(57)【要約】  ＴＳＬＰ誘導剤、細胞毒性剤、およびＮＳＡＩＤ剤を含む皮膚用局所組成物、ならびに前癌性および癌性の皮膚病変の治療にそれらを使用する方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのＴＳＬＰ誘導剤を含む第１の成分、
少なくとも一つの細胞毒性剤を含む第２の成分、および
少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含む第３の成分、
を含む局所組成物。
【請求項２】
前記ＴＳＬＰ誘導剤が、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物を含む、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項３】
前記ビタミンＤアナログが、カルシポトリエン、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、および１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２に記載の局所組成物。
【請求項４】
前記ビタミンＤアナログが、カルシポトリエン、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の局所組成物。
【請求項５】
前記細胞毒性剤が、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８−アザグアニン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール（１−ヘキシルカルボモイル−５−フルオロウラシル）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ））、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）、ロイコボリン（フォリン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリマーセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テガフール、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン、およびトリメトレキサート、またはそれらの医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項６】
前記細胞毒性剤が、５−フルオロウラシル、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物である、請求項５に記載の局所組成物。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、およびジクロフェナク、またはそれらの医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物である、請求項７に記載の局所組成物。
【請求項９】
ａ）約０．５％から約５％の５−フルオロウラシル、
ｂ）約０．００１％から約０．０１％のカルシポトリエン、
ｃ）約１％から約５％のジクロフェナク、
およびそれらのすべての塩、溶媒和物、水和物、および多形、
を含む、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、軟膏、クリーム、ローション、頭皮用ローション、懸濁液、粉末、溶液、ペースト、スプレー、エアロゾル、油、水中油型エマルジョン、擦剤、または他の塗ることのできる液体もしくは半液体の調合剤として製剤されてもよい、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１１】
前記組成物が水中油型エマルジョンである、請求項９に記載の局所組成物。
【請求項１２】
ａ）約１％から約２．５％の５−フルオロウラシル、
ｂ）約０．００５％のカルシポトリエン、
ｃ）約３％のジクロフェナクナトリウム、
ｄ）約１２％から約１７％のミリスチン酸イソプロピル、
ｅ）約１％から約３％のセチルアルコール、
ｆ）約１％から約３％のセテアリルアルコール、
ｇ）約１％から約４％のポリソルベート６０、
ｈ）約１％から約４％のステアリン酸グリセリル、
ｉ）約１％から約４％のステアリン酸ＰＥＧ−１００、
ｊ）約８％から約１２％のプロピレングリコール、
ｋ）約２％から約４％のヒドロキシメチルアミノメタン、
ｌ）約１％から約２％のヒドロキシメチルアミノメタン−ＨＣｌ、
ｍ）約１％から約３％のベンジルアルコール、および
ｎ）精製水、
を含む、請求項９に記載の局所組成物。
【請求項１３】
対象の皮膚病変の症状を軽減または除去する期間にわたって、少なくとも１日に１回、有効量の局所組成物を対象の患部に局所投与するステップを含む、皮膚病変を治療する方法であって、前記局所組成物が：
少なくとも一つのＴＳＬＰ誘導剤を含む第１の成分、
少なくとも一つの細胞毒性剤を含む第２の成分、および
少なくとも一つのＮＳＡＩＤ剤を含む第３の成分、
を含む方法。
【請求項１４】
前記皮膚病変が、癌性または前癌性の皮膚病変である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌性または前癌性の皮膚病変が、基底細胞癌、表在性基底細胞癌、日光角化症、扁平上皮癌、および上皮内扁平上皮癌のうちの一つ以上から実質的になる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記局所組成物が：
ａ）約０．５％から約５％の５−フルオロウラシル、
ｂ）約０．００１から約０．０１％のカルシポトリエン、および
ｃ）約１％から約５％のジクロフェナク、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記期間が、７から１４日間の連続した期間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の局所組成物を皮膚の病的状態の軽減または除去をもたらす期間、患部に局所的に投与するステップを含む、前癌性または癌性の皮膚病変を治療する方法であって、前記局所組成物が：
ａ）約１％から約２．５％の５−フルオロウラシル、
ｂ）約０．００５％のカルシポトリエン、および
ｃ）約３％のジクロフェナク、
を含み、前記前癌性または癌性の皮膚病変が、基底細胞癌、表在性基底細胞癌、日光角化症、扁平上皮癌、および上皮内扁平上皮癌のうちの一つ以上から実質的になる方法。
【請求項１９】
前記期間が、少なくとも７日間にわたり、前記局所組成物が少なくとも１日に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚用の医薬組成物、およびそのような組成物を用いて皮膚の病的状態を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の実施形態は、前癌性および癌性の皮膚病変の治療に使用することができる。本発明の医薬組成物および治療方法は、胸腺間質リンホポエチン（ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）（「ＴＳＬＰ」）誘導剤と、細胞毒性剤と、非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）とを含む。本発明の例示的な実施形態は、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）と、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）（「５−ＦＵ」）と、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）とを含有する医薬組成物を含む。本発明の特定の実施形態は、ヒト患者の前癌性および癌性の皮膚病変を局所治療する方法を含む。より詳細には、本発明の特定の方法は、日光角化症、基底細胞癌、および／または扁平上皮癌を患うヒトに、カルシポトリエンと、５−ＦＵと、ジクロフェナクとの組み合わせからなる組成物を局所投与することを含む。前癌癌性および癌性の皮膚病変を患うヒトにおいて、劇的かつ予想外の結果が観察された。
【背景技術】
【０００２】
皮膚癌は、癌の最も多くみられる形態の１つである。基底細胞癌（通称、ＢＣＣ）、および扁平上皮癌（通称、ＳＣＣ）は、非黒色腫皮膚癌として知られている二つの型の皮膚癌である。非黒色腫皮膚癌は、最も一般的な型の皮膚癌であり、米国では年間２００万人を超える新規症例を占めている。例えば、Ｋｉｍ，Ｒ．Ｈ．ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ａ．Ｗ．Ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．２０１２，３０（１）：１２５−１３９を参照。ＢＣＣおよびＳＣＣは、表在性である（表皮に限定される）か、または真皮まで浸潤しているかのいずれかであり得る。
【０００３】
非黒色腫皮膚癌には、多くの前癌性の段階および初期段階がある。前癌性の皮膚病変は、皮膚癌を発症する可能性があるがまだ癌化していない皮膚病変である。一般的な前癌性の皮膚病変が、日光角化症（「ＡＫ」）である。ＡＫは、日光への長期暴露によって引き起こされ、放置するとＳＣＣの発症につながる可能性がある。
【０００４】
ＳＣＣの一例が、上皮内扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）であり、ボーエン病としても知られている。これはＳＣＣの初期段階である。一般的に６０歳以上の男女の患者に発生する。ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕは、しばしば慢性的な日光曝露によって引き起こされる。
【０００５】
非黒色腫皮膚癌の治療は、個人の年齢、癌の部位、癌の特定の型を含め、様々な要因に依存する。治療は一般的に外科的除去を伴うが、放射線療法または局所治療などの非外科的な選択肢を伴うこともある。局所治療の使用は、ＡＫのような前癌性の皮膚病変に限定されることが多い。
【０００６】
現状での局所治療レジメンの多くは、ＤＮＡの合成を阻害することによって腫瘍の成長を阻害する細胞毒性剤を利用している。そのような細胞毒性剤の一つが、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）である。５−ＦＵは主に、ＤＮＡ複製に必要なヌクレオシドであるピリミジンチミジンの合成に関与する酵素であるチミジル酸合成酵素（ＴＳ）の阻害剤として作用する。イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）は、別の一般的に使用される非ステロイド性局所治療薬であり、免疫系の活性化を引き起こす。ＡＫの治療に、ジクロフェナクおよびカルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）を用いた局所治療が報告されている。例えば、Ｒｉｖｅｒｓ，Ｊ．Ｋ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ３．０％  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｉｎ  ２．５％  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ  ｇｅｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１４６（１）：９４−１００；  Ｓｅｃｋｉｎ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ  ｂｅ  ａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｉｎ  ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ？  Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，８（５）：４５１−４を参照。
【０００７】
いくつかの局所治療が存在するが、治療期間が長く、重篤な副作用があるため、現状での局所のＡＫ、ＳＣＣ、およびＢＣＣ治療の有効性は限定的である。それゆえこの分野では、作用がさらに速いか、または副作用が少ないかのいずれかである改良された抗皮膚細胞癌治療薬剤が、依然必要とされている。ＮＳＡＩＤを外用製剤に含めることで、副作用を生じさせずにまたは軽減しつつ局所治療効果を達成する可能性が得られる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、皮膚用組成物に関する。第１の実施形態によれば、本発明は、少なくとも一つのＴＬＳＰ誘導剤を含む第１の構成成分と、少なくとも一つの細胞毒性剤を含む第２の構成成分と、少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含む第３の構成成分と、一つ以上の賦形剤とを含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、第１の構成成分は、ビタミンＤもしくはビタミンＤアナログ、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物を含む。好ましい実施形態では、第１の構成成分は、カルシポトリエン、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、第２の構成成分は、５−フルオロウラシル、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、第３の構成成分は、ジクロフェナク、またはその医薬的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、第１の構成成分は、約０．００２％から約０．００５％の組成物を含む。いくつかの実施形態では、第２の構成成分は、約１％から約５％の組成物を含む。いくつかの実施形態では、第３の構成成分は約１％から約５％の組成物を含む。
【０００９】
第２の実施形態によれば、本発明は、約１％から約２．５％の５−フルオロウラシル、約０．００５％のカルシポトリエンと；約３％のジクロフェナクナトリウムおよび一つ以上の賦形剤とを含む局所組成物を対象とする。
【００１０】
より詳細には、本発明の実施形態は、ＡＫ、ＢＣＣ、およびＳＣＣなどの前癌性または癌性の皮膚病変を治療する局所組成物を含む。ＳＣＣには、ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ（ボーエン病）が挙げられるが、これに限定されない。ＢＣＣおよびＳＣＣには、表在性のＢＣＣおよびＳＣＣが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、局所組成物は、前癌性および癌性の皮膚病変の治療用に、ビタミンＤまたはビタミンＤアナログと、５−フルオロウラシルと、ジクロフェナクナトリウムとを含む。より好ましい実施形態では、局所医薬組成物は、ＡＫ、ＢＣＣ、およびＳＣＣなどの前癌性および癌性の皮膚病変の治療用に、カルシポトリエンと、５−フルオロウラシルと、ジクロフェナクとを含む。最も好ましい実施形態では、局所医薬組成物は、ＡＫ、ＢＣＣ、およびＳＣＣなどの前癌性および癌性の皮膚病変の治療用に、約０．００５％のカルシポトリエンと、約１％から約２．５％の５−フルオロウラシルと、約３％のジクロフェナクナトリウムとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療中の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１Ｃ】本発明の特定の実施形態による治療後の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１Ｄ】本発明の特定の実施形態による治療後の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図３Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図３Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図４Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図４Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、結節性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図５Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、顔にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図５Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、顔にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図６Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図６Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図７Ａ】本発明の特定の実施形態による治療中の、表在性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図７Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、表在性ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図８Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図８Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療中の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図８Ｃ】本発明の特定の実施形態による治療後の、顔にＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図９Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図９Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図９Ｃ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図９Ｄ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１０Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図１０Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療中の、ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図１０Ｃ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図１０Ｄ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ病変を有する患者の写真である。
【図１１Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１１Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１２Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１２Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１３Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、脛にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１３Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、脛にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１４Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１４Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１５Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１５Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１６Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１６Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１７Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１７Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１８Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、腕にＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１８Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、腕にＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１９Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図１９Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２０Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２０Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２１Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２１Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２２Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、腕にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２２Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、腕にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２３Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、脛にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２３Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、脛にＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２４Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ふくらはぎにＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２４Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ふくらはぎにＳＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２５Ａ】本発明の特定の実施形態による治療前の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【図２５Ｂ】本発明の特定の実施形態による治療後の、ＢＣＣ病変を有する患者の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の好ましい実施形態を以下に記載する。以下の記載において、公知の製剤または方法は、本発明をあいまいにするので、詳細には記載しない。
【００１３】
別途記載がない限り、百分率として示されるすべての成分量は、重量％の単位である。これらの組成物中の有効成分は、許容できる塩、多形、または溶媒和物の形態で提供されてもよい。また、これらの組成物中の有効成分は、許容可能なプロドラッグの形態で提供されてもよい。
【００１４】
第１の実施形態では、組成物は、少なくとも一つのＴＳＬＰ誘導剤を含む第１の構成成分と、少なくとも一つの細胞毒性剤を含む第２の構成成分と、少なくとも一つのＮＳＡＩＤ剤を含む第３の構成成分と、一つ以上の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）を誘導することができる第１の構成成分、すなわちＴＳＬＰ誘導剤を含む。好ましいＴＳＬＰ誘導剤は、ビタミンＤまたはビタミンＤアナログを含んでいてもよい。特に好ましいＴＳＬＰ誘導剤は、セオカルシトール；カルシポトリエン；カルシトリオール；タカルシトール、マキサカルシトール；パリカルシトール；ファレカルシトリオール；１α，２４Ｓ−ジヒドロキシビタミンＤ２；および１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、それらの塩またはプロドラッグ、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される化合物である。さらに好ましいＴＳＬＰ誘導剤は、カルシポトリエン、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、および１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるビタミンＤアナログである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、後者の治療効果が、例えば、皮膚病変などの皮膚疾患の治療にとって選択性が低い可能性があるため、合成ビタミンＤアナログは、天然に存在するビタミンＤまたはビタミンＤアナログよりも好ましい。好ましい実施形態では、ビタミンＤアナログは、カルシトリオールの合成誘導体であるカルシポトリエンである。カルシポトリエンおよび他のＴＳＬＰ誘導剤は、メディスカ（Ｍｅｄｉｓｃａ）（登録商標）などの供給元から購入できる。
【００１６】
ＴＳＬＰ誘導剤の投与量は、治療されるべき疾患または障害、および／または治療されるべき対象の年齢および症状に応じて変化し得る。本発明のいくつかの実施形態では、第１の構成成分は、約０．００１％から約２０％、約０．００１％から約１０％、約０．００１％から約１％、約０．００１％から約０．１％、またはより好ましくは約０．００１％から約０．０１％の組成物を含む。特定の実施形態では、ＴＳＬＰ誘導剤は、ビタミンＤアナログである。ビタミンＤアナログの投与量は、治療されるべき疾患または障害、および／または治療されるべき対象の年齢および症状に応じて変化し得る。特定の実施形態では、組成物中のビタミンＤアナログの濃度は、約０．００１％から約０．１％、またはより好ましくは約０．００１％から約０．０１％であってもよい。好ましい実施形態では、ビタミンＤアナログはカルシポトリエンであり、この場合、組成物中のカルシポトリエンの濃度は、好ましくは約０．００５％である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、細胞毒性剤である第２の構成成分を含む。細胞毒性剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療剤、血管新生阻害剤、成長阻害ポリペプチド、光線治療剤、抗悪性腫瘍剤、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、細胞毒性剤は、代謝拮抗剤である。適切な代謝拮抗剤には、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８−アザグアニン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール（１−ヘキシルカルボモイル−５−フルオロウラシル）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ））、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）、ロイコボリン（フォリン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリマーセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テガフール、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン、およびトリメトレキサートなどを挙げてもよいが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、代謝拮抗剤は、５−ＦＵである。５ＦＵおよび他の細胞毒性剤は、メディスカ（登録商標）などの供給元から購入できる。
【００１８】
細胞毒性剤の投与量は、治療されるべき疾患または障害、および／または治療されるべき対象の年齢および症状に応じて変化し得る。例えば、本発明の特定の実施形態では、細胞毒性剤の濃度は、約０．０１％から約２５％、または約０．１％から約１０％、またはより好ましくは約０．５％から約５％であってもよい。特定の実施形態では、組成物中の細胞毒性剤の濃度は約２．５％である。別の好ましい実施形態では、組成物中の細胞毒性剤の濃度は約５％である。特定の実施形態では、細胞毒性剤は５−ＦＵであり、組成物中の５−ＦＵの濃度は、約０．１％から約１０％、より好ましくは約０．５％から約５％である。好ましい実施形態では、組成物中の５−ＦＵの濃度は約２．５％である。別の好ましい実施形態では、組成物中の５−ＦＵの濃度は約１％である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、好ましくは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である第３の構成成分を含む。好適なＮＳＡＩＤには、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、およびジクロフェナクなどを挙げてもよいが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナクナトリウムである。ジクロフェナクナトリウムおよび他のＮＳＡＩＤは、メディスカ（登録商標）などの供給元から購入できる。
【００２０】
局所ＮＳＡＩＤの投与量は、治療されるべき疾患または障害、ならびに治療されるべき対象の年齢および症状に応じて変化し得る。例えば、本発明の特定の実施形態におけるＮＳＡＩＤの濃度は、約０．１％から約１０％、または約１％から約５％であってもよい。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、組成物中のジクロフェナクの濃度は、好ましくは、約０．１％から約１０％、またはより好ましくは、約１％から約５％であってもよい。特に好ましい実施形態では、ジクロフェナクの濃度は約３％である。
【００２１】
別の実施形態は、局所投与用の組成物を含んでいてもよく、組成物は、軟膏、クリーム、ローション、頭皮用ローション、懸濁液、粉末、溶液、ペースト、スプレー、エアロゾル、油、水中油型エマルジョン、擦剤、または他の塗ることのできる液体もしくは半液体の調合剤として製剤されてもよいものである。また局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用を伴っていてもよい。本発明に準拠して使用するための医薬組成物は、一つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤または担体を使用して、いかなる従来のやり方でも製剤することができる。本明細書で使用されるように、医薬的に許容可能な賦形剤または担体、「医薬的に許容可能な」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関によって承認された、または米国薬局方、もしくは他の一般的に認められた薬局方で哺乳動物、特にヒトにおける使用が認められていることを意味する。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、皮膚用の組成物を提供し、前記組成物は：
少なくとも一つのＴＳＬＰ誘導剤からなる第１の成分、
少なくとも一つの細胞毒性剤からなる第２の成分、
少なくとも一つのＮＳＡＩＤからなる第３の成分、および
一つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤または担体と、
を含む。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態では本発明は：
カルシポトリエン（約０．００５％）、
５−フルオロウラシル（約１％または約２．５％）、
ジクロフェナクナトリウム（約３％）、
ミリスチン酸イソプロピル（約１２％から約１７％）、
セチルアルコール（約１％から約３％）、
セテアリルアルコール（約１％から約３％）、
ポリソルベート６０（約１％から約４％）、
ステアリン酸グリセリル（約１％から約４％）、
ステアリン酸ＰＥＧ−１００（約１から約４％）、
プロピレングリコール（約８％から約１２％）、
ヒドロキシメチルアミノメタン（約２％から約４％）、
ヒドロキシメチルアミノメタン−ＨＣｌ（約１％から約２％）、
ベンジルアルコール（約１％から約３％）、および
精製水、
を含む皮膚用の水中油型エマルジョンである。
【００２４】
本出願人は、意外なことに、ＴＳＬＰ誘導剤、細胞毒性剤およびＮＳＡＩＤを含む医薬組成物の局所投与が、前癌性および癌性の皮膚病変の治療に有効であることを見出した。特定の実施形態では、ＴＳＬＰ誘導剤、細胞毒性剤およびＮＳＡＩＤを含む一つ以上の治療有効量の組成物を、ＡＫ、ＢＣＣ、またはＳＣＣを有すると診断されたヒトに投与してもよい。投与は、当技術分野で公知の標準的な技術を用いて行われる。好ましい実施形態では、組成物は局所投与される。医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、頭皮用ローション、懸濁液、粉末、溶液、ペースト、スプレー、エアロゾル、油、水中油型エマルジョン、擦剤、または他の塗ることのできる液体または半液体の調合剤として局所投与することができる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用を伴っていてもよい。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、外用の軟膏またはクリームとして人に投与される。より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、水中油型エマルジョンとして人に投与される。
【００２５】
本発明の方法は、ＡＫ、ＢＣＣ、またはＳＣＣを有する者を診断することを伴う。ＡＫ、ＢＣＣ、またはＳＣＣであると診断されると、本発明の好ましい方法は、そのような治療を必要とする者の患部の皮膚に、一つ以上のＴＳＬＰ誘導剤と、一つ以上の細胞毒性剤と、一つ以上のＮＳＡＩＤとを含む、一つ以上の組成物を局所投与することを伴う。その方法は、好ましくは、組成物を、有効量の前記組成物を１日に１回または２回、７から１４日間にわたって、皮膚の患部に局所投与するステップを含む。特定の実施形態では、そのような治療は、毎日の投与から１４日以内に、病変を治療、軽減、または治癒させるのに有効である。
【００２６】
本発明の特定の態様では、前癌性の皮膚病変はＡＫである。ＡＫを同定する方法は当技術分野で公知であり、例えば、身体検査、または皮膚生検などである。本発明の特定の実施形態では、カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクを含む組成物の局所投与は、ＡＫを治療、軽減、または治癒させるのに有効である。前記方法は、好ましくは、投与有効量の前記組成物の１日に１回または２回の局所投与を含む。特定の実施形態では、そのような治療は、毎日の投与から１４日以内に、ＡＫを治療、軽減、または治癒させるのに有効である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の方法は、ＢＣＣ、ＳＣＣ、またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕ（ボーエン病）を治療するのに使用される。ＢＣＣ、ＳＣＣ、またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕを同定する方法は当技術分野で公知であり、例えば、身体検査、または皮膚生検である。本発明の特定の実施形態では、カルシポトリエンと、５−ＦＵと、ジクロフェナクとを含む組成物の局所投与は、ＢＣＣ、ＳＣＣ、またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕを治療するのに有効である。その方法は、好ましくは、前記組成物の医学的に十分な量を１日に１回または２回の局所投与することを含む。特定の実施形態では、そのような治療は、毎日の投与の１４日以内に、ＢＣＣ、ＳＣＣ、またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕを治療、軽減、または治癒させるのに有効である。
【００２８】
本発明の組成物の有効量は、一般に、病変の数、病変の大きさ、および病変の部位を含むがこれらに限定されない様々な要因に依存する。典型的には、組成物の有効量は、約０．１から約１００ｍｇである。ＴＳＬＰ誘導剤と、細胞毒性化合物と、ＮＳＡＩＤとを含む好ましい実施形態では、有効量は、典型的には約１から約５０ｍｇである。カルシポトリエンと、５−ＦＵと、ジクロフェナクとを含むより好ましい実施形態では、有効量は、好ましくは約５から約３０ｍｇである。
【００２９】
ここまで、前癌性および癌性の皮膚病変の治療用の、ＴＳＬＰ誘導剤、細胞毒性剤およびＮＳＡＩＤとの組み合わせを含む局所医薬組成物は記載してこなかった。驚くべきことに、本明細書に記載された調査では、これらの三つの成分（特に、カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクとの場合）を含む組成物の局所投与が、ＡＫ、ＢＣＣ、ＳＣＣ、およびＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕの治療において劇的に効果的であることが示された。本発明はまた、上記の組成物、および新規の外用製剤を使用して前癌性および癌性の皮膚病変を治療する方法に関する。本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示される。
【００３０】
実施例１：代表的な製剤：カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクを含む外用クリーム。本発明による好ましい製剤を表１に示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
製剤ＡおよびＢを、以下の方法で作製した：
Ａ）水を７５℃に加熱する。ベンジルアルコールを加えて溶解させる。
Ｂ）ミリスチン酸イソプロピル、セチルアルコール、ポリソルベート６０、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、およびセテアリルアルコールを７５℃に加熱する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）から得られた混合物をステップ（Ａ）から得られた溶液に添加し、混合を維持する。
Ｄ）プロピレングリコールを７５℃に加熱し、ヒドロキシメチルアミノメタンおよびヒドロキシメチルアミノメタン−ＨＣｌを溶解させる。ｐＨを調整し、目標のｐＨを維持するための緩衝系を作る。
Ｅ）攪拌を続けながら、混合物（Ｄ）を混合物（Ｃ）に添加する。
Ｆ）混合物（Ｅ）に５−ＦＵおよびジクロフェナクを添加する。
Ｇ）カルシポトリエンを少量のプロピレングリコールに分散させ、５０℃で（Ｆ）に添加する。温度を２０〜２３℃に下げつつ混合を続ける。
【００３３】
実施例２：ＡＫ、ＢＣＣ、ＳＣＣおよび／またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕと診断された者における研究。
製剤ＡおよびＢは、皮膚科医の免許を有する本発明者によって試験された。この研究は、カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクを含む本発明による製剤の、前癌性および癌性の皮膚病変に対する劇的な効果を示す。ＡＫ、表在性ＢＣＣ、および表在性ＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕに関する研究の詳細を以下に要約する。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
表２は、試験された製剤ＡおよびＢの治療レジメンおよび治療結果を示す。
【００３６】
表２：
【表３】
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【００３７】
結果
この研究で得られた患者データは、カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクを含む本発明の実施形態が、顔、頭皮、および胸部のＡＫの発現に対する、ならびにＢＣＣおよびＳＣＣ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に対する劇的な減少効果を有することを示した。これらの結果は、以下の個々の患者の例示的な写真により示されている。
【００３８】
【表４】
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【００３９】
【表５】
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【００４０】
【表６】
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【００４１】
【表７】
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【００４２】
【表８】
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【００４３】
【表９】
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【００４４】
【表１０】
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【００４５】
【表１１】
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【００４６】
【表１２】
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【００４７】
【表１３】
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【００４８】
【表１４】
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【００４９】
【表１５】
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【００５０】
【表１６】
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【００５１】
【表１７】
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【００５２】
【表１８】
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【００５３】
【表１９】
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【００５４】
【表２０】
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【００５５】
【表２１】
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【００５６】
【表２２】
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【００５７】
【表２３】
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【００５８】
【表２４】
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【００５９】
【表２５】
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【００６０】
【表２６】
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【００６１】
【表２７】
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【００６２】
【表２８】
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【００６３】
実施例３：ＡＫ、ＢＣＣ、ＳＣＣ、および／またはＳＣＣ  ｉｎ  ｓｉｔｕであると診断された者を対象とした比較研究。
製剤ＡおよびＢ、同様に個々の有効成分、または有効成分の代替物の組み合わせが、本発明者によって試験される。試験は、前癌性および癌性の皮膚病変に対する、カルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクからなる本発明による製剤の効果を、個々の成分またはカルシポトリエン、５−ＦＵおよびジクロフェナクの他の組み合わせのいずれかと比較して実証する。
【００６４】
本発明を、現状好ましい実施形態であると考えられるものに関して記載してきたが、本発明が、開示された実施形態に限定されないことが理解されるべきである。反対に本発明は、添付の「特許請求の範囲」の精神および範囲内に含まれる様々な製剤および治療方法を含むことを意図している。以下の特許請求の範囲は、そのような修正、および同等の構造および機能をすべて包含するように、最も広い解釈が与えられるべきである。
【００６５】
全ての米国および外国の特許文献、全ての論文、パンフレット、および上記で考察した全ての他の公開文献は、参照により発明を実施するための形態に援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
2021502420.tif 000057
【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【国際調査報告】
2021502420.tif 000087
2021502420.tif 000088
2021502420.tif 000089
2021502420.tif 000090