(57)【要約】ＤＣＡＦ１５はＥ３ユビキチンリガーゼの基質認識（アダプター）タンパク質である。ユビキチンリガーゼＣＲＬ４ＤＣＡＦ１５を標的ＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）にリクルートしてその分解を引き起こす化合物が本明細書において開示される。関連付けられる障害および疾患の治療における使用の組成物および方法もまた本明細書において開示される。【選択図】図１
2021511290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５９】
2021511290.tif 000070
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
ＸがＣまたはＮであり、
ＤがＣＲ１ＡまたはＮＲ１Ｂであり、
ＫがＣＲ４またはＮであり、
各Ｅが独立してＣＲ５またはＮであり、
Ｙが
【化６０】
2021511290.tif 000071
、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ａが水素、ハロ、ＣＮまたはアルキルであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ４が水素、アルキル、ハロ、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ５が独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、アリール、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールであり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールであり、
ｍが１、２、３、４、５または６であり、かつ
ｎが１または２であり、
但し、
ａ）Ｒ８がハロまたは−ＣＮである場合、Ｒ４はアルキルおよび−ＯＲ１２のいずれでもなく、
ｂ）Ｒ９が−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はアルキル、ハロおよび−ＣＮのいずれでもなく、
ｃ）Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４はアルキルではなく、
ｄ）Ｒ９がハロである場合、各ＪはＮであり、かつ
ｅ）Ｒ９が−ＣＮである場合、Ｒ２は水素ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＡがＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＣＲ３である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
各ＥがＣＲ５である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各ＧがＣＲ７である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
各ＪがＣＲ８である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各ＪがＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＣＲ９である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＫがＣＲ４である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＤがＣＲ１Ａである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＤがＮＲ１Ｂである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが
【化６１】
2021511290.tif 000072
である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが−ＳＯ２アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１Ａが水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１Ｂが水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素、−ＯＨ、または−ＣＯ２アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素、ハロ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がハロである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−ＣＨＯである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−ＣＮである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１がアルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が水素、ハロ、アリール、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２または−Ｎ（Ｒ１３）２であるである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がハロである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がアリールである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４がアルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が−ＯＲ１２であり、かつ、Ｒ１２がアルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１がアルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が−Ｎ（Ｒ１３）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１３がアルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ５が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
少なくとも１つのＲ７が水素、ハロ、−ＮＯ２または−ＯＲ１２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも１つのＲ７が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
少なくとも１つのＲ７がハロである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つのＲ７が−ＮＯ２である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも１つのＲ７が−ＯＲ１２である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
少なくとも１つのＲ８が水素、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＣＯ２Ｒ１０である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
少なくとも１つのＲ８が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
少なくとも１つのＲ８がアルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも１つのＲ８が−ＣＮである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
少なくとも１つのＲ８が−ＮＯ２である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
少なくとも１つのＲ８が−ＮＨ２である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
少なくとも１つのＲ８が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１がアルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
少なくとも１つのＲ８が−ＣＯ２Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１０がアルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ９が水素、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ９がハロである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ９が−ＣＮである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９が−ＮＯ２である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ９がアルキルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ９が−ＣＯ２Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１０がアルキルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ９がＮＨ２である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ９がＮ（Ｒ１３）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１３がアリールである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ９が−Ｈである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ９が−ＯＲ１２であり、かつ、Ｒ１２がアリールである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ９がＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ９がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリールである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｍＮＨ２である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
ｍが１である、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
ｎが２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
式（ＩＩ）：
【化６２】
2021511290.tif 000073
式（ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、または−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３が水素、アルキル、または−ＣＮであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、かつ
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６８】
Ｒ１Ｂが水素である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２が水素または−ＣＯ２Ｒ１０である、請求項６７または６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３が水素またはＣＮである、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ８がＣＮである、請求項６７〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
【化６３】
2021511290.tif 000074
【化６４】
2021511290.tif 000075
【化６５】
2021511290.tif 000076
【化６６】
2021511290.tif 000077
【化６７】
2021511290.tif 000078
【化６８】
2021511290.tif 000079
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７３】
【化６９】
2021511290.tif 000080
【化７０】
2021511290.tif 000081
【化７１】
2021511290.tif 000082
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７４】
先行する請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
ＲＲＭタンパク質を分解する方法であって、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞と接触させることを含む、方法。
【請求項７６】
ＲＲＭタンパク質がＲＭＭ３９である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７８】
ＲＲＭタンパク質がＲＭＭ３９である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
疾患または障害が、がん、脳および心虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、骨髄異形成症候群、炎症性腸運動障害、神経学的、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患、鬱病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
疾患または障害ががんである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
がんが、膀胱がん、骨がん、脳のがん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、線維肉腫、胃がん、胃腸がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓がん、陰茎がん、精巣生殖細胞がん、胸腺腫および胸腺癌、肺がん、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
がんが慢性リンパ性白血病または急性骨髄性白血病である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
１つまたは複数の追加の化学療法剤を共同的に投与することをさらに含む、請求項７７〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８５】
ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害の治療において使用するための、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８７】
疾患または障害が、がん、脳および心虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、骨髄異形成症候群、炎症性腸運動障害、神経学的、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患、鬱病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
疾患または障害ががんである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
がんが、膀胱がん、骨がん、脳のがん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、線維肉腫、胃がん、胃腸がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓がん、陰茎がん、精巣生殖細胞がん、胸腺腫および胸腺癌、肺がん、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
がんが慢性リンパ性白血病または急性骨髄性白血病である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
１つまたは複数の追加の化学療法剤を共同的に投与することをさらに含む、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６２１，９１５号の利益を主張し、該仮特許出願の内容は参照することにより全体的に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
標的化されたタンパク質分解は、目的のタンパク質の機能を除去するための新興の戦略である。現在までにこのプロセスは、ＣＲＢＮ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２およびＩＡＰタンパク質に結合してそのリガーゼ活性をリクルートすることができるリガンドを使用して達成されてきた（Ｕｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３、６７５〜６８０）。
【０００３】
ＤＤＢ１およびＣＵＬ４関連因子１５（ＤＣＡＦ１５）は、ＣＲＬ４ＤＣＡＦ１５のユビキチンリガーゼ成分である。ＤＣＡＦ１５は、鍵となる調節因子のユビキチン化を介する標的化された分解を通じて細胞増殖、細胞生存、ＤＮＡ修復、およびゲノム完全性を調節するＥ３ユビキチンリガーゼの基質認識（アダプター）タンパク質である。ＤＣＡＦ１５を利用する選択タンパク質の標的化された分解は、オフターゲット効果または毒性などの関連する欠点を有さずに小分子阻害剤の利益を組み合わせるので魅力的である。
インジスラムなどのアリールスルホンアミドは、ＤＣＡＦ１５のリクルートメントを通じてＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）の分解を促進することが公知である（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１〜３、Ｍａｒｃｈ  ２０１７）。がん細胞中のＲＮＡスプライシングは、多数の腫瘍性タンパク質または腫瘍抑制因子の発現を制御する。そして、このＲＮＡスプライシングはＲＭＭ３９などの特定のＲＲＭの制御下で為される。ＲＭＭ３９の非調節発現は、慢性リンパ性白血病または急性骨髄性白血病などのリンパおよび造血がんに関係があるとされてきた（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０９、１５１４〜１５１８、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００５）。先行する治療、例えば、スプリセオスタチンと比較した場合に減少した有害反応を有してＲＭＭの標的化された分解を通じてがんにおけるＲＮＡスプライシングを選択的に標的化する化合物が本明細書において提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｕｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３、６７５〜６８０
【非特許文献２】Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１〜３、Ｍａｒｃｈ  ２０１７
【非特許文献３】Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０９、１５１４〜１５１８、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００５
【発明の概要】
【０００５】
式（Ｉ）：
【化１】
2021511290.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
ＸがＣまたはＮであり、
ＤがＣＲ１ＡまたはＮＲ１Ｂであり、
ＫがＣＲ４またはＮであり、
各Ｅが独立してＣＲ５またはＮであり、
Ｙが
【化２】
2021511290.tif 000004
、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ａが水素、ハロ、ＣＮまたはアルキルであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ４が水素、アルキル、ハロ、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ５が独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、アリール、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールであり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールであり、
ｍが１、２、３、４、５または６であり、かつ
ｎが１または２であり、
但し、
ａ）Ｒ８がハロまたは−ＣＮである場合、Ｒ４はアルキルおよび−ＯＲ１２のいずれでもなく、
ｂ）Ｒ９が−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はアルキル、ハロおよび−ＣＮのいずれでもなく、
ｃ）Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４はアルキルではなく、
ｄ）Ｒ９がハロである場合、各ＪはＮであり、かつ
ｅ）Ｒ９が−ＣＮである場合、Ｒ２は水素ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が本明細書において開示される。
【０００６】
式（ＩＩ）：
【化３】
2021511290.tif 000005
ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、または−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３が水素、アルキル、または−ＣＮであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、かつ
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が本明細書において開示される。
【０００７】
ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質の分解剤として作用する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が本明細書において開示される。これらの化合物は、がんおよび転移、および他のＲＲＭタンパク質媒介性疾患などの疾患の治療用の治療剤である。
【０００８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が本明細書において開示される。
【０００９】
ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書において開示される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書において開示される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書において開示される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書において開示される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書において開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＣＵＬ４−ＤＣＡＦ１５  Ｅ３ユビキチンリガーゼへのＲＢＭ３９のリクルートメントおよびポリユビキチン化を描写する。ポリユビキチン化はＲＢＭ３９タンパク質のその後のプロテアソーム分解を引き起こす。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式（Ｉ）：
【化４】
2021511290.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
ＸがＣまたはＮであり、
ＤがＣＲ１ＡまたはＮＲ１Ｂであり、
ＫがＣＲ４またはＮであり、
各Ｅが独立してＣＲ５またはＮであり、
Ｙが
【化５】
2021511290.tif 000007
、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ａが水素、ハロ、ＣＮまたはアルキルであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ４が水素、アルキル、ハロ、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ５が独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、アリール、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールであり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールであり、
ｍが１、２、３、４、５または６であり、かつ
ｎが１または２であり、
但し、
ａ）Ｒ８がハロまたは−ＣＮである場合、Ｒ４はアルキルおよび−ＯＲ１２のいずれでもなく、
ｂ）Ｒ９が−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はアルキル、ハロおよび−ＣＮのいずれでもなく、
ｃ）Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４はアルキルではなく、
ｄ）Ｒ９がハロである場合、各ＪはＮであり、かつ
ｅ）Ｒ９が−ＣＮである場合、Ｒ２は水素ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が本明細書において開示される。
【００１６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化６】
2021511290.tif 000008
式（Ｉａ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
各Ｅが独立してＣＲ５またはＮであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１が水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２であり、
Ｒ３が水素、アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ４がアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ５が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、アリール、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールであり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールであり、
ｍが１、２、３、４、５または６であり、かつ
ｎが１または２であり、
但し、
ａ）Ｒ８がハロまたは−ＣＮである場合、Ｒ４はアルキルおよび−ＯＲ１２のいずれでもなく、
ｂ）Ｒ９が−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はアルキル、ハロおよび−ＣＮのいずれでもなく、
ｃ）Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４はアルキルではなく、
ｄ）Ｒ９がハロである場合、各ＪはＮであり、かつ
ｅ）Ｒ９が−ＣＮである場合、Ｒ２は水素ではない。
【００１７】
式（ＩＩ）：
【化７】
2021511290.tif 000009
式（ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
ＡがＣＲ２またはＮであり、
ＢがＣＲ３またはＮであり、
各Ｇが独立してＣＲ７またはＮであり、
各Ｊが独立してＣＲ８またはＮであり、
ＺがＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１Ｂが水素またはアルキルであり、
Ｒ２が水素、アルキル、または−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ３が水素、アルキル、または−ＣＮであり、
各Ｒ７が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ８が独立して水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
Ｒ９が水素、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、または−ＯＲ１２であり、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素またはアルキルであり、かつ
各Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、アルキルまたはアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が本明細書において開示される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、ＡはＣＲ２である。ある特定の実施形態では、ＢはＣＲ３である。ある特定の実施形態では、各ＥはＣＲ５である。ある特定の実施形態では、各ＧはＣＲ７である。ある特定の実施形態では、各ＪはＣＲ８である。ある特定の実施形態では、各ＪはＮである。ある特定の実施形態では、ＺはＣＲ９である。一部の実施形態では、ＺはＮである。ある特定の実施形態では、ＫはＣＲ４である。ある特定の実施形態では、ＸはＣであり、他の実施形態では、ＸはＮである。一部の実施形態では、ＤはＣＲ１Ａであり、他の実施形態では、ＤはＮＲ１Ｂである。ある特定の実施形態では、Ｙは
【化８】
2021511290.tif 000010
である。ある特定の実施形態では、Ｙは−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【００１９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１Ａは水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１Ｂは水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＯ２アルキルである。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨＯである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＮである。
【００２１】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１はアルキルである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素、ハロ、アリール、アルキル、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２または−Ｎ（Ｒ１３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４はハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲ１２であり、かつ、Ｒ１２はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ１３）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１３はアルキルである。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は水素、ハロ、−ＮＯ２または−ＯＲ１２である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は水素である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はハロである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は−ＮＯ２である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は−ＯＲ１２である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ８は水素、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＣＯ２Ｒ１０である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は水素である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルキルである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は−ＣＮである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は−ＮＯ２である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１１はアルキルである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯ２Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１０はアルキルである。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）アリール、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ９はハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＮＯ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。ある特定の実施形態では、−ＣＯ２Ｒ１０およびＲ１０はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−Ｎ（Ｒ１３）２であり、かつ、少なくとも１つのＲ１３はアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＯＲ１２であり、かつ、各Ｒ１２は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＯＲ１２であり、かつ、Ｒ１２はアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。
【００２７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などの本明細書において提供される任意の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者において使用するために好適な薬学的組成物が本明細書において開示される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載されるような状態または疾患の治療または予防において使用されてもよい。
【００２８】
開示される任意の化合物は、本明細書において開示される任意の疾患または状態の治療用の医薬の製造において使用されてもよい。
【００２９】
本開示の詳細は、以下の付随する説明に記載される。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、説明的な方法および材料をこれより記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈が明らかに他に規定しなければ複数を含む。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許および刊行物は参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。
【００３０】
定義
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本開示の技術分野における当業者により一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示において使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．、１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ、Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書において使用される場合、以下の用語は、他に指定されなければ、以下においてそれらに帰せられる意味を有する。
【００３１】
本開示において、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含有する」および「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰せられる意味を有することができ、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）などの意味を有することができ、「から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）または「から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）は同様に、米国特許法において帰せられる意味を有し、該用語はオープンエンドであり、記載されたものの基本的かつ新規の特徴が記載されたよりも多くのものの存在により変更されない限り記載されたよりも多くのものの存在を許容するが、先行技術の実施形態を除外する。
【００３２】
詳細に記載されるかまたは文脈から自明でなければ、本明細書において使用される場合、「または」という用語は、包含的であることが理解される。詳細に記載されるかまたは文脈から自明でなければ、本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であることが理解される。
【００３３】
「および／または」という用語は、他に指し示さなければ、「および」または「または」のいずれかを意味するために本開示において使用される。
【００３４】
「アシル」という用語は当該技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を指す。
【００３５】
「アシルアミノ」という用語は当該技術分野において認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表され得る。
【００３６】
「アシルオキシ」という用語は当該技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−により表される基を指す。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
「アルコシキアルキル」という用語はアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルにより表され得る。
【００３９】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合中に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上で起こってもよい。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨げられる場合を除いて、以下に議論するようなアルキル基について想定される全ての置換基が挙げられる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【００４０】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖のアルキル基は、他に定義されなければ、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基はまた、「低級アルキル」基と称される。
【００４１】
さらに、本明細書、実施例、および特許請求の範囲の全体を通じて使用される「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、他に指定されなければ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることが当業者により理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、ならびにシリル基の他に、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、ならびに−ＣＮなどの置換および非置換の形態を含み得る。例示的な置換アルキルは以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【００４２】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との組合せにおいて使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（２，２，２−ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などのハロアルキル基といった、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素、内部にある場合は結合を指し示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換において類似するが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００４３】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００４４】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書において使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−により表され得る。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上で起こってもよい。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨げられる場合を除いて、上記で議論したようなアルキル基について想定される全ての置換基が挙げられる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【００４６】
「アミド」という用語は、本明細書において使用される場合、基：
【化９】
2021511290.tif 000011
【００４７】
を指し、各Ｒ１０は独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表し、または２つのＲ１０はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００４８】
「アミン」および「アミノ」という用語は当該技術分野において認識されており、非置換アミンおよび置換アミンの両方ならびにその塩、例えば、
【化１０】
2021511290.tif 000012
【００４９】
により表され得る部分であって、各Ｒ１０が独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表し、または２つのＲ１０がそれらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる部分を指す。「アミノアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００５０】
「アラルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００５１】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２つまたはより多くの炭素が２つの隣接する環に共通である２つまたはより多くのシクロ環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他のシクロ環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得るものを含む。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
【００５２】
「カルバメート」という用語は当該技術分野において認識されており、基：
【化１１】
2021511290.tif 000013
【００５３】
を指し、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素もしくはヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表し、またはＲ９およびＲ１０は間にある原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００５４】
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書において使用される場合、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環としては、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、および少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方が挙げられる。
【００５５】
「炭素環」という用語は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香環から選択されてもよい。炭素環としては、１、２または３またはより多くの原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が挙げられる。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが他の環と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香環から選択されてもよい。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和の環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合していてもよい。飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが、価数が許容する場合、炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を持つことができる任意の１つまたは複数の位置において置換されていてもよい。
【００５６】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」としては、単環式環および二環式環が挙げられる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されなければ、３〜約１０個、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルとしては、１、２または３またはより多くの原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が挙げられる。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが他の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環状炭化水素である。
【００５７】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
「カルボネート」という用語は当該技術分野において認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【００５９】
「カルボキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＣＯ２Ｈにより表される基を指す。
【００６０】
「エステル」という用語は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
【００６１】
「エーテル」という用語は、本明細書において使用される場合、酸素を通じて別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称的または非対称的のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられるがそれに限定されない。エーテルとしては「アルコシキアルキル」基が挙げられ、これは一般式アルキル−Ｏ−アルキルにより表され得る。
【００６２】
本明細書において使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００６３】
「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、２つのヘテロ原子が隣接しない、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖を指す。
【００６５】
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環であって、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含むものを含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２つまたはより多くの炭素が２つの隣接する環に共通である２つまたはより多くのシクロ環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが複素環式芳香族であり、例えば、他のシクロ環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得るものを含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【００６７】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であって、その環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含むものを指す。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語はまた、２つまたはより多くの炭素が２つの隣接する環に共通である２つまたはより多くのシクロ環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが複素環であり、例えば、他のシクロ環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得るものを含む。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００６９】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書において使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を通じて結合された基であって、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合および主炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためのヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を通じて連結されている）などの置換基はそうではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられるがそれに限定されない。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７１】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との組合せにおいて使用される場合の「低級」という用語は、置換基中に１０またはより少ない、好ましくは６またはより少ない非水素原子がある基を含むことが意図される。例えば、「低級アルキル」は、１０またはより少ない、好ましくは６またはより少ない炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書において定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独で現れようと、またはヒドロキシアルキルおよびアラルキルなどの記載におけるように、他の置換基との組合せで現れようと、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである（その場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする場合にアリール基内の原子はカウントされない）。
【００７２】
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つまたはより多くの原子が２つの隣接する環に共通である２つまたはより多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の各環は置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【００７３】
「シリル」という用語は、それに結合した３つのヒドロカルビル部分を有するケイ素部分を指す。
【００７４】
「置換された」という用語は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換は置換される原子および置換基の許容される価数に従うものであり、かつ、置換は、例えば、転位、環化、脱離などの変換を自発的に起こさない、安定な化合物を結果としてもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが想定される。広範な態様では、許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について１つまたは複数であり得、かつ同じまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容可能な置換基を有してもよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含み得る。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることが当業者により理解されるであろう。「非置換」として特に記載しなければ、本明細書における化学的部分への言及は、置換された変種を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換の両方の変種を暗黙的に含む。
【００７５】
「スルフェート」という用語は当該技術分野において認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００７６】
「スルホンアミド」という用語は当該技術分野において認識されており、一般式：
【化１２】
2021511290.tif 000014
【００７７】
により表される基を指し、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素もしくはヒドロカルビル、例えばアルキルを表し、またはＲ９およびＲ１０は間にある原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００７８】
「スルホキシド」という用語は当該技術分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００７９】
「スルホネート」という用語は当該技術分野において認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００８０】
「スルホン」という用語は当該技術分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００８１】
「チオアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
「チオエステル」という用語は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【００８３】
「チオエーテル」という用語は、本明細書において使用される場合、酸素が硫黄で置換されたエーテルと同等である。
【００８４】
「尿素」という用語は当該技術分野において認識されており、一般式：
【化１３】
2021511290.tif 000015
【００８５】
により表すことができ、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素もしくはヒドロカルビル、例えばアルキルを表し、またはＲ９のいずれかの出現はＲ１０および間にある原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００８６】
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合した時に、官能基の反応性をマスクし、低減しまたは防止する原子の群を指す。典型的には、保護基は、合成の過程の間に所望により選択的に除去されてもよい。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄ．、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．１〜８、１９７１、１９９６、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹにおいて見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ならびにニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるがそれに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化」）またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルの他に、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体ならびにアリルエーテルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８７】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下において本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを製造する一般的な方法は、所望の分子を出現させるために生理的条件下において加水分解される１つまたは複数の選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は本発明の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態では、上記に表す配合物中の式Ｉの化合物の一部または全ては、対応する好適なプロドラッグで置換され得、例えば、親化合物中のヒドロキシルはエステルとして与えられ、または親化合物中に存在するカルボネートもしくはカルボン酸はエステルとして与えられる。
【００８８】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本明細書に記載の化合物であって、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている化合物を含む。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、そのような同位体標識物質（例えば、組成物中の化合物における同位体の分布が同位体の天然のまたは典型的な分布と異なる化合物）として濃縮されている。
【００８９】
本発明の化合物に含めるために好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００９０】
本明細書において開示されるある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射活性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび検出の準備ができていることを考慮して、この目的のために有用である。
【００９１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定性、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期または低減された投与量の要求の結果としてもたらされるある特定の治療的な利点を付与することがあり、それゆえ一部の状況において好ましいことがある。
【００９２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出性同位体を用いた置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００９３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性の形態は、例えば、ラセミ体の分割により、非対称合成または非対称クロマトグラフィー（キラル吸着剤もしくは溶出液を用いるクロマトグラフィー）により得られ得る。すなわち、ある特定の開示される化合物は、様々な立体異性体形態において存在してもよい。
【００９４】
立体異性体は、空間的配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、その鏡像が重ね合わせ可能ではない立体異性体のペアであり、その理由は最も一般的には、キラル中心として作用する対称的に置換された炭素原子をそれらが含有するからである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像である重ね合わせ可能でない一対の分子の１つを意味する。「ジアステレオマー」は、鏡像として関係しない立体異性体であり、その理由は最も一般的には、それらが２つまたはより多くの対称的に置換された炭素原子を含有し、かつ１つまたは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表すからである。化合物のエナンチオマーは、例えば、例えばキラルクロマトグラフィーおよびそれに基づく分離方法などの、１つまたは複数の周知の技術および方法を使用してラセミ体からエナンチオマーを分離することにより調製され得る。ラセミ混合物から本明細書に記載の化合物のエナンチオマーを分離するための適切な技術および／または方法は、当業者により容易に決定され得る。
【００９５】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系に対する関係性において置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側における原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に配向されている）配置であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、および「トランス」は、コア分子と比べた配置を指し示す。開示されるある特定の化合物は、アトロプ異性体形態において存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能とするために充分に高い場合に単結合の周りの回転を妨害された結果としてもたらされる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により個々の異性体として調製されてもよく、または異性体混合物から分割されてもよい。従来の分割技術は、光学活性の酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後に分別結晶化および遊離塩基の再生を行う）、光学活性のアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（その後に分別結晶化および遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドを形成すること（その後にクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去を行う）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発材料もしくは最終生成物の異性体混合物を分割することを含む。
【００９６】
質量によるジアステレオマー純度は、全てのジアステレオマーの質量に対する（ｏｒ  ｏｖｅｒ）１つのジアステレオマーの質量の比である。開示される化合物の立体化学が構造により命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体と比べて少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％の質量である。単一のエナンチオマーが構造により命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％の質量で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造により命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％の質量で純粋である。光学純度のパーセントは、エナンチオマーの質量とその光学異性体の質量との和に対するエナンチオマーの質量の比である。
【００９７】
モル分率による純度のパーセントは、エナンチオマー（またはジアステレオマー）のモルとその光学異性体のモルとの和に対するエナンチオマー（またはジアステレオマー）のモルの比である。開示される化合物の立体化学が構造により命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体と比べて少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％のモル分率で純粋である。単一のエナンチオマーが構造により命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％のモル分率で純粋である。単一のジアステレオマーが構造により命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％のモル分率で純粋である。
【００９８】
開示される化合物が立体化学を指し示すことなく構造により命名または描写され、かつ、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物またはその対応する光学異性体と比べて１つのエナンチオマーが濃縮された混合物のいずれかを包含することが理解されるべきである。開示される化合物が立体化学を指し示すことなく構造により命名または描写され、かつ２つまたはより多くのキラル中心を有する場合、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない多数のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーと比べて濃縮されたジアステレオマーの混合物または１つもしくは複数のジアステレオマーが他のジアステレオマーと比べて濃縮されたジアステレオマーの混合物を包含することが理解されるべきである。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００９９】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容される塩としては、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために好適であり、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合うものが挙げられる。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１〜１９、１９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８において記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終の単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるようにイオン化可能な基を有してもよい。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であってもよく、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機もしくは有機塩基から調製されてもよい。頻繁には、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸および塩基ならびに適切な塩の調製方法は当該技術分野において周知である。塩は、無機および有機の酸および塩基といった薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製されてもよい。
【０１０１】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの他に、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０２】
投与が想定される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、未成年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人））および／または他の霊長動物（例えば、マカクザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もしくはイヌなどの商業に関連する哺乳動物といった哺乳動物；ならびに／またはニワトリ、カモ、ガチョウ、および／もしくはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥といった鳥が挙げられるがそれに限定されない。好ましい対象はヒトである。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、非処置対照試料と比べて処置試料において障害もしくは状態の出現を低減し、または非処置対照試料と比べて障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させもしくはその重篤度を低減する化合物を指す。
【０１０４】
治療において、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を予防しもしくは減速させ（軽減し）、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果としては、症状の軽減；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態；発症の遅延もしくは状態、障害、もしくは疾患の進行の緩慢化；検出可能なものであれ検出不可能なものであれ、状態、障害、もしくは病態の改善もしくは寛解（部分的なものであれ全体的なものであれ）；必ずしも患者により認識可能でない、少なくとも１つの測定可能な身体パラメーターの改善；または状態、障害、もしくは疾患の増進もしくは改善が挙げられるがそれに限定されない。治療としては、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することが挙げられる。治療としてはまた、治療を与えられない場合の期待生存と比較して生存を長期化させることが挙げられる。
【０１０５】
使用方法
ユビキチン化は、プロテアーゼによるタンパク質分解、細胞周期進行、転写調節、ＤＮＡ修復およびシグナル伝達といった多くの細胞プロセスに不可欠なタンパク質の翻訳後修飾である。ユビキチン化は、３つの酵素の逐次的な作用を必要とする。Ｅ１、またはユビキチン活性化酵素は、ユビキチンのＡＴＰ依存性活性化およびユビキチンＣ末端とＥ１上の触媒性システインとのチオエステル結合の形成を触媒する。ユビキチンは次に、約４０のＥ２（ユビキチン共役酵素）のうちの１つの触媒性システインおよびＥ３（ユビキチンリガーゼ）を通じて基質に移動させられる（ＭｏｒｒｅａｌｅおよびＷａｌｄｅｎ、Ｃｅｌｌ、１６５、２４８〜２４８ｅ１、２０１６）。１つのＥ３ユビキチンリガーゼはＣＲＬ４ＤＣＡＦ１５であり、ＤＣＡＦ１５はＤＤＢ１およびＣＵＬ４関連因子１５の組成物である。ＤＣＡＦ１５はＥ３ユビキチンリガーゼの基質認識（アダプター）タンパク質である。ＤＤＢ１はＵＶまたは化学物質突然変異誘発原誘導性のＤＮＡ損傷を認識する。ＣＵＬ４はカリン−ＲＩＮＧフィンガーリガーゼ（ＣＲＬ）であり、ＣＲＬは真核細胞においてユビキチンリガーゼの最大のファミリーを構成する。ＤＣＡＦ１５は、鍵となる調節因子の標的化されたユビキチン化を通じて細胞増殖、生存、ＤＮＡ修復、およびゲノム完全性を調節することが実証されている（ＬｅｅおよびＺｈｏｕ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２６、７７５〜７８０）。
【０１０６】
推定上のＲＮＡ結合ドメインの１つまたは複数のコピーを含有する多数の真核タンパク質は一本鎖ＲＮＡに結合することが公知である。一本鎖ＲＮＡ結合タンパク質の最大の群は真核ＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）ファミリーである。がん細胞において、多数の腫瘍性タンパク質または腫瘍抑制因子の発現は特定のＲＲＭの制御下にある。これらのｍＲＮＡのスプライシング、安定性、局在性の他に翻訳は、多くの場合に組織特異的な方式で、高度に調節されている（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０９、１５１４〜１５１８、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００５）。したがって、ＲＲＭは、腫瘍性タンパク質または腫瘍抑制因子の発現をモジュレ―トするためにＣＲＬ４ＤＣＡＦ１５などのＥ３ユビキチンリガーゼにより分解するための標的である。
【０１０７】
ＲＲＭファミリーの１つのメンバー、ＲＲＭ３９は、Ｎ末端におけるアルギニン−セリンドメインおよびその後の３つのＲＲＭから構成される。インジスラムなどのアリールスルホンアミドは、ユビキチンリガーゼＤＣＡＦ１５とＲＲＭ３９との相互作用を媒介する（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１〜３、Ｍａｒｃｈ  ２０１７）。ＣＵＬ４−ＤＣＡＦ１５  Ｅ３ユビキチンリガーゼへのＲＲＭ３９のリクルートメント、ポリユビキチン化およびプロテアソーム分解はその分解に繋がる。その安定性を増加させかつＣＵＬ４−ＤＣＡＦ１５へのそのリクルートメントを防止するＲＲＭ３９における突然変異は、インジスラムなどの抗がん薬物への抵抗性に関連付けられている。
【０１０８】
がんゲノムシークエンシングの努力は、スプライシング因子における突然変異を同定しており、インジスラムなどのアリールスルホンアミドは、このスプライシングを標的化するための戦略を提供する。（Ｄｖｉｎｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １６、４１３〜４３０）。これらの突然変異は、最も頻繁には、骨髄異形成症候群、慢性リンパ性白血病、および急性骨髄性白血病において同定されており、造血およびリンパ性悪性腫瘍におけるＲＮＡスプライシングの重要性を強調している。これらのがんはまた、ＲＲＭ３９に依存する可能性がより高く、それがＲＮＡスプライシングにおいて不可欠な因子であり得ることを示唆する（Ｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１〜３、Ｍａｒｃｈ  ２０１７）。造血およびリンパ性悪性腫瘍におけるＲＮＡスプライシングを標的化する治療戦略は、したがって、スプライシングのために重要なタンパク質の小分子阻害剤にこれまで集中してきた。一例はスプリセオスタチンであり、これはスプライシング因子ＳＦ３Ｂ１の強力な阻害剤である（Ｋａｉｄａ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３、５７６〜５８３）。スプライセオスタチンは臨床試験においてある程度の有効性を示したが、有害事象とも関連付けられている（Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２２、９７６〜９８６）。ＲＲＭ３９の分解を誘導する薬物は、対照的に、プレｍＲＮＡのサブセットのみのスプライシングに影響を及ぼすようである。したがって、本明細書において開示されるアリールスルホンアミドは、以前の治療と比較した場合に減少した有害反応と共にがん細胞増殖のために重要なスプライシング経路を選択的に標的化する機会を与える。
【０１０９】
例えば、ＲＢＭ３９、ＲＢＭ２３、Ｕ２ＡＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＦ３Ｂ４、およびＳＲＳＦ２が挙げられるがそれに限定されないＲＲＭファミリータンパク質の分解により、がん細胞増殖に関係があるとされるある特定のＲＮＡスプライシング経路を選択的に標的化する化合物および組成物が本明細書において開示される。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、がんおよび転移および他のＲＲＭタンパク質媒介性疾患などの疾患の治療における治療剤であるＲＲＭタンパク質の分解剤が本明細書において開示される。
【０１１１】
細胞中のＲＲＭタンパク質を分解する方法であって、細胞を（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が本明細書において開示される。ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質はＲＲＭ３９である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＲＲＭタンパク質の分解と関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質はＲＲＭ３９である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本開示はまた、ＲＲＭタンパク質により媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造におけるＲＲＭタンパク質の分解剤の使用であって、医薬が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、使用に関する。ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質はＲＲＭ３９である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本開示は、分解性ＲＲＭタンパク質と関連付けられる疾患を治療または予防するための使用のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。ある特定の実施形態では、ＲＲＭタンパク質はＲＲＭ３９である。
【０１１５】
それを必要とする対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患を治療する方法が本明細書において開示される。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、がんおよび転移、神経変性疾患、免疫学的障害、糖尿病、骨および関節疾患、骨粗しょう症、関節炎、炎症性障害、心臓血管疾患、骨髄異形成症候群、虚血性疾患、ウイルス感染症およびウイルス性疾患、ウイルス感染および／または潜伏、ならびに細菌感染症および細菌性疾患から選択される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０１１８】
一部の実施形態では、例示的ながんとしては、膀胱がん、骨がん、脳のがん（膠芽腫を含む）、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、線維肉腫、胃がん、胃腸がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん（腎細胞腺癌を含む）、白血病、肝臓がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および粘膜類表皮肺癌を含む）、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん（卵巣腺癌を含む）、膵臓がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣生殖細胞がん、胸腺腫および胸腺癌、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんが挙げられるがそれに限定されない。
【０１１９】
一部の実施形態では、がんは慢性リンパ性白血病または急性骨髄性白血病である。
【０１２０】
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書において開示される。
【０１２１】
一部の実施形態では、神経変性疾患としては、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脳炎が挙げられるがそれに限定されない。
【０１２２】
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする対象を治療するために利用されてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は当該技術分野において周知であり、例えば、水性溶液、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射用有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような薬学的組成物がヒトへの投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮障壁を通じた輸送または拡散を回避する、注射または埋込みなどの経路）用である場合、水性溶液は、発熱物質非含有、または実質的に発熱物質非含有である。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出をもたらすようにまたは１つもしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的化するように選択され得る。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、または注射などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼剤などの局所投与のために好適な溶液中に存在し得る。
【０１２３】
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化させ、その溶解性を増加させまたはその吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される剤としては、例えば、炭水和物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される剤といった薬学的に許容される賦形剤の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロエマルション化薬物送達システムであり得る。薬学的組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物をその中に組み込むことができる、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含む、リポソームは、非毒性であり、生理学的に許容され、かつ比較的簡単に製造および投与される代謝可能な担体である。
【０１２４】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで対象の組織と接触させて使用するために好適な化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために本明細書において用いられる。
【０１２５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、配合物の他の成分と適合性であり、かつ対象にとって有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬配合物中で用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【０１２６】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液としての水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への塗布用のペースト）；口腔粘膜を通じた吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または経膣（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡）；非経口（例えば、無菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼剤として）といった多数の投与経路のいずれかにより対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に配合されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、無菌水中に単純に溶解または懸濁されてもよい。そのために好適な適切な投与経路および組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書、同第５，７６３，４９３号明細書、同第５，７３１，０００号明細書、同第５，５４１，２３１号明細書、同第５，４２７，７９８号明細書、同第５，３５８，９７０号明細書および同第４，１７２，８９６号明細書に他に、それらにおいて参照される特許において見出され得る。
【０１２７】
配合物は、好都合には、単位投与形態において提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。単回投与形態を製造するために担体材料と合わせられ得る活性成分の量は、治療されている対象、特定の投与方式に依存して変化する。単回投与形態を製造するために担体材料と合わせられ得る活性成分の量は、概して、治療効果を生じさせる化合物の量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲内である。
【０１２８】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および任意選択的に、１つまたは複数の副成分と集合状態にするステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体、または微細に分割された固体担体、または両方と均一かつ密接に集合状態にすること、および次に、必要な場合、製造物を成形することにより調製される。
【０１２９】
経口投与のために好適な本発明の配合物は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味基剤、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、凍結乾燥物、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体エマルション、またはエリキシルもしくはシロップ、またはパステル剤（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用する）、ならびに／またはマウスウォッシュなどの形態であってもよく、それぞれは、予め決定された量の本発明の化合物を活性成分として含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１３０】
経口投与用の固体投与形態（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、および顆粒など）を調製するために、活性成分は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなど；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾および非修飾シクロデキストリン；および（１１）着色剤のいずれかと混合される。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖の他に、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０１３１】
錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の副成分を用いて、圧縮または成形により製造されてもよい。圧縮錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製されてもよい。成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤を用いて湿潤させた粉末化化合物の混合物を好適な機械中で成形することにより製造されてもよい。
【０１３２】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸剤および顆粒などの薬学的組成物の他の固体投与形態は、任意選択的に、製薬配合分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いてスコア（ｓｃｏｒｅｄ）または調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための異なる割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅延または制御放出を提供するように配合されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、または無菌水中に溶解し得る無菌の固体組成物の形態の滅菌剤もしくは使用の直前に何らかの他の無菌の注射用媒体を組み込むことにより滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、任意選択的に遅延された方式において、胃腸管のある特定の部分のみにおいてまたは該部分において優先的に活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１３３】
経口投与のために有用な液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１３４】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料および防腐剤などの佐剤を含み得る。
【０１３５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー−アガーおよびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１３６】
直腸、膣、または尿道投与用の薬学的組成物の配合物は、坐剤として提供されてもよく、坐剤は、１つまたは複数の活性化合物を１つまたは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製されてもよく、該賦形剤または担体は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、該賦形剤または担体は室温で固体であるが、体温において液体であり、したがって、直腸または膣腔中で溶けて活性化合物を放出する。
【０１３７】
口への投与用の薬学的組成物の配合物は、マウスウォッシュ、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提供されてもよい。
【０１３８】
代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介する送達用に配合され得る。そのようなデバイスを介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達のために特に有用であり得る。
【０１３９】
膣投与のために好適な配合物としてはまた、適切であることが当該技術分野において公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物が挙げられる。
【０１４０】
局所または経皮投与用の投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合されてもよい。
【０１４１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【０１４２】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、常用の噴射剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを追加的に含有し得る。
【０１４３】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与形態は、活性化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることにより製造され得る。皮膚を越える化合物のフラックスを増加させるために吸収促進剤もまた使用され得る。そのようなフラックス速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御され得る。
【０１４４】
眼科用配合物、眼軟膏、粉末、および溶液などもまた、本発明の範囲内にあるものとして想定される。例示的な眼科用配合物は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号明細書、同第２００５／００５９７４４号明細書、同第２００５／００３１６９７号明細書および同第２００５／００４０７４号明細書ならびに米国特許第６，５８３，１２４号明細書（これらの内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。所望の場合、液体眼科用配合物は、涙液、水性液もしくは硝子体液と類似の特性を有し、またはそのような液体と適合性である。好ましい投与経路は局所投与（例えば、点眼剤などの局所投与、またはインプラントを介する投与）である。
【０１４５】
本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与の様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内の注射および注入が挙げられるがそれに限定されない。非経口投与のために好適な薬学的組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容される無菌の等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用の直前に無菌注射溶液もしくは分散液中に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて１つまたは複数の活性化合物を含み、上記の無菌注射溶液もしくは分散液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい。
【０１４６】
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および好適なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により適切な流動性は維持され得る。
【０１４７】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより確実にされてもよい。糖および塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましいこともある。加えて、注射用医薬品形態の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらされてもよい。
【０１４８】
一部の場合には、薬物の効果を長期化させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩慢化させることが望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶性または非晶性材料の液体懸濁液の使用により達成されてもよい。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてそれは、結晶サイズおよび結晶型に依存することがある。代替的に、非経口的に投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。
【０１４９】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造される。薬物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用配合物はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することにより調製される。
【０１５０】
本発明の方法において使用するために、活性化合物は、それ自体として、または、例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として与えられ得る。
【０１５１】
導入の方法はまた、再充填可能または生分解性デバイスにより提供されてもよい。薬物の制御送達のために、タンパク質バイオ医薬品といった様々な徐放性ポリマーデバイスが近年開発され、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて試験されている。生分解性および非分解性の両方のポリマーといった様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）は、特定の標的部位における化合物の持続放出用のインプラントを形成するために使用され得る。
【０１５２】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性となることなく、特定の対象、組成物、および投与方式について所望の治療応答を達成するために効果的な活性成分の量を得るように変更されてもよい。
【０１５３】
選択される投与量レベルは様々な要因に依存し、該要因としては、用いられる特定の化合物または化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療の継続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的健康および過去の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の要因が挙げられる。
【０１５４】
当該技術分野における一般的技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定して処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルにおいて薬学的組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘発するために充分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴にしたがって変化することが概して理解される。有効量に影響を及ぼす他の要因としては、対象の状態の重篤度、治療されている障害、化合物の安定性、および、所望の場合、本発明の化合物と共に投与されている別の種類の治療剤を挙げることができるがそれに限定されない。より大きい合計用量は、剤の複数回投与により送達され得る。有効性および投与量を決定する方法は当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．、１８１４〜１８８２；参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０１５５】
一般に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の好適な１日当たりの用量は、治療効果を生じさせるために効果的な最低用量である化合物の量である。そのような効果的な用量は、慨しては上記の要因に依存する。
【０１５６】
所望の場合、活性化合物の効果的な１日当たりの用量は、任意選択的に単位投与形態において、１日の全体を通じて適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはより多くの分割用量として投与されてもよい。本発明のある特定の実施形態では、、活性化合物は、１日当たり２または３回投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【０１５７】
指し示される効果のために使用される場合、開示される化合物の効果的な投与量は、状態を治療するために必要とされるような開示される化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内である。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用のための組成物は、約０．５、約５、約２０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２５０、約５００、約７５０、約１０００、約１２５０、約２５００、約３５００、もしくは約５０００ｍｇの開示される化合物、または、用量のリスト中の１つの量から別の量までの範囲内の該化合物を含有し得る。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用されてもよく、または別の種類の治療剤と共同で投与されてもよい。本明細書において使用される場合、「共同投与」（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）という語句は、以前に投与された治療用化合物が身体中で依然として効果的である間に第２の化合物が投与されるような２つまたはより多くの異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す（例えば、２つの化合物は、対象中で同時に効果的であり、これは２つの化合物の相乗効果を含んでもよい）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ配合物中でまたは付随的もしくは逐次的に別々の配合物中で投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を与えられる対象は、異なる治療用化合物の組み合わせた効果から利益を得ることができる。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤との本発明の化合物の共同投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩもしくはＩａの化合物）または１つもしくは複数の追加の治療剤の各個々の投与と比べて向上した有効性を提供する。ある特定のそのような実施形態では、共同投与は付加的効果を提供し、付加的効果は、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の個々の投与の各効果の和を指す。
【０１６０】
本発明は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ−アルキルアンモニウム塩が挙げられるがそれに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられるがそれに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるがそれに限定されない。
【０１６１】
薬学的に許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、調製もしくは結晶化の溶媒に本来的な、またはそのような溶媒にとって外因的な、結晶化の溶媒からのものであり得る。
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの他に、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた組成物中に存在し得る。
【０１６２】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性の酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などが挙げられる。
【実施例】
【０１６３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるような有機合成の技術分野において公知の方法により調製されてもよい。本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から製造されてもよく、または公知の有機、無機、および／もしくは酵素プロセスを使用して合成されてもよい。
【０１６４】
以下に記載されるスキームにおいて、一般原則または化学にしたがって必要な場合、感受性または反応性基のための保護基が用いられることはよく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがってマニピュレートされる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の好都合なステージにおいて除去される。選択プロセスの他に、反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の調製と合致したものである。
【０１６５】
当業者は、立体中心が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物中に存在するかどうかを認識する。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体（合成において指定されない場合）を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーもまた含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割により得られてもよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により影響され得る。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照。上記の方法の結果としてもたらされるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、キラル塩技術、分離の性質に依存して順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーにより単一の成分に分離され得る。
【０１６６】
本開示を以下の実施例および合成スキームによりさらに説明するが、これらは記載される本明細書中の特定の手順に範囲または精神において本開示を限定するものと解されるべきではない。実施例はある特定の実施形態を例を以って説明するために提供され、本開示の範囲に対する限定はそれにより意図されないことが理解されるべきである。その様々な他の実施形態、改変、および均等物が用いられ得ることがさらに理解されるべきであり、それらは本開示の精神および／または添付の請求項の範囲から離れることなく当業者に示唆され得る。
【０１６７】
分析方法、材料、および機器
他に記載されなければ、試薬および溶媒は、商用供給業者から入手したままに使用した。全ての市販の出発材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏａｋｗｏｏｄ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＣｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋから購入した。全ての試薬は、さらなる精製なしに入手したままに使用した。公知の化合物は刊行された文献の手順にしたがって合成し、任意の改変が留意される。無水溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、およびトルエン（ＰｈＭｅ）はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、入手したままに使用した。必要な場合、空気または水分感受性反応は、窒素の不活性雰囲気下で実行した。
【０１６８】
溶媒の除去はＢｕｃｈｉ  Ｒ−３００ロータリーエバポレーターにおいて達成し、さらなる濃縮は、Ｗｅｌｃｈ  １４００Ｂ−０１真空ライン、およびＬａｂｃｏｎｃｏ  ＦｒｅｅＺｏｎｅ  ６  ｐｌｕｓ  ｓｙｓｔｅｍの下で行った。化合物の精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステムを使用する順相カラムクロマトグラフィー、および／またはＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤＴＭ  ５μＭカラムと共にＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ分取システムでの逆相クロマトグラフィーにより行った。純度は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍにおいて分析した。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０  Ｆ２５４）から購入した。可視化はＵＶ光（２５４ｎｍ）下の照射により達成した。
【０１６９】
全ての１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ５００（５００ＭＨｚ）分光計において２９８Ｋで記録した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ５００（１２６ＭＨｚ）分光計において記録した。試料をＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤ中に溶解させた。スペクトルを残留溶媒ピークに対して参照した（クロロホルム−ｄ：１Ｈ−ＮＭＲについて７．２６ｐｐｍおよび１３Ｃ−ＮＭＲについて７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１Ｈ−ＮＭＲについて２．５０ｐｐｍおよび１３Ｃ−ＮＭＲについて３９．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：１Ｈ  ＮＭＲについて３．３１ｐｐｍおよび１３Ｃ  ＮＭＲについて４９．００ｐｐｍ、または内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）。化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロードピーク）、カップリング定数（Ｈｚ）、およびプロトン数。質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍでのポジティブＥＳＩモードにおいて得た。
【０１７０】
実施例２〜１６は、実施例１のスキーム１に記載される手順を使用して合成した。
【化１４】
2021511290.tif 000016
【０１７１】
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のインドールＳ１−１（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＯＣｌ３（３．９１ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下で加えた。９０℃で２ｈの撹拌後、ＮａＯＨ（２．０Ｍ  ａｑ．、２０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。結果として得られた混合物をこの温度で１ｈ撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて希釈した。合わせた有機相をブライン（３×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してインドリルアルデヒドＳ１−２（１．６３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、９４％の収率）を黄色固体として得た。
【０１７２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＳ１−２（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（２３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｂｉ（ＯＴｆ）３（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を１００℃で１６ｈ撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。結果として得られた混合物をブライン（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をいかなるさらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。
【０１７３】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の上記の残留物の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。１ａｔｍのＨ２下の室温で３ｈの撹拌後、反応混合物を濾過した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＳ１−４（２０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２ステップで４８％の収率）を得た。
【０１７４】
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のＳ１−４（１７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（１５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトシルクロリドＳ１−５（１ｍＬのＤＭＦ中１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この温度での０．５ｈの撹拌後、結果として得られた反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して１（１８．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【化１５】
2021511290.tif 000017
【０１７５】
２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【化１６】
2021511290.tif 000018
【０１７６】
３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【化１７】
2021511290.tif 000019
【０１７７】
４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化１８】
2021511290.tif 000020
【０１７８】
５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化１９】
2021511290.tif 000021
【０１７９】
６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化２０】
2021511290.tif 000022
【０１８０】
７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【化２１】
2021511290.tif 000023
【０１８１】
８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【化２２】
2021511290.tif 000024
【０１８２】
９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ）。
【化２３】
2021511290.tif 000025
【０１８３】
１０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化２４】
2021511290.tif 000026
【０１８４】
１１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【化２５】
2021511290.tif 000027
【０１８５】
１２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化２６】
2021511290.tif 000028
【０１８６】
１３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【化２７】
2021511290.tif 000029
【０１８７】
１４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【化２８】
2021511290.tif 000030
【０１８８】
９ｍＬの水中の５−ブロモ−２−ニトロアニリン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）と氷浴中の８ｍＬの濃水性塩酸との混合物に５ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。次に、別のフラスコで、５０％の水酸化カリウム（３．１ｇ、６９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル−２−メチル−３−オキソブタノエート（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に加えた。この混合物に４０ｍＬの氷冷水を加え、３０分間撹拌した。ジアゾニウム溶液を後の溶液に滴下し、撹拌を３０分続けた。沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、固体を真空乾燥機により乾燥させて表題化合物Ｓ２−２（３．９ｇ、５３％）を得た。
【０１８９】
ヒドラジンＳ２−２（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と７．５ｇのポリリン酸との混合物を１２０℃で１ｈ加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、３０分撹拌した後、ジクロロメタンを用いて抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエタノールにより再結晶化させてインドールＳ２−３（１．１ｇ、６１％）を得た。
【０１９０】
３０ｍＬのジオキサンおよび６ｍＬの水中のインドールＳ２−３（９４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱酸素混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を１００℃で５ｈ加熱した。混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を用いて希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＳ２−４を得た。
【０１９１】
４ｍＬのエタノール中のインドールＳ２−４（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に３Ｍの水酸化カリウム（２ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。次に、エタノールを蒸発させ、３Ｍの塩酸を用いて混合物をＰＨ＜５に酸性化させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してさらなる精製なしでカルボン酸を得た。カルボン酸中間体を５ｍＬのＤＭＩ中に溶解した後、Ｃｕ２（ＯＨ）ＣＯ３（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を１８０℃に１ｈ加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離させ、ブライン（１５ｍＬ×２）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＳ２−５を得た。
【０１９２】
０℃の２ｍＬのＤＭＦ中のＳ２−５（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロスルホニル−イソシアネート（７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次に室温で終夜撹拌し、２０ｍＬの氷冷水中に注ぎ、さらに２ｈ撹拌した後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ブライン（１５ｍＬ×２）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｓ２−７を得た。
【０１９３】
５ｍＬのＭｅＯＨ中のＳ２−７（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。１ａｔｍのＨ２下で室温での３ｈの撹拌後、反応混合物を濾過した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、さらなる精製なしにＳ２−８を得た。
【０１９４】
室温の２ｍＬのＴＨＦ中のＳ２−８（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−シアノ−スルホニルクロリド１５（２ｍＬのＴＨＦ中４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この温度での１ｈの撹拌後、結果として得られた反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して１５を得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【化２９】
2021511290.tif 000031
【０１９６】
１６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化３０】
2021511290.tif 000032
【０１９７】
１７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化３１】
2021511290.tif 000033
【０１９８】
１８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【化３２】
2021511290.tif 000034
【０１９９】
１９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【化３３】
2021511290.tif 000035
【０２００】
２０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【化３４】
2021511290.tif 000036
【０２０１】
２１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【化３５】
2021511290.tif 000037
【０２０２】
２２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【化３６】
2021511290.tif 000038
【０２０３】
２３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．４６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【化３７】
2021511290.tif 000039
【０２０４】
２４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化３８】
2021511290.tif 000040
【０２０５】
２５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）。
【化３９】
2021511290.tif 000041
【０２０６】
２６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【化４０】
2021511290.tif 000042
【０２０７】
２７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【化４１】
2021511290.tif 000043
【０２０８】
２８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【化４２】
2021511290.tif 000044
【０２０９】
２９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４３】
2021511290.tif 000045
【０２１０】
３０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４４】
2021511290.tif 000046
【０２１１】
３１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４５】
2021511290.tif 000047
【０２１２】
３２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４６】
2021511290.tif 000048
【０２１３】
３３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４７】
2021511290.tif 000049
【０２１４】
３４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【化４８】
2021511290.tif 000050
【０２１５】
３５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【化４９】
2021511290.tif 000051
【０２１６】
３６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５０】
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【０２１７】
３７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５１】
2021511290.tif 000053
【０２１８】
３８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【化５２】
2021511290.tif 000054
【０２１９】
３９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５３】
2021511290.tif 000055
【０２２０】
４０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）。
【化５４】
2021511290.tif 000056
【０２２１】
４１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【化５５】
2021511290.tif 000057
【０２２２】
４２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５６】
2021511290.tif 000058
【０２２３】
４３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５７】
2021511290.tif 000059
【０２２４】
４４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化５８】
2021511290.tif 000060
【０２２５】
４５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．１９（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２６】
生化学的アッセイ
増加濃度の化合物を、予備混合した２００ｎＭのビオチン化ＤＣＡＦ１５、２００ｎＭのＲＢＭ３９中のＢｏｄｉｐｙ−ＦＬ標識化ＲＲＭ２ドメイン、および２ｎＭのテルビウム（Ｔｂ）連結ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に３８４ウェルマイクロプレート中の５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のプルロン酸および２％のＤＭＳＯを含有する緩衝液中で加えた。ＴＲ−ＦＲＥＴ測定を実行する前に、反応物を室温で１５分間インキュベートした。３３７ｎｍでのテルビウム（Ｔｂ）蛍光の励起後、バックグラウンド蛍光を低減するための７０μｓの遅延と共に４９０ｎｍ（Ｔｂ）および５２０ｎｍ（Ｂｏｄｉｐｙ−ＦＬ）における発光を記録し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して各データポイントの６０の技術的複製を記録することにより反応を１ｈにわたり追跡した。各データポイントのＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを５２０／４９０ｎｍ比を算出することにより抽出した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を用いて解析した。
【０２２７】
表１：アッセイにおける本開示の化合物のＤＣＡＦ１５活性。＋＋＋は約１μＭ未満のＥＣ５０を指し示し、＋＋は約１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を指し示し、＋は１０μＭより高いＥＣ５０を指し示す。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2021511290.tif 000066
【０２２８】
さらなる例示的な化合物としては、表２に与えるものが挙げられるがそれに限定されない。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０２２９】
参照による組込み
本明細書において言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物および特許が参照することにより組み込まれることが具体的かつ個々に指し示されたかのように参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含めて、本出願が優先される。
【０２３０】
均等
対象発明の特定の実施形態を議論したが、上記の詳細は説明的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形が本明細書および以下の特許請求の範囲を読んだ当業者に明らかとなるであろう。本発明の全体的範囲は、均等物の全体的範囲と共に特許請求の範囲、およびそのような変形と共に本明細書を参照することにより決定されるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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