(57)【要約】  一般式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、2021503442.tif 000131これらは、キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＯＣＫ、Ｓ６ｋ、および／またはＰＫＣ阻害剤として作用し、神経突起成長および軸索成長に有用である。
2021503442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2021503442.tif 000129
式中、
環Ａが、１、２、または３個の窒素環原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環または８〜１１員二環式ヘテロアリール環を含み、
Ｌ１が、ヌルまたはＣ１−２アルキレンであり、
Ｘ１が、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ２が、ＮＲ２またはＯであり、
Ｘ３が、ＮＲ２またはＯであり、
Ｌ２が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＨＯＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたはハロであり、
各Ｒ２が独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）アリールであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ１−４アルコキシ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏアリールであり、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルを含む、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、またはイミダゾピリジニルを含む、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化２】
2021503442.tif 000130
を含む、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
環Ａが、ＮＨ２、ＯＨ、およびＣ１−３アルキルから選択される１個または２個の基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが非置換である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がヌルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｌ１がＣＨ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘ１が、ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｘ１がＮＨである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｘ１が、ＣＨ２ＮＨまたはＮＨＣＨ２である、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｘ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｘ２がＮＲ２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、ＨまたはＭｅである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘ２がＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｘ３がＮＲ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＨまたはＭｅである、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｘ３がＯである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ１がハロである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ１がフルオロである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｌ２がＣ（Ｏ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｌ２がＯまたはＣＨＯＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ３がＭｅである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ４が、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏアリールである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ５がＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ５が、Ｆ、ＯＭｅ、Ｃｌ、またはＭｅである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ５が、Ｒ４に対してオルトである、請求項１〜２８および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
表Ａに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
表Ｂに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
表Ｃに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
【請求項３６】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）またはリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）またはＰＫＣを阻害する方法であって、ＲＯＣＫまたはＳ６Ｋまたはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を、ＲＯＣＫまたはＳ６ＫまたはＰＫＣを阻害するのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）およびリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）を阻害する方法であって、ＲＯＣＫおよびＳ６Ｋを、ＲＯＣＫおよびＳ６Ｋを阻害するのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３８】
神経突起伸長を誘導する方法であって、神経細胞を、神経突起伸長を増加させるのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３９】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療を必要とする対象における神経細胞および／または軸索損傷に関連するＣＮＳ障害を治療する方法であって、前記対象に、神経細胞および／または軸索損傷を修復し、前記ＣＮＳ障害を治療するのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ障害が、麻痺、脊髄損傷、視神経損傷、緑内障、多発性硬化症、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳卒中、または変性疾患（パーキンソン病等）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
末梢神経系（ＰＮＳ）障害の治療を必要とする対象における神経細胞および／または軸索損傷に関連するＰＮＳ障害を治療する方法であって、前記対象に、前記神経細胞および／または軸索損傷を修復し、前記ＰＮＳ障害を治療するのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記ＰＮＳ障害が、末梢神経外傷、反復性ストレス、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、勃起不全、臓器移植に関連する障害、神経線維腫症、血管疾患、糖尿病、自己免疫障害、化学毒性に関連する障害、または腎臓疾患である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
癌療法を受けている対象における神経変性を治療する方法であって、前記対象に、前記神経変性を治療するのに有効な量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
脊髄損傷（ＳＣＩ）からの回復は、損傷した軸索を再生する中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞の能力の欠如によって制限される。ＳＣＩ治療薬の開発は、１）ＣＮＳ神経細胞の内因性再生能の損失、および２）損傷した軸索に直面する阻害性ＣＮＳ微環境という軸索成長を阻害する２つの機構の存在によって複雑になる。効果的な治療法は、再生失敗の両原因を同時に治療して、損傷後の臨床的に有意義な軸索再成長を誘導することに基づき得ると仮定されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021503442.tif 000003
式中、環Ａが、１、２、または３個の窒素環原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環または８〜１１員二環式ヘテロアリール環であり、Ｌ１が、ヌルまたはＣ１−２アルキレンであり、Ｘ１が、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２が、ＮＲ２またはＯであり、Ｘ３が、ＮＲ２またはＯであり、Ｌ２が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＨＯＨであり、Ｒ１が、Ｈまたはハロであり、各Ｒ２が独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）アリールであり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ１−４アルコキシ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏアリールであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
【０００３】
本明細書に開示される化合物またはその塩を使用してＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）またはリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）またはＰＫＣを阻害する方法がさらに提供される。本明細書に開示される化合物またはその塩を用いてＲＯＣＫおよびＳ６Ｋの各々を阻害する方法も提供される。
【０００４】
神経突起を本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることによって神経突起成長を誘導する方法も提供される。神経細胞および／または軸索損傷を修復し、それによりＣＮＳ障害を治療するのに有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を投与することによって、対象における神経細胞および／または軸索損傷に関連するＣＮＳ障害を治療する方法がさらに提供される。ある場合には、ＣＮＳ障害は、麻痺、脊髄損傷、視神経損傷、緑内障、多発性硬化症、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳卒中、または変性疾患（パーキンソン病等）である。
【０００５】
神経細胞および／または軸索損傷を修復し、それにより末梢神経系（ＰＮＳ）障害を治療するのに有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を投与することによって、対象における神経細胞および／または軸索損傷に関連するＰＮＳ障害を治療する方法がさらに提供される。ある場合には、ＰＮＳ障害は、末梢神経外傷、反復性ストレス、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、勃起不全、臓器移植に関連する障害、神経線維腫症、血管疾患、糖尿病、自己免疫障害、化学毒性に関連する障害、または腎臓疾患である。
【０００６】
神経変性を治療するのに有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を投与することを含む、癌療法を受けている対象における神経変性を治療する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ＲＯ４８０５００−００２およびそのアミド誘導体ＲＯ４３６７８４２−００１の構造、ならびに両方の化合物が初代ＣＮＳ神経細胞の神経突起伸長を促進することを示すグラフを示す。
【図２】初代ＣＮＳ神経細胞の神経突起伸長に対する選択的ＲＯＣＫ阻害剤（Ｈ−１１５２）および選択的Ｓ６Ｋ阻害剤（ＰＦ−４７０８７６１）の影響を示す。ＲＯＣＫ阻害剤とＳ６Ｋ阻害剤を組み合わせることにより、神経突起伸長が相乗的に促進される。
【図３Ａ】キナーゼ阻害剤化合物ＲＯ４８（Ａ９２）、ＳＢＩ−０７９９９２６（Ａ−１６）、およびＳＢＩ−０８１４６５４（Ａ８８）での処理が、脊髄におけるＣＳＴ軸索発芽を促進することを示す。Ａ）右側錐体路切断ならびにＡＡＶ８−ＧＦＰおよび化合物の運動皮質への同時注入から５週間後の頸髄の横断切片は、ＲＯ４８（Ａ９２）、ＳＢＩ−０７９９９２６（Ａ−１６）、およびＳＢＩ−０８１４６５４（Ａ８８）で処理した動物における除神経灰白質でのより多くのＧＦＰ＋軸索発芽を示す。Ｂ）グラフは、指示化合物で処理された２匹の動物にわたる発芽軸索指数の平均を表す。エラーバーは、データポイントの範囲を示す。Ｎ＝２匹の動物（マウス）。
【図３Ｂ】キナーゼ阻害剤化合物ＲＯ４８（Ａ９２）、ＳＢＩ−０７９９９２６（Ａ−１６）、およびＳＢＩ−０８１４６５４（Ａ８８）での処理が、脊髄におけるＣＳＴ軸索発芽を促進することを示す。Ａ）右側錐体路切断ならびにＡＡＶ８−ＧＦＰおよび化合物の運動皮質への同時注入から５週間後の頸髄の横断切片は、ＲＯ４８（Ａ９２）、ＳＢＩ−０７９９９２６（Ａ−１６）、およびＳＢＩ−０８１４６５４（Ａ８８）で処理した動物における除神経灰白質でのより多くのＧＦＰ＋軸索発芽を示す。Ｂ）グラフは、指示化合物で処理された２匹の動物にわたる発芽軸索指数の平均を表す。エラーバーは、データポイントの範囲を示す。Ｎ＝２匹の動物（マウス）。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化２】
2021503442.tif 000004
式中、環Ａが、１、２、または３個の窒素環原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環または８〜１１員二環式ヘテロアリール環であり、Ｌ１が、ヌルまたはＣ１−２アルキレンであり、Ｘ１が、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２が、ＮＲ２またはＯであり、Ｘ３が、ＮＲ２またはＯであり、Ｌ２が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、またはＣＨＯＨであり、Ｒ１が、Ｈまたはハロであり、各Ｒ２が独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）アリールであり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ１−４アルコキシ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏアリールであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
【０００９】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）等の軸索成長の外因性阻害を媒介することで知られているキナーゼ。これらのキナーゼは、ＣＮＳ微環境内の阻害分子の存在下で軸索成長を抑制する。リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）等の軸索成長の内因性阻害を媒介することで知られているキナーゼ。これらのキナーゼは、神経細胞の内因性再生状態を抑制する。培養初代神経細胞をＲＯＣＫおよび／またはＳ６Ｋの選択的阻害剤で処理することにより、神経突起伸長が誘導された。さらに、培養初代神経細胞を両方のキナーゼの阻害剤で共処理することにより、神経突起伸長に強い相乗効果があった。培養神経細胞をＲＯＣＫおよびＳ６Ｋの二重阻害剤で処理することにより、神経突起伸長の増加が誘導される（対照と比較して４００％）。ＳＣＩのマウスモデルにおいて、単回皮質注射によるＲＯＣＫおよびＳ６Ｋの二重阻害は、損傷（背部片側切除）後に頑強な軸索再生を誘導するのに十分であった。この再生は、感覚運動機能の著しい回復を伴った。ＲＯ４８（Ａ９２）を脊髄再生（錐体路切断）の第２のモデルで試験し、ＲＯ４８を損傷動物のＣＳＦに送達することにより、温存された軸索から代償性発芽が増強されることが分かった。ＣＮＳ損傷（視神経挫滅）の第３のモデルを使用した予備実験を行い、ＲＯ４０を動物の目に注入することにより、視神経軸索の再生が増強されることが分かった。
【００１０】
これらの結果に基づいて、医薬品化学プログラムを開始し、誘導体を調製した。いくつかの誘導体は、培養下での神経突起伸長促進への強い影響を示した（いくつかは対照の７００％に近づいた）。
【００１１】
ＲＯＣＫ、ＰＫＣ、およびＳ６Ｋの阻害に加えて、開示される化合物は、神経突起伸長を促進するための潜在的な標的であると決定された２つの他のキナーゼも阻害することができることに留意されたい。これらは、ＰＫＧおよびＰＫＸである。
【００１２】
本明細書に開示される化合物は、１つ以上のキナーゼ、例えばＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）、および／またはタンパク質キナーゼＣを阻害することができる。これらのキナーゼのうちの１つ以上の阻害により、中枢神経系（ＣＮＳ）における神経突起伸長および／または軸索成長が促進され得る。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化３】
2021503442.tif 000005
式中、環Ａが、１、２、または３個の窒素環原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環または８〜１１員二環式ヘテロアリール環であり、Ｌ１が、ヌルまたはＣ１−２アルキレンであり、Ｘ１が、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２が、ＮＲ２またはＯであり、Ｘ３が、ＮＲ２またはＯであり、Ｌ２が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、またはＣＨＯＨであり、Ｒ１が、Ｈまたはハロであり、各Ｒ２が独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）アリールであり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ１−４アルコキシ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏアリールであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状および分岐状飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ７アルキルとは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびに全ての下位群（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（２−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、３，３−ジメチルペンチル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。置換アルキル基の非限定的な例としては、ハロアルキル基（すなわち、１個以上のハロ基で置換されたアルキル基）、ヒドロキシアルキル基（すなわち、１個以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基）等が挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「アルキレンアリール」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり得る。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびに全ての下位群を包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基または置換アルキレン基であり得る。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、酸素で置換されたアルキル基、例えば、アルキル−Ｏ−を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、脂肪族環式炭化水素基を意味する。Ｃｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ５シクロアルキルとは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルとは、全範囲（すなわち、３〜６個の炭素原子）、ならびに全ての下位群（例えば、３〜５、４〜６、５〜６、３、４、５、および６個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、単離され得るか、または別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、および／またはヘテロアリール基に縮合し得る。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは６〜１０個の炭素環原子を有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。別途指示されない限り、アリール基は、非置換であっても、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個以上、具体的には、１〜４個の基で置換されていてもよい。アリール基は、単離され得るか、または別のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、および／またはヘテロアリール基に縮合し得る。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式芳香族環、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する８〜１１員二環式芳香族環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素、または１、２、もしくは３個の環窒素を含む。企図されるヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある場合には、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルであり得る。様々な場合では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、またはイミダゾピリジニルであり得る。
【００２０】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２１】
本開示の特に企図される化合物には、以下の表のものが含まれる。
【表３−１】
2021503442.tif 000006
【表３−２】
2021503442.tif 000007
【表３−３】
2021503442.tif 000008
【表３−４】
2021503442.tif 000009
【表３−５】
2021503442.tif 000010
【表３−６】
2021503442.tif 000011
【表３−７】
2021503442.tif 000012
【表３−８】
2021503442.tif 000013
【表３−９】
2021503442.tif 000014
【表３−１０】
2021503442.tif 000015
【表３−１１】
2021503442.tif 000016
【表３−１２】
2021503442.tif 000017
【表３−１３】
2021503442.tif 000018
【００２２】
ある場合には、化合物は、Ａ１〜Ａ８６から選択される化合物または塩である。
【００２３】
ある場合には、本開示の化合物には、表Ａに列記されるもの、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化４−１】
2021503442.tif 000019
【化４−２】
2021503442.tif 000020
【化４−３】
2021503442.tif 000021
【化４−４】
2021503442.tif 000022
【化４−５】
2021503442.tif 000023
【化４−６】
2021503442.tif 000024
【００２４】
ある場合には、化合物は、表Ｂに列記されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【化５】
2021503442.tif 000025
【００２５】
ある場合には、化合物は、表Ｃに列記されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【化６−１】
2021503442.tif 000026
【化６−２】
2021503442.tif 000027
【００２６】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９で薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸で形成されるか、またはイオン交換等の当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含む化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩、および有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン等の塩、ならびにリジンおよびアルギニン等の塩基性アミノ酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四���化も企図する。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオンを使用して形成されたアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等が含まれる。
【００２７】
化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、合成有機化学者が利用可能な任意の手段によって合成され得る。化合物の合成の指針は、実施例に示されている。
【００２８】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームに沿って適切な出発材料および試薬を選択することによって調製され得る。
【化７】
2021503442.tif 000028
【００２９】
薬学的製剤、投薬、および投与経路
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩）および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤がさらに提供される。
【００３０】
本明細書に記載の化合物は、治療有効量（例えば、ＲＯＣＫ、Ｓ６Ｋ、および／またはＰＫＣを阻害するのに十分な量）で対象に投与され得る。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として投与され得る。加えて、化合物は、一度に投与され得るか、複数回投与され得るか、またはある期間にわたって実質的に均等に送達され得る。化合物の用量が経時的に変化し得ることにも留意されたい。
【００３１】
特定の対象に対する特定の投与レジメンは、化合物、投与される化合物の量、投与経路、ならびに任意の副作用の原因および程度に部分的に依存するであろう。本開示による対象（例えば、ヒト等の哺乳動物）に投与される量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。投薬量は、典型的には、投与経路、投与のタイミング、および投与の頻度に依存する。したがって、臨床医は、投薬量を滴定し、最適な治療効果を得るために投与経路を修正し、従来の範囲探索技法が当業者に既知である。
【００３２】
単に例として、この方法は、上記の要因に応じて、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜最大約１００ｍｇ／ｋｇの化合物またはそれ以上を投与することを含む。他の実施形態では、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜最大約１００ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ〜最大約１００ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ〜最大約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの状態は長期の治療を必要とし、それは複数回の投与にわたる低用量の化合物の投与を伴っても伴わなくてもよい。所望の場合、化合物の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に、任意に単位剤形で投与される２、３、４、５、６、またはそれ以上の下位用量として投与される。治療期間は、特定の状態および疼痛の種類に依存し、１日〜数ヶ月間続き得る。
【００３３】
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む薬学的組成物等の生理学的に許容される組成物を投与する好適な方法が、当技術分野で周知である。２つ以上の経路を使用して本化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、本化合物を含む薬学的組成物は、体腔に適用または滴下注入され、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、かつ／または循環血液中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む薬学的組成物を、経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、もしくは直腸手段による注射により、徐放系により、または埋め込みデバイスにより送達することが望ましい。所望の場合、本化合物は、目的とする領域に供給する、髄腔内投与、脳内（実質内）投与、脳室内投与、または動脈内もしくは静脈内投与により局所投与される。あるいは、本組成物は、所望の化合物が吸収またはカプセル化された膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みにより局所投与される。埋め込みデバイスが使用される場合、このデバイスは、一態様では、任意の好適な組織または臓器に埋め込まれ、所望の化合物の送達は、例えば、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介する。
【００３４】
投与を容易にするために、本化合物は、様々な態様では、担体（すなわち、ビヒクル、アジュバント、または希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物に製剤化される。用いられる特定の担体は、溶解度および化合物との反応性の欠如等の化学物理的考慮事項、ならびに投与経路のみによって制限される。生理学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。注射可能物の使用に好適な例証的な薬学的形態としては、滅菌水溶液または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる（例えば、米国特許第５，４６６，４６８号を参照のこと）。注射可能な製剤は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２）、およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６））にさらに記載されている。本化合物を含む薬学的組成物は、一態様では、かかる薬学的組成物の使用に関する指示を提供する包装材料と共に、容器内に配置される。一般に、かかる指示には、試薬濃度、ならびにある特定の実施形態では、本薬学的組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、生理食塩水、またはＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。
【００３５】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００３６】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントも含み得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することによって防止され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含めることが望ましい場合もある。注射可能な薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００３７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、本活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【００３８】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤等の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含み得る。さらに、固体剤形は、それらが本活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物は、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【００３９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
【００４０】
かかる不活性希釈剤に加えて、本組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
【００４１】
直腸投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、これは、本開示の化合物を、通常の室温では固体であるが体温で液体になり、それ故に直腸または膣腔内で融解して本活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックス等と混合することによって調製され得る。
【００４２】
適切な場合、本化合物は、追加の（または、増強された）生物学的効果を達成するために、他の物質（例えば、治療薬）および／または他の治療法と組み合わせて投与される。これらの他の治療薬／共治療には、例えば、手術、放射線治療、化学療法、抗血管新生因子（例えば、可溶性成長因子受容体（例えば、ｓｆｌｔ）、成長因子アンタゴニスト（例えば、アンジオテンシン）等）、抗生物質、ホルモン療法、抗炎症剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはステロイド性抗炎症物質）、抗ウイルス剤、抗菌剤、鎮咳剤、充血除去薬または去痰薬、鎮痛剤等が含まれる。任意に、本化合物は、血液脳関門を横断する輸送を促進する薬剤および／または脳からの流出を遮断する薬剤と組み合わせて投与される。本明細書に具体的に列記されていない追加の併用療法も本開示の範囲内である。
【００４３】
したがって、本開示は、対象に、本化合物を、各々がその薬剤に好適なレジメンに従って投与される１つ以上の追加の好適な物質（複数可）と組み合わせて投与することを含む。この態様には、１つ以上の追加の好適な薬剤（複数可）の同時投与（すなわち、実質的に同時の投与）および非同時投与（すなわち、重複するか否かにかかわらず、任意の順序で異なる時点での投与）が含まれる。ある特定の態様では、異なる成分が、同じまたは別個の組成物で、同じまたは異なる投与経路によって投与されることが理解されよう。
【００４４】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄区域では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入等）によって自己投与する規制物質を処方することに制限されるものとする。特許可能な主題を定義する法律または規則と一致する最も広範の合理的な解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行動も含まれる。
【００４５】
使用方法
本明細書に開示される化合物は、ＲＯＣＫ、Ｓ６Ｋ、およびＰＫＣのうちの１つ以上を阻害することができる。ある場合には、本化合物は、ＲＯＣＫ、ＰＫＣ、およびＳ６Ｋを阻害する。ある場合には、本化合物は、ＲＯＣＫ、Ｓ６Ｋ、およびＰＫＣの各々を阻害する。
【００４６】
ＲＯＣＫとＳ６Ｋの共阻害により、初代神経細胞の神経突起伸長が相乗的に促進される。この相乗効果は、恐らく、神経突起伸長の外因性抑制および内因性抑制の両方を媒介する機構の同時調節に起因する。
【００４７】
本明細書に開示される化合物の阻害活性は、実施例に記載されるアッセイを使用して評価され得る。ある場合には、ＲＯＣＫに対する本化合物のＩＣ５０は、０．１〜３０００ｎＭ、０．１〜１０００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、０．１〜０．５ｎＭ、１０００〜２０００ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１０または１００ｎＭ、５〜５０ｎＭ、または１〜１０ｎＭである。ある場合には、Ｓ６Ｋに対する本化合物のＩＣ５０は、０．１〜３０００ｎＭ、０．１〜１０００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、０．１〜０．５ｎＭ、１０００〜２０００ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１０または１００ｎＭ、５〜５０ｎＭ、または１〜１０ｎＭである。ある場合には、ＰＫＣに対する本化合物のＩＣ５０は、０．１〜３０００ｎＭ、０．１〜１０００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、０．１〜０．５ｎＭ、１０００〜２０００ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１０または１００ｎＭ、５〜５０ｎＭ、または１〜１０ｎＭである。
【００４８】
本明細書に開示される化合物は、神経突起伸長を誘導することができる。ある場合には、本明細書に開示される化合物は、神経細胞および／または軸索損傷に関連するＣＮＳ障害を治療することができる。例えば、本明細書に開示される化合物は、麻痺、脊髄損傷、視神経損傷、緑内障、多発性硬化症、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳卒中、または変性疾患（パーキンソン病等）等のＣＮＳ障害を治療することができる。
【００４９】
ある場合には、本明細書に開示される化合物は、神経細胞および／または軸索損傷に関連する末梢神経系（ＰＮＳ）障害を治療することができる。ある場合には、ＰＮＳ障害は、末梢神経外傷、反復性ストレス、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、勃起不全、臓器移植に関連する障害、神経線維腫症、血管疾患、糖尿病、自己免疫障害、化学毒性に関連する障害、または腎臓疾患である。
【００５０】
ある場合には、本明細書に開示される化合物は、癌治療を受けている対象における神経変性を治療することができる。
【００５１】
本明細書に開示される化合物は、例えば、（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系以外の一次効果を有する疾患、状態、または療法に続発する神経系の状態、（ｉｉｉ）物理的、機械的、または化学的外傷に起因する神経系の損傷、（ｉｖ）記憶喪失、および（ｖ）精神障害の治療に有用であり得る。
【００５２】
本発明による神経突起伸長を促進することによって予防または治療され得る神経変性疾患および状態の例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、無脊椎動物椎間板症候群（例えば、椎間板ヘルニア、破裂性、および脱出性椎間板症候群）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、軽度認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、および大脳皮質基底核変性）、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患（例えば、ギラン・バレー症候群および多発性硬化症）、シャルコー・マリー・ツース病（ＣＭＴ、別名、遺伝性運動感覚神経障害（ＨＭＳＮ）、感覚運動神経障害（ＨＳＭＮ）、および腓骨筋萎縮症）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、および牛海綿状脳症（ＢＳＥ、通称、狂牛病）），ピック病、癲癇、ならびにエイズ認知症複合（別名、ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症、およびＨＩＶ関連認知症）が挙げられる。
【００５３】
神経系以外の一次効果を有するある特定の疾患および状態は、神経系の損傷につながる可能性があり、これは、本明細書に開示される化合物を使用して治療され得る。かかる状態の例としては、例えば、糖尿病、癌、エイズ、肝炎、腎臓機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発性動脈炎、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性紅斑性狼瘡、およびアミロイドーシスによって引き起こされる末梢神経障害および神経痛が挙げられる。
【００５４】
加えて、本明細書に開示される化合物は、重金属（例えば、鉛、ヒ素、水銀）および工業用溶媒等の毒性化合物、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチンおよびシスプラチン）、ダプソン、ＨＩＶ治療薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、およびアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド、およびゲムフィブロジル）、心臓または血圧治療薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）、およびメトロニダゾールへの曝露によって引き起こされる末梢神経障害等の神経損傷の治療に使用され得る。
【００５５】
本明細書に開示される化合物は、物理的、機械的、または化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷を治療するためにも使用され得る。したがって、これらの方法は、身体的損傷（例えば、火傷、創傷、手術、および事故に関連するもの）、虚血、低温への長期曝露（例えば、凍傷）、化学的外傷（例えば、癌治療としての化学療法に起因するもの）、ならびに例えば、脳卒中または頭蓋内出血（脳出血等）に起因する中枢神経系への損傷によって引き起こされる末梢神経損傷の治療に使用され得る。
【００５６】
さらに、本明細書に開示される化合物は、例えば、加齢性記憶喪失等の記憶喪失の予防または治療に使用され得る。喪失の影響を受け得る記憶の種類には、一時的記憶、意味記憶、短期記憶、および長期記憶が含まれる。記憶喪失に関連する疾患および状態の例としては、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、脳卒中、および外傷性脳損傷（例えば、脳震盪）が挙げられる。
【００５７】
本明細書に開示される化合物は、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調症的人格障害、境界性人格障害、非社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、および衝動制御障害（例えば、窃盗癖、病的賭博、放火狂、および抜毛癖）を含む精神障害の治療にも使用され得る。
【実施例】
【００５８】
【化８】
2021503442.tif 000029
一般手順１：バイアルに、サリチルアルデヒド（１．０当量）およびＤＭＦ（０．２５Ｍ）を室温で装填した。その後、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．２当量）、続いて［ＲｈＣｌ２Ｃｐ＊］２（０．０４当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．２当量）を添加した。結果として生じた懸濁液を３〜４時間にわたって８０℃に加温した。混合物を室温に冷却し、濾過して不溶性塩を除去した。その後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機部分を濃縮して、粗中間体４−（２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用することができた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および（クロロメトキシ）エタン（１．５当量）で処理した。ＬＣＭＳによりフェノールの保護が完了するまで、この溶液を室温で撹拌した。その後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄した。有機部分の濃縮およびシリカゲルでの精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により、４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸メチル誘導体を得た。このエステル（１．０当量）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）およびＨ２Ｏ（０．５Ｍ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（４．０当量）で処理した。鹸化が完了するまで混合物を室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸溶液、次いで水で洗浄した。有機部分の濃縮により、４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸誘導体を得た。
【化９】
2021503442.tif 000030
【００５９】
一般手順２：バイアルに、４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１当量）、およびＤＭＦ（０．５Ｍ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（１当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（０．５Ｍ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２当量）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル類似体を得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、ヘテロアリールカルボン酸（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、およびＨＡＴＵ（１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．２Ｍ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として最終生成物を得た。
【００６０】
実施例１：１  ４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化１０】
2021503442.tif 000031
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６１】
実施例２：４−（５−クロロ−２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化１１】
2021503442.tif 000032
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６２】
実施例３：４−（２−（エトキシメトキシ）−５−メチルベンゾイル）安息香酸
【化１２】
2021503442.tif 000033
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６３】
実施例４：４−（２−（エトキシメトキシ）−５−メトキシベンゾイル）安息香酸
【化１３】
2021503442.tif 000034
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６４】
実施例５：４−（２−（エトキシメトキシ）−４−メチルベンゾイル）安息香酸
【化１４】
2021503442.tif 000035
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６５】
実施例６：４−（４−クロロ−２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化１５】
2021503442.tif 000036
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６６】
実施例７：４−（２−（エトキシメトキシ）−４−メトキシベンゾイル）安息香酸
【化１６】
2021503442.tif 000037
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６７】
実施例８：４−（２−（エトキシメトキシ）−３−メチルベンゾイル）安息香酸
【化１７】
2021503442.tif 000038
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６８】
実施例９：４−（３−クロロ−２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化１８】
2021503442.tif 000039
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，３Ｈ）．
【００６９】
実施例１０：４−（２−（エトキシメトキシ）−３−メトキシベンゾイル）安息香酸
【化１９】
2021503442.tif 000040
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７０】
実施例１１：２−クロロ−４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化２０】
2021503442.tif 000041
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７１】
実施例１２：４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）−２−メトキシ安息香酸
【化２１】
2021503442.tif 000042
一般手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７２】
実施例１３：３−クロロ−４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）安息香酸
【化２２】
2021503442.tif 000043
一般手順１に従って調製した。ＬＣＭＳは塩素のいくらかの損失を示した。
【００７３】
実施例１４：４−（２−（エトキシメトキシ）ベンゾイル）−３−メチル安息香酸
【化２３】
2021503442.tif 000044
ボロン酸の代わりにボロン酸ピナコールを使用して、一般手順１に従って調製した。この化合物は不純物を含んでおり、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７４】
実施例１５：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２４】
2021503442.tif 000045
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７６−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４３１．１７，実測値４３１．５３．
【００７５】
実施例１６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２５】
2021503442.tif 000046
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１３，実測値４６５．５２．
【００７６】
実施例１７：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６】
2021503442.tif 000047
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８１．１３，実測値４８１．５７．
【００７７】
実施例１８：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２７】
2021503442.tif 000048
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１８，実測値４６１．５５．
【００７８】
実施例１９：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２８】
2021503442.tif 000049
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７７．１８，実測値４７７．５８．
【００７９】
実施例２０：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２９】
2021503442.tif 000050
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４５．１８，実測値４４５．５５．
【００８０】
実施例２１：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３０】
2021503442.tif 000051
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１９，実測値４６１．７８．
【００８１】
実施例２２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３１】
2021503442.tif 000052
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７６−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１３，実測値４６５．５２．
【００８２】
実施例２３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３２】
2021503442.tif 000053
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４５．１８，実測値４４５．５５．
【００８３】
実施例２４：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３３】
2021503442.tif 000054
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１８，実測値４６１．４５．
【００８４】
実施例２５：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３４】
2021503442.tif 000055
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝１９．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７７．１８，実測値４７７．４４．
【００８５】
実施例２６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３５】
2021503442.tif 000056
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４５．１８，実測値４４５．４４．
【００８６】
実施例２７：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３６】
2021503442.tif 000057
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｑ，Ｊ＝２２．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１９，実測値４６１．４２．
【００８７】
実施例２８：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３７】
2021503442.tif 000058
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１８，実測値４６１．５５．
【００８８】
実施例２９：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３８】
2021503442.tif 000059
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７７．１８，実測値４７７．５８．
【００８９】
実施例３０：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化３９】
2021503442.tif 000060
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７４−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１３，実測値４６５．５２．
【００９０】
実施例３１：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化４０】
2021503442.tif 000061
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８１．１３，実測値４８１．５１．
【００９１】
実施例３２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−メトキシベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化４１】
2021503442.tif 000062
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６１．１８，実測値４６１．６０．
【００９２】
実施例３３：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−メトキシベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化４２】
2021503442.tif 000063
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝２２．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．３，１１．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７７．１８，実測値４７７．６１．
【００９３】
実施例３４：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化４３】
2021503442.tif 000064
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１３，実測値４６５．５２．
【００９４】
実施例３５：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化４４】
2021503442.tif 000065
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８１．１３，実測値４８１．５４．Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４５．１８，実測値４４５．５５．
【００９５】
実施例３６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化４５】
2021503442.tif 000066
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７４−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｑ，Ｊ＝２５．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．６，１１．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１３，実測値４６５．５２．
【００９６】
実施例３７：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチルベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化４６】
2021503442.tif 000067
一般手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【００９７】
実施例３８：４−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン
【化４７】
2021503442.tif 000068
丸底フラスコに、３−フルオロ−４−メトキシフェノール（５．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を室温で装填した。この溶液を０℃に冷却し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）、続いて（クロロメトキシ）エタン（６．５２ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温に加温し、ＬＣ−ＭＳにより監視した。２４時間後、溶液を水およびＮａＨＣＯ３で順次洗浄した。有機部分を濃縮し、シリカゲル（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配０％〜２０％）で精製して、４−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼンを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
４−（（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル
火炎乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、４−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を装填した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、その後、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液４．４８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で緩徐に処理した。２時間冷間撹拌した後、溶液を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−ホルミル安息香酸メチル（１．８５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液で緩徐に処理した。結果として生じた混合物を緩徐に室温に加温させ、ＬＣ−ＭＳにより監視した。完了した時点で、溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。濃縮により、黄色の油３．３６ｇを得て、その後、これをシリカゲル（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１２％〜１００％）で精製して、４−（（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９９】
４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチル。
丸底フラスコに、４−（（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル（２．１３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を室温で装填した。その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．７２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた淡黄色の懸濁液を３０分間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。濃縮およびシリカゲル（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配６％〜５０％）での精製により、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１００】
４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸
バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチル（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）、および水（３ｍＬ）を装填した。ＬｉＯＨ（２６４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機部分の濃縮により、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３６（溶媒により不明瞭，ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０１】
実施例３９：Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）エチル）イソニコチンアミド
【化４８】
2021503442.tif 000069
反応バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）を室温で装填した。この溶液に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。ＬＣＭＳにより完了が確認された時点で、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。溶液を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。その後、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、６５℃に加温した。ＬＣＭＳにより完了が確認された時点で、溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その後、有機部分を水、ＮａＨＣＯ３、およびブライン溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油として１３１ｍｇのＮ−（２−アミノエチル）−４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく直接使用した。この油をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、室温でトリエチルアミン（９０μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理した。イソニコチン酸（３２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。ＬＣＭＳがフェノールのいくらかのアシル化を示したため、ＬｉＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中２０ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。水溶液をＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）エチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４３８．１４，実測値４３８．３６．
【０１０２】
実施例４０：Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）エチル）イソニコチンアミド
【化４９】
2021503442.tif 000070
バイアルに、Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）エチル）イソニコチンアミド（４．４ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で装填した。溶液を、ヨードメタン（０．６μＬ、ＤＭＦ溶液として添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を１８時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）エチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４５２．１６，実測値４５２．３９．
【０１０３】
実施例４１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミド
【化５０】
2021503442.tif 000071
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。５分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、沈殿物が生じた。濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘプチル）イソニコチンアミド（０．２００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）との混合物中に溶解した。トリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、真空内で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解し、その後、３時間にわたって５５℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２５％〜１００％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５０６．２０，実測値５０６．４２．
【０１０４】
実施例４２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミド
【化５１】
2021503442.tif 000072
バイアルに、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミド（５．０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を室温で装填した。溶液を、ヨードメタン（０．６μＬ、ＤＭＦ溶液として添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を２時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７３−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５２０．２２，実測値５２０．４７．
【０１０５】
実施例４３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミド
【化５２】
2021503442.tif 000073
このようにして生じたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘプチル）イソニコチンアミド（０．１００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）との混合物中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて４−（ベンゾイル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１２０分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロヘプチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４２．２１，実測値４４２．４６．
【０１０６】
実施例４４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
【化５３】
2021503442.tif 000074
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。５分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、２０分間撹拌した。濃縮により白色の固体（１５２ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）イソニコチンアミド（０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（５２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、真空内で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、２時間にわたって５５℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９２．１９，実測値４９２．４３．
【０１０７】
実施例４５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
【化５４】
2021503442.tif 000075
バイアルに、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（４．５ｍｇ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（ＤＭＦ溶液として１当量添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を１８時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７０（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５０６．２０，実測値５０６．４５．
【０１０８】
実施例４６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
【化５５】
2021503442.tif 000076
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）イソニコチンアミド（０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（ベンゾイル）安息香酸（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出（２回）、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１５％〜１００％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロヘキシル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，４Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４２８．１９，実測値４２８．４３．
【０１０９】
実施例４７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミド
【化５６】
2021503442.tif 000077
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。３０分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、１８時間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）イソニコチンアミド（０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１１μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いて４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、真空内で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、２時間にわたって６０℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２５％〜１００％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｑ，Ｊ＝５８．７，１３．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７８．１７，実測値４７８．４４．
【０１１０】
実施例４８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミド
【化５７】
2021503442.tif 000078
バイアルに、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミド（６．２ｍｇ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（ＤＭＦ溶液として１当量添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を２３時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９２．１９，実測値４９２．４５．
【０１１１】
実施例４９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミド
【化５８】
2021503442.tif 000079
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）イソニコチンアミド（０．１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（ベンゾイル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で７０分間撹拌し、その後、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出（２回）、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２５％〜８０％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４１４．１８，実測値４１４．４０．
【０１１２】
実施例５０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド
【化５９】
2021503442.tif 000080
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。３０分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、１８時間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド（０．２００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１１μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いて４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、真空内で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、２時間にわたって６０℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル（５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２０％〜１００％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５２６．１７，実測値５２６．４５．
【０１１３】
実施例５１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６０】
2021503442.tif 000081
バイアルに、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド（５．０ｍｇ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（ＤＭＦ溶液として１当量添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を２時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）シクロペンチル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ３１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５４０．１９，実測値５４０．４８．
【０１１４】
実施例５２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ベンゾイルベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６１】
2021503442.tif 000082
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミド（０．１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（ベンゾイル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で６０分間撹拌し、その後、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出（２回）、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル（５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２５％〜１００％）で精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ベンゾイルベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６２．１８，実測値４６２．４３．
【０１１５】
実施例５３：（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【化６２】
2021503442.tif 000083
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。３０分後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で３回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、３０分間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたピペラジン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノン（０．２００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１１μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いて４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、真空内で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、０．５時間にわたって６０℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル（５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配０％〜２０％）で精製して、（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６４．１６，実測値４６４．３９．
【０１１６】
実施例５４：（４−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【化６３】
2021503442.tif 000084
バイアルに、（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（５．０ｍｇ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（ＤＭＦ溶液として１当量添加）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を２時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、（４−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ，４Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７８．１７，実測値４７８．４１．
【０１１７】
実施例５５：（４−（４−ベンゾイルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【化６４】
2021503442.tif 000085
ピペラジン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノン（０．１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（ベンゾイル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で８５分間撹拌し、その後、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出（２回）、その後の濃縮により、残渣を得て、これを逆相で精製して、（４−（４−ベンゾイルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ，４Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４００．１６，実測値４００．３８．
【０１１８】
実施例５６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化６５】
2021503442.tif 000086
４−ベンゾイル安息香酸およびＨＡＴＵを２０ｍＬバイアル中に秤量し、２ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ、続いてトリエチルアミンを添加し、混合物を２３℃で１０分間撹拌した。２ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を添加し、混合物を２３℃で１時間撹拌させた。一定分量のＬＣＭＳ分析は、出発酸ならびにモノおよびビスアシル化生成物の完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取により精製した。ＴＬＣおよびメタノール／酢酸エチル（０〜２０％）での溶出により、アミンである（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ）．２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、６１．０６μｍｏｌ）に、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、および塩化イソニコチノイル塩酸塩（１６．３ｍｇ、９１．６μｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機層を合わせ、蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、無色の油として生成物（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ベンゾイルベンズアミド）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｍｇ、２２％）を得た。（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ベンゾイルベンズアミド）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、１ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、０．５ｍＬのメタノールを添加し、蒸発させ（２回）、真空下で乾燥させた後、白色の固体として生成物Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド塩酸塩（６ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］計算値４１５．１７，実測値４１５．４４．
【０１１９】
実施例５７：Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミド
【化６６】
2021503442.tif 000087
イソニコチン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのアセトニトリル、０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１７７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、その後、８１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２−ＢＯＣ−アミノアニリン（ＣＡＳ番号１４６５５１−７５−４）を装填した。１．５時間後、ＬＣＭＳは良好な変換を示し、混合物を濃縮した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。１５分後、ＬＣＭＳは良好な変換を示し、混合物を濃縮して、オレンジ色の液体を得た。この試料を二分し、その一方を、以下に記載するＮ−（２−（４−ベンゾイルベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミドの合成に使用した。残りの部分（約０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリル、０．２７ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸と合わせた。１８時間撹拌した後、混合物を５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムプラグに通し、濃縮して、茶色の油（３３２ｍｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍＬシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、５％メタノール／酢酸エチル）により部分精製して、１２８ｍｇの黄色の薄膜を得た。この試料を２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理した。１７時間撹拌した後、ＬＣＭＳが５０％変換を示したため、温度を６０℃に上昇させた。６．５時間後、混合物を８ｍＬの水で希釈し、ｐＨを３．７５Ｎ  ＮａＯＨで約８に調整した。黄色の溶液中の結果として生じた白色固体を濃縮し、２ｍＬの２０％メタノール／クロロホルムで３回抽出した。有機物を濾過し、黄色の濾液を濃縮して、黄色の固体（１２７ｍｇ）を得た。この試料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２０．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７９−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，６．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８６．１４，実測値４８６．３９．
【０１２０】
実施例５８：Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミド
【化６７】
2021503442.tif 000088
原液を、０．２０ｍＬのヨードメタンおよび２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製した。Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミド（１１．９ｍｇ、０．０２５  ｍｍｏｌ、上記の合成）の一部に、炭酸カリウム（１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、０．８ｍＬのＤＭＦ、および０．２ｍＬの原液を装填して、２μＬのヨードメタン（０．０３２ｍｍｏｌ）を送達した。３日後、混合物を８ｍＬの水で希釈し、２、１、および１ｍＬの２０％メタノール／クロロホルムで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、７０ｍｇのオレンジ色の油を得た。この試料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の薄膜のギ酸塩として所望の化合物（２．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７７−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５００．１５，実測値５００．４３．
【０１２１】
実施例５９：Ｎ−（２−（４−ベンゾイルベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミド
【化６８】
2021503442.tif 000089
Ｎ−（２−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）フェニル）イソニコチンアミドの合成におけるイソニコチン酸由来の中間体の残りの部分（約０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリル、０．２７ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のトリメチルアミン、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾイル）安息香酸と合わせた。１時間後にＬＣＭＳが完了を示したため、１．３時間後に混合物に４ｍＬの水を装填した。一晩撹拌した後、黄色の固体（８１ｍｇ）を収集し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３．４ｍｇの所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，７．９Ｈｚ，８Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４２２．１４，実測値４２２．３８．
【０１２２】
実施例６０：Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化６９】
2021503442.tif 000090
イソニコチン酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのアセトニトリル、０．１１ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、その後、８４．１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−ＢＯＣ−アミノピリジン（ＣＡＳ番号１８３３１１−２８−６）を装填した。３０分後、ＬＣＭＳが約７５％変換を示し、１時間後に混合物を濃縮した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。１７時間後、ＬＣＭＳは良好な変換を示唆し、混合物を濃縮して、オレンジ色の懸濁液（１グラム）を得た。この試料を二分し、その一方を、以下に記載するＮ−（２−（４−Ｎ−（４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの合成に使用した。残りの部分（約０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリル、０．２８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸と合わせた。反応が約５０％変換で失速したことを４時間後および２４時間後のＬＣＭＳが示したため、さらに０．２８ｍＬのトリメチルアミンおよび９１ｍｇのＨＡＴＵを添加した。さらに４時間後、ＬＣＭＳは良好な変換を示し、混合物を１０ｍＬの水で希釈し、２ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムプラグに通し、濃縮して、オレンジ色の油（２９４ｍｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍＬシリカゲル、２％〜５％メタノール／クロロホルム）により部分精製して、７３ｍｇの黄色の油を得た。この試料を１ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理した。６０℃で１．２５時間撹拌した後、混合物を８ｍＬの水で希釈し、ｐＨを約０．３ｍＬの３．７５Ｎ  ＮａＯＨで約７に調整した。結果として生じた黄色の固体を収集し（１２２ｍｇ）、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として黄色の薄膜の所望の化合物（４９．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８２−８．６５（ｍ，３Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１４−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８７．１３，実測値４８７．３６．
【０１２３】
実施例６１：Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化７０】
2021503442.tif 000091
原液を、０．２０ｍＬのヨードメタンおよび２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製した。Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（２１．１ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ、上記の合成）の一部に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、０．８ｍＬのＤＭＦ、および０．２７ｍＬの原液を装填して、２．７μＬのヨードメタン（０．０４３ｍｍｏｌ）を送達した。３日後、混合物を８ｍＬの水で希釈し、２、１、および１ｍＬの２０％メタノール／クロロホルムで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、１１０ｍｇの黄色の油を得た。この試料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として黄色の固体の所望の化合物（１０．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−８．６３（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５０１．１５，実測値５０１．４０．
【０１２４】
実施例６２：Ｎ−（４−（４−ベンゾイルベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化７１】
2021503442.tif 000092
上記のＮ−（４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの合成におけるイソニコチン酸由来の中間体の残りの部分（約０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリル、０．２８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のトリメチルアミン、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾイル）安息香酸と合わせた。３．５時間後にＬＣＭＳが完了を示した。混合物に８ｍＬの水を装填し、２、１、および１ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、黄色の油（２５４ｍｇ）を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として白色固体の所望の化合物（２６．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８４−８．６７（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４２３．１４，実測値４２３．３４．
【０１２５】
実施例６３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2021503442.tif 000093
バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（１３８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２００μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを単離するか、そのまま直接使用することができた
【０１２６】
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）ギ酸塩．Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６８．１６，実測値４６８．４５．
【０１２７】
実施例６４：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化７３】
2021503442.tif 000094
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１８．１８，実測値５１８．４６．
【０１２８】
実施例６５：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化７４】
2021503442.tif 000095
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−カルボン酸（７．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１２．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８０．１６，実測値４８０．４２．
【０１２９】
実施例６６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化７５】
2021503442.tif 000096
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソニコチン酸（７．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９５．１６，実測値４９５．４２．
【０１３０】
実施例６７：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシニコチンアミド
【化７６】
2021503442.tif 000097
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシニコチン酸（７．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−６−ヒドロキシニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９５．１６，実測値４９５．４５．
【０１３１】
実施例６８：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド
【化７７】
2021503442.tif 000098
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７９．１７，実測値４７９．４１．
【０１３２】
実施例６９：４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化７８】
2021503442.tif 000099
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９４．１７，実測値４９４．４４．
【０１３３】
実施例７０：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化７９】
2021503442.tif 000100
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｑ，Ｊ＝２４．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９５．１７，実測値４９５．４２．
【０１３４】
実施例７１：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
【化８０】
2021503442.tif 000101
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−オキソインドリン−５−カルボン酸（６．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を装填した。ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５３３．１８，実測値５３３．４５．
【０１３５】
実施例７２：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化８１】
2021503442.tif 000102
バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（８６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３５μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、１２４μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機部分を水で洗浄し、濃縮した。シリカゲル（５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）での精製により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ）を得た。その後、この材料をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で、室温で順次処理した。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７９．１７，実測値４７９．４１．
【０１３６】
実施例７３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）−１−メチルピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化８２】
2021503442.tif 000103
バイアルに、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１６．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）室温で装填した。溶液をヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を１８時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンズアミド）−１−メチルピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｂｒ，３Ｈ）．ピークが欠失しており、恐らくＭｅＯＤにより不明瞭になっている。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５０７．２０，実測値５０７．５０．
【０１３７】
実施例７４：Ｎ−（（シス）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化８３】
2021503442.tif 000104
バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（８６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３５μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、１２４μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、イソニコチン酸（３１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、その後、ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）を得た。その後、この材料をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４７９．１７，実測値４７９．４６．
【０１３８】
実施例７５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−４−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエート
【化８４】
2021503442.tif 000105
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を装填した。その後、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。その後、この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、最後にＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機部分を濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０Ｎ、１．０ｍＬ）中に再溶解し、１時間にわたって６５℃に加温した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−４−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６７−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９４．１７，実測値４９４．４７．
【０１３９】
実施例７６：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イソニコチンアミド）−１−メチルピペリジン−４−イル４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾエート
【化８５】
2021503442.tif 000106
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−４−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエート（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、ギ酸塩として（３Ｒ，４Ｒ）−３−（イソニコチンアミド）−１−メチルピペリジン−４−イル４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６７−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５２２．２０，実測値５２２．５１．
【０１４０】
実施例７７：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−３−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエート
【化８６】
2021503442.tif 000107
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３８μＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を装填した。その後、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。その後、この溶液に、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸（８６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機部分を濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０Ｎ、１．０ｍＬ）中に再溶解し、４時間にわたって６５℃に加温した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−３−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７３−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８０．１５，実測値４８０．４３．
【０１４１】
実施例７８：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（イソニコチンアミド）−１−メチルピロリジン−３−イル４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾエート
【化８７】
2021503442.tif 000108
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−３−イル４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンゾエート（１３ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で装填した。溶液をヨードメタン（２０μＬ）および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＨＰＬＣにより直接精製して、ギ酸塩として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（イソニコチンアミド）−１−メチルピロリジン−３−イル４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５０８．１８，実測値５０８．４７．
【０１４２】
実施例７９：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化８８】
2021503442.tif 000109
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加することにより、無色の溶液が赤色になり、１０分にわたって色あせた。４時間後、溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８１．１８，実測値４８１．２７．
【０１４３】
実施例８０：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド
【化８９】
2021503442.tif 000110
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５６−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１９．１７，実測値５１９．２８．
【０１４４】
実施例８１：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９０】
2021503442.tif 000111
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１５−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１８．１８，実測値５１８．３０．
【０１４５】
実施例８２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化９１】
2021503442.tif 000112
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６０℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１８．１８，実測値５１８．２５．
【０１４６】
実施例８３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化９２】
2021503442.tif 000113
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）−４−（イソニコチンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、続いてＥｔ３ＳｉＨ（１４８μＬ、１０当量）を添加した。２０時間後、溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１９，実測値４６５．２７．
【０１４７】
実施例８４：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化９３】
2021503442.tif 000114
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソニコチン酸（２４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９４．１８，実測値４９４．２６．
【０１４８】
実施例８５：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化９４】
2021503442.tif 000115
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４５（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５３２．２０，実測値５３２．３４．
【０１４９】
実施例８６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化９５】
2021503442.tif 000116
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１８．１８，実測値５１８．２９．
【０１５０】
実施例８７：４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸
【化９６】
2021503442.tif 000117
丸底フラスコに、３−フルオロフェノール（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いて（クロロメトキシ）エタン（１．６５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、ＬＣ−ＭＳにより完了するまで（１８時間）室温で撹拌した。溶液を水で２回洗浄し、有機部分を濃縮し、シリカゲル（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２％〜２５％）で精製して、１−（エトキシメトキシ）−３−フルオロベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５１】
火炎乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、１−（エトキシメトキシ）−３−フルオロベンゼン（１．０８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を装填した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液３．８０ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）で緩徐に処理した。２時間冷間撹拌した後、溶液を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中４−ホルミル安息香酸メチル（１．５６ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液で緩徐に処理した。結果として生じた混合物を緩徐に室温に加温させ、ＬＣ−ＭＳにより監視した。完了した時点で、溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。濃縮により油を得て、その後、これをシリカゲル（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１０％〜１００％）で精製して、４−（（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５２】
丸底フラスコに、４−（（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル（１．９３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を室温で装填した。その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．６７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた淡黄色の懸濁液を３０分間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。濃縮およびシリカゲル（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配５％〜４０％）での精製により、４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝８．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．
【０１５３】
バイアルに、４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を装填した。ＬｉＯＨ（８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機部分の濃縮により、４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２３−８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例８８：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化９７】
2021503442.tif 000118
バイアルに、４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、５０μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、イソニコチン酸（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７８−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４４９．１６，実測値４４９．２６．
【０１５５】
実施例８９：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９８】
2021503442.tif 000119
バイアルに、４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、５０μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４６５．１６，実測値４６５．２５．
【０１５６】
実施例９０：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化９９】
2021503442.tif 000120
バイアルに、４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）安息香酸（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液にＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、この溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、５０μＬ）との新たに調製した混合物を含む第２のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（２−（エトキシメトキシ）−６−フルオロベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８８．１７，実測値４８８．２７．
【０１５７】
実施例９１：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１００】
2021503442.tif 000121
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．３ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値５１９．１７，実測値５１９．３２．
【０１５８】
実施例９２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）ピロリジン−３−イル）−４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド
【化１０１】
2021503442.tif 000122
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（１６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．３ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩としてＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）ピロリジン−３−イル）−４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｑ，Ｊ＝２７．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８２．１８，実測値４８２．３０．
【０１５９】
実施例９３：４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１０２】
2021503442.tif 000123
バイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（６−（エトキシメトキシ）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（１７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．３ｍＬ）中に再溶解した。溶液を６５℃に加温し、ＬＣＭＳによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，３Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝３７．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９３．１８，実測値４９３．２８．
【０１６０】
実施例９４：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１０３】
2021503442.tif 000124
バイアルに、２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を室温で装填した。その後、この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、続いてＥｔ３ＳｉＨ（３０μＬ）を添加した。２０時間後、溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、部分的に還元されたカルビノール化合物および完全に還元されたメチレン化合物の両方を得た。２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｑ，Ｊ＝３１．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，５Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４８１．２０，実測値４８１．２９．２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，８Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］期待値４９７．１９，実測値４９７．２７．
【０１６１】
合成が明確に示されていない他の開示される化合物を、上記の実施例に示されるものと類似の方法によって調製することができる。
【０１６２】
実施例９５：細胞の調製および培養
培養プレートのプレコーティング：実験の前日に、９６ウェルプレートを、５０μＬのポリ−Ｄ−リジン溶液（ＰＤＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルにプレーティングすることによってプレコーティングした。翌朝、プレートをＨＢＳＳまたはＰＢＳ（１５０μＬ／すすぎ）で４回または５回洗浄し、その後、細胞をプレーティングするまで緩衝液中に放置した。
【０１６３】
細胞の調製：Ｅ１８胚を有する時限妊娠ラットを、ＩＡＣＵＣに承認された方法を使用して安楽死させた。層流フード内で胚を取り出し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．３）を含むペトリ皿に入れた。子の脳を解剖し（Ｍｅｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照のこと）、海馬を、ＳＭ１（２ｖ／ｖ％）を有するＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ｅを含む１５ｍＬの円錐管内に収集した。
【０１６４】
解離培地を、４．５ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ｅ（ＳＭ１なし）を０．５ｍＬのトリプシンおよび１００μＬのＤＮＡｓｅ溶液と合わせることによって調製した。海馬上の培地を注意深く取り除き、解離溶液で置き換え、その後、３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、管を時折旋回させた。
【０１６５】
火炎研磨した綿栓パスツールピペットを使用して、解離培地を取り除き、ＳＭ１を有する５ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ｅを添加した。管を旋回させて組織を完全に洗浄した。組織を管の底に定着させ、すすぎ溶液を注意深く除去した。このステップを５回繰り返して、トリプシンおよびＤＮＡｓｅを希釈除去し、いかなる残屑も溶解細胞から除去した。
【０１６６】
最終すすぎ培地を管から取り除き、ＳＭ１を有する１ピペットフル（１〜２ｍＬ）のＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ｅを添加した。火炎研磨したパスツールピペット（すすぎ培地で予め湿らせたもの）を使用して、全ての細胞が解離し、目に見える組織の塊がなくなるまで、管を粉砕した。典型的には、１０回未満の粉砕を行った。ＳＭ１を有するＨｉｂｅｒｎａｔｅ  Ｅを使用して体積を８〜１２ｍＬに調整し、ウェルを混合し、細胞濃度を決定した。
【０１６７】
プレーティング：細胞を培養培地（ＮｂＡｃｔｉｖ４細胞培養培地）中で希釈して、最終濃度を１０，０００細胞／ｍＬにした。ＨＢＳＳをＰＤＬコーティングプレートから吸引し、１５０μＬの細胞溶液を中央の４８ウェルに１５００細胞／ウェルで充填した。外側のウェルに水を充填して、端のウェルからの蒸発を減少させた。処理前に細胞を組織培養インキュベーター内で２時間付着させた。
【０１６８】
処理：化合物を様々な濃度に希釈して、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５６２５μＭ、および０．０７８１２５μＭの９つの用量応答濃度を得た。プレートを４８時間培養し、化合物に様々な用量応答濃度で曝露した。
【０１６９】
培養物の固定：培養培地をプレートから取り除き、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１００〜２００μＬの温かい（３７℃）４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）溶液で即座に置き換えた。細胞を室温で１５〜２０分間固定し、その後、ＰＢＳですすいだ（２００μＬ／ウェル×３）。
【０１７０】
染色および画像化：ＰＢＳを除去し、１００μＬのブロッキング／透過化緩衝液（ＰＢＳ、０．２％魚ゼラチン、０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．０２％ＮａＮ３）で置き換え、その後、４℃で一晩インキュベートした。これに１００μＬの一次抗体溶液（ブロッキング緩衝液中マウス抗ベータＩＩＩチューブリン）を添加し、４℃で一晩インキュベートした。ウェルをＰＢＳですすぎ（２００μＬ×３）、その後、これを除去し、１００μＬの二次抗体溶液（ＰＢＳ中ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  ４８８、１０μｇ／ｍＬ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２、０．２％魚ゼラチン、０．０２％アジド）で置き換えた。プレートを回転振盪機で２時間穏やかに振盪し、その後、ＰＢＳですすいだ（２００μＬ×５）。
【０１７１】
プレートを、核染色（Ｈｏｅｃｈｓｔ）および細胞体／神経突起染色（βＩＩＩ−チューブリン）の２つの異なるチャネルでＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩを使用して画像化した。典型的には、１ウェルあたり９つのフィールドを５倍対物レンズで画像化し、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎによって自動的にトレースした。再現可能な結果を得るために、１条件あたり少なくとも２００〜３００の有効な神経細胞を測定した。
【０１７２】
上記のアッセイで評価した各化合物のデータを以下の表１に示し、化合物に各濃度で曝露したときの神経突起成長の長さ（ＮＴＬ％）を示す。
【表１−１】
2021503442.tif 000125
【表１−２】
2021503442.tif 000126
【０１７３】
実施例９６：インビボでの軸索成長の決定
インビボでの軸索成長における本明細書に記載の化合物の役割を評価するために、皮質脊髄路（ＣＳＴ）軸索の交叉に対して吻側の腹側脳幹内の錐体を片側切断した片側錐体路切断モデルを用いた。その後、これらの動物に、本明細書に記載の化合物（またはＤＭＳＯ）をＡＡＶ８−ＵｂＣ−ＧＦＰまたはＡＡＶ８−ＵｂＣ−ＴｄＴｏｍａｔｏ（５×１０１３ＧＣ／ｍＬ）と１：１で混合した両側皮質注射を２ｍＭの最終濃度で行った（各条件に対して２匹の動物（マウス））。各半球の感覚運動皮質に、０．５ｍｍの深さおよび以下の座標：２ｍｍ／±１．５ｍｍ、１．２５ｍｍ／±１．５ｍｍ、０．５ｍｍ／±１．５ｍｍ、−０．２５ｍｍ／±１ｍｍ、および−１ｍｍ／±１ｍｍ（ブレグマに対して体軸方向／内外方向に）で注射（各５００ｎＬ）を５回行った。５週間後に頸髄の軸索成長を評価した。脊髄の頸部切片を、ＰＫＣγ（病変の完全性を評価するため）に対する抗体、およびＧＦＰ（ウイルスからのシグナルを増幅するため）で染色した。分析のために、除神経灰白質に発芽するＧＦＰ＋軸索を、中心管に対して外側方向に０、５００、１０００μｍで計数し、脳幹レベルでのＧＦＰ＋繊維の数に正規化した（発芽軸索指数）。発芽軸索指数グラフによって測定される、ＲＯ４８（Ａ９２）またはその誘導体（ＳＢＩ−０７９９９２６−化合物Ａ１６およびＳＢＩ−０８１４６５４−化合物Ａ８８）で処理した動物における発芽の増加がほぼ２倍であった（図３）。これらの結果は、ＲＯ４８が本化合物の単回投与後にＣＳＴ軸索成長を促進することができることを確認し（Ａｌ−Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１５；１０（８）：１９３９−５１２０１５）、上記の誘導体化合物もインビボ状況下で軸索成長を促進することができることを示す。
【０１７４】
実施例９７：神経突起伸長の決定
神経突起伸長を促進する本化合物の能力を評価するために、Ａｌ−Ａｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｎｅｕｒｏｎｓ”ｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］、Ｓｉｔｔａｍｐａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２００４．（２０１３年１０月１５日［２０１４年１０月１日更新］）に記載のプロトコルを使用して、ＨＣＳアッセイを行った。このアッセイの結果を以下の表２に示す。
【表２−１】
2021503442.tif 000127
【表２−２】
2021503442.tif 000128
【図１】
2021503442.tif 000132
【図２】
2021503442.tif 000133
【図３Ａ】
2021503442.tif 000134
【図３Ｂ】
2021503442.tif 000135
【国際調査報告】
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2021503442.tif 000137
2021503442.tif 000138
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