(57)【要約】がんおよび／または１もしくはそれを超える関連状態を処置または抑制することを必要とする被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩を投与することによって、がんおよび／または１もしくはそれを超える関連状態を処置または抑制する方法。例えば、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法が記載されている。
2021516236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、１日当たり２００ｍｇ〜４０００ｍｇの固定された用量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021516236.tif 000020
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
１日当たり１６００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021516236.tif 000021
を投与することを含む、方法。
【請求項４】
１日当たり２０ｍｇ／ｋｇの前記式（Ｉ）の化合物が投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が１日に２回投与される、上述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が静脈内に投与される、上述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が皮下に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体が、化学療法および／または放射線療法を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう、上述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体が、２またはそれを超える化学療法剤を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学療法が、ミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビンの投与を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学療法が、フルダラビン、シタラビンおよびイダルビシンの投与を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法が、ベラフェルミンおよび／またはパリフェルミンの投与を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤および抗菌化合物から選択される少なくとも１つのさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
サリドマイドまたはサリドマイド誘導体を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体がＡＭＬを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物の投与が、前記被験体が寛解状態である日数を伸ばし、寛解までの日数を減らし、ＡＭＬ細胞の転移を抑制し、または生存を改善する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体がＭＤＳを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物の投与が、ＭＤＳの進行を減速させ、ＭＤＳの白血病への進行を防ぎ、または生存を改善する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体が好中球減少症を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物の投与が、前記被験体が好中球減少症に罹病している日数を減らし、または好中球減少症の重篤度を低下させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体が粘膜炎を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物の投与が、前記被験体が粘膜炎に罹病している日数を減らし、または前記粘膜炎の重篤度を低下させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）のプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩として投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩が、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１８年３月５日に出願された米国仮出願第６２／６３８，５６９号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、がんおよび／または１もしくはそれを超える関連状態を処置または抑制する方法であって、がんおよび／または１もしくはそれを超える関連状態を処置または抑制することを必要とする被験体に、有効量の、少なくとも１つの、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグおよび／または前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法に関する。
【０００３】
本開示は、薬剤抵抗性がん、再発の可能性が高いがん、疾患の進行が加速したがんおよび／または生存が低減したがんを含むがんを有する患者を処置する方法を提供する。
【０００４】
がんが原発部位を超えて移動する前に処置されれば、多くのがんは極めて処置可能である。しかしながら、多くの場合、一旦、がんが原発部位を超えて広がったら、処置の選択肢は限られ、生存統計データは劇的に低下する。例えば、結腸直腸がんが局所的段階で（すなわち、結腸または直腸に限定されて）検出された場合には、診断された者の９０％超が、５年を超えて生存する。逆に、結腸直腸がんが遠隔部位に広がると（すなわち、原発部位から遠隔部位へ転移すると）、診断された者の５年生存率は、わずか１１％へと急減する。
【０００５】
４つの最も一般的な血液のがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。白血病ならびに血液、骨髄およびリンパ系の他のがんには、成体が小児より１０倍多く罹患する。ＡＭＬは、成体において最も一般的な白血病である。
【０００６】
ＡＭＬは、骨髄が成熟した白血球の代わりに芽球を作り始めたときに生じる。未熟な芽球は、感染症と戦うことができない。ＡＭＬは最も一般的な急性白血病であり、急速に進行する。処置されずに放置すれば、ＡＭＬは、数週または数ヶ月以内に死をもたらし得る。
【０００７】
ＡＭＬに対する現在の処置としては、標的化化学療法を含む化学療法、放射線療法および自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植が挙げられる。これらの処置のそれぞれの副作用は、文献に多数報告されている。典型的には、新たに診断されたＡＭＬ患者は、がんを寛解状態にすることを試みるために、導入化学療法レジメンによって処置される。寛解は、患者を治癒することではなく、単に疾患をもはや検出できないことを意味する。しかしながら、寛解状態にある多くのＡＭＬ患者は最終的に再発するので、寛解は、ほとんどの場合、暫定的な尺度である。寛解後の治療としては、地固め化学療法（典型的には、予後が良好な白血病に対する３〜５クールの強化化学療法）、同種異系の幹細胞移植（より高リスクで、かつ適合ドナーがいる白血病に対して）および自家幹細胞移植（患者の基礎状態に基づいて可能である場合、および適合ドナーが得られない場合）が挙げられる。再発性ＡＭＬを処置するためには、ＡＭＬの急性前骨髄球性（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ）白血病サブタイプを有するＡＭＬ患者においてのみ機能する極めて毒性が強い三酸化ヒ素など、極めて少数の医薬しか利用できない。再発性ＡＭＬを有する者では、唯一の可能性がある治療法は幹細胞移植である。幹細胞移植が可能でない場合には、寛解を可能な限り長くするために、免疫療法が試みられ得る。このような処置の選択肢は限られており、再発性ＡＭＬ患者に対しては、多くの場合、緩和ケアが唯一の利用可能な処置である。したがって、ＡＭＬを処置する（予防することを含む）ためのさらなる治療薬が必要とされている。
【０００８】
骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）は、造血幹細胞（「ＨＳＣ」）障害の多様な群を表す。ＭＤＳは、形態および成熟が損なわれた細胞髄（骨髄造血異常）、末梢血血球減少および有効でない血液細胞産生の結果生じる急性白血病への進行のリスクを特徴とする。（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ．１９９９．１７：９５３；Ｌｉｓｔら、Ｔｈｅ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９０．８：１４２４参照。）
【０００９】
ＭＤＳ  ＨＳＣ障害によって共有される共通の形質は、造血系列の１またはそれより多くでの異形成変化、例えば、骨髄、赤血球または巨核球系列での異形成変化の存在である。これらの変化は、前記系列の１つまたはそれより多くにおいて血球減少をもたらす。ＭＤＳに罹患した患者は、貧血、好中球減少症（感染症）および／または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発症し得る。ＭＤＳを有する患者の約１０％〜約７０％が、急性白血病を発症する。ＭＤＳの初期段階では、血球減少の主原因は、増加したプログラム細胞死（アポトーシス）である。疾患が進行し、白血病に転化するにつれて、白血病細胞の増殖が健康な髄を圧倒する。疾患の経過は異なり、いくつかの症例は低悪性度の疾患として挙動し、その他の症例は、高悪性度として挙動して、白血病の急性形態へ転化する極めて短い臨床経過を有する。より高いリスクのＭＤＳを有する者の大半は、最終的には、骨髄不全を経験する。ＭＤＳ患者の最大５０％は、ＡＭＬに進行する前に、感染または出血などの合併症に陥る。
【００１０】
最初のＨＳＣ傷害は、細胞傷害性化学療法、放射線、ウイルス感染、化学物質への曝露および遺伝的素因などの、ただしこれらに限定されない原因から生じ得る。アルキル化化学療法または放射線療法はＭＤＳを引き起こすことがあり、ＭＤＳは、これらの被験体において、ほぼ常にＡＭＬに進行する。
【００１１】
ＭＤＳは、主に、高齢者の疾患であり、発症の中央値は６０代である。これらの患者の中央値年齢は、６５歳であり、年齢は、２０代初期から８０歳またはそれより高齢にわたる。しかしながら、この症候群は、小児集団を含む任意の年齢群に発生し得る。放射線療法ありまたはなしで、アルキル化剤での悪性疾患処置を生き抜いた患者は、ＭＤＳまたは続発性急性白血病を発症する頻度が高い。患者の約６０〜７０％は、ＭＤＳに対する明白な曝露または原因を有せず、原発性ＭＤＳ患者として分類される。
【００１２】
現在、米国食品医薬品局によって承認されたＭＤＳの処置用薬物は根治的ではなく、生存に対するその効果は限定的である。それらには、低メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（「ＨＭＡ」）（アザシチジンおよびデシタビンなど）および単独ｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳを処置するためのレナリドミドが含まれる。現在まで、同種異系幹細胞移植（「ＡＳＣＴ」）が、治癒する可能性のある唯一の処置の選択肢に留まる。しかしながら、ＡＳＣＴは、侵襲的手法を伴うため、ドナーよびレシピエントの両者にとって痛みを伴う。ＡＳＣＴは、特に、移植片対宿主病（「ＧＶＨＤ」）が発生したときに、レシピエントに対して重度かつさらには致命的な合併症を引き起こし得る。したがって、ＧＶＨＤのリスクは、骨髄移植を使用しなければ致命的な疾患を有する患者への、骨髄移植の使用を制約する。さらに、多くの患者が高齢であり、多くの場合、ほんのわずかな若いＭＤＳ患者が適合ドナーを有するに過ぎないので、骨髄移植の使用は限られている。したがって、ＭＤＳを処置するためのさらなる治療薬が必要とされている。
【００１３】
好中球減少症は、化学療法の頻繁に起こる合併症であり、骨髄抑制性化学療法的処置が好中球絶対数を低下させるときに起きる。化学療法の副作用の一つは、骨髄破壊的骨髄毒性である。骨髄は、胸骨、寛骨（ｈｉｐ）、大腿骨および上腕骨などのいくつかの骨の内側を満たす。骨髄中の細胞は、分裂速度が速いために、化学療法の影響を受けやすい。化学療法剤は、骨髄幹細胞が新たな血液細胞を形成することを妨げる。血液細胞の平均寿命が異なるので、細胞の具体的な種類に応じて、やがて、化学療法剤への曝露後に、血液細胞の数が様々な速度で低下する。低い白血球数（例えば、好中球減少症）は、例えば、個体を感染により罹りやすくする。
【００１４】
好中球減少症は、がん患者を、特に、グラム陰性桿菌、グラム陽性球菌および真菌からの、生命を脅かす可能性がある感染に罹りやすくする。感染のリスクおよび死亡率が、好中球減少症の発症および発熱の存在の程度および持続期間とともに増加する。
【００１５】
入院を要する好中球減少症は、血液の腫瘍を有する患者において特に一般的である。このような悪性疾患を有すると診断された患者２３人に１人、化学療法で処置された患者１０人に１人が罹患すると推定されている。（Ｃａｇｇｌａｎｏ  Ｖら、Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，Ｃｏｓｔ，ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ．２００５．１０３（９）：１９１６参照。）
【００１６】
好中球減少症は、化学療法の用量の低下、遅延またはさらには中断を引き起こすことによって、最適ながんの管理を妨げることがある。好中球減少事象は、しばしば、化学療法の過程中の初期に起こるので、これらの用量の修正は、しばしば、化学療法の第一サイクルの間に実施される。処置応答は、標準的な化学療法用量の送達にしばしば依存し、投薬の修正は、完全な奏効率を脅かし、生存を低下させ得る。このため、治療者は、好中球減少症合併症を管理しながら、十分な化学療法用量を維持するという困難に直面し得る。したがって、好中球減少症を処置する（予防することを含む）ためのさらなる治療薬が必要とされている。
【００１７】
粘膜炎は、化学療法および／または放射線療法などの、抗新生物治療の合併症としてしばしば発生する一般的な消耗性の有害事象である。このようながん治療の最終目標は、急速に分裂するがん細胞を死滅させることであるが、残念なことに、粘膜の上皮細胞を含む他の細胞も処置によって死滅することがあり、これが粘膜炎をもたらし得る。
【００１８】
粘膜炎は、胃腸管、食道を含む口腔および中咽頭腔ならびに膀胱、耳、鼻、視覚、膣および直腸の粘膜などの粘膜の炎症および潰瘍を伴う深刻で、多くの場合、極めて痛みを伴う障害である。
【００１９】
特に血球減少期間と同時に起こる重度の粘膜炎は、感染および死亡のリスクを増加させ、入院を長期化し、生活の質に影響を与え得る。（Ｎｉｓｃｏｌａ  Ｐ．ら、  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：  Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２００７．９２：２２２参照。）
【００２０】
粘膜炎の総合的な頻度およびその重篤度は、例えば、処置レジメンおよび処置モダリティなどの要因に依存するが、治療を受けている全てのがん患者のうちおよそ半分が何らかの程度の粘膜炎に苦しんでいると考えられている。例えば、頭部および頸部腫瘍に対する放射線療法で処置された実質的に全ての患者、胃腸管に沿って放射線を受けている全ての患者、他の部位の腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫）に対して放射線療法および／または化学療法を受けた患者のおよそ４０％に、粘膜炎が発生すると考えられている。高用量の化学療法および／または、例えば、幹細胞もしくは骨髄移植のための調製における骨髄破壊目的の放射線照射で処置された患者において極めて広く見られるとも考えられている。
【００２１】
粘膜炎は、がん患者の生活の質に悪影響を与え得る。患者は、発話、摂食および嚥下困難を引き起こし得る疼痛、紅斑および／または深在性、びまん性潰瘍を経験し得る。患者は、悪心および／または胃腸炎も経験し得る。重度の粘膜炎は、非経口栄養もしくは入院の必要性、またはがん処置の中断、処置投薬量の変化および／もしくは異なる様式の処置へのシフトをもたらし得る。
【００２２】
粘膜炎は、口腔粘膜および胃腸管の他の保護的内層に切れ目をもたらし得るので、粘膜炎には、発熱および感染の重度のリスクも伴い得る。消化管および胃腸管には、幅広い微生物が生着しており、粘膜の病変は細菌が侵入する入口を与え得る。
粘膜炎に対する現在の治療は、創傷治癒を調節し、感染を防ぐ化合物を含有する局所的処置と併用される抗生物質、抗真菌薬または抗炎症剤の投与など、主に対症療法である。粘膜炎の処置に対して承認された唯一の医薬として、パリフェルミンが存在する。しかしながら、パリフェルミンは、限られた一部の患者においてのみ使用が承認されている。したがって、粘膜炎を処置する（予防することを含む）ためのさらなる治療薬が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃａｇｇｌａｎｏ  Ｖら、Ｃａｎｃｅｒ（２００５）１０３（９）：１９１６
【非特許文献２】Ｎｉｓｃｏｌａ  Ｐ．ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００７）９２：２２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本願は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を開示する。
【化１】
2021516236.tif 000003
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、固定された１日用量として投与される。いくつかの実施形態において、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、２００ｍｇ〜４０００ｍｇ／日、８００ｍｇ〜３２００ｍｇ／日または１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ／日の固定された用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、１６００ｍｇ／日の固定された用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、体重に基づく１日用量として投与される。いくつかの実施形態において、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎を処置するための方法であって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症または粘膜炎の処置を必要とする被験体に、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日用量（固定または体重に基づく）は、単回用量として投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、１日にわたって分割用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、１日に２回（すなわち、ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、各用量間に約１２時間を置いて、２用量で投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、１日当たり、それぞれ８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の２用量を受ける。いくつかの実施形態において、それぞれ８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日当たり２用量は、約１２時間を隔てて投与される。例えば、１６００ｍｇの固定された１日用量は、それぞれ８００ｍｇの２回の分割用量として１日にわたって投与され得、２回の８００ｍｇ用量は約１２時間を隔てて投与される。別の例として、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく１日用量は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇの２回の分割用量として１日にわたって投与され得、２回の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、約１２時間隔てて投与される。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されているとおり、様々な方法で投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、静脈内にまたは皮下に投与され得る。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されているとおり、化学療法および／または放射線療法を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう被験体に投与される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビンまたはフルダラビン、シタラビンおよびイダルビシンなどの２またはそれを超える化学療法剤を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう被験体に投与され得る。別の例として、式（Ｉ）の化合物は、ベラフェルミン、パリフェルミン、サリドマイドおよび／またはサリドマイド誘導体を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう被験体に投与され得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤または抗菌化合物を受けている、それらを受けたまたはそれらを受けるであろう被験体に投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、被験体がＡＭＬを有する場合、式（Ｉ）の化合物の投与は被験体が寛解状態にある日数を伸ばし、寛解までの日数を減らし、ＡＭＬ細胞の転移を抑制し、および／または生存を改善する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、被験体がＭＤＳを有する場合、式（Ｉ）の化合物の投与はＭＤＳの進行を減速させ、ＭＤＳの白血病への進行を防ぎ、および／または生存を改善する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、被験体が好中球減少症を有する場合、式（Ｉ）の化合物の投与は、被験体が好中球減少症に罹病している日数を減らし、または好中球減少症の重篤度を低下させる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、被験体が粘膜炎を有する場合、式（Ｉ）の化合物の投与は、被験体が粘膜炎に罹病している日数を減らし、または粘膜炎の重篤度を低下させる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩として投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１Ａは、５−ＦＵ化学療法後の、マウスにおける小腸重量（炎症の尺度）に対する式（Ｉ）の化合物の効果を図示する。図１Ｂは、５−ＦＵによって誘導される腸のびらん、絨毛の喪失およびマクロファージの浸潤が、式（Ｉ）の化合物での処置によって、減弱されたことを図示する。
【００３９】
【図２】図２は、放射線療法後の、マウスにおける腸のマクロファージ浸潤に対する式（Ｉ）の化合物の効果を図示する。
【００４０】
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、野生型マウスと比較されたＥ−セレクチンノックアウトマウス中でのシタラビンの有効性（図３Ａ）、およびシタラビン（「ＡｒａＣ」）処置単独と比較された式（Ｉ）の化合物と併用された場合の野生型マウス中でのシタラビンの有効性（図３Ｂ）を図示する。
【００４１】
【図４】図４は、シタラビンおよびＤＮＲでの処置と比較された、５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物、シタラビンおよびダウノルビシン（「ＤＮＲ」）で処置された場合の、ヒトＡＭＬ芽球が生着されたマウス中での循環白血病細胞負荷を図示する。
【００４２】
【図５】図５は、シタラビンおよびＤＮＲでの処置と比較された、式（Ｉ）の化合物（１０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（すなわち、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇ）、シタラビンおよびＤＮＲで処置された場合の、ヒトＡＭＬ芽球が生着されたマウスの生存を図示する。
【００４３】
【図６】図６は、シタラビンおよびＤＮＲで処置されたマウス、ならびに式（Ｉ）の化合物（９日間、４０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（すなわち、１日当たり８０ｍｇ／ｋｇ））、シタラビンおよびＤＮＲで処置されたマウスと比較された、処置を与えなかった場合の、ヒトＡＭＬ細胞株、Ｕ９３７を担持するマウスの生存を図示する。
【００４４】
【図７】図７は、シタラビンおよびドキソルビシン（「ＤＯＸ」）で処置されたマウス、ならびに式（Ｉ）の化合物（１０日間、４０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（すなわち、１日当たり８０ｍｇ／ｋｇ））、シタラビンおよびＤＯＸで処置されたマウスと比較された、処置を与えなかった場合の、ＭＬＬ−ＡＦ９によって誘導されたＡＭＬ白血病を担持するマウスの生存を図示する。
【００４５】
【図８】図８は、式（Ｉ）の化合物および５−アザシチジンで処置されたＫＧ１細胞と比較された、５−アザシチジンで処置されたＫＧ１細胞のＥ−セレクチン被覆されたウェルへの接着を例示し、対照細胞、５−アザシチジン処置された細胞ならびに５−アザシチジンおよび式（Ｉ）の化合物で処置された細胞中で実証された蛍光を定量するグラフを示している。
【００４６】
【図９】図９は、式（Ｉ）の化合物（１４日間、１日当たり４０ｍｇ／ｋｇ）、５−アザシチジンまたは式（Ｉ）の化合物と５−アザシチジンで処置されたマウスと比較された、処置を与えなかった場合の、ＫＧ１  ＡＭＬモデルマウスの生存を図示する。
【００４７】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、新たに診断された高齢患者（６０歳以上）および再発／難治性（Ｒ／Ｒ）白血病患者中のＡＭＬ芽球への、Ｅ−セレクチンリガンド結合（図１０Ａ）またはｓＬｅａ／ｘ結合（図１０Ｂ）を図示する。
【００４８】
【図１１】図１１は、様々なレベルの式（Ｉ）の化合物およびＭＥＣ化学療法で処置されたヒト被験体中での、８日の処置期間にわたる血漿可溶性Ｅ−セレクチンレベルを図示する。８日の研究のために、被験体を３つのコホートに分けた。１日目に、被験体は、式（Ｉ）の化合物の単回用量を受け、２〜６日目は、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の２用量と組み合わされたＭＥＣ処置を含み、７〜８日目は、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の２用量を含んだ。コホート１は、５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の用量（すなわち、１日目に５ｍｇ／ｋｇ、２〜８日目に５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）を受け、コホート２は、１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の用量（すなわち、１日目に１０ｍｇ／ｋｇ、２〜８日目に１０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ）を受け、コホート３は、２０ｍｇ／ｋｇ用量の式（Ｉ）の化合物（すなわち、１日目に２０ｍｇ／ｋｇ、２〜８日目に２０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（１日当たり４００ｍｇ／ｋｇ）を受けた。ベースラインから８日までの減少は、高度に有意であり（Ｐ＜０．０００１）、用量応答はなかった。
【００４９】
【図１２−１】図１２Ａ〜１２Ｄは、臨床応答カテゴリーにわたって、処置の間の式（Ｉ）の化合物への曝露−応答を定量する測定基準（ｍｅｔｒｉｃ）を図示する。図１２Ａは、有効性応答（ＣＲ＝完全寛解）；ＣＲｉ＝計数回復（ｃｏｕｎｔ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）が不完全である完全寛解；ＭＬＦＳ＝形態的無白血病状態；ＰＤ＝持続的疾患）の４つのカテゴリーに対して、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０より大きな投薬間隔の割合をプロットする。図１２Ｂは、有効性応答の４つのカテゴリーに対して、式（Ｉ）の化合物のＩＣ９０より大きな投薬間隔の割合をプロットする。図１２Ｃは、有効性応答の４つのカテゴリーに対して、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）をプロットする。図１２Ｄは、有効性応答の４つのカテゴリーに対する、式（Ｉ）の化合物の曲線下面積（「ＡＵＣ」）をプロットする。各カテゴリーにおける、最小、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイルおよび最大曝露測定基準を例示するための箱ひげ図。
【図１２−２】同上。
【図１２−３】同上。
【図１２−４】同上。
【００５０】
【図１３−１】図１３Ａ〜１３Ｄは、処置の間の式（Ｉ）の化合物への曝露に対してプロットされた有害事象（「ＡＥ」）を図示する。各被験体の計算されたＡＵＣ、累積ＡＵＣおよびＣｍａｘのパーセンタイル順位（左グラフ）および正規化された値（右グラフ）が報告されている。Ｅ−Ｒ分析のために特定されたＡＥは、好中球減少症（図１３Ａおよび１３Ｂ）、血小板減少症（図１３Ｃおよび１３Ｄ）、熱性好中球減少症（図１３Ｅおよび１３Ｆ）、感染（図１３Ｇよび１３Ｈ）、粘膜炎（図１３Ｉおよび１３Ｊ）および貧血（図１３Ｋおよび１３Ｌ）であった。被験体が事象を２回経験した場合には「反復ＩＤ（Ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ＩＤ）」によって示されているように、図中に２回示されている。評価可能なＰＫデータを有さなかった被験体の数は、「ＰＫなし」と注釈がつけられ、これらの被験体のデータはグラフ中に示されていない。
【図１３−２】同上。
【図１３−３】同上。
【図１３−４】同上。
【図１３−５】同上。
【図１３−６】同上。
【図１３−７】同上。
【図１３−８】同上。
【図１３−９】同上。
【図１３−１０】同上。
【図１３−１１】同上。
【図１３−１２】同上。
【００５１】
【図１４−１】図１４Ａ〜図１４Ｂは、選択した導入および地固め処置プロトコールを図示する。導入の間、被験体は、５日間連続して、ＭＥＣまたはＦＡＩのいずれかの化学療法および８日間連続して、式（Ｉ）の化合物を受ける。式（Ｉ）の化合物での処置は、化学療法を開始する１日前に開始される（図１４Ａ）。地固めの間、患者は地固め化学療法、ＨｉＤＡＣ、ＩＤＡＣオプション１、ＩＤＡＣオプション２またはＭＥＣを受ける。式（Ｉ）の化合物での処置は、式（Ｉ）の化合物の単回用量での地固め化学療法を開始する１日前に開始される。次いで、化学療法の日に、１日２回、式（１）を投与し、化学療法の最後の用量後に、２日間、１日２回投与する（図１４Ｂ）。
【図１４−２】同上。
【００５２】
【図１５】図１５は、実施例２１に記載されているプロトコールに従って、ＲＰ２Ｄ用量の１０ｍｇ／ｋｇ／用量の化合物式（１）を投与された５４人の再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ被験体の生存転帰を図示する。
【００５３】
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｂは、実施例２２に記載されているプロトコールに従って、ＲＰ２Ｄ用量の１０ｍｇ／ｋｇ／用量の化合物式（１）を投与された２５人の新たに診断された高齢ＡＭＬ被験体（年齢６０歳以上）の生存転帰を図示する。図１６Ａは、イベントフリー生存率を例示し、図１６Ｂは、全生存率を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本願において使用された場合、「１またはそれを超える（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」を表す。したがって、例えば、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という表記は、１の細胞または複数の細胞などを含む。
【００５５】
「Ｅ−セレクチンアンタゴニスト」という用語には、Ｅ−セレクチンのみの阻害剤の他、Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンまたはＬ−セレクチンのいずれの阻害剤ならびにＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチンの阻害剤が含まれる。
【００５６】
「患者」、「被験体」、「個体」などの用語は、本明細書において互換的に使用され、インビトロであれまたはインサイチューであれ、本明細書に記載されている方法に適した任意の動物またはその細胞を表す。いくつかの実施形態において、患者、被験体または個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、処置を必要とする患者、被験体または個体には、すでに疾患、状態または障害を有する患者、被験体または個体の他、疾患、状態もしくは障害を有しやすいまたは疾患、状態もしくは障害を発症するリスクがある患者、被験体または個体、および疾患、状態または障害が予防されるべき患者、被験体または個体が含まれる。
【００５７】
「プロドラッグ」という用語には、例えば、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載されている生物学的に活性な化合物へ転換され得る化合物が含まれる。したがって、「プロドラッグ」という用語には、薬学的に許容され得る本明細書に記載された化合物の代謝的前駆体が含まれる。プロドラッグの論述は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見出すことができる。「プロドラッグ」という用語には、このようなプロドラッグが被験体に投与されたときに、本明細書に記載されているとおりの活性化合物をインビボで放出する共有結合された担体も含まれる。
【００５８】
「薬学的に許容され得る塩」という用語には、酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）および塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る酸付加塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換されたまたは置換されていない）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、例えば、薬学の分野において周知の標準的な手順を用いて取得され得る。
【００５９】
用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、疾患もしくは状態を「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または疾患もしくは状態の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」を表し、疾患を予防しまたは抑制すること（その発症を減速させるまたは停止させること）、疾患の症状または副作用からの解放を与えること（対症的処置を含む）および疾患を緩和すること（疾患の後退を引き起こすこと）を含む。「治療」、「処置すること」または「処置」は、予防的処置も表し得、疾患に対して素因を有し得るが、疾患の症状をいまだ経験しまたは呈していない被験体に疾患または状態の発症が生じることを予防しまたは減速させることを含む。「治療」、「処置すること」または「処置」は、被験体が処置を受けていなかった場合に予想される生存と比較したときに、生存を延長させることも表すことができる。「処置」は処置される患者の１００％に有効性を示すことは必要ではなく、むしろ、「処置」という用語は、症状および臨床徴候が少なくとも改善を示す様式で、統計学的に有意な割合の患者が有効に処置され得ることを意味するものとする。当業者は、様々な統計学的方法（例えば、信頼区間、そのＰ値の決定、スチューデントのｔ検定、マン・ホイットニー検定など）を用いて、割合が統計学的に有意であるかどうかを容易に確定することができる。信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の信頼度を有する。Ｐ値は、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．０００１である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、少なくとも１つの所望の治療的および／または予防的利点をもたらすのに十分な量で、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および、必要に応じて、本明細書に記載されている少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を提供する。治療的または予防的利点としては、例えば、治療的処置または予防的／防止的措置のいずれかにおける改善された臨床的転帰が挙げられ、ここで、その目的は、望ましくない生理的変化もしくは障害を予防し、もしくは減速させ、もしくは遅延させる（軽減する）こと、またはこのような障害の拡大もしくは重篤度を予防しもしくは減速させもしくは遅延させることである。本明細書中で論述されているとおり、被験体を処置することから得られる有利なまたは所望の臨床的結果としては、処置されるべき疾病、状態もしくは障害に起因するまたは処置されるべき疾病、状態もしくは障害と関連する症状の排除、軽減または緩和；症状の発生の減少；生活の質の改善；より長い無疾患状態（すなわち、被験体が疾患の診断を為す基礎となる症状を示す確率または傾向を減少させること）；疾患の程度の減少；疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態；疾患の進行の遅延または減速；疾患状態の好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または緩和；および検出可能かもしくは検出不能かを問わない寛解（部分的かまたは完全かを問わない）；または全生存が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「有効量」または「治療的有効」量は、本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む組成物の量であって、単回用量として、または一連の用量の一部として、被験体に投与されたときに、少なくとも１つの治療的効果を生じるのに有効である量を表す。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１０９，００２号に開示されている方法に従って合成され得る。
【００６３】
本開示は、その範囲の中に、化合物の全ての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）ならびに化合物の全ての可能な光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲の中に、個々の異性体および任意のその混合物、例えば、ラセミ混合物を含む。個々の異性体は、出発材料の対応する異性体形態を用いて取得され得、または従来の分離方法に従って、最終化合物の調製後に分離され得る。光学異性体の混合物からの光学異性体、例えば、鏡像異性体の分離のために、従来の分割方法、例えば、分別結晶化が使用され得る。
【００６４】
本明細書に記載されている化合物は多形として存在し得、これも本開示によって含まれる。さらに、化合物のいくつかは、水と水和物を形成し得、または他の溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような水和物および溶媒和物は、同様に、本明細書に記載されている化合物および組成物の範囲内に含まれる。
【００６５】
最近、Ｅ−セレクチンによって媒介される相互作用が、ある種のがんを処置するための標的として同定された。全てのがん細胞が同様であるというわけではない。関連するがん細胞（例えば、多発性骨髄腫細胞株または前立腺がん腫瘍）の群内でさえ、遺伝子発現および細胞表面エピトープは変動する。がん幹細胞と称されるある種のがん細胞は、新しい腫瘍を確立することができ、患者中でのこれらの幹細胞のより多い数の存在は、より不良な予後と関連する。これらのがん幹細胞は、薬物抵抗性、加速された疾患の進行、より短い生存およびより高い再発の発生など、より悪性度の高いがん形質も呈し得る。したがって、がん幹細胞を標的とする処置が必要とされている。
【００６６】
がん幹細胞は、Ｅ−セレクチンに結合することができる細胞表面炭水化物を発現することが見出されている。Ｅ−セレクチンに結合することができるがん細胞は、化学療法などのがんに対するある種の標準的処置に抵抗することができ、薬物抵抗性、加速された疾患の進行、より短い生存およびより高い再発の発生と相関する。Ｅ−セレクチンを結合する炭水化物エピトープを発現するがん細胞は、骨髄中の保護ニッチ中の血管内皮上に発現されたＥ−セレクチンに結合することもできるので、化学療法処置を生き残ることができると考えられる。このため、例えば、骨髄の保護ニッチ中のＥ−セレクチンに結合されると、これらのがん細胞は、化学療法などのがん処置を生き残ることができる。これは、Ｅ−セレクチンに結合するがん細胞を標的とする処置が必要とされるさらなる証拠である。
【００６７】
Ｅ−セレクチンは、血流中の細胞の表面上の炭水化物構造を認識し、これに結合して、循環からの血管外漏出を促進する血管内皮上に発現される接着分子である。Ｅ−セレクチンを結合する炭水化物リガンドは、最初、腫瘍マーカーとして同定され、Ｅ−セレクチンの結合は、腫瘍転移および化学療法に対する抵抗性に役割を果たしていると考えられる。Ｅ−セレクチンは、Ｅ−セレクチンによって認識される腫瘍細胞上のエピトープである炭水化物構造シアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）およびシアリルＬｅＸ（ｓＬｅｘ）の両方に共通する三糖ドメインを結合する。
【００６８】
Ｅ−セレクチンによって媒介される相互作用がＡＭＬにおいて役割を果たし得ること、およびＥ−セレクチンまたはその結合エピトープ（シアリルＬｅａ／ｘ）の発現はＡＭＬにおける臨床経過および患者の転帰を予測し得ることを報告する文献が増大している（Ａｒｅｆ，Ｓ．ら、Ｌ  ａｎｄ  Ｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐａｔｉｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００２．７（２）：８３−８７参照）。可溶性Ｅ−セレクチン（ｓＥ−セレクチン）は、細胞膜から脱落し、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって末梢血中に検出され得る。ＡＭＬは、増加した血管密度を伴い、骨髄中の活性化された／増殖する内皮細胞によるｓＥ−セレクチン放出は、処置されていないＡＭＬを有する患者における増加したＥ−セレクチンレベルに寄与し得る（Ｇｌｅｎｊｅｎ，Ｎ．ら、Ｓｅｒｕｍ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ，Ｂａｓｉｃ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２．１０１（１）：８６参照）。可溶性Ｅ−セレクチンレベルは、健康な被験体の血清中の可溶性Ｅ−セレクチンレベルと比較して、新たに診断されたＡＭＬを有する被験体の血清中において増加している（Ｈｏｒａｃｅｋ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｐ  Ａｒｒａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｕｍ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｗｌｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１４．３６（１）：５０参照）。ｓＥ−セレクチンレベルは、ＡＭＬ細胞の骨髄外浸潤とも相関しており（Ｐ＜０．００１）、ＡＭＬの再発の発生を予測する（Ｐ＝０．０１）。ＡＭＬの診断での上昇したｓＥ−セレクチンレベルは、低い生存（Ｐ＜０．００１）を予測し、ｓＥ−セレクチンレベルの減少は、ＡＭＬの長期寛解と相関した（Ｇｌｅｎｊｅｎ（２００２）およびＨｏｒａｃｅｋ（２０１４）参照）。したがって、Ｅ−セレクチンによって媒介される経路に向けられたＡＭＬ用の治療薬が必要とされている。
【００６９】
Ｅ−セレクチン発現は、炎症応答の間、正常な脈管構造においては一過性であるが、骨髄（「ＢＭ」）中では構成的であり、一般に、骨髄中のＥ−セレクチンまたはその結合エピトープ（シアリルＬｅａ／ｘ）を発現するＡＭＬ細胞（すなわち、ＡＭＬ芽球）の隔離をもたらす。Ｅ−セレクチンへのＡＭＬ芽球の接着は、白血病進行にとって極めて重要な経路の上方制御を開始する。
【００７０】
ＮＦ−κＢ経路を直接活性化することができる点で、Ｅ−セレクチンは、血管接着分子の中でユニークである。Ｅ−セレクチンの上流の遮断は、ＮＦ−κＢ活性化を阻害することが示されており、Ｅ−セレクチンへの接着は、ＡＭＬ細胞中での生存促進性ＮＦ−κＢシグナル伝達を活性化し、強化された化学療法抵抗性をもたらすことを示唆する（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｉ．Ｇ．ら、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ＮＦ−κＢ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  −  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｄａｍｐｅｎｓ  ＮＫ−ｋＢ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６．１２８：２８２３参照）。総合すると、これらの結果は、Ｅ−セレクチンが化学療法に対する抵抗性を媒介する骨髄中の重要な血管ニッチ成分であることを示唆する。したがって、Ｅ−セレクチンによって媒介されるＮＦ−κＢ経路の活性化を防ぐための治療薬が必要とされている。
【００７１】
化学療法剤は、骨髄中のがん性細胞に接近し、殺すことには有効でないことがあり得るので、これにより、腫瘍を除去する上での処置の総合的な有効性を低下させる。腫瘍を完全には除去できないことに対する１つの説明は、Ｅ−セレクチンのＡＭＬ芽球との相互作用の役割に帰せられ得る。Ｅ−セレクチンに結合されたＡＭＬ芽球は、化学療法の効果に対してインビトロで抵抗性であり（細胞接着媒介性薬物抵抗性すなわちＣＡＭＤＲ）、これがインビボでの再発の供給源であると仮定されている（Ｐｅｚｅｓｈｋｉａｎ  Ｂら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ  Ｌｏｏｐ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３．８：ｅ６０８２３参照）。Ｅ−セレクチン阻害は、骨髄中のＡＭＬ細胞の接着を崩壊させ、ＡＭＬ芽球を骨髄から血流中へ動員することができると仮定されている。Ｅ−セレクチン阻害のこれらの効果は、細胞傷害性化学療法に対するＡＭＬ細胞のより大きな感受性をもたらすことが提案されている。特に、Ｅ−セレクチンを遮断しするか、または他の方法で阻害することによって、Ｅ−セレクチンは細胞表面炭水化物に結合できなくなると考えられている。Ｅ−セレクチンに結合できなくなると、がん幹細胞は、骨髄中の保護ニッチの中に隠れることができず、化学療法処置を逃れることができない。したがって、ＡＭＬを処置するための、特にＥ−セレクチンに結合するＡＭＬ芽球を標的とする処置のためのさらなる治療薬が必要とされている。
【００７２】
上に開示されているとおり、本願は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎を有する個体に投与することによって、前記個体（例えば、被験体、患者）中のがん細胞（本明細書においては、腫瘍細胞とも称される）の転移を処置する（予防することを含む）ための、前記化合物または組成物の使用に向けられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＬの転移を処置すること（予防することを含む）を必要とする被験体において、ＡＭＬの転移を処置すること（予防することを含む）ために使用される。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、骨に浸潤することを抑制される。理論に束縛されることを望むものではないが、腫瘍細胞が骨髄にまたは体内の他の保護ニッチに転移することを抑制することによって、腫瘍細胞は、化学療法または放射線療法への曝露から隔離および保護されることを抑制され得る。このような処置を必要とする被験体には、ＡＭＬを有すると診断された被験体および／またはＡＭＬを発症する増大したリスクを有する被験体が含まれる。
【００７３】
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載されている処置を必要とする被験体は、ヒトまたは非ヒト動物である。処置を必要とする被験体は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／もしくは粘膜炎の症状を呈し得、またはＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／もしくは粘膜炎を発症するリスクを有し得る。処置され得る非ヒト動物としては、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ類（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）、イノシシ・ブタ（ｓｗｉｎｅ）（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシならびにその他の家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、畜産動物（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）および動物園の動物が挙げられる。
【００７４】
身体検査を含む診断方法、臨床症状の評価およびモニタリングならびに本明細書に記載されている分析的試験および方法の実行の１つまたは組み合わせは、被験体の健康状態をモニタリングするために、および処置に応答する可能性を評価するために使用され得る。
【００７５】
ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／または粘膜炎の処置を必要とする適切な被験体は、Ｓ１２８ＲのＥ−セレクチンに対する遺伝的多型によって決定された場合に高度に活性を有するＥ−セレクチンを発現し得る（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  Ｒ．ら、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｓ１２８Ｒ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｏｆ  Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００７．１２１：５２８）。さらに、がん関連抗原ＣＡ−１９−９（Ｚｈｅｎｇ  Ｃ．Ｘ．ら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ＣＥＡ，ＣＡ１９−９  ａｎｄ  ＣＡ７２−４  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００１．７：４３１）、ＣＤ６５およびＦＨ−６に対して誘導された抗体によって決定されるＥ−セレクチン結合リガンド（シアリルＬｅａおよびシアリルＬｅｘ）の上昇した発現に基づいて、被験体が同定され得る。Ｅ−セレクチンの類似の炭水化物リガンドを認識する抗体ＨＥＣＡ−４５２も、この処置に対して応答する可能性が最も高いがん患者集団を選択するための診断アッセイにおいて使用され得る。開示された処置を必要とする被験体は、ＩｇＧのＦｃドメインに連結された蛍光標識された組換えヒトＥ−セレクチンを使用するフローサイトメトリーによって決定されるＡＭＬ芽球上の上昇したＥ−セレクチンリガンド発現によっても同定され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法または放射線または両方と組み合わせて投与される（すなわち、補助（ａｄｊｕｎｃｔ）療法、これは補助的（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ）療法とも称される。）。
したがって、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／もしくは粘膜炎を有する、またはＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症および／もしくは粘膜炎を発症するリスクがある被験体は、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を、少なくとも１つのさらなる抗がん剤と併用して投与され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる抗がん剤は、化学療法剤、放射線療法剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤およびＶＥＧＦの阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋの阻害剤には、Ｅｘｅｌｉｘｉｓによって「ＸＬ４９９」と名づけられた化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤には、「カボ（ｃａｂｏ）」と称される（以前には、ＸＬ１８４として知られた）化合物が含まれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、化学療法または放射線療法は、ＡＭＬまたはＭＤＳを処置するための一次療法である。投与され得る化学療法および放射線療法は、がんまたは異形成の種類、１または複数の腫瘍の位置、がんまたは異形成の段階、被験体の年齢および性別および一般的な健康状態を含むいくつかの要因に依存する。式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、一次化学療法または放射線処置の前、それと同時またはその後に投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、がんの処置のために、化学療法または放射線療法の複数サイクルが被験体に投与される場合には、化学療法または放射線療法の１またはそれを超えるサイクルとともに投与される。本明細書に開示されている方法において、式（Ｉ）の化合物は、抗がん剤とは独立に機能し得、または、例えば、抗がん剤の有効性もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の有効性を強化することによって、抗がん剤と協調して機能し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤または放射線療法の有効性を増大させる。
【００７８】
さらに、深刻な、生命を脅かす可能性がある化学療法によって誘導される好中球減少症および粘膜炎は、Ｅ−セレクチン上方制御を伴い、Ｅ−セレクチンの阻害または遺伝子破壊は、これらの有害な副作用に対して保護する（Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＩＧ，Ｂａｒｂｉｅｒ  Ｖ，Ｎｕｔｔ  ＨＬら、Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＧＭＩ−１２７１  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ａｆｔｅｒ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｂｙ  Ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｐｏｓｔｅｒ）。５５ｔｈ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１３；  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ）。例えば、Ｅ−セレクチンは、腸の内層中の傷害の部位へのマクロファージ輸送の制御を通じて、化学療法によって誘導された粘膜炎において重要な役割を果たす。化学療法は、最初の細胞損傷を引き起こし、一連の炎症性および接着分子媒介性段階を通じて、この損傷が伝搬され、粘膜の完全性の喪失が生じる。Ｅ−セレクチンノックアウトマウスは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を用いて、化学療法によって誘導される粘膜炎に対して保護される。糖模倣薬（ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）Ｅ−セレクチン阻害剤を５−ＦＵとともに投与されたマウスは、５−ＦＵ単独で処置されたマウスと比べて、増強された好中球回復（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｉ．Ｇ．ら、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｎｉｃｈｅ  Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｄｏｒｍａｎｃｙ，Ｓｅｌｆ  Ｒｅｎｅｗａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１２．１８（１１）：１６５１参照）、より少ない粘膜炎、および改善された体重減少を有する、類似の結果が実証された（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｉ．Ｇ．ら、Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＧＭＩ−１２７１  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ａｆｔｅｒ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  Ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１３．１２２（２１）：２２６６参照）。さらに、Ｅ−セレクチンは、化学療法または放射線損傷後に腸内で上方制御された。Ｅ−セレクチンの遺伝的欠失および糖模倣薬Ｅ−セレクチンアンタゴニストを用いる薬理的阻害の両方が、化学療法または放射線照射後におけるマウスの腸への炎症性Ｆ４／８０＋Ｌｙ−６Ｃ＋マクロファージの二次的遊走を有効に遮断した。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＡＭＬまたはＭＤＳ患者の化学療法処置と関連する好中球減少症を処置するために、化学療法の骨髄破壊的骨髄毒性を低下させることに関するので、本発明の方法において有用である。いくつかの実施形態において、化学療法の骨髄破壊的骨髄毒性を低下させることを必要とする個体は、骨髄破壊的骨髄毒性を低下させるために有効な量で、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分が投与される。本明細書において使用される、「低下させる（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」という用語（「低下」などの変形を含む）は、化学療法の少なくとも１つの（すなわち、１またはそれを超える）骨髄破壊的骨髄毒性の部分的および完全な低下を含み、（例えば、化学療法の開始の前、それと同時またはそのすぐ後に、式（Ｉ）の化合物、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を投与することによる）少なくとも１つのこのような毒性の部分的なおよび完全な予防も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物は、好中球減少症を予防しないことがあり得るが、化学療法後における好中球のより迅速な持続的回復を促進し得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、化学療法薬または放射性療法で処置されているまたは処置されるであろう、ＡＭＬまたはＭＤＳを有する被験体中の好中球減少症を処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る成分を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、被験体は、化学療法および放射線療法を両方受けた、受けている、受けるであろう。また、それぞれ、被験体中の化学療法薬または放射性療法に対するＨＳＣの化学療法感受性または放射線感受性を低下させる方法も本明細書に提供される。化学療法および放射線療法の反復されるサイクルは、しばしば、骨髄を回復し、補充するＨＳＣの能力を減じるので、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩は、化学療法もしくは放射線療法または化学療法と放射線療法の両方の組み合わせの１を超えるサイクルを受けるであろう被験体において使用され得る。式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る成分は、したがって、被験体に投与される化学療法または放射線療法（または組み合わせ）のサイクルの各々のいずれかの１またはそれより多くとともに投与され得る。その細胞表面上にＥ−セレクチンを発現する内皮細胞への、Ｅ−セレクチンのリガンドを発現するＡＭＬ腫瘍細胞またはＭＤＳ細胞の接着を阻害する方法であって、内皮細胞を、本明細書に記載されているとおりの式（Ｉ）の化合物と接触させ、これにより、前記化合物が内皮細胞表面上のＥ−セレクチンと相互作用することを可能にすること、および内皮細胞へのＡＭＬ腫瘍細胞またはＭＤＳ細胞の結合を阻害することを含む方法も本明細書に提供される。理論に束縛されることを望むものではないが、内皮細胞への腫瘍またはＭＤＳ細胞の接着を阻害することは、他の臓器、血管、リンパまたは骨髄中に腫瘍またはＭＤＳ細胞が血管外遊出する能力を著しく低下させ得、それにより、がんの進行を低下させ、減少させ、または抑制し、または減速させ、転移を低下させること、減少させること、抑制すること、または減速させることが含まれる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、１日当たりに投与される式（Ｉ）の化合物の量（すなわち、１日投薬量）は、固定された量である。いくつかの実施形態において、固定された１日投薬量は、１日当たり２００ｍｇ〜４０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、固定された１日投薬量は、１日当たり８００ｍｇ〜３２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、固定された１日投薬量は、１日当たり１０００ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、固定された１日投薬量は、１日当たり１６００ｍｇである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、１日投薬量は、その投薬量が投与される被験体の体重を基礎とする（すなわち、体重に基づく）。いくつかの実施形態において、体重に基づく１日投薬量は、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５ｍｇ／ｋｇから８０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、体重に基づく１日投薬量は、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
１日投薬量（固定されているか、または体重に基づくかを問わない）は、１日当たり単回用量として、または１日に複数回用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、１日投薬量は、複数の用量間に均等に分割される。いくつかの実施形態において、１日投薬量は、複数の用量間に不均等に分割される。いくつかの実施形態において、固定された１日投薬量は１６００ｍｇであり、２用量として投与され、それぞれの用量は、８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、体重に基づく１日投薬量は２０ｍｇ／ｋｇであり、２用量として投与され、それぞれの用量は、１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、用量は、約１２時間隔てて投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、有効な治療を提供するのに十分である最小用量が使用され得る。被験体は、一般に、処置または予防されている疾患または状態に適したアッセイを用いて治療的有効性に関してモニタリングされ得、このアッセイは、当業者によく知られており、本明細書に記載されている。被験体に投与される化合物のレベルは、生物学的流体、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または被験体から得られるその他の生物学的試料中の化合物（または化合物の代謝物）のレベルを決定することによってモニタリングされ得る。治療レジメンの過程中に化合物のレベルを測定するために、化合物またはその代謝物を検出するために本分野において実施される任意の方法が使用され得る。
【００８５】
本明細書に記載されている化合物の１日投薬量および用量は、被験体の状態、すなわち、疾患の段階、疾患によって引き起こされる症状の重篤度、一般的な健康状態、ならびに年齢、性別および体重、および医学分野の当業者に自明なその他の要因に依存し得る。同様に、疾患または障害を処置するための治療薬の用量は、医学分野における当業者によって理解されるパラメータに従って決定され得る。
【００８６】
薬学的剤形において、本開示の化合物の任意の１つまたはそれより多くは、塩もしくはプロドラッグなどの薬学的に許容され得る誘導体の形態で投与され得、ならびに／または単独でおよび／もしくは他の薬学的に活性な化合物と適切に共同しておよび組み合わせても使用され得る。
【００８７】
当業者は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の１日投薬量および個別の用量と等価である、薬学的に許容され得る誘導体、例えば、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩の量を理解するであろう。すなわち、例えば、式（Ｉ）の化合物の１６００ｍｇの固定された１日用量の上記開示を考慮して、当業者は、式（Ｉ）のプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩の等価な固定１日用量を決定する方法を理解するであろう。
【００８８】
薬学的組成物は、医学の分野における当業者によって決定された、処置されるべき疾患または障害に適した任意の様式で投与され得る。適切な用量ならびに適切な投与の期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重篤度、活性成分の具体的な形態および投与の方法を含む、本明細書中に論述されている要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量（または有効用量）および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、改善された臨床的転帰、例えば、より頻繁な完全なまたは部分的な寛解、またはより長い無疾患生存および／もしくは全生存、または症状重篤度の軽減または本明細書に詳しく記載されているとおりの他の利益）を与えるのに十分な量で薬学的組成物を提供する。
【００８９】
本明細書に記載されている薬学的組成物は、有効量の化合物を効果的に送達することができるいくつかの経路のいずれによっても、本明細書に記載されている薬学的組成物を必要とする被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は非経口的に投与される。非経口投与の非限定的な適切な経路としては、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、耳道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）および尿道内注射および／または注入が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は静脈内に（ＩＶ）投与される。ＩＶ投与の非限定的な適切な経路としては、末梢静脈（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｌｉｎｅ）、中心静脈カテーテルおよび末梢穿刺中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）を介することが含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は皮下に投与される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を含む組成物は、液体として製剤化され、非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、液体として製剤化され、静脈内に（ＩＶ）投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、液体として製剤化され、皮下に（ｓｕｂＱ）投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、液体として製剤化され、筋肉内に（ＩＭ）投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、液体として製剤化され、骨内注入によって投与される。
【００９１】
本明細書に記載されている薬学的組成物は、無菌水性または無菌非水性溶液、懸濁物またはエマルジョンであり得、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤（すなわち、活性成分の活性を妨害しない無毒の材料）をさらに含み得る。このような組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であり得る。または、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）として製剤化され得、または本明細書に記載されている化合物は、本分野において公知の技術を用いてリポソーム内に被包され得る。薬学的組成物は、生物学的に活性であり得または不活性であり得る、少なくとも１つのさらなる成分をさらに含み得る。このような成分の非限定的な例としては、緩衝液（例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸（例えば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびグルタチオン）、安定化剤、色素、矯味矯臭剤、懸濁化剤および防腐剤が挙げられる。
【００９２】
薬学的組成物中で使用するための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤、希釈剤または担体が、本明細書に記載されている組成物中で使用され得る。治療的用途のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．２００５）に記載されている。一般的には、賦形剤または希釈剤の種類は、投与の様式および活性成分の化学的組成に基づいて選択される。薬学的組成物は、特定の投与の様式のために製剤化され得る。非経口投与のために、薬学的組成物は、水、食塩水、アルコール、脂肪、蝋および緩衝液をさらに含み得る。
【００９３】
既に開示したとおり、薬学的組成物（例えば、注射による送達用）は、液体の形態であり得る。液体薬学的組成物は、例えば、少なくとも１つの以下のもの：注射用蒸留水などの無菌の希釈剤、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張の塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒としての役割を果たし得る不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための作用物質を含み得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスもしくはプラスチック製複数用量バイアル中に封入することができる。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、注射可能な薬学的組成物であり、いくつかの実施形態において、注射可能な薬学的組成物は無菌である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物は、別の処置とともに投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、被験体は、デシタビン、５−アザシチジンまたはグアデシタビンなどの１またはそれを超える低メチル化剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、低メチル化剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、被験体は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、チオテパ、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランまたはイホスファミドなどの１またはそれを超えるアルキル化剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、アルキル化剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、被験体は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニソピド（ｔｅｎｉｓｏｐｉｄｅ）、イリノテカンまたはトポテカンなどの１またはそれを超える植物アルカロイドを投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、植物アルカロイドの前、その間および／またはその後に投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、被験体は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンまたはブレオマイシンなどの１またはそれを超える抗腫瘍抗生物質を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、抗腫瘍抗生物質の前、その間および／またはその後に投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、被験体は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ホクスフリジン（ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンまたはペントスタチンなどの１またはそれを超える代謝拮抗薬を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、代謝拮抗薬の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、被験体は、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシドなどの１またはそれを超えるトポイソメラーゼ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、トポイソメラーゼ阻害剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、被験体は、ヒドロキシウレアなどの１またはそれを超えるリボヌクレオチド還元酵素阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、被験体はミトタンなどの１またはそれを超える副腎皮質ステロイド阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、副腎皮質ステロイド阻害剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、被験体はアスパラギナーゼまたはペグアスパルガーゼなどの１またはそれを超える酵素を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、酵素の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、被験体はエストラムスチンなどの１またはそれを超える微小管阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、微小管阻害剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、被験体は、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、エナシデニブ、イマチニニブ（ｉｍａｔｉｎｉｎｉｂ）メシレート、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ボルテゾミブ、トファシチニブ、クリゾチニブ、オバトクラクス、ナビクラクス、ゴシポール、アパチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＭＥＫ１６２、テムシロリムス、エベロリムス、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツザマブ（ａｌｅｍｔｕｚａｍａｂ）、パニツムマブ、ベバシズマブ、イダサヌトリンまたはイピリムマブなどの、１またはそれを超える標的化された治療剤を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、標的化された治療剤の前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、被験体は、ベキサロテン、イソトレチノインまたはトレチノインなどの１またはそれを超えるレチノイドを投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、レチノイドの前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、被験体は、Ｖｙｘｅｏｓ（ダウノルビシンおよびシタラビン）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）およびオゾガマイシン）、イダサヌトリンおよびシタラビン、ＩＡ（イダルビシンおよびシタラビン）、ＭＥＣ（ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン）、ＦＡＩ（フルダラビン、シタラビン、イダルビシン）、７＋３ｉｄａ（シタラビン、イダルビシン）、５＋２ｉｄａ（シタラビン、イダルビシン）、７＋３ｄａｕｎｏ（シタラビン、ダウノルビシン）、５＋２ｄａｕｎｏ（シタラビン、ダウノルビシン）、ＦＬＡＧ（フルダラビン、シタラビン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＧ−Ｉｄａ（フルダラビン、シタラビン、イダルビシン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＧ−Ｍｉｔｏ（ミトキサントロン、フルダラビン、シタラビン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＭＳＡ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン）、ＦＬＡＭＳＡ−Ｂｕ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン、ブスルファン）、ＦＬＡＭＳＡ−Ｍｅｌ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン、メルファラン）またはＴＡＤ（チオグアニン、シタラビン、ダウノルビシン）などの１またはそれを超える化学療法剤を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、２またはそれを超える化学療法剤を投与される。いくつかの実施形態において、１を超える化学療法剤が使用される場合、化学療法剤は、互いと同時に投与され、または互いに順次に投与され得る。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、交互の様式で与えられる（例えば、第一の化学療法剤が投与され、次いで、第二の化学療法剤が投与され、次いで、第一の化学療法剤が投与される）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、１またはそれを超える化学療法剤の投与前、その間および／またはその後に投与される。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、１またはそれを超える化学療法剤とともに投与される場合には、化学療法剤の１またはそれより多くの投与に関して任意の時点で投与され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、被験体はサリドマイドまたはレナリドミドなどの１もしくはそれを超えるサリドマイド誘導体を投与される。いくつかの実施形態において、被験体はサリドマイドまたはサリドマイド誘導体および１またはそれを超える化学療法剤を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体を受ける前、その間および／またはその後に投与される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、被験体は、ＭＥＣ導入化学療法を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、ＭＥＣ導入化学療法の前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＣ導入化学療法のサイクルは、５日間連続して続く。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる（例えば、図１４Ａ参照）。いくつかの実施形態において、ＭＥＣ導入化学療法は、ＩＶミトキサントロン、ＩＶエトポシドおよびＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＭＥＣ導入化学療法は、１０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶミトキサントロン、１００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶエトポシドおよび１０００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶシタラビンでの処置を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、被験体は、ＦＡＩ導入化学療法を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、ＦＡＩ導入化学療法の前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＡＩ導入療法のサイクルは、５日間連続して続く。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる（例えば、図１４Ａ参照）。いくつかの実施形態において、ＦＡＩ導入化学療法は、ＩＶフルダラビン、ＩＶシタラビンおよびＩＶイダルビシンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＦＡＩ導入化学療法は、５日間連続で３０ｍｇ／ｍ２ＩＶフルダラビンおよび２ｇ／ｍ２ＩＶシタラビン、最初の３日間連続で１０ｍｇ／ｍ２ＩＶイダルビシンを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、導入サイクルの後に化学療法処置が継続する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、導入化学療法の後に、被験体は、１またはそれを超えるサイクルの低減した用量のＭＥＣ地固め化学療法を受け得る。いくつかの実施形態において、低減した用量のＭＥＣ化学療法サイクルは、４日間連続して続く。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、低減した用量の化学療法のサイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法の低減した用量のサイクルを開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間投与される（例えば、図１４Ｂ参照）。いくつかの実施形態において、低減した用量のＭＥＣ療法は、５日間連続でのＩＶミトキサントロンおよびＩＶエトポシド、ならびにサイクルの第２〜５日目でのＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、低減した用量のＭＥＣ療法は、４日間連続での、１０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶミトキサントロン、１００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶエトポシドおよび１０００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶシタラビンの投与を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、導入化学療法の後に、被験体は、１またはそれを超えるサイクルのＨｉＤＡＣ地固め化学療法を受け得る。いくつかの実施形態において、３または４サイクルのＨｉＤＡＣ化学療法が投与され得る。いくつかの実施形態において、ＨｉＤＡＣ療法のサイクルは、５日間連続して続く。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、ＨｉＤＡＣ化学療法のサイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間投与される（例えば、図１４Ｂ参照）。いくつかの実施形態において、ＨｉＤＡＣ化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約３時間ごとに、ＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＨｉＤＡＣ化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約１２時間ごとに、ＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＨｉＤＡＣ化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約３時間ごとに、３ｇ／ｍ２ＩＶシタラビンの投与を含む。いくつかの実施形態において、ＨｉＤＡＣ化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約１２時間ごとに、２〜３ｇ／ｍ２ＩＶシタラビンの投与を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、導入化学療法の後に、被験体は、１またはそれを超えるサイクルの低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法を受け得る。いくつかの実施形態において、３サイクルの低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法が投与され得る。いくつかの実施形態において、低減した用量のＩＤＡＣ地固め療法サイクルは、５日間連続して続く。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法のサイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法サイクルを開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間投与される（例えば、図１４Ｂ参照）。いくつかの実施形態において、低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法サイクルは、５日間連続して、ＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＩＤＡＣ化学療法サイクルは、５日間連続で、１．５ｇ／ｍ２／日のＩＶシタラビンの投与を含む。いくつかの実施形態において、シタラビンの用量は、１ｇ／ｍ２／日に低減され得る。いくつかの実施形態において、低減した用量のＩＤＡＣ地固め化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約１２時間ごとに（合計６用量）、ＩＶシタラビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、ＩＤＡＣ化学療法サイクルは、第２、４および６日目に、約１２時間ごとに（合計６用量）、１．５ｇ／ｍ２ＩＶシタラビンの投与を含む。いくつかの実施形態において、シタラビンの用量は、サイクルの一部または全部について、１ｇ／ｍ２／日に低減され得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、被験体は、デシタビン化学療法を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、デシタビン化学療法サイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法のサイクルは、５日間連続して続く。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法のサイクルは、１０日間連続して続く。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法処置は、５日間連続して、１日１回のＩＶデシタビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法処置は、５日間連続して、１日１回、２０ｍｇ／ｍ２のＩＶデシタビンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法処置は、１０日間連続して、１日１回のＩＶデシタビンでの処置を含む。いくつかの実施形態において、デシタビン化学療法処置は、１０日間連続して、１日１回、２０ｍｇ／ｍ２のＩＶデシタビンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、５日サイクルのデシタビンを受ける被験体は、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を、デシタビンの最初の注入の前の日に１回、および化学療法の各日に１回、投与される。いくつかの実施形態において、１０日サイクルのデシタビンを受ける被験体は、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分を、デシタビンの最初の注入の前の日に２回、および化学療法の各日に２回、投与される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、被験体は、７＋３ｄａｕｎｏ化学療法を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、７＋３ｄａｕｎｏ化学療法サイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる。いくつかの実施形態において、７＋３ｄａｕｎｏ化学療法のサイクルは、７日間連続して続く。いくつかの実施形態において、７＋３ｄａｕｎｏ化学療法は、最初の３日間連続してＩＶダウノルビシンを投与しながら、７日（１６８時間）にわたってシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、７＋３ｄａｕｎｏ化学療法は、最初の３日間連続して６０ｍｇ／ｍ２／日のＩＶダウノルビシンを投与しながら、７日（１６８時間）にわたって１００ｍｇ／ｍ２／日のシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、シタラビンおよびダウノルビシン化学療法の経過観察サイクルが投与され得る。いくつかの実施形態において、経過観察サイクルは、最初の２日間連続してＩＶダウノルビシンを投与しながら、５日（１２０時間）にわたってシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、経過観察サイクルは、最初の２日間連続して６０ｍｇ／ｍ２／日のＩＶダウノルビシンを投与しながら、５日（１２０時間）にわたって１００ｍｇ／ｍ２／日のシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、被験体は、７＋３ｉｄａ化学療法を投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、７＋３ｉｄａ化学療法サイクルの前、その間および／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および必要に応じて、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容され得る成分は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる。いくつかの実施形態において、７＋３ｉｄａ化学療法のサイクルは、７日間連続して続く。いくつかの実施形態において、７＋３ｉｄａ化学療法は、最初の３日間連続して１２ｍｇ／ｍ２／日のＩＶイダルビシンを投与しながら、７日（１６８時間）にわたって２００ｍｇ／ｍ２／日のシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、７＋３ｉｄａ化学療法は、最初の３日間連続してＩＶイダルビシンを投与しながら、７日（１６８時間）にわたってのシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、シタラビンおよびイダルビシン化学療法の経過観察サイクルが投与され得る。いくつかの実施形態において、経過観察サイクルは、最初の２日間連続して１２ｍｇ／ｍ２／日のＩＶイダルビシンを投与しながら、５日（１２０時間）にわたって２００ｍｇ／ｍ２／日のシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。いくつかの実施形態において、経過観察サイクルは、最初の２日間連続してＩＶイダルビシンを投与しながら、５日間（１２０時間）にわたってシタラビンの連続的ＩＶ注入を投与することを含む。
【０１１８】
例えば注射可能な用量で、本開示の少なくとも１つの化合物の単位用量を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含む容器と、関心対象の病的状態を処置する上での治療薬の使用および付随する利点を記載する情報添付文書と、ならびに／または必要に応じて、少なくとも１つの化合物または該化合物を含む組成物を送達するための器具またはデバイスとを含み得る。
【実施例】
【０１１９】
［実施例１］
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
Ｅ−セレクチンの糖模倣薬アンタゴニストをスクリーニングし、特徴付けるための阻害アッセイは、ＩＣ５０およびＩＣ９０値の決定を可能にする競合的結合アッセイである。３７℃での２時間のインキュベーションによって、９６ウェルマイクロタイタープレート中にＥ−セレクチン／Ｉｇキメラを固定した。非特異的な結合を低減するために、各ウェルにウシ血清アルブミンを加え、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化されたｓＬｅａポリアクリルアミドのストレプトアビジン／西洋ワサビペルオキシダーゼとの結合体の存在下で、試験化合物の系列希釈をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。
【０１２０】
洗浄後に、固定化されたＥ−セレクチンに結合したｓＬｅａの量を決定するために、ペルオキシダーゼの基質３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加えた。３分後、Ｈ３ＰＯ４の添加によって酵素反応を停止し、４５０ｎｍの波長での光の吸光度を測定した。結合を５０％阻害するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の濃度を求め、ＩＣ５０として報告した。結合を９０％阻害するために必要とされる濃度を求め、ＩＣ９０として報告した。本明細書に開示されているＩＣ５０およびＩＣ９０値が、以下の表に与えられている。
【表１】
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【０１２１】
［実施例２］
５−ＦＵ誘導性粘膜炎アッセイ
０日および１０日目に、腹腔内（ＩＰ）に、１５０ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）でマウス（Ｃ５７ｂｌ／６）を処置した。５−ＦＵの第二の注射後に、４日間、式（Ｉ）の化合物（食塩水中２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ＢＩＤ（すなわち、１日当たり４０ｍｇ／ｋｇ））または食塩水単独（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ）で、マウスを処置した。次いで、マウスを屠殺し、小腸を取り出し、炎症の程度を決定するために秤量した。図１Ａは、式（Ｉ）の化合物での処置が、腸の重量によって測定された、化学療法誘導性胃腸粘膜炎に対して保護することを図示する。図１Ｂは、化学療法の投与後における腸のびらん、絨毛の喪失およびマクロファージの浸潤が、式（Ｉ）の化合物の同時投与によって好転したことを図示する。
【０１２２】
結果は、式（Ｉ）の化合物で処置されたマウス中での、化学療法誘導性腸粘膜炎の軽減を示す。
【０１２３】
［実施例３］
放射線誘導性粘膜炎アッセイ
マウス（Ｃ５７ｂｌ／６）を全身放射線照射（８．０Ｇｙ）に供し、その直後に、式（Ｉ）の化合物（食塩水中２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ＢＩＤ（すなわち、１日当たり４０ｍｇ／ｋｇ））または食塩水単独（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ）で、６日間処置した。６日目に小腸を取り出し、細胞を放出するために消化した。小腸からのＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋マクロファージの数をフローサイトメトリーによって決定した（図２）。
【０１２４】
結果は、式（Ｉ）の化合物での処置が、全身放射線照射に供されたマウスの腸への炎症性マクロファージの遊走を減少させたことを示す。
【０１２５】
［実施例４］
Ｅ−セレクチンの遺伝子破壊と比較した、式（Ｉ）の化合物の有効性
腫瘍細胞の内皮への接着を促進することに加えて、Ｅ−セレクチンによって媒介される相互作用は、化学療法後の白血病幹細胞（「ＬＳＣ」）の生存を促進し得る。野生型またはＥ−セレクチンノックアウトマウスに、ＭＬＬ−ＡＦ９白血病細胞を移植し、生着後、高用量シタラビン（１２時間間隔で、９００ｍｇ／ｋｇの２用量（合計１８００ｍｇ／ｋｇ））で処置した。処置の２４時間後に、骨髄細胞を採取し、照射された野生型同系レシピエント中での限界希釈移植アッセイによって、生存している機能的ＬＳＣを定量した。生存しているＬＳＣの数をポアソン分布によって計算するために、白血病を発症したレシピエントの割合を使用した。データは、Ｅ−セレクチンの不存在は大腿骨当たりの総ＬＳＣ数に対して効果を有しないが、Ｅ−セレクチンの不存在は、シタラビン処置に対するＬＳＣの感受性を２０倍増加させることを実証した（図３Ａ）。
【０１２６】
これらの結果は、Ｅ−セレクチンがＬＳＣ化学療法抵抗性を媒介する骨髄中の主要な血管ニッチ成分であることを示唆する。
【０１２７】
野生型マウスに、ＭＬＬ−ＡＦ９白血病細胞を移植し、生着後、高用量シタラビン（１２時間間隔で、９００ｍｇ／ｋｇの２用量（合計１８００ｍｇ／ｋｇ））単独で、または式（Ｉ）の化合物と併用して処置した。処置の２４時間後に、骨髄細胞を採取し、照射された野生型同系レシピエント中での限界希釈移植アッセイによって、生存している機能的ＬＳＣを定量した。生存しているＬＳＣの数をポアソン分布によって計算するために、白血病を発症したレシピエントの割合を使用した。データは、式（Ｉ）の化合物によるＥ−セレクチンの阻害は、シタラビン処置に対するＬＳＣの感受性をおよそ２０倍増加させることを実証した（図３Ｂ）。
【０１２８】
これらの結果は、ＬＳＣ化学療法抵抗性を減少させることによって、式（Ｉ）の化合物によるＥ−セレクチンの阻害がシタラビンの有効性を増加させることを示唆する。
【０１２９】
［実施例５］
ヒトＡＭＬ芽球を生着され、シタラビンおよびＤＮＲで処置されたマウスに対する、式（Ｉ）の化合物の影響
シタラビンとＤＮＲを併用して、ヒトＡＭＬの同所性モデルにおいて、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスで生存に対する式（Ｉ）の化合物の影響を評価した。１０日間、５ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（すなわち、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇ）の範囲にわたる式（Ｉ）の化合物の一連の用量応答評価は、５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（すなわち、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）の式（Ｉ）の化合物は生物学的に活性であり、循環白血球細胞によって決定したところによると、腫瘍細胞化学療法感受性の顕著な増大を伴うことを実証した（図４）。しかしながら、シタラビンおよびＤＮＲと組み合わせて、治療的（生存）利益を発揮するためには、より多い用量が必要とされ、効果に対する閾値を示唆する。
【０１３０】
１日当たり１０ｍｇ／ｋｇが、シタラビンとＤＮＲの生存の利益を増大させた最小活性マウス用量として同定された。図５中に要約されたデータは、シタラビンとＤＮＲのみで、またはＢＩＤ投与された１０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物と併用した処置後における、この腫瘍モデルでのカプラン・マイヤー生存プロットを示す。４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物で処置されたマウスは、シタラビンとＤＮＲのみで処置されたマウスより少数のＡＭＬ芽球も有していた。式（Ｉ）の化合物および化学療法で処置された動物では、脾臓および骨髄と合わせた区画中で、芽球の数は著しくより低かった。
【０１３１】
これらの結果は、シタラビンおよびＤＮＲ化学療法と併用して与えられたときに、式（Ｉ）の化合物が、ヒトＡＭＬの同所性モデルにおいて腫瘍細胞の化学療法感受性および生存を増大させることを示唆する。
【０１３２】
［実施例６］
シタラビンおよびＤＮＲと併用した式（Ｉ）の化合物は、ヒトＡＭＬ細胞株、Ｕ９３７を担持するマウスの生存を延長する
全身性Ｕ−９３７  ＡＭＬ  ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス生存モデルにおいて、シタラビン／ＤＮＲ化学療法と併用した式（Ｉ）の化合物を評価した。
【０１３３】
Ｕ９３７細胞株を選択したが、その理由は、この細胞がＥ−セレクチンリガンドを発現し、抗体ＨＥＣＡ−４５２と反応するためである。生着後、４つの群（ｎ＝１０／群）にマウスを無作為に割り当て、処置を開始した。これらの群は、食塩水対照群；９日間、４０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（すなわち、１日当たり８０ｍｇ／ｋｇ）で式（Ｉ）の化合物を投与された群、３００ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ（すなわち、１日当たり３００ｍｇ／ｋｇ）で３日間、シタラビン、および３ｍｇ／ｋｇでＤＮＲの単回用量が投与された群、ならびに式（Ｉ）の化合物と化学療法（シタラビンおよびＤＮＲ）の併用レジメンが投与された群を含んだ。
【０１３４】
併用されたシタラビン／ＤＮＲ／式（Ｉ）の化合物のレジメンは、１２０日を超える生存期間中央値（「ＭＳＴ」）をもたらし、５匹の動物は研究の終わりまで生存した。これは、対照群および式（Ｉ）の化合物での単独療法と比べて有意な転帰であった（Ｐ＜０．００１、図６）。式（Ｉ）の化合物のみの投与は、食塩水対照を超えて生存を延長しない。より重要なことに、併用されたシタラビン／ＤＮＲ／式（Ｉ）の化合物のレジメンに対する生存の、シタラビン／ＤＮＲレジメンとの比較は、統計的有意性に達した（Ｐ＝０．０３４１、図６）。
【０１３５】
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物がシタラビンおよびＤＮＲ化学療法と併用して投与されると、ヒトＡＭＬのマウスモデルにおいて生存が高められることを示唆する。
【０１３６】
［実施例７］
シタラビンおよびＤＯＸと併用した式（Ｉ）の化合物は、ＭＬＬ−ＡＦ９誘導性ＡＭＬ白血病を有するマウスの生存を延長する
同系ＭＬＬ−ＡＦ９誘導性ＡＭＬ白血病モデルにおいて、シタラビン／ＤＯＸ化学療法に付属的に投与されたときの式（Ｉ）の化合物の影響を評価した。
【０１３７】
ＭＬＬ−ＡＦ９誘導性白血病を有するマウスからの骨髄を採取し、ｋｉｔ＋細胞を濃縮し、その後の移植のためにアリコートで凍結した。次いで、コンディショニングから２日後に、レシピエントマウスに３×１０４の白血病細胞を注射した（研究０日目）。白血病注射から６日後に、マウスを３つの群（ｎ＝８／群）へ無作為に割り当てた：１０日間、４０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（すなわち、１日当たり８０ｍｇ／ｋｇ）で式（Ｉ）の化合物を投与された群、シタラビン／ＤＯＸを投与された群（１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＤでシタラビンを５日間、１ｍｇ／ｋｇ  ＱＤでＤＯＸを２日間）、およびシタラビン／ＤＯＸ／式（Ｉ）の化合物の併用レジメンを投与された群。
【０１３８】
すべての処置されたマウスで、腫瘍が進行した。シタラビン／ＤＯＸ化学療法に付属した式（Ｉ）の化合物の投与は、４１日のＭＳＴをもたらし、６４％の増加した寿命に相当した。これは、式（Ｉ）の化合物での単独療法（Ｐ＝０．０００９）および化学療法単独（３０％の増加した寿命、Ｐ＝０．００５４、図７）と比べて有意な転帰であった。
【０１３９】
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物がシタラビンおよびＤＯＸ化学療法と併用して与えられると、ヒトＡＭＬのマウスモデルにおいて生存が高められることを示唆する。
【０１４０】
［実施例８］
全身性ＫＧ１  ＡＭＬモデルにおける５−アザシチジンへの応答に対する式（Ｉ）の化合物の効果
フローサイトメトリーを使用するデータは、非細胞傷害性濃度の５−アザシチジン（１００ｎＭ）でのヒトＡＭＬ細胞株ＫＧ１の処置は、細胞へのＥ−セレクチン−ＰＥ結合体の細胞結合における３８％の増加をもたらすことを実証した。さらなるインビトロ研究は、ＫＧ１細胞の５−アザシチジンでの処置がＥ−セレクチン被覆されたプレートへの静的接着を５７％増加させる（対照処置されたＫＧ１細胞と比較、Ｐ＜０．０５、図８）ことを示した。これらの知見は、５−アザシチジンを含む低メチル化剤は、骨髄中の白血病芽球の接着を増加させ、したがって、意図した抗白血病効果を妨害し得ることを示す。これは、低メチル化剤で処置された患者における化学療法抵抗性の供給源および再発の可能性を説明することができるであろう。重要なことには、したがって、ＫＧ１細胞の結合後に、式（Ｉ）の化合物を添加すると、接着をおよそ９０％解離させ、この効果はＥ−セレクチンアンタゴニストで逆転され得ることを実証する。
【０１４１】
既存の播種性ＫＧ１細胞を有し、式（Ｉ）の化合物（４０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ＱＤ，１４日間）、５−アザシチジン（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、７日、１０日、１３日、１６日および１９日目に投与（計５回用量））または両化合物の組み合わせで処置されたＮＳＧ雌マウスにおいて、これらのインビトロでの観察の潜在的関連性を評価した。アッセイの条件下で、食塩水単独または式（Ｉ）の化合物で処置されたマウスの生存期間中央値は、それぞれ、６９．５日および６９日であった（図９）。５−アザシチジンとともに式（Ｉ）の化合物を投与することによって、５−アザシチジン処置単独で得られた生存期間中央値を超えて、生存期間中央値を増加させた（＞１０４日対８８日；Ｐ＝０．０１４、図９）。
【０１４２】
総合すると、これらのデータは、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ−セレクチンを阻害することによってＡＭＬ細胞の結合を実際に弱め、５−アザシチジンの抗腫瘍活性を補完し、化学療法単独を上回って生存を有意に改善させることを示唆する。
【０１４３】
［実施例９］
新たに診断された高齢患者（６０歳以上）および再発／難治性白血病患者中のＡＭＬ芽球によるＥ−セレクチンリガンドおよびｓＬｅＡ／Ｘ結合
新たに診断されたＡＭＬまたは再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬを有する高齢患者（６０歳以上）から得たＡＭＬ芽球およびＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ１２３＋ＬＳＣへの、Ｅ−セレクチン−Ｉｇキメラタンパク質（ｎ＝５１人の患者）またはＨＥＣＡ−４５２抗体（ｎ＝４３人の患者）の結合をフローサイトメトリーによって評価した（図１０Ａ〜１０Ｂ）。ＨＥＣＡ−４５２抗体は、それぞれ、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１および皮膚リンパ球関連抗原として知られるグリコフォームとしてのＣＤ４４、ならびに造血細胞Ｅ−セレクチン／Ｌ−セレクチンリガンド中に存在するｓＬｅａおよびｓＬｅｘによって共有されるＥ−セレクチン炭水化物リガンドを認識する。この分析における結合は、各患者試料中での＞１０％の陽性細胞として定義した。７６％の患者から得たＡＭＬ芽球が、Ｅ−セレクチン−Ｉｇキメラタンパク質を結合した（平均３３．６±２７．４％陽性細胞）。同じ患者から得たＬＳＣ画分によるＥ−セレクチン−Ｉｇキメラタンパク質の平均結合は、４１．６±３２．５％であった。ＨＥＣＡ−４５２に対して陽性（ｓＬｅａ／ｘの発現）のＡＭＬ芽球およびＬＳＣの百分率は、それぞれ、５６．３±３３．９％および６３．４±３４．１％であった。
【０１４４】
新たに診断された高齢患者とＲ／Ｒ患者の芽球の間での比較は、Ｅ−セレクチン−Ｉｇキメラタンパク質およびＨＥＣＡ−４５２結合の平均蛍光強度はいずれも、新たに診断された高齢者より、Ｒ／Ｒ患者においてより高い（それぞれ、Ｐ＝０．００２４および０．０００８７、図１０Ａ〜１０Ｂ）ことを実証した。
【０１４５】
これらの結果は、ＡＭＬ芽球の表面上に発現されるＥ−セレクチンリガンドの増加した密度は再発と関連することを示唆する。
【０１４６】
［実施例１０］
体重に基づく用量の薬物動態
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する６〜７人のヒト被験体の３つのコホートが、それぞれ、８日にわたって、２０分の名目注入期間で、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／用量の合計１５の注入を受けた。ＭＥＣ（ミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビン）導入化学療法の初回用量の２４時間±１時間前に、式（Ｉ）の化合物単独での効果を評価するための前哨用量（ｓｅｎｔｉｎｅｌ  ｄｏｓｅ）として、式（Ｉ）の化合物の初回用量を投与し、次いで、化学療法の２時間前に開始し、化学療法の日に１２時間±１時間ごとに投与した。したがって、式（Ｉ）の化合物の初回および二回目の用量の間の間隔は、およそ２４時間であった。ＭＥＣ化学療法は、２〜６日目に投与した。第１日、第３日、第８日、第９日および第１０日に、用量前に試料を得た（ここで、第１日は、式（Ｉ）の化合物での投薬の最初の日を表す）。
【表２】
2021516236.tif 000005
【０１４７】
これらの結果は、最大４０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、用量当たり２０ｍｇ／ｋｇ）までの増加した体重に基づく１日用量は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣならびにＣｐがＩＣ５０およびＩＣ９０の各々より大きい投薬期間の割合の増加を伴うことを示している。
【０１４８】
［実施例１１］
固定された用量の薬物動態
４００ｍｇ／用量、８００ｍｇ／用量および１６００ｍｇ／用量の固定用量に対して、式（Ｉ）の化合物の全身曝露（曲線下面積（「ＡＵＣ」）および最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」））ならびに式（Ｉ）の化合物のＣｐが、ヒトＥ−セレクチンＩＣ５０（３１８４ｎｇ／ｍＬ）またはＩＣ９０（７５３５ｎｇ／ｍＬ）より高い投薬間隔の割合を評価するために、シミュレーションを行った。シミュレーションは、実施例１０中の各被験体に対する事後パラメータ、彼らのクレアチニンクリアランスおよび名目用量と合致された固定用量に基づいた。１用量当たり５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、１日当たり１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）の群に割り当てられた被験体を、それぞれ、１用量当たり４００、８００および１６００ｍｇ群（すなわち、１日当たり８００、１６００および３２００ｍｇ／ｋｇ）の群に割り当てた。
【０１４９】
全てのシミュレーションに対して、投薬レジメンは、１２時間の間隔で２０分にわたって注入される１５回の用量であった。試料は、７．５日にわたって、２０分の間隔でシミュレートした。シミュレートされた各被験体に対して、データの検査によってＣｍａｘを求めた；２用量が投与された（用量１３および１４）最終日のＡＵＣは、線形台形を用いて求めた。その同じ期間に対して、ＣｐがＩＣ５０およびＩＣ９０のそれぞれを超えた各間隔の割合を求めた。全ての計算は、Ｒを用いて行った。
【表３】
2021516236.tif 000006
【０１５０】
これらの結果は、１日当たり最大３２００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、用量当たり１６００ｍｇＢＩＤ）までの増加した固定用量は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣならびにＣｐがＩＣ５０およびＩＣ９０の各々より大きい投薬期間の割合の増加を伴うことを示している。
【０１５１】
［実施例１２］
血漿可溶性Ｅ−セレクチン濃度−時間曲線
マイクロプレート（Ｈｕｍａｎ  ｓＥ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＥＬＩＳＡキット、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号ＢＭＳ２０５）上にｓＥ−セレクチンに対して特異的なモノクローナル抗体が予め被覆された、市販のサンドイッチ型式のＥＬＩＳＡアッセイを用いて、血漿ｓＥ−セレクチンを定量した。標準、試料および対照をマイクロプレートのウェル中にピペット操作で加え、これらは、マイクロプレート上に被覆された抗体に結合する。洗浄工程後、第一の抗体によって捕捉されたｓＥ−セレクチンを結合するために、ＨＲＰ結合体化抗ヒトｓＥ−セレクチン抗体をウェルに加えた。結合していないＨＲＰ結合体化抗ヒトｓＥ−セレクチン抗体を除去するために、プレートのウェルを洗浄した後、ＨＲＰと反応性を有する基質溶液をウェルに加える。呈色した生成物が、試料または標準中に存在するヒトｓＥ−セレクチンの量に比例して形成された。酸の添加によって、発色反応を停止させ、各ウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。健康なドナーから得た６つのヒト血清試料が、品質対照試料としての役割を果たした。さらに、アッセイキットとともに含まれていた２つの対照凍結乾燥血漿試料（高および低）も各実行に加えた。
【０１５２】
血漿可溶性Ｅ−セレクチンレベルは、全ての用量群において、処置期間にわたって減少した。この応答は、平均レベルおよび効果曲線下面積（「ＡＵＥＣ」）の両方で見られた。ベースラインから８日目までの（ＭＥＣ化学療法と同時に与えられた、式（Ｉ）の化合物での６日の処置の終わりでの）減少は、高度に有意であり（Ｐ＜０．０００１）、用量応答は存在しなかった。図１１は、用量がＢＩＤであった（すなわち、「用量当たり」５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの量の式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、１日当たり１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇの投薬量に相当する）全ての用量群において、処置期間にわたって、血漿可溶性Ｅ−セレクチンの平均レベルを減少させることを図示する。
【表４】
2021516236.tif 000007
【０１５３】
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物の全ての試験された用量にわたって、ｓＥ−セレクチンのレベルが減少したことを示す。
【０１５４】
［実施例１３］
臨床的転帰−再発／回復被験体「第１相」
再発／難治性型の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する６〜７人のヒト被験体の３つのコホートが、それぞれ、８日にわたって、２０分の名目注入期間で、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／用量の、ナトリウム塩として投与された式（Ｉ）の化合物の合計１５の注入を受けた。２０分の名目注入期間は、コホート全体にわたって一定であった（例えば、５ｍｇ／ｋｇ／用量アームの投与に対しては、１０ｍｇ／ｋｇ／用量アームに対するより、より遅い注入速度が使用された）。注入溶液に対する処方は以下のとおりであった。
【表５】
2021516236.tif 000008
【０１５５】
ＭＥＣ（ミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビン）導入化学療法の初回用量の２４時間±１時間前に、式（Ｉ）の化合物単独での効果を評価するための前哨用量として、式（Ｉ）の化合物の初回用量を投与した（すなわち、最初の化学療法の日の前日に、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの単回用量）。次いで、化学療法の２時間前から開始し、化学療法の日に、１２時間±１時間ごとに、式（Ｉ）の化合物を投与した（すなわち、化学療法の日に、１日当たり１０、２０または４０ｍｇ／ｋｇ）。したがって、式（Ｉ）の化合物の初回用量と第二回用量の間の間隔は、およそ２４時間であった。ＭＥＣ化学療法は、２〜６日目に投与した。
【０１５６】
導入化学療法の完了後の計数回復の時点で、各被験体に対する臨床的転帰を評価した。被験体は、４つの応答群の１つに割り当てられた：完全寛解（「ＣＲ」）；計数回復が不完全な完全寛解（「ＣＲｉ」）；形態的無白血病状態（「ＭＬＦＳ」）；持続的疾患（「ＰＤ」）。完全寛解は、骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌおよび血小板≧１００，０００×１０９／Ｌとして定義された。回復が不完全な完全寛解は、残存する好中球減少症（＜１．０×１０９／Ｌ）または血小板減少症（＜１００，０００×１０９／Ｌ）以外の全てのＣＲ基準として定義された。形態的無白血病状態は、骨髄芽球＜５％；アウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；血液学的回復は不要、として定義された。持続的疾患は、骨髄芽球＞５％として定義された。
【表６】
2021516236.tif 000009
【表７】
2021516236.tif 000010
【０１５７】
これらの結果は、ＭＥＣおよび式（Ｉ）の化合物での単一クールの導入処置後における、ほぼ５０％の奏効率（ＣＲ／ＣＲｉ）を示す。研究集団の高リスクな細胞遺伝学的およびその他の疾患の特徴に鑑みれば、この率は、ＭＥＣで処置された類似の集団の歴史的対照と比べた時に、予想された奏効率より高い（Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉ−ＣＤ３３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ，ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｅｒｓｕｓ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｏｒ  ｆｉｒｓｔ−ｒｅｌａｐｓｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００５  Ｊｕｎ  ２０；２３（１８）：４１１０−６；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ，ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ，ａｎｄ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｖａｌｓｐｏｄａｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  （Ｅ２９９５）．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４  Ｍａｒ  １５；２２（６）：１０７８−８６参照）。
【０１５８】
［実施例１４］
有効性に対する曝露応答分析
実施例１４および実施例１５における分析のための曝露測定基準を作成するために、導入処置の間の式（Ｉ）の化合物の血漿濃度（Ｃｐ）のサンプリングに基づいて、Ｐｏｐ−ＰＫ分析を実施して、適切なＰＫモデル、モデルの鍵となる共変数を特定し、ＰＫのためにサンプリングされた全ての患者に対する事後的集団ＰＫ測定基準を作成した。Ｐｏｐ−ＰＫ分析には、５９人の被験体、ＭＥＣ化学療法とともに式（Ｉ）の化合物を投与された、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬと診断された４６人の被験体および７＋３化学療法とともに式（Ｉ）の化合物を投与された、新たに診断されたＡＭＬを有する１３人の高齢被験体（年齢６０歳以上）が含まれた。Ｐｏｐ−ＰＫモデリングは、唯一の有意な共変数として腎機能を用いる３コンパートメントモデルを特定した。
【０１５９】
実施例１４については、ＰＫ測定基準に対して有効性尺度を評価する曝露−応答（「Ｅ−Ｒ」）分析は、４６人のＲ／Ｒ  ＡＭＬ被験体から得られる臨床応答有効性データを用いて行った。Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ被験体は、ＭＥＣ化学療法ならびに５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物ＢＩＤ（すなわち、１日当たり１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）を投与された。
【０１６０】
上記Ｐｏｐ−ＰＫモデルを用いて、曝露測定基準を作成した。各被験体について、その間にＣｐがＩＣ５０（３．１８４μｇ／ｍＬ）（図１２Ａ）およびＩＣ９０（７．５３５μｇ／ｍＬ）（図１２Ｂ）より上であった投薬間隔の割合、その間隔の間の、Ｃｍａｘ（図１２Ｃ）およびＡＵＣ（線形台形を用いて決定された）（図１２Ｄ）を求めるために、定常状態にある単一の投薬間隔の間に対するＣｐプロファイルを調べた。
【０１６１】
実施例１３に記載されている有効性の臨床的尺度を用いて、５つの臨床応答カテゴリー：ＣＲ、ＣＲｉ、ＭＬＦＳ、ＰＤおよび死亡のうちの１つに各被験体を割り当てた。これらを曝露の尺度に対してプロットし、曝露応答を示唆する傾向に関して評価した。図１２Ａ〜１２Ｄは、有効性応答の各カテゴリーに対して、曝露の個々の測定基準をプロットする。さらに、各カテゴリーにおける、最小、２５パーセンタイル、中央値、７５パーセンタイルおよび最大曝露測定基準を図解するための箱ひげ図を図に追加した。図１２Ａ〜１２Ｄを観察すると、ＣＲを達成した被験体およびＰＤを有する被験体に対して、寛解に関連するすべての曝露−応答測定基準における著しい重複が明らかとなる。
【０１６２】
［実施例１５］
有害事象に対する曝露−応答分析
実施例１５については、ＰＫ測定基準に対して有害事象を評価する曝露−応答（「Ｅ−Ｒ」）分析を行った。実施例１５に対する試料集団は、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬを有する５３人の被験体および新たに診断されたＡＭＬを有する２５人の高齢被験体（６０歳以上）を含んだ。Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ被験体は、ＭＥＣ化学療法ならびに５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物ＢＩＤ（すなわち、１日当たり１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）を投与された。新たに診断されたＡＭＬを有する高齢被験体（６０歳以上）は、７＋３化学療法および１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物ＢＩＤ（すなわち、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ）を投与された。
【０１６３】
有害事象（「ＡＥ」）分析のための曝露測定基準は、実施例１４に記載されている同じＰｏｐ−ＰＫモデルを用いて作成した。各被験体に対して、その間隔の間のＣｍａｘおよびＡＵＣ（線形台形を用いて決定された）を決定するために、各２４時間間隔（真夜中から真夜中）の間のＣｐプロファイルを調べた。各研究日を通じて、累積的ＡＵＣを求めた。各測定基準／日の組み合わせに対して、パーセンタイル順位および正規化された値を求めた。例えば、６日目のＡＵＣ値の中央値を求め、各値を中央値によって除することによって、正規化された値を得た。さらに、これらの６日目のＡＵＣ値を順位付けし、次いで、値の数によって除された１００％を乗じて、パーセンタイル値を得た。
【０１６４】
有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（「ＣＴＣＡＥ」）に従って、有害事象（「ＡＥ」）を分類した。Ｅ−Ｒ分析のために特定されたＣＴＣＡＥ  ＡＥは、好中球減少症（図１３Ａおよび１３Ｂ）、血小板減少症（図１３Ｃおよび１３Ｄ）、熱性好中球減少症（図１３Ｅおよび１３Ｆ）、感染（図１３Ｇよび１３Ｈ）、粘膜炎（図１３Ｉおよび１３Ｊ）および貧血（図１３Ｋおよび１３Ｌ）であった。これらの事象は、ＣＴＣＡＥグレード（３、４または５）によって、および投薬の開始、投薬の初日またはそれより後のいずれかによって分類された。
【０１６５】
各事象に対して、研究日（投薬の初日を基準とする）を特定した。投薬の間に起きる事象に関しては（典型的には、サイクル１の最初の８日）、対応するパーセンタイルおよび正規化された値（上記）を特定した。事象が投薬後に起こった場合（例えば、１５日目）、同時曝露は無視することができ、したがって、以下の曝露測定基準が適用された。
ａ．Ｃｍａｘ：処置の間のいずれかの時点で達成された最高のＣｍａｘ
ｂ．ＡＵＣ、累積的ＡＵＣ：累積値
【０１６６】
図１３Ａ〜Ｆを観察すると、ＡＵＣ、処置サイクルにわたる累積的ＡＵＣまたはＣｍａｘによって測定された曝露との、増加したＡＥに対する強い傾向もＡＥの増加した重篤度に対する強い傾向もないことが明らかである。したがって、曝露のこの範囲は、細胞傷害性化学療法ともに式（Ｉ）の化合物が投与されたＡＭＬ被験体に対する低い安全性リスクを示す。
【０１６７】
［実施例１６］
ＭＥＣおよびＦＡＩ導入化学療法プロトコール
被験体は、５日間連続して、ＭＥＣまたはＦＡＩのいずれかの導入化学療法を受ける。式（Ｉ）の化合物は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる（図１４Ａ）。ＭＥＣ導入化学療法を受けている被験体を、１５〜２０分にわたるミトキサントロン１０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ、６０分にわたるエトポシド１００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ、および６０分にわたるシタラビン１０００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶで、５日間連続して処置する。ＦＡＩ導入化学療法を受けている被験体を、５日間連続での３０分にわたるフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２ＩＶ、５日間連続での４時間にわたるシタラビン２ｇ／ｍ２ＩＶ、および最初の３日間連続でのイダルビシン１０ｍｇ／ｍ２ＩＶで処置する。
【０１６８】
［実施例１７］
ＭＥＣ、ＨｉＤＡＣおよびＩＤＡＣ地固め化学療法プロトコール
導入化学療法後に寛解を達成している被験体は、追加の地固め化学療法を受ける。被験体は、低下した用量のＭＥＣ、高用量のシタラビン（ＨｉＤＡＣ）または中間用量のシタラビン（ＩＤＡＣ）地固め化学療法を受ける。式（Ｉ）の化合物は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる（図１４Ｂ）。低下した用量のＭＥＣ療法は、１サイクルに対して、第２〜５日目に、１５〜２０分にわたるミトキサントロン１０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ、６０分にわたるエトポシド１００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ、および６０分にわたるシタラビン１０００ｍｇ／ｍ２／日ＩＶからなる。ＨｉＤＡＣは、２つのレジメンのいずれかとして、例えば、担当医の裁量で、および最大３〜４サイクルに対して、第２、４および６日目に、シタラビン３ｇ／ｍ２ＩＶ３時間ごと、または最大３〜４サイクルに対して、第２、４および６日目に、シタラビン２〜３ｇ／ｍ２ＩＶ１２時間ごとからなるＮＣＣＮ指針に従って、与えられ得る。ＩＤＡＣは、２つのレジメンのいずれかとして、担当医の裁量で、および最大３サイクルに対して、５日間、シタラビン１．５ｇ／ｍ２／日ＩＶ（シタラビンの用量は、担当医の裁量で１ｇ／ｍ２／日に低下され得る）、または最大３サイクルに対して、第２、４および６日目に、３時間にわたって１２時間ごとにシタラビン１．５ｇ／ｍ２ＩＶ（合計６用量）（シタラビンの用量は、担当医の裁量で１ｇ／ｍ２／日に低下され得る）からなるＮＣＣＮ指針に従って、与えられ得る。
【０１６９】
［実施例１８］
デシタビン化学療法プロトコール
被験体は、５日間連続してまたは１０日間連続して、デシタビン２０ｍｇ／ｍ２ＩＶを、１日１回受ける。デシタビンを５日間受けている被験体は、化学療法の日ごとに、デシタビンの注入の前に、１日当たり１回、式（Ｉ）の化合物を投与される。デシタビンを１０日間受けている被験体は、化学療法の日ごとに、１日当たり２回、式（Ｉ）の化合物を投与され、１用量がデシタビンの注入の前に与えられる。
【０１７０】
［実施例１９］
７＋３ｄａｕｎｏ化学療法プロトコール
式（Ｉ）の化合物は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる。被験体は、７日（１６８時間）にわたるシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／日の連続的ＩＶ注入および最初の３日間連続でのダウノルビシン６０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶを受ける。経過観察サイクルでは、被験体は、５日（１２０時間）にわたるシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／日の連続的ＩＶ注入および最初の２日間連続でのダウノルビシン６０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶを受け得る。
【０１７１】
［実施例２０］
７＋３ＩＤＡ化学療法プロトコール
式（Ｉ）の化合物は、化学療法を開始する１日前に、化学療法の間に毎日、および化学療法の最終用量後に２日間与えられる。被験体は、７日（１６８時間）にわたるシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／日の連続的ＩＶ注入および最初の３日間連続でのイダルビシン１２ｍｇ／ｍ２／日ＩＶを受ける。経過観察サイクルでは、被験体は、５日（１２０時間）にわたるシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／日の連続的ＩＶ注入および最初の２日間連続でのイダルビシン１２ｍｇ／ｍ２／日ＩＶを受け得る。
【０１７２】
［実施例２１］
臨床的転帰−再発／難治性被験体「第２相」
上記第１相研究（実施例１３参照）に関連するこの第２相研究では、４７人の追加の被験体が、１０ｍｇ／ｋｇ／用量のＲＰ２Ｄ用量を投与された。第１相研究の１０ｍｇ／ｋｇ／用量アーム中の１９人の被験体のデータをこれらの４７人の追加の被験体のデータに追加し、第２相研究において検討されている６６人のヒト被験体に対するデータがもたらされた。
【０１７３】
詳しくは、第１相研究プロトコールと合致して、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する合計６６人のヒト被験体をこの研究のために選択した（すなわち、第１相研究の１０ｍｇ／ｋｇ／用量アームからの１９人の被験体＋４７人の追加の被験体）。
【０１７４】
（１９人の被験体に対する）第１相研究の一部としてであれ、または第２相研究のための追加の被験体としてであれ、各被験体は、２０分の名目注入期間で８日にわたって、ナトリウム塩として投与された１０ｍｇ／ｋｇ／用量の式（Ｉ）の化合物のＲＰ２Ｄ用量の合計１５の注入を受けた（１９人の被験体に対する第１相研究の一部として、または新しい第２相としてのいずれか）。注入溶液に対する処方は以下のとおりであった。
【表８】
2021516236.tif 000011
【０１７５】
ＭＥＣ（ミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビン）導入化学療法の初回用量の２４時間±１時間前に、式（Ｉ）の化合物単独での効果を評価するための前哨用量として、式（Ｉ）の化合物の初回用量を投与した（すなわち、最初の化学療法の日の前日に、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量）。次いで、化学療法の２時間前から開始し、化学療法の日に、１２時間±１時間ごとに、式（Ｉ）の化合物を投与した（すなわち、化学療法の日に、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ）。したがって、式（Ｉ）の化合物の初回用量と第二回用量の間の間隔は、およそ２４時間であった。ＭＥＣ化学療法は、２〜６日目に投与した。
【０１７６】
導入化学療法の完了後の計数回復の時点で、各被験体に対する臨床的転帰を評価した。被験体は、４つの応答群の１つに割り当てられた：完全寛解（「ＣＲ」）；計数回復が不完全な完全寛解（「ＣＲｉ」）；形態的無白血病状態（「ＭＬＦＳ」）；持続的疾患（「ＰＤ」）。完全寛解は、骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌおよび血小板≧１００，０００×１０９／Ｌとして定義された。回復が不完全な完全寛解は、残存する好中球減少症（＜１．０×１０９／Ｌ）または血小板減少症（＜１００，０００×１０９／Ｌ）以外の全てのＣＲ基準として定義された。形態的無白血病状態は、骨髄芽球＜５％；アウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；血液学的回復は不要、として定義された。持続的疾患は、骨髄芽球＞５％として定義された。
【０１７７】
以下に示されている転帰は、第１相（実施例１３、全てのコホートを合わせた）、第２相および合計（第１相および第２相）の被験体集団に対するデータを与える。
【表９】
2021516236.tif 000012
【表１０】
2021516236.tif 000013
【０１７８】
これらの結果は、ＭＥＣおよび式（Ｉ）の化合物での単一クールの導入処置後に、４０％超の奏効率（ＣＲ／ＣＲｉ）を示す。研究集団の高リスクな細胞遺伝学的およびその他の疾患の特徴に鑑みれば、この率は、ＭＥＣで処置された類似の集団の歴史的対照と比べた時に、予想された奏効率より高い（Ｆｅｌｄｍａｎ  ２００５；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ２００４参照）。
【０１７９】
有害事象のデータが以下に提供されており、数種類の有害事象に対するグレード３／４有害事象に対する数および百分率を示し、ならびにグレード１／２および３／４の両方の口腔粘膜炎事象の数および百分率を示している。
【表１１】
2021516236.tif 000014
【０１８０】
重度の口腔粘膜炎の割合は、この試験群では２〜３％であった。予想された割合は、＞２０％であった（Ｆｅｌｄｍａｎ  ２００５参照）。
【０１８１】
これらの被験体に対する生存データは、図１５に図示されている。被験体の全生存中央値は８．８ヶ月であり、９５％信頼区間は５．７〜１１．４ヶ月であった。全ての被験体に対する１年生存率は３５％であり、ＭＲＤ陰性被験体に対する１年生存率は７３％であった。
【０１８２】
［実施例２２］
臨床的転帰−新たに診断された高齢被験体
この研究では、６０歳以上で、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有すると新たに診断された２５人のヒト被験体をこの研究のために選択した。被験体は、ＭＤＳまたはＣＭＭＬに対する従前の処置または診断では不適格とされなかった。
【０１８３】
各被験体は、１０日にわたって、２０分の名目注入期間で、１０ｍｇ／ｋｇ／用量の、ナトリウム塩として投与された式（Ｉ）の化合物の合計１９の注入を受けた。注入溶液に対する処方は以下のとおりであった。
【表１２】
2021516236.tif 000015
【０１８４】
７＋３（シタラビンおよびイダルビシン）化学療法の初回用量の２４時間±１時間前に、式（Ｉ）の化合物単独での効果を評価するための前哨用量として、式（Ｉ）の化合物の初回用量を投与した（すなわち、最初の化学療法の日の前日に、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量）。次いで、化学療法の日に、１２時間±１時間ごとに、式（Ｉ）の化合物を投与し（すなわち、化学療法の日に、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ）、化学療法の最後の用量後に２日間投与した。したがって、式（Ｉ）の化合物の初回用量と第二回用量の間の間隔は、およそ２４時間であった。７＋３（シタラビンおよびイダルビシン）化学療法は２〜８日目に投与され、７日（１６８時間、２〜８日目）にわたる、連続的ＩＶ注入のシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／日および最初の３日間連続でのイダルビシン１２ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ（３６時間、２〜４日目）を含む。
【０１８５】
導入化学療法の完了後の計数回復の時点で、各被験体に対する臨床的転帰を評価した。被験体は、４つの応答群の１つに割り当てられた：完全寛解（「ＣＲ」）；計数回復が不完全な完全寛解（「ＣＲｉ」）；形態的無白血病状態（「ＭＬＦＳ」）；持続的疾患（「ＰＤ」）。完全寛解は、骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌおよび血小板≧１００，０００×１０９／Ｌとして定義された。回復が不完全な完全寛解は、残存する好中球減少症（＜１．０×１０９／Ｌ）または血小板減少症（＜１００，０００×１０９／Ｌ）以外の全てのＣＲ基準として定義された。形態的無白血病状態は、骨髄芽球＜５％；アウエル小体を有する芽球の不存在；骨髄外疾患の不存在；血液学的回復は不要、として定義された。持続的疾患は、骨髄芽球＞５％として定義された。
【表１３】
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【表１４−１】
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【表１４−２】
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【０１８６】
これらの結果は、７＋３（シタラビンおよびイダルビシン）化学療法および式（Ｉ）の化合物での単一クールの導入処置後に、７２％の奏効率（ＣＲ／ＣＲｉ）を示す。研究集団の高リスクな細胞遺伝学的およびその他の疾患の特徴に鑑みれば、この率は７＋３（シタラビンおよびイダルビシン）化学療法で処置された類似の集団の歴史的対照と比べた時に、予想された奏効率より高い（Ｂｕｒｎｅｔｔら、Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＲＦ  ＡＭＬ１４  ｔｒｉａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９．１４５：２１８−３３２；Ｌａｎｃｅｔら、Ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ＣＰＸ−３５１，ａ  ｆｉｘｅｄ  ５：１  ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ／ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｖｓ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ／  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ＡＭＬ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４．１２３（２１）：３２３９−３２４６）。
【０１８７】
有害事象のデータが以下に提供されており、数種類の有害事象に対するグレード３／４有害事象に対する数および百分率を示し、ならびにグレード１／２および３／４の両方の口腔粘膜炎事象の数および百分率を示している。
【表１５】
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【０１８８】
重度の口腔粘膜炎の割合は、この試験群では０％であった。予想された割合は、およそ５〜１０％であった。
【０１８９】
図１６Ａは、イベントフリー生存データを図示し、図１６Ｂは、これらの被験体に対する全生存データを図示する。イベントフリー生存中央値は９．２ヶ月であり、９５％信頼区間は３〜１２．６ヶ月であった。全生存中央値は１２．６ヶ月であり、９５％信頼区間は９．９ヶ月のより低い範囲であった（９５％信頼区間の上端は達成されなかった）。全ての被験体に対する１年全生存率は５２％であり、ＭＲＤ陰性被験体に対する１年生存率は６０％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１３−５】
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【図１３−６】
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【図１３−７】
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【図１３−８】
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【図１３−９】
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【図１３−１０】
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【図１３−１１】
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【図１３−１２】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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