(57)【要約】  本発明は、ロダニン誘導体の骨関節炎の予防、改善または治療用途に関し、本発明によるロダニン誘導体は、軟骨基質の損失を回復させ、滑膜炎を緩和させる効果に優れているので、骨関節炎の予防、改善または治療に有用に活用可能である。
2021532144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する骨関節炎の予防または治療用薬学的組成物：
【化１】
2021532144.tif 000013
前記化学式１において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−５アルキル−カルボン酸、−Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−テトラヒドロフラン、−フェニル、−Ｃ１−２アルキル−フェニル、−シクロヘキシル、−ジオキソテトラヒドロチオフェン、−ピラゾール、−Ｃ１−３アルキル−フラン、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであって、前記フェニルは、非置換であるか、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルが１つまたは２つ置換されたアミノ基、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、または−ＮＯ２であるか、Ｒ３と連結されて環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−５アルキル−カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＯ２、モルホリンのうちのいずれか１つであるか、Ｒ２とオルト（ｏｒｔｈｏ）位であり、互いに連結されて環を形成する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−であり、
前記Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基であり、
前記Ｃ１は、ｓｐ３混成炭素またはｓｐ２混成炭素である。
【請求項２】
前記Ｒ2は、フラン（ｆｕｒａｎ）に対してパラ（ｐａｒａ）位である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化学式１で表される化合物は、
１）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、
２）４−（５−（（５−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸、
３）３−（５−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸、
４）３−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
５）５−［５−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
６）５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン、
７）３−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
８）５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
９）３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１０）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１１）３−フェネチル−５−（５−フェニル−フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１２）５−［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−エチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１３）５−（ナフタレン−１−イル）−フラン−２−イルメチレン−３−（２−オキソ−プロピル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１４）３−シクロヘキシル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１５）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１６）３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１７）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−オキソ−ペンチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１８）５−［５−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−ヨード−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
１９）５−［５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
２０）３−ベンジル−５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
２１）｛５−［５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、
２２）｛５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、
２３）｛５−［５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、
２４）３−（４−ニトロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
２５）４−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル、
２６）５−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
２７）５−［５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
２８）３−フラン−２−イルメチル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
２９）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フェネチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
３０）３−（３−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
３１）２−クロロ−５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
３２）４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、
３３）２−｛５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−コハク酸、
３４）５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フラン−２−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
３５）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
３６）３−（フラン−２−イルメチル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
３７）３−｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、
３８）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、
３９）４−｛５−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フラン−２−イル｝−安息香酸、
４０）｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、
４１）５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−オキソ−ブチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンからなる群より選択された化合物である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記骨関節炎は、ＺＩＰ８の発現増加による関節炎である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記化合物は、滑膜炎を緩和させるものである、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化学式１で表される化合物を含む、
骨関節炎の予防または改善用食品組成物。
【請求項７】
骨関節炎を予防または治療する方法であって、
前記方法は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロダニン誘導体を有効成分として含む骨関節炎の予防、改善または治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会における人口の高齢化に伴い、痴呆、関節炎、動脈硬化などの退行性疾患患者が増加しており、これによる高齢人口の社会活動の阻害は、本人はもちろん、家族にまで経済的、精神的な苦しみをもたらして社会的な問題になってきている。そのうち、人口の高齢化傾向に伴い、臨床でよく見かけられる老人性疾患である骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、関節軟骨を構成する細胞外基質（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ）の変性によって関節軟骨が漸進的に損傷して炎症および痛みを伴う慢性退行性疾患である。
【０００３】
骨関節炎の罹患率は年齢とともに増加するが、６０歳以上の年齢の６０％以上で軟骨異常が現れることが報告された（Ｂｊｅｌｌｅ（１９８２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．，４３：３５−４８）。最近、韓国も高齢化社会に進むにつれ、５５歳以上の場合に約８０％、７５歳以上の場合にほぼ大半が骨関節疾患を病んでいると知られている。
【０００４】
現在、骨関節炎を治療するための効果的な方法は知られていないのが現状であり、骨関節炎による痛みを軽減し、関節の破壊および変形を予防して正常な関節を維持させる程度の水準で治療が提供されている。例えば、骨関節炎の痛みが比較的軽微な場合にはアセトアミノフェンのような薬物が使用されるが、アセトアミノフェンの投与にも痛みが持続したり、痛みが激しい場合、または炎症を伴う場合、非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）が主に処方される。しかし、非ステロイド消炎剤は、深刻な胃腸管合併症が生じる危険性が高くて使用が制限される。一方、グルコサミン（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎ）やコンドロイチン（Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ）は、欧州リウマチ学会で骨関節炎患者の痛み調節に使用するよう勧告されたが、まだその安全性には多くの議論がある。
【０００５】
そこで、本発明者らは、骨関節炎の治療に効果的な治療剤を見出すための研究を行い、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】大韓民国特許公開第１０−２００８−０１１１０３０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｊｅｌｌｅ（１９８２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．，４３：３５−４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一態様は、ロダニン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む骨関節炎の予防、改善または治療用組成物を提供する。
他の態様は、ロダニン誘導体化合物を用いて骨関節炎を予防、改善または治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する骨関節炎の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００１０】
【化１】
2021532144.tif 000003
【００１１】
前記化学式１において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−５アルキル−カルボン酸、−Ｃ１−５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−テトラヒドロフラン、−フェニル、−Ｃ１−２アルキル−フェニル、−シクロヘキシル、−ジオキソテトラヒドロチオフェン、−ピラゾール、−Ｃ１−３アルキル−フラン、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであって、前記フェニルは、非置換であるか、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルが１つまたは２つ置換されたアミノ基、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたものであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、または−ＮＯ２であるか、Ｒ３と連結されて環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−５アルキル−カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＮＯ２、モルホリンのうちのいずれか１つであるか、Ｒ２とオルト（ｏｒｔｈｏ）位であり、互いに連結されて環を形成する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−であり、前記Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基であり、前記Ｃ１は、ｓｐ３混成炭素またはｓｐ２混成炭素である。
【００１２】
前記アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
【００１３】
骨関節炎は、漸進的な関節軟骨の消失およびそれに関連する二次的な症状を伴う疾患である。具体的には、骨関節炎は、関節を保護している軟骨の漸進的な損傷または退行性変化によって関節をなす骨および靭帯などが損傷し、炎症および痛みが発生しうる。前記化学式１で表される化合物は、軟骨基質の損失および滑膜炎のような骨関節炎の症状を効果的に改善できるため、骨関節炎の予防または治療に有用に活用可能である。
【００１４】
一具体例において、前記Ｒ１は、カルボン酸および／またはケトン基を有するものであってもよい。
【００１５】
一具体例において、前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であってもよい。
【００１６】
一具体例において、前記Ｒ２は、フラン（ｆｕｒａｎ）に対してパラ（ｐａｒａ）位であってもよい。
【００１７】
一具体例によれば、前記化学式１で表される化合物は、
１）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸（３−｛５−［５−（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、
２）４−（５−（（５−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸（４−（５−（（５−（４−（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、
３）３−（５−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸（３−（５−（（５−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，４−ｄｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、
４）３−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−［５−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
５）５−［５−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｙｌ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
６）５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（５−［５−（４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−５−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ］−ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）、
７）３−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（２−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ）−５−［５−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
８）５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
９）３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（４−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１０）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１１）３−フェネチル−５−（５−フェニル−フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−５−（５−ｐｈｅｎｙｌ−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１２）５−［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−エチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−ｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１３）５−（ナフタレン−１−イル）−フラン−２−イルメチレン−３−（２−オキソ−プロピル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−３−（２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１４）３−シクロヘキシル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−５−［５−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１５）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１６）３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（１，１−ｄｉｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）−５−［５−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１７）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−オキソ−ペンチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（４−ｏｘｏｐｅｎｔｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１８）５−［５−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−ヨード−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
１９）５−［５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−（３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２０）３−ベンジル−５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−ｂｅｎｚｙｌ−５−［５−（４−ｅｔｈｏｘｙ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２１）｛５−［５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（｛５−［５−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、
２２）｛５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（｛５−［５−（４−ｅｔｈｏｘｙ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、
２３）｛５−［５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（｛５−［５−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、
２４）３−（４−ニトロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２５）４−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル（４−［５−（４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−５−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ］−ｂｅｎｚｏｉｃｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｓｔｅｒ）、
２６）５−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（１，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２７）５−［５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（１−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−５−ｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２８）３−フラン−２−イルメチル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−５−［５−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
２９）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フェネチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
３０）３−（３−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−［５−（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
３１）２−クロロ−５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル（２−ｃｈｌｏｒｏ−５−［５−（４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−５−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ］−ｂｅｎｚｏｉｃｐｒｏｐｙｌｅｓｔｅｒ）、
３２）４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸（４−｛５−［５−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝−ｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、
３３）２−｛５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−コハク酸（２−｛５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝−ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、
３４）５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フラン−２−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
３５）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−（３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
３６）３−（フラン−２−イルメチル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（３−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−５−［５−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）、
３７）３−｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸（３−｛５−［５−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、
３８）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸（３−｛５−［５−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、
３９）４−｛５−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フラン−２−イル｝−安息香酸（４−｛５−［３−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−５−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ］−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ｝ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、
４０）｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（｛５−［５−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、
４１）５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−オキソ−ブチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５−［５−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−３−（３−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−２−ｔｈｉｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｏｎ）からなる群より選択された化合物であってもよい（以下、第１番〜第４１番の化合物と称することができる）。
【００１８】
前記第１番〜第４１番の化合物の化学式は、下記表１の通りである。
【００１９】
【表１−１】
2021532144.tif 000004
【表１−２】
2021532144.tif 000005
【表１−３】
2021532144.tif 000006
【表１−４】
2021532144.tif 000007
【表１−５】
2021532144.tif 000008
【表１−６】
2021532144.tif 000009
【００２０】
一具体例によれば、前記化合物は、軟骨基質の損失を回復させるものであってもよい。
【００２１】
一具体例によれば、前記化合物は、滑膜炎を緩和させるものであってもよい。
【００２２】
本発明の化合物の骨関節炎に対する改善または治療活性は、マウスの軟骨および関節組織にＺＩＰ８を過発現させて骨関節炎を誘導した新規動物モデルを通して確認した。ＺＩＰ８は、軟骨細胞の細胞膜に位置し、亜鉛イオンの流入を助ける輸送タンパク質（Ｃａｒｒｉｅｒ）である。ＺＩＰ８の発現が増加すれば、軟骨細胞内に亜鉛イオンの流入量が増加し、軟骨基質分解酵素の発現が増加して骨関節炎が発病しうる。前記新規動物モデルは、ＺＩＰ８の過発現によって軟骨基質の消失および滑膜炎を示すため、候補薬物の骨関節炎の治療効果またはＺＩＰ８の発現増加による骨関節炎の改善効果を確認するのに有用に使用可能である（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｚｉｎｃ−ＺＩＰ８−ＭＴＦ１  ａｘｉｓ．Ｃｅｌｌ１５６，７３０−７４３（２０１４））。
【００２３】
本発明の実施例によれば、前記第１番〜第３番の化合物（ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、ＭＡ６００４）をＺＩＰ８過発現動物モデルに投与した結果、軟骨基質の損失を回復させ、滑膜炎を緩和する活性を示すことが確認された。したがって、本発明は、第１番〜第３番の化合物およびこれと構造的特徴を共有する化学式１で表される化合物は、骨関節炎の予防または治療に有用に活用可能である。
【００２４】
一具体例によれば、前記骨関節炎は、ＺＩＰ８の発現増加による関節炎であってもよい。前記化合物は、ＺＩＰ８を通して流入した亜鉛による軟骨破壊および関節内の炎症を抑制可能なため、ＺＩＰ８の発現増加によって発生する骨関節炎に対する治療効果を示すことができる。
【００２５】
本発明の一具体例による薬学的組成物は、骨関節炎の治療のために単独で、または手術、ホルモン治療、薬物治療、放射線治療、および／または生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用可能である。
【００２６】
前記化学式１で表される化合物は、通常技術者に知られている方法で製造することができ、例えば、大韓民国登録特許第１０−１１５９０００号または米国登録特許ＵＳ８，７５９，５３６に記載の製造方法により製造することができる。
【００２７】
用語「ロダニン誘導体（ｒｈｏｄａｎｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」は、ロダニン構造を含む化合物を意味する。前記化学式１で表される化合物は、ロダニン構造を含むので、本明細書では、これらをロダニン誘導体と称することができる。
【００２８】
前記化学式１で表される化合物は、当該技術分野における通常の方法により薬学的に許容可能な塩および溶媒和物として製造できる。
【００２９】
前記薬学的に許容可能な塩としては、遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過剰の酸水溶液に溶解させ、この塩をメタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルのような水混和性有機溶媒を用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過させることができる。
【００３０】
前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、スズ酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヒドロヨウ素酸などを使用することができる。
【００３１】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上好適であり、また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。
【００３２】
前記化学式１で表される化合物に対して薬学的に許容可能な塩は、特に言及されない限り、ロダニン誘導体に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム、およびカリウム塩が含まれ、アミノ基のその他薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロブロミド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、タルトレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）、およびｐ−トルエンスルホネート（トシレート）塩があり、当業界で知られた塩の製造方法や製造過程により製造できる。
【００３３】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含むことができる。本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容される担体は、薬剤の製造に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分のほか、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを追加的に含んでもよい。好適な薬学的に許容される担体および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２２ｔｈ  ｅｄ．，２０１３）に詳しく記載されている。
【００３４】
本発明の薬学的組成物は、その剤形の製剤化に必要かつ適切な各種基剤および／または添加物を含むことができ、その効果を低下させない範囲内で非イオン界面活性剤、シリコーンポリマー、体質顔料、香料、防腐剤、殺菌剤、酸化安定化剤、有機溶媒、イオン性または非イオン性増粘剤、柔軟化剤、酸化防止剤、自由ラジカル破壊剤、不透明化剤、安定化剤、エモリエント（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）、シリコーン、α−ヒドロキシ酸、消泡剤、保湿剤、ビタミン、昆虫忌避剤、香料、保存剤、界面活性剤、消炎剤、物質Ｐ拮抗剤、充填剤、重合体、推進剤、塩基性化または酸性化剤、または着色剤など公知の化合物をさらに含んで製造できる。
【００３５】
本発明の薬学的組成物の好適な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排泄速度、および反応感応性のような要因によって多様に処方可能である。本発明の薬学的組成物の投与量は、成人ベースで０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、非経口投与可能である。例えば、関節内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、または胸部内注射などの方法により投与されるものであってもよいが、これに限定されない。
【００３７】
非経口投与用剤形への製剤化は、例えば、本発明の薬学的組成物を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液に製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型で製造するものであってもよい。また、前記組成物は滅菌され、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および緩衝剤などの補助剤、およびその他治療的に有用な物質を追加的に含んでもよいし、通常の方法により製剤化できる。
【００３８】
本発明の他の態様は、前記化学式１で表される化合物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む組成物を骨関節炎患者に投与する段階を含む骨関節炎の治療方法を提供する。
【００３９】
前記化学式１で表される化合物に関する説明は、上述した内容と同じである。
【００４０】
一具体例によれば、前記化学式１で表される化合物は、１）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、２）４−（５−（（５−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸、３）３−（５−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸、４）３−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５）５−［５−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、６）５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン、７）３−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、８）５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、９）３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１０）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１１）３−フェネチル−５−（５−フェニル−フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１２）５−［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−エチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１３）５−（ナフタレン−１−イル）−フラン−２−イルメチレン−３−（２−オキソ−プロピル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１４）３−シクロヘキシル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１５）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１６）３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１７）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−オキソ−ペンチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１８）５−［５−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−ヨード−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１９）５−［５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、２０）３−ベンジル−５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２１）｛５−［５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２２）｛５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２３）｛５−［５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２４）３−（４−ニトロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２５）４−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル、２６）５−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２７）５−［５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２８）３−フラン−２−イルメチル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２９）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フェネチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３０）３−（３−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３１）２−クロロ−５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、３２）４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、３３）２−｛５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−コハク酸、３４）５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フラン−２−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３５）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、３６）３−（フラン−２−イルメチル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３７）３−｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、３８）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、３９）４−｛５−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フラン−２−イル｝−安息香酸、４０）｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、４１）５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−オキソ−ブチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンからなる群より選択された化合物であってもよい。
【００４１】
本発明の化学式１で表される化合物は、骨関節炎による症状を改善する効果に優れているので、骨関節炎患者を治療するのに効果的に使用できる。
【００４２】
本発明のさらに他の態様は、前記化学式１で表される化合物を含む骨関節炎の予防または改善用食品組成物を提供する。
【００４３】
前記化学式１で表される化合物に関する説明は、上述した内容と同じである。
【００４４】
一具体例によれば、前記化学式１で表される化合物は、１）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、２）４−（５−（（５−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）フラン−２−イル）メチレン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ブタン酸、３）３−（５−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオン酸、４）３−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、５）５−［５−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、６）５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン、７）３−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、８）５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、９）３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１０）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１１）３−フェネチル−５−（５−フェニル−フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１２）５−［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−エチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１３）５−（ナフタレン−１−イル）−フラン−２−イルメチレン−３−（２−オキソ−プロピル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１４）３−シクロヘキシル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１５）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１６）３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１７）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−オキソ−ペンチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１８）５−［５−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（４−ヨード−フェニル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、１９）５−［５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、２０）３−ベンジル−５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２１）｛５−［５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２２）｛５−［５−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２３）｛５−［５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、２４）３−（４−ニトロ−フェニル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２５）４−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル、２６）５−［５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２７）５−［５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２８）３−フラン−２−イルメチル−５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２９）５−［５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フェネチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３０）３−（３−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３１）２−クロロ−５−［５−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フラン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、３２）４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酪酸、３３）２−｛５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−コハク酸、３４）５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−フラン−２−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３５）５−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、３６）３−（フラン−２−イルメチル）−５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、３７）３−｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、３８）３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−プロピオン酸、３９）４−｛５−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フラン−２−イル｝−安息香酸、４０）｛５−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸、４１）５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン］−３−（３−オキソ−ブチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンからなる群より選択された化合物であってもよい。
【００４５】
本発明の化学式１で表される化合物は、軟骨基質の損失を回復させることができ、滑膜炎の症状を緩和させることができるため、これを含む食品組成物は、骨関節炎の症状が発生することを予防することができ、すでに発生した骨関節炎の症状を改善することができる。
【００４６】
本発明の食品組成物は、有効成分である化学式１で表される化合物を含有するほか、当業界で通常添加する原料および成分を添加して製造することができ、通常の食品組成物のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。
【００４７】
本発明の一具体例によれば、天然炭水化物は、モノサッカライド（例えば、ブドウ糖、果糖など）、ジサッカライド（例えば、マルトース、スクロースなど）、およびポリサッカライド（例えば、デキストリン、シクロデキストリンなど）のような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールであってもよい。前記香味剤は、天然香味剤（ソーマチン）、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど）、および／または合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を含むことができる。
【００４８】
本発明の食品組成物は、前記記載の有効成分以外に、追加的に食品学的に許容可能または薬学的に許容可能な担体を１種以上含んで食品組成物として製剤化できる。前記食品組成物の製剤形態は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、液状、丸、液剤、シロップ、汁、懸濁剤、乳剤、または点滴剤などであってもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態への製剤化のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口、無毒性の薬剤学的に許容可能な不活性担体と結合可能である。
【００４９】
本発明の食品組成物は、ビタミンＡアセテート、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビオチン、ニコチン酸アミド、葉酸、パントテン酸カルシウムからなるビタミン混合物、および硫酸第１鉄、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、第１リン酸カリウム、第２リン酸カリウム、クエン酸カリウム、炭酸カルシウム、および塩化マグネシウムなど当業界で通常添加可能な１つ以上の無機質を含むことができる。
【００５０】
必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および発色剤も混合物として含まれてもよい。好適な結合剤は、スターチ、ゼラチン、グルコース、またはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント、またはソジウムオレートのような天然および合成ガム、ソジウムステアレート、マグネシウムステアレート、ソジウムベンゾエート、ソジウムアセテート、ソジウムクロライドなどを含むことができる。崩壊剤は、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むことができる。
【００５１】
このような成分は、独立してまたは組み合わせて使用可能であり、このような添加剤の比率は、本発明の食品組成物１００重量部あたり０〜約２０重量部の範囲から選択されてもよいが、これに限定されるものではない。
【００５２】
一方、本発明の食品組成物に通常の技術者に知られている多様な剤形の製造方法を適用して多様な食品を製造することができる。例えば、本発明の食品組成物は、飲料や丸、粉末などのような通常の健康機能食品の剤形に製造されてもよいが、これに限定されるものではない。
【００５３】
本発明の食品組成物は、骨関節炎による症状を改善する効果に優れているので、骨関節炎の予防または改善に有用に活用可能である。
【発明の効果】
【００５４】
本発明の化合物は、軟骨基質の損失を回復させ、滑膜炎を緩和させる効果に優れているので、骨関節炎の予防、改善または治療に有用に活用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ＺＩＰ８遺伝子を過発現させて誘導した骨関節炎におけるＡＶＩＸ−７の治療効果を観察した組織の写真である。ビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）および互いに異なる濃度のＡＶＩＸ−７を投与し、関節（ｗｈｏｌｅ  ｊｏｉｎｔ）、軟骨（ｃａｒｔｉｌａｇｅ）、滑膜（Ｓｙｎｏｖｉｕｍ）組織をサフラニン−Ｏで染色して観察した。図１のＡのＡｄ−Ｃは、正常群であり、図１のＢのＡｄ−ＺＩＰ８は、ＺＩＰ８の過発現によって骨関節炎が誘導されたマウスである。ビヒクル群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）は、薬物が含まれていない対照群である。
【図２】図２のＡは、ＡＶＩＸ−７が投与された骨関節炎誘導マウスにおいて、修正マンキンスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍａｎｋｉｎ  ｓｃｏｒｅ）の等級に応じて軟骨消失の程度を点数化して示したグラフである。図２のＢは、ＺＩＰ８の過発現による骨関節炎誘導マウスにおいて、ＡＶＩＸ−７の濃度別投与による滑膜炎（ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の程度を確認したものである。
【図３】ＺＩＰ８遺伝子を発現させて誘導した骨関節炎におけるＭＡ３００１の治療効果を観察した組織の写真である。サフラニン−Ｏ−染色による骨関節炎が誘導されたマウスにおいて、ビヒクル群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、および本発明の一具体例による化合物（ＭＡ３００１）の濃度別投与による関節、軟骨、および滑膜を示した写真である。
【図４】図４のＡは、ＭＡ３００１が投与された骨関節炎誘導マウスにおいて、修正マンキンスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍａｎｋｉｎ  ｓｃｏｒｅ）の等級に応じて軟骨消失の程度を点数化して示したグラフである。図４のＢは、ＺＩＰ８の過発現による骨関節炎誘導マウスにおいて、ＭＡ３００１の濃度別投与による滑膜炎（ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の程度を確認したものである。
【図５】ＺＩＰ８遺伝子を発現させて誘導した骨関節炎におけるＭＡ６００４の治療効果を観察した組織の写真である。サフラニン−Ｏ−染色による骨関節炎が誘導されたマウスにおいて、ビヒクル群（Ａ）、および本発明の一具体例による化合物（ＡＶＩＸ−７）の濃度別投与による関節、軟骨、および滑膜を示した写真である。
【図６】図６のＡは、ＭＡ６００４が投与された骨関節炎誘導マウスにおいて、修正マンキンスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍａｎｋｉｎ  ｓｃｏｒｅ）の等級に応じて軟骨消失の程度を点数化して示したグラフである。図６のＢは、ＺＩＰ８の過発現による骨関節炎誘導マウスにおいて、ＭＡ６００４の濃度別投与による滑膜炎（ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の程度を確認したものである。
【図７】半月板軟骨損傷手術（ＤＭＭ）によって骨関節炎を誘導し、ＡＶＩＸ−７を投与して治療効果を観察した結果である。図７のＡとＢはそれぞれ、正常群マウス（Ｓｈａｍ）およびＤＭＭによって骨関節炎が誘導されたマウスにおいて、ＡＶＩＸ−７を濃度別に投与し、関節、軟骨、および滑膜をサフラニン−Ｏで染色して観察した写真である。
【図８】図８のＡは、ＤＭＭによる骨関節炎誘導マウスにおいて、ＡＶＩＸ−７の濃度別投与による骨関節炎のＯＡＲＳＩ評価法による等級を示したグラフであり、Ｂは、ＤＭＭによる骨関節炎マウスにおいて、ＡＶＩＸ−７の濃度別投与による軟骨下骨の厚さ（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｐｌａｔｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を測定したグラフである。
【図９】半月板軟骨損傷手術（ＤＭＭ）で誘導した骨関節炎におけるＭＡ３００１の治療効果を観察した結果である。図９のＡとＢはそれぞれ、正常群マウス（Ｓｈａｍ）およびＤＭＭによって骨関節炎が誘導されたマウスにおいて、ＭＡ３００１を濃度別に投与し、関節、軟骨、および滑膜をサフラニン−Ｏで染色して観察した写真である。
【図１０】図１０のＡは、ＤＭＭによる骨関節炎誘導マウスにおいて、ＭＡ３００１の濃度別投与による骨関節炎のＯＡＲＳＩ評価法による等級を示したグラフであり、Ｂは、ＤＭＭによる骨関節炎マウスにおいて、ＭＡ３００１の濃度別投与による軟骨下骨の厚さ（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｐｌａｔｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を測定したグラフである。
【図１１】半月板軟骨損傷手術（ＤＭＭ）で誘導した骨関節炎におけるＭＡ６００４の治療効果を観察した結果である。図１１のＡとＢはそれぞれ、正常群マウス（Ｓｈａｍ）およびＤＭＭによって骨関節炎が誘導されたマウスにおいて、ＭＡ６００４を濃度別に投与し、関節、軟骨、および滑膜をサフラニン−Ｏで染色して観察した写真である。
【図１２】図１２のＡは、ＤＭＭによる骨関節炎誘導マウスにおいて、ＭＡ６００４の濃度別投与による骨関節炎のＯＡＲＳＩ評価法による等級を示したグラフであり、Ｂは、ＤＭＭによる骨関節炎マウスにおいて、ＭＡ６００４の濃度別投与による軟骨下骨の厚さ（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｐｌａｔｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を測定したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下、本発明を一つ以上の実施例を通じてより詳しく説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
実施例１．マウスにおけるＺＩＰ８過発現による骨関節炎誘導および治療剤処理
亜鉛インポーター（ｚｉｎｃ  ｉｍｐｏｒｔｅｒ）であるＺＩＰ８をマウスの軟骨（ｃａｒｔｉｌａｇｅ）および関節組織（ｊｏｉｎｔ  ｔｉｓｓｕｅ）に過発現させて骨関節炎が誘導されたマウスを用意した。
【００５８】
具体的には、約１２週齢の雄Ｃ５７／ＢＬ６マウスの軟骨および関節組織に、正常対照群アデノウイルス（Ａｄ−Ｃ）またはＺＩＰ８を発現するアデノウイルス（Ａｄ−Ｓｌｃ３９ａ８）をそれぞれ関節内注射（ｉｎｔｒａ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）した。ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）群はベクターなしに溶媒のみを用いて処理した。それぞれのアデノウイルスは１×１０９ＰＦＵの濃度で週１回、計３回注射した。
【００５９】
一方、ＺＩＰ８の過発現によって誘導された骨関節炎の改善効果を確認するために、アデノウイルスを処理する時、各治療物質ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を関節内に併用注入（ｃｏ−ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）した。
【００６０】
ＡＶＩＸ−７の構造は前記表１の第１番の化合物、ＭＡ３００１の構造は前記表１の第２番の化合物、ＭＡ６００４の構造は前記表１の第３番の化合物の通りである。
【００６１】
各治療物質の濃度は、マウスの体重に対してそれぞれ０．００７５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、および０．０３ｍｇ／ｋｇであった。週１回注射で投与し、１回投与時に１０μｌを投与した。計３回注射後、最後の注射日から１週間経過後、マウスを犠牲にして軟骨消失および滑膜炎発生の程度を分析した。
【００６２】
実施例２．マウスにおける手術による骨関節炎誘導および治療剤処理
半月板軟骨損傷手術（ＤＭＭ、ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ）によって骨関節炎を誘導したマウスを用意した。対照群としては、施術時に半月板に損傷を与えない群（Ｓｈａｍ）を用いた。
【００６３】
具体的には、約１２週齢の雄Ｃ５７／ＢＬ６マウスの関節の半月板に損傷を与えて骨関節炎を誘導し、各治療物質（ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、ＭＡ６００４）をそれぞれ関節内注射（ｉｎｔｒａ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）した。
【００６４】
各治療物質の濃度は、マウスの体重に対してそれぞれ０．００７５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、および０．０３ｍｇ／ｋｇであった。週１回注射で投与し、１回投与時に１０μｌを投与した。計３回注射後、最後の注射日から１週間経過後、マウスを犠牲にして関節炎の改善効果を確認した。
【００６５】
実施例３．遺伝子発現誘導骨関節炎モデルにおける軟骨消失の改善効果の確認
ＺＩＰ８過発現マウスの骨関節炎に対するＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、ＭＡ６００４の治療効果を確認するために、関節および軟骨組織をサフラニン−Ｏ染色（ｓａｆｒａｎｉｎ−Ｏ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）方法で染色して軟骨消失（ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）の程度を確認した。
【００６６】
図１、図３、および図５のビヒクル群（薬物投与なし）を参照すれば、ＺＩＰ８の過発現（Ａｄ−Ｓｉｃ３９ａ８）を誘導したマウスは、正常群（Ａｄ−Ｃ）よりサフラニン−Ｏ赤色染色部位が減少した（前記赤色は、黒白の図では暗い色で表されている）。これは、骨関節炎によって全体関節（ｗｈｏｌｅ  ｊｏｉｎｔ）が薄くなり、軟骨基質（ｍａｔｒｉｘ）が損失したからである。これに対し、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した群では、濃度依存的に軟骨基質の損失が回復したことを確認した（図１、３、５のｗｈｏｌｅ  ｊｏｉｎｔおよびｃａｒｔｉｌａｇｅ参照）。
【００６７】
また、下記表２により、サフラニン−Ｏ染色の程度（軟骨消失の程度を反映）を観察して修正マンキンスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍａｎｋｉｎ  ｓｃｏｒｅ）（Ｍａｎｋｉｎ，Ｈｅｎｒｙ  Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｏｕｉｓ  Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ．ＪＢＪＳ５２．３（１９７０）：４２４−４３４．）の等級を定め、これをグラフで定量化した。マンキンスコアは関節炎の程度を示す指標であって、マウスではサフラニン−Ｏ染色の程度で判断可能であり、数値が低いほど正常に近い。修正マンキンスコアは、図２のＡ、図４のＡ、図６のＡに示されている。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
その結果、ＺＩＰ８が過発現したマウスにおいて、ビヒクル群は、修正マンキンスコアが２以上であったが、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した群は、ビヒクル群よりマンキンスコアが低く、また、マンキンスコアが濃度依存的に低くなることを確認することができた。したがって、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、およびＭＡ６００４は、骨関節炎による軟骨の消失を改善する効果があることを確認した（図２のＡ、図４のＡ、図６のＡ）。
【００７０】
実施例４．滑膜炎の改善効果の確認
本発明で開発された各治療物質の骨関節炎の改善効果を確認するために、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４をＺＩＰ８過発現動物モデルに処理し、動物モデルの軟骨および関節をヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）−エオシン（ｅｏｓｉｎ）／サフラニン−Ｏ−染色して滑膜炎（ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）の有無を確認した。ＺＩＰ８過発現動物モデルは、前記実施例１の方法で製造した。
【００７１】
図１、３、５のＳｙｎｏｖｉｕｍ（滑膜）およびビヒクル群を参照すれば、ＺＩＰ８が過発現（Ａｄ−Ｓｉｃ３９ａ８）したマウスは、正常群（Ａｄ−Ｃ）より滑膜（ｓｙｎｏｖｉｕｍ）に炎症性細胞の侵入が増加した。これに対し、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した群では、炎症反応が緩和されたことを確認した（図１、３、５参照）。
【００７２】
また、下記表３の滑膜炎スコア（Ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ｓｃｏｒｅ）の等級（Ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ｓｃｏｒｅ：ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ４９，３５８−３６４）によって滑膜炎の程度を点数化し、これをグラフで定量化した。滑膜炎スコアは、図２のＢ、図４のＢ、図６のＢに示されている。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
図２のＢ、図４のＢ、図６のＢを参照すれば、ＺＩＰ８が過発現したマウスは、軟骨および関節組織で滑膜炎が発生し、滑膜炎スコアが２以上と高かったが、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した群は、滑膜炎スコアが大きく低くなったので、滑膜炎症状の改善効果があることを確認した。
【００７５】
実施例５．半月板除去手術骨関節炎モデルにおける骨関節炎の改善効果の確認
本発明の化合物の骨関節炎の改善効果を確認するために、マウスに半月板軟骨損傷（ＤＭＭ）手術を施して骨関節炎を誘導し、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した。そして、軟骨および関節をヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）−エオシン（ｅｏｓｉｎ）／サフラニン−Ｏ−染色して骨関節炎の改善効果を病理学的に確認した。前記染色により関節面の摩耗状態と骨増殖体の有無などをＯＡＲＳＩ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）で提示した評価方法で評価した。ＯＡＲＳＩ評価方法は、下記表４に記載されている。
【００７６】
【表４】
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【００７７】
図７、図９、および図１１のビヒクル群を参照すれば、ＤＭＭ手術で骨関節炎が誘導されたマウスは、正常群（Ｓｈａｍ）より関節および軟骨に炎症性細胞の侵入が大きく増加した。これに対し、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を処理した群では、炎症反応が緩和されたことを確認した（図７のＢ、図９のＢ、図１１のＢの写真および図８のＡ、図１０のＡ、図１２のＡのＯＡＲＳＩ  ｇｒａｄｅ参照）。
【００７８】
また、前記ＤＭＭ手術で骨関節炎が誘導されたマウスの軟骨下骨（ＳＢＰ、ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｐｌａｔｅ）の厚さを測定した結果、薬物を投与しないビヒクル群では、軟骨下骨の厚さ（ＳＢＰ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）が大きく増加したが、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、またはＭＡ６００４を投与した群では、軟骨下骨の厚さが減少した（図８のＢ、図１０のＢ、図１２のＢ参照）。このような結果からみて、ＡＶＩＸ−７、ＭＡ３００１、およびＭＡ６００４は、いずれも骨関節炎の改善効果があることを確認した。
【００７９】
以上、本発明についてその実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形した形態で実現できることを理解するであろう。そのため、開示された実施例は限定的な観点ではなく説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は上述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての差異点は本発明に含まれていると解釈されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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