(57)【要約】  ＭＲＩ造影剤で使用されるカルコブトロールの製造方法が開示される。明細書内に化学式１で表されるガドブトロールと脱錯体化剤を反応させ明細書内に化学式２で表されるブトロールを得る段階及び前記ブトロールにカルシウムイオンを反応させ明細書内に化学式３で表されるカルコブトロールを得る段階を含むカルコブトロールの製造方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるガドブトロールと脱錯体化剤を反応させ下記化学式２で表されるブトロールを得る段階；及び
【化１】
2021511332.tif 000005
【化２】
2021511332.tif 000006
前記化学式２で表されるブトロールにカルシウムイオンを反応させ下記化学式３で表されるカルコブトロールを得る段階；
【化３】
2021511332.tif 000007
を含むカルコブトロールの製造方法。
【請求項２】
前記脱錯体化剤は酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びこれらの混合物からなる群から選択されるものであり、前記脱錯体化剤の含量は、ガドブトロールに対して、３．０ないし６．０当量である、請求項１に記載の、カルコブトロールの製造方法。
【請求項３】
前記ブトロールはナノフィルターを利用して濾過して、精製される、請求項１に記載の、カルコブトロールの製造方法。
【請求項４】
前記カルシウムイオンはカルシウムカーボネート、水酸化カルシウム、塩化カルシウム及びこれらの混合物からなる群から選択され、前記カルシウムイオンの含量はブトロールに対して０．９ないし１．１当量である、請求項１に記載の、カルコブトロールの製造方法。
【請求項５】
前記カルコブトロールは無水エタノールで結晶化される、請求項１に記載の、カルコブトロールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルコブトロールの製造方法に関するもので、更に詳細にはＭＲＩ造影剤に使用されるカルコブトロールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）はガドリニウム（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）含有造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）分野でガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）又はガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）と言う商品名で全世界に市販されている。
【０００３】
このようなガドリニウム−含有造影剤の場合過量の錯体−形成リガンドをカルシウム錯体形態で適用するのが有利であると明らかになっている。ここでカルシウム錯体の役割は製剤後ガドブトロールから自由ガドリニウムの放出を防止することでガドリニウム陽イオンの毒性による腎性全身性線維症（ＮＳＦ）に対する安定性問題を解決できる。
【０００４】
カルコブトロールの合成方法は文献（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３６，６０８６〜６０９３）に詳細に記述されているが前記文献の方法では９０〜９５％純度を持つ物質が得られるがこれは製剤時要求される純度に及ばない。
【０００５】
２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（以下“ブトロール”）の追加精製はブトロールの双性イオン性（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ）によってイオン交換樹脂で精製が容易ではなく、ｐＨ調節を通じた結晶化も成らないので結晶化による精製も又可能ではない。
【０００６】
中性ガドリニウム錯体であるガドブトロールは反応後イオン交換カラムで精製後結晶化を通じて高純度（＞９９．６％）で得ることができるがカルコブトロールの場合残っている酸官能基によって精製が容易ではないという問題点を持っている。従って、ブトロールから直接カルコブトロールを製造する方法は純度の面で当たらないと知られている。
【０００７】
バイエル社の登録特許１０−１０５７９３９に従うと、高純度のカルコブトロールを製造するためにすでに収得されたガドブトロールを出発物質に選択して脱錯体化させて、自由ガドリニウムを除去して高純度のブトロールを製造した後カルシウムと錯体化させてカルコブトロールを製造する方法が知られている。しかし前記方法で脱錯体化時使用するシュウ酸（ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）の場合毒性があって使用するのに制約が従うだけではなくブトロールを陽イオン交換樹脂に吸着後脱着させる過程を通じて他の不純物を除去して高純度のブトロールを得てここにカルシウムイオンと反応させてカルコブトロールを得ることになるが、このような一連の過程たちが経済的と見られないし、工程も又複雑という短所がある。
【０００８】
ＳＴファーム（株）社の登録特許１０−１６９３４００に従うと、ガドブトロール中間体である３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１，２，４−トリオール４塩酸塩を出発物質としてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを導入して、脱保護基過程を経た後レジン精製を通じて高純度のブトロールを得てここにカルシウムイオンと反応させカルコブトロールを得る方法が知られている。しかし前記方法で使用するブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの場合人体に有害で、価格がとても高く脱保護基工程が追加され経済的ではないだけではなく工程が複雑になるという短所がある。
【０００９】
従って、人体により少なく有害ながら環境親和的でレジン精製及び脱保護基工程を排除することで経済的ながらも簡素化された工程を通じて高純度のカルコブトロールの製造方法開発が要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的はガドブトロール中間体であるブトロールを利用した工程より高い純度を持つカルコブトロールの製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は既存に知られた高純度ガドブトロールを出発物質で製造する方法より工程が単純で、経済的なカルコブトロールの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式１で表されるガドブトロールと脱錯体化剤を反応させ下記化学式２で表されるブトロールを得る段階及び前記ブトロールにカルシウムイオンを反応させ下記化学式３で表されるカルコブトロールを得る段階を含むカルコブトロールの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
以上上述のとおり、本発明に従うカルコブトロールの製造方法は既存に知られた高純度ガドブトロールを出発物質で製造する方法より工程が単純で、経済的なカルコブトロールを製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１５】
本発明に従ってブトロールを製造するためには、先に、出発物質として下記化学式１で表される２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸のガドリニウム錯体（以下、ガドブトロール）と脱錯体化剤を反応させると、下記化学式２で表される２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（以下、ブトロール）を得ることができる。
【００１６】
【化１】
2021511332.tif 000002
【００１７】
【化２】
2021511332.tif 000003
【００１８】
前記脱錯体化剤はガドブトロールのガドリニウムを脱錯体化して、水に対して難溶性であるガドリニウム塩を形成するので濾過工程を通じてブトロールを単離できる。前記脱錯体化剤としては酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）等を使用できるし、好ましくは酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）を使用することである。前記脱錯体化剤の使用量はガドブトロール１．０当量に対して、２．０ないし６．０当量、好ましくは３．０ないし４．０当量である。前記脱錯体化剤の使用量が少なすぎると、反応性が落ちて反応時間が長くかかるだけではなく熱による関連物質の生成に従う収率及び品質に問題がなれるし、使用量が多すぎると、反応後残留している脱錯体化剤を除去する費用が追加にもっと発生して費用上昇の原因となる。
【００１９】
前記反応は精製水で行われることができるし、反応温度は一般的に８０ないし９０℃である。前記反応温度が低すぎると、時間遅延に従う費用上昇に原因となるし、高すぎると品質に問題が起こることがある。前記反応時間は３ないし５時間であり、前記反応時間が短すぎると未反応物による収率が減少することがあるし、長すぎると、作業時間増加に従う経済的利得がない。
【００２０】
前記反応から生成された塩を濾過及び分離して濾液を再び濾過すると、残っている脱錯体化剤及び副産物を除去できる。前記精製された濾過液を濃縮すると、ガドブトロールでガドリニウムが除去されたブトロールを得ることができる。
【００２１】
具体的にナノフィルターを利用して濾過するし、前記ナノフィルターシステムは有機膜の螺旋形形態（Ｓｐｉｒａｌ  ｔｙｐｅ）で２００ないし３００Ｄａｌｔｏｎ以上のモル質量を持つ物質たちを濾過又は濃縮するために設計された逆浸透圧装置で塩及びその他の低分子量を持つ水溶性有機又は無機物質たちを有機膜を通じて分離及び精製して望む物質だけ回収できる。
【００２２】
前記化学式２で表されるブトロールとカルシウムイオンを反応させて結晶化すると、下記化学式３で表される２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸カルシウム錯体（以下、カルコブトロール）を得ることができる。
【００２３】
【化３】
2021511332.tif 000004
【００２４】
前記反応は精製水で行われることができるし、カルシウムイオン供給源としてはカルシウムカーボネート、水酸化カルシウム、塩化カルシウム等が使用できるし、好ましくはカルシウムカーボネートを使用することである。前記カルシウムイオン供給源の使用量はブトロール１．０当量に対して、０．９ないし１．１当量、好ましくは１．０当量である。ここで、前記カルシウム供給源の量が少なすぎると、錯体の形成が足りなくなって収率減少が発生し、多すぎると、残留しているカルシウムカーボネートの濾過がうまくできない問題がある。
【００２５】
前記反応は一般的に８５ないし９５℃の温度で行われるし、前記反応温度が低すぎると未反応物による収率減少があるし、高すぎると関連物質生成及び製品の品質に問題が発生することがある。又、前記ブトロールとカルシウムイオンの反応時間は２ないし３時間であり、前記反応時間が短すぎると、未反応物による収率減少及び結晶化時問題が生じることがあるし、長すぎると、生産品の品質に問題が発生することがある。
【００２６】
前記反応物は活性炭素パッドで濾過して濾液を濃縮した後、精製水に溶解して、無水エタノールで結晶化及び単離できる。前記結晶化溶媒としては無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン等の有機溶媒を使用できるし、好ましくは無水エタノールである。具体的に、前記濾液を一般的に６０ないし８０℃で精製水−無水エタノール条件で結晶化できる。従って、前記結晶化した混合物を乾燥すると、カルコブトロールを得ることができる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例によって限定されるのではない。
【００２８】
［実施例１］化学式２で表されるブトロールの製造
２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸のガドリニウム錯体（以下、ガドブトロール）２００．０ｇ、酒石酸２４１．０２ｇと精製水６００ｍｌを反応器に投入して８５ないし９５℃に昇温させて反応を進行させる。反応終了後２０ないし３０℃に冷却して生成された固形物を濾過して除去した後濾液をナノフィルターを進行して減圧濃縮して２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（ブトロール）１０５．４ｇ（収率７２．９％、純度９８％（ＨＰＬＣ））を得た。
【００２９】
［実施例２］化学式３で表されるカルコブトロールの製造
２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（ブトロール）５０．０ｇ、カルシウムカーボネート１５．０ｇと精製水２００ｍｌを反応器に投入した後８５ないし９５℃で昇温させて反応を終結させて２０ないし３０℃に冷却する。活性炭パッド濾過して減圧濃縮する。精製水７５ｍｌを投入して８５ないし９５℃に昇温、維持して無水エタノール８８８．７ｇを投入して結晶化後これを１時間の間還流して０ないし１０℃に冷却して生成された結晶を濾過して無水エタノール１７７．７ｇで洗浄、乾燥して２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸のカルシウム錯体（以下、カルコブトロール）４４．４ｇ（収率３９．４％、純度９９．５％（ＨＰＬＣ））を得た。
【国際調査報告】
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