(57)【要約】式（Ｉ）の構造を有する化合物、2021520415.tif 000359または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。そのような化合物はオピオイド受容体、とりわけ、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）および／または、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）、および／または、δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）を調節する。そのような化合物を含む生成物と、その使用および調製のための方法も提供される。【選択図】なし
2021520415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化１】
2021520415.tif 000348
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩であって、
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
環Ｂは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環である場合、ｍは０ではなく、かつ、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環であり、かつ、ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の多環式の炭素環または複素環である場合、Ｒ３とＲ４は両方ともＨではなく、かつ、環Ａはチオフェンではなく；
Ｌが環Ｃであるとき、
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、
環Ｂがフェニルであり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
環Ｂが７員の炭素環であり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５は−ＯＨではなく、あるいは、
環Ｂが単環の炭素環または複素環であり、およびＲ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
環Ｂがフェニルであり、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルであり、環Ｂがフェニルである場合、ｎは０ではない、
化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の構造を有し、
【化２】
2021520415.tif 000349
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の０、１、または２つがＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；もしくは、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣである場合、ｎは０ではない、
請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化３】
2021520415.tif 000350
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；もしくは、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルである場合、ｎは０ではない、
請求項１または２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４】
少なくとも１つのＲ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、式（ＩＶ）の構造：
【化４】
2021520415.tif 000351
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を有し、
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５】
式（Ｖ）の構造を有し：
【化５】
2021520415.tif 000352
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項６】
式（ＶＩ）の構造を有し、
【化６】
2021520415.tif 000353
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項１−４の請求項いずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項７】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４がそれぞれＣであり、かつ、Ｑ５はＮであり、式（ＶＩＩ）の構造を有し：
【化７】
2021520415.tif 000354
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、あるいは、
環Ｂが単環の炭素環または複素環であり、およびＲ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではない、
請求項２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）の構造を有し、
【化８】
2021520415.tif 000355
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項９】
式（ＩＸ）の構造を有し、
【化９】
2021520415.tif 000356
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑ２とＱ３はそれぞれＣであり；
環Ｄは、Ｑ２とＱ３と一体となって縮合二環式環Ｂを形成する、５−６員の炭素環または複素環であり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
Ｒ３とＲ４は両方ともＨではなく、環Ａはチオフェンではない、
請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１０】
式（Ｘ）の構造を有し、
【化１０】
2021520415.tif 000357
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１１】
式（ＸＩ）の構造を有し、
【化１１】
2021520415.tif 000358
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である、
請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１２】
環Ａは芳香族炭素環である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１３】
環Ａはフェニルである、請求項１２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１４】
環Ａは芳香族複素環である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１５】
環Ａは、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾキサゾロン、またはピラゾロピリジンである、請求項１４に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１６】
環Ｂは、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾキサゾロン、またはピラゾロピリジンである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１７】
Ｌは−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−である、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１８】
ｑは０である、請求項１７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項１９】
Ｑは−Ｏ−である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２０】
Ｑは−Ｃ（Ｒａ）２−である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２１】
Ｑは−ＮＲａ−である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２２】
Ｌは環Ｃである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２３】
環Ｃはシクロプロピルである、請求項２２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２４】
環Ｃはピロリジニルである、請求項２２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２５】
Ｌは単結合である、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２６】
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、炭素環、または炭素環アルキルである、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２７】
Ｒ３とＲ４はそれぞれメチルまたはエチルである、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２８】
Ｒ３とＲ４はそれぞれＨである、１−２６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項２９】
Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はシクロプロピルメチルである、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３０】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３１】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項３０に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３２】
Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３３】
少なくとも１つのＲ５は−ＯＨである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３４】
少なくとも１つのＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３５】
少なくとも１つのＲ５はハロである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３６】
少なくとも１つのＲ５はＣｌまたはＦである、請求項３５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３７】
少なくとも１つのＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３８】
少なくとも１つのＲ５はメチルである、請求項３７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項３９】
少なくとも１つのＲ５は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４０】
少なくとも１つのＲ６は炭素環である、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４１】
少なくとも１つのＲ６はシクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４２】
少なくとも１つのＲ６はシクロプロピルである、請求項４１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４３】
少なくとも１つのＲ６は芳香族炭素環である、請求項１−３９に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４４】
少なくとも１つのＲ６はフェニルである、請求項４３に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４５】
少なくとも１つのＲ６はハロである、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４６】
少なくとも１つのＲ６はＣｌ、Ｆ、またはＢｒである、請求項３９に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４７】
少なくとも１つのＲ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４８】
少なくとも１つのＲ６はメチルである、請求項４７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項４９】
少なくとも１つのＲ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５０】
少なくとも１つのＲ６はメトキシである、請求項４９に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５１】
少なくとも１つのＲ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１−１６と請求項２２−２４のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５２】
少なくとも１つのＲ７は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである、請求項５１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５３】
少なくとも１つのＲ７は炭素環である、請求項１−１６と請求項２２−２４のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５４】
少なくとも１つのＲ７はシクロアルキルである、請求項５３に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５５】
少なくとも１つのＲ７はシクロプロピルである、請求項５４に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５６】
Ｒ８はＨである、請求項１−５５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５７】
Ｒ８はメチルである、請求項１−５５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５８】
表１、表２、または表３に表記される化合物のいずれか１つの構造を有する、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
【請求項５９】
請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６０】
オピオイド受容体を調節する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩に、オピオイド受容体を接触させる工程を含む、方法。
【請求項６１】
化合物はμ−オピオイド受容体アゴニストである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
化合物はκ−オピオイド受容体アンタゴニストである、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法はアレスチン機能を調節しない、請求項６０−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
疼痛を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６５】
前記方法は、被験体の呼吸抑制あるいは便秘の危険を増大させない、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
疼痛は急性疼痛である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
疼痛は慢性疼痛である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
疼痛は、結合組織炎、神経障害性疼痛、慢性の腰痛、術後の疼痛、癌性疼痛、または激痛である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
オピオイドの過剰投与を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７０】
中毒を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
前記中毒はオピオイド使用障害である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法は、被験体のオピオイド使用障害の維持を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
精神神経疾患を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７４】
前記精神神経疾患は強迫行動を特徴とする、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
強迫行動を特徴とする精神神経疾患は、強迫障害、抜毛癖、または皮膚むしりである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記強迫行動は神経変性障害に関連付けられる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
神経変性障害はハンチントン病またはパーキンソン病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記精神神経疾患は衝動的な行動を特徴とする、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記衝動的な行動を特徴とする精神神経疾患は、中毒、病的なギャンブル、アルコール使用障害、ニコチン中毒、セックス中毒、トゥーレット症候群、または盗癖である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記衝動的な行動は神経変性障害に関連付けられる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経変性障害は前頭側頭型認知症あるいはアルツハイマー病である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記精神神経疾患は憂うつ気分を特徴とする、請求項７３に記載の方法。
【請求項８３】
憂うつ気分を特徴とする精神神経疾患は、大鬱病性障害、不安症、パニック障害、不快気分、または無快感症である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記精神神経疾患は摂食障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項８５】
前記摂食障害は、神経性食欲不振、神経性食欲亢進症、過食性障害、または肥満症である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
睡眠障害を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項８７】
睡眠障害は不眠である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記不眠は神経変性障害に関連付けられる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記神経変性障害は核上性麻痺である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
胃腸障害を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９１】
前記胃腸障害は、便秘、下痢、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、またはクローン病である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
皮膚障害を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９３】
前記皮膚障害はかゆみまたは蕁麻疹である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
呼吸困難を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９５】
前記精神神経疾患は統合失調症、精神病、または双極性障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項９６】
自閉症障害を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９７】
プラーダー−ヴィリ症候群を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９８】
頭痛を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９９】
前記頭痛は片頭痛である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
顎関節機能不全を処置する方法であって、有効な量の請求項１−５８のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド受容体モジュレーター、とりわけμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）ならびに／あるいはκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）ならびに／あるいはδ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）を調節する化合物、さらに、同じものを含む生成物とそれらの使用と調製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体はリガンドとしてオピオイドを有する阻害的なＧタンパク質共役受容体の群であり、疼痛を処置するために長く使用されてきた。オピオイドは通常、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとしてこれらの受容体に作用する。ミュー（μ）（最も一般的に認識される外因性のリガンドであるモルヒネにちなんで命名）、デルタ（δ）（初めて単離された組織である輸精管にちなんで命名）、およびカッパ（κ）（この受容体で作用する最初のリガンドである、ケトサイクラゾシンにちなんで命名）と元々名付けられた３つの古典的なオピオイド受容体がある。これらのオピオイド受容体は、中枢神経系内と、それよりは少ないが末梢の至るところにも広く分布する。オピオイドは、自然発生か合成かにかかわらず、便秘、中毒、および呼吸抑制などのかなりの問題のある副作用も示しており、こうした特質を除去しようとする試みは限定的な成功に終わっている。これに応じて、一般的に関連する副作用を制限するオピオイド受容体を調節することができる薬剤に対するニーズが当該技術分野では依然として存在する。
【発明の概要】
【０００３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【０００４】
【化１】
2021520415.tif 000003
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびｎは、以下に定義される通りである。
【０００５】
さらに特定の実施形態では、式（ＩＩ）−（ＸＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいは、表１、２、または３のいずれか１つで表記される化合物のいずれか１つが提供される。さらなる実施形態では、以下に提供される様々な適用可能な条件付きで、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物が提供される。
【０００６】
別の実施形態では、薬学的に許容可能な担体、希釈液、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に開示される実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の実施形態では、オピオイド受容体を調節するための方法が提供され、上記方法は、本明細書で提供されるような有効な量の化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、または、同じものを含む医薬組成物に、上記オピオイド受容体を接触させる工程を含む。具体的な実施形態では、化合物はμ−オピオイド受容体アゴニストおよび／またはκ−オピオイド受容体アンタゴニストである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＭＯＲアゴニスト化合物Ｂ−５６がホットプレート試験で鎮痛剤であり、離脱反応を示す時間を長くすることを例証している。図１は、ＭＯＲアンタゴニスト化合物Ｂ−１５が同時投与されたとき、アゴニスト化合物Ｂ−５６の鎮痛性活性をインビボで遮断するが、それ自体は効果がないことを例証している。
【図２】ＭＯＲアンタゴニスト化合物Ｂ−１５がＭＯＲアゴニストフェンタニルの呼吸抑制を生体内で阻むことを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
別段の定めのない限り、専門用語は、本明細書で使用されるように、当該技術分野で理解されるような正常な意味を有する。用語と方法の以下の説明は、化合物、組成物、および方法をよりよく記載し、かつ本開示の実施において当業者を指導するために、提供される。本開示で使用される用語は、特定の実施形態と実施例を記載する目的のために過ぎず、限定する意図はないことも理解されるべきである。
【００１０】
本明細書で使用されるように、単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指定していない限り、複数の指示物を含む。同様に、語「または」は、文脈が他に明確に明示していない限り、「および」を含むように意図される。さらに、本明細書で使用されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む」との句は、Ａ、Ｂ、またはＡとＢを含むことを意味する。
【００１１】
上記のように、本発明は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）、および／または、δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）の１つ、２つ、または３つを調節する化合物に関する。本明細書で使用されるように、ＭＯＲおよび／またはＫＯＲおよび／またはＤＯＲ化合物の「モジュレーター」は、被験体に投与されるとき、標的受容体の所望の調節をもたらす。例えば、化合物は、標的受容体と直接的または関節的に相互作用することによって、受容体の完全なまたは部分的なアンタゴニストまたはアゴニストとして機能し得る。１つの実施形態において、化合物は、ＭＯＲアゴニスト、ＫＯＲアンタゴニスト、またはＭＯＲアゴニストとＫＯＲアンタゴニストの両方である。
【００１２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【００１３】
【化２】
2021520415.tif 000004
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
環Ｂは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００１４】
本明細書で使用されるように、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜８つの炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６つの炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜４つの炭素原子、および、いくつかの実施形態では、１〜２つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルの基が挙げられる。分枝鎖低級アルキル基の例はとしては、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用されるように、「アルキレン」は二価アルキル基を意味する。直鎖低級アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン（つまり、−ＣＨ２−）、エチレン（つまり、−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（つまり、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（つまり、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキレン」とは、その１つ以上の炭素原子が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子と取り替えられるアルキレン基である。
【００１６】
「アルコキシ」は、酸素原子（つまり、−Ｏ−アルキル）によって結合された、上で定義されるようなアルキルを指す。低級アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１７】
「炭素環」および「炭素環式」との用語は、環の原子が炭素である、環構造を表示する。炭素環は単環式または多炭素環であり得る。炭素環は飽和および不飽和の環を包含する。炭素環はシクロアルキルとアリールの基の両方を包含する。いくつかの実施形態において、炭素環は３〜８つの環メンバーを有するが、他の実施形態において、環炭素原子の数は４、５、６、または７である。逆に別段の定めのない限り、炭素環は、Ｎ個もの置換基で置換され得、ここで、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、ハロゲンの基を有する、炭素環のサイズである。
【００１８】
「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換または非置換であり得る。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルの基が挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３−８の環員を有し、他の実施形態では、３−５、３−６、または３−７の範囲の環炭素原子の数を得る。シクロアルキル基は、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）の基などの多環式シクロアルキル基と、限定されないが、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの縮合環とをさらに含む。シクロアルキル基は、上に定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換される環をさらに含んでいる。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換であり得るか、あるいは、限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−２，５−、または２，６−二置換されたシクロヘキシル基など一度以上置換され得るか、あるいは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基で置換することが可能な、一、二、または三置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチルの基であり得る。
【００１９】
「アリール」基は、ヘテロ原子を含まない環芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）、ビフェニル、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、フェナントレニル、トリフェニルエニル、ピレニル、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）、クリセニル（ｃｈｒｙｓｅｎｙｌ）、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）、アントラセニル、およびナフチルの基を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は基の環部分に６−１４の炭素を含む。「アリール」と「アリール基」との用語は、少なくとも１つの環（必ずしもすべての環である必要はない）が芳香族、例えば、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である、縮合環を含む。
【００２０】
本明細書で使用されるように、「複素環」または「ヘテロシクリル」基は、３つ以上の環員（その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である）を含む芳香族および非芳香族環化合物（複素環）を含んでいる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基、または部分的あるいは完全に飽和した環の基であり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３−２０の環員を含んでいるが、他のこうした基は３−１５の環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環式系のすべての環がヘテロ原子を含有している必要はない。例えば、ジオキソラニル環とベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも本明細書の意味の範囲のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルとして示されたヘテロシクリル基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。ヘテロ原子の数と炭素原子数の数を足すと環原子の総数に等しい。飽和した複素環は、不飽和の炭素原子を含まない複素環を指す。
【００２１】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であり、その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。Ｃ２−ヘテロアリールとして示されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。ヘテロ原子の数と炭素原子数の数を足すと環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基が挙げられる。「ヘテロアリール」と「ヘテロアリール基」との用語は縮合環化合物を含み、ここで、少なくとも１つの環は、必ずしもすべての環というわけではないが、芳香族であり、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロインドリルを含む。
【００２２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００２３】
「ハロアルキル」は、ハロゲンと取り替えられた１つ以上の水素原子を有する、上に定義されるようなアルキルを指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３などを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用されるように、「随意に置換された」との用語は、０−２５、０−２０、０−１０、または０−５の置換基などの、０、１、またはそれ以上の置換基を有する基（例えば、アルキル、炭素環、または複素環）を指す。置換基は、限定されないが、ハロ、シアノ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’を含み、ここで、Ｒ’とＲ’’はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。
【００２５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【００２６】
【化３】
2021520415.tif 000005
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
環Ｂは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環である場合、ｍは０ではなく、かつ、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環であり、ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の多環式の炭素環または複素環である場合、Ｒ３とＲ４は両方ともＨではなく、かつ、環Ａはチオフェンではなく；
Ｌが環Ｃであるとき、
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、環Ｂがフェニルであり、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
環Ｂが７員の炭素環であり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５は−ＯＨではなく、あるいは、
環Ｂが単環の炭素環または複素環であり、およびＲ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
環Ｂがフェニルであり、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルであり、環Ｂがフェニルである場合、ｎは０ではない。
【００２７】
これに応じて、１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を有する化合物が提供され、ここで、Ｌは−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であり、以下のことを条件とする：
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環である場合、ｍは０ではなく、かつ、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の単環の炭素環または複素環であり、ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく、あるいは、
環Ｂが芳香族の多環式の炭素環または複素環である場合、Ｒ３とＲ４は両方ともＨではなく、かつ、環Ａはチオフェンではない。
【００２８】
これに応じて、別の実施形態では、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を有する化合物が提供され、ここで、Ｌは環Ｃであり、以下のことを条件とする：
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではない。
【００２９】
これに応じて、別の実施形態では、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を有する化合物が提供され、ここで、Ｌは単結合であり、以下のことを条件とする：
環Ｂがフェニルまたはピロリルであり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、環Ｂがフェニルであり、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
環Ｂが７員の炭素環であり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５は−ＯＨではなく、あるいは、
環Ｂが単環の炭素環または複素環であり、およびＲ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
環Ｂがフェニルであり、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルであり、環Ｂがフェニルである場合、ｎは０ではない。
【００３０】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【００３１】
【化４】
2021520415.tif 000006
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され：
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の０、１、または２つがＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；もしくは、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣであり、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれ独立してＣである場合、ｎは０ではない。
【００３２】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【００３３】
【化５】
2021520415.tif 000007
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；もしくは、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または１つのＲ５と一体となって５−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し、および、ｍ’が１である場合、Ｒ５はハロでもアルコキシでもなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではなく、あるいは、
Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであるか、またはＲ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、Ｒ５はハロではなく、あるいは、
環Ａがイミダゾリルである場合、ｎは０ではない。
【００３４】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【００３５】
【化６】
2021520415.tif 000008
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され：
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００３６】
１つの実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
【００３７】
【化７】
2021520415.tif 000009
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され：
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００３８】
１つの実施形態では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
【００３９】
【化８】
2021520415.tif 000010
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され：
ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４がそれぞれＣであり、かつ、Ｑ５はＮであり、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
【００４１】
【化９】
2021520415.tif 000011
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
ｍは０ではなく、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨ、ハロ、またはアルコキシではなく、あるいは、
ｍが２−５である場合、少なくとも１つのＲ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが環Ｃであるとき、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合するＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し、１つのＲ６がハロであり、および、ｍが１である場合、Ｒ５はハロではなく；ならびに、
Ｌが単結合であるとき、
Ｒ３と１つのＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成する場合、ｍ’は０ではなく、あるいは、環Ｂが単環の炭素環または複素環であり、およびＲ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する場合、ｍは０ではない。
【００４２】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【００４３】
【化１０】
2021520415.tif 000012
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は０−４であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００４４】
１つの実施形態では、式（ＩＸ）の構造を有する化合物：
【００４５】
【化１１】
2021520415.tif 000013
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑ２とＱ３はそれぞれＣであり；
環Ｄは、Ｑ２とＱ３と一体となって縮合二環式環Ｂを形成する、５−６員の炭素環または複素環であり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２であり；
ただし、以下のことを条件とする：
Ｌが−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−であるとき、
Ｒ３とＲ４は両方ともＨではなく、環Ａはチオフェンではない。
【００４６】
１つの実施形態では、式（Ｘ）の構造を有する化合物：
【００４７】
【化１２】
2021520415.tif 000014
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００４８】
１つの実施形態では、式（ＸＩ）の構造を有する化合物：
【００４９】
【化１３】
2021520415.tif 000015
または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、
環Ａは炭素環または複素環であり；
Ｌは、単結合、−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−、または環Ｃであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−ＮＲａ−、または−Ｏ−であり；
環Ｃは、０−５のＲ７で置換された、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは３−７員のヘテロシクロアルキルであり；
ＲａはそれぞれＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または、０−５のハロで置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、炭素環、または炭素環アルキルであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｔＲ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または炭素環であり；
あるいは、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｍは０−５であり；
ｎは０−５であり；
ｑは０−５であり；
ｒは０−５であり；および、
ｔは０−２である。
【００５０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ａは芳香族炭素環である。
【００５１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ａはフェニルである
【００５２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ａは芳香族複素環である。
【００５３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ａは、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾキサゾロン、またはピラゾロピリジンである。
【００５４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ｂは、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾキサゾロン、またはピラゾロピリジンである。
【００５５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｌは−（ＣＲ７２）ｑ−Ｑ−（ＣＲ７２）ｒ−である。
【００５６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、ｑは０である。
【００５７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｑは−Ｏ−である。
【００５８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｑは−Ｃ（Ｒａ）２−である。
【００５９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｑは−ＮＲａ−である。
【００６０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｌは環Ｃである。
【００６１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ｃはシクロプロピルである。
【００６２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、環Ｃはピロリジニルである。
【００６３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｌは単結合である
【００６４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、炭素環、または炭素環アルキルである。
【００６５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれメチルまたはエチルである。
【００６６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである
【００６７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はシクロプロピルメチルである。
【００６８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、４−７員の複素環を形成する。
【００６９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成する。
【００７０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３と１つのＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、５−７員の複素環を形成し；
【００７１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨである。
【００７２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である。
【００７３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５はハロである。
【００７４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５はＣｌまたはＦである。
【００７５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５はメチルである。
【００７７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ５は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である。
【００７８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６は炭素環である。
【００７９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はシクロアルキルである。
【００８０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はシクロプロピルである。
【００８１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６は芳香族炭素環である。
【００８２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はフェニルである。
【００８３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はハロである。
【００８４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はＣｌ、Ｆ、またはＢｒである。
【００８５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はメチルである。
【００８７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００８８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ６はメトキシである。
【００８９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ７は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ７は炭素環である。
【００９２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ７はシクロアルキルである。
【００９３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ７はシクロプロピルである。
【００９４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ８はＨである
【００９５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ８はメチルである
【００９６】
１つの実施形態では、表１に表記された化合物のいずれか１つの構造を有する、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供される。
【００９７】
１つの実施形態では、表２に表記された化合物のいずれか１つの構造を有する、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供される。
【００９８】
１つの実施形態では、表３に表記された化合物のいずれか１つの構造を有する、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供される。
【００９９】
式（Ｉ）−（ＸＩ）の代表的な化合物は、表１に列挙される化合物、同様に、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を含む。
【０１００】
【表１−１】
2021520415.tif 000016
【０１０１】
【表１−２】
2021520415.tif 000017
【０１０２】
【表１−３】
2021520415.tif 000018
【０１０３】
式（Ｉ）−（ＸＩ）の代表的な化合物は、表２に列挙される化合物、同様に、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を含む。
【０１０４】
【表２−１】
2021520415.tif 000019
【０１０５】
【表２−２】
2021520415.tif 000020
【０１０６】
【表２−３】
2021520415.tif 000021
【０１０７】
【表２−４】
2021520415.tif 000022
【０１０８】
【表２−５】
2021520415.tif 000023
【０１０９】
【表２−６】
2021520415.tif 000024
【０１１０】
【表２−７】
2021520415.tif 000025
【０１１１】
【表２−８】
2021520415.tif 000026
【０１１２】
【表２−９】
2021520415.tif 000027
【０１１３】
【表２−１０】
2021520415.tif 000028
【０１１４】
【表２−１１】
2021520415.tif 000029
【０１１５】
【表２−１２】
2021520415.tif 000030
【０１１６】
式（Ｉ）−（ＸＩ）の代表的な化合物は、表３に列挙される化合物、同様に、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を含む。
【０１１７】
【表３−１】
2021520415.tif 000031
【０１１８】
【表３−２】
2021520415.tif 000032
【０１１９】
【表３−３】
2021520415.tif 000033
【０１２０】
【表３−４】
2021520415.tif 000034
【０１２１】
【表３−５】
2021520415.tif 000035
【０１２２】
【表３−６】
2021520415.tif 000036
【０１２３】
【表３−７】
2021520415.tif 000037
【０１２４】
【表３−８】
2021520415.tif 000038
【０１２５】
【表３−９】
2021520415.tif 000039
【０１２６】
【表３−１０】
2021520415.tif 000040
【０１２７】
特定の立体化学形態または異性型が別段定められていない限り、「異性体」はある構造のキラル形態、ジアスレテオマー形態、またはラセミ形態をすべて包含するために、本明細書で使用される。こうした化合物は、いかなるまたはすべての不斉原子で、記述から明らかなように、任意の濃縮の程度で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体を含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物は両方とも、個々の光学異性体と同様に、エナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて本開陳の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる１対の重ねることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（つまり、それらは平面偏光の面を回転させることができ、ＲまたはＳと指定される）。
【０１２８】
「単離した光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０％、少なくとも８０％、または少なくとも純粋な８５％であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は少なくとも９０重量％純粋か、または少なくとも９８重量％純粋か、または少なくとも９９重量％純粋である。
【０１２９】
「実質的に鏡像異性的にあるいはジアスレテオマー的に」純粋とは、少なくとも約８０％、具体的には、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％より多くの他のエナンチオマーまたはジアスレテオマーに対する、１つのエナンチオマーの鏡像異性的またはジアスレテオマー的な濃縮のレベルを意味する。
【０１３０】
「ラセミ化合物」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ化合物は、光学活性でないではない（つまり、その構成するエナンチオマーが互いに相殺するので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」で標識される。
【０１３１】
「水和物」は水分子と組み合わされて存在する化合物である。その組み合わせは一水化物または二水和物などの化学論量で水を含むこともあれば、あるいは任意の量で水を含むこともある。この用語が本明細書に使用されるとき、「水和物」は固体形態を指す；すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得る一方で、本明細書で使用されるときは水和物ではない。
【０１３２】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除けば、水和物に似ている。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これは再度、化学量論または非化学量論であり得る。この用語が本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」は固体形態を指す；すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得る一方で、本明細書で使用されるときは溶媒和物ではない。
【０１３３】
「同位体」は、同数の陽子を有するが、異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体と取り替えられる任意のこうした化合物を含む。例えば、炭素１２（炭素の最も一般的な形態）は６つの陽子と６つの中性子を有しているが、炭素１３は６つの陽子と７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子と８つの中性子を有する。水素は２つの安定した同位体、重水素（１つの陽子と１つの中性子）、およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素１９は最も長命である。したがって、式（Ｉ）−（Ｘ）の構造を有する化合物の同位体は、限定されないが、１つ以上の炭素１２原子が炭素１３および／または炭素１４原子と取り替えられ、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムと取り替えられ、ならびに／あるいは、１つ以上のフッ素原子がフッ素−１９と取り替えられる、式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物を含む。
【０１３４】
「塩」は通常、対イオンと組み合わせたイオンの形態の、カルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、そのアニオン形態とカチオンの酸の間で形成された塩は「酸付加塩」と呼ばれる。反対に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間で形成された塩は「塩基付加塩」と呼ばれる。
【０１３５】
「薬学的に許容可能な」との用語は、ヒト摂取用に承認されており、通常無毒な薬剤を指す。例えば、「薬学的に可能な塩」との用語は、無毒の無機または有機の酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、（本明細書に参照により組み込まれる）Ｌｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ−Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，３３，１９８６  ２０１−２１７）を参照）。
【０１３６】
本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩を含んでいる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩も含んでいる。
【０１３７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されることもある。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシ、およびスルホンのクラスから選択され得、この例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む。
【０１３８】
薬学的に許容可能ではない塩は、薬剤として一般に有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶による精製において、式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有するの化合物の合成における中間物として有用であり得る。
【０１３９】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、アンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、あるいは担体内に封入される。活性化合物が担体と組み合わされるか、あるいは、担体が希釈剤として働くときに、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または培地として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性化合物は、例えば、小袋に入れらた粒状の固体状担体上で吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独の、または、ワックスと混合した、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で知られている任意の徐放剤を含み得る。
【０１４０】
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」との用語は、他の添加剤を含むことができる薬学的に許容可能な担体で製剤化され、かつ、哺乳動物の疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を受けて製造および販売され得る、本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、あるいは塩を含む組成物を指す。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）の経口投与のために；局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション剤、または軟膏として）のために；静脈内投与（例えば、微粒子の栓子がない無菌液として、および、静脈内使用に適した溶媒系中）のために；あるいは、本明細書に記載される他の製剤で、製剤化可能である。適切な製剤の選択と調製のための従来の手順および成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）と、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  ２０１３に記載されている。
【０１４１】
別の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を用いて本開示の化合物を製剤化する工程を含む、本明細書に記載される化合物の組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこうした実施形態では、方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤へ製剤化する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口適用に適している。いくつかのこうした実施形態では、方法は、凍結乾燥された調製物を形成するために、組成物を凍結乾燥する工程をさらに含む。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」との用語は、開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、あるいは塩（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることができる担体）以外の任意の成分であって、患者において無毒かつ非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤あるいはコーティング、風味剤、香料、滑剤（流れ促進剤（ｆｌｏｗ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、あるいは水和水（ｗａｔｅｒｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を含み得る。例示的な賦形剤は、限定されないが、以下を含む：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトール。
【０１４３】
製剤は、活性化合物に有害に反応しない補助剤を用いる混合可能である。こうした添加剤は、湿潤剤、乳化剤と懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、および／または発色物質、保存剤、甘味剤、または香料を含むことができる。必要に応じて、組成物も殺菌することができる。
【０１４４】
投与経路は、本開示の活性化合物を、経口、鼻、肺、頬側、皮下、皮内、経皮、または、非経口（例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼用の溶液、あるいは軟膏）などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するあらゆる経路であり得、経口経路が好ましい。
【０１４５】
剤形は、１日１回、あるいは１日２度または３度などの１日２回以上投与可能である。代替的に、剤形は、処方医によって望ましいとされる場合、隔日または毎週などの毎日よりは少ない頻度で投与可能である。投与レジメンは、例えば、処置される兆候に必要であるか有用な程度までの滴定を含み、したがって、患者の体は処置に順応するか、および／または、処置に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるか回避することができる。他の剤形は、遅延放出または制御放出の形態を含む。適切な投与レジメンおよび／または形態は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版で説明されるものを含む。
【０１４６】
本明細書で使用されるように、「投与する」または「投与」との用語は、（例えば）経口、非経口、または局所の投与を含む、任意の許容可能な手段または経路によって、化合物、または化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、「処置」との用語は、疾患または病的な疾病の兆候または症状を改善する介入を指す。本明細書で使用されるように、疾患、病的な疾病、または症状に関して、「処置」、「処置する」、または「処置すること」との用語は、処置の任意の観察され得る有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、影響されやすい被験体の疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行の遅さ、疾患の再発数の減少、被験体の全体的な健康状態または幸福度の改善、あるいは特定の疾患に特有の当該技術分野で周知の他のパラメータによって、立証可能である。予防的処置とは、疾患の兆候を示さないか、または初期の兆候しか示さない被験体に対して、病理学的発症のリスクを低下させる目的で行われる処置である。治療的処置とは、疾患の徴候および症状が発現した後に被験体に施される処置である。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、「被験体」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載される方法に従って処置される被験体は、脱髄、骨髄化不全、またはミエリン鞘の未発達を伴う神経変性疾患と診断された者、例えば、多発性硬化症や脳性麻痺と診断された者、あるいは、その危険性がある者であり得る。診断は当該技術分野で知られている任意の方法または技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って処置される被験体が、標準的な検査を受けてきたか、または検査なしで、疾患または疾病に関連する１つ以上の危険因子の存在のせいで、危険な状態にあるとして識別された可能性があることを理解するであろう。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、「有効な量」との用語は、指定された薬剤で処置される被験体において所望の効果を達成するのに十分な量の指定された薬剤を指す。理想的には、薬剤の有効量は、被験体において実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害または処置するのに十分な量である。有効な量の薬剤は、処置されている被験体、疾患の重症度、および医薬組成物の投与方法に依存する。被験体において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効な量を決定する方法は、本開示に照らして当該技術分野の当業者によって理解されるであろう。
【０１５０】
１つの実施形態において、オピオイド受容体を調節する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物に、オピオイド受容体を接触させる工程を含む。別の実施形態では、オピオイド受容体はκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）であり、さらなる実施形態では、化合物はＫＯＲアンタゴニストである。別の実施形態では、オピオイド受容体はμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）であり、さらなる実施形態では、化合物はＭＯＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物はＫＯＲアンタゴニストとＭＯＲアゴニストの両方である。別の実施形態では、方法はアレスチン機能を調節しない。
【０１５１】
１つの実施形態では、疼痛、オピオイドの過剰投与、中毒、精神神経疾患、睡眠障害、胃腸障害、皮膚病、呼吸困難、自閉症障害、プラーダー−ヴィリ症候群、頭痛、または顎関節機能不全を処置するための方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、またはそれを含む医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１５２】
１つの実施形態において、疼痛を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、疼痛を処置する方法は、被験体の呼吸抑制あるいは便秘の危険を増大させない。１つの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。１つの実施形態では、疼痛は慢性的疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、結合組織炎、神経障害性疼痛、慢性の腰痛、術後の疼痛、癌性疼痛、または激痛である。
【０１５３】
１つの実施形態において、オピオイドの過剰投与を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１５４】
１つの実施形態において、中毒を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、中毒はオピオイド使用障害である。１つの実施形態では、中毒を処置する方法は、オピオイド使用障害の維持を含む。
【０１５５】
１つの実施形態において、精神神経疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１５６】
１つの実施形態では、精神神経疾患は強迫行動を特徴とする。１つの実施形態では、強迫行動を特徴とする精神神経疾患は、強迫障害、抜毛癖、または皮膚むしりである。１つの実施形態では、強迫行動は神経変性障害に関連付けられる。１つの実施形態では、神経変性障害はハンチントン病またはパーキンソン病である。
【０１５７】
１つの実施形態では、精神神経疾患は衝動的な行動を特徴とする。１つの実施形態では、衝動的な行動を特徴とする精神神経疾患は、中毒、病的なギャンブル、アルコール使用障害、ニコチン中毒、セックス中毒、トゥーレット症候群、または盗癖である。１つの実施形態では、衝動的な行動は神経変性障害に関連付けられる。１つの実施形態では、神経変性障害は前頭側頭型認知症あるいはアルツハイマー病である。
【０１５８】
１つの実施形態では、精神神経疾患は憂うつ気分を特徴とする。１つの実施形態では、憂うつ気分を特徴とする精神神経疾患は、大鬱病性障害、不安症、パニック障害、不快気分、または無快感症である。
【０１５９】
１つの実施形態では、精神神経疾患は摂食障害である。１つの実施形態では、摂食障害は、神経性食欲不振、神経性食欲亢進症、過食性障害、または肥満症である。
【０１６０】
１つの実施形態では、精神神経疾患は統合失調症、精神病、または双極性障害である。
【０１６１】
１つの実施形態において、睡眠障害を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、睡眠障害は不眠である。１つの実施形態では、不眠は神経変性障害に関連付けられる。１つの実施形態では、神経変性障害は核上性麻痺である。
【０１６２】
１つの実施形態において、胃腸障害を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、胃腸障害は、便秘、下痢、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、またはクローン病である。
【０１６３】
１つの実施形態において、皮膚障害を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、皮膚障害はかゆみまたは蕁麻疹である。
【０１６４】
１つの実施形態において、呼吸困難を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１６５】
１つの実施形態において、自閉症障害を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１６６】
１つの実施形態において、プラーダー−ヴィリ症候群を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１６７】
１つの実施形態において、頭痛を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、頭痛は片頭痛である。
【０１６８】
１つの実施形態において、顎関節機能不全を処置する方法が提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、ホモログ、塩、あるいは組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１６９】
式（Ｉ）−（ＸＩ）の構造を有する化合物は、当業者に知られている標準合成技術を使用して合成することができる。例えば、本開示の化合物は、スキーム１−２において記載される一般的な合成手順を使用して、合成することができる。
【０１７０】
この目的のために、本明細書に記載された反応、プロセス、および合成方法は、以下の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろ、当該分野において適切な技術を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、任意の適切な溶媒、または必要な変換［複数の変換］を行うための他の試薬を用いて、実施することができる。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、氷点下から沸点下までの温度）において、反応物、中間体、または生成物と実質的に非反応性であるプロトン性またはアプロトン性の溶媒である。所定の反応は、１つの溶媒または２以上の溶媒の混合物中で実施されてもよい。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに適した溶媒が採用されてもよい。
【０１７１】
【化１４】
2021520415.tif 000041
【０１７２】
【化１５】
2021520415.tif 000042
【実施例】
【０１７３】
本発明は以下の例によってさらに例証される。以下の例は、非限定的であり、本発明の様々な態様の代表に過ぎない。本明細書で開示された構造内の実線と点線のＶ字型のものは、相対的な立体化学を例示しており、絶対的な立体化学は、具体的に記載されているかまたは定義されている場合にのみ描かれている。
【０１７４】
一般的な方法
実験部分に記載されていない合成のためのすべての試薬は、市販されているか、または周知の化合物であるか、または当業者によって周知の方法で周知の化合物から形成されてもよい。
【０１７５】
本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつか存在することもある。場合によっては、精製を必要としない場合もある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製されてもよい。場合によっては、不純物を適当な溶媒を用いて撹拌してもよい。場合によっては、化合物は、あらかじめ包装されたシリカゲルカートリッジを使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。場合によっては、化合物は、プレパックされたシリカゲルカートリッジ、例えば、ＲｅｄｉＳｅｐＲＲｆと、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃｌ２中の０−１００％１０％ＭｅＯＨの勾配などの溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。
【０１７６】
本明細書に記載されているような調製方法は、十分に塩基性である本開示の化合物、つまり、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩の場合、あるいは、十分に酸性である本開示の化合物、つまり、アンモニウム塩の場合などの塩の形態において、十分に塩基性または酸性の機能を有する本開示の化合物を提供し得る。このタイプの塩は、当業者に知られている様々な方法により、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換することができ、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載されているような本開示の化合物の特定の形態は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量化するために、前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるべきである。
【０１７７】
すべての出発物質および試薬は市販されており、そのまま使用した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、別段の記載がない限り、室温付近で、記載された溶媒を用いて４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ装置を用いて実施された。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の略語を使用して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ−ｐｅｒ−ｍｉｌｌｉｏｎ）で与えられる：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，広範囲。分取ＨＰＬＣ精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＳｅｒｉｅｓまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆなどの同等のＨＰＬＣシステムを使用して、逆相ＨＰＬＣで行われた。
【０１７８】
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して作られた。場合によっては、命名ソフトウェアによって生成された名前の代わりに、市販の試薬の一般的に受け入れられている名前が使用される。
【０１７９】
略語  
以下の略語が実施例では使用されるが、その他の略語は当該技術分野において慣用的な意味を有する：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブトキシカルボニル保護基
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＥＤＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌ：エチルクロロホルメート
ｈ：時間（ｓ）
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
ｌ：リットル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍ：モル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
μｌ：マイクロリットル
ｍｌ：ミリリットル
Ｎ２：窒素
Ｎ２Ｈ４：ヒドラジン一水和物
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ：ジアゾ酢酸エチル
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ：パーツ・パー・ミリオン
Ｒｈ２（ＯＡｃ）４：酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体
ｒｔ：室温
Ｒｔ：保持時間
ｓａｔ．：飽和した
Ｓｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１８０】
分析的なＬＣ−ＭＳ方法
分析法Ａ：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ４．６×３．５μｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：４分にわたって２０−１００％；流量：１．５ｍｌ／分；注入量１−５μＬ；温度：２３℃；ＵＶ走査：２２０および２５０ｎｍ；シグナル設定−正のモードを走査。
【０１８１】
分取ＨＰＬＣ
調製法Ａ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｍｉｎｉ  ５  μｍ  ＮＸ−Ｃ１８  １１０  Ａ，２５０  ｘ  ２１．２  ｍｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：１０−１００％；流量：２０ｍＬ／分；注入量０．５−２ｍＬ；温度：２３℃；ＵＶ走査：２５４および２２０ｎｍ。
【０１８２】
Ａ．式（Ｉ−Ａ）の構造を有する化合物の合成
式（Ｉ−Ａ）の構造を有する代表的な化合物は、スキームＡ１−Ａ５において記載される一般的な合成手順を使用して合成可能である。
【０１８３】
【化１６】
2021520415.tif 000043
【０１８４】
【化１７】
2021520415.tif 000044
【０１８５】
【化１８】
2021520415.tif 000045
【０１８６】
【化１９】
2021520415.tif 000046
【０１８７】
【化２０】
2021520415.tif 000047
【０１８８】
実施例Ａ１
【０１８９】
【化２１】
2021520415.tif 000048
【０１９０】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレイド）プロピル）ベンズアミド（化合物１）の合成
【０１９１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−１ｂ）の合成：
【０１９２】
【化２２】
2021520415.tif 000049
【０１９３】
１４．８グラムの出発Ｂｏｃ保護アミノ酸（Ａ−１ａ）（１．００当量、４３．０ｍｍｏｌ）、２４．５グラムのＨＢＴＵ（１．５０当量、６４．５ｍｍｏｌ）、および６．５８グラムの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．００当量、４３．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦ（６．７６体積当量（ｖｏｌＥｑｕｉｖ．））に溶かした。この反応混合物に、２２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００当量、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、２０．７グラムの炭酸アンモニウム（５．００当量、２１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。最後に、別の５０ｍＬのＤＭＦを添加し、反応混合物を一晩続けさせた。ジエチルエーテルを添加し、分液漏斗を塞ぐ固形物が形成された。溶液を別のフラスコに移し、そこで、それを濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５×３００ｍＬ）、飽和した塩化アンモニウム（１×３００ｍＬ）、およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。２０：８０のＭｅＯＨ：ＤＣＭの移動相を用いるＴＬＣを使用して、結果として生じる生成物（Ａ１ｂ）を評価した。この工程は１１ｇの生成物（７４．５％の収率）を生成した。
【０１９４】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロペンアミド（Ａ−１ｃ）の合成：
【０１９５】
【化２３】
2021520415.tif 000050
【０１９６】
６６．０ｍＬのＴＨＦ（６．０体積当量）中の出発物質（Ａ−１ｂ）１１．０グラム（１．００当量、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６．００当量、１９２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ４８．１ｍＬを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として生じる生成物をエーテルに溶かして粉砕した。この反応は７グラムの生成物（Ａ−１ｃ）（８９．８％の収率）を生成した。（Ｍ＋Ｈ＝２４３．１）
【０１９７】
工程３：（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロペンアミド（Ａ−１ｄ）の合成：
【０１９８】
【化２４】
2021520415.tif 000051
【０１９９】
６３．０ｍＬのアセトニトリル（２１．０体積当量）中の出発物質（Ａ−１ｃ）３．００グラム（１当量、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この反応混合物に、６．３４ｍＬのホルムアルデヒド（２．１１体積当量）と６．５４グラムのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５当量、３０．９ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。残渣を１０ｍＬのイソプロパノールに溶かし、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理した。その後、結果として生じる溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。結果として生じる生成物を真空下で乾燥させて、オフホワイト固形物として３．２グラムの（Ａ−１ｄ）を得た（９５．６％の収率）。（Ｍ＋Ｈ＝２７１．２）
【０２００】
工程４：（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（Ａ−１ｆ）の合成
【０２０１】
【化２５】
2021520415.tif 000052
【０２０２】
２８．０ｍＬのＴＨＦ（９．０３体積当量）中の出発物質（Ａ−１ｄ）３．１０グラム（１．００当量、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６．００当量、６８．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのボラン６８．６ｍＬを添加した。反応が完了に達した後、それを５０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。その後、溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残渣をイソプロパノール中に溶かした。次に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌの６．０ｍＬを添加した（２２．８ｍｍｏｌ）。結果として生じる溶液をエーテルで希釈し、固形物を砕いた。結果として生じる固形物を濾過して、１．８グラムの生成物（Ａ−１ｆ）を得た（６１．２％の収率）。（Ｍ＋Ｈ＝２５７．２）
【０２０３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（Ａ−１ｇ）の合成：
【０２０４】
【化２６】
2021520415.tif 000053
【０２０５】
１０ｍＬのＤＣＭ（５．００体積当量）中の出発物質（Ａ−１ｆ）２．００グラム（１．００当量、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５３ｍＬのトリエチルアミン（３．００当量、１８．２ｍｍｏｌ）、１．３９グラムのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．０５当量、６．３６ｍｍｏｌ）、および２２２ｍｇのＤＭＡＰ（０．３０当量、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物のｐＨは、１ＭのＨＣｌを使用して、７に調節された。結果として生じた溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、無色の油を得た。結果として生じた粗製生成物を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．２グラムの生成物（Ａ−１ｇ）を得た（５５．４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３９−７．３６（ｄ，２Ｈ），７．０１−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（Ａ−１ｈ）の合成：
【０２０７】
【化２７】
2021520415.tif 000054
【０２０８】
アルゴンで埋め戻された乾燥フラスコにおいて、９００ｍｇの出発物質（Ａ−１ｇ）（１．００当量、２．５２ｍｍｏｌ）、３９６ｍｇのパラジウムＸｐｈｏｓ（０．２０当量、５０３μｍｏｌ）、および５３２ｍｇのカリウムヘキサシアノ鉄酸塩三水和物（０．５当量、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、６．３ｍＬのジオキサンを添加した。その後、酢酸カリウム（０．１２５当量、３１５μｍｏｌ）の０．０５Ｍの溶液６．３ｍＬを添加した。反応混合物を６時間還流で撹拌した。この反応を酢酸エチルでクエンチし、ブラインで洗浄した。青い有色色素を廃棄し、結果として生じる生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、８２１ｍｇの生成物（Ａ−１ｈ）を得た。（Ｍ＋Ｈ＝３０４．３）
【０２０９】
工程７：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリルジヒドロクロリド（Ａ−１ｉ）の合成：
【０２１０】
【化２８】
2021520415.tif 000055
【０２１１】
ジオキサン（４．００当量、１０．８ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌの２．７１ｍＬを、８２１ｍｇの出発物質（Ａ−１ｈ）（１．００当量、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。翌日の午後、ＬＣＭＳは（不十分な撹拌条件による可能性が高い）反応混合物中での出発物質の存在を示した。ジオキサン（１．４８当量、４．００ｍｍｏｌ）中の１ｍＬのＨＣｌを添加し、反応をさらに２時間撹拌させた。反応混合物をエーテルで洗浄し、３回デカントした。その後、溶媒を真空下で蒸発させて、８２６ｍｇの生成物を得た。生成物（Ａ−１ｉ）を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。（Ｍ＋Ｈ＝２０４．３）
【０２１２】
工程８：１−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）尿素（Ａ−１ｋ）の合成：
【０２１３】
【化２９】
2021520415.tif 000056
【０２１４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリルジヒドロクロリド（Ａ−１ｉ）（２２５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、その後、トリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶かした４−ニトロフェニル（Ｓ）−（１−フェニルエチル）カルバメート（Ａ−１ｊ）（０．２３３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応物を２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。固形物を濾過し、有機層をカーボネート緩衝液（３Ｘ５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗製物を得た。粗製物を、ＤＣＭとメタノールを使用して精製することで、黄色の固形物（０．０８８ｇ、３１％、ＧＡ−００４７８）を得た。（Ｍ＋Ｈ＝３５１．２）  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１５】
工程９：４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレイド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ａ−１）の合成
【０２１６】
【化３０】
2021520415.tif 000057
【０２１７】
１−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）尿素（Ａ−１ｋ）（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（０．４ｍｌ、５：１）に溶かし、０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．０７８９ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（０．０８９ｍＬ、３０％、１．１４ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物を得た。粗製物を、ＤＣＭとメタノールを使用して精製することで、化合物Ａ−１（５ｍｇ、１２％）を得た。（Ｍ＋Ｈ＝３６９．３）  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１８】
実施例Ａ２
【０２１９】
【化３１】
2021520415.tif 000058
【０２２０】
（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−２）の合成
【０２２１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）プロパノ−２−イル）カルバメート中間体（Ａ−２ｇ）の合成
【０２２２】
【化３２】
2021520415.tif 000059
【０２２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）プロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ａ−２ｉ）の合成
【０２２４】
【化３３】
2021520415.tif 000060
【０２２５】
無水アセトニトリル（５ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｇ）（１９０ｍｇ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−４−ニトロフェニル（１−フェニルエチル）カーボネート（Ａ−２ｈ）（２００ｍｇ）（以前の手順：Ｒｏｎａｌｄ  Ｇ．  Ｓｈｅｒｒｉｌｌ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，６０，７３０；  Ｍｉｒｉａｍ  Ｃｒｏｗｅ，ｅｔ  ａｌ，ＷＯ２０１１０５４８４４を使用して同様に調製された）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（２１０ｍｇ、７３％）として（Ａ−２ｉ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６４．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２２６】
工程３：（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−２）の合成：
【０２２７】
【化３４】
2021520415.tif 000061
【０２２８】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）プロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（Ａ−２ｉ）（２００ｍｇ）とフェノール（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を添加した。その反応混合物をで一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンとアンモニアで処理し、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物Ａ−２（７５ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．１５（ｍ，９Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．３Ｈｚ），１．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２２９】
実施例Ａ３
【０２３０】
【化３５】
2021520415.tif 000062
【０２３１】
（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−３）の合成
【０２３２】
【化３６】
2021520415.tif 000063
【０２３３】
０℃においてアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）プロピル）カルバメートである化合物Ａ−２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．０４７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の３７％水溶液と、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０になるまで調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色泡として化合物Ａ−３（３０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２および７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９３および６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．１Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４１および１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２３４】
実施例Ａ４
【０２３５】
【化３７】
2021520415.tif 000064
【０２３６】
４−（（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（化合物Ａ−４）の合成
【０２３７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｄ）の合成：
【０２３８】
【化３８】
2021520415.tif 000065
【０２３９】
窒素下の−１０℃において無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（Ａ−４ａ）（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルクロロホルメート（１．６５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分間−１０℃で撹拌した後に、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液は−１０℃に冷却し、水（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。１時間後、反応を、１ＮのＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。混合物のｐＨを８−９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色粉末として（Ａ−２ｄ）（３．２５ｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９９．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２４０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｅ）の合成：
【０２４１】
【化３９】
2021520415.tif 000066
【０２４２】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｄ）（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、その後、過酸化水素（２．７１ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の２７％の水溶液を添加した。反応混合物を３時間５０℃で撹拌した。冷却後、混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。真空でメタノールが除去され、残渣は水でつぶされた。固形物を濾過によって集めて、乾燥させることで白色粉末として（Ａ−２ｅ）（１．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，９．０Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０２４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｆ）の合成：
【０２４４】
【化４０】
2021520415.tif 000067
【０２４５】
窒素下の０℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｅ）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ＴＨＦで洗浄して乾燥させることで、白色粉末として（Ａ−２ｆ）（１．３３ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．９０−７．７５（ｍ，７Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．３Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．８Ｈｚ），１．０９および０．９６（ｓ，９Ｈ）．
【０２４６】
工程４：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミドヒドロクロリド（Ａ−４ｂ）の合成：
【０２４７】
【化４１】
2021520415.tif 000068
【０２４８】
クロロホルム（２０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−２ｆ）（４５０ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで、白色粉末（４６０ｍｇ）として粗製生成物（Ａ−４ｂ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
工程５：（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド（Ａ−４ｃ）の合成：
【０２５０】
【化４２】
2021520415.tif 000069
【０２５１】
０℃においてアセトニトリル（３０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミドヒドロクロリド（Ａ−４ｂ）（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の３７％の水溶液を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１０分後、酢酸（０．１４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間撹拌した。混合物を水で処理し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０になるまで調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（１２５ｍｇ、７１％）として（Ａ−４ｃ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．５Ｈｚ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０２５２】
工程６：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（Ａ−４ｄ）の合成：
【０２５３】
【化４３】
2021520415.tif 000070
【０２５４】
エタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド（Ａ−４ｃ）（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間７０℃で撹拌した。混合物を２ｍＬまで濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過することで固形物を除去した。濾液を濃縮して、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色泡（７５ｍｇ、９５％）として（Ａ−４ｄ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，７Ｈ）．
【０２５５】
工程７：［Ｎ，Ｓ（Ｒ）］−Ｎ−（シクロヘキシルフェニルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ａ−４ｇ）の合成：
【０２５６】
【化４４】
2021520415.tif 000071
【０２５７】
丸底フラスコにチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３５．２  ｇ，１２４  ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミド（Ａ−４ｅ）（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル・フェニルケトン（Ａ−４ｆ）（６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却後、反応混合物をブラインでクエンチし、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として（４．５ｇ、４４％）（Ａ−４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．００（ｍ，１４Ｈ）．
【０２５８】
工程８：Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピルフェニルメチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド（Ａ−４ｈ）の合成：
【０２５９】
【化４５】
2021520415.tif 000072
【０２６０】
窒素下において０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中において［Ｎ（Ｒ），Ｓ（Ｒ）］−Ｎ−（シクロヘキシルフェニルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ａ−４ｇ）（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１ＭのＬ−セレクトリド溶液を２０分かけて添加した。反応混合物を３時間かけて室温にゆっくり温め、その後、メタノールで慎重にクエンチした。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、両方のジアステレオマーを単離させた。Ｎ−［（Ｒ）−シクロプロピルフェニルメチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド：無色の油（３．０ｇ）、ＬＣ−ＭＳ：２５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｍ，１Ｈ）．Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピルフェニルメチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド（Ａ−４ｈ）：無色の油（０．７５ｇ）、ＬＣ−ＭＳ：２５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０２６１】
工程９：（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（Ａ−４ｉ）の合成：
【０２６２】
【化４６】
2021520415.tif 000073
【０２６３】
０℃の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−［（Ｓ）−シクロプロピルフェニルメチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド（Ａ−４ｈ）（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過により集めることで、白色粉末（１．０５ｇ、９６％）として（Ａ−４ｉ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１３１．１  ［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）−７．４２（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０２６４】
工程１０：４−ニトロフェニル（Ｓ）−（シクロプロピル（フェニル）メチル）カルバメート（Ａ−４ｋ）の合成：
【０２６５】
【化４７】
2021520415.tif 000074
【０２６６】
窒素下の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（Ａ−４ｉ）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−４０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｐ−ニトロフェノールクロロホルメート（Ａ−４ｊ）（１．０９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を１ＮＨＣｌ水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（３０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（１．１ｇ、６５％）として（Ａ−４ｋ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０２６７】
工程１１：４−（（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（化合物Ａ−４）の合成
【０２６８】
【化４８】
2021520415.tif 000075
【０２６９】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（Ａ−４ｄ）（４０ｍｇ）の撹拌溶液に、４−ニトロフェニル（Ｓ）−（シクロプロピル（フェニル）メチル）カルバメート（Ａ−４ｋ）（５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（５０ｍｇ、７０％）として化合物Ａ−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０２７０】
実施例Ａ５
【０２７１】
【化４９】
2021520415.tif 000076
【０２７２】
（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−５）の合成：
【０２７３】
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート（Ａ−５ｂ）の合成：
【０２７４】
【化５０】
2021520415.tif 000077
【０２７５】
窒素下の無水のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（２００ｍｇ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（Ａ２ｂ）（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてゆっくりと添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、１時間７０°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（Ａ−５ａ）（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ、４９２ｍｇ）の懸濁液を、亜鉛試薬混合物に添加した。反応混合物を７０Ｃ°で加熱して、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を１ＮのＨＣｌ水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として（Ａ−５ｂ）（１．５ｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５５．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０２７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｃ）の合成：
【０２７７】
【化５１】
2021520415.tif 000078
【０２７８】
出発物質がすべて消費される（約８００ｍｇのＮａＢＨ４が使用される）まで、メタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）プロパノエート（Ａ−５ｂ）（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間の間隔をあけて少量ずつ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、ｐＨ５に調節した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で粉砕した。沈殿した白色固形物を濾過により集めて、水で洗浄し、乾燥させることで、（Ａ−５ｃ）（１．０ｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２７．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０２７９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｄ）の合成：
【０２８０】
【化５２】
2021520415.tif 000079
【０２８１】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｃ）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、過酸化水素（１．４５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の２７％水溶液を添加した。反応混合物を３時間５０℃で撹拌した。冷却後、混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。減圧下でメタノールが除去され、残渣は水でつぶされた。固形物を濾過によって集めて、乾燥させることで白色粉末（１．０ｇ、９４％）として（Ａ−５ｄ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４５．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｅ）の合成：
【０２８３】
【化５３】
2021520415.tif 000080
【０２８４】
窒素下の０℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｄ）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０時間かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（１．２ｇ、８６％）として（Ａ−５ｅ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７４．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−８．００−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．０Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．０８および０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｆ）の合成：
【０２８６】
【化５４】
2021520415.tif 000081
【０２８７】
エタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（３２５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｅ）（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間８０℃で撹拌した。冷却後、混合物を濾過して固形物を除去し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色泡（３６０ｍｇ、８４％）として（Ａ−５ｆ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０２８８】
工程６：（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−５）：
【０２８９】
【化５５】
2021520415.tif 000082
【０２９０】
出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｆ）を使用して、実施例Ａ２の手順に従って、（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルプロピル）カルバメート（化合物Ａ−５）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３および７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０−６．９０（ｍ，７Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４４および１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【０２９１】
実施例Ａ６
【０２９２】
【化５６】
2021520415.tif 000083
【０２９３】
４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−６）の合成：
【０２９４】
【化５７】
2021520415.tif 000084
【０２９５】
出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｆ）と４−ニトロフェニル（Ｓ）−（シクロプロピル（フェニル）メチル）カルバメート（Ａ−４ｋ）を使用して、実施例Ａ２の手順に従って、４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０５−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０２９６】
実施例Ａ７
【０２９７】
【化５８】
2021520415.tif 000085
【０２９８】
（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−７）の合成：
【０２９９】
【化５９】
2021520415.tif 000086
【０３００】
出発物質として（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−５）を使用して、実施例Ａ３の手順に従って、（Ｓ）−１−フェニルエチル（（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（化合物Ａ−７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８４および７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６および７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．１５および７．０２（ｍ，６Ｈ），６．９１および６．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１２Ｈ），１．４１および１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【０３０１】
実施例Ａ８
【０３０２】
【化６０】
2021520415.tif 000087
【０３０３】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−８）の合成：
【０３０４】
工程１：トリエチル（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１，１，１−トリカルボキシレート（Ａ−８ｂ）の合成：
【０３０５】
【化６１】
2021520415.tif 000088
【０３０６】
室温の４５．０ｍＬの無水トルエン中の１．４８ｍＬのアルコール（Ａ−８ａ）（１．００当量、１２ｍｍｏｌ）と５．２１ｍＬのトリエチルメタントリカルボキシレート（２．００当量、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１Ｍ、２．００当量、２４．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍのトリメチルホスフィン溶液の２４．１ｍＬを添加した。結果として生じた溶液を−７８°Ｃに冷却した。反応の温度を−７５℃から−７７℃で維持するために、ＤＩＡＤ（４．７４ｍＬ、２．００当量、２４．１ｍｍｏｌ）を上記の速度でゆっくり添加した。反応を０．５時間−７８℃で撹拌し、１−３時間室温に温め、一晩実行させた。溶媒を真空で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサンと酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、透明な油（３．７ｇ、９１．４％）として化合物（Ａ−８ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．７４（ｑ，Ｊ＝７．１８，１Ｈ），１．４４−１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３，３Ｈ），１．１３−１．０９，（ｔ，Ｊ＝７．１４，９Ｈ）．
【０３０７】
工程２：（Ｓ）−３−フェニルブタン酸（Ａ−８ｄ）の合成：
【０３０８】
【化６２】
2021520415.tif 000089
【０３０９】
トリエチル（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１，１，１−トリカルボキシレート（Ａ−８ｂ）（３．７ｇ、１．００当量、１１．１ｍｍｏｌ）に、１１．２ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、水（６．００当量、６６．４ｍｍｏｌ）中の３．３ＮのＮａＯＨ  ２０．１ｍｌを添加した。結果として生じる混合物を還流まで加熱し、反応を一晩続けさせた。ＨＰＬＣを使用して反応を追跡した。出発物質が残らなかったとき、加熱をやめ、反応を室温まで到達させた。揮発性物質を真空内で取り除き、粗製トリス酸（Ａ−８ｃ）を６６．４ｍＬの酢酸（１０５当量、１．１６ｍｏｌ）中に取り込み、還流まで加熱した。還流を一晩続けさせた。溶媒を真空下で濃縮した。結果として生じた粗製の酸性物質を水中に溶かし、酢酸エチルで抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空内で濃縮することで、生成物を得た。その後、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、透明な油（１．１６ｇ、２工程にわたって６３．９％）として化合物（Ａ−８ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１０】
工程３：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（Ａ−８ｅ）の合成：
【０３１１】
【化６３】
2021520415.tif 000090
【０３１２】
出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ａ−５ｅ）を使用して、実施例Ａ４の手順に従って、（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（Ａ−８ｅ）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：２５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０３１３】
工程４：４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−８）の合成：
【０３１４】
【化６４】
2021520415.tif 000091
【０３１５】
窒素下の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−フェニルブタン酸（Ａ−８ｄ）（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（Ａ−８ｅ）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色泡（３７ｍｇ、９２％）として化合物Ａ−８を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１４Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０３１６】
実施例Ａ９
【０３１７】
【化６５】
2021520415.tif 000092
【０３１８】
４−（（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−９）の合成：
【０３１９】
【化６６】
2021520415.tif 000093
【０３２０】
出発物質として４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−６）を使用して、実施例Ａ３の手順に従って、４−（（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−９）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：４２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０３２１】
実施例Ａ１０
【０３２２】
【化６７】
2021520415.tif 000094
【０３２３】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｒ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ａ−１０）の合成：
【０３２４】
工程１：トリエチル（Ｓ）−２−フェニルプロパン−１，１，１−トリカルボキシラート（Ａ−１０ｂ）の合成
【０３２５】
【化６８】
2021520415.tif 000095
【０３２６】
室温の３０．０ｍＬの無水トルエン中の１．００ｍＬのアルコール（Ａ−１０ａ）（１．００当量、７．９４ｍｍｏｌ）と３．４４ｍＬのトリエチルメタントリカルボキシレート（２．００当量、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１Ｍ、２．００当量、１５．９ｍｍｏｌ）中の１Ｍのトリメチルホスフィン溶液１５．９ｍＬを添加した。結果として生じた溶液を−７８°Ｃに冷却した。反応の温度を−７５℃から−７７℃で維持するために、ＤＩＡＤ（３．１３ｍＬ、２．００当量、１５．９ｍｍｏｌ）を上記の速度でゆっくり添加した。反応を０．５時間−７８℃で撹拌し、１−３時間室温に温め、一晩実行させた。溶媒を真空で濃縮することで、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサンと酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、透明な油（２．４６ｇ、９２．１％）として化合物（Ａ−１０ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝４．４５−７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３２７】
工程２：（Ｒ）−３−フェニルブタン酸（Ａ−１０ｄ）の合成：
【０３２８】
【化６９】
2021520415.tif 000096
【０３２９】
トリエチル（Ｓ）−２−フェニルプロパン−１，１，１−トリカルボキシレート（Ａ−１０ｂ）（１．００当量、２．９７ｍｍｏｌ）に、３．００ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、水（６．００当量、１７．８ｍｍｏｌ）中の３．３ＮのＮａＯＨ  ５．４１ｍｌを添加した。結果として生じる混合物を還流まで加熱し、反応を一晩続けさせた。ＨＰＬＣを使用して反応を追跡した。出発物質が残らなかったとき、加熱をやめ、反応を室温まで到達させた。揮発性物質を真空内で取り除き、粗製トリス酸（Ａ−１０ｃ）を１７．９ｍＬの酢酸（１０５当量、３１２ｍｍｏｌ）中に取り込み、還流まで加熱した。還流を一晩続けさせた。溶媒を真空下で濃縮した。結果として生じた粗製の酸性物質を水中に溶かし、酢酸エチルで抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空内で濃縮することで、生成物を得た。その後、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、透明な油（２４０ｍｇ、２工程にわたって４９．２％）として化合物（Ａ−１０ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３３０】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−フェニルブタンアミド（Ａ−１０ｅ）の合成：
【０３３１】
【化７０】
2021520415.tif 000097
【０３３２】
１６０ｍｇのアミンＨＣｌ（Ａ−１ｉ）（１．００当量、５７９μｍｏｌ）に、１３３ｍｇのＨＯＢＴ一水和物（１．５０当量、８６９μｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（５．００体積当量）８００μＬを添加した。次に、ＤＩＰＥＡ（３．５０当量、２．０３ｍｍｏｌ）３４９μＬを添加し、反応混合物を０℃に冷却した。別のバイアルでは、ＤＭＦ（５．００体積当量）８００μＬを、９５．４ｍｇの酸（Ａ−１０ｄ）（１．００当量、５８１μｍｏｌ）に添加し、その後、０℃で反応混合物に移した。最後に、１６７ｍｇのＥＤＣ（１．５当量、８６９μｍｏｌ）を添加し、５分間０℃で撹拌し、その後、室温で撹拌した。３時間後、水を添加することによって反応をクエンチし、１０分間撹拌した。酢酸エチルを使用して、白色固形物を抽出した。結合した有機層を、飽和したＮａＨＣＯ３で２回、その後、水とブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた。結果として生じた生成物（Ａ−１０ｅ）を、ＭｅＯＨ中の９：０．５：０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３において洗い流し、１５６．５ｍｇの生成物（７７．３％の収率）を得た。
【０３３３】
工程４：（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ａ−１０）の合成：
【０３３４】
【化７１】
2021520415.tif 000098
【０３３５】
５４．８ｍｇの出発物質（Ａ−１０ｅ）（１．００当量、１５７μｍｏｌ）をバイアルに添加し、１６５μＬのＤＭＳＯ（３．０１体積当量）に溶かした。次に、８０．２ｍｇの炭酸カリウム（３．００当量、４７０μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。最後に、２８．０マイクロリットルの過酸化水素（３０％水性、１．７５当量、２７４μｍｏｌ）を、反応混合物に滴下した。その後、ＬＣＭＳを介して反応をモニタリングした。５０分後、１．７５当量の過酸化水素を添加して反応を推し進めて、ＬＣＭＳを介して反応混合物をモニタリングした。２０分後に、．５ｍＬの水と．５ｍＬの１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液を使用して、反応をクエンチした。その後、酢酸エチル（１ｍＬのｘ  ３）を使用して生成物を抽出し、生成物の存在についてＬＣＭＳとＴＬＣによって水層を試験した。その後、ＮａＳＯ４を使用して有機層を乾燥させ、真空で濃縮することで、２４．４ｍｇの生成物、化合物Ａ−１０（４２．３％の収率）を得た。ＮＭＲサンプルをＣＤＣｌ３に取り入れた。ＣＤＣｌ３ピークがスペクトルの一部をカバーしていたため、別のＮＭＲサンプルは重水素化メタノール中で調製された。（Ｍ＋Ｈ＝３６８．４）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ＝７．８−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．２４（ｄ，３Ｈ）．
【０３３６】
実施例Ａ１１：
【０３３７】
【化７２】
2021520415.tif 000099
【０３３８】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｒ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−１１）の合成：
【０３３９】
【化７３】
2021520415.tif 000100
【０３４０】
出発物質として（Ｒ）−３−フェニルブタン酸（Ａ−１０ｄ）を使用して、実施例Ａ８の手順に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（Ｒ）−３−フェニルブタンアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−１１）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０３４１】
実施例Ａ１２
【０３４２】
【化７４】
2021520415.tif 000101
【０３４３】
（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（２−（イソプロピル（フェニル）アミノ）アセトアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−１２）の合成：
【０３４４】
【化７５】
2021520415.tif 000102
【０３４５】
出発物質としてＮ−イソプロピル−Ｎ−フェニルグリシン（Ｒｈｅｅｍ  Ａ．  Ｔｏｔａｈ，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００１，１２３，１０１０７）を使用して、実施例Ａ８の手順に従って、（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（２−（イソプロピル（フェニル）アミノ）アセトアミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ−１２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：４２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３４６】
実施例Ａ１３
【０３４７】
【化７６】
2021520415.tif 000103
【０３４８】
（Ｓ）−４−（３−（３−ベンジル−３−メチルウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１３）の合成：
【０３４９】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（５０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で４時間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）とＮ−メチル−１−フェニルメタンアミン（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して一晩撹拌し続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−２５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（４７．１ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｓ，２Ｈ）  ７．３２−７．５２（ｍ，６Ｈ）  ７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６６，７．４０，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４  −３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５３（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０１．３［Ｍ］＋。
【０３５０】
実施例Ａ１４
【０３５１】
【化７７】
2021520415.tif 000104
【０３５２】
（Ｓ）−４−（３−（３−ベンジルウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１４）の合成：
【０３５３】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（５０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で４時間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）とＮ−メチル−１−フェニルメタンアミン（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して一晩撹拌し続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−２５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（４７．１ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．５７（ｍ，１２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．９１  −３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，５Ｈ），１．３９−１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０１．３［Ｍ］＋。
【０３５４】
実施例Ａ１５
【０３５５】
【化７８】
2021520415.tif 000105
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１５）の合成：
【０３５６】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で４時間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）と（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノ−１−アミン（２９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、一晩撹拌を続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−２５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（７０．７ｍｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７２，７．３４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，５Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０２．２［Ｍ］＋。
【０３５７】
実施例Ａ１６
【０３５８】
【化７９】
2021520415.tif 000106
【０３５９】
４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタンアミド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１６）の合成：
【０３６０】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、窒素下で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブタノエート（６３．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加した。２時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−２５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（５４．８ｍｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，６．９１，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，７Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８４．２［Ｍ］＋。
【０３６１】
実施例Ａ１７
【０３６２】
【化８０】
2021520415.tif 000107
【０３６３】
（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１７）の合成：
【０３６４】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（４２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で４時間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）とＮ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、一晩撹拌を続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（１８．７ｍｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．６４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５８，４．８９，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２１，６．８５，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０７（ｍ，９Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０２．２［Ｍ］＋。
【０３６５】
実施例Ａ１８
【０３６６】
【化８１】
2021520415.tif 000108
【０３６７】
（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１８）の合成：
【０３６８】
乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（４２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で４時間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）とピリジン−２−イルメタンアミン（２１μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して一晩撹拌し続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（７０．７ｍｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．８６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３３，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８８．２［Ｍ］＋。
【０３６９】
実施例Ａ１９
【０３７０】
【化８２】
2021520415.tif 000109
【０３７１】
（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フェノキシプロパンアミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−１９）の合成：
【０３７２】
乾燥したＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、３−フェノキシプロパン酸（１５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。６時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％ＭｅＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（７．５ｍｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８４−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０２．２［Ｍ］＋。
【０３７３】
実施例Ａ２０
【０３７４】
【化８３】
2021520415.tif 000110
【０３７５】
４−（（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ａ−２０）の合成：
【０３７６】
０°Ｃの９：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ中の４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル）ウレイド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５当量）と３７％のホルムアルデヒド（２１μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１０分後、ＨＯＡｃ（５５μｌ、０．９５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、溶液を４時間室温に温めた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、溶液を飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮された。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％ＭｅＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（４５ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）．６．９１−７．０１（ｍ，１Ｈ）．  ６．７９−６．９１（ｍ，１Ｈ）．  ６．５０−６．７６（ｍ，１Ｈ）．  ３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ）．  ３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ）．  ２．８５−３．００（ｍ，６Ｈ）．  ２．２６−２．３４（ｍ，５Ｈ）．  １．１１−１．１７（ｍ，２Ｈ）．  ０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ）．  ０．３７−０．５６（ｍ，２Ｈ）．  ０．２１−０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４２７．２［Ｍ］＋。
【０３７７】
実施例Ａ２１
【０３７８】
【化８４】
2021520415.tif 000111
【０３７９】
（Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−３−フェニルブタンアミド（化合物Ａ−２１）の合成：
【０３８０】
乾燥したＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）、（Ｒ）−３−フェニルブタン酸（４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）とＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、２．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％ＭｅＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（８．１ｍｇ、５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３３９．２［Ｍ］＋。
【０３８１】
実施例Ａ２２
【０３８２】
【化８５】
2021520415.tif 000112
【０３８３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソインドリン−５−イル）プロピル）−３−フェニルブタンアミド（化合物Ａ−２２）の合成：
【０３８４】
【化８６】
2021520415.tif 000113
【０３８５】
出発物質として（Ｓ）−５−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）インドリン−２−オンと（Ｒ）−３−フェニルブタン酸を使用して、一般的な手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソインドリン−５−イル）プロピル）−３−フェニルブタンアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０３８６】
実施例Ａ２３
【０３８７】
【化８７】
2021520415.tif 000114
【０３８８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソインドリン−５−イル）プロピル）−３−フェニルブタンアミド（化合物Ａ−２３）の合成：
【０３８９】
【化８８】
2021520415.tif 000115
【０３９０】
出発物質として（Ｓ）−５−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）インドリン−２−オンと（Ｓ）−３−フェニルブタン酸を使用して、一般的な手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソインドリン−５−イル）プロピル）−３−フェニルブタンアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０３９１】
Ｂ．式（Ｉ−Ｂ）の構造を有する化合物の合成
【０３９２】
式（Ｉ−Ｂ）の構造を有する代表的な化合物は、スキームＢ１−Ｂ３に記載される一般的な合成手順を使用して合成可能である。
【０３９３】
【化８９】
2021520415.tif 000116
【０３９４】
【化９０】
2021520415.tif 000117
【０３９５】
【化９１】
2021520415.tif 000118
【０３９６】
中間物の合成
【０３９７】
（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−５）の合成
【０３９８】
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
【０３９９】
【化９２】
2021520415.tif 000119
【０４００】
３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ブロック、Ｃａｔ＃  ＳＳ−０８１９、Ｌｏｔ＃  Ｌ７８０９３）をＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に溶かし、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐＨを９に調節した。ジ−ｔｅｒｔ−ジカーボネート（１．３１ｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に添加し、一晩撹拌した。反応の完了後、０．１ＭのＨＣｌを使用して、溶液のｐＨを４に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を、水（ｘ２）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題生成物（Ｉｎｔ−１）の１．５ｇ（９７％の収率）のオフホワイト固形物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋（−Ｂｏｃ）＝１８４．１．
【０４０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−２）の合成
【０４０２】
【化９３】
2021520415.tif 000120
【０４０３】
Ｉｎｔ−１（１．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（７１５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（４．１９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をエーテルで希釈し、有機層を水（ｘ２）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ−２の１．１ｇ（７４％の収率）のオフホワイト固形物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋（−Ｂｏｃ）＝１８３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０４０４】
工程３：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロペンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−３）の合成
【０４０５】
【化９４】
2021520415.tif 000121
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−２）（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．５ｍＬ）の溶液に、ジオキサン（３．９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、出発物質が（ＴＬＣによって）観察されなくなるまで撹拌させた。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固形物をエーテルに再度溶かし、減圧下で蒸発させた（この工程を２回以上繰り返した）。得られた固形物を高真空下で乾燥させることで、７１０ｍｇ（９９％の収率）の表題生成物（Ｉｎｔ−３）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝１８３．１．
【０４０７】
工程４：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−４）の合成
【０４０８】
【化９５】
2021520415.tif 000122
【０４０９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロペンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−３）（７１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および９：１のアセトニトリルと水（９．９ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１３．３Ｍ、２．９３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、０°Ｃに冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。反応の完了はＬＣＭＳによってモニタリングされた。反応の完了後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（１１．５ｍＬ）で混合物をクエンチし、５％の炭酸ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐＨを８に調節した。水層を１：３のイソプロパノールと酢酸エチル（ｘ４）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をイソプロパノールに再度溶かし、３７％のＨＣｌ（１２Ｍ、０．３ｍＬ）で処理した。溶液を部分的に濃縮し、エチルエーテルを使用して沈殿させた。固形物を濾過してエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、９６０ｍｇ（９９％の収率）の表題生成物（Ｉｎｔ−４）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２１１．２．
【０４１０】
工程５：（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−５）の合成
【０４１１】
【化９６】
2021520415.tif 000123
【０４１２】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−４）（９６０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４．４ｍＬ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。ボランテトラヒドロフラン（０．９Ｍ、２６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に滴下した。室温に温めた後、混合物を２０時間還流させた（６０°Ｃ）。反応の完了後、混合物を冷却して、メタノールを使用してクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに再度溶かし、減圧下で蒸発させ、この工程を２回以上繰り返した。得られた油をイソプロパノールに再度溶かし、エーテル中の２ＮのＨＣｌを添加し、その後、エーテルで希釈した。スラリーを超音波処理し、濾過することで、表題生成物（Ｉｎｔ−５）の５３０ｍｇ（５１％の収率）の淡黄色固形物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝１９７．２．
【０４１３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−７）の合成
【０４１４】
工程１：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−６）の合成
【０４１５】
【化９７】
2021520415.tif 000124
【０４１６】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−６）は、Ｌ−チロシンアミド（Ｃａｔ＃  ＳＳ−８１５６、Ｌｏｔ＃  Ｌ７９２３４）から始めて、Ｉｎｔ−４のための同じ手順によって、９５％の収率で調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２０９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）．
【０４１７】
工程２：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−７）の合成
【０４１８】
【化９８】
2021520415.tif 000125
【０４１９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−７）は、Ｉｎｔ−６を使用して、Ｉｎｔ−５のための同じ手順によって、８６％の収率で調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝１９５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．１４−１０．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６２−９．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０４２０】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−１３）の合成
【０４２１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−８）の合成
【０４２２】
【化９９】
2021520415.tif 000126
【０４２３】
窒素下の−１０℃において無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の（Ｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルクロロホルメート（１．６５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分間−１０℃で撹拌した後に、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液は−１０℃に冷却し、水（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。１時間後、反応を、１ＮのＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。混合物のｐＨを８−９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色粉末として表題化合物（Ｉｎｔ−８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９９．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０４２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−９）の合成：
【０４２５】
【化１００】
2021520415.tif 000127
【０４２６】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−８）（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、その後、過酸化水素（２．７１ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の２７％の水溶液を添加した。反応混合物を３時間５０℃で撹拌した。冷却後、混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。真空でメタノールが除去され、残渣は水でつぶされた。固形物を濾過によって集めて、乾燥させることで白色粉末として（Ｉｎｔ−９）（１．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，９．０Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０４２７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−１０）の合成
【０４２８】
【化１０１】
2021520415.tif 000128
【０４２９】
窒素下の０℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−９）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ＴＨＦで洗浄して乾燥させることで、白色粉末として（１．３３ｇ、９２％）表題化合物（Ｉｎｔ−１０）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．９０−７．７５（ｍ，７Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．３Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．８Ｈｚ），１．０９および０．９６（ｓ，９Ｈ）．
【０４３０】
工程４：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−１１）の合成
【０４３１】
【化１０２】
2021520415.tif 000129
【０４３２】
クロロホルム（２０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−１０）（４５０ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで、白色粉末（４６０ｍｇ）として粗製生成物（Ｉｎｔ−１１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程５：（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−１２）の合成
【０４３４】
【化１０３】
2021520415.tif 000130
【０４３５】
０℃においてアセトニトリル（３０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−１１）（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の３７％の水溶液を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１０分後、酢酸（０．１４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間撹拌した。混合物を水で処理し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０になるまで調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（１２５ｍｇ、７１％）として表題化合物（Ｉｎｔ−１２）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．５Ｈｚ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０４３６】
工程６：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−１３）の合成
【０４３７】
【化１０４】
2021520415.tif 000131
【０４３８】
エタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−１２）（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間７０℃で撹拌した。混合物を２ｍＬまで濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過することで固形物を除去した。濾液を濃縮して、シリカゲル（５％のアンモニアを有する０−２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色泡（７５ｍｇ、９５％）として表題化合物（Ｉｎｔ−１３）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，７Ｈ）．
【０４３９】
フェニルシクロプロパンカルボン酸の合成：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２２）、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２３）、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２５）。
【０４４０】
【化１０５】
2021520415.tif 000132
【０４４１】
シス−エチル２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１５）、および、トランス−エチル２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１６）の合成
【０４４２】
【化１０６】
2021520415.tif 000133
【０４４３】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のα−メチルスチレン（Ｉｎｔ−１４）（５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４時間かけて追加の漏斗によって、ジアゾ酢酸エチル（トルエン中の１５％）（４３．２ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。結果として生じる混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（０−５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、さほど極性でないトランス異性体（Ｉｎｔ−１６）（２．３ｇ、２７％）とシス異性体（Ｉｎｔ−１５）（２．２ｇ、２５％）の両方を得た。トランス異性体：無色の油、ＬＣ−ＭＳ：２０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，６．０Ｈｚ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．シス異性体：無色の油、ＬＣ−ＭＳ：２０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，５．４Ｈｚ），１．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０４４４】
シス−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ１７）の合成
【０４４５】
【化１０７】
2021520415.tif 000134
【０４４６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）中のシス−エチル２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１５）（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（８２０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、より多くのＬｉＯＨ（８２０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加し、反応混合物を２．５時間５０Ｃで撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。その後、ＭｅＯＨを慎重に蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、無色の油（Ｉｎｔ−１７）（２．１５ｇ）として生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），１．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ）．
【０４４７】
（Ｓ）−３−（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−１８）と（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−１９））の合成
【０４４８】
【化１０８】
2021520415.tif 000135
【０４４９】
窒素下の０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のシス−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−１７）（２．１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、乾燥したＤＭＦを５適添加し、その後、塩化オキサリル（２．０７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。結果として生じた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。溶媒を慎重に蒸発させて、所望の酸塩化物を得た。
【０４５０】
Ｎ２下で−７８℃の乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中で（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（２．３１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５．６８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）を１０分かけて滴下した。３０分間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のように調製した酸塩化物の溶液を、１５分かけて添加した。結果として生じた混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後、粗製物をシリカゲル（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ジアステレオマーを分離させた。
【０４５１】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（より極性）：無色の油（Ｉｎｔ−１８）、１．８ｇ（４５％）。ＬＣ−ＭＳ：３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ），３．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ）．
【０４５２】
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（さほど極性ではない）：白色固形物（Ｉｎｔ−１９）、１．８ｇ（４５％）。ＬＣ−ＭＳ：３２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ），３．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ）．
【０４５３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２２）の合成
【０４５４】
【化１０９】
2021520415.tif 000136
【０４５５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−１８）（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、３．５当量）中のＬｉＯＨ（４５１ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ、３．５当量）と１７％のＨ２Ｏ２を添加した。２時間後、より多くのＬｉＯＨ（４５１ｍｇ）とＨ２Ｏ２（２．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物をさらに３時間室温で撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが３−４になるまで１ＮのＨＣｌを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、粗製物をシリカゲル（０−４０％の溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として所望の酸（Ｉｎｔ−２２）を得た。
【０４５６】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２３）の合成
【０４５７】
【化１１０】
2021520415.tif 000137
【０４５８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−１９）（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、３．５当量）中のＬｉＯＨ（４５１ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ、３．５当量）と１７％のＨ２Ｏ２を添加した。２０分後、より多くの水（８ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物をさらに２時間、室温で撹拌した（ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（２１ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、粗製物をシリカゲル（０−４０％の溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として所望の酸（Ｉｎｔ−２３）（５４０ｍｇ、５５％）を得た。
【０４５９】
トランス−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−１７−２）の合成
【０４６０】
【化１１１】
2021520415.tif 000138
【０４６１】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）中のトランス−エチル２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−１６）（３．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．０２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。その後、ＭｅＯＨを慎重に蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが３−４になるまで２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、黄色がかった油（Ｉｎｔ−１７−２）（３．２ｇ）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），１．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０４６２】
（Ｓ）−３−（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２０）と（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２１））の合成
【０４６３】
【化１１２】
2021520415.tif 000139
【０４６４】
窒素下の０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のトランス−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−１７−２）（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、乾燥したＤＭＦを５適添加し、その後、塩化オキサリル（２．０７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。結果として生じた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。溶媒を慎重に蒸発させて、所望の酸塩化物を得た。
【０４６５】
Ｎ２下で−７８℃の乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中で（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（２．３１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５．６８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）を１０分かけて滴下した。３０分間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のように調製した酸塩化物の溶液を、１５分かけて添加した。結果として生じた混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後、粗製物をシリカゲル（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ジアステレオマーを分離させた。
【０４６６】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２０）（より極性）：無色のシロップ、１．７ｇ（３４％）。ＬＣ−ＭＳ：３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２２（ｍ，１０Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ），３．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０４６７】
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２１）（さほど極性ではない）：白色固形物、１．７ｇ（３４％）。ＬＣ−ＭＳ：３２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ）．
【０４６８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）の合成
【０４６９】
【化１１３】
2021520415.tif 000140
【０４７０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２０）（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２．３３ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ、３．５当量）中のＬｉＯＨ（４２６ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）と１７％のＨ２Ｏ２を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、粗製物をシリカゲル（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として所望の酸（Ｉｎｔ−２４）（７７０ｍｇ、８３％）を得た。
【０４７１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２５）の合成
【０４７２】
【化１１４】
2021520415.tif 000141
【０４７３】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−２１）（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、３．９当量）中のＬｉＯＨ（４７６ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．９当量）と１７％のＨ２Ｏ２を添加した。結果として生じた混合物を８０分間、室温で撹拌し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（２３ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、粗製物をシリカゲル（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として所望の酸（Ｉｎｔ−２５）（５６０ｍｇ、６０％）を得た。
【０４７４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−３５）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−３６）の合成
【０４７５】
【化１１５】
2021520415.tif 000142
【０４７６】
３−メチル−２−フェニル−１−ブテン（Ｉｎｔ−２６）の合成
【０４７７】
【化１１６】
2021520415.tif 000143
【０４７８】
−７８℃の６０ｍＬの乾燥したＴＨＦ中の１６ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液に、ヘキサン（４４．７ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍの溶液１７．９ｍＬを添加し、溶液は茶色になった。０°Ｃで３０分の撹拌後、３０ｍＬのＴＨＦ中の６．３１ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニルブタノンを添加し、溶液を一晩撹拌した。２０ｍＬの水を添加した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてのヘキサン）によって精製し、無色の油として２．７ｇ（４４％）の（３−メチルブト−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｉｎｔ−２６）を得た。１Ｈ  −ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０４７９】
エチル２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２７）と（Ｉｎｔ−２８）の合成
【０４８０】
【化１１７】
2021520415.tif 000144
【０４８１】
乾燥したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液（３−メチルブト−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｉｎｔ−２６）（６．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１２０ｍｇ）に、４時間かけてさらなる漏斗によってジアゾ酢酸エチル（トルエン中の１５％）（３７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。結果として生じる混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ラセミ体のトランス−異性体およびシス−異性体の混合物が得られ、それらの分離はシリカゲル（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−１０％）上のカラムクロマトグラフィーによって行われた。精製後、２．０３ｇのシス−異性体（Ｉｎｔ−２７）（２０％）および３．２ｇのトランス−異性体（Ｉｎｔ−２８）（３２％）が得られた。
【０４８２】
シス−エチル２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．２８  −７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８３】
トランス−エチル２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．３１  −７．２５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８４】
シス−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２９）の合成
【０４８５】
【化１１８】
2021520415.tif 000145
【０４８６】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）−水（５ｍＬ）中のシス−エチル２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２７）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．０３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、３時間５０℃で撹拌した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを慎重に蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、白色の固形物（１．７４ｇ、９９％ｇ）として生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８７】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３１）と（Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３２）の合成
【０４８８】
【化１１９】
2021520415.tif 000146
【０４８９】
１．７４ｇのシス−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２９）（８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。氷水浴を用いて反応混合物を０°Ｃに冷却した。その後、５滴の乾燥したＤＭＦを添加し、その後、（ＣＯＣｌ）２（１．６８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、乾燥したＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、蒸発させた。Ｎ２下で−７８℃の乾燥したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．３９ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）を１０分かけて滴下した。３０分間−７８℃で撹拌した後、上記の調製した塩化アシルのＴＨＦ溶液（１０ｍＬのＴＨＦ）を、１５分かけてシリンジで添加した。その後、結果として生じた混合物を、−７８°Ｃから室温まで一晩撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後、粗製物をシリカゲル（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−２０％）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９０】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３１）：白色固形物、１．３ｇ（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．３６−７．１４（ｍ，１０Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９１】
（Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３２）：白色固形物、１．４３ｇ（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．３４（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−３５）の合成
【０４９３】
【化１２０】
2021520415.tif 000147
【０４９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３１）（８８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１．１８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、４．１当量）およびＬｉＯＨ（１５４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１７％のＨ２Ｏ２を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した（ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、その後、１ＮのＨＣｌ（１３ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、白色の固形物（４５０ｍｇ、８８％）として生成物（Ｉｎｔ−３５）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９６】
トランス−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−３０）の合成
【０４９７】
【化１２１】
2021520415.tif 000148
【０４９８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）−水（６ｍＬ）中のトランス−エチル２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２８）（３．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（８２０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを慎重に蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、白色の固形物（２．８ｇ、９９％ｇ）として生成物（Ｉｎｔ−３０）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９９】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３３）の合成
【０５００】
【化１２２】
2021520415.tif 000149
【０５０１】
上記の工程からの２．８ｇの粗製酸（Ｉｎｔ−３０）（１３．７ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥したＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした。氷水浴を用いて反応混合物を０°Ｃに冷却した。その後、５滴の乾燥したＤＭＦを添加し、その後、（ＣＯＣｌ）２（２．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、乾燥したＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、蒸発させた。
【０５０２】
Ｎ２下で−７８℃の乾燥したＴＨＦ（５５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．３７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０６当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。３０分間−７８℃で撹拌した後、上記の調製した塩化アシルのＴＨＦ溶液（１０ｍＬのＴＨＦ）を、１５分かけてシリンジで添加した。その後、結果として生じた混合物を、−７８°Ｃから室温まで一晩撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後、粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｉｎｔ−３３）（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−２０％、極性の少ない生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．４９−７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−３６）の合成
【０５０４】
【化１２３】
2021520415.tif 000150
【０５０５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロピル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｉｎｔ−３３）（８８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１．１８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、４．１当量）およびＬｉＯＨ（１５４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１７％のＨ２Ｏ２を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した（ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、その後、１ＮのＨＣｌ（１３ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後に、白色の固形物（Ｉｎｔ−３６）（３９０ｍｇ、７６％）として生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０６】
５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インダゾール（Ｉｎｔ−３７）の合成
【０５０７】
【化１２４】
2021520415.tif 000151
【０５０８】
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉブロック  Ｃａｔ＃ＰＹ−７８９３、ロットＢ１６４７３）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、塩化トシル（１３．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ナトリウム（２．０３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩５０°Ｃで撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水へ注ぎ、３０分間撹拌した。乳白色の水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を飽和した塩化アンモニウムで洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、および、減圧下で濃縮した。シリカゲルを通過させることで粗製材料を精製し、１００％のＤＣＭを使用して溶出することで、乳白色に輝くフレークとして１７．２４ｇ（９７％）の表題化合物（Ｉｎｔ−３７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０５０９】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート（Ｉｎｔ−３８）の合成。
【０５１０】
【化１２５】
2021520415.tif 000152
【０５１１】
亜鉛末（１４．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）において懸濁し、クロロトリメチルシラン（４．５９ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。その溶液は、３０分後に、無色の沈殿物から黄色がかっているオレンジ色になった。その沈殿物を有する混合物を沈降させ、その溶液をアルゴン雰囲気下でシリンジを用いて除去した。溶液中に黄褐色が観察されなくなるまで、活性化された亜鉛粉末をＤＭＦで洗浄した。その後、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中に溶解されたメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ、ＯＲ−１８１２、バッチ＃１８２６０、１７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を、活性化された亜鉛にゆっくり添加した。その反応は発熱性であるため、フラスコを氷水浴において断続的に冷却する。添加が完了した後、その反応物を室温で４０分間撹拌した。その後、この反応物の上清を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）中のＩｎｔ−３７（１８．１ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２ｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｘｐｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）（ＣＡＳ＃  １３１０５８４−１４−５、１．２２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応物を５０°Ｃで一晩撹拌した。その反応物を周囲温度に冷却し、その後、酢酸エチル（２Ｌ）を添加した。有機層を水（２Ｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製生成物（３０ｇ、カラメル琥珀色残渣）を得た。粗製物を、シリカゲル、溶離液ヘキサン−ＥｔＯＡｃ上で精製し、表題生成物であるＩｎｔ−３８（６．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４７４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，９Ｈ）．
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−１−オキソ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−３９）の合成。
【０５１３】
【化１２６】
2021520415.tif 000153
【０５１４】
無水メタノール（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート（Ｉｎｔ−３８）（６．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１３５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを０°Ｃで添加し、週末にかけて撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、５％のメタノール／ＤＣＭをグラジエントとして使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製することで、４．３２ｇの表題化合物（Ｉｎｔ−３９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
【０５１５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミド（Ｉｎｔ−４０）の合成
【０５１６】
【化１２７】
2021520415.tif 000154
【０５１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−１−オキソ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−３９）（４．３２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１４．２ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が観察されなくなるまで、５０°Ｃで撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣のｐＨを９〜１０の間に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、２．７６ｇの表題化合物（Ｉｎｔ−４０）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３５９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０５１８】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド（Ｉｎｔ−４１）の合成。
【０５１９】
【化１２８】
2021520415.tif 000155
【０５２０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド（Ｉｎｔ−４０）（２．７６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２７．６ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％、１．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミンボラン（２．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌを、冷却しながらゆっくり添加し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、メタノールにおいて残渣を再溶解した（これを３回繰り返した）。得られた粗製物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、撹拌し、そのｐＨを９に調節し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１０％のメタノール／ＤＣＭをグラジエントとして使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２ｇの表題化合物（Ｉｎｔ−４１）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３８７．４．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
【０５２１】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２、Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−４２）の合成。
【０５２２】
【化１２９】
2021520415.tif 000156
【０５２３】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド（Ｉｎｔ−４１）（１．９４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７７．６ｍＬ）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加し、室温に温め、その後、６８°Ｃで一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を０°Ｃに冷却し、水（２５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）を添加し、室温に温め、室温で１時間半にわたって撹拌した。固形物を濾過し、ケーキを多くのＴＨＦで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。１０％のメタノール／ＤＣＭをグラジエントとして使用する、アミノカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物を精製し、１Ｈ  ＮＭＲによる〜７０％純度の８７０ｍｇの表題化合物（Ｉｎｔ−４２）および３１０ｍｇ（２６％）の（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミドを得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２１９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）．
【０５２４】
実施例Ｂ１
【０５２５】
【化１３０】
2021520415.tif 000157
【０５２６】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１）の合成
【０５２７】
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの合成
【０５２８】
【化１３１】
2021520415.tif 000158
【０５２９】
窒素下の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を亜鉛粉末（２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（２５０ｍｇ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてゆっくりと添加した。その後、さらなるヨウ素（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ、２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、亜鉛試薬混合物中に添加した。反応混合物を４０°Ｃで加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、茶色の泡状物（２．７ｇ、８３％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）  δ  ７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９６（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），５．４１（ｓ，０．７Ｈ），５．０７（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），２．８０（ｍ，０．２Ｈ），１．３９および１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０５３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成：
【０５３１】
【化１３２】
2021520415.tif 000159
【０５３２】
マイクロ波管に、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．６ｇ）および７Ｍのアンモニアを入れた。その反応物を、マイクロ波照射下で、１００°Ｃで２０時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を濃縮乾固することで、淡黄色固形物（２．６ｇ）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３３７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０５３３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートの合成：
【０５３４】
【化１３３】
2021520415.tif 000160
【０５３５】
窒素下の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン−ＤＭＳ複合体（６．４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後６０°Ｃで１時間撹拌した。冷却後、反応物をメタノール（２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、その後、７０°Ｃで１時間加熱した。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（５％のアンモニアを有する０−２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、いくらかの出発物質（５２０ｍｇ）を回収し、かつ白色固形物（５００ｍｇ、２６％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．２Ｈｚ），１．３１および１．１８（ｓ，９Ｈ）．
【０５３６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成：
【０５３７】
【化１３４】
2021520415.tif 000161
【０５３８】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）（２４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素下で、室温で３時間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、白色固形物（４２０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ４８１．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０および４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５−１．２５（ｍ，１４Ｈ）．
【０５３９】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドの合成：
【０５４０】
【化１３５】
2021520415.tif 000162
【０５４１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロパン−２−イル）カルバメート（４２０ｍｇ）およびフェノール（４００ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
【０５４２】
工程６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１）の合成
【０５４３】
【化１３６】
2021520415.tif 000163
【０５４４】
上記からの粗製物（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）において溶解し、０°Ｃで冷却した。ホルムアルデヒド（０．４０ｍＬ）の３７％の水溶液を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を添加した。１０分後、酢酸（０．３０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を０°Ｃで３時間撹拌した。反応溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０−１１に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニアを有する０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色泡状物として所望の生成物を得た（３２５ｍｇ、２工程で９２％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：３８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０５４５】
実施例Ｂ２
【０５４６】
【化１３７】
2021520415.tif 000164
【０５４７】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２）の合成：
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパノエートの合成
【０５４８】
【化１３８】
2021520415.tif 000165
【０５４９】
窒素下の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（２００ｍｇ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ、２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、亜鉛試薬混合物中に添加した。反応混合物を５０°Ｃで加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、ベージュ固形物（４．０ｇ、９４％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０５５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【０５５１】
【化１３９】
2021520415.tif 000166
【０５５２】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（４３５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで冷却し、メタノール（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を、室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。反応物を、メタノール（１０ｍＬ）を用いて注意深くクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、ベージュ固形物（３．８ｇ、１００％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３４９．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０５５３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
【０５５４】
【化１４０】
2021520415.tif 000167
【０５５５】
窒素下の０°Ｃの無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、５時間撹拌した。トリフェニルホスフィンの第２のバッチ（６８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、２０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（０．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０°Ｃで１８時間加熱し、その後、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（２７０ｍｇ、４２％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０５５６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
【０５５７】
【化１４１】
2021520415.tif 000168
【０５５８】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、白色固形物（６０ｍｇ、５７％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０６．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，１０Ｈ）．
【０５５９】
工程５：４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドＨＣｌ塩の合成
【０５６０】
【化１４２】
2021520415.tif 000169
【０５６１】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロパン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェノール（６０ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を一晩中撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
【０５６２】
工程６：４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２）の合成
【０５６３】
【化１４３】
2021520415.tif 000170
【０５６４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の上記粗製の４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の３７％の水溶液を加え、その後、オルトギ酸トリメチル（０．１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニアを有する０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色泡状物（３８ｍｇ、２工程で７４％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．０８（ｍ，７Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０５６５】
実施例Ｂ３
【０５６６】
【化１４４】
2021520415.tif 000171
【０５６７】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−３）の合成
【０５６８】
【化１４５】
2021520415.tif 000172
【０５６９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）を出発物質として使用して、実施例Ｂ１について報告された手順に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０５７０】
実施例Ｂ４
【０５７１】
【化１４６】
2021520415.tif 000173
【０５７２】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドの合成（化合物Ｂ−４）
【０５７３】
【化１４７】
2021520415.tif 000174
【０５７４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２３）を出発物質として使用して、実施例Ｂ１について報告された手順に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，７Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ）．
【０５７５】
実施例Ｂ５
【０５７６】
【化１４８】
2021520415.tif 000175
【０５７７】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−５）の合成
【０５７８】
【化１４９】
2021520415.tif 000176
【０５７９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２２）を出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，７Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ）．
【０５８０】
実施例Ｂ６
【０５８１】
【化１５０】
2021520415.tif 000177
【０５８２】
３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−６）の合成
【０５８３】
【化１５１】
2021520415.tif 000178
【０５８４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロベンズアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）を出発物質として使用して、実施例Ｂ１について報告された手順に従って、３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０５８５】
実施例Ｂ７
【０５８６】
【化１５２】
2021520415.tif 000179
【０５８７】
３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−７）の合成
【０５８８】
【化１５３】
2021520415.tif 000180
【０５８９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロベンズアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２２）を出発物質として使用して、実施例Ｂ１について報告された手順に従って、３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．０３（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０５９０】
実施例Ｂ８
【０５９１】
【化１５４】
2021520415.tif 000181
【０５９２】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ｂ−８）の合成
【０５９３】
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）プロパノエートの合成
【０５９４】
【化１５５】
2021520415.tif 000182
【０５９５】
窒素下の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（１７０ｍｇ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ、２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、亜鉛試薬混合物に添加した。反応混合物を５０°Ｃで加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（２．０ｇ、５０％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５５．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０５９６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【０５９７】
【化１５６】
2021520415.tif 000183
【０５９８】
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）プロパノエート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０°Ｃで３時間加熱し、および、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチし、ｐＨを５−６に調節した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、白色固形物（１．１ｇ、６０％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２７．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０５９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【０６００】
【化１５７】
2021520415.tif 000184
【０６０１】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、過酸化水素（１．４５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）２７％の水溶液を添加した。反応混合物を５０°Ｃで２時間撹拌した。冷却後、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。減圧下でメタノールを除去し、ＥｔＯＡｃを用いて残渣を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、白色固形物（０．９５ｇ、８２％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４５．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０６０２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成
【０６０３】
【化１５８】
2021520415.tif 000185
【０６０４】
窒素下の０°Ｃの無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、および、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（１．１５ｇ、８６％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７４．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３および６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．０８および０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０６０５】
工程５：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミドの合成
【０６０６】
【化１５９】
2021520415.tif 000186
【０６０７】
窒素下の０°Ｃの無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２，６ルチジン（０．９３ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（０．７２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。追加のＴＭＳＯＴｆ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、ｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で９−１０に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（２ｘ）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色泡状物（４１０ｍｇ、８８％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）．
【０６０８】
工程６：（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミドの合成
【０６０９】
【化１６０】
2021520415.tif 000187
【０６１０】
アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．４６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の３７％の水溶液を添加し、その後、オルトギ酸トリメチル（１．０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（３００ｍｇ、６８％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，１０．５Ｈｚ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，４．５Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ  ６Ｈ）．
【０６１１】
工程７：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミドの合成
【０６１２】
【化１６１】
2021520415.tif 000188
【０６１３】
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０°Ｃで５時間撹拌した。冷却後、その混合物を濾過し、固形物を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニアを有する０−２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（１７５ｍｇ、８９％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０６１４】
工程８：４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ｂ−８）の合成
【０６１５】
【化１６２】
2021520415.tif 000189
【０６１６】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２４）を出発物質として使用して、実施例Ｂ１の手順に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−３，５−ジメチルベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：４０８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．３３および２．３２（ｓ，１２Ｈ），１．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０６１７】
実施例Ｂ９
【０６１８】
【化１６３】
2021520415.tif 000190
【０６１９】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ−９）の合成
【０６２０】
【化１６４】
2021520415.tif 000191
【０６２１】
工程１：フェニル−Ｄ−プロリンの合成
【０６２２】
【化１６５】
2021520415.tif 000192
【０６２３】
窒素下で、ヨードベンゼン（８１０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｄプロリン（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（２５０ｍｇ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、および水（０．８ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応物を、マイクロ波照射下で、１２０°Ｃで１時間加熱した。混合物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを２〜３に調節し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、褐色油（２００ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０６２４】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ−９）の合成
【０６２５】
【化１６６】
2021520415.tif 000193
【０６２６】
フェニル−Ｄ−プロリンおよび（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−プロピル）ベンズアミドを出発物質として使用して、実施例Ｂ１の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ），２．１６（ｓ，７Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ）．
【０６２７】
実施例Ｂ１０
【０６２８】
【化１６７】
2021520415.tif 000194
【０６２９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ−１０）の合成
【０６３０】
フェニル−Ｌ−プロリンを使用して、実施例Ｂ９の手順に従って、化合物Ｂ−１０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，７Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ）．
【０６３１】
実施例Ｂ１１
【０６３２】
【化１６８】
2021520415.tif 000195
【０６３３】
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１１）の合成
【０６３４】
【化１６９】
2021520415.tif 000196
【０６３５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２３）を出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２０−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），１．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ）．
【０６３６】
実施例Ｂ１２
【０６３７】
【化１７０】
2021520415.tif 000197
【０６３８】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１２）の合成
【０６３９】
【化１７１】
2021520415.tif 000198
【０６４０】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールおよび（１Ｒ、２Ｓ）２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉｎｔ−２２）を出発物質として使用して、（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（Ｉｎｔ−５）のための手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２０−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，７Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），１．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ）．
【０６４１】
実施例Ｂ１３
【０６４２】
【化１７２】
2021520415.tif 000199
【０６４３】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１３）の合成
【０６４４】
４−ヨード−３，５−ジメチルフェノールを出発物質として使用して、（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドのための手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１３）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，８．５Ｈｚ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０６４５】
実施例Ｂ１４
【０６４６】
【化１７３】
2021520415.tif 000200
【０６４７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１４）の合成
【０６４８】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールを出発物質として使用して、（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２ジメチルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドのための手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０６４９】
実施例Ｂ１５
【０６５０】
【化１７４】
2021520415.tif 000201
【０６５１】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１５）の合成
【０６５２】
【化１７５】
2021520415.tif 000202
【０６５３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロフェノール（Ｉｎｔ−２Ｈ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２０−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ）．
【０６５４】
実施例Ｂ１６
【０６５５】
【化１７６】
2021520415.tif 000203
【０６５６】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−２−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１６）の合成
【０６５７】
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【０６５８】
【化１７７】
2021520415.tif 000204
【０６５９】
窒素下の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（３ｇ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（４００ｍｇ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたってゆっくりと添加した。混合物を５０°Ｃで３０分間加熱し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５０ｍｇ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ、６７５ｍｇ）の懸濁液を、亜鉛試薬混合物中に添加した。反応混合物を９５°Ｃで加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、薄茶色固形物（１．１ｇ、２５％）として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−１，２−ジカルボキシレートを、および、薄茶色泡状物（２ｇ、いくらかのデスクロロ副生成物（ｄｅｓ−ｃｈｌｏｒｏ  ｓｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が混入）としてメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを単離した。
【０６６０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−１，２−ジカルボキシレート：ＬＣ−ＭＳ：３１６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）  δ  ７．４７（ｓ，０．７５Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，０．２５Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．７５Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，１．２５Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．６１および１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０６６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイル−６−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレートの合成
【０６６２】
【化１７８】
2021520415.tif 000205
【０６６３】
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ）および７Ｍのアンモニアを、マイクロ波管に入れた。反応物を、マイクロ波照射下で、１００°Ｃで１時間加熱した。その反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、いくらかの出発物質（２５０ｍｇ）を回収し、かつオフホワイト泡状物（２００ｍｇ、４２％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０１．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０６６４】
工程３：（Ｓ）−２−（アミノメチル）インドリン−６−オールの合成
【０６６５】
【化１７９】
2021520415.tif 000206
【０６６６】
窒素下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイル−６−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン−ＤＭＳ複合体（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０°Ｃで一晩撹拌した。冷却後、反応物を、メタノール（１０ｍＬ）で注意深くクエンチし、その後、７０°Ｃで２時間加熱した。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（５％のアンモニアを有する０−２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、生成物を単離した。
【０６６７】
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−６−ヒドロキシインドリン−２−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１６）の合成
【０６６８】
【化１８０】
2021520415.tif 000207
【０６６９】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（アミノメチル）インドリン−６−オール（１５ｍｇ）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニアを有する０−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（２０−１００％のＭｅＣＮ／水−０．１％のＴＦＡ）によってさらに精製することで、淡黄色泡状物（１０ｍｇ）として所望の生成物（化合物Ｂ−１６）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，６．１Ｈｚ），１．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０６７０】
実施例Ｂ１７
【０６７１】
【化１８１】
2021520415.tif 000208
【０６７２】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−フェニルシクロプロパン−１のカルボキサミド（化合物Ｂ−１７）の合成
【０６７３】
【化１８２】
2021520415.tif 000209
【０６７４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールジヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｗ１３２９２、Ｌｏｔ＃  Ｐ１３５−０６６１９、１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）において懸濁し、ＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、反応が完了するまで、密封バイアル中で、周囲温度で夜通し撹拌した（ＬＣＭＳ）。その混合物を濃縮し、ヘプタン（ｘ３）で追跡し、および、残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（１００：０〜９０：１０のＤＣＭ−ＭｅＯＨの溶離液）によって精製し、透明油として３４ｍｇ（９０％）の表題生成物を得た。分析試料（５．２ｍｇ）を追加のクロマトグラフィーによって調製し、＞９５％のＨＰＬＣ純度を有する画分を集めた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｍ／ｚ  ３３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２  δ  ３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，６．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６７５】
実施例Ｂ１８
【０６７６】
【化１８３】
2021520415.tif 000210
【０６７７】
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１８）の合成
【０６７８】
【化１８４】
2021520415.tif 000211
【０６７９】
化合物Ｂ−１８を、６８％の収率で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｆ１２９７３、Ｌｏｔ＃  Ｐ１３５−０６５９７）を使用して、実施例Ｂ１７で記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｍ／ｚ  ３３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，７Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，６．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６８０】
実施例Ｂ１９
【０６８１】
【化１８５】
2021520415.tif 000212
【０６８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−１９）の合成
【０６８３】
【化１８６】
2021520415.tif 000213
【０６８４】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（ｎｒｒ−２４９−１、１４０ｍｇ、５１３μｍｏｌ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（ＰＤ−１４−５６、１４７ｍｇ、５３９μｍｏｌ）を使用して、上に記載されるのと同じ手順によって化合物を調製することで、１３８ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３７７．５．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔｔ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６８５】
実施例Ｂ２０
【０６８６】
【化１８７】
2021520415.tif 000214
【０６８７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−２０）の合成
【０６８８】
【化１８８】
2021520415.tif 000215
【０６８９】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ、６４１μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（ＰＤ−１４−５１、１１３ｍｇ、６４１μｍｏｌ）から始めて、表題化合物を上記の手順に従って調製し、１２０ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３７７．６．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝１０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，６．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６９０】
実施例Ｂ２１
【０６９１】
【化１８９】
2021520415.tif 000216
【０６９２】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２１）の合成
【０６９３】
３−メチル−２−フェニルブタノンの代わりにプロピオフェノンを用いることによって、Ｉｎｔ−３６の合成に使用された手順に従うことにより、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを合成した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、水の添加によりクエンチした。生成物をジクロロメタンへと抽出し、乾燥させ、その後、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、白色固形物（９０ｍｇ、６８％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）  ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６３−６．７８（ｍ，１Ｈ）  ６．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５１，６．６６，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９７−３．０６（ｍ，５Ｈ）  ２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ）  ２．３１−２．４５（ｍ，７Ｈ）  １．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）  １．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）  １．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）  １．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６９４】
実施例Ｂ２２
【０６９５】
【化１９０】
2021520415.tif 000217
【０６９６】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２２）の合成
【０６９７】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（０．０７９ｇ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．０５５）から始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．０５８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４１２．２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，５．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６９８】
実施例Ｂ２３
【０６９９】
【化１９１】
2021520415.tif 000218
【０７００】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド（化合物Ｂ−２３）の合成
【０７０１】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ２の手順に従って調製することで、表題化合物（３３ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．１３−７．３４（ｍ，８Ｈ）  ６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．０４，７．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３６−３．５０（ｍ，４Ｈ）  ２．８４−２．９４（ｍ，７Ｈ）  １．８６−２．１３（ｍ，２Ｈ）  １．３６−１．４６（ｍ，４Ｈ）  １．１８−１．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０７０２】
実施例Ｂ２４
【０７０３】
【化１９２】
2021520415.tif 000219
【０７０４】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２４）の合成
【０７０５】
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノールから始めて、上記の実施例Ｂ１の手順に従って表題化合物を調製することで、表題化合物（０．０７９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）
【０７０６】
実施例Ｂ２５
【０７０７】
【化１９３】
2021520415.tif 000220
【０７０８】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−２５）の合成
【０７０９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノール（０．１４１ｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃ、ＬＮ０１８１７０９４）（０．０８６ｇ）から始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．０５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．０７−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，５．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．２２，５．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．０９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０７１０】
実施例Ｂ２６
【０７１１】
【化１９４】
2021520415.tif 000221
【０７１２】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ｂ−２６）の合成
【０７１３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（０．０７２０ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０７３５ｇ）から始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．０９８０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１４】
実施例Ｂ２７
【０７１５】
【化１９５】
2021520415.tif 000222
【０７１６】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２７）の合成
【０７１７】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０８１２ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０８１８ｇ）から始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．１１９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．０７−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１８】
実施例Ｂ２８
【０７１９】
【化１９６】
2021520415.tif 000223
【０７２０】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−２８）の合成
【０７２１】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、上記と同じ手順に従って化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，６Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７２２】
実施例Ｂ２９
【０７２３】
【化１９７】
2021520415.tif 000224
【０７２４】
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−２９）の合成
【０７２５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（０．０２７３ｇ、０．０７８６ｍｍｏｌｅ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０２４ｇ、０．０７８６ｍｍｏｌｅ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ２の手順に従って調製することで、表題化合物（０．０１１１ｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋  ：  ５０６．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２２（ｍ，４Ｈ）  ７．０２−７．１４（ｍ，３Ｈ）  ３．１３−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ）  ２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ）  ２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ）  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  １．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  １．５３（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  １．３５（ｓ，３Ｈ）  ０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ０．６４−０．７２（ｍ，２Ｈ）  ０．５０−０．５７（ｍ，２Ｈ）
【０７２６】
実施例Ｂ３０
【０７２７】
【化１９８】
2021520415.tif 000225
【０７２８】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−３０）の合成
【０７２９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロフェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：  ３７１．２  ［Ｍ＋１］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．４７−６．６４（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０７３０】
実施例Ｂ３１
【０７３１】
【化１９９】
2021520415.tif 000226
【０７３２】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−３１）
【０７３３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−フルオロフェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３７１．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．４１（ｂｓ，１Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０７３４】
実施例Ｂ３２
【０７３５】
【化２００】
2021520415.tif 000227
【０７３６】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−３２）の合成
【０７３７】
（Ｓ）−６−（３−アミノ−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートから始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．０２１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．６５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，８Ｈ）  ３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．７３，１．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．１３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０７３８】
実施例Ｂ３３
【０７３９】
【化２０１】
2021520415.tif 000228
【０７４０】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（化合物Ｂ−３３）の合成
【０７４１】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド）（０．１００ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．１０４ｇ）から始めて、上記の実施例Ｂ２の手順に従って、表題化合物を調製することで、表題化合物（０．０８１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４２２．３；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３９（ｓ，２Ｈ）  ７．０７−７．２３（ｍ，５Ｈ）  ２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ）  ２．６３−２．８１（ｍ，６Ｈ）  ２．３２（ｓ，６Ｈ）  ２．２５（ｓ，６Ｈ）  １．８６（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）  １．４３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）  １．３２（ｓ，３Ｈ）  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）
【０７４２】
実施例Ｂ３４
【０７４３】
【化２０２】
2021520415.tif 000229
【０７４４】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド（化合物Ｂ−３４）の合成
【０７４５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から始めて、上記の実施例Ｂ２の手順に従って、表題化合物を調製することで、表題化合物（７２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．２９（ｍ，６Ｈ）  ６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５７−６．７１（ｍ，１Ｈ）  ５．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）  ３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ）  ２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ）  ２．０９−２．２４（ｍ，７Ｈ）  １．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ）  １．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ）  １．４３（ｓ，３Ｈ）  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）  １．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，５．０１Ｈｚ，１Ｈ）
【０７４６】
実施例Ｂ３５
【０７４７】
【化２０３】
2021520415.tif 000230
【０７４８】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（化合物Ｂ−３５）の合成
【０７４９】
７５ｍｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドおよび７４ｍｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートから始めて、上記の実施例Ｂ２の手順に従って、表題化合物を調製することで、表題化合物（９０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４０．３（ＭＷ＋Ｈ）  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，７Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７５０】
実施例Ｂ３６
【０７５１】
【化２０４】
2021520415.tif 000231
【０７５２】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−３６）の合成
【０７５３】
７５ｍｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジメチルフェノールおよび７４ｍｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートから始めて、上記の実施例Ｂ２の手順に従って、表題化合物を調製することで、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８１．２（ＭＷ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０７−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２０−  ２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０２−１．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０７５４】
実施例Ｂ３７
【０７５５】
【化２０５】
2021520415.tif 000232
【０７５６】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−３７）の合成
【０７５７】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３７９．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０７５８】
実施例Ｂ３８
【０７５９】
【化２０６】
2021520415.tif 000233
【０７６０】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（化合物Ｂ−３８）の合成
【０７６１】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（０．０９００ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０９２０ｇ）から始めて、表題化合物をスキームＢ２に従って調製することで、表題化合物（０．０３２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７６２】
実施例Ｂ３９
【０７６３】
【化２０７】
2021520415.tif 000234
【０７６４】
Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロベンズアミド（化合物Ｂ−３９）の合成
【０７６５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（０．０７ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０６８５ｇ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ２の手順に従って調製することで、表題化合物（０．０６５２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４３８．３  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７７−７．８６（ｍ，１Ｈ）  ７．４３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）  ７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）  ６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ）  ２．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ）  ２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ）  ２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ）  ２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ）  ２．２１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）  １．８８（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）  １．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  １．３４（ｓ，３Ｈ）  ０．９６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．７０，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ０．６８（ｑ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０７６６】
実施例Ｂ４０
【０７６７】
【化２０８】
2021520415.tif 000235
【０７６８】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４０）の合成
【０７６９】
４５ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドヒドロクロリド、および８．８ｍｇのシクロプロピルアルデヒド、および３７％のホルムアルデヒド（２０ｍｇ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ１の手順に従って調製することで、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．３（ＭＷ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ６．９４−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ），０．８１−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０７７０】
実施例Ｂ４１
【０７７１】
【化２０９】
2021520415.tif 000236
【０７７２】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４１）の合成
【０７７３】
４５ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドヒドロクロリドおよびアセトアルデヒド（１５ｍｇ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ１の手順に従って調製することで、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９５．２（ＭＷ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０８−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．７３（ｍ，３Ｈ）  ２．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，６．４８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．７４−０．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０７７４】
実施例Ｂ４２
【０７７５】
【化２１０】
2021520415.tif 000237
【０７７６】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４２）の合成
【０７７７】
５０ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドヒドロクロリドおよび３７％のホルムアルデヒド（４６ｍｇ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ１の手順に従って調製することで、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）  ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０７７８】
実施例Ｂ４３
【０７７９】
【化２１１】
2021520415.tif 000238
【０７８０】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−モルホリノプロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４３）の合成
【０７８１】
【化２１２】
2021520415.tif 000239
【０７８２】
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミドの合成。
【０７８３】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−（１−アミノ−１−オキソ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．４８ｇ、３．０４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を用いて室温で４８時間水素化した。触媒をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固することで、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミド（１．０１ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ３６９．１．
【０７８４】
【化２１３】
2021520415.tif 000240
【０７８５】
工程２：（Ｓ）−２−モルホリノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミドの合成。
【０７８６】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミド（１．０１ｇ、２．７４ｍｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ３（１．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌｅ）、および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．９６ｇ、４．１１ｍｍｏｌｅ）の混合物を、８０°Ｃで４時間で加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−２−モルホリノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミド（１．２ｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４３９．１．
【０７８７】
【化２１４】
2021520415.tif 000241
【０７８８】
工程３：（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−モルホリノプロパン−１−アミンの合成。
【０７８９】
０°ＣのＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−モルホリノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルフォニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロペンアミド（１．４ｇ、３．１９ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨ（９．５ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応混合物を８０°Ｃで１６時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、ロッシェル塩の飽和溶液をゆっくりと添加し、２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中の０−２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−モルホリノプロパン−１−アミン（０．１８５ｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ２６１．１．
【０７９０】
【化２１５】
2021520415.tif 000242
【０７９１】
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−モルホリノプロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドの合成。
【０７９２】
ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−モルホリノプロパン−１−アミン（０．０５７２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌｅ）、２，５−ジオキソシクロペンチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（５０ｍＬ（０．２６３ｍｍｏｌｅ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（０．０４７８ｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４１９．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９５（ｓ，１Ｈ）  ７．９７（ｓ，１Ｈ）  ７．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４９（ｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０４−７．２１（ｍ，６Ｈ）  ３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，４Ｈ）  ２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）  ２．８３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）  ２．４３−２．４９（ｍ，３Ｈ）  ２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ）  １．８８（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）  １．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）  １．３４（ｓ，３Ｈ）  ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）
【０７９３】
実施例Ｂ４４
【０７９４】
【化２１６】
2021520415.tif 000243
【０７９５】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４４）の合成
【０７９６】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−フルオロフェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３７１．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０７９７】
実施例Ｂ４５
【０７９８】
【化２１７】
2021520415.tif 000244
【０７９９】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４５）の合成
【０８００】
３１ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドヒドロクロリド、およびシクロプロプアルデヒド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｌｄｅｈｙｄｅ）（６ｍｇ）、および３７％のホルムアルデヒド（１９ｍｇ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ１の手順に従って調製することで、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．３（ＭＷ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｂｒ，ｓ，１  Ｈ  ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）  ６．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ）  ２．００（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．６０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）
【０８０１】
実施例Ｂ４６
【０８０２】
【化２１８】
2021520415.tif 000245
【０８０３】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−４６）の合成
【０８０４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：４１２．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８０５】
実施例Ｂ４７
【０８０６】
【化２１９】
2021520415.tif 000246
【０８０７】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４７）の合成
【０８０８】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルフェノール（Ｉｎｔ−１Ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８１．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，１Ｈ）．
【０８０９】
実施例Ｂ４８
【０８１０】
【化２２０】
2021520415.tif 000247
【０８１１】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４８）の合成
【０８１２】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチルフェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３６７．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０８１３】
実施例Ｂ４９
【０８１４】
【化２２１】
2021520415.tif 000248
【０８１５】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−４９）の合成
【０８１６】
（Ｓ）−６−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、上と同じ手順によって化合物Ｂ−４９を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０８１７】
実施例Ｂ５０
【０８１８】
【化２２２】
2021520415.tif 000249
【０８１９】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５０）の合成
【０８２０】
（Ｓ）−３−（アミノメチル  ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  −７−オールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５１．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓｅｐ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ  ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０８２１】
実施例Ｂ５１
【０８２２】
【化２２３】
2021520415.tif 000250
【０８２３】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５１）の合成
【０８２４】
（Ｓ）−３−（アミノメチル  ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８２５】
実施例Ｂ５２
【０８２６】
【化２２４】
2021520415.tif 000251
【０８２７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５２）の合成
【０８２８】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１７５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌｅ）および１Ｍ  ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌｅ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ２の手順に従って調製することで、表題化合物（０．０４６１ｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４１１．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｓ，３Ｈ）  １．１８−１．２３（ｍ，２Ｈ）  １．３４（ｓ，３Ｈ）  １．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ２．３１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）  ２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ）  ２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ）  ３．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２１，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）  ７．６２（ｓ，１Ｈ）  ７．７３（ｓ，１Ｈ）  ７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ）  ８．０５（ｓ，１Ｈ）  １３．０９（ｓ，１Ｈ）
【０８２９】
実施例Ｂ５３
【０８３０】
【化２２５】
2021520415.tif 000252
【０８３１】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５３）の合成
【０８３２】
（Ｓ）−６−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、上と同じ手順によって化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８８（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．  ３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０８３３】
実施例Ｂ５４
【０８３４】
【化２２６】
2021520415.tif 000253
【０８３５】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５４）の合成
【０８３６】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１５１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌｅ）および１Ｍ  ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌｅ）から始めて、表題化合物を上記の実施例Ｂ５２の手順に従って調製することで、表題化合物（０．０３８９ｇ、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ  ：  ４１１．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．９７，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）  １．３１（ｓ，３Ｈ）  １．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  １．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）  ２．２９（ｓ，６Ｈ）  ２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ２．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ）  ２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）  ７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１０  ７．１７（ｍ，４Ｈ）  ７．５８（ｓ，１Ｈ）  ７．６３（ｓ，１Ｈ）  ７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ）  ８．０２（ｓ，１Ｈ）  １３．０７（ｓ，１Ｈ）
【０８３７】
実施例Ｂ５５
【０８３８】
【化２２７】
2021520415.tif 000254
【０８３９】
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５５）の合成
【０８４０】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−クロロフェノール（Ｉｎｔ−３Ｈ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３８７．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），９．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．７２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１４２（ｓ，３Ｈ），１．０６−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
【０８４１】
実施例Ｂ５６
【０８４２】
【化２２８】
2021520415.tif 000255
【０８４３】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５６）の合成
【０８４４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチルフェノール（２２９ｍｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（３０１ｍｇ）から始めて、上記の実施例Ｂ１の手順に従って、表題化合物を調製することで、表題化合物（２５９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）  ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５９−６．６４（ｍ，２Ｈ）  ６．４０（ｍ，１Ｈ）  ３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．３６（ｓ，６Ｈ）  ２．３２（ｍ，１Ｈ）  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  １．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）  １．４９（ｓ，３Ｈ）  １．４４−１．４７（ｍ，１Ｈ）  １．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）
【０８４５】
実施例Ｂ５７
【０８４６】
【化２２９】
2021520415.tif 000256
【０８４７】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）フェニルアセテート（化合物Ｂ−５７）の合成
【０８４８】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニルアセテートおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）フェニルアセテートを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０８４９】
実施例Ｂ５８
【０８５０】
【化２３０】
2021520415.tif 000257
【０８５１】
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５８）の合成
【０８５２】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５３．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，７Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８５３】
実施例Ｂ５９
【０８５４】
【化２３１】
2021520415.tif 000258
【０８５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−５９）の合成
【０８５６】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−クロロフェノール（Ｉｎｔ−３Ｈ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：  ３８７．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８５７】
実施例Ｂ６０
【０８５８】
【化２３２】
2021520415.tif 000259
【０８５９】
３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−６０）の合成
【０８６０】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロベンズアミドおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：４１４．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，７Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０８６１】
実施例Ｂ６１
【０８６２】
【化２３３】
2021520415.tif 000260
【０８６３】
４−（（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−６１）の合成
【０８６４】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミドおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、４−（（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）ベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：  ３８０．２  ［Ｍ＋１］＋．
【０８６５】
実施例Ｂ６２
【０８６６】
【化２３４】
2021520415.tif 000261
【０８６７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−６２）の合成
【０８６８】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノールおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、スキームＢ２に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５３．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，７Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０８６９】
実施例Ｂ６３
【０８７０】
【化２３５】
2021520415.tif 000262
【０８７１】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−６３）の合成：
【０８７２】
【化２３６】
2021520415.tif 000263
【０８７３】
工程１：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成。
【０８７４】
０°ＣのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４  ｍ−ｃ］ピリジン（５ｇ、２５．５１ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（５．４ｍＬ、３０．６１ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（３．６ｍＬ、２８．０６ｍｍｏｌｅ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（７．５ｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３３８．３．
【０８７５】
【化２３７】
2021520415.tif 000264
【０８７６】
工程２：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパノエートの合成。
【０８７７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．３ｇ、１１．８３ｍｍｏｌｅ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。１０分間撹拌した後に、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（４．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、その後、ヨウ素（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。結果として生じた混合物を、２時間撹拌した。その後、その混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４．０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌｅ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）の混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物を１６時間で４０°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（５．１４ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４６１．３．
【０８７８】
【化２３８】
2021520415.tif 000265
【０８７９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成。
【０８８０】
０°ＣのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）をメチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパノエート（４．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．３１ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。反応が完了した後、その反応を０°Ｃで４時間撹拌し続け、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（１．３４ｇ、３１．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４３３．２．
【０８８１】
【化２３９】
2021520415.tif 000266
【０８８２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成。
【０８８３】
０°ＣのＴＨＦ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（０．９５ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）、およびフタミド（ｐｈｔｈａｍｉｄｅ）（０．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（０．７３ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（１．１５ｇ、６８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５６２．２．
【０８８４】
【化２４０】
2021520415.tif 000267
【０８８５】
工程５：（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンヒドロクロリドの合成。
【０８８６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ｐ−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。添加後、反応混合物を５０°Ｃで４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固することで、表題化合物（１．３５ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４６２．２．
【０８８７】
【化２４１】
2021520415.tif 000268
【０８８８】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０８８９】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／１、２２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンヒドロクロリド（１．３５ｇ、２．５２  ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、３７％のＣＨＯ（１．０２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌｅ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。１０分間撹拌した後に、ＨＯＡｃ（０．７３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭを添加して層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（０．９５ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４９０．２．
【０８９０】
【化２４２】
2021520415.tif 000269
【０８９１】
工程７：（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１，２−ジアミンの合成。
【０８９２】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９５ｇ、１．９４ｍｍｏｌｅ）およびヒドラジン（０．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を、２時間で９０°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、固形物を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中０−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（０．３４ｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３６０．２．
【０８９３】
【化２４３】
2021520415.tif 000270
【０８９４】
工程８：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドの合成。
【０８９５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１，２−ジアミン（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（０．１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５１８．２．
【０８９６】
【化２４４】
2021520415.tif 000271
【０８９７】
工程９：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物６３）の合成。
【０８９８】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）およびＫ２ＣＯ３の混合物を、１時間で５５°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を濃縮乾固することで、モノＴＦＡ塩（０．０２１ｇ、２３％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３７８．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．５８−１３．８１（ｍ，１Ｈ）  ９．４５−９．６８（ｍ，１Ｈ）  ９．０６（ｓ，１Ｈ）  ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２５（ｓ，１Ｈ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ）  ７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ）  ３．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ）  ３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９０（ｓ，６Ｈ）  １．８３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）  １．３６（ｓ，３Ｈ）  １．２７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８９９】
実施例Ｂ６４
【０９００】
【化２４５】
2021520415.tif 000272
【０９０１】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−６４）（ＲＭ０００１４５０）の合成：
【０９０２】
【化２４６】
2021520415.tif 000273
【０９０３】
工程１：５−ブロモ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成。
【０９０４】
ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（１：１、８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌｅ）、ＤＨＰ（４．８ｇ、７６ｍｍｏｌｅ）、およびＰＰＴＳ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（７．９ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ２８２．１．
【０９０５】
【化２４７】
2021520415.tif 000274
【０９０６】
工程２：メチル（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパノエートの合成。
【０９０７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌｅ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）を添加した。１０分間撹拌した後、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌｅ）を添加し、その後、ヨウ素（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）添加した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。その後、その混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌｅ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４８ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）の混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物を１６時間で４０°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（１．６８ｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４０５．２．
【０９０８】
【化２４８】
2021520415.tif 000275
【０９０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成。
【０９１０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパノエート（１．６８ｇ、４．１５ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌｅ）中の４Ｍ  ＬｉＢＨ４を室温で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（０．５２ｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３７７．２．
【０９１１】
【化２４９】
2021520415.tif 000276
【０９１２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパノ−２−イル）カルバメートの合成。
【０９１３】
０°ＣのＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）、およびフタミド（０．３ｇ、２．０３  ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（２０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（０．６８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５０６．２．
【０９１４】
【化２５０】
2021520415.tif 000277
【０９１５】
工程５：（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジヒドロクロリドの合成。
【０９１６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパノ−２−イル）カルバメート（０．６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ｐ−ジオキサン（３．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間で撹拌し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃを添加し、沈殿した固形物を集めて、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させることで、表題化合物（０．４３ｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３２２．１．
【０９１７】
【化２５１】
2021520415.tif 000278
【０９１８】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０９１９】
表題化合物（０．０９７ｇ、１００％）を、実施例６３の工程６と同じ方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３５０．１
【０９２０】
【化２５２】
2021520415.tif 000279
【０９２１】
工程７：（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−１，２−ジアミンの合成。
【０９２２】
表題化合物（０．０２９ｇ、４７％）を実施例Ｂ６３の工程７と同じ方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ２２０．２
【０９２３】
【化２５３】
2021520415.tif 000280
【０９２４】
工程８：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−６４）の合成。
【０９２５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−１，２−ジアミン（０．０２９ｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０３８ｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して余分なＤＭＦを除去し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を最小のＨ２Ｏに濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭＴＢＥを用いて共蒸発させることで、表題化合物（０．０１５ｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３７８．２  ．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１  −３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０９２６】
実施例Ｂ６５
【０９２７】
【化２５４】
2021520415.tif 000281
【０９２８】
４−クロロ−３−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−６５）の合成
【０９２９】
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して、一般的な手順に従って、４−クロロ−３−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ−メチルベンズアミドを合成した。４２８．２  ［Ｍ］＋．
【０９３０】
実施例Ｂ６６
【０９３１】
【化２５５】
2021520415.tif 000282
【０９３２】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−６６）の合成
【０９３３】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（１６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（１５．２ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，１１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．６１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３８５．２  ［Ｍ］＋．
【０９３４】
実施例Ｂ６７
【０９３５】
【化２５６】
2021520415.tif 000283
【０９３６】
３−クロロ−４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−６７）の合成
【０９３７】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。３時間後、溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（１５．２ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．５６（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４２８．２  ［Ｍ］＋．
【０９３８】
実施例Ｂ６８
【０９３９】
【化２５７】
2021520415.tif 000284
【０９４０】
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｂ−６８）の合成
【０９４１】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（１５．４ｍｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，８Ｈ），６．５４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４５４．２  ［Ｍ］＋．
【０９４２】
実施例Ｂ６９
【０９４３】
【化２５８】
2021520415.tif 000285
【０９４４】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−６９）の合成
【０９４５】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（２７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。４時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（９．９ｍｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３９８．２  ［Ｍ］＋．
【０９４６】
実施例Ｂ７０
【０９４７】
【化２５９】
2021520415.tif 000286
【０９４８】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｂ−７０）の合成
【０９４９】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。４時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（１１．７ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．１３，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３９８．３  ［Ｍ］＋．
【０９５０】
実施例Ｂ７１
【０９５１】
【化２６０】
2021520415.tif 000287
【０９５２】
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物Ｂ−７１）の合成
【０９５３】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。２時間後に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃ、その後１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（２８．４ｍｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝１５．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３１，５．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３５１．２  ［Ｍ］＋．
【０９５４】
実施例Ｂ７２
【０９５５】
【化２６１】
2021520415.tif 000288
【０９５６】
４−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（化合物Ｂ−７２）の合成
【０９５７】
０°Ｃの９：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１１７．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）および３７％のホルムアルデヒド（７５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１０分後、ＨＯＡｃ（７５ｕｌ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、溶液を４時間室温に温めた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（３２．３ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２９（ｍ，７Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４８０．２  ［Ｍ］＋．
【０９５８】
Ｃ．式（Ｉ−Ｃ）の構造を有する化合物の合成
【０９５９】
スキームＣ１に記載される一般的な合成手順を使用することによって、式（Ｉ−Ｃ）の構造を有する代表的な化合物を合成することができる。
【０９６０】
【化２６２】
2021520415.tif 000289
【０９６１】
中間物の合成
【０９６２】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルフェノール（Ｉｎｔ−１Ｇ）の合成。
【０９６３】
【化２６３】
2021520415.tif 000290
【０９６４】
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−１Ａ）の調製。
【０９６５】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の亜鉛粉末（７．９ｇ、１２０．９２ｍｍｏｌｅ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（１．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌｅ）を添加した。１０分間撹拌した後、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１９．９ｇ、６０．４６ｍｍｏｌｅ）を添加し、その後、別のヨウ素（１．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌｅ）を添加した。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、その混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１０ｇ、４０．３１ｍｍｏｌｅ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．６５ｇ、４．０３ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３の撹拌混合物に添加した。その後、反応混合物を６０°Ｃに１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−１Ａ（１１．５ｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３４６．２．
【０９６６】
工程２：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−１Ｂ）の調製。
【０９６７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ａ（１１．５ｇ、３５．５８ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール（３．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ＴＢＳ−Ｃｌ（８．１ｇ、５３．３８ｍｍｏｌｅ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−２０％のｅｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−１Ｂ（１４ｇ、８９．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４３８．２．
【０９６８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−１Ｃ）の調製。
【０９６９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ｂ（１４ｇ、３１．９９ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ、４７．９８ｍｍｏｌｅ）中の４Ｍ  ＬｉＢＨ４を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を１６時間撹拌した。その混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチした。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固することで、Ｉｎｔ−１Ｃ（１３．２ｇ、９５．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ：  ４３２．１．
【０９７０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−１Ｄ）の調製。
【０９７１】
０°ＣのＴＨＦ中のＩｎｔ−１Ｃ（１３．２ｇ、３０．５５ｍｍｏｌｅ）、フタルイミド（５．４ｇ、３６．６６ｍｍｏｌｅ）、およびＰＰｈ３（９．６２ｇ、３６．６６ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（７．４１ｇ、３６．６６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−１Ｄ（１４．５ｇ、８８．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ：  ５６１．２．
【０９７２】
工程５：（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンヒドロクロリド（Ｉｎｔ−１Ｅ）の調製。
【０９７３】
０°Ｃのメタノール（１２０ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ｄ（１４．５ｇ、２６．９１ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（３４ｍＬ、２６９．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中で粉砕し、固形物（９．３ｇ、９６％）を濾過によって集めて、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３２５．１．
【０９７４】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉｎｔ−１Ｆ）の調製。
【０９７５】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２２０ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ｅ（９．５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド（１２．６ｍＬ、１５７．９６ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（４．９６ｇ、７８．９８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｉｎｔ−１Ｆ（９．０８、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３５３．２．
【０９７６】
工程７：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルフェノール（Ｉｎｔ−１Ｇ）の調製。
【０９７７】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ｆ（９．０８ｇ、２５．７５ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（８．３ｍＬ、１２８．７６ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を９０°Ｃで２時間撹拌し、室温に冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｉｎｔ−１Ｇ（３．０ｇ、５２．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ２２３．１．
【０９７８】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロフェノール（Ｉｎｔ−２Ｈ）の合成。
【０９７９】
【化２６４】
2021520415.tif 000291
【０９８０】
工程１：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンズアルデヒド（Ｉｎｔ−２Ａ）の合成：
【０９８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−オキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル塩化物（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、室温で６５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、ブライン（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（０−１５％）を用いて溶出させるＩＳＣＯによって精製し、無色油（３．３ｇ、３９％）として表題化合物を得て、さらに出発物質（〜３ｇ）を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．２７（ｓ，６Ｈ），１．０（ｓ，９Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
【０９８２】
工程２：メチル（Ｚ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）アクリル酸塩（Ｉｎｔ−２Ｂ）の合成：
【０９８３】
１．７６ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルグアニジンを、４５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＩｎｔ−２Ａおよび４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のメチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）アセテートの溶液に、２０分にわたって−７８°Ｃで滴下した。−７８°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を室温に一晩温めた。その混合物を、４０ｍｌの水および２００ｍｌの酢酸エチルと混合する。水層を酢酸エチルで２回、さらに抽出した（２Ｘ４０ｍＬ）。組み合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（０−１００％）を用いて溶出させるＩＳＣＯによって、粗製生成物を精製し、無色油（４．２６ｇ、７９％）として所望の生成物、ＬＣ−ＭＳ  ４６４．２（Ｍ＋Ｎａ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：  δ＝０．２３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５８  ｍ，１Ｈ）．副生成物（メチル（Ｚ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸塩（より極性）（０．７５ｇ、１８％）：ＬＣ−ＭＳ  ３５０．１（Ｍ＋Ｎａ）．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：  δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０９８４】
工程３：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−２Ｃ）の合成：
【０９８５】
乾燥メタノール（２０ｍＬ）中のメチルＩｎｔ−２Ｂ（４．２６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ、５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｏ）］ベンゼン（シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（［Ｒｈ（ＣＯＤ）｛（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ｝］ＴｆＯ−、２０ｍｇ）の混合物を、４回脱気し、その後、５３ｐｓｉの水素下に置き、室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（０−１００％）を用いて溶出させるＩＳＣＯによって精製することで、無色油（４．２７ｇ、〜１００％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４６６．２（Ｍ＋Ｎａ）．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：  δ＝０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０９８６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−２Ｄ）の合成：
【０９８７】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｃ（４．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ溶液中の４Ｍ  ＬｉＢＨ４（４．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて０°Ｃで添加し、その後、混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した（反応進行をＴＬＣあるいはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）。その後、それを０°Ｃに冷却し、水（５ｍＬ）、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ  溶液（１０ｍＬ）を滴下した（ゆっくりとした添加が必要）。その後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗製生成物を一晩凍結乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０９８８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−２Ｅ）の合成
【０９８９】
窒素下の０°Ｃの無水ＴＨＦ中のＩｎｔ−２Ｄ（粗製、３．８４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびフタルイミド（１．４３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１．９１ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を滴下で注入した。その後、反応混合物を０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。粗製反応混合物をシリカゲル（４０ｇ）と混合し、  ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで濃縮乾固し、１２０ｇのシリカゲルカラムで精製し、０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することで、所望の生成物を得た。４．１５ｇの白色固形物、８２％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ＋＝５６７．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，３．０６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ）  ７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ）  ２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ）  １．２０（ｓ，９Ｈ）  ０．９８（ｓ，９Ｈ）  ０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０９９０】
工程６：（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンヒドロクロリド（Ｉｎｔ−２Ｆ）の合成
【０９９１】
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｅ（３．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１３．８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を７０°Ｃで１時間加熱した。溶媒をｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで蒸発させた。固形残渣を酢酸エチルで処理し、濾過し、酢酸エチルですすぎ、真空で乾燥させることで、所望の生成物を得た。１．７５ｇの白色固形物、８７％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３３１．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ）  ７．９０−７．９３（ｍ，２Ｈ）  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．９３−４．９７（ｍ，１Ｈ）  ３．８５−４．００（ｍ，３Ｈ）  ３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０９９２】
工程７：（Ｓ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉｎｔ−２Ｇ）の合成
【０９９３】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｆ（１．７５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド（０．９８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（０．８６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、抽出した水溶液を、より多くの酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで濃縮した。粗製物を８０ｇのシリカゲルカラムで精製し、０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出することで、所望の生成物である１．３５ｇの白色固形物、７８％を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３５９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．８２（ｍ，４Ｈ）  ７．０９  −７．１５（ｍ，１Ｈ）  ６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ）  ６．５９−６．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ）  ３．４３  −３．５１（ｍ，２Ｈ）  ３．３２（ｓ，１Ｈ）  ３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，８．９３，１Ｈ）  ２．３５（ｓ，６Ｈ）．
【０９９４】
工程８：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロフェノール（Ｉｎｔ−２Ｈ）の合成
【０９９５】
９５％のエタノール（３０ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｇ（１．３５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８０％）（７５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０°Ｃで２時間加熱した。粗製反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル（〜２０ｇ）と混合し、ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで濃縮乾固し、その後、２４ｇのシリカゲルカラムで精製し、１％のＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ中の０−１５％のＭｅＯＨを用いて溶出することで、所望の生成物である６３４ｍｇの白色固形物、７４％を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２２９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３３，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）  ２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ）  ２．２７（ｓ，６Ｈ）．
【０９９６】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−クロロフェノール（Ｉｎｔ−３Ｈ）の合成：
【０９９７】
【化２６５】
2021520415.tif 000292
【０９９８】
適切な中間体を使用することによって、Ｉｎｔ−２Ｈを作るために使用した方法と同じ方法で、Ｉｎｔ−３Ｈを調製した。
【０９９９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）の合成
【１０００】
【化２６６】
2021520415.tif 000293
【１００１】
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−４Ａ）の合成
【１００２】
窒素雰囲気下のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の亜鉛（２．９７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨードの溶液（２３０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を注入した。混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（４．４６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を注入し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（２３０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のさらに注入し、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、およびＳｐｈｏｓ（５６４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を注入した。その後、反応物を５０°Ｃで一晩加熱した。その反応を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）ですすぎ、水（３×２００ｍＬ）で抽出し、その後、ブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ｒｏｔａ−ｖａｐｏｒで濃縮した。０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出させる２２０ｇのシリカゲルカラムで残渣を精製することで、白色固形物（３．６５ｇ、８０％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ＋＝３７７．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ）  ４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．６４（ｓ，３Ｈ）  ３．０７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，１０．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ）  １．３３（ｓ，９Ｈ）
【１００３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−４Ｂ）の合成
【１００４】
０°ＣのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ａ（３．６３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．０Ｎ、１０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウムを滴下で注入した。その後、反応混合物を０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。粗製反応混合物を氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で注意深くクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ｒｏｔａ−ｖａｐｏｒで濃縮した。残渣を、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出させる４０ｇのシリカゲルカラムで精製することで、白色固形物（３．１０ｇ、９２％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ＋＝３４９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）  ３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５８，５．１０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，０．８６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  １．４１（ｓ，９Ｈ）
【１００５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−４Ｃ）の合成
【１００６】
窒素下の０°Ｃの無水ＴＨＦ中のＩｎｔ−４Ｂ（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（１．４６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１．９５ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を滴下で注入した。その後、反応混合物を０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦですすぎ、真空で乾燥させることで、白色固形物（４．００ｇ、９３％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｎａ＋＝４７８．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．７９−７．９２（ｍ，４Ｈ）  ７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ）  ７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２（ｓ，１Ｈ）  ６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ）  ３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ）  ２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ）  １．１０（ｓ，９Ｈ）
【１００７】
工程４：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−４Ｄ）の合成
【１００８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｃ（３．９９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（２２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで蒸発させた。酢酸エチルを用いて固形残渣を粉砕し（ｔｒｉｔｕａｔｅｄ）、濾過し、酢酸エチルですすぎ、真空で乾燥させることで、白色固形物（２．９８ｇ、８７％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３５６．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ８．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．１６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８３−７．９０（ｍ，４Ｈ）  ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ）  ３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）  ３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ）
【１００９】
工程５：（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｅ）の合成
【１０１０】
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｄ（１．６２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド（１．９９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水溶液を、より多くの酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ｒｏｔａ−ｖａｐｏｒで濃縮した。粗製物を、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出させる４０ｇのシリカゲルカラムで精製することで、白色固形物（１．３９ｇ、８８％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３８４．２．
【１０１１】
工程６：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｆ）の合成
【１０１２】
９５％のエタノール（３０ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｅ（１．３８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８０％）（１．０５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０°Ｃで３時間加熱した。粗製反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル（２０ｇ）と混合し、ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで濃縮し、その後、１％のＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨのグラジエントを用いて溶出させる２４ｇのシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物（０．７１６ｇ、７９％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２５４．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，０．８６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）  ２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ）  ２．３０−２．３７（ｍ，７Ｈ）．
【１０１３】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｈ）の合成
【１０１４】
【化２６７】
2021520415.tif 000294
【１０１５】
工程１：（Ｓ）−４−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−１Ｇ）
【１０１６】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｄ（２２８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．０３５ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌し続けた。その後、３７％のホルムアルデヒド（２３６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ｒｏｔａ−ｖａｐｏｒで濃縮した。粗製物を、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出させる１２ｇのシリカゲルカラムで精製することで、白色固形物（１２８ｍｇ、５２％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４２４．２，Ｍ＋Ｎａ＋＝４４６．２．
【１０１７】
工程２：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ−４Ｈ）
【１０１８】
９５％のエタノール（３０ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｇ（１１６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８０％）（０．０８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５°Ｃで３時間加熱した。粗製反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル（４ｇ）と混合し、ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒで濃縮し、その後、１％のＮＨ４ＯＨを用するＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨのグラジエントを用いて溶出させる４ｇのシリカゲルカラムで精製することで、オフホワイト固形物（５５ｍｇ、６９％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝２９４．２．
【１０１９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（Ｉｎｔ−５Ｈ）の合成
【１０２０】
【化２６８】
2021520415.tif 000295
【１０２１】
工程１：４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸（Ｉｎｔ−５Ａ）
【１０２２】
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の合成を、エタノール（５０ｍｌ）に取り入れ、それに、水酸化カリウム（１５ｍｌの水中の１３ｇ）の溶液を添加した。溶液を２２時間加熱還流した。氷浴で冷却した後に、２．５Ｍの硫酸溶液をゆっくりと添加することによって、その溶液をクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって集めて、水で洗浄した。空気乾燥した後、固形物をトルエンに取り入れ、溶媒を除去して、乾燥粉末を得た。これを真空下で乾燥させることで、薄茶色粉末（１０．７ｇ、９８％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，２Ｈ）  ２．４６−２．５２（ｍ，６Ｈ）．
【１０２３】
工程２：４−ブロモ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（Ｉｎｔ−５Ｂ）の合成
【１０２４】
Ｉｎｔ−５Ａ（１０．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を、メチルアミンヒドロクロリド（３．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９．９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（６．９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を有するジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に取り入れた。溶液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、それを酢酸エチルで希釈し、希釈炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製することで、淡白色粉末として生成物（８．７ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ２．９７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，６Ｈ）．
【１０２５】
工程３：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−５Ｃ）の合成
【１０２６】
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の亜鉛粉末（９．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１７．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨウ素（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、その混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ−５Ｂ（１０．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その後、８０°Ｃに１６時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、充填されたセライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、元の体積の半分に濃縮した。沈殿した固形物を濾過によって集めて、白色粉末（６．１ｇ、４０％）として生成物を得た。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチルのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製することで、追加の生成物（６．０ｇ、３８％）を得た。全収率（１２．１ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｓ，２Ｈ）  ６．００−６．１６（ｍ，１Ｈ）  ５．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４６（ｑ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）  ２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）
【１０２７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−５Ｄ）の合成
【１０２８】
Ｉｎｔ−５Ｃ（６．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に取り入れ、氷浴で冷却した。それに、水素化ホウ素リチウム（８．４ｍｌ、ＴＨＦ中４Ｍ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。その溶液を室温にし、その後、加熱還流した。反応の完了後、それを氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチし、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を濃縮し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製することで、白色粉体として生成物（４．６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ）  ３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ）  ２．７９−２．９７（ｍ，６Ｈ）  ２．２８−２．３５（ｍ，６Ｈ）  １．３１（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）．
【１０２９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−５Ｅ）の合成
【１０３０】
Ｉｎｔ−５Ｄ（４．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解し、その後、フタルイミド（２．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素で洗い流し、氷浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．３ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り入れた。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、白色粉体（５．３ｇ、８４％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７８−７．９０（ｍ，４Ｈ）  ７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）  ６．９３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ３．９５−４．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，９．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ）  ２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．３８（ｂｒ，６Ｈ）  １．０８（ｓ，７Ｈ）  ０．８８（ｓ，２Ｈ）．
【１０３１】
工程６：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミドヒドロクロリド（Ｉｎｔ−５Ｆ）の合成
【１０３２】
Ｉｎｔ−５Ｅ（５．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に取り入れ、それに、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ、５７ｍｍｏｌ、４Ｍの溶液）中のＨＣｌの溶液を添加した。反応の完了後、溶液を部分的に濃縮し、その後、酢酸エチルで希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、白色粉体（５．０ｇ、１００％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３３−８．５１（ｍ，４Ｈ）  ７．８０−７．８８（ｍ，４Ｈ）  ７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）  ３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）  ３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ）  ３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．７６（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，３Ｈ）  ２．３０−２．４３（ｍ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３６６  
【１０３３】
工程７：（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（Ｉｎｔ−５Ｇ）の合成
【１０３４】
Ｉｎｔ−５Ｆ（２．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍｌ）を有するアセトニトリル（１０ｍｌ）に取り入れ、５０°Ｃに加熱することで、透明な溶液を得た。その後、その溶液を室温に冷却し、それに、ホルムアルデヒド（２．４ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。さらに１５分後、ホルムアルデヒド（０．４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に反応が完了し、それを、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチした。それをジクロロメタンを用いて抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製することで、生成物（１．１５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，３．０６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，３．０６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３３（ｓ，２Ｈ）  ５．９１−６．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）  ２．８０−２．９０（ｍ，４  Ｈ  ｏｖｅｒｌａｐ）  ２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．２８−２．３６（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３９４  
【１０３５】
工程８：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（Ｉｎｔ−５Ｈ）の合成
【１０３６】
Ｉｎｔ−５Ｇ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に取り入れ、その後、ヒドラジン溶液（１．３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、５０％の溶液）をそれに添加した。その溶液を３時間加熱還流し、その間に濃い白色沈殿物が形成された。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、沈殿した固形物を濾過によって集めた。濾液を濃縮し、その後、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製することで、白色粉体（０．７５ｇ、７０％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）  ６．３０−６．４５（ｂｒ  １Ｈ）  ２．９９−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）  ２．８５（ｂｒ，２Ｈ）  ２．６７−２．７０（ｍ，１Ｈ）  ２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ）  ２．４３（ｂｒ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：２６４
【１０３７】
（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−６Ｇ）の合成
【１０３８】
【化２６９】
2021520415.tif 000296
【１０３９】
工程１：５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インダゾール（Ｉｎｔ−６Ａ）の合成
【１０４０】
０°ＣのＤＣＭ（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６．７５ｇ、３４．２５ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（７．３ｍＬ、４１．１１ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、Ｔｓ−Ｃｌ（６．８５ｇ、３５．９７ｍｍｏｌｅ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。ＤＣＭを用いて水層を抽出した（２ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ａ（１０．３５ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３９９．１．
【１０４１】
工程２：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパノエート（Ｉｎｔ−６Ｂ）の合成
【１０４２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．９４ｇ、１４．３１ｍｍｏｌｅ）の撹拌懸濁液に、ヨウ素（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を添加した。１０分間撹拌した後、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１．８８ｇ、５．７２ｍｍｏｌｅ）を添加し、その後、ヨウ素（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。その後、その混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ａ（１．９ｇ、４．７７ｍｍｏｌｅ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３の撹拌混合物に添加した。反応混合物を１６時間で６０°Ｃに加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｂ（１．２１ｇ、５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３９９．１．
【１０４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−６Ｃ）の合成
【１０４４】
０°ＣのＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｂ（６．６ｇ、１４．０４ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＬｉＢＨ４（５．３ｍＬ、２１．０６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってゆっくりクエンチし、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｃ（２．６ｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４４６．２．
【１０４５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−６Ｄ）の合成
【１０４６】
０°ＣのＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｃ（２．６ｇ、５．８４ｍｍｏｌｅ）、ＰＰｈ３（１．８４ｇ、７．０１ｍｍｏｌｅ）、およびフタルイミド（１．０３ｇ、７．０１  ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（１．４２ｇ、７．０１ｍｍｏｌｅ）を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮乾固し、ＩＳＣＯ（０−５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｄ（３．１ｇ、９２．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５７５．２．
【１０４７】
工程５：（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンヒドロクロリド（Ｉｎｔ−６Ｅ）の合成
【１０４８】
０°ＣのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｄ（２．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ｐ−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（９．６ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を濃縮乾固し、室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにおいて粉砕した。固形物を集めて、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させることで、Ｉｎｔ−６Ｅ（１．９５ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４７５．２．
【１０４９】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉｎｔ−６Ｆ）の合成
【１０５０】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１、４４ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｅ（１．９５ｇ、３．８２ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド（１．５５ｇ、１９．０９ｍｍｏｌｅ）を添加した。３０分撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．７２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌｅ）。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、１０分間撹拌し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、Ｉｎｔ−６Ｆ（２．０ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５０３．２．
【１０５１】
工程７：（Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−６Ｇ）の合成
【１０５２】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｆ（２．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌｅ）およびヒドラジン（１．３ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌｅ）の混合物を、２時間で９０°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ）。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮ  Ｈ４ＯＨ中０−２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｇ（０．４ｇ、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３７３．２．
【１０５３】
（Ｓ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−Ｎ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−７Ｈ）の合成
【１０５４】
【化２７０】
2021520415.tif 000297
【１０５５】
工程１：メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｉｎｔ−７Ａ）の合成
【１０５６】
Ｎ２を用いてパージした、乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、その後、室温で、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。その溶液を室温でさらに１０分間撹拌し、その後、固形物α−メチル−Ｌ−チロシン（１．０３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流し、その後、ＬＣ−ＭＳ分析は、メチルエステルへの９０％を超える変換を示す。均質のオレンジ色の反応混合物を室温に冷却し、メタノールを回転蒸発によって除去した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加することで、沈殿物が形成された。固形物を濾過によって集めて、エーテルで洗浄し、ポンプ乾燥させることで、ベージュ固形物（１．４８ｇ）として生成物ＨＣｌ塩を得て、それをさらに精製することなく次に進めた。ＬＣ−ＭＳ：  ２１０．１  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）  ６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）  ６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ）  ３．７３（ｓ，３Ｈ）  ３．０２（ｓ，２Ｈ）  １．４８（ｓ，３Ｈ）；
【１０５７】
工程２：メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｉｎｔ−７Ｂ）の合成
【１０５８】
粗製のＩｎｔ−７Ａ（１．４８ｇ、５．１ｍｍｏｌと仮定）を含有するシンチレーションバイアルに、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、その後、イミダゾール（１．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）添加し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、および最後に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。茶色の不均質混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングする。ＴＢＳ保護フェノールへの完全な変換がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで、イミダゾール、トリエチルアミン、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物の追加分を必要に応じて添加する。４時間後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によってワークアップし、酢酸エチル中の１０％のメタノールを用いて３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮することで、黄褐色油（３．９４ｇ）として粗製の所望の生成物を得る。粗製生成物にはＤＭＦ、ＴＢＳＯＨ、およびイミダゾールが混入しており、精製することなく次に進める。ＬＣ−ＭＳ：３２４．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）  ６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ）  ３．６９（ｓ，３Ｈ）  ３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２１Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ）  １．３８（ｓ，３Ｈ）  ０．９８（ｓ，９Ｈ）  ０．１９（ｓ，６Ｈ）．
【１０５９】
工程３：メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｉｎｔ−７Ｃ）の合成
【１０６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加する。粗製のＩｎｔ−７Ｂ（３．９４ｇ、５．１ｍｍｏｌと仮定）を、１５ｍＬのジクロロメタン中の溶液として添加する。その反応物を室温で５日間の撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの追加分を必要に応じて添加し、反応を完了させる。５日後、ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物への出発物質の完全な変換を示す。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によってワークアップし、酢酸エチルを用いて３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮することで、薄いオレンジ油、５．１９ｇとして所望の粗製生成物を得る。粗製生成物にはイミダゾールおよびＴＢＳＯＨが混入しており、さらに精製することなく次に進める。ＬＣ−ＭＳ：３２４．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｂｏｃ  ＋  Ｈ］＋，４４６．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ５．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．７４（ｓ，３Ｈ）  ３．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ）  １．６３（ｓ，９Ｈ）  １．５６（ｓ，３Ｈ）  ０．９８（ｓ，９Ｈ）  ０．１９（ｓ，６Ｈ）．
【１０６１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−７Ｄ）の合成
【１０６２】
基質Ｉｎｔ−７Ｃ（５．１９ｇ、５．１ｍｍｏｌと仮定）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。その溶液を、氷浴を使用して０°Ｃにし、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の４Ｎ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下した。その反応物を、４時間かけて撹拌しながら室温に温める。追加のＬｉＢＨ４（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳの分析は、所望のアルコール生成物への完全な変換を示す。３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくり、注意深く注ぐことによって、その反応をワークアップし、酢酸エチルを用いて３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮することで、淡黄色油を得る。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチル）によって精製することで、無色油として生成物を得て、それを室温で凝固することで、白色固形物、１．７４ｇ（４．４ｍｍｏｌ、α−メチル−Ｌ−チロシンからの４工程にわたって８６％の収率）になる。ＬＣ−ＭＳ：２９６．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｂｏｃ  ＋  Ｈ］＋，４１８．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ）  ３．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）  １．４７（ｓ，９Ｈ）  １．０６（ｓ，３Ｈ）  ０．９９（ｓ，９Ｈ）  ０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【１０６３】
工程５：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｉｎｔ−７Ｅ）の合成
【１０６４】
大気に開放されている１００ｍＬの丸底フラスコに、基質Ｉｎｔ−７Ｄ（１．０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、氷浴を使用して無色の均質溶液を０°Ｃにする。トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下する。氷浴を取り除き、撹拌しながら（１６時間）溶液を室温に一晩温め、その後、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質が所望の生成物およびそのトリフルオロ酢酸エステル（ＬＣ−ＭＳ：３９２．２ｍ／ｚ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋）の混合物に完全に変換し、ＴＢＳ群の同時に損失することなく、ほんの微量（＜２％）のイソブチレンが取り込まれことを示す。その反応物を回転蒸発によってワークアップし、ポンプ乾燥させて揮発性物質をすべて除去することで、淡いピンク油、１．６３ｇとして生成物を得た。粗製生成物には、トリフルオロ酢酸ならびにその不安定なトリフルオロ酢酸エステルが混入しているが、さらに精製することなく次に進める。所望のアルコールを含まない生成物の特性付け：ＬＣ−ＭＳ：２９６．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ）  ３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．９２（ｓ，１Ｈ）  ０．９９（重複  ｓ，１２Ｈ）  ０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【１０６５】
工程６：（Ｓ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｉｎｔ−７Ｆ）の合成
【１０６６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、粗製一級アミン基質Ｉｎｔ−７Ｅ（１．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌと仮定）を添加し、その後、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加する。無色の均質溶液を氷浴で０°Ｃに冷却する。反応混合物を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．６０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４３ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０°Ｃで１０分間撹拌する。その後、酢酸（０．８６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの追加分を添加して反応を完了させ、ならびに、追加の水を加えて均質溶液を維持する。その反応物を２時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳの分析は、微量の望ましくないＴＢＳ脱保護とともに、所望の生成物への完全な変換を示す。その反応物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってワークアップし、および、酢酸エチル中の１０％のメタノールを用いて３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮する。得られた残渣を、ピーク視覚化のための蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨを有する０〜１５％のメタノール）によって精製することで、無色油（７１５ｍｇ、Ｂｏｃ保護アミンからの２工程にわたって８８％の収率）として所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３２４．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）  ４．３９（ｓ，１Ｈ）  ３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．５２  −３．５９（ｍ，１Ｈ）  ３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９４（ｓ，６Ｈ）  ２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）  １．２５（ｓ，３Ｈ）  ０．９９（ｓ，９Ｈ）  ０．２１（ｓ，６Ｈ）．
【１０６７】
工程７：（Ｓ）−１−アジド−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−２−アミン（Ｉｎｔ−７Ｇ）の合成
【１０６８】
アミノアルコール基質Ｉｎｔ−７Ｆ（５５９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。均質混合物を、氷浴を使用して０°Ｃに冷却する。メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下することにより、黄色の不均質な懸濁液を結果としてもたらす。形成された中間のメシレート（ＬＣ−ＭＳ  ４９６．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋）は高反応性であり、室温に温められる場合、容易に加水分解して出発アルコールに戻ることができるか、あるいは置換されて、ビシナルアミノクロリド（ＬＣ−ＭＳ  ３４２．２、３４４．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）を形成することができる。０°Ｃで１０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ／５ｍＬの水）の水溶液を、３０秒かけて少しずつ添加し、二相性の透明な黄色の混合物を、勢いよく撹拌しながら室温に１５分間温める。その反応物を、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐことによって素早くワークアップし  酢酸エチルを用いて３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮することで、淡黄色油（６５０ｍｇ）として粗製生成物を得て、それをさらに精製することなく次に進める。ＬＣ−ＭＳ：  ３４９．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）  ６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．８０−３．０２（ｍ，４Ｈ）  ２．７２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）  １．４１（ｓ，３Ｈ）  ０．９８（ｓ，９Ｈ）  ０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【１０６９】
工程８．（Ｓ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−Ｎ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−７Ｈ）の合成
【１０７０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の粗製アミノアジド基質Ｉｎｔ−７Ｇ（６５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌと仮定）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を氷浴で０°Ｃに冷却する。水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ／ＴＨＦ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、氷浴を取り除き、淡黄色の均質溶液を撹拌しながら室温に温める。追加の水素化アルミニウムリチウムを必要に応じて添加して、反応を完了させる。２時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、アジドの完全な変換を示す。５０ｍＬの１Ｍ  酒石酸ナトリウムカリウムおよび５０ｍＬの酢酸エチルの添加によって、その反応物をワークアップする。１インチの棒状の攪拌棒を使用して、有機層および水層の両方が透明になるまで、室温で二相性の混合物を２４時間勢いよく撹拌する。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルを用いて水層を３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮する。得られた残渣を、ピーク視覚化のための蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノール）によって精製することで、無色油（３３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、アミノアルコールからの２工程にわたって５９％の収率）として、所望のビシナルジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３２３．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９８−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ）  ３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ２．８９（ｓ，６Ｈ）２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ）  ２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ）  １．２８（ｓ，３Ｈ）  ０．９９（ｓ，９Ｈ）  ０．２２（ｓ，６Ｈ）．
【１０７１】
実施例Ｃ１
【１０７２】
【化２７１】
2021520415.tif 000298
【１０７３】
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（化合物Ｃ−１）の合成
【１０７４】
Ｉｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、３０．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）４−クロロ−３，５−ジフルオロ安息香酸（３１．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から始めて、表題化合物をスキームＣ１に従って調製することで、３３．０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４０３．１，４０５．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノールメタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）  ３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４４（ｓ，６Ｈ）．
【１０７５】
実施例Ｃ２
【１０７６】
【化２７２】
2021520415.tif 000299
【１０７７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）ｐｒｐｙｌ）−３，４−ジメチルベンゼンアミド（化合物Ｃ−２）の合成
【１０７８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、３，４−ジメチル安息香酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水で洗浄し（Ｘ３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ＝９：１〜０：１中のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ）で分離し、白色固形物、２７ｍｇ（５８％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３６１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０７，１Ｈｚ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４  ２．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６９，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，９．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
【１０７９】
実施例Ｃ３
【１０８０】
【化２７３】
2021520415.tif 000300
【１０８１】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−３）の合成
【１０８２】
１ドラムバイアルに、Ｉｎｔ−７Ｈ（３１．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液としての３，４−ジクロロ安息香酸（２６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、無色の均質溶液を氷浴で０°Ｃに冷却する。最後に、固形のＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、その溶液に一度に添加する。氷浴を取り除き、黄色の均質溶液を２時間かけて室温に温め、その後、ＬＣ−ＭＳ分析は、直接単離されない完全なアミド結合形成によって、中間体（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３，４−ジクロロベンズアミドが形成されたことを示す（ＬＣ−ＭＳ：４９５．２、４９７．２および４９９．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に、２ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨおよび２ｍＬのメタノールを添加し、その反応物を室温で４８時間勢いよく撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳの分析は、所望の最終生成物に対する完全なフェノール酸ＴＢＳ脱保護を示す。反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってワークアップする。水層を、酢酸エチルを用いて３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および、回転蒸発によって溶媒を除去する。得られた油の残渣を、ピーク視覚化のための蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨを有する０〜１５％のメタノール）によって精製することで、無色の油、２０．７ｍｇとして所望の化合物を得た（０．０５４ｍｍｏｌ、一級アミンからの２工程にわたって５５％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：３８１．１，３８３．１，３８５．１  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｔ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，２Ｈ）  ６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ）  ６．６６（ｓ，１Ｈ）  ３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．００（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４５（ｓ，６Ｈ）  １．４４（ｓ，３Ｈ）．
【１０８３】
実施例Ｃ４
【１０８４】
【化２７４】
2021520415.tif 000301
【１０８５】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−４）の合成
【１０８６】
工程１：（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミドの調製
【１０８７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｇ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）、３，４−ジクロロ安息香酸（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌｅ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、固形物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ＩＳＣＯ（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（０．０８ｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５４５．１．
【１０８８】
工程２：（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−４）の調製
【１０８９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌｅ）およびＫ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌｅ）の混合物を、７０°Ｃで２時間で撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに取り入れ、固形物を集めて、ＩＳＣＯ（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（０．０１ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  １２．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．８３，５．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６３，５．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３９１．１．
【１０９０】
実施例Ｃ５
【１０９１】
【化２７５】
2021520415.tif 000302
【１０９２】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−４−メトキシベンズアミド（化合物Ｃ−５）の合成出発物質（６８％の収率）としてＩｎｔ−１Ｇおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸を使用して、スキームＣ１に従って、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−４−メトキシベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３９１．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．９００（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．
【１０９３】
実施例Ｃ６
【１０９４】
【化２７６】
2021520415.tif 000303
【１０９５】
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド（化合物Ｃ−６）の合成
【１０９６】
出発物質（６８％の収率）としてＩｎｔ−１Ｇおよび４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を使用して、スキームＣ１に従って、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−３−フルオロベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３７９．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．
【１０９７】
実施例Ｃ７
【１０９８】
【化２７７】
2021520415.tif 000304
【１０９９】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−７）の合成
【１１００】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、３，４−ジクロロ安息香酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水で洗浄し（Ｘ３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ＝５：１〜０：１中のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ）で分離することで、白色固形物、２８ｍｇ（５４％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４０２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）．
【１１０１】
実施例Ｃ８
【１１０２】
【化２７８】
2021520415.tif 000305
【１１０３】
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−８）の合成
【１１０４】
Ｉｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、１３６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（１５４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）から始めて、スキームＣ１に従って、表題化合物を調製することで、１１０ｍｇの表題化合物（４２％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４４５．０，４４７．０，４４９．０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ８．２９（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，８．１３，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５７，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ）  ２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，５．７５Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ）  ２．２２（ｓ，６Ｈ）．
【１１０５】
実施例Ｃ１０−Ｃ１８
【１１０６】
【化２７９】
2021520415.tif 000306
【１１０７】
（Ｓ）−４−（３−（２−クロロベンズアミド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（化合物Ｃ−１０）の合成Ｉｎｔ−５Ｈ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ安息香酸（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、および、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、０．１％のＴＦＡ中の水／アセトニトリルのグラジエントを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物の溶液を、ＮａＯＨ水溶液の添加によって中和した。生成物をジクロロメタンへ抽出し、硫酸マグネシウムを介して濾過し、その後、濃縮することで、白色粉体（３３ｍｇ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）  ７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ）  ３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）  ３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８０，４．８９，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ）  ２．９６−３．０９（ｍ，１０Ｈ）  ２．３７−２．４１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：  ＥＳＩ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【１１０８】
表４の化合物を、適切な試薬の使用により、実施例Ｃ１０に記載されるのと同じ方法で調製された。
【１１０９】
【表４】
2021520415.tif 000307
【１１１０】
実施例Ｃ１９
【１１１１】
【化２８０】
2021520415.tif 000308
【１１１２】
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−フルオロベンズアミド（化合物Ｃ−１９）の合成
【１１１３】
Ｉｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、１０２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（８５．５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）から始めて、スキームＣ１に従って、表題化合物を調製することで、１１５ｍｇの表題化合物（６７％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３８５．１，３８７．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）  ３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ）  ３．１８（ｔｔ，Ｊ＝９．０８，４．８６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４４（ｓ，６Ｈ）．
【１１１４】
実施例Ｃ２０−Ｃ２２
【１１１５】
【化２８１】
2021520415.tif 000309
【１１１６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジ−メチルアミノ）プロピル）−４−シクロプロピルベンズアミド（化合物Ｃ−２０）の合成
【１１１７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩｎｔ−２Ｈ（中間体２Ｈ、２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、４−シクロプロピル安息香酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水で洗浄し（Ｘ３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ＝５：１〜０：１中のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ）で分離することで、白色固形物、１６ｍｇ（３９％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝３７３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０，７３（ｍ，２Ｈ）．
【１１１８】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ２０に記載されるのと同じ方法で、表５の化合物を調製した。
【１１１９】
【表５】
2021520415.tif 000310
【１１２０】
実施例Ｃ２３
【１１２１】
【化２８２】
2021520415.tif 000311
【１１２２】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−２３）
【１１２３】
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）フェノール（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５の当量）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、３−クロロ安息香酸（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（３４０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。２時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（２６ｍｇ、２６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，５Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３３２．２  ［Ｍ］＋．
【１１２４】
実施例Ｃ２４−Ｃ３１
【１１２５】
【化２８３】
2021520415.tif 000312
【１１２６】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−２４）の合成
【１１２７】
Ｉｎｔ−１Ｇおよび３，４−ジクロロ安息香酸を出発物質として使用して、スキームＣ１に従って、化合物Ｃ−１６を合成した（７８％の収率）。  ＬＣ−ＭＳ：  ３９５．２  ［Ｍ＋１］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
【１１２８】
適切な試薬の使用により、実施例にＣ２４に記載されるのと同じ方法で、表６の化合物を調製した。
【１１２９】
【表６】
2021520415.tif 000313
【１１３０】
実施例Ｃ３２−Ｃ３５
【１１３１】
【化２８４】
2021520415.tif 000314
【１１３２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｃ−３２）の合成
【１１３３】
１ドラムバイアルに、アミン基質Ｉｎｔ−１Ｇ（３６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。アミン溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として４−トリフルオロメチル安息香酸（３４．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。均質溶液を、氷浴を使用して０°Ｃに冷却する。最後に、固形物としてのＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴を取り除き、溶液を撹拌しながら室温に１時間温め、その後、ＬＣ−ＭＳの分析は、所望の生成物への完全な変換を示す。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってワークアップし、酢酸エチルを用いて３回抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮する。得られた残渣を、ピーク視覚化のための蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨを用する０〜１５％のメタノール）によって精製することで、無色油（１５．１ｍｇ、２４％の収率）として所望の化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．５２（ｓ，２Ｈ）  ３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ）  ３．２３  −３．３５（ｍ，１Ｈ）  ３．００−３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．６７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，１１．４９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５５（ｓ，６Ｈ）  ２．２９（ｓ，６Ｈ）．
【１１３４】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ３２に記載されるのと同じ方法で、表７の化合物を調製した。
【１１３５】
【表７】
2021520415.tif 000315
【１１３６】
実施例Ｃ３６
【１１３７】
【化２８５】
2021520415.tif 000316
【１１３８】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物Ｃ−３６）
【１１３９】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、３−クロロ安息香酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。４時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（２１．５ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３３１．１  ［Ｍ］＋．
【１１４０】
実施例Ｃ３７−Ｃ４０
【１１４１】
【化２８６】
2021520415.tif 000317
【１１４２】
（Ｓ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロピ）ベンズアミド（化合物Ｃ−３７）
【１１４３】
０°ＣのＤＣＭ中のＩｎｔ−４Ｆ（０．０９ｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、０．４３ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、２，４−ジクロロベンゾイル塩化物（０．０８２ｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中の０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロピル）ベンズアミド（０．１３３ｇ、８８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４２６．１．
【１１４４】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ３７に記載されるのと同じ方法で、表８の化合物を調製した。
【１１４５】
【表８】
2021520415.tif 000318
【１１４６】
実施例Ｃ４１
【１１４７】
【化２８７】
2021520415.tif 000319
【１１４８】
（Ｓ）−３−クロロ−４−（３−（３−クロロベンズアミド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物Ｃ−４１）の合成
【１１４９】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４２．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、３−クロロ安息香酸（２９．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から始めて、実施例Ｃ１７としての手順に従って、表題化合物を調製することで、４６．０ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４０８．１，４１０．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）  ７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）  ３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）  ３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９１（ｓ，３Ｈ）  ２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４６（ｓ，６Ｈ）．
【１１５０】
実施例Ｃ４２−Ｃ４６
【１１５１】
【化２８８】
2021520415.tif 000320
【１１５２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジクロロベンズアミド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミドヒドロクロリド（化合物Ｃ−４２）の合成
【１１５３】
Ｉｎｔ−５Ｈ（粗製、２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、３，４−ジクロロ安息香酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水で洗浄し（Ｘ３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ＝９：１〜０：１中のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ）で分離した。油にジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、塩、２．８ｍｇ（７６％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４３６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ）．
【１１５４】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ４２に記載されるのと同じ方法で、表９の化合物を調製した。
【１１５５】
【表９】
2021520415.tif 000321
【１１５６】
実施例Ｃ４７−Ｃ４９
【１１５７】
【化２８９】
2021520415.tif 000322
【１１５８】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｃ−４７）の合成
【１１５９】
Ｉｎｔ−５Ｈ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ピラジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を有するジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）に取り入れ、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、０．１％のＴＦＡ中の水／アセトニトリルのグラジエントを使用して、逆相クロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の溶液を、ＮａＯＨ水溶液の添加によって中和した。その生成物をジクロロメタンへと抽出し、硫酸マグネシウムを介して濾過し、その後、濃縮することで、白色粉体（１２ｍｇ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）  ８．５９−８．７１（ｍ，１Ｈ）  ８．４３−８．５３（ｍ，１Ｈ）  ７．７４−８．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）  ３．８３−４．０１（ｍ，２Ｈ）  ３．４４−３．６９（ｍ，１Ｈ）  ３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ）  ２．９０−３．１９（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）  ２．２８−２．４０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］．
【１１６０】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ４７に記載されるのと同じ方法で、表１０の化合物を調製した。
【１１６１】
【表１０】
2021520415.tif 000323
【１１６２】
実施例Ｃ５０−Ｃ５２
【１１６３】
（Ｓ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−５０）の合成
【１１６４】
【化２９０】
2021520415.tif 000324
【１１６５】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｇ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０°Ｃに冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンゾイル塩化物（１６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。その混合物に、０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮の後、粗製材料を１２ｇのシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ：ＤＣＭ（０−２５％）中の１０％のＭｅＯＨを用いて溶出することで、純粋ではない所望の中間体（約１９３ｍｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ５４５．１  ［Ｍ＋１］＋．
【１１６６】
上記中間体をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を５５°Ｃで２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルを用いて水層を２回抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を８０ｇのシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ：ＤＣＭ（０−４０％）中の１０％のＭｅＯＨを用いて溶出することで、白色固形物として所望の生成物を得た。（４２ｍｇ、２工程で２０％）。ＬＣ−ＭＳ：  ３９１．１  ［Ｍ＋１］＋  ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）  δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）．
【１１６７】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ５０に記載されるのと同じ方法で、表１１の化合物を調製した。
【１１６８】
【表１１】
2021520415.tif 000325
【１１６９】
実施例Ｃ５３−Ｃ５４
【１１７０】
【化２９１】
2021520415.tif 000326
【１１７１】
（Ｓ）−Ｎ−（（７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ｃ−５３）の合成
【１１７２】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、窒素下で、ＣＤＩ（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。３．５時間後、ＤＩＰＥＡ（１３６ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５９ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（７８．８ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．７７（ｍ，５Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３５２．２  ［Ｍ］＋．
【１１７３】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ５３に記載されるのと同じ方法で、表１２の化合物を調製した。
【１１７４】
【表１２】
2021520415.tif 000327
【１１７５】
実施例Ｃ５５
【１１７６】
【化２９２】
2021520415.tif 000328
【１１７７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ｃ−５５）の合成
【１１７８】
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−１Ｇ（６２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、窒素下で、ＣＤＩ（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。３．５時間後、ＤＩＰＥＡ（１００ｕＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４２ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、淡黄色固形物（５３．０ｍｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３８２．３  ［Ｍ］＋．
【１１７９】
実施例Ｃ５６
【１１８０】
【化２９３】
2021520415.tif 000329
【１１８１】
（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジクロロベンズアミド）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジメチルフェニルアセテート（化合物Ｃ−５６）
【１１８２】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−２４）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）および無水酢酸（２１９μＬ、２．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１８時間後、溶液を濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（１７８ｍｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．４５（ｍ，９Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４３７．１  ［Ｍ］．
【１１８３】
実施例Ｃ５７
【１１８４】
【化２９４】
2021520415.tif 000330
【１１８５】
（Ｓ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）−２−フルオロベンズアミド（化合物Ｃ−５７）
【１１８６】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｉｎｔ−１Ｇ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，５−ジクロロ−２−フルオロ安息香酸（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ  ０．７２ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。４時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（２２．５ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４１３．１  ［Ｍ］．
【１１８７】
実施例Ｃ５８
【１１８８】
【化２９５】
2021520415.tif 000331
【１１８９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ｃ−５８）
【１１９０】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−４Ｆ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素下で、室温で４時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、一晩撹拌し続けた。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（２６．１ｍｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１４，７．０３，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−３．０６（ｍ，９Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４１３．３  ［Ｍ］＋．
【１１９１】
実施例Ｃ５９
【１１９２】
【化２９６】
2021520415.tif 000332
【１１９３】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジクロロベンズアミド（化合物Ｃ−５９）
【１１９４】
乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（７４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、７０°Ｃに加熱した。３時間後、溶液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色固形物（４６ｍｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ．１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ４１７．１  ［Ｍ］．
【１１９５】
実施例Ｃ６０
【１１９６】
【化２９７】
2021520415.tif 000333
【１１９７】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物Ｃ−６０）
【１１９８】
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（３，４−ジクロロベンズアミド）メチル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．１０６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、５当量）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。４時間後、溶液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。沈殿物の小アリコートを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを用するＣＨ２Ｃｌ２中の０−２５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、１５ｍｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１  Ｈ，）  ７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：  ３５１．１  ［Ｍ］．
【１１９９】
実施例Ｃ６１
【１２００】
【化２９８】
2021520415.tif 000334
【１２０１】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−６１）の合成
【１２０２】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−クロロフェノール（Ｉｎｔ−３Ｈ、５３．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロ安息香酸（４４．９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から始めて、表題化合物を実施例Ｃ８と同様の方法で調製することで、５１．３ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ＋＝４０１．１，４０３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）  ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ）  ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４５，７．８３，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）  ２．８４−２．９７（ｍ，１Ｈ）  ２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．２７（ｓ，６Ｈ）．
【１２０３】
実施例Ｃ６２−Ｃ６４
【１２０４】
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−６２）の合成
【１２０５】
【化２９９】
2021520415.tif 000335
【１２０６】
工程１：（Ｓ）−２−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉｎｔ−６Ｈ）の調製
【１２０７】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｅ（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．０４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）を添加した。撹拌を３０分間継続し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）を添加して３０分間撹拌した。３７％のホルムアルデヒド（０．１４ｇ、１．７６ｍｍｏｌｅ）を添加し１５分間撹拌し続け、最後に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、（Ｓ）−２−（２−（（シクロプロピルメチル（メチル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２６ｇ、８０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５４３．２．
【１２０８】
工程２：（Ｓ）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−メチル−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ−６Ｉ）の調製
【１２０９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｈ（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物に、ヒドラジン（０．０７４ｇ、２．３１ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を９０°Ｃに２時間加熱し、室温に冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中の０−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｉ（０．１６ｇ、８３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４１３．２．
【１２１０】
工程３：（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（シクロプロピルメチル（メチル）アミノ）−３−（１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−６Ｊ）の調製
【１２１１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｉ（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、３，４−ジクロロ安息香酸（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）の混合物を、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、固形物を集めて、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ＩＳＣＯ（５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｉｎｔ−６Ｊ（０．１８ｇ、８１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ５８５．２．
【１２１２】
工程４：（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物Ｃ−６２）の合成
【１２１３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−６Ｊ（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌｅ）の混合物を、２時間で７０°Ｃに加熱した。その混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整し、ＤＣＭを用いて抽出した（３ｘ）。その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（１％のＮＨ４ＯＨ中の０−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｃ−６５（０．０５４ｇ、３９．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．０１，１．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，５．７５Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ４３１．２．
【１２１４】
適切な試薬の使用により、実施例Ｃ６２に記載されるのと同じ方法で、表１３の化合物を調製した。
【１２１５】
【表１３】
2021520415.tif 000336
【１２１６】
実施例Ｃ６５
【１２１７】
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド（化合物Ｃ−６５）の合成
【１２１８】
【化３００】
2021520415.tif 000337
【１２１９】
上記の実施例に記載されているのと同じ方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｓ，１Ｈ）  ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ）  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，６．７３，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ）  ２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）  ２．３８−２．５４（ｍ，７Ｈ）
【１２２０】
実施例Ｃ６６
【１２２１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（化合物Ｃ−６６）の合成
【１２２２】
【化３０１】
2021520415.tif 000338
【１２２３】
上記の実施例に記載されているのと同じ方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）  ６．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ）  ２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ）  １．９７（ｓ，６Ｈ）
【１２２４】
実施例Ｃ６７
【１２２５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，４−ジメチルベンズアミド（化合物Ｃ−６７）の合成
【１２２６】
【化３０２】
2021520415.tif 000339
【１２２７】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミドおよび２，４−ジメチル安息香酸を出発物質として使用して、標準的な手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，４−ジメチルベンズアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ：３５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ），２．２８（ｓ，１２Ｈ）．
【１２２８】
実施例Ｃ６８
【１２２９】
（Ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−（２−メトキシベンズアミド）プロピル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（化合物Ｃ−６８）の合成
【１２３０】
【化３０３】
2021520415.tif 000340
【１２３１】
上記の実施例に記載されているのと同じ方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）：  δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｑ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）  Ｍ＋Ｈ：  ３９８．２．
【１２３２】
実施例Ｄ１
インビトロ活性
ＭＯＲアゴニストおよびアンタゴニストのアッセイ
【１２３３】
ＭＯＲ  ｃＡＭＰアゴニストアッセイ
μオピオイド受容体（ＭＯＲ）アッセイを活性化する試験化合物の能力は、ｍＯＲ受容体（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃  Ｃ１３５０−１ａ）を発現する、安定してトランスフェクトされた細胞ＣＨＯ細胞において評価され、その評価は、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ  ９４５４５）で、市販のキット（ｃＡＭＰ  Ｈｉ−Ｒａｎｇｅ  Ｋｉｔ；  Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ＃  ６２ＡＭ６ＰＥＣ）を使用して、試験化合物で処置された細胞におけるｃＡＭＰレベルを測定することにより行われた。試験化合物の活性を、ＥＣ５０（ベースラインとその最大応答の中間の応答を誘導する試験化合物の濃度）として、以下の表１４に記録する。ＭＯＲ活性に対して、「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を表示し；「＋＋」は、１００ｎＭから１，０００ｎＭまでのＥＣ５０を表示し；および、「＋」は、１，０００ｎＭより大きいＥＣ５０を表示する。
【１２３４】
ＭＯＲ  ｃＡＭＰアンタゴニストアッセイ
μオピオイド受容体（ＭＯＲ）アッセイに拮抗するか、またはそれを阻害する試験化合物の能力は、ｍＯＲ受容体（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃  Ｃ１３５０−１ａ）を発現する、安定してトランスフェクトされた細胞ＣＨＯ細胞において評価され、その評価は、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ  ９４５４５）で、ＥＣ８０のｍＯＲアゴニストＤＡＭＧＯを用いて受容体を活性化した後に、市販のキット（ｃＡＭＰ  Ｈｉ−Ｒａｎｇｅ  Ｋｉｔ；  Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ＃  ６２ＡＭ６ＰＥＣ）を使用して、試験化合物で処置された細胞におけるｃＡＭＰレベルを測定することにより行われた。試験化合物の活性を、ＩＣ５０（ベースラインとその最大応答の中間の応答を誘導する試験化合物の濃度）として、以下の表１４に記録する。ＭＯＲ活性に対して、「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表示し；「＋＋」は１００ｎＭから１，０００ｎＭまでのＩＣ５０を表示し；および、「＋」は、１，０００ｎＭより大きいＩＣ５０を表示する。
【１２３５】
ＭＯＲ  ＧＴＰγＳアゴニストアッセイ
μオピオイド受容体（ＭＯＲ）アッセイを活性化する試験化合物の能力は、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ  ９４５４５）で、ＭＯＲ受容体（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃  Ｃ１３５０−１ａ）を発現する、安定してトランスフェクトされた細胞ＣＨＯ細胞において評価された。ＭＯＲを過剰発現する安定した細胞株から得られた細胞膜を、ＧＴＰγＳアッセイを使用して、ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ  ＃  ＲＰＮＱ０００１）にさらした。試験化合物の活性を、ベースラインとその最大応答の中間の応答を誘導する試験化合物の濃度である、ＥＣ５０として、以下の表１４に記録する。ＭＯＲ活性に対して、「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を表示し；「＋＋」は、１００ｎＭから１，０００ｎＭまでのＥＣ５０を表示し；および、「＋」は、１，０００ｎＭより大きいＥＣ５０を表示する。
【１２３６】
ＫＯＲ  ｃＡＭＰアンタゴニストアッセイ
κオピオイド受容体（ＫＯＲ）を阻害する化合物の能力は、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ  ９４５４５）で、ｋＯＲ受容体（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃  Ｃ１３５２−１ａ）を発現する、安定してトランスフェクトされた細胞ＣＨＯ細胞において評価され、その評価は、化合物で処置された細胞においてダイノルフィンＢを用いてｋＯＲ受容体を活性化した後に、ｃＡＭＰレベルを測定することにより行われた。ｃＡＭＰレベルは、市販のキット（ｃＡＭＰ  Ｈｉ−Ｒａｎｇｅ  Ｋｉｔ；  Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ＃  ６２ＡＭ６ＰＥＣ）を用いて測定された。試験化合物の活性を、ＩＣ５０（試験化合物が、ダイノルフィンＢによって誘導された活性化の５０％を阻害する濃度）として、表１４に記録する。ＫＯＲ活性に対して、「＋＋＋：は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表示し；「＋＋」は１００ｎＭから１，０００ｎＭまでのＩＣ５０を表示し；および、「＋」は、１，０００ｎＭより大きいＩＣ５０を表示する。
【１２３７】
【表１４−１】
2021520415.tif 000341
【１２３８】
【表１４−２】
2021520415.tif 000342
【１２３９】
【表１４−３】
2021520415.tif 000343
【１２４０】
【表１４−４】
2021520415.tif 000344
【１２４１】
【表１４−５】
2021520415.tif 000345
【１２４２】
【表１４−６】
2021520415.tif 000346
【１２４３】
【表１４−７】
2021520415.tif 000347
【１２４４】
実施例Ｄ２
インビボ活性
【１２４５】
ホットプレートアッセイ
体重２７５−３００グラムのオスのスプラーグドーリーラットを試験で使用した（１つの群当たりｎ＝８−１０）。動物に０．９％の生理食塩水を皮下注射する。注射の１５、４５、および８０分後に、動物を摂氏５２度に設定されたホットプレートに置き、ベースライン潜時（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）を記録する（ベースライン潜時＝後足をなめる、後足が震える、後方に歩行する、ジャンプする、ことのいずれかからなる、第２の引っ込め反応（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）までの平均時間）。１日後、ビヒクル溶液中の試験化合物、または溶液中の化合物の混合物を動物に皮下注射した。次に、試験潜時を記録した（試験潜時＝記載された手順を使用して、１５、４５、８０、１２０、１８０、および２４０分で測定された、ホットプレート上での引っ込め反応までの時間）。その後、時間を、％最大可能性効果（％ＭＰＥ）＝（ｔｅｓｔ＿ｌａｔｅｃｙ（試験潜時）−ｂａｓｅｌｉｎｅ＿ｌａｔｅｎｃｙ（ベースライン潜時））／（３０秒−ｂａｓｅｌｉｎｅ＿ｌａｔｅｎｃｙ（ベースライン潜時））に変換した。ここで、３０秒はカットオフ（ｃｕｔｏｆｆ）であり、損傷が起こると予想される時点であるため、この時点で反応が観察されない場合は、動物を取り除く。
【１２４６】
図１は、ＭＯＲアゴニストである化合物Ｂ−５６が、ホットプレート試験において引っ込め反応を示すまでの時間を増大させるため、ホットプレート試験では鎮痛剤であることを示す。これは、末梢性のＭＯＲアゴニストがこの試験において制限された有効性を有することが示されているため、ＭＯＲの中央活性化を示している（Ｅｍｅｒｉｃｈ，Ｄ．  Ｆ．  ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，８０１（１−２）：２５９−２６６）。さらに、ＭＯＲアンタゴニスト化合物Ｂ−１５は、同時投与される場合には、アゴニスト化合物Ｂ−５６の鎮痛作用をインビボで遮断するが、それ自体では影響がない（図１を参照）。
【１２４７】
呼吸抑制アッセイ
体重２７５−３００グラムのスプラーグドーリーラットをこの試験に使用した（１つの群当たりｎ＝４−６）。動物を全身用の無制限のプレチスモグラフ（ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）に入れ、ベースライン呼吸を１５分間記録した。次に、動物にフェンタニル（３ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）を皮下注射し、呼吸を１０〜１２分間モニタリングした。その後、動物に、試験化合物であるナロキソン（０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）あるいは化合物Ｂ−１５（３０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）のいずれかを注射し、呼吸を最大４時間記録した。事後に、処置条件を知らされていなかった実験者は、前述のようにトレースを分析し（Ｌａｆｅｒｒｉｅｒｅ，Ａ．  ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１５６（２）：２１０−２１７）、各動物の毎分呼吸量（ＭＶ＝一回呼吸量Ｘ１分当たりの呼吸数）を計算した。ベースライン期間（薬物後ＭＶ／平均ベースラインＭＶ）の平均の％として、データを図２に示す。
【１２４８】
上に記載された様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。本明細書で言及される、および／または、出願データシートに記載される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。必要に応じて、さらなる実施形態を提供するための様々な特許、出願、および公開の概念を使用することが必要な場合、実施形態の態様を修正することができる。
【１２４９】
本出願は、２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，８１９号、および２０１９年１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７９２，７５４号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021520415.tif 000360
【図２】
2021520415.tif 000361
【国際調査報告】
2021520415.tif 000362
2021520415.tif 000363
2021520415.tif 000364
2021520415.tif 000365