(57)【要約】  本発明は、新規ヘテロアリール化合物、薬学的に(pharmaceutical)許容されるその塩及び製剤を提供する。それらは、タンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又はその重症度を低下させる際に有用である。本発明は、そのような化合物を含む薬学的に許容される組成物、及びタンパク質キナーゼ媒介性疾患の治療において組成物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021503479.tif 000131
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
[式中、
Wは、4〜7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5〜C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
Tは、C6〜C12アリール又は5〜12員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3、4又は5個のR3基によって場合により置換されており;
Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
【化２】
2021503479.tif 000132
(式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
V1、V2、U3、U4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
Zは、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により置換されており;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)及び-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル又は5〜12員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R8は、独立して、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-NH(C1〜C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1〜C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6〜C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により独立して置換されており;
各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各mは、独立して、1又は2である]。
【請求項２】
Wが、下記のヘテロ環式化合物:
【化３】
2021503479.tif 000133
のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Wが、
【化４】
2021503479.tif 000134
であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Tが、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Tが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、
【化５】
2021503479.tif 000135
であり、式中、Aにおける各CHは、R4基によって場合により独立して置換されており;Aにおける各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Zが、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Zが、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、前記C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各R2及びR3が、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各R4が、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各R4が、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各R5が、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
各R5が、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各R6及びR7が、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、前記C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C3アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C3アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C3アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C3アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各R9が、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)、-N(C1〜C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ra、Rb及びRcが、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員ヘテロシクリル、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記の構造:
【化６Ａ】
2021503479.tif 000136
【化６Ｂ】
2021503479.tif 000137
【化６Ｃ】
2021503479.tif 000138
【化６Ｄ】
2021503479.tif 000139
【化６Ｅ】
2021503479.tif 000140
【化６Ｆ】
2021503479.tif 000141
【化６Ｇ】
2021503479.tif 000142
【化６Ｈ】
2021503479.tif 000143
【化６Ｉ】
2021503479.tif 000144
のうちの1つを有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物。
【請求項２１】
化学療法剤、抗増殖剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイド系GRアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、免疫抑制薬、免疫調節薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質、肺線維症を治療するための作用物質及びそれらの組合せからなる群から選択される治療剤を更に含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
患者に、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物を投与することによって、前記患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又は低下させる方法。
【請求項２３】
前記タンパク質キナーゼ媒介性疾患が、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患、Aurora媒介性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、がん、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、治療する又は低下させる際に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記タンパク質キナーゼ媒介性疾患が、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患、Aurora媒介性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、がん、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である、請求項24に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２６】
タンパク質キナーゼ媒介性疾患を予防する又は治療するための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
前記タンパク質キナーゼ媒介性疾患が、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患、Aurora媒介性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、がん、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である、請求項26に記載の化合物又は医薬組成物の使用。
【請求項２８】
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物を用いて、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする方法。
【請求項２９】
前記タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
前記タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである、請求項30に記載の化合物又は医薬組成物の使用。
【請求項３２】
タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする際に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである、請求項32に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年11月19日に出願された米国仮出願第62/588,364号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び他の疾患の治療において有用な、新規置換ヘテロアリール化合物及びその塩を提供する。特に、本発明は、細胞間及び/又は細胞内シグナリングのモジュレーションにつながる、Auroraキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及び/又はJAKキナーゼの活性をモジュレートする化合物に関する。本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおける、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び他の疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を司る、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。同様の250〜300アミノ酸触媒ドメインを含有するタンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。多くの疾患は、タンパク質キナーゼ媒介性事象によって誘引された異常な細胞応答に関連することが報告されている。これらの疾患は、良性及び悪性増殖障害、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病並びにホルモン関連疾患を含む。したがって、医薬品化学において、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が為されてきた。
【０００４】
キナーゼは、リン酸化(phosphorylate)における基質(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、脂質等)によって、ファミリーに分類されうる。チロシンリン酸化は、細胞増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的プロセスの調節における中心的事象である。受容体及び非受容体チロシンキナーゼの幾つかのファミリーは、ATPから、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基へのホスフェートの転移を触媒することによって、これらの事象を制御する。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに概して対応する配列モチーフが同定されてきた(Hanksら、FASEB J.、1995、9、576〜596; Knightonら、Science、1991、253: 407〜414; Garcia-Bustosら、EMBO J.、1994、13: 2352〜2361)。タンパク質キナーゼの幾つかの非限定的な例は、abl、Aurora、Akt、bcr-abl、BIk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1 R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、Flt-3、Flt-4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1 R、INS-R、JAK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes及びZap70を含む。
【０００５】
Auroraキナーゼファミリーは、親から娘(daught)細胞へのゲノム材料の正確且つ等しい分割に必須の、有糸分裂の主要調節因子である高度に関連するセリン/スレオニンキナーゼの集合である。Auroraキナーゼファミリーのメンバーは、Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cとして公知(Aurora-1、Aurora-2及びAurora-3としても公知)である3つの関連キナーゼを含む。有意な配列相同性にもかかわらず、これらのキナーゼの局在化及び機能は、互いに大きく異なる(Richard D. Carvajalら、Clin Cancer Res.、2006、12(23): 6869〜6875; Daruka Mahadevanら、Expert Opin. Drug Discov.、2007、2(7): 1011〜1026)。
【０００６】
Aurora-Aは、遍在的に発現され、中心体成熟、有糸分裂開始、中心体分離、双極紡錘体集合、中期板上での染色体整列、細胞質分裂、及び有糸分裂終了を含む、S期後期からM期までに起こる細胞周期事象を調節する。Aurora-Aタンパク質レベル及びキナーゼ活性は、G2期後期からM期までにいずれも増大し、前中期においてピーク活性を持つ。活性化すると、Aurora-Aは、中心体、形質転換酸性コイルドコイルタンパク質、cdc25b、Eg5、及びセントロメアタンパク質Aを含む種々の基質と相互作用することによって、その多面的機能を媒介する。
【０００７】
Aurora-Bは、正確な染色体分配、細胞質分裂、セントロメア及びキネトコアへのタンパク質局在化、正しい微小管-キネトコア結合、並びに有糸分裂チェックポイントの調節のために不可欠な、染色体パッセンジャータンパク質である。Aurora-Bは、まず、前期の間に染色体に、次いで、前中期及び中期の間に姉妹染色分体間の内側セントロメア領域に局在化する(Zeitlin SGら、J. Cell Biol.、2001、155: 1147〜1157)。Aurora-Bは、姉妹キネトコアが両親媒性結合を介して双極紡錘体の反対極と連結している状態である染色体二方向性の確立に関与する。有糸分裂のこの時点におけるAurora-Bの主な役割は、正しくない微小管-キネトコア結合を修復することである(Hauf Sら、J Cell Biol.、2003、161: 281〜294; Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267〜280; Lan Wら、Curr. Biol.、2004、14: 273〜286)。Aurora-B活性がなければ、有糸分裂チェックポイントが損なわれ、異数性細胞の数の増大、遺伝的不安定性及び腫瘍形成をもたらす(Weaver BAら、Cancer Cell、2005、8: 7〜12)。
【０００８】
Aurora-A過剰発現は、Aurora-A誘発性腫瘍形成の必要な特色である。Aurora-A過剰発現を持つ細胞において、有糸分裂は、複数の中心体及び多極紡錘体の存在を特徴とする(Meraldi Pら、EMBO J.、2002、21: 483〜492)。これらの細胞は、細胞質分裂を起こすことができず、追加の細胞周期で、倍数性及び進行性の染色体不安定性が発達する(Anand Sら、Cancer Cell、2003、3: 51〜62)。
【０００９】
Aurora過剰発現と、結腸、乳房、肺、膵臓(pancrease)、前立腺、膀胱、頭部、頸部、子宮頸部及び卵巣がん、肝臓、胃及び膵臓腫瘍等の悪性増殖障害とのつながりを示す証拠は、がん療法のためのAurora阻害剤を開発することへの関心を刺激してきた。正常細胞において、Aurora-A阻害は、遅延しているがブロックされていない有糸分裂開始、中心体分離欠陥をもたらし、これにより、単極有糸分裂紡錘体、及び細胞質分裂の失敗をもたらす(Marumoto Tら、J. Biol. Chem.、2003、278: 51786〜51795)。Aurora-A阻害による、希望が持てる抗腫瘍効果が、3つのヒト膵臓がん細胞株(Panc-1、MIA PaCa-2及びSU.86.86)において示さ、細胞培養における成長抑制及びマウス異種移植片における腫瘍原性がほぼ完全に解消された(Hata Tら、Cancer Res.、2005、65: 2899〜2905)。
【００１０】
Aurora-B阻害は、異常なキネトコア-微小管結合、染色体二方向性を達成することの失敗、及び細胞質分裂の失敗をもたらす(Goto Hら、J. Biol. Chem.、2003、278:8526〜30; Severson AFら、Curr. Biol.、2000、10:1162〜1171)。細胞質分裂なしの異常な有糸分裂の再発周期は、大規模な倍数性及び最終的にアポトーシスをもたらす(Hauf Sら、J. Cell Biol.、2003、161: 281〜294; Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267〜80; Giet Rら、J. Cell Biol.、2001、152: 669〜682; Murata-Hori M、Curr. Biol.、2002、12: 894〜899; Kallio MJら、Curr. Biol.、2002、12: 900〜905)。
【００１１】
腫瘍細胞におけるAurora-A又はAurora-B活性の阻害は、染色体整列の異常、有糸分裂チェックポイントの解消、倍数性、及びその後の細胞死をもたらす。これらのインビトロ効果は、非形質転換又は非分裂細胞のいずれよりも形質転換細胞において大きい(Ditchfield Cら、J. Cell Biol.、2003、161: 267〜280)。故に、Auroraを標的とすることにより、がんに対するインビボ選択性を達成しうる。造血器及び消化器系の急速に分裂している細胞に対する毒性が期待されるが、異種移植片モデルにおいて示される活性及び臨床的忍容性は、合理的な治療指数の存在を示す。前臨床抗腫瘍活性及び腫瘍選択性の潜在性を考慮して、幾つかのAuroraキナーゼ阻害剤が開発されてきた。
【００１２】
FLK-2(胎児肝臓キナーゼ2)及びSTK-1(ヒト幹細胞キナーゼ1)としても公知であるFLT3(Flt3、FMS関連チロシンキナーゼ3)は、KIT、PDGFR、FMS及びFLT1を含むクラスIII受容体チロシンキナーゼ(RTK-III)ファミリーのメンバーに属する(Stirewalt DLら、Nat. Rev. Cancer、2003、3:650〜665; Rosnet Oら、Genomics 1991、9: 380〜385; Yarden Yら、Nature、1986、323: 226〜232; Stanley E Rら、J. Cell Biochem.、1983、21:151〜159; Yarden Yら、EMBO J.、1987、6:3341〜3351)。FLT3は、膜貫通タンパク質であり、4つのドメイン;5つの免疫グロブリン(immunoglobin)様構造からなる細胞外リガンド結合ドメイン、膜透過(TM)ドメイン、膜近傍(JM)ドメイン及び細胞質C末端チロシンキナーゼ(TK)ドメインで構成される(Agnes Fら、Gene、1994、145: 283〜288、Scheijen Bら、Oncogene、2002、21: 3314〜3333)。
【００１３】
FLT3のためのリガンド(FLT3又はFL)を1993年にクローン化され、骨髄線維芽細胞及び他の細胞を含む造血器骨髄微小環境の細胞において発現されるI型膜透過タンパク質であることが示された(Lyman SDら、Cell 1993、75: 1157〜1167)。膜結合及び可溶性(soluable)形態のいずれも、受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化し、骨髄及び血液における前駆細胞の成長を刺激することができる。リガンドの受容体との結合は、受容体の二量体化及びキナーゼドメインの活性化を誘発し、次いでこれが、自己リン酸化し、細胞増殖、分化及び生存において重要な役割を果たす、STAT5、RAS/MAPK、PI3K、SHC、SHIP及びSHP2のシグナル伝達物質及び活性化因子等の種々のシグナル伝達経路の基質タンパク質のリン酸化を触媒する(Dosil Mら、Mol Cell Biol.、1993、13: 6572〜6585. Zhang S、Biochem Biophys Res. Commun.、1999、254: 440〜445)。造血(hemotopoietic)細胞に加えて、FLT3遺伝子は、胎盤、生殖腺及び脳において発現され(Maroc Nら、Oncogene、1993、8: 909〜918)、免疫応答においても重要な(importand)役割を果たす(deLapeyriere Oら、Leukemia、1995、9: 1212〜1218)。
【００１４】
FLT3は、血小板血症、本態性血小板増加症(ET)、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)及び真性赤血球増加症(PV)、前悪性骨髄異形成症候群等の骨髄増殖性障害を含む前悪性障害である造血器障害にも関わるとされてきた。血液系悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)を含む。FLT3は、急性骨髄性白血病(AML)の症例の70〜100%内及びT-急性リンパ球性白血病(ALL)症例の高パーセンテージ内のレベルで過剰発現される(Griffin JDら、Haematol J. 2004、5: 188〜190)。これは、急性転化で慢性骨髄性白血病(CML)のより小さいサブセットにおいても過剰発現される。研究は、B系列ALL及びAMLの白血病細胞がFLを高頻度で共発現して、オートクリン又はパラクリンシグナリングループを設け、これが、FLT3の構成的活性化をもたらすことを示している(Zheng Rら、Blood、2004、103: 267〜274)。高レベルのFLT3リガンドが、ランゲルハンス細胞組織球症及び全身性エリテマトーデスを持つ患者の血清において見られ、これは、それらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の異常調節におけるFLT3シグナリングと更に関わる(Rollandら、J. Immunol.、2005、174: 3067〜3071)。
【００１５】
多くの種類の白血病及び骨髄増殖性症候群が、チロシンキナーゼにおいて突然変異を有することの証拠が急速に蓄積しつつある。FLT3突然変異は、患者のおよそ1/3において起こる、AMLにおける最も頻度の高い体細胞変異の1つである。白血病を持つ患者において記述されたFLT3には、2種類の活性化突然変異がある。これらは、自己阻害膜近傍ドメイン内で起こる一連の遺伝子内縦列重複(ITD)(Nakao Mら、Leukemia、1996、10:1911〜1918; Thiede Cら、Blood、2002、99:4326〜4335)、並びにAsp835Tyr(D835Y)、Asp835Val(D835V)、Asp835His(D835H)、Asp835Glu(D835E)、Asp835Ala(D835A)、Asp835Asn(D835N)、Asp835欠失及びIle836欠失を含む活性化ループ突然変異(Yamamoto Yら、Blood 2001:97:2434〜2439; Abu-Duhier FMら、Br. J. Haematol.、2001、113:983〜988)を含む。JMドメイン内の遺伝子内縦列重複(ITD)突然変異は、AMLにおけるFLT3活性化突然変異の約17〜34%に寄与する。FLT3-ITDは、骨髄異形成症候群(MDS)においても低頻度で検出されている(Yokota Sら、Leukemia、1997、11:1605〜1609; Horiike Sら、Leukemia、1997、11:1442〜1446)。FLT3-ITD及びFLT3-Asp835突然変異のいずれも、下流標的のFLT3自己リン酸化及びリン酸化に関連する(Mizuki Mら、Blood、2000、96: 3907〜3914; Mizuki Mら、Blood、2003、101: 3164〜3173; Hayakawa Fら、Oncogene、2000、19: 624〜631)。
【００１６】
FLT3の阻害剤は、現在研究されており、その一部又はすべてがFLT3突然変異を有する再発性又は難治性AML患者における単剤療法として、臨床試験に到達したところである。まとめると、これらのデータは、FLT3が、AML及び他の関連疾患のためのキナーゼ阻害剤の開発にとって魅力的な治療標的であることを示唆している。
【００１７】
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。JAKファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。サイトカインは、それらの受容体に結合して、受容体二量体化を引き起こし、これが、JAKに、互い及びサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化させる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するSTATは、受容体に動員され、次いで、JAK依存性チロシンリン酸化事象によってそれら自体が活性化される。活性化時に、STATは、受容体から解離し、二量体化し、核に移行して、特定のDNA部位に結合し、転写を変更する。
【００１８】
現在、4つの公知の哺乳動物JAKファミリーメンバー:JAK1(ヤヌスキナーゼ-1)、JAK2(ヤヌスキナーゼ-2)、JAK3(ヤヌスキナーゼ、白血球;JAKL;L-JAK及びヤヌスキナーゼ-3)及びTYK2(タンパク質-チロシンキナーゼ2)がある。JAK1、JAK2及びTYK2は遍在的に発現されるが、JAK3は、ナチュラルキラー(NK)細胞において優先的に発現され、静止T細胞においてではないと報告されている。
【００１９】
JAK1は、ある特定のI型及びII型サイトカインのためのシグナリングに必須である。これは、I型サイトカイン受容体の共通ガンマ鎖(γc)と相互作用して、IL-2受容体ファミリー、IL-4受容体ファミリー、gp130受容体ファミリーからシグナルを導出する。これは、I型(IFN-α/β)及びII型(IFN-γ)インターフェロン、並びにII型サイトカイン受容体を介するIL-10ファミリーのメンバーによって、シグナルを伝達するためにも重要である。遺伝学的及び生化学的研究は、JAK1が、I型インターフェロン(例えば、IFNアルファ)、II型インターフェロン(例えば、IFNガンマ)、IL-2及びIL-6サイトカイン受容体複合体に機能的に且つ物理的に関連することを示している。更に、JAK1ノックアウトマウスに由来する組織の特徴付けは、IFN、IL-10、IL-2/IL-4及びIL-6経路におけるこのキナーゼについての不可欠な役割を実証した。
【００２０】
がん細胞におけるJAK1の発現は、個々の細胞が収縮することができるようにし、それらが腫瘍から逃れ、体の他の部分に転移することを潜在的に可能にする。JAK1を介してシグナリングするサイトカインのレベル上昇は、幾つかの免疫及び炎症性疾患に関わるとされてきた。JAK1又はJAKファミリーキナーゼ阻害剤は、そのような疾患において、モジュレートする又は治療するために有用となりうる(Kisselevaら、Gene、2002、285:1〜24; Levyら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.、2005、3:651〜662)。IL-6経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体(トシリズマブ)が、中等度から重度の関節リウマチの治療のために、欧州委員会によって承認された(Scheineckerら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:273〜274)。
【００２１】
JAK2は、II型サイトカイン受容体ファミリー(例えば、インターフェロン受容体)、GM-CSF受容体ファミリー、gp130受容体ファミリーのメンバーによるシグナリングに関わる。JAK2シグナリングは、プロラクチン受容体から下流で活性化される。研究は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症等の骨髄増殖性(myleoproliferative)障害において後天性の活性化JAK2突然変異(JAK2V617F)の高率発生を同定している。突然変異体JAK2タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在下で下流シグナリングを活性化させることができ、自律的成長及び/又はサイトカインに対する高感受性をもたらし、これらの疾患の駆動において役割を果たすと考えられる。JAK2機能の異常調節をもたらす追加の突然変異又は転座が、他の悪性腫瘍において記述されている(Ihle J.N.及びGilliland D.G.、Curr. Opin. Genet. Dev.、2007、17: 8; Sayyah J.及びSayeski P.P.、Curr. Oncol. Rep.、2009、11: 117)。JAK2の阻害剤は、骨髄増殖性疾患において有用であることが記述されている(Santosら、Blood、2010、115:1131; Barosi G.及びRosti V.、Curr. Opin. Hematol、2009、16:129、Atallah E.及びVersotvsek S.、Exp. Rev. Anticancer Ther.、2009、9:663)。
【００２２】
JAK3は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21サイトカイン受容体複合体中に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。JAK3は、免疫細胞において主として発現され、インターロイキン受容体によるチロシンリン酸化を介するその活性化に応答して、シグナルを伝達する。JAK3発現は、造血細胞にほとんど限定されるため、サイトカインシグナリングにおけるその役割は、他のJAKよりも更に限定されると考えられる。JAK3の突然変異は、重症複合免疫不全(SCID)をもたらす(O'Sheaら、2002、Cell、109 (付録): S121〜S131)。リンパ球を調節する際におけるその役割に基づき、JAK3及びJAK3媒介性経路は、免疫抑制適応(例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ)のための標的とされてきた(Baslundら、2005、Arthritis & Rheumatism 52:2686〜2692; Changelianら、Science、2003、302: 875〜878)。
【００２３】
TYK2は、IFN-α、IL-6、IL-10及びIL-12シグナリングに関わる。生化学的研究及び遺伝子標的マウスは、免疫におけるTYK2の重大な役割を明らかにした。Tyk2欠損マウスは、生存可能且つ繁殖可能であるが、複数の免疫学的欠陥、最も顕著には、感染症に対する高い感受性及び欠陥のある腫瘍監視を示す。対照的に、TYK2の阻害は、アレルギー性、自己免疫性及び炎症性疾患に対する抵抗性の増大をもたらす。特に、Tyk2を標的とすることは、IL-12-、IL-23-又は1型IFN媒介性疾患の治療のための有望な戦略であると思われる。これらは、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、サルコイドーシス及び腫瘍を含むがこれらに限定されない(Shaw, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、11594〜11599; Ortmann, R.A.及びShevach, E.M. Clin. Immunol、2001、98、109〜118; Watfordら、Immunol. Rev., 2004, 202: 139)。(「Janus Kinase (JAK) Inhibitors in Rheumatoid Arthritis.」、Current Rheumatology Reviews、2011、7、306〜312)。
【００２４】
IL-12及びIL-23サイトカインの共有p40サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体(ウステキヌマブ)は、中等度から重度のプラーク乾癬の治療のために欧州委員会によって最近承認された(Kruegerら、N. Engl. J. Med.、2007、356:580〜92; Reichら、Nat. Rev. Drug Discov.、2009、8:355〜356)。加えて、IL-12及びIL-23経路を標的とする抗体は、クローン病を治療するための臨床試験を受けた(Mannonら、N.Engl. J. Med.、2004、351: 2069〜79)。
【００２５】
異常調節されると、JAK媒介性応答は、細胞に肯定的又は否定的な影響を与えることができ、過活性化及び悪性又は免疫及び造血不全にそれぞれつながり、JAKキナーゼの阻害剤の使用のための有用性を示唆する。JAK/STATシグナリング経路は、免疫系の細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移及び回避を含む様々な過剰増殖性及びがん関連プロセスに関与する(Hauraら、Nature Clinical Practice Oncology、2005、2(6)、315〜324; Vernaら、Cancer and Metastasis Reviews、2003、22、423〜434)。加えて、JAK/STATシグナリング経路は、造血細胞の生成及び分化において、並びに炎症誘発性及び抗炎症性並びに免疫応答の両方を調節する際に重要である(O'Sullivanら、Molecular Immunology、2007、44:2497)。
【００２６】
したがって、JAK/STAT経路、特に、JAKファミリーの4つすべてのメンバーは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び下気道の他の関連炎症性疾患の病因において役割を果たすと考えられる。JAK/STAT経路は、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎及び慢性アレルギー応答を含むがこれらに限定されない目の炎症性疾患/状態において役割を果たすと示唆されてきた。サイトカインは、異なるパターンのJAKキナーゼを利用するため(O'Sullivanら、Mol. Immunol、2007、44:2497; Murray J.、Immunol、2007、178:2623)、特定のサイトカインに関連する疾患において又はJAK/STAT経路における突然変異若しくは多型に関連する疾患において、異なるファミリー内選択性プロファイルを持つJAKキナーゼのアンタゴニストが有用でありうる。
【００２７】
関節リウマチ(RA)は、慢性関節炎症を特徴とする自己免疫疾患である。関節リウマチをJAK阻害剤で治療した患者は、JAK1及びJAK3の阻害が、インターロイキン-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21を含むリンパ球機能に重要な複数のサイトカインによってシグナリングをブロックすることを示した(Fleischmann、R.ら、「Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis」、N. Engl. J. Med.、2012、367、495〜507)。特定のJAKアイソフォームを直接不活性化する小分子阻害剤は、RAの臨床症状を低減させるだけではなく、RA疾患進行を駆動する際に不可欠な炎症誘発性サイトカインの多くの上方調節も抑制するであろうことが推測された(「Inhibitors of JAK for the treatment of rheumatoid arthritis: rationale and clinical data.」、Clin. Invest.、2012、2(1)、39〜47)。
【００２８】
STAT3又はSTAT5の持続的活性化は、乳房、膵臓、前立腺、卵巣及び肝癌を含む幅広い固形ヒト腫瘍において、並びにリンパ腫及び白血病を含む造血器腫瘍の大部分において、実証されてきた。この文脈において、多くの造血器腫瘍におけるJAK/STATシグナリングの不活性化は、細胞増殖の阻害及び/又はアポトーシスの誘発をもたらした。腫瘍細胞におけるSTAT3は種々のキナーゼによって活性化しうるが、JAK2は、種々の固形腫瘍に由来するヒト腫瘍細胞株におけるSTAT3活性化を媒介する最も重要な上流活性化因子であることが示されている(Mohamad Bassam Sonbol、Belal Firwana、Ahmad Zarzour、Mohammad Morad、Vishal Rana及びRamon V. Tiu、Therapeutic Advances in Hematology、2013、4(1)、15〜35; Hedvat M、Huszar D、Herrmann A、Gozgit J M、Schroeder A、Sheehy Aら、Cancer Cell、2009; 16(6): 487〜97)。したがって、JAKキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
【００２９】
明らかに、タンパク質キナーゼ阻害剤は、免疫抑制(immunosuppresion)及び抗炎症薬の両方のための、並びにがん薬のための新薬カテゴリーとして、注目を集めてきた。故に、Aurora阻害剤、FLT4阻害剤、FLT3阻害剤及びヤヌスキナーゼ阻害剤等のタンパク質キナーゼを阻害する新たな又は改善された作用物質が絶えず必要とされており、これらは、幾つか例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤、及び抗腫瘍剤、並びに、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、自己免疫性甲状腺疾患、アルツハイマー病)、過活動炎症応答を伴う疾患(例えば、湿疹)、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、がん(例えば、前立腺、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、白血病、多発性骨髄腫)、及び他の治療薬によって引き起こされる一部の免疫反応(例えば、皮膚発疹又は接触性皮膚炎又は下痢)の予防及び治療のための作用物質として作用する。本明細書において記述されている化合物、組成物及び方法は、これらの必要性及び他の目的に向けたものでる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】米国特許第4,328,245号
【特許文献２】米国特許第4,409,239号
【特許文献３】米国特許第4,410,545号
【特許文献４】米国特許第6,350,458号
【特許文献５】WO02/38561
【特許文献６】WO03/82859
【特許文献７】WO03/082827
【特許文献８】WO98/54159
【特許文献９】WO04/005229
【特許文献１０】WO04/009017
【特許文献１１】WO04/018429
【特許文献１２】WO03/104195
【特許文献１３】WO03/082787
【特許文献１４】WO03/082280
【特許文献１５】WO03/059899
【特許文献１６】WO03/101932
【特許文献１７】WO02/02565
【特許文献１８】WO01/16128
【特許文献１９】WO00/66590
【特許文献２０】WO03/086294
【特許文献２１】WO04/026248
【特許文献２２】WO03/061651
【特許文献２３】WO03/08277
【特許文献２４】WO2006/000401
【特許文献２５】WO2006/000398
【特許文献２６】WO2006/015870
【特許文献２７】WO93/13055
【特許文献２８】WO98/30537
【特許文献２９】WO02/50021
【特許文献３０】WO95/34534
【特許文献３１】WO99/62875
【特許文献３２】WO02/26722
【特許文献３３】米国特許第5,552,438号
【特許文献３４】WO01/04118
【特許文献３５】WO2004/035556
【特許文献３６】WO2006/045416
【特許文献３７】米国特許第4,659,516号
【特許文献３８】米国特許第4,636,505号
【特許文献３９】米国特許第4,100,274号
【特許文献４０】米国特許第5,843,901号
【特許文献４１】WO99/17804
【特許文献４２】米国特許第5,010,099号
【特許文献４３】WO98/10121
【特許文献４４】米国特許第6,194,181号
【特許文献４５】WO98/25929
【特許文献４６】WO98/08849
【特許文献４７】WO99/43653
【特許文献４８】WO98/22461
【特許文献４９】WO00/31247
【特許文献５０】WO02/22577
【特許文献５１】WO02/092599
【特許文献５２】米国特許第5,093,330号
【特許文献５３】WO00/09495
【特許文献５４】WO97/02266
【特許文献５５】EP0564409
【特許文献５６】WO99/03854
【特許文献５７】EP0520722
【特許文献５８】EP0566226
【特許文献５９】EP0787722
【特許文献６０】EP0837063
【特許文献６１】米国特許第5,747,498号
【特許文献６２】WO98/10767
【特許文献６３】WO97/30034
【特許文献６４】WO97/49688
【特許文献６５】WO97/38983
【特許文献６６】WO96/30347
【特許文献６７】WO96/33980
【特許文献６８】WO95/03283
【特許文献６９】WO03/013541
【非特許文献】
【００３１】
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【非特許文献１０７】「The Merck Index」の現行版
【非特許文献１０８】Patents International
【非特許文献１０９】IMS World Publications
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【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、JAK、FLT4、FLT3及び/又はAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を、阻害、調節及び/又はモジュレートし、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応及び/又はそれらの併存症を治療するために有用な、化合物を提供する。本発明は、化合物を作製する方法、哺乳動物、とりわけヒトにおける前記疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物も提供する。本明細書において開示される化合物又は医薬組成物は、臨床適用のためのより良好な見通しを有する。同様の化合物と比較して、本明細書において開示される化合物は、より良好な薬理活性(activitvites)、薬物動態特性、物理的及び化学的特性並びに低毒性を有する。特に、本発明の化合物は、標的キナーゼに対する強力な阻害活性及び最適化された選択性を示し、インビボ薬物動態実験において良好な吸収及び高いバイオアベイラビリティーを呈する。加えて、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物は、心毒性を有さない。
【００３３】
具体的には、一態様において、式(I):
【００３４】
【化１】
2021503479.tif 000002
【００３５】
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ[式中、W、A、T、Z及びR1のそれぞれは、本明細書において定義されている通りである]が本明細書において提供される。
【００３６】
一実施形態において、Wは、4〜7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5〜C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
Tは、C6〜C12アリール又は5〜12員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3、4又は5個のR3基によって場合により置換されており;
Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
【００３７】
【化２】
2021503479.tif 000003
【００３８】
(式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
V1、V2、U3、U4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
Zは、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により置換されており;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)及び-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル又は5〜12員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R8は、独立して、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-NH(C1〜C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1〜C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6〜C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基(substitutents)によって場合により独立して置換されており;
各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各mは、独立して、1又は2である。
【００３９】
別の実施形態において、Wは、下記のヘテロ環式化合物:
【００４０】
【化３】
2021503479.tif 000004
【００４１】
のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
【００４２】
一実施形態において、Wは、
【００４３】
【化４】
2021503479.tif 000005
【００４４】
であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
【００４５】
別の実施形態において、Tは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されている。
【００４６】
一実施形態において、Tは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている。
【００４７】
別の実施形態において、Aは、
【００４８】
【化５】
2021503479.tif 000006
【００４９】
であり、式中、Aにおける各CH原子は、R4基によって場合により独立して置換されており;Aにおける各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている。
【００５０】
一実施形態において、Zは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【００５１】
別の実施形態において、Zは、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【００５２】
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【００５３】
別の実施形態において、各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５４】
一実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５５】
別の実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５６】
一実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５７】
別の実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc若しくは-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５８】
一実施形態において、各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【００５９】
別の実施形態において、各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C3アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C3アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C3アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C3アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【００６０】
一実施形態において、各R9は、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)、-N(C1〜C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)である。
【００６１】
別の実施形態において、各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員ヘテロシクリル、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている。
【００６２】
別の態様において、本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００６３】
一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、化学療法剤、抗増殖剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイド系GRアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、免疫抑制薬、免疫調節薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質、肺線維症を治療するための作用物質及びそれらの組合せからなる群から選択される治療剤を更に含む。
【００６４】
別の態様において、患者に本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される医薬組成物を投与することによって、患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又はその重症度を低下させる方法が本明細書において提供される。一実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、JAK媒介性疾患、FLT4媒介性疾患、FLT3媒介性疾患又はAurora媒介性疾患である。
【００６５】
別の実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんである。
【００６６】
別の実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、がん(例えば、結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(lyrnphoma)、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌(metrocarcinoma)、卵巣がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性エリテマトーデス(erythematosis)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病(Chron's disease)、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応又は細胞移植拒絶反応である。
【００６７】
別の態様において、患者におけるタンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又はその重症度を低下させる際に使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
【００６８】
別の態様において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患を、予防する、管理する、治療する又は低下させるための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【００６９】
別の態様において、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を用いてタンパク質キナーゼの活性をモジュレートする方法が本明細書において提供される。
一実施形態において、タンパク質キナーゼは、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ、Auroraキナーゼ又はそれらの組合せである。
【００７０】
別の実施形態において、タンパク質キナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼ、Aurora-Aキナーゼ、Aurora-Bキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ又はそれらの組合せである。
【００７１】
別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートする際に使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
【００７２】
また別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【００７３】
別の態様において、式(I)によって表される化合物の、調製、分離及び精製のための方法が本明細書において提供される。
本明細書において提供される生物学的試験結果は、本発明の化合物が、タンパク質キナーゼ、とりわけ、JAK1キナーゼ及びJAK2キナーゼ等のJAKキナーゼの、好ましい阻害剤として使用されうることを示す。
【００７４】
本明細書において開示される任意の実施形態は、その実施形態が本発明の異なる態様下で記述されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、一実施形態における任意の技術的特色は、その実施形態が本発明の異なる態様下で記述されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特色に適用されうる。
【００７５】
前述は、本発明のある特定の態様を単に要約したものに過ぎず、本来限定的であることを意図したものではない。これらの態様並びに他の態様及び実施形態について、以下でより完全に記述する。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
定義及び一般的な術語
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、付随する構造及び式においてその例が例証される。本発明は、請求項によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれうる、すべての代替物、修正物及び均等物を網羅することが意図されている。当業者ならば、本発明の実践において使用されうる、本明細書において記述されているものと同様の又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、本明細書において記述されている方法及び材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の1つ又は複数が、定義されている用語、用語の用法、記述されている技術等を含むがこれらに限定されない、本出願と異なる又は矛盾する事象において、本出願が優先するものとする。
明確にするために、別個の実施形態の文脈において記述されている、本発明のある特定の特色を、単一の実施形態と組み合わせて提供することもできることが更に分かる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記述されている本発明の種々の特色を、別個に又は任意の好適なサブ組合せで提供することもできる。
【００７７】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００７８】
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の定義が当てはまるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito: 1999、及びSmithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York: 2007において記述されており、これらはすべて、参照によりその全体が組み込まれる。
【００７９】
文法上の冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書において使用される場合、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことが意図されている。故に、冠詞は、本明細書において、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)、冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「成分」は、1つ又は複数の成分を意味し、故に、おそらく、1つを超える成分が企図されており、記述された実施形態の実装において用いられうる又は使用されうる。
【００８０】
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。ある特定の実施形態において、対象は、霊長類である。更に他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「患者」は、ヒト(成人及び小児を含む)又は他の動物を指す。一実施形態において、「患者」は、ヒトを指す。
【００８２】
用語「を含む」は、指示された成分を含むが他の要素を除外しない、オープンエンド型であることになっている。
【００８３】
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関しては異なる、化合物を指す。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体(回転異性体)、幾何(シス/トランス)異性体、アトロプ異性体等を含む。「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００８４】
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
【００８５】
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物学的活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びHPLC等のクロマトグラフィー等、高分解能分析手順下で、分離することができる。
【００８６】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は、概して、Parkerら、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York及びElielら、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994に準拠する。
【００８７】
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物について記述する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心に対する分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称されてよく、そのような立体異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に出現しうる。
【００８８】
本明細書において開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)は、ラセミ又は鏡像異性的に富化された、例えば、(R)-、(S)-又は(R,S)-配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、(R)-又は(S)-配置で、少なくとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の鏡像体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。
【００８９】
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の1つ、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物等のそれらの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製、又は従来の技術を使用して分割されうる。化合物が二重結合を含有するならば、置換基は、E又はZ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基は、シス-又はトランス-配置を有しうる。
【００９０】
立体異性体の任意の得られる混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離されうる。
【００９１】
最終生成物又は中間体の任意の得られるラセミ体は、当業者に公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割されうる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、分割されてもよい。好ましい鏡像異性体は、不斉合成によって調製することもできる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、New York、1981); Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robertら、Elsevier、Oxford、UK、2012); Elielら、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);及びWilenら、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。キラル分離技術:A Practical Approach (Subramanian, G.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、Germany、2007)。
【００９２】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能である場合(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知である)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン及び4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オール及びピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。別段の記載がない限り、本明細書において開示される化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００９３】
本明細書において記述される通り、本明細書において開示される化合物は、以下で例証されるもの等の1個若しくは複数の置換基で、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示される通りに、場合により置換されていてよい。語句「場合により置換されている」は、語句「置換されている又は非置換」と交換可能に使用されることが分かるであろう。用語「任意選択の」又は「場合により」は、その後に記述されている事象又は状況が起こってもよいが必要はないこと、並びに、記述が、事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。概して、用語「置換されている」は、所与の構造における1個又は複数の水素基の、指定された置換基の基による置きかえを指す。別段の指示がない限り、場合により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してよい。所与の構造における1つを超える位置が、指定された群から選択される1つを超える置換基で置換されうる場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。
【００９４】
置換基の幾つかの非限定的な例は、D、F、Cl、Br、I、CN、N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8、-(CR6R7)nS(=O)mNRaRb、アルキル、へテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオリル、アルキルアミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール等を含み、ここで、各R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、m及びnは、本明細書において記述されている定義を持っている。
【００９５】
本明細書の種々の箇所において、本明細書において開示される化合物の置換基は、群で又は範囲で開示されている。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブ組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル及びC6アルキルを個々に開示することが具体的に意図されている。
【００９６】
用語「M〜M1員」は、MからM1個の環原子からなることを指し、ここで、M〜M1は、M、M1及びMからM1の間の整数を表し、環原子は、炭素原子及び/又はO、N、S、P等のヘテロ原子(heteratoms)を含む。例えば、「6〜10員ヘテロアリール」は、6、7、8、9又は10個の原子からなるヘテロアリールを指す。
【００９７】
本明細書の種々の箇所において、連結置換基が記述されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、該基について記載されたマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、該変数についてのマーカッシュ群定義が「アルキル」又は「アリール」を記載するならば、「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解される。
【００９８】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、1から20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、1個又は複数の後述する置換基で場合により独立して置換されていてよい。別段の指定がない限り、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、3〜6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。更に別の実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。アルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
【００９９】
アルキル基の幾つかの非限定的な例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチルブチル(ネオペンチル、-CH2CH(CH3)2CH3)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等を含む。
【０１００】
用語「アルキレン」は、2個以上の水素原子の除去によって直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された飽和二価又は多価炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、0〜4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、0〜3個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキレン基は、0〜2個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含有する。0個の炭素原子を含有するアルキレン基は、単結合を指す。アルキレン基は、メチレン(-CH2-)、エチリデン(-CH2CH2-)、イソプロピリデン(-CH(CH3)CH2-)等によって例示される。
【０１０１】
用語「へテロアルキル」は、1個又は複数のヘテロ原子が挿入されたアルキル鎖を指し、ここで、アルキル及びヘテロ原子は、本明細書において定義されている通りである。へテロアルキルは、炭素原子を介して他の基に結合している。別段の指定がない限り、へテロアルキル基は、1〜12個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、へテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含有する。また他の実施形態において、へテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有し;更に他の実施形態において、へテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、へテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。へテロアルキル基の幾つかの非限定的な例は、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2SCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH2(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3等を含む。
【０１０２】
用語「ヘテロアルキレン」は、2個以上の水素原子の除去によってへテロアルキルから誘導された基を指す。ヘテロアルキレンは、炭素原子を介して他の基に結合している。別段の指定がない限り、ヘテロアルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含有する。ヘテロアルキレンの幾つかの非限定的な例は、-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-等を含む。
【０１０３】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素、sp2二重結合を持つ2から12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよく、「シス」及び「トランス」配向、又は代替として、「E」及び「Z」配向を有する基を含む。一実施形態において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の幾つかの非限定的な例は、エチレニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)等を含む。アルケニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
【０１０４】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素、sp三重結合を持つ2から12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。一実施形態において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。アルキニル基の幾つかの非限定的な例は、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、プロピニル(-C≡C-CH3)等を含む。
【０１０５】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して主炭素原子に結合している、以前に定義された通りのアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、1〜12個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されていてよい。
【０１０６】
アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、tert-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等を含む。
【０１０７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、事例によっては、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニル又はアルコキシを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシの幾つかの非限定的な例は、トリフルオロメチル(-CF3)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)、ジフルオロエチル(-CH2CHF2、-CF2CH3、-CHFCH2F)、トリフルオロエチル(-CH2CF3、-CF2CH2F、-CFHCHF2)等を含む。
【０１０８】
用語「ヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシ」は、事例によっては、1個又は複数のヒドロキシで置換されている、アルキル又はアルコキシを指す。ヒドロキシアルキル及びヒドロキシアルコキシの幾つかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH、-CHOHCH3)、ヒドロキシプロピル(-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3)、ヒドロキシメトキシ(-OCH2OH)等を含む。
【０１０９】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」又は「炭素環式環」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の炭素原子を有する、一価又は多価非芳香族、飽和又は部分不飽和環を指す。カルボビシクリルは、スピロカルボビシクリル、縮合カルボビシクリル又は架橋カルボビシクリルを指す。炭素環基の幾つかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。一実施形態において、炭素環は、3〜12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、3〜8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、5〜7個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、3〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、炭素環は、4〜6個の炭素原子を含有する。炭素環基の更なる非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
【０１１０】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の炭素原子を有する、一価又は多価飽和環を指す。ビシクロアルキルは、スピロビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキル又は架橋ビシクロアルキルを指す。一実施形態において、シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、7〜12個の炭素原子を含有するC7〜C12ビシクロアルキルを指す。C7〜C12ビシクロアルキルは、C7〜C12スピロ、C7〜C12縮合ビシクロアルキル及びC7〜C12架橋ビシクロアルキルを含む。更に別の実施形態において、シクロアルキルは、C8〜C11スピロ、C8〜C11縮合ビシクロアルキル及びC8〜C11架橋ビシクロアルキルを指すC8〜C11ビシクロアルキルであってよい。シクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指すC3〜C6シクロアルキルを含む。シクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基によって場合により独立して置換されていてよい。
【０１１１】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式環」は、本明細書において交換可能に使用される場合、3〜12個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式、二環式又は三環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)及び部分不飽和ヘテロシクリルを含有する。ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル(例えば、1,4-オキサゼピニル、1,2-オキサゼピニル)、ジアゼピニル(例えば、1,4-ジアゼピニル、1,2-ジアゼピニル)、ジオキシピニル(例えば、1,4-ジオキシピニル、1,2-ジオキシピニル)、チアゼピニル(例えば、1,4-チアゼピニル、1,2-チアゼピニル)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-アザスピロ[4.4]ノナニル、1,6-ジオキサスピロ[4.4]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラニル、デカヒドロイソキノリニル等を含む。-CH2-基が-C(=O)-部分によって置きかえられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル及び3,5-ジオキソピペリジニルである。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラニルである。ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１２】
一実施形態において、ヘテロシクリルは、3〜8員ヘテロシクリルであってよく、これは、3〜8個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。3〜8員ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル等を含む。-CH2-基が-C(=O)-部分によって置きかえられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル及び3,5-ジオキソピペリジニルである。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル等である。3〜8員ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１３】
別の実施形態において、ヘテロシクリルは、4〜7員ヘテロシクリルであってよく、これは、4〜7個の環原子を含有する、一価又は多価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4〜7員ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルを含む。4〜7員ヘテロシクリル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリレン環」又は「ヘテロシクリレン」は、本明細書において交換可能に使用される場合、3〜12個の環原子を含有する、二価飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式、二環式又は三環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。一実施形態において、ヘテロシクリレン環は、4〜7員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、4〜7個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4〜7員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１５】
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、4員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、4個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１６】
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、5員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、5個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。5員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１７】
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、6員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、6個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。6員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１８】
別の実施形態において、ヘテロシクリレン環は、7員ヘテロシクリレン環であってよく、これは、7個の環原子を含有する、二価、飽和又は部分不飽和、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。7員ヘテロシクリレン環は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式環系として、3から12個の環原子を有する、一価又は多価飽和環を指し、ここで、少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。ヘテロシクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジナニル、1,2-チアジナニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル(例えば、1,4-オキサゼピニル、1,2-オキサゼピニル)、ジアゼピニル(例えば、1,4-ジアゼピニル、1,2-ジアゼピニル)、ジオキシピニル(例えば、1,4-ジオキシピニル、1,2-ジオキシピニル)、チアゼピニル(例えば、1,4-チアゼピニル、1,2-チアゼピニル)、2-アザスピロ[4.4]ノナニル、1,6-ジオキサスピロ[4.4]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、2-オクタヒドロ-1H-イソインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラニル、デカヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１２０】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、4〜7員ヘテロシクロアルキルを指し、これは、4〜7個の環原子を含有する、一価又は多価飽和ヘテロシクリル環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、別段の指定がない限り、炭素又は窒素連結されていてよく、その-CH2-基は、-C(=O)-基によって場合により置きかえられていてよい。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してよい。環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してよい。4〜7員ヘテロシクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルを含む。4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１２１】
用語「n員」は、nが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記述する。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキルの例であり、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルは、10員カルボシクリル基の例である。
【０１２２】
用語「不飽和」は、1つ又は複数の不飽和単位を有する部分を指す。
【０１２３】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄又はリンの任意の酸化形態を含む、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素;任意の塩基性窒素の四級化形態;或いは、ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)又はNR(N-置換ピロリジニルのような)のうちの1つ又は複数を指す。
【０１２４】
用語「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を指す。
【０１２５】
用語「アジド」又は「N3」は、アジド部分を指す。この基は、例えば、メチル基に結合してアジドメタン(メチルアジド、MeN3)を形成していてもよく、又はフェニル基に結合してフェニルアジド(PhN3)を形成していてもよい。
【０１２６】
用語「アリール」は、合計6から14環員、好ましくは6から12環員、より好ましくは6から10環員を有する、単環式、二環式及び三環式炭素環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、ここで、系中の各環は、3から7環員を含有し、これは、分子の残りとの1つ又は複数の結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族環」と交換可能に使用されてよい。アリール基の幾つかの非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含むであろう。アリール基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されている。
【０１２７】
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」は、合計5から12環員、好ましくは5から10環員、より好ましくは5から6環員を有する、不飽和及び芳香族単環式、二環式及び三環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、1個又は複数のヘテロ原子を含有し、ここで、系中の各環は、5から7環員を含有し、これは、分子の残りとの1つ又は複数の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族環」と交換可能に使用されてよい。一実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5〜12員ヘテロアリールを指す。別の実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリールを指す。別の実施形態において、ヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5〜6員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリール基は、1個又は複数の本明細書において記述されている置換基で場合により独立して置換されている。
【０１２８】
5〜12員ヘテロアリール基の幾つかの非限定的な例は、下記のビシクリルヘテロアリール:ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル)、インダゾリル(例えば、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、プリニル等を含む。5〜12員ヘテロアリール基は、5〜6員ヘテロアリール基も含む。5〜6員ヘテロアリール基の幾つかの非限定的な例は、フラニル(例えば、2-フラニル、3-フラニル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、イソオキサゾリル(例えば、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリドニル、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリミドニル、ピリミジンジオニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(2-ピラジニル、3-ピラジニル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、ピラゾロニル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル等を含む。
【０１２９】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で又は「カルボキシアルキル」等の他の用語とともに使用されるかのいずれであるかにかかわらず、-CO2Hを指す。用語「カルボニル」は、単独で又は「アミノカルボニル」等の他の用語とともに使用されるかのいずれであるかにかかわらず、-(C=O)-を表示する。
【０１３０】
用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を内包し、ここで、アミノ基は、1個のアルキル基で又は2個のアルキル基でそれぞれ独立して置換されている。一実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から12個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有する。別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から6個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から4個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有するアルキルアミノ基である。また別の実施形態において、アルキルアミノは、窒素原子に結合している、1から3個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有するアルキルアミノ基である。アルキルアミノの幾つかの非限定的な例は、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチルプロパン-2-アミノ等を含む。
【０１３１】
用語「アリールアミノ」は、N-フェニルアミノ等の1又は2個のアリール基で置換された、アミノ基を指す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分上で更に置換されていてもよい。
【０１３２】
用語「アミノアルキル」は、1から約12個の炭素原子を有し、そのいずれか1個が、1個又は複数のアミノ基で置換されていてよい、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を指す。一実施形態において、アミノアルキルは、1〜12個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。別の実施形態において、アミノアルキル基は、1〜6個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する、「低級アミノアルキル」基である。別の実施形態において、アミノアルキルは、1〜4個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。また別の実施形態において、アミノアルキルは、1〜3個の炭素原子及び1個又は複数のアミノ基を有する。そのような基の例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。
【０１３３】
本明細書において記述される通り、置換基から環系内の1つの環の中心へ描かれた結合(構造bにおいて以下で示される通り)は、環系上の任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、以下で描写される通り、構造bは、構造c〜構造eに示されている環D上の位置のいずれかにおける可能な置換を表す。
【０１３４】
【化６】
2021503479.tif 000007
【０１３５】
本明細書において記述される通り、環系内の1つの環の中心から描かれた2つの接続している結合(構造iに示されている通り)は、環系上の任意の2つの置換可能な位置で分子の残りに結合している、接続している結合の接続を表し、2つの接続点(点Q及び点Q')は、交換することができる。例えば、構造iは、環G上の位置のいずれか2つにおいて分子の残りに結合している可能な接続を表す。
【０１３６】
【化７】
2021503479.tif 000008
【０１３７】
用語「保護基」又は「PG」は、化合物上の他の官能基と反応している間、特定の官能基をブロックする又は保護するために一般に用いられる、置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックする又は保護するアミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)及び9-フルオレニルメチルオキシ(fluorenylmethylenoxy)-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックする又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックする又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)-エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概要については、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991;  及びP. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005を参照されたい。
【０１３８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、式(I)の化合物にインビボで転換される化合物を表す。そのような転換は、例えば、血液中における加水分解、又は血液若しくは組織中におけるプロドラッグ形態から親形態への酵素的転換によって、影響されうる。本明細書において開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってよい。本発明においてプロドラッグとして利用されうるエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含有する本明細書において開示される化合物は、そのプロドラッグ形態においてこの位置でアシル化されてよい。他のプロドラッグ形態は、例えば、親化合物上のOH基のリン酸化(phosphonation)から生じるリン酸等のリン酸を含む。プロドラッグの徹底的な議論は、Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、A.C.S. Symposium Series; Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987; Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications、Nat. Rev. Drug Discovery、2008、7、255〜270、及びHeckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008、51、2328〜2345において提供されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
「代謝産物」は、体内における指定された化合物又はその塩の代謝を介して生成された生成物を指す。化合物の代謝産物は、当技術分野において公知の日常的な技術を使用して同定されてよく、それらの活性は、本明細書において記述されているもの等の試験を使用して決定されてよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等によって生じてよい。したがって、本発明は、本明細書において開示される化合物を哺乳動物と、その代謝産物を産出するために十分な期間にわたって接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を含む、本明細書において開示される化合物の代謝産物を含む。
【０１４０】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書において開示される化合物の有機又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharm. Sci.、1977、66、1〜19において、薬学的に許容される塩について詳細に記述しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩の幾つかの非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸と形成された、アミノ基の塩を含む。
【０１４１】
薬学的に許容される塩の他の例は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
【０１４２】
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN+(C1〜C4アルキル)4塩を含む。本発明は、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水若しくは油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化によって取得されうる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。薬学的に許容される塩の更なる例は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、並びに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1〜C8スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
【０１４３】
「溶媒和物」は、1個又は複数の溶媒分子と本明細書において開示される化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、任意の疾患又は障害の、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を軽快させること(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つを減速させる又は停止させること、又はその発生を低減させること)を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって識別できない場合があるものを含む少なくとも1つの物理的パラメーターを緩和する又は軽快させることを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又は両方で、モジュレートすることを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防する又は遅延させることを指す。
【０１４５】
「炎症性障害/疾患」は、本明細書において使用される場合、過度の又は調節されていない炎症応答が、過度の炎症症状、宿主組織損傷、又は組織機能の喪失につながる、任意の疾患、障害又は症候群を指すことができる。「炎症性障害/疾患」は、白血球の流入及び/又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態も指す。
【０１４６】
「炎症」は、本明細書において使用される場合、組織の傷害又は破壊によって導出される局在化した保護応答を指し、これは、障害性物質及び傷害組織の両方を、破壊する、希釈する又は遮断する(すなわち、隔離する)ために役立つ。炎症は、白血球の流入及び/又は好中球の走化性に顕著に関連する。炎症は、病原生物及びウイルスによる感染症から、並びに、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染性手段から生じうる。したがって、本明細書において開示される化合物を用いる治療に適している炎症性障害は、特異的な防衛システムの反応に及び非特異的な防衛システムの反応に関連する障害を包括する。
【０１４７】
「特異的な防衛システム」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的な防衛システムの応答から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、及びT細胞によって媒介される遅延型過敏性応答を含む。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び臓器の拒絶反応、例えば、腎臓及び骨髄移植、並びに移植片対宿主病(GVHD)は、特異的な防衛システムの炎症反応の更なる例である。
【０１４８】
「自己免疫疾患」は、本明細書において使用される場合、組織傷害が体自体の構成要素に対する体液又は細胞媒介性応答に関連する障害の任意の群を指す。
【０１４９】
「アレルギー性疾患」は、本明細書において使用される場合、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」は、本明細書において使用される場合、様々な原因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」は、本明細書において使用される場合、様々な原因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」は、本明細書において使用される場合、移植された組織及び周囲組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加並びに血小板減少症を特徴とする、臓器又は細胞(例えば、骨髄)等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療のための方法を含む。
【０１５０】
用語「がん」及び「がん性」は、典型的には調節されていない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す又は記述する。「腫瘍」は、1個又は複数のがん性細胞を含む。がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。そのようながんのより特定の例は、扁平上皮細胞がん(例えば、上皮扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃(gastric)又は胃(stomach)がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、精巣腫瘍、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓(kidney)又は腎臓(renal)がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、髄様甲状腺癌、黒色腫網膜芽細胞腫、肝癌、肛門癌、陰茎癌、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、並びに頭頸部がんを含む。
【０１５１】
本発明の化合物の記述
本発明では、タンパク質キナーゼ活性、特にJAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ活性の阻害剤である新規化合物が開示される。タンパク質キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なタンパク質キナーゼ活性、特に不適切なJAK、FLT3、FLT4及びAuroraキナーゼ活性に関連する疾患の治療において、例えば、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼが関与するシグナリング経路によって媒介される疾患の治療及び予防において、有用となりうる。そのような疾患は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、及びそれらの併存症を含む。特に、本発明の化合物は、幾つか例を挙げると、がん(例えば、結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣がん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性閉塞肺疾患(COPD)、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型真性糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、じんましん、食物アレルギー、昆虫毒に対するアレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応、細胞移植拒絶反応等の疾患の治療において有用となりうる。
【０１５２】
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、1つ又は複数のタンパク質キナーゼに対して強力な阻害活性を示しうる。
【０１５３】
具体的には、一態様において、式(I):
【０１５４】
【化８】
2021503479.tif 000009
【０１５５】
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ[式中、W、A、T、Z及びR1のそれぞれは、本明細書において定義されている通りである]が本明細書において提供される。
【０１５６】
一実施形態において、Wは、4〜7員飽和単環式ヘテロシクリレン又は飽和単環式C5〜C7カルボシクリレンであり、ここで、Wは、1、2、3、4又は5個のR2基によって場合により置換されており;
Tは、C6〜C12アリール又は5〜12員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3、4又は5個のR3基によって場合により置換されており;
Aは、式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)又は(A-6):
【０１５７】
【化９】
2021503479.tif 000010
【０１５８】
(式中、各V1及びV2は、独立して、CR4又はNであり;
各U1、U2及びU3は、独立して、CR4又はNであり;
U4及びU6のそれぞれは、独立して、CR4、N、NR5、O又はSであり;
U5は、独立して、CR4、O又はSであり;
V1、V2、U3、U4、U5及びU6のうちの少なくとも1つは、CR4ではない)
を有する、場合により置換されている9員ヘテロアリール基であり;
Zは、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により置換されており;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル又は3〜12員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル及び3〜12員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-C(=O)N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)及び-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R8、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C1〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル又は5〜12員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C12炭素環又は3〜12員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、C3〜C12炭素環及び3〜12員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されており;
各R8は、独立して、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C1〜C4アルキレン)-(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R9は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、-OH、-NH2、C1〜C12アルキル、C1〜C12へテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクリル、5〜12員ヘテロアリール、-NH(C1〜C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1〜C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6〜C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6〜C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール又は-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜7員ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、C6〜C12アリール、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C12アリール)、5〜12員ヘテロアリール、-(C1〜C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロアリール)及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3又は4個の置換基によって場合により独立して置換されており;
各nは、独立して、0、1、2、3又は4であり;
各mは、独立して、1又は2である。
【０１５９】
別の実施形態において、Wは、下記のヘテロ環式化合物:
【０１６０】
【化１０】
2021503479.tif 000011
【０１６１】
のうちの1つに由来する飽和単環式ヘテロシクリレンであり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
【０１６２】
一実施形態において、Wは、
【０１６３】
【化１１】
2021503479.tif 000012
【０１６４】
であり、ここで、Wは、1、2又は3個のR2基によって場合により置換されている。
【０１６５】
別の実施形態において、Tは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Tは、1、2、3又は4個のR3基によって場合により置換されている。
【０１６６】
一実施形態において、Tは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、Tは、1、2又は3個のR3基によって場合により置換されている。
【０１６７】
別の実施形態において、Aは、
【０１６８】
【化１２】
2021503479.tif 000013
【０１６９】
であり、式中、Aにおける各CH原子は、R4基によって場合により独立して置換されており;A中における各NHは、R5基によって場合により独立して置換されている。
【０１７０】
一実施形態において、Zは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【０１７１】
別の実施形態において、Zは、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０１７２】
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【０１７３】
別の実施形態において、各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７４】
一実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクリルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されており;
各R2及びR3は、独立して、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７５】
一実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)n-N(Rc)C(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8、-N(Rc)S(=O)mR8又は-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７６】
別の実施形態において、各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、N3、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc又は-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであるか、或いは2つの隣接するR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C4〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C4〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７７】
一実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nOC(=O)R8、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR8若しくは-(CR6R7)nS(=O)mNRaRbであり、ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７８】
別の実施形態において、各R5は、独立して、存在しないか、又はH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、-(CR6R7)nC(=O)ORc若しくは-(CR6R7)nC(=O)NRaRbであり、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルのそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１７９】
一実施形態において、各R6及びR7は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであるか、或いはR6及びR7は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3〜C6炭素環又は4〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、C1〜C4アルキル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6炭素環及び4〜7員ヘテロ環のそれぞれは、1、2又は3個のR9基によって場合により独立して置換されている。
【０１８０】
別の実施形態において、各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C3アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C3アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C3アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C3アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、各R8は、1、2又は3個のR9基によって場合により置換されている。
【０１８１】
一実施形態において、各R9は、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、-NH2、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6へテロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)、-NH(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)、-N(C1〜C6アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)]2、-N[(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)]2、-O(C1〜C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3〜C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(4〜7員ヘテロシクリル)又は-O(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)である。
【０１８２】
別の実施形態において、各Ra、Rb及びRcは、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル又は-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であるか、或いはRa及びRbは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成し、ここで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1〜C4へテロアルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(C1〜C2アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員ヘテロシクリル、-(C1〜C2アルキレン)-(4〜7員ヘテロシクリル)、フェニル、-(C1〜C2アルキレン)-フェニル、5〜6員ヘテロアリール、-(C1〜C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、F、Cl、CN、N3、-OH、-NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1、2又は3個の置換基によって場合により独立して置換されている。
【０１８３】
更に別の実施形態において、本明細書において開示される化合物並びにそれらの立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物の幾つかの非限定的な例を、下記に示す:
【０１８４】
【化１３Ａ】
2021503479.tif 000014
【０１８５】
【化１３Ｂ】
2021503479.tif 000015
【０１８６】
【化１３Ｃ】
2021503479.tif 000016
【０１８７】
【化１３Ｄ】
2021503479.tif 000017
【０１８８】
【化１３Ｅ】
2021503479.tif 000018
【０１８９】
【化１３Ｆ】
2021503479.tif 000019
【０１９０】
【化１３Ｇ】
2021503479.tif 000020
【０１９１】
【化１３Ｈ】
2021503479.tif 000021
【０１９２】
【化１３Ｉ】
2021503479.tif 000022
【０１９３】
別段の記載がない限り、式(I)の化合物の、すべての立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【０１９４】
本明細書において開示される化合物は、不斉又はキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在してよい。ジアステレオマー、鏡像異性体、アトロプ異性体、配座異性体(回転異性体)及び幾何(シス/トランス)異性体並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、式(I)の化合物のすべての立体異性形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。
【０１９５】
本明細書において示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が、指定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す実線楔又は破線によって指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、定義されている。
【０１９６】
式(I)の化合物は、異なる互変異性形態で存在してよく、すべてのそのような形態は、請求項によって定義される通りの、本発明の範囲内に内包される。
【０１９７】
式(I)の化合物は、塩の形態であることができる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/又はそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的に且つ/又は毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。別の実施形態において、塩は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、これは、式(I)の化合物を調製及び/若しくは精製するため並びに/又は式(I)の化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として有用となりうる。
【０１９８】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロルテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であってよい。
【０１９９】
塩が由来しうる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。
【０２００】
塩が由来しうる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
【０２０１】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と形成されうる。
【０２０２】
塩が由来しうる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のIからXII族の金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し、特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。塩が由来しうる有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【０２０３】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法によって合成されうる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基(水酸化、炭酸、重炭酸Na、Ca、Mg又はK等)と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製されうる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中で、又は2つの混合物中で行われる。実行可能な場合、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985)において;並びに「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)において見ることができる。
【０２０４】
更に、それらの塩を含む本明細書において開示される化合物は、それらの水和物の形態で取得されてもよく、又はそれらの結晶化に使用されるエタノール、DMSO等の他の溶媒を含みうる。本発明の化合物は、本質的に又は計画的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してよく;したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を内包することが意図されている。
【０２０５】
本明細書において記される任意の式は、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことも意図されている。同位体富化化合物は、1個又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記される式によって描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、2H(重水素、D)、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
【０２０６】
別の態様において、本発明の化合物は、本明細書において定義されている通りの同位体富化化合物、例えば、3H、14C及び18F等の放射性同位体、又は2H及び13C等の非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体富化化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いる)、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)等の検出又は撮像技術において、或いは患者の放射線治療において有用である。特に、18F富化化合物は、PET又はSPECT研究に特に望ましい場合がある。式(I)の同位体富化化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、又は付随する実施例及び調製において記述されているものに類似するプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【０２０７】
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減又は治療指数の改善を生じさせうる。この文脈における重水素は、式(I)の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と表示されているならば、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子において52.5%の重水素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)の同位体濃縮係数を有する。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6を含む。
【０２０８】
別の態様において、本明細書において開示される化合物を調製するための中間体が本明細書において提供される。
【０２０９】
別の態様において、本明細書において開示される化合物を、調製する方法、分離する方法及び精製する方法が本明細書において提供される。
【０２１０】
別の態様において、治療有効量の本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態において、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はエアロゾル形態である。
【０２１１】
別の態様において、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼによってモジュレートされる疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。一実施形態において、疾患又は障害は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される。
【０２１２】
別の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんから選択される疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【０２１３】
また別の態様において、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用であり、ここで、タンパク質キナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼ、Aurora-Aキナーゼ、Aurora-Bキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ又はそれらの組合せ;とりわけJAK1キナーゼ及び/又はJAK2キナーゼ等のJAKキナーゼが本明細書において提供される。
【０２１４】
本発明の化合物の医薬組成物、製剤及び投与
本発明は、本明細書において開示される化合物又はTable 1(化13)に収載されている化合物と;薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物を提供する。本明細書において開示される医薬組成物中における化合物の量は、生物学的試料における又は患者におけるタンパク質キナーゼを検出可能に阻害するために有効であるような量である。
【０２１５】
本明細書において開示されるある特定の化合物は、治療のために遊離形態で、又は適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として、存在できることも分かるであろう。薬学的に許容される誘導体の幾つかの非限定的な例は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は必要とする患者への投与時に、本明細書において別途記述されている通りの化合物を、直接若しくは間接的に提供することができる任意の他の付加体若しくは誘導体、又はそれらの代謝産物若しくは残留物を含む。
【０２１６】
本明細書において開示される医薬組成物は、安全且つ有効量の本明細書において開示される化合物を抽出し、次いで、散剤又はシロップ剤によって等、患者に与えることができるバルク形態で、調製及び包装されてよい。代替として、本明細書において開示される医薬組成物は、各物理的に不連続な単位が本明細書において開示される化合物を含有する単位剤形で、調製及び包装されてよい。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、0.5mgから1gまで、又は1mgから700mgまで、又は5mgから100mgまでの本明細書において開示される化合物を含有してよい。
【０２１７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、医薬組成物に形態又は一貫性を与えることに関与する、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与された場合に本明細書において開示される化合物の効能を実質的に低減させるであろう相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらすであろう相互作用を回避するように、混ざり合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなくてはならない。加えて、各添加剤は、薬学的に許容される、例えば、十分に高純度のものでなくてはならない。
【０２１８】
好適な薬学的に許容される添加剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な薬学的に許容される添加剤は、組成物中でそれらが果たしうる特定の機能で選択されてよい。例えば、ある特定の薬学的に許容される添加剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、安定な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、患者に投与された後の、本明細書において開示される化合物の、1つの臓器又は体の一部から別の臓器又は体の一部への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力で選択されてよい。ある特定の薬学的に許容される添加剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力で選択されてよい。
【０２１９】
好適な薬学的に許容される添加剤は、下記の種類の添加剤:賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料(sweetners)、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート化剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤を含む。当業者ならば、ある特定の薬学的に許容される添加剤は1つを超える機能を果たすことができ、いかほどの添加剤が製剤中に存在するか及び他にどの添加剤が製剤中に存在するかに応じて代替機能を果たすことができることが分かるであろう。
【０２２０】
当業者は、本発明において使用するために適切な量の好適な薬学的に許容される添加剤を選択できるようにするための、当技術分野における知識及び技能を保有する。加えて、薬学的に許容される添加剤について記述する当業者に利用可能であり、好適な薬学的に許容される添加剤を選択する際に有用となりうる、幾つもの情報源がある。例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を含む。
【０２２１】
そのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、並びにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999、Marcel Dekker、New Yorkにおいて、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒質が、任意の望ましくない生物学的効果を生成する又は薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で別様に相互作用することによって等、本明細書において開示される化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図されている。
【０２２２】
本明細書において開示される医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般に使用される方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)において記述されている。
【０２２３】
したがって、別の態様において、本発明は、本明細書において開示される化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物の調製のためのプロセスであって、成分を混合する工程を含むプロセスを対象とする。本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物は、例えば、室温及び大気圧における混和によって調製されてよい。
【０２２４】
本明細書において開示される化合物は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適応している剤形に製剤化されることになる。例えば、剤形は、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、顆粒剤及びカシェ剤等の経口投与;(2)無菌液剤、懸濁剤及びフリーズドライ散剤等の非経口投与;(3)経皮パッチ等の経皮投与;(4)坐剤等の経直腸投与;(5)エアロゾル剤、液剤及び乾燥散剤等の吸入;並びに(6)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤及びゲル剤等の局所投与に適応しているものを含む。
【０２２５】
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、経口投与のために製剤化されることになる。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物は、吸入投与のために製剤化されることになる。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物は、鼻腔内投与のために製剤化されることになる。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物は、経皮投与のために製剤化されることになる。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物は、局所投与のために製剤化されることになる。
【０２２６】
本明細書において提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルキャンディー剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性コーティング錠剤、糖衣若しくはフィルムコーティング錠剤として提供されうる。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解する又は崩壊する物質でコーティングした圧縮錠剤であり、故に、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶性コーティングは、脂肪酸、油脂、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。糖衣錠剤は、糖衣によって囲まれている圧縮錠剤であり、これは、不快な味又は臭いを隠す際に及び錠剤を酸化から保護する際に有益となりうる。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠剤は、多層錠剤及びプレスコーティング又は有核錠を含む1つを超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。
【０２２７】
錠剤剤形は、活性成分から、粉末化、結晶性又は顆粒形態で、単独で、或いは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、賦形剤及び/又は着色剤を含む1つ又は複数の本明細書において記述されている担体又は添加剤と組み合わせて、調製されうる。香味及び甘味剤は、チュアブル錠及びキャンディー剤の形成においてとりわけ有用である。
【０２２８】
本明細書において提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作製されうる、軟質又は硬質カプセル剤として提供することができる。乾燥充填カプセル剤(DFC)としても公知である硬質ゼラチンカプセル剤は、一方を他方の上に滑らせた2つのセクションからなり、故に、活性成分を完全に包囲している。軟質弾性カプセル剤(SEC)は、グリセリン、ソルビトール又は同様のポリオールの添加によって可塑化されている、ゼラチンシェル等の軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有していてよい。好適な保存剤は、メチル-及びプロピル-パラベン並びにソルビン酸を含む、本明細書において記述されている通りのものである。本明細書において提供される液体、半固体及び固体剤形は、カプセル中に封入されていてよい。好適な液体及び半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号;同第4,409,239号;及び同第4,410,545号において記述されている通りに調製されうる。カプセル剤は、活性成分の溶解を修飾する又は持続するために、当業者によって公知の通り、コーティングされていてもよい。
【０２２９】
本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む液体及び半固体剤形で提供されうる。乳剤は、1つの液体が、水中油型であっても油中水型であってもよい別の液体の全体に、小さな小球の形態で分散されている、二相系である。乳剤は、薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでいてよい。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を含んでいてよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の薬学的に許容されるアセタール;並びに、プロピレングリコール及びエタノール等の1個又は複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含んでいてよい。エリキシル剤は、透明な、甘味付けした水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含有していてもよい。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール中溶液を、投与に便利に測定するために、十分な分量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してよい。
【０２３０】
他の有用な液体及び半固体剤形は、本明細書において提供される活性成分、及び1,2-ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコールを含有するものを含むがこれらに限定されず、ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメート等の1つ又は複数の酸化防止剤を更に含むことができる。
【０２３１】
適切な場合、経口投与のための投薬量単位製剤は、マイクロカプセル化されていてよい。組成物は、粒子状物質をコーティングすること、又はポリマー、ワックス等に埋め込むことによって、放出を延長する又は持続させるように調製されてもよい。
【０２３２】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア又はナノ系の形態で提供されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号において記述されている通りに調製されうる。
【０２３３】
本明細書において提供される医薬組成物は、液体剤形に復元されるための、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供されうる。非発泡性顆粒剤又は散剤において使用される薬学的に許容される担体及び添加剤は、賦形剤、甘味料及び湿潤剤を含んでよい。発泡性顆粒剤又は散剤において使用される薬学的に許容される担体及び添加剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含んでよい。
【０２３４】
着色及び香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて使用されうる。
【０２３５】
本明細書において開示される化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされていてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含みうる。更に、本明細書において開示される化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングされてよい。
【０２３６】
本明細書において提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含む、即時又は調節放出剤形として製剤化されうる。
【０２３７】
本明細書において提供される医薬組成物は、所望の治療作用を付与しない他の活性成分と、又は所望の作用を補う物質と、共製剤化されうる。
【０２３８】
本明細書において提供される医薬組成物は、局部又は全身投与のための注射、注入又は移植によって、非経口的に投与されうる。非経口投与は、本明細書において使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内及び皮下投与を含む。
【０２３９】
本明細書において提供される医薬組成物は、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に好適な、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、及び固体形態を含む、非経口投与に好適な任意の剤形で製剤化されうる。そのような剤形は、薬学の当業者に公知である従来の方法に従って調製されうる(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、上記を参照されたい)。
【０２４０】
非経口投与が意図されている医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を防ぐ抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局部麻酔薬、懸濁化及び分散剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤、捕捉又はキレート化剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスを含むがこれらに限定されない、1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び添加剤を含むことができる。
【０２４１】
好適な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液を含むがこれらに限定されない。非水性ビヒクルは、植物性起源の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びにヤシ油及びパーム種子油の中鎖トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。水混和性ビヒクルは、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。
【０２４２】
好適な抗菌剤又は保存剤は、フェノール類、クレゾール類、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含むがこれらに限定されない。好適な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースを含むがこれらに限定されない。好適な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むがこれらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書において記述されている通りのものである。好適な局部麻酔薬は、プロカイン塩酸塩を含むがこれに限定されない。好適な懸濁化及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む本明細書において記述されている通りのものである。好適な乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む本明細書において記述されているものである。好適な捕捉又はキレート化剤は、EDTAを含むがこれに限定されない。好適なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含むがこれらに限定されない。好適な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-P-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル7-P-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリン類を含むがこれらに限定されない。
【０２４３】
本明細書において提供される医薬組成物は、単回又は複数回投薬量投与のために製剤化されうる。単回投薬量製剤は、アンプル、バイアル又はシリンジ中に包装される。複数回投薬量非経口製剤は、抗菌剤を静菌又は静真菌濃度で含有しなくてはならない。すべての非経口製剤は、当技術分野において公知であり実践される通り、無菌でなくてはならない。
【０２４４】
一実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌液剤として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元されるための、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶性製品として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌懸濁剤として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで復元されるための、無菌乾燥不溶性製品として提供される。また別の実施形態において、医薬組成物は、使用準備済無菌乳剤として提供される。
【０２４５】
本明細書において提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含む、即時又は調節放出剤形として製剤化されうる。
【０２４６】
医薬組成物は、埋め込みデポー剤としての投与のための、懸濁液、固体、半固体又は揺変性液体として製剤化されうる。一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、固体内部マトリックス中に分散され、これが、体液には不溶性であるが医薬組成物中の活性成分はそれを通って拡散することができる外側のポリマー膜によって囲まれている。
【０２４７】
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含む。
【０２４８】
好適な外側のポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０２４９】
別の態様において、本明細書において開示される医薬組成物は、吸入による患者への投与に適応している任意の剤形で、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤又は液剤組成物として、製剤化されうる。一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、患者への乾燥粉末としての吸入による投与に適応している剤形で製剤化されうる。更なる実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、患者へのネブライザーを介する吸入による投与に適応している剤形で製剤化されうる。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細化された粉末としての本明細書において開示される化合物を、微細化された粉末としての1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に含む。乾燥粉末において使用するために特に適した薬学的に許容される添加剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖、二糖及び多糖を含む。微細化された粉末は、例えば、微粉化及び製粉によって調製されてよい。概して、サイズ低減した(例えば、微粉化した)化合物は、約1から約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)によって定義されうる。
【０２５０】
エアロゾルは、本明細書において開示される化合物を液化噴射剤に懸濁する又は溶解することによって形成されてよい。好適な噴射剤は、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンを含む。本明細書において開示される化合物を含むエアロゾルは、典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者に投与されることになる。そのようなデバイスは、当業者に公知である。
【０２５１】
エアロゾルは、典型的にはMDIとともに、製剤の物理的安定性を改善するため、弁性能を改善するため、溶解度を改善するため、又は味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及び他の添加剤等、追加の薬学的に許容される添加剤を含有してよい。
【０２５２】
経皮投与に適応している医薬組成物は、患者の表皮と長時間にわたって密接に接触したままであることが意図されている、不連続なパッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、1986、3(6)、318において概して記述されている通りのイオントフォレーシスによって、パッチから送達されうる。
【０２５３】
局所投与に適応している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油として製剤化されてよい。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、好適な増粘及び/若しくはゲル化剤並びに/又は溶媒の添加により、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてよい。故に、そのような基剤は、例えば、水及び/又は油、例を挙げると、流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油等の植物油、或いはポリエチレングリコール等の溶媒を含んでよい。基剤の性質に従って使用されうる増粘剤及びゲル化剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ビーズワックス、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/若しくはモノステアリン酸グリセリル、並びに/又は非イオン性乳化剤を含む。
【０２５４】
ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてよく、概して、1つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有することになる。
【０２５５】
外用のための散剤は、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを活用して形成されてよい。点滴剤は、1つ又は複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤も含む、水性又は非水性基剤を用いて製剤化されてよい。
【０２５６】
局所調製物は、患部への1日1回又は複数回の塗布によって投与されてよく、皮膚領域上では密封包帯が有利に使用されてよい。連続又は長期送達は、接着剤リザーバー系によって達成されてよい。
【０２５７】
目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、組成物は、局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布されてよい。軟膏剤に製剤化される場合、本明細書において開示される化合物は、パラフィン系又は水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに用いられてよい。代替として、本明細書において開示される化合物は、水中油型クリーム剤基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されてよい。
【０２５８】
本発明の化合物及び組成物の使用
本発明は、JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼを含む)、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ(Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cを含む)活性等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼを含む)、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ(Aurora-A、Aurora-B及びAurora-Cキナーゼを含む)活性等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法を提供する。
【０２５９】
JAKキナーゼは、JAK1、JAK2、JAK3又はTYK2キナーゼの野生型及び/又は突然変異体形態であることができる。
【０２６０】
一実施形態において、不適切なJAK1キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なJAK1キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、JAK2キナーゼの不適切な活性に関係する。更に別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、JAK3キナーゼの不適切な活性に関係する。
【０２６１】
一実施形態において、不適切なFLT3キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なFLT3キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。
【０２６２】
一実施形態において、不適切なFLT4キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なFLT4キナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。一実施形態において、不適切なAurora-Aキナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の、或いは、不適切なAurora-Aキナーゼ活性を介して媒介される又は別様に影響される疾患又は障害の1つ又は複数の症状の、治療、予防又は軽快のために、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、Aurora-Bキナーゼの不適切な活性に関係する。更に別の実施形態において、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の1つ若しくは複数の症状は、Aurora-Cキナーゼの不適切な活性に関係する。
【０２６３】
「不適切なJAKキナーゼ活性」は、特定の患者において期待される正常なJAKキナーゼ活性から逸脱する、任意のJAKキナーゼ活性を指す。不適切なJAKキナーゼは、例えば、活性の異常な増大、又はJAKキナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御における異常の形態をとりうる。そのため、そのような不適切な活性は、例えば、不適切な又は制御不能な活性化につながるタンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じうる。したがって、別の態様において、本発明は、そのような疾患及び障害を治療する方法を対象とする。
【０２６４】
上記の記述と一致して、そのような疾患又は障害は、限定されないが、原発性巨大グロブリン血液疾患、単核細胞白血病、セザリー症候群、伝染性単核症、大腸炎、膵炎、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症(IMF)等の骨髄増殖性障害;慢性骨髄性白血病(CML)、CMLのイマチニブ耐性形態、急性骨髄性白血病(AML)及びAMLのサブタイプを含む骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病(AMKL)等の白血病;急性リンパ球性白血病(ALL)及び骨髄腫等のリンパ増殖性疾患;結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、食道がん、乳がん、肺がん、肝癌、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、脳腫瘍、頭頸部がん、CNSのがん、悪性神経膠腫、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、髄様甲状腺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮癌及び卵巣がんを含むがん;並びに、免疫機能障害、免疫不全、免疫修飾、自己免疫疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗しょう症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)並びにドライアイ症候群(又は乾性角結膜炎(KCS))に関係する、アレルギー性又は炎症性疾患又は障害を含む。
【０２６５】
一態様において、ヒトを含む哺乳動物における、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんを予防する及び/又は治療するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。更に別の態様において、本明細書において開示される疾患を有する又は有するリスクがある哺乳動物を治療する方法であって、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の態様において、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応又はがんを有する又は有するリスクがある哺乳動物を治療する方法が本明細書において提供される。
【０２６６】
治療態様の追加の方法において、増殖性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法であって、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
【０２６７】
別の態様において、増殖性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
【０２６８】
更に別の態様において、増殖性疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫又は前立腺がん等の固形腫瘍)、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、白血病(例えば、AML、CML、ALL又はCLL)及び多発性骨髄腫から選択される。
【０２６９】
別の態様において、自己免疫疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬及びI型真性糖尿病から選択される。
【０２７０】
別の態様において、自己免疫疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬並びにI型真性糖尿病から選択される。
【０２７１】
更に別の態様において、自己免疫疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬及びI型真性糖尿病から選択される。
【０２７２】
治療態様の方法において、アレルギー性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
【０２７３】
別の態様において、アレルギー性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
【０２７４】
更に別の態様において、アレルギー性疾患の治療又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹及びじんましん、食物アレルギー並びに昆虫毒に対するアレルギーから選択される。
【０２７５】
別の態様において、炎症性疾患の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において開示される医薬組成物又は化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
【０２７６】
別の態様において、炎症性疾患の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
【０２７７】
更に別の態様において、炎症性疾患の治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎及び乾癬性関節炎から選択される。
【０２７８】
別の態様において、移植拒絶反応の影響を受けやすい又はそれに罹患している哺乳動物の、治療及び/又は防御の方法が本明細書において提供される。方法は、有効な状態治療又は状態予防量の、本明細書において記述されている医薬組成物又は本発明の化合物の1つ又は複数を投与する工程を含む。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
【０２７９】
別の態様において、移植拒絶反応の治療及び/又は防御において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
【０２８０】
更に別の態様において、移植拒絶反応の治療及び/又は防御のための医薬の製造において使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用が本明細書において提供される。具体的な実施形態において、移植拒絶反応は、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応及び細胞移植拒絶反応である。
【０２８１】
本発明は、とりわけ前述の疾患又は障害の治療及び/又は防御において医薬品として使用するための、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物を提供する。前述の疾患又は障害の1つの治療及び/又は防御のための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
【０２８２】
本発明の方法の特定のレジメンは、炎症を伴う疾患を患っている対象への、有効量の本明細書において開示される化合物の、対象における炎症のレベルを低減させ、好ましくは、前記炎症を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。方法の特別な実施形態は、有効量の本明細書において開示される化合物の、関節リウマチを患っている又はその発生の影響を受けやすい対象患者への、前記患者の関節における炎症をそれぞれ低減させ又は予防し、好ましくは、前記炎症を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。
【０２８３】
本発明の方法の更なる特定のレジメンは、増殖性疾患を伴う疾患を患っている対象への、有効量の本明細書において開示される化合物の、対象における増殖性疾患のレベルを低減させ、好ましくは、前記増殖性疾患を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。方法の特定の実施形態は、有効量の本明細書において開示される化合物の、がんを患っている又はその発生の影響を受けやすい対象への、前記患者の固形腫瘍をそれぞれ低減させ又は予防し、好ましくは、前記固形腫瘍を司るプロセスを終了させるために十分な時間にわたる、投与を含む。
【０２８４】
組合せ療法
本明細書において開示される化合物は、唯一の活性剤として投与されてもよいし、又は、同じ若しくは同様の治療活性を実証する並びにそのような組合せ投与に安全且つ効果的であると決定されている他の化合物を含む他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２８５】
一態様において、疾患又は障害を、治療する、予防する、管理する又は軽快させる方法であって、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物を1つ又は複数の治療活性剤と一緒に含む組合せを、投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。一実施形態において、組合せは、1つ又は2つの他の治療剤を含む。
【０２８６】
他の治療剤の例は、限定されないが、化学療法剤及び抗増殖剤を含む抗がん剤;抗炎症剤並びに免疫修飾剤又は免疫抑制剤を含んでよい。
【０２８７】
別の態様において、本明細書において開示される化合物と、少なくとも1つの他の治療剤とを、療法における同時、別個又は順次使用のための組合せ調製物として含む製品が本明細書において提供される。一実施形態において、療法は、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼ活性の活性によって媒介される疾患又は障害の治療である。組合せ調製物として提供される製品は、本明細書において開示される化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物を、又は、本明細書において開示される化合物及び他の治療剤を別個の形態で、例えばキットの形態で、含む。
【０２８８】
別の態様において、本明細書において開示される化合物と別の治療剤とを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態において、医薬組成物は、上述された通り、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント又はビヒクルを含んでよい。
【０２８９】
別の態様において、本発明は、2つ以上の別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも1つが、本明細書において開示される化合物を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル又は分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤等の包装に使用されるような、ブリスターパックである。
【０２９０】
本発明は、患者が、別の治療剤で以前に(例えば、24時間以内)治療されている場合の、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための、本明細書において開示される化合物の使用も提供する。本発明は、患者が、本明細書において開示される化合物で以前に(例えば、24時間以内)治療されている場合の、JAKキナーゼ、FLT4キナーゼ、FLT3キナーゼ及びAuroraキナーゼ等の1つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための、別の治療剤の使用も提供する。
【０２９１】
本明細書において開示される化合物は、唯一の活性成分として、又は他の治療剤と併せて、例えばそのアジュバントとして、投与されてよい。
【０２９２】
一実施形態において、他の治療剤は、化学療法剤又は抗増殖剤を指す。公知の化学療法剤の幾つかの非限定的な例は、本発明の発明抗がん剤と組み合わせて使用されてよい他の療法又は抗がん剤を含み、手術、放射線療法(数例であるが、幾つか例を挙げると、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法及び全身性放射性同位体)、内分泌療法、タキサン(タキソール、タキソテール等)、プラチナ誘導体(シスプラチン、カルボプラチン)、生体(biologic)応答修飾物質(インターフェロン、インターロイキン)、腫瘍壊死因子(幾つか例を挙げると、TNF、TRAIL受容体標的化剤)、温熱療法及び凍結療法、任意の有害作用を減衰させるための作用物質(例えば、制吐薬)、並びに、アルキル化薬(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、抗代謝産物(メトトレキサート、ペメトレキセド等)、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン(cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、細胞周期阻害剤(KSP有糸分裂キネシン阻害剤、CENP-E及びCDK阻害剤)、酵素(アスパラギナーゼ)、ホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール、デキサメタゾン)、抗血管新生剤(アバスチン及びその他)、モノクローナル抗体(BENLYSTA(登録商標))、ブレンツキシマブ(ADCETRIS(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、ゲムツズマブ(MYLOTARG(登録商標))、イピリムマブ(YERVOY(登録商標))、オファツムマブ(ARZERRA(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(LUCERTIS(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)))、キナーゼ阻害剤(イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、スニチニブ(SUTENT(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標))、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標))、ルキソリチニブ(JAKAFI(登録商標))、ベムラフェニブ(ZELBORAF(登録商標))、バンデタニブ(CAPRELSA(登録商標))、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標))、及びその他)並びにmTOR、HIF(低酸素誘導因子)経路(エベロリムス及びテムシロリムス等)及びその他等の等のがん経路を阻害する又は活性化する作用物質を含むがこれらに限定されない他の承認された化学療法薬を含む。最新のがん療法のより包括的な議論については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htmにおけるFDA承認の腫瘍薬のリスト、及びThe Merck Manual、第18版、2006を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態において、本発明の化合物を、細胞毒性抗がん剤と組み合わせることができる。そのような作用物質の例は、Merck Indexの第13版(2001)において見ることができる。これらの作用物質は、決して限定されないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン(adriamycine))、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンを含む。本発明の化合物とともに使用するために好適な他の細胞毒性薬は、例えば、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版、1996、McGraw-Hill)におけるもの等、新生物疾患の治療において使用されることが認められている化合物を含むがこれらに限定されない。これらの作用物質は、決して限定されないが、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2,2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンを含む。
【０２９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するために好適な他の細胞毒性抗がん剤は、オキサリプラチン、ベムラフェニブ、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成誘導体、テモゾロミド(Quinnら、J. Clin. Oncol.、2003、21(4)、646〜651)、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、トラベクテジン(trabedectin)(Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、抄録3181)、並びにキネシン紡錘体タンパク質Eg5の阻害剤(Woodら、Curr. Opin. Pharmacol.、2001、1、370〜377)等の、新たに発見された細胞毒性原理も含む。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明の化合物を、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。EGFR、HER-2及びHER-4(Raymondら、Drugs、2000、60 (付録l)、15〜23; Harariら、Oncogene、2000、19 (53)、6102〜6114)並びにそれらのリガンド等の標的シグナル伝達阻害剤の1つとしてのEGFRファミリー。そのような療法の例は、決して限定されないが、イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、スニチニブ(SUTENT(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標))、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標))、ルキソリチニブ(JAKAFI(登録商標))、ベムラフェニブ(ZELBORAF(登録商標))、バンデタニブ(CAPRELSA(登録商標))、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標))、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カネルチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、イブルチニブ、イニパリブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、サラカチニブ、サリデギブ、タンデュチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バタラニブ、ベリパリブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、BMS-540215、BMS777607、JNJ38877605、TKI258、GDC-0941(Folkesら、J. Med. Chem. 2008、51: 5522)、BZE235、及びその他等の、小分子キナーゼ阻害剤も含む。
【０２９５】
一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、他の薬物、例えば、免疫抑制若しくは免疫修飾剤、或いは、例えば、同種(alio)若しくは異種移植片急性若しくは慢性拒絶反応又は炎症性若しくは自己免疫障害の治療又は予防のための他の抗炎症剤、或いは、化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と併せて、例えばそのアジュバントとして、投与されてよい。例えば、本明細書において開示される化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンA又はFK506;mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス-7又はバイオリムス-9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ABT-281、ASM981等;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプリン(azathioprene);メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸又は塩;ミコフェノール酸モフェチル;15-デオキシスペルグアリン(deoxyspergualine)又はその免疫抑制同族体、類似体若しくは誘導体;PKC阻害剤、例えば、WO02/38561又はWO03/82859において開示されている通りの、例えば、実施例56又は70の化合物;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86又はそれらのリガンド;他の免疫修飾化合物、例えば、CTLA4又はその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば、非CTLA4タンパク質配列、例えば、CTLA4lg(例えば、指定されたATCC 68629)又はその突然変異体、例えば、LEA29Yと接合しているCTLA4又はその突然変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子;接着分子阻害剤、例えば、LFA-1アンタゴニスト、ICAM-1若しくは-3アンタゴニスト、VCAM-4アンタゴニスト又はVLA-4アンタゴニスト;又は抗ヒスタミン薬;又は鎮咳薬又は気管支拡張剤;又はアンジオテンシン受容体遮断薬;又は抗感染症薬と組み合わせて使用されうる。
【０２９６】
本明細書において開示される化合物が、他の免疫抑制/免疫修飾、抗炎症、化学療法又は抗感染症療法と併せて投与される場合、共投与される免疫抑制薬、免疫修飾、抗炎症、化学療法又は抗感染症化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる共薬物の種類、例えば、それがステロイド又はカルシニューリン阻害剤のいずれであるか、用いられる具体的な薬物、治療されている状態等に応じて変動することになる。
【０２９７】
一態様において、本明細書において開示される化合物をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。β2-アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩を含む。一実施形態において、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、有効な気管支拡張を約12時間以上にわたって提供する化合物が好ましい。
【０２９８】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成された塩の形態であってよい。
【０２９９】
別の態様において、本明細書において開示される化合物をコルチコステロイドと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。好適なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口及び吸入コルチコステロイド並びにそれらのプロドラッグを指す。例は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル(tetramethycyclopropylcarbonyl))オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-エチルシクロプロピルカルボニル(ethycyclopropylcarbonyl))オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(cis)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541及びST-126を含む。好ましいコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含む。一実施形態において、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０３００】
別の態様において、本明細書において開示される化合物を非ステロイド系GRアゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を保有することができ、組合せ療法において有用となりうる、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド系化合物は、下記の特許:WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及びWO03/08277において網羅されているものを含む。更なる非ステロイド系化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398及びWO2006/015870において網羅されている。
【０３０１】
別の態様において、本明細書において開示される化合物を非ステロイド系抗炎症薬(NSAID's)と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。NSAID'sの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト)若しくはサイトカイン合成の阻害剤、又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)は、好ましくは、経口投与のためのものである。iNOS阻害剤の例は、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875において開示されているものを含む。CCR3阻害剤の例は、WO02/26722において開示されているものを含む。
【０３０２】
一実施形態において、本発明は、とりわけ吸入に適応している製剤の事例において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組み合わせた本明細書において開示される化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であるか又はPDE4阻害剤として作用することが発見されている化合物であって、PDE4に加えてPDE3及びPDE5等のPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない、PDE4阻害剤でしかない任意の化合物であってよい。化合物は、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]を含む。また、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知である)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態、これは、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号において記述されており;この特許及びそれが開示する化合物は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０３】
別の態様において、本明細書において開示される化合物を抗コリン剤と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3受容体のデュアルアンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入を介する投与のための例示的な化合物は、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、名称ATROVENT(登録商標)で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、名称SPIRIVA(登録商標)で販売されている)を含む。レバトロパート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)及びWO01/04118において開示されているLAS-34273も興味深い。経口投与のための例示的な化合物は、ピレンゼピン(CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(臭化水素酸塩を表すCAS133099-04-4又はCAS133099-07-7、名称ENABLEX(登録商標)で販売されている)、オキシブチニン(CAS5633-20-5、名称DITROPAN(登録商標)で販売されている)、テロジリン(CAS15793-40-5)、トルテロジン(酒石酸塩を表すCAS124937-51-5又はCAS124937-52-6、名称DETROL(登録商標)で販売されている)、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、名称SPASMOMEN(登録商標)で販売されている)、塩化トロスピウム(CAS10405-02-4)及びソリフェナシン(コハク酸塩を表すCAS242478-37-1又はCAS242478-38-2、YM-905としても公知であり、名称VESICARE(登録商標)で販売されている)を含む。
【０３０４】
別の態様において、本明細書において開示される化合物をH1アンタゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。H1アンタゴニストの例は、限定されないが、アンレキサノクス(amelexanox)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンを含む。更なる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物をH3アンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)と一緒に含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例は、例えば、WO2004/035556において及びWO2006/045416において開示されているものを含む。本明細書において開示される化合物と組み合わせて使用されうる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem.、2003、46:3957〜3960において開示されている化合物を含む。
【０３０５】
また別の態様において、本明細書において開示される化合物をPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組合せが本明細書において提供される。
【０３０６】
更に別の態様において、本明細書において開示される化合物を抗コリン薬及びPDE-4阻害剤と一緒に含む組合せが本明細書において提供される。
【０３０７】
上記で言及した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために便利に提示されてよく、故に、上記で定義された通りの組合せを薬学的に許容される添加剤又は担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を表す。
【０３０８】
そのような組合せの個々の化合物は、別個の又は組合せ医薬製剤で順次又は同時にのいずれかで投与されてよい。一実施形態において、個々の化合物は、組合せ医薬製剤で同時に投与されることになる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者には容易に分かるであろう。
【０３０９】
故に、本発明は、更なる態様において、本明細書において開示される化合物の組合せを別の治療活性剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３１０】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを化学療法剤と一緒に含む。
【０３１１】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗増殖剤と一緒に含む。
【０３１２】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをPDE4阻害剤と一緒に含む。
【０３１３】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む。
【０３１４】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せをコルチコステロイドと一緒に含む。
【０３１５】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを非ステロイド系GRアゴニストと一緒に含む。
【０３１６】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗コリン剤と一緒に含む。
【０３１７】
また別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗ヒスタミン薬と一緒に含む。
【０３１８】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを抗炎症剤と一緒に含む。
【０３１９】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを免疫調節薬と一緒に含む。
【０３２０】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを、アテローム性動脈硬化症を治療するための作用物質と一緒に含む。
【０３２１】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示される化合物の組合せを、肺線維症を治療するための作用物質と一緒に含む。
【０３２２】
内科的腫瘍学の分野において、がんを持つ各患者を治療するために異なる治療形態の組合せを使用することは通常の慣行である。内科的腫瘍学において、本明細書において開示される組成物に加えて、そのような共同治療の他の成分は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤若しくはモジュレーター(例えば、キナーゼ阻害剤又はモジュレーター)及び/又はモノクローナル(monoclonoal)抗体であってよい。
【０３２３】
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又は他の治療剤、とりわけ他の抗増殖剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン薬;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化プロセスを誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物性代謝拮抗物質;プラチン化合物;タンパク質又は脂質キナーゼ活性及び更なる抗血管新生化合物を標的とする/減少させる化合物;タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン薬;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生体応答修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の治療において使用される作用物質;Flt-3の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));並びにロイコボリンを含むがこれらに限定されない。
【０３２４】
用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオン及びテストステロンからそれぞれエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド類、とりわけアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン;並びに、特に、非ステロイド類、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AROMASIN(登録商標)で投与されうる。ホルメスタンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標LENTARON(登録商標)で投与されうる。ファドロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AFEMA(登録商標)で投与されうる。アナストロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ARIMIDEX(登録商標)で投与されうる。レトロゾールは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FEMARA(登録商標)又はFEMAR(登録商標)で投与されうる。アミノグルテチミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ORIMETEN(登録商標)で投与されうる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【０３２５】
用語「抗エストロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルでアンタゴナイズする化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩を含むがこれらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標NOLVADEX(登録商標)で投与されうる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標EVISTA(登録商標)で投与されうる。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号において開示されている通りに製剤化されうるか、又は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FASLODEX(登録商標)で投与されうる。抗エストロゲン薬である化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【０３２６】
用語「抗アンドロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、例えば、米国特許第4,636,505号において開示されている通りに製剤化されうる、ビカルタミド(CASODEX(登録商標))を含むがこれに限定されない。
【０３２７】
用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、本明細書において使用される場合、アバレリクス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンを含むがこれらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号において開示されており、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZOLADEX(登録商標)で投与されうる。アバレリクスは、例えば、米国特許第5,843,901号において開示されている通りに製剤化されうる。用語「トポイソメラーゼI阻害剤」は、本明細書において使用される場合、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)及びそれらの類似体、9-ニトロカンプトテシン並びに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(WO99/17804における化合物A1)を含むがこれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CAMPTOSAR(登録商標)で投与されうる。トポテカンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HYCAMTIN(登録商標)で投与されうる。
【０３２８】
用語「トポイソメラーゼII阻害剤」は、本明細書において使用される場合、リポソーム製剤、例えば、CAELYX(登録商標)を含むドキソルビシン等のアントラサイクリン類;ダウノルビシン;エピルビシン;イダルビシン;ネモルビシン;アントラキノン類ミトキサントロン及びロソキサントロン;並びにポドフィロトキシン類エトポシド及びテニポシドを含むがこれらに限定されない。エトポシドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ETOPOPHOS(登録商標)で投与されうる。テニポシドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標VM 26-BRISTOL(登録商標)で投与されうる。ドキソルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ADRIBLASTIN(登録商標)又はADRIAMYCIN(登録商標)で投与されうる。
【０３２９】
エピルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FARMORUBICIN(登録商標)で投与されうる。イダルビシンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZAVEDOS(登録商標)で投与されうる。ミトキサントロンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標NOVANTRON(登録商標)で投与されうる。
【０３３０】
用語「微小管活性剤」は、タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル;ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン及びビノレルビン;ディスコデルモリド;コルヒチン(cochicine);並びにエポチロン及びそれらの誘導体、例えば、エポチロンB若しくはD又はそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない、微小管安定化、微小管不安定化剤及びマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、それが市販されているままの形態、例えば、TAXOL(登録商標)で投与されてよい。ドセタキセルは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標TAXOTERE(登録商標)で投与されうる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標VINBLASTIN R.P(登録商標)で投与されうる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FARMISTIN(登録商標)で投与されうる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第5,010,099号において開示されている通りに取得されうる。WO98/10121、米国特許第6,194,181号、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461及びWO00/31247において開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ好ましいのは、エポチロンA及び/又はBである。
【０３３１】
用語「アルキル化剤」は、本明細書において使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン又はニトロソウレア(BCNU又はギリアデル)を含むがこれらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CYCLOSTIN(登録商標)で投与されうる。イホスファミドは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HOLOXAN(登録商標)で投与されうる。
【０３３２】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「HDAC阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。これは、WO02/22577において開示されている化合物、とりわけ、N-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む。これは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を更にとりわけ含む。
【０３３３】
用語「抗新生物性代謝拮抗物質」は、5-フルオロウラシル又は5-FU;カペシタビン;ゲムシタビン;5-アザシチジン及びデシタビン等のDNA脱メチル化剤;メトトレキサート及びエダトレキサート;並びにペメトレキセド等の葉酸アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標XELODA(登録商標)で投与されうる。ゲムシタビンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標GEMZAR(登録商標)で投与されうる。例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標HERCEPTIN(登録商標)で投与されうる、モノクローナル抗体トラスツズマブも含まれる。
【０３３４】
用語「プラチン化合物」は、本明細書において使用される場合、カルボプラチン、シス-プラチン、シスプラチナム及びオキサリプラチンを含むがこれらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標CARBOPLAT(登録商標)で投与されうる。オキサリプラチンは、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ELOXATIN(登録商標)で投与されうる。
【０３３５】
用語「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性;又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物;或いは更なる抗血管新生化合物」は、本明細書において使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ並びに/又はセリン及び/若しくはスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のものを含むがこれらに限定されない:
a)血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、PDGFRの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668及びGFB-111;
b)線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
c)インスリン様成長因子受容体I(IGF-IR)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、IGF-IRの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、WO02/092599において開示されている化合物等のIGF-IR受容体を阻害する化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
f)c-Met受容体の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
g)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;
h)c-kit受容体チロシンキナーゼ-(PDGFRファミリーの一部)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、c-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
i)c-Ablファミリーのメンバー及びそれらの遺伝子融合生成物、例えば、BCR-Ablキナーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、c-Ablファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合生成物の活性を、減少させる又は阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、ParkeDavis社製のイマチニブ、PD180970、AG957、NSC680410又はPD173955;
j)タンパク質キナーゼC(PKC)及びセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及びRas/MAPKファミリーメンバー、又はPI(3)キナーゼファミリー、又はPI(3)-キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、とりわけ、米国特許第5,093,330号において開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンであり;更なる化合物の例は、例えば、UCN-01;サフィンゴール;BAY43-9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220及びRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;WO00/09495において開示されているもの等のイソキノリン化合物;FTIs;PD184352;又はQAN697(PI3K阻害剤)を含む;
k)タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、イマチニブメシレート(GLEEVEC(登録商標))又はチルホスチンを含む。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr<1500)化合物又は薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリル(benzylidenemalonitrile)クラス又はS-アリールベンゼンマロニトリル(arylbenzenemalonirile)若しくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、更にとりわけ、チルホスチンA23/RG-50810、AG99、チルホスチンAG213、チルホスチンAG1748、チルホスチンAG490、チルホスチンB44、チルホスチンB44(+)鏡像異性体、チルホスチンAG555、AG494、チルホスチンAG556、AG957及びアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチンからなる群から選択される任意の化合物である;並びに、
l)受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー(ホモ又はヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例を挙げると、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3及びErbB4を阻害する又はEGF若しくはEGF関連リガンドと結合する、化合物、タンパク質又は抗体であり、特に、WO97/02266、例えば、実施例39の化合物、又はEP0564409; WO99/03854; EP0520722; EP0566226; EP0787722; EP0837063;米国特許第5,747,498号; WO98/10767; WO97/30034; WO97/49688; WO97/38983及びとりわけWO96/30347、例えば、CP358774として公知の化合物; WO96/33980、例えば、化合物ZD1839;及びWO95/03283、例えば、化合物ZM105180において一般的且つ具体的に開示されている、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3又はE7.6.3;及びWO03/013541において開示されている7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体である。
【０３３６】
更なる抗血管新生化合物は、それらの活性のための別の、例えば、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害のいずれとも無関係の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID(登録商標))及びTNP-470を含む。
【０３３７】
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTEN又はCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸又はその誘導体である。
【０３３８】
細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-、γ-若しくはδ-トコフェロール又はα-、γ-若しくはδ-トコトリエノールである。
【０３３９】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用される場合、例えば、セレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ又は5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸又はルミラコキシブ等の、コックス-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０３４０】
用語「ビスホスホネート」は、本明細書において使用される場合、エチドロン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含むがこれらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標DIDRONEL(登録商標)で投与されうる。「クロドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標BONEFOS(登録商標)で投与されうる。「チルドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標SKELID(登録商標)で投与されうる。「パミドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標AREDIA(商標)で投与されうる。「アレンドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標FOSAMAX(登録商標)で投与されうる。「イバンドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標BONDRANAT(登録商標)で投与されうる。「リセドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ACTONEL(登録商標)で投与されうる。「ゾレドロン酸」は、例えば、それが市販されているままの形態で、例えば、商標ZOMETA(登録商標)で投与されうる。
【０３４１】
用語「mTOR阻害剤」は、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を保有する、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779及びABT578等の化合物に関する。
【０３４２】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ヘパリン硫酸分解を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。該用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
【０３４３】
用語「生体応答修飾物質」は、本明細書において使用される場合、リンフォカイン又はインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
【０３４４】
用語「Ras発癌性アイソフォームの阻害剤」、例えば、H-Ras、K-Ras又はN-Rasは、本明細書において使用される場合、Rasの発癌活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、L-744832、DK8G557又はR1 15777(ザルネストラ)を指す。
【０３４５】
用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０３４６】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、ベンガミド又はその誘導体である。
【０３４７】
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書において使用される場合、プロテアソームの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、例えば、PS-341及びMLN 341を含む。
【０３４８】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「MMP阻害剤」は、本明細書において使用される場合、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット及びその経口バイオアベイラブルな類似体マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B又はAAJ996を含むがこれらに限定されない。
【０３４９】
用語「血液学的悪性腫瘍の治療において使用される作用物質」は、本明細書において使用される場合、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;インターフェロン、1-b-D-アラビノフラノシルシトシン(arabinofuransylcytosine)(ara-c)及びブスルファン(bisulfan);並びにALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３５０】
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU1 1248及びMLN518である。
【０３５１】
用語「HSP90阻害剤」は、本明細書において使用される場合、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を、分解する、標的とする、減少させる又は阻害する化合物を含むがこれらに限定されない。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を、標的とする、減少させる又は阻害する化合物は、とりわけ、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する、化合物、タンパク質又は抗体、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びHDAC阻害剤である。
【０３５２】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書において使用される場合、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標))、トラスツズマブ-DM1、エルロチニブ(TARCEVA(商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、PR064553(抗CD40)及び2C4抗体を含むがこれらに限定されない。抗体は、所望の生物学的活性を呈する限り、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、及び抗体断片を意味している。急性骨髄性白血病(AML)の治療のために、本明細書において開示される化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、とりわけAMLの治療に使用される療法と組み合わせて使用されうる。特に、本明細書において開示される化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤並びに/又はダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム及びPKC412等のAMLの治療に有用な他の薬物と組み合わせて、投与されうる。
【０３５３】
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又は他の治療剤、とりわけ他の抗マラリア剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような抗マラリア剤は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテムエーテル、アルテスネート、プリマキン、吸入NO、L-アルギニン、ジプロピレントリ-アミンNONOエート(NOドナー)、ロシグリタゾン(Rosiglitzone)(PPAR-γアゴニスト)、活性炭、エリスロポエチン、レバミゾール及びピロナリジンを含むがこれらに限定されない。
【０３５４】
本明細書において開示される化合物は、互いに組み合わせて、又はリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症及び神経嚢虫症の治療に使用されるもの等の他の治療剤と組み合わせて、有利に使用されてもよい。そのような作用物質は、硫酸クロロキン、アトバコン-プログアニル、アルテムエーテル-ルメファントリン、キニーネ-硫酸塩、アルテスネート、キニーネ、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム、ミルテホシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アンフォテリシンB(AmB)、リポソーマル-AmB、パロモマイシン(paromomycine)、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトプリム(trimetropim)、スルファメトキサゾール、アジスロマイシン(azitromycin)、アトバコン、デキサメタゾン、プラジカンテル、アルベンダゾール、ベータ-ラクタム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、スルファジアジン及びピリメタミンを含むがこれらに限定されない。
【０３５５】
コード番号、一般名又は商標名によって同定される活性剤の構造は、標準大要「The Merck Index」の現行版から、又はデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから、取得されてよい。
【０３５６】
本明細書において開示される化合物と組み合わせて使用されうる上記で言及した化合物は、上記で引用した文書において等、当技術分野において記述されている通りに調製及び投与されうる。
【０３５７】
本明細書において開示される化合物は、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンの投与又はとりわけ放射線と組み合わせて、有利に使用されてもよい。本明細書において開示される化合物は、とりわけ放射線療法に対して乏しい感受性を呈する腫瘍の治療のための、放射線増感剤として特に使用されてよい。
【０３５８】
「組合せ」は、1つの投薬量単位形態の固定組合せ、或いは、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、独立して、同時に又は組合せパートナーが協同性、例えば相乗効果若しくはそれらの任意の組合せを示すことをとりわけ可能にする時間間隔以内に別個に投与されてよい、組合せ投与のための部品のキットのいずれかを意味している。用語「共投与」又は「組合せ投与」等は、本明細書において利用される場合、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)への選択された組合せパートナーの投与を包括するとされており、作用物質が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図されている。用語「医薬組合せ」は、本明細書において使用される場合、1つを超える活性成分の混合又は組合せによって生じる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、いずれも、単一の実体又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば、本明細書において開示される化合物及び組合せパートナーが、いずれも、別個の実体として、同時に、同時発生的に又は具体的な時間制限を設けず順次にのいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの2つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３５９】
治療方法
一実施形態において、本明細書において開示される治療方法は、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物又は医薬(pharmaceutically)組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。本明細書において開示される個々の実施形態は、安全且つ有効量の、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、上記で言及した障害のいずれか1つを治療する方法を含む。
【０３６０】
一実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与されてよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与及び経直腸投与を含む。非経口投与は、典型的には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入を含む、注射又は注入による。局所投与は、皮膚への塗布、並びに眼内、点耳、膣内、吸入及び鼻腔内投与を含む。一実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、経口的に投与されてよい。別の実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、吸入によって投与されてよい。更なる実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、鼻腔内に投与されてよい。
【０３６１】
別の実施形態において、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物は、1回で、又は様々な時間間隔で数回、所与の期間にわたって投与される投薬レジメンに従って、投与されてよい。例えば、用量は、1日に1、2、3又は4回、投与されてよい。一実施形態において、用量は、1日に1回投与される。更なる実施形態において、用量は、1日に2回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に、投与されてよい。本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物についての好適な投薬レジメンは、吸収、分布及び半減期等、該化合物の薬物動態特性によって決まり、これは、当業者によって決定されうる。加えて、そのようなレジメンが施される持続時間を含む、本明細書において開示される化合物又は本明細書において開示される化合物を含有する医薬組成物についての好適な投薬レジメンは、治療されている障害、治療されている障害の重症度、治療されている患者の年齢及び身体状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び専門知識内の類似要因によって決まる。好適な投薬レジメンは、個々の患者が変化を必要とするため、投薬レジメンに対する個々の患者の応答を考慮して又は経時的に、調整を必要としうることが、そのような当業者には更に理解されるであろう。
【０３６２】
本発明の化合物は、1個又は複数の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後にのいずれかで、投与されてよい。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別個に、又は他の作用物質と同じ医薬組成物中で一緒に、投与されてよい。
【０３６３】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約50〜70kgの対象について約1〜1000mgの活性成分、又は、約1〜500mg若しくは約1〜250mg若しくは約1〜150mg若しくは約0.5〜100mg、若しくは約1〜50mgの活性成分の単位投薬量であることができる。化合物、医薬組成物又はそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防する、治療する又はその進行を阻害するために必要な、活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定することができる。上記で挙げた投薬特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はそれらの単離された臓器、組織及び標本を使用して、インビトロ及びインビボ試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロにて、及び経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にのいずれかで、例えば、懸濁液として又は水溶液中でインビボにて、適用されうる。
【０３６４】
一実施形態において、治療有効用量は、1日当たり約0.1mgから約2,000mgまでの本明細書において提供される化合物である。したがって、医薬組成物は、約0.1mgから約2000mgまでの化合物の投薬量を提供すべきである。ある特定の実施形態において、医薬投薬量単位形態は、投薬量単位形態当たり、約1mgから約2000mgまで、約10mgから約1000mgまで、約20mgから約500mgまで又は約25mgから約250mgまでの必須活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。ある特定の実施形態において、医薬投薬量単位形態は、約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg又は2000mgの必須活性成分を提供するように調製される。
【０３６５】
加えて、本明細書において開示される化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書において使用される場合、本明細書において開示される化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与時に、本明細書において開示される化合物をインビボで最終的に遊離させる、化合物の機能性誘導体である。プロドラッグとしての本明細書において開示される化合物の投与は、当業者に、下記のうちの1つ又は複数をできるようにしうる:(a)化合物の活性の開始をインビボで修正する;(b)化合物の作用の持続時間をインビボで修正する;(c)化合物の輸送又は分布をインビボで修正する;(d)化合物の溶解度をインビボで修正する;及び(e)化合物が遭遇する副作用又は他の困難を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的に又は酵素的に開裂可能である化合物の修飾を含む。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート及びカルバメートの調製を含むそのような修飾は、当業者に周知である。
【０３６６】
一般的合成手順
本発明を例証するために、下記の例が含まれる。しかしながら、これらの例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を示唆するようになっているに過ぎないことを理解されたい。
【０３６７】
概して、本発明における化合物は、本明細書において記述されている方法によって調製されてよく、ここで、置換基は、更に注記されている場合を除いて、上記で式(I)について定義されている通りである。下記の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。当業者ならば、本明細書において記述されている化学反応が、数個の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応しうること、及び本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であると考えられることを認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記述されているもの以外の当技術分野において公知である他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく実施されうる。代替として、本明細書において開示される又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０３６８】
後述する例において、別段の指示がない限り、すべての温度は、摂氏度で設定される。試薬は、Aldrich Chemical社、Arco Chemical社及びAlfa Chemical社、Shanghai Medpep社、Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents社等の商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tainjin YuYu Fine Chemical社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical社及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の商業的供給業者から購入した。
【０３６９】
無水THF、ジオキサン、トルエン及びエーテルは、溶媒をナトリウムで還流させることによって取得した。無水CH2Cl2及びCHCl3は、溶媒をCaH2で還流させることによって取得した。EtOAc、PE、ヘキサン、DMA及びDMFは、使用前に無水Na2SO4で処理した。
【０３７０】
以下に記載する反応は、概して、窒素又はアルゴンの陽圧下又は乾燥管を用いて(別段の記載がない限り)無水溶媒中で行い、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためのゴム隔膜が装着されたものであった。ガラス製品は、オーブン乾燥及び/又は熱乾燥させた。
【０３７１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを使用して行った。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。
【０３７２】
1H NMRスペクトルは、Bruker社400MHz又は600MHz分光計を用いて、室温で記録した。1H NMRスペクトルは、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.26ppm)を参照標準として使用して、CDCl3、D2O、DMSO-d6、CD3OD又はアセトン-d6溶液(ppmで報告される)として取得した。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広域)、dd(二重線の二重線)、ddd(二重線の二重線の二重線)、dddd(二重線の二重線の二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、td(二重線の三重線)。カップリング定数Jは、記載される場合、ヘルツ(Hz)で報告される。低分解能質量スペクトル(MS)データは、概して、Agilent社6120四重極HPLC-MS(ゾルバックスSB-C18、2.1×30mm、3.5ミクロン、6分実行、0.6mL/分流速、(H2O中0.1%ギ酸)中5%から95%(CH3CN中0.1%ギ酸))で、210/254nmにおけるUV検出及びエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて決定した。
【０３７３】
化合物の純度は、Agilent社1260分取HPLC又はカールセップ(Calesep)ポンプ250分取HPLC(カラム:NOVASEP社50/80mm DAC)によって、210nm及び254nmにおけるUV検出を用いて評価した。
本明細書全体を通して、下記の略語が使用される:
AcOH、HAc、CH3COOH  酢酸
Ac2O  無水酢酸
BnBr  臭化ベンジル
BOC、Boc  ブチルオキシカルボニル(butyloxycarbony)
(Boc)2O  二炭酸ジ-tert-ブチル
BINAP  (+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
n-BuOH  n-ブチルアルコール
BSA  ベンゼンスルホンアミド
Cs2CO3  炭酸セシウム
CH2Cl2、DCM  塩化メチレン
CDCl3  重水素化クロロホルム
CH3I  ヨードメタン
DIEA、DIPEA、i-Pr2NEt  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMSO  ジメチルスルホキシド
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
PPTs  ピリジニウムトルエン-4-スルホネート
Et3N、TEA  トリエチルアミン
EtOAc、EA  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Et2O  ジエチルエーテル
g  グラム
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl  塩酸
KOH  水酸化カリウム
K2CO3  炭酸カリウム
LAH  水素化アルミニウムリチウム
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
MeCN、CH3CN  アセトニトリル
MsCl  塩化メタンスルホニル
mCPBA  3-クロロ過安息香酸
(NH4)2SO4  硫酸アンモニウム
NH4Cl  塩化アンモニウム
NaH  水素化ナトリウム
Na2CO3  炭酸ナトリウム
NaHCO3  重炭酸ナトリウム
NaOH  水酸化ナトリウム
NaOMe  ナトリウムメトキシド
Na2SO4  硫酸ナトリウム
Na2S2O3  チオ硫酸ナトリウム
NaOAc  酢酸アンモニウム
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
NIS  N-ヨードスクシンイミド
MeOH  メタノール
mL、ml  ミリリットル
Pd/C  パラジウム炭素
PTSA  p-トルエンスルホン酸
PE  石油エーテル(60〜90℃)
PDC  二クロム酸ピリジニウム
RT、rt、r.t.  室温
PTSA  p-トルエンスルホンアミド
Pd(OAc)2  二酢酸パラジウム
Pd2(dba)3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)
Pd/C  パラジウム活性炭素
Pd(OH)2/C  水酸化パラジウム炭素
PDC  二クロム酸ピリジニウム
Raney Ni  ラネーニッケル
Rt  保持時間
t-BuONa  ナトリウムtert-ブトキシド
THF  テトラヒドロフラン
TBAF  フッ化テトラブチルアンモニウム
TFAA  無水トリフルオロ酢酸
TFA、CF3COOH  トリフルオロ酢酸
Ti(Oi-Pr)4  チタンテトライソプロパノレート
TsCl  塩化トシル
キサントホス  4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０３７４】
本明細書において開示される化合物の調製のための代表的な合成手順を、下記のスキーム1からスキーム2において以下で概説する。別段の指示がない限り、各Z、A、W、T、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)に関連して上記で記載した定義を持っており;各p、q及びtは、独立して、0、1、2、3、4又は5であり;各sは、独立して、0又は1であり;各PG及びPG1は、独立して、保護基である。
【０３７５】
【化１４】
2021503479.tif 000023
【０３７６】
式(8)を有する幾つかの化合物は、スキーム1において例証され、実施例において詳細に記述されている一般的方法によって調製されうる。スキーム1に示す通り、ヘテロアリール化合物(1)を、置換ヘテロ環式化合物(2)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、置換ヘテロアリール化合物(3)を得る。化合物(3)の保護基を、トリフルオロ酢酸、及びEtOAc中のHCl溶液等の酸性条件下で除去して、化合物(4)を得る。次いで、化合物(4)を、置換ジクロロピリミジン(5)と反応させて、化合物(6)を得る。化合物(6)を、置換ヘテロアリール化合物(7)と、DIPEA、Et3N等の塩基の助けを借りて、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等の好適なPd触媒の存在下でカップリングして、所望のタンパク質キナーゼ阻害剤(8)を生じさせる。
【０３７７】
【化１５】
2021503479.tif 000024
【０３７８】
式(8)を有する幾つかの化合物は、スキーム2において例証され、実施例において詳細に記述されている一般的方法によって調製することもできる。スキーム2に示す通り、置換ジクロロピリミジン(5)を、置換ヘテロ環式化合物(9)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、化合物(10)を得る。化合物(10)を、置換ヘテロアリール化合物(7)と、DIPEA、Et3N等の塩基の存在下、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等の好適なPd触媒の存在下でカップリングして、化合物(11)を生じさせる。化合物(11)の保護基を、トリフルオロ酢酸、EtOAc中のHClの溶液等の酸性条件下で除去して、化合物(12)を得る。化合物(12)を、ヘテロアリール化合物(1)と、Et3N、DIPEA等の塩基の助けを借りて反応させて、所望のタンパク質キナーゼ阻害剤(8)を生じさせる。
【実施例】
【０３７９】
(実施例1)
6-(4-((5-クロロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０３８０】
【化１６】
2021503479.tif 000025
【０３８１】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
N2雰囲気下、6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1g、5.0754mmol)、Pd2(dba)3(403.5mg、0.4406mmol)、BINAP(312.4mg、0.5017mmol)、t-BuONa(982.6mg、10.22mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.842g、10.17mmol)の混合物に、トルエン(25mL)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、6.5時間撹拌し、次いで反応物を水(80mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.42g、収率94%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 298.05 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 14.3, 7.0, 4.2 Hz, 4H), 7.19 (dt, J = 5.3, 4.5 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０３８２】
工程2)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
N-(ジフェニルメチレン)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.42g、4.77mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(50mL×2)で洗浄し、分離した水性層を合わせ、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(510mg、収率80%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 134.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H).
【０３８３】
工程3)tert-ブチル(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
DMF(20mL)中の6-クロロニコチノニトリル(200mg、1.44mmol)及びtert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(620mg、2.88mmol)の溶液に、K2CO3(600mg、4.32mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(40mL)に溶解し、得られた混合物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、表題化合物を白色固体(394mg、収率86%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 316.8 [M+H]+;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H),  2.70 (s, 4H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 3H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０３８４】
工程4)(6-(4-(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
DCM(40mL)中のtert-ブチル(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(430mg、1.36mmol)の溶液に、TFA(2.33g、20.4mmol)を添加した。反応混合物を50℃で6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(40mL)で希釈し、次いで1M NaOH水溶液(30mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物(265mg、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:216.9[M+H]+。
【０３８５】
工程5)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
イソプロパノール(40mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(185mg、1.02mmol)及び6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(265mg、1.224mmol)の溶液に、トリエチルアミン(206mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=8/1)により精製して、表題化合物を白色固体(266mg、収率72%)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1Hz, J = 9.3Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9Hz, 1H), 5.66-4.73 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H).
【０３８６】
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(156mg、0.4295mmol)、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(66.2mg、0.497mmol)、BINAP(26.5mg、0.0426mmol)、Cs2CO3(273.8mg、0.8403mmol)、及びPd(OAc)2(11.3mg、0.0503mmol)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で直接濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、粗生成物を緑色固体(120mg)として得た。粗生成物をMeOH(6mL)から再結晶し、濾過し、濾過ケーキをMeOH(3mL)で洗浄した。次いで、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を薄緑色固体(90mg、収率46%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 15.9, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.81 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H).
【０３８７】
(実施例2)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０３８８】
【化１７】
2021503479.tif 000026
【０３８９】
工程1)2-クロロプロパナール
クロロホルム(50mL)中のプロパナール(5.00g、86.11mmol)の懸濁液に、ピロリジン-2-カルボン酸(1.98g、17.24mmol)及びNCS(12.67g、94.82mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物に、n-ヘキサン(100mL)を添加し、30分間更に撹拌し、次いで濾過した。濾液を水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、無色溶液を150mL得た。濾液を更に処理することなく、次の工程に使用した。
GC-MSm/z(EI):92.0[M]+;
【０３９０】
工程2)7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
前工程から得られた無色溶液(150mL)に、4-ブロモピリジン-2-アミン(2.00g、11.57mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を褐色粘着性液体(0.76g、収率31%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 211.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
【０３９１】
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
無水トルエン(20mL)中の7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.76g、3.60mmol)の懸濁液に、Pd2dba3(0.34g、0.37mmol)、BINAP(0.47g、0.76mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.33g、7.33mmol)及びt-BuONa(0.70g、7.32mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで85℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を水(40mL)で希釈し、得られた溶液をEtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色液体(1.12g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.0[M+H]+。
【０３９２】
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(30mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.12g、3.60mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(30mL、90mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(80mL)で抽出した。分離した水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(40mL×2)、次いでDCM/MeOHの混合溶媒(v/v)=10/1(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=30/1〜20/1〜10/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.40g、収率76%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:148.2[M+H]+。
【０３９３】
工程5)(S)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-1-フェニルエタンアミン
トルエン(300mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-オン(30.06g、158.8mmol)及び(1S)-1-フェニルエタンアミン(28.92g、238.7mmol)の混合物を、46時間加熱還流し、ディーン-スタークトラップにより水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３９４】
工程6)1-ベンジル-3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン
-10℃で、THF(250mL)中の(S)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-1-フェニルエタンアミン(46.35g、158.5mmol)の溶液に、THF中LDAの溶液(125mL、2M)を滴下添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次いで、ヨードエタン(20.5mL、255mmol)を上記溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。-78℃まで冷却した後、エタノール(250mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(9.62g、254mmol)を反応混合物に添加した。得られた混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで-10℃に移し、終夜撹拌した。反応物を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/3〜1/1〜100%EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(12.50g、収率24.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:323.4[M+H]+。
【０３９５】
工程7)3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン
0℃で1,2-ジクロロエタン(200mL)中の1-ベンジル-3-エチル-N-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン(12.50g、38.76mmol)の溶液に、1-クロロエチルカルボノクロリデート(5.0mL、46mmol)を滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで加熱還流し、更に1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール(200mL)に溶解した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(3M))/DCM(v/v)=1/30〜1/10)により精製して、所望の生成物を褐色油状物(6.15g、収率68.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 233.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.21(m, 1H), 3.96 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.41 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 2.14-2.07(m, 2H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-0.95 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０３９６】
工程8)tert-ブチル3-エチル-4-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で、ジクロロメタン(100mL)中の3-エチル-N-((1R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン(6.15g、26.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(9.2mL、66mmol)及びBoc2O(9.1mL、40mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物(8.80g、収率100%)として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 333.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36-7.20 (m, 5H), 3.96-3.89 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27-0.96 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３９７】
工程9)tert-ブチル4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートアセテート
酢酸(100mL)中のtert-ブチル3-エチル-4-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(8.80g、26.5mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(0.90g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物(7.63g、収率100%)として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:173.2[M-55]+。
【０３９８】
工程10)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
エタノール(100mL)中のtert-ブチル4-アミノ-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートアセテート(6.04g、26.5mmol)の溶液に、2,4,5-トリクロロピリミジン(4.85g、26.4mmol)及びトリエタンアミン(14.7mL、105mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/8)により精製して、表題生成物を白色固体(4.80g、収率48.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 375.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 5.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０３９９】
工程11)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
無水1,4-ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.40g、1.07mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.31g、2.10mmol)、Pd(OAc)2(0.049g、0.22mmol)、BINAP(0.14g、0.22mmol)及びCs2CO3(0.70g、2.16mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色液体(0.40g、収率77%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:485.9[M+H]+。
【０４００】
工程12)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.41g、0.84mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60.0mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(30mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、30mL×3)で連続的に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.26g、収率80%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 385.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４０１】
工程13)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10.0mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.10g、0.26mmol)の懸濁液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(0.073g、0.52mmol)及びTEA(0.11mL、0.79mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(87mg、収率69%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 488.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４０２】
(実施例3)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４０３】
【化１８】
2021503479.tif 000027
【０４０４】
DCM(10.0mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.13g、0.34mmol)の懸濁液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.095g、0.68mmol)及びTEA(0.15mL、1.10mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、収率73%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 489.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４０５】
(実施例4)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４０６】
【化１９】
2021503479.tif 000028
【０４０７】
工程1)tert-ブチル(1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
EtOH(20mL)中のtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(1.40g、6.99mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(967.4mg、6.93mmol)の溶液に、Et3N(976.2mg、9.65mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOH及び水の混合物(10mL/1mL)と共に0.5時間撹拌し、濾過して、表題化合物を淡褐色固体(2.13g、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 304.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 2H).
【０４０８】
工程2)6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
DCM(15mL)中のtert-ブチル(1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2.03g、6.69mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(4M、15mL、60mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた溶液を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体(1.20g、収率88.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:204.2[M+H]+。
【０４０９】
工程3)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(30mL)中の6-(4-アミノ-1-ピペリジル)ピリダジン-3-カルボニトリル(1.20g、5.90mmol)及び2,4,5-トリクロロピリミジン(1.50g、8.18mmol)の懸濁液に、Et3N(1.74g、17.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を橙色固体(1.06g、収率51.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 349.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H).
【０４１０】
工程4)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン
水(50mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(5.26g、30.40mmol)の懸濁液に、2-クロロアセトアルデヒド(水中40%[w/w]、15.24g、77.66mmol)を添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/100)により精製して、表題化合物を黄色油状物(5.93g、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 197.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
【０４１１】
工程5)N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(200mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.50g、27.91mmol)及びジフェニルメタンイミン(10.00g、55.19mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(97%、1.30g、1.38mmol)、BINAP(1.70g、2.73mmol)及びt-BuONa(5.40g、56.19mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(8.00g、収率96%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 298.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H).
【０４１２】
工程6)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(25mL)中のN-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(8.00g、26.9mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、得られた溶液を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(2.93g、収率82%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 134.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 - -6.56 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H).
【０４１３】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(25mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(110.0mg、0.31mmol)及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(62.0mg、0.47mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(25.0mg、0.11mmol)、BINAP(52.3mg、0.08mmol)及びCs2CO3(213.8mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を120℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(109.4mg、収率77.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 446.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H).
【０４１４】
(実施例5)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４１５】
【化２０】
2021503479.tif 000029
【０４１６】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(40mL)中の7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(930.9mg、4.70mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.70g、9.38mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(217.7mg、0.24mmol)、BINAP(293.4mg、0.45mmol)及びt-BuONa(908.4mg、9.45mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、水(50mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.66g、収率46.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:299.2[M+H]+。
【０４１７】
工程2)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(942.8mg、3.16mmol)の溶液に、水中HClの溶液(30mL、120mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで得られた混合物をDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(162.0mg、収率38.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 135.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H).
【０４１８】
工程3)tert-ブチル4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(431.2mg、1.15mmol)及び[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(148.6mg、1.11mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(65.6mg、0.29mmol)、BINAP(190.6mg、0.29mmol)及びCs2CO3(759.7mg、2.33mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(210.8mg、収率38.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.9[M+H]+。
【０４１９】
工程4)N2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(201.9mg、0.43mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(91.8mg、収率57.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (td, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (td, J = 13.0, 3.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４２０】
工程5)6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中のN2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(37.9mg、0.102mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(29.0mg、0.209mmol)の懸濁液に、Et3N(33.8mg、0.334mmol)を添加した。反応混合物を終夜還流撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(28.6mg、収率59.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.8 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 10.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４２１】
(実施例6)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４２２】
【化２１】
2021503479.tif 000030
【０４２３】
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(202.4mg、0.5393mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(91.4mg、0.686mmol)、BINAP(32.8mg、0.0527mmol)、Cs2CO3(351.4mg、1.079mmol)、Pd(OAc)2(12.3mg、0.0548mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)の混合物を、密封管内に入れた。反応混合物を150℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×4)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(105mg、収率41%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 471.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.97 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 1.78-1.55 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４２４】
工程2)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(105mg、0.2225mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、24mmol、1.5M)に溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を薄黄色固体(70mg、収率85%)として得た。
【０４２５】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(70mg、0.1882mmol)の溶液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(33.8mg、0.244mmol)及びDIPEA(92.4mg、0.715mmol)を添加した。反応物を加熱還流し、終夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(32mg、収率36%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 19.2, 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 14.0, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.47 (ddd, J = 15.9, 15.0, 6.2 Hz, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４２６】
(実施例7)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４２７】
【化２２】
2021503479.tif 000031
【０４２８】
EtOH(10mL)中のN2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(35.8mg、0.096mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(27.6mg、0.198mmol)の懸濁液に、Et3N(46.0mg、0.455mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(39.5mg、収率86.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４２９】
(実施例8)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４３０】
【化２３】
2021503479.tif 000032
【０４３１】
工程1)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
0℃でテトラヒドロフラン(30mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.31g、3.49mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁、98.6mg、2.47mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.2mL、3mmol)を上記溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温に移し、8時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、所望の生成物を白色固体(662.3mg、収率48.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 389.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４３２】
工程2)7-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
H2O(20mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(1.08g、6.24mmol)の溶液に、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(5.59g、30.5mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(209.4mg、1.216mmol)を添加した。反応混合物を加熱還流し、12時間撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(750mg、収率57%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:211.1[M+H]+。
【０４３３】
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
7-ブロモ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(750mg、3.5535mmol)、Pd2(dba)3(304.6mg、0.3326mmol)、BINAP(216.7mg、0.3480mmol)、t-BuONa(703.5mg、7.320mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.30g、7.17mmol)の混合物を、トルエン(20mL)に溶解した。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、次いで水(80mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(580mg、収率52.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 311.95 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77-7.71 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０４３４】
工程4)2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、30mmol、1.5M)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(580mg、1.863mmol)の混合物を、室温で7時間撹拌し、次いで水(50mL×2)で洗浄した。合わせた水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(90mg、収率33%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.20 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０４３５】
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(208mg、0.5343mmol)、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(70mg、0.47561mmol)、Pd(OAc)2(11.5mg、0.0512mmol)、BINAP(28.6mg、0.0459mmol)及びCs2CO3(316.7mg、0.9720mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(15mL)に溶解した。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(140mg、収率58%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:500.3[M+H]+。
【０４３６】
工程6)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.2800mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3(40mL)水溶液で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×6)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(105mg、収率93%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:400.0[M+H]+。
【０４３７】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(105mg、0.2626mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(44.6mg、0.320mmol)の溶液に、TEA(96.8mg、0.957mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(38mg、収率28.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４３８】
(実施例9)
6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４３９】
【化２４】
2021503479.tif 000033
【０４４０】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
トルエン(50mL)中の6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(700mg、3.5350mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.28g、7.06mmol)及びt-BuONa(680mg、7.076mmol)の溶液に、BINAP(221mg、0.3549mmol)及びPd2(dba)3(167mg、0.1769mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で4時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1〜1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.01g、95.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 299.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H).
【０４４１】
工程2)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
DCM(15mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(1.01g、3.39mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、48mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(430mg、収率94.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 135.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
【０４４２】
工程3)6-(4-((2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.377mmol)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(222mg、1.6550mmol)及びCs2CO3(1.35g、4.14mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(62mg、0.2762mmol)及びBINAP(171.5mg、0.2754mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1〜1/1)により精製し、分取TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)により連続的に更に精製して、表題化合物を薄黄色固体(566mg、収率89.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 11.9, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H).
【０４４３】
(実施例10)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４４４】
【化２５】
2021503479.tif 000034
【０４４５】
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(8mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.16mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(200mg、1.36mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(51mg、0.227mmol)、BINAP(141mg、0.226mmol)及びCs2CO3(735mg、2.56mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いでマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCM(20mL×2)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物を橙黄色油状物(390mg、収率67.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 500.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.43 (s, 2H),1.91-1.88 (m,1H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 0.88-0.86 (m, 3H).
【０４４６】
工程2)5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(391mg、0.782mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、30mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でPh=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(300mg、収率87.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:200.8[(M+H)/2]+。
【０４４７】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
エタノール(20mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(101mg、0.253mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(52mg、0.375mmol)の溶液に、TEA(78mg、0.771mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(40mg、収率31.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 502.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４４８】
(実施例11)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４４９】
【化２６】
2021503479.tif 000035
【０４５０】
エタノール(20mL)中の5-クロロ-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)-N4-メチル-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.250mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(53mg、0.380mmol)の溶液に、TEA(78mg、0.771mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(86mg、収率68%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.71 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４５１】
(実施例12)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４５２】
【化２７】
2021503479.tif 000036
【０４５３】
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(100.4mg、0.29mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(64.2mg、0.44mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(6.8mg、0.03mmol)、BINAP(18.0mg、0.03mmol)及びCs2CO3(281.5mg、0.86mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40〜1/20)により精製して、標的生成物を白色固体(83.4mg、収率63.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
【０４５４】
(実施例13)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４５５】
【化２８】
2021503479.tif 000037
【０４５６】
工程1)2-クロロプロパナール
クロロホルム(200mL)中のプロパナール(20.00g、344.4mmol)の懸濁液に、ピロリジン-2-カルボン酸(7.93g、68.9mmol)及びNCS(50.58g、378.8mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物に、n-ヘキサン(400mL)を添加し、30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を水(200mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、無色溶液を600mL(0.57mol/L、収率100%)得た。濾液を更に処理することなく、次の工程に使用した。
GC-MSm/z(EI):92.0[M]+。
【０４５７】
工程2)6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
前工程から得られた無色溶液(120mL、0.57mol/L、68.40mmol)に、5-ブロモピリジン-2-アミン(3.00g、17.36mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、20時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)及び飽和Na2CO3水溶液(50mL)で希釈し、得られた混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM(100%)〜DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=200/1〜100/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.50g、収率41%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 211.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
【０４５８】
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
無水トルエン(35mL)中の6-ブロモ-3-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.50g、7.11mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.65g、0.71mmol)、BINAP(0.89g、1.43mmol)、t-BuONa(1.38g、14.32mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.58g、14.2mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで85℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色液体(2.21g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.3[M+H]+。
【０４５９】
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
DCM(50.0mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(2.21g、7.10mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。水性層を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で連続的に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1〜10/1)により精製して、表題化合物を暗緑色固体(0.45g、収率43%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０４６０】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
無水1,4-ジオキサン(5.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(70mg、0.20mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(46mg、0.31mmol)、Pd(OAc)2(6mg、0.028mmol)、BINAP(16mg、0.025mmol)及びCs2CO3(0.20g、0.61mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで加熱還流し、3時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1〜20/1)により精製して、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をEtOAc(2mL)と共に室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を薄緑色固体(25mg、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H).
【０４６１】
(実施例14)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４６２】
【化２９】
2021503479.tif 000038
【０４６３】
工程1)7-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF(60mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.93g、30.1mmol)の溶液に、NIS(9.19g、40.8mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(8.45g、収率86.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 323.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
【０４６４】
工程2)7-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
トルエン(100mL)及び水(10mL)の混合物中の7-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(7.04g、21.80mmol)及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(3.87g、26.20mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(493.4mg、2.20mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(1.17g、3.26mmol)及びCs2CO3(21.31g、65.40mmol)を添加した。反応混合物を110℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(2.57g、収率49.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:237.2[M+H]+。
【０４６５】
工程3)3-シクロプロピル-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
トルエン(40mL)中の7-ブロモ-3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.52g、10.60mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.64g、14.60mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(461.8mg、0.50mmol)、BINAP(626.9mg、0.96mmol)及びt-BuONa(1.92g、20.00mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を黒色油状物(1.04g、収率29.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:338.4[M+H]+。
【０４６６】
工程4)3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中の3-シクロプロピル-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.02g、3.02mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(30mL、120mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を淡褐色油状物(333.7mg、収率63.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:174.3[M+H]+。
【０４６７】
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(359.3mg、1.04mmol)及び3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(148.7mg、0.86mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(38.7mg、0.17mmol)、BINAP(109.4mg、0.17mmol)及びCs2CO3(575.1mg、1.76mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色油状物(389.5mg、収率93.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:484.4[M+H]+。
【０４６８】
工程6)5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(383.9mg、0.79mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(278.3mg、収率91.4%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:384.4[M+H]+。
【０４６９】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(350.9mg、0.91mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(130.6mg、0.92mmol)の懸濁液に、Et3N(186.3mg、1.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(30mL)でクエンチし、次いで得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(85.3mg、収率19.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 487.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.40 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H).
【０４７０】
(実施例15)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４７１】
【化３０】
2021503479.tif 000039
【０４７２】
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(388.4mg、1.04mmol)及び3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(149.4mg、0.86mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(42.5mg、0.19mmol)、BINAP(110.1mg、0.17mmol)及びCs2CO3(564.5mg、1.73mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色油状物(402.2mg、91.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:512.3[M+H]+。
【０４７３】
工程2)5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(392.3mg、0.77mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(305.8mg、収率96.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:412.4[M+H]+。
【０４７４】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(3-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(263.3mg、0.64mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(92.8mg、0.66mmol)の懸濁液に、Et3N(157.8mg、1.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(30mL)でクエンチし、次いで得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(96.6mg、収率29.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 515.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.76 - 0.71 (m, 2H).
【０４７５】
(実施例16)
6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０４７６】
【化３１】
2021503479.tif 000040
【０４７７】
工程1)tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
エタノール(50mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(2g、10.904mmol)の溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(2.62g、13.1mmol)及びTEA(2.21g、21.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/20〜1/10)により精製して、表題化合物を白色固体(3.2g、収率85%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:347.3[M+H]+。
【０４７８】
工程2)7-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール(20mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(2.02g、11.7mmol)の溶液に、3-ブロモブタン-2-オン(2.62g、17.4mmol)を添加した。反応物を80℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでブライン(50mL×3)で洗浄し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/7)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.6g、収率61%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０４７９】
工程3)N-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.6g、7.10mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.67g、14.7mmol)の溶液に、BINAP(890mg、1.43mmol)、Pd2(dba)3(653mg、0.713mmol)及びt-BuONa(1.41g、14.7mmol)を添加した。反応混合物を85℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.8g、収率78%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
【０４８０】
工程4)3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(1.8g、5.50mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(300mg、収率34%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
【０４８１】
工程5)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中の3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(112mg、0.691mmol)及びtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.576mmol)の溶液に、BINAP(72mg、0.115mmol)、Pd(OAc)2(25mg、0.115mmol)及びCs2CO3(376mg、1.15mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(150mg、収率55.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.5[M+H]+。
【０４８２】
工程6)5-クロロ-N2-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(20mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.317mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(90mg、収率76.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H).
【０４８３】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N2-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(87mg、0.234mmol)及び6-クロロニコチノニトリル(53mg、0.379mmol)の溶液に、TEA(85mg、0.840mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(60mg、収率54%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
【０４８４】
(実施例17)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４８５】
【化３２】
2021503479.tif 000041
【０４８６】
工程1)6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
エタノール(20mL)中の2,5-ジクロロ-N-(3-エチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(806.2mg、2.93mmol)の溶液に、TEA(0.6mL、4mmol)及び6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(487.4mg、3.52mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル(silical gel)カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5〜1/3)により精製して、表題生成物を白色固体(182.0mg、収率17%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:377.2[M+H]+。
【０４８７】
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(945mg、4.46mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.22g、6.72mmol)の溶液に、BINAP(558mg、0.896mmol)、Pd2(dba)3(410mg、0.448mmol)及びt-BuONa(861mg、8.96mmol)を添加した。反応物を85℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.4[M+H]+。
【０４８８】
工程3)3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
DCM(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(1.4g、4.48mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、60mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(176mg、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
【０４８９】
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(80mg、0.212mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(40mg、0.270mmol)の溶液に、BINAP(26mg、0.041mmol)、Pd(OAc)2(9mg、0.040mmol)及びCs2CO3(138mg、0.424mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(45mg、43.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 489.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４９０】
(実施例18)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０４９１】
【化３３】
2021503479.tif 000042
【０４９２】
工程1)3,4,5-トリクロロピリダジン
4,5-ジクロロピリダジン-3-オン(20.06g、122.3mmol)及びPOCl3(117mL、1280mmol)の混合物を、3時間撹拌還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水及び氷の混合物(100mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を白色固体(17.80g、収率79.3%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.12 (s, 1H).
【０４９３】
工程2)5,6-ジクロロピリダジン-4-アミン
3,4,5-トリクロロピリダジン(17.79g、96.99mmol)及びTHF中NH3の溶液(250mL、750mmol、3M)の混合物を、密封管内にて125℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体(4.01g、収率25%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 164.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 4.89 (s, 2H).
【０４９４】
工程3)5-クロロ-6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン
5,6-ジクロロピリダジン-4-アミン(4.01g、24.5mmol)及びヒドラジン水和物(水中80%[w/w]、26.20g、419mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を混合物に添加し、次いで黄色固体が析出した。濾過し、濾過ケーキを収集して、表題化合物を黄色固体(3.51g、収率90%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:160.1[M+H]+。
【０４９５】
工程4)4-クロロピリダジン-3,5-ジアミン
エタノール(50mL)中の5-クロロ-6-ヒドラジノピリダジン-4-アミン(3.51g、22.0mmol)の懸濁液に、ラネーNi(7.26g)を添加した。反応混合物を高圧オートクレーブに入れ、3MPa H2雰囲気下、55℃で3時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色固体(1.80g、収率57%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 145.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
【０４９６】
工程5)ピリダジン-3,5-ジアミン
EtOH(150mL)中の4-クロロピリダジン-3,5-ジアミン(6.00g、41.50mmol)の懸濁液に、NaOH(1.67g、41.75mmol)及びPd/C(質量%=10%、660.0mg)を添加した。懸濁液をH2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤褐色固体(4.50g、収率98%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:111.2[M+H]+。
【０４９７】
工程6)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
水(50mL)中のピリダジン-3,5-ジアミン(1.53g、13.9mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド(水中40%[w/w]、4.32g、22.0mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整した。得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(668.9mg、収率35.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:135.2[M+H]+。
【０４９８】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(176.4mg、0.50mmol)及びイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(83.6mg、0.62mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(23.6mg、0.10mmol)、BINAP(63.7mg、0.10mmol)及びCs2CO3(332.5mg、1.00mmol)を添加した。反応混合物を100℃で7.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(65.0mg、収率28.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 447.4 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3 and CD3OD) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.25 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H).
【０４９９】
(実施例19)
6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５００】
【化３４】
2021503479.tif 000043
【０５０１】
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(743.7mg、2.14mmol)及びイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(314.8mg、2.35mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(112.3mg、0.50mmol)、BINAP(311.4mg、0.49mmol)及びCs2CO3(1.37g、4.12mmol)を添加した。反応混合物を100℃で7時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(157.1mg、収率16.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:445.4[M+H]+。
【０５０２】
工程2)5-クロロ-N2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(143.2mg、0.32mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色油状物(111.0mg、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:345.0[M+H]+。
【０５０３】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(95.7mg、0.28mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(96.3mg、0.69mmol)の懸濁液に、Et3N(192.0mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(45.8mg、収率36.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 448.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3 and MeOH-d4) δ (ppm): 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.3, 1.4 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 3H).
【０５０４】
(実施例20)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５０５】
【化３５】
2021503479.tif 000044
【０５０６】
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(70mg、0.199mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(37mg、0.249mmol)の溶液に、BINAP(25mg、0.040mmol)、Pd(OAc)2(8mg、0.039mmol)及びCs2CO3(130mg、0.398mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を黄色固体(30mg、収率32.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+; 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.59-4.55 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H).
【０５０７】
(実施例21)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５０８】
【化３６】
2021503479.tif 000045
【０５０９】
工程1)3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
ピリダジン-3,5-ジアミン(0.80g、7.30mmol)に、クロロホルム及びn-ヘキサン中の2-クロロプロパナールの溶液(70.0mL、39.9mmol、0.57M)を添加した。混合物を80℃で終夜加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.37g、収率34%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０５１０】
工程2)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(0.098g、0.66mmol)、Pd(OAc)2(0.021g、0.095mmol)、BINAP(0.056g、0.089mmol)及びCs2CO3(0.28g、0.87mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、100℃に加熱し、5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜30/1)により精製して、粗生成物(0.14g、収率70%)を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(32mg、収率16%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51-8.35 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H).
【０５１１】
(実施例22)
6-(4-((5-クロロ-2-((3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５１２】
【化３７】
2021503479.tif 000046
【０５１３】
工程1)4-ブロモ-3-メチルピリジン1-オキシド
DCM(200mL)中の4-ブロモ-3-メチルピリジン塩酸塩(10g、47.966mmol)の溶液に、mCPBA(11.69g、57.58mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に移し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(250mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8〜9に調整し、次いでDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(4.68g、収率51.9%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.2[M+H]+。
【０５１４】
工程2)4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-5-メチルピリジン-2-アミン
DCM(200mL)中の4-ブロモ-3-メチルピリジン1-オキシド(4.68g、24.9mmol)及び2-メチルプロパン-2-アミン(9.10g、124mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸無水物(16.2g、49.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に移し、終夜撹拌した。残留物を水(250mL)に溶解し、得られた混合物をDCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.35g、収率22.3%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:243.2[M+H]+。
【０５１５】
工程3)4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン
トルエン(12mL)中の4-ブロモ-N-(tert-ブチル)-3-メチルピリジン-2-アミン(2.35g、9.67mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(12mL)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8〜9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.43g、収率79.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:187.2[M+H]+。
【０５１６】
工程4)7-ブロモ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール(100mL)中の4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン(1.5g、8.0mmol)及び2-クロロプロパナール(140mL、80mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(280mg、1.626mmol)を添加した。混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(820mg、収率45%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:225.2[M+H]+。
【０５１７】
工程5)N-(ジフェニルメチレン)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(50mL)中の7-ブロモ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(820mg、3.6431mmol)、ジフェニルメタンイミン(991mg、5.469mmol)及びt-BuONa(700.5mg、7.289mmol)の溶液に、BINAP(227mg、0.3645mmol)及びPd2(dba)3(172mg、0.1822mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、105℃で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(667mg、収率56.26%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
【０５１８】
工程6)3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(20mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(667mg、2.050mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(11mL、33mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=20/1〜10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(270mg、収率81.71%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:162.2[M+H]+。
【０５１９】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
n-BuOH(5.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.086g、0.53mmol)及びDIPEA(0.14g、1.05mmol)を添加した。混合物を密封バイアルに入れ、次いで脱気し、N2で数回再充填し、次いで150℃で48時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1〜DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜20/1〜10/1〜2/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=40/1)により2回精製して、表題化合物を薄黄色固体(62mg、収率30%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
【０５２０】
(実施例23)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５２１】
【化３８】
2021503479.tif 000047
【０５２２】
無水1,4-ジオキサン(10.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.10g、0.67mmol)、Pd(OAc)2(0.020g、0.090mmol)、BINAP(0.055g、0.088mmol)及びCs2CO3(0.30g、0.93mmol)を添加した。N2雰囲気下、混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(95mg、収率48%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H).
【０５２３】
(実施例24)
6-(4-((5-クロロ-2-((6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５２４】
【化３９】
2021503479.tif 000048
【０５２５】
工程1)7-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
25mLの密封管に、4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン(880mg、4.7049mmol)及び水中2-クロロアセトアルデヒドの溶液(8mL、質量%=40%)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、20時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、DCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(780mg、収率78.5%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:211.2[M+H]+。
【０５２６】
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(780mg、3.6956mmol)、ジフェニルメタンイミン(816.4mg、4.506mmol)、t-BuONa(713.6mg、7.426mmol)、BINAP(232.5mg、0.3734mmol)、Pd2(dba)3(334.8mg、0.3656mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(710mg、収率61.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.1[M+H]+。
【０５２７】
工程3)6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(710mg、2.280mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(20mL、20mmol、1M)に溶解した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで水(40mL×2)で洗浄した。合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(320mg、収率95.36%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
【０５２８】
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
25mLの密封管に、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(203.4mg、1.382mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(497.8mg、1.421mmol)、DIPEA(0.8mL、5mmol)及びn-BuOH(6mL)を添加し、反応溶液を150℃に加熱し、2日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を白色固体(11.4mg、収率1.79%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H).
【０５２９】
(実施例25)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５３０】
【化４０】
2021503479.tif 000049
【０５３１】
工程1)6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン
メタノール(60mL)中の5-クロロ-6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン(5.02g、31.3mmol)の溶液に、Pd/C(質量%=10%、503mg)及びNaOH(1.25g、31.3mmol)を添加した。混合物を高圧オートクレーブに入れ、2MPa H2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.3g、収率33%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 126.3 [M+H]+; 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H).
【０５３２】
工程2)3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-アミン
EtOH(30mL)中の6-ヒドラジニルピリダジン-4-アミン(5.02g、31.3mmol)の溶液に、Et3N(2.43g、24.0mmol)及び無水酢酸(1.22g、12.2mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(400mg、収率33.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 150.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０５３３】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.286mmol)及び3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-アミン(65mg、0.436mmol)の溶液に、BINAP(35mg、0.056mmol)、Cs2CO3(138mg、0.424mmol)及びPd(OAc)2(12mg、0.053mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(65mg、収率49.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1675 [M+H]+, C21H20ClN11[M+H]+の計算値は462.1592;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.05 (s, 1H), 8.64-6.48 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.91, 157.32, 156.86, 153.25, 152.61, 144.80, 144.42, 142.14, 140.00, 132.96, 118.77, 106.50, 105.57, 102.33, 94.88, 48.67, 43.82, 30.46, 9.18.
【０５３４】
(実施例26)
6-(4-((5-クロロ-2-((6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５３５】
【化４１】
2021503479.tif 000050
【０５３６】
工程1)3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
n-BuOH(25mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(1.94g、11.21mmol)及び2-クロロシクロヘキサノン(2.62g、19.76mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(400.9mg、2.11mmol)を添加した。反応混合物を150℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/8)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.33g、収率82.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 251.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 4H).
【０５３７】
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(40mL)中の3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.28g、9.08mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.48g、13.69mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(424.5mg、0.46mmol)、BINAP(596.9mg、0.91mmol)及びt-BuONa(1.75g、18.21mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.29g、収率40.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 352.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H).
【０５３８】
工程3)6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(35mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(1.25g、3.56mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(35mL、140mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×6)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を褐色固体(666.0mg、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H).
【０５３９】
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(8mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(69.7mg、0.20mmol)及び6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(73.1mg、0.39mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(9.4mg、0.04mmol)、BINAP(98%、28.0mg、0.04mmol)及びCs2CO3(98%、137.8mg、0.41mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(59.1mg、収率59.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 501.2022 [M+H]+, C25H26ClN10 [M+H]+の計算値は501.2030;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.26 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.2, 153.8, 131.6, 123.7, 111.6, 107.0, 100.4, 48.7, 44.3, 30.9, 24.9, 23.5, 22.8, 20.1.
【０５４０】
(実施例27)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５４１】
【化４２】
2021503479.tif 000051
【０５４２】
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g、0.43mmol)の懸濁液に、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.097g、0.66mmol)、Pd(OAc)2(0.020g、0.087mmol)、BINAP(0.055g、0.089mmol)及びCs2CO3(0.30g、0.92mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで100℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜30/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(3mL)と共に撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(95mg、収率48%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1716 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+の計算値は461.1712;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.11, 158.21, 157.26, 153.81, 145.85, 142.40, 137.78, 131.58, 128.82, 126.16, 117.94, 111.63, 108.73, 107.14, 104.63, 100.49, 48.68, 44.33, 30.91, 14.81.
【０５４３】
(実施例28)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５４４】
【化４３】
2021503479.tif 000052
【０５４５】
工程1)エチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH(100mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(6.00g、34.7mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.32g、6.94mmol)及びエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(10.14g、52.00mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(50mL)及び水(30mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5〜1/2)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(3.80g、収率40%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 269.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５４６】
工程2)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
無水DCM(80mL)中のエチル7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(3.50g、13.0mmol)の懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(18.50mL、18.50mmol、1.0M)をN2雰囲気下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で終夜撹拌し、次いで0℃に移し、水(0.75mL)、15%NaOH水溶液(0.75mL)及び更なる水(2mL)で連続的にクエンチした。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。混合物に、Et2O(50mL)、EtOAc(50mL)及び含水Mg2SO4(20g)を添加し、15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(200mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(1.50g、51%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
【０５４７】
工程3)7-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
無水DCM(30mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.45g、6.44mmol)の懸濁液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(8.50mL、64.3mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び水(50mL)で連続的にクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.55g、収率35%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 247.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 52.0 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -114.23.
【０５４８】
工程4)2-(ジフルオロメチル)-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.50g、2.0mmol)の懸濁液に、BINAP(0.26g、0.416mmol6)、Pd2(dba)3(0.19g、0.21mmol)、t-BuONa(0.40g、4.18mmol)及びジフェニルメタンイミン(0.74g、4.07mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/3〜1/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.60g、収率85%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:348.2[M+H]+。
【０５４９】
工程5)2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(20mL)中の2-(ジフルオロメチル)-N-(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.53g、1.50mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(20.0ml、60.0mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び飽和Na2CO3水溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×2)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.12g、収率43%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 184.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.78 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -113.93.
【０５５０】
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.10g、0.29mmol)の懸濁液に、2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(0.064g、0.35mmol)、Pd(OAc)2(0.016g、0.070mmol)、BINAP(0.038g、0.061mmol)及びCs2CO3(0.20g、0.61mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、次いで105℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、白色固体を得た。固体をEtOAc(5mL)と共に0.5時間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(70mg、49%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.1550 [M+H]+, C22H20ClF2N10 [M+H]+の計算値は497.1524;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.62, 157.62, 156.83, 153.31, 146.14, 138.93, 131.12, 129.66, 128.37, 126.93, 117.46, 113.55, 112.01, 111.16, 108.63, 104.67, 100.18, 56.02, 48.21, 43.86, 30.41, 18.56;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -112.19.
【０５５１】
(実施例29)
6-(4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５５２】
【化４４】
2021503479.tif 000053
【０５５３】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中の7-ブロモ-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(995mg、4.4207mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.61g、8.89mmol)及びt-BuONa(850mg、8.845mmol)の溶液に、BINAP(276mg、0.4432mmol)及びPd2(dba)3(209mg、0.22139mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、100℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(522mg、収率36.29%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
【０５５４】
工程2)3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン
DCM(15mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(522mg、1.604mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(16mL、48mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=10に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(234mg、収率90.49%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s,1H), 6.37 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
【０５５５】
工程3)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中の3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(175mg、1.0856mmol)、tert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(415mg、1.195mmol)及びCs2CO3(1.06g、3.25mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(25mg、0.1114mmol)及びBINAP(68mg、0.1092mmol)を添加した。混合物を2分間脱気し、N2で再充填し、105℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(438mg、収率85.48%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:472.2[M+H]+。
【０５５６】
工程4)5-クロロ-N2-(3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(12mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(438mg、0.928mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(6mL、18mmo、3M)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8〜9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(256mg、収率74.18%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 372.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 29.1, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.44 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H).
【０５５７】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
エタノール(10mL)中の5-クロロ-N2-(3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.2689mmol)の溶液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(56.5mg、0.405mmol)及びTEA(54.5mg、0.539mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOH(50mL×3)で洗浄して、表題生成物を薄黄色固体(98mg、収率76.73%)として得た。
MS(ESI, 陽イオン)m/z: 475.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H).
【０５５８】
(実施例30)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５５９】
【化４５】
2021503479.tif 000054
【０５６０】
工程1)4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン
EtOH(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(6.00g、34.1mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(21.0mL、346mmol、質量%=80%)を添加した。混合物を75℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、NaOH水溶液(25mL、4M)及び水(200mL)でクエンチした。得られた混合物を0℃まで冷却し、15分間更に撹拌し、濾過した。濾液ケーキを水(100mL)で洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(4.60g、収率71%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (s, 2H).
【０５６１】
工程2)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート
MeOH(60mL)中の4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(4.60g、24.5mmol)の懸濁液に、2-オキソ酢酸エチル(5.99g、29.3mmol)を添加した。混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(60mL)に添加し、0℃まで冷却し、次いで(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.26g、31.85mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温に移し、終夜撹拌した。混合物をDCM(200mL)に希釈し、得られた混合物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を白色固体(5.10g、収率77%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５６２】
工程3)(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メタノール
無水THF(100.0mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート(3.40g、12.6mmol)の懸濁液に、DIBAL-H(51.0mL、51mmol、1.0M)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を0℃で更に1.5時間撹拌した。混合物を水(2mL)、15%NaOH水溶液(2mL)、水(5mL)及びDCM(200mL)で順にクエンチした。得られた混合物を室温に移し、15分間撹拌し、次いで無水MgSO4を添加し、15分間更に撹拌し、濾過した。濾過ケーキをDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、500mL×4)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を白色固体(1.30g、収率45%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 228.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
【０５６３】
工程4)7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
無水DCM(50mL)中の(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メタノール(1.30g、5.70mmol)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.90g、6.84mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(100mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(60mL×2)、及び飽和Na2S2O3水溶液(60mL×2)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.25g、収率97%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 226.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.25 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H).
【０５６４】
工程5)7-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
無水DCM(50mL)中の7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(1.28g、5.66mmol)の懸濁液に、DAST(7.50mL、56.8mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでDCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.71g、収率51%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 248.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -117.12.
【０５６５】
工程6)3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.71g、2.90mmol)の懸濁液に、ジフェニルメタンイミン(1.05g、5.79mmol)、Pd2(dba)3(0.26g、0.29mmol)、BINAP(0.37g、0.59mmol)及びt-BuONa(0.56g、5.86mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1〜20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.24g、収率46%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 185.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): -117.09.
【０５６６】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.12g、0.34mmol)の懸濁液に、3-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(85mg、0.46mmol)、Pd(OAc)2(22mg、0.096mmol)、BINAP(52mg、0.0837mmol)及びCs2CO3(0.24g、0.73mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、黄色固体を0.11g得た。固体をMeOH(5mL)と共に1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体(0.11g、収率64%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 497.1536 [M+H]+, C22H20ClF2N10 [M+H]+の計算値は497.1524;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.43, 157.87, 157.38, 153.81, 153.08, 152.65, 141.46, 140.47, 139.28, 124.29, 119.22, 111.94, 109.89, 106.99, 105.88, 96.48, 95.36, 49.19, 44.30, 30.98;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -117.42.
【０５６７】
(実施例31)
6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５６８】
【化４６】
2021503479.tif 000055
【０５６９】
工程1)6-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
EtOH(60mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(4.00g、23.12mmol)の懸濁液に、3-ブロモブタン-2-オン(10.0mL、95.4mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.89g、4.68mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)及びDCM(100mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH(2M)水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5〜1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.43g、収率28%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０５７０】
工程2)N-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
無水1,4-ジオキサン(40mL)中の6-ブロモ-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.40g、6.22mmol)の懸濁液に、ジフェニルメタンイミン(2.25g、12.4mmol)、Pd2(dba)3(0.58g、0.63mmol)、BINAP(0.78g、1.25mmol)及びt-BuONa(1.21g、12.59mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=2/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(2.03g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.3[M+H]+。
【０５７１】
工程3)2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン
DCM(50mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(2.03g、6.24mmol)の懸濁液に、EtOAc中HClの溶液(60mL、180mmol、3M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)及び水(30mL)で希釈し、得られた混合物を10%NaOH水溶液でpH=10に調整した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×5)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を褐色固体(0.50g、収率50%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
【０５７２】
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(105mg、0.30mmol)の懸濁液に、2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(75mg、0.47mmol)、Pd(OAc)2(14mg、0.062mmol)、BIANP(37mg、0.060mmol)及びCs2CO3(0.22g、0.69mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、薄緑色固体を0.11g得た。固体を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=30/1)により更に精製して、表題化合物を薄緑色固体(55mg、収率39%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.1925 [M+H]+, C24H25ClN9 [M+H]+ の計算値は474.1916;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.04, 158.18, 157.11, 153.17, 152.79, 139.99, 126.96, 120.63, 118.58, 116.42, 115.78, 113.47, 105.78, 105.59, 96.47, 77.24, 77.03, 76.82, 47.90, 43.55, 31.58, 13.08, 8.63.
【０５７３】
(実施例32)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０５７４】
【化４７】
2021503479.tif 000056
【０５７５】
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
EtOAc(100mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(54.98g、251.4mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(33.44g、251.1mmol)の溶液に、Et3N(32.27g、318.9mmol)を-10℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌し、次いで水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(73.01g、収率92.1%)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０５７６】
工程2)1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
トリフルオロ酢酸(200mL)を0℃に冷却し、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(55.18g、175.0mmol)に0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで水(400mL)でクエンチし、DCM(400mL)で抽出した。有機相を0℃まで冷却し、4-ブロモピリジン-2-アミン(30.33g、175.3mmol)を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEt2O(50mL×2)で洗浄して、表題化合物を白色固体(67.94g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.0[C5H7BrN3]+。
【０５７７】
工程3)7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
EtOH(200mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(67.94g、175.0mmol)及びアセチルアセテート(71.53g、700.7mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(6.67g、35.1mmol)を添加した。添加後、反応混合物を密封管に入れ、100℃で24時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/14)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.14g、収率5.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.1[M+H]+。
【０５７８】
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(40mL)中の7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.14g、10.09mmol)及びジフェニルメタンイミン(2.75g、15.17mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(467.0mg、0.51mmol)、BINAP(95%、664.4mg、1.01mmol)及びt-BuONa(1.94g、20.19mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.56g、収率81.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 313.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【０５７９】
工程5)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(80mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(2.56g、8.19mmol)の溶液に、水中HClの溶液(80mL、320mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(250mL×9)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(560.1mg、収率46.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
【０５８０】
工程6)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(40mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(967.7mg、2.79mmol)及び2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(410.2mg、2.77mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(129.6mg、0.58mmol)、BINAP(98%、362.4mg、0.57mmol)及びCs2CO3(98%、1.84g、5.53mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=3/1)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(567.5mg、収率44.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 459.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 11H).
【０５８１】
工程7)5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(207.3mg、0.45mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(10mL、40mmol、4M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(162.1mg、収率100%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 359.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.16 (dt, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 2H).
【０５８２】
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(20mL)中の5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(143.7mg、0.40mmol)及びEt3N(135.2mg、1.34mmol)の溶液に、6-クロロニコチノニトリル(112.4mg、0.81mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(127.3mg、収率69.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1694 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1717;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 163.5, 159.4, 157.9, 157.3, 153.8, 153.1, 152.3, 142.5, 140.5, 128.2, 119.3, 108.0, 107.0, 105.5, 98.7, 95.3, 49.0, 44.3, 31.0, 14.7.
【０５８３】
(実施例33)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５８４】
【化４８】
2021503479.tif 000057
【０５８５】
工程1)2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン
EtOH(20mL)中のピリダジン-3,5-ジアミン(509mg、4.62mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(156mg、0.905mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オン(1.56g、11.4mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(467mg、収率68.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25(s, 2H), 6.89(s, H), 2.35 (s, 3H).
【０５８６】
工程2)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(101mg、0.288mmol)及び2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(65mg、0.438mmol)の溶液に、BINAP(36mg、0.057mmol)、Cs2CO3(189mg、0.580mmol)及びPd(OAc)2(13mg、0.057mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(55mg、収率41.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1666 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1592;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.62, 157.53, 156.88, 153.32, 141.88, 138.76, 138.39, 131.75, 131.12, 128.38, 117.46, 112.00, 111.19, 106.11, 105.00, 48.21, 43.82, 30.38, 14.41.
【０５８７】
(実施例34)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５８８】
【化４９】
2021503479.tif 000058
【０５８９】
工程1)tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート
-10℃でEtOAc(100mL)中の2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(54.98g、251.4mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(33.44g、251.1mmol)の溶液に、Et3N(32.27g、318.9mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(73.01g、収率92.1%)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０５９０】
工程2)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
0℃で、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメートの固体(29.00g、91.95mmol)に、予め冷却してある2,2,2-トリフルオロ酢酸(60mL)を添加した。混合物を0℃で終夜撹拌し、次いで水(180mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(250mL)で抽出した。有機層を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５９１】
工程3)(1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム)2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
前工程から得られたDCM中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンの溶液を0℃まで冷却し、次いで5-ブロモピリジン-2-アミン(5.00g、28.9mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、薄黄色粘着性液体を11.2g(工程2)〜工程3)で収率100%)得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５９２】
工程4)6-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Ac2O(70mL)中の(1,2-ジアミノ-5-ブロモピリジン-1-イウム)2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(13.47g、34.69mmol)の懸濁液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.37g、7.21mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、110℃に加熱し、24時間撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5)により精製して、粗生成物を黄色固体(3.90g)として得た。粗生成物をDCM(50mL)に溶解し、次いでトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(22.0mL、22mmol、1.0M)を得られた溶液に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをDCM(50mL)で洗浄した。濾液を飽和Na2CO3水溶液(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.85g、収率12%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.0[M+H]+。
【０５９３】
工程5)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の6-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.84g、4.00mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.36g、0.40mmol)、BINAP(0.49g、0.79mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.45g、8.02mmol)及びt-BuONa(0.77g、8.01mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2〜1/1〜EtOAc100%)により精製して、表題化合物を褐色液体(0.34g、収率27%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 313.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97-7.92 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【０５９４】
工程6)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン
1,4-ジオキサン(dioxnae)(10mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(0.34g、1.10mmol)の懸濁液に、塩酸(10mL、40mmol、4.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、DCM(50mL×3)及びDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(50mg、収率31%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０５９５】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.11g、0.32mmol)の懸濁液に、2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(54mg、0.36mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.072mmol)、BINAP(40mg、0.065mmol)及びCs2CO3(0.21g、0.64mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)及び水(20mL)で希釈し、得られた混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜30/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=20/1)により更に精製して、表題化合物を灰色固体(45mg、収率30%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.3 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1658 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1664; 
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 163.75, 158.35, 157.41, 157.18, 153.25, 147.92, 130.72, 129.26, 128.15, 124.93, 118.05, 116.79, 115.02, 109.82, 105.73, 48.45, 43.76, 31.52, 14.50.
【０５９６】
(実施例35)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０５９７】
【化５０】
2021503479.tif 000059
【０５９８】
工程1)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
2,2,2-トリフルオロ酢酸(60mL)を0℃に冷却し、tert-ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(29.00g、91.95mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で終夜撹拌し、次いで水(180mL)でクエンチした。分離した水性層をDCM(90mL×2)で抽出し、合わせた有機層を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５９９】
工程2)1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
前工程から得られたDCM中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンの溶液(180mL)に、4-ブロモピリジン-2-アミン(6.00g、34.7mmol)を0℃で添加し、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を白色固体(13.50g)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:188.1、190.1[M1]+;
MS(ESI、陰イオン)m/z:199.1[M2]-。
【０６００】
工程3)7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
無水酢酸(50mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(13.00g、33.48mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.30g、7.55mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃で終夜撹拌し、次いで水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、DCM(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/6)により精製して、表題化合物を白色固体(4.90g、3工程1)〜3)で収率69.0%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:212.0[M+H]+。
【０６０１】
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
1,4-ジオキサン(60mL)中の7-ブロモ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.40g、20.7mmol)及びジフェニルメタンイミン(5.64g、31.1mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(952.2mg、1.04mmol)、BINAP(1.29g、2.07mmol)及びCs2CO3(13.52g、41.50mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(200mL)及びDCM(100mL)で希釈し、分離した水性層をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5〜1/2)により精製して、表題化合物を褐色油状物(6.48g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.1[M+H]+。
【０６０２】
工程5)2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
DCM(25mL)中のN-(ジフェニルメチレン)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(6.48g、20.7mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(80mL、240mmol、3M)を添加した。反応混合物を室温で終夜室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/200〜1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.45g、収率47.2%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:149.2[M+H]+。
【０６０３】
工程6)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.50g、4.32mmol)及び2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(641.2mg、4.33mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.82g、8.66mmol)、Pd(OAc)2(195.4mg、0.87mmol)及びBINAP(536.2mg、0.86mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2〜3/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.36g、収率68.6%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:459.3[M+H]+。
【０６０４】
工程7)5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.36g、2.96mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(30mL、90mmol、3M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いでDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20〜(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題生成物を黄色固体(613.4mg、57.7%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:359.2[M+H]+。
【０６０５】
工程8)6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
メタノール(15mL)中の5-クロロ-N2-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N4-(4-ピペリジル)ピリミジン-2,4-ジアミン(300.2mg、0.84mmol)及び6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(118.1mg、0.85mmol)の溶液に、TEA(129.2mg、1.28mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50)により精製して、所望の生成物を黄色固体(146.4mg、収率37.9%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1673 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1664;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.46 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 161.6, 158.6, 158.2, 157.2, 151.8, 145.4, 144.8, 141.5, 131.0, 129.7, 116.3, 112.5, 111.0, 107.4, 98.7, 49.8, 43.1, 30.6, 11.9.
【０６０６】
(実施例36)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０６０７】
【化５１】
2021503479.tif 000060
【０６０８】
工程1)ピリミジン-4,6-ジアミン
6-ブロモピリミジン-4-アミン(1.01g、5.80mmol)及びアンモニア溶液(25mL)の混合物を、密封管内にて125℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/15)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.46g、収率72%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 111.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 6.10 (s, 4H), 5.39 (s, 1H).
【０６０９】
工程2)3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-アミン
EtOH(20mL)中のピリミジン-4,6-ジアミン(342.0mg、3.10mmol)及びNaHCO3(286.0mg、3.40mmol)の懸濁液に、クロロホルム及びヘキサンの混合溶媒(1/2(v/v)、100mL)中の2-クロロプロパナール(0.57M、57mmol)の溶液を添加した。反応混合物を密封管内にて85℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を褐色油状物(80.0mg、収率17.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
【０６１０】
工程3)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(40mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(451.8mg、1.30mmol)及び3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-アミン(190.4mg、1.28mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(59.5mg、0.26mmol)、BINAP(98%、172.4mg、0.27mmol)及びCs2CO3(98%、866.8mg、2.61mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物を黄色固体(60.5mg、収率10.1%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:459.2[M+H]+。
【０６１１】
工程4)5-クロロ-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(54.9mg、0.12mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(5mL、20mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(30.4mg、収率70.8%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:359.2[M+H]+。
【０６１２】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
EtOH(10mL)中の5-クロロ-N2-(3-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)-N4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(30.4mg、0.085mmol)及びEt3N(135.2mg、1.34mmol)の溶液に、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(24.2mg、0.173mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(27.7mg、収率70.8%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1666 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1670;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.45 (s, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 174.8, 160.1, 159.0, 157.3, 153.6, 146.4, 139.2, 131.6, 130.1, 128.8, 117.9, 111.7, 106.9, 93.3, 48.9, 44.3, 35.6, 25.6.
【０６１３】
(実施例37)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６１４】
【化５２】
2021503479.tif 000061
【０６１５】
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(201mg、0.575mmol)及び2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-アミン(135mg、0.911mmol)の溶液に、BINAP(72mg、0.115mmol)、Cs2CO3(375mg、1.15mmol)及びPd(OAc)2(26mg、0.115mmol)を添加した。混合物を105℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/30)により精製して、表題化合物を黄色固体(112mg、収率42.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1722 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1639;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.88, 157.50, 156.82, 153.21, 152.54, 142.14, 139.92, 138.78, 138.23, 131.50, 118.68, 111.84, 106.45, 106.34, 104.88, 94.81, 48.36, 43.73, 30.41, 14.44.
【０６１６】
(実施例38)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０６１７】
【化５３】
2021503479.tif 000062
【０６１８】
工程1)エチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセテート
エタノール(100mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(8.00g、46.2mmol)の溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソ-ブタノエート(23.22g、111.1mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5〜1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(3.02g、収率23%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:283.0[M+H]+。
【０６１９】
工程2)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセテート(2.45g、8.65mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、28.8mL、86.4mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。混合物を0℃に移し、終夜撹拌した。反応物を水(80mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1〜2/1)により精製して、表題化合物を黄褐色固体(0.45g、収率19%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:269.0[M+H]+。
【０６２０】
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(15mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(450.0mg、1.67mmol)及びジフェニルメタンイミン(457.2mg、2.52mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(154.4mg、0.17mmol)、BINAP(105.1mg、0.17mmol)及びCs2CO3(1.09g、3.35mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色固体(617mg)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.1[M+H]+。
【０６２１】
工程4)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(5mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(617.8mg、1.67mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(20mL、3M)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50〜1/10〜(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(343.2mg、工程3)〜工程4)で収率33%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.1[M+H]+。
【０６２２】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(1mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(50.0mg、0.14mmol)及び1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(27.0mg、0.13mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.6mg、0.02mmol)、BINAP(9.2mg、0.02mmol)及びCs2CO3(93.2mg、0.29mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50〜1/10〜(MeOH中NH3の溶液(7M))/DCM(v/v)=1/10)により精製して、粗生成物を黄色固体として得、次いで粗生成物を分取TLC(MeOH/DCM(v/v)=1/6)により精製して、標的生成物を黄色固体(8.2mg、収率11%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.2132 [M+H]+, C25H28ClN10O [M+H]+ の計算値は519.2131;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 3H), 3.54 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.25 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 158.5, 157.2, 156.7, 152.6, 141.1, 130.7, 129.9, 128.6, 126.9, 116.8, 110.9, 110.6, 110.5, 107.3, 95.1, 69.6, 48.1, 43.4, 38.6, 31.3, 28.9.
【０６２３】
(実施例39)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６２４】
【化５４】
2021503479.tif 000063
【０６２５】
工程1)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン(200mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(24.78g、63.8mmol)の溶液に、エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(14.5mL、130mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に移し、30分間撹拌し、次いで100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(300mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/6〜1/4)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.96g、収率6.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６２６】
工程2)2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート(830.0mg、3.07mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、5.1mL、15mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。混合物を0℃に移し、終夜撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5〜1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(402.2mg、収率51%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.1[M+H]+。
【０６２７】
工程3)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(15mL)中の2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(402.2mg、1.57mmol)及びジフェニルメタンイミン(429.1mg、2.37mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(143.4mg、0.16mmol)、BINAP(97.6mg、0.16mmol)及びCs2CO3(1.02g、3.13mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物(556.7mg)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.2[M+H]+。
【０６２８】
工程4)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
DCM(5mL)中の2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(556.7mg、1.56mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(15mL、3M)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物をNaOH水溶液(1M)でpH=9に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50〜1/20〜1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(220.4mg、工程3)〜工程4)で収率73%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 193.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.71 (s, 6H).
【０６２９】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(6mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(140.3mg、0.40mmol)及び2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77.2mg、0.40mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(9.5mg、0.04mmol)、BINAP(25.2mg、0.04mmol)及びCs2CO3(262.1mg、0.80mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/50〜1/30)により精製して、粗生成物を桃色固体として得、粗生成物をEtOH(6mL)と共に撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを収集して、標的生成物を白色固体(104.4mg、収率52%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1974 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1974;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.53 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 172.2, 159.0, 157.5, 156.9, 153.2, 152.7, 151.6, 142.0, 140.0, 128.1, 118.8, 107.9, 106.5, 105.2, 99.0, 94.8, 68.1, 48.4, 43.8, 30.5, 29.7.
【０６３０】
(実施例40)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６３１】
【化５５】
2021503479.tif 000064
【０６３２】
工程1)4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン
EtOH(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(6.00g、34.1mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(21mL、346mmol、質量%=80%)を添加した。混合物を75℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物に、NaOH水溶液(25.0mL、4M)及び水(200mL)を添加し、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(100mL)で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(4.60g、収率71%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 188.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (s, 2H).
【０６３３】
工程2)エチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート
MeOH(60mL)中の4-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(4.60g、24.5mmol)の懸濁液に、2-オキソ酢酸エチル(5.99g、29.3mmol)を添加した。混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(60mL)に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却し、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.26g、31.85mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温に移し、終夜撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、次いで水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)により精製して、表題化合物を白色固体(5.10g、収率77%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 270.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６３４】
工程3)2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
0℃で、THF(100mL)中のエチル7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-カルボキシレート(5.00g、18.5mmol)の懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド(18.5mL、56mmol、THF中3.0M)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで混合物に、飽和NH4Cl水溶液(50mL)、水(100mL)及びEtOAc(200mL)をゆっくりと添加した。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液の有機層を分離し、水性層をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を白色固体(3.0g、収率63%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 256.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 6H).
【０６３５】
工程4)2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(50mL)中の2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(3.00g、11.7mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(1.08g、1.18mmol)、BINAP(1.46g、2.36mmol)、Cs2CO3(7.65g、23.5mmol)及びジフェニルメタンイミン(4.27g、23.56mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)及びDCM(50mL)で希釈し、次いで珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をDCM(50mL)で抽出した。濾液の有機層を分離し、水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色粘着性液体を6.80g得、ここで標的生成物はちょうど4.17g(収率100%)であった。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.4[M+H]+。
【０６３６】
工程5)2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DCM(100mL)中の2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(4.17g、11.7mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(100mL、300mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いでDCM(200mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜25/1〜10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.88g、収率39%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 193.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H).
【０６３７】
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(15.0mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.12g、0.35mmol)の懸濁液に、2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.081g、0.42mmol)、Pd(OAc)2(0.017g、0.077mmol)、BIANP(0.046g、0.074mmol)及びCs2CO3(0.25g、0.75mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(45mg、収率26%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 505.1985 [M+H]+, C24H26ClN10O [M+H]+ の計算値は505.1974;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 8H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.44, 158.05, 157.33, 153.81, 153.08, 151.75, 150.76, 140.47, 139.52, 125.84, 119.23, 109.66, 106.97, 105.38, 96.82, 95.34, 68.77, 60.21, 49.18, 44.32, 31.02, 29.34, 21.22, 14.55.
【０６３８】
(実施例41)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６３９】
【化５６】
2021503479.tif 000065
【０６４０】
工程1)tert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.80mmol)の懸濁液に、2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.19g、0.98mmol)、Pd(OAc)2(0.038g、0.17mmol)、BINAP(0.10g、0.17mmol)及びCs2CO3(0.54g、1.66mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.36g、収率85%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 531.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44-4.17 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.14-2.86 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６４１】
工程2)2-(7-((5-クロロ-4-((3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.38g、0.72mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(10.0mL、30mmol、3.0M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=9に調整し、次いでDCM(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=50/1〜25/1〜10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.18g、収率58%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 431.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０６４２】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-エチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(10mL)中の2-(7-((5-クロロ-4-((3-エチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(70mg、0.16mmol)の懸濁液に、6-クロロニコチノニトリル(46mg、0.33mmol)及びTEA(46mg、0.45mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜30/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(50mg、収率58%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 533.5 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 533.2293 [M+H]+, C26H30ClN10O [M+H]+ の計算値は533.2287;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 4.66 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.85, 157.57, 157.37, 153.25, 152.70, 151.29, 150.30, 140.07, 139.09, 125.40, 118.82, 109.19, 106.45, 104.94, 96.31, 94.85, 68.30, 52.65, 48.14, 44.13, 40.97, 30.87, 28.87, 22.37, 10.93.
【０６４３】
(実施例42)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６４４】
【化５７】
2021503479.tif 000066
【０６４５】
工程1)エチル4-オキソブタノエート
DCM(100mL)中のエチル4-ヒドロキシブタノエート(5g、37.833mmol)の懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム(16.31g、75.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)により精製して、表題生成物を無色油状物(2.68g、収率54.4%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６４６】
工程2)エチル3-ブロモ-4-オキソブタノエート
DCM(50mL)中のエチル4-オキソブタノエート(2.6g、20mmol)の懸濁液に、分子状臭素(3.2g、20mmol)を0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)により精製して、表題生成物を褐色油状物(2.7g、収率65%)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６４７】
工程3)エチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート
エタノール(20mL)中のエチル3-ブロモ-4-オキソブタノエート(2.7g、13mmol)の溶液に、4-ブロモピリジン-2-アミン(2.2g、13mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=500/1〜100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.3g、収率36%)として得た。
MS(ESI, 陽イオン)m/z: 283.0 [M+H]+ ; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６４８】
工程4)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
無水テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル2-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アセテート(2g、7.0641mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(11.8mL、35.4mmol、THF中3M)を0℃で滴下添加した。次いで、混合物を0℃に移し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、次いで反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(250mg、収率13.15%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:269.3[M+H]+。
【０６４９】
工程5)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(150mg、0.55733mmol)、ジフェニルメタンイミン(152mg、0.8389mmol)及びt-BuONa(107mg、1.113mmol)の溶液に、BINAP(35mg、0.05621mmol)及びPd2(dba)3(26.3mg、0.0279mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で終夜撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1〜1/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(100mg、収率48.56%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:370.1[M+H]+。
【０６５０】
工程6)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DCM(10mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(100mg、0.2706mmol)の溶液に、EtOAc中塩化水素の溶液(2mL、4M)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=8〜9に調整し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=20/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(45mg、収率81.01%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:206.2[M+H]+。
【０６５１】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(32mg、0.09164mmol)、1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(23mg、0.11205mmol)及びCs2CO3(90mg、0.27623mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(2mg、0.00891mmol)及びBINAP(6mg、0.00966mmol)を添加した。混合物を2分間脱気し、N2で再充填し、次いで100℃で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1〜20/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(3.3mg、収率7.0%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 518.2186 [M+H]+, C26H29ClN9O [M+H]+ の計算値は518.2178;
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.05 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159.2, 157.3, 157.1, 152.8, 152.7, 139.9, 131.1, 129.9, 129.7, 128.9, 128.6, 128.4, 126.1, 118.7, 109.7, 106.1, 95.8, 43.5, 37.0, 35.8, 31.9, 31.4, 29.7.
【０６５２】
(実施例43)
6-(4-((5-クロロ-2-((3-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６５３】
【化５８】
2021503479.tif 000067
【０６５４】
工程1)7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
EtOH(120mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(10.00g、57.80mmol)の懸濁液に、2-ブロモマロンアルデヒド(13.13g、86.98mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(2.25g、11.8mmol)を添加した。混合物を密封管に入れ、100℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)及び水(100mL)で希釈し、次いで15%NaOH水溶液でpH=10に調整した。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10〜1/5〜1/3)により精製して、表題化合物を褐色固体(12.1g、収率93%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:225.0[M+H]+。
【０６５５】
工程2)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール
0℃で、無水THF(130mL)中の7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(12.1g、53.8mmol)の懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド(27.0mL、81mmol、THF中3.0M)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(50mL)及び水(50mL)でクエンチした。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2〜1/1〜2/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(3.00g、収率23%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:241.0[M+H]+。
【０６５６】
工程3)1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
0℃で、DCM(100mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノール(3.00g、12.4mmol)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.95g、18.7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液(100mL)で希釈し、得られた混合物を静置して層化させた。分離した水性層をDCM(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5〜1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体(1.30g、収率44%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 239.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
【０６５７】
工程4)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
無水1,4-ジオキサン(40mL)中の1-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(1.30g、5.44mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(0.50g、0.55mmol)、BINAP(0.68g、1.10mmol)、Cs2CO3(3.55g、10.89mmol)及びジフェニルメタンイミン(1.98g、10.92mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を赤色粘着性液体(3.80g)として得、ここで標的生成物はちょうど1.85g(収率100%)であった。
MS(ESI、陽イオン)m/z:340.1[M+H]+。
【０６５８】
工程5)1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン
DCM(50mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(1.85g、5.45mmol)の懸濁液に、EtOAc中塩化水素の溶液(50mL、150mmol、3M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈し、得られた混合物を10%NaOH水溶液でpH=10に調整した。混合物を静置して層化させ、分離した水性層をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(3M))(v/v)=100/1〜50/1〜25/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(0.25g、収率26%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 176.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
【０６５９】
工程6)6-(4-((2-((3-アセチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.20g、0.57mmol)の懸濁液に、1-(7-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(0.10g、0.57mmol)、Pd(OAc)2(0.028g、0.12mmol)、BINAP(0.073g、0.12mmol)及びCs2CO3(0.37g、1.14mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で数回再充填し、105℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1〜25/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(0.23g、収率83%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:488.1[M+H]+。
【０６６０】
工程7)6-(4-((5-クロロ-2-((3-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
MeOH(5mL)及びDCM(5mL)中の6-(4-((2-((3-アセチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(0.23g、0.47mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、2.86mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=100/1〜50/1〜20/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(2.0mL)と共に30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体(25mg、収率11%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 490.1868 [M+H]+, C24H25ClN9O [M+H]+の計算値は490.1865;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.3 Hz. 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.38, 158.17, 157.27, 153.83, 153.12, 146.66, 140.47, 137.82, 130.13, 129.79, 127.50, 125.47, 119.30, 107.62, 106.96, 101.13, 95.20, 59.86, 49.06, 44.28, 31.03, 22.02.
【０６６１】
(実施例44)
6-(4-((5-クロロ-2-((2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６６２】
【化５９】
2021503479.tif 000068
【０６６３】
工程1)N-(1-アミノ-4-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
THF(20mL)中の1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1.03g、10.09mmol)の溶液に、DMF(1mL)及び亜硫酸ジクロリド(3mL、41.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(1.96g、5.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して、表題化合物を黄緑色固体(1.38g、収率100%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:272.1[M+H]+。
【０６６４】
工程2)1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
MeCN(10mL)中のN-(1-アミノ-4-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(1.57g、5.77mmol)、DMAP(706.3mg、5.78mmol)及びDIPEA(395.2mg、3.06mmol)の懸濁液に、ベンゼンスルホンアミド(5.6mL、22.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで加熱還流し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(470.2mg、収率32.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 254.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 1.39 (s, 4H).
【０６６５】
工程3)1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
1,4-ジオキサン(30mL)中の1-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(424.5mg、1.67mmol)及びジフェニルメタンイミン(475.8mg、2.63mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(80.8mg、0.09mmol)、BINAP(98%、109.5mg、0.17mmol)及びCs2CO3(1.12g、3.37mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=7/3)により精製して、表題化合物を黄色固体(142.8mg、収率24.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 355.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H),  7.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 1.34 - 1.32 (m, 4H).
【０６６６】
工程4)1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール
THF(10mL)中の1-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(127.0mg、0.36mmol)の溶液に、水中HClの溶液(4mL、16mmol、4M)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2CO3粉末でpH=10に調整し、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(63.5mg、収率93.2%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 191.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 4H).
【０６６７】
工程5)6-(4-((5-クロロ-2-((2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(62.0mg、0.18mmol)及び1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパノール(49.9mg、0.26mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(10.2mg、0.045mmol)、BINAP(98%、24.9mg、0.039mmol)及びCs2CO3(98%、128.3mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(24.2g、収率27.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 503.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
【０６６８】
(実施例45)
メチル2-(7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
【０６６９】
【化６０】
2021503479.tif 000069
【０６７０】
工程1)エチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
EtOH(60mL)中の1,2-ジアミノ-4-ブロモピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(4.20g、10.8mmol)及びジエチル3-オキソペンタンジオエート(4.0mL、22.0mmol)の溶液に、NaOH(436.4mg、10.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/4)により精製して、表題化合物を黄色固体(2.25g、73%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:284.0[M+H]+。
【０６７１】
工程2)メチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
THF(45mL)中のエチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(1.75g、6.16mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、10.3mL、30.9mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、終夜撹拌し、水(3mL)でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(220.0mg、13%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:270.1[M+H]+。
【０６７２】
工程3)メチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
1,4-ジオキサン(7mL)中のメチル2-(7-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(220.0mg、0.81mmol)及びジフェニルメタンイミン(196.2mg、1.08mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(76.2mg、0.083mmol)、BINAP(54.6mg、0.088mmol)及びCs2CO3(532.1mg、1.63mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)に添加し、得られた混合物をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:371.2[M+H]+。
【０６７３】
工程4)メチル2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
THF(4mL)中のメチル2-(7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(301.7mg、0.81mmol)の溶液に、水中HClの溶液(4M、4mL、16mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(3mL)に添加し、飽和Na2CO3水溶液でpH=9に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、表題化合物を黄色固体(42.2mg、2工程で25%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:207.2[M+H]+。
【０６７４】
工程5)メチル2-(7-((5-クロロ-4-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート
1,4-ジオキサン(3mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(55.3mg、0.16mmol)及びメチル2-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセテート(42.2mg、0.20mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(4.6mg、0.020mmol)、BINAP(12.4mg、0.020mmol)及びCs2CO3(108.3mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/20)により精製して、表題化合物を灰色固体(45.1mg、18%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 519.1793; C24H24ClN10O2 [M + H]+ の計算値は519.1772;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 169.9, 161.1, 159.3, 157.4, 157.3, 153.2, 152.9, 152.7, 141.5, 140.1, 127.8, 118.7, 108.2, 106.8, 106.0, 100.8, 96.6, 52.5, 48.8, 43.7, 35.2, 31.6.
【０６７５】
(実施例46)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６７６】
【化６１】
2021503479.tif 000070
【０６７７】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(302.3mg、1.432mmol)、ジフェニルメタンイミン(341.5mg、1.885mmol)、t-BuONa(271.1mg、2.821mmol)、BINAP(89.7mg、0.144mmol)及びPd2(dba)3(130.6mg、0.1426mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(40mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色固体(0.446g)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:312.4[M+H]+。
【０６７８】
工程2)1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
EtOAc中塩化水素の溶液(8mL、32mmol、4M)中のN-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.446g、1.43mmol)の混合物を、室温で7時間撹拌した。反応溶液を水(30mL×2)で洗浄し、合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=60/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(100mg、収率47.4%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 148.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
【０６７９】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(100mg、0.67944mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(182mg、0.5212mmol)、Cs2CO3(508.7mg、1.561mmol)、BINAP(34.6mg、0.0556mmol)及びPd(OAc)2(12.8mg、0.0570mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(10mL)で溶解した。反応溶液を100℃に加熱し、N2雰囲気下で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体(54.4mg、収率22.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 460.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.0, 158.3, 156.9, 153.6, 152.8, 144.7, 143.7, 140.1, 135.6, 130.1, 119.0, 115.9, 109.6, 109.2, 106.6, 102.9, 94.8, 44.0, 30.8, 30.7.
【０６８０】
(実施例47)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０６８１】
【化６２】
2021503479.tif 000071
【０６８２】
工程1)N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(302.3mg、1.426mmol)、ジフェニルメタンイミン(342.5mg、1.890mmol)、t-BuONa(274.2mg、2.853mmol)、BINAP(87.8mg、0.141mmol)及びPd2(dba)3(131.4mg、0.1435mmol)の混合物を、100℃に加熱し、N2雰囲気下で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(445.4mg)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:313.2[M+H]+。
【０６８３】
工程2)1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(445.4mg、1.426mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、40mmol、4M)に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20mL×3)で洗浄した。合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整した。得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、100mL×4)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/(MeOH中NH3の溶液(7M))(v/v)=100/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(151mg、収率71.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 149.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.82 (s, 2H).
【０６８４】
工程3)6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(64.8mg、0.437mmol)、6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(147.6mg、0.4215mmol)、Cs2CO3(301.4mg、0.9251mmol)、BINAP(27.5mg、0.0442mmol)及びPd(OAc)2(10.2mg、0.0454mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解した。反応混合物を100℃に加熱し、N2雰囲気下で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=60/1)により精製して、表題化合物を白色固体(68.1mg、収率48.6%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.4 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 462.1671 [M+H]+, C21H21ClN11 [M+H]+ の計算値は462.1670;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158.7, 158.1, 156.9, 153.5, 146.0, 137.4, 131.1, 129.3, 128.4, 121.7, 117.5, 111.2, 110.1, 105.5, 103.7, 44.0, 34.2, 30.6.
【０６８５】
(実施例48)
6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０６８６】
【化６３】
2021503479.tif 000072
【０６８７】
工程1)4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン
DCM(20mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(1.1g、5.0mmol)及びK2CO3(1.28g、9.26mmol)の溶液に、水中メチルアミンの溶液(3.5mL、質量%=40%)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(80mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を赤色固体(1.11g、収率96%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 231.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【０６８８】
工程2)4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(30mL)中の4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.11g、4.80mmol)の溶液に、亜鉛粉末(3.6g、55mmol)及び飽和NH4Cl水溶液(4mL)を添加し、混合物を60℃に1.5時間加熱した。反応混合物中の沈殿物を濾別し、濾過ケーキをMeOH(150mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=7/1〜4/1)により精製して、表題化合物を褐色液体(720mg、収率74.5%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 201.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
【０６８９】
工程3)5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
ピリジン(4mL)中の4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(550mg、2.7355mmol)の溶液に、塩化アセチル(337.6mg、4.301mmol)を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈し、得られた混合物をDCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=125/1〜100/1)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(450mg、収率73.1%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 225.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０６９０】
工程4)N-(ジフェニルメチレン)-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(450mg、1.9993mmol)、ジフェニルメタンイミン(482.7mg、2.664mmol)、t-BuONa(388.6mg、4.044mmol)、BINAP(135.2mg、0.2171mmol)、Pd2(dba)3(181.5mg、0.1982mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を真空中で直接濃縮し、残留物を水(50mL)で溶解し、DCM/MeOHの混合溶媒(10/1(v/v)、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(650.6mg)として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
MS(ESI、陽イオン)m/z:326.4[M+H]+。
【０６９１】
工程5)1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(650.6mg、1.999mmol)を、EtOAc中塩化水素の溶液(10mL、40mmol、4M)に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20mL×3)で洗浄し、合わせた水性相をNaOH粉末でpH=12に調整し、次いでDCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=80/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(190mg、収率59%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 162.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
【０６９２】
工程6)6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(10mL)中の1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(100.4mg、0.6228mmol)及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(217.8mg、0.6237mmol)の溶液に、Cs2CO3(608.2mg、1.867mmol)、BINAP(38.6mg、0.0620mmol)及びPd(OAc)2(14.5mg、0.0646mmol)を添加した。反応溶液をN2雰囲気下、100℃に5時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(145.4mg、収率49.3%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.2 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 474.1921 [M+H]+, C24H25ClN9 [M+H]+ の計算値は474.1921;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H);
13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.0, 158.3, 156.7, 153.4, 152.6, 152.0, 142.5, 140.0, 135.1, 131.3, 118.8, 114.7, 108.7, 108.5, 106.5, 102.8, 94.8, 43.9, 30.6, 29.6, 13.5.
【０６９３】
(実施例49)
6-(4-((5-クロロ-2-((1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０６９４】
【化６４】
2021503479.tif 000073
【０６９５】
1,4-ジオキサン(15mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(303.4mg、0.8664mmol)、1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(145.6mg、0.9032mmol)及びCs2CO3(841.3mg、2.582mmol)の溶液に、BINAP(50.7mg、0.0814mmol)及びPd(OAc)2(19.0mg、0.0846mmol)を添加した。反応溶液をN2雰囲気下、100℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体(167.4mg、収率40.7%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 475.1870 [M+H]+, C23H24ClN10 [M+H]+ の計算値は475.1874;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.7, 157.2, 153.9, 152.5, 142.9, 135.6, 131.7, 131.6, 128.8, 118.0, 115.1, 111.6, 109.2, 108.9, 103.2, 44.3, 31.0, 30.1, 13.9.
【０６９６】
(実施例50)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
【０６９７】
【化６５】
2021503479.tif 000074
【０６９８】
1,4-ジオキサン(20mL)中の6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(285.8mg、0.82mmol)及び1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(149.1mg、1.01mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(38.3mg、0.17mmol)、BINAP(98%、106.0mg、0.17mmol)及びCs2CO3(98%、554.2mg、1.67mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(233.3mg、収率62%)として得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1 [M+H]+;
HRMS (ESI, 陽イオン) m/z: 461.1740 [M+H]+, C22H22ClN10 [M+H]+ の計算値は461.1717;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 159.1, 158.7, 157.2, 153.9, 145.0, 144.1, 135.9, 131.5, 130.5, 128.8, 117.9, 116.2, 111.6, 109.8, 109.7, 103.3, 48.6, 44.4, 31.1, 31.0.
【０６９９】
(実施例51)
6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
【０７００】
【化６６】
2021503479.tif 000075
【０７０１】
工程1)1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DMF(20mL)中の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360.0mg、1.83mmol)及び1-ブロモプロパン-2-オール(500.0mg、3.60mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.78g、5.46mmol)を添加した。反応物を100℃で6時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(0.16g、収率34%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:256.0[M+H]+。
【０７０２】
工程2)1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(270.0mg、1.05mmol)、ジフェニルメタンイミン(380.0mg、2.10mmol)、Pd2(bda)3(100.0mg、0.10mmol)、BINAP(135.0mg、0.21mmol)の溶液に、t-BuONa(200.0mg、2.04mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、化合物を黄色固体(236.6mg、収率63%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:357.1[M+H]+。
【０７０３】
工程3)1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(340.0mg、0.95mmol)の溶液に、EtOAc中HClの溶液(20mL、60mmol、3M)を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20ml)でクエンチし、飽和Na2CO3水溶液でpH=10に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)及びMeOH(10mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/10)により精製して、化合物を褐色固体(110.0mg、収率60%)として得た。
MS(ESI、陽イオン)m/z:193.1[M+H]+。
【０７０４】
工程4)6-(4-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(30mL)中のPd(OAc)2(15.0mg、0.065mmol)、BINAP(40.0mg、0.062mmol)、1-(6-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)プロパン-2-オール(120.0mg、0.62mmol)、及び6-(4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(100.0mg、0.29mmol)の溶液に、Cs2CO3(615.0mg、1.89mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(v/v)=1/40)により精製して、化合觧銂駧늉鯥鎽㈨⸵洰膀迥螎┸ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅ⱉ붙苣ꪂ菣⦳洠稯›〵⸵‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲䠊䵒⁓䔨䥓‬駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㔠㔰ㄮ㤹‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵伾嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰꺁꣨鞮胥꾁〵⸵㤱〸㰻牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㘨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⠠灰⥭›⸹ㄴ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐸⠠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㤹⠠Ɽ䨠㴠㤠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㤸⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㜴⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‰穈‬䠲Ⱙ㐠㌮‴猨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‷搨‬⁊‽㈱ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠰ⴠ㌠㤮‷洨‬䠲Ⱙ㌠〮‵琨‬⁊‽㈱㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㌹⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰‱穈‬䠲Ⱙㄠ㜮‰‭⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺ㌠⥈㰻牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵䌾丠前⠠㔱‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴瀨浰㨩ㄠ㤵㐮‬㔱⸸ⰷㄠ㜵㌮‬㔱⸳ⰸㄠ㌵ㄮ‬㔱⸱ⰴㄠ㘴ㄮ‬㐱⸰ⰴㄠ㠳〮‬㌱⸳ⰲㄠ㘲㠮‬ㄱ⸹ⰰㄠ㤰㈮‬〱⸷ⰰㄠ㐰㌮‬㔹㈮‬㔶㘮‬㈵㈮‬㠴ㄮ‬㐴ㄮ‬ㄳ〮‬ㄲ㌮ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈵㰩牢ਾⴶ㐨⠭㔨꾂菣궃㈭⠭㌨⠭ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ讃苣膃菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㌰㜴⸹楴≦㈾㈰㔱㌰㜴⸹楴쉦゠〰㜰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋㄩ⠭ⴶ菣궃菣ⶢ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃ戼㹲 䐠䙍㈨洰⥌룤꺁ⴶ菣궃菣ⶢ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌨〶〮杭胣ㆁ㠮洳潭⥬迥뎁ⴱ菣궃菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣⢫〵⸰洰膀⸳〶浭汯꺁뫦늶臣膀獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ㜮朸胣㖁㐮洶潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂〱莄臣㚧駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뒰㔨洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂瑅䅏⡣〸䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣���龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁倯⡅⽶⥶ㄽㄯꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤⢓㠱⸰洰膀迥螎㤳⤥臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⡓卅膀駩ꒂ苣뎃洩稯㈺㘵〮䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋ㄩ⠭ⴶ⠨苣閃苣讃菣ꆃ菣것菣⦳苣龃菣⦎㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣㲫牢ਾ†ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳〱䱭궸臣ㆮ⠭ⴶ菣궃菣ⶢ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨ〷〮杭胣め㘮洶潭⥬胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣뎃㈨〴〮杭胣ㆁ㌮洲潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾摢⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㘨⸳洰膀⸰㘰洷潭⥬胣䊁义偁㠨⸵洰膀⸰㌱浭汯꺁뫦늶臣膀⵴畂乏⡡㌱⸰洰膀⸱㌳浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鯩늛냦许胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒰㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣䒒䵃㈨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀賥袐觧銂믩늉鯥鎽㈨㘳㘮杭胣躏軧ㆇ〰⤥臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⡓卅膀駩ꒂ苣뎃洩稯㌺㜵㐮䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋ㄩ⠭ⴶ苣龃菣ⶎ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃ戼㹲 ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃㈨洰⥌룤꺁ⴱ㘨⠭뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣뎃ꊂ菣躃⴩䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃ㌨〴〮杭胣め㤮洵潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣䖁佴捁룤䢭汃臣뚺뛦⢲〲䱭胣㚁洰潭膀䴳銂껥ꦸ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ냦⢴〲汭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀ꏩ貒慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ䡰ㄽꮁꫨ뒕臣膀곦蒁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂䍄⡍〱䱭誏臣䶳佥⡈〱䱭ꮁ룥袇臣膀곦蒁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼敍䡏䌯㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⽶⥶ㄽㄯ⤰臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꓨ늉鯥鎽ㄨ〱〮杭胣躏軧㚇┰ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳⽭㩺㤱⸳嬱⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴ⴶ㐨⠭㔨꾂菣궃㈭⠭㌨⠭ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ讃苣膃菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳〳䱭궸臣傮⡤䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ⸲洱膀⸰㔰洳潭⥬胣䊁义偁㌨⸳���膀⸰㔰洲潭⥬胣ㆁ⠭ⴶ苣龃菣ⶎ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨ㄰㈮杭胣め㔮洳潭⥬胣誏臣㚳⠭ⴴ⠨ⰲⴵ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎂菣躃菣袃菣ꮃㄨ〸㠮杭胣め㔮洲潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣䎁㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㌴⸱洲膀⸱㈳浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀〱莄臣芵ꓥ릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䴨佥⽈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢瘨瘯㴩⼱〴ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤⢓㠲㌮杭胣躏軧ㆇ┱ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅ⱉ붙苣ꪂ菣⦳洠稯›〵⸵‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲䠊䵒⁓䔨䥓‬駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㔠㔰ㄮ㘹″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⼼畳㹰㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢⁏䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾臣袨껧ꒀ臣㖯㔰ㄮ㠹㬰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〶‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴瀨浰㨩㤠㌮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㐮‹搨‬⁊‽㐱㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸸㜲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㔸⠠摤‬⁊‽⸹ⰰㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㄰⠠Ɽ䨠㴠㤠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㄰⠠Ɽ䨠㴠㐠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬䠲Ⱙ㐠㌮‷‭⸴㔲⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠱⠠Ɽ䨠㴠㤠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㈱ⴠ㐠〮′洨‬䠲Ⱙ㌠〮‵琨‬⁊‽㈱㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㌰ⴠㄠ㤮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㘮‴‭⸱㠵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺ㌠⥈㰻牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵䌾丠前⠠㔱‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴瀨浰㨩ㄠ㤵㐮‬㔱⸸ⰷㄠ㜵㈮‬㔱⸳ⰹㄠ㌵ㄮ‬㐱⸶ⰵㄠ㈴㤮‬㐱⸰ⰵㄠ㜳㘮‬㌱⸴ⰹㄠ㌳㔮‬㌱⸰ⰱㄠ㤱㌮‬ㄱ⸷ⰹㄠ㜰〮‬㔹㌮‬㔶〮‬〵㘮‬㐴㌮‬〴㔮‬ㄳ〮‬ㄲ㐮ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌵㰩牢ਾⴶ㐨⠭㔨꾂菣궃㈭⠭ㄨ⠭ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫ㄭⵈ菣궃菣宭ⰳⴲ嵢菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㐳㤷琮晩㸢〲ㄲ〵㐳㤷琮晩ꃂ〰〰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱ⴱ㘨隃菣ꊃㄭⵈ菣궃菣宭ⰳⴲ嵢菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃ戼㹲 䐠䙍ㄨ洰⥌룤꺁ⴶ菣궃菣ⶢ䠱钃菣궃㍛㈬戭钃菣뢂菣⢳⸱㄰膀⸵㌱浭汯誏臣ㆳ隃菣ꊃ菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃ㈨ㄮ朴胣ㆁ⸵洰潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣䎁㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮���灪㸢㰳猯扵⠾⸴㜹膀㔱㌮浭汯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂〱莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀뫦늶苣䖒佴捁ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴〱洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣ꆬ臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶ㄽㄯꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨릲諧ꦉㄨ㈮朲胣躏軧㦇⸳┳ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅ⱉ붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㔲⸵′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴瀨浰㨩㠠㌮′搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‰搨‬⁊‽⸰‹穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‷搨‬⁊‽⸳″穈‬䠱Ⱙ㘠㐮‴搨‬⁊‽⸳′穈‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㘱⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠰⠠摤‬⁊‽㐱㔮‬⸳″穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‵搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸴ⰵ㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘴⠠ⱳㄠ⥈‬⸱㠲⠠Ɽ䨠㴠㘠㌮䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲ⴱ㘨⠭뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣뎃ꊂ菣躃⴩䠱钃菣궃㍛㈬戭钃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣㲫牢ਾ†ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳〲䱭궸臣ㆮ⠭ⴶ⠨苣閃苣讃菣ꆃ菣것菣⦳苣龃菣⦎ㄭⵈ菣궃菣宭ⰳⴲ嵢菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨㄮ膀⸴〳浭汯誏臣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣뎃㤨㔳杭胣㖁ㄮ洶潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣䊁义偁㈨〷杭胣め㐮㌳浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㤳洱膀⸰㈴洷潭⥬迥뎁獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼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