(57)【要約】  本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用する、多発性硬化症を治療及び予防するための、方法、組成物、及び医療用キットを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは：
【化１】
2021532104.tif 000033
により表される、方法。
【請求項２】
前記患者が、式Ｉの化合物の約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、式Ｉの化合物の約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、式Ｉの化合物の約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、式Ｉの化合物の約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、式Ｉの化合物の約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、式Ｉの化合物の約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、式Ｉの化合物を約７５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、式Ｉの化合物の約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、式Ｉの化合物の約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、式Ｉの化合物の約９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、式Ｉの化合物の９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、式Ｉの化合物の約９０ｍｇの一日量で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、式Ｉの化合物を９０ｍｇの一日量で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が、１日１回のみ投与される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が、１日２回投与される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、１日２回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、約４５ｍｇの量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、１日２回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、４５ｍｇの量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、１日２回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、約４５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、１日２回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、４５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、該化合物を受け取る前の直近に食物を消費している、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、該化合物を受け取る前の１時間以内に食物を消費している、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、該化合物を受け取る前の直近に食物を消費していない、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、該化合物を受け取る前の１時間以内に食物を消費していない、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、該化合物を受け取る１時間以内に食事を消費している、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、患者が食事を消費する時点で行われる、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
多発性硬化症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩の１日１回用量を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは：
【化２】
2021532104.tif 000034
により表される、方法。
【請求項２８】
前記１日１回用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記１日１回用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個以上の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記１日１回用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する３個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記１日１回用量が、各々約２５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する３個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記単位製剤（複数可）が、錠剤又はカプセル剤である、請求項２８〜３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
前記１日１回用量が、式Ｉの化合物約７５ｍｇである、請求項２７〜３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
前記１日１回用量が、式Ｉの化合物７５ｍｇである、請求項２７〜３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
前記１日１回用量が、午前中に患者へ投与される、請求項２７〜３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、１日１回用量を受け取る前の２時間以内に食物を消費している、請求項２７〜３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、１日１回用量を受け取る前の１時間以内に食物を消費している、請求項２７〜３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、１日１回用量を受け取る３０分以内に食物を消費している、請求項２７〜３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、少なくとも２週間の期間にわたり、１日１回用量を受け取る、請求項２７〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
前記患者が、少なくとも１ヶ月の期間にわたり、１日１回用量を受け取る、請求項２７〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が、少なくとも６ヶ月の期間にわたり、１日１回用量を受け取る、請求項２７〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
多発性硬化症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは：
【化３】
2021532104.tif 000035
により表される、方法。
【請求項４３】
前記単位用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個以上の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記単位用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
前記単位用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
前記単位製剤（複数可）が、錠剤又はカプセル剤である、請求項４３〜４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記単位用量が、約３５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する、請求項４２〜４６のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
前記単位用量が、３５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する、請求項４２〜４６のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目の単位用量の投与の間に少なくとも８時間あける、請求項４２〜４８のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
前記１回目の単位用量が、午前中に患者へ投与され、且つ２回目の単位用量が、午後に患者へ投与される、請求項４２〜４９のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、単位用量を受け取る前の２時間以内に食物を消費している、請求項４２〜５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
前記患者が、単位用量を受け取る前の１時間以内に食物を消費している、請求項４２〜５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、単位用量を受け取る３０分以内に食物を消費している、請求項４２〜５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
多発性硬化症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の約４５ｍｇの量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、該投与の約１時間以内に食事を消費し、且つ式Ｉは：
【化４】
2021532104.tif 000036
により表される、方法。
【請求項５５】
前記単位用量が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する１又は複数の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記単位製剤（複数可）が、錠剤又はカプセル剤である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記単位用量が、約４５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
前記単位用量が、４５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
前記投与が、患者が食事を消費する時点で行われる、請求項５４〜５８のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目の単位用量の投与の間に少なくとも８時間あける、請求項５４〜５９のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
前記１回目の単位用量が、午前中に患者へ投与され、且つ２回目の単位用量が、午後に患者へ投与される、請求項５４〜６０のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
前記１回目の単位用量が、午前中患者が朝食を消費した時点で患者へ投与され、且つ２回目の単位用量が、午後に患者が夕食を消費した時点で患者へ投与される、請求項５４〜５８のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が、少なくとも２週間の期間にわたり、１日２回単位用量を受け取る、請求項４２〜６２のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
前記患者が、少なくとも１ヶ月の期間にわたり、１日２回単位用量を受け取る、請求項４２〜６２のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
前記患者が、少なくとも６ヶ月の期間にわたり、１日２回単位用量を受け取る、請求項４２〜６２のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が、多発性硬化症を治療するためである、請求項１〜６５のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
前記方法が、多発性硬化症を予防するためである、請求項１〜６５のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
前記多発性硬化症が、再発型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、又は進行再発型多発性硬化症である、請求項１〜６７のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
前記多発性硬化症が、再発型多発性硬化症である、請求項１〜６７のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
前記患者が、ヒト成人である、請求項１〜６９のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変数の少なくとも５％の減少を経験する、請求項１〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変数の少なくとも１５％の減少を経験する、請求項１〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変数の少なくとも３０％の減少を経験する、請求項１〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変数の少なくとも５０％の減少を経験する、請求項１〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも５％の減少を経験する、請求項１〜７４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも１５％の減少を経験する、請求項１〜７４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも３０％の減少を経験する、請求項１〜７４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
前記患者が、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも５０％の減少を経験する、請求項１〜７４のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、２０１８年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／７００，９７７号；２０１８年９月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／７３０，１８４号；及び、２０１９年４月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／８３９，２７３号の恩恵及び優先権を主張するものであり、これらの各々の内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用する、多発性硬化症を治療及び予防するための、方法、組成物、及び医療用キットを提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
多発性硬化症は、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患であり、且つ若年成人における重篤な神経学的身体障害の共通原因である。多発性硬化症患者のおよそ８５％は、最初に再発型多発性硬化症を呈し、これは、疾患活動性（多巣性炎症病変、再発）の断続的急性増悪及び部分的回復又は完全回復からなる寛解期間により特徴付けられる。再発を繰り返すことにより、身体障害は蓄積する傾向がある。
【０００４】
この疾患の全ての段階で再発型多発性硬化症の患者のための、有効性が高く且つ忍容性の良い療法の必要性は満たされていない。有効性は高いが安全な疾患−変更する薬物による早期治療は、多発性硬化症患者にとって長期間の生活の質に関して高度な利点があり、且つ灰白質及び白質での軸索の損傷及び喪失を伴う脳萎縮の進行が遅くなることがある。高い疾患活動性を伴う多発性硬化症患者の治療のための経口で安全な液剤は、患者の切り換え療法にとって魅力的な治療の選択肢であろう。多発性硬化症の治療に関する現在利用可能な治療的アプローチは、インターフェロン−β、ガラティラメル酢酸、フィンゴリモド、及びナタリズマブである。しかしこれらの治療薬は、全ての患者を治療することはできず、及び／又は有害な副作用を引き起こす。
【０００５】
米国特許仮出願第ＵＳ２０１７／０１３６０１８号は、特定の化合物を使用し、多発性硬化症を治療又は予防する方法を説明している。特定の化合物を使用し多発性硬化症を治療及び予防するための特別な投薬プロトコールは、望ましいであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、多発性硬化症を治療するための改善された有効性及び／又は低下された副作用を提供する新規治療法の必要性が存在する。本発明は、この必要性に対処し、且つ他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要約
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用し、多発性硬化症を治療及び予防するための方法、組成物、及び医療用キットを提供する。本化合物は、優れた治療効果を達成するために選択された投薬の量及び頻度で、患者へ経口投与される。本化合物１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オンは、国際非専売名エボブルチニブを有し、且つ下記式を有する式Ｉにより表される：
【化１】
2021532104.tif 000002
エボブルチニブはまた、その研究コードＭ２９５１で知られている。この治療的方法、組成物、及びキットを使用し治療される患者は、好ましくは成人患者であり、且つ好ましい方法は、多発性硬化症の再発型を伴う成人患者の治療に適用され、従ってエボブルチニブは、必要な期間にわたり、毎日欠かさず患者へ投与される。
【０００８】
本化合物が、患者が食物を消費する時点近くで、患者へ経口投与される方法が、本明細書に提供される。加えて、本化合物が、患者が絶食した状態にある場合に、患者へ経口投与される方法が、本明細書に提供される。患者が食物を消費する時点近くで、患者へエボブルチニブを経口投与することは、エボブルチニブの生物学的利用能の著しい増大を生じ−このエボブルチニブの生物学的利用能の著しい増加は、患者へ減少した量のエボブルチニブを投与することができるという恩恵をもたらすことは、わかっている。この理由で、例えばエボブルチニブを含有する１回目の単位用量が、患者が午前中朝食を消費した時点で、患者へ投与され、且つエボブルチニブを含有する２回目単位用量が、患者が午後の夕食を消費する時点で、患者へ投与されるという投薬レジメンには利点があり得る。本治療的方法のこの特徴及び他の特徴は、以下により詳細に説明されている。
【０００９】
従って、本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この一日量は、単回投与量（ＱＤ）、又は２回投与量（ＢＩＤ）などの反復用量として、投与されてよい。これらの用量は、１個又は複数の錠剤又はカプセル剤の形状で投与されてよい。この方法は、例えば、患者が直近に食物を消費したかどうか、例えば好ましくは患者は、単位製剤（複数可）を受け取る前１時間以内に、食物（例えば食事）を消費したかどうかに従い、更に特徴付けられてよい。
【００１０】
別の本発明の態様は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個又はそれよりも多い単位製剤の形で、患者へ投与されてよい。特定の実施態様において、この単位製剤は、錠剤又はカプセル剤である。この方法は、例えば、好ましくは患者は、例えば１日１回用量であってよい、単位製剤（複数可）を受け取る前１時間以内に食物（例えば食事）を消費した場合など、患者が直近に食物を消費したかどうかに従い、更に特徴付けられてよい。
【００１１】
別の本発明の態様は、式Ｉの化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で、又はその医薬として許容し得る塩を１日１回用量、それを必要とする患者へ経口投与することを含む、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。１日１回用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個又はそれよりも多い単位製剤の形で、患者へ投与されてよい。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で、患者へ投与されてよい。特定の実施態様において、この単位製剤（複数可）は、錠剤又はカプセル剤である。この方法は、例えば、好ましくは患者は、１日１回用量を受け取る前１時間以内に、食物（例えば食事）を消費した場合など、患者が直近に食物を消費したかどうかに従い、更に特徴付けられてよい。この方法は、例えば、１日用量は、式Ｉの化合物の約７５ｍｇ又はその医薬として許容し得る塩である場合など、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の１日用量の性質により、更に特徴付けられてよい。
【００１２】
別の本発明の態様は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で、又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を、１日につき２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含む、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。そのような単位用量の１日２回の投与は、午前の１回目の単位用量及び午後の２回目の単位用量の投与により、１日を通じた活性成分の血漿レベルの変動を減少するなどの、利点を提供することができる。この単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個又はそれよりも多い単位製剤の形で、患者へ投与されてよい。特定の実施態様において、この単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で、患者へ投与されてよい。特定の実施態様において、この単位製剤（複数可）は、錠剤又はカプセル剤である。この方法は、例えば、好ましくは患者は、単位用量を受け取る前１時間以内に、食物（例えば食事）を消費した場合など、患者が直近に食物を消費したかどうかに従い、更に特徴付けられてよい。この方法はまた、例えば、単位用量は、式Ｉの化合物の約３５ｍｇ又はその医薬として許容し得る塩を含む場合など、単位用量の性質により、更に特徴付けられてよい。
【００１３】
別の本発明の態様は、式Ｉの化合物を約４５ｍｇの量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、該投与の約１時間以内に食事を消費している、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この単位用量は、例えば、錠剤又はカプセル剤の形であってよい。この方法は、該投与と患者が食事を消費する間の時間が近接していることで更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、１回目の単位用量は、患者が朝食を消費した後１時間以内に患者へ投与され、且つ２回目単位用量は、患者が夕食を消費した後１時間以内に患者へ投与される。先に指摘したように、患者が食物を消費する時間に近接した患者へのエボブルチニブの経口投与は、エボブルチニブの生物学的利用能の著しい増加を生じること−エボブルチニブの生物学的利用能の著しい増加は、減少した量のエボブルチニブの患者への投与ができるという恩恵を提供することは認められている。 
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、実施例１に更に説明した、第Ｉ相臨床試験におけるエボブルチニブによる、単回漸増用量試験（パート１）及び反復漸増用量試験（パート２）のデザインのフローチャートを描く。
【００１５】
【図２Ａ】図２Ａは、実施例１に更に説明した、パート１（単回漸増用量試験）の１日目の単回投薬後の、時間に対するエボブルチニブ血清曝露の算術平均（ＳＤ）の形の、エボブルチニブに関する薬物動態データを描いているグラフを提供する。
【００１６】
【図２Ｂ】図２Ｂは、実施例１に更に説明した、パート２（反復漸増用量試験）の１日目及び１４日目の、時間に対するエボブルチニブ血清曝露の平均の形の、エボブルチニブに関する薬物動態データを描いているグラフを提供する。
【００１７】
【図３Ａ】図３Ａは、実施例１に更に説明した、パート１（単回漸増用量試験）の１日目の単回投薬後の、個々の用量−正規化されたエボブルチニブ曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を描いているグラフを提供する。
【００１８】
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例１に更に説明した、パート２（反復漸増用量試験）の１日目の単回投薬後の個々の用量−正規化されたエボブルチニブ曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を描いているグラフを提供する。
【００１９】
【図３Ｃ】図３Ｃは、実施例１に更に説明した、パート２（反復漸増用量試験）の１４日目の反復投薬後の個々の用量−正規化されたエボブルチニブ曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を描いているグラフを提供する。
【００２０】
【図４】図４は、実施例１に更に説明した、エボブルチニブ濃度とΔΔＱＴｃＦの間の関係を描くプロットである。
【００２１】
【図５】図５は、実施例２に更に説明した、第ＩＩ相臨床試験における再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）に罹患したヒト患者においてエボブルチニブを試験するデザインのフローチャートを描く。
【００２２】
【図６】図６は、実施例２に更に説明した、臨床試験の各治療アームにおける週別のガドリニウム−強化病変の平均数を描く、棒グラフである。
【００２３】
【図７】図７は、実施例３に更に説明した、（ｉ）絶食条件下のヒト患者へのカプセル中散剤、（ｉｉ）絶食条件下のヒト患者への錠剤、及び（ｉｉｉ）摂食条件下のヒト患者への錠剤として投与した場合の、エボブルチニブの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を描くグラフである。
【００２４】
【図８】図８は、実施例３に説明したシミュレーションから作製した、年換算の再発率の結果を描くグラフである。グラフ中の水平ラインは、用量／レジメン別のＡＵＣ分布の中位８０％に相当する。３つの目盛りは、第１、第２（中央値）、及び第３の四分位数である。曝露のカテゴリーは、エボブルチニブの患者に関するＡＵＣ分布の五分位数に対応している。観察された平均（ポイント）は、対応するＡＵＣ曝露群の中間点で、プロットしている。示されたデータは、１５４名の患者の総試料サイズに相当している。
【００２５】
【図９】図９は、実施例３に更に説明した、（ｉ）絶食状態下での７５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉ）摂食状態下での４５ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブに関する、年換算の再発率のシミュレーションした分布を描くグラフである。
【００２６】
【図１０】図１０は、実施例３に更に説明した、（ｉ）摂食状態下での１０ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）摂食状態下での４５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉｉ）摂食状態下での１００ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブに関する、年換算の再発率のシミュレーションした分布を描くグラフである。
【００２７】
【図１１】図１１は、実施例３に更に説明した、（ｉ）摂食状態下での４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）摂食状態下での２０ｍｇ  ＱＤ、又は（ｉｉｉ）摂食状態下での２００ｍｇ  ＱＤで投与されたエボブルチニブに関する、年換算の再発率のシミュレーションした分布を描くグラフである。
【００２８】
【図１２】図１２は、実施例３に更に説明した、（ｉ）摂食状態下での４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）絶食状態下での１５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉｉ）絶食状態下での１５０ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブに関する、年換算の再発率のシミュレーションした分布を描くグラフである。
【００２９】
【図１３】図１３は、実施例３に更に説明した、（ｉ）摂食状態下での４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）絶食状態下での３０ｍｇ  ＱＤ、又は（ｉｉｉ）絶食状態下での３００ｍｇ  ＱＤで投与されたエボブルチニブに関する、年換算の再発率のシミュレーションした分布を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用する、多発性硬化症を治療及び予防するための、方法、組成物、及び医療用キットを提供する。本化合物は、優れた治療効果を達成するために選択された投薬量及び頻度で、患者へ経口投与される。多発性硬化症を治療又は予防するための一つの投薬レジメンは、本明細書規定の式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための別の投薬レジメンは、本明細書規定の式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための別の投薬レジメンは、本明細書記載の式Ｉの化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を１日１回用量で、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための更に別の投薬レジメンは、本明細書記載の式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で、又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日につき２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。そのような単位用量の１日２回の投与は、午前に１回目の単位用量、及び午後に２回目の単位用量を投与することにより、１日を通じて活性成分の血漿レベルの変動を減少するなどの、利点を提供することができる。
【００３１】
多発性硬化症を治療又は予防するための更に別の投薬レジメンは、約４５ｍｇの量の本明細書記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を、１日２回、それを必要とする患者へ、経口投与することを含む。この方法が、医薬として許容し得る塩の形で式Ｉの化合物を提供する単位用量を利用する場合、この単位用量は、式Ｉの化合物４５ｍｇを提供するのに十分な式Ｉの医薬として許容し得る塩の量を含む。好ましくは、該投薬レジメンにおいて、１日２回投与される単位用量は、遊離塩基型で式Ｉの化合物を４５ｍｇの量含有する。
【００３２】
本化合物が、患者が食物を消費する時点近くで、患者へ経口投与される方法が、本明細書に提供される。患者が食物を消費する時点近くでのエボブルチニブの患者への経口投与は、エボブルチニブの生物学的利用能の著しい増加を生じることは、わかっている。摂食状態下で患者へ投与した場合のエボブルチニブの生物学的利用能の著しい増加は、より少ない量のエボブルチニブを患者へ投与することができるという恩恵を提供する。この理由のために、例えば、エボブルチニブを含有する１回目の単位用量は、患者が午前に朝食を消費する時点で患者へ投薬され、及びエボブルチニブを含有する２回目単位用量は、患者が午後に夕食を消費する時点で患者へ投与されるという投薬レジメンには、恩恵が存在し得る。
【００３３】
好ましくは、この多発性硬化症は、再発型多発性硬化症である。
【００３４】
本方法は、本明細書記載の実施態様に従い、更に特徴付けられてよい。本発明の様々な態様及び実施態様は、以下の節において示されるが；しかし、１つの特定のセクションにおいて説明される本発明の態様及び／又は実施態様は、任意の特定のセクションに限定されるものではない。
【００３５】
Ｉ．定義
本発明の理解を促進するために、数多くの用語及び語句が、以下に定義される。
【００３６】
本明細書において使用される用語「ある（ａ、ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、「１又は複数」を意味し、且つその文脈が不適切でない限りは、複数を含む。
【００３７】
本明細書において使用される用語「エボブルチニブ」は、下記の化学構造を有する化合物を指す：
【化２】
2021532104.tif 000003
エボブルチニブの化学名は、１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロペ−２−エン−１−オンである。
【００３８】
本明細書において使用される用語「患者」は、本発明の方法により治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ科（ウマ）、ウシ科（畜牛）、ブタ、イヌ、ネコなど）を含むが、これらに限定されるものではなく、且つ最も好ましくはヒトを含む。
【００３９】
本明細書において使用される用語「治療する」は、病態、疾患、障害などの改善を生じる、例えば、低下する、減少する、調節する、改善する、又は取り除くなどの、何らかの効果を含む。
【００４０】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、１又は複数の活性成分、及び担体を構成する１又は複数の不活性成分、並びに２種又はそれよりも多い成分の組合せ、錯体形成又は凝集から、もしくは１種又は複数の成分の解離から、もしくは１種又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から、直接又は間接に生じる任意の生成物を指す。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容し得る担体を混合することにより作製された任意の組成物を包含している。
【００４１】
語句「医薬として許容し得る」は、理にかなった医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比と見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題点もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織との接触使用に適している、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すように、本明細書において使用される。
【００４２】
組成物及びキットが、特定の成分を有する、含むもしくは含有するとして説明されるか、又はプロセス及び方法が、特定の工程を有する、含むもしくは含有するとして説明される説明を通じて、加えて、列挙された成分から本質的になる、又はこれらからなる本発明の組成物及びキットが存在すること、並びに列挙された処理工程から本質的になる、又はこれらからなる本発明のプロセス及び方法が存在することが、企図される。
【００４３】
本発明の化合物は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物の形で提供されてよい。特定の実施態様において、本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩の形であってよい。用語「医薬として許容し得る塩」は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を含む、医薬として許容し得る無毒の塩基又は酸から調製された塩を指す。従って、１又は複数の酸性基を含む本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩など、塩の形で存在することができ、且つ本発明に従い使用されることができる。そのような塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩を含む。１又は複数の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明の化合物は、塩の形で存在することができ、且つ無機酸もしくは有機酸との付加塩の形で、本発明に従い使用されることができる。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸を含む。本発明はまた、低い生理的適合性のために、医薬品中の使用には直接は適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬として許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物の全ての塩も含む。
【００４４】
一般的な事項として、百分率を特定する組成物は、別に特定しない限りは、重量による。更に、定義により変数を伴わない場合、その変数の先行する定義が支配する。
【００４５】
ＩＩ．治療的適用
本発明は、エボブルチニブ又はその医薬として許容し得る塩を使用し、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。これらの方法は、以下により詳細に説明される。
【００４６】
第一の治療的方法
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは、以下により表される：
【化３】
2021532104.tif 000004
【００４７】
この方法は、例えば、患者へ投与される式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の量により更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約９０ｍｇの一日量で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を９０ｍｇの一日量で経口投与される。明瞭さのために、語句「式Ｉの化合物の約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物が、約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の量で投与されること、又は式Ｉの医薬として許容し得る塩の等量のモル量が患者へ投与されることを意味する。
【００４８】
より具体的な態様において、本発明は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩でそれを必要とする患者へ経口投与し、ここで式Ｉは、以下により表される：
【化４】
2021532104.tif 000005
【００４９】
本方法は、例えば、患者へ投与される式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の量により更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約７５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。
【００５０】
更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約４５ｍｇ〜約５５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約５５ｍｇ〜約６５ｍｇｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約６５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約７５ｍｇ〜約８５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約９５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１００ｍｇ〜約１０５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１０５ｍｇ〜約１１０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１１０ｍｇ〜約１１５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１１５ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１２０ｍｇ〜約１２５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１２５ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１３０ｍｇ〜約１３５ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１３５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約１４５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。
【００５１】
更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、患者は、式Ｉの化合物を約９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。更に別の実施態様では、患者は、式Ｉの化合物を９０ｍｇの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を約９０ｍｇの一日量で経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物を９０ｍｇの一日量で経口投与される。
【００５２】
本方法は、例えば、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を患者へ投与する１日あたりの回数により更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩は、１日１回のみ投与される。特定の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩は、１日２回投与される。
【００５３】
特定の実施態様において、患者は、１日２回単位用量が経口投与され、ここで各単位用量は、約４５ｍｇの量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する。特定の実施態様において、患者は、１日２回単位用量が経口投与され、ここで各単位用量は、４５ｍｇの量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する。特定の実施態様において、患者は、１日２回単位用量で経口投与され、ここで各単位用量は、約４５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する。特定の実施態様において、患者は、１日２回単位用量で経口投与され、ここで各単位用量は、４５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する。
【００５４】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が、１日２回投与される特定の実施態様において、本方法は、１回目の投与と２回目の投与の間の期間により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、１回目の投与と２回目の投与の間に、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも５時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも６時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも７時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも８時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも９時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１０時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１１時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１２時間が存在する。特定の実施態様において、１回目の投与と２回目の投与の間には、約４時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、１回目の投与と２回目の投与の間には、約６時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、１回目の投与と２回目の投与の間には、約６時間〜約８時間、約７時間〜約９時間、約８時間〜約１０時間、約９時間〜約１１時間、約１０時間〜約１２時間、約１１時間〜約１３時間、又は約１２時間〜約１４時間が存在する。
【００５５】
本方法は、例えば、患者が式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を受け取る時点に対し、患者が、食物を直近に消費するか、もしくは消費するであろうかどうかにより、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、本化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩）を受け取る前に、直近に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、本化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩）を受け取る前、１時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、本化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩）を受け取る前に、直近に食物を消費していない。特定の実施態様において、患者は、本化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩）を受け取る前、１時間以内に食物を消費していない。更に別の実施態様では、患者は、該化合物を受け取る１時間以内に食事を消費している。更に別の実施態様では、患者は、該化合物を受け取る３０分以内に食事を消費している。更に別の実施態様では、この投与は、患者が食事を消費する時点で行われる。
【００５６】
代わりに又は加えて、本方法は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にあるか又は絶食状態にあるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にある。特定の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、絶食状態にある。
【００５７】
より具体的な態様において、本発明は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩の１日１回用量を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、絶食状態にある。
【００５８】
より具体的な態様において、本発明は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩の１日１回用量を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にある。
【００５９】
本発明の別の態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約１５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、絶食状態にある。
【００６０】
本発明の別の態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にある。そのような単位用量の１日２回投与は、午前に１回目の単位用量及び午後に２回目の単位用量を投与することにより、一日を通じた活性成分の血漿レベルの変動を減少するなどの利点を提供することができる。患者の起床後午前中に１回目の単位用量を投与し、且つその後患者の就寝前の午後に２回目の単位用量を投与することは、患者の服薬順守を促進するための手順上の望ましさがある。
【００６１】
第二の治療的方法
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Ｉの化合物の約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩の１日１回用量を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは、以下により表される：
【化５】
2021532104.tif 000006
【００６２】
本方法は、例えば、１日１回用量が、単独の単位製剤として又は２個以上の単位製剤として、患者へ投与されるかどうかにより、更に特徴づけられてよい。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個以上の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する３個の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、１日１回用量は、各々約２５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する３個の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、１日１回用量は、各々２５ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する３個の単位製剤の形で患者へ投与される。
【００６３】
本方法は、例えば、単位製剤（複数可）の性質により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位製剤（複数可）は、錠剤又はカプセル剤である。
【００６４】
本方法は、例えば１日１回用量が、（ｉ）式Ｉの化合物、又は（ｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩を含有するかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物の約７５ｍｇである。更に別の実施態様では、１日１回用量は、式Ｉの化合物の７５ｍｇである。特定の実施態様において、１日１回用量は、式Ｉの化合物の約１００ｍｇである。更に別の実施態様では、１日１回用量は、式Ｉの化合物の１００ｍｇである。
【００６５】
本方法は、例えば、１日１回用量が患者へ投与される１日の時刻により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、１日１回用量は、午前中に患者へ投与される。
【００６６】
本方法は、患者が１日１回用量を受け取る時点に対し、患者が、食物を直近に消費するか、もしくは消費するであろうかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、患者は、１日１回用量を受け取る前、２時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、１日１回用量を受け取る前、１時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、１日１回用量を受け取る前、３０分以内に食物を消費している。
【００６７】
本方法は、例えば、患者が１日１回用量を受け取る連続日の数により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、少なくとも２週間の期間にわたり、１日１回用量を受け取る。特定の実施態様において、患者は、少なくとも１ヶ月の期間にわたり、１日１回用量を受け取る。特定の実施態様において、患者は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、又は５ヶ月の期間にわたり、１日１回用量を受け取る。特定の実施態様において、患者は、少なくとも６ヶ月の期間にわたり、１日１回用量を受け取る。
【００６８】
第三の治療的方法
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Ｉの化合物の約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Ｉは、下記式により表される：
【化６】
2021532104.tif 000007
【００６９】
そのような単位用量の１日２回投与は、午前に１回目の単位用量及び午後に２回目の単位用量を投与することにより、一日を通じた活性成分の血漿レベルの変動を減少するなどの利点を提供することができる。患者の起床後午前中に１回目の単位用量を投与し、且つその後患者の就寝前の午後に２回目の単位用量を投与することは、患者の服薬順守を促進するための手順上の望ましさがある。
【００７０】
本方法は、例えば、単位用量が、単独の単位製剤又は２個以上の単位製剤として患者へ投与されることにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個以上の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個の単位製剤の形で患者へ投与される。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される。
【００７１】
本方法は、例えば、単位製剤（複数可）の性質により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位製剤（複数可）は、錠剤又はカプセル剤である。
【００７２】
本方法は、例えば、単位用量中の式Ｉの化合物の量により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位用量は、約３５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。特定の実施態様において、単位用量は、３５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。特定の実施態様において、単位用量は、約４５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。特定の実施態様において、単位用量は、４５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。
【００７３】
本方法は、例えば、同じ日の患者への１回目の単位用量の投与と、患者への２回目の単位用量の投与の間の期間により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも５時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも６時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも７時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも８時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも９時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１０時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１１時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１２時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約４時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約６時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約６時間〜約８時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約７時間〜約９時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約８時間〜約１０時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約９時間〜約１１時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１０時間〜約１２時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１１時間〜約１３時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１２時間〜約１４時間が存在する。特定の他の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４時間が存在する。
【００７４】
本方法は、例えば、単位用量が患者へ投与される一日の時刻により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、１回目の単位用量は、午前中に患者へ投与され、且つ２回目の単位用量は、午後に患者へ投与される。
【００７５】
本方法は、患者が単位用量を受け取る時点に対し、患者が、食物を直近に消費したか、もしくは消費するであろうかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、患者は、単位用量を受け取る前、２時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、単位用量を受け取る前、１時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、単位用量を受け取る前、３０分以内に食物を消費している。
【００７６】
本方法は、例えば、患者が１日１回用量を受け取る連続日の数により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、単位用量を少なくとも２週間の期間１日２回受け取る。特定の実施態様において、患者は、単位用量を少なくとも１ヶ月の期間１日２回受け取る。特定の実施態様において、患者は、単位用量を少なくとも６ヶ月の期間１日２回受け取る。
【００７７】
第四の治療的方法
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物の約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、摂食状態又は絶食状態にあり、且つ式Ｉは、下記式により表される：
【化７】
2021532104.tif 000008
【００７８】
本方法は、式Ｉの化合物が患者へ投与される時点で、患者は摂食状態又は絶食状態であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、摂食状態にある。特定の他の実施態様において、患者は、絶食状態にある。本方法は、例えば、患者が、食物を直近に消費したか、もしくは消費するであろうかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を受け取る前、２時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、式Ｉ又はその医薬として許容し得る塩を受け取る前、１時間以内に食物を消費している。特定の実施態様において、患者は、式Ｉ又はその医薬として許容し得る塩を受け取る前、３０分以内に食物を消費している。
【００７９】
本方法は、例えば、患者へ投与される式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の量により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩が経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩が経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩が経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約８５ｍｇ〜約９５ｍｇの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩が経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約９０ｍｇの一日量又はその医薬として許容し得る塩が経口投与される。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物の約９０ｍｇの一日量が経口投与される。
【００８０】
本発明のより具体的な態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約４５ｍｇの量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を、１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、摂食状態にあり、且つ式Ｉは、下記式により表される：
【化８】
2021532104.tif 000009
【００８１】
本方法は、例えば、単位用量中の式Ｉの化合物の量により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物約４５ｍｇを含有する。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物４５ｍｇを含有する。
【００８２】
別の本発明のより具体的な態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Ｉの化合物を約４５ｍｇの量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を、１日２回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、該投与の約１時間以内に食事を消費し、且つ式Ｉは、下記式により表される：
【化９】
2021532104.tif 000010
【００８３】
本方法は、例えば、単位用量中の式Ｉの化合物の量により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物約４５ｍｇを含有する。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物４５ｍｇを含有する。
【００８４】
本方法は、例えば、単位用量が、単独の単位製剤又は２個以上の単位製剤として患者へ投与される実施態様により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する１個以上の単位製剤の形で、患者へ投与される。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する２個以上の単位製剤の形で、患者へ投与される。特定の実施態様において、単位用量は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で、患者へ投与される。特定の実施態様において、単位製剤（複数可）は、錠剤又はカプセル剤である。
【００８５】
本方法は、例えば、同じ日の患者への１回目の単位用量の投与と、患者への２回目の単位用量の投与の間の期間により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも５時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも６時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも７時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも８時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも９時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１０時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１１時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、少なくとも１２時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約４時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約６時間〜約１４時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約６時間〜約８時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約７時間〜約９時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約８時間〜約１０時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約９時間〜約１１時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１０時間〜約１２時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１１時間〜約１３時間が存在する。特定の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約１２時間〜約１４時間が存在する。特定の他の実施態様において、同じ日の患者への１回目の単位用量と２回目単位用量の投与の間には、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４時間が存在する。
【００８６】
本方法は、例えば、単位用量が患者へ投与される一日の時刻により、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、１回目の単位用量は、午前に患者へ投与され、且つ２回目の単位用量は、午後に患者へ投与される。患者の起床後午前中に１回目の単位用量を投与し、且つその後患者の就寝前の午後に２回目の単位用量を投与することは、患者の服薬順守を促進するための手順上の望ましさがある。
【００８７】
本方法は、例えば、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の投与時刻に近い、患者による、食物（例えば、食事）の消費により、更に特徴付けられてよい。食物（例えば、食事）の消費は、本化合物の吸収を促進し、これにより、本化合物のより大きい生物学的利用能を提供し得る。この食物は、固形食物が望ましく、最も望ましいのは、食事（例えば、軽脂肪食又は中脂肪食）である。この食事は、例えば、朝食又は夕食であってよい。
【００８８】
特定の実施態様において、該投与は、患者が食事を消費する時点で行われる。より具体的には、特定の実施態様において、１回目の単位用量は、午前中患者が朝食を消費する時点で患者へ投与され、且つ２回目の単位用量が、午後に患者が夕食を消費する時点で患者へ投与される。特定の他の実施態様において、１回目の単位用量は、患者が朝食を消費する時点の１時間以内に、患者へ投与され、且つ２回目の単位用量は、患者が夕食を消費する時点の１時間以内に、患者へ投与される。好ましい実施態様において、１回目の単位用量は、患者が朝食を消費した後１時間以内に、患者へ投与され、且つ２回目の単位用量は、患者が夕食を消費した後１時間以内に、患者へ投与される。食物の消費を特徴付ける更なる特性は、本明細書において以下に説明される。
【００８９】
第一、第二、第三及び第四の治療的方法の更なる特徴
第一、第二、第三、及び第四の治療的方法は、例えば、その治療的方法により達成されるべき結果、多発性硬化症の型、患者のアイデンティティ、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数及び／又はサイズに対する本方法の効果、並びに式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は絶食状態又は摂食状態であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。これらの特性は、以下により詳細に説明する。
【００９０】
達成された結果
本方法は、例えば、達成されるべき結果により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、本方法は、多発性硬化症を治療する。更に別の実施態様では、本方法は、多発性硬化症を予防する。
【００９１】
多発性硬化症の型
本方法は、多発性硬化症の型に従い更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、多発性硬化症は、再発型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、又は進行再発型多発性硬化症である。更に別の実施態様では、多発性硬化症は、再発型多発性硬化症である。
【００９２】
患者のアイデンティティ
本方法は、例えば、患者のアイデンティティにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、患者は、成人である。
【００９３】
方法の効果
本方法は、例えば、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数及び／又はサイズに対する本方法の効果により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも５％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも１５％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも３０％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも５０％の減少を経験する。
【００９４】
特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の集団的サイズの少なくとも５％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の集団的サイズの少なくとも１５％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の集団的サイズの少なくとも３０％の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を２４週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性Ｔ１磁気共鳴画像の病変の集団的サイズの少なくとも５０％の減少を経験する。
【００９５】
患者の絶食状態又は摂食状態
本方法は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は絶食状態又は摂食状態であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、絶食状態にある。特定の他の実施態様において、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にある。
【００９６】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与する時点で摂食状態を生じる患者による食物の消費は、本化合物の吸収を促進し、これにより本化合物のより大きい生物学的利用能を提供することができる。特定の実施態様において、摂食状態にある患者に起因した本化合物の生物学的利用能の増加は、本化合物の生物学的利用能の少なくとも１５％、２５％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、又は２００％の増加が存在するなど、特徴付けることができる。図９に示されるように、摂食状態で投与されるエボブルチニブ４５ｍｇの１日２回用量は、絶食状態下で投与されるエボブルチニブ７５ｍｇの１日２回用量と少なくとも同等に優れた有効性レベルを達成すると予想される。これは、絶食状態から摂食状態までのスイッチ時の、生物学的利用能の著しい増加に起因する。従って、好ましい方法は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、その用量が食物と共に１日２回経口摂取されるプロトコールに従い患者へ投与される方法である。
【００９７】
摂食状態は、患者が式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を受け取る時点に近い時刻に、食物を消費する患者から生じる。この食物は、固形食物が望ましく、これは、食事（例えば、朝食、昼食、又は夕食）であってよい。食事は、例えば、食事が軽脂肪食又は中脂肪食であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、食事は、軽脂肪食である。特定の実施態様において、食事は、中脂肪食である。
【００９８】
食物の消費は、患者により消費される量及び／又はカロリー含量により特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、食物の量は、少なくとも１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、又は５００ｇである。特定の実施態様において、患者により消費される食物は、少なくとも１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１５００、又は２０００大カロリー（すなわち、キロカロリー）の量のカロリーを提供する。
【００９９】
従って、本明細書記載の方法は、例えば、該投与は、患者が食事を消費する時点で行われるという特性により、更に特徴付けられ得る。特定の実施態様において、投与は、患者が食事を消費している１時間以内に行われる。特定の実施態様において、投与は、患者が食事を消費した後１時間以内に行われる。
【０１００】
特定の他の実施態様において、１回目の単位用量は、患者が午前中に朝食を消費する時点で、患者へ投与され、且つ２回目の単位用量は、患者が午後に夕食を消費する時点で、患者へ投与される。特定の他の実施態様において、１回目の単位用量は、患者が朝食を消費する時点の１時間以内に、患者へ投与され、且つ２回目単位用量は、患者が夕食を消費する時点の１時間以内に、患者へ投与される。好ましい実施態様において、１回目の単位用量は、患者が朝食を消費した後１時間以内に、患者へ投与され、且つ２回目単位用量は、患者が夕食を消費した後１時間以内に、患者へ投与される。
【０１０１】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩は、錠剤の形で投与されることが望ましい。この錠剤は、患者により水と共に全体が嚥下されることが望ましい。
【０１０２】
医療用途のための組成物
本発明はまた、本明細書記載の多発性硬化症の治療又は予防など、医薬品において使用するための本明細書記載の組成物も提供する。例証のために、本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防するための経口投与のための、式Ｉの化合物約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩を提供し、ここで式Ｉは、下記式により表される：
【化１０】
2021532104.tif 000011
【０１０３】
使用するための組成物は、治療方法に関して先に本明細書において説明された特性に従い、特徴付けられてよい。好ましくは、該医薬品の調製に使用される式Ｉの化合物の量は、２５、４５、又は７５ｍｇである。
【０１０４】
医薬品調製における組成物の使用
本発明はまた、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬品の調製において使用するための、本明細書記載の組成物も提供する。例証のために、本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防するための医薬品の調製における式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供し、ここでこの医薬品は、式Ｉの化合物を約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を含有し、この医薬品は経口投与され、且つ式Ｉは、下記式により表される：
【化１１】
2021532104.tif 000012
【０１０５】
この使用は、治療方法に関して先に本明細書において説明された特性に従い特徴付けられてよい。好ましくは、該医薬品の調製に使用される式Ｉの化合物の量は、２５、４５、又は７５ｍｇである。
【０１０６】
ＩＶ．医療用キット
別の本発明の態様は、本明細書記載の治療薬及び／又は医薬組成物を、本明細書記載の障害の治療のためのキットの使用に関する説明書と共に含む、医療用キットを提供する。特定の実施態様において、医療用キットは、（ｉ）約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の本明細書記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の１日１回用量、並びに（ｉｉ）多発性硬化症を治療又は予防する説明書を備える。特定の他の実施態様において、医療用キットは、（ｉ）約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の本明細書記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量、並びに（ｉｉ）エボブルチニブの単位用量を１日２回それを必要とする患者へ経口投与することにより、多発性硬化症を治療又は予防する説明書を備える。更に別の実施態様では、医療用キットは、（ｉ）本明細書記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩、並びに（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の一日量のエボブルチニブ又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することにより、多発性硬化症を治療又は予防する方法に関する説明書を備える。
【０１０７】
この医療用キットは、本明細書の「治療的適用」と結びつけて、１又は複数の本明細書記載の特性に従い更に特徴付けられてよい。
【０１０８】
Ｖ．医薬組成物
本明細書記載の治療薬は、治療薬及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物として製剤化されてよい。
【０１０９】
本発明の化合物は、経口投与のために製剤化されることが望ましい。活性成分としての本化合物は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され組合せられてよい。担体は、経口製剤のための望ましい特性に応じ、様々な形をとってよい。経口剤形のための本組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油分、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが利用されてよい。経口液体調製品の場合、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤など；又は、担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが利用されてよい。経口固形調製品の場合、この組成物は、例えば、散剤、硬及び軟カプセル剤並びに錠剤などの形をとってよく、好ましくは固形経口調製品は、液体調製品にまさる。
【０１１０】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、固形医薬担体が使用される、最も有利な経口の単位剤形を表す。望ましいならば、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コーティングされてよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるようなものである。特定の実施態様において、錠剤は、経口使用のためのフィルムコーティング錠である。
【０１１１】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えばトラガカントガム、アカシアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなど；賦形剤、例えばリン酸水素カルシウムなど；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；並びに、甘味剤、例えばショ糖、乳糖又はサッカリンなども含んでよい。
【０１１２】
単位剤形がカプセル剤である場合、これは、前述の種類の物質に加え、脂肪油などの液体担体を含んでよい。
【０１１３】
様々な他の物質は、コーティングとして又は用量単位の物理的形状を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又は両方により、コーティングされてよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及び香味剤、例えばチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーなどを含んでよい。
【０１１４】
先の説明は、治療的方法、医薬組成物、及び医療用キットを含む、本発明の複数の態様及び実施態様を説明している。本特許出願は、これらの態様及び実施態様の組合せ及び置き換えを全て具体的に企図している。
【実施例】
【０１１５】
実施例
ここで一般的に説明された本発明は、下記実施例を参照しより容易に理解され、これらの実施例は、本発明の特定の態様及び実施態様を例証する目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
【０１１６】
実施例１−エボブルチニブの安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）及びＱＴ間隔に対する作用の第Ｉ相二重盲検プラセボ対照試験
この試験は、健常対象において、単回又は反復の漸増経口用量のいずれかで投与されたエボブルチニブの、安全性及び忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を、プラセボと比較し試験するようにデザインした。プラセボ対照二重盲検様式で投与された用量の範囲を、エボブルチニブの早期ＱＴｃ−曝露評価を行うために使用した。
【０１１７】
健常ヒト対象に、２つのパートにおいて、第Ｉ相臨床試験でのエボブルチニブを投与した。パート１：エボブルチニブの単回用量に無作為化された６つの連続用量コホート（エボブルチニブ２５、５０、１００、２００、３５０及び５００ｍｇ）又はプラセボの４８名の参加者。パート２：１４日間にわたる１日１回のエボブルチニブへ無作為化された３つの漸増用量コホート（エボブルチニブ２５、７５、２００ｍｇ／日）又はプラセボの３６名の対象。
【０１１８】
治験デザイン
無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、健常志願者において行った。本試験は、「ＧＣＰに関する医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）」要件、ヘルシンキ宣言の原則に従い実行し、且つMidLands独立した審査委員会(Overland Park, KS 66212, USA)により検証され且つ承認された。書面によるインフォームドコンセントを、参加者全員から得た。主要エンドポイントは、エボブルチニブの安全性及び忍容性であった。
【０１１９】
本試験は、２つの個別のパートで構成された：図１に示したように、パート１は、エボブルチニブの単回漸増用量（ＳＡＤ）を試験し；並びに、パート２は、エボブルチニブの反復漸増用量（ＭＡＤ）を試験した。
【０１２０】
パート１は、経口液剤（２．５ｍｇ／ｍＬ）として投与されるエボブルチニブ（２５、５０、１００、２００、３５０及び５００ｍｇ）のＳＡＤコホートに関与した。各用量コホートにおいて、対象８名は、連続する無作為化コードを使用し、エボブルチニブ又はプラセボ（６：２）の単回投与を受け取るように、無作為化した。センチネル投薬戦略を、全てのＳＡＤコホートにおいて利用し、これにより最初の２名の対象には、１日目にエボブルチニブ又はプラセボ（１：１）を初回投薬し、安全性が満たされているように見なされる場合に、２４時間後に、残り（５：１）に投薬した。対象は、８日目に退院するまで、治験施設に入院し続け、１１日目と１３日目の間に経過観察来院のために戻った。パート２は、１４日間にわたり１日１回投与されるエボブルチニブ（２５、７５、２００ｍｇ）のＭＡＤコホートを試験した。各用量コホートにおいて、１２名の対象を、エボブルチニブ又はプラセボ（９：３）を受け取るように無作為化した。対象は、１８日目に退院するまで、治験施設に入院し続け、２８日目±２日に１回の経過観察来院のために戻った。
【０１２１】
用量漸増基準
本試験の両方のパートの各用量コホートの完了後、安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）は、全ての安全性データ及び他の入手可能なデータ（ＰＫ及びＰＤデータを含む）を基に、次のレベルへのプロトコール−規定した用量漸増は、パート１において最大５００ｍｇまで、或いはパート２において安全で且つ忍容される最高用量又はパート１由来の最高用量まで、適切であるかどうかを、判定した。１コホートにつき２名以上の対象が、エボブルチニブに関連したプロトコールに従うＤＬＥを経験した場合、すなわち不耐量が確定された場合、用量漸増は終了した。ＤＬＥは、以下のように規定した：リンパ球数の＜５００／ｍｍ３への減少、又は＞２０，０００／ｍｍ３への増加；抗生物質及び／又は抗菌薬治療を必要とする重度の感染症；正常上限の３倍を超える、アラニンアミノ基転移酵素又はアスパラギン酸アミノ基転移酵素；「予防ワクチン臨床試験に組入れられた健常成人及び未成年志願者の毒性等級化スケール」により特定されたグレード３／４毒性を伴う、エボブルチニブ又はプラセボに関連していると考えられる有害事象。他の安全性データ（例えば、血液学パラメータ）も、当然のこととして、用量漸増決定について考慮した。
【０１２２】
本試験のパート２を開始するかどうか、並びにＭＡＤ開始用量の決定は、パート１からの安全性データの検証を基に、ＳＭＣにより決定し、ＰＫ及びＰＤデータもまたこの決定に情報をもたらすために使用した。用量−制限基準及び終了／停止則は、本試験のパート１に従った。反復用量は、１コホートにつき３名以上の対象がエボブルチニブに関連したＤＬＥを経験した場合には、漸増せず、且つその最大１日量は、パート１の最高用量を超えることはなかった。最終的に、用量レベル２５、７５、及び２００ｍｇを選択した。
【０１２３】
対象
試験参加者は、少なくとも６ヶ月間安定して喫煙者でなく、有意な臨床異常を有さず、且つ良好な全身の健康状態にある、体格指数（ＢＭＩ）１９．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２の、年齢１８〜５５歳の、健常な男性及び女性の対象であった。
【０１２４】
安全性及び忍容性
ＳＡＤ及びＭＡＤの両コホートにおいて、安全性評価は、理学的検査、生命徴候、１２−誘導ＥＣＧ、２４時間ＥＣＧテレメトリー及びＱＴ評価のためのホルターモニタリング、臨床検査評価（血液学、生化学、凝固及び尿検査、及び液性免疫応答ＩｇＧサブクラス評価）であった。ＴＥＡＥ及びＳＡＥは、インフォームドコンセント時から、試験完了まで記録した。安全性及び忍容性は、エボブルチニブ又はプラセボの少なくとも１用量を受け取った全ての対象において評価し、ＡＥは、処置群、エボブルチニブ用量レベル、及び器官別大分類（ＳＯＣ）の好ましい用語についてまとめた(MedDRAバージョン17.0)。重症度の評価は、「予防ワクチン臨床試験に組入れられた健常成人及び未成年志願者の毒性等級化スケール」を考慮した。データは、記述統計を用いてまとめた。
【０１２５】
ＰＫ評価及びエンドポイント
ＰＫ分析は、エボブルチニブの少なくとも１用量を受け取った全ての対象において行い、且つPHOENIX(登録商標)WINNONLIN(登録商標)バージョン6.3(Certara LP, Princeton, New Jersey, US)を使用する非−コンパートメント法により評価可能な少なくとも１つの主要ＰＫパラメータを有した。一連の血液試料は、パート１の期間の１日目の投薬前、及び投薬後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、１６、２４（２日目）、３６（２日目）、及び４８時間（３日目）に入手し、且つエボブルチニブＰＫ分析のための血漿試料を調製するために使用した。同様の試料採取スケジュールを、パート２において、１日目及び１４日目に採用し、追加のトラフ試料を、５、８、１１日目に、並びに１７及び１８日目に入手した。
【０１２６】
ＰＫ試料は、Quintiles Bioanalytical and ADME Laboratory(Ithaca、NY、USA)により、タンデム質量分析計を備えたバリーデートされた生物学的分析用液体クロマトグラフィーアッセイ（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて分析し、エボブルチニブ濃度を決定し；このアッセイのＬＬＯＱは、０．１ｎｇ／ｍＬであった。血漿エボブルチニブ濃度及びＰＫパラメータは、記述的にまとめた。用量比例性を試験するために、ＰＫパラメータを、ＡＵＣ／用量及びＣｍａｘ／用量として図面により、並びに従属変数としての対数変換したＰＫパラメータ、及び独立変数としての対数変換した用量による、検出力モデル（ＰＫパラメータ＝α＊用量β）アプローチにより、分析した。エボブルチニブの蓄積及びＰＫパラメータの時間依存性は、パート２期間中の各用量レベルについて、日数に関する反復母数効果及び対象に関する変量効果を伴う、対数変換したＰＫパラメータに関する線形混合効果分散分析を用い、評価した。
【０１２７】
ＥＣＧ評価
２４時間期間のホルターＥＣＧの記録を、デジタル１２−誘導ホルター装置(GI M12R、Manlius、NY)を使用し、試験のパート１及び２の１日目に行い、且つQuintiles中央ＥＣＧ検査室において分析した。１０秒間の１２−誘導ＥＣＧは、各試料採取時点前−５〜０分間ウインドウ及び採取時点後の５分間ウィンドウ内の、各ＰＫ時点（投薬前及び投薬後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、１６、２４時間）について、Ａｎｔａｒｅｓ  ＥＣＧ抽出ソフトウェア(バージョン2.15.1.0、AMPS-LLC、New York、NY)を使用し、３回抽出した。抽出されたＥＣＧスナップショットの品質は、Ａｎａｔａｒｅｓ品質管理審査インターフェースを用い、ホルターアソシエイト／専門家によりチェックした。３回のＥＣＧの平均ＱＴ値及びＲＲ値を用い、各時点のＱＴｃＦを計算した。
【０１２８】
濃度−ＱＴｃＦ解析
ＥＣＧデータの統計解析のための主要エンドポイントは、ΔＱＴｃＦに対するプラセボの効果を調整した（すなわち、ΔΔＱＴｃＦ）、単回用量後の時間−マッチした平均ΔＱＴｃＦと、エボブルチニブ血漿濃度の間の相関関係であった。
【０１２９】
エボブルチニブ血漿濃度とΔＱＴｃＦの間の関係を調べるために、線形モデリングアプローチを、ＳＡＳソフトウェア(バージョン9.3；SAS-Institute、Cary NC、USA)を用いて行った。データセットは、本試験のパート１及び２における対象全員の１日目ＥＣＧ及びＰＫデータからなった。プラセボを受け取った対象については、エボブルチニブ濃度データは、対応するＰＫ時点について０と同等であると仮定した。エボブルチニブの血漿濃度とΔＱＴｃＦの間のヒステリシスは、グラフ上の平均により目視により評価し、且つＴｍａｘでのΔΔＱＴｃＦと、最大平均ΔΔＱＴｃＦに対応する時点でのΔΔＱＴｃＦとの間の差異を基に、統計学的に検定した。全ての時点について、ΔＱＴｃＦ、対、エボブルチニブ濃度の散布図の目視検査、並びにΔＱＴｃＦに関するモデルにおける濃度に関する二次項の係数（ｂ２）の有意性検定（ΔＱＴｃＦ＝切片＋ｂ１＊濃度＋ｂ２＊濃度２）により、非線形性を評価した。
【０１３０】
モデルから予測された平均ΔΔＱＴｃＦを、各用量コホートの幾何平均Ｃｍａｘについて計算した。この推定値の両側９０％ＣＩは、ブートストラップ（１，０００リサンプリング）を用いて決定した。実測値及びベースラインからの変化の時点による解析を、ＱＴｃＦについて行った。関連した９０％ＣＩを伴う、平均ΔΔＱＴｃＦを、各用量コホートについて時点別にまとめた。
【０１３１】
結果
対象の内訳
合計で、４８名の対象（男性４６名及び女性２名）を、パート１に無作為化し：６名の対象は、各エボブルチニブ用量（エボブルチニブ２５、５０、１００、２００、３５０、及び５００ｍｇ）、及び１２名の対象は、プラセボであった。４８名の無作為化した対象は全員、処置を受け、且つ治験を完了した。３６名の対象を、パート２に無作為化し：９名の対象は、各々、１日１回のエボブルチニブ用量コホート（エボブルチニブ２５、７５、及び２００ｍｇＱＤ）、及び９名の対象は、プラセボとした。３６名の無作為化された対象は全員、プロトコールに従い処置された。しかし２名の対象は、パート２から早期に中断した。プラセボの１名の対象は、１４日目の投薬後にコンセントを取り下げ、且つエボブルチニブ（７５ｍｇ）の１名の対象は、１３日目の投薬後に服薬順守違反のために離脱した。人口統計学データは、表１にまとめている。
【表１】
2021532104.tif 000013
BMI、体格指数；SD、標準偏差
【０１３２】
安全性及び忍容性の評価
全ての無作為化した対象を、安全性解析に含んだ。単回及び反復投薬後の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の分析は、各々、表２及び表３に示している。治療に関連した死亡例及び重篤有害事象（ＳＡＥ）は存在しなかった。自動車事故に起因した多発外傷のＳＡＥの１例が、試験投与後７日のエボブルチニブ３５０ｍｇ単回漸増用量コホートの対象により経験されたが、治験薬とは無関係であった。
【表２】
2021532104.tif 000014
【表３】
2021532104.tif 000015
ECG、心電図；TEAE、治療下で発現した有害事象
【０１３３】
全般的に、ＴＥＡＥの性質及び発生率は、パート１の単回投薬後、エボブルチニブ処置対象とプラセボ処置対象において類似していた。合計で、１５例のＴＥＡＥが、９名（２５．０％）のエボブルチニブを受け取っている対象において発生し、６例のＴＥＡＥが、４名（３３．３％）のプラセボの対象において発生した。エボブルチニブの対象における最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（２名［５．６％］の対象において３事象）及び心電図（ＥＣＧ）パッドの配置部位での接触性皮膚炎（２名［５．６％］の対象において２事象）であった。頭痛はまた、プラセボの対象１名（８．３％）においても生じた。全てのＴＥＡＥは、軽度（グレード１）であったが、２００ｍｇ処置群の１名の対象だけは、１１日目に、グレード３のアミラーゼの増加と組合せたグレード４のリパーゼの増加の用量−制限ＴＥＡＥを経験した。しかし、随伴する臨床徴候及び症状は存在せず、腹部の超音波検査は、膵臓の異常を明らかにせず、値は、１２日目までにベースラインに迅速に戻った。
【０１３４】
パート２においては、２３件のＴＥＡＥが、１３名（４８．１％）のエボブルチニブの対象において起こり、２件のＴＥＡＥが、２名（２２．２％）のプラセボの対象において報告された。エボブルチニブについて最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、頭痛（３名［１１．１％］の対象における３事象、対、プラセボの１事象［１１．１％］）、及びＥＣＧパッドに起因した皮膚刺激、疲労及び上気道感染症（２名［７．４％］の対象において各々２事象）を含んだ。７件の胃腸ＴＥＡＥが、５名（１８．５％）のエボブルチニブ処置対象において発生した。用量と、胃腸又は他のＴＥＡＥに関連は認められなかった。報告された全てのＴＥＡＥは、軽度であり、且つ用量−制限する有害事象は、報告されなかった。
【０１３５】
本試験のいずれのパートにおいても、中断に繋がるＴＥＡＥは存在せず、且つ生命徴候、ＥＣＧ、臨床検査値又は免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）サブクラスにおいて、臨床的に有意な傾向はなかった。全般的に、エボブルチニブは、安全で忍容性が良いように見え、且つ単回又は反復漸増用量の投与後に不耐量は、規定されず、このことは今後の治験におけるエボブルチニブの更なる臨床研究を裏付けている。
【０１３６】
ＰＫ評価
パート１の単回投薬後、エボブルチニブは、表４に示したように、全ての投薬コホート、２５〜５００ｍｇにわたり、０．５〜１．０時間の中央値Ｔｍａｘ（観察された最高濃度［Ｃｍａｘ］までの時間）で、迅速に吸収された。Ｃｍａｘに到達した後、エボブルチニブの血漿濃度は、図２Ａに示したように、８時間以内に、Ｃｍａｘの１％未満まで、単指数関数様式で急激且つ用量−独立して下降した。２つの比較的高い単回用量（３５０及び５００ｍｇ）では、定量下限（ＬＬＯＱ）を上回るエボブルチニブ濃度が、一部（ｎ＝３）の対象において投薬後最大４８時間は依然測定可能であり、エボブルチニブの排泄における追加の消失期を明らかにしている。
【０１３７】
この理由のために、推定されたみかけの幾何平均消失半減期（ｔ1/2）は、比較的低用量のエボブルチニブ（２５〜２００ｍｇ）で、２つの高用量と比べ、より小さかった（各々、１．８−２．６、対、６．６−６．８時間）。３５０ｍｇ及び５００ｍｇでの比較的長い消失ｔ1/2の結果として、消失相期間の幾何平均見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は、各々、１，７９６及び１，４８５Ｌであった。それにもかかわらず、ｔ1/2の増加は、表４において示されるように、平均滞留時間ＭＲＴの変化を反映しておらず、且つ全ての濃度−時間プロファイルは、最初の８時間以内に同じ割合で下降し、全ての用量について、関連するｔ1/2の〜２時間及び関連するＶｚ／Ｆのおよそ６５０Ｌを伴った、みかけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、高く（２，５５３〜３，９９５ｍＬ／分）、且つ用量とは無関係であった。
【０１３８】
パート２において、濃度−時間プロファイルは、図２Ｂに示したように、１日目と１４日目の間で類似しており、これは反復投薬の蓄積がないことを示した。これは、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の蓄積比（Ｒａｃｃ（ＡＵＣ０−２４ｈ）１．０３〜１．０９）及びＣｍａｘ（Ｒａｃｃ（Ｃｍａｘ）０．８１〜１．００）により確認され、且つ反復投薬後の観察された短いｔ1/2（１．６〜３．６時間）と一致した。概して、反復用量試験の１日目と１４日目について決定されたＰＫパラメータは、表４に示したように、パート１における単回投薬後に得られたものと一致した。
【０１３９】
用量によるｔ1/2のみかけの増加は、ＭＲＴと同調せず、且つ臨床的に関連があるようには考えられなかった。０から２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４ｈ）及びＣｍａｘの用量比例は、図３Ｂに示したように、２５〜２００ｍｇの反復投薬に後に明らかにされ、且つ検出力モデルにより確認された。更に、エボブルチニブＰＫの時間依存性がないことは、濃度−時間プロファイルの比較を基に注目された。これは、１日目の０時から無限まで外挿されたＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）に対する、１４日目のＡＵＣ０−２４ｈにより確認され、９０％信頼区間（ＣＩ）は、全ての比較にわたり１００％を含んだ。
【表４】
2021532104.tif 000016
幾何平均(CV％ GM)値は、3桁の有効数字に四捨五入した。
*中央値及び範囲；1桁の有効数字に四捨五入した。
+幾何平均及び95％信頼区間。
AUC0-∞、0時から無限まで外挿された血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0-24h、0時から24時までの血漿濃度-時間曲線下面積；CL/f、見かけのクリアランス；Cmax、観察された最高血漿濃度；CV％ GM、幾何変動係数；MRT、平均滞留時間；Racc(AUC0-24)、AUCの蓄積比；Racc(Cmax)、Cmaxの蓄積比；Tmax、最大血漿濃度到達時間；T1/2、見かけの消失半減期；VZ/f、消失相の見かけの分布容積。
【０１４０】
ＥＣＧ評価
ＥＣＧ評価は、ベースラインデータが失われた２名の対象を含む、８３名の対象のデータセットを基にした。（８４名の無作為化した対象の１名からのＥＣＧデータは、全ての誘導線における平低Ｔ波の存在のために、評価できず、この対象は、分析から除外した）。
【０１４１】
濃度−ＱＴ分析
ヒステリシス効果の目視検査は、エボブルチニブ濃度に関する顕著に異なるプロファイル及び経時的なフリデリシア式により補正したＱＴ間隔におけるベースラインからの平均変化（ΔＱＴｃＦ）を指摘し、平均ΔＱＴｃＦのピークは、平均エボブルチニブ濃度のピークよりも遅れて生じた。しかし、プラセボ調整したΔＱＴｃＦ（ΔΔＱＴｃＦ）を基にした統計学的検定は、エボブルチニブ血漿濃度とΔＱＴｃＦの間のヒステリシスの証拠を示さなかった。エボブルチニブ血漿濃度データに対するか、又はΔＱＴｃＦのモデルにおける濃度に関する二次項の有意性検定を使用する、ΔＱＴｃＦの目視検査には、非線形性は、認められなかった。ヒステリシス及び非線形性が存在しない場合、年換算の再発率の解析の更なるモデリングは、先の刊行物(例えば、Garnett C.E.らの文献、J. Clin. Pharmacol. 48, 13-18 (2008)；Zhang J.らの文献、Therap. Innovation. Reg. Sci. 49, 392-397 (2015)；及び、Westerberg G.らの文献、Br. J. Clin. Pharmacol. 79, 477-491 (2014)参照)を基に、母数効果としての濃度、処置及び時点、並びに変量効果としての対象−特異的勾配及び切片を含むΔＱＴｃＦに関する線形混合効果モデルを基に行った。
【０１４２】
プラセボ調整したΔＱＴｃＦと濃度の間の関係の勾配は、図４に示したように、負であり、且つゼロに非常に近かった（−０．０００２７ｍｓ／ｎｇ／ｍＬ；ｐ＝０．８６）。表５に示したように、２５ｍｇ群（８６．５ｎｇ／ｍＬ）について、幾何平均Ｃｍａｘで予測された母集団平均ΔΔＱＴｃＦは、−０．７８ｍｓであり、両側９０％ブートストラップされたＣＩについて上限は２．７１ｍｓであった。５００ｍｇ用量群について、幾何平均Ｃｍａｘ（１，５１２ｎｇ／ｍＬ）で予測された母集団平均ΔΔＱＴｃＦは、−１．１６ｍｓであり、９０％ＣＩについて上限は３．２６ｍｓであり、規制事項の閾値１０ｍｓ（ＩＣＨ−Ｅ１４指針）を十分に下回った。
【表５】
2021532104.tif 000017
このデータにフィットさせた線形混合モデルを基に、母集団平均ΔΔQTcFの予測値と関連した両側90％ブーストラップされたCIは、異なるエボブルチニブ用量群に関して、観察された幾何平均Cmaxに対応する血漿エボブルチニブ濃度値で、報告される。
*予測された母集団平均ΔΔQTcFは、当初のデータセットから入手し、ブーストラップされたデータからは入手しなかった。
CI、信頼区間；Cmax、観察された最大血漿濃度；ΔΔQTcF、フリデリシア法により心拍数について補正したQT間隔におけるベースラインからのプラセボ調整した変化。
【０１４３】
時点による解析
時点による解析は、各エボブルチニブ用量群に関する最大平均ΔΔＱＴｃＦは、２５、５０、７５、２００、３５０、及び５００ｍｇ用量群の全ての時点において、−０．９３ｍｓ〜３．７９ｍｓの範囲であることを示した。しかし、１００ｍｇ用量群（ｎ＝６）において、平均ΔΔＱＴｃＦは、投薬後６時間時点で７．１ｍｓ（９０％ＣＩ：３．８；１０．４ｍｓ）、投薬後８時間時点で６ｍｓ（９０％ＣＩ：−０．２；１１．４ｍｓ）、投薬後１２時間時点で７．２ｍｓ（９０％ＣＩ：２．６；１１．７ｍｓ）であった。
【０１４４】
カテゴリー化した外れ値分析
ＥＣＧパラメータのカテゴリカル分析は、投薬後のＨＲ、ＰＲ及びＱＲＳ値において、ベースラインからの臨床的に有意な変化を明らかにしなかった。
【０１４５】
絶対ＱＴｃＦ値は、いずれの時点のいずれの用量群においても、４５０ｍｓを超えなかった。ＱＴｃＦのベースラインからの変化が６０ｍｓを超えるＥＣＧは存在しなかった。３０ｍｓ〜６０ｍｓの間のＱＴｃＦのベースラインからの変化は、８１名の対象中２名（２．５％）において認められたが（両方共２００ｍｇ用量群）、その絶対ＱＴｃＦ値は、両方の対象について≦４５０ｍｓであった。外れ値を伴うＥＣＧの数は、極めて小さく、且つ臨床的な有意性はなかった。
【０１４６】
治療下で発現したＴ波の形態学的異常が、２名のエボブルチニブ−処置対象において報告され、１名は５０ｍｇ用量群及び１名は１００ｍｇ用量群であった。これらの異常は、いずれの患者においても、先の時点及び後続の時点で獲得されたＥＣＧにおいては認められなかった。
【０１４７】
結果の解析
この第Ｉ相試験は、エボブルチニブの安全性／忍容性及びＰＫを調べ、且つエボブルチニブ最大５００ｍｇの単回用量及びエボブルチニブ最大２００ｍｇの１４日間の反復用量は、安全であり且つ忍容性が良いことを示した。エボブルチニブのＰＫプロファイルは、１日１回投与した場合に、反復投薬後の蓄積を伴わない、用量−比例及び時間−非依存の曝露を示した。エボブルチニブ濃度とＱＴｃＦの間で、臨床的に関連のある曝露−効果関係は、検出されず；最大１，５１２ｎｇ／ｍＬのピーク濃度を伴う単回エボブルチニブ用量最大５００ｍｇは、ＱＴｃＦを延長しなかった。
【０１４８】
ＴＥＡＥは、単回投薬後対象の２５％において、及び反復投薬後４８．１％において生じた。単回投薬後の最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛及び接触性皮膚炎であり、反復投薬後は、頭痛、皮膚刺激（ＥＣＧスティッカーの部位）、疲労、及び上気道感染症が、最も一般的であり；これらの事象の大半は、軽度な重症度であった。エボブルチニブのより高い用量により、有害事象の頻度又は種類の明らかな増加は存在しなかった。パート１の期間に、２００ｍｇ処置群の対象１名は、グレード４のリパーゼ増加の用量−制限事象（ＤＬＥ）を、グレード３のアミラーゼ増加と組合せて経験した。両方の事象は、処置に関連していると考えられるが、これらは、臨床徴候及び症状又は超音波検査での膵臓の異常の証拠は随伴せず、迅速に消散した独立した臨床検査の変化であるように見えた。更に、８日目の最初の異常値の出現と、単回用量それ自身の間の間隔は、エボブルチニブの観察されたＰＫを考慮すると、何らかの因果関係があることは疑わしい。他の臨床的に関連のあるＥＣＧ変化又は関連のある心臓もしくは心臓血管系の有害事象は存在しなかった。
【０１４９】
ヒトにおけるエボブルチニブのＰＫプロファイルは、ピーク濃度に〜０．５時間以内に到達する迅速な吸収、中等度から高度の血漿クリアランス、中等度のＶｚ／ｆ、及び短いｔ１／２を明らかにした。ＰＫは、定常状態で、２５〜５００ｍｇの単回用量範囲、及び２５〜２００ｍｇの１日１回の反復用量範囲にわたり、用量−比例し、１４日間の反復毎日投薬後に蓄積はなく且つ時間依存性も観察されなかった。
【０１５０】
エボブルチニブ濃度とＱＴｃＦの間に、有意な曝露−効果関係の証拠は、認められなかった。１００ｍｇ用量群を除いて、評価した用量の範囲にわたり、平均ΔΔＱＴｃＦは、＜５ｍｓであり、且つ両側９０％ＣＩの上限は、全ての時点においてＩＣＨ−Ｅ１４指針において特定された規制事項の１０ｍｓ閾値を十分下回った。この群においては、平均ΔΔＱＴｃＦは、５．６〜７．２ｍｓの範囲であり、３つの時点で、ＣＩの上限は、１０．４ｍｓ〜１１．７ｍｓの範囲であった。これらの知見は、恐らく、より高い用量群において認められた結果を考慮すると、偶発的出来事(chance occurrence)であろう。実際、これらの結果は、他のＢＴＫインヒビターで認められる結果と一致している。イブルチニブもアカラブルチニブも、無作為化二重盲検プラセボ−及び実薬(positive)対照トラフＱＴ試験時に、治療的用量又は治療的過量(supuratherapeutic)での、ＱＴｃ間隔の臨床的に関連した延長とは関連づけられていない(例えば、経口使用のためのIMBRUVICA(登録商標)(イブルチニブ)カプセル剤、「処方情報のハイライト(Highlights of prescribing information)」、Pharmacyclics LLC, February 2018年2月；経口使用のためのCALQUENCE(登録商標)(アカラブルチニブ)カプセル剤、「処方情報のハイライト」、AstraZeneca、2017年11月；並びに、De Jong J.ら、Cancer. Chemother. Pharmacol. 80, 1227-1237 (2017)参照)。
【０１５１】
前期臨床試験において収集したデータを使用する、濃度とＱＴ／ＱＴｃの間の関係の評価は、トラフＱＴ試験を実行するために、バリデートされ且つＦＤＡ−承認された代替戦略であり、並びに創薬時に関連するＱＴｃ効果を確実に除外するために広範に使用されており、場合によってはトラフＱＴ試験に関する規制当局の必要要件の免除を裏付けている。濃度−ＱＴ分析は、各用量群の少数の対象により限定されているが、パート１及び２からのデータのプール及び用量群を超えて得られた広い範囲の血漿濃度は、これらの結果の信頼性を増している。２４時間にわたるＥＣＧの高解像度モニタリングは、安定した心拍数でのＥＣＧスナップショットの抽出、及び３つ組でのＥＣＧの記録を可能にし、且つそれらの中央での解析は、あらゆる可能性のある測定誤差を更に減少し、対象内変動を最小化することを補助し、且つより強固な統計解析を最終的に提供する。
【０１５２】
ＦｃＲ及びＢＣＲの両方のシグナル伝達におけるＢＴＫの中心的役割は、自己抗体−媒介性疾患の治療に関する有望なアプローチであるＢＴＫ阻害をもたらす。本明細書において報告された健常対象における知見は、エボブルチニブは、有望な新規ＢＴＫインヒビターであることを指摘している。エボブルチニブは、単回（２５〜５００ｍｇ）又は反復（２５〜２００ｍｇ）漸増用量で投与した場合に、忍容性が良い。ＰＫは、単回及び反復投薬後に、用量−比例し、１４日間の反復１日１回投与後に時間依存性又は蓄積は認められなかった。ＱＴｃデータの濃度−反応モデリングは、エボブルチニブの最大５００ｍｇの単回用量から生じる、ＱＴｃＦの延長を明らかにしなかった。
【０１５３】
実施例２：エボブルチニブを使用するヒト患者における再発型多発性硬化症の治療の第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
この試験は、第ＩＩ相臨床試験において、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）に罹患したヒト患者におけるエボブルチニブの効果を試験するためにデザインした。本試験は、ＲＭＳの対象において、エボブルチニブの３用量、プラセボ、及び実薬対照（テクフィデラ）による５種の治療群が関与する、並行オープンラベル実薬対照群（テクフィデラ）を伴う無作為化二重盲検プラセボ対照試験として行った。判定する治験担当医師及び中央のＭＲＩ解読者は、治療に関して盲検された。
【０１５４】
治験デザイン
本試験は、以下の４つの主要期間からなった：（ｉ）４週間のスクリーニング期間、（ｉｉ）２４週間のエボブルチニブの３用量、実薬対照（テクフィデラ）、又はプラセボ群による積極的治療、（ｉｉｉ）プラセボの対象がエボブルチニブへスイッチされた、２４週間のエボブルチニブ又は実薬対照（テクフィデラ）による積極的治療の２４週間の延長、並びに（ｉｖ）任意のＯＬＥ期間。４８週間の主要試験の終了時には、対象は、４つの治療群（エボブルチニブ２５ｍｇ毎日、７５ｍｇの１日１回、もしくは７５ｍｇの１日２回、又はテクフィデラ）の１つにあった。本試験プロトコールは、（ｉ）ＯＬＥにエントリーすることを選択した対象は全員、エボブルチニブの用量７５ｍｇの１日１回による積極的治療、又は決定された場合は最終的な第ＩＩＩ相用量へスイッチされること、（ｉｉ）テクフィデラから移行する対象は、ＯＬＥ期間にエボブルチニブ治療を開始する前に、少なくとも４週間のウォッシュアウト期間を完了していること、（ｉｉｉ）治療の完了又は早期終結後、対象は、安全性評価のために４週間後に復帰すること、並びに（ｉｖ）プラセボ対象は、２４週目以降に、２５ｍｇエボブルチニブの１日１回用量へスイッチされることを指定した。本試験デザインは、図５に示している。４８週目に参照アーム（フマル酸ジメチル）から、エボブルチニブへスイッチする患者は、４〜８週間のウォッシュアウトを受ける。
【０１５５】
およそ５０名の対象を、各治療群に登録し、１群につき４４名の評価可能な対象を得（合計＝およそ２５０名）、１年につき脱落率１２％と想定し、且つ適切な安全性データベースをコンパイルした。およそ２００名の対象を、ＯＬＥに登録した。
【０１５６】
患者の選択基準
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しなかった対象のみを、対象として本治験に登録した。対象の慣習的医学的ケアの一部としてではなく何らかの治験判定を行う前に、治験担当医師は、対象又は対象の法的代理人が、書面によるインフォームドコンセントを提供したことを確保した。
【０１５７】
１回目のスクリーニング期間内に組入れ／除外基準に合致しない対象は、スクリーニングに失敗したと考えられ、且つメディカルモニターによる承認後、一度再スクリーニングを受けることができた。２回目のスクリーニング期間は、新たに２８日のスクリーニング期間であり、この対象は、新たな識別番号を受け取った。他の試験は全て、再スクリーニング時に再度行うことを必要とした。
組入れ基準
１．  改訂MSに関するMcDonald基準並びにLublin及びReingoldに従い、再発型多発性硬化症の診断を受けた対象（対象が他の基準に合致するならば、混合型再発を伴う二次ＰＭＳ［ＳＰＭＳ］の対象を含んでよい）、
２．  年齢１８〜６５歳の男性又は女性である、
３．  以下のいずれかを伴う、スクリーニング前２年以内に１回以上の文書化された再発：
ａ）無作為化前１年以内に起こった１回の再発、又は
ｂ）無作為化前６ヶ月以内に少なくとも１つのＧｄ＋Ｔ１病変の存在は、この患者を適格とする、
４．  ベースライン時に総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアが０〜６である、
５．  妊娠する可能性のある女性は、無作為化前４週間、本治験を通じて、及び最終ＩＭＰ用量後９０日間は、高効果の避妊法と一緒に、補助的障壁法を使用しなければならない（ＩＣＨ指針Ｍ３［Ｒ２］に従う）。この治験の目的のために：
・女性が閉経後でない限りは、女性は妊娠の可能性があると考えた。閉経後の女性（年齢に関連した無月経が≧１２ヶ月連続し、及び上昇した卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］＞４０ｍＩＵ／ｍＬ）、又は子宮摘出もしくは両側性卵巣摘出を受けた女性は、妊娠検査を免除した。閉経状態の確認が必要な場合は、スクリーニング時にＦＳＨを採取した。
・高効果の避妊法は、以下を含む：
・排卵の阻害に関連した、併用（エストロゲンとプロゲストーゲン含有する）ホルモン避妊薬；経口、膣内又は経皮、
・排卵の阻害に関連した、プロゲストーゲン−単独のホルモン避妊薬；経口、注射又は埋植、
・子宮内避妊具（ＩＵＤ）
・子宮内ホルモン−放出システム（ＩＵＳ）、
・両側卵管閉塞、
・パートナーの精管切除、
・性的禁欲
・以下を含む補助的障壁法：
・殺精子剤を含む又は含まない、男性用又は女性用コンドーム、
・殺精子剤を含む、キャップ、隔膜又はスポンジ、
・男性が、最終ＩＭＰ投与後少なくとも９０日間にわたり、先に規定した、高効果の避妊法と一緒に補助的障壁法を使用すること、又は女性パートナーが使用することに同意すること、
・妊娠の可能性のある女性が、スクリーニング来院時に血清妊娠検査陰性であり、且つ投薬前１日目の無作為化時に、尿妊娠検査陰性であること、
６．  対象は、登録前に本治験の該当する局面の全ての情報を与えられ、且つ本プロトコールの必要要件を遵守することを示しているインフォームドコンセントに署名し日付を記入すること（対象は、インフォームドコンセントを理解することができた）。
除外基準
１．  一次又は二次のいずれかの進行型ＭＳで、二次は再発の証拠を伴わない、
２．  ＥＤＳＳが２以下の対象において、疾患期間＞１５年間である（対象は、書面による医学的記録が存在しない場合、適切と報告した）、
３．  無作為化前４８週間以内に使用されない、リツキシマブ、オクレリズマブ、ミトキサントロン、又はリンパ球除去療法（例えば、アレムツズマブ、抗−ＣＤ４、クラドリビン、シクロホスファミド、全身放射線照射、骨髄移植手術）による治療、
４．  無作為化前２４週間以内の、リンパ球輸送阻害薬（例えば、ナタリズマブ、フィンゴリモド）の使用、
５．  無作為化前４週間以内の、静脈内（ＩＶ）免疫グロブリン（Ｉｇ）、血漿分離交換、及び免疫抑制治療の使用、
６．  無作為化前４週間以内の、Ｂ−インターフェロン又は酢酸ガラティラメルによる治療、
７．  無作為化前４週間以内の、全身性糖質コルチコイド、
８．  無作為化前１２週間以内の、テリフルノミドによる治療、
９．  無作為化前１２週間以内のダクリツマブによる治療、
１０．  無作為化前６ヶ月以内のテクフィデラへの曝露、
１１．  テクフィデラに対するアレルギー、禁忌、又は不耐容能、
１２．  無作為化前の≧３０日間にわたる、安定した用量でない、ダルファムプリジン（ファムプリジン、Ampyra）による治療、
１３．  ガドリニウム造影剤に対する既知のアレルギー、閉所恐怖症、ペースメーカーの装着、人工内耳、強磁性体装置又はクリップ、頭蓋内血管クリップ、インスリンポンプ、神経刺激装置などの、ＭＲＩに対する禁忌を含む、ＭＲＩ走査に応じることの不能、
１４．  続発性の良く管理された糖尿病もしくは甲状腺障害を除く、ＭＳ以外の免疫学的障害、又は経口、ＩＶ、筋肉内、もしくは動脈内コルチコステロイド療法を必要とする何らかの他の状態、
１５．  スクリーニング前１ヶ月以内の生又は弱毒化生ウイルスワクチンの接種、
１６．  重度の薬物アレルギー又はアナフィラキシーの既応、又はＩＭＰもしくは任意のその賦形剤に対するアレルギー、
１７．  スクリーニングの４週間以内の、活性のある臨床的に重大なウイルス、細菌、もしくは真菌の感染症、又は入院もしくは非経口抗感染薬による治療を必要とする感染症の何らかの主要エピソード、或いはスクリーニング前２週間以内又はスクリーニング時の、経口抗感染薬の完了、或いは再発性感染症の病歴（すなわち、１２ヶ月のローリング期間中に同型の感染症が３回以上）。十分に制御されていると治験担当医師により考えられた膣カンジダ症、爪甲真菌症、及び生殖器もしくは口腔の単純ヘルペスウイルスは、除外されない、
１８．  スクリーニング時の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）抗体及び／又はポリメラーゼ連鎖反応、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）（＋）及び／又はＢ型肝炎コアの合計、及び／又はＩｇＭ抗体（＋）に関する既応又は検査陽性。ＨＩＶ検査は、地域の規制に従い必要な場合にのみ、実施される、
１９．  以下の対象：
・活動性結核（ＴＢ）の病歴もしくはその時点での診断を有するか、又は
・その時点で潜伏性ＴＢ感染症（ＬＴＢＩ）の治療を受けているか、又は
・≧５ｍｍの硬結を伴う精製タンパク質誘導体による、ＴＢ皮膚試験陽性の、スクリーニング来院の３ヶ月以内の文書化された結果により決定された、未治療のＬＴＢＩを有するか、又は
・スクリーニング時にQuantiFERON（登録商標）−ＴＢ試験陽性。
適切なＬＴＢＩ治療を完了したことが文書化された対象は、除外せず、且つ試験される必要はない。
２０．  未確定のQuantiFERON−ＴＢ試験は、再度繰り返し、再試験の結果が陽性又は未確定の場合は陽性とみなす、
２１．  その時点で活動性ＴＢの家族と接触した対象は除外する、
２２．  いずれかの時点での脾臓摘出の病歴、又はスクリーニング前２ヶ月以内の何らかの大手術、
２３．  スクリーニング前６ヶ月以内の心筋梗塞又は脳血管事象の病歴、又はその時点の活動性狭心症、症候性心不全、制御できない発作、未治療の高血圧、ＧＩ出血、又は治験担当医師の意見で何らかの他の著しい活動性の医学的状態、
２４．  スクリーニング前６ヶ月以内の自殺の試み、又はコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）の４もしくは５項目に対する陽性反応の既応、
２５．  スクリーニング前最後の６ヶ月以内の大うつ病のエピソード（臨床的に安定した小うつ病は除外しない）、
２６．  心臓保護及びテクフィデラが誘導した顔面紅潮の治療のための毎日のアスピリン以外の、抗凝固剤、魚油サプリ、又は抗血小板薬療法、
２７．  ≧５年間治癒していると考えられない限り、適切に治療した皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮の癌（生涯治療を必要としない３未満の病巣）又は子宮頸部の上皮内癌／頸部上皮内新生物を除く、癌の病歴、
２８．  母乳栄養／授乳中又は妊娠している女性、
２９．  スクリーニング前の、１ヶ月以内又は被験薬の５半減期以内の、いずれか長い方の、何らかの被験薬試験への参加、
３０．  シトクロムＰ４５０  ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）の強力なインヒビター（少なくとも１週間前に停止しなければならない）、ＣＹＰ３Ａの強力な誘導剤（少なくとも３週間前に停止しなければならない）、又は狭い治療係数でＣＹＰ３Ａにより主に代謝される薬物（少なくとも１日前に停止しなければならない）であることがわかっている、薬物療法又はハーブ系サプリメントを、その時点で受け取っている（又は、治験薬（ＩＭＰ）の初回用量を受け取る前に使用を停止することができない）対象、
３１．  その時点でのアルコール又は物質耽溺又はそれらの病歴、
・過剰なアルコール使用は、過去１年のアルコール及び／もしくは物質の耽溺又は依存（「精神障害の診断及び統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」第5版に規定)、又は治験担当医師により決定されたアルコール又は物質耽溺の病歴として規定された、
３２．  治験担当医師の意見に従う、臨床上顕著な心電図（ＥＣＧ）の異常、又は初回用量の４週間以内に撮影されたスクリーニング胸部Ｘ線（ＣＸＲ）における活動性感染プロセスもしくは何らかの他の臨床上顕著な異常。ＣＸＲを、先行する３ヶ月以内に撮影し、且つ結果が入手可能であり正常である場合、ＣＸＲは実行する必要はない、
３３．  ４変数の腎疾患における食事の影響（ＭＤＲＤ）式により＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の、推算糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、又はガドリニウムの投与を排除する腎臓状態（例えば、急性腎機能障害）、
３４．  アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アミラーゼ、又はリパーゼが、臨床検査参照範囲が＞２×正常上限（ＵＬＮ）、総ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮ、いずれか他の臨床上顕著な臨床検査値の異常、
３５．  スクリーニング時のＢ細胞（ＣＤ１９）カウントが、正常下限の＜５０％、
３６．  好中球カウント＜１，５００／ｍｍ３、血小板カウント＜７５，０００／ｍｍ３、絶対的リンパ球カウント＜８００／ｍｍ３、又は白血球カウント＜３５００／ｍｍ３を含む、有意な血球減少。
【０１５８】
48週間の主要試験期間中にテクフィデラを受け取った後OLE期間に参加する対象に関して、絶対的リンパ球カウント＜800/mm3は、除外基準と考えた。
【０１５９】
原薬、用量及び投与
原薬エボブルチニブは、化学名１−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンであり、これは白色から黄色の粉末である。エボブルチニブは、賦形剤と共に製剤化された原薬２５ｍｇを含有するそのまま経口投与される白色錠剤として投与された。プラセボは、色及びサイズの両方が実薬(active)とマッチするそのまま経口投与される白色錠剤として投与された。
【０１６０】
実薬対照群は、テクフィデラを受け取った。最初の７日間にわたり、テクフィデラは、１２０ｍｇを１日２回経口により与えられた。これに続き、且つ治療の期間にわたり、これは、２４０ｍｇを１日２回経口により与えられた。欧州連合（ＥＵ）内の施設については、テクフィデラは、中央において調達され、且つ治験依頼者により提供された。米国内の施設については、テクフィデラは、地域の規制に従い各治験施設において地域で調達された。テクフィデラは、ローカルラベル及び適用可能な規制に従い投与された。
【０１６１】
本プロトコールは、対象は、１６８日間にわたり錠剤として投与されるエボブルチニブの２５ｍｇを１日１回、７５ｍｇを１日１回、もしくは７５ｍｇを１日２回又はプラセボを受け取ることを指定した。プラセボ及びエボブルチニブの盲検化を維持するために、対象は、７５ｍｇエボブルチニブ１日２回の投薬スケジュール（すなわち、１日２回３錠）に類似のスケジュールで、被験薬物療法を自己投与した。２４週間の治療期間の終了時に、プラセボ群は、エボブルチニブの用量２５ｍｇの１日１回へスイッチされるが；しかし、主要解析からのデータを基にこの用量を調節することができるように、柔軟性は維持した。
【０１６２】
本プロトコールは、ＯＬＥ期間への参加を選択した対象は、オープンラベルのエボブルチニブ７５ｍｇの１日１回、又は決断された場合最終的な第ＩＩＩ相用量を受け取ることを指定した。ＯＬＥ期間へ参加しない対象は、エボブルチニブもテクフィデラも最早受け取らなかった。
【０１６３】
本プロトコールは、対象は、各日設定された時刻（１２時間±２時間毎）にＩＭＰを自己投与することを指定した。対象は、食事又は軽食の１時間以上前及び食事又は軽食の２時間以上後に、それらの１日量を服用した。透明な液体(clear fluids)は、任意の時点で可能であった。治験来院日には、ＩＭＰは、スケジュールされた治験来院手順（治療後ＰＫ／ＰＤ試料採取以外）が完了した後に、治験来院期間中に投与された。
【０１６４】
本プロトコールは、用量を欠いた場合は、対象は、スケジュールされた時刻の最大６時間後までに欠いた用量を服用することができることを指定した。この用量を欠いてから６時間以上経過した場合は、対象は、その期間の用量をスキップし、欠いた用量をノートに記録し、且つ規則的にスケジュールされた時刻に次の用量を服用した。
【０１６５】
本プロトコールは、ＰＫ来院を行うことがスケジュールされた場合には、対象は、自身のスケジュールされた午前用量を服用することを控え、且つその来院時に指示された時点で自身のＩＭＰ用量を服用することを指定した。対象には、投薬及び投薬に近い食物摂取の日付及び時刻を対象の日記に記録することを依頼した。テクフィデラを受け取っている間にＧＩ又は顔面紅潮の不調を発症した対象は、治験担当医師の裁量で、１ヶ月間、１２０ｍｇの１日２回の服用により、自身の試験治療用量を減少することができた。減量した用量の１ヶ月後に、対象は、２４０ｍｇの１日２回投薬を再開した。対象が依然本試験治療を忍容することができない場合には、この対象は、試験治療を永久的に中断した。
【０１６６】
治療群への割当て
適格な対象は、１日目投薬前にＩＷＲＳによる中央無作為化プロセスにより、プラセボ、低用量エボブルチニブ（２５ｍｇの１日１回）、中用量エボブルチニブ（７５ｍｇの１日１回）、高用量エボブルチニブ（７５ｍｇの１日２回）、又はテクフィデラ（最終用量２４０ｍｇで１日２回投与）による治療へ、１：１：１：１：１で無作為化された。階層化は、地域別に行った（米国又は西ヨーロッパ、東ヨーロッパ及びＢＴＫＯ可能、東ヨーロッパ及びＢＴＫＯ不可能、及びＲｏＷ）。最初の７日間に関して、テクフィデラは、１２０ｍｇで１日２回経口投与された。この後及び治療期間にわたり、テクフィデラは、２４０ｍｇで１日２回経口投与された。ＯＬＥ期間にエントリーすることを選択した対象は全員、オープンラベルのエボブルチニブ７５ｍｇの１日１回又は最終的第ＩＩＩ相用量を受け取った。
【０１６７】
有効性評価
有効性評価を行った。治療期間中、すなわち１日目から４８週目（又はＯＬＥ期間については９６週目）まで、全ての評価は、被験薬物療法の投与前に、完了した。
【０１６８】
脳磁気共鳴画像走査
本プロトコールは、ＭＲＩ走査は、スクリーニング時、１２週目から２４週目まで４週間隔で、及び４８週目の治療終了来院（ＯＬＥ期間にエントリーすることを選択したテクフィデラを受け取る対象を含む）に実施されることを指定した。ＯＬＥ期間の対象に関して、ＭＲＩは同じく、１日目（４８週間の親試験期間中にテクフィデラを受け取り、且つ４８週目の治療終了来院時にＭＲＩを受けた対象を除く）、４８週目、及び９６週目のＯＬＥ治療終了来院時にも行った。対象が、自身の最も新しいＭＲＩの後、４週間以上本試験を中断した場合、本プロトコールは、ＭＲＩは、４週間の安全性経過観察来院時に得てよいことを指定した。スクリーニングＭＲＩ走査は、無作為化及び投薬前に得られ、その解読に関して、中央ＭＲＩ解読者が読むことを可能にした（およそ７日間）。
【０１６９】
ガドリニウムを使用し、Ｔ１−加重病変を増強し、且つ記録の鮮明さ及び正確さを最適化した。ガドリニウムは腎臓により排泄されるので、急性腎機能障害（ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、本治験から除外される。
【０１７０】
本プロトコールは、脳ＭＲＩ走査は、単回−用量ガドリニウムの投与の前及び後に、標準化された造影プロトコールに従い実行されることを指定した。画像は、NeuroRx Researchにより提供される、独立した盲検化された中央のＭＲＩ解読サービスにより評価及び報告された。この評価は、臨床情報を欠いた状態で行われた。必要な走査及び最適ＭＲＩ作業の流れを含む、更なる詳細については、NeuroRx Researchにより各治験施設へ提供された個別の造影マニュアルにおいて提供された。全てのＭＲＩ画像は、安全性について放射線科医師により地域において検証され且つ報告された。地域の報告は、非−ＭＳ病理のみを含み、且つ治療担当医師へ提供された。
【０１７１】
本プロトコールは、可能ならば、高用量コルチコステロイドの使用は、スケジュールされたＭＲＩ走査前の３週間の期間は避けるべきであることを指定した。ＭＳ再発のためにコルチコステロイドを受け取っている対象において、コルチコステロイドの最終用量とスケジュールされたＭＲＩ走査の間には、３週間の間隔をあけた。
【０１７２】
加えて、スケジュールされたＭＲＩ走査が遅延されるか、又はスケジュール外のＭＲＩ走査が指示された場合、対象が４週間の期間中に２回以上ガドリニウムに曝露されることを避けるよう注意が払われ、すなわち本プロトコールは、次のスケジュールされた来院時のＭＲＩ走査をキャンセルする必要があり得ることを指定した（全ての他の評価はこの来院時に通常通り完了されるべきである）。次のスケジュールされた来院が、治療終了来院（４８週目）であるならば、４８週目のＭＲＩ走査は、ガドリニウムに対する先行する曝露から４週間の経過後直ちに実行された。
【０１７３】
総合障害度スケール
本プロトコールは、標準神経学的試験は、評価神経科医(Assessing Neurologist)により実行され、且つ対象の障害のレベルは、ＥＤＳＳを用いて評価されることを指定した。ＥＤＳＳは、０（正常な神経学的試験）から１０（ＭＳによる死亡）までの範囲の、増分０．５の、順序を表す臨床等級化スケールであり、且つその使用について訓練された神経科医により直接会って施されるべきである。ＥＤＳＳスコアは、神経学的試験及び身体機能を制御する中枢神経系の領域である以下の８種の機能システムの試験の後に、計算された：
・錐体（歩行能）
・小脳（協調）
・脳幹（発話及び嚥下）
・感覚（触覚及び痛覚）
・腸及び膀胱の機能
・視覚
・精神
・その他（ＭＳに起因した何らかの他の神経学的所見を含む）。
【０１７４】
本治験におけるＥＤＳＳの施行及び評価の評価者間及び評価者内の変動を排除するための工程を行った。本プロトコールは、ＥＤＳＳは、本治験開始前に治験に特定されたＥＤＳＳ訓練を受けた評価神経科医により施されるべきであり、且つ同じ個人が、本治験の過程を通じて所定の対象を評価することを指定した。ＥＤＳＳ評価は、ほぼ一日の同時刻に行われ、且つ標準化されたプロトコールは、神経学的試験に従った。
【０１７５】
再発評価
対象は、４週目に始まる来院時に、ＭＳ再発について評価した。再発はまた、神経学的増悪及び再発評価について、あらゆるスケジュール外の来院時にも評価した。ＯＬＥ期間の対象に関して、ＭＳ再発は、全ての来院時に評価した。適格とされる再発は、少なくとも３０日間の安定した又は改善した神経状態が先行した、熱もしくは感染症、又は処方された薬物療法に対する有害反応を伴わずに少なくとも２４時間持続する、ＭＳに起因した新規の、増悪する又は頻発する神経学的症状として規定された。再発は、新たな臨床徴候（すなわち、神経学的試験における変化又はＥＤＳＳスコアの増加）を伴なっていなければならない。
【０１７６】
本プロトコールは、再発の可能性のある全ての症例は、スケジュールされた又はスケジュール外の来院期間中に確定されたかどうかに関わらず、治験担当医師により客観的に確認されるべきであることを指定した。再発を確認するために必要とされる評価は実施されるべきであり、且つ再発の詳細は、ｅＣＲＦの関連セクション（複数可）内に記載された。プロトコール−規定した再発の基準は、明確であるべきであり、且つどのように各々の再発の可能性が、この基準に合致するかしないかが文書化されるべきであった。治療時に文書化された再発を有した対象は、本治験療法からの離脱、又は許可されない薬物療法による治療の必要性を含む、本治験からの離脱に関するいずれかの基準に合致しない限りは、彼等は、治療を中断する必要はなかった。
【０１７７】
適格でない再発は、適格な再発の規定に合致しないと治験担当医師により規定された、あらゆる他の再発であった。
【０１７８】
安全性評価
ＩＭＰの安全性プロファイルは、ベースラインの医学的状態；ＡＥ；生命徴候、ＥＣＧ、及び臨床検査試験（Ｉｇ及びサブクラスの濃度、並びにＢ細胞、ＮＫ細胞及びＴ細胞のカウントを含む）を含む理学的検査所見の記録、報告及び分析を通じて評価した。各対象により経験された何らかの明らかな毒性の包括的評価は、インフォームドコンセントの提供時から本治験の最後まで行った。治験担当医師は、治験担当医師により観察されたか又は対象により報告されたかに関わらず、あらゆるＡＥを報告した。
【０１７９】
有害事象
有害事象の規定
有害事象：ＡＥは、この治療に因果関係があるかどうかに関わらず、医薬品が投与された対象又は臨床試験対象における何らかの不都合な医学的出来事であった。従ってＡＥは、医薬品に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、その医薬品の使用に時間的に関連した、好ましくなく且つ意図しない徴候（異常な臨床検査所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。
【０１８０】
外科的手法又は診断手法に関して、そのような手法に繋がる状態／病気は、その手法それ自身よりもむしろＡＥと考えられる。
【０１８１】
治験担当医師は、各ＡＥの重症度又は毒性を等級化する必要があった。治験担当医師は、ＡＥ報告に使用することができる手順マニュアル(Manual of Procedure)に提供される記述的用語である、米国国立癌研究所−ＡＥ共通用語基準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）、バージョン4.03（刊行日：２０１０年６月１４日）を参照した。
【０１８２】
全般的等級化（重症度／強度；以後重症度と称す）スケールは、先の参考文献の巻頭に提供され、且つ具体的事象の等級も提供された。特定のＡＥの重症度が、この指針文書により具体的に等級化されない場合にのみ、治験担当医師は、自身の最良の医学的判断に従い、グレード１からグレード５までの全般的ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ定義を使用した。５種の全般的等級は：
・グレード１又は軽度、
・グレード２又は中等度、
・グレード３又は重度、
・グレード４又は命を脅かす、
・グレード５又は死亡。
【０１８３】
治験依頼者の慣習に従い、重症度グレード４又はグレード５の臨床上のＡＥは、ＳＡＥとして報告された。しかし貧血又は好中球減少症などの、グレード４の臨床検査値の異常は、その状態が、以下に記載した重篤基準の１つに合致する場合にのみ、重篤と見なされた。
【０１８４】
本プロトコールは、死亡例が生じた場合、死亡の主因又は死亡に繋がる事象は、ＳＡＥとして記録され且つ報告されるべきであることを指定した。「致死的」は、この具体的事象の転帰として記録され、且つ死亡は、個別の事象としては記録されなかった。死因が報告されない場合（例えば、突然死、説明のつかない死）にのみ、死亡それ自身が、ＳＡＥとして報告され得た。
【０１８５】
治験担当医師は、以下の規定を使用し、ＩＭＰに対するＡＥの因果関係を体系的に評価した。ＩＭＰに対するＡＥの因果関係の評価に関する決定因子は、ＡＥとＩＭＰの間の時間的関係、ＩＭＰの既知の副作用、病歴、併用薬物療法、基礎疾患の経過、治験手順を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
無関係：ＩＭＰに合理的には関係していない。ＡＥは、この臨床試験プロトコールにおいて試験下のＩＭＰに医学的（薬学的／臨床的）には起因していない。合理的な別の説明ができなければならない。
【０１８７】
関係あり：ＩＭＰに合理的に関係している。ＡＥは、この臨床試験プロトコールにおいて試験下のＩＭＰに医学的（薬学的／臨床的）に起因している。
【０１８８】
異常な臨床検査所見及び他の異常な試験所見：本プロトコールは、異常な臨床検査所見及び他の異常な試験所見（例えば、ＥＣＧ追跡において）は、それらが臨床徴候及び症状に関連しているか、治療中断に繋がるか、又はそうでなければ治験担当医師により医学的に重要であると考えられることのない限りは、ＡＥとして報告されるべきではないことを指定した。臨床検査の異常がこれらの基準を満たす場合、確定された医学的状態（例えば、貧血、ＡＬＴの増加）は、異常値それ自身よりもむしろＡＥとして報告されるべきである。
【０１８９】
重篤な有害事象：ＳＡＥは、任意の用量での以下の不都合な医学的出来事のいずれかである：
・死亡を生じること、
・致命的であること（注記：用語「致命的」とは、対象が、その事象の時点で対象に死亡のリスクがある事象を指すが、仮定としてそれがより重症化した場合に死亡が引き起こされる事象は指さない）、
・プロトコールが規定した再発に起因した入院の症例を除いて、患者の入院が必要か又はその時点の入院が延長されること、
・持続性又は著しい身体障害又は無能を生じること、
・先天異常又は出生時欠損症であること、
・そうでなければ医学的に重要であると考えられること（注記：死亡、致命的、又は入院の必要を生じない重要な医学的事象は、適切な医学的判断を基に、これらが対象を危険にさらすか、或いは先に列記した転帰の一つを防ぐための内科的又は外科的介入を必要とする場合には、ＳＡＥと考えられてよい。そのような事象の例は、救急処置室もしくは自宅において集中的治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、患者の入院を生じない造血機能障害もしくはけいれん、又は薬物依存もしくは薬物乱用の発症を含む）。
【０１９０】
報告を目的として、ＩＭＰを介した感染性物質の疑わしい伝播もまた、ＳＡＥと考えられる。
【０１９１】
ＳＡＥの規定に合致しない事象
投与のため、又は治験治療もしくは治験手順を簡略化するための待機的入院（例えば、静脈内療法を促進するための一晩の滞在）は、ＳＡＥとは見なされなかった。しかしＭＳの再発に起因した計画外の入院を除いて、計画外の入院又は待機的入院の計画外の延長に繋がる全ての事象（例えば、何らかの投与された治療の望ましくない効果）は、ＳＡＥとして記録され且つ報告されるべきであった。
【０１９２】
ＡＥ／ＳＡＥと見なされない事象
本治験期間中に重症度又は頻度が悪化しなかった初回治験来院時に存在した医学的状態は、ベースライン医学的状態として規定され、且つＡＥとは見なされなかった。
【０１９３】
基礎疾患の増悪は、ＩＭＰと因果関係があると考えられない限りは、慣習的にＡＥ又はＳＡＥとは見なされなかったが、むしろ有効性エンドポイントであった。しかし、合併症に関連して、又は当初は再発もしくは疾患進行に起因した入院の延長に関連して、著しい有害徴候又は症状が発生した場合、これらの具体的合併症又は入院延長の事象は、ＡＥと記録されるべきであった。
【０１９４】
有害事象の記録及び評価の方法
本プロトコールは、各治験来院時に、対象は、自身の状態の変化について質問されることを指定した。この報告期間中の、対象の状態の何らかの好ましくない変化は、対象により報告されるか又は治験担当医師により観察されるかに関わらず、ＡＥとして記録されるべきであった。
【０１９５】
報告期間（以下に規定）中に経験した全てのＡＥに関する完全で、正確で且つ一貫したデータは、ｅＣＲＦの適切なセクションにおいて継続的に(ongoing basis)報告されるべきであった。全てのＳＡＥは、追加して文書化され、且つ適切な報告書を用いて報告された。
【０１９６】
本プロトコールは、各ＡＥ報告は、その事象の説明、その期間（開始日及び消散日、並びに記録された治療投与時刻に対するＡＥ開始の時刻の評価が重要である場合には時刻）、その重症度、治験治療とのその因果関係、いずれか他の可能性のある原因因子、ＩＭＰの用量変更又は中断を含む何らかの与えられた治療もしくは行われた他の活動、並びにその転帰を含むことが重要であることを指定した。加えて、重篤な症例は、確定され、且つ適切な重篤度基準が文書化された。
【０１９７】
有害事象報告期間の規定
本プロトコールは、安全性調査に関するＡＥ報告期間は、対象が最初に本治験に含まれた時（インフォームドコンセントに最初に署名した日／最初のインフォームドコンセントに最初に署名した日）に始まり、且つ４−週間の安全性経過観察／治験終了来院まで続くことを指定した。ＩＭＰに関連と評価された何らかのＳＡＥは、ＩＭＰの最終投与から経過した各時刻に関わりなく、それが生じた時には常に報告されるべきであった。
【０１９８】
重篤な有害事象を報告する手順
本プロトコールは、報告期間に生じた何らかの新たなＳＡＥ事象において、治験担当医師は、直ちに（その事象に気がつき始めた後最大２４時間以内に）治験依頼者へ又はその被指名者に、ＳＡＥ報告書を使用し情報を伝えなければならず、これは具体的な完了の指示に従い治験担当医師により完了されなければならないことを指定した。
【０１９９】
ＳＡＥ報告のための氏名、住所、電話番号及びＦＡＸ番号に関して、これは、有害事象安全性報告書における情報に従い管理された。例外的状況において、本プロトコールは、ＳＡＥ（又は経過観察情報）は、電話により報告されて良く；この場合、ｅＣＲＦは完成されなければならないことを指定した。
【０２００】
ｅＣＲＦからの関連頁は、並行して提供されることが許された（例えば、病歴、併用薬）。追加の文書は、入手可能な場合、治験担当医師により提供され得る（例えば、臨床検査結果、入院報告、剖検報告）。全ての症例において、ＳＡＥ報告書において提供される情報は、ｅＣＲＦにおいて記録された事象に関するデータと一致するものであった。
【０２０１】
治験担当医師は、経過観察情報（例えば、追加の情報、転帰、最終評価、必要に応じた他の記録）に関する何らかの要求に対し、又は、治験依頼者／被指名者が、最初の報告書上に注記されたものと同じタイムライン内でＡＥについて有したあらゆる疑問に対し、答えることが求められた。これは、治験依頼者又は被指名者による事象の速やかな評価を確実にし、且つ（適用可能であるなら）治験依頼者が予想される安全性報告義務に関連した厳密な規制タイムラインに合致することを可能にするために、必要であった。
【０２０２】
経過観察に関する要求は、責任のあるメディカルモニターを介して成されるべきであるが、例外的状況において、国際医薬品安全性部局(Global Drug Safety department)は、治験担当医師に、更なる情報を得るため又はその事象について考察するために直接接触することが許された。
【０２０３】
エンドポイント
主要エンドポイント
主要エンドポイントは、１２、１６、２０、及び２４週目の、ガドリニウム−増強Ｔ１病変の総数であった。主要解析は、用量−反応に関する支援的試験(supportive test)を伴う、このエンドポイントをベースにした、各エボブルチニブ用量アーム、対、プラセボの比較であった。
【０２０４】
副次的エンドポイント
プラセボと比較したエボブルチニブの有効性及び安全性を評価するための重要な副次的エンドポイントは、以下であった：
・２４週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発をベースにした、年換算の再発率（ＡＲＲ）、
・２４週目の適格とされた再発のない状態、
・２４週目のＥＤＳＳのベースラインからの変化、
・ＡＥの性質、重症度、及び出現；生命徴候；ＥＣＧ；Ｉｇレベルの絶対濃度及びベースラインからの変化；Ｂ細胞の絶対数及びベースラインからの変化；並びに、臨床検査の安全性パラメータ（２４週間を限度としたプラセボ治療群の期間）により評価される安全性。
【０２０５】
追加の副次的エンドポイント
プラセボと比較したエボブルチニブの有効性を評価するために、以下を評価した：
・１２、１６、２０、及び２４週目の新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の総数、
・１２、１６、２０、及び２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の１走査当たりの平均数、
・１２、１６、２０、及び２４週目の新規又は拡大するＴ２病変の総数、
・２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の容積のベースラインからの変化、
・２４週目のＴ２病変の容積のベースラインからの変化。
【０２０６】
エボブルチニブ用量群内の有効性を評価するために、以下を評価した：
・４８週目のＧｄ＋Ｔ１病変の数、
・４８週目の新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の数、
・４８週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発を基にした、年換算の再発率、
・４８週目の適格とされた再発のない状態、
・４８週目の、ＥＤＳＳのベースラインからの変化、
・４８週目の新規又は拡大するＴ２病変の数、
・４８週目のＧｄ＋Ｔ１病変の容積のベースラインからの変化、
・４８週目のＴ２病変の容積のベースラインからの変化。
【０２０７】
テクフィデラの有効性及び安全性を評価するために、以下を評価した：
・１２、１６、２０、及び２４週目の、ガドリニウム−増強Ｔ１病変の総数、
・２４週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発をベースにした、年換算の再発率（ＡＲＲ）
・２４週目の適格とされた再発のない状態、
・２４週目のＥＤＳＳのベースラインからの変化、
・ＡＥの性質、重症度、及び出現；生命徴候；ＥＣＧ；Ｉｇレベルの絶対濃度及びベースラインからの変化；Ｂ細胞の絶対数及びベースラインからの変化；並びに、臨床検査の安全性パラメータにより評価される安全性、
・１２、１６、２０、及び２４週目の新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の総数、
・１２、１６、２０、及び２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の１走査当たりの平均数、
・１２、１６、２０、及び２４週目の新規又は拡大するＴ２病変の総数、
・２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の容積のベースラインからの変化、
・２４週目のＴ２病変の容積のベースラインからの変化、
・４８週目のＧｄ＋Ｔ１病変の数、
・４８週目の新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の数、
・４８週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発を基にした、年換算の再発率、
・４８週目の適格とされた再発のない状態、
・４８週目の、ＥＤＳＳのベースラインからの変化、
・４８週目の新規又は拡大するＴ２病変の数、
・４８週目のＧｄ＋Ｔ１病変の容積のベースラインからの変化、
・４８週目のＴ２病変の容積のベースラインからの変化。
【０２０８】
探索的エンドポイント
探索的エンドポイントは、以下であった：
・末梢血中のＢ細胞及びＢ細胞サブセット、Ｔ細胞及びＴ細胞サブセット、及びＮＫ細胞に関する、絶対数及びベースラインからの変化、
・エボブルチニブ又はプラセボにより治療した対象における遺伝子発現解析、
・測定した場合、血漿中の可溶性因子の絶対数及びベースラインからの変化、
・エボブルチニブの薬物動態／薬力学のモデリング及びシミュレーション、
・全ての対象における経時的なＳＦ−３６ｖ２（身体的成分要約［ＰＣＳ］／精神的成分要約［ＭＣＳ］及びサブドメイン）により測定した（曲線下面積）、ＨＲＱｏＬの変化、
・全ての対象におけるベースラインから２４週目まで及びベースラインから４８週目までの、ＳＦ−３６ｖ２（ＰＣＳ／ＭＣＳ及びサブ−ドメイン）により測定した、ＨＲＱｏＬの変化、
・エボブルチニブ又はプラセボを受け取ることに同意している対象からの、測定できる場合、薬物代謝酵素、薬物輸送体遺伝子型、並びに安全性及び／又は有効性に関連した他の変種。
【０２０９】
主要エンドポイントの解析
本プロトコールは、１２、１６、２０、及び２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の総数の主要解析は、負の二項分布（ＮＢ）モデルを基に、各エボブルチニブ用量群をプラセボと比較した、関連した９５％ＣＩ及びｐ−値を伴う、病変率の比の推定値であり、ここでオフセットは、走査数の対数（ｌｏｇ）を基にし、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層及びベースラインＭＲＩ活性を基にしていることを指定した。他の共変数を考慮することは可能であった。プロトコールは、このモデルが収束することに失敗した場合は、主要解析は、各エボブルチニブ用量群をプラセボと比較した、階層化されたウィルコクソン順位和検定を基にした、関連した９５％ＣＩ及びｐ−値と一緒にした、ホッジス−レーマン推定量による、Ｇｄ＋Ｔ１病変カウントの分布の配置におけるシフトの推定値であることを指定した。１２、１６、２０、及び２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の総数に関する記述統計は、各治療群について提供される。
【０２１０】
本プロトコールは、主要エンドポイントの主要解析は、ＩＴＴ及びＰＰ解析セットを基にした支援的解析を伴うｍＩＴＴ解析を基にすべきであることを指定した。この主要解析が、負の二項分布モデリングで構成される場合、各エボブルチニブ用量群について帰無仮説Ｈ０：ＲＲ＝１．０を検定するコンピュータ計算したｐ−値が報告され、ここでＲＲは、所定のエボブルチニブ用量群をプラセボと比較する、病変率の比を意味する。この主要解析が、モデルの非収束のためにノンパラメトリックでなければならないならば、各エボブルチニブ治療群に関して、階層化されたウィルコクソン順位和検定により、帰無仮説Ｈ０：Ｐ（Ｘ＜Ｙ）＋０．５×Ｐ（Ｘ＝Ｙ）＝０．５を検定するコンピュータ計算したｐ−値が報告され、ここでＸは、所定のエボブルチニブ治療群の対象に関して評価された主要エンドポイントを意味し、且つＹは、プラセボ群対象に関して評価された主要エンドポイントを意味する。ＦＷＥＲ、すなわち主要解析に関する全般的(overall)第一種エラー率は、ホックバーグ法を使用し、低、中、及び高用量群の３種のエボブルチニブ仮説を検定することにより、０．０５レベルで制御された。順序付けられたエボブルチニブ用量（低、中、高）と主要有効性エンドポイントの間の単調な(monotonic)用量−反応関係の検定を、支援的解析として行った。
【０２１１】
テクフィデラアームと任意の他の治療群の間の形式比較は、主要エンドポイントに関しては行わなかった。
【０２１２】
副次的エンドポイントの解析
副次的エンドポイントの解析は、ｍＩＴＴ解析セットを基にした。ＭＲＩ及び臨床の副次的エンドポイントに関する記述統計は、エボブルチニブ用量アーム、プラセボアーム（２４週エンドポイントに限定）、及びテクフィデラアームについて提供した。４８週エンドポイントに関して、記述統計は、プラセボ／エボブルチニブアームについて提供した。ＡＲＲに関する記述統計は、適格とされた再発の総数を、観察された対象年数の数により除算して、各治療群について計算した。
【０２１３】
重要な副次的有効性エンドポイントを検定するための多重比較法は、ＩＡＰにおいて提供された。他の副次的有効性エンドポイントは、探索的目的のために解析した。テクフィデラアームと任意の他の治療群の間の形式比較は、副次的有効性エンドポイントについては行わなかった。
【０２１４】
副次的有効性エンドポイント：ベースラインから２４週目まで
２４週目のＡＲＲを使用するエボブルチニブ治療群のプラセボ群に対する比較は、適格とされた再発カウントに関するＮＢモデルから推定した率の比を基にし、オフセットは、試験の年数の対数と等しく、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層及びプレ−ベースライン再発活動性を基にした。２４週目の適格とされた再発のない割合を使用するエボブルチニブ治療群のプラセボ群に対する比較は、２４週目に適格とされた再発のない対象のオッズに関するロジスティックモデルから推定されたオッズ比を基にし、ここで適格とされた再発を有さない２４週目以前に試験を中断した対象は、２４週目に適格とされた再発のない対象ではないとしてカウントし、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層を基にした。
【０２１５】
２４週目のＥＤＳＳにおけるベースラインからの変化を使用するエボブルチニブ治療群のプラセボ群に対する比較は、階層化されたウィルコクソン順位和検定を基にし、階層は、ベースラインＥＤＳＳ及び無作為化階層及びプレ−ベースライン再発活動性により規定された。２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の容積のベースラインからの変化、及び２４週目のＴ２病変の容積のベースラインからの変化の解析は、因子としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群、因子としての無作為化階層、及び共変数としてのベースラインＭＲＩ活性を伴う、適切に変換された変数の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を基にした。１２、１６、２０、及び２４週目の新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の総数、又は新規もしくは拡大するＴ２病変の総数を使用する、エボブルチニブ治療群のプラセボとの比較は、主要解析に使用したものに類似した、ＮＢモデルを基にした。各治療群に関する、１２、１６、２０、及び２４週目のＧｄ＋Ｔ１病変の１走査当たりの平均数の推定は、ＮＢモデルを基にした。各副次的エンドポイントの解析において、他の共変数が、このモデルに含まれることは可能であった。
【０２１６】
順序付けられたエボブルチニブ用量（低、中、高）と重要な副次的有効性エンドポイントの各々の間の単調な用量−反応関係の検定を、支援的解析として行った。
【０２１７】
副次的有効性エンドポイント：ベースラインから４８週まで
ベースラインから４８週目までのＭＲＩ及び臨床エンドポイントの記述統計は、エボブルチニブ用量アーム、プラセボ／エボブルチニブアーム、及びテクフィデラアームについて提供される。
【０２１８】
Ｇｄ＋Ｔ１病変の数、新規Ｇｄ＋Ｔ１病変の数、新規及び拡大するＴ２病変の数、Ｇｄ＋Ｔ１病変の観察された容積及びベースライン値からの変化、並びにＴ２病変の観察された容積及びベースライン値からの変化は、治療群（プラセボ、３種のエボブルチニブ用量群、及びテクフィデラ）、並びに治療期間にわたる時点別にまとめている。
【０２１９】
ベースラインから２４週目、２４週目から４８週目、及びベースラインから４８週目までの年換算の再発率は、治療群別にまとめた。２４週目及び４８週目に適格とされた再発のない状態は、治療群別にまとめた。観察されたＥＤＳＳ及びベースライン値からの変化は、治療群及び治療期間にわたる時点別にまとめた。
【０２２０】
統計解析
４４名の評価可能な患者の１群当たりの試料サイズは、各アームにおける総病変カウントに関する負の二項（ＮＢ）分布を仮定し、両側有意性レベル５％で、ウィルコクソン順位和検定を使用し、所定のエボブルチニブ群とプラセボの間で、（１２、１６、２０、及び２４週目のＭＲＩ評価にわたり）Ｇｄ＋Ｔ１病変の総数において９０％の減少を検出する８５％検出力を提供するように、推定した。４つの走査にわたる平均病変カウントの仮定（プラセボアームに関して５．５）及びＮＢ型パラメータは、ＭＳの最近の第２相試験の結果を基にした。１年間にわたる１２％の脱落率を仮定すると、１アーム当たりの目標の登録は、患者５０名であった。
【０２２１】
主要及び副次的有効性エンドポイントは、少なくとも１つの入手可能なベースラインの及び１つのベースライン後のＭＲＩ評価を伴う、全員無作為化された患者からなる、修正治療を意図した（ｍＩＴＴ）解析セットを基に解析した。各エボブルチニブ用量群は、１２−２４週目にわたる病変カウント（走査数の対数のオフセット）、又は最初の２４週間の期間に適格とされた再発カウント（試験の年数の対数のオフセット）に関するＮＢモデルから推定した、Ｇｄ＋Ｔ１病変率の比（主要エンドポイント）又は適格とされた再発率の比（重要な副次的エンドポイント）を基に、プラセボと比較した。各エンドポイントに関して、ベースライン疾患活動性について調節した率の比（ＲＲ；帰無仮説ＲＲ＝１．０）は、関連した９５％ＣＩ及びｐ−値と一緒に報告した。Ｔ２病変エンドポイントは、同様に解析した。エボブルチニブ治療用量と主要及び重要な副次的エンドポイントの間の用量−反応関係は、線形で且つ単調な傾向と評価された。２４週目のＴ２病変の容積の立方根におけるＣＦＢの解析は、反復測定に関する混合効果モデルを基にし、治療に関する母数効果、来院の週、及び治療と週の相互作用、対象に関する変量効果、並びに病変容積のベースライン立方根に関する調整を伴った。２４週目のＳＦ−３６スコアのＣＦＢは、同様に解析した。記述統計を使用し、本試験の転帰を更に説明した。
【０２２２】
結果
患者
合計２６７名の患者を、治療に無作為化し、且つ２６１名を、ｍＩＴＴ集団に含んだ（６名の患者は、ベースライン後ＭＲＩ評価が得られなかったので、解析から除外した）。全体として、２４３名（９１％）の患者が、２４週間の治療を完了した。ベースライン特徴は、表６に示したように、群にわたって釣り合っており、全ての患者は白人であり（１００％）、ほとんどは女性（６９％）であり且つＲＭＳを有し（８７％）、並びに平均（標準偏差［ＳＤ］）年齢は、４２（±１０．７）歳であった。ＭＳ発症からの時間の中央値は、治療にわたって８．５年であった。
【表６】
2021532104.tif 000018
BID、1日2回；EDSS、総合障害度スケール；Gd+、ガドリニウム−陽性；MS、多発性硬化症；QD、1日1回；RRMS、再発寛解型多発性硬化症；SD、標準偏差；SPMS、二次進行型多発性硬化症。
＊＞96％は、ヒスパニック系又はラテン系ではなかった；患者の＞98％は、東ヨーロッパ由来であった(＜2％は西ヨーロッパ由来)。
†Gd+T1病変カウントに関する負の二項分布モデルにおける共変数として使用した。
【０２２３】
有効性転帰
１走査当たりの平均（ＳＤ）Ｇｄ＋Ｔ１病変カウント（１２−２４週）は、表７に示したように、プラセボ（１．０２±１．４４；ベースライン病変活動性について調整した病変率の比のｐ−値）に対し、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤ（０．４２±１．１７；ｐ＝０．０１）及び７５ｍｇ  ＢＩＤ（０．３５±０．９６；ｐ＝０．０５）では有意に低下したが、エボブルチニブ２５ｍｇ  ＱＤ（１．３１±３．１３；ｐ＝０．２２）では有意に低下しなかった。有意な用量反応が、観察された（ｐ＜０．０１）。フマル酸ジメチルによる平均（±ＳＤ）総Ｇｄ＋Ｔ１病変カウント（１２−２４週目）は、５．７８（±２９．１７）であった。来院（ベースラインから２４週目まで）別のＧｄ＋Ｔ１病変の平均数は、図６に示している。２４週での新規又は拡大するＴ２病変の総数に関する収集したデータは、表７Ａに提示している。
【表７−１】
2021532104.tif 000019
【表７−２】
2021532104.tif 000020
ARR、年換算の再発率；BID、1日2回；CFB、ベースラインからの変化；CI、信頼区間；Gd+、ガドリニウム-陽性；IQR、四分位範囲；MMRM、反復測定の混合効果モデル；MRI、磁気共鳴画像法；MS、多発性硬化症；PCS、身体的成分要約；NB、負の二項分布；QD、1日1回。
【表８】
2021532104.tif 000021
【０２２４】
ＡＲＲの減少に向かう傾向（調整されない［９５％信頼区間（ＣＩ）］）は、プラセボ（０．３３［０．１４−０．６４］）に対し、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤ（０．１３［０．０３−０．３８］；ｐ＝０．１４９）及びエボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤ（０．０８［９５％ＣＩ０．０１−０．３０］；ｐ＝０．０９９）により認められ、用量反応の証拠を伴った（ｐ＝０．０２７；ＮＢモデル）。調整され適格とされた再発率は、表７に示している。フマル酸ジメチルに関する調整されないＡＲＲ［９５％ＣＩ］は、０．２０［０．０７、０．４７］であった。
【０２２５】
２４週目に再発がないので適格とされた患者の割合は、エボブルチニブ２５ｍｇ  ＱＤで７６％、７５ｍｇ  ＱＤで８８％、７５ｍｇ  ＢＩＤで８７％、プラセボで７９％、及びフマル酸ジメチルで８９％であり；２４週間の再発のない患者のプラセボに対するオッズ比［９５％ＣＩ］は、エボブルチニブ２５ｍｇ  ＱＤで０．７６［０．２９−２．００］（ｐ＝０．５７７）、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤで２．４３［０．８０−７．３８］（ｐ＝０．１１８）、及びエボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤで１．８３［０．６３−５．３１］（ｐ＝０．２６９）であった。
【０２２６】
２４週目のＴ２病変の容積は、表７に示したように、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤ及びＢＩＤ（中央値ＣＦＢは、各々、−０．０１ｃｃ［四分位範囲（ＩＱＲ）：−０．０９、０．０６］、ｐ＝０．００９、及び−０．０２ｃｃ［−０．１２、０．１３］、ｐ＝０．００９）、並びにフマル酸ジメチル（−０．０２ｃｃ［−０．０８、０．１８］）では減少したが、プラセボ及びエボブルチニブ２５ｍｇでは増加した。平均（±ＳＤ）Ｔ２病変率（１２−２４週目）は、プラセボ（１．５８±１．８８）に対し、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤ（０．７３±１．５７；ｐ＝０．０２５）では有意に減少したが、７５ｍｇ  ＱＤ又は２５ｍｇ  ＱＤでは減少しなかった。
【０２２７】
ＨＲＱｏＬ
２４週目のＳＦ−３６  ＰＣＳスコアは、全ての治療アームは、ベースライン（中央値変化）に対し増加し、これは改善の傾向を反映していた。表７に示したように、ＳＦ−３６  ＰＣＳスコアの平均ＣＦＢ（±ＳＤ）は、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤ（１．５±７．０９）及びフマル酸ジメチル（１．６±５．１７）で最大であったが、エボブルチニブとプラセボの間では名目上の有意差は認められなかった。 
【０２２８】
安全性転帰
治療の２４週間にわたる安全性知見は、表８から１０に提示している。治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）及び重篤なＴＥＡＥの割合は、エボブルチニブ２５ｍｇ  ＱＤ、７５ｍｇ  ＱＤ及びプラセボで同等であった（各々、４６％及び４％、４４％及び２％、並びに４２％及び２％）が、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤではより高かった（５７％及び７％；肝臓トランスアミナーゼ及びリパーゼの非症候性増加により駆動された）。フマル酸ジメチルによるＴＥＡＥ及び重篤なＴＥＡＥの割合は、各々、５７％及び４％であった。エボブルチニブで治療された対象の中で最も一般的なＴＥＡＥ（好ましい用語）は、表８に示したように、鼻咽頭炎、アラニンアミノ基転移酵素の増加、及びリパーゼの増加であった。グレード３のＴＥＡＥは、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤ群において、プラセボに対しより頻出した（１４．８％、対、１１．１％）が、エボブルチニブ２５ｍｇ及び７５ｍｇ  ＱＤでは頻度が少なかった。ほとんどは、Ｈｙ’Ｓ  Ｌａｗ症例を伴わない、非症候性の可逆性トランスアミナーゼ上昇であった。グレード３のアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）の上昇は、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤ（５．６％）で、他のエボブルチニブアーム及びプラセボアームに対し（各々１．９％）、より一般的であった。グレード４又は５のＴＥＡＥは、存在しなかった。表８に示したように、感染症・侵襲(infestation)及び神経系障害は、エボブルチニブ７５ｍｇ  ＱＤ（７．５％及び９．６％）及び７５ｍｇ  ＢＩＤ（１４．８％及び７．４％）では、プラセボ（２０．４％及び１８．５％）よりも少ない頻度で生じ；最も一般的な感染症は、鼻咽頭炎及び尿道感染症を含んだ。
【０２２９】
全般的に治療を中断した対象はほとんどなく；ＡＥに起因した中断率は、プラセボ（７．４％［ｎ＝４］）及びエボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤ（１３．０％［ｎ＝７］）において最高であった。表８に示したように、ＴＥＡＥ−関連した治療中断の最も一般的な理由は、プラセボによるＡＬＴ及びアミラーゼの上昇、並びに３種全てのエボブルチニブアームにおけるＡＬＴ及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の上昇であった。死亡例又は追加の新たに出現した安全性シグナルは存在しなかった。
【表９−１】
2021532104.tif 000022
【表９−２】
2021532104.tif 000023
SOC、器官別大分類；TEAE、治療下で発現した有害事象。
*グレード4のTEAE、良性腫瘍、悪性腫瘍又は死亡の症例は存在しなかった。
【表１０】
2021532104.tif 000024
【表１１】
2021532104.tif 000025
【０２３０】
結果の解析
治療の２４週間後、１２、１６、２０及び２４週目に測定したＧｄ＋Ｔ１病変の総数は、エボブルチニブの７５ｍｇ  ＱＤ及び７５ｍｇ  ＢＩＤで、プラセボと比較し、有意に減少していた。両方の用量で、プラセボに対し２４週間にわたり減少したＡＲＲの傾向が認められ、且つ名目上有意なエボブルチニブ用量−反応が、両方のエンドポイントに関して示された。エボブルチニブ７５ｍｇ  ＢＩＤは、ＴＥＡＥ（グレード３を含む）のより大きい全般的発生、並びにプラセボと及び低用量エボブルチニブアーム比べ重篤なＴＥＡＥに関連していたが、全般的に忍容性は良かった。２４週間にわたるベースラインからのＳＦ−３６  ＰＣＳスコアの改善が、全てのエボブルチニブアーム及びフマル酸ジメチルアームについて認められたが、エボブルチニブとプラセボの間の比較は、名目上有意ではなかった。
【０２３１】
Ｂ細胞及びＴ細胞は、ＭＳ治療において良く確立された標的であり、且つＭＳを含む自己免疫病理における異常なＢ細胞及びＴ細胞機能並びに相互作用の重要な役割を考慮し、ＢＴＫ阻害はこれらの状態において有望な療法レジメンである。前臨床試験は、エボブルチニブは、インビトロ及びエクスビボにおいてＢ細胞活性化、並びにナイーブＢ細胞から抗原−活性化Ｂ細胞への成熟を阻害し、且つＢ細胞及びＴ細胞−媒介型ＥＡＥマウスモデルにおいて、ＣＮＳ炎症及び脱髄を減少し、並びに疾患重症度（臨床スコア化を基に）を改善する可能性があることを示している(Torke、2018；Boschert、2017)。加えてエボブルチニブは、様々なヒト細胞アッセイにおいてＢＣＲ−及びＦｃＲ−媒介型シグナリングを強力に阻害し、且つインビボにおいて、Ｂ細胞活性化を妨害し、ＲＡ及びＳＬＥモデルにおいて強固な活性を伴うことが示されている(Haselmayer、2018)。前臨床ＥＡＥモデルは、抗原−提示細胞（ＡＰＣ）の調節に関与している活性化されないＢ細胞の枯渇は、制御性Ｔ細胞の低下した頻度及び骨髄ＣＤ１１ｂ＋ＡＰＣの顕著な前炎症分化に関連した増悪へ置き換えられ得ることを示している(Lehmann-Hornら、2011)。従って、ナイーブＢ細胞の枯渇を伴わないＢ細胞活性化の防止は、ＭＳ療法にとって特に興味深いものであり得る。重要なことに、エボブルチニブの作用機序（ＭｏＡ）は、Ｂ細胞を、及びそれによるＢ細胞−Ｔ細胞相互作用（適応免疫系）を標的化することのみではなく、インビトロにおいてＭ１マクロファージの活性化、分化及び極性化を阻害することによる、並びにＭ２マクロファージ表現型を促進することによる、自然免疫系に対する明らかにされた作用も有する(Alankus、2018)。マクロファージは、炎症、脱髄ＭＳ病変において最も豊富な細胞型であり、且つＭ１マクロファージは、炎症の重要なメディエーターであるのに対し、Ｍ２マクロファージは、抗炎症特性を有する(Vogelら、2013；Mikitaら、2011)。この第ＩＩ相試験の知見は、適応免疫系に加え自然免疫系にも影響を及ぼすエボブルチニブのＭｏＡは、混合型再発を伴うＲＭＳ又はＳＰＭＳの患者における有効性へ置き換えることができることを指摘している。
【０２３２】
この第ＩＩ相試験におけるエボブルチニブの安全性のプロファイルは、他のＢ細胞標的化薬及び免疫調節薬の第ＩＩ相試験において観察されたものと、全般的に同等であり(Kapposら、2008；Cohenら、2016；Olssonら、2014；Sorensenら、2014；Selmajら、2013；Kapposら、2011；Colesら、2008；Comiら、2008；Hauserら、2008；O'Connorら、2006)、その一部は、再発型ＭＳの承認された治療である(Guarnera、Bramanti、及びMazzon、2017；O'Connorら、2016；Bomprezzi、2015)。エボブルチニブによる感染率は、同等のＭＳ第ＩＩ相試験において、プラセボによるもの、及びＢ細胞枯渇薬により認められるものよりも低かった(Sorensenら、2014；Kapposら、2011；Hauserら、2008)。
【０２３３】
本試験で使用されるエボブルチニブの最高（７５ｍｇ  ＢＩＤ）用量は、Ｈｙ’ｓ  Ｌａｗ又は肝不全が存在しない症例において、グレード３のＡＬＴ上昇の増大した頻度に繋がった。オープンラベルフマル酸ジメチル治療アームは、エボブルチニブ又はプラセボへの統計学的比較はなされなかったが、これは高有効性の経口の参照化合物アームとして含まれ、且つ転帰は、今後のＭＳ治験のデザインへの価値ある洞察を提供するであろう。
【０２３４】
本試験には、いくつかの制限が存在する。例えばこの試験は、ＲＲＭＳ患者に加え、再発したＳＰＭＳ患者を含み、これの関与する意味合いは依然わかっていない。全般的に、本治験集団は、他のＭＳの第ＩＩ相治験(Kappos, 2011)よりも、高齢で、比較的長い罹患期間及びより少ない再発を有し、このことは、疾患活動性の放射線学的及び臨床的測定に対する治療効果の過小評価につながり得る。更に、各治療アーム内の患者数は少なく、且つＧｄ＋Ｔ１外れ値と考えられた２名の患者が存在し、このことは、強固な統計学的方法の適用にもかかわらず、分析に実質的影響を及ぼし：フマル酸ジメチルで治療された１名の患者は、４回の走査にわたり、合計２３０のＧｄ＋Ｔ１病変を有し、且つエボブルチニブ２５ｍｇ  ＱＤで治療された第二の患者は、４回の走査にわたり、７６のＧｄ＋Ｔ１病変を有した（他の患者は全員、４回の走査にわたり合計≦２９のＧｄ＋Ｔ１病変を有した）。本試験に対する追加の制限は、これが転帰測定としてＭＲＩに関して検出されたことであった。これらの制限は、事後解析及び今後のより大規模な試験において更に評価することができる。
【０２３５】
まとめると、２つの評価したエボブルチニブ用量は、プラセボに対し、Ｇｄ＋Ｔ１病変を有意に減少したこと、並びにエボブルチニブによる治療は、全般的に忍容性が良好であることが明らかにされた。これら３つのエボブルチニブ用量はいずれも、リンパ球減少症などの血液学的異常に関係しなかった。
【０２３６】
参考文献
【０２３７】
Alankus, Y. B. 2018. 'BTK inhibition prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in MS', ECTRIMS
【０２３８】
Bomprezzi, R. 2015. 'Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an overview', Ther Adv Neurol Disord, 8: 20-30
【０２３９】
Boschert, U.; Crandall, T.; Pereira, A.; Higginbotham, G.; Wu, Y.; Grenningloh, R.; Savinainen, A.; Bender, A. 2017. 'T cell mediated experimental CNS autoimmunity induced by PLP in SJL mice is modulated by evibrutinib (M2951) a novel Bruton’s tyrosine kinase inhibitor', ECTRIMS Online Library
【０２４０】
Cohen, J. A., D. L. Arnold, G. Comi, A. Bar-Or, S. Gujrathi, J. P. Hartung, M. Cravets, A. Olson, P. A. Frohna, K. W. Selmaj, and Radiance Study Group. 2016. 'Safety and efficady of the selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator ozanimod in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial', Lancet Neurol, 15: 373-81
【０２４１】
Coles, A. J., D. A. Compston, K. W. Selmaj, S. L. Lake, S. Moran, D. H. Margolin, K. Norris, and P. K. Tandon. 2008. 'Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis', N Engl J Med, 359: 1786-801
【０２４２】
Comi, G., A. Pulizzi, M. Rovaris, O. Abramsky, T. Arbizu, A. Boiko, R. Gold, E. Havrdova, S. Komoly, K. Selmaj, B. Sharrack, M. Filippi, and L. A. Q. Study Group. 2008. 'Effect of laquinimoid on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study', Lancet, 371: 2085-92
【０２４３】
Haselmayer, P. 2018. 'Efficacy and Pharmacodynamic Modeling of the BTK Inhibitor Evibrutinib in Autoimmune Disease Models', The Journal of Immunology
【０２４４】
Hauser, S. L., E. Waubant, D. L. Arnold, T. Vollmer, J. Antel, R. J. Fox, A. Bar-Or, M. Panzara, N. Sarkar, S. Agarwal, A. Langer-Gould, C. H. Smith, and Hermes Trial Group. 2008. 'B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis', N Engl J Med, 358: 676-88
【０２４５】
Kappos, L., R. Gold, D. H. Miller, D. G. Macmanus, E. Havrdova, V. Limmroth, C. H. Polman, K. Schmierer, T. A. Yousry, M. Yang, M. Eraksoy, E. Meluzinova, I. Rektor, K. T. Dawson, A. W. Sandrock, G. N. O'Neill, and B. G. Phase IIb Study Study Investigators. 2008. 'Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study', Lancet, 372: 1463-72
【０２４６】
Lehmann-Horn, K., E. Schleich, D. Hertzenberg, A. Hapfelmeier, T. Kumpfel, N. von Bubnoff, R. Hohlfeld, A. Berthele, B. Hemmer, and M. S. Weber. 2011. 'Anti-CD20 B-cell depletion enhances monocyte reactivity in neuroimmunologicals', J Neuroinflammatory, 8: 146
【０２４７】
Mikita, J., N. Dubourdieu-Cassagno, M. S. Deloire, A. Vekris, M. Biran, G. Raffard, B. Brochet, M. H. Canron, J. M. Franconi, C. Boiziau, and K. G. Petry. 2011. 'Altered M1/M2 activation patterns of monocytes in severe relapsing experimental rat model of multiple sclerosis. Amelioration of clinical status by M2 activated monocyte administration', Mult Scler, 17: 2-15
【０２４８】
O'Connor, P., G. Comi, M. S. Freedman, A. E. Miller, L. Kappos, J. P. Bouchard, C. Lebrun-Frenay, J. Mares, M. Benamor, K. Thangavelu, J. Liang, P. Truffinet, V. J. Lawson, J. S. Wolinsky, Group Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral Trial, and Texas the Mri-Ac in Houston. 2016. 'Long-term safety and efficacy of teriflunomide: Nine-year follow-up of the randomized TEMSO study', Neurology, 86: 920-30.
【０２４９】
Olsson, T., A. Boster, O. Fernandez, M. S. Freedman, C. Pozzilli, D. Bach, O. Berkani, M. S. Mueller, T. Sidorenko, E. W. Radue, and M. Melanson. 2014. 'Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial', J Neurol Neurosurg Psychiatry, 85: 1198-208
【０２５０】
Selmaj, K., D. K. Li, H. P. Hartung, B. Hemmer, L. Kappos, M. S. Freedman, O. Stuve, P. Rieckmann, X. Montalban, T. Ziemssen, L. Z. Auberson, H. Pohlmann, F. Mercier, F. Dahlke, and E. Wallstrom. 2013. 'Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study', Lancet Neurol, 12: 756-67
【０２５１】
Sorensen, P. S., S. Lisby, R. Grove, F. Derosier, S. Shackelford, E. Havrdova, J. Drulovic, and M. Filippi. 2014. 'Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study', Neurology, 82: 573-81
【０２５２】
Torke, S. 2018. 'Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase selectively prevents antigen-activation of B cells and ameliorates B cell-mediated experimental autoimmune encephalomyelitis', ECTRIMS
【０２５３】
Vogel, D. Y., E. J. Vereyken, J. E. Glim, P. D. Heijnen, M. Moeton, P. van der Valk, S. Amor, C. E. Teunissen, J. van Horssen, and C. D. Dijkstra. 2013. 'Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status', J Neuroinflammatory, 10: 35
【０２５４】
実施例３：多発性硬化症ヒト患者へ経口投与されたエボブルチニブに関するコンピュータシミュレーションにより決定された薬物動態パラメータ
コンピュータシミュレーションを、ヒト患者における経口投与されたエボブルチニブに関する薬物動態パラメータを決定するために行った。エボブルチニブの投薬量の範囲は、エボブルチニブの１日１回経口投与（ＱＤ）プロトコール及びエボブルチニブの１日２回経口投与（ＢＩＤ）プロトコールに従い、評価した。コンピュータシミュレーションは、絶食条件下及び摂食条件下で投与されたエボブルチニブに関する分析を含んだ。１つの投薬レジメンにつき１０００名の患者の薬物動態パラメータを、シミュレーションした。分析した薬物動態パラメータは、定常状態で２４時間にわたるＣｍａｘ、ＡＵＣ、及びＣａｖｅを含んだ。定常状態で２４時間にわたるエボブルチニブＡＵＣに関する曝露反応モデル及び年換算の再発率（ＡＲＲ）を使用し、代替エボブルチニブ投薬レジメン下のＡＲＲをシミュレーションした。シミュレーションしたＡＲＲ分布（平準化した密度としてグラフにより表示した）は、６５０名の患者に対応する各々の１００名平均（すなわち、１００の臨床試験）に対応した。このシミュレーションは、全ての患者に関する１年間の経過観察を想定した。結果は、以下に提供している。
【０２５５】
本実施例のシミュレーションは、健常志願者における、食物効果の評価を含む、エボブルチニブのカプセル中散剤と比較した錠剤製剤の相対生物学的利用能を調べる臨床試験の結果を基にしている。決定されたエボブルチニブの平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、（ｉ）絶食条件下のヒト患者へのカプセル中散剤、（ｉｉ）絶食条件下のヒト患者への錠剤、及び（ｉｉｉ）摂食条件下のヒト患者への錠剤としてのエボブルチニブの投与に関して、図７のグラフに提供した。下記表１１は、（ｉ）絶食条件下のヒト患者へのカプセル中散剤、（ｉｉ）絶食条件下のヒト患者への錠剤、及び（ｉｉｉ）摂食条件下のヒト患者への錠剤としてのエボブルチニブの傾向投与に関して決定した、ＡＵＣ及びＣｍａｘの結果を提供している。
【表１２】
2021532104.tif 000026
CV％＝変動係数；Geo＝幾何；PiC＝カプセル中散剤；PK＝薬物動態；Rsq=決定係数(R-二乗)
a：少数の対象／治療に関して、λzを使用し誘導されたPKパラメータ、すなわち、t1/2、CL/f、 Vz/f、及びAUC0-∞は、Rsq＜0.800又はλz間隔＜2半減期のために、無効として適格化され、従って記述及び推論から除外した。
b：PiC／絶食：絶食条件下でPiC製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与、錠剤／絶食：絶食条件下で錠剤製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与、錠剤／摂食：摂食条件下で錠剤製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与。
【０２５６】
下記表１２及び１３は、表中に特定した条件下で、ヒト患者へのエボブルチニブ経口投与に関してコンピュータ計算した、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣａｖｅを提供する。
【表１３】
2021532104.tif 000027
【表１４】
2021532104.tif 000028
【０２５７】
このシミュレーションから生じた年換算の再発率（ＡＲＲ）は、図８にグラフにより示した。図８に示した結果は、１５４名の患者の総試料サイズに対応している。
【０２５８】
様々な条件下で投与されたエボブルチニブに関する年換算の再発率のシミュレーションした分布の結果は、図９−１３にグラフにより表示している。特に、図９は、（ｉ）絶食状態下の７５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉ）摂食状態下の４５ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブの年換算の再発率のシミュレーションしたグラフ表示を提供している。図１０は、（ｉ）摂食状態下の１０ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）摂食状態下の４５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉｉ）摂食状態下の１００ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブの年換算の再発率のシミュレーションしたグラフ表示を提供している。図１１は、（ｉ）摂食状態下の４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）摂食状態下の２０ｍｇ  ＱＤ、又は（ｉｉｉ）摂食状態下の２００ｍｇ  ＱＤで投与されたエボブルチニブの年換算の再発率のシミュレーションしたグラフ表示を提供している。図１２は、（ｉ）摂食状態下の４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）絶食状態下の１５ｍｇ  ＢＩＤ、又は（ｉｉｉ）絶食状態下の１５０ｍｇ  ＢＩＤで投与されたエボブルチニブの年換算の再発率のシミュレーションしたグラフ表示を提供している。図１３は、（ｉ）摂食状態下の４５ｍｇ  ＢＩＤ、（ｉｉ）絶食状態下の３０ｍｇ  ＱＤ、又は（ｉｉｉ）絶食状態下の３００ｍｇ  ＱＤで投与されたエボブルチニブの年換算の再発率のシミュレーションしたグラフ表示を提供している。図９−１３の各々の結果に関して、データは、６５０名の対象に対応する各々の１００名平均の分布（平準化された密度としてのグラフ表示）であり、ここで総平均（垂直破線）は、１００×６５０患者に対応し、その結果を生じるシミュレーションは、全ての患者に関する１年間の経過観察を想定している。
【０２５９】
実施例４：エボブルチニブを使用するヒト患者における再発型多発性硬化症の治療の第ＩＩＩ相無作為化並行群間二重盲検ダブルダミー実薬対照試験
この試験は、第ＩＩＩ相臨床試験において、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）に罹患しているヒト患者におけるエボブルチニブの効果を試験するようにデザインされている。本試験は、エボブルチニブを、インターフェロンβ−１ａ（商標アボネックス(AVONEX)(登録商標)で販売）を受け取る実薬対照群と比較し評価するための、ＲＭＳ対象における、無作為化並行群間二重盲検ダブルダミー実薬対照試験として構成されている。
【０２６０】
治験デザイン
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しないヒト対象を、適格参加者として本治験に組入れた。適格参加者は、領域及びベースラインＥＤＳＳ別に階層化された、エボブルチニブ、又はインターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標））による治療に、１：１で無作為化される。エボブルチニブを受け取る患者に関して、エボブルチニブ用量４５ｍｇは、食事と共に１日２回経口投与される。インターフェロンβ−１ａを受け取る患者に関して、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標））は、週１回の承認された最高用量３０μｇで筋肉内投与される。盲検化は、ダブルダミーデザインを用いて達成される。
【０２６１】
参加者が、計画された任意のオープンラベルの、長期間延長を継続しない限りは、９６週間の治療期間には、４週間のスクリーニング期間が先行し、それに治療中止後の４週間の安全性経過観察が続く。９６週間の主要試験の終了時に、計画されたオープンラベル延長（ＯＬＥ）にエントリーすることを選択した参加者は、エボブルチニブによる治療にスイッチされる。長期オープンラベル延長試験は、それらが９６週間の治療を完了するために、個別のプロトコール下で実行されて（又はプロトコール修正が組み込まれて）よい。８４〜９６週の間に最初の臨床進行を経験している参加者は、身体障害進行の確認を可能にするために、更に１２週間の治療に割り当てられる。
【０２６２】
本試験及びその対の片方(twin)からプールされた１２週間ＣＤＰデータを基にした、試料サイズ再推定のための任意の中間解析（ＩＡ）が、行われ、計画された１２週間ＣＤＰ事象の５０％が観察された場合に始められ得る。このＩＡは、プールされたデータを基にした１２週間ＣＤＰエンドポイントに関連した、条件付き検出力（ＣＰ；観察されたデータを条件とする最終解析で、帰無仮説を反映する可能性）を評価する。ＩＤＭＣは、ＣＰは、見込みのあるゾーンＣＰｍｉｎ≦ＣＰ＜ＣＰｍａｘにあるかどうか、並びにそうであるならば、最大３５％までの登録がどの程度増加するかを決定するために、ＩＤＭＣ手順書又は関連文書において特定された、予め特定された規則を使用する（ここでＣＰ＜ＣＰｍｉｎは、好ましくない／無益のゾーンを表すのに対し、ＣＰ≧ＣＰｍａｘは、好ましい／有効なゾーンを表す)。
【０２６３】
患者選択基準は、例証的な試験の目的、転帰測定、並びに有効性及び安全性の判定及び評価するための手順と共に、以下により詳細に説明する。
【０２６４】
患者の選択基準
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しない対象のみ、本治験に登録される。
組入れ基準
１．  インフォームドコンセントに署名時に、約１８〜５５歳である、
２．  ２０１７年改訂McDonald基準に従い、ＲＭＳ（再発寛解型多発性硬化症［ＲＲＭＳ］又は再発を伴う二次進行型多発性硬化症［ＳＰＭＳ］）と診断されている、
３．  以下のように規定された臨床活性を伴う：
ａ．スクリーニング前最後の２年間以内に、少なくとも２回の文書化された臨床発作、又は
ｂ．スクリーニング前の１年間に、１回の文書化された臨床発作、又は
ｃ．スクリーニング前の１年間に、１つのガドリニウム−増強病変又は２つの新規Ｔ２病変、
４．  ベースライン時にＥＤＳＳスコア０〜５．５を有する、
ａ．スクリーニング時にＥＤＳＳスコア≦２の参加者は、自身の疾患期間（症状の発生からの時間）が１０年間を超えない場合にのみ、参加適格である、
５．  スクリーニング及びベースラインの両方の前の≧３０日間神経学的に安定している、
６．  参加者が女性である場合：
・妊娠又は授乳中ではなく、且つ以下の条件の少なくとも１つを適用する：
・ＷＯＣＢＰではない、又は
・ＷＯＣＢＰであるならば、以下の期間にわたり、好ましくは使用者依存の低い、高効果の避妊法（すなわち、年間の失敗率＜１％）を使用、
・ホルモン避妊薬を使用する場合、試験介入の（複数可）初回用量以前、
・経口避妊薬の４週サイクルの少なくとも１回を完了し、月経が終わったか又は始まったかのいずれか、又は
・少なくとも２８日間のデポ避妊薬もしくはサイクル延長した経口避妊薬を使用し、且つ高感度アッセイを使用する妊娠検査陰性であることを文書化されている、
・介入期間に：
・少なくとも試験介入の最終用量後に関して、試験介入期間後（すなわち、試験介入の最終用量の投与後）、
・催奇形性薬に関して、避妊が信頼できないようなホルモン避妊薬との薬物−薬物相互作用の機会がある場合、年間の失敗率が＜１％である代替方法が使用されなければならない、
・治験担当医師は、試験介入の初回用量と関連している避妊方法の効果を評価する、
・試験介入の初回用量前に、地域の規制により必要とされるような、妊娠検査陰性である、
７．  署名したインフォームドコンセントを提供することができる。
除外基準
１．  以下のような、２０１７年改訂McDonald基準に従い、進行型ＭＳと診断された参加者：
ａ．一次進行型ＭＳの参加者、又は
ｂ．再発の証拠を伴わない二次進行型ＭＳの参加者、
２．  スクリーニング時にＥＤＳＳ≦２．０の参加者で、疾患期間＞１０年間であること、
３．  ＭＳ以外の免疫学的障害、又は良く管理された２型糖尿病もしくは良く管理された甲状腺疾患を除く、経口、ＩＶ、筋肉内、もしくは関節内コルチコステロイド療法を必要とする何らかの他の状態、
４．  非限定的に、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、同時発症した両側性視神経炎、ライム病、ＨＴＬＶ−１−関連脊髄障害、未治療のビタミンＢ１２欠乏症、神経サルコイドーシス、及び脳血管障害を含む、ＭＳを模倣し得る他の神経障害の病歴又はその時点での診断、
５．  進行型多病変性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴又はその時点での診断、
６．  スクリーニングの４週間以内の、活性のある臨床的に重大なウイルス、細菌、もしくは真菌の感染症、又は入院もしくは非経口抗感染薬による治療を必要とする感染症の何らかの主要エピソード、或いはスクリーニング前２週間以内又はスクリーニング時の、経口抗感染薬の完了、或いは再発性感染症の病歴（すなわち、１２ヶ月のローリング期間中に同型の感染症が３回以上）。十分に制御されていると治験担当医師により考えられた膣カンジダ症、爪甲真菌症、及び生殖器もしくは口腔の単純ヘルペスウイルスは、除外されない、
７．  以下の参加者：
・活動性結核（ＴＢ）の病歴又はその時点での診断を有するか、又は
・その時点で潜伏性ＴＢ感染症（ＬＴＢＩ）の治療を受けているか、又は
・≧５ｍｍの硬結を伴う精製タンパク質誘導体による、ＴＢ皮膚試験又はＴ．ＳＰＯＴ試験の、陽性のスクリーニング来院の３ヶ月以内の文書化された結果により決定された、未治療のＬＴＢＩを有するか、又は
・最近活動性ＴＢの家族と接触したか、又は
・スクリーニング時にQuantiFERON(登録商標)−ＴＢ試験陽性を有する。適切なＬＴＢＩ治療を完了したことが文書化された参加者は、除外されず、試験される必要はない、
８．  臨床上の特性が活動性ＴＢと一致しない、治験担当医師により偽陽性結果を表すと考えられる未確定の又は陽性のQuantiFERON(登録商標)−ＴＢ試験結果を伴う個体は、治験担当医師の求めに応じてＴ−ＳＰＯＴ．ＴＢにより評価される。この場合、Ｔ−ＳＰＯＴ．ＴＢが陰性であるならば、この個体は、メディカルモニターの承認後、登録されてよい、
９．  ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α−１−抗トリプシン欠乏症、又はジルベール病を含む他の慢性肝疾患と診断された個体は、本試験の参加は禁忌である、
１０．  フェリチン及びトランスフェリン飽和値を使用するヘモクロマトーシスの疑いに関する臨床検査基準に合致する個体は、常に除外される。上昇したフェリチン（男性における＞３００ｕｇ／Ｌフェリチン及び＞５０％トランスフェリン飽和；女性における＞２００ｕｇ／Ｌフェリチン及び＞４０％トランスフェリン飽和）「又は」１診断基準当たりのトランスフェリン飽和は、本試験から除外される。トランスフェリン飽和を伴わずにフェリチンが上昇した場合、そのレベルが＞５００ｕｇ／Ｌである場合には、その個体は除外される、
１１．  輸血を必要とする鎌状赤血球貧血、サラセミア及び／又は任意の慢性血液障害の個体は、本試験から除外される、
１２．  いずれかの時点での脾臓摘出の病歴、又はスクリーニング前２ヶ月以内の何らかの大手術、
１３．  スクリーニング前６ヶ月以内の心筋梗塞もしくは脳血管事象の病歴、又はその時点の活動性狭心症、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心機能分類のクラスＩＩＩもしくはクラスＩＶのうっ血性心不全の病歴もしくはその時点での罹患、発作（遷延性小児熱性痙攣は除外しない）、未治療の高血圧、ＧＩ出血、又は治験担当医師の意見で何らかの他の著しい活動性の医学的状態、
１４．  スクリーニング前６ヶ月以内の自殺の試み、又はコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）の４もしくは５項目に対する陽性反応の既応、
１５．  スクリーニング前最後の６ヶ月以内の大うつ病のエピソード（臨床的に安定した小うつ病は除外しない）、
１６．  以下の例外を伴う癌の病歴：
ａ．  ＞５年間治癒していると考えられる、非−メラノーマ皮膚癌のステージ０（上皮内）又はステージ１の病歴は、除外しない、
ｂ．  ＞５年間治癒していると考えられる、上皮内子宮頸癌の病歴は、除外しない、
１７．  ＥＣＧでの臨床的に有意な異常、
１８．  治験担当医師の意見に従う、初回用量の４週間以内に撮影されたスクリーニング胸部Ｘ線（ＣＸＲ）における活動性感染プロセスもしくは何らかの他の臨床上顕著な異常。ＣＸＲを、先行する３ヶ月以内に撮影し、且つ結果が入手可能であり正常である場合、ＣＸＲは実行する必要はない、
１９．  以下を含む、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標））への禁忌、又はインターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標））使用との不適合：
ａ．  天然もしくは組換えインターフェロン−β、又は任意の賦形剤に対する過敏；
ｂ．  忍容性不良又は最適でない応答に起因したインターフェロン療法の中止、
２０．  無作為化前４週間以内の、ＩＶ又は経口の糖質コルチコイド（吸入式コルチコステロイドは許される）、
２１．  毎月のＩＶメチルプレドニゾロンによる治療、
２２．  無作為化前４週間以内の、β−インターフェロン又は酢酸ガラティラメルによる治療、
２３．  無作為化前にリンパ球カウント＞１０００細胞／μＬを提供した、４週間以内のフマル酸ジメチルによる治療、
２４．  無作為化前の１２週間以内又は促進排泄手順の後の、テリフルノミドによる治療、
２５．  無作為化前４８週間以内の、リンパ球輸送阻害薬（例えば、ナタリズマブ、フィンゴリモド）の使用、
２６．  無作為化前１２週間以内の、静脈内（ＩＶ）Ｉｇ、又は血漿分離交換の使用、
２７．  リツキシマブ、オクレリズマブ、及び任意の他のＢ細胞除去療法、ＢＴＫインヒビター（エボブルチニブを含む）、ミトキサントロン、又はリンパ球除去療法（例えば、アレムツズマブ、抗−ＣＤ４、クラドリビン、シクロホスファミド、全身放射線照射、骨髄移植手術）による治療、
２８．  無作為化前の≧３０日間にわたる、安定した用量でない、ダルファムプリジン（ファムプリジン、Ampyra）による治療、
２９．  心臓保護のための毎日のアスピリン以外の、抗凝固剤、魚油サプリ、又は抗血小板薬療法、
３０．  ＣＹＰ３Ａの強力な（強度から中等度）誘導剤（少なくとも３週間前に停止しなければならない）、シトクロムＰ４５０  ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）の強力なインヒビターであることが分かっている薬物療法又はハーブ系サプリメント（少なくとも１週間前に停止しなければならない）、又は狭い治療係数でＣＹＰ３Ａにより主に代謝される薬物（少なくとも１日前に停止しなければならない）を、その時点で受け取っている（又は、試験介入の初回用量を受け取る前に使用を停止することができない）参加者、
３１．  スクリーニング前の、６ヶ月以内又は被験薬の５半減期以内の、いずれか長い方の、何らかの被験薬試験への参加、
３２．  以下のいずれか：
ａ．  スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既応、
ｂ．  スクリーニング時のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＣ型肝炎抗体及び／又はＣ型肝炎ＲＮＡの陽性の既応、
ｃ．  スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の陽性、
ｄ．  スクリーニング時にＨＢｓＡｇ陰性であるが、スクリーニング時に抗−Ｂ型肝炎表面抗体陽性及び／又は抗−Ｂ型肝炎コア抗体陽性である参加者に関して、ＰＣＲによるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ（ＨＢＶ  ＤＮＡ）を試験する反射試験(reflex)が実行される：
１．  検出可能なＨＢＶ  ＤＮＡ≧２０ＩＵ／ｍＬを有するＢ型肝炎抗体陽性の参加者は、除外される、
２．  ＨＢＶ  ＤＮＡ陰性か、「又は」、検出可能なＨＢＶ  ＤＮＡ＜２０ＩＵ／ｍＬを有する、Ｂ型肝炎抗体陽性の参加者は、本試験から除外されない。しかしこれらの参加者は、来院時にＰＣＲにより、ＨＢＶ  ＤＮＡを測定する。
過去にＢ型肝炎のワクチン接種した参加者は、ワクチン接種の保護的結果として抗−Ｂ型肝炎表面抗体について陽性であるので、これらの参加者は抗−Ｂ型肝炎表面抗体について試験されない。
３３．  ４変数の腎疾患における食事の影響（ＭＤＲＤ）式により＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の、推算糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、又はガドリニウムの投与を排除する腎臓状態（例えば、急性腎機能障害）、
３４．  ＡＬＴ、ＡＳＴ、アミラーゼ、又はリパーゼが、臨床検査参照範囲が＞２×正常上限（ＵＬＮ）、総ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮ、いずれか他の臨床上顕著な臨床検査値の異常、
３５．  好中球カウント＜１，５００／ｍｍ３、血小板カウント＜７５，０００／ｍｍ３、絶対的リンパ球カウント＜１，０００／ｍｍ３、又は白血球カウント＜３５００／ｍｍ３を含む、有意な血球減少、
３６．  アボネックス又はエボブルチニブ又はそれらの賦形剤のいずれかに対するアレルギー、禁忌、又は不耐容能、
３７．  ガドリニウム造影剤に対する既知のアレルギー又は他の禁忌、閉所恐怖症、ペースメーカーの装着、人工内耳、強磁性体装置又はクリップ、頭蓋内血管クリップ、インスリンポンプ、神経刺激装置などの、ＭＲＩに対する禁忌を含む、ＭＲＩ走査に応じることの不能、
３８．  スクリーニング前１ヶ月以内の生又は弱毒化生ウイルスワクチンの接種、
３９．  以下のように規定された本試験前の約６ヶ月以内の通常のアルコール消費：毎週の平均の摂取に関して、男性について＞約１４ユニット又は女性について約７ユニット。１ユニットは、アルコール８ｇ；ビールハーフパイント（〜２４０ｍＬ）、ワイングラス１杯（１２５ｍＬ）又は蒸留酒１メジャー（２５ｍＬ）と等しい。
【０２６５】
例証的試験目的及び転帰測定
例証的試験目的及び転帰測定は、下記表１４に提供している。
【表１５−１】
2021532104.tif 000029
【表１５−２】
2021532104.tif 000030
【表１５−３】
2021532104.tif 000031
【表１５−４】
2021532104.tif 000032
【０２６６】
有効性を評価するための例証的評価及び手順
有効性を評価するための例証的評価及び手順は、以下を含む：
【０２６７】
神経学的評価
試験担当医師(Examining Invenstigator)は、神経学的試験を行い、機能システムスコア（ＦＳＳ）のスコアを文書化し、且つＥＤＳＳスコアを評価する。試験担当医師はまた、履行及び結果の文書化に責任を持つ。
【０２６８】
適格とされた再発
適格とされる再発は、ＭＳに起因した新たな又は悪化する神経学的症状の出現である（＞２４時間に関して、発熱、感染症、外傷、ＡＥがなく、並びに≧３０日間の安定した又は改善する神経学的状態が先行する）。再発は、≧０．５のＥＤＳＳの増加、又はＦＳＳの１つにおける２ポイントの増加、又はＦＳＳの≧２における１ポイントの増加が、随伴すべきである。この変化は、選択されたＦＳＳに影響を及ぼさなければならない（すなわち、膀胱又は腸管を除く、錐体系、歩行、小脳、脳幹、知覚、又は視覚）。
【０２６９】
エピソード的痙攣、性機能障害、疲労、及び気分の変化は、再発を確立するに足るものではないであろう。
【０２７０】
適格とされた再発の裁定（それらがスケジュールされた来院又はスケジュール外の来院時に確定されたかどうかにかかわらず）は、盲検様式で、治験担当医師により収集されたデータに適用された、予め指定された基準を基に、裁定委員会(Adjudication Committee)により行われる。再発を確認するために必要とされる何らかの評価が行われるべきであり、且つ再発の詳細は、ｅＣＲＦの関連セクション（複数可）内に文書化されるべきである。適格とされた再発に関する基準は、明らかでなければならず、且つ各可能性のある再発は、その基準に合致したかしなかったかどうかの文書が存在しなければならない。治療時に文書化された再発を有する参加者は、試験介入からの中断についていずれかの基準に合致することのない限りは、試験介入を中断する必要はない。
【０２７１】
９６週間にわたる年換算の再発率は、適格とされた再発を基に計算される。
【０２７２】
身体障害の進行及び拡大された身体障害状態のスケール
身体障害の進行は、別の病因（例えば、発熱、併発症、又は併用薬物療法）に起因しない、ベースラインＥＤＳＳスコアが５．５未満の場合、ベースラインスコアからの≧１．０ポイントの増加、及びベースラインスコアが５．５である場合、≧０．５の増加として規定される。身体障害の進行は、神経学的増悪が最初に文書化された後少なくとも１２週又は２４週の定期的にスケジュールされた来院時に、ＥＤＳＳの最初の増加が確認された場合に、持続していると考えられる。
【０２７３】
神経学的増悪が最初に文書化された後１２週又は２４週の両方で確認された、持続した身体障害の進行は、副次的エンドポイントとして解析する。
【０２７４】
時間制限性２５フィート歩行
時間制限性２５フィート歩行（Ｔ２５−ＦＷ）は、制限時間内の２５フィート歩行を基にした、定量的移動度及び足の機能性能試験である。参加者は、はっきりと印を付けた２５フィートコースの一方の端へ指示され、且つ可能な限り早く、しかし安全に、２５フィート歩行するように指導される。その時間は、スタートの指示の開始から、及び参加者が２５フィート印に到達する時点の最後まで計算される。この作業は、同じ距離を参加者が歩いて戻ることにより、直ちに再度施される。参加者は、この作業を行う際には、補助具を使用してよい。Ｔ２５−ＦＷは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施される。
【０２７５】
この作業を完了するために要した時間が、ベースライン時に要した時間と等しいか又はこれよりも２０％以上長くかかった場合、≧２０％の増悪が、この作業において生じたと考えられる。その後の評価（最初に観察された増悪後１２週間以上のスケジュールされた来院時）が増悪を確認した場合に、増悪は１２週間で確認されたと考えられる。
【０２７６】
９ホールペグ試験
９−ＨＰＴは、上肢機能の短時間の標準化された定量的試験である。利き手及び非利き手の両方を、２回試験する。参加者は、９個のペグを保持する小型の浅い容器、及び９個の空のホールを含む木製又はプラスチック製のブロックが置かれているテーブルに着席する。ストップウォッチの開始に合わせたスタートの合図で、参加者は、９個のペグを可能な限り素早く一度に１個持ち上げ、それらを９個のホールに入れ、且つ一旦それらがホールに配置されたならば、再度それらをできる限り素早く一度に１個取りだし、それらを浅い容器に配置する。この作業を完了するまでの総時間を、記録する。利き手での２回の連続する試験の後に、直ちに非利き手での２回の連続する試験を続ける。９−ＨＰＴは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施される。
【０２７７】
この作業を完了するために要した時間が、ベースライン時に要した時間と等しいか又はこれよりも２０％以上長くかかった場合、＞２０％の増悪が、この作業において生じたと考えられる。その後の評価（最初に観察された増悪後１２週間以上のスケジュールされた来院時）が増悪を確認した場合に、増悪は１２週間で確認されたと考えられる。
【０２７８】
脳磁気共鳴画像走査
参加者が、治療期間の二重盲検相の期間中に、自身の最新のＭＲＩ後４週間以上本試験を中断する場合、ＭＲＩは、中断来院時に得ることができる。スクリーニング時ＭＲＩ走査は、読み取りのために、中央ＭＲＩ解読者により解読ができるよう、無作為化及び投薬の前に（およそ１４日間）獲得されるべきである。
【０２７９】
磁気共鳴画像法は、ＭＳにおける中枢神経系（ＣＮＳ）病変をモニタリングするための有用なツールである。
【０２８０】
異なるＭＲＩ由来のパラメータは、臨床活性に関連しており、且つＴ１加重したガドリニウム−増強（Ｔ１Ｇｄ＋）病変又は新規及び／もしくは拡大する高強度Ｔ２（活性Ｔ２）病変は、再発に関連している。Ｔ１低強度病変などの他のＭＲＩ読み取りは、長期の脳損傷を反映している（黒色ホール）。非重複活動性病変は、新規Ｔ１Ｇｄ＋病変又は活性Ｔ２病変として規定される（二重カウンティングを除く）。脳容積の変化は、ＭＳ−関連した組織喪失の結果としての脳萎縮を反映し得、且つこれによりこれらの参加者における長期の臨床転帰と相関し得ることが、仮定される。
【０２８１】
脳ＭＲＩ走査は、標準化された造影プロトコールに従い、単回−用量のガドリニウムの投与の前及び後に、実行される。
【０２８２】
画像は、独立した盲検された中央のＭＲＩ解読サービスにより評価され且つ報告される。評価は、臨床情報のない状態で行われる。全てのＭＲＩ画像は、安全性に関して放射線科医師により地域で検証されかつ報告される。スケジュールされたＭＲＩ走査が遅れるか又はスケジュール外のＭＲＩ走査が指摘される場合、参加者が４週間の期間に２回以上ガドリニウムに曝露されることを避けるよう注意がなされるべきであり、すなわち次のスケジュールされた来院時のＭＲＩ走査をキャンセルすることが必要なことがある（全ての他の評価は、通常通りこの来院時に完了されるべきである）。次のスケジュールされた来院が９６週目である場合、９６週目のＭＲＩ走査は、先行するガドリニウムへの曝露から４週間経過して間もなく、行われるべきである。
【０２８３】
ガドリニウムは、Ｔ１−加重した病変を増強し、且つ報告の鮮明さ及び正確さを最適化するために使用される。ガドリニウムは腎臓で排泄されるので、急性腎機能障害（ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う参加者は、本試験から除外される。
【０２８４】
患者報告転帰（ＰＲＯ）
ＰＲＯデータは、電子タブレット装置により試験来院時に収集される。ＰＲＯ計器を備えたタブレットは、治験担当医師スタッフにより配布され、参加者によりそれら全体を完成することが完了される。
【０２８５】
ＰＲＯは、試験介入の施行前及びこの計器の妥当性は損なわれていないことを確実にするためのいずれか他の試験評価（複数可）前に施され、且つデータ品質は、「産業指針−患者報告転帰測定：ラベリングクレームを支援するための医療用製品開発における使用(Guidance for Industry Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims)」の要件に合致している。
【０２８６】
ＰＲＯデータは、エボブルチニブの臨床プロファイルをより良く特徴付けるために、本試験において参加者から引き出される。
【０２８７】
患者報告転帰測定情報システム
米国立衛生研究所患者報告転帰測定情報システム（ＮＩＨ  ＰＲＯＭＩＳ）は、アイテムバンク(item bank)、並びに疼痛、疲労、及び睡眠障害などの症状、並びに身体機能などの健康ドメインを含む、成人及び小児における健康の身体的、精神的及び社会的局面を評価するアイテムバンクから作製された短文式測定の広範囲のセットで構成される。
【０２８８】
ＰＲＯＭＩＳ  ＰＦアイテムバンクは、ＭＳにおける制限された先の使用、及びＭＳ−特異的な短文方式の欠如にもかかわらず、いくつかの要因により、エボブルチニブプログラムに関してより大きい可能性を有するとして規定された。第一に、このコンテントは、ＩＡＤＬ、下肢（移動性）、背及び頸（中央）、並びに上肢の機能ドメインなどの、身体的機能ドメインの全ての重要な局面を含む。第二に、ＰＲＯＭＩＳアイテムの開発プロセスは、厳格な開発及び較正プロセスを含み、アイテムの技術的品質を確実にした。更にアイテムは、低レベルから高レベルまで、ＰＦの完全連続を捕獲し、これは経時的な変化を捕獲するための有用な特徴である。
【０２８９】
ＰＲＯＭＩＳ疲労アイテムバンクは、経験（頻度、期間及び強度）、並びに身体的、精神的及び社会的活動に対する疲労の影響を評価する９５アイテムを含む。このバンクの精神測定特性は、異なる臨床集団にわたり確立されている。臨床医（ｎ＝３６）及びＭＳ参加者（ｎ＝４８）からのインプットを基に誘導された、ＭＳに特異的な８−アイテム短文式が、利用可能である。
【０２９０】
ＰＲＯＭＩＳアプローチは、特注の(bespoke)測定、固定された短文式、又はコンピュータ処理された適応型テストの使用を含む、アイテムの選択及びどのようにこれらは投与されるかにおける柔軟性をもたらす。身体的機能及び疲労に関するＰＲＯＭＩＳベースの短文式は、現在ＭＳにおける創薬ツール（ＤＤＴ）として、ＦＤＡの適格性評価を受けている。
【０２９１】
医学的転帰試験３６−アイテム短文式調査手段
医学的転帰試験３６−アイテム短文式調査手段（ＳＦ−３６ｖ２）は、０から８００まで等級化された総スコアのために、０から１００まで等級化された参加者が報告した健康の８領域を測定する３６−アイテムの質問表である。これらの領域は、以下である：
・身体的機能
・健康の問題に起因した役割の制限
・肉体的苦痛
・社会的機能
・全般的精神の健康
・情緒の問題に起因した役割の制限
・活力／疲労
・全般的健康の認識。
【０２９２】
この手段は、より高いスコアはより良い健康を示す、８健康ドメインスケール、身体的成分要約（ＰＣＳ）スコア、及び精神的成分要約（ＭＳＣ）スコアの各々に関して、正規化されたスコアを計算するために使用される。
【０２９３】
ＥｕｒｏＱｏＬ−５ディメンション５レベル
ＥｕｒｏＱｏＬ−５ディメンション（ＥＱ−５Ｄ）は、広い範囲の健康状態及び治療において使用することができる、健康−関連した生活の質の測定値として開発された標準化された手段である。５−レベルＥＱ−５Ｄバージョン（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）は、ＥｕｒｏＱｏＬ−５ディメンション３レベル（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）と比べ、手段の感度を改善し且つ天井効果を減少するために、２００９年に導入された。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは本質的に、２つのページからなる：ＥＱ−５Ｄ記述システム及びＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ  ＶＡＳ）。
【０２９４】
記述システムは、以下の５ディメンションを含む：移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、及び不安／塞ぎ込み。各ディメンションは、５レベルを有する：問題はない、少し問題がある、中程度の問題がある、かなり問題がある、及び極めて問題がある。この５ディメンションのレベルは、患者の健康状態を説明する５桁の数字と組合せることができる。
【０２９５】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述システムにより規定されたＥＱ−５Ｄ−５Ｌ健康状態は、国に特有の値セットを使用し、単独の健康効用指数に変換され得る。健康効用指数は、保健医療介入の医薬品経済学的評価の情報をもたらすために使用される、生活の質で調整した生存年数の計算を促進する。
【０２９６】
ＥＱ  ＶＡＳは、「想定できる最良の健康」及び「想定できる最悪の健康」とラベルしたエンドポイントを備えた２０ｃｍの垂直の視覚アナログスケール上に、回答者の自己評価した健康を記録する。この情報は、個々の回答者により判定された健康の定量的測定として使用することができる。
【０２９７】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ健康効用値及びＥＱ  ＶＡＳの両方におけるより高いスコアは、より良いＨＲＱｏＬを表す。
【０２９８】
記号数字モダリティ試験
ＳＤＭＴは、認識機能障害の存在のみではなく、同じく経時的及び治療に対する反応における認知機能の変化をも検出することにおける感度を明らかにしている。ＳＤＭＴは、簡潔で施行が容易であり、且つ正常な小児及び成人が容易に実行することができる単純な置換え作業が関与している。参照キーを使用し、本試験は、特定の数字の、所定の幾何図形との対を形成するのに、９０秒間を要す。反応は、書面又は口頭によることができ、且ついずれの反応様式に関しても、施行時間は、丁度５分間である。ＳＤＭＴは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施行される。
【０２９９】
安全性評価のための例証的評価及び手順
安全性評価のための例証的評価及び手順は、以下を含む：
理学的検査
・完全な理学的検査は、最低でも、心臓血管系、呼吸器、胃腸管及び神経系の評価を含む。身長（スクリーニング時）及び体重も、測定されかつ記録される。生命徴候が記録される各来院時に、体重が測定され、記録される。
・簡潔な理学的検査は、最低でも、皮膚、肺、心臓血管系、及び腹部の評価を含む。
・治験担当医師は、先行する重篤な疾患に関連した臨床徴候に特別な注意を払わなければならない。
・ＩＣＦに署名する前の、臨床的に有意な、何らかの理学的検査の異常所見は、病歴ｅＣＲＦ上に捕集される。ＩＣＦ署名後の、新規理学的検査の異常値は、有害事象フォーム上に捕集される。
生命徴候
・体温、心拍数、呼吸数、及び血圧が評価される。
・血圧及び脈拍は、完全に自動化された装置により評価される。手動技術は、自動化された装置が利用可能でない場合にのみ、使用される。
・血圧及び脈拍測定に先立ち、参加者は、気を逸らせるもの（例えば、テレビ、携帯電話）のない静かな状況で少なくとも５分間安静にすることとする。
・生命徴候は、５分間安静にした後、半仰臥位で測定され、且つ体温、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍を含む。
心電図
・１２−誘導ＥＣＧは、心拍数を自動的に計算し、且つＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴｃ間隔を測定するＥＣＧ装置を用いて得る。
・３つ組のＥＣＧが必要とされる各時点で、３回の個別のＥＣＧの出力記録は、連続してできる限り密接して、しかし２分以下離して得られる。３つ組の完全セットは、４分間未満で完了されるべきである。
・１２−誘導ＥＣＧ記録は、半仰臥位で１０分間安静にした後に、得られる。
臨床安全性の臨床検査評価
・血液及び尿の試料は、臨床検査試験のために収集される。
・追加の試験は、治験担当医師により必要と決定されるか又は地域の規制当局により必要とされる時、本試験期間中の任意の時点で行われ得る。
・これらの試験は、中央又は地域の臨床検査室において実行される。
・地域の臨床検査室の結果は、中央の臨床検査室の結果が、試験介入の施行及び／又は反応評価時に入手できない場合にのみ、必要とされる。地域の試料が必要とされる場合、中央分析のための試料が、同時に入手されることは重要である。加えて、地域の臨床検査室の結果が、試験介入の決断又は反応評価を行うために使用される場合、これらの結果は、ＣＲＦにエントリーされなければならない。
・治験担当医師は、各臨床検査室報告書を検証し、自身の検証を文書化し、且つＣＲＦのＡＥセクションにおいて本試験中に生じるあらゆる臨床上関連のある変化を記録しなければならない。臨床検査室報告書は、原資料と共にファイルされなければならない。
・本試験を盲検化している臨床検査／検体の結果は、本試験の盲検が解かれるまで、治験施設又は他の盲検化された職員には報告されない。
・妊娠検査（地域の規制当局により必要とされる、血清又は高感度の尿）は、試験介入の施行期間中、１ヶ月間隔で実行される。
・妊娠検査（地域の規制当局により必要とされる、血清又は高感度の尿）は、試験介入の関連した全身曝露の最後に、且つ女性参加者の避妊に関する時間枠に対応して、実行される。
【０３００】
免疫グロブリンレベル
Ｉｇレベル（ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＥ）に関する血液試料が、収集される。試料は、治験依頼者により選択された中央の臨床検査室により分析される。試料は、「臨床検査マニュアル」の指示に従い、収集され、ラベルがつけられ、処理され、貯蔵され、且つ出荷される。結果は、盲検の解除を避けるために、施設、治験依頼者、又は代表者には明らかにされない。しかし、ＩＤＭＣは、該当する場合には、これらのデータへアクセスする。
【０３０１】
胸部Ｘ線
後前ＣＸＲが、行われる。ＯＬＥ期間の参加者について、ＣＸＲは、ＯＬＥの１日目に行われる。１日目以前の３ヶ月以内に臨床的理由のためにＣＸＲ撮影された参加者は、ＣＸＲを繰り返す必要はない。ＣＸＲは、活動期感染プロセスの証拠、又は何らかの他の臨床的に有意な異常を示すものではない。全般的評価（正常／異常）は、ｅＣＲＦ上に記録され、異常である場合は、具体的な異常が記録される。異常の評価は、治験担当医師により、臨床的に顕著であるか又は臨床的に顕著でないかについて判断される。ＣＸＲは、地域により実行され且つ解読される。
【０３０２】
参考文献の組入れ
本明細書において言及された特許文献及び科学記事の各々の全体の開示は、全ての目的のために引用により組み込まれている。
【０３０３】
同等物
本発明は、それらの精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的形態を具体化している。従って先の実施態様は、本明細書に説明された本発明を限定するよりも、全ての面で例証と考えられるべきである。従って本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ、添付された請求項により指示され、且つ請求項の同等物の意味及び範囲内におさまる全ての変更は、本明細書に包含されることが意図される。
【図１】
2021532104.tif 000037
【図２Ａ】
2021532104.tif 000038
【図２Ｂ】
2021532104.tif 000039
【図３Ａ】
2021532104.tif 000040
【図３Ｂ】
2021532104.tif 000041
【図３Ｃ】
2021532104.tif 000042
【図４】
2021532104.tif 000043
【図５】
2021532104.tif 000044
【図６】
2021532104.tif 000045
【図７】
2021532104.tif 000046
【図８】
2021532104.tif 000047
【図９】
2021532104.tif 000048
【図１０】
2021532104.tif 000049
【図１１】
2021532104.tif 000050
【図１２】
2021532104.tif 000051
【図１３】
2021532104.tif 000052
【国際調査報告】
2021532104.tif 000053
2021532104.tif 000054
2021532104.tif 000055
2021532104.tif 000056