(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2021532076.tif 000022の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン化合物、及びそれの調製方法に言及する。更に、本発明は、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンを用いての式（ＩＩ）：2021532076.tif 000023の化合物又はそれの塩の合成方法に関する。
2021532076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2021532076.tif 000017
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンであって、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピークを有するか又は２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有するか又は１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項２】
２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピーク並びに／又は２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有し、且つ、１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項３】
２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピークを有する並びに１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項４】
１１．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特徴的なＸ線粉末回折パターンで更なるピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項５】
２５．０及び２５．５℃の間の値においてＤＳＣ開始ピークを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項６】
２６．５及び２７．２℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に定義されるような式（Ｉ）：
【化１２】
2021532076.tif 000018
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの調製方法であって、前記方法が、水とＣ１〜Ｃ３アルコールから選択される溶媒との混合物からの式（Ｉ）の前記２−フルオロ−３−ニトロトルエンの結晶化を含む方法。
【請求項８】
前記方法が、２−フルオロ−３−ニトロトルエンをＣ１〜Ｃ３アルコールから選択される溶媒に溶解させ、次いで反溶媒としての水を添加することによって実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒と水との間の体積比が１：１である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールがメタノール又はエタノールであり、前記溶媒と水との間の前記体積比が１：１である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
撹拌工程を更に含む、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記撹拌工程が０℃〜３０℃の温度で実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2021532076.tif 000019
の化合物又はそれの塩の合成方法であって、
前記方法が、
−  請求項７〜１３のいずれか一項に定義されるような方法に従って請求項１〜６のいずれか一項に定義されるような式（Ｉ）：
【化１４】
2021532076.tif 000020
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンを調製する工程と；
−  前記結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンを式（ＩＩ）の前記化合物へ転化する工程と
を含む方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化１５】
2021532076.tif 000021
の化合物又はそれの塩の合成のための請求項１〜６のいずれか一項に定義されるような式（Ｉ）の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021532076.tif 000003
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエン（略記されるＦＮＴ）化合物及びそれの調製方法に言及する。更に、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2021532076.tif 000004
の化合物又はそれの塩の合成方法及び式（ＩＩ）の化合物又はそれの塩の合成のための結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体の物理的状態での化合物２−フルオロ−３−ニトロトルエンの調製方法は、当技術分野において公知であり、そのような液体生成物は、商業的に入手可能である。一般に、そのような液体化合物は、蒸留によって精製される。
【０００３】
特に、（特許文献１）（国際特許出願（特許文献２）に対応する）は、ジメチルスルホキシド中でフッ化セシウムを使って２−クロロ−３−ニトロトルエンから出発するＦＮＴの調製方法を開示している。最終ＦＮＴ生成物は、黄色のオイルとして得られ、減圧蒸留によって精製される（沸点：１１８℃〜１２２℃／０．０１９７気圧）。
【０００４】
（特許文献３）は、ジメチルスルホキシド中で塩化セシウムを使ったＦＮＴの調製方法を開示しており、最終生成物は、減圧蒸留によって精製される黄色のオイルとして得られる（沸点：１１８℃〜１２２℃／０．０１９７気圧）。
【０００５】
（非特許文献１）は、アミルナイトライトを使って砂入りの３−ニトロ−ジアゾニウムフルオロボレートを経由して２−ニトロ化合物から２−フルオロ−３−ニトロトルエンを得るための方法を開示している（２０〜２３％収率）。
【０００６】
しかしながら、液体生成物の取扱い及び、一般に蒸留による、液体形態での物質の精製プロセスは、複雑であり、且つ、関係している物質のニトロトルエン性（ｎｉｔｒｏｔｏｌｕｅｎｉｃ  ｎａｔｕｒｅ）のために潜在的に危険有害であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２１７２１９８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／０１４１００号
【特許文献３】国際公開第２００７／０９１７３６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｕｌｉｕｓ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ［Ａｂｔｅｉｌｕｎｇ］Ｂ：Ａｂｈａｎｄｌｕｎｇｅｎ，Ｖｏｌｕｍｅ：６４Ｂ，Ｐａｇｅｓ  ２４６５−７３，（１９３１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
それ故、本発明によって対処される課題は、容易に精製できる、且つ、取扱い可能である結晶形態の２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）であって、そのような結晶形態がまた高収率で得られる２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）を提供することである。
【００１０】
この課題は、結晶形態の２−フルオロ−３−ニトロトルエン及び特定の精製プロセスによるそれの調製方法によって解決される。
【００１１】
結晶形態及び本発明による対応する調製方法の更なる特徴及び利点は、非限定的な例として示される、好ましい実施形態の以下に報告される説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】結晶性固体形態の２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）のＸＰＲＤディフラクトグラムを示す。
【図２】結晶性固体形態の２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）の光学顕微鏡法写真（４×）である。
【図３】サンプルＡ１８００４４９（分析Ｂ）についてのＤＳＣを示す。
【図４】それぞれ、Ａ１８００４５０（分析Ａ及びＢ）についてのＤＳＣを示す。
【図５】それぞれ、Ａ１８００４５１（分析Ａ及びＢ）についてのＤＳＣを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第１態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2021532076.tif 000005
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンであって、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピークを有するか、又は２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有するか、又は１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンに関する。
【００１４】
有利にも、本出願人は、結晶化の精製プロセスによって結晶性固体として２−フルオロ−３−ニトロトルエンを得ると、その調製の複雑さが大幅に減少し、並びに結晶形態それ自体の取扱いが大幅に改善されることを意外にも見出した。更に、そのような新しい結晶形態は、高収率（すなわち、９０％超）で得られる。実際に、本方法は、より高い純度の生成物を提供するので、それは、十分により高い融点を示し、したがって生成物の容易な取扱いを可能にする。
【００１５】
更なる利点として、本発明の方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物は、それがＦＮＴと類似の沸点を有するので蒸留によって除去するのが特に困難であり、且つ、それがＦＮＴと同様に反応するので、それがＦＮＴから出発して調製される生成物中へ異性体不純物を生み出す式：
【化４】
2021532076.tif 000006
の異性体不純物２−フルオロ−４−ニトロトルエンの量が減少している。特に、本発明の方法は、実施例４において例示されるように前記不純物の量を減らす。前記目的のために、体積比メタノール／Ｈ２Ｏ  １：１又はメタノール／水  ２：１が好ましい。
【００１６】
好ましい実施形態によれば、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピーク並びに／又は２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有し、且つ、１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１７】
別の好ましい実施形態によれば、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピーク並びに２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有し、且つ、１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１８】
別の好ましい実施形態によれば、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピーク並びに１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１９】
好ましくは、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピーク並びに１４．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特性ピークを持った特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２０】
好ましくは、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２５．０及び２６．０℃の間の値においてＤＳＣ開始ピーク並びに２６．０及び２７．５℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有する。
【００２１】
更に、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、１１．３±０．２において２−シータ値（２θ）で表される特徴的なＸ線粉末回折パターンにおいて更なるピークを有し得る。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２５．０及び２５．５℃の間の値においてＤＳＣ開始ピークを有する。
【００２３】
好ましくは、結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、２６．５及び２７．２℃の間の値においてＤＳＣ最大ピークを有する。
【００２４】
用語ＤＳＣ開始ピークの平均に関して、当業者によって一般に公知であるように、外挿開始温度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−１：２０１０−０３に従って）は、外挿ベースラインと、溶融又は結晶化ピークの開始における変接線とのデザインされた交点である。ベースライン及び変接線は、温度依存性熱流量シグナルから決定される。純粋な及び均質な物質の場合には、開始温度は、溶融温度として示すことができる。ピーク温度と対照的に、開始温度は、加熱速度及びサンプル質量への依存性が少ない。更に、開始温度は、通常、ＤＳＣの温度較正のために用いられる。
【００２５】
更なる態様によれば、本発明は、上で定義されたような式（Ｉ）：
【化５】
2021532076.tif 000007
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの調製方法であって、前記方法が、水とＣ１〜Ｃ３アルコールから選択される溶媒との混合物からの式（Ｉ）の２−フルオロ−３−ニトロトルエンの結晶化を含む方法に関する。
【００２６】
本明細書で意図するところでは、表現Ｃ１〜Ｃ３アルコールは、それぞれ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールを意味する。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、本方法は、撹拌工程を更に含む。有利には、撹拌工程を含むと、式（Ｉ）の生成物を含有する懸濁液のより速い濾過を可能にする、より高い粒径の結晶を得ることが可能である。
【００２８】
好ましくは、水と溶媒、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコール、より好ましくはメタノール又はエタノール、更により好ましくはメタノールとの混合物は、１０分超、より好ましくは３０分超の期間撹拌される。好ましくは水と溶媒との混合物は、３０分〜４時間、より好ましくは１時間〜３時間、更により好ましくは約２時間の期間撹拌される。好ましくは撹拌は、０℃〜３０℃、好ましくは５℃〜２５℃、更により好ましくは１０℃〜２０℃の温度で実施される。
【００２９】
別の好ましい実施形態によれば、水と溶媒、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコール、より好ましくはメタノール又はエタノール、更により好ましくはメタノールとの混合物は、０℃〜３０℃、好ましくは５℃〜２５℃、より好ましくは１０℃〜２０℃の温度で、３０分〜４時間、好ましくは１時間〜３時間、より好ましくは約２時間の期間撹拌される。
【００３０】
別の好ましい実施形態によれば、混合物は、水とメタノールとの混合物であり、５℃〜２５℃、好ましくは１０℃〜２０℃の温度で、１時間〜３時間の期間撹拌される。
【００３１】
それが当業者にとって明らかであろうように、本発明の結晶形態の調製及び取扱いは、液体形態（例えば、オイル、油状稠度の液体）での化合物などの、他の物理的形状のものと比較して有利にもより容易である。更に、本発明の精製プロセスは結晶化それ自体によって代表されるので、例えば、蒸留などの複雑な精製工程を回避することができる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、本方法は、２−フルオロ−３−ニトロトルエンを、Ｃ１〜Ｃ３アルコールから選択される溶媒、好ましくはメタノール及びエタノール、更により好ましくはメタノールへ溶解させ、次いで反溶媒としての水を添加することによって実施される。
【００３３】
溶媒と水との間の体積比に関して、３：１〜１：３の比率を提供することができる。好ましくは、溶媒と水との間の体積比は、１：１又は２：１であり、１：１がより好ましい。
【００３４】
別の特に好ましい実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ３アルコールは、メタノール又はエタノール、好ましくは、メタノールであり、溶媒と水との間の体積比は１：１である。
【００３５】
本明細書で意図するところでは、用語体積は、生成物の１単位当たりの溶媒の体積を意味し、したがって、例えば、１体積は、１キロ当たり１リットル、又は１グラムに対して１ｍＬ、又は１ミリグラム当たり１マイクロリットルである。したがって、１０体積は、例えば、物質の１キログラム当たり１０リットルの、この場合に、式（Ｉ）の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの調製に使用される溶媒と水との混合物に使用される溶媒及び水を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンの調製に使用される溶媒と水との混合物に使用される各溶媒及び水の体積に関する限りは、好ましくは１〜１０体積、より好ましくは１〜５体積、更により好ましくは２体積を使用することができる。
【００３７】
本発明の代わりの実施形態によれば、上で定義されたような式（Ｉ）：
【化６】
2021532076.tif 000008
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、
−  液体としての式（Ｉ）の化合物を、上で定義されたような水と溶媒Ｃ１〜Ｃ３アルコールとの混合物に添加する工程と；
−  前記混合物を完全な均質化を達成するまで加熱する工程と；
−  結果として生じた溶液を冷却する工程と
を含む方法に従って調製することができる。冷却工程後に、式（Ｉ）の化合物の懸濁液の撹拌及び濾過の更なる工程を実施することができる。
【００３８】
更なる態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
2021532076.tif 000009
の化合物又はそれの塩の合成方法であって、
前記方法が、
−  上で明示されたような方法に従って、上で定義されたような式（Ｉ）：
【化８】
2021532076.tif 000010
の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンを調製する工程と；
−  前記結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンを式（ＩＩ）の化合物へ転化する工程と
を含む方法に関する。
【００３９】
結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンから式（ＩＩ）の化合物への転化工程は、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットのページ１５〜１８及び２１〜２８の教示に従って実施することができる。
【００４０】
更なる態様によれば、上で定義されたような式（Ｉ）の結晶性２−フルオロ−３−ニトロトルエンは、式（ＩＩ）：
【化９】
2021532076.tif 000011
の化合物又はそれの塩の合成のために使用することができる。
【実施例】
【００４１】
原材料は全て、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって商業的に入手可能である。
【００４２】
本発明の方法によって結晶化される２−フルオロ−３−ニトロトルエンの合成のためには、当技術分野において公知の任意の方法を用いることができる。例えば、それは、中国特許出願公開第１０１１７７４００Ａ号明細書、国際公開第２００９０１４１００号パンフレット（段落６５７）に開示された手順に従って調製することができる。
【００４３】
実施例１−結晶化による精製
４口丸底フラスコに、国際公開第２００９０１４１００号パンフレットに開示された方法によって得られた式：
【化１０】
2021532076.tif 000012
の１５０ｇの２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）を装入し、３０℃の温度でメタノール３００ｍｌ（２Ｖ）に溶解させた。均一溶液を１７／１８℃に冷却した。水３００ｍｌ（２Ｖ）を１７℃〜１９℃で２ｈにわたって添加した。溶液を１５℃で２時間撹拌し、このようにして生成物の懸濁液を得、それは、１５℃での濾過（急速濾過及び無色透明の液体）並びにその後の洗浄（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５Ｖ／０．５Ｖ））並びに真空下の乾燥時に、９０％収率で結晶固体化合物（Ｉ）を提供し、ここで、固体形態のＸＰＲＤディフラクトグラムを図１に報告し、対応するデータを次の表１にまた報告する。
【００４４】
【表１】
2021532076.tif 000013
【００４５】
得られた２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）の結晶性固体を、光学顕微鏡法写真（４×）が報告される、図２に示す。
【００４６】
実施例２−結晶化による精製
同じ全体体積の溶媒及び水を使用すること並びに２：１及び１：２のメタノールと水との間の体積比を有することによって実施例１を繰り返し、このようにして、それぞれ、８０％及び８８％の収率を得た。
【００４７】
実施例３−結晶化による精製
メタノールの代わりにエタノールを使用することによって実施例１を繰り返し、８８％の収率を得た。
【００４８】
実施例４−精製と溶媒／水体積比との間の相互関係
得られる生成物の純度と精製と用いられる溶媒／水体積比との間の対応を評価するために、実験テストを実施した。次の表２は、得られた結果を示す。
【００４９】
【表２】
2021532076.tif 000014
【００５０】
実施例５−ＤＳＣ分析
２−フルオロ−３−ニトロトルエンのサンプル（Ａ１８００４４９、Ａ１８００４５０及びＡ１８００４５１）を、ＤＳＣ分析の前に４℃で保管した。固形分を４℃で穏やかにミルにかけてＤＳＣ分析に好適な均質粉末を得た。次いで、ＤＳＣサンプル調製を、いかなる可能なサンプル溶融も回避するために１７．０±０．５℃での温度制御クールチャンバー中で行った。ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ２で記録した。ＮＦ−Ｔｏｌサンプルを約１７℃で、ピンホール蓋付きの４０μＬのアルミニウム坩堝中へ秤取し、窒素（５０ｍＬ／分）下に５℃から４０℃まで１０Ｋ／分で加熱した。各バッチについて、二重反復分析を行った（Ａ及びＢ）。サンプルをまた、窒素（５０ｍＬ／分）下に５℃から４０℃まで５Ｋ／分で分析して加熱速度のあり得る影響をチェックしたが、類似のＤＳＣプロフィールが得られた。これらの分析の結果を、下の次の表３にまとめる。行われたＤＳＣを、図３、４Ａ、４Ｂ、５Ａ及び５Ｂに報告する。
【００５１】
【表３】
2021532076.tif 000015
【００５２】
実施例６−ＸＰＲＤ方法
ＸＰＲＤ方法に関する限り、用いられた機器、機器パラメーター及び他のパラメーターを下の表４に報告する。得られたＦＮＴのＸＰＲＤディフラクトグラムを図１に報告する。
【００５３】
【表４】
2021532076.tif 000016
【図１】
2021532076.tif 000024
【図２】
2021532076.tif 000025
【図３】
2021532076.tif 000026
【図４】
2021532076.tif 000027
【図５】
2021532076.tif 000028
【国際調査報告】
2021532076.tif 000029
2021532076.tif 000030
2021532076.tif 000031