(57)【要約】本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんを治療または予防するための方法を開示する。一部の実施形態では、がんは、肺癌または脳転移を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの変異、融合、または増幅が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異の有無を検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲ変異は、Ａ７０２Ｔ、Ａ７４３Ｖ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐ、Ａ８４０Ｔ、Ａ８４０Ｖ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ７９７Ｇ、Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＰ、Ｄ８５５Ｙ、Ｅ７０９＿Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、Ｅ７３４Ｖ、Ｅ７４９Ｑ、Ｇ７２４Ｃ、Ｇ７２４Ｓ、Ｇ７３５Ｄ、Ｇ７７９Ｆ、Ｇ７９６Ｓ、Ｇ８５７Ｅ、Ｇ８６３Ｓ、Ｇ８７４Ｄ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｅｌｉｎｓＬＭ、Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｈ８３５ｆｓ＊３５、Ｈ８７０Ｒ、Ｋ７１３Ｔ、Ｋ７５３Ｅ、Ｋ７５５Ｓ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｌ７３０Ｒ、Ｌ７４７Ｐ、Ｌ７６８Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｌ７９２Ｋ、Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｇを伴うＬ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｓを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７１８Ｑを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７１８Ｖを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈを伴うＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍを伴うＬ８５８Ｒ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｎ７７２ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｐ５９６Ｌ、Ｐ６９９Ｌ、Ｐ７４１Ｓ、Ｐ８４８Ｌ、Ｑ７９１Ｈ、Ｒ８３１Ｃ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｄｅｌｉｎｓＩＬ、Ｔ７２５Ｍ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８４７Ｉ、Ｖ７６５Ｍ、Ｖ７７３Ｌ、Ｖ８３４Ｌ、Ｖ８４３Ｉ、及びＶ８４３Ｌ、からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＨＥＲ２変異の有無を検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＨＥＲ２変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５】
前記ＨＥＲ２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびに、ＥｒｂＢ２遺伝子融合ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＥＲ２変異は、Ａ２８９Ｄ／Ｉ／Ｎ／Ｔ／Ｖ、Ａ４６６Ｔ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｃ３１１Ｒ、Ｃ３３４Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｙ、Ｄ２２７Ｇ／Ｈ／Ｖ／Ｙ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、ｄｅｌ．７５５−７５９、Ｅ３２１Ｇ、Ｅ７９０Ａ／Ｋ／Ｑ、Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｇ５９８Ｖ、Ｇ６６０Ｄ／Ｒ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｓ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＣＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＧＣＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＧＳＧＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＶＣＶ、Ｇ７７６Ｃ、Ｇ７７６Ｓ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７８Ｓ、Ｉ２６３Ｔ、Ｉ６７５Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７５５Ｓ／Ｗ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｌ８６６Ｍ、Ｌ８６９Ｑ、Ｌ８６９Ｒ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｎ３１９Ｄ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｐ７８０ｉｎｓ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０８Ｇ／Ｋ、Ｒ２２２Ｃ、Ｒ２５２Ｃ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６７８Ｑ＋Ｌ７５５Ｗ、Ｒ８６８Ｗ、Ｒ８９６Ｃ、Ｓ３１０Ｆ、Ｓ３１０Ｙ、Ｓ７６８Ｇ／Ｉ／Ｔ、Ｔ７３３Ｉ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ７９８Ｉ／Ｍ、Ｔ８６２Ａ、Ｖ６５９＿６６０ＶＥ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｖ６５９Ｅ／Ｇ６６０Ｒ、Ｖ６５９Ｅ／Ｖ６６０Ｒ、Ｖ６６４Ｅ、Ｖ６６４Ｆ、Ｖ６６５Ｍ、Ｖ７６９Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣ、Ｖ７７７Ａ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、及びＹ７７２＿Ｖ７７３ｉｎｓＬＭＡＹ、からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＨＥＲ３変異の有無を検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＨＥＲ３変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項８】
前記ＨＥＲ３変異は、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ、Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、Ｅ９２８Ｇ、任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、及びＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅、からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＥＲ３変異は、Ａ２３２Ａ、Ａ２３２Ｖ、Ｄ２９７Ｙ、Ｅ３３２Ｋ、Ｅ９２８Ｇ、Ｇ２８４Ｒ、Ｋ３２９Ｅ、Ｍ９１Ｉ、Ｐ２６２Ｈ、Ｑ８０９Ｒ、Ｒ４７５Ｗ、Ｒ６６７Ｃ／Ｈ、Ｓ８４６Ｉ、Ｔ３５５Ｉ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ１０４Ｌ／Ｍ、及びＶ８５５Ａ、からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＨＥＲ４変異の有無を検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＨＥＲ４変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記ＨＥＲ４変異は、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、及びＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＥＲ４変異は、Ａ６５７Ｖ、Ａ７０５Ｖ、Ａ７１０Ｖ、Ｄ５９５Ｖ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ９３１Ｙ、Ｅ３１７Ｄ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ６９３Ｇ、Ｅ６９３Ｋ、Ｅ６９５Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｇ６６８Ｅ／Ｒ、Ｇ６７２Ｒ、Ｇ７０４Ｅ／Ｒ、Ｇ９３６Ｒ、Ｈ６１８Ｐ、Ｉ６５４Ｌ／Ｍ／Ｔ、Ｉ６５５Ｍ、Ｉ６７３Ｆ／Ｍ／Ｖ、Ｉ６７５Ｌ／Ｍ／Ｔ、Ｉ６８２Ｍ／Ｔ、Ｋ９３５Ｉ、Ｌ３９Ｆ、Ｌ６６２Ｖ、Ｌ６７４Ｉ／Ｖ、Ｌ７９８Ｒ、Ｍ３１３Ｉ、Ｍ７１２Ｌ、Ｎ１８１Ｓ、Ｐ１０３３Ｓ、Ｐ４０９Ｌ、Ｐ６５０Ｌ／Ｓ、Ｐ６９９Ｓ／ｄｅｌ、Ｐ７００Ｓ、Ｐ７０２Ｌ、Ｐ７０２Ｓ、ｐＧ７７６ｉｎｓＶ＿Ｇ／Ｃ、Ｑ６７９Ｅ／Ｈ、Ｑ７０９Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、Ｑ７１１Ｈ、Ｒ１０６Ｃ／Ｈ、Ｒ１１７４Ｑ、Ｒ３０６Ｓ、Ｒ３９３Ｗ、Ｒ４９１Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７７Ｑ、Ｒ６７８Ｐ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６７８Ｗ、Ｒ６８３Ｑ、Ｒ６８３Ｗ、Ｒ６８８Ｌ／Ｑ／Ｗ、Ｒ６８９Ｉ／Ｋ、Ｒ７１３Ｌ／Ｑ／Ｗ、Ｒ７７１Ｃ、Ｒ８４７Ｃ／Ｈ、Ｒ９９２Ｃ／Ｓ、Ｓ１２４６Ｎ、Ｓ１２８９Ａ、Ｓ３０３Ｆ／Ｙ、Ｓ３４１Ｌ、Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５３Ｐ、Ｔ２４４Ｒ、Ｔ６５２Ｍ、Ｔ６５２Ｒ、Ｔ６８６Ａ／Ｍ／Ｒ、Ｖ３４８Ｌ、Ｖ６５９Ｄ、Ｖ６５９Ｄ／ｉｎｓ、Ｖ６５９Ｅ、Ｖ６６４Ｆ／Ｉ、Ｖ６６５Ｍ、Ｖ６６５Ｍ／ｄｅｌ、Ｖ６６９Ａ／Ｌ、Ｖ６９７Ｌ、Ｖ６９７Ｌ／Ｍ／ｄｅｌ、Ｖ８４０Ｉ、Ｙ１１１Ｈ、Ｙ２８５Ｃ、及びＹ６８５Ｈ、からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はＬ８５８Ｒ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＬ８５８Ｒ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記Ｌ８５８Ｒ変異は、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ならびにＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ、からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はエキソン１９欠失である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのエキソン１９欠失が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記エキソン１９欠失は、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、及びｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はエキソン２０挿入である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのエキソン２０挿入が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項１８】
前記エキソン２０挿入は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＳＶＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＮＰ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＧＹＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧＴＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＹ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＴ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＳＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＰＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＥＤＮＳ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＲＤＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＧＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＦＰ、Ｎ７７１ｄｕｐＮ、Ｎ７７１＞ＧＹ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＡＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＴＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＮＰＨＶ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ａ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＬＱＥＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｓ７６８＿Ｄ７７９ｄｕｐＳＶＤ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＰＬ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＴＬＡＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＡＶＳ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＧＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＬＲＤ、Ｖ７６９＿Ｈ７７３＞ＬＤＮＰＮＰＨ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＴＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＭ、Ｖ７６９＿Ｎ７７１ｄｕｐＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＹＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＳＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＶＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＨ、Ｄ７７０＿Ｐ７７２ｄｕｐＤＮＰ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＱＶＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＶＤ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＥＧＮ、Ｍ７９３＿Ｐ７９４＞ＩＴＱＬＭＰ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＴＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＳＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＮＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｈ７７３＞ＹＮＰＹ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｄｕｐＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３＞ＲＨＰＨ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｄ７７０ｉｎｓ＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＤＰ、Ｉ７４４＿Ｋ７４５ｉｎｓＫＩＰＶＡＩ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＩＰＶＡＩＫ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＶＰＶＡＩＫ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｄ７７０＞ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＦ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記エキソン２０挿入は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｈ７７３ｉｎｓＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記エキソン２０挿入は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＳＶＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＮＰ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、及びＡ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はｃｏｍｐｏｕｎｄ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのｃｏｍｐｏｕｎｄ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項２２】
前記ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異は、ｐ．Ｅ７０９Ｇ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ  ｐ．Ｔ７５１Ｐ、ｐ．Ｅ７４６＿Ｒ７４８ｄｅｌ  ｐ．Ａ７５０Ｐ、ｐ．Ｇ７１９Ａ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ａ  ｐ．Ｌ８６１Ｒ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｇ７２１Ｄ  ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、ｐ．Ｇ７２４Ｓ  ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ  ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８５８Ｒ  ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｎ７００Ｓ  ｐ．Ｓ７８４Ｆ、ｐ．Ｎ７００Ｓ  ｐ．Ｔ７８３Ａ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ  ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｔ７５１＿Ｉ７５９ｄｅｌ  ｐ．Ｌ７９８Ｆ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、及びｐ．Ｖ８３４Ｌ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は融合変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの融合変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項２４】
前記融合変異は、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、及びＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記融合変異は、ＭＤＫ＿ｅｘ４／ＨＥＲ２＿ｅｘ１１、ＮＯＳ２＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ２、及びＺＮＦ２０７＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ１８、からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記融合変異は、ＥＧＦＲ−ＫＤＤ（キナーゼドメイン重複）、ＥＧＦＲ−ＮＴＲＫ１、ＥＧＦＲ−ＰＰＭ１Ｈ、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨＰ１、ＥＧＦＲ−ＲＰ１１、ＥＧＦＲ−ＲＰ１１−７４５Ｃ、ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、及びＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４融合、からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記融合変異は、ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、及びＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は非定型変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの非定型変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項２９】
前記非定型変異は、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、及びＬ８６１Ｑ、からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は希少変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの希少変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３１】
前記希少変異は、ｃｏｍｐｌｅｘ変異、エキソン１８の欠失／挿入、エキソン１８のＧ７１９Ｘ変異、エキソン１８の別の置換、エキソン２０の挿入、エキソン２０の別の置換、及びＬ８５８Ｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ変異、からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記希少変異は、Ａ７６７Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ａ７６９Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｅ７０９Ｄ、Ｅ７０９Ｘ、Ｇ７０９Ａ＋Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ａ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｓ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、及びＴ７９０Ｍ、からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はエキソン１８変異またはエキソン１９変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのエキソン１８変異またはエキソン１９変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３４】
前記エキソン１８変異またはエキソン１９変異は、Ｅ６９７Ｇ、Ｅ７０９  Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、Ｅ７０９Ａ＋Ｇ７１９Ｓ、Ｅ７０９Ｄ、Ｅ７０９Ｈ  Ｔ７１０ｄｅｌ、Ｅ７１１Ｋ、エキソン１９、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｌ６９２Ｖ、ｐ．Ａ７０２Ｔ、ｐ．Ａ７４３Ｖ、ｐ．Ｅ７０９＿Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、ｐ．Ｅ７０９Ｇ、ｐ．Ｅ７３４Ｖ、ｐ．Ｅ７４９Ｑ、ｐ．Ｇ７２４Ｃ／Ｓ、ｐ．Ｇ７３５Ｄ、ｐ．Ｋ７１３Ｔ、ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｌ７３０Ｒ、ｐ．Ｌ７４７Ｐ、ｐ．Ｐ６９９Ｌ、ｐ．Ｐ７４１Ｓ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ、Ｐ６９９Ｌ、Ｔ７２５Ｍ、及びＹ６９３Ｉ、からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はエキソン２０変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのエキソン２０変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３６】
前記エキソン２０変異は、Ａ７６３  Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７  Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ａ７６７Ｓ７６８ｉｎｓＳＶＲ、Ｄ７６１  Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ｄ７７０  Ｈ７７３ｄｕｐＴＴＰ、Ｄ７７０  Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｇ７９６Ｓ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、Ｈ７７３Ｌ＋Ｖ７７４Ｍ、Ｉｎｓ  ２ＡＡ、Ｉｎｓ  ３ＡＡ、Ｍ７６６  Ｖ７６９ｉｎｓＷＰＡ、Ｎ７７１  ｄｅｌｉｎｓＫＰＰ、Ｎ７７１ｄｕｐＮ、ｐ．Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐ、ｐ．Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＰ、ｐ．Ｇ７７９Ｆ、ｐ．Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｅｌｉｎｓＬＭ、ｐ．Ｈ７７３ｄｕｐ、ｐ．Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ、ｐ．Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＧＹ、ｐ．Ｑ７９１Ｈ、ｐ．Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐ、ｐ．Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｄｅｌｉｎｓＩＬ、ｐ．Ｖ７６５Ｍ、Ｐ７７２  Ｃ７７５ｄｕｐＰＨＶＣ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＬＧＮＰ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＴ、Ｒ７７６Ｈ、Ｓ７６８  Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｓ７６８Ｉ＋Ｖ７６９Ｌ、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｉ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｉ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒを伴うＴ７９０Ｍ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＴ７９０Ｍ、Ｖ７６９  Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＩ、Ｖ７６９  Ｄ７７０ｉｎｓＬ、Ｖ７６９Ｍ、ならびにＶ７７４Ｍ、からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はエキソン２１変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのエキソン２１変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３８】
前記エキソン２１変異は、ｐ．Ａ８４０Ｔ、ｐ．Ａ８４０Ｖ、ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｄ８５５Ｙ、ｐ．Ｇ８５７Ｅ、ｐ．Ｇ８６３Ｓ、ｐ．Ｇ８７４Ｄ、ｐ．Ｈ８３５ｆｓ＊５５、ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ、ｐ．Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、ｐ．Ｐ８４８Ｌ、ｐ．Ｒ８３１Ｃ、ｐ．Ｔ８４７Ｉ、ｐ．Ｖ８３４Ｌ、ｐ．Ｖ８４３Ｉ、及びｐ．Ｖ８４３Ｌ、からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はｃｏｍｐｌｅｘ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのｃｏｍｐｌｅｘ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４０】
前記ｃｏｍｐｌｅｘ変異は、Ｇ７１９Ａ＋Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｇ７１９Ａ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａ＋Ｖ７６９Ｍ、Ｇ７１９Ｃ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｓ＋ｄｅｌ１９（Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ）、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｐ．Ｇ７２４Ｓ＋ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｅ７０９Ｇ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ＋ｐ．Ｔ７５１Ｐ、ｐ．Ｅ７４６＿Ｒ７４８ｄｅｌ＋ｐ．Ａ７５０Ｐ、ｐ．Ｇ７１９Ａ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ａ＋ｐ．Ｌ８６１Ｒ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｇ７２１Ｄ＋ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ＋ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８５８Ｒ＋ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｎ７００Ｓ＋ｐ．Ｓ７８４Ｆ、ｐ．Ｎ７００Ｓ＋ｐ．Ｔ７８３Ａ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ＋ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｔ７５１＿Ｉ７５９ｄｅｌ＋ｐ．Ｌ７９８Ｆ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｖ８３４Ｌ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｓ７６８  Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ＋Ｌ８５８Ｒ、Ｓ７６８Ｉ＋Ｌ８５８Ｒ、及びＴ７９０Ｍ＋Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はＨＥＲ２YVMA変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのＨＥＲ２YVMA変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４２】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異はオシメルチニブ耐性変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つのオシメルチニブ耐性変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４３】
前記オシメルチニブ耐性変異は、Ｄｅｌ１９＋Ｃ７９７Ｓ、Ｄｅｌ１９＋Ｇ７２４Ｓ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７１８Ｖ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｆ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｈ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｇ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｖ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｆ、及びＬ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｈ、からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４５】
肺腺癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨを伴うＤ７７０Ｎ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、ＧＳＰ７８１−７８３ｉｎｓ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＡＶＤ、Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａを伴うＳ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌを伴うＳ７６８Ｉ、Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、及びＹＶＭＡ７７６−７７９ｉｎｓ、からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、胃癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、胃癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４７】
胃癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、ＭＤＫ＿ｅｘ４／ＨＥＲ２＿ｅｘ１１、ＮＯＳ２＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ２、及びＺＮＦ２０７＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ１８、からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、肺癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、肺癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４９】
肺癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ｌ８５８Ｒである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、非小細胞肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、非小細胞肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５１】
非小細胞肺腺癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８６１Ｑ、及びＧ７１９Ｃ／Ｓ７６８Ｉ、からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、尿路上皮癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、尿路上皮癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５３】
尿路上皮癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ｒ１５７Ｗ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、及びＶ７７７Ｌ／Ａ／Ｍ、からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、乳癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、乳癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５５】
乳癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ｉ６５５Ｖ、Ｋ６７６Ｒ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７６８Ｓ、Ｑ６８０Ｒ、Ｒ６４７Ｋ、及びＶ７７３Ｌ、からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連するＥＧＦＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連するＥＧＦＲ変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５７】
リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連する前記ＥＧＦＲ変異は、Ａ８４８Ｔ、Ｇ８６５Ｒ、Ｌ７２６Ｆ、Ｌ７５５Ｓ／Ｆ、Ａ８４８Ｔを伴うＬ７５５Ｓ、Ｖ８４２Ｉを伴うＬ７５５Ｓ、及びＶ８４２Ｉ、からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異は、ＥＧＦＲ変異、ＨＥＲ２変異、ＨＥＲ３変異、またはＨＥＲ４変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）少なくとも１つの、ＥＧＦＲ変異、ＨＥＲ２変異、ＨＥＲ３変異、またはＨＥＲ４変異が検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５９】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異は、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異、第三オシメルチニブ耐性変異、ＥＧＦＲ融合変異、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む、または、
前記変異は、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異、ＪＭＤ変異、ならびにＥｒｂＢ２遺伝子融合、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異を含む、または、
前記変異は、ＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異を含む、または、
前記変異は、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）変異を含む、または、
任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、及びＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅である、前記検出すること、
（ｃ）前記変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６０】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＳＶＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＮＰ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＧＹＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧＴＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＹ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＴ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＳＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＰＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＥＤＮＳ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＲＤＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＧＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＦＰ、Ｎ７７１ｄｕｐＮ、Ｎ７７１＞ＧＹ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＡＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＴＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＮＰＨＶ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ａ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＬＱＥＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｓ７６８＿Ｄ７７９ｄｕｐＳＶＤ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＰＬ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＴＬＡＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＡＶＳ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＧＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＬＲＤ、Ｖ７６９＿Ｈ７７３＞ＬＤＮＰＮＰＨ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＴＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＭ、Ｖ７６９＿Ｎ７７１ｄｕｐＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＹＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＳＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＶＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＨ、Ｄ７７０＿Ｐ７７２ｄｕｐＤＮＰ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＱＶＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＶＤ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＥＧＮ、Ｍ７９３＿Ｐ７９４＞ＩＴＱＬＭＰ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＴＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＳＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＮＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｈ７７３＞ＹＮＰＹ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｄｕｐＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３＞ＲＨＰＨ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｄ７７０ｉｎｓ＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＤＰ、Ｉ７４４＿Ｋ７４５ｉｎｓＫＩＰＶＡＩ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＩＰＶＡＩＫ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＶＰＶＡＩＫ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｄ７７０＞ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＦ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異、第三オシメルチニブ耐性変異Ｌ７１８Ｑ／Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｇ７９６Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｇ、ＥＧＦＲ遺伝子融合ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、ＥＧＦＲ−ＲＡＤ５１、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、または、別のＣ末端パートナー、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複（ＥＧＦＲ−ＫＤＤ）、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む、または、
前記変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびに、ＥｒｂＢ２遺伝子融合ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異を含む、または、
前記変異は、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、及びＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異を含む、または、
前記変異は、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ、Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、及びＥ９２８Ｇ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）変異を含む、または、
任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、及びＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅である、前記検出すること、
（ｃ）前記変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６１】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異、第三オシメルチニブ耐性変異Ｌ７１８Ｑ／Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｇ７９６Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｇ、ＥＧＦＲ遺伝子融合ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、ＥＧＦＲ−ＲＡＤ５１、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、または、別のＣ末端パートナー、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複（ＥＧＦＲ−ＫＤＤ）、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む、または、
前記変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびに、ＥｒｂＢ２遺伝子融合ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異を含む、または、
前記変異は、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、及びＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異を含む、または、
前記変異は、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ、Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、及びＥ９２８Ｇ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）変異を含む、または、
任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、及びＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅である、前記検出すること、
（ｃ）前記変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６２】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＴＫＩ薬剤耐性変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異はｐａｎ−ＨＥＲ変異である、前記検出すること、
（ｃ）変異、融合、または増幅のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６３】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＴＫＩ薬剤耐性変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異はＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記ＥＧＦＲ変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６４】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＴＫＩ薬剤耐性変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異はＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記ＨＥＲ２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６５】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＴＫＩ薬剤耐性変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異はＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記ＨＥＲ３変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６６】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞におけるＴＫＩ薬剤耐性変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出することであって、前記変異はＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記ＨＥＲ４変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項６７】
がんを有する対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療するための方法であって、ＥＧＦＲ変異またはＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つは、前記対象の腫瘍細胞において検出され、治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、
前記ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択され、
前記ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項６８】
化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記対象の前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ変異を含む、または、
前記変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記対象の前記腫瘍細胞において、前記ＥＧＦＲ変異及び前記ＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む、前記方法。
【請求項６９】
化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法であって、前記対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出することを含み、
前記対象は、前記対象に由来する腫瘍細胞の前記試料において、前記変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた前記治療に対して反応を示す見込みがあり、
前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ変異を含む、または、
前記変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異を含む、
前記方法。
【請求項７０】
化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記対象の前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ変異を含む、または、
前記変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記準備した腫瘍細胞において、前記ＥＧＦＲ変異及び前記ＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む、前記方法。
【請求項７１】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ駆動性がんを含む、請求項５８から請求項７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＥＧＦＲ駆動性がんは肺癌を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＥＧＦＲ駆動性がんは脳転移を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ１変異を含む、請求項５８から請求項７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ２変異を含む、請求項５８から請求項６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ３変異を含む、請求項５８から請求項６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ４変異を含む、請求項５８から請求項６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも１つの変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、請求項１から請求項７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも１つの変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ．７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、請求項１から請求項７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも１つの変異は、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、請求項１から請求項７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ポジオチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、からなる群から選択される、少なくとも１種の薬剤に対する耐性を有する、請求項１から請求項８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
化合物Ａと組み合わせて、少なくとも１種の別の薬剤、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを更に含む、請求項１から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記がんは肺癌である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記肺癌は非小細胞肺癌である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記がんは脳癌である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記がんは脳転移である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
化合物Ａ及び前記少なくとも１種の別の薬剤は、前記対象に同時投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
化合物Ａ及び前記少なくとも１種の別の薬剤は、共配合される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
化合物Ａは、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所、からなる群から選択される少なくとも１つの経路で投与される、請求項１から請求項８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記対象は哺乳動物である、請求項１から請求項９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記対象は、自身の治療を必要とするヒトである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである、請求項１から請求項９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項９６】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ変異を含み、
前記少なくとも１つの変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、または、
Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、及びＨＥＲ４、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異、
からなる群から選択される、
前記使用。
【請求項９７】
ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａによる治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項９８】
がんを有する対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療するための方法であって、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異は、前記対象の腫瘍細胞において検出され、治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項９９】
化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記対象の前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記対象の前記腫瘍細胞において、前記ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む、前記方法。
【請求項１００】
化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法であって、前記対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出することを含み、
前記対象は、前記対象に由来する腫瘍細胞の前記試料において、前記変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた前記治療に対して反応を示す見込みがあり、
前記変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む、
前記方法。
【請求項１０１】
化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）前記対象の前記準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出することであって、前記変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む、前記検出すること、
（ｃ）前記準備した腫瘍細胞において、前記ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、前記対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む、前記方法。
【請求項１０２】
前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ駆動性がんを含む、請求項９７から請求項１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＥＧＦＲ駆動性がんは肺癌を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記がんは脳癌を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記脳癌は脳転移である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記変異は、二重ＥＧＦＲ変異または三重ＥＧＦＲ変異を含む、請求項９７から請求項１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される、少なくとも１つの変異を含む、請求項９７から請求項１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブ、からなる群から選択される、少なくとも１種の薬剤に対する耐性を有する、請求項９７から請求項１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記がんを治療または予防する、少なくとも１種の別の薬剤、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを更に含む、請求項９７から請求項１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
化合物Ａ及び前記少なくとも１種の別の薬剤は、前記対象に同時投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
化合物Ａ及び前記少なくとも１種の別の薬剤は、共配合される、請求項１１０から請求項１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物Ａは、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所、からなる群から選択される少なくとも１つの経路で投与される、請求項９７から請求項１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記対象は哺乳動物である、請求項９７から請求項１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記対象は、自身の治療を必要とするヒトである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである、請求項９７から請求項１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む、前記使用。
【請求項１１９】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１２０】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ２変異を含む、前記使用。
【請求項１２１】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ３変異を含む、前記使用。
【請求項１２２】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ４変異を含む、前記使用。
【請求項１２３】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１２４】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＬ８５８Ｒ変異を含む、前記使用。
【請求項１２５】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはエキソン１９欠失を含む、前記使用。
【請求項１２６】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはエキソン２０挿入を含む、前記使用。
【請求項１２７】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはｃｏｍｐｏｕｎｄ変異を含む、前記使用。
【請求項１２８】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは融合変異を含む、前記使用。
【請求項１２９】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは非定型変異を含む、前記使用。
【請求項１３０】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは希少変異を含む、前記使用。
【請求項１３１】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはエキソン１８変異またはエキソン１９変異を含む、前記使用。
【請求項１３２】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはエキソン２０変異を含む、前記使用。
【請求項１３３】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはエキソン２１変異を含む、前記使用。
【請求項１３４】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはｃｏｍｐｌｅｘ変異を含む、前記使用。
【請求項１３５】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはＨＥＲ２YVMA変異を含む、前記使用。
【請求項１３６】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんはオシメルチニブ耐性変異を含む、前記使用。
【請求項１３７】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１３８】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、胃癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１３９】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、肺癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１４０】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、非小細胞肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１４１】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、尿路上皮癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１４２】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、乳癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【請求項１４３】
ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用であって、前記ＨＥＲ駆動性がんは、リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連するＥＧＦＲ変異を含む、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月４日に出願された米国仮出願第６２／７２６，９４６号、及び２０１９年３月２９日に出願された米国仮出願第６２／８２６，０７５号の利益を主張するものであり、それぞれの記載内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを経由してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。上記ＡＳＣＩＩのコピー（２０１９年８月２２日に作成）の名称は「ＲＡＴＨ−００６＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ」であり、そのサイズは２９８ＫＢである。
【背景技術】
【０００３】
ＥｒｂＢファミリーの受容体は、４種の密接に関連した受容体チロシンキナーゼのサブファミリー、上皮増殖因子受容体すなわちＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１すなわちヒトにおけるＨＥＲ１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）である。
【０００４】
ＥＧＦＲは、上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）のメンバーの細胞外タンパク質リガンド用の、細胞表面受容体である。ＥＧＦＲの過剰発現（上方制御）または過剰反応を引き起こす変異は、肺の扁平上皮細胞癌（症例の８０％）、肛門癌、膠芽腫（症例の５０％）、及び頭頸部の上皮性腫瘍（症例の８０〜１００％）、を含む多くのがんと関連している。ＥＧＦＲが関与するこれらの体細胞変異はＥＧＦＲの常時活性化を引き起こし、それにより、無秩序な細胞分裂がもたらされる。非限定例において、膠芽腫では、ＥＧＦＲｖＩＩＩと呼ばれるほぼ特定のＥＧＦＲの変異が認められることが多い。ＥＧＦＲまたはファミリーメンバーの変異、増幅、または誤制御は、全上皮癌のうちの約３０％に関連している。
【０００５】
ＥＧＦＲのがん遺伝子として同定は、肺癌用のゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びイコチニブを含む、ＥＧＦＲに向かう抗がん治療薬（「ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」と呼ばれる）の開発につながっている。セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブは、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤の例である。ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、及びラパチニブ（混合ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ−２阻害剤）は、低分子ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の例である。
【０００６】
あいにく、多くの患者が現行のＥＧＦＲ阻害剤の耐性を発現している。耐性の非限定供給源は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＨＥＲ２がん遺伝子及びＭＥＴがん遺伝子、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）への形質転換、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、ならびに、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＲＥＴ、ＡＬＫ、及び／またはＲＯＳ１が関与する融合を含む融合、である。耐性と戦うための選択肢は限定的であり、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの治療に承認されているのはオシメルチニブのみである。ＥＧＦＲのエキソン１９におけるインフレーム欠失、及びＥＧＦＲのエキソン２１におけるＬ８５８Ｒ置換が、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブなど）の影響を受けやすい一方で、その他の変異、例えば、ＥＧＦＲエキソン２０におけるインフレーム挿入、及び様々なその他の点変異などは、これらの阻害剤に対する内因性耐性を示す。ＥＧＦＲにおけるその他の希少変異、例えば、Ｇ７１９Ｘ（エキソン１８）及びＬ８６１Ｑ（エキソン２１）などは、ＥＧＦＲ阻害剤に対する不安定な反応を示す。特定のＥＧＦＲ変異、Ｃ７９７Ｓは、現時点で承認済みの全ＴＫＩ阻害剤に対する耐性を有している。
【０００７】
同様に、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の体細胞変異は、幅広いがん、例えば、肺腺癌、及び胃癌、大腸癌、ならびに乳癌などに見つかっている。
【０００８】
それゆえ、ＨＥＲ駆動性がん及びＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんを治療または予防するために使用可能な化合物及び方法を同定することが、当該技術分野において求められている。一部の実施形態では、化合物及び方法を使用して、ＥＧＦＲ駆動性がん及び／またはＨＥＲ２駆動性がんを治療または予防することができる。本出願はこれらの必要性を提起しそれに応えるものである。
【発明の概要】
【０００９】
一態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異の有無を検出すること、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【００１０】
一態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異の有無を検出すること、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）、もしくはその活性代謝物（ＲＮ−４０００Ｅ；「（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」としても周知；本明細書ではまた、「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」と呼ぶ；本明細書ではまた、化合物Ｂと呼ぶ）、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、もしくはその活性代謝物（ＲＮ−４０００Ｅ；「（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」としても周知；本明細書ではまた、「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」と呼ぶ；本明細書ではまた、化合物Ｂと呼ぶ）、もしくはこれらの組み合わせ、または、その塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【００１１】
一態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【００１２】
別の態様において、本明細書では、がんを有する対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療するための方法を提供し、ＥＧＦＲ変異またはＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つは、対象の腫瘍細胞において検出され、方法は、治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択され、ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される。
【００１３】
更に別の態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異の有無を検出すること、
（ｃ）対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【００１４】
更に別の態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異を含む）、
（ｃ）対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【００１５】
更に別の態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性を有する対象の反応性を予測するための方法を提供し、方法は、対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること、を含み、対象は、対象に由来する腫瘍細胞の試料において、変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがあり、
変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異を含む。
【００１６】
更なる態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異の有無を検出すること、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【００１７】
更なる態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異を含む）、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【００１８】
なおも更なる態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用を提供し、ＨＥＲ駆動性がんは、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異を含む。
【００１９】
一態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【００２０】
別の態様において、本明細書では、がんを有する対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療するための方法を提供し、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、方法は、治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００２１】
更に別の態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む）、
（ｃ）対象の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【００２２】
なおも更なる態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対する、ＨＥＲ駆動性がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供し、方法は、対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること、を含み、対象は、対象に由来する腫瘍細胞の試料において、変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがあり、変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む。
【００２３】
別の態様において、本明細書では、化合物Ａを用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む）、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異が検出された場合に、化合物Ａを用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【００２４】
なおも更なる態様において、本明細書では、ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における化合物Ａの使用を提供し、ＨＥＲ駆動性がんは、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を含む。
【００２５】
本開示の特定の実施形態についての以下の詳細な説明は、添付図面と共に読解すると、より理解されるであろう。本開示を例示する目的で、特定の実施形態を図を用いて示す。しかしながら、本開示が、図を用いて示す実施形態の正確な構造及び手段に限定されないということを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】現時点で一般に認められている、化合物Ａ（ＲＮ−４０００を指す、タルロキソチニブすなわちＴＲＬＸ）の化合物Ｂ（ＲＮ−４０００Ｅを指す、タルロキソチニブ−ＴＫＩすなわちＴＲＬＸ−ＴＫＩ）への活性化、及びそれに続く化合物ＢによるＥＧＦＲの阻害の、メカニズムの略図である。
【図２】Ａは、野生型ＥＧＦＲに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、野生型ＥＧＦＲに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図３】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図４】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図５】Ａは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０に対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０に対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図６】Ａは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図７】Ａは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図８】Ａは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図９】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｄ７７０ＧＹに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｄ７７０ＧＹに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１０】Ａは、ＥＧＦＲ挿入変異Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ挿入変異Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１１】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｇ７１９Ｃに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｇ７１９Ｃに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１２】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｇ７１９Ｓに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｇ７１９Ｓに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１３】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｌ７４７Ｓに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｌ７４７Ｓに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１４】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１５】Ａは、二重ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、二重ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１６】Ａは、ＥＧＦＲ変異Ｌ８６１Ｑに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥＧＦＲ変異Ｌ８６１Ｑに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１７】Ａは、三重ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、三重ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１８】Ａは、ＥｒｂＢ−２変異Ｄ７６９Ｈに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥｒｂＢ−２変異Ｄ７６９Ｈに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図１９】Ａは、ＥｒｂＢ−２変異Ｄ７６９Ｙに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥｒｂＢ−２変異Ｄ７６９Ｙに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２０】Ａは、ＥｒｂＢ−２変異Ｒ８９６Ｃに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥｒｂＢ−２変異Ｒ８９６Ｃに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２１】Ａは、ＥｒｂＢ−２変異Ｖ７７７Ｌに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥｒｂＢ−２変異Ｖ７７７Ｌに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２２】Ａは、ＥｒｂＢ−２変異Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧに対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、ＥｒｂＢ−２変異Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧに対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２３】Ａは、野生型ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、野生型ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２４】Ａは、野生型ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）に対するタルロキソチニブ−ＴＫＩの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。Ｂは、野生型ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）に対するスタウロスポリンの、濃度に対する活性化％の曲線、及び算出したＩＣ50値を示す。
【図２５】Ａは、マウスにおけるタルロキソチニブの時間に対する血漿中濃度の曲線を示す。Ｂは、マウスにおけるタルロキソチニブの時間に対する脳内濃度の曲線を示す。
【図２６】Ａは、マウスにおけるタルロキソチニブ−ＴＫＩの時間に対する血漿中濃度の曲線を示す。Ｂは、マウスにおけるタルロキソチニブ−ＴＫＩの時間に対する脳内濃度の曲線を示す。
【図２７】Ａは、対応するＡＴＰ  Ｋｍの放射分析キナーゼアッセイにおける、様々なＥＧＦＲ変異キナーゼに対するタルロキソチニブ−Ｅの生化学的ＩＣ50を示す。Ｂは、対応するＡＴＰ  Ｋｍの放射分析キナーゼアッセイにおける、様々なＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２変異キナーゼに対するタルロキソチニブ−Ｅの生化学的ＩＣ50を示す。
【図２８Ａ】Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨを含む様々なＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２８Ｂ】Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤを含む様々なＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２８Ｃ】Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶを含む様々なＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２８Ｄ】Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡを含む様々なＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２８Ｅ】Ｈ７７３ｉｎｓＨを含む様々なＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２９Ａ】ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓを含む、ｄｅｌ１９及びＬ５８５Ｒ±Ｔ７９０Ｍを伴う、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓの二重変異及び三重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２９Ｂ】ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍを含む、ｄｅｌ１９及びＬ５８５Ｒ±Ｔ７９０Ｍを伴う、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓの二重変異及び三重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２９Ｃ】Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含む、ｄｅｌ１９及びＬ５８５Ｒ±Ｔ７９０Ｍを伴う、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓの二重変異及び三重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図２９Ｄ】Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍを含む、ｄｅｌ１９及びＬ５８５Ｒ±Ｔ７９０Ｍを伴う、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓの二重変異及び三重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３０Ａ】Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを含む様々なＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３０Ｂ】Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣを含む様々なＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３０Ｃ】Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰを含む様々なＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３１】Ａは、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ  Ｃ８０５Ｓを含む、Ｃ８０５Ｓを伴うＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。Ｂは、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ  Ｃ８０５Ｓを含む、Ｃ８０５Ｓを伴うＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３２】Ａは、ｄｅｌ１９＋Ｌ７１８Ｖ、ｄｅｌ１９＋Ｇ７２４Ｓ、ｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｆ、ｄｅｌ１９＋Ｃ７９７Ｓ、及びｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｈを伴い、タルロキソチニブ−Ｅを含む、様々な第三オシメルチニブ耐性変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。Ｂは、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｖ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｆ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｇ、及びＬ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｈを伴い、タルロキソチニブ−Ｅを含む、様々な第三オシメルチニブ耐性変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖阻害を示す。
【図３３】移植後１３日目から、ＹＨ２５４４８またはオシメルチニブで治療した際の、頭蓋内腫瘍の増殖を示す。
【図３４】Ａは、ＨＣＣ８２７（Ｄｅｌ１９  ＥＧＦＲ）における、エルロチニブと比較したタルロキソチニブを示す。Ｂは、ＰＣ９（Ｄｅｌ１９／ＷＴ  ＥＧＦＲ）における、エルロチニブと比較したタルロキソチニブを示す。
【図３５】ＨＥＲ２陽性ＮＣＩ−Ｎ８７胃腫瘍異種移植片に対するタルロキソチニブの活性を示す。
【図３６】ＥＧＦＲエキソン２０挿入（Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ）患者由来細胞株ＣＵＴＯ−１４異種移植モデルにおけるタルロキソチニブの活性を示す。
【図３７】Ｈ１７８１（ＨＥＲ２  Ｇ７７６Ｉｎｓ  Ｖ＿Ｇ／Ｃ）異種移植モデルにおける、タルロキソチニブのＶＥＧＦＲ２阻害剤との相乗的な活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示は部分的に、ある特定のニトロメチルアリール４級アンモニウム塩（ＮＭＱプロドラッグとも呼ばれる）を低分子ＥＧＦＲ阻害剤として使用して、ある特定のＨＥＲ駆動性がんを治療または予防することが可能であるという発見に関する。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。一部の実施形態では、低分子ＥＧＦＲ阻害剤（ＲＮ−４０００；「（Ｅ）−４−（（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−オキソブタ−２−エン−１−アミニウム塩（ブロミド）」としても周知；本明細書ではまた、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミドと呼ぶ；本明細書ではまた、化合物Ａ、ＲＮ−４０００、ＴＲＬＸ、またはタルロキソチニブと呼ぶ）、及び／または、その活性代謝物（ＲＮ−４０００Ｅ；「（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」としても周知；本明細書ではまた、「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」と呼ぶ；本明細書ではまた、化合物Ｂと呼ぶ）を使用して、ある特定のＨＥＲ駆動性がんを治療または予防する。
【００２８】
一部の実施形態では、がんはＥＧＦＲ駆動性である。
【００２９】
化合物Ａが、カチオンまたは塩、例えば、以下に記載する臭化物塩として存在し得るということを当業者は理解するであろう。
【００３０】
化合物Ａ及び化合物Ｂの構造について、以下に記載する：
【化１】
2021536507.tif 000003
化合物Ａ、ＲＮ−４０００、ＴＲＬＸ、またはタルロキソチニブ
【化２】
2021536507.tif 000004
化合物Ｂ、またはＲＮ−４０００ＥもしくはＴＲＬＸ−ＴＫＩ
【００３１】
本開示では、ある特定のＨＥＲ駆動性がんを治療または予防するための、化合物Ａ及び／または化合物Ｂの任意のその他の低分子アナログを含む、その他のＮＭＱプロドラッグ及び／または低分子ＥＧＦＲ阻害剤の使用について、更に検討を行う。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。このようなＮＭＱプロドラッグ及び／または低分子ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＷＯ２０１０１０４４０６、ＷＯ２０１１０２８１３５、ＵＳ２０１２００７７８１１、及びＵＳ２０１２０２０２８３２（それぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、本開示では、式Ｉ、
【化３】
2021536507.tif 000005
の４級窒素塩化合物のＮＭＱプロドラッグについての検討を行い、
式中、
Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、
Ｒ1は、式−（ＣＨ2）nＴｒの基であり、式中、Ｔｒは、芳香族ニトロ複素環または芳香族ニトロ炭素環であり、−（ＣＨ2）nＴｒは、還元的に活性化した分解トリガー（「還元トリガー」）として機能し、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ独立して、３級アミンキナーゼ阻害剤（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）Ｎの脂肪族基もしくは芳香族基である、または、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のうちの２つは、キナーゼ阻害剤の脂肪族もしくは芳香族の複素環式アミン環を形成していてもよく、または、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のうちの１つは不在であり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のうちの２つは、キナーゼ阻害剤の芳香族複素環式アミン環を形成していてもよい。
【００３２】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩ、
【化４】
2021536507.tif 000006
の化合物であり、
式中、
Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ7であり、式中、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ならびに、以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃ、
【化５】
2021536507.tif 000007
のうちの１つの基から選択され、
式中、＊は、結合点であり、
Ｔは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び直接連結部から選択され、
ｍは、０〜６の整数であり、
Ｕは、ＯＲ10、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ１−メチルピペラジニル、モルホリニル、ＣＯＮ（Ｒ13）（Ｒ14）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｎ（Ｒ17）ＣＯＲ18、Ｎ（Ｒ19）ＳＯ2Ｒ20、ＣＯＲ21、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ23、及びＣＯＯＲ24、から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ1は、式（ＣＨ2）nＴｒの基であり、式中、Ｔｒは、芳香族ニトロ複素環または芳香族ニトロ炭素環であり、−（ＣＨ2）nＴｒは、還元トリガーとして機能し、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、及びＣＨ2ＣＨ2Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、から選択される、または、Ｒ2及びＲ3は共に、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族炭素環もしくは非芳香族複素環を形成していてもよく、
Ｒ5は、アニリン、インドール、インドリン、アミン、アミノインドール、及びアミノインダゾール、から選択され、そのそれぞれは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、及びＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、及び、以下の式ＩＶ、
【化６】
2021536507.tif 000008
の基から選択され、
式中、
＊は、結合点であり、
Ｖは、（ＣＨ2）k、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択され、
ｋは、０〜６の整数であり、
Ｒ25は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、及びギ酸塩、から選択される。一部の実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｘは、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物、から選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ1は、以下の式Ｖａ〜Ｖｑ、
【化７】
2021536507.tif 000009
のうちの１つの基であり、
式中、
＊は、式ＩＩの化合物の４級窒素への結合点であり、
Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び、上で定義した式ＩＩＩａの基、から選択され、式中、＊は、式Ｖの基への結合点であり、
Ｒ27は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及び、上で定義した式ＩＩＩａの基、から選択され、式中、＊は、式Ｖの基への結合点であり、
Ｒ28は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ1は、以下の式Ｖｒ〜Ｖａｅ、
【化８】
2021536507.tif 000010
のうちの１つの基である。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｃの基であり、式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄの基であり、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、Ｃ2−Ｃ6アルキニル（例えば、エチニル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮ、から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、から選択される。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄ、
【化９】
2021536507.tif 000011
の基であり、
式中、＊は、結合点であり、Ｒ26は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、Ｒ27は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ26は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イル、から選択され、Ｒ27はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣ1−Ｃ3アルキル（例えば、メチル）である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ1は式Ｖｄの基であり、式中、Ｒ26は１−プロピニルであり、Ｒ27はＣＨ3である。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ1は式Ｖｑの基であり、式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、から選択され、Ｒ27はＣＨ3である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ1は、式Ｖｄ(1)〜Ｖｄ(7)、
【化１０】
2021536507.tif 000012
のうちのいずれか１つの基である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ27は、メチル、エチル、及びプロピルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ27はメチルである。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウム、から選択される環を形成する。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ5は、以下の式ＶＩａ〜ＶＩｇ、
【化１１】
2021536507.tif 000013
のうちの１つの基であり、
式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ29、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ44、Ｒ49、及びＲ54は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ38、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、及びＲ58は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、及びＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、から選択され、
ＷはＮまたはＣ−Ｈである。
【００４６】
一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＺはＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｒ1は、以下、
（ａ）式Ｖｃの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｂ）式Ｖｄの基（式中、（ｉ）Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、Ｃ2−Ｃ6アルキニル（例えば、エチニル）、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮ、から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、から選択される、または、（ｉｉ）Ｒ26は１−プロピニルであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｃ）式Ｖｆの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、及び、
（ｄ）式Ｖｑの基（式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、から選択され、Ｒ27はＣＨ3である）、
から選択され、
式中、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される、または、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウム、から選択される環を共に形成し、
Ｒ5は、以下、
（ａ）式ＶＩａの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択される）、
（ｂ）式ＶＩｄの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ39はＨであり、Ｒ40及びＲ41は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、Ｒ42及びＲ43は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、及び、
（ｃ）式ＶＩｆの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は独立して、Ｈ及びＦから選択され、Ｒ52及びＲ53は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、
から選択され、
Ｒ6はＨであり、
Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、
ｎ＝１または２である。
【００４７】
一部の実施形態では、ＹはＣ−ＨまたはＣ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）であり、ＺはＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｒ1は、以下、
（ａ）式Ｖｃの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｂ）式Ｖｄの基（式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮ、から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、から選択される、または、Ｒ26は１−プロピニルであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｃ）式Ｖｆの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、及び、
（ｄ）式Ｖｑの基（式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、から選択され、Ｒ27はＣＨ3である）、
から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される、または、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウム、から選択される環を共に形成し、
Ｒ5は、以下、
（ａ）式ＶＩａの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択される）、
（ｂ）式ＶＩｄの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ39はＨであり、Ｒ40及びＲ41は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、Ｒ42及びＲ43は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、及び、
（ｃ）式ＶＩｆの基（式中、＊は、結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は独立して、Ｈ及びＦから選択され、Ｒ52及びＲ53は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、
から選択され、
Ｒ6はＨであり、
Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、
ｎ＝１または２である。
【００４８】
一部の実施形態では、ＹはＣ−Ｒ7であり、式中、Ｒ7は式ＩＩＩｂの基であり、ＺはＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｒ1は、以下、
（ａ）式Ｖｃの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｂ）式Ｖｄの基（式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｂｒ、ＮＯ2、及びＣＮ、から選択され、Ｒ27は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、から選択される、または、Ｒ26は１−プロピニルであり、Ｒ27はＣＨ3である）、
（ｃ）式Ｖｆの基（式中、Ｒ26はＨであり、Ｒ27はＣＨ3である）、及び、
（ｄ）式Ｖｑの基（式中、Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル及びエチル）、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ（例えば、ＯＣＨ3）、から選択され、Ｒ27はＣＨ3である）、
から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される、または、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、Ｎ１−メチルピペラジニウム、及びモルホリニウム、から選択される環を共に形成し、
Ｒ5は、以下、
（ａ）式ＶＩａの基（式中、＊は、式ＩＩの化合物への結合点であり、Ｒ29はＨであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択される）、
（ｂ）式ＶＩｄの基（式中、＊は、式ＩＩの化合物への結合点であり、Ｒ39はＨであり、Ｒ40及びＲ41は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、Ｒ42及びＲ43は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、及び、
（ｃ）式ＶＩｆの基（式中、＊は、式ＩＩの化合物への結合点であり、Ｒ49はＨであり、Ｒ50及びＲ51は独立して、ＨまたはＦから選択され、Ｒ52及びＲ53は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3、から選択され、ＷはＮまたはＣ−Ｈである）、
から選択され、
Ｒ6はＨであり、
Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、
ｎ＝１または２である。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ、
【化１２】
2021536507.tif 000014
の化合物であり、
式中、
（１）Ｒ59はＨであり、
（ａ）Ｒ60は（３−クロロベンジル）オキシ−であり、Ｒ61はクロロである、
（ｂ）Ｒ60及びＲ61は、それらが結合している炭素原子と共に、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成する、
（ｃ）Ｒ60は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はクロロである、
（ｄ）Ｒ60とＲ61は両方ともクロロである、
（ｅ）Ｒ60はクロロであり、Ｒ61はブロモである、
（ｆ）Ｒ60とＲ61は両方ともブロモである、
（ｇ）Ｒ60はフルオロであり、Ｒ61はエチニルである、
（ｈ）Ｒ60はクロロであり、Ｒ61はエチニルである、
（ｉ）Ｒ60はブロモであり、Ｒ61はエチニルである、
（ｊ）Ｒ60が４位のＲ61と組み合わせて３位にある場合以外において、Ｒ60はブロモであり、Ｒ61はフルオロである、
（ｋ）Ｒ60は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はフルオロである、もしくは、
（ｌ）Ｒ60は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ61はブロモである、
（２）Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61のうちの少なくとも１つは、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、及び２−ピリジニルメトキシ、から選択され、Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61のうちの少なくとも１つが、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、または２−ピリジニルメトキシ、ではない場合、それ以外のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、及びＣ2−Ｃ4アルキニル、から選択され、Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61のうちの１つが、ベンジルオキシまたは２−ピリジニルメトキシであるならば、Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61のうちのそれ以外の２つは、Ｈではない、
または、
（３）Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61のうちの２つは、それらが結合している炭素原子と共に、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成し、それ以外は、Ｈ、ハロゲン、及びＣ2−Ｃ4アルキニル、から選択される、
のいずれかである。
【００５０】
一部の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ、
【化１３】
2021536507.tif 000015
に記載の化合物であり、
式中、Ｒ62はＨであり、
（ａ）Ｒ63は（３−クロロベンジル）オキシ−であり、Ｒ64はクロロである、
（ｂ）Ｒ63及びＲ64は、それらが結合している炭素原子と共に、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを形成する、
（ｃ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はクロロである、
（ｄ）Ｒ63とＲ64は両方ともクロロである、
（ｅ）Ｒ63はクロロであり、Ｒ64はブロモである、
（ｆ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はクロロである、
（ｇ）Ｒ63とＲ64は両方ともブロモである、
（ｈ）Ｒ63はフルオロであり、Ｒ64はエチニルである、
（ｉ）Ｒ63はクロロであり、Ｒ64はエチニルである、
（ｊ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はエチニルである、
（ｋ）Ｒ63はブロモであり、Ｒ64はフルオロである、
（ｌ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はフルオロである、または、
（ｍ）Ｒ63は２−ピリジニルメトキシであり、Ｒ64はブロモである、
のいずれかである。
【００５１】
一部の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（１）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ブテンアミド（２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（４）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（５）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（６）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（７）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ブテンアミド（８）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（１０）、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（１１）、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−ブテンアミド（８９）、及び
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（９０）、
からなる群から選択される。
【００５２】
上のリストに記載した化合物の構造について、以下、
【化１４】
2021536507.tif 000016
に記載する。
【００５３】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＸ、
【化１５】
2021536507.tif 000017
の化合物であり、
式中、Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61は、式ＶＩＩで定義したとおりであり、Ｒ65は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イル、から選択され、Ｒ66はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００５４】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｘ、
【化１６】
2021536507.tif 000018
の化合物であり、
式中、Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、Ｒ59、Ｒ60、及びＲ61は、式ＶＩＩで定義したとおりであり、Ｒ67は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イル、から選択される。
【００５５】
一部の実施形態では、化合物は、式ＸＩ、
【化１７】
2021536507.tif 000019
の化合物であり、
式中、Ｘは、任意の負に荷電した対イオンであり、Ｒ62、Ｒ63、及びＲ64は、式ＶＩＩＩで定義したとおりであり、Ｒ68は、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、及びプロピン−１−イル、から選択される。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、及びギ酸塩、から選択される。
【００５７】
一部の実施形態では、化合物は、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１２）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１４）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２１）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２２）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２３）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２４）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２５）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２６）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２７）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２８）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（２９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３０）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３１）、
（２Ｅ）−４−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３２）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３３）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３４）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３５）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３７）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（３９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４１）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジクロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４８）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（４９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５２）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５４）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（５９）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６０）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３，４−ジブロモアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６２）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６３）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６５）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニル−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（６９）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−クロロ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７６）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７８）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（７９）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８０）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８１）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８２）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８３）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８４）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８５）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８６）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８７）、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−ブロモ−３−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（８８）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９１）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９２）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９３）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９４）、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９５）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９６）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９７）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９８）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（９９）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１００）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１０１）、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１０２）、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１０３）、及び
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−ブロモ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（１０４）、
または、その任意のその他の塩（例えば、列挙した対イオンは、任意のその他の対イオンに交換され、一部の実施形態では、同一極性−陰性または陽性の薬学的に許容される対イオンである）、もしくはその任意の溶媒和物、
からなる群から選択される。
【００５８】
上のリストに記載した化合物の構造について、以下、
【化１８−１】
2021536507.tif 000020
【化１８−２】
2021536507.tif 000021
【化１８−３】
2021536507.tif 000022
【化１８−４】
2021536507.tif 000023
【化１８−５】
2021536507.tif 000024
【化１８−６】
2021536507.tif 000025
【化１８−７】
2021536507.tif 000026
に記載する。
【００５９】
一部の実施形態では、化合物は、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
１−（（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテニル）−１−［−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムブロミド、
４−（（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテニル）−４−［−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］モルホリン−４−イウムホルメート、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−６−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（４−フルオロ−３−メトキシアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（−３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチニル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（−３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−シアノ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛［１−（２−シアノエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−（｛４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ］−６−キナゾリニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート、
（２Ｅ）−４−（｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムトリフルオロアセテート、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］アミノ−｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］エタンアンモニウムブロミド、
２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアンモニウムブロミド、
４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピリジニウムブロミド、
１−［２−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（｛５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イルイデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］エタンアンモニウムトリフルオロアセテート、
Ｎ−［（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（｛５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イルイデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］エタンアンモニウムブロミド、
４−（｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−キナゾリニル］オキシ｝メチル）−１メチル−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−ニトロ−２−（１−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，−Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、
（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−エチル−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド、及び
（２Ｅ）−Ｎ−［（２−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛［４−（３−エチニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−ブテン−１アンモニウムブロミド、
からなる群から選択される。
【００６０】
一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、がん、とりわけ、ＨＥＲ駆動性がんを治療するために投与される。一部の実施形態では、治療するがんは肺癌を含む。その他の実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは胃癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは乳癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）を含む。更にその他の実施形態では、がんは胃／胃食道（ＧＥ）移行部癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは食道癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは唾液腺癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは卵巣癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは子宮内膜癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは子宮癌を含む。更にその他の実施形態では、がんは膵臓癌を含む。一部の実施形態では、がんは胆道癌を含む。一部の実施形態では、がんは膀胱癌を含む。一部の実施形態では、がんは大腸癌を含む。一部の実施形態では、がんは腎臓癌を含む。一部の実施形態では、がんは、脳癌及び／または脊髄癌（膠芽腫）を含む。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、例えば、原発性中枢神経系リンパ腫を含む。一部の実施形態では、がんは、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、がんは、肺癌、胃癌、乳癌、ＨＮＳＣＣ、ＧＥ移行部癌、食道癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、胆道癌、膀胱癌、大腸、腎臓、膠芽腫、中皮腫、腺癌、リンパ腫、及び白血病、の群から選択される。
【００６２】
一部の実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。
【００６３】
一部の実施形態では、がんは乳癌である。
【００６４】
一部の実施形態では、がんは脳癌である。
【００６５】
一部の実施形態では、がんは脳転移である。例えば、脳転移は、中枢神経系の外側にあり、その後血液脳関門を越えて脳に転移するがんを起源としていてもよい。それゆえ、ある特定の脳腫瘍は、体内の他の箇所を起源とするがんと関連し得る（例えば、がんに由来し得る）。
【００６６】
一部の実施形態では、脳転移は非小細胞肺癌と関連している。
【００６７】
一部の実施形態では、がんは尿路上皮癌である。
【００６８】
一部の実施形態では、がんは肺腺癌である。
【００６９】
一部の実施形態では、がんは胃癌である。
【００７０】
一部の実施形態では、がんは脊髄癌である。
【００７１】
一部の実施形態では、がんはリンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌である。
【００７２】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）非小細胞肺癌である。
【００７３】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）乳癌である。
【００７４】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）脳癌である。
【００７５】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）脳転移である。
【００７６】
一部の実施形態では、脳転移は、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）非小細胞肺癌と関連している。
【００７７】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）尿路上皮癌である。
【００７８】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）肺腺癌である。
【００７９】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）胃癌である。
【００８０】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）脊髄癌である。
【００８１】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異と関連する（例えば、ＥＧＦＲ変異を特徴とする）リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌である。
【００８２】
一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、血液脳関門を越えることができる。それゆえ、一部の実施形態では、がんは脳癌または脊髄癌である。一部の実施形態では、がんは、血液脳関門を越えた、膠芽腫、神経膠腫、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、ならびに急性リンパ芽球性白血病、から選択される。一部の実施形態では、がんは、二次的な脳転移（例えば、体内の他の箇所を起源とするが血液脳関門を越えて脳内に転移するがん）である。一部の実施形態では、がんは、脳転移を伴うＮＳＣＬＣを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物の脳内における濃度は、驚くべきことに、ＨＥＲ駆動性脳癌またはＨＥＲ駆動性脊髄癌を治療するのに十分である。
【００８３】
一部の実施形態では、化合物Ａは血液脳関門を越える。一部の実施形態では、化合物Ａは、血液脳関門を越えて、その活性代謝物である化合物Ｂへと変換される。一部の実施形態では、化合物Ａがその活性代謝物である化合物Ｂへと変換されてから、化合物Ｂが血液脳関門を越える。一部の実施形態では、化合物Ｂは血液脳関門を越える。
【００８４】
任意の理論に束縛されるものではないが、本明細書で開示する化合物が、いくつかのメカニズムにより、特定のＨＥＲタンパク質、例えば、ＥＧＦＲに結合すると考えられている。一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、図１に示すとおり、システイン（ＥＧＦＲ  Ｃ７９７）残基との共有結合により、ＥＧＦＲに結合する。一部の実施形態では、共有結合は不可逆的な相互作用である。一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、代替メカニズム、例えば、活性部位との可逆的な非共有結合相互作用により、ＨＥＲタンパク質、例えば、ＥＧＦＲに結合する。一部の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、複数の相互作用により、例えば、共有結合相互作用及び非共有結合相互作用により、ＨＥＲタンパク質、例えば、ＥＧＦＲに結合する。一部の実施形態では、ＨＥＲタンパク質、例えば、ＥＧＦＲ内の特定の変異は、本明細書で開示する化合物のそのタンパク質との結合性に影響を及ぼし得る。
【００８５】
一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうち少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、がんはＥＧＦＲ変異を含む。一部の実施形態では、がんはＥｒｂＢ−２変異を含む。一部の実施形態では、がんはＥｒｂＢ−３変異を含む。一部の実施形態では、がんはＥｒｂＢ−４変異を含む。
【００８６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＡ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はｄ７４６−７５０を含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＤ７７０ＧＹを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＧ７１９Ｃを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＧ７１９Ｓを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＬ７４７Ｓを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＬ８５８Ｒを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＬ８６１Ｑを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒを含む。
【００８７】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、単一変異、二重変異、または三重変異、から選択される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、二重ＥＧＦＲ変異または三重ＥＧＦＲ変異から選択される。一部の実施形態では、二重ＥＧＦＲ変異または三重ＥＧＦＲ変異におけるＥＧＦＲ変異のうちの少なくとも１つは、Ｃ７９７Ｓである。
【００８８】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、のうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される。
【００８９】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異はＤ７６９Ｈを含む。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異はＤ７６９Ｙを含む。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異はＲ８９６Ｃを含む。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異はＶ７７７Ｌを含む。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異はＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧを含む。
【００９０】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、のうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異は、単一変異、二重変異、または三重変異、から選択される。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、二重ＥｒｂＢ−２変異または三重ＥｒｂＢ−２変異から選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異は、ＨＥＲ２変異、ＨＥＲ３変異、及びＨＥＲ４変異、から選択されるＥＧＦＲエキソン変異である。
【００９２】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異（Ｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．２０１８  Ｏｃｔ；１３（１０）：１５６０−１５６８，Ａｒｃｉｌａ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１３  Ｆｅｂｒｕａｒｙ；１２（２）：２２０−２２９）、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異（Ｂｅａｕ−Ｆａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２５：１２６−１３１，２０１４，Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１９  Ｍａｙ  １１．ｐｉｉ：Ｓ１５２５−７３０４（１９）３０１０３−２，Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．６９），ｐｐ：１１４３７１−１１４３９２）、第三オシメルチニブ耐性変異Ｌ７１８Ｑ／Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｇ７９６Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｇ（Ｔｈｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（６）（２０１５）５６０−５６２；Ｎｉｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  １２６，１４９−１５５；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１８  Ｄｅｃ  １５；２４（２４）：６１９５−６２０３）、ＥＧＦＲ遺伝子融合ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、ＥＧＦＲ−ＲＡＤ５１（Ｋｏｎｄｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６  Ｊｕｎ；６（６）：６０１−１１，Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１３；１４：８１８−８３２；Ｆｒａｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３；４５：１１４１−１１４９）、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨまたは別のＣ末端パートナー、及びＥＧＦＲキナーゼドメイン重複（ＥＧＦＲ−ＫＤＤ）（Ｇａｌｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５  Ｎｏｖ；５（１１）：１１５５−６３）、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ，Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ（Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ３：２２４−３７；Ｇｒｅｕｌｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０９：１４４７６−８１；Ｋａｖｕｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ５：８３２−４１；Ｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  １２：４４６−４５７；Ｚｕｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒ��ｓ  ２２：４８５９−４８６９；Ｖｅｒｍａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１８，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １３：ｅ０１９０９４２，２０１８；Ｂｅｌｌｍｕｎｔ，  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ  ４：８４４−５２；Ｋｌｏｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｇｕｔ  ６５：１２９６−３０５；Ｘｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２３：５１２３−５１３４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：５２５−６；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５：１６４２−６；Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：２５−３８）、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異（Ｐａｈｕｊａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３４，７９２−８０６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １２，２０１８）Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびにＥｒｂＢ２遺伝子融合（ＨＥＲ２融合、参照文献：Ｙｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  １３：１１６，２０１５；Ｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：２６６８−７６；Ｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０：６８−７５；Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０：７−１２；Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２３：２２７−２３８  ｅ３；Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．６９），ｐｐ：１１４３７１−１１４３９２）、ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３または別のＮ末端パートナー、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ（Ｋｕｒｐｐａ  ｅｔａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１５），１−９）、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ（Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００９  Ｏｃｔ；４１（１０）：１１２７−３２）、ならびにＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４または別のＮ末端パートナー、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ；Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、及びＥ９２８Ｇ、任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、ならびにＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅、からなる群から選択されるＥＧＦＲエキソン変異である。
【００９３】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ７４７Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異（Ｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．２０１８  Ｏｃｔ；１３（１０）：１５６０−１５６８，Ａｒｃｉｌａ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１３  Ｆｅｂｒｕａｒｙ；１２（２）：２２０−２２９）、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異（Ｂｅａｕ−Ｆａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２５：１２６−１３１，２０１４，Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１９  Ｍａｙ  １１．ｐｉｉ：Ｓ１５２５−７３０４（１９）３０１０３−２，Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．６９），ｐｐ：１１４３７１−１１４３９２）、第三オシメルチニブ耐性変異Ｌ７１８Ｑ／Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｇ７９６Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｇ、ＥＧＦＲ遺伝子融合ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、ＥＧＦＲ−ＲＡＤ５１、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、または、別のＣ末端パートナー、ならびにＥＧＦＲキナーゼドメイン重複（ＥＧＦＲ−ＫＤＤ）、からなる群から選択されるＥＧＦＲエキソン変異である。
【００９４】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＬ８５８Ｒ変異である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｌ８５８Ｒ変異は、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、ならびにＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ、からなる群から選択される。
【００９６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異である。
【００９７】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびに、ＥｒｂＢ２遺伝子融合ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、ＨＥＲ２変異は、Ａ２８９Ｄ／Ｉ／Ｎ／Ｔ／Ｖ、Ａ４６６Ｔ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｃ３１１Ｒ、Ｃ３３４Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｙ、Ｄ２２７Ｇ／Ｈ／Ｖ／Ｙ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、ｄｅｌ．７５５−７５９、Ｅ３２１Ｇ、Ｅ７９０Ａ／Ｋ／Ｑ、Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｇ５９８Ｖ、Ｇ６６０Ｄ／Ｒ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｓ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＣＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＧＣＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＡＶＧＳＧＶ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７＞ＶＣＶ、Ｇ７７６Ｃ、Ｇ７７６Ｓ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７８Ｓ、Ｉ２６３Ｔ、Ｉ６７５Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７５５Ｓ／Ｗ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｌ８６６Ｍ、Ｌ８６９Ｑ、Ｌ８６９Ｒ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｎ３１９Ｄ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｐ７８０ｉｎｓ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０８Ｇ／Ｋ、Ｒ２２２Ｃ、Ｒ２５２Ｃ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６７８Ｑ＋Ｌ７５５Ｗ、Ｒ８６８Ｗ、Ｒ８９６Ｃ、Ｓ３１０Ｆ、Ｓ３１０Ｙ、Ｓ７６８Ｇ／Ｉ／Ｔ、Ｔ７３３Ｉ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ７９８Ｉ／Ｍ、Ｔ８６２Ａ、Ｖ６５９＿６６０ＶＥ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｖ６５９Ｅ／Ｇ６６０Ｒ、Ｖ６５９Ｅ／Ｖ６６０Ｒ、Ｖ６６４Ｅ、Ｖ６６４Ｆ、Ｖ６６５Ｍ、Ｖ７６９Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣ、Ｖ７７７Ａ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、及びＹ７７２＿Ｖ７７３ｉｎｓＬＭＡＹ、からなる群から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異はＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）変異である。
【０１００】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１８  Ｊｕｎ  １２；９（４５）：２７７７３−２７７８８；Ｊａｉｓｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２３：６０３−１７）変異は、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ、Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、及びＥ９２８Ｇ、任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、ならびにＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅、からなる群から選択される。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＨＥＲ３変異は、Ａ２３２Ａ、Ａ２３２Ｖ、Ｄ２９７Ｙ、Ｅ３３２Ｋ、Ｅ９２８Ｇ、Ｇ２８４Ｒ、Ｋ３２９Ｅ、Ｍ９１Ｉ、Ｐ２６２Ｈ、Ｑ８０９Ｒ、Ｒ４７５Ｗ、Ｒ６６７Ｃ／Ｈ、Ｓ８４６Ｉ、Ｔ３５５Ｉ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ１０４Ｌ／Ｍ、及びＶ８５５Ａ、からなる群から選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異はＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異である。
【０１０３】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異は、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、及びＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４、または別のＮ末端パートナー、からなる群から選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＨＥＲ４変異は、Ａ６５７Ｖ、Ａ７０５Ｖ、Ａ７１０Ｖ、Ｄ５９５Ｖ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ９３１Ｙ、Ｅ３１７Ｄ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ６９３Ｇ、Ｅ６９３Ｋ、Ｅ６９５Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｇ６６８Ｅ／Ｒ、Ｇ６７２Ｒ、Ｇ７０４Ｅ／Ｒ、Ｇ９３６Ｒ、Ｈ６１８Ｐ、Ｉ６５４Ｌ／Ｍ／Ｔ、Ｉ６５５Ｍ、Ｉ６７３Ｆ／Ｍ／Ｖ、Ｉ６７５Ｌ／Ｍ／Ｔ、Ｉ６８２Ｍ／Ｔ、Ｋ９３５Ｉ、Ｌ３９Ｆ、Ｌ６６２Ｖ、Ｌ６７４Ｉ／Ｖ、Ｌ７９８Ｒ、Ｍ３１３Ｉ、Ｍ７１２Ｌ、Ｎ１８１Ｓ、Ｐ１０３３Ｓ、Ｐ４０９Ｌ、Ｐ６５０Ｌ／Ｓ、Ｐ６９９Ｓ／ｄｅｌ、Ｐ７００Ｓ、Ｐ７０２Ｌ、Ｐ７０２Ｓ、ｐＧ７７６ｉｎｓＶ＿Ｇ／Ｃ、Ｑ６７９Ｅ／Ｈ、Ｑ７０９Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、Ｑ７１１Ｈ、Ｒ１０６Ｃ／Ｈ、Ｒ１１７４Ｑ、Ｒ３０６Ｓ、Ｒ３９３Ｗ、Ｒ４９１Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７７Ｑ、Ｒ６７８Ｐ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６７８Ｗ、Ｒ６８３Ｑ、Ｒ６８３Ｗ、Ｒ６８８Ｌ／Ｑ／Ｗ、Ｒ６８９Ｉ／Ｋ、Ｒ７１３Ｌ／Ｑ／Ｗ、Ｒ７７１Ｃ、Ｒ８４７Ｃ／Ｈ、Ｒ９９２Ｃ／Ｓ、Ｓ１２４６Ｎ、Ｓ１２８９Ａ、Ｓ３０３Ｆ／Ｙ、Ｓ３４１Ｌ、Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５３Ｐ、Ｔ２４４Ｒ、Ｔ６５２Ｍ、Ｔ６５２Ｒ、Ｔ６８６Ａ／Ｍ／Ｒ、Ｖ３４８Ｌ、Ｖ６５９Ｄ、Ｖ６５９Ｄ／ｉｎｓ、Ｖ６５９Ｅ、Ｖ６６４Ｆ／Ｉ、Ｖ６６５Ｍ、Ｖ６６５Ｍ／ｄｅｌ、Ｖ６６９Ａ／Ｌ、Ｖ６９７Ｌ、Ｖ６９７Ｌ／Ｍ／ｄｅｌ、Ｖ８４０Ｉ、Ｙ１１１Ｈ、Ｙ２８５Ｃ、及びＹ６８５Ｈ、からなる群から選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はエキソン１９欠失である。
【０１０６】
一部の実施形態では、エキソン１９欠失は、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、及びｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、からなる群から選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ａ７０２Ｔ、Ａ７４３Ｖ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐ、Ａ８４０Ｔ、Ａ８４０Ｖ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ７９７Ｇ、Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＰ、Ｄ８５５Ｙ、Ｅ７０９＿Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、Ｅ７３４Ｖ、Ｅ７４９Ｑ、Ｇ７２４Ｃ、Ｇ７２４Ｓ、Ｇ７３５Ｄ、Ｇ７７９Ｆ、Ｇ７９６Ｓ、Ｇ８５７Ｅ、Ｇ８６３Ｓ、Ｇ８７４Ｄ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｅｌｉｎｓＬＭ、Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｈ８３５ｆｓ＊３５、Ｈ８７０Ｒ、Ｋ７１３Ｔ、Ｋ７５３Ｅ、Ｋ７５５Ｓ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｌ７３０Ｒ、Ｌ７４７Ｐ、Ｌ７６８Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｌ７９２Ｋ、Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｇを伴うＬ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｓを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７１８Ｑを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７１８Ｖを伴うＬ８５８Ｒ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈを伴うＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍを伴うＬ８５８Ｒ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｎ７７２ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｐ５９６Ｌ、Ｐ６９９Ｌ、Ｐ７４１Ｓ、Ｐ８４８Ｌ、Ｑ７９１Ｈ、Ｒ８３１Ｃ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｄｅｌｉｎｓＩＬ、Ｔ７２５Ｍ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８４７Ｉ、Ｖ７６５Ｍ、Ｖ７７３Ｌ、Ｖ８３４Ｌ、Ｖ８４３Ｉ、及びＶ８４３Ｌ、からなる群から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＥＧＦＲエキソン２０挿入変異である。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＳＶＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＮＰ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＧＹＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＧＴＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＹ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＴ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＳＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＰＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＨＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＥＤＮＳ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＲＤＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＧＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＫＦＰ、Ｎ７７１ｄｕｐＮ、Ｎ７７１＞ＧＹ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＡＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５＞ＧＴＮＰＨＶＣ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＮＰＨＶ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ａ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＬＱＥＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｓ７６８＿Ｄ７７９ｄｕｐＳＶＤ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＰＬ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９＞ＴＬＡＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＡＶＳ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＧＳＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＳＬＲＤ、Ｖ７６９＿Ｈ７７３＞ＬＤＮＰＮＰＨ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＥ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＴＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＭ、Ｖ７６９＿Ｎ７７１ｄｕｐＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＹＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＳＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＧＶＶＤＮ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＨ、Ｄ７７０＿Ｐ７７２ｄｕｐＤＮＰ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＱＶＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＶＤ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＥＧＮ、Ｍ７９３＿Ｐ７９４＞ＩＴＱＬＭＰ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＴＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＳＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＹ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＮＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４＞ＰＮＰＹＶ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｈ７７３＞ＹＮＰＹ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｄｕｐＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３＞ＲＨＰＨ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｄ７７０ｉｎｓ＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＧＤＰ、Ｉ７４４＿Ｋ７４５ｉｎｓＫＩＰＶＡＩ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＩＰＶＡＩＫ、Ｋ７４５＿Ｅ７４６ｉｎｓＶＰＶＡＩＫ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｄ７７０＞ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＦ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、から選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｈ７７３ｉｎｓＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、から選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異は、Ｄ７７０＿Ｎ７７１＞ＡＳＶＤＮ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２＞ＳＶＤＮＰ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、及びＡ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、から選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲエキソン変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、のうちの少なくとも１つのＥＧＦＲエキソン変異である。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、のうちの少なくとも１つである。
【０１１３】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はｃｏｍｐｏｕｎｄ変異である。
【０１１４】
一部の実施形態では、ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異は、ｐ．Ｅ７０９Ｇ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ  ｐ．Ｔ７５１Ｐ、ｐ．Ｅ７４６＿Ｒ７４８ｄｅｌ  ｐ．Ａ７５０Ｐ、ｐ．Ｇ７１９Ａ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ａ  ｐ．Ｌ８６１Ｒ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ  ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｇ７２１Ｄ  ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、ｐ．Ｇ７２４Ｓ  ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ  ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８５８Ｒ  ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｎ７００Ｓ  ｐ．Ｓ７８４Ｆ、ｐ．Ｎ７００Ｓ  ｐ．Ｔ７８３Ａ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ  ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ  ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｔ７５１＿Ｉ７５９ｄｅｌ  ｐ．Ｌ７９８Ｆ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、及びｐ．Ｖ８３４Ｌ  ｐ．Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は融合変異である。
【０１１６】
一部の実施形態では、融合変異は、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、及びＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、からなる群から選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、融合変異は、ＭＤＫ＿ｅｘ４／ＨＥＲ２＿ｅｘ１１、ＮＯＳ２＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ２、及びＺＮＦ２０７＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ１８、からなる群から選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、融合変異は、ＥＧＦＲ−ＫＤＤ（キナーゼドメイン重複）、ＥＧＦＲ−ＮＴＲＫ１、ＥＧＦＲ−ＰＰＭ１Ｈ、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨＰ１、ＥＧＦＲ−ＲＰ１１、ＥＧＦＲ−ＲＰ１１−７４５Ｃ、ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、及びＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４融合、からなる群から選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、融合変異は、ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、及びＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、からなる群から選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＥＧＦＲ非定型である。
【０１２１】
一部の実施形態では、非定型変異は、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、及びＬ８６１Ｑ、からなる群から選択される。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は希少変異である。
【０１２３】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、ｃｏｍｐｌｅｘ変異、エキソン１８の欠失／挿入、エキソン１８のＧ７１９Ｘ変異、エキソン１８の別の置換、エキソン２０挿入、エキソン２０の別の置換、及びＬ８５８Ｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ変異、からなる群から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６７Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ａ７６９Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｅ７０９Ｄ、Ｅ７０９Ｘ、Ｇ７０９Ａ＋Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ａ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｓ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、及びＴ７９０Ｍ、からなる群から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異はエキソン１８変異である。
【０１２６】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異はエキソン１９変異である。
【０１２７】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、Ｅ６９７Ｇ、Ｅ７０９  Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、Ｅ７０９Ａ＋Ｇ７１９Ｓ、Ｅ７０９Ｄ、Ｅ７０９Ｈ  Ｔ７１０ｄｅｌ、Ｅ７１１Ｋ、エキソン１９、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｌ６９２Ｖ、ｐ．Ａ７０２Ｔ、ｐ．Ａ７４３Ｖ、ｐ．Ｅ７０９＿Ｔ７１０ｄｅｌｉｎｓＤ、ｐ．Ｅ７０９Ｇ、ｐ．Ｅ７３４Ｖ、ｐ．Ｅ７４９Ｑ、ｐ．Ｇ７２４Ｃ／Ｓ、ｐ．Ｇ７３５Ｄ、ｐ．Ｋ７１３Ｔ、ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｌ７３０Ｒ、ｐ．Ｌ７４７Ｐ、ｐ．Ｐ６９９Ｌ、ｐ．Ｐ７４１Ｓ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ、Ｐ６９９Ｌ、Ｔ７２５Ｍ、及びＹ６９３Ｉ、からなる群から選択されるエキソン１８変異またはエキソン１９変異である。
【０１２８】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異はエキソン２０変異である。
【０１２９】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３  Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７  Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ａ７６７Ｓ７６８ｉｎｓＳＶＲ、Ｄ７６１  Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ｄ７７０  Ｈ７７３ｄｕｐＴＴＰ、Ｄ７７０  Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｇ７９６Ｓ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、Ｈ７７３Ｌ＋Ｖ７７４Ｍ、Ｉｎｓ  ２ＡＡ、Ｉｎｓ  ３ＡＡ、Ｍ７６６  Ｖ７６９ｉｎｓＷＰＡ、Ｎ７７１  ｄｅｌｉｎｓＫＰＰ、Ｎ７７１ｄｕｐＮ、ｐ．Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐ、ｐ．Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＰ、ｐ．Ｇ７７９Ｆ、ｐ．Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｅｌｉｎｓＬＭ、ｐ．Ｈ７７３ｄｕｐ、ｐ．Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ、ｐ．Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＧＹ、ｐ．Ｑ７９１Ｈ、ｐ．Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐ、ｐ．Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｄｅｌｉｎｓＩＬ、ｐ．Ｖ７６５Ｍ、Ｐ７７２  Ｃ７７５ｄｕｐＰＨＶＣ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＬＧＮＰ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｉｎｓＴ、Ｒ７７６Ｈ、Ｓ７６８  Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｓ７６８Ｉ＋Ｖ７６９Ｌ、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｉ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＳ７６８Ｉ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒを伴うＴ７９０Ｍ、Ｔ７２５Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、及びＲ７７６Ｈなどのその他の変異を伴う、Ｌ８５８Ｒを伴うＴ７９０Ｍ、Ｖ７６９  Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＩ、Ｖ７６９  Ｄ７７０ｉｎｓＬ、Ｖ７６９Ｍ、ならびに  Ｖ７７４Ｍ、からなる群から選択されるエキソン２０変異である。
【０１３０】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異はエキソン２１変異である。
【０１３１】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、ｐ．Ａ８４０Ｔ、ｐ．Ａ８４０Ｖ、ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｄ８５５Ｙ、ｐ．Ｇ８５７Ｅ、ｐ．Ｇ８６３Ｓ、ｐ．Ｇ８７４Ｄ、ｐ．Ｈ８３５ｆｓ＊５５、ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ、ｐ．Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、ｐ．Ｐ８４８Ｌ、ｐ．Ｒ８３１Ｃ、ｐ．Ｔ８４７Ｉ、ｐ．Ｖ８３４Ｌ、ｐ．Ｖ８４３Ｉ、及びｐ．Ｖ８４３Ｌ、からなる群から選択されるエキソン２１変異である。
【０１３２】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異はｃｏｍｐｌｅｘ変異である。
【０１３３】
一部の実施形態では、希少ＥＧＦＲ変異は、Ｇ７１９Ａ＋Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｇ７１９Ａ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａ＋Ｖ７６９Ｍ、Ｇ７１９Ｃ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｓ＋ｄｅｌ１９（Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ）、Ｇ７１９Ｓ＋Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｓ＋Ｓ７６８Ｉ、Ｐ．Ｇ７２４Ｓ＋ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｅ７０９Ｇ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ＋ｐ．Ｔ７５１Ｐ、ｐ．Ｅ７４６＿Ｒ７４８ｄｅｌ＋ｐ．Ａ７５０Ｐ、ｐ．Ｇ７１９Ａ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ａ＋ｐ．Ｌ８６１Ｒ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｇ７１９Ｃ＋ｐ．Ｓ７６８Ｉ、ｐ．Ｇ７２１Ｄ＋ｐ．Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、ｐ．Ｌ８３３＿Ｖ８３４ｄｅｌｉｎｓＦＬ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｌ８３３Ｖ＋ｐ．Ｈ８３５Ｌ、ｐ．Ｌ８５８Ｒ＋ｐ．Ａ８７１Ｅ、ｐ．Ｎ７００Ｓ＋ｐ．Ｓ７８４Ｆ、ｐ．Ｎ７００Ｓ＋ｐ．Ｔ７８３Ａ、ｐ．Ｓ７２０Ｆ＋ｐ．Ｌ８６１Ｑ、ｐ．Ｔ７２５Ｍ＋ｐ．Ｋ７２８Ｅ、ｐ．Ｔ７５１＿Ｉ７５９ｄｅｌ＋ｐ．Ｌ７９８Ｆ、ｐ．Ｖ７３８Ｆ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、ｐ．Ｖ８３４Ｌ＋ｐ．Ｌ８５８Ｒ、Ｐ７７２  Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｓ７６８  Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ＋Ｌ８５８Ｒ、Ｓ７６８Ｉ＋Ｌ８５８Ｒ、及びＴ７９０Ｍ＋Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるｃｏｍｐｌｅｘ変異である。
【０１３４】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＨＥＲ２YVMA変異である。
【０１３５】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異はオシメルチニブ耐性変異である。
【０１３６】
一部の実施形態では、オシメルチニブ耐性変異は、Ｄｅｌ１９＋Ｃ７９７Ｓ、Ｄｅｌ１９＋Ｇ７２４Ｓ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７１８Ｖ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｆ、Ｄｅｌ１９＋Ｌ７９２Ｈ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｇ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７１８Ｖ、Ｌ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｆ、及びＬ８５８Ｒ＋Ｌ７９２Ｈ、からなる群から選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、ｄｅｌ７４６＿Ｌ７５０、ｄｅｌ７４７＿Ｌ７５１／Ｔ７９０Ｍ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｇ１３Ｃ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＳ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、からなる群から選択される。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１３９】
一部の実施形態では、肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＴ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨを伴うＤ７７０Ｎ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、ＧＳＰ７８１−７８３ｉｎｓ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＡＶＤ、Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａを伴うＳ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌを伴うＳ７６８Ｉ、Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、及びＹＶＭＡ７７６−７７９ｉｎｓ、からなる群から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、胃癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１４１】
一部の実施形態では、胃癌と関連するＥＧＦＲ変異は、ＭＤＫ＿ｅｘ４／ＨＥＲ２＿ｅｘ１１、ＮＯＳ２＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ２、及びＺＮＦ２０７＿ｅｘ２／ＨＥＲ２＿ｅｘ１８、からなる群から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、肺癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１４３】
一部の実施形態では、肺癌と関連するＥＧＦＲ変異はＬ８５８Ｒである。
【０１４４】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、非小細胞肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１４５】
一部の実施形態では、非小細胞肺腺癌と関連するＥＧＦＲ変異は、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８６１Ｑ、及びＧ７１９Ｃ／Ｓ７６８Ｉ、からなる群から選択される。
【０１４６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、尿路上皮癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１４７】
一部の実施形態では、尿路上皮癌と関連するＥＧＦＲ変異は、Ｒ１５７Ｗ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、及びＶ７７７Ｌ／Ａ／Ｍ、からなる群から選択される。
【０１４８】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、乳癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１４９】
一部の実施形態では、乳癌と関連するＥＧＦＲ変異は、Ｉ６５５Ｖ、Ｋ６７６Ｒ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７６８Ｓ、Ｑ６８０Ｒ、Ｒ６４７Ｋ、及びＶ７７３Ｌ、からなる群から選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連するＥＧＦＲ変異である。
【０１５１】
一部の実施形態では、リンチ大腸癌及びリンチ様大腸癌と関連するＥＧＦＲ変異は、Ａ８４８Ｔ、Ｇ８６５Ｒ、Ｌ７２６Ｆ、Ｌ７５５Ｓ／Ｆ、Ａ８４８Ｔを伴うＬ７５５Ｓ、Ｖ８４２Ｉを伴うＬ７５５Ｓ、及びＶ８４２Ｉ、からなる群から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、がんは、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブ、からなる群から選択される少なくとも１つに対する耐性を有する。一部の実施形態では、がんは、オシメルチニブに対する耐性を有する。更にその他の実施形態では、がんは、ゲフィチニブに対する耐性を有する。更に特定の実施形態では、がんは、アファチニブに対する耐性を有する。一部の実施形態では、がんは、エルロチニブに対する耐性を有する。
【０１５３】
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様または同等の任意の方法及び物質を、本出願の実施または試験において使用することもできるが、例示的な方法及び物質について説明する。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、以下の用語のそれぞれは、本項における用語に関連した意味を有する。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的物の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を意味する。例として、「ａｎ  要素」とは、１つの要素または２つ以上の要素のことを意味する。
【０１５６】
量、持続時間などの測定値に言及して本明細書で使用する場合、「約」とは、本開示の方法を実施するのに適切な偏差となるように、記載値から±２０％または±１０％の、より好ましくは±５％の、更により好ましくは±１％の、その上より好ましくは±０．１％の偏差を包含することを意味する。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、用語「アファチニブ」とは、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはその塩もしくは溶媒和物のことを意味する。
【０１５８】
疾患もしくは障害における症候の重症度、このような症候を患者が経験する頻度、またはその両方が低減する場合、疾患または障害は「緩和」される。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、及び「アルコキシ」は、直鎖基と分枝鎖基の両方、及び、非置換基と置換基の両方を含む。任意選択的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＨ2、及びＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、を挙げてもよいがこれらに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、用語「芳香族ニトロ複素環」とは、任意の環位置において１つまたは複数のニトロ（ＮＯ2）基で置換された芳香族複素環部分のことを意味する。芳香族複素環部分は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、または酸素から選択される４〜１２個の原子を含有する、単環式または二環式の環であってもよい。芳香族複素環部分は、炭素連結型または窒素連結型であってもよい。芳香族複素環部分は、任意の利用可能な環の炭素原子またはヘテロ原子において、１つまたは複数の別の置換基で更に置換されていてもよい。置換基としては、式ＶのＲ26基において定義された基を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、用語「芳香族ニトロ炭素環」とは、任意の位置において１つまたは複数のニトロ（ＮＯ2）基で置換されたベンゼン部分のことを意味する。加えて、２個の隣接した環炭素原子は、任意選択的に連結して、縮合炭素環または縮合複素環を形成していてもよい。ベンゼン部分（及び任意選択的な縮合環）は、任意の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子において、１つまたは複数の別の置換基で更に置換されていてもよい。置換基としては、式ＶのＲ26基において定義された基を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、用語「同時投与された」及び「同時投与」とは、本明細書で検討する化合物またはその塩を、本明細書で検討する障害または疾患を治療することもまた可能な化合物と共に、対象に投与することを意味する。一実施形態では、同時投与化合物は、別々に、または、単一の治療手法の一部としてのあらゆる種類の組み合わせで、投与される。同時投与化合物は、様々な固体配合物、ゲル配合物、及び液体配合物の状態の固体と液体の混合物、ならびに溶液としての、あらゆる種類の組み合わせで製剤化されていてもよい。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」または「医薬組成物」とは、本明細書で検討する少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体の混合物のことを意味する。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野に存在する化合物投与のための多数の技術としては、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、経鼻投与、経肺投与、及び局所投与、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
用語「容器」は、医薬組成物を収容するための、あるいは、安定性及び／または水分吸収を管理するための保護を付加するための、任意の入れ物を含む。例えば、一実施形態では、容器は、医薬組成物、例えば、液体製剤（液剤及び懸濁剤）、半固体製剤、凍結乾燥固体製剤、液剤、及び散剤、または、デュアルチャンバー内に存在する凍結乾燥製剤、などを収容する包装である。その他の実施形態では、容器は、医薬組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された医薬組成物または包装されていない医薬組成物及び医薬組成物を使用するための取扱説明書を収容する箱またはバイアル瓶などの入れ物である。更に、包装技術は当該技術分野において周知である。医薬組成物を使用するための取扱説明書は、医薬組成物を収容する包装上に含まれていてもよく、それゆえ、取扱説明書は、包装製品との向上した機能的な関係を形成し得るということを理解すべきである。しかしながら、取扱説明書は、化合物の目的の機能、例えば、患者における呼吸障害を治療、予防、または抑制すること、を実施する化合物の能力に関する情報を含んでいてもよいということを理解すべきである。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、用語「測定する」とは通常、任意の形態の測定のことを意味し、例えば、腫瘍細胞におけるＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を含む、本明細書で開示する変異の存在を検出することを含む。用語「測定する」は、定量的測定及び／または定性的測定の両方を含む。本明細書で更に開示される方法を含む当業者に周知の任意の好適な方法を用いて、変異（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異）を測定してもよい。
【０１６６】
「疾患」とは、本明細書で使用する場合、動物が恒常性を維持できず、疾患が改善しない場合に動物の健康が悪化し続けるような動物の健康状態のことである。
【０１６７】
「障害」とは、本明細書で使用する場合、動物が恒常性を維持可能ではあるが、障害がない状態と比較して動物の健康状態が良好性に欠けるような動物の健康状態のことである。未治療のまま放置したとしても、障害が必ずしも動物の健康状態の更なる低下をもたらすということではない。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」とは、所望の生理学的効果をもたらすのに十分な量ではあるが非毒性の化合物または薬剤のことを意味する。その効果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の抑制及び／または緩和であってもよく、または、生物学的機構における任意のその他所望の変化であってもよい。任意の個々のケースにおける適切な治療量については、日常的に用いる実験法を利用することにより、当業者が決定してもよい。治療効果または改善は、障害または疾患と関連する、いずれか１つ、大多数、または全ての症候、合併症、結果、または根本的な原因の完全な除去である必要はない。それゆえ、一部の実施形態では、良好なエンドポイントは、ある期間（時間、日、週、月など）にわたり、対象の障害もしくは疾患の症状に一時的、中期的、もしくは長期的な漸増的改善が認められる際、または、障害もしくは疾患の１種もしくは複数種の関連する有害な症候もしくは合併症もしくは結果もしくは、悪化もしくは増悪させる（例えば、症状、障害、または疾患の１種または複数種の症候または合併症を固定する）根本的な原因の、発症、頻度、重症度、増悪、もしくは期間、もしくは阻害もしくは逆転に部分的な低下が認められる際に、達成される。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、用語「エルロチニブ」とは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、またはその塩もしくは溶媒和物のことを意味する。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「ＨＥＲ駆動性がん」とは、ＨＥＲタンパク質のうちの１つ変異、例えば、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥｒｂＢ−２遺伝子融合、ＥｒｂＢ−２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥｒｂＢ−３変異、及び／またはＥｒｂＢ−４融合などにより、任意の様式で発症または進展するがんのことを意味する。
【０１７１】
ＨＥＲ駆動性がんは、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥｒｂＢ−２遺伝子融合、ＥｒｂＢ−２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥｒｂＢ−３変異、及び／またはＥｒｂＢ−４融合、の存在により示され得る。ＨＥＲ駆動性がんは、本明細書に記載のオシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及び／またはエルロチニブ、に対する耐性を有していてもよい。一部の実施形態では、ＨＥＲ駆動性がんは、ＥＧＦＲ変異またはＥｒｂＢ−２変異を有し、ＥＧＦＲ及び／またはＥｒｂＢ−２変異は、例えば、本明細書に記載の組織病理学、イメージング、腫瘍増殖、ＤＮＡ解析、ＲＮＡ解析、またはその他の診断法により、表現型で示される。一部の実施形態では、変異は、例えば、特定の変異の指標である下流の生化学的マーカー、代謝マーカー、循環ＲＮＡ、または循環ＤＮＡなど、を検出することにより、一般的な生体試料から、例えば、血液、組織、尿などから同定され得る。一部の実施形態では、例えば、直接の腫瘍生検、または、ｃｔＤＮＡもしくはＣＴＣを用いたリキッドバイオプシーを使用して、変異を試験してもよい。
【０１７２】
「取扱説明用資料」という用語が本明細書で使用される場合、キット内の本明細書で検討する組成物及び／または化合物の有用性を伝達するのに使用可能な刊行物、記録、図表、またはその他の表現媒体、を含む。キットの取扱説明用資料は、例えば、本明細書で検討する化合物及び／または組成物を収容する容器に添付されていてもよく、あるいは、化合物及び／または組成物を収容する容器と共に発送されてもよい。代替的に、取扱説明用資料は、レシピエントが取扱説明用資料及び化合物を協同的に使用するという趣旨で、容器とは別に発送されてもよい。取扱説明用資料の送達は、例えば、キットの有用性を伝達する刊行物もしくはその他の表現媒体の物理的な送達によるものであってもよく、または、代替的に、電子伝達により、例えば、コンピュータを用いた、電子メールにより、もしくはウェブサイトからダウンロードすることにより、実施されてもよい。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「見込み」、「する見込み」、及び類似表現とは通常、ある事象の確率が高いことを意味する。それゆえ、「見込み」、「する見込み」、及び類似表現とは、がん治療に対する反応性に関して使用される場合、通常、個体が、がんもしくはがんの症候における重症度の低下、または、がんの増悪の防止もしくは遅延を示す確率が高いことを意図する。用語「見込み」、「する見込み」、及び類似表現とはまた、がん治療に対する反応性に関して使用される場合、通常、がん治療における向上のエビデンスとなり得る指標の上昇を意味し得る。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、用語「オシメルチニブ」とは、Ｎ−（２−｛２−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ｝−４−メトキシ−５−｛［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド、またはその塩もしくは溶媒和物のことを意味する。
【０１７５】
用語「患者」、「対象」または「個体」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕに関わらず、本明細書に記載する方法の対象となる任意の動物またはその細胞のことを意味する。非限定実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、対象は、自身の治療を必要とする対象である。その他の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つを含むがんを有する。一部の実施形態では、対象は、単一ＥＧＦＲ変異、二重ＥＧＦＲ変異、または三重ＥＧＦＲ変異、を含むがんを有する。一部の実施形態では、対象は、単一ＥｒｂＢ−２変異、二重ＥｒｂＢ−２変異、または三重ＥｒｂＢ−２変異、を含むがんを有する。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または生物学的特性を阻害せずに比較的非毒性である担体または賦形剤などの物質のことを意味し、それはすなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、または物質を含む組成物の構成成分のいずれかと有害に相互作用せずに、物質を個体に投与可能であるということである。
【０１７７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容される物質、組成物または担体、例えば、液体充填剤もしくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、賦形剤、添加剤、増粘剤、溶媒、または本明細書で開示する化合物をその目的の機能を果たし得るように患者へと送達または輸送することに関わる被包材のことを意味する。通常、このような構造体は、体のある器官または部位から体の別の器官または部位へと送達または輸送される。それぞれの担体は、本明細書で開示する化合物を含み患者に有害ではない製剤中のその他成分と相溶性があるという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の一部の例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど、デンプン類、例えば、コーンスターチ及びポテトスターチなど、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、添加剤類、例えば、カカオバター及び座薬用ワックスなど、油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油など、グリコール類、例えば、プロピレングリコールなど、ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど、エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、寒天、緩衝剤類、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、界面活性剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、ならびに、医薬品製剤に用いられるその他非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」としてはまた、本明細書で開示する化合物の活性と相性が良く患者にとって生理学的に許容される全てのコーティング剤、抗菌及び抗カビ剤、ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。補助的な活性化合物もまた組成物内に混合してもよい。
【０１７９】
「薬学的に許容される担体」は、本明細書で開示する化合物の薬学的に許容される塩を更に含んでいてもよい。本明細書で開示する医薬組成物中に含まれていてもよいその他の別の成分は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１８０】
本発明で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される投与化合物の塩のことを意味し、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはその包接化合物、が挙げられる。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、用語「予測する」とは、事前に明らかにするまたは示すことを意味し得る。例えば、治療に対する反応性を「予測する」ために使用する場合、用語「予測する」とは、発症時、治療が開始される前、または、治療期間がかなり進む前に、がん治療のアウトカムの見込みが明らかになり得るということを意味し得る。予測方法はまた、予後判定法として説明してもよい。
【０１８２】
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」とは、本明細書で使用する場合、薬剤または化合物の投与を開始する時点において疾患または症状と関連する症候を発症していない対象において、このような症候の発症を回避または遅延することを意味する。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、投与後に代謝または別の方法で変換されて、少なくとも１つの特性に関して生物学的に活性な化合物またはより活性な化合物（または薬物）となる、化合物のことを意味する。薬物と比較して、プロドラッグは、薬物と比較してより少ない活性または不活性となるように化学的に修飾されているが、その化学修飾は、プロドラッグが投与された後に、代謝またはその他の生物学的プロセスによって対応する薬物が生成されるようになっている。プロドラッグは、活性薬物と比較して、変化した代謝安定性もしくは輸送特性、より少ない副作用もしくはより低い毒性、または改善された香味を有していてもよい（例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる））。対応する薬物以外の反応物質を使用して、プロドラッグを合成してもよい。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、語句「腫瘍細胞を準備すること」とは、個体の細胞を採取する（例えば、生検または別の方法により）工程のことを意味する、及び／または、あらかじめ個体から採取された腫瘍細胞の試料を受け取る工程のことを意味する。
【０１８５】
「治療用の」治療薬は、病状の徴候を示す対象へと、それら徴候を減少または排除する目的で投与される治療薬である。
【０１８６】
用語「反応性」または「反応を示す」とは、治療に関して使用する場合、治療する疾患、障害、または症状の症候を低下または抑制させる上での、治療の有効性の度合いのことを意味する。例えば、用語「反応性が高い」とは、細胞の処理または対象の治療に関して使用する場合、当該技術分野において周知の任意の方法を用いて測定する際に、疾患の症候を低下または抑制させる上での、有効性の上昇のことを意味する。一部の実施形態では、有効性の上昇は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％である。
【０１８７】
一部の実施形態では、腫瘍細胞は「試料」を含む。その他の実施形態では、試料は、生体試料を含み、例えば、細胞、細胞培養物、組織、及び／または体液、であってもよい。好適には、生体試料は、腫瘍細胞生検材料、臨床試験に由来する複数の試料などを含んでいてもよい。試料は、粗試料であってもよく、または、保存、加工、もしくは測定の前に、様々な度合いで精製されていてもよい。
【０１８８】
本発明で使用する場合、用語「治療」または「治療すること」は、治療薬、すなわち本明細書で開示する化合物（単独でまたは別の医薬品と組み合わせて）の患者への適用もしくは投与と定義される、または、本明細書において検討する症状、本明細書において検討する症状の症候、もしくは本明細書において検討する症状を発症する可能性を有する患者由来の単離組織もしくは細胞株（例えば、診断用途またはエクスビボ用途）へと、本明細書において検討する症状、本明細書において検討する症状の症候、もしくは本明細書において検討する症状を発症する可能性を治療、治癒、緩和、軽減、変化、矯正、改善、好転もしくは影響を及ぼす目的で、治療薬を適用もしくは投与することと定義される。このような治療薬を、薬理ゲノミクス分野から得た知識に基づき具体的に調製または改質してもよい。
【０１８９】
一部の実施形態では、用語「治療」または「治療すること」とは、個体が特定のがんを患っている間に行われる行為のことを意味し、がんの重症度もしくはがんの症候を低下させる、及び／または、がんの増悪を防止もしくは遅延させる。例えば、一部の実施形態では、「治療」または「治療する」とは、腫瘍の増悪速度の、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下のことを意味する。その他の実施形態では、「治療」とは、測定全身腫瘍組織量（すなわち、個体に存在するがん性細胞の数、及び／または腫瘍のサイズ）の、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下のことを意味する。更にその他の実施形態では、「治療」とは、がんの任意の身体的症候（複数可）の、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下のことを意味する。更にその他の実施形態では、「治療」とは、任意の好適な方法、例えば、細胞カウント、アッセイ結果、またはその他の好適な方法などを用いて測定する際に、個体の総合的な健康状態の、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の増進のことを意味する。本明細書で使用する場合、がんは、本明細書で検討するがんを含む任意のがんであってもよく、例えば、ＨＥＲ駆動性がんが挙げられる。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０１９０】
本明細書で使用する場合、用語「ＥＧＦＲ」、「ＥｒｂＢ１」、「ＥｒｂＢ−１」、または「ＨＥＲ１」とは、上皮増殖因子受容体のことを意味する。ヒトＥＧＦＲのアミノ酸配列（アイソフォーム１；標準的−ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ００５３３−１）を配列番号：１に記載する。
【０１９１】
以下の限定されない、ＥＧＦＲの代替アイソフォーム（標準的なアイソフォームに関連する）についてもまた検討する。
アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ００５３３−２）：
４０４〜４０５：ＦＬ→ＬＳ
４０６〜１２１０：欠損
アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ００５３３−３）：
６２８〜７０５：ＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰ（配列番号：１０）．．．ＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（配列番号：１１）→ＰＧＮＥＳＬＫＡＭＬ（配列番号：１２）．．．ＳＶＩＩＴＡＳＳＣＨ（配列番号：１３）
７０６〜１２１０：欠損
アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ００５３３−４）：
６２８〜６２８：Ｃ→Ｓ
６２９〜１２１０：欠損
【０１９２】
ＥＧＦＲ遺伝子のヌクレオチド配列（完全なｃｄｓ、あるいはスプライシングされたもの）を配列番号：２に記載する。
【０１９３】
ＥＧＦＲエキソン１８のヌクレオチド配列を配列番号：３に記載する。
【０１９４】
ＥＧＦＲエキソン１９のヌクレオチド配列を配列番号：４に記載する。
【０１９５】
ＥＧＦＲエキソン２０のヌクレオチド配列を配列番号：５に記載する。
【０１９６】
ＥＧＦＲエキソン２１のヌクレオチド配列を配列番号：６に記載する。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、用語「ＥｒｂＢ２」、「ＥｒｂＢ−２」、「ＨＥＲ２」、または「ＨＥＲ−２」とは、受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥｒｂＢ−２のことを意味する。ヒトＥｒｂＢ２のアミノ酸配列（アイソフォーム１；標準的−ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−１）を配列番号：７に記載する。
【０１９８】
以下の限定されない、ＥｒｂＢ２の代替アイソフォーム（標準的なアイソフォームに関連する）についてもまた検討する。
アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−２）：
１〜６１０：欠損
アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−３）：
１〜６８６：欠損
アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−４）：
１〜２３：ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴ（配列番号：１４）→ＭＰＲＧＳＷＫＰ（配列番号：１５）
アイソフォーム５（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−５）：
１〜３０：欠損
アイソフォーム６（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０４６２６−６）：
６３３〜６４８：欠損
７７１〜８８３：ＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰ（配列番号：１６）．．．ＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫ（配列番号：１７）→ＴＩＳＮＬＦＳＮＦＡ（配列番号：１８）．．．ＬＭＣＰＱＧＡＧＫＡ（配列番号：１９）
８８４〜１２５５：欠損
【０１９９】
本明細書で使用する場合、用語「ＥｒｂＢ３」、「ＥｒｂＢ−３」、「ＨＥＲ３」、または「ＨＥＲ−３」とは、受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥｒｂＢ−３のことを意味する。ヒトＥｒｂＢ−３のアミノ酸配列（アイソフォーム１；標準的−ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ２１８６０−１）を配列番号：８に記載する。
【０２００】
以下の限定されない、ＥｒｂＢ−３の代替アイソフォーム（標準的なアイソフォームに関連する）についてもまた検討する。
アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ２１８６０−２）：
１４１〜１８３：ＥＩＬＳＧＧＶＹＩＥ（配列番号：２０）．．．ＩＶＶＫＤＮＧＲＳＣ（配列番号：２１）→ＧＱＦＰＭＶＰＳＧＬ（配列番号：２２）．．．ＳＫＶＰＶＴＬＡＡＶ（配列番号：２３）
１８４〜１３４２：欠損
アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ２１８６０−３）：
３３１〜３３１  Ｃ→Ｆ
３３２〜１３４２：欠損
アイソフォーム４（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ２１８６０−４）：
１〜５９：欠損
アイソフォーム５（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ２１８６０−５）：
１〜６４３：欠損
【０２０１】
本明細書で使用する場合、用語「ＥｒｂＢ４」、「ＥｒｂＢ−４」、「ＨＥＲ４」、または「ＨＥＲ−４」とは、受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥｒｂＢ−４のことを意味する。ヒトＥｒｂＢ−４のアミノ酸配列（アイソフォームＪＭ−Ａ  ＣＹＴ−１；標準的−ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ１５３０３−１）を配列番号：９に記載する。
【０２０２】
以下の限定されない、ＥｒｂＢ−４の代替アイソフォーム（標準的なアイソフォームに関連する）についてもまた検討する。
アイソフォームＪＭ−Ｂ  ＣＹＴ−１（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ１５３０３−２）：
６２６〜６４８：ＮＧＰＴＳＨＤＣＩＹＹＰＷＴＧＨＳＴＬＰＱＨＡ（配列番号：２４）→ＩＧＳＳＩＥＤＣＩＧＬＭＤ（配列番号：２５）
アイソフォームＪＭ−Ａ  ＣＹＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ１５３０３−３）：
１０４６〜１０６１：欠損
アイソフォームＪＭ−Ｂ  ＣＹＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ１５３０３−４）：
６２６〜６４８：ＮＧＰＴＳＨＤＣＩＹＹＰＷＴＧＨＳＴＬＰＱＨＡ（配列番号：２６）→ＩＧＳＳＩＥＤＣＩＧＬＭＤ（配列番号：２７）
１０４６〜１０６１：欠損
【０２０３】
本開示全体にわたり、本開示の様々な態様は範囲形式で示され得る。範囲形式による記載は便宜上及び簡潔性のために過ぎず、本明細書の本開示における確固たる制限と解釈すべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲の記載は、可能性のある下位範囲に加えてその範囲内における個々の数値の全てを明確に開示しているとみなされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの下位範囲に加えて、その範囲内における個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．１、５．３、５．５及び６を明確に開示しているとみなされるべきである。それゆえ、例えば、９０〜１００％の範囲への言及は、９１〜９９％、９２〜９８％、９３〜９５％、９１〜９８％、９１〜９７％、９１〜９６％、９１〜９５％、９１〜９４％、９１〜９３％などを含む。９０〜１００％の範囲への言及はまた、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％などに加えて、９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含む。一連の範囲については、本明細書の全体にわたり開示されている。一連の範囲の使用は、別の範囲を示す上の範囲と下の範囲の組み合わせを含む。この構造は、範囲の幅、及び本特許文献の全体にわたる全ての文脈に関わらず適用される。それゆえ、例えば、一連の範囲、例えば、５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０などへの言及は、例えば、５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜７５、５〜１００、５〜１５０、及び１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜７５、１０〜１００、１０〜１５０、ならびに２０〜４０、２０〜５０、２０〜７５、２０〜１００、２０〜１５０などの範囲を含む。このことは、範囲の幅に関わらず適用される。
【０２０４】
組成物及び方法
本明細書では、本明細書で開示する式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物を用いた組成物及び方法を提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、化合物は、ＲＮ−４０００［「（Ｅ）−４−（（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−オキソブタ−２−エン−１−アミニウム塩（ブロミド）」；本明細書ではまた、「（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド」と呼ぶ；化合物Ａ］、及び／または、ＲＮ−４０００Ｅ［「（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド」；本明細書ではまた、「（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド」と呼ぶ；化合物Ｂ］、である。
【０２０６】
一部の実施形態では、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物は、医薬組成物の一部であり、その医薬組成物は任意選択的に、ＨＥＲ駆動性（例えば、非限定例において、ＥＧＦＲ駆動性など）薬剤耐性がんを治療または予防する、少なくとも１種の別の薬剤を更に含む。
【０２０７】
一部の実施形態では、化合物Ａ及び／または化合物Ｂは、医薬組成物の一部であり、その医薬組成物は任意選択的に、ＨＥＲ駆動性（例えば、非限定例において、ＥＧＦＲ駆動性など）薬剤耐性がんを治療または予防する、少なくとも１種の別の薬剤を更に含む。
【０２０８】
本明細書ではまた、対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療または予防するための方法を提供する。本明細書では更に、対象におけるＥＧＦＲ駆動性薬剤耐性がんを治療または予防するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書で検討する少なくとも１種の化合物、例えば、化合物Ａ及び／または化合物Ｂ、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物を必要とする対象に、それを投与することを含む。ＨＥＲ駆動性がんとしては、ＥＧＦＲ遺伝子融合、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複、ＥｒｂＢ−２遺伝子融合、ＥｒｂＢ−２変異、ＮＲＧ１遺伝子融合、ＥｒｂＢ−３変異、及び／またはＥｒｂＢ−４融合、により引き起こされるがんが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０９】
ＥＧＦＲがん原遺伝子を含む発がん性変異について表１に例示するが、それら変異のそれぞれについては本明細書で検討する。
【０２１０】
【表１】
2021536507.tif 000027
【０２１１】
表１に関連する参照文献：
１．Ｈｉｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３６）：３８７９８−３８８０３．
２．Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：２２５．
３．Ｇｒａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３９：６７４−６９７．
４．Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１９，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．３８（５）：１５５０−１５８１．
５．Ｍｉｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２  Ｃａｎｃｅｒ  １１８（５）：１２６８−１２７５．
６．Ｍａｎｆｒｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ３１（９）：７２３−７３５．
７．Ｓａｌｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  Ｊ．Ｔｈｏｒ．Ｏｎｃ．１１（６）：ｅ７８−ｅ８０．
８．Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１７  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（６９），１１４３７１−１１４３９２．
９．Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１７  Ｃａｎｃｅｒ  １１４：９６−１０２．
１０．Ｗａｎｇ，Ｚ．２０１７  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６５２：３−３０．
【０２１２】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）がん原遺伝子を含む発がん性変異について表２に例示するが、それら変異のそれぞれについては本明細書で検討する。
【０２１３】
【表２】
2021536507.tif 000028
【０２１４】
表２に関連する参照文献：
１．Ｌｅｂｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９：３５４−６３．
２．Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ３：２２４−３７．
３．Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  １１：４１４−９．
４．Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ５１１：５４３−５０．
５．Ｋａｖｕｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ５：８３２−４１．
６．Ｇｏｒｄｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２４：１７５４−６１．
７．Ｄａｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ３５３：１６７−７５．
８．Ｇｏｎｚａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  １２：５６９．
９．Ｎａｒｄｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：４８０−９０．
１０．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １６：２２６６−７４．
１１．Ｔｕｅｆｆｅｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２：ｅ１１３８．
１２．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２４：２３７６−８５．
１３．Ｓｌｏｍｏｖｉｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：３１２６−３２．
１４．Ｃｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｄ  ５：７８．
１５．Ｂｅｌｌｍｕｎｔ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ  ４：８４４−５２．
１６．Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １２（１）：５７−６１．
１７．Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，（１９）５：ｅ７７５−ｅ７８１．
１８．Ｈｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｎａｔｕｒｅ  ５５４：１８９−１９４．
【０２１５】
本出願では、本明細書で検討する化合物を用いて、がんを有する対象を治療するための方法について検討するが、ＥＧＦＲ及び／またはＥｒｂＢ−２変異は、対象の腫瘍細胞に存在する。本出願ではまた、このような方法の関連使用について検討する。
【０２１６】
このようなＥＧＦＲ変異及び／またはＥｒｂＢ−２変異を伴うがんは、変異（複数可）の存在を示すある特定の特徴を示す。例えば、ある特定のＥＧＦＲ変異またはＥｒｂＢ−２変異を伴うがんは、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ、例えば、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びエルロチニブなどに対する耐性及び／または不十分な反応性を示す（例えば、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ９（３０）：２１１３２，Ｈｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｎａｔｕｒｅ  ５５４：１８９−１９４（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。それゆえ、本出願では、本明細書で検討する化合物を用いて、がんを有する対象を治療するための方法について更に検討するが、対象の腫瘍細胞におけるＥＧＦＲ変異及び／またはＥｒｂＢ−２変異の存在は、腫瘍薬、例えば、ＥＧＦＲ−ＴＫＩなどに対する耐性及び／または不十分な反応性により示される。
【０２１７】
ＥＧＦＲ変異及び／またはＥｒｂＢ−２変異はまた、がんの特定の表現型特性、例えば、組織病理学、イメージング、腫瘍増殖、ＤＮＡ解析、ＲＮＡ解析、もしくはその他の診断法、及び／または患者の生存率、により示され得る（例えば、Ｎａｉｄｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  １２１（１８）：３２１２（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。一部の実施形態では、変異は、特定の変異の指標である下流の生化学的マーカー、代謝マーカー、循環ＲＮＡ、または循環ＤＮＡなど、を検出することにより、一般的な試料から、例えば、血液、組織、尿などから同定され得る。一部の実施形態では、例えば、直接の腫瘍生検、または、ｃｔＤＮＡもしくはＣＴＣを用いたリキッドバイオプシーを使用して、変異を試験してもよい。
【０２１８】
本出願では、本明細書で検討する化合物を用いて、がんを有する対象を治療するための方法について更に検討するが、治療は、再発性がんまたは難治性がんを有する対象のための維持療法の一部である。例えば、本出願では、本明細書で開示する化合物を用いて、対象における耐性がんまたは難治性がんを治療するための方法について検討する。一部の実施形態では、治療により、再発性がんまたは難治性がんを有する対象における、完全寛解、寛解、及び／または、完全な治癒がもたらされる。一部の実施形態では、治療により、安定が維持され、部分寛解（例えば、若干の腫瘍退縮）がもたらされる、または、完全に退縮した腫瘍の再発が予防される。一部の実施形態では、がんはＥＧＦＲ変異を有する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ挿入変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、のうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、がんはＥｒｂＢ−２変異を有する。一部の実施形態では、ＥｒｂＢ−２変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、のうちの少なくとも１つである。
【０２１９】
一部の実施形態では、本明細書で開示する、方法及び関連使用の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ及び／またはＶＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１２〜８８、及び９１〜１０４のうちの１つである。一部の実施形態では、化合物は、化合物１〜１１、８９、及び９０のうちの１つである。一部の実施形態では、化合物は化合物１７である。一部の実施形態では、化合物は化合物５である。一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２２０】
一態様では、本出願は、対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療または予防するための方法を提供し、方法は、「（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド」（化合物Ａ）、及び（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（化合物Ｂ）、またはその塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の化合物を必要とする対象に、それを投与すること、を含む。
【０２２１】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２２】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２３】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ２変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２４】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ３変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２５】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ４変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２６】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２７】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ２変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２８】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ３変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２２９】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ４変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３０】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性肺癌の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３１】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性肺癌の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ２変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３２】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性肺癌の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ３変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３３】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性肺癌の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ４変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３４】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性脳転移の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３５】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性脳転移の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ２変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３６】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性脳転移の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ３変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３７】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性脳転移の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異はＨＥＲ４変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはこれらの組み合わせによる治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３８】
別の態様では、本開示は、ＨＥＲ駆動性がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異、または遺伝子融合、もしくは遺伝子増幅の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異（Ｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．２０１８  Ｏｃｔ；１３（１０）：１５６０−１５６８，Ａｒｃｉｌａ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１３  Ｆｅｂｒｕａｒｙ；１２（２）：２２０−２２９）、ＥＧＦＲ希少変異及びＥＧＦＲ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ変異（Ｂｅａｕ−Ｆａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２５：１２６−１３１，２０１４，Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１９  Ｍａｙ  １１．ｐｉｉ：Ｓ１５２５−７３０４（１９）３０１０３−２，Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．６９），ｐｐ：１１４３７１−１１４３９２）、第三オシメルチニブ耐性変異Ｌ７１８Ｑ／Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ、Ｇ７９６Ｓ、Ｃ７９７Ｓ／Ｇ、ＥＧＦＲ遺伝子融合ＥＧＦＲ−ＳＥＰＴ１４、ＥＧＦＲ−ＲＡＤ５１、ＥＧＦＲ−ＰＳＰＨ、もしくは、別のＣ末端パートナー、ＥＧＦＲキナーゼドメイン重複（ＥＧＦＲ−ＫＤＤ）、からなる群から選択される、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｇ３０９Ａ／Ｅ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｇ６６０Ｄ、Ｋ７５３Ｅ、Ｌ７５５Ｐ／Ｓ、Ｄｅｌ７５５−７５９、Ｌ７６８Ｓ、Ｄ７６９Ｈ／Ｙ、Ｖ７７３Ｌ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ／Ｌ、Ｃｉｎｓ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０Ｉｎｓ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ８６６Ｍ、Ｒ８９６Ｃ、膜近傍及び膜貫通ドメインの変異Ｓ６５３Ｃ、Ｓ６５６Ｃ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、及びＧ６６０Ｒ、ならびに、ＪＭＤ変異Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｗ、Ｔ６８６Ａ、Ｅ６９３Ｋ、Ｓ６４９Ｔ、Ｐ６５０Ｓ、Ｌ６５１Ｖ、Ｖ６５９Ｇ、Ｇ６６０Ｄ、Ｇ６６０Ｒ、Ｌ６６３Ｐ、Ｌ６７４Ｖ、Ｒ６７７Ｌ、Ｒ６７８Ｑ、Ｒ６８３Ｑ、Ｅ６９３Ｋ、Ｑ７０９Ｌ、及びＡ７１０Ｖ、ならびに、ＥｒｂＢ２遺伝子融合ＺＮＦ２０７−ＨＥＲ２、ＭＤＫ−ＨＥＲ２、ＮＯＳ２−ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ２−ＧＲＢ７、ＥＲＢＢ２−ＣＴＴＮ、ＥＲＢＢ２−ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ、ＥＲＢＢ２−ＰＳＭＢ３、もしくは別のＮ末端パートナー、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）変異を含む、または、変異は、Ｎ１８１Ｓ、Ｔ２４４Ｒ、Ｙ２８５Ｃ、Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３４８Ｌ、Ｄ５９５Ｖ、Ｈ６１８Ｐ、Ｄ９３１Ｙ、Ｋ９３５Ｉ、Ｅ３１７Ｋ、Ｅ４５２Ｋ、Ｅ５４２Ｋ、Ｒ５４４Ｗ、Ｅ５６３Ｋ、Ｅ８３６Ｋ、Ｅ８７２Ｋ、及びＨＥＲ４遺伝子融合ＥＺＲ−ＥＲＢＢ４、ＩＫＺＦ２−ＥＲＢＢ４、ＢＧＡＬＴ−ＥＲＢＢ４��もしくは別のＮ末端パートナー、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）変異を含む、または、変異は、Ｔ３５５Ｉ、Ｆ９４Ｌ、Ｇ２８４Ｒ、Ｄ２９７Ｙ、Ｔ３５５Ｉ、Ｅ１２６１Ａ、Ｖ１０４Ｍ、Ａ２３２Ｖ、Ｐ２６２Ｈ、Ｇ２８４Ｒ、Ｔ３８９Ｋ、Ｖ７１４Ｍ、Ｑ８０９Ｒ、Ｓ８４６Ｉ、及びＥ９２８Ｇ、任意の活性化変異、ＴＫＩ耐性変異、遺伝子融合、キナーゼドメイン重複、ならびにＥｒｂＢ受容体の遺伝子増幅、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）変異を含む）、
（ｃ）ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ−２変異のうちの少なくとも１つが検出された場合に、（２Ｅ）−４−｛［４−（３−ブロモ−４−クロロアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−２−ブテン−１−アンモニウムブロミド（化合物Ａ）による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、及び、
（ｄ）治療有効量の化合物Ａ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与すること、
を含む。
【０２３９】
別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるＨＥＲ駆動性がんを治療するための方法を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
方法は、化合物Ａ及び化合物Ｂ、またはその塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の化合物を投与すること、を含む。
【０２４０】
別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんを治療するための方法を提供する。その他の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、対象の準備した腫瘍細胞におけるＤ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
（ｄ）治療有効量の本明細書で検討する化合物を対象に投与すること、
を含む。
【０２４１】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。
【０２４２】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２４３】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２４４】
別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんを治療するための方法を提供する。その他の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｂ）変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物による治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
（ｃ）治療有効量の本明細書で検討する化合物を対象に投与すること、
を含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。
【０２４６】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２４７】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２４８】
更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんを治療するための方法を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。
【０２４９】
その他の実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書で検討する化合物を対象に投与すること、を含む。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。更にその他の実施形態では、化合物は化合物Ａまたは化合物Ｂである。更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんを治療するための組成物の製造における、本明細書で検討する化合物の使用を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。
【０２５０】
その他の実施形態では、本出願は、がんを有する対象におけるがんを治療するための組成物の製造における、本明細書で検討する化合物の使用を提供し、変異は、対象に由来する腫瘍細胞の試料において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。更にその他の実施形態では、化合物は化合物Ａまたは化合物Ｂである。
【０２５１】
更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療における、本明細書で検討する化合物の使用を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。
【０２５２】
その他の実施形態では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療における、本明細書で検討する化合物の使用を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞の試料において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。更にその他の実施形態では、化合物は化合物Ａまたは化合物Ｂである。
【０２５３】
その他の実施形態では、本出願は、ＨＥＲ駆動性がんを治療するための医薬品の製造における、本明細書で検討する化合物の使用を提供し、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を含む、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異を含む。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２５４】
更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療において使用するための、本明細書で検討する化合物を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。その他の実施形態では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療において使用するための、本明細書で検討する化合物を提供し、変異は、対象の腫瘍細胞の試料において検出され、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。更にその他の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。更にその他の実施形態では、化合物は化合物Ａまたは化合物Ｂである。
【０２５５】
更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療において使用するための、本明細書で検討する化合物を提供し、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｃ）変異が検出された場合に、治療有効量の本明細書で検討する化合物を対象に投与すること、
を含む。
【０２５６】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。
【０２５７】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２５８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２５９】
更に別の態様では、本出願は、がんを有する対象におけるがんの治療において使用するための、本明細書で検討する化合物を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、治療有効量の本明細書で検討する化合物を対象に投与すること、
を含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性がんである。
【０２６１】
一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２６２】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２６３】
一部の実施形態では、対象は、薬剤耐性がんを治療または予防する、少なくとも１種の別の薬剤、またはその塩もしくは溶媒和物を更に投与される。検討する別の抗増殖剤の非限定例としては、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの第１４版（２００６）のがん化学療法剤レジメンに列挙される化合物（参照により本明細書に組み込まれる）、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシン、など、が挙げられるがこれらに限定されない。別の抗増殖剤としては、並行経路を調節するその他の分子標的薬、例えば、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、及びｍＴｏｒ阻害剤、モノクローナル抗体（例えば、セツキシマブなど）、オキサリプラチン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、タキソテール、ａｒａ  Ａ、ａｒａ  Ｃ、ハーセプチン、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、ならびに、アクチノマイシンＤ、など、が挙げられる。なおも更なる抗増殖剤としては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１１版）（編集者、Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、出版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１２２５〜１２８７ページ（２００６年））に記載され、腫瘍性疾患の治療への使用が承認されている化合物（参照により本明細書に組み込まれる）、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン、など、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６４】
一部の実施形態では、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩのうちのいずれか１種の化合物、ならびに少なくとも１種の別の薬剤は、対象に同時投与される。その他の実施形態では、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩのうちのいずれか１種の化合物、ならびに少なくとも１種の別の薬剤は、共配合される。
【０２６５】
一部の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂ、及び少なくとも１種の別の薬剤は、対象に同時投与される。その他の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂ、及び少なくとも１種の別の薬剤は、共配合される。
【０２６６】
一部の実施形態では、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩのうちのいずれか１種の化合物は、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｌ）、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）、及び局所、からなる群から選択される少なくとも１つの経路で投与される。その他の実施形態では、対象は哺乳動物である。更にその他の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、対象は、自身の治療を必要とするヒトである。
【０２６７】
一部の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所、からなる群から選択される少なくとも１つの経路で投与される。その他の実施形態では、対象は哺乳動物である。更にその他の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２６８】
一部の実施形態では、対象は、自身の治療を必要とするヒトである。
【０２６９】
本明細書ではまた、本明細書で開示する、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩのうちのいずれか１種の化合物、その化合物を使用するためのアプリケーター及び取扱説明用資料、を含むキットを提供し、取扱説明用資料は、ＨＥＲ駆動性がんを予防または治療するための取扱説明書を含む。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２７０】
本明細書では更に、化合物Ａまたは化合物Ｂ、その化合物を使用するためのアプリケーター及び取扱説明用資料、を含むキットを提供し、取扱説明用資料は、ＨＥＲ駆動性がんを予防または治療するための取扱説明書を含む。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ駆動性薬剤耐性がんである。
【０２７１】
塩
本明細書に記載の化合物は、酸と塩を形成していてもよく、このような塩は本出願に包含される。一実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。用語「塩」は、本明細書で開示する方法において有用な、遊離酸の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを有する塩のことを意味する。薬学的に許容されない塩は、それでもなお、高い結晶化度などの特性を有し得、本出願の実施において有用であり、例えば、本明細書で開示する方法において有用な化合物の合成、精製、または配合のプロセスなどにおいて有用である。
【０２７２】
好適な薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸から、または有機酸から調製してもよい。無機酸の例としては、硫酸、水素硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸（水素リン酸及び二水素リン酸を含む）、が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の部類の有機酸、から選択してもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロリン酸、及びサッカリン（例えば、サッカリン酸、サッカラート）、が挙げられる。塩は、本明細書で検討する任意の化合物に対して、数分の１モル当量、１モル当量、または２モル当量以上の酸または塩基から構成されていてもよい。
【０２７３】
本明細書で検討する化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属、及び遷移金属塩を含む金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩など、が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としてはまた、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカイン、などから形成される有機塩が挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を、対応する化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製することができる。
【０２７４】
予測／同定法
本出願ではまた、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法について検討する。
【０２７５】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及び／またはＸＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ及び／またはＶＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１２〜８８、及び９１〜１０４のうちの１つである。一部の実施形態では、化合物は、化合物１〜１１、８９、及び９０のうちの１つである。一部の実施形態では、化合物は化合物１７である。一部の実施形態では、化合物は化合物５である。一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２７６】
一態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、ＥＧＦＲ変異である）、
（ｃ）対象の準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２７７】
一態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）対象の準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２７８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２７９】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する試料における変異の有無を検出すること（試料は腫瘍細胞を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｂ）対象に由来する試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２８０】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２８１】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象の腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２８２】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２８３】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象に由来する腫瘍細胞の試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２８４】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２８５】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
対象の準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０２８６】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２８７】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
対象の腫瘍細胞において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０２８８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２８９】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する腫瘍細胞の試料における挿入変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
対象に由来する腫瘍細胞の試料において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０２９０】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２９１】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対する、がんを有する対象の反応性を予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、及び、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
対象の準備した腫瘍細胞における変異の存在は、治療に対する対象の、反応性の高い見込みまたは高い反応性と相関している。
【０２９２】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２９３】
本明細書で提供する様々な方法のうちの一部の実施形態では、本明細書で検討する化合物による治療に対する、がんを有する対象の反応性の予測は、腫瘍細胞における変異の存在を検出することにより行われ、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。その他の実施形態では、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、治療に対して反応を示す見込みがあると対象が予測される場合、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、本明細書で検討する化合物は、治療有効量で投与される。
【０２９４】
本出願ではまた、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法について検討する。
【０２９５】
一態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）対象の準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）対象の準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２９６】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２９７】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する試料における変異の有無を検出すること（試料は腫瘍細胞を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｂ）対象に由来する試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０２９８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０２９９】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象の腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０３００】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３０１】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象に由来する腫瘍細胞の試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを予測すること、
を含む。
【０３０２】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３０３】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
準備した細胞において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０３０４】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３０５】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０３０６】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３０７】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する腫瘍細胞の試料における挿入変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある。
【０３０８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３０９】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかを予測するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、及び、
（ｂ）腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
変異の存在は、治療に対する対象の、反応性の高い見込みまたは高い反応性と相関している。
【０３１０】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３１１】
本明細書で提供する様々な方法のうちの一部の実施形態では、本明細書で検討する化合物による治療に対して、がんを有する対象が反応を示す見込みがあるかどうかの予測は、腫瘍細胞における変異の存在を検出することにより行われ、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。その他の実施形態では、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、治療に対して反応を示す見込みがあると対象が予測される場合、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、本明細書で検討する化合物は、治療有効量で投与される。
【０３１２】
本出願ではまた、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法について検討する。
【０３１３】
一態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【０３１４】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３１５】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する試料における変異の有無を検出すること（試料は腫瘍細胞を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｂ）対象に由来する試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【０３１６】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３１７】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択される、ＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）対象の腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【０３１８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３１９】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、及び、
（ｂ）試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることを同定すること、
を含む。
【０３２０】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３２１】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがあると同定される。
【０３２２】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３２３】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象の腫瘍細胞における変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
腫瘍細胞において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがあると同定される。
【０３２４】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３２５】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する腫瘍細胞の試料における変異の有無を検出すること、を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異であり、
試料において変異が検出された場合、対象は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがあると同定される。
【０３２６】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３２７】
別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象を同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、及び、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
を含み、
変異の存在により、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が反応を示す見込みがあることが同定される。
【０３２８】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３２９】
本明細書で提供する様々な方法のうちの一部の実施形態では、本明細書で検討する化合物による治療に対して反応を示す見込みがある、がんを有する対象の同定は、腫瘍細胞における変異の存在を検出することにより行われ、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である。その他の実施形態では、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、方法は、治療に対して反応を示す見込みがあると同定された対象への、本明細書で検討する化合物の投与を更に含む。更にその他の実施形態では、本明細書で検討する化合物は、治療有効量で投与される。
【０３３０】
更に別の態様において、本明細書では、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が影響を受けやすいかどうかを決定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が影響を受けやすいということを診断すること、
を含む。
【０３３１】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３３２】
一部の実施形態では、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、治療に対して、対象が影響を受けやすいと決定された場合、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、本明細書で検討する化合物は、治療有効量で投与される。
【０３３３】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が影響を受けやすいかどうかを決定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象の腫瘍細胞を準備すること、
（ｂ）準備した腫瘍細胞における変異の有無を検出すること（変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｃ）準備した腫瘍細胞において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が影響を受けやすいということを診断すること、
を含む。
【０３３４】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３３５】
一部の実施形態では、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、治療に対して、対象が影響を受けやすいと決定された場合、方法は、本明細書で検討する化合物の対象への投与を更に含む。更にその他の実施形態では、本明細書で検討する化合物は、治療有効量で投与される。
【０３３６】
更に別の態様では、本出願は、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、がんを有する対象が影響を受けやすいかどうかを決定するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）対象に由来する試料における変異の有無を検出すること（試料は腫瘍細胞を含み、変異は、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＨＥＡ、Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、ｄ７４６−７５０、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ａ、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄ７７０ＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ７４７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８６１Ｑ、及びＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ／Ｌ８５８Ｒ、からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異である、または、変異は、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｒ８９６Ｃ、Ｖ７７７Ｌ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、からなる群から選択されるＥｒｂＢ−２変異である）、
（ｂ）試料において変異が検出された場合に、本明細書で検討する化合物を用いた治療に対して、対象が影響を受けやすいということを診断すること、
を含む。
【０３３７】
一部の実施形態では、化合物は化合物Ａである。一部の実施形態では、化合物は化合物Ｂである。
【０３３８】
組み合わせ治療及び同時治療
一実施形態では、本明細書で検討する化合物は、本明細書で検討する疾患及び／または障害を予防及び／または治療するのに有用な少なくとも１種の別の化合物と同時に使用する場合、本出願の方法において有用である。
【０３３９】
一実施形態では、本明細書で検討する化合物は、本明細書で検討する疾患及び／または障害を予防及び／または治療するのに有用な少なくとも１種の別の化合物と組み合わせて、本出願の方法において有用である。
【０３４０】
これらの別の化合物は、本出願の化合物、あるいはその他の化合物、例えば、本明細書で検討する疾患及び／または障害の症候を治療、予防、または低下させることが知られている、市販の化合物などを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本明細書で検討する少なくとも１種の化合物またはその塩と、本明細書で検討する疾患及び／または障害を予防及び／または治療するのに有用な少なくとも１種の別の化合物の組み合わせは、本明細書で検討する疾患及び／または障害の予防及び／または治療において、相加効果、相補的効果、または相乗効果を有する。
【０３４１】
別の非限定的例では、本明細書で検討する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、ＨＥＲ駆動性（例えば、ＥＧＦＲ駆動性など）薬剤耐性がんを治療または予防するのに有用であることが知られている１種または複数種の薬剤と同時に、または、それらと組み合わせて、使用することができる。
【０３４２】
本明細書で使用する場合、２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとは、個々の化合物が物理的に混合されている、または、個々の化合物が物理的に分離している、組成物のことを意味し得る。組み合わせ治療は、構成成分を別々に投与して、所望の相加効果、相補的効果、または相乗効果を生じさせることを包含する。
【０３４３】
一実施形態では、化合物と薬剤は、組成物内において物理的に混合されている。別の実施形態では、化合物と薬剤は、組成物内において物理的に分離している。
【０３４４】
相乗効果は、例えば、好適な方法、例えば、シグモイド−Ｅmax方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３）、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）、ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）などを使用して、また、アイソボログラム（Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＆  Ｒａｆｆａ，１９９６，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５８：２３−２８）の使用により、算出することができる。上で言及したそれぞれの方程式を実験データに適用して、薬剤組み合わせの効果を評価するのに役立つ、対応するグラフを生成してもよい。上で言及した方程式に関連した対応するグラフはそれぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ係数曲線である。
【０３４５】
投与／用量／製剤化
投与のレジメンは、何が有効量を構成するかに影響を及ぼし得る。本明細書で検討する疾患または障害の発症後または発症前のいずれかに、治療用製剤を対象に投与してもよい。更に、数回の分割用量に加えて時差的な用量を、毎日もしくは連続的に投与してもよく、または、用量を継続的に注入してもよく、または、用量はボーラス注入であってもよい。更に、治療用製剤の用量は、治療状況または予防状況の緊急性に比例させて、増加または減少させてもよい。
【０３４６】
本出願の組成物の、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与は、周知の手順を用いて、本明細書で検討する疾患または障害を治療可能な用量及び期間で、実施することができる。治療効果を得るために必要な有効量の治療用化合物は、患者における疾患または障害の状態、患者の年齢、性別、及び体重、ならびに、本明細書で検討する疾患または障害を治療する治療用化合物の性能、などの因子に応じて様々であり得る。用量レジメンを調節して最適な治療効果をもたらしてもよい。例えば、数回の分割用量を毎日投与してもよく、または、治療状況の緊急性に比例させて用量を減少させてもよい。本明細書で検討する治療用化合物における有効用量範囲の非限定例は、約１〜５，０００ｍｇ／ｋｇ（体重／１日あたり）である。当業者であれば、適切な因子を試験して、過度な実験をすることなく有効量の治療用化合物について、決定を下すことができる。
【０３４７】
本明細書で開示する医薬組成物内における活性成分の実際の用量レベルは、患者に毒性とはならずに、個々の患者、組成物及び投与方法における所望の治療効果を得ることが可能な活性成分の量を得るために、様々であり得る。
【０３４８】
治療有効量または治療有効用量の本出願の化合物は、患者の年齢、性別、及び体重、患者の現在の医学的症状、ならびに、本明細書で検討する疾患または障害の増悪、によって決まる。
【０３４９】
通常の技能を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる有効量の医薬組成物を容易に決定し処方することができる。例えば、内科医または獣医は、所望の治療効果を得るために必要なレベル未満のレベルで、医薬組成物に用いられる本明細書で検討する化合物の用量を開始して、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることができる。
【０３５０】
本出願の化合物の好適な用量は、１日あたり、約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、１日あたり、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、の範囲であってもよい。用量は、単回用量で、または、例えば、１日あたり１〜４回もしくはそれ以上の回数での複数回用量で、投与されてもよい。複数回用量を用いる場合、それぞれの用量の量は、同一でも異なっていてもよい。例えば、１日あたり１ｍｇの用量は、用量間に約１２時間のインターバルを設けた２回の０．５ｍｇ用量として、投与され得る。
【０３５１】
投与用の本明細書で検討する化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６，０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、及び、間にある全ての整数増分または端数増分、の範囲であってもよい。
【０３５２】
一部の実施形態では、本明細書で検討する化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物に用いる本明細書で検討する化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、約６，０００ｍｇ未満、約５，０００ｍｇ未満、約３，０００ｍｇ未満、約２，０００ｍｇ未満、約１，０００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、である。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、及び、その全ての整数増分または端数増分、である。
【０３５３】
一実施形態では、本明細書で検討する組成物は、１日またはそれ以上の日数あたり１〜５回の範囲の用量で、患者へと投与される。別の実施形態では、本明細書で検討する組成物は、毎日１回、１日おきに１回、２日おきに１回から１週間に１回、及び２週間に１回、を含むがこれらに限定されない用量の範囲で、患者へと投与される。本明細書で検討する様々な組み合わせの組成物の投与頻度が、年齢、治療する疾患または障害、性別、総合的な健康状態、及びその他の因子、を含むがこれらに限定されない多くの因子に応じて、個体によって様々であることは、当業者には容易に明白である。それゆえ、任意の特定の用量レジメンに限定するものと本開示を解釈すべきではなく、任意の患者へと投与される正確な用量及び組成物は、患者に関するその他全ての因子を考慮に入れて、主治医により決定される。
【０３５４】
非限定例では、１日あたりに投与される化合物の量が、毎日、隔日、１日おき、２日おき、３日おき、または４日おき、で投与され得るということを理解されたい。例えば、隔日の投与では、５ｍｇの１日あたりの用量を月曜日に開始して、第１のそれに続く５ｍｇの１日あたりの用量を水曜日に投与し、第２のそれに続く５ｍｇの１日あたりの用量を金曜日に投与する、などであってもよい。
【０３５５】
患者の状態が実際に改善した場合、医師の裁量に基づいて、本明細書で検討する化合物の投与を任意選択的に継続的に行い、代替的に、投与する薬剤の用量を、ある特定の期間にわたり、一時的に減少させる、または、一時的に中止する（すなわち、「休薬」）。休薬の長さは任意選択的に、２日間〜１年間の間において様々であり、単なる例ではあるが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間、が挙げられる。休薬中の用量減少としては、１０％〜１００％が挙げられ、単なる例ではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％、が挙げられる。
【０３５６】
患者の症状における改善が生じると、必要に応じ、維持用量を投与する。それに続き、疾患または障害に応じて、用量もしくは投与頻度、またはその両方を、改善した疾患が維持されるレベルにまで低下させる。一実施形態では、症候及び／または感染の任意の再発が生じると、患者は、長期間ベースの断続的な治療を必要とする。
【０３５７】
本明細書で開示する方法に用いる化合物は、単位投与剤形で製剤化されてもよい。用語「単位投与剤形」とは、治療を受けている患者用の単一用量に適した物理的に不連続な単位のことを意味し、それぞれの単位は、任意選択的に好適な医薬品担体と協同して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有している。単位投与剤形は、単回の１日量用、または複数回の１日量のうちの１回（例えば、１日あたり約１〜４回またはそれ以上の回数）用であってもよい。複数回の１日量を用いる場合、単位投与剤形は、それぞれの用量において、同一でも異なっていてもよい。
【０３５８】
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は任意選択的に、細胞培養物または実験動物を用いて測定され、ＬＤ50（集団の５０％が死に至る用量）及びＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）の測定を含むがこれらに限定されない。毒性作用と治療効果の間の用量比率は、ＬＤ50とＥＤ50の間の比率として表される治療指数である。細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータは任意選択的に、ヒトに用いるための用量の範囲を構築するのに利用される。このような化合物の用量は、毒性が極めてわずかなＥＤ50を含む血中濃度の範囲内に収まることが好ましい。用量は、採用する剤形及び利用する投与経路に応じ、この範囲内で任意選択的に変化する。
【０３５９】
一実施形態では、本明細書で検討する組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本明細書で検討する医薬組成物は、治療有効量の本明細書で検討する化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
【０３６０】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合液、及び植物油、を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、レシチンなどの被覆剤を使用することにより、分散液剤の場合には所定の粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、適度な流動性を維持してもよい。様々な抗菌剤及び抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどを用いて、微生物の作用の予防を実施してもよい。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、または、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールなどを、組成物内に含ませることが好ましい。
【０３６１】
一実施形態では、本出願は、治療有効量の本明細書で検討する化合物を単独で収容する、または第２の医薬品と組み合わせて収容する、容器を含む、包装された医薬組成物、及び、本開示において検討する疾患または障害の１種または複数種の症候を治療、予防、または低下させる化合物を使用するための取扱説明書、に関する。
【０３６２】
当業者に周知の通常の添加剤、すなわち、任意の好適な投与方法に好適な、薬学的に許容される有機または無機の担体物質との混合物状の製剤を採用してもよい。医薬品製剤を滅菌してもよく、必要に応じ、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味物質及び／または芳香物質などと混合してもよい。望ましい場合、医薬品製剤をまた、その他の活性剤、例えば、鎮痛剤と混合してもよい。
【０３６３】
本明細書で検討する組成物のいずれかの投与経路としては、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、（経）鼻、及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与、が挙げられる。
【０３６４】
追加の投与形態
追加の剤形としては、米国特許第６，３４０，４７５号、第６，４８８，９６２号、第６，４５１，８０８号、第５，９７２，３８９号、第５，５８２，８３７号、及び第５，００７，７９０号に記載の剤形が挙げられる。追加の剤形としてはまた、米国特許出願第２００３０１４７９５２号、第２００３０１０４０６２号、第２００３０１０４０５３号、第２００３００４４４６６号、第２００３００３９６８８号、及び第２００２００５１８２０号に記載の剤形が挙げられる。更なる剤形としては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０３／３５０４１号、第ＷＯ０３／３５０４０号、第ＷＯ０３／３５０２９号、第ＷＯ０３／３５１７７号、第ＷＯ０３／３５０３９号、第ＷＯ０２／９６４０４号、第ＷＯ０２／３２４１６号、第ＷＯ０１／９７７８３号、第ＷＯ０１／５６５４４号、第ＷＯ０１／３２２１７号、第ＷＯ９８／５５１０７号、第ＷＯ９８／１１８７９号、第ＷＯ９７／４７２８５号、第ＷＯ９３／１８７５５号、及び第ＷＯ９０／１１７５７に記載の剤形が挙げられる。
【０３６５】
制御放出製剤及びドラッグデリバリーシステム
一実施形態では、本出願の製剤は、限定するわけではないが、短期製剤、急速相殺製剤に加えて、制御製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤及び拍動放出製剤であってもよい。
【０３６６】
用語「持続放出」はその通常の意味で使用され、薬物を長期間にわたり徐々に放出することで、必ずしもそうなるとは限らないが、長期間にわたり薬物の血中レベルがほぼ一定となり得る薬物製剤のことを意味する。期間は、１ヶ月間またはそれ以上の長さであってもよく、ボーラス形態で投与された同量の薬剤よりも長く放出されるはずである。
【０３６７】
持続放出性とするために、化合物に持続放出性をもたらす好適な高分子物質または疎水性物質を、化合物に配合してもよい。このように、本明細書で開示する方法に用いる化合物は、例えば、微小粒子の形態で注射投与されてもよく、または、ウェーハもしくはディスクの形態で埋め込み投与されてもよい。
【０３６８】
一実施形態では、本明細書で検討する化合物は、持続放出製剤を用いて、単独でまたは別の医薬品と組み合わせて患者へと投与される。
【０３６９】
用語「遅延放出」は本明細書においてその通常の意味で使用され、薬物投与後に一定期間遅れて薬物を初期放出する薬物製剤のことを意味し、必ずしもそうなるとは限らないが、約１０分間〜最長約１２時間の遅延を含んでいてもよい。
【０３７０】
用語「拍動放出」は本明細書においてその通常の意味で使用され、薬物投与後に薬物の拍動血漿プロファイルをもたらすように薬物を放出する薬物製剤のことを意味する。
【０３７１】
用語「即時放出」はその通常の意味で使用され、薬物投与の直後に薬物を放出する薬物製剤のことを意味する。
【０３７２】
本明細書で使用する場合、「短期」とは、薬物投与後、最長、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間、及び、薬物投与後のその一部または全ての整数増分または端数増分、を含む、任意の期間のことを意味する。
【０３７３】
本発明で使用する場合、「急速相殺」とは、薬物投与後、最大、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間、及び、その全ての整数増分または端数増分、を含む、任意の期間のことを意味する。
【０３７４】
本明細書に記載の具体的な手順、実施形態、請求項、及び実施例に対する多くの等価物について、当業者は理解する、または、通常の実験を行うだけで確認することが可能である。このような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされ、本明細書に添付する特許請求の範囲により包含される。例えば、反応時間、反応サイズ／容量、実験試薬、例えば、溶媒、触媒など、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、還元剤／酸化剤、当業者に周知の代替条件、及び単に定型的な実験法を用いることを含むがこれらに限定されない反応条件における調整は、本出願の範囲内であると理解すべきである。
【０３７５】
本明細書において数値及び範囲を提供する場合、これらの数値及び範囲を包含する全ての数値及び範囲は、本出願の範囲内に包含されることを意味すると理解すべきである。更に、これらの範囲に含まれる全ての数値に加えて、数値範囲の上限または下限もまた本出願とみなされる。
【０３７６】
以下の実施例において、本出願の態様について更に説明する。しかしながら、それらの実施例は、本明細書に記載する本出願の教示または開示を限定するものではない。
【実施例】
【０３７７】
ここから、以下の実施例を参照しながら本開示の特定の態様を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供されるものであり、本開示は、これら実施例に限定するものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供する教示の結果として明らかになる全ての変化形態を包含するものと解釈されるべきである。
【０３７８】
実施例１：ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）キナーゼアッセイ
タルロキソチニブ（ＴＲＬＸまたは化合物Ａ）は、異常な低酸素条件下で不可逆ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＲＬＸ−ＴＫＩ、この場合、化合物Ｂ）を放出する、低酸素活性化ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２／ＨＥＲ４  ＴＫＩプロドラッグである。ほとんどのＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ−１としても周知）変異が、数種類のＦＤＡ承認済みチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対する効果を有すると予測されているが、Ｃ７９７Ｓの単一変異、二重変異、及び三重変異を含むＥＧＦＲのいくつかの変異は、ＥＧＦＲ阻害剤に対して極めて低い反応性を示す、チロシンキナーゼドメイン内における活性化変異であり、現時点において、承認済みの標的化治療薬は存在していない。
【０３７９】
２３種のキナーゼに対し、１００μＭで開始した４倍系列希釈の１０用量ＩＣ50複製様式で、化合物Ｂを試験した。２０μＭで開始した４倍系列希釈の１０用量ＩＣ50様式で、対照化合物であるスタウロスポリンを試験した。ＲＢＣ  Ｋm結合構造に準じたＫm  ＡＴＰで反応を実施した。得られたＩＣ50データを表３に示す。化合物Ｂとスタウロスポリンの両方における活性曲線を図２〜図２４に示す。化合物Ｂは、様々なＥｒｂＢキナーゼに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイのスペクトル全体にわたり強力な活性を示している。
【０３８０】
【表３−１】
2021536507.tif 000029
【表３−２】
2021536507.tif 000030
【０３８１】
化合物Ｂ及び様々なキナーゼにおいて算出したＩＣ50値を、ＥＧＦＲ阻害剤として周知の数種類のキナーゼ、オシメルチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦ８１６、及びＴＴＩ−２３４１におけるＩＣ50値と比較した。
【０３８２】
【表４】
2021536507.tif 000031
【０３８３】
表４に関連する参照文献：
１．Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１７  Ｊｕｎ  １９；５６（２６）：７６３４−７６３８
２．Ｅｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１６  Ａｕｇ  ２６；５５（３６）：１０９０９−１２
３．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃  ４３２９，ＳＮＯ  ２０１７
４．Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；４（９）；１０４６−６１
５．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８  Ａｕｇｕｓｔ  ７；２７（３４）：４７０２−４７１１
【０３８４】
表４のデータは、その他のＥＧＦＲ阻害剤の公開データと比較して、化合物Ｂが、様々なＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）変異及びＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）変異、とりわけ、Ｃ７９７Ｓの二重変異及び三重変異、ｄ７４６−７５０／Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ用のｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて強力な活性を有していること、を示している。このことは、Ｃ７９７Ｓ集団が現時点で承認済みの共有結合不可逆ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を有することから、Ｃ７９７Ｓ集団にとって特に重要である。
【０３８５】
実施例２：様々なＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）またはＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の評価
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は低酸素疾患を特徴としており、約１５％の肺腺癌はＥＧＦＲ変異を有している。表５に記載のＥＧＦＲ変異に対する標的化治療薬の開発を加速させるために、それらの変異を有する様々なヒト肺腺癌細胞株を誘導及び特性決定する。
【０３８６】
【表５】
2021536507.tif 000032
【０３８７】
これらの細胞株をＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸで処理し、腫瘍増殖の評価を行い、これらのタイプの変異を有する腫瘍に対する治療薬としての、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ及びＴＲＬＸの適用性を確認する。評価は、例えば、細胞増殖アッセイ及び細胞成長アッセイ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害性酵素カイネティックアッセイ、質量分析、平衡結合アッセイなど、を使用して実施する。その結果を、オシメルチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦ８１６、及びＴＴＩ−２３４１を含む周知のＥＧＦＲ阻害剤と比較する。
【０３８８】
実施例３：正常な酸素化（有酸素）条件下、及び低酸素化（低酸素）条件下における、がん細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の力価の評価
タルロキソチニブ（ＴＲＬＸ）は、直接的な「酸素センサー」として機能するニトロラジカルアニオンに還元される低酸素活性化プロドラッグ（ＨＡＰ）であり、低酸素条件下で不可逆ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤（タルロキソチニブ−Ｅ、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ）を放出する。ＴＲＬＸは、低酸素選択的細胞代謝を受けて、様々な細胞株においてＴＲＬＸ−ＴＫＩを放出する。ＴＲＬＸ−ＴＫＩ抗増殖活性は、細胞を低酸素に曝露した後に、より高くなる。ＴＲＬＸ−ＴＫＩは、変異陽性ＥＧＦＲ駆動性ＮＳＣＬＣにおいて活性であるが、低酸素下で、ＷＴ  ＥＧＦＲ駆動性細胞株及びＨＥＲ２駆動性細胞株に対するナノモル活性もまた示す。
【０３８９】
【表６】
2021536507.tif 000033
【０３９０】
１．Ｓｅｑｕｅｎｏｍ  ｍａｓｓＡＲＲＡＹを用いて測定した
２．９６時間の薬剤フリー復元を伴う２４時間の有酸素曝露
３．４時間の低酸素曝露（＜１ｐｐｍ  Ｏ２）に続く、２０時間の有酸素復元及び９６時間の薬剤フリー復元
４．ＨＣＲ＝低酸素細胞傷害比率（有酸素条件下及び低酸素条件下における、ＩＣ50値の実験内比率の平均値）
【０３９１】
表６のデータは、化合物Ａが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏがん細胞株において強力な活性を有していること、を示している。更に、力価は低酸素条件下でより高くなっており、理論に束縛されるものではないが、化合物Ａが活性ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）へと変換されていると考えられる。化合物Ａ及び化合物Ｂは、様々なＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）変異及びＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）変異、すなわち、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ７４７＿Ｌ７５１／Ｔ７９０Ｍ、ならびにＷＴ  ＥＧＦＲ駆動性がん株及びＨＥＲ駆動性がん株用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにおいて強力な活性を有している。理論に束縛されるものではないが、この変異集団は、現時点で承認済みの共有結合不可逆ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を有している。
【０３９２】
実施例４．様々なＥＧＦＲ変異及びＨＥＲ２変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の力価
ＥＧＦＲの変異形態またはＨＥＲ２の変異形態を発現するＢａ／Ｆ３細胞の樹立
マウスｐｒｏ−Ｂ細胞株Ｂａ／Ｆ３（ＲＣＢ０８０５）をＲＩＫＥＮ  Ｂｉｏ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔｓｕｋｕｂａ，Ｊａｐａｎ）から得た。これまでに記載されている（Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ．ａｎｄ  Ｓｕｄａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１８）とおりに、第２のＥＧＦＲ変異を伴う／伴わない、ヒトＥＧＦＲ活性化変異（Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ（エキソン１９欠失）、Ｌ８５８Ｒ変異、またはエキソン２０挿入（Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、またはＨ７７３ｉｎｓＮＰＨ）のうちの１つ、のいずれか）を発現する、Ｂａ／Ｆ３細胞を樹立した。これまでの試験で樹立した数種類のＢａ／Ｆ３株もまた本試験に使用した。ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ）を発現する全てのＢａ／Ｆ３細胞は、これまでに樹立されている（Ｋｏｇａ  Ｔ．ａｎｄ  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１８）。ポジオチニブに対する耐性を付与する第２のＨＥＲ２  Ｃ８０５Ｓ変異を有するＢａ／Ｆ３細胞もまたこれまでに樹立されている。
【０３９３】
細胞増殖阻害アッセイ
これまでに記載されている（Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ．ａｎｄ  Ｓｕｄａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１８）とおりに、以下のＴＫＩ、タルロキソチニブ−Ｅ（活性化形態）、タルロキソチニブ（活性化前のプロドラッグ）、アファチニブ、ポジオチニブ、及びオシメルチニブ、のうちの１つ用の、細胞増殖阻害アッセイを実施した。簡潔に説明すると、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに２０００の細胞を播種した。２４時間後、指定薬剤濃度のＤＭＳＯまたはＴＫＩを加えてから、更に７２時間細胞を培養した。比色アッセイを用い、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８試薬（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、それぞれの薬剤の増殖阻害を推定した。それぞれの実験を３回実施した。
【０３９４】
レトロウイルスベクターを使用して、様々なＥＧＦＲ変異及びＨＥＲ２変異をＢａ／Ｆ３細胞に導入した。様々なＥＧＦＲエキソン２０変異及びＨＥＲ２変異を有するＢａ／Ｆ３細胞を用いて、ＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）、ポジオチニブ、アファチニブ、ならびにオシメルチニブ用の、増殖阻害アッセイを実施した。
【０３９５】
【表７】
2021536507.tif 000034
【０３９６】
表７は、Ｂａ／Ｆ３細胞におけるタルロキソチニブ−Ｅ細胞力価を示しており、タルロキソチニブ−ＴＫＩは、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異の強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を示している（図２８Ａ〜Ｅ）。
【０３９７】
【表８】
2021536507.tif 000035
【０３９８】
表８は、変異ＥＧＦＲの細胞力価を示しており、タルロキソチニブ−Ｅは、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異において、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性を示している（図２９Ａ〜Ｄ）。
【０３９９】
【表９】
2021536507.tif 000036
【０４００】
【表１０】
2021536507.tif 000037
【０４０１】
タルロキソチニブ−Ｅは、タルロキソチニブと比較して強力な活性を示し、広い治療窓が示唆された。タルロキソチニブ−Ｅは、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を有する試験した全てのＢａ／Ｆ３細胞に対する有効性を示した（表１０、図３０Ａ〜３０Ｃ）。Ｈ７７３ｉｎｓＨ  エキソン２０挿入変異は、試験した全てのＥＧＦＲ−ＴＫＩの影響を受けなかった。タルロキソチニブ−Ｅは、単一変異のｄｅｌ１９及びＬ８５８Ｒ、ならびに、二重変異のｄｅｌ１９＋Ｃ７９７Ｓ及びＬ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｓに対して強力であった（表９、図３２Ａ〜Ｂ）。三重変異のＤｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ及びＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓに対する力価の若干の低下が認められ、理論に束縛されるものではないが、潜在的な耐性メカニズムとしてのＣ７９７Ｓ及びＴ７９０Ｍが示唆された。タルロキソチニブ−Ｅは、その他のＴＫＩに不応性の様々な第三オシメルチニブ耐性変異に対する強力な活性を示した。タルロキソチニブ−Ｅは、その他のＴＫＩと比較して、ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を有する患者由来細胞に対して最も強力であった。
【０４０２】
実施例５：様々なＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）変異がん細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）またはＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の有効性の評価
多くのＮＳＣＬＣ、乳癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胆道癌、唾液腺管癌、及び胃癌は、ＥｒｂＢ−２変異を有している。表１１に記載のＥｒｂＢ−２変異に対する標的化治療薬の開発を加速させるために、それらの変異を有する様々なヒトがん細胞株を誘導及び特性決定する。加えて、これらの変異に対する標的化治療薬の開発を加速させるために、様々なＢａ／Ｆ３細胞株を誘導及び特性決定する。
【０４０３】
【表１１】
2021536507.tif 000038
【０４０４】
これらの細胞株をＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸで処理し、腫瘍増殖の評価を行い、これらのタイプの変異を有する腫瘍に対する治療薬としての、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ及びＴＲＬＸの適用性を確認する。評価は、例えば、細胞増殖アッセイ及び細胞成長アッセイ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害性酵素カイネティックアッセイ、質量分析、ペプチド消化解析及びペプチド解析、ならびに平衡結合アッセイなど、を使用して実施する。その結果を、ラパチニブ及びネラチニブなどの現行治療薬を含む周知の低分子ＥｒｂＢ−２阻害剤と比較する。
【０４０５】
実施例６．低酸素条件下でより高い力価を示す、正常な酸素化（有酸素）条件下、及び低酸素化（低酸素）条件下における、がん細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の力価。
ＴＲＬＸ−Ｅ抗増殖活性は、細胞を低酸素に曝露した後に、より高くなる。ＴＲＬＸ−Ｅは、変異陽性ＥＧＦＲ駆動性ＮＳＣＬＣにおいて強力な活性を示すが、低酸素下で、ＨＥＲ２／ＨＥＲ４駆動性細胞株に対するナノモル活性、及び、Ｒａｓ変異細胞株に対する中程度の力価もまた示す（表１２）。
【０４０６】
【表１２】
2021536507.tif 000039
１．Ｓｅｑｕｅｎｏｍ  ｍａｓｓＡＲＲＡＹを用いて測定した
２．９６時間の薬剤フリー復元を伴う２４時間の有酸素曝露
３．４時間の低酸素曝露（＜１ｐｐｍ  Ｏ２）に続く、２０時間の有酸素復元及び９６時間の薬剤フリー復元
４．ＨＣＲ＝低酸素細胞傷害比率（有酸素条件下及び低酸素条件下における、ＩＣ50値の実験内比率の平均値）
【０４０７】
実施例７：Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＨＥＲ２エキソン２０挿入変異に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の力価
レトロウイルスベクターを使用して、ＨＥＲ２  Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、ＹＶＭＡ＋Ｃ８０５Ｓ（ＹＶＭＡＣＳ）、及びＶＣ＋Ｃ８０５Ｓ（ＶＣＣＳ）変異を、Ｂａ／Ｆ３細胞に導入した。それぞれのＨＥＲ２エキソン２０変異を有するＢａ／Ｆ３細胞（表１３）を用いて、ＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）、ポジオチニブ、アファチニブ、ならびにオシメルチニブ用の、増殖阻害アッセイを実施した。
【０４０８】
【表１３】
2021536507.tif 000040
【０４０９】
タルロキソチニブは、タルロキソチニブ−Ｅと比較して＞８４倍より高いＩＣ50値を有しており、このプロドラッグ戦略で広い治療窓を生成する潜在能力を示した。タルロキソチニブ−Ｅは、ＹＶＭＡ＋Ｃ８０５Ｓ（ＹＶＭＡＣＳ）及びＶＣ＋Ｃ８０５Ｓ（ＶＣＣＳ）（ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異と共に、Ｃ８０５Ｓ変異が導入されている）を除く、ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異を有する試験した全てのＢａ／Ｆ３細胞に対する有効性を示し、理論に束縛されるものではないが、Ｃ８０５Ｓが、タルロキソチニブ及びタルロキソチニブ−Ｅに対する耐性メカニズムである可能性が示唆された。
【０４１０】
実施例８：ＨＥＲ２増幅／変異細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）及びＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の力価
【０４１１】
【表１４】
2021536507.tif 000041
【０４１２】
タルロキソチニブ−Ｅは、ＨＥＲ２増幅細胞株及びＨＥＲ２変異細胞株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を阻害する。ＨＥＲ２依存性細胞株において、タルロキソチニブ−Ｅは、タルロキソチニブと比較して、正常酸素条件下ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、６０〜１５０倍より高い活性を有している（表１４）。
【０４１３】
実施例９：マウスを用いたＴＲＬＸ（化合物Ａ）またはＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の薬物動態（ＰＫ）解析
実験の詳細
空腹ではない雌ヌードマウス（ｎ＝３）にＴＲＬＸを注射で投与した（４８．０ｍｇ／ｋｇの公称用量、投与用量、２０％ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水中の３１．１  ｍｇ／ｋｇ）。投与の直前に投与液剤を調製した。投与用量は、公称用量よりも約３５％少なく（許容範囲±２０％）、そのうちの１３％は、分子内の臭化物塩によるものであった。ＴＲＬＸのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析用に、２００μＬのＩＳ溶液（アセトニトリル中の、１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール＆１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド）を用いて、２０μＬアリコートの試料をタンパク質沈殿させた。混合液をボルテックスしてから、４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。１００μＬアリコートの上清を試料プレートに移し、１００μＬの水と混合してから、そのプレートを８００ｒｐｍで１０分間振盪した。それに続き、ＴＲＬＸ（化合物Ａ）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析用に、１〜２μＬの上清を注入した。ＴＲＬＸ−ＴＫＩの解析用に、２００μＬのＩＳ溶液（アセトニトリル中の、１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール＆１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド）を用いて、２０μＬアリコートの試料をタンパク質沈殿させた。混合液をボルテックスしてから、４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。１６０μＬアリコートの上清を試料プレートに移し、Ｎ2ガス下で乾燥させてから、１２０μＬの純粋なアセトニトリル中に再懸濁した。それに続き、ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析用に、０．４２μＬの上清を注入した。
【０４１４】
ＴＲＬＸ（化合物Ａ）のＰＫ解析
化合物Ａのマウス血漿及び脳薬物動態試験の結果を、表１５〜１６ならびに図２５Ａ及び図２５Ｂに示す。これらのデータは、化合物Ａが驚くべきことに、血液脳関門を実際に越えていることを示している。
【０４１５】
【表１５】
2021536507.tif 000042
【０４１６】
【表１６】
2021536507.tif 000043
【０４１７】
ＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）のＰＫ解析
化合物Ｂのマウス血漿及び脳薬物動態試験の結果を、表１７〜１８ならびに図２６Ａ及び図２６Ｂに示す。これらのデータは、化合物Ｂが驚くべきことに、血液脳関門を実際に越えていることを示している。
【０４１８】
【表１７】
2021536507.tif 000044
【０４１９】
【表１８】
2021536507.tif 000045
【０４２０】
実施例１０：オシメルチニブＰＣ９脳異種移植片データ
血液脳関門を越えることができるＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＰＣ９脳転移モデルにおける有効性を示している。オシメルチニブＡは、オシメルチニブによる用量依存的な腫瘍退縮を示しており、全生存率と相関し得る。曝露の観点からオシメルチニブ８０ｍｇ  ＱＤの臨床用量にほぼ等しいと考えられる、オシメルチニブ２５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤの用量は、良好な忍容性を示し、初期の時点においてわずかな体重減少が認められたが、投与期間中にわたりそれに続く減少は認められず、６０日目の試験終了まで持続的な腫瘍退縮を誘導した。
【０４２１】
最初の３週間のより少ない５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ用量のオシメルチニブにより腫瘍退縮が生じたが、それはより一時的なものであった。それに対し、５００ｍｇ１日２回のヒト用量にほぼ等しいロシレチニブ１００ｍｇ／ｋｇでは、腫瘍退縮は達成されず、生存効果は認められなかった（Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２２（２０）；５１３０−４０，２０１６）。
【０４２２】
脳内に入り込む別のＥＧＦＲ  ＴＫＩであるＹＨ２５４４８は、Ｈ１９７５異種移植モデルにおいて頭蓋内腫瘍の退縮を示した（Ｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１９  Ａｐｒ  １５；２５（８）：２５７５−２５８７）。４９日間の治療の間に１日１回、１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇで、ＹＨ２５４４８は、オシメルチニブと比較して、体重の明らかな減少を伴わずに、より効果的に頭蓋内腫瘍の増殖を阻害した（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡでそれぞれ、Ｐ＝０．０１２５、及びＰ＝０．０２７４）。ＢＬＩで検出したＹＨ２５４４８治療マウスにおける脳腫瘍の縮小と一致することだが、組織学的解析は、溶媒治療マウスにおけるものと比較したＹＨ２５４４８（１０ｍｇ／ｋｇ）治療マウスにおいて、脳腫瘍領域の縮小、及び増殖性細胞の数の有意な低下についても、示した。
【０４２３】
Ｈ１９７５皮下移植モデル及びＨ１９７５脳転移（ＢＭ）モデル
雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹及び／または脳にＨ１９７５−ｌｕｃヒトＮＳＣＬＣ細胞を移植した。それぞれ、リアルタイムｉｎ  ｖｉｖｏイメージングシステム（ＩＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いたＢＬＩ技術、及びデジタルキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ｃｏｒｐ．）、を使用して、頭蓋内病巣の全身腫瘍組織量及び右脇腹の腫瘍サイズを測定した。移植後１３日目から、ＹＨ２５４４８またはオシメルチニブの１日１回の経口投与で、腫瘍保有マウスを治療した（図３３）。
【０４２４】
タルロキソチニブは、荷電分子であるにもかかわらず血液脳関門を越える。理論に束縛されるものではないが、脳内レベルがオシメルチニブと同等である場合、タルロキソチニブは、頭蓋内ＰＣ９異種移植モデルにおいて同等の有効性を示すと予想される。上で概要を述べたオシメルチニブ耐性変異及びその他のＥＧＦＲ変異に対する強力な活性に基づくと、脳転移モデルにおいて有効であることが予想される。
【０４２５】
実施例１１：様々な変異細胞株に対するＴＲＬＸ（化合物Ａ）またはＴＲＬＸ−ＴＫＩ（化合物Ｂ）の有効性を試験するｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（マウスモデル）
マウスコホートの作製、及びＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸを用いた治療
所望の変異、例えば、上の表１１〜１４に記載の変異を有するマウスを作製する。変異導入の数週間後にマウスにＭＲＩを実施してがん負荷量を記録してから、様々な治療試験コホートに割り当てる。その後、溶媒単独、または溶媒＋ＴＲＬＸ−ＴＫＩもしくはＴＲＬＸを用いて、マウスを治療する。
【０４２６】
ＭＲＩスキャン及び腫瘍容積測定
マウスにＭＲＩスキャンを実施して、治療に対するそれらマウスの反応を記録する。
【０４２７】
免疫組織化学解析
腫瘍切片の染色を実施する。特定の腫瘍切片に対して免疫組織化学を実施する。染色腫瘍切片内の核小体をカウントすることにより、また末端デオキシヌクレオチジル−トランスフェラーゼ介在性ｄＵＴＰ−ビオチンニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイにより、アポトーシスを測定する。
【０４２８】
薬物動態解析
健康なマウスを準備する。用量投与前に全てのマウスの体重を測定してから、無作為化する。静脈内投与用に新たに調製したＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸの液剤を、ある一定の用量レベル、緩徐かつ一定の速度で尾静脈投与する。経口投与用に新たに調製したＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸの液剤を、経口摂取針を用いた胃挿管により、ある一定の経口用量で投与する。
【０４２９】
血液試料及びバイオ解析：それぞれのマウスの伏在静脈から規則的なインターバルで血液試料を採取する。それぞれの試料採取時点の間、抗凝固剤を含有するラベル添付マイクロチューブ内に血液試料を採取する。バイオ解析を実施し、様々な方法、例えば、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、マウス血漿中におけるＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸの化合物濃度を測定する。
【０４３０】
薬物動態解析：マウス血漿中におけるＴＲＬＸ−ＴＫＩまたはＴＲＬＸの薬物動態パラメータ、例えば、Ｔmax、Ｃmax、ＡＵＣ、ＣＬ、Ｖd、Ｔ1/2Ａ、及びバイオアベイラビリティなどを、濃度−時間データから算出する。
【０４３１】
様々なＥＧＦＲ変異を有する細胞株を使用し、皮下異種移植モデルを用いて、タルロキソチニブを試験した。
【０４３２】
ＨＣＣ８２７（Ｄｅｌ１９  ＥＧＦＲ）異種移植モデル及びＰＣ９（Ｄｅｌ１９／ＷＴ  ＥＧＦＲ）異種移植モデルにおいて、タルロキソチニブは、エルロチニブと比較してより高い力価を示している（図３４Ａ〜Ｂ）。
【０４３３】
タルロキソチニブは、図３５に見られるように、ＨＥＲ２陽性ＮＣＩ−Ｎ８７胃腫瘍異種移植片に対する活性を示している。
【０４３４】
ＥＧＦＲエキソン２０挿入（Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ）患者由来細胞株ＣＵＴＯ−１４異種移植モデルにおけるタルロキソチニブの強力な活性は、図３６に見られる。
【０４３５】
タルロキソチニブは、ＨＣＣ８２７（ＥＧＦＲ  Ｄｅｌ１９）異種移植モデル、ＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／ＥＴ  ＥＧＦＲ）異種移植モデル、ＮＣＩ−Ｎ８７（ＨＥＲ２陽性）異種移植モデル、ＣＵＴＯ−１４（ＥＧＦＲエキソン２０挿入変異Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ患者由来細胞株）異種移植モデルにおいて、強力な単剤活性を示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ力価と一致した。理論に束縛されるものではないが、その他の変異におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が、異種移植モデルにおける同様の強力な活性を示すと予想される。
【０４３６】
タルロキソチニブは、図３７に示すように、Ｈ１７８１（ＨＥＲ２  Ｇ７７６Ｉｎｓ  Ｖ＿Ｇ／Ｃ）異種移植モデルにおいて、ＶＥＧＦＲ２阻害剤との相乗的な活性を示した。タルロキソチニブは、Ｈ１７８１（ＨＥＲ２  Ｇ７７６Ｉｎｓ  Ｖ＿Ｇ／Ｃ）異種移植モデルにおける有意な単剤活性を示した。タルロキソチニブの活性は、ＶＥＧＦＲ２  ｍａｂであるＤＣ１０１と組み合わせることにより増強した。理論に束縛されるものではないが、この組み合わせを臨床的に使用して、タルロキソチニブの活性を増強させることができる。
【０４３７】
参照文献：
１．Ｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．２０１８  Ｏｃｔ；１３（１０）：１５６０−１５６８．
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２０．Ｋｌｏｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｇｕｔ  ６５：１２９６−３０５．
２１．Ｘｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２３：５１２３−５１３４．
２２．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：５２５−６．
２３．Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５：１６４２−６．
２４．Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：２５−３８．
２５．Ｐａｈｕｊａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３４，７９２−８０６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １２，２０１８
２６．Ｙｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  １３：１１６，２０１５．
２７．Ｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：２６６８−７６．
２８．Ｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０：６８−７５．
２９．Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０：７−１２．
３０．Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２３：２２７−２３８  ｅ３．
３１．Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．６９），ｐｐ：１１４３７１−１１４３９２
３２．Ｋｒｕｐｐａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１６  Ｍａｒ  １０；３５（１０）：１２８３−９１．（Ｌｉｎｋ）
３３．Ｋｕｒｐｐａ  ｅｔａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１５），１−９．
３４．Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００９  Ｏｃｔ；４１（１０）：１１２７−３２．
３５．Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１８  Ｊｕｎ  １２；９（４５）：２７７７３−２７７８８．
３６．Ｊａｉｓｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２３：６０３−１７．
３７．Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００９  Ｏｃｔ；４１（１０）：１１２７−３２  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ＨＥＲ４  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
【０４３８】
等価物
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細については、添付の上記明細書に記載している。本明細書に記載の方法及び物質と同様または同等の任意の方法及び物質を、本開示の実施または試験において使用できるが、好ましい方法及び物質については以下で説明する。本開示のその他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲により明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上特に明確に定めない限り、複数の指示対象を含む。別途定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に引用した全ての特許及び刊行物は参照により組み込まれる。
【０４３９】
上記の記述は例示の目的に限り提供されるものであり、本開示を、開示する正確な形態に限定することを意図するものではなく、本明細書に添付する特許請求の範囲により限定することを意図するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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