(57)【要約】粘度が１０ｃＰ、２０ｃＰ、５０ｃＰ、又は１００ｃＰを超える粘性の流体、溶液、ゲル、ペースト、クリーム、及び懸濁液を含む粘性組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための装置、方法、システムなど。前記方法などは、前記粘性組成物のその保存容器中での促進された混合を提供し、例えば、垂直方向の濃度勾配を低減又は排除することができる。
2021531965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンジェンシャルフローろ過モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器内の複数の深さから前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するように構成され、前記保存容器内の異なる高さに配置された複数の吸込口を備えた、タンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すように構成された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２】
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
請求項１に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項３】
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するために作動可能に接続されたタンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すために作動可能に接続された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システムであって、
前記ＴＦＦシステムは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム。
【請求項４】
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部が、いずれのタンジェンシャルフローろ過モジュール入口部又はタンジェンシャルフローろ過モジュール出口部とも接続されていない、請求項２又は請求項３に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項５】
前記再循環システムが、さらに、前記保存容器の前記内容物を前記再循環システムを通してポンプ送液するために配置された再循環システムポンプを備え、前記再循環システムポンプは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールと接続されていない、請求項２〜請求項４のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項６】
単一の供給管が、前記保存容器の前記内容物を前記保存容器から取り出し、前記保存容器の前記内容物を、前記タンジェンシャルフローろ過モジュール及び前記再循環システムの両方に送達するように構成されている、請求項２〜請求項５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項７】
前記再循環システムが、再循環リターン管をさらに備える、請求項２〜請求項６のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項８】
前記再循環供給管が、前記再循環供給管の長さ方向に沿って配置された少なくとも１つの追加の入口穴部を備える、請求項２〜請求項７のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項９】
前記タンジェンシャルフローろ過供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の異なる深さで終端している、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１０】
前記投入組成物が、前記保存容器に、所望される保存容器充填高さまで充填される、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１１】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上で終端している、請求項１０に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１２】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下で終端している、請求項１０に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１３】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、請求項１０に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１４】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、請求項１０〜請求項１３のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１５】
投入組成物が、前記保存容器に、所望される保存容器充填高さまで充填される、請求項２〜請求項８のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１６】
前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上で終端している、請求項１５に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１７】
前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下で終端している、請求項１５に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１８】
前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、請求項１５に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１９】
前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、請求項１５〜請求項１８のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２０】
前記保存容器の上流側にある前記保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成された透析ろ過溶液供給管をさらに備える、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２１】
前記タンジェンシャルフローろ過システム及びタンジェンシャルフローろ過モジュールが、粘性組成物を、前記粘性組成物中に実質的な濃度勾配を発生させることなく保持及びろ過するように構成されている、請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２２】
前記粘性組成物が、粘性溶液である、請求項２１に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２３】
前記粘性溶液が、２０センチポイズ〜１０００センチポイズの粘度を有する、請求項２２に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２４】
前記粘性溶液が、１０センチポイズ〜２００センチポイズの粘度を有する、請求項２２に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２５】
保存容器キャップをさらに備え、前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器キャップを通して前記保存容器の内部に延びている、請求項１〜請求項２４のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２６】
前記保存容器キャップが、前記保存容器の上部を無菌シールしている、請求項２５に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２７】
前記保存容器キャップが、医薬グレード材料及び医療機器グレード材料のうちの少なくとも１つから作られている、請求項２５に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２８】
投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法であって、
上部、底部、少なくとも１つの側部、及び内部を有する保存容器中に、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されている前記投入組成物を提供することと、
タンジェンシャルフローろ過モジュールを提供することと、
前記保存容器中の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことと、
前記取り出された投入組成物をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、タンジェンシャルフローろ過保持液を生成することと、
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器の内部に戻すことと、
を含む、方法。
【請求項２９】
前記投入組成物を前記保存容器から取り出して前記保存容器に戻すことによって、前記保存容器中の前記投入組成物を混合すること、をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻す前に、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を透析ろ過溶液と混合すること、をさらに含む、請求項２８又は請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投入組成物を提供することが、粘性組成物を提供することを含む、請求項２８〜請求項３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記粘性組成物を提供することが、粘性溶液を提供することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記粘性溶液が、２０センチポイズ〜１０００センチポイズの粘度を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記粘性溶液が、１０センチポイズ〜２００センチポイズの粘度を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上に戻すことを含む、請求項２８〜請求項３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含む、請求項２８〜請求項３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含む、請求項２８〜請求項３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の側部に向かわせることを含む、請求項２８〜請求項３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記投入組成物を混合することが、前記保存容器内の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上に戻すことを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の側部に向かわせることを含む、請求項２９及び請求項４０〜請求項４２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権に関する主張
本出願は、２０１９年３月５日に出願された米国仮出願第６２/８１４，２１２号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。 
【背景技術】
【０００２】
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）は、ろ過されている投入組成物（input composition）がフィルター（「フィルター膜」とも称される）に沿って連続的に流れるろ過である。対照的に、「ダイレクトフローろ過」（「デッドエンド」ろ過とも称される）では、投入組成物は、コーヒー抽出容器の端／底に保持されたコーヒーフィルターのように、管又は容器の端部に保持されたフィルターへ直接流れ込む。ＴＦＦでは、フィルター膜を通る（透過する）ものはいずれも、「透過液」と称され、膜の最初の側に残る（保持される）ものはいずれも、「保持液」と称される。典型的には、フィルター膜は、フィルターを通り抜けるより小さい分子を透過液の一部としてろ過する。より大きい分子は、保持液中に保持される。ＴＦＦは、生物源から得られるタンパク質、ポリサッカリド、及びＤＮＡなどの分子である「生体分子」を分離及び／又は精製するための良好な方法である。
【０００３】
ＴＦＦフィルター及びデッドエンドフィルターの両方における１つの問題点は、フィルターが、経時で閉塞する傾向にあり、それによって、フィルター膜を通してのろ過が遅くなることである（低透過液流量とも称される）。ＴＦＦの１つの利点は、正しく行われた場合、閉塞物を連続的に洗浄除去することができることであり、フィルター膜と平行である投入組成物の定流が、保持されるより大きい分子が膜の表面に蓄積することを防止する。閉塞を回避するためには、フィルターに沿った投入組成物の流量は、より大きい分子がフィルター膜に付着して蓄積されることを防止するのに充分に速くなければならず、高い流量が、それらを洗い流す。しかし、高い流量は、投入組成物の入口部での圧力の蓄積を引き起こす。圧力の蓄積が過剰になると、投入組成物を取り込んでいる配管及び／又は投入ポンプの故障が引き起こされる可能性がある。
【０００４】
大きい生体分子の大スケールのＴＦＦを達成することは困難であり、なぜなら、大きい生体分子は粘性の高い投入組成物を形成し、そしてそのことが、ＴＦＦプロセスの過程での高い圧力蓄積を引き起こすからである。大きい生体分子の場合の別の問題点は、それが保存タンクの底部に経時で沈澱することである。このことは、「濃度勾配」を引き起こし、それは、容器の上部よりも底部の方が生体分子の量が多いことを意味し、そしてそれは、底部の投入組成物が、上部の投入組成物よりも粘性であることを意味する。このことは、フィルターの閉塞及び長いプロセス時間に加えて、一定でなく、予期さえされない高圧力の問題を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、大きい生体分子のＴＦＦを改善する、及び／又はＴＦＦシステムでの圧力蓄積を防止する改善されたシステム、方法などが求められている。本システム及び方法などは、これらの及び／又は他の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
大きい生体分子を含んだ組成物を含む粘性組成物の、改善され、所望に応じて無菌であるＴＦＦのための装置、方法などが提供される。そのような粘性組成物は、本明細書のシステムで処理されることになる、粘度が１０ｃＰ、２０ｃＰ、５０ｃＰ、又は１００ｃＰを超える粘性の流体、溶液、ゲル、ペースト、クリーム、及び懸濁液を含む。高分子量フカン組成物は、工業的関心が非常に高い生体分子の例である。粘性組成物は、高分子量フカン組成物を含んでよく、例えば、組成物の粘度が１０ｃＰ、２０ｃＰ、５０ｃＰ、又は１００ｃＰを超える結果となる量の高分子量フカン組成物を含む溶液、ゲル、ペースト、クリーム、又は懸濁液である。フコイダンなどのフカンは、典型的には海藻から誘導され、線維性癒着、並びに他の医学的状態及び／又は障害の治療に有効であることが示されている硫酸化ポリサッカリドである。フカンを含む粘性組成物は、本明細書で考察されるシステムによって処理されることになる例示的な投入組成物である。
【０００７】
いくつかの点では、方法、システムなどは、
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するために作動可能に接続されたタンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すために作動可能に接続された保持液リターン管と、
を備えたタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システムを含んでよく、
前記タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システムはさらに、ＴＦＦシステムが、投入組成物を、前記保存容器から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ無菌状態で送達し、及びＴＦＦ保持液を前記保存容器へ無菌状態で戻すように構成可能であるように、少なくとも１つの無菌シールを備えてよい。
【０００８】
他の態様では、方法、システムなどは、
タンジェンシャルフローろ過モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器内の複数の深さから前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するように構成され、前記保存容器内の異なる高さに配置された複数の吸込口を備えていてよい、タンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すように構成された保持液リターン管と、
を備えたタンジェンシャルフローろ過システムを含んでよい。
【０００９】
さらなる態様では、方法、システムなどは、
タンジェンシャルフローろ過モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
透析ろ過溶液を含む透析ろ過容器と、
前記保存容器内から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するために作動可能に接続されたタンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すように構成された保持液リターン管と、
前記透析ろ過容器から前記保存容器の上流側にある前記保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成された透析ろ過溶液供給管と、
を備えたタンジェンシャルフローろ過システムを含んでよい。
【００１０】
ある特定の実施形態では、前記透析ろ過溶液供給管は、前記透析ろ過容器の内部から前記タンジェンシャルフローろ過モジュール近傍の保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成されていてよい。前記透析ろ過溶液供給管は、前記透析ろ過容器の内部からＹ継手を介して前記保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成されていてよい。前記タンジェンシャルフローろ過供給管及び前記保持液リターン管は、前記保存容器の内部の異なる深さで終端している。前記タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム及びタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールは、粘性組成物を、前記粘性組成物中に実質的な濃度勾配を発生させることなく保持及びろ過するように構成することができる。
【００１１】
ある特定の実施形態では、前記粘性組成物は、粘性溶液であってよい。前記粘性溶液は、約１０センチポイズ〜５０００センチポイズ、２０センチポイズ〜２０００センチポイズ、４０センチポイズ〜１０００センチポイズ、５０センチポイズ〜５００センチポイズ、又は１０センチポイズ〜２００センチポイズの粘度を有していてよい。
【００１２】
なおさらなる態様では、方法、システムなどは、ａ）タンジェンシャルフローろ過モジュールと流体接続された保存容器、及びｂ）前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた再循環システム、を含むタンジェンシャルフローろ過システムを備えてよく、前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成されていてよく、及び前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されていてよい。
【００１３】
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、いずれのタンジェンシャルフローろ過モジュール入口部又はタンジェンシャルフローろ過モジュール出口部とも接続されていなくてよい。前記再循環システムはさらに、前記保存容器の前記内容物を前記再循環システムを通してポンプ送液するために配置された再循環システムポンプを備えていてよく、前記再循環システムポンプは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールとは接続されていない。前記タンジェンシャルフローろ過モジュール入口部は、前記タンジェンシャルフローろ過モジュール入口部に沿った異なる位置に配置された複数の吸込口を備えていてもよく、前記異なる位置は、前記保存容器内の実質的に異なる深さに対応している。
【００１４】
ある特定の実施形態では、前記システムはさらに、前記保存容器の前記内容物を前記保存容器から取り出し、前記保存容器へ戻すように構成された再循環システムを備えていてよい。単一の供給管が、前記保存容器の前記内容物を前記保存容器から取り出し、前記保存容器の前記内容物を、前記タンジェンシャルフローろ過モジュール及び前記再循環システムの両方に送達するように構成されていてよい。前記再循環システムはさらに、再循環リターン管を備えていてよい。前記再循環システムは、再循環リターン管から分離されていてよい再循環供給管を備えていてよい。前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管はさらに、前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管の長さ方向に沿って配置された少なくとも１つの追加の入口穴部を備えていてよい。前記再循環供給管はさらに、前記再循環供給管の長さ方向に沿って配置された少なくとも１つの追加の入口穴部を備えていてよい。前記投入組成物は、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されてよい。
【００１５】
ある特定の実施形態では、前記保持液リターン管及び／又は再循環リターン管は、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上又は下、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍、で選択的に終端してよく、及び／又は前記保存容器の内部の側部に向けられていてもよい。
【００１６】
前記タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム及びタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールは、粘性組成物を、前記粘性組成物中に実質的な濃度勾配を発生させることなく保持及びろ過するように構成することができる。前記投入組成物は、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されてよい。前記保存容器キャップは、前記保存容器の上部を無菌シールし、医薬グレード材料（pharmaceutical grade material）及び医療機器グレード材料（medical device grade material）のうちの少なくとも１つから作られていてよい。前記医療機器グレード材料は、３１６ステンレス鋼、シリコーン、エチレンプロピレンジエンモノマー、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、及びガラスのうちの少なくとも１つを含み得る。前記医薬グレード材料は、３１６ステンレス鋼、シリコーン、エチレンプロピレンジエンモノマー、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、及びガラスのうちの少なくとも１つを含み得る。前記システム、装置などはさらに、衛生接続を備えていてよい。
【００１７】
ある特定の態様では、本明細書の考察は、投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法を含む。前記方法は、
上部、底部、少なくとも１つの側部、及び内部を有する保存容器中に、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されている前記投入組成物を提供することと、
タンジェンシャルフローろ過モジュールを提供することと、
前記保存容器中の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことと、
前記取り出された投入組成物をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、タンジェンシャルフローろ過保持液及びタンジェンシャルフローろ過透過液を生成することと、
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器の内部に戻すことと、
を含んでもよい。
【００１８】
前記方法はさらに、前記投入組成物を前記保存容器から取り出して前記保存容器に戻すことによって前記保存容器中の前記投入組成物を混合すること、及び／又は、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻す前に、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を透析ろ過溶液と混合すること、を含んでよい。前記混合は、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールの近傍で行われてよい。前記投入組成物は、例えば本明細書で考察されるようなセンチポイズの単位を有する粘性溶液などの粘性組成物を提供することを含んでよい。
【００１９】
前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことは、前記タンジェンシャルフローろ過保持液及び／若しくは再循環液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上若しくは下へ、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍へ、並びに／又は前記保存容器の内部の側部へ向かって戻すことを含んでよい。前記投入組成物の混合は、前記保存容器内の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことを含んでよい。前記投入組成物の混合は、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上に戻すことを含んでよい。前記投入組成物の混合は、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含んでよい。前記投入組成物の混合は、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含んでよい。前記投入組成物の混合は、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の側部に向かわせることを含んでよい。
【００２０】
これらの及び他の態様、特徴、並びに実施形態は、以下の詳細な記述及び添付の図面を含む本出願内に示される。特に明記されていない限り、すべての実施形態、態様、特徴などは、所望されるいかなる方法で混合、適合、組み合わせ、及び置換が成されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１Ａは、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための例示的なシステムを模式的に示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための別の例示的なシステムを模式的に示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための別の例示的なシステムを模式的に示す。
【図２】図２は、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための別の例示的なシステムを模式的に示す。
【図３】図３は、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のＴＦＦのための例示的な方法のフローチャートを示す。
【図４】図４は、保存容器の上部及び底部の間の濃度勾配を回避又は低減することを含む、投入組成物のＴＦＦのための例示的な方法の別のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
フローチャートを含む図面は、本開示の例示的な実施形態を提示するものである。図面は、必ずしも正確な縮尺ではなく、ある特定の特徴は、本システム、方法などを例示し、説明する補助となるように、強調されている場合がある、又はそれ以外で表されている場合がある。本明細書におけるシステム、方法などの実際の実施形態は、図面に示されていないさらなる特徴又は工程を含む場合がある。本明細書で示される例示は、システム、方法などの実施形態を、１又は複数の形態で例示するものであり、そのような例示は、いかなる形であっても、本開示の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。本明細書における実施形態は、網羅的ではなく、以下の詳細な記述などに開示される厳密な形態に本開示を限定するものではない。
【００２３】
粘度が１０ｃＰ、２０ｃＰ、５０ｃＰ、又は１００ｃＰを超える粘性の流体、溶液、ゲル、ペースト、クリーム、及び懸濁液を例とする粘性組成物を含む投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための装置、方法、システムなどが提供される。ＴＦＦでは、投入組成物は、フィルター膜に沿って流れ、フィルター膜は、この投入組成物からある特定の内容物を除外する。上記で示したように、フィルター膜を通り抜けるものはいずれも、「透過液」と称され、膜の最初の側に残るものはいずれも、「保持液」と称される。ＴＦＦは、フィルター膜に沿った投入組成物の連続的な再循環を含む。フィルター膜は、カセット又はカートリッジなど、それ自体がプレートおよびフレームのシステムに含まれている筐体中に含まれていてよい。
【００２４】
本明細書における装置、システムなどは、保存タンク中の投入組成物の効果的な、さらには無菌での混合を提供し、このことは、濃度勾配を低減又は回避する補助となり、したがって、システム中での圧力の増加を、即ちＴＦＦ時の高圧力の問題の可能性を低減又は回避する補助となり、またフィルター膜を閉塞し得るフィルター膜細孔上の大型分子の蓄積を低減又は回避する補助となる。フィルター膜の閉塞を低減することによって、得られる透過液流量は、本明細書の混合システムのないシステムと比較した場合、平均で、約１０％、約２０％、約３０％、又は約４０％を例とする約５％〜５０％増加する。そのような透過液流量の増加の結果として、例えば、処理時間の短縮、及び投入組成物中の所望される／所望されない成分のより効果的なろ過が得られる。本明細書における混合は、フィルター膜閉塞の低減の結果として、ＴＦＦろ過の一貫性を改善することもでき、なぜなら、膜細孔が閉塞した場合、ＴＦＦろ過の実際の分画分子量は、製造業者による記載内容よりも小さくなるからである。
【００２５】
本明細書におけるシステム、装置、方法などは、上部から底部への望ましくない濃度勾配を起こしてしまう可能性のある粘性組成物及び他の組成物を含む広範な投入組成物に適用される。前記システムなどは、高分子量フカン組成物を含む投入組成物によって例示することができる。本明細書におけるＴＦＦプロセスは、ＴＦＦフィルターを通して処理されている投入組成物の連続的な再循環を含む。投入組成物は、ＴＦＦフィルターによってろ過されて、ＴＦＦ保持液及びＴＦＦ透過液を生成する。本明細書におけるシステムは、連続的に運転されてよく、それによって、生成されたＴＦＦ保持液は、システムの中間生成物として扱われ、所望されるレベルの所望されない成分が除去されるまで、前記システム又は二次ＴＦＦシステムによって処理される。
【００２６】
用語「無菌の」及びその派生語、例えば「無菌で」は、本明細書において、その生死に関わらず所望されない生物学的物質の除外を表すために用いられる。したがって、例えば、図面の一部に示されるように、保存容器キャップ１８３４が保存容器１８０４の開口端部を無菌でシールするという場合、それは、生物学的物質が、保存容器１８０４の外部から又は保存容器キャップ１８３４の外部からそのシールを通り抜けて保存容器１８０４の内部を汚染することが本質的にあり得ないことを意味する。
【００２７】
図１Ａのシステムは、粘性組成物を含む投入組成物のタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）のための、向上された無菌混合を含む例示的なシステムを示す。図１Ａにおいて、タンジェンシャルフローろ過システム（ＴＦＦシステム）１８００は、粘性組成物であってよく、ＴＦＦの過程でろ過されることになる投入組成物１８０２を混合する。図１Ａは、模式的に描かれており、正確な縮尺ではない。図１Ａに示される実施形態におけるＴＦＦシステム１８００のコンポーネントは、投入組成物１８０２を含有する保存容器１８０４、及びＴＦＦフィルター１８１５を保持し、したがって、ＴＦＦろ過が行われる場所であるＴＦＦモジュール１８１０を含む。ＴＦＦシステム１８００のコンポーネントは、保存容器１８０４の内容物を再循環する再循環システム１８２０も含む。特に、再循環システム１８２０は、保存容器１８０４の内容物を混合して、濃度勾配を低減又は回避し、そのような混合は、ＴＦＦモジュール１８１０から保存容器１８０４へＴＦＦ保持液１８１２を戻すことによって発生し得る混合と別であっても、又は組み合わされてもよい。ＴＦＦシステム１８００はまた、透析ろ過溶液容器１８０８も備え、それは、ＴＦＦフィルター１８１５を通り抜け、したがって、続いてＴＦＦ透過液（生産液）ライン１８１６を介して取り出される投入組成物１８０２からの溶媒を補充するために用いられる透析ろ過溶液１８０６を保持する。
【００２８】
示される例示的な実施形態のＴＦＦシステム１８００はまた、再循環ポンプ１８２２、ＴＦＦ投入ポンンプ１８２４、及び透析ろ過溶液投入ポンプ１８２６を、再循環管１８３２、ＴＦＦ投入供給ライン１８０５、ＴＦＦ保持液リターン管１８０７、透析ろ過溶液供給ライン１８０９、及びろ過された生産液をＴＦＦモジュール１８１０からＴＦＦシステム１８００の外へ排出するＴＦＦ透過液ライン１８１６と共に備える。ＴＦＦモジュール１８１０内には、投入組成物１８０２をろ過し、したがって、ＴＦＦフィルター１８１５を通り抜けるには大きすぎる物質を含有するＴＦＦ保持液１８１２、及びＴＦＦフィルター１８１５を通り抜けるのに充分に小さい物質を含有するＴＦＦ透過液１８１４を生成するＴＦＦフィルター１８１５が模式的に示される。ＴＦＦ透過液１８１４は、次にＴＦＦ透過液ライン１８１６によって前記システムから排出され、図１Ａでは、ＴＦＦ透過液ライン１８１６によってＴＦＦシステム１８００から排出されるＴＦＦ透過液１８１４が示されている。
【００２９】
透析ろ過溶液容器１８０８に戻って考えると、それは、実際のろ過プロセスの過程で失われた溶媒を補充するために用いられる透析ろ過溶液１８０６を保持する。示される実施形態では、透析ろ過溶液容器１８０８は、典型的には無菌で透析ろ過溶液容器１８０８をシールする透析ろ過溶液容器キャップ１８３７を通って容器の底部まで、すなわち、透析ろ過溶液容器１８０８の基部近傍まで延びる、透析ろ過溶液１８０６を取り出すための透析ろ過溶液供給管１８０１を有する。透析ろ過溶液供給管１８０１の端部は、衛生継手（sanitary connector）１８３６を介して、透析ろ過溶液供給ライン１８０９と作動可能に接続されている。透析ろ過溶液供給ライン１８０９は、透析ろ過溶液１８０６をタンジェンシャルフローろ過保持液リターン管１８０７に、そして保存容器１８０４に供給して、実際のろ過プロセスの過程で失われた溶媒を補充する。
【００３０】
本明細書におけるシステム及び装置のポンプ、配管、及び他のコンポーネントは、適切ないかなるポンプ、配管、容器などであってもよい。例えば、再循環ポンプ１８２２及び透析ろ過溶液投入ポンプ１８２６は、蠕動ポンプであってよく、ＴＦＦ投入ポンプ１８２４は、隔膜ポンプであってよい。図１Ａにおいて、矢印は、様々なポンプの作動下での流動方向を示す。
【００３１】
前記システムの保持液リターン部分にあるＹ継手（Y-connector）１８１８について考えると、それは、透析ろ過溶液容器１８０８をタンジェンシャルフローろ過保持液リターン管１８０７に接続する。ＴＦＦモジュール１８１０とＴＦＦ保持液リターン管１８０７との間（すなわち、ＴＦＦモジュール１８１０近傍）にＹ継手１８１８を配置することによって、透析ろ過溶液１８０６が、ＴＦＦ保持液１８１２と、それが保存容器１８０４に戻る途中で混合する能力が高まる。他の実施形態では、Ｙ継手１８１８は、ＴＦＦ保持液リターン管１８０７に沿って配置されてよく、又は保存容器キャップ１８３４に配置されてもよい。透析ろ過溶液１８０６を提供することは、投入組成物１８０２からＴＦＦ透過液１８１４への溶媒の喪失が、保存容器１８０４の内容物と比較して、ＴＦＦ保持液１８１２の粘度を上昇させることから、有用である。透析ろ過溶液１８０６をＹ継手１８１８を介してＴＦＦ保持液１８１２と混合することは、保存容器１８０４に到達する前にＴＦＦ保持液１８１２の粘度を低下させる補助となり、したがって、濃度勾配の増大を阻止する補助となる。したがって、Ｙ継手１８１８をＴＦＦモジュール１８１０の近くに配置することは、保存容器１８０４の内容物中の濃度勾配を低減する補助となる。
【００３２】
保存容器１８０４上の混合ヘッド１８３０について考えると、図１Ａに示される実施形態では、それは４つのポートを有する。混合ヘッド１８３０は、典型的には無菌で保存容器１８０４をシールする保存容器キャップ１８３４を備える。混合ヘッド１８３０は、医薬グレード材料又は医療機器グレード材料などの適切ないかなる材料から製造されていてもよく、例えば、３１６ステンレス鋼、シリコーン、エチレンプロピレンジエンモノマー、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ガラス、又は医療／医薬設備の衛生標準を満たす他の材料である。
【００３３】
示される実施形態では、４つの管が保存容器キャップ１８３４を通って延び、保存容器１８０４から流体を出し入れするように配列されている。再循環管入口部１８３２ａ、タンジェンシャルフローろ過システム投入管入口部１８１１ａ、及びタンジェンシャルフローろ過保持液管出口部１８１１ｂによって示されるように、所望される場合、前記入口部及び／又は出口部は、保存容器１８０４内の異なる高さに、したがって前記容器が充填されている場合は、投入組成物１８０２内の異なる高さに配置されていてよい。そのような配置によって、保存容器１８０４内での投入組成物１８０２の混合が促進され、したがって、濃度勾配及び他の問題となる可能性のある蓄積などが低減又は回避される。投入組成物を前記管を通して添加、循環、又はそうでなければ移送することで、保存容器１８０４の内容物が混合され、それによって、保存容器１８０４中の濃度勾配の低減によることを含んで、ＴＦＦフィルターでの問題が低減される。
【００３４】
保存容器１８０４に入る管について考えると、再循環管１８３２は、再循環管入口部１８３２ａ及び再循環管出口部１８３２ｂを備える。再循環管入口部１８３２ａ及び再循環管出口部１８３２ｂは、保存容器内の流動が、投入組成物１８０２を撹拌又はそうでなければ混合して、投入組成物１８０２内の濃度勾配を大きく低減又はさらには排除する限りにおいて、保存容器１８０４内の所望されるいかなる高さ又はレベルに配置されてもよい。再循環管入口部１８３２ａは、投入組成物１８０２を取り出すレベルに、典型的には投入組成物１８０２が保存容器１８０４に充填される高さ（以降、「保存容器充填高さ」と称する）よりも下に、すなわち、投入組成物１８０２の液体中に配置される。再循環管入口部１８３２ａ及び再循環管出口部１８３２ｂは、投入組成物１８０２内の異なる高さに配置されてよく、それによって、投入組成物１８０２内に濃度勾配が存在する場合、前記入口部及び出口部が協同で１つの濃度レベルから別の濃度レベルへの輸送を行い、それによって、濃度勾配が混合される。そのような混合に対する他の手法も一緒に、又は別の選択肢として、用いられてよく、例えば、入って来る流れが、保存容器１８０４の側部に向けられて、循環、及びさらには所望される場合は渦を引き起こしてもよい。
【００３５】
次に、少なくとも１つのＴＦＦ投入供給管１８１１は、投入組成物１８０２を保存容器１８０４からタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュール１８１０へ移送し、次にＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４に戻す。本明細書における他の管の場合と同様に、それらは、単体であってよく、又は図１Ａに示されるように、それは、ポンプ、バルブ、管の異なる部分に異なる材料などを含む複数のコンポーネントを備えていてもよい。図１Ａの実施形態では、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、投入組成物１８０２を保存容器１８０４から取り出し、ＴＦＦ投入ポンプ１８２４を介してそれをＴＦＦモジュール１８１０へ移送する。図１Ａの実施形態では、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、その長さ方向に沿って保存容器充填高さよりも下の異なる深さに配置された複数の吸込口１８３８を備える。いくつかの実施形態では、図１Ｂに例示されるように、タンジェンシャルフローろ過供給管１８１１は、投入組成物を保存容器１８０４から取り出し、投入組成物をタンジェンシャルフローろ過モジュール１８１０及び再循環システム１８２０の両方に、例えばＹ継手１８１８を介して送達するように構成されている。図１Ｂの実施形態では、再循環リターン管１８３２’は、ＴＦＦ保持液リターン管１８０７に接続しており、それによって、保存容器１８０４に戻る保持液は、単一の管を介し、保存容器キャップ１８３４を通って保存容器１８０４へ輸送される。したがって、示される実施形態では、再循環システム１８２０中の組成物は、再循環リターン管１８３２’を介してＴＦＦ保持液リターン管１８０７でＴＦＦ保持液１８１２と合流しており、その接続部は、保存容器１８０４から上流側にあり、例えばＹ継手１８１８であってよい。１つにまとめられた再循環組成物及びＴＦＦ保持液１８１２は、次に、保存容器１８０４に戻される。言い換えると、図１Ａ及び１Ｂの実施形態によって示されるように、再循環システム１８２０及びＴＦＦモジュール１８１０の各々に対する取り出し管及び／又はリターン管は、各々、単一の共通の管であってよく、別々の管であってもよく、又は所望に従ってそれ以外であってもよい。
【００３６】
図１Ｃでは、再循環リターン管１８３２’は、再循環管出口部１８３２ｂに接続しており、それによって、再循環システム１８２０中の組成物は、最初にＴＦＦモジュール１８１０を通過することなく、保存容器１８０４へ戻される。図１Ｃの実施形態を含むいくつかの実施形態では、圧力バイパスバルブ１８１３が、タンジェンシャルフローろ過投入供給管１８１１に備えられていてもよい。圧力バイパスバルブ１８１３は、ＴＦＦモジュール１８１０の圧力に起因する問題又は故障の可能性が低減又は排除されるように、ＴＦＦモジュール１８１０の上限圧力未満の圧力に設定されてよい。加えて、所望される場合、ＴＦＦ投入ポンプ１８２４の吐出圧力（output pressure）は、投入組成物１８０２の一部分が、ＴＦＦモジュール１８１０を通過することなく再循環システム１８２０を通して確実に再循環されるように、圧力バイパスバルブ１８１３のレベルよりも高く設定されてよく、ＴＦＦなしで再循環される部分又は割合は、所望される場合、指定の及び／又は所定のレベルに設定されてよい。そのような構成では、ＴＦＦ及び再循環の両方に対して単一のポンプを備えるだけとなり、また、過圧による問題を低減又は排除し、同時に投入組成物１８０２内の濃度勾配も低減又は排除することから、ＴＦＦモジュール１８１０の効率及び耐久性も高められる。
【００３７】
図１Ａに示されるある特定の態様又は実施形態のさらなる考察を考えると、示される実施形態では、再循環管入口部１８３２ａは、保存容器１８０４の底部まで、すなわち、保存容器１８０４の基部近傍まで延びている。再循環管入口部１８３２ａは、保存容器１８０４から、図１Ａでは保存容器１８０４の底部から、投入組成物１８０２を集める。取り出された投入組成物は、再循環ポンプ１８２２を例とする所望されるいかなる方法によって送液されてもよい。再循環管入口部１８３２ａは、その長さ方向に沿って保存容器充填高さよりも下の異なる深さに配置された複数のさらなる吸込口１８３８を有してよい。分かりやすいように、図１Ａでは１つの吸込口１８３８にのみ番号を付している。存在する場合、吸込口１８３８によって、再循環管入口部１８３２ａは、保存容器充填高さよりも下の異なる深さから同時に投入組成物１８０２を吸引することが可能となる。これは、保存容器１８０４の投入組成物１８０２中の垂直方向のいかなる濃度勾配も阻止するように作用する。保存容器１８０４の外部にある再循環管入口部１８３２ａの遠位端部は、衛生継手１８３６を介して再循環管１８３２の端部と無菌接続されていてよい。
【００３８】
再循環管出口部１８３２ｂは、再循環ポンプ１８２２を通してポンプ送液されたいずれの組成物も保存容器１８０４に戻すように配置されている。保存容器１８０４の外部にある再循環管出口部１８３２ｂの端部は、衛生継手１８３６を介して再循環管１８３２のリターンセグメント（return segment）と無菌接続されている。再循環管出口部１８３２ｂは、残りの部分よりも高い密度を有する投入組成物１８０２の部分が、入って来る流れの流動によって、及び重力によって補助されて保存容器１８０４を通して下向きへ分布するように、保存容器充填高さよりも上で終端していてよく、それによって、保存容器１８０４中での投入組成物１８０２の混合が促進される。再循環管出口部１８３２ｂは、流動の乱れが投入組成物１８０２の内容物の混合を補助するように、又は戻る流れの方向が保存容器１８０４の基部で変えられて混合が促進されるように、保存容器充填高さよりも下で終端してもよい。いくつかの実施形態では、再循環管出口部１８３２ｂは、入って来る流れを保存容器１８０４の側部に特に向かわせて循環の動きでの混合を促進するために、屈曲されている。
【００３９】
ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、保存容器１８０４の底部へ延びている。ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａの長さ方向に沿って保存容器充填高さよりも下の異なる深さに配置された複数のさらなる吸込口１８３８を有する。これによって、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、保存容器充填高さよりも下の異なる深さから同時に投入組成物１８０２を吸引することが可能となり、このことは、保存容器１８０４の投入組成物１８０２中の垂直方向のいかなる濃度勾配も阻止する補助となる。ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａの外部端部は、衛生継手１８３６を介してＴＦＦ投入供給ライン１８０５と無菌接続されていてよい。
【００４０】
透析ろ過溶液１８０６は、Ｙ継手１８１８を通してＴＦＦ保持液１８１２に直接送り込まれ、粘性が上がったＴＦＦ保持液１８１２を、それがＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂを通して保存容器１８０４に戻る前に、透析ろ過溶液で希釈する。ＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂは、より高い密度を有する混合されたＴＦＦ保持液−透析ろ過溶液の部分が、入って来る流れの流動によって、及び重力によって補助されて保存容器１８０４を通して下向きへ分布するように、保存容器高さよりも上で終端していてよく、それによって、入って来る流れと保存容器１８０４の内容物との混合が促進される。ＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂは、流動の乱れが内容物の混合を補助するように、保存容器充填高さよりも下で終端してもよく、また、図１Ａに示されるように、戻る流れの方向が保存容器１８０４の基部で変えられて混合が促進されるように構成されていてもよい。いくつかの実施形態では、ＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂは、入って来る流れを保存容器１８０４の側部に特に向かわせて循環の動きでの混合を促進するために、屈曲されている。ＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂの外部端部は、衛生継手１８３６を介してＴＦＦ保持液リターン管１８０７と無菌接続されていてよい。上記で考察した４つの管は、保存容器１８０４に入る／保存容器１８０４から出る管の数が４つよりも多い又は少なくなるように、連結されていてもよく又はそれ以外の構成であってもよい。例えば、管１８３２ｂ及び１８１１ｂは、保存容器キャップ１８３４及び／又は保存容器１８０４に入る前に、流体接続されていてもよい。
【００４１】
混合ヘッド１８３０は、さらなるポート及び管を備えていてもよく、それは、例えば、所望に応じて保存容器１８０４中の空気又はガス圧を開放するために開かれる適切なベントポートバルブ１８３５を有するベントポート１８３３である。ベントポート１８３３には、保存容器１８０４の内容物の汚染をさらに防止するために、適切なベントフィルター（図示せず）が取り付けられていてもよい。図１Ａには、様々な管が一列で示されている。前記管は、列状に、円形状に、又は所望に応じてそれ以外で配置されてよい。
【００４２】
透析ろ過溶液容器１８０８上の透析ろ過溶液容器キャップ１８３７は、さらなる要素を備えていてもよく、それは、例えば、所望される場合に透析ろ過溶液容器１８０８中の空気又はガス圧を開放するために開かれる適切なベントポートバルブ１８３９を有するベントポート１８３１である。ベントポート１８３１には、透析ろ過溶液の汚染をさらに防止するために、適切なベントフィルター（図示せず）が取り付けられていてもよい。
【００４３】
本明細書で開示されるＴＦＦシステム１８００は、より一般的な用語では、粘性組成物を含む投入組成物のＴＦＦのためのシステム、と表すことができ、ＴＦＦシステム１８００は：ＴＦＦモジュール１８１０；底部、上部、少なくとも１つの側部、及び内部を有する第一の保存容器１８０４；第一の保存容器１８０４の開口端部を無菌シールするように典型的には配置される保存容器キャップ１８３４；保存容器１８０４から投入組成物１８０２を取り出し、そのような投入組成物をＴＦＦモジュール１８１０へ送るためのＴＦＦ投入管入口部１８１１ａであって、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、保存容器キャップ１８３４を通って、保存容器１８０４の内部へ、保存容器１８０４の閉じた下端部近傍まで延びており、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、保存容器充填高さよりも下の異なる深さに配置された複数の吸込口１８３８を備えていてよい、ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａ；並びにＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４へ戻すための、保存容器キャップ１８３４を通って延びて保存容器１８０４の内部で終端しているＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂ、を備える。保存容器１８０４中の内容物は、所定の保存容器充填高さを有してよい。
【００４４】
ＴＦＦシステム１８００は、さらに、再循環システム１８２０を備えていてもよい。再循環システム１８２０は、いくつかの実施形態では、保存容器１８０４から投入組成物１８０２を取り出すための、保存容器キャップ１８３４を通って、保存容器１８０４の内部へ、保存容器１８０４の閉じた下端部近傍まで延びている再循環管入口部１８３２ａであって、再循環管入口部１８３２ａは、保存容器充填高さよりも下の異なる深さに配置された複数の吸込口１８３８を備えていてよい、再循環管入口部１８３２ａ；保存容器キャップ１８３４を通って延びて、保存容器１８０４の内部で終端している再循環管出口部１８３２ｂ；投入組成物１８０２を、再循環管入口部１８３２ａを介して保存容器１８０４から、及び再循環管１８３２に沿って再循環管出口部１８３２ｂを介して保存容器１８０４へ戻して循環するように配置された再循環ポンプ１８２２、を備えていてよい。再循環管入口部１８３２ａ及び再循環管出口部１８３２ｂは、例えば衛生継手１８３６によって、再循環管１８３２と無菌接続されていてよい。再循環システム１８２０は、ＴＦＦシステム１８００によってさらに処理される保存容器１８０４の内容物が、再循環システム１８２０へ同時に供給されるように、連続的に運転されてよい。
【００４５】
ＴＦＦシステム１８００はさらに、投入組成物１８０２を、保存容器１８０４からＴＦＦ投入管入口部１８１１ａを介して及びＴＦＦ投入供給ライン１８０５に沿ってＴＦＦモジュール１８１０へ供給し、ＴＦＦモジュール１８１０からＴＦＦ保持液リターン管１８０７に沿ってＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂを介して保存容器１８０４に戻すように配置されたＴＦＦ投入ポンプ１８２４を備えていてよい。ＴＦＦ投入管入口部１８１１ａは、衛生継手１８３６によって、ＴＦＦ投入供給ライン１８０５と無菌接続されていてよく、ＴＦＦ保持液管出口部１８１１ｂは、衛生継手１８３６によって、ＴＦＦ保持液リターン管１８０７と無菌接続されていてよい。
【００４６】
ＴＦＦシステム１８００はさらに、透析ろ過溶液１８０６を保持するための、閉じた基部、上部開口端部、及び内部を有する第二の透析ろ過溶液容器１８０８；透析ろ過溶液容器１８０８の開口端部を無菌シールするように配置された透析ろ過溶液容器キャップ１８３７；透析ろ過溶液容器キャップ１８３７を通って、透析ろ過溶液容器１８０８の内部へ、透析ろ過溶液容器１８０８の基部の近傍まで延びている透析ろ過溶液供給管１８０１；透析ろ過溶液供給管１８０１をＴＦＦ保持液リターン管１８０７に無菌接続する透析ろ過溶液供給ライン１８０９であって、いくつかの実施形態では、ＴＦＦモジュール１８１０近傍のＴＦＦ保持液リターン管１８０７に無菌接続されている、透析ろ過溶液供給ライン１８０９；並びに透析ろ過溶液１８０６を、透析ろ過溶液供給管１８０１を通して透析ろ過溶液供給ライン１８０９に沿ってＴＦＦ保持液リターン管１８０７へポンプ送液するための第三の透析ろ過溶液投入ポンプ１８２６、を備えていてよい。透析ろ過溶液供給ライン１８０９は、例えば衛生継手１８３６によって、透析ろ過溶液供給管１８０１と無菌接続されていてよく、透析ろ過溶液供給ライン１８０９は、例えば衛生Ｙ継手１８１８によって、ＴＦＦ保持液リターン管１８０７と接続されていてよい。
【００４７】
ＴＦＦシステム１８００は、所定の若しくは他の所望される時間にわたって運転されてよく、又は保存容器１８０４の内容物中の所望されない成分のレベルが測定されてよく、前記運転は、所望されない成分のレベルが所定の若しくは他の所望されるレベル未満に低下するまで継続されてもよい。
【００４８】
粘性組成物を含む投入組成物のＴＦＦのためのシステムの別の実施形態が、図２に示される。図２では、図１Ａの再循環ポンプ１８２２、再循環管１８３２、再循環管入口部１８３２ａ、及び再循環管出口部１８３２ｂを含む再循環システム１８２０は、少なくとも１つの混合プロペラブレード１８２３を備えた混合プロペラ１８２１で置き換えられている。混合プロペラブレード１８２３は、所望される適切ないかなる形状であってもよく、混合プロペラ１８２１に沿った所望される適切ないかなる位置に配置されてもよい。示される実施形態では、混合プロペラ１８２１は、保存容器キャップ１８３４を通して延び、保存容器充填高さよりも下で終端しているが、所望される場合は、混合プロペラシステム全体が、保存容器１８０４の中に位置していてもよい。混合プロペラ１８２１を所望される速度で回転させるように構成されたモーターなどの適切な装置（図示せず）が、混合プロペラ１８２１を回転させ、したがって、保存容器１８０４中の投入組成物１８０２を混合し、それによって、保存容器１８０４中に存在するいかなる濃度勾配も阻止するために用いられてよい。
【００４９】
次に、図３のフローチャートは、例えば図１Ａに例示されるような本明細書で考察されるシステムを用いた投入組成物１８０２のＴＦＦのための例示的な方法［１８４０］を示し、前記方法は：保存容器１８０４中に投入組成物１８０２を、投入組成物１８０２が保存容器充填高さまで保存容器１８０４に充填されるように提供すること［１８４１］；典型的には同時に、第一に投入組成物１８０２の一部分を保存容器１８０４中の異なる深さから取り出すこと、及び、取り出された投入組成物１８０２を保存容器１８０４の内部へ戻すこと、によって投入組成物１８０２を混合すること［１８４２］、並びに、第二に投入組成物１８０２の第二の部分を保存容器１８０４中の異なる深さから取り出すこと［１８４３］、を含む。次に、取り出された投入組成物１８０２の第二の部分を、ＴＦＦに掛けて［１８４４］、ＴＦＦ保持液１８１２及びＴＦＦ透過液１８１４を生成する。次に、ＴＦＦ保持液１８１２を、保存容器１８０４の内部へ戻す［１８４５］。
【００５０】
方法［１８４０］はさらに、透析ろ過溶液容器１８０８に透析ろ過溶液１８０６を提供すること、及びＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４へ戻す［１８４５］前に、透析ろ過溶液１８０６をＴＦＦ保持液１８１２と混合すること、を含んでよい。ＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４の内部へ戻すこと［１８４５］は、戻るＴＦＦ保持液１８１２を第一の保存容器１８０４の閉じた底部に向かわせることを含んでよい。ＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４の内部へ戻すこと［１８４５］は、戻るＴＦＦ保持液１８１２を保存容器充填高さよりも上に向かわせることを含んでよい。ＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４の内部へ戻すこと［１８４５］は、戻るＴＦＦ保持液１８１２を保存容器充填高さよりも下に向かわせることを含んでよい。ＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４の内部へ戻すこと［１８４５］は、戻るＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４の側部に向かわせて循環の動きでの混合を促進することを含んでよい。
【００５１】
図４のフローチャートは、図２に例示されるシステムを用いた投入組成物１８０２のＴＦＦのための別の例示的な方法［１８４６］を示し、前記方法は：保存容器１８０４中に投入組成物１８０２を、投入組成物１８０２が保存容器充填高さまで保存容器１８０４に充填されるように提供すること［１８４７］；保存容器充填高さよりも下に少なくとも１つの混合プロペラブレード１８２３を備えた混合プロペラ１８２１を回転させることによって、投入組成物１８０２を混合すること［１８４８］；及び投入組成物１８０２を保存容器１８０４中の異なる深さから取り出すこと［１８４９］、を含む。次に、取り出された投入組成物１８０２を、ＴＦＦに掛けて［１８５０］、ＴＦＦ保持液１８１２及びＴＦＦ透過液１８１４を生成する。次に、ＴＦＦ保持液１８１２を、保存容器１８０４の内部へ戻す［１８５１］。
【００５２】
方法［１８４６］はさらに、透析ろ過溶液容器１８０８に透析ろ過溶液１８０６を提供すること、及びＴＦＦ保持液１８１２を保存容器１８０４へ戻す［１８５１］前に、透析ろ過溶液１８０６をＴＦＦ保持液１８１２と混合すること、を含んでよい。
【００５３】
本明細書におけるＴＦＦシステム及び方法を用いることによって、バルク組成物の処理全体を通して無菌の条件及び手順を維持しながら、オペレータは、高粘性組成物の効果的な混合を達成することができる。この目的のために、プロセス中のいずれかのラインが、サンプリングポートを組込むために繋ぎ合わされてよい。前記サンプリングポートは、例えば、三方バルブの形態であってよい。
【実施例】
【００５４】
実施例１：粘性フコイダン溶液によるＴＦＦシステムの使用
図１Ａに示されるシステムを、５０ｃＰ超であるが１２０ｃＰは超えない粘度のフコイダン溶液で試験した。再循環ポンプ１８２２を、約３．２リットル／分の流量に設定した。透析ろ過溶液投入ポンプ１８２６を、ＴＦＦ透過液ライン１８１６で測定したＴＦＦ透過液１８１４の流量と適合するように設定した。ＴＦＦ投入ポンプ１８２４を、約１５ｐｓｉ、２０ｐｓｉ、２５ｐｓｉ、３０ｐｓｉ、及び３５ｐｓｉを例とする１０ｐｓｉ〜４０ｐｓｉの膜透過圧力を達成するように設定した。これによって、圧力は、故障を引き起こすことの多いレベルよりも低く維持され、流体ポンプは、通常、約６０〜８０ｐｓｉを処理することができ、一方配管は、通常、約４０ｐｓｉを処理することができる。
【００５５】
本明細書の装置及びシステムなしで粘性フコイダン溶液を処理すると、保存容器１８０４に戻るＴＦＦ保持液１８１２によって、保存容器１８０４中に著しく有害な濃度勾配が観察される結果となった。低い透過液フラックス（flux）（ＴＦＦモジュールの膜を通る透過液の流量）が見られ、フィルター膜が閉塞しつつあることが示された。本明細書のシステムを組込むと、濃度勾配は、保存容器１８０４中でもはや観察されず、平均透過液フラックスは、保存容器１８０４中の異なる位置から流体を取り出して異なる位置へ流体を戻すように構成された再循環システム１８２０、Ｙ継手１８１８、又は配管のない従来のＴＦＦ装置を用いた場合に観察されたよりも、約２０％高かった。
【００５６】
本出願は、さらに、本明細書で考察される装置、方法、システムなどの様々な要素に従って作製された組成物、さらには前記組成物を用いる方法、並びに本明細書の前記方法を実施して、所望される低バイオバーデン、粘性医療機器、コンビネーションプロダクト、及び医薬を得るように構成されたシステム及び装置にも関する。
【００５７】
本明細書で用いられるすべての用語は、文脈又は定義が明らかにそうでないことを示さない限り、それらの一般的な意味に従って用いられる。また、明確にそうでないことが示されない限り、本明細書において、「又は」の使用は、「及び」を含み、逆も同様である。非限定的用語は、明確にそうでないことが記載されていない限り、又は文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、限定するものとして解釈されてはならない（例えば、「含む」、「有する」、及び「備える」は、典型的には、「限定することなく含む」を示す）。「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」などの単数形は、請求項中も含めて、明確にそうでないことが記載されていない限り、又は文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の意味も含む。
【００５８】
そうでないことが記載されていない限り、ある実施形態の１又は複数の特徴に特徴的な条件又は関係性を修飾する「実質的」及び「約」などの本明細書における形容詞は、前記条件又は特徴が、前記実施形態の、それが意図される用途のための操作に対して許容される許容範囲内で定められることを示す。
【００５９】
本方法、組成物、システムなどの範囲は、ミーンズプラスファンクション及びステッププラスファンクションの両方の概念を含む。しかし、請求項は、「手段」の語が請求項中に具体的に示されていない限り、「ミーンズプラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきではなく、「手段」の語が請求項中に具体的に示されている場合は、「ミーンズプラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきである。同様に、請求項は、「工程」の語が請求項中に具体的に示されていない限り、「ステッププラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきではなく、「工程」の語が請求項中に具体的に示されている場合は、「ステッププラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきである。
上記から、例示の目的で具体的な実施形態を本明細書において考察してきたが、本明細書での前記考察の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な改変が成されてもよいことは理解される。したがって、前記システム及び方法などは、そのような改変、さらには、本明細書で示される主題のすべての置換及び組み合わせを含み、添付の請求項又は本明細書における考察及び図面で適切に支持される他の請求内容による場合以外で限定されない。
【符号の説明】
【００６０】
１８００  タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム
１８０１  透析ろ過溶液供給管
１８０２  投入組成物
１８０４  保存容器
１８０５  ＴＦＦ投入供給ライン
１８０６  透析ろ過溶液
１８０７  タンジェンシャルフローろ過保持液リターン管
１８０８  透析ろ過溶液容器
１８０９  透析ろ過溶液供給ライン
１８１０  タンジェンシャルフローろ過モジュール
１８１１  タンジェンシャルフローろ過投入供給管
１８１１ａ  タンジェンシャルフローろ過投入管入口部
１８１１ｂ  タンジェンシャルフローろ過保持液管出口部
１８１２  タンジェンシャルフローろ過保持液
１８１３  圧力バイパスバルブ
１８１４  タンジェンシャルフローろ過透過液
１８１５  タンジェンシャルフローろ過フィルター
１８１６  タンジェンシャルフローろ過透過液ライン
１８１８  Ｙ継手
１８２０  再循環システム
１８２１  混合プロペラ
１８２２  再循環ポンプ
１８２３  混合プロペラブレード
１８２４  タンジェンシャルフローろ過投入ポンプ
１８２６  透析ろ過溶液投入ポンプ
１８３０  混合ヘッド
１８３１  ベントポート
１８３２  再循環管
１８３２’  再循環リターン管
１８３２ａ  再循環管入口部
１８３２ｂ  再循環管出口部
１８３３  ベントポート
１８３４  保存容器キャップ
１８３５  ベントポートバルブ
１８３６  衛生継手
１８３７  透析ろ過溶液容器キャップ
１８３８  吸込口
１８３９  ベントポートバルブ
１８４０  投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法
１８４１  保存容器中に投入組成物を、投入組成物が保存容器充填高さまで保存容器に充填されるように提供すること
１８４２  典型的には同時に、第一に投入組成物の一部分を保存容器中の異なる深さから取り出すこと、及び、取り出された投入組成物を保存容器の内部へ戻すこと、によって投入組成物を混合すること
１８４３  第二に投入組成物の第二の部分を保存容器中の異なる深さから取り出すこと
１８４４  取り出された投入組成物の第二の部分をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、ＴＦＦ保持液及びＴＦＦ透過液を生成すること
１８４５  ＴＦＦ保持液を保存容器の内部へ戻すこと
１８４６  投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法
１８４７  保存容器中に投入組成物を、投入組成物が保存容器充填高さまで保存容器に充填されるように提供すること
１８４８  保存容器充填高さよりも下に少なくとも１つの混合プロペラブレードを備えた混合プロペラを回転させることによって、投入組成物を混合すること
１８４９  投入組成物を保存容器中の異なる深さから取り出すこと
１８５０  取り出された投入組成物をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、ＴＦＦ保持液及びＴＦＦ透過液を生成すること
１８５１  ＴＦＦ保持液を保存容器の内部へ戻すこと
【図１Ａ】
2021531965.tif 000003
【図１Ｂ】
2021531965.tif 000004
【図１Ｃ】
2021531965.tif 000005
【図２】
2021531965.tif 000006
【図３】
2021531965.tif 000007
【図４】
2021531965.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月20日(2021.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンジェンシャルフローろ過モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器内の複数の深さから前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するように構成され、前記保存容器内の異なる高さに配置された複数の吸込口を備えた、タンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へタンジェンシャルフローろ過保持液を戻すように構成された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項２】
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
請求項１に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項３】
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するために作動可能に接続されたタンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すために作動可能に接続された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システムであって、
前記ＴＦＦシステムは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム。
【請求項４】
前記再循環システムが、さらに、前記保存容器の前記内容物を前記再循環システムを通してポンプ送液するために配置された再循環システムポンプを備え、前記再循環システムポンプは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールと接続されていない、請求項２又は請求項３に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項５】
前記再循環管が、前記再循環管の長さ方向に沿って配置された少なくとも１つの追加の入口穴部を備える、請求項２〜請求項４のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項６】
前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の異なる深さで終端している、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項７】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の保存容器充填高さよりも上で終端している、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項８】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の保存容器充填高さよりも下で終端している、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項９】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１０】
前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１１】
前記再循環管出口部が、前記保存容器の内部の保存容器充填高さよりも上で終端している、請求項２〜請求項５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１２】
前記再循環管出口部が、前記保存容器の内部の保存容器充填高さよりも下で終端している、請求項２〜請求項５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１３】
前記再循環管出口部が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、請求項２〜請求項５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１４】
前記再循環管出口部が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、請求項２〜請求項５及び請求項１１〜請求項１３のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１５】
前記保存容器の上流側にある前記保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成された透析ろ過溶液供給管をさらに備える、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１６】
前記タンジェンシャルフローろ過システム及びタンジェンシャルフローろ過モジュールが、粘性組成物を、前記粘性組成物中に実質的な濃度勾配を発生させることなく保持及びろ過するように構成されている、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１７】
保存容器キャップをさらに備え、前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器キャップを通して前記保存容器の内部に延びている、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１８】
前記保存容器キャップが、前記保存容器の上部を無菌シールしている、請求項１７に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
【請求項１９】
投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法であって、
上部、底部、少なくとも１つの側部、及び内部を有する保存容器中に、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されている前記投入組成物を提供することと、
タンジェンシャルフローろ過モジュールを提供することと、
前記保存容器中の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことと、
前記取り出された投入組成物をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、タンジェンシャルフローろ過保持液を生成することと、
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器の内部に戻すことと、
を含む、方法。
【請求項２０】
前記投入組成物を前記保存容器から取り出して前記保存容器に戻すことによって、前記保存容器中の前記投入組成物を混合すること、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻す前に、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を透析ろ過溶液と混合すること、をさらに含む、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含む、請求項１９〜請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含む、請求項１９〜請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投入組成物を混合することが、前記保存容器内の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことを含む、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本方法、組成物、システムなどの範囲は、ミーンズプラスファンクション及びステッププラスファンクションの両方の概念を含む。しかし、請求項は、「手段」の語が請求項中に具体的に示されていない限り、「ミーンズプラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきではなく、「手段」の語が請求項中に具体的に示されている場合は、「ミーンズプラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきである。同様に、請求項は、「工程」の語が請求項中に具体的に示されていない限り、「ステッププラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきではなく、「工程」の語が請求項中に具体的に示されている場合は、「ステッププラスファンクション」の関連性を示すとして解釈されるべきである。
上記から、例示の目的で具体的な実施形態を本明細書において考察してきたが、本明細書での前記考察の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な改変が成されてもよいことは理解される。したがって、前記システム及び方法などは、そのような改変、さらには、本明細書で示される主題のすべての置換及び組み合わせを含み、添付の請求項又は本明細書における考察及び図面で適切に支持される他の請求内容による場合以外で限定されない。
本開示は、以下の実施形態を含む。
＜１＞  タンジェンシャルフローろ過モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器内の複数の深さから前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するように構成され、前記保存容器内の異なる高さに配置された複数の吸込口を備えた、タンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すように構成された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過システム。
＜２＞  前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
＜１＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜３＞  タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）モジュールと、
投入組成物を含む保存容器と、
前記保存容器から前記タンジェンシャルフローろ過モジュールへ投入組成物を送達するために作動可能に接続されたタンジェンシャルフローろ過投入供給管と、
前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから前記保存容器へＴＦＦ保持液を戻すために作動可能に接続された保持液リターン管と、
を備えた、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システムであって、
前記ＴＦＦシステムは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールから分離され、前記保存容器の内容物を取り出すために選択された深さで前記保存容器内に配置された再循環管入口部と前記保存容器内部に配置された再循環管出口部とを有する再循環管を備えた、再循環システムをさらに備え、
前記再循環システムは、前記再循環システム中のいかなるものも前記タンジェンシャルフローろ過モジュールを通過することのないように構成され、
前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部は、前記保存容器の前記内容物が前記再循環システムを通過することによって、前記保存容器内の濃度勾配が抑制されるように、前記保存容器内に配置されている、
タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）システム。
＜４＞  前記再循環管入口部及び前記再循環管出口部が、いずれのタンジェンシャルフローろ過モジュール入口部又はタンジェンシャルフローろ過モジュール出口部とも接続されていない、＜２＞又は＜３＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜５＞  前記再循環システムが、さらに、前記保存容器の前記内容物を前記再循環システムを通してポンプ送液するために配置された再循環システムポンプを備え、前記再循環システムポンプは、前記タンジェンシャルフローろ過モジュールと接続されていない、＜２＞〜＜４＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜６＞  単一の供給管が、前記保存容器の前記内容物を前記保存容器から取り出し、前記保存容器の前記内容物を、前記タンジェンシャルフローろ過モジュール及び前記再循環システムの両方に送達するように構成されている、＜２＞〜＜５＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜７＞  前記再循環システムが、再循環リターン管をさらに備える、＜２＞〜＜６＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜８＞  前記再循環供給管が、前記再循環供給管の長さ方向に沿って配置された少なくとも１つの追加の入口穴部を備える、＜２＞〜＜７＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜９＞  前記タンジェンシャルフローろ過供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の異なる深さで終端している、＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１０＞  前記投入組成物が、前記保存容器に、所望される保存容器充填高さまで充填される、＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１１＞  前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上で終端している、＜１０＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１２＞  前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下で終端している、＜１０＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１３＞  前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、＜１０＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１４＞  前記保持液リターン管が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、＜１０＞〜＜１３＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１５＞  投入組成物が、前記保存容器に、所望される保存容器充填高さまで充填される、＜２＞〜＜８＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１６＞  前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上で終端している、＜１５＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１７＞  前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下で終端している、＜１５＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１８＞  前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍で終端している、＜１５＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜１９＞  前記再循環リターン管が、前記保存容器の内部の側部に向けられている、＜１５＞〜＜１８＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２０＞  前記保存容器の上流側にある前記保持液リターン管へ透析ろ過溶液を送達するように構成された透析ろ過溶液供給管をさらに備える、＜１＞〜＜１９＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２１＞  前記タンジェンシャルフローろ過システム及びタンジェンシャルフローろ過モジュールが、粘性組成物を、前記粘性組成物中に実質的な濃度勾配を発生させることなく保持及びろ過するように構成されている、＜１＞〜＜２０＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２２＞  前記粘性組成物が、粘性溶液である、＜２１＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２３＞  前記粘性溶液が、２０センチポイズ〜１０００センチポイズの粘度を有する、＜２２＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２４＞  前記粘性溶液が、１０センチポイズ〜２００センチポイズの粘度を有する、＜２２＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２５＞  保存容器キャップをさらに備え、前記タンジェンシャルフローろ過投入供給管及び前記保持液リターン管が、前記保存容器キャップを通して前記保存容器の内部に延びている、＜１＞〜＜２４＞のいずれか一項に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２６＞  前記保存容器キャップが、前記保存容器の上部を無菌シールしている、＜２５＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２７＞  前記保存容器キャップが、医薬グレード材料及び医療機器グレード材料のうちの少なくとも１つから作られている、＜２５＞に記載のタンジェンシャルフローろ過システム。
＜２８＞  投入組成物のタンジェンシャルフローろ過のための方法であって、
上部、底部、少なくとも１つの側部、及び内部を有する保存容器中に、所望される保存容器充填高さまで前記保存容器に充填されている前記投入組成物を提供することと、
タンジェンシャルフローろ過モジュールを提供することと、
前記保存容器中の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことと、
前記取り出された投入組成物をタンジェンシャルフローろ過に掛けて、タンジェンシャルフローろ過保持液を生成することと、
前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器の内部に戻すことと、
を含む、方法。
＜２９＞  前記投入組成物を前記保存容器から取り出して前記保存容器に戻すことによって、前記保存容器中の前記投入組成物を混合すること、をさらに含む、＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞  前記タンジェンシャルフローろ過保持液を前記保存容器に戻す前に、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を透析ろ過溶液と混合すること、をさらに含む、＜２８＞又は＜２９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３１＞  前記投入組成物を提供することが、粘性組成物を提供することを含む、＜２８＞〜＜３０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３２＞  前記粘性組成物を提供することが、粘性溶液を提供することを含む、＜３１＞に記載の方法。
＜３３＞  前記粘性溶液が、２０センチポイズ〜１０００センチポイズの粘度を有する、＜３２＞に記載の方法。
＜３４＞  前記粘性溶液が、１０センチポイズ〜２００センチポイズの粘度を有する、＜３２＞に記載の方法。
＜３５＞  前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上に戻すことを含む、＜２８＞〜＜３４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３６＞  前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含む、＜２８＞〜＜３４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３７＞  前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含む、＜２８＞〜＜３４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３８＞  前記タンジェンシャルフロー保持液を前記保存容器に戻すことが、前記タンジェンシャルフローろ過保持液を、前記保存容器の内部の側部に向かわせることを含む、＜２８＞〜＜３７＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３９＞  前記投入組成物を混合することが、前記保存容器内の異なる深さから前記投入組成物を取り出すことを含む、＜２９＞に記載の方法。
＜４０＞  前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも上に戻すことを含む、＜２９＞に記載の方法。
＜４１＞  前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器充填高さよりも下に戻すことを含む、＜２９＞に記載の方法。
＜４２＞  前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の前記保存容器の底部近傍に戻すことを含む、＜２９＞に記載の方法。
＜４３＞  前記投入組成物を混合することが、前記投入組成物を、前記保存容器の内部の側部に向かわせることを含む、＜２９＞及び＜４０＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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