(57)【要約】  本発明は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストから本質的になる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたってそれを必要とする患者に投与することによって、癌を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定期間にわたって、一定量のＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる治療薬を投与するステップから本質的になり、ここにおいて、量が一緒になって、癌の処置において有効である、前記方法。
【請求項２】
前記癌が、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、転移性結腸直腸癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記結腸直腸癌が、転移性マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
癌が、膵臓癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ニボルマブまたはそのバイオシミラーが、期間の間に、２週間毎に静脈内投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ニボルマブまたはそのバイオシミラーが、期間の間に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、または約２４０ｍｇのフラット用量として２週間毎に静脈内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーが、期間の間に、３週間毎に静脈内投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーが、期間の間に、約２ｍｇ／ｋｇの用量で、または約２００ｍｇのフラット用量として静脈内投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＥＫ阻害剤が、結晶化ビニメチニブである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩が、期間の間に、約３０ｍｇＢＩＤまたは約４５ｍｇＢＩＤの量で経口投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩が、期間の間に、少なくとも１つの、２８日の処置サイクルにおいて、約３０ｍｇＢＩＤまたは約４５ｍｇＢＩＤの量で３週間のオンおよび１週間のオフの間経口投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
期間の前に、患者が、ＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的にならなかった治療薬を用いて処置された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
患者が、期間の間に、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤を投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
期間の前に、患者が、白金ベースの化学療法およびフルオロピリミジン含有療法のうち１種または複数から選択される化学療法を用いて処置された請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、全生存（ＯＳ）の増大または奏効の持続期間（ＤＯＲ）の増大のうち１つまたは複数を決定するステップによって、期間の間に処置の有効性を評価するステップをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤、および
ＰＤ−１結合アンタゴニスト
の、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる治療薬を、それを必要とする患者に一定期間にわたって投与するステップから本質的になる併用療法法。
【請求項２２】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体である、請求項２１に記載の併用療法法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項２２に記載の併用療法法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項２２に記載の併用療法法。
【請求項２５】
前記ＭＥＫ阻害剤が、期間の間に錠剤として患者に投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の併用療法法。
【請求項２６】
前記錠剤が、１５ｍｇの前記ＭＥＫ阻害剤を含む、請求項２５に記載の併用療法法。
【請求項２７】
前記抗ＰＤ−１抗体が、期間の間に、静脈内投与によって投与される、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項２８】
患者が、癌を有する、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の併用療法法。
【請求項２９】
前記癌が、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項２８に記載の併用療法法。
【請求項３０】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項２９に記載の併用療法法。
【請求項３１】
前記癌が、転移性結腸直腸癌である、請求項３０に記載の併用療法法。
【請求項３２】
前記結腸直腸癌が、転移性マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項３１に記載の併用療法法。
【請求項３３】
前記癌が、膵臓癌である、請求項２９に記載の併用療法法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の処置のために有用な方法および併用療法に関する。特に、本発明は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストから本質的になる併用療法を投与することによる、癌を処置するための方法および併用療法に関する。本発明の組合せの医薬的使用も記載される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−Ｌ１は、多くの癌において過剰発現され、予後不良と関連する場合が多い（Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔら、Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｉｍｍｕｎ．  ２００７年１９巻（７号）：８１３頁）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６年、６６巻（７号）：３３８１頁）。興味深いことに、正常組織および末梢血中のＴリンパ球とは対照的に、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の大部分は、ＰＤ−１を優勢に発現する。腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１は、抗腫瘍免疫応答の障害に寄与し得る（Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、Ｂｌｏｏｄ  ２００９年  １  １４巻（８号）：１５３７頁）。これは、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞により媒介されたＰＤ−Ｌ１シグナル伝達を利用することによるものである可能性があり、この結果Ｔ細胞の活性が弱まり、免疫監視は回避される（Ｓｈａｒｐｅら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２年）（Ｋｅｉｒ  ＭＥら、２００８年  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２６巻：６７７頁）。したがって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性の死滅を増強し得る。
【０００３】
その直接リガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）を介したＰＤ−１系シグナル伝達の阻害は、癌の処置のためのＴ細胞免疫性（例えば、腫瘍免疫）を増強するための手段として提唱されてきた。さらに、Ｔ細胞免疫性に対する同様の増強は、ＰＤ−Ｌ１の結合パートナーＢ７−１との結合を阻害することによって観察されている。その他の有利な治療的処置は、ＰＤ−１受容体／リガンド相互作用の遮断と、その他の抗癌剤を組み合わせるであろう。種々の癌の発生を処置する、安定化する、防止するおよび／または遅延するためのこのような有利な療法は、依然として必要である。
【０００４】
近年、癌の処置のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、ＰＤ−１抗体ニボルマブ（オプジーボ）およびペムブロリズマブ（キイトルーダ）を含むいくつかのＰＤ−１アンタゴニストが承認された。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰ２Ｋ、ＭＥＫまたはＭＡＰＫＫとしても知られる）は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）をリン酸化するキナーゼ酵素である。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、細胞増殖、生存、分化、運動および血管新生において重要な役割を果たす。４種の別個のＭＡＰＫシグナル伝達カスケードが同定されており、そのうちの１つは、細胞外シグナル調節キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２ならびにその上流分子ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を含む（Ａｋｉｎｌｅｙｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＆  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１３年６巻：２７）。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の阻害剤が、抗腫瘍薬発見の焦点となっている。
【０００６】
ＭＥＫは、ＶＥＧＦ受容体、ＣＳＦ１ＲおよびＴＡＭキナーゼＭｅｒ、ＡＸＬおよびＴｙｒｏ３を含む複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達の重要な下流エフェクターである。これらの受容体の下流のＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、輸送の増強によって腫瘍中に存在するＣＤ８  Ｔ＋細胞数を増大し得る（ＶＥＧＦ受容体）、Ｍ２マクロファージの免疫抑制活性を鈍らせることができる（ＣＳＦ１Ｒ）および腫瘍微小環境内で癌関連抗原を認識し、応答する免疫系の能力を増大し得る（ＴＡＭキナーゼ）。免疫原性細胞死と呼ばれる後者は、腫瘍微小環境内のＣＤ８＋エフェクターＴ細胞および局所流入領域リンパ節内のＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞両方の拡大を促進するように作用し、さらに抗腫瘍免疫応答を増強する（Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１３年）  １９巻：５９８頁）。
【０００７】
単剤処置または二重剤処置と比較して臨床抗腫瘍活性を改善するために、および任意選択で併用安全性プロファイルを改善するために、癌患者または癌患者の特定の集団を、潜在的には特定化された投薬計画を用いて、処置するための有利な併用療法を見出すことが依然として必要である。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、独立に、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの治療上有効な量から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になる併用療法法が本明細書において提供される。
【０００９】
一態様では、一定量のＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になる癌を処置する方法が本明細書において提供され、量は一緒になって、癌の処置において有効である。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。
【００１０】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的にならない１種または複数の治療薬（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤からなる治療薬）を用いて処置された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、白金ベースの化学療法薬を用いて処置されており、任意選択で、患者は、白金ベースの化学療法薬を用いる処置に対して非反応性であるとこれまでに決定されており、任意選択で、白金ベースの化学療法薬を用いる処置に対して非反応性であるとこれまでに決定されている。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を用いて処置されており、任意選択で、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を用いる前の処置は、不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、単独療法としてＭＥＫ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）を用いて処置され、任意選択で、単独療法としてＭＥＫ阻害剤を用いる前の処置は、不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、単独療法としてＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはそのバイオシミラー）を用いて処置され、任意選択で、ＰＤ−１結合アンタゴニスト（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはそのバイオシミラー）を用いる前の処置は不成功であった。前記態様のいずれかでは、期間の前に患者に投与されていた不成功の処置として、それだけには限らないが、患者が前の療法を失敗した、またはこのような前の療法に対して不応性であったおよび／または癌が転移していた、もしくは再発していた処置を挙げることができる。
【００１１】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、化学療法、ターゲッティングされる抗癌剤、放射線療法および手術のうち１種または複数を用いて処置され、任意選択で、前の処置は不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、白金ベースの化学療法およびフルオロピリミジン含有療法または治療薬のうち一方または両方を用いて処置された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＡＬＫ阻害剤のうち一方または両方を用いて処置され、任意選択で、前の処置は不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、フォリン酸、フルオロウラシル、オキサリプラチンおよびイリノテカンのうち１種または複数を用いて処置され、任意選択で、前の処置は不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、パクリタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチンおよびドキソルビシンの群から選択される１種または複数の治療薬を用いて処置され、任意選択で、前の処置は不成功であった。
【００１２】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間後に、患者は、ＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的にならない治療薬（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤からなる治療薬）を用いて処置された。
【００１３】
いくつかの態様では、期間の間の、ＰＤ−１結合アンタゴニストの投与およびビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与は、実質的に同時に生じる。いくつかの態様では、期間の間に、患者へのＰＤ−１結合アンタゴニストの投与は、患者へのビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与の前に生じる。いくつかの態様では、期間の間に、患者へのビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与は、患者へのＰＤ−１結合アンタゴニストの投与の前に生じる。
【００１４】
いくつかの態様では、患者はまた、期間の間に、外科的処置（例えば、固形腫瘍および／またはリンパ節の切除）および／またはＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を含まない療法が施される。いくつかの態様では、患者はまた、期間の間に、ターゲッティングされる抗癌剤が投与される。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、放射線療法が施される。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、処置の副作用を改善するための１種または複数の薬剤（例えば、副腎皮質ステロイド、セロトニンアンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、カンナビノイド、抗不安薬（例えば、ロラゼパムまたはジアゼパム）、抗生物質、抗真菌剤、コロニー刺激因子、鉄補助剤、Ｐｒｏｃｒｉｔ、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、制吐薬、利尿薬、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、メトトレキサート、抗利尿薬、プロバイオティクス、血圧医薬、鎮吐剤、緩下剤などのうち１種または複数）が投与される。
【００１５】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、さらなるターゲッティングされる抗癌剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、化学療法を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、非ＭＥＫキナーゼがターゲッティングされる阻害剤が投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオチド前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイドおよびビンカアルカロイドおよびその誘導体のうち１種または複数を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ｃ−ＭＥＴ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、ＣＤＫ４／６阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＦＧＦＲ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、投与されるものと異なるＰＤ−１結合アンタゴニストを投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、投与されるものと異なるＭＥＫ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＲＡＳ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＣＳＲ−１Ｒ阻害剤を投与されない。
【００１６】
いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤を除く任意の療法を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、化学療法を含む。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオチド前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体の群から選択される化学療法薬のうち１種または複数の種類を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、任意のターゲッティングされる化学療法薬、例えば、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤を除くターゲッティングされる化学療法薬を用いる処置を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、外科的処置および／または化学療法を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、以下：ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤のうち１種または複数を除く任意のターゲッティングされる化学療法薬を用いる処置を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、放射線療法を含み得る。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブのバイオシミラーおよびペムブロリズマブのバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｕｌａｒ）から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００１７】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、期間の間に、一定量の、ニボルマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって、癌の処置において有効である（例えば、期間の間に）、前記方法を提供する。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。
【００１８】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、一定量の、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって、癌の処置において有効である（例えば、期間の間に）、前記方法を提供する。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。
【００１９】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、一定量の、ニボルマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に一定期間にわたって投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって癌の処置において有効である（例えば、期間の間に）、前記方法を提供する。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。
【００２０】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストおよび一定量の、ビニメチニブであるＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量が一緒になって、癌の処置において有効である（例えば、期間の間に）、前記方法を提供する。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、種々の濃度のＩＦＮγ（０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬ）を用いて７２時間処置した後のＡ３７５細胞におけるＩＦＮγ誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的なグラフである。
【図２】図２は、種々の濃度のＩＦＮγ（０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬ）を用いて７２時間処置した後のＳＫＭＥＬ−２細胞におけるＩＦＮγ誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的なグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、９００ｎＭのビニメチニブまたは９００ｎＭのベムラフェニブを用いて処置した後のＡ３７５細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的なグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、９００ｎＭのビニメチニブを用いて７２時間処置した後のＡ３７５細胞における細胞表面ＭＨＣクラスＩ発現のＦＡＣＳプロットを示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下で９００ｎＭのビニメチニブまたは９００ｎＭのベムラフェニブを用いて処置した後のＡ３７５細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的なグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下で９００ｎＭのビニメチニブを用いて７２時間処置した後のＡ３７５細胞における細胞表面ＭＨＣクラスＩ発現のＦＡＣＳプロットを示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＥＬＪＵＳＯ  （ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図５Ｂ】図５Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＥＬＪＵＳＯ  （ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図６Ａ】図６Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＩＰＣ２９８（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図６Ｂ】図６Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＩＰＣ２９８（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＡ３７５（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図７Ｂ】図７Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＡ３７５（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図８Ａ】図８Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＨＳ９３６．Ｔ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ、ＢＲＡＦ  Ｎ５８１Ｋ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図８Ｂ】図８Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＨＳ９３６．Ｔ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ、ＢＲＡＦ  Ｎ５８１Ｋ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＭ４８５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図９Ｂ】図９Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＭ４８５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＳＫＭＥＬ−２（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３００３ｎＭまたは１００００ｎＭ）を用いて処置した後のＳＫＭＥＬ−２（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＭ４１５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭＭ４１５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図１２Ａ】図１２Ａは、ビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭａｌｍｅ−３Ｍ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。定常状態Ｃｍａｘ＝１μＭ（２６ｎＭ遊離画分）；トラフ＊１５日目）＝３１０ｎＭ（８．１ｎＭ遊離画分）。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγの存在下でビニメチニブ（０．７ｎＭ、２．２ｎＭ、７．３ｎＭ、２４ｎＭ、８１ｎＭ、２７１ｎＭ、９０２ｎＭ、３，００３ｎＭまたは１０，０００ｎＭ）を用いて処置した後のＭａｌｍｅ−３Ｍ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）細胞における誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の代表的な棒グラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ビニメチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−１（１００μｇ）を用いる処置、ビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の同時処置または抗ＰＤ−１とそれに続くビニメチニブ（ｎ＝１０）の逐次処置後のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける結腸直腸癌ＣＴ２６腫瘍成長を示すグラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、図１３ＡにおけるマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を示す図である。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、腫瘍が抗ＰＤ−１に対して耐性になったときの、抗ＰＤ−１抗体とそれに続くＭＥＫ１６２の逐次投与後の図１３Ａにおける個々のマウスの腫瘍成長を示すグラフである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、４Ｔ１腫瘍、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍、Ｐ８１５腫瘍、ＣＴ２６腫瘍、ＥＭＴ６腫瘍、ＬＬＣ１腫瘍およびＲＥＮＣＡ腫瘍のＣＤ４５＋ＣＤ３＋細胞内の生存ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞のパーセンテージを示す代表的なＦＡＣＳプロットを示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、図１４Ａの腫瘍にわたるＣＤ４＋ＣＤ３＋細胞のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、図１４Ａの腫瘍にわたるＣＤ８＋ＣＤ３＋細胞のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、図１４Ａの腫瘍にわたるＣＤ１１ｂ＋／ｈｉ細胞のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、図１４Ａの腫瘍にわたる樹状細胞（ＤＣ；ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣ−ＩＩ＋）のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｆ】図１４Ｆは、図１４Ａの腫瘍にわたるマクロファージ（Ｆ４／８０＋ＣＤ１１ｂ＋）のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｇ】図１４Ｇは、図１４Ａの腫瘍にわたる単球性骨髄由来サプレッサー細胞（ｍＭＤＳＣ；Ｌｙ６Ｃｈｉ  Ｌｙ６Ｇ−）のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ｈ】図１４Ｈは、図１４Ａの腫瘍にわたる顆粒球性骨髄由来サプレッサー細胞（ｇＭＤＳＣ；  Ｌｙ６ＣｌｏＬｙ６Ｇ＋）のパーセンテージを示すグラフである。
【図１５】図１５は、処置（ビニメチニブ、抗ＰＤ−１、同時併用療法または逐次併用療法）後のＣＴ２６腫瘍内のＴ細胞クローン性およびＴ細胞画分を示す棒グラフである。
【図１６Ａ】図１６Ａは、ビニメチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−１（１００μｇ）、ビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の同時処置またはビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の逐次処置（ｎ＝１０）を用いる処置後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける黒色腫Ｂ１６Ｆ１０腫瘍成長を示すグラフである。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、図１６ＡにおけるマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、ビニメチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−１（１００μｇ）、ビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の同時処置またはビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の逐次処置（ｎ＝１０）を用いる処置後のＤＢＡ／２マウスにおけるＣｌｏｕｄｍａｎ  Ｓ９１黒色腫腫瘍成長を示すグラフである。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、図１７ＡにおけるマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を示す図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、ビニメチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−１（２００μｇ）、ビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の連続処置またはビニメチニブおよび抗ＰＤ−１の断続的処置（ｎ＝１２）を用いる処置後のリタイアしたＢＡＬＢ／ｃマウス（２３週齢）における腎癌腫ＲＥＮＣＡ腫瘍成長を示すグラフである。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、図１８ＡにおけるマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの使用を含む併用療法は、癌（例えば、対照非癌性細胞と比較して、増大したレベルのＰＤ−１を発現する、任意選択で、異常なＭＡＰＫ経路シグナル伝達をさらに有する癌）を有する哺乳動物において、抗腫瘍免疫応答の抑制の改善および抗腫瘍免疫応答の全体的な改善を提供すると本明細書において発見された。
【００２３】
本発明は、本明細書において含まれる以下の本発明の好ましい態様の詳細な説明および実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的のものであり、制限であると意図されないということは理解されるべきである。さらに、本明細書において詳しく定義されない限り、本明細書において使用される技術用語は、関連技術分野において公知であるようなその伝統的な意味が与えられるべきであるということも理解されるべきである。
一般的な定義
本発明がより容易に理解され得るように、特定の技術用語および科学用語が、以下に具体的に記載される。本文書中の別の場所に具体的に定義されない限り、本明細書において使用されるすべてのその他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００２４】
「約」とは、数的に定義されたパラメータ（例えば、ＭＥＫ阻害剤もしくはＰＤ−１結合アンタゴニストの用量または本明細書において記載される併用療法を用いる処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメータが、そのパラメータの示された数値の上下１０％程度で変わり得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変わり得る。「約」とは、パラメータの列挙の開始時に使用される場合には、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇとは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上とは、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上および約２５％以上を意味する。
【００２５】
語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法において治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において治療量以下のおよび／または検出不能なレベルで存在するような、（１）期間の間の、治療薬の第１の投与の前の対象への手術および／もしくは放射線処置の投与の完了ならびに／または（２）期間の間の、本明細書において記載される併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法において治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において治療量以下のレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法における治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において検出不能なレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法における治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が、対象において治療量以下および／または検出不能なレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。
【００２６】
語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が、製剤を含むその他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。いくつかの態様は、本明細書において記載される化合物の医薬上許容される塩に関する。用語「医薬上許容される塩」とは、投与される生物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を指す。特定の例では、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得られる。いくつかの場合には、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩ならびにアルギニン、リシンなどといったアミノ酸を有する塩などの塩を形成することによって、またはこれまでに決定されたその他の方法によって得られる。
【００２７】
「投与」、「投与すること」、「処置すること」および「処置」とは、患者、個々の動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器または生物学的流体に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器または生物学的流体への外因性医薬剤、治療剤、診断剤または組成物の接触を指す。細胞の処置は、試薬の細胞への接触ならびに試薬の、細胞と接触している流体への接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、例えば、細胞の、試薬、診断用化合物、結合化合物によるまたは別の細胞によるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ処置を意味する。
【００２８】
「処置」および「処置すること」とは、臨床設定において使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得るために意図される。本発明の目的上、有益なまたは所望の臨床結果として、それだけには限らないが、以下のうち１つまたは複数が挙げられる：新生物細胞または癌性細胞の増殖を低減すること（または破壊すること）、新生細胞の転移を阻害すること、腫瘍の大きさを縮小または減少すること、疾患（例えば、癌）の緩解、疾患（例えば、癌）に起因する症状を減少すること、疾患（例えば、癌）を患っているものの生活の質を増大すること（例えば、ＦＡＣＴ−ＧまたはＥＯＲＴＣ−ＱＬＱＣ３０を使用して評価される）、疾患（例えば、癌）を処置するために必要なその他の医薬の用量を減少させること、疾患（例えば、癌）の進行を遅延することおよび／または疾患（例えば、癌）を有する患者の生存を延長すること。例えば、処置は、癌などの障害の１つまたはいくつかの症状の減少であり得る。本発明の意味内で、用語「処置する」はまた、発症（すなわち、疾患の臨床所見の前の期間）を停止、遅延することおよび／または疾患の発生若しくは悪化のリスクを低減することを表す。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予測された生存と比較して生存を延長すること、例えば、本明細書において記載されるような処置を受けていない対象と比較した治療全生存（ＯＳ）の増大および／または本明細書において記載されるような処置を受けていない対象と比較した無増悪生存（ＰＦＳ）の増大を意味する。用語「処置すること」はまた、癌を有する対象の状態の改善、例えば、対象における１つまたは複数の腫瘍の大きさの減少、対象における１つまたは複数の腫瘍の成長速度の減少または実質的な変化がないこと、対象における転移の減少および対象の緩解期間の増大（例えば、処置を受けていない、もしくは異なる処置を受けている同様の癌を有する対象における１つもしくは複数測定基準と比較した、または処置の前の同一対象における１つもしくは複数の測定基準と比較した）のうち１つまたは複数を意味し得る。癌を有する対象において処置に対する応答を評価するためのさらなる測定基準は、以下に本明細書において開示される。
【００２９】
用語「対象」として、任意の生物、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコおよびウサギ）、最も好ましくは、ヒトが挙げられる。
【００３０】
本発明に従う処置されるべき「患者」は、任意の温血動物、例えば、それだけには限らないが、ヒト、サルまたはその他の下等霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモットまたはマウスを含む。一態様では、患者はヒトである。一態様では、患者は、小児患者である。医学の技術分野の当業者は、癌に罹患している、および処置を必要としている個体を容易に同定できる。
【００３１】
用語「小児患者」とは、本明細書において、診断または処置の時間で１６歳の年齢未満の患者を指す。用語「小児」は、新生児（誕生から生後１カ月）、乳児（１カ月から最大２歳）、児童（２歳から最大１２歳）および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで、ただしそれを含まない））を含む種々の亜集団にさらにわけられ得る。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．  Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１５版Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６年；Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭら  Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第２１版Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４年。
【００３２】
用語「治療レジメン」および「投薬計画」は、本発明と組み合わせた、各治療薬の用量および投与のタイミングを指すために同義的に使用される。
「寛解させること」とは、処置を施されていないことと比較した、１つまたは複数の症状の減少または改善を意味する。「寛解させること」はまた、症状の持続期間の短縮または低減を含む。
【００３３】
用語「規制当局」とは、その国での医薬品の医学的使用を承認するためのその国の機関である。例えば、規制当局の限定されない例として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がある。
【００３４】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどといった標的と特異的に結合可能である免疫グロブリン分子である。本明細書において、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む）および抗体を含む融合タンパク質および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意のその他の修飾された立体配置も包含する。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けられ得る。種々のクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００３５】
用語、抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」とは、本明細書において、所与の抗原（例えば、ＰＤ−１）と特異的に結合する能力を保持する１つまたは複数の無傷の抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、無傷の抗体の断片によって実施され得る。用語、抗体の「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１巻：５４４〜５４６頁、１９８９年）および単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
【００３６】
標的（例えば、ＰＤ−１タンパク質）と「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書において同義的に使用される）抗体、抗体コンジュゲートまたはポリペプチドは、当技術分野で十分に理解された用語であり、このような特異的または優先的結合を調べる方法も当技術分野では周知である。分子は、代替細胞または物質と行うよりも長い期間および／またはより大きな親和性で、特定の細胞または物質とより頻繁に、より迅速に反応または会合する場合に、「特異的結合」または「優先的結合」を示すといわれる。抗体は、その他の物質と結合するよりも、大きな親和性、結合力で、より迅速におよび／またはより長い期間結合する場合に、標的と「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−１エピトープと特異的に、または優先的に結合する抗体とは、その他のＰＤ−１エピトープまたは非ＰＤ−１エピトープと結合するよりも、このエピトープと、より大きな親和性、結合力で、より容易におよび／またはより長い期間結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的と特異的に、または優先的に結合する抗体（または部分またはエピトープ）は、第２の標的と特異的に、または優先的に結合する場合も、結合しない場合もあるということも理解される。そのようなものとして、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（含み得るが）。全般的に、必ずしもそうではないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。
【００３７】
抗体の「可変領域」とは、単独または組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知のように、重鎖および軽鎖の各可変領域は、超可変領域として知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して一緒にされ、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術がある：（１）種間配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１年、米国国立衛生研究所、ミッドランド州、ベセスダ））および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７年、Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２７３巻：９２７〜９４８頁）。本明細書において、ＣＤＲは、いずれかのアプローチによって、または両アプローチの組合せによって定義されたＣＤＲを指す場合がある。
【００３８】
可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の蓄積、ＡｂＭ、接触および／もしくはコンホメーション定義または当技術分野で周知のＣＤＲ決定の任意の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって元々定義された超可変領域として同定され得る。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２年、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、ワシントンＤ．Ｃ．を参照のこと。ＣＤＲの位置はまた、Ｃｈｏｔｈｉａおよびその他によって元々記載された構造ループ構造として同定され得る。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２巻：８７７〜８８３頁、１９８９年を参照のこと。ＣＤＲ同定のためのその他のアプローチとして、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ間の妥協であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（ｎｏｗ  Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して導かれる「ＡｂＭ定義」またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２６２巻：７３２〜７４５頁、１９９６年に示される、観察された抗原接触をベースとするＣＤＲの「接触定義」が挙げられる。ＣＤＲの「コンホメーション定義」と本明細書において呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー寄与を行う残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３巻：１１５６〜１１６６頁、２００８年を参照のこと。さらにその他のＣＤＲ境界定義は、上記のアプローチのうち１つを厳密に従わない場合もあるが、それにもかかわらず、特定の残基または残基の群またはさらには全ＣＤＲが、抗原結合に著しく影響を及ぼすことはないという予測または実験的知見を鑑みて、短縮または延長されることがあっても、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部と重複するであろう。本明細書において、ＣＤＲは、アプローチの組合せを含む当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤＲを指すことがある。本明細書において使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。２つ以上のＣＤＲを含有する任意の所与の態様について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、接触および／またはコンホメーション定義のうちいずれかに従って定義され得る。
【００３９】
「単離抗体」および「単離された抗体断片」とは、精製状態を指し、このような関連で、名付けられた分子は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などのその他の生体分子または細胞片および成長培地などのその他の材料を実質的に含まないことを意味する。全般的に、用語「単離された」は、それらが、本明細書において記載されるような結合化合物の実験的または治療的使用に実質的に干渉する量で存在しない限り、このような材料の完全な不在または水、バッファーもしくは塩の不在を指すものではない。
【００４０】
「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、本明細書において、実質的に均一な抗体、すなわち、少量で存在し得る潜在的な天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列において同一である集団を含む抗体分子を指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、通常、その可変ドメイン、特に、そのＣＤＲ中に種々のアミノ酸配列を有する多数の種々の抗体を含み、これらは、種々のエピトープに対して特異的であることが多い。修飾語「モノクローナル」は、抗体の特徴が、抗体の実質的に均一な集団から得られていることを示し、任意の特定の方法による抗体の製造を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６巻：４９５頁によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２巻：６２４〜６２８頁およびＭａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２巻：５８１〜５９７頁に記載される技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。Ｐｒｅｓｔａ  （２００５）  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６巻：７３１頁も参照のこと。
【００４１】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の部分が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列に対して同一または相同であり、一方で、鎖の残部が、別の種（例えば、マウス）に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列に対して同一または相同である抗体ならびに所望の生物活性を示す限りこのような抗体の断片を指す。
【００４２】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合にマウス炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００４３】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体に由来する配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、通常２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、通常、ヒト免疫グロブリンのものを含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親のげっ歯類抗体から区別するために必要に応じて抗体クローン名に付加される。げっ歯類抗体のヒト化形態は、親のげっ歯類抗体の同一ＣＤＲ配列を全般的に含むが、ヒト化抗体の親和性を増大し、安定性を増大するために、またはその他の理由のために特定のアミノ酸置換が含まれる場合もある。
【００４４】
「保存的に修飾されたバリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質中のアミノ酸の、同様の特徴（例えば、電荷、側鎖の大きさ、疎水性／親水性、骨格コンホメーションおよび強剛性など）を有するその他のアミノ酸との置換を指し、その結果、タンパク質の生物活性またはその他の所望の特性、例えば、抗原親和性および／または特異性を変更することなく、変化が行われ得ることが多い。当業者には、一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一アミノ酸置換は、生物活性を実質的に変更しないということは認識される（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７年）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，  Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、２２４頁（第４版））。さらに、構造的または機能的に同様のアミノ酸の置換は、生物活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は以下の表１に示されている。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」とは、本明細書において、ＰＤ−１と特異的に結合し、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうち１つまたは複数との相互作用を減少させる分子を指す。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、アプタマー、融合タンパク質およびオリゴペプチドが含まれる。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達の際に発現される細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介したネガティブ同時刺激シグナルを低減させて、機能不全Ｔ細胞をあまり機能不全でないものにする。いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブのバイオシミラーおよびペムブロリズマブのバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｕｌａｒ）から選択される抗ＰＤ−１抗体である。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。
【００４７】
本明細書において記載される抗ＰＤ−１抗体はまた、ニボルマブもしくはそのバイオシミラーの抗原結合性抗体断片またはペムブロリズマブもしくはそのバイオシミラーの抗原結合性抗体断片であり得る。
【００４８】
いくつかの例では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブのバイオシミラーまたはペムブロリズマブのバイオシミラーであり得る。
「バイオシミラー」とは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して同一の一次アミノ酸配列を有し、任意選択で、参照抗体と比較して、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化）において検出可能な相違を有し得る（例えば、異なるグリコフォーム）、抗体またはその抗原結合断片を意味する。
【００４９】
いくつかの態様では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して同一の一次アミノ酸配列を有する軽鎖および参照抗体と比較して同一の一次アミノ酸配列を有する重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの例では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と同一の軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖および参照抗体と同一の重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して同様のグリコシル化パターンを有し得る。その他の態様では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して異なるグリコシル化パターンを有し得る。
【００５０】
以下の表２は、本発明の処置方法、医薬および使用において使用するための例示的ＰＤ−１結合アンタゴニストのアミノ酸配列のリストを提供する。ｍＡｂ７およびｍＡｂ１５について、ＣＤＲは、下線が引かれている。ｍＡＢ７はまた、ＲＮ８８８またはＰＦ−６８０１５９１として知られている。ｍＡｂ７（別名ＲＮ８８８）およびｍＡｂ１５は、国際特許公開ＷＯ２０１６／０９２４１９において開示されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５１】
【表２−１】
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【００５２】
【表２−２】
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【００５３】
【表２−３】
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【００５４】
【表２−４】
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【００５５】
【表２−５】
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【００５６】
【表２−６】
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【００５７】
【表２−７】
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【００５８】
抗ＰＤ−１抗体のさらなる例として、ＣＴ−０１１（ＷＯ０９／１０１６１１において記載されるピディリズマブ）、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８およびＢＧＢ−Ａ３１７またはこれらの抗体のいずれかのバイオシミラーが挙げられる。さらなる例示的抗ＰＤ−１抗体は、米国特許出願第２０１７／０３４９６６６号、同第２０１７／０３２７５９０号、同第２０１７／０３２７５８２号、同第２０１７／０３２０９４９号、同第２０１７／０２９０９１３号、同第２０１７／０２９０８０８号、同第２０１７／０２７５７０５号、同第２０１７／０２７４０７３号、同第２０１７／０２６７７６２号、同第２０１７／０２４７４５６号、同第２０１７／０２３９３５１号、同第２０１７／０２３９３５１号、同第２０１７／０１９８０３７号、同第２０１７／０１６６６４１号、同第２０１７／０１２１４０９号、同第２０１７／０１１２９２５号、同第２０１７／０１１２９２５号、同第２０１７／００８８６１５号、同第２０１７／００５２１８８号、同第２０１７／００４４２６０号、同第２０１７／００４４２５６号、同第２０１７／００３９３４５号、同第２０１７／００３７１２７号、同第２０１７／００３７１２５号、同第２０１７／００２１０１９号、同第２０１７／０００８９７１号、同第２０１７／００００８８５号、同第２０１６／０３７６３６７号、同第２０１６／０３６２４９２号、同第２０１６／０３１２２９７号、同第２０１６／０３１２２９５号、同第２０１６／０３０４９６９号、同第２０１６／０３０４６０６号、同第２０１６／０３０３２３１号、同第２０１６／０２８９３１５号、同第２０１６／０２５７７５２号、同第２０１６／０２２２１１８号、同第２０１６／０２２２１１３号、同第２０１６／０２０６７１９号、同第２０１６／０２０６７１９号、同第２０１６／０１９３３３４号、同第２０１６／０１６６６８５号、同第２０１６／０１５８３６０号、同第２０１６／０１３０３４８号、同第２０１６／０１３０３４５号、同第２０１６／００７５７８３号、同第２０１６／００６８５８６号、同第２０１６／００５２９９０号、同第２０１６／００５１６７２号、同第２０１６／００３９９０３号、同第２０１６／００３１９９０号、同第２０１６／００２２８１４号、同第２０１６／０００２３３４号、同第２０１５／０２６５７０５号、同第２０１５／０２５０８３７号、同第２０１５／０２３２５５５号、同第２０１５／０２１６９７０号、同第２０１５／０２１０７７２号、同第２０１５／０２１０７６９号、同第２０１５／０２０３５７９号、同第２０１５／０１９０５０６号、同第２０１５／０１５２１８０号、同第２０１５／０１２５９５５号、同第２０１５／０１１８２４５号、同第２０１５／０１１８２３４号、同第２０１５／００７１９１０号、同第２０１４／０３５６３６３号、同第２０１４／０３４８７４３号、同第２０１４／０３４１９０２号、同第２０１４／０３３５０９３号、同第２０１４／０２９４８５２号、同第２０１４／０２７１６８４号、同第２０１４／０２３４２９６号、同第２０１４／０２２７２６２号、同第２０１４／０１７８３７０号、同第２０１４／００４４７３８号、同第２０１３／０２３０５１４号、同第２０１３／０１６４２９４号、同第２０１３／０１５６７７４号、同第２０１３／０１３３０９１号、同第２０１３／０１０９８４３号、同第２０１３／０１０８６５１号、同第２０１３／００９５０９８号、同第２０１３／００２２６２９号、同第２０１３／００２２６００号、同第２０１２／０１１４６４９号、同第２０１２／０１１４６４８号、同第２０１２／００３９９０６号、同第２０１１／０２８０８７８号、同第２０１１／０２２９４６１号、同第２０１１／０１９５０６８号、同第２０１１／０１７１２２０号、同第２０１１／０１７１２１５号、同第２０１１／０１５９０２３号、同第２０１１／０１２３５５０号、同第２０１１／０００８７７７号、同第２０１１／０００８３６９号、同第２０１０／０２８５０１３号、同第２０１０／０２６６６１７号、同第２０１０／００５５１０２号、同第２００９／０２６３８６５号、同第２００９／０２１７４０１号、同第２００９／００７６２５０号、同第２００９／００２８８５７号、同第２００８／０３１１１１７号、同第２００８／００２５９７９号、同第２００７／００９２５０４号、同第２００６／０２１０５６７号、同第２００６／００３４８２６号、同第２００４／０２４１７４５号、および同第２００４／０２１３７９５号に記載されている。
【００５９】
いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、融合タンパク質（例えば、イムノアドヘシン、例えば、ＷＯ１０／０２７８２７およびＷＯ１１／０６６３４２に記載されるＢ７−ＤＣＩｇとも呼ばれるＡＭＰ−２２４）であり得る。例えば、イムノアドヘシンは、抗体定常領域（例えば、免疫グロブリン（例えば、ヒト免疫グロブリン）配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の、細胞外またはＰＤ−１結合部分を含み得る。
【００６０】
いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、アプタマーであり得る。アプタマーであるＰＤ−１結合アンタゴニストの限定されない例は、例えば、ＵＳ２０１７／０２１８３６９に記載されている。ＰＤ−１結合アンタゴニストであるアプタマーさらなる例は、Ｐｒｏｄｅｕｓら、Ｍｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ４巻：ｅ２３７、２０１５年；Ｗａｎｇら、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｃｈｉ．２０１７．０９．００６  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅに記載されている。例えば、アプタマーであるＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＧＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＴＣＡＣＧＣＣＴＣＴＣＣＣＣ（配列番号４０）、ＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＴＣＡＣＧＣＣＴＣＴＣＣＣＣ（配列番号４１）、ＧＴＡＣＡＧＴＴＣＣＣＧＴＣＣＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡ（配列番号４２）、または
ＧＴＡＣＡＧＴＴＣＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡ（配列番号４３）のうち１つの配列を含み得る。
【００６１】
本発明の併用療法におけるＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。ビニメチニブは、以下の構造を有する：
【００６２】
【化１】
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【００６３】
ビニメチニブはまた、ＡＲＲＹ−１６２、ＭＥＫ１６２、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドおよび５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドとしても知られる。ビニメチニブおよびその医薬上許容される塩を調製する方法は、その開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７９１４中、実施例１８（化合物２９ｌｌｌ）に記載されている。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。結晶化ビニメチニブおよび結晶化ビニメチニブを調製する方法は、その開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０６３０２４に記載されている。
【００６４】
用語「癌」、「癌性」または「悪性」とは、通常、未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における身体的状態を指すまたは説明する。癌の例として、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫および肉腫が挙げられる。このような癌のより特定の例として、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（転移性非小細胞肺癌を含む）、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎細胞癌、腎癌（進行性腎細胞癌を含む）、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌（マイクロサテライト安定性転移性結腸直腸癌などの転移性結腸直腸癌を含む）、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異体黒色腫、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異体黒色腫を含む切除不能または転移性黒色腫を含む）、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、神経膠芽腫多形、子宮頸癌、脳癌、胃癌、尿路上皮癌腫（局所進行性または転移性尿路上皮癌腫を含む）、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌腫および頭頸部癌（頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌を含む）が挙げられる。一態様では、癌は結腸直腸癌である。一態様では、癌は、転移性結腸直腸癌である。一態様では、癌は、マイクロサテライト安定性転移性結腸直腸癌である。一態様では、癌は黒色腫である。一態様では、癌は膵臓癌である。一態様では、癌は甲状腺癌である。
【００６５】
世界で、結腸直腸癌は、男性において３番目に最も一般的な種類の癌であり、女性では２番目に最も一般的であり、２０１２年には、およそ１４０万の新規診断があった。２０１２年には世界的に、およそ６９４，０００人の死亡が、結腸直腸癌に起因していた。結腸直腸腫瘍におけるマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）の罹患率は、ステージによって変わり、早期ステージ、切除可能腫瘍の８０％近く、ＭＳＳを示す進行性転移性腫瘍のおよそ６７％であった。
【００６６】
用語「併用療法」とは、本明細書において、期間の間の、２つの異なる治療上活性な薬剤（すなわち、組合せの成分または組合せパートナー）（例えば、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩およびＰＤ−１結合アンタゴニスト）の投薬計画を指し、治療上活性な薬剤は、医療関係者によって処方された様式で、または本明細書において定義されるように規制当局に従って、一緒にまたは別個に投与される。一態様では、併用療法は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびニボルマブであるＰＤ−１結合アンタゴニストの組合せから本質的になる。一態様では、併用療法は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびペムブロリズマブであるＰＤ−１結合アンタゴニストの組合せから本質的になる。
【００６７】
当技術分野で理解され得るように、併用療法は、患者に一定期間の間投与され得る。いくつかの態様では、期間は、患者への種々の癌治療的処置／薬剤または癌治療的処置／薬剤の種々の組合せの投与後に生じる。いくつかの態様では、期間は、患者への種々の癌治療的処置／薬剤または癌治療的処置／薬剤の種々の組合せの投与の前に生じる。いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストの投与およびビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与は、実質的に同時に生じる。いくつかの態様では、患者へのＰＤ−１結合アンタゴニストの投与は、期間の間に、患者へのビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与の前に生じる。いくつかの態様では、患者へのビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与は、期間の間に、患者へのＰＤ−１結合アンタゴニストの投与の前に生じる。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、外科的処置（例えば、腫瘍切除および／またはリンパ節切除）および／または抗癌療法（例えば、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤、例えば、エンコラフェニブを含まない薬剤）を施される。いくつかの態様では、患者は、期間の間にＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を投与されない。
【００６８】
適した期間は、当業者（例えば、医師）によって決定され得る。当技術分野では理解され得るように、適した期間は、患者における疾患のステージ、患者の体重および性別、臨床治験ガイドライン（例えば、ｆｄａ．ｇｏｖ  ｗｅｂｓｉｔｅでのもの）および承認された薬物ラベルに関する情報のうち１つまたは複数に基づいて当業者によって決定され得る。例えば、適した期間は、例えば、１週間〜２年、１週間〜２２カ月、１週間〜２０カ月、１週間〜１８カ月、１週間〜１６カ月、１週間〜１４カ月、１週間〜１２カ月、１週間〜１０カ月、１週間〜８カ月、１週間〜６カ月、１週間〜４カ月  １週間〜２カ月、１週間〜１カ月、２週間〜２年、２週間〜２２カ月、２週間〜２０カ月、２週間〜１８カ月、２週間〜１６カ月、２週間〜１４カ月、２週間〜１２カ月、２週間〜１０カ月、２週間〜８カ月、２週間〜６カ月、２週間〜４カ月、２週間〜２カ月、２週間〜１カ月、１カ月〜２年、１カ月〜２２カ月、１カ月〜２０カ月、１カ月〜１８カ月、１カ月〜１６カ月、１カ月〜１４カ月、１カ月〜１２カ月、１カ月〜１０カ月、１カ月〜８カ月、１カ月〜６カ月、１カ月〜４カ月、１カ月〜２カ月、２カ月〜２年、２カ月〜２２カ月、２カ月〜２０カ月、２カ月〜１８カ月、２カ月〜１６カ月、２カ月〜１４カ月、２カ月〜１２カ月、２カ月〜１０カ月、２カ月〜８カ月、２カ月〜６カ月、２カ月〜４カ月、３カ月〜２年、３カ月〜２２カ月、３カ月〜２０カ月、３カ月〜１８カ月、３カ月〜１６カ月、３カ月〜１４カ月、３カ月〜１２カ月、３カ月〜１０カ月、３カ月〜８カ月、３カ月〜６カ月、４カ月〜２年、４カ月〜２２カ月、４カ月〜２０カ月、４カ月〜１８カ月、４カ月〜１６カ月、４カ月〜１４カ月、４カ月〜１２カ月、４カ月〜１０カ月、４カ月〜８カ月、４カ月〜６カ月、６カ月〜２年、６カ月〜２２カ月、６カ月〜２０カ月、６カ月〜１８カ月、６カ月〜１６カ月、６カ月〜１４カ月、６カ月〜１２カ月、６カ月〜１０カ月、６カ月〜８カ月、８カ月〜２年、８カ月〜２２カ月、８カ月〜２０カ月、８カ月〜１８カ月、８カ月〜１６カ月、８カ月〜１４カ月、８カ月〜１２カ月、８カ月〜１０カ月、１０カ月〜２年、１０カ月〜２２カ月、１０カ月〜２０カ月、１０カ月〜１８カ月、１０カ月〜１６カ月、１０カ月〜１４カ月、１０カ月〜１２カ月、１２カ月〜２年、１２カ月〜２２カ月、１２カ月〜２０カ月、１２カ月〜１８カ月、１２カ月〜１６カ月または１２カ月〜１４カ月（両端を含む）であり得る。
【００６９】
本明細書において、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」または「治療上有効な量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。予防的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症および疾患の発達の間に提示する中間の病理学的表現型を含む、疾患の、リスクを排除することまたは低減すること、重症度を減少することまたは発生を遅延することを含む。治療的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、罹患率の低減などの臨床結果または種々の疾患もしくは状態（例えば、癌など）の１つもしくは複数の症状の寛解、疾患を処置するために必要なその他の医薬の用量の減少、別の投薬の効果の増強および／または疾患の進行の遅延を含む。有効投与量は、１つまたは複数の投与で投与され得る。本発明の目的上、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床関連で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物とともに達成される場合もある。したがって、「有効投与量」は、１種または複数のその他の薬剤とともに、望ましい結果が達成され得る、または達成される場合には、１種または複数の治療薬を投与することに関連して考えられてもよく、単剤が有効量で与えられると考えられてもよい。癌の処置に関連して、有効量とは、（１）腫瘍の大きさを低減する、（２）腫瘍転移の発生を阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度まで阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌と関連する徴候または症状のうち１種または複数をある程度まで軽減する（または好ましくは、排除する）効果を有する量を指す場合もある。用量および投与計画の治療的または薬理学的有効性はまた、これらの特定の腫瘍を有する患者において疾患管理および／または全生存を誘導、増強、維持または延長する能力として特性決定されることができ、これらは、疾患進行前の時間の延長として測定され得る。
【００７０】
用語「Ｑ２Ｗ」は、本明細書において、２週間毎に１回を意味する。
用語「Ｑ３Ｗ」とは、本明細書において、３週間毎に１回を意味する。
用語「ＢＩＤ」は、本明細書において、１日２回を意味する。
【００７１】
「腫瘍」とは、癌と診断された、またはそれを有すると疑われる対象に適用される場合、任意の大きさの悪性または悪性の可能性が高い新生物または組織腫瘤を指し、原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、普通、嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な成長または腫瘤である。種々の種類の固形腫瘍が、それを形成する細胞の種類について名付けられている。固形腫瘍の例として、肉腫、癌腫およびリンパ腫がある。白血病（血液の癌）は、全般的に固形腫瘍を形成しない（国立癌研究所、癌用語の辞書）。
【００７２】
用語「進行した」とは、本明細書において、固形腫瘍と関連する場合に、局所進行性（非転移性）疾患および転移性疾患を含む。治癒的意図を用いて処置される場合も、または処置されない場合もある局所進行性固形腫瘍および治癒的意図を用いて処置され得ない転移性疾患は、本発明において使用されるような、「進行した固形腫瘍」の範囲内に含まれる。当業者ならば、患者において進行した固形腫瘍を認識および診断できるであろう。
【００７３】
「腫瘍量」はまた、「腫瘍負荷」とも呼ばれ、身体中に分散された腫瘍材料の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を含む身体中の癌細胞の総数または腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍量は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、対象から除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像処理（ＭＲＩ）スキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することなどによって決定され得る。
【００７４】
用語「腫瘍の大きさ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍の大きさは、例えば、対象からの除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することによってなど、当技術分野で公知の様々な方法によって決定され得る。
【００７５】
「個々の応答」または「応答」は、制限するものではないが、（１）減速または完全停止を含む、疾患進行（例えば、癌進行）のある程度までの阻害、（２）腫瘍の大きさの低減、（３）隣接末梢臓器および／または組織への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）（５）疾患または障害（例えば、癌）と関連する１つもしくは複数の症状のある程度までの軽減、（６）全生存および無増悪生存期間を含む生存の長さの増大または延長および／または（７）処置後所与の時点での死亡率の減少を含む、個体にとっての利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
【００７６】
医薬を用いる処置に対する患者の「有効応答」または患者の「応答性」および同様の単語は、癌などの疾患または障害のリスクにある、またはそれを患っている患者に与えられる臨床的または治療的利益を指す。一態様では、このような利益は、生存（全生存および／または無増悪生存期間を含む）の延長、客観的奏効（完全奏効または部分奏効を含む）をもたらすことまたは癌の徴候もしくは症状を改善することのうち任意の１つまたは複数を含む。
【００７７】
「客観的奏効」または「ＯＲ」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。「客観的奏効率」（ＯＲＲ）とは、最小期間の間、所定量の腫瘍の大きさの低減を有する患者の割合を指す。全般的に、ＯＲＲとは、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【００７８】
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、本明細書において、処置に応じた癌のすべての徴候の消失（例えば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、癌が治癒されたことを常に意味するものではない。
【００７９】
本明細書において、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応じた、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変の大きさ、または身体における癌の程度の減少を指す。例えば、いくつかの態様では、ＰＲは、参照としてベースラインＳＬＤをとりながらの、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計における少なくとも３０％の減少を指す。
【００８０】
「持続奏効」とは、処置の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、医薬投与の開始時の大きさと比較して同一の大きさである場合も、より小さい場合もある。いくつかの態様では、持続奏効は、処置期間と少なくとも同一の期間、処置期間の少なくとも１．５×、２×、２．５×または３×の長さまたはそれより長い期間を有する。
【００８１】
本明細書において、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、処置されている疾患（例えば、癌）が悪化しない処置期間の間および処置期間後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を起こした時間量ならびに患者が安定疾患を起こした時間量を含み得る。
【００８２】
本明細書において、「全生存」（ＯＳ）とは、特定の期間後に生存している可能性が高い群中の個体のパーセンテージを指す。
本発明の目的上「奏効の持続期間」とは、薬物処置による腫瘍モデル成長阻害の実証から、前処置成長率と同様の成長率の回復の獲得の時間までの時間を意味する。
【００８３】
「生存の延長」とは、未処置患者に対する（すなわち、医薬を用いて処置されない患者に対する）処置患者における全生存または無増悪生存期間の全体的な増大を意味する。
本明細書において、「薬物関連毒性」、「注入関連反応」および「免疫関連有害事象」（「ｉｒＡＥ」）およびその重症度またはグレードは、米国国立癌研究所の有害事象の一般技術用語判定基準ｖ４．０（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）に例示され、定義されるとおりである。
【００８４】
「ヘテロ接合性の消失スコア」または「ＬＯＨスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織におけるゲノムＬＯＨのパーセンテージを指す。パーセンテージゲノムＬＯＨおよびその算出は、Ｓｗｉｓｈｅｒら（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１８巻（１号）：７５〜８７頁、２０１７年１月）に記載されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＭｅｄｉｃｉｎｅのＮＧＳベースのＴ５アッセイが挙げられる。
【００８５】
「相同組換え欠乏スコア」または「ＨＲＤスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織における、ヘテロ接合性の消失（「ＬＯＨ」）、テロメア対立遺伝子不均衡（「ＴＡＩ」）および大規模状態遷移（「ＬＳＴ」）の加重されていない数的合計を指す。ＨＲＤスコアはＬＯＨおよびＬＯＨスコアと一緒に、ならびにその算出は、それらの開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴｉｍｍｓら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４年１２月５日；１６巻（６号）：４７５頁、ＴｅｌｌｉらＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２２巻（１５号）；３７６４〜７３頁２０１６年に記載されている。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、ＭｙｒｉａｄのＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイが挙げられる（Ｍｉｒｚａら  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６年１２月１日；３７５巻（２２号）：２１５４〜２１６４頁、２０１６年）。
【００８６】
用語「腫瘍比率スコア」または「ＴＰＳ」とは、本明細書において、サンプルの免疫組織化学試験において部分または完全膜染色を示す生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを指す。本明細書において使用される「ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア」は、サンプルのＰＤ−Ｌ１発現免疫組織化学試験において部分または完全膜染色を示す生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを指す。例示的サンプルとして、制限するものではないが、生体サンプル、組織サンプル、ホルマリンン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト組織サンプルおよびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト腫瘍組織サンプルが挙げられる。例示的ＰＤ−Ｌ１発現免疫組織化学試験として、制限するものではないが、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ＰｈａｒｍＤｘ（ＦＤＡ承認、Ｄａｃｏ）、Ｖｅｎｔａｎａ  ＰＤ−Ｌ１  ＳＰ２６３アッセイおよび国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７３７１２に記載された試験が挙げられる。
【００８７】
いくつかの態様では、それだけには限らないが、「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏効」、「進行性の疾患」、「安定な疾患」、「無増悪生存期間」、「奏効の持続期間」を含む、本明細書において記載される方法の抗癌効果は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）以外の局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者においてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７頁）、ならびに転移性ＣＲＰＣを有する患者においてはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１およびＰＣＷＧ３を使用して（Ｓｃｈｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６年４月２０日；３４巻（１２号）：１４０２〜１８頁）研究者によって定義され、評価されるとおりである。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７およびＳｃｈｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６年４月２０日；３４巻（１２号）：１４０２〜１８頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８８】
いくつかの態様では、それだけには限らないが、「免疫関連客観的奏効」（ｉｒＯＲ）、「免疫関連完全奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連部分奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連進行性疾患」（ｉｒＰＤ）、「免疫関連安定疾患」（ｉｒＳＤ）、「免疫関連無増悪生存期間」（ｉｒＰＦＳ）、「免疫関連奏効持続期間」（ｉｒＤＲ）を含む本明細書において記載される方法の抗癌効果は、転移性ＣＲＰＣを有する患者以外の、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者についての免疫関連奏効判定基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ、Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁）によって定義され、評価されるとおりである。Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本明細書において、「と組み合わせて」とは、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの、別個の投与量としての同時の、逐次のまたは断続的な投与を指す。
【００９０】
用語「相加的」は、併用療法の２種の成分の組合せの結果が、個々に化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤各々の合計と同等であることを意味するように使用される。用語「相加的」は、個別の成分各々の使用を上回る、処置されている疾患状態または障害の改善がないことを意味する。
【００９１】
用語「相乗作用」または「相乗的」は、併用療法の２種の治療薬の組合せの効果が、単独で投与される各薬剤の効果の合計よりも大きいことを意味するように本明細書において使用される。「相乗的量」または「相乗的に有効な量」は、「相乗的」が、本明細書において定義されるように、相乗作用をもたらす２種の組合せパートナーの組合せの量である。２種の組合せパートナー間の相乗的相互作用、効果の最適範囲および効果の各成分の絶対用量範囲を決定することは、処置を必要とする患者への種々のｗ／ｗ（重量あたりの重量）比範囲および用量にわたる組合せパートナーの投与によって決定的に測定され得る。しかし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよびその他の種における効果の予測である可能性があり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、相乗作用を測定するために本明細書において記載されるように存在し、このような研究の結果はまた、薬物動態／薬力学的方法の適用によって、ヒトおよびその他の種において必要な有効用量および血漿中濃度比範囲および絶対用量および血漿中濃度を予測するために使用され得る。例えば、本明細書において記載される癌の技術分野によって承認されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物モデルは、当技術分野で公知であり、実施例に記載されている。例示的相互作用として、それだけには限らないが、治療効力の増強、同等または増大したレベルの有効性での投与量の減少、薬物耐性の発生の低減または遅延および同時増強または同等の治療作用および不要の副作用の低減が挙げられる。
【００９２】
例えば、２種の治療薬の相乗比は、本明細書において記載される癌のいずれかの技術分野によって承認されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、癌細胞株）またはｉｎ  ｖｉｖｏ（動物モデル）モデルにおいて相乗作用を決定することによって同定され得る。本明細書において記載される癌の癌細胞株およびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルの限定されない例は、実施例に記載されている。技術分野によって承認された癌細胞株およびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのさらなる例は、当技術分野で公知である。
【００９３】
いくつかの態様では、「相乗作用」とは、本明細書において、作用、例えば、本明細書において記載されるような臨床結果を含む有益なまたは所望の結果のいずれか、例えば、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストが単独で投与される場合に観察される作用の合計よりも大きい、増殖性疾患、特に、癌の症候性進行またはその症状の減速をもたらす、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの組合せを指す。
【００９４】
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法は、１日から２年の間（例えば、１日から２２カ月の間、１日から２０カ月の間、１日から１８カ月の間、１日から１６カ月の間、１日から１４カ月の間、１日から１２カ月の間、１日から１０カ月の間、１日から９カ月の間、１日から８カ月の間、１日から７カ月の間、１日から６カ月の間、１日から５カ月の間、１日から４カ月の間、１日から３カ月の間、１日から２カ月の間、１日から１カ月の間、１週間から２年の間、１週間から２２カ月の間、１週間から２０カ月の間、１週間から１８カ月の間、１週間から１６カ月の間、１週間から１４カ月の間、１週間から１２カ月の間、１週間から１０カ月の間、１週間から９カ月の間、１週間から８カ月の間、１週間から７カ月の間、１週間から６カ月の間、１週間から５カ月の間、１週間から４カ月の間、１週間から３カ月の間、１週間から２カ月の間、１週間から１カ月の間、２週間から２年の間、２週間から２２カ月の間、２週間から２０カ月の間、２週間から１８カ月の間、２週間から１６カ月の間、２週間から１４カ月の間、２週間から１２カ月の間、２週間から１０カ月の間、２週間から９カ月の間、２週間から８カ月の間、２週間から７カ月の間、２週間から６カ月の間、２週間から５カ月の間、２週間から４カ月の間、２週間から３カ月の間、２週間から２カ月の間、２週間から１カ月の間、１カ月から２年の間、１カ月から２２カ月の間、１カ月から２０カ月の間、１カ月から１８カ月の間、１カ月から１６カ月の間、１カ月から１４カ月の間、１カ月から１２カ月の間、１カ月から１０カ月の間、１カ月から９カ月の間、１カ月から８カ月の間、１カ月から７カ月の間、１カ月から６カ月の間、１カ月から６カ月の間、１カ月から５カ月の間、１カ月から４カ月の間、１カ月から３カ月の間、１カ月から２カ月の間、２カ月から２年の間、２カ月から２２カ月の間、２カ月から２０カ月の間、２カ月から１８カ月の間、２カ月から１６カ月の間、２カ月から１４カ月の間、２カ月から１２カ月の間、２カ月から１０カ月の間、２カ月から９カ月の間、２カ月から８カ月の間、２カ月から７カ月の間、２カ月から６カ月の間または２カ月から５カ月の間、２カ月から４カ月の間、３カ月から２年の間、３カ月から２２カ月の間、３カ月から２０カ月の間、３カ月から１８カ月の間、３カ月から１６カ月の間、３カ月から１４カ月の間、３カ月から１２カ月の間、３カ月から１０カ月の間、３カ月から８カ月の間、３カ月から６カ月の間、４カ月から２年の間、４カ月から２２カ月の間、４カ月から２０カ月の間、４カ月から１８カ月の間、４カ月から１６カ月の間、４カ月から１４カ月の間、４カ月から１２カ月の間、４カ月から１０カ月の間、４カ月から８カ月の間、４カ月から６カ月の間、６カ月から２年の間、６カ月から２２カ月の間、６カ月から２０カ月の間、６カ月から１８カ月の間、６カ月から１６カ月の間、６カ月から１４カ月の間、６カ月から１２カ月の間、６カ月から１０カ月の間または６カ月から８カ月の間）の期間の併用療法を用いる処置後の患者において１種または複数の固形腫瘍の容量の１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）の低減をもたらし得る（例えば、処置の前の患者における１種または複数の固形腫瘍の大きさと比較して）。
【００９５】
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法のいずれも、癌を有する患者において転移を発生するリスクまたはさらなる転移を発生するリスクの１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）の低減を提供し得る。
【００９６】
語句「生存の時間」とは、医療専門家による哺乳動物における癌（例えば、本明細書において記載される癌のいずれか）の同定または診断と、哺乳動物の死亡の時間（癌によって引き起こされた）の間の時間の長さを意味する。癌を有する哺乳動物において生存の時間を増大する方法が、本明細書において記載されている。
【００９７】
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法のいずれも、患者の生存の時間の増大（例えば、１％〜４００％、１％〜３８０％、１％〜３６０％、１％〜３４０％、１％〜３２０％、１％〜３００％、１％〜２８０％、１％〜２６０％、１％〜２４０％、１％〜２２０％、１％〜２００％、１％〜１８０％、１％〜１６０％、１％〜１４０％、１％〜１２０％、１％〜１００％、１％〜９５％、１％〜９０％、１％〜８５％、１％〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、５％〜４００％、５％〜３８０％、５％〜３６０％、５％〜３４０％、５％〜３２０％、５％〜３００％、５％〜２８０％、５％〜２６０％、５％〜２４０％、５％〜２２０％、５％〜２００％、５％〜１８０％、５％〜１６０％、５％〜１４０％、５％〜１２０％、５％〜１００％、５％〜９０％、５％〜８０％、５％〜７０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜３０％、５％〜２０％、５％〜１０％、１０％〜４００％、１０％〜３８０％、１０％〜３６０％、１０％〜３４０％、１０％〜３２０％、１０％〜３００％、１０％〜２８０％、１０％〜２６０％、１０％〜２４０％、１０％〜２２０％、１０％〜２００％、１０％〜１８０％、１０％〜１６０％、１０％〜１４０％、１０％〜１２０％、１０％〜１００％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜４００％、２０％〜３８０％、２０％〜３６０％、２０％〜３４０％、２０％〜３２０％、２０％〜３００％、２０％〜２８０％、２０％〜２６０％、２０％〜２４０％、２０％〜２２０％、２０％〜２００％、２０％〜１８０％、２０％〜１６０％、２０％〜１４０％、２０％〜１２０％、２０％〜１００％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜４００％、３０％〜３８０％、３０％〜３６０％、３０％〜３４０％、３０％〜３２０％、３０％〜３００％、３０％〜２８０％、３０％〜２６０％、３０％〜２４０％、３０％〜２２０％、３０％〜２００％、３０％〜１８０％、３０％〜１６０％、３０％〜１４０％、３０％〜１２０％、３０％〜１００％、３０％〜９０％、３０％〜８０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、３０％〜４０％、４０％〜４００％、４０％〜３８０％、４０％〜３６０％、４０％〜３４０％、４０％〜３２０％、４０％〜３００％、４０％〜２８０％、４０％〜２６０％、４０％〜２４０％、４０％〜２２０％、４０％〜２００％、４０％〜１８０％、４０％〜１６０％、４０％〜１４０％、４０％〜１２０％、４０％〜１００％、４０％〜９０％、４０％〜８０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、４０％〜５０％、５０％〜４００％、５０％〜３８０％、５０％〜３６０％、５０％〜３４０％、５０％〜３２０％、５０％〜３００％、５０％〜２８０％、５０％〜２６０％、５０％〜２４０％、５０％〜２２０％、５０％〜２００％、５０％〜１８０％、５０％〜１６０％、５０％〜１４０％、５０％〜１４０％、５０％〜１２０％、５０％〜１００％、５０％〜９０％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、５０％〜６０％、６０％〜４００％、６０％〜３８０％、６０％〜３６０％、６０％〜３４０％、６０％〜３２０％、６０％〜３００％、６０％〜２８０％、６０％〜２６０％、６０％〜２４０％、６０％〜２２０％、６０％〜２００％、６０％〜１８０％、６０％〜１６０％、６０％〜１４０％、６０％〜１２０％、６０％〜１００％、６０％〜９０％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜４００％、７０％〜３８０％、７０％〜３６０％、７０％〜３４０％、７０％〜３２０％、７０％〜３００％、７０％〜２８０％、７０％〜２６０％、７０％〜２４０％、７０％〜２２０％、７０％〜２００％、７０％〜１８０％、７０％〜１６０％、７０％〜１４０％、７０％〜１２０％、〜１００％、７０％〜９０％、７０％〜８０％、８０％〜４００％、８０％〜３８０％、８０％〜３６０％、８０％〜３４０％、８０％〜３２０％、８０％〜３００％、８０％〜２８０％、８０％〜２６０％、８０％〜２４０％、８０％〜２２０％、８０％〜２００％、８０％〜１８０％、８０％〜１６０％、８０％〜１４０％、８０％〜１２０％、８０％〜１００％、８０％〜９０％、９０％〜４００％、９０％〜３８０％、９０％〜３６０％、９０％〜３４０％、９０％〜３２０％、９０％〜３００％、９０％〜２８０％、９０％〜２６０％、９０％〜２４０％、９０％〜２２０％、９０％〜２００％、９０％〜１８０％、９０％〜１６０％、９０％〜１４０％、９０％〜１２０％、９０％〜１００％、１００％〜４００％、１００％〜３８０％、１００％〜３６０％、１００％〜３４０％、１００％〜３２０％、１００％〜３００％、１００％〜２８０％、１００％〜２６０％、１００％〜２４０％、１００％〜２２０％、１００％〜２００％、１００％〜１８０％、１００％〜１６０％、１００％〜１４０％、１００％〜１２０％、１２０％〜４００％、１２０％〜３８０％、１２０％〜３６０％、１２０％〜３４０％、１２０％〜３２０％、１２０％〜３００％、１２０％〜２８０％、１２０％〜２６０％、１２０％〜２４０％、１２０％〜２２０％、１２０％〜２００％、１２０％〜１８０％、１２０％〜１６０％、１２０％〜１４０％、１４０％〜４００％、１４０％〜３８０％、１４０％〜３６０％、１４０％〜３４０％、１４０％〜３２０％、１４０％〜３００％、１４０％〜２８０％、１４０％〜２６０％、１４０％〜２４０％、１４０％〜２２０％、１４０％〜２００％、１４０％〜１８０％、１４０％〜１６０％、１６０％〜４００％、１６０％〜３８０％、１６０％〜３６０％、１６０％〜３４０％、１６０％〜３２０％、１６０％〜３００％、１６０％〜２８０％、１６０％〜２６０％、１６０％〜２４０％、１６０％〜２２０％、１６０％〜２００％、１６０％〜１８０％、１８０％〜４００％、１８０％〜３８０％、１８０％〜３６０％、１８０％〜３４０％、１８０％〜３２０％、１８０％〜３００％、１８０％〜２８０％、１８０％〜２６０％、１８０％〜２４０％、１８０％〜２２０％、１８０％〜２００％、２００％〜４００％、２００％〜３８０％、２００％〜３６０％、２００％〜３４０％、２００％〜３２０％、２００％〜３００％、２００％〜２８０％、２００％〜２６０％、２００％〜２４０％、２００％〜２２０％、２２０％〜４００％、２２０％〜３８０％、２２０％〜３６０％、２２０％〜３４０％、２２０％〜３２０％、２２０％〜３００％、２２０％〜２８０％、２２０％〜２６０％、２２０％〜２４０％、２４０％〜４００％、２４０％〜３８０％、２４０％〜３６０％、２４０％〜３４０％、２４０％〜３２０％、２４０％〜３００％、２４０％〜２８０％、２４０％〜２６０％、２６０％〜４００％、２６０％〜３８０％、２６０％〜３６０％、２６０％〜３４０％、２６０％〜３２０％、２６０％〜３００％、２６０％〜２８０％、２８０％〜４００％、２８０％〜３８０％、２８０％〜３６０％、２８０％〜３４０％、２８０％〜３２０％、２８０％〜３００％、３００％〜４００％、３００％〜３８０％、３００％〜３６０％、３００％〜３４０％、または３００％〜３２０％）をもたらし得る（例えば、同様の癌を有し、種々の処置を施されている、または処置を受け取っていない患者と比較して）。
【００９８】
本明細書において、用語「サイトカイン」とは、全般的に、細胞間媒介物質として別の細胞で作用する、またはタンパク質を産生する細胞上で自己分泌効果を有する、ある細胞集団によって放出されるタンパク質を指す。このようなサイトカインの例として、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含む、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ−Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３など）、ＩＬ−３１；腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−ｌ−３；ならびに白血病阻害剤因子（「ＬＩＦ」）、繊毛様神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）およびキットリガンド（「Ｌ」）を含むその他のポリペプチド因子が挙げられる。
【００９９】
本明細書において、用語「ケモカイン」とは、白血球の走化作用および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒および腫瘍発生のプロセスを誘発する。例示的ケモカインとして、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒトホモログが挙げられる。
【０１００】
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群の除外を意味しないと理解される。文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の参照を含む。例えば、「１種の」賦形剤は、１種または複数の賦形剤を含む。本明細書で記載される本発明の側面および変形は、「からなる」および／または「本質的にからなる」側面および変形を含むことが理解される。いくつかの態様では、本明細書において開示されるような投与ステップから本質的になる方法は、患者が前の療法（期間の前に患者に投与された）に失敗している、またはこのような前の療法に対して不応性であった、および／または癌が転移しているもしくは再発している方法を含む。いくつかの態様では、本明細書において開示されるような投与ステップから本質的になる方法は、患者が、本明細書において開示されるようなこのような投与ステップの前に、それと実質的に同時に、その後に、手術、放射線および／またはその他のレジメンを受ける、および／または患者が、本明細書において開示されるようなこのような投与ステップ後にその他の化学的および／または生物学的治療薬を投与される方法を含む。
【０１０１】
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用され得る。材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定することを意図していない。
方法、使用および医薬
一態様では、一定量の、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤は、一定量のＰＤ−１結合アンタゴニストと組み合わせて使用され、量は一緒になって、癌の処置において有効である。
【０１０２】
一態様では、本発明の併用療法の組合せパートナーの各々の治療上有効な量は、（例えば、期間の間に）別個に投与され、同時に、任意の順序で、特定のまたは変動する時間間隔で、逐次、もしくは断続的に投与されてもよい。
【０１０３】
一態様では、癌を含む増殖性疾患を処置する方法であって、期間の間に、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストから本質的になる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、個々の組合せパートナーは、共同で治療上有効な量で（例えば、相乗的に有効な量で）投与される、前記方法が、本明細書において提供される。本発明の併用療法の個々の組合せパートナーは、期間の間に、毎日のまたは断続的な投与量で投与され得る。本発明の併用療法の個々の組合せパートナーは、期間の間に、異なる時間に任意の順序で別個に、または期間の間に、分割された組合せ形態で同時に投与され得る。一態様では、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤は、期間の間に、１日１回または１日２回のいずれかで毎日投与される。一態様では、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤は、期間の間に、１日２回毎日投与される。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、期間の間に、毎週投与される。一態様では、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、２週間毎に投与される（Ｑ２Ｗ）。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、期間の間に、３週間毎に投与される（Ｑ３Ｗ）。したがって、本発明は、期間の間の、同時または交互処置のすべてのこのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。
【０１０４】
用語「共同で治療上有効な量」とは、本明細書において、本明細書において記載される組合せの治療薬が、相互作用（例えば、共同治療効果、例えば、相乗作用）を示すような時間間隔で、患者に同時にまたは別個に（例えば、時差的な様式、例えば、順番を特定した様式で）与えられる場合を意味する。これが当てはまるか否かは、血液レベルを追跡することおよび組合せ成分が、少なくとも特定の時間間隔の間、処置されるべきヒトの血液中に存在することを示すことによって特に決定され得る。
【０１０５】
一態様では、増殖性疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、期間の間に、増殖性疾患に対して共同で治療上有効な量で、本明細書において記載される併用療法を投与することを含む、から本質的になる、またはからなる、前記方法が本明細書において提供される。一態様では、増殖性疾患は癌である。一態様では、癌は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、進行性非小細胞肺癌、非小細胞肺癌（転移性非小細胞肺癌を含む）、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎癌（進行性腎細胞癌を含む）、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌（マイクロサテライト安定性転移性結腸直腸癌などの転移性結腸直腸癌を含む）、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異体黒色腫、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異体黒色腫を含む切除不能または転移性黒色腫を含む）、進行性黒色腫、マイクロサテライト高不安定性癌、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、神経膠芽腫多形、子宮頸癌、脳癌、胃癌、尿路上皮癌腫（局所進行性または転移性尿路上皮癌腫を含む）、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌腫、頭頸部扁平上皮癌および頭頸部癌（頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌を含む）から選択される。一態様では、癌は結腸直腸癌である。一態様では、癌は、転移性結腸直腸癌である。一態様では、癌は、マイクロサテライト安定性転移性結腸直腸癌である。一態様では、癌は黒色腫である。一態様では、癌は膵臓癌である。一態様では、癌は甲状腺癌である。
【０１０６】
一態様では、癌は、非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫、乳癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、子宮癌、子宮頸癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳癌、皮膚癌および中皮腫から選択される。
【０１０７】
一態様では、癌は膵臓癌である。一態様では、膵臓癌は、ＭＭＳ／ＭＭＲ能力を有する膵管腺癌である。一態様では、癌は卵巣癌である。一態様では、癌は結腸直腸癌である。一態様では、癌は、転移性結腸直腸癌である。一態様では、癌は胃癌である。一態様では、癌は黒色腫である。一態様では、癌は進行性切除不能または転移性黒色腫である。一態様では、癌は乳癌である。一態様では、癌はトリプルネガティブ乳癌である。一態様では、癌は膀胱癌である。一態様では、癌は非小細胞肺癌である。一態様では、癌は、進行性または転移性ＰＤ−Ｌ１陽性非小細胞肺癌である。
【０１０８】
いくつかの態様では、対象は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、化学療法、ターゲッティングされる治療薬（例えば、単独療法としてのキイトルーダ、オプジーボまたはビニメチニブもしくはその医薬上許容される塩またはＭＥＫ阻害剤（例えば、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩）およびＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）の組合せ）、放射線療法および手術から独立に選択される少なくとも１つの抗癌処置を用いる処置を用いてこれまでに処置されていた。
【０１０９】
用語「化学療法」または「化学療法薬」とは、本明細書において、癌の処置のための化学療法薬または２種、３種、４種もしくはそれより多い化学療法薬の組合せを指す。化学療法が、２種以上の化学療法薬からなる場合には、化学療法薬は、患者に、同一処置サイクルにおいて、同日にまたは異なる日に投与され得る。
【０１１０】
「化学療法薬」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法薬の例として、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；エチレンイミンおよびアルトレタミンを含めたメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリナール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）を含む）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照のこと）などの抗生物質；ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ド��ソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのフルオロピリミジン含有化学療法薬などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどのアンチアドレナール；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）などのマイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａ��ａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））およびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））としても知られるパクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子製剤；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語、ＣＨＯＰ、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）と組み合わせて用いる処置計画の略語、ＦＯＬＦＯＸならびにイリノテカンおよびオキサリプラチンおよび５−フルオロウラシルを用いる処置計画の略語、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩなどの上記のうち２種以上の組合せが挙げられる。
【０１１１】
化学療法薬のさらなる例として、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断または阻害するように作用し、全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）または全身（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ）処置の形態であることが多い抗ホルモン剤が挙げられる。それらは、それ自体ホルモンであり得る。例として、例えば、タモキシフェン（ＮＡＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＥＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含めた抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制またはシャットダウンするように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリンなどの黄体（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などが挙げられる。さらに、化学療法薬のこのような定義は、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロン酸（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソレンヌクレオシドシトシン類似体）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）；ならびに上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体を含む。
【０１１２】
「白金ベースの化学療法」とは、本明細書において、少なくとも１種の化学療法薬が、白金の配位化合物である化学療法を指す。例示的な白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、シスプラチンと組み合わせたゲムシタビン、ペメトレメド（ｐｅｍｅｔｒｅｍｅｄ）と組み合わせたカルボプラチンが挙げられる。
【０１１３】
「ターゲッティングされる治療薬」は、本明細書において、迅速に分裂する細胞を単純に干渉するのではなく（例えば、伝統的な化学療法を用いて）、発癌および腫瘍成長にとって必要とされる特異的にターゲッティングされる分子を干渉することによって癌細胞の成長を遮断する分子を含み、指し、それだけには限らないが、受容体チロシンキナーゼ−ターゲッティングされる治療薬（例えば、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブおよびトラスツズマブ）、シグナル伝達経路阻害剤（例えば、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）およびアポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ）））および血管新生がターゲッティングされる療法（例えば、アフリベルセプトおよびベバシズマブ）が挙げられる。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、化学療法である。一態様では、化学療法は、白金ベースの化学療法およびフルオロピリミジン含有療法のうち１種または複数から選択される。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、白金ベースの化学療法である。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、フルオロピリミジン含有化学療法（例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ））である。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカンおよびオキサリプラチンの化学療法処置計画）である。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（イリノテカンおよびオキサリプラチンプラス５−フルオロウラシルの化学療法計画）である。一態様では、癌は、白金ベースの化学療法を用いる前の処置の後に進行していた。
【０１１４】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、不成功であった（例えば、医師によって決定されるような治療上不成功）。
【０１１５】
一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、血管新生がターゲッティングされる薬剤を含む。
一態様では、患者は、期間の前に、手術を施されていた。手術の限定されない例として、例えば、直視下手術または最小侵襲性手術が挙げられる。手術として、例えば、全腫瘍の除去、腫瘍の減量または対象において疼痛もしくは圧力を引き起こしている腫瘍の除去を挙げることができる。癌を有する対象で直視下手術および最小侵襲性手術を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【０１１６】
一態様では、患者は、期間の前に放射線療法を受けていた。放射線療法の限定されない例として、外部照射ビーム療法（例えば、キロボルトＸ線またはメガボルトＸ線を使用する外部ビーム療法）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも呼ばれる）は、例えば、低用量内部放射線療法または高用量内部放射線療法の使用を含み得る。低用量内部放射線療法は、例えば、小さい放射活性ペレット（シードとも呼ばれる）を、対象中の癌組織中またはその近位に挿入することを含む。高用量内部放射線療法は、例えば、薄いチューブ（例えば、カテーテル）またはインプラントを対象中の癌組織中またはその近位に挿入することおよび照射機器を使用して高用量の放射線を薄いチューブまたはインプラントに送達することを含む。癌を有する対象で放射線療法を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【０１１７】
一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、錠剤として投与される。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１４ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ）のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩を含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約１５ｍｇ）の結晶化ビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、１日２回経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、１日２回経口投与され、ビニメチニブの第２の用量は、期間の間に、第１の用量のビニメチニブの約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間（例えば、１２時間±２時間）後に投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６���ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇ）ＢＩＤの量で１日２回毎日経口投与される。一態様では、３０ｍｇのビニメチニブが、期間の間に１日２回経口投与される。一態様では、４５ｍｇのビニメチニブが、期間の間に１日２回経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの２８日の処置サイクルにおいて、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）ＢＩＤの量で毎日、３週間経口投与され、それに続いて、１週間、２週間または３週間ビニメチニブの投与を行わない。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの２８日の処置サイクルにおいて、約３０ｍｇＢＩＤの量で毎日、３週間経口投与され、それに続いて、１週間ビニメチニブの投与を行わない。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの２８日の処置サイクルにおいて、約４５ｍｇＢＩＤの量で毎日���３週間経口投与され、それに続いて、１週間ビニメチニブの投与を行わない。一態様では、期間の間に、有害作用の観察まで、４５ｍｇのビニメチニブが１日２回経口投与され、その後、３０ｍｇのビニメチニブが１日２回投与される。一態様では、３０ｍｇ１日２回に用量低減されていた患者は、用量低減をもたらした有害作用が、ベースラインを改善し、例えば、最大１４日間または最大３週間または最大４週間安定のままである場合には、薬物再拡大を妨げるビニメチニブと関連するその他の随伴する毒性がないという条件で、期間の間に、４５ｍｇ１日２回に再拡大し得る。
【０１１８】
いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約１ｍｇ／ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｍｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約２８ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約  ３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇまたは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、期間の間に、約７日（±２日）、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、��２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約８０
ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇ）のフラット用量として、約７日（±２日）、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２４０ｍｇのフラット用量として静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、６０分間にわたって２週間毎に静脈内投与される。
【０１１９】
いくつかの態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約１ｍｇ／ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｍｇ（例えば、または本明細書において記載されるこの範囲の部分範囲のいずれか、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、約７日（±２日）、約１４日（±２日）、約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、または本明細書において記載されるこの範囲の部分範囲のいずれか、例えば、約８０、１５０、１６０、２００、２４０、２５０または３００ｍｇ）のフラット用量として、約７日（±２日）、約１４日（±２日）、約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２００ｍｇのフラット用量として静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、３週間毎に静脈内投与される。
【０１２０】
一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、期間の間に、それを必要とする患者に、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる、またはからなる、併用療法を投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、ＭＥＫ阻害剤がビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である、前記方法を提供する。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、（ｉ）期間の間に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量で１日２回（ＢＩＤ）毎日経口投与される、または（ｉｉ）期間の間に、少なくとも１つの２８日の処置サイクルにおいて、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）ＢＩＤの量で３週間毎日経口投与され、それに続いて、１週間ビニメチニブの投与を行わない。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストの量は、一緒になって、癌の処置において相乗作用を達成する（例えば、期間の間に）。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌治療を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１２１】
一態様では、癌を処置する方法は、期間の間に、それを必要とする患者に、（ａ）ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）ニボルマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストの、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になり、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、２週間毎に静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一態様では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２４０ｍｇのフラット用量として静脈内投与される。一態様では、ビニメチニブおよびニボルマブまたはそのバイオシミラーの量は一緒になって、癌の処置において相乗作用を達成する（例えば、期間の間に）。一態様では、対象は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１２２】
一態様では、癌を処置する方法は、期間の間に、それを必要とする患者に、（ａ）ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストの、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になり、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、３週間毎に静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２００ｍｇのフラット用量として静脈内投与される。一態様では、ビニメチニブおよびニボルマブまたはそのバイオシミラーの量は一緒になって、癌の処置において相乗作用を達成する（例えば、期間の間に）。一態様では、対象は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１２３】
一態様では、癌を処置する方法は、期間の間に、それを必要とする患者に、（ａ）（ｉ）期間の間に、約３０ｍｇＢＩＤもしくは約４５ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）の量で毎日経口投与される、または（ｉｉ）期間の間に、少なくとも１つの、２８日の処置サイクルにおいて、約３０ｍｇＢＩＤもしくは約４５ｍｇＢＩＤの量で３週間毎日経口投与され、それに続いて、１週間ビニメチニブの投与を行わない、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）期間の間に約３ｍｇ／ｋｇの用量で、または約２４０ｍｇのフラット用量として２週間毎に静脈内投与される、ニボルマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストの、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ビニメチニブおよびニボルマブまたはそのバイオシミラーの量は一緒になって、癌の処置において相乗作用を達成する（例えば、期間の間に）。一態様では、対象は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、少なくとも１つの前のラインの処置、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１２４】
一態様では、癌を処置する方法は、期間の間に、それを必要とする患者に、（ａ）（ｉ）期間の間に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲中の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量で毎日、１日２回（ＢＩＤ）経口投与される、または（ｉｉ）期間の間に、少なくとも１つの、２８日の処置サイクルにおいて、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）ＢＩＤの量で３週間毎日経口投与され、それに続いて、１週間ビニメチニブの投与を行わない、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）期間の間に、３週間毎に静脈内投与される、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１結合アンタゴニストの、独立にまたは組合せでの、治療上有効な量から本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一態様では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、期間の間に、約２００ｍｇのフラット用量として静脈内投与される。一態様では、ビニメチニブおよびペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーの量は一緒になって、癌の処置における相乗作用を達成する（例えば、期間の間に）。一態様では、対象は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、少なくとも１つの前のラインの処置、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置されていた。
【０１２５】
一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、期間の間に、それを必要とする患者に、一定量の、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および癌の処置において有効である一定量のＰＤ−１結合アンタゴニストから本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になる、前記方法に関する。別の態様では、本発明は、それを必要とする患者に、一定期間にわたって、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストを投与することから本質的になる併用療法法に関する。別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、一定期間にわたって、一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および一定量のＰＤ−１結合アンタゴニストから本質的になる、またはからなる併用療法を投与することを含む、またはから本質的になり、量が一緒になって、癌の処置において相互作用を達成する（例えば、期間の間に）、前記方法に関する。別の態様では、本発明は、期間の間に、それを必要とする患者に、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合を投与することから本質的になり、量が、相乗（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃ）効果（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば、適当なモデル細胞株または動物モデルにおける、例えば、実施例に記載されるもの）を提供する併用療法法に関する。一態様では、本発明の方法または使用は、ＰＤ−１結合アンタゴニストと組み合わせたビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる相乗的併用療法に関する。この段落のすべての態様の一側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはニボルマブである。この段落のすべての態様の一側面では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはペムブロリズマブである。
【０１２６】
当業者ならば、既知の方法に従って、本発明の組み合わせで使用される各化合物の適切な量、用量または投与量を、年齢、体重、一般的な健康状態、投与された化合物、投与経路、処置を必要とする癌の性質と進行、および他の医薬の存在などの因子を考慮して決定し、患者に投与できるであろう。
【０１２７】
本発明の方法の実施は、様々な投与または投与計画を通じて達成され得る。本発明の組合せの化合物は、同時に、任意の順序で逐次または断続的に投与され得る。
投与または投薬計画の反復は、所望の効果を達成するために必要に応じて実施され得る。「連続投薬スケジュール」とは、本明細書において、用量中断がない、例えば、処置なしの日がない投与または投与計画である。処置サイクルの間に用量中断がない２１または２８日の処置サイクルの反復は、連続投薬スケジュールの一例である。一態様では、本発明の組合せの一方または両方の成分は、連続投薬スケジュールで投与され得る。
【０１２８】
本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、ＭＥＫ阻害剤の第２の治療上有効な用量は、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の約１２時間後に投与される。本明細書において、語句「ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の約１２時間後」とは、ＭＥＫ阻害剤の第２の用量が、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の１０〜１４時間後に投与されることを意味する。
【０１２９】
本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストが投与される日に、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＥＫ阻害剤の第１の治療上有効な用量の治療上有効な量の投与の少なくとも３０分後に投与され、ＭＥＫ阻害剤は、期間の間に１日に２回投与される。本明細書において、語句「少なくとも３０分後」とは、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストが、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分後に投与されることを意味する。
【０１３０】
本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストが投与される日に、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の治療上有効な用量の治療上有効な量の投与の少なくとも３０分前に投与される。本明細書において、語句「少なくとも３０分後」とは、ＰＤ−１結合アンタゴニストが、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分前に期間の間に投与されることを意味する。
【０１３１】
一態様では、ＭＥＫ阻害剤の用量は、最大耐容投与量が到達されるまで期間の間に拡大され、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、期間の間に固定用量として投与される。あるいは、ＭＥＫ阻害剤は、期間の間に固定用量として投与されてもよく、ＰＤ−１結合アンタゴニストの用量は、最大耐容投与量が到達されるまで期間の間に拡大され得る。
【０１３２】
一態様では、本明細書において記載される任意の併用療法は、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストの投与の前の１回または複数回の前投薬の投薬をさらに含み得る。一態様では、１回または複数回の事前投薬は、ＭＥＫ阻害剤の投与の１時間後にすぐに期間の間に投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストの投与の３０〜６０分前に投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、期間の間に、ＰＤ−１結合アンタゴニストの投与の３０分前に投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、Ｈ１アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤）およびアセトアミノフェンのうち１種または複数から選択される。
【０１３３】
一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、化学療法である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に、患者に投与される１種または複数の治療薬は、白金ベースの化学療法である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、フルオロピリミジン含有化学療法である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に、患者に投与される１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカンおよびオキサリプラチン化学療法計画）である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に、患者に投与される１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（イリノテカンおよびオキサリプラチンプラス５−フルオロウラシルの化学療法計画）である、またはそれを含む。一態様では、癌は、白金ベースの化学療法を用いる処置後に進行していた。
【０１３４】
癌または癌関連疾患の改善は、完全または部分奏効として特性決定され得る。「完全奏効」または「ＣＲ」とは、任意のこれまで異常であったＸ線検査研究、骨髄および脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常なモノクローナルタンパク質測定値の正常化を伴う、臨床上検出可能な疾患がないことを指す。「部分奏効」とは、新規病変の不在下でのすべての測定可能な腫瘍量（すなわち、対象中に存在する悪性細胞数または腫瘍塊の測定された容積または異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少を指す。
【０１３５】
処置は、１種または複数の臨床エンドポイントを用いて、例えば、中でも、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害（本明細書において同定されるようなチェックポイントタンパク質の発現レベルを含む）、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大、腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）の改善、応答期間（ＤＲ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、全生存（ＯＳ）の増大、客観的奏効率（ＯＲＲ）によって評価され得る。ＯＳは、本明細書において、処置開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰとは、本明細書において、処置開始から腫瘍進行までの時間を意味し、ＴＴＰは、死亡を含まない。本明細書において、ＴＴＲは、確認された客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ）を有する患者について、無作為化の日付または研究処置の第１の用量の日付から客観的腫瘍応答の第１の記述までの時間として定義される。本明細書において、ＤＲとは、腫瘍応答の記述から疾患進行までの時間を意味する。本明細書において、ＰＦＳとは、処置開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。本明細書において、ＯＲＲとは、所定量の、最小期間の腫瘍の大きさの低減を有する患者の割合を意味し、応答期間は、普通、最初の応答の時間から記述される腫瘍進行までが測定される。極端に、完全阻害は、本明細書において、防御または化学防御と呼ばれる。
【０１３６】
したがって、本明細書において記載される併用療法を用いて癌を処置することに関連して１つまたは複数臨床エンドポイントを達成する方法が、本明細書において提供される。一態様では、本明細書において記載される患者は、本明細書において記載される組合せを用いる処置後の腫瘍成長の阻害または腫瘍の大きさの低減などの陽性腫瘍応答を示し得る。特定の態様では、本明細書において記載される患者は、本明細書において記載される併用療法の有効量の投与後に、完全奏効、部分奏効または安定疾患の固形腫瘍における奏効判定基準を達成し得る（例えば、ＲＥＣＩＳＴ  １．１）。特定の態様では、本明細書において記載される患者は、腫瘍進行のない生存の増大を示し得る。いくつかの態様では、本明細書において記載される患者は、中でも、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害（カルチノイド症候群の一因となるものなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）の減少、応答期間（ＤＲ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大および／または全生存（ＯＳ）の増大を示し得る。
【０１３７】
別の態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）を減少する、応答期間（ＤＲ）を増大する、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）を減少するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法である。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１３８】
一態様では、本発明による癌を処置する方法としてまた、手術または放射線療法が挙げられる。手術の限定されない例として、例えば、直視下手術または最小侵襲性手術が挙げられる。手術として、例えば、全腫瘍の除去、腫瘍の減量または対象において疼痛もしくは圧力を引き起こしている腫瘍の除去を挙げることができる。癌を有する対象で直視下手術および最小侵襲性手術を実施する方法は、当技術分野で公知である。放射線療法の限定されない例として、外部照射ビーム療法（例えば、キロボルトＸ線またはメガボルトＸ線を使用する外部ビーム療法）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも呼ばれる）は、例えば、低用量内部放射線療法または高用量内部放射線療法の使用を含み得る。低用量内部放射線療法は、例えば、小さい放射活性ペレット（シードとも呼ばれる）を、対象中の癌組織中またはその近位に挿入することを含む。高用量内部放射線療法は、例えば、薄いチューブ（例えば、カテーテル）またはインプラントを対象中の癌組織中またはその近位に挿入することおよび照射機器を使用して高用量の放射線を薄いチューブまたはインプラントに送達することを含む。癌を有する対象で放射線療法を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【０１３９】
本明細書において記載される併用療法が、先に本明細書において記載された有益な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによって示され得る。当業者ならば、このような有益な効果を証明するための関連試験モデルを十分に選択できる。本明細書において記載される併用療法の薬理学的活性は、例えば、動物モデルおよび／または臨床研究において、または例えば、以下に記載されるような試験手順において実証され得る。
【０１４０】
適した臨床研究として、例えば、増殖性疾患を有する患者におけるオープンラベル用量漸増研究がある。このような研究は、特に、本明細書において記載される併用療法の治療薬の相乗作用を実証し得る。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの研究の結果によって直接的に決定され得る。このような研究は、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１結合アンタゴニストを含む併用療法の効果に対する、ＭＥＫ阻害剤および／またはＰＤ−１結合アンタゴニストを使用する単独療法の効果を比較するのに特に適したものであり得る。
【０１４１】
処置の有効性は、このような研究において、例えば、症状スコアの評価によって６、１２、１８または２４週後に、例えば、６週毎に決定され得る。
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、例えば、非癌性細胞と比較した、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２タンパク質のレベルの増大を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定される。腫瘍（例えば、生検サンプル）または癌細胞においてＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のレベルを調べる方法は、当技術分野で公知である。このような方法として、例えば、免疫ブロット法、タンパク質アレイ、質量分析、免疫蛍光顕微鏡および蛍光支援細胞選別（ＦＡＣＳ）が挙げられる。腫瘍（例えば、生検サンプル）または癌細胞におけるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のレベルを調べるためのさらなる方法は、当技術分野で公知である。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のレベルの増大を有する腫瘍または癌細胞を有すると患者を同定することおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用する処置のために同定された患者を選択することをさらに含む。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のレベルの増大を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定された対象を選択するおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用して患者を処置するというステップをさらに含み得る。
【０１４２】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、ＭＥＫの上方制御されたレベル、野生型ＭＥＫと比較して増大した活性を有する突然変異したＭＥＫ、ＭＥＫキナーゼの上流のキナーゼ（例えば、Ｒａｓ（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ）および／またはＲａｆ）の上方制御されたレベルまたはＭＥＫの上流の対応する野生型キナーゼと比較して、増大した活性を有する突然変異したＭＥＫの上流のキナーゼ（例えば、Ｒａｓおよび／またはＲａｆ）を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定される。
【０１４３】
いくつかの態様では、野生型ＭＥＫと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫは、例えば、５６（例えば、Ｑ５６Ｐ）および７２（例えば、Ｓ７２Ｇ）の群から選択されるアミノ酸位置に１つまたは複数のアミノ酸置換を有し得る。
【０１４４】
いくつかの態様では、野生型ＫＲＡＳと比較して増大した活性を有する突然変異されたＫＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２で１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＤまたはＧ１２Ｖ）、１３で（例えば、Ｇ１３ＤまたはＧ１３Ｃ）を有し得る。
【０１４５】
いくつかの態様では、野生型ＨＲＡＳと比較して増大された活性を有する突然変異されたＨＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２（例えば、Ｇ１２Ｖ）および６１（例えば、Ｑ６１ＬまたはＱ６１Ｒ）のアミノ酸置換の一方または両方を有し得る。
【０１４６】
いくつかの態様では、野生型ＮＲＡＳと比較して増大された活性を有する突然変異されたＮＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２（例えば、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＳまたはＧ１２Ｖ）、１３（例えば、Ｇ１３ＲまたはＧ１３Ｖ）および６１（例えば、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１ＬまたはＱ６１Ｒ）のうち１つまたは複数でアミノ酸置換を有し得る。
【０１４７】
いくつかの態様では、野生型ＢＲＡＦと比較して増大された活性を有する突然変異されたＢＲＡＦは、例えば、アミノ酸位置６００（例えば、Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ）にアミノ酸置換を有し得る。
【０１４８】
ＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくＲａｆの増大したレベルまたは腫瘍（例えば、生検サンプル）もしくは癌細胞において対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの発現を検出する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、核酸配列決定法（例えば、ＰＣＲ）、標識されたＤＮＡプローブを用いる蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、免疫蛍光顕微鏡、免疫ブロット法、プロテオミクス、質量分析および蛍光支援細胞選別が挙げられる。ＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの増大したレベルまたは腫瘍（例えば、生検サンプル）もしくは癌細胞において対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの発現を検出するためのさらなる方法は、当技術分野で公知である。
【０１４９】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、患者を、ＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの増大したレベルまたは対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの発現を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定することおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用する処置のために同定された患者を選択することをさらに含む。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの増大したレベルまたは対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓおよび／もしくはＲａｆの発現を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定された対象を選択するおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用して患者を処置するというステップをさらに含み得る。
【０１５０】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、例えば、非癌性細胞と比較した、ＭＨＣクラスＩの減少したレベルを有する腫瘍または癌細胞を有すると同定される。腫瘍（例えば、生検サンプル）または癌細胞においてＭＨＣクラスＩのレベルを決定する方法は、当技術分野で公知である。このような方法として、例えば、免疫ブロット法、タンパク質アレイ、質量分析、免疫蛍光顕微鏡および蛍光支援細胞選別（ＦＡＣＳ）が挙げられる。腫瘍（例えば、生検サンプル）または癌細胞においてＭＨＣクラスＩのレベルを決定するためのさらなる方法は、当技術分野で公知である。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＭＨＣクラスＩの減少したレベルを有する腫瘍または癌細胞を有すると患者を同定することおよび本明細書において記載される方法のいずれかのを使用する処置のために同定された患者を選択することをさらに含む。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＭＨＣクラスＩの減少したレベルを有する腫瘍または癌細胞を有すると同定された対象を選択するおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用して患者を処置するというステップをさらに含み得る。
【０１５１】
いくつかの態様では、癌は、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、結腸癌、食道癌、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、肝細胞癌腫、肺癌、結腸直腸癌、ラブドイド腫瘍、網膜芽細胞腫タンパク質陽性癌、胆嚢癌、胆管癌、星状細胞腫、神経膠芽腫多形、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ疾患、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ疾患、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、進行性尿路上皮膀胱癌、尿路上皮癌腫、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（胃腸胃腫瘍）、ＮＳＣＬＣおよび精巣癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、癌はＴ細胞浸潤性癌である。
【０１５２】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄急性白血病、脊髄形成異常症、肝細胞癌、特発性骨髄線維症、骨髄単芽球性白血病、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘巨細胞腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、カポジ肉腫または卵巣癌である。
【０１５３】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、癌は、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、細気管支肺胞性細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚性または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、上皮小体腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒｓ）、脳幹神経膠腫、神経膠芽腫多形、星状細胞腫、シュワン腫（ｓｃｈｗａｎｏｍａｓ）、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｍｏｎａｓ）、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫またはリンパ球性（ｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）白血病であり、上記の癌のいずれかの不応性バージョンを含む。
【０１５４】
いくつかの態様では、癌は、腎癌、肺癌、頭頸部癌、伝統的なホジキンリンパ腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、結腸癌腫、結腸直腸癌腫（例えば、マイクロサテライト不安定性−高／ミスマッチ修復欠損結腸直腸癌）、皮膚癌、転移性黒色腫、乳癌、肝臓癌、肝細胞腫、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌、血液学的癌、リンパ腫およびホジキンリンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫多形、類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）癌腫、食道癌および直腸癌からなる群から選択される。
【０１５５】
本発明の方法の化合物または組合せは、投与の前に製剤化され得る。製剤化は、特定の投与様式に適応されることが好ましい。これらの化合物は、当技術分野で公知のような医薬上許容される担体とともに製剤化され、当技術分野で公知のようなさまざまな投与形で投与され得る。本発明の医薬組成物の作製において、有効成分は、普通、医薬上許容される担体と混合され、または担体によって希釈され、または担体内に封入される。このような担体として、それだけには限らないが、固体希釈剤または充填剤、賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。投与量単位形または医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、噴霧剤、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、注射用溶液、エリキシル、シロップおよび個々の用量への細分に適応された容器中にパッケージングされた非経口溶液が挙げられる。
【０１５６】
非経口製剤として、医薬上許容される水性または非水溶液、分散物、懸濁液、エマルジョンおよびその調製のための滅菌散剤が挙げられる。担体の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどのコーティング、界面活性剤などの使用または適当な粒径を維持することによって維持され得る。例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。このような投与形は、必要に応じて適宜緩衝され得る。
【０１５７】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的で有用であることが多い。同様の種類の固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。好ましい材料は、したがって、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、水性懸濁液またはエリキシルが望まれる場合には、活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に、種々の甘味料または香味剤、着色物質または染料と、必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とも同様に組み合わせてもよい。
【０１５８】
指定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であり、明らかであろう。
一態様では、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤は、経口投与用に製剤化される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、錠剤として製剤化される。一態様では、錠剤は、コート錠剤である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。ビニメチニブの経口製剤を調製する方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０６３０２４に記載されている。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、１５ｍｇのビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、１５ｍｇの結晶化ビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、４５ｍｇのビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、４５ｍｇの結晶化ビニメチニブを含む。
【０１５９】
本発明はまた、本発明の組合せの治療薬および治療薬の投与のための書面による説明書を含むキットに関する。一態様では、書面による説明書は、例えば、本発明の治療薬の同時または逐次投与のための治療薬の投与様式を詳述し、認定する。一態様では、書面による説明書は、例えば、２８日サイクルの間の治療薬の各々の投与日を指定することによって、治療薬の投与様式を詳述し、認定する。
【０１６０】
開示された教示は、様々な適用、方法、キットおよび組成物を参照して説明されたが、本明細書の教示および以下の特許請求される本発明から逸脱することなく、様々な変法および改変がなされ得ることは理解される。前述の例は、開示された教示をよりよく示すために提供されており、本明細書に提示された教示の範囲を限定することを意図していない。本教示はこれらの例示的な態様に関して説明されてきたが、当業者ならば、これらの例示的な態様の多数の変法および改変が過度の実験なしに可能であることを容易に理解されよう。そのようなすべての変法および改変は、現在の教示の範囲内である。
【０１６１】
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書で引用されるすべての参考文献、およびそれらで引用されている参考文献は、それらがすでに組み込まれていない限り、参照により全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の材料のうち１つまたは複数が、それだけには限らないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
【０１６２】
前述の説明および実施例は、本発明の特定の態様を詳述し、本発明者によって企図された最良の様式を説明している。しかし、前述のものが本文においてどのように詳細に現れようとも、本発明は多くの方法で実施され得、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されなくてはならないことは理解されよう。
【実施例】
【０１６３】
実施例１
黒色腫細胞株におけるＭＨＣクラスＩ発現に対するビニメチニブの効果
この研究の目標は、種々の黒色腫細胞株における細胞表面ＭＨＣクラスＩ発現に対するビニメチニブの効果を測定することであった。この研究では、８種の黒色腫細胞株を評価した：ＭＥＬ−ＪＵＳＯ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異）、ＩＰＣ−２９８（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異）、Ａ３７５（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ホモ接合性突然変異）、ＨＳ９３６．Ｔ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ突然変異およびＢＲＡＦ  Ｎ５８１Ｋ突然変異）、ＭＭ４８５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ突然変異）、ＳＫ−ＭＥＬ−２（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｒ突然変異）、ＭＭ４１５（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異）、Ｍａｌｍｅ−３Ｍ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ヘテロ接合性突然変異）。細胞株を、平底９６ウェル組織培養プレートにウェルあたり５０００個細胞の密度で播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を、ビヒクル対照（０．２５％  ＤＭＳＯ）またはビニメチニブの変動する希釈（０．７ｎＭ〜２５０００ｎＭ）を用いて１時間処置した。次いで、細胞をビヒクル対照または１００ｎｇ／ｍｌ  ＩＦＮｇａｍｍａ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて７２時間処置した。細胞を洗浄し、トリプシン処理し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７抗ヒトＨＬＡ−Ａ、Ｂ、Ｃ抗体（Ｗ６／３２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて染色し、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーターで解析した。アッセイ最適化のためにＩＦＮｇ滴定および経時的推移を実施した。この研究の結果は、図１〜１２に示されている。ＭＨＣクラスＩ発現の最大誘導は、約１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγで見られた（例えば、図１および２を参照のこと）。図５Ａに示されるように、ビニメチニブ処置は、ＭＥＬＪＵＳＯ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）細胞においてＭＨＣクラスＩ発現の２．５倍の増大につながったが、１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮｇの存在下でのビニメチニブ処置は、ＩＦＮγ誘導性ＭＨＣクラスＩ発現の４〜５倍の増強につながった。ビニメチニブ処置は、８種の黒色腫細胞株のうち６種においてＭＨＣクラスＩ細胞表面発現の増大をもたらし（約１．５〜３倍の増大）、すべての試験された細胞株においてＩＦＮｇ誘導性ＭＨＣクラスＩを増強した（約１．５〜４倍の増大）（表３）。
【０１６４】
【表３】
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【０１６５】
実施例２
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＫＲａｓ突然変異体ＣＴ２６マウス結腸同系腫瘍の成長に対するビニメチニブおよびα−ＰＤ−１コンビナトリアル有効性の順番依存性を評価する探索研究
ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路は、複数の機序（Ｔ細胞アポトーシスの誘導、Ｔ細胞消耗の促進、Ｔ細胞増殖の阻害など）によって免疫発現を調節する。ＰＤ−１によるシグナル伝達は、機能性ＣＤ８＋Ｔエフェクターメモリー細胞の、ＣＤ８＋セントラルメモリー細胞への変換を妨げる。これは、長期免疫記憶を低減し、これは、将来の転移性疾患に対して保護する可能性がある。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の阻害は、長期免疫記憶を増強し得る。抗ＰＤ−１療法後の腫瘍細胞を用いる再負荷を評価する同系マウス腫瘍モデルにおける非臨床研究は、生存腫瘍細胞の再導入に応じて腫瘍成長の完全阻害を実証した（Ｌｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１４年、１２巻：３６〜４７頁；Ｓａｇｉｖ−Ｂａｒｆｉａら、ＰＮＡＳ  ２０１５年、１１２巻：Ｅ９６６〜９７２頁；Ｓｈｉｎｄｏら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５年、３５巻：１２９〜１３６頁）。
【０１６６】
この研究は、ＭＥＫ１６２（ビニメチニブ）が、ＫＲａｓ突然変異体結腸直腸癌腫の免疫能力のあるモデルにおいて、抗ＰＤ１と同時または逐次のいずれかで組み合わせて投与され得るか否かを調べるために設計した。
実験方法
化合物
１％  ＣＭＣ／０．５％  Ｔｗｅｅｎ−８０（ＣＭＣＴ）を、底に攪拌バーを備えた１０００ｍＬ  Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ガラス瓶に９６０ｍＬの蒸留水を添加することによって調製し、経口ビヒクルとして使用した。５０〜６０°Ｃに水を加温し、次いで、５ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｓｉｇｍａ  Ｐ２２８７、バッチ番号０５４Ｋ０１５４）および１５．６ｍＬのベンジルアルコール（Ｓｉｇｍａ  ４０２８３４、バッチ番号００２９６ＰＫ）を添加した。カルボキシメチルセルロース（５ｇ、ＣＭＣ、低粘度、Ｓｉｇｍａ  Ｃ５６７８、バッチ番号０３３Ｋ０００８）を１時間かけてゆっくりと添加した。溶液をＣＭＣが溶解するまで撹拌し、溶液は透明であった。３０ｍｇ／ｋｇのＭＥＫ１６２（ビニメチニブ、１００％活性）を、ＣＭＣＴ中で白色の均一懸濁液として調製した。ＭＥＫ１６２を１０ｍＬ／ｋｇで投与し、３０ｍｇ／ｋｇ（３．０ｍｇ／ｍＬ）で経口胃管栄養法によって投薬した。調製するために、乾燥試験化合物（９０ｍｇ）を秤量し、３０ｍＬ  ＣＭＣＴを添加した。用量懸濁液を、微細懸濁液が達成されるまで超音波処理した（約１５分）。最終用量懸濁液を生存相の間４℃で保存し、用量投与の前に超音波処理して再懸濁した。用量懸濁液を４〜５日毎に、または必要に応じて調製した。１００μｇのαＰＤ−１  ＲＭＰ１−１４、ラットＩｇＧ２ａアイソタイプ（ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＰ０１４６、ロット番号５７９２ｘ２／１０１５）−７．１２ｍｇ／ｍＬストック濃度。注射用に０．８４３保存溶液を５．１５７ｍＬの滅菌生理食塩水で希釈することによってＲＭＰ１−１４を調製した。抗体を、腹膜内注射によって１００μｇ／動物（１ｍｇ／ｍＬの用量溶液の１００μＬ）で投与した。
実験動物
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州、ウィルミントン）から６〜８週齢で雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを入手し、５の群で収容した。２週間の順化期間後１００μＬの生理食塩水の溶液中１×１０５個細胞の懸濁液を腋窩領域近くの動物の右側腹部で皮下移植した。次いで、動物を処置群に無作為に割り当てた。処置は、ＣＴ２６腫瘍細胞接種後４日目に開始し、十分な処置ウィンドウを可能にした。ＭＥＫ１６２を、経口胃管栄養法（ＰＯ）によって３０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）１４連続日間投与し、抗ＰＤ１抗体は腹膜内注射（ＩＰ）によって週に２回投与した（表４）。
【０１６７】
【表４】
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【０１６８】
組合せを、同時投与またはＭＥＫ１６２処置が、抗ＰＤ１処置からの腫瘍耐性が現れた時点で開始される逐次として評価した。逐次処置群について、抗ＰＤ１抗体療法が開始された後、腫瘍が３５０〜４００ｍｍ３に達した時点で、動物をＭＥＫ１６２処置に登録した。
【０１６９】
動物を腫瘍成長および体重について増殖速度論に基づいて週に２〜３回モニタリングした。腫瘍径をデジタルノギスを用いて測定し、ｍｍ３での腫瘍容量を、容量＝（（幅）２×長さ）／２の式によって算出した。ＴＧＩは、１５日目に算出した。瀕死とみられる場合または腫瘍容量が１４００ｍｍ３を超える場合には、動物を研究から除去した。その時点で、腫瘍組織を回収し、免疫シーケンシング（Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カリフォルニア州、サンディエゴ）によるＴ細胞クローン性の後の解析のために凍結した。食物、水、温度および湿度は、１９９６年の実験動物の管理と使用に関するガイド（ＮＲＣ）およびＡＡＡＬＡＣ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌに準拠した薬理試験施設の性能基準（ＳＯＰ）に準拠した。
【０１７０】
ＢＡＬＢ／ｃマウスをＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタン−（ＮＮＭＵ）に曝露することによって、マウスＣＴ２６細胞株（別名、結腸２６または結腸腫瘍番号２６）が１９７５年に開発された（Ｃｏｒｂｅｔｔら、１９７５年）。線維芽細胞形態を有する未分化結腸癌腫細胞株をＢＡＬＢ／ｃマウスから単離した。この細胞株に関して広範なゲノミクス、免疫表現型決定および治療背景が入手可能である（Ｂｈａｄｕｒｙら、２０１３年、Ｃａｓｔｌｅら、２０１４年からまとめられた情報）。細胞株は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｄ突然変異を有すると報告されており、社内細胞株は配列決定され、報告された突然変異と対応するとわかった（ＢＧＩ、マサチューセッツ州、ケンブリッジ）。文献は、ＭＨＣクラスＩの発現を報告しているが、ＩＩを報告しておらず、１６８８の非同義点突然変異の突然変異荷重があり、１５４は、発現された遺伝子と、ＭＨＣと結合すると予測されるペプチドの両方にある。細胞はまた、報告されるように、突然変異体ｇｐ７０（マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）関連細胞表面抗原のエンベロープ遺伝子の産物、抗原特異的免疫応答を研究するための既知のモデル抗原）の高発現を有する。
【０１７１】
細胞を５％  ＣＯ２の加湿雰囲気において、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００８８．０３、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン  （Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１５１４０−１２２）および２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３５０５０）を補給したＲＰＭＩ−１６４０成長培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１８７５−０９３）を使用して増殖させた。細胞を、移植の前にマウスウイルスおよびマイコプラズマ陰性と確認した（ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ、コロラド州、ウェストミンスター）。
【０１７２】
各実験群の研究日による腫瘍容量および体重の平均値を、平均の標準誤差のエラーバーを含めてプロットした。腫瘍成長阻害％（ＴＧＩ％）：％ＴＧＩ＝１００（１−Ｗｔ／Ｗｃ）、Ｗｔは、Ｘ日目の処置群の平均腫瘍容量であり、Ｗｃは、Ｘ日目の対照の平均腫瘍容量である（式中、Ｘは、対照群がその全体で利用可能である最後の日である）。罹病率、死亡率または１４００ｍｍ３を超える腫瘍の大きさとして定義される生存。腫瘍または研究薬物投与とは無関係の理由（例えば、胃管栄養法外傷など）のために瀕死であった、または死亡と見られた動物は、打ち切った。治癒：研究の最後に明白な腫瘍がない動物を治癒としてスコア化した。最大体重喪失％（ＢＷＬ％）：ＢＷＬ％＝１００（１−ＢＷｔ／ＢＷ０）；ＢＷ０は、研究開始時の群平均体重であり、ＢＷｔは、最大体重喪失が観察される日の群平均体重または群体重中央値である。Ｔｘ関連死：具体的に言えば、薬物投与による、その他の原因（例えば、胃管栄養法外傷、腫瘍関連罹病率など）に起因しない、生存相の間に生じる死亡。
【０１７３】
ＫＲａｓ突然変異体ＣＴ２６同系腫瘍を有する雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、試験品、ＭＥＫ１６２および抗ＰＤ１（抗マウスＰＤ−１、ＲＭＰ１−１４）を単一薬剤として、または組み合わせて投与した。ＭＥＫ１６２は、３０ｍｇ／ｋｇで経口胃管栄養法（ＰＯ）によって１日１回（ＱＤ）１４連続日間投与し、抗ＰＤ１は、腹膜内注射（ＩＰ）によって週に２回投与した。組合せを、同時投与または抗ＰＤ１処置からの腫瘍耐性が現れた時点でＭＥＫ１６２処置が開始される逐次として評価した。この研究に使用した用量およびスケジュールは、すべての群において十分に許容され、＜１％最大体重損失があり、試験品投与に起因する死亡はなかった。
【０１７４】
ＭＥＫ１６２および抗ＰＤ１は、このモデルにおいて単一薬剤として高度に有効ではなく、中程度の腫瘍成長阻害（＜５０％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ））および生存中央値改善（２６日対ビヒクル対照の１８日）をもたらした（表５）。ＭＥＫ１６２処置は、４３％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）、ビヒクル処置動物の１８日と比較して２６日の生存中央値をもたらし、治癒はなかった（図１３Ａ〜Ｂ）。抗ＰＤ１抗体処置は、４１％  ＴＧＩ、２６日の生存中央値を有し、同様であったが、２／１０個体の動物が、研究の最後に明白な腫瘍を有していなかった（治癒）。
【０１７５】
同時組合せで投与される場合には、活性の著しい改善があった（８５％  ＴＧＩ、３２日の生存中央値）。逐次投与される場合には（抗ＰＤ１、次いで、腫瘍が４００ｍｍ３に再増殖した時点でＭＥＫ１６２）、活性は、単一薬剤群と同様であった（４４％  ＴＧＩ、２６日生存、１／１０治癒）。抗ＰＤ１抗体耐性が現れた後に投与された場合の個々の動物腫瘍成長に対するＭＥＫ１６２活性の特異的効果は、中程度であった。３個体の動物のみが、ＭＥＫ１６２療法が開始された時点で腫瘍の大きさの何らかの減少を示した（図１３Ｃ）。同時組合せは、研究の最後にすべての群の明白な腫瘍を有さない最高数の動物をさらに有していた（図１３Ａ〜Ｂ）。
【０１７６】
【表５】
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【０１７７】
実施例３
Ｔ細胞レパートリーに対するビニメチニブの効果
フローサイトメトリー解析を実施して、種々の同系モデル：４Ｔ１腫瘍、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍、Ｐ８１５腫瘍、ＣＴ２６腫瘍、ＥＭＴ６腫瘍、ＬＬＣ１腫瘍およびＲＥＮＣＡ腫瘍を発達させたマウスにわたって浸潤した腫瘍免疫を表現型決定した。図１４Ａ〜Ｈに示されるように、免疫浸潤物の表現型決定によって、同系マウスモデルにわたる不均一性が同定された。
【０１７８】
各群から得た５／１０腫瘍における免疫シーケンシングによってＴ細胞画分およびクローン性を解析することによって、組合せ活性の機序を調べた（図１５）。ＣＴ２６腫瘍のＴ細胞レパートリーに対するビニメチニブの効果を決定するために、ｍｍＴＣＲＢアッセイを使用するマウス腫瘍サンプルのサーベイレベルシーケンシングによる潜在的なバイオマーカーとして、マウスＴ細胞多様性、クローン性および存在量の解析を実施した。クローン性は、クローン頻度分布の形状を測定することによってモノ−またはオリゴクローナル拡大の程度を定量することによって決定した。値は、０〜１の範囲であり、１に近づく値は、ほぼモノクローナル集団を示す（クローン性＝１−Ｐｉｅｌｏｕの均一性）。
【０１７９】
図１５に示されるように、結果は、抗ＰＤ１および逐次組合せ群におけるＴ細胞画分の増大の傾向を示唆した。対照的に、ＭＥＫ１６２単一薬剤および抗ＰＤ１抗体を用いる同時療法は、Ｔ細胞クローン性およびＴ細胞画分の減少の傾向を示した。これらのデータは、ＭＥＫ１６２が、活性の駆動機序としてこのモデルにおいて抗ＰＤ１との組合せにおいてＴ細胞クローン性を改善するという仮説を支持しなかった。全体的に、これらのデータは、ＭＥＫ１６２の抗ＰＤ１との同時投与がＫＲａｓ突然変異体ＣＴ２６腫瘍における逐次投与より優れていること、さらに観察された活性が直接的にＴ細胞画分またはクローン性における改善によるものではないことを示唆した。
【０１８０】
実施例４
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）／プログラム死−リガンド（ＰＤ−Ｌ１）経路の阻害が、免疫媒介性抗腫瘍活性を増大した。
【０１８１】
実施例２に記載された研究を、また、Ｂ１６Ｆ１０黒色腫細胞、Ｃｌｏｕｄｍａｎ  Ｓ９１黒色腫細胞およびＲＥＮＣＡ腎癌腫細胞を使用して実施した（図１６〜１８および表６〜８）。ＲＥＮＣＡ細胞を皮下注射されたマウスについては、リタイアした雌のブリーダーを使用した（２３週齢）。２００μｇのαＰＤ−１を１、４、８および１１日目に投与した。すべてのその他の試験手順は、実施例２において使用したものと同一とした。
【０１８２】
【表６】
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【０１８３】
【表７】
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【０１８４】
【表８】
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【０１８５】
これらの研究は、実施例２の知見を要約するものであり、ＭＥＫ１６２を用いるＭＥＫ阻害は、免疫療法に対する腫瘍応答性を増大することを示唆した。ＭＥＫ１６２を用いるＭＥＫ阻害は、活性化誘導性細胞死の阻害によって腫瘍における活性免疫細胞、例えば、ＣＤ８＋細胞の数を増大し得る（Ｅｂｅｒｔら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１６年、４４巻：６０９〜６２１頁）。ＭＥＫ１６２を用いるＭＥＫ阻害はまた、腫瘍微小環境における免疫抑制因子の発現を低減し、ＨＬＡ−クラスＩ分子の発現を増大し、腫瘍細胞死滅を増強する可能性があり、これは、腫瘍抗原の放出につながり得る。
【０１８６】
このデータは、ＭＥＫ１６２を用いるＭＥＫ阻害は抗腫瘍免疫応答を増強し得るという仮説を支持する。したがって、ＭＥＫ阻害が、免疫−腫瘍学（ＩＯ）療法に続く、またはそれを組み合わされる場合に、ＭＥＫ１６２を用いるＭＥＫ阻害は、抗腫瘍活性の増強につながった。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１４Ｈ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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