(57)【要約】  少なくとも１つの製剤を容器内に充填するための製剤充填装置１１０を提案する。製剤充填装置１１０は：ａ）液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置１１２；ｂ）液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーション１１４であって、充填ステーション１１４が、製剤調製装置に流体的に連結される、少なくとも１つの充填ステーション１１４；およびｃ）少なくとも１つの脱気装置１１６であって、脱気装置１１６が、製剤調製装置１１２と充填ステーション１１４との間に流体的に介在し、脱気装置１１６が、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するための少なくとも１つの膜１１８を備える、少なくとも１つの脱気装置１１６を備える。
2021531129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するための製剤充填装置（１１０）であって、
ａ）前記液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置（１１２）；
ｂ）前記液状製剤を前記容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーション（１１４）であって、前記充填ステーション（１１４）が、前記製剤調製装置（１１２）に流体的に連結される、少なくとも１つの充填ステーション（１１４）；および
ｃ）少なくとも１つの脱気装置（１１６）であって、前記脱気装置（１１６）が、前記製剤調製装置（１１２）と前記充填ステーション（１１４）との間に流体的に介在し、前記脱気装置（１１６）が、前記液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するための少なくとも１つの膜（１１８）を備える、少なくとも１つの脱気装置（１１６）
を備える製剤充填装置（１１０）。
【請求項２】
前記脱気装置（１１６）は、前記液状製剤が、前記膜（１１８）と第１の側（１４４）で接触し、前記膜（１１８）の対向する第２の側（１４６）が、前記第１の側（１４４）よりも低い圧力に曝露されて、前記膜（１１８）に圧力差を印加するように構成される、請求項１記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項３】
前記脱気装置（１１６）が、前記第２の側（１４６）に対して真空を印加するための真空源または真空ポート（１４８）の少なくとも１つを備える、請求項２記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項４】
前記脱気装置（１１６）が、複数の中空繊維（１３４）を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュール（１３２）を備え、前記中空繊維（１３４）が、前記膜（１１８）によって少なくとも部分的に形成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項５】
前記中空繊維（１３４）が、繊維束（１３６）を形成する、請求項４記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項６】
前記繊維束（１３６）が、両方の端部で、シーリング（１３８）内に埋め込まれる、請求項５記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項７】
前記繊維束（１３６）の端部が、接続ポート（１４０）に接続される、請求項５または６記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項８】
前記中空繊維膜モジュール（１３２）が、少なくとも１つのハウジング（１４２）を備え、前記ハウジング（１４２）が、その中に配置される前記中空繊維（１３４）を有する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項９】
前記中空繊維膜モジュール（１３２）が、前記中空繊維（１３４）の第１の端部に接続される少なくとも１つの繊維入口ポート（１５０）と、前記中空繊維（１３４）の第２の端部に接続される少なくとも１つの繊維出口ポート（１５２）と、少なくとも１つのハウジング入口ポートおよび少なくとも１つのハウジング出口ポートとを備え、前記ハウジング入口ポートおよび前記ハウジング出口ポートがいずれも、前記中空繊維（１３４）と前記ハウジング（１４２）の壁（１５６）との間の、前記ハウジング（１４２）内部の少なくとも１つの内部空間（１５４）に接続される、請求項８記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項１０】
前記中空繊維膜モジュール（１３２）は、
ｉ）前記繊維入口ポート（１５０）が、前記製剤調製装置（１１２）に流体的に接続され、前記繊維出口ポート（１５２）が、前記充填ステーション（１１４）に流体的に接続されること；または
ｉｉ）前記ハウジング入口ポートが、前記製剤調製装置（１１２）に流体的に接続され、前記ハウジング出口ポートが、前記充填ステーション（１１４）に流体的に接続されること
からなる群から選択される方法で、前記製剤調製装置（１１２）と前記充填ステーション（１１４）との間に流体的に介在する、請求項９記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項１１】
オプションｉ）が選択され、前記ハウジング入口ポートおよび前記ハウジング出口ポートの一方または両方が吸引装置に接続される、請求項１０記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項１２】
オプションｉｉ）が選択され、前記繊維入口ポートおよび前記繊維出口ポートの一方または両方が吸引装置に接続される、請求項１０または１１記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項１３】
前記脱気装置（１１６）が、前記製剤調製装置に接続される少なくとも１つの入口ポートと、前記充填ステーション（１１４）に接続される少なくとも１つの出口ポートとを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤充填装置（１１０）。
【請求項１４】
少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填する方法であって、
Ａ）少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するように構成される少なくとも１つの製剤充填装置（１１０）を設けるステップであって、前記製剤充填装置（１１０）を設けるステップが、
前記液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置（１１２）を設けること、
前記液状製剤を前記容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーション（１１４）を設けることであって、前記充填ステーションが、前記製剤調製装置（１１２）に流体的に連結される、少なくとも１つの充填ステーション（１１４）を設けること、
前記製剤調製装置（１１２）と前記充填ステーション（１１４）との間に流体的に介在する少なくとも１つの脱気装置（１１６）を設けることであって、前記脱気装置（１１６）が、前記液状製剤から少なくとも１つのガスを分離するための少なくとも１つの膜（１１８）を備える、少なくとも１つの脱気装置（１１６）を設けること
を含む、ステップ；
Ｂ）前記製剤調製装置（１１２）から前記充填ステーション（１１４）へ前記液状製剤を導くステップであって、前記液状製剤が、前記脱気装置（１１６）を通過すると、少なくとも部分的に脱気される、ステップ；および
Ｃ）前記充填ステーション（１１４）によって、少なくとも部分的に脱気された液状製剤を前記容器内に充填するステップ
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤充填装置（１１０）が使用される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法であって、前記方法が、
Ｉ．少なくとも１つの前記液状製剤を調製するステップ；
ＩＩ．脱気装置（１１６）を使用することにより、前記液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、前記液状製剤を脱気するステップであって、前記脱気装置（１１６）が、少なくとも１つの膜（１１８）を備える、ステップ；
ＩＩＩ．脱気された液状製剤を前記容器内に充填するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法であって、前記方法が：
α．少なくとも１つの前記液状製剤を調製するステップであって、前記液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分を含む、ステップ；および
β．脱気装置（１１６）を使用することにより、前記液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、前記液状製剤を脱気するステップであって、前記脱気装置（１１６）が、少なくとも１つの膜（１１８）を備える、ステップ
を含む、方法。
【請求項１８】
液状製剤中のポリソルベート凝集体形成を減少させる方法であって、前記方法が、
Ｘ．少なくとも１つの前記液状製剤を調製するステップであって、前記液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分および少なくとも１つのポリソルベートを含む、ステップ；および
Ｙ．脱気装置（１１６）を使用することにより、前記液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、前記液状製剤を脱気するステップであって、前記脱気装置（１１６）が、少なくとも１つの膜（１１８）を備える、ステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤充填装置、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法、液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法、および液状製剤中のポリソルベート凝集体形成を減少させる方法に関する。本発明の装置および方法は例として、バイアル、シリンジ、またはアンプル内などの容器内に液状医薬または製剤製品を充填するために使用され得る。しかし、液体を瓶詰めする工程を含み、瓶詰めされる液体から１つまたはいくつかのガスの除去することをさらに必要とする他の応用分野も実現可能である。
【背景技術】
【０００２】
液体溶液は、溶解状態で、またはバブルもしくはマイクロバブルとしてガスを含み得る。液体を取扱う多くの分野では、バブルの存在が特定の工程または要件の妨害になり、たとえば、品質管理では、バブルが外観検査中に粒子と間違えられるためにバイアルが誤って不合格にされ得るので、液体からのガスの除去は共通の課題である。溶液中のガスの量を除去し、または減少させるために、異なる装置および方法が一般に使用されている。よって、たとえば医薬用高純度精製水を製造するため、水中に溶解したＣＯ2の量を減少させるために、たとえば逆浸透により、後に除去し得るカーボネートにＣＯ2を変換し得る、ＮａＯＨなどの化学物質の使用を含む異なる方法および装置が使用されている。液体溶液から１つまたはいくつかのガスを除去する課題に取り組むために、リキセル（LiquiCel）（登録商標）膜コンタクタなどの膜ベースのモジュールを使用する場合もある。液体からのガスの除去のための、膜ベースの方法および装置は、たとえば、水処理の分野、クロマトグラフィ、飲料業界、コーティングおよび塗料業界、ならびに、医薬用高純度精製水の製造などの広範囲にわたる分野において一般に使用されている解決策である。
【０００３】
医薬または製剤製品はさらに、多数の安全規制に従わなければならない。よって、液状製剤中の粒子の存在は通常、そうした製品の使用者に対する潜在的リスクを減少させるために妨げられなければならない。したがって、潜在的な将来の使用者に対するリスクを粒子の存在が構成し得るので、そうした製品で充填されたバイアルは通常、完全に自動化された、または半自動化されたシステムを使用して粒子が存在していないかの外観検査が定期的に行われる。一般に、上記システムは多くの場合、粒子とバブルとを区別することができない。よって、バブルが、将来の使用者に対する潜在的な危険を構成し得る粒子と容易に取り違えられる場合があるので、容器内に充填された製剤中のバブルの存在は、容器の誤った選別につながり得る。
【０００４】
当該技術分野において知られている、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する製剤充填装置および方法は通常、真空の印加に通常、依存する、製剤のバルク溶液の脱気ステップを含む。当該技術分野において知られている方法および装置の利点にもかかわらず、取り組まなければならない数多くの課題が残っている。よって、脱気ステップ後に、バルク溶液は通常、窒素ガスの使用により、充填装置に移送され、これは一般に、たとえば窒素などのガスの新たな投入をもたらす。しかし、液状製剤中のガス含有量は、シリンジまたはバイアルなどの容器内に含まれた液状製剤の充填重量の低い精度につながり得る。さらに、当該技術分野において知られている装置および方法は多くの場合、不完全であり、および効果的でない。さらに、それらは、一般に、充填工程に加えて行われる別個の非連続的なステップを構成するので、通常、時間がかかる。さらに、バルク溶液の静置脱気は通常、溶液中に存在している、溶解したガスを完全に除去する訳ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、当該技術分野において知られている同様の種類の知られている方法および装置の欠点および不利な点を少なくとも部分的に回避する、製剤充填装置、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法、および容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法を提供することである。具体的には、液状製剤で充填された容器の収率を向上させることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この課題は、独立請求項の特徴を備えた、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法、製剤充填装置、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法、液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法、および液状製剤中のポリソルベート凝集体形成を減少させる方法によって解決される。単独で、または任意の組み合わせで実現され得る有利な実施形態は従属請求項において列挙している。
【０００７】
以下で使用されるように、「有する（have）」、「備える（comprise）」、もしくは「含む（include）」との語、またはそれらのいずれかの任意の文法上の変形は、非排他的に使用される。よって、これらの語は、これらの語によって導入される特徴に加えて、この意味合いで記載された実体においてさらなる特徴が存在しない状況を、および１つまたは複数のさらなる特徴が存在している状況をいずれも表し得る。例として、「ＡはＢを有する（A has B）」、「ＡはＢを備える（A comprises B）」、および「ＡはＢを含む（A includes B）」は、Ｂ以外に、Ａにおいて他の要素が存在しない状況（すなわち、Ａが単独で、および排他的にＢからなる状況）を、および、Ｂ以外に、要素Ｃ、要素ＣおよびＤなどの、または、さらなる要素などの１つまたは複数のさらなる要素が実体Ａにおいて存在している状況をいずれも表し得る。
【０００８】
さらに、「少なくとも１つの（at least one）」、「１つまたは複数（one or more）」との語、または、特徴もしくは要素が１回、もしくは２回以上存在し得ることを示す同様の表現が通常、それぞれの特徴または要素を導入する場合に一回のみ使用されることに留意するものとする。以下では、ほとんどの場合、それぞれの特徴または要素を表す際には、「少なくとも１つの（at least one）」または「１つまたは複数の（one or more）」との語は、それぞれの特徴または要素が１回、または２回以上存在し得ることにもかかわらず、繰り返されないものとする。
【０００９】
さらに、以下において使用されるように、「好ましくは（preferably）」、「さらに好ましくは（more preferably）」、「特に（particularly）」、「さらに特に（more particularly）」、「具体的には（specifically）」、「さらに具体的には（more specifically）」、または同様の語は、代替的な可能性を制限することなく、任意の特徴とともに使用される。よって、これらの語によって導入される特徴は、任意の特徴であり、およびいかなる方法においても請求項の範囲を限定することを意図するものでない。本発明は、当業者が認識することになるように、代替的な特徴を使用することにより、行われることになる。同様に、「本発明の実施形態において（in an embodiment of the invention）」、または同様の表現によって導入される特徴は、本発明の代替的な実施形態に関するいかなる限定もなしで、本発明の範囲に関するいかなる限定もなしで、および、本発明の他の任意の、または任意でない特徴とともに、そうした方法で導入される特徴を組み合わせる可能性に関するいかなる限定もなしで、任意の特徴であることが意図されている。
【００１０】
本発明の第１の態様では、少なくとも１つの製剤を容器内に充填するための製剤充填装置を開示する。製剤充填装置は、少なくとも１つの製剤調製装置を備え、製剤調製装置が、液状製剤を調製し、および／または貯蔵するように構成される。製剤充填装置は、液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーションをさらに備え、充填ステーションが、製剤調製装置に流体的に連結される。製剤充填装置は、少なくとも１つの脱気装置をさらに備え、脱気装置が、製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在し、脱気装置が、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するための少なくとも１つの膜を備える。
【００１１】
本明細書中で使用される「製剤（drug product）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、薬剤として使用可能な、または、薬剤もしくは製剤を製造する工程において使用され、もしくは調製され得る、または、薬剤または製剤の中間段階、前駆体、もしくは化合物として使用され、もしくは調製され得る溶液、液体、もしくは懸濁液を表し得る。よって、製剤はたとえば、病気の治療、予防、予防法、もしくは診断分析の一部として、または、それらに関して使用され得る。製剤は具体的には、製剤の溶液、液体、または懸濁液中に溶解された少なくとも１つのガスなどの、少なくとも１つのガスを含み得る。
【００１２】
本明細書中で使用される「充填装置（filling device）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、容器（receptacleまたはcontainer）に任意の溶液、液体、または懸濁液を分注し、放出し、または導くように構成された装置を表し得る。
【００１３】
本明細書中で使用される「容器（container）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、たとえば、バイアル、特に、ガラスバイアル、シリンジ、またはアンプルなどの、少なくとも１つの液体を保持するように構成された任意の容器（containerまたはreceptacle）を表し得る。
【００１４】
本明細書中で使用される「製剤調製装置（drug product preparation device）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、製剤を作り、製造し、加工し、または貯蔵する工程において使用されるように構成された装置を表し得る。例として、製剤調製装置は、混合容器、反応器、撹拌装置もしくは撹拌器、貯留容器、タンク、輸送容器たとえば製剤輸送容器、ならびに／または、製剤調製、製剤貯蔵、および／もしくは製剤輸送の意味合いで使用されるのに適したいずれかの他の装置の少なくとも１つを備え得る。
【００１５】
本明細書中で使用される「充填ステーション（filling station）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、上記で定義された充填装置の一部であり得る装置、および、少なくとも１つの製剤を容器内に充填するのに適した装置を表し得る。充填ステーションは、製剤を容器内に充填し、分注し、もしくは計量するように構成された少なくとも１つの液体取扱装置であり得るか、または、それを備え得る。よって、例として、充填ステーションは、ディスペンサ、ノズル、バルブ等のうち少なくとも１つを備え得る。充填ステーションは、少なくとも１つの充填ラインをさらに備え得る。充填ステーションは、多数の容器に順次、および／または並列に充填するように構成され得る。例として、充填ステーションは、Ｎ個の容器一束内に製剤を同時に充填し、それに続いて、その後のＮ個の容器一束等内に製剤を同時に充填するためのＮ個のノズルまたはディスペンサを備え得る。
【００１６】
本明細書中で使用される「流体的に連結された（fluidically coupled）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、第１の装置および第２の装置であって、第１の装置から第２の装置へ、および／またはその逆に任意の流体または任意の液体が移動可能であり、または移送可能であるように接続されている第１の装置および第２の装置を表し得る。
【００１７】
本明細書中で使用される「脱気装置（degassing device）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、脱気装置を介して導かれる液体の少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するように構成された装置を表し得る。その中では、ガスを分離するために種々の物理原理が使用され得る。例として、脱気装置は、以下にさらに詳細に概説するように、浸透に基づく少なくとも１つの脱気装置を備え得る。しかし、さらに、他の原理も使用され得る。
【００１８】
本明細書中で使用される「流体的に介在する（fluidically interposed）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、第１の装置と第２の装置との間に流体的に介在する装置を介して第１の装置から第２の装置へ任意の流体または任意の液体が移動可能であり、または移送可能であり得るように少なくとも１つの第１の装置および少なくとも１つの第２の装置に接続された装置を表し得る。
【００１９】
本明細書中で使用される「膜（membrane）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、物体の形状を層またはシート状として表し得るように、装置の第２の、および第３の延在方向における寸法を、第１の延在方向における寸法が下回る３次元物体であって、層またはシート状の物体が、物体に境界をつける第１の空間または区画を少なくとも部分的に区切り、もしくは描出するように構成された３次元物体を表し得る。具体的には、層またはシート状の物体は、第２の空間または区画と、第１の空間または区画を分離するように構成され得る。具体的には、第１の延在方向における寸法は、膜の厚さとして表し得る。特に、膜は、第１の空間または区画の少なくとも１つの延在方向において第１の空間または区画を区切り、もしくは描出するように構成され得る。第１の空間または区画を少なくとも部分的に区切り、もしくは描出する一方で、膜はさらに、少なくとも、たとえば、第１の空間または区画内の圧力と、第２の空間または区画内の圧力との間の圧力差を備え得る特定の条件下で選択透過性を有することにより、第１の空間または区画を第２の空間または区画に少なくとも部分的に接続し得る。上記条件はさらに、たとえば、膜の温度ならびに／または第１の空間もしくは区画の温度、および／または第２の空間もしくは区画の温度、または第１の区画を通る流速などの他のパラメータを含み得る。膜が、少なくとも１つの方向における、窒素ガスまたは他のガスの分子などの特定の分子の通過を可能にし得る、選択透過性を有する膜であり得る一方、膜は具体的には、非多孔質膜であり、および、第１の空間もしくは区画の含有量、またはそれにおける物質と、第２の空間もしくは区画の含有量、またはそれにおける物質の混合、特に、制御されていない混合を防止し得る。
【００２０】
本明細書中で使用される「液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離する（at least partially separating off at least one gas from the liquid drug product）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、液状製剤中に溶解され得るガスの量を減少させるように、少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に、液状製剤から除去し、またはそれから離れる方向に導くことを表し得る。
【００２１】
脱気装置は、少なくとも１つの膜を備える。膜は、非多孔質膜であり得る。一実施形態では、膜は、以下の材料、すなわち、ポリジメチルジオキサン（ＰＤＭＳ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、およびシリコーンのうちの少なくとも１つを含み得る。好ましい実施形態では、膜はシリコーンを含む。特に、膜は、２５μｍ〜２００μｍ、好ましくは２５μｍ〜１００μｍ、さらに好ましくは４０μｍ〜７０μｍ、最も好ましくは５５μｍの厚さを有し得る。「厚さ（thickness）」との語は特に、延在方向における膜の寸法を表し得る。脱気装置は特に、液状製剤が、膜と第１の側で接触し、膜の対向する第２の側が、第１の側よりも低い圧力に曝露されて、膜に圧力差を印加するように構成され得る。よって、圧力差は、第１の側に対する圧力の大きさと、第２の側に対する圧力の大きさとの間の差であり得る。具体的には、膜に対する圧力差は、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）であり得る。さらに、脱気装置は、第２の側に対して真空を印加するための真空源または真空ポートの少なくとも１つを備え得る。具体的には、真空源は、吸引ポンプなどの少なくとも１つのポンプを備え得る。例として、ポンプは、少なくとも１つの容積式ポンプ、たとえば、ロータリ式ベーンポンプ、ローブポンプなどのうち１つまたは複数を備え得る。特に、第２の側に対して印加される真空の絶対値は、０．０１０バール（bar）〜０．９００バール（bar）、好ましくは０．０１０バール（bar）〜０．０２０バール（bar）、さらに好ましくは０．０１５バール（bar）であり得る。本明細書中で使用される「真空（vacuum）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、減圧、低圧、部分真空、または負圧を表し得る。よって、真空が印加される空間、チャンバ、または区画は、真空が印加されない別の空間、チャンバ、または区画よりも低い圧力を有し得る。具体的には、製剤は、脱気装置内で、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６バール（bar）〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）の絶対圧力を有し得る。
【００２２】
特に、脱気装置は、少なくとも部分的に膜によって形成された複数の中空繊維を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュールを備え得る。本明細書中で使用される「中空繊維（hollow fiber）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、内部空間もしくはルーメンを少なくとも部分的に画定し、または備える管、細管、またはキャピラリを表し得る。特に、中空繊維の内部空間またはルーメンは、中空繊維の内部としても表し得る。具体的には、中空繊維は、内径および外径を有し得るが、内径が５０μｍ〜８００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍの値、さらに好ましくは１９０μｍの値を有し、外径が７５μｍ〜９００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜４５０μｍの値、さらに好ましくは３００μｍの値を有し得る。特に、膜の厚さが５５μｍであり、中空繊維の内径が１９０μｍであり、中空繊維の外径が３００μｍであってもよい。さらに、中空繊維膜モジュールの複数の中空繊維は、３０という数の中空繊維から、３００００という数の中空繊維を備え得る。
【００２３】
中空繊維膜モジュールの中空繊維の数は特に、中空繊維膜モジュールのサイズに、特に、膜全体の面積に、すなわち、中空繊維膜モジュール内の中空繊維すべての膜面積の和に、および／または、中空繊維膜モジュールの断面積であって、断面積が、中空繊維膜モジュールの、主延在方向に、特に長さに対して垂直であり得る、中空繊維膜モジュールの断面積に依存し得る。
【００２４】
例として、単位膜面積毎の繊維カウントは、１．０〜４．０ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、たとえば１〜３ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、好ましくは１〜１．５ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、さらに好ましくは１．２６〜１．４２ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2の範囲内にあり得る。付加的に、または代替的に、中空繊維膜モジュールの断面積単位毎の中空繊維数、具体的には、繊維カウントは、４０ｃｍ-2〜５００ｃｍ-2、たとえば４２ｃｍ-2〜４８３ｃｍ-2などの２０ｃｍ-2〜８００ｃｍ-2であり得る。
【００２５】
さらに、中空繊維の長さは、中空繊維膜モジュールのサイズ、具体的には、中空繊維膜モジュールの長さにも依存し得る。中空繊維は、１０ｃｍ〜１６ｃｍの長さを有し得る。特に、脱気装置は、中空繊維膜モジュールＰＤＭＳＸＡ−２５００および／または中空繊維膜モジュールＰＳＭＳＸＡ−１．０などの、メドアレイ社（MedArray, Inc.）（アメリカ合衆国、４８１０８  ミシガン州、アンアーバー）から入手可能なパームセレクト（PermSelect）（登録商標）シリコーン膜モジュールであってもよく、またはそれを備えてもよい。
【００２６】
例として、メドアレイ社（MedArray, Inc.）（アメリカ合衆国、４８１０８  ミシガン州、アンアーバー）により入手可能な中空繊維膜モジュールが使用され得る。この供給業者により入手可能な膜モジュールの例示的な実施形態の要約およびそれらの特性を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2021531129.tif 000003
【００２８】
中空繊維は具体的には、繊維束を形成し得る。本明細書中で使用される「繊維束（fiber bundle）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、たとえば、繊維の共通の位置合わせおよび／または配向が実現されるように組み合わされた、または併せて保持された複数の繊維を表し得る。特に、繊維束は、両方の端部で、シーリング内に埋め込まれ得る。さらに、繊維束の端部は、接続ポートに接続され得る。本明細書中で使用される「接続ポート（connection port）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、さらなる要素または構成部分に繊維束の端部を直接的にまたは間接的に接合し、関係付け、もしくは連結するために少なくとも１つの繊維束の少なくとも１つの端部を保持し、または受容するように構成された任意の装置を表し得る。中空繊維膜モジュールは、少なくとも１つのハウジングであって、ハウジングが、その中に配置される中空繊維を有する、少なくとも１つのハウジングをさらに備え得る。さらに、中空繊維膜モジュールは、中空繊維の第１の端部に接続される少なくとも１つの繊維入口ポートと、中空繊維の第２の端部に接続される少なくとも１つの繊維出口ポートと、少なくとも１つのハウジング入口ポートおよび少なくとも１つのハウジング出口ポートとを備え得るが、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートがいずれも、中空繊維とハウジングの壁との間のハウジング内部の少なくとも１つの内部空間に接続される。
【００２９】
本明細書中で使用される「繊維入口ポート（fiber entry port）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、流体、特にガスまたは液体が繊維入口ポートを介して繊維内に導入され得るように、さらなる要素または構成部分、たとえば調製装置に繊維束の第１の端部を直接的にまたは間接的に接合し、関係付け、もしくは連結するために繊維束の第１の端部を保持し、または受容するように構成された任意の装置を表し得る。特に、流体がガスである場合、繊維入口ポートは、繊維出口ポートとしても使用され得る。よって、以下にさらに説明するように、繊維入口ポートおよび繊維出口ポートの一方または両方を吸引装置に接続することにより、真空を中空繊維の内部に対して印加し得る。本明細書中で使用される「繊維出口ポート」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、繊維束の中空繊維内に含まれる流体、特にガスまたは液体が、繊維出口ポートを介して中空繊維から搬出され得るように、さらなる要素または構成部分、たとえば充填ステーションに繊維束の第１の端部を直接的にまたは間接的に接合し、関係付け、もしくは連結するために繊維束の第２の端部を保持し、または受容するように構成される任意の装置を表し得る。特に、繊維束の一方の端部に接続される接続ポートは、繊維入口ポートとして実現され、繊維束の他方の端部における接続ポートは、繊維出口ポートとして実現され得る。さらに、繊維入口ポートおよび／または繊維出口ポートは、真空ポートとしても使用され得る。
【００３０】
本明細書中で使用される「ハウジング入口ポート（housing entry port）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、流体、特にガスまたは液体が、繊維入口ポートを介してハウジングの内部空間内に導入され得るように、ハウジングの内部空間をさらなる要素または構成部分、たとえば調製装置に直接的にまたは間接的に接合し、関係付け、もしくは連結するように構成された任意の装置を表し得る。特に、流体がガスである場合、ハウジング入口ポートは、ハウジング出口ポートとしても使用され得る。さらに、ハウジング入口ポートおよび／またはハウジング出口ポートは、真空ポートとしても使用され得る。よって、以下にさらに説明するように、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートの一方または両方を吸引装置に接続することにより、真空を内部空間に対して印加し得る。本明細書中で使用される「ハウジング出口ポート（housing exit port）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、ハウジングの内部空間内に含まれる流体、特にガスまたは液体が、ハウジング出口ポートを介してハウジングの内部空間から搬出され得るように、ハウジングの内部空間をさらなる要素または構成部分へのさらなる要素または構成部分に、たとえば充填ステーションに直接的にまたは間接的に接合し、関係付け、もしくは連結するように構成された任意の装置を表し得る。
【００３１】
中空繊維膜モジュールは、
ｉ）繊維入口ポートが直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続され、繊維出口ポートが直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続され得ること；または
ｉｉ）ハウジング入口ポートが直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続され、ハウジング出口ポートが直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続され得ること
からなる群から選択される方法で、製剤調製装置（たとえば、調剤区域）と充填ステーションとの間に流体的に介在し得る。
【００３２】
特に、オプションｉ）が選択され、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートの一方または両方が、たとえば、真空ポンプなど、具体的には、ハウジングの内部空間に対して真空を印加するための吸引装置に接続され得る。さらに、オプションｉｉ）が選択され、繊維入口ポートおよび繊維出口ポートの一方または両方が、具体的には、中空繊維の内部に対して真空を印加するための吸引装置に接続され得る。
【００３３】
製剤充填装置は、少なくとも１つの膜を備える。具体的には、膜は、ポリジメチルジオキサン（ＰＤＭＳ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、およびシリコーンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含み得るが、好ましくは、膜はシリコーンを含む。さらに、脱気装置は、製剤調製装置に接続される少なくとも１つの入口ポート、および充填ステーションに接続される少なくとも１つの出口ポートを有し得る。さらに、脱気装置は、インライン方式で製剤調製装置と充填ステーションとの間に介在し得る、具体的には、流体的に介在し得る。よって、液状製剤の脱気は、液状製剤を容器内に充填する工程において一連の連続的に実行可能な複数のステップのうちのステップとして行われ得る。製剤充填装置は、製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する少なくとも１つのインラインフィルタリング装置をさらに備え得る。特に、インラインフィルタリング装置は無菌フィルタを備え得る。インラインフィルタリング装置は、プレフィルタ、具体的には、バイオバーデンを減少させるためのプレフィルタをさらに備え得る。さらに、脱気装置は、少なくとも部分的に減菌可能であり得る。特に、脱気装置は、以下の手段、すなわち、ガンマ線；ベータ線；蒸気：オートクレーブ（autoclavation）；ＳＩＰとして略される場合もある定置減菌のうちの少なくとも１つによって少なくとも部分的に減菌可能であり得る。具体的には、脱気装置の膜は減菌可能であり得る。さらに、脱気装置の一部を形成し得る以下の要素、すなわち、中空繊維、シーリング、接続ポート、ハウジング、繊維入口ポート、繊維出口ポート、ハウジング入口ポート、ハウジング出口ポートのうちの少なくとも１つは減菌可能であり得る。好ましくは、脱気装置の要素はすべて、減菌可能であり得る。さらに、上記要素の減菌工程は具体的には、定置減菌として行い得る。よって、製剤と接触している区域は、製剤調製装置の実質的な解体なしで減菌可能であり得る。製剤充填装置は、製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を移送するように構成される少なくとも１つの移送システムをさらに備え得る。少なくとも１つの移送システムは、少なくとも１つのガス供給源を有する少なくとも１つの圧力移送システムであり得るか、またはそれを備え得るが、圧力移送システムは、圧力により、製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を移送するように構成される。特に、ガス供給源は、窒素を供給し得る。付加的に、または代替的に、少なくとも１つの移送システムは、少なくとも１つのポンプであり得るか、またはそれを備え得る。さらに、製剤を製剤調製装置から充填ステーションへ移送するための圧力は、０．８バール（bar）〜１．０バール（bar）であり得る。この圧力は特に、絶対圧力であり得る。
【００３４】
製剤充填装置は、少なくとも１つの充填ステーションを備える。充填ステーション、特に充填ラインは特に、液状製剤で充填した後、容器を光学的に検査する少なくとも１つの検査装置を備え得る。充填ステーション、特に充填ラインは、不良容器を自動的に識別するための、および不良容器を自動的に除去するための少なくとも１つのコントローラを有する少なくとも１つの選択装置をさらに備え得る。具体的には、検査装置は、少なくとも１つのカメラおよび少なくとも１つの画像認識装置を備え得る。さらに、充填ステーション、特に充填ラインはさらに、たとえば、少なくとも１つのストッパにより、容器を閉鎖するための少なくとも１つの閉鎖ステーションを備え得る。閉鎖ステーションは、圧着により、ストッパの固定のための少なくとも１つの圧着ステーションをさらに備え得る。付加的に、または代替的に、容器を閉鎖するための他の装置が、特に、プラスチックおよび／もしくはアルミニウムを備え得る、または、それらで形成され得るキャップ、たとえば大協精工（Daikyo）によって製造されているＰｌａｓｃａｐ（登録商標）などの、閉鎖ステーションにより、容器に使用され、および適用され得る。さらに、閉鎖ステーションは具体的には、たとえば、アンプルを封止するための、シーリングステーションを備え得る。
【００３５】
製剤充填装置は、少なくとも１つの製剤調製装置を備える。製剤調製装置は、少なくとも２つの成分から液状製剤を調製するように構成され得る。製剤調製装置は具体的には、製剤の少なくとも２つの成分を混合するための少なくとも１つの混合容器を備え得る。混合容器は、製剤を撹拌するための少なくとも１つの撹拌装置を備え得る。製剤調製装置は、充填ステーションに流体的に接続され得る少なくとも１つの貯蔵容器をさらに備え得る。貯蔵容器は特に、製剤の冷却または加熱の一方もしくは両方を行うための少なくとも１つの温度調節装置を備え得る。貯蔵容器は具体的には、少なくとも１つのシールドガスを貯蔵容器内に供給するための、および、シールドガス下で製剤を貯蔵するための少なくとも１つのガス供給源を備え得る。特に、ガス供給源は、少なくとも１つの窒素供給源を備え得る。
【００３６】
製剤充填装置により容器内に充填される少なくとも１つの製剤は、０．２ｍＰａ・ｓ〜３０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜５ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜１．５ｍＰａ・ｓの粘度を有し得る。製剤充填装置の少なくとも１つの膜は、製剤と接触するための接触面積を有し得るが、接触面積のサイズは、１０ｃｍ2〜５ｍ2、好ましくは０．５ｍ2〜１．５ｍ2であり、さらに好ましくは接触面積のサイズが１ｍ2であり得る。製剤充填装置は、５Ｌ／ｈ〜１５０Ｌ／ｈの、好ましくは６０Ｌ／ｈ〜１００Ｌ／ｈの、さらに好ましくは７０Ｌ／ｈ〜９０Ｌ／ｈの速度で脱気装置を介して製剤を導くように構成され得る。特に、製剤は、０°Ｃ〜２５°Ｃ、好ましくは０〜８°Ｃまたは１５〜２５°Ｃ、さらに好ましくは２〜８°Ｃまたは１８〜２４°Ｃの温度を有し得る。
【００３７】
例として、上記表１の中空繊維膜モジュールの例示的な実施形態について、表２に示す以下の流速が使用され得る。
【００３８】
【表２】
2021531129.tif 000004
【００３９】
製剤充填装置は、少なくとも１つの第１のカップリングアクセスおよび少なくとも１つの第２のカップリングアクセスを有するカップリングバウをさらに備え得るが、脱気装置は、第１のカップリングアクセスを介して製剤調製装置に流体的に接続可能であり、脱気装置は、第２のカップリングアクセスを介して充填ステーションに流体的に接続可能であり得る。特に、脱気装置は、第１のカップリングアクセスを介して直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続可能であり、脱気装置は、第２のカップリングアクセスを介して直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続可能であり得る。脱気装置と第１のカップリングアクセスおよび／または第２のカップリングアクセスとの間の直接的な流体的接続の場合、脱気装置は、第１のカップリングアクセスおよび／または第２のカップリングアクセスそれぞれに直接取付られ得る。脱気装置と第１のカップリングアクセスおよび／または第２のカップリングアクセスとの間の間接的な流体的接続の場合、脱気装置は、管、ホース、またはパイプなどの少なくとも１つのさらなる要素を介して、第１のカップリングアクセスおよび／または第２のカップリングアクセスそれぞれに取付られ得る。本明細書中で使用される「流体的に接続可能（fluidically connectable）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、第１の装置および第２の装置であって、第１の装置から第２の装置へ、および／またはその逆に、任意の流体または任意の液体が移動可能もしくは移送可能であり得るような方法で、第１の装置および第２の装置を接続することが可能である、第１の装置および第２の装置を表し得る。本発明の範囲内で、「流体的に接続される（fluidically connected）」および「流体的に連結される（fluidically coupled）」との語は同義に使用され得る。
【００４０】
カップリングバウは、脱気装置を取り付けるための少なくとも１つのホルダをさらに備え得る。付加的に、または代替的に、製剤充填装置、特に製剤調製装置および／または充填ステーションは、脱気装置を取り付けるためのホルダを備え得る。特に、ホルダは、脱気装置を取り外し可能に受容するように構成され得る。
【００４１】
本発明の第２の態様では、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法を開示する。上記方法は、以下に開示されるステップを備える。上記ステップは具体的には、所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。上記方法は、言及されていないさらなるステップを備え得る。さらに、上記方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、上記方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【００４２】
上記方法は、以下のステップ、すなわち、
Ａ）少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するように構成される少なくとも１つの製剤充填装置を設けるステップであって、
液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置を設けること；
液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーションであって、製剤調製装置に流体的に連結される少なくとも１つの充填ステーションを設けること；
製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する少なくとも１つの脱気装置であって、液状製剤から少なくとも１つのガスを分離するための少なくとも１つの膜を備える少なくとも１つの脱気装置を設けること
を含むステップ；
Ｂ）製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を導くステップであって、製剤が、脱気装置を通過すると、少なくとも部分的に脱気される、ステップ；および
Ｃ）充填ステーションにより、少なくとも部分的に脱気された製剤を容器内に充填するステップ
を含む。
【００４３】
特に、方法のステップＢ）は、
脱気装置を使用して、液状製剤が、膜と第１の側で接触し、膜の対向する第２の側が、第１の側よりも低い圧力に曝露されて、膜に圧力差を印加すること
をさらに含み得る。
【００４４】
特に、方法ステップＡ）において設けられる脱気装置は、第２の側に対して真空を印加するための真空源または真空ポートの少なくとも１つを備えることにより、膜に対して圧力差を印加するように構成され得る。脱気装置は、複数の中空繊維を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュールをさらに備え得るが、中空繊維は、膜によって少なくとも部分的に形成される。中空繊維は、繊維束を形成し得る。
【００４５】
さらに、ステップＢ）は具体的には、
輸送ガス流およびポンプの少なくとも１つを少なくとも部分的に使用することにより、製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を導くこと
を含み得る。
【００４６】
特に、輸送ガスは窒素であり得る。考えられる実施形態の説明、および方法において使用される装置の定義については、上述したような、または以下にさらに記述されるような実施形態、定義、および説明が参照され得る。具体的には、方法ステップＡ）において設けられる製剤充填装置は、上述したような、または以下にさらに記述されるような製剤充填装置であり得る。それでも、他の実施形態も実現可能である。
【００４７】
方法は、容器内の液状製剤の充填重量の精度の向上を含み得る。容器内の液状製品の充填重量の精度の向上は、少なくとも１つの液状製剤を調製するステップと、脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップと、脱気された液状製剤を容器内に充填するステップとを含み得る。
【００４８】
方法は、液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性の向上をさらに含み得る。液状製剤中の酸素感受性医薬品有効成分の安定性の向上は、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分を含む少なくとも１つの液状製剤を調製するステップを含み得る。さらに、液状製剤中の酸素感受性医薬品有効成分の安定性の向上は、脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が膜を備える、ステップを含み得る。
【００４９】
方法は、液状製剤中のポリソルベート凝集体形成を減少させるステップをさらに含み得る。液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の減少は、少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感応性医薬品有効成分、具体的には、タンパク質、および少なくとも１つのポリソルベートを含む、ステップを含み得る。さらに、液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の減少は、脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が膜を備える、ステップを含み得る。
【００５０】
本発明の第３の態様では、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法を開示する。方法は、以下に開示されるステップを含む。上記ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。上記方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、上記方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、上記方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【００５１】
上記方法は、以下のステップ、すなわち、
Ｉ．少なくとも１つの液状製剤を調製するステップ；
ＩＩ．脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ；
ＩＩＩ．脱気された液状製剤を容器内に充填するステップ
を含む。
【００５２】
本明細書中で使用される語の大半の考えられる定義については、製剤充填装置の開示、または上で開示された、もしくは以下にさらに詳細に開示される少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法が参照され得る。
【００５３】
本明細書中で使用される「向上（increasing）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は、具体的には、限定なしで、物体または工程の特定の特性を特徴付ける特徴的な数または値が、他の方法の使用と比較して、説明された方法を使用する場合に、より大きいことを表し得る。
【００５４】
よって、充填重量の精度を定量化するために、容器内の液状製剤の名目充填重量は、実際充填重量と比較され、それにより、標準偏差を生成するなど、偏差に関する情報を生成し得る。偏差が低いほど、充填重量の精度はより高くなり得る。本発明による方法を使用することにより充填された液状製剤と、従来の方法、具体的には、液状製剤を脱気する方法ステップＩＩ．を含まない方法を使用することにより容器内に充填された液状製剤の偏差を比較することにより、偏差の減少、および、よって、充填重量における向上を、具体的には脱気ステップ以外は方法が同一である場合に、確認し得る。
【００５５】
容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法は具体的には、上述した、および／または以下にさらに説明する脱気装置および／または製剤充填装置を使用するステップを含み得る。
【００５６】
【表３】
2021531129.tif 000005
【００５７】
表３は、従来の製剤充填装置による、または、メドアレイ社（MedArray, Inc.）によるＰＤＭＳＸＡ−１．０中空繊維膜モジュールを備える本発明による製剤充填装置の例示的な実施形態による、液状製剤で充填された容器の例示的な特徴的特性を表示する。表３の行によって表示された条件毎に、少なくとも２９００の容器が、液状製剤で充填された。表示されたデータは、まず、従来の製剤充填装置を使用し、次に、脱気装置の使用などの修正を実現することにより、従来の製剤充填装置を修正して、本発明による製剤充填装置を生成することによって生成されている。パラメータセット１およびパラメータセット２は、従来の製剤充填装置について使用されたパラメータに対応する。データは、時間的に連続して取得されるので、相当量の１つまたは複数のガスが、たとえば、パラメータセット１として表示された測定中に製剤充填装置内に、なお存在し得る。脱気効果はよって、たとえば、パラメータセット１と比較して、パラメータセット２の測定中、可視的であるものとして経時的に増大する。パラメータセット３についての、製剤充填装置の修正は、製剤調製装置の投与管の搾り器の減速を含み、充填重量精度のさらなる向上、および粒子検出により不合格にされた容器の数のさらなる減少に寄与し得る。パラメータセット４についての、製剤充填装置の修正は、５ｍｍの代わりに３ｍｍの径を有する管の使用、および換気サイクルの増加を含み、粒子検出により不合格にされた容器の数、およびバブル検出により不合格にされた容器の数をわずかに増加させる一方で、充填重量精度をさらに向上させ得る。標準偏差は表３においてσと称し得る。
【００５８】
本発明の第４の態様では、液状製剤、具体的には、容器内の液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法を開示する。具体的には、酸素感受性医薬品有効性部分は、タンパク質であり得るか、またはそれを含み得る。上記方法は、以下に開示されるステップを含む。上記ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。上記方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、上記方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、上記方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【００５９】
上記方法は以下のステップ、すなわち、
α．少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効性部分を含む少なくとも１つの液状製剤を調製するステップ；および
β.脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
を含む。
【００６０】
本明細書中で使用される語の大半の考えられる定義については、製剤充填装置の開示、または上で開示された、もしくは以下にさらに詳細に開示される少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法が参照され得る。
【００６１】
酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法の意味合いで使用される「液状製剤（liquid drug product）」との語は具体的には、製剤および溶媒を含む液状製品を表し得る。液状製剤中に含まれる製剤は、少なくとも１つのタンパク質、または少なくとも１つのタンパク質を含む医薬品有効性成分などの酸素感受性医薬品有効成分であり得るか、または、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、具体的には少なくとも１つのタンパク質を含み得る。しかし、液状製剤は、他の目的のための、たとえば、製剤の安定化剤またはキャリアとしてのタンパク質を含んでもよい。液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法は特に、製剤を安定化させる、または担持する目的で液状製剤が含み得るタンパク質の安定性を向上させるステップを含み得る。液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法は、液状製剤が他の目的で含み得るタンパク質の安定性を向上させるステップを含んでもよい。
【００６２】
本明細書中で使用される「酸素感受性医薬品有効成分（oxygen-sensitive active pharmaceutical ingredient）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は、具体的には、限定なしで、製剤の一部を形成し得る、および、たとえば、製剤の医療効果を媒介することにより、製剤の医療効果に寄与することにより、または、製剤の安定性もしくは貯蔵性などの、それが正しく機能することを支持する、製剤の品質への寄与を媒介することにより、製剤が正しく機能することに寄与し得る成分を表し得る。医薬品有効成分は具体的には、酸化されやすく、それにより、その化学的性質、その化学構造、またはその化学的、物理的、もしくは生物学的特性の１つまたは複数を変える可能性がある。付加的に、または代替的に、医薬品有効成分は、医薬品有効成分の化学的、物理的、または生物学的性質もしくは特性の１つもしくは複数が酸素の存在によって影響を受けるという意味で酸素感受性を有し得る。
【００６３】
本明細書中で使用される「酸素感受性医薬品有効成分の安定性（stability of an oxygen-sensitive active pharmaceutical ingredient）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は、具体的には、限定なしで、その構造的完全性および／または機能的完全性を維持するための、タンパク質などの酸素感受性医薬品有効成分の能力を表し得る。
【００６４】
タンパク質などの酸素感受性医薬品有効成分の構造的完全性は、分解過程によって影響を受け得る、すなわち、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質はその全体または一部において分解され得る。そうした分解された酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質は通常、たとえばより低い分子量が伴う、一次構造の障害によって特徴付けられる。さらに、通常、分解物としての、より短いタンパク質またはペプチドなどの分解物が生じ得る。
【００６５】
酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の構造的完全性は、当業者によく知られている種々の適切な手法によって判定し得る。通常、構造的完全性は、質量分析法（ＭＳ）またはＮＭＲ分光法などの分光学的手法により、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、特に少なくとも１つのタンパク質、またはその試料を含む液状製剤を分析することによって判定することが可能である。さらに、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＰＡＧＥ）などのゲル電気泳動法、またはサイズ排除もしくは分子ふるいクロマトグラフィなどのクロマトグラフィなどのタンパク質分離手法が適用され得る。
【００６６】
構造的完全性の他に、または、それに加えて、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の機能的完全性も影響を受け得る。よって、障害が生じた機能的完全性を有する酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質は、その通常の生物学的機能を発現することができない。機能的完全性は、分解過程によっても影響を受ける可能性があり、すなわち、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の分解は通常、さらに、その機能の喪失をもたらすことになる。さらに、本明細書中で意味する機能的完全性は、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の機能の障害、たとえば、障害を受けたフォールディング、および、障害を受けたグリコシル化、リン酸化、またはミリスチル化などの翻訳後修飾の障害をもたらす他の原因も包含する。通常、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の四次、三次、および／または二次構造はそうした場合に障害を受ける可能性がある。
【００６７】
酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の機能的完全性を判定するための、当業者によく知られている種々の適切な手法も存在している。この意味合いにおける適切な手法が、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の性質に依存することが理解されるであろう。酵素の場合、たとえば、機能的完全性を判定するための適切な手法は、酵素活性を測定するアッセイであり得る。増殖因子、サイトカイン、または他の刺激剤の場合、適切な手法は、生物学的応答を刺激し、または防止するための化合物の能力を測定するアッセイであり得る。さらに、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の免疫学的特性は、抗体結合アッセイまたはアフィニティクロマトグラフィなどの免疫学的手法によっても判定され得る。
【００６８】
「少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性の向上（increasing the stability of at least one oxygen-sensitive active pharmaceutical ingredient）」の下では、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の構造的および／または機能的完全性は、基準と比較して、長時間にわたって維持される、および／または、たとえば、熱、酸性もしくは塩基性ｐＨ、または酸化もしくは還元条件などの、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性のためのより劣る条件下で維持されると理解される。
【００６９】
本明細書中で表された本発明の方法を適用することによる、タンパク質などの酸素感受性医薬品有効成分の安定性における向上は、本発明の方法によって処理される液状製剤の試料中の酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性、すなわち、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の構造的および／または機能的完全性と、対照液状製剤、たとえば、本発明の方法によって処理されていない液状製剤の試料の酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性とを比較することにより、判定され得る。成功裏に行われる処理には、対照試料に対する、処理された試料における、酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性における向上が伴うことになる。通常、安定性の判定のそうした比較は、将来において処理後に種々の時点で、たとえば時間分解測定で行なわれ得る。
【００７０】
本発明の方法のおかげで、液状製剤中の酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性が、かなり向上され、それにより、たとえば、上記製剤についてのより良好な貯蔵または輸送能力をもたらし得る。
【００７１】
液状製剤中の酸素感受性医薬品有効成分、具体的にはタンパク質の安定性を向上させる方法は、上述した、および／または以下にさらに説明する脱気装置および／または製剤充填装置を使用するステップを含み得る。
【００７２】
方法は、以下のステップ、すなわち、
γ.脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
をさらに含み得る。
【００７３】
本発明の第５の態様では、液状製剤、具体的には容器内の液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の形成を減少させる方法を開示する。上記方法は、以下に開示されるステップを含む。上記ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。上記方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、上記方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、上記方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【００７４】
上記方法は、以下のステップ、すなわち、
Ｘ．少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、具体的にはタンパク質と、少なくとも１つのポリソルベートとを含む、ステップ；および
Ｙ．脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
を含む。
【００７５】
本明細書中で使用される語の大半の考えられる定義については、製剤充填装置の開示、または上で開示された、もしくは以下にさらに詳細に開示される少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法が参照され得る。
【００７６】
本明細書中で使用される「ポリソルベート（polysorbate）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、通常、乳化剤として使用される非イオン性界面活性剤群を表し得る。ポリソルベートは、脂肪酸とのエステル化により、ソルビタンエトキシル化物に由来する。ポリソルベートは通常、医薬品または食品製剤において使用される。ポリソルベートの典型例は、限定でないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を含む。
【００７７】
本明細書中で使用される「ポリソルベート凝集体（polysorbate aggregate）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、ポリソルベート分子の蓄積を表し得る。上記ポリソルベート凝集体は、たとえば、室温で貯蔵されたポリソルベートを含む溶液中で検出され得る。
【００７８】
本明細書中で使用される「ポリソルベート凝集体形成の形成を減少させる（reducing the formation of polysorbate aggregate formation）」との語は、広い意味の語であり、当業者に対してその通常の、および慣用される意味が与えられるものとし、特殊な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものでない。上記語は具体的には、限定なしで、液状製剤中にポリソルベート分子を含む凝集体の生成を形成し、またはその生成に寄与するための、ポリソルベート分子によって形成される、もしくはそれを含む凝集体の数、および／またはポリソルベート分子の能力が、上記方法を適用した後に対照剤と比較して減少させられるということを表し得る。この意味合いにおける典型的な対照剤は、本発明の方法によって処理されていない液状製剤であり得る。
【００７９】
凝集体形成を判定するための実験的手法は通常、光学分光法および光散乱法などの分光分析法、またはサイズ排除クロマトグラフィ法を含む。
【００８０】
本明細書中で表される、本発明の方法を適用することによる、ポリソルベート凝集体形成の減少させられた形成は、本発明の方法によって処理される液状製剤の試料中に形成されたポリソルベート凝集体の数と、対照液状製剤、たとえば、本発明の方法によって処理されていない液状製剤の試料中に形成されたポリソルベート凝集体の数とを比較することによって判定され得る。成功裏に行われる処理には、対照試料に対する、処理された試料中の凝集体の減少が伴うことになる。通常、ポリソルベート凝集体判定のそうした比較は、処理後の将来の種々の時点で、たとえば時間分解測定で行なわれ得る。
【００８１】
本発明の方法のおかげで、液状製剤中の不利なポリソルベート凝集体の形成を、かなり増大させることができ、それにより、たとえば、上記製剤についてのより良好な貯蔵および取扱能力、ならびにより良好な生体適合性をもたらす。
【００８２】
液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の形成を減少させる方法は、上述した、および／または以下にさらに説明する脱気装置および／または製剤充填装置を使用するステップを含み得る。
【００８３】
上記方法は、以下のステップ、すなわち、
Ｚ．脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
をさらに含み得る。
【００８４】
提案された方法および装置、特に薬剤充填装置、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法、および、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法は、同様の種類の知られている方法および装置に対する多数の利点をもたらす。
【００８５】
特に、提案された方法および装置は、液状製剤中に溶解された、またはそれが含むガスの量を減少させ得る。提案された方法および装置はよって、製剤中、具体的には、容器内に充填された製剤中のガスバブルの存在、形成、または核生成を減少させ得るか、または抑制し得る。容器内の製剤が含むガスバブルは、たとえば、液状製剤で容器を充填した後の容器の光学検査により、誤って、粒子として識別される可能性がある。これは、たとえば、完全に、または部分的に自動化された検査機により、不良であるとしての、充填された容器の誤った識別につながる可能性があり、よって、不合格としての、充填された容器の誤った識別につながる可能性がある。提案された方法および装置は、バブルの存在による、不合格としての、充填された容器の誤った識別を減少させ、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより収率を向上させ得る。さらに、提案された方法および装置は、誤って分離された、製剤で充填された容器を識別するのに必要なステップまたは方策についての必要性、経費、および／もしくはコストを減少させ得る。よって、提案された方法および装置は、外観検査中に、粒子と取り違えられ得るガスバブルを除去の減少させることにより、液状製剤で充填された容器の収率を向上させ得る。
【００８６】
さらに、提案された方法および装置は、容器内への液状製剤の充填の一部として、および当該技術分野において知られている同様の種類の方法および装置について一般的であるような別個のステップとしてでなく、インライン式でなど、連続して行われ得るので、提案された方法および装置は、知られている方法および装置よりも短い時間消費であり得る。さらに、提案された方法および装置はたとえば、具体的には、光学検査が実行され得る前に数時間を、または数日をも要し得る、製剤で充填された容器の一時的な貯蔵などの１つまたはいくつかのステップを不要にし得る。よって、提案された方法および装置は、液状製剤を容器内に充填する工程において関係するコスト、時間、および／または労力を減少させ得る。よって、容器内への液状薬剤の充填の効率が向上され得る。
【００８７】
さらに、提案された方法および装置が、当該技術分野において知られている同様の種類の方法および装置よりも、液状製剤から少なくとも１つのガスを分離することにおいて効果的であり得ることが可能であり得る。特に、製剤が容器内に充填される前に、ガスを直接、液状製剤から分離し得るので、提案された装置の使用後に、または提案された方法を実施した後に、提案された方法および装置が、液状製剤中への少なくとも１つのガスの新たな移入または放出を完全に、または部分的に回避し得ることが可能であり得る。特に、ガスとの、たとえば窒素ガスとの、液状製剤の新たな接触が回避され得る。
【００８８】
さらに、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することは、製剤の濃度に対する、具体的には、液状製剤の１つまたはいくつかの有効成分の濃度に対する影響を有し得ないことが可能であり得る。代替的に、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することが、製剤の濃度に対して、具体的には、液状製剤の１つまたはいくつかの有効成分の濃度に対して与え得る影響は、無視し得る。さらに、脱気装置が、製剤であって、特に米国食品医薬品局（the Food and Drug Administration）によって承認された製剤の製造において使用されるために承認された材料のみを含み得ることが可能であり得る。
【００８９】
さらに、少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填する提案された方法、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる提案された方法、および／または提案された製剤充填装置が、当該技術分野において知られている同様の種類の方法および装置と比較して、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させ得ることが可能であり得る。証拠はたとえば、表３に表示された実験データにおいて見られ得る。ガスの、たとえばバブルの形態における存在が、たとえば所与の容積に含まれる液状製剤の一部分を減少させる可能性があるので、同様の種類の従来の方法および装置と比較した向上させられた精度は特に、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することによるものであり得る。
【００９０】
さらに、提案された方法および装置が、液状製剤の安定性に、具体的には、液状製剤の少なくとも１つの有効成分に、特に、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、寄与し得ることが可能であり得る。これは、たとえば、Ｇｉａｎｎｏｓら（Ｇｉａｎｎｏｓ  ＳＡ、Ｋｒａｆｔ  ＥＲ、Ｚｈａｏ  ＺＹ、Ｍｅｒｋｌｅｙ  ＫＨ、Ｃａｉ  Ｊ．による「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ａｎｄ  Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｄｉｌｕｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．」Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２８；３５（４）：７８．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓｌ  １０９５−０１８−２３６８−７）によって示唆されるように、分子の、特に、タンパク質、タンパク質フラグメント、抗体、および抗体フラグメントなどの、製剤の有効成分として作用する分子の凝集体の形成をマイクロバブルの存在が引き起こし、または支持し得ることによる可能性がある。液状製剤の安定性に対する、具体的には、液状製剤の少なくとも１つの有効性成分に対する、特にタンパク質に対するさらなる寄与は、液状製剤を脱気することが、液状製剤中に存在し得るポリソルベートの凝集体の形成を回避し、または少なくとも部分的に減少させ得るということによる可能性がある。
【００９１】
さらに、提案された方法および装置が、液状製剤で、具体的には、脱気された液状製剤で、バッチまたはロットなどの、任意の数の容器を充填するのに必要な時間間隔、または、特定の容積の脱気された製剤を容器内に充填するのに必要な時間間隔を減少させ得ることが可能であり得る。これは、提案された方法および装置が、長い脱気ステップ、特に、インライン式で実行することが可能でない一方、充填工程に加えて行われる別個の非連続的なステップとして行わなければならない脱気ステップを冗長にし得ることによる可能性がある。よって、提案された方法および装置は、当該技術分野において知られている方法および装置よりも短い時間消費であり得る。
【００９２】
さらなる考えられる実施形態を排除することなく要約すれば、以下の実施形態が想定され得る。
【００９３】
実施形態１：少なくとも１つの製剤を容器内に充填するための製剤充填装置であって、
ａ）液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置；
ｂ）液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーションであって、充填ステーションが、製剤調製装置に流体的に連結される、少なくとも１つの充填ステーション;および
ｃ）少なくとも１つの脱気装置であって、脱気装置が、製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在し、脱気装置が、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するための少なくとも１つの膜を備える、少なくとも１つの脱気装置
を備える製剤充填装置。
【００９４】
実施形態２：膜が、２５μｍ〜２００μｍ、好ましくは２５μｍ〜１００μｍ、さらに好ましくは４０μｍ〜７０μｍの、最も好ましくは５５μｍの厚さを有する、実施形態１の製剤充填装置。
【００９５】
実施形態３：脱気装置は、液状製剤が、膜と第１の側で接触し、膜の対向する第２の側が、第１の側よりも低い圧力に曝露されて、膜に圧力差を印加するように構成される、実施形態１または２の製剤充填装置。
【００９６】
実施形態４：膜に対する圧力差が、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６バール（bar）〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）である、実施形態３の製剤充填装置。
【００９７】
実施形態５：脱気装置が、第２の側に対して真空を印加するための真空源または真空ポートのうちの少なくとも１つを備える、実施形態３または４の製剤充填装置。
【００９８】
実施形態６：製剤が、脱気装置内で、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６バール（bar）〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）の絶対圧力を有する、実施形態１〜５のいずれか１つの製剤充填装置。
【００９９】
実施形態７：脱気装置が、複数の中空繊維を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュールを備え、中空繊維が、膜によって少なくとも部分的に形成される、実施形態１〜６のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１００】
実施形態８：中空繊維が、繊維束を形成する、実施形態７の製剤充填装置。
【０１０１】
実施形態９：繊維束が、両方の端部で、シーリング内に埋め込まれる、実施形態８の製剤充填装置。
【０１０２】
実施形態１０：繊維束の端部が、接続ポートに接続される、実施形態８または９の製剤充填装置。
【０１０３】
実施形態１１：中空繊維膜モジュールが、少なくとも１つのハウジングを備え、ハウジングが、その中に配置される中空繊維を有する、実施形態７〜１０のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１０４】
実施形態１２：中空繊維膜モジュールが、中空繊維の第１の端部に接続される少なくとも１つの繊維入口ポートと、中空繊維の第２の端部に接続される少なくとも１つの繊維出口ポートと、少なくとも１つのハウジング入口ポートおよび少なくとも１つのハウジング出口ポートとを備え、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートがいずれも、中空繊維とハウジングの壁との間の、ハウジング内部の少なくとも１つの内部空間に接続される、実施形態１１の製剤充填装置。
【０１０５】
実施形態１３：中空繊維膜モジュールは、
ｉ）繊維入口ポートが直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続され、繊維出口ポートが直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続されること；または
ｉｉ）ハウジング入口ポートが直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続され、ハウジング出口ポートが直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続されること
からなる群から選択される方法で、製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する、実施形態１２の製剤充填装置。
【０１０６】
実施形態１４：オプションｉ）が選択され、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートの一方または両方が、吸引装置、具体的には、内部空間に対して真空を印加するための吸引装置に接続される、実施形態１３の製剤充填装置。
【０１０７】
実施形態１５：オプションｉｉ）が選択され、繊維入口ポートおよび繊維出口ポートの一方または両方が、吸引装置、具体的には、中空繊維の内部に対して真空を印加するための吸引装置に接続される、実施形態１３または１４の製剤充填装置。
【０１０８】
実施形態１６：膜が、ポリジメチルジオキサン（ＰＤＭＳ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、およびシリコーンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含み、好ましくは、膜が、シリコーンを含む、実施形態１〜１５のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１０９】
実施形態１７：脱気装置が、製剤調製装置に接続される少なくとも１つの入口ポートと、充填ステーションに接続される少なくとも１つの出口ポートとを有する、実施形態１〜１６のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１０】
実施形態１８：脱気装置が、インライン式で、製剤調製装置と充填ステーションとの間に介在する、実施形態１〜１７のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１１】
実施形態１９：製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する少なくとも１つのインラインフィルタリング装置をさらに備える実施形態１〜１８のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１２】
実施形態２０：インラインフィルタリング装置が、無菌フィルタ、および任意的には、バイオバーデンを減少させるためのプレフィルタを備える、実施形態１９の製剤充填装置。
【０１１３】
実施形態２１：脱気装置が、少なくとも部分的に減菌可能である、実施形態１〜２０のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１４】
実施形態２２：製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を移送するように構成される少なくとも１つの移送システムであって、移送システムが、ガス供給源、ポンプの少なくとも１つを有する、少なくとも１つの移送システムをさらに備える実施形態１〜２１のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１５】
実施形態２３：製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を移送するための圧力が、０．８バール（bar）〜１．０バール（bar）である、実施形態２２の製剤充填装置。
【０１１６】
実施形態２４：充填ステーションが、液状製剤で充填した後の容器を光学的に検査するための少なくとも１つの検査装置をさらに備える、実施形態１〜２３のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１１７】
実施形態２５：充填ステーションが、不良容器を自動的に識別するための、および、不良容器を自動的に除去するための少なくとも１つのコントローラを有する少なくとも１つの選択装置をさらに備える、実施形態２４の製剤充填装置。
【０１１８】
実施形態２６：検査装置が、少なくとも１つのカメラおよび少なくとも１つの画像認識装置を備える、実施形態２４または２５の製剤充填装置。
【０１１９】
実施形態２７：充填ステーションが、ストッパ、キャップ、特にＰｌａｓｃａｐ（登録商標）、シーリングの少なくとも１つにより容器を閉鎖するための少なくとも１つの閉鎖ステーションをさらに備える、実施形態１〜２６のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１２０】
実施形態２８：閉鎖ステーションが、たとえば、圧着により、ストッパ、キャップ、特にＰｌａｓｃａｐ（登録商標）、シールの少なくとも１つの固定のための少なくとも１つの圧着ステーションをさらに備える、実施形態２７の製剤充填装置。
【０１２１】
実施形態２９：製剤調製装置が、少なくとも２つの成分から液状製剤を調製するように構成される、実施形態１〜２８のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１２２】
実施形態３０：製剤調製装置が、製剤の少なくとも２つの成分を混合するための少なくとも１つの混合容器を備える、実施形態１〜２９のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１２３】
実施形態３１：混合容器が、製剤を撹拌するための少なくとも１つの撹拌装置を備える、実施形態３０の製剤充填装置。
【０１２４】
実施形態３２：製剤調製装置が、貯蔵容器、輸送容器の少なくとも１つを備え、貯蔵容器および／または輸送容器が、充填ステーションに流体的に接続される、実施形態１〜３１のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１２５】
実施形態３３：貯蔵容器が、製剤の冷却または加熱の一方または両方を行うための少なくとも１つの温度調節装置を備える、実施形態３２の製剤充填装置。
【０１２６】
実施形態３４：貯蔵容器が、少なくとも１つのシールドガスを貯蔵容器内に供給するための、および、シールドガス下で製剤を貯蔵するための少なくとも１つのガス供給源を備える、実施形態３２または３３の製剤充填装置。
【０１２７】
実施形態３５：ガス供給源が、少なくとも１つの窒素供給源を備える、実施形態３４の製剤充填装置。
【０１２８】
実施形態３６：製剤が、０．２ｍＰａ・ｓ〜３０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜５ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜１．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、実施形態１〜３５のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１２９】
実施形態３７：少なくとも１つの膜が、製剤と接触するための接触面積を有し、接触面積のサイズが、１０ｃｍ2〜５ｍ2、好ましくは０．５ｍ2〜１．５ｍ2であり、さらに好ましくは接触面積のサイズが、１ｍ2である、実施形態１〜３６のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１３０】
実施形態３８：製剤充填装置が、５Ｌ／ｈ〜１５０Ｌ／ｈの、好ましくは６０Ｌ／ｈ〜１００Ｌ／ｈの速度、さらに好ましくは７０Ｌ／ｈ〜９０Ｌ／ｈの速度で脱気装置を介して製剤を導くように構成される、実施形態１〜３７のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１３１】
実施形態３９：製剤が、０°Ｃ〜２５°Ｃの温度を有する、実施形態１〜３８のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１３２】
実施形態４０：製剤充填装置が、少なくとも１つの第１のカップリングアクセスおよび少なくとも１つの第２のカップリングアクセスを有するカップリングバウをさらに備え、脱気装置が、第１のカップリングアクセスを介して直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続可能であり、脱気装置は、第２のカップリングアクセスを介して直接的にまたは間接的に充填ステーションに流体的に接続可能である、実施形態１〜３９のいずれか１つの製剤充填装置。
【０１３３】
実施形態４１：カップリングバウが、脱気装置を取り付けるための少なくとも１つのホルダをさらに備える、実施形態４０の製剤充填装置。
【０１３４】
実施形態４２：少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法であって、
Ａ）少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するように構成される少なくとも１つの製剤充填装置を設けるステップであって、製剤充填装置を設けるステップが：
液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置を設けること；
液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーションを設けることであって、充填ステーションが、製剤調製装置に流体的に連結される、少なくとも１つの充填ステーションを設けること；
製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する少なくとも１つの脱気装置を設けることであって、脱気装置が、液状製剤から少なくとも１つのガスを分離するための少なくとも１つの膜を備える、少なくとも１つの脱気装置を設けること
を含む、ステップ；
Ｂ）製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を導くステップであって、製剤が、脱気装置を通過すると、少なくとも部分的に脱気される、ステップ；および
Ｃ）充填ステーションによって、少なくとも部分的に脱気された製剤を容器内に充填するステップ
を含む方法。
【０１３５】
実施形態４３：ステップＢ）が、
脱気装置を使用して、液状製剤が、膜と第１の側で接触し、膜の対向する第２の側が、第１の側よりも低い圧力に曝露されて、膜に圧力差を印加すること
をさらに含む、実施形態４２の方法。
【０１３６】
実施形態４４：脱気装置が、第２の膜に対して真空を印加するための真空源または真空ポートの少なくとも１つを備えることにより、膜に対して圧力差を印加するように構成される、実施形態４３の方法。
【０１３７】
実施形態４５：脱気装置が、複数の中空繊維を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュールを備え、中空繊維が、膜により少なくとも部分的に形成される、実施形態４２〜４４のいずれか１つの方法。
【０１３８】
実施形態４６：中空繊維が、繊維束を形成する、実施形態４５の方法。
【０１３９】
実施形態４７：ステップＢ）が、
輸送ガス流を少なくとも部分的に使用することにより、製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を導くこと
をさらに含む方法。
【０１４０】
実施形態４８：輸送ガスが、窒素である、実施形態４７の方法。
【０１４１】
実施形態４９：実施形態１〜４１のいずれか１つの製剤充填装置が使用される、実施形態４２〜４８のいずれか１つの方法。
【０１４２】
実施形態５０：容器内の液状製剤の充填重量の精度が向上させられる、実施形態４２〜４９のいずれか１つの方法。
【０１４３】
実施形態５１：液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分の安定性が向上させられる、実施形態４２〜５０のいずれか１つの方法。
【０１４４】
実施形態５２：液状製剤中のポリソルベート凝集体形成が減少させられる、実施形態４２〜５１のいずれか１つの方法。
【０１４５】
実施形態５３：容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法であって、上記方法が、
Ｉ．少なくとも１つの液状製剤を調製するステップ；
ＩＩ．脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ；
ＩＩＩ．脱気された液状製剤を容器内に充填するステップ
を含む、方法。
【０１４６】
実施形態５４：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の脱気装置を使用することを含む、実施形態５３の方法。
【０１４７】
実施形態５５：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つの製剤充填装置を使用することを含む、実施形態５３または５４の方法。
【０１４８】
実施形態５６：液状製剤、具体的には、容器内の液状製剤中の少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質の安定性を向上させる方法であって、上記方法が：
α．少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質を含む、ステップ；および
β．脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
を含む、方法。
【０１４９】
実施形態５７：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の脱気装置を使用することを含む、実施形態５６の方法。
【０１５０】
実施形態５８：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つの製剤充填装置を使用することを含む、実施形態５６または５７の方法。
【０１５１】
実施形態５９：
γ．脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
をさらに含む実施形態５６〜５８のいずれか１つの方法。
【０１５２】
実施形態６０：液状製剤、具体的には容器内の液状製剤中のポリソルベート凝集体形成を減少させる方法であって、上記方法が、
Ｘ．少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、特にタンパク質、および、少なくとも１つのポリソルベートを含む、ステップ；および
Ｙ．脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
を含む、方法。
【０１５３】
実施形態６１：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の脱気装置を使用することを含む、実施形態６０の方法。
【０１５４】
実施形態６２：上記方法が、実施形態１〜４１のいずれか１つの製剤充填装置を使用することを含む、実施形態６０または６１の方法。
【０１５５】
実施形態６３：
Ｚ．脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
をさらに含む実施形態６０〜６２のいずれか１つの方法。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
さらなる任意的な特徴および実施形態は、好ましくは従属請求項に関して、実施形態の、次の説明においてさらに詳細に開示するものとする。その中では、それぞれの任意的な特徴は、当業者が認識するように、単独で、および、いずれの任意の実現可能な組み合わせにおいても実現され得る。本発明の範囲は、好ましい実施形態によって限定されるものでない。実施形態は、図中で概略的に描いている。その中では、これらの図中の同一の参照符号は、同一の、または機能的に同等の要素を表す。
【０１５７】
【図１Ａ】カップリングバウを備える製剤充填装置の断面図を示す。
【図１Ｂ】カップリングバウのホルダ内に挿入された脱気装置の断面図を示す。
【図２Ａ】脱気装置の分解図を示す。
【図２Ｂ】脱気装置が備える繊維束の中空繊維の詳細図を示す。
【図３】脱気装置のさらなる図を示す。
【図４】脱気装置により、液状製剤から酸素を分離する機能を試験するための実験装置を示す。
【図５Ａ】製剤の異なる流量について、時間の関数として製剤中の酸素含有量を示す測定図を示す。
【図５Ｂ】製剤の異なる流量について、時間の関数として製剤中の酸素含有量を示す測定図を示す。
【図５Ｃ】製剤の異なる流量について、時間の関数として製剤中の酸素含有量を示す測定図を示す。
【図５Ｄ】製剤の流速の関数としての酸素分離効率を示す測定図を示す。
【図６】製剤を容器内に充填する方法を示す。
【図７】容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法を示す。
【図８】液状製剤中の酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法を示す。
【図９】液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の形成を減少させる方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
図１Ａは、少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するように構成された製剤充填装置１１０の断面図を示す。製剤充填装置１１０は、少なくとも１つの製剤調製装置１１２を備え、製剤調製装置１１２は、液状製剤を調製するように構成されている。製剤充填装置１１０は、液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーション１１４をさらに備え、充填ステーション１１４は、図１Ａにも描かれるように、製剤調製装置１１２に流体的に連結されている。図１Ａにさらに示すように、製剤充填装置１１４は、少なくとも１つの脱気装置１１６をさらに備え、脱気装置１１６は、製剤調製装置１１２と充填ステーション１１４との間に流体的に介在している。脱気装置１１６は、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離するための少なくとも１つの膜１１８を備える。図１Ａにも示すように、製剤充填装置１１０は、少なくとも１つの第１のカップリングアクセス１２２および少なくとも１つの第２のカップリングアクセス１２４を有するカップリングバウ１２０をさらに備え得るが、脱気装置１１６は、第１のカップリングアクセス１２２を介して製剤調製装置１１２に流体的に接続可能であり、脱気装置１１６は、第２のカップリングアクセス１２４を介して充填ステーション１１４に流体的に接続可能であり得る。
【０１５９】
図１Ｂは、カップリングバウ１２０の詳細図を示す。図に見られるように、脱気装置は、第１の可撓管１２６により、第１のカップリングアクセス１２２に流体的に接続され、脱気装置は、第２の可撓管１２８により、第２のカップリングアクセス１２４に流体的に接続され得る。よって、脱気装置１１６は間接的に、製剤調製装置１１２および充填ステーション１１４に流体的に連結され得るが、製剤調製装置１１２との間接的な流体的接続は、少なくとも第１のカップリングアクセス１２２および第１の可撓管１２６により確立され、充填ステーション１１４との間接的な流体的接続は、少なくとも第２のカップリングアクセス１２４および第２の可撓管１２８により確立され得る。カップリングバウ１２０は、脱気装置１１６を取り付けるための少なくとも１つのホルダ１３０をさらに備え得る。付加的に、または代替的に、製剤充填装置１１０、特に製剤調製装置１１２および／または充填ステーション１１４は、脱気装置１１６を取り付けるためのホルダ１３０を備え得る（図示せず）。特に、ホルダ１３０は、たとえば図１Ｂに示すように、脱気装置１１６を取り外し可能に受容するように構成され得る。特に、脱気装置は、中空繊維膜モジュールＰＤＭＳＸＡ−２５００および／または中空繊維膜モジュールＰＳＭＳＸＡ−１．０などの、メドアレイ社（MedArray, Inc.）（アメリカ合衆国、４８１０８  ミシガン州、アンアーバー）から入手可能なパームセレクト（PermSelect）（登録商標）シリコーン膜モジュールであってもよく、またはそれを備えてもよい。
【０１６０】
図２Ａは脱気装置１１６の分解図を示す。脱気装置１１６は、液状製剤からガスを分離するための少なくとも１つの膜１１８を備える。具体的には、膜は、ポリジメチルジオキサン（ＰＤＭＳ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、およびシリコーンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含んでもよく、好ましくは、膜はシリコーンを含む。特に、膜は、２５μｍ〜１００μｍ、好ましくは４０μｍ〜７０μｍ、さらに好ましくは５５μｍの厚さを有し得る。図２Ａに描くように、脱気装置１１６は具体的には、複数の中空繊維１３４を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュール１３２を備えてもよく、中空繊維１３４は、膜１１８により少なくとも部分的に形成される。具体的には、中空繊維１３４は内径および外径を有し得るが、内径は５０μｍ〜８００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍの値、さらに好ましくは１９０μｍの値を有し、外径は７５μｍ〜９００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜４５０μｍの値、さらに好ましくは３００μｍの値を有し得る。特に、膜の厚さは５５μｍであってもよく、中空繊維１３４の内径は１９０μｍであってもよく、中空繊維１３４の外径は３００μｍであってもよい。中空繊維１３４は少なくとも部分的に、内部空間もしくはルーメン１３５を画定し、またはそれを備え得る。特に、中空繊維１３４の内部空間またはルーメン１３５は、中空繊維１３４の内部とも呼ばれ得る。さらに、中空繊維膜モジュール１３２の複数の中空繊維１３４は、３０〜３００００という数の中空繊維１３４を備え得る。中空繊維膜モジュール１３２の中空繊維１３４の数は特に、中空繊維膜モジュール１３２のサイズに、特に膜１１８の全体面積に、すなわち、中空繊維膜モジュール１３２内の中空繊維１３４すべての膜１１８の面積の和に、および／または中空繊維膜モジュール１３２の断面積であって、断面積が、中空繊維膜モジュール１３２の主延在方向に対して、特に長さに対して垂直であり得る、中空繊維膜モジュール１３２の断面積に依存し得る。
【０１６１】
例として、膜１１８の単位面積毎の繊維カウントは、１．０〜４．０ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、たとえば１〜３ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、好ましくは１〜１．５ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2、さらに好ましくは１．２６〜１．４２ｆｉｂｅｒｓ／ｃｍ2の範囲内にあり得る。付加的に、または代替的に、中空繊維膜モジュール１３２の断面積単位毎の中空繊維１３２４の数、具体的には、繊維カウントは、４０ｃｍ-2〜５００ｃｍ-2、たとえば４２ｃｍ-2〜４８３ｃｍ-2などの２０ｃｍ-2〜８００ｃｍ-2であり得る。特に、中空繊維膜モジュール１３２の断面積単位毎の中空繊維１３４の数は、２０ｃｍ-2〜８００ｃｍ-2、好ましくは４０ｃｍ-2〜５７０ｃｍ-2であり得る。
【０１６２】
さらに、中空繊維１３４は、１０ｃｍ〜１６ｃｍ、好ましくは１０ｃｍ〜１５ｃｍ、さらに好ましくは１０ｃｍ〜１２ｃｍの長さを有し得る。さらに、中空繊維膜モジュール１３２は、１０ｃｍ〜１６ｃｍ、好ましくは１０ｃｍ〜１６ｃｍ、さらに好ましくは１１ｃｍ〜１５ｃｍ、最も好ましくは１４ｃｍの長さを有し得る。図２Ａは、中空繊維１３４が具体的には、繊維束１３６を形成し得ることをさらに示す。特に、繊維束１３６は、両方の端部で、シーリング１３８内に埋め込まれ得る。さらに、繊維束１３６の端部は、図２Ａに示すように、接続ポート１４０に接続され得る。中空繊維膜モジュール１３２は、少なくとも１つのハウジング１４２をさらに備え得るが、ハウジング１４２は、その中に配置された中空繊維１３４を有する。さらに、中空繊維膜モジュール１３２は、中空繊維の第１の端部に接続される少なくとも１つの繊維入口ポートと、中空繊維の第２の端部に接続される少なくとも１つの繊維出口ポートと、少なくとも１つのハウジング入口ポートおよび少なくとも１つのハウジング出口ポートとを備え得るが、ハウジング入力ポートおよびハウジング出口ポートがいずれも、中空繊維とハウジングの壁との間のハウジング内部の少なくとも１つの内部空間に接続され得る。
【０１６３】
流体、特にガスまたは液体は、繊維入口ポートを介して繊維内に導入され得る。特に、流体がガスである場合、繊維入口ポートは、繊維出口ポートとしても使用され得る。よって、以下にさらに説明するように、繊維入口ポートおよび繊維出口ポートの一方または両方を吸引装置に接続することにより、真空が、中空繊維の内部に対して印加され得る。
【０１６４】
流体、特にガスまたは液体は、繊維入口ポートを介してハウジングの内部空間内に導入され得る。特に、流体がガスである場合、ハウジング入口ポートは、ハウジング出口ポートとしても使用され得る。よって、以下にさらに説明するように、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートの一方または両方を吸引装置に接続することにより、真空が、内部空間に対して印加され得る。
【０１６５】
ハウジングの内部空間に含まれる流体、特にガスまたは液体は、ハウジング出口ポートを介してハウジングの内部空間から搬出され得る。
【０１６６】
図２Ｂは、脱気装置１１６が備える繊維束１３６の中空繊維１３４の詳細図を示す。脱気装置１１６は特に、液状製剤が、膜と第１の側１４４で接触し、膜１１８の対向する第２の側１４６が、第１の側１４４よりも低い圧力に曝露されて、膜１１８に圧力差を印加するように構成され得る。よって、圧力差は、第１の側１４４に対する圧力の大きさと、第２の側１４６に対する圧力の大きさとの間の差であり得る。具体的には、膜１１８の圧力差は、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６バール（bar）〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）であり得る。さらに、脱気装置１１６は、第２の側１４６に対して真空を印加するための真空源（図示せず）または真空ポート１４８の少なくとも１つを備え得る。具体的には、真空源は少なくとも１つのポンプを備え得る。特に、第２の側１４６に対して印加される真空の絶対値は、０．０１０〜０．９００バール（bar）、好ましくは０．０１０〜０．０２０バール（bar）、さらに好ましくは０．０１５バール（bar）であり得る。図２Ｂでは、実線矢印は、少なくとも部分的に脱気されるように中空繊維１３４を介して誘導されるために繊維入口ポート１５０を介して脱気装置１１６に入り得る液状製剤の運動の方向を示す。実線矢印によって示すように、液状製剤は次に、少なくとも部分的に脱気されて、繊維出口ポート１５２を介して中空繊維膜モジュール１３２を出得る。よって、繊維束１３６の一方側の端部に接続された接続ポート１４０は繊維入口ポート１５０として実現され、繊維束１３６の他方側の端部における接続ポート１４０は繊維出口ポート１５２として実現され得る。さらに、繊維入口ポート１５０は製剤調製装置に接続され、繊維出口ポートは充填ステーション（図２Ｂに示していない）に接続され得る。破線矢印は、脱気装置１１６により、液状製剤から分離される少なくとも１つのガスの運動の方向を示す。具体的には、脱気装置１１６内の製剤は、０．１バール（bar）〜３．０バール（bar）、好ましくは０．６バール（bar）〜１．０バール（bar）、さらに好ましくは０．８バール（bar）の絶対圧力を有し得る。さらに、中空繊維膜モジュール１３２は、少なくとも１つのハウジング入口ポートおよび少なくとも１つのハウジング出口ポートを備え得るが、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートがいずれも、中空繊維１３４とハウジング１４２の壁１５６との間の、ハウジング１４２内の少なくとも１つの内部空間１５４に接続される。
【０１６７】
図３は、脱気装置１１６のさらなる図を示す。脱気装置１１６は、製剤調製装置１１２と充填ステーション１１４との間に流体的に介在している。具体的には、中空繊維膜モジュール１３２は、
ｉ）繊維入口ポート１５０が直接的にまたは間接的に製剤調製装置１１２に流体的に接続され、繊維出口ポート１５２が直接的にまたは間接的に充填ステーション１１４に流体的に接続され得ること；または
ｉｉ）ハウジング入口ポートが直接的にまたは間接的に製剤調製装置に流体的に接続され、ハウジング出口ポートが直接的にまたは間接的に充填ステーション（図示せず）に流体的に接続され得ること
からなる群から選択される方法で、製剤調製装置１１２と充填ステーション１１４との間に流体的に介在し得る。
【０１６８】
図３は、脱気装置１１６に特に注意を払った、オプションｉ）の断面図を示す。図３および２Ｂに示すように、繊維束１３６の一方側の端部に接続された接続ポート１４０は繊維入口ポート１５０として実現され、繊維束１３６の他方側の端部における接続ポート１４０は繊維出口ポート１５２として実現され得る。繰り返しになるが、破線矢印は、脱気装置１１６により液状製剤から分離される少なくとも１つのガスの運動の方向を示す。図３に描いた場合では、液状製剤は、中空繊維１３４のルーメン１３５を通って流れ、液状製剤から分離されたガスは、真空ポート１４８を介して廃棄され得る。オプションｉｉ）が選ばれた場合（図示せず）、液状製剤は、ハウジング１４２の内部空間１５４を通って流れ得る。よって、オプションｉｉ）の場合、図３に示す真空ポート１４８は、ハウジング入口ポートおよびハウジング出口ポートそれぞれとして使用され、接続ポート１４０は、真空ポート１４８として使用され得る。さらなる開口１５７は、オプションｉ）およびオプションｉｉ）のいずれにおいても閉鎖されたままであり得る。
【０１６９】
図４は、脱気装置１１６により、液状製剤から、例示的なガスとしての酸素を分離する機能を試験するための実験装置１５８を示す。実験装置１５８は、液状製剤の貯蔵槽１６０と回収容器１６２との間に流体的に介在する脱気装置１１６を備える。窒素ガスが、少なくとも１つの送達管１６４を介して脱気装置１１６へ製剤を送達するのに必要な圧力を発生させるために貯蔵槽へ少なくとも１つの窒素供給管１６３を介して誘導される。窒素供給管１６３内の窒素の圧力は、減圧器１６５により、調整可能である。流量計１６６は、送達管１６４を介した、製剤の時間単位毎の体積流量を判定する。圧力伝送器１６８は、送達管１６４内の圧力を監視する。脱気装置１１６は、少なくとも部分的に脱気された製剤を容器１６２へ誘導する少なくとも１つの受容管１７０を介して回収容器１６２にさらに接続される。酸素計１７３に接続された酸素センサ１７２は、受容管１７０内の少なくとも部分的に脱気された液状製剤の酸素含有量を判定する。膜１１８の第２の側１４６が膜１１８の第１の側１４４よりも低い圧力に曝露されるように、少なくともペリスタルティックポンプ１７６とともに少なくとも１つの真空ポンプ１７４により、真空が印加される。実験装置１５８は、真空コントローラ１７８、真空貯蔵槽１８０、および電源１８２をさらに備える。実験装置１５８は、図４に示していない、および／または、言及も説明もしていないさらなる要素を備えていてもよい。
【０１７０】
図示していないさらなる実験装置１５８が、製剤充填装置のさらなる態様を調査し、および／または評価するために使用される。特に、液状製剤の少なくとも１つの有効成分の濃度に対する脱気装置の影響が、たとえば、回収された水を捕捉し得るコールドトラップを使用することにより、調査され得る。
【０１７１】
図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃは、時間（単位：秒）１８６の関数として、左のｘ軸上の、液状製剤の酸素含有量（単位：％）１８４をプロットした測定図を示す。その中の酸素含有量の開始値は任意に１００％に設定される。真空が印加される時点は、垂直な直線で区切られる。右側のｘ軸は、酸素含有量（単位：ｍｇ／Ｌ）１８８を示す。図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃはすべて、膜１１８の第２の側に対して印加された１００ミリバール（mbar）の真空、および１０Ｌ／ｈ（５Ａ）、２０Ｌ／ｈ（５Ｂ）、および４０Ｌ／ｈ（５Ｃ）という異なる流速を備えた実験装置を表す。図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃ中の測定図は、流速すべてについて、時間の関数として液状製剤が含む酸素含有量における減少を示す。図５Ｄは、体積流量に応じて約８０％〜９０％の酸素分離効率を示す、製剤の体積流量（単位：Ｌ／ｈ）の関数としての酸素分離効率１９０を示す。
【０１７２】
本発明の第２の態様では、少なくとも１つの製剤を容器内に充填する方法を開示する。上記方法は、以下に開示されるステップを含む。ステップは具体的には、所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【０１７３】
図６に示すように、方法は、第１のステップＡ）（方法ステップ１９４）において、少なくとも１つの製剤を容器内に充填するように構成される少なくとも１つの製剤充填装置１１０を設けるステップを含み、製剤充填装置を設けるステップが、液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置１１２を設けるサブステップ（サブステップ１９６）と、液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーション１１４を設けるサブステップであって、充填ステーションが、製剤調製装置１１２に流体的に連結される、サブステップ（サブステップ１９８）と、製剤調製装置１１２と充填ステーション１１４との間に流体的に介在する少なくとも１つの脱気装置１１６を設けるサブステップであって、脱気装置１１６が、液状製剤から少なくとも１つのガスを分離するための少なくとも１つの膜１１８を備える、サブステップ（サブステップ２００）とを少なくとも含む。方法はさらに、第２のステップＢ（方法ステップ２０２）において、製剤調製装置１１２から充填ステーション１１４へ製剤を導くステップであって、製剤が、脱気装置１１６を通過すると、少なくとも部分的に脱気される、ステップを含む。方法はさらに、第３のステップＣ）（方法ステップ２０４）において、充填ステーション１１４により、少なくとも部分的に脱気された製剤を容器内に充填するステップを含む。
【０１７４】
方法は、図に示していないさらなるステップを含み得る。特に、方法のステップＢ）（方法ステップ２０２）は、脱気装置を使用して、液状製剤が、膜と第１の側１４４で接触し、膜１１８の対向する第２の側１４６が、第１の側１４４よりも低い圧力に曝露されて、膜１１８に圧力差を印加するステップをさらに含み得る。特に、ステップＡ）において設けられた脱気装置１１６は、第２の側１４６に対して真空を印加するための真空源または真空ポート１４８の少なくとも１つを備えることにより、膜１１８に圧力差を印加するように構成され得る。脱気装置１１６は、複数の中空繊維１３４を備える少なくとも１つの中空繊維膜モジュール１３２を備え得るが、中空繊維１３４は、膜１１８により少なくとも部分的に形成される。
【０１７５】
中空繊維１３４は、繊維束１３６を形成し得る。さらに、ステップＢ）は具体的には、輸送ガス流および／またはポンプを少なくとも部分的に使用することにより、製剤調製装置１１２から充填ステーション１１４へ製剤を導くステップを含み得る。特に、輸送ガスは窒素であり得る。さらに、ステップＡ）（方法ステップ１９４）において設けられる製剤充填装置１１０は具体的には、上述した、または以下にさらに説明する製剤充填装置１１０であり得る。それでも、他の実施形態も実現可能である。
【０１７６】
本発明の第３の態様では、容器内の液状製剤の充填重量の精度を向上させる方法を開示する。方法は、以下に開示されるステップを含む。ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。方法は言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【０１７７】
図７に示すように、方法は、第１のステップＩ．（方法ステップ２０５）において、少なくとも１つの液状製剤を調製するステップを含む。方法は、第２のステップＩＩ．（方法ステップ２０６）において、脱気装置１１６を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置１１６が、少なくとも１つの膜１１８を備える、ステップをさらに含む。方法は、第３のステップ（方法ステップ２０７）において、脱気された液状製剤を容器内に充填するステップをさらに含む。
【０１７８】
本発明の第４の態様では、液状製剤中の、具体的には容器内の液状製剤中の、タンパク質などの酸素感受性医薬品有効成分の安定性を向上させる方法を開示する。方法は、以下に開示されるステップを含む。ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【０１７９】
図８に示すように、方法は、第１のステップα．（方法ステップ２０８）において、少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、タンパク質などの少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分を含む、ステップを含む。方法は、第２のステップβ．（方法ステップ２１０）において、脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップをさらに含む。方法は、第３のステップ（方法ステップ２１２）において、脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップをさらに含み得る。方法は具体的には、上述した、または以下にさらに説明する脱気装置を使用することを含み得る。さらに、方法は特に、上述した、または以下にさらに説明する製剤充填装置を使用することを含み得る。
【０１８０】
本発明の第５の態様では、液状製剤、具体的には容器内の液状製剤中のポリソルベート凝集体形成の形成を減少させる方法を説明する。方法は、以下に開示されるステップを含む。ステップは具体的には所与の順序で実施され得る。それでも、異なる順序も可能である。方法は、言及されていないさらなるステップを含み得る。さらに、方法ステップのうちの１つまたは複数を繰り返し実施することも可能である。さらに、方法ステップのうちの２つ以上が、時間的に重複する方法で、または同時に実施され得る。
【０１８１】
図９に示すように、方法は、第１のステップ（方法ステップ２１４）において、少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、タンパク質などの少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、および少なくとも１つのポリソルベートを含む、ステップを含む。方法は、第２のステップ（方法ステップ２１６）において、脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップをさらに含む。方法は、第３のステップ（方法ステップ２１８）において、脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップをさらに含み得る。方法は具体的に、上述した、または以下にさらに説明する脱気装置を使用することをさらに含み得る。さらに、方法は特に、上述した、または以下にさらに説明する製剤充填装置を使用することを含み得る。
【符号の説明】
【０１８２】
１１０  製剤充填装置
１１２  製剤調製装置
１１４  充填ステーション
１１６  脱気装置
１１８  膜
１２０  カップリングバウ
１２２  第１のカップリングアクセス
１２４  第２のカップリングアクセス
１２６  第１の可撓管
１２８  第２の可撓管
１３０  ホルダ
１３２  中空繊維膜モジュール
１３４  中空繊維
１３５  ルーメン
１３６  繊維束
１３８  シーリング
１４０  接続ポート
１４２  ハウジング
１４４  膜の第１の側
１４６  膜の第２の側
１４８  真空ポート
１５０  繊維入口ポート
１５２  繊維出口ポート
１５４  内部空間
１５６  壁
１５７  さらなる開口
１５８  実験装置
１６０  貯蔵槽
１６２  回収容器
１６３  窒素供給管
１６４  送達管
１６５  減圧器
１６６  流量計
１６８  圧力伝送器
１７０  受容管
１７２  酸素センサ
１７３  酸素計
１７４  真空ポンプ
１７６  ペリスタルティックポンプ
１７８  真空コントローラ
１８０  真空貯蔵槽
１８２  電源
１８４  酸素含有量（単位：％）
１８６  時間（単位：秒）
１８８  酸素含有量（単位：ｍｇ／Ｌ）
１９０  酸素分離効率
１９２  体積流量（単位：Ｌ／ｈ）
１９４  少なくとも１つの液状製剤を容器内に充填するように構成される少なくとも１つの製剤充填装置を設けるステップ
１９６  液状製剤を調製するように構成される少なくとも１つの製剤調製装置を設けるステップ
１９８  液状製剤を容器内に充填するための少なくとも１つの充填ステーションを設けるステップであって、充填ステーションが、製剤調製装置に流体的に連結される、ステップ
２００  製剤調製装置と充填ステーションとの間に流体的に介在する少なくとも１つの脱気装置を設けるステップであって、脱気装置が、液状製剤から少なくとも１つのガスを分離するための少なくとも１つの膜を備える、ステップ
２０２  製剤調製装置から充填ステーションへ製剤を導くステップであって、製剤が、脱気装置を通過すると、少なくとも部分的に脱気される、ステップ
２０４  充填ステーションにより、少なくとも部分的に脱気された製剤を容器内に充填するステップ
２０５  少なくとも１つの液状製剤を調製するステップ
２０６  脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
２０７  脱気された液状製剤を容器内に充填するステップ
２０８  少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分を含む、ステップ
２１０  脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
２１２  脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
２１４  少なくとも１つの液状製剤を調製するステップであって、液状製剤が、少なくとも１つの酸素感受性医薬品有効成分、および少なくとも１つのポリソルベートを含む、ステップ
２１６  脱気装置を使用することにより、液状製剤から少なくとも１つのガスを少なくとも部分的に分離することにより、液状製剤を脱気するステップであって、脱気装置が、少なくとも１つの膜を備える、ステップ
２１８  脱気された液状製剤を少なくとも１つの容器内に充填するステップ
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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