(57)【要約】  本発明は、疼痛を軽減するための組成物及び方法を提供する。具体的には、本発明は、有利なμ−オピオイド受容体結合活性を有するポリマー及び／又はそれらの塩の医薬処方を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４の配列を有するポリマーであって、Ｘａａ２及びＸａａ３は、それぞれアミノ酸であり、Ｔｙｒ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、及びＰｈｅ４の１つ以上が、１つの部分に結合しているポリマー。
【請求項２】
Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸又はトレオニン−３−リン酸である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
Ｘａａ２は、Ｄ−配置である、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項４】
Ｘａａ２は、２−ヒドロキシアルカン酸であり、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１と結合している、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
前記２−ヒドロキシルアルカン酸は、３〜１２個の炭素原子を含有する、請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
Ｘａａ２は、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれかに追加の水酸基を有する、請求項４又は５に記載のポリマー。
【請求項７】
Ｘａａ２は、ポリマーの他の残基に連結して、環状ポリマーを形成する、請求項６に記載のポリマー。
【請求項８】
Ｘａａ２は、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサン酸、又はグルコン酸である、請求項４〜７のいずれかに記載のポリマー。
【請求項９】
Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである、請求項１〜８のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１０】
前記ポリマーは、アミノ酸位置Ｘａａ２及び／又はＰｈｅ４で１つ以上の部分に結合している、請求項１〜９のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１１】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及び／又はＰｈｅ４位置で、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多糖類、又は脂肪酸から選択される部分に結合している、請求項１０に記載のポリマー。
【請求項１２】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及びＰｈｅ４位置のうちの１つのみで、１つ以上の部分に結合している、請求項１０又は１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及びＰｈｅ４位置の両方で１つ以上の部分に結合している、請求項１０又は１１に記載のポリマー。
【請求項１４】
Ｘａａ２位置及びＰｈｅ４位置の前記ポリマーは、同一部分に結合している、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
Ｘａａ２位置及びＰｈｅ４位置のポリマーは、異なる部分に結合している、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１６】
Ｘａａ２及びＰｈｅ４位置は、互いに結合する部分に結合して環を形成している、請求項１３〜１５のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１７】
前記ポリマーは、Ｐｈｅ４とＸａａ２との結合を介して環化されている、請求項１〜１６のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１８】
配列番号２：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５又は配列番号３：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５の配列を有し、Ｘａａ２及びＸａａ３はそれぞれ、アミノ酸であり、Ｔｙｒ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｐｈｅ４、及びＡｓｐ５の１つ以上は、１つの部分に結合している、ポリマー。
【請求項１９】
配列番号２又は３のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ−シクロペンテンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、又はトレオニン−３−リン酸である、請求項１８に記載のポリマー。
【請求項２０】
Ｘａａ２は、Ｄ−配置である、請求項１８〜１９のいずれかに記載のポリマー。
【請求項２１】
Ｘａａ２は、２−ヒドロキシアルカン酸であり、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１に結合している、請求項１８に記載のポリマー。
【請求項２２】
２−ヒドロキシルアルカン酸は、３〜１２個の炭素原子を含有している、請求項２１に記載のポリマー。
【請求項２３】
Ｘａａ２は、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれかに追加の水酸基を有する、請求項２１又は２２に記載のポリマー。
【請求項２４】
Ｘａａ２は、ポリマーの他の残基に連結して、環状ポリマーを形成する、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項２５】
Ｘａａ２は、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサン酸、又はグルコン酸である、請求項２１〜２４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項２６】
Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである、請求項１８〜２５のいずれかに記載のポリマー。
【請求項２７】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及び／又はＸａａ５位置で１つ以上の部分に結合している、特許請求１８〜２６のいずれかに記載のポリマー。
【請求項２８】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及び／又はＸａａ５位置で、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、又は脂肪酸から選択される部分に結合している、請求項２７に記載のポリマー。
【請求項２９】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及びＸａａ５位置のうちの１つのみで１つ以上の部分に結合している、請求項２７又は２８に記載のポリマー。
【請求項３０】
前記ポリマーは、Ｘａａ２及びＸａａ５位置の両方で１つ又は複数の部分に結合している、請求項２７又は２８に記載のポリマー。
【請求項３１】
Ｘａａ２及びＸａａ５位置の前記ポリマーは、同一部分に結合している、請求項３０に記載のポリマー。
【請求項３２】
Ｘａａ２及びＸａａ５位置の前記ポリマーは、異なる部分に結合している、請求項３０に記載のポリマー。
【請求項３３】
Ｘａａ２及びＸａａ５位置は、互いに結合する部分に結合して環を形成している、特許請求３０〜３２のいずれかに記載のポリマー。
【請求項３４】
配列番号４：Ｔｙｒ１−ｃ［Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５］又は配列番号５：Ｔｙｒ１−ｃ［Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５］の配列を有し、Ｘａａ２及びＸａａ３はそれぞれ、アミノ酸であり、Ｔｙｒ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｐｈｅ４、Ｇｌｕ５、及びＡｓｐ５のうちの１つ以上は、１つの部分に結合している、ポリマー。
【請求項３５】
配列番号４又は５のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、又はトレオニン−３−リン酸である、請求項３４に記載のポリマー。
【請求項３６】
Ｘａａ２は、Ｄ配置である、請求項３４〜３５のいずれかに記載のポリマー。
【請求項３７】
Ｘａａ２は、２−ヒドロキシアルカン酸であり、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１と結合している、請求項３４に記載のポリマー。
【請求項３８】
２−ヒドロキシルアルカン酸が３〜１２個の炭素原子を含有している、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項３９】
Ｘａａ２は、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれかに追加の水酸基を有し、Ｘａａ２は、ポリマーの他の残基に連結して、環状ポリマーを形成している、請求項３７又は３８に記載のポリマー。
【請求項４０】
Ｘａａ２は、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサン酸、又はグルコン酸である、請求項３７〜３９のいずれかに記載のポリマー。
【請求項４１】
Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである、請求項３４〜４０のいずれかに記載のポリマー。
【請求項４２】
前記ポリマーは、Ｘａａ５位置で、１つ以上の部分に結合している、請求項３４〜４１のいずれかに記載のポリマー。
【請求項４３】
前記ポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、及び脂肪酸から選択される部分に結合している、請求項４２に記載のポリマー。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれかに記載のポリマーの塩。
【請求項４５】
前記塩は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような有機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、モノ−、ジ−、トリアルキル、アリールアミン、又は置換エタノールアミンによる、請求項４４に記載の塩。
【請求項４６】
前記ポリマーは、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）にさらに結合している、請求項１〜４３のいずれかに記載のポリマー。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれかに記載のポリマーと、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組成物。
【請求項４８】
シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、糖、及びポリアルコールのうち１つ以上を含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物は、ｐＨ４〜７である、請求項４７又は４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、又は２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
シクロデキストリンは、５％〜４０％、１０％〜３５％、又は１５％〜２５％存在する、請求項４８又は５０に記載の組成物。
【請求項５２】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）及び／又はアミトリプチリンをさらに含む、請求項４７〜５１のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
μ−オピオイド受容体のアゴニストに応答する症状を有する患者を処置する方法であって、患者に、請求項１〜４５のいずれかに記載のポリマー又は請求項４７〜５２のいずれかに記載の組成物を処方することを含む方法。
【請求項５４】
前記症状は、鎮痛、胃腸障害、オピオイド薬物依存、神経障害性疼痛、統合失調症、肥満、異常血圧、痙攣、又は痙攣である、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願を相互参照
本出願は２０１７年１１月１７日に出願された米国仮出願第６２／５８８，０１３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
【０００２】
本明細書の配列表は、２０１８年１１月１９日に作成された「ＳｅｑＬｉｓｔ−１９Ｎｏｖ１８−ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称であり、４ＫＢである。配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
オピエートの主な機能は、痛みを緩和することである。オピエートの使用に適している他の領域は、胃腸障害、統合失調症、肥満、血圧、痙攣、及び痙攣に関連する症状である。
【０００４】
３つの異なるオピエート受容体が見つかっており、デルタ（δ）、カッパ（κ）及びミュー（μ）である。エンドモルフィン−１ペプチド（ＥＭ−１）及びその類似体は、μオピエート受容体に結合することによってオピエート様活性を示すことが見出されている。
【０００５】
μ受容体の活性化は、広範囲の疼痛症状を緩和する最も効果的な手段の一つである。μアゴニストの独特の有効性は、疼痛処理を調節する神経系の多数の領域におけるそれらの存在及び疼痛伝達を制限する複数の機構の活性化（例えば、末梢神経系からの興奮性伝達物質の放出の阻害及び中枢神経系における細胞興奮性の低下）を含むいくつかの因子に起因する。
【０００６】
オピオイドの使用に関する制限は、乱用傾向、呼吸抑制、認知障害及び運動障害等の負の副作用に起因する。負の副作用を減少させながら鎮痛特性を維持する化合物を開発するための主な取り組みは、あまり成果が上がっていない。これは、現在の処方薬乱用の流行から明らかである。
【０００７】
デルタ又はカッパ受容体よりもμオピオイド受容体に対して高度に選択的であるウシ及びヒト脳由来の天然の内因性ペプチドが記載されている（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３０３，５７８号を参照のこと）。これらのペプチドは強力な鎮痛薬であり、乱用傾向及び呼吸抑制の低下に有望であることが示されている。
【０００８】
エンドモルフィンの環状化Ｄ−アミノ酸含有テトラペプチド類似体（その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８８５，９５８号）も記載されている。
【０００９】
米国では、毎年１億人を超える患者が急性又は慢性の疼痛を経験しており、効果が限定的なのと、副作用が強いために、既存の薬剤からは、十分に緩和されないことが多い。したがって、改善された溶解性及び他の特性を有するオピオイド受容体のアゴニストが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、有利なμ−オピオイド受容体アゴニスト活性を有するポリマー、修飾ポリマー、及び／又はそれらの塩を提供する。ポリマーは、鎖状又は環状で、４〜６個の残基を含む、又はそれらからなり、そのうちの１つ以上は任意で、１つ以上の部分に結合可能である。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明の鎖状ポリマーは、４個、５個、又は６個の残基を含む、又はそれらからなる。ある実施形態において、鎖状ポリマーは、配列番号１：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４を含む、又はそれからなり、ただし、Ｘａａ２はリジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、又はプロリン以外の残基であるか；又はＸａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００１２】
例えば、Ｘａａ２は、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸、又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、アミノ酸とすることができる。
【００１３】
あるいは、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、アミノ酸以外の残基である。
【００１４】
好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸又はトレオニン−３−リン酸である。好ましい実施形態において、Ｘａａ２はＤ−立体配置である。
【００１５】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、ヒドロキシアルカン酸、特に２−ヒドロキシアルカン酸であり、Ｔｙｒ１とエステル結合を形成することができ、また、ポリマーの他の残基とエステル結合を任意に形成して環状ポリマーを生成することもできる。特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【００１６】
好ましい実施形態において、配列番号１の配列を含む、又はそれからなる本発明の鎖状ポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分へのＸ２位置及び／又はＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分へのＸ４位置での結合により修飾される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態において、ポリマーは、配列番号２：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５又は配列番号３：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ１を含む、又はそれからなり、ただし、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、又はプロリン以外の残基である、又はＸａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００１８】
例えば、Ｘａａ２は、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸、又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、アミノ酸とすることができる。
【００１９】
あるいは、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基とすることができる。
【００２０】
ある実施形態において、配列番号２又は３のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸又はトレオニン−３−リン酸である。より好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−配置である。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、ヒドロキシアルカン酸、特に、Ｔｙｒ１とエステル結合を形成し得る２−ヒドロキシアルカン酸であり、また、ポリマーの他の残基と任意でエステル結合して環状ポリマーを生成し得る。特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【００２２】
特定の実施形態において、配列番号２又は３の配列を含む、又はそれからなる本発明の鎖状ポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分にＸ２位置及び／又はＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分にＸ５位置で結合することによって修飾される。
【００２３】
ある実施形態において、ポリマーは、配列番号４：Ｔｙｒ１−ｃ［ＸａＯＯＣ−ＸａＯＯＤ−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５］又は配列番号５：Ｔｙｒ１−ｃ［ＸａＯＯＨ−ＸａＯＯＩ−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５］を含む、又はそれらからなる。Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、又はトレオニン−３−リン酸とすることができる。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、ヒドロキシアルカン酸、特に、Ｔｙｒ１とエステル結合を形成し得る、そして、ポリマーの他の残基と任意でエステル結合して環状ポリマーを生成し得る２−ヒドロキシアルカン酸である。特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【００２５】
配列番号４又は５のポリマーはまた、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分に結合することができる。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、ポリマー、修飾ポリマー、及び／又はそれらの塩、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ポリマー、修飾ポリマー及び／又はそれらの塩、ならびにそれらの医薬組成物を対象に投与することによって、対象の疾患を処置する方法もまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の特定のポリマー及びその修飾の概略図である。「Ａ」はＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、脂肪酸を示す。また、ＸＡＡ２とＰＨＥ、ＧＬＵ、ＡＳＰを連結する環の「Ａ」は、任意である。同様に、ポリマーの末端に連結した「Ａ」も任意である。ＸＡＡ２とＰＨＥ間の結合は、これらのポリマーが環状であることを示す。ＸＡＡ２とＰＨＥとの間の結合は任意であり、このポリマーは、鎖状ポリマーとすることができる。同様に、ＸＡＡ２とＧＬＵ間の結合、及びＸＡＡ２とＡＳＰ間の結合は、これらのポリマーが環状であることを示す。ＸＡＡ２とＧＬＵ間の結合は任意であり、このポリマーは、鎖状ポリマーとすることができる。同様に、ＸＡＡ２とＡＳＰ間の結合は任意であり、このポリマーは、鎖状ポリマーとすることができる。
【００２８】
配列の簡単な説明
配列番号１〜５は、本発明に従って有用なポリマーの配列を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、疼痛を軽減するための組成物及び方法を提供する。具体的には、本発明は、有益なμ−オピオイド受容体アゴニスト活性を有するポリマー、修飾ポリマー、及び／又はそれらの塩を提供する。有利には、ポリマーは、アミノ酸及び／又は有機酸を含む４〜６個の残基を含む、又はそれからなり、１つ以上が１つ以上の部分に結合することができる。好ましい実施形態において、ポリマーは、アミノ酸及び／又は有機酸を含む４又は５個の残基を含む、又はそれからなる鎖状ポリマーであり、任意で、１つ以上の部分に結合することにより修飾される。他の実施形態において、ポリマーは、４又は５個のアミノ酸及び／又は有機酸を含む、又はそれらからなる環状ポリマーであり、任意で、１つ以上の部分に結合することにより修飾される。
【００３０】
本発明の鎖状ポリマー
特定の実施形態において、本発明は、アミノ酸及び／又は有機酸を含む４、５、又は６個の残基を含む、又はそれらからなる鎖状ポリマーを提供する。好ましい実施形態において、ポリマーは、アミノ酸及び／又は有機酸を含む４個の残基を含む、又はそれらからなる鎖状ポリマーであり、任意で、１つ又は複数の部分への結合によって修飾される。
【００３１】
ある実施形態において、ポリマーは、配列番号：１：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４を含む、又はそれらからなる。
【００３２】
配列番号中の残基位置はＸｙ又はＸａａｙで参照され、Ｘ又はＸａａは残基を表し、ｙは配列中の残基の位置を表す。例えば、配列番号１のＸ２又はＸａａ２は、Ｘａａ２を指し、配列番号１のＸ４又はＸａａ４は、Ｐｈｅ４を指す。
【００３３】
ある実施形態において、ポリマーは配列番号１：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４を含む、又はそれからなり、ただし、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、又はプロリン以外の残基、Ｘａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００３４】
例えば、Ｘａａ２は、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸、又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、アミノ酸とすることができる。
【００３５】
あるいは、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００３６】
特定の実施形態において、本明細書に開示されたポリマーからは、米国特許第８，７１６，４３６号に開示されたペプチドは除外される。
【００３７】
好ましい実施形態において、配列番号１のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、５−ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸又はトレオニン−３−リン酸である。より好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−配置である。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、水酸化アルカン酸、特に２−水酸化アルカン酸である。Ｘａａ２が２−ヒドロキシ酸の場合、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１と結合する。このようなアルカン酸は、３〜１２個の炭素原子を含有することができる。ある実施形態において、Ｘａａ２は、好ましくはカルボキシル基から離れた炭素原子上に、炭素鎖の末端に向かって、例えば、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれか上に、追加の水酸基を有することもできる。これらの水酸基を用いて、ポリマーの他の残基と結合を形成し、環状ポリマーを形成することができる。そのようなヒドロキシ及びジヒドロキシ酸としては、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタノン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサンン酸、グルコン酸が挙げられるが、これらに限られるものではない。Ｔｙｒ１とエステル結合を形成することができ、任意で、ポリマーの他の残基とエステル結合して環状ポリマーを生成することもできるＸａａ２残基として好適なヒドロキシ酸及びジヒドロキシ酸のさらなる例は当技術分野で公知であり、そのような実施形態は、本発明の範囲内である。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【００４０】
特定の実施形態において、配列番号１の配列を有する本発明の鎖状ポリマーは、それを１つ以上の部分と結合することによって修飾される。例えば、配列番号１のポリマーは、残基位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４で修飾することができる。好ましい実施形態において、配列番号１のポリマーは、残基位置Ｘ２及び／又はＸ４で修飾される。
【００４１】
配列番号１を有するポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分に、Ｘ２及び／又はＸ４位置で結合することができる。
【００４２】
ある実施形態において、Ｘ２及びＸ４位置のうちの１つのみが、このような結合によって修飾される。また、Ｘ２位置とＸ４位置の両方を、このような結合によって修飾することができる。Ｘ２位置とＸ４位置の両方が修飾されると、Ｘ２位置とＸ４位置を同一又は異なった部分に結合することができる。ある実施形態において、Ｘ２及びＸ４位置は、互いに結合して環を形成する部分に結合することができる。Ｘ２位置とＸ４位置における部分の任意の組合せが想定される。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態において、ポリマーは、配列番号２：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５又は配列番号３：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５である。
【００４４】
ある実施形態においてポリマーは、配列番号２：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５又は配列番号３：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５を含む、又はそれらからなり、ただし、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、又はプロリン以外の残基であり、Ｘａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００４５】
例えば、Ｘａａ２は、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、
セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸、又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、アミノ酸とすることができる。
【００４６】
あるいは、Ｘａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、トレオニン−３−リン酸、又は２−ヒドロキシアルカン酸とすることができ、Ｘａａ３は、芳香族アミノ酸以外の残基である。
【００４７】
特定の実施形態において、本明細書に開示されたポリマーからは、米国特許第８，７１６，４３６号に開示されたペプチドは除外される。
【００４８】
好ましい実施形態において、配列番号２又は３のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータ−アラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸、又はトレオニン−３−リン酸である。より好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−配置である。より好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−配置である。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、水酸化アルカン酸、特に２−水酸化アルカン酸である。Ｘａａ２が２−ヒドロキシ酸の場合、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１と結合する。このようなアルカン酸は、３〜１２個の炭素原子を含有することができる。ある実施形態において、Ｘａａ２は、好ましくはカルボキシル基から離れた炭素原子上に、炭素鎖の末端に向かって、例えば、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれか上に、追加の水酸基を有することもできる。これらの水酸基を用いて、ポリマーの他の残基と結合を形成し、環状ポリマーを形成することができる。そのようなヒドロキシ及びジヒドロキシ酸としては、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタノン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサンン酸、グルコン酸が挙げられるが、これらに限られるものではない。Ｔｙｒ１とエステル結合を形成することができ、任意で、ポリマーの他の残基とエステル結合して環状ポリマーを生成することもできるＸａａ２残基として好適なヒドロキシ酸及びジヒドロキシ酸のさらなる例は当技術分野で公知であり、そのような実施形態は、本発明の範囲内である。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。特定の実施形態において、配列番号２又は３の配列を有する本発明の鎖状ポリマーは、１つ以上の部分に結合することによって修飾される。例えば、配列番号２又は３の配列は、残基位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５で修飾することができる。好ましい実施形態において、配列番号２又は３のポリマーは、残基位置Ｘ２及び／又はＸ５で修飾される。
【００５１】
配列番号２又は３を有するポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分に、Ｘ２及び／又はＸ５位置で結合することができる。ある実施形態において、Ｘ２及びＸ５位置のうちの１つだけが、このような結合によって修飾される。また、Ｘ２位置とＸ５位置の両方を、このような結合によって修飾することができる。Ｘ２位置とＸ５位置の両方を修飾すると、Ｘ２位置とＸ５位置を同一又は異なった部分に結合することができる。ある実施形態において、Ｘ２及びＸ４位置は、互いに結合して環を形成する部分に結合することができる。Ｘ２位置とＸ４位置における部分の任意の組合せが想定される。
【００５２】
ある実施形態において、本発明は、本明細書に記載の鎖状ポリマーの塩を提供する。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、及びリン酸）、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、及びフマル酸）、又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム）、有機塩基（例えば、モノ−、ジ−、トリアルキル及びアリールアミン）、ならびに置換エタノールアミンとの塩とすることができる。
【００５３】
さらなる塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフォルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタル酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成された酸付加塩、（２）親ポリマー中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が含まれる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等がさらに挙げられ、ポリマーが塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の無毒の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。
【００５４】
特定の実施形態は、本明細書に開示された鎖状ポリマーの塩の非晶質形態を提供する。このような非晶質形態は、経口、肺、口腔、坐剤送達に有利である。
【００５５】
本発明の環状ポリマー
特定の実施形態において、配列番号１：Ｔｙｒ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４のポリマーを環化することができる。このような環化は、Ｘａａ２とＰｈｅ４、特にＰｈｅ４のカルボキシル基とＸａａ２の官能基との間に結合を形成することによってなされる。例えば、Ｐｈｅ４のカルボキシル基は、Ｘａａ２に存在する場合、水酸基とエステル結合を形成することができる。
【００５６】
本発明のある実施形態において、ポリマーは、配列番号４：Ｔｙｒ１−ｃ［Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ｇｌｕ５］又は配列番号５：Ｔｙｒ１−ｃ［Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｐｈｅ４−Ａｓｐ５］の環状ポリマー又はその塩である。塩は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、及びリン酸）、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、及びフマル酸）、又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、及び有機塩基（例えば、モノ−、ジ−、トリアルキル及びアリールアミン）との塩、ならびに置換エタノールアミンとの塩とすることができる。
【００５７】
さらなる塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフォルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタル酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成された酸付加塩、（２）親ポリマー中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が含まれる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等がさらに挙げられ、ポリマーが塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の無毒の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。
【００５８】
特定の実施形態は、本明細書に開示される環状ポリマーの塩の非晶質形態を提供する。このような非晶質形態は、経口、肺、口腔、坐剤送達に有利である。
【００５９】
好ましい実施形態において、配列番号４又は５のＸａａ２は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、オルニチン、アルギニン、Ｄ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、ＧＡＢＡ、シトルリン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、プロリン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、４−オキサプロリン、４−チオプロリン、２−アザプロリン、４−ヒドロキシプロリン、１，５−ジ置換テトラゾール、２−アミノイソ酪酸、サルコシン、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、ベータアラニン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（ベータ−プロリン）、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−硫酸、ヒドロキシリジン−５−硝酸、ヒドロキシリジン−５−リン酸、セリン−３−硫酸、トレオニン−３−硫酸、セリン−３−硝酸、トレオニン−３−硝酸、セリン−３−リン酸又はトレオニン−３−リン酸である。より好ましい実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−配置である。特定の実施形態において、Ｘａａ２は、Ｄ−立体配置である。
【００６０】
さらなる実施形態において、Ｘａａ２は、水酸化アルカン酸、特に、２−水酸化アルカン酸である。Ｘａａ２が２−ヒドロキシ酸の場合、Ｘａａ２は、エステル結合を介してＴｙｒ１と結合する。このようなアルカン酸は、３〜１２個の炭素原子を含有することができる。ある実施形態において、Ｘａａ２はまた、好ましくはカルボキシル基から離れた炭素原子上に、炭素鎖の末端に向かって、例えば、炭素鎖の最後の３個の炭素原子のいずれか上に、追加の水酸基を有することもできる。これらの水酸基を用いて、ポリマーの他の残基と結合を形成し、環状ポリマーを形成することができる。そのようなヒドロキシ及びジヒドロキシ酸としては、２，４−ジヒドロキシブタン酸、２，５−ジヒドロキシペンタノン酸、２，６−ジヒドロキシヘキサンン酸、グルコン酸が例示されるが、これらに限られるものではない。Ｔｙｒ１とエステル結合を形成することができ、任意で、ポリマーの他の残基とエステル結合して環状ポリマーを生成することもできるＸａａ２残基として好適なヒドロキシ酸及びジヒドロキシ酸のさらなる例は当技術分野で公知であり、そのような実施形態は、本発明の範囲内である。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｘａａ３は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【００６２】
特定の実施形態において、配列番号４又は５のポリマーは、ＮＨ２、アミノ酸、ペプチド、ＰＥＧ、多糖類、遊離カルボキシル基、アミド化カルボキシル基、又は脂肪酸から選択される部分に結合される。
【００６３】
特定の実施において、本明細書に開示された鎖状ポリマー、環状ポリマー又は修飾ポリマーは、さらにＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）に結合される。
【００６４】
配列番号１〜５のポリマーのＸ２位置での置換は、これらのポリマーに望ましい品質を付与する。このような望ましい性質には、プロテアーゼ媒介分解、特にＤ−立体配置における耐性、溶解性増加が含まれる。これらの置換はまた、本発明のポリマーのさらなる変更のための部位を提供する。
【００６５】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されるポリマーは、米国特許第６，３０３，５７８号、第５，８８５，９５８号、又は第８，７１６，４３６号に開示されるペプチドではない。
【００６６】
本明細書に開示されたポリマーのいずれかを含む処方も提供される。本発明の処方は、配列番号１〜５から選択される配列を有するポリマーを含有でき、任意で、上述した通り、修飾される。
【００６７】
特定の実施形態において、処方は、ポリマー及びＰＥＧ、任意で、生理食塩水を含む。処方はまた、ポリマー及び糖及び／又はポリアルコール賦形剤を、好ましくは生理食塩水中に含むことができる。処方のｐＨは、４〜７、好ましくは４．５〜６．５、さらにより好ましくは５〜６、特に約５．５である。処方のこのようなｐＨは処方に溶解性を有利に提供し、処方の濾過滅菌を可能にする。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示されたポリマーのいずれか及びシクロデキストリンを含む処方を提供する。
【００６９】
シクロデキストリンは、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、又は２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンとすることができる。さらに好ましい実施形態において、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。シクロデキストリンの濃度は、例えば、５％〜４０％、１０％〜３５％、又は１５％〜２５％である。
【００７０】
組成物は、例えば、水溶液中でポリマーの塩とシクロデキストリンとを混合することによって形成することができる。
【００７１】
具体的な実施形態において、処方は、最終ｐＨ４．７５〜５．２５で、２０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、約０．０１Ｎ  ＨＣｌ及び６ｍｇ／ｍＬの配列番号１〜５を含有する。
【００７２】
他の実施形態において、ポリマーは、例えば、プロピレングリコール、発色団、ポリエチレングリコール及び／又はポリソルベートと共に処方してもよい。
【００７３】
処方は、懸濁液又は溶液であってもよい。好ましい実施形態において、処方は溶液である。
【００７４】
本発明のポリマーに加えて、本発明の医薬組成物は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）及び／又はアミトリプチリン等の抗うつ剤をさらに含むことができる。これらの追加剤を含めることにより、排出ポンプの阻害及び脳又は腸へ吸収の増強を介した処置が容易になる。
【００７５】
本発明の別の態様は、μ−オピオイド受容体のアゴニストに応答する条件を有する患者を処置する方法における、本明細書中に記載される組成物の使用に関する。このような方法は、有効量の本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書中に開示されたポリマーのいずれかと、ＬＰＡ及び／又は抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン）との組み合わせが、対象に投与される。
【００７６】
本発明の方法に従って処置することができる症状には、（ｉ）鎮痛（疼痛緩和）、（ｉｉ）下痢等の胃腸障害、（ｉｉｉ）オピオイド薬物依存、（ｉｖ）神経障害性疼痛、（ｖ）統合失調症、（ｖｉ）肥満、（ｖｉｉ）異常血圧、（ｖｉｉｉ）痙攣、（ｉｘ）発作、又は（ｖ）オピオイドが適応とされる任意の症状が含まれる。
【００７７】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物を、急性又は慢性疼痛を処置するために使用することができる。組成物の使用はまた、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び／又は抗関節炎剤としての使用を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
疼痛又はオピオイド薬物依存の処置等、本発明の方法の特定の実施形態は、オピオイド物質乱用の病歴を有する患者を対象とする。
【００７９】
本方法の特定の実施形態において、本発明の組成物は、非経口的に投与される。投与は例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下投与によって行うことができる。他の実施形態において、組成物は経口投与される。
【００８０】
医薬組成物は、例えば、液体、ゲル、固体、クリーム、又はペースト剤形等の任意の適切な剤形で送達することができる。一実施形態において、組成物を、ポリマーの徐放を与えるように適合することができる。
【００８１】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣、非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）、脊髄（硬膜外、髄腔内）、及び中枢（脳室内）投与に適した形態を含むが、これらに限定されない。組成物は、必要に応じて、別個の投薬単位で簡便に提供することができる。
【００８２】
選択された定義
本明細書で使用されるように、単数形には、特に断りのない限り、複数形も含まれるものとする。さらに、「含有する」、「含む」、「有する」、「持っている」、「伴う」、又はそれらの変形の用語が、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲のいずれかで使用される場合、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様に包括的であるものとする。
【００８３】
「から実質的になる」という語句は、特許請求の範囲が特定の材料又はステップを含む実施形態、及び特許請求の範囲の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない実施形態を包含することを示す。
【００８４】
「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内を意味し、これは値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、計測系の限界に部分的に依存する。特定の値が明細書及び特許請求の範囲に記載されている場合、特定の値の許容誤差範囲内であることを意味する用語「約」が仮定されるべきである。用語「約」又は「約」が使用される成分の量を含む組成物の文脈ではこれらの組成物が値（Ｘ±１０％）付近で０〜１０％の変動（誤差範囲）を有する成分の記載量を含む。
【００８５】
本開示では、範囲は、その範囲内の各値及びすべての値を記述しなければならないことを回避するために、簡潔に記載されている。範囲内の任意の適切な値は、必要に応じて、範囲の上限値、下限値、又は終端として選択される。例えば、０．１〜１．０の範囲は、０．１及び１．０の終端値、ならびに０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９の中間値、ならびに０．２〜０．５、０．２〜０．８、０．７〜１．０等の０．１〜１．０内に包含されるすべての中間範囲を表す。範囲内に少なくとも２つの有効数字を有する値が想定され、例えば、５〜１０の範囲は、５．０〜１０．０の間、ならびに終端値を含む５．００〜１０．００の間のすべての値を示す。
【００８６】
本明細書では用量範囲、範囲の組み合わせ及びサブコンビネーション（例えば、開示された範囲内の下位範囲）等の範囲が使用される場合、その中の特定の実施形態は明示的に含まれることが意図される。
【００８７】
「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制機関、又は米国以外の国の対応する機関、又は動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方又は他の一般に認められている薬局方によって承認又は承認可能であることを意味する。
【００８８】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親ポリマーの所望の薬理学的活性を有する本発明のポリマーの塩を指す。特に、このような塩は、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩である。
【００８９】
「薬学的に許容される媒体」とは、本発明のポリマーが投入される希釈剤、アジュバント、添加剤又は担体をいい、「薬学的に許容される添加剤」とは薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするための媒体、担体又は希釈剤として他の方法で使用される、不活性物質等の対象への投与に非毒性であり、生物学的に許容され、かつ他の方法で生物学的に任意であり、かつそれと適合性である物質をいう。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及びデンプンの型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９０】
「対象」にはヒト又はヒト以外の動物、特にウシ、ブタ、イヌ、げっ歯類、ネコ動物等の哺乳動物が含まれ、「患者」及び「対象」という用語は本明細書では区別なく用いられる。
【００９１】
任意の疾患又は障害の「処置」は、一実施形態において疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患の発症又はその臨床症状の少なくとも１つを停止又は低減すること）を指し、別の実施形態において「処置」は、対象によって識別できない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指し、さらに別の実施形態において「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において「処置」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「減少させる」、「阻害する」、「ブロックする」、「予防する」、「軽減する」、又は「緩和する」は、ポリマーに言及する場合、ポリマーが症状、事象、又は活性の発生、重篤度、サイズ、体積、又は関連する症状を、ポリマー又はポリマーを含む組成物を適用することなく、症状、事象、又は活性がどのように通常存在するかと比較して、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％又は１００％下げることを意味する。ポリマーを参照する場合に、「増加」、「昇降」、「増強」、「向上」、「向上」、「活性化」という用語は、ポリマーが症状、事象、又は活性の発生又は活性を、ポリマーを含む組成物の適用なしに通常存在するのであろう条件、事象、又は活性の少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、又は１０００％増えることを意味する。
【００９３】
本発明による処置方法において、本発明による医薬品の治療有効量は、このような疾患、障害、又は症状を患っているか、又は有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」は、指定された疾病、障害、又は症状のため、そのような治療を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに充分な量又は用量を意味する。
【００９４】
本発明のポリマーの有効量又は用量はモデリング、用量漸増研究又は臨床試験のような日常的な方法によって、及び日常的な因子、例えば、投与又は薬物送達のモード又は経路、ポリマーの薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の以前の又は進行中の治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断を考慮することによって確認され得る。用量の例は単回又は分割された用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のポリマーである。７０ｋｇのヒトについて、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００９５】
「ポリマー」及び同等の表現は互いに結合した多数の残基を主として又は完全に含む分子構造を有する化合物をいい、本明細書に記載されるポリマーは、アミノ酸及び／又は有機酸の１つ以上の残基を有する化合物を包含し、従って、「残基」はアミノ酸又は有機酸を包含する。
【００９６】
本明細書中で使用される「アミノ酸」は、アミン及びカルボキシル官能基を、各アミノ酸に特定側鎖と共に含有する有機化合物を指す。本発明において想定されるアミノ酸には、天然又は合成アミノ酸が含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される「有機酸」は、酸性特性を有する有機化合物を指す。有機酸には、カルボン酸が含まれ、その酸性度はそのカルボキシル基と関連している。本発明において想定される有機酸には、天然又は合成有機酸が含まれる。
【００９８】
「ペプチド」及び同等の表現は、互いに結合した多数のアミノ酸を主に又は完全に含む分子構造を有する化合物を指す。本発明のペプチドは本明細書に開示された１つ以上の部分に結合することができる。
【００９９】
投与経路及び剤形
特定の実施形態において、ポリマーは、筋肉内、皮下、くも膜下、静脈内又は腹腔内に、注入又は注射によって投与され得る。ポリマーの溶液は水中で調製することができ、任意で、非毒性界面活性剤と混合することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含むことができる。
【０１００】
注射又は注入に適した薬学的投薬形態は、任意にリポソームに封入された、滅菌注射又は注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適合されたポリマーを含む、滅菌水性溶液又は分散液又は滅菌粉末を含むことができる。好ましくは、最終投薬形態が滅菌され、流体であり、そして製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体坦体又は添加剤は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、各種抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により実施できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用混合液の持続的吸収は、注射用混合液中に、例えばステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収遅延剤を使用することによりもたらされる。
【０１０１】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、本明細書に記載されているような適切な溶媒中に必要量のポリマーを、本明細書に列挙されている種々の他の成分と共に組み込み、好ましくは、続いて濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分の粉末に加え、以前に滅菌濾過された溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分を生じる。
【０１０２】
本発明の組成物はまた、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体等の薬学的に受容可能な添加剤と組み合わせて、経口投与することができる。これらは硬質又は軟質ゼラチンカプセルに内包されても、タブレットとして圧縮されても、又は患者の食事用の食物に直接加えられてもよい。
【０１０３】
経口治療投与のために、ポリマーは、１つ以上の賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の本発明のポリマーを含有するものとする。このような組成物及び調製物中の本発明のポリマーのパーセンテージは、当然のことながら、変化させることができ、与えられた単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間とすると都合が良い。このような治療的に有用な組成物中のポリマーの量は、有効投与量レベルが得られるような量である。
【０１０４】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はまた、以下の１つ以上を含むことができる。すなわち、バインダー（例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、又はアスパルテーム）又は香味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、又はチェリー香味料）が添加され得る。
【０１０５】
単位投与形態がカプセル剤の場合、上記物質以外に、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有していてもよい。
【０１０６】
種々の他の材料が、コーティングとして存在したり、又は固体単位剤形の物理的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、又は糖等でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性ポリマー、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、ならびにチェリー又はオレンジフレーバー等のフレーバーを含有してもよい。
【０１０７】
当然のことながら、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、その使用量で薬学的に許容されかつ実質的に非毒性でなければならない。
【０１０８】
さらに、このポリマーは、徐放性調製物及びデバイスに組み込むことができる。例えば、ポリマーは、徐放性カプセル、徐放性錠剤、徐放性丸剤、及び徐放性ポリマー又はナノ粒子に組み込まれてもよい。
【０１０９】
表皮（粘膜又は切片表面）へのポリマーの局所投与用の薬品組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又は経皮パッチとして処方することができる。そのような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ−アネトール等の浸透促進剤を含有することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤、ゲル化剤、着色剤等を添加した水性又は油性基剤を含むことができる。ローション及びクリームは水性又は油性基剤を含むことができ、典型的には、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤等も含有する。ゲルは、好ましくは水性担体基剤を含み、架橋ポリアクリル酸ポリマー等のゲル化剤、誘導体化多糖類（例えば、カルボキシメチルセルロース）等を含む。
【０１１０】
口内での局所投与（例えば、口腔内又は舌下投与）に適した医薬組成物には、スクロース、アカシア、又はトラガント等の香味付き基剤中に組成物を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に組成物を含むパスチル、ならびに適切な液状担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。口中での局所投与のための医薬組成物は所望であれば、浸透増強剤を含むことができる。
【０１１１】
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉砕固体が含まれる。他の固体担体には、非毒性ポリマーナノ粒子又は微粒子が含まれる。有用な液体担体としては水、アルコール、又はエチレングリコール、又は水／アルコール／エチレングリコールブレンドが挙げられ、これらの中で、ポリマーは、任意に非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解又は分散され得る。アジュバント、例えば、香気成分及び他の抗微生物剤を、特定の用途のための特性を最適化するのに加えてよい。得られる液体組成物は、包帯等に含侵して使用される吸収パッドから適用されたり、ポンプ型噴霧器もしくはエアゾール型噴霧器を用いて疾患領域に噴霧することができる。
【０１１２】
増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾ミネラル材料を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【０１１３】
ポリマーを皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１１４】
このような処方中の本発明の治療用ポリマーの濃度は、処方の性質及び意図される投与経路に応じて広く変化させることができる。例えば、ローション等の液体組成物中のポリマーの濃度は、好ましくは約０．１〜２５重量％、又はより好ましくは約０．５〜１０重量％であり得る。ゲル又は粉末のような半固体又は固体組成物中の濃度は、好ましくは約０．１〜５重量％、又はより好ましくは約０．５〜２．５重量％であり得る。
【０１１５】
脊髄投与又は羊水中への注射のための医薬組成物は、アンプル、事前充填シリンジ、小容量注入、又は複数用量容器中の単位用量形態で提供することができ、添加された防腐剤を含むことができる。非経口投与用組成物は、懸濁液、溶液、又は乳剤とすることができ、懸濁剤、安定化剤、及び分散剤等の賦形剤を含有することができる。
【０１１６】
直腸投与に適した医薬組成物は、固体又は半固体（例えば、クリーム又はペースト）の担体又は媒体と混合した本発明のポリマーを含む。例えば、このような直腸組成物は、単位用量坐剤として提供され得る。適切な担体又は媒体には、カカオバター及び当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。
【０１１７】
一実施形態によれば、膣内投与に適した本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の担体と混合して本発明のポリマーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又はスプレーとして提供される。あるいは、膣投与に適切な組成物が液体又は固体の投薬形態で送達させることができる。
【０１１８】
鼻腔内投与に適した医薬組成物もまた、本発明に包含される。このような鼻腔内組成物は、媒体中の本発明のポリマー、及び液体スプレー、分散性粉末、又は液滴を送達するための適切な投与デバイスを含む。液滴は、１つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁剤も含む水性又は非水性塩基と共に処方されてもよい。液体スプレーは、加圧パック、吸入器、ネブライザー、又はポリマーを含むエーロゾルを送達する他の好都合な手段から好都合に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は当技術分野で周知の他の適切なガス等の適切な噴射剤を含む。エーロゾル投与量は、計量された量のポリマーを送達するためのバルブを提供することによって制御することができる。
【０１１９】
ポリマーは、不活性粉末担体と混合され、対象によって吸入されるか、又は通気され得る。
【０１２０】
吸入又は通気による投与のための医薬組成物は乾燥粉末組成物、例えば、ポリマーと、ラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物の形成で提供することができる。このような粉末組成物は単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、又はブリスターパックで提供することができ、そこから粉末を吸入器又は注入器を用いて投与することができる。
【０１２１】
薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、対象の種、年齢、体重、及び全身又は臨床的状態、処置される何等かの障害の重症度又はメカニズム、使用される特定の薬剤又は媒体、投与の方法及びスケジューリング等に応じて、対象ごとに変化する。治療上有効な用量は、当業者に公知の従来の手順によって、経験的に決定され得る。例えば、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ編、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を参照のこと。例えば、有効用量は、最初は、細胞培養アッセイ又は適切な動物モデルのいずれかにおいて、推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いられる。それから、このような情報は、ヒトにおける投与のための有用な用量及び経路を決定するために用いられる。マウスその他動物からヒトにおける有効投与量の外挿法は当業者に知られている。例えば、ここに参考文献として援用される米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。治療用量はまた、匹敵する治療剤についての用量から類推することによっても選択することができる。
【０１２２】
具体的な投与方法及び用法・用量は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する病態、及び処置が予防的であるか否か）を考慮して、担当臨床医が選択する。処置には、数日〜数ヶ月、さらには数年の期間にわたる化合物の１日用量又は複数日用量が含まれる可能性がある。
【０１２３】
しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はさらにより好ましくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。例えば、適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１２４】
ポリマーは、単位剤形当たり、例えば、約０．０５〜約１００００ｍｇ、約０．５〜約１００００ｍｇ、約５〜約１０００ｍｇ、又は約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で都合よく投与することができる。
【０１２５】
ポリマーは、例えば、約０．２５〜約２００μＭ、約０．５〜約７５μＭ、約１〜約５０μＭ、約２〜約３０μＭ、又は約５〜約２５μＭのピーク血漿濃度を達成するために投与することができる。望ましい血漿濃度の例を挙げると、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００又は２００μＭである。例えば、血漿レベルは、約１〜約１００マイクロモル又は約１０〜約２５マイクロモルとすることができる。これは、例えば、ポリマーの０．０５〜５％溶液の静脈内注射（任意で、生理食塩水中）によって、又は約１〜約１００ｍｇのポリマーを含有するボーラスとして経口投与することによって、なされる。望ましい血中レベルは、連続的又は断続的な注入によって維持され得る。
【０１２６】
配列番号１〜５又は他のμ−オピオイド受容体結合ポリマーは，医学及び医薬分野で周知の日常的な方法によって決定されるように、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で１つ以上のポリマーを含む。
【０１２７】
ポリマーは、適切な間隔、例えば、１日あたり１用量として、又は１日あたり２、３、４又はそれ以上の服用量として、投与される、単回用量又は分割用量でとして簡便に与えられる。服用量自体は、例えば、注入器からの複数回の吸入のような、数多くの個別に間隔のあいた投与にさらに分割されてもよい。
【０１２８】
任意で、本発明の医薬組成物は、例えば併用療法として、１つ又は複数の他の治療薬を含むことができる。追加の治療剤は医学及び医薬分野で周知の日常的な方法によって決定されるように、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれる。任意の特定の追加の治療剤の濃度は、単剤療法としてその薬剤を使用するのに典型的なものと同じ範囲であってもよく、又は本発明のポリマーと混合した場合に相乗効果がある場合には、その濃度は典型的な単剤療法濃度より低くてもよい。
【０１２９】
処置方法
本発明は、μ−オピオイド受容体での結合によって改善することのできる症状の処置のための、本発明の組成物の使用を提供する。これには、例えば、疼痛、胃腸障害に関連する不快感、及び薬物依存の治療が含まれる。
【０１３０】
鎮痛（疼痛を軽減又は軽減する）、下痢等の胃腸障害からの緩和、及びヒトを含む哺乳動物等の患者における薬物依存の治療を提供するための方法は前述の症状のうちの１つに罹患している患者に、有効量の本発明の組成物を投与することを含む。
【０１３１】
下痢は、感染症、コレラ、又は癌治療に使用されるものを含む様々な薬物又は治療の効果もしくは副作用等、多くの原因によって引き起こされることがある。好ましくは、ポリマーは、非経口的又は経腸的に投与される。ポリマーの有効量の用量は、処置される個々の患者の年齢及び条件に依存して変化し得る。しかしながら、適切な単位用量は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇの範囲である。例えば、単位用量は、約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であり得る。このような単位用量は、１日に２回以上、例えば、１日に２回又は３回投与することができる。
【０１３２】
本出願において言及され、引用され、又は言及される、雑誌論文、特許出願、及び特許を含むが、これらに限定されない、全ての文書、参考文献、及び情報は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021503481.tif 000002
【配列表】
2021503481000001.app
【国際調査報告】
2021503481.tif 000003
2021503481.tif 000004
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