胞(PBMC)を使用してスクリーニングした(TNFαLISAアッセイ)(図1A〜1C)。
【０２６３】
TNF AlphaLISAスクリーンは、以下の3部から構成されていた：1)ヒト末梢血収集およびPBMC単離−ヒト成年者の末梢血を書面による同意により収集した。PBMCsはフィコール密度勾配を使用し血液から単離した。PBMCsを、20％自己(autologous)血漿および10％DMSOを含有する1ml RPMI中1バイアルにつき5千万細胞にて、使用するまで−80℃にて保管した；2)TNFαLISAアッセイ−第1日に、PBMCsを37℃水浴中3min解凍してPBSで2度洗浄した。トリパンブルー生存細胞の計数を実施し、細胞を10％自己血漿をもつDMEM中、生存6.67×105細胞/mlになるよう再懸濁した。Corning 2712黒色384ウェル細胞培養プレート中1ウェルにつき30μlの細胞を分注した(最終濃度は20,000細胞/ウェルであった)。対照を細胞へ手動で加え、試験化合物をロボットのピン移動(robotic pin transfer)によって加えた。次いでプレートを37℃/5％CO2湿度制御インキュベーターにて〜24時間インキュベートした。アッセイの第2日にプレートを遠心分離して2μl上清をPerkin Elmer Alphaプレート中へ収集した。Perkin Elmer Human TNFαキット(cat# AL208F)を使用して上清からTNFαの存在を検出した。プレートをEnVision器械(Perkin Elmer)上で走らせて615nmでの光放射を検出した；3)ヒット判定(Hit Calling)方法−二通りにおいて、かつPBMCsの3名のヒト試料のうち少なくとも2つとも、2より大きい確固たるZスコアをもたらした試験化合物をヒットと見なした。
【０２６４】
抗体でコーティングされた蛍光分析の励起/放射ビーズを基にする、Alpha技術(PerkinElmer)は、ハイスループットスクリーニングと両立し得る(compatible with)洗浄なし(no-wash)で高度に高感度の定量的なアッセイにおいて、標的分子(このケースにおいてTNFα)の検出およびスクリーニングを可能にさせる。
【０２６５】
スクリーニングされた化合物ライブラリ(chemical libraries)は、ChemDiv、ChemBridge、およびAsinex(添付pdfのすべてのライブラリを参照)などの商用ライブラリを包含する様々な供給源から知られている生物活性の商用ライブラリを包含した。すべてのライブラリはInstitute of Chemistry and Cell Biology(ICCB)-Longwood(Harvard Medical School)によって所有かつ提供された。化合物037がPBMC TNFαLISAスクリーニングにおいて同定された。
【０２６６】
ヒットは、スクリーニングされた3名のヒト成年ドナーのうち少なくとも2名におけるTNF産生を誘導する小分子の能力に基づき決定した(図1D)。このスクリーニングから、イミダゾピリミジン化合物が、in vitroでの確固たるTNF産生の誘導において最も卓越した(greatest)効能をもつ化合物(chemical)ファミリーとして浮上した(図2A〜2B)。これらの結果は、ELISAによるサイトカイン産生の測定ならびにThを偏らせる(Th-polarizing)他のサイトカイン(IL-12、IL-6、IL-1β等々)についてのアッセイの多重化を行うヒトPBMCアッセイにおいて確認した(図3A、3B、および4)。
【０２６７】
注目すべきは、THP-1 NF-κBレポーター細胞株へ向かわせる活性の欠如によって実証されたとおり、イミダゾピリミジンが、フォーマット化され(formatted)試験されたいずれのアッセイにおいてもヒトTHP-1細胞株を活性化しなかった(図5A〜5B)。実用上の利便性のため従来のハイスループットスクリーニングの多くはTHP-1細胞などの細胞株を採用するところ、相違初代細胞とTHP1細胞との間のイミダゾピリミジン活性におけるこの大きな相違は、注目に値するし、免疫刺激化合物としてのイミダゾピリミジンの同定におけるPBMCスクリーニング方法論の新規性および重要性が強調される。ヒト新生子および高齢者の白血球ならびにマウスの白血球を活性化させるイミダゾピリミジンの能力もまた、in vitroで確認した(図2A、8、および10、この化合物(compound)ファミリーの潜在的な実用性を(例として、感染に対してハイリスクの亜集団まで)拡張する)。
【０２６８】
加えて、インフルエンザ免疫付与のマウスモデルにおけるin vivo研究によって、イミダゾピリミジンの添加が成体マウスのワクチン応答を著しく増強することが指摘された(図9)。組み換えインフルエンザ血球凝集素(rHA)+イミダゾピリミジンでワクチン接種されたマウスは、rHA単独かつ当量でワクチン接種されたマウスと比較してより高い抗体力価を実証し、またはrHA+ミョウバン(最も一般的にされるワクチンアジュバント)でワクチン接種されたマウスと比較して増強された力価を実証した。
【０２６９】
化合物037の追加の市販の類似体を、陽性対照としてのR848とともにPBMCアッセイにおいてプロファイリングし(図6A、6B、および表1)、イミダゾピリミジンシリーズ内に当初の(initial)構造活性相関(SAR)のいくつかが生成された。ある構造上の特色が活性にとって重要であるように見え、さらに一連の(set of)イミダゾピリミジンを調製し試験した。いくつかの例は、このアッセイにおいて化合物037とR848との両方に等価かまたはそれらより優れた活性を示した (例として図7A、7Bおよび表1)。
【０２７０】
要約すれば、イミダゾピリミジン化合物は、免疫モジュレーター/アジュバントとしての活性を有し、ヒト白血球をin vitroで活性化し、かつマウスにおけるアジュバント性をin vivoで実証する。
【０２７１】
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、ヒト免疫応答を修飾するために、独立型の(stand alone)剤として使用されてもよく、例として、免疫応答を増強することによって感染を処置するために局所的に適用される；粘膜免疫を増強するために経口的に、または呼吸器感染を処置もしくはアレルギー(例として、アレルギー性鼻炎)を低減するために鼻腔内に与えられる；腫瘍およびがんに対する免疫応答を増強するために局部的にまたは全身的に注射される。化合物はまた、ハイリスク集団における感染または放射線傷害に対する広い保護のため、免疫亢進を誘導するためにも予防的に与えられてよい。補助治療はまた、本明細書に記載の疾病のための他の処置とも併用されてよい。さらに、化合物は、免疫応答を増強、加速、および/または拡大させるために、および/または要求される用量数を低減させるために(「用量節約」)、ワクチン抗原とともに製剤化されることになっているワクチンアジュバントとして使用されてもよい。用量節約は、防御免疫応答を獲得するためにワクチンでブーストさせること(vaccine boosting)を要するとき、ワクチン抗原の費用および複数診療所への通院での抗原投与(challenges)を考慮すると、極めて重要である。
【０２７２】
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物、組成物、および方法は、これらに限定されないが、以下の理由のため有利である：
(1)小分子カテゴリーは、大量生産/使用のための手頃な(affordable)規模拡大(scale up)に応じやすい(amenable to)；
(2)化合物の分子足場は、同族体(congeners)/類似体の産生および創出への医薬品化学の視点から相対的に好ましいように見える；
【０２７３】
(3)化合物は、年齢の両極端−例として、新生子および高齢者のヒト細胞を包含するヒト細胞への活性がある；ならびに
(4)化合物は、確立された他の小分子アジュバント(例として、R848とは異なる)と比べて、別個のパターンのサイトカインを誘導するが、これは別個の活性を示唆する。
【０２７４】
表1。PBMCsにおいてTNF産生を刺激した際の、化合物R848と比較した例示のイミダゾピリミジン化合物の活性
表1は、PBMCsにおけるTNF産生を刺激した際の、ベンチマーク化合物R848と比較した例示化合物の活性を提供する。具体的に言うと、TNF産生を、成年者PBMCsを化合物037類似体ファミリーまたは化合物R848で33μMにて18時間刺激した後、ELISAによって測定した。類似体を、R848と比較した中央値パーセンテージTNF産生(TNF％)によって上位から下位までランク付けする(N＝3〜5)。化合物を、TNF％に従い以下のカテゴリー：高活性−クラスA：TNF％＞15％；中(medium)活性−クラスB：1％＜TNF％≦15％；低活性−クラスC：TNF％≦1％に分類した。
【０２７５】
表1．PBMCsにおいてTFN産生を刺激した際の、化合物R848と比較した例示イミダゾピリミジン化合物の活性
【表１−１】
2021502988.tif 000048
【０２７６】
【表１−２】
2021502988.tif 000049
【０２７７】
【表１−３】
2021502988.tif 000050
【０２７８】
【表１−４】
2021502988.tif 000051
【０２７９】
【表１−５】
2021502988.tif 000052
【０２８０】
【表１−６】
2021502988.tif 000053
【０２８１】
材料および方法
要旨。
ヒト免疫細胞を堅固に活性化する免疫モジュレーター/アジュバントを同定するため、THP1 NF-κBレポーター細胞に対して試験された〜200,000の小分子のスクリーニングを行った。THP-1細胞などの細胞培養株が天然の初代ヒト白血球の応答とは一致しないこともあるという証拠から、より小さな規模の新規ハイスループットスクリーニング方法論もまた採用した。ここで、〜9,000の市販の化合物(THP-1スクリーニングからの相対的に高い#のヒットを有する小分子ライブラリプレートに焦点を合わせた)を、3名の異なる成年ヒトドナーからの初代ヒト血液単核細胞およびTNFαLISAアッセイ(PerkinElmerから商業的に購入した)を使用してスクリーニングした。Schildberger et al., Mediators of Inflammation, Volume 2013, Article ID 697972 (2013)を参照。
【０２８２】
THP-1細胞株および培養条件。
THP1-Lucia(商標)細胞株をInvivogen(San Diego, CA)から得た。白血病をもつ少年(boy)の血液に由来するヒト単球細胞であるTHP1-Lucia細胞は、NF-kB誘導性Lucレポーター構築物を含有する。これによって、NF-kBの活性化が、分泌されたルシフェラーゼ酵素からの発光を定量することによって測定され得る。THP1-Lucia細胞を、10％非加熱不活性化されたウシ胎仔血清(fetal bovine serum)(FBS)、10mM HEPES、1.0mMピルビン酸ナトリウム、50ug/ml Pen-Strep、および100ug/mL Normocin(商標)で補充されたRPMI 1640中で培養した。一旦培養したら、細胞を、5％CO2および加湿雰囲気をもつ37oCインキュベーター中に保管した。細胞を2〜3日ごとに継代し、2.0×106細胞/ml培地の濃度を超えないようにした。
【０２８３】
化合物(Chemical)ライブラリ。
スクリーニングされた化合物ライブラリは、知られている生物活性と、様々な供給源からの商用ライブラリ(例として、ChemDiv、ChemBridge、およびAsinexなどの商用ライブラリ；添付pdfのすべてのライブラリを参照)とを包含した。すべてのライブラリはInstitute of Chemistry and Cell Biology(ICCB)-Longwood(Harvard Medical School)によって所有かつ提供された。
【０２８４】
NF-kBに誘導される発光アッセイ。
15代と18代との間の継代であって培養培地中に懸濁されたTHP1-Lucia細胞を、Combi液体ディスペンサを使用し30,000細胞/30μl/ウェルにて384ウェル黒色透明底プレート(Corning 3712)中へ分注した。免疫刺激活性が知られているベンチマーク小分子との比較を可能にするため、同じ濃度での細胞を0.3％DMSO中50μM R848、TLR7/8アゴニストで刺激し、細胞が存在しない状態の列24の1つおきのウェルへ多チャネルピペットによって同体積にて加えた。THP1培養培地および2.3％DMSO中の700nM酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)(知られている末梢血細胞マイトジェン)の5μlを、多チャネルピペットによって列23の1つおきのウェルへ加えた(ウェル中の最終濃度：0.3％DMSO中100nM)。2.3％DMSOをもつTHP1培養培地の5μlを、多チャネルピペットによって列23の残りのウェルへ加えた(最終濃度0.3％DMSO)。100％DMSOに希釈されたライブラリ化合物の100nlアリコートを、Seikoピン移動機を使用しそれらの元の384ウェルプレートからアッセイプレートへ移した。各ライブラリプレートは二通りにピン移動させた(pinned)ものであり、比較のために同一条件をもつ2つのアッセイプレートを生産したことになる。次いでプレートを高湿度条件中5％CO2で37Cにて24時間インキュベートした。インキュベーションの後に10μLの上清を各ウェルから除去し、Vprep液体移動機を使用して白色プレート(Corning 3570)へ移した。THP1培養培地中1:2000に希釈された組み換えLuciタンパク質(Invivogen)の10μLを、空のウェル24Pへ加えた。Combi液体ディスペンサーを使用し、滅菌水中1:3に希釈した50μL/ウェルのQuanti-Luc基質(Invivogen)をアッセイプレートへ加えた。基質を加えた直後に、発光を、PerkinElmer Envisionプレートリーダーを使用して読んだ。
【０２８５】
TNFαLISAアッセイ。
ヒト成年者末梢血を承認されたプロトコルに従って収集した。PBMCsをフィコール密度勾配から血液を単離した。PBMCsを、20％自己血漿および10％DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで−80℃にて保管した。第1日にPBMCsを37℃水浴中3min解凍し、PBSで2度洗浄した。生存率をトリパンブルー染色によって査定し、次いで細胞を6.67×105生存細胞/mL(10％自己血漿をもつDMEM)になるよう再懸濁した。Corning 2712黒色384ウェル細胞培養プレート中1ウェルにつき30μlの細胞を分注した(最終濃度は20,000細胞/ウェルであった)。対照を細胞へ手動で加え、試験化合物をロボットのピン移動によって加えた。次いでプレートを37℃/5％CO2湿度制御インキュベーターにて18時間インキュベートした。アッセイの第2日にプレートを遠心分離し、2μl上清をPerkin Elmerアルファプレート中へ収集した。Perkin Elmer Human TNFαキット(cat# AL208F)を上清からTNFαの存在を検出するために使用した。プレートをEnVision(Perkin Elmer)器械上で走らせて615nmでの光放射を検出した。
【０２８６】
ヒット判定方法。
二通りにおいて、かつPBMCsの3名のヒト試料のうち≧2つとも、確固たるZスコア＞2をもたらした試験化合物をヒットと見なした。
以下のヒット判定の標準操作手順書(SOPs)をTHP-1およびTNFαLISAアッセイのために使用した：
【０２８７】
すべてのデータをlog10に変換する(log10)−列EおよびFからのCrossTalk Corrected発光データを、列KおよびLにおいて対数変換する(log10)。実験ウェルのみを、「if」論理文(logic statement)をもつ列Cを参照して評価する。列Eからlog変換するデータである列Qにおける算出の例を下に示す：
＝IF(C2＝"X",LOG10(E2),"")
【０２８８】
確固たるZスコアを、調整された中央値の絶対偏差(MAD)値をもつ各実験ウェルにつき算出する。最初に、プレートの中央値およびMAD値を対数変換データから生成する。絶対偏差を各ウェルの値につき列MおよびNにおいて算出し、この例を下に示す：
＝IF(C2＝"X",ABS(K2-$I$3),"")ここでK2はlog変換されたデータ点であり、およびI3は、そのプレートのその読み出しの中央値の値である。
【０２８９】
次いでMADを、1.4286を乗じた列U〜Xの各々の中央値として算出し、この例を下に示す：
＝中央値(M2:M385)*1.4286
次いで確固たるZスコアを、(ウェル_値−中央値_プレート)/(MAD_プレート*1.4286)として算出し、算出例を下に示す：
＝IF($C2＝"X",((K2-$I$3)/$I$5),"")ここでK2は対数変換ウェルの値であり、I3はその読み出しのプレート実験の中央値であり、およびI5はその読み出しのプレート実験のMADである。
【０２９０】
二通りとも確固たるZスコア値が2以上(or greater)であるいずれのウェルも、ヒットと見なす。これを、下の例示されるとおり列Qにおいて評価する。
＝IF(AND((O2>$I$7),(P2>$J$7),($C2="X")),TRUE,FALSE)ここでO2およびP2は二通りの発光読み出しの確固たるZスコアである一方、I7およびJ7は、発光の確固たるZスコア閾値(2)を表す。「TRUE」は、化合物がこれらヒット基準を満たす場合、列Qに戻すことになる。
【０２９１】
ヒットであると決定されたいずれのウェルにつき、プレート:ウェル化合物IDを、下の例に示されるとおり列Rに表示することになる：
＝IF(Q2,CONCATENATE(A2,":",B2),"")これにおいてQ2は、化合物のヒットステータス(hit status)を決定するTRUE/FALSE値である一方、A2はプレートIDであり、およびB2はウェルIDである。
【０２９２】
ELISAおよび多重化アナライトアッセイ。
ヒトPBMCsおよびDC刺激に由来する上清をTNFにつきELISAによってアッセイした(ThermoFisher Scientific; Waltham, MA, USA)。細胞培養上清中のサイトカインおよびケモカイン発現プロファイル(例として、IFNγ、IL-10、IL-12(p70)、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP-1α/CCL3、TNF、およびGM-CSF)を、製造業者の取扱説明書に従いカスタマイズされた9重のMilliplex(登録商標) Human Th17 Magnetic Bead Pane(Millipore, Chicago, IL, USA)lを使用し測定した。アッセイをLuminex(登録商標)100/200(商標)系およびxPOTENT(登録商標)ソフトウェア(Luminex, Austin, TX)上で読み分析した。最小限の閾値を個々の各アッセイにつき最小限検出可能な濃度にて設定し、平均バックグラウンドを上回る3つの標準偏差として定義した。
【０２９３】
In vitroでのPBMC刺激。
PBMCsを、フィコール密度勾配を使用し血液から単離した。PBMCsは新鮮なまま使用するか、または20％自己血漿および10％DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで−80℃にて保管するかのいずれかであった。刺激プレートを、0.66μlのDMSOに溶解された化合物(10mM)を丸底96ウェルプレートの各ウェルへ移すことによって調製した。ヒト成年ドナーまたは高齢ドナーから単離されたPBMCsを、105細胞/200μl(10％の乏血小板血漿で補充されたRPMI)の濃度にて再懸濁した。200μlの細胞懸濁液を各ウェルへ移し、33μMの最終化合物濃度をもたらした。18時間のインキュベーション(37℃、5％CO2)後にプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
【０２９４】
ヒト新生子全血アッセイ。
ヒト新生子臍帯血を、パイロジェンフリーのヘパリンを抗凝固薬として使用した帝王切開の直後の正期産児(term newborns)(N＝5)から収集した。臍帯血をRPMI 1640培地中1:1(v/v)に希釈した。1マイクロリットルの、指摘された化合物の各々(または対照条件としてのDMSO)を、96ウェル丸底プレート中200マイクロリットルの希釈血液を含有する各ウェルへ11μMの最終濃度にて加えた。次いでプレートを5％CO2の存在下37℃にて加湿されたインキュベーター中18時間インキュベートした。次いでプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
【０２９５】
動物
C57BL/6およびBALB/cマウスは、Taconic BiosciencesまたはCharles River Laboratoriesから得た。これらをBoston Children’s Hospitalでの動物研究施設中、特定病原体除去条件において収容した。
【０２９６】
脾細胞単離およびin vitro刺激。
脾臓を6〜8週齢C57BL/6マウスから回収した。脾細胞単離のため、脾臓を70μM漉し器に通してすりつぶしてPBSで洗浄し、赤血球を塩化アンモニウムベースの溶解(lysis)緩衝液(BD Biosciences)中2minのインキュベーションで溶解した(lysed)。次いで細胞を計数し、33μMの最終化合物濃度を獲得するために0.66μlのDMSO溶解(-dissolved)化合物(10mM)をもつ200μlの完全培養培地(RPMI 1640に、10％熱不活性化ウシ胎仔血清[FBS、GE Healtycare HyClone]、50μM 2-メルカプトエタノール、2mM l-グルタミン、100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシン[Gibco ThermoFisher Scientific]をプラスして)中1ウェル(丸底96ウェルプレート)あたり2×106個播種した。18時間のインキュベーション(37℃、5％CO2)後、プレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
【０２９７】
抗原、免疫付与、および抗体定量化。
免疫付与実験につき、成体マウスを、FluBlokワクチン(Protein Sciences Corp.)の2016〜2017年の製剤中に含有される、0.33μgの以下の組み換えインフルエンザウイルス血球凝集素(rHA)の各々：A/Michigan/45/2015(H1N1)、A/Hong Kong/4801/2014(H3N2)、およびB/Brisbane/60/2008を含有する、50μlのワクチンで右大腿後部の筋肉内に(i.m.)免疫した。マウスをプライム・ブーストスケジュール(4週空けて(apart)2回の注射)で免疫した。すべての実験群におけるワクチンを、10％(v/v)DMSO(小分子をDMSOに溶解したところ、小分子で免疫された群は除いた)および5％(v/v)Tween-80で製剤化した。特定の実験群について指摘したとおり、ワクチンをまた、水酸化アルミニウム(100μg)および/または化合物037(100nmol、最終DMSO濃度10％)でも製剤化した。血清をプライムから28日後に収集し(ブースト前(pre-boost)の血液試料)、抗体検出のためブーストから14日後に収集した。rHA特異的IgGをELISAによって定量化した。高結合(High binding)平底96ウェルプレート(Corning Life Sciences)を炭酸塩緩衝液(carbonate buffer)中1μg/ml rHA(pH 9.6)でコーティングし、4℃にて終夜インキュベートし、PBS+BSA 1％(Sigma-Aldrich)で室温にて(RT)1hブロッキングした。次いで、ワクチン接種されたマウスからの血清を、PBS+BSA 1％中、1:100の初期希釈および1:4の段階希釈となるように加え、rtにて2hインキュベートした。次いでプレートを洗浄し、HRP抱合抗マウスIgG(Southern Biotech)とともにrtにて1hインキュベートした。インキュベーションの終わりにプレートを再度洗浄して、テトラメチルベンジジン(BD Biosciences)で5分間現像し、次いで1N H2SO4で停止させた。光学密度を450nmにて、SoftMax Pro Version 5付きVersamaxマイクロプレートリーダー(ともにMolecular Devicesから)で読み、エンドポイント力価を、バックグラウンドの光学密度を3回カットオフ(cutoff)として使用し算出した。
【０２９８】
統計分析．
統計的有意性および図形出力は、Prism v. 5.0b(GraphPad Software)およびMicrosoft Excel(Microsoft Corporation, Redmond, WA)を使用して生成した。結果をp値＜0.05にて有意であると見なし、かつ以下：*p＜0.05、**p＜0.01のように指摘した。
【０２９９】
参考文献
【表２】
2021502988.tif 000054
【０３００】
例2．式Iで表される化合物の調製
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から以下の一般の方法および手順を使用して調製し得る。例えば、式(I)で表される化合物はスキーム1に従って調製し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等々)が与えられている場合、他のプロセス条件もまた、そのように述べられない限り使用し得る。最適反応条件は使用される具体的な反応物または溶媒とともに変動することもあるが、かかる条件は、最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０３０１】
例の調製
スキーム1−例1の調製
【化４６】
2021502988.tif 000055
【０３０２】
2-ブロモ-1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタノン(1)
【化４７】
2021502988.tif 000056
4'-メチルアセトフェノン(1g、7.5mmol)を濃(conc.)H2SO4(10mL)に溶解し溶液0℃まで冷却した。KNO3(1g、9.9mmol)を分けて(in portions)加えて混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで砕いた氷(100g)上へ注いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し濃縮することで1.3gの黄色固体が与えられた。ニトロ中間体(200mg、1.1mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。NBS(237mg、1.3mmol)およびp-TsOH(200mg、1.1)を加えた。反応混合物を60℃にて4時間加熱し、次いでEtOAc(20mL)で希釈して飽和(sat.)Na2S2O3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮することで標題化合物(260mg、収率91％)が黄色固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.56(s,1H),8.12(d,1H),7.52(d,1H),4.46(s,2H),2.70(s,3H)。
【０３０３】
6-メチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(2)
【化４８】
2021502988.tif 000057
2-ブロモ-1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタノン(300mg、1.16)および2-アミノ-5-メチルピリミジン(200mg、1.83mmol)をEtOH(10mL)に溶解して溶液を終夜還流した。溶液をDCMで希釈、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を濃縮して残基をカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題化合物(102mg、収率30％)が黄色固体として与えられた。MS m/z 269.9[M+H]＋。
【０３０４】
2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アニリン(3)
【化４９】
2021502988.tif 000058
6-メチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(600mg、2.24mmol)をTHFおよびメタノール(3:1、4mL)に溶解した。亜鉛粉末(2.3g、35.4mmol)およびNH4Cl(2g、37.0mmol)を溶液へ加えて混合物を1時間撹拌した。固体を濾過、濾過物を濃縮、EtOAcに溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮することで標題化合物(400mg、75％収率)が黄色固体として与えられた。MS m/z 238.7[M+H]＋。
【０３０５】
2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(4)
【化５０】
2021502988.tif 000059
2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オンを、4'-クロロアセトフェノンから、1について記載された手順と同様の手順を使用して調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.26(d,1H),8.00(d,1H),5.02(s,2H)。
【０３０６】
アニリン5〜8を、対応するアミノピリミジンと1または4のいずれかとから3と同様の方法によって調製した。
【表３−１】
2021502988.tif 000060
【０３０７】
【表３−２】
2021502988.tif 000061
【０３０８】
類似体I．FRF-02-144-1
N-(2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2-フェニルブタンアミド
【化５１】
2021502988.tif 000062
2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アニリン(75mg、0.32mmol)をDMF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.09mL、0.64mmol)および2-フェニルブタノイル塩化物(150mg、0.82mmol)を加えて混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈、飽和(sat.)NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機相を濃縮しフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで標題化合物が与えられた(26mg、21％収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.72(s,1H),8.41(d,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,1H),7.44(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,2H),3.69(m,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),2.10(m,1H),1.74(m,1H),0.94(t,3H)。MS m/z 385.3[M+H]＋。
【０３０９】
類似体II．FRF-02-119
N-(5-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-2-フェニルブタンアミド
【化５２】
2021502988.tif 000063
2-フェニルブタン酸(16mg、0.099mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(29uL、0.165mmol)、およびHATU(38mg、0.0099mmol)をDMF(6mL)に溶解した。20分後5-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-メチルアニリン(20mg、0.082mmol)を加えた。18時間撹拌した後、残りの分の(further portions of)2-フェニルブタン酸(8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(15uL)、およびHATU(18.5mg)を加えて混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈、ブラインで洗浄、濃縮して残基をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5％MeOH)によって精製することで標題化合物が与えられた(19mg、56％収率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),9.18(m,1H),8.69(d,1H),8.33(s,1H),7.93(d,1H),7.70(m,1H),7.45(m,2H),7.36(m,2H),7.27(m,2H),3.70(m,1H),2.12(s,3H),2.09(m,1H),1.74(m,1H),0.94(t,3H)。MS m/z 389.16[M+H]＋。
【０３１０】
類似体3〜31を、対応するアニリンと酸塩化物またはカルボン酸のいずれかとから、類似体1および2と同様の方法によって調製した。
【表４−１】
2021502988.tif 000064
【０３１１】
【表４−２】
2021502988.tif 000065
【０３１２】
【表４−３】
2021502988.tif 000066
【０３１３】
【表４−４】
2021502988.tif 000067
【０３１４】
【表４−５】
2021502988.tif 000068
【０３１５】
【表４−６】
2021502988.tif 000069
【０３１６】
【表４−７】
2021502988.tif 000070
【０３１７】
【表４−８】
2021502988.tif 000071
【０３１８】
【表４−９】
2021502988.tif 000072
【０３１９】
【表４−１０】
2021502988.tif 000073
【０３２０】
【表４−１１】
2021502988.tif 000074
【０３２１】
【表４−１２】
2021502988.tif 000075
【０３２２】
【表４−１３】
2021502988.tif 000076
【０３２３】
【表４−１４】
2021502988.tif 000077
【０３２４】
【表４−１５】
2021502988.tif 000078
【０３２５】
本明細書において、例として、背景、概要、詳細な記載、例、および/または参考文献の節において触れたすべての刊行物、特許、特許出願、刊行物、およびデータベースのエントリー(例として、配列データベースのエントリー)は、個々の各刊行物、特許、特許出願、刊行物、およびデータベースのエントリーが、具体的かつ個々に参照されることによって本明細書に組み込まれるように、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。もし矛盾が生じたら、本明細書にいずれの定義も包含する本出願が支配することになる。
【０３２６】
均等物および範囲(SCOPE)
当業者は、わずかな型どおりの実験法を使用し、本明細書に記載の態様の多くの均等物を認識するか、または解明できるであろう。本開示の範囲は、上の記載に限定されることを意図しておらず、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。
【０３２７】
「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、1つまたは1つより多くを意味することもある。群の2以上のメンバー間に「or」を包含するクレームまたは記載は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、群のメンバーのうち、1つ、1つより多く、またはすべてが存在する場合に満足するものと見なされる。2以上の群メンバー間に「or」を包含する群の本開示は、群のメンバーが厳密に1つ存在する態様、群のメンバーが1つより多く存在する態様、および群のメンバーがすべて存在する態様を提供する。簡潔にするために、それらの態様は、本明細書に個々に詳しくは説明して(spelled out)いないが、これらの態様の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。
【０３２８】
本開示が、1以上のクレームからもしくは関係のある部分の1以上の記載からの1以上の限定、要素、箇条、または記述用語が別のクレーム中へ導入される、すべてのバリエーション、組み合わせ、および順列を網羅することは、理解されるべきである。例えば、クレームは、別のクレームに従属しているとき、ベースとなる同じクレームに従属する他のいずれのクレームから見出される1以上の限定を包含するように修飾され得る。さらにまた、クレームが組成物を記載する場合、そのように指摘されない限り、または不一致もしくは不整合が生じることになることが当業者に明白でない限り、本明細書に開示の作製もしくは使用の方法のいずれにに従って、またはもしあれば、当該技術分野において知られている方法に従って、組成物を作製または使用する方法が包含されることは、理解されるべきである。
【０３２９】
要素が、リストとして、例としてマーカッシュ群の形式において提示されている場合、要素のどの実行可能な下位群もまた開示されていること、かついずれの要素または要素の下位群が群から除去され得ることは理解されるべきである。用語「含むこと(comprising)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を許すことにも注意する。一般に、態様、産物、もしくは方法が、具体的な要素、特色、またはステップを含むことが言及されている場合、かかる要素、特色、もしくはステップからなるか、または本質的にこれらからなる、態様、産物、あるいは方法も提供されることは、理解されるべきである。簡潔にするために、それらの態様は、本明細書に個々に詳しくは説明していないが、これらの態様の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。
【０３３０】
範囲が与えられている場合、端点(endpoints)も包含される。さらにまた、そのように指摘されない限り、あるいはそうでなければ文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明確にそのように指示しない限り、いくつかの態様において言明された範囲内のいずれの特定の値〜その範囲の下限の単位の10分の1も前提とし得る。簡潔にするために、各範囲の値は、本明細書に個々に詳しくは説明していないが、これらの値の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。そのように指摘されない限り、あるいはそうでなければ文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現されている値は、所定の範囲内のいずれの下位範囲を前提とし得るが、ここで下位範囲の端点は、その範囲の下限の単位の10分の1と同程度の的確さで表現されていることもまた、理解されるべきである。
【０３３１】
ウェブサイトが提供されている場合、URLアドレスは、丸括弧内に夫々のウェブアドレスのピリオドとともにブラウザで実行不能なコード(non-browser-executable codes)として提供される。実際のウェブアドレスは丸括弧を含有しない。
【０３３２】
加えて、本開示のいずれの具体的な態様も、いずれの1以上のクレームから明示的に排除されてもよいことは理解されるべきである。範囲が与えられている場合、その範囲内のいずれの値も、いずれの1以上のクレームから明示的に排除されてもよい。本開示の組成物および/または方法の、いずれの態様、要素、特色、用途、あるいは側面も、いずれの1以上のクレームから排除され得る。簡潔にするために、1以上の要素、特色、目的、または側面が排除された態様のすべてが本明細書中、明示的には表されていない。
【図１Ａ−Ｄ】
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【図２Ａ−Ｂ】
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【図３Ａ−Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ−Ｂ】
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【図６Ａ−Ｂ】
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【図７Ａ−Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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