(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、式Ｉ：    【化１】2021511315.tif 000142の化合物およびその互変異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で与えられた意味を有し、これらは、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、ＲＥＴに関連する疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用である。
2021511315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021511315.tif 000130
［式中、
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ただし、Ｒ１が、イソキサゾリル環である場合、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換され、
Ｃｙｃ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である］
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、以下の式：
【化２】
2021511315.tif 000131
［式中、
Ｒａが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣｙｃ１であり、
Ｒｂが、ハロゲン、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である］
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、Ｃｙｃ１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが、ハロゲンである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが、Ｃｙｃ１である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、ｈｅｔＣｙｃ１である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂが、Ａｒ１である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、およびＡｒ１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、以下の式：
【化３】
2021511315.tif 000132
［式中、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、またはＡｒ１であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｃが、水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｃが、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｃが、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｃが、Ｃｙｃ１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｃが、Ａｒ１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｄが、Ｃｙｃ１である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄが、ｈｅｔＣｙｃ１である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｅが、水素である、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
実施例１〜３５から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化４】
2021511315.tif 000133
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、請求項１に記載の定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるが部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする］である）に対して、以下の式
【化５】
2021511315.tif 000134
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、請求項１に記載の定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｂ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化６】
2021511315.tif 000135
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＣｙｃ１またはＣｙｃ１であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりである］である）に対して、請求項１に記載の化合物（ｈｅｔＣｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とするか、もしくはＣｙｃ１が、請求項１に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を、それぞれ、アルケン還元条件に供すること、または
（ｃ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化７】
2021511315.tif 000136
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりである］である）に対して、以下の式
【化８】
2021511315.tif 000137
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３を有する化合物を伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、請求項１で定義されるｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１である］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒および配位子の存在下で、ならびに任意にフッ化セシウムの存在下で、反応させること、または
（ｄ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１およびＲ２が、請求項１に記載の定義どおりである）に対して、以下の式
【化９】
2021511315.tif 000138
［式中、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、Ｒ１が、請求項１に記載の定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｅ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１およびＲ２が、請求項１に記載の定義どおりである）に対して、以下の式：
【化１０】
2021511315.tif 000139
［式中、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、式Ｒ１−Ｘの化合物で（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成し、ここで、Ｒ１が、請求項１に記載の定義どおりであり、Ｘが、ハロゲンである］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意で無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｆ）請求項１に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化１１】
2021511315.tif 000140
［式中、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりであり；Ｒｆが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である］である）に対して、以下の式
【化１２】
2021511315.tif 000141
［式中、Ｒ２が、請求項１に記載の定義どおりである］を有する対応する化合物を、式Ｎ３−Ｒｆ’の化合物［式中、Ｒｆ’が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、または−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３である］と、銅触媒の存在下および無機塩基の存在下で反応させることと、
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法。
【請求項２９】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項３１】
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３３】
患者を治療する方法であって、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
患者に対して治療を選択する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
【請求項３５】
がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
【請求項３８】
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項３２、３５、および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者から試料を取得することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記試料が、生検試料である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＦＩＳＨが、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項３１、３２、および３５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項２９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記追加の治療剤が、１つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６１】
前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、  Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項６２に記載の使用。
【請求項６７】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項６０〜６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記薬品が、経口投与用に製剤化される、請求項６０〜７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
哺乳動物細胞においてＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【請求項８６】
前記接触が、インビボで起こる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記接触が、インビトロで起こる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＲＥＴに関連するがん細胞である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項８５〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項９９】
過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１００】
がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１０１】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することとを含み、
前記変異が、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である、方法。
【請求項１０９】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１４】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を前記対象に、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法。
【請求項１２０】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記ステップ（ａ）の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｄ）前記ステップ（ａ）の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ（ａ）の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１２５】
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与されるものとは異なる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３０】
前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）の化合物とは異なる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象に以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｃ）前記対象に以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１３４】
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３９】
前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
（ａ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４３】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４２または１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１４６】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４５または１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４９】
前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５３】
対象におけるＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。
【請求項１５４】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５６】
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５８】
対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。
【請求項１５９】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。
【請求項１６２】
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記追加の治療処置が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
対象における治療の有効性を決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。
【請求項１６７】
前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年間離間している、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症したことを決定することを含む、方法。
【請求項１６９】
前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年間離間している、請求項１６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月２５日に出願された米国出願第６２／６７６，４２５号、２０１８年５月９日に出願された同第６２／６６９，３１７号、および２０１８年１月１８日に出願された同第６２／６１９，０５５号の優先権を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、トランスフェクション中の再構成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規化合物、化合物を含む医薬組成物、化合物を製造する方法、および治療における化合物の使用に関する。より具体的には、本開示は、ＲＥＴに関連する疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発達、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正確な折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含有し、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
【０００４】
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の可溶性タンパク質の群の結合によって媒介され、これは、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００５，１６，４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴはＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体を必要とし、それは、グリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞表面につながれている、４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つである。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーはバイナリ複合体を形成し、順にＲＥＴに結合して、ＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフトとして知られるコレステロールリッチ膜サブドメインに補充する。
【０００５】
リガンド共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化はアダプターおよびシグナル伝達タンパク質を補充し、複数の下流経路を刺激する。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴ発現低下において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの補充をもたらす。
【０００６】
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、様々ながんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害において示されている。
【発明の概要】
【０００７】
現在、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、がんなどの増殖性疾患などの疾患の治療に有用であることが見出されている。
【０００８】
したがって、本明細書では、式Ｉ：
【化１】
2021511315.tif 000003
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供され、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義されるとおりである。
【０００９】
本明細書では、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供される。
【００１０】
また、本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を細胞に接触させることを含む。
【００１１】
本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。
【００１２】
本明細書では、がんを治療するおよび／または特定のがんに関連する転移を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。
【００１３】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。
【００１４】
本明細書では、化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供する方法も提供され、本方法は、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００１５】
本明細書では、治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供される。
【００１６】
本明細書では、がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供される。
【００１７】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供される。
【００１８】
化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供するのに使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供される。
【００１９】
本明細書では、ＲＥＴキナーゼ活性の阻害に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２０】
本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供される。
【００２１】
本明細書では、がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害のための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２２】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛を治療するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２３】
本明細書では、化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２４】
本明細書では、ＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２５】
本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２６】
本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら（例えば、ＲＥＴに関連するがん）のうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら（例えば、ＲＥＴに関連するがん）のうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。
【００２７】
本明細書では、がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんなどのＲＥＴに関連するがん）を治療するための薬学的組み合わせも提供され、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、がんを治療するために同時、別個、または連続的な使用のための別個の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、共にがんを治療するのに有効である。本明細書では、かかる組み合わせを含む医薬組成物も提供される。本明細書では、がんの治療のための薬品の調製のためのかかる組み合わせの使用も提供される。本明細書では、同時、別個、または連続的に使用するための組み合わせ製剤などの組み合わせを含む、商業パッケージまたは製品、およびそれらを必要とする患者に対するがんの治療方法も提供される。
【００２８】
本明細書では、抗がん剤に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法も提供され、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、抗がん剤に対する獲得耐性を発症または有する危険性のある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ある用量の抗がん剤を投与される（例えば、ある用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与されるのと実質的に同時に）。
【００２９】
本明細書では、個体において抗がん剤に対するがん耐性の発症を遅延および／または予防するための方法も提供され、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、有効量の抗がん剤の投与前、投与中、または投与後に個体に投与することを含む。
【００３０】
本明細書では、抗がん剤に対する耐性を発症する可能性が高い、がんを有する個体を治療する方法も提供され、（ａ）有効量の式Ｉの化合物を、（ｂ）有効量の抗がん剤の投与前、投与中、または投与後に個体に投与することを含む。
【００３１】
第１のＲＥＴ阻害剤に対するがんの耐性を増加する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７００〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、Ｘ−ＤＦＧ残基（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０６〜８１１）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴに関連するがんに罹患している個体を治療する方法も提供され、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む。Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、およびＯ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｒ  Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｔｏ  ｎａｖｉｇａｔｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｐａｃｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４も参照されたく、これらの両方が、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【００３２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または別のキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、投与することを含む、ＲＥＴに関連するがんを有する個体を治療する方法も提供される。
【００３３】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。
【００３４】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための薬学的組み合わせも提供され、それを必要とする患者において、（ａ）一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意でＩＢＳの治療のために同時、別個、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を投与することを含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、共にＩＢＳを治療するのに有効である。本明細書では、かかる組み合わせを含む医薬組成物も提供される。本明細書では、ＩＢＳの治療のための薬品の調製のためのかかる組み合わせの使用も提供される。本明細書では、同時、別個、または連続的に使用するための組み合わせ製剤などの組み合わせを含む、商業パッケージまたは製品、およびそれらを必要とする患者に対するＩＢＳの治療方法も提供される。
【００３５】
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法も提供される。
【００３６】
本明細書では、本明細書で定義される化合物を調製する方法によって得られる式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。
【００３７】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載される。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００３８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書では、式Ｉ：
【化２】
2021511315.tif 000004
の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ただし、Ｒ１が、イソキサゾリル環である場合、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換され、
Ｃｙｃ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、化合物が提供される。
【００４０】
本明細書で利用される複雑な化学名について、置換基は、通常、それと結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ（本明細書では「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称されることもある）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「フルオロＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜３個の水素原子がそれぞれ１〜３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−およびトリフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖モノ不飽和炭化水素鎖を指す。例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指し、ラジカルは酸素原子上にある例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、炭素原子の１つは、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の１つは、ヒドロキシ基で置換される。
【００４８】
本明細書で使用される「シアノ−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の１つは、シアノ基で置換される。
【００４９】
本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。
【００５０】
本明細書で使用される「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ３アルキルラジカルを指し、炭素原子のうちの１つは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環で置換される。一例は、シクロブチルメチルである。
【００５１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素、すなわち＝Ｏを意味する。例えば、ｈｅｔＣｙｃａに言及するときの一実施形態では、ＮおよびＯから独立して選択され、オキソで置換される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環は、例えば、オキソで置換されるピロリジニル環（例えば、ピロリジノニル環）であり得、以下の構造で表され得る。
【化３】
2021511315.tif 000005
【００５２】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描かれた構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。本明細書において、特定の互変異性形態としての名前または構造によって特定される化合物は、他に特定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
【００５３】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配置が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書で提供される化合物は、異なる互変異性体として表すことができ、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。
【００５４】
本明細書で提供される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得る。互変異性形態の例には、以下の例が含まれる。
【化４】
2021511315.tif 000006
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるオキサゾリル環であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式であり、
【化５】
2021511315.tif 000007
式中、Ｒａは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣｙｃ１であり、
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である。
【００５９】
一実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒａは、Ｃｙｃ１である。
【００６１】
一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲンである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒｂは、Ｃｙｃ１である。
【００６３】
一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＣｙｃ１である。
【００６４】
一実施形態では、Ｒｂは、Ａｒ１である。
【００６５】
一実施形態では、Ｒｂは、ｈｅｔＡｒ１である。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ１の非限定的な例には、以下の構造が含まれる：
【化６−１】
2021511315.tif 000008
【化６−２】
2021511315.tif 000009
【００６７】
一実施形態では、Ｒ１の非限定的な例には、以下の構造が含まれる：
【化７】
2021511315.tif 000010
【００６８】
一実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、それらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、それらの各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、およびＡｒ１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、およびＡｒ１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、
【化８】
2021511315.tif 000011
式中、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、またはＡｒ１であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７２】
一実施形態では、Ｒｃは、水素である。
【００７３】
一実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒｃは、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７５】
一実施形態では、Ｒｃは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒｃは、Ｃｙｃ１である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒｃは、ｈｅｔＣｙｃ１である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒｃは、Ａｒ１である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８０】
一実施形態では、Ｒｄは、Ｃｙｃ１である。
【００８１】
一実施形態では、Ｒｅは、水素である。
【００８２】
一実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、
【化９】
2021511315.tif 000012
式中、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、またはＡｒ１であり、
Ｒｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ１の非限定的な例には、以下の構造が含まれる：
【表１】
2021511315.tif 000013
【００８５】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、
【化１０】
2021511315.tif 000014
式中、Ｒｄは、Ｃｙｃ１である。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式である。
【化１１】
2021511315.tif 000015
【００８７】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、
【化１２】
2021511315.tif 000016
式中、Ｒｇは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造から選択される。
【化１３】
2021511315.tif 000017
【００８９】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、
【化１４】
2021511315.tif 000018
式中、Ｒｄは、Ｃｙｃ１である。
【００９０】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式である。
【化１５】
2021511315.tif 000019
【００９１】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有するイミダゾリル環であり、
【化１６】
2021511315.tif 000020
式中、Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式である。
【化１７】
2021511315.tif 000021
【００９３】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から選択される置換基で任意に置換されるトリアゾリル環である。
【００９４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣｙｃ１から選択される置換基で任意に置換されるトリアゾリル環である。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式であり、
【化１８】
2021511315.tif 000022
式中、Ｒｆは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ１である。
【００９６】
一実施形態では、Ｒ１は、以下の構造から選択されるトリアゾリル環である。
【化１９】
2021511315.tif 000023
【００９７】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、またはＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）で任意に置換されるチアジアゾリル環である。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されるチアジアゾリル環である。一実施形態では、Ｒ１は、以下の式である。
【化２０】
2021511315.tif 000024
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１００】
一実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
一実施形態では、Ｒ２は、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ２は、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−である。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
一実施形態では、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０１０７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物を含み、式中、
Ｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ただし、Ｒ１は、イソキサゾリル環である場合、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される２個の置換基で置換され、
Ｃｙｃ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する５〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環窒素原子を有し、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０８】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ１は、以下の式であり、
【化２１】
2021511315.tif 000025
式中、ＲａおよびＲｂは、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される。
【０１０９】
一実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣｙｃ１であり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である。
【０１１０】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ１は、以下の式であり、
【化２２】
2021511315.tif 000026
式中、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、またはＡｒ１であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないかかる化合物の他の塩も含み、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１１３】
さらに、式Ｉの化合物またはその塩は溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態で存在することができる。
【０１１４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３５の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１〜３５の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１〜３５の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。
【０１１５】
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０１１６】
本明細書で提供される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含み得る。すなわち、特に式Ｉの化合物に関して言及される場合、原子は、天然に存在するかもしくは合成的に産生された、天然存在度を伴うかもしくは同位体濃縮形態の、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈもしくはそれらの混合物を指すことが理解される。炭素が言及される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。窒素が言及される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。酸素が言及される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。また、フルオロが言及される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１つで置換された放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体およびその混合物を含む化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、生体内造影剤として有用である。本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１７】
例示を目的として、スキーム１〜３は、本明細書で提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップの詳細な記載については、以下の「実施例」セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、この開示に照らしてさらに修飾され得る。
【０１１８】
【化２３】
2021511315.tif 000027
【０１１９】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための方法を示し、式中、Ｒ１が、イソキサゾリル環であり、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１、および式Ｉで定義したＲ２であり、式中、Ｒａが、シクロプロピル（市販）であり、塩化オキサリル、次にマロノニトリルで処理され、続いて硫酸ジメチルで処理され、化合物２を提供し得る。化合物２は、塩基（アミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、式Ｒ２−ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を有するヒドラジンで処理すると環化し、化合物３が得られる。化合物３は、例えば高温でホルムアミドで処理すると、二環式ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物４に変換され得る。化合物４は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドで処理するとハロゲン化され、Ｘが、それぞれＢｒまたはＩである化合物５を提供し得る。化合物５は、式Ｒｂ−Ｂ（ＯＲ’）２（式中、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、Ｃｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有するボロン酸エステル化合物を、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して（例えば、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３を使用して）反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、Ｃｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を提供し得る。
【０１２０】
代替的に、化合物５は、式Ｒｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３（式中、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、Ｃｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を有する有機スズ化合物を、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、スティルカップリング反応条件を使用して（例えば、パラジウム触媒、および任意にフッ化セシウムの存在下のＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２などの配位子の存在下）反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、Ｃｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を提供し得る。
【０１２１】
スキーム１に示されるように調製される式Ｉの化合物は、追加の修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）に供され、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。例えば、ｈｅｔＣｙｃ１が式Ｉについて定義された飽和複素環であるか、またはＣｙｃ１が式Ｉについて定義された飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環である式Ｉの化合物は、スキーム１について記載したように、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるか、またはＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環である式Ｉの化合物を、それぞれ、標準アルケン還元条件に供することにより調製され得る。
【０１２２】
【化２４】
2021511315.tif 000028
【０１２３】
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを示し、式中、Ｒ１が、イソオキサゾリル環であり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１（式中、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが、Ｃｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）であり、Ｒ２およびＲａが、式Ｉの定義どおりである。化合物６は、市販されており、無機塩基、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、ヨードなどのハロゲンである）を有する化合物でアルキル化させ、化合物７を提供し得る。化合物７は、パラジウム触媒および銅触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩの存在下で、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、トリブチル（ビニル）スズと反応させ、化合物８を提供し得る。化合物８のアルケン基は、四酸化オスミウムおよび４−メチルモルホリン−４−オキシド（ＮＭＯ）などの酸化試薬で処理すると酸化され、続いて得られた隣接ジオールを過ヨウ素酸ナトリウムで処理され、化合物９を提供し得る。化合物９は、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理され、化合物１０を提供し得る。化合物１０のオキシム部分は、式ＨＣ≡Ｃ−Ｒａ（式中、Ｒａが、式Ｉの定義どおりである）を有する化合物で処理するとイソキサゾール環に環化させ、化合物４を提供し得る。式Ｉの化合物は、スキーム１に記載されるように、化合物４から調製され得る。スキーム２に示されるように調製される式Ｉの化合物は、追加の修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）に供され、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。
【０１２４】
【化２５】
2021511315.tif 000029
【０１２５】
スキーム３は、式Ｉの化合物を調製するための方法を示し、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの定義どおりである。化合物１１は、市販されており、無機塩基例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、ヨードなどのハロゲンである）を有する化合物でアルキル化させ、化合物１２を提供し得る。化合物１２は、式Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有するボロン酸エステル化合物と反応させ、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して式Ｉの化合物を提供し得る。スキーム３に示されるように調製される式Ｉの化合物は、追加の修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）に供され、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。
【０１２６】
代替的に、Ｒ１が、２〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ＮＨ部分を含む、式Ｉの化合物は、スキーム４に従って調製され得る。該化合物は、式Ｅ１−Ｘ（式中、Ｅ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である））の試薬と反応し、Ｘは、脱離原子または脱離基であり、式Ｉ（式中、Ｒ１が、２〜３個の環窒素原子を有する５員のヘテロアリールである）の化合物を提供し得、該ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）で置換される。
【０１２７】
【化２６】
2021511315.tif 000030
【０１２８】
スキーム４は、式Ｉの化合物を調製するための方法を示し、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの定義どおりである。化合物１２のアミン部分は、標準的な条件下で保護され、化合物１３を提供し得、Ｐｇは、アミノ保護基（例えば、アセチル）である。化合物１３は、式Ｂ２（ＯＲ’）２（式中、Ｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有するジボロン酸エステル化合物を、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および無機塩基（例えば、酢酸カリウムなどの無機酢酸塩）の存在下で反応させ、化合物１４を提供し得る。化合物１４は、式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、ブロモなどのハロゲンである）の化合物と反応させ、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および無機塩基、例えば、高温でのジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４の存在下の配位子）、その後のアミノ保護基Ｐｇの除去（例えば、同じステップまたは別のステップで）を使用して式Ｉの化合物を提供し得る。スキーム４に示されるように調製される式Ｉの化合物は、追加の修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）に供され、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。
【０１２９】
【化２７】
2021511315.tif 000031
【０１３０】
スキーム５は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを示し、式中、Ｒ１が、トリアゾリル環であり、Ｒｆが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である。化合物７は、式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、パラジウム触媒および銅触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩの存在下で、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、エチニルトリメチルシランと反応させ、化合物１５を提供し得る。化合物１５は、無機塩基、例えば、炭酸カリウムで処理し、化合物１６を提供し得る。化合物１６のアルキン基は、式Ｎ３−Ｒｆ’（式中、Ｒｆ’が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、または−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３である）を有する化合物を、銅触媒、例えば、ＣｕＩの存在下で処理すると環化してトリアゾリル環を形成し、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。スキーム５に示されるように調製される式Ｉの化合物は、追加の修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）に供され、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。
【０１３１】
式３、４、５、７、８、９、１０、および１２の化合物は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１３２】
上述の方法のいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されるような任意の都合の良い窒素保護基で保護され得る。窒素保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が含まれる。
【０１３３】
ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載されるように、任意の都合の良いヒドロキシ保護基で保護され得る。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【０１３４】
したがって、本明細書では、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物（Ｒ１が、以下の式
【化２８】
2021511315.tif 000032
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるが部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする］である）に対して、以下の式
【化２９】
2021511315.tif 000033
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｂ）式Ｉの化合物（Ｒ１が、以下の式
【化３０】
2021511315.tif 000034
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＣｙｃ１またはＣｙｃ１であり、ここで、ｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがＣｙｃ１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりである］である）に対して、式Ｉの化合物（ｈｅｔＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とするか、もしくはＣｙｃ１が、式Ｉの定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を、それぞれ、アルケン還元条件に供すること、または
（ｃ）式Ｉの化合物（Ｒ１が、以下の式
【化３１】
2021511315.tif 000035
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりである］である）に対して、以下の式
【化３２】
2021511315.tif 000036
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３を有する化合物を伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、式ＩのｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１である］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒および配位子の存在下で、ならびに任意にフッ化セシウムの存在下で、反応させること、または
（ｄ）式Ｉの化合物（Ｒ１およびＲ２が、式Ｉの定義どおりである）に対して、以下の式
【化３３】
2021511315.tif 000037
［式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、式Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、Ｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｅ）式Ｉの化合物（Ｒ１およびＲ２が、式Ｉの定義どおりである）に対して、以下の式
【化３４】
2021511315.tif 000038
［式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、式Ｒ１−Ｘの化合物で（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成し、ここで、Ｒ１が、式Ｉの定義どおりであり、Ｘが、ハロゲンである］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意で無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｆ）式Ｉの化合物（Ｒ１が、以下の式
【化３５】
2021511315.tif 000039
［式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりであり；Ｒｆが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である］である）に対して、以下の式
【化３６】
2021511315.tif 000040
［式中、Ｒ２が、式Ｉの定義どおりである］を有する対応する化合物を、式Ｎ３−Ｒｆ’の化合物［式中、Ｒｆ’が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、または−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３である］と、銅触媒の存在下および無機塩基の存在下で反応させることと、
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法がさらに提供される。
【０１３５】
ＲＥＴ阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａ〜Ｃに記載されるアッセイにより実証され得る。ＩＣ５０値を表５に示す。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を示す。例えば、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ  ＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびに関連キナーゼに対する活性が最小であるＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含む、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異を含む野生型ＲＥＴおよびＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼに対してナノモル濃度での効力を示す。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされる変質ＲＥＴ融合タンパク質に対するナノモル効力を示し、ＲＥＴ遺伝子は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴ変異のいずれか）を含み、その結果、変質ＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す、ＲＥＴ融合タンパク質である。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴ変異のいずれか）を含み、およびＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のいずれか）を含み、改変されたＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）によって引き起こされたＲＥＴ置換を含み、および改変されたＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す、ＲＥＴ遺伝子によってコードされた改変されたＲＥＴタンパク質に対してナノモル濃度で効力を示す。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも３０倍の選択性を示す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供される細胞アッセイ）で測定される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）に優るＲＥＴキナーゼの選択性を示し得る。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異体）を含むＲＥＴ遺伝子によりコードされるＲＥＴキナーゼの効力を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優る選択性は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、少なくとも４００倍である。いかなる理論に縛られることなく、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の共通の特徴であり、そのような化合物で観察される用量制限毒性の原因であり得ると考えられている。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、野生型またはＶ８０４Ｍ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴに関連する脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴに関連するがん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、ＲＥＴ関連の原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および薬物間相互作用の低い可能性のうちの１つ以上を示す。
【０１４５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴに関連する疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含むがんなどの増殖障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害など、ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いて治療することができる疾患および障害を治療するのに有用である。
【０１４６】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的もしくは全体的）を含むが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存の延長も意味し得る。
【０１４７】
本明細書で使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＲＥＴに関連するがん）を有するとして特定または診断される（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するものであり得る（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用してそうであると特定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意で、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。
【０１４８】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下：新生児（出生〜生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月〜２歳まで）、児童（２歳〜１２歳まで）、および青少年（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜２歳未満、２歳〜１２歳未満、または１２歳〜２１歳（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜１歳未満、生後１ヶ月〜生後４ヶ月未満、生後３ヶ月〜生後７ヶ月未満、生後６ヶ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。
【０１４９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん）を予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本明細書に説明される疾患もしくは状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかのタイプの）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。
【０１５１】
本明細書で使用されるとき、「ＲＥＴに関連するがん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴに関連するがんの非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０１５２】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、または細胞内のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）の変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２に説明する。ＲＥＴキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列挙される融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす改変されたＲＥＴタンパク質（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質または変異を有するＲＥＴタンパク質（例えば、一次変異））をコードする核酸における変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照）。表２に示す例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、および／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。
【０１５４】
「活性化変異」という用語は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのような野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）の挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０１５５】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、参照核酸またはタンパク質に関連する疾患または障害を有しない対象に典型的に見られる核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ  ｍＲＮＡ、ＥＧＦＲ遺伝子またはＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ、ＭＥＴ遺伝子またはＭＥＴ  ｍＲＮＡ、ＭＤＭ２遺伝子またはＭＤＭ２  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質、ＥＧＦＲタンパク質、ＭＥＴタンパク質、ＭＤＭ２タンパク質）を表す。
【０１５６】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＲＥＴ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＲＥＴ」という用語は、ＲＥＴに関連する疾患、例えば、ＲＥＴに関連するがん（ならびに、任意でまたＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）を有しない対象に見られるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴに関連するがんを有しない（ならびに、任意でまたＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織で見られる、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはＲＥＴタンパク質を表す。
【０１５７】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０１５８】
本明細書では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）の治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法が、提供される。例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２に説明する。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載されたＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）で生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜２８、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式１の化合物は、実施例１〜３５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１５９】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん（例えば、散発性甲状腺髄様がんまたは遺伝性甲状腺髄様がん）、分化型甲状腺がん、再発甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、乳がん、乳がん、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、または子宮頸がんである。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期のがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、腺管上皮内がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、表皮神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、胸部腫瘍、頭頸部腫腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮がん、中線管がん、口内がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺腫瘍、肺がん、肺腫瘍、気道腫瘍、気管がん、気管支腫瘍、口腔がん、口腔がん、唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸腫瘍、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂と尿管の移行上皮がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＲＥＴに関連するがんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんのさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＲＥＴに関連するがんである血液がん）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴに関連するがんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん）、肺がん（例えば、肺腺がん腫、小細胞肺がん腫）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん腫、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０１６４】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、ＲＥＴに関連するがんの治療にも有用である。
【０１６５】
したがって、本明細書では、ＲＥＴに関連するがん、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴに関連するがんのいずれかを有するとして診断または同定された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜２８、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１６６】
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインの１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７２３位〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０位〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９２位〜８９４位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７５８位、８１１位、および８９２位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９１位〜９１６位）、Ｃ−ヘリックスおよびＣ−ヘリックスに先行するループ（例えば、アミノ野生型ＲＥＴタンパク質の酸７６８位〜７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０位〜７３３位、７３８位、７５６位、７５８位、８０４位、８０５位、８０７位、８１１位、８８１位、および８９２位）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも１つのアミノ酸を欠く（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を有するＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を挿入したＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。他の調節不全には、ＲＥＴ  ｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、オートクリン活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【０１６９】
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例を表１に示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼに由来の１つ以上の残基の欠失を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙される点変異を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、表２における１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、Ｄ８９８−Ｅ９０１欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、細胞外システインに変異（例えば、Ｃ６１８、Ｃ６２０、またはＣ６３０）（例えば、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６２０Ｒ、またはＣ６３０Ｒ）を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。
【０１７２】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、）ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも１つの残基が欠失した、ＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＥＴ  ｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。
【０１７４】
本明細書で定義されるとき、「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を示す任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸が挿入または除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、得られたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、場合により、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して、ＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤が存在するとき、同一の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０１７７】
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性を増大させる、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下において、式Ｉの同じ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を持たないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少の１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０１７８】
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８０４位）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０位〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ内またはその近傍の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８８８位〜８９８位）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７５８位、８１１位、および８９２位）を含むがこれに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造におけるＡＴＰ結合部位内およびその近傍の点変異、挿入、または欠失（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０位〜７３３位、７３８位、７５６位、７５８位、８０４位、８０５位、８０７位、８１０位、８１１位、８８１位、および８９２位）を含み得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８９１位〜９１６位）、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基、Ｃヘリックス（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７６８位〜７８８位）に先行するループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＲＥＴ阻害剤耐性変異）は、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表３に列挙されたものを含むが、これらに限定されない。当業者には理解されるように、配列番号１の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用して）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例を表４に示す。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６を参照されたい。
【０１７９】
成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ  ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ  ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ  ＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬ  ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ  ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ  ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ  ＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬ  ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ  ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ  ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ  ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ  ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ  ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ  ＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦ  ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ  ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ  ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ  ＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬ  ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ  ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ  ＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳ  ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ  ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ  ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ  ＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶ  ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ  ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ  ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ  ＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤ  ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ  ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ  ＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲ  ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ  ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ  ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ  ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ  ＦＱＧＰＧＡＧＶＬＬ  ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ  ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ  ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ  ＱＩＧＫＶＣＶＥＮＣ  ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ  ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ  ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ  ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ  ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ  ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ  ＱＴＳＲＱＡＱＡＱＬ  ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ  ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ  ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ  ＣＧＧＬＧＳＰＴＧＲ  ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ  ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ  ＳＴＫＴＣＰＤＧＨＣ  ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ  ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ  ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ  ＧＩＫＡＧＹＧＴＣＮ  ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ  ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ  ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ  ＡＶＬＦＳＦＩＶＳＶ  ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ  ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ  ＳＡＥＭＴＦＲＲＰＡ  ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ  ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ
ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ  ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ  ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ  ＧＥＧＥＦＧＫＶＶＫ  ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ  ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ  ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ  ＤＬＬＳＥＦＮＶＬＫ  ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ  ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ  ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ  ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ  ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ  ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ  ＰＤＥＲＡＬＴＭＧＤ  ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ  ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ  ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ  ＬＶＡＥＧＲＫＭＫＩ  ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ  ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ  ＧＲＩＰＶＫＷＭＡＩ  ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ  ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ  ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ  ＰＹＰＧＩＰＰＥＲＬ  ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ  ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ  ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ  ＥＰＤＫＲＰＶＦＡＤ  ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ  ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ  ＳＴＰＳＤＳＬＩＹＤ  ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ  ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ
ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ  ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ  ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ  ＤＧＴＮＴＧＦＰＲＹ  ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ  ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ  ＴＦＤＳ
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含むことができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、組み合わせて投与するか、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１のおよび／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する後続もしくは追加（例えば、フォローアップ）療法としてのいずれかにより、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するがんを発症する患者の治療において有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＤＳ−５０１０、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、または例えば、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換）を有すると特定されるがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載のＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に記載の変異のいずれかを有する変異型ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を示す変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表３および４に列挙する。
【０１８３】
【表４】
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【表５】
2021511315.tif 000059
【０１８４】
ＲＥＴの発がん性の役割は、甲状腺濾胞細胞から生じ、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）で最初に記載された（Ｇｒｉｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣの約２０〜３０％が、プロモータとＲＥＴチロシンキナーゼドメインに構成的に発現する無関係な遺伝子の５’部分を連結し、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を促進する、体細胞染色体再編成（転座または逆位）を保持している（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）。このような再編成によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭がんで一般的に見られるＣＣＤＤ６とＲＥＴの融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４は両方とも、甲状腺乳頭がんでよく見られるＥＬＥ１およびＲＥＴの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４を生じる融合事象は、異なる分子量の異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照されたい）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」と呼ばれないが、代わりにその融合タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴならびにＥＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方と融合がＰＴＣで見られるが、融合タンパク質はＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと呼ばれる（例えば、Ｒｏｍｅｉ  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照されたい）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配列の役割は、トランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣや他のがんタイプから様々な融合パートナーが同定されており、全てがリガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する（例えば、表１を参照されたい）。最近、肺腺がん患者の約２％でＲＥＴ遺伝子が位置する１０番染色体内に、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントが生成する１０．６Ｍｂの挾動原体逆位が同定された（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５；Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３７５−７；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１；Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高発現し、生じる全てのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分と、ＲＥＴキナーゼドメイン全体とを含む。ＲＥＴ陽性患者には、他の既知の発がん性改変（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）はなく、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺がんのドライバー変異である可能性を支持している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発がん性は、融���遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることで確認されている：ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３の形質転換とＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかしながら、他のＲＥＴ融合タンパク質は、ヒト肺腺がん細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことがわかっているＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質など、肺腺がん患者で特定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再配列を伴う肺がんの治療に有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、大腸がんの患者でも特定されている（Ｓｏｎｇ  Ｅｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。
【０１８５】
ＲＥＴ配列の再配列に加えて、ＲＥＴがん原遺伝子の機能獲得点変異は、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）で示されるように、発がん性事象を駆動している（ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０；Ｗｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点変異によって引き起こされる神経内分泌器官に影響を及ぼす遺伝性がん症候群のグループである複数の内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）に関連している。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣの攻撃性と疾患の臨床症状を定義する強い表現型と遺伝子型の相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異はシステインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化と構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂは、主にキナーゼドメインにあるＭ９１８Ｔ変異によって引き起こされる。この変異は、単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（＜１年）およびＭＴＣの非常に攻撃的な形態、褐色細胞腫（患者の５０％）、および神経節腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患の発現はＭＴＣであり、通常は成人の年齢で発生する。ＲＥＴ遺伝子全体に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％がＲＥＴ体細胞変異を担持する：最も頻度の高い変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型と関連している。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸がん（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺がん（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）などの他の腫瘍でも記載されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣはＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。
【０１８６】
ＲＥＴシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍で発現し、乳房腫瘍細胞株のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが判明している（Ｂｏｕｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１；Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）が、一方、ＲＥＴ発現およびＧＤＮＦファミリーリガンドによる活性化は、異なるタイプのがん細胞による神経周囲浸潤において重要な役割を果たす可能性がある（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４；Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８；Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【０１８７】
ＲＥＴは浸潤性乳がんの３０〜７０％でも発現しており、エストロゲン受容体陽性腫瘍での発現は比較的頻繁である（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７；Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１；Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５；Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。
【０１８８】
ＲＥＴ再配列の同定は、結腸直腸がんから確立されたＰＤＸ（患者由来の異種移植片）のサブセットで報告されている。結腸直腸がん患者におけるこのような事象の頻度はまだ定義されていないが、これらのデータはこの適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４）。研究は、結腸直腸がんではＲＥＴプロモータがしばしばメチル化されており、ＲＥＴ発現を低下させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５〜１０％の症例で確認されており、ＲＥＴが散発性結腸がんにおいていくらかの腫瘍抑制因子の特徴を有しているかもしれないということを示している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７；Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。
【０１８９】
ますます多くのタイプの腫瘍が、腫瘍の進行と広がりに関与する可能性のある実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示される。ＲＥＴは膵管がんの５０〜６５％で発現しており、転移性および高悪性度の腫瘍ではより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４；Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。
【０１９０】
造血系の腫瘍では、ＲＥＴは単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＣＭＭＬで発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７；Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０；Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）患者のＲＥＴを伴うまれな染色体再編成が特定されている。ＣＭＭＬは、しばしばいくつかのチロシンキナーゼの再編成に関連しており、ＲＡＳ経路の活性化を導くキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲ（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１がん遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と連結する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞で形質転換し、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトさせる可能性があり、おそらくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によるものである（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。
【０１９１】
ＲＥＴ発現は、前立腺がん、小細胞肺ががん、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部腫瘍を含む、他のいくつかの腫瘍タイプでも発生することが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２；Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５；Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。
【０１９２】
神経芽細胞腫では、ＲＥＴの発現およびＧＦＬによる活性化は腫瘍細胞の分化に役割を果たし、他の神経栄養因子受容体と協力してＮ−Ｍｙｃを下方制御する可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５；Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。
【０１９３】
ＲＥＴと交差反応するマルチターゲット阻害剤は既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９；国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。かかるマルチターゲット阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤またはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生と関連する可能性もある。例えば、Ｑ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６；Ｙａｓｕｙｕｋｉ  Ｋａｎｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂ１７３：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＳ−５０１０，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  １  ２０１８（１７）（１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたく、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
したがって、本明細書では、がんを有すると診断された（またはがんを有するとして特定された）患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜２８、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３５、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１９５】
がんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法も提供され、方法は、（ａ）患者におけるＲＥＴに関連するがんを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与することとを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０１９６】
患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために、患者から取得された試料でアッセイを行い、次いで、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を投与（具体的または選択的に投与）することを含む、患者を治療する方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を示す患者、またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法で使用することができるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載される。さらなるアッセイもまた当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０１９７】
患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴに関連するがんの治療において使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の使用も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、患者が、アッセイの実施を介して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定されること、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与される必要があることを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０１９８】
また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必要とする患者またはＲＥＴに関連するがんを有するとして特定もしくは診断された患者のがんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。また、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者のがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴに関連するがんには、本明細書に記載されるもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。
【０１９９】
また、本明細書では、がんを有すると診断された（またはがんを有するとして特定された）小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０２００】
治療を必要とする小児患者においてがんを治療する方法であって、（ａ）小児患者においてがんがＲＥＴに関連するがんであるか決定することと、（ｂ）がんがＲＥＴに関連するがんであると決定された場合、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０２０１】
小児患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために、小児患者から取得された試料でアッセイを行い、次いで、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして決定された小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与（具体的または選択的に投与）することを含む、小児患者を治療する方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、小児患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある小児患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を示す小児患者、またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い小児患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。これらの方法で使用することができるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載される。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２０２】
小児患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された小児患者におけるＲＥＴに関連するがんの治療において使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、小児患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。小児患者から取得された試料についてアッセイを実施して、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された小児患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の使用も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、小児患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、小児患者が、アッセイの実施を介して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定されること、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される必要があることを、小児患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２０３】
また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必要とする小児患者またはＲＥＴに関連するがんを有するとして特定もしくは診断された小児患者のがんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。また、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された小児患者のがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴに関連するがんには、本明細書に記載されるもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。
【０２０４】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんを有するとして特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２に説明する。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載される。いくつかの態様において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して判定される。
【０２０５】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を患者が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書で提供される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または組成物の１つ以上で治療される必要があることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを使用して判定される。
【０２０６】
本明細書では、患者を治療する方法も提供され、この方法は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者において、ＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして患者が特定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２０７】
本明細書では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から取得された試料についてアッセイを実施して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、対象から取得された試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ点変異の１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴに関連する脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴに関連するがん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形性膠芽腫としても知られる）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫などの神経膠腫のうちの１つ以上の治療に使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ  ２０１６）に列挙される腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。
【０２０９】
また、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含むことができる。例えば、選択された治療は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含むことができる。いくつかの実施形態は、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの態様では、がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんは、本明細書に記載のがんまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１０】
また、本明細書で提供されるのは、患者に対する治療を選択する方法であって、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定および診断するステップと、を含む、方法である。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有するとして同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２１１】
また、本明細書では、治療のために患者を選択する方法も提供され、ＲＥＴに関連するがんを有する患者を選択、特定、または診断することと、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有すると患者を特定または診断することは、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療を選択する方法は、ＲＥＴに関連するがんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２１２】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い患者である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検として様々に呼ばれる）を使用して特定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血を介して）取得された生体試料で実施することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来法よりも低侵襲である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来法よりも初期の段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、非限定的に、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそのいずれかの組み合わせを含む、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異（例えば、がんなどの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して同定された、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の型のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して特定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を特定することができる。例えば、対象における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に対して反応する可能性があることを示し得る。
【０２１５】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連のあるパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用することができる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に実施され、第２の時点は、治療が実施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が豊富に減少するか、もしくは検出不能）を評価することができ、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を決定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施される治療は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効性は、異なる時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することにより決定することができ、第１および第２の時点の間に少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１および第２の時点の間に、少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することをさらに含むことができる。例えば、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した場合の、第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における減少（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少）は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、対象において効果的であったことを示す。いくつかの実施形態では、レベルが機器の検出限界を下回るようにＡＦが減少する。あるいは、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較して、第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における増加は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、対象において効果的ではなかったことを示す（例えば、対象は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性変異を発症した）。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効であると決定された患者に、追加用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効でないと決定された患者に、異なる治療（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与を含まない治療）を投与することをさらに含み得る。
【０２１７】
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点および第２の時点の間の時間差は、約１日〜約１年、約１日〜約１１ヶ月、約１日〜約１０ヶ月、約１日〜約９ヶ月、約１日〜約８ヶ月、約１日〜約７ヶ月、約１日〜約６ヶ月、約１日〜約５ヶ月、約１日〜約４ヶ月、約１日〜約３ヶ月、約１日〜約１０週間、約１日〜約２ヶ月、約１日〜約６週間、約１日〜約１ヶ月、約１日〜約２５日、約１日〜約２０日、約１日〜約１５日、約１日〜約１０日、約１日〜約５日、約２日〜約１年、約５日〜約１年、約１０日〜約１年、約１５日〜約１年、約２０日〜約１年、約２５日〜約１年、約１ヶ月〜約１年、約６週間〜約１年、約２ヶ月〜約１年、約３ヶ月〜約１年、約４ヶ月〜約１年、約５ヶ月〜約１年、約６ヶ月〜約１年、約７ヶ月〜約１年、約８ヶ月〜約１年、約９ヶ月〜約１年、約１０ヶ月約１年〜約１１ヶ月〜約１年、約１日〜約７日、約１日〜約１４日、約５日〜約１０日、約５日〜約２０日、約１０日〜約２０日間、約１５日間〜約１ヶ月、約１５日間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、約２週間〜約１ヶ月、約１ヶ月〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約５ヶ月〜約８ヶ月、または約７ヶ月〜約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全のＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全のＲＥＴ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に特定され得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんのタイプのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
【０２１８】
上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも部分がＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると決定される。
【０２１９】
内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は開腹手術または低侵襲手術である。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤または追加の療法の投与の前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用することができる。例えば、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を必要とする患者に、それを一定期間投与し、次いで腫瘍の少なくとも部分的な切除を行うことができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を必要とする患者に、それを一定期間、１回以上の放射線療法下で投与することができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療は、１回以上のラウンドの放射線療法の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、患者は、標準治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、以前の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、標準治療を有しないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有している。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブである。例えば、患者は選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いる治療に対してナイーブである。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブではない。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、患者は以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはそれらの両方を用いる治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上を用いる治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、抗ＶＥＧＦ指向療法または抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法を用いる治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上を用いる治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、およびホルモン療法のうちの１つ以上を用いる治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣがん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療の前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上を用いる治療を受けている。
【０２２２】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、治療的有効量の、１つ以上のさらなる療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【０２２３】
さらなる治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１もしくは第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療剤は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的化治療用阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０２２４】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例には、アレクチニブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）；アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ  ＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８；ＧＦＫＩ−２５８；ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）；ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）；フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）；フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））；イロラセルチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）；レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）；モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）；ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］���６−メチオキシカルボニル−２−インドリノン）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）；ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）；キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、スチバーガ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素）；セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）；バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）；バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）；ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）；ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）；ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）；ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）；ＢＰＲ１Ｋ８７１（���−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）；ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）；ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）；ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）；ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）；ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）；ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）；ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）；ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）；ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）；スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）；Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ  Ａ（（４β、５β、６β、２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）；ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン）；ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニル��アゾール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）；ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）；ＤＣＣ−２１５７；ＧＴＸ−１８６；ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）；ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）；ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成）；Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）；ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）；ＢＬＵ６８６４；ＤＳ−５０１０（ＢＯＳ１７２７３８）；ＧＳＫ３１７９１０６；ＧＳＫ３３５２５８９；ＮＭＳ−Ｅ６６８；ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５；ＴＰＸ００４６およびＮ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。
【０２２５】
ＲＥＴ標的治療のさらなる例（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２”−ベンズアミド）ピリジン−４”−イルアミノ］フェニル｝尿素；２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルおよび３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが含まれる。
【０２２６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号に記載されるものが含まれ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式Ｉ
【化３７】
2021511315.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩形態であり、式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ２４アルキルまたはポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。
【０２２７】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／１２７０７４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３８】
2021511315.tif 000061
式中、環ＡおよびＢは、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ１およびＬ２は、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、式中、各々のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各ＲＡおよびＲＢは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から独立して選択され、式中、各々のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、０〜５個のＲａで独立して置換され、
各々のＲＣおよびＲＤは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜５個のＲａで独立して置換されるか、または２つのＲＣもしくは２つのＲＤが、それらが結合する炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個のＲａで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜５個のＲｂで独立して置換されるか、または２つのＲ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、各々のアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐおよびｑは各々独立して０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、以下からなる群から選択することができる：
【化３９−１】
2021511315.tif 000062
【化３９−２】
2021511315.tif 000063
【化３９−３】
2021511315.tif 000064
【化３９−４】
2021511315.tif 000065
【化３９−５】
2021511315.tif 000066
、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２８】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化４０】
2021511315.tif 000067
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される任意で置換された基であり、式中、Ｒ’は、直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、５員または６員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５員または６員環であり、式中、環Ａおよび環Ｂは一緒に縮合して、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族と縮合した６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族環、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【０２２９】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５／０７９２５１号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
【化４１】
2021511315.tif 000068
ＸはＮＨ、ＮＲｘ、ＯまたはＳであり、Ｒｘは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ３は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ５は、水素または式：
−Ｏ−Ｌ５−Ｘ５−Ｑ５
によって定義される基から選択され、
（式中、
Ｌ５は存在しないか、または直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ５は存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ５Ｌ）ＳＯ２−であり、Ｒ５Ｌは水素またはメチルから選択され、
Ｑ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または式：
−Ｏ−Ｌ６−Ｘ６−Ｑ６
によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ６は存在しないか、または直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ６は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ６Ｌ）ＳＯ２−であり、式中、Ｒ６Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ６は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ６およびＲＬ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ６は、１つ以上の
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ６Ｘ、ＳＲ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｘ、または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＸＲ’６Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ６および／またはＱ６で置換）されており、式中、Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ７−Ｘ７−Ｑ７−
によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ７は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ７は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ７Ｌ）ＳＯ２−から選択され、式中、Ｒ７Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ７およびＲ７Ｌは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ７は、１つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ７Ｘ、ＳＲ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＲ’７Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ７および／またはＱ７で置換）されており、式中、Ｒ７ＸおよびＲ’７Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ７ＸおよびＲ’７Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
Ｒ７は、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｙまたはＮＲ７ｙＲ’７ｙから選択される１つ以上の基で任意に置換され、Ｒ７ｙおよびＲ’７ｙは独立して水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【０２３０】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４５号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化４２】
2021511315.tif 000069
ＨＥＴは、次のうちの１つから選択される。
【化４３】
2021511315.tif 000070
式中、
【化４４】
2021511315.tif 000071
は接続点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂは各々水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ（式中、ｑは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは各々、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、ＲｃおよびＲｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し、
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｗ１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｗ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｗ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ（ｒは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｓＮＲｉＲｈ（ｓは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＷ１から選択され、ＲＷ１はＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨ、ＣＲ２またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊＲｋ、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）ｒ１Ｒｋ（ｒ１は、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｋまたは（ＣＨ２）ｖＮＲｊＲｋ（ｖは、１、２または３である）から選択され、ＲｊおよびＲｋは、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊ１Ｒｋ１、ＯＲｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｒ２Ｒｈ（ｒ２は、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｊ１）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｖ１ＮＲｊ１Ｒｋ１（ｖ１は、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒｊ１およびＲｋ１は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ１Ｒｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｌ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、または（ＣＨ２）ｙＮＲｌＲｍ（ｙは、１、２または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１およびＲｍは各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される。
【０２３１】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化４５】
2021511315.tif 000072
ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される：
【化４６】
2021511315.tif 000073
式中、
【化４７】
2021511315.tif 000074
は接続点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂは各々水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（ｚは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは各々、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、ＲｃおよびＲｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し得、
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙａＲｈ（ｙａは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚａＮＲｉＲｈ（ｚａは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｊから選択され、式中、Ｒｊは、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＮまたはＣＲｋから選択され、
式中、
Ｒｋは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｓ（Ｏ）ｙｂＲｋ１（ｙｂは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｚｂＮＲｋ１Ｒｋ２（ｚｂは１、２、または３）、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｋ１およびＲｋ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲｍから選択され、
式中、
Ｒｍは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）ｙｃＲｍ１（ｙｃは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）ＳＯ２Ｒｍ１、または（ＣＨ２）ｚｃＮＲｍ１Ｒｍ２（ｚｃは１、２、または３）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｍ１およびＲｍ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒｏは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｓ（Ｏ）ｙｄＲｏ１（ｙｄは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）ＳＯ２Ｒｏ１または（ＣＨ２）ｚｄＮＲｏ１Ｒｏ２（ｚｄは１、２、または３）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｏ１およびＲｏ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択され、
式中、
Ｌ２は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、Ｒｐは水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、ＲｑおよびＲｒは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択され、
式中、
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、ＲｙおよびＲｙ１は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａａ、ＯＲｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、ＲｚおよびＲａａは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Ｑ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基で任意に置換され、
式中、
Ｌ４は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａｂ）、またはＮ（Ｒａｂ）ＳＯ２から選択され、ＲａｂおよびＲａｃは各々、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲａｄＲａｅ、ＯＲａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｓ（Ｏ）ｙｅＲａｄ（ｙｅは０、１、または２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）ＳＯ２Ｒａｄ、または（ＣＨ２）ｚｅＮＲａｄＲａｅ（ｚｅは１、２、または３）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲａｄおよびＲａｅは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｑ３およびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜７員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つまたは２つだけがＮであり得ることを条件とする。
【０２３２】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１４５０５０号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化４８】
2021511315.tif 000075
【０２３３】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０３８５５２号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化４９】
2021511315.tif 000076
【０２３４】
追加の例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／１８９５５３（Ａ１）号に記載される、以下の構造式（ＩＸ）を有する化合物が含まれ、
【化５０】
2021511315.tif 000077
式中、
ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される：
【化５１】
2021511315.tif 000078
式中、
【化５２】
2021511315.tif 000079
は接続点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、またはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂは各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒｅ、Ｒｄ、およびＲｅは各々、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、ＲｃおよびＲｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し得、
Ｑは、式：
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、
Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｉＲｈ（ｚは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１から選択され、Ｒ１は、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
結合ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、単結合または二重結合から独立して選択され、
Ｘ１およびＸ２は各々、結合ａが二重結合である場合にＮまたはＣＲｊ、
または結合ａが単結合である場合にＮＲｋまたはＣＲｉＲｋから独立して選択され、
式中、
Ｒｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｊ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｊ２）ＳＯ２Ｒｊ１、または（ＣＨ２）ｚＮＲｊ１Ｒｊ２（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｋおよびＲｊは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒｊ１およびＲｊ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ３は、結合ｂが二重結合である場合にＮまたはＣＲｌ、または結合ｂが単結合である場合にＮＲｍまたはＣＲｌＲｍから選択され、
式中、
Ｒｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ２）Ｒｌ１、Ｎ（Ｒｌ２）ＳＯ２Ｒｌ１、または（ＣＨ２）ｚＮＲｌ２Ｒｌ１（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｌおよびＲｍは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒｌ１およびＲｌ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ４は、結合ｄが二重結合である場合にＮまたはＣＲｎ、または結合ｄが単結合である場合にＮＲｏまたはＣＲｎＲｏから選択され、
式中、
Ｒｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、Ｓ（Ｏ）ｙＲｎ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｎ２）Ｒｎ１、Ｎ（Ｒｎ２）ＳＯ２Ｒｎ１、または（ＣＨ２）ｚＮＲｎ１Ｒｎ２（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｎおよびＲｏは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒｎ１およびＲｎ２は各々、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または式：
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
の基から選択され、
式中、
Ｌ２は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、Ｒｐは水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、ＲｑおよびＲｒは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、式：
−Ｙ３−Ｑ３
の基から選択され、
式中、
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）ＣＲｓ、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールであり、Ｒｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Ｑ３は、式：
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
の基で任意に置換され、
式中、
Ｌ４は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）、もしくはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２から選択され、ＲｖおよびＲｗは各々、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｘ（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２Ｒｘ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｘＲｙ（ｚは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ＲｘおよびＲｙは各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つまたは２つのみがＮであることができる。
【０２３５】
追加の例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／１８７９３（Ａ１）号に記載される、以下の式（Ｘ）を有する化合物：
【化５３】
2021511315.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩が含まれ、式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ１およびＸ２の各々は、ＮおよびＣ（Ｒ６）から独立して選択され、Ｚは、
【化５４】
2021511315.tif 000081
−ＣＤ（Ｒ５）−、または−ＣＨ（Ｒ５）−であり、「１」は、Ｎ（Ｒ８）への結合点を表し、「２」は、環Ａへの結合点を表し、各Ｒ１および各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）（Ｒｃ）から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜５個のＲａで独立して置換されるか、または２つのＲ１もしくは２つのＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒に、０〜５個のＲｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２、Ｒ３、存在する場合、Ｒ４の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルの各々は、０〜５個のＲａで任意にかつ独立して置換され、
Ｒ５およびＲ８の各々は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、各アルキルおよびヘテロアルキルは、０〜５個のＲａで任意にかつ独立して置換され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキル各々は、０〜５個のＲａで任意にかつ独立して置換され、各Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）から独立して選択され、各アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルは、０〜５個のＲａで任意にかつ独立して置換され、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはシアノから独立して選択され、または２つのＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と一緒にシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、各Ｒｃは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜５個のＲａで独立して置換されるか、または２つのＲｃが、それらが結合している原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、０〜５個のＲａで独立して置換されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、または３である。
【０２３６】
例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／６０７１４（Ａ１）号に記載される、以下の式（ＸＩ）を有する化合物が含まれ、
【化５５】
2021511315.tif 000082
式中、Ａは、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）から選択される１つを表し、
【化５６】
2021511315.tif 000083
式中、Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ３アルキル基、またはその薬学的に許容される塩を表す。
【０２３７】
さらなる他の治療剤には、例えば、米国特許第１０，０３０，００５号、同第１０，０３５，７８９号、同第９，９８８，３７１号、同第９，９３８，２７４号、同第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第９，１５０，５１７号、同９，１４９，４６４号、同８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国公開第２０１８／０２４４６６７号、２０１８／０００９８１８号、同第２０１８／０００９８１７号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および２０１６／０１７６８６５、ならびに国際公開第ＷＯ２０１８／１３６７９６号、同第ＷＯ２０１８／１８９５５３号、同第ＷＯ２０１８／０１７９８３号、同第ＷＯ２０１８／０３５０７２、同第ＷＯ２０１８／０４９１２７号、同ＷＯ２０１８／０６０７１４号、同第ＷＯ２０１８／１０２４５５号、同第ＷＯ２０１８／１４９３８２号、同第ＷＯ２０１８／１８３５８６号、同第ＷＯ２０１７／０７９１４０号、同第ＷＯ２０１７／１４５０５０号、同第ＷＯ２０１７／０９７６９７号、同第ＷＯ２０１７／０４９４６２号、同第ＷＯ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ２０１７／０２７８８３号、同第ＷＯ２０１７／０１３１６０号、同第ＷＯ２０１７／００９６４４号、同第ＷＯ２０１６／１６８９９２号、同第ＷＯ２０１６／１３７０６０号、同第ＷＯ２０１６／１２７０７４号、同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号、同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号、同第ＷＯ２０１４／０８６２８４号、同第ＷＯ２０１３／０４２１３７号、同第ＷＯ２０１３／０３６２３２号、同第ＷＯ２０１３／０１６７２０号、同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ２０１２／０４７０１７号、同第ＷＯ２００７／１０９０４５号、同第ＷＯ２００９／０４２６４６号、同第ＷＯ２００９／０２３９７８号、同第ＷＯ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４５号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４４号、同第ＷＯ２０１７／１４６１１６号、同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ２０１６／０９６７０９号、同第ＷＯ２００７／０５７３９７号、同第ＷＯ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ２００７／０５４３５７号、同第ＷＯ２００６／１３０６１３号、同第ＷＯ２００６／０８９２９８号、同第ＷＯ２００５／０７０４３１号、同第ＷＯ２００３／０２０６９８号、同第ＷＯ２００１／０６２２７３号、同第ＷＯ２００１／０１６１６９号、同第ＷＯ１９９７／０４４３５６号、同第ＷＯ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ２００５／０４４８３５号、同第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、および同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載されるようなＲＥＴ阻害剤が含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩ：
【化５７】
2021511315.tif 000084
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つまたは２つは、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、該複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）で任意に置換され、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環はＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１１員のヘテロスピロ環であり、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、１〜３個の環窒素原子を有し、任意にオキソで置換された９〜１０員の縮合複素環であり、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＲａＲｂＮ−であり、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル、
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ１、
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、ＲｃおよびＲｄは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ２、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換され、
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該シクロアルキルは、１〜２個のフルオロで任意に置換されており、
（ｔｔ）（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であり、該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）該シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｂ）該シクロアルキルは、フェニルで置換され、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｃ）該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環で置換され、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ４は、（ａ）Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、該Ｓは、ＳＯ２に任意に酸化され、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で独立して任意に置換される６〜１２員の縮合二環式複素環であり、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員のスピロ環式複素環であり、該複素環の各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、ＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する５員複素環であり、該環は、オキソで置換され、該環は、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意に置換された３〜６員の炭素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
ｈｅｔＣｙｃ８は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ａｒ４は、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩ：
【化５８】
2021511315.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
Ｅは、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ＲｉおよびＲｊは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶ：
【化５９】
2021511315.tif 000086
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換され、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分の各々は、１〜３個のフルオロで任意に独立して置換され、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環であり、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環であり、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環であり、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環であり、該環の各々は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換され、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（Ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＲｇＲｈＮ−置換基で任意に置換され、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換され、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−、またはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−で任意に置換され、各ＲｍおよびＲｎは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（Ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、ＲｐおよびＲｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒａは１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖ：
【化６０】
2021511315.tif 000087
の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換され、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環であるか、または（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜９員架橋複素環であり、該環の各々は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１〜−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換され、
Ｅは、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ＲｅおよびＲｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、ＲｐおよびＲｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒａは１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩ：
【化６１】
2021511315.tif 000088
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、式中、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ｄは、（ｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員の複素環であり、（ｉｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員の架橋複素環であり、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員のヘテロスピロ環系であり、
各Ｒａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、式中、ＲｉおよびＲｊは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、該アルキル部分は、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換されるか、または該アルキル部分は、Ｒ’Ｒ”Ｎ−およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換され、式中、各Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）（Ｒ’Ｒ”Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃｂは、４〜６員の複素環、７〜８員の架橋複素環、または７〜１０員のヘテロスピロ環であり、各環は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂは、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｋおよびＲｌは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ＲｍおよびＲｎは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、ＰｈＣＨ２−（フェニルはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、各ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、式中、ｐは、０または１であり、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＨ２で任意に置換され、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、または
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、式中、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｐｐ）
【化６２】
2021511315.tif 000089
式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒは、１、２、３、または４であり、
（ｑｑ）
【化６３】
2021511315.tif 000090
式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ｒｒ）
【化６４】
2021511315.tif 000091
式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ−、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、シクロアルキルは、１つ以上のハロゲンで任意に独立して置換され、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、または
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−であり、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、各ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分の各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換され、式中、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＡｒ２は、環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される置換された６員複素環に縮合したフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩ：
【化６５】
2021511315.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員の複素環であり、
各Ｒａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、式中、ｐは、０または１であり、ＲｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、各ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分の各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換され、式中、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４７】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ  ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ  ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ  ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号；同第８，９４６，２２６号；同第８，４５０，３２２号；同第８，２９９，０５７号および同第８，９１２，１９４号；米国公開第２０１６／０１３７６５４号；同第２０１５／０１６６５６４号；同第２０１５／００５１２２２号；同第２０１５／０２８３１３２号および同第２０１５／０３０６０８６号；国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号；同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号；同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号；同第ＷＯ２０１１／００６０７４号；同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号；同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号；同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号；同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号；同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号；同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号；同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号；同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号；同第ＷＯ２００９／０１３１２６号；同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号；同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号；同第ＷＯ２０１０／０５８００６号；同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第．２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載されるＧＮＦ−４２５６およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載されるＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４９】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されるものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）およびＡＺＤ７４５１が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号；同第７，３８４，６３２号；同第６，１５３，１８９号；同第６，０２７，９２７号；同第６，０２５，１６６号；同第５，９１０，５７４号；同第５，８７７，０１６号および同第５，８４４，０９２号に記載されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１；Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７；国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載の化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物；国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物；米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物；（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えばＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載のＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピぺリジン−４−オール；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６および他のもの；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載のＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジ−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ  ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ  １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３記載のミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン  モノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）およびＶＳＲ−９０２Ａが含まれ、上記の参考文献の全ては、参照によりそれらの全てが本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ  ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、  ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【０２５５】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０２５７】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、追加の治療または治療剤は、ヒスチジル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＨＲＳ）ポリペプチドまたはＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
【０２５９】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（１）：１０１−１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  １０（１１）：３１４６−５２およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：２６を参照されたい）。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ  １４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２１７−２２１；Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０２７３】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。
【０２７４】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号；同第７，８６３，２８９号；同第８，０２６，２４７号；同第８，５０１，７５６号；同第８，５５２，００２号；同第８，８１５，９０１号；同第８，９１２，２０４号；同第９，２６０，４３７号；同第９，２７３，０５１号；米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号；国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号；同第ＷＯ２００７／００２４３３号；同第ＷＯ２００８／０８０００１号；同第ＷＯ２００８／０７９９０６号；同第ＷＯ２００８／０７９９０３号；同第ＷＯ２００８／０７９９０９号；第ＷＯ２００８／０８００１５号；同第ＷＯ２００９／００７７４８号；同第ＷＯ２００９／０１２２８３号；同第ＷＯ２００９／１４３０１８号；同第ＷＯ２００９／１４３０２４号；同第ＷＯ２００９／０１４６３７号；２００９／１５２０８３号；同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号；同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号；同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号；同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号；同第ＷＯ２００７／１１０３４４号；同第ＷＯ２００９／０７１４８０号；同第ＷＯ２００９／１１８４１１号；同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号；同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号；同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号；同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号；同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号；同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号；同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号；同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号；同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号；同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号；同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号；同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号；同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０；ＷＯ２０１６／０２２５６９；ＷＯ２０１６／０１１１４１；ＷＯ２０１６／０１１１４４；ＷＯ２０１６／０１１１４７；ＷＯ２０１５／１９１６６７；ＷＯ２０１２／１０１０２９；ＷＯ２０１２／１１３７７４；ＷＯ２０１５／１９１６６６；ＷＯ２０１５／１６１２７７；ＷＯ２０１５／１６１２７４；ＷＯ２０１５／１０８９９２；ＷＯ２０１５／０６１５７２；ＷＯ２０１５／０５８１２９；ＷＯ２０１５／０５７８７３；ＷＯ２０１５／０１７５２８；ＷＯ／２０１５／０１７５３３；ＷＯ２０１４／１６０５２１およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７６】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が含まれる。
【０２７７】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、共にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、がんがＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんの標準治療である上に列挙された療法または治療剤のいずれか１つを含む。
【０２７９】
これらの追加の治療剤は、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同じまたは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の１つ以上の用量と共に投与され得る。
【０２８０】
また、本明細書では、（ｉ）がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、共にがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）かかる組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用；（ｉｖ）同時、別個、もしくは連続的に使用するための組み合わせ製剤としてかかる組み合わせを含む市販パッケージまたは製品ならびにがんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法、が提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。
【０２８１】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬物療法を指し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が両方とも単一の組成物または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または逐次的な時間間隔の限度を伴って連続して投与され得、そのような投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２８２】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、共にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として任意の順序で逐次に、共同的に治療的有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投薬量で、投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。
【０２８３】
また、本明細書では、ＲＥＴが介在する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴが介在する疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴが介在する疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または状態を含むことができる。いくつかの実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）である。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＲＥＴに関連するがんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。
【０２８４】
腫瘍形成の遺伝的根拠は、異なるがんの型によって異なり得るが、転移に必要な細胞および分子機序は全ての固形腫瘍型で類似しているようである。転移カスケード中、がん細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することのできる酵素を生成する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利に遠い部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出につながる。多くの遺伝子が転移のプロモータまたはサプレッサとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）とそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。
【０２８５】
したがって、本明細書では、がんの転移の徴候を阻害、防止、防止の補助、または軽減する方法であって、それを必要とする患者において、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。かかる方法は、本明細書に記載の１つ以上のがんの治療に使用することができる。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。また、例えば、Ｈｅｚａｍ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１８  Ｊａｎ  ２６；２９：９３−９８；Ｇａｏ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ  ２０１５  Ｊａｎ；４４：１３４−１４３；Ｄｉｎｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  Ｊｕｎ  ６；２８９：１６０５７−７１およびＡｍｉｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１７  Ｊｕｎ  ８；３６：３２３２−３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんはＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。
【０２８６】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者の原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
【０２８７】
また、ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させる方法も提供され、患者をＲＥＴに関連するがんを有すると選択、特定、または診断することと、ＲＥＴに関連するがんを有すると選択、特定、または診断された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。また、ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させる方法も提供され、ＲＥＴに関連するがんを有する患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶解物を投与することが含まれる。ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させることは、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、または治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＲＥＴに関連するがんを有する患者または患者集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。
【０２８８】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に記載される。
【０２８９】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れた１つ以上のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、がんを有する対象を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。また、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０２９１】
例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９５】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９６】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。上記のいくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんは、肺がんである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、がんを有する対象を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。また、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０２９８】
例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０２】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（
４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０７】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療
法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３１２】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または表４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
【０３１３】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を用いる治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料において循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を対象に投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から取得された生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡを監視し続けることができる。
【０３１４】
循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）およびＣａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３（２０１７）を参照されたい。
【０３１５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を用いる治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料においてタンパク質バイオマーカーのレベルを決定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を対象に投与することができ、タンパク質バイオマーカーのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から取得された生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、タンパク質バイオマーカーを監視し続けることができる。
【０３１６】
タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーが監視される。監視される特定のタンパク質バイオマーカーは、がんのタイプに依存し得、当業者によって容易に特定することができる。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ  １２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ  １９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様タンパク質１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ  ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（がん胎児性抗原）が含まれる。例えば、Ｃｏｈｅｎ  ＪＤ，Ｌｉ  Ｌ，Ｗａｎｇ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｔｅｓｔＳｃｉｅｎｃｅ；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １８  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１８．ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７；Ｆａｗａｚ  Ｍ  Ｍａｋｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｒｕｍ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６およびＴａｔｉａｎａ  Ｎ．Ｚａｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７  Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様がんであり、タンパク質バイオマーカーにはＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様がんではなく、タンパク質バイオマーカーにはサイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、クッシング病としての患者ががんに関連しているとき）。
【０３１８】
また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ａ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を、ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのタイプのいずれか）を有すると特定または診断された（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された）対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載される循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０３１９】
また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から取得された生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。
【０３２０】
また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのタイプのいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象）に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して、ほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴに関連するがんの追加の治療剤または治療処置のいずれか）を投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、ＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。
【０３２１】
また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載される循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を投与することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に、対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０３２２】
また、本明細書では、対象のための治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのタイプのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴキナーゼ阻害剤のいずれか）を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０３２３】
また、本明細書では、対象のための治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴに関連するがんのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を選択することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の前に対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法剤の例のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知の他のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０３２４】
また、本明細書では、対象における治療の有効性を決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると決定された対象において、治療が有効であると特定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると決定された対象において、治療が効果的ではないと特定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年離間している（例えば、約１週間〜約１０ヶ月、約１週間〜約８ヶ月、約１週間〜約６ヶ月、約１週間〜約４ヶ月、約１週間〜約３ヶ月、約１週間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、または約１週間〜約２週間）。
【０３２５】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から取得された生体試料において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症したことを決定することと、を含む、方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年間離間している（例えば、約１週間〜約１０ヶ月、約１週間〜約８ヶ月、約１週間〜約６ヶ月、約１週間〜約４ヶ月、約１週間〜約３ヶ月、約１週間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、または約１週間〜約２週間）。
【０３２６】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｏｕｓｓａｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ  Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８；Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．Ａｐｒｉｌ  ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ５，２０１８；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ  ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ  １３，２０１８；Ｂｏｅｃｋｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５７（３）：１２３−１３９，２０１８およびＬｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に記載される。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼを対象に投与することと、をさらに含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第１のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３３１】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３３２】
また、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。
【０３３３】
また、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜２８、実施例２９〜３５から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。
【０３３４】
本明細書では、肺がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを患者に投与することを含む、方法がさらに提供される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、肺がんは、ＥＧＦＲに関連するがんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することと、を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、またはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のオシメルチニブを対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、あるいはオシメルチニブと併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のオシメルチニブを対象に投与することと、をさらに含む。
【０３３７】
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲに関連するがん」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。
【０３３８】
また、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。また、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること、を含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のために特定された対象を選択することと、を含む、方法が提供される。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象を選択することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０３３９】
また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有しない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０３４０】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０３４１】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。
【０３４２】
また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加の用量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０３４３】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴って対象に起こり得る。
【０３４５】
例えば、ＲＥＴ融合を示すＲＥＴに関連するがんは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）、ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＣＤＫ４遺伝子の増幅）、ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質中の欠失）、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質中の欠失）、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）、ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）、ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＨＭＴ２遺伝子、ＥＨＭＴ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＳＯＳ１遺伝子、ＳＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を示すＲＥＴに関連するがんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２とも称される）遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。
【０３４７】
いくつかの態様において、ＲＥＴ遺伝子の増幅を示すＲＥＴに関連するがんは、１つ以上の追加のキナーゼ増幅を伴って患者に起こり得る。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。
【０３４８】
本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんが別のキナーゼの調節不全を伴って対象に起こり得るいくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）対象からの試料中の別のキナーゼの調節不全を検出することと、（ｄ）他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する治療剤を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、同時に、逐次、または連続して実施される。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）と（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で逐次に実施することができる。
【０３４９】
他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。かかる薬剤の例は以下のとおりである：
【０３５０】
例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が挙げられる。
【０３５１】
例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が挙げられる。
【０３５２】
例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ラプチニブジトシレート、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ヘルシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが挙げられる。
【０３５３】
増幅したＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の例示的な阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含挙げられる。
【０３５４】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロチニニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが挙げられる。
【０３５５】
例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが挙げられる。
【０３５６】
変異ＥＧＦＲの例示的な阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。
【０３５７】
増幅したＥＧＦＲの例示的な阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。
【０３５８】
例示的なＦＧＦＲの阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ  ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが挙げられる。
【０３５９】
ＦＧＦＲ融合の例示的な阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が挙げられる。
【０３６０】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が挙げられる。
【０３６１】
例示的なＦＧＦ４の阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが挙げられる。
【０３６２】
増幅したＦＧＦＲ１の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが挙げられる。
【０３６３】
増幅したＦＧＦＲ２の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が挙げられる。
【０３６４】
増幅されたＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤はＡＺＤ４５４７である。
【０３６５】
例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が挙げられる。
【０３６６】
例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有キナゾリンベースのスイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が挙げられる。
【０３６７】
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、ケルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ワートマニン、およびＺＳＴＫ４７４が挙げられる。
【０３６８】
例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ  ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チロホスチンＡＧ  １２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が挙げられる。
【０３６９】
例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌトリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、セルデメタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが挙げられる。
【０３７０】
増幅されたＭＤＭ２の例示的な阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が挙げられる。
【０３７１】
例示的なＭＥＴ阻害剤には、（−）−オレオカンタル、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−  ９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ  １２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが挙げられる。
【０３７２】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニゼルチブ（ＩＮＫ  １２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ  ６８３８６４）、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が挙げられる。
【０３７３】
例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が挙げられる。
【０３７４】
例示的なＥＨＭＴ２阻害剤には、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−アミン、２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−  ４−アミン、Ａ−３６６、ＢＩＸ−０１２９４（ＢＩＸ）、ＢＩＸ−０１３３８、ＢＲＤ４７７０、ＤＣＧ０６６、ＥＺＭ８２６６、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−  ４−アミン、ＵＮＣ０２２４、ＵＮＣ０３２１、ＵＮＣ０６３１、ＵＮＣ０６３８（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−Ｎ−  ［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−７−  ［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン）、ＵＮＣ０６４２（２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−６−メトキシ−Ｎ−  ［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−７−  ［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−４−キナゾリナミン）、およびＵＮＣ０６４６が挙げられる。ＥＨＭＴ２阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０３７５】
例示的なＳＯＳ１阻害剤には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／１１５３８０号に開示されるものが含まれ、参照により本明細書に組み込まれる。ＳＯＳ１阻害剤の他の例は、当該技術分野で既知である。
【０３７６】
「キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、野生型キナーゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うキナーゼタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、野生型キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うキナーゼタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、細胞中のキナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のキナーゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型キナーゼタンパク質と比較してタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するキナーゼタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型キナーゼタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないキナーゼ遺伝子によってコードされるキナーゼタンパク質と比較して増大した活性を有するキナーゼタンパク質をコードするキナーゼ遺伝子の変異であり得る。例えば、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むキナーゼタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるキナーゼ遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかのかかる実施形態では、キナーゼは、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ４、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＨＥＲ２、ＫＩＴ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＦ、およびＲＯＳ１からなる群から選択される。
【０３７７】
「非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、非キナーゼタンパク質のドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含む非キナーゼタンパク質の発現をもたらす非キナーゼ遺伝子における変異、野生型非キナーゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴う非キナーゼタンパク質の発現をもたらす非キナーゼ遺伝子における変異、野生型非キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴う非キナーゼタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、細胞中の非キナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中の非キナーゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型非キナーゼタンパク質と比較して非キナーゼタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有する非キナーゼタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型非キナーゼタンパク質の発現の改変（例えば、レベルの改変）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。いくつかの実施形態では、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの改変は、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの増加であり得る。例えば、非キナーゼがん遺伝子の調節不全は、細胞内の発がん性非キナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの変化は、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの減少であり得る。例えば、腫瘍抑制因子の調節不全は、細胞内の腫瘍抑制タンパク質のレベルの減少をもたらし得る。別の例として、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない非キナーゼ遺伝子によってコードされる非キナーゼタンパク質と比較して増大した活性を有する非キナーゼタンパク質をコードする非キナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例として、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない非キナーゼ遺伝子によってコードされる非キナーゼタンパク質と比較して減少した非キナーゼタンパク質をコードする非キナーゼ遺伝子の変異であり得る。例えば、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、非キナーゼタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある非キナーゼ遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。かかるいくつかの実施形態では、非キナーゼは、アロマターゼ、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ２ＮＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＨＭＴ２、ＧＮＡＳ、ＭＤＭ２、Ｍｙｃ、ＮＦ１、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ）、およびＳＯＳ１からなる群から選択され得る。
【０３７８】
マルチ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）によるがんを有する患者の治療は、がんにおける、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらす可能性がある。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８：２７１５５−２７１６５，２０１７；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１８を参照されたい。
【０３７９】
マルチ阻害剤または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤によるがんを有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤、または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的阻害剤による同じ患者または類似の患者の治療と比較して、治療効果を高めることができる。例えば、Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７；Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：８０５４３−８０５５３，２０１７；Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７およびＫａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。
【０３８０】
本明細書では、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前に投与された、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。
【０３８１】
本明細書では、ＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前に投与された、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。
【０３８２】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、治療有効量のＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）第１の期間投与することと、その期間の後、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。
【０３８３】
本明細書では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３８４】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３８５】
本明細書では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３８６】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３８７】
本明細書では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３８８】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３８９】
本明細書では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３９０】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３９１】
本明細書では、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３９２】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３９３】
本明細書では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３９４】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３９５】
本明細書では、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３９６】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３９７】
本明細書では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０３９８】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０３９９】
本明細書では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４００】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４０１】
「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４０２】
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４０３】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍ変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓ変異である。
【０４０４】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４０５】
「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、または細胞内のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）の変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／または調整不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４０６】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４０７】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４０８】
ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（テサロ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が挙げられる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４０９】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１の第１の部分と、ＲＯＳ１ではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４１０】
ＰＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロララチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが挙げられる。ＲＯＳ１阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４１１】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４１２】
ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ  １３６３０８９、ＡＭＧ  ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。ＭＥＴ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４１３】
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型アロマターゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。
【０４１４】
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、フェマーラ（レトロゾール）、テスラック（試験ラクトン）、およびフォルメスタンが挙げられる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４１５】
「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４１６】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が挙げられる。ＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４１７】
「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４１８】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４１９】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが挙げられる。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するかを決定する（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）こと、（ｃ）１）単剤療法として、または別の抗がん剤と併用して、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、２）第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）と組み合わせて投与すること、または３）対象が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するがん細胞を有する場合（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）、ステップ（ａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）を対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）は、第１のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍はＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴにおける標的化変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を含む標的化再配列、またはＫＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍はＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳの活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＰＩＫ３ＣＡ、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡにおける標的化変異、またはＨＥＲ２における改変から選択される。
【０４２１】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４２２】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のためにステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象に対して選択されるとき、方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４２３】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４２４】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４２５】
また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から取得された試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして特定することを含む方法も提供される。また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして決定することと、を含む、方法も提供される。また、対象において第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。
【０４２６】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に対して第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されたＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えばＧ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）であり得る。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対して、腫瘍がより耐性となる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対して腫瘍がより耐性となる場合に有用な方法が、以下に記載される。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することと、を含む、方法が提供される。また、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。
【０４２８】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、患者のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、がんを有する対象を選択する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。
【０４２９】
また、がんを有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象が、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が低いことを決定すること、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定すること、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。
【０４３０】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象は別の抗がん剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０４３１】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前に投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象は別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０４３２】
また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前に投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象は別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０４３３】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象のために選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０４３４】
また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象のために選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０４３５】
また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から取得された試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有することを決定することと、を含む、方法も提供される。また、対象において式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有することを決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。
【０４３６】
本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
【０４３７】
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定することができる。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を決定することにより評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を決定することにより評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時的な対象中の１つ以上の主要の重量またはサイズを決定することにより評価することができる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫瘍において発現する、同一のＲＥＴキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価することができる。ＲＥＴ阻害剤に対する、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超えるものであり得る。
【０４３８】
ＲＥＴは、皮膚と腸の求心性侵害受容器の発生と生存に重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系の異常を有し、発生中に機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要であることを示唆する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸の神経支配の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発的な機能喪失ＲＥＴ変異の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ  Ｔｊａｄｅｎ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国の個人の１０〜２０％に影響を与える一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満感、および内臓過敏症を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳と胃腸管の間の障害、腸内マイクロバイオームの乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、通常の腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘を引き起こす。さらに、多くのＩＢＳ患者では、末梢神経系の感作により、内臓過敏症または異痛が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
【０４３９】
したがって、本明細書では、下痢型、便秘型、またはその交互の排便パターン、機能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断された（またはそれを有すると特定された）患者を治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【０４４０】
本明細書では、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用により、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断される患者）を治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【０４４１】
本明細書では、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０４４２】
また、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が、ＲＥＴに関連するＩＢＳであるかを（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用して、あるいは本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより）決定することと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴに関連するＩＢＳであると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により作用する過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上の追加の治療剤または療法と組み合わせて過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療剤は、当業者に既知の標準的な薬務に従い、同一もしくは別個の剤形の一部として、同一もしくは異なる投与経路を介して、および／または同一もしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与され得る。
【０４４４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための追加の治療剤の非限定的な例には、プロバイオティクス、繊維サプリメント（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒオスシアミン、ジシクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが含まれる。
【０４４５】
したがって、本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で、ＩＢＳの治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、共にＩＢＳを治療するのに有効である、ＩＢＳを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として任意の順序で逐次に、共同的に治療的有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投薬量で、投与される。いくつか実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。
【０４４６】
また、本明細書では、（ｉ）過敏性腸症候群を治療するための薬学的組み合わせであって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群を治療するための本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）、および（ｃ）任意で、過敏性腸症候群の治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量が、共に過敏性腸症候群を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療のための医薬品の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別個、逐次使用のための組み合わせ製剤としてそのような組み合わせを含む市販パッケージまたは製品、ならびにそれを必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法も提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【０４４７】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬物療法を指し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または可変的な時間間隔の限度を伴って逐次投与され得、かかる投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の単位剤形として製剤化され、別個の剤形は、逐次または同時投与のいずれかに好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、がん治療を受けている患者の支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘の合併症および／または腹痛などの１つ以上のがん療法を用いる治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物を患者に投与して、がん治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処することができる。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、がん治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象、または下痢、便秘、腹痛を含む胃腸合併症などのがん治療に関連する有害事象を経験している患者）に投与することができる。例えば、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用することができ、例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、低いバイオアベイラビリティを示すように製剤化することができ、および／または胃腸管での送達を標的とすることができる。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
【０４５０】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＲＥＴに関連するがん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
【０４５１】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＲＥＴに関連するがん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸細胞である。
【０４５２】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に、本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含有する細胞または精製品を含有する試料中に導入することとを含む。
【０４５３】
また、本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を細胞に接触させることを含む。
【０４５４】
「有効量」という語句は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分である化合物の量を意味する。かかる量に対応する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする患者の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて異なり得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定され得る。
【０４５５】
医薬として使用される場合、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含み、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学技術分野で周知の様式で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかに応じて、および治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜適用を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、気管内もしくは鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
【０４５６】
本明細書では、有効成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も提供される。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用して調製される医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に好適である。本明細書で提供される組成物の製造において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中にある）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口配合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【０４５７】
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物がさらに提供される。活性成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的担体と密接に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は固形経口組成物である。
【０４５８】
好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの記載は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎより発行される、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０４５９】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．より発行される、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２版、改訂および増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（第１〜２巻、Ａｖｉｓらにより編集）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）などの多数の刊行物に記載される。
【０４６０】
経口投与剤形の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。固形経口製剤はまた、主要な吸収部位を調節するために、糖などの物質でコーティングするか、または腸溶性コーティングすることができる。非経口投与の場合、担体は通常滅菌水で構成され、溶解性または保存性を増加するために他の成分を追加することができる。注射可能な懸濁液または溶液は、適切な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することもできる。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ一杯などの投与単位あたり、本明細書に説明される有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有する。
【０４６１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、各投薬量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質（すなわち、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を含む。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含有する。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。
【０４６５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日投与量は、１日あたり成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ、またはそれ超、またはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変化し得る。経口投与の場合、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、１日あたり約０．５〜約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の範囲の任意の量であり得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回投与で投与することができる。
【０４６６】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって決定され、投与方法、実際に投与される化合物、製剤の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変動し得る。さらに、患者の応答、年齢、体重、食事、投与時間、患者の症状の重症度を含む、治療中の特定の患者に関連する要因により、投与量を調整する必要が生じる。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、そのような投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇをＢＩＤ、約４０ｍｇをＢＩＤ、約６０ｍｇをＢＩＤ、約８０ｍｇをＢＩＤ、約１２０ｍｇをＢＩＤ、約１６０ｍｇをＢＩＤ、および約２４０ｍｇをＢＩＤの量で投与することができる。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも１２時間後に投与される。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、より低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解度を示す。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）および／または制酸薬も投与される患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与量を調整する（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加する）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＵＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与される患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加する、あるいはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を減少する）必要があり得る。
【０４７０】
当業者は、好適な既知のおよび一般に容認される細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防するための試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０４７１】
当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害を患っている患者における、ヒト初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するであろう。
【０４７２】
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上に容器を含む、例えば、がんもしくは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのＲＥＴに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。かかるキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つ以上の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含むことができる。キットには、添付文書またはラベルとしてのいずれかで、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す取扱説明書を含めることもできる。
【実施例】
【０４７３】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０４７４】
生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
いくつかの異なるＲＥＴ形態（野生型、Ｖ８０４Ｍ、Ｍ９１８Ｔ、Ｇ８１０Ｒ、およびＧ８１０Ｓ）を阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキナーゼ−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、８μＬ容量の、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％ＤＭＳＯからなるバッファー中で、試験化合物と共に２５０ｎＭ  ＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）をＫｍ  ＡＴＰでインキュベートした。化合物は通常、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）中に、３１．２５ｎＭ  Ｓａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有する８μＬのクエンチ溶液を追加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、ＨＴＲＦ二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント（ＰＯＣ）を計算した。１００のＰＯＣを、ＤＭＳＯのみの試料（化合物が存在しない）を使用して決定し、０のＰＯＣを、事前にクエンチした対照反応を使用して決定した。４パラメータロジスティック曲線は、化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合し、ＩＣ５０値は、最適な曲線が５０  ＰＯＣと交差する点であった。以下の表に示すように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に示す。
【０４７５】
【表６】
2021511315.tif 000093
【０４７６】
実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュベートした。化合物は、ＤＭＳＯ中で、４倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。次に、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベートした。全ての抗体は、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに追加し、ＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴシグナルはＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化された。１００  ＰＯＣ（対照のパーセント）は、試験化合物を使用せずに決定し、０  ＰＯＣは、１μＭの対照阻害剤を使用して決定した。ＰＯＣ値は、４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０  ＰＯＣを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に示す。
【０４７７】
実施例Ｃ
ＲＥＴ  Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異ＲＥＴ  Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異ＲＥＴ  Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュベートした。化合物は、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。次に、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベートした。全ての抗体は、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに追加し、ＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴシグナルはＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化された。１００  ＰＯＣ（対照のパーセント）は、試験化合物を使用せずに決定され、０  ＰＯＣは、１μＭの対照阻害剤を使用して決定された。ＰＯＣ値を、４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０  ＰＯＣを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に示す。
【０４７８】
【表７】
2021511315.tif 000094
【０４７９】
合成実施例
合成中間体の合成
中間体１
【化６６】
2021511315.tif 000095
３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（１０３ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１４．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（５．３１ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８５℃で１５時間撹拌してから、追加の２−ブロモプロパン（１．４５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を導入し、１時間加熱を再開した。室温まで冷却後、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）で逆抽出し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２．３ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．０、２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
合成実施例の調製
合成実施例の調製
実施例１
【化６７】
2021511315.tif 000096
３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４８１】
ステップ１：２−（（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピルイソキサゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（７．１５ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０μＬ、３２．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（６５．３ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し、マロノニトリル（２．５９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．３ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で４８時間および室温で２時間撹拌した後、硫酸ジメチル（９．３６ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳが開始物質の完全な消費を示すまで７０℃で撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．２７ｇ、３２％）を得た。
【０４８２】
ステップ２：５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。ＥｔＯＨ（８．４８ｍＬ）中の２−（（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（３６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（２２３．１ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（５９１．０μｌ、４．２４０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
ステップ３：３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ホルムアミド（７．５０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１９３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１５時間撹拌した。約８０℃まで冷却後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケークを水（５ｍＬ）ですすぎ、次に、乾燥した。固体（２１０ｍｇ）を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１９０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
ステップ４：３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（９１４μＬ）の混合物を、室温で１時間、次に、５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（５４ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
実施例２
【化６８】
2021511315.tif 000097
３−（５−シクロプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、（メトキシメトキシ）エタン（５５１μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を８０℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で直接精製し、表題化合物（６．５ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例３
【化６９】
2021511315.tif 000098
３−（５−シクロプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を調製し、後処理し、３−（５−シクロプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２）について記載したのと同様の手順を使用して精製し、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで、および（メトキシメトキシ）エタンを１，２−ジメトキシエタンで置き換える。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例４
【化７０】
2021511315.tif 000099
３−（５−シクロプロピル−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジメトキシメタン（３８５μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（９６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を８０℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（８ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例５
【化７１】
2021511315.tif 000100
４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オン
ステップ１：３−（５−シクロプロピル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−ｙｌ）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ジメトキシメタン（１．５  ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３７２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を９０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３９ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
ステップ２：４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オンの調製。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−（５−シクロプロピル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］  ｄｅｃ−７−エン−８−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４２．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ；３００μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１９ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
実施例６
【化７２】
2021511315.tif 000101
３−（５−シクロプロピル−４−フェニルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ＥｔＯＨ（５５１μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１１０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（７ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
実施例７
【化７３】
2021511315.tif 000102
３−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ＥｔＯＨ（５５１μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１１０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。所望の画分を合わせ、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通し、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物（１８ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例８
【化７４】
2021511315.tif 000103
３−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ＥｔＯＨ（２７５μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（６．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を８０℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。所望の画分を合わせ、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通し、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物（４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
実施例９
【化７５】
2021511315.tif 000104
３−（５−シクロプロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジメトキシメタン（５５１μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．９ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を９０℃で２３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た（６ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
実施例１０
【化７６】
2021511315.tif 000105
３−（５−シクロプロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物（５ｍｇ、３３％）を調整し、後処理し、３−（５−シクロプロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例９）について記載したのと同様の手順を使用して精製し、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換える。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例１１
【化７７】
2021511315.tif 000106
３−（５−シクロプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、トルエン（９９１μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；３６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．０ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉した。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が不完全であることを示し、したがって、反応混合物を室温まで冷却し、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（７．２７ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒ（ｇ）でスパージングした後、容器を密閉し、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。続いて、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。所望の画分を合わせ、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通し、遊離塩基生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物（１．２ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例１２
【化７８】
2021511315.tif 000107
３−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＴＦＡ（９５０μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１、ステップ３；５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で順次処理した。得られた水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（７９ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例１３
【化７９】
2021511315.tif 000108
３−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
方法Ａ：
密閉圧力容器内で、トルエン（８２６μＬ）中の３−（４−ブロモ−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（６．１ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ（ｇ）でパージし、１００°Ｃでさらに６０時間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。粗残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通して、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物（３．７ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
方法Ｂ：
圧力容器内で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１２；４１０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（７３．８ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（３０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１４２ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例１４
【化８０】
2021511315.tif 000109
４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール
ＥｔＯＨ（３１７μＬ）中の４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オン（実施例５；６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（１．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温で３０分間撹拌した。続いて、混合物を濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４．５ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例１５
【化８１】
2021511315.tif 000110
４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−オール
ＴＨＦ（２１１μＬ）中の４−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オン（例５；４．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ、２１μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＭｅＭｇＢｒで処理した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。次に、メタノール性混合物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．５ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例１６
【化８２】
2021511315.tif 000111
３−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−（５−シクロプロピル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例９；４．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（ｇ）のバルーン下で、室温で２６時間撹拌した。続いて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．８ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
実施例１７
【化８３】
2021511315.tif 000112
３−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＡｃ（１μＬ）中の３−（５−シクロプロピル−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４；５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｔＯ２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（ｇ）のバルーン下で、室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例１８
【化８４】
2021511315.tif 000113
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）イーサン−１−オール
ステップ１：３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＤＭＦ（７２．７９ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１０．０６ｇ、７２．７９ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（４４４２μＬ、４７．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌してから、追加の２−ブロモプロパン（５００μＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を導入し、２時間加熱を再開した。室温まで冷却したら、反応物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）で逆抽出し、次に、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．０９ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０４．０（Ｍ＋１）；３０５．１（Ｍ＋２）。
【０５０４】
ステップ２：１−イソプロピル−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ＤＭＦ（６６．０ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６．２ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（ｇ）でスパージングし、次に、トリブチル（ビニル）スズ（３．８６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。次に反応物を密閉し、６０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）で直接精製し、表題化合物（１．２１ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
ステップ３：４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（５９．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および水（１８ｍＬ）の溶液を、０°Ｃまで冷却し、次に、５０％ＮＭＯ（ａｑ）（２．７７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で、続いて、４％ＯｓＯ４（ａｑ）（３．７７ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（ｓ）（２．５５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．０９ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
ステップ４：（Ｅ）−４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（３．８７ｍＬ）中の４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（４２３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４８０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ  ）で精製し、表題化合物（４３０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）エタン−１−オールの調製。１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシム（２７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（１４５μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でゆっくりとＢＴＩ（１０５４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１  Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ  ）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０５０８】
ステップ６：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヨードイソキサゾール−５−イル）エタン−１−オールの調製。ＴＦＡ（１５６μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（９．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＩＳ（９．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で、室温で処理し、次に密閉し、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
ステップ７：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）イーサン−１−オールの調製。圧力容器内で、トルエン（２１７．３μＬ）中の（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヨードイソキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（１８ｍｇ、０．０４３４６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１８．２９μＬ、０．０５６４９  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０２２ｍｇ、０．００４３４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１３．２０ｍｇ、０．０８６９１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングし、次に密封し、１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１．６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例１９
【化８５】
2021511315.tif 000114
３−（３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（７８１μＬ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２  Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５８６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、容器をＮ２（ｇ）でパージし、次に密閉した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌してから、追加の３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水中の５〜５５％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例２０
【化８６】
2021511315.tif 000115
１−イソプロピル−３−（３−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（７８１μＬ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２  Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５８６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、容器をＮ２（ｇ）でパージし、次に密閉した。反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（５〜６０％ＡＣＮ／水）で精製し、表題化合物（５６ｍｇ、７８％）得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
表Ａの化合物を、１−イソプロピル−３−（３−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２０）の合成で記載されているのと同様の方法を使用して調製し、３−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルで置き換える。ＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用するクロマトグラフィー精製に続いて、表題化合物を単離した。
【０５１３】
【表８】
2021511315.tif 000116
【０５１４】
実施例２５
【化８７】
2021511315.tif 000117
１−イソプロピル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（７８１μＬ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２  Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５８６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、容器をＮ２（ｇ）でパージし、次に密閉した。反応混合物を６５℃で２４時間、次に１００℃で２日間撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を逆相クロマトグラフィー（水中の５〜６５％ＡＣＮ）で直接精製し、表題化合物（９．１ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例２６
【化８８】
2021511315.tif 000118
３−（１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミドの調製。Ａｃ２Ｏ（２５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、１００℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、短時間超音波処理してから、濾過した。収集した固体を保存し、濾液を濃縮した。濾液の残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。次に、最初の濾過から収集した固体を、クロマトグラフィー精製からの所望の物質と組み合わせて、表題化合物（５．５０ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ＋１）；３００．１（Ｍ＋１）。
【０５１６】
ステップ２：水素化ナトリウム（４−アセトアミド−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ボロネートの調製。Ａｒ（ｇ）の大気下で、無水ジオキサン（１５．１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２２１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（８８９ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、９０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）でゆっくりと処理した。二相性混合物を室温で５分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配し、濾過して、不溶性物質を除去した。相分離後、水性抽出物を濃縮した。残留物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（水中の０〜９０％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物（２４３ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．０（ボロン酸Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
ステップ３：１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾールおよび１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの調製。圧力容器内で、ＤＭＦ（１５６０μＬ）中の３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０％ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５分間撹拌してから、シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホン酸（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を導入した。続いて、反応容器を密閉した。次に反応混合物を９０℃で１８時間、続いて１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を追加の６０％ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホン酸（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、混合物を８０℃でさらに６０時間撹拌した。続いて室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物の１：１位置異性体混合物（３７ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
ステップ４：３−（１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾールおよび１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５８５μＬ）中の水素化ナトリウム（４−アセトアミド−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ボロネート（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（４６８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液と合わせた。得られた懸濁液を密閉し、９０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＴＦＡ塩を含む画分を合わせ、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通して、溶媒を除去した後、表題化合物を遊離塩基として溶出した（８ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
実施例２７
【化８９】
2021511315.tif 000119
３−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：３−シクロプロピル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−シクロプロピル−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの調製。ＤＭＦ（１５６０μＬ）中の３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５分間撹拌してから、２−ブロモプロパン（７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を導入した。続いて、反応混合物を８０℃で４０時間、次に１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、追加のＮａＨ（６０％、１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（３８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃でさらに１６時間撹拌した。続いて室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物の１：１位置異性体混合物（７０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
ステップ２：３−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾールおよび１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９９６μＬ）中の水素化ナトリウム（４−アセトアミド−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ボロネート（実施例２６、ステップ２；１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５９８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液と合わせた。得られた混合物を密閉し、９０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、ＴＦＡ塩として表題を得た。ＴＦＡ塩を含む画分を合わせ、Ｐｌ−ＨＣＯ３樹脂に通して、溶媒を除去した後、遊離塩基生成物を溶出した（８ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例２８
【化９０】
2021511315.tif 000120
１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（７８１μＬ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２  Ｎ、ａｑ）（５８６μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でスパージングし、密閉し、１００℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却し、相分離した後、有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）で処理して、白色固体として表題生成物（２０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
実施例２９
【化９１】
2021511315.tif 000121
３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（７８１μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（７８１μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６４ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、２  Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５８６μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、容器をＮ２（ｇ）でパージし、次に密閉した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、二相性混合物を分離した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中の５〜４０％ＡＣＮ）、次にシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％アセトン）で精製し、白色固体として表題化合物（１９ｍｇ、３４．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
実施例３０
【化９２】
2021511315.tif 000122
１−イソプロピル−３−（３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
１−イソプロピル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２２、４．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、６  Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、白色懸濁液を得た。透明な無色の溶液が得られるまで、ＭｅＯＨを滴下した。混合物を１０分間反応させた。次に、それをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、白色固体として表題生成物（２．８ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例３１
【化９３】
2021511315.tif 000123
１−イソプロピル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ＭｅＯＨ（６７μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）中の１−イソプロピル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２５、５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に、６  Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（８９μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間反応させた。次に、それを濃縮して、白色固体として表題生成物（５．１ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例３２
【化９４】
2021511315.tif 000124
１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン
ステップ１：１−イソプロピル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内に、３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１；１０２ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９．４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（ｓ）（１２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５９３μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、容器を密閉し、１００℃で６０時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、水（２ｍＬ）およびＭＴＢＥですすぎ、乾燥して、白色固体として表題化合物（６５ｍｇ、６３．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
ステップ２：１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オンの調製。ＤＣＭ（１０１０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）中の１−イソプロピル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（１０．０μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、続いてＮ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２３ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、追加の無水酢酸（４．７５μＬ、０．０５０５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で３時間続けた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製し、白色固体として表題化合物（６．０ｍｇ、１９．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例３３
【化９５】
2021511315.tif 000125
１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：２−（４−アセトアミド−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ｌ４−ジオキサボロラン−２−イルアセテートナトリウム塩の調整。圧力容器内に、Ｎ−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（実施例２６、ステップ１、３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１１．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（ｓ）（２９６．２６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（５０３１．１３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、容器を密閉し、Ｎ２（ｇ）下で、９０°Ｃで１８時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。撹拌を３分間続け、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（２Ｍ、５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を濾過して、オフホワイト固体として表題化合物（２４３ｍｇ、５６．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（対応するボロン酸のＭ＋Ｈ）。
【０５２８】
ステップ２：１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ジオキサン（０．６ｍＬ）中の２−（４−アセトアミド−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ｌ４−ジオキサボロラン−２−イルアセテートナトリウム塩（３６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージングし、Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（２Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃まで２０時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中の５〜９０％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物（０．６ｍｇ、２．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
実施例３４
【化９６】
2021511315.tif 000126
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（５．３８ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８、ステップ１、１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）でスパージングし、クロマトグラフィー（ＴＬＣまたはＬＣ）監視による測定が完了するまで１１０℃で撹拌した。得られた混合物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１１５ｍｇ、７５．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３０】
実施例３５
【化９７】
2021511315.tif 000127
１−イソプロピル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。９．０ｍＬの密閉可能な容器に、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８、ステップ１、５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．７ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、容器を真空にし、３サイクルにわたりＡｒ（ｇ）で埋め戻した。ＤＭＦ（２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（６９６μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を真空にし、さらに２サイクルにわたりＡｒ（ｇ）で埋め戻した。次に、エチニルトリメチルシラン（２２８５μＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で７０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、水で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、残留溶媒を含む表題化合物（５２３ｍｇ、１１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７４．１。
【０５３１】
ステップ２：３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．８２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１２６．３７ｍｇ、０．９１４３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）。合わせた画分を濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄して、表題化合物（２８７ｍｇ、７８．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
ステップ３：１−イソプロピル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。０°Ｃでのジオキサン中の３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジドトリメチルシラン（３２２μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．９３μＬ、０．０５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃで一晩撹拌した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージングし、ＬＣ／ＭＳが開始物質の完全な消費を示すまで１００℃で加熱した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（６６．７ｍｇ、１９．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．１。
【０５３３】
【表９−１】
2021511315.tif 000128
【表９−２】
2021511315.tif 000129
【配列表】
2021511315000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月30日(2020.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021511315.tif 000143
［式中、
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ただし、Ｒ１が、イソキサゾリル環である場合、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換され、
Ｃｙｃ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である］
の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下の式：
【化２】
2021511315.tif 000144
［式中、
Ｒａが、シクロプロピルであり、
Ｒｂが、臭素、ヨウ素、
【化３】
2021511315.tif 000145
である］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2021511315.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、以下の式：
【化５】
2021511315.tif 000147
［式中、
Ｒｃが、水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、またはビニルであり、
Ｒｄが、水素、イソプロピル、シクロヘキシル、または
【化６】
2021511315.tif 000148
であり、
Ｒｅが、水素またはメチルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜３５から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
がんの治療に用いられる医薬組成物であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが、ＲＥＴに関連するがんである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＲＥＴに関連するがんが、甲状腺髄様がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がんであり、前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、ＲＥＴ融合肺がん、または肺腺がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３３】
【表９−１】
2021511315.tif 000149
【表９−２】
2021511315.tif 000150
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式Ｉ：
【化９８−１】
2021511315.tif 000151
［式中、
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ただし、Ｒ１が、イソキサゾリル環である場合、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換され、
Ｃｙｃ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である］
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
［２］Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃアルキル、またはＣｙｃ２である）から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、およびｈｅｔＡｒ１から独立して選択される２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、上記［２］に記載の化合物。
［４］Ｒ１が、以下の式：
【化９８−２】
2021511315.tif 000152
［式中、
Ｒａが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣｙｃ１であり、
Ｒｂが、ハロゲン、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である］
である、上記［３］に記載の化合物。
［５］Ｒａが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、上記［４］に記載の化合物。
［６］Ｒａが、Ｃｙｃ１である、上記［４］に記載の化合物。
［７］Ｒｂが、ハロゲンである、上記［４］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］Ｒｂが、Ｃｙｃ１である、上記［４］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［９］Ｒｂが、ｈｅｔＣｙｃ１である、上記［４］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１０］Ｒｂが、Ａｒ１である、上記［４］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１１］Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１である、上記［４］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１２］Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、およびＡｒ１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である、上記［１］に記載の化合物。
［１３］Ｒ１が、以下の式：
【化９８−３】
2021511315.tif 000153
［式中、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、またはＡｒ１であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ１、またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
である、上記［１２］に記載の化合物。
［１４］Ｒｃが、水素である、上記［１３］に記載の化合物。
［１５］Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、上記［１３］に記載の化合物。
［１６］Ｒｃが、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである、上記［１３］に記載の化合物。
［１７］Ｒｃが、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである、上記［１３］に記載の化合物。
［１８］Ｒｃが、Ｃｙｃ１である、上記［１３］に記載の化合物。
［１９］Ｒｃが、Ａｒ１である、上記［１３］に記載の化合物。
［２０］Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、上記［１３］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２１］Ｒｄが、Ｃｙｃ１である、上記［１３］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２２］Ｒｄが、ｈｅｔＣｙｃ１である、上記［１３］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２３］Ｒｅが、水素である、上記［１３］〜［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］Ｒｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、上記［１３］〜［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２５］Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物。
［２６］実施例１〜３５から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［２７］薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
［２８］上記［１］に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化９８−４】
2021511315.tif 000154
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、上記［１］に記載の定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるが部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする］である）に対して、以下の式
【化９８−５】
2021511315.tif 000155
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、ｈｅｔＡｒ１およびＡｒ１が、上記［１］に記載の定義どおりであり、ｈｅｔＣｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｂ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化９８−６】
2021511315.tif 000156
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＣｙｃ１またはＣｙｃ１であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりである］である）に対して、上記［１］に記載の化合物（ｈｅｔＣｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがｈｅｔＣｙｃ１が部分不飽和複素環であるということを条件とするか、もしくはＣｙｃ１が、上記［１］に記載の定義どおりであるがＣｙｃ１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を、それぞれ、アルケン還元条件に供すること、または
（ｃ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化９８−７】
2021511315.tif 000157
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒｂが、ｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１であり、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりである］である）に対して、以下の式
【化９８−８】
2021511315.tif 000158
［式中、Ｒａが、シクロプロピルであり、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３を有する化合物を伴うハロゲンであり、ここで、Ｒｂが、上記［１で定義されるｈｅｔＡｒ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１、またはＣｙｃ１である］を有する対応する化合物を、パラジウム触媒および配位子の存在下で、ならびに任意にフッ化セシウムの存在下で、反応させること、または
（ｄ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１およびＲ２が、上記［１］に記載の定義どおりである）に対して、以下の式
【化９８−９】
2021511315.tif 000159
［式中、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりであり、Ｘが、式Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２を有するボロン酸エステルを伴うハロゲンであり、Ｒ１が、上記［１］に記載の定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意に無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｅ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１およびＲ２が、上記［１］に記載の定義どおりである）に対して、以下の式：
【化９８−１０】
2021511315.tif 000160
［式中、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、式Ｒ１−Ｘの化合物で（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成し、ここで、Ｒ１が、上記［１］に記載の定義どおりであり、Ｘが、ハロゲンである］を有する化合物を、パラジウム触媒、および任意で無機塩基の存在下の配位子の存在下で反応させること、または
（ｆ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ１が、以下の式
【化９８−１１】
2021511315.tif 000161
［式中、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりであり；Ｒｆが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、またはｈｅｔＡｒ１である］である）に対して、以下の式
【化９８−１２】
2021511315.tif 000162
［式中、Ｒ２が、上記［１］に記載の定義どおりである］を有する対応する化合物を、式Ｎ３−Ｒｆ’の化合物［式中、Ｒｆ’が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、または−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３である］と、銅触媒の存在下および無機塩基の存在下で反応させることと、
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法。
［２９］がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
［３０］がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
［３１］患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３２］患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３３］患者を治療する方法であって、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３４］患者に対して治療を選択する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
［３５］がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
［３６］治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
［３７］治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２７］に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
［３８］前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、上記［３２］、［３５］、および［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］前記患者から試料を取得することをさらに含む、上記［３８］に記載の方法。
［４０］前記試料が、生検試料である、上記［３９］に記載の方法。
［４１］前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、上記［３８］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］前記ＦＩＳＨが、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である、上記［４１］に記載の方法。
［４３］前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、上記［４１］に記載の方法。
［４４］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、上記［３８］〜［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４５］に記載の方法。
［４７］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７볯隼볯膀볯鞼볯隼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯馼볯膀볯鞼볯邼볯膀볯鞼볯醼볯膀볯鞼볯鞼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯醼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯颼볯膀볯鞼볯邼볯膀볯鞼볯醼볯膀볯鞼볯醼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯閼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯鞼볯膀볯颼볯颼볯膀볯颼볯馼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯颼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯閼볯膀볯颼볯颼볯膀볯颼볯銼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯閼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯鞼볯膀볯颼볯邼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯隼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯醼볯膀볯颼볯鎼볯膀볯颼볯钼볯膀볯颼볯鞼볯膀볯颼볯鞼볯膀볯颼볯颼볯膀볯颼볯颼볯膀볯馼볯邼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯閼볯膀볯馼볯鞼볯膀볯馼볯鞼볯膀볯馼볯颼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯銼볯膀볯馼볯銼볯膀볯馼볯颼볯膀볯馼볯颼볯膀볯馼볯颼볯膀볯馼볯馼볯膀볯馼볯馼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯銼볯膀볯馼볯銼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯钼볯膀볯馼볯邼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯銼볯膀볯馼볯鎼볯膀볯馼볯鞼볯膀볯馼볯醼볯膀볯馼볯銼볯膀볯醼볯邼볯꺼胣궼볯邼볯馼볯膀볯醼볯醼볯ꚼ胣꒼볯邼볯鞼볯膀볯醼볯銼볯ꚼ胣뚼볯邼볯醼볯膀볯醼볯钼볯뎼胣ꆼ볯邼볯醼볯膀볯醼볯隼볯뒼胣림볯邼볯隼볯膀볯醼볯邼볯뚼胣誁苣뎁볯醼볯邼볯뒼臣ꊂ菣躃藩꺽迦꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂鳦馁苣늼볯뒼苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀룤風볯钼볯붼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮼볯颼볯趉꣨늼볯뒼臩鶼귥ꮁ臣醁苣醼臣ꖻ룤꺁苧覤闧貁胣銃菣늼볯뒼臩鶼귥꺁苣꾂苣뎃볯邼胣醼볯膀볯鎼胣醼볯膀볯閼胣誁苣뎁볯隼臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸臣략臣讂胣誸꣨뮼볯钼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯钼볯붼觥風볯ꖼ볯몁볤邭胣늼볯뒼苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨膀臣龁臣鶁苣覂臣蚁臣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣늼볯뒼臩鶼귥趞郥ꞁ臣讂胣誸꣨뮼볯颼볯鲀볯钼볯붼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼觥風볯ꖼ볯몁볤邭黨袐臣膀볯ꎼ볯銈볯ꖼ볯膀볯겼볯낼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꦼ볯閼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꎼ볯ꎼ볯銈볯ꖼ볯膀볯ꎼ볯ꆼ볯銈볯ꖼ볯膀볯늼볯궼볯鎼裢늼볯뒼胣ꖼ볯ꎼ볯銈볯ꖼ볯膀볯Ꞽ볯늼볯꾼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꊼ볯醼裢늼볯뒼胣낼볯ꮼ볯늼볯ꆼ裢늼볯뒼胣뒼볯ꦼ볯銼볯銈볯ꖼ볯膀볯꾼볯Ꞽ볯閼裢늼볯뒼胣ꢼ볯꾼볯鎼裢늼볯뒼胣늼볯Ꞽ볯銈볯ꖼ볯膀볯뒼볯醼裢늼볯뒼胣뒼볯ꦼ볯銼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꮼ볯낼볯鎼裢늼볯뒼胣ꚼ볯ꊼ볯醼볯銈볯ꖼ볯膀볯낼볯ꎼ볯醼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꊼ볯醼볯늼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꖼ볯閼볯銈볯ꖼ볯膀볯떼볯醼裢늼볯뒼胣ꮼ볯ꆼ볯醼볯隼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꚼ볯颼裢늼볯뒼胣ꆼ볯ꊼ볯閼裢늼볯뒼胣낼볯ꎼ볯薽뷯馼裢늼볯뒼胣궼볯ꢼ볯鎼裢늼볯뒼胣낼볯ꊼ볯醼裢늼볯뒼胣ꮼ볯ꆼ볯醼볯醼볯銈볯ꖼ볯膀볯낼볯ꦼ볯銈볯ꖼ볯膀볯늼볯钼裢늼볯뒼胣늼뷯膽裢늼볯뒼胣늼볯뒼裢낼볯ꎼ볯膀볯늼볯꒼볯ꆼ裢늼볯뒼胣뎼볯뎼볯궼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꚼ볯낼볯겼볯銈볯ꖼ볯膀볯낼볯ꦼ볯낼볯銈볯ꖼ볯膀볯궼볯钼裢늼볯뒼胣낼볯늼볯鎼裢늼볯뒼胣궼볯ꢼ볯邼裢늼볯뒼胣ꢼ볯ꦼ볯醼裢늼볯뒼胣ꆼ볯ꆼ볯醼裢늼볯뒼胣늼볯뎼볯ꖼ볯醼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꖼ볯銈볯ꖼ볯膀볯떼볯림볯銈볯ꖼ볯膀볯ꖼ볯겼볯銈볯ꖼ볯膀볯겼볯閼裢늼볯뒼胣ꚼ볯뢼볯钼裢늼볯뒼胣뒼볯ꚼ볯Ꞽ裢늼볯뒼胣ꢼ볯겼裢늼볯뒼胣꾼볯겼볯钼裢늼볯뒼胣늼볯ꊼ볯醼裢늼볯뒼胣ꆼ볯ꮼ볯銈볯ꖼ볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯궼裢늼볯뒼胣궼볯꾼볯ꎼ裢늼볯뒼胣ꖼ볯ꢼ볯閼裢늼볯뒼胣늼볯ꚼ볯銼裢늼볯뒼胣ꮼ볯ꚼ볯鎼볯銈볯ꖼ볯膀볯꺼볯낼볯銈볯ꖼ볯膀볯꺼볯꺼볯鞼볯銈볯ꖼ볯膀볯늼볯꺼裢늼볯뒼胣겼볯꺼볯銈볯ꖼ볯膀볯떼볯림볯銈볯ꖼ볯膀볯ꚼ볯銈볯ꖼ볯膀볯림볯閼볯銈볯ꖼ볯膀볯꒼볯鎼裢늼볯뒼胣ꪼ볯ꪼ볯醼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꊼ볯궼볯銈볯ꖼ볯膀볯꾼볯ꮼ볯銈볯ꖼ볯膀볯ꆼ볯鎼裢늼볯뒼胣꺼볯꾼볯醼裢늼볯뒼胣몼볯ꚼ볯颼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꎼ볯銈볯ꖼ볯膀볯뎼볯ꮼ볯銈볯ꖼ볯膀볯꾼볯ꊼ볯醼裢늼볯뒼胣뎼볯늼볯醼裢늼볯뒼胣낼볯낼볯ꮼ裢늼볯뒼胣ꆼ볯꒼볯銈볯뎼볯銈볯ꖼ볯膀볯늼볯Ꞽ볯銈볯ꖼ볯膀볯겼볯늼볯銈볯ꖼ볯膀볯ꎼ볯림볯銼裢늼볯뒼胣ꎼ볯꒼볯醼볯隼裢늼볯뒼胣誁苣뎁볯꺼볯뎼볯ꊼ裢늼볯뒼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣誸꣨뮼볯馼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼觥風볯ꖼ볯ꮁ雩ꎀ臣讂臣鎂臣膀苨貁苣膀铧뚊藨뎹ꃩ貁苣膀铧뚊藨蒫꟦貁苣膀裥隌黥는諧명臣鎂胣趆駧Ꞁ铧뚊藨貁苣膀鯩뮲胦蚈賥讞铧뚊藨貁苣膀ꓥ몙胦薆裥貳藨ꮅ韧銼볯뺁臣꾁볯ꊼ黥袼臣貂臣貂胣궼볯꺼볯ꆼ臣龁臣궼볯꺼볯ꊼ볯膀ꓨ늉듧麃藨膀觥는諧명臩ꊽ裦膀매貁苣膀뗧뢅鯧뢅臣鎂胣뎹ꃩ뚊藨내菨貁苣ꮅ胣莃藨颲蛨꺁ꗧ貵꿧麥뗧ꮅ韧膀臣袂臣邭껥뢠臣鎂臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣誸꣨뮼볯醼볯膀볯鎼볯붼胣誁苣뎁볯鎼볯붼胣뮼볯邼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮼볯銼볯趉꣨몂臣鎂臣膀볯ꖼ볯趞郥몂臣鎂臣芁苣讁胣뺁臣꾁觥風臣鎂臣膀铧뚊藨蒫꟦貁苣ꞁ臣讂胣誸꣨뮼볯醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼觥風苨貁苣貁胣辰듧麃苨貁苣膀鷩辰듧麃苨貁苣膀듧鞰껧꾔苨내菨貁苣膀臣龁臣몂藨貁苣ꞁ臣讂胣誸꣨뮼볯醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼볥ꦼ臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣膀뗧ꎏ諦躸臣貂苣膀룤風볯銼볯붼胣뮼볯鎼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮼볯閼볯趉꣨ꎂ胨ꮁ뿨ꂊ臣芙돦뺁臣꾁닦芙觥銂諦躸臣讂臣ꢁ苣閁苣ꮁ郥肂胣誸꣨뮼볯馼볯鲀볯閼볯붼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼觥風뿨ꂊ臣芙돦뺁臣꾁닦芙觥貁胣뺔냥骷駧閳胣내菨랂껥Ꞁ賥ꚭ駧閳胣궂菣벃苣馨髧뮲駧ꒉ胣ꊂ菣袃菣랂苣뾪꿧ꒉ胣랂苣誃菣鶼臩뮘껥ꒉ胣超雧馨髧芙돦膀臣袂臣股껧낖铧馨髧芙돦讁苣뢁諦閁苣讂胣誸꣨뮼볯閼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯閼볯붼觥風뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀볯ꒁ믤誸臣궂菣벃苣馨髧뮲駧ꒉ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風볯閼볯붼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮼볯颼볯誸꣨뮼볯붼胣뮼볯隼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣龁臣誸꣨뮼볯鞼볯ꮁ꣨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