(57)【要約】  本出願は、(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドのマレイン酸塩、その結晶形態、その調製のための方法、それを含む医薬組成物、及び障害の制御におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩。
【請求項２】
一水和物である、請求項1に記載のマレイン酸塩。
【請求項３】
無水物である、請求項1に記載のマレイン酸塩。
【請求項４】
無水物形態、一水和物形態、又は無水物形態及び一水和物形態の混合物であることを特徴とする、請求項1に記載のマレイン酸塩。
【請求項５】
結晶性である、請求項1から4のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
【請求項６】
結晶性のマレイン酸塩であり、約8.1、15.0、17.6、及び23.6度の2θ(±0.2)における特徴的ピークを有するその粉末X線回折(PXRD)パターンを特徴とし、好ましくは、約9.0、18.5、22.7、23.0、及び25.1における付加的なピークを有する、より好ましくは、図3に示すものと本質的に同一のものを有するそのPXRDを更に特徴とする、請求項5に記載のマレイン酸塩。
【請求項７】
結晶性のマレイン酸塩一水和物であり、約15.5、16.8、20.9、24.4、25.2及び26.5度の2θ(±0.2)における特徴的ピークを有するその粉末X線回折(PXRD)パターンを特徴とし、約8.7、9.8、14.3、17.4、19.3、19.8、及び23.8における付加的なピークを有する、好ましくは、図1に示すものと本質的に同一のものを有するそのPXRDを更に特徴とする、請求項5に記載のマレイン酸塩。
【請求項８】
マレイン酸塩であり、約153℃〜約180℃の間に2つの吸熱性ピークを有する、好ましくは図2に示すものと本質的に同一のものを有するその示差走査熱量測定(DSC)のサーモグラムを特徴とする、請求項7に記載のマレイン酸塩。
【請求項９】
約3507.20、3326.14、3036.83、2995.35、2938.83、2640.50、2417.18、2214.77、1847.62、1686.72、1620.70、1581.83、1539.15、1485.39、1459.27、1386.91、1349.85、1278.17、1226.56、1163.32、1113.32、1078.80、1034.16、979.59、866.53、829.88、747.82、700.14、662.23、556.48、及び487.55cm-1における1つ以上のピークを含むIRスペクトルを特徴とする、請求項7に記載のマレイン酸塩。
【請求項１０】
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド及びマレイン酸を、水-アルコール溶液又はアルコール溶液中で、高温で混合する工程を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を調製する方法。
【請求項１１】
前記溶液を冷却して、前記マレイン酸塩を沈殿させる工程、及び冷却した後に前記溶液を濾過して、結晶性の(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を得る工程を更に含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
請求項1から9のいずれか一項に記載のマレイン酸塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項1から9のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を対象に投与することを含む、がんを予防、処置、又は阻害する方法。
【請求項１４】
前記がんが、乳がん、卵巣がん、類表皮腫瘍、結腸がん、前立腺がん、腎がん、膀胱がん、喉頭がん、食道がん、胃がん、肺がん、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫の少なくとも1つから選択される、請求項13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2017年11月20日に出願された米国仮特許出願第62/707,816号の利益を主張し、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩、その結晶形態、該塩を調製する方法、関連する化合物、該マレイン酸塩を含有する医薬組成物、及びそれらの使用方法に関する。(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩は、がんの処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドは、WO2013152135に記述されており、式I:
【０００４】
【化１】
2021503506.tif 000002
の化合物に相当する。
【０００５】
3-シアノキノリンに由来する化合物は、抗腫瘍活性を有することが示されており、そのため、膵がん、黒色腫、リンパ性がん、耳下腺腫瘍、バレット食道、食道癌、頭頚部腫瘍、卵巣がん、乳がん、類表皮腫瘍、主要臓器、例えば腎臓、膀胱、喉頭、胃及び肺などのがん、結腸ポリープ及び結腸直腸がん(大腸がん)、並びに前立腺がんを含むが、これらに限定されない様々ながんを処置する化学療法剤として有用となり得る。3-シアノキノリンに由来する化合物の例は、多くの文献に開示され、抗腫瘍活性を持つことが示されている。特定の3-シアノキノリン化合物の1つの制約は、それらが遊離塩基形態において水溶性ではないことである。
【０００６】
ある特定の薬物の塩、水和物及び/又はその任意の多形体としての結晶形態は、多くの場合、薬物の調製の容易さ、安定性、水溶解度、保存安定性、製剤化の容易さ及びin-vivo薬理学の1つの重要な決定要因である。特定の態様、例えば調製の容易さ、安定性、水溶解度及び/又はより優れた薬物動態などが重大であると考えられる場合、1つの結晶形態が、別の結晶形態より好ましい可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2013152135
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
遊離塩基より高程度の水溶解度を持つが安定である、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド塩の結晶形態は、置換3-シアノキノリン化合物の、安定で、結晶性であり、水溶性の形態という未だ満たされていない必要性を安定して実現し、それはキナーゼ活性を選択的に阻害し、そして次には細胞増殖及び腫瘍発生を阻害する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩を提供する。特定の態様では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物を提供する。別の特定の態様では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩の結晶形態を提供し、これらは単離され、無水物形態、一水和物形態、並びに無水物形態及び一水和物形態の混合物(部分水和形態と称される)として特徴付けられる。
【００１０】
別の態様では、本出願は、((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドを、その一水和物を含むマレイン酸塩として、調製する方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本出願は、((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩及びその一水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本出願は、対象におけるがんを予防又は阻害する方法であって、対象に、治療有効量の((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩及びその一水和物を投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の結晶(形態I)のPXRDの図である。
【図２】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドマレイン酸塩一水和物のDSCサーモグラムの図である。
【図３】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドマレイン酸塩の結晶(形態II)のPXRDの図である。
【図４】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドマレイン酸塩一水和物のTGAサーモグラムの図である。
【図５】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドマレイン酸塩一水和物のIRスペクトルの図である。
【図６】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド塩酸塩のPXRDの図である。
【図７】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドクエン酸塩のPXRDの図である。
【図８】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドL-リンゴ酸塩のPXRDの図である。
【図９】(E)-N-{4-[3-クロロ-4-(2-ピリジニルメトキシ)アニリン]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル}-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド硫酸塩のPXRDの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドは、BTK及びHer-2(Erb-2又はneuとしても公知)キナーゼ、上皮増殖因子受容体(EGFR)ファミリーのメンバーに対する不可逆的阻害剤である。EGFRファミリーメンバーは、腫瘍発生に関係付けられ、ヒトにおける腫瘍タイプの予後不良に関連してきた。遊離塩基の形態における(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドの構造を以下に示す:
【００１５】
【化２】
2021503506.tif 000003
【００１６】
遊離塩基の形態における化合物(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドは、WO2013152135に記載されている。この化合物の改善された物理化学的特性、及びより良好な生物学的利用能を有する形態に対する必要性がある。
【００１７】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩を提供する。
【００１８】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドとマレイン酸との1:1モル比である、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩を提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物を提供する。
【００２０】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を提供し、これらは単離され、無水物形態、一水和物形態、並びに無水物形態及び一水和物形態の混合物(部分水和形態と称される)として特徴付けられる。
【００２１】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩の結晶形態を提供し、これらは単離され、無水物形態、一水和物形態、並びに無水物形態及び一水和物形態の混合物(部分水和形態と称される)として特徴付けられる。
【００２２】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩の結晶形態(形態II)を提供し、これは、約8.1、15.0、17.6、及び23.6度の2θ(±0.2)における特徴的ピークを有するその粉末X線回折(PXRD)パターンを特徴とする。本出願の結晶形態IIは、約9.0、18.5、22.7、23.0、及び25.1における付加的なピークを有するそのPXRDを更に特徴とする。本出願の結晶形態IIは、図3に示すものと本質的に同一のものを有するそのPXRDを特徴とする。
【００２３】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物の結晶形態(形態I)を提供し、これは、約15.5、16.8、20.9、24.4、25.2及び26.5度の2θ(±0.2)における特徴的ピークを有するその粉末X線回折(PXRD)パターンを特徴とする。本出願の結晶形態Iは、約8.7、9.8、14.3、17.4、19.3、19.8、及び23.8における付加的なピークを有するそのPXRDを更に特徴とする。本出願の結晶形態Iは、図1に示すものと本質的に同一のものを有するそのPXRDを特徴とする。
【００２４】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物の結晶形態(形態I)を提供し、これは、約153℃〜約180℃の間に2つの吸熱性ピークを有するその示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする。本出願の結晶形態Iは、図2に示すものと本質的に同一のものを有するそのDSCサーモグラムを特徴とする。
【００２５】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物の結晶形態(形態I)を提供し、これは、約3507.20、3326.14、3036.83、2995.35、2938.83、2640.50、2417.18、2214.77、1847.62、1686.72、1620.70、1581.83、1539.15、1485.39、1459.27、1386.91、1349.85、1278.17、1226.56、1163.32、1113.32、1078.80、1034.16、979.59、866.53、829.88、747.82、700.14、662.23、556.48、及び487.55cm-1における1つ以上のピークを含むその赤外分光法(IR)を特徴とする。本出願の結晶形態Iは、図5に示すものと本質的に同一のものを有するそのIRを特徴とする。
【００２６】
一部の実施形態では、本出願は、((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩を調製する方法であって、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド及びマレイン酸を、水-アルコール溶液又はアルコール溶液中で、高温で混合する工程を含む、方法を提供する。該方法は、前記溶液を冷却して、マレイン酸塩を沈殿させる工程、及び濾過し、乾燥させる工程を更に含む。
【００２７】
一部の実施形態では、前記アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、及びイソプロパノールの1つ以上から選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物を調製する方法であって、a.無水(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を有機溶媒に溶解し、水を添加し、濾過する工程;b.無水(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を有機溶媒に溶解し、第2の有機溶媒及び水の溶液を添加し、濾過する工程;c.無水(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を、水を含有する有機溶媒に溶解し、濾過する工程;並びにd.無水(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を、水を含有する有機溶媒で数日間再スラリー化し、濾過する工程;e.無水((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を水に溶解し、濾過する工程からなる群から選択される工程を含む方法を提供する。
【００２９】
一部の実施形態では、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、及びイソプロパノールの1つ以上から選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、本出願は、対象におけるがんを予防又は阻害する方法であって、対象に、治療有効量の((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩及びその一水和物を投与することを含む、方法を提供する。本出願のマレイン酸塩及び結晶形態は、治療有効量の化合物(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩又はその結晶形態を対象に投与することにより、炎症又はがんを予防、処置、又は阻害するのに有用である。対象は、哺乳動物、より詳細には、ヒトであってもよい。マレイン酸塩は、その無水物形態、一水和物形態又は部分水和形態において投与されてもよい。本出願のマレイン酸塩の結晶形態は、BTK及び/又はHER-2キナーゼの活性を阻害するための、有効量の化合物(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩及び薬学的に許容される担体の、医薬組成物を調製するのに有用である。医薬組成物は、その無水物形態、一水和物形態又は部分水和形態において投与されてもよい。
【００３１】
本出願の医薬組成物及び製剤は、乳がん、卵巣がん、類表皮腫瘍、結腸がん、前立腺がん、腎がん、膀胱がん、喉頭がん、食道がん、胃がん、肺がん、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫の1つ以上の処置に有用であり得る。一実施形態によると、マレイン酸塩は、詳細には、乳がん及び/又は卵巣がんの処置に有用である。
【００３２】
一部の実施形態では、本出願は、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩、若しくはその一水和物、又はその結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本出願のマレイン酸塩形態を含む医薬組成物及び製剤は、経口的に、病巣内、腹腔内、筋肉内又は静脈内の注射;輸注;リポソーム媒介送達;局所的、経鼻、肛門、膣、舌下、尿道、経皮、髄腔内、眼又は耳の送達により、投与され得る。本出願の化合物のための一投与様式は、単位用量形態である。好適な単位用量形態には、錠剤、カプセル剤及びサシェ又はバイアル中の散剤が含まれる。本出願の結晶化合物は、経口的に投与することができる。そのような化合物は、1日に1〜6回、より一般的には1日に1〜4回投与されてもよい。有効量は当業者に公知であり;また、化合物の形態、投与様式及び処置される状態の重症度にも依存し得る。当業者は、経験的な活性試験を日常的に実施して、バイオアッセイにおいて化合物の生理活性を決定し、したがって、投与するための投薬量を決定することができるであろう。しかしながら、一般に、本出願の化合物について、約0.5mg/体重1kg〜約1000mg/体重1kgの範囲で毎日投薬した場合、満足のいく結果を得ることができるが、通例、有効投薬量は、1日当たり約1mg/kg〜約300mg/kgの間である。
【００３４】
本出願のマレイン酸塩の結晶形態は、従来の賦形剤、例えば、充填剤、崩壊作用剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、着色添加剤、及び担体などと共に製剤化されてもよい。担体は、希釈剤、エアロゾル、局所的担体、水溶液、非水溶液又は固体であってもよい。担体は、ポリマー又は練り歯磨きであってもよい。本出願における担体は、任意の標準的な薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩溶液、酢酸緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン、例えば油/水エマルジョン又はトリグリセリドエマルジョンなど、様々な種類の湿潤剤、錠剤、コーティング錠剤及びカプセル剤などを包含する。経口的又は局所的に投与される場合、本出願のマレイン酸塩の結晶形態は、異なる担体において対象に提供され得る。典型的には、そのような担体は、賦形剤、例えば、デンプン、乳、糖、特定の種類のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性の脂肪若しくは油、ガム、又はグリコールなどを含有する。特定の担体は、典型的には、所望の送達方法に基づいて選択され、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、静脈内又は全身的な送達に使用することができ、植物性脂肪、クリーム、膏薬、軟膏又はゲルは、局所的送達に使用され得る。本出願のマレイン酸塩の結晶形態は、新生物の処置、阻害又は予防に有用な、好適な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び/又は担体と共に送達されてもよい。そのような組成物は、液体であるか又は凍結乾燥若しくはその他の方法により乾燥された製剤であり、様々な緩衝剤含有物(例えば、TrisHCI、酢酸塩、リン酸塩)、pH及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を妨げる添加剤、例えばアルブミン又はゼラチン、洗浄剤(例えば、TWEEN(登録商標) 20、TWEEN(登録商標) 80、PLURONIC(登録商標) F68、胆汁酸塩)、可溶化剤(例えば、グリセリン、ポリエチレングリセリン)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、バルキング物質又は張度調整剤(例えば、ラクトース、マンニトール)、ポリマー、例えばポリエチレングリコールの共有結合、金属イオンとの錯体化、又はヒドロゲル若しくはリポソーム、ミクロエマルジョン、ミセル、単層若しくは多層のラメラ小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロプラスト(spheroblast)の微粒子調製物中へ若しくは上への化合物の組み込みを含む。そのような組成物は、化合物又は組成物の物理的状態、溶解度、安定性、in vivo放出の速度、及びin-vivoクリアランスの速度に影響を及ぼす。組成物の選択は、化合物の物理的及び化学的な特性に依存する。本出願のマレイン酸塩の結晶形態はまた、ある期間にわたり、化合物の持続放出を可能にするカプセル剤を介して局部的に送達されてもよい。制御放出又は持続放出の組成物には、親油性デポー(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の製剤が含まれる。
【００３５】
本出願のマレイン酸塩の結晶形態はまた、がんに罹患している患者に利益をもたらす他の活性化合物、例えば、他の化学的薬剤若しくは抗生物質と共に、又は放射線療法と併せて投薬することもできる。これらの活性化合物は、本出願の化合物と同時に又は連続して投薬することができる。本出願の化合物はまた、同一の投薬単位中に他の活性化合物を含むように製剤化することもでき、例えば両方とも、1つの丸剤、錠剤又はカプセル剤内に含有され得る。本出願の化合物と組み合わせて使用され得る、いくつかの可能な種類の活性化合物は、有糸分裂阻害剤、例えばタキソール及びビンブラスチンなど、アルキル化剤、例えばシスプラチン及びシクロホスファミド(cyclophosamide)など、代謝拮抗薬、例えば5-フルオロウラシル及びヒドロキシ尿素など、DNA挿入剤(intercalator)、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシンなど、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド及びカンプトテシンなど、血管新生阻害剤、例えばアンジオスタチンなど、並びに抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェンなどである。本出願は、以下の特定の実施例と関連してより完全に記載され、これは、本出願の範囲に制限を加えるものと解釈されるべきではない。当業者は、プロセスのパラメータ及び器具に応じて、例示的プロセス中の工程を再編成する、組み合わせる、修正する、又は排除することができるであろう。
【００３６】
用語「結晶(性)」とは、本明細書で使用される場合、分子又は外表面(external face plane)の規則的に繰り返す配置を有することを意味する。結晶形態は、熱力学的安定性、物理的パラメータ、x線構造及び調製プロセスに関して異なり得る。
【００３７】
用語「非晶質」は、不規則な固体状態を指す。
【００３８】
用語「無水」とは、本明細書で使用される場合、標準的方法、例えばカール・フィッシャー分析などにより決定される、約1%(w/w)未満の吸着水分を含有する結晶形態を意味する。
【００３９】
用語「本質的に同一」とは、特定の方法に特有の変動性を考慮することを意味する。例えば、X線回折ピーク位置に関して、用語「本質的に同一」とは、ピーク位置及び強度における特有の変動性を考慮することを意味する。当業者は、ピーク位置(2θ)が、典型的には、±0.2°程度のいくらかの変動性を示すことを理解するであろう。更に、当業者は、相対的ピーク強度が、装置間変動性と同様に、結晶化度、優先配向、調製された試料表面及び当業者に公知の他の要因に起因する変動性を示し、定性的測定としてのみ取られるべきであることを理解するであろう。
【実施例】
【００４０】
((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドの種々の酸性塩における吸湿性試験を以下の方法により実行した:
吸湿性試験
工程1:
プラグを備える乾燥したガラス秤量瓶(外径は50mmであり、高さは15mmである)を取り;試験の1日前に、好適な25℃±1℃の恒温乾燥機(下部に塩化アンモニウム若しくは硫酸アンモニウムの飽和溶液を入れる)又は人工気象箱(温度を25℃±1℃、相対湿度を80%±2%に設定)中に入れ、その重量(m1)を正確に秤量する。
工程2:
適切な量の試験試料を取り、それを、上記の秤量瓶中に置き、試験試料の厚さは一般に1mmであり、その重量(m2)を正確に秤量する。
工程3:
秤量瓶を開け、それを、そのプラグと共に、24時間、上述のような恒温及び恒湿に置く。
工程4:
秤量瓶及びそのプラグを含む、その重量(m3)を正確に秤量する。
重量増加の百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%
【００４１】
【表１】
2021503506.tif 000004
定義:
潮解する:十分な水分を吸収して液体を形成する;
高度に湿潤性:重量増加の百分率が15%以上である;
湿気を帯びる:重量増加の百分率が15%未満であるが2%以上である;
関節鏡でわずかに観察される:重量増加の百分率が2%未満であるが0.2%以上である;
関節鏡で全く又はほとんど観察されない:重量増加の百分率が0.2%未満である。
【００４２】
塩
【００４３】
【表２】
2021503506.tif 000005
【００４４】
((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩及びクエン酸塩における生物学的利用能を試験した。SDラット(240〜250g、オス、N=6;Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd、Shanghai、Chinaから購入)に、I.V.:足背静脈注射を介して5mg/kg(5mL/kg)(N=3)、PO:経管補給(gavage)を介して10mg/kg(10mL/kg)(N=3)により投与し;動物の血液試料を、指定時点において収集した(投薬前、0.0833時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間)。マレイン酸塩及びクエン酸塩の生物学的利用能は、それぞれ49.6%及び36.7%である。
【００４５】
上記結果は、((E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドのマレイン酸塩が、他の塩より優れた物理化学的特性及びより良好な生物学的利用能を有することを示しており、これは当業者に予期されなかったことである。
【００４６】
装置及び方法
【００４７】
PXRDを、Rigaku UltimaIV回折計、銅ターゲット、λ=1.5406A;動作電圧:40kv;動作電流:40Ma;走査速度:60.000度/分;走査範囲:4.0000→60.0000度において実施する。
【００４８】
示差走査熱量測定(DSC)をUS TA Q2000において、TGAをUS TA Q2000において実施する。
【００４９】
FT-IRスペクトルを、フーリエ変換赤外分光光度計、及び臭化カリウム(KBr)ペレットを使用することにより実施した。
【００５０】
一方、以下の化合物及びそれらの塩、例えば硫酸塩、塩酸塩、L-リンゴ酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩は、WO2013152135に基づいて企図された:
【００５１】
【化３】
2021503506.tif 000006
2021503506.tif 000007
合成及び調製
【００５２】
[実施例1]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド硫酸塩
【００５３】
【化４】
2021503506.tif 000008
95%エタノール(4.0ml)を、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(500mg、0.99mmol、1.0当量)に添加し、続いて95%エタノール(1.0ml)中の硫酸(101.9mg、1.04mmol、1.05当量)を反応混合物に滴下添加した。次に、ある量の沈殿物が見出された。更に95%エタノール(60ml)を反応混合物に添加し、反応混合物を70℃まで加熱した。濾過し、濾液を70℃まで再び加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を-10℃で41.5時間、結晶化させた。沈殿した固体を濾過し、40℃において真空下で1時間乾燥させて、標題化合物(260mg)を黄色固体として得た。
X線検出は、図9において、化合物に対する非晶質構造を示す。
【００５４】
[実施例2]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド塩酸塩の合成
【００５５】
【化５】
2021503506.tif 000009
95%エタノール(5.0ml)を、(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(500mg、0.99mmol、1.0当量)に添加し、続いて95%エタノール(1.0ml)中の塩酸(38.0mg、1.04mmol、1.05当量)を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を、70℃まで加熱した。濾過し、濾液を-10℃下で44.5時間結晶化させた。沈殿した固体を濾過し、40℃、真空下で1時間乾燥させて、標題化合物(96mg)を黄色固体として得た。
X線検出は、図6において、化合物に対する非晶質構造を示す。
【００５６】
[実施例3]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドリンゴ酸塩の合成
【００５７】
【化６】
2021503506.tif 000010
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(500mg、0.99mmol、1.0当量)、L-リンゴ酸(139.4mg、1.04mmol、1.05当量)及び95%エタノール(5.0ml)を、50mlの丸底フラスコに入れた。反応混合物を、70℃まで加熱した。濾過し、濾液を-10℃下で45.5時間結晶化させた。少量の沈殿物が見出され、次に、反応混合物を40℃、真空下で蒸発させて、目的物質(370mg)を黄色固体として得た。
X線検出は、図8において、化合物に対する非晶質構造を示す。
【００５８】
[実施例4]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドクエン酸塩の合成
【００５９】
【化７】
2021503506.tif 000011
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(500mg、0.99mmol、1.0当量)の溶液に、クエン酸(198.8mg、1.04mmol、1.05当量)及び95%エタノール(5.0ml)を添加した。反応混合物を、70℃まで加熱した。濾過し、濾液を-10℃下で45時間結晶化させた。少量の沈殿物が見出され、次に、反応混合物を、40℃、真空下で蒸発させて、目的化合物(610mg)を黄色固体として得た。
X線検出は、図7において、化合物に対する結晶構造を示す。
【００６０】
[実施例5]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物の調製
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド遊離塩基(0.091kg)を、n-プロパノール中のUSP精製水の10%溶液(0.082kg、0.10L)ですすぎ、続いて水:n-プロパノール溶液(0.74kg、0.90L)を添加する。マレイン酸(1.01当量)を添加し、混合物を、10%の水:n-プロパノール(0.082kg、0.10L)ですすぐ。混合物を、50〜60℃まで迅速に加熱し、溶液が得られるまで最短で15分間、保持する。熱溶液を、50〜60℃に予熱した0.2Mmの濾過カートリッジを通して不純物を除き、濾液を、45〜55℃に予熱した2Lの多口フラスコに収集する。濾過カートリッジを、45〜55℃に予熱した10%の水:n-プロパノール(0.082kg、0.10L)ですすぐ。溶液を、少なくとも1時間にわたり40℃まで冷却し、12時間、この温度で保持し、次に、最短で4時間にわたり室温(25℃)まで冷却し、少なくとも2時間、この温度で保持する。混合物を、直径12.5cmのブフナー漏斗で5分間濾過し、次に、予濾過した10%の水:n-プロパノール溶液(2×0.12kg、2×0.15L)ですすぎ及び洗浄する。ケーキをせき止め、滴下が本質的に止まるまで、約1時間、吸引を維持する。
PXRDを図1に示す。
【００６１】
[実施例6]
実施例1からの生成物を乾燥させて(50℃、10mmHg、24時間)、結晶性の、無水の(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩を得る。
PXRDを図3に示す。
【００６２】
[実施例7]
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩一水和物の調製
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(38.0g、75.0mmol、1.0当量)及びn-プロパノール/H2O(380ml、V:V=9:1)の溶液に、n-プロパノール/H2O(76ml、V:V=9:1)中のマレイン酸(8.7g、75.0mmol、1.0当量)を反応混合物に添加した。ある量の沈殿物が見出され、次に、反応混合物を65℃まで加熱した。固体を完全に溶解し、次に、反応混合物を室温まで冷却し、20時間静置した。濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。
粗生成物(14.0g)を、n-プロパノール/H2O(240ml、V:V=9:1)中、70℃で再結晶させた。固体を完全に溶解し、次に、反応混合物を室温まで冷却し、20.5時間静置した。濾過し、ケーキをn-プロパノール/H2O(20ml、V:V=9:1)で洗浄して、目的生成物(12.9g、湿潤)を得た。
PXRDは図1の通りである。
【００６３】
[実施例8]
結晶性の、無水の(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドマレイン酸塩。
(E)-N-(3-シアノ-7-エトキシ-4-((4-フェノキシフェニル)アミノ)キノリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(21.5g、42.4mmol、1.0当量)及びエタノール(300ml)の溶液に、マレイン酸(5.2g、44.8mmol、1.05当量)を反応混合物に添加した。ある量の沈殿物が見出され、次に、反応混合物を70℃まで加熱した。更にエタノール(1980ml)を反応混合物に数回で添加し、反応温度を70℃に保持した。濾過し、濾液を室温まで冷却し、撹拌を停止し、16〜20時間静置した。濾過し、固体を室温で24時間乾燥させて、目的化合物を得た。
PXRDは図3の通りである。
【図１】
2021503506.tif 000012
【図２】
2021503506.tif 000013
【図３】
2021503506.tif 000014
【図４】
2021503506.tif 000015
【図５】
2021503506.tif 000016
【図６】
2021503506.tif 000017
【図７】
2021503506.tif 000018
【図８】
2021503506.tif 000019
【図９】
2021503506.tif 000020
【国際調査報告】
2021503506.tif 000021
2021503506.tif 000022
2021503506.tif 000023
2021503506.tif 000024