(57)【要約】  本発明は、構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形及びその調製方法を開示する。前記結晶形は、安定性が高く、いくつかの突然変異形式の上皮成長因子受容体によって疾患又は病状の治療又は予防に用いることができ、多種の腫瘍細胞の成長を効果的に抑制することができ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒファミリーの他のプロテアーゼに対して抑制作用を示し、抗腫瘍薬物の調製に用いることができる。【化１】2021516243.tif 000023
2021516243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａであって、
【化１】
2021516243.tif 000021
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折において、２θ回折角度は、１５．４２±０．２°、１７．８６±０．２°、２０．５８±０．２°、２１．５８±０．２°、２３．８６±０．２°、２４．９６±０．２°の箇所に特性ピークを有することを特徴とする結晶形Ａ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折において、２θ回折角度は、さらに６．３４±０．２°、１０．２４±０．２°、１０．７２±０．２°、１４．９４±０．２°、１５．４２±０．２°、１６．８８±０．２°、１７．８６±０．２°、２０．５８±０．２°、２１．５８±０．２°、２３．８６±０．２°、２４．９６±０．２°、２６．２８±０．２°、２７．５８±０．２°の箇所に特性ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
基本的に図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
基本的に図３に示される熱重量分析スペクトル及び基本的に図４に示される示差走査熱量曲線を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。
【請求項５】
赤外線スペクトルは、３２４９ｃｍ−１、３０１９ｃｍ−１、１９４２ｃｍ−１、１９０６ｃｍ−１、１６７２ｃｍ−１、１５７５ｃｍ−１、１５５２ｃｍ−１、１４１１ｃｍ−１、１３６８ｃｍ−１、７２７ｃｍ−１、５５８ｃｍ−１、５２２ｃｍ−１の特性吸収ピークを有することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。
【請求項６】
構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂであって、
【化２】
2021516243.tif 000022
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折において、２θ回折角度は、１０．３８±０．２°、１４．９±０．２°、１８．１±０．２°、２２．６８±０．２°、２６．２０±０．２°の箇所に特性ピークを有することを特徴とする結晶形Ｂ。
【請求項７】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折において、２θ回折角度は、さらに７．２０±０．２°、８．００±０．２°、８．５０±０．２°、１０．３８±０．２°、１４．９±０．２°、１６．０６±０．２°、１８．１±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．８８±０．２°、２１．９６±０．２°、２２．６８±０．２°、２３．５４±０．２°、２６．２０±０．２°の箇所に特性ピークを有することを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ｂ。
【請求項８】
基本的に図５に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする請求項６又は７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項９】
基本的に図７に示される熱重量分析スペクトル及び基本的に図８に示される示差走査熱量曲線を有することを特徴とする請求項６又は７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１０】
赤外線スペクトルは、３２４８ｃｍ−１、３１０３ｃｍ−１、１９０６ｃｍ−１、１６７１ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１５７５ｃｍ−１、１５３３ｃｍ−１、１１４１ｃｍ−１、１２３５ｃｍ−１、１１６２ｃｍ−１、８０７ｃｍ−１の特性吸収ピークを有することを特徴とする請求項６又は７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１１】
１）５０〜８０℃の温度で、式Ｉの化合物を溶剤で混合し、メタンスルホン酸を滴下するステップと、
２）０〜３０℃の温度で、撹拌して結晶を析出させるステップと、
３）濾過し、乾燥させて結晶形Ｂを得るステップと、
を含むことを特徴とする請求項６又は７に記載の結晶形Ｂの調製方法。
【請求項１２】
ステップ１）において、前記溶剤は、アセトニトリル、アセトン又はその混合物から選ばれ、その使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の５〜４０倍であることを特徴とする請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
ステップ１）において、前記溶剤の使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の１０〜２０倍であることを特徴とする請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
ステップ１）において、前記メタンスルホン酸と式Ｉの化合物とのモル比は０．１〜１：１であることを特徴とする請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形の、腫瘍を治療又は予防する薬物の調製のための薬物組成物における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学分野に属し、具体的には、式Ｉで表される化合物Ｎ−（５−（（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−Ｉｊ］キノリン−１−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチル（メチル−ｄ３）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）アセトアミドのモノメタンスルホン酸塩の結晶形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉで表される化合物Ｎ−（５−（（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−Ｉｊ］キノリン−１−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチル（メチル−ｄ３）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）アセトアミドは、その構造式が以下のとおりである。
【０００３】
【化１】
2021516243.tif 000003
【０００４】
式Ｉの化合物は、薬学的にＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）モジュレーターであり、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩で活性薬物成分を調製し、いくつかの変異形態の上皮成長因子受容体により媒介される疾患の予防及び治療に用いることができる。同種化合物の異なる結晶形態に応じて、その物理化学的性質は変化する可能性があり、例えば、異なる溶解度、熱力学的安定性、異なる形態の密度又は融点につながる。そのため、このような物理化学的性質は、活性成分の効力又はバイオアベイラビリティに重要な影響を有し得るので、化合物の安定した結晶形態を取得することは、重要な意味を持つ。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、主に、構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形及びその調製方法を提供する。具体的には、
構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａである。
【０００６】
【化２】
2021516243.tif 000004
【０００７】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折において、２θ回折角度は、１５．４２±０．２°、１７．８６±０．２°、２０．５８±０．２°、２１．５８±０．２°、２３．８６±０．２°、２４．９６±０．２°の箇所に特性ピークを有する。さらに、２θ回折角度は、６．３４±０．２°、１０．２４±０．２°、１０．７２±０．２°、１４．９４±０．２°、１５．４２±０．２°、１６．８８±０．２°、１７．８６±０．２°、２０．５８±０．２°、２１．５８±０．２°、２３．８６±０．２°、２４．９６±０．２°、２６．２８±０．２°、２７．５８±０．２°の箇所に特性ピークを有する。
【０００８】
さらに、前記結晶形Ａは、基本的に図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに、前記結晶形Ａは、基本的に図３に示される熱重量分析スペクトル及び基本的に図４に示される示差走査熱量曲線を有する。
【０００９】
さらに、前記結晶形Ａは、赤外線スペクトルが３２４９ｃｍ−１、３０１９ｃｍ−１、１９４２ｃｍ−１、１９０６ｃｍ−１、１６７２ｃｍ−１、１５７５ｃｍ−１、１５５２ｃｍ−１、１４１１ｃｍ−１、１３６８ｃｍ−１、７２７ｃｍ−１、５５８ｃｍ−１、５２２ｃｍ−１の特性吸収ピークを有する。
【００１０】
前記結晶形Ａの調製方法については、３０〜５０℃の温度で、式Ｉの化合物をジクロロメタンで溶解させ、メタンスルホン酸を滴下し、０〜３０℃の温度で、撹拌して結晶を析出させ、濾過し、乾燥させて結晶形Ａを得る。ここで、ジクロロメタンの使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の５〜４０倍である。さらに、ジクロロメタンの使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の１０〜２０倍である。前記メタンスルホン酸と式Ｉの化合物とのモル比は０．１〜１：１である。
【００１１】
構造が式Ｉに示される重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂである。
【００１２】
【化３】
2021516243.tif 000005
【００１３】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折において、２θ回折角度は、１０．３８±０．２°、１４．９±０．２°、１８．１±０．２°、２２．６８±０．２°、２６．２０±０．２°の箇所に特性ピークを有する。さらに、２θ回折角度は、７．２０±０．２°、８．００±０．２°、８．５０±０．２°、１０．３８±０．２°、１４．９±０．２°、１６．０６±０．２°、１８．１±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．８８±０．２°、２１．９６±０．２°、２２．６８±０．２°、２３．５４±０．２°、２６．２０±０．２°の箇所に特性ピークを有する。
【００１４】
さらに、前記結晶形Ｂは、基本的に図５に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００１５】
さらに、前記結晶形Ｂは、基本的に図７に示される熱重量分析スペクトルを有し、基本的に図８に示される示差走査熱量曲線を有する。
【００１６】
さらに、前記結晶形Ｂは、赤外線スペクトルが３２４８ｃｍ−１、３１０３ｃｍ−１、１９０６ｃｍ−１、１６７１ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１５７５ｃｍ−１、１５３３ｃｍ−１、１１４１ｃｍ−１、１２３５ｃｍ−１、１１６２ｃｍ−１、８０７ｃｍ−１の特性吸収ピークを有する。
【００１７】
前記結晶形Ｂの調製方法は、
１）５０〜８０℃の温度で、式Ｉの化合物を溶剤で混合し、メタンスルホン酸を滴下するステップと、
２）０〜３０℃の温度で、撹拌して結晶を析出させるステップと、
３）濾過し、乾燥させて結晶形Ｂを得るステップと、を含む。
【００１８】
前記溶剤は、アセトニトリル、アセトン又はその混合物から選ばれ、その使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の５〜４０倍である。さらに、前記溶剤の使用量は、ｍｌ／ｇ単位で式Ｉの化合物の１０〜２０倍である。
【００１９】
前記メタンスルホン酸と式Ｉの化合物とのモル比は０．１〜１：１である。
【００２０】
本発明は、前記式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ及びＢの、腫瘍を治療又は予防する薬物における使用をさらに開示し、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌から選ばれる。
【００２１】
本発明に開示される式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ及びＢは、ＥＧＦＲにより媒介され、あるいは、活性化突然変異体又は抵抗性突然変異体形態のＥＧＦＲにより媒介される疾患、障害、紊乱又は病状を治療又は予防するために用いられる。ＥＧＦＲにより媒介され、あるいは、活性化突然変異体又は抵抗性突然変異体形態のＥＧＦＲにより媒介される疾患、障害、紊乱又は病状は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫又は上咽頭癌から選ばれる。前記活性化突然変異体又は抵抗性突然変異体形態のＥＧＦＲは、Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異体、Ｅｘｏｎ１９欠失活性化突然変異体及びＴ７９０Ｍ抵抗性突然変異体から選ばれる。
【００２２】
本発明に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ及びＢは、類似の病状を治療又は改善する既知の他の薬物と併用してもよい。併用投与する場合、元の薬物の投与方式及び投与量をそのまま変更せずに、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢを同時に又はその後に投与してもよい。式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢを１種又は複数種の他の薬物と同時に投与する場合、１種又は複数種の既知の薬物及び式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂを同時に含有する医薬組成物を使用することが好ましい。薬物の併用は、重なった時間帯で、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢ及び１種又は複数種の他の既知の薬物を投与することも含む。式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢを１種又は複数種の他の薬物と併用する場合、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢ若しくは既知の薬物は、単独で投与する場合よりも少ない投与量であり得る。式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢと併用可能な薬物又は活性成分は、以下の物質を含むが、これらに限定されていない。
【００２３】
エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、網膜受容体モジュレーター、細胞毒／細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬物、アポトーシス誘導剤、細胞毒薬物、プロテインチロシン阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／スレオニンプロテイン阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−ＫＩｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、インテグリンブロック剤、インターフェロン、インターロイキン−１２、ＣＯＸ−２阻害剤、Ｐ５３、Ｐ５３活性化剤、ＶＥＧＦ抗体及びＥＧＦ抗体など。
【００２４】
さらに、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢと併用可能な薬物又は活性成分は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチン又はｔＩｃｅ  ＢＣＧワクチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム阻害剤、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモウリジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、ダウノルビシン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、デニロイキンジフチトックス２、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ホルミウム−１６６−キトサン複合物、ｅｌＩｇｒａｎｄ、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾール、エストラジオール阻害剤、１７−β−エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミフォスチン、ヒドロキシリン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン−リン酸、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、１−ピリミジン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルホスフェート、ホテムスチン、フルベストラント、γ−グロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカプセル、ゴセレリン、塩酸ジプラシドン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルチゾン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロレリン、酢酸ロイプロレリン、レバミゾール、レボロイコボリンカルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、ナイトロジェンマスタード、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、トリ���スタン、クエン酸ドキソルビシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン、ニルタミド、トリフェノキシアミン、ＮＳＣ−６３１５７０、組換えヒトインターロイキン−１群、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、プレドニゾロン経口溶液剤、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾロンリン酸ナトリウム製剤、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート、プレドニゾロン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、レビフ（ＲｅｂＩｆ）、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、レドクソン、ロムルチド、塩酸ピロカルピン錠、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロンナトリウム、スパルホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、ドセタキセル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、ビタミンＡ酸、メトトレキサート錠、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、パクリタキセルのタンパク質安定化剤、アコルビフェン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、ＢＡＹ４３−９００６、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１／ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロネート、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ミルドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＥＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、シンバスタチン、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＯＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−ビタミンＡ酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、チモシンα、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−ｌｏ７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、��ンフルニン、Ｚ−１００及びゾレドロン酸又はこれらの組合せを含むが、これらに限定されていない。
【００２５】
本発明は、前記式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ、Ｂ又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる副原料又は担体を含む薬物組成物をさらに提供する。
【００２６】
ここで開示される式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ又はＢは、さらに、当業者によく知られている任意のタイプの薬物配合製剤又は投与量形態に加工されてもよく、固体形態の組成物は、粉末剤、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、懸濁剤などを含み、液体形態の製剤は、溶液、懸濁剤及び乳剤などを含む。その薬物組成物は、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂ、一種又は複数種の薬学的に許容できる非毒性の副原料又は担体、及び必要に応じて他の活性成分からなってもよい。ここで使用される用語「薬学的に許容できる副原料又は担体」は、薬学的に許容される材料、成分又は媒体を指し、例えば液体又は固体フィラー、希釈剤、副原料、溶剤又はパッケージ材であり、一つの器官又は体のある部分から別の器官又は体のある部分へ携帯又は輸送する主な薬学的試薬を含む。各担体は、「許容できる」、患者を傷害することなく他の形態の薬物成分と共存できるものでなければならない。薬学的に許容できる担体のいくつかの例としては、乳糖、葡萄糖及び蔗糖のような糖、小麦澱粉及びジャガイモ澱粉のような澱粉、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、粉末状トラガントガム、麦芽、ゼラチン、タルク粉のようなセルロース及びその誘導体、ココアバター及び坐薬ワックスのような副原料、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油、ブチレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、非加熱原水、生理食塩水、リンガー溶液、エタノール、リン酸緩衝生理食塩水、及び薬物製剤に応用される他の無毒性の共存可能な物質を含む。
【００２７】
本発明に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形は、薬剤としてヒト及び動物の治療に供される場合、それ自体又は薬物組成物として投与されることができる。例えば、０．１％〜９９．５％（好ましくは０．５％〜９０％）の活性成分及び薬学的に許容できる担体を含む。
【００２８】
本発明は、一つ又は複数の包装を含み、本発明における一つ又は複数の成分への薬物組合せを含有する薬品包装又はキットをさらに提供する。選択可能なこのような包装は、公告の形式で、政府機関により規範化して生産され、生産法規に許可される公開方法で薬品又は生物製品を使用又は販売し、ヒトへの治療製剤を使用又は販売する。
【００２９】
研究によれば、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａのサンプルを高温、高湿、光照射の条件下で１５日間置き、そのＸ線回折スペクトルを測定したところ、そのモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａは高温又は高湿の条件下でモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂに変換したことが示され、モノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａは高温又は高湿の場合に、結晶転移現象が生じやすいことが説明される。
【００３０】
本発明に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂは、製薬加工及び応用に有力な物理的性質を有し、好ましい安定性及び非吸湿性を含む。まず、本発明に係る結晶形Ｂは、ＤＳＣピークが単一であり、安定した熱交換範囲を有し、結晶自体が安定していることが証明される。次に、加速放置試験（温度が４０±２℃であり、相対湿度が７５％±５％である）及び長期間放置試験（温度が２５±５℃であり、相対湿度が６０％±１０％である）において、その外観、純度、関連不純物及び含有量は、いずれも大きく変化せず、この条件下でその安定性がよいことが証明される。
【００３１】
本発明により提供される式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形は、調製過程中において、毒性の小さい溶剤を用い、調製過程が安全であり、得られた製品の純度が高い。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例２に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図２】実施例２に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａの赤外線スペクトルである。
【図３】実施例２に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａの熱重量分析スペクトル（ＴＧ）である。
【図４】実施例２に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量曲線スペクトル（ＤＳＣ）である。
【図５】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図６】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの赤外線スペクトルである。
【図７】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの熱重量分析スペクトル（ＴＧ）である。
【図８】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量曲線スペクトル（ＤＳＣ）である。
【図９】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの加速放置試験の６ヶ月のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図１０】実施例４に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの長期間放置試験の６ヶ月のＸ線粉末回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下の詳細な実施例は、どのように各種の化合物を調製するか及び／又は本発明に係る各種の方法を実施するかを説明したが、説明するためのものに過ぎず、上述した開示内容を制限するものではないと理解すべきである。当業者は、反応物、反応条件及び技術上の変化を迅速で、正確に識別することができる。
【実施例１】
【００３４】
式Ｉの化合物の調製
【化４】
2021516243.tif 000006
【００３５】
合成経路は以下のとおりである。
【化５】
2021516243.tif 000007
【００３６】
化合物１
【化６】
2021516243.tif 000008
【００３７】
２５０ｍＬの一つ口フラスコを取り、それぞれＮ−メチルエタノールアミン（１０ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．９ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、続いて塩化ベンジル（２３．９ｇ、１３９．８ｍｍｍｏｌ）を０℃で反応液に徐々に滴下し、室温下で１ｈ撹拌し続け、ＴＬＣ検出により原料が残らず、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して２１ｇの無色液体である化合物１を得、収率が９５．５％であった。
【００３８】
化合物２
【化７】
2021516243.tif 000009
【００３９】
２５０ｍＬのナスフラスコを取り、化合物１（２１ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５．７ｇ、２５４．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、続いて０℃でＭｓＣｌ（１４．６ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温下で３ｈ撹拌し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して２０ｇの淡黄色液体である化合物２を得、収率が８５．６％であった。
【００４０】
化合物３
【化８】
2021516243.tif 000010
【００４１】
５００ｍＬの封管を取り、化合物２（２０ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）、アンモニア水２１５ｍＬを加え、混合液を４０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、カラムクロマトグラフィーで精製して１５ｇの無色液体である化合物３を得、収率が８４％であった。
【００４２】
化合物４
【化９】
2021516243.tif 000011
【００４３】
５００ｍＬのナスフラスコを取り、化合物３（１５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、室温下でＢｏｃ２Ｏ（１９．９ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後に、混合液を室温下で３ｈ撹拌し続け、ＴＬＣ検出により原料が残らず、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して２１ｇの白色固体である化合物４を得、収率が８７％であった。
【００４４】
化合物５
【化１０】
2021516243.tif 000012
【００４５】
１００ｍＬのナスフラスコを取り、化合物４（１０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨ（２．３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を分けて加え、３０ｍＩｎｓ撹拌し、ＴｓＯＣＤ３（７．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた後、室温下で３ｈ撹拌し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、１５０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチングし、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して８．５ｇの白色固体である化合物５を得、収率が８０％であった。
【００４６】
化合物６
【化１１】
2021516243.tif 000013
【００４７】
２５０ｍＬのナスフラスコを取り、化合物５（８．５ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍｌ）を加え、氷浴下でＬＩＡｌＨ４（３．４ｇ、９０．５９ｍｍｏｌ）を分けて加え、続いて６０℃まで一晩加熱し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、Ｎａ２ＳＯ４?１０Ｈ２Ｏを徐々に加えてクエンチングし、濾過して固体を除去し、濾過液を回収し、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して４．５ｇの無色液体である化合物６を得、収率が７６．３％であった。
【００４８】
化合物７
【化１２】
2021516243.tif 000014
【００４９】
１００ｍＬのナスフラスコを取り、それぞれ化合物６（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、真空引きして水素ガスを３回置換し、室温下で一晩撹拌し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、濾過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去した後、反応液のｐＨを酸性に調整し、溶剤を減圧留去して２．８ｇの白色固体である化合物７を得、収率が８５．９％であった。
【００５０】
化合物８
【化１３】
2021516243.tif 000015
【００５１】
２５０ｍＬのナスフラスコを取り、それぞれ２，４−ジクロロピリミジン（１１．３７ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（１０．１８ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を加え、室温下で２０分間撹拌した。続いて、化合物ＩＩ（１０．００ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ）を分けて加え、８０℃まで上昇させて６ｈ反応させた。反応を停止させて室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、２ｈ撹拌し、濾過し、固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥させて１５．４６ｇの赤色粗製品である化合物ＩＩＩを得、収率が９０．１％であった。
【００５２】
３００ｍＬのｌ，４−ジオキサンを５００ｍＬのナスフラスコに取り、それぞれ化合物ＩＩＩ（２０．００ｇ、８２．０７ｍｍｏｌ）、化合物４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１６．８０ｇ、９０．２８ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（１７．１７ｇ、９０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃まで上昇させて８ｈ反応させ、室温まで冷却し、水を加えて撹拌し、４０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨ＝９になるまで滴下し、濾過し、固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥させて３０．００ｇの黄色固体である化合物８を得、収率が９２．９％であった。
【００５３】
化合物９
【化１４】
2021516243.tif 000016
【００５４】
１２０ｍＬの封管を取り、化合物８（２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、化合物７（８１０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。続いて、封管を１４０℃で６ｈ反応させ、ＴＬＣ検出により原料が残らず、反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加え、固体を析出させ、濾過し、ケーキを２ｍＬのメタノールに加えて叩解して洗浄し、濾過し、オーブン乾燥させて１．７ｇの赤色固体である化合物９を得、収率が７０．６％であった。
【００５５】
化合物１０
【化１５】
2021516243.tif 000017
【００５６】
２５０ｍＬの一つ口フラスコを取り、化合物９（１．７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＭｅＯ（１００ｍＬ）を加え、真空引きして水素ガスを３回置換し、室温下で一晩撹拌し、ＴＬＣ検出により原料が残らず、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、溶剤を減圧留去して黄緑色固体を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．１）で溶出し、１．２ｇの黄緑色固体である化合物１０を得、収率が７５％であった。
【００５７】
式Ｉの化合物
【化１６】
2021516243.tif 000018
【００５８】
２０ｍＬの一つ口フラスコを取り、化合物１０（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて３−クロロプロピオニルクロリド（１３３．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、０℃で反応液に徐々に滴下し、室温下で３０ｍＩｎ撹拌し続け、ＴＬＣ検出により原料が残らず、ＮａＯＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃まで上昇させて一晩撹拌し、ＨＰＬＣ検出により原料が残らず、溶剤を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で溶出して２８０ｍｇの淡黄色固体である式Ｉ化合物を得、収率が５０．４％であった。
【００５９】
lH NMR (400 MHz, CDC13)δ 10.19 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 7H), 1.82 (s, 3H). LC-MS [M+H]+528.7
【実施例２】
【００６０】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａの調製
１．０ｇの式Ｉの化合物を１５ｍｌのジクロロメタンに加え、溶解させて清澄になるまで撹拌し、温度を３０〜５０℃に制御し、調製しておくメタンスルホン酸（メタンスルホン酸１８２ｍｇを５ｍｌのジクロロメタンに溶解させたもの）を滴下し、温度を０〜３０℃まで降下させ、撹拌して結晶を析出させ、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、生成物１．１ｇを得、収率が９３．０％であり、Ｘ線粉末回折スペクトル、赤外線スペクトル、熱重量分析スペクトル（ＴＧ）及び示差走査熱量曲線スペクトル（ＤＳＣ）をそれぞれ図１、図２、図３及び図４に示す。
【実施例３】
【００６１】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａの調製
０．５ｇの式Ｉの化合物を１０ｍｌのジクロロメタンに加え、溶解させて清澄になるまで撹拌し、温度を３０〜５０℃に制御し、調製しておくメタンスルホン酸（メタンスルホン酸９０ｍｇを２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させたもの）を滴下し、温度を０〜３０℃まで降下させ、撹拌して結晶を析出させ、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、生成物５００ｍｇを得、収率が８４．７％であり、Ｘ線粉末回折スペクトル及び赤外線スペクトルは、実施例２と比べて誤差範囲内にあった。
【実施例４】
【００６２】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製
２０ｇの式Ｉの化合物を４００ｍｌのアセトンに加え、還流まで加熱し、メタンスルホン酸３．６ｇを滴下し、温度を０〜３０℃まで降下させ、温度を制御して４ｈ撹拌して結晶を析出させ、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、生成物２１．６ｇを得、収率が９１．５％であった。Ｘ線粉末回折スペクトル、赤外線スペクトル、熱重量分析スペクトル（ＴＧ）及び示差走査熱量曲線スペクトル（ＤＳＣ）をそれぞれ図５、図６、図７及び図８に示す。
【実施例５】
【００６３】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製
５００ｇの式Ｉの化合物を１０Ｌのアセトンに加え、還流まで加熱し、メタンスルホン酸９０．９ｇを滴下し、温度を０〜３０℃まで降下させ、温度を制御して４ｈ撹拌して結晶を析出させ、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、生成物５５０ｇを得、収率が９３．０％であり、Ｘ線粉末回折スペクトル及び赤外線スペクトルは、実施例４と比べて誤差範囲内にあった。
【実施例６】
【００６４】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製
３０ｇの式Ｉの化合物を３００ｍｌのアセトニトリルに加え、還流まで加熱し、メタンスルホン酸５．５ｇを滴下し、温度を０〜３０℃まで降下させ、温度を制御して４ｈ撹拌して結晶を析出させ、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、生成物３１ｇを得、収率が８７．３％であり、Ｘ線粉末回折スペクトル及び赤外線スペクトルは、実施例４と比べて誤差範囲内にあった。
【００６５】
効果実施例：式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ、Ｂの性質
１．示差走査熱量（ＤＳＣ）試験による安定性
機器：ＮＥＴＺＳＣＨ  ＤＳＣ  ２０４型示差熱分析装置
昇温レート：１０．００℃／ｍＩｎ
【００６６】
その結果、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ、Ｂのサンプルは、それぞれ基本的に図８及び図４に示されるＤＳＣスペクトルを有し、ピークが単一であることが示され、安定した熱交換範囲を有することが証明される。
【００６７】
２．結晶への影響因子試験
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａ、Ｂのサンプルをそれぞれ高温、高湿、光照射の条件下で１５日間置き、その結果、そのモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ａは、高温及び高湿でモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂに変換したことが示される。
【００６８】
３．加速放置試験
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂのサンプルを温度４０±２℃、相対湿度７５％±５％の条件下でシャーレに置き、それぞれ０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月にサンプリングして検出し、結果を表１に示す。
【００６９】
表１  式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの加速放置試験
【表１】
2021516243.tif 000019
【００７０】
以上の実験によれば、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの加速放置試験において、各考察項目は、いずれも明らかな変化がなかったことが証明される。同時に、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂのサンプルの加速放置試験の６ヶ月のＸ線粉末回折スペクトル（図９）を実験前（図１）と比較し、その変化は誤差範囲内にあり、結晶形が変化しなかった。
【００７１】
４．長期間放置試験
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂのサンプルを温度２５±５℃、相対湿度６０％±１０％の条件下でシャーレに置き、それぞれ０ヶ月、３ヶ月、６ヶ月にサンプリングして検出し、結果を表２に示す。
【００７２】
表２  式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの長期間放置試験
【表２】
2021516243.tif 000020
【００７３】
以上の実験によれば、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂの長期間放置試験において、各考察項目は、いずれも明らかな変化がなかったことが証明される。同時に、式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂのサンプルの長期間放置試験の６ヶ月のＸ線粉末回折スペクトル（図１０）を実験前（図１）と比較し、その変化は誤差範囲内にあり、結晶形が変化しなかった。
【００７４】
上記結果から分かるように、本発明に係る式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩の結晶形Ｂは、加速放置試験（温度が４０±２℃であり、相対湿度が７５％±５％である）及び長期間放置試験（温度が２５±５℃であり、相対湿度が６０％±１０％である）において、その結晶形、純度及び関連不純物がいずれも大きく変化せず、その安定性がよいことが説明される。
【図１】
2021516243.tif 000024
【図２】
2021516243.tif 000025
【図３】
2021516243.tif 000026
【図４】
2021516243.tif 000027
【図５】
2021516243.tif 000028
【図６】
2021516243.tif 000029
【図７】
2021516243.tif 000030
【図８】
2021516243.tif 000031
【図９】
2021516243.tif 000032
【図１０】
2021516243.tif 000033
【国際調査報告】
2021516243.tif 000034
2021516243.tif 000035
2021516243.tif 000036
2021516243.tif 000037