(57)【要約】  本発明は、グルココルチコイド受容体の調節物質として作用し、かつグルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用することができる一般式（Ｉ）による化合物に関する。2021532103.tif 000272
2021532103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2021532103.tif 000250
式中、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；アリール；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール及び５もしくは６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ３がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｘが、ＮまたはＮＲ７を表し；
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、またはＣＲ９を表し；
ただし、
ＸがＮＲ７を表す場合、ＺはＮまたはＣＲ９を表し；
ＸがＮを表す場合、ＺはＮＲ７を表し；
Ｒ７が、ＨまたはＬ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜６−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｏ；ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜１０−アルキル）を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０が相互に独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
ｎが０、１、２、または３を表し；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜６アルキレンがそれぞれの場合に相互に独立に、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５もしくは６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されており；
この際、アリール及び５または６員ヘテロアリールがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている；
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の前記化合物。
【請求項２】
Ｒ５及びＲ６が両方とも、ＣＨ３を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
2021532103.tif 000251
による、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲ７を表し、かつＺがＮまたはＣＲ９を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５または６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；及び／または
Ｒ３が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｌ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；
Ｒ８がＣ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、Ｈ；Ｆ；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；２−プロピル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表し；
及び／または
ｎが、０、１、または２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群：
【表１】
2021532103.tif 000252
2021532103.tif 000253
2021532103.tif 000254
2021532103.tif 000255
2021532103.tif 000256
2021532103.tif 000257
2021532103.tif 000258
2021532103.tif 000259
2021532103.tif 000260
2021532103.tif 000261
2021532103.tif 000262
2021532103.tif 000263
2021532103.tif 000264
2021532103.tif 000265
2021532103.tif 000266
2021532103.tif 000267
2021532103.tif 000268
2021532103.tif 000269
2021532103.tif 000270
2021532103.tif 000271
から選択される、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、医薬剤形。
【請求項１４】
疼痛及び／または炎症の処置及び／または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疼痛の処置及び／または予防において使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体の調節物質として作用し、かつグルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用することができる一般式（Ｉ）による化合物
【化１】
2021532103.tif 000003
に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）により媒介される強力な抗炎症、免疫抑制及び疾患修飾治療効果を発揮する。これらは炎症性及び免疫疾患を処置するために数十年にわたって広く使用されており、依然としてそれらの状態において最も有効な治療法となっている。しかしながら、炎症性疾患の長期ＧＣ処置は、ＧＣ関連有害作用により妨げられる。これらの望ましくない副作用には、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、緑内障、うつ病、骨粗鬆症、副腎抑制及び筋消耗が含まれ、その際、骨粗鬆症及び糖尿病が、医師の観点からは最も重症なものである（Ｈａｐｇｏｏｄ  ＪＰ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２０１６  Ｓｅｐ；１６５：  ９３−１１３；Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．  ｅｌ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３３（４  Ｓｕｐｐｌ  ９２）：Ｓ２９−３３；Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ２０１６  Ａｐｒ；９６（２）：４０９−４７）。
【０００３】
経口グルココルチコイドの一例は、いくつかの炎症性疾患を処置するために多くの場合に処方されるプレドニゾンである（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６；Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＭＡ．  ２０１６；３１５（２２）：２４４２−２４５８）。ＧＣは副腎抑制を引き起こすので、疾患の徴候がすべて消失したときに薬物を突然中止すると、プレドニゾロン離脱症状は重症であり得る。したがって、生理学的用量へのＧＣ漸減が多くの場合に、再発及び他の離脱症状のリスクを減少させる処置プロトコルの一部である（Ｌｉｕ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３  Ａｕｇ  １５；９（１）：３０）。したがって、有害作用の少ない新規の強力な抗炎症薬に対する高い医学的必要性が存在する。
【０００４】
最近の研究は、炎症を阻害するための経路は活性化するが、ＧＣ関連の有害作用につながる経路を標的とすることは回避する部分的アゴニストまたは選択的グルココルチコイド受容体調節物質の開発に焦点を合わせている。これらの作用のほとんどは、トランス活性化及びトランス抑制と呼ばれる異なるＧＲ依存性ゲノム機構により媒介されることが実証されている。ＧＣの抗炎症作用は主に炎症遺伝子のトランス抑制に起因するが、特定の副作用は主に、いくつかの遺伝子のトランス活性化を介して媒介される。リガンドの性質に従って、ＧＲは、トランス活性化よりもトランス抑制に有利に働き、治療効果を向上させる特定のコンフォメーションで選択的に調節され得る（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６）。このような解離リガンドの概念は、約２０年前にすでに定義されており、いくつかの化合物が特定され、前臨床及び治験で評価されているが、臨床使用にはまだ承認されていない。
【０００５】
グルココルチコイド受容体の調節物質として活性である化合物も、ＷＯ２００９／０３５０６７及びＷＯ２０１７／０３４００６から公知である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、グルココルチコイド受容体の調節物質であり、好ましくは従来技術の化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することであった。新規化合物は特に、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の処置及び／または予防における使用に適しているべきである。
【０００７】
この目的が、特許請求の範囲の主題により達成された。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の非常に強力な調節物質であることが見い出された。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化２】
2021532103.tif 000004
式中、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；アリール；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール及び５もしくは６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ３が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｘが、ＮまたはＮＲ７を表し；
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、またはＣＲ９を表し；
ただし、
ＸがＮＲ７を表す場合、Ｚは、ＮまたはＣＲ９を表し；
ＸがＮを表す場合、ＺがＮＲ７を表し；
Ｒ７が、ＨまたはＬ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜６−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｏ；ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜１０−アルキル）を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０が相互に独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
ｎが０、１、２、または３を表し；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜６アルキレンがそれぞれの場合に相互に独立に、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５もしくは６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されており；
この際、アリール及び５または６員ヘテロアリールがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている；
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１０】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は遊離化合物の形態で存在する。本明細書の目的では、「遊離化合物」は好ましくは、本発明による化合物が塩の形態で存在するのではないことを意味する。化学物質が遊離化合物として、または塩として存在しているかどうかを決定するための方法は、１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、ＩＲ、ラマン、ＸＰＳなど、当業者に公知である。溶液で記録される１Ｈ−ＮＭＲも、プロトン化の存在を検討するために使用することができる。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的では、「生理学的に許容される塩」という用語は好ましくは、本発明による化合物及び生理学的に許容される酸または塩基から得られる塩を指す。
【００１２】
本発明によれば、本発明による化合物は、溶媒和物、共結晶及び多形体を含む任意の可能な形態で存在し得る。本明細書の目的では、「溶媒和物」という用語は好ましくは、（ｉ）本発明による化合物及び／またはその生理学的に許容される塩と（ｉｉ）１種または複数の溶媒の別個の分子当量との付加物を指す。
【００１３】
さらに、本発明による化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体またはそれらの任意の混合物の形態で存在し得る。
【００１４】
また、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１個の原子が自然界で支配的に存在する異性体とは異なる各原子の同位体により置き換えられている本発明の化合物の同位体異性体や、このような化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は一般に、当業者に公知の従来の手順により調製することができる。
【００１５】
本発明によれば、「Ｃ１〜１０−アルキル」、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」及び「Ｃ１〜４アルキル」という用語は好ましくは、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状であってよく、かつ非置換であってもよいし、または一置換もしくは多置換（例えば、二置換または三置換）されていてもよく、かつそれぞれ１〜１０個（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）、１〜８個（すなわち、１、２、３、４、５、６、７または８個）、１〜６個（すなわち、１、２、３、４、５または６個）及び１〜４個（すなわち、１、２、３または４個）の炭素原子を含有する非環式飽和または不飽和脂肪族（すなわち、非芳香族）炭化水素残基を意味する。好ましい一実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは飽和している。別の好ましい実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは飽和していない。この実施形態によれば、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは、少なくとも１つのＣＣ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）または少なくとも１つのＣＣ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。さらに別の好ましい実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは、（ｉ）飽和しているか、または（ｉｉ）飽和しておらず、この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、及びＣ１〜４−アルキルは、少なくとも１つ、好ましくは１つのＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましいＣ１〜１０−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンチタ−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルから選択される。好ましいＣ１〜８−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンタ−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルから選択される。好ましいＣ１〜６−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンタ−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルから選択される。特に好ましいＣ１〜６−アルキル基は、Ｃ１〜４−アルキル基から選択される。好ましいＣ１〜４−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び３−メチルブタ−１−イニルから選択される。
【００１６】
さらに本発明によれば、「Ｃ１〜６アルキレン」；「Ｃ１〜４アルキレン」及び「Ｃ１〜２−アルキレン」という用語は好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；より好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）及びエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、最も好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）からなる群から選択される直鎖状または分枝状、好ましくは直鎖状の、好ましくは飽和している脂肪族残基を指す。好ましくは、Ｃ１〜６アルキレンは、Ｃ１〜４アルキレン、より好ましくはＣ１〜２アルキレンから選択される。
【００１７】
またさらに、本発明によれば、「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」及び「Ｃ３〜６−シクロアルキル」という用語は好ましくは、それぞれ３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子及び３、４、５または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、この際、炭化水素はそれぞれの場合に、飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）で非置換であってもよいし、または一置換もしくは多置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは飽和している。Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、シクロアルキル基の任意の所望で可能な環員を介してそれぞれの上位の一般構造に結合していてよい。Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキル基はまた、それぞれの場合に、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてもよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。さらに、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合においてなど、単一または多重に架橋されていてもよい。しかしながら好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもいない。より好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもなく、飽和している。好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、Ｃ３〜６−シクロアルキル基から選択される。好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルからなる群から選択される。
【００１８】
本発明によれば、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」及び「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は好ましくは、それぞれ３〜７個、すなわち、３、４、５、６または７個の環員及び３〜６、すなわち、３、４、５または６個の環員を有するヘテロシクロ脂肪族飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）残基を意味し、この際、それぞれの場合に、少なくとも１個、適切ならば２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜４−アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられており、環の炭素原子が非置換であるか、または一置換もしくは多置換されている。好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは飽和している。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はまた、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香環系と縮合していてもよい。しかしながら、より好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合していない。さらにより好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合してなく、飽和している。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別段に示されていなければ、ヘテロシクロ脂肪族残基の任意の所望で可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてよい。好ましい一実施形態では、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。
【００１９】
好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル；テトラヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択される。好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキサラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００２０】
本発明によれば、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを含む、６〜１４個、すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環員を有する、好ましくは６〜１０個、すなわち、６、７、８、９、または１０個の環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。アリールは、アリール残基の任意の所望で可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてよい。アリール残基はまた、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。好ましい一実施形態では、アリールは、さらなる環系と縮合している。縮合アリール残基の例は、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル及びアントラセニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。別の好ましい実施形態では、アリールは、任意のさらなる環系と縮合していない。特に好ましいアリールは、非置換であるか、または一置換もしくは多置換フェニルである。
【００２１】
本発明によれば、「５〜６員ヘテロアリール」という用語は好ましくは、少なくとも１個、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５または６員環式芳香族残基を意味し、この際、ヘテロ原子はそれぞれ相互に独立にＳ、Ｎ及びＯの群から選択され、ヘテロアリール残基は、別段に示されていなければ、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。ヘテロアリールでの置換の場合、置換基は同じでも、または異なってもよく、ヘテロアリールの任意の所望で可能な位置にあってよい。上位の一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で可能な環員を介して行われてよい。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは、複素環の炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。ヘテロアリールはまた、最大１４個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってよく、この際、環系は、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で形成され得、別段に示されていなければ、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。好ましい一実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、二環式または多環式、好ましくは二環式の系の一部である。別の好ましい実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、二環式または多環式系の一部ではない。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル及びトリアジニルからなる群から選択される。特に好ましい５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）からなる群から選択される。
【００２２】
本発明による化合物は、置換基により、例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代置換基）により定義され、その置換基も任意選択で、それらの部分自体について置換されていてもよい（第２世代置換基）。定義に応じて、置換基のこれらの置換基も任意選択で、それらの部分について再置換されていてもよい（第３世代置換基）。例えば、Ｒ１＝Ｃ１〜１０−アルキル（第１世代置換基）であれば、そのＣ１〜１０−アルキルは、その部分について、例えば、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）（第２世代置換基）で置換されていてもよい。これは、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル）をもたらす。ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルも、その部分について、例えば、Ｃｌ（第３世代置換基）で再置換されていてもよい。全体として、これは、官能基Ｒ１＝Ｃ１〜１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルをもたらし、この際、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキルはＣｌにより置換されている。しかしながら、好ましい一実施形態では、第３世代置換基は再置換されていなくてもよい、すなわち第４世代置換基は存在しない。より好ましくは、第２世代置換基は再置換されていなくてもよい、すなわち、第３世代置換基は存在しない。
【００２３】
ある残基が１つの分子内で複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基でそれぞれ異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ２及びＲ３の両方がＣ１〜６−アルキルを示す場合、Ｃ１〜６−アルキルは例えば、Ｒ２ではエチルを表してよく、かつＲ３ではメチルを表してよい。
【００２４】
「Ｃ１〜１０−アルキル」、「Ｃ１〜６−アルキル」、「Ｃ１〜４−アルキル」、「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」、「Ｃ３〜６−シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキレン」、「Ｃ１〜４−アルキレン」及び「Ｃ１〜２−アルキレン」という用語に関連して、「置換」という用語は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基によるそれぞれ相互に独立した１個または複数の水素原子の単一の置換（一置換）または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換に；より好ましくは一置換または二置換に関する。複数回の置換の場合、すなわち二置換または三置換残基などの多置換残基の場合、これらの残基は、異なるかまたは同じ原子のいずれかで多置換され得、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のとおり同じ炭素原子上で三置換され得るか、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のとおり、または様々なポイントでＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のとおり二置換され得る。複数回の置換は、同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００２５】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」及び「５〜６員ヘテロアリール」という用語に関連して、「置換」という用語は、本発明の意味では、少なくとも１個の置換基によるそれぞれ相互に独立した１個または複数の水素原子の単一の置換（一置換）または複数回の置換（多置換）、例えば、二置換または三置換を指す。複数回の置換は、同じ置換基を使用してか、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００２６】
本発明によれば、好ましくはＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ１〜４−アルキレン及びＣ１〜２−アルキレンはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５または６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５または６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニル及びＳ（Ｏ）２−（５または６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００２７】
Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン及びＣ１〜４アルキレンの好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリール；特に好ましくは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される。この実施形態によれば、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルは好ましくは、それぞれ相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されており、より好ましくは非置換であるか、または一置換もしくは二置換されている。好ましくは、Ｃ１〜６アルキレン基及びＣ１〜４−アルキレン基は非置換である。
【００２８】
本発明によれば、好ましくはアリール、フェニル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換か、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００２９】
アリール、フェニル及び５または６員ヘテロアリールの好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル；特に好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択される。この実施形態によれば、アリール、フェニル及び５員または６員ヘテロアリールは好ましくは、それぞれ相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＯＣ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されており、より好ましくは非置換であるか、または一置換もしくは二置換されている。
【００３０】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化３】
2021532103.tif 000005
による。
【００３１】
好ましい一実施形態では、Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＮまたはＣＲ９を表す。より好ましくは、Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＣＲ９を表す。別の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎを表し、Ｚは、ＮＲ７を表す。
【００３２】
より好ましくは、本発明による化合物は、ＸがＮＲ７を表し、ＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくはＣＲ９を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５または６員ヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。この実施形態によれば、好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；；；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５または６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５または６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５または６員ヘテロアリール）；より好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリール；特に好ましくはＦ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；Ｆ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルから選択される１個または複数の置換基で一置換；二置換または三置換されており；
かつ好ましくはフェニル及び５または６員ヘテロアリールは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール；より好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキル；特に好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基で一置換；二置換または三置換されている。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４−アルキル；任意選択でＣ１〜２アルキレンを介して架橋されているＣ３〜６−シクロアルキル、任意選択でＣ１〜２アルキレンを介して架橋されている３〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択でＣ１〜２−アルキレンを介して架橋されているフェニル；または任意選択でＣ１〜２−アルキレンを介して架橋されている５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換か、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換、または三置換されており；かつ
Ｃ１〜２アルキレンは非置換であり；かつ
フェニル及び５または６員ヘテロアリールは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択される１個または複数の置換基で、一置換、二置換、または三置換されている。
【００３５】
さらに別の好ましい実施対形態では、Ｒ１は、Ｈ；ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；（ＣＨ２）１〜２ＯＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＯＨ；（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＳＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２Ｎ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）１〜２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＣＮ；（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｈ）（ＣＮ）−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３；（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル及び（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル；（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル；（ＣＨ２）０〜２−フェニル；（ＣＨ２）０〜２−ピリジル、（ＣＨ２）０〜２−ピリミジニル、（ＣＨ２）０〜２−ピリダジニル、（ＣＨ２）０〜２−チエニル、（ＣＨ２）０〜２−オキサゾリルまたは（ＣＨ２）０〜２−チアゾリルを表す。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜６−アルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換または三置換されており；かつ
Ｃ１〜４アルキレンは、非置換である。
【００３８】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；メチル；エチル；エテニル（ビニル）；ｎ−プロピル；２−プロピル；１−プロピニル；２−プロピニル；プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２ＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；ＣＨ２−シクロプロピル；ＣＨ２−シクロブチル；ＣＨ２−シクロペンチル；ＣＨ２−シクロヘキシル；Ｏ−シクロプロピル；Ｏ−シクロブチル；Ｏ−シクロペンチル；Ｏ−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；Ｃ（Ｏ）−シクロブチル；Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル；Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたはＣ（Ｏ）−ＮＨ２を表す。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００４０】
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜６−アルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換または三置換されており；かつ
Ｃ１〜４−アルキレンは非置換である。
【００４１】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；メチル；エチル；エテニル（ビニル）；ｎ−プロピル；２−プロピル；１−プロピニル；２−プロピニル；プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２ＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；ＣＨ２−シクロプロピル；ＣＨ２−シクロブチル；ＣＨ２−シクロペンチル；ＣＨ２−シクロヘキシル；Ｏ−シクロプロピル；Ｏ−シクロブチル；Ｏ−シクロペンチル；Ｏ−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；Ｃ（Ｏ）−シクロブチル；Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル；Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を表す。
【００４２】
好ましい一実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；及び／または
Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００４３】
本発明によれば、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表す。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は相互に独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、より好ましくはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；さらにより好ましくは、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３；最も好ましくはＨまたはＣＨ３を表す。特に好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＣＨ３を表す。
【００４４】
特に好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、式中、ＸがＮＲ７を表し、かつＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくはＣＲ９を表し、かつＲ５及びＲ６は両方ともＣＨ３を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００４５】
好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１個はＨではない。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１個はＨではない。好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１個はＨではない。別の好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２個はＨではない。また別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＨではない。
【００４６】
特に好ましい一実施形態では、
−  本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）により；及び／または
−  Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＮまたはＣＲ９を表し；及び／または
−  Ｒ５及びＲ６は両方ともメチルを表し；及び／または
−  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１個はＨではない。
【００４７】
本発明によれば、Ｒ７はＨまたはＬ−Ｒ８を表す。
【００４８】
好ましい一実施形態では、Ｒ７はＨを表す。この実施形態によれば、好ましくは、ＸはＮＨを表し、ＺはＮまたはＣＲ９を表すか；または、ＸはＮを表し、ＺはＮＨを表す。より好ましくは、ＸはＮＨを表し、ＺはＣＲ９を表す。
【００４９】
またさらにこの実施形態によれば、好ましくは、本発明による化合物は、式中、ＸがＮＨを表し、ＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくは、ＣＲ９を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ７はＨではない。この好ましい実施形態によれば、Ｒ７はＬ−Ｒ８を表す。
【００５１】
好ましい一実施形態では、Ｌは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表す。この実施形態によれば、Ｃ１〜４アルキレン及びＣ１〜６−アルキルは、好ましくは非置換である。
【００５２】
より好ましくは、Ｌは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；さらにより好ましくは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；より好ましくは結合；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表す。
【００５３】
好ましい一実施形態では、Ｒ８はＣ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００５４】
より好ましくは、Ｒ８は、
メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンタ−３−イル；好ましくは、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるＣ１〜６−アルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６−シクロアルキル；
または
テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロインドリニル；好ましくはテトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；かつ
この際、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または他置換されている。
【００５５】
最も好ましくは、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨＦＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニルまたは（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニルを表す。
【００５６】
好ましい実施形態（Ｅ１からＥ４５）は、Ｌ及びＲ８が以下の表に示されているとおりの意味を有するものを包含する：
【００５７】
【表１】
2021532103.tif 000006
2021532103.tif 000007
【００５８】
好ましくは、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００５９】
特に好ましい一実施形態では、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００６０】
より好ましくは、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；さらにより好ましくは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；最も好ましくは、結合；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６１】
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に非置換である。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル）、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を表す。
【００６３】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；２−プロピル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；かつ
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）  Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））を表し；
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜４−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜４−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２；Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４−アルキル及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４−アルキル；より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチル−１−ブチニル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）２、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を表す。
【００６７】
好ましい一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１個はＨである。
【００６８】
本発明によれば、ｎは０、１、２または３を表す。好ましい一実施形態では、ｎは０を表す。別の好ましい実施形態では、ｎは１を表す。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２を表す。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは３を表す。より好ましくは、ｎは１または２、最も好ましくは１を表す。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２を表し；
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜４−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜４−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２；Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４−アルキル及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４−アルキル；より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００７０】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表し；
好ましくは、Ｃ１〜６−アルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ及びＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００７１】
より好ましくは、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００７２】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表し；及び／またはｎは０、１または２を表す。
【００７３】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、以下からなる群から選択される：
【００７４】
【表２】
2021532103.tif 000008
2021532103.tif 000009
2021532103.tif 000010
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【００７５】
本発明による化合物は、当業者に公知の有機化学の分野における標準的な反応により、または本明細書に記載の方法で（下の反応スキーム１を参照されたい）、または同様に合成することができる。本明細書に記載の合成経路における反応条件は当業者に公知であり、場合によっては本明細書に記載の実施例にも例示されている。
反応スキーム１：
【化４】
2021532103.tif 000029
【００７６】
式（ＶＩＩ）の化合物中の置換インドール／インダゾール部分は、式（ＩＶ）の化合物を金属触媒によるＣ−Ｃカップリング反応に掛けることにより導入することができる。金属触媒によるＣＣカップリング反応は当技術分野で公知である（Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｅ，  ３  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓｅｔ  Ｗｉｌｅｙ，  ２０１４；Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２０１２，  ５１，  ５０６２  −  ５０８５を参照されたい）。有利なＣ−Ｃカップリング反応は、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応である（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  １１７，  ４５１６  −  ４５６３を参照されたい）。化合物（ＩＩ）のトリアゾール環化により、一般式（ＩＩＩ）の化合物にアクセスすることができる。キノキサリン上でのトリアゾール形成は当技術分野で公知である（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９２，  ３４，  ７７１  −  ７８０；Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  ２００５，  ２８，  １２１６  −  １２２０を参照されたい）。化合物（ＩＩＩ）の求電子芳香族臭素化により、化合物（ＩＶ）が得られる。芳香族化合物の臭素化反応は一般に公知である（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｎｅ  Ｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｂｏｎｄ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３５，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  ２００７を参照されたい）。所望の場合には、式（ＩＩ）の化合物を臭素化して化合物（Ｖ）にすることができ、これを金属触媒によるクロスカップリング反応に掛けると化合物（ＶＩ）を得ることができる。トリアゾール形成は、一般式（ＶＩＩ）の化合物への代替経路をもたらす。化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への銅媒介キノキサリン環化は当技術分野で公知である（Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．，  ２０１０，  ３５２，  ２５３１  −  ２５３７を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
【００７７】
本発明による化合物は、本明細書に記載の方法、または同様の方法で生成することができる。
【００７８】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の調節物質である。本発明の意味では、「グルココルチコイド受容体の選択的調節物質（グルココルチコイド受容体調節物質）」という用語は好ましくは、それぞれの化合物が、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して最大１５μＭ（１０・１０−６ｍｏｌ／Ｌ）または最大１０μＭ；より好ましくは最大１μＭ；さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大３００ｎＭ；さらにより好ましくは最大１００ｎＭ；最も好ましくは最大１０ｎＭ；特に最大１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を示すことを意味する。
【００７９】
当業者は、グルココルチコイド受容体の活性を調節（アゴニスト的またはアンタゴニスト的）するための化合物を試験する方法を知っている。グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力（ＥＣ５０、ＩＣ５０）について化合物を試験するための好ましい標的係合アッセイを以下に記載する：
【００８０】
グルココルチコイド受容体の細胞ベースのアッセイ
細胞ベースのアッセイを使用して、この介入の潜在的な選択的グルココルチコイド受容体調節物質をグルココルチコイド受容体の活性の調節について試験することができる。これらのアッセイは、グルココルチコイド受容体の断片、さらには融合タンパク質を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を必要とする。使用されるグルココルチコイド受容体断片は、リガンド（例えば、ベクロメタゾン）に結合して、グルココルチコイド受容体リガンドとの結合について競合する分子を同定することができる。より詳細には、グルココルチコイド受容体リガンド結合ドメインを転写因子ＧＡＬ４（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合し、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター構築物を含むＣＨＯ細胞株に安定して組み込む。選択的グルココルチコイド受容体調節物質を同定するために、レポーター細胞株を、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を使用して分子と共に数時間にわたってインキュベートする。細胞溶解後に、基質の添加後にルシフェラーゼにより生成される発光を検出し、ＥＣ５０またはＩＣ５０値を計算することができる。ＤＮＡへのグルココルチコイド受容体の結合を介して遺伝子発現を誘導する分子の係合は、融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下でルシフェラーゼ遺伝子の発現をもたらし、したがって、発光シグナルの用量依存的な増加をもたらす。融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子のベクロメタゾン誘導遺伝子発現を抑制する分子の結合は、発光シグナルの用量依存的な減少をもたらす。
【００８１】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して最大１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大３００ｎＭ；さらにより好ましくは最大で１００ｎＭ；最も好ましくは最大５０ｎＭ；特に最大１０ｎＭまたは最大１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を示す。
【００８２】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して０．１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜８００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜５００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜３００ｎＭ；最も好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ；特に１ｎＭ〜８０ｎＭの範囲のＥＣ５０またはＩＣ５０値を示す。
【００８３】
好ましくは、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の選択的調節物質として有用である。
【００８４】
したがって、本発明による化合物は好ましくは、グルココルチコイド受容体の関与が関係している疾患のインビボ処置または予防に有用である。
【００８５】
したがって、本発明はさらに、グルココルチコイド受容体活性の調節で使用するための本発明による化合物に関する。
【００８６】
したがって、本発明の別の態様は、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。本発明のまた別の態様は、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む上記方法に関する。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、薬物としての本発明による化合物の使用に関する。
【００８８】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む医薬剤形に関する。好ましくは、医薬剤形は、本発明による化合物と、生理学的に許容される担体、添加剤及び／または補助物質などの１種または複数の医薬品添加剤と；任意選択で１種または複数のさらなる薬理学的活性成分とを含む。適切な生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
【００８９】
本発明による医薬剤形は好ましくは、全身、局所、または局部投与用であり、好ましくは経口投与用である。したがって、医薬剤形は、液体、半固形または固形の形態、例えば、注射液、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、貼付剤、フィルム剤、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアロゾルの形態、または多粒子形態、例えば、適切な場合、錠剤に圧縮されるか、カプセルに注入されるか、もしくは液体に懸濁されるペレット剤もしくは顆粒剤の形態であってよく、そのまま投与することもできる。
【００９０】
本発明による医薬剤形は好ましくは、当技術分野で公知の従来の手段、装置、方法及びプロセスの助けを借りて調製される。患者に投与される本発明による化合物の量は変動し得、例えば、患者の体重または年齢に、また投与の種類、適応症、及び障害の重症度にも依存する。患者の体重１ｋｇあたり、本発明による化合物を好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５〜５０ｍｇを投与する。
【００９１】
グルココルチコイド受容体は、ヒトなどの哺乳類におけるさまざまな疾患または障害を変調する可能性を有すると考えられる。これらには、特に炎症性疾患が含まれる。
【００９２】
本発明の別の態様は、疼痛及び／または炎症；より好ましくは炎症性疼痛の処置及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９３】
本発明のさらなる一態様は、疼痛及び／または炎症；より好ましくは炎症性疼痛を処置する方法に関する。
【実施例】
【００９４】
次の略語を実施例の記載で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｃ＝アセチル基；Ａｔｔａｐｈｏｓ＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｒ＝アルゴン；ＢＩＳＰＩＮ（またはＢｉｓ−Ｐｉｎ）＝ビス（ピナコラト）ジボラン；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’；ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝保持時間；ｔｅｒｔ＝第三級；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｐ−ＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸；ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル；Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【００９５】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１）の合成
【化５】
2021532103.tif 000030
ステップ１：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロトルエン（４．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５当量）及びピロリジン（１．４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して暗色の残渣にした。この残渣にＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及び鉄粉末（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで反応混合物を１時間にわたって還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を５０％水酸化ナトリウム溶液により中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３０％）を茶色の液体として得た。
【００９６】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を反応混合物に添加し、再び、１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、８２％）を薄黄色の固体として得た。
【００９７】
６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）の合成
【化６】
2021532103.tif 000031
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．１１４ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００９８】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、ビス−ピナコラトジボラン（１．７９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３９ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０７当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、８０％）を薄黄色の固体として得た。
【００９９】
６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−３）の合成
【化７】
2021532103.tif 000032
ステップ１：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロインドール（３．４ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液）（０．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３６ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷（２０ｇ）によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。
【０１００】
ステップ２：ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（１１．９６ｍｌ、１１．９６ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．９６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．８ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０１０１】
ステップ３：ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及び水の混合物（２ｍＬ、１ｍＬ、０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を添加し、沈殿物を形成し、これを濾過により収集し、真空下で乾燥させて、４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０１０２】
ステップ４：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジオキサン（０．６７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．８６ｇ、８．８ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、６６％）を薄黄色の固体として得た。
【０１０３】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体Ａ−４）の合成
【化８】
2021532103.tif 000033
ステップ１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アジド酢酸メチル（１．３５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、−１５℃に冷却した。次いで、２５％ＮａＯＭｅ（２．７ｍｌ、１１．８２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を同じ温度で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、得られた固体を濾過して乾燥させた。この固体にキシレンを添加し、１６時間にわたって加熱還流させた。次いで、反応物を蒸発させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．３５ｇ、４１％）を白色の固体として得た。
【０１０４】
ステップ２：メチル４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を、続いてＬｉＯＨ（１．３ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を蒸発させ、粗製物をＨ２Ｏに入れ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．２ｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０５】
ステップ３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、塩化オキサイル（０．６ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、２時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒をＮ２下で蒸発させ、粗製物を０℃に冷却し、次いで、ＮＨ３水溶液を添加し、混合物を２０分間にわたって撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．５ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０１０６】
ステップ４：トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、３時間にわたって加熱還流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製生成物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．０８ｇ、５８％）を粘着性の物質として得た。
【０１０７】
ステップ５：１，４−ジオキサン中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）及びビスピナコラトジボラン（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１０分間にわたってＡｒで脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を１６時間にわたって加熱還流させた。次いで、反応物をセライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製の６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．０８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１０８】
５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−７）の合成
【化９】
2021532103.tif 000034
ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、４当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を−６０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−６０℃でクエンチした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、５２％）を濃黄色の液体として得た。
【０１０９】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．９３２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、４当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を１５分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３２ｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．４８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を添加し、混合物を１０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。反応混合物を１６時間にわたって還流する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、８１．７％）を黄色の固体として得た。
【０１１０】
１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−８）の合成
【化１０】
2021532103.tif 000035
ステップ１：ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２２４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、エタンスルホニルクロリド（０．６０４ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５１３ｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．８４３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．６５３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．２１２ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１２】
１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−９）の合成
【化１１】
2021532103.tif 000036
ステップ１：ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．４６７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、シクロプロパンスルホニルクロリド（１．３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に添加し、再びさらに２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、４０％）を白色の固体として得た。
【０１１３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．７９０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．４６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１２８ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をさらに１６時間にわたって９０℃で撹拌した。反応の終了後に、反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．６００ｇ、７６％）を薄黄色の固体として得た。
【０１１４】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（中間体Ａ−１０）の合成
【化１２】
2021532103.tif 000037
ステップ１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．１２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌を続けた。次いで、塩化アセチル（０．０２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、再びさらに２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．５５ｇ、９１％）を茶色の液体として得た。
【０１１５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．５５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．７０７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．６８０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０６ｇ、０．１１５５ｍｍｏｌ、０．０８当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０５２ｇ、０．１８４８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を反応混合物に添加し、９０℃でさらに１６時間にわたって還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．６００ｇ、９２％）を茶色の液体として得た。
【０１１６】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドールの合成（中間体Ａ−１１）
【化１３】
2021532103.tif 000038
ステップ１：密閉管内でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、９．３４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１８ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ、５当量）及び１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５．８ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間にわたって還流させた。反応混合物を焼結物に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を冷水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して混合物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．４００ｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．４５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．４６１ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸カリウム（０．４４６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１２４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、９０℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドールを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１１８】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）の合成
【化１４】
2021532103.tif 000039
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．５８４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．５３２ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１９】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０Ｌｌ）中の４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．６６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．５７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いでセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２０】
５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１３）の合成
【化１５】
2021532103.tif 000040
ステップ１：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．８９３ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチル（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナート（１．４５ｇ、３．０６３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．３００ｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．５３ｇ、６．０８１ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．８９３ｇ、９．１２１ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．２１５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ．、０．１当量）を反応混合物に添加し、混合物を９０℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．６００ｇ、５８％）をゴム状の液体として得た。
【０１２２】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１４）の合成
【化１６】
2021532103.tif 000041
ステップ１：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（０．２６４ｇ、１．３４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．５１５ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチル（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナート（１．４ｇ、１．７５０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、撹拌を室温で２時間にわたって継続した。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．３００ｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の７−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．１５ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２７３ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．１５８ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、９０℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．１００ｇ、５７％）をゴム状の液体として得た。
【０１２４】
５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１５）の合成
【化１７】
2021532103.tif 000042
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１３．６ｍＬ、６．８１８ｍｍｏｌ、３当量）を−６０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−６０℃でクエンチした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．３ｇ、５８％）を濃い黄色の液体として得た。
【０１２５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、３．６６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡＣ（１．４３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、４当量）及びビスピナコラトジオキサン（１．１２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０８２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、７０％）を茶色の固体として得た。
【０１２６】
３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１６）の合成
【化１８】
2021532103.tif 000043
ステップ１：ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロインドール（７．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、粉末水酸化カリウム（４．５６ｇ、８１．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（１２．４６ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、最後に室温で２時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（６．２、５６％）を茶色の固体として得た。
【０１２７】
ステップ２：ＴＨＦ（１０９ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（６．２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）（９１．１５ｍＬ、９１．１５ｍｍｏｌ、５当量）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を同じ条件で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＭＯＭＣｌ（５．８３ｇ、７２．９４ｍｍｏｌ、４当量）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（５．４ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２８】
ステップ３：１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルブロン酸（１．８４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）及びＫ３ＰＯ４（４．５ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３５２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びキサントホス（０．４０７ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたって脱酸素化した。最後に、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（０．６５ｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２９】
ステップ４：ＭｅＯＨ及び水（３：１）（６６ｍＬ）の混合物中の７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（１．２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、シュウ酸（１．１３ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５７ｇ、５４％）を無色の液体として得た。
【０１３０】
ステップ５：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、３当量）及び酢酸カリウム（０．６６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリクリクロヘキシルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３１】
３−シクロブチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１７）の合成
【化１９】
2021532103.tif 000044
ステップ１：トルエン（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ酢酸（９．９７ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルシラン（１９．７ｍＬ、１２２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（８．０ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（３．３７ｍｌ、４４．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをコンビフラッシュカラムにより精製して、７−ブロモ−３−シクロブチル−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、４９％）を白色の固体として得た。
【０１３２】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−シクロブチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡＣ（１．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びビス−ピナコラトジボラン（２．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロブチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３３】
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１８）の合成
【化２０】
2021532103.tif 000045
ステップ１：トルエン（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ酢酸（７．４８ｇ、４５．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルシラン（１４．８ｍｌ、９１．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、トルエン（１５ｍＬ）中の７−ブロモインドール（６．０ｇ、３０．６１１ｍ．ｍｏｌ）及びジヒドロ−フラン−３−オン（２．５８ｍＬ、３３．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を７０℃で添加し、２４時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをコンビフラッシュカラムにより精製して、７−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、１４％）を粘着性のある固体として得た。
【０１３４】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡＣ（１．１ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びビス−ピナコラトジボラン（１．９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、８５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３５】
３−エチル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１９）の合成
【化２１】
2021532103.tif 000046
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰＯＣｌ３（０．２２ｍＬ、２．４１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。この溶液に、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＮａＯＨで塩基性化し、再びＨＣｌで酸性化した。固体を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．２３ｇ、４３％）を白色の固体として得た。
【０１３６】
ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ）（１．１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、３．５当量）を窒素雰囲気下で、−７８℃で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−７８℃でクエンチした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗製の１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（０．１２ｇ、５０％）を濃い黄色の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１３７】
ステップ３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（０．１２ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（０．０４５ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応物をＦｉｓｈｅｒ後処理技術でクエンチした。次いで、得られた混合物を焼結物に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．０７ｇ、６３％）を茶色のゴム状物として得た。
【０１３８】
ステップ４：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の７−ブロモ−３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．４６ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸カリウム（０．４８５ｇ、４．９５６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−エチル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３６ｇ、７５％）を薄黄色のゴム状物として得た。
【０１３９】
２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（中間体Ａ−２０）の合成
【化２２】
2021532103.tif 000047
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１３０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、続いて（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．１７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを不純物として含む４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、９８％）を茶色の液体として得た。
【０１４０】
ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（３．４９ｍＬ）（１Ｍ）を室温で添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（０．５５ｇ、６１％）を茶色の液体として得た。
【０１４１】
ステップ３：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジオキサン（０．６４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸カリウム（０．６２６ｇ、６．３９３ｍｍｏｌ、３当量）を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１７３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４２】
２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（中間体Ａ−２１）の合成
【化２３】
2021532103.tif 000048
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、混合物を２０分間にわたって撹拌した。次いで、２−ブロモ−エタノール（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（０．１２ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０１４３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（０．９ｇ、３．４７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．０２ｇ、１０．４１９ｍｍｏｌ、３当量）及びビスピナコラトジボラン（１．７６ｇ、６．９４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０７７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（０．９５ｇ、８９％））を茶色の固体として得た。
【０１４４】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ａ−２２）の合成
【化２４】
2021532103.tif 000049
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．４０６ｇ、１０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．５９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ、６９％）を薄黄色の固体として得た。
【０１４５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．９５、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１４１ｇ、０．１７２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４５）により精製して、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９ｇ、８５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４６】
６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ａ−２３）の合成
【化２５】
2021532103.tif 000050
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．４４６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．６５ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、８０％）を薄黄色の固体として得た。
【０１４７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１．３、４．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．２５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４５））により精製して、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４８】
６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２４）の合成
【化２６】
2021532103.tif 000051
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．８１２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（０．６３ｇ、９９％）を茶色のゴム状物として得た。
【０１４９】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酢酸カリウム（０．８６５ｇ、８．８２３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．２３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０１当量）ｑ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．９３ｇ、９９％）を薄茶色のゴム状の固体として得た。
【０１５０】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２５）の合成）
【化２７】
2021532103.tif 000052
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５７ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてＬｉＢｒ（８６．８４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、２，２−ジフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１３３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、８０℃で３時間にわたって加熱した（ＴＬＣ）。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈した。有機層を冷水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．７５ｇ、５８％）を得た。
【０１５１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２７５ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酢酸カリウム（０．２１２ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（０．０３ｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した（ＬＣＭＳ）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した（ＬＣＭＳで収率約４９％）。
【０１５２】
３−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２６）の合成
【化２８】
2021532103.tif 000053
中間体Ａ−２６を、中間体Ａ−１６について記載した合成と同様に７−ブロモ−１Ｈ−インドールから出発して合成した。
【０１５３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２７）の合成
【化２９】
2021532103.tif 000054
ステップ１：トルエン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．４ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（４．３３ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（０．４１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びピリジン（６．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧及びＭｅＯＨによる２回の共沸下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、４−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、１３％）を茶色の液体として得た。
【０１５４】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．６１ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２（１２Ｈ），１．０３−１．０８（２Ｈ），０．８２−０．９２（２Ｈ）．
【０１５５】
５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−７１）の合成
【化３０】
2021532103.tif 000055
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸カリウム（９１７ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（３８２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素で脱気し、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロ−ヘキサン）により精製して、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９４０ｍｇ、７７％）を得た。
【０１５６】
表１の中間体を、中間体Ａ−１から中間体Ａ−２７と同様に合成した。
【０１５７】
【表３】
2021532103.tif 000056
2021532103.tif 000057
2021532103.tif 000058
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【０１５８】
表２の中間体は市販されている：
【０１５９】
【表４】
2021532103.tif 000060
2021532103.tif 000061
2021532103.tif 000062
【０１６０】
８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１）の合成：
【化３１】
2021532103.tif 000063
ステップ１：密閉管内の無水ＤＭＳＯ（３７５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリン（２５ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸（２４．７５ｇ、２４０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．９６ｇ、２４０．３８ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＩ（２．２９ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１２５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、セライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３４．０ｇ、６７％）を茶色の固体として得た。
【０１６１】
ステップ２：トルエン（６５０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３４．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（９７．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２６ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
ステップ３：ｎ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（５．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にアセトヒドラジド（５．３５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いてＡｃＯＨ（６ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌する。反応の終了後に、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．５ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６３】
ステップ４：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．０ｇ、６１％）を茶色の固体として得た。
【０１６４】
８−ブロモ−１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２）の合成：
【化３２】
2021532103.tif 000064
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（８４ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（７．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、プロピオノヒドラジド（８．９２ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（８．４ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６．０ｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６５】
ステップ２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で固体のＮ−ブロモスクシンイミド（３．８９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．４ｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６６】
８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３）の合成：
【化３３】
2021532103.tif 000065
ステップ１：密閉管内の無水ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノイソブタリン酸（５．０５ｇ、４９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．９２ｇ、４９ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化第一銅（０．４６６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１２５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、５９％）を茶色の固体として得た。
【０１６７】
ステップ２：トルエン（７５ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（１０．６７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．８ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。
【０１６８】
ステップ３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（５．５０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．１７ｍＬ、１２２．７６ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（１６．７ｍｌ、１２２．７６ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。塩化アセチル（５．７８ｇ、７３．６５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で非常にゆっくりと反応混合物に添加し、次いで室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄してＮ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（５．５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０１６９】
ステップ４：Ｎ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラックス（５０ｍＬ）に入れ、次いで−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（１８．４ｍｌ、１９７．６ｍｍｏｌ、９．５当量）を化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（２．９ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって撹拌し、最後に４時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで絶えず撹拌しながら砕いた氷を滴下添加した。次いで、この水性部分に冷アンモニウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．０ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
【０１７０】
ステップ５：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（３．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．３ｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７１】
８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４の合成）：
【化３４】
2021532103.tif 000066
ステップ１：ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（１５．１ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、続いてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０ｇ、６９．４％）を茶色の液体として得た。
【０１７２】
ステップ２：無水ＤＭＳＯ（３７５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２５ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を、続いてＫ３ＰＯ４（４１．１ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いでＣｕＣｌ（０．９６ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（１０００ｍＬ）に注いだ。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。全有機部分を水（２×５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１６ｇ、６３％）を茶色の固体として得た。
【０１７３】
ステップ３：トルエン（３９０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２６ｇ、０．０９９２ｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（６０．１４ｇ、０．１４８８ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で２時間にわたって還流させた。反応混合物を濃縮した。得られた固体の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍｌ）、ブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（２６ｇ、９４．３％）を黄色の固体として得た。
【０１７４】
ステップ４：ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（２９．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１５．９１ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。続いて、ＴＥＡ（１０１．１９ｍＬ、０．７４２ｍｏｌ）及び塩化アセチル（３０．１４ｍｌ、０．４２４ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で抽出した。全有機部分をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、酢酸（６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（３０ｇ、８８．９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７５】
ステップ５：酢酸（６−フルオロ−３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１７ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（２４．７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）を化合物に滴下添加し、続いて、ＴＥＡ（７．３６ｍｌ、０．０５３ｍｏｌ）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって撹拌し、最後に混合物を４時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）を滴下で使用して塩基性化した。次いで、得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機部分全体をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を、ＭＴＢＥを用いる粉砕により精製して、７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（８．５ｇ、５３％）を黄色の固体として得た。
【０１７６】
ステップ６：ＤＭＦ（１７７ｍＬ）中の７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．９ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．８４ｇ、２１．６１ｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）で、続いてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３ｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７７】
８−ブロモ−９−クロロ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５）の合成：
【化３５】
2021532103.tif 000067
ステップ１：無水ＤＭＳＯ（１１２５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（７５ｇ、０．３３４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（６８．８ｇ、０．６６８ｍｏｌ）を、続いてＫ３ＰＯ４（１４１．８ｇ、０．６６８ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いでＣｕＣｌ（６．３６ｇ、０．０３３４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間にわたって１４０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（２０００ｍＬ）に注いだ。得られた水相をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。有機部分全体を水（２×１５００ｍＬ）で、続いてブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４０ｇ、５２．４％）を茶色の固体として得た。
【０１７８】
ステップ２：トルエン（３７５ｍＬ）中の８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（６６．２６ｇ、０．１６３９ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２時間にわたって１２０℃で還流させた。反応混合物を濃縮した。得られた固体残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍｌ）、ブライン（７５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（２４ｇ、８９．７％）を黄色の固体として得た。
【０１７９】
ステップ３：ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（２８．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１７．７ｇ、０．３５４ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（８２．４ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（２５．１６ｍＬ、０．３５４ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×５００ｍＬ）により抽出した。有機部分全体をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して酢酸（８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（３０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０１８０】
ステップ４：酢酸（８−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を丸底フラックス（５００ｍＬ）に入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（２４．２３ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）を化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（７．２２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって、最後に還流条件下で１．５時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、砕氷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）を滴下で使用して塩基性化した。次いで、得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製生成物をＭＴＢＥを用いる粉砕により精製して、９−クロロ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（８．６ｇ、６１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８１】
ステップ５：ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の９−クロロ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．９ｇ、０．０６１６ｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５０ｍＬ）で、続いてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−９−クロロ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１２．１ｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８２】
８−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−６）の合成：
【化３６】
2021532103.tif 000068
ステップ１：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１０ｇ、０．０４４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．６９ｇ、０．１３３７ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（３０．９８ｍＬ、０．２２２９ｍｏｌ）を添加し、続いて塩化プロピオニル（１１．６７ｍＬ、０．１３３７ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×２５０ｍＬ）により抽出した。有機部分全体をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、プロピオン酸（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１２ｇ、９６．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８３】
ステップ２：プロピオン酸（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１２ｇ、０．０４３１ｍｏｌ）を丸底フラックスに入れ、次いで−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（２０．１ｍＬ、０．２１５８ｍｏｌ）を化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（６ｍＬ、０．０４３１ｍｏｌ）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって、最後に還流条件下で４時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、砕氷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性部分を冷アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）を滴下で使用して塩基性化した。次いで、得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機部分全体をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製生成物をＭＴＢＥを用いる粉砕により精製して、１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６．５ｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８４】
ステップ３：ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７．５ｇ、０．０２８８ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．３ｇ、０．０３０２ｍｏｌ）を−１０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で、続いてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．８ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８５】
８−ブロモ−９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−８）の合成：
【化３７】
2021532103.tif 000069
ステップ１：トルエン（１１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気した。上記溶液に、第三級ブチルビニルスズ（７．８ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次いで、９０℃で４８時間にわたって、及び室温で２４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を水、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、４−フルオロ−１−ニトロ−２−ビニルベンゼン（３．５ｇ、９３％）を、（完全に除去されなかった）多少のタイン試薬及び出発物質をまだ含む茶色の固体として得た。
【０１８６】
ステップ２：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ニトロ−２−ビニルベンゼン（６．０ｇ）の撹拌溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気した。上記溶液にＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（１．０ｇ、２０％）を添加し、Ｐａｒｒシェーカー内で６０ｐｓｉで１時間にわたって水素でパージした。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で何度も洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、２−エチル−４−フルオロアニリン（２．０ｇ、９９％）を、多少の出発物質をまだ含む薄茶色の固体として得た。
【０１８７】
ステップ３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−エチル−４−フルオロアニリン（０．６ｇ、４．３１４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．８４４ｇ、４．７４５ｍｍｏｌ、１．１当量）で滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４））により精製して、２−ブロモ−６−エチル−４−フルオロアニリン（０．８７５ｇ、９３％）を赤色の液体として得た。
【０１８８】
ステップ４：密閉管内の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−エチル−４−フルオロアニリン（０．２ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸（０．１９ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．３９ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ、２当量）及び塩化第一銅（０．０１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、４９％）を茶色の固体として得た。
【０１８９】
ステップ５：トルエン（２５ｍＬ）中の化合物８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２．７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４））により精製して、８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．５ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０１９０】
ステップ６：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、１４当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。次いで、塩化アセチル（０．８５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で非常にゆっくりと反応混合物に添加し、次いで室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（１．５５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
【０１９１】
ステップ７：Ｎ’−（８−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（２．０５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１当量）にＰＯＣｌ３（７．１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物にＴＥＡ（１．０ｍＬ）を添加し、０℃で５分間にわたって撹拌した。反応混合物を徐々に室温にし、次いで一晩還流させた。反応の終了後に、反応混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、冷却した（０℃）アンモニア水溶液に少しずつ添加した。中和後に、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。
【０１９２】
ステップ８：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．６８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．２ｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８１（１Ｈ），２．８０〜２．９３（２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｓ，６Ｈ），０．９５−０．９８（３Ｈ）．
【０１９３】
１−ベンジル−８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１３）の合成：
【化３８】
2021532103.tif 000070
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．５ｇ、６．５７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−フェニルアセトヒドラジド（３．２５ｇ、２１．６８５ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨｌ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、１−ベンジル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９４】
ステップ２：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−ベンジル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．０ｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．５７３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、１−ベンジル−８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．８ｇ、６４．５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．１５−７．２６（４Ｈ），７．０３−７．０６（２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０１９５】
８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１４）の合成：
【化３９】
2021532103.tif 000071
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン−４−イル−酢酸ヒドラジド（３．２７ｇ、２１ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．５）により精製して、７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９６】
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．５９８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．４８ｇ、３９％）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ８．３８−８．４１（２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．３６（２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
【０１９７】
８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１５）の合成：
【化４０】
2021532103.tif 000072
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、化合物ピリジン−３−イル−酢酸ヒドラジド（３．２７ｇ、２１ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．５）により精製して、７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３ｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９８】
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．５９８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．８ｇ、６５％）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．３７−４．３９（２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．１２３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１６）の合成：
【化４１】
2021532103.tif 000073
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、化合物ピリジン−２−イル−酢酸ヒドラジド（３．２７ｇ、２１ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．５）により精製して、７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３ｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２００】
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．５９８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３ｇ、５６％）を茶色の固体として得た。
【０２０１】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１７）の合成：
【化４２】
2021532103.tif 000074
ステップ１：シクロヘキサノール（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（４．５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２−メトキシアセトヒドラジド（２．５ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を１６０℃で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、７−フルオロ−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．１ｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０２】
ステップ２：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．７４４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−７−フルオロ−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．０ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０３】
（８−ブロモ−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ＭｅＯＨ（中間体Ｂ−１８）の合成：
【化４３】
2021532103.tif 000075
ステップ１：シクロヘキサノール（３４．４ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（合成については実施例６９を参照されたい）（７．７ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２−ヒドロキシアセトヒドラジド（３．７７ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１６０℃で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３４．４ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して（７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ＭｅＯＨ（０．９５ｇ、１１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０４】
ステップ２：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ＭｅＯＨ（１．７４５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、（８−ブロモ−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ＭｅＯＨ（１．４５ｇ、６３．８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０５】
１−（８−ブロモ−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）エタノール（中間体Ｂ−１９）の合成：
【化４４】
2021532103.tif 000076
ステップ１：ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（７．２５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（１９．７３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。２−（ベンジルオキシ）プロパノイルクロリド（７．５ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応混合物に０℃で非常にゆっくりと添加し、次いで室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）プロパンヒドラジド（７．５ｇ、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０６】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）プロパンヒドラジド（２．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラックス（５０ｍＬ）に入れ、次いで−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（６．２３ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（０．９０３ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって、最後に還流状態で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでそれを絶えず撹拌しながら砕氷に滴下添加した。この水性部分に冷アンモニウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。水性部分をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、１−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．０ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。
【０２０７】
ステップ３：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を反応混合物に添加し、混合物を再び１０分間にわたって脱酸素化した。最後に、反応混合物をパール（ｐａｒｒ）の装置にセットした。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、室温で２４時間にわたって振盪した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１−（７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）エタノール（１．０ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【０２０８】
ステップ４：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）エタノール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．７１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、１−（８−ブロモ−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）エタノール（０．９５ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０９】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２０）の合成：
【化４５】
2021532103.tif 000077
ステップ１：ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３ｍＬ、６７．５６ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌した。ＴＥＡ（１５ｍＬ、９４．５７ｍｍｏｌ、７当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。３−メトキシプロパノイルクロリド（４．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で非常にゆっくりと添加し、次いで室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メトキシプロパンヒドラジド（２．５ｇ、６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１０】
ステップ２及びステップ３：中間体Ｂ−１２（ステップ２及びステップ３）について記載した一般合成経路に従って、Ｎ’−（６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メトキシプロパンヒドラジドを中間体Ｂ−２０に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ６．８１〜６．８７（２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６５（８Ｈ）．
【０２１１】
８−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２１）の合成：
【化４６】
2021532103.tif 000078
ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（８．３６ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．３）により精製して、７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（３．１ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。
【０２１２】
ステップ２：ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−シクロプロピルアセトヒドラジド（０．６１４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて酢酸（１ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ値−０．２）により精製して、８−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３５ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
【０２１３】
８−ブロモ−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２２）の合成：
【化４７】
2021532103.tif 000079
中間体Ｂ−２２を、中間体Ｂ−２１（ステップ２）について記載した合成と同様に７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン及びシクロプロパンカルボヒドラジドから出発して合成した。
【０２１４】
８−ブロモ−１，４，４，９−テトラメチル−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２３）の合成：
【化４８】
2021532103.tif 000080
中間体Ｂ−２３を、中間体Ｂ−４（ステップ２からステップ６）について記載した合成と同様に２−ブロモ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンから出発して合成した。
【０２１５】
表３の中間体を、反応スキーム１に示されている合成と同様に合成した：
【０２１６】
【表５】
2021532103.tif 000081
2021532103.tif 000082
【０２１７】
８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２８）の合成：
【化４９】
2021532103.tif 000083
ステップ１：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１１８．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２３．３ｍｌ、１７７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、２〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２２．０ｇ、８８％）を黄色い液体として得た。
【０２１８】
ステップ２：エタノール（３７２ｍＬ）中の２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２２．０ｇ、１１５．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０３．７ｇ、４６０．４６ｍｍｏｌ）を、続いて濃ＨＣｌ（７６ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を濃縮し、残渣を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、２〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルアミン（１２．５ｇ、４１％）を黄色のゴム状の液体として得た。
【０２１９】
ステップ３：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルアミン（８．０ｇ、４９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の臭素（３．８４ｍＬ、７４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣにより１０％ＥＡ−ヘキサン中でモニター、Ｒｆ値＝０．７）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。２つの層を分離し、次いで、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応の３つのバッチを並行して実施し、その後に、それらを合わせて粗製化合物を得た。この合わせた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルアミン（１８．０ｇ、５１％）を白色の固体として得た。
【０２２０】
ステップ４：無水ＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルアミン（１８．０ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１５．２ｇ、１４７．５４ｍｍｏｌ）を、続いてＫ３ＰＯ４（３１．３１ｇ、１４７．５４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いで塩化第一銅（７３０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１２５℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍｌ）及びブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製混合物を得た。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９．０ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。
【０２２１】
ステップ５：トルエン（３００ｍｌ）中の８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９．０ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（２２．３９ｇ、５５．３２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いで反応混合物を３時間にわたって１２０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣにより２０％ＥＡ−ヘキサン中でモニター、Ｒｆ０．６）、反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（９．０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０２２２】
ステップ６：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（９．０ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．１９ｇ、１０３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（２４．２ｍｌ、１７２．８９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（７．４ｍｌ、１０３．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、次いで、得られた反応混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、酢酸（８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（９．０ｇ、８７％、粗製）を淡黄色の固体として得た。
【０２２３】
ステップ７：丸底フラスコ中の酢酸（８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（９．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却した。オキサリル塩化リン（１３．９８ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって、最後に還流下で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、水中の砕氷（２００ｍｌ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニア水溶液（５００ｍｌ）を滴下添加することにより塩基性化した。次いで、得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製物をＭＴＢＥと共に２回共蒸留し、次いでヘキサンで粉砕し、乾燥させて９−ジフルオロメチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．５ｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。
【０２２４】
ステップ８：ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の９−ジフルオロメチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１１．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−９−ジフルオロメチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７．２ｇ、６５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  ６．９１〜６．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０２２５】
８−ブロモ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンの合成（中間体Ｂ−４０）：
【化５０】
2021532103.tif 000084
ステップ１：密閉管内のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−メチルアニリン（１．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−アミノ酪酸（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、Ｋ３ＰＯ４（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣｕＣｌ（５３．０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を、１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、６０％）を得た。
【０２２６】
ステップ２：トルエン（７５ｍｌ）中の３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ローソン試薬（２２．０ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で添加し、次いで、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（５．０ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。
【０２２７】
ステップ３：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（５．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．０ｍｌ、１２１．０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１６．５ｍｌ、１２２．７ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、反応混合物をさらに１０分間にわたって撹拌した。次いで、塩化アセチル（５．６５ｇ、７３．６５ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に０℃で非常にゆっくりと添加し、次いで得られた反応混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（２．０ｇ、３４％）を白色の固体として得た。
【０２２８】
ステップ４：Ｎ’−（３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラスコ（５０ｍｌ）に入れ、次いで−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（２３．０ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ、１０当量）を化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（３．５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで周囲温度で１０分間にわたって、最後に還流で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、絶えず撹拌しながら水中の砕氷に滴下添加した。次いで、これに冷アンモニア溶液（１００ｍｌ）をゆっくりと添加した。次いで、水性部分をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．２ｇ、５８．６％）を黄色の固体として得た。
【０２２９】
ステップ５：ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理する。反応混合物を周囲温度に加温し、次いで１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、水（５×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、還元下で蒸発させて粗製化合物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．０ｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２３０】
８−ブロモ−９−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４４）の合成：
【化５１】
2021532103.tif 000085
ステップ１：２−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミン（２０．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍＬ）に１０℃で溶解し、周囲温度で３時間にわたって撹拌した。反応終了後に（ＴＬＣによりモニター、１０％酢酸エチル／ヘキサン）、濃厚な反応物をｎ−ヘキサンで希釈し、濾過した。固体物質をｎ−ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させてＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（２０．０ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２３１】
ステップ２：トルエン−水の混合物（１：１、１．３Ｌ）中のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（６５．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（７．８５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３ＰＯ４（２０８．２ｇ、０．９８ｍｏｌ）を周囲温度で添加した。次いで、この混合物をＡｒで３０分間にわたって脱気した。シクロプロピルボロン酸（３１．２ｇ、０．３７ｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（３．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。出発物質の消費後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍｌ）、続いてブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（５１．５ｇ、９５％）を茶色がかった固体として得た。
【０２３２】
ステップ３：ＨＣｌ（２．１Ｌ、２Ｍ）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（４）（５２．０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１６時間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．６）、周囲温度に冷却し、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）でｐＨ約１３〜１４に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。次いで、有機層を水（２×５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニルアミン（４０．０ｇ、粗製）を暗褐色の液体として得た。
【０２３３】
ステップ４：ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニルアミン（２０．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−１０℃で少しずつＮＢＳ（８５．０ｇ、０．４７７ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−６−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニルアミン（２０．２ｇ、２ステップで６５％）を茶色がかった液体として得た。
【０２３４】
ステップ５：無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニルアミン（２０．０ｇ、８６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１７．９ｇ、１７３．９４ｍｍｏｌ）、続いてＫ３ＰＯ４（３６．９ｇ、１７３．９４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたってＡｒで脱気した。次いで、ＣｕＣｌ（８６０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１４０℃に加熱した。出発物質（ＴＬＣによりモニター、３０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）の消費後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライト床に通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を水（２×７５０ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。得られた粗製物質を、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１０．１ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。
【０２３５】
ステップ６：トルエン（２００ｍｌ）中の８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１０．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２５．９ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン中、Ｒｆ０．７）、反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍｌ）でクエンチした。得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）、続いてブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物質を得た。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ及び５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により精製して、８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（９．５ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。
【０２３６】
ステップ７：ＴＨＦ（２１６ｍｌ）中の８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（９．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．３ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３０．２ｍｌ、２１６．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１０．３ｍｌ、１４４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、反応混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して酢酸［８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−（２Ｅ）−イリデン］−ヒドラジド（９．０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
【０２３７】
ステップ８：酢酸［８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−（２Ｅ）−イリデン］−ヒドラジド（６．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、−１０℃に冷却した。それにオキサリル塩化リン（９．７ｍｌ、１０３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で１５分間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（２．９ｍｌ、２０．６６ｍｍｏｌ）を−１０℃で反応混合物にゆっくりと添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度で１５分間にわたって撹拌し、続いて１．５時間にわたって１２０℃に加熱した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を周囲温度に冷却し、水中の砕氷に注ぎ、アンモニア水溶液を使用して塩基性化（ｐＨ約８〜９）した。得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）、続いてブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を５０％ＭＴＢＥ−ヘキサン（５０ｍＬ×２）で粉砕して９−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
【０２３８】
ステップ９：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の９−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．４ｇ、１８．９１ｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として３０〜３５％アセトン／ヘキサン）により精製して、８−ブロモ−９−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．２ｇ、３ステップで１７％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．７９（ｔ，１Ｈ），２．５０〜２．４７（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｔ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｂ，１Ｈ）  ０．８２（ｂｓ，１Ｈ），０．０１（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２３９】
８−ブロモ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４８）の合成：
【化５２】
2021532103.tif 000086
ステップ１：無水ＤＭＳＯ（３７５ｍｌ）中の２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２５．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２１．５ｇ、０．２０８ｍｏｌ）、続いてＫ３ＰＯ４（４４．２ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いで塩化第一銅（１．０３ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間にわたって１４０℃に加熱した。出発物質の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（８００ｍｌ）に注いだ。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６５０ｍｌ）及びブライン（６５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物質を得た。得られた粗製物質をＭＴＢＥ−ヘキサンで粉砕して、３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１７．０ｇ、６６％）を茶色の固体として得た。
【０２４０】
ステップ２：トルエン（３００ｍｌ）中の３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１７．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（４２．６ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いで反応混合物を２時間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン中、Ｒｆ０．６）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４５０ｍｌ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製化合物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１７．０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０２４１】
ステップ３：ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１７．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９．８ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＥＡ（６３．７ｍｌ、０．４５５ｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（２０．４ｇ、０．２６０ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、酢酸（３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１６．０ｇ、粗製）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４２】
ステップ４：酢酸（３，３−ジメチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１６．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いで−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（２４．７ｍｌ、０．２６５ｍｏｌ）を滴下添加し、続いてトリエチルアミン（７．３４ｍｌ、０．０５３ｍｏｌ）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで周囲温度で１０分間にわたって撹拌し、次いで４時間にわたって加熱還流させた。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、次いで水中の砕氷（３００ｍｌ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を滴下添加することにより塩基性化した。次いで、得られた塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．０ｇ、２ステップで２７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４３】
ステップ５：ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１８０ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製化合物を同じ反応の別のバッチ（１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５．０ｇを使用）と組み合わせ、次いでカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−１，４，４−トリメチル−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５．３ｇ、全体収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  ７．６６−７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２４４】
８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５２）の合成：
【化５３】
2021532103.tif 000087
ステップ１：ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の２−アミノ−３−ブロモ−安息香酸（１００．０ｇ、０．４６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を４８時間にわたって８０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、５％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を周囲温度に冷却した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化（ｐＨ約８〜９）し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（８０．０ｇ、７５％）を茶色がかった固体として得た。
【０２４５】
ステップ２：無水ＤＭＳＯ（４５０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（３０．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２７．１ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を、続いてＫ３ＰＯ４（５５．６ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いで塩化第一銅（１．２９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４〜５時間にわたって１４０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（８００ｍｌ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６５０ｍｌ）及びブライン（６５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してメチル２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラート（３．０ｇ、粗製）を得た。水層を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２〜３）し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸（１５．０ｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃で５０時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化（ｐＨ約８〜９）し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させてメチル２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラート（約１３ｇ、粗製）を得た。メチル２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラートの合わせたバッチをヘキサンで粉砕して、２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（１３．１ｇ、４３％）を茶色がかった固体として得た。
【０２４６】
ステップ３：トルエン（４３０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ、８５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（５１．９ｇ、１２８．２１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いで反応混合物を２時間にわたって１２０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン中、Ｒｆ０．６）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶離液としてヘキサン中７〜８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２−ジメチル−３−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
【０２４７】
ステップ４：ＴＨＦ（８００ｍｌ）中の２，２−ジメチル−３−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１０．６ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次いで、混合物を周囲温度で１０時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物に、ＴＥＡ（６０．３ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、続いて塩化アセチル（２３．１ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（３５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル及び溶離液としてＤＣＭ中１．５〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（アセチル−ヒドラゾノ）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（２０．１ｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４８】
ステップ５：３−（アセチル−ヒドラゾノ）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボン酸メチルエステル（１２．０ｇ、４１．３５ｍｍｏｌ）に無水酢酸（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８時間にわたって１４０℃に加熱した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル及び溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％のＭｅＯＨ）により精製して、５−アセチル−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボン酸メチルエステル（５．５ｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４９】
ステップ６：６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）中の５−アセチル−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボン酸メチルエステル（５．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液を６時間にわたって８０℃に加熱した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共に共沸させ（４回）、続いてエーテル−ペンタンで粉砕して、１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボン酸メチルエステルの二塩酸塩（５．２ｇ、粗製）を緑がかった固体として得た。
【０２５０】
ステップ７：ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボン酸メチルエステルの二塩酸塩（２．５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１８．１２ｍｌ、１８．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃でゆっくりと添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、次いでセライト床に通して濾過した。次いで、セライト床を温ＴＨＦ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（３×５０ｍｌ）と共に共沸させて、（１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）メタノール（１．９ｇ、粗製）を茶色がかった固体として得た。
【０２５１】
ステップ８：（１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）メタノール（２．２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＤＣＥ（１：１、６５ｍｌ）に溶解させた。二酸化マンガン（４．７ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０〜９０℃で４８時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦ−ＤＣＥ（１：１、２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液として２〜２．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（１．７４ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２５２】
ステップ９：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（２．０、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加し、次いで、得られた反応混合物をこの温度で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１８０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、溶離液としてＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、８−ブロモ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（１．１ｇ、４２％）を茶色がかった固体として得た。
【０２５３】
ステップ１０：８−ブロモ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．６１ｍｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を１０〜１５℃で６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって−２０℃で維持した。次いで、反応混合物を０℃に加温した。ＤＡＳＴ（０．６１ｍｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＡＳＴ（０．６１ｍｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物をさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８〜９）で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。記載の反応を並行して４つのバッチで、それぞれ８−ブロモ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド１．０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を使用して行った。粗製化合物の合わせたバッチをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液としてヘキサン中３０〜３５％アセトン）により精製して、８−ブロモ−９−ジフルオロメチル−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．４ｇ、３３％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  ７．５７−７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．０６（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０２５４】
当業者に公知の標準的な化学反応、例えば、以下に記載のとおりの化学反応で、どの中間体Ａも、いずれかの中間体Ｂにカップリングさせることができる。
【０２５５】
実施例１：７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５４】
2021532103.tif 000088
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（９ｍＬ）中の８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１）（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）溶液及び６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１）（０．４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１３０℃で還流させた。反応の終了後に、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３５ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ１１．３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４１（１Ｈ），７．２５−７．２９（１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．００（１Ｈ），６．７８−６．８１（１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．５７（６Ｈ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．
【０２５６】
実施例２：８−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５５】
2021532103.tif 000089
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（０．０９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液をＡｒにより十分に脱酸素化した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）（０．９５ｇ、０．５２ｍｍｌ、１当量）及びビピリジン（０．７１ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１当量）の温懸濁液を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０４５ｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．
【０２５７】
実施例３：７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５６】
2021532103.tif 000090
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１）（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）溶液及び６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）（０．９９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１３０℃で還流させた。反応の終了後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１２ｇ、１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．８．
【０２５８】
実施例４：１−（４−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
【化５７】
2021532103.tif 000091
７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１）（０．４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粉末水酸化ナトリウム（０．１０５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０７１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１２３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．０６５ｇ、１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１．
【０２５９】
実施例５：７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５８】
2021532103.tif 000092
実施例５を、実施例１について記載した手順と同様に、６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−３）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ），５．９５（ｓ，１Ｈ，），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０２６０】
実施例６：４−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化５９】
2021532103.tif 000093
実施例６を、実施例１について記載した手順と同様に、６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体Ａ−４）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ．３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１
【０２６１】
実施例９：７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６０】
2021532103.tif 000094
実施例９を、実施例５について記載した手順と同様に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６４（１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（３Ｈ），６．７９−６．８２（１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５６（６Ｈ）．
【０２６２】
実施例１０：７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６１】
2021532103.tif 000095
ステップ１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例９）（１．４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．５３７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（０．４８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿物を形成した。次いで、沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５ｇ、２７％）を茶色の固体として得た。
【０２６３】
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホナート（１．６４５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、銅粉末（０．３８８ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を水（５×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１２ｇ、１４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．２．
【０２６４】
実施例１１：１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６２】
2021532103.tif 000096
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−２）（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）溶液及び（１Ｈ−インドール−７−イル）ボロン酸（１．０６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で還流させた。反応の終了後に、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．９３ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（３Ｈ），６．７９−６．８２（１Ｈ，６．５２（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．９２（２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．２３（３Ｈ）．
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２．
【０２６５】
実施例１２：７−（１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化６３】
2021532103.tif 000097
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１１）（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．１８５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（０．４０２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２５ｇ、３８％）を薄茶色の固体として得た。
【０２６６】
ステップ２：ＤＭＦ及びＴＨＦ（１：１）（８ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＣＮ（０．０８８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）及びテトラエチルアンモニウムシアニド（０．０３８ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、０．５当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２２ｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びｄｐｐｆ（０．０４１ｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。最後に反応混合物を１１０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．０８ｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２６７】
実施例１３：１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６４】
2021532103.tif 000098
ＴＨＦ及びＴＥＡ（１：１）（８ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を密閉管内で１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３５ｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応混合物に添加し、再び−７８℃で１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。試験管内で、プロパ−１−インの気体をＴＥＡ（４ｍＬ）中で−７８℃で凝縮した。容量が５ｍＬに上がった。次いで、凝縮したプロパ−１−インの気体を即座に、−７８℃で反応混合物に注いだ。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間にわたって、及び室温で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０９ｇ、２２％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３  Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３  Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６８】
実施例１４：１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６５】
2021532103.tif 000099
実施例１４を、実施例１１について記載した手順と同様に、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール及び中間体Ｂ−２を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４４（２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０３（１Ｈ），６．８０−６．８３（１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．９０（２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．２４（３Ｈ）．
【０２６９】
実施例１５：７−（１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化６６】
2021532103.tif 000100
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１４）（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．４２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．０ｇ、６４％）を薄茶色の固体として得た。
【０２７０】
ステップ２：ＤＭＦ及びＴＨＦ（１：１）（１４ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．４ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＣＮ（０．１３７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）及びテトラエチルアンモニウムシアニド（０．０６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、０．５当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びｄｐｐｆ（０．０６３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。最後に、反応混合物を１１０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．１１０ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７１】
実施例１６：１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６７】
2021532103.tif 000101
実施例１６を、実施例１３について記載した手順と同様に、１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンから出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７２】
実施例１７：７−（１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化６８】
2021532103.tif 000102
ステップ１：密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（９ｍＬ）中の中間体Ｂ−２（０．６５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）溶液及び中間体Ａ−７（０．５４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０２ｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で還流させた。反応の終了後に、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．６１ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２７３】
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．２１３ｇ、３．８１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（０．３８７ｇ、３．０５２ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３５ｇ、４４％）を薄茶色の固体として得た。
【０２７４】
ステップ３：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の１−エチル−７，９−ジフルオロ−８−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０３６ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＭＥＤＡ（０．０１４ｍＬ、０．０９２９ｍｍｏｌ、０．３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２８ｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びキサントホス（０．０１８ｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。最後に、反応混合物を９０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（１−エチル−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．０８ｇ、６３．％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７５】
実施例１８：８−（１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６９】
2021532103.tif 000103
実施例１８を、実施例３について記載した手順と同様に、１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−８）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例１９：８−（１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７０】
2021532103.tif 000104
実施例１９を、実施例３について記載した手順と同様に、１−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−９）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ）．
【０２７７】
実施例２０：１−（４−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
【化７１】
2021532103.tif 000105
ジオキサン：イソアミルアルコール（２：１）（９ｍＬ）中の８−ブロモ−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１）（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）溶液及び１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（中間体Ａ−１０）（０．６３４ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０６１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間にわたって還流させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（４−（７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．１６０ｇ、２２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０２７８】
実施例２１：７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７２】
2021532103.tif 000106
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（９ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１１）（０．４ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）溶液及び中間体Ｂ−１（０．３０７ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃で還流させた。反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７，９−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５５ｇ、１０％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｂｓ，６Ｈ）．
【０２７９】
実施例２２：７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７３】
2021532103.tif 000107
実施例２２を、実施例３について記載した手順と同様に、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０２８０】
実施例２３：７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７４】
2021532103.tif 000108
ジオキサン：イソアミルアルコール（２：１）（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１３）（０．６００ｇ、１．７４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２４ｇ、５．２４７ｍｍｏｌ、３当量）溶液及び８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３）（０．２８４ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０６２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２００ｇ、２５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４５−  ７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２８１】
実施例２４：７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７５】
2021532103.tif 000109
実施例２４を、実施例３について記載した手順と同様に７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１４）及び中間体Ｃを使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
実施例２５：７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７６】
2021532103.tif 000110
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ−３（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）溶液及び（１Ｈ−インドール−７−イル）ボロン酸（１．０７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１３ｇ、０．１８４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．８５ｇ、６４％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６０（１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（１Ｈ），６．９８−７．００（１Ｈ），６．７８−６．８１（１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８３】
実施例２６：７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７７】
2021532103.tif 000111
実施例２６を、実施例１について記載した手順と同様に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール及び中間体Ｂ−３を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２０（１Ｈ），６．９６−６．９８（１Ｈ），６．７７−６．７９（１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２８４】
実施例２７：８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７８】
2021532103.tif 000112
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２６）（０．２ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（０．０９５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液をＡｒにより脱酸素化した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）（０．１ｇ、０．５５４ｍｍｌ、１当量）及びビピリジン（０．８６ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）の温懸濁液を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０７ｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０２８５】
実施例２８：７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７９】
2021532103.tif 000113
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２５）（０．８５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．３２９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（０．８９７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２７ｇ、２４％）を薄茶色の固体として得た。
【０２８６】
ステップ２：ＴＨＦ及びＴＥＡ中（１：１）（８ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．４８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を密閉管内で１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応混合物に添加し、再び−７８℃で１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。試験管内で、プロパ−１−インの気体をＴＥＡ（３ｍＬ）中で−７８℃で凝縮した。容量が５ｍＬに上がった。凝縮したプロパ−１−インガスを即座に−７８℃で反応混合物に注いだ。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間にわたって、及び室温で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０８ｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例２９：７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８０】
2021532103.tif 000114
トルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１０ｍＬ）中の３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４）（０．２２３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１０％Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を脱気した後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、反応混合物を９０℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を焼結物に通して濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０４２ｇ、１７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝１００℃）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｂｓ，３Ｈ）．
【０２８８】
実施例３０：９−クロロ−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８１】
2021532103.tif 000115
実施例３０を、実施例２９について記載した手順と同様に、５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１５）及び中間体Ｂ−５を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０２８９】
実施例３１：７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８２】
2021532103.tif 000116
実施例３１を、実施例２９について記載した手順と同様に、５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１５）及び中間体Ｂ−３を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０２９０】
実施例３２：７−フルオロ−８−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８３】
2021532103.tif 000117
実施例３２を、実施例２９について記載した手順と同様に、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール及び中間体Ｂ−３を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３８（２Ｈ），６．９１〜６．９３（１Ｈ），６．７７−６．８１（２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例３３：８−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８４】
2021532103.tif 000118
ステップ１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例３２）（０．７ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を−１０℃で、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．３３８ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、１．０３当量）に１０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをエーテル洗浄により精製して、８−（３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．８ｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２９２】
ステップ２：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２２．０ｇ、４８．０３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６．７２ｇ、１６８．１１ｍｍｏｌ、３．５当量）を室温で添加した。１５分間の撹拌後に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１５．４ｍＬ、７５．０５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。次いで、反応物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−フルオロ−７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１７．０ｇ、６３％）を茶色の固体として得た。
【０２９３】
ステップ３：トルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１０．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−フルオロ−７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（０．３５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１１ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、３当量）及びシクロプロピルボロン酸（０．１０８ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気した後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びアダメンチルホスフィン（０．０１９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、４６％）を茶色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９４】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、２．８８４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２４時間にわたって９０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を焼結物に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１８ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）；（ＣＨ３−ＤＭＳＯにより除外）．
【０２９５】
実施例３４：１−エチル−７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８５】
2021532103.tif 000119
実施例３４を、実施例２９について記載した手順と同様に、６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール及び中間体Ｂ−６を使用して合成した。
ＬＣ  ＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．
【０２９６】
実施例３５：８−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８６】
2021532103.tif 000120
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−エチル−７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例３４）（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、続いてブロモメチル−シクロプロパン（０．０２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−エチル−７−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０３ｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｂｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），０．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０２９７】
実施例３６：１−エチル−７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８７】
2021532103.tif 000121
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−エチル−７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例３４）（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、続いて１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０２２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−エチル−７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０８ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９８】
実施例３７：７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８８】
2021532103.tif 000122
イソアミルアルコール及び水（２：１）（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４）（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）（０．５３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０４７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を密閉管内で１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭによりモニター）、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５５ｇ、８％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝１００℃）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｓ，３Ｈ）．
【０２９９】
実施例３８：８−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８９】
2021532103.tif 000123
実施例３８を、実施例２９について記載した手順と同様に、３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１６）及び中間体Ｂ−７を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３００】
実施例３９：４−（７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
【化９０】
2021532103.tif 000124
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２５）（３．７ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びヨウ素（２．６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、水（４×３００ｍＬ）、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．０ｇ、６１％）を得た。
【０３０１】
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３（２１．５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０７７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０８ｇ、３０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０  ＨＺ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）  １．４４−１．５１（ｍ，１２Ｈ）．
【０３０２】
実施例４０：４−（７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン
【化９１】
2021532103.tif 000125
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２３ｍ．ｍｏｌ、２．０当量）中の７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３（２１．５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（０．１０３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（７−（７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（０．１５ｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）１．４２−１．５３（ｍ，１２Ｈ）．
【０３０３】
例４１：９−クロロ−８−（３−シクロブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９２】
2021532103.tif 000126
実施例４１を、実施例３７について記載した手順と同様に、３−シクロブチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１７）及び中間体Ｂ−５を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例４２：７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９３】
2021532103.tif 000127
実施例４２を、実施例３７について記載した手順と同様に、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１８）及び中間体Ｂ−３を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０３０５】
実施例４３：８−（３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７，９−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９４】
2021532103.tif 000128
実施例４３を、実施例１について記載した手順と同様に、３−エチル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１９）及び中間体Ｂ−１を使用して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，６Ｈ），１．２７（ｂｓ，３Ｈ）；（ＣＨ３−ＤＭＳＯにより除外）．
【０３０６】
実施例４４：２−（４−（９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
【化９５】
2021532103.tif 000129
密閉管内で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ−８（０．１４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（０．１９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３当量）及び化合物中間体Ａ−２０（０．１３８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ−０．３）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−（９−エチル−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（０．１ｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
実施例６９：１−（ブタ−２−イン−１−イル）−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９６】
2021532103.tif 000130
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．４３ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３．０２ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を０℃で１時間にわたって、及び室温で３０分間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、８５％）を茶色の固体として得た。
【０３０８】
ステップ２：トルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５ｍＬ）及び中間体Ａ−１５（１．４２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。脱気をさらに１０分間にわたって続け、密閉管内で反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を蒸発させ、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．３）により精製して、６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．５１０ｇ、４１％）を茶色の固体として得た。
【０３０９】
ステップ３：トルエン（１０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（０．８４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を３０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．４８０ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。
【０３１０】
ステップ４：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．２４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。５，７−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ヒドラゾノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの形成の終了をＴＬＣ及びＬＣＭＳ（ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ値−０．１）によりモニターした。この反応混合物を、後処理及び精製せずに次のステップで使用した。
【０３１１】
ステップ５：ベンゼン（８ｍＬ）中のペンタ−３−イン酸（０．３７６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に０℃で、塩化オキサリル（０．８ｍＬ）を添加し、混合物を１分間にわたって窒素雰囲気下で５０℃で加熱した。反応混合物を減圧下、窒素雰囲気下で２５℃で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、すでに調製しておいた５，７−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ヒドラゾノ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン溶液（上記）に０℃で滴下添加した。ＴＥＡ（０．６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、６当量）を混合物に添加し、室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製Ｎ’−（６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ）−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）ペンタ−３−インヒドラジド（０．２８５ｇ）（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１２】
ステップ６：ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中のＮ’−（６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）ペンタ−３−インヒドラジド（０．２８０、０．６２ｍｍｏｌ）に氷酢酸（触媒量、キャピラリーチューブで２滴）を添加し、混合物を３時間にわたって１４０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粘着性の塊にし、これを分取ＨＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３５）により精製して、１−（ブタ−２−イン−１−イル）−７，９−ジフルオロ−８−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（５７ｍｇ、３ステップで１０％）をオフホワイト色の固体として得た［別の２４０ｍｇスケールの反応を、６，８−ジフルオロ−７−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオンから出発して行っており、ここに記載されている収量は合計収量である］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｂｓ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例７０：１−（ブタ−２−イン−１−イル）−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９７】
2021532103.tif 000131
ステップ１：トルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．３２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７．３ｍＬ）及び３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．７５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。脱気をさらに１０分間にわたって続け、反応混合物を密閉管内で１６時間にわたって１１０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．３）により精製して、６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、３５％）を茶色の固体として得た。
【０３１４】
ステップ２：トルエン（１０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（０．９７５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を３０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．７）により精製して、６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．５０３ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。
【０３１５】
ステップ３：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。５，７−ジフルオロ−３−ヒドラゾノ−２，２−ジメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの形成の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳ、（ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ値−０．１）によりモニターした。この反応混合物を、後処理及び精製せずに次のステップに使用した。
【０３１６】
ステップ４：ベンゼン（１０ｍＬ）中のペンタ−３−イン酸（０．６５８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．４ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を１時間にわたって窒素雰囲気下で５０℃で加熱した。反応混合物を減圧下、窒素雰囲気下で２５℃で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、すでに調製しておいた５，７−ジフルオロ−３−ヒドラゾノ−２，２−ジメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン溶液（上記）に０℃で滴下添加した。ＴＥＡ（１ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、６当量）を混合物に添加し、室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製のＮ’−（６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）ペンタ−３−インヒドラジド（０．４５０ｇ）（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０３１７】
ステップ５：ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中のＮ’−（６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデンペンタ−３−インヒドラジド（０．４５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（触媒量、キャピラリーチューブで２滴）を添加し、混合物を３時間にわたって１４０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粘着性の塊にし、これを分取ＨＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３５）により精製して、１−（ブタ−２−イン−１−イル）−７，９−ジフルオロ−４，４−ジメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７６ｍｇ、３ステップで１１％）をオフホワイト色の固体として得た［別の２００ｍｇスケールの反応を、６，８−ジフルオロ−３，３−ジメチル−７−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオンから出発して行っており、ここに記載されている収量は合計収量である］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１５（４Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３１８】
実施例７６：７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９８】
2021532103.tif 000132
ステップ１：密閉管内でトルエン：エタノール（２：１）（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ−１７（１．０、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）溶液及び５−フルオロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で還流させた。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ−値−０．４）により精製して、７−フルオロ−８−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．１ｇ、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３１９】
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム粉末（０．３９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（１．０６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２６ｇ、１８％）を薄茶色の固体として得た。
【０３２０】
ステップ３：ＴＨＦ及びＴＥＡ（１：１）（６ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を密閉管内で１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたって−７８℃でＡｒにより脱酸素化した。試験管内で、プロピンガスをＴＥＡ（３ｍＬ）中で−７８℃で凝縮した。容量が５ｍＬに上がった。凝縮したプロピンガスを即座に−７８℃で反応混合物に注いだ。反応混合物を−７８℃で２時間にわたって、及び室温で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（メトキシメチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５５ｇ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２１】
実施例７７：（７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）メタノール
【化９９】
2021532103.tif 000133
実施例７７を、実施例７６について記載したのと同様の合成経路に従って、中間体Ｂ−１８から出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ  １Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０３２２】
実施例７８：１−（７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）エタノール
【化１００】
2021532103.tif 000134
実施例７８を、実施例７６について記載されたのと同様の合成経路に従って、中間体Ｂ−１９から出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，４Ｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．５５（ｂｓ，１７Ｈ）．
【０３２３】
実施例７９：７−フルオロ−８−（５−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０１】
2021532103.tif 000135
実施例７９を、実施例７６について記載されたのと同様の合成経路に従って、中間体Ｂ−２０から出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  １Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，６Ｈ）．
【０３２４】
実施例８７：８−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０２】
2021532103.tif 000136
実施例８７を、実施例３３について記載した合成と同様に、７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（＝実施例８６）から出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５８−１０．６（１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（１Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３４（３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２５】
実施例８９：７−（７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１０３】
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ステップ１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（＝実施例８６）（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ粉末（０．１４７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（０．２６４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．４００ｇ、６６％）を薄茶色の固体として得た。
【０３２６】
ステップ２：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−７−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０４３ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＭＥＤＡ（０．０１６ｍＬ、０．１１０ｍｍｏＬ、０．３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒで十分に脱酸素化した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３３ｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びキサントホス（０．０２１ｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。最後に、反応混合物を９０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、７−（７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．０７２ｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０−１２．１９（１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３６（３Ｈ）．
【０３２７】
実施例４４６：７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０４】
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ｔ−アミルアルコール：ジオキサン（２：１）（１５．０〜７．０ｍｌ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４）（０．３ｇ、０．７９１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｌ）溶液及び１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ａ−２２）（０．４８ｇ、１．５８２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０２８ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｒｆ値−０．３：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０６５ｇ、１７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７８（ｂｓ，３Ｈ），１．２３−１．５２（ｂｓ，３Ｈ）．
【０３２８】
実施例４５０：１，４，４，９−テトラメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０５】
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ジオキサン：水（１０：１）（２２ｍｌ）中の８−ブロモ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４０）（０．１５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＦ（０．２２２ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、３当量）及び１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）（０．３１３ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１，４，４，９−テトラメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０８５ｇ、４１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｓ，６Ｈ）．
【０３２９】
次の表４、５、６、及び７に、残りの実施例をどのように得たかをまとめる。
表４：
【０３３０】
【表６】
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【０３３１】
表５中の実施例を、実施例１と同様に合成した。
【０３３２】
【表７】
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【０３３３】
表６の実施例を、当業者に公知の標準的な化学反応で合成した。
【０３３４】
【表８】
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2021532103.tif 000205
【０３３５】
表７：
【０３３６】
【表９】
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【０３３７】
表４、５、６、及び７にまとめた実施例の分子構造及び化学名を下の表８に示す：
【０３３８】
【表１０】
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【０３３９】
生物学的アッセイ
グルココルチコイド受容体に対するアゴニストモードの作用
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に取り込まれたＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下のホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ  −  Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：ＡＣＣ−１１０）からなった。この細胞株を、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにより記録した。これにより、ＧＲのリガンド誘導活性化の特異的検出が可能になり、したがってアゴニスト特性を持つ化合物の同定が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
【０３４０】
アッセイ用の完全培養培地は次のとおりであった：
・ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
・５ｍＬの１００ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
・２５ｍＬの７．５％重炭酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号°ＢＥ１７−６１３Ｅ）
・６．５ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
・５ｍＬの１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
・５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）
・０．２５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ａｎｔ−ｐｒ−１）
・０．５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０３４１】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ−ＭＥＭ３０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、化合物１０μｌを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ３０μｌを含むウェルに添加して、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのベクロメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で、４０μｌの総体積で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
【０３４２】
化合物の相対有効性（作用％）を、アゴニストのベクロメタゾンの完全作用に基づき計算した：
作用％＝（（化合物−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ））×１００
［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ベクロメタゾン］
【０３４３】
各化合物についてＥＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び勾配係数を計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して作用％を化合物濃度に対してプロットすることによりフィッティングした：
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
［Ａ＝ｍｉｎ  ｙ、Ｂ＝ｍａｘ  ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、Ｄ＝勾配］
【０３４４】
グルココルチコイド受容体に対するアンタゴニストモードの作用
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に取り込まれたＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下のホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ  −  Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：ＡＣＣ−１１０）からなった。この細胞株を、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにより記録した。これにより、ベクロメタゾン活性化ＧＲのリガンド誘導阻害を測定することで、化合物のアンタゴニスト特性の特異的検出が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
【０３４５】
アッセイ用の完全培養培地は次のとおりであった：
・ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
・５ｍＬの１００ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
・２５ｍＬの７．５％重炭酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７−６１３Ｅ）
・６．５ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
・５ｍＬの１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
・５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）
・０．２５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ａｎｔ−ｐｒ−１）
・０．５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０３４６】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ−ＭＥＭ２０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、アンタゴニストモードで化合物を試験するために、化合物１０μｌをＯｐｔｉ−ＭＥＭ２０μｌを含むウェルに添加し、１０分間にわたってインキュベートした。このプレインキュベーションの後に、２．５ｎＭのＥＣ５０で参照アゴニストであるベクロメタゾン１０μｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）を添加して、４０μｌの総体積で０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのミフェプリストン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ８０４６）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
【０３４７】
化合物の相対有効性（作用％）を、アンタゴニストのミフェプリストンの完全作用に基づき計算した：
作用％＝（（化合物−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ））×１００
［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ミフェプリストン］
【０３４８】
各化合物についてＩＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び勾配係数を計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して作用％を化合物濃度に対してプロットすることによりフィッティングした：
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
［Ａ＝ｍｉｎ  ｙ、Ｂ＝ｍａｘ  ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＩＣ５０、Ｄ＝勾配］
【０３４９】
下の表９に、上記アゴニストアッセイまたはアンタゴニストアッセイで観察された実施例のＩＣ５０またはＥＣ５０の範囲をまとめる。
表９（Ａ＜１００ｎＭ；Ｂ＝１００ｎＭ〜１μＭ；Ｃ＝１μＭ〜１５μＭ；ｎｄ＝未決定）：
【０３５０】
【表１１】
2021532103.tif 000247
2021532103.tif 000248
2021532103.tif 000249
【国際調査報告】
2021532103.tif 000273
2021532103.tif 000274