(57)【要約】  本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。また本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯが関連する疾患または障害の潜在的な処置または予防における本明細書中に開示される化合物の使用である。また本明細書中に開示されるのは、本明細書中に開示される化合物を含む組成物である。さらに本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯが関連する疾患または障害の潜在的な処置または予防における組成物の使用である。2021502966.tif 000134
2021502966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021502966.tif 000129
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは、１、２および３から選択され、
ｐは、０、１および２から選択され、
Ａは、出現ごとに、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から独立して選択され、ただし、少なくとも１個のＡは−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−４炭素環を形成し、
Ｒ１は、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−８アルキル、
（２）  Ｃ３−８カルボシクリル、
（３）  アリール、および
（４）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のＣ１−８アルキルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および
（ｄ）  ヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）のＣ３−８カルボシクリル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｎが、１および２から選択され、
ｐが、０および１から選択され、
Ｍが、−Ｏ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１が、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  アリール、および
（４）  ４〜７員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
あるいは１個のＡ基が−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、
あるいは２個のＡ基が各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、ならびに
Ｍが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化２】
2021502966.tif 000130
から選択される、請求項１〜２のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される、請求項１〜３のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される４〜７員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、および
（４）  ５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
あるいは、１個のＡ基が−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり
あるいは、２個のＡ基が各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、
Ｍが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化３】
2021502966.tif 000131
から選択され、ならびに
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
Ｍが、−Ｏ−であり、
Ｒ１が、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈである、請求項９の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式（Ｉａ）
【化４】
2021502966.tif 000132
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｄ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（ｄ）  ハロゲン、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、および
（ｅ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒ２が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）
【化５】
2021502966.tif 000133
から選択される式の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ならびに
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、
（ｅ）  ＣＨ２ＯＨ、
（ｆ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｇ）  シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒｄが、
（ａ）  Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −ＣＨ３、ならびに
（ｄ）  −ＣＦ３
から選択される、請求項１３の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−シクロプロピル−２−（ヒドロクスメチル（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌ））ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［２−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−３−イウム−５−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−シクロプロピル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６’−シクロプロピル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４，４−ジフルオロ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（ヒドロキシメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド、
１−（４−（４，７−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−シクロプロポキシ−４’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（２’−プロピオニル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（ヒドロキシメチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
不活性担体および請求項１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１７】
ＩＤＯが関連する疾患または障害の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
哺乳動物対象に有効量の請求項１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、哺乳動物対象においてＩＤＯが関連する疾患または障害を処置するための方法。
【請求項１９】
哺乳動物対象に有効量の請求項１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を別の抗がん剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物対象においてＩＤＯが関連する疾患または障害を処置するための方法。
【請求項２０】
ＩＤＯが関連する疾患または障害が、がん、ウイルス感染症、ＨＣＶ感染症、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植および自己免疫疾患である、請求項１８〜１９のいずれかの方法。
【請求項２１】
がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸部がん、精巣がん、腎臓がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病およびメラノーマである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
医薬における使用のための、請求項１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸である。酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、Ｌ−トリプトファンのＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解において最初の律速ステップを触媒する。ヒト細胞において、ＩＤＯ活性に起因するＴｒｐの枯渇は、有名なガンマインターフェロン（ＥＦＮ−γ）誘導性抗微生物エフェクターメカニズムである。ＩＦＮ−γ刺激はＩＤＯの活性化を誘導し、これがＴｒｐの枯渇を導き、それによってＴｒｐ依存性の細胞内病原体、例えばトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）およびクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）などの増殖を停止させる。ＩＤＯ活性はまた、多くの腫瘍細胞に対して抗増殖効果を有し、ＩＤＯ誘導は、インビボで同種腫瘍の拒絶反応の間に観察されており、このことは腫瘍拒絶プロセスにおけるこの酵素の可能な役割を指し示している（Ｄａｕｂｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ，４６７：５１７−２４；Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔ  ａｌ，１９９１，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，５：２５１６−２２）。
【０００２】
末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養したＨｅＬａ細胞は、ＩＤＯ活性のアップレギュレーションを介して免疫阻害的な表現型を獲得することが観察されている。インターロイキン−２（ＩＬ２）での処理の際のＰＢＬの増殖低減は、ＰＢＬによるＩＦＮ−γ分泌に応答して腫瘍細胞により放出されるＩＤＯに起因すると考えられた。この効果は、特異的ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（ＩＭＴ）での処理によって逆転した。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性が、抗腫瘍応答を損なうのに役立つ可能性があることが提案された（Ｌｏｇａｎ，ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７）。
【０００３】
いくつかの一連の証拠は、ＩＤＯが免疫寛容の誘導に関与していることを示唆する。哺乳動物の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究は、ＩＤＯを発現する細胞がＴ細胞応答を抑制し、寛容を促進することができることを示している。Ｔｒｐ異化の加速は、細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害、例えば感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびＡＩＤＳなどにおいて、同様に妊娠中に観察されている。例えば、自己免疫疾患においてはＩＦＮレベルの増加および尿中Ｔｒｐ代謝物レベルの上昇が観察されており；自己免疫疾患において起こるＴｒｐの全身性または局所性の枯渇が、これらの疾患の変性および衰弱の症状に関係しているのではないかと推論されている。この仮説を支持して、関節炎関節の滑膜から分離された細胞において高いＩＤＯレベルが観察された。ＩＦＮはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者においても上昇しており、ＩＦＮレベルの増加は予後の悪化と関連している。それゆえに、ＩＤＯはＨＩＶ感染によって慢性的に誘導され、日和見感染によってさらに増加すること、ならびにＴｒｐの慢性的な喪失は、悪液質、認知症および下痢、ならびにおそらくはＡＩＤＳ患者の免疫抑制の原因となるメカニズムを惹起することが提案された（Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ，２９４：４２５−３５）。この目的を達成するため、最近、ＩＤＯ阻害がウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを高め、それと併せて、ＨＩＶのマウスモデルにおいてウイルス感染マクロファージの数を低減させることができることが示されている（Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０）。
【０００４】
ＩＤＯは、胎児の子宮内拒絶反応を防ぐ免疫抑制プロセスにおいて役割を果たしていると考えられている。４０年超も前に、妊娠中、組織移植免疫学により予測されたことにもかかわらず遺伝的に共通点のない哺乳動物の受胎産物が生存することが観察された（Ｍｅｄａｗａｒ，１９５３，Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８）。
【０００５】
母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原性の未熟さは、胎児同種移植片の生存を完全に説明することはできない。最近の注目は、母体の免疫学的寛容性にフォーカスしている。ＩＤＯはヒトの合胞体栄養細胞によって発現され、全身性トリプトファン濃度は正常な妊娠中に低下するため、母体−胎児インターフェースでのＩＤＯ発現が胎児同種移植片の免疫学的拒絶反応を防ぐために必要であるという仮説が立てられた。この仮説を検証するため、妊娠マウス（同系または同種の胎児を宿している）をＩＭＴに曝露したところ、全ての同種移植受胎産物の急速なＴ細胞誘導性拒絶反応が観察された。それゆえに、トリプトファンを異化することによって、哺乳動物の受胎産物はＴ細胞の活性を抑制して拒絶反応に対して自己防衛するように見え、マウスの妊娠中にトリプトファンの異化を遮断することは、母体のＴ細胞が胎児同種移植片の拒絶反応を誘発することを可能にする（Ｍｏａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１１９１−３）。
【０００６】
ＩＤＯによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性メカニズムのさらなる証拠は、大半のヒト腫瘍が恒常的にＩＤＯを発現しているという知見、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現が免疫前のマウスによるそれらの拒絶反応を防ぐという知見から得られる。この効果は、腫瘍部位での特異的Ｔ細胞蓄積の欠如を伴うものであり、顕著な毒性がない場合には、ＩＤＯの阻害剤でマウスを全身的に処理することによって部分的に回復させることができる。それゆえに、ＩＤＯ阻害剤の併用投与によってがん患者の治療的ワクチン接種の有効性が改善され得ることが示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４）。また、ＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴが化学療法剤と相乗的に作用してマウスにおける腫瘍成長を低減させることも示されており、このことは、ＩＤＯ阻害が従来の細胞傷害性治療の抗腫瘍活性をも増強し得ることを示唆している（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１：３１２−９）。
【０００７】
腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つのメカニズムは、寛容原性の宿主ＡＰＣによる腫瘍抗原の提示であり得る。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）およびＣＣＲ６を共発現し、Ｔ細胞の増殖を阻害するヒトＩＤＯ発現抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットも記載されている。成熟したおよび未熟なＣＤ１２３陽性樹状細胞はいずれもＴ細胞活性を抑制し、このＩＤＯ抑制活性は１ＭＴによって遮断された（Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１８６７−７０）。また、マウス腫瘍流入領域リンパ節（ＴＤＬＮ）は、免疫抑制性レベルのＩＤＯを恒常的に発現する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含有することも実証されている。リンパ節細胞の０．５％しか含まれていないにもかかわらず、インビトロで、これらのｐＤＣは、ｐＤＣ自身により提示された抗原へのＴ細胞応答を強力に抑制し、また、非抑制性ＡＰＣにより提示された第三者抗原へのＴ細胞応答も支配的に抑制した。ｐＤＣの集団内では、機能的なＩＤＯを介した抑制活性の大部分は、Ｂ細胞系マーカーＣＤｌ９を共発現するｐＤＣの新規サブセットと分離していた。それゆえに、ＴＤＬＮにおけるｐＤＣによるＩＤＯ介在性抑制は、宿主抗腫瘍Ｔ細胞応答を強力に抑制する局所的な微小環境を作り出すという仮説が立てられた（Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１１４（２）：２８０−９０）。
【０００８】
ＩＤＯはトリプトファン、セロトニンおよびメラトニンのインドール部位を分解し、向神経活性および免疫調節性の代謝物である、合わせてキヌレニンとして知られるものの産生を惹起する。トリプトファンを局所的に枯渇させてアポトーシス促進性のキヌレニンを増加させることによって、樹状細胞（ＤＣ）により発現されるＩＤＯは、Ｔ細胞の増殖および生存に大きな影響を与えることができる。ＤＣにおけるＩＤＯ誘導は、制御性Ｔ細胞により駆動される欠失性寛容の共通のメカニズムである可能性がある。このような寛容原性応答は種々の生理病理学的条件において作動すると予想することができるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系との間の重要なインターフェースを表す可能性がある（Ｇｒｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２４：２４２−８）。持続的な免疫活性化の状態においては、遊離血清Ｔｒｐの利用可能性が減り、セロトニン産生低減の結果として、セロトニン作動機能も影響を受ける可能性がある（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１）。
【０００９】
免疫抑制、腫瘍抵抗性および／または拒絶反応、慢性感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ（その兆候、例えば悪液質、認知症および下痢などを包含する）、自己免疫疾患または障害（例えば関節リウマチなど）、ならびに免疫寛容および胎児の子宮内拒絶反応の予防におけるＩＤＯの潜在的な役割を考慮すると、ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療剤が望ましい。ＩＤＯの阻害剤は、妊娠、悪性腫瘍またはウイルス、例えばＨＩＶなどによってＴ細胞が抑制されたときにＴ細胞を活性化し、したがってＴ細胞の活性化を増強するために用いることができる。ＩＤＯの阻害はまた、神経性または精神神経性の疾患または障害、例えばうつ病などを有する患者のための重要な治療戦略であり得る。本明細書に開示される化合物は、ＩＤＯ関係疾患の潜在的な処置または予防において有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄａｕｂｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ，４６７：５１７−２４；Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔ  ａｌ，１９９１，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，５：２５１６−２２
【非特許文献２】Ｌｏｇａｎ，ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７
【非特許文献３】Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ，２９４：４２５−３５
【非特許文献４】Ｐｏｒｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０
【非特許文献５】Ｍｅｄａｗａｒ，１９５３，Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８
【非特許文献６】Ｍｏａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１１９１−３
【非特許文献７】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４
【非特許文献８】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１：３１２−９
【非特許文献９】Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１８６７−７０
【非特許文献１０】Ｍｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１１４（２）：２８０−９０
【非特許文献１１】Ｇｒｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２４：２４２−８
【非特許文献１２】Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）の新規化合物であり、これはＩＤＯ酵素の阻害剤である。また本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯが関連する疾患または障害の潜在的な処置または予防におけるこれらの化合物の使用である。また本明細書中に開示されるのは、これらの化合物のうちの１または複数を含む組成物である。さらに本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯが関連する疾患または障害の潜在的な処置または予防におけるこれらの組成物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）
【化１】
2021502966.tif 000003
【００１３】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは、１、２および３から選択され、
ｐは、０、１および２から選択され、
Ａは、出現ごとに、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から独立して選択され、ただし、少なくとも１個のＡは−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−４炭素環を形成し、
Ｒ１は、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−８アルキル、
（２）  Ｃ３−８カルボシクリル、
（３）  アリール、および
（４）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のＣ１−８アルキルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および
（ｄ）  ヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）のＣ３−８カルボシクリル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１および２から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
Ｍは、−Ｏ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  アリール、および
（４）  ４〜７員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるものの１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、
あるいは１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
あるいは２個のＡ基は各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、ならびに
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化２】
2021502966.tif 000004
【００１６】
から選択される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される４〜７員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ２は、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、および
（４）  ５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、
あるいは、１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり
あるいは、２個のＡ基は各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化３】
2021502966.tif 000005
【００２３】
から選択され、ならびに
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−であり、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、式（Ｉａ）
【化４】
2021502966.tif 000006
【００２６】
の化合物の式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｄ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００２７】
式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、および
（ｅ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒ２は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）
【化５】
2021502966.tif 000007
【００２９】
から選択される式のものであり、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ならびに
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から選択される。
【００３０】
式（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、および
（ｅ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −ＣＨ３、および
（ｄ）  −ＣＦ３
から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１、２および３から選択され、
ｐは、０、１および２から選択され、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−８アルキル、
（２）  Ｃ３−８カルボシクリル、
（３）  アリール、および
（４）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のＣ１−８アルキルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および
（ｄ）  ヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）のＣ３−８カルボシクリル、（３）のアリールおよび（４）の各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから選択される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよび１，２，３−チアジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インドリル、１，２，３−チアジゾリル（ｔｈｉａｄｉｚｏｌｙｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジニルおよびイミダゾール−［１，２−ｂ］ピリダジニルから選択される二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ならびに
（ｋ）  メチルまたはエチルで置換されていてもよいオキサジアゾリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の二環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ならびに
（ｋ）  メチルまたはエチルで置換されていてもよいオキサジアゾリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよび１，２，３−チアジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ２は、
（１）  フェニル、
（２）  ピリジニル、および
（３）  ピリミジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニル、（２）のピリジニルおよび（３）のピリミジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ２は、：
（１）  フェニル、
（２）  ピリジニル、
から選択され、ならびに
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｇ）  −ＣＨＦ２、および
（ｈ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、あるいは１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および
【化６】
2021502966.tif 000008
【００３７】
から選択され、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  ピリジニル、および
（３）  ピリミジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｇ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｈ）  −Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ３、
（ｊ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｋ）  −ＣＨＦ２、
（ｌ）  −ＣＦ３、
（ｍ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｎ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｏ）  −ＣＨ２ＣＨ３、
（ｐ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｑ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｒ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｓ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｔ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、
（ｕ）  −Ｏ−シクロプロピル、および
（ｖ）  −Ｏ−シクロブチル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のピリジニルおよび（３）のピリミジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、
（ｇ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｈ）  −ＣＨＦ２、
（ｉ）  −ＣＦ３、
（ｊ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｋ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｌ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、
（ｍ）  −Ｏ−シクロプロピル、および
（ｎ）  −Ｏ−シクロブチル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｇ）  −ＣＨＦ２、および
（ｈ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、あるいは１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および
【化７】
2021502966.tif 000009
【００３９】
から選択され、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ２ＣＨ３、
（ｋ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｍ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｎ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｏ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、および
（ｐ）  −Ｏ−シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｅ）  −ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＦ３、
（ｇ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｉ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、および
（ｊ）  −Ｏ−シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨＦ２、および
（ｆ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、あるいは１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および
【化８】
2021502966.tif 000010
【００４１】
から選択され、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ２ＣＨ３、
（ｋ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｍ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｎ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｏ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、および
（ｐ）  −Ｏ−シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｇ）  −ＣＨＦ２、および
（ｈ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
ｎは、１であり、
ｐは、１であり、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、あるいは１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および
【化９】
2021502966.tif 000011
【００４３】
から選択され、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｋ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｍ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および
（ｎ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ２は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨＦ２、および
（ｆ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００４４】
上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、ｎは１であり、ｐは１であり、およびＭは−Ｏ−である。
【００４５】
上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
各Ａ基は、−ＣＨ＝であり、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｋ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｍ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および
（ｎ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ２は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨＦ２、および
（ｆ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００４６】
上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
１個のＡ基は−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基は各々−ＣＨ＝であり、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｋ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｍ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および
（ｎ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ２は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨＦ２、および
（ｆ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ならびに
Ｒ３は、Ｈである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１０】
2021502966.tif 000012
【００４８】
のものである。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化１１】
2021502966.tif 000013
【００５０】
のものである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）
【化１２】
2021502966.tif 000014
【００５２】
のものである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）
【化１３】
2021502966.tif 000015
【００５４】
のものであって、式中、ｑは１または２であり、各Ａは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、およびＲｃはＨ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）
【化１４】
2021502966.tif 000016
【００５６】
のものであって、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよび１，２，３−チアジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、
（３）  環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する６〜１２員の縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニル、（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から選択される。
【００５７】
式（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｇ）  −ＣＦ３、
（ｈ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｉ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｊ）  −ＣＨ２ＣＨ３、
（ｋ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｌ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｍ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｎ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｏ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、および
（ｐ）  −Ｏ−シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｇ）  −ＣＨＦ２、および
（ｈ）  −ＣＦ３
から選択される。
【００５８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、
（２）  Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する６〜１２員の縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ならびに
（ｋ）  −Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の芳香族単環式環
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ならびに
（ｋ）  −Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の芳香族単環式環
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ２は、存在する場合、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  Ｃ４−６架橋二環式飽和カルボシクリル、
（４）  フェニル、ならびに
（５）  Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の４〜７員の飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のＣ４−６架橋二環式飽和カルボシクリル、（４）のフェニルおよび（５）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよび１，２，３−チアジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ２は、存在する場合、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つの実施形態において、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｆ）  −Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、
（ｇ）  −ＣＨ３、
（ｈ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）  −ＣＨＦ２、
（ｊ）  −ＣＦ３、
（ｋ）  −ＣＨ２ＣＦ３、
（ｌ）  −ＣＨ２ＯＨ、
（ｍ）  −ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（ｎ）  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（ｏ）  −ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、
（ｐ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｑ）  −Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は、存在する場合、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −Ｏ−ＣＨＦ２、
（ｄ）  −Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨ２Ｆ、
（ｇ）  −ＣＨＦ２、および
（ｈ）  −ＣＦ３
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００６１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、実施例１から１３１中に例示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物よりなる群から選択される。
【００６２】
また本明細書中に開示されるのは、本明細書中に開示される化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００６３】
また本明細書中に開示されるのは、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物と接触させることを含む、ＩＤＯの活性を阻害する方法である。
【００６４】
また本明細書中に開示されるのは、患者に有効量の本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、患者において免疫抑制を阻害する方法である。
【００６５】
また本明細書中に開示されるのは、患者に有効量の本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、患者においてがん、ウイルス感染症、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患を処置する方法である。
【００６６】
また本明細書中に開示されるのは、患者に有効量の本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、患者においてメラノーマを処置する方法である。
【００６７】
さらに本明細書中に開示されるのは、治療における使用のための、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。１つの実施形態において、本明細書中に開示されるのは、治療における使用のための薬剤の調製のための、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用である。
【００６８】
「アルキル」とは、１から１８個の炭素原子の、より具体的には１から１２個の炭素原子の、分岐鎖および直鎖のいずれでもある飽和脂肪族炭化水素基をいう。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにそれらの異性体、例えばイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチルおよびイソヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、本明細書中に規定される１または複数の置換基で置換されていてもよい。「Ｃ１−６アルキル」とは、１から６個の炭素原子を持つ本明細書中に規定されるアルキル基をいう。
【００６９】
「アリール」とは、６から１４個の環炭素原子、より具体的には６から１０個の環炭素原子を含む芳香族単環式または多環式の環部分をいう。単環式アリール環としては、限定されるものではないが、フェニルが挙げられる。多環式環としては、限定されるものではないが、ナフチル、およびフェニルがＣ４−７シクロアルキルまたはＣ４−７シクロアルケニル環と縮合した二環式環が挙げられる。アリール基は、本明細書中に規定される１または複数の置換基で置換されていてもよい。結合は、任意の環の炭素原子のいずれを介するものであってもよい。１つの実施形態において、アリールはフェニルである。
【００７０】
「カルボシクリル」とは、指定された環炭素原子を持つ、非芳香族の（すなわち、飽和または部分不飽和の）単環式炭素環ラジカル、または縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の炭素環ラジカルをいう。例えば、「Ｃ３−８カルボシクリル」とは、非芳香族の３から８員の単環式炭素環ラジカル、または非芳香族の６から８員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の炭素環ラジカルをいう。炭素環は、安定構造の生成をもたらす任意の環原子に付着し得る。３から８員の単環式炭素環の限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。６から８員の縮合二環式炭素環ラジカルの限定されない例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［３．３．０］オクタンが挙げられる。５から８員の架橋二環式炭素環ラジカルの限定されない例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。６から８員のスピロ環式炭素環ラジカルの限定されない例としては、限定されるものではないが、スピロ［３，３］ヘプタニルおよびスピロ［３，４］オクタニルが挙げられる。
【００７１】
「シクロアルキル」とは、指定数の環炭素原子を持つ単環式飽和炭素環をいう。例えば、Ｃ３−８シクロアルキルとは、３から８個の炭素原子を持つ本明細書中に規定されるシクロアルキル基をいう。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプタニルが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書中に規定される１または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、特に注記されないかぎり、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００７３】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の環ヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を持つ飽和、部分不飽和または芳香環部分をいう。１つの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素である。１個より多くのヘテロ原子を含有する複素環は、異なるヘテロ原子を含有し得る。ヘテロシクリル部分としては、単環式および多環式のいずれでもある（例として二環式の）環部分が挙げられる。二環式環部分としては、縮合、スピロ環式および架橋二環式の環が挙げられ、環のいずれかにおいて１または複数のヘテロ原子を含み得る。分子の残った部分に付着した環は、ヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。二環式複素環のいずれかの環は、飽和、部分的飽和または芳香族であり得る。複素環は、環炭素原子、環酸素原子または環窒素原子を介して分子の残部に付着させ得る。複素環の限定されない例は、下に記載される。
【００７４】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される４〜７員の単環式ヘテロシクリルである。
【００７５】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する６〜１２員の縮合二環式ヘテロシクリルである。
【００７６】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリルである。
【００７７】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリルである。
【００７８】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、ピリジニルである。
【００７９】
１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリルである。
【００８０】
複素環基は、本明細書中に規定される１または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない、または置換されている」ことをいい、したがって本明細書中に記載される一般構造式は、指定された任意選択の置換基（複数可）を含有する化合物を、同様に任意選択の置換基（複数可）を含有しない化合物を包含する。各置換基は、一般構造式の規定の範囲内で、それが生じるごとに独立して規定される。
【００８２】
多型
本明細書中に開示される化合物は、その塩、溶媒和物または水和物を包含し、これらは結晶形態で、非結晶形態で、またはそれらの混合物で存在し得る。化合物またはその塩もしくは溶媒和物はまた、多型、すなわち異なる結晶形態で生じる能力を呈し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的に「多形」として知られる。多形は、同じ化学組成を持つが、結晶固体のパッキング、幾何学的配置および他の記述的特性が異なる。多形は、したがって、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解特性などを持ち得る。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを呈し、これらの全ては同定のために用いられ得る。当業者は、例えば、本明細書中に開示される化合物の結晶化／再結晶化において用いられる条件を変更または調節することによって、異なる多形が生産され得ることを理解する。
【００８３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書中に包含されるのは、本明細書中に開示される化合物の様々な異性体である。用語「異性体」とは、同じ組成および分子量は同じだが物理的および／または化学的特性が異なる化合物をいう。構造の差は、構成にあってもよく（幾何異性体）、または偏光面を回転させる能力にあってもよい（立体異性体）。
【００８４】
立体異性体に関して、本明細書中に開示される化合物は、１または複数の不斉炭素原子を持ち得て、混合物（例えばラセミ混合物など）として存在しても、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。その混合物を包含する全てのかかる異性体形態は、本明細書中に包含される。本明細書中に開示される化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置であってもＺ配置であってもよい。本明細書中に開示される化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置を取ってもトランス配置を取ってもよい。全ての互変異性形態もまた包含されることが意図される。
【００８５】
本明細書中に開示される化合物の任意の不斉原子（例として炭素）は、ラセミ混合物中に存在することができ、または鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置について、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を持つ。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能である場合、シス−（Ｚ）−の形態で存在してもトランス−（Ｅ）−の形態で存在してもよい。
【００８６】
本明細書中に開示される化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であることができ、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物としての形態であることができる。
【００８７】
結果として生じる任意の異性体混合物は、構成成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
【００８８】
結果として生じる任意の例の最終化合物または中間体のラセミ体は、公知の方法によって、例として光学活性のある酸または塩基を使用して得られるそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性のある酸性または塩基性の化合物の遊離によって、光学対掌体へと分割することができる。とりわけ塩基性部分は、それゆえに、例として、光学活性のある酸、例として酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成させた塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体へと分割するために使用され得る。ラセミ化合物はまた、キラルクロマトグラフィー、例としてキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００８９】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の付着点が異なって存在し得て、これは互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形態）を包含する化合物は、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形態）を形成する互変異性を受け得る。ケト形態およびエノール形態のいずれも、個別に、それらの混合物と同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００９０】
同位体のバリエーション
本明細書中に開示される化合物は、標識されていない形態を包含し、同様に同位体標識されている形態を包含する。同位体標識化合物は、１または複数の原子が選択された原子質量または質量数を持つ原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を持つ。本明細書中に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ（すなわち重水素または「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。本発明は、本明細書中に規定される様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどが存在するもの、または非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃなどが存在するものを包含する。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用するもの）、反応速度論的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを使用するもの）、検出もしくはイメージング技術、例えば薬剤または基質組織分布アッセイを包含する陽電子放出偏光面を回転断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて、または患者の放射線処置において有用である。とりわけ、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどでの置換は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のためにとりわけ望ましいものであり得る。
【００９１】
本明細書中に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技術によって調製することができる。さらには、より重い同位体、とりわけ重水素（すなわち２ＨまたはＤ）での置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減または治療指標の改善に起因するある種の治療的利点を供与し得る。
【００９２】
薬学的に許容される塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を包含する、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩を包含する。固体形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在し得て、また水和物の形態でもあり得る。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級のアミン、天然起源の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００９３】
本明細書中に開示される化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などが挙げられる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸を包含する。
【００９４】
使用方法
本明細書中に開示される化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本明細書中に開示される化合物は、有効量の化合物を投与することによって、その酵素の調節が必要とされる細胞または個体においてＩＤＯの活性を阻害するために潜在的に用いることができる。さらに本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯを発現する細胞を含有する系、例えば組織、生きた生物または細胞培養などにおいてトリプトファンの分解を阻害する方法である。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の本明細書中に提供される化合物または組成物を投与することによって哺乳動物において細胞外トリプトファンレベルを変化させる（例として増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野においてルーチンである。
【００９５】
また本明細書中に開示されるのは、有効量の本明細書中に列挙される化合物または組成物を患者に投与することによって、患者において免疫抑制、例えばＩＤＯを介した免疫抑制などを阻害する方法である。ＩＤＯを介した免疫抑制は、例えば、がん、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、ウイルス複製などに関連している。
【００９６】
また本明細書中に開示されるのは、かかる処置を必要とする個体（例として患者）に有効量または有効用量の本明細書中に開示される化合物またはその医薬組成物を投与することによって、個体において異常活性および／または過剰発現を包含するＩＤＯの活性または発現に関連した疾患を処置する方法である。例示の疾患としては、ＩＤＯ酵素の発現または活性、例えば過剰発現または異常活性などと直接的または間接的に関連し得る任意の疾患、障害または状態を挙げることができる。ＩＤＯが関連する疾患はまた、酵素活性を調節することによって予防、寛解または治癒させ得る任意の疾患、障害または状態を包含し得る。ＩＤＯが関連する疾患の例としては、がん、ウイルス感染症、例えばＨＩＶおよびＨＣＶなど、うつ病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病およびハンチントン病など、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例として臓器移植拒絶反応）、ならびに喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを包含する自己免疫疾患が挙げられる。本明細書中の方法によって潜在的に処置可能な例示のがんとしては、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸部がん、精巣がん、腎臓がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病、メラノーマなどが挙げられる。本発明の化合物はまた、肥満および虚血の処置においても有用であり得る。本明細書中で用いられるとき、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことが意味される。いくつかの実施形態において、エクスビボの細胞は、生物、例えば哺乳動物などから切除された組織試料の一部であることができる。いくつかの実施形態において、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であることができる。いくつかの実施形態において、インビボの細胞は、生物、例えば哺乳動物などの中で生きている細胞である。
【００９７】
本明細書中で用いられるとき、用語「接触させること」とは、インビトロの系またはインビボの系において指示された部分を一緒にすることをいう。例えば、ＩＤＯ酵素を本明細書中に開示される化合物と「接触させること」は、個体または患者、例えばヒトなどへの本発明の化合物の投与を、同様に、例えば、ＩＤＯ酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することを包含する。
【００９８】
本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が投与される対象は、一般に、哺乳動物、例えばヒトの男性または女性などである。対象とはまた、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類および鳥類をいう。１つの実施形態において、対象はヒトである。
【００９９】
本明細書中で用いられるとき、用語「処置」および「処置すること」とは、ＩＤＯ酵素活性に関連し得る疾患または障害の進行の遅延、中断、停止、制御または中止があり得る全てのプロセスをいう。この用語は、必ずしも全ての疾患または障害の症状の完全な除去を指し示すものではない。この用語はまた、とりわけかかる疾患または障害にかかりやすい対象における、言及された状態の潜在的な予防的治療を包含する。
【０１００】
化合物「の投与」およびまたは化合物「を投与すること」という用語は、本明細書中に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および前述の組成物を対象に提供することを包含するものと理解されるべきである。
【０１０１】
対象に投与される化合物の量は、対象においてＩＤＯ酵素活性を阻害するために十分な量である。ある実施形態において、化合物の量は「有効量」であることができ、ここで対象化合物は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する量で投与される。有効量は、化合物の投与に関連する毒性および安全性の考慮を必ずしも包含しない。当業者が、有効量の本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を使用して現在障害に苦しむ対象を処置することによって、または障害に苦しむ可能性が高い対象を予防的に処置することによって、ＩＤＯ酵素活性に関連した生理的障害に影響を与え得ることが認識される。
【０１０２】
化合物の有効量は、選ばれた特定の化合物（例として化合物の効力、有効性および／または半減期を考慮して）；選ばれた投与経路；処置される状態；処置される状態の重症度；処置される対象の年齢、大きさ、体重および身体状態；処置される対象の病歴；処置の持続時間；並行治療の性質；所望の治療効果；ならびに同様の要因によって変わり、当業者によりルーチン的に決定することができる。
【０１０３】
本明細書中に開示される化合物は、経口投与および非経口投与を包含する任意の好適な経路により投与され得る。非経口投与は、典型的に注射または輸液によるものであり、静脈内、筋肉内および皮下注射、または輸液を包含する。
【０１０４】
本明細書中に開示される化合物は、単回投与されてもよく、所与の期間、時間間隔を変えていくつかの用量が投与される投薬レジメンに従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回または４回投与され得る。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限で投与され得る。本明細書中に開示される化合物に適した投薬レジメンは、当業者により決定することができるその化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期などに依存する。加えて、本明細書中に開示される化合物に適した、かかるレジメンが投与される期間を包含する投薬レジメンは、処置される疾患または状態、疾患または状態の重症度、処置される対象の年齢および身体状態、処置される対象の病歴、並行治療の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内にある同様の要因に依存する。好適な投薬レジメンは、個々の対象の投薬レジメンへの応答を考慮して、または個々の対象のニーズの変化に伴って時間とともに調整を必要とし得ることは、かかる当業者によってさらに理解される。典型的な１日投薬量は、選ばれた特定の投与経路に応じて変わり得る。約７０ｋｇのヒトへの経口投与のための典型的な１日投薬量は、本明細書中に開示される化合物の約０．１ｍｇから約２グラム、またはより具体的には０．１ｍｇから５００ｍｇ、またはなおより具体的には０．２ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
【０１０５】
本発明の１つの実施形態は、有効量の本明細書中に開示される化合物をその処置の必要がある対象に投与することを含む、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害は、細胞増殖障害である。
【０１０６】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるのは、治療における本明細書中に開示される化合物の使用である。化合物は、有効量の化合物をＩＤＯ酵素活性阻害の必要がある対象、例えば哺乳動物などに投与することを含む、対象においてＩＤＯ酵素活性を阻害する方法において有用であり得る。
【０１０７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯ酵素活性に関連した障害または疾患の潜在的な処置における使用のための、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物である。
【０１０８】
組成物
本明細書中で用いられる用語「組成物」は、指定された量の指定された化合物を含む剤形を、同様に指定された量の指定された化合物の組み合わせに直接的または間接的に起因する任意の剤形を包含することが意図される。かかる用語は、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および１または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む剤形を包含することが意図される。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物と１または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、本明細書中に開示される化合物および組成物の他の成分と適合性があることを意味する。
【０１０９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるのは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および１または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物である。組成物は、有効量の本発明の化合物が抽出され、次いで対象に、例えば粉末またはシロップなどと共に与えられるバルク形態で調製されてパッケージングされ得る。あるいは、組成物は、各々の物理的に分離した単位が有効量の本明細書中に開示される化合物を含有する単位剤形で調製されてパッケージングされ得る。単位剤形で調製される場合、本発明の組成物は、典型的に、約０．１ｍｇから２グラム、またはより具体的には０．１ｍｇから５００ｍｇ、またはなおより具体的には０．２ｍｇから１００ｍｇの本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する。
【０１１０】
本明細書中に開示される化合物および薬学的に許容される担体または添加剤（複数可）は、典型的に、所望の投与経路による対象への投与に適合させた剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与に適合させたもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、サッシェ剤およびカシェ剤など；ならびに（２）非経口投与に適合させたもの、例えば滅菌溶液、懸濁液および再構成のための散剤などが挙げられる。好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、選ばれた特定の剤形に応じて変わる。加えて、好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、それらが組成物中で機能し得る特定の機能のために選ばれ得る。例えば、ある種の薬学的に許容される担体または添加剤は、均一な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または添加剤は、安定な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または添加剤は、対象に投与された本明細書中に開示される化合物の、身体の１つの器官または部位から身体の別の器官または別の部位への運搬または輸送を容易にするそれらの能力のために選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または添加剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力のために選ばれ得る。
【０１１１】
好適な薬学的に許容される添加剤としては、以下のタイプの添加剤：希釈剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤、賦形剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、ヘメクタント（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、粘度向上剤、酸化防止剤、保存料、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。
【０１１２】
当業者は、本発明における使用のための適切な量の好適な薬学的に許容される担体および添加剤を選ぶための当該技術分野における知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容される担体および添加剤を記載していて、好適な薬学的に許容される担体および添加剤の選択において有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかのリソースがある。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１１３】
本発明の組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野において通例的に用いられるいくつかの方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１１４】
１つの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤または賦形剤を含む固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤などを対象とする。好適な希釈剤および賦形剤としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例としてコーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例として微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、バインダーをさらに含み得る。好適なバインダーとしては、デンプン（例としてコーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンならびにセルロースおよびその誘導体（例として微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含み得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口固体剤形は、滑沢剤をさらに含み得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【０１１５】
適切な場合、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中にコーティングまたは埋め込むことによって、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
【０１１６】
本明細書中に開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させ得る。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらには、本発明の化合物は、薬物の放出制御の達成において有用な生分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ  ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させ得る。
【０１１７】
１つの実施形態において、本発明は、液体経口剤形を対象とする。経口液剤、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などは、所与の量が予め決められた量の本明細書中に開示される化合物を含有するような投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を好適に風味付けされた水溶液中に溶解することによって調製することができ；一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁剤は、本明細書中に開示される化合物を非毒性のビヒクル中に分散させることによって調製することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、フレーバー添加剤、例えばペパーミントオイルもしくは他の天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【０１１８】
１つの実施形態において、本発明は、非経口投与のための組成物を対象とする。非経口投与に適合させた組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を包含し得る水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中に提供され得て、使用直前の滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１１９】
組み合わせ
本明細書中に開示される化合物は、１または複数の他の活性剤と組み合わせて用いられ得て、他の活性剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患または状態（例として細胞増殖障害）の予防、処置、制御、寛解またはリスク低減において用いられる他の抗がん剤が挙げられる。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、本明細書中に開示される化合物が有用な特定の疾患または状態の予防、処置、制御、寛解またはリスク低減において用いるための１または複数の他の抗がん剤と組み合わされる。かかる他の活性剤は、本発明の化合物と同時期にまたは逐次的に、そのために通例的に用いられる経路および量で投与され得る。
【０１２０】
本明細書中に開示される化合物が１または複数の他の活性剤と同時期に用いられる場合、本明細書中に開示される化合物に加えてかかる他の活性剤を含有する組成物が考えられる。したがって、本発明の組成物は、本明細書中に開示される化合物に加えて１または複数の他の活性成分をも含有するものを包含する。本明細書中に開示される化合物は、１または複数の他の治療剤（複数可）と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本明細書中に開示される化合物は、他の剤（複数可）と、同じもしくは異なる投与経路によって別々に、または同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０１２１】
組み合わせ調合剤として提供される製品は、本明細書中に開示される化合物と１もしくは複数の他の活性剤（複数可）とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または本明細書中に開示される化合物と１もしくは複数の他の治療剤（複数可）とを別々の形態で、例としてキットの形態で含む組成物を包含する。
【０１２２】
第２の活性剤に対する本明細書中に開示される化合物の重量比は変わり得て、各剤の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。それゆえに、例えば、本明細書中に開示される化合物が別の剤と組み合わされる場合、他の剤に対する本明細書中に開示される化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、例えば約２００：１から約１：２００などの範囲となる。本明細書中に開示される化合物と他の活性剤との組み合わせはまた、一般に前述の範囲内にあるが、各々の場合、各活性剤の有効用量が用いられるべきである。かかる組み合わせにおいて、本明細書中に開示される化合物と他の活性剤とは、別々に投与されても、併せて投与されてもよい。加えて、１つの要素の投与は、他の剤（複数可）の投与の前であっても、並行しても、または後でもよい。
【０１２３】
１つの実施形態において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組み合わせ調合剤としての、本明細書中に開示される化合物および少なくとも１つの他の治療剤を含む組成物を提供する。１つの実施形態において、治療は、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害の処置である。
【０１２４】
１つの実施形態において、本発明は、２つまたはそれより多くの別々の医薬組成物であって、そのうちの少なくとも１つは本明細書中に開示される化合物を含有する前記医薬組成物を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために典型的に用いられるブリスターパックである。
【０１２５】
本明細書中に開示されるキットは、異なる剤形、例えば経口のものおよび非経口のものを投与するために、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに滴定するために用いられ得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示書を含む。
【０１２６】
本明細書中に開示されるのは、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害を処置するための本明細書中に開示される化合物の使用であって、ここで、薬剤は別の活性剤との投与のために調製される。本発明はまた、ＩＤＯ酵素に関連した疾患または障害を処置するための別の活性剤の使用を提供し、ここで、薬剤は本明細書中に開示される化合物と共に投与される。
【０１２７】
本発明はまた、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害を処置するための本明細書中に開示される化合物の使用を提供し、ここで、患者は以前に（例として２４時間以内に）別の活性剤で処置されている。本発明はまた、ＩＤＯ酵素活性に関連した疾患または障害を処置するための別の活性剤の使用を提供し、ここで、患者は以前に（例として２４時間以内に）本明細書中に開示される化合物で処置されている。第２の剤は、本明細書中に開示される化合物の１週間後、数週間後、１月後または数ヶ月後に適用され得る。
【０１２８】
１つの実施形態において、他の活性剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムースン（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、限定されるものではないが抗がんワクチン、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３およびＰＤ−１のアンタゴニストを包含する免疫調節剤よりなる群から選択される
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標ＡＶＡＳＴＩＮの下で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（［パウンド］）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−［［３−［（［ｐｏｕｎｄ］）−２−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｅｔｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−６−ｙｌ］ｓｕｌｆａｎｙｌ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、ＡＧ０１３７３６としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／００２３６９号中に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドイ−６−イル）−２−［（４−ピリジニイメチイジ）アミノ］−３−ピフィジンカルボキサミド（Ｎ−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｉ−６−ｙｌ）−２−［（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｉｍｅｔｈｙｊ）ａｍｉｎｏ］−３−ｐｙｆｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０６８４７０中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ  ２３０としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０１０１９２中に記載されている）、およびソラフェニブ（商品名ＮＥＸＡＶＡＲの下で販売されている）が挙げられる。
【０１２９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびエトポシドリン酸塩としても知られ、商品名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤおよびＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下で販売されている）、ならびにテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、商品名ＶＵＭＯＮの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３０】
アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、５−アザシチジン（商品名ＶＩＤＡＺＡの下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＥＣＯＧＥＮの下で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商品名ＴＥＭＯＤＡＲおよびＴＥＭＯＤＡＬの下で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、商品名ＣＯＳＭＥＧＥＮの下で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、商品名ＡＬＫＥＲＡＮの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢＣＮＵの下で販売されている）、ベンダムスチン（商品名ＴＲＥＡＮＤＡの下で販売されている）、ブスルファン（商品名ＢＵＳＵＬＦＥＸおよびＭＹＬＥＲＡＮの下で販売されている）、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮの下で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、商品名ＣｅｅＮＵの下で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、商品名ＰＬＡＴＩＮＯＬおよびＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱの下で販売されている）、クロラムブシル（商品名ＬＥＵＫＥＲＡＮの下で販売されている）、シクロホスファミド（商品名ＣＹＴＯＸＡＮおよびＮＥＯＳＡＲの下で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、商品名ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸの下で販売されている）、プロカルバジン（商品名ＭＡＴＵＬＡＮＥの下で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩としても知られ、商品名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮの下で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名ＺＡＮＯＳＡＲの下で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、商品名ＴＨＩＯＰＬＥＸの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３１】
抗腫瘍性抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（商品名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮおよびＲＵＢＥＸの下で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ＬＥＮＯＸＡＮＥの下で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩としても知られ、商品名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥの下で販売されている）、リポソーム型ダウノルビシン（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商品名ＤＡＵＮＯＸＯＭＥの下で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥの下で販売されている）、エピルビシン（商品名ＥＬＬＥＮＣＥの下で販売されている）、イダルビシン（商品名ＩＤＡＭＹＣＩＮ、ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳの下で販売されている）、ならびにマイトマイシンＣ（商品名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３２】
代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮの下で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名ＡＤＲＵＣＩＬの下で販売されている）、６−チオグアニン（商品名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬの下で販売されている）、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡの下で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、商品名ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕの下で販売されている）、リポソーム型シタラビン（リポソーム型Ａｒａ−Ｃとしても知られ、商品名ＤＥＰＯＣＹＴの下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮの下で販売されている）、ヒドロキシウレア（商品名ＨＹＤＲＥＡ、ＤＲＯＸＩＡおよびＭＹＬＯＣＥＬの下で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡの下で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲの下で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮの下で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸおよびＴＲＥＸＡＬＬの下で販売されている）、ならびにペントスタチン（商品名ＮＩＰＥＮＴの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３３】
レチノイドの例としては、限定されるものではないが、アリトレチノイン（商品名ＰＡＮＲＥＴＩＮの下で販売されている）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られ、商品名ＶＥＳＡＮＯＩＤの下で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ、ＣＬＡＲＡＶＩＳ、ＣＬＡＲＵＳ、ＤＥＣＵＴＡＮ、ＩＳＯＴＡＮＥ、ＩＺＯＴＥＣＨ、ＯＲＡＴＡＮＥ、ＩＳＯＴＲＥＴおよびＳＯＴＲＥＴの下で販売されている）、ならびにベキサロテン（商品名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３４】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」とは、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞発現性のＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては、ＰＤ−１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が、ＰＤ−Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈが、ならびにＰＤ−Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が処置される本発明の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
【０１３５】
本発明の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、および好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片が挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１定常領域またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’−ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ断片およびＦｖ断片よりなる群から選択される。ＰＤ−１アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、ペンブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡの下で販売されている）およびニボルマブ（商品名ＯＰＤＩＶＯの下で販売されている）が挙げられる。
【０１３６】
ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５およびＵＳ２０１１／０２７１３５８中に記載されている。
【０１３７】
ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗体が挙げられる。
【０１３８】
本発明の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例として、定常領域、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域などと融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としてはＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられ、これは、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であって、ヒトＰＤ−１に結合する。
【０１３９】
他の細胞傷害剤の例としては、限定されるものではないが、三酸化ヒ素（商品名ＴＲＩＳＥＮＯＸの下で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られる、商品名ＥＬＳＰＡＲおよびＫＩＤＲＯＬＡＳＥの下で販売されている）が挙げられる。
【０１４０】
実験部
以下の合成スキームおよび例は、説明の目的のみが意図され、限定は何ら意図されない。用いられる略語は、当該技術分野において慣用的なものか、または以下のものである。
【０１４１】
ＡＣＮ      アセトニトリル
ａｑ．      水性
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃａｌｃ’ｄ      計算値
Ｃｅｌｉｔｅ      ろ過材として用いられるケイソウ土
Ｃｕ（Ｉ）Ｉ      ヨウ化銅（Ｉ）
ＣＶ      カラム体積
℃      セルシウス度
ＤＡＳＴ      （ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      ジメチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆまたはＤＰＰＦ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｆ      １，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ      電子衝撃イオン化
ＥＭＥＭ      イーグル最小必須培地
Ｅｔ      エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ      グラム
ｈ      時（複数可）
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ      塩酸
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
Ｋ３ＰＯ４      三塩基性リン酸カリウム
ｋｇ      キログラム
ＫＨＭＤＳ      カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯｔＢｕ      カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ      リットル
ＬＣ      液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
Ｍ      モル濃度
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＭｇＢｒ      メチルマグネシウムブロミド
ｍｇ      ミリグラム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＳ      質量分析
ＭＴＢＥ      メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ      分
ｍＬ      ミリリットル（複数可）
ｍ／ｚ      質量電荷比
ｎｍ      ナノメートル
ｎＭ      ナノモル濃度
Ｎ      ノルマル
Ｎ２      窒素
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ      ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＮ３      アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＯＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＯＴｆ      トリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２      １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）      １，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ      石油エーテル
ＰＧ      保護基
ＰＭＰ      Ｐ−メトキシフェニル
ＰＯＣｌ３      オキシ塩化リン
ＰＳ      ポリスチレン
ＲＰＭＩ      ロズウェルパーク記念研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＲＴまたはｒｔ      室温
ｓａｔ．      飽和
Ｔ３Ｐ      プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＢＡＦ      テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ      テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ＴＢＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
ＴＢＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ｔ−ＢｕＯＨ      ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＮＯ      ｔｅｒｔ−ブチルニトライト
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ      （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰＭｇＣｌ      ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド
ＴＭＳＣＦ３      トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴＢＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣＨＮ２またはＴＭＳＣＨ２Ｎ２      トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＭＳＣＮ      トリメチルシリルシアニド
ＴｏｓＣｌ      トルエンスルホニルクロリド
ｕＬ      マイクロリットル（複数可）
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２      クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
一般的な合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、例示的な中間体および例のための以下の合成スキームならびに合成手法および条件によって一部規定されるように、有機合成の技術分野において公知の方法により調製され得る。
【０１４２】
下に記載されるスキームにおいて、化学の一般原則に従って必要なところで感受性または反応性の基のための保護基を使用することは、周知である。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の好都合な段階で除去される。
【０１４３】
スキーム１
【化１５】
2021502966.tif 000017
【０１４４】
式Ｉの化合物は、スキーム１により調製することができる。一般構造Ｇｅｎ−１の適当なカルボン酸を標準的なアミドカップリング条件下で適当なアミンＲ２−ＮＨ２とカップリングさせることで、アミド中間体Ｇｅｎ−２が付与される。Ｇｅｎ−２を鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングまたは他のカップリング条件下、適当なボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、ケイ素含有剤、亜鉛酸塩、スタンナンまたは適当な金属剤と反応させることで、式Ｉの化合物が付与される。あるいは、Ｇｅｎ−２は、Ｐｄ触媒性クロスカップリング条件下でビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）と反応させることによって、対応するボロン酸ピナコールエステルＧｅｎ−３に変換される。鈴木カップリング条件下でのＧｅｎ−３と適当なハロゲン化物、トリフレートなどとの反応は、式Ｉの化合物を与える。
【０１４５】
本明細書中に記載される化合物は、市販の出発物質から作製し得て、または公知の有機、無機および／または酵素プロセスを用いて合成され得る。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、６００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｈｉｅｌｄ分光計、または４９９ＭＨｚのＶａｒｉａｎ  ５００分光計で、内部参照として用いられるテトラメチルシランを使用して得た。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳスペクトロメーターで得た。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１６】
2021502966.tif 000018
【０１４８】
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２０．０ｍｌ）中の市販の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−カルボン酸（４０００．０ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７０９９ｍｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間、室温で撹拌した。次いで４−フルオロアニリン（１７２９ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．１５ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（×３）、水（×２）、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、１０から１００％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製することで標題の化合物（Ｉ−２）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以降、ステップ１における反応条件を標準的アミドカップリング条件と呼ぶ。
【０１４９】
ステップ２：３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４７．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（６８．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）  ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１５．９２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（０．１９４ｍｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが完全な変換を示したら、反応混合物を排気して窒素を３回再充填し、８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り入れ、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８９．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ）．
以降、ステップ２における反応条件を標準的鈴木クロスカップリング条件と呼ぶ。
【０１５０】
実施例２：３−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１７】
2021502966.tif 000019
【０１５１】
標題の化合物は、２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｓ，２Ｈ）．
実施例３：３−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１８】
2021502966.tif 000020
【０１５２】
標題の化合物は、２−シクロプロピル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１９】
2021502966.tif 000021
【０１５３】
標題の化合物は、（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸を用いたこと以外は実施例１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：３−（４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化２０】
2021502966.tif 000022
【０１５４】
標題の化合物は、（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）ボロン酸を用いたこと以外は実施例１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３７８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．
実施例６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化２１】
2021502966.tif 000023
【０１５５】
標題の化合物は、カップリングパートナーとして４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３１；測定値  ４３１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化２２】
2021502966.tif 000024
【０１５６】
ステップ１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
乾燥丸底フラスコに、ジオキサン（５．０ｍｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）（２００．０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７７ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６６ｍｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４６．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。結果として得られた混合物を次いで排気して窒素を戻し充填した（３回）。混合物を８０℃まで４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が付与され、これをジクロロメタン中に溶解した。水（３×）およびブラインで洗浄した後、ジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物が付与され、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２から１００％）によって精製することで標題の化合物（Ｉ−９）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９８．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２，４−ジメチルピリジン（１６．３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、（３０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（４．９２ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を排気して窒素を３回再充填し、混合物を窒素下、８０℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中に懸濁し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで標題の化合物が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
下の表中の実施例８〜３３は、実施例７と同様の方法で調製した。選択された出発物質の合成のための手法は、本明細書中に記載されている。
【０１５７】
４５〜７０℃の範囲の温度でのＸ−Ｐｈｏｓ（Ｘ−ｐｈｏｓＧ２またはＧ３）を用いた一般的な鈴木カップリング条件は、下の実施例１１および化合物Ｉ−１４の調製の中に例示される。
【０１５８】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−９）（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（３０．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰｈｏｓＰｄＧ２（１１．０９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの反応チューブに加え、これを排気して窒素を３回戻し充填した。ＴＨＦ（５６４μｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（２８２μｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで１時間加温し、室温まで冷却した。反応物を４ｍＬ  ＤＣＭで希釈し、相分離器に注ぎ、有機相を回収し、真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相精製（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）に供した。純粋な画分を凍結し、凍結乾燥することでＴＦＡ塩としてのＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（実施例１１）を固形物として提供した。
【０１５９】
２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（Ｉ−１１）：実施例１５のためのカップリングパートナーの調製
【化２３】
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【０１６０】
メチル  ２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（４８０ｍｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９４６４μｌ）中に溶解し、混合物を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４７３２μｌ、４．７３ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を１時間かけて室温まで温めた。反応物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、室温で一晩撹拌させた。有機層を分離し、水層を１×５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノールをオレンジ色の油状物として提供し、これをさらに精製せずに実施例１５の調製のために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２２６．
２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１２）：実施例１２のためのカップリングパートナーの調製
【化２４】
2021502966.tif 000026
【０１６１】
ＴＨＦ（２１．１２ｍｌ）中のメチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（３．５２ｍｌ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温で一晩撹拌させた。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去することで２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１２）を固形物として提供し、これをさらに精製せずに実施例１２および２０の調製のために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８４／２８６．
あるいは、Ｉ−１２は、以下の手法に従って調製することができる：窒素下の丸底フラスコにＬＤＡ（２Ｍ、３３．２ｍＬ）を入れた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液を≦−６５℃で３時間かけて混合物に滴下して加え、混合物を≦−６５℃で追加で１時間撹拌した。アセトン（３．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて≦−６５℃で滴下して加え、混合物を≦−６５℃で１時間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチル（２７０ｍＬ）で希釈し、水（１７０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することでＩ−１２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．
１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタン−１−オール（Ｉ−１３）：実施例１６〜１７のためのカップリングパートナーの調製
【化２５】
2021502966.tif 000027
【０１６２】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（３３３ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルの中でＴＨＦ（６５５５μｌ）中に溶解し、溶液を窒素下で脱気し、−７８℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（５２４μｌ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を１時間かけて室温まで緩徐に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１時間撹拌させた。有機層を分離し、水層を５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）エタノールを提供し、これをさらに精製せずに実施例１６〜１７の調製のために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２７０／２７２．
鈴木カップリング反応からのラセミ混合物を、２１×２５０ｍｍ  Ｌｕｘ−２カラムおよび７０ｍＬ／分の流速で修飾剤として２０％  ＭｅＯＨ／０．２５％  ＤＭＥＡを用いたＳＦＣによって分離した。最初の溶出ピークを回収して濃縮することで化合物１６が付与された。２番目の溶出ピークを回収して濃縮することで化合物１７が付与された。
【０１６３】
２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１４）：実施例１８のためのカップリングパートナーの調製
【化２６】
2021502966.tif 000028
【０１６４】
ステップ１：メチル  ５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）イソニコチネート
メチル  ５−ブロモ−２−ヒドロキシイソニコチネート（１．１３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）にナトリウムクロロジフルオロアセテート（０．８９１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（３０ｍｌ）を入れ、混合物を一晩、加熱還流させた。追加分のナトリウムクロロジフルオロアセテート（０．８９１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩、加熱還流させた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗精製の生成物をシリカゲル  ０〜１０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで精製することでメチル  ５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）イソニコチネートを固形物として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８２／２８４．
ステップ２：２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１４）
これは、実施例１６について上で説明されるものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８２／２８４．
２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１５）：実施例３２のためのカップリングパートナーの調製
【化２７】
2021502966.tif 000029
【０１６５】
これは、実施例１６について上で説明されるものと同様の方法で、メチル  ３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８４／２８６．
（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール（Ｉ−１６）：実施例１３のためのカップリングパートナーの調製
【化２８】
2021502966.tif 000030
【０１６６】
Ｉ−１６は、化合物Ｉ−１１の調製と同様にして、メチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネートおよびＤＩＢＡＬ−Ｈから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２５４／２５６．
（３−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノール（Ｉ−１７）の合成は、以下のスキーム中で概説される：
【化２９】
2021502966.tif 000031
【０１６７】
ステップ１：５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５Ｌ容の４首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中のＭｇ（２００ｇ、８．３３ｍｏｌ、１０．００当量）の溶液、Ｉ２（１ｇ）およびブロモシクロプロパン（４００ｇ、３．３３ｍｏｌ、４．００当量）を入れた。反応混合物を３時間、６５℃で撹拌し、次いで１０℃でテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（５６０ｇ、４．１２ｍｏｌ、５．００当量）の溶液に加えた。結果として得られた溶液を２時間、室温で撹拌し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）、２，５−ジブロモピリジン（２００ｇ、８４３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌させ、５００ｍＬの水の添加によりクエンチした。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで３×５Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）を使用したシリカゲルカラムによって精製することで、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンが固形物として付与された。
【０１６８】
ステップ２：５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン  １−オキシドの合成
３Ｌ容の４首丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１８４ｇ、９２４．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液に３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（２０９ｇ、１．２２ｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ分けて０℃で５分間かけて加えた。結果として得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム（２０％）を使用して１１に調整した。結果として得られた溶液を４×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムによって精製することで、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン  １−オキシドを固形物として与えた。
【０１６９】
ステップ３：３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリノニトリルの合成
３Ｌ容の４首丸底フラスコに、ＡＣＮ（１２００ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（１９０ｇ、１．９２ｍｏｌ、４．００当量）およびＴＥＡ（１９２ｍＬ、３．００当量）中の５−ブロモ−２  シクロプロピルピリジン  １−オキシド（１００ｇ、４６７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として得られた溶液を一晩、還流させて撹拌し、次いで水で希釈し、４×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）を使用したシリカゲルカラムによって精製することで、３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリノニトリルが固形物として付与された。
【０１７０】
ステップ４：３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリン酸の合成
３Ｌ容の４首丸底フラスコに、３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリノニトリル（７４ｇ、３３１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化ナトリウム（２０％、１５００ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を一晩、還流させて撹拌し、室温まで冷却し、次いで３×２００ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた水層のｐＨを、塩化水素（３Ｎ）を使用して４に調整し、結果として得られた溶液を４×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を使用したシリカゲルカラムによって精製することで、３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリン酸が固形物として付与された。
【０１７１】
ステップ５：（３−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタノール（Ｉ−１７）の合成
３Ｌ容の４首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シクロプロピルピコリン酸（８０ｇ、３３０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応物にトリエチルアミン（７２ｍＬ、１．５０当量）を−５〜０℃で撹拌しながら５分間かけて滴下して加え、次いでエチルカルボノクロリデート（４１ｇ、３７９．６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を−２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を６０分間、−２０℃で撹拌した。固形物をろ過して除き、ろ液に水（８４ｇ）中のＮａＢＨ４（２８ｇ、２．００当量）の溶液を−１０℃で撹拌しながら滴下して加えた。結果として得られた溶液を追加で２０分間、−１０℃で撹拌させた。反応物を次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／１）を使用したシリカゲルカラムによって精製した。これは、化合物Ｉ−１７を固形物としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２２９．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．  この材料を実施例２６の調製のために用いた。
【表１】
2021502966.tif 000032
2021502966.tif 000033
2021502966.tif 000034
2021502966.tif 000035
【０１７２】
実施例１０はまた、以下の手法に従って調製することもできる：
【化３０】
2021502966.tif 000036
【０１７３】
ステップ１：５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ−４４）の合成
（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（６００．０ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ  ４：１、１２ｍＬ）の混合物中に撹拌しながら溶解し、このようにして得た溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（０．５７３ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４９５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲル  ｇｏｌｄカラム、溶出液として２〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）によって精製することで化合物Ｉ−４４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３７０．
ステップ２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ−４５）の合成
１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中の化合物Ｉ−４４（７２０．０ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５９３ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（１２７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５７３ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を排気して窒素を３回戻し充填した。混合物を８０℃まで密封チューブ中で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が付与され、これをジクロロメタン中に溶解した。水（３×）およびブラインで洗浄した後、ジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物が付与され、これを精製せずに次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１８．
ステップ３：３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−４６）の合成
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（９６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（１８．６１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２８６ｍｌ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液を、標準的な鈴木クロスカップリング条件に供し、粗精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ、１０〜７０％）によって精製することで化合物Ｉ−４６を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５６１．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の化合物Ｉ−４６（１４３．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＴＨＦ（０．２５５ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）中のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムクロリドを０℃で加え、反応混合物を２時間、室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に再溶解した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。
【０１７４】
実施例１２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
窒素下の３首丸底フラスコにＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−９）（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１２）（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０．５３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを３回のバキューム／窒素サイクルに供した。エタノール（１００ｍＬ）を次いで加え、その後にリン酸カリウム水溶液（４０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を再度３回のバキューム／窒素サイクルに供し、次いで６０℃まで窒素下で４時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）でもう１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ  Ｔｈｉｏｌ（６．５ｇ）と共に撹拌した。結果として得られた懸濁液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固させた。結果として得られた粗精製物を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで粗精製材料を与えた。この粗精製材料をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に再懸濁し、１５分間撹拌した。固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
実施例３４：３−（４−（４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３１】
2021502966.tif 000037
【０１７５】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）（７０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−ｌ，４−スルファンアミンを加えた。０℃で１時間撹拌した後。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３５：３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３２】
2021502966.tif 000038
【０１７６】
ステップ１：メチル  ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（Ｉ−４８）
ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル  ３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（２．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０６５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（２．２８１ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５６７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。添加が完了した後、反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ａｇｅｌａ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｉｌｉｃａ−ＣＳ（１２ｇ）、０〜７％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液＠３０ｍＬ／分）によって精製することで、化合物Ｉ−４８を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ２：３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボン酸（Ｉ−４９）の調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物Ｉ−４８（５００ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（４０２ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．００１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、１００℃、窒素下で撹拌し、マイクロ波で促進させた。１００℃で０．５時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ａｇｅｌａ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｉｌｉｃａ−ＣＳ（１２ｇ）、０〜２７％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液＠３０ｍＬ／分）によって精製することで、メチル  ３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレートを固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、上記からのメチル  ３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物に撹拌しながらｐＨが約４までになるまで３Ｎ  ＨＣｌを加えた。次いで反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物Ｉ−４９を固形物として与え、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ピリジン（１．０ｍＬ）中の化合物Ｉ−４９（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を濃縮し、次いで凍結乾燥することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ＋］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）．
以下の表中の実施例３６〜４２は、実施例３５と同様にして調製した。
【表２】
2021502966.tif 000039
【０１７７】
実施例４３：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３３】
2021502966.tif 000040
【０１７８】
ステップ１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソシアノフェニル）オキセタン−３−カルボキサミドの合成
乾燥フラスコに、無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）（１０００．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を入れた。これにシアン化亜鉛（６７１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、その後に亜鉛末（１８．６７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで窒素で５分間パージした。反応混合物を１２０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、これをＤＣＭでさらに洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、粗精製物をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ５から４０）中で精製することで、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソシアノフェニル）オキセタン−３−カルボキサミドを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２９７．
ステップ２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（化合物４３）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソシアノフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（４１．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７．９９ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（３１．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、水（９２３μｌ）および２−プロパノール（４６１μｌ）の混合物に加えた。結果として得られた懸濁液を次いで加熱還流させ、一晩撹拌させた。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４０．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３４】
2021502966.tif 000041
【０１７９】
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）の合成
ニトリル  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソシアノフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解し、次いでヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ％）（０．１３７ｍＬ、２．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで化合物Ｉ−５９を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３０．  粗精製物を精製せずに次のステップにおいて直接用いた。
【０１８０】
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＦＡＡ（０．０６４ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．０ｍｌ）中の化合物Ｉ−５９（５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３７ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃で加えた。添加が完了した後、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、回収した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０８．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４５：３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３５】
2021502966.tif 000042
【０１８１】
ステップ１：エチル  ４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）ベンゾエート（Ｉ−６１）の合成
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウン（ｐａｌｌａｄｉｕｎ）（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１５２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０８４μｌ、１８．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４６４０μｌ）中に化合物Ｉ−２（３２５．０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１７μｌ、３．７１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液に加えた。混合物を一酸化炭素下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗精製物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５から４０％）を用いたＢｉｏｔａｇｅカラム（シリカ）中で精製することで、化合物Ｉ−６１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４４．
ステップ２：４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）安息香酸（Ｉ−６２）の合成
１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の化合物Ｉ−６１（３００．０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、塩酸水溶液（２Ｎ）で酸性化させた。この水性混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させることで化合物Ｉ−６２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１６．
ステップ３：３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
２０ｍＬ容のバイアルに磁気回転子、化合物Ｉ−６２（５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９１ｍｌ）を入れた。ＨＡＴＵ（６０．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を数分間撹拌した。混合物に次いでベンゼン−１，２−ジアミン（１７．１５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３μｌ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間、室温で撹拌した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、これを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  フラッシュカラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％、１５ＣＶ）によって精製することで、化合物Ｉ−６３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０６．
化合物Ｉ−６３をＭｅＯＨ（１９１０μｌ）および酢酸（２００．０μｌ、３．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで１００℃で１時間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、質量を指標とする（ｍａｓｓ  ｇｕｉｄｅｄ）逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ＴＦＡ）によって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８８．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４６〜５０は、実施例４５と同様にして、それぞれ酸Ｉ−６２および４−クロロフェニレンジアミン、ピリジン−３，４−ジアミン、４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン、ピリジン−２，３−ジアミンおよび５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを用いて調製した。
【表３】
2021502966.tif 000043
【０１８２】
実施例５１：３−（４−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３６】
2021502966.tif 000044
【０１８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）中の３−（４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（実施例４５のために記載された手法に従って調製したもの）（７０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４２．２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７．０５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．９５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（２６．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応容器に加えた。混合物を次いで１３０℃で６０分間照射した。反応混合物を冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５２：３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３７】
2021502966.tif 000045
【０１８４】
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
１００ｍＬ容のバイアルに、磁気回転子、３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−カルボン酸（１０００．０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．０ｍｌ）を入れた。これにＨＡＴＵ（１７７５ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加え、反応混合物を数分間撹拌した。５−フルオロピリジン−２−アミン（４３６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０３８ｍｌ、１１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×）、水、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗精製の生成物をＢｉｏｔａｇｅカラム  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０から１００％）中で精製することで化合物Ｉ−７２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３５１．
ステップ２：３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の化合物Ｉ−７２（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（１１．６８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（０．１４２ｍｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気して窒素を３回再充填し、次いで８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮した。生成物を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，２Ｈ）．
実施例５３：３−（４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３８】
2021502966.tif 000046
【０１８５】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ））を、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の４−（３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）安息香酸（Ｉ−６２）（１１２．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミン（８９ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を室温でもう２時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させ、トルエン（２ｍｌ）中に再溶解し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８０．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５４：３−（４−（４−シクロプロピル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化３９】
2021502966.tif 000047
【０１８６】
反応容器に、６−シクロプロピルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４３．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．０１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）（１１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．９８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を次いで排気して窒素を戻し充填した（３回）。次いで無水の脱気１，４−ジオキサン（１２６３μｌ）を加え、混合物を次いで１１０℃で２４時間加熱した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５：３−（４−（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化４０】
2021502966.tif 000048
【０１８７】
実施例５５は、実施例５４と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ）．
実施例５６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化４１】
2021502966.tif 000049
【０１８８】
ステップ１：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−７７）の合成
１００ｍＬ容のバイアルに、磁気回転子、ＤＣＭ（２０．０ｍｌ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロブタンカルボン酸（７１５．０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を入れた。ＨＡＴＵ（１５４１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、反応混合物を数分間撹拌した。４−フルオロアニリン（３７５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７０ｍｌ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗精製の生成物を、溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０から１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅシリカカラムによって精製することで、化合物Ｉ−７７を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３０５．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
化合物Ｉ−７７（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン／リン酸カリウム混合物（１３．４６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容の丸底フラスコの中で１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．１６４ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を排気して窒素を３回再充填し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１４．
以下の表中の実施例５７〜６３は、実施例５６と同様にして、それぞれのボロネートを用いて調製した。
【表４】
2021502966.tif 000050
【０１８９】
実施例６４：１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド
【化４２】
2021502966.tif 000051
【０１９０】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１３５）の合成
２０ｍＬ容のバイアルに磁気回転子を入れ、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（８００．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を撹拌中のＨＡＴＵ（１４３１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）と共に加え、反応混合物を数分間撹拌した。プロパン−１−アミン（１８５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６４３ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×）、水、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、４８ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲル  ｇｏｌｄカラム、溶出液として１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたもの）によって精製することで、化合物Ｉ−１３５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２９６．
ステップ２：１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミドの合成
２０ｍＬ容のバイアルに、化合物Ｉ−１３５（２５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．６０７ｍｇ、８．４４μｍｏｌ）を加え、その後に４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（９．１３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．４０１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を次いで排気して窒素を戻し充填した（３回）。次いで無水の脱気１，２−ジオキサン（３３８μｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２４．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｑ，Ｊ＝１９．２，１０．１，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６５：１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド
【化４３】
2021502966.tif 000052
【０１９１】
標題の化合物は、標準的な鈴木カップリング条件下で、ブロモ中間体Ｉ−９８および（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ボロン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２７９．
実施例６６：１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド
【化４４】
2021502966.tif 000053
【０１９２】
この化合物は、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いたこと以外は実施例６４の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３５．
実施例６７：１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド
【化４５】
2021502966.tif 000054
【０１９３】
この化合物は、（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を用いたこと以外は実施例６４の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８９．
実施例６８：１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化４６】
2021502966.tif 000055
【０１９４】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４０）
１００ｍＬ容のバイアルに磁気回転子を入れ、ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（１０００．０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を撹拌中のＨＡＴＵ（１７８９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）と共に加え、混合物を数分間撹拌した。５−フルオロピリジン−２−アミン（４３９ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０５４ｍｌ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を通常どおりにワークアップし、粗精製物をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、４８ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲル  ｇｏｌｄカラム、溶出液として１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたもの）によって精製することで、化合物Ｉ−１４０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９．
ステップ２：１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４２．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ−１４０（６０．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（１４．０９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１７２ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、通常の鈴木カップリング条件に供した。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝２２．２，８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，２Ｈ）．
実施例６９：１−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化４７】
2021502966.tif 000056
【０１９５】
この化合物は、２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いたこと以外は実施例６８の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｓ，２Ｈ）．
実施例７０：１−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化４８】
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【０１９６】
この化合物は、２−シクロプロピル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いたこと以外は実施例６８の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例７１：１−（４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化４９】
2021502966.tif 000058
【０１９７】
ステップ１：メチル  ４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブチル）ベンゾエート（Ｉ−１４４）
１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（２０００．０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．７４７ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中で撹拌し、これにＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮し、一晩、凍結乾燥機中に置いた。次いでピリジン（１０．０ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（９５７ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の混合物を粗精製物に加え、混合物を０℃まで冷却した。混合物を室温まで緩徐に加温し、一晩撹拌し、真空中で濃縮し、粗精製物をｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜１０％）中で精製することで、化合物Ｉ−１４４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２９．
ステップ２：４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブチル）安息香酸（Ｉ−１４５）
テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．３３３ｍｌ）中に化合物Ｉ−１４４（１０００．０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、水中のＬｉＯＨ（６．０９ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることで水層をｐＨ約３に酸性化させ、次いでＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで化合物Ｉ−１４５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１５．
ステップ３：Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブチル）−ベンズアミド（Ｉ−１４６）の合成
２０ｍＬ容のバイアルに、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の化合物Ｉ−１４５（３０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＨＡＴＵ（４３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。数分後、１，２−ジアミノ−３，４−ジフルオロベンゼン（１３．７６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ（３×）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルｇｏｌｄカラム、および溶出液として０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたもの）によって精製することで化合物Ｉ−１４６を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４１．
ステップ４：１−（４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）中の化合物Ｉ−１４６（１７．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃、マイクロ波オーブン中で３０分間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させた。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７２：１−（４−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５０】
2021502966.tif 000059
【０１９８】
標題の化合物は、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを用いたこと以外は実施例７１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３：１−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５１】
2021502966.tif 000060
【０１９９】
標題の化合物は、３，４−ジアミノベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例７１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７４：１−（４−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５２】
2021502966.tif 000061
【０２００】
標題の化合物は、３，６−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを用いたこと以外は実施例７１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７５：１−（４−（４，４−ジフルオロ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５３】
2021502966.tif 000062
【０２０１】
標題の化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミンを用いたこと以外は実施例７１の合成と類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．１９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
実施例７６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化５４】
2021502966.tif 000063
【０２０２】
ステップ１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（Ｉ−１５２）
撹拌子を備えたバイアルに、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５８．５μｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−カルボニトリル（４７．２μｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２８４０μｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で撹拌しながら０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１．０ＭのＫＨＭＤＳ（６８２μｌ、０．６８２ｍｍｏｌ）を撹拌中の反応混合物に緩徐に加えた。５分後、反応物をＭｅＯＨ（約５ｍｌ）でクエンチした。粗精製の反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッド上でろ過し、これを酢酸エチルですすいだ。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで化合物Ｉ−１５２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２３９．
ステップ２：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボン酸（Ｉ−１５３）の調製
撹拌子を備えたバイアルに、化合物Ｉ−１５２（１９０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（２６６０μｌ）および水（１３１０μｌ）を加えた。バイアルを密封し、８０℃まで２０時間加熱した。２０時間後、粗精製の反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることによりｐＨを約２に調整した。混合物を水で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物Ｉ−１５３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２５８．
ステップ３：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の調製
撹拌子を備えたバイアルに、化合物Ｉ−１５３（１２７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４９３０μｌ）を加えた。４−フルオロアニリン（５６．０μｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＥＡ（２５８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。２１時間後、粗精製の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、化合物Ｉ−１５４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３５１．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５５）の調製
撹拌子を備えたバイアルに、ジオキサン（１６００μｌ）中の化合物Ｉ−１５４（１１３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０３ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素で５分間パージし、次いで密封し、８０℃まで２３時間加熱した。粗精製の反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッド上でろ過し、これを酢酸エチルですすいだ。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／水中に溶解し、凍結乾燥機上で一晩乾燥させることで化合物Ｉ−１５５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  計算値：３９９；測定値  ３１７（ボロン酸の質量）．
ステップ５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
撹拌子を備えたバイアルに、化合物Ｉ−１５５（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（１０．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−ｔｒｉ−Ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３．３６ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（８５μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４２７μｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、密封し、４０℃まで１時間加熱した。１時間後、粗精製の反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッド上でろ過し、これを酢酸エチルですすいだ。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４８．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７７：３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（ヒドロキシメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化５５】
2021502966.tif 000064
【０２０３】
標題の化合物は、実施例７６の合成と類似した方法で、中間体Ｉ−１５５および（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ））［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４６．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８０．５，６．２Ｈｚ，４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）．
実施例７８：３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化５６】
2021502966.tif 000065
【０２０４】
標題の化合物は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４７４．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝８３．１，６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．
実施例７９：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化５７】
2021502966.tif 000066
【０２０５】
標題の化合物は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４７６．
実施例８０：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５８】
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【０２０６】
ステップ１．  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキサミド（Ｉ−１６３）
ＤＭＦ（６．４ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．３０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、その後にＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、化合物Ｉ−１６３が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０６．
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１６４）
化合物Ｉ−１６３（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物Ｉ−１６４が固形物として付与された。この材料を次のステップのために直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６２．
ステップ３：１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１６５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍｌ）中の化合物Ｉ−１６４（１２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃でＤＡＳＴ（１８５μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温まで緩徐に加温し、３時間撹拌し続けた。この時点でＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、化合物Ｉ−１６５が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８４．
ステップ４：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ−１６５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１９５μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を排気して窒素を３回再充填し、混合物を窒素下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、１−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドが油状物として付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５９５．
１−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、撹拌し続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４８０．  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化５９】
2021502966.tif 000068
【０２０７】
ステップ１．  １−（４−（４−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．９ｍｌ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウムジクロリド（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２８７μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を排気して窒素を３回再充填し、混合物を窒素下、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、標題の化合物が固形物として付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５５９．
ステップ２．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）  シクロブタン−１−カルボキサミド
１−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５７５μｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、撹拌し続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４５．  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：  δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例８２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
【化６０】
2021502966.tif 000069
【０２０８】
ステップ１：５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニトリル（Ｉ−１６８）
１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１９３μｌ、１．８ｍｍｏｌ）およびスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボニトリル（１７９μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素下でフラスコに加え、次いで１．５ｍｌのＴＨＦを加えた。これにＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５８ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを１５時間、室温で撹拌させ、真空中で蒸発させ、次いでＮＭＲによって変換をチェックした。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたもの）によって精製することで、化合物Ｉ−１６８が付与された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（Ｉ−１６９）
水酸化リチウム（９９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉ−１６８（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。これに１ｍｌの水および１ｍｌのエタノールを加えた。これを次いで密封フラスコ中で、アルゴン下、６５℃で７２時間加熱した。終わったら、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してこれをｐＨ約３までの酸性にした。次いでこれを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、次いで真空中で蒸発させることで化合物Ｉ−１６９を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２３７．
ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（Ｉ−１７０）
５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌ  ＤＭＦを含むバイアルに加えた。これに４−フルオロアニリン（５５μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＰＥＡ（２３１μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌させ、その時点でこれを真空中で蒸発させた。粗精製の残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたもの）によって精製することで、化合物Ｉ−１７０が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３０．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スピロ［２．３］−ヘキサン−５−カルボキサミド（Ｉ−１７１）
乾燥丸底フラスコに化合物Ｉ−１７０（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｇ３（５％、１５ｍｇｓ）を入れた。次いでジオキサン（２．４ｍｌ）を加え、これをアルゴンでパージし、８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が付与され、これをクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたもの）を通じて精製することで、化合物Ｉ−１７１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２２．
ステップ５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
撹拌子を備えた乾燥バイアルに、Ｘｐｈｏｓ  Ｇ３（８．４６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（２８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ−１７１（４２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、これを窒素下に置いた。これにＴＨＦ  ０．５０ｍｌおよび三塩基性リン酸カリウム（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．２００ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いでアルゴンでパージし、７０℃で一晩加熱した。これを室温まで冷やし、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。この粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４７１．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｓ，４Ｈ）．
実施例８３：１−（４−（４，７−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化６１】
2021502966.tif 000070
【０２０９】
ステップ１：エチル  １−（４−（４，７−ジフルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７３）
バイアルに４，７−ジフルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびエチル  １−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボキシレート（３２９ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルに４ｍｌの氷酢酸を加え、次いでバイアルをアルゴンでパージし、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を次いで真空中で濃縮した。この粗精製材料をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、分液漏斗に加えた。これを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたもの）によって精製することで化合物Ｉ−１７３が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８６．
ステップ２：１−（４−（４，７−ジフルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−１７４）
バイアルに化合物Ｉ−１７３（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れ、これに２ｍｌのジオキサンを加えた。次いで水酸化リチウム（３７．３ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）を加え、その後に２ｍｌの水を添加した。これを室温で２時間撹拌させた。有機物を次いで真空中で蒸発させ、１Ｍ  ＨＣｌを使用して水層をｐＨ約２の酸性にした。これを次いでＤＣＭ（５ｍｌ）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。これらの条件下でラクタム環を開環させ、そのようにしてこの粗精製材料を次いでバイアルの中で２ｍｌの酢酸中に溶解し、バイアルをアルゴンでパージし、これを１００℃まで１５時間加熱した。反応混合物を次いで真空中で濃縮した。この粗精製材料をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、分液漏斗に加えた。これを飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで化合物Ｉ−１７４を与え、これを直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３５８．
ステップ３：１−（４−（４，７−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−１７５）
化合物Ｉ−１７４（９０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０．４８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を窒素下でバイアルに加え、窒素下に置いた。これに１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍｌのＭｅＯＨを加えた。これを５分間、０℃で撹拌させた。次いでこれを室温で２時間撹拌した。終わったら、２滴の酢酸を加え、これを真空中で蒸発させた。次いで５ｍｌのＤＣＭおよび５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機物を分離した。これを５ｍｌのＤＣＭでさらに２回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。この粗精製材料を次いでＴＦＡ（１ｍｌ）中に溶解し、トリエチルシラン（０．１６１ｍｌ、１．００８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌し、真空中で蒸発させた。粗精製の残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたもの）によって精製することで、化合物Ｉ−１７５が付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４４．
ステップ４：１−（４−（４，７−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
化合物Ｉ−１７５（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．７７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌ  ＤＭＦを含むバイアルに加えた。これに４−フルオロアニリン（５．１７μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＰＥＡ（１２．９７μｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。これを２４時間撹拌させた。終わったら、これを真空中で蒸発させた。粗精製材料を質量分析計直結型逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエント）によって精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３７．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６２】
2021502966.tif 000071
【０２１０】
ステップ１：メチル  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（（トリメチルシリル）メチル）ジアゼン（８．３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８５．８［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：４−メチル  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート（７．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（０．２２７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．８５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物が油状物として付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート（４．６ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムテトラヒドロボレート（１．２２４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：（３−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）（２．５Ｍ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで５ｍＬのＴＨＦ中のＴｓＣｌ（１．３４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌を続けた。ｎ−ＢｕＬｉ（３．１２ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）（２．５Ｍ）を上記の混合物に０℃で加え、混合物を０℃で追加で０．５時間撹拌し、次いで６０℃まで０．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９９．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ５：３−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボン酸
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（３−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノール（２７０ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、ＴＥＭＰＯ（４２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、１ｍＬの水中の亜塩素酸ナトリウム（４８９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（１００７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）（水中１０％）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ  １０になるように処理し、その後に１０％チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、ＨＣｌ（水中２Ｍ）を使用して水相をｐＨ  ４まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ６：３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６６７ｍｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１９５ｍｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌を続けた。
【０２１１】
反応混合物をワークアップし、粗精製物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ７：３−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで撹拌しながら１５時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ８：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｃｏｌｕｍｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．２２５％  ＦＡ）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），５．３８（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４８．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例８５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６３】
2021502966.tif 000072
【０２１２】
ステップ１：３−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シラン（８９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで撹拌しながら１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８５．４［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例８６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６４】
2021502966.tif 000073
【０２１３】
ステップ１：メチル  ２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５１０ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（５３１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで撹拌しながら１６時間加熱し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを＞８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：メチル  ２−（５−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および（２−（２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）メチリウム（６２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル  ２−（５−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温、窒素下で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ、水溶液）で緩徐にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔｄｄ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），５．３８（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例８７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６５】
2021502966.tif 000074
【０２１４】
ステップ１：メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート
ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（５２０ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（５３９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで撹拌しながら１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを＞８に調整した。これを次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：メチル  ５−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４’−カルボキシレート
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびメチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をステップ１中のものと同じ条件に供し、粗精製の生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル  ５−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４’−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）（エーテル中３Ｍ）を室温で滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下でろ過することで残渣が付与され、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），５．４２（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例８８：３−（６’−シクロプロポキシ−４’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６６】
2021502966.tif 000075
【０２１５】
ステップ１：５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−シクロプロポキシピリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６１９ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３０７ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔｔ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，４Ｈ）
ステップ２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−シクロプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−シクロプロポキシピリジン（９４０ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７４２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（５７４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：３−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６’−シクロプロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−シクロプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌの撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を上述の通常の鈴木カップリング条件に供した。粗精製の生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７４．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：３−（６’−シクロプロポキシ−４’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６’−シクロプロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７７  （ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），５．３７（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例８９：Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化６７】
2021502966.tif 000076
【０２１６】
ステップ１：メチル  ３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメチル  ３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１０８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：カリウム  ３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のメチル  ３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＫ（５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温、窒素下で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を濃縮することで標題の化合物を固形物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中のカリウム  ３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および５−フルオロチアゾール−２−アミン（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０３ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で加え、結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで粗精製の生成物を与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ約７までクエンチし、濃縮した。残渣を、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことによって標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５３．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
以下の表中の実施例９０〜９３は、実施例８９と同様にして調製した。
【表５】
2021502966.tif 000077
【０２１７】
実施例９４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化６８】
2021502966.tif 000078
【０２１８】
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
水（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．６８７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温、窒素下で加え、反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過したケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に撹拌しながら懸濁し、次いで３Ｎ  ＨＣｌをｐＨが約３になるまで加え、全ての固形物を溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５７．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸（２．１６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７２ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．１１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５０．８［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５４５ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２８１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温、窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却して水（３０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１５．０（対応するボロン酸の質量）．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（３３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃、マイクロ波中で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）−ＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１６（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例９５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化６９】
2021502966.tif 000079
【０２１９】
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロブタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を−６０℃、窒素下で滴下して加えた。３時間後、シクロブタノン（０．３７２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下して加え、混合物をこの温度で１時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９５．９，２９７．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロブタノール（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温、窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×３０×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
以下の表中の実施例９６〜９７は、実施例９５と同様にして調製した。
【表６】
2021502966.tif 000080
【０２２０】
実施例９８：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７０】
2021502966.tif 000081
【０２２１】
ステップ１：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
トルエン（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）（２．５Ｍヘキサン）を−７８℃で加え、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いでＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、結果として得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｍ）（６０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４４−１０．５１（ｍ，１Ｈ）  ８．８７（ｄ，１Ｈ）  ８．４７（ｄ，１Ｈ）
ステップ２：（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（７８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物が油状物として付与された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−）オキセタン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳカラム（１５０×３０×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）−ＣＨ３ＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に濃縮（５０℃未満）を行うことによって、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ８．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．６３−７．７０（ｍ，４Ｈ）  ７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）  ７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）  ５．３６（ｄ，２Ｈ）  ５．０４（ｄ，２Ｈ）  ４．６７（ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例９９：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７１】
2021502966.tif 000082
【０２２２】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロブタノール（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、９．２１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、１００℃、マイクロ波中で０．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×３０×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，６Ｈ），６．９８−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｄ，２Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８７．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１００：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７２】
2021502966.tif 000083
【０２２３】
ステップ１：１−エトキシシクロプロパノール
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．０７ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中）を撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下での蒸留（６５℃、１０〜１２ｍｂａｒ）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７６（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９１−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−オール
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１２．１２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で滴下して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。並行して、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の１−エトキシシクロプロパノール（１．２３８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を含有する別のフラスコに、メチルマグネシウムブロミド（４．０４ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、結果として生じた白色の懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。上の有機リチウム溶液を次いでこの懸濁液中に加え、結果として生じた反応混合物を外界温度で３０分間撹拌し、その後に４０℃で１４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の緩徐な添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１−１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで粗精製の生成物が付与され、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル  ４：１）によってさらに精製することで、１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロプロパノールを油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ＋］，
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロプロパノール（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、４．６０μｍｏｌ）を撹拌しながら室温、窒素下で加えた。混合物を密封し、１００℃まで、マイクロ波により促進して４０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却した混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ）カラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２−８．７４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．０５−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８９（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
以下の表中の実施例１０１〜１０２は、実施例１００と同様にして調製した。
【表７】
2021502966.tif 000084
【０２２４】
実施例１０３：５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化７３】
2021502966.tif 000085
【０２２５】
ステップ１：メチル  ５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート
ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、メチル  ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（１４３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３２１ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリング条件およびワークアップ手法に供することで粗精製の生成物を与え、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル  ５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、６Ｍ  ＨＣｌを使用して残渣をｐＨ＝３に酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出の際にブラインを水層に添加した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１２０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１６時間、室温で撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍを用いた、水（０．１％  ＴＦＡ）−ＡＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．８６（ｓ，１Ｈ）  ７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ）  ７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ）  ７．０４（ｔ，２Ｈ）  ５．３４（ｄ，２Ｈ）  ５．０１（ｄ，２Ｈ）  ２．７０−２．７４（ｍ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋  Ｈ＋］．
以下の表中の実施例１０４は、実施例１０３と同様にして調製した。
【表８】
2021502966.tif 000086
【０２２６】
実施例１０５：（Ｒ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７４】
2021502966.tif 000087
【０２２７】
ステップ１：−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．３４３ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４．６０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を−６０℃、窒素下で滴下して加えた。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下して加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（３．４３ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を上の混合物に加え、溶液を−６０℃でもう１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（７２１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１１０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９−９．０（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５９ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＴ（１１９５ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで混合物を−６０℃まで冷却し、これにトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１３１２ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃で２時間撹拌し続けた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６７．８［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ４：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中）を室温で加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮することで標題の化合物を固形物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３．８［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ５：（Ｒ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（７６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を通常の鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで粗精製の標題の化合物が付与され、これを、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、移動相として水（０．１％  ＴＦＡ）−ＣＨ３ＣＮを用いたＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，６Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ），５．４（ｔ，２Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），４．６（ｑ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１０６：（Ｓ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７５】
2021502966.tif 000088
【０２２８】
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いたこと以外は実施例１０５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ２：Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、実施例１０５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ３：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩
加水分解は、実施例１０５のステップ３と同様に実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ５：（Ｓ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
標題の化合物は、実施例１０５と同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，６Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），５．４（ｔ，２Ｈ），５．１−５．２（ｍ，２Ｈ），４．６（ｑ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１０７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７６】
2021502966.tif 000089
【０２２９】
ステップ１：メチル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（８．８７ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２Ｍ）を−２０℃で滴下して加え、反応物を−２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］
ステップ２：メチル  ２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチネート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチネート（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（１６６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２６６ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で抽出し、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７４．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）（ヘキサン中３Ｍ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル  ２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチネート（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０×５ｕカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）−ＣＨ３ＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製することで、凍結乾燥後に標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５−８．８０（ｍ，１Ｈ）  ８．６８（ｄ，１Ｈ）  ７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）  ７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）  ７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ５．３７（ｄ，２Ｈ）  ５．０５（ｄ，２Ｈ）  １．３３−１．４３（ｍ，６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例１０８：３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７７】
2021502966.tif 000090
【０２３０】
ステップ１：２−ブロモ−５−シクロプロポキシ−３−メチルピリジン
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（１２８７ｍｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中、１５０℃、窒素下で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０．０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２９．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：２−ブロモ−５−シクロプロポキシニコチン酸
水（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロポキシ−３−メチルピリジン（１６０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＭｎＯ４（４４３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて室温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を次いで熱いうちにＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌを使用して水層をｐＨ＝４まで酸性化し、少量（５ｍＬ）になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５９．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：（２−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロポキシニコチン酸（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（０．５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの手法に供することで粗精製の生成物が付与され、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．２％ギ酸）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後に凍結乾燥を行うことで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，１Ｈ），０．７９−０．９６（ｍ，４Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１０９：３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７８】
2021502966.tif 000091
【０２３１】
ステップ１：メチル  ２−ブロモ−５−シクロプロポキシニコチネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロポキシニコチン酸（０．１１ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（（トリメチルシリル）メチル）ジアゼン（０．６４ｍＬ、１．２８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＰｒｅ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７１．８＆２７３．８［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：メチル  ５−シクロプロポキシ−２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）ニコチネート
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−ブロモ−５−シクロプロポキシニコチネート（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌの撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃まで撹拌しながら１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル  ５−シクロプロポキシ−２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）ニコチネート（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．０８ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、水（０．２２５％  ＦＡ）−ＡＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の画分の凍結乾燥後に標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），５．３７（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），０．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６３．２  Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１０：３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化７９】
2021502966.tif 000092
【０２３２】
ステップ１：メチル  ５−シクロプロポキシ−２−ニトロベンゾエート
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパノール（０．３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（７．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００ｍＬ、１／１  ｖ／ｖ）と水（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ）  ７．３２（ｄｄ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）  ３．９６（ｔｔ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８９（ｓ，３Ｈ）  ０．８５−０．９１（ｍ，２Ｈ）  ０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：メチル  ２−アミノ−５−シクロプロポキシベンゾエート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル  ５−シクロプロポキシ−２−ニトロベンゾエート（３００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３５３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３３８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：メチル  ２−ブロモ−５−シクロプロポキシベンゾエート
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル  ２−アミノ−５−シクロプロポキシベンゾエート（５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトライト（５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２（ｄ，１Ｈ）  ７．４６（ｄ，１Ｈ）  ７．００（ｄｄ，１Ｈ）  ３．９２（ｓ，３Ｈ）  ３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ）  ０．７５−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２−（２−ブロモ−５−シクロプロポキシフェニル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル  ２−ブロモ−５−シクロプロポキシベンゾエート（７０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）（エトキシエタン中３Ｍ）を０℃で加えた。添加が終わった後、反応物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、水溶液）で緩徐にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５１（ｄ，Ｊ１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），０．６７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−シクロプロポキシフェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（１１７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１９．２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８８ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで粗精製の生成物を与え、これを、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍカラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を回収して濃縮することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５６（ｔ，２Ｈ）  ７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ）  ７．３２（ｄ，２Ｈ）  ７．０６（ｔ，２Ｈ）  ６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ５．３４（ｄ，２Ｈ）  ５．０２（ｄ，２Ｈ）  ３．８０（ｔｔ，１Ｈ）  １．３２（ｓ，６Ｈ）  ０．７６−０．８３（ｍ，２Ｈ）  ０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｎａ＋］．
実施例１１１：３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８０】
2021502966.tif 000093
【０２３３】
ステップ１：（２−ブロモ−５−シクロプロポキシフェニル）メタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル  ２−ブロモ−５−シクロプロポキシベンゾエート（７０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムテトラヒドロボレート（１６．８７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応物を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。
【０２３４】
ステップ２：３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−シクロプロポキシフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで粗精製の生成物が付与され、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４６−７．６１（ｍ，４Ｈ）  ７．４０（ｄ，２Ｈ）  ７．２６（ｄ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，１Ｈ）  ６．９６−７．１１（ｍ，３Ｈ）  ５．３３（ｄ，２Ｈ）  ５．０１（ｄ，２Ｈ）  ４．４８（ｓ，２Ｈ）  ３．８１（ｄｔ，１Ｈ）  ０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ）  ０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｎａ＋］．
実施例１１２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８１】
2021502966.tif 000094
【０２３５】
ステップ１：５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のプロパン−２−オール（２．７７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．９２０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ、油中６０％）を窒素下、０℃で加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．７ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１３０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１５．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：５−ブロモ−２−イソプロポキシイソニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（１．８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、混合物をその温度で１時間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：（５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソプロポキシイソニコチンアルデヒド（１．２８６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２９９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓｐｔ，１Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８８ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで粗精製の標題の化合物が付与され、これをＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（１００×１９ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、水（０．２２５％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮで溶出するＨＰＬＣによって精製することで、所望の画分の濃縮後に標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），５．２９−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８２】
2021502966.tif 000095
【０２３６】
ステップ１：２−（３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール
ヘキサン中２．５Ｍ  ＢｕＬｉ（１．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を−７８℃、窒素下で撹拌しながら滴下して加えた。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５０３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を−７０℃まで冷却した。３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。アセトン（３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いでＰｒｅ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４０．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２−（３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−９）（５９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（７９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間、窒素下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで残渣を与え、これを、移動相として水（０．１％  ＴＦＡ）−ＡＣＮを用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）によって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，４Ｈ），５．３８−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化８３】
2021502966.tif 000096
【０２３７】
ステップ１：１−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（２００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニトリル（７５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、その後にＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を８０℃まで１５時間加熱し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．２％ギ酸）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥により濃縮することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３７．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：１−（５−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の１−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル）オキシ）シラン（１２５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの手法に供することで粗精製の標題の化合物を与え、これをｐｒｅｐ−ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製することで標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸
エタノール（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の１−（５−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空中での濃縮により除去し、残渣を水（２．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）で抽出した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して水層をｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、さらに精製せずに次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５３．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−クロロアニリン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および１−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸（２７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．２％ギ酸）およびＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥した後、標題の化合物を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６１．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１５：Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８４】
2021502966.tif 000097
【０２３８】
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
ピリジン（２０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−カルボン酸（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−フルオロピリジン−３−アミン（０．６５４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．２３７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１２８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０９０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７１ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃まで撹拌しながら１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１８９ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５２ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで粗精製の標題の化合物が付与され、これを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（１００×１９ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．２２５％ギ酸）およびＣＨ３ＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２−８．３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），５．１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
以下の表中の実施例１１６および１１７は、実施例１１５と同様にして調製した。
【表９】
2021502966.tif 000098
【０２３９】
実施例１１８：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化８５】
2021502966.tif 000099
【０２４０】
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
トルエン（５０ｍＬ）中５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）および３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．２９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３１．３ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機物を回収し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。
【０２４１】
ステップ２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
ＡＣＮ（４ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（２１４７ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を一服ずつ（ｉｎ  ｐｏｔｉｏｎｓ）室温で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９２．０；２９４．０［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ＋］．
ステップ３：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル（４３０ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を回収し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、対応するアルコールを固形物として与えた。
【０２４２】
ステップ４：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１６１ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２１４ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、標題の化合物を油状物としてを与えた。
【０２４３】
ステップ５：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（８７ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を撹拌しながら８０℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空中での濃縮により除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴下して加えることでｐＨを約２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を濃縮することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７２．０，２７４．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ６：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（７０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（３５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６５．１，３６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ７：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド（８００ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．２９ｍＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６６．９［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ８：１−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２７３ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３４７ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を典型的な鈴木カップリングおよびワークアップの条件に供することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ９：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１７ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、溶出液として水（０．１％  ＴＦＡ）／ＡＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥した後、標題の化合物を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例１１９：４−フルオロ−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化８６】
2021502966.tif 000100
【０２４４】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．２ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、反応物を−７０℃、窒素下で３時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を油状物として与えた。
【０２４５】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．２１８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リン酸カリウム（１．６０３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃、窒素下で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。
【０２４６】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．１ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、マグネシウム（０．１５３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４９．０［Ｍ＋Ｎａ＋］．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（２．２１５ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで標題の化合物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３６ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ろ過後、反応物を、Ｃｏｌｕｍｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１装置上での、水（０．１％  ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製することで、ピーク１、異性体１が固形物として付与された。さらなる溶出は、ピーク２、異性体２を固形物として付与した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
異性体１をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ）カラムを用いたＳＦＣ分離によってさらに分割することで、実施例１１９ａ（エナンチオマー１、ピーク１）および実施例１１９ｂ（エナンチオマー２、ピーク２）が付与された。
【０２４７】
実施例１１９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０（ｄｄ，Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
異性体２を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ）カラムを用いたＳＦＣ分離によって同様に分割することで、エナンチオマー２−１およびエナンチオマー２−２が付与された。
【０２４８】
実施例１１９ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．７１−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１９ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｔ，２Ｈ），３．７５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１２０：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８７】
2021502966.tif 000101
【０２４９】
ステップ１：５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン（Ｂ）
撹拌子を備えたバイアルに、（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（Ａ）（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．９ｍｌ）、イミダゾール（３６３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４０２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６３時間撹拌した。反応混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を次いで分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２０，３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３−（５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（Ｃ）
窒素下にある撹拌子を備えた５０ｍｌ容の丸底フラスコに、５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン（Ｂ）（７１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−カルボニトリル（１８５μｌ、２．４５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１８ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（２６６８μｌ、２．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を撹拌しながら滴下して加えた。溶液を１０分間、０℃で撹拌した、その後に反応物をＭｅＯＨを撹拌しながら緩徐に添加してクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３，３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３−（５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｄ）
撹拌子を備えたバイアルに、３−（５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（Ｄ）（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ、水中１Ｎ）およびエタノール（２．７ｍｌ）を加えた。バイアルを密封し、７５℃まで１６時間加熱した。反応物を次いで冷却し、ＥｔＯＡｃを加え（４ｍＬ）、その後にＨＣｌ（水中１Ｎ）を滴下して添加することでｐＨを約２に調整した。反応混合物を次いで水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで３−（５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボン酸（この反応条件下ではＴＢＳ基の喪失が観察された）を与えた。
【０２５０】
撹拌子を備えたバイアルに、３−（５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボン酸（３０８ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ、前のステップからの粗精製材料）、ＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５３４５μｌ）を加えた。４−フルオロアニリン（３０４μｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を次いで加え、その後にＤＩＥＡ（５６０μｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌させた。水およびＥｔＯＡｃを次いで加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）を通じて精製することで、３−（５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミドを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１，３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
撹拌子を備えたバイアルに、３−（５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４８．８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを次いで密封し、排気してアルゴンで戻し充填した（×３）。ＴＨＦ（３．４ｍｌ）および三塩基性リン酸カリウム（５１２μｌ、０．５１２ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を次いで加え、反応物を５０℃まで１時間加温し、その後に８０℃まで１時間加温した。反応物を次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（５：９５から９５：５  アセトニトリル：水：０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾剤）によって精製することで、標題の化合物をＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：３−（４−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８８】
2021502966.tif 000102
【０２５１】
バイアルに、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール（３８．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６００μＬ）およびＫ３ＰＯ４（１Ｍ）（２５０μｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気して窒素を４回戻し充填し、４５℃で２時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の実施例１２２〜１２４は、実施例１２１と同様にして調製した。
【表１０】
2021502966.tif 000103
【０２５２】
実施例１２５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（ヒドロキシメチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化８９】
2021502966.tif 000104
【０２５３】
ステップ１：（２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール
【化９０】
2021502966.tif 000105
【０２５４】
ＴＨＦ（２１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７ｍｌ）中のメチル  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．２６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を水相から分離し、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（ヒドロキシメチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
標題の化合物は、実施例１２１と類似した方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：３−（３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化９１】
2021502966.tif 000106
【０２５５】
ステップ１：エチル  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート
フラスコにエチル  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセテート（４．０１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）およびホルムアルデヒド（１．８４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を入れた。このスラリーにＫＯｔＢｕ（０．３４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、水で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
フラスコにエチル  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロパノエート（４５６．６ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０００μｌ）およびＴＨＦ（６０００μｌ）を加えた。この混合物にＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、別分量のＮａＢＨ４（１７２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６０℃でもう１時間続けた。反応物を５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）および５ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチしてｐＨを約２に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これを２ｍＬのＤＭＳＯおよび１ｍＬの水中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで標題の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，３Ｈ），３．６７（ｄ，６Ｈ）．
ステップ３：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１１８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＣＭ（３５００μＬ）およびＴＥＡ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＤＣＭ（１０００μｌ）中のトシル−Ｃｌ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは低い変換を示した。この混合物にピリジン（１５０μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）および別バッチのトシル−Ｃｌ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でもう４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：（３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル）メタノール
バイアルに２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４７．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０００μｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１８時間加熱し、次いで７０℃で３時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボン酸
（３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル）メタノール（２６．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、アセトン（５００μｌ）およびジョーンズ試薬（１１０μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
バイアルに３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボン酸（１９．６ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８００μｌ）、４−フルオロアニリン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
バイアルに３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２６．２ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．８１ｍｇ、７．１２μｍｏｌ）およびジオキサン（７００μｌ）を加えた。混合物を次いで排気してＮ２を３回戻し充填した。混合物を８０℃まで２０時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が付与され、これをＤＣＭ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：３−（３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
バイアルに３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２９．５ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＰＦ−Ｐｄ  Ｇ３（８．８ｍｇ、１０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７００μｌ）およびＫ３ＰＯ４（１Ｍ、２００μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気して窒素を４回戻し充填し、５０℃で１．５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化９２】
2021502966.tif 000107
【０２５６】
ステップ１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化９３】
2021502966.tif 000108
【０２５７】
撹拌子を備えたバイアルに、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボン酸（１０２３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２６１ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９９１０μｌ）を加えた。これに、６−クロロピリジン−３−アミン（６１２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、その後にＤＩＥＡ（２０７７μｌ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３６８．
ステップ２：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
【化９４】
2021502966.tif 000109
【０２５８】
撹拌子を備えたバイアルに、ジオキサン（８６１２μｌ）中の３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（９５２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７６１ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素で５分間パージし、密封し、８０℃まで２３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上にドライロードし、これを８０ｇシリカゲルカラム上にロードした。カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４；測定値  ３３４（ボロン酸の質量を観察）．
ステップ３：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
撹拌子を備えたバイアルに、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（２１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（１３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（１０２０μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）  メタンスルホネート（４３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５５０μｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、密封し、４０℃まで１時間加熱した。１時間後、粗精製物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、メタノールですすいだ。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。材料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲル上にドライロードした。材料を４０ｇ  ｇｏｌｄカラム上にロードし；１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し；画分を回収し、減圧下で濃縮した。結果として得られた材料の分取分割は、Ｓｅｐｉａｔｅｃ  Ｐｒｅｐ  １００上での超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施した。ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＧｒｅｅｎＳｅｐ  Ｅｔｈｙｌ  Ｐｙｒｉｄｉｎｅカラム（５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｂｅｒｌｉｎ，ＮＪ）を固定相として用いた。化合物の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびＡＣＮの１：１：１混合物の中に溶解した。注入および回収は、以下のアイソクラティックＳＦＣ条件を用いて行った：移動相として０．２５％ジメチルエチルアミンを含む８０％二酸化炭素および２０％メタノール、２４５ｎｍ  ＵＶ波長、出口圧１００ｂａｒ、４０℃  カラム室温度、７０ｍＬ／分  総流速。ピーク回収のための保持時間は２．７分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５；測定値  ４６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９１．１，６．４Ｈｚ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２８：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化９５】
2021502966.tif 000110
【０２５９】
撹拌子を備えたバイアルに、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５５；調製については実施例７６を参照されたい）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（２５１１μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートおよびＴＨＦ（１．２６Ｅ＋０４μｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、密封し、４０℃まで１．５時間加熱した。１．５時間後、粗精製物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。材料を１２０ｇ  カラム上にドライロードし、カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮した。材料をバイアルに加え、ＡＣＮを緩徐に滴下して加えた。ほぼすぐに、固形物が崩壊し、液体が結果として得られた。より多くのＡＣＮを滴下して加え、回転させると、固形物は溶液にならなかった。混合物をヒートガンで加熱して均一な溶液を得た。混合物を３．５時間静置した。３．５時間後、試料を冷蔵庫に動かして１２時間置いた。１２時間後、混合物を冷たい（氷浴で冷やした）ＡＣＮですすぎ、標題の化合物を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７；測定値  ４４７．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６０．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝７６．２，６．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２９：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化９６】
2021502966.tif 000111
【０２６０】
ステップ１：３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル
【化９７】
2021502966.tif 000112
【０２６１】
撹拌子を備えたフラスコに、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．２５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４６ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。ジオキサン（４１．８ｍｌ）を加え、混合物を撹拌した。結果として得られた混合物を８０℃まで撹拌しながら窒素下で２４時間加熱した。２４時間後、粗精製の反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１２０ｇ  ｇｏｌｄカラム上にロードした。カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５；測定値  ２０５（ボロン酸の質量を検出）．
ステップ２：３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボニトリルの調製
【化９８】
2021502966.tif 000113
【０２６２】
撹拌子を備えた丸底フラスコ（窒素下）に、３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（１．７２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．８８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（１２．０２ｍｌ、１２．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．３９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０．０２ｍｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密封し、６５℃まで４時間加熱しながら窒素でパージした。４時間後、反応物を室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し；合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた混合物を８０ｇ  ｇｏｌｄカラム上にドライロードし；カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４；測定値  ３６４．
ステップ３：３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボン酸の調製
【化９９】
2021502966.tif 000114
【０２６３】
撹拌子を備えた丸底フラスコに、３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボニトリル（９３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４１０ｍｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、エタノール（８５５０μｌ）および水（４２７５μｌ）を加えた。フラスコを密封し、６５℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることでｐＨを約２に調整した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３；測定値  ３８３．
ステップ４：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
撹拌子を備えたバイアルに、３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボン酸（３４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９０２μｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。６−クロロピリジン−３−アミン（５８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＥＡ（４７．３μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４８時間撹拌した。４８時間後、これを２４ｇ  ｇｏｌｄカラム上にドライロードし；カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮した。混合物をＡＣＮ／水中に溶解し、次いで冷凍して一晩乾燥させた。結果として得られた混合物を１．５ｍｌ  ＤＭＳＯ中に溶解し、ＨＰＬＣ精製（ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエントで溶出するＨＰＬＣ、リニアグラジエントによる精製）に直接供することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３；測定値  ４９３．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９４．６，６．４Ｈｚ，４Ｈ）１．３５（ｓ，６Ｈ）．
以下の表中の実施例１３０〜１３１は、実施例１２９と同様にして調製した。
【表１１】
2021502966.tif 000115
【０２６４】
実施例１３２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１００】
2021502966.tif 000116
【０２６５】
ステップ１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2021502966.tif 000117
【０２６６】
撹拌子を備えたバイアルに、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４８４４μｌ）を加えた。４−クロロアニリン（２９７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＥＡ（１０１５μｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４時間撹拌した。４時間後、粗精製物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。材料を１２０ｇ  ｇｏｌｄカラム上にドライロードし、カラムを１００％  ヘキサンから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７；測定値  ３６７．
ステップ２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2021502966.tif 000118
【０２６７】
撹拌子を備えたフラスコに、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４４．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。ジオキサン（２７２０μｌ）を加え、混合物を撹拌した。バイアルを８０℃まで１２時間加熱した。１２時間後、粗精製物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。材料を４０ｇ  ｇｏｌｄカラム上にドライロードし、カラムを１００％  ＤＣＭから１００％  ＥｔＯＡｃまで流した。所望の生成物を溶出し、画分を回収し、減圧下で濃縮することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２４ＢＣｌＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３３；測定値  ３３３（ボロン酸の質量を観察）．
ステップ３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
撹拌子を備えたバイアルに、Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（９３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（７０．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水溶液）（４５２μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２９．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１１３０μｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、密封し、６５℃まで２２時間加熱した。２２時間後、小さじひとすくいのＭｇＳＯ４を加え、その後にＥｔＯＡｃを加え、固形物をろ過して分けた。有機物を減圧下で濃縮し、１．５ｍｌ  ＤＭＳＯ中に溶解し、ＨＰＬＣ精製（ＴＦＡ修飾剤を含むＡＣＮ／水グラジエントで溶出するＨＰＬＣ、リニアグラジエントによる精製）に直接供した。画分を戻して冷凍し、凍結乾燥機上で一晩乾燥させることで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２；測定値  ４９２．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８６．８，６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
以下の表中の実施例１３３〜１３９は、実施例１１２と同様にして、中間体Ｉ−９（調製については実施例７を参照されたい）および対応するアルコールを用いて調製した。
【表１２】
2021502966.tif 000119
【０２６８】
以下の表中の実施例１４０〜１４８は、実施例７６と同様にして、中間体Ｉ−１５５（調製については実施例７６を参照されたい）および対応するカップリングアルコールパートナーを用いて調製した。
【表１３】
2021502966.tif 000120
2021502966.tif 000121
【０２６９】
以下の表中の実施例１４９〜１５１は、実施例８１と同様にして調製した。
【表１４】
2021502966.tif 000122
【０２７０】
実施例１５２：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化１０３】
2021502966.tif 000123
【０２７１】
ステップ１：メチル  １−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート
バイアルに、メチル  １−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４８ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０００μｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０００μｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気して窒素を４回戻し充填し、６０℃で１時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ２：メチル  １−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２５００μＬ）中のメチル  １−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１４７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＡＳＴ（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を真空中で濃縮し、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ３：３−フルオロ−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボン酸
メチル  １−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブタンカルボキシレート（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＭｅＯＨ（１００μＬ、ＴＨＦ（３００μＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ）（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮することで残渣を与え、これを０．１ｍｌの水中に溶解した。溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約３に調整し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＡＣＮで２回、トルエンで１回の共沸蒸発によって乾燥させることで標題の化合物を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ＋］．
ステップ４：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
３−フルオロ−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（４００μＬ）、４−フルオロアニリン（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、水（０．１％  ＴＦＡ）−ＡＣＮで溶出することで標題の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｄｐ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ＋］．
生物学的アッセイ
ＩＦＮγで刺激したＨｅｌａ細胞におけるＩＤＯ細胞アッセイ
Ｈｅｌａ細胞を完全ＨｅＬａ培地（９０％  ＥＭＥＭ、１０％熱不活化ウシ胎仔血清）中で培養し、約１ｘ１０９細胞まで増殖させた。細胞を次いで回収し、１ｍＬの凍結培地（９０％完全ＨｅＬａ培地、１０％  ＤＭＳＯ）中で１ｘ１０７細胞／バイアルで凍結した。
【０２７２】
被験化合物を、Ｅｃｈｏ低容量プレート（複数可）の中で、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから開始して３倍希釈の１０段階で段階希釈した。化合物希釈液またはＤＭＳＯ単独を次いで、Ｅｃｈｏ  ５５０アコースティックリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレート（複数可）からＧｒｅｉｎｅｒ黒色３８４ウェルアッセイプレート（複数可）（カタログ＃７８１０８６、５０ｎＬ／ウェル）に分注した。
【０２７３】
凍結Ｈｅｌａ細胞を解凍し、２０ｍＬ培地／細胞バイアルの量のＨｅＬａアッセイ培地（９９％完全ＨｅＬａ培地、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に移した。細胞をテーブルトップ遠心機で２５０ｇ、５分間スピンダウンさせ、同量のＨｅＬａアッセイ培地に懸濁した。細胞を次いで計数し、ＨｅＬａアッセイ培地中で２×１０５細胞／ｍＬの密度に調整した。滅菌したＬ−トリプトファンを、最終濃度３００ｕＭ  Ｌ−トリプトファンで細胞に加えた。少量（２ｍＬ／プレート）のＨｅｌａ細胞を取り置いて、Ｍａｘ−Ｅコントロールとして機能させるためにＩＦＮγで処理しなかった。残りのＨｅｌａ細胞に滅菌ＩＦＮγ（Ｃａｔ＃  ２８５−ＩＦ，Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で加えた。
【０２７４】
ＩＦＮγを伴うまたは伴わないＨｅｌａ細胞を、化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートのそれぞれのウェルに分注した。プレートを３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで約４８時間インキュベートした。その後、１２μＬのジメチルスルホキシド中０．５Ｍメチルイソニペコテートを各ウェルに加え、プレートを密封し、３７℃で、ＣＯ２なしで一晩インキュベートした。プレートを２００×ｇで１分間遠心分離した。結果として得られた蛍光を、４００ｎｍの励起フィルターおよび５１０ｎｍの発光フィルターを有するＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で測定した。
【０２７５】
各ウェルの蛍光強度は、ＩＦＮγ処理していない細胞を含むウェルにおいて観察されたバックグラウンドについて補正し、ＩＦＮγ処理細胞およびＤＭＳＯ単独のウェルにおいて観察された強度の分率として表した。効力は、４パラメータのロジスティックＩＣ５０式に当てはめた線形最小二乗法によって計算した。
【０２７６】
上記のＩＤＯ１細胞アッセイを用いた生物学的活性データは、下の表中にまとめられる。本明細書中に開示される化合物のＩＣ５０は、一般に、約０．１ｎＭから約２０，０００ｎＭ、またはより具体的には約１ｎＭから約１０，０００ｎＭ、またはより具体的には約５ｎＭから約５，０００ｎＭ、またはより具体的には約１０ｎＭから約１，０００ｎＭ、またはなおより具体的には約１０ｎＭから約５００ｎＭである。本明細書中に開示される例示化合物についての具体的なＩＣ５０活性データは、以下の表中に提供される。
【０２７７】
ＩＤＯ１ヒト全血アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭから開始してＤＭＳＯ中で３倍希釈の１０段階で段階希釈した。３μＬの化合物希釈液またはＤＭＳＯ単独を次いで、Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートから、９７μＬのＲＰＭＩを含有するポリプロピレン９６ウェルアッセイプレートに分注した。ＬＰＳおよびＩＦＮγは、最終濃度の１０倍（１０００ｎｇ／ｍＬ）になるようにＲＰＭＩ中に調製し、最終濃度は１００ｎｇ／ｍＬとした。
【０２７８】
ヒト全血を、健康な内部ドナーからヘパリンナトリウムコーティングされたチューブ中に採血した。２４０μＬの血液をｖ底９６ウェルプレートのウェルの各々に移した。３０μＬの化合物を中間希釈プレートから移し、１５分間インキュベートした。刺激物からの３０μＬを次いで血液に移し、十分に混合した。プレートを通気性メンブレンで覆い、３７℃で一晩（１８時間）インキュベートした。
【０２７９】
２日目に、キヌレニンおよびトリプトファンの同位体標識標準物質を水中に１０倍濃度で作製し、３０μＬを最終濃度３μＭで血液に加えた。アッセイプレートを３００×Ｇで１０分間、ブレーキなしで遠心分離し、赤血球から血漿を分離した。６０μＬの血漿試料を赤血球を乱すことなく除去した。血漿をＲＰＭＩで１：１の比率で希釈し、タンパク質を２倍容量のアセトニトリルを使用して沈殿させた。プレートを４０００×Ｇで６０分間遠心分離した。２０μＬの上清を、４０μＬの水中０．１％ギ酸を含有する３８４ウェルプレートに慎重に移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２８０】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４−ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａシステムを用いて実施した。このシステムは、４台のＡｇｉｌｅｎｔバイナリ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプと、ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａトリプル四重極ＭＳ／ＭＳ装置から構成される。各試料について、５μＬをＷａｔｅｒｓからのＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ  粒子径）上に注入した。０．８ｍＬ／分で送液される移動相グラジエントを用いて、２５℃でカラムから分析物を溶出した。溶出は、０％  Ｂで開始し、６．５分時で２５％  Ｂまで直線的に増加し、１分間２５％で保持し、１０分時に再平衡化された。移動相Ａは、水中０．１％ギ酸から構成された。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％のギ酸から構成された。データは、ＨＥＳＩインターフェースを用いてポジティブモードで取得した。ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａ装置の動作パラメータは、スプレー電圧４０００Ｖ、キャピラリー温度３８０℃、気化器温度４００℃、シールスガス（ｓｈｅａｌｔｈ  ｇａｓ）６０任意単位、Ａｕｘガス２０任意単位、チューブレンズ８５およびコリジョンガス１．２ｍＴｏｒｒであった。キヌレニン（Ｑ１：２０９．２＞Ｑ３：９４．０）および内部標準（Ｑ１：２１５．３＞Ｑ３：９８．２）のＳＲＭクロマトグラムを９０秒間収集した。ピーク面積は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｎソフトウェアで積分した。反応中に生成したキヌレニンと２Ｄ６−キヌレニンをスパイクした内部標準との比を、パーセンテージ阻害およびＩＣ５０値を生成するために用いた。化合物を滴定し、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド曲線フィッティング式によって計算した。
【０２８１】
上記のＩＤＯ１ヒト全血アッセイを用いた選択化合物の生物学的活性データは、下の表中にまとめられる。
【表１５】
2021502966.tif 000124
2021502966.tif 000125
2021502966.tif 000126
2021502966.tif 000127
2021502966.tif 000128
【０２８２】
本発明はそのある特定の実施形態に言及して記載および説明されているが、当業者は、手法およびプロトコールの様々な様々な改造、変更、改変、置換、削除または追加が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月21日(2020.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021502966.tif 000135
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは１、
ｐは１、
Ａは、出現ごとに、−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒ１はピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニルであり、
ここで該フェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｍが−Ｏ−であり、
Ｒ３がＨである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルであり、
ここで該フェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルであり、
ここで該フェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｍが−Ｏ−であり、
Ｒ１がピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｄ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニルであり、
該フェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１がピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、および
（ｂ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、フェニルであり、
ここで該フェニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈである、請求項６の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）
【化４】
2021502966.tif 000136
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１はピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｄ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
（a）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、および
（ｅ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒ２が、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項８の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式（Ｉｉ）
【化５】
2021502966.tif 000137
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１はピリジニルであり、
ここで該ピリジニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ならびに
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、
（ｅ）  ＣＨ２ＯＨ、および
（ｆ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒｄが、
（ａ）  Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、ならびに
（ｃ）  −ＣＦ３
から選択される、請求項１０の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド； 
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−シクロプロピル−２−（ヒドロクスメチル（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌ））ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−エトキシ‐４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
よりなる群から選択される請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体および請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１４】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミドである化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミドである請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミドの薬学的に許容される塩である請求項１４の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
本発明はそのある特定の実施形態に言及して記載および説明されているが、当業者は、手法およびプロトコールの様々な改造、変更、改変、置換、削除または追加が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。
本発明は一態様において、以下を提供する。
[項目１]
式（Ｉ）
【化１】
2021502966.tif 000138
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは、１、２および３から選択され、
ｐは、０、１および２から選択され、
Ａは、出現ごとに、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から独立して選択され、ただし、少なくとも１個のＡは−ＣＨ＝であり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−４炭素環を形成し、
Ｒ１は、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−Ｃ１−８アルキル、
（ｈ）  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであって、ここでＲｃは、−Ｃ１−８アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから選択される、前記−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｊ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール、ならびに
（ｋ）  ハロゲンおよび−Ｃ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、
（１）  Ｃ１−８アルキル、
（２）  Ｃ３−８カルボシクリル、
（３）  アリール、および
（４）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のＣ１−８アルキルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および
（ｄ）  ヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）のＣ３−８カルボシクリル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目２]
ｎが、１および２から選択され、
ｐが、０および１から選択され、
Ｍが、−Ｏ−および−ＣＲａＲｂ−から選択され、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが付着している炭素と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１が、
（１）  アリール、および
（２）  ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のアリールは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで（２）のヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  アリール、および
（４）  ４〜７員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のアリールおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択される、項目１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目３]
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
あるいは１個のＡ基が−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、
あるいは２個のＡ基が各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、ならびに
Ｍが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化２】
2021502966.tif 000139
から選択される、項目１〜２のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目４]
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される、項目１〜３のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目５]
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和環、部分不飽和環および芳香環から選択される４〜７員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  環のいずれかにおいてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであって、Ｒｅは、−ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  オキソ、
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）  ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｆであって、Ｒｆは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルから選択される、前記−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１〜４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目６]
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目７]
Ｒ２が、
（１）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、および
（４）  ５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）  −ＣＮ、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１〜６のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目８]
Ｒ２が、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１〜７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目９]
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
あるいは、１個のＡ基が−Ｎ＝であり、３個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり
あるいは、２個のＡ基が各々−Ｎ＝であり、２個の他のＡ基が各々−ＣＨ＝であり、
Ｍが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２−および
【化３】
2021502966.tif 000140
から選択され、ならびに
Ｒ１が、
（１）  フェニル、
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル、ならびに
（３）  ３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリニルから選択される縮合二環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルおよび（３）の縮合二環式ヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  −ＣＮ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｈ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｉ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  Ｃ１−４アルキル、
（２）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）  フェニル、ならびに
（４）  オキサゾリル、ピリジニルおよびチアゾリルから選択される５〜６員の単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（２）のＣ３−６シクロアルキル、（３）のフェニルおよび（４）のヘテロシクリルの各々は、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される、項目１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１０]
各Ａ基が、−ＣＨ＝であり、
Ｍが、−Ｏ−であり、
Ｒ１が、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
ここで（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ３が、Ｈである、項目９の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１１]
式（Ｉａ）
【化４】
2021502966.tif 000141
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され、
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロブチル、
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｆ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、ならびに
（ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｄ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒ２は、
（１）  フェニル、および
（２）  ピリジニル
から選択され、
（１）のフェニルおよび（２）のピリジニルの各々は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、項目１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１２]
Ｒ１が、
（ｄ）  ハロゲン、
（ｅ）  −ＣＨ３、
（ｆ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、および
（ｅ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒ２が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、項目１１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１３]
（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）
【化５】
2021502966.tif 000142
から選択される式の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、
（１）  フェニル、ならびに
（２）  イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される単環式ヘテロシクリル
から選択され
ここで（１）のフェニルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＯＨで置換されていてもよいシクロプロピル、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、ならびに
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
ここで（２）の単環式ヘテロシクリルは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）  −Ｏ−シクロプロピル、
（ｅ）  ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに
Ｒｄは、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ならびに
（ｄ）  １〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル
から選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１４]
Ｒ１が、
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨ３、
（ｃ）  −ＣＨＦ２、
（ｄ）  −ＣＦ３、
（ｅ）  ＣＨ２ＯＨ、
（ｆ）  −Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
（ｇ）  シクロプロピル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに
Ｒｄが、
（ａ）  Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）  −ＣＮ、
（ｃ）  −ＣＨ３、ならびに
（ｄ）  −ＣＦ３
から選択される、項目１３の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１５]
３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［６−シクロプロピル−２−（ヒドロクスメチル（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌ））ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−［４−［２−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−３−イウム−５−イル］フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−３−イル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−シクロプロピル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６’−シクロプロピル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルシクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピル−４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４，４−ジフルオロ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（ヒドロキシメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−（ジフルオロメトキシ）−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド、
１−（４−（４，７−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（６’−シクロプロポキシ−４’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
５−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）オキセタン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（４−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（５−シクロプロポキシ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４’−シクロプロポキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−シクロプロポキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）シクロブタンカルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（４−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（２’−プロピオニル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−（ヒドロキシメチル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
３−（３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）オキセタン−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される項目１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[項目１６]
不活性担体および項目１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
[項目１７]
ＩＤＯが関連する疾患または障害の処置または予防のための薬剤の製造のための、項目１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[項目１８]
哺乳動物対象に有効量の項目１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、哺乳動物対象においてＩＤＯが関連する疾患または障害を処置するための方法。
[項目１９]
哺乳動物対象に有効量の項目１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を別の抗がん剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物対象においてＩＤＯが関連する疾患または障害を処置するための方法。
[項目２０]
ＩＤＯが関連する疾患または障害が、がん、ウイルス感染症、ＨＣＶ感染症、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植および自己免疫疾患である、項目１８〜１９のいずれかの方法。
[項目２１]
がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸部がん、精巣がん、腎臓がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病およびメラノーマである、項目２０の方法。
[項目２２]
医薬における使用のための、項目１〜１５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2021502966.tif 000143
2021502966.tif 000144
2021502966.tif 000145