(57)【要約】リファマイシンＳＶまたはその医薬用塩を含有する経口医薬組成物であって、より高い強度（約６００ｍｇ／錠）で、そして、腸の近位部分、すなわち小腸（十二指腸、空腸および回腸）において、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の改良されたプロファイルが得られるような方法で配合されることを特徴とする組成物。一実施形態では、開示された経口医薬組成物は、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）および／または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の対象の予防および／または治療、および／またはコレラの治療に使用される。一実施形態では、開示された経口医薬組成物は、肝性脳症、肝硬変、嚢内炎および／または特発性細菌性腹膜炎の対象における予防および／または治療に使用される。一実施形態では、開示された経口医薬組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎の対象の予防および／または治療に使用される。
2021502382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約６００ｍｇのリファマイシンＳＶ、もしくはその製薬上許容される塩、および１種または複数の製薬上許容される賦形剤を含む、固体剤形の形態の経口医薬組成物であって、前記経口医薬組成物は、放出制御用に配合されていることを特徴とする、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記経口医薬組成物は、持続放出用に配合されていることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記経口医薬組成物は、遅延放出用に配合されていることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記経口医薬組成物は、遅延放出および持続放出用に配合されていることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記経口医薬組成物は、実質的に小腸で、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を放出するように配合されていることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記経口医薬組成物は、実質的に、前記固体剤形が、腸の近位部の幽門通路内を通過した後に、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を放出するように配合されていることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
１種または複数の親油性化合物、親水性化合物および両親媒性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
１種または複数の親油性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
１種または複数の親水性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数の両親媒性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
１種または複数の親油性化合物および１種または複数の親水性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
１種または複数の親油性化合物および１種または複数の両親媒性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
１種または複数の親水性化合物および１種または複数の両親媒性化合物を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
胃耐性コーティングを更に含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記固体剤形が約ｐＨ５〜約ｐＨ７．５の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が前記固体剤形から放出されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記固体剤形が約ｐＨ５〜約ｐＨ７の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が前記固体剤形から放出されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記固体剤形が約ｐＨ５〜約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が前記固体剤形から放出されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記固体剤形が約ｐＨ５〜約ｐＨ６の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が前記固体剤形から放出されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記固体剤形が、コアおよび前記コアを覆う胃耐性コーティングを含むことを特徴とする、請求項１から１８のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
対象への前記固体剤形の１または複数の投与により、前記対象の血漿中で約９．５０時間のリファマイシンＳＶのｔmax,0-24が示されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
対象への前記固体剤形の３以上の投与により、前記対象の血漿中で約２．３０±２．１４ｎｇ／ｍＬのリファマイシンＳＶのＣmax,0-6が示されることを特徴とする、請求項１から２０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
対象への前記固体剤形の３以上の投与により、前記対象の血漿中で約６．２３±４．５２ｎｇ／ｍＬのリファマイシンＳＶのＣmax,0-24が示されることを特徴とする、請求項１から２１のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
対象への前記固体剤形の３以上の投与により、前記対象の血漿中で約３．３４±２．９６（ｎｇ）（ｈ）／ｍＬのリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-6が示されることを特徴とする、請求項１から２２のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
対象への前記固体剤形の３以上の投与により、ヒトへの３の経口医薬組成物の投与後に、前記対象の血漿中で約９４７．９２±２０．２４（ｎｇ）（ｈ）／ｍｌのリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-24が示されることを特徴とする、請求項１から２３のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
前記経口医薬組成物が投与される対象におけるリファマイシンＳＶの尿排出率が、前記対象に投与されるリファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の総量の１％以下であることを特徴とする、請求項１から２４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の１０％以下を放出し、前記溶解装置が、ｐＨ１および３７±０．５oＣの温度で、０．１Ｍ塩酸および０．４％マクロゴールセトステアリルエーテルを含む１０００ｍＬの水溶液を含み、前記水溶液が、５０ｒｐｍの速度で攪拌されることを特徴とする、請求項１から２５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約５％以下を放出することを特徴とする、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２．５％以下を放出することを特徴とする、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２％以下を放出することを特徴とする、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約１％以下を放出することを特徴とする、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２０％以下を放出し、前記溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、前記水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌されることを特徴とする、請求項１から３０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約１５％以下を放出することを特徴とする、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約１０％以下を放出することを特徴とする、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約５％以下を放出することを特徴とする、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２．５％以下を放出することを特徴とする、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２％以下を放出することを特徴とする、請求項３１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約５０％以上を放出し、前記溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、前記水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌されることを特徴とする、請求項１から３６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約６０％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約７０％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約７５％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約８０％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約８５％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約９０％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、前記医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約９５％以上を放出することを特徴とする、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項４５】
前記医薬組成物が、約２重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項１から４４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、約１．５重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、約１重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、約０．７５重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、約０．５重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、約０．２５重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項５１】
前記組成物が、約０．２重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物が、約０．１重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項５３】
前記組成物が、約０．０５重量％以下のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項４５に記載の経口医薬組成物。
【請求項５４】
前記医薬組成物が、約１重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項１から５３のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項５５】
前記医薬組成物が、約０．７５重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項５６】
前記医薬組成物が、約０．５重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項５７】
前記医薬組成物が、約０．２５重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項５８】
前記医薬組成物が、約０．２重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項５９】
前記医薬組成物が、約０．１５重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６０】
前記医薬組成物が、約０．１重量％以下のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項５４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６１】
前記医薬組成物が、１０，０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、７，５００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項６１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６３】
前記医薬組成物が、７，０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６４】
前記医薬組成物が、６，０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６５】
前記医薬組成物が、５，５００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６６】
前記医薬組成物が、５，０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６７】
前記医薬組成物が、４，５００ｐｐｍ以下のエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から６０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６８】
前記固体剤形が、３か月間、２５oＣおよび６０％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に２重量％未満のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項１から６７のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６９】
前記固体剤形が、３か月間、２５oＣおよび６０％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に１重量％未満のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項１から６８のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７０】
前記固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に２重量％未満のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項１から６９のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７１】
前記固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に１重量％未満のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項１から７０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７２】
前記固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に２重量％未満のリファマイシンＳを含有することを特徴とする、請求項１から７１のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７３】
前記固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での前記固体剤形の貯蔵後に１重量％未満のリファマイシンＢを含有することを特徴とする、請求項１から７２のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７４】
前記固体剤形が、パッケージに収容され、前記パッケージが、熱および光から前記固体剤形を保護するための材料を含むことを特徴とする、請求項１から７３のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７５】
前記パッケージが、アルミニウムを含むことを特徴とする、請求項７４に記載の経口医薬組成物。
【請求項７６】
前記パッケージが、アルミニウムブリスターパッケージを含むことを特徴とする、請求項７５に記載の経口医薬組成物。
【請求項７７】
前記固体剤形が、錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１から７６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７８】
前記錠剤が、錠剤コアおよび前記錠剤コアを覆う胃耐性コーティングを含むことを特徴とする、請求項７７に記載の経口医薬組成物。
【請求項７９】
前記胃耐性コーティングが、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、およびメタクリル酸コポリマーの１種または複数を含むことを特徴とする、請求項７８に記載の経口医薬組成物。
【請求項８０】
前記胃耐性コーティングが、コーティング組成物を使用して前記錠剤コアに適用されることを特徴とする、請求項７８または７９に記載の経口医薬組成物。
【請求項８１】
前記コーティング組成物が、有機溶媒および水の１種または複数を含むことを特徴とする、請求項８０に記載の経口医薬組成物。
【請求項８２】
前記有機溶媒が、１種または複数の有機アルコールを含むことを特徴とする、請求項８１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８３】
前記１種または複数の有機アルコールが、エタノールおよびポリエチレングリコールのうちの１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項８１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８４】
前記コーティング組成物が、実質的に水を含まないことを特徴とする、請求項８０に記載の経口医薬組成物。
【請求項８５】
前記コーティング組成物が、実質的にエタノールを含まないことを特徴とする、請求項８０に記載の経口医薬組成物。
【請求項８６】
小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８８】
下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８９】
下痢型および便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９０】
コレラの予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９１】
肝性脳症、肝硬変、嚢炎、特発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９２】
前記経口医薬組成物が、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１８００ｍｇの一日量で投与されることを特徴とする、請求項８６から９１のいずれかに記載の使用のための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９３】
前記組成物が、一日に１、２、または３回投与されることを特徴とする、請求項８６から９１のいずれかに記載の使用のための、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９４】
小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の治療および／または予防を必要とする対象における、前記治療および／または予防の方法であって、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９５】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防を必要とする対象における、前記治療および／または予防の方法であって、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９６】
前記ＩＢＳが、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を伴うことを特徴とする、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＩＢＳが、下痢型または便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）を伴うことを特徴とする、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
コレラの治療を必要とする対象に、前記治療をする方法であって、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９９】
肝性脳症、肝硬変、嚢炎、特発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎の治療および／または予防を必要とする対象における、前記治療および／または予防の方法であって、請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１００】
前記経口医薬組成物が、数日から数ヶ月までの期間、前記対象に、６００ｍｇ、１２００ｍｇまたは１８００ｍｇの一日量で投与されることを特徴とする、請求項９４から９９のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１０１】
前記経口医薬組成物が、一日に１、２、３回、または複数回、対象に投与されることを特徴とする、請求項９４から１００のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１０２】
請求項１から８５のいずれかに記載の経口医薬組成物を投与することを含む、ＩＢＳ−Ｄを患っている対象を治療する方法であって、前記経口医薬組成物が、１日以上、１日３回、前記対象に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１０３】
前記対象への前記経口医薬組成物の投与後、前記対象が、ブリストル便形状スケールの改善を経験することを特徴とする、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記対象が、ブリストル便形状スケールでのスコアが６または７である便を前記対象が経験する週当たりの日数が２０％以上減少することを経験する、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が、リファマイシンナトリウムであることを特徴とする、請求項９４から１０４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
腸管感染症は、さまざまな起源の外来病原体による腸のコロニー形成によって引き起こされるか、または通常存在する腸内微生物が毒性になることによって引き起こされる一般的な疾患である。
【０００２】
ヒトの腸は、２つの異なる部分、すなわち、近位部と遠位部に分かれていることが知られており、
−近位部は、「小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）」または「小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）」と呼ばれ、頭尾方向に、十二指腸、空腸および回腸という名前で知られている３つの区域によって形成され、２つの生物学的弁、すなわち幽門と回盲弁との間に含まれ、
−遠位部は、「大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）」または「大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）」と呼ばれ、結腸および直腸−肛門（ｒｅｃｔｏ−ａｎｕｓ）によって形成される（非特許文献１：Ｆａｌｌｅｒ  Ａ，  Ｓｃｅｖｏｌａ  Ｇ．  Ａｎａｔｏｍｉａ  ｅ  Ｆｉｓｉｏｌｏｇｉａ  ｄｅｌ  Ｃｏｒｐｏ  Ｕｍａｎｏ  （Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｄｙ）．  Ｖｏｌ  Ｉ．  Ｅｄｉｚｉｏｎｉ  Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄｉｃａ，  Ｔｕｒｉｎ，  １９７３，  ｐｐ．  ２３５−２５４）。腸のこの部分には、順に、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸および直腸として知られるいくつかの区域が含まれる。
【０００３】
小腸と大腸の２つの部分は、小腸から大腸への腸内容物の通過を可能とするが、通常の状態では、大腸から小腸への通過を不可能にする回盲弁により解剖学的に機能的に分離されている。加えて、解剖学的構造の観点から、小腸は、大腸とはかなり異なっており、とりわけ機能的な観点（非特許文献２：Ｂｒａｇａ  Ｐ  Ｃ．  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｉｎ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  ｐｐ．  ５０１−５０８）から、小腸においては、大きな吸収面と特定の筋肉リング（ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｒｉｎｇ）によってサポートされた強い蠕動の存在し、大腸においては、表層上皮（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｕｍ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）および明白で整然とした陰窩の存在する点において、かなり異なっている。
【０００４】
各解剖学的領域のｐＨ条件、栄養素、酵素の存在、および異なる通過時間などの局所的な環境要因によって、どの微生物種が優勢であるかが決まり、特定の領域の細菌濃度が決まる。小腸内の細菌の濃度は、領域間の微小環境と解剖学的差異のために、大腸内の細菌の濃度よりも一般にはるかに低い。
【０００５】
小腸と大腸の生理解剖学的特徴のこれらの多くの違いは、小腸を犠牲にして発生するいくつかの病状の特徴的な性質を説明する。
【０００６】
消化器系の疾患は、異なる病因病理を有し、それらの診断を可能にする様々な症状を示すことに注意すべきである。表現「炎症性腸疾患」すなわちＩＢＤは、主に潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む一連の慢性炎症性腸病変を示し、「過敏性腸症候群」すなわちＩＢＳと混同してはならない。ＩＢＳは、分類されて、ＩＢＳ−Ｃ（便秘型）またはＩＢＳ−Ｄ（下痢型）として提示され得るが、ＩＢＳ−Ｍ（混合型）の提示では、混合した症状または両方の症状が交互に現れる期間が、同じ個人に存在してもよく、４番目のカテゴリＩＢＳ−Ｕ（未分類）も提案されているが、このサブカテゴリは、時間とともに個人ごとに変化し得る。
【０００７】
ＩＢＤとは異なり、ＩＢＳは、粘膜の明らかな解剖学的障害を示さないため、主に機能性疾患とみなされる。純粋に臨床的な見地から、ＩＢＳは、腹痛、腹部膨満および腸機能の変化（下痢、便秘、またはその両方）による腸機能の障害を特徴とする。ＩＢＳの病因と病態形成は不明であるが、その発症の原因にはさまざまな要因が考えられ得る。これらの要因には、大抵、腸壁の平滑筋の緊張と活動の調節の異常、細菌性の刺激性物質の影響、心理的および感情的な影響が含まれる。ＩＢＳの病態生理と原因がよく理解されていないため、これまでの治療アプローチは、主に症状管理に焦点を当て、日常の機能を維持し、患者の生活の質を向上させてきた。今日までの治療介入の主力は、下痢のための鎮痙薬および止痢薬による薬理学的治療、便秘のための運動促進および高繊維食、ならびに疾患の機能的症状の緩和を目的とした胃腸運動性治療を規準化するための低用量抗うつ薬による支持療法である。ライフスタイル、食事の変更、心理カウンセリングについてのアドバイスを含む他の治療介入も使用される。しかし、ＩＢＳは、食事療法およびライフスタイルに関するアドバイス、カウンセリング、食物繊維の補給、心理療法、および／または薬物療法など、現在の治療オプションにしばしば反応しない。
【０００８】
最近、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）、腸内微生物代謝産物を含む、さまざまな化学的刺激を感知して応答するリガンド活性化核受容体が、腸上皮で、炎症反応を調節して、創傷を増強し、炎症条件下でのバリア機能の治癒と維持する重要な役割を果たすことが報告されている（非特許文献３：Ｇａｒｇ  Ａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３５９：９１−１０１、Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１６）。ヒトでは、ＰＸＲは、小腸、結腸、肝臓、および胆嚢で豊富に発現し、胃ではそれほど発現しない。ＰＸＲの活性化は、代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４など）を誘発し、生体異物とエンドバイオティクスの薬物動態に影響を与える可能性がある。さらに、ＰＸＲを活性化すると、炎症性サイトカインおよびケモカインの遺伝子発現を調節する重要な転写因子である核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）のシグナル伝達が減衰することが示されている。消化管におけるＰＸＲの分布と機能は、ＰＸＲ機能が粘膜恒常性維持に役割を果たす可能性があることを示唆している。したがって、ＰＸＲの活性化は、ＩＢＳ患者の治療効果に潜在的に貢献し得る。
【０００９】
炎症および免疫調節不全は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および憩室疾患などのいくつかの胃腸（ＧＩ）疾患の一因となる。炎症の２つの主要な調節因子であるＰＸＲとＮＦκＢの間の相互クロストークの変化は、ＩＢＤとＩＢＳの炎症メカニズムの調節不全に役割を果たし得る。
【００１０】
生体異物への絶え間ない曝露は、腸の炎症や損傷を引き起こす可能性があるだけでなく、免疫機能を損なう可能性もある。解毒メカニズムにおけるその役割に加えて、ＰＸＲは、ＮＦκＢ活性の抑制を介して間接的に炎症を抑制することが示されている。ＮＦκＢは、炎症性サイトカインおよびケモカインの遺伝子発現を調節する主要な転写因子である。ＩＢＤ患者は、非ＩＢＤ患者に比べてＮＦκＢの発現が有意に高くなる。ＮＦκＢの異常な活性化は、ＩＢＳの主要なメカニズムである腸の慢性炎症を引き起こす炎症誘発性サイトカインの過剰な産生につながる。
【００１１】
小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）は、正常なＧＩフローラの障害である。ＳＩＢＯでは、末端にある空腸および回腸における細菌性生物の濃度が増加し、細菌の正常な分布が乱される。  ＳＩＢＯでは、小腸内の細菌の数および／または種類が増加している。近位空腸吸引液（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｊｅｊｕｎａｌ  ａｓｐｉｒａｔｅ）１ｍｌあたり細菌数が１０5ＣＦＵ以上という所見が典型的であり、正常の状態では、小腸内の細菌濃度は１０2ＣＦＵ以下である。
【００１２】
当業者による現在の見解によれば、ＳＩＢＯは、膵臓機能不全、免疫不全症候群、憩室、以前の手術、強皮症、糖尿病における自律神経障害、放射線療法後の腸症、またはこれらの要因の組み合わせなどの基礎疾患の結果として生じ得る。ＳＩＢＯ患者の予後は、通常深刻であり、基礎疾患に関連している。結果として生じる栄養素の吸収不良は、さまざまな症状を引き起こし得る。例えば、ＳＩＢＯの正常なＧＩフローラの分布と濃度のこの変化は、糖分子の代謝を変化させる。ここで、糖分子は、発酵反応の一部として、最初に、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、二酸化炭素（ＣＯ2）および水素（Ｈ2）に分解される。ＣＯ2の大部分は腸内に残り、腹部膨満の症状を引き起こす。ＳＣＦＡは浸透圧勾配を生成し、そうすることで腸管腔に水を吸収し、ＩＢＳで下痢の症状を引き起こす。
【００１３】
結果として、ＩＢＳ直接空腸吸引測定のより効果的な治療に対する重要な満たされていない医学的ニーズがあり、ＳＩＢＯの診断は、遠位小腸の他のアクセスしにくい部分における細菌の異常増殖の評価を含まないため、偽陰性の結果につながり得る。侵襲性の低い水素呼気検査は、ＳＩＢＯの程度に関する追加情報を提供できる。自然なＧＩフローラの回復を目的としたプレバイオティックおよびプロバイオティック療法がＩＢＳ患者によって経験的に長年にわたって使用されてきたにもかかわらず、抗生物質による細菌の異常増殖の根絶は、ＩＢＳの症状を軽減することが示されている。テトラサイクリン、アモキシシリン／クラブラン酸塩、メトロニダゾール、およびさまざまなフルオロキノロンを含む広範囲の抗生物質が、細菌の異常増殖を減らし、ＩＢＳを治療するために使用されてきた。しかしながら、これらの化合物はしばしば全身的な副作用を持っている。さらに、特に頻繁に使用される場合、それらはまた、細菌の種／株の抗生物質に対する一般的な耐性に寄与する可能性もある。
【００１４】
その結果、ＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳのより効果的で局所的に限定された治療に対する満たされていない重要な満たされていない医学的ニーズが存在する。
【００１５】
コレラは、細菌であるＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅで汚染された食品または水の摂取によって引き起こされる急性下痢感染症である。コレラは、特に第三世界の国々または開発途上国において、公衆衛生に対する世界的な脅威であり続けている。研究者は、毎年およそ１３０万から４００万の症例があり、世界中で２１  ０００から１４３，０００の死亡があると推定している（非特許文献４：Ｍ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ。Ｕｐｄａｔｅｅｄ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｒａ  ｉｎ  Ｅｎｄｅｍｉｃ  Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ。Ｎｅｇｌ。Ｔｒｏｐ。Ｄｉｓ  ２０１５、９（６））。コレラは風土病または伝染病である。
【００１６】
コレラは糞口経路で伝染する。病原微生物は、酸に敏感で、ほとんどが胃で死ぬが、生存微生物は、小腸に付着してコロニーを形成し、そこで強力なコレラエンテロトキシン（ＣＴ、「コレラゲン」とも称する）を分泌する。コレラは非常に毒性のある疾患であり、子供と大人の両方に影響を与える深刻な急性水様性下痢を引き起こし、治療しないと数時間以内に死亡し得る。
【００１７】
コレラに対するワクチンは存在するが、コレラ菌に対するその防御は数か月に限定される（非特許文献５：Ｃｈｏｌｅｒａ  ｖａｃｃｉｎｅｓ：  ＷＨＯ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｐｅｒ−Ａｕｇｕｓｔ  ２０１７．  Ｗｅｅｋｌｙ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｃｏｒｄ．  ９２：  ４７７-５００．  ２５  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１７）。したがって、ワクチンは、流行地域でのコレラの発生を完全に防ぐことはできない。コレラの現在の治療には、水様性下痢のために失われた体液と電解質を置き換えるための（経口または静脈内投与による）急速な水分補給が含まれる。さらに、抗生物質による治療が、特に、重度または中程度の脱水状態で、水分補給治療中に大量の便を出し続ける患者には特に推奨される。抗生物質の選択は、地域の抗生物質感受性パターンによって知らされるべきである。ほとんどの国で、ドキシサイクリンは、成人の第一選択治療として推奨され、アジスロマイシンは、子供と妊婦の第一選択治療として推奨される。また、アンピシリン、エリスロマイシン、およびフルオロキノロンは、コレラの治療に有効な抗生物質として報告されている。しかしながら、ここ数年、コレラ菌の多剤耐性株に関するいくつかの報告が専門の科学文献で発表されている（非特許文献６：Ｔ．  Ｓｈｒｅｓｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  （２０１５）  １５：１０４；非特許文献７：  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｏｐｕｌ．  Ｎｕｔｒ．  （２００７），  ２５（２）：２４１−２４３；非特許文献８：  Ｍ．  Ｋｉｔａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  （２０１１），  ６０，  ３９７-４０７）。
【００１８】
したがって、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  Ｃｈｏｌｅｒａｅ）が宿主にコロニーを形成するＧＩ管を標的とする可能性がある、コレラに対する新しい抗生物質療法が必要である。これにより、作用しなければならない場所で抗生物質の局所的な最大濃度が得られ、その結果、病原菌がより迅速に根絶し、症状がより迅速に解消する。
【００１９】
現在、腸感染症の経口治療は、Ｇｒａｍ+およびＧｒａｍ-バクテリアに対する広域スペクトル活性、胃環境などの強酸性環境に対する耐性、腸内バイオマスの存在に依存しない抗感染活性、適切な期間の腸内滞留、感染宿主細胞への良好な浸透性、および良好な忍容性などの特定の特性を備えなければならない、抗菌活性を有する物質を使用する。（非特許文献９：Ｂｒａｇａ  Ｐ  Ｃ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ．  Ｉｎ：  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  ｐｐ．  ５０９−５１７）。
【００２０】
今日使用されている経口製剤で投与される抗菌剤による治療には、少なくとも２つの制限がある。まず、抗菌剤は、適切に保護されていない場合、胃を通過する間に起こる酵素的または分解的な不活性化のために、その効力を失うかもしれない。
【００２１】
さらに、現在使用されている医薬品の形態では、有効成分を個別の用量で投与できるが、消化管を通過するのにかかる時間と比べて放出が速すぎるため、有効成分により胃腸管全体に沿って無差別に抗感染作用が発揮される。
【００２２】
さらに、消化管の消毒に使用される抗菌剤は、抗菌剤を含む従来の形態の投与に関連する治療の可能性を変更せずに維持するために、代謝率が高くないことが多いが、抗菌剤の存在に関連する治療効果の弱化を回避するために、代謝退化の現象が生じてはならない。
【００２３】
したがって、そのような場合、ＳＩＢＯ、ＩＢＳ、またはコレラにおける抗感染療法の真の有効性を確保するために、消化管内でのボーラスの通過を遵守して、大腸でのキャリーオーバー（ｃａｒｒｙ  ｏｖｅｒ）が可能な小腸への持続された部位特異的な投与形態が必要である。
【００２４】
肝性脳症（ＨＥ）は、一部の肝疾患患者に発症する脳障害である。ＨＥは複雑な疾患であり、外見上の兆候または症状のない潜在的な状態から、生命にかかわる深刻な合併症を引き起こす可能性のある重篤な状態まで、さまざまな一連の疾患が含まれる。症状は、脳の進行性機能障害に関連し、人格の変化、知的障害、記憶障害、および意識喪失（昏睡）が含まれる場合がある。ＨＥは、急性または慢性の肝臓（肝）疾患のある個人、または肝臓が門脈体循環シャントによってバイパスされている（肝臓疾患がない）個人に発生し得る。門脈体循環シャントは、胃腸管からの血液が肝臓を迂回することを可能にする異常な通路である。それらは、出生時（先天性）に存在するか、または生存中に獲得し得る。ＨＥは、通常は肝臓により体内から排出される毒素が血液中に蓄積し、最終的には脳へと移動することによって引き起こされる。肝性脳症の症状の多くは、迅速に検出され、治療されると、元に戻る。ＨＥの正確な病因は完全には理解されていない。アンモニアおよびマンガンを含む神経毒性物質は、肝不全の状況で脳内に侵入する可能性があると理論化されている。特に、アンモニアは、細菌の微生物叢によるアミン、アミノ酸、プリン、および尿素の分解によって胃腸管で生成される。通常、生成されたアンモニアは、クレブス−ヘンスライトサイクルによって尿素に変換されることにより、肝臓で解毒される。アンモニアは、グルタメートのグルタミンへの変換、すなわち、グルタミン合成酵素の活性に依存する反応でも消費される。肝硬変患者のＨＥでみられる高アンモニア血症には、２つの要因が関与している。第一に、機能している肝細胞の量が減少し、上記のプロセスによってアンモニアが解毒される機会が少なくなる。第二に、門脈体循環は、アンモニアを含む血液を肝臓から体循環にそらし得る。
【００２５】
初期治療は、感染症、胃腸出血、特定の薬物または腎機能障害などの誘発事象を特定して、取り除くことを目的とする場合がある。そのような療法には、感染症を治療するための薬物療法、出血を緩和または抑制するための薬物療法または手順、エピソードを引き起こし得る薬物療法の使用の中止、および腎臓の問題に対する適切な療法が含まれる。
【００２６】
肝性脳症は、肝硬変の慢性的衰弱性合併症である。肝硬変の別の合併症は、一般集団よりも肝硬変の患者でより一般的である細菌感染であり、非代償性肝硬変の患者は、代償病変の患者よりも感染しやすい。抗生物質はそのような感染症の治療の１つのコースである。さらに、消化管出血を伴う肝硬変患者では抗生物質による予防が必要である。
【００２７】
ＩＢＤ、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者で、利用可能な医療療法が失敗したか、生命にかかわる深刻な合併症が発生した患者は、疾患を消散するために結腸と直腸を切除する手術（直腸結腸切除術）を受けなければならない。患者が全直腸結腸切除術を受けた後、回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）と呼ばれる処置が行われる。ＩＰＡＡでは、回腸、すなわち、小腸の最下部を肛門に接続して、便を貯蔵および排出できる構造（ポーチ）を作り出す。ＩＰＡＡは、直腸があった会陰内に便のリザーバーを作り、患者の自発的な制御下で便が通過することで肛門の機能を回復させる。嚢炎は、嚢が刺激を受けて、炎症を起こしたときに起こる嚢の炎症（腫れ）である。炎症は、排便回数の増加、腹部のけいれんまたは膨満感、下腹部痛、またはときに血便を引き起こし得る。嚢炎の原因は完全には明らかではないが、ほぼ常に潰瘍性大腸炎または他の形態の大腸炎の患者で発生し、ときに、結腸に多くのポリープが形成される遺伝的（遺伝性）症状である、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）の患者で発生する。嚢炎は通常、抗生物質の１４日間コースで治療される。急性嚢炎（嚢炎の孤立したエピソード）は一般に、しばしば抗炎症薬に関連する、メトロニダゾール、リファキシミン、シプロフロキサシンなどの抗生物質で治療される。
【００２８】
自然細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）は、腹腔内に外科的に治療可能な明らかな原因がない腹水感染として定義される。ほとんどの場合、肝硬変と腹水を伴う患者に発生するＳＢＰの存在は、発熱、腹痛、または精神状態の変化などの示唆的な徴候および症状のために疑われるが、一部の患者は無症状であり、別の理由で病院に入院した後に穿刺を受けると検出される。ＳＢＰに苦しむ患者は、ひどい予後を示し、１年の死亡率は５０％から９０％の範囲である。ＳＢＰは、ベタラクタミック抗生物質またはキノロンなどの抗生物質で治療され、予防されるかもしれない。
【００２９】
現在、腸内細菌叢と慢性肝疾患は密接に関連していることが十分に確立されている。この関連は、疾患の後期で最も明白である：肝硬変および肝機能障害は、腸内細菌の異常増殖、小腸の運動障害、腸透過性の増加、および免疫防御の減少に関連し、これらすべてが腸から体循環への細菌の移行を促進し、感染症を引き起こし、肝機能障害を悪循環で悪化させる。腸内細菌叢異常症（つまり、正常な腐生性腸内細菌叢の変化）は、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、および心血管疾患などの慢性代謝障害に関与している。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリックシンドロームの肝症状であり、これらの代謝性疾患と同じ状況で進化する。したがって、最近の文献がＮＡＦＬＤの病態生理学における腸内細菌叢の潜在的な役割を強調していることは驚くべきことではない。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリックシンドロームの有病率の増加を表す慢性肝疾患の共通原因である。ＮＡＦＬＤのほとんどの患者は、非進行性の単純な脂肪肝、すなわち非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）を示す。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、炎症を伴う脂肪症と、最終的に肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）に至る進行性線維症の存在によって広く定義されるＮＡＦＬＤのより重篤な形態である。ＮＡＦＬＤ患者のサブセットは、よく理解されていないメカニズムを介してＮＡＳＨを発症する。証拠の増加により、腸内細菌叢と、細菌の転座と、ＮＡＦＬＤ発生率との相関関係の存在が示唆される。高脂肪食に起因する腸内細菌叢の変化は、ＮＡＳＨおよび関連するＨＣＣの悪化を引き起こし得る。肝性脳症、肝硬変、嚢炎、自然細菌性腹膜炎、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの現在の治療法にはいくつかの欠点（低いまたは制限された有効性、合併症または副作用の暴発、再発）があるため、新しい治療法の開発が必要である。特に、細菌感染症はこれらの疾患の病因に重要な役割を果たすため、感染症を根絶し、抗生物質への全身曝露を制限するのに効果的な新しい抗生物質治療が強く求められる。
【００３０】
特許文献１（ＵＳ  ８，２６３，１２０Ｂ２）は、特定の殺菌作用が必要とされる、大腸、特に結腸の感染を治療するためのリファマイシンＳＶおよび／またはメトロニダゾールなどの抗菌および／または抗感染活性を有する、少なくとも１つのリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩を含む、制御放出および／またはプログラム放出の経口医薬組成物を記載している。特に、特許文献１（ＵＳ  ８，２６３，１２０Ｂ２）の経口医薬組成物は、小腸の一部に存在する細菌叢を変化させずに、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩を結腸内でのみ放出し、それにより局所的かつ限定的な抗感染効果をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】ＵＳ  ８，２６３，１２０Ｂ２
【特許文献２】ＷＯ００７６４７８
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｆａｌｌｅｒ  Ａ，  Ｓｃｅｖｏｌａ  Ｇ．  Ａｎａｔｏｍｉａ  ｅ  Ｆｉｓｉｏｌｏｇｉａ  ｄｅｌ  Ｃｏｒｐｏ  Ｕｍａｎｏ  （Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｄｙ）．  Ｖｏｌ  Ｉ．  Ｅｄｉｚｉｏｎｉ  Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄｉｃａ，  Ｔｕｒｉｎ，  １９７３，  ｐｐ．  ２３５−２５４
【非特許文献２】Ｂｒａｇａ  Ｐ  Ｃ．  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｉｎ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  ｐｐ．  ５０１−５０８
【非特許文献３】Ｇａｒｇ  Ａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３５９：９１−１０１、Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１６
【非特許文献４】Ｍ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ。Ｕｐｄａｔｅｅｄ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｒａ  ｉｎ  Ｅｎｄｅｍｉｃ  Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ。Ｎｅｇｌ。Ｔｒｏｐ。Ｄｉｓ  ２０１５、９（６）
【非特許文献５】Ｃｈｏｌｅｒａ  ｖａｃｃｉｎｅｓ：  ＷＨＯ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｐｅｒ−Ａｕｇｕｓｔ  ２０１７．  Ｗｅｅｋｌｙ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｃｏｒｄ．  ９２：  ４７７-５００．  ２５  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１７
【非特許文献６】Ｔ．  Ｓｈｒｅｓｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  （２０１５）  １５：１０４
【非特許文献７】Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｏｐｕｌ．  Ｎｕｔｒ．  （２００７），  ２５（２）：２４１−２４３
【非特許文献８】Ｍ．  Ｋｉｔａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  （２０１１），  ６０，  ３９７-４０７
【非特許文献９】Ｂｒａｇａ  Ｐ  Ｃ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ．  Ｉｎ：  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  ｐｐ．  ５０９−５１７
【非特許文献１０】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｐ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｃ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，  １２７−１３３，  ２００８
【非特許文献１１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
リファマイシンＳＶは現在、旅行者下痢（ＴＤ）と感染性大腸炎の治療のために開発中である。リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩が、酸性のｐＨにより薬剤の完全性が損なわれ、投与された投与量の抗生物質効果を低下させ得る胃環境に曝されるのを防ぐために、胃保護錠に配合されている。ＴＤおよび感染性大腸炎が主に胃腸管の最後の部分、特に結腸内に局在していることを考えると、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の早期放出は、小腸または胃内に存在する酵素の代謝作用への起こり得る暴露を避けるために望ましくなく、小腸の水性液中の薬物の希釈も、おそらく回避されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の持続放出プロファイルを得るために配合される、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を含む経口医薬組成物に関する。本発明の組成物の持続放出プロファイルは、腸の近位部分、すなわち小腸（十二指腸、空腸および回腸）で始まり、任意で大腸全体に続く、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を示す。
【００３５】
本発明の経口医薬組成物は、コレラまたは小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）および／または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの疾患または障害の予防および／または治療に有用である。
【００３６】
本発明の経口医薬組成物はまた、肝性脳症、肝硬変、嚢炎、特発性細菌性腹膜炎，ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬおよび／またはＮＡＳＨなどの疾患または障害の予防および／または治療にも有用である。
【００３７】
一態様では、約６００ｍｇのリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、および１種または複数の製薬上許容される賦形剤を含む固体剤形の形態の経口医薬組成物が提供され、経口医薬組成物は、放出制御用に配合されている。
【００３８】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、持続放出用に配合されている。
【００３９】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、遅延放出用に配合されている。
【００４０】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、遅延放出および持続放出用に配合されている。
【００４１】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、実質的に小腸で、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を放出するように配合されている。
【００４２】
一態様では、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４３】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４４】
一態様では、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４５】
一態様では、下痢型および便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４６】
一態様では、コレラの予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４７】
一態様では、肝性脳症の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４８】
一態様では、肝硬変の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００４９】
一態様では、嚢炎の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００５０】
一態様では、特発性細菌性腹膜炎の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００５１】
一態様では、ＮＡＦＬＤの予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００５２】
一態様では、ＮＡＦＬの予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００５３】
一態様では、ＮＡＳＨの予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示されている経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【００５４】
一態様では、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の治療および／または予防を必要とする対象における、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防を必要とする対象における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防を必要とする対象における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療および／または予防する方法であって、ＩＢＳが下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を伴う、方法が提供される。
【００５７】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防を必要とする対象における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療および／または予防する方法であって、ＩＢＳが下痢型または便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）を伴う、方法が提供される。
【００５８】
一態様では、コレラの治療および／または予防を必要とする対象における、コレラを治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
一態様では、肝性脳症の治療および／または予防を必要とする対象における、肝性脳症を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
一態様では、肝硬変の治療および／または予防を必要とする対象における、肝硬変を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
一態様では、嚢炎の治療および／または予防を必要とする対象における、嚢炎を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
一態様では、特発性細菌性腹膜炎の治療および／または予防を必要とする対象における、特発性細菌性腹膜炎を治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
一態様では、ＮＡＦＬＤの治療および／または予防を必要とする対象における、ＮＡＦＬＤを治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
一態様では、ＮＡＦＬの治療および／または予防を必要とする対象における、ＮＡＦＬを治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
一態様では、ＮＡＳＨの治療および／または予防を必要とする対象における、ＮＡＳＨを治療および／または予防する方法であって、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記法および他の科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図されている。場合によっては、一般的に理解されている意味を持つ用語は、明確にするため、および／またはすぐに参照できるように、本明細書中で定義される。したがって、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で一般に理解されているものに対する実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。
【００６７】
本明細書で使用する「両親媒性」という用語は、脂質に対する親和性および水に対する親和性を指す。
【００６８】
本明細書で使用する「およそ」および「約」という用語は、測定で発生する可能性がある実験誤差の範囲を指し、例えば、１０％、５％、２．５％、２％、または１％の誤差である。
【００６９】
「生物学的同等性」という用語は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．セクション３１４．３で定義された意味を有し、同じモル用量で同様の条件下で投与した場合に、薬物作用の部位でリファマイシンが利用可能になる速度および程度に有意差がないことを指す。特定の組成物を対象に投与したときに対象で観察されたリファマイシンの関連薬物動態値の９０％信頼区間が、参照製品で観察された値の約８０％から約１２５％以内の場合、２つの製品は生物学的に同等とみなされる。
【００７０】
本明細書で使用される「コレラ」という用語は、微生物ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）による感染によって引き起こされるとして当業者に公知の病的状態を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、互換的に使用でき、オープンエンド（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）の用語（すなわち「含むがこれに限定されない」を意味する）として解釈されるべきであり、「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」、または「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」などの用語に対してもサポートを提供するとみなされる。
【００７２】
本明細書で使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は互換的に使用でき、セミクローズド（ｓｅｍｉ−ｃｌｏｓｅｄ）の用語として解釈されるべきであり、本発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響する他の成分が含まれないことを意味する（したがって、任意の賦形剤は含み得る）。
【００７３】
本明細書で使用される「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、互換的に使用することができ、クローズド（ｃｌｏｓｅｄ）の用語として解釈されるべきである。
【００７４】
「コア」という用語は、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、少なくとも１種の親油性化合物、少なくとも１種の親水性化合物、および任意で少なくとも１種の両親媒性化合物および任意で少なくとも１種の生理学的に許容される賦形剤のマトリックス、混合物、圧縮ブレンドまたは分散体を指す。
【００７５】
剤形に関連して本明細書で使用される「遅延放出」という用語は、対象への剤形の経口投与直後以外の時間に薬物を放出する剤形を表す。
【００７６】
剤形に関して本明細書で使用される「持続放出」という用語は、対象への剤形の経口投与後、長時間にわたって薬物を利用可能にするように配合されている剤形を表す。
【００７７】
本明細書で使用される「胃耐性コーティング」という用語は、錠剤などの固体経口剤形などの組成物が、損傷することなく胃などの胃管を通過することを可能にし、次いで、例えば、胃腸管のｐＨが変化するときなど、環境条件が変化するときなどに、溶解または侵食されるか、実質的にまたは完全に溶解または侵食されて、その結果、剤形を構成する、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩が放出されるコーティングを指す。コーティングはコアに直接塗布されていてもよい。
【００７８】
本明細書で使用される「親水性」という用語は、水に対する親和性を指す。
【００７９】
本明細書で後に使用される「ＩＢＳ」および「過敏性腸症候群」という用語は、腹痛、腹部膨満、および腸機能の変化（下痢、便秘、またはその両方）をもたらし得る機能性腸疾患として当業者に公知の状態を指す。どちらも）。本明細書で使用される「ＩＢＳ」とは、ＩＢＳ−Ｃ（便秘型）、ＩＢＳ−Ｄ（下痢型）、ＩＢＳ−Ｍ（混合型）、ＩＢＳ−Ｕ（未分類）を含む。
【００８０】
本明細書で使用される「大腸」という用語は、胃腸管または消化器系の最後の部分を指す。大腸には、盲腸、結腸、直腸、肛門管が含まれる。
【００８１】
本明細書で使用される「親油性」という用語は、脂質に対する親和性および水性流体に対する乏しい親和性を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「マトリックス」という用語は、理想的にはそのすべての軸またはすべての体積で切断された場合の巨視的に均質な構造を指す。「均質な」という用語は、コア中の賦形剤が均質に分散または均質に混合されていることを必要としないが、コア構造中に別個の層がないことを説明することを意味する。
【００８３】
本明細書で使用される「混合物」という用語は、物質が一緒に混合されるが化学的に結合されて新しい物質にならない２種以上の物質を混合することによって形成または生成される組成物を指す。
【００８４】
投与量に関して本明細書で使用される「放出制御（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、時間経過および／または位置の薬物放出特性が、溶液または即時放出剤形などの従来の剤形では提供されない治療目的または便宜目的を達成するために選択される剤形を表す。放出制御固体経口剤形には、遅延放出および持続放出薬物製品の両方が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、塩化化合物（ｓａｌｉｆｉｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の生物学的有効性および特性を有し、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したときに有害反応を生じない塩を指す。製薬上許容される塩は、無機塩でも有機塩でもよい。製薬上許容される塩の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、炭酸塩、炭酸水素塩、塩化物、臭化物、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、製薬上許容される塩はナトリウムである。製薬上許容される塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられる、非特許文献１０（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｐ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｃ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，  １２７−１３３，  ２００８）に見出すことができる。
【００８６】
本明細書で使用される「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、それ自体の薬理学的効果がなく、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに有害反応を引き起こさない物質を指す。生理学的に許容される賦形剤は、当技術分野で周知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、非特許文献１１（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９）に開示されている。
【００８７】
本明細書で使用される「リファマイシンＢ」という用語は、ケミカルアブストラクトＮｏ．１３９２９−３５−６および化学名４−Ｏ−（カルボキシメチル）リファマイシン；［（１，２−ジヒドロ−５，６，１７，１９，２１−ペンタヒドロキシ−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチル−１，１１−ジオキソ−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）オキシ］酢酸２１−アセタートを有する化合物を指す。
【００８８】
本明細書で使用される「リファマイシンＳ」という用語は、ケミカルアブストラクトＮｏ．１３５５３−７９−２および化学名５，１７，１９，２１−テトラヒドロキシ−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチル−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−１，６，９，１１（２Ｈ）−テトラオン２１−アセタートを有する化合物を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「リファマイシンＳＶ」および「リファマイシン」という用語は交換可能であり、ケミカルアブストラクトＮｏ．６９９８−６０−３および化学名（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）−２１−（アセチルオキシ）−６，９，１７，１９−テトラヒドロキシ−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチル−１，１１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−５−オール，および（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）−５，６，９，１７，１９−ペンタヒドロキシ−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチル−１，１１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエノイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−２１−イルアセタートを有する化合物を指す。
【００９０】
本明細書で使用される用語「リファマイシンナトリウム」、「リファマイシンナトリウム塩」、「ナトリウムリファマイシン」、「リファマイシンＳＶナトリウム」、「リファマイシンＳＶナトリウム塩」、および「ナトリウムリファマイシンＳＶ」は交換可能であり、ケミカルアブストラクトＮｏ．１４８９７−３９−３を有するリファマイシンＳＶのナトリウム塩を指す。
【００９１】
本明細書における「６００ｍｇのリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩」という表現は、６００ｍｇの量の、乾燥物質（無水）としてのリファマイシンＳＶ、または６００ｍｇの、乾燥物質としてのリファマイシンＳＶの製薬上許容される塩を指し、限定するわけではないが、６００ｍｇの量のリファマイシンＳＶのナトリウム塩、または乾燥物質（無水）としてのリファマイシンＳＶ６００ｍｇに等しい量の、リファマイシンＳＶの製薬上許容される塩を含む。一態様では、乾燥物質としてのリファマイシンＳＶのナトリウム塩６００ｍｇは、乾燥物質としてのリファマイシンＳＶ  ５８２ｍｇに相当する。一態様では、リファマイシンＳＶのナトリウム塩６００ｍｇは、リファマイシンＳＶ  ５８２ｍｇおよびナトリウムイオン１８ｍｇに相当する。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、所与の状態を獲得または発症するリスクの低下または阻害、あるいは、  病気ではないが、疾患または障害のある人の近くにいる、または近くにいる可能性のある対象における再発または前記状態の低下または阻害を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「ＳＩＢＯ」および「小腸内細菌異常増殖」という用語は、小腸内細菌異常増殖として当業者に公知の状態を指し、正常なＧＩフローラの障害である。ＳＩＢＯでは、末端にある空腸および回腸における細菌性生物の濃度が増加し、細菌の正常な分布が乱される。ＳＩＢＯでは、小腸内の細菌の数および／または種類が増加している。近位空腸吸引液１ｍｌあたり１０5ＣＦＵ以上の細菌の所見が典型的であり、正常の状態では、小腸内の細菌濃度は１０2ＣＦＵ以下である。
【００９４】
本明細書で使用される「小腸」という用語は、胃と大腸の間の胃腸管の領域であり、食物の最終吸収の大部分が行われる腸の近位部分を指す。小腸は、十二指腸、空腸、回腸の３つの異なる領域を有している。
【００９５】
本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置を指す。例えば、治療的処置は、１つ以上の治療（例えば、本発明の組成物などの１つ以上の治療薬）の投与から生じる、疾患または障害が介在する状態の進行、重症度および／または期間の低減または改善、または疾患または障害が介在する状態の１つ以上の症状（具体的には、１つ以上の識別可能な症状）の寛解を含む。特定の実施形態では、治療的処置は、疾患または障害が介在する状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を含む。他の実施形態では、治療的処置は、例えば、識別可能な症状の安定化による物理的、例えば、物理的パラメータの安定化による生理学的、またはその両方による、疾患または障害が媒介する状態の進行の阻害を含む。他の実施形態では、治療的処置は、疾患または障害が媒介する症状の軽減または安定化を含む。
【００９６】
「Ｃmax,0-6」：選択した間隔（０−６時間）で達成された最大血漿濃度。
【００９７】
「Ｃmax,0-24」：選択した間隔（０〜２４時間）で達成された最大血漿濃度。
【００９８】
「ｔmax,0-6」：Ｃmax,0-6を達成するための時間。
【００９９】
「ｔmax,0-24」：Ｃmax,0-24を達成するための時間。
【０１００】
「λｚ」：可能な場合、少なくとも３つの点を使用した対数線形回帰により、初回投与後に計算された終末消失速度定数（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）。
【０１０１】
「ｔ1/2」：可能な場合、ｌｎ２／λｚとして最初の投与後に計算された半減期。
【０１０２】
「ＡＵＣ0-6」：台形法で計算された、選択した間隔（０〜６時間）での濃度／時間曲線下の面積。
【０１０３】
「ＡＵＣ0-24」：台形法で計算された、選択した間隔（０〜２４時間）での濃度／時間曲線下の面積。
【０１０４】
「ＡＵＣ0-∞」：可能な場合、ＡＵＣ0-6＋Ｃt/λz（Ｃｔは最後の測定可能な薬物濃度）として、最初の投与後に計算された、無限に外挿された濃度−時間曲線下の面積。
【０１０５】
「Ｃｌt／Ｆ」：可能であれば、投与量／ＡＵＣ0-∞として、初回投与後に計算された全身クリアランス。
【０１０６】
「Ｃｌｒ」：初回投与後にＡｅ０−６／ＡＵＣ０−６として計算された腎クリアランス。
【０１０７】
「Ｖz／Ｆ」：可能であれば、投与量／λzｘＡＵＣ0-∞として最初の投与後に計算された、見かけの最終分布体積（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）。
【０１０８】
「Ｃmax,ss,12-18」：定常状態で達成された、選択した間隔（１２−１８時間）での最大血漿濃度。
【０１０９】
「Ｃmin,ss,12-18」：定常状態で達成された、選択した間隔（１２−１８時間）での最小血漿濃度。
【０１１０】
「ＡＵＣss,12-18」：台形法で計算された、定常状態での選択した間隔（１２−１８時間）での濃度／時間曲線下の面積。
【０１１１】
「ＡＵＣss,0-24」：台形法で計算された、定常状態での選択した間隔（０〜２４時間）での濃度／時間曲線下の面積。
【０１１２】
「ｔmax,ss,12-18」：Ｃmax,ss,12-18を達成するための時間。
【０１１３】
「Ｃave,12-18」：ＡＵＣss,12-18／τ（τは投与間隔（６時間））として計算された、選択された間隔（１２−１８時間）の平均血漿濃度。
【０１１４】
「ＰＴＦ％12-18」：
【０１１５】
【数１】
2021502382.tif 000003
【０１１６】
として、選択した間隔（１２〜１８時間）で計算されたピーク値トラフ値変動。
【０１１７】
「Ａｅ0-24」：選択した間隔（２４時間）の間に尿中に排泄された分析物の総量。
【０１１８】
「％Ａｅ0-24」：（Ａｅ0-24／用量ｘ３）ｘ１００として計算された、尿中に排泄された分析物の量のパーセンテージ。
【０１１９】
ＥＣ50：最大有効濃度の半分：これは、ベースラインと最大応答の中間で応答を誘発する、試験化合物の濃度を指す。
【０１２０】
ＩＣ50：最大阻害濃度の半分：これは、ベースラインと最大応答の中間で応答を阻害する、試験化合物の濃度を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】実験セクションで報告された本発明による、試験リファマイシンＳＶ  ６００ｍｇコーティング錠による健常人の研究治療中の１日目と７日目の平均（±標準偏差（ＳＤ））リファマイシンＳＶ濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間プロファイルを示す。１：リファマイシンＳＶ濃度対１日目の時間（●）；７：リファマイシンＳＶ濃度対７日目の時間（□）。
【図２】ＰＸＲ転写活性のリファマイシンＳＶ刺激を示す。このテストでは、リファマイシンＳＶ（黒塗りの□）活性を、リファキシミン（黒塗りの▽）およびリファンピシン（●）（対照として使用）と比較している。データは３つの独立した実験から計算された。
【図３】リファマイシンＳＶ阻害ＮＦｋＢ活性（ＴＮＦαにより誘発）を示す。テストでは、リファマイシンＳＶ（黒塗りの□）活性を、ＦＤＡからＩＢＳ−Ｄの承認を得た薬剤である、リファキシミン（黒塗りの▽）と比較している。データは２つの独立した実験から計算された。
【図４Ａ】ＮＦｋＢレポーター細胞株において、ＰＭＡによって誘発されるＮＦｋＢ転写活性のリファマイシンＳＶ（黒塗りの□）、リファキシミン（黒塗りの▽）またはリファンピシン（●）阻害を示す。
【図４Ｂ】ＮＦｋＢレポーター細胞株において、ＴＮＦαによって誘発されるＮＦｋＢ転写活性のリファマイシンＳＶ（黒塗りの□）、リファキシミン（黒塗りの▽）またはリファンピシン（●）阻害を示す。
【図４Ｃ】ＮＦｋＢレポーター細胞株において、ＬＰＳによって誘発されるＮＦｋＢ転写活性のリファマイシンＳＶ（黒塗りの□）、リファキシミン（黒塗りの▽）またはリファンピシン（●）阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
一態様では、約６００ｍｇのリファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩，および１種または複数の製薬上許容される賦形剤を含む、固体剤形の形態の経口医薬組成物が提供され、経口医薬組成物は、放出制御用に配合されている。一態様では、乾燥物質としてのリファマイシンＳＶのナトリウム塩６００ｍｇは、乾燥物質としてのリファマイシンＳＶ５８２ｍｇに相当する。
【０１２３】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、持続放出用に配合されている。
【０１２４】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、遅延放出用に配合されている。
【０１２５】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、遅延放出および持続放出用に配合されている。
【０１２６】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、実質的に小腸で、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を放出するように配合されている。
【０１２７】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物は、実質的に、前記固体剤形が、腸の近位部の幽門通路（ｐｙｌｏｒｕｓ  ｐａｓｓａｇｅ）内を通過した後に、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を放出するように配合されている。
【０１２８】
一態様では、１種または複数の親油性化合物、親水性化合物および両親媒性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１２９】
一態様では、１種または複数の親油性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３０】
一態様では、１種または複数の親水性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３１】
一態様では、１種または複数の両親媒性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３２】
一態様では、１種または複数の親油性化合物および１種または複数の親水性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３３】
一態様では、１種または複数の親油性化合物および１種または複数の両親媒性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３４】
一態様では、１種または複数の親水性化合物および１種または複数の両親媒性化合物を更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３５】
一態様では、胃耐性コーティングを更に含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１３６】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が約ｐＨ５〜約ｐＨ７．５の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が固体剤形から放出される。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、約ｐＨ５〜約ｐＨ７、または約ｐＨ５〜約ｐＨ６．５、または約ｐＨ５〜約ｐＨ６の範囲のｐＨを有する水性媒体中に置かれるとき、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が固体剤形から放出される。
【０１３７】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形がコアおよびコアを覆う胃耐性コーティングを含む。一態様では、コアは、コア中に見出される成分のマトリックス、混合物、圧縮ブレンドまたは分散体である。一態様では、コーティングはコアに直接塗布される。一実施形態では、コアは、１種または複数の微結晶性セルロース、ラクトース（ラクトース一水和物など）、コロイド状二酸化ケイ素，ポビドンおよび／またはコポビドン、および微結晶性セルロースも含んでいてもよい。
【０１３８】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の１または複数の投与により、対象の血漿中で約９．５０時間のリファマイシンＳＶのｔmax,0-24が示される。
【０１３９】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で約２．１９±１．９４ｎｇ／ｍＬのリファマイシンＳＶのＣmax,0-6が示される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で約２．１９ｎｇ／ｍＬ超のリファマイシンＳＶのＣmax,0-6が示される。
【０１４０】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で約５．７９±４．２４ｎｇ／ｍＬのリファマイシンＳＶのＣmax,0-24が示される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で約５．７９ｎｇ／ｍＬ超のリファマイシンＳＶのＣmax,0-24が示される。
【０１４１】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で約３．２６±２．８５（ｎｇ）（ｈ）／ｍＬのリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-6が示される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で、約３．２６（ｎｇ）（ｈ）／ｍＬ超のリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-6が示される。
【０１４２】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で、約４３．６７±２０．１５（ｎｇ）（ｈ）／ｍＬのリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-24が示される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への固体剤形の３以上の投与により、対象の血漿中で、約４３．６７（ｎｇ）（ｈ）／ｍＬ超のリファマイシンＳＶのＡＵＣ0-24が示される。
【０１４３】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、対象への経口医薬組成物の投与により、対象の血漿中で、本明細書に開示された値の約８０％〜１２５％の範囲内にある、リファマイシンＳＶのＡＵＣおよび／またはＣmaxが示される。
【０１４４】
一態様では、本明細書に開示された経口医薬組成物のいずれかと生物学的同等性である、経口医薬組成物が提供される。
【０１４５】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物が投与される対象におけるリファマイシンＳＶの尿排出率が、対象に投与されるリファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の総量の約１％以下である。
【０１４６】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、当該医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、当該医薬組成物が、医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約１０％以下を放出し、当該溶解装置が、ｐＨ１および３７±０．５oＣの温度で、０．１Ｍ塩酸および０．４％マクロゴールセトステアリルエーテルを含む１０００ｍＬの水溶液を含み、当該水溶液が、５０ｒｐｍの速度で攪拌される。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、当該医薬組成物が、２時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、当該医薬組成物が、医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下を放出し、当該溶解装置が、ｐＨ１および３７±０．５oＣの温度で、０．１Ｍ塩酸および０．４％マクロゴールセトステアリルエーテルを含む１０００ｍＬの水溶液を含み、当該水溶液が、５０ｒｐｍの速度で攪拌される。
【０１４７】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２０％以下を放出し、溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、前記水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、１時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、医薬組成物が、医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、または約１％以下を放出し、溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、当該水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌される。
【０１４８】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、３時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、医薬組成物が、医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約２０％〜約６０％を放出し、溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、前記水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌される。
【０１４９】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、医薬組成物が、前記医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約５０％以上を放出し、溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌される。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、６時間、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠するＵＳＰ溶解装置ＩＩ中に置かれる場合に、医薬組成物が、医薬組成物を構成する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の量の約６０％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上を放出し、溶解装置が、ｐＨ６．４および３７±０．５oＣの温度で、９００ｍＬの水性緩衝液を含み、当該水溶液が、１００ｒｐｍの速度で攪拌される。
【０１５０】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が約２重量％以下のリファマイシンＳを含有する。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、組成物が、約１．５重量％以下、約１．２５重量％以下、約１重量％以下、約０．７５重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下，または約０．０５重量％以下のリファマイシンＳを含有する。
【０１５１】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、約１重量％以下のリファマイシンＢを含有する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物が、約０．７５重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１重量％以下のリファマイシンＢを含有する。
【０１５２】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物は、１０，０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、医薬組成物は、７，５００ｐｐｍ以下、７，０００ｐｐｍ以下、６，０００ｐｐｍ以下、５，５００ｐｐｍ以下、５，０００ｐｐｍ以下、または４，５００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。
【０１５３】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、３か月間、２５oＣおよび６０％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に約２重量％未満のリファマイシンＳを含有する。他の態様では本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、３か月間、２５oＣおよび６０％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約１重量％未満、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満のリファマイシンＳを含有する。
【０１５４】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約２重量％未満のリファマイシンＳを含有する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約１．７５重量％未満、約１．５重量％未満、約１．２５重量％未満、約１重量％未満、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満のリファマイシンＳを含有する。
【０１５５】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、１重量％未満のリファマイシンＢを含有する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、４０oＣおよび７５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％、または約０．１重量％未満のリファマイシンＢを含有する。
【０１５６】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、２重量％未満のリファマイシンＳを含有する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約１．７５重量％未満、約１．５重量％未満、約１．２５重量％未満、約１重量％未満、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満のリファマイシンＳを含有する。上記のすべてのリファマイシンＳの重量％は、組成物中に存在するリファマイシンＳＶ（表示された品質説明（ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｌａｉｍ）として）の量に関して測定される。
【０１５７】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、１重量％未満のリファマイシンＢを含有する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、１か月間、３０oＣおよび６５％相対湿度での固体剤形の貯蔵後に、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満のリファマイシンＢを含有する。
【０１５８】
上記の実施形態において、リファマイシンＳおよびリファマイシンＢの重量％は、組成物中のリファマイシンＳＶの表示された品質説明の量で割った、それぞれリファマイシンＳおよびリファマイシンＢの量として表される。例えば、６００ｍｇのナトリウムリファマイシンＳＶを含むことを意図した組成物は、６００ｍｇのナトリウムリファマイシンＳＶの表示された品質説明の量を有するであろう。６００ｍｇのナトリウムリファマイシンＳＶのこのような表示された品質説明の量はまた、５８２ｍｇのリファマイシンＳＶの表示された品質説明の量に対応しても、しなくてもよい。
【０１５９】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、パッケージに収容され、パッケージが、熱および光から固体剤形を保護するための材料を含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、パッケージが、アルミニウムを含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、パッケージが、アルミニウムブリスターパッケージを含む。
【０１６０】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、固体剤形が、錠剤の形態である。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、錠剤が、錠剤コアおよび錠剤コアを覆う胃耐性コーティングを含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、胃耐性コーティングが、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、およびメタクリル酸コポリマーの１種または複数を含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、胃耐性コーティングが、コーティング組成物を使用して、錠剤コアに適用される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、コーティング組成物が、有機溶媒および水の１種または複数を含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、有機溶媒が、１種または複数の有機アルコールを含む。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、１種または複数の有機アルコールが、エタノールおよびポリエチレングリコールのうちの１種または複数から選択される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、コーティング組成物が、実質的に水を含まない。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、コーティング組成物が、実質的にエタノールをを含まない。
【０１６１】
一態様では、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６２】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６３】
一態様では、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６４】
一態様では、下痢型および便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６５】
一態様では、コレラの発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６６】
一態様では、肝性脳症の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。一態様では、顕性肝性脳症（ＨＥ）再発のリスクの低減および／または突発的な顕性ＨＥ（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｏｖｅｒｔ  ＨＥ）再発のリスクの低減に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６７】
一態様では、肝硬変の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６８】
一態様では、嚢炎の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１６９】
一態様では、特発性細菌性腹膜炎の発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１７０】
一態様では、ＮＡＦＬＤの発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１７１】
一態様では、ＮＡＦＬの発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１７２】
一態様では、ＮＡＳＨの発生／再発の予防および／または治療に使用するための、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１７３】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物が、リファマイシンＳＶの製薬上許容される塩の約６００ｍｇ，約１２００ｍｇまたは約１８００ｍｇの一日量で、対象に投与される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物が、リファマイシンＳＶのナトリウム塩を含み、約５８２ｍｇ，約１１６４ｍｇまたは約１７４６ｍｇのリファマイシンＳＶに相当する一日量で、対象に投与される。
【０１７４】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、組成物が、一日に１，２、または３回、対象に投与される。
【０１７５】
一態様では、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１７６】
一態様では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。一態様では、ＩＢＳが、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を伴う、治療方法が提供される。一態様では、ＩＢＳが、下痢型または便秘型が交互に起こる過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｍ）を伴う、治療方法が提供される。
【０１７７】
一態様では、コレラの治療を必要とする対象に、当該治療をする方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１７８】
一態様では、肝性脳症の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。一態様では、顕性肝性脳症（ＨＥ）再発のリスクの低減を必要とする対象における、当該リスクの低減、および／または突発的な顕性ＨＥ再発のリスクの低減を必要とする対象における、当該リスクの低減の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１７９】
一態様では、肝硬変の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８０】
一態様では、嚢炎の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８１】
一態様では、特発性細菌性腹膜炎の治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８２】
一態様では、ＮＡＦＬＤの治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８３】
一態様では、ＮＡＦＬの治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８４】
一態様では、ＮＡＳＨの治療および／または予防を必要とする対象における、当該治療および／または予防の方法が提供され、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を対象に投与することを含む。
【０１８５】
一態様では、本明細書に開示される治療方法のいずれかが提供され、経口医薬組成物が、リファマイシンＳＶの製薬上許容される塩の６００ｍｇ、１２００ｍｇまたは１８００ｍｇの一日量で、対象に投与される。一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、経口医薬組成物が、リファマイシンＳＶのナトリウム塩を含み、約５８２ｍｇ、約１１６４ｍｇまたは約１７４６ｍｇのリファマイシンＳＶに相当する一日量で、対象に投与される。
【０１８６】
一態様では、本明細書に開示される任意の治療方法が提供され、経口医薬組成物が、一日に１，２，３回、または複数回、対象に投与される。
【０１８７】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、本明細書に開示される任意の治療方法が提供され、経口医薬組成物が、対象に、１日３回、１日以上投与される。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、本明細書に開示される任意の治療方法が提供され、経口医薬組成物が、対象に、１日３回、１日以上、または２日以上、または３日以上、または４日以上、または５日以上、または６日以上、または７日以上、または８日以上、または９日以上、１０日以上、または１１日以上、または１２日以上、または１３日以上、１４日以上、または１５日以上、または１６日以上、または１７日以上、または１８日以上、または１９日以上、または２０日以上、または２１日以上、または２２日以上、または２３日以上、または２４日以上、または２５日以上、または２６日以上、または２７日以上、または２８日以上、または２９日以上、または３０日以上投与される。
【０１８８】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、本明細書に開示される任意の治療方法が提供され、経口医薬組成物が、対象に、１日３回、１日投与される。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、本明細書に開示される任意の治療方法が提供され、経口医薬組成物が、対象に、１日３回、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，または３０日投与される。
【０１８９】
一態様では、対象に本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、ＩＢＳ−Ｄを有する対象を治療する方法が提供され、対象への経口医薬組成物の投与後、対象は、ブリストル便形状スケールの改善を経験する。他の態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかの有効量の投与後、対象は、ブリストル便形状スケールでのスコアが６または７である便を対象が経験する週当たりの日数が２０％以上、２５％以上、３０％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上減少することを経験する。
【０１９０】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が、リファマイシンナトリウムである、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１９１】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が、リファマイシンナトリウムである、本明細書に開示される使用または方法のいずれかが提供される。
【０１９２】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の持続放出プロファイルを得るために配合される、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくは、そのナトリウム塩を含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１９３】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を、小腸（十二指腸、空腸および回腸）で放出する、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくは、そのナトリウム塩を含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１９４】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩を、小腸（十二指腸、空腸および回腸）での放出を開始し、大腸に続くことがあってもよい、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくは、そのナトリウム塩を含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供される。
【０１９５】
一実施形態では、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、腸の近位部分、すなわち小腸の開始部での胃耐性コーティングの溶解および／または破壊の後に開始して、本発明の組成物から放出される。本発明の一実施形態では、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、腸の近位部分、すなわち小腸における幽門通過後にのみ、胃耐性コーティングの溶解および／または破壊で開始して、本発明の組成物から放出される。本発明の一実施形態では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩は、組成物が約ｐＨ５〜約ｐＨ７．５、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．０、より好ましくは約ｐＨ６．０〜約ｐＨ６．５の媒体に曝露される場合、本発明の組成物から放出される。好ましい実施形態では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩は、組成物が約ｐＨ６．４の媒体に曝露されると、本発明の組成物から放出される。本発明の一実施形態では、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、約３〜約１２時間の時間にわたって、好ましくは４から１１時間の時間にわたって、より好ましくは約５時間から約１０時間、さらにより好ましくは約５時間から約９時間の時間にわたって、８０％を超える量で本発明の組成物から放出される。好ましい実施形態では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩は、本発明の組成物から約６時間の時間にわたって８０％を超える量で放出される。本発明の一実施形態では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩は、約ｐＨ５から約ｐＨ７．５の媒体に曝露された場合、約３〜約１２時間の時間にわたって８０％を超える量で本発明の組成物から放出される。
【０１９６】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩が、小腸で始まり、場合により大腸まで続いて、本発明の組成物から放出される。
【０１９７】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、幽門通過後にのみ、腸の近位部分において、胃耐性コーティングの溶解および／または破壊後に、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を開始する。
【０１９８】
一態様では、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩は、組成物が約ｐＨ５〜約ｐＨ７．５、好ましくは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．０、より好ましくは約ｐＨ６．０〜約ｐＨ６．５の媒体に曝露される場合、放出される。
【０１９９】
一態様では、本明細書に開示される経口医薬組成物のいずれかが提供され、組成物が約ｐＨ５．５の媒体に曝露されると、組成物からリファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を開始する。別の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、組成物が約ｐＨ６．０の媒体に曝露されると、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を開始する。別の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、組成物が約ｐＨ６．４の媒体に曝露されると、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を開始する。
【０２００】
本発明は、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む、経口医薬組成物に関し、組成物の投与から約３時間後に、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の放出を開始し、最大１２時間継続し得る。好ましくは、放出は約３時間後に始まり、最大９時間続く。
【０２０１】
本発明によるリファマイシンＳＶの適切な塩は、ナトリウムまたはカリウム、好ましくはナトリウム塩から選択することができる。
【０２０２】
本発明の経口医薬組成物は、コレラおよび／またはＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳの予防および／または治療に有用である。特に、本発明の経口医薬組成物は、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｍおよび／またはＩＢＳ−Ｕの予防および／または治療に有用である。好ましくは、本発明の組成物は、ＩＢＳ−Ｄの予防および／または治療に有用である。
【０２０３】
本発明の経口医薬組成物はまた、肝性脳症、肝硬変、嚢炎、特発性細菌性腹膜炎、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬおよび／またはＮＡＳＨなどの疾患または障害の予防および／または治療にも有用である。
【０２０４】
一実施形態では、本発明による経口医薬組成物は、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、少なくとも１種の親油性化合物、少なくとも１種の親水性化合物、場合により少なくとも１種の両親媒性化合物および場合により胃耐性コーティングを含む。
【０２０５】
本発明の経口医薬組成物中のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、すなわちリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の投薬量は、約４００ｍｇ／用量単位〜約２４００ｍｇ／用量単位、約４００ｍｇ／用量単位〜約２０００ｍｇ／用量単位、約４００ｍｇ／用量単位〜約１５００ｍｇ／用量単位、約４００ｍｇ／用量単位〜約１０００ｍｇ／用量単位、約４００ｍｇ／用量単位〜約８００ｍｇ／用量単位、約５００ｍｇ／用量単位〜約７００ｍｇ／用量単位、または約５５０ｍｇ／用量単位〜約６５０ｍｇ／用量単位、好ましくは約６００ｍｇの、無水形態（乾燥）である、リファマイシンＳＶまたはその薬学的に許容される塩であり得る。より好ましくは、本発明の経口医薬組成物中のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の投薬量は、約６００ｍｇ／用量単位の無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶナトリウム塩であり得る。上記の投薬量はすべて、無水形態（乾燥ベース）であることが意図されている。
【０２０６】
一態様では、経口医薬組成物が（乾燥物質として）リファマイシンＳＶのナトリウム塩を含む場合、医薬組成物中のリファマイシンＳＶ（乾燥物質として）の当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）は、約３８８ｍｇ／用量単位〜約２３２８ｍｇ用量単位、約３８８ｍｇ／用量単位〜約１９４０ｍｇ／用量単位、約３８８ｍｇ／用量単位〜約１４５５ｍｇ／用量単位、約３８８ｍｇ／用量単位〜約９６０ｍｇ／用量単位、約３８８ｍｇ／用量単位〜約７７６ｍｇ／用量単位、約４８５ｍｇ／用量単位〜約６７９ｍｇ／用量単位、または約５３３．５ｍｇ／用量単位〜約６３０．５ｍｇ／用量単位、好ましくは約５８２ｍｇの無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶである。より好ましくは、本発明の経口医薬組成物中のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の投薬量は、５８２ｍｇ／用量単位の無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶに等しい、約６００ｍｇ／用量単位の無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶナトリウム塩である。上記の投薬量はすべて、無水形態（乾燥ベース）であることが意図されている。
【０２０７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、無水形態（乾燥）で、約６００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、１２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１８００ｍｇの範囲の一日量で投与される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、無水形態（乾燥）で、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇまたは約１８００ｍｇの一日量で投与される。
【０２０８】
一実施形態では、経口医薬組成物がリファマイシンＳＶのナトリウム塩を含む場合、一日量で投与される医薬組成物中の乾燥物質としてのリファマイシンＳＶの当量は、無水形態（乾燥）で、約５８２ｍｇ〜約２３２８ｍｇ、約５８２ｍｇ〜約１７４６ｍｇ、約５８２ｍｇ〜約１１４６ｍｇ、約７７６ｍｇ〜約２３２８ｍｇ、約１１６４ｍｇ〜約２３２８ｍｇ、または約１１６４ｍｇ〜約１７４６ｍｇの範囲にある。一実施形態では、本発明の医薬組成物中の乾燥物質としてのリファマイシンＳＶの当量、このような医薬組成物は、無水形態（乾燥）で約５８２ｍｇまたは約１１６４ｍｇまたは約１７４６ｍｇの一日量で投与される。
【０２０９】
本発明の経口医薬組成物中のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、すなわちリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の好ましい投薬量は、無水形態（乾燥）で約６００ｍｇ／用量単位であるか、または無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶのナトリウム塩の６００ｍｇ／用量単位からなる場合、無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶの５８２ｍｇ／用量単位に等量である。リファマイシンＳＶまたはその塩の含水量は一般に約１２〜１７％であることが知られている。したがって、本発明によれば、無水形態（乾燥）のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩を指す。上記の無水形態のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の投薬量の１つを得るために、重み付けされる物質は、水分含量によって補正されなければならない。
【０２１０】
本発明の一実施形態によれば、前記少なくとも１種の親油性化合物と前記少なくとも１種の親水性化合物との重量比は、約１：３０〜約１：９０、好ましくは約１：６６または約１：６７である。
【０２１１】
本発明の一実施形態によれば、前記少なくとも１種の親油性化合物と前記少なくとも１種の任意の両親媒性化合物との重量比は、約１：１〜約６：１、好ましくは約３：１である。
【０２１２】
本発明の一実施形態によれば、前記少なくとも１種の任意の両親媒性化合物と前記少なくとも１種の親水性化合物との重量比は、約１：１０〜約１：３０、好ましくは約１：２０である。
【０２１３】
本発明の一実施形態によれば、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩と、前記少なくとも１種の親油性化合物との重量比は、約１０：１〜約３０：１、好ましくは約２０：１である。
【０２１４】
本発明の一実施形態によれば、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩と、前記少なくとも１種の親水性化合物との重量比は、約１：１〜約６：１、好ましくは約３：１である。
【０２１５】
本発明の一実施形態によれば、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩と、少なくとも１種の任意の両親媒性化合物との重量比は、約３０：１〜約９０：１、好ましくは約６０：１である。
【０２１６】
本発明の実施形態によれば、少なくとも１種の親油性化合物は、不飽和または水素化アルコール（セチルアルコール、ステアリン酸アルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、またはオレイルアルコールなど）または脂肪酸、その塩、エステル（パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラウリル酸、オレイン酸など）；ステアリンなどの脂肪酸モノ、ジ、またはトリグリセリドまたはそれらのポリエトキシル化誘導体；蜜蝋またはカルナバワックスなどのワックス；セラミド；コレステロール誘導体またはその混合物から選択することができる。ステアリン酸またはその塩の１種（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）は、好ましい少なくとも１種の親油性化合物である。別の実施形態では、親油性化合物は、水素化脂肪アルコールのエステルである。一実施形態では、親油性化合物は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。任意選択で、少なくとも１種の親油性化合物は、約２５０℃より低い、好ましくは約３０〜約２００℃の融点を有する。
【０２１７】
別の実施形態によれば、少なくとも１種の親水性化合物は、ヒドロゲルとして公知の、一般に架橋または線状のポリマーまたはコポリマー物質、すなわち、乾燥状態から水和状態に移行するときに、いわゆる「分子緩和」を受ける物質、つまり、高分子鎖に存在する極性基によって多数の水分子が配位した後、質量および重量が著しく増加する物質により表される。特に、少なくとも１種の親水性は、セルロース誘導体およびそれらのエステルおよび／または塩、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはナトリウムヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）；ポリビニルアルコール；カルボキシビニル誘導体；多糖類、例えば、デキストリン、ペクチン、デンプンおよびそれらの誘導体；天然または合成ゴム；アルギン酸；多価アルコール、例えば、キシリトール、マルチトール、マンニトールから選択することができる。マンニトールまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースは、好ましい少なくとも１種の親水性化合物である。より好ましくは、それらは両方とも本発明の経口医薬組成物に含まれる。例えば、少なくとも１種の親水性化合物は、デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含み得る。一実施形態では、少なくとも１種の親水性化合物はデンプンを含む。一実施形態では、少なくとも１種の親水性化合物は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０２１８】
一実施形態によれば、本発明の組成物は、少なくとも１種の吸湿性物質をさらに含む。少なくとも１種の吸湿性物質の存在は、貯蔵および／または湿気への暴露後にリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩が損傷しないことを確実にするために、組成物自体の湿度レベルを制御および／または修正することを可能にする。少なくとも１種の吸湿性物質は、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、マルトデキストリンまたはそれらの混合物から選択されてもよい。好ましくは、少なくとも１種の吸湿性物質はマンニトールである。
【０２１９】
上記のように、リファマイシンＳＶまたはその塩は、約１２〜１７％の含水率を有し、したがって、配位する水の含量がより低い他の補助物質との接触を介して、組成物自体における、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩の安定性を維持または改善するさらなる必要がある。
【０２２０】
組成物の水分含有量の制御は、組成物中のリファマイシンＳＶまたはその塩の安定性プロファイルの維持または改善に寄与することに加えて、錠剤の場合に、より適切な圧縮特性も確実にし、産業用圧縮手順（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の機械的応力に対する許容できる耐性プロファイルをを生み出す。
【０２２１】
本発明に従って任意に使用することができる少なくとも１種の両親媒性化合物は、Ｉ型またはＩＩ型の極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、セラミド、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））などのグリコールアルキルエーテル、天然または合成ゴムを含む。レシチンは、組成物中の好ましい少なくとも１種の両親媒性化合物である。
【０２２２】
本発明による経口医薬組成物はまた、少なくとも１種の生理学的に許容される賦形剤、例えば、キトサン、ポリアクリルアミド、天然または合成ゴム、アクリル酸ポリマーおよびコポリマーなどの生体接着性賦形剤も含み得る。
【０２２３】
いずれの場合も、異なる環境では上記の化合物および／または賦形剤が異なる挙動を示す可能性があることに留意すべきである。
【０２２４】
本発明による経口医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、特許文献２（ＷＯ００７６４７８）に記載されているより一般的な錠剤製造プロセスまたは方法に従って製造することができる。
【０２２５】
一実施形態によれば、本発明の経口医薬組成物は、ポリメタクリレート、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー、またはセルロースアセトフタレートなどのセルロース誘導体を含み得る胃耐性コーティング（フィルム）で覆われ得る。好ましい実施形態によれば、胃保護コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー）１：２、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸−メチルメタクリレート１：１コポリマー）および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５（メチルアクリル酸−エチルアクリレート１：１コポリマー）として商業的に知られている化合物を含むがこれらに限定されないポリメタクリレートを含む。好ましい実施形態によれば、胃保護コーティングは、メタクリル酸−メチルメタクリレート１：１コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）を含む。別の好ましい実施形態によれば、胃保護コーティングは、メチルアクリル酸−エチルアクリレート１：１コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５）を含む。一実施形態では、胃耐性コーティング（フィルム）は、タルク、クエン酸トリエチル、二酸化チタン、および経口医薬組成物に色を与える１種または複数の化合物の１種または複数をさらに含んでもよい。
【０２２６】
一実施形態によれば、胃耐性コーティングの可溶化に使用される溶媒は、有機、水性および／またはそれらの混合物であり得る。有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの混合物の中から選択することができる。好ましくは、有機溶媒はエタノールである。
【０２２７】
驚くべきことに、本発明の胃耐性コーティングを得るために使用される水性溶媒は、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の医薬組成物への改善された安定性を保証し、リファマイシンＳＶ、またはその製薬上許容される塩自体の不純物の形成を低減することができる。これは、水の存在に対するリファマイシンＳＶまたはその塩の既知の反応性を考慮して、非常に驚くべきことに発見され、そのようなリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の安定化が本発明の組成物で得られることは予期されなかった。一実施形態では、水性胃耐性コーティングは、２５℃および６０％の相対湿度で２４ヶ月後、総不純物が約２．０重量％未満であることを確実にする。別の実施形態では、水性胃耐性コーティングは、２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月後、総不純物が約１．５重量％未満であることを確実にする。
【０２２８】
一実施形態では、水性胃耐性コーティングは、２５℃および６０％の相対湿度で３６ヶ月後、総不純物が約３．０重量％未満であることを確実にする。別の実施形態では、水性胃耐性コーティングは、２５℃および６０％の相対湿度で３６ヶ月後、総不純物が約２．５重量％未満であることを確実にする。別の実施形態において、水性胃耐性コーティングは、２５℃および６０％の相対湿度で３６ヶ月後、総不純物が約２．０重量％未満であることを確実にする。上記の総不純物の重量％は、（表示された品質説明としての）リファマイシンＳＶの量に対して算出される。
【０２２９】
本発明の医薬組成物の胃耐性コーティングは、上記に開示した本発明の医薬組成物からのリファマイシンＳＶまたはその医薬的に許容される塩の放出の開始を調節することができる。
【０２３０】
さらなる実施形態によれば、胃耐性コーティングはまた、任意選択で、少なくとも１種の可塑剤、少なくとも１種の染料、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０２３１】
本発明の経口医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒および／または微小顆粒、好ましくは錠剤から選択され得る。
【０２３２】
本発明の実施形態によれば、経口医薬組成物は、コアおよび胃耐性コーティングを含む錠剤である。別の実施形態では、経口医薬組成物は、本質的にコアおよび胃耐性コーティングからなる錠剤である。別の実施形態では、経口医薬組成物は、コアおよび胃耐性コーティングからなる錠剤である。一実施形態では、コーティングはコアを覆う。別の実施形態では、コーティングはコア上またはコアに直接塗布される。
【０２３３】
一実施形態では、コアは、本明細書に記載されるコア中に見出される成分を含むマトリックスである。別の実施形態では、コアは、本明細書に記載のコア中に見出される成分を含む混合物である。一実施形態では、コアは、本明細書に記載されるコア中に見出される成分を含む圧縮ブレンドである。一実施形態では、コアは、本明細書に記載のコア中に見出される成分を含む分散体である。
【０２３４】
一実施形態において、コアは、成分が本明細書に記載されるそれらの成分を含む成分からなるマトリックスである。別の実施形態では、コアは、成分が本明細書に記載されるそれらの成分を含む成分からなる混合物である。一実施形態では、コアは、成分が本明細書に記載されるそれらの成分を含む成分からなる圧縮ブレンドである。一実施形態では、コアは、成分が本明細書に記載されるそれらの成分を含む成分からなる分散体である。
【０２３５】
一実施形態によれば、コアは、リファマイシンナトリウムＳＶ、アスコルビン酸、レシチン、ステアリン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、マンニトール、コロイド状無水シリカおよびステアリン酸マグネシウムを含み得る。胃耐性コーティングは、ポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート１：１−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５）またはポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート１：１−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）、１種以上の染料（二酸化チタンおよび酸化第二鉄など）、タルク、クエン酸トリエチルおよび任意でＰＥＧ６０００を含み得る。胃耐性コーティングは、水性またはアルコール性（有機の）溶液で調製されてもよい。
【０２３６】
したがって、本発明の経口医薬組成物の利点の１つは、小腸に対するその特定の部位特異性によって表される。本発明の特定の組成物のおかげで、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、実際には、腸の近位部分の開始部での胃耐性コーティングの溶解および／または破壊の後に開始して、組成物から放出され、ＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳおよび／またはコレラの影響を受ける部分において、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の治療効果を最大にする。
【０２３７】
本発明の経口医薬組成物の別の利点は、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩の改善された安定化を得ることの可能性によって表される。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、ｐＨ１で測定した場合、約２時間にわたって約１０％未満の溶解速度を有する。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、約ｐＨ６．４で測定した場合、約１時間にわたって約２０％未満の溶解速度を有する。
【０２４０】
一実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、約ｐＨ６．４で測定した場合、約３時間にわたって約２０％〜約６０％の溶解速度を有する。
【０２４１】
一実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、約ｐＨ６．４で測定した場合、約６時間にわたってリファマイシンＳＶの約８０％以上の溶解速度を有する。
【０２４２】
本発明によれば、溶解は、３７°±２℃で１００ｒｐｍでパドルを備えたＵＳＰ溶解装置タイプＩＩを用いて測定される。
【０２４３】
一実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、３７°±２°Ｃで１００ｒｐｍのパドルを備えたＵＳＰ溶解装置タイプＩＩで約ｐＨ６．４で測定した場合、約１時間で約２０％未満、約３時間で約２０％〜約６０％、約６時間で約８０％以上の溶解速度を有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、小腸でのみ放出されるため、治療および有効性を最大化する必要がある場合、リファマイシンＳＶまたはその塩、好ましくはナトリウム塩の完全な放出を確実にする。
【０２４５】
他のいくつかの実施形態では、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、小腸で始まり、大腸内で継続して放出される。
【０２４６】
本発明の経口医薬組成物は、細菌の異常増殖を正常な増殖レベルにダウンレギュレートするため、ＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳの予防および／または治療に特に有用である。
【０２４７】
本発明の経口医薬組成物は、コレラの予防および／または治療に特に有用である。
【０２４８】
したがって、一実施形態では、本発明は、上記の本発明の経口医薬組成物を、ＳＩＢＯ、ＩＢＳおよび／またはコレラの予防および／または治療を必要とする対象、好ましくはヒト対象（ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与することを含む、ＳＩＢＯ、ＩＢＳおよび／またはコレラを予防および／または治療する方法である。
【０２４９】
一実施形態では、本発明は、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｍおよび／またはＩＢＳ−Ｕの予防および／または治療する方法、好ましくは、ＩＢＳ−Ｄの治療方法であって、本発明の経口医薬組成物を、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｍおよび／またはＩＢＳ−Ｕの予防および／または治療を必要とする対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を、コレラの治療を必要とする対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、コレラを治療する方法である。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を、肝性脳症、肝硬変、嚢炎および／または特発性細菌性腹膜炎の治療および／または予防を必要とする対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、肝性脳症、肝硬変、嚢炎および／または特発性細菌性腹膜炎を治療および／または予防する方法である。
【０２５２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬおよび／またはＮＡＳＨの治療および／または予防を必要とする対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬおよび／またはＮＡＳＨを治療および／または予防する方法である。
【０２５３】
本発明の経口医薬組成物は、好ましくは、約６００ｍｇ／用量単位のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩を無水形態（すなわち、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩、好ましくはリファマイシンＳＶナトリウム塩）で含む。本発明の経口医薬組成物が無水形態のリファマイシンＳＶナトリウム塩６００ｍｇ／用量単位を含む場合、無水形態のリファマイシンＳＶの当量は、５８２ｍｇ／用量単位である。
【０２５４】
一実施形態では、組成物は、約１８００ｍｇ／日の最適な毎日の投薬量に到達するために、好ましくは１日３錠の錠剤（すなわち、一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ）または一日に１回全部一緒に）の投与計画に従って投与される。前記ｔ．ｉ．ｄ．の毎日の投与計画は、好ましくは１４日間続くが、数ヶ月間続くこともある。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、約１２００ｍｇ／日の最適な毎日の投薬量に到達するために、好ましくは１日２錠の錠剤（すなわち、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または一日に１回全部一緒に）の投与計画に従って投与される。前記ｂ．ｉ．ｄ．の毎日の投与計画は、好ましくは１〜４週間、好ましくは１４日間続くが、数か月続くこともある。
【実施例】
【０２５６】
以下の実験のセクションでは、本発明の内容を何ら限定することなく本発明を詳細に説明する。
【０２５７】
実施例１：表１に開示された定性的／定量的組成を有するリファマイシンナトリウム６００ｍｇ持続放出性コーティング錠を製造した。
【０２５８】
有機フィルムコート（胃耐性コーティング）
【０２５９】
【表１】
2021502382.tif 000004
【０２６０】
リファマイシンＳＶ（ナトリウム塩）、アスコルビン酸、レシチン、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムの一部を、分散体の均一性が得られるまで適切な容器で混合した。次に、マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシリカを加え、混合物を再度混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加が完了し、粉末を回転打錠機内で圧縮して、錠剤コアを得た。次に、これらを、溶媒としてエタノールを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、クエン酸トリエチル、タルク、二酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄でパンコートユニット（ｐａｎ  ｃｏａｔ  ｕｎｉｔ）でコーティングして、胃耐性コーティング層を塗布した。次に、錠剤を、水溶液でポリエチレングリコール６０００を追加することにより研磨した。
【０２６１】
調製した錠剤を、表２の条件下でｐＨ１における溶出試験で評価した。：
【０２６２】
【表２】
2021502382.tif 000005
【０２６３】
溶解試験は、ｐＨ１の溶解媒体１０００ｍＬを試験容器に移し、溶液を３７°Ｃ±０．５°Ｃに加温することで実施した。組成物の１錠を試験容器に加えた。２時間後、各容器の溶解媒体をサンプリングし、濾過し、ＵＶ可視分光光度計を使用して、溶解媒体を含むブランクに対して分析した。
【０２６４】
溶解時間の終了時（２時間）に、各容器の溶解媒体をサンプリングし、濾過し、ＵＶ可視分光光度計を使用してブランクに対して分析した。試験容器内の錠剤から放出されたリファマイシンＳＶナトリウムの量を、次式を使用して計算した。
【０２６５】
【数２】
2021502382.tif 000006
【０２６６】
ｐＨ１での溶解試験において、実施例１に従って製造された錠剤から放出されたリファマイシンＳＶの量を表３に開示する。
【０２６７】
【表３】
2021502382.tif 000007
【０２６８】
調製された錠剤は、表４の条件下でのｐＨ６．４での溶解試験でも評価された。
【０２６９】
【表４】
2021502382.tif 000008
【０２７０】
試験溶液は、６．８ｇの一塩基リン酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）および０．５ｇのＮａＯＨを約４００ｍＬの精製水に溶解し、精製水で総量１０００ｍＬに希釈することで調製した。分析手順で使用する標準溶液は、溶解媒体に溶解した０．６７ｍｇ／ｍＬリファマイシンＳＶ  Ｗ．Ｓの溶液として調製した。
【０２７１】
溶解試験は、９００ｍＬのｐＨ６．４緩衝液を試験容器に移し、溶液を３７°Ｃ±０．５°Ｃに加温することで実施した。組成物の１錠を試験容器に加えた。所定のサンプリング時間で、各容器の溶解媒体をサンプリングし、濾過し、ＵＶ可視分光光度計を使用して、溶解媒体を含むブランクに対して分析した。試験容器内の錠剤から放出されたリファマイシンＳＶナトリウムの量を、次式を使用して計算した。
【０２７２】
【数３】
2021502382.tif 000009
【０２７３】
ｐＨ６．４での溶解試験において、実施例１に従って製造された錠剤から放出されたリファマイシンＳＶの量を表５に開示する。
【０２７４】
【表５】
2021502382.tif 000010
【０２７５】
安定性：安定性研究は、新しい製剤の安定性研究に関するＩＣＨガイドラインに従って、実施例１に従って製造された１バッチの錠剤に対して実施された。錠剤を、２５℃／６０％ＲＨに置いた。結果を以下の表５ａに報告する。
【０２７６】
【表６】
2021502382.tif 000011
【０２７７】
実施例２：表６に開示された定性的／定量的組成を有するリファマイシンナトリウム６００ｍｇ持続放出コーティング錠を製造した。
【０２７８】
水性フィルムコート（胃耐性コーティング）：
【０２７９】
【表７】
2021502382.tif 000012
【０２８０】
安定性：安定性研究は、新しい製剤の安定性研究に関するＩＣＨガイドラインに従って、実施例２に従って製造された１バッチの錠剤に対して実施された。錠剤を、２５℃／６０％ＲＨに置いた。結果を以下の表６ａに報告する。
【０２８１】
【表８】
2021502382.tif 000013
【０２８２】
実施例３：リファマイシンＳＶの抗炎症特性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
炎症はＩＢＳの病因に主要な役割を果たしており、このため、炎症を抑制するリファマイシンＳＶの能力が特徴付けられた。ＰＸＲ刺激とＮＦｋＢ阻害による評価は、ＩＢＳとの関連で腸環境を模倣した細胞系でｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施した。
【０２８３】
ＰＸＲ活性を分析および定量化するためのアッセイ：
ヒトＰＸＲの本質的で高レベルの発現を提供するように設計された独自のヒト細胞を利用する核内受容体アッセイシステムを使用して、ＰＸＲに対するリファマイシンＳＶアゴニスト活性のＥＣ５０を決定した。
【０２８４】
Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州、ＵＳＡ）のこのアッセイ製品は、ヒトＰＸＲのハイブリッド型を発現する細胞を利用している。ＰＸＲ  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）をコードするＮ末端配列は、酵母のＧＡＬ４−ＤＢＤのもので置換されており、ネイティブＰＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）および他のＣ末端ドメインはそのままで機能している。リガンド相互作用は、受容体を活性化し、常駐ルシフェラーゼレポーター遺伝子に機能的にリンクされているＧＡＬ４  ＤＮＡ結合配列にそれを結合させる。従って、処理されたレポーター細胞におけるルシフェラーゼ活性の変化を定量化することは、ＰＸＲ活性の変化の高感度な代理測定を提供する。このレポーターアッセイシステムの主な用途は、ヒトＰＸＲに対して作用し得るアゴニストまたはアンタゴニストの機能的活性を定量化するためのテストサンプルのスクリーニングである。リファマイシンＳＶの濃度の増加をリファキシミンと比較してテストし、リファンピシンをアッセイの陽性対照として使用した。実験を３回繰り返し、標準偏差を計算した。ＥＣ５０および９５％ＣＩは、Ｐｒｉｓｍ統計分析ソフトウェアを使用して決定され、対数（アゴニスト）対応答−可変勾配（４パラメータ）として表されるデータポイントを介して非線形曲線を適合した。ｐ値は、Ｐｒｉｓｍパラメトリック、対応のあるｔ検定分析（Ｐｒｉｓｍ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ，  ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して計算した。
【０２８５】
ＮＦｋＢ活性を測定するためのアッセイ：
ＮＦｋＢ転写因子のリファマイシンＳＶアンタゴニズムのＩＣ５０を測定するアッセイでは、ＰＸＲアッセイと同様のレポーターシステムを使用した。Ｉｎｄｉｇｏ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＮＦｋＢ核内受容体アッセイシステムは、ＮＦ−ｋＢレポーターで一過性にトランスフェクトされたヒト腎臓上皮細胞を利用する。これらのレポーター細胞からの転写活性として測定されるＮＦｋＢ生物学的活性は、すべての細胞内分子相互作用とｉｎ  ｖｉｖｏで発生すると予測できるイベントの同じオーケストレーションを要求する。
【０２８６】
細胞を、３０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦαの存在下、アンタゴニストモード下で処理して、ＮＦｋＢ炎症カスケードを刺激した。リファマイシンＳＶの濃度の増加を、リファキシミンと比較してテストした。２４時間後、ＮＦｋＢ転写活性に比例するルミネセンスを定量化した。実験を、２回繰り返し、標準偏差を計算した。ＩＣ５０および９５％ＣＩは、Ｐｒｉｓｍ統計分析ソフトウェアを使用して決定され、ｌｏｇ（阻害剤）対応答（３パラメーター）として表されるデータポイントを介して非線形曲線を適合した。ｐ値は、Ｐｒｉｓｍパラメトリック、対応のあるｔ検定分析を使用して計算した。
【０２８７】
実験結果は、リファマイシンＳＶがＰＸＲ転写活性の刺激においてリファキシミンよりも２００〜４４０倍強力であることを示した。さらに、リファマイシンＳＶは、ＮＦｋＢ転写活性の阻害においてリファキシミンよりも４０００倍強力である。
【０２８８】
提示されたすべてのデータは、リファマイシンＳＶがリファキシミンよりはるかに優れた強力な抗炎症活性を備えていることを示している。これらの特性により、リファマイシンＳＶは、ＩＢＳ治療の非常に優れた候補であり、ＩＢＳ、特にＩＢＳ−Ｄの症状の軽減を示されることを意図した製剤のための理想的な基質となる。もちろん、患者の治癒のための効果的なツールであるためには、適切な量のリファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩が患者に投与され、適切な薬力学的活性を示すことができる器官に送達されることを確実にするために向けられた前掲の実施例で確認されているように、リファマイシンＳＶまたはその製薬上許容される塩は、適切な用量で、理想的な送達速度および範囲で投与されなければならない。
【０２８９】
実施例４：薬物動態および安全性評価：
実施例１の錠剤（リファマイシンＳＶナトリウム６００ｍｇ錠剤）を、男性および女性の健常人で試験して、１８００ｍｇ／日の累積１日摂取量に対する本発明の錠剤ＴＩＤのリファマイシンＳＶの単回投与（１日目に）および複数回投与（７日後）後に得られた投与の安全性およびＰＫプロファイルを評価した。
【０２９０】
試験の一次エンドポイントは、６００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．（一日に３回）の投与計画に従って、健康な対象に投与された実施例１の錠剤の単回投与（１日目）および複数回投与（７日目）後の血漿および尿中のリファマイシンＳＶの薬物動態の評価であった。
【０２９１】
試験の二次エンドポイントは、連続１４日間のｔ．ｉ．ｄ．投与計画に従って投与された実施例１の錠剤の安全性および耐容性の評価であった。すべての研究対象は、以下のように１日目から１４日目までの複数回投与計画に従って実施例１の錠剤を受け取った：
−ナトリウムリファマイシンＳＶ  １８００ｍｇ、実施例１の６００mg錠剤１錠として、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）連続７日間、０８：００±１ｈ（朝食前）、１４：００±１ｈ（昼食前）および２０：００±１時間（夕食前）。各治療日における、１回目と２回目の投与間隔、および２回目と３回目の投与間隔τ＝６時間。１日の３回目の投与と翌日の１回目の投与間隔τ＝１２時間。
−８日目の退院後、対象は自宅で同じ投与計画に従って１４日目まで合計４２回の投与を続けた。
【０２９２】
評価のための薬物動態基準は、以下の通りであった：
−実施例４の錠剤の最初の投与後の血漿リファマイシンＳＶのＣmax,0-6，ｔmax,0-6，ＡＵＣ0-6，ＡＵＣ0-∞，ｔ1/2，λz，Ｃｌt／Ｆ，ＣｌrおよびＶz／Ｆ；
−リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤の最初の３回投与後の血漿リファマイシンＳＶのＣmax,0-24，ｔmax,0-24およびＡＵＣ0-24；
−リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤の最後の複数回投与後の血漿リファマイシンＳＶのＣmax,ss,12-18，ｔmax,ss,12-18，Ｃmin,ss,12-18，Ｃave,12-18，ＰＴＦ％12-18およびＡＵＣss,12-18；
−リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤の最後の３回投与後の血漿リファマイシンＳＶのＡＵＣss,0-24；および
−リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤の最初の３回および最後の３回の複数回投与後の尿中リファマイシンＳＶのＡｅ0-24および％Ａｅ0-24。
【０２９３】
薬物動態パラメータおよび結果：
試験製剤による試験治療中の１日目と７日目の平均（＋ＳＤ）リファマイシンＳＶ濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間プロファイルを図１に示す。
【０２９４】
治療の１日目と７日目に測定および計算された血漿リファマイシンＳＶの薬物動態パラメータを以下に示す。中央値（範囲）が表７に示されているｔmaxを除き、平均±ＳＤが報告されている（Ｎ＝１８）。
【０２９５】
【表９】
2021502382.tif 000014
【０２９６】
Ｃmax,0-6は、「ピーク濃度」、つまり経口投与後０〜６時間の時間での薬物のピーク血漿濃度に対応し、ｔmax,0-6は、「ピーク濃度までの時間」、すなわち経口投与後の薬物の経口投与後０〜６時間の時間でピーク血漿濃度に到達するまでの時間に対応する。
【０２９７】
Ｃmax,0-24は、「ピーク濃度」、つまり経口投与後０−２４時間の時間での薬剤のピーク血漿濃度に対応し、ｔmax,0-24は、「ピーク濃度までの時間」、すなわち経口投与後の薬物の経口投与後０〜２４時間の時間でピーク血漿濃度に到達するまでの時間に対応する。
【０２９８】
ＡＵＣは、「曲線下面積」、すなわち、濃度−時間曲線の積分（単回投与後または定常状態後）に対応する。特に、ＡＵＣ０−６は、６時間までの曲線下の面積であり、ＡＵＣ０−２４は２４時間までの曲線下の面積であり、ＡＵＣ０−∞は、無限大までの曲線下の面積である。
【０２９９】
治療の１日目と７日目に計算された、尿中に排泄されたリファマイシンＳＶの総量は、以下の表８に報告されている（平均値±ＳＤが報告されている）。
【０３００】
【表１０】
2021502382.tif 000015
【０３０１】
安全性の結果：
重篤な有害事象は報告されておらず、有害事象のために研究を中止した対象はいなかった。リファマイシンＳＶによる治療後、バイタルサイン、ＢＷ、ＥＣＧ、または実験室パラメータに有意な変化は観察されなかった。複数回投与治療の間、肝機能または腎機能の有意な変化は観察されなかった。
【０３０２】
結論：
リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤の単回および複数回のｔ．ｉ．ｄ．投与後の全身的に利用可能なリファマイシンＳＶのＰＫプロファイルおよび安全性を、１８人の健康な男性と女性の対象で調査した。対象は、１日量１８００ｍｇのリファマイシンＳＶに１４日間連続して初めて曝露された。リファマイシンＳＶのＰＫは、１日目と７日目に血漿と尿で調査された。１日目、リファマイシンＳＶは、初回投与の９時間後からすべての対象の血漿レベルで定量化できた。平均して、リファマイシンＳＶは、９．５時間の中位時間でピークに達した（Ｃmax,0-24：６．２３±４．５２ｎｇ／ｍＬ）。７日目に、すべての対象は、各サンプリング時間で血漿中にリファマイシンＳＶの定量可能なレベルを有した。リファマイシンＳＶは、７日目の最初の投与の２時間後にピークに達し、その後、１日目とほぼ同様のレベルまで減少した。ｔ．ｉ．ｄ．治療の７日後、リファマイシンＳＶの吸収は、速度と程度において、わずかに増加し、蓄積の顕著な兆候を示さなかった。尿中に排泄されたリファマイシンＳＶの総量は、７日目に０．００３３％であった。
【０３０３】
リファマイシンＳＶ６００ｍｇ錠剤は、優れた安全性プロファイルを示した。
【０３０４】
実施例５：細菌株に対するリファマイシンＳＶの活性
ＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳの治療におけるリファマイシンＳＶおよびその塩の有効性は、表９に示すように、他の抗菌剤と比較した、特定の病原性細菌株、すなわち、通常ＩＢＳ患者、特にＩＢＳ−Ｄ患者に存在するＭｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｍｉｔｈｉｉに対するＭＩＣ（最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））の評価によって検証された。
【０３０５】
【表１１】
2021502382.tif 000016
【０３０６】
当然のことながら、リファマイシンＳＶは、ＳＩＢＯおよび／またはＩＢＳ治療に適していると既に記載されている他の活性剤よりも効果的である。
【０３０７】
リファキシミンおよびリファンピシンの活性と比較した、ＰＸＲ転写活性のアゴニズムのアッセイにおけるリファマイシンＳＶの活性を、表１０に示す。
【０３０８】
【表１２】
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【０３０９】
ＰＸＲ転写効力に対するアゴニスト活性のＥＣ５０値に基づくと、リファマイシンＳＶは、リファキシミンおよびリファンピシンよりも２００〜４４０倍強力である。このアッセイにおけるリファキシミンとリファマイシンＳＶとの効力の差は、統計的に有意であると決定され、ｐ値は０．０１８であった。３０μＭのリファキシミンは、０．３μＭのリファマイシンＳＶより２．５倍効力が低くなる。これは、ＰＸＲ転写活性の刺激において、リファマイシンＳＶがリファキシミンより２５０倍強力であると解釈される。したがって、リファマイシンＳＶは、炎症性腸疾患に効果的であり、ＰＸＲ活性の刺激においてより強力であることが確認される（実際、１００倍低い用量を使用している）。リファマイシンＳＶはまた、実験的アッセイで陽性対照として使用されているリファンピシンよりも１８０倍強力であることが示されている。
【０３１０】
実施例６Ａ：ＮＦｋＢアゴニズムアッセイにおけるリファマイシンおよびリファキシミンの活性
リファマイシンＳＶおよびリファキシミンのＮＦｋＢアゴニズムの作用を、アッセイで試験した。結果を表１１に示す。
【０３１１】
【表１３】
2021502382.tif 000018
【０３１２】
実施例６Ｂ：レポーター細胞株におけるＮＦｋＢ転写活性の阻害
ＮＦκＢ阻害がリファマイシン誘発ＰＸＲ活性化時に発生することを確立するために、全長ＮＦκＢを発現し、上流のＮＦκＢ遺伝子応答要素に機能的にリンクされたルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有するレポーター細胞株を、ＰＭＡ、ＴＮＦαまたはＬＰＳで刺激して、ＮＦκＢを誘発した。リファマイシンまたはリファキシミンを、これらの刺激された細胞に用量滴定した。２４時間のインキュベーション後、ＮＦκＢ転写活性に関連する発光を定量した。リファマイシンは、ＰＭＡ誘発ＮＦκＢ活性の拮抗においてリファキシミンより強力であり、ＩＣ50値はそれぞれ１．５６ｘ１０-8Ｍ対９．３９１０-8Ｍであり、リファキシミンの６倍の高い効力を示した（図４Ａ）。リファマイシンはまた、ＩＣ50値が１．４８ｘ１０-5Ｍ（図４Ｂ）のＴＮＦα誘発ＮＦκＢ活性、およびＩＣ５０値が３．４９ｘ１０-6Ｍ（図４Ｃ）のＬＰＳ誘発ＮＦκＢ活性を拮抗した。全く対照的に、リファキシミンは、テストされた最高濃度まで、ＴＮＦα誘発ＮＦκＢ活性もＬＰＳ誘発ＮＦκＢ活性も阻害しなかった。これらの結果は、炎症刺激に関係なく、リファマイシンによるＰＸＲ活性化とＮＦκＢ阻害との間に確かな相関関係を確立する。
【０３１３】
ＰＸＲはＮＦκＢの阻害を通じて間接的に炎症を調節できるため、データは、リファマイシンがＮＦκＢ活性のアンタゴニズムを介して腸の免疫機能を正常化する代替経路または並行経路を誘導することを示している。リファマイシンは、ＰＭＡ、ＴＮＦα、およびＬＰＳ誘発ＮＦκＢ活性の強力なアンタゴニズムを示した。ＰＭＡは、プロテインキナーゼＣを直接活性化することにより、細胞表面受容体を介して媒介されるＮＦκＢの誘発を回避する。したがって、ＰＭＡ誘発ＮＦκＢのアンタゴニズムは、複数の細胞表面受容体からのシグナル伝達の潜在的な阻害の指標である。リファマイシンは、ＰＭＡ誘発ＮＦκＢの拮抗においてリファキシミンよりも強力であった。ＴＮＦα受容体がＮＦκＢを刺激するために特異的に活性化された場合、リファマイシンは、ＴＮＦα誘発シグナル伝達に強力に拮抗したが、リファキシミンは効果がなかった。さらに重要なことに、ＬＰＳ誘発ＮＦκＢのリファマイシンによる強力な阻害があったが、リファキシミンは効果がなかった。
【０３１４】
興味深いことに、これらのデータは、ＰＭＡ誘発ＮＦκＢのみを阻害したリファキシミンとは対照的に、リファマイシンがＰＭＡ、ＴＮＦα、およびＬＰＳ誘発ＮＦκＢを強力に阻害したため、リファマイシンによるＮＦκＢの阻害は刺激に依存しないことを示している。ＰＭＡまたはジアシルグリセロール活性化ＰＫＣは、それぞれ、Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞およびマスト細胞などの免疫細胞で発生するＩｇＥ誘発ＮＦκＢにとって重要である。一方、結腸上皮細胞で発生するＴＮＦまたはＬＰＳ誘発ＮＦκＢには、他のシグナル伝達因子（ＴＲＡＦ、ＴＮＦＲ関連因子）が必要である。最も重要なことは、ＩＢＳまたはＩＢＤとの関連性から、ＮＦκＢの生物学的機能が結腸上皮細胞で確認されたことである。リファマイシンは、ＮＦκＢで制御されるケモカインであるＩＬ−８のＩＬ１β誘発合成を有意に阻害した。炎症を誘発するためのこれらの細胞依存要件は、さまざまな標的細胞に作用することにより、リファマイシンの抗炎症性の可能性が広いことを意味するが、これは、調節不全の免疫細胞および上皮細胞の相互作用がいくつかのＧＩ障害の病因に寄与するためである。
【０３１５】
実施例７：下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を伴う対象における実施例１の６００ｍｇ錠剤の有効性および安全性のフェーズＩＩ、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、概念実証研究。
【０３１６】
ＩＢＳ−Ｄに苦しむ対象は、３つの治療グループの１つにランダムに割り当てられ（１：１：１）、次の治療のいずれかを１４日間連続して受ける。
【０３１７】
治療グループ１：
実施例１の錠剤は、以下のスケジュールに従って対象に１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される：（ａ）朝に６００ｍｇの１錠剤；（ｂ）午後に６００ｍｇの１錠剤；および（ｃ）夕方に６００ｍｇの１錠剤。
【０３１８】
治療グループ２：
実施例１の錠剤は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、それに加え、釣り合う用量のプラセボを１日１回（ｑ．ｄ．）、以下のスケジュールに従って対象に投与される。（ａ）朝に６００ｍｇの１錠剤（ｂ）午後のプラセボ１錠剤；（ｃ）夕方に６００ｍｇの１錠剤。
【０３１９】
治療グループ３：
プラセボ錠剤は、以下のスケジュールに従って１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）対象に投与される：（ａ）朝にプラセボ１錠剤；（ｂ）午後にプラセボ１錠剤。（ｃ）夕方にプラセボ１錠剤。
【０３２０】
すべての対象は、割り当てられた錠剤をｔ．ｉ．ｄ．、理想的には次の時間に服用する：０７：３０±２ｈ、１５：３０±２ｈおよび２３：３０±２ｈ、１４日間。治療週の後には、１０週間のフォローアップ週が続く。
【０３２１】
研究の主なエンドポイントは、毎日の評価に基づいて、腹痛と便の硬さの複合症状の緩和が毎週ある対象として定義された毎週のレスポンダーの割合であろう。腹痛の軽減は、ベースラインと比較して、少なくとも３０％の腹痛スコアの週平均の減少として定義され、便の硬さの軽減は、７ポイントのブリストル便形状スケールに従い、ベースライン７と比較してタイプ６またはタイプ７の硬さを有する便が少なくとも１回ある、週当たりの日数が５０％以上減少するとして定義される。
【０３２２】
ブリストル便スケールは、便の密度を段階的に視覚化した尺度である。これは、消化管通過時間の代用として検証され、クロストリジウムディフィシル感染症（ＣＤＩ）のための欧州臨床微生物学および感染症学会によって「下痢」を定義するために使用される。スケールのパラメータを表１２に示す。
【０３２３】
上記のスケジュールに従って実施例１の６００ｍｇ錠を１日２回または３回投与された対象は、ベースラインと比較して、少なくとも３０％の腹痛スコアの週平均の減少として測定される腹痛の緩和、および７ポイントのブリストル便形状スケールに従い、ベースライン７と比較してタイプ６またはタイプ７の硬さを有する便が少なくとも１回ある、週当たりの日数が５０％以上減少すると測定される便の硬さの軽減を観察する。
【０３２４】
【表１４】
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【０３２５】
本開示の主題は、特徴の様々な組み合わせおよび準組み合わせをを含む特定の例示的な実施形態を参照して、かなり詳細に説明および示されているが、当業者は、本開示の範囲内に包含される、他の実施形態およびその変形および改変を容易に理解するであろう。さらに、このような実施形態、組み合わせ、および準組み合わせをの説明は、請求される主題が、請求項に明示的に記載されるもの以外の特徴または特徴の組み合わせを必要とすることを表すことを意図されない。したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に包含されるすべての改変および変形を含むことが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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