(57)【要約】本開示は、幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は分化を促進する組成物及び方法を提供する。その必要がある対象における、創傷又は熱傷の治療及び／若しくは予防、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、皮膚の老化に関連する病態、そう痒症、湿疹又は単純ヘルペス）の治療及び／若しくは予防、又は線維症の治療及び／若しくは予防に有用な組成物を提供する。本開示はまた、組成物を投与することによって、このような治療を必要とする対象における、創傷又は熱傷を治療及び／若しくは予防する方法、皮膚病態を治療及び／若しくは予防する方法、又は線維症を治療及び／若しくは予防する方法を提供する。2021520351.tif 000007
2021520351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象における皮膚病態を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、及びイソロイシンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、又はトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、又はトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、及びトリプトファンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、アスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚病態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する病態、床ずれ、そう痒症、湿疹、単純ヘルペス、線維症、創傷、又は熱傷を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記皮膚病態が、美容的皮膚病態である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
皮膚病態の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
その必要がある対象における皮膚病態を治療するための医薬組成物の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む、請求項１５又は１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記組成物が、アスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない、請求項１５又は１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記皮膚病態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する病態、床ずれ、そう痒症、湿疹、単純ヘルペス、線維症、創傷、又は熱傷を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記皮膚病態が、美容的皮膚病態である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記遊離アミノ酸のそれぞれが、約０．１〜２．０グラム／リットルの濃度である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項２２】
前記組成物が、電解質を含まない、又はわずかな量しか含まない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項２４】
前記組成物が、経皮、皮下、又は局所投与を介して前記対象に投与される、前記請求項いずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項２５】
前記組成物が、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項２６】
前記組成物が無菌である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願第６２／６５２，７７６号、２０１８年４月４日の優先権を主張し、その全体が参照により全ての目的に対して本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
皮膚疾患及び病態は、医療従事者にとって重大な臨床的課題であり、このような疾患及び病態を罹患した患者に著しい身体的不快感及び精神的苦痛をもたらす可能性がある。皮膚のこのような疾患や病態は、一時的又は慢性的な病態である可能性がある。集団における皮膚病態の有病率が高く、生活の質及びそれに伴う経済的負担に対する有害作用があるにもかかわらず、多くの皮膚病態に対する有効な治療法は少ない。皮膚疾患や病態に対する効果的な治療は、期間として一時的なものであれ、長期的なものであれ、満たされていないニーズを表している。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、その必要がある対象における皮膚病態を治療及び／又は予防する方法が記載されており、方法は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物を対象に投与することを含む。
【０００４】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０００５】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０００６】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０００７】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、又はイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０００８】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン、及びイソロイシンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０００９】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、又はトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００１０】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、又はトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００１１】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００１２】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のバリン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、及びトリプトファンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００１３】
方法の別の実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む。より詳細には、組成物は、アスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない。
【００１４】
方法の別の実施形態において、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する病態、床ずれ、そう痒症、湿疹、又は単純ヘルペスを含む。より特定の実施形態では、皮膚病態は美容的皮膚病態である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は線維症である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は創傷又は熱傷である。
【００１５】
また、皮膚病態の治療のための本明細書に記述される組成物の使用も本明細書に包含される。さらなる態様では、組成物は、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む。またさらなる態様では、組成物はアスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない。使用の実施形態では、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化に関連する病態、皮膚の老化、床ずれ、そう痒症、湿疹、又は単純ヘルペスを含む。別の実施形態では、皮膚病態は美容的皮膚病態である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は線維症である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は創傷又は熱傷である。
【００１６】
また、その必要がある対象における皮膚病態を治療するための医薬組成物の調製における、本明細書に記載の組成物の使用も本明細書に包含される。さらなる態様では、組成物は、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む。またさらなる態様では、組成物はアスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない。使用の実施形態では、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化に関連する病態、皮膚の老化、床ずれ、そう痒症、湿疹、又は単純ヘルペスを含む。別の実施形態では、皮膚病態は美容的皮膚病態である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は線維症である。別の特定の実施形態では、皮膚病態は創傷又は熱傷である。
【００１７】
方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のリジン及びアスパラギン酸と、任意に治療有効量の遊離アミノ酸のバリンとを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。本方法の別の実施形態では、組成物は、治療有効量の遊離アミノ酸のリジン、アスパラギン酸、及びバリンと、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、及びグルタミン酸を含む一種以上の遊離アミノ酸の治療有効量とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。皮膚病態の治療のための、又はその必要がある対象における皮膚病態の治療のための医薬組成物の調製におけるこの組成物の使用も包含される。方法又は使用の特定の実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアスパラギン、０．１ｍｇ／Ｌ以下のアラニン、及び／又は０．１ｍｇ／Ｌ以下のメチオニンを含む。より詳細には、組成物は、アスパラギン、アラニン、及び／又はメチオニンを含まない。
【００１８】
方法又は使用のさらなる態様では、遊離アミノ酸の各々は、約０．１〜２．０グラム／リットルの濃度である。
【００１９】
方法又は使用の別のさらなる態様では、組成物は、電解質を含まない、又はわずかな量しか含まない。
【００２０】
方法又は使用のさらに別の態様では、対象はヒトである。
【００２１】
方法又は使用のなおさらなる態様では、組成物は、経皮投与、皮下投与、又は局所投与を介して対象に投与される。
【００２２】
方法又は使用の別のさらなる態様では、組成物は、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される。
【００２３】
方法又は使用の別のさらなる態様では、組成物は無菌である。
【００２４】
一態様では、本明細書に記載の組成物は、少なくとも一つの追加の活性剤を含む。
【００２５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、単一単位用量の形態である。一態様では、本明細書に記載の組成物は、約２．０〜約８．５のｐＨを有する。一実施形態によると、本明細書に記載の組成物は、経皮投与、皮下投与又は局所投与のために製剤化される。
【００２６】
また、キットも本明細書に記載され、キットは、本明細書に記載される組成物及び、対象に投与するための、又は生体試料を組成物と接触させるための説明書を含む。
【００２７】
定義
「皮膚の病態を改善する」又は「皮膚の病態を治療する」という用語は、皮膚の病態を治療的に処置することを含み、皮膚の肥厚、皮膚の弾力性の喪失の防止、及び線又はしわの減少の少なくとも一つの利点を含み得る。
【００２８】
「表皮」又は「表皮性」という用語は、本明細書で使用される場合、皮膚の最も外側の層を指す。
【００２９】
「局所適用」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載の組成物を表皮組織の表面に適用又は広げることを意味する。
【００３０】
「皮膚科学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、そのように記載される組成物又はその成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応、及びこれに類するものなしに、哺乳類の表皮組織と接触して使用するのに好適であることを意味する。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、肯定的な利益を誘発するのに充分な化合物又は組成物の量、好ましくは皮膚の外観及び／又は質感の改善を指す。本開示によると、治療有効量は、単独で又は他の薬剤との組み合わせのいずれかで、皮膚を物理的及び／又は視覚的に調節及び／又は改善するアミノ酸の量である。
【００３２】
「改善」という用語又はその文法的変化（例えば、改善する、改善すること、及び改善等）は、本明細書で使用される場合、疾患又は病態の発症を遅らせること、又は重症度を減少させることを含むがこれに限定されない。改善は、本明細書で使用される場合、症状の完全な欠如を必要としない。
【００３３】
「有効量」又は「相当量」という用語は本明細書で使用される場合、疾患又は病態を治療又は改善する能力を有するか、又はそうでなければ意図される治療効果を生じさせる能力を有する量を指す。
【００３４】
「健康機能性食品」という用語は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液体、錠剤、又は人体に有用な機能を有する原材料又は成分を使用して、調製又は加工される食品を指す。
【００３５】
「機能的」という用語は、栄養素、免疫系、炎症、体液バランス、生理学的作用等の構造的又は機能的調節等の、ヒトの健康に有用な効果を意味する。
【００３６】
用語「担体」は、本開示の組成物と共に投与される任意の希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。適した医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
【００３７】
「治療」という用語又はその任意の文法的変化（例えば、治療する、治療すること、及び治療等）は、本明細書で使用される場合、疾患又は病態の症状を緩和すること、及び／又は疾患又は病態の進行、重症度、及び／又は範囲を減少させる、抑制する、阻害する、低減する、又は影響を与えることを含むがこれに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される「本質的に〜からなる」という用語は、成分及びステップの範囲を、特定の材料又はステップと、本発明の基本的及び新規の特徴（複数可）、すなわち、皮膚の完全性、機能、質感、又は外観の少なくとも一つを促進するための組成物及び方法に実質的に影響を与えないものとに限定する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｃは、単一アミノ酸（ＡＡ）又はアミノ酸の組み合わせ（５ＡＡ、６ＡＡ及び８ＡＡ）とともに１時間インキュベーションした後の、完全に分化した初代ヒトケラチノサイトの相対的な経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を示す。分化１２０時間後のケラチノサイトを有するスナップウェル培養インサートは、ＡＡとともにインキュベートされ、等張性リンゲル溶液を含有するＵｓｓｉｎｇチャンバに維持される。ＴＥＥＲは、０、３０、６０、及び９０分後に記録され、相対的なＴＥＥＲは、０分と比較して、３０分時点（図１Ａ）、６０分時点（図１Ｂ）及び９０分時点（図１Ｃ）について計算された（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）。
【図１Ｂ】同上。
【図１Ｃ】同上。
【００４０】
【図２】図２は、単一アミノ酸（ＡＡ）又はアミノ酸の組み合わせ（５ＡＡ及び８ＡＡ）とともに１時間及び４時間インキュベーションした後のヒト皮膚線維芽細胞の生存率（ＳＦ）を示す。線維芽細胞を、５００細胞／ウェルの濃度で線維芽細胞基底培地中の６ウェル培養プレート上に播種した。２４時間後、細胞をＡＡとともにインキュベートし、次いで線維芽細胞基底培地中で１４日間維持した。１４日後、コロニー数を解析し、生存率を以下のように算出した：ＳＦ＝ＰＡＡＡ／ＰＡＲ（ＰＡ：コロニー形成率、ＡＡ：アミノ酸、Ｒ：リンゲル）、ＰＡ＝コロニー／細胞（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）。
【００４１】
【図３】図３は、ケラチノサイトのまとめ：皮膚細胞Ｕｓｓｉｎｇチャンバ研究を示す。結果は％データで示される。全てのデータバーは（９０分の抵抗）／（０分の抵抗）＊１００％から来ている。塩基性緩衝液は、２０種のＡＡ全てについての対照緩衝液である。
【００４２】
【図４】図４は、ケラチノサイトのまとめ：皮膚細胞Ｕｓｓｉｎｇチャンバ研究を示す。結果は％データで示される。全てのデータバーは（９０分電流）／（０分電流）＊１００％  から来ている。塩基性緩衝液は、２０種のＡＡ全てについての対照緩衝液である。
【００４３】
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｆは、アミノ酸組成物によって影響される、対照に対する電流のヒストグラムプロットを示し、アミノ酸は、そのバリア締付特性及び分泌特性に基づいてランク付けされている。また、電流に対する示された添加剤の効果も示されている。示された添加剤は、例えば、ゲル系媒質、ローション、クリーム等に使用され得る。
【図５Ｂ】同上。
【図５Ｃ】同上。
【図５Ｄ】同上。
【図５Ｅ】同上。
【図５Ｆ】同上。
【００４４】
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｆは、アミノ酸組成物によって影響される、対照に対する抵抗のヒストグラムプロットを示し、アミノ酸は、そのバリア締付特性及び分泌特性に基づいてランク付けされている。抵抗に対する示された添加剤の効果も示されている。示された添加剤は、例えば、ゲル系媒質、ローション、クリーム等に使用され得る。
【図６Ｂ】同上。
【図６Ｃ】同上。
【図６Ｄ】同上。
【図６Ｅ】同上。
【図６Ｆ】同上。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
本明細書では、皮膚疾患を治療するためのアミノ酸の組成物を記載する。一態様では、細胞増殖及び／又は発達を促進するための組成物及び方法が本明細書に記述される。特定の実施形態では、細胞は、幹細胞及び／又は前駆細胞である。本明細書で使用される場合、「発達」への言及は、例えば、細胞の遊走、成熟、及び／又は分化を含み得る。本開示はまた、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物及び方法を提供する。こうした皮膚病態には、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、皮膚の老化に関連する病態、床ずれ、掻痒症、湿疹、単純ヘルペス、及び／又は美容的病態が含まれるが、これらに限定されない。本開示は、線維症を治療及び／又は予防するための組成物及び方法も提供する。本開示はまた、創傷又は熱傷を治療するための組成物及び方法を提供する。
【００４６】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、例えば、人間において最もよく見られる慢性炎症性皮膚疾患で、最大１，５００万人のアメリカ人（小児の１７％、成人の６％）が罹患している。その有病率の高さ、生活の質への影響、経済的負担にもかかわらず、ＡＤに対する効果的な治療法は依然としてほとんどなく、大半は一般に炎症の抑制に焦点が当てられている。ＡＤは、皮膚のバリアが後天的又は遺伝的に欠損した結果として、一部発生すると考えられている。実際に、本発明者らは、ＡＤ対象からの表皮が、選択された密着結合（ＴＪ）成分（例えば、クローディン）の発現低下と関連した、変化したＴＪを呈することを発見した。ＴＪは上皮細胞間の細胞間空間を密封し、この構造の「締まり具合」は内因性又は環境因子によって動的に調節される。ＴＪシールの調節は、イオン、タンパク質の輸送パターン、水和、及び免疫細胞の侵入すらも含む、様々な理由から重要である。
【００４７】
内皮細胞と上皮細胞との間の密着結合動態の完全性は、拡散を調節し、生理学的バリアによって保護される臓器の恒常性を維持するが、経上皮／経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を使用してインビトロで測定することができる。ＴＥＥＲは、生理学的バリアを改善する薬剤を特定するのに使用でき、したがって、正常で健康な状態と比較して生理学的バリアの透過性のレベルの上昇に関連する条件に対してプラスの影響を持ちうる。生理学的バリアの透過性レベルの上昇に関連する条件としては、例えば、アトピー性皮膚炎／乾燥症及び単純ヘルペスが挙げられる。本明細書に提示した結果は、特定のアミノ酸及びその組み合わせが、密着結合の動態の完全性を増強し、それによって密着結合の透過性を減少させることを明らかにする。例えば、図１〜５を参照されたい。
【００４８】
皮膚の損傷又は疾患後の組織修復のプロセスを促進する別の機序は、線維芽細胞の増殖を促進することである。線維芽細胞の増殖を促進する組成物の同定は、創傷治癒又は加齢の影響と闘う等の適応に有用な組成物の同定につながり得る。逆に、線維芽細胞の増殖を減少させる組成物の同定は、損傷後の瘢痕形成等、線維芽細胞の増殖が役割を果たすプロセスにおいて有用な組成物の同定につながる可能性がある。
【００４９】
対象は、幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を促進する必要がある患者であり得る。患者は、例えば、身体的外傷、吸収不良、炎症、又は感染のために、この必要性を有する場合がある。一実施形態では、患者は無症候性である。対象は、例えばヒトを含む、任意の動物とすることができる。ヒトに加えて、動物は、例えばウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、及びネコ等の哺乳類であってもよい。動物はまた、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、又は魚であってもよい。
【００５０】
幹細胞及び／又は前駆細胞
組成物及び方法は、インビボ、エクスビボ、及び／又はインビトロにおいて、幹細胞及び／又は前駆細胞集団を増強するために使用され得る。これらの細胞は、多くの病態、変性、損傷の治療に有用である。
【００５１】
一実施形態では、本開示の組成物を対象に投与することによって、そのような治療を必要とする対象における幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を促進する方法が本明細書に提供される。
【００５２】
本明細書に記載される組成物及び方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存率、増殖、及び／又は発達を増加させるために使用され得る。細胞は、例えば、胚性、多能性、又は全能性であってもよく、インビボ又はインビトロであってもよい。
【００５３】
幹細胞は典型的には、外胚葉細胞、中胚葉細胞、及び内胚葉細胞に分化することができる。多能性幹細胞は、様々な細胞型に分化する能力を有する未分化細胞である。全能性幹細胞は、全ての細胞型に分化する能力を有する未分化細胞であり、定義上、生殖細胞系列伝達を暗示する。
【００５４】
一実施形態では、幹細胞は、例えば、骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、間質細胞、腱細胞、上皮細胞、神経細胞、及び血管内皮細胞に分化する能力を有する間葉系幹細胞である。
【００５５】
一実施形態では、細胞は胚性幹（ＥＳ）細胞であり、これは未分化状態で無期限に増殖することができる。さらに、ＥＳ細胞は、体内に存在する全ての細胞（骨、筋肉、脳細胞等）を産生することができる、全能性細胞である。ＥＳ細胞は、発生中のマウス胚盤胞の内部細胞塊（ＩＣＭ）から単離されている。さらに、ＥＳ特性を有するヒト細胞は、胚盤胞内細胞塊および発生中の胚細胞から単離されている。ヒト及び非ヒト霊長類の胚性幹細胞が産生されている（米国特許第６，２００，８０６号を参照のこと、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００５６】
一実施形態では、細胞は成体幹細胞であり、これは自己再生し、分化細胞を産生する。成体幹細胞は体性幹細胞とも呼ばれ、それらが見いだされている組織を維持し、修復する幹細胞である。これらの細胞は、例えば、骨髄幹細胞であり得る。
【００５７】
体細胞前駆細胞はまた、本明細書に開示される方法と共に利用され得る。体細胞前駆細胞は、当業者に公知の方法を使用して、様々な供給源から単離することができる。体細胞前駆細胞は、外胚葉、中胚葉、又は内胚葉由来であり得る。インビトロで取得され、維持され得る任意の体細胞前駆細胞は、本発明の方法に従って使用することができる。このような細胞には、皮膚及び腸の内膜等の上皮組織の細胞、胚性心筋細胞、及び神経前駆細胞が含まれる。また、このような細胞には、膵幹細胞、脊髄血液幹細胞、末梢血幹細胞、及び脂肪組織由来の幹細胞が含まれる。
【００５８】
一実施形態では、幹細胞は、体細胞を再プログラミングすることによって得られた多能性幹細胞をさらに含む。体細胞リプログラミングは、分化体細胞のエピジェネティックな状態を、任意の細胞型を生じさせることのできる多能性状態に変換するプロセスである。体細胞リプログラミングは、例えば、体細胞核をドナー卵母細胞に移植することによって達成することができ、体細胞核移植（ＳＣＮＴ）と呼ばれる。体細胞リプログラミングはまた、例えば、四つの転写因子Ｏｃｔ４、Ｓｏｘ２、Ｋｌｆ４、及びＣ−ｍｙｃの同時レトロウイルス発現によって、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）と呼ばれる直接リプログラミングによっても達成され得る。これらのｉＰＳＣは、ＥＳ細胞の主要な特性を全て共有する。
【００５９】
別の実施形態では、他の後胚幹細胞は、胎児肝臓、周産期臍帯血（ＵＣＢ）、ヒト骨髄、又はＧ−ＣＳＦ刺激末梢血から、妊娠後１２週目より入手することができる。
【００６０】
ある特定の実施形態では、幹細胞は、皮膚幹細胞、神経幹細胞（ＮＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉幹細胞（ＭＳＣ）、組織幹細胞（例えば、筋幹細胞）、中胚葉幹細胞、臓器幹細胞（例えば、膵臓幹細胞及び肝臓幹細胞）、又は腸幹細胞である。ある特定の実施形態では、幹細胞は、成体幹細胞、胚性幹細胞、癌幹細胞、神経幹細胞（ＮＳＣ）、皮膚幹細胞、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉幹細胞（ＭＳＣ）、組織幹細胞（例えば、筋幹細胞）、中胚葉幹細胞、臓器幹細胞（例えば、膵幹細胞及び肝幹細胞）、又は腸幹細胞である。
【００６１】
一実施形態では、幹細胞は毛包幹細胞である。毛包の膨隆領域は、活発に成長する多能性成体幹細胞の、豊富で容易にアクセスすることができる供給源である。神経幹細胞のタンパク質マーカーであるネスチンは、卵胞幹細胞及びその直接の分化子孫にも発現される。ネスチン発現毛包幹細胞は、例えば、インビトロでは、ニューロン、グリア細胞、ケラチノサイト、及び平滑筋細胞に分化する。
【００６２】
一実施形態では、細胞は神経幹細胞である。非限定的な例において、細胞は、神経前駆細胞及び／又はグリア前駆細胞である。未分化の神経幹細胞は、神経芽細胞及び神経膠芽細胞に分化し、神経細胞とグリア細胞が産生される。
【００６３】
神経幹細胞及び前駆細胞は、確立した遊走経路に沿った散在性ＣＮＳ領域への遊走、微小環境の合図に反応した複数の発生的及び局所的に適切な細胞型への分化、並びに宿主前駆細胞及びその子孫との非破壊的、非腫瘍形成性の共分散を含む、正常な発達の態様に関与することができる。
【００６４】
ヒトＮＳＣは、これらの散在した部位においてインビボで外来性の導入遺伝子を発現することができる。したがって、これらの細胞は、脊髄、脳、及び末梢神経系の外傷性損傷を含む様々な病態の治療、アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病を含む変性疾患の治療、大うつ病を含む情動障害の治療、脳卒中の治療等に使用される。
【００６５】
一実施形態では、幹細胞は筋幹細胞である。成人の脊椎動物の筋肉組織は、サテライト細胞と呼ばれる予備筋芽細胞から再生される。サテライト細胞は筋肉組織全体に分布され、損傷又は疾患がない場合、有糸分裂的に静止状態となる。損傷又は疾患による損傷から回復した後、又は増殖若しくは肥大の刺激に反応して、サテライト細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、新しい筋線維を形成する多核筋管に分化する。筋芽細胞は最終的に、置換筋線維を生み出し、又は既存の筋線維に融合し、それにより収縮性装置構成要素の合成によって線維の胴回りが増大する。筋原性の基準には、中間フィラメントタンパク質デスミン、並びに筋原性転写因子ＭｙｏＤ、Ｍｙｆ−５、及びＰａｘ−７を含む筋原性タンパク質の発現を含む。
【００６６】
一実施形態では、幹細胞は、膵幹細胞及び膵多能性前駆（ＰＭＰ）細胞である。これらの細胞は、膵島及び膵管由来の組織から単離されてもよく、さらに、例えば、他のＰＭＰ細胞又は神経細胞若しくは膵細胞へと発達する。膵細胞は、任意にアルファ細胞、デルタ細胞、ベータ細胞、膵外分泌細胞、及び膵サテライト細胞を含む。α細胞は成熟グルカゴン産生細胞である。生体内では、ランゲルハンスの膵島にこれらの細胞が認められる。β細胞は、成熟インスリン産生細胞である。生体内では、これらの細胞はランゲルハンスの膵島にも認められる。膵臓幹細胞は、特に１型糖尿病の糖尿病治療において、β細胞を提供することについて重要である。
【００６７】
一実施形態では、幹細胞は骨髄幹細胞である。骨髄幹細胞は、骨髄で生成され、様々な身体組織の細胞に分化することができる細胞である。骨髄幹細胞は、分化誘導剤の影響下で組織の細胞に分化することによって、組織の失われた機能を回復することもできる。骨髄幹細胞の例としては、例えば、骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、筋細胞、腱細胞、又は骨髄間質細胞に分化することができる骨髄間葉系幹細胞、並びに赤血球及び白血球等の血球に分化することができる造血幹細胞が挙げられる。
【００６８】
皮膚病態を治療するための組成物及び方法
特定の実施形態では、本開示は、その必要がある対象における皮膚病態を治療及び／又は予防する方法を提供し、本方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の態様では、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する病態（例えば、しわ、しなやかさの喪失、粗さの増加）、床ずれ、そう痒症、湿疹、又は単純ヘルペスである。さらなる態様では、皮膚病態は美容的皮膚病態である。
【００６９】
単純ヘルペスは、ＨＳＶ−１ウイルスによって引き起こされ、顔又は口の周囲に一連の小さな水疱、別名「口唇ヘルペス」又は「単純疱疹」として周期的に表れる。このウイルスは神経系に存在し、ストレス又は免疫抑制の間に活発になり、水疱を発生してこれを破り、口及び口唇の周りに小さな潰瘍を形成し、治癒と回復に２〜４週間かかる。水疱には著しい疼痛、灼熱感、圧痛、及びそう痒を伴う。ウイルスは、病態のこの活動期の間、物理的接触の間に容易に伝染する。性器ヘルペスも同様であり、ＨＳＶ−２ウイルスによって引き起こされ、性器に生じる。抗ウイルス薬（アシクロビル等）は、これらの発生の治療に使用されるが、痛みやかゆみの症状を治療し、新たな発生の数を減らし、タイムリーに投与される場合、発生が解決するのに必要とされる時間を短縮するだけである。単純ヘルペスに対する唯一の市販の局所治療は、Ｎ−ドコサノールによる治療で、これは治癒期間を中央値４．１日から２．５日に短縮し、１．５日の改善が得られる。
【００７０】
特定の態様では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、バリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸からなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態において、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。さらにより特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む六種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００７１】
より特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む三種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００７２】
特定の態様では、皮膚病態を治療及び／又は予防するための組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン、イソロイシン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される五種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される六種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される七種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン、及びイソロイシンを含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、リジン及びイソロイシンの遊離アミノ酸を含む。
【００７３】
一実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン及びアスパラギン酸を含む。一実施形態では、組成物はバリン、トレオニン、チロシン、セリン、及びアスパラギン酸の遊離アミノ酸を含む。
【００７４】
別の実施形態では、組成物はバリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、及びトリプトファンを含む。別の実施形態では、組成物はバリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、及びトリプトファンの遊離アミノ酸を含む。
【００７５】
一実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン、リジン及びイソロイシン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びその他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに、任意で、例えば、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、他の活性剤、及び添加剤（例えば、糖、電解質、ビタミン、ミネラル等）を含む。
【００７６】
特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン、チロシン及びそれらの誘導体から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される五種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン及びチロシンから選択される六種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン、及びチロシンを含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン、及びチロシンの遊離アミノ酸を含む。
【００７７】
一実施形態では、治療用組成物は、バリン、トリプトファン、セリン、プロリン、リジン、グルタミン、及びチロシン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに例えば任意で薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びその他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン、リジン及びイソロイシンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに、任意で、例えば、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、他の活性剤、及び添加剤（例えば、糖、電解質、ビタミン、ミネラル等）を含む。
【００７８】
いくつかの特定の実施形態では、組成物は、ロイシン、システイン、アスパラギン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、及びヒスチジンからなる群から選択される一種以上のアミノ酸を含まない。特定の実施形態では、組成物はロイシンを含まない。特定の実施形態では、組成物はシステインを含まない。特定の実施形態では、組成物はアスパラギンを含まない。特定の実施形態では、組成物はフェニルアラニンを含まない。特定の実施形態では、組成物はアラニンを含まない。特定の実施形態では、組成物はグルタミン酸を含まない。特定の実施形態では、組成物はヒスチジンを含まない。別の特定の実施形態では、組成物は、ロイシン、システイン、アスパラギン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、及びヒスチジンを含まない、又はわずかな量しか含まない。
【００７９】
又は特定の実施形態では、これらのアミノ酸が組成物中に存在するとしても、それらは、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達を阻害する量で存在しない。いくつかの実施形態では、組成物は、セリンを有しない、又はわずかな量しかセリンを有しない。「わずかな」とは、存在する特定のアミノ酸が幹細胞の生存、増殖、及び／又は発達に影響を及ぼさないことを意味する。「わずかな」とは、その必要のある対象において、存在する特定のアミノ酸が、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態に影響しない、例えば創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療に影響しないことを意味する。
【００８０】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約０．４〜約１．５、約０．７〜約１．３、又は約０．９〜約１．１グラム／リットルのトレオニン；約０．７〜約１．７、約０．９〜約１．５、又は約１．１〜約１．３グラム／リットルのバリン；約０．６〜約１．６、約０．８〜約１．４、約１．０〜約１．２グラム／リットルのセリン；約０．０５〜約０．４、又は約０．１〜約０．３グラム／リットルのチロシン；約１．１〜約２．１、約１．３〜約１．９、又は約１．５〜約１．７グラム／リットルのトリプトファン；約０．２〜約１．２グラム／リットルのリジン；並びに約０．７〜約１．７グラム／リットルのイソロイシンの濃度で存在し得る。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン（約１．０グラム／リットル）、バリン（約１．２グラム／リットル）、セリン（約１．１グラム／リットル）、チロシン（約０．２グラム／リットル）、トリプトファン（約１．６グラム／リットル）、及びアスパラギン酸（約０．４〜３．６グラム／リットル）を含む。特定の実施形態では、組成物は、セリンを有さない、又はわずかなセリンを有する。特定の実施形態では、濃度は、溶液１リットル当たりのアミノ酸のグラムである。特定の実施形態では、溶液は水を含む。
【００８１】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ又は約１０ｍＭの濃度で存在し得る。好ましい実施形態では、アミノ酸は、約８ｍＭの濃度である。一実施形態では、グリシンは、約８ｍＭの濃度であり、アラニンは、約８ｍＭの濃度であり、ロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、イソロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、プロリンは、約８ｍＭの濃度であり、フェニルアラニンは、約８ｍＭの濃度であり、トリプトファンは、約８ｍＭの濃度であり、トレオニンは、約８ｍＭの濃度であり、システインは、約８ｍＭの濃度であり、メチオニンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギンは、約８ｍＭの濃度であり、グルタミンは、約８ｍＭの濃度であり、アルギニンは、約８ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギン酸は、約８ｍＭの濃度であり、グルタミン酸は、約８ｍＭの濃度であり、セリンは、約１０ｍＭの濃度であり、バリンは、約１０ｍＭの濃度であり、リジンは約４ｍＭの濃度で、チロシンは約１．２ｍＭの濃度である。
【００８２】
一実施形態では、組成物の総モル浸透圧濃度は、約１００ミリオスモル〜約２８０ミリオスモル、又は好ましくは約１５０〜約２６０ミリオスモルである。
【００８３】
組成物は、約２．５〜約８．５の範囲のｐＨを有してもよい。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約２．５〜約６．５、約３．０〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６の範囲である。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．０、又は約７．２〜約７．８の範囲である。
【００８４】
特定の実施形態では、組成物は、例えば、約２．５〜約８．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、組成物は、約２．５〜約６．５、約２．５〜約６．０、約３．０〜約６．０、約３．５〜約６．０、約３．９〜約６．０、約４．２〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６のｐＨを有する。他の実施形態では、ｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．５、約７．０〜約８．０、約７．２〜約８．０、又は約７．２〜約７．８である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、全身的に、又は局所的に投与される。特定の実施形態では、組成物は、エクスビボ又はインビトロで細胞の生存、増殖及び／又は発達を促進するために使用される。特定の実施形態では、組成物は、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する病態、床ずれ、そう痒症、湿疹又は単純ヘルペス）の治療、及び／又は粘膜バリア機能の改善といった粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態を治療するために使用される。治療用組成物は、経腸経路を介して、又は非経口的に又は局所的に又は吸入によって投与することができる。特定の実施形態では、組成物は治療的、美容的、又は栄養的である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、組成物は溶液である。組成物は、他の治療剤と共に投与することができる。一実施形態では、組成物はグルコースを含まないか、又はわずかな量のグルコースを含む。一実施形態では、本開示の組成物は、有意な量のグルコース、グルタミン、メチオニン、及び／又はラクトースを含まない。特定の実施形態では、組成物は顕著な量のグルコースを含まない。特定の実施形態では、組成物は、顕著な量のグルタミンを含まない。特定の実施形態では、組成物は、顕著な量のメチオニンを含まない。特定の実施形態では、組成物はメチオニンを含まない。特定の実施形態では、組成物は、顕著な量のラクトースを含まない。
【００８７】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、発達、及び／又は増殖を促進するために細胞を培養するための組成物として使用される。細胞を培養するための組成物は、様々な疾患を治療するために、増加した量の幹細胞及び／又は前駆細胞を得るために使用することができる。組成物はまた、移植の直前及び／又は直後に幹細胞及び／又は前駆細胞に適用されてもよい。組成物はまた、身体の様々な部分に存在する天然幹細胞の増殖を増加させるために使用されてもよい。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、移植された幹細胞及び／又は前駆細胞の治療転帰を改善する方法を提供し、方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞の移植と併せて、例えば、骨髄又は肝臓移植後の維持又は支持療法として、組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、例えば骨髄移植又は肝移植後の維持療法又は支持療法が本明細書において提供される。組成物の投与は、ヒト又は非ヒト動物の標的幹細胞及び／又は前駆細胞移植部位に、又は近接して行うことができる。代替的な実施形態では、環境は、影響因子を提供することによって、又は望ましくない方法で投与された幹細胞及び／又は前駆細胞に影響を及ぼしうる望ましくない又は毒性のある薬剤の環境を洗浄することによって、さらに修正され得る。
【００８９】
投与された細胞は、未修飾であってもよく、又は標的分化エンドポイントに偏向するように操作されてもよい。米国特許公開第２００６／０１３４７８９号及び第２００６／０１１０４４０号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本明細書に教示される方法での使用が意図される、陰性及び陽性の分化バイアスのために操作された幹細胞の例を提供する。
【００９０】
組成物が培養物中又はインサイチューのいずれかの幹細胞及び／又は前駆細胞に適用される場合、細胞生存及び増殖関連因子及び転写因子等の分泌タンパク質に変化が生じる。結果として、細胞活性が変化し、特に細胞増殖生存及び／又は発達が増強される。したがって、本明細書に記載の組成物の助けを借りて強化されたスケールで産生された幹細胞及び／又は前駆細胞は、細胞の再生を促進し、様々な病態を効果的に治療するために、細胞療法剤として疾患又は他の部位に移植されてもよい。
【００９１】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１）ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルでのｐ−ＥＲＫ及びｐ−ＡＫＴ等の増殖マーカーの増加、２）ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルでの、ＢＭＩ１及びＬｇｒ５等の幹細胞マーカーの増加、３）ＭＥＫ及びＥＲＫ等のタンパク質キナーゼの活性化、並びに４）切断カスパーゼ３等のアポトーシスマーカーの減少の一つ以上によって証明されるように、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達を刺激する。
【００９２】
ＥＲＫは、増殖を引き起こすのに必要な転写及び翻訳変化を媒介するために、細胞表面シグナルを核に伝達することが知られているタンパク質である。ＥＲＫ１及びＥＲＫ２は４４−ｋＤａ及び４２−ｋＤａタンパク質であり、タンパク質キナーゼの重要なサブファミリーであり、アポトーシス促進分子の下方制御及び抗アポトーシス分子の上方制御による細胞増殖及び分化を含む、広範な細胞活性及び生理学的プロセスを制御する。ＭＥＫ１／２の活性化は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化につながる。刺激を受けると、ＥＲＫ１／２はトレオニン残基及びチロシン残基上でリン酸化され、後者は、ＥＲＫ１／２をＭＥＫ１／２から解離させる。ＥＲＫ１／２はその後、核に移動する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、Ｓ期へのエントリーが成功するように、Ｇ１後期まで分裂刺激を維持するのを助ける。
【００９３】
ＡＫＴはセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼであり、細胞増殖及び生存に役割を果たし、アポトーシス及び代謝を阻害する。ＡＫＴのリン酸化はＡＫＴを活性化する。ｐＥＲＫと同様に、ＡＫＴも細胞周期で役割を果たすことが知られている。また、ＡＫＴは増殖因子媒介性細胞生存を促進する可能性がある。Ａｋｔ経路は、アポトーシス細胞死の防止に重要な役割を果たす。ＰＣＮＡは、ＤＮＡ複製に結合される特徴的なタンパク質であり、増殖のマーカーとして使用される。
【００９４】
線維症を治療及び／又は予防するための組成物及び方法
一態様では、線維症を治療及び／又は予防する方法が本明細書に提供され、方法は本明細書に記述される組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、線維症は、損傷から生じる場合がある結合組織の肥厚及び瘢痕化を指す。
【００９５】
一定の態様では、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、バリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸からなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。さらにより特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。さらにより特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。さらにより特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む六種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００９６】
より特定の実施形態では、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。さらにより特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンからなる三種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【００９７】
特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、グリシン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン及びグリシンからなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンからなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンからなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンからなる群から選択される五種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンからなる群から選択される六種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンからなる群から選択される七種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンを含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、及びグリシンの遊離アミノ酸を含む。一実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン及びアスパラギン酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、セリン、及びアスパラギン酸の遊離アミノ酸を含む。
【００９８】
特定の態様では、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、さらにメチオニン及び／又はアスパラギンを含む。
【００９９】
特定の態様では、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸からなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸からなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸からなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸からなる群から選択される五種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン、及びグルタミン酸からなる群から選択される六種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン、及びグルタミン酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸の遊離アミノ酸を含む。一実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン、及びグルタミン酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、フェニルアラニン及びグルタミン酸の遊離アミノ酸を含む。
【０１００】
特定の態様では、線維症の治療及び／又は予防のための組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン及びプロリンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態において、線維症を治療及び／又は予防するための組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン及びプロリン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン及びプロリンからなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン、及びプロリンからなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン及びプロリンからなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン、及びプロリンを含む。特定の実施形態では、組成物は、グリシン、トレオニン、グルタミン、フェニルアラニン及びプロリンの遊離アミノ酸を含む。
【０１０１】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約０．４〜約１．５、約０．７〜約１．３、又は約０．９〜約１．１グラム／リットルのトレオニン；約０．７〜約１．７、約０．９〜約１．５、又は約１．１〜約１．３グラム／リットルのバリン；約０．６〜約１．６、約０．８〜約１．４、約１．０〜約１．２グラム／リットルのセリン；約０．０５〜約０．４、又は約０．１〜約０．３グラム／リットルのチロシン；及び約１．１〜約２．１、約１．３〜約１．９、又は約１．５〜約１．７グラム／リットルのトリプトファンの濃度で存在し得る。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン（約１．０グラム／リットル）、バリン（約１．２グラム／リットル）、セリン（約１．１グラム／リットル）、チロシン（約０．２グラム／リットル）、トリプトファン（約１．６グラム／リットル）、及びアスパラギン酸（約０．４〜３．６グラム／リットル）を含む。特定の実施形態では、濃度は、溶液１リットル当たりのアミノ酸のグラムである。特定の実施形態では、溶液は水を含む。
【０１０２】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ又は約１０ｍＭの濃度で存在し得る。好ましい実施形態では、アミノ酸は、約８ｍＭの濃度である。一実施形態では、グリシンは、約８ｍＭの濃度であり、アラニンは、約８ｍＭの濃度であり、ロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、イソロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、プロリンは、約８ｍＭの濃度であり、フェニルアラニンは、約８ｍＭの濃度であり、トリプトファンは、約８ｍＭの濃度であり、トレオニンは、約８ｍＭの濃度であり、システインは、約８ｍＭの濃度であり、メチオニンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギンは、約８ｍＭの濃度であり、グルタミンは、約８ｍＭの濃度であり、アルギニンは、約８ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギン酸は、約８ｍＭの濃度であり、グルタミン酸は、約８ｍＭの濃度であり、セリンは、約１０ｍＭの濃度であり、バリンは、約１０ｍＭの濃度であり、リジンは約４ｍＭの濃度で、チロシンは約１．２ｍＭの濃度である。
【０１０３】
一実施形態では、組成物の総モル浸透圧濃度は、約１００ミリオスモル〜約２８０ミリオスモル、又は好ましくは約１５０〜約２６０ミリオスモルである。
【０１０４】
組成物は、約２．５〜約８．５の範囲のｐＨを有してもよい。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約２．５〜約６．５、約３．０〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６の範囲である。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．０、又は約７．２〜約７．８の範囲である。
【０１０５】
特定の実施形態では、組成物は、例えば、約２．５〜約８．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、組成物は、約２．５〜約６．５、約２．５〜約６．０、約３．０〜約６．０、約３．５〜約６．０、約３．９〜約６．０、約４．２〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６のｐＨを有する。他の実施形態では、ｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．５、約７．０〜約８．０、約７．２〜約８．０、又は約７．２〜約７．８である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、組成物は、全身的に、又は局所的に投与される。治療用組成物は、経腸経路を介して、又は非経口的に又は局所的に又は吸入によって投与することができる。特定の実施形態では、組成物は治療的、美容的、又は栄養的である。
【０１０７】
創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物及び方法
特定の実施形態では、本開示は、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。
【０１０８】
特定の態様では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、バリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸からなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む六種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０１０９】
より特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。より特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。またより特定の実施形態では、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリンと、チロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む三種の遊離アミノ酸とを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０１１０】
特定の態様において、創傷、熱傷、皮膚の老化に関連する病態、又は単純ヘルペスを治療及び／又は予防するための組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン及びアルギニンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【０１１１】
特定の態様においては、創傷、熱傷、又は皮膚の老化に関連する病態を治療及び／又は予防するための組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン、及びアルギニン又はそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。ある特定の実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン、及びアルギニンからなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。ある実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン、及びアルギニンからなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン及びアルギニンからなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン、及びアルギニンを含む。特定の実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン及びアルギニンの遊離アミノ酸を含む。
【０１１２】
一実施形態では、治療用組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン及びアルギニン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に、例えば、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びその他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は、アスパラギン、バリン、イソロイシン、アラニン及びアルギニンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に、例えば、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、他の活性剤、及び添加剤（例えば、糖類、電解質、ビタミン、ミネラル等）を含む。
【０１１３】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約０．４〜約１．５、約０．７〜約１．３、又は約０．９〜約１．１グラム／リットルのトレオニン；約０．７〜約１．７、約０．９〜約１．５、又は約１．１〜約１．３グラム／リットルのバリン；約０．６〜約１．６、約０．８〜約１．４、約１．０〜約１．２グラム／リットルのセリン；約０．０５〜約０．４、又は約０．１〜約０．３グラム／リットルのチロシン；及び約１．１〜約２．１、約１．３〜約１．９、又は約１．５〜約１．７グラム／リットルのトリプトファンの濃度で存在し得る。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン（約１．０グラム／リットル）、バリン（約１．２グラム／リットル）、セリン（約１．１グラム／リットル）、チロシン（約０．２グラム／リットル）、トリプトファン（約１．６グラム／リットル）、及びアスパラギン酸（約０．４〜３．６グラム／リットル）を含む。特定の実施形態では、組成物は、セリンを有さない、又はわずかなセリンを有する。特定の実施形態では、濃度は、溶液１リットル当たりのアミノ酸のグラムである。特定の実施形態では、溶液は水を含む。
【０１１４】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ又は約１０ｍＭの濃度で存在し得る。好ましい実施形態では、アミノ酸は、約８ｍＭの濃度である。一実施形態では、グリシンは、約８ｍＭの濃度であり、アラニンは、約８ｍＭの濃度であり、ロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、イソロイシンは、約８ｍＭの濃度であり、プロリンは、約８ｍＭの濃度であり、フェニルアラニンは、約８ｍＭの濃度であり、トリプトファンは、約８ｍＭの濃度であり、トレオニンは、約８ｍＭの濃度であり、システインは、約８ｍＭの濃度であり、メチオニンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギンは、約８ｍＭの濃度であり、グルタミンは、約８ｍＭの濃度であり、アルギニンは、約８ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは、約８ｍＭの濃度であり、アスパラギン酸は、約８ｍＭの濃度であり、グルタミン酸は、約８ｍＭの濃度であり、セリンは、約１０ｍＭの濃度であり、バリンは、約１０ｍＭの濃度であり、リジンは約４ｍＭの濃度で、チロシンは約１．２ｍＭの濃度である。
【０１１５】
一実施形態では、組成物の総モル浸透圧濃度は、約１００ミリオスモル〜約２８０ミリオスモル、又は好ましくは約１５０〜約２６０ミリオスモルである。
【０１１６】
組成物は、約２．５〜約８．５の範囲のｐＨを有してもよい。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約２．５〜約６．５、約３．０〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６の範囲である。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．０、又は約７．２〜約７．８の範囲である。
【０１１７】
特定の実施形態では、組成物は、例えば、約２．５〜約８．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、組成物は、約２．５〜約６．５、約２．５〜約６．０、約３．０〜約６．０、約３．５〜約６．０、約３．９〜約６．０、約４．２〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６のｐＨを有する。他の実施形態では、ｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．５、約７．０〜約８．０、約７．２〜約８．０、又は約７．２〜約７．８である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、全身的に、又は局所的に投与される。治療用組成物は、経腸経路を介して、又は非経口的に又は局所的に又は吸入によって投与することができる。特定の実施形態では、組成物は治療的、美容的、又は栄養的である。
【０１１９】
幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を促進するための、並びに創傷治癒、皮膚病態、粘膜バリア病態、及び粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための組成物
一態様では、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達を促進するための治療用組成物が本明細書に提供される。本明細書では、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、並びに／又はその必要がある対象における粘膜バリア機能の改善のための組成物及び方法が説明される。
【０１２０】
一実施形態では、治療用組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、及びセリンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、バリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸からなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む二種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む三種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む四種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む五種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン及びイソロイシンを含む六種の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は無菌である。
【０１２１】
一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む二種以上の遊離アミノ酸、並びに任意で薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。一実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸のバリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、及びトレオニンを含む三種の遊離アミノ酸、並びに任意で薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は追加の活性成分を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。特定の実施形態では、組成物は無菌である。
【０１２２】
一実施形態では、組成物の総モル浸透圧濃度は、約１００ミリオスモル〜約２８０ミリオスモル、又はその間の任意の値である。好ましくは、総モル浸透圧濃度は、約１５０〜約２６０ミリオスモルである。別の実施形態では、組成物は、約２８０ミリオスモルよりも低い任意の値である総モル浸透圧濃度を有する。
【０１２３】
組成物は、例えば、２．５〜８．５のｐＨを有してもよい。特定の実施形態では、組成物は、約２．５〜約６．５、約３．０〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．９〜約５．０、又は約４．２〜約４．６のｐＨを有する。他の実施形態では、ｐＨは、約６．５〜約８．５、約７．０〜約８．０、又は約７．２〜約７．８である。
【０１２４】
特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファンアスパラギン酸及びセリンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、セリン及びそれらの誘導体から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、及びアスパラギン酸からなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。組成物は、好ましくは、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、及びトリプトファンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、及びセリンからなる群から選択される二種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、及びセリンからなる群から選択される三種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、及びセリンからなる群から選択される四種以上の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、及びアスパラギン酸を含む。特定の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、及びセリンの遊離アミノ酸を含む。
【０１２５】
これらのアミノ酸は、組成物に存在する場合、例えば、約０．４〜約１．５、約０．７〜約１．３、又は約０．９〜約１．１グラム／リットルのトレオニン；約０．７〜約１．７、約０．９〜約１．５、又は約１．１〜約１．３グラム／リットルのバリン；約０．６〜約１．６、約０．８〜約１．４、約１．０〜約１．２グラム／リットルのセリン；約０．０５〜約０．４、又は約０．１〜約０．３グラム／リットルのチロシン；及び約１．１〜約２．１、約１．３〜約１．９、又は約１．５〜約１．７グラム／リットルのトリプトファンの濃度で存在し得る。特定実施形態では、治療用組成物は、トレオニン（約１．０グラム／リットル）、バリン（約１．２グラム／リットル）、セリン（約１．１グラム／リットル）、チロシン（約０．２グラム／リットル）、及びトリプトファン（約１．６グラム／リットル）を含む。一実施形態では、組成物はセリンを含まない。
【０１２６】
さらなる実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、チロシン、及びトリプトファン、並びに／又はそれらの誘導体から選択されるただ一つの遊離アミノ酸を含む、又は本質的にそれからなる。さらなる実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸としてトレオニンを含む、又は本質的にそれからなる。治療用組成物は、また、遊離アミノ酸としてバリンを含み得る、又は本質的にそれからなり得る。さらに、治療用組成物は、遊離アミノ酸としてのチロシンを含む、又は本質的にそれからなる。治療用組成物は、遊離アミノ酸としてトリプトファンを含む、又は本質的にそれからなる。さらに、治療用組成物は、遊離アミノ酸としてアスパラギン酸を含む、又は本質的にそれからなる。特定の実施形態では、組成物は、遊離アミノ酸としてセリンを含む。
【０１２７】
別の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、トリプトファン、及びアスパラギン酸から成る群から選択される二種の遊離アミノ酸を含み得、又は本質的にそれらからなり得、トレオニン及びバリンの組み合わせ、トレオニン及びセリンの組み合わせ、トレオニン及びチロシンの組み合わせ、トレオニン及びトリプトファンの組み合わせ、バリン及びセリンの組み合わせ、バリン及びチロシンの組み合わせ、バリン及びトリプトファンの組み合わせ、セリン及びチロシンの組み合わせ、セリン及びトリプトファンの組み合わせ、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、セリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、並びにチロシン及びトリプトファンの組み合わせが挙げられる。
【０１２８】
別の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、トリプトファン、及びアスパラギン酸から成る群から選択される三種の遊離アミノ酸を含み得、又は本質的にそれらからなり得、トレオニン、バリン及びセリンの組み合わせ、トレオニン、バリン及びチロシンの組み合わせ、トレオニン、バリン及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、セリン及びチロシンの組み合わせ、トレオニン、セリン及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、チロシン及びトリプトファンの組み合わせ、バリン、セリン及びチロシンの組み合わせ、バリン、セリン及びトリプトファンの組み合わせ、バリン、チロシン及びトリプトファンの組み合わせ、並びにセリン、チロシン及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、バリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、セリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、セリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、セリン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、セリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせが挙げられる。
【０１２９】
別の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸からなる群から選択される四種の遊離アミノ酸を含み得、又は本質的にそれらからなり得、トレオニン、バリン、セリン及びチロシンの組み合わせ、トレオニン、バリン、セリン及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、バリン、チロシン、及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、セリン、チロシン及びトリプトファンの組み合わせ、並びにバリン、セリン、チロシン、及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、バリン、セリン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、バリン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、バリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、セリン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、セリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、セリン、チロシン、及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、セリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、バリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、セリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせが挙げられる。
【０１３０】
別の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸からなる群から選択される五種の遊離アミノ酸を含み得、又は本質的にそれらからなり得、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、及びトリプトファンの組み合わせ、トレオニン、バリン、セリン、チロシン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、バリン、セリン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせ、トレオニン、セリン、チロシン、トリプトファン及びアスパラギン酸の組み合わせが挙げられる。
【０１３１】
別の実施形態では、組成物は、トレオニン、バリン、セリン、チロシン、トリプトファン、及びアスパラギン酸を遊離アミノ酸として含み得、又は本質的にそれらからなり得る。
【０１３２】
特定の実施形態では、組成物は、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達の増強に関して、実質的に同じ、又はより良好な活性を保持する天然アミノ酸又はその誘導体を含み得る。特定の実施形態では、組成物は、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、及び／又はその必要がある対象における粘膜バリア機能の改善に関して、実質的に同じ、又はより良好な活性を保持する天然アミノ酸又はその誘導体を含み得る。誘導体は、例えば、エナンチオマーであってよく、アミノ酸のＤ体及びＬ体の両方を含みうる。誘導体は、例えば、ヨードチロシン、又はノルバリンであってもよい。他のアミノ酸誘導体としては、例えば、ノルロイシン、オルニチン、ペニシラミン、ピログルタミン誘導体、又はアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、若しくはバリンのその他の誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、アミノ酸誘導体は、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、又はセリンの誘導体である。他のアミノ酸誘導体としては、以下に限定されないが、アミノ酸の例えばアシル化、メチル化、グリコシル化、及び／又はハロゲン化によって合成されるものが挙げられる。これらには、例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃ−メチルアミノ酸、及びＮ−メチルアミノ酸を含む。
【０１３３】
いくつかの特定の実施形態では、本開示の組成物は、グリシン及びアスパラギンからなる群から選択される一つ以上のアミノ酸を含まない。又は特定の実施形態では、これらのアミノ酸が組成物に存在するとしても、それらは、幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を阻害する量で存在しない。
【０１３４】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、グリシン及びアスパラギンからなる群から選択される遊離アミノ酸のうちの一種以上を含まない、又はわずかな量しか含まない。さらなる実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸としてグリシンを含まず、及び／又は治療用組成物は、遊離アミノ酸としてアスパラギンを含まない。別の特定の実施形態では、組成物は、グリシン及び／又はアスパラギンを含まない、又はわずかな量しか含まない。一実施形態では、組成物は、グリシン及び／又はアスパラギン、並びにグリシン及び／又はアスパラギンに加水分解され得る任意のジ、オリゴ、又はポリペプチド又はタンパク質を含まない。一実施形態では、組成物は、グルタミン及び／又はメチオニン、並びにグルタミン及び／又はメチオニンに加水分解され得る任意のジ、オリゴ、又はポリペプチド又はタンパク質を含まない。
【０１３５】
特定の特定の実施形態では、治療用組成物はリジンを含むことができ、グリシンの合計濃度は、３００ｍｇ／ｌ、１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ未満である。治療用組成物は、アスパラギンをさらに含み、アスパラギンの合計濃度は、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ未満である。
【０１３６】
代替の実施形態では、組成物は、遊離アミノ酸グルタミン、及び任意に一つ以上のグルタミン含有ジペプチドを含んでもよく、この場合において遊離アミノ酸グルタミン及びグルタミン含有ジペプチド（複数可）の合計濃度は、３００ｍｇ／ｌ未満、又は例えば１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ等の３００ｍｇ／ｌ未満の任意の濃度である。特定の実施形態では、組成物は、遊離アミノ酸グルタミン、及び任意に一つ以上のグルタミン含有ペプチドを含んでもよく、遊離アミノ酸グルタミン及びグルタミン含有ペプチドの合計濃度は、３００ｍｇ／ｌ未満、又は例えば１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ等の３００ｍｇ／ｌ未満の任意の濃度である。
【０１３７】
別の代替的実施形態では、治療用組成物は、遊離アミノ酸メチオニン、及び任意で一つ以上のメチオニン含有ジペプチドを含んでもよく、遊離アミノ酸メチオニン及びメチオニン含有ジペプチド（複数可）の合計濃度は、３００ｍｇ／ｌ未満、又は例えば１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ等の３００ｍｇ／ｌ未満の任意の濃度である。特定の実施形態では、組成物は、遊離アミノ酸メチオニン、及び任意で一つ以上のメチオニン含有ジペプチドを含んでもよく、この場合において遊離アミノ酸メチオニン及びメチオニン含有ペプチド（複数可）の総濃度は、３００ｍｇ／ｌ未満、又は例えば１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌ、１０ｍｇ／ｌ、５ｍｇ／ｌ、１ｍｇ／ｌ、０．５ｍｇ／ｌ、又は０．０１ｍｇ／ｌ等の３００ｍｇ／ｌ未満の任意の濃度である。
【０１３８】
特定の実施形態では、組成物は添加物（例えば、栄養素、電解質、ビタミン、ミネラル等）も含む。特定の実施形態では、本組成物は、鉄又は亜鉛を含む。特定の実施形態では、治療用組成物は、例えば、Ｎａ＋；Ｋ＋；ＨＣＯ３−；ＣＯ３２−；Ｃａ２＋；Ｍｇ２＋；Ｆｅ２；Ｃｌ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、及びＰＯ４３−等のリン酸イオン；亜鉛；ヨウ素；銅；鉄；セレン；クロム；及びモリブデンから選択される一種以上の電解質を含む。代替の実施形態では、組成物はＨＣＯ３−又はＣＯ３２−を含有しない。別の代替的な実施形態では、組成物は、ＨＣＯ３−及びＣＯ３２−を５ｍｇ／ｌ未満の総濃度、又は５ｍｇ／ｌより低い濃度で含む。特定の実施形態では、組成物は電解質を含有しない。例えば、特定の実施形態では、組成物は、Ｎａ＋；Ｋ＋；ＨＣＯ３−；ＣＯ３２−；Ｃａ２＋；Ｍｇ２＋；Ｆｅ２；Ｃｌ−；Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、及びＰＯ４３−等のリン酸イオン；亜鉛；ヨウ素；銅；鉄、セレン；クロム；及びモリブデンの一種以上を含まない、又はいずれも含まない。
【０１３９】
特定の実施形態では、組成物は、オリゴ糖、多糖、及び炭水化物、オリゴ又はポリペプチド、又はタンパク質、脂質、短、中、及び／又は長鎖脂肪酸から選択される成分の一つ以上、並びに／又は上述の栄養素の一つ以上を含有する食品を含有しない。特定の実施形態では、組成物はグルコース又はショ糖を含まない。
【０１４０】
一実施形態では、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、及びＰＯ４３−等のリン酸イオンは、本開示の組成物を緩衝するために使用される。一実施形態では、治療用組成物は、緩衝液としてＨＣＯ３−又はＣＯ３２−を使用する。別の実施形態では、治療用組成物は、ＨＣＯ３−又はＣＯ３２−を緩衝液として使用しない。
【０１４１】
特定の実施形態では、組成物は、バリン、トレオニン、チロシン、電解質、Ｎａ＋（約１０ｍｍｏｌ〜６０ｍｍｏｌ）、及びＫ＋（約１ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌ）を含む。特定の実施形態では、組成物は緩衝液をさらに含む。
【０１４２】
幹細胞及び／又は前駆細胞療法並びに創傷治癒、皮膚病態の治療、及び／又は粘膜バリア機能の改善のための療法
本明細書では、皮膚疾患を治療するための治療としてのアミノ酸の組成物を記載する。本開示は、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達を強化する組成物及び方法を提供する。本開示は、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、及び／又はその必要がある対象における粘膜バリア機能の改善のための組成物及び方法を提供する。幹細胞及び／又は前駆細胞の数は、細胞の生存率、増殖、及び／又は発達を増加させることによって増加することができる。一実施形態では、方法は、本開示の組成物に幹細胞及び／又は前駆細胞を曝露することを含む。幹細胞及び／又は前駆細胞は、対象への投与、移植／、又は送達後を含む、培地中、エクスビボ、インサイチュー、又はインビボの組成物に曝露することができる。
【０１４３】
対象は、例えば、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖及び／又は発達を促進する必要のあるヒトであり得る。対象は、例えば、治療を必要とする疾患又は病態を有するヒト対象であり得る。ヒトに加えて、動物は任意の種であってもよく、限定されないが、哺乳類の種として、限定されないが、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット及びハムスター等の家畜及び実験動物；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、アヒル、ガチョウ及びニワトリ等の家畜；類人猿、チンパンジー、オラウータン及びサル等のその他の霊長類：魚類；カエル及びサンショウウオ等の両生類；ヘビ及びトカゲ等の爬虫類；並びにキツネ、ラクダ、クマ、アンテロープ、ラマ、イタチ、ミンク、ビーバー、オコジョ、カワウソ、クロテン、アザラシ、コヨーテ、チンチラ、シカ、マスクラット及びオポッサム等のその他の動物が挙げられる。
【０１４４】
一実施形態では、方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存率、増殖、及び／又は発達の増加をもたらす。特定の実施形態では、方法は、例えば、創傷、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）、及び／又は粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態を有する対象の病態の改善をもたらす。
【０１４５】
一実施形態では、方法は、生存、増殖、及び／又は発達を促進するために、培養下の幹細胞及び／又は前駆細胞に本発明の組成物を導入することを含む。したがって、組成物は、様々な疾患及び病態の治療に使用するための強化量の細胞を得るために使用され得る。
【０１４６】
一実施形態では、本開示は、幹細胞移植と併せて本開示の組成物を投与することを含む、移植された幹細胞の治療転帰を改善する方法を提供する。組成物の投与は、ヒト又は非ヒト動物の標的の幹細胞移植部位に、又は近接して行うことができる。特定の実施形態では、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、及び／又はその必要がある対象における粘膜バリア機能の改善のための方法が本明細書に提供され、方法は、その必要がある対象に本明細書に記述される組成物を投与することを含む。
【０１４７】
一実施形態では、投与された幹細胞及び／又は前駆細胞のレシピエントは、シクロスポリン等の免疫抑制剤の使用、又は局所適用される免疫抑制剤を用いた局所免疫抑制戦略のいずれかによって免疫抑制され得るが、このような免疫抑制は、例えば脳及び眼組織などの特定の免疫特権組織において必ずしも必須である必要はない。
【０１４８】
特定の実施形態では、投与された幹及び／又は前駆細胞は、本質的に自家性であり、すなわち、レシピエント自身の組織から調製される。このような場合、幹細胞の子孫は、本開示の組成物を使用して、解離又は単離された組織から生成され、インビトロで増殖され得る。細胞数の適切な増殖に伴い、細胞は回収され、レシピエントの罹患した組織への投与の準備が可能である。
【０１４９】
一実施形態では、本開示は、このような必要性を有する対象における幹細胞の増殖及び分化を促進する方法を提供し、方法は、このような必要性を有する対象を識別することと、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸及びセリンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント及び／又はその他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物の有効量を対象に投与することとを含み、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。あるいは、バリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、又はトレオニン、トリプトファンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物の有効量が使用され、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。別の代替の実施形態において、バリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン又はイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント及び／又は他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物が使用され、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、本明細書では、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、及び／又は粘膜バリア機能の改善のための方法が提供され、前述の方法は、このような必要性を有する対象を識別することと、トレオニン、バリン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸及びセリンからなる群から選択される一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント及び／又は他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、それらからなる組成物を対象に投与することとを含み、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。あるいは、バリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、又はトレオニン、トリプトファンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物の有効量が使用され、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。別の代替の実施形態において、バリン及びセリン、並びにチロシン、アスパラギン酸、トレオニン、トリプトファン、リジン又はイソロイシンを含む一種以上の遊離アミノ酸、並びに任意に一つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント及び／又は他の活性剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物が使用され、組成物は、約１００〜約２８０ミリオスモルの総モル浸透圧濃度及び約２．５〜約６．５のｐＨを有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス、真菌、又は細菌感染誘発性の病態及び疾患、例えば、ウイルス、真菌、又は細菌感染誘発性骨髄抑制における幹細胞の増殖及び分化を促進するために使用され得る。例えば、組成物及び方法は、例えばデングウイルスによって引き起こされる血小板数が低い患者を治療するために使用することができる。
【０１５１】
本明細書に記載される組成物はまた、例えば、神経変性疾患、外傷性損傷、神経毒性損傷、虚血、発達障害、視力に影響を及ぼす障害、脊髄の損傷又は疾患、脱髄性疾患、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、又は身体の疾患によって引き起こされる欠損の症状を治療する、又は症状を改善するために使用され得る。
【０１５２】
特定の実施形態では、移植された幹細胞は、組織損傷の領域に増殖、遊走することができ、及び／又は組織特異的に分化し、欠損を減少させるように機能することができる。
【０１５３】
一実施形態では、本開示に記載の方法及び組成物は、放射線に曝露された、又は放射線療法、化学療法、及び／又は陽子療法を受ける患者に特に有用である。
【０１５４】
本開示の組成物は、幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を必要とする任意の疾患又は病態の治療又は改善に使用することができる。
【０１５５】
さらに、本開示は、シスプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒドロキシウレア、エトポシド、アラビノシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサート、ステロイド、及び／又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない化学療法剤によって生じる損傷の治療又は改善のために幹細胞の増殖を促進するために使用することができる。例示的な化学療法剤として、限定されないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクリン及びリュープロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光線力学療法（例：ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン、トレオスルファン）、トリアゼン（例：ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセル又はナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル等のパクリタキセル等価物（アブラキサン）、ドコサヘキサエン酸、結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（パクリタキセルの３分子に結合したＡｎｇｉｏｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２−認識ペプチドＥＣ−１に結合されたパクリタキセル）、及びグルコース結合パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシナート、ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝物、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフラン、リバビリン、及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクロチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラティトレックス、テガフルウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ  Ｃ））、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤���例えば、ロバスタチン）、ドパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（レセンチン（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマクサニブ（セマクシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（パラディア（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（トヴォク（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５  ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、及び／又はＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｔｉｓ）ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）及びＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ）、オブリマーセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパセシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトホテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１５６】
一実施形態では、幹細胞及び／又は前駆細胞は、本開示の組成物による治療の前に放射線に供された。別の実施形態では、幹細胞及び／又は前駆細胞は、本開示の組成物で治療した後に放射線に供される。放射線は、本明細書に記載の組成物による細胞の治療の、例えば、１分、５分、３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、５日、７日、１４日、３０日、６０日、３か月、６か月、１年、２年、又は３年、又はそれ以上、前又は後に、細胞に施され得る。放射線の用量は、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、又は１５０Ｇｙであり得る。
【０１５７】
一実施形態では、本開示は、骨髄移植に使用され得る。骨髄幹細胞及び／又は前駆細胞は、本開示の組成物でインビボ又はエクスビボで治療することができる。こうした治療は、細胞の生存、増殖、及び／又は発達を強化する。
【０１５８】
別の実施形態では、本開示は、小児の急性移植片対宿主病の管理に使用されるプロキマルと関連して使用することができる。成人ドナーの骨髄由来の間葉系幹細胞（ＭＳＣ）に基づく同種幹細胞療法である。ＭＳＣの生存、増殖、及び／又は発達は、インビボ又はエクスビボのいずれかで、ＭＳＣを本開示の組成物に接触させることによって強化され得る。
【０１５９】
別の実施形態では、本開示の組成物及び方法は、心臓治療に使用することができる。心筋梗塞治療のための幹細胞療法は、自家骨髄幹細胞を使用することが多いが、脂肪組織由来幹細胞等の他の種類の成人幹細胞を使用することができる。一実施形態では、幹細胞療法の使用は、心臓損傷後の心不全の発生の根底にある組織損失を回復するための心臓組織再生をもたらす。
【０１６０】
別の実施形態では、本開示の組成物及び方法は、血球形成及び増殖に使用することができる。完全に成熟したヒト赤血球は、赤血球の前駆細胞である造血幹細胞（ＨＳＣ）によってエクスビボで産生することができる。この過程において、ＨＳＣは、間質細胞と共に増殖させることができ、赤血球細胞の増殖の天然部位である骨髄の状態を模倣する環境を作り出すことができる。本開示の組成物を使用することに加えて、成長因子であるエリスロポエチンを添加して、幹細胞に赤血球への最終分化を完了させることができる。また、組成物及び方法は、赤血球、白血球、及び／又は血小板の集団を増殖させて、例えば、（運動選手等の）酸素運搬能、免疫系（免疫無防備状態の対象の治療を含む）、及び凝固を改善するのに使用することができる。
【０１６１】
別の実施形態では、本開示の組成物で処理された胚性幹細胞を使用して、毛髪を再成長させることができる。
【０１６２】
別の実施形態では、本開示に従って処理された幹細胞は、失明及び視覚障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、組成物及び方法は、角膜裂傷を治療するために使用される。
【０１６３】
別の実施形態では、本開示は、インスリン産生膵臓ベータ細胞の移植を含む、組織移植の成功を強化する場合に使用することができる。これらの細胞は、例えば、ベータ細胞に分化させられた胚性幹細胞から調製され得る。これらの細胞は、本開示の組成物を用いてインビボ又はエクスビボで処理されてもよい。
【０１６４】
別の態様では、本開示は、その必要がある対象において創傷を治療する、及び／又は創傷治癒を促進する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、その必要がある対象における創傷を治療する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、その必要がある対象における創傷又は熱傷を治療する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、その必要がある対象における熱傷を治療する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、創傷は、部分層又は全層の創傷である。特定の実施形態では、熱傷は部分層又は全層の熱傷である。
【０１６５】
本開示は、創傷治癒においても利用され得る。成人では、創傷組織は瘢痕組織で置換されることが最も多いが、瘢痕組織は、まとまりのないコラーゲン構造、毛包の喪失、及び不規則な血管構造を特徴とする。一実施形態では、幹細胞の「シード」は、創傷床の組織床内に配置され、幹細胞が組織床細胞の分化を刺激することを可能にする。この方法は、幹細胞の添加の有無を問わず、本開示の組成物と創傷を接触させることによって大幅に強化され得る。特定の実施形態では、組成物は皮膚に適用される。特定の実施形態では、組成物は、幹細胞及び／又は前駆細胞に適用される。
【０１６６】
他の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、例えば、皮膚及び／又は下層組織の様々な層の若返りが望まれる美容用途に有用である。この若返りは、例えば、幹細胞及び／又は前駆細胞の生存、増殖、及び／又は発達の増加によって助けられ得る。この若返りは、例えば、創傷、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）、及び／又は粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態を治療することによって助けられ得る。
【０１６７】
この実施形態では、本発明の方法は、一般に、そのような治療を必要とする患者の皮膚（例えば表皮）に組成物を局所適用するステップを含み、この組成物の治療有効量が適用される。一実施形態では、組成物は顔に適用される。
【０１６８】
有利なことに、本発明は、皮膚の老化に対抗する組成物及び方法を提供し、皮膚の老化に対抗することは、例えば、しわ、小じわ、及びその他の形態の望ましくない皮膚の質感を治療することを含み得る。組成物を皮膚の皮層及び／又は表皮層に提示することによって、皮膚の形状、強度、並びに機能が強化される。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、例えば、皮膚及び／又は下層組織の様々な層の若返りが望まれる美容用途に有用である。
【０１６９】
別の態様では、本開示は、その必要がある対象における皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、又は皮膚の老化に関連する病態）を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、本明細書に記載される組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚の老化に関連する病態、皮膚の老化、又は床ずれである。いくつかの実施形態では、皮膚病態は、そう痒症（かゆみ）、乾癬、湿疹、熱傷、又は皮膚炎である。特定の実施形態では、皮膚病態は乾癬である。特定の実施形態では、皮膚病態は痒疹である。
【０１７０】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、アミノ酸に加えて、皮膚老化、しわ、及び／又は内因性条件（加齢、閉経期、にきび等）及び外因性条件（環境汚染、風、熱、日光、低湿度、過酷な界面活性剤等）に典型的に関連するその他の組織学的変化を遅延、最小化、又は除去するのに有用な薬剤を含む。
【０１７１】
本発明は、皮膚の可視的及び／又は触覚的特徴を治療的及び／又は予防的に改善するのに有用である。例えば、一実施形態では、線及び／又はしわの長さ、深さ、及び／又はその他の寸法が減少する。
【０１７２】
一実施形態では、皮膚又は他の組織に適用される組成物は、コラーゲン及び／又はヒアルロン酸（ＨＡ）をさらに含むことができる。一実施形態では、ＨＡは架橋ＨＡである。組成物は、例えば、限定されないが、皮膚科学的に許容可能な担体、剥離剤、抗アクネ剤、抗しわ剤／抗萎縮剤、ビタミンＢ３化合物、レチノイド、ヒドロキシル酸、抗酸化剤／ラジカルスカベンジャー、キレート剤、フラボノイド、抗炎症剤、抗セルライト剤、局所麻酔薬、日焼け剤、美白剤、皮膚を滑らかにする及び皮膚を回復させる薬剤、抗菌薬及び抗真菌剤、日焼け止め剤、コンディショニング剤、ストラクチャリング剤、増粘剤（増粘剤及びゲル化剤を含む）、組成調製及び防腐剤をさらに含むことができる。この点に関して、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０８９４０８は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７３】
本開示の組成物はまた、低侵襲手術の部位を含む外科手術部位で投与されて、治癒及び外科手術転帰を改善することもできる。
【０１７４】
幹細胞はまた、本開示に従って不妊症を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、使用者はまず、幹細胞の生存、増殖及び／又は発達が有益であると思われる病態と診断される。例えば、対象は、病態と診断されてもよく、その後、対象出願の組成物は、ある経路及びある量で投与され、幹細胞生存、増殖及び／又は発達をもたらす。好ましくは、このような投与はその後、病態の治療（例えば、改善）をもたらす。
【０１７５】
幹細胞及び／又は前駆細胞の増殖及び／又は発達を促進するための、並びに粘膜バリア機能、皮膚病態、及び粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態を治療するための組成物の使用
本明細書では、例えば、皮膚疾患を治療するためのアミノ酸の組成物の使用を記載する。その一態様では、粘膜バリア機能に関連する疾患又は病態の治療のための、例えば、創傷治癒、皮膚病態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、床ずれ、又は皮膚の老化に関連する病態）の治療、及び／又はその必要がある対象における粘膜バリア機能の改善に関連する病態の治療のための方法が提示される。
【０１７６】
製剤及びキット
本開示は、治療有効量の対象組成物及び任意に一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物又は医薬組成物を提供する。本開示は、治療有効量の対象組成物、及び任意に、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物、医薬組成物、化粧品組成物、又は栄養組成物を提供する。こうした薬学的担体は、水等の液体であってもよい。治療用組成物はまた、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に処理することを容易にする賦形剤、アジュバント、香味剤等を含むことができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。一実施形態では、治療用組成物及びそこに含まれる全ての成分は無菌である。適した医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。かかる組成物は、治療有効量の治療用組成物を、患者に適切な投与形態を提供するために適切な量の担体と共に含有する。製剤は、経腸投与モードに適合するべきである。
【０１７７】
一実施形態では、組成物の投与は全身性とすることができる。経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、脳室内、鼻腔内、経粘膜的、皮下、局所的、直腸、及び他の投与形態が全て企図されている。
【０１７８】
一実施形態では、注射のために、活性成分は、水溶液、好ましくは生理学的に互換性のある緩衝液に製剤化され得る。経粘膜投与では、浸透するバリアに適切な浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。経口投与では、活性成分は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等への含有に適した担体と混合することができる。製剤はまた、吸入療法で使用するために調製されてもよい。吸入による投与のために、組成物は、適切な噴霧剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー形態で送達され得る。組成物はまた、吸入又は他の経路を介して粉末として投与され得る。
【０１７９】
本発明に記載の組成物の治療有効用量は、所望の数の幹細胞及び／又は前駆細胞を達成することを目標として、当業者によって決定することができる。幹細胞及び前駆細胞の数の増加は、これらの細胞のマーカーを使用して、又はこれらの細胞の分化した子孫の数の増加を決定することによって評価することができる。分化細胞数の増加を測定する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、免疫組織化学、行動評価、又は電気生理学的技術も利用することができる。当業者であれば、特定の表現型の細胞数の増加を容易に検出することができる。
【０１８０】
特定の実施形態では、本開示に記載の方法は、徐放システムによって治療用組成物を投与することを含む。徐放システムの好適な例としては、好適なポリマー材料（例えば、成形された物品の形態の半透過性ポリマーマトリクス、例えばフィルム、又はマイクロカプセル）、好適な疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂、及び難溶性誘導体（例えば、難溶性塩等）が挙げられる。徐放組成物は、経口、非経口、槽内、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、ゲル、滴剤又は経皮パッチによって）、又は経口若しくは鼻腔スプレーとして投与することができる。徐放性マトリックスには、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、エチレンビニルアセタート、又はポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１８１】
一実施形態において、移植可能な薬物注入装置は、治療用組成物の一定の長期用量又は注入を患者に提供するために使用することができる。このような装置は、アクティブ又はパッシブのいずれかに分類することができる。
【０１８２】
一実施形態では、ポリマーはイオン制御放出に使用することができる。制御された薬物送達に使用するための様々な分解性及び非分解性のポリマーマトリクスが当技術分野で知られている。例えば、ブロックコポリマー、ポラキサマー４０７、ヒドロキシアパタイト、及びリポソームである。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、単独で、又は疾患の治療に効果的であることが知られている一種以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。組成物はまた、限定されないが、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、及び水を含む任意の滅菌済みの生体適合性のある薬学的担体中で投与することができる少なくとも一つの他の薬剤、例えば安定化若しくは緩衝化合物と組み合わせて製剤化することができる。本明細書に議論される組成物の決定的に重要な成分、細胞、又は影響要因に加えて、組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物に処理することを容易にする賦形剤及び助剤を含む、適切な薬学的に許容可能な担体を含み得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を使用して単一剤形として調製されてもよく、又は複数回投薬の容器に含まれてもよい。
【０１８４】
一実施形態では、組成物は他の増殖及び／又は分化誘導剤をさらに含有し得る。増殖又は分化誘導剤は、増殖又は分化誘導剤として知られている任意のものであってもよい。例として、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、及びレチノイン酸が挙げられる。
【０１８５】
組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤等の他の一般的に使用される添加剤をさらに含有してもよく、さらに希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤等を添加することによって、水溶液、懸濁液、エマルジョン等の注射用製剤、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤等に製剤化されてもよい。
【０１８６】
キット（例えば医薬、治療用、美容用又は栄養パック）も本開示に含まれる。提供されるキットは、本明細書に記載される医薬組成物又は化合物、並びに容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／若しくはディスペンサーパッケージ、又はその他の適した容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本明細書に記載される医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための薬学的賦形剤を含む第二の容器を任意にさらに含みうる。いくつかの実施形態では、第一の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物又は化合物と、第二の容器とが、一つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
【０１８７】
したがって、一態様では、本明細書に記載される組成物を含む第一の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、その必要がある対象における障害（例えば、皮膚障害）を治療するのに有用である。特定の実施形態では、キットは、その必要がある対象における障害（例えば、皮膚障害）を予防するために有用である。
【０１８８】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、キットに含まれる組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の規制当局によって要求される情報も含み得る。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は、処方情報である。ある特定の実施形態では、キット及び説明書は、その必要がある対象における障害（例えば、皮膚障害）を治療及び／又は予防することを規定する。本明細書に記載されるキットは、別個の組成物として、本明細書に記載される一種以上の追加の医薬品又は他の薬剤を含み得る。
【０１８９】
投与方法
一実施形態では、本開示は、本開示に記載の組成物の対象への投与、及び幹細胞及び／又は前駆細胞の対象へのさらなる投与を含む。組成物は、細胞との接触を可能にするように、対象内の部位に投与される。これは、幹細胞が投与される場所と同じ場所、その場所の近傍、又はその場所の遠位であってもよい。
【０１９０】
幹細胞及び／又は前駆細胞は、例えば、一つ以上の細胞をシリンジで注入すること、幹細胞をカテーテルで挿入すること、又は幹細胞を外科的に移植することによって投与され得る。特定の実施形態では、幹細胞は、標的組織に流体的に接続される体腔内に投与される。特定の好ましい実施形態では、体腔は脳室である。他の実施形態では、細胞は、シリンジ又はカテーテルを使用して挿入される、又は標的組織部位に直接外科的に移植される。他の実施形態では、幹細胞及び／又は前駆細胞は、非経口的に投与される。非経口投与は、消化管をバイパスする経路による投与として定義される。非経口投与には脳室内投与が含まれる。
【０１９１】
概して、組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、非経口、局所的、舌下、又は直腸手段を含むがこれに限定されないいくつかの経路のいずれかによって投与され得る。因子は、投与された幹細胞と同じ位置で投与され得る。影響因子及び幹細胞の投与は、因子が幹細胞及び／又は前駆細胞に影響を与えることを相対的な位置及びタイミングが許容する限り、同時に、又は他方の前に、同じ又は異なる場所で実施することができる。
【０１９２】
例えば、「本質的に〜からなる」を使用することによって、治療用組成物は、幹細胞の発達の促進に直接的に有益な又は有害な治療効果を有する遊離アミノ酸、ジ−、オリゴ−、又はポリペプチド又はタンパク質、並びに単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及び炭水化物を含むがこれに限定されない、不特定の成分を含まない。また、「本質的に〜からなる」という用語を使用することによって、組成物は、幹細胞の発達の促進に治療効果を持たない物質を含み得、このような成分には、幹細胞の促進及び／又は発達に影響を与えない担体、賦形剤、アジュバント、香味剤等が含まれる。
【０１９３】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それに対する様々な修正又は変更が、当業者に提案され、本出願の精神及び目的内に含まれるべきであることが理解されるべきである。
【実施例】
【０１９４】
実施例１：経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）及び短絡電流（Ｉｓｃ）解析
初代ヒトケラチノサイト単離及び細胞培養
初代ヒトケラチノサイト（ＰＨＫ）は、新生児包皮から単離された。簡潔に述べると、表皮は、真皮から機械的に分離され（引き抜き）、３ｍＬのトリプシン（０．０５％）に入れられ、小片に切り裂かれ、３７℃で５分間インキュベートされた。表皮含有トリプシン溶液は、１ｍＬピペットに数分間繰り返し通され、残りの組織からケラチノサイトを抽出した。１０％のＦＢＳを含有する５ｍＬのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で抽出をブロックした後、細胞懸濁液は、４０μｍのセルストレーナー（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ、ニュージャージー州フランクリンレイクス）に通されて、５０ｍＬのチューブに入れられ、室温で１，０００ＲＰＭで５分間遠心分離された。無血清低カルシウムケラチノサイト増殖培地（ＳＦＭ；６ｍＬ）にて希釈されたＰＨＫ細胞懸濁液は、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２で充満された加湿インキュベーターにおいて、３７℃で、６０％の培養密度（３〜６日）まで、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）細胞培養フラスコ（Ｔ２５；２５ｃｍ２；＃４３０１６８）にて培養された。培地は３日目に交換され、その後４８時間ごとに交換された。ケラチノサイトが所望の濃度（６０％の培養密度）まで増殖した後、細胞はトリプシン処理され、洗浄され、２回の継代培養のために１：１の濃度で播種された。
【０１９５】
継代培養３（Ｐ３）では、ＰＨＫはトリプシン処理され、洗浄され、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）スナップウェル培養インサート（０．４μｍの孔サイズ、ポリエステル膜、表面積＝１．１２ｃｍ２、Ｃｏｓｔａｒ＃３７０４）上に播種され、フィルターの上部（２００ｕＬ）及び各ウェルの底部（２ｍＬ）に添加された低カルシウムケラチノサイト増殖培地中で、８０％の培養密度（約６〜８日）まで増殖させた。分化を誘導するために、ケラチノサイト増殖培地は、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、０．２％アンホテリシンＢを含有する無血清、高カルシウムＤＭＥＭ培地（分化培地）に交換された。分化培地は、ケラチノサイトが完全に分化する（分化１２０時間後）まで４８時間ごとに交換された。
【０１９６】
スナップウェル培養インサートにて増殖させた完全に分化したケラチノサイト細胞培養物（分化１２０時間後、Ｐ３）を使用して、Ｕｓｓｉｎｇチャンバの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）及び短絡電流（Ｉｓｃ）に対する、単一アミノ酸及びアミノ酸の組み合わせを用いた短期インキュベーションの効果を解析した。簡潔に述べると、培地は各フィルターの上部及び底部から除去され、Ｃａ及びＭｇを含まないＰＢＳで洗浄され、培地残渣を除去した。指定されたアミノ酸溶液がフィルターの上部（２００μＬ）及びウェルの底部（２ｍＬ）に加えられ、細胞は、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２で充満された加湿インキュベーターにて、３７℃で１時間インキュベートされた。培養後、アミノ酸溶液は除去され、細胞培養フィルターは、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ実験に直ちに使用された。
【０１９７】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバのセットアップ
細胞培養のためのＵｓｓｉｎｇチャンバ機器：ＥＭ−ＣＳＹＳ−８  Ｕｓｓｉｎｇチャンバシステム、Ｐ２３００チャンバ、Ｐ２３０２スライダー、ＶＣＣ  ＭＣ８マルチチャネル電圧／電流クランプ、Ｐ２０２０電極、及びＤＭ  ＭＣ６  シングルチャネル電極入力モジュール及びダミーメンブレン（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。
【０１９８】
電極：４％の寒天リンゲル緩衝液含有電極チップに置かれた銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極。
【０１９９】
リンゲル液：１１５ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３−、２．４ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整する。モル浸透圧濃度２９０〜３００ｍＯｓｍ。
【０２００】
プロトコル：
・Ｐ２３００チャンバは、ＥＭ−ＣＳＹＳ−８  Ｕｓｓｉｎｇチャンバシステムに取り付けられた。
・Ｐ２３０２スライダーにはスナップウェルフィルターダミーがはめ込まれ、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極はチャンバに配置された。
・Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は、経上皮電圧を測定するために、ＶＣＣ  ＭＣ８マルチチャネル電圧／電流クランプに接続され、電流が流された。
・Ｕｓｓｉｎｇチャンバシステムは、接続された循環水槽で３７℃に予熱され、５ｍＬのリンゲル溶液が各チャンバの両方のリザーバーに加えられた。
・９５％のＯ２及び５％のＣＯ２供給がチャンバに接続され、それにより十分な酸素供給が可能となり、リザーバー内で溶液が連続的に混合された。
・電極は、クランプ電圧モードで０ｍＶに校正された。
・ダミーは、細胞培養物を有するスナップウェルフィルターに交換され、スライダーは、Ｕｓｓｉｎｇチャンバに取り付けられ、５ｍＬの予熱されたリンゲル溶液が各チャンバリザーバーに添加された。
・細胞培養物は、リンゲル液中３７℃で維持され、培養物は、連続的に９５％のＯ２及び５％のＣＯ２で酸素供給された。
・細胞は、１０〜１５分間平衡化された。
・ＴＥＥＲ及びＩｓｃは、３０分、６０分及び９０分後に記録された。
【０２０１】
図１Ａ〜１Ｃは、緩衝液、単一アミノ酸、又はアミノ酸の組み合わせであるＳｋｉｎ  ６ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン）、Ｓｋｉｎ  ８ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン、リジン、イソロイシン）又は５ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸）とともにインキュベーションされた後、０分と比較して、３０分時点（図１Ａ）、６０分時点（図１Ｂ）及び９０分時点（図１Ｃ）についての相対的なＴＥＥＲ（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）を報告している。これらのデータは、細胞結合の堅固さ及び細胞ネットワークのバリア機能の改善の能力を評価するために使用される。より高い抵抗値は、バリア機能の増加、又は細胞間結合の堅固さとして解釈される。
【０２０２】
実施例２：クローン原性アッセイ
細胞株及び培養条件
以下のヒト細胞株が使用された：ＨＦＬ−１（ヒト肺線維芽細胞−１）、及びＨＤＦｎ（ヒト皮膚線維芽細胞）；（ＡＴＣＣ；マナサス、米国）。ＨＦＬ−１細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１０ｍｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充されたＦ−１２Ｋ培地（Ｈａｍ  Ｆ−１２培地のＫａｉｇｈｎ改変）中で、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２で充満された加湿インキュベーターにて、３７℃で培養された。ＨＤＦｎ細胞は、５ｎｇ／ｍＬのＦＧＦｂ、７．５ｍＭのＬ−グルタミン、５０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、１ｍｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、５ｍｇ／ｍＬのインスリン、及び２％のＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州、米国）を補充された線維芽細胞基本培地（ＡＴＣＣ）中で培養された。培地の細胞濃度は、指数関数的に成長するように調整された。
【０２０３】
播種密度
細胞を６ウェルの平底培養プレート（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）に５００細胞個／ウェルの密度で播種して単一コロニーを形成させた。２４時間後、細胞は、単一アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせ５ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸）又は８ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、グリシン）とともに１時間又は４時間インキュベートされ、その後、線維芽細胞基底培地中で１４日間維持された。
【０２０４】
コロニー評価
１４日後、培地は除去され、細胞は、ＰＢＳで洗浄された。コロニーは固定され、５０／５０メタノール／水に希釈された０．５％のクリスタルバイオレットにて３０分間染色された。皿は水で洗浄され、室温で乾燥させた。
【０２０５】
陽性コロニー（＞５０細胞／コロニー）はＩｍａｇｅ  Ｊソフトウェアで計数された。生存率（ＳＦ）は、式ＳＦ＝ＰＡＡＡ／ＰＡＲを用いて、対照のコロニー形成率（リンゲル；ＰＡＲ）で割られたアミノ酸のコロニー形成率（ＰＡＡＡ）として計算された。コロニー形成率は、以下の式を用いて、播種された細胞の数で割られたコロニーの数として計算された。ＰＡ＝コロニー／細胞。結果は、３回の反復に基づく。
【０２０６】
１時間のインキュベーションの結果は、図２Ａに報告され、４時間のインキュベーションの結果は、図２Ｂに報告された。高いＳＦ値は、線維芽細胞の増殖が増加したことを示し、低いＳＦ値は、線維芽細胞の増殖が低下したことを示す。
【０２０７】
実施例３：アトピー性皮膚炎の製剤
以下の製剤は、顔面又は身体のアトピー性皮膚炎に使用することができる。
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【０２０８】
水相及び油相は別々の容器にて加熱される。油相は、攪拌しながら水相に加えられる。混合物は、室温に冷却している間、均質化され、均一になるまで攪拌される。位相後の添加は、冷却時に複合相に加えられる。全ての成分は、１５分間、攪拌され、混合される。
【０２０９】
実施例４：口唇治療用製剤
以下の製剤は、例えば、口腔単純ヘルペスの治療のための口唇治療として使用され得る。
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【０２１０】
水及びベンジルアルコールは一緒に混合され、一つの容器に８０℃まで加熱され、他の成分は、第二の容器に混合され、加熱される。その後、二つの相は、攪拌しながら合わされて、ローション／クリームを形成する。アミノ酸は、ローションが冷却した後に加えることができ、均一になるまで攪拌される。
【０２１１】
実施例５：ボディジェル用製剤
以下の製剤は、例えば、アトピー性皮膚炎を治療するためのボディジェルとして使用され得る。
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【０２１２】
相Ｂが合わされ、均一になるまで混合される。相Ａが合わされ、混合される。相Ｂは、均質化しながら相Ａに加えられる。混合物は均一になるまで均質化される。混合は継続され、Ｃ相が直ちに加えられる。均一になるまで混合物は混合される。
【０２１３】
実施例６：創傷治癒のための製剤
以下の製剤は、例えば、創傷を治癒させるためのクリームとして使用され得る。
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【０２１４】
相Ａ１は合わされ、混合が開始される。混合している間、相Ａ２は相Ａ１に加えられ、滑らかで均一になるまで混合される。別個の容器には、フェーズＢが合わされ、よく混合される。乳化するために、相Ｂが相Ａに低せん断下で１〜２分間加えられ、その後、速度が５分間増加される。別個の容器には、相Ｃが、十分にブレンドされるまで混合され、その後、相Ａ＋Ｂに加えられ、十分にブレンドされるまで混合される。
【０２１５】
実施例７：ケラチノサイト分化
ケラチノサイト培養物はまた、さまざまな用量の単一アミノ酸及び／又はアミノ酸組み合わせ５ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸）、６ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン）、又は８ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、グリシン）とともにインキュベートされ、ケラチノサイト分化の細胞マーカーの発現のためにアッセイすることができる。初代ヒトケラチノサイト（ＰＨＫ）については、このようなマーカーとして、ケラチンＫ１及びＫ１０、インボルクリン、トランスグルタミナーゼ、密着帯１、フィラグリン、及びオクルディンが挙げられる。かかるアッセイは、例えば、これらのタンパク質の各々をコードするＲＮＡのポリメラーゼ連鎖反応増幅を使用して、又はタンパク質レベルを可視化するためのウェスタンブロットによって実施され得る。
【０２１６】
実施例８：疾患マーカー
ケラチノサイト培養物はまた、さまざまな用量の単一アミノ酸及び／又はアミノ酸の組み合わせ５ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸）、６ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、トリプトファン）又は８ＡＡ（バリン、トレオニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸、リジン、イソロイシン、グリシン）とともにインキュベートされ、様々な疾患のマーカーの発現についてアッセイされて、アミノ酸の組み合わせが、例えば、疾患と正に相関するマーカーの発現を減少させるかどうかを決定することができる。疾患のこのようなマーカーとして、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２）及びＣＣＬ２７（乾癬の疾患マーカー）、及びＣＣＬ２７（湿疹の疾患マーカー）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
実施例９：乾癬の３次元（３Ｄ）モデル
乾癬は慢性皮膚疾患で、世界人口の約２％が罹患している。インビトロ三次元乾癬様組織モデルは、ＭａｔＴＥｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入することができる。このモデルシステムから生成された結果は、再構成された乾癬性３Ｄ組織モデルが、ヒトベータデフェンシン−２（ＨＢＤ−２）、ソリアシン（ｐｓｏｒｉａｓｉｎ）、及びＣＸＣＲ２を含む乾癬に関連するバイオマーカーの過剰発現を示したという点で、インビボの対応するものとの、表現型及び構造上の類似性を有することが示された。乾癬様組織モデルからの培養上清のサイトカイン分析では、正常な再構築された表皮組織と比較して、ＩＬ−６（７倍）、ＩＬ−８（５．５倍）、及びＧＲＯ−α（３．８倍）の放出の増加を示した。乾癬組織モデルは、組織形態、組織構造、遺伝子発現（ＣＸＣＲ２、ベータデフェンシン、及びソリアシン）、及びサイトカイン放出（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＲＯ−ａ）の点でインビボの対応するものを模倣し、したがって、乾癬の生物学を研究し、治療候補の毒性及び炎症促進効果の前臨床評価のためのモデルシステムであると考えられる。
【０２１８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それに対する様々な修正又は変更が当業者に提案され、本出願の精神及び目的に含まれる。さらに、本明細書に開示される任意の本発明又はその実施形態の任意の要素又は限定は、全てのその他の要素若しくは限定（個別に若しくは任意に組み合わせて）、又は本明細書に開示されるその任意の発明若しくは実施形態と組み合わせることができ、全てのこのような組み合わせは、それを限定することなく、本発明の範囲で企図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【国際調査報告】
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