(57)【要約】  本発明は、新規ピロロピリジン化合物および組成物ならびに疾患の処置のための医薬品としてのこれらの適用に関する。掻痒症、脱毛症、男性型脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑および乾癬などの疾患の処置のための、ヒトまたは動物対象におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害の方法もまた提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
2021502400.tif 000138
（式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣＯ2Ｒ5、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ａは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ3置換基で置換されており、各Ｒ3基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ａの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ3基は、連結して、環Ａと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−ＣＨ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＮＨＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1が−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化２】
2021502400.tif 000139
（式中、
Ｒ10は、−ＣＯ2Ｒ50、−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ50、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ50、−ＮＨＣＯ2Ｒ50、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ50、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50から選択され、
Ｒ20はＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｉは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ30置換基で置換されており、各Ｒ30基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ80Ｒ90から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｉの同じ炭素原子上の２つのＲ30基または環Ｉの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ30基は、連結して、環Ｉと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ40は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＯＲ60、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＮＲ70−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＳＯ2−Ｒ60、−ＳＯ2−ＮＲ80Ｒ90、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ60、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ80Ｒ90から選択され、
Ｒ50は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ60は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ70は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ80およびＲ90は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ80およびＲ90は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよく、
式（ＩＩ）の化合物は、
【化３】
2021502400.tif 000140
2021502400.tif 000141
ではない）
【請求項１０】
Ｒ10が−ＣＯ2Ｒ50であり、
Ｒ20がＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基が、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ10が−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ50である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ10が−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ10が−ＮＨＣＯ2Ｒ50である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ10が−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ50である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ10が−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ10が−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化４】
2021502400.tif 000142
（式中、
Ｒ1000は、−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5000、−ＮＨＣＯ2Ｒ5000、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5000、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5000から選択され、
Ｒ2000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｑは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ3置換基で置換されており、各Ｒ3000基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｑの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ3000基は、連結して、環Ｑと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ4000は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6000、−ＣＨ2Ｒ6000、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ5000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、および−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6000は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ7000Ｒ8000、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7000およびＲ8000は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7000およびＲ8000は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化５】
2021502400.tif 000143
（式中、
Ｒ10000は、−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ50000、−ＮＨＣＯ2Ｒ50000、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50000、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50000から選択され、
Ｒ20000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｓは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ30置換基で置換されており、各Ｒ30000基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ80000Ｒ90000から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｓの同じ炭素原子上の２つのＲ30000基または環Ｓの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ30基は、連結して、環Ｓと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ40000は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＯＲ60000、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＮＲ70000−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＳＯ2−Ｒ60000、−ＳＯ2−ＮＲ80000Ｒ90000、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ60000、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ80000Ｒ90000から選択され、
Ｒ50000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、および−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ60000は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ70000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ80000およびＲ90000は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ80000およびＲ90000は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよく、
式（ＩＶ）の化合物は、
【化６】
2021502400.tif 000144
2021502400.tif 000145
ではない）
【請求項１９】
2021502400.tif 000146
2021502400.tif 000147
2021502400.tif 000148
2021502400.tif 000149
2021502400.tif 000150
2021502400.tif 000151
2021502400.tif 000152
2021502400.tif 000153
2021502400.tif 000154
2021502400.tif 000155
2021502400.tif 000156
2021502400.tif 000157
2021502400.tif 000158
2021502400.tif 000159
2021502400.tif 000160
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
2021502400.tif 000161
2021502400.tif 000162
2021502400.tif 000163
2021502400.tif 000164
2021502400.tif 000165
2021502400.tif 000166
2021502400.tif 000167
2021502400.tif 000168
2021502400.tif 000169
2021502400.tif 000170
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
2021502400.tif 000171
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
2021502400.tif 000172
2021502400.tif 000173
2021502400.tif 000174
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その誘導体、またはこれらの組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
それを必要とする対象において、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項２５】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患が、自己免疫障害または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染症、ウイルス感染症、炎症、慢性および／もしくは急性炎症性障害もしくは状態、ならびに／または自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性状態；スティル病、成人発症型スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発軟骨炎（例えば、再発性多発軟骨炎）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、椎骨炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群／反応性関節炎、ライム病、ループス／全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス（準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス／円板状ループス、凍瘡エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症、腱付着部炎、混合性結合組織疾患、腱付着部症、心炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム硬化型冠動脈の再狭窄）、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、移植動脈症；血管炎（大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群：高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット氏病を含む）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害（ＳＡＶＩ）；消化器疾患、小腸結腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸炎症候群／痙性結腸、セリアック病；急性および慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変症、例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性のおよび非アルコール性脂肪変性）；食道炎、胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫媒介性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓疾患／糖尿病性腎症、腎臓線維症、腎臓虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、糖尿病性腎臓疾患、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎、歯肉炎；肺炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、喘息、気管支喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷；メニエール病；眼の障害、（例えば）、眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜症、脈絡膜炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性）を含めたものなど；肥満細胞症、鉄欠損症貧血、尿毒症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性障害、神経系／神経筋の障害（例えば）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、散発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；神経系損傷、寄生虫妄想症、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、脳卒中／ニューロンの虚血、脊髄損傷、末梢神経障害、幻触、脊髄損傷、精神疾患；疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛）知覚異常、神経刺激、末梢神経障害；掻痒症／かゆみ（アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症／乾癬のかゆみ／乾癬関連のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、胆管のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ／腎臓のかゆみ、尿毒性かゆみ、胆汁うっ滞、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、アトピー性かゆみ／アトピー性掻痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨の掻痒症）神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、心因性かゆみ、水泳性痒疹、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚の障害（例えば）、皮膚の薬物反応／薬疹、乾燥症／乾燥皮膚、皮膚発疹、皮膚増感作用、皮膚刺激、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫感染症、昆虫寄生、じんま疹性／発疹、丘疹状じんま疹、虫刺され、昆虫刺傷、フケ、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水痘／水疱瘡、好酸球性毛包炎、妊娠時の皮膚病／妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、組織球好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬／尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、面皰性のざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部）、アトピー（アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎）皮膚炎（アトピー性皮膚炎／湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、化膿性汗腺炎、発疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉脱毛症、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（ＡＡ）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、更年期障害、肥満、ステロイド−耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性大腿痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
他の治療剤が、化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫不全障害を処置するための薬剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その誘導体、またはこれらの組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
それを必要とする対象において、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項９に記載の化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項３０】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患が、自己免疫障害または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染症、ウイルス感染症、炎症、慢性および／もしくは急性炎症性障害もしくは状態、ならびに／または自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性状態；スティル病、成人発症型スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発軟骨炎（例えば、再発性多発軟骨炎）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、椎骨炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群／反応性関節炎、ライム病、ループス／全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス（準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス／円板状ループス、凍瘡エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症、腱付着部炎、混合性結合組織疾患、腱付着部症、心炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム硬化型冠動脈の再狭窄）、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、移植動脈症；血管炎（大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群：高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット氏病を含む）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害（ＳＡＶＩ）；消化器疾患、小腸結腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸炎症候群／痙性結腸、セリアック病；急性および慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変症、例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性のおよび非アルコール性脂肪変性）；食道炎、胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫媒介性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓疾患／糖尿病性腎症、腎臓線維症、腎臓虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、糖尿病性腎臓疾患、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎、歯肉炎；肺炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、喘息、気管支喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷；メニエール病；眼の障害、（例えば）、眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜症、脈絡膜炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性）を含めたものなど；肥満細胞症、鉄欠損症貧血、尿毒症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性障害、神経系／神経筋の障害（例えば）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、散発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；神経系損傷、寄生虫妄想症、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、脳卒中／ニューロンの虚血、脊髄損傷、末梢神経障害、幻触、脊髄損傷、精神疾患；疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛）知覚異常、神経刺激、末梢神経障害；掻痒症／かゆみ（アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症／乾癬のかゆみ／乾癬関連のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、胆管のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ／腎臓のかゆみ、尿毒性かゆみ、胆汁うっ滞、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、アトピー性かゆみ／アトピー性掻痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨の掻痒症）神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、心因性かゆみ、水泳性痒疹、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚の障害（例えば）、皮膚の薬物反応／薬疹、乾燥症／乾燥皮膚、皮膚発疹、皮膚増感作用、皮膚刺激、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫感染症、昆虫寄生、じんま疹性／発疹、丘疹状じんま疹、虫刺され、昆虫刺傷、フケ、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水痘／水疱瘡、好酸球性毛包炎、妊娠時の皮膚病／妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、組織球好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬／尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、面皰性のざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部）、アトピー（アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎）皮膚炎（アトピー性皮膚炎／湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、化膿性汗腺炎、発疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉脱毛症、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（ＡＡ）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、更年期障害、肥満、ステロイド−耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性大腿痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
他の治療剤が、化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫不全障害を処置するための薬剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その誘導体、またはこれらの組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
それを必要とする対象において、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１７に記載の化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項３５】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患が、自己免疫障害または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染症、ウイルス感染症、炎症、慢性および／もしくは急性炎症性障害もしくは状態、ならびに／または自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性状態；スティル病、成人発症型スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発軟骨炎（例えば、再発性多発軟骨炎）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、椎骨炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群／反応性関節炎、ライム病、ループス／全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス（準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス／円板状ループス、凍瘡エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症、腱付着部炎、混合性結合組織疾患、腱付着部症、心炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム硬化型冠動脈の再狭窄）、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、移植動脈症；血管炎（大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群：高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット氏病を含む）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害（ＳＡＶＩ）；消化器疾患、小腸結腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸炎症候群／痙性結腸、セリアック病；急性および慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変症、例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性のおよび非アルコール性脂肪変性）；食道炎、胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫媒介性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓疾患／糖尿病性腎症、腎臓線維症、腎臓虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、糖尿病性腎臓疾患、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎、歯肉炎；肺炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、喘息、気管支喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷；メニエール病；眼の障害、（例えば）、眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜症、脈絡膜炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性）を含めたものなど；肥満細胞症、鉄欠損症貧血、尿毒症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性障害、神経系／神経筋の障害（例えば）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、散発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；神経系損傷、寄生虫妄想症、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、脳卒中／ニューロンの虚血、脊髄損傷、末梢神経障害、幻触、脊髄損傷、精神疾患；疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛）知覚異常、神経刺激、末梢神経障害；掻痒症／かゆみ（アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症／乾癬のかゆみ／乾癬関連のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、胆管のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ／腎臓のかゆみ、尿毒性かゆみ、胆汁うっ滞、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、アトピー性かゆみ／アトピー性掻痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨の掻痒症）神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、心因性かゆみ、水泳性痒疹、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚の障害（例えば）、皮膚の薬物反応／薬疹、乾燥症／乾燥皮膚、皮膚発疹、皮膚増感作用、皮膚刺激、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫感染症、昆虫寄生、じんま疹性／発疹、丘疹状じんま疹、虫刺され、昆虫刺傷、フケ、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水痘／水疱瘡、好酸球性毛包炎、妊娠時の皮膚病／妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、組織球好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬／尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、面皰性のざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部）、アトピー（アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎）皮膚炎（アトピー性皮膚炎／湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、化膿性汗腺炎、発疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉脱毛症、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（ＡＡ）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、更年期障害、肥満、ステロイド−耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性大腿痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
他の治療剤が、化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫不全障害を処置するための薬剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量の請求項１８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その誘導体、またはこれらの組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３９】
それを必要とする対象において、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１８に記載の化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項４０】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患が、自己免疫障害または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染症、ウイルス感染症、炎症、慢性および／もしくは急性炎症性障害もしくは状態、ならびに／または自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性状態；スティル病、成人発症型スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発軟骨炎（例えば、再発性多発軟骨炎）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、椎骨炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群／反応性関節炎、ライム病、ループス／全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス（準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス／円板状ループス、凍瘡エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症、腱付着部炎、混合性結合組織疾患、腱付着部症、心炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム硬化型冠動脈の再狭窄）、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、移植動脈症；血管炎（大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群：高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット氏病を含む）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害（ＳＡＶＩ）；消化器疾患、小腸結腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸炎症候群／痙性結腸、セリアック病；急性および慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変症、例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性のおよび非アルコール性脂肪変性）；食道炎、胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫媒介性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓疾患／糖尿病性腎症、腎臓線維症、腎臓虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、糖尿病性腎臓疾患、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎、歯肉炎；肺炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、喘息、気管支喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷；メニエール病；眼の障害、（例えば）、眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜症、脈絡膜炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性）を含めたものなど；肥満細胞症、鉄欠損症貧血、尿毒症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性障害、神経系／神経筋の障害（例えば）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、散発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；神経系損傷、寄生虫妄想症、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、脳卒中／ニューロンの虚血、脊髄損傷、末梢神経障害、幻触、脊髄損傷、精神疾患；疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛）知覚異常、神経刺激、末梢神経障害；掻痒症／かゆみ（アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症／乾癬のかゆみ／乾癬関連のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、胆管のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ／腎臓のかゆみ、尿毒性かゆみ、胆汁うっ滞、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、アトピー性かゆみ／アトピー性掻痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨の掻痒症）神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、心因性かゆみ、水泳性痒疹、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚の障害（例えば）、皮膚の薬物反応／薬疹、乾燥症／乾燥皮膚、皮膚発疹、皮膚増感作用、皮膚刺激、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫感染症、昆虫寄生、じんま疹性／発疹、丘疹状じんま疹、虫刺され、昆虫刺傷、フケ、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水痘／水疱瘡、好酸球性毛包炎、妊娠時の皮膚病／妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、組織球好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬／尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、面皰性のざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部）、アトピー（アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎）皮膚炎（アトピー性皮膚炎／湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、化膿性汗腺炎、発疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉脱毛症、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（ＡＡ）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、更年期障害、肥満、ステロイド−耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性大腿痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
他の治療剤が、化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫不全障害を処置するための薬剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月３日に出願した米国仮出願第６２／５８１，４２８号および２０１８年５月１１日に出願した米国仮出願第６２／６７０，４４８号の利益を主張する。これらの出願の両方の開示は参照により本明細書に組み込まれる。本出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
【発明の概要】
【０００３】
本明細書での実施形態は、Ｒ基、環標識、およびｎ値が本明細書で定義されている式（Ｉ）〜（ＩＶ）の構造またはその誘導体を有することを対象とする：
【化１】
2021502400.tif 000002
【０００４】
新規ピロロピリジン化合物および組成物ならびに疾患の処置のための医薬品としてのこれらの適用が本明細書中に開示されている。ヒトまたは動物対象におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害の方法もまた、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性状態の処置のために提供される。
【０００５】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体から発生するシグナルを変換するのに必要不可欠であり、その酵素活性がサイトカインの生物学的活性に不可欠な非受容体チロシンキナーゼのサブグループである。ＪＡＫキナーゼファミリーは、４つのファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなり、これらのキナーゼは免疫系、ならびにさらに広くは、他の組織においてサイトカインシグナル伝達の制御の中心である。ＪＡＫのキナーゼ活性はＪＡＫそれ自体、サイトカイン受容体の細胞内部分、および転写因子のＳＴＡＴファミリーメンバーを含む他のいくつかの基質に向けられている。ＳＴＡＴ（ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６）は、免疫細胞を含む多くの細胞型における遺伝子転写に対して特定のおよび明確な作用を有し、細胞増殖および分化などのプロセスにおいて重要である。これらのキナーゼが免疫および炎症において広範な役割を有することから、疾患の原因がＪＡＫキナーゼシグナル伝達にある疾患に介入すべく多くの小分子薬物が開発されてきた。最初に、これらの薬物は、臓器移植拒否反応の予防のため全身投与用に開発された。続いて、これらの薬物は、血液悪性腫瘍、ならびに自己免疫性および炎症性疾患、いくつか名前を挙げると、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症障害、および尋常性白斑などを含めたものに対する潜在的治療法として開発された。より最近になって、ＪＡＫキナーゼの全身阻害に関連する血液系、免疫抑制および代謝性の毒性により、これらの阻害剤の局所的薬剤としての局部送達が記載されている。中でも、これらは、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、尋常性白斑、乾癬、炎症性腸疾患、およびドライアイを含む。この文献は、優れた経口および局所的バイオアベイラビリティーを有すると予想され、全身性自己免疫疾患に対して有用な化合物、ならびに限定された安定性、したがって限定された全身暴露を有するように設計され、したがって、局部的（例えば、局所用）ドラッグデリバリーに最も良く適合した化合物について記載している。
【０００６】
サイトカインで活性化したサイトカイン受容体のシグナル伝達が受容体細胞質ドメインに会合するＪＡＫキナーゼを介して生じることが示されている。受容体の刺激は、ＪＡＫの活性化および会合する受容体鎖の細胞質ドメインのその後のリン酸化をもたらす。これはＳＨ２−結合ドメインを作り出し、このドメインは、ＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写の活性因子）として公知の潜在型細胞質転写因子を集める働きをする。リン酸化されたサイトカイン受容体に結合している間、ＳＴＡＴそれ自体はチロシン残基上でリン酸化される。これは、ＳＨ２−ドメイン媒介性ホモダイマーおよびヘテロ−ダイマーの形成および核への移行をもたらす。ここまで来ると、これらタンパク質は、元のサイトカイン受容体の活性化に関連する遺伝子の転写を誘発する。この一連の事象（数分でのＳＴＡＴタンパク質のリン酸化、および数時間でのＳＴＡＴ誘発性遺伝子転写）は両方とも化合物の細胞性効力を特徴付けるのに適しており、また構造−活性関係に影響する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載されている特定のプロセス、製剤、組成物、または方法論に限定されないことを理解されたい。これらは変動し得るからである。本記載に使用されている用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載することを目的とし、添付の特許請求の範囲のみに限定されることになる本明細書での実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を本明細書の実施形態を実施または試験するのに使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料はここに記載されている。本明細書に記述されているすべての刊行物はこれら全体が参照により組み込まれている。本明細書のいかなる開示内容も、先行発明により、本明細書の実施形態がそのような開示に先行する権利が無いという承認として解釈されるべきではない。
【０００８】
定義
本明細書で使用される場合および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の言及を含むことにもまた注目されたい。よって、例えば、「ＪＡＫ阻害剤」についての言及は、当業者に公知の１種または複数種のＪＡＫ阻害剤およびその同等物などについての言及である。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値的な値を認定し、誤差の範囲内での変数としてこのような値を表示することを意図する。例えば、データのチャートまたは表で付与される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が列挙されていない場合、「約」という用語は、共に使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味すると考えられるべきである。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。
含むという用語が転移句として使用されている実施形態または請求項では、このような実施形態はまた、「含む」という用語を「からなる」または「から本質的になる」という用語で置き換えることも想定し得る。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、組成物、製剤または方法が特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、組成物、製剤または方法は特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップまたは成分のみを含み、特定の実施形態または請求項の基本的および新規の特徴に物質的に影響を与えない追加の要素、ステップまたは成分を含んでもよいことを意味する。例えば、特定された状態（例えば、栄養枯渇）を処置する製剤または方法における唯一の活性成分（複数可）は、特定の実施形態または請求項において具体的に列挙された治療剤（複数可）である。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義された場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基が組み合わさってシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ2である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは相互に排他的である。
本明細書で使用される場合、「その誘導体」という用語は、その塩、その薬学的に許容される塩、その遊離酸形態、その遊離塩基形態、その溶媒和物、その重水素化誘導体、その水和物、そのＮ−オキシド、そのクラスレート、そのプロドラッグ、その多形、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、その互変異性体の混合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その立体異性体の混合物、その同位体（例えば、トリチウム、重水素）、またはこれらの組合せを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、患者への投与が許容される塩基または酸から調製した塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。このような塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基からおよび薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。
【００１０】
値の範囲が開示されている場合、および「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１とｎ２の間」（式中、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用されている場合、他に特定されていない限り、この表記は、数そのものおよびこれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は終端値との間および終端値を含めた整数または連続的なものであってもよい。例として、「２から６個の炭素」という範囲は、炭素は整数で存在するので、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことを意図する。これに対して、例として、「１から３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間の有効数字の任意の数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことを意図する。
【００１１】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分（カルボニルに結合している原子が炭素である）に結合しているカルボニルを指す。「アセチル」基とは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。このような基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、２つまたはそれよりも多くの位置で結合している炭素炭素二重結合系、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を指す。適切なアルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に特定されていない限り、「アルケニル」という用語は「アルケニレン」基を含むことができる。
【００１３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が以下に定義されている通りである、アルキルエーテル基を指す。適切なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルキルは１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは１〜８個の炭素原子を含む。アルキル基は本明細書で定義されたように置換されていてもよい。
【００１４】
アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、２つまたはより多くの位置で結合している直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）を指す。他に特定されていない限り、「アルキル」という用語は「アルキレン」基を含むことができる。
【００１５】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノジアルキル化またはジアルキル化されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
「アルキリデン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属する、アルケニル基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が上で定義された通りであり、硫黄が1回または２回酸化されていてもよいアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指す。適切なアルキルチオエーテル基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の鎖炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、２つの位置で結合している炭素−炭素三重結合、例えば、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）を指す。
アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に特定されていない限り、「アルキニル」という用語は「アルキニレン」基を含むことができる。
【００１７】
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合している以下に記載されているようなアミノ基を指し、または逆もまた同様である。「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されたような、または具体的に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義されるようなＲおよびＲ’を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されたような、または具体的に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義されるようなＲおよびＲ’を有する、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ’）−基を指す。「アシルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合しているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらのいずれもが、それら自体置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’が組み合わさって、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらのいずれもが置換されていてもよい。
【００１８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、このような多環式環系が一緒に縮合している、１、２または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルを包含する。
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００１９】
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例えば、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどを指す。
アリールオキシという用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００２０】
「ベンゾ」および「ベンズ」」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ6Ｈ4＝を指す。例としてベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合していてもよく、本明細書で定義されたように置換されていてもよいカルバミン酸エステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
「Ｏ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
「Ｎ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【００２１】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせた場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩の場合のような、対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが本明細書で定義された通りである、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは本明細書で定義された通りである。
【００２２】
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含むことを意図する。「化合物」という用語はまた、示されている構造内の任意の位置における任意の富化（例えば、トリチウム、重水素）でのすべての同位体の組込みも含む。
「シアノ」」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
【００２３】
「シクロアルキル」、または代わりに、「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有し、本明細書で定義されたように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい、飽和または部分的に飽和した、単環式、二環式または三環式アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、前記シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。「二環式」および「三環式」とは、本明細書で使用される場合、両方の縮合環式、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンならびに多環式（多中心性）の飽和または部分的に不飽和した種類を含むことを意図する。後者の種類の異性体は一般的に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【００２４】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結している２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子において連結している２つの部分を架橋しているオキシ基を指す。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１個または複数の水素がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような意味を有するアルキル基を指す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、１つの例として、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個またはそれよりも多くの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」とは、２つまたはそれよりも多くの位置で結合しているハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ2−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００２６】
「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような意味を有するシクロアルキル基を指す。モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキルおよびポリハロシクロアルキル（ｐｏｌｙｈａｌｏｃｈａｌｏａｌｋｙｌ）基が具体的に包含される。１つの例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は２個またはそれよりも多くの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、クロロシクロブチル、およびクロロシクロペンチルが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和したまたは１〜３の不飽和度を含有し、述べられた数の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組合せを指し、ここで、ＮおよびＳ原子は酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置されてもよい。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続していてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、５〜１５員の不飽和のヘテロ単環式の環、または縮合した単環式、二環式、または三環式環系を指し、縮合環の少なくとも１つは芳香族であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有する。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含む。この用語は、複素環がアリール環と縮合している、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合している、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合している、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している、縮合した多環式の基も包含する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的三環式ヘテロ環式基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」および、交換可能な「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の（ただし、非芳香族）単環式、二環式、または三環式ヘテロ環式基をそれぞれ指し、前記各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されてもよい。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環員を各環内に含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３〜７個の環員を各環内に含む。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員を各環内に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図する。さらに、両方の用語はまた、複素環が本明細書で定義されたようなアリール基と、または追加の複素環基と縮合している系も含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル（ｄｉｈｙ−ｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されていない限り、置換されていてもよい。
【００３０】
「ヒドラジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、単結合で連結された２つのアミノ基、すなわち、−Ｎ−Ｎ−を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。
「イミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
「イミノヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００３１】
「主鎖内で」という句は、本明細書に開示されている式のいずれか１つの化合物までの、基の結合点から開始する最も長い連続するまたは隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は−ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は−ＮＣＳ基を指す。
【００３２】
「直鎖の原子」という句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
「低級」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、具体的に定義されていない限り、１〜６個（６を含む）の炭素原子（すなわち、Ｃ1−Ｃ6アルキル）を含有することを意味する。
「低級アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、いずれも定められたように置換されていてもよい。
「低級ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１）５または６環員を含む単環式ヘテロアリールであり、１〜４個の間の前記員はＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってよい、または２）二環式ヘテロアリールであり、縮合環のそれぞれは５または６環員を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含む、のいずれかを意味する。
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３および６個の間の環員（すなわち、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってよい。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の間の環員を有し、このうち１〜４個の間がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子（すなわち、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル）である単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってよい。
「低級アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が、独立して、水素および低級アルキルから選択され、これらのうちのいずれかは置換されていてもよい、−ＮＲＲ’を指す。
「メルカプチル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、Ｒが本明細書で定義された通りであるＲＳ−基を指す。
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ2を指す。
【００３４】
「Ｎ−オキシド」という用語は、好都合な酸化剤を使用して、分子内に存在する第３級塩基アミンまたはイミンから形成される。
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
「パーハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
「パーハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【００３５】
「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を含む任意の手段により測定される、検出限界内の他のすべての化合物を含まない化合物を指す。
【００３６】
「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン酸の」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、スルホン酸が塩形成において使用されている−ＳＯ3Ｈ基およびそのアニオンを指す。
「スルファニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。
「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）2−を指す。
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りであるＲＳ（＝Ｏ）2ＮＲ’−基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲＲ’基を指す。
【００３７】
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素が硫黄で置き換えられている−Ｓ−基またはエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルはチアおよびチオの定義に含まれている。
「チオール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【００３８】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて−Ｃ（Ｓ）−基である。
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りであるＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【００３９】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘがハロゲンであり、Ｒが本明細書で定義された通りであるＸ3ＣＳ（Ｏ）2ＮＲ−基を指す。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ3ＣＳ（Ｏ）2−基を指す。
「トリハロメトキシ」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ3ＣＯ−基を指す。
【００４０】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、その３自由原子価にてアミノの定義下で本明細書で列挙された基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用することによって、複合構造基について記載することができる。慣例により、任意のこのような定義の付随要素は親部分に結合している。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合しているアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
【００４１】
基が「無効」と定義される場合、前記基は存在しないことを意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、先行する基が置換または非置換であってよいことを意味する。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基として、制限なしで、単独でまたは組み合わせて、以下の群または特定の指定された一連の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基を挙げることができる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級ウレア。構造的に可能な場合、２つの置換基は一緒に連結して、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５、６、または７員の炭素環式または複素環式環を形成する、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。置換されていてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）または完全置換と一置換との間のいずれかの置換レベル（例えば、−ＣＨ2ＣＦ3）であってよい。置換に関する認定なしに置換基が列挙されている場合、置換と非置換の両方の形態が包含される。置換基が「置換」という条件を満たしている場合、置換形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分に対する異なる一連の任意の置換基が必要に応じて定義されていてもよく、これらの場合には、任意の置換は、多くの場合、「〜で置換されていてもよい」という句の直後に定義されている通りである。
【００４２】
それ自体で出現し、数の記号表示を有さない、Ｒという用語またはＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらのいずれもが置換されていてもよい。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されたように置換されていてもよいと理解されたい。Ｒ基が数の記号表示を有するかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（式中、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含めたすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関していずれとも互いに独立していると理解されたい。いずれの可変基、置換基、または用語（例えばアリール、複素環、Ｒなど）が式または一般的構造において１回より多く出現したとしても，その定義は出現ごとに、他のすべての出現における定義から独立したものである。当業者であれば、ある特定の基は親分子に結合していてもよいし、または記載されているように、元素の鎖におけるいずれかの末端からの位置を占有してもよいことをさらに認識するであろう。例えば、非対称の基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合していてもよい。
【００４３】
立体中心は、本明細書で開示されている化合物の一部に存在する。これらの中心は、立体中心周辺での置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」により指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、ラセミおよびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにこれらの混合物を含む、すべての立体化学異性体形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、固定された立体中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができ、または生成物のラセミ混合物の調製後、エナンチオマーの分離、例えば、ジアステレオマー混合物への変換など、これに続く、分離または再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、または当技術分野で公知の他の任意の適当な方法により調製することができる。特定の立体化学的立体配置の出発化合物は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の技術により作製し、分割することができる。さらに、本明細書で開示されている化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体ならびにこれらの適当な混合物を含む。さらに本化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性の異性体が本発明により提供される。さらに、本明細書で開示されている化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと共に、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００４４】
「結合」という用語は、結合により連結された原子がより大きな下位構造の一部であると考えられる場合、２個の原子間または２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に特定されていない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってよい。分子の図中の２個の原子間の破線は、追加の結合がその位置に存在してもよいし、または存在しなくてもよいことを示唆している。
【００４５】
「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合すべてが、正常な機能を損なうようなヒトもしくは動物の身体の異常な状態またはヒトもしくは動物の身体の一部分の異常な状態を反映するという意味で、「障害」、「症候群」、および「状態」という用語（医学的状態における状態など）と一般的に同義であることを意図し、これらと交換可能なように使用されており、典型的に特徴的な兆しおよび症状により明らかとなり、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の減少をもたらす。
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている治療上の状態または障害を処置するために２種またはそれより多くの治療剤を投与することを意味する。このような投与は、これらの治療剤を、例えば活性成分の固定比率を有する単一の局所用組成物で、または各活性成分に対する複数の、別個の局所用組成物で、実質的に同時の方式で共投与することを包含する。加えて、このような投与はまた、各種類の治療剤の連続的な方式での使用も包含する。どちらの場合にも、処置レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害の処置において薬物併用の有益な作用を提供する。
【００４６】
「ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤」は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３活性に関して、本明細書で一般的に記載されているＪＡＫ１およびＪＡＫ３酵素アッセイで測定されたように、約１００μＭ以下のＩＣ50、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ50を示す化合物を指すように本明細書で使用されている。一部の実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して、約１μＭ〜約５０μＭのＩＣ50を示す。ＩＣ50とは、酵素活性（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３）を最大半量のレベルに減少させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示されているある特定の化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に対する阻害を示すことが発見された。一部の実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約３００ｎＭ以下のＩＣ50を示す。一部の実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約１ｎＭ以下のＩＣ50を示す。ある特定の実施形態では、本化合物は、本明細書に記載されているＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３のアッセイで測定されたように、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約５０μＭ以下のＩＣ50を示す；さらなる実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約１０μＭ以下のＩＣ50を示す；またさらなる実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約５μＭ以下のＩＣ50を示す；またさらなる実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関して約１μＭ以下のＩＣ50を示す。
【００４７】
「治療的に有効」という句は、疾患または障害の処置または臨床的評価項目を実行するのに使用される活性成分の量を認定することを意図する。
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患を処置する、これと闘う、回復させる、予防するまたは改善するために利用される薬剤を意味する。部分的に、本発明の実施形態は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患の処置を対象とする。
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合い、これらの意図した使用に対して有効であるような化合物、またはその誘導体を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」についての言及は、予防を含むことを意図する。処置はまた本質的に予防的なこともある、すなわち、処置は疾患の予防も含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体による感染症の予防の場合のように疾患からの完全な保護を含んでもよいし、または疾患の進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、任意のレベルでの疾患に関係する任意の作用を完全に抑え込むことを意味しなくてもよいが、代わりに疾患の症状を臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまで予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後の段階への疾患の進行を予防することを意味し得る。
【００４９】
「投与する」とは、治療剤と併せて使用された場合、治療剤を標的組織内、もしくは標的組織上に直接投与すること、または治療剤を患者に投与し、これによって、治療剤が、標的とする組織にプラスに影響することを意味する。よって、本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本明細書の実施形態の化合物と併せて使用される場合、これらに限定されないが、化合物を標的組織内または標的組織上に提供すること；化合物を患者に、例えば、静脈内注射により全身的に提供し、これによって治療剤が標的組織に到達すること；化合物を、その配列をコードする形態で標的組織へ提供すること（例えば，いわゆる遺伝子治療技術により）を含むことができる。組成物を「投与する」ことは、注射、局所的、経口的、またはこれらの方法のいずれかを他の公知の技術と組み合わせることにより達成することができる。
【００５０】
「患者」という用語は、一般的に「対象」という用語と同じ意味であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例として、ヒト、畜産、例えば、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなど、ならびに伴侶動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性が高められる化合物を指す。本明細書で開示されているある特定の化合物はまた、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)に記載されているようなプロドラッグとしても存在することができる。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化が生じて化合物を提供するように、化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、ＥＸ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバーに入れた場合、適切な酵素または化学試薬を用いて化合物へとゆっくりと変換させることができる。プロドラッグは、多くの場合有用である。これは一部の状況では、プロドラッグが化合物、または親薬物を投与するよりも簡単だからである。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るのに対して、親薬物は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグはまた親薬物よりも医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的な活性化に依存するものなどが当技術分野で公知である。
【００５２】
「治療上許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶性または油溶性または分散性があり、本明細書で定義されたような治療上許容される、本明細書で開示されている化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、または適当な化合物を別々に、遊離塩基の形態で適切な酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオネート、ピログルタメート、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書で開示されている化合物の塩基性基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル（ｓｔｅｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルで四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために利用することができる酸の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭水素酸、硫酸、およびリン酸など、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などが挙げられる。塩はまたアルカリ金属またはアルカリ土類イオンを有する化合物の配位により形成することができる。したがって、本発明は、本明細書で開示されている化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩を想定している。
新規の化合物および医薬組成物（そのうちのある特定のものがＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３キナーゼを阻害することが判明している）は、化合物を局所的に投与することにより患者においてＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置するための方法（それらの方法に限定されるものではない）を含む、化合物を合成および使用する方法と共に発見された。
【００５３】
本発明の化合物は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３アイソフォームの中で、様々な方式で選択的であってよい。例えば、本明細書に記載されている化合物は、他のアイソフォーム、例えば、ＪＡＫ２およびＴｙｋ−２などよりもＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に対して選択的であってもよいし、すべてのアイソフォームの汎阻害剤であってもよいし、または１つのアイソフォームに対してのみ選択的であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、他のアイソフォームよりもＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に対して選択的である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ＪＡＫ２およびＴｙｋ−２よりもＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に対して選択的である。選択性は、酵素アッセイ、細胞アッセイまたは両方を使用して決定することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ＪＡＫ２受容体よりもＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３受容体に対して少なくとも約１０×選択性がある。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、Ｔｙｋ−２受容体よりもＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３受容体に対して少なくとも約１０×選択性がある。
【００５４】
化合物
本明細書の実施形態は、本化合物を合成および使用する方法と一緒に、本化合物および医薬組成物（このうちのある特定のものがＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３キナーゼを阻害することが判明している）を対象とする。一部の実施形態は、本明細書の実施形態の化合物を局所的に投与することにより、患者において疾患を処置するための方法を含む。
本明細書で開示されているある特定の化合物は、有用なＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害活性を保有することができ、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３が活発な役割を果たす疾患または状態の処置または予防に使用することができる。よって、実施形態はまた、本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物、ならびに化合物および組成物を作製および使用する方法を対象とする。ある特定の実施形態は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３を阻害するための方法を対象とする。他の実施形態は、このような処置を必要とする患者においてＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性障害を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法を対象とする。ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３の阻害により回復される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、本明細書で開示されているある特定の化合物の使用もまた提供される。
【００５５】
本明細書の任意の実施形態が、特に述べられていない限り、他の実施形態のうちの任意の１つまたは複数と組み合わせることができる実施形態もまた提供され、組合せが相互に排他的ではない実施形態も提供される。
本明細書で開示されている実施例から選択される化合物もまた提供される。本明細書の実施形態の化合物はまた、その塩、そのエステル、その遊離酸形態、その遊離塩基形態、その溶媒和物、その重水素化誘導体、その水和物、そのＮ−オキシド、そのクラスレート、そのプロドラッグ、その多形、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その立体異性体の混合物、その互変異性体、その互変異性体の混合物、または本明細書の実施形態の前述の化合物の組合せを指すことができる。
【００５６】
本明細書に記載されている化合物は、立体中心を含有してもよく、キラルであってよく、よってエナンチオマーとして存在してもよい。本明細書の実施形態による化合物が２つまたはそれより多くの立体中心を保有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。本明細書の実施形態は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としてすべての可能な立体異性体を含む。一部の実施形態では、ある特定の位置における明確な立体化学なしで式が示されている。本明細書の実施形態は、このような式のすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体のジアステレオ異性体対は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化により分離することができ、こうして得たエナンチオマー対は、従来の手段で、例えば、光学活性のある酸または塩基を分割剤として使用して、またはキラルＨＰＬＣカラムにより個々の立体異性体へと分離することができる。さらに、一般式の化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋なまたはエナンチオ富化された、公知の立体配置の出発材料または試薬を使用した立体特異性または立体選択的合成により得ることができる。記載されているおよび特許請求されたような本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体富化した混合物を包含する。
【００５７】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、適切なエナンチオ富化したまたは光学的に純粋な前駆体からの立体選択的な合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体分割を含む。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または、化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどと反応させることもできる。生成したジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化で分離することができ、ジアステレオ異性体の１つまたは両方は当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換させることができる。本明細書の実施形態のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、通常、０〜５０％イソプロパノール、通常２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する非対称的樹脂上でＨＰＬＣを使用して、エナンチオ富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が生成される。立体異性体集合体は、当業者に公知の従来の技術により分離することができる。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
【００５８】
アトロプ異性体は、回転に対する立体ねじれ障壁が配座異性体の単離を可能にする位十分に高い場合、単結合の周りの束縛回転から生成する立体異性体である。Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1）は、アトロプ異性体を、所与の温度において１０００秒を超える半減期で相互変換する配座異性体として定義した。記載および特許請求された本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のアトロプ異性体（その対応するアトロプ異性体を「実質的に含まない」アトロプ異性体）および立体異性体富化した混合物、すなわち、アトロプ異性体の混合物を包含する。
アトロプ異性体の分離はおそらくキラル分割方法、例えば、選択的結晶化などにより行う。アトロプエナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、１つのアトロプ異性体は他を犠牲にして形成される。アトロプ選択的合成は、クニホロンの全合成における、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）触媒（プロリンから誘導された非対称的触媒）などのキラル助剤の使用により、または異性化反応で１つのアトロプ異性体が他よりも有利になる場合、熱力学の平衡化に基づく手法により行うことができる。
【００５９】
本明細書で実施形態の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。これらの塩のすべては、例えば、化合物を適当な酸または塩基で処置することにより、本明細書で実施形態の対応する化合物から従来の手段で調製することができる。
【００６０】
薬学的に許容される酸として、無機酸、例えば塩酸、臭水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸および二リン酸；ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクト酸（ｇａｌａｃｔｉｃ）、ガラクツロン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムコ酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、キシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレン二スルホン酸）などが挙げられる。
【００６１】
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然由来のアミンなどを含む、第１級、第２級および第３級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６２】
本明細書の実施形態による他の好ましい塩は、当量のアニオン（Ｘ-）がＮ原子の正電荷に付随している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ-は、様々な鉱酸のアニオン、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなど、または有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンであってよい。Ｘ-は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ-は塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
本明細書で使用される場合、Ｎ−オキシドは、好都合な酸化剤を使用して、分子中に存在する第３級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００６３】
本明細書の実施形態の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒和物という用語は、本明細書で本明細書の実施形態の化合物およびある量の１個または複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体について記載するように使用されている。前記溶媒が水の場合、水和物という用語が利用される。溶媒和物形態の例として、これらに限定されないが、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と結合している本明細書の実施形態の化合物が挙げられる。本明細書の実施形態において、１個の溶媒分子は、本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合している、例えば、水和物であり得ることが具体的に想定される。
さらに、本明細書の実施形態において、１個より多くの溶媒分子が本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合していてもよい、例えば、二水和物が具体的に想定される。加えて、本明細書の実施形態において１個未満の溶媒分子が本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合していてもよい、例えば、半水和物が具体的に想定される。さらに、本明細書の実施形態の溶媒和物は、化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する本明細書の実施形態の化合物の溶媒和物として想定される。
【００６４】
本明細書の実施形態はまた、同じ原子番号を有する原子ではあるが、普通、自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により、１個または複数の原子が置き換えられている、本明細書の実施形態の同位体標識された化合物を含む。本明細書の実施形態の化合物に包含するのに適切な同位体の例として、水素同位体、例えば、2Ｈおよび3Ｈなど、炭素同位体、例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃなど、塩素同位体、例えば、31Ｃｌなど、フッ素同位体、例えば、18Ｆなど、ヨウ素同位体、例えば、123Ｉおよび125Ｉなど、窒素同位体、例えば、13Ｎおよび15Ｎなど、酸素同位体、例えば、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏなど、リン同位体、例えば、32Ｐなど、および硫黄同位体、例えば、35Ｓなどが挙げられる。本明細書の実施形態のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものなどは、薬物および／または基質組織分布実験に有用である。放射性同位体トリチウム、3Ｈ、および炭素−１４、14Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段の点からこの目的に対して特に有用である。より重い同位体、例えば、重水素、２Ｈなどによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の減少などから生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって一部の状況において好ましいこともある。ポジトロン発光同位体、例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。
【００６５】
本明細書の実施形態の同位体標識された化合物は、当業者に公知の従来の技術により、またはさもなければ利用していた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して本明細書に記載されている類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
好ましい同位体標識された化合物として、本明細書の実施形態の化合物の重水素化誘導体が挙げられる。本明細書で使用される場合、重水素化誘導体という用語は、特定の位置において少なくとも１個の水素原子が重水素で置き換えられている本明細書の実施形態の化合物を包含する。重水素（Ｄまたは2Ｈ）は、０．０１５モル％の天然存在度で存在する安定した水素同位体である。
【００６６】
水素重水素交換（重水素組込み）は、共有結合した水素原子が重水素原子で置き換えられる化学反応である。前記交換（組込み）反応は、全体的または部分的であり得る。
通常、本明細書の実施形態の化合物の重水素化誘導体は、化合物上の重水素化の潜在的な部位として指定された部位に存在する各重水素に対して、少なくとも３５００（５２．５％重水素組込み）の同位体の富化係数（同位体の存在度と、その同位体の天然存在度との比率、すなわち、分子内の所与の位置における、水素に代わる重水素の組込みのパーセンテージ）を有する。
一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）である。一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）である。重水素化の部位として指定された部位に存在する各重水素の同位体の富化係数は他の重水素化部位に依存しないことが理解されている。
【００６７】
同位体の富化係数は、質量分析法（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００６８】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグもまた本明細書の実施形態の範囲内である。よって、本明細書の実施形態の化合物のある特定の誘導体は、（これらの誘導体はそれら自体、わずかな薬理学的活性しか有さない、または薬理学的活性を有さなくてもよい）、体内または身体上に投与された場合、例えば、加水分解的開裂により、所望の活性を有する本明細書の実施形態化合物へと変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に対するさらなる情報については、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見出すことができる。
本明細書の実施形態によるプロドラッグは、例えば、本明細書の実施形態の化合物内に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているような、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００６９】
固体である本明細書の実施形態の化合物の場合、本発明の化合物および塩は、異なる結晶形態もしくは多形形態、または非晶質形態で存在することができ、これらのすべては、本明細書の実施形態の範囲内であることが意図されることが当業者により理解されている。
本明細書で開示されている化合物は、すべての立体異性体、配座異性体およびこれらの混合物がすべての割合で、ならびに重水素化化合物などの同位体の形態として存在することができ、したがって、これらを含む。
【００７０】
本明細書で開示されている化合物は、治療上許容される塩として存在できる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態で上記に列挙された化合物を含む。適切な塩は、有機酸と無機酸の両方と共に形成されるものを含む。このような酸付加塩は通常薬学的に許容される。しかし、非薬学的に許容される塩である塩は、対象とする化合物の調製および精製において有用となり得る。塩基性の付加塩も形成することができ、薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより完全な考察については、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P.  Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)を参照されたい。
塩基性付加塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、カルボキシ基を、適切な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物イオン、炭酸イオン、もしくは炭酸水素イオンまたはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることにより調製することができる。治療上許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第４級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に対して有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉ）：
【００７１】
【化２】
2021502400.tif 000003
を有する（式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣＯ2Ｒ5、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ａは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ3置換基で置換されており、各Ｒ3基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ａの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ3基は、連結して、環Ａと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−ＣＨ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉａ）：
【００７２】
【化３】
2021502400.tif 000004
を有する（式中、
Ｒ21は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｂは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ31置換基で置換されており、各Ｒ31基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｂの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ31基は、連結して、環Ｂと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ41は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ61、−ＣＨ2Ｒ61、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ71Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ51は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ61は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ71Ｒ81、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ71およびＲ81は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ71およびＲ81は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｂ）：
【００７３】
【化４】
2021502400.tif 000005
を有する（式中、
Ｒ22は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｃは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ32置換基で置換されており、各Ｒ32基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｃの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ32基は、連結して、環Ｃと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ42は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ62、−ＣＨ2Ｒ62、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ72Ｒ82、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ52は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ62は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ73Ｒ83、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ72およびＲ82は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ72およびＲ82は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｃ）：
【００７４】
【化５】
2021502400.tif 000006
を有する（式中、
Ｒ23は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｄは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ33置換基で置換されており、各Ｒ33基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｄの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ33基は、連結して、環Ｄと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ43は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ63、−ＣＨ2Ｒ63、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ73Ｒ83、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ53は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ63は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ73Ｒ83、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ73およびＲ83は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ73およびＲ83は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｄ）：
【００７５】
【化６】
2021502400.tif 000007
を有する（式中、
Ｒ24は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｅは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ34置換基で置換されており、各Ｒ34基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｅの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ34基は、連結して、環Ｅと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ44は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ64、−ＣＨ2Ｒ64、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ74Ｒ84、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ54は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ64は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ74Ｒ84、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ74およびＲ84は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ74およびＲ84は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｅ）：
【００７６】
【化７】
2021502400.tif 000008
を有する（式中、
Ｒ25は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｆは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ35置換基で置換されており、各Ｒ35基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｆの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ35基は、連結して、環Ｆと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ45は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ65、−ＣＨ2Ｒ65、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ75Ｒ85、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ55は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ65は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ75Ｒ85、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ75およびＲ85は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ75およびＲ85は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｆ）：
【００７７】
【化８】
2021502400.tif 000009
を有する（式中、
Ｒ26は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｇは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ36置換基で置換されており、各Ｒ36基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｇの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ36基は、連結して、環Ｇと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ46は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ66、−ＣＨ2Ｒ66、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ76Ｒ86、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ56は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ66は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ76Ｒ86、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ76およびＲ86は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ76およびＲ86は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（Ｉｇ）：
【００７８】
【化９】
2021502400.tif 000010
を有する（式中、
Ｒ27は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｈは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ37置換基で置換されており、各Ｒ37基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｈの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ37基は、連結して、環Ｈと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ47は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ67、−ＣＨ2Ｒ67、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ77Ｒ87、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ57は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ67は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ77Ｒ87、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ77およびＲ87は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ77およびＲ87は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩ）：
【００７９】
【化１０】
2021502400.tif 000011
を有する（式中、
Ｒ10は、−ＣＯ2Ｒ50、−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ50、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ50、−ＮＨＣＯ2Ｒ50、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ50、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50から選択され、
Ｒ20は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｉは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ30置換基で置換されており、各Ｒ30基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ70Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ80Ｒ90から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｉの同じ炭素原子上の２つのＲ30基または環Ｉの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ30基は、連結して、環Ｉと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ40は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＯＲ60、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＮＲ70−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60、−ＳＯ2−Ｒ601、−ＳＯ2−ＮＲ80Ｒ90、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ60、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ80Ｒ90から選択され、
Ｒ50は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ60は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ70は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ80およびＲ90は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ80およびＲ90は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩａ）：
【００８０】
【化１１】
2021502400.tif 000012
を有する（式中、
Ｒ201は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｊは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ301置換基で置換されており、各Ｒ301基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ701Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ701Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ701Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ701Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ801Ｒ901から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｊの同じ炭素原子上の２つのＲ301基または環Ｊの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ301基は、連結して、環Ｊと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ401は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ601、−ＯＲ601、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ601、−ＮＲ701−Ｃ（Ｏ）−Ｒ601、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ601、−ＳＯ2−Ｒ601、−ＳＯ2−ＮＲ801Ｒ901、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ601、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ801Ｒ901から選択され、
Ｒ501は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ601は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ701は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ801およびＲ901は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、もしくは−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいか、または
Ｒ801およびＲ901は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｂ）：
【００８１】
【化１２】
2021502400.tif 000013
を有する（式中、
Ｒ202は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｋは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ302置換基で置換されており、各Ｒ302基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ702Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ702Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ702Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ702Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ802Ｒ902から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｋの同じ炭素原子上の２つのＲ302基または環Ｋの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ302基は、連結して、環Ｋと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ402は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ602、−ＯＲ602、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ602、−ＮＲ702−Ｃ（Ｏ）−Ｒ602、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ602、−ＳＯ2−Ｒ602、−ＳＯ2−ＮＲ802Ｒ902、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ602、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ802Ｒ902から選択され、
Ｒ502は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ602は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ702は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ802およびＲ902は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ802およびＲ902は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｃ）：
【００８２】
【化１３】
2021502400.tif 000014
を有する（式中、
Ｒ203は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｌは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ303置換基で置換されており、各Ｒ303基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ703Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ703Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ703Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ703Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ803Ｒ903から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｌの同じ炭素原子上の２つのＲ303基または環Ｌの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ303基は、連結して、環Ｌと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ403は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ603、−ＯＲ603、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ603、−ＮＲ703−Ｃ（Ｏ）−Ｒ603、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ603、−ＳＯ2−Ｒ603、−ＳＯ2−ＮＲ803Ｒ903、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ603、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ803Ｒ903から選択され、
Ｒ503は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ603は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ703は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ803およびＲ903は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ803およびＲ903は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｄ）：
【００８３】
【化１４】
2021502400.tif 000015
を有する（式中、
Ｒ204は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｍは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ304置換基で置換されており、各Ｒ304基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ704Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ704Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ704Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ704Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ804Ｒ904から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｍの同じ炭素原子上の２つのＲ304基または環Ｍの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ304基は、連結して、環Ｍと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ404は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ604、−ＯＲ604、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ604、−ＮＲ704−Ｃ（Ｏ）−Ｒ604、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ604、−ＳＯ2−Ｒ604、−ＳＯ2−ＮＲ804Ｒ904、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ604、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ804Ｒ904から選択され、
Ｒ504は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ604は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ704は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ804およびＲ904は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ804およびＲ904は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｅ）：
【００８４】
【化１５】
2021502400.tif 000016
を有する（式中、
Ｒ205は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｎは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ305置換基で置換されており、各Ｒ305基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ705Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ705Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ705Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ705Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ805Ｒ905から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｎの同じ炭素原子上の２つのＲ305基または環Ｎの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ305基は、連結して、環Nと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ405は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ605、−ＯＲ605、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ605、−ＮＲ705−Ｃ（Ｏ）−Ｒ605、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ605、−ＳＯ2−Ｒ605、−ＳＯ2−ＮＲ805Ｒ905、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ605、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ805Ｒ905から選択され、
Ｒ505は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ605は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ705は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ805およびＲ905は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ805およびＲ905は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｆ）：
【００８５】
【化１６】
2021502400.tif 000017
を有する（式中、
Ｒ206は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｏは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ306置換基で置換されており、各Ｒ306基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ706Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ706Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ706Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ706Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ806Ｒ906から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｏの同じ炭素原子上の２つのＲ306基または環Ｏの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ306基は、連結して、環Ｏと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ406は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ606、−ＯＲ60、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ606、−ＮＲ706−Ｃ（Ｏ）−Ｒ606、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ606、−ＳＯ2−Ｒ606、−ＳＯ2−ＮＲ806Ｒ906、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ606、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ806Ｒ906から選択され、
Ｒ506は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ606は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ706は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ806およびＲ906は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ806およびＲ906は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩｇ）：
【００８６】
【化１７】
2021502400.tif 000018
を有する（式中、
Ｒ207は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｐは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ307置換基で置換されており、各Ｒ307基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ707Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ707Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ707Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ707Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ807Ｒ907から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｐの同じ炭素原子上の２つのＲ307基または環Ｐの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ307基は、連結して、環Ｐと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ407は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ607、−ＯＲ607、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ607、−ＮＲ707−Ｃ（Ｏ）−Ｒ607、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ607、−ＳＯ2−Ｒ607、−ＳＯ2−ＮＲ807Ｒ907、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ607、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ807Ｒ907から選択され、
Ｒ507は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ607は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ707は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、
Ｒ807およびＲ907は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ807およびＲ907は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【００８７】
【化１８】
2021502400.tif 000019
を有する（式中、
Ｒ1000は、−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ5000、−ＮＨＣＯ2Ｒ5000、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ5000、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5000、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ5000から選択され、
Ｒ2000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
環Ｑは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ3置換基で置換されており、各Ｒ3000基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｑの同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ3000基は、連結して、環Ｑと共にスピロ環式または二環式を形成してもよく、
Ｒ4000は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6000、−ＣＨ2Ｒ6000、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキン、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ5000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、および−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6000は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＮＲ7000Ｒ8000、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、または−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7000およびＲ8000は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ7000およびＲ8000は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、本化合物は、構造式（ＩＶ）：
【００８８】
【化１９】
2021502400.tif 000020
を有する（式中、
Ｒ10000は、−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−ＣＯ2Ｒ50000、−ＮＨＣＯ2Ｒ50000、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−ＣＯ2Ｒ50000、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50000、または−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｏ−ＣＯ2Ｒ50000から選択され、
Ｒ20000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ2アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
ｎは０または１であり、
環Ｓは、１個または複数の炭素において、１、２、または３つのＲ30置換基で置換されており、各Ｒ30000基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、または−ＮＲ70000Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ80000Ｒ90000から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアルコキシ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
環Ｓの同じ炭素原子上の２つのＲ30000基または環Ｓの異なる炭素原子上の２もしくは３つのＲ30基は、連結して、環Ｓと共にアダマンチルなどのスピロ環式、二環式、または三環式環系を形成してもよく、
Ｒ40000は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＯＲ60000、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＮＲ70000−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ60000、−ＳＯ2−Ｒ60000、−ＳＯ2−ＮＲ80000Ｒ90000、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｒ60000、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ80000Ｒ90000から選択され、
Ｒ50000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、および−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ60000は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキン、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ70000は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ80000およびＲ90000は、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、該アルキル基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ80000およびＲ90000は、環を形成するために連結して、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環を形成してもよいし、または別のヘテロ原子と共に、モルホリンなどの環を形成してもよい）。
ある特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＶ）の化合物は、以下ではない：
【００８９】
【化２０】
2021502400.tif 000021
2021502400.tif 000022
本発明は、式（Ｉ）の化合物の以下の実施例によりさらに例示される。
【００９０】
2021502400.tif 000023
2021502400.tif 000024
2021502400.tif 000025
2021502400.tif 000026
2021502400.tif 000027
2021502400.tif 000028
2021502400.tif 000029
2021502400.tif 000030
2021502400.tif 000031
2021502400.tif 000032
2021502400.tif 000033
2021502400.tif 000034
2021502400.tif 000035
2021502400.tif 000036
2021502400.tif 000037
本発明は、式（ＩＩ）の化合物の以下の実施例によりさらに例示される。
【００９１】
2021502400.tif 000038
2021502400.tif 000039
2021502400.tif 000040
2021502400.tif 000041
2021502400.tif 000042
2021502400.tif 000043
2021502400.tif 000044
2021502400.tif 000045
2021502400.tif 000046
2021502400.tif 000047
2021502400.tif 000048
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の以下の実施例によりさらに例示される。
【００９２】
2021502400.tif 000049
2021502400.tif 000050
本発明は、式（ＩＶ）の化合物の以下の実施例によりさらに例示される。
【００９３】
2021502400.tif 000051
2021502400.tif 000052
2021502400.tif 000053
【００９４】
医薬組成物
一部の本明細書の実施形態は、本明細書の実施形態の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を対象とする。
本明細書で開示されているような化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物もまた提供される。
【００９５】
本明細書に記載されている化合物を原薬として投与することが可能であり得る一方、それらが医薬製剤として提示することもまた可能である。したがって、本明細書で開示されている、１つまたは複数のある特定の化合物、またはその誘導体を、１種または複数種の薬学的に許容されるその担体と、任意に１種または複数種の他の治療用成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書で提供されている。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。適正な製剤は選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも適切であり、当技術分野で理解されるものとして使用することができる。本明細書で開示されている医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方式、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスの手段により製造することができる。
一部の実施形態では、本明細書の実施形態による使用のための医薬組成物は、１種または複数種の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用する従来の方式で製剤化することができる。
【００９６】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜、経皮、直腸、鼻腔内、局所的（例えば、皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、硝子体内、または膣内投与に対して適切なものが含まれるが、ただし、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、デポー注射またはインプラントによる投与に対して適切なものを含むことができる。製剤は、吸入による投与に対して適切なもの、例えば、気体、蒸気、または粉末などを含むことができる。製剤は、例えば、ネブライザー、加湿器、吸入器および気化器などを介するエアゾール剤としての投与に対して適切なものを含むことができる。製剤は、好都合に単位剤形で提示することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。通常、これらの方法は、本明細書で開示されている化合物またはその誘導体（「活性成分」）を、１種または複数種の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に、製剤は活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一におよび密に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤へと成形することにより調製される。
【００９７】
経口投与に対して適切な本明細書で開示されている化合物の製剤は、それぞれが既定量の活性成分を含有する独立した単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などとして、粉末もしくは粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示されてもよい。
【００９８】
経口的に使用することができる薬学的調製物として、錠剤、ゼラチンで作製されプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に１種または複数種の副成分と共に圧縮または成型することにより作製される。圧縮錠は、適切な機器内で活性成分を自由流体、例えば、粉末または粒剤などの形態で圧縮し、任意に結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を適切な機器内で成型することによって作製することができる。錠剤は、コーティングしたり、刻みをいれたりしてもよく、その中の活性成分のゆっくりとした放出または制御放出を提供するように製剤化することもできる。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に対して適切な投与量の製剤であるべきである。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム、任意に安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤内で、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えてもよい。糖衣錠コアは適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料は、活性化合物の用量の異なる組合せを識別するまたは特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【００９９】
本化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、アンプルまたは多回用量容器内に、保存剤が加えられた単位剤形で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液などの形態を取ることができ、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。製剤は、単回用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて提示することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌パイロジェンを含まない水の添加のみが必要な粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調製注射液および懸濁液は、以前に記述された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１００】
非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および対象レシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有することができる活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。任意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、極めて濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有することができる。
【０１０１】
以前に記載した製剤に加えて、本化合物はまたデポー剤調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用型製剤は、インプランテーション（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉注射により投与することができる。よって、例えば、本化合物は、適切なポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤など）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【０１０２】
口腔内頬側または舌下の投与のため、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、またはゲル剤の形態を取ることができる。このような組成物は、活性成分を香味づけたベース、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に含むことができる。
本化合物はまた、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどを含有する坐剤または保持性浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
本明細書で開示されているある特定の化合物は、非全身投与によるものである、局所的投与で投与することができる。これは、本明細書で開示されている化合物を外部から表皮または口腔に適用すること、ならびにこのような化合物を耳、眼および鼻に滴下することを含む。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は眼科的に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、眼用組成物として投与することができる。本明細書の実施形態の化合物は、例えば、洗眼液、スプレー、または点眼剤を含む、局所投与のための液体調製物として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、例えば、眼瞼に適用される半固体調製物、例えば、クリーム剤、ローション剤、ゲル、軟膏剤、またはペースト剤として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、固体剤形として、例えば、眼表面に適用して、改変された放出をもたらす、例えば、粉末として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、手術によるインプランテーション、非経口製品（例えば、角膜内または硝子体内製品）、洗浄用液体などのためのデバイスを介して投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物を含む組成物は、滅菌であり、微粒子物質を含まない。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、眼内注射、眼窩内注射、または硝子体内注射により投与することができる。一部の実施形態では、眼内注射は、眼の前眼房、眼の後眼房、またはこれらの組合せに対するものであってよい。例えば、本明細書で開示されている化合物は、眼の後部眼窩内領域に投与することができる。
【０１０３】
一部の実施形態では、局所投与に対して適切な製剤として、皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適切な液体または半液体調製物、例えば、眼、耳または鼻への投与に対して適切な溶液、粉末、流体乳剤、流体懸濁液、半固体、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤、ゼリー、発泡剤、塗布剤、ローション剤、およびドロップ剤が挙げられる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（体重に対して）を含み得る。ある特定の実施形態では，活性成分は、１０％ｗ／ｗもの量を含み得る。他の実施形態では、活性成分は５％ｗ／ｗ未満を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、活性成分は０．１％〜１％ｗ／ｗの製剤を含み得る。
【０１０４】
局所的または経皮的投与のためのゲル剤は、一般的に、揮発性溶媒、不揮発性溶媒、および水の混合物を含み得る。ある特定の実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶媒構成成分は低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒構成成分は、経皮吸収促進剤として作用すると考えられ、その一方でまたそれが蒸発する際に皮膚に冷却作用をもたらす。緩衝溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は、揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この不揮発性溶媒構成成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用される薬学的化合物または薬物により決定される。系内の不揮発性溶媒が少なすぎる場合、揮発性溶媒の蒸発により、薬学的化合物は結晶化することがあり、過剰量は、溶媒混合物からの薬物放出が弱いため、バイオアベイラビリティーの欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝構成成分は、当技術分野で一般的に使用されているいずれの緩衝液から選択することができ、ある特定の実施形態では、水が使用される。成分の公比は、不揮発性溶媒約２０％、揮発性溶媒約４０％、および水約４０％である。局所的組成物に加えることができるいくつかの任意の成分が存在する。これらとして、これらに限定されないが、キレート化剤およびゲル化剤が挙げられる。適当なゲル化剤として、これらに限定されないが、半合成のセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および合成ポリマー、および化粧品用薬剤を挙げることができる。
【０１０５】
ローション剤として、皮膚または眼への適用に対して適切なものが挙げられる。洗眼液は、殺菌剤を含有してもよい滅菌水溶液を含むことができ、ドロップ剤の調製のための方法と類似の方法で調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤または塗布剤はまた、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、例えば、アルコールまたはアセトン、および／または加湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ヒマシ油または落花生油を含むことができる。
【０１０６】
クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、細かく分割したまたは粉末形態で活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、適切な機構の助けを借りて、グリース状または非グリース状基剤と共に混合することにより作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸；粘液；天然由来の油、例えば、アーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導体または脂肪酸、例えば、ステアリン酸またはオレイン酸を、アルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマクロゲルと一緒に含むことができる。製剤は、任意の適切な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤など、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込むことができる。懸濁剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体、または無機材料、例えば、ケイ素質シリカ、およびラノリンなどの他の成分も含めることができる。
【０１０７】
ドロップ剤は、滅菌の水性または油性の溶液または懸濁液を含むことができ、活性成分を、殺菌剤および／もしくは抗菌剤ならびに／または任意の他の適切な保存剤の適切な水溶液に、さらにある特定の実施形態では、界面活性剤を含む適切な水溶液に溶解することにより調製することができる。次いで、生成した溶液を濾過で浄化し、適切な容器に移し、次いでこれを密閉し、オートクレーブにより、または９８〜１００℃で３０分間維持することにより滅菌することができる。代わりに、溶液は、ドロップ剤の中に包含するのに適切な抗菌剤で滅菌することもでき、これら抗菌剤は硝酸フェニル水銀または酢酸塩（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に対して適切な溶媒はグリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを含む。
例えば、口腔内頬側または舌下などの口内への局所投与のための製剤として、香味づけた基剤、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガント内に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むパステル剤が挙げられる。
【０１０８】
吸入による投与のために、本化合物は、好都合なことに、インサフレーター、ネブライザー加圧式パックまたはエアゾールスプレー剤を送達する他の好都合な手段で送達することができる。加圧式パックは、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含むことができる。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、定量を送達する弁を提供することにより決定することができる。代わりに、吸入または吹送法による投与のため、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物のパウダーミックスおよび適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンなどの形態を取ることもできる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、吸入器もしくはインサフレーターの助けを借りてそこから粉末を投与することができるカプセル剤、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックなどで提示することもできる。
好ましい単位投与量製剤は、本明細書で以下に列挙されているような活性成分の有効用量、またはその適当な画分を含有する。
特に上述された成分に加えて、上記に記載された製剤は、対象とする製剤の種類を考慮して、当技術分野の他の従来薬剤を含むことができ、例えば経口投与に対して適切な製剤は香味剤を含むことができることを理解されたい。
【０１０９】
本化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。成人ヒトに対する用量範囲は一般的に５ｍｇ〜２ｇ／日である。独立した単位で提供される錠剤または他の提示形態は、好都合なことに、このような投与量で有効である量の１種または複数種の化合物を含有しても、またはその複数分として、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、普通は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位を含有してもよい。
【０１１０】
担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて変動することになる。
【０１１１】
医薬品として利用する場合、本化合物は医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の方式で調製することができ、局部的処置または全身処置が所望されるかどうか、および処置すべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。開示化合物または組成物の投与は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めた、粉末またはエアゾール剤の吸入または吹送法；気管内または鼻腔内により）、腹腔内、経粘膜的、経皮的、直腸、局所的（皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、または膣内投与であってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；または脳内、例えば、髄腔内または側脳室内投与を含む。非経口投与は単一のボーラス投与の形態であるか、または例えば、連続的な潅流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物は、発泡剤、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、溶液、流体乳剤、流体懸濁剤、半固体、ペースト剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液体および散剤を含むことができる。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要または望ましいこともある。コーティングしたコンドーム、手袋などもまた有用となり得る。一部の実施形態では、本化合物は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、加湿剤、可溶化剤、保存剤などと共にこのような製剤中に含有することができる。当業者であれば、手引きとしての様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Banker & Rhodes, CRC Press (2009);およびGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 13th Edition, McGraw Hill, New York (2018)を閲覧することができる。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法は本明細書で開示されている実施形態の医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、本化合物は治療有効量内である。一部の実施形態では、治療有効量は本明細書で開示されている量である。
本明細書で開示されている一部の実施形態はまた、活性成分としての本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物を作製する方法は、活性成分を賦形剤と混合すること、賦形剤を使用して活性成分を希釈すること、または例えば、カプセル剤、サシェ剤、紙、もしくは他の容器の形態で、担体内に活性成分を包み込むことを含む。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は固体、半固体、または液体の材料であり得、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体で）、軟膏剤、例えば、１０質量％までの活性化合物を含有する、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、注射可能な滅菌溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１１３】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤、および共晶溶媒、共晶ベースのイオン性液体、またはイオン性液体を含むメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば、メチル−およびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することにより患者に投与した後で活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出が生じるように製剤化することができる。
【０１１４】
組成物は単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算した既定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と一緒に含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のための一単位剤形として適切な物理的に独立した単位を指す。
【０１１５】
活性化合物は、幅広い投与量範囲にわたり有効であり得、治療有効量で一般的に投与することができる。しかし、実際に投与される化合物の量は普通、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従い医師により決定されることになることを理解されたい。
【０１１６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％〜約５０％の本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物を含むことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、約０．０１％〜約５０％、約０．０１％〜約４５％、約０．０１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０１％〜約２０％、約０．０１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０５％〜約５０％、約０．０５％〜約４５％、約０．０５％〜約４０％、約０．０５％〜約３０％、約０．０５％〜約２０％、約０．０５％〜約１０％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約４５％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約５０％、約０．５％〜約４５％、約０．５％〜約４０％、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２０％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約４５％、約５％〜約４０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約４５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３５％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約１５％の量内、またはこれらの範囲のうちの１つの範囲内の値である。具体例は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらの値のうちのいずれか２つの値の間の範囲を含むことができる。前述はすべて組成物の質量パーセンテージを表す。一部の実施形態では、組成物は局所投与に対して適切である。一部の実施形態では、組成物は経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜的、経皮的、直腸、鼻腔内、局所的（例えば、皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、硝子体内、または膣内の投与に対して適切である。
【０１１７】
一部の実施形態では、本化合物は治療有効量内である。一部の実施形態では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇまたはこれらの値いずれか２つの値の間の範囲であってよい。具体例として、例えば、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、または上記に開示された範囲の間の任意の値が挙げられる。
【０１１８】
一部の実施形態では、治療有効量は、例えば、処置が行われる特定の使用、化合物の投与方式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従い変動し得る。医薬組成物中の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する非経口投与用の水性の生理学的緩衝液で提供することができる。化合物に対するいくつかの典型的な用量範囲は１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ（体重）である。一部の実施形態では、用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤の製剤化、およびその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムから誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的、例えば、予防または療法、患者の状態、投与の方式などに応じて変動することになる。治療的用途において、組成物は、すでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与することができる。
【０１１９】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が同等に治療的に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤へと容易に再分割され得るように、活性成分は通常組成物全体にわたり均一に分散している。次いで、この固体の予備製剤を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する上記に記載されている種類の単位剤形へと再分割する。
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしてもよく、またはさもなければ混合して、長期的作用という利点をもたらす剤形を提供することもできる。例えば、錠剤または丸剤は内剤および外剤の構成成分を含むことができ、後者は前者の上に被さった外被の形態である。２つの構成成分は、胃の中での崩壊に耐え、内側の構成成分が無傷で十二指腸へと送り出されることまたは放出を遅延させることを可能にする働きをする腸溶層で分離してもよい。このような腸溶層またはコーティングに対して様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１２０】
経口的投与または注射による投与のために本発明の化合物および組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に香味づけたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油を有する香味づけた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１２１】
吸入または通気法のための組成物として、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記に記載されているような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身作用のために、経口経路または経鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液は直接噴霧装置から吸うことができ、または噴霧装置をフェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸機器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、製剤を適当な方式で送達するデバイスから経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
一部の実施形態では、患者へ投与される組成物は、上記に記載されている医薬組成物の形態であり得る。一部の実施形態では、これらの組成物は、従来の殺菌技術で滅菌することができ、または無菌化濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するようにパッケージ化し、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥した調製物を投与前に滅菌の水性担体と合わせる。一部の実施形態では、化合物の調製物のｐＨは、約３〜約１１、約５〜約９、約５．５〜約６．５、または約５．５〜約７．５である。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用が薬学的塩の形成をもたらすことを理解されたい。
【０１２２】
使用の方法
本発明は、対象におけるＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性機能のモジュレーションの方法であって、治療有効量の本明細書で開示されている化合物の投与を含む方法に関する。
本発明はまた、少なくとも１つのＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３機能を阻害する方法であって、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３を、本明細書に記載されているような化合物に接触させるステップを含む方法に関する。ＪＡＫ１および／もしくはＪＡＫ３の細胞表現型、細胞増殖、活性、活性のあるＪＡＫ１および／もしくはＪＡＫ３により生成される生化学的出力の変化、ＪＡＫ１および／もしくはＪＡＫ３の発現、またはＪＡＫ１および／もしくはＪＡＫ３の天然結合パートナーへの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであってよい。
【０１２３】
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法もまた本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物、その誘導体、またはこれらの組合せは、医薬組成物の形態であってよい。実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
実施形態では、本発明の化合物により処置されるＪＡＫ１キナーゼおよび／またはＪＡＫ３キナーゼに関連する疾患または障害として、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、または心血管もしくは脳血管障害が挙げられる。よって、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の提供された化合物、またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。このようなＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害として、これらに限定されないが、本明細書に記載されているものが挙げられる。
【０１２４】
一部の実施形態では、前記ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がん、新生物、アルツハイマー病、炎症状態、結合組織疾患および自己免疫性状態から選択される。
ある特定の実施形態では、前記ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、新生物、悪性腫瘍、骨髄増殖性障害、造血性新生物、骨髄性新生物、骨髄線維症、原発性骨髄線維症を含むリンパ新生物、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、急性および慢性白血病、リンパ腫、菌状息肉腫を含む皮膚リンパ腫、他の骨髄性悪性腫瘍、および骨髄異形成症候群である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、前記ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患は、自己免疫障害または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染症、ウイルス感染症、炎症、慢性および／もしくは急性炎症性障害もしくは状態、および／または自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、または心血管もしくは脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がんもしくは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫性状態；スティル病、成人発症型スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発軟骨炎（例えば、再発性多発軟骨炎）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、椎骨炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群／反応性関節炎、ライム病、ループス／全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス（準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス／円板状ループス、凍瘡エリテマトーデス）、リウマチ性多発筋痛症、腱付着部炎、混合性結合組織疾患、腱付着部症；心炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム硬化型の冠動脈の再狭窄）、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、移植動脈症；血管炎（大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群：高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット氏病を含む）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）；消化器疾患、小腸結腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸炎症候群／痙性結腸、セリアック病；急性および慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変症、例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪変性）；
【０１２６】
食道炎、胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症：免疫媒介性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓疾患／糖尿病性腎症、腎臓線維症、腎臓虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、免疫媒介性腎症である腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、関連する虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓疾患、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎、歯肉炎；肺炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、喘息、気管支喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷；メニエール病；眼の障害、（例えば）眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜症、脈絡膜炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性）を含めたものなど；肥満細胞症、鉄欠損症貧血、尿毒症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性障害、神経系／神経筋の障害、（例えば）多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、散発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；神経系損傷、寄生虫妄想症、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、脳卒中／ニューロンの虚血、脊髄損傷、末梢神経障害、幻触、脊髄損傷、精神疾患；疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛）知覚異常、神経刺激、末梢神経障害；掻痒症／かゆみ（アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症／乾癬のかゆみ／乾癬関連のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、胆管のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ／腎臓のかゆみ、尿毒性かゆみ、胆汁うっ滞、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、アトピー性かゆみ／アトピー性掻痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨の掻痒症）神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、心因性かゆみ、水泳性痒疹、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹性かゆみ；
【０１２７】
皮膚の障害、（例えば）皮膚の薬物反応／薬疹、乾燥症／乾燥皮膚、皮膚発疹、皮膚増感作用、皮膚刺激、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫感染症、昆虫寄生、じんま疹性／発疹、丘疹状じんま疹、虫刺され、昆虫刺傷、フケ、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水痘／水疱瘡、好酸球性毛包炎、妊娠時の皮膚病／妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、組織球好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬／尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、面皰性のざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部）、アトピー（アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎）皮膚炎（アトピー性皮膚炎／湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、化膿性汗腺炎、発疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉脱毛症、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（ＡＡ）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；
【０１２８】
シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、更年期障害、肥満、ステロイド−耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；
【０１２９】
急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性大腿痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３０】
一部の実施形態では、追加の例示的な障害として、これらに限定されないが、臓器移植（異物移植術を含む）に起因する合併症、例えば、移植片対宿主反応（例えば、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期移植、糖尿病、骨髄増殖性障害、拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶反応）；骨吸収疾患、喘息（例えば、気管支喘息）、アトピー、自己免疫性甲状腺障害、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（蝋燭症候群）、ＳＡＶＩ（乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、潰瘍性大腸炎、ベーチェット氏病、重症筋無力症、腎症、および心筋炎、自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群；急性および慢性感染症、敗血症症候群（例えば）敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群；過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、疼痛（例えば）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛が挙げられる。
【０１３１】
一実施形態では、前記尋常性白斑は、分節型尋常性白斑、すなわち単分節型、二分節型または多分節型尋常性白斑を含めたもの、非分節型尋常性白斑、すなわち四肢型、顔面型、または四肢顔面型尋常性白斑を含めたもの、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑、混合型尋常性白斑（分節型関連の非分節型尋常性白斑）、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑、または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑、または以下の表１に記載の任意の種類の尋常性白斑である：
【０１３２】
2021502400.tif 000054
【０１３３】
一実施形態では、前記皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、皮膚増感作用、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎、炎症性皮膚病、または好中球皮膚病である。
【０１３４】
「掻痒症」とは、本明細書で使用される場合、「かゆみ」と交換可能である。一部の実施形態では、掻痒症は、慢性特発性掻痒症、ならびに他のそう痒性障害のそう痒性要素を含む。一部の実施形態では、掻痒症は以下からなる群から選択される疾患または状態の症状であってよい：アレルギー反応、節足動物咬傷、水虫、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、アトピー性のかゆみ、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、自己免疫性応答、自己免疫性結合組織疾患、細菌感染症、胆管のかゆみ、免疫応答の広範な活性化、ヒトジラミ、水疱性疾患、腕橈骨の掻痒症、脳腫瘍、慢性特発性掻痒症、接触性皮膚炎、胆汁うっ滞、皮膚幼虫移行症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経系損傷、フケ、寄生虫妄想症、皮膚筋炎、妊娠時の皮膚病、真性糖尿病、薬疹、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、湿疹、好酸球性毛包炎、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、妊娠性類天疱瘡、アタマジラミ、ヘルペス、化膿性汗腺炎、発疹、ホジキン病、副甲状腺機能亢進症、特発性慢性のかゆみ、炎症、昆虫寄生、虫刺され、昆虫刺傷、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、鉄欠損症貧血、外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、内部がん、黄疸、扁平苔癬、硬化性苔癬、エリテマトーデス、リンパ腫、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、悪性腫瘍、肥満細胞症、更年期障害、多発性硬化症、新生物、神経刺激、神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、錯感覚性強迫性障害、知覚異常、寄生虫感染症、丘疹状じんま疹、シラミ寄生症、末梢神経障害、光線皮膚炎、真性赤血球増加症、精神疾患、心因性かゆみ、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰＰ）、乾癬、乾癬関連のかゆみ、乾癬のかゆみ、毛ジラミ、点状掌蹠角皮症、腎臓のかゆみ、関節リウマチ、疥癬、瘢痕増大、髭剃り疹、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、日焼け、水泳性痒疹、全身性免疫老化、幻触、Ｔｈ１７関連炎症、甲状腺疾患、尿毒症、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹、じんま疹性かゆみ、水痘、ウイルス感染症、外傷または疥癬治癒、および乾燥症。
【０１３５】
一実施形態では、脱毛障害は、脱毛症、円形脱毛症、斑点状円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症、男性型脱毛症（男性および女性パターンの脱毛）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症、遺伝性単純性貧毛症、瘢痕性脱毛症、扁平毛孔性苔癬、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、または前頭部線維形成性脱毛症から選択される。
一実施形態では、結合組織疾患は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、皮膚ループス（例えばＳＣＬＥ、円板状ループス）、凍瘡エリテマトーデス、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、多発軟骨炎（再発性多発軟骨炎）、血管炎、または大血管血管炎から選択される。
一実施形態では、腎症は、免疫媒介性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、関連する虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎または糖尿病性腎臓疾患から選択される。
【０１３６】
一実施形態では、前記がんは固形腫瘍である。
一実施形態では、前記がんは、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓がんである。
一実施形態では、前記がんは、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である。
【０１３７】
一実施形態では、前記骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）である。
一実施形態では、前記骨髄増殖性障害は骨髄線維症である。
一実施形態では、前記骨髄増殖性障害は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
一実施形態では、前記骨吸収疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモン失調関連の骨吸収、ホルモン療法関連の骨吸収、自己免疫疾患関連の骨吸収、またはがん関連の骨吸収である。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は線維性障害である。例示的な線維性障害として、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、手術瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、肝硬変症（例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪変性）、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕性、線維性硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、および腎原性全身性線維症が挙げられる。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は代謝障害である。例示的な代謝障害として、肥満、ステロイド耐性、耐糖能障害、およびメタボリックシンドロームが挙げられる。一部の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は新生物である。例示的な新生物としてがんが挙げられる。一部の実施形態では、例示的な新生物として、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または前骨髄球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺卵胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓、膵臓、神経、脳のがん（例えば、神経膠腫または多形神経膠芽腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚のがんが挙げられる。
【０１４０】
一部の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性障害は心血管または脳血管障害である。例示的な心血管障害として、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害および脳卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患として、炎症性またはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロンの虚血および末梢神経障害が挙げられる。
医薬として使用のための、本明細書で開示されているような化合物もまた本明細書で提供されている。
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患の処置のための医薬としての使用のための、本明細書で開示されているような化合物もまた本明細書で提供されている。
医薬として本明細書で開示されているような化合物の使用もまた提供されている。
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患の処置のための医薬としての、本明細書で開示されているような化合物の使用もまた提供されている。
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書で開示されているような化合物もまた提供されている。
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患の処置のための本明細書で開示されているような化合物の使用もまた提供されている。
ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３の阻害の方法であって、本明細書で開示されているような化合物、またはその誘導体を投与することを含む方法もまた本明細書で提供されている。
【０１４１】
患者において作用を達成するための方法であって、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物、またはその塩を患者に投与することを含み、作用が認知の増強から選択される方法もまた本明細書で提供されている。
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患は、掻痒症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、男性パターン男性型脱毛症、女性パターン男性型脱毛症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および乾癬から選択される。
本化合物は、様々なモード、例えば経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜的、経皮的、直腸、鼻腔内、局所的（例えば、皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、硝子体内、または膣内の投与で投与することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物併用、処置を受けている正確な障害、および処置を受けている徴候または状態の重症度を含む様々な要因に依存することになる。また、投与経路は状態およびその重症度に応じて変動し得る。
【０１４２】
よって、別の態様では、ある特定の実施形態は、このような処置を必要とするヒトまたは動物対象においてＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性障害を処置するための方法であって、前記対象に、対象において前記障害を減少させるまたは予防するのに有効な量の本明細書で開示されている化合物を、当技術分野で公知である、前記障害の処置のための少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。関連した態様では、ある特定の実施形態は、本明細書で開示されている少なくとも１種の化合物を、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性障害の処置のための１種または複数種の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、局所的または経口投与される、本明細書に記載されているＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストは、円形脱毛症（例えば、斑点状円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症）の処置のために、単独で、あるいは局所的もしくは病巣内コルチコステロイド、局所的ミノキシジル、経口フィナステリド、経口デュタステリド、接触感作療法、例えば、スクアリン酸ジブチルエステル、ジニトロクロロベンゼン、ジフェンシプロン、局所的または経口メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘａｌｅｎ）および紫外線（ＰＵＶＡ）を用いるもの、局所用アントラリン、毛髪移植手術、もしくは状態に有益な作用があることが知られている他の治療法と組み合わせて使用することができる。
ある特定の実施形態では、局所的にまたは経口投与される、本明細書で開示されているＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストは、男性もしくは女性のパターンの禿頭症（男性型脱毛症）の処置のために、単独で、あるいは局所用ミノキシジル、経口フィナステリド（男性用）、経口デュタステリド（男性用）、局所用抗アンドロゲン、毛髪移植手術、または状態に有益な作用があることが知られている他の治療法と組み合わせて使用することができる。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本化合物は、尋常性白斑（例えば、局在型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、分節型尋常性白斑、指趾尋常性白斑、顔面尋常性白斑、四肢顔面型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、四肢顔面型と尋常性白斑の混合型、または全身型尋常性白斑）の処置のために、単独で、あるいは局所用コルチコステロイド、局所用タクロリムス、局所用ピメクロリムス、光線療法、例えば、ＵＶＢ、狭帯域ＵＶＢ、経口もしくは局所用プソラレンおよび紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）を用いた紫外線光療法、カルシポトリエンもしくは他の局所用ビタミンＤ類似体、エキシマーレーザー光線療法、全身性免疫抑制剤、手術による処置、例えば、皮膚ミニグラフト、自己表皮浮遊液の移植、カムフラージュ、例えば、メイクアップまたはジヒドロキシアセトンなどを用いたもの、または状態に有益な作用があることが知られている他の治療法と組み合わせて使用することができる。
【０１４５】
本明細書で開示されている化合物、組成物、および方法で処置されることになる特定のＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３媒介性疾患として、皮膚障害、掻痒症、がん、アルツハイマー病、炎症状態、および自己免疫性状態が挙げられる。
一実施形態では、前記皮膚障害は、掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、皮膚増感作用、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触感作である。
一実施形態では、前記骨吸収疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモン失調関連の骨吸収、ホルモン療法関連の骨吸収、自己免疫疾患関連の骨吸収、またはがん関連の骨吸収である。
ヒトの処置に対して有用であることに加えて、本明細書で開示されているある特定の化合物および製剤は、哺乳動物、げっ歯類、などを含む伴侶動物、珍しい動物および飼育動物の獣医学的治療に対しても有用となり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０１４６】
併用療法
本開示の化合物および医薬組成物は、別の医薬剤の連続的または共投与によりＪＡＫ媒介性障害を予防または処置するために使用することができる。
【０１４７】
ある特定の事例では、本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つまたはその誘導体を、別の医薬剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例示であるが、本明細書の１つの化合物が投与された際に患者が経験した副作用の１つが高血圧である場合、抗高血圧剤を最初の医薬剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。または、単なる例示であるが、本明細書に記載されている化合物の１つの治療有効性はアジュバントの投与により増強され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、治療上の最小利益のみを有し得るが、別の医薬剤と組み合わせると患者に対する治療上の全体的な利益が増強される）。または、単なる例示であるが、患者により経験される利益は、本明細書に記載されている化合物の１つを、同様に治療上の利益を有する別の医薬剤（治療用レジメンも含む）と共に投与することによって増加し得る。単なる例示であるが、本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置における治療上の利益の増加はまた、患者に糖尿病のための別の医薬剤を提供することによっても生じ得る。いずれにせよ、処置を受けている疾患、障害または状態に関わらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２種の医薬剤の相加的な利益であってもよいし、または患者は相乗的利益を経験してもよい。
【０１４８】
可能な併用療法の特定の非限定的例として、本明細書の実施形態の化合物の以下との使用が挙げられる：化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤。
炎症に対して可能な併用療法の特定の非限定的例として、本開示のある特定の化合物の以下との使用が挙げられる：（１）コルチコステロイド、これらに限定されないがコルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含む；（２）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、これらに限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（商標））、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ（商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、ケトロラック（ＴＯＲＡＤＯＬ（商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（商標））、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ（商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（商標））を含む；（３）免疫抑制剤、これらに限定されないが、メトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（商標））、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（商標））、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ（商標）、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（商標））、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））を含む；（４）ＣＤ２０遮断剤、これらに限定されないが、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標））を含む；（５）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、これらに限定されないが、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））を含む；（６）インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、これらに限定されないが、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（商標））を含む；（７）インターロイキン−６阻害剤、これらに限定されないが、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（商標））を含む；（８）インターロイキン−１７阻害剤、これらに限定されないが、ＡＩＮ４５７を含む；（９）ヤヌスキナーゼ阻害剤、これらに限定されないが、タソシチニブを含む；および（１０）ｓｙｋ阻害剤、これらに限定されないが、ホスタマチニブを含む。
【０１４９】
がんの処置に対して可能な併用療法の特定の非限定的例として、本開示のある特定の化合物の以下との使用が挙げられる：（１）アルキル化剤、これらに限定されないが、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ（商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（商標））、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ（商標））およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ（商標））を含む；（２）代謝拮抗剤、これらに限定されないが、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標））、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ（商標））、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ（商標））、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（商標））、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ（商標））、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ（商標））およびメトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（商標））を含む；（３）植物アルカロイドおよびテルペノイド、これらに限定されないが、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（商標））、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））を含む；（４）トポイソメラーゼ阻害剤、これらに限定されないが、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標））、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標））およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ（商標））を含む；（５）細胞傷害性抗生剤、これらに限定されないが、アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標））およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ（商標））を含む；（６）血管新生阻害剤、これらに限定されないが、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））を含む；（７）チロシンキナーゼ阻害剤、これらに限定されないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、ラパチニブ（（ＴＹＫＥＲＢ（商標））およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（商標））を含む；ならびに（８）免疫チェックポイント阻害剤、これらに限定されないが、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標））、およびトレメリムマブを含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態において開示された化合物はまた、様々な他の医薬剤または処置、例えば、経口的または非経口的に全身投与される医薬剤または処置と共に共投与することができる（並行的または逐次的に）。このような全身処置の例として、局所用または全身性コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、抗生剤（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、およびジクロキサシリン）、抗真菌剤（例えば、ケトコナゾールおよびフルコナゾール、商標名Ｄｉｆｌｕｃａｎ（商標）で市販）、抗ウイルス剤（例えば、バラシクロビル、商標名Ｖａｌｔｒｅｘ（商標）で市販、アシクロビル、およびファムシクロビル、商標名Ｆａｍｖｉｒ（商標）で市販）、コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド、商標名Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）で市販、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノレート）、生物製剤（例えば、リツキシマブ、商標名Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）で市販、エタネルセプト、商標名Ｅｎｂｒｅｌ（商標）で市販、アダリムマブ、商標名Ｈｕｍｉｒａ（商標）で市販、インフリキシマブ、商標名Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）で市販、ウステキヌマブ、商標名Ｓｔｅｌａｒａ（商標）で市販、およびアレファセプト、商標名Ａｍｅｖｉｖｅ（商標）で市販）、ならびに／または甲状腺ホルモン代用品が挙げられる。
【０１５１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物と組み合わせて使用することができる他の治療剤として、例えば、メルカプトプリン、局所用または全身性コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムス、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、例えば、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、様々な抗体、例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３）、ならびに照射が挙げられる。これらの様々な薬剤は、薬物の市販の形態に添付されている処方情報に特定されているようなこれらの標準的または一般的投与量に従い使用することができる（処方情報については、2006 Edition of The Physician's Desk Referenceも参照されたい）。一部の実施形態では、これらの薬剤の標準的投与量は、本明細書の実施形態の化合物と組み合わせて使用する場合、減少させることができる。本開示の範囲を限定することなく、このような組合せは、より良い効力、より低い毒性、より長い作用期間、または療法に対するより急速な応答と共に相乗的結果をもたらすことができると考えられている。一部の実施形態では、本明細書の実施形態における併用療法は、本明細書の実施形態の化合物または追加の医薬剤のいずれかを治療量以下の量で、または両方とも治療量以下の量で投与することができる。アザチオプリンはＳａｌｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商品名Ａｚａｓａｎ（商標）で現在入手可能である；メルカプトプリンはＧａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）で現在入手可能である；プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から現在入手可能である；メチルプレドニゾロンはＰｆｉｚｅｒから現在入手可能である；シロリムス（ラパマイシン）はＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから商品名Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）で現在入手可能である；タクロリムスはＦｕｊｉｓａｗａから商品名Ｐｒｏｇｒａｆ（商標）で現在入手可能である；シクロスポリンはＮｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）で現在入手可能であり、Ａｂｂｏｔｔから商品名Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）で現在入手可能である；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸は、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標）で現在入手可能である；アザチオプリンはＧｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅから商品名Ｉｍｕｒａｎ（商標）で現在入手可能である；ならびに、抗体は、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから商品名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ（商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標）（バシリキシマブ）で、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）で現在入手可能である。
【０１５２】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、上記医薬剤もしくは治療法および／または別の疾患のための医薬剤もしくは療法と共に、同時にまたは補助的に投与される。例えば、本明細書の実施形態の化合物は、甲状腺ホルモン補充療法または抗炎症療法もしくは免疫調節療法と組み合わせることができる。
一部の実施形態では、本明細書の実施形態における併用療法は、本明細書の実施形態の化合物または追加の医薬剤のいずれかを治療量以下の量で、または両方とも治療量以下の量で投与することができる。
【０１５３】
いずれにせよ、複数の医薬剤（本明細書で開示されている化合物であるものの少なくとも１つ）が任意の順序で、または同時でも投与され得る。同時に投与される場合、複数の医薬剤は、単一の、統合された形態で、または複数の形態で（単なる例示であるが、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤として）提供することができる。医薬剤のうちの１つが複数回投与で付与されてもよいし、または両方とも複数回投与で付与されてもよい。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分間から８週間の範囲の任意の期間であってもよいし、または所望の治療効果を維持するのに適当な任意の間隔であってよい。一部の実施形態では、複数回投与の間のタイミングは、１分間、１時間、６時間、１日、２日、３日、４日、５日，６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週であってよい。
【０１５４】
１種または複数種の追加の医薬剤、例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに１種または複数種の他のＩＴＫキナーゼ阻害剤および／または他のキナーゼ阻害剤、例えば、ＪＡＫ３キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ１／２キナーゼ、もしくはＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ００／００２０２、および／またはＷＯ／２００４／０９９２０５に記載のもの、あるいは他の薬剤は、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３に関連する疾患、障害または状態の処置のための本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
ある特定の実施形態では、追加の医薬剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣ、５−ＦＵ、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トレメリムマブ、およびデュルバルマブから選択される。
【０１５５】
一部の実施形態では、前記組成物は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、全身性光線療法、プソラレン光化学療法、レーザー療法、ホルモン補充療法、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、および免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の医薬剤をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書の実施形態の１種または複数種の化合物は、ＪＡＫ媒介性障害の処置に使用されている１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用することができ、他の治療剤単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく、治療応答を改善することができる。一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、ＪＡＫ媒介性障害の処置のための１種または複数種の他のＩＴＫ阻害剤、および／またはＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤および／またはＪＡＫ２阻害剤および／またはＴＹＫ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。相加効果または相乗効果は、このような組合せの望ましい結果である。追加の薬剤は、単一剤形内または連続式剤形内で本発明の化合物と組み合わせることができ、または薬剤は、別個の剤形として同時にまたは逐次的に投与することができる。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の薬剤は、患者に、少なくとも１種の本明細書に記載されているＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストと組み合わせて投与することができ、この場合追加の薬剤は、連続的投与とは対照的に、断続的投与で投与される。
【０１５６】
化合物を調製するための一般的な合成法
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的合成スキームおよび実験手順において例示されている方法を使用して調製することができる。一般的合成スキームおよび実験手順は例示目的で提示され、限定を意図するものではない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の定型の方法を使用して調製することができる。本発明の化合物の調製のための代表的な手順は以下のスキーム１〜５に概説されている。類似体に対して使用される追加のスキームは実施例に提供されている。その合成調製物が以下に記載されていない溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入することができる。特定の類似体の合成のための追加のスキームも実施例セクションに提供されている。
【０１５７】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は上記のように定義されおり、ｎは０、１または２であり、Ｘはハロゲンである）の一般的合成を表している。ＰＧ1は、インドール保護基、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、メシチレンスルホニル、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、アリル、ベンジル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、またはｐ−メトキシベンジルである。ＰＧ2は、第２級アミン保護基、例えば、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、またはＮ−アセチル（Ａｃ）である。化合物ＣＩは、ＤＩをＥＩにカップリングすることにより形成される。アミン保護基ＰＧ2を除去することにより、化合物ＢＩを生成する。ＢＩを、式ＨＯＲ4の化合物またはハロ−Ｒ4にカップリングして、化合物ＡＩを生成する。最後に、インドール保護基ＰＧ1の除去により、式（Ｉ）の化合物を生成する。代わりに、両方のＣＩの保護基を除去し、中間体を式ＨＯＲ4の化合物とカップリングして、化合物Ｉを生成することができる。
スキーム１．式（Ｉ）のピロロピリジン類似体の一般的合成
【０１５８】
【化２１】
2021502400.tif 000055
スキーム２は、Ｒ1が−ＣＯ2Ｒ5基である場合における、式Ｉの化合物に対する一般的合成を例示している。市販のエチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（ＣＡＳ＃８８５５００−５５−０）は、標準的な反応条件下でＳＥＭ−Ｃｌを使用し、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、これに続いてＳＥＭ−Ｃｌを加えて保護することができる。ジアミン３（ＣＡＳ＃１２５１９０８−１８−５）の合成は以前に記載されており（Ｓｈｉｒａｋａｍｉら、ＷＯ２０１０１１９８７５）、ＴＨＦなどの溶媒中で水素化リチウムアルミニウムを用いたＢｏｃ保護基の還元により中間体３ａへと変換することができる。代わりに、ジアミン３（ＣＡＳ＃１２５１９０８−１８−５）は、塩化メチレン中のＴＦＡを使用して脱保護することにより、３ｂを得ることができる。第２級または第１級アミン３ａまたは３ｂを使用して、ＮＭＰなどの溶媒中で加熱による求核性芳香族置換を介して、２の塩化物を置き換えることができる。生成したベンジル保護されたアミン４ａまたは４ｂは、メタノールなどの溶媒中のパラジウム担持炭素で脱保護することができる。脱保護したら、アミン５ａまたは５ｂは、標準的なアミドカップリング手順下で様々なカルボン酸と連結させることができる；ジクロロメタン中、トリエチルアミン、トリプロピルホスホン酸無水物を使用した酸６との反応が例として示されている。ＴＨＦ中のテトラ−ブチルアンモニウムフルオリドを使用した最終の脱保護により、最終化合物８ａ、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートまたは８ｂ、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを生成することができる。３ａおよび３ｂに加えて、他のアミンを利用することもできる。例えば、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミンを使用することができ、ピペリジン上のメチル基を欠く対応する類似体を合成してもよい。
スキーム２．５−エステルピロロピリジンの合成
【０１５９】
【化２２】
2021502400.tif 000056
【０１６０】
エステルのカルボニル基と、ピロロピリジンコアとの間にリンカーを有する類似体は、スキーム３に記載の方法で入手することができる。市販の４−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）は、ｓ−ＢｕＬｉを使用して、５位で選択的にリチオ化し（Heinrich et al., J. Med. Chem. 2013）、Ｉ2と反応して、４−クロロ−５−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０）を生成することができる。代わりに、リチオ化した中間体を、エチル２−ブロモアセテートなどの求電子剤と直接反応させて、中間体１２を生成することもできる。臭化アリルなどの他の求電子剤は、その後のステップにおいて、公知の方法で形成されたエステルと共に使用することができる。化合物１０は、様々な方式でパラジウム触媒によるクロスカップリングにより変換させて、目的の類似体を生成することができる。ここで例示されているのは、アクリル酸エチルとの反応（Ｈｅｃｋ反応）、これに続く二重結合の還元による中間体１１の生成である。中間体１１および１２は、スキーム２に記載の方法により、保護されたジアミン、例えば、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンまたは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミンを使用して、ＪＡＫ阻害剤へと変換することができる。
【０１６１】
スキーム３．５−アルキル−エステルピロロピリジンの調製
【０１６２】
【化２３】
2021502400.tif 000057
スキーム４は、式（ＩＩ）の化合物の一般的合成を表す。Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、およびＲ40は上記のように定義され、ｎは０または１であり、Ｘはハロゲンである。ＰＧ10はインドール保護基、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、メシチレンスルホニル、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、アリル、ベンジル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、またはｐ−メトキシベンジルである。化合物ＦＩＩは、式ＮＨ2Ｒ20の化合物を用いた、ＧＩＩの還元的アミノ化により形成される。化合物ＤＩＩは、ＦＩＩの式ＥＩＩの化合物とのカップリングにより形成される。化合物ＣＩＩは、ＤＩＩの化合物からケタール基を除去することにより形成される。化合物ＢＩＩは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、式ＣＩＩの化合物からケトンを還元することにより形成される。化合物ＡＩＩは、標準的なアシル化またはアルキル化条件下で式ＢＩＩの化合物を式ＨＯＲ40の化合物とカップリングさせることにより形成される。最後に、インドール保護基ＰＧ10の除去により、式（ＩＩ）の化合物を生成する。場合によっては、ＢＩＩを脱保護して、Ｒ40がＯＨであるＩＩを得る。
スキーム４．式（ＩＩ）の一般的合成
【０１６３】
【化２４】
2021502400.tif 000058
【０１６４】
式ＩＩの化合物は、メチル４−（（４−（２−シアノアセトキシ）−２−メチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの合成を例示するスキーム５に記載の方法により生成することができる。市販の７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１３）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元的アミノ化により、Ｎ，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１５）へと変換することができる。水またはＮＭＰ中での熱的条件下での、例えば、１６と１５との芳香族塩化物の求核性芳香族置換により、ケタール保護された中間体１７が得られる。脱保護、これに続く還元により、アルコール１９を生成することができる。エステル形成および脱保護により、最終の類似体２２が生じる。
スキーム５．５−エステルピロロピリジンの合成
【０１６５】
【化２５】
2021502400.tif 000059
【０１６６】
本発明は、好ましい実施形態および様々な代替実施形態を参照して特に示され、記載されているが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が行われ得ることを理解している。本出願において参照されたすべての印刷された特許および刊行物は、この言及により、これら全体がここで本明細書に組み込まれる。
【０１６７】
実施例セクションに詳述されたある特定の化合物に対する例示的合成法は以下によりさらに例示される：
実施例１の合成：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１６８】
【化２６】
2021502400.tif 000060
スキーム６．エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１６９】
【化２７】
2021502400.tif 000061
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンの調製
【０１７０】
【化２８】
2021502400.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を６０℃に５時間加熱した。周辺温度への冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンを得た（０．６ｇ、粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７１】
【化２９】
2021502400.tif 000063
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（０．１ｍＬ）中溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（０．１８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１９０℃で０．５時間の間マイクロ波照射に供した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．０３５ｇ、１２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル４−（メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７２】
【化３０】
2021502400.tif 000064
エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（０．２５ｇ、５０％湿質量ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で３０時間撹拌した。反応物を５０％メタノール／酢酸エチル間で分割し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（粗生成物０．０７ｇ、１００％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７３】
【化３１】
2021502400.tif 000065
エチル４−（メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．０６８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（０．０２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製することによって、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．０１３ｇ、５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃で) δ 11.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H) 4.28-4.29 (m, 2H) 3.81-3.94 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.30-1.33 (t, J = 12 Hz, 3H), 0.94-0.96 (m, 3H); MS (ES) m/z 384.2 (M+H).
【０１７４】
実施例３の合成：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【化３２】
2021502400.tif 000066
スキーム７．エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７５】
【化３３】
2021502400.tif 000067
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミンの調製
【０１７６】
【化３４】
2021502400.tif 000068
ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）溶液をジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中で周辺温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トリエチルアミン（７ｍＬ）で中和した。残渣を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミンを得た（１．３ｇ、粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７７】
【化３５】
2021502400.tif 000069
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（９ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）中溶液に、封管内で（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミン（９．８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）を加え、混合物を１７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを半固体として得た（１０ｇ、６４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７８】
【化３６】
2021502400.tif 000070
エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（３０ｇ、５０％湿質量ｗ／ｗ）を加え、Ｐａｒｒ−振盪機（７０ｐｓｉ）を使用して、混合物を水素雰囲気下で周辺温度で３０時間撹拌した。反応混合物を５０％メタノール／酢酸エチルの間で分割し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（４．７ｇ、９５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７９】
【化３７】
2021502400.tif 000071
エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（４．９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（４．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（２．７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（３．８ｇ、６６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃で) δ 11.49 (s, 1H), 8.79-8.81 (m,  1H), 8.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H) 6.64 (s, 1H) 4.27-4.36 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.30-1.33 (t,  J = 8.75 Hz, 3H), 0.95 (b s, 3H);  MS (ES) m/z 370.3 (M+H).
実施例２１の合成：２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８０】
【化３８】
2021502400.tif 000072
スキーム８．２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８１】
【化３９】
2021502400.tif 000073
ステップ１：２−メトキシエチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８２】
【化４０】
2021502400.tif 000074
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２９．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−メトキシエチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（２．６ｇ、５７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８３】
【化４１】
2021502400.tif 000075
封管内の２−メトキシエチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミン（０．４８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中溶液を、１４０℃に１２時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．３５ｇ、３５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８４】
【化４２】
2021502400.tif 000076
２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（０．３ｇ、５０％湿質量ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下、周辺温度で４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（粗生成物０．１６ｇ  ５８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８５】
【化４３】
2021502400.tif 000077
２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド.ＨＣｌ（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（０．０８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分割し、有機層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−メトキシエチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．０３ｇ、１６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃で) δ 11.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.16 (s, 1H) 6.65 (s, 1H) 4.34-4.36 (m, 3H ), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 3H), 0.95 (br s, 3H); MS (ES) m/z 400 (M+H).
実施例２４の合成：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８６】
【化４４】
2021502400.tif 000078
スキーム９．エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８７】
【化４５】
2021502400.tif 000079
エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．０３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、７０℃で２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して粗材料を精製することによって、エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．０７ｇ、６３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H) , 4.24-4.25 (m, 2H), 2.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.43-2.60 (m, 4H), 2.02 (br s,1H), 1.87 (br s, 1H), 1.70-1.55 (br s, 2H), 1.22-1.31 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 356.2 (M+H).
実施例３４の合成：エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８８】
【化４６】
2021502400.tif 000080
スキーム１０．エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１８９】
【化４７】
2021502400.tif 000081
ステップ−１：エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１９０】
【化４８】
2021502400.tif 000082
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中溶液を、１８０℃で２時間の間マイクロ波照射に供した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．６ｇ、３５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート塩酸塩の調製
【０１９１】
【化４９】
2021502400.tif 000083
エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートＨＣｌをオフホワイト色の固体として得た（０．３ｇ、粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１９２】
【化５０】
2021502400.tif 000084
エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートＨＣｌ塩（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１：１、２ｍＬ：２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌した。反応物を重曹飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．０３５ｇ、２２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1H),  8.85 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.75- 6.82 (m, 1H), 6.50- 6.59 (m, 1H), 6.01-6.21 (m, 1H), 5.32 - 5.66 (m, 1H), 4.24 (q, J  = 7.2 Hz, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.72-3.84 (m, 1H) 3.57 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.22 - 1.25 (m, 1H ), 0.82-1.09 (m, 1H); MS (ES) m/z: 343.2 (M+H).
実施例６８Ａおよび６８Ｂの合成：（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート６８Ａおよび６８Ｂのエナンチオマーの調製
【０１９３】
【化５１】
2021502400.tif 000085
スキーム１１．（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートのエナンチオマーの調製
【０１９４】
【化５２】
2021502400.tif 000086
【０１９５】
（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエートのキラル分離
（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエートのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーで分離した。
【０１９６】
分析用条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相：ｎヘキサン：エタノールと０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
流速：１．０ｍＬ／分
エナンチオマー１：保持時間４．１６１分
エナンチオマー２：保持時間５．２９６分
ステップ１：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメートの調製
【０１９７】
【化５３】
2021502400.tif 000087
（ｔｒａｎｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエート（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーのうちの１つのメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．７１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た（０．４２ｇ、６０．９５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.09-4.10 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 1.75-1.91 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19-1.31(m, 2H).
ステップ２：（ｔｒａｎｓ）−３−（メチルアミノ）シクロペンタン−１−オールの調製
【０１９８】
【化５４】
2021502400.tif 000088
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエナンチオマーのうちの１つのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を０℃で滴下添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルでクエンチし、懸濁液を、セライトを介して濾過した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（メチルアミノ）シクロペンタン−１−オールを黄色の油として得た（０．１ｇ、８０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１１６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０１９９】
【化５５】
2021502400.tif 000089
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−（メチルアミノ）シクロペンタン−１−オール（０．０９２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーのうちの１つのジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下で２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（９％メタノール／ジクロロメタン）、エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得る（０．０１５ｇ、７．４２％収率）。
（実施例６８Ａ）
（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（−３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、エナンチオマー１
【０２００】
【化５６】
2021502400.tif 000090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.06-4.27 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.78-1.96 (m, 3H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.30 (t, J = 8.8Hz, 3H); MS (ES) m/z 304 (M+H).
（実施例６８Ｂ）
（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（−３−ヒドロキシシクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、エナンチオマー２
【０２０１】
【化５７】
2021502400.tif 000091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.54-4.55 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.80-1.94 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.31 (t, J = 8.8 Hz, 3H).
実施例６９の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−２、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２０２】
【化５８】
2021502400.tif 000092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.55-6.56 (m, 1H), 5.21-5.22 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz 2H), 3.94 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 3H),1.83-1.86 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).保持時間：２１．６６６分
実施例７０の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−１、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２０３】
【化５９】
2021502400.tif 000093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.55-6.56 (m, 1H), 5.21-5.22 (m, 1H), 4.57-4.61(m, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.10-2.11 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 3H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H);保持時間：１９．４３４分
【０２０４】
実施例７２〜７５の合成：（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートのエナンチオマー：７２および７５および（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート：７３および７４の調製
【０２０５】
【化６０】
2021502400.tif 000094
スキーム１３．（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートおよび（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートのエナンチオマーの調製
【０２０６】
【化６１】
2021502400.tif 000095
ステップ−１：（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩の調製
【０２０７】
【化６２】
2021502400.tif 000096
（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、溶液を周辺温度に温め、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩を黄色の油として得た（０．１８ｇ、９６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１０２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−２：（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２０８】
【化６３】
2021502400.tif 000097
（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノシクロペンタン−１−オールＨＣｌ（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（９％メタノール／ジクロロメタン）、エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．０１ｇ、１７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２０９】
【化６４】
2021502400.tif 000098
（ｔｒａｎｓ）−（ｒａｃ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、２−シアノ酢酸（０．０６２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％メタノール／ジクロロメタン）、エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．０３５ｇ、２０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−２、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２１０】
【化６５】
2021502400.tif 000099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.61-4.63 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 3H), 1.98-2.37 (m, 3H), 1.68-1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).保持時間：７．６２５分
分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
流動性メタノールと０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
流速：０．５ｍＬ／分
実施例７３の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−１、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２１１】
【化６６】
2021502400.tif 000100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.25 (q,  J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.05-2.31 (m, 3H), 1.93-2.0 (m, 1H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
保持時間：９．４８４分
分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
流動性メタノールと０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
流速：０．５ｍＬ／分
実施例７４の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−２、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−（２−シアノアセトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２１２】
【化６７】
2021502400.tif 000101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.14-2.31 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H),1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
保持時間４．８４６分
分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
流動性メタノールと０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
流速：０．５ｍＬ／分
実施例７５の合成：Ｔｒａｎｓエナンチオマー−１、（ｔｒａｎｓ）−エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの単離
【０２１３】
【化６８】
2021502400.tif 000102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).保持時間：７．５４０分
分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
流動性メタノールと０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
流速：０．５ｍＬ／分
実施例９２の合成：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１４】
【化６９】
2021502400.tif 000103
スキーム１４．エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１５】
【化７０】
2021502400.tif 000104
（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩の調製
【０２１６】
【化７１】
2021502400.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン.塩酸塩（１０ｍＬ）を０℃で加え、溶液を２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩を半固体として得た（０．６ｇ粗生成物）。
ステップ１：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１７】
【化７２】
2021502400.tif 000106
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）および（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（２．５９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を封管内で、１６０℃で２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得た（３ｇ、７１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル１−トシル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１８】
【化７３】
2021502400.tif 000107
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および４−塩化トルエンスルホニル（２．７ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、この時点で反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル１−トシル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（１．６ｇ、５５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−３：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１９】
【化７４】
2021502400.tif 000108
エチル１−トシル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、エタンチオ酸カリウム（０．３３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、氷水でクエンチした。得た固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（１．６ｇ、７４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
ステップ４：（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸の調製
【０２２１】
【化７５】
2021502400.tif 000109
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の過酸化水素（０．１５ｍＬ）中溶液を、ギ酸（０．８ｍＬ）で０℃で処理し、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、得た固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸を白色の固体として得た（０．２１ｇ、６６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２２】
【化７６】
2021502400.tif 000110
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（２．０ｍＬ）を０℃で加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを薄黄色の固体として得た（０．３５ｇ粗生成物）。
ステップ６：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２３】
【化７７】
2021502400.tif 000111
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（１５ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を加え、溶液を封管内、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、これをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得た（０．０７ｇ、７０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
ステップ７：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２５】
【化７８】
2021502400.tif 000112
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．０７ｇ、３７％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H ), 3.87 (br s, 1H), 2.92-2.93 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.29-1.30 (m, 6H); MS (ES) m/z 382.1 (M+H).
実施例９４の合成：エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２６】
【化７９】
2021502400.tif 000113
【０２２７】
スキーム１５：エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２８】
【化８０】
2021502400.tif 000114
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メタノールの調製
【０２２９】
【化８１】
2021502400.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（４ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を０℃でゆっくり加え、混合物を６０℃で１２時間ゆっくりと加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルでクエンチし、セライトを介して濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メタノールを黄色の固体とし得た（３ｇ粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２３０】
【化８２】
2021502400.tif 000116
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（３．４ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得た（１ｇ、２７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
ステップ２：エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２３２】
【化８３】
2021502400.tif 000117
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これに続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４−塩化トルエンスルホニル（１．７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（１．４ｇ、７３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
ステップ３：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２３４】
【化８４】
2021502400.tif 000118
エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（トシルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムエタンチオエート（０．２８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、得た固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）−メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得た（１．０ｇ、８４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
ステップ４：（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸の調製
【０２３６】
【化８５】
2021502400.tif 000119
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（アセチルチオ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の過酸化水素（１ｍＬ）中撹拌溶液を、ギ酸（９ｍＬ）で０℃で処置し、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、得た固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸をオフホワイト色の固体として得た（０．５５ｇ、５０％収率）：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.7 (d,  J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25-4.18 (q, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37-02.32 (m, 5H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 5H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 2H).
【０２３７】
ステップ５：エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２３８】
【化８６】
2021502400.tif 000120
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−メタンスルホン酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｄｅ）（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を０℃で加え、溶液を２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを無色の液体として得た（０．３５ｇ粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
ステップ６：エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４０】
【化８７】
2021502400.tif 000121
エチル４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（クロロスルホニル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルアミン（１５ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３００ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
ステップ７：エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４２】
【化８８】
2021502400.tif 000122
エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用することによって、粗材料を精製し、エチル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．０８ｇ、３７％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz,  1H), 6.40 (s, 1H), 4.25-4.20 (q, 2H),  3.81 (bs, 1H), 2.90 (d, J = 5.6 Hz,  2H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 5H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H); MS (ES) m/z 409.0 [M+H].
実施例１１３の合成：エチル４−（（３−（２−シアノエトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４３】
【化８９】
2021502400.tif 000123
スキーム１６．エチル４−（（３−（２−シアノエトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４４】
【化９０】
2021502400.tif 000124
ステップ１：３−アミノシクロペンタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４５】
【化９１】
2021502400.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を周辺温度で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、乾燥させて、３−アミノシクロペンタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩を得た（１．１７ｇ、粗生成物）。
ステップ２：エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４６】
【化９２】
2021502400.tif 000126
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．２７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、３−アミノシクロペンタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（１．１７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、封管内、１６０℃で１２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製して、エチル４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを無色のガムとして得た（０．８２ｇ、５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：エチル４−（（３−（２−シアノエトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４７】
【化９３】
2021502400.tif 000127
炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、エチル４−（（３−ヒドロキシシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．７４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で０．５時間撹拌した。次いで、アクリロニトリル（１．３５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％水中アンモニア：アセトニトリル）で精製して、エチル４−（（３−（２−シアノエトキシ）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．０５ｇ、６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz,  1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H),  6.58 (s, 1H), 4.59-4.5 (m, 1H ), 4.25 (q, J  = 7.2 Hz, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.56-.351 (m, 2H), 2.73 (t, J  = 6.4 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 343.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：１２．６１分
実施例１１７の合成：エチル（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４８】
【化９４】
2021502400.tif 000128
スキーム１７．エチル（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４９】
【化９５】
2021502400.tif 000129
ステップ１：エチル（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５０】
【化９６】
2021502400.tif 000130
エチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミン（８．４８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を封管内で加えた。混合物を１７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチして、固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル（Ｒ）−４−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを褐色の固体として得た（８ｇ、９５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５１】
【化９７】
2021502400.tif 000131
エチル（Ｒ）−４−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム担持炭素（０．３ｇ、５０％湿質量、ｗ／ｗ）を加え、混合物を、水素雰囲気下、周辺温度で１２時間撹拌した。反応混合物を５０％メタノール／酢酸エチルの間で分割し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて、エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．１ｇ、９０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
ステップ３：エチル（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５３】
【化９８】
2021502400.tif 000132
エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（９．７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．４３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（０．７６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用することによって、粗材料を精製して、エチル（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（７．５ｇ、６８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 8.86-8.79 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.17-4.44 (m,  3H ), 3.70-4.05 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.28-1.32 (t, J  = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 356.1 (M+H).
実施例１１８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５４】
【化９９】
2021502400.tif 000133
スキーム１８．メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５５】
【化１００】
2021502400.tif 000134
ステップ１：４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
【０２５６】
【化１０１】
2021502400.tif 000135
エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に１０時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、乾燥させた。残渣を水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た（０．０８５ｇ、９１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：エチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【０２５７】
【化１０２】
2021502400.tif 000136
４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、硫酸（１．０ｍＬ）を加え、溶液を８０℃に４８時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応物を炭酸水素塩飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．１ｇ、粗生成物）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップ３：メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【化１０３】
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メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（０．５ｇ、５０％湿質量ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下、周辺温度で１２時間撹拌した。生成した溶液を５０％メタノール／酢酸エチルの間で分割し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た（０．０９ｇ、９３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
ステップ４：メチル４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【国際調査報告】
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