(57)【要約】  本開示は、１）Ｇタンパク質共役型エストロゲン受容体活性を調節する、特定の結晶形態、塩、および共結晶を含む、エナンチオマー的に精製された化合物ＳＲＲ  Ｇ−１、またはその誘導体、２）エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬および化粧品組成物、および３）ヒトおよび動物において、これらの受容体を介して媒介される病状および状態ならびに美容上の状態を処置または予防する方法、ならびにそれらの関連する方法を提供する。
2021532148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021532148.tif 000043
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの式を含む化合物またはその誘導体であって、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンまたはその誘導体のキラル純度が、約９０％以上である、化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＸＲＰＤ分析の証拠によると結晶性であるか、ＸＲＰＤ分析の証拠によると非晶質であるか、または結晶性材料および非晶質材料の混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン、またはその誘導体のキラル純度が、その反対のエナンチオマーを実質的に含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、から選択されるか、非晶質であるか、またはそれらの組み合わせ、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、またはそれらの組み合わせ、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１０．８１、約１３．０２、約１４．６６、約１４．７９、約１６．２３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
その誘導体が、塩または共結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
その誘導体が、ベンゼンスルホン酸を用いて、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて、エタン−１，２−ジスルホン酸を用いて、塩酸を用いて、メタンスルホン酸を用いて、ナフタレン−２−スルホン酸を用いて、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸を用いて、硫酸を用いて、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて、またはそれらの組み合わせを用いて形成された塩または共結晶から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
その誘導体が、ベンゼンスルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
その誘導体が、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
その誘導体が、ナフタレン−２−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、化粧品として許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む化粧品組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体を対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、がん、子宮内膜炎、前立腺炎、多嚢胞性卵巣症候群、尿失禁、ホルモン関連障害、聴覚障害、ほてり、多汗症、高血圧、脳卒中、虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、肥満、インスリン抵抗性、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、更年期障害の症状、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、リンパ増殖性疾患、骨髄増殖性疾患、好酸球増加症、組織球増殖症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身性肥満細胞症、静脈血栓症、塞栓症、うつ病、不眠症、不安、神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、タンパク尿性腎疾患、血管疾患、および胸腺萎縮、からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
性交後の妊娠の可能性を予防または低減する方法であって、治療有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
対象がヒトまたは動物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする対象における２型糖尿病を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体を対象に投与することを含む方法。
【請求項２１】
がんが、生殖がん、ホルモン依存性がん、白血病、大腸がん、前立腺がん、乳がん、卵巣癌、子宮内膜がん、子宮癌肉腫、胃がん、直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮頚がん、子宮体がん、卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、脳／ＣＮＳがん、頭頸部がん、咽頭がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、多発性骨髄腫、黒色腫、急性白血病、リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔／咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、腎臓がん、リンパ腫、バーキットリンパ腫、肉腫、血管肉腫、膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、およびメルケル細胞癌、からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象における皮膚色素沈着を増加させる、または皮膚色素沈着の喪失を予防するまたは好転させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体を対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする対象における皮膚保護の方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体を、対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
抗肥満剤、免疫療法剤、化学療法剤、標的キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗感染症剤、ブロモドメイン阻害剤、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の化合物またはその誘導体。
【請求項２５】
疾患もしくは障害を引き起こしている、または疾患もしくは障害に関与しているがんまたは細胞が、ＧＰＥＲを発現する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象における、がんを処置または予防する、がんの再発を予防する、またはがんの進行を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体を対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益
本発明は、国立衛生研究所の国立癌研究所により付与された助成金番号２Ｒ４４ＣＡ２２８６９５−０２に基づく米国政府の支援によってなされたものである。米国政府は、本発明にある特定の権利を有する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の実施形態は、Ｇタンパク質共役型エストロゲン受容体（ＧＰＥＲ）のエナンチオマー的に精製されたアゴニスト、エナンチオマー的に精製された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ）ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物、ならびにそれを必要としている対象において病態および状態を処置する方法、ならびにＧＰＥＲ受容体を介して媒介される病態および状態を処置する方法に関する。
エストロゲンは、体全体の複数の複雑な生理学的応答を媒介する。この応答は、受容体へのエストロゲンの結合を介して媒介される。古典的な受容体は、エストロゲンなどのステロイドに結合し、転写因子として機能する可溶性の細胞質／核タンパク質である。これらの受容体は、転写活性を媒介するエストロゲン受容体アルファおよびベータ（２つの密接に関連するタンパク質）として知られている。ＧＰＥＲは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体であり、エストロゲンにも高い親和性（Ｋd約６ｎＭ）で結合し、環状アデノシン一リン酸シグナル伝達、カルシウム動員、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸産生を含む、迅速な細胞応答を媒介する。
【０００３】
発症、進行、および／または治療への応答が、ＧＰＥＲシグナル伝達の内因性および／または薬理学的活性化によって影響を受ける場合がある疾患としては、がん（がんの予防、がんの再発の予防、およびがんの進行の阻害を含み；特に黒色腫、膵臓、リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、非小細胞肺がん、乳がん、生殖および他のホルモン依存性がん、白血病、結腸がん、前立腺、膀胱がん）、子宮内膜炎、前立腺炎、多嚢胞性卵巣症候群、膀胱制御を含む生殖（泌尿生殖器）、ホルモン関連障害、聴覚障害、ほてりおよび多汗症を含む心血管疾患、高血圧、脳卒中、肥満、糖尿病、骨粗鬆症、血液疾患、血管疾患、または中でも静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症などの状態、ならびにうつ病、不眠症、不安、神経障害、多発性硬化症を含む、中枢および末梢神経系の障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、ならびに炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（シリアック病）および関連する腸の障害、が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】ＳＳＲ  Ｇ−１ジクロロメタン溶媒和物の原子変位楕円体図を示す。
【図２】結晶ａ軸に沿って見たパッキング図を示す。
【図３】結晶ｂ軸に沿って見たパッキング図を示す。
【図４】結晶ｃ軸に沿って見たパッキング図を示す。
【図５】一次元水素結合ネットワークを示す。
【図６】標識キラル中心を有するＳＲＲ  Ｇ−１を示す。
【図７】単結晶構造から生成されたＳＲＲ  Ｇ−１ジクロロメタン溶媒和物の計算によるＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ａの原子変位楕円体図を示す。
【図９】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ａの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ａ、Ｂ、およびＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ａのサーモグラムを示す。
【図１２】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態ＡのＤＶＳ等温線を示す。
【図１３】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ｂの原子変位楕円体図を示す。
【図１４】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ｂの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ｂのサーモグラムを示す。
【図１６】混合物ＳＲＲ  Ｇ−１  形態ＢおよびＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１７】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態ＣのＸＲＰＤインデクシング結果を示す。
【図１８】ＳＲＲ  Ｇ−１  形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１９】ｐＨ溶解度試験（Ｉ／ＩＩ）後の残留固体のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
【図２０】ｐＨ溶解度試験（ＩＩ／ＩＩ）後の残留固体のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
【図２１】生体関連培地におけるＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基の溶解度を示す。
【図２２】ＳＧＦにおける溶解度試験後のＳＲＲ  Ｇ−１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
【図２３】ＦａＳＳＩＦにおける溶解度試験後のＳＲＲ  Ｇ−１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
【図２４】ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験後のＳＲＲ  Ｇ−１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
【図２５】ＳＲＲ  Ｇ−１塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６】ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａの原子変位楕円体図を示す。
【図２７】ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２８】ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを示す。
【図２９】ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａのインデクシング結果を示す。
【図３０】５〜１９°（２θ）で示されるＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを示す。
【図３２】ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａのインデクシング結果を示す。
【図３３】ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを示す。
【図３４】ＹＵＭＭ１．７黒色腫細胞を使用する増殖アッセイの結果を示す。このアッセイでは、細胞を、５００ｎＭのラセミ混合物（Ｇ−１）、またはＧ−１の単一エナンチオマー、すなわちＳＲＲ  Ｇ−１およびＲＳＳ  Ｇ−１により処理した。点線は開始細胞集団数を示す。ｎ＝群あたり５反復。＊はｐ＜０．０５を示す、エラーバー＝±ｓ．ｄ。
【図３５】ＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基を投与されたラットにおけるＳＲＲ  Ｇ−１の血漿濃度を示す。
【図３６】ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲ  Ｇ−１の血漿濃度を示す。
【図３７】ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲ  Ｇ−１の血漿濃度を示す。
【図３８】ＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基、ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩、およびＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲ  Ｇ−１の血漿濃度の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義
本発明で使用する場合、下記の用語は示された意味を有する。
本発明の化合物、組成物および方法を説明する前に、本発明は、記載された特定のプロセス、製剤、化合物、組成物、または方法論に限定されず、これらは変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書の実施形態の範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここで説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本明細書の実施形態が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０００６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことにもまた留意されたい。
本発明で使用する場合、「約」という用語は、それが使用されている数のプラスまたはマイナス２０％の数値を意味する。したがって、約５０％とは、４０％〜６０％の範囲を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が移行句として使用される実施形態または特許請求の範囲において、そのような実施形態はまた、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で置き換えることを想定することができる。
【０００７】
本明細書で使用する場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、化合物、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求の範囲に記載された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、化合物、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求の範囲に記載された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味し、かつ特定の実施形態または請求項の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない追加の要素、ステップまたは成分を含んでもよい。例えば、明記された状態（例えば、がんおよび／または肥満）を処置する製剤または方法における唯一の活性成分は、特定の実施形態または請求項において具体的に列挙された治療薬である。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「その誘導体」という用語は、それが参照する化合物の任意の分子形態を指し、その塩、その薬学的に許容される塩、そのエステル、その遊離塩基、その溶媒和物、その水和物、そのＮ−オキシド、その包接化合物、そのプロドラッグ、その同位体（例えば、トリチウム、重水素）、それらの共結晶、および前述の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
本明細書に開示される化合物には、非対称中心が存在する。これらの中心を、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示す。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態を含むすべての立体化学的異性体形態、およびそれらの混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の調製、それに続く分離、例としてジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離または再結晶によって、クロマトグラフィー技術、すなわちキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって、または当技術分野において既知である任意の他の適切な方法によって、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当技術分野において既知の技術によって作製および分離することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物すべてを含む。さらに、化合物は互変異性体として存在する場合があり；互変異性体すべて、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態ならびに薬学的に許容される溶媒、例として水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられている。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「キラル純度」および「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）という用語は互換性があり、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差の測定値を指す場合があり、ほとんどの場合、百分率として表される。％エナンチオマー過剰率は、式：
％ｅｅ＝｜Ａ−Ｂ｜×１００
（式中、ＡおよびＢは、Ａ＋Ｂ＝１となる混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率である。）により決定してもよい。ラセミ混合物のエナンチオマー過剰率は０％であるが、完全に純粋な単一のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率は１００％である。一例として、Ｒ異性体が７０％、Ｓが３０％の試料では、エナンチオマー過剰率は４０％になる。これはまた、４０％の純粋なＲと６０％のラセミ混合物（これは、全体の組成に３０％のＲと３０％のＳとを与える）との混合物と考えることができる。
【００１０】
本明細書で単独でまたは組み合わせて使用される「実質的に含まない」という用語は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、またはその他の化学分析方法、などの分析方法の定量化の範囲内に異性体が存在しないことを指す。
【００１１】
本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、患者の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの塩または共結晶を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol. 66(1), 1-19は、代表的な薬学的に許容される塩を詳細に説明している。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩または共結晶であり、好ましくは、ハロゲン酸塩、例として臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩；無機酸塩、例として、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩；有機酸塩、例として、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩；ならびにアミノ酸塩、例としてアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、硫酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される酸付加塩または共結晶である。薬学的に許容される塩は、一酸もしくは二酸付加塩、例として、二塩酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩、または二有機酸塩であってもよい。薬学的に許容される塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿についての予想されるまたは既知の選好に基づいて選択する必要のないキラルまたはアキラル試薬として使用される。
【００１２】
本明細書で使用される「治療的に許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義されたように治療的に許容される、本明細書に開示される化合物の塩または共結晶または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に、または治療的に許容される塩の代わりにある塩を使用することによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩、が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル（ｓｔｅｒｙｌ）；および臭化ベンジルおよびフェネチル、で四級化することができる。治療的に許容される付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては、無機酸、例として塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例としてシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が挙げられる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
【００１３】
本発明で使用する場合、「患者」および「対象」という用語は互換性があり、本発明の化合物により処置され得る任意の生体を意味すると解釈され得る。したがって、「患者」および「対象」という用語は、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類またはヒトを含み得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、成人、子供、乳児、または胎児である。一部の実施形態では、「患者」または「対象」はヒトである。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、哺乳動物、例としてマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトである。
【００１４】
本明細書で使用される「治療有効量」または「治療用量」という用語は互換性があり、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床専門家によって求められている、臨床的、生物学的または医学的応答を誘発する活性剤または医薬化合物または組成物の量を指す場合がある。臨床的、生物学的または医学的応答としては、例えば、以下、すなわち、（１）疾患、状態または障害の素因を有する場合があるが、疾患、状態もしくは障害の病状または症状をまだ経験または示していない個体における疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患、状態もしくは障害の病状または症状を経験または示している個体におけるその疾患、状態または障害を阻害すること、あるいはその疾患、状態もしくは障害の病状および／または症状のさらなる発現を阻止すること、ならびに（３）疾患、状態もしくは障害の病状または症状を経験または示している個体におけるその疾患、状態または障害を改善すること、あるいは個体が経験または呈した病状および／または症状を好転させること、のうちの１つまたは複数を挙げてもよい。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩または組成物のいずれかを対象に直接投与することを指す。
【００１５】
「処置する」という用語は、特定の障害、疾患または状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、特定の障害、疾患または状態に関連する症状の緩和、および／または特定の障害、疾患、または状態に関連する症状の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）を意味すると解釈され得る。一部の実施形態では、この用語は、障害、疾患または状態の進行を遅らせること、または特定の障害、疾患または状態に関連する症状を緩和することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、障害、または状態のために損なわれた、または失われた機能を回復することを指す。
【００１６】
「予防する」という用語は、特定の障害、疾患または状態を予防すること、および／または特定の障害、疾患または状態の再発を予防することを意味すると解釈され得る。
「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料を含む。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、すべて、正常な機能を損なうヒトもしくは動物の体またはその部分の１つの異常な状態を反映しており、通常、兆候と症状を区別することによって現れ、ヒトまたは動物の生存期間または生活の質を低下させる、という点において、「障害」、「症候群」、および「状態」（病状の場合のように）という用語と一般に同義であることが意図され、これらの用語と互換的に使用される。
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている病状または障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時に、例として、一定の比率の活性成分を有する単一のカプセルもしくは投薬量提示により、または各活性成分についての複数の別個のカプセルにより、これらの治療剤を共投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、同一患者における各タイプの治療剤を連続的に使用することを含み、個々の治療剤の送達は、１〜２４時間、１〜７日、または１週間以上離れている。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記載の状態または障害の処置における薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【００１７】
化合物
多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞ＲおよびＳを、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用する。所与の化学構造に対して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物またはラセミ混合物と呼ばれる。
立体化学的純度は、医薬品の分野において重要であり、この分野では、１０種類の最も多く処方された薬物のうちの８種類がキラリティーを呈する。適切な例は、Ｒ−エナンチオマーよりも１００倍強力であることが知られている、β−アドレナリン遮断剤であるプロプラノロールのＳ−エナンチオマーによって提供される。
【００１８】
本発明の実施形態は、エナンチオマー的に精製されたＧ−１を含む化合物および疾患の処置における使用方法を包含する。Ｇ−１は、エナンチオマーである、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン（以下、「ＳＲＲ  Ｇ−１」または「ＬＮＳ８８０１」と呼ぶ）、および１−（（３ａＲ，４Ｓ，９ｂＳ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン（以下、「ＲＳＳ  Ｇ−１」または「ＬＮＳ８８１２」と呼ぶ）のラセミ混合物である。
【００１９】
【化１】
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エナンチオマー的に精製されたＧ−１は、その１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン  エナンチオマーの方を、対応する１−（（３ａＲ，４Ｓ，９ｂＳ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン  エナンチオマーよりも選択して精製されている。特に記載がない限り、ＳＲＲ  Ｇ１またはその誘導体は、非晶質形態、またはＡ、Ｂ、Ｃなどの任意の結晶性固体形態、またはそれらの組み合わせを含む、任意の物理的形態を含む。
【００２０】
ある特定の実施形態では、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの化合物（「ＳＲＲ  Ｇ−１」とも呼ばれる）またはその誘導体は、約９０％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９１％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９２％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９３％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９４％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９５％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９６％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９７％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９７．５％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９８％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．１％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．２％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．３％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．４％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．５％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．６％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．７％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．７５％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．８％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９１％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９２％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９３％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９４％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９５％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９６％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９７％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９８％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、約９９．９９％以上のキラル純度を有する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、定量化の範囲内でその反対のエナンチオマーを含まない。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、その反対のエナンチオマーを実質的に含まない。
【００２１】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、化合物が、ＸＲＰＤ分析の証拠によると結晶性であるか、ＸＲＰＤ分析の証拠によると非晶質であるか、または結晶性および非晶質材料の混合物である。
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの形態は、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、非晶質、またはそれらの組み合わせ、から選択される。
【００２２】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、またはそれらの組み合わせ、から選択される。
ある特定の実施形態では、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、図１０のＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａである。
【００２３】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの形態は、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、非晶質、またはそれらの組み合わせ、から選択される。
【００２４】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、またはそれらの組み合わせ、から選択される。
【００２５】
ある特定の実施形態では、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａである。ある特定の実施形態では、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ。ある特定の実施形態では、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１０．８１、約１３．０２、約１４．６６、約１４．７９、約１６．２３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ。
【００２６】
ある特定の実施形態では、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂである。ある特定の実施形態では、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１４．１９、約１５．４４、約１９．６７、約２０．８２、約２１．５５、約２２．０５、約２４．６５、約２６．１８、および約２８．１８で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ｂ。ある特定の実施形態では、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約７．６０、約９．７１、約１３．９８、約１４．１９、約１５．４４、約１８．６１、約１９．６７、約２０．８２、約２１．５５、約２２．０５、約２４．６５、約２６．１８、および約２８．１８で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ｂ。
【００２７】
ある特定の実施形態では、１−（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オンの結晶形態は、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃである。ある特定の実施形態では、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約７．６９、約８．６２、約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、約１９．８６、約２０．６０、約２２．０５、および約２２．９８で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ｃ。
【００２８】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体の実施形態のいずれかにおいて、その誘導体は、塩または共結晶である。
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体の実施形態のいずれかにおいて、その誘導体は、ベンゼンスルホン酸を用いて、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて、エタン−１，２−ジスルホン酸を用いて、塩酸を用いて、メタンスルホン酸を用いて、ナフタレン−２−スルホン酸を用いて、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸を用いて、硫酸を用いて、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて、またはそれらの組み合わせを用いて、形成された塩または共結晶から選択される。
【００２９】
ある特定の実施形態では、その誘導体は、ベンゼンスルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である。
ある特定の実施形態では、その誘導体は、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である。
ある特定の実施形態では、その誘導体は、ナフタレン−２−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶である。
ある特定の実施形態では、その誘導体は、ベンゼンスルホン酸を用いて形成された塩または共結晶であり、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約４．２６、約６．５１、約６．７１、約１６．８６、約１８．９２、約１９．９９、約２０．２９、約２０．７５、約２１．４６、約２２．０６、約２２．１２、および約２３．９９で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３０】
ある特定の実施形態では、その誘導体は、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶であり、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．９７、約１１．９８、約１２．６９、約１３．４１、約１６．２３、約１７．７９、約１８．０３、約１８．７７、および約１９．６９で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３１】
ある特定の実施形態では、その誘導体は、ナフタレン−２−スルホン酸を用いて形成された塩または共結晶であり、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約６．１７、約１２．６３、約１２．８４、約１３．７５、約１４．３９、約１６．７９、約１７．０７、約１７．６４、約１９．２２、約１９．４４、約２０．４３、約２１．２６、約２１．７８、約２２．６０、約２３．３８、約２６．０７、および約２７．６３で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３２】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では５００ｎＭの濃度で、ＳＲＲ  Ｇ−１とその反対のエナンチオマーとのラセミ混合物と比較して、ＹＵＭＭ１．７の４日間増殖アッセイにおける細胞増殖の阻害が約２．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約３倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約３．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約４倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約４．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約５．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約６倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約６．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約７倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約７．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約８倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約８．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約９倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約９．５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約１０倍以上増加する。または、これらの値の任意の２つの間の範囲。
【００３３】
ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１の化合物、またはその誘導体は、その反対のエナンチオマーを実質的に含まず、５００ｎＭの濃度で、ＳＲＲ  Ｇ−１とその反対のエナンチオマーとのラセミ混合物と比較して、ＹＵＭＭ１．７の４日間増殖アッセイにおける細胞増殖の阻害が約７．８倍以上増加する。
【００３４】
本明細書に記載のＳＲＲ  Ｇ−１の実施形態のいずれかにおいて、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では５００ｎＭの濃度で、ＳＲＲ  Ｇ−１の反対のエナンチオマーまたはその誘導体と比較して、ＹＵＭＭ１．７の４日間増殖アッセイにおける細胞増殖の阻害が約５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約１０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約１５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約２０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約２５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約３０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約３５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約４０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約４５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約５０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約５５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約６０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約６５倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約７０倍以上増加する。ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体では、細胞増殖の阻害が約７５倍以上増加する。または、これらの値の任意の２つの間の範囲。
【００３５】
ある特定の実施形態では、ＳＲＲ  Ｇ−１の化合物、またはその誘導体は、その反対のエナンチオマーを実質的に含まず、５００ｎＭの濃度で、ＳＲＲ  Ｇ−１の反対のエナンチオマーまたはその誘導体と比較して、ＹＵＭＭ１．７の４日間増殖アッセイにおける細胞増殖の阻害が約３９．５倍以上増加する。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体は、ＲＳＳ  Ｇ−１またはその誘導体と比較して、より大きな所望の薬理活性を有する。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＲＳＳ  Ｇ−１またはその誘導体の存在は、ＳＲＲ  Ｇ−１との併用療法の望ましくない薬理活性に追加されるであろう。
医薬組成物
本明細書の一部の実施形態は、本明細書の実施形態のエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体、および薬学的もしくは美容的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬もしくは化粧品組成物に関する。
【００３６】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態に従って使用するためのエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物は、１つもしくは複数の薬学的もしくは美容的に許容される担体または賦形剤を使用して従来の方法で処方することができる。
【００３７】
担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、好適であるものとして、かつ当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に開示されるエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物は、当技術分野において既知である任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、懸濁、造粒、糖衣錠製造、浮上、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスによって製造してもよい。
【００３８】
エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与、経膣投与、または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適なものが挙げられる。本発明による組成物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示してもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例として、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤を含み得る。錠剤は、当技術分野において周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示してもよい。このような液体調製物は、従来の添加剤、例として懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、または防腐剤を含んでもよい。所望であれば、上記の製剤を、当技術分野において周知の標準的方法を使用して、組成物中の活性成分の持続放出特性を提供するように適合させることができる。
【００３９】
本発明の実施形態であるエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物において、本発明による化合物は、好ましくは薬学的に許容される担体との混合体で処方される。一般に、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物を、経口投与することが好ましいが、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含むある特定の医薬組成物は、好ましくは非経口的に、特に、静脈内または筋肉内剤形により、ならびに他の非経口経路を介して、例として経皮、口腔、皮下、座薬、または吸入もしくは鼻腔内を含む他の経路を介して、投与してもよい。経口剤形は、好ましくは、錠剤またはカプセル（好ましくは、硬質もしくは軟質ゼラチンまたは他のタンパク質もしくはポリマーカプセル）の形態で投与される。エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む静脈内および筋肉内医薬組成物は、好ましくは、滅菌生理食塩水において投与される。もちろん、当業者は、本発明の組成物を不安定することも、それらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路について、本明細書の教示内の製剤を改変して、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む多数の医薬組成物を提供してもよい。
【００４０】
非経口注射に好適なエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルションを含んでもよく、または滅菌注射溶液もしくは分散液中に復元するための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油を含むトリグリセリド、またはオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および／または界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００４１】
エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含むこれらの医薬もしくは化粧品組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および／または分散剤などのアジュバントを含み得る。組成物の微生物汚染の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを加えることによって達成することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む注射用医薬もしくは化粧品組成物の長期吸収は、吸収を遅らせることができる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【００４２】
経口投与用のエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物の固体剤形としては、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、ポリマーガラス内での安定化、脂質型液体中での溶解、固化した液体中での溶解、および自己乳化脂質中での溶解が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な従来の賦形剤（または担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、またはアカシア；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、または炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールまたはグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンまたはベントナイト；および／または（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物、と混合する。カプセルおよび錠剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。
【００４３】
類似タイプのエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む固体医薬組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用して、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物の固体剤形、例として、錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒を、腸溶性コーティングおよび当技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらはまた、不透明化剤を含有してもよく、それらはまた、１つまたは複数の活性化合物を遅延して放出するような組成のものであり得る。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適宜、１つまたは複数の上記の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。
【００４４】
経口投与用のエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例として、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００４５】
そのような不活性希釈剤の他に、組成物としてはさらに、アジュバント、例として湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も挙げることができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールもしくはソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天もしくはトラガント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００４６】
直腸投与または経膣投与用のエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬組成物は、該当する場合、活性剤および任意の追加の化合物を、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解し活性物質を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスなどと混合することによって調製することができる。
局所投与用のエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物の剤形としては、眼、耳または鼻への投与に好適な軟膏、粉末、スプレー吸入剤、および滴薬が挙げられる。化合物を、減菌条件下で、生理学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、および／または噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内であると企図される。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態に従って使用するためのエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物は、少なくとも１つの日焼け止め剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくともサンスクリーンローションをさらに含む。より油性の実施形態では、医薬もしくは化粧品組成物は、処方された日焼け止めもしくはサンスクリーンローション、およびエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む。
エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む活性化合物または医薬もしくは化粧品組成物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に治療有効量で投与することができる。しかし、実際に投与される化合物または組成物の量は、通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物または組成物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【００４８】
一部の実施形態では、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物は、約０．００１％〜約５０％の本明細書に開示される１つもしくは複数の化合物または組成物を含み得る。一部の実施形態では、１つもしくは複数の化合物または組成物は、約０．００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４５％、約０．００１％〜約４０％、約０．００１％〜約３０％、約０．００１％〜約２０％、約０．００１％〜約１０％、約０．００１％〜約５％、約０．０１％〜約５０％、約０．０１％〜約４５％、約０．０１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０１％〜約２０％、約０．０１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０５％〜約５０％、約０．０５％〜約４５％、約０．０５％〜約４０％、約０．０５％〜約３０％、約０．０５％〜約２０％、約０．０５％〜約１０％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約４５％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約５０％、約０．５％〜約４５％、約０．５％〜約４０％、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２０％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約４５％、約５％〜約４０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約４５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３５％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約１５％の量、またはこれらの範囲のうちの１つの範囲内の値である。具体例として、約０．００１％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれら値の任意の２つの間の範囲を挙げてもよい。上記はすべて、組成物の質量百分率を表す。一部の実施形態では、組成物は局所投与に好適である。一部の実施形態では、組成物は経口投与に好適である。一部の実施形態では、組成物は、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与、経鼻投与、局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与、または経腟投与に好適である。
【００４９】
一部の実施形態では、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む化合物または医薬もしくは化粧品組成物は、治療有効量である。一部の実施形態では、治療有効量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲であり得る。具体例としては、例えば、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、または上記に開示された範囲の間の任意の値が挙げられる。
【００５０】
一部の実施形態では、治療有効量は、例えば、処置を行う特定の使用、化合物または組成物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変えることができる。エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む医薬もしくは化粧品組成物中の化合物または組成物の割合もしくは濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む複数の要因に応じて変えることができる。例えば、化合物または組成物は、非経口投与用に、約０．１〜約１０％質量／体積の化合物または組成物を含む生理学的緩衝水溶液で提供することができる。化合物または組成物のいくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物または組成物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムから得られた用量反応曲線から推定することができる。
【００５１】
患者に投与される、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む化合物または医薬もしくは化粧品組成物の量は、投与されているもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変化する。治療用途において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与することができる。
エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１を含む医薬組成物、またはその誘導体を含む医薬組成物のいずれにおいても、本明細書に記載されたものは、１つまたは複数の追加の治療剤を有し得る。
【００５２】
追加の治療剤は、減量薬、血糖降下薬、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、インスリン、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤（ＡＧＩ）、胆汁酸封鎖剤（ＢＡＳ）、交感神経遮断性ドーパミン受容体アゴニスト（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ）、インクレチン、高血圧薬、脂質修飾剤、抗肥満剤、免疫療法剤、化学療法剤、標的キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗感染症剤、ブロモドメイン阻害剤、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００５３】
免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害剤（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、抗ＰＤ−１）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（すなわち、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、抗ＰＤ−Ｌ１）、ＣＴＬＡ−４阻害剤（すなわち、イピリムマブ、抗Ｂ７−１／Ｂ７−２、抗ＣＴＬＡ−４）、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、腫瘍溶解性ウイルス（タリモジェンラヘルパレプベック）、シトシンリン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド、イミキモド、レシキモド、ならびにＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ）（ＴＩＧＩＴ）を標的とする抗体、誘導性共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ３）、Ｔ細胞活性化のＶドメイン含有Ｉｇサプレッサー（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＩＧ  ｓｕｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌａ  ｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ）、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、ならびにそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００５４】
化学療法剤は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ドセタキセル、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、オキサリプラチン、テモゾロミド、タキサン、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
標的キナーゼ阻害剤は、は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ＳＵ６６５６、スニチニブ、ソラフェニブ、セルメチニブ、ルキソリチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、ニロチニブ、ムブリチニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、イブルチニブ、ゲフィチニブ、フォスタマチニブ、エルロチニブ、エルダフィチニブ、ダサチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、コビメチニブ、セツキシマブ、ボスチニブ、ビニメチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アダボセルチブ、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００５５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ジビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
抗感染症剤は、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、テジゾリドホスフェート、（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）、クリンダマイシン、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ＳｅｐｔｒａまたはＢａｃｔｒｉｍ）、テトラサイクリン、バンコマイシン、ダプトマイシン、フルオロキノリン、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００５６】
ブロモドメイン阻害剤は、ＯＴＸ０１５／ＭＫ−８６２８、ＣＰＩ−０６１０、ＢＭＳ−９８６１５８、ＺＥＮ００３６９４、ＧＳＫ２８２０１５１、ＧＳＫ５２５７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＯＤＭ−２０７、ＲＯ６８７０８１０、ＢＡＹ１２３８０９７、ＣＣ−９００１０、ＡＺＤ５１５３、ＦＴ−１１０１、ＡＢＢＶ−７４４、ＲＶＸ−０００２２２、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
使用方法
本明細書に提供されるのは、疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む治療有効量の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。
【００５７】
疾患または障害の処置または予防を必要とする対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、本明細書に記載の、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１またはその誘導体を含む治療有効量の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法において、ＳＲＲ  Ｇ−１による処置は、外科療法、化学療法、抗ＰＤ−１療法、標的分子療法もしくは抗増殖療法、または高周波アブレーション療法から選択される１つまたは複数の追加療法の前に、追加療法と共に、または追加療法の後に、アジュバントとして作用する。
一部の実施形態は、疾患または障害を引き起こしている、または疾患または障害に関与しているがんまたは細胞がＧＰＥＲを発現する方法を説明している。
本明細書に記載の任意の実施形態において、対象は、ヒトまたは動物である。
一部の実施形態では、前記疾患または障害は、がん、子宮内膜炎、前立腺炎、多嚢胞性卵巣症候群、尿失禁、ホルモン関連障害、聴覚障害、ほてり、多汗症、高血圧、脳卒中、虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、肥満、インスリン抵抗性、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、更年期障害の症状、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、リンパ増殖性疾患、骨髄増殖性疾患、好酸球増加症、組織球増殖症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身性肥満細胞症、静脈血栓症、塞栓症、うつ病、不眠症、不安、神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、タンパク尿性腎疾患（ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、血管疾患、および胸腺萎縮、からなる群から選択される。
【００５８】
一部の実施形態は、性交後の妊娠の可能性を予防または低減する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
一部の実施形態は、脂質プロファイルの回復を必要とする対象における脂質プロファイルを回復する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
【００５９】
一部の実施形態は、それを必要とする対象における２型糖尿病を処置または予防する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
【００６０】
２型糖尿病は、６．５％を超えるかまたはそれに等しいＡ１Ｃレベル、１２６ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）量、および２００ｍｇ／ｄＬを超える経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）量、からなる群から選択される一連の特徴によって診断される疾患である。２型糖尿病の対象は、脂質異常症、高血圧、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を発症するリスクがより高い。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、糖尿病の症状を処置する。実施形態では、対象を本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、Ａ１Ｃレベルを６．５％未満、６．４％〜５．７％の間、または５．７未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を、１２６ｍｇ／ｄＬ未満、１２５ｍｇ／ｄＬ〜１１０ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ未満、または１００ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を、２００ｍｇ／ｄＬ未満、１９９ｍｇ／ｄＬ〜１４０ｍｇ／ｄＬの間、または１４０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血圧を、１３０／８０ｍｍＨｇ未満、１２０／８０ｍｍＨｇ未満、１１０／８０ｍｍＨｇ未満、または１００／８０ｍｍＨｇ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血糖値を７０ｍｇ／ｄＬ未満、または５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、脂質異常症、高血圧、またはアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を発症するリスクを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％低下させる。
【００６１】
前糖尿病は、約５．７％〜約６．４％のＡ１Ｃレベル、約１００ｍｇ／ｄＬ〜約１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）量、および約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬの経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）量、からなる群から選択される一連の特徴に基づいて診断される。前糖尿病の対象はまた、耐糖能異常、空腹時血糖異常、またはインスリン抵抗性により診断することができる。前糖尿病の対象は、高血糖、脂質異常症、高血圧、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、心血管代謝疾患、慢性腎臓病、早期腎症、網膜症、心血管疾患、および生体力学的合併症を発症するリスクがより高い。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、前糖尿病の症状を処置する。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、Ａ１Ｃレベルを６．４％未満、または５．７未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を、１２５ｍｇ／ｄＬ未満、１１０ｍｇ／ｄＬ未満、または１００ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を、１９９ｍｇ／ｄＬ未満、または１４０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血圧を、１３０／８０ｍｍＨｇ未満、１２０／８０ｍｍＨｇ未満、１１０／８０ｍｍＨｇ未満、または１００／８０ｍｍＨｇ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血糖値を７０ｍｇ／ｄＬ未満、または５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、高血糖、脂質異常症、高血圧、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、心血管代謝疾患、慢性腎臓病、早期腎症、網膜症、心血管疾患、および生体力学的合併症を発症するリスクを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％低下させる。
【００６２】
Ａ１Ｃ、グルコース、インスリン、ホメオスタシスモデルによるインスリン抵抗性評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、尿中８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルの増加を特徴とする状態によって、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、前糖尿病、または２型糖尿病の診断がなされる。本明細書に記載の状態の対象は、前糖尿病、２型糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、心血管代謝疾患、慢性腎臓病、早期腎症、網膜症、心血管疾患、および生体力学的合併症を発症するリスクがより高い。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、状態を処置する。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、Ａ１Ｃレベルを６．４％未満、または５．７未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を、１２５ｍｇ／ｄＬ未満、１１０ｍｇ／ｄＬ未満、または１００ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を、１９９ｍｇ／ｄＬ未満、または１４０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血圧を、１３０／８０ｍｍＨｇ未満、１２０／８０ｍｍＨｇ未満、１１０／８０ｍｍＨｇ未満、または１００／８０ｍｍＨｇ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、血糖値を７０ｍｇ／ｄＬ未満、または５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。実施形態では、対象を、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体の投与によって処置し、前糖尿病、２型糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、心血管代謝疾患、慢性腎臓病、早期腎症、網膜症、心血管疾患、および生体力学的合併症を発症するリスクを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％低下させる。
【００６３】
実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、減量薬、抗高血糖薬、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、インスリン、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤（ＡＧＩ）、胆汁酸封鎖剤（ＢＡＳ）、交感神経遮断性ドーパミン受容体アゴニスト（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ）、インクレチン、高血圧薬、脂質修飾剤、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００６４】
実施形態では、減量薬は、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｐｒｏｐｒｉｏｎ）、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、フェンテルミン／トピラマート徐放（ＥＲ）、ロルカセリン、ナルトレキソンＥＲ／ブプロピオンＥＲ、およびリラグルチド、からなる群から選択される。実施形態では、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｐｒｏｐｒｉｏｎ）を、２５ｍｇで投与する。実施形態では、フェンジメトラジンを、３５ｍｇまたは１０５ｍｇで投与する。実施形態では、フェンテルミンを、８ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または３７．５ｍｇで投与する。実施形態では、オルリスタットを、６０ｍｇまたは１２０ｍｇで投与する。実施形態では、フェンテルミン／トピラマート徐放を、フェンテルミン３．７５ｍｇ／トピラマート２３ｍｇ、フェンテルミン７．５ｍｇ／トピラマート４６ｍｇ、またはフェンテルミン１５ｍｇ／トピラマート９２ｍｇで毎日投与する。実施形態では、ロルカセリンを、１０ｍｇまたは２０ｍｇで投与する。実施形態では、ナルトレキソンＥＲ／ブプロピオンＥＲを、ナルトレキソン８ｍｇ／ブプロピオン９０ｍｇで投与する。実施形態では、リラグルチドを、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、または３ｍｇで投与する。
【００６５】
実施形態では、血糖降下薬は、メトホルミンおよびアカルボースからなる群から選択される。実施形態では、メトホルミンを、５００ｍｇ、６２５ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、または１グラムで投与する。実施形態では、アカルボースを、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇで投与する。
実施形態では、インスリン増感剤は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンからなる群から選択される。実施形態では、ピオグリタゾンを、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇで投与する。実施形態では、ロシグリタゾンを、２ｍｇ、４ｍｇ、または８ｍｇで投与する。
【００６６】
実施形態では、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、およびデュラグルチドからなる群から選択される。実施形態では、リラグルチドを、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、または３ｍｇで投与する。実施形態では、エキセナチドを、２ｍｇで投与する。実施形態では、アルビグルチドを、３０ｍｇまたは５０ｍｇで投与する。実施形態では、デュラグルチドを、０．７５ｍｇまたは１．５ｍｇで投与する。
実施形態では、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、およびダパグリフロジンからなる群から選択される。実施形態では、エンパグリフロジンを、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇで投与する。実施形態では、カナグリフロジンを、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇで投与する。
実施形態では、インスリンは、インスリンアナログ、基礎インスリンアナログ、中性プロタミンＨａｇｅｄｏｒｎ（ＮＰＨ）、速効型インスリンアナログ、および吸入インスリンからなる群から選択される。
【００６７】
実施形態では、インスリンアナログは、グラルギン、デグルデク、およびデテミルからなる群から選択される。実施形態では、グラルギンを、１００単位または３００単位で投与する。実施形態では、デグルデクを、３０単位、１００単位、２００単位、３００単位、または６００単位で投与する。実施形態では、デテミルを、１００単位または３００単位で投与する。
実施形態では、速効型インスリンアナログは、リスプロ、アスパルト、およびグルリジンからなる群から選択される。実施形態では、リスプロを、５０単位、７５単位、１００単位、３００単位、または１０００単位で投与する。実施形態では、アスパルトを、５０単位、９０単位、２１０単位、３００単位、７００単位、または１０００単位で投与する。実施形態では、グルリジンを、３００単位または１０００単位で投与する。
【００６８】
実施形態では、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシクラミド（トルヘキサミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、およびグリメピリド、からなる群から選択される。実施形態では、アセトヘキサミドを、２５０ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。実施形態では、カルブタミドを、２５０ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。実施形態では、クロルプロパミドを、１００ｍｇまたは２５０ｍｇで投与する。実施形態では、トラザミドを、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇで投与する。実施形態では、トルブタミドを、２５０ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。実施形態では、グリベンクラミドを、５ｍｇで投与する。実施形態では、グリピジドを、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇで投与する。実施形態では、グリメピリドを、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、または８ｍｇで投与する。
【００６９】
実施形態では、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤は、リナグリプチン、サクサグリプチン、およびアログリプチンからなる群から選択される。実施形態では、リナグリプチンを、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、または２５ｍｇで投与する。実施形態では、サクサグリプチンを、２．５ｍｇまたは５ｍｇで投与する。実施形態では、アログリプチンを、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇで投与する。
実施形態では、アルファグルコシダーゼ阻害剤（ＡＧＩ）は、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースからなる群から選択される。実施形態では、アカルボースを、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇで投与する。実施形態では、ミグリトールを、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇで投与する。実施形態では、ボグリボースを、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇで投与する。
【００７０】
実施形態では、胆汁酸封鎖剤（ＢＡＳ）は、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラムからなる群から選択される。実施形態ではコレスチラミンを、８００ｍｇ、１グラム、または４グラムで投与する。実施形態ではコレスチポールを、１グラムまたは５グラムで投与する。実施形態では、コレセベラムを、３７５ｍｇ、６２５ｍｇ、１．８７５グラム、または３．７５グラムで投与する。
実施形態では、交感神経遮断性ドーパミン受容体アゴニストは、ブロモクリプチンメシル酸塩である。実施形態では、ブロモクリプチンメシル酸塩を、０．８ｍｇ、２．５ｍｇ、または５ｍｇで投与する。
実施形態では、高血圧薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、およびチアジド系利尿薬からなる群から選択される。
【００７１】
実施形態では、脂質修飾剤は、エゼチミブ、シンバスタチン、プロタンパク質転換酵素サブチリシン−ケキシン９型セリンプロテアーゼ（ＰＣＳＫ９）のモノクローナル抗体阻害剤、エボロクマブ、アリロクマブ、フィブラート、ナイアシン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびオメガ３脂肪酸、からなる群から選択される。実施形態では、エゼチミブを、１０ｍｇで投与する。実施形態では、シンバスタチンを、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇで投与する。実施形態では、エボロクマブを、１４０ｍｇまたは４２０ｍｇで投与する。実施形態では、アリロクマブを、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇで投与する。実施形態では、ナイアシンを、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１グラムで投与する。
処置有効性は、血中のインスリンレベルを測定することによって評価することができる。通常の空腹時インスリンレベルは、５未満である。約８．０の空腹時インスリンレベルでは前糖尿病の２倍のリスクがもたらされ、約２５の空腹時インスリンでは前糖尿病の約５倍のリスクがもたらされる。実施形態では、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体を、それを必要とする対象に投与することによって、空腹時インスリンレベルを、５未満、８未満、または２５未満に低下させる。
【００７２】
尿中８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αは、酸化ストレス誘発性脂質過酸化の十分に確立されたマーカーである。尿中８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αの上昇は、全身性酸化ストレスの発生を示す。処置有効性は、脂肪組織中の尿中８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αレベルを測定することによって評価することができる。実施形態では、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体を、それを必要とする対象に投与することによって、尿中８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αレベルを低下させる。
処置有効性は、脂肪組織中の酸化ストレスのレベルを測定することによって評価することができる。酸化ストレスを、以下の酵素、すなわち、スーパーオキシドジスムターゼ２（ＳＯＤ２）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ペルオキシレドキシン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アルドケトレダクターゼ、およびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼのうちのいずれかの増加によって測定する。実施形態では、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体を、それを必要とする対象に投与することによって、以下の酵素、すなわち、スーパーオキシドジスムターゼ２（ＳＯＤ２）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ペルオキシレドキシン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アルドケトレダクターゼ、およびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼのうちの１つまたは複数のレベルを低下させる。
【００７３】
処置有効性は、ＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルを測定することによって評価することができる。過栄養時の脂肪組織では、酸化ストレスにより、グルコース輸送チャネル付近のＧＬＵＴ４のカルボニル化を含む、多数のタンパク質の広範な酸化およびカルボニル化が起こり、ＧＬＵＴ４活性が失われる。ＧＬＵＴ４のカルボニル化および酸化による不活性化により、インスリン抵抗性がもたらされる場合がある。実施形態では、本明細書に開示される任意の実施形態による、化合物もしくは組成物、またはそれらの誘導体を、それを必要とする対象に投与することによって、ＧＬＵＴ４カルボニル化のレベルを低下させる。
【００７４】
一部の実施形態は、それを必要とする対象における、がんを処置または予防する、がんの再発を予防する、がんの進行を阻害する、追加の治療の前に癌を縮小させる、または追加の治療の前に循環腫瘍細胞もしくは転移を減少させる方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
一部の実施形態では、前記がんは、生殖がん、ホルモン依存性がん、白血病、大腸がん、前立腺がん、乳がん、卵巣癌、子宮内膜がん、子宮癌肉腫、胃がん、直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮頚がん、子宮体がん、卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、脳／ＣＮＳがん、頭頸部がん、咽頭がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、急性白血病、リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔／咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、腎臓がん、リンパ腫、バーキットリンパ腫、肉腫、血管肉腫、膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、およびメルケル細胞癌、からなる群から選択される。
【００７５】
特定の実施形態では、がんは、黒色腫、大腸がん、非小細胞肺がん、および膵臓がんからなる群から選択される。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における皮膚色素沈着を増加させる、または皮膚色素沈着の喪失を予防または好転させる方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における皮膚保護の方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
【００７６】
一部の実施形態は、それを必要とする対象における皮膚色素沈着を増加させることを含む皮膚保護の方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における皮膚がんから皮膚を保護する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における、皮膚色素沈着を増加させることを含む、皮膚がんから皮膚を保護する方法であって、本明細書に開示される任意の実施形態による、治療有効量の化合物もしくは組成物、またはその誘導体を対象に投与することを含む方法を説明する。
【００７７】
実施形態では、方法は、１つまたは複数の追加の治療剤の共投与を含み得る。実施形態では、共投与は、本明細書に記載の、エナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１もしくはその誘導体を含む同一の医薬組成物の部分、またはエナンチオマー的に精製されたＳＲＲ  Ｇ−１もしくはその誘導体を含む別個の医薬組成物であり得る。実施形態では、共投与は、同時で、実質的に同時で、本明細書に記載の組成物の投与の前または後であり得る。
追加の治療剤は、減量薬、血糖降下薬、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、インスリン、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤（ＡＧＩ）、胆汁酸封鎖剤（ＢＡＳ）、交感神経遮断性ドーパミン受容体アゴニスト（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ）、インクレチン、高血圧薬、脂質修飾剤、抗肥満剤、免疫療法剤、化学療法剤、標的キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗感染症剤、ブロモドメイン阻害剤、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
【００７８】
免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害剤（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、抗ＰＤ−１）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（すなわち、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、抗ＰＤ−Ｌ１）、ＣＴＬＡ−４阻害剤（すなわち、イピリムマブ、抗Ｂ７−１／Ｂ７−２、抗ＣＴＬＡ−４）、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、腫瘍溶解性ウイルス（タリモジェンラヘルパレプベック）、シトシンリン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド、イミキモド、レシキモド、ならびにＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ）（ＴＩＧＩＴ）を標的とする抗体、誘導性共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ３）、Ｔ細胞活性化のＶドメイン含有Ｉｇサプレッサー（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＩＧ  ｓｕｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌａ  ｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ）、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、ならびにそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
【００７９】
化学療法剤は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ドセタキセル、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、フォリン酸、オキサリプラチン、テモゾロミド、タキサン、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
標的キナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ＳＵ６６５６、スニチニブ、ソラフェニブ、セルメチニブ、ルキソリチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、ニロチニブ、ムブリチニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、イブルチニブ、ゲフィチニブ、フォスタマチニブ、エルロチニブ、エルダフィチニブ、ダサチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、コビメチニブ、セツキシマブ、ボスチニブ、ビニメチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アダボセルチブ、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ジビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
【００８０】
抗感染症剤は、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、テジゾリドホスフェート、（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）、クリンダマイシン、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ＳｅｐｔｒａまたはＢａｃｔｒｉｍ）、テトラサイクリン、バンコマイシン、ダプトマイシン、フルオロキノリン、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
【００８１】
ブロモドメイン阻害剤は、ＯＴＸ０１５／ＭＫ−８６２８、ＣＰＩ−０６１０、ＢＭＳ−９８６１５８、ＺＥＮ００３６９４、ＧＳＫ２８２０１５１、ＧＳＫ５２５７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＯＤＭ−２０７、ＲＯ６８７０８１０、ＢＡＹ１２３８０９７、ＣＣ−９００１０、ＡＺＤ５１５３、ＦＴ−１１０１、ＡＢＢＶ−７４４、ＲＶＸ−０００２２２、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。
【実施例】
【００８２】
実験セクション
スキーム１
【化２】
2021532148.tif 000004
Ｇ−１の合成は、Org. Biomol. Chem., 2010,8, 2252-2259に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれ、スキーム１に示されている。無水アセトニトリル（２．０ｃｍ3）中の触媒量のＳｃ（ＯＴｆ）3（０．４９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｃｍ3）中の６−ブロモピペロナール（２．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｐ−アミノアセトフェノン（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタジエン（３．３０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度（約２３℃）で２．０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）を使用する分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ−１（４．０３ｇ、９８％、ｄ．ｒ．＝９４：６）を白色固体として得た。微量のジアステレオマーを、再結晶によって実質的に除去し、ＳＲＲ  Ｇ−１とＲＳＳ  Ｇ−１とのラセミ混合物を得た。
【００８３】
（実施例１）
ＳＲＲ  Ｇ−１およびＲＳＳ  Ｇ−１エナンチオマーの単離
Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した、高度に精製されたＧ−１の試料、すなわち，（±）１−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−イル）エタン−１−オン（純度９９．４％）から始め、この材料を、９０：１０：０．１（体積／体積／体積）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール／ジエチルアミン中に溶解し、Ｃｈｒｉａｌｐａｋ１Ａ樹脂を充填したカラムを使用した分取クロマトグラフィーにかけた。溶出は９０：１０：０．１（体積／体積／体積）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール／ジエチルアミンを用いて行い、各エナンチオマーに対応する画分を収集し、濃縮して固体にした。単結晶Ｘ線構造解析により、早期に溶出するエナンチオマーが、ＳＲＲ  Ｇ−１エナンチオマーであると決定した。
【００８４】
（実施例２）
ＳＲＲ  Ｇ−１多形スクリーニング
実施例１に従って調製されたＳＲＲ  Ｇ−１から始めて、固体のスラリーから単離された固体、または溶液の急速および緩慢蒸発による固体、ならびに冷却による固体を分析する多形スクリーニング研究を行った（表１）。形態Ａと呼ばれる無水形態と形態Ｂと呼ばれるモノジクロロメタン溶媒和物の２つの結晶形態を特定した。高温にさらされると、形態Ｂの結晶形態が脱溶媒和して形態Ｃの結晶形態を形成する。非晶質材料を、２つの異なる方法で精製されたＳＲＲ  Ｇ−１から生成した；ＳＲＲ  Ｇ−１のジエチルエーテル溶液を迅速蒸発させるか、またはＳＲＲ  Ｇ−１のジクロロメタン溶液（の溶液）から回転蒸発させる。
【００８５】
【表１】
2021532148.tif 000005
2021532148.tif 000006
【００８６】
ＳＲＲ  Ｇ−１の単結晶構造決定（形態Ｂ）
実施例１に従って調製したＳＲＲ  Ｇ−１から始めて、好適な単結晶をジクロロメタン溶液から成長させ、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。構造を決定することに成功した。
【００８７】
蒸発ステップ後、ジクロロメタンの溶液から単結晶を生成した。およそ０．１９×０．１４×０．０３ｍｍ3の寸法の無色薄板状物を、ランダム配向でポリマーループに取り付けた。予備検査およびデータ収集を、銅アノードマイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（Ｃｕ  Ｋα  λ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ  Ｐｉｌａｔｕｓ３  Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。データ収集のためのセル定数および配向マトリックスを、３．４９２０°＜θ＜７７．１９１０°の範囲の６９７９反射の設定角度を使用した最小二乗法精密化によって得た。空間群を、プログラムＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯによって、Ｐ２1２1２1（国際表記一覧表  １９番）であると決定した。データを、室温で１５５．１３２°の最大回折角（２θ）まで収集した。
【００８８】
フレームを、ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯにより積算した。合計１０１１９反射を収集し、そのうち４３６８が特有のものであった。ローレンツおよび偏光補正をデータに適用した。Ｃｕ  Ｋα線について線形吸収係数は５．１４４ｍｍ-1である。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯを使用して経験的吸収補正を適用した。透過係数は０．６７６〜１．０００の範囲であった。等価の反射強度を平均化した。平均化の一致因子（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）は、強度に基づいて３．４％であった。
構造を、ＳＨＥＬＸＴを使用して直接法によって解析した。残りの原子は、後続の差フーリエ合成により位置を決定した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４を使用して精密化した。ＳＲＲ  Ｇ−１の水素原子を、独立して精密化した。ジクロロメタンの水素原子は精密化に含まれていたが、それらが結合している原子に乗るように拘束した。構造を、関数：
【００８９】
【数１】
2021532148.tif 000007
を最小化することにより、完全行列最小二乗法にて精密化し、
ここで、重みｗは１／［σ2（Ｆo2）＋（０．０４６４Ｐ）2＋（０．１９０５Ｐ）］（式中、Ｐ＝（Ｆo2＋２Ｆc2）／３）として定義される。散乱因子は、「国際結晶学データ集（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）」から採用した。精密化に使用された４３６８反射のうち、強度が不確かさの２倍より大きい［Ｉ＞２σ（Ｉ）］、４０７１反射のみを、フィット残差Ｒの計算に使用した。精密化の最終サイクルには３３４の変数パラメーターが含まれ、拘束０であり、
【００９０】
【数２】
2021532148.tif 000008
の、それぞれ重み付けのない一致因子および重み付した一致因子で最終サイクルを収束させた。単位重み（適合度）の観測値の標準偏差は１．０７であった。最終差フーリエにおける最高ピークは、電子密度が０．３９８ｅ／Å3であった。最小負ピーク値は−０．４３８ｅ／Å3であった。
【００９１】
計算によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。ＭＥＲＣＵＲＹ、ならびに単結晶データからの原子座標、空間群および単位胞パラメーターを使用して、Ｃｕ線についての計算によるＸＲＰＤパターンを生成させた。原子変位楕円体およびパッキング図原子変位楕円体図を、ＭＥＲＣＵＲＹを使用して作成した。原子を５０％確率異方性熱的楕円体として表している。パッキング図および追加の図をＭＥＲＣＵＲＹにより生成した。水素結合は、破線で表す。キラル中心の評価を、ＰＬＡＴＯＮを使用して実施した。絶対配置は、分子キラリティー指定則を使用して評価する。
【００９２】
結晶系は直方晶系であり、空間群はＰ２1２1２1である。セルパラメーターおよび計算による体積は：ａ＝６．４３１５６（１０）Å、ｂ＝１３．０７５２（２）Å、ｃ＝２５．２９４１（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝２１２７．０９（６）Å3、である。標準不確かさは、結晶学的括弧表記で書かれおり、例えば、０．１２３（４）は０．１２３±０．００４に相当する。式量は４９７．２０ｇ  ｍｏｌ-1、Ｚ＝４であり、計算による密度は１．５５３ｇ  ｃｍ-3になる。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターのさらなる詳細は、表２にまとめられている。得られた構造の品質は、のフィット残差Ｒ  ０．０３４８（３．４８％）によって示されるように、高い。２％〜６％の範囲のＲ因子は、最も確実に決定される構造であると言われている。
【００９３】
【表２】
2021532148.tif 000009
【００９４】
ＳＳＲ  Ｇ−１ジクロロメタン溶媒和物の原子変位楕円体図を図１に示す。単結晶構造の非対称単位において観察された分子は、ＳＳＲエナンチオマーの提案された分子構造と一致している。図１に示す非対称単位には、１つのＳＳＲ  Ｇ−１分子および１つのジクロロメタン分子が含まれている。
ａ、ｂ、およびｃの結晶軸に沿って見たパッキング図を、それぞれ図２〜４に示す。図５に示すように、アミンから、隣接する分子のカルボニルへの水素結合により、ｂ軸に沿って１次元の水素結合ネットワークが生成される。
【００９５】
絶対構造は、結晶によるＸ線異常散乱の分析を通じて決定することができる。異常散乱は、フリーデル対間の強度差によって評価される。反射データをθmaxまで測定した場合、フリーデルカバレッジは９５％であった。フラックパラメーターとして知られる精密化パラメーターｘは、反転双晶の２つの構成成分の相対的存在量をコード化する。この構造は、精密化モデルを１−ｘの割合、およびそれを反転したものをｘ含む。低い標準不確かさが得られた場合、フラックパラメーターは、解析した構造が正しい場合は０に近く、反転モデルが正しい場合には１に近いはずである。図１に示すＳＳＲ  Ｇ−１ジクロロメタン溶媒和物の構造の測定されたフラックパラメーターは−０．０１８であり、標準不確かさは０．０１３であり、これは反転を識別する力が強いことを示している。
【００９６】
絶対構造に関する追加情報は、ベイズ統計学をバイフット差に適用することによって評価することができる。この分析は、絶対構造のさまざまな仮説に対する一連の確率を提供する。この分析により、ホーフト  ｙパラメーターが生成され、これは、フラック  ｘパラメーターと同じように解釈される。加えて、この分析によって、絶対構造が正しいか、正しくないか、またはラセミ双晶であるという３つの確率が得られる。今回のデータセットの場合、（フラックと同等である）ホーフト  ｙパラメーターは−０．０２０（１１）であり、構造が正しい確率は１．０００であり、構造が正しくないか、またはラセミ双晶である確率はどちらも１０-200未満である。
絶対配置は、図６にラベル付けされている。これは、ＳＲＲ  Ｇ−１の構成と一致している。
図７は、単結晶構造から生成されたＳＲＲ  Ｇ−１ジクロロメタン溶媒和物の計算によるＸＲＰＤパターンを示す。計算によるＸＲＰＤパターンは、表１にまとめられている多形スクリーニング研究において形態ＢのＸＲＰＤパターンを示していると特定されたバルク試料に割り当てられたものと同一である。
位置パラメーターおよびそれらの推定標準偏差、異方性変位因子係数（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）、結合距離、結合角、水素結合および角度、ならびにねじれ角についての表が示されている。
【００９７】
【表３−１】
2021532148.tif 000010
【表３−２】
2021532148.tif 000011
【００９８】
【表４】
2021532148.tif 000012
【００９９】
【表５】
2021532148.tif 000013
【０１００】
【表６】
2021532148.tif 000014
【０１０１】
【表７】
2021532148.tif 000015
【０１０２】
【表８】
2021532148.tif 000016
【０１０３】
実施例１に従って調製したＳＲＲ  Ｇ−１から始めて、形態Ａ  結晶形態の好適な単結晶をイソプロパノール溶液から成長させ、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。構造を決定することに成功した。単結晶Ｘ線分析は、およそ０．２０３×０．１３７×０．０３３ｍｍ3の寸法の無色プレートを、ランダム配向でポリマーループに取り付けて、このプレート上で実施した。予備検査およびデータ収集を、銅アノードマイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（Ｃｕ  Ｋα  λ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ  Ｐｉｌａｔｕｓ３  Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。データ収集のためのセル定数および配向マトリックスを、４．７６４０°＜θ＜７７．３８６０°の範囲の９００９反射の設定角度を使用した最小二乗法精密化によって得た。空間群を、プログラムＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯによって、Ｐ２1２1２1であると決定した。データを、室温で１５５．２６４°の最大回折角（２θ）まで収集した。
【０１０４】
フレームを、ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯにより積算した。合計１７２９９の反射を収集し、そのうち７５６１が特有のものであった。ローレンツおよび偏光補正をデータに適用した。Ｃｕ  Ｋα線の線形吸収係数は３．２０６ｍｍ-1である。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯを使用して経験的吸収補正を適用した。透過係数は０．７３３〜１．０００の範囲であった。等価の反射強度を平均化した。平均化の一致因子は、強度に基づいて２．７４％であった。
構造を、ＳＨＥＬＸＴを使用して直接法によって解析した。残りの原子は、後続の差フーリエ合成により位置を決定した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４を使用して精密化した。水素原子を、独立して精密化した。構造を、関数：
【０１０５】
【数３】
2021532148.tif 000017
を最小化することにより、完全行列最小二乗法にて精密化し、
ここで、重みｗは、１／［σ2（Ｆo2）＋（０．０４０１Ｐ）2＋（０．３２０５Ｐ）］（式中、Ｐ＝（Ｆo2＋２Ｆc2）／３）として定義される。散乱因子は、「国際結晶学データ集」から採用した。精密化に使用された７５６１の反射のうち、強度が不確かさの２倍より大きい［Ｉ＞２σ（Ｉ）］、６７５２の反射のみを、フィット残差Ｒの計算に使用した。精密化の最終サイクルには６１３の変数パラメーターが含まれ、拘束０であり、
【０１０６】
【数４】
2021532148.tif 000018
の、それぞれ重み付けのない一致因子および重み付した一致因子により最終サイクルを収束させた。単位重み（適合度）の観測値の標準偏差は１．０４であった。最終差フーリエにおける最高ピークは、電子密度が０．３１９ｅ／Å3であった。最小負ピーク値は−０．４５４ｅ／Å3であった。
【０１０７】
結晶系は直方晶系であり、空間群はＰ２1２1２1である。セルパラメーターおよび計算による体積は：ａ＝６．５０１０６（９）Å、ｂ＝１７．３５４７（２）Å、ｃ＝３２．６９５７（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝３６８８．８５（９）Å3、である。分子量は４１２．２７ｇ  ｍｏｌ-1、Ｚ＝８であり、計算による密度は１．４８５ｇ  ｃｍ-3になる。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターのさらなる詳細は、表９にまとめられている。形態Ａの原子変位楕円体図を図８に示す。示されている非対称単位には、２つのエナンチオピュアなＳＲＲ  Ｇ−１分子が含まれている。構造から、絶対配置を確定的に決定した。ＳＲＲ  Ｇ−１には、Ｃ１１４（Ｃ２１４）、Ｃ１１３（Ｃ２１３）、およびＣ１９（Ｃ２９）に位置する３つのキラル中心が含まれており、それぞれＲ、Ｓ、およびＲ配置で結合している。単結晶構造から生成された形態Ａの計算によるＸＲＰＤパターンを図９に示し、実験パターンと比較する。
【０１０８】
【表９】
2021532148.tif 000019
【０１０９】
（実施例３）
形態および多形データ
ＳＲＲ  Ｇ−１は、２つの特徴的な多形すなわち形態ＡおよびＣ；溶媒和物、すなわち形態Ｂ；ならびに非晶質材料を形成する。結晶形態のＸＲＰＤパターンを、図１０において比較する。形態Ｂは、１００〜１２０℃間の高温にさらされると脱溶媒和して形態ＣになるモノＤＣＭ溶媒和物である。脱溶媒和物である形態Ｃは、１２９℃付近で融解開始を示す。形態Ａは、すべての温度で熱力学的に安定な形態であり（形態Ｃにモノトロピックに関連する）、１７８℃付近で融解開始を示す。非晶質材料は物理的に安定ではなく、高温または高湿度のいずれかにさらされると、結晶化して形態Ａになる。形態については、以下の後続のセクションにてより詳細に説明する。
【０１１０】
結晶形態Ａ
形態Ａは、は無水であり、１７８℃付近で融解を開始する。形態Ａは、熱力学的に最も安定した形態であり、形態Ｃにモノトロピックに関係する。形態Ａは、ジクロロメタン以外の種々の有機溶媒および有機／水溶媒系を利用した複数の結晶化技術から決まって得られた。
結晶形態Ａについて観察されたＸＲＰＤピークを、表１０に列挙する。
【０１１１】
【表１０−１】
2021532148.tif 000020
【表１０−２】
2021532148.tif 000021
【０１１２】
形態Ａのサーモグラムを、図１１に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）データは、最高２６６℃まで質量損失がないことを示しており、無水形態に一致している。ＤＳＣは、１７６℃（６８Ｊ／ｇ）付近で開始する単一の吸熱を示す。事象を、ホットプレート上で融解として視覚的に確認した。分解によると思われる変色が、融解時に認められた。
形態Ａの動的蒸気収着等温線は、この形態が低い吸湿性を呈することを示している（図１２）。収着／脱着サイクルによる質量変化は、０．３質量％未満であった。ヒステリシスは観察されなかった。動的蒸気収着実験から回収された材料は、ＸＲＰＤによると形態Ａであった。
【０１１３】
結晶形態Ｂ
形態Ｂは、ＤＣＭから形態Ｃ（脱溶媒和形態）との混合物として決まって生成されるモノジクロロメタン溶媒和物である。形態Ｂは、１００〜１２０℃間の高温にさらされると完全に脱溶媒和して形態Ｃになる。
形態Ｂの単結晶構造は既知である。結晶系は直方晶系であり、空間群はＰ２1２1２1である。セルパラメーターおよび計算による体積は：ａ＝６．４３１５６（１０）Å、ｂ＝１３．０７５２（２）Å、ｃ＝２５．２９４１（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝２１２７．０９（６）Å3、である。式量は４９７．２０ｇ  ｍｏｌ-1、Ｚ＝４であり、計算による密度は１．５５３ｇ  ｃｍ-3になる。非対称単位には、１つのエナンチオピュアなＳＳＲ  Ｇ−１分子および１つのジクロロメタン分子が含まれている。この構造には、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１３に位置する３つのキラル中心が含まれており（図１３を参照）、これらは、それぞれＲ、Ｓ、およびＲ配置で結合している。単結晶構造から生成された形態Ｂの計算によるＸＲＰＤパターンを図１４に示し、実験パターンと比較する。
結晶形態態Ｂについて観察されたＸＲＰＤピークを、表１１に列挙する。
【０１１４】
【表１１】
2021532148.tif 000022
【０１１５】
形態Ｂのサーモグラムを、図１５に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１７７℃までで約１５．３％の質量損失を呈し、これは、０．９ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＤＣＭの揮発に一致している。損失は、ＤＳＣサーモグラムにおいて脱溶媒和吸熱（最大１０４℃）および再結晶発熱（最大１４０℃）と同時に発生する。再結晶した材料は、形態Ａの融解と一致する１７６℃付近で開始する最終的な融解吸熱を呈する。形態Ｂと形態Ｃとの混合物のＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。混合物は、脱溶媒和吸熱（最大１０１℃）を呈し、続いて、脱溶媒和形態である形態Ｃの融解吸熱（１２８℃付近で開始）を呈する。
形態Ｂの物理的安定性を調査した。１２０℃にさらされると、形態Ｃへの完全な脱溶媒和が起こった。９０〜１００℃に２５分間さらすと、ほぼ完全な脱溶媒和が明らかになった。７０℃（またはそれ未満）での減圧においては、脱溶媒和が起こるのに十分ではなかった。
【０１１６】
結晶形態Ｃ
形態Ｃは、形態Ｂ（モノＤＣＭ溶媒和物）の脱溶媒和によって生成され、１２９℃付近で融解開始を伴う脱溶媒和物である。
形態ＣのＸＲＰＤパターンでは、インデクシングに成功し、このことは、形態Ｃが単結晶相から構成されていることを示唆している（図１７）。化学組成が正しいと仮定すると、これは、ＳＲＲ  Ｇ−１の４つの分子を含む直方晶系の単位胞を有する。したがって、インデクシングの結果から計算された４６２．８８Å3の式単位体積は、計算による密度が１．４７９ｇ  ｃｍ-3の無水形態に一致する。
結晶形態態Ｃについて観察されたＸＲＰＤピークを、表１２に列挙する。
【０１１７】
【表１２】
2021532148.tif 000023
【０１１８】
形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを、図１８に示す。ＤＳＣは、１２９℃（２３Ｊ／ｇ）付近で開始する単一の吸熱を呈する。事象を、ホットプレート上で融解として視覚的に確認した。
非晶質
精製されたＳＲＲ  Ｇ−１から生成した非晶質材料の物理的安定性を調査した。非晶質材料は、高温（６０℃で４日以内）または高湿度（７５％ＲＨで１２日以内）のいずれかにさらされると、結晶化して形態Ａになった。このことは、非晶質材料が評価された条件で安定ではないということを示している。
結晶形態の相対的熱力学的安定性
【０１１９】
固体の相転移は、熱力学的に可逆的または不可逆的であり得る。特定の転移温度で可逆的に変態する結晶形態は、エナンチオトロピック多形と呼ばれる。結晶形態がこれらの条件下で相互変換できない場合、系はモノトロピックである（１つの熱力学的に安定な形態）。いくつかの規則は、多形の相対的熱力学的安定性を予測すること、および多形間の関係がエナンチオトロピックであるかモノトロピックであるかを予測することに役立つ。ここでは、統計力学的根拠に基づいて正当化された密度規則および融解熱規則を、モノトロピーまたはエナンチオトロピーの指針として使用する。
【０１２０】
分子結晶の最密充填についてのＫｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｉｉの原理に基づく密度規則によれば、絶対零度での非水素結合系の場合、より強い分子間ファン・デル・ワールス相互作用のために、最も安定な多形が最も高い密度を有するという。したがって、この規則によれば、最も効率的な充填を備えた結晶構造はまた、自由エネルギーが最も低い。このことは、水素結合（長距離効果）が結晶充填の主要パラメーターではないと想定している。形態Ａの単結晶構造および形態Ｃのインデクシング結果から決定された密度は、絶対零度で、形態Ａが形態Ｃよりも安定であることを示唆している（それぞれ１．４８５および１．４７９ｇ  ｃｍ-3）。
熱量測定データから得られた融解開始および融解熱は、すべての温度における形態の相対的物理的安定性を推定するのに有用である（図１１および１８）。融解熱の規則から、より高い融解形態の方が、融解熱がより低い場合、２つの形態はエナンチオトロピックであり、そうでない場合、それらはモノトロピックである。この系の密度および融解熱の規則は、モノトロピック関係と一致しているように見える。
【０１２１】
相互変換実験を実施して、形態Ａと形態Ｃとの間の熱力学的関係を実験的に試験した。相互変換または競合スラリー実験は、溶解性のより低い（より安定な）結晶がより溶解性の高い結晶形態を犠牲にして成長するための経路を提供する溶液媒介プロセスである。溶媒和物の形成または分解の他に、相互変換実験から得られるより安定な多形は、熱力学的により安定な多形であるほどエネルギーがより低く、したがって溶解度が低いため、使用する溶媒に依存しない。溶媒の選択は、多形変換の反応速度論に影響し、多形間の熱力学的関係には影響しない。飽和溶液を生成し、次にほぼ等量の２つの多形からなる混合物に加えた。試料を９日間スラリー化し、固体を採取してＸＲＰＤにより分析した。相互変換研究の結果により、形態Ａが、形態Ｃと比較して室温で熱力学的に、より安定であることが確認される。実験的に測定された室温での相対安定性、密度規則に基づいて提示された絶対零度での相対安定性、および融解熱規則によって決定されたモノトロピズムはすべて、形態Ａがどの温度でも形態Ｃよりも安定であることを意味する。
ＳＲＲ  Ｇ−１  形態Ａの溶解度
【０１２２】
【表１３】
2021532148.tif 000024
ＳＲＲ  Ｇ−１（形態Ａ）  ｐＨ緩衝液中での溶解度測定
溶解度測定を、３７℃で２４時間、ｐＨ緩衝液（２．０〜８．０）中のＳＲＲ  Ｇ−１（結晶形態態Ａ）について実施した。結果を表１４にまとめた。ＸＲＰＤパターンを、図１９および図２０に示す。２４時間後、すべてのｐＨ緩衝液中において化合物の形態変化は観察されなかった。ＳＲＲ  Ｇ−１のｐＨ２．０〜８．０での溶解度は０．７２μｇ／ｍＬ未満であった。
【０１２３】
【表１４】
2021532148.tif 000025
【０１２４】
ＳＲＲ  Ｇ−１（形態Ａ）  生体関連（ＢｉｏＲｅｌｏｖｅｎｔ）媒体中での溶解度測定
速度論的溶解度測定を、３つの生体関連媒体（ＳＧＦ（ｐＨ１．８）、ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）およびＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ５．０））中において、３７℃にて１、２、４および２４時間でＳＲＲ  Ｇ−１（結晶形態Ａ）について実施した。結果を表１５および図２１にまとめた。湿ケーキのＸＲＰＤパターンを、図２２〜２４に示す。３つの生体関連媒体中における１、２、４、および２４時間後の試料では、形態の変化は観察されなかった。ＳＲＲ  Ｇ−１の最高の溶解度は、ＦｅＳＳＩＦ（約０．０３７ｍｇ／ｍＬ）中で観察された。
【０１２５】
【表１５】
2021532148.tif 000026
化合物ＳＲＲ  Ｇ−１のｐＫａ、ＬｏｇＤ7.4およびＬｏｇＰを、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ５．６．０．２によって予測し、結果は、ＳＲＲ  Ｇ−１のｐＫａが１．９０（塩基、０〜１４のｐＨ範囲）、ＬｏｇＤ7.4は５．３２、ＬｏｇＰは５．３２であると示された。ｐＫａ滴定試験では、ｐＫａ値が３〜１１の範囲で観察されなかったことが示され、これは予測結果と一致していた。ＬｏｇＤ7.4を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液およびｎ−オクタノールの溶媒系を使用してフラスコ振とう法により測定した。ＬｏｇＤ7.4およびＬｏｇＰの詳細な結果を表１６に示した。水相へのＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基の溶解度は＜０．８２μｇ／ｍＬよりも低かったため、ｐＫａ値が小さいことを考慮して、ＬｏｇＤ7.4を＞３．２２、ＬｏｇＰを＞３．２２と決定した。
【０１２６】
【表１６】
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【０１２７】
装置的技法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ３＋またはＤＳＣ８２２ｅ示差走査熱量計を使用して実施した。タウラグ（ｔａｕ  ｌａｇ）調整を、インジウム、スズ、亜鉛を用いて実施する。温度およびエンタルピーを、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、亜鉛を用いて調整する。次に、調整を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、亜鉛を用いて検証する。試料を密閉したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、質量を正確に記録した。次に、パンをＤＳＣセル内に挿入した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンを、セルの基準側に置いた。試料分析の前に、パンの蓋に穴を開けた。試料を、１０℃／分で−３０℃から２５０℃まで分析した。ＤＳＣサイクル法により、０℃／分で−３０℃から１００℃まで加熱し、−３０℃に戻り、次いで２５０℃まで加熱した。
【０１２８】
動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）
水分収着／脱着データを、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気収着分析器で収集した。較正標準としてＮａＣｌおよびＰＶＰを使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着データを、窒素パージ下にて１０％ＲＨ間隔で５％〜９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、５分での質量変化が０．０１００％未満であり、最長平衡化時間は３時間であった。試料の初期水分含有量についてはデータを補正しなかった。
【０１２９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ３分析計を使用して、熱重量分析を実施した。温度およびエンタルピーの調整を、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施し、インジウムを用いて検証した。平衡を、シュウ酸カルシウムを用いて検証した。試料をアルミニウムオープンパンに入れた。パンを密閉し、蓋に穴を開け、次にＴＧ炉内に挿入した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンを、基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。各試料を、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。サーモグラムは参照温度（ｘ軸）でプロットされているが、結果は試料温度に従って報告する。
【０１３０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、長い微小焦点源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤまたはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計により収集した。楕円傾斜型多層膜ミラー（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ  ｇｒａｄｅｄ  ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ  ｍｉｒｒｏｒ）を使用して、Ｃｕ  Ｋα  試料を通過したＸ線の焦点を、検出器上に合わせた。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の標本を３μｍ厚フィルム間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（ｓｈｏｒｔ  ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散によるブロードニングおよび非対称性を最小限に抑えた。回折パターンを、標本から２４０ｍｍの位置にある走査式位置検知型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂまたは５．５を使用して収集した。
【０１３１】
（実施例４）
塩データ
結晶性および無水ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩、カンシル酸塩、およびナプシル酸塩を単離することに成功した。３つすべてを、１：１の化学量論的塩として得た。これらの場合、変色しない結晶性塩を高収率で提供するには、種晶添加が非常に重要であった。図２５において、塩のＸＲＰＤパターンを、遊離塩基形態Ａと比較する。スケールアップおよび塩の特性評価については、以下の後続のセクションにてより詳細に説明する。
ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａ
ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａは、無水１：１化学量論的塩であり、１８６℃付近で見かけの融解を開始する。水中の塩の不均化は明らかではなかった。
【０１３２】
ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａの単結晶構造を決定することに成功した。したがって、およそ０．２３×０．０９×０．０４ｍｍ3の寸法の無色の針状物を、ランダム配向でポリマーループに取り付けた。予備検査およびデータ収集を、銅アノードマイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（Ｃｕ  Ｋα  λ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ  Ｐｉｌａｔｕｓ３  Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。データ収集のためのセル定数および配向行列を、４．２５７０°＜θ＜７７．０５８０°の範囲の１３１７７反射の設定角度を使用して、最小二乗法精密化によって得た。空間群を、プログラムＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯによって、Ｐ２1であると決定した。データを、室温で１５５．２４２°の最大回折角（２θ）まで収集した。
【０１３３】
フレームを、ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯにより積算した。合計２６８９４の反射を収集し、そのうち１０５２０が特有のものであった。ローレンツおよび偏光補正をデータに適用した。Ｃｕ  Ｋα線の線形吸収係数は３．３２３ｍｍ-1である。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯを使用して経験的吸収補正を適用した。透過係数は０．８３７〜１．０００の範囲であった。等価の反射強度を平均化した。平均化の一致因子は、強度に基づいて３．３％であった。
構造を、ＳＨＥＬＸＴを使用して直接法によって解析した。残りの原子は、後続の差フーリエ合成により位置を決定した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４を使用して精密化した。水素原子を、独立して精密化した。構造を、関数：
【０１３４】
【数５】
2021532148.tif 000028
を最小化することにより、完全行列最小二乗法にて精密化し、
ここで、重みｗは１／［σ2（Ｆo2）＋（０．０４０１Ｐ）2＋（０．３２０５Ｐ）］（式中、Ｐ＝（Ｆo2＋２Ｆc2）／３）として定義される。散乱因子は、「国際結晶学データ集」から採用した。精密化に使用された１０５２０の反射のうち、強度が不確かさの２倍より大きい［Ｉ＞２σ（Ｉ）］、９４１１の反射のみを、フィット残差Ｒの計算に使用した。精密化の最終サイクルには７２３の変数パラメーターが含まれ、拘束１であり、
【０１３５】
【数６】
2021532148.tif 000029
の、それぞれ重み付けのない一致因子および重み付した一致因子で最終サイクルを収束させた。単位重み（適合度）の観測値の標準偏差は１．０５であった。最終差フーリエにおける最高ピークは、電子密度が０．３１１ｅ／Å3であった。最小負ピーク値は−０．２８０ｅ／Å3であった。
【０１３６】
結晶系は単斜晶系であり、空間群はＰ２1である。セルパラメーターおよび計算による体積は：ａ＝１４．１２０７（３）Å、ｂ＝８．７４１３９（１１）Å、ｃ＝２１．５３６１（４）Å、α＝９０°、β＝１０６．１８８９（１９）°、γ＝９０°、Ｖ＝２５５２．８９（８）Å3、である。式量は５７０．４４ｇ  ｍｏｌ-1、Ｚ＝４であり、計算による密度は１．４８４ｇ  ｃｍ-3になる。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターの詳細は、表１７にまとめられている。ベシル酸塩  形態Ａの原子変位楕円体図を図２６に示す。示されている非対称単位には、２つのＳＲＲ  Ｇ−１カチオンおよび２つのベシレートアニオンが含まれている。−ＳＯ3部分は、両アニオンの回転障害によりモデル化した。ＭＥＲＣＵＲＹ、並びに単結晶構造からの原子座標、空間群および単位胞パラメーターを使用して生成された、Ｃｕ線についての計算によるＸＲＰＤパターンを図２７に提供し、実験パターンと比較する。
【０１３７】
【表１７】
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ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａについて観察されたＸＲＰＤピークを、表１８に列挙する。
【０１３８】
【表１８】
2021532148.tif 000031
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溶液の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＳＲＲ  Ｇ−１およびベンゼンスルホン酸の１：１の化学量論的塩と一致している。残留溶媒は明らかではなく、非溶媒和形態と一致している。
【０１３９】
ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを、図２８に提供する。１８６℃まで質量損失はごくわずかであることがＴＧＡによって明らかであり、無水形態と一致している。ＤＳＣは、１８６℃付近で開始する鋭い吸熱を呈す。この事象は、分解と同時に融解が起こったことに起因すると思われる。１６４℃付近の小さな吸熱もまた、明らかである。この吸熱の性質は不明である。
水中の不均化の可能性を調査した。ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａを、水中で４日間スラリー化した。過剰な固体を回収し、遊離塩基またはベンゼンスルホン酸の形跡についてＸＲＰＤによって再分析した。回収された材料はＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａであり、評価された条件下で不均化が起こらなかったことを示している。
【０１４０】
以下では、ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａを生成するための１グラムスケール手順を説明する。モル当量０．５０ｇのベンゼンスルホン酸一水和物を、１．１７ｇのＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基形態Ａを含む容器に加えた。さらに、少量のＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａを種晶として加えた。酢酸エチル７ｍＬを加え、続いて超音波処理した。固体の大部分が溶解し、黄色の溶液が得られたが、直後に白色固体の沈殿を得た。スラリーの移動および濾過を容易にするために、酢酸エチルをさらに３ｍＬ加えた。固体を減圧濾過により回収し、４ｍＬの酢酸エチルですすぎ、続いて室温で終夜減圧下に置いた。およそ０．９９グラムのＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩  形態Ａを得た。
ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａ
ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａは、無水１：１化学量論的塩であり、１７２℃で見かけの融解を開始する。
【０１４１】
ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態ＡのＸＲＰＤパターンでは、インデクシングに成功し、このことは、形態Ａが主に単結晶相から構成されていることを示唆している（図２９）。ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａは、２つのＳＲＲ  Ｇ−１カチオンおよび２つのカンシレートアニオンを収容することができる三斜晶系単位胞を有する。インデクシングの結果から計算された７３７．９Å3の式単位体積は、計算による密度が１．４５１ｇ  ｃｍ-3の無水形態に一致する。ＸＲＰＤパターンには、ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａ、遊離塩基の既知の多形、または（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸に関連しない少数の微小ピークも含まれている。これらの追加のピークを、図３０においてアスタリスクにより強調表示している。
【０１４２】
ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａについて観察されたＸＲＰＤピークを、表１９に列挙する。
【０１４３】
【表１９】
2021532148.tif 000033
【０１４４】
溶液の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＳＲＲ  Ｇ−１および（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸の１：１の化学量論的塩と一致している。残留溶媒は明らかではなく、非溶媒和形態と一致している。
ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを、図３１に提供する。１７１℃まで質量損失はごくわずかであることがＴＧＡによって明らかであり、無水形態と一致している。ＤＳＣは、１７２℃付近で開始する鋭い吸熱を呈する。この事象は、分解と同時に融解が起こったことに起因すると思われる。
以下では、ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａを生成するための７５０ｍｇスケール手順を説明する。モル当量（０．９）未満、０．４３ｇの（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を、０．８６ｇのＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基形態Ａおよび酢酸エチル１０ｍＬで構成される懸濁液を含む容器に加え、少量の未溶解の固体を含む黄色の懸濁液を提供した。ＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａの種晶を加え、懸濁液を超音波処理して即座に沈殿させた。試料をさらに約１０分間超音波処理した後、およそ１時間放置してスラリー化した。白色固体を減圧濾過により回収し、２ｍＬの酢酸エチルですすぎ、続いて室温で終夜減圧下に置いた。およそ０．７５グラムのＳＲＲ  Ｇ−１カンシル酸塩  形態Ａを得た。
【０１４５】
ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａ
ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａは、無水１：１化学量論的塩であり、１９４℃で見かけの融解を開始する。水性スラリーからのＸＲＰＤの結果に基づくと、塩の不均化は水中で起こる。
ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態ＡのＸＲＰＤパターンでは、インデクシングに成功し、このことは、形態Ａが主に単結晶相から構成されていることを示唆している（図３２）。ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａは、４つのＳＲＲ  Ｇ−１カチオンおよび４つのナプシレートアニオンを収容することができる単斜晶系単位胞を有する。インデクシングの結果から計算された７０７．３Å3の式単位体積は、計算による密度が１．４５７ｇ  ｃｍ-3の無水形態に一致する。ＸＲＰＤパターンには、４．４°（２θ）付近に、ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａ、遊離塩基の既知の多形、またはナフタレン−２−スルホン酸に関連しない小さな弱いピークも含まれている。
ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａについて観察されたＸＲＰＤピークを、表２０に列挙する。
【０１４６】
【表２０】
2021532148.tif 000034
2021532148.tif 000035
溶液の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＳＲＲ  Ｇ−１およびナフタレン−２−スルホン酸の１：１の化学量論的塩と一致している。残留溶媒は明らかではなく、非溶媒和形態と一致している。
【０１４７】
ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａのサーモグラムを、図３３に提供する。１９３℃までで質量損失がおよそ０．５％であることがＴＧＡによって明らかである。損失の大部分は約１００℃を超えて発生する。上述のＮＭＲでは有機溶媒は観察されなかったため、損失は、約０．２ｍｏｌ／ｍｏｌの水の揮発によるものと想定される。このことは、塩が限定された吸湿性を呈する場合があることを示唆している。ＤＳＣは、１９４℃付近で開始する鋭い吸熱を呈する。この事象は、分解と同時に融解が起こったことに起因すると思われる。
【０１４８】
水中の不均化の可能性を調査した。ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａを、水中で５日間スラリー化した。過剰な固体を回収し、遊離塩基またはナフタレン−２−スルホン酸（ｎａｐｔｈｔｌａｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の形跡についてＸＲＰＤによって再分析した。回収された材料は遊離塩基  形態Ａであり、評価された条件下で不均化が起こらなかったことを示している。
以下では、ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａを生成するための６００ｍｇスケール手順を説明する。ＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａの種晶およびモル当量０．３９ｇのナフタレン−２−スルホン酸を、０．７３ｇのＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基形態Ａおよび９ｍＬの酢酸エチルの懸濁液を含む容器に加えた。少量の未溶解固体を含む黄色の懸濁液を超音波処理し、白色の沈殿が起こった。スラリーをさらに約５分間超音波処理し、次に固体を減圧濾過により回収し、２ｍＬの酢酸エチルですすぎ、室温にて終夜減圧下で乾燥させた。およそ０．６３グラムのＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩  形態Ａを得た。
【０１４９】
（実施例５）
ＹＵＭＭ１．７増殖アッセイ
ＹＵＭＭ１．７細胞を、解凍後少なくとも１回継代培養し、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１％抗生物質−抗真菌剤（ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、５％ＣＯ2にて培養した。増殖アッセイは、１５，０００個の細胞を１２ウェルプレートにプレーティングし、試験される条件ごとに５反復して実施した。培地および薬物を、２日目にリフレッシュした。４日目に、細胞を、０．２５ｍｌの０．０５％トリプシンをＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に使用して５分間トリプシン処理してプレートから分離し、０．７５ｍｌの培養培地と混合し、血球計算盤を使用して計数した。
【０１５０】
５００ｎＭの各組成物を用いて実施したＹＵＭＭ１．７増殖アッセイにおける４日間の増殖後の平均細胞数を、表２１に示す。同一データを、図３４にグラフ形式で示す。細胞計数は数万になる（つまり、１００は約１，０００，０００である）。開始細胞数は１５，０００であった。ＲＳＳ  Ｇ−１は、倍加数がビヒクルとほぼ同一数であった。ラセミＧ−１は、倍加数がビヒクルで見られるものの約半分に減少した。驚くべきことに、ＳＲＲ  Ｇ−１では、倍加数が、Ｇ−１によってもたらされた減少から予想された、ビヒクルで見られたもののちょうど１／４ではなく１／１０未満に減少した。
【０１５１】
【表２１】
2021532148.tif 000036
【０１５２】
（実施例６）
前臨床ラットの薬物動態結果
ラットにおけるＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基、ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩、およびＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩の血漿濃度を、経口投与後に測定した。３匹の絶食した雄ラットを、１０ｍｇ／ｋｇＳＲＲ  Ｇ−１遊離塩基、ＳＲＲ  Ｇ−１ベシル酸塩、またはＳＲＲ  Ｇ−１ナプシル酸塩を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、９９．５％水中の懸濁液として経口送達させて処置した。ＳＲＲ  Ｇ−１投与の０．５、１、２、４、８、および２４時間後に血漿を単離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して血漿濃度を測定した。結果をそれぞれ表２２〜２４に示す。このデータのグラフ表示を図３５〜３７に示す。図３８は、３つの結果すべての比較を示す。
【０１５３】
【表２２】
2021532148.tif 000037
【０１５４】
【表２３】
2021532148.tif 000038
【０１５５】
【表２４】
2021532148.tif 000039
【０１５６】
（実施例７）
ＳＲＲ  Ｇ−１およびＲＳＳ  Ｇ−１のＡＤＭＥ毒性
ＡＤＭＥ−Ｔｏｘ：インビトロ吸収
薬物トランスポーター（蛍光分析による阻害）
対照のパーセントは、以下の式を使用して計算した。阻害のパーセントは、１００から対照のパーセントを差し引くことによって計算した。ＩＣ50値（対照値の５０％阻害をもたらす濃度）を、ヒルの式を使用した濃度反応曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０１５７】
【数７】
2021532148.tif 000040
化合物は、試験化合物の存在下での個々の読み取り値である。Ｔ１は、試験化合物の非存在下での平均読み取り値である。バックグラウンド（Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰの場合）は、参照阻害剤の最高有効濃度の存在下での平均読み取り値である。バックグラウンド（ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、およびＯＣＴ２の場合）は、試験化合物と基質の両方の非存在下での平均読み取り値である。
【０１５８】
ＡＤＭＥ−Ｔｏｘ：インビトロ代謝
シトクロムＰ４５０阻害（ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳおよびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出）
各基質の代謝産物に対応するピーク面積を記録した。次に、対照活性のパーセントを、試験化合物の存在下で得られたピーク面積を試験化合物の非存在下で得られたピーク面積と比較することによって計算した。続いて、阻害パーセントは、各化合物の１００から対照活性パーセントを差し引くことによって計算した。ＩＣ50値（対照値の５０％阻害をもたらす濃度）を、ヒルの式曲線フィッティングを使用した濃度反応曲線の非線形回帰分析によって決定した。
トランスポーター阻害結果  −  １０μＭのＳＲＲ  Ｇ−１またはＲＳＳ  Ｇ−１を用いてアッセイした場合、以下のトランスポーターは５０％を超えて阻害された。ＳＲＲ  Ｇ−１の場合：ＯＡＴＰ１Ｂ１  ８２．５％。ＲＳＳ  Ｇ−１の場合：ＯＣＴ２  −  ５３．２％、ＯＡＴＰ１Ｂ１  −  ９１．２％、およびＯＡＴＰ１Ｂ３  −  ７４．３％。
【０１５９】
シトクロムＰ４５０阻害結果  −  １０μＭのＳＲＲ  Ｇ−１またはＲＳＳ  Ｇ−１を用いてアッセイした場合、以下のものは５０％を超えて阻害された。ＳＲＲ  Ｇ−１の場合：ＣＹＰ２Ｄ６  −  ７４．３％およびＣＹＰ２Ｃ８  −  ６６．７％。ＲＳＳ  Ｇ−１の場合：ＣＹＰ２Ｃ９  −  ５０．４％。
シトクロムＰ４５０誘導結果  −  ３つの異なるヒト細胞株からの肝細胞を、ＳＲＲ  Ｇ−１またはＲＳＳ  Ｇ−１と共に１μＭ、１０μＭ、および１００μＭでインキュベートした。ＳＲＲ  Ｇ−１の場合：ＣＹＰ１Ａ２は、３つの細胞株のうち１つのみにおいて１μＭと１０μＭの両方で誘導され、ＣＹＰ３Ａ４は、３つの細胞株のうち２つにおいて１０μＭのみで誘導された。ＲＳＳ  Ｇ−１の場合：ＣＹＰ１Ａ２は、３つの細胞株のうち２つにおいて１０μＭと１００μＭの両方で誘導された。
【０１６０】
（実施例８）
オフターゲット選択性アッセイ
ＧＰＣＲ  ｃＡＭＰ調節
細胞処理  −  ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから拡大させた。細胞を、総量２０μｍで白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間で３７℃にてインキュベートした。ｃＡＭＰ調節を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋アッセイを使用して測定した。
Ｇｓアゴニストフォーマット  −  アゴニスト測定のために、細胞を試料と共にインキュベートして、応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１  ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬と交換した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中の４×試料を生成した。４．５μＬの４×試料を細胞に加え、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【０１６１】
Ｇｉアゴニストフォーマット  −  アゴニスト測定のために、細胞を、ＥＣ80フォルスコリンの存在下で試料と共にインキュベートして、応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１  ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬と交換した。試料ストックの中間希釈を実施して、４×ＥＣ80フォルスコリンを含むアッセイ緩衝液中の４×試料を生成した。４．５μＬの４×試料を細胞に加え、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
アンタゴニストフォーマット  −  アンタゴニスト測定のために、細胞を試料と共にプレインキュベートし、続いてＥＣ80濃度でアゴニストチャレンジを行った。培地を細胞から吸引し、１０μＬの１：１  ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬に交換した。５μＬの４×化合物を細胞に加え、３７℃または室温で３０分間インキュベートした。４．５μＬの４×ＥＣ80アゴニストを細胞に加え、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートした。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲの場合、ＥＣ80フォルスコリンが含まれていた。
シグナル検出  −  適切な化合物のインキュベーション後、２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ＋  ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルとの１時間のインキュベーション、続いて２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ＋  ＥＡ試薬との室温での３時間のインキュベーションによってアッセイシグナルを生成した。化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置を使用して、シグナル生成後にマイクロプレートを読み取った。
【０１６２】
データ分析  −  化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。Ｇｓアゴニストモードアッセイの場合、活性百分率は、以下の式を使用して計算した：活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（最大対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。Ｇｓアンタゴニストモードアッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ80対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。Ｇｉアゴニストモードアッセイの場合、活性百分率は、以下の式を使用して計算した：活性％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ−最大対照の平均ＲＬＵ））。Ｇｉアンタゴニストまたはネガティブアロステリックモードアッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ＥＣ80対照の平均ＲＬＵ）／（フォルスコリン陽性対照の平均ＲＬＵ−ＥＣ80対照の平均ＲＬＵ）。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
【０１６３】
カルシウム動員
細胞処理  −  細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから拡大させた。細胞（１０，０００細胞／ウェル）を、総量５０μＬ（２００細胞／Ｌ）で黒色壁の透明底ポリ−Ｄ−リシンコーティング３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間で３７℃にてインキュベートした。すべての読み出しのＤＭＳＯ濃度は≦０．２％である。
色素ローディング−アッセイを、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中の１×色素（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、カルシウムＮｏ  ＷａｓｈＰＬＵＳキット、カタログ番号９０−００９１）、１×添加剤Ａ、および２．５ｍＭ  プロベネシドからなる１×色素ローディング緩衝液で実施した。プロベネシドを、新たに調製した。試験前に、細胞に色素を添加した。培地を細胞から吸引し、２５μＬの色素ローディング緩衝液と交換した。細胞を、３７℃で４５分間、次に室温で２０分間インキュベートした。
【０１６４】
アゴニストフォーマット  −  アゴニスト測定のために、細胞を試料と共にインキュベートして、応答を誘導した。色素添加後、細胞をインキュベーターから取り出し、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）を使用してＨＢＳＳ／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中の２５μＬの２×化合物を加えた。化合物を加え、アゴニスト活性をＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を２分間監視し、５秒ベースラインを読み取った。
アンタゴニストフォーマット  −  細胞を試料と共にプレインキュベートし、色素を添加し、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）に移し、次いで、ＥＣ80濃度のアゴニストでチャレンジを行った。カルシウム動員を２分間監視し、５秒ベースラインを読み取った。
【０１６５】
データ分析  −  ＦＬＩＰＲ読み取り  −  曲線下の面積を、２分読み取り全体について計算した。化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。アゴニストモードアッセイの場合、活性百分率は、以下の式を使用して計算した：活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ−ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（平均最大ＲＦＵ対照リガンド−ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。アンタゴニストモードアッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ−ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（ＥＣ80対照の平均ＲＦＵ−ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
【０１６６】
核内ホルモン受容体
細胞処理  −  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＮＨＲ細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから拡大させた。細胞を、総量２０μＬで白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間で３７℃にてインキュベートした。アッセイ培地には、存在するホルモンのレベルを下げるために、チャコール−デキストラン濾過を行った血清が含まれていた。
アゴニストフォーマット  −  アゴニスト測定のために、細胞を試料と共にインキュベートして、応答を誘導した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中の５×試料を生成した。３．５μＬの５×試料を細胞に加え、３７℃または室温で３〜１６時間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【０１６７】
アンタゴニストフォーマット  −  アンタゴニスト測定のために、細胞をアンタゴニストと共にプレインキュベートし、続いてＥＣ80濃度でアゴニストチャレンジを行った。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中の５×試料を生成した。３．５μＬの５×試料を細胞に加え、３７℃または室温で６０分間インキュベートした。ビヒクル濃度は１％であった。４．５μＬのアッセイ緩衝液中の６×ＥＣ80アゴニストを細胞に加え、３７℃または室温で３〜１６時間インキュベートした。
シグナル検出  −  アッセイシグナルを、１２．５または１５μＬ（５０％体積／体積）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルの単回添加、続いて室温での１時間のインキュベーションによって生成した。化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置を使用して、シグナル生成後にマイクロプレートを読み取った。
【０１６８】
データ分析  −  化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。アゴニストモードアッセイの場合、活性百分率は、以下の式を使用して計算した：活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。アンタゴニストモードアッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ80対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。選択性アッセイでは、リガンド応答により受容体活性が低下する（構成的に活性な標的を有するインバースアゴニスト）ことに注意すべきである。これらのアッセイの場合、インバースアゴニスト活性は、以下の式を使用して計算した：インバースアゴニスト活性％＝１００％×（（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ−試験試料の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ−ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
【０１６９】
ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ結合アッセイ
タンパク質発現  −  ほとんどのアッセイにおいて、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、２４ウェルブロック内でＢＬ２１株由来の大腸菌宿主において並行して増殖させた。大腸菌を、対数増殖期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした（９０〜１５０分）。溶解液を遠心分離（６，０００×ｇ）し、濾過（０．２μｍ）して細胞破片を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞で産生させ、その後ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。
捕捉リガンド産生  −  ストレプトアビジンコーティング磁性ビーズを、ビオチン化小分子リガンドで室温にて３０分間処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティ樹脂を生成させた。リガンド結合ビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。
【０１７０】
結合反応集合体  −  １×結合緩衝液（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド結合アフィニティビーズ、および試験化合物を合わせることによって、結合反応を組み立てた。すべての反応を、ポリプロピレン３８４ウェルプレート内にて最終体積０．０２ｍＬで実施した。アッセイプレートを室温で１時間振とうしながらインキュベートし、アフィニティビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）により洗浄した。次に、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、室温で３０分間振とうしながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。
【０１７１】
シグナル検出  −  溶出液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。ｑＰＣＲ反応物を、２．５μＬのキナーゼ溶出液を、０．１５μＭのアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭのアンプリコンプローブを含む７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに加えることによって組み立てた。ｑＰＣＲプロトコルは、９５℃での１０分間のホットスタート、それに続く９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルで構成されていた。
データ分析  −  応答計算パーセント
【０１７２】
【数８】
2021532148.tif 000041
試験化合物＝ＳＲＲ  Ｇ−１
陰性対照＝ＤＭＳＯ（１００％対照）
陽性対照＝対照化合物（０％対照）
対照のパーセントは、次の式を使用して応答パーセントに変換した：応答パーセント＝（１００−対照パーセント）。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
データ分析  −  結合定数（Ｋｄｓ）
結合定数（Ｋｄｓ）は、ヒルの式：
【０１７３】
【数９】
2021532148.tif 000042
を使用して標準的用量反応曲線により計算した。ヒル勾配を−１に設定した。
曲線は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを用いた非線形最小二乗フィッティングを使用してフィッティングさせた。
【０１７４】
イオンチャネルアッセイ
細胞処理  −  細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから拡大させた。細胞を、総量２０μＬで黒色壁の透明底ポリ−Ｄ−リシンコーティング３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間で３７℃にてインキュベートした。
色素ローディング−アッセイを、１×色素および該当する場合２．５ｍＭプロベネシドからなる１×色素ローディング緩衝液で実施した。プロベネシドを、新たに調製した。試験前に、細胞に色素を添加した。細胞を、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。
アゴニスト／オープナーフォーマット  −  アゴニスト測定のために、細胞を試料と共にインキュベートして、応答を誘導した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で２〜５×試料を生成した。１０〜２５μＬの２〜５×試料を細胞に加え、３７℃または室温で３０分間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【０１７５】
アンタゴニスト／ブロッカーフォーマット  −  アンタゴニスト測定のために、細胞を試料と共にプレインキュベートした。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で２〜５×試料を生成した。色素添加後、細胞をインキュベーターから取り出し、必要に応じてＥＣ80アゴニストの存在下で１０〜２５μＬの２〜５×試料を細胞に加えた。プレート温度を平衡化するために、細胞を、暗所で室温にて３０分間インキュベートした。ビヒクル濃度は１％であった。
シグナル検出  −  化合物活性をＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）で測定した。
データ分析  −  化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。アゴニストモードアッセイの場合、活性百分率は、以下の式を使用して計算した：活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。アンタゴニストの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ80対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
【０１７６】
トランスポーターアッセイ
細胞処理  −  細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから拡大させた。細胞を、総量２５μＬで黒色壁の透明底ポリ−Ｄ−リシンコーティング３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間で３７℃にてインキュベートした。
ブロッカー／アンタゴニストフォーマット  −  細胞プレーティングおよびインキュベーション後、培地を除去し、１×ＨＢＳＳ／０．１％ＢＡＳ中の２５μＬの１×化合物を加えた。化合物を、細胞と共に３７℃で３０分間インキュベートした。
色素ローディング−アッセイを、１×色素、および１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓからなる１×色素ローディング緩衝液で実施した。化合物のインキュベーション後、２５μＬの１×色素をウェルに加えた。細胞を、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。
【０１７７】
シグナル検出  −  色素インキュベーション後、マイクロプレートを、蛍光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器に移した。
データ分析  −  化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。ブロッカーモードアッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（陽性対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
酵素アッセイ
酵素調製物−酵素調製物を、種々のベンダーから調達した  −  ＡＣｈＥ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＡＯＡ（Ｓｉｇｍａ）、ＰＤＥ３ＡおよびＰＤＥ４Ｄ２（Ｓｉｇｎａｌ  Ｃｈｅｍ）。
【０１７８】
酵素活性アッセイ  −  酵素アッセイでは、基質の消費または生成物の生成のいずれかを経時的に測定することによって酵素活性を決定する。各酵素アッセイにおいて異なる検出方法を使用して、基質および生成物の濃度を測定した。ＡＣｈＥ：基質を加える前に、酵素および試験化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。アセチルチオコリンおよびＤＴＮＢを加え、室温で３０分間インキュベートした。４０５ｎｍでの吸光度を測定することによりシグナルを検出した。ＣＯＸ１およびＣＯＸ２：酵素ストックを、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１×ＰＢＳ、０．５ｍＭ  フェノール、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０＋１００ｎＭ  ヘマチン）で希釈し、室温で３０分間化合物と平衡化させた（結合インキュベーション）。アラキドン酸（１．７μＭ）およびＡｍｐｌｉｆｌｕ  Ｒｅｄ（２．５μＭ）を調製し、反応プレートに分注した。プレートを、５９０ｎｍおよび励起波長５４４ｎｍでの発光検出を用いた蛍光光度計で直ちに読み取った。ＭＡＯＡ：基質を加える前に、酵素および試験化合物を３７℃で１５分間プレインキュベートした。キヌラミンを加えることにより反応を開始させ、３７℃で３０分間インキュベートした。ＮａＯＨを加えることにより反応を停止させた。形成された４−ヒドロキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｑｕｉｏｌｉｎｅ）の量を、３８０ｎｍおよび励起波長３１０ｎｍでの発光検出を用いた分光蛍光測定法により測定した。ＰＤＥ３ＡおよびＰＤＥ４Ｄ２：基質を加える前に、酵素および試験化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。ｃＡＭＰ基質（ＥＣ80に等しい濃度で）を加え、室温で３０分間インキュベートした。９ｍＭ  ＩＢＭＸを加えることにより、酵素反応を停止させた。ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰ検出キットを使用して、シグナルを検出した。
【０１７９】
シグナル検出  −  各アッセイについて、マイクロプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器に移し、記載されているように読み取った。
データ分析  −  化合物活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。酵素活性アッセイの場合、阻害百分率は、以下の式を使用して計算した：阻害％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（陽性対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。一次スクリーニングの場合、応答パーセントは０％または１００％に制限され、計算による応答パーセントはそれぞれ負の値または１００より大きい値を返した。
【０１８０】
オフターゲット選択性アッセイの結果
ＳＲＲ  Ｇ−１およびＲＳＳ  Ｇ−１の両方について、１０μＭまでの濃度での用量反応フォーマットでの７８のアッセイにおいて、潜在的なオフターゲットに対する選択性について試験した。ＳＲＲ  Ｇ−１のみについては、測定可能なＩＣ50またはＥＣ50は、カンナビノイド受容体１での２．５μＭ、ＨＴＲ２Ｂでの８．２μＭ、ＯＰＲＤ１での０．８７μＭ、およびＯＰＲＭ１での６．６８μＭであった。ＲＳＳ  Ｇ−１のみについては、測定可能なＩＣ50またはＥＣ50は、カンナビノイド受容体１での３．１μＭ、ＡＤＲＡ２Ａでの２．０７μＭ、ＨＴＲ１Ａでの２．１μＭ、およびＡＲでの４．７６μＭであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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