(57)【要約】【課題】  メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーＰＭＭＡＭＡからなる低アスペクト比粒子を製造するための噴霧乾燥プロセスを示すこと。【解決手段】低アスペクト比粒子を製造するための噴霧乾燥プロセスの実施形態が開示され、製造されたＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％は、アスペクト比が１０未満である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ＰＭＭＡＭＡ）の噴霧乾燥方法であって、
（ａ）活性剤と、少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡを、メタノール、エタノール、アセトンと水の混合物、ジクロロメタンとエタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノール、アセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択される溶媒に、溶解させて噴霧溶液とする工程と、
（ｂ）噴霧溶液を少なくとも３ｋｇ／時間の供給量で噴霧器に導入し、噴霧液をチャンバー内に噴霧して液滴を形成する工程と、
（ｃ）チャンバー内に少なくとも７２ｋｇ／時間 の流量で乾燥ガスを導入して液滴を乾燥させ、ＰＭＭＡＭＡ を含む粒子を形成し、ここで、乾燥ガスの流量と噴霧溶液の供給量の比が少なくとも５である工程、および
（ｄ）チャンバーからの粉体を回収し、ここで、チャンバーの出口の乾燥ガスの温度が５５℃未満であり、前記ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％がアスペクト比１０未満を有する工程、
を含む上記の噴霧乾燥方法。
【請求項２】
チャンバーの入口での乾燥ガスの温度Tinletと噴霧溶液中のＰＭＭＡＭＡの重量％Csolnが、無次元溶媒パラメータＤＳＰ１．２未満となるように選択される、請求項１記載の方法。
【数１】
2021520295.tif 000004
ここで、Tboilは溶媒の沸点であり、Cskinは被膜形成が起こる溶媒中のポリマーの重量％濃度であり、Δvapは溶媒のJ/gにおける気化の標準エンタルピーである。
【請求項３】
チャンバーの入口での乾燥ガスの温度Tinletおよび噴霧液中のＰＭＭＡＭＡの重量％Csolnが、無次元の溶媒パラメータＤＳＰ １未満を有するように選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乾燥ガス流量と前記噴霧溶液供給量との比が５〜１６である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がメタノールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
チャンバー内に導入されたときの乾燥ガスの温度が１６５℃未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記噴霧液が５〜９重量％のＰＭＭＡＭＡからなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
溶媒がアセトンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
チャンバーに導入されたときの乾燥ガスの温度が１００℃以下である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スプレー液が５〜７重量％のＰＭＭＡＭＡからなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＭＭＡＭＡが、１：０．８〜１：２．２までの遊離カルボキシル基とエステル基の比率を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％がアスペクト比５以下である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
処理能力が、時間当たり１８０ｇを超える粒子である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧液がさらに賦形剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願とのクロスリファレンス
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2018年4月6日に出願された米国仮出願第62/653,852号の先の出願日における利益を主張する。
本願は、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子を製造するための噴霧乾燥方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
噴霧乾燥は、多くの用途に有用な方法である。その用途の一つとして、活性剤分子および賦形剤の固体非晶質分散体（solid amorphous dispersions）（SAD）、すなわち噴霧乾燥分散体（spray dried dispersions）（SDD）の製造がある。典型的には、これらの分散体は、１つ以上の活性剤を１つ以上の分散ポリマーと一緒に組み込んでいる。このような分散体は、一般に、溶解速度を増加させ、溶解活性濃度を最大化し、高い活性剤濃度を維持することにより、消化管からの低溶解度活性分子の吸収を増加させることが知られている。
【０００３】
適切な分散ポリマーの選択は、ＳＤＤの物理的および／または化学的安定性および／または活性剤の可溶化性能に貢献する。さらに、そのようなＳＤＤの粒子特性は、性能だけでなく、製造適性および川下側の処理、例えば医薬品の固形製剤の加工においても重要である。
【０００４】
粒子径、密度、および形態などの特性は、その製造適性において重要である。
【０００５】
医薬品粒子を噴霧乾燥する際には、川下側での取り扱いや例えば医薬品の固形製剤等への製造に適合した粒子特性を有することが重要であると同時に、アウトプット／時間の点で高い噴霧乾燥処理能力を持つことが重要である。特に、粒子は、１に近いアスペクト比を有することが重要である。
【０００６】
均一に低いアスペクト比を有する粒子を製造するために、高濃度のポリマー溶液からメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ＰＭＭＡＭＡ）を噴霧乾燥することは、従来困難であった。他の多くの分散ポリマーとは異なり、ＰＭＭＡＭＡＭＡは、噴霧乾燥された製品中に長い繊維やストリングを形成する傾向がある。このため、ＳＤＤへのＰＭＭＡＭＡの使用は限られていた。
【発明の概要】
【０００７】
本発明により、低アスペクト比のメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ＰＭＭＡＭＡ）粒子を製造するための噴霧乾燥方法が開示される。
【０００８】
実施形態において以下の工程を含む。
（ａ）活性剤と、少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡを、メタノール、エタノール、アセトンと水の混合物、ジクロロメタンとエタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノール、アセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択される溶媒、に溶解した噴霧溶液を準備する
（ｂ）噴霧溶液を少なくとも３ｋｇ／時間の供給量で噴霧器に導入し、液滴を形成するために噴霧溶液をチャンバー内に噴霧する工程。
（ｃ）液滴を乾燥させるために、チャンバー内に少なくとも７２ｋｇ／時間の流量で乾燥ガスを導入し、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子からなる粒子を形成し、ここで、乾燥ガスの流量と噴霧溶液の供給量の比は少なくとも５である工程、および
（ｄ）チャンバーから粒子を回収し、ここで、チャンバーの出口での乾燥ガスの温度は５５℃未満であり、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％はアスペクト比が１０未満である、粒子の回収工程。
【０００９】
ある実施形態では、噴霧液供給量に対する乾燥ガス流量の比は、８から１６である。上記の実施形態において、プロセスの処理量は、時間当たり１８０ｇの粒子を超えてもよい。
【００１０】
実施形態においては、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％はアスペクト比５以下を有する。
【００１１】
上記の実施形態のいずれかにおいて、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は１６５℃未満であってもよい。いくつかの実施形態では、例えば、溶媒がアセトンからなる場合、チャンバーに導入され たときの乾燥ガスの温度は１００℃以下であってもよい。
【００１２】
上記の実施形態において、噴霧液は、５〜９重量％のＰＭＭＡＭＡを含んでいてもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態で、噴霧溶液は、５〜７重量％のＰＭＭＡＭＡからなる。上記の実施形態のいずれかにおいて、ＰＭＭＡＭＡは、１：０．８から１：２．２の範囲内の遊離カルボキシル基とエステル基との比率を有していてもよい。
【００１４】
上記の実施形態のいずれかにおいて、噴霧液はさらに賦形剤を含んでいてもよい。
【００１５】
上記の実施形態のいずれかにおいて、チャンバー入口での乾燥ガスの温度Tinlet、および噴霧溶液中のＰＭＭＡＭＡの重量％Csolnは、溶媒パラメータ（dimensionless solvent parameter）ＤＳＰが１．２未満を示すように選択される。
【００１６】
【数１】
2021520295.tif 000002
ここで、Tboilは、溶媒の沸点であり、Cskinは、皮膜形成（スキニング）が起こる溶媒中のポリマーの重量％濃度であり、ΔHvapは、溶媒のJ/gにおける気化の標準エンタルピーである。いくつかの実施形態では、TinletおよびCsolnは、溶媒パラメータＤＳＰが１未満であるように選択される。
【００１７】
本発明の前記および他の目的、特徴、および利点は、添付の図を参照する以下の詳細な説明から、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、実施例１に記載されている、５重量％ ＰＭＭＡＭＡ (１Ａ)および９重量％ ＰＭＭＡＭＡ (１Ｂ)の溶液から調製された噴霧乾燥粒子の走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ) 画像である。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、実施例１に記載されている、５重量％ ＰＭＭＡＭＡ (１Ａ)および９重量％ ＰＭＭＡＭＡ (１Ｂ)の溶液から調製された噴霧乾燥粒子の走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ) 画像である。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、実施例２で説明した、メタノール中の５重量％ (２Ａ)および11 重量％ ＰＭＭＡＭＡ (２Ｂ)の溶液から調製した噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、実施例２で説明した、メタノール中の５重量％ (２Ａ)および１１重量％ ＰＭＭＡＭＡ (２Ｂ)の溶液から調製した噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【図３Ａ】実施例３に記載された異なるプロセス条件で７重量％ＰＭＭＡＭＡの溶液から調製された噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【図３Ｂ】実施例３に記載された異なるプロセス条件で７重量％ＰＭＭＡＭＡの溶液から調製された噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【図４Ａ】実施例４に記載されたような異なるプロセス条件の下で、メタノール中の９重量％ＰＭＭＡＭＡの溶液から調製された噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【図４Ｂ】実施例４に記載されたような異なるプロセス条件の下で、メタノール中の９重量％ＰＭＭＡＭＡの溶液から調製された噴霧乾燥粒子のＳＥＭ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ＰＭＭＡＭＡ）からなる低アスペクト比の粒子を製造するための噴霧乾燥方法に関する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、開示されたプロセスによって製造された粒子は、これらに限定されないが、高アスペクト比の粒子をかなりの割合で含む粒子と比較して、改善された粒子流動性、より良い粒子均一性、より高いプロセス収率、および／またはより高い密度という川下側での利点を有する。
【００２１】
Ｉ．定義と略語
以下の用語および略語の説明は、本発明をより良く説明し、本発明の実施において当業者の理解のために示される。
【００２２】
本明細書で使用されるように、「構成する」は「含む」を意味し、単数形「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないことを指示しない限り、複数形の参照を含む。不定冠詞 "ａ "または "ａｎ "は、通常、"少なくとも１つ "を意味する。      
【００２３】
用語 "ｏｒ "は、文脈が明確に別のことを示さない限り、記載された代替要素の単一要素、または２つ以上の要素の組み合わせを指す。
【００２４】
特段の説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および例示は、例示的なものに過ぎず、限定することを意図していない。本発明の他の特徴は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００２５】
数値範囲の開示は、特段の記載がない限り、終点を含む範囲内の各離散点を指すものとして理解されるべきである。特段の記載がない限り、本明細書または特許請求の範囲において使用される、成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間間などを表すすべての数値は、用語 "about "によって修飾されるものと理解されるべきである。数値範囲の開示で使用される用語 "約 "は、記載された値からの偏差が測定変動される程度のものであり、および／または同じまたは類似の特性の生成物をもたらす程度に許容されることを示す。したがって、暗黙的にまたは明示的に示されない限り、または文脈が、当業者によって適切に理解されてより決定的な構築を有する場合を除き、記載された数値パラメータは、当業者に知られているように、求められる所望の特性および／または標準的な試験条件／方法の下での検出限界に依存する可能性がある近似値である。議論された先行技術から実施形態を直接かつ明示的に区別する場合、「約」という言葉が引用されない限り、実施形態の数値は近似値ではない。
【００２６】
本明細書に記載されている様々な構成要素、パラメータ、動作条件等についての代替案が存在するが、それらの代替案が必ずしも同等であることおよび／または同等の性能を有することを意味するものではない。また、別段の記載がない限り、代替案が好ましい順に記載されていることを意味するものではない。
【００２７】
化学における一般的な用語の定義は、Richard J. Lewis, Sr. (ed.), Hawley's Condensed Chemical Dictionary, published by John Wiley & Sons, Inc., 1997 (ISBN 0-471-29205-2)に記載されている。
【００２８】
本発明の様々な実施形態の理解を容易にするために、以下に特定の用語の説明をする。
【００２９】
活性剤： 本明細書で使用されるように、「活性」、「活性成分」、「活性物質」、「活性成分」、「活性医薬成分」および「活性剤」という用語は、ヒトを含むがこれらに限定されない哺乳動物に所望の生理学的効果を及ぼす成分と同じ意味を有する。
【００３０】
本発明における活性剤の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
薬剤、サプリメント、栄養補助食品、例えばビタミンまたはプロビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＰＰおよびそれらのエステル、カロテノイド、抗ラジカル物質、ヒドロキシア酸、防腐剤、色素沈着または炎症に作用する分子、生物学的抽出物、抗酸化剤、細胞および細胞小器官、抗生物質、マクロライド、抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、抗寄生虫剤、抗マラリア薬、吸着剤、ホルモンおよびその誘導体、ニコチン、抗ヒスタミン剤、ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤、イブプロフェン、ナプロキセン、コルチゾンおよびその誘導体、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、抗体および免疫系に作用する分子。細胞安定剤及び抗癌剤、高脂血症薬、血管拡張剤、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びホスホジエステラーゼ阻害剤、フェノフィブラート及びその誘導体、スタチン、硝酸塩誘導体及び抗アンギン剤、β遮断剤、カルシウム阻害剤、抗利尿剤及び利尿剤、気管支拡張剤、アヘン酸塩及びその誘導体、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン系薬剤。中枢神経系に作用する分子、核酸、ペプチド、アントラセン化合物、パラフィン油、ポリエチレングリコール、鉱物塩、鎮痙剤、胃分泌抑制剤、粘土胃ドレッシングおよびポリビニルピロリドン、アルミニウム塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デンプン、ベンズイミダゾールの誘導体、および前記の組み合わせ。
【００３２】
本発明の特定の実施形態における口腔内崩壊錠はまた、グルクロン酸化阻害剤、例えばピペリンを含んでもよい。
【００３３】
本発明の活性剤の非限定的な例としては、デキストロメトルファン、フェキソフェナジン、グアイフェネシン、ロラタジン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダフィル、オランザピン、リスペリドン、ファモチジン、ロペラミド、ゾルミトリプタン、オンダンセトロン、セチリジン、デスロラタジン、リザトリプタンが挙げられる。ピロキシカム、パラセタモール（アセトアミノフェン）、フロログルシノール、ニセロゴリン、メトピマジン、ジヒドロエルゴタミン、ミルタザピン、クロザピン、プレドニゾロン、レボドパ、カルビドパ、ラモトリギン、イブプロフェン、オキシコドン、ジフェンヒドラミン、ラモセトロン、トラマドール、ゾルピデム、フルオキセチン、ヒオシアミン、及びこれらの組み合わせがあげられる。
【００３４】
プラセボ噴霧乾燥粒子もまた、本発明の範囲内である。
【００３５】
非晶質：非結晶性。アモルファス固体は、明確な結晶構造および十分に定義された融点を欠いているものである。
【００３６】
アスペクト比： 粒子に関して本明細書で使用されるように、用語「アスペクト比」は、長さと幅の比を指す。長さは、粒子上の２点間の最大直線距離として定義される。幅は、長さを定義する線に垂直な線上で、長さの中間点で取られる。粒子がねじれたり、それ自身の上に折り返されたりする場合は、輪郭長（すなわち、最大の物理的延長での長さ）の測定が使用される。粒子のアスペクト比は、光学顕微鏡または電子顕微鏡、例えば、個々の粒子を拡大して可視化して測定する走査型電子顕微鏡によって測定することができる。低いアスペクト比、例えばアスペクト比＜１０の粒子の計数を自動的に行うために、ImageJオープンソースソフトウェアを使用してもよい。
【００３７】
無次元溶媒パラメータ（ＤＳＰ）：ＤＳＰは、噴霧乾燥器内の液体の初期乾燥に影響を与える選択された噴霧乾燥パラメータであり、デルタＴ、気化熱、デルタＣの効果を示す数値である。
【００３８】
デルタＴは、スプレー乾燥室の入口温度とスプレー液の調製に使用される溶剤の沸点との差である。
【００３９】
気化熱とは、スプレー液滴から蒸発するために溶媒が吸収しなければならないエネルギー量のことである。
【００４０】
デルタＣは、噴霧溶液中のポリマーの濃度と、ポリマーが噴霧溶液上に固体状の皮膜を形成する濃度との差である。
【００４１】
【数２】
2021520295.tif 000003
ここで、Tinletは乾燥ガスの入口温度（℃）であり、Tboilは溶媒の沸点（℃）であり、Cskinは皮膜形成が起こるポリマー溶液の濃度（重量％）であり、Csolnは噴霧溶液中のポリマー濃度（重量％）であり、ΔHvapは気化の標準エンタルピー（単位：J/g）である。ΔＨｖａｐは、５４０Ｊ／ｇの倍率（スケーリングファクター）で正規化される。
【００４２】
分散：粒子が異なる組成の連続相全体に分散している系。固体分散体は、少なくとも１つの固体成分が別の固体成分全体に分散している系である。分子分散体とは、少なくとも１つの成分が、別の成分全体に分子レベルで均質にまたは実質的に均質に分散している系である。
【００４３】
賦形剤：医薬組成物中の添加物として使用される生理的に不活性な物質。本明細書で使用されるように、賦形剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれていてもよいし、医薬組成物の粒子と物理的に混合されていてもよい。賦形剤は、例えば、活性剤を希釈するため、および／または医薬組成物の特性を変更するために使用することができる。賦形剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても知られている）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、トレハロース、炭酸水素ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウム、および乳糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
ＰＭＭＡＭＡ：メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー。
【００４５】
パウダー： 互いに比較的自由に流動する分散した固体粒子からなる組成物。
【００４６】
ＳＡＤ：固体非晶質分散体。
【００４７】
スキニング： ポリマー溶液の表面上に固体ポリマー層、または皮膜を形成すること。これは、室温（約２２℃）でブレードキャスティングによって調製された皮膜を用いて実験的に決めることができる。溶液中のポリマーの濃度が高くなると、フィルムの表面に皮膜が形成される。この皮膜が形成される濃度を「スキニング濃度」という。遊離カルボキシル基とエステル基の比率が約１：１のＰＭＭＡＭＡの場合、スキニング濃度は室温で約１５重量％である。
【００４８】
ストリング： 本明細書で使用されるように、用語「ストリング」は、アスペクト比が１０を超える粒子を指す。
【００４９】
本明細書で使用されるように、「ｗ／ｗ％」および「重量％」は、総重量に対する割合としての重量を意味する。
【００５０】
ＩＩ．噴霧乾燥方法
本発明は、多くの処理量を達成しながら、低アスペクト比の粒子を高い割合で有する粒子を製造するという条件の下で、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（ＰＭＭＡＭＡ）を含む粒子を噴霧乾燥するための方法に関する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本方法により、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％（１００個の粒子のうちの少なくとも９５個）がアスペクト比１０未満を有する、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子からなる粒子を生成し、および／または、時間当たり少なくとも１８０ｇの粒子の処理を行う。
【００５２】
ＰＭＭＡＭＡは、メチルメタクリレートとメタクリル酸のランダムコポリマーである。実施形態において、ＰＭＭＡＭＡは、エステル基に対して１：０．８から１：２．２までの比率の遊離カルボキシル基を有する。一実施形態では、エステル基に対する遊離カルボキシル基の比率は、１：０．８から１：２まで、または１：０．９から１：１．１までである。他の実施形態では、遊離カルボキシル基とエステル基の比率は、１：１．８から１：２．２まで、または１：１．９から１：２．１までである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＰＭＭＡＭＡの粘度は５０から２００ｃｐｓである。粘度は以下のように測定される。２５４．６ｇのイソプロピルアルコールおよび７．９ｇの水を、ガラスの接合部を有する円錐形フラスコに入れる。マグネットスターラーを用いて撹拌しながら、正確に計量し、乾燥ベースの固形分３７．５ｇに相当する量のＰＭＭＡＭＡを加える。フラスコを閉じ、ポリマーが完全に溶解するまで攪拌を続ける。温度を２０±０．１℃に調整する。
【００５４】
直径１．８ｃｍ、高さ６．２５ｃｍの円柱を直径０．３２ｃｍの軸に取り付けたスピンドルに、円柱の上端から軸の下端までの距離を０．７５ｃｍ、浸漬深さを８．１５ｃｍとした回転式粘度計を装着する（１号スピンドル）。主軸が３０ｒｐｍで回転している状態で、直ちに目盛の読みを観察し記録する。目盛りの読み取り値に、使用する粘度計の主軸と回転数の定数を乗じて、センチポイズに換算します。
【００５５】
特定の実施形態においては、ＰＭＭＡＭＡとして、約１：１の遊離カルボキシル基とエステル基の比率を有するEudragit（R） L100、または約１：２の遊離カルボキシル基とエステル基の比率を有するEudragit（R） S100（Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany）の商品名で販売されている市販のポリマーを用いることができる。
【００５６】
上記の実施形態のいずれかにおいて、溶媒中に少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡからなる噴霧溶液を用いてもよく、この溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンおよび水の混合物、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノール、アセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択された溶媒であり、噴霧溶液を少なくとも３ｋｇ／時間の供給量でアトマイザーに導入し、噴霧溶液をチャンバー内に噴霧して液滴を形成し、乾燥ガスを少なくとも７２ｋｇ／時間の流量でチャンバーに導入して液滴を乾燥させ、ＰＭＭＡＭＡを含む粒子からなる粒子を形成する工程であって、乾燥ガスの流量（ｋｇ／時間）と噴霧溶液の供給速度（ｋｇ／時間）の比が少なくとも５であることを特徴とする工程と、前記チャンバーの出口での乾燥ガスの温度が５５℃未満であり、前記ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％がアスペクト比１０未満、例えばアスペクト比が９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下または３以下を有する前記粒子を、前記チャンバーから回収する工程とからなる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＰＭＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が、アスペクト比１０未満、例えばアスペクト比９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下または３以下を有する。
【００５８】
特定の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％がアスペクト比５以下を有する。特定の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が、１≦ＡＲ＜１０、１≦ＡＲ≦９、１≦ＡＲ≦８、１≦ＡＲ≦７、１≦ＡＲ≦６、１≦ＡＲ≦５、１≦ＡＲ≦４、または１≦ＡＲ≦３の、アスペクト比ＡＲを有する。
【００５９】
別の言い方をすれば、上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、（粒子の総数に基づいて）ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の５％未満は、ストリングス、すなわち、アスペクト比が１０より大きいものを有する粒子である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＰＭＭＡＭＡ含有粒子の３％未満または１％未満がストリングスである。前述の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧液を提供する際に、ＰＭＭＡＭＡを溶媒に溶解することをさらに含んでもよい。
【００６１】
前記実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧溶液は、５〜９重量％のＰＭＭＡＭＡを含んでいてもよい。ある実施形態では、噴霧溶液は、５〜７重量％のＰＭＭＡＭＡからなる。特定の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡは、Eudragit（R） L100ポリマーである。他の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡはEudragit（R） S100ポリマーである。
【００６２】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、工程は、活性剤を溶媒に溶解していることをさらに含み、それにより、少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡおよび活性剤からなる噴霧溶液を形成することができる。いくつかの実施形態では、工程はさらに、１種以上の賦形剤を噴霧溶液に溶解していることからなる。
【００６３】
さらに有利には溶媒は、ＰＭＭＡＭＡ、活性剤、および任意の賦形剤を溶解しているものでも良い。前述の実施形態では、噴霧乾燥粒子は、ＰＭＭＡＭＡ、活性剤、および任意で１つ以上の賦形剤からなる粒子を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、粒子は、ＰＭＭＡＭＡ、活性剤、および賦形剤（存在する場合）の固体分散体からなる。乾燥粒子中の活性剤は、結晶性、非晶質、またはその中間の任意の状態であってもよい。特定の実施形態では、活性剤は、非晶質または実質的に（すなわち、少なくとも９０重量％）非晶質である。ある実施形態では、活性剤は、ＰＭＭＡＭＡ全体に分子状に分散している。
【００６５】
さらなる実施形態では、粒子の少なくとも一部は、活性剤のドメインを含み、ここで、ドメインは、非晶質活性剤、結晶性活性剤、または非晶質活性剤と結晶性活性剤の組み合わせからなることができる。
【００６６】
噴霧溶液中の活性剤および／または非ポリマー賦形剤の量は、スプレー乾燥のための実用的な範囲で考慮され、例えば、活性剤／賦形剤の溶解性、ノズルの詰まり、スプレー乾燥された液滴を十分に乾燥させる能力などによって制限される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、活性剤および／または賦形剤が存在する場合、噴霧溶液を調製するために使用される固体であるＰＭＭＡＭＡ、活性剤、および任意の賦形剤は、０重量％を超える（＞０重量％）活性剤／賦形剤から最大７５重量％の活性剤／賦形剤までからなる。例えば、０重量％超から７０重量％、０重量％超から６５重量％、０重量％超から６０重量％、０重量％超から５５重量％、または０重量％超から５０重量％の活性剤／賦形剤のようなＰＭＭＡＭＡとのバランスで用いられる。
【００６８】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧溶液は、溶液を調製するために使用される固形分および溶媒の質量に基づいて、５重量％から４０重量％の固形分含有量（ＰＭＭＡＭＡ＋任意の活性および任意の賦形剤）を有してもよく、ＰＭＭＡＭＡ含有量は、先に記載されたように、５から９重量％である。有利には、固形分の濃度は、スキニング濃度以下であるように選択される。
【００６９】
一実施形態では、固形物は、溶媒中に完全に溶解する。別の実施形態では、固体は実質的に溶解している（すなわち、固体の少なくとも９０重量％が溶解している）。別の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡの全てが溶解し、活性剤および任意の賦形剤（複数可）の一部が噴霧溶液中に懸濁している。一般に、活性剤および／または賦形剤は、溶液の粘度に対して無視できるほどで、噴霧溶液の粘度は、主にＰＭＭＡＭＡの濃度によって決定される。したがって、最大固形分濃度は、主に噴霧溶液中のＰＭＭＡＭＡ濃度に依存する。
【００７０】
ある実施形態では、全固形分濃度は、５〜３５重量％、５〜３０重量％、５〜２５重量％、５〜２０重量％、５〜１５重量％、５〜１２重量％または５〜１０重量％であり、ＰＭＭＡＭＡ濃度は、５〜９重量％である。特定の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡは、噴霧溶液を調製するために使用される全固形分の２０〜１００重量％、例えば２５〜１００重量％、３０〜１００重量％、４０〜１００重量％、または５０〜１００重量％である。
【００７１】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンと水の混合物、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とエタノールの混合物、ＤＣＭとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノール、アセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択されてもよい。
【００７２】
溶媒混合物が水を含む場合、水の含有量は、最大３０重量％の水、例えば、１〜３０重量％の水、３〜３０重量％の水、または５〜３０重量％の水であってもよい。特定の例では、溶媒混合物は、３重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、または３０重量％の水を含む。
【００７３】
溶媒混合物がＤＣＭ／エタノールまたはＤＣＭ／メタノールである場合、溶媒混合物は、１０〜３０重量％のエタノールおよび／またはメタノールを含んでもよい。溶媒がメタノールおよびアセトンの混合物である場合、溶媒は、溶媒の残りがアセトンであり１〜９９重量％のメタノールを含んでもよい。一実施形態では、溶媒はメタノールからなる。他の実施形態では、溶媒はメタノールからなる。別の実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物、例えば、９５〜９９重量％のアセトンと１〜５重量％の水からなる混合物からなる。いくつかの例では、溶媒は、９７重量％のアセトンおよび３重量％の水からなる混合物からなる。
【００７４】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧液は、少なくとも３ｋｇ／時間の供給量（feed rate）で噴霧器に導入されてもよい。いくつかの実施形態では、噴霧溶液の供給量は、少なくとも６ｋｇ／時間、少なくとも１０ｋｇ／時間、少なくとも１２ｋｇ／時間、少なくとも１５ｋｇ／時間、または少なくとも１８ｋｇ／時間である。噴霧溶液供給流量は、噴霧乾燥装置の容量、ノズルなどの考慮すべき事項によってのみ制限される。いくつかの例では、噴霧溶液供給量は、３ｋｇ／時間〜４５０ｋｇ／時間、例えば、６〜４５０ｋｇ／時間、１０〜４５０ｋｇ／時間、１２〜４５０ｋｇ／時間、１５〜４５０ｋｇ／時間、または１８〜４５０ｋｇ／時間のような、３ｋｇ／時間〜４５０ｋｇ／時間である。
【００７５】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、乾燥ガスは、少なくとも７２ｋｇ／時間の流量（flow rate）でチャンバー内に導入されてもよい。いくつかの実施形態では、乾燥ガス流量は、少なくとも７５ｋｇ／時間、少なくとも１００ｋｇ／時間、少なくとも１２５ｋｇ／時間、または少なくとも１５０ｋｇ／時間である。いくつかの実施形態では、乾燥ガス流量は、７２ｋｇ／時間〜２１００ｋｇ／時間であり、例えば、７５〜２１００ｋｇ／時間、１００〜２１００ｋｇ／時間、１２５〜２１００ｋｇ／時間、または１５０〜２１００ｋｇ／時間である。
【００７６】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧器は、圧力ノズルまたは二流体ノズルであってもよい。いくつかの実施形態では、圧力ノズルは、圧力旋回ノズルである。
【００７７】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、噴霧溶液供給量および乾燥ガス流量は、乾燥ガス流量（ｋｇ／時間）と噴霧溶液供給流量（ｋｇ／時間）との比が少なくとも５であるように選択されてもよい。いくつかの実施形態において、乾燥ガス流量と噴霧溶液供給流量との比は、少なくとも５から１６までである。特定の実施形態では、噴霧溶液供給流量に対する乾燥ガス流量の比は、少なくとも８から１６までのように、少なくとも８である。
【００７８】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、１６５℃未満でもよい。いくつかの実施形態では、チャンバーに導入されるときの乾燥ガスの温度は、１６０℃以下、１５０℃以下、１２５℃以下、または１００℃以下である。いくつかの実施形態では、チャンバーに導入されるときの乾燥ガスの温度は、７０〜１６０℃、８０〜１６０℃、９０〜１６０℃、９５〜１６０℃、９５〜１５０℃、または９５〜１２５℃である。
【００７９】
適切な乾燥ガスは、ＰＭＭＡＭＡ、溶媒、および噴霧溶液中に存在する他の成分（例えば、活性剤、賦形剤）と反応しないガスを含む。例示的な乾燥ガスには、窒素、アルゴン、およびヘリウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、乾燥ガスは窒素である。一実施形態では、溶媒はメタノールからなり、チャンバー内に導入されたときの乾燥ガスの温度は、１６５℃より低い。他の実施形態では、溶媒はアセトンからなり、チャンバーに導入されたときの乾燥ガスの温度は１００℃以下である。
【００８０】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、チャンバーの出口での乾燥ガスの温度は、５５℃未満でもよい。いくつかの実施形態では、出口での乾燥ガスの温度は、周囲温度から５５℃未満まで、または周囲温度から５０℃未満までである。特定の実施形態では、チャンバーの出口における乾燥ガスの温度は、チャンバーに導入されたときの乾燥ガスの温度よりも少なくとも５０℃低い。
【００８１】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、工程は、１時間当たりの粒子の処理能力が１８０ｇ／時間を超える処理量であってもよい。いくつかの実施形態では、処理量は、２００ｇ／時間以上、２５０ｇ／時間以上、３００ｇ／時間以上、またはさらには４００ｇ／時間以上である。処理量は、例えば、粉体を、１８０ｇ／時間以上から〜１８０ｋｇ／時間、例えば、２００ｇ／時間〜１８０ｋｇ／時間、２５０ｇ／時間〜１８０ｋｇ／時間、３００ｇ／時間〜１８０ｋｇ／時間、または４００ｇ／時間〜１８０ｋｇ／時間であってもよい。
【００８２】
上記の実施形態のいずれかまたはすべてにおいて、チャンバーの入口での乾燥ガスの温度Tinlet、および噴霧溶液中のＰＭＭＡＭＡの重量％であるCsolnは、本明細書で定義されるように、１．２未満の無次元溶媒パラメータＤＳＰを示すように選択されてもよい。いくつかの実施形態では、TinletおよびCsolnは、ＤＳＰが１以下、例えばＤＳＰ ０．９５、０．９以下、０．８以下、０．８５以下、または０．７５以下を提供するように選択される。
【００８３】
一般に、ＤＳＰが減少すると、製品中の低アスペクト比の粒子の割合が増加し、ストリングス、すなわち高アスペクト比粒子の割合が減少する。開示された溶媒の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡのためのCsolnは、典型的には約１５重量％である。Csolnスキンは、選択された溶媒中のＰＭＭＡＭＡの濃度を変化させ、スキニングが観察される最低濃度を決定することによって実験的に決定することができる。
【００８４】
ΔHvapとTboilの値は、参考文献、例えば、CRC Handbook of Chemistry and Physics, 98th Ed., CRC Press, 2017から決定することができる。
【実施例】
【００８５】
実施例１
アセトン９７重量％および水３重量％の溶媒中で、５重量％(１Ａ)および９重量％(１Ｂ)のEudragit（R） L100ポリマーの噴霧溶液を調製した。この噴霧溶液を、５重量％固形分溶液については１５０ｇ／分、９重量％固形分溶液については１７０ｇ／分の噴霧溶液供給量で、入口温度が９５℃、出口温度が４５℃、窒素乾燥ガス流量が１８５０ｇ／分の条件で、噴霧溶媒組成物を平衡化し予熱式噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。溶液を、圧力４００ｐｓｉの圧力で、圧力旋回ノズル（Model SK80-16、Spraying Systems Co.  Wheaton, IL)  により噴霧した。噴霧乾燥されたポリマー粒子は、６インチサイクロンセパレータを介して回収された。噴霧溶液１Ａの無次元溶媒パラメータ(ＤＳＰ)は０．８４であり、噴霧溶液１ＢのＤＳＰは１．２４であった。図１Ａに示すように、噴霧溶液が５重量％の固形分を含み、サンプルが粒子の総数に基づいて１％未満のストリングス(アスペクト比１０超の粒子)を含む、低アスペクト比のＰＭＭＡＭＡ含有粒子が得られた。固形分濃度を９重量％に増加させると、低アスペクト比のＰＭＭＡＭＡ含有粒子とＰＭＭＡＭＡストリングスの混合物が得られ、サンプルは、粒子の総数に基づいて５％未満のストリングス（アスペクト比１０超の粒子）を含んでいた（図１Ｂ）。
【００８６】
実施例２
メタノール中に、５重量％（実施例２Ａ）および１１重量％（実施例２Ｂ）のEudragit(R) L100ポリマーの噴霧溶液を調製した。この噴霧溶液を、５重量％固形分溶液については１６０ｇ／分、１１重量％固形分溶液については２０５ｇ／分の噴霧溶液供給量で、入口温度が１６０℃、出口温度が４５℃、窒素乾燥ガス流量が１８５０ｇ／分の条件で、噴霧溶媒組成物を平衡化し予熱式噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。溶液を、圧力４００ｐｓｉの圧力で、圧力旋回ノズル（モデルＳＫ８０−１６、Ｓｐｒａｙｐｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ．Wheaton, IL) により噴霧した。噴霧乾燥されたポリマー粒子を、６インチサイクロンセパレータを介して回収した。実施例２ＡのＤＳＰは０．７５であり、実施例２ＢのＤＳＰは１．５５であった。図２Ａに示すように、噴霧溶液が５重量％の固形分を含む場合、低アスペクトのＰＭＭＡＭＡ含有粒子が得られた。固形分濃度を１１重量％に増加させた場合、低アスペクト比のＰＭＭＡＭＡ含有粒子とＰＭＭＡＭＡストリングスの混合物が得られた（図２Ｂ）。
【００８７】
実施例３
アセトン９７重量％と水３重量％の溶媒中に７重量％のEudragit（R） L100ポリマーの噴霧溶液を調製した。この噴霧溶液を、噴霧溶液供給量１６０g／分、窒素乾燥ガス流量１８５０ｇ／分、入口温度８０℃、出口温度３５℃（実施例３Ａ）、または入口温度１１０℃、出口温度５０℃（実施例３Ｂ）で、噴霧溶媒組成物を平衡化し予熱式噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。溶液を、圧力４００psiの圧力で、圧力旋回ノズル（Model SK80-16、Spraying Systems Co., Wheaton, IL）により噴霧した。噴霧乾燥されたポリマー粒子は、６インチサイクロンセパレータを介して回収された。実施例３ＡのＤＳＰは０．６０であり、実施例３ＢのＤＳＰは１．３９であった。図３Ａに示すように、入口温度が８０℃のとき、ストリングの少ない低アスペクト比のＰＭＭＡＭＡ含有粒子が得られた。入口温度を１１０℃に上昇させると、ストリングスの割合が増加したＰＭＭＡＭＡ含有粒子が得られた（図３Ｂ）。
【００８８】
実施例４
９重量％ Eudragit（R） L100ポリマーをメタノール中に有する噴霧溶液を調製した。この噴霧溶液を、噴霧溶液供給量１８７ｇ／分、入口温度１５０℃または１９０℃、出口温度３５℃で、窒素乾燥ガス流量１８５０ｇ／分（入口温度１５０℃の場合、実施例４Ａ）または１５００ｇ／分（入口温度１９０℃の場合、実施例４Ｂ）の条件で、噴霧溶媒組成物を平衡化し予熱式噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。溶液を、圧力４００ｐｓｉの圧力で、圧力旋回ノズル（Model SK80-16、Spraying Systems Co. Wheaton, IL)により噴霧した。噴霧乾燥されたポリマー粒子は、６インチサイクロンセパレータを介して回収された。実施例４ＡのＤＳＰは０．９８あり、実施例４ＢのＤＳＰは１．３９であった。図４Ａに示すように、入口温度が１５０℃で、乾燥ガス流量が１８５０ｇ／分の場合、低アスペクト比のＰＭＭＡＭＡ含有粒子が得られた。入口温度を１９０℃に上昇させ、乾燥ガス流量を１５００ｇ／分に減少させたとき、低アスペクトのＰＭＭＡＭＡ含有粒子とＰＭＭＡＭＡストリングスの混合物が得られた（図４Ｂ）。
【００８９】
実施例５
少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡ、例えば５〜９重量％のＰＭＭＡＭＡと、溶媒中の活性剤とからなる噴霧液が調製され、この溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンと水の混合物、ジクロロメタンとエタノール、ジクロロメタンとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノール、アセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択されたものである。噴霧溶液は、１種以上の賦形剤をさらに含んでもよい。噴霧溶液は、少なくとも３ｋｇ／時間、例えば３〜４５０ｋｇ／時間の供給流量で噴霧器に導入され、液滴を形成するためにチャンバー内に噴霧される。同時に、乾燥ガス（例えば、窒素）が、少なくとも７２ｋｇ／時間の流量、例えば７２〜２１００ｋｇ／時間でチャンバーに導入され、液滴を乾燥させ、ＰＭＭＡＭＡおよび活性剤の粒子からなる粒子を形成する。いくつかの実施形態では、チャンバー内に導入されたときの乾燥ガスは、１６５℃以下の温度を有する。乾燥ガス流量および噴霧液供給流量は、噴霧液供給量に対する乾燥ガス流量の比が少なくとも５、例えば５から１６の範囲内、または８から１６の範囲内であるように選択される。粉体は、チャンバーから、例えばサイクロン分離器を介して回収される。チャンバー出口の乾燥ガスの温度は５０℃未満である。粒子の少なくとも９５％はアスペクト比が１０未満である。
【００９０】
実施例６
少なくとも５重量％のＰＭＭＡＭＡと活性剤からなる噴霧溶液が調製され、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンと水の混合物、ジクロロメタンとエタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、エタノールと水の混合物、メタノールと水の混合物、メタノールとアセトンの混合物、メタノールとアセトンと水の混合物、メチルエチルケトンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物から選択される。噴霧溶液は、１種以上の賦形剤をさらに含んでもよい。噴霧溶液は、少なくとも３ｋｇ／時間の供給流量で噴霧器に導入され、チャンバー内に噴霧されて液滴を形成する。同時に、乾燥ガス（例えば、窒素）を少なくとも７２ｋｇ／時間の流量でチャンバーに導入して液滴を乾燥させ、ＰＭＭＡＭＡの粒子と活性剤からなる粒子を形成する。この粒子をチャンバーから回収する。チャンバーの出口における乾燥ガスの温度は、典型的には５５℃未満である。入口での乾燥ガスの温度および噴霧溶液中のＰＭＭＡＭＡ濃度は、本明細書で定義されるように、１未満の溶媒パラメータを提供するように選択される。ＰＭＭＡＭＡがEudragit（R） L100ポリマーによって提供される場合、Cskinの値は、メタノール、アセトン、および／またはアセトンと水との混合物によって調製された溶媒中で約１５重量％である。粒子の少なくとも９５％はアスペクト比１０未満を有する。
【００９１】
開示された本発明の原理が適用される多くの実施形態を考慮すると、例示された実施形態は、本発明の好ましい例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。むしろ、本発明の範囲は、以下の請求項によって定義される。したがって、我々は、これらの請求項の範囲および精神の範囲内に入るすべてのものを発明として主張する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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