(57)【要約】  それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法が提供される。この方法は、ヒトα−Ａ−クリスタリンの高分子量凝集体の形成を阻害する化合物を含む組成物の有効量を対象に投与する必要がある。特定の化合物を含有する組成物は、トランスチレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシスおよびパーキンソン病の治療にも有効であると考えられている。【選択図】図１１
2021532059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、以下の式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１】
2021532059.tif 000076
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ；およびＲ４Ｃ＝Ｏからなる群から独立して選択され；Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アリール；ハロアリール；および
【化２】
2021532059.tif 000077
から選択され、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基であり；
Ｒ２は、水素、Ｒ５、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、およびポリエチレングリコール基からなる群から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ２は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができ；そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ５基である場合、その２つのＯＲ５基は、任意にそのＲ５官能基を介して架橋されて追加の環を形成することができ；そして
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。）。
【請求項２】
化合物が、
【化３】
2021532059.tif 000078
である請求項１に記載の方法であって、式中、
Ｒ１は、
【化４】
2021532059.tif 000079
からなる群から選択され、式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である、方法。
【請求項３】
各Ｒ１が水素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
各Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
一方のＲ１が水素またはアルキルであり、他方のＲ１はカルボキシル、ベンゾキシル、またはメトキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が
【化５】
2021532059.tif 000080
である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法
【化６】
2021532059.tif 000081
（式中、
Ｒ１はＲ８またはＲ８Ｃ＝Ｏであり、ここでＲ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基から選択され、アルキルおよびシクロアルキル基は、任意に１つ以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、アリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヘテロシクリルであり、各々は任意にＲ１１から独立して選択された３つまでの基で置換されていて、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、Ｒ９、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、 ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基から選択され、Ｒ９ およびＲ１０は独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７から選択される任意の２つの隣接する基がＯＲ９である場合、その２つのＯＲ９基は、任意にそのＲ９官能基を介して架橋されて追加の環を形成することができ；
Ｒ１１はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。）。
【請求項８】
Ｒ７が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が１つの環窒素を有するヘテロアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が２つの環窒素原子を有するヘテロアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２が１または２の環窒素を有するヘテロアリールであり、前記環が任意に２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が１または２の環窒素を有するヘテロアリールであり、前記環が任意に２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ基で置換されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、以下の式
【化７】
2021532059.tif 000082
の１つである、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法
【化８】
2021532059.tif 000083
（式中、
ＸがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ｎが１または２であり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、およびポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、ここでＲ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、また、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５から選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ６基である場合、その２つのＯＲ６基は、任意にそのＲ６官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；そして 
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、Ｒ８から独立して選択された３つまでの基で任意に置換され；
Ｒ８はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。）。
【請求項１９】
Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、１または２の環水素原子を置換する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１がシクロプロピルであり、１の環水素原子を置換する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１がシクロプロピルメチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ５が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ５が水素であり、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、１または２の環水素原子を置換する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ５が水素であり、Ｒ１ が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３がアリールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がヘテロアリールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、
【化９】
2021532059.tif 000084
の１つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１０】
2021532059.tif 000085
（式中、
ＸはＮであり、
ｐは０または１であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、水素、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ６とＲ７は、独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、また、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５から選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ６基である場合、その２つのＯＲ６基は、任意にそのＲ６官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８の１つであり、式中、Ｒ８が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、各々は、Ｒ９から独立して選択された３つまでの基で任意に置換されていて、
Ｒ９はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。）。
【請求項３１】
Ｒ１が水素である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１が水素であり、ｐおよびｎのそれぞれが０である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ＸがＮである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
ＸがＮであり、Ｒ２がシクロプロピルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが水素である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３がヘテロアリールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３がヘテロシクリルで置換されたヘテロアリールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８がヘテロアリールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が
【化１１】
2021532059.tif 000086
の１つである、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、以下の式（ＩＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１２】
2021532059.tif 000087
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＲ５Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、そして 
Ｒ４ は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。）。
【請求項４１】
ＸがＯである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＸがＮＨである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＸがＮＨであり、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１がメチルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ２が水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３がメチルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が以下の式
【化１３】
2021532059.tif 000088
の１つである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、以下の式（Ｖ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１４】
2021532059.tif 000089
（式中、 
Ｒ１は、独立して水素、Ｒ５、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ１は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができ、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ５基である場合、その２つのＯＲ５基は、任意にそのＲ５官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々は、Ｒ７から独立して選択された３つまでの基で任意に置換され；
Ｒ７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、 ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＲ８Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリール基からなる群から選択され；そして
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。）。
【請求項４９】
Ｒ１が水素である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２がアリールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３が水素である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
化合物が
【化１５】
2021532059.tif 000090
である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＶＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１６】
2021532059.tif 000091
（式中
Ｘは、ＨまたはＯＲ１ であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＲ３Ｃ＝Ｏからなる群から独立して選択され、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリール基から選択され；
Ｒ２は、独立して水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができる。）。
【請求項５６】
非縮合ベンゼン環中において、Ｘが水素である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
非縮合ベンゼン環中において、Ｘがヒドロキシルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１が水素である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ２が水素である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が
【化１７】
2021532059.tif 000092
の１つである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化１８】
2021532059.tif 000093
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｒ３、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基から選択され、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ２は、環内で０〜２の位置を占めることができ、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ３基である場合、その２つのＯＲ３基は、任意にそのＲ３官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；そして 
ｎは０から４までの整数である。）。
【請求項６２】
Ｒ１がハロゲン原子である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、請求項６１に記載の方法。 
【請求項６４】
Ｒ２がハロゲン原子である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１およびＲ２それぞれがハロゲン原子である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が
【化１９】
2021532059.tif 000094
の１つである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＩＸ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化２０】
2021532059.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され； 
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ２は、水素、Ｒ３、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基から選択され、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；ここでＲ２はその存在する環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ３基である場合、その２つのＯＲ３基は、任意にそのＲ３官能基を介して架橋して追加の環を形成することができる。）。
【請求項６８】
Ｘがハロゲンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１がアルキルである、請求項６７に記載の方法。 
【請求項７０】
Ｒ２が水素である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
化合物が
【化２１】
2021532059.tif 000096
である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（Ｘ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化２２】
2021532059.tif 000097
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮであり；
ｎとｐの各々は１から３までの整数であり； 
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり、各々は、Ｒ３から独立して選択された３つまでの基で任意に置換され；
Ｒ２は、水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ４基である場合、その２つのＯＲ４基は、任意にそのＲ４官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；および
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、およびＲ６Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択される。）。
【請求項７３】
Ｘが酸素原子である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｘが酸素原子であり、ｎとｐのそれぞれが１である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１がアリールである、請求項７２に記載の方法。 
【請求項７６】
Ｒ２が水素である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
化合物が
【化２３】
2021532059.tif 000098
である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化２４】
2021532059.tif 000099
（式中、 
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＲ３Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、ここでＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択され； 
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ２は、水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、およびポリエチレングリコール基からなる群から選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ２は環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ４基である場合、その２つのＯＲ４基は、任意にそのＲ４官能基を介して架橋して追加の環を形成することができる。）。
【請求項７９】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ２が水素である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
Ｘがハロゲンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
化合物が
【化２５】
2021532059.tif 000100
である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化２６】
2021532059.tif 000101
（式中、
【化２７】
2021532059.tif 000102
【化２８】
2021532059.tif 000103
またはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｘ−Ｒ、ＣＨ３、低級アルキル、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＦ３であり、
Ｒは、ＯＨ、
【化２９】
2021532059.tif 000104
であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）。
【請求項８４】
化合物が
【化３０】
2021532059.tif 000105
である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化３１】
2021532059.tif 000106
（式中、 
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から独立して選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール、ハロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルおよびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれ任意にＲ７ＣＯでヘテロ原子のところで置換され、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、アリール、ハロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールからなる群より選択され;そして
Ｒ４は、それが存在する各位置で、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される。）。
【請求項８６】
Ｒ４が水素であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれがメチル基または水素である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ４が水素であり、Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ１またはＲ２、またはその両方が水素である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ４が水素であり、Ｒ３が６員の窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
窒素がフェニルカルボニルまたはベンジルカルボニル基で置換され、フェニル基が１つ以上のフッ素原子で任意に置換される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
化合物が
【化３２】
2021532059.tif 000107
からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化３３】
2021532059.tif 000108
（式中、
Ｒ１は、存在する各位置で、独立して水素またはＯＲ２であり、ここでＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され、フェニルまたはインダニルは、任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され； 
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；
Ｒ４は、存在する各位置で、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から独立して選択され； 
ｎは、０〜５までの整数であり、そして
ｍは、０〜３までの整数である。）。
【請求項９３】
Ｒ２およびＲ３の一方またはその両方がメチル基であり、ｎは２または３である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ４が水素である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
化合物が
【化３４】
2021532059.tif 000109
からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化３５】
2021532059.tif 000110
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から独立して選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＲ３Ｃ＝Ｏで置換され、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され； 
Ｒ４は、存在する各位置で、独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルおよびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれ任意にＲ６ＣＯでヘテロ原子のところで置換され、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、アリール、ハロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールからなる群より選択される。）。
【請求項９７】
Ｒ１ およびＲ２のそれぞれが水素、メチルまたはＣＨ３ＣＯ基であり、およびＲ４が水素である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ１ およびＲ２のそれぞれがＣＨ３ＣＯ基である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ１ およびＲ２のそれぞれがＣＨ３基である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ１ およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ５が水素またはカルボキシル基である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
化合物が
【化３６】
2021532059.tif 000111
2021532059.tif 000112
からなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化３７】
2021532059.tif 000113
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から独立して選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；
Ｒ３は、存在する各位置で、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から独立して選択され;
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され、フェニルは任意にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換され；
Ｘは、水素またはニトロであり；そして
Ｙは、ＨまたはＣＮである。）。
【請求項１０４】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｘがニトロ基である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｙがシアノ基である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は水素である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ４がアルキル、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
化合物が
【化３８】
2021532059.tif 000114
の１つである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化３９】
2021532059.tif 000115
（式中、
Ｒ１は水素またはＯＲ３であり、ここでＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；
Ｒ２は、存在する各位置で、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、スルホニル、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される。）。
【請求項１１１】
Ｒ１が水素である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ２が水素である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物が
【化４０】
2021532059.tif 000116
の１つである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法であって、以下
【化４１】
2021532059.tif 000117
からなる群から選択される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法。
【請求項１１５】
それを必要とする対象におけるトランスチレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシスを予防および／または治療する方法であって、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化４２】
2021532059.tif 000118
（式中、Ｒ１は
【化４３】
2021532059.tif 000119
からなる群から選択され、ここでＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である。）。
【請求項１１６】
化合物が
【化４４】
2021532059.tif 000120
である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
それを必要とする対象においてパーキンソン病を治療する方法であって、以下の式で表される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む方法
【化４５】
2021532059.tif 000121
（式中、Ｒ１は
【化４６】
2021532059.tif 000122
からなる群から選択され、ここでＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコールである。）。
【請求項１１８】
化合物が、
【化４７】
2021532059.tif 000123
である、請求項１１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年４月５日に提出された米国仮出願第６２／６５３，２４９号、および２０１８年７月６日に提出された米国仮出願第６２／６９４，７２９号の利益を主張しており、これらはいずれも参照によってすべて本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
老眼は、眼の調節能力の喪失であり、近くの物体に焦点を当てることができない。老眼は４５歳以上のすべての人に影響を与え、生活の質に重大な悪影響を及ぼす。老眼に対する現在の治療法には、（ｉ）近距離および遠距離視力の改善に役立つ装置を利用するが、眼の遠近の調節の自然過程を回復させるものではない、非侵襲的アプローチ、および装置の常時使用を必要とし、および（ｉｉ）視力品質の低下、回帰効果、屈折率の相違による不同視、角膜拡張症、およびかすみを含む主要な合併症に関連する侵襲的外科処置を含む。最も重要なことに、これらの方法のどれも老眼を回復させることはできない。さらに、老眼の発症を予防または遅らせる治療法の選択肢は存在しない。
【０００３】
老眼のための貢献要因として、眼レンズの硬化、水晶体嚢の弾性、眼レンズの寸法、毛様体付属部の寸法、毛様体筋（ＣＭ）の収縮の変化が全て提案されて来た。しかし、ヒトおよびヒト以外の霊長類研究では、ＣＭ機能は老眼の発症をはるかに超えて正常であることを示唆している。 対照的に、ヒトの水晶体は調節力の損失と直接相関する形で、年齢とともに剛性を増加させる（図１）。調節力の損失は、フレキシブルポリマーから作られた眼内レンズを埋め込むことで回復することができ、レンズの柔軟性の回復は調節を回復するのに十分であることを示唆している。したがって、結晶レンズの硬化を防ぐか、または回復させることができる薬理学的薬剤は、老眼に対する新しい非侵襲的治療法のための有望な手段を提供することであろう。
【０００４】
分子レベルでは、クリスタリンとして知られているタンパク質は、眼レンズの硬化に大きな役割を果たす。レンズのクリスタリンは、α、β、γの３つのイソ型で構成され、眼レンズのタンパク質含有量の９０％ を占めていて、ＡＴＰに依存しないシャペロンであり、低分子量熱ショックタンパク質（ｓＨｓｐ）科のメンバーであるα結晶質（ＡＣ）は、クリスタリンタンパク質含有量の４０％ を占めている。αＡ−クリスタリン（ＡＡＣ）とαＢ−クリスタリン（ＡＢＣ）の２つのサブユニットのヘテロオリゴマーとして存在し、その発現は主に眼レンズに限定されている。部分的に展開されたレンズタンパク質に露出した構造的特徴を認識し、それらを互いに隔離することで、様々な年齢に関連した視力障害につながる凝集しやすい種の個体数を減少させる。
【０００５】
複数の研究により、ヒトレンズの硬化とＡＣ機能の関連性が確立されている。動的力学解析による測定では、特に５００−１０００倍の弾性の減少が見られるレンズ核では、年齢とともにレンズの剛性が著しく増加することが示されている（図１Ａ）。このレンズ剛性の増加は、４０−５０歳までにほとんどのＡＣが高分子量（ＨＭＷ）凝集体に組み込まれるため、遊離ＡＣシャペロン濃度の加齢に伴う低下と相関している（図２）。この可溶性ＡＣをＨＭＷ凝集体に変換すると、レンズの剛性が大きく増加し（図１Ａ）、これは、可溶性ＡＣの存在が低レベルでは変性タンパク質をシャペロン（援助）するのに十分ではないためである。遊離ＡＣシャペロンの加齢による減少がレンズの剛性を担うことは、可溶性ＡＣの加齢によるＨＭＷ凝集体への変換を擬態するためにヒトレンズを加熱した実験によって支持され、レンズの剛性の増加が観察された。同様に、精製された可溶性ＡＣは、紫外線照射に曝されるとＨＭＷ凝集体を形成し、シャペロン様活性が減少する。分子間架橋、特にＳ−Ｓ結合によりＨＭＷ凝集体が形成され、これはシステインスルフヒドリル基（−ＳＨ）の酸化に起因する。このジスルフィド架橋ＨＭＷ凝集体の形成は、レンズの剛性と調節振幅の減少を高める大きな要因であると考えられている。
【０００６】
老眼は加齢性核（ＡＲＮ）白内障の最も初期の観察可能な症状であり、世界の失明の主な原因であることが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
老眼で失われた眼の調節能力を保護し、回復することができる非侵襲的治療の必要性を考え、またＨＭＷのＡＣ凝集体の形成が老眼の基礎となる主要な原因因子であることを考えると、ＨＭＷ  ＡＣ凝集体形成を選択的に遅らせることができ、および／または回復させる、薬理学的薬剤の開発の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、ＨＭＷ凝集体ヒトＡＣＣ（ｈＡＡＣ）の形成を阻害し得る低分子量脱凝集体（ＳＭＤ）の同定のための合理的な構造活動関係に基づくアプローチを提供している。このアプローチに基づいて、いくつかのＳＭＤが特定された。これらのＳＭＤは、老眼の治療および白内障の治療に有用であると考えられている。白内障は、加齢性（核硬化症、皮質、および後嚢下）、先天性、二次性、外傷性および放射線白内障であり得る。
【０００９】
ある側面においては、本明細書に記載されているものは、それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法である。この方法は、式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１】
2021532059.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ；およびＲ４Ｃ＝Ｏからなる群から独立して選択され；Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アリール；ハロアリール；および
【化２】
2021532059.tif 000004
から選択され、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である。
Ｒ２ は、水素、Ｒ５、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、およびポリエチレングリコール基からなる群から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；Ｒ２は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができ；そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ５基である場合、その２つのＯＲ５基は、任意にそのＲ５官能基を介して架橋されて追加の環を形成することができ；そして
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、およびヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。）
【００１０】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、化合物は
【化３】
2021532059.tif 000005
であり、
式中、Ｒ１は
【化４】
2021532059.tif 000006
からなる群から選択され、ここでＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である。
【００１１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、各Ｒ１は水素原子である。別の実施態様では、各Ｒ１は、アルキルである。さらに別の実施態様において、１つのＲ１は、水素またはアルキルであり、もう１つのＲ１はカルボキシル、ベンゾキシル、またはメトキシルである。ある実施態様において、化合物は
【化５】
2021532059.tif 000007
である。
【００１２】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。この方法は、式（Ｉ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化６】
2021532059.tif 000008
（式中、
Ｒ１はＲ８またはＲ８Ｃ＝Ｏであり、Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基から選択され、前記アルキルとシクロアルキル基は任意で１つ以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ２はアリール、（Ｃ１−Ｃ３） アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヘテロシクリルであり、それぞれ任意にＲ１１から独立して選択された３つまでの基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、水素、Ｒ９、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選定され、前記Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ （Ｃ１−Ｃ６） アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７から選択される任意の２つの隣接する基がＯＲ９である場合、その２つのＯＲ９基は、任意にそのＲ９官能基を介して架橋されて追加の環を形成することができ、
Ｒ１１はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。）
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ７は水素である。別の実施態様において、Ｒ６は水素である。また別の実施態様において、Ｒ３は水素である。一実施態様において、Ｒ５は水素である。 一実施態様において、Ｒ４は水素である。一実施態様において、Ｒ２は１つの環窒素を有するヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は２つの環窒素原子を有するヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は１つまたは２つの環窒素を有するヘテロアリールであり、環は任意に２つまでの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される。一実施態様において、Ｒ２は１つまたは２つの環窒素を有するヘテロアリールであり、環は任意に２つまでの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とオキソ基で置換される。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化７】
2021532059.tif 000009
【００１４】
さらに別の側面において、本明細書に記載されているのは、それを必要とする対象において老眼または白内障を治療する方法である。この方法は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化８】
2021532059.tif 000010
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は水素、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、また、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５から選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ６基である場合、その２つのＯＲ６基は、任意にそのＲ６官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ任意にＲ８から独立して選択された３つまでの基で置換され；そして
Ｒ８は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。）
【００１５】
式（ＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１は （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、１つまたは２つの環の水素原子を置換する。一実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルであり、１つの環の水素原子を置換する。一実施態様において、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。一実施態様において、Ｒ５は水素である。一実施態様において、Ｒ５は水素、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、１つまたは２つの環の水素原子を置換する。一実施態様において、Ｒ５は水素、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施態様において、ＸはＣＨ２ 、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。一実施態様において、Ｒ３はアリールである。一実施態様において、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである； 
【化９】
2021532059.tif 000011
【００１６】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。この方法は、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１０】
2021532059.tif 000012
（式中、
ＸはＮであり、
ｐは０または１であり、
ｎは０、１、または２である；
Ｒ１、Ｒ４ 、Ｒ５は水素、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３ 、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれの環内で０〜２の位置を占めることができ、また、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５から選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ６基である場合、その２つのＯＲ６基は、任意にそのＲ６官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル基からなる群から選択され;
Ｒ３は水素、Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８のいずれか１つであり、ここで、Ｒ８はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、各々は任意にＲ９から独立して選択された３つまでの基で置換され ;
Ｒ９は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される。
【００１７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の実施態様において、Ｒ１は水素である。一実施態様において、Ｒ１は水素であり、ｐとｎの各々は０である。一実施態様において、ＸはＮである。一実施態様において、ＸＸはＮであり、Ｒ２はシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５の各々は水素である。一実施態様において、Ｒ３はヘテロアリール基である。一実施態様において、Ｒ３はヘテロシクリル基で置換されたヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ３はＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８はヘテロアリールである。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである； 
【化１１】
2021532059.tif 000013
【００１８】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＩＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１２】
2021532059.tif 000014
（式中、
Ｒ１とＲ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ５Ｃ＝Ｏからなる基から選択され、ここでＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、そして 
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択される。）
【００１９】
式（ＩＶ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、ＸはＯである。一実施態様において、ＸはＮＨである。一実施態様において、ＸはＮＨ、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。一実施態様において、Ｒ１はメチルである。一実施態様において、Ｒ２は水素である。一実施態様において、Ｒ３はメチルである。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化１３】
2021532059.tif 000015
【００２０】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（Ｖ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１４】
2021532059.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｒ５、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ１は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができ、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ５基である場合、その２つのＯＲ５基は、任意にそのＲ５官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ任意にＲ７から独立して選択された３つまでの基で置換される；
Ｒ７は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、 ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、 （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＲ８Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリール基からなる群から選択され；そして
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。）
【００２１】
式（Ｖ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１は水素である。一実施態様において、Ｒ２はアリールである。一実施態様において、Ｒ２はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施態様において、Ｒ３は水素である。ある実施態様において、化合物は
【化１５】
2021532059.tif 000017
である。
【００２２】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＶＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１６】
2021532059.tif 000018
（式中、
ＸはＨまたはＯＲ１であり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ３Ｃ＝Ｏからなる群から独立して選択され、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリール基から選択され；
Ｒ２は、独立して水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；ここで、Ｒ２は、その存在する環内の０〜２の位置を占めることができる。）
【００２３】
式（ＶＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、非縮合ベンゼン環において、Ｘは水素である。一実施態様において、非縮合ベンゼン環において、Ｘはヒドロキシルである。一実施態様において、Ｒ１は水素である。一実施態様において、Ｒ２は水素である。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化１７】
2021532059.tif 000019
【００２４】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化１８】
2021532059.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択され；
Ｒ２は、独立して水素、Ｒ３、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から独立して選択され、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；ここでＲ２は、環内で０〜２の位置を占めることができ、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ３基である場合、その２つのＯＲ３基は、任意にそのＲ３官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ、そして
ｎは、０から４までの整数である。）
【００２５】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１はハロゲン原子である。一実施態様において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。一実施態様において、Ｒ２はハロゲン原子である。一実施態様において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれがハロゲン原子である。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化１９】
2021532059.tif 000021
【００２６】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＩＸ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化２０】
2021532059.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され； 
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｒ３、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基から選択され、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；ここでＲ２はその存在する環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ３基である場合、その２つのＯＲ３基は、任意にそのＲ３官能基を介して架橋して追加の環を形成することができる。）
【００２７】
式（ＩＸ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｘはハロゲンである。一実施態様において、Ｒ１はアルキルである。一実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、化合物は
【化２１】
2021532059.tif 000023
である。
【００２８】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（Ｘ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む； 
【化２２】
2021532059.tif 000024
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮであり；
ｎとｐの各々は１から３の間の整数で； 
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり、それぞれ任意にＲ３から独立して選択された３つまでの基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ポリエチレングリコール基からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ４基である場合、その２つのＯＲ４基は、任意にそのＲ４官能基を介して架橋して追加の環を形成することができ；および
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ６Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択される。）
【００２９】
式（Ｘ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｘは酸素原子である。一実施態様において、Ｘは酸素原子であり、ｎとｐの各々は１である。一実施態様において、Ｒ１はアリールである。 一実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、化合物は
【化２３】
2021532059.tif 000025
である。
【００３０】
別の側面では、本明細書に提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＸＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化２４】
2021532059.tif 000026
（式中、
Ｒ１は 、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ３Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、およびハロアリールから選択され； 
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｒ４、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ビフェニル、フェノキシ−フェニル、ポリエチレングリコール基からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は環内で０〜２の位置を占めることができ、そして、選択された任意の２つの隣接する基がＯＲ４基である場合、その２つのＯＲ４基は、任意にそのＲ４官能基を介して架橋して追加の環を形成することができる。）
【００３１】
式（ＸＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。一実施態様において、Ｒ２は水素である。一実施態様において、Ｘはハロゲンである。ある実施態様において、化合物は
【化２５】
2021532059.tif 000027
である。
【００３２】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化２６】
2021532059.tif 000028
（式中、
Ｒは、
【化２７】
2021532059.tif 000029
またはＯＨであり；
Ｒ１は、
【化２８】
2021532059.tif 000030
またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｘ−Ｒ、ＣＨ３ 、低級アルキル、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＦ３であり、
Ｒは、ＯＨ、
【化２９】
2021532059.tif 000031
であり、
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２ 、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）
【００３３】
式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の１つの実施態様において、当該化合物は、
【化３０】
2021532059.tif 000032
である。
【００３４】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法である。該方法は、式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化３１】
2021532059.tif 000033
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル;（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル; ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から独立して選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１または２の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル;（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；アリール；ハロアリール；アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル;ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６） アルキル；および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルおよびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれ任意にヘテロ原子のところでＲ７ＣＯで置換され、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、アリール、ハロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、およびハロおよびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それが存在する各位置で、水素；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ３）アルキル;ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル;（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ; ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノおよびニトロからなる群から独立して選択される。）
【００３５】
式（ＸＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ１およびＲ２の各々はメチル基または水素である。関連する実施態様において、Ｒ４は水素、Ｒ３は６員の窒素含有ヘテロシクリル基である。さらに、窒素はフェニルカルボニル基またはベンジルカルボニル基で置換することができ、フェニル基は任意に１つ以上のフッ素原子で置換することができる。
【００３６】
一実施態様において、Ｒ４は水素、Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。関連する実施態様において、Ｒ１またはＲ２のいずれか、または両方が水素である。
一実施態様において、化合物は以下からなる群から選択される； 
【化３２】
2021532059.tif 000034
【００３７】
別の側面において、本明細書において提供されているものは、それを必要とする対象の老眼または白内障の治療方法であり、対象に式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を投与することを含む方法である。
【化３３】
2021532059.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、それが存在する各位置で、独立して水素またはＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル;ハロ（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル;（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル;ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され；フェニルまたはインダニルは、任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換される。Ｒ４は、それが存在する各位置で、水素、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル;ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル;（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ;ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ＯＨ、チオール、アミノおよびニトロからなる群から独立して選択され；
ｎは０から５までの整数であり、
ｍは０から３までの整数である。）
【００３８】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様では、Ｒ２およびＲ３のいずれかまたはその両方がメチル基であり、ｎは２または３である。関連する実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００３９】
一実施態様において、化合物は以下からなる群から選択される；
【化３４】
2021532059.tif 000036
【００４０】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障の治療方法であり、対象に式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を投与することを含む方法である。
【化３５】
2021532059.tif 000037
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から独立して選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＲ３Ｃ＝Ｏで任意に置換され、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され； 
Ｒ４は、それが存在する各位置で、水素；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ３） アルコキシ、ＯＨ、チオール、アミノおよびニトロからなる基から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルおよびハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれ任意にＲ６ＣＯでヘテロ原子のところで置換され、ここでＲ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、アリール、ハロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールからなる群より選択される。）
【００４１】
式（ＸＩＶ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１およびＲ２の各々は水素、メチルまたはＣＨ３ＣＯ基であり、Ｒ４は水素である。関連する実施態様において、Ｒ１とＲ２のそれぞれがＣＨ３ＣＯ基である。別の関連する実施態様において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれがＣＨ３基である。別の関連する実施態様において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である。別の関連する実施態様において、Ｒ５は水素またはカルボキシル基である。
【００４２】
一実施態様において、化合物は以下からなる群から選択される；
【化３６】
2021532059.tif 000038
【００４３】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法であり、対象に式（ＸＶ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を投与することを含む方法である。
【化３７】
2021532059.tif 000039
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル;ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される。（Ｃ３−Ｃ７）サイクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ７）サイクロアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニル、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで任意に置換され； 
Ｒ３は、存在する各位置で、水素、;（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ＯＨ、チオール、アミノ、ニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され、フェニルは任意にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換され；
Ｘは水素またはニトロであり；および
ＹはＨまたはＣＮである。）
【００４４】
式（ＸＶ）で表される化合物を必要とする方法の一実施態様において、Ｒ１およびＲ２は水素である。さらに、Ｘはニトロ基であり得る。さらに、Ｙはシアノ基であり得る。さらに、Ｒ４はＮＲ５Ｒ６であり得、Ｒ５は水素である。さらに、Ｒ４は、アルキル、ジアルキルアミン、またはヒドロキシルであり得る。
【００４５】
一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化３８】
2021532059.tif 000040
【００４６】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法であり、対象に式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を投与することを含む方法である。
【化３９】
2021532059.tif 000041
（式中、
Ｒ１は水素またはＯＲ３であり、ここでＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびインダニルからなる群から選択され、フェニルまたはインダニルは任意にハロゲンで置換され、アミノは任意に１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され；および
Ｒ２は、存在する各位置で、水素；ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；ＯＨ、スルホニル、チオール、アミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される。）
【００４７】
式（ＸＶＩ）で表される化合物を必要とする方法の実施態様において、Ｒ１は水素である。一実施態様において、Ｒ２は水素である。一実施態様において、化合物は以下の式の１つである；
【化４０】
2021532059.tif 000042
【００４８】
別の側面において、本明細書において提供されているのは、それを必要とする対象の老眼または白内障を治療する方法であり、以下の式からなる群から選択される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化４１】
2021532059.tif 000043
【００４９】
別の側面において、本明細書において提供されているものは、それを必要とする対象におけるトランスチレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシスを予防および／または治療する方法である。該方法は、下式で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【化４２】
2021532059.tif 000044
（式中、Ｒ１は
【化４３】
2021532059.tif 000045
からなる群から選択され、ここでＲ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である。
【００５０】
ある実施態様において、化合物は
【化４４】
2021532059.tif 000046
である。
【００５１】
別の側面において、本明細書に記載されるものは、それを必要とする対象においてパーキンソン病を治療する方法である。該方法は、下式で表される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む；
【化４５】
2021532059.tif 000047
（式中、Ｒ１は
【化４６】
2021532059.tif 000048
からなる群から選択され、ここでＲ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基である。）
【００５２】
一実施態様において、化合物は 
【化４７】
2021532059.tif 000049
である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１−１】図１Ａ〜１Ｄは、先行技術で説明した実験結果を示している。図１Ａは、レンズ皮質と核の剛性（１Ａ）を年齢の関数として表すグラフを示している。図１Ｂは、調節力（ジオプター）の損失（１Ｂ）を年齢の関数として表すグラフを示している。グラフは、ヒトの調節に関する４つの別々の研究の要約を表している。
【図１−２】図１Ａ〜１Ｄは、先行技術で説明した実験結果を示している。図１Ｃは、ＳＥＣ−ＭＡＬＳ（マルチアングル光散乱）を用いた若い（１９才）（実線と黒丸）と老化（８３才）（点線と白丸）のヒトレンズにおける水溶性画分の質量分布を示している。図１Ｄは、水晶体核内の可溶性ＡＣ（白丸）と高分子量タンパク質（黒丸）の含有量の変化を年齢の関数として示している。
【図２−１】図２Ａは、５００ｕｇ／ｍｌのｈＡＡＣをＵＶＣに曝露した場合の効果を示している。図２Ｂは、ｈＡＡＣを０、５、１５、３０分間、Ｃａ＋２／熱に付した効果を示している。３６０／４００ｎｍでの吸光度を各時点において測定した。測定値の平均±ＳＥＭが示される。
【図２−２】図２Ｃおよび図２Ｄは、ＵＶ−Ｃ放射下で形成されたｈＡＡＣ  ＨＭＷ凝集体は、熱誘導ＨＭＷと比較して不溶性のままであることを示す。
【図３】図３Ａは、ｈＡＡＣが化合物（またはＤＭＳＯ対照）によって凝集することから保護されている範囲についての代表的なデータを示している。ＵＶ誘起凝集では３６０ｎｍでの吸光度により１２０分間凝集がモニタリングされた。測定値の平均±ＳＥＭが示される。図３Ｂは、ｈＡＡＣが化合物（またはＤＭＳＯ対照）によって凝集することから保護されている範囲についての代表的なデータを示している。熱誘起凝集では４００ｎｍでの吸光度により１２０分間凝集がモニタリングされた。測定値の平均±ＳＥＭが示される。
【図４】図４Ａ〜４Ｆは、ＵＶおよび熱誘導ｈＡＡＣ凝集アッセイから発見された化合物の構造活性関係（ＳＡＲ）に基づく分類を示している。化合物は、シリーズ−１： マクロ環系、シリーズ−２：「共有結合系」、シリーズ−３： カテコール系の３つのシリーズに分類される。図４Ａは、マクロ環系から１つの化合物のＥＣ５０曲線を示す。図４Ｂは、２００μＭのマクロ環系からの凝集保護の割合を示す。保護を評価するための測定は３回行われた。図４Ｃは、共有結合系から１つの化合物のＥＣ５０曲線を示す。図４Ｄは、２００μＭの共有結合系からの凝集保護の割合を示す。保護を評価するための測定は３回行われた。図４Ｅは、カテコール系から１つの化合物のＥＣ５０曲線を示す。図４Ｆは、２００μＭのカテコール系からの凝集保護の割合を示す。保護を評価するための測定は３回行われた。
【図５】図５は、ＳＭＤによる標的（すなわちｈＡＣＣ）関与の生化学試験の結果を示している。ｈＡＣＣ（５００ｕｇ／ｍｌ）を２００μＭのＣＡＰ１６１３およびＣＡＰ１６１４で一晩処理し、０、５、１５、３０（分間）紫外線に曝した。各時点からのサンプルは、非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行された。 不溶性および可溶性のＨＭＷ凝集体は、それぞれゲルの上部および下部にあるボックスによって示される。
【図６】図６Ａは、哺乳類ＡＡＣの配列アライメントを示している。保存されたＣｙｓ（Ｃｙｓ１３１）がハイライト表示されている。ヒトとチンパンジーにのみ存在するＣｙｓ（Ｃｙｓ１４２）も強調されている。Ｃｙｓ１３１およびＣｙｓ１４２残基の位置を示すｈＡＡＣ（挿入）の３Ｄモデル構造を右に示す。図６Ｂは、システイン反応性アクリルアミド（ａ）とクロロアセトアミド（ｂ） によるシステイン修飾の反応スキームを示している。
【図７】図７Ａは、紫外線（左）または熱（右）に曝露されたＨＬＥ細胞（Ｂ３およびＳＲＡ  ０１／０４）の生存率の結果を示し、曝露２４時間後に評価した。Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅが、生存率を評価するために使用された。測定値の平均±ＳＥＭが示される。図７Ｂは、ＵＶ曝露の２時間前に様々な濃度の化合物を予めインキュベートしたＳＲＡ ０１／０４細胞（ヒト水晶体上皮細胞株）の保護を示している。相対保護は、ＵＶ曝露後２４時間の生存率を、ビヒクル対照と比較して、パーセントで測定した。３つの異なる化学系列（マクロ環系、共有結合系、カテコール系）のそれぞれからの化合物の効果を示す。 測定値の平均±ＳＥＭが示される。
【図８】図８Ａは、Ｂ−３細胞におけるＡＡＣ−ＥＧＦＰの異所性発現を示しており、ｐ６２（矢印）と共局在する介在物を形成している。図８Ｂは、２５００を超えるセルの自動画像解析の結果を示している。ＡＡＣ過剰発現によるＧＦＰ陽性の含有物の統計的に有意な増加が観察された。 測定値の平均±ＳＥＭとｐ値（ｔ検定）を示している。
【図９】図９Ａは、１つの種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。図９Ｂは、別の種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。図９Ｃは、また別の種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。図９Ｄは、さらに別の種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。図９Ｅは、また別の種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。図９Ｆは、また別の種類の化合物について、ＵＶＣおよびＣａ＋２誘導凝集に対するｈＡＡＣ保護の折れ曲がり変化を示す、選択された化合物のＥＣ５０曲線を示している。
【図１０】図１０Ａは、１つの種類の化合物について、ＵＶ照射により誘導された細胞死からのヒト水晶体上皮細胞（ＨＬＥ）の用量依存保護を示すグラフである。ＳＲＡ０１／０４ ＨＬＥ細胞を様々な濃度の化合物で３時間プレインキュベートし、紫外光（９６００ ｍＪ／ｃｍ２、２５４ｎｍ）に曝した。生存率は、２４時間後に非照射対照と比較してＡｌａｍａｒ ｂｌｕｅによって評価された。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで生成された平均±ＳＤおよび線形回帰曲線フィット、および計算されたＥＣ５０（μＭ）が提供される。図１０Ｂは、別の種類の化合物について、ＵＶ照射により誘導された細胞死からのヒト水晶体上皮細胞（ＨＬＥ）の用量依存保護を示すグラフである。ＳＲＡ０１／０４ ＨＬＥ細胞を様々な濃度の化合物で３時間プレインキュベートし、紫外光（９６００ ｍＪ／ｃｍ２、２５４ｎｍ）に曝した。生存率は、２４時間後に非照射対照と比較してＡｌａｍａｒ ｂｌｕｅによって評価された。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで生成された平均±ＳＤおよび線形回帰曲線フィット、および計算されたＥＣ５０（μＭ）が提供される。図１０Ｃは、また別の種類の化合物について、ＵＶ照射により誘導された細胞死からのヒト水晶体上皮細胞（ＨＬＥ）の用量依存保護を示すグラフである。ＳＲＡ０１／０４ ＨＬＥ細胞を様々な濃度の化合物で３時間プレインキュベートし、紫外光（９６００ ｍＪ／ｃｍ２、２５４ｎｍ）に曝した。生存率は、２４時間後に非照射対照と比較してＡｌａｍａｒ ｂｌｕｅによって評価された。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで生成された平均±ＳＤおよび線形回帰曲線フィット、および計算されたＥＣ５０（μＭ）が提供される。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｄは、ＵＶＣ放射への眼レンズの曝露に対するＣＡＰ１１５９の影響を示す。図１１Ａは、濃度の異なるＣＡＰ１１５９の有無で、毎分４８０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＣ放射に２時間曝した場合の豚眼レンズの暗視野デジタル画像（ｎ＝１２レンズセット実験より）を示している。図の一番上の列は、ＵＶＣに曝されていないが、ＵＶＣに曝されたレンズと同じ割合のＤＭＳＯが含まれているレンズに相当する。ＵＶＣへの曝露後３日間、レンズを監視、撮影した。ＵＶＣ曝露後のレンズに薬物は添加されなかった。図１１Ｂは、図１１Ａに示す研究でＵＶＣ放射に曝露された後の１日目、２日目、３日目の白内障のレンズ（ｎ＝１２）のスコアリング結果を示している。グレーディングのための等級（０〜９）が図１１Ａに示されている。図１１Ｃは、３日間に渡るＵＶＣ曝露後の白内障の進行を示す。図１１Ｄは、３日間の終点で２８０ｎｍにおいて測定した、治療法（ＣＡＰ１１５９）と対照群による可溶性タンパク質含有量を示す棒グラフである。各グループのレンズを溶解し、上澄みをプールして、各グループの全可溶性タンパク質含有量を測定した。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｄは、ＵＶＣ放射への眼レンズの曝露に対するＣＡＰ１１６０の効果を示している。図１２Ａは、濃度の異なるＣＡＰ１１６０の有無において、ＵＶＣ放射に毎分４８０ｍＪ／ｃｍ２を２時間照射した場合の豚眼レンズの代表的な暗視野デジタル画像（ｎ＝１２レンズセット実験より）を示している。図の一番上の列は、ＵＶＣに曝されていないが、ＵＶＣに曝されたレンズと同じ割合のＤＭＳＯが含まれているレンズに相当する。ＵＶＣへの曝露後３日間、レンズを監視、撮影した。ＵＶＣ曝露後のレンズに薬物は添加されなかった。図１２Ｂは、図１２Ａに示す研究におけるＵＶＣ放射への曝露後の１日目、２日目、３日目の白内障のレンズ（ｎ＝１２）のスコアリング結果を示している。グレーディングの等級（０−９）を図１２Ａに示す。図１２Ｃは、３日間にわたって監視されたＵＶＣ曝露後の白内障の進行を示す。図１２Ｄは、治療法（ＣＡＰ１１６０）および対照群による可溶性タンパク質含有量を示す棒グラフで、３日間の終了時に２８０ｎｍで測定された。各グループのレンズを溶解し、上澄みをプールして、各グループの全可溶性タンパク質含有量を測定した。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
詳細な説明
化合物および定義
本明細書で使われる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フッ素、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択された原子を指す。
【００５５】
単独、または「ハロアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、特に指定されていない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和１価の直鎖状または分岐した炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。「一価」とは、分子の残りの部分に一点で取り付けられていることを意味する。
【００５６】
単独、またはより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、飽和環状脂肪族単環式, 二環式または三環式環系を指し、本明細書に記載されているように、特に指定しない限り、３から１０個の炭素環原子を有する。単環シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基には、例えば、デカリンなどの別のシクロアルキル基と融合したシクロアルキル基や、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなど、アリール基（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基と融合したシクロアルキル基が含まれる。三環環系の例にはアダマンタンがある。二環式シクロアルキル基の取付け点は、シクロアルキル部分上か、安定構造をもたらすアリール基（例：フェニル）またはヘテロアリール基上にあることが理解されるであろう。さらに、特定すると、シクロアルキル上の任意の置換体が、任意の置換可能な位置に存在することがあり、例えば、シクロアルキルが取り付けられる位置を含むことが理解されるであろう。
【００５７】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−，５−，６−，７員飽和または部分不飽和ヘテロ環状環を意味する。「ヘテロ環状」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環状」、「ヘテロ環状基」、「ヘテロ環状部分」および「ヘテロ環状ラジカル」という用語は、互換的に用いられ得る。ヘテロシクリル環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に取り付けることができる。このような飽和または部分不飽和ヘテロ環基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。特に明記されていない限り、二環系ヘテロシクリル基には、例えば、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキシニル、テトラヒドロナフチリジニル、インドリノニル、ジヒドロピロロトリアゾリル、イミダゾピンミジニル、キノリノニル、ジオキサスピロデカニルなどの別の不飽和ヘテロ環状ラジカルまたは芳香族環またはヘテロアリール環に融合した不飽和または飽和ヘテロ環状ラジカルが含まれる。二環系ヘテロシクリル基に対する取付け点は安定構造をもたらすヘテロシクリル基または芳香族環上であり得ると理解されるであろう。また、特定すると、ヘテロシクリル基上の任意の置換体が、任意の置換可能な位置に存在することがあり、例えば、ヘテロシクリルが取付けられた位置を含むことも理解されるであろう。
【００５８】
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、「ヘテロアリールアミノアルキル」のようにより大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族基を指し、例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に用いられる得る。本明細書で用いられるような「ヘテロアリール」および「ヘテロアロ−」という用語には、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール環に融合した基も含まれ、ヘテロ芳香族環のラジカルまたは付着点がヘテロ芳香族環上にある。非制限的な例としては、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、およびキノキサリニルなどがある。ヘテロアリール基は、単環または二環式であり得る。特定すると、ヘテロアリール基上の任意の置換基が任意の置換可能な位置に存在し、例えばヘテロアリールが取りつけられる位置を含むことが理解されるであろう。本明細書において使用されているように、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、環の炭素原子のみを含有する６〜１４員芳香族環を指す。アリール環は、単環式、二環式または三環式であり得る。非制限的な例としては、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルなどがある。また、特定すると、アリール基上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置に存在し得ることも理解されるであろう。一実施態様において、アリール基は無置換または単置換または二置換である。
【００５９】
本明細書において「対象」と「患者」という用語は、同義的に使用される場合があり、治療を必要とする哺乳動物、例えばペット（例：犬、猫など）、家畜動物（例：牛、豚、馬、羊、ヤギなど）、実験動物（例：ラット、マウス、ギニアなど）を意味する。典型的には、対象は治療を必要とするヒトである。
【００６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形で存在し得る。医薬品での使用のために、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容し得る塩」を指す。 薬学的に許容し得る塩の形態には、薬学的に許容し得る酸／アニオン性塩または塩基性／カチオン性塩が含まれる。
【００６１】
薬学的に許容し得る塩基性／カチオン塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩が含まれる。
【００６２】
薬学的に許容し得る酸／アニオン塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭酸塩、塩酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩, サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩が含まれる。
【００６３】
送達経路
本明細書に記載された化合物を眼に送達するために使用される方法には、局所的、結膜下、硝子体内、および全身性が含まれる。
局所的：局所眼薬投与は、典型的には点眼薬によって達成される。 眼表面の接触時間は短いが、ゲル、ゲル化処方物、軟膏、インサートなどの特定の処方物を使用して延長することができる。典型的には、薬物組成物を含む溶液の基本的な性質は水性であるため、溶液の粘度を高めるように設計された薬剤を使用することができる。そのような薬剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポール、ポリビニルアルコールなどが含まれる。
結膜下投与：伝統的に、結膜下注射は、ブドウ膜に増加したレベルの薬物を送達するために使用されてきた。この投与形態は、制御された放出処方物中の薬剤を後セグメントに送達し、手術後の治癒過程を導くために使用することができる。
硝子体内投与：硝子体への直接薬物投与は、硝子体および網膜へのより簡単なアクセスの利点を提供する。しかしながら、硝子体から脈絡膜への送達は、ＲＰＥ（網膜色素上皮）障壁による障害のため、より複雑である。小さな分子は硝子体内で急速に拡散することができるが、大きな分子の移動性、特に正電荷は制限されている。眼内注射に適した注射用組成物は、通常、薬物の溶液または微粒子懸濁液で構成され、眼への持続的な送達を可能にする。処方物は通常、水性であり、ポリビニルアルコール、Tween 80、ソリュトール、クレモフォア(cremophore)、およびシクロデキストリンなどの可溶化増強剤を含むことが一般的である。これらの可溶化増強剤は、組み合わせて使用することができる。この処方物は、典型的にはｐＨ範囲３−８であり、これは硝子体内処方物では許容できるものとみなされる。許容可能なｐＨを達成するために、緩衝システムが時折使用されることがある。これらには、クエン酸およびリン酸ベースの緩衝システムが含まれますが、これらに限定されません。硝子体内処方物の張力は、通常２５０−３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの望ましい範囲内に収まるように調整することができる。張度の調整は、例えば塩化ナトリウムの添加によって達成することができる。典型的には、硝子体内処方物は、単一回使用のための無菌製造によって製造される。保存処方物は、例えば、ベンゾイルアルコールなどの防腐剤を含む処方物として使用することができる。本発明の組成物中の活性剤の投与量は、様態の性質および程度、患者の年齢および状態、および当業者に知られている他の要因に依存するであろう。投与は、それ以上の投与なしの１回の注射または複数回の注射のいずれかであり得る。
全身：全身投薬は、後区療法および前セグメントに対する局所療法を補完するために必要とされる。ほとんどの局所薬が後区に浸透しないため、後区は常に全身療法を必要とする。球後のおよび眼窩組織は全身的に治療される。
【００６４】
プロドラッグ処方物および透過性増強剤
いくつかの実施態様において、本技術は、老眼または白内障の治療法、本明細書に記載された化合物（プロドラッグ形態で存在するか、またはプロドラッグ形態に変換される化合物）を含む組成物の有効量の投与を必要とする方法を提供する。プロドラッグ処方物は、薬剤の標準処方物よりも角膜に浸透しやすい（例えば、親油性がより高い）薬物分子の薬理学的に不活性誘導体を使用する。Brian G. Short, T oxicologic Pathologic , 36:49-62, 2008 によるレビューを参照されたい。レビューおよびそこに引用されている参考文献に記載されているように、角膜内で、または角膜浸透後、プロドラッグは化学的または酵素的に活性親化合物に代謝されます。眼組織で同定される酵素系には、エステラーゼ、ケトンレダクターゼ、ステロイド６β−ヒドロキシラーゼなどがある。
【００６５】
ほとんどのプロドラッグは、抗ウイルスプロドラッグガンシクロビルやアシクロビルなどの局所適用によって従来送達されているが、ガンシクロビルは注射または非生分解性リザーバーとして硝子体内送達されている（下記参照）。角膜における非自然酵素系を有する薬物の送達は、変換酵素シトシンデアミナーゼを含有する細胞の結膜下移植後に投与された５−フルオロウラシルのプロドラッグである局所５−フルオロシトシンを用いて達成されている。前区への角膜浸透の増加は、薬物処方物に透過性増強剤を添加することによって達成することができる。界面活性剤、胆汁酸、キレート剤、防腐剤はすべて使用されている。親水性外面および親水性薬物との複合体を形成する親油性内面を有する円筒状オリゴヌクレオチドである、シクロデキストリンは、より一般的な透過性増強剤の１つである。それらは、化学的安定性と生物学的利用能を高め、局所刺激を減少させ、また、それらはコルチコステロイド、コロラムフェニコール、ジクロフェナック、シクロスポリン、スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤と共に使用されて来た。本発明は、角膜に浸透するより優れた能力を有するプロドラッグとして合成される小分子ディスアグリガーゼ（ＳＭＤ）を含む。
【実施例】
【００６６】
実施例１：組換えｈＡＡＣは、ＵＶおよび熱の曝露時にＨＭＷ凝集体を形成する
可溶性機能的ＡＡＣの加齢に伴う損失に寄与する要因には、ＵＶおよび熱への曝露によるアミノ酸残基の翻訳後修飾が含まれる。したがって、強力なＳＭＤを同一化するために、ｈＡＡＣが、ＵＶ−Ｃ放射に曝露された場合、または５０℃に加熱されたときに、ＨＭＷ凝集体を形成する実験条件が開発された（図２Ａ〜２Ｄ）。公表された報告と一致して、ＵＶ−Ｃ放射下で形成されたｈＡＡＣ  ＨＭＷ凝集体は、熱誘導ＨＭＷと比較して不溶性のままである（図２Ｃと図２Ｄ）。本明細書に記載された系は、老眼の形成に寄与する因子を反復する。
【００６７】
実施例２：ｈＡＡＣの低分子ディスアグリガーゼ（ＳＭＤ）の同定：
多数の低分子化合物が、ｈＡＡＣをＨＭＷ凝集体の形成から保護する能力についてスクリーニングされた。ＵＶ誘発凝集に基づく評価では、３１０個の化合物が試験され、Ｃａ２＋／熱誘発凝集に基づいた画面においては、２０６個の化合物が試験された。各化合物は２００ｕＭ濃度で使用された。眼レンズの４０％近くがＡＣで構成されている事実を考慮して、高濃度の組換えｈＡＡＣ（ＵＶ用５００ｕｇ／ｍｌ、熱用４００μｇ／ｍｌ）が評価で使用された。 スクリーニングの結果、ｈＡＡＣをＨＷＭ凝集体の形成から保護する際に有効性を示した多数の化合物を同定した（表１）。これらの化合物は、ＳＭＤと呼ばれる。代表的なデータセットを図３Ａ−３Ｂに示す。ＳＭＤの同定手順の詳細は以下に説明する。
【００６８】
眼レンズ中のヒトＡＡＣの凝集を防ぐのに有効で、老眼の治療のために薬理学的薬剤として機能または開発できる化合物を同定するためには、生化学的スクリーニング方法が、（ｉ）ＡＡＣの機能の喪失およびＨＭＷ凝集体の形成に寄与する非酵素的条件に基づいていること、（ｉｉ）特にヒトＡＡＣは独特のシステイン残基を含むので（Ｃｙｓ１４２）、ＡＡＣの関連種を使用することが重要である。したがって、本明細書で用いられているスクリーニング方法は、これらの要因を考慮に入れている。
【００６９】
ライブラリデザイン： 本開示のＳＭＤは眼科適用用であるため、重要な要因は経細胞の薬透過の役割を果たすものである。これらの要因は、ｌｏｇＰ、ｐＫａ、およびＭＷである。ＬｏｇＰは、ＳＭＤが上皮層を横切ることができるかどうかを決定するので、薬物の最も重要な特徴である。ＬｏｇＰ２〜３は角膜層をまたがる吸収に最適な化学組成を提供する。ＳＭＤは、水で満たされたストロマを拡散する必要があり、角膜浸透の駆動力を決定する涙膜の初期薬物濃度であるため、適切な水溶性を有する必要がある。従って、ＳＭＤのスクリーニングに用いる化合物のライブラリーは、その保有される化合物が、高い組織浸透を有することが知られている薬物の物理化学的性質を含むように、組み立てられた。詳細については、下記の表１を参照されたい。
【００７０】
【表１】
2021532059.tif 000050
【００７１】
スクリーニングを行うために、２００μＭ濃度(0.5%DMSO)の各化合物を、室温で３０分間ｈＡＡＣ（UV用500ug/ml、熱誘発凝集用400ug/ml）と共に培養し、複数の時点（０、３０、６０、９０、１２０分）で吸光度を測定した。未治療に対して５０％以上の保護を示す化合物は再テストされ、用量依存性ＥＣ５０値測定を提供するように順位付けされた。下記の表２は、化合物の分布と、それらが凝集からｈＡＡＣを保護する程度を示している。
【００７２】
【表２】
2021532059.tif 000051
【００７３】
同定されたＳＭＤの構造解析では、ＵＶ曝露下でｈＡＡＣの凝集から保護する化合物を、マクロ環状系と「共有系」の２つのクラスに分類し、熱誘発凝集から保護する化合物をカテコール系に分類できることが明らかになった。各系列のヒットの分子構造は、その保護率と共に、図４Ａ〜４Ｆに示されている。各系列から１つの化合物に対する用量依存性効力曲線およびＥＣ５０値も示されている。特定したＳＭＤがＵＶに曝露されたときにｈＡＡＣの凝集を防ぐという事実は、ＳＭＤがｈＡＡＣに直接関与する能力を実証する。
【００７４】
実施例３：ＡＣＣとの共有結合を形成するＳＭＤはＨＭＷ ｈＡＡＣ凝集体形成を防ぐ
ＡＡＣには、ＨＭＷ凝集体をもたらす分子間／分子内ジスルフィド結合を形成する翻訳後修飾を受けることが知られている２つのシステイン残基を含有する。このように、ｈＡＡＣの強力かつ選択的なＳＭＤを開発するために、２つのシステインを標的とするシステイン反応性薬物様化合物を形成する共有結合を採用した構造誘導設計を用いて、ジスルフィド結合の形成を防ぐことができると仮定された。従って、アクリルアミドおよびクロロ−アセタミド官能基を含む不可逆的な親電子性システイン反応性化合物は、ＳＭＤのスクリーニングアッセイに含まれていた。これらの化合物は、以下のスキーム１に示す合成経路を用いて製造された。
【化４８】
2021532059.tif 000052
【００７５】
スクリーニングにより、複数の化合物の同定がもたらされた（図４Ｃ−４Ｄ）。これらの化合物は、システイン残基との共有結合からその可能性を与えられる「共有結合」と呼ばれる（図６Ａおよび６Ｂ）。
【００７６】
実施例４：ヒトレンズ上皮（ＨＬＥ）細胞を用いた細胞ベースのアッセイ
ヒトレンズ上皮細胞株ＳＲＡ ０１／０４およびＢ３を用いた細胞系使用アッセイも行った。 細胞をＵＶまたは熱に曝露し、細胞生存率は、アラマー青色染色によって曝露後２４時間を評価した。その結果を図７Ａと７Ｂに示す。別の実験では、ＳＲＡ ０１／０４細胞を、ＵＶ曝露の２時間前に様々な濃度の化合物でプレインキュベートした。相対的保護は、ＵＶ曝露後２４時間のビヒクル対照と比較して生存率パーセントとして測定した。３つの異なる化学系列（マクロ環状、共有、およびカテコール）の各々からの化合物の効果を図７Ｂに示す。平均±測定値のＳＥＭが示されている。
【００７７】
Ｂ−３細胞におけるＡＡＣ−ＥＧＦＰの異所性発現は、ｐ６２（矢印）と共存する含有物をＡＡＣが形成することを示している（図８Ａ参照）。＞２５００細胞の自動画像解析を図８Ｂに示す。ＡＡＣ過剰発現によるＧＦＰ陽性含有物の統計的に有意な増加が観察された。平均±測定値のＳＥＭ（ｔ検定）およびｐ値が示されている。この結果は、ＡＡＣの細胞凝集体を測定するためのＳＭＤの細胞薬物力学的効果を評価するために高含有量スクリーニングを使用できることを示している。
【００７８】
実施例５：カテコール誘導体の合成
本明細書に記載のカテコール誘導体は、以下に示す反応スキームを用いて合成することができる。合成した誘導体の具体例は、反応スキームに続いて記載される。
スキーム１：
【化４９】
2021532059.tif 000053
【００７９】
スキーム１の試薬と条件：（ａ）グリニャール反応条件、ジエチルエーテル、０℃〜室温、（ｂ）酸化、ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、メタノール、室温、（ｄ）７０％ＨＮＯ３、室温、（ｅ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｆ）ＰＥＧ−酸、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、室温 この反応スキームでは、多くの異なる置換基を異なるＲ基として用いることができる。 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシであることができる。 
【００８０】
スキーム２
【化５０】
2021532059.tif 000054
スキーム２の試薬および条件：（ｇ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。 この反応スキームでは、多くの異なる置換基を異なるＲ基として用いることができる。Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、例えば、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチオキシを独立してすることができる。Ｒ２０は、アルキルまたはアリール基とすることができる。
【００８１】
スキーム３
【化５１】
2021532059.tif 000055
【００８２】
スキーム３の試薬と条件：（ｈ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；（ｉ）ＴＦＡ、 ＣＨ２Ｃｌ２、室温、６ｈ；（ｊ）、アリールアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、２０時間。この反応スキームでは、多くの異なる置換基を異なるＲ基として用いることができる。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して、例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびトリフルオロメチルであり得る。
スキーム４：
【化５２】
2021532059.tif 000056
【００８３】
スキーム４：スキーム４の試薬と条件：（ｋ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１５時間；（ｌ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、６ｈ；（ｍ）Ｒ２６−ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、 室温、２２ｈ。この反応スキームでは、多くの異なる置換基を異なるＲ基として用いることができる。Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、例えば、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびトリフルオロメチルであることができる。Ｒ２６は、アルキルまたはアリール基であることができる。
【００８４】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキシアミド（ＣＡＰ１２２６）の合成 
ＣＡＰ１２２６は、上記スキーム２に示すように適切な試薬および出発物質を用いて合成した。簡単に言えば、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアミン（１ ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルヘキサン溶媒系を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ化して純品のＣＡＰ１２２６を固体として得た（８２％）。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 1.92-2.05 (m, 4 H、 2.44-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.15 (m, 3 H), 6.68 (dd,  J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J, H, H)ESI-MS  m/z 264 (M+H)+.
他の化合物は、スキーム２、３、または４を用いて選択された。
【００８５】
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキサンジアミン（ＡＰ１２２５）
ＣＡＰ１２２５は、上に示したスキーム２を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.48 (m, 4 H), 1.98-2.01 (m, 4 H), 2.56-2.57 (m, 4 H), 3.01-3.09 (m, 4 H), 3.76 (s, 6 H), 3.79 (s, 6 H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, NH); ESI-MS m/z 474 (M+H)+.
【００８６】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１（フェニルアセチル）−４−ピペリジンカルボキシアミド（ＣＡＰ１２２７）
ＣＡＰ１２２７は、上に示したスキーム２を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.52 (m, 4 H), 2.32-2.38 (m, 1 H), 2.61-2.68 (m, 3 H), 2.88-2.92 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.92-3.95 (m, 1 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 7.8 and 1.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19-7.25 (m, 3 H), 7.28-7.32 (m, 2 H), 7.68 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 412 (M+H)+.
【００８７】
Ｎ，Ｎ‘−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ペンタンジアミド（ＣＡＰ１２２８）
ＣＡＰ１２２８は、上に示したスキーム３を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-162 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 4 H), 2.65-2.70 (m, 4 H), 3.30-3.39 (m, 4 H), 3.78 (s, 6 H), 3.79 (s, 6 H), 6.67 (dd, J = 8 and 1.6 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.71 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, NH); ESI-MS m/z 460 (M+H)+.
【００８８】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］シクロプロパンカルボキシアミド（ＣＡＰ１２３０）
ＣＡＰ１２３０は、上に示したスキーム２を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.67 (m, 4 H), 1.46-1.53 (m, 1 H), 2.62-2.68 (m, 2 H), 3.21-3.27 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.67 (d, J = 8 and 1.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz.1 H, NH); ESI-MS  m/z 250 (M+H)+.
【００８９】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］シクロペンタンカルボキシアミド（ＣＡＰ１２３１）
ＣＡＰ１２３１は、上に示したスキーム２を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.78 (m, 5 H), 2.58-2.61 (m, 4 H), 3.27-3.35 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.72 (dd, J =7.8 and 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 278 (M+H)+.
【００９０】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボキシアミド（ＣＡＰ１２３２）
ＣＡＰ１２３２は、上に示したスキーム２を用いて調製した。該化合物は、ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けされた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.71 (m, 4 H), 2.37-2.41 (m, 1 H), 2.62-2.71 (m, 3 H), 2.80-2.88 (m, 2 H), 3.23-3.32 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.65 (dd, J = 8 and 1.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16-7.22 (, 2 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 415 (M+H)+.
【００９１】
実施例６：
α−ＡクリスタリンのＣａ＋２およびＵＶＣ誘発凝集を予防する上での選択カテコール誘導体の効果
下の表３は、カテコール誘導体の選択と、α−ＡクリスタリンのＣａ＋２およびＵＶＣ誘発凝集を防止する効果を示す。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
下記表４は、α−ＡクリスタリンのＣａ＋２およびＵＶＣ誘発凝集を防止する上での選択カテコール誘導体のＥＣ５０値を示す。
【００９４】
【表４】
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【００９５】
実施例７：α−ＡクリスタリンのＵＶおよび熱誘発凝集を防止するトルカポン誘導体の選択の効果
下記の表５は、α−ＡクリスタリンのＵＶおよび熱誘発凝集を防止する選択トルカポン誘導体とその効果を示す。
【００９６】
【表５】
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【００９７】
実施例８：トルカポンのプロドラッグ
上述したように、局所投与は眼の前区でのその局所的な薬物作用による眼科薬物のための好ましい経路である。しかしながら、局所投与後の治療の浸透性および急速な損失が局所的経路の主要な制約である。 与えられた薬物が水溶性に乏しい場合、問題はさらに増幅され、悪化させる。 処方物アプローチは、悪い眼生物学的利用能に対処し、克服するために広く使用されてきた。 処方物に加えて、プロドラッグなどの化学的アプローチは、その眼の生物学的利用能を高めるために薬物分子の物理化学的および生化学的特性を最適化するために利用されてきた。 効果的なプロドラッグ療法の必須ステップは、プロドラッグの活性化と遊離活性治療剤の放出である。 プロドラッグの活性化および生体変換に関与する重要な酵素には、ホスファターゼ、パラオキソナーゼ、カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、およびコリンエステラーゼが含まれる。
【００９８】
トルカポンの使用は、副作用、特に肝臓の傷害に関連付けられる。トルカポンの溶解度を改善することは、例えば、プロドラッグとしてそれを投与することによって、より低用量で有効である薬物につながる可能性がある。トルカポンの水溶性を向上させるために、トルカポンのプロドラッグ、ＣＡＰ４１９６を合成した。プロドラッグの溶解度の増加は、より効果的な眼疾患（老眼または白内障）、パーキンソン病、アミロイド病の治療法、およびトランスチレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシスの予防および／または治療法につながると考えられている。
【００９９】
ＣＡＰ４１９６の合成 
スキーム１：
【化５３】
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【０１００】
ナトリウム２−ヒドロキシ−５−（４−メチルベンゾイル）−３−ニトロフェニルリン酸、（ＣＡＰ４１９６）：ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびピリジン（２５ｍＬ）におけるトルカポン（２０ｇ）の冷溶液に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を２０分間にわたって添加漏斗を介して滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１０℃以下まで冷却した。反応を５０％リン酸水溶液で急冷し、室温で１０時間撹拌を続けた。反応混合物をさらにＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、中間体２、トルカポン一リン酸塩（８．０ｇ）をオフホワイトの固体とした得た。
【０１０１】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中のトルカポン一リン酸塩（２）（１５ｇ）の撹拌懸濁液にＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔ（２．５当量）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。得られたオレンジ赤色固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２ ｘ １００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、１４ｇのトルカポン一リン酸二ナトリウム塩、ＣＡＰ４１９６をオレンジ赤色固体とした得た。
溶解性：ＣＡＰ１１６０およびＣＡＰ４１９６の溶解度はシクロデキストリン、ＰＥＧ−ｂ−ＰＣＬ、コリフォール−ＥＬ、コリフォール−４０、ソルビトール、プロペリンジコール、リン酸ナトリウム等の異なるＦＤＡ承認賦形剤で試験された。 ＣＡＰ１１６０の溶解度において（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンで１０倍の改善（１．５ｍｇ／ｍｌ）しか観察されなかった。一方、ＣＡＰ４１９６は、水のみを溶媒として溶解度で６６０倍（１００ｍｇ／ｍｌ）以上のリン酸プロドラッグを実証し、処方物のｐＨは６．６５であり、これは涙のｐＨ範囲内である（６．５〜７．６）。これにより、処方物は局所的に安全に使用できる（表６参照）。
【０１０２】
【表６】
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【０１０３】
実施例９：７日間のプロドラッグＣＡＰ４１９６の反復投与を伴うニュージーランド白ウサギ（ＮＺＷＲ）における眼の安全性：
プロドラッグＣＡＰ４１９６は、ニュージーランド白ウサギで１０％濃度まで十分に許容されている。 初期の最大許容用量研究（ＭＴＤ）は、毒性の観察可能な兆候を識別し、後の最終的な研究で用量レベルを設定するための根拠を提供するのに役立つ。そこで、ＣＡＰ４１９６のＭＴＤをニュージーランド白ウサギで評価した。１群あたり４匹の動物をＣＡＰ４１９６の濃度の増加（0.25、2.5、8、10%）に伴って５０μｌ容量を１日に４回、２ 時間間隔で投与した。投与後、動物は、投与開始前、最初の滴下前、２、４、および６日目投与日の最初の用量滴下前に、７日目の最後の用量滴下後の１時間目の死亡率および罹患率、眼科検査、体重、および臨床病理について評価された。
【０１０４】
その結果に基づいて、ＣＡＰ４１９６（１日４回、各投与間２時間間隔で５０μＬ）を用量濃度１０％ｗ／ｖで投与し、目を過度にこすり赤くなるような一時的な局所反応を数回しか生じず、このＭＴＤ研究に従うニュージーランド白いウサギに全身毒性を生じなかったと結論付けられた。したがって、ＭＴＤとして１０％の最高用量濃度と見做された。 表７を参照されたい。
【０１０５】
【表７】
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【０１０６】
実施例９：トランスチレチンおよびパーキンソン病の予防または治療法におけるトルカポン誘導体
トランスチレチン（ＴＴＲ）は、致命的な全身に役割を持つ血漿ホモテトラマー・タンパク質であるアミロイドーシス(Sant’Anna, R. et al. (2016) Nat. Commun. 7:10787 doi: 10.1038/ncomms10787)。 ＴＴＲ四量体解離は病理学的ＴＴＲ凝集に先行する。ＴＴＲ四量体の天然状態安定剤は、ＴＴＲアミロイドーズを治療する有望な薬剤である。パーキンソン病に対するＦＤＡ承認分子であるトルカポンは、強力なＴＴＲ凝集阻害剤である（Sant’Anna, R. et al. (2016)）。トルカポンは、ヒト血漿中のＴＴＲに特異的に結合し、マウスおよびヒトにおいて生体内の在来四量体を安定化させ、ＴＴＲ細胞毒性を阻害する（Sant'Anna, R.  (2016)）。このように、トルカポンは、ＴＴＲアミロイドーシスを治療するための有力な候補であると考えられていた。トルカポンの適用は副作用に関連しているため、特に肝臓損傷、およびトルカポンの溶解性の向上、例えばプロドラッグとして投与することにより、より低用量で有効な薬物に至り得るから、本明細書に記載されるトルカポンのプロドラッグは、ＴＴＲアミロイドーシスおよびパーキンソン病に対する治療薬としてより良いであろうことが考えられる。
【０１０７】
実施例１０：ナフタレン類似体の構造活性関係
ナフタレン類似体の構造活性関係を以下の表８にまとめる。
【表８】
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2021532059.tif 000074
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【０１０８】
均等物
本明細書に開示されるすべての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同じ、均等の、または類似の目的で提供される代替的特徴に置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の均等または類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１０９】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、またその精神および範囲から逸脱することなく、様々な用途や条件に適応するために発明の様々な変更および修正を行うことができる。したがって、他の実施態様も、以下の特許請求の範囲内である。
【図１−１】
2021532059.tif 000124
【図１−２】
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【図２−１】
2021532059.tif 000126
【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2021532059.tif 000130
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2021532059.tif 000134
【図１０】
2021532059.tif 000135
【図１１】
2021532059.tif 000136
【図１２】
2021532059.tif 000137
【国際調査報告】
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