(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む医薬組成物、それらの調製方法、ならびにそれらの投与によりＨＩＶ感染を処置および予防する方法を提供する。2021532154.tif 000131本開示は、ＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染を含めた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に使用するための化合物に関する。本開示はまた、それらを調製するための中間体、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
2021532154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８３】
2021532154.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員の複素環または５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５つのＲａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３Ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、Ｒｅはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクリルはそれぞれ、１〜３つのＲｆ基により必要に応じて置換されており、Ｒｆはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１〜４つの基により必要に応じて置換されている１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル；またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ｂは、Ｒａ１により必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、
Ａは、エチニルまたは結合であり、
Ｘ１は、６〜１０員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｘ２は、水素、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１１は、−Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員のヘテロアリールであり、４〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜９員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノであり、
ｐはそれぞれ、０〜４であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１の前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の前記５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される］。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化８４】
2021532154.tif 000091
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、メトキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、ＣＦ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７が、ＣＦ３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜２アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、メチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１〜２アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が、メチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１０がそれぞれ、ハロゲンである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１０がそれぞれ、フルオロである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが、エチニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、前記５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、かつ１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、独立して、
【化８５】
2021532154.tif 000092
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化８６】
2021532154.tif 000093
である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒａが、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒａが、
【化８７】
2021532154.tif 000094
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｘ１が、６員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールがそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１が、
【化８８】
2021532154.tif 000095
である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｘ１が、
【化８９】
2021532154.tif 000096
である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘ２が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘ２が、
【化９０】
2021532154.tif 000097
である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ２が、
【化９１】
2021532154.tif 000098
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【請求項３２】
Ｒ１１が、１個の酸素を有する４〜６員の複素環である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１１が、オキセタン−３−イルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが０である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１が、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、または（ｉｉｉ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒｇ２が、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物
【化９２】
2021532154.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｑは、ＮまたはＣＨである］。
【請求項３８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化９３】
2021532154.tif 000100
である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメトキシである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ１３が、
【化９４】
2021532154.tif 000101
である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
【化９５】
2021532154.tif 000102
【化９６】
2021532154.tif 000103
【化９７】
2021532154.tif 000104
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
【化９８】
2021532154.tif 000105
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
【化９９】
2021532154.tif 000106
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
【化１００】
2021532154.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
【化１０１】
2021532154.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
【化１０２】
2021532154.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
【化１０３】
2021532154.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化１０４】
2021532154.tif 000111
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化１０５】
2021532154.tif 000112
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化１０６】
2021532154.tif 000113
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
【化１０７】
2021532154.tif 000114
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
【化１０８】
2021532154.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
【化１０９】
2021532154.tif 000116
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
【化１１０】
2021532154.tif 000117
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
治療有効量の請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
治療有効量の請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法。
【請求項６３】
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項６３から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
治療法に使用するための、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法における使用のための、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
前記方法が、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与するステップを含む、請求項６９に記載の使用のための化合物。
【請求項７１】
前記追加の治療剤が、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７２】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物が、同時投与のための単位剤形中で前記追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７３】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次に投与される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７４】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７５】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７６】
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７７】
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項８２】
前記追加の治療剤が、
【化１１１】
2021532154.tif 000118
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記追加の治療剤が、
【化１１２】
2021532154.tif 000119
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５７から５９および８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記追加の治療剤が、
【化１１３】
2021532154.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩である、請求項５７から５９、８２および８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記追加の治療剤が、
【化１１４】
2021532154.tif 000121
またはその薬学的に許容される塩である、請求項５７から５９、８２および８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記追加の治療剤が、
【化１１５】
2021532154.tif 000122
【化１１６】
2021532154.tif 000123
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記追加の治療剤が、
【化１１７】
2021532154.tif 000124
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６３から６５および８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記追加の治療剤が、
【化１１８】
2021532154.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３から６５、８６および８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記追加の治療剤が、
【化１１９】
2021532154.tif 000126
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３から６５、８６および８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物が、
【化１２０】
2021532154.tif 000127
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、請求項７０から７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９１】
前記化合物が、
【化１２１】
2021532154.tif 000128
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、請求項７０から７５および９０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９２】
前記化合物が、
【化１２２】
2021532154.tif 000129
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、請求項７０から７５、９０および９１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９３】
前記化合物が、
【化１２３】
2021532154.tif 000130
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、請求項７０から７５、９０および９１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９４】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される、請求項５７から５９、または９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される、請求項６３から６５および９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０から７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、請求項７０から７５および９８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年７月３０日出願の米国仮出願第６２／７１１，７６８号の利益を主張する。この出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
分野
本開示は、ＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染を含めた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に使用するための化合物に関する。本開示はまた、それらを調製するための中間体、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界的に大きな公衆衛生上の問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要な３種の酵素：逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする。いくつかのプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶに使用することが現在、承認されている。他のものは、開発中である。例えば、米国出願第６２／４５５，３４８号の化合物を参照されたい。
しかし、多数のプロテアーゼ阻害剤が、肝臓での高い代謝率を受け、ブースターの共投与、またはより頻度の高い投与を必要とすることがある。さらに、ウイルス耐性が依然として課題である。したがって、ＨＩＶの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第６２／４５５，３４８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、米国出願第６２／４５５，３４８号に記載されている治療用化合物の１種または複数種を形成することができる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021532154.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員の複素環または５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５つのＲａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３Ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、Ｒｅはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクリルはそれぞれ、１〜３つのＲｆ基により必要に応じて置換されており、Ｒｆはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１〜４つの基により必要に応じて置換されている１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒａ１またはＯ−Ｒ３Ｂにより必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル；またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ｂは、Ｒａ１により必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、
Ａは、エチニルまたは結合であり、
Ｘ１は、６〜１０員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｘ２は、水素、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、４〜１０員のヘテロシクリルは、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員のヘテロアリールであり、４〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜９員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノであり、
ｐはそれぞれ、０〜４であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル（これは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される）
を提供する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２つのＲａ基により必要に応じて置換されている、５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｏ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルであり、
Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、エチニルであり、
Ｘ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１つのＲ１１基により必要に応じて置換されている、４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ｐは、０であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル（これは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有し、１つのＲａ基により置換されている、５員のヘテロアリールであり、Ｒａは、−ＣＨＦ２であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｏ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ、メチルであり、
Ｒ４は、ＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＣＦ３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、メチルであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｆであり、
ｎは、２であり、
Ａは、エチニルであり、
Ｘ１は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｘ２は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有し、１つのＲ１１基により置換されている、８員の架橋ヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、Ｏである１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシクリルであり、
ｐは、０であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＮである１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ２は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により置換されているＣ１〜２アルキルであり、
Ｒｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021532154.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１３は、本明細書で定義されている通りであり、Ｑは、ＮまたはＣＨである）である。
【０００９】
治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（例えば、ＨＩＶカプシド重合阻害剤）、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む。
【００１０】
それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染）を処置または予防する方法も提供される。一部の実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉおよび／もしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（例えば、ＨＩＶカプシド重合阻害剤）、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、単位投与量の本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む製造物品に関する。
【００１２】
医療的治療法（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）における、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ＨＩＶウイルス感染）、もしくはＨＩＶウイルスの増殖、もしくはＡＩＤＳの処置もしくは予防、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発病の遅延に使用するため）に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１３】
治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはＡＩＤＳを処置または予防する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下は、本出願全体にわたり使用されている略称および頭字語の一覧表示である：
【表Ａ−１】
2021532154.tif 000005
【表Ａ−２】
2021532154.tif 000006
【表Ａ−３】
2021532154.tif 000007
【００１５】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で、および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」と言う場合、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」と言う場合、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその等価物を言うことを含む、などである。
【００１６】
化学基の前または後ろにあるダッシュ記号は、利便性の事情である。化学基は、その普通の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュ記号を使用して、または使用しないで図示されてもよい。構造中の線を横切って引かれている波線は、基の結合点を示す。例えば：
【化３】
2021532154.tif 000008
。
【００１７】
破線は、必要に応じた結合を示す。複数の置換基が特定されている場合、この結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」の場合、その結合点は、カルボニル置換基にある）。
【００１８】
接頭語「Ｃｘ〜ｙ」は、その後ろの基が、ｘ（例えば、１）〜ｙ（例えば、６）個の炭素原子を有しており、これらの炭素原子の１個または複数が、ある特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）においては、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、このアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「３〜１２員のヘテロシクリル」などの用語「ｘ〜ｙ員の」環（ｘおよびｙは数値範囲である）とは、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有する環であって、それらの原子のうち、最大で８０％が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってもよく、残りの原子は炭素である、環を指す。
【００１９】
同様に、ある特定の一般に使用される代替化学名が使用されてもよく、または使用されなくてもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基、または「アルキレニル」基、またはアルキルイル基、「アリーレン」基、または「アリーレニル」基、またはアリールイル基とも呼ばれ得る。
【００２０】
「本明細書において開示されている化合物」または「本開示の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物を指す。実施例１〜１３の具体的な化合物も含まれる。
【００２１】
「アルキル」とは、線状または分岐状の飽和炭化水素から誘導される任意の基を指す。アルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）など）、ブチル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）など）、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル（dectyl）などが含まれる。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を有する。
【００２２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。別段の指定がない限り、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素に由来する任意の基を指し、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。別段の指定がない限り、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を有する。
【００２４】
「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。アミノ基はまた、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基などにより、本明細書に記載されている通り、置換されていてもよい。用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル置換基により置換されているアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）を指す。
【００２５】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、すべての炭素が芳香族性の単環、またはすべての炭素が縮合した多環系であって、その環の少なくとも１つが芳香族である多環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールはまた、約９〜２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３または４環を含む環系）であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が、芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）縮合多環系を含む。このような縮合多環系は、該縮合多環系の任意の炭素環部分で１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されている。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。ある特定の原子範囲の員数のアリール（例えば、６〜１０員のアリール）を言う場合、この原子範囲は、アリールの全環原子に対するものであることも理解すべきである。例えば、６員のアリールはフェニルを含み、１０員のアリールは、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基には、以下に限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。アリール基の非限定例には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
【００２６】
「架橋した」とは、環縮合であって、環にある非隣接原子が、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基などの二価置換基、または１個のヘテロ原子によって結合されている、環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、架橋環系の例である。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３〜１２個の環原子、例えば３〜１０個の環原子を有する、飽和または部分不飽和なすべてが炭素である単環を指す。用語「シクロアルキル」はまた、縮合した飽和および部分不飽和なすべてが炭素である多環系（例えば、２つ、３つまたは４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環）ならびに多環式炭素環（例えば、最大で約２０個の環炭素原子を有する、三環式および四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。単環式シクロアルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、スピロ［３．３］ヘプタンおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが含まれる。
【００２８】
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２９】
「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子がそれぞれ、ハロゲンによって置き換えられているアルキルを指す。例には、以下に限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
【００３０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、式−Ｏ−アルキルの部分であって、アルキル部分が上で定義されている通りである、式−Ｏ−アルキルの部分を指す。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している１〜４個の炭素のアルキル基を有する部分を指す。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式−Ｏ−ハロアルキルの部分であって、ハロアルキル部分が上で定義されている通りである、式−Ｏ−ハロアルキルの部分を指す。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している１〜４個の炭素のハロアルキル基を有する部分を指す。
【００３１】
「ヘテロアルキル」とは、１個または複数の炭素原子（および、任意の関連水素原子）が、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基によりそれぞれ独立して置き換えられている、アルキルを指す。ヘテロ原子には、以下に限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、以下に限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素、および最大４個または３個（four  three）のヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素および１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、単環式または多環式アリール基であって、１個または複数の芳香族炭素原子（および任意の関連水素原子）が、上で定義したような、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により独立して置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリール中に含まれ、ヘテロ原子またはアリール環を有する環において結合し得る。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１２員、５〜１０員または５〜６員を有することができる。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書で使用する場合、環に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、飽和または部分不飽和な非芳香族単環、または非芳香族多環系を指す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、５〜約２０個の環原子、例えば、３〜１２個の環原子、例えば、３〜１０個の環原子、例えば、５〜１０個の環原子、または例えば、５〜６個の環原子を有する。したがって、この用語は、環に約１〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な単環（例えば、３、４、５、６または７員環）を含む。縮合多環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに結合し得る。複素環には、以下に限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。複素環は、例えば、アザまたはオキソ−スピロヘプタンなどのスピロ環を含む。ヘテロシクリル基はまた、１つの芳香族環および１つの非芳香族環を有する縮合環系を含めた、１つまたは複数の二重結合を含有する部分不飽和な環系を含むが、完全な芳香族環系は含まない。例には、ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環の追加例には、例えば、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルおよびヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルが含まれる。
【００３４】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、−ＯＨを指す。「オキソ」とは、
【化４】
2021532154.tif 000009
を指す。化合物の互変異性体が存在する場合、ヒドロキシルおよびオキソ基は、相互変換可能である。
【００３５】
化学基の組合せが使用されてもよく、当業者によって認識されていることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基とは、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せが、容易に想起され得る。本明細書において使用される置換基の組合せの追加例は、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員のヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５〜７員のヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ５〜７員のヘテロシクリルオキシ、（４〜７員のヘテロシクリル）−４〜７員のヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員のヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）を含む。
【００３６】
「スピロ」とは、同一炭素原子において２つの結合により連結されている環置換基を指す。スピロ基の例には、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソランおよび４−ベンジル−４−メチルピペリジンが含まれ、シクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒に結合する場合（例えば、Ｒ７およびＲ８が一緒に結合する場合）、それらは、同じ結合点から選ばれ、スピロ環を形成することができる。
【００３７】
語句「環Ａの結合点に対して、メタ（３）位」とは、置換基（例えば、−ＣＮ）が連結している環の位置を指し、矢印を用いて以下に示されており、式中、ｚは、炭素原子または窒素を表す：
【化５】
2021532154.tif 000010
【００３８】
同様に、パラ（４）位の置換とは、（例えば、環Ｂの）結合点に対して、以下に示されている位置における置換基の結合を指す：
【化６】
2021532154.tif 000011
【００３９】
同様に、オルト位または２位とは、結合点に対して、以下に示されている位置における置換基の結合を指す：
【化７】
2021532154.tif 000012
【００４０】
本明細書において記載されている化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書で使用する場合、用語「異性体」とは、同じ分子式を有するが、原子の配列および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。同様に、本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、本発明の所与の化合物の場合に存在し得る、様々な立体異性的な立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ることが理解される。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。
【００４１】
用語「縮合した」とは、隣接する環に結合している環を指す。
【００４２】
「鏡像異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スケールミック（scalemic）」混合物である。
【００４３】
絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムに従って指定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらかにより指定され得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、この化合物がナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本明細書において記載されている化合物のいくつかは、１個または複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じることがある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、このような可能な異性体をすべて含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置となり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有することがある。互変異性体のすべてが、含まれることも意図されている。本明細書において図示されている化合物が、特定の立体化学を有すると表されている限りにおいて、このような化合物が同じ構造を共有するが、異なる立体化学を有する、いくつかの検出可能なまたは検出不可能なレベルの化合物を含有することがあることが当業者により理解される。
【００４４】
「ＩＣ９５」または「ＥＣ９５」とは、所望の最大効果の９５％を実現するのに必要な阻害濃度を指し、所望の最大効果とは、多くの場合、ここでは、ＨＩＶウイルスの阻害のことである。この用語は、野性型ＨＩＶウイルスの濃度依存的阻害を評価する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して得られる。
【００４５】
「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」とは、所望の最大効果の５０％を実現するのに必要な阻害濃度を指し、所望の最大効果とは、多くの場合、ここでは、ＨＩＶウイルスの阻害のことである。この用語は、野性型ＨＩＶウイルスの濃度依存的阻害を評価する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して得られる。
【００４６】
「ＩＱ」または「阻害度」とは、薬物のトラフ濃度（Ｃｔａｕ）と、ＩＣ９５によって決定されるＨＩＶ分離株の薬物耐性のレベルとの間の比（すなわちＣｔａｕ／ＩＣ９５）を指す。
【００４７】
「薬学的に許容される」とは、獣医学的使用またはヒト医薬品使用にとって好適な医薬組成物の調製に有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質を指す。
【００４８】
「薬学的に許容される賦形剤」には、非限定的に、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるものとして、米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が含まれる。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または、この薬理学的活性を有する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられている場合、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩が含まれる。アンモニウム塩および置換または四級化アンモニウム塩も、この定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧表示が、そのどちらも参照により本明細書に組み込まれている、S.M.  Berge  et  al.,  J.  Pharma  Sci.,  66(1),  1-19  (1977)およびRemington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  R.  Hendrickson,  ed.,  21st  edition,  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  Philadelphia,  PA,  (2005),  at  p.  732,  Table  38-5に見出すことができる。
【００５０】
「対象（単数）」および「対象（複数）」とは、ヒト、家畜（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット（pocket  pet）、ウサギ、イヌおよびサル）などを指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的で、有益なまたは所望の結果は、以下に限定されないが、症状の緩和、および／もしくは症状の程度の軽減、ならびに／または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化を予防することを含む。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下、ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つもしくは複数の症状を低減する、および／または疾患もしくは状態の程度を軽減する）、ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状の発症を減速させることもしくは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を遅延させること）、ならびに／またはｃ）疾患もしくは状態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを向上させること、および／もしくは延命することのうちの１つまたは複数を含む。
【００５２】
本明細書で使用する場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」は、疾患または状態の発症を先延ばしすること、妨害すること、減速すること、抑制すること、安定化させること、および／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置される対象に応じて、様々な時間の長さとすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、実際に、対象が疾患も状態も発症しないという点で、予防を包含することができる。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の確率を低下させる方法、および／またはこの方法を使用しない場合と比べて、所与の時間枠における疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な対象数を使用する臨床検討に基づくことができる。例えば、ＡＩＤＳの発症は、対象のＨＩＶ＋の状況の確認、ならびに対象のＴ細胞数、あるいは極度の倦怠感、体重減少、持続性下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼠径部のリンパ節の腫れ、またはＡＩＤＳに関連することが知られている日和見状態の存在（例えば、免疫系が機能している対象には一般に存在しないが、ＡＩＤＳ患者において起こる状態）などのＡＩＤＳ発症の他の徴候の評価などの公知の方法を使用して検出することができる。発症はまた、初期に検出不能となり得る疾患進行も指すことができ、発生、再発および発病を含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「予防」または「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないよう、疾患または障害の発病から保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の徴候が対象において検出可能となる前の、対象への治療法（例えば、治療物質の投与）の投与に関する（例えば、対象において、検出可能な感染性因子（例えば、ウイルス）の非存在下での対象への治療物質の投与）。対象は、疾患または障害の発症または発病に関連することが知られている１つまたは複数のリスク因子を有する個体などの、疾患または障害を発症するリスクにある個体であってもよい。したがって、用語「ＨＩＶ感染を予防すること」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない対象への、抗ＨＩＶ治療物質の投与を指す。抗ＨＩＶ予防的治療法の対象は、ＨＩＶウイルスに罹患するリスクにある個体であってもよいことが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の発病からの完全な保護をもたらさないことがあることが理解される。一部の例では、予防は、疾患または障害を発症するリスクを低減することを含む。リスクの低減は、疾患または障害を発症するリスクの完全な排除をもたらさないことがある。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「リスクにある」個体は、処置される状態を発症するリスクにある個体である。「リスクにある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても、有していなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置前に、検出可能な疾患を示していても、示していなくてもよい。「リスクにある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、当分野において公知である、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子のうちの１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子のない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。例えば、ＡＩＤＳに関するリスクのある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、疾患を処置するために対象に投与すると、疾患のためのこのような処置を行うのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物的または医療的応答を引き起こすのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病から保護するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて様々となろう。有効量は、量の範囲を含むことができる。当分野において理解される通り、有効量は、１回または複数の用量にあってもよく、すなわち、所望の処置転帰を実現するために、単回用量または多回用量が必要となることがある。有効量は１種または複数種の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１種または複数種の他の治療剤と連携して、所望のまたは有益な結果が実現され得る、または実現される場合、単剤を有効量で投与することが考慮されてもよい。任意の共投与化合物の好適な用量は、本化合物の複合作用（例えば、相加または相乗効果）のために、必要に応じて減量されてもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩形態を含む。
【００５７】
炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは、分子中の水素原子数である）の水素原子が、重水素原子、すなわちＤによって置き換えられていてもよい化合物もまた提供される。当分野で公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射活性同位体である。このような化合物は、代謝への抵抗性を増大させることがあり、したがって、哺乳動物に投与されると、化合物の半減期を増大させるのに有用となることがある。例えば、Foster,  "Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism,"  Trends  Pharmacol.  Sci.,  5(12):524-527  (1984)を参照されたい。このような化合物は、当分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発原料を使用することによって合成される。
【００５８】
開示化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体も含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技法により、または以下に説明されている実施例において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００５９】
本明細書において言及されている通り、ダルナビルは、以下の構造：
【化８】
2021532154.tif 000013
を有し、ＩＵＰＡＣ名［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−４−イル］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメートを有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ダルナビル（ＤＲＶ）は、商標名ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）で上市されている。
【００６０】
本明細書において言及されている通り、アタザナビルは、以下の構造：
【化９】
2021532154.tif 000014
を有し、ＩＵＰＡＣ名メチルＮ−［（２Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ヒドラジニル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートを有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。アタザナビル（ＡＴＶ）は、商標名ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）で上市されている。
化合物
【００６１】
本明細書において開示されている化合物は、例えばＨＩＶ感染を処置または予防するために使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの身体に投与されると、生物活性を有する化合物に変換されるプロドラッグである。
【００６２】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2021532154.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員の複素環または５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５つのＲａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３Ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、Ｒｅはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクリルはそれぞれ、１〜３つのＲｆ基により必要に応じて置換されており、Ｒｆはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つまたはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１〜４つの基により必要に応じて置換されている１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル；またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ｂは、Ｒａ１により必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、
Ａは、エチニルまたは結合であり、
Ｘ１は、６〜１０員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｘ２は、水素、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、４〜１０員のヘテロシクリルは、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員のヘテロアリールであり、４〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜９員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノであり、
ｐはそれぞれ、０〜４であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル（これは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される）
である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２つのＲａ基により必要に応じて置換されている、５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｏ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルであり、
Ｒ１０はそれぞれ、独立してハロゲンであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、エチニルであり、
Ｘ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１つのＲ１１基により必要に応じて置換されている、４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ｐは、０であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル（これは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有し、１つのＲａ基により置換されている、５員のヘテロアリールであり、Ｒａは、−ＣＨＦ２であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｏ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ、メチルであり、
Ｒ４は、ＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＣＦ３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、メチルであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｆであり、
ｎは、２であり、
Ａは、エチニルであり、
Ｘ１は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｘ２は、それぞれがＮである２個のヘテロ原子を有し、１つのＲ１１基により置換されている、８員の架橋ヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、Ｏである１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシクリルであり、
ｐは、０であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＮである１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ２は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により置換されているＣ１〜２アルキルであり、
Ｒｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、ＣＦ３またはメチルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、どちらもＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素、メチルまたはフルオロである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜２アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、メチルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜２アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、メチルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、メチルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つまたはそれより多くが、一緒に結合して、ハロゲンにより必要に応じて置換されている、１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成してもよい。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールは、１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１１】
2021532154.tif 000016
である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は
【化１２】
2021532154.tif 000017
である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は
【化１３】
2021532154.tif 000018
である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリル（Ｒａ１により必要に応じて置換されている）である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）、Ｃ１〜４ハロアルキル、フラニル、オキセタニルまたは３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル（Ｒａ１により必要に応じて置換されている）である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、
【化１４】
2021532154.tif 000019
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、
【化１５】
2021532154.tif 000020
である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、Ｒａ１によって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａは、１つのＲａ１基により置換されている。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、４〜８員のヘテロシクリルは、１〜２個の窒素ヘテロ原子または１〜２個の酸素原子を含有する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、６員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されている。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されているピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、
【化１６】
2021532154.tif 000021
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、
【化１７】
2021532154.tif 000022
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、
【化１８】
2021532154.tif 000023
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ１は、
【化１９】
2021532154.tif 000024
である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｒ１１およびＲｂにより置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、
【化２０】
2021532154.tif 000025
である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、
【化２１】
2021532154.tif 000026
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、
【化２２】
2021532154.tif 000027
である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、
【化２３】
2021532154.tif 000028
（式中、
ａ）  ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３およびＲＰ４は、それぞれ水素である、
ｂ）  ＲＰ１およびＲＰ３は、一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ２およびＲＰ４はそれぞれ、水素である、
ｃ）  ＲＰ２およびＲＰ４は、一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ１およびＲＰ３はそれぞれ、水素である、
ｄ）  ＲＰ１およびＲＰ４は、一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ２およびＲＰ３はそれぞれ、水素である、または
ｅ）  ＲＰ２およびＲＰ３は、一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ１およびＲＰ４はそれぞれ、水素である）
である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、
【化２４】
2021532154.tif 000029
（式中、
ＲＰ１およびＲＰ３は、一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ２およびＲＰ４はそれぞれ、水素である、または
ＲＰ２およびＲＰ４は、一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、ＲＰ１およびＲＰ３はそれぞれ、水素である）
である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｒ１１によって必要に応じて置換されている。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１は、１個の酸素を有する４〜６員の複素環である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１は、オキセタン−３−イルである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または４〜１０員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する）である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
【化２５】
2021532154.tif 000030
である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメトキシである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ、ｎが１より大きい場合、同一であってもよくまたは異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｎ＝０、１または２である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ、クロロまたはフルオロである。ある特定の実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ、フルオロである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１０はそれぞれ、フルオロである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは、エチニルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは、結合である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２の各々は、存在する場合は必ず、１つまたは複数のＲｂ基により置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有する）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂはそれぞれ、独立して、オキソまたはハロである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、存在する場合は必ず、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、３または４である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、０である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１２は、フルオロ、クロロまたはメチルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１２は、存在しない。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、Ｒｇ１のＣ１〜６アルキルは、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択される、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されている。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、または（ｉｉｉ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１は、Ｈ；メチル；
【化２６】
2021532154.tif 000031
である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒｇ２は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｇ２は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２により置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｇ２は、
【化２７】
2021532154.tif 000032
である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｈはそれぞれ、独立して、Ｈである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、
【化２８】
2021532154.tif 000033
である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、
【化２９】
2021532154.tif 000034
である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３０】
2021532154.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１３は、本明細書で定義されている通りであり、Ｑは、ＮまたはＣＨである）である。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである。式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
【化３１】
2021532154.tif 000036
である。式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメトキシである。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、
【化３２】
2021532154.tif 000037
である。
【００９０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、
【化３３】
2021532154.tif 000038
である。
【００９１】
上で開示されている通り、提示されている可変基（例えば、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１およびＸ２）に関する定義のいずれも、組み合わされてもよく、具体的に一緒に列挙されているか否かに関わらず、他の可変基と群を形成してもよい。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化３４】
2021532154.tif 000039
【化３５】
2021532154.tif 000040
【化３６】
2021532154.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本化合物は、実施例１〜１３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本化合物は、実施例１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化３７】
2021532154.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化３８】
2021532154.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化３９】
2021532154.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４０】
2021532154.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４１】
2021532154.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４２】
2021532154.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４３】
2021532154.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４４】
2021532154.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４５】
2021532154.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４６】
2021532154.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４７】
2021532154.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４８】
2021532154.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化４９】
2021532154.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、本化合物は、
【化５０】
2021532154.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書において提示されている化合物は、米国出願第６２／４５５，３４８号に記載されている通り、以下の式：
【化５１】
2021532154.tif 000056
を有する化合物のプロドラッグである。
処置方法
【０１１０】
式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されている通り、直腸、口内、鼻内および経皮経路によって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口により、局所的に、吸入剤として、またはステントなどの含浸済みもしくはコーティングデバイス、または例えば動脈に挿入される円筒形ポリマーによるものを含めた、類似した利用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、単回または多回用量のどちらかで投与されてもよい。
【０１１１】
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤によるものとすることができる。少なくとも１つの式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、賦形剤により、通常、希釈される、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態とすることができるような運搬具内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体または液状物質の形態（上記の通り）とすることができ、これらは、活性成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば、活性化合物を最大で１０重量％含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌溶液剤、ならびに滅菌包装済み散剤の形態とすることができる。
【０１１２】
好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。本製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ヒドロキシ−安息香酸メチルおよびヒドロキシ−安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、ならびに着香剤をさらに含むことができる。
【０１１３】
少なくとも１つの式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当分野で公知の手順を使用することにより、対象に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出をもたらすよう製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達系は、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングレザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶出システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法に使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を使用する。このような経皮パッチ剤を使用して、制御量での本発明の化合物の連続または不連続注入を実現することができる。医薬剤の送達用の経皮パッチ剤の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチ剤は、連続パルス用に、または医薬剤の送達需要時に構築され得る。
【０１１４】
一部の実施形態では、本組成物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用の賦形剤と連携して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含有する（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。一部の実施形態では、経口投与の場合、各投与単位は、本明細書に記載されている化合物を約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇ含有する。他の実施形態では、非経口投与の場合、各投与単位は、本明細書に記載されている化合物を０．１〜７００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連状況に照らし合わせて、医師により通常、決定されることが理解されよう。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、１日あたり、体重１キログラムあたり、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇとすることができる。このような投与量レベルは、ある特定の場合、上で示されている状態の処置に有用となり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、１日あたり、対象あたり、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇとすることができる。ビヒクルと組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主、および具体的な投与様式に応じて様々となる。投与単位形態は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含むことができる。
【０１１６】
本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約１日間、少なくとも約１週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、または少なくとも約１２か月間、またはそれより長くなどの、所望の時間または期間にわたり、有効な投与レジメンに従い対象に投与され得る。一変形形態では、本化合物は、毎日、または断続的なスケジュールに基づいて投与される。一変形形態では、本化合物は、毎月のスケジュールに基づいて投与される。一変形形態では、本化合物は、２か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、３か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、４か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、５か月ごとに投与される。一変形形態では、本化合物は、６か月ごとに投与される。
【０１１７】
本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整されてもよい。本化合物は、対象（例えば、ヒト）に有効量で投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本化合物は、１日１回、投与される。
【０１１８】
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分は、医薬品用賦形剤と混合されて、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固形の事前配合組成物を形成することができる。これらの事前配合組成物を均質と言う場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散することができ、その結果、本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。
【０１１９】
本明細書において記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングされていてもよいか、またはそうでない場合、コンパウンドされて、持続作用という利点をもたらす剤形を得ることができるか、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者は、前者を上から包む形態にある。２種の構成成分は、胃における崩壊に抵抗性を示すよう働く腸溶層により分離され得、内側の構成成分が十二指腸へと無傷のまま通過することができるか、または放出の遅延を可能にする。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、非経口投与に好適な製剤（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントにとって生理的に無害であるべきである。好適な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者に周知であり、例えば、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients  (eds.  Rowe,  Sheskey  &  Quinn),  6th  edition  2009に見出すことができる。
【０１２１】
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、シリンジを用いて投与されてもよい。一部の実施形態では、シリンジは、使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは、再使用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩が予め充填されている。
【０１２２】
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、シリンジを備える自動注射器を用いて投与されてもよい。一部の実施形態では、シリンジは、使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは、再使用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩が予め充填されている。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染）を処置または予防する方法が提供される。ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＨＩＶウイルスの罹患に関連することが知られている１つまたは複数のリスク因子を有する対象などの、ＨＩＶウイルスに罹患するリスクにある。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けていないことがある（処置ナイーブ）。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けていることがある（処置の経験済み）。ある特定の実施形態では、対象は、以前に抗ウイルス処置を受けて、この以前に受けた抗ウイルス処置に対する抵抗性を発症していることがある。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種もしくは４種、または１種もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染）を処置または予防する方法が、提供される。ある特定の実施形態では、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種もしくは４種、または１種もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組��せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、薬物動態学的増強剤を含まない。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、対象（例えば、ヒト）における、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法であって、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法が開示されている。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の医療的治療法（例えば、対象（例えば、ヒト）における、ＨＩＶ−１、またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製、またはＡＩＤＳ、またはＡＩＤＳの発病の遅延）に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が、開示されている。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、対象（例えば、ヒト）における、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳの発病の遅延のための医薬の製造に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が開示されている。一実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するため、またはＡＩＤＳの治療的処置もしくはその発病の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、対象（例えば、ヒト）におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）の医薬の製造のための本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示されている。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が開示されている。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、処置を必要とする対象（例えば、ヒト）に対するものである。ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症するリスクにある対象（例えば、ヒト）に対するものである。
【０１３０】
治療に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳの処置もしくは予防、またはＡＩＤＳの発病の遅延の方法における使用のためのものである。
【０１３１】
それを必要とする対象においてＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を処置または予防する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置する方法における使用のための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ＨＩＶに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ＡＩＤＳを発症するリスクにある対象である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ＨＩＶに感染しており、かつＡＩＤＳを発症しているヒトである。
【０１３２】
一実施形態では、それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されている１種または複数種（例えば、１種、２種、３種もしくは４種、または１種もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１３３】
一実施形態では、それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法における使用のための、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤とエムトリシタビンである第２の追加の治療剤とを組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法における使用のための、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤とエムトリシタビンである第２の追加の治療剤とを組み合わせた、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３４】
特定の実施形態では、例えば、曝露前予防（ＰｒＥＰ）または曝露後予防（ＰＥＰ）のため、個体がウイルスに曝露された場合、ＨＩＶ感染が定着するのを予防するため、および／またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするため、および／または疾患の症状が出現するのを予防するため、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを予防するための使用のために、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。したがって、ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減するための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減するための方法は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減する方法は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減するための方法は、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の投与を含む。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減する方法は、より安全な性行為と組み合わせて、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に罹患するリスクを低減する方法は、ＨＩＶに罹患するリスクにある個体への投与を含む。ＨＩＶに罹患するリスクの高い個体の例には、非限定的に、ＨＩＶの性的伝播のリスクにある個体が含まれる。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに罹患するリスクの低減は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに罹患するリスクの低減は、少なくとも約７５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに罹患するリスクの低減は、約８０％、８５％または９０％である。
【０１３７】
別の実施形態では、感染を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する医薬を製造するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
【０１３８】
ＡＩＤＳの治療的処置または発病の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において開示されている。
【０１３９】
ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において開示されている。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、研究手段（例えば、対象において、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害を検討するため）として使用することができる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および好適な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における本化合物の使用説明書を含む。
【０１４２】
好適な容器に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製造物品が提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグとすることができる。
ＨＩＶ併用療法の投与
【０１４３】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書において開示されている化合物と１種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および１種または複数種の追加の治療剤のどちらも患者の体内に存在するよう、本明細書において開示されている化合物および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次投与の場合、組合せ物は、２回またはそれより多い投与で投与されてもよい。
【０１４４】
共投与は、単位投与量の１種または複数種の追加の治療剤の投与前またはその後に、単位投与量の本明細書において開示されている化合物の投与を含む。例えば、本明細書において開示されている化合物は、１種または複数種の追加の治療剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に投与されてもよい。一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。他の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。さらに他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、患者への同時投与のための単位剤形中で、例えば、経口投与用の固形剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされている。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＩＶを処置するために有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤およびそれらの組合せ物などの、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０１４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＩＶを処置するために有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびそれらの組合せ物などの、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０１４８】
一部の実施形態では、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物は、
【化５２】
2021532154.tif 000057
または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。
ＨＩＶ併用療法
【０１５０】
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染を処置するのに好適な治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染を予防または処置する方法が、本明細書において提供される。
【０１５１】
上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤とすることができる。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、およびそれらの組合せ物からなる群から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体−薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ−Ｔ（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロロイセル））などの細胞治療法、および操作されたＴ細胞受容体であるＴＣＲ−Ｔから選択される。
【０１５３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫をベースとする治療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにそれらの組合せ物からなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬物
【０１５４】
併用薬物の例には、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；およびＡＰＨ−０８１２が含まれる。
他のＨＩＶ薬物
【０１５５】
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例には、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子治療法、ＭａｚＦ遺伝子治療法、ブロックアイド（BlockAide）、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、ＩｍｍｕｇｌｏおよびＶＩＲ−５７６が含まれる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【０１５６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８およびＴＭＣ−３１０９１１が含まれる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
【０１５７】
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３およびＶＭ−１５００が含まれる。
【０１５８】
一部の実施形態では、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、ＰＣ−１００５およびＶＭ−１５００が含まれる。
【０１５９】
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン（azvudine）、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン（censavudine）、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８およびＫＰ−１４６１が含まれる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
【０１６０】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例には、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ−１５５６７、カボテグラビル（持効性注射剤）、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、レギンス（ledgins）、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベン二スルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが含まれる。
【０１６１】
ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が含まれる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
【０１６２】
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例には、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤およびＣＸＣＲ４阻害剤が含まれる。
【０１６３】
ＣＣＲ５阻害剤の例には、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（adaptavir）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Haimipu））が含まれる。
【０１６４】
ｇｐ４１阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２三量体およびシフビルチドが含まれる。
【０１６５】
ＣＤ４結合阻害剤の例には、イバリズマブおよびＣＡＤＡアナログが含まれる。
【０１６６】
ｇｐ１２０阻害剤の例には、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール）３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトをベースとするナノ医薬、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ−０８３１およびＢＭＳ−６６３０６８が含まれる。
【０１６７】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例には、プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチドおよびｖＭＩＰ（ハイミプ）が含まれる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
【０１６８】
ＨＩＶ成熟阻害剤の例には、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が含まれる。
潜伏反転剤
【０１６９】
潜伏反転剤の例には、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ベルケイドなど）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリドおよびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤（ラルガゾールアナログなど）、およびＧＳＫ−３４３が含まれる。
【０１７０】
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタットおよびパノビノスタットが含まれる。
【０１７１】
ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢおよびＤＡＧ−ラクトンが含まれる。
ＨＩＶカプシド阻害剤
【０１７２】
カプシド阻害剤の例には、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤（アゾジカーボンアミドなど）、ＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが含まれる。
【０１７３】
一部の実施形態では、カプシド阻害剤の例には、
【化５３】
2021532154.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１７４】
一部の実施形態では、カプシド阻害剤は、
【化５４】
2021532154.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７５】
一部の実施形態では、カプシド阻害剤は、
【化５５】
2021532154.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
一部の実施形態では、カプシド阻害剤は、
【化５６】
2021532154.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩である。
免疫をベースとする治療法
【０１７７】
免疫をベースとする治療法の例には、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３など）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０およびＩＲ−１０３が含まれる。
【０１７８】
一部の実施形態では、免疫をベースとする治療法の例には、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３など）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ−Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーターおよびＩＲ−１０３が含まれる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【０１７９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５およびＺＳＴＫ−４７４が含まれる。
アルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト
【０１８０】
インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ−１００、ＴＲＫ−１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチルおよびベドリズマブが含まれる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質
【０１８１】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質の例には、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢｓ（幅広く中和するＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体リクルート分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ由来の抗ＣＤ１８抗体、ラクダ由来の抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が含まれる。
【０１８２】
一部の実施形態では、このような方法でＨＩＶを標的とするものの例には、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が含まれる。
【０１８３】
一部の実施形態では、このような方法でＨＩＶを標的とするものの例には、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０−１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１  ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が含まれる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例には、ＭＧＤ０１４が含まれる。
薬物動態学的増強剤
【０１８４】
薬物動態学的増強剤の例には、コビシスタットおよびリトナビルが含まれる。
追加の治療剤
【０１８５】
追加の治療剤の例には、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（日本たばこ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（日本たばこ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示されている化合物が含まれる。
ＨＩＶワクチン
【０１８６】
一部の実施形態では、ＨＩＶワクチンの例には、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマー性ｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチンなど）、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ  ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０  ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、変異型ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅ��ｖ  Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩが含まれる。
ＨＩＶ併用療法
【０１８７】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；アバカビル；およびアバカビル硫酸塩から選択される、１種、２種、３種、４種またはそれより多い追加の治療剤と組み合わされている。
【０１８８】
上で列挙した追加の治療剤は、上で列挙したクラスの１種より多くに含まれることがあることを当業者は認識している。特定のクラスが、そのようなクラスに列挙されている化合物の官能基を限定することは意図されていない。
【０１８９】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされている。別の特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物と組み合わされている。追加的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤および薬物動態学的増強剤と組み合わされている。別の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の２種のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされている。
【０１９０】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９１３１、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはそれらの組合せ物と組み合わされている。
【０１９１】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９１３１、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはそれらの組合せ物と組み合わされている。
【０１９２】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９１３１、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされている。
【０１９３】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、およびエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされている。
【０１９４】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、カプシド阻害剤（単数または複数）（例えば、カプシド重合阻害剤および／またはカプシド破壊化合物）と組み合わされている。
【０１９５】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、（約１０〜約１０００ｍｇ）の以下から選択されるカプシド阻害剤：  
【化５７】
2021532154.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている。
【０１９６】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択されるカプシド阻害剤：
【化５８】
2021532154.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている。
【０１９７】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化５９】
2021532154.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている。
【０１９８】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化６０】
2021532154.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている。
【０１９９】
本明細書において開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の任意の化合物）は、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。
【０２００】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５〜７５ｍｇのビクテグラビルと組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇのビクテグラビル（５２．５ｍｇのビクテグラビルナトリウムに等価）と組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０〜７０ｍｇのＧＳ−９１３１と組み合わされている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、６０ｍｇのＧＳ−９１３１と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩もしくはテノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドの溶媒和物形態の任意の塩の形態で、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０もしくは１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。本明細書において開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投与量の各組合せ物が、具体的におよび個々に列挙されていると同様に、本化合物（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）の任意の投与量で、本明細書において提示されている薬剤と組み合わせることができる。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされている。本明細書において開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投与量の各組合せ物が、具体的におよび個々に列挙されていると同様に、化合物（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）の任意の投与量で、本明細書において提示されている薬剤と組み合わせることができる。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤と組み合わされている。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９１３１およびビクテグラビルと組み合わされている。
【０２０３】
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
受胎調節（避妊薬）併用療法
【０２０４】
受胎調節に使用される治療剤（避妊薬）には、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォレート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノレルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルティノドレル（noretynodrel）、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステルソンアセテート（segestersone  acetate）、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの任意の組合せ物が含まれる。
遺伝子治療法および細胞治療法
【０２０５】
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾を含めた遺伝子治療法および細胞治療法；感染細胞を直接、死滅させる遺伝的手法、患者自体の免疫系の大部分を置き換えて、感染細胞に対する免疫応答を増強するよう、または患者自体の免疫系を活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を発見して死滅させるよう設計されている免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対して内因性免疫応答をさらに改変させる遺伝的手法。
【０２０６】
樹状細胞治療法の例には、ＡＧＳ−００４が含まれる。
遺伝子編集剤
【０２０７】
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
【０２０８】
ＨＩＶ標的ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの例には、ＥＢＴ１０１が含まれる。
ＣＡＲ−Ｔ細胞治療法
【０２０９】
ＨＩＶ抗原−結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう操作されている免疫エフェクター細胞の集団。ＨＩＶ抗原には、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部、ｇｐ１２０またはその一部、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０のＣＤ４誘発性結合部位、ｇｐ１２０のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１の膜近位領域が含まれる。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはそれらの組合せ物である。
【０２１０】
ＨＩＶ  ＣＡＲ−Ｔの例には、ＶＣ−ＣＡＲ−Ｔが含まれる。
ＴＣＲ−Ｔ細胞治療法
【０２１１】
ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするように操作されている。
【０２１２】
本明細書において開示されている方法のある特定の実施形態は、薬物動態学的増強剤の投与を除外する。例えば、本明細書において開示されているある種の方法では、対象は、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩による処置の間、コビシスタットまたはリトナビルなどの薬物動態学的増強剤を投与されない。したがって、ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、処置が薬物動態学的増強剤の投与を含まない、方法が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回、投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、処置が薬物動態学的増強剤の投与を含まない、方法が提供される。
【０２１３】
本開示はまた、以下の実施例のセクションに記載されている、中間体Ｐ、Ｓ、ＡおよびＩのすべてを提供する。
【実施例】
【０２１４】
本明細書に記載されている新規な化合物を調製するための方法は、当業者に明白であり、好適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例に記載されている。
【０２１５】
セクション１は、本明細書で使用する、中間体Ｐ（セクション１．１）、中間体Ｓ（セクション１．２）、中間体Ａ（セクション１．３）、および中間体Ｉ（セクション１．４）、および化合物Ｄの調製を示す。セクション２は、実施例の合成および化合物を提供する。セクション３は、生物活性を示す。
１．１  中間体Ｐの合成
【化６１】
2021532154.tif 000066
【０２１６】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４）の合成：１５０ｍＬの加圧容器に、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、５４．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３．２ｇ、１６３．２９ｍｍｏｌ）およびジフルオロヨードメタン（ＴＨＦ中の１０重量％、２００ｍＬ、１０６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃で一晩、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、セライトによりろ過した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、慎重に濃縮（２０℃の浴、１００ｍｂの真空）すると、約１７ｇの１．５：１の比の位置異性体が得られ、溶媒が依然として存在した。ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中で、この粗製物質を３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１２．６５ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１．１７１ｇ、３．２６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．８０ｇ、１６４．９６ｍｍｏｌ）と一緒にして、この混合物を１０分間、アルゴンで脱気し、次に、１００℃で一晩、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃにより希釈してブラインで洗浄し（２回）、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。混合したフラクションを再結晶（５：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）し、合わせた純粋な生成物はＰ４をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.35  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  60.5  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H).
１．２  中間体Ｓの合成
【化６２】
2021532154.tif 000067
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（Ｓ１ａ）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１．１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）溶液を８５℃で一晩、加熱した。この混合物を室温まで冷却して、水により希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製し、Ｓ１ａ（１．５７ｇ、６２．３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  4.21  -  4.00  (m,  3H),  3.97  -  3.86  (m,  2H),  3.80  (t,  J  =  11.9  Hz,  2H),  3.26  (t,  J  =  15.1  Hz,  2H),  1.48  (s,  9H).
【０２１８】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｂ）の合成。室温の水浴中のＳ１ａ（１．５７ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ、４．６ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を濃縮乾固した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.26  (dd,  J  =  2.2,  0.7  Hz,  1H),  8.22  (ddd,  J  =  9.5,  2.2,  1.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  4.21  (dt,  J  =  13.5,  0.9  Hz,  2H),  4.08  (dt,  J  =  13.3,  2.4  Hz,  2H),  3.88  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  3.81  (s,  2H).
【０２１９】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｃ）の合成。ＮＭＰ（６ｍＬ）中に懸濁させたＳ１ｂ（０．６２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．５１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間、撹拌し、次に、さらなるＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間、撹拌し、次に、３０℃まで温めた。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮すると、Ｓ１ｃ（０．８４ｇ、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１）の合成  ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）の３：１混合物中のＳ１ｃ（０．８４ｇ、０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（４５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を１０分間、アルゴンで脱気した。この反応混合物を、９０分間、４０℃に加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この反応物を濃縮乾固し、次にＤＣＭで希釈し、ブラインにより洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥すると、Ｓ１（３００ｍｇ、４８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.17  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.35  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.42  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.25  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.84  (dt,  J  =  11.3,  2.2  Hz,  2H),  3.78  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.71  (dt,  J  =  11.5,  0.9  Hz,  2H),  3.24  (ddd,  J  =  12.9,  4.9,  2.0  Hz,  2H),  2.92  (s,  1H),  2.65  -  2.52  (m,  2H).
【化６３】
2021532154.tif 000068
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｓ３ａ）の合成  表題化合物Ｓ３ａは、化合物Ｓ１ａの合成に関して提示した方法に準拠したが、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.36  -  8.26  (m,  1H),  7.65  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.82  (d,  J  =  40.5  Hz,  2H),  3.05  (s,  2H),  1.94  (dd,  J  =  8.7,  4.6  Hz,  2H),  1.73  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H).
【０２２２】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｓ３ｂ）の合成  表題化合物Ｓ３ｂは、化合物Ｓ１ｂの合成に関して提示した方法に準拠したが、Ｓ３ａを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３ｃ）の合成  表題化合物Ｓ３ｃは、化合物Ｓ１ｃの合成に関して提示した方法に準拠したが、Ｓ３ｂを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.30  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.65  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.70  (dd,  J  =  11.8,  2.4  Hz,  2H),  3.23  -  3.08  (m,  2H),  3.04  (dd,  J  =  11.7,  2.2  Hz,  2H),  1.87  -  1.70  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H).
【０２２４】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３）の合成  表題化合物Ｓ３は、化合物Ｓ１ｃの合成に関して提示した方法に準拠したが、Ｓ３ｃを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.76  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  4.57  (t,  J  =  5.8  Hz,  3H),  3.88  (dd,  J  =  12.2,  2.4  Hz,  3H),  3.78  (ddd,  J  =  11.9,  6.5,  5.4  Hz,  1H),  3.43  (s,  1H),  3.29  (dd,  J  =  6.9,  1.7  Hz,  4H),  3.10  (dd,  J  =  11.9,  2.2  Hz,  3H),  1.93  (dd,  J  =  8.7,  4.4  Hz,  2H),  1.68  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H).
【化６４】
2021532154.tif 000069
【０２２５】
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７ａ）の合成  表題化合物Ｓ７ａは、化合物Ｓ１ｃの合成に関して提示した方法に準拠したが、２−クロロ−５−ヨードピリミジンを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.37  (s,  2H),  4.71  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.59  (s,  2H),  4.21  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.68  (s,  1H),  3.15  (s,  4H),  1.83  (s,  2H),  1.62  (s,  2H).
【０２２６】
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７）の合成  表題化合物Ｓ７は、化合物Ｓ１の合成に関して提示した方法に準拠したが、Ｓ７ａを代わりに利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.38  (s,  1H),  4.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.67  -  4.46  (m,  2H),  4.40  -  4.24  (m,  2H),  3.69  (p,  J  =  6.1  Hz,  1H),  3.29  -  3.10  (m,  4H),  1.89  -  1.73  (m,  2H),  1.74  -  1.47  (m,  2H).
１．３  中間体Ａの合成
【化６５】
2021532154.tif 000070
【０２２７】
エチル２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）マロネート（Ａ１ａ）の合成  乾燥ＴＨＦ（５０００ｍＬ）および乾燥ＣＣｌ４（６００ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（２７５ｍＬ、２．５０ｍｏｌ）で処理した。得られた黄色懸濁液を０℃で５分間、撹拌し、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１４０ｇ、１．２５ｍｏｌ）および新しく蒸留したマロン酸ジエチル（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ）により逐次、処理し、次に、０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この反応混合物を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の乾燥ピリジン（４００ｍＬ）の溶液で処理し、０℃で１時間、次に室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）によって精製し、表題化合物Ａ１ａ（２９８ｇ、９４％）が得られた。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.32-4.23  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.33-1.24  (m,  6H).
【０２２８】
ジエチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）マロネート（Ａ１ｂ）の合成  ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３．０ｍｏｌ／Ｌ、１０Ｌ、３０ｍｏｌ）および塩化第一銅（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌し、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の化合物Ａ１ａ（１７８ｇ、７００ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間かけて処理し、室温で３０分間、撹拌し、次に、氷水（１．５Ｌ）、次いでＨＣｌ水性（３ｍｏｌ／Ｌ、３５０ｍＬ）を滴下添加してクエンチした。次に、この混合物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＯＨ水性（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残留粗製化合物Ａ１ｂ（９０ｇ、４７％）をさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.22-4.15  (m,  4H),  3.64  (s,  1H),  1.38  (s,  6H),  1.30-1.24  (m,  6H).
【０２２９】
２−（エトキシカルボニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｃ）の合成  ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の混合物中の化合物Ａ１ｂ（１４４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液を０℃でＮａＯＨ（１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により小分けにして処理し、室温で５時間、撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、シロップ状にし、水（１Ｌ）に溶解して、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）により抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０にまで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させると、表題化合物Ａ１ｃ（１０７ｇ、８４％）が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.23  (q,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.69  (s,  1H),  1.40  (s,  6H),  1.27  (t,  J  =  5.1  Hz,  3H).
【０２３０】
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタノエート（Ａ１ｄ）の合成  化合物Ａ１ｃ（１１０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（４５．４ｇ、４５４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１２５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を１時間、還流し、次に、ｔ−ＢｕＯＨ（４６．７ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、還流した。室温まで冷却し、この溶媒を蒸発させて、この残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、蒸発させた。残物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：９）によって精製すると、粗製化合物Ａ１ｄ（６０ｇ、４６％）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接、使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  5.20  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.25-4.16  (m,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.39-1.26  (m,  6H),  1.19  (m,  3H).
【０２３１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｅ）の合成  水（２０００ｍＬ）およびエタノール（２０００ｍＬ）中の化合物Ａ１ｄ（３８０ｇ、１２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４ｇ、３１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈してｐＨ＝２へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、化合物Ａ１ｅ（３００ｇ、８６％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  5.20  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.30  (s,  3H),  1.25  (s,  3H).
【０２３２】
（Ｓ）−（Ｓ）−１−フェニルエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタノエート（Ａ１ｇ）の合成  ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＰｈＭｅ（４０００ｍＬ）中において、酸Ａ１ｅ（３００ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２５ｇ、１５７８ｍｍｏｌ）を一緒にした。この溶液を０℃まで冷却し、次に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物を濃縮し、次に、残留物をＥｔＯＡｃ／水に取り、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製濃縮物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０〜８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、２つの化合物が得られた。ジアステレオマーの混合物をキラルカラム（ＩＡ；ヘプタン；ＩＰＡ（７０：３０））によって分離した。第１のピークを採集して化合物Ａ１ｆ（１０５ｇ、２５％）を得、第２のピークを採集して、化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、１９％）を得た。化合物A1fの1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  7.38-7.31  (m,  5H),  5.90  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  5.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.56  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.44  (s,  9H),  1.31  (s,  3H),  1.21  (s,  3H).  化合物A1gの1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  7.34-7.30  (m,  5H),  5.92  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.58  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.45  (s,  9H),  1.21  (s,  3H),  1.11  (s,  3H).
【０２３３】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１）の合成  化合物Ａ１ｆ（８３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）で希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、ウェット、１７ｇ）を加え、この雰囲気を水素に置き換えた。５時間、撹拌した後、この混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を濃縮すると、生成物Ａ１（５０ｇ、８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８６  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋１］＋。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.98  (br  s,  1H),  7.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.27  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H),  1.14  (s,  6H).
【０２３４】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ２）の合成  化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をエタノール（８００ｍＬ）により希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、ウェット、１５ｇ）を加え、この雰囲気を水素に置き換えた。５時間、撹拌した後、この混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して、ろ液を濃縮すると、生成物Ａ２（４５ｇ、７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８６  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋１］＋。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ7.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H),  1.14  (s,  6H).
【化６６】
2021532154.tif 000071
【０２３５】
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ３）の合成  ＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＡ１（１０ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ、４０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を濃縮乾固（泡状）した。この残留物をジオキサンおよび２Ｍ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）の混合物に溶解して５分間、撹拌し、次に、クロロギ酸メチル（５．７ｍＬ、７３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応物を２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し（有機物を廃棄）、水層を４Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）を用いてｐＨ約２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ２×１５０ｍＬで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮すると、Ａ３（８．５４ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.57  -  4.41  (m,  1H),  3.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  5H),  1.25  (d,  J  =  10.0  Hz,  7H).
１．４  中間体Ｉの合成
【化６７】
2021532154.tif 000072
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０）の合成。Ｐ４（２９．９ｇ、０．１１６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１６．４ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）および酢酸（０．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中、４０℃で１８時間、撹拌し、この後の時点で、ＬＣＭＳ分析により、中間体ヒドラジンへと完全に変換されたことが示された。この混合物を濃縮乾固した。炭素担持パラジウム（１０重量％、ウェット、３．４ｇ）およびエタノール（２００ｍＬ）を加え、この混合物をアルゴンで脱気し、次に、水素ガスのバルーン下で４．５時間、撹拌した。水素バルーンを取り除き、この反応物に窒素ガスを勢いよく流した。セライト（１０ｇ）を加え、スラリーをさらなるセライトの少量のパッド（約１インチ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で溶出した。この溶媒を真空で蒸発させて、得られた粗製固体を還流ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）に再溶解した。ヘキサン（１７２ｍＬ）をゆっくりと加え、この溶液を室温までゆっくりと冷却した。この手順後に固体は析出せず、そこで、１４０ｍＬの溶媒を真空（１１０ｍｂａｒ）で除去した。追加のヘキサン（１７２ｍＬ）をゆっくりと加え、次に、２００ｍＬの溶媒を真空（３４５ｍｂａｒ）で除去し、次に、追加のヘキサン（１３０ｍＬ）を加え、この溶液を５℃まで冷却し、１時間、撹拌した。得られた濃厚なスラリーをろ過して、この固体を９：１の冷ヘキサン：ＥｔＯＡｃですすいで乾燥すると、Ｉ１０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．９  ［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１）の合成。Ｉ１０（３４．７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバメート（４５．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）中で一緒にして、一晩、還流して撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバメート（２．５ｇ）の追加分量を加え、５０ｍＬの溶媒混合物を留去した。この残りの反応混合物を、一晩、還流して撹拌し、次に、室温までゆっくりと冷却した。得られた析出固体をろ過し、１：２のイソプロパノール：ヘキサン（７０ｍＬ）、次に、１：４のイソプロパノール：ヘキサン（７０ｍＬ）、次に、ヘキサン（１４０ｍＬ）ですすいだ。この固体を真空オーブンで乾燥すると、Ｉ１１が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（Ｉ１２）の合成。Ｉ１１（１９．２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に５℃で溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩、撹拌し、ゆっくりと室温まで温めて、その後の時点で、ＬＣＭＳ分析により完全な変換が示された。この反応物を濃縮乾固し、得られた物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解した。Ａ３（１３．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２０．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合物を１０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を室温まで温めた。１００分後、この反応を１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）でクエンチし、５分間、撹拌した。得られた白色沈殿物をろ過によって除去した。有機層を分離し、水層を追加分量のＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で再度すすぎ、次いで１／２飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）ですすいだ。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％→８０％酢酸エチル）により精製すると、Ｉ１２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０１４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．５  化合物Ｄの合成
【化６８】
2021532154.tif 000073
【０２３９】
メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（Ｄ）の合成。アセトニトリル（４５ｍＬ）中、中間体Ｉ１２（３．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を中間体Ｓ７（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）と一緒にした。この溶液をアルゴンで脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより完全な変換が示されるまで（約１．５時間）、この混合物をアルゴン下、５０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、チオール連結シリカ（７ｇ）でクエンチし、次いで、セライトのプラグ（約１インチの厚み）によりろ過して、９５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨにより溶出した。この混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：１：１の酢酸エチル：トリエチルアミン：メタノール中のヘキサン４５％から９５：４：１の酢酸エチル：トリエチルアミン：メタノール中のヘキサン０％まで）によって精製すると、化合物Ｄが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１５６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.03  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.72  (dd,  J  =  8.2,  4.9  Hz,  2H),  4.67  (s,  1H),  4.42  -  4.29  (m,  1H),  4.25  -  4.18  (m,  1H),  4.11  -  3.98  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.69  -  3.62  (m,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.41  -  3.28  (m,  2H),  2.87  -  2.75  (m,  3H),  2.68  (dd,  J  =  12.6,  9.1  Hz,  1H),  2.18  -  2.06  (m,  2H),  1.95  -  1.83  (m,  2H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H).
２．実施例化合物、合成および特徴付け
【化６９】
2021532154.tif 000074
（実施例１）
【０２４０】
（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３，１６−テトラオキソ−５，１４−ビス（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１７−ジオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザオクタデカン−１０−イルホルメート（１）の合成。ＤＣＭ（１ｍＬ）中で無水酢酸（１５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびギ酸（６１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を一緒にした。この混合物に、メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）のトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、５４μｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５℃まで冷却し、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この混合物を室温までゆっくりと温めながら、撹拌した。４時間後、この混合物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を除去して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し、ＨＰＬＣによって精製すると、１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.27  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.6  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.97  (s,  1H),  4.86  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.70  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.25  -  4.13  (m,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.92  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.42  -  3.29  (m,  3H),  2.91  -  2.74  (m,  2H),  2.66  -  2.54  (m,  1H),  2.20  -  2.04  (m,  2H),  1.95  -  1.83  (m,  2H),  1.11  (s,  3H),  1.06  (s,  3H),  1.04  (s,  3H),  0.97  (s,  3H).
【化７０】
2021532154.tif 000075
（実施例２）
【０２４１】
（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３，１６−テトラオキソ−５，１４−ビス（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１７−ジオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザオクタデカン−１０−イル４−モルホリノブタノエート（２）の合成。メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（６３μＬ）、次いで塩化４−モルホリノブタノイル塩酸塩（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）を加えた。１時間後、塩化４−モルホリノブタノイル塩酸塩（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）の追加分量を加えた。２時間後、この混合物をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３１１．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.89  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.17  -  5.09  (m,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.72  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.67  (s,  1H),  4.33  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.12  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  4.07  -  4.01  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.71  -  3.62  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.46  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.37  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  3.13  -  3.06  (m,  1H),  2.88  -  2.74  (m,  2H),  2.60  -  2.45  (m,  2H),  2.16  -  2.08  (m,  2H),  2.06  -  1.96  (m,  1H),  1.94  (s,  1H),  1.92  -  1.84  (m,  2H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  1.01  (s,  3H).
【化７１】
2021532154.tif 000076
（実施例３）
【０２４２】
（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３，１６−テトラオキソ−５，１４−ビス（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１７−ジオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザオクタデカン−１０−イルアセテート（３）の合成。メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）（８０ｍｇ、６９μｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（３９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この混合物をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１９９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.22  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  60.0,  59.6  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.97  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  5.00  (s,  1H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.81  -  4.73  (m,  3H),  4.63  -  4.53  (m,  2H),  4.49  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.32  -  4.22  (m,  2H),  4.16  -  4.09  (m,  2H),  4.02  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.46  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  3.17  (dd,  J  =  13.2,  6.1  Hz,  1H),  2.88  (td,  J  =  12.9,  6.0  Hz,  2H),  2.72  -  2.61  (m,  1H),  2.26  -  2.17  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  2.04  -  1.93  (m,  2H),  1.20  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.05  (s,  3H).
【化７２】
2021532154.tif 000077
（実施例４）
【０２４３】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルジメチル−Ｌ−バリネート（４）の合成。ジメチル−Ｌ−バリン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のＤＣＭ溶液に、５℃で、塩化ピバロイル（６８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間、撹拌し、次に、メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）（８０ｍｇ、６９μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めた。１０分後、この混合物を３５℃まで温め、さらに４５分後、この混合物を４５℃まで温め、さらに８０分後、この混合物を５５℃まで温めた（密封バイアル）。さらに１００分後、この混合物を室温まで冷却し、メタノールでクエンチして濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.03  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  60.2,  59.7  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.92  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.44  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.86  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.74  -  4.64  (m,  4H),  4.45  -  4.28  (m,  3H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.11  -  3.98  (m,  3H),  3.86  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.80  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.41  -  3.32  (m,  2H),  3.01  (s,  6H),  2.96  -  2.79  (m,  1H),  2.61  -  2.47  (m,  1H),  2.45  -  2.33  (m,  1H),  2.21  -  2.07  (m,  2H),  1.93  -  1.83  (m,  2H),  1.14  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.10  (s,  3H),  1.08  -  1.01  (m,  12H).
【化７３】
2021532154.tif 000078
（実施例５）
【０２４４】
（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３，１６−テトラオキソ−５，１４−ビス（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１７−ジオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザオクタデカン−１０−イルニコチネート（５）の合成。メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）（１３０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）の撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、室温で塩化ニコチノイル塩酸塩（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。さらに１５分後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）を加え、この混合物を４０℃まで温めた。３．５時間後、ＬＣＭＳ分析により完全な変換が示された。この反応をメタノールでクエンチして濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.24  -  9.15  (m,  1H),  8.79  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.56  -  8.44  (m,  3H),  8.34  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.0,  5.1  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.8,  59.4  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  4H),  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.95  -  6.83  (m,  2H),  5.31  (s,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.83  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.78  (d,  J  =  14.8  Hz,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.52  -  4.44  (m,  1H),  4.36  -  4.30  (m,  1H),  4.27  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  3.8  Hz,  2H),  4.09  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  1.4  Hz,  6H),  3.48  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  3.42  (dd,  J  =  13.5,  5.2  Hz,  1H),  3.00  (ddd,  J  =  23.0,  13.7,  6.6  Hz,  2H),  2.76  (dd,  J  =  13.9,  9.5  Hz,  1H),  2.26  -  2.16  (m,  2H),  2.01  -  1.94  (m,  2H),  1.20  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.09  (s,  3H).
【化７４】
2021532154.tif 000079
（実施例６）
【０２４５】
（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３，１６−テトラオキソ−５，１４−ビス（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１７−ジオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザオクタデカン−１０−イルピコリネート（６）の合成。ピコリン酸（９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）の撹拌したＤＣＭ溶液に、５℃で、塩化ピバロイル（８１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、この混合物を室温まで温め、メチル（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（化合物Ｄ）（１２７ｍｇ、１１０μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＬＣＭＳ分析により、完全な変換が示された。この反応を水性塩化アンモニウムでクエンチして濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.03  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.64  -  8.55  (m,  1H),  8.43  (s,  2H),  8.18  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  8.05  -  7.94  (m,  2H),  7.63  -  7.58  (m,  1H),  7.45  (t,  J  =  60.0,  59.6  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.00  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.82  -  6.75  (m,  2H),  5.19  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.73  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.67  (s,  1H),  4.52  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.49  -  4.44  (m,  1H),  4.28  -  4.21  (m,  1H),  4.14  -  3.98  (m,  4H),  3.59  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  2.88  (dd,  J  =  13.4,  7.1  Hz,  1H),  2.71  (qd,  J  =  13.6,  7.5  Hz,  2H),  2.23  -  2.04  (m,  2H),  1.98  -  1.81  (m,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  0.97  (s,  3H).
【化７５】
2021532154.tif 000080
（実施例７）
【０２４６】
（５Ｓ，１０Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１０−（（１Ｓ）−２−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−１−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）エチル）−３，６，１２−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，１１−ジオキサ−４，７，８−トリアザペンタデカン−１５−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（７）の合成。実施例６と同様であるが、ピコリン酸の代わりに塩化（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウムを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２８３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  60.4,  59.5  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.97  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.24  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.85  -  4.80  (m,  2H),  4.77  (d,  J  =  14.7  Hz,  2H),  4.41  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  4.28  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.16  -  4.08  (m,  2H),  3.96  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.63  -  3.52  (m,  1H),  3.48  (d,  J  =  14.7  Hz,  2H),  3.45  -  3.39  (m,  1H),  2.99  -  2.86  (m,  2H),  2.69  -  2.47  (m,  3H),  2.27  -  2.05  (m,  3H),  2.04  -  1.94  (m,  2H),  1.19  (s,  3H),  1.11  (s,  6H),  1.09  (s,  3H).
【化７６】
2021532154.tif 000081
（実施例８）
【０２４７】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＬ−バリネート（８）。化合物Ｄ（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ−Ｌ−バリン（８５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（７９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。粗製残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を４時間、撹拌し、次に、ＨＰＬＣによって精製すると８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２５５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (s,  1H),  6.99  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.22  (s,  1H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.72  (m,  2H),  4.66  -  4.47  (m,  1H),  4.41  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.29  (s,  0H),  4.20  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.13  (s,  2H),  4.02  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.48  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  3.24  -  2.92  (m,  3H),  2.70  (t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  2.35  (h,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.25  -  2.16  (m,  2H),  1.99  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.34  -  1.27  (m,  1H),  1.20  -  1.08  (m,  15H),  1.03  (s,  3H).  19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.26,  -77.62,  -77.76,  -97.02  (dd,  J  =  59.8,  8.9  Hz),  -114.69  (d,  J  =  8.5  Hz).
【化７７】
2021532154.tif 000082
（実施例９）
【０２４８】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＬ−リシネート（９）。化合物Ｄ（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＮ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（１３５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（７９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で６時間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。粗製残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を３時間、撹拌し、次に、ＨＰＬＣによって精製すると９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２８４．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  2H),  8.13  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.54  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.02  -  6.85  (m,  2H),  5.26  (s,  1H),  4.94  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.86  -  4.69  (m,  3H),  4.49  (s,  1H),  4.39  -  4.31  (m,  1H),  4.28  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.11  (d,  J  =  12.2  Hz,  4H),  4.00  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H),  3.51  -  3.40  (m,  2H),  3.21  -  2.88  (m,  5H),  2.67  (t,  J  =  12.4  Hz,  1H),  2.25  -  2.15  (m,  3H),  1.97  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.77  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  1.65  (q,  J  =  7.3,  6.6  Hz,  2H),  1.15  (s,  3H),  1.10  -  1.03  (m,  9H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.36,  -77.52  (d,  J  =  8.6  Hz),  -96.99  (dd,  J  =  59.6,  10.2  Hz),  -114.69  (d,  J  =  8.6  Hz).
【化７８】
2021532154.tif 000083
（実施例１０）
【０２４９】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルジメチルグリシネート（１０）。化合物Ｄ（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でジメチルグリシン（３３．５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。ジメチルグリシン（３３．５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣにより精製すると、１０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２４１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.71  -  7.43  (m,  3H),  7.42  -  7.30  (m,  3H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  7.04  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.89  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.32  (s,  1H),  5.02  -  4.91  (m,  16H),  4.81  (d,  J  =  9.6  Hz,  7H),  4.46  (s,  2H),  4.38  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.26  (d,  J  =  16.8  Hz,  3H),  4.16  (d,  J  =  21.3  Hz,  3H),  3.97  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.76  -  3.63  (m,  8H),  3.47  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  3.07  (s,  8H),  2.95  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  2.68  (t,  J  =  12.4  Hz,  1H),  2.20  (s,  2H),  1.98  (d,  J  =  9.5  Hz,  3H),  1.18  (s,  3H),  1.09  (d,  J  =  8.7  Hz,  12H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -76.01,  -77.60  (m),  -96.00  (d,  J  =  62.3  Hz),  -113.66.
【化７９】
2021532154.tif 000084
（実施例１１）
【０２５０】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１０−（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１１ａ）の合成。Ｉ１２（２５０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸クロロメチル（０．２４ｍＬ、２６９９μｍｏｌ）を加えた。６時間後、この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、１１ａが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１０６．０  ［Ｍ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.61  -  8.43  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.95  -  7.74  (m,  1H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  3H),  7.48  -  7.35  (m,  4H),  7.14  -  6.87  (m,  3H),  5.91  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  5.78  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.28  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),  4.04  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.69  (d,  J  =  15.8  Hz,  6H),  2.99  (dd,  J  =  13.7,  6.6  Hz,  1H),  2.94  -  2.70  (m,  1H),  2.70  -  2.53  (m,  1H),  1.30  -  0.99  (m,  11H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.59  (d,  J  =  52.8  Hz),  -96.94  (dd,  J  =  59.8,  6.5  Hz),  -114.68.
【０２５１】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１０−（（（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１１ｂ）の合成。１１ａ（２４９．４ｍｇ、１７２．９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６７．４ｍｇ、１８２．４８μｍｏｌ）およびリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，カリウム塩（１８２．１ｍｇ、７３３．３９μｍｏｌ）を加えた。この反応物を、４０℃で一晩、撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、１１ｂが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２８０．２  ［Ｍ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.40  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.71  -  7.35  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.07  -  6.96  (m,  3H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  5.61  (ddt,  J  =  24.5,  12.7,  4.4  Hz,  2H),  4.61  (s,  2H),  4.48  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.37  -  4.21  (m,  3H),  4.04  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.25  -  3.14  (m,  0H),  2.98  (dd,  J  =  13.3,  5.9  Hz,  1H),  2.83  (dd,  J  =  13.4,  5.5  Hz,  1H),  2.77  -  2.62  (m,  1H),  1.50  (t,  J  =  1.8  Hz,  9H),  1.21  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.06  (s,  3H)  .  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.43  (d,  J  =  5.7  Hz),  -77.73  (d,  J  =  8.4  Hz),  -78.20,  -96.93  (dd,  J  =  59.7,  11.4  Hz),  -114.59.
【０２５２】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−１０−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１１ｃ）の合成。ＡｃＯＨ、ＣＨ３ＣＮおよび水（１：１：１、１．２ｍＬ）中の１１ｂ（１０５ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間、加熱した。次に、この反応混合物を冷却してＨＰＬＣによって精製すると、１１ｃが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１６７．８  ［Ｍ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.11  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.75  -  7.30  (m,  2H),  7.54  -  7.41  (m,  3H),  7.01  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.94  (s,  1H),  5.63  (ddd,  J  =  27.3,  13.9,  5.5  Hz,  2H),  4.56  (s,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.39  -  4.17  (m,  2H),  4.03  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.71  (s,  2H),  3.67  (s,  4H),  3.21  (s,  7H),  2.98  (d,  J  =  7.5  Hz,  0H),  2.84  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  2.76  -  2.61  (m,  1H),  1.20  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.05  (s,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.48  ,  -77.76  ,  -78.21  ,  -96.94  (dd,  J  =  59.6,  9.7  Hz),  -114.58.
【０２５３】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−１０−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１１）の合成。１１ｃ（９３．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｓ７（２９．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２Ｃｌ２（１０．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液を１０分間、アルゴンで脱気した。この反応物を、３０分間、４０℃に加熱した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、１１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (s,  2H),  8.09  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.98  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  5.62  (ddd,  J  =  25.7,  13.8,  5.5  Hz,  2H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.75  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.47  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.33  -  4.19  (m,  2H),  4.13  (s,  2H),  4.04  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  5.5  Hz,  6H),  3.49  (s,  1H),  3.46  (s,  1H),  3.21  (dd,  J  =  13.6,  6.2  Hz,  1H),  3.05  -  2.85  (m,  2H),  2.84  -  2.72  (m,  1H),  2.27  -  2.15  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.20  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.04  (s,  3H).  19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.42,  -77.74,  -77.94,  -96.95  (dd,  J  =  59.8,  8.7  Hz),  -114.59.  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.29,  -77.61,  -96.94  (dd,  J  =  59.8,  12.2  Hz),  -114.42  (d,  J  =  8.6  Hz).
【化８０】
2021532154.tif 000085
（実施例１２）
【０２５４】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１０−（（ジメトキシホスホリル）オキシ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１２ａ）の合成。Ｉ１２（１５０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、油中６０％の水素化ナトリウムの分散物（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、クロロリン酸ジメチル（４０μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインにより希釈し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％から７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、１２ａが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１２１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.62  -  7.27  (m,  2H),  7.44  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.43  (s,  1H),  4.28  -  4.15  (m,  2H),  4.13  -  3.90  (m,  2H),  3.72  (dd,  J  =  11.2,  9.1  Hz,  5H),  3.60  (d,  J  =  18.3  Hz,  5H),  3.08  (dd,  J  =  13.1,  8.6  Hz,  1H),  2.96  (dd,  J  =  13.0,  4.5  Hz,  1H),  2.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.11  (s,  2H),  1.07  (d,  J  =  3.6  Hz,  5H),  0.96  (s,  2H),  0.80  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.29,  -77.61,  -96.94  (dd,  J  =  59.8,  12.2  Hz),  -114.42  (d,  J  =  8.6  Hz).
【０２５５】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−１０−（ホスホノオキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１２ｂ）の合成。１２ａ（７２．６ｍｇ、６４．７２μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（１２５μＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８時間、撹拌し、次にＭｅＯＨによりクエンチして、５分間、撹拌し、次に濃縮乾固した。この残留物をＭｅＯＨにより希釈して、再濃縮した。この粗製残留物をＨＰＬＣによって精製すると、１２ｂが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０９３．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.54  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.62  -  4.44  (m,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.36  -  4.25  (m,  1H),  4.17  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.08  -  2.76  (m,  4H),  1.20  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.09  (s,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.42,  -77.76,  -78.12,  -96.95  (dd,  J  =  59.7,  16.7  Hz),  -114.12.
【０２５６】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−１０−（ホスホノオキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１２）の合成。１２ｂ（３９．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｓ７（１３．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２Ｃｌ２（５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の溶液を１０分間、アルゴンで脱気した。この反応物を、１時間、４０℃で加熱した。この反応物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると１２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２３６．１  ［Ｍ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.36  (s,  2H),  8.02  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.5  Hz,  3H),  7.22  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  7.11  (d,  J  =  7.7  Hz,  3H),  6.86  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.84  (d,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.36  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.09  (s,  0H),  4.02  (s,  3H),  3.95  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.59  (d,  J  =  4.5  Hz,  7H),  3.46  -  3.35  (m,  3H),  2.94  -  2.71  (m,  5H),  2.11  (d,  J  =  9.4  Hz,  3H),  1.88  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  1.19  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.12  (s,  3H),  1.06  -  0.95  (m,  9H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.42,  -77.73,  -77.76,  -96.95  (dd,  J  =  59.6,  13.6  Hz),  -114.10.
【化８１】
2021532154.tif 000086
（実施例１３）
【０２５７】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１０−（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１３ａ）の合成。１１ａ（２７２．８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｓ３（８６．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３７．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を１０分間、Ａｒで脱気した。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製すると、１３ａが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２４８．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.37  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  4.6,  2.2  Hz,  1H),  8.10  (dd,  J  =  2.8,  1.6  Hz,  1H),  7.70  (dq,  J  =  9.3,  2.3  Hz,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.46  (dd,  J  =  12.1,  8.1  Hz,  2H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.94  (dd,  J  =  5.8,  2.7  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.91  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  5.78  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.70  -  4.51  (m,  2H),  4.45  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.40  -  4.24  (m,  5H),  4.15  (s,  3H),  4.05  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.77  -  3.64  (m,  8H),  3.39  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  2.96  (ddd,  J  =  25.2,  13.8,  6.1  Hz,  1H),  2.79  -  2.66  (m,  1H),  2.34  -  2.16  (m,  3H),  2.15  -  2.02  (m,  3H),  1.35  -  1.02  (m,  17H).  19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.50,  -77.68,  -77.91,  -96.96  (dd,  J  =  59.9,  5.4  Hz),  -114.66.
【０２５８】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１０−（（（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１３ｂ）の合成。１３ａ（１３０ｍｇ、８２．０９μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，カリウム塩（８１．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．２ｍｇ、１４．０８μｍｏｌ）を加えた。この反応物を、４０℃で一晩、撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、１３ｂが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４２１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  7.06  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.85  (dd,  J  =  14.7,  9.4  Hz,  2H),  5.61  (ddd,  J  =  24.9,  12.9,  5.5  Hz,  2H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.81  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  3H),  4.68  (s,  1H),  4.48  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.39  -  4.21  (m,  5H),  4.16  (s,  2H),  4.05  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  5.9  Hz,  7H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  3.26  -  3.16  (m,  1H),  2.94  (ddd,  J  =  25.3,  13.2,  5.5  Hz,  2H),  2.85  -  2.69  (m,  1H),  2.32  -  2.15  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.51  (d,  J  =  2.0  Hz,  19H),  1.21  (s,  4H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.05  (s,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.45,  -77.78,  -77.94,  -96.93  (dd,  J  =  59.7,  12.0  Hz),  -114.59.
【０２５９】
メチル（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−１０−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバメート（１３）の合成。ＡｃＯＨ、ＣＨ３ＣＮおよび水（１：１：１、１ｍＬ）中の１３ｂ（２３．２ｍｇ、１４．０７μｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間、加熱した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、１３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３０９．１  ［Ｍ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  6.73  (s,  0H),  5.53  (ddd,  J  =  25.4,  13.7,  5.4  Hz,  2H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.72  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.54  (s,  1H),  4.38  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.34  -  4.13  (m,  3H),  4.06  (s,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.59  (d,  J  =  5.9  Hz,  6H),  3.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  2.99  -  2.76  (m,  2H),  2.76  -  2.62  (m,  1H),  2.13  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  1.98  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  1.11  (s,  4H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  0.94  (s,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.47,  -77.82,  -77.88,  -96.92  (d,  J  =  59.7  Hz),  -114.54.
【化８２】
2021532154.tif 000087
（実施例１４）
【０２６０】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシネート（１４ａ）の合成。２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（０．１６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．８０ｍｏｌ）と一緒にした。５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（２００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この混合物を室温で、撹拌した。１０分後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、すすぎ、水性炭酸水素ナトリウムで１回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、粗製（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシネートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＮ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルグリシネート（１４ｂ）の合成。上記の反応に由来する粗製１４ａをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解してＴＦＡ（０．７ｍＬ）で処理した。１５分後、この反応物を５℃まで冷却し、水性炭酸水素ナトリウムにゆっくりと注ぎ入れて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を水性炭酸水素ナトリウムで２回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２２７．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。この溶液に、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで真空で濃縮乾固した。この粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解してＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）により処理した。１０分後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、すすぎ、水性炭酸水素ナトリウムで１回、すすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮してＨＰＬＣにより精製すると、１４ｂがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４７５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブタン−２−イルＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルグリシネート（１４）の合成。１４ｂ（２７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後、この反応物を氷（０．５ｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）により希釈した。ＤＣＭを真空で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製すると、１４がＴＦＡ塩として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  8.31  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.4  Hz,  0H),  8.16  (d,  J  =  2.7  Hz,  0H),  8.14  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  0H),  7.60  -  7.52  (m,  1H),  7.51  -  7.30  (m,  9H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.09  -  6.94  (m,  2H),  6.93  -  6.81  (m,  1H),  5.33  -  5.21  (m,  0H),  5.21  -  5.07  (m,  1H),  5.03  -  4.94  (m,  2H),  4.88  -  4.71  (m,  5H),  4.61  -  4.45  (m,  3H),  4.45  -  4.23  (m,  2H),  4.18  -  4.14  (m,  2H),  4.10  -  3.96  (m,  2H),  3.72  (s,  2H),  3.70  (s,  1H),  3.69  (s,  2H),  3.51  (d,  J  =  14.8  Hz,  2H),  3.26  -  3.11  (m,  2H),  2.98  -  2.85  (m,  3H),  2.78  -  2.68  (m,  1H),  2.30  -  2.15  (m,  2H),  2.04  -  1.92  (m,  2H),  1.25  -  1.14  (m,  9H),  1.14  -  1.03  (m,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３７５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４．  生物アッセイ
ＭＴ−４  ＨＩＶアッセイ
【０２６３】
化合物が、ＭＴ−４細胞において、ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）の複製を阻害する能力に関して、ハイスループット３８４ウェルアッセイフォーマットで試験した。化合物を、３８４ウェルポリプロピレン製プレートにおいて、ＤＭＳＯ中で段階的に希釈し（１：３）、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏ  ＦｌｏｗおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ）にさらに２００倍に希釈した。各プレートは、陰性（薬物のない対照）および５μＭのＡＺＴ陽性対照を含む、最大で８つの試験化合物を含有した。ＭＴ−４細胞を、ＲＰＭＩ（モック感染）またはＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）濃縮ウイルス保存溶液の新しい１：２５０希釈液のどちらか一方を１０μＬ用いて予め感染させた。感染したＭＴ−４細胞および感染していないＭＴ−４細胞を、完全ＲＰＭＩ培地中にさらに希釈し、Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して各プレートに加えた。加湿および温度制御インキュベーター（３７℃）中で５日間のインキュベート後、アッセイ用プレートにＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて、ルシフェラーゼの量を定量した。発光シグナルの５０％低下を引き起こす化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、Ｓ字用量−応答モデルを使用して計算し、適合曲線を生成した。ある特定の化合物に関するデータを、以下の表１に報告する。
肝臓ミクロソーム安定性プロトコール
【０２６４】
試験化合物および１つの対照化合物（ベラパミル）を、二連の組で、３種の異なる種において試験した。
一般条件：
【０２６５】
試験化合物濃度：１μＭ；タンパク質濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ（ラットおよびヒト肝臓ミクロソームの場合）；補因子：ＮＡＤＰＨ再生成システム（ＮＲＳ）溶液；時間点：２、１２、２５、４５および６５分時。
【０２６６】
反応組成物（各インキュベートウェル中）は、以下を含有する：
５μＬ  化合物（５０ｕＭ保存溶液、５０：５０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）
２５μＬ  ＮＲＳ溶液
６．２５μＬ  ２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム
２１３．７５μＬ  １００ｍＭ  ＫＰＯ４、ｐＨ７．４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０μＬ  全量
【０２６７】
３７℃のインキュベート温度において、この反応をＮＡＤＰＨ再生成システムの添加により開始し、各時間点において２５μＬの反応混合物を抜き取り、２２５μＬのクエンチ用溶液（５０％ＭｅＯＨ、２５％ＡＣＮ、２５％Ｈ２Ｏ、および内部標準として２００ｎＭのラベタロール）を含むプレートに加えた。プレートをボルテックスした後、プレートを３０分間、遠心分離して、タンパク質を除去した。約１００μＬの上澄み液を新しいプレートに取り出し、１５０μＬの水で希釈した。約２０μＬの混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、化合物の応答をモニタリングした。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定したｔ１／２を使用して、Ｃｌｉｎｔ値を算出した。データは、以下の表１に示されている：
【表１】
2021532154.tif 000088
速度論的溶解度分析（ＣＬＮＤ）
緩衝液調製：
【０２６８】
０．１Ｎ  ＨＣｌ：塩酸、０．１Ｎ標準溶液。
【０２６９】
１Ｘ  ＰＢＳ、７．４：リン酸緩衝生理食塩水溶液１０Ｘ、ＰＢＳ５０ｍＬを、約４５０ｍＬのＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏに加えた。次に、この溶液の体積を全希釈ファクター１：１０、および最終ＰＢＳ濃度が１×になるよう５００ｍＬに調整した。最終溶液のｐＨを測定し、７．４であることが分かった。
【０２７０】
ＤＭＳＯ保存溶液からの速度論的溶解度：Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｓｔａｒｌｅｔリキッドハンドリングを使用して、０．４５μＭのポリカーボネートフィルター膜を備えるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ溶解度フィルタープレート中、３μＬのＤＭＳＯ保存溶液と適切な培地２９７μＬとを一緒にすることにより、一連（singleton）で、各ＤＭＳＯ保存溶液の１００倍希釈液を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１．０％であり、最大理論化合物濃度は、１００μＭ（保存溶液濃度が１０ｍＭであると仮定）である。フィルタープレートを密封した。周囲温度（２４．２〜２７．５℃）で２４時間のインキュベート後、試料を真空ろ過し、分析するため、このろ液を９６ウェルポリプロピレン製プレートに採集した。分析のため、採集プレートを密封した。定量するため、ろ液を窒素検出器に注入した。結果は、ここでは、μＭで報告されている。
【０２７１】
結果の算出：機器のダイナミックレンジが０．０８〜４５００μｇ／ｍＬの窒素の範囲の標準品を使用して、検出器の等モル窒素応答を較正した。この較正曲線に関して、ろ液を定量した。算出した溶解度の値を、試料調製に使用したＤＭＳＯおよび培地中に存在するバックグラウンド窒素に対して補正した。環構造中の隣接窒素原子を含有する化合物に関するすべての報告値は、約２５％増大しているはずである。注釈欄は、各化合物のアッセイに関する注意書きを含み、例えば、測定した溶解度は、７５％の用量濃度より高く、実際の溶解度はより高いことがある。提示されている溶解度結果は、試料が窒素含有不純物を含まないこと、およびアッセイ条件下で安定であるということを前提としている。
【表２】
2021532154.tif 000089
薬物動態プロファイリング
イヌのＰＫ
【０２７２】
化合物１１は、懸濁製剤（ＤＩ水中の１％  ＨＰＭＣおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で製剤化し、３匹の非ナイーブな雄のビーグル犬からなる投与群に、１０ｍｇ当量／ｋｇで経口投与した。投与時に、動物は、９〜１２ｋｇの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で４時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料（それぞれ、約１．０ｍＬ）を、投与前、投与後０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１２および２４時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の化合物１１および化合物Ｄの濃度を測定した。化合物１１は、血漿中で検出されなかった。化合物Ｄの生体利用率は、以前のＩＶデータに基づいて、５．５±２．６％であると推定した。第２の実験において、化合物Ｄを同じ製剤および用量レベルを使用して、懸濁液として経口投与した。この場合、化合物Ｄの生体利用率は、２．６±１．１％と推定した。
ラットのＰＫ
【０２７３】
化合物１４は、溶液製剤（８４％の１０ｍＭ  ＨＣｌ；１５％  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（2-Hyrdoxypropyl-β-Cyclodextrin）；１％ジメチルスルホキシド、ｐＨ２．０）中で製剤化し、３匹の雄のＳＤラットからなる投与群に、２．５および７５ｍｇ当量／ｋｇで経口投与した。投与時に、動物は、２７０〜３５０ｇの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で４時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料を、投与前、投与後０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１２および２４時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の化合物１４および化合物Ｄの濃度を測定した。７５ｍｇ当量／ｋｇの用量群において、微量の化合物１４が血漿中に検出された。化合物Ｄの生体利用率は、以前のＩＶデータに基づくと、２．５および７５ｍｇ当量／ｋｇの用量群において、それぞれ１３±４％、６．６±１．２％であると推定した。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月25日(2021.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８３】
2021532154.tif 000132
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員の複素環または５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５つのＲａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３Ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、Ｒｅはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクリルはそれぞれ、１〜３つのＲｆ基により必要に応じて置換されており、Ｒｆはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１〜４つの基により必要に応じて置換されている１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル；またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ｂは、Ｒａ１により必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、
Ａは、エチニルまたは結合であり、
Ｘ１は、６〜１０員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｘ２は、水素、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１１は、−Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員のヘテロアリールであり、４〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜９員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノであり、
ｐはそれぞれ、０〜４であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１の前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の前記５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される］。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化８４】
2021532154.tif 000133
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、メトキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、ＣＦ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７が、ＣＦ３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜２アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、メチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１〜２アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が、メチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１０がそれぞれ、ハロゲンである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１０がそれぞれ、フルオロである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが、エチニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、前記５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、かつ１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、独立して、
【化８５】
2021532154.tif 000134
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化８６】
2021532154.tif 000135
である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒａが、Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒａが、
【化８７】
2021532154.tif 000136
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｘ１が、６員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールがそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１が、
【化８８】
2021532154.tif 000137
である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｘ１が、
【化８９】
2021532154.tif 000138
である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘ２が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘ２が、
【化９０】
2021532154.tif 000139
である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ２が、
【化９１】
2021532154.tif 000140
である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【請求項３２】
Ｒ１１が、１個の酸素を有する４〜６員の複素環である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１１が、オキセタン−３−イルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが０である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１が、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、または（ｉｉｉ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒｇ２が、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物
【化９２】
2021532154.tif 000141
またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｑは、ＮまたはＣＨである］。
【請求項３８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化９３】
2021532154.tif 000142
である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメトキシである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ１３が、
【化９４】
2021532154.tif 000143
である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
【化９５】
2021532154.tif 000144
【化９６】
2021532154.tif 000145
【化９７】
2021532154.tif 000146
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
【化１０８】
2021532154.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
【化１０９】
2021532154.tif 000148
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
【化１１０】
2021532154.tif 000149
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
治療有効量の請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記追加の治療剤が、
【化１１３】
2021532154.tif 000150
またはその薬学的に許容される塩である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される、請求項４７から４９、または５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
化合物１４は、溶液製剤（８４％の１０ｍＭ  ＨＣｌ；１５％  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（2-Hyrdoxypropyl-β-Cyclodextrin）；１％ジメチルスルホキシド、ｐＨ２．０）中で製剤化し、３匹の雄のＳＤラットからなる投与群に、２．５および７５ｍｇ当量／ｋｇで経口投与した。投与時に、動物は、２７０〜３５０ｇの間の体重であった。これらの動物は、用量投与前に一晩、および投与後最大で４時間、絶食させた。一連の静脈の血液試料を、投与前、投与後０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１２および２４時間時に得た。血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管に採集し、血漿の遠心分離まで、湿潤氷の上に直ちに置いた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の化合物１４および化合物Ｄの濃度を測定した。７５ｍｇ当量／ｋｇの用量群において、微量の化合物１４が血漿中に検出された。化合物Ｄの生体利用率は、以前のＩＶデータに基づくと、２．５および７５ｍｇ当量／ｋｇの用量群において、それぞれ１３±４％、６．６±１．２％であると推定した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化８３】
2021532154.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員の複素環または５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５つのＲａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
Ｒ２Ａはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３Ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、Ｒｅはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクリルはそれぞれ、１〜３つのＲｆ基により必要に応じて置換されており、Ｒｆはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、必要に応じて一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１〜４つの基により必要に応じて置換されている１つまたは複数のＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル；またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ｂは、Ｒａ１により必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１により必要に応じて置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒａ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、
Ａは、エチニルまたは結合であり、
Ｘ１は、６〜１０員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｘ２は、水素、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１１は、−Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員のヘテロアリールであり、４〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜９員のヘテロアリールはそれぞれ、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｂはそれぞれ、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２つの基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび前記４〜６員のヘテロシクリルは、１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノであり、
ｐはそれぞれ、０〜４であり、
Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２であり、
Ｒｇ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒｇ１の前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）３＋、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒｇ１の前記５〜６員のヘテロアリールおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じてそれぞれ置換されており、
Ｒｇ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒｉ）２および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｈ）２から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ＲｈおよびＲｉは、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される］。
（項目２）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化８４】
2021532154.tif 000152
である、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、メトキシである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ４が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ４が、ＣＦ３である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ７が、Ｃ１〜４ハロアルキルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ７が、ＣＦ３である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜２アルキルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ５およびＲ６が、メチルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１〜２アルキルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ８およびＲ９が、メチルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
ｎが２である、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ１０がそれぞれ、ハロゲンである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ１０がそれぞれ、フルオロである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ａが、エチニルである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、前記５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールが、１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、かつ１〜３つのＲａ基により必要に応じて置換されている、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ１が、独立して、
【化８５】
2021532154.tif 000153
である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ１が、
【化８６】
2021532154.tif 000154
である、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒａが、Ｃ１〜４ハロアルキルである、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒａが、
【化８７】
2021532154.tif 000155
である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｘ１が、６員のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールがそれぞれ、１〜４つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｘ１が、
【化８８】
2021532154.tif 000156
である、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｘ１が、
【化８９】
2021532154.tif 000157
である、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｘ２が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルであり、１つのＲ１１により必要に応じて置換されており、かつ１〜５つのＲｂ基により必要に応じて置換されている、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｘ２が、
【化９０】
2021532154.tif 000158
である、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｘ２が、
【化９１】
2021532154.tif 000159
である、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ１１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（項目３２）
Ｒ１１が、１個の酸素を有する４〜６員の複素環である、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ１１が、オキセタン−３−イルである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
ｐが０である、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、Ｒｇ１が、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、または（ｉｉｉ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ならびにＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロシクリルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ１３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒｇ２が、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
式（ＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物
【化９２】
2021532154.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｑは、ＮまたはＣＨである］。
（項目３８）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリルである、項目３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、
【化９３】
2021532154.tif 000161
である、項目３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメトキシである、項目３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｒ１３が、
【化９４】
2021532154.tif 000162
である、項目３７から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
【化９５】
2021532154.tif 000163
【化９６】
2021532154.tif 000164
【化９７】
2021532154.tif 000165
から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
【化９８】
2021532154.tif 000166
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
【化９９】
2021532154.tif 000167
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
【化１００】
2021532154.tif 000168
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
【化１０１】
2021532154.tif 000169
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
【化１０２】
2021532154.tif 000170
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
【化１０３】
2021532154.tif 000171
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
【化１０４】
2021532154.tif 000172
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
【化１０５】
2021532154.tif 000173
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
【化１０６】
2021532154.tif 000174
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５２）
【化１０７】
2021532154.tif 000175
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５３）
【化１０８】
2021532154.tif 000176
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５４）
【化１０９】
2021532154.tif 000177
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５５）
【化１１０】
2021532154.tif 000178
である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５６）
治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５７）
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目５７から６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６２）
治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法。
（項目６３）
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチンまたはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目６３または６４に記載の方法。
（項目６６）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目６３から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
治療法に使用するための、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６９）
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法における使用のための、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目７０）
前記方法が、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与するステップを含む、項目６９に記載の使用のための化合物。
（項目７１）
前記追加の治療剤が、項目１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７２）
項目１から５７のいずれか一項に記載の化合物が、同時投与のための単位剤形中で前記追加の治療剤と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７３）
項目１から５７のいずれか一項に記載の化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次に投与される、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７４）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７５）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的増強剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはそれらの任意の組合せ物からなる群から選択される、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７６）
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７７）
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７８）
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目７９）
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目８０）
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目８１）
前記化合物が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされている、項目７０に記載の使用のための化合物。
（項目８２）
前記追加の治療剤が、
【化１１１】
2021532154.tif 000179
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８３）
前記追加の治療剤が、
【化１１２】
2021532154.tif 000180
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目５７から５９および８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８４）
前記追加の治療剤が、
【化１１３】
2021532154.tif 000181
またはその薬学的に許容される塩である、項目５７から５９、８２および８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８５）
前記追加の治療剤が、
【化１１４】
2021532154.tif 000182
またはその薬学的に許容される塩である、項目５７から５９、８２および８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記追加の治療剤が、
【化１１５】
2021532154.tif 000183
【化１１６】
2021532154.tif 000184
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記追加の治療剤が、
【化１１７】
2021532154.tif 000185
からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目６３から６５および８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記追加の治療剤が、
【化１１８】
2021532154.tif 000186
またはその薬学的に許容される塩である、項目６３から６５、８６および８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記追加の治療剤が、
【化１１９】
2021532154.tif 000187
またはその薬学的に許容される塩である、項目６３から６５、８６および８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記化合物が、
【化１２０】
2021532154.tif 000188
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、項目７０から７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目９１）
前記化合物が、
【化１２１】
2021532154.tif 000189
からなる群から選択される追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、項目７０から７５および９０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目９２）
前記化合物が、
【化１２２】
2021532154.tif 000190
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、項目７０から７５、９０および９１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目９３）
前記化合物が、
【化１２３】
2021532154.tif 000191
またはその薬学的に許容される塩と組み合わされている、項目７０から７５、９０および９１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目９４）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、項目５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９５）
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される、項目５７から５９、または９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される、項目６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記追加の治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される、項目６３から６５および９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記化合物が、アバカビル硫酸塩、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、項目７０から７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目９９）
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビンおよびＧＳ−９１３１からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされている、項目７０から７５および９８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【国際調査報告】
2021532154.tif 000192
2021532154.tif 000193