(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、サレサイクリン、その関連化合物、中間体及び塩、並びにそれらを調製する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021520385.tif 000026
のサレサイクリン塩酸塩を調製する方法であって、
(a)式II
【化２】
2021520385.tif 000027
の(4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミドを、
(i)トリフルオロ酢酸(TFA)、及び
(ii)N-ヨードスクシンイミド(NIS)
と反応させて、式III
【化３】
2021520385.tif 000028
の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を形成するステップ、
(b)式IIIの7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を、
(i)N-メチルピロリドン(NMP)、
(ii)トリフェニルホスフィン(PPh3)、
(iii)ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、
(iv)トリエチルシラン(Et3SiH)、及び
(v)一酸化炭素(CO)
と反応させて、式IV
【化４】
2021520385.tif 000029
の7-ホルミルサンサイクリンを形成するステップ、
(c)式IVの7-ホルミルサンサイクリンを、
(i)ジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基、
(ii)シュウ酸、
(iii)ジメチルアミノボラン(DMAB)、及び
(iv)アセトン
と反応させて、式V
【化５】
2021520385.tif 000030
のサレサイクリン粗シュウ酸塩を形成するステップ、
(d)式Vのサレサイクリン粗シュウ酸塩を、
(i)水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)
と反応させて、式VI
【化６】
2021520385.tif 000031
のサレサイクリン遊離塩基を形成するステップ、並びに
(e)式VIのサレサイクリン遊離塩基を
(i)エタノール性塩酸溶液
と反応させて、式Iのサレサイクリン塩酸塩を形成するステップ
を含む方法。
【請求項２】
ステップ(a)が、
i.イソプロパノール、又は
ii.テトラヒドロフラン(THF)、又は
iii.イソプロパノール及びテトラヒドロフラン(THF)
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(b)が、
i.セルロース若しくはSiO2、又は
ii.炭酸ナトリウム(Na2CO3)、又は
iii.水、又は
iv.硫酸(H2SO4)、又は
v.エタノール(EtOH)、又は
vi.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(c)が、メタノール(MeOH)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
ステップ(d)が、
i.セルロース若しくはSiO2、又は
ii.ジクロロメタン(DCM)、又は
iii.水、又は
iv.メタノール(MeOH)、又は
v.アセトン、又は
vi.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(e)が、
i.エタノール(EtOH)、又は
ii.水、又は
iii.塩酸(HCl)、又は
iv.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(d)が、少なくとも1回反復される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
(d')式VIのサレサイクリン遊離塩基を、
(i)トリフルオロ酢酸(TFA)、及び
(ii)テトラヒドロフラン(THF)
と反応させるステップ、並びに
ステップ(d)及び(e)を反復するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
ステップ(d')が、
i.水、又は
ii.イソプロパノール、又は
iii.水及びイソプロパノール
をさらに含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ(d')及び(d)が、少なくとも1回反復される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
請求項1に記載の方法により調製される式Iのサレサイクリン塩酸塩であって、不純物を含むサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１２】
不純物が、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１３】
サンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１４】
9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１５】
7-ホルミルサンサイクリンが、約1.0%(面積%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１６】
7,9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１７】
4R-サレサイクリンが、約3.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１８】
7-メトキシイミノメチルサンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項１９】
請求項1に記載の方法により調製される式Iのサレサイクリン塩酸塩であって、1.5〜6.0%(w/w%)以下の全不純物を含むサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２０】
全不純物が、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項19に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２１】
サンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２２】
9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２３】
7-ホルミルサンサイクリンが、約1.0%(面積%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２４】
7,9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２５】
4R-サレサイクリンが、約3.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【請求項２６】
7-メトキシイミノメチルサンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の発明は、サレサイクリン、その関連化合物、中間体及び塩、並びにそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラサイクリン
テトラサイクリン化合物、又はテトラサイクリン類は、「広域スペクトル」抗生物質であり、治療目的で広く使用されている。親化合物であるクロルテトラサイクリン(商品名Aureomycin)は、1947年に初めてストレプトマイセス・アウレオファシエンス(Streptomyces aureofaciens)から単離された(Duggar BM. Aureomycin: a product of the continuing search for new antibiotics. Ann NY Acad Sci 51: 177〜181、1948)。その後まもなく、テトラサイクリンを含む他の天然テトラサイクリン類が単離され、分子ファミリーの名前はそれに由来する。それ以来、天然に存在するテトラサイクリン類の修飾及びテトラサイクリンファミリー内の新規化合物の合成が、多くの化合物を生み出した(Griffin MOら、Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Sep; 299(3): C539〜C548)。これらのテトラサイクリン化合物の例は、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリンを含む。
【０００３】
テトラサイクリン類の化学的特性
テトラサイクリン類は全て、以下のテトラサイクリンの化学構造で図示されるように、様々な側鎖が結合した四環コアから構成される。
【０００４】
【化１】
2021520385.tif 000002
【０００５】
分子の上半分のC4炭素におけるジメチルアミノ基は、抗微生物活性に必要であることが示されている(Griffin MOら、Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Sep; 299(3): C539〜C548)。化学修飾テトラサイクリン(CMT)とも呼ばれる4-デ-ジメチルアミノテトラサイクリンは、分子が活性に必要な双性イオン形態に適応できないために、in vivo抗微生物活性を有さない(McNamara TF、Golub LM、D'Angelo G、Ramamurthy NS. The synthesis and characterization of non-antimicrobial chemically-modified tetracycline (CMT) (Abstract). J Dent Res 65: IADR no. 515、1986)。しかしながら、CMTは他の非微生物標的、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)に結合する能力を保持しており、他の疾患過程の処置における使用が促進されている(Golub LM、McNamara TF、D'Angelo G、Greenwald RA、Ramamurthy NS. A non-antibacterial chemically-modified tetracycline inhibits mammalian collagenase activity. J Dent Res 66: 1310〜1314、1987)。酸素に富む分子の下半分は、原核細胞標的及び真核細胞標的の両方に対する結合に重要であり、この領域への干渉は、薬物の有効性を低減又は消失させる(Golub LM、Ramamurthy NS、McNamara TF、Greenwald RA、Rifkin BR. Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown: new therapeutic implications for an old family of drugs. Crit Rev Oral Biol Med 2: 297〜321、1991)。この領域は、金属イオンキレート化の部位として関連している(Griffin MOら、Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Sep; 299(3): C539〜C548)。TetRを含むタンパク質へのテトラサイクリン類の結合は、テトラサイクリンが二価金属イオン、例えばCa2+又はMg2+と錯化している場合、大きく高められ得る(Takahashi M、Altschmied L、Hillen W. Kinetic and equilibrium characterization of the Tet repressor-tetracycline complex by fluorescence measurements. Evidence for divalent metal ion requirement and energy transfer. J Mol Biol 187: 341〜348、1986)。さらに、細菌リボソームへの結合は、RNA結合Mg2+への結合が関与する(Goldman RA、Hasan T、Hall CC、Strycharz WA、Cooperman BS. Photoincorporation of tetracycline into Escherichia coli ribosomes. Identification of the major proteins photolabeled by native tetracycline and tetracycline photoproducts and implications for the inhibitory action of tetracycline on protein synthesis. Biochemistry 22: 359〜368、1983)。
【０００６】
テトラサイクリン類の使用
テトラサイクリン類は、リケッチア属(rickettsiae)、多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌、並びに性病性リンパ肉芽腫症、封入体結膜炎及びオウム病の原因となる病原体に対して薬理学的に極めて効果的であることが判明している。薬学的に活性なテトラサイクリン類似体組成物の例は、米国特許第2,980,584号、米国特許第2,990,331号、米国特許第3,062,717号、米国特許第3,165,531号、米国特許第3,454,697号、米国特許第3,557,280号、米国特許第3,674,859号、米国特許第3,957,980号、米国特許第4,018,889号、米国特許第4,024,272号、米国特許第4,126,680号に見出すことができる。いくつかのテトラサイクリン類はまた、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、座瘡及び酒さを含む炎症性皮膚障害を処置するために使用され得る。
【０００７】
テトラサイクリン類の作用機序
テトラサイクリン類は、主に細菌リボソームへの結合及びタンパク質合成の停止によりその抗生物質効果を示す(Hash JH、Wishnick M、Miller PA. On the mode of action of the tetracycline antibiotics in Staphylococcus aureus. J Biol Chem 239: 2070〜2078、1964)。細菌リボソームは、30Sサブユニットに位置する高親和性結合部位、並びに30S及び50Sサブユニットの両方に複数の低親和性部位を有する(Tritton TR. Ribosome-tetracycline interactions. Biochemistry 16: 4133〜4138、1977)。リボソームへの結合後、テトラサイクリン類は、受容体部位(A-部位)におけるアミノアシル-tRNAの結合をアロステリックに阻害し、タンパク質合成が止まる(Semenkov YuP、Makarov EM、Makhno VI、Kirillov SV. Kinetic aspects of tetracycline action on the acceptor (A) site of Escherichia coli ribosomes. FEBS Lett 144: 125〜129、1982)。
【０００８】
テトラサイクリン類に対する細菌耐性
テトラサイクリン類の使用は、耐性細菌株の発生により最近数十年で減少した。耐性の主な機序は、細胞膜の細胞質表面上に位置するTetタンパク質のファミリーによる細胞からの薬物流出の増加により媒介される(Levy SB、McMurry L. Detection of an inducible membrane protein associated with R-factor-mediated tetracycline resistance. Biochem Biophys Res Commun 56: 1060〜1068、1974、Yamaguchi A、Udagawa T、Sawai T. Transport of divalent cations with tetracycline as mediated by the transposon Tn10-encoded tetracycline resistance protein. J Biol Chem 265: 4809〜4813、1990)。重症及び軽症の病気及び疾患の両方に対するテトラサイクリン類の幅広い使用がこれらの抗生物質に対する耐性をもたらした後、細菌感染、炎症、新生物及び他の状態を処置するために置換テトラサイクリン化合物が開発された。これらのテトラサイクリン化合物の例は、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、及びペニモサイクリンを含む。例えば、置換テトラサイクリン化合物は、WO2008/079339及びWO2008/079363に開示されている。
【０００９】
サレサイクリン
サレサイクリン((4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,10,12,12A-テトラヒドロキシ-7-[メトキシ(メチル)アミノ)-メチル]酸アミド)は、1日1回のテトラサイクリンクラスの抗生物質であり、ミノサイクリン及びドキシサイクリンよりも制限された好気性グラム陰性胃腸(GI)生物に対する活性を含む、狭い範囲の抗菌活性を有する(Leyden JJら、June 2017、第76巻、第6号、補遺1、AB113頁)。サレサイクリンはまた、座瘡及び酒さ特異的病原菌(例えばプロピオニバクテリウム・アクネス(P. acnes)及びスタフィロコッカス・アウレウス(S. aureus))を標的とする狭い範囲の活性を示した。この活性は、脂質に富む皮脂毛嚢組織へのより良好な浸透を可能にする、生理学的に関連するpHでのより高い親油性に起因し得る。さらに、サレサイクリンは、抗炎症活性を示した。例えば、サレサイクリンは、中等度から重度の尋常性座瘡の炎症性病変を低減することが示されている(例えば、Leyden JJら、June 2017、第76巻、第6号、補遺1、AB113頁を参照されたい)。
【００１０】
現在、米国特許第8,513,223B2号及び米国特許第9,255,068B2号の図1に示されるサレサイクリン(例えばサレサイクリン塩酸塩)を合成する方法は、以下のステップ、(a)サンサイクリンから7-ヨードサンサイクリンに変換するステップ、(b)7-ヨードサンサイクリンをパラジウム触媒カップリングして、7-置換アルデヒド中間体(7-ホルミルサンサイクリン)を形成するステップ、(c)適切に置換されたヒドロキシルアミンの存在下で7-ホルミルサンサイクリンの還元的アミノ化を行って粗サレサイクリン塩酸塩を生成し、続いてカラムクロマトグラフィー精製又は抽出単離、後処理及び結晶化を行って対応するサレサイクリン遊離塩基を得るステップ、次いで(d)これを再びサレサイクリン塩酸塩に変換するステップを含む。この方法は多くの場合、所望の高純度のサレサイクリン遊離塩基又はHCl塩を得るために必要となり得る複数の分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)精製に起因して時間を要し、場合によって中間体のゲル形成をもたらす(特に、第2の中間体において、適切な溶媒が使用されない場合に)。さらに、この方法は、(例えばステップ2及び3において)完了に至らない反応を経るため、最終的に(i)低収量の中間体、(ii)中間体の分析結果及び純度、並びに(iii)ステップ間の不純物のキャリーオーバーに起因する最終的なサレサイクリン塩酸塩及び複数の精製操作での生成物の損失をもたらす。また、上記方法は、商業的使用にしばしば必要となる数百キログラムの量のサレサイクリンHClの生成に関しては、拡張可能ではなく、効率的でもなく、ロバストでもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、上述の煩雑な工程を行うことなくテトラサイクリン類、例えばサレサイクリン(例えばサレサイクリン塩酸塩)を大量に調製する新たな改善された方法が必要とされている。本明細書に記載の発明は、複数の分取カラムクロマトグラフィー精製の必要性を排除しながら、改善された効率で商業規模でサレサイクリン、その関連化合物、中間体及び塩(例えばサレサイクリン塩酸塩)を調製する新たな改善された方法を提供する。本明細書に記載の発明はまた、(i)反応の完了、(ii)不純物の形成及びキャリーオーバーの低減、ひいては所望の中間体の生成、並びに(iii)商業的使用に必要な収量、分析結果及び純度を有する最終生成物をもたらした、方法の最適化にも焦点を置いている。本明細書に記載の発明はまた、中間体の小規模拡張製造中に経験するいくつかの問題、例えばゲル形成、工程内制御ができないこと、単離及び後処理中の相分離、並びに望ましくない不純物をパージし、可能な限り高い純度の最終生成物を生成することを排除する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様によれば、本明細書に記載の発明は、式(I)
【００１３】
【化２】
2021520385.tif 000003
のサレサイクリン塩酸塩を調製する方法であって、
(a)式II
【００１４】
【化３】
2021520385.tif 000004
の(4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミドを、トリフルオロ酢酸 (TFA)及びN-ヨードスクシンイミド(NIS)と反応させて、式III
【００１５】
【化４】
2021520385.tif 000005
の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を形成するステップ、
(b)式IIIの7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を、N-メチルピロリドン(NMP)、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、トリエチルシラン(Et3SiH)及び一酸化炭素(CO)と反応させて、式IV
【００１６】
【化５】
2021520385.tif 000006
の7-ホルミルサンサイクリンを形成するステップ、
(c)式IVの7-ホルミルサンサイクリンを、ジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基、シュウ酸、ジメチルアミノボラン(DMAB)及びアセトンと反応させて、式V
【００１７】
【化６】
2021520385.tif 000007
のサレサイクリン粗シュウ酸塩を形成するステップ、
(d)式Vのサレサイクリン粗シュウ酸塩を、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)と反応させて、式VI
【００１８】
【化７】
2021520385.tif 000008
のサレサイクリン遊離塩基を形成するステップ、並びに
(e)式VIのサレサイクリン遊離塩基をエタノール性塩酸溶液と反応させて、式Iのサレサイクリン塩酸塩を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００１９】
一実施形態によれば、ステップ(a)は、イソプロパノール、又はテトラヒドロフラン(THF)、又はイソプロパノール及びテトラヒドロフラン(THF)をさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(b)は、セルロース若しくはSiO2、又は炭酸ナトリウム(Na2CO3)、又は水、又は硫酸(H2SO4)、又はエタノール(EtOH)、又はそれらの組合せをさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(c)は、メタノール(MeOH)をさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(d)は、セルロース若しくはSiO2、又はジクロロメタン(DCM)、又は水、又はメタノール(MeOH)、又はアセトン、又はそれらの組合せをさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(e)は、エタノール(EtOH)、又は水、又は塩酸(HCl)、又はそれらの組合せをさらに含む。
【００２０】
一実施形態によれば、ステップ(d)は、少なくとも1回反復される。
【００２１】
一実施形態によれば、式(I)のサレサイクリン塩酸塩を調製する方法は、(d')式VIのサレサイクリン遊離塩基をトリフルオロ酢酸(TFA)及びテトラヒドロフラン(THF)と反応させるステップ、並びにステップ(d)及び(e)を反復するステップをさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(d')は、水、又はイソプロパノール、又は水及びイソプロパノールをさらに含む。別の実施形態によれば、ステップ(d')及び(d)は、少なくとも1回反復される。
【００２２】
一実施形態によれば、式Iのサレサイクリン塩酸塩は、不純物を含む。別の実施形態によれば、不純物は、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態によれば、サンサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、9-サレサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリンは、約1.0%(面積%)以下である。別の実施形態によれば、7,9-サレサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、4R-サレサイクリンは、約3.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、7-メトキシイミノメチルサンサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。
【００２３】
一実施形態によれば、式Iのサレサイクリン塩酸塩は、1.5〜6.0%(w/w%)以下の全不純物を含む。別の実施形態によれば、全不純物は、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン、及びそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態によれば、サンサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、9-サレサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリンは、約1.0%(面積%)以下である。別の実施形態によれば、7,9-サレサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、4R-サレサイクリンは、約3.0%(w/w%)以下である。別の実施形態によれば、7-メトキシイミノメチルサンサイクリンは、約1.0%(w/w%)以下である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】サレサイクリン塩酸塩製造工程を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、添付の図面と併せて、以下の例示的実施形態の説明からより良く理解され得る。本明細書に記載の本発明の説明される実施形態は、単なる例示及び図示のためのものであり、限定的ではないことが当業者には明らかなはずである。
【００２６】
定義
本明細書全体にわたり使用される様々な用語は、ここに記載される定義を有する。
【００２７】
本明細書において使用される「活性物」又は「活性成分」又は「AI」又は「活性医薬成分」又は「API」又は「バルク活性物」という用語は、意図される治療効果を担う成分、構成要素又は構成因子を指す。換言すれば、薬学的に活性な薬物中の物質である。
【００２８】
本明細書において使用される「分析結果」という用語は、物質の純度を指す。分析結果が低いほど、物質の純度は低く、逆に分析結果が高いほど、物質の純度は高い。例として、100%の分析結果は、物質が不純物を含まないことを意味する。
【００２９】
本明細書において同義的に使用される「バッチ」又は「ロット」という用語は、均質となることが期待され得るように1つの工程又は一連の工程で処理された、定義された量の出発原料、包装材料又は生成物を指す。
【００３０】
本明細書において使用される「触媒」という用語は、それ自体はいかなる恒久的な化学変化も生じずに化学反応速度を増加させる物質を指す。
【００３１】
本明細書において使用される「投入」という用語及びその様々な文法形態は、添加することを指す。
【００３２】
本明細書において使用される「結晶」という用語は、分子、イオン又は原子の規則的内部配列を有する固体を指す。
【００３３】
本明細書において使用される「結晶化」という用語は、液体、溶液、又は気体から結晶への物理的変換(相転移)を指す。
【００３４】
本明細書において使用される「原薬」という用語は、疾患の診断、治癒、軽減、処置若しくは予防において薬理活性若しくは他の直接的効果を付与する、又は人体の構造若しくは任意の機能に影響することが意図される活性成分を指すが、活性成分の合成に使用される中間体を含まない。
【００３５】
本明細書において使用される「エピマー」という用語は、存在するいくつかの非対称炭素原子の1つの周りに異なる構成又は原子を有する2つの異性体のそれぞれを指す。
【００３６】
本明細書において使用される「中間体」という用語は、より単純な化合物から合成され、通常は後により複雑な生成物の合成に使用されることが意図される化学化合物を指す。中間体は通常、出発原料と最終生成物との間の中間的ステップとしての反応で形成される短寿命の化学種である。
【００３７】
本明細書において同義的に使用される「単離」及び「精製」という用語、並びにそれらの様々な文法形態は、分子、材料又は物質が、通常はそれに付随する、又はそれと相互作用する構成要素を、その使用目的に実用的及び適切となる程度まで実質的又は本質的に含まないように、分子、材料又は物質を、別の分子、材料若しくは物質、又は他の分子、材料若しくは物質から分離することを意味する。分子、材料又は物質は、例えば製造又は合成工程中に関連し得る物質から実質的に分離されている場合、実質的に純粋である。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」又は「本質的に純粋」という用語は、分析方法により決定される少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%純粋である純度を指す。そのような方法は、これらに限定されないが、分光法、質量分析、電気化学分析、熱分析、クロマトグラフィー(例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC))等を含む。
【００３８】
本明細書において使用される「異性体」という用語は、同じ式を有するが、分子内の異なる原子配列及び異なる特性を有する2つ以上の化合物のそれぞれを指す。
【００３９】
本明細書において使用される「カールフィッシャー滴定法」又は「KF」という用語は、試料中の微量の水を測定するために電量滴定又は定量滴定を使用する分析化学法を指す。
【００４０】
本明細書において使用される「乾燥後の損失」又は「LOD」という用語は、試料の含水率を決定するために使用される方法を指す。
【００４１】
本明細書において使用される「モル」という用語は、特定の物質中の粒子の数を示す国際単位系(SI)の単位を指す。1モルは、6.02×1023個の原子又は他の基本単位、例えば分子に等しい。
【００４２】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、プロトン移動を受けることができる2つ以上の化学種の間の任意の付加物を指す。したがって、「薬学的に許容される塩」という用語は、完全なプロトン移動が生じた付加物、部分的なプロトン移動が生じた(例えば荷電及び非荷電種の平衡混合物が形成された)付加物、並びに/又はプロトン移動は生じていないが化学種が水素結合等により関連している付加物を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、近接したイオン対が存在する付加物を包含することが理解される。また、「薬学的に許容される塩」という用語は、完全なプロトン移動が生じて別個のイオンを形成した付加物、及び/又は2つの種が関連しているがプロトン移動は生じていない、若しくは部分的にのみ生じている付加物の間の一連の付加物を包含することが理解される(例えば、Aitipamulaら、Mol. Pharmaceutics、2007、4 (3)、323〜338頁を参照されたい)。所与の薬学的に許容される塩は、この一連の付加物の1つ又は複数の付加物を含有し得る。
【００４３】
薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、酸性基又は塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩(glucaronate)、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩(すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含む。好適な塩基性塩は、これらに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態によれば、薬学的に許容される塩は、(4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,10,12,12A-テトラヒドロキシ-7-[メトキシ(メチル)アミノ)-メチル]酸アミドの結晶性塩であってもよい。そのような結晶性塩は、一塩酸塩、一メシル酸塩、及び一硫酸塩からなる群から選択され得る。これらの結晶性塩は、米国特許第9,255,068号に記載されており、その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書において使用される「原料」という用語は、生成物(例えばサレサイクリン)を製造するのに必要な物質を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「反応器」又は「バッチ反応器」又は「化学反応器」という用語は、例えば活性医薬成分の生成に使用される、撹拌機及び一体型加熱/冷却システムを有するタンクを備える槽を指す。反応器のサイズは、例えば1リットル未満から約130,000リットルまで様々となり得る。
【００４７】
本明細書において使用される「試薬」という用語は、その化学活性のために生成物の調製に使用される物質を指す。
【００４８】
本明細書において使用される「可溶な」及び「可溶性」という用語は、指定の流体(溶媒)中に溶解しやすい特性を指す。「不溶な」という用語は、指定の溶媒に対する最小限又は限定された可溶性を有する材料の特性を指す。溶液中、溶質(又は溶解した物質)の分子は、溶媒の分子の間に均一に分布している。「懸濁液」は、微細化学種が別の化学種と合わされ、前者が微細になって混合されているので急速には沈降しない、分散体(混合物)である。最も一般的な懸濁液は、液体中の固体の懸濁液である。
【００４９】
本明細書において使用される「可溶化剤」とう用語は、溶質を溶解させることができる物質を指す。
【００５０】
本明細書において使用される「溶液」という用語は、一般に2種以上の物質の均質混合物を指す。これは、必ずではないが多くの場合液体である。溶液中、溶質(又は溶解した物質)の分子は、溶媒の分子の間に均一に分布している。
【００５１】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒分子の溶質分子への結合により形成される複合体を指す。
【００５２】
本明細書において使用される「溶媒」という用語は、別の物質(「溶質」と呼ばれる)を溶解して均一に分散した混合物(溶液)を形成することができる物質を指す。
【００５３】
本明細書において使用される「出発原料」という用語は、原薬の生成において使用され、原薬の構造内に重要な構造断片として組み込まれる原料、中間体又は原薬を指す。
【００５４】
本明細書において使用される「化学量論的」という用語は、物理変化又は化学変化を生じる2種以上の化学物質間の量的関係を指す。
【００５５】
本明細書において使用される「物質」という用語は、特定の組成及び特定の均一な特性を有する特定の種類の材料又は実体を指す。
【００５６】
本明細書において使用される「風袋」という用語及びその様々な文法形態は、物質及びその容器の全重量から容器の重量の分だけ差し引くことを指す。
【００５７】
本明細書において使用される「湿潤ケーキ」という用語は、(例えば濾過により)スラリーから分離され、水又は水性溶液で洗浄された物質、成分、構成要素又は構成因子を指す。
【００５８】
本明細書において使用される場合、構成要素の「wt.%」又は「w/w%」又は「重量パーセント」又は「重量によるパーセント」又は「重量対重量パーセント(weight per weight percent)」又は「重量対重量パーセント(percent weight per weight)」は、特に反する言及がない限り、構成要素が含まれている組成物、溶液、混合物等の総重量に対する構成要素の重量のパーセンテージとして表される比率を指す。
【００５９】
本明細書に記載の発明は、サレサイクリン((4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-7-[(メトキシ(メチル)アミノ)-メチル]-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド)塩酸塩(HCl)(式I)及びその中間体を調製する方法を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載の発明は、式(I)
【００６１】
【化８】
2021520385.tif 000009
のサレサイクリン塩酸塩を調製する方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、サンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド(式II)をサレサイクリン塩酸塩(式I)に変換するステップを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、4つのステップを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、ヨウ素化ステップ(ステップ1)を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1は、サンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド(式II)を、トリフルオロ酢酸(TFA)及びN-ヨードスクシンイミド(NIS)と反応させて、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を形成するステップを含む。
【００６６】
【化９】
2021520385.tif 000010
【００６７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1は、サンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド(式II)を、トリフルオロ酢酸(TFA)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、並びにイソプロパノール(iPrOH)、又はテトラヒドロフラン(THF)、又はイソプロパノール(iPrOH)及びテトラヒドロフラン(THF)と反応させて、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を形成するステップを含む。
【００６８】
【化１０】
2021520385.tif 000011
【００６９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1は、サンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド(式II)を、トリフルオロ酢酸(TFA)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、イソプロパノール及びテトラヒドロフラン(THF)と反応させて、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を形成するステップを含む。
【００７０】
【化１１】
2021520385.tif 000012
【００７１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるサンサイクリン(式II)の量は、約0.1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるサンサイクリン(式II)の量は、約0.5kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるサンサイクリン(式II)の量は、約0.2kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるサンサイクリン(式II)の量は、約0.98kg〜約1.02kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるサンサイクリン(式II)の量は、約1kgである。
【００７２】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約0.825kg〜約82.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約4.125kg〜約41.25kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約1.65kg〜約16.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約8.09kg〜約8.42kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約8.0kg〜約8.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるトリフルオロ酢酸(TFA)の量は、約8.25kgである。
【００７３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.0625kg〜約6.25kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.3125kg〜約3.125kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.125kg〜約1.25kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.6125kg〜約0.6375kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.60kg〜約0.65kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるN-ヨードスクシンイミド(NIS)の量は、約0.625kgである。
【００７４】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、約0.09kg超〜約9kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、約0.45kg超〜約4.5kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、約0.18kg超〜約1.8kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、約0.882kg超〜約0.918kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、0.9kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるイソプロパノールの量は、約1kgである。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約0.9kg〜約90kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約4.5kg〜約45kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約1.80kg〜約18kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約8.82kg〜約9.18kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約9kgである。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約1kg超〜約100kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約5.0kg超〜約50kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約2kg超〜約20kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約9.8kg超〜約10.2kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)の量は、約10kg超である。
【００７６】
いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の理論収量は、1kgのサンサイクリン(式II)に対して約1.51kgである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の実測収量は、理論収量の約40%〜約100%の範囲である。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の実測収量は、理論収量の約65%である。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の実測収量は、約0.604kg〜約1.51kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の実測収量は、約0.982kgである。
【００７７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)は、式IIIの結晶化速度を増加させる。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)は、式IIIの生成物の望ましくない不純物をパージする。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)は、式IIIの収量及び分析結果を増加させる。いくつかの実施形態によれば、ステップ1におけるテトラヒドロフラン(THF)は、7-ヨードサンサイクリン(式III)の純度を増加させる。
【００７８】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、パラジウム触媒ホルミル化ステップ(ステップ2)を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2は、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を、N-メチルピロリドン(NMP)、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、トリエチルシラン(Et3SiH)及び一酸化炭素(CO)と反応させて、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)を得るステップを含む。
【００８０】
【化１２】
2021520385.tif 000013
【００８１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2は、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を、N-メチルピロリドン(NMP)、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、トリエチルシラン(Et3SiH)、一酸化炭素(CO)及び炭酸ナトリウム(Na2CO3)、又はセルロース若しくは珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、又は水、又は硫酸(H2SO4)、又はエタノール(EtOH)、又はそれらの組合せと反応させて、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)を得るステップを含む。
【００８２】
【化１３】
2021520385.tif 000014
【００８３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2は、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)を、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、セルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、N-メチルピロリドン(NMP)、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、トリエチルシラン(Et3SiH)、一酸化炭素(CO)と反応させて、水、硫酸(H2SO4)及びエタノール(EtOH)を使用した後処理により単離して、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)を得るステップを含む。
【００８４】
【化１４】
2021520385.tif 000015
【００８５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2における7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の量は、約0.1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の量は、約0.5kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の量は、約0.2kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の量は、約0.98kg〜約1.02kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)の量は、約1kgである。
【００８６】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.034kg〜約3.4kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.17kg〜約1.7kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.068kg〜約0.68kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.333kg〜約0.347kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.32kg〜約0.36kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における炭酸ナトリウム(Na2CO3)の量は、約0.34kgである。
【００８７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.013kg〜約1.3kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.065kg〜約0.65kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.026kg〜約0.26kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.1274kg〜約0.1326kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.12kg〜約0.15kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.13kgである。
【００８８】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約0.225kg〜約22.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約1.125kg〜約11.25kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約0.45kg〜約4.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約2.205kg〜約2.295kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約2.10kg〜約2.45kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)の量は、約2.25kgである。
【００８９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.0008kg〜約0.08kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.004kg〜約0.04kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.0016kg〜約0.016kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.0784kg〜約0.00816kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.0075kg〜約0.0085kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリフェニルホスフィン(PPh3)の量は、約0.008kgである。
【００９０】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.00028kg〜約0.028kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.0014kg〜約0.014kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.00056kg〜約0.0056kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.00274kg〜約0.00286kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.0022kg〜約0.0034kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.0028kgである。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)の量は、約0.26%±0.05%mol/mol塩化パラジウム触媒である。
【００９１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.022kg〜約2.2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.11kg〜約1.1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.044kg〜約0.44kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.2156kg〜約0.2244kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.20kg〜約0.24kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるトリエチルシラン(Et3SiH)の量は、約0.22kgである。
【００９２】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約0.58kg〜約58kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約2.9kg〜約29kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約1.16kg〜約11.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約5.684kg〜約5.916kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約5.7kg〜約5.85kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約0.90kg〜約1.1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約5.8kgである。いくつかの実施形態によれば、ステップ2における水の量は、約1kgである。
【００９３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約0.2kg〜約20kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約0.4kg〜約4kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約1.96kg〜2.04kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約0.55kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるエタノール(EtOH)の量は、約2kgである。
【００９４】
いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の理論収量は、1kgの7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)に対して約0.67kgである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の実測収量は、理論収量の約60%〜約80%の範囲である。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の実測収量は、理論収量の約75%である。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の実測収量は、約0.402kg〜約0.536kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の実測収量は、約0.5025kgである。
【００９５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)は、ゲル形成を低減する。いくつかの実施形態によれば、ステップ2におけるN-メチルピロリドン(NMP)は、式IIIから式IVへの変換が完了するのに好適な溶剤を提供する。
【００９６】
いくつかの実施形態によれば、スキーム1を介して(実施例1を参照されたい)サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ2において、炭酸ナトリウム(NaCO3)、セルロース又はSiO2及びN-メチルピロリドン(NMF)の懸濁液は、酸素含有量が200パーツパービリオン(ppb)以下となるまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌される。いくつかの実施形態において、酸素含有量は、200ppbに達する。
【００９７】
いくつかの実施形態によれば、スキーム1を介して(実施例1を参照されたい)サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ2において、炭酸ナトリウム(NaCO3)、セルロース又はSiO2及びN-メチルピロリドン(NMF)の懸濁液は、酸素含有量が1000パーツパービリオン(ppb)以下となるまで、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌される。いくつかの実施形態において、酸素含有量は、1000ppbに達する。
【００９８】
いくつかの実施形態によれば、スキーム2を介して(実施例2を参照されたい)サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ2において、炭酸ナトリウム、セルロース又はSiO2及びN-メチルピロリドン(NMP)は、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入され、得られる懸濁液は、25℃±5℃で撹拌される。いくつかの実施形態において、R1は、酸素含有量が200ppb以下となるまで窒素でパージされる。次いで、いくつかの実施形態において、温度を25℃±5℃に維持しながら、トリフェニルホスフィン(PPh3)、続いてヨードサンサイクリンがR1に投入される。次に、いくつかの実施形態において、酸素含有量を200ppb以下に維持しながら、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2、0.26%±0.05%、mol/mol)がR1に添加される。いくつかの実施形態において、R1の内容物は、次いで真空下で25℃±5℃の別の清浄な反応器(R2)に移される。いくつかの実施形態において、R2の酸素含有量は、200ppb以下である。
【００９９】
いくつかの実施形態によれば、スキーム2を介して(実施例2を参照されたい)サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ2において、炭酸ナトリウム、セルロース又はSiO2及びN-メチルピロリドン(NMP)は、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入され、得られる懸濁液は、25℃±5℃で撹拌される。いくつかの実施形態において、R1は、酸素含有量が1000ppb以下となるまで窒素でパージされる。次いで、いくつかの実施形態において、温度を25℃±5℃に維持しながら、トリフェニルホスフィン(PPh3)、続いてヨードサンサイクリンがR1に投入される。次に、いくつかの実施形態において、酸素含有量を1000ppb以下に維持しながら、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2、0.26%±0.05%、mol/mol)がR1に添加される。いくつかの実施形態において、R1の内容物は、次いで真空下で25℃±5℃の別の清浄な反応器(R2)に移される。いくつかの実施形態において、R2の酸素含有量は、1000ppb以下である。
【０１００】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、還元的アミノ化ステップ(ステップ3a)を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aは、還元剤としてジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)を使用して、シュウ酸の存在下で7-ホルミルサンサイクリン(式IV)をジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基と反応させて、反応をアセトンでクエンチしてサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を生成するステップを含む。
【０１０２】
【化１５】
2021520385.tif 000016
【０１０３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aは、還元剤としてジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)を使用して、シュウ酸の存在下で7-ホルミルサンサイクリン(式IV)をジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基、メタノール(MeOH)と反応させて、反応をアセトンでクエンチしてサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を生成するステップを含む。
【０１０４】
【化１６】
2021520385.tif 000017
【０１０５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおける7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の量は、約0.1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおける7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の量は、約0.5kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおける7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の量は、約0.2kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおける7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の量は、約0.98kg〜約1.02kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおける7-ホルミルサンサイクリン(式IV)の量は、約1kgである。
【０１０６】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.05kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.25kg〜約2.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.1kg〜約1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.49kg〜約0.51kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.49kg〜約0.52kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルヒドロキシルアミン(DMHA又はNH(Me)OMe)遊離塩基の量は、約0.5kgである。
【０１０７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.28kg〜約28kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約1.4kg〜約14kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.56kg〜約5.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約2.744kg〜約2.856kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約2.75kg〜約2.85kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるメタノール(MeOH)の量は、約2.8kgである。
【０１０８】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約0.098kg〜約9.8kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約0.49kg〜約4.9kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約0.196kg〜約1.96kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約0.941kg〜約1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約0.95kg〜約1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるシュウ酸の量は、約1kgである。
【０１０９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.018kg〜約1.8kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.09kg〜約0.9kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.036kg〜約0.36kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.1764kg〜約0.1836kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.175kg〜約0.185kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるジメチルアミノボラン(DMAB又はBH3-ジメチルアミン)の量は、約0.18kgである。
【０１１０】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約0.22kg超〜約22kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約1.1kg超〜約11kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約0.44kg超〜約4.4kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約2.156kg超〜約2.244kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約2.2kg超〜約2.4kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約2.2kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3aにおけるアセトンの量は、約2.4kg超である。
【０１１１】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)は、単離される。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)は、単離されない。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン粗シュウ酸塩は、中和手順(ステップ3b)を通して処理された非単離中間体である。
【０１１２】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、サレサイクリン粗シュウ酸塩のサレサイクリン遊離塩基への中和(ステップ3b)を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bは、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)と反応させて、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を生成するステップを含む。
【０１１４】
【化１７】
2021520385.tif 000018
【０１１５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bは、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)、及びセルロース若しくは珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、又はジクロロメタン(DCM)、又は水、又はメタノール(MeOH)、又はアセトン、又はそれらの組合せと反応させて、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を生成するステップを含む。
【０１１６】
【化１８】
2021520385.tif 000019
【０１１７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bは、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))、塩酸(HCl)、及びセルロース若しくは珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、又はジクロロメタン(DCM)、又は水、又はメタノール(MeOH)、又はアセトン、又はそれらの組合せと反応させて、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を生成するステップを含む。
【０１１８】
【化１９】
2021520385.tif 000020
【０１１９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bは、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を、セルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、ジクロロメタン(DCM)、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)、水、メタノール(MeOH)及びアセトンと反応させて、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を生成するステップを含む。
【０１２０】
【化２０】
2021520385.tif 000021
【０１２１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bは、サレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)を、セルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))、ジクロロメタン(DCM)、水酸化アンモニウム(NH3(aq.))、塩酸(HCl)、水、メタノール(MeOH)及びアセトンと反応させて、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を生成するステップを含む。
【０１２２】
【化２１】
2021520385.tif 000022
【０１２３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)の量は、約0.1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)の量は、約0.5kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)の量は、約0.2kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)の量は、約0.98kg〜約1.02kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるサレサイクリン粗シュウ酸塩(式V)の量は、約1kgである。
【０１２４】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.027kg〜約2.7kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.135kg〜約1.35kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.054kg〜約0.54kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.2646kg〜約0.2754kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.26kg〜約0.29kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるセルロース又は珪藻土シリカ(SiO2、例えばCelite(登録商標))の量は、約0.27kgである。
【０１２５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約0.9kg超〜約90kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約4.5kg超〜約45kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約1.8kg超〜約18kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約8.82kg超〜約9.18kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約1.8kg〜約2.7kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約9kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約0.1kg超〜約10kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約0.5kg超〜約5kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約0.2kg超〜約2kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約0.98kg超〜約1.02kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約1kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるジクロロメタン(DCM)の量は、約2.3kgである。
【０１２６】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約0.8kg超〜約80kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約4kg超〜約40kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約1.6kg超〜約16kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約7.84kg超〜約8.16kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約8kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約0.5kg超〜約80kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約2.5kg超〜約25kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約1kg超〜約10kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約4.9kg超〜約5.1kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおける水の量は、約5kg超である。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.055kg〜約5.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.275kg〜約2.75kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.11kg〜約1.1kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.539kg〜約0.561kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.37kg〜約0.75kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるメタノール(MeOH)の量は、約0.55kgである。
【０１２８】
いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.3kg超〜約30kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約1.5kg超〜約15kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.6kg超〜約6kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約2.94kg超〜約3.06kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約3kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.32kg超〜約32kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約1.6kg超〜約16kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.64kg超〜約6.4kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約3.136kg超〜約3.264kg超の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約3.2kg超である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.075kg〜約7.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.375kg〜約3.75kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.15kg〜約1.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.735kg〜約0.765kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるアセトンの量は、約0.75kgである。
【０１２９】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)の理論収量は、1kgの7-ホルミルサンサイクリン(式IV)に対して約1.1kgである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)の実測収量は、理論収量の約35%〜約68%の範囲である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)の実測収量は、理論収量の約60%である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)の実測収量は、約0.385kg〜約0.748kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)の実測収量は、約0.66kgである。
【０１３０】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、ステップ3bを少なくとも1回反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、サンサイクリン(sancyline)不純物レベル、7-ホルミルサンサイクリン不純物レベル、4R-エピマー不純物レベル又はそれらの組合せに関して工程内の仕様が満たされるまで、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。4R-エピマー不純物は、これらに限定されないが、4R-エピマー-9-ヨードサンサイクリン、4R-エピマー-7-ヨードサンサイクリン、4R-エピマー-7,9-ビスヨードサンサイクリン、4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリン及び4R-サレサイクリンを含み得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、サンサイクリン不純物レベルが約1%(w/w%)超である場合、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、7-ホルミルサンサイクリン不純物レベルが約1%(w/w%)超である場合、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリン不純物レベルが約1.0%(w/w%)超である場合、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、4R-サレサイクリン不純物レベルが約1.5%(w/w%)超である場合、ステップ3bを反復することにより再処理され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、サレサイクリン遊離塩基をトリフルオロ酢酸(TFA)、水、イソプロパノール及びテトラヒドロフラン(THF)で処理し、次いでステップ3bを反復することにより再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、少なくとも1回再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、サンサイクリン不純物レベル、7-ホルミルサンサイクリン不純物レベル、4R-エピマー不純物レベル、7-メトキシイミノメチル不純物又はそれらの組合せに関して工程内の仕様が満たされるまで、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、サンサイクリン不純物レベルが約1%(w/w%)超である場合、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、7-ホルミルサンサイクリン不純物レベルが約1%(w/w%)超である場合、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリン不純物レベルが約1.0%(w/w%)超である場合、再処理され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)は、4R-サレサイクリン不純物レベルが約1.5%(w/w%)超である場合、再処理され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、サレサイクリン遊離塩基からサレサイクリン塩酸塩への変換(ステップ4)を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4は、サレサイクリン遊離塩基(式VI)をエタノール性塩酸溶液と反応させて、サレサイクリン塩酸塩(式I)を形成するステップを含む。
【０１３４】
【化２２】
2021520385.tif 000023
【０１３５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4は、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を、エタノール性塩酸溶液及びエタノール(EtOH)、又は水、又は塩酸(HCl)、又はそれらの組合せと反応させて、サレサイクリン塩酸塩(式I)を形成するステップを含む。
【０１３６】
【化２３】
2021520385.tif 000024
【０１３７】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4は、サレサイクリン遊離塩基(式VI)を、エタノール(EtOH)、水、塩酸(HCl)及びエタノール性塩酸溶液と反応させて、サレサイクリン塩酸塩(式I)を形成するステップを含む。
【０１３８】
【化２４】
2021520385.tif 000025
【０１３９】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるサレサイクリン遊離塩基(式VI)の量は、約0.1kg〜約10kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるサレサイクリン遊離塩基(式VI)の量は、約0.5kg〜約5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるサレサイクリン遊離塩基(式VI)の量は、約0.2kg〜約2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるサレサイクリン遊離塩基(式VI)の量は、約0.98kg〜約1.02kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ3bにおけるステップ4におけるサレサイクリン遊離塩基(式VI)の量は、約1kgである。
【０１４０】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約2.86kg〜約143kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約7.15kg〜約71.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約2.86kg〜約28.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約14.01kg〜約14.59kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約14kg〜約14.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール(EtOH)の量は、約14.3kgである。
【０１４１】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.032kg〜約3.2kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.16kg〜約1.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.064kg〜約0.64kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.314kg〜約0.326kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.29kg〜約0.35kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてエタノール性HCl溶液を調製するために使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.32kgである。
【０１４２】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4は、ケーキの洗浄を含む。いくつかの実施形態によれば、ケーキの洗浄は、エタノール(EtOH)で行われる。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてケーキの洗浄に使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.3kg以上〜約30kg以上の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてケーキの洗浄に使用されるエタノール(EtOH)の量は、約1.5kg以上〜約15kg以上の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてケーキの洗浄に使用されるエタノール(EtOH)の量は、約0.6kg以上〜約6kg以上の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてケーキの洗浄に使用されるエタノール(EtOH)の量は、約2.94kg以上〜約3.06kg以上の範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4においてケーキの洗浄に使用されるエタノール(EtOH)の量は、約3kg以上である。
【０１４３】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.018kg〜約1.8kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.09kg〜約0.9kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.036kg〜約0.36kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.1764kg〜約0.1836kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.15kg〜約0.21kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における水の量は、約0.18kgである。
【０１４４】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4における塩酸(HCl)の量は、約0.009kg〜約0.9kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における塩酸(HCl)の量は、約0.045kg〜約0.45kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における塩酸(HCl)の量は、約0.018kg〜約0.18kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における塩酸(HCl)の量は、約0.088kg〜約0.092kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4における塩酸(HCl)の量は、約0.07kg〜約0.11kgの範囲である。
【０１４５】
いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸の量は、約0.13kg〜約13kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸(HCl)の量は、約0.65kg〜約6.5kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸の量は、約0.26kg〜約2.6kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸の量は、約1.274kg〜約1.326kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸の量は、約1.25kg〜約1.35kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、ステップ4におけるエタノール性塩酸の量は、約1.3kgである。
【０１４６】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の理論収量は、1kgのサレサイクリン遊離塩基(式VI)に対して約1.07kgである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の実測収量は、理論収量の約70%〜約100%の範囲である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の実測収量は、理論収量の約95%である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の実測収量は、約0.749kg〜約1.07kgの範囲である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の実測収量は、約1.017kgである。
【０１４７】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、不純物を含む。不純物は、当技術分野において周知の分析技術により同定され得ることが理解される。そのような分析技術は、これらに限定されないが、滴定技術、クロマトグラフィー技術、分光技術、電気化学技術、動力学的技術、電気泳動技術、フローインジェクション及びシーケンシャルインジェクション技術、並びに複合技術を含む。クロマトグラフィー技術は、限定されないが、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速薄層クロマトグラフィー(HPTLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及びガスクロマトグラフィー(GC)を含む。例示的な分光技術は、これらに限定されないが、分光測光法、近赤外分光法(NIRS)、核磁気共鳴分光法(NMR)、蛍光分析及びリン光分析を含む。電気化学技術は、これらに限定されないが、ボルタンメトリー、ポーラログラフィー、電流測定法及び電位差測定法を含む。動力学的技術は、限定されないが、ストップトフローシステム、連続試薬添加(continuous addition of reagent、CAR)技術、速度差法、動力学的波長対(kinetic wavelength pair)法及びH点標準添加法を含む。電気泳動技術は、例えば、キャピラリ電気泳動(CE)を含む。キャピラリ電気泳動技術は、限定されないが、キャピラリゾーン電気泳動、ミセル動電クロマトグラフィー、等速電気泳動、キャピラリゲル電気泳動、等電点電気泳動、及びアフィニティキャピラリ電気泳動を含む。複合技術は、これらに限定されないが、液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)、ガスクロマトグラフィー-質量分析(GC-MS)、液体クロマトグラフィー-核磁気共鳴分光法(LC-NMR)、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー(LC-MS/MS)、液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化-質量分析、キャピラリ電気泳動-誘導結合プラズマ-質量分析(CE-ICP-MS)、キャピラリ電気泳動-質量分析(CE-MS)、紫外(UV)検出を備えたHPLC、タンデム質量分析を備えたHPLC(HPLC-MS/MS)等を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、不純物を含む。不純物は、これらに限定されないが、7-ブロモサンサイクリン、サンサイクリン、9-ヨードサンサイクリン、4R-エピマー-9-ヨードサンサイクリン、4R-エピマー-7-ヨードサンサイクリン、アンヒドロ-7,9-ビスヨードサンサイクリン、4R-エピマー-7,9-ビスヨードサンサイクリン及び7,9-ビスヨードサンサイクリンを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-ブロモサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約0.7%(面積%)以下の7-ブロモサンサイクリンを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約2.0%(面積%)以下のサンサイクリンを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、9-ヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約7.0%(面積%)以下の9-ヨードサンサイクリンを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-エピマー-9-ヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約2.0%(面積%)以下の4R-エピマー-9-ヨードサンサイクリンを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-エピマー-7-ヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約4.0%(面積%)以下の4R-エピマー-7-ヨードサンサイクリンを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、アンヒドロ-7,9-ビスヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約1.0%(面積%)以下のアンヒドロ-7,9-ビスヨードサンサイクリンを含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-エピマー-7,9-ビスヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約1.0%(面積%)以下の4R-エピマー-7,9-ビスヨードサンサイクリンを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7,9-ビスヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体は、約2.1%(面積%)以下の7,9-ビスヨードサンサイクリンを含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体の純度は、約84%(面積%)以上である。
【０１５８】
いくつかの実施形態によれば、7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(式III)中間体の乾燥後の損失(LOD)は、約7.0%(面積%)以下である。
【０１５９】
いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、不純物を含む。不純物は、これらに限定されないが、4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリン、7,9-ビスホルミルサンサイクリン、9-ホルミルサンサイクリン、サンサイクリン、アンヒドロ-7,9-ビスホルミルサンサイクリン及び7-ヨードサンサイクリンを含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約7.3%(面積%)以下の4R-エピマー-7-ホルミルサンサイクリンを含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7,9-ビスホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約3.0%(面積%)以下の7,9-ビスホルミルサンサイクリンを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、9-ホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約3.0%(面積%)以下の9-ホルミルサンサイクリンを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約4.0%(面積%)以下のサンサイクリンを含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、アンヒドロ-7,9-ビスホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約0.5%(面積%)以下のアンヒドロ-7,9-ビスホルミルサンサイクリンを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-ヨードサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体は、約0.7%(面積%)以下の7-ヨードサンサイクリンを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体の純度は、約85%(面積%)以上である。
【０１６７】
いくつかの実施形態によれば、7-ホルミルサンサイクリン(式IV)中間体の乾燥後の損失(LOD)は、約5.0%(面積%)以下である。
【０１６８】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、不純物を含む。不純物は、これらに限定されないが、サンサイクリン、12-ヒドロキシサレサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びサレサイクリン遊離塩基二量体を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約1.0%(w/w%)以下のサンサイクリンを含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、12-ヒドロキシサレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約0.5%(w/w%)以下の12-ヒドロキシサレサイクリンを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、9-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約0.75%(w/w%)以下の9-サレサイクリンを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-ホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約1.0%(面積%)以下の7-ホルミルサンサイクリンを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7,9-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約0.7%(w/w%)以下の7,9-サレサイクリンを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約1.5%(w/w%)以下の4R-サレサイクリンを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-メトキシイミノメチルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約0.55%(w/w%)以下の7-メトキシイミノメチルサンサイクリンを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サレサイクリン遊離塩基二量体である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、約0.5%(w/w%)以下のサレサイクリン遊離塩基二量体を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体は、4.5%(w/w%)以下の全不純物を含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体の純度は、約95%(w/w%)以上である。
【０１７９】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン遊離塩基(式VI)中間体の乾燥後の損失(LOD)は、約6.0%(w/w%)以下である。
【０１８０】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、不純物を含む。不純物は、これらに限定されないが、サンサイクリン、12-ヒドロキシサレサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びサレサイクリン遊離塩基二量体を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約1.0%(w/w%)以下のサンサイクリンを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、12-ヒドロキシサレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約0.5%(w/w%)以下の12-ヒドロキシサレサイクリンを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、9-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約1.0%(w/w%)以下の9-サレサイクリンを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-ホルミルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約1.0%(面積%)以下の7-ホルミルサンサイクリンを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7,9-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約1.0%(w/w%)以下の7,9-サレサイクリンを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、4R-サレサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約3.0%(w/w%)以下の4R-サレサイクリンを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、7-メトキシイミノメチルサンサイクリンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約1.0%(w/w%)以下の7-メトキシイミノメチルサンサイクリンを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態によれば、不純物は、サレサイクリン遊離塩基二量体である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約0.5%(w/w%)以下のサレサイクリン遊離塩基二量体を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、6.0%(w/w%)以下の全不純物を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の水含有量は、約2.0%(w/w%)以下である。
【０１９１】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、元素不純物を含む。元素不純物は、これらに限定されないが、パラジウム、ホウ素及び塩化物を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態によれば、元素不純物は、パラジウムである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、10パーツパーミリオン(ppm)以下のパラジウムを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態によれば、元素不純物は、ホウ素である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下のホウ素を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態によれば、元素不純物は、塩化物である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約6.0%〜約8%(w/w%)の塩化物を含む。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、約6.09%〜約7.45%(w/w%)の塩化物を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、残留溶媒を含む。残留溶媒は、これらに限定されないが、N-メチルピロリドン、エタノール、t-ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、プロパン-2-オール、アセトン及びメタノールを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、N-メチルピロリドンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、50パーツパーミリオン(ppm)以下のN-メチルピロリドンを含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、20,000パーツパーミリオン(ppm)以下のエタノールを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、t-ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下のt-ブチルメチルエーテルを含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下の酢酸エチルを含む。
【０２００】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、600パーツパーミリオン(ppm)以下のジクロロメタンを含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、プロパン-2-オールである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下のプロパン-2-オールを含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下のアセトンを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態によれば、残留溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)は、1,000パーツパーミリオン(ppm)以下のメタノールを含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)の純度は、約95%(w/w%)以上である。
【０２０５】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法において使用される原料の化学量論的量は、比例して増減され得る。例として、原料は、これらに限定されないが、出発原料、試薬、溶媒及び触媒を含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法において使用される水は、飲用水である。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法において使用される水は、精製される。精製の種類は、これらに限定されないが、蒸留、脱イオン化、逆浸透、ダブルパス逆浸透(double pass reverse osmosis)及び炭素濾過を含む。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法において使用される水は、無菌である。滅菌の種類は、これらに限定されないが、非化学的及び化学的方法を含む。非化学的方法の限定されない例は、紫外線(UV)光、熱及び濾過を含む。化学的方法の限定されない例は、オゾン及び塩素又は塩素化合物を含む。塩素化合物の例は、これらに限定されないが、クロラミン、二酸化塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法の個々の構成要素は、好適な分析方法により同定され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法の個々の構成要素は、好適な分析方法により定量され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法の個々の構成要素は、好適な分析方法により単離され得る。いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法の個々の構成要素は、好適な分析方法により精製され得る。そのような好適な分析方法は、これらに限定されないが、クロマトグラフィー、分光法、核磁気共鳴(NMR)及び混融点を含む。例示的なクロマトグラフィー法は、限定されないが、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル透過(分子篩)クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、染料-リガンドクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、疑似アフィニティクロマトグラフィー(pseudoaffinity chromatography)及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む。分光法は、これらに限定されないが、X線分光法、原子発光(AE)分光法、原子吸光(AA)分光法、スパーク又はアーク(発光)分光法、可視/紫外(UV)分光法、質量分析、赤外(IR)分光法及び近赤外(NIR)分光法を含む。例示的なNMR法は、限定されないが、水素(1H)NMR及び炭素(13C)NMRを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法の個々の構成要素の含水率が決定され得る。含水率の決定に好適な方法は、これらに限定されないが、カールフィッシャー(KF)滴定法及び乾燥後の損失(LOD)を含む。カールフィッシャー滴定法は、これらに限定されないが、定量滴定及び電量滴定を含む。
【０２０９】
カールフィッシャー滴定法は、水に特化した含水率決定法である。この方法は、メタノール性水酸化物溶液中でのヨウ素による二酸化硫黄の酸化に基づく化学分析手順を含む。
H2O + I2 + SO2 + CH3OH + 3RN → [RNH]SO4CH3 + 2[RNH]I
滴定は、定量滴定又は電量滴定により行うことができる。定量滴定法では、最初の微量の過剰ヨウ素が存在するまでヨウ素を含有するカールフィッシャー溶液が添加される。変換されるヨウ素の量は、ヨウ素含有カールフィッシャー溶液のビュレット体積から決定される。電量滴定手順では、反応に関与するヨウ素は、微量の未反応ヨウ素が検出されるまでヨウ化物の電気化学的酸化により滴定セル内で直接生成される。
【０２１０】
乾燥後の損失(LOD)は、試料の含水率又は試料からの任意の揮発分の損失を決定するために使用される方法である。この方法は、LOD決定において使用される同じ条件下で約30分間乾燥させ、デシケータ内で室温まで冷却された、適切なガラス栓をした浅い秤量瓶の風袋重量を量ることにより行うことができる。次いで、試料を瓶に入れ、再び蓋をし、瓶及び内容物(すなわち試料)を秤量する。秤量後、実施可能な限り均一に優しく横方向に振盪することにより、試料を広げる。瓶から栓を外し、栓及び瓶を乾燥チャンバに入れる。乾燥後、チャンバを開け、瓶を速やかに閉じ、デシケータ内で室温にしてから秤量する(例えば、米国薬局方、<731>乾燥後の損失を参照されたい)。乾燥の前及び後に測定された重量の差が、試料中の水分のパーセンテージとみなされる。
【０２１１】
いくつかの実施形態によれば、サレサイクリン塩酸塩(式I)を調製する方法は、市販の反応器内で行われる。反応器は、これらに限定されないが、ステンレススチール、ハステロイ及びガラスライニング反応器を含む。
【０２１２】
別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は等価のいかなる方法及び材料も、本明細書に記載の発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が以下に説明される。
【０２１３】
本明細書において言及された全ての出版物は、引用された出版物に関連する方法及び/又は材料を開示及び記載するように参照により組み込まれる。
【０２１４】
本明細書において議論される出版物は、本出願の出願日前のその開示についてのみ提供される。本明細書におけるいかなるものも、記載される発明が、先行発明という理由でそのような出版物に先行する権利がないことを認めていると解釈すべきでない。さらに、示された出版物の日付は、実際の出版日とは異なる可能性があり、これは独立して確認することが必要となり得る。
【０２１５】
値の範囲が示されている場合、文脈上で別段明示されていない限り下限値の単位の10分の1までの、その範囲の上限値と下限値との間の各介在値、及びその示された範囲内の任意の他の示された値又は介在値が、本発明に包含されることが理解される。より小さい範囲内に独立して含まれ得るこれらのより小さい範囲の上限値及び下限値もまた本発明に包含され、示された範囲内の任意の具体的に除外される限界値に従う。示された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【０２１６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上で別段明示されていない限り、単数形(「a」、「an」及び「the」)は複数形の言及も含むことに留意しなければならない。
【０２１７】
[実施例]
以下の例は、どのようにして本発明を行う及び使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図せず、また以下の実験が全てであること、又はこれらの実験のみが行われたことを表すことを意図しない。使用される数字(例えば量、温度等)に関して正確性を確保するように努力がなされたが、ある程度の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段に指定されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧又は大気圧近傍である。
【０２１８】
[実施例1]
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法-スキーム1
ステップ1
1キログラム(1kg)のサンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド)を、8.25kgのトリフルオロ酢酸(TFA)と混合し、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で溶解するまで撹拌し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、0.625kgのN-ヨードスクシンイミド(NIS)を溶液に添加した。NISを含有する溶液を25℃に加熱し、HPLCにより決定されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、TFAを蒸留し、得られた残渣を15〜20℃に冷却し、およそ1kgのイソプロパノールを徐々に添加した後におよそ9kgのテトラヒドロフラン(THF)を添加することによって、生成物を沈殿させた。次いで、沈殿生成物を-8℃に冷却し、その温度で2〜8時間保持した。最後に、沈殿生成物を濾過し、冷THFで洗浄し、30℃以下で乾燥させた。
【０２１９】
このステップは、1kgの投入されたサンサイクリンに対しておよそ0.98kgの7-ヨードサンサイクリンを生成した。
【０２２０】
ステップ2
0.34kgの炭酸ナトリウム(NaCO3)、0.13kgのセルロース又はSiO2、及び2.25kgのN-メチルピロリドン(NMF)の懸濁液を、窒素雰囲気下、周囲温度で酸素含有量が1000パーツパービリオン(ppb)に達するまで撹拌した。次に、低い酸素含有量を維持しながら、0.0080kgのトリフェニルホスフィン(PPh3)、1kgの7-ヨードサンサイクリン及び0.26%のビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(BTPP-PdCl2)を懸濁液に添加した。5バールCOの圧力に達するように一酸化炭素(CO)を懸濁液に吹き込みながら、0.22kgのトリエチルシラン(Et3SiH)を懸濁液に添加した。HPLCにより決定されるように反応が完了するまで、懸濁液を75℃に徐々に加熱した。次に、懸濁液を高温で濾過し、母液を0.13kgのセルロース又はSiO2と混合した。撹拌下で45℃の温度を維持しながら、5.80kgの水を懸濁液に添加した。懸濁液を濾過し、母液を周囲温度に冷却した。次に、溶液のpHを撹拌下で7.4に調節し、続いて2kgのエタノール(EtOH)を添加した。懸濁液をさらに2〜8時間撹拌し、濾過し、EtOH及び水で洗浄し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキに水を添加し、2〜8時間撹拌し、スラリーを得た。スラリーを濾過し、水で洗浄し、EtOHで洗浄し、50℃以下で乾燥させた。
【０２２１】
このステップは、1kgの投入された7-ヨードサンサイクリンに対しておよそ0.50kgの7-ホルミルサンサイクリンを生成した。
【０２２２】
ステップ3a
1キログラム(1kg)の7-ホルミルサンサイクリンを、2.8kgのメタノール(MeOH)中の0.50kgのジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基の溶液と混合し、得られた混合物を-9℃に冷却した。次に、1kgのシュウ酸及び0.180kgのジメチルアミノボラン(DMAB)を-9℃で混合物に添加し、工程内HPLC分析により確認されるように反応が完了に達するまで、-9℃の温度を維持しながら混合物を撹拌した。追加の0.40kgのシュウ酸を混合物に添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。2.2kgのアセトンの添加により過剰のDMABをクエンチし、混合物を2〜8時間撹拌した。撹拌後、混合物を濾過し、湿潤ケーキを得た。次いで湿潤ケーキを2.4kg超の冷アセトンで洗浄し、速やかに次の工程ステップ(ステップ3b)に使用した。
【０２２３】
ステップ3b
1キログラム(1kg)の粗シュウ酸塩、0.27kgのセルロース又はSiO2、及び9kg超のジクロロメタン(DCM)を、ステップ3aからの湿潤ケーキと周囲条件下で混合し、得られた懸濁液のpHを8.1に調節した。次に、8kg超の水及び0.55kgのメタノール(MeOH)を懸濁液に添加し、懸濁液を撹拌した。撹拌後、懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを2.3kgのDCMで洗浄し、pHを7.9に調節し、得られた溶液を撹拌下で約30℃に加熱し、静置して相分離させた。相分離の後、水相を抽出し、有機分画を合わせた。次いで、合わせた有機分画を真空下で濃縮し、3kg超のアセトンと混合し、真空下で蒸留した。この溶媒交換工程を3回反復し、得られた残渣を3.2kg超のアセトン及び0.8kg超の水に撹拌下20℃で溶解した。溶解した残渣を0℃に徐々に冷却し、結晶化生成物を得た。次いで、結晶化生成物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下で30℃以下で乾燥させた。このステップは、1kgの投入された7-ホルミルサンサイクリンに対しておよそ0.66kgのサレサイクリン遊離塩基を生成した。
【０２２４】
ステップ4
1キログラム(1kg)のサレサイクリン遊離塩基、14.3kgのエタノール(EtOH)及び0.18kgの水を混合し、周囲温度で撹拌した。次に、周囲条件下でエタノール性HCl水溶液を混合物に添加した。次いで、混合物を低速撹拌下で2〜8時間0℃に徐々に冷却し、濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを冷エタノールで洗浄し、40℃未満で乾燥させた。
【０２２５】
このステップは、1kgの投入されたサレサイクリン遊離塩基に対しておよそ1kgのサレサイクリン塩酸塩を生成した。
【０２２６】
[実施例2]
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法-スキーム2
ステップ1
8.0〜8.5kgのトリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)(TFA)を、15℃±5℃で好適な窒素パージ反応器に投入した。温度を15℃±5℃に維持しながら、0.98〜1.02kg(2.36〜2.46モル)のサンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド)を添加した。サンサイクリンの完全な溶解が視覚的に検証されたら、溶液を5℃±5℃に冷却した。次に、0.60〜0.65kg(2.83〜3.05モル)のN-ヨードスクシンイミド(NIS)を添加し、溶液を約1時間撹拌した。溶液を17℃〜23℃に徐々に加熱し、HPLCにより反応の完了が検証されるまで(4.0%(面積%)以下)撹拌した。次に、TFAを真空下で28℃未満の温度で蒸留した。蒸留が完了したら、残渣を15℃〜20℃に冷却し、撹拌下で0.9kg超のイソプロピルアルコールを添加した。次に、10℃〜20℃の間の温度を維持しながら、10kg超のテトラヒドロフラン(THF)を溶液に徐々に添加した。次いで、沈殿物の形成が視覚的に観察されるまで、溶液を10℃〜20℃で撹拌した。溶液を-8℃〜-5℃に冷却し、その温度で2〜8時間保持し、沈殿生成物を形成させた。沈殿生成物を濾過し、事前に冷却された(-5℃〜0℃)THFで洗浄した。得られた湿潤生成物を、7.0%w/w以下の乾燥後の損失(LOD)限界に達するまで、真空下で30℃以下で乾燥させた。
【０２２７】
このステップは、1kgの投入されたサンサイクリンに対しておよそ0.60〜1.51kgの7-ヨードサンサイクリンを生成した。
【０２２８】
ステップ2
0.32〜0.36kgの炭酸ナトリウム、0.12〜0.15kgのセルロース又はSiO2、及び2.10〜2.45kgのN-メチルピロリドン(NMP)を、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入し、得られた懸濁液を25℃±5℃で撹拌した。酸素含有量が1000ppb以下となるまで、R1を窒素でパージした。次に、温度を25℃±5℃に維持しながら、R1に0.0075〜0.0085kgのトリフェニルホスフィン(PPh3)を、続いて0.98〜1.02kg(1.50〜1.56モル)の7-ヨードサンサイクリンを投入した。次に、1000ppb未満の酸素含有量を維持しながら、0.0022〜0.0034kgのビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2、0.26%±0.05%、モル/モル)をR1に添加した。次いで、R1の内容物を、真空下で25℃±5℃の別の清浄な反応器(R2)に移した。R2の酸素含有量は、1000ppb未満に制御した。0.20〜0.24kg(1.72〜2.06モル)のトリエチルシラン(Et3SiH)をR2に加え、反応器を一酸化炭素(CO)で約5±0.5バールまで加圧した。次いで、懸濁液を約75℃±5℃に徐々に加熱し、HPLCにより決定されるように(0.8%(面積%)以下)反応が完了するまで撹拌した。反応の完了後、溶液を別の清浄な反応器(R3)内に高温で濾過した。次いで、0.13〜0.15kgのセルロース又はSiO2をR3に投入し、撹拌下で温度を45℃±5℃に調節した。次に、温度を45℃±5℃に維持しながら、5.75〜5.85kgの精製水をR3に投入し、溶液を撹拌し、その後濾過した。次いで、濾過した溶液を20℃±5℃に冷却し、約50%の硫酸(H2SO4)溶液を7.4±0.2のpH値に達するまで添加した。1.95〜2.0kgのエタノール(EtOH)を添加しながら、溶液を撹拌した。少なくとも2時間、20℃±5℃で撹拌を継続した。撹拌後、溶液を濾過し、生成物を0.75〜0.85kgのEtOHで、続いて0.95〜1.05kgの精製水で洗浄した。得られた湿潤生成物を、5.7〜5.8kgの精製水でスラリー化し、20℃〜25℃で撹拌した。次に、スラリーを濾過し、ケーキを得た。次いで、R3及びケーキを0.90〜1.10kgの精製水で洗浄した。次に、ケーキを0.55〜0.65kgのEtOHで洗浄し、5%以下の乾燥後の損失(LOD)に達するまで、50℃以下で乾燥させた。
【０２２９】
このステップは、1kgの投入された7-ヨードサンサイクリンに対しておよそ0.402〜0.536kgの7-ホルミルサンサイクリンを生成した。
【０２３０】
ステップ3a
0.98〜1.02kg(2.21〜2.30モル)の7-ホルミルサンサイクリン、0.49〜0.52kg(8.133〜8.48モル)のジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基の冷(2℃〜8℃)溶液(1kg±0.05kgのDMHA HClを3.20kg±0.05kgのメタノール、及び1.70〜1.80kgのメタノール中30%ナトリウムメトキシド溶液に溶解することにより調製)並びに2.75〜2.85kgのメタノール(MeOH)を、好適な窒素パージ反応器に投入し、混合物を-5℃〜-14℃に冷却し、深緑色の懸濁液を得た。-5℃〜-14℃の間の温度を維持しながら、10.55〜11.00モルのシュウ酸溶液(0.95kg〜1.0kgの無水シュウ酸を1.1kg〜1.2kgのメタノールに溶解することにより調製)を、撹拌下で懸濁液に徐々に添加した。次に、同じ内部温度(-5℃〜-14℃)を維持しながら、2.97〜3.14モルのジメチルアミノボラン(DMAB)溶液(1.1〜1.2kgのメタノールに0.175〜0.185kgのDMABを溶解することにより調製)を溶液に添加した。HPLCにより決定されるように(1.7%(%面積)以下)反応が完了するまで、内容物を-5℃〜-14℃で撹拌した。温度を0℃未満に維持しながら、0.35〜0.45kgの無水シュウ酸固体を懸濁液に添加し、懸濁液を0℃±5℃でおよそ1時間撹拌した。次に、0℃±5℃の内部温度を維持しながら、2.2kg超の量のアセトンを徐々に添加して反応をクエンチした。懸濁液を最低2時間撹拌し、次いで濾過し、ケーキを得た。次いで、反応器及びケーキを2.4kg超の冷アセトンで洗浄してから、湿潤ケーキを速やかに工程の次のステップ(ステップ3b)に使用するか、又は湿潤ケーキを2℃〜8℃で最大3日間保存した。
【０２３１】
ステップ3b
ステップ3aからの粗シュウ酸塩を、好適な反応器に投入した。15℃〜25℃の間の温度を維持しながら、0.26〜0.29kgのセルロース及び9kg超のジクロロメタン(DCM)もまた反応器に投入し、得られた懸濁液のpHを、28%水酸化アンモニウム(NH3(aq.))及び/又は36%塩酸(HCl)で8.1±0.2に調節した。次に、8kg超の精製水及び0.37〜0.75kgのメタノールを反応器に投入し、懸濁液を撹拌した。次いで、得られた生成物塊を濾過し、ケーキを1.8〜2.7kgのジクロロメタンで洗浄した。得られた溶液のpHを、7.9±0.2に調節した。溶液を撹拌下で30℃±5℃に加熱し、静置して相分離させた。有機相を好適な反応器内に収集し、水相をジクロロメタンで抽出して分離した。合わせた有機相を5kg超の水で洗浄し、水相を再びジクロロメタン(1kg超)で抽出して分離した。合わせた有機相を、20℃±5℃の内部温度を超えないように真空下で蒸留し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。濃縮された有機相を3kg超のアセトンと混合し、真空下で20℃±5℃で蒸留した。同等量のアセトンを使用して、この溶媒交換手順を合計3回反復した。蒸留後、3.2kg超のアセトン及び0.8kg超の精製水を、20±5℃での撹拌下で残渣に投入した。次いで、溶液を0℃±5℃に徐々に冷却し、結晶化生成物が形成されるまでゆっくりと撹拌した。次いで、結晶化生成物を濾過し、事前に冷却されたアセトン(約0.75kg)で2回洗浄した。得られた湿潤ケーキを、6.0%以下のLODに達するまで、真空下で30℃以下の温度で乾燥させた。
【０２３２】
このステップは、1kgの投入された7-ホルミルサンサイクリンに対しておよそ0.385〜0.748kgのサレサイクリン遊離塩基を生成した。
【０２３３】
ステップ4
0.98〜1.02kgのサレサイクリン遊離塩基、14.0〜14.6kgのEtOH及び0.15〜0.21kgの精製水を、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入し、20℃±5℃で撹拌した。別個の反応器(R2)に、0.29〜0.35kgのEtOHを投入し、-5℃±3℃に冷却した。次に、36%塩酸(HCl)(約0.07〜0.11kg)を撹拌下でR2に加えた。上記のR2からの事前に冷却されたエタノール性塩酸溶液を、撹拌下で20℃±5℃でR1に移した。追加の事前に冷却されたエタノール性塩酸溶液(約1.25kg〜1.35kg;0.28〜0.30kgの36%HClを0.61〜1.21kgのエタノールに溶解することにより調製)を、20℃±5℃の温度を維持しながらR1に徐々に投入した。次に、溶液をゆっくり撹拌しながら0℃±5℃に徐々に冷却した。0℃±5℃の温度に達したら、撹拌を0℃±5℃で最低2時間維持した。次いで、溶液を濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを事前に冷却されたエタノール(3kg以上)で洗浄し、1.7%以下のLOD、及びカールフィッシャー滴定法により決定されるように1.0%以下の水含有量に達するまで、真空下で40℃以下で乾燥させた。
【０２３４】
このステップは、1kgの投入されたサレサイクリン遊離塩基に対しておよそ0.7〜1kgのサレサイクリン塩酸塩を生成した。
【０２３５】
[実施例3]
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ3bの再処理手順
サレサイクリン遊離塩基(ステップ3b中間体)が98%以上の中間体リリース純度仕様に適合しなかった場合、並びに/又は不純物、例えば7-ホルミルサレサイクリン(1.0%超)、7-メトキシイミノメチル(1.0%超)及びサンサイクリン(1.0%超)が検出された場合、以下の手順を実施した。
【０２３６】
約3.50〜3.80kgのトリフルオロ酢酸を、10℃〜20℃の好適な反応器に投入した。次いで、サレサイクリン遊離塩基のバッチ(約1kg±0.5kg)を反応器に加え、続いて0.95〜1.05kgの水を加え、20℃〜25℃で4〜6時間撹拌した。次いで反応器に、約0.98〜1.2kgのイソプロパノールを添加し、約8.5〜9kgのテトラヒドロフランを20℃〜25℃で反応器に添加し、最低2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃〜5℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌し、濾過し、湿潤ケーキを得た。次いで、湿潤ケーキを事前に冷却された(0℃〜5℃)テトラヒドロフラン(約1.2kg〜1.5kg)で2回洗浄し、粗シュウ酸塩の湿潤ケーキを単離した。次いで、粗シュウ酸塩の湿潤ケーキを別の反応器に移し、粗シュウ酸塩の投入量に基づいて同等量の試薬及び溶媒を使用してステップ3b(上記)に従った。
【０２３７】
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明されたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更が行われてもよく、また均等物で置換されてもよいことが、当業者には理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、物質組成、工程、工程ステップ(複数可)を、本発明の目的の趣旨及び範囲に適合させるために、多くの修正が行われてもよい。そのような修正は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2021520385.tif 000032
【国際調査報告】
2021520385.tif 000033
2021520385.tif 000034
2021520385.tif 000035