(57)【要約】本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、気管支喘息、および糖尿病性腎症を含む免疫介在性疾患の分野において有用な治療用抗体、医薬組成物、および診断用途を含む、ヒトインターロイキン−１９を標的とする化合物および方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−１９に結合する抗体であって、前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲが、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲが、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２を含み、これらが、
ａ．表１に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、
ｂ．表２に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、または
ｃ．表３に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群
から選択される、抗体。
【請求項２】
ヒトＩＬ−１９に結合する抗体であって、前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲが、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲが、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２を含み、これらが、
ａ．表１に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、
ｂ．表２に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、または
ｃ．表３に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群
から選択される、抗体。
【請求項３】
軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、これらが、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号７０のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号７８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号８６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号３８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号４６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号５４のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号６２のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｈ．配列番号２９４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号２９８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、ならびに
ｉ．配列番号３０２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号３０６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ
から選択される、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、これらが、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｈ．配列番号２９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、ならびに
ｉ．配列番号３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ
から選択される、請求項１〜３に記載の抗体。
【請求項５】
ＩｇＧ１重鎖をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
カッパ軽鎖をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９５〜１０２内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項８】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９０〜１００内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項９】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基６７〜７５内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１０】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基１２５〜１３６内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１１】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基４２〜６０内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１２】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９０〜１０７内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１３】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基１４９〜１６０内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１４】
前記エピトープ領域が、ヒトＩＬ−１９の線状エピトープである、請求項７〜１３のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基４２〜６０および残基９０〜１０７ならびに残基１４９〜１６０内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１６】
配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基６７〜７５および１２５〜１３６内のアミノ酸を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、抗体。
【請求項１７】
前記抗体がヒトＩＬ−１９活性を中和する、請求項７〜１６のいずれかに記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体が、少なくとも約２．９０×１０−９の親和性でヒトＩＬ−１９に結合する、請求項７〜１７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
免疫介在性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記免疫介在性疾患が、Ｐｓｏ、ＡＤ、ＰｓＡ、および腎性腎症のうちの１つである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
免疫介在性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記免疫介在性疾患が、Ｐｓｏ、ＡＤ、ＰｓＡ、および腎性腎症のうちの１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
療法において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２５】
免疫介在性疾患の前記治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２６】
前記免疫介在性疾患が、Ｐｓｏ、ＡＤ、ＰｓＡ、および腎性腎症からなる群から選択される、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
免疫介在性疾患の前記治療のための薬剤の製造において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２８】
前記免疫介在性疾患が、Ｐｓｏ、ＡＤ、ＰｓＡ、および腎性腎症からなる群から選択される、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
患者試料中のＩＬ−１９を検出する方法であって、
前記患者試料を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料を第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、前記第２の抗体が、検出可能な標識を含む、ステップと、
前記検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップと、を含む、方法。
【請求項３０】
患者試料中のＩＬ−１９を定量化する方法であって、
前記患者試料を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料を第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、前記第２の抗体が、検出可能な標識を含む、ステップと、
前記患者試料と接触する前記第２の抗体の前記検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップと、
対照標準を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記対照標準を、検出可能な標識を含む第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料と接触する前記第２の抗体の前記検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップと、を含む、方法。
【請求項３１】
患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの少なくとも１つと診断する方法であって、
前記患者試料を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料を第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、前記第２の抗体が、検出可能な標識を含む、ステップと、
前記検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の前記存在が基準値を超えて検出された場合、前記患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの１つと診断するステップと、を含む、方法。
【請求項３２】
対照標準を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記対照標準を、検出可能な標識を含む第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップと、をさらに含み、
前記診断ステップが、前記対照標準と接触させた前記第２の抗体からの前記検出可能なシグナルと比較して、前記患者試料と接触させた前記第２の抗体からのより大きな検出可能なシグナルを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
患者のＰｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、または腎性腎症のうちの１つを治療する方法であって、
前記患者試料を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料を第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、前記第２の抗体が、検出可能な標識を含む、ステップと、
前記検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の前記存在が基準値を超えて検出された場合、前記患者を治療するステップと、を含み、
前記治療ステップが、ＴＮＦα、ＩＬ−１７、ＩＬ−１９、ＩＬ−２３、またはＪＡＫのうちの少なくとも１つを標的とする治療薬で前記患者を治療することを含む、方法。
【請求項３４】
対照標準を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記対照標準を、検出可能な標識を含む第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップと、をさらに含み、
前記治療ステップが、前記対照標準と接触させた前記第２の抗体からの前記検出可能なシグナルと比較して、前記患者試料と接触させた前記第２の抗体からのより大きな検出可能なシグナルを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者試料が、血液、血漿、または血清のうちの１つである、請求項２９〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の抗体が、基質上に固定化されている、請求項２９〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
ＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域が、ＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域と部分的に重複する、請求項２９〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記患者試料を前記第１の抗体と接触させるステップと、前記患者試料を前記第２の抗体と接触させるステップとが、同時に起こる、請求項２９〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の抗体が、請求項１〜１８に記載の抗体である、請求項２９〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の抗体が、前記第１の抗体と同一ではないという条件で、請求項１〜１８に記載の抗体である、請求項２９〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
ＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基：９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０のうちの１つ内のアミノ酸を含み、ＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基：９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０のうちの異なる１つ内のアミノ酸を含む、請求項２９〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの少なくとも１つと診断する方法であって、
患者試料をＩＬ−１９のエピトープ領域に結合する抗体と接触させ、前記患者試料中のＩＬ−１９と前記抗体との間の結合を検出するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記患者試料が、血液、血漿、または血清のうちの１つである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者試料中の前記ＩＬ−１９を定量化するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の濃度を基準値と比較するステップと、をさらに含む、請求項４２または４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体が、請求項１〜１１に記載の抗体である、請求項３４〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記基準レベルが、約０．２１ｐｇ／ｍＬである、請求項４２〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、または腎性腎症のうちの１つを治療する方法であって、
患者試料をヒトＩＬ−１９に結合する抗体と接触させ、前記患者試料中のＩＬ−１９と前記抗体との間の結合を検出するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の前記存在が基準値を超えて検出された場合、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、または腎性腎症のうちの１つを治療するステップと、を含み、
前記治療ステップが、ＴＮＦα、ＩＬ−１７、ＩＬ−１９、ＩＬ−２３、またはＪＡＫのうちの１つを標的とする治療薬で前記患者を治療することを含む、方法。
【請求項４８】
前記患者試料が、血液、血漿、または血清のうちの１つである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体が、請求項１〜１１に記載の抗体である、請求項４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記基準レベルが、約２１ｐｇ／ｍＬである、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属する。より具体的には、本発明は、ヒトインターロイキン−１９（ＩＬ−１９）に対する抗体を含む化合物、医薬組成物、および方法に関する。本発明の化合物および方法は、自己免疫性および慢性炎症性疾患（本明細書では集合的に免疫介在性疾患と呼ばれる）、特に乾癬（Ｐｓ０）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、気管支喘息（ＢＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）などの疾患の分野において（その治療およびそれに関連する診断用途を含む）有用であると予想される。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１９（ＩＬ−１９）は、インターロイキン−１０サイトカインファミリー（ＩＬ−１０、２０、２２、および２６、ならびにいくつかのウイルスにコードされたサイトカインを含む）に属すると報告されているサイトカインである。ＩＬ−１９は、ＩＬ−２０Ｒ複合体シグナル伝達経路に関与しており、休止中の単球、マクロファージ、Ｂ細胞、およびケラチノサイトを含む上皮細胞で発現されると報告されている。
【０００３】
自己免疫疾患は、身体がそれ自身の組織に対する免疫応答を生成することから生じる。自己免疫疾患はしばしば慢性であり、衰弱性であり得、致命的でさえあり得る。Ｐｓ０は、乾癬性関節炎、心血管疾患、メタボリックシンドローム、および感情障害を含む全身症状を伴う慢性自己免疫疾患である。ＡＤは、Ｐｓ０、ＲＡ、ＡｘＳｐＡ、およびＰｓＡなどの慢性自己免疫疾患の多くの他の形態とともに、軸骨格および／または末梢骨格に影響を及ぼす。
【０００４】
免疫介在性疾患に対する現在のＦＤＡ承認の治療には、急性炎症の治療に使用されることが多いコルチコステロイド、ならびにＴＮＦαまたはインターロイキン−１２および２３を標的とするバイオ製品が含まれる。これらの治療は一部の患者の症状を低減する際に有効であることが示されているが、患者の多くは非応答のままであるか、または現在利用可能な治療に対して応答を失う。Ｐｓ０などの自己免疫疾患において、イキセキズマブは、ＩＬ−１７Ａを標的とするＦＤＡ承認の治療用抗体であり、患者の９０％が乾癬評価皮膚病変（ＰＡＳＩ）スコア（例えば、ＰＡＳＩ７５）において７５％の低減を達成した。しかしながら、ＰＡＳＩ評価は、ある特定の状況で評価するのが難しい場合がある対象の入力に依存する。今までに、Ｐｓ０、ならびにＡＤ、ＤＮ、およびＢＡなどの他の免疫介在性疾患の臨床管理を評価および通知するための、客観的で高感度な再現性のある血液ベースのバイオマーカーは存在しない。したがって、Ｐｓ０、ＡＤ、ＢＡ、ＤＮなどの免疫介在性疾患の治療薬として、および／またはそれに関連する診断用途において有用な化合物、医薬組成物、および方法に対する満たされていない必要性が残存する。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ−１９に対する抗体を提供する。いくつかの実施形態によれば、本発明は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含む抗体を提供し、ＬＣＶＲは、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、これらは、表１、２、または３に提供されるＣＤＲの組み合わせの群から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＣＶＲは、ＣＤＲ、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、これらは、表１、２、または３に提供されるＣＤＲの組み合わせの群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。特定の実施形態によれば、本発明はまた、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号７０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号７８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号８６のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号４６のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号５４のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号６２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、から選択されるＬＣＶＲおよびＨＣＶＲを含む抗体も提供する。
【０００６】
さらにより特定の実施形態によれば、本発明はまた、
ａ．配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｂ．配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｃ．配列番号１８のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号２２のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｄ．配列番号２６のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３０のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｅ．配列番号３１０のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３１１のアミノ酸配列を有するＨＣ、および
ｆ．配列番号３１２のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３１３のアミノ酸配列を有するＨＣ、のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列から選択される、またはそれらを有するＬＣおよびＨＣを含む抗体も提供する。
【０００７】
特定の実施形態によれば、本発明は、ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲを有するヒトＩＬ−１９中和抗体を提供し、ＬＣＶＲは、ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、これらは、表１、２、または３に提供されるＣＤＲの組み合わせのアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列から選択されるか、またはそれらを有する。特定の実施形態では、本発明のヒトＩＬ−１９中和抗体は、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号７０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号７８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号８６のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号４６のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号５４のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号６２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、から選択されるＬＣＶＲおよびＨＣＶＲを含む。
【０００８】
さらにより特定の実施形態によれば、本発明はまた、
ａ．配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｂ．配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｃ．配列番号１８のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号２２のアミノ酸配列を有するＨＣ、
ｄ．配列番号２６のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３０のアミノ酸配列を有するＨＣ、および
ｅ．配列番号３１０のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３１１のアミノ酸配列を有するＨＣ、ならびに
ｆ．配列番号３１２のアミノ酸配列を有するＬＣおよび配列番号３１３のアミノ酸配列を有するＨＣ、のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列から選択される、またはそれらを有するＬＣおよびＨＣを含むヒトＩＬ−１９中和抗体も提供する。
【０００９】
実施形態では、本発明の抗体は、ＩｇＧ１重鎖を含む。いくつかの実施形態によれば、抗体はカッパ軽鎖をさらに含む。
【００１０】
本発明のいくつかの態様によれば、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基：９５〜１０２；６７〜７５；１２５〜１３６；６７〜７５および１２５〜１３６；９０〜１００；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０（本開示に記載の私の方法で決定される）のうちの少なくとも１つ以上を含むエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合する、ヒトＩＬ−１９中和抗体を含むヒトＩＬ−１９抗体が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書に提供される抗体と結合するヒトＩＬ−１９のエピトープ領域内でヒトＩＬ−１９に結合するＩＬ−１９抗体を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、本発明のＩＬ−１９抗体は、免疫介在性疾患の治療に有用である。いくつかのより具体的な実施形態では、免疫介在性疾患は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、ＢＡ、および／またはＤＮのうちの少なくとも１つである。本発明の他の実施形態によれば、本発明のＩＬ−１９抗体は、自己免疫疾患の診断用途に有用である。いくつかのより具体的な実施形態では、免疫介在性疾患は、Ｐｓ０、ＡＤ、および／またはＤＮのうちの少なくとも１つである。
【００１２】
本発明は、本発明のＩＬ−１９抗体と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物をさらに提供する。さらに、本発明は、Ｐｓ０、ＡＤ、および／またはＤＮなどの免疫介在性疾患を治療する方法を提供し、これには、治療を必要とする患者に、本発明の医薬組成物を投与することが含まれる。
【００１３】
加えて、本発明は、免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。より具体的には、本発明は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、ＢＡ、またはＤＮを含む免疫介在性疾患を治療する方法を提供し、これには、治療を必要とする患者に、有効量の本発明のＩＬ−１９抗体を投与することが含まれる。
【００１４】
本発明はまた、療法において使用するための本発明のＩＬ−１９抗体も提供する。より具体的には、本発明は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、およびＤＮを含む免疫介在性疾患の治療に使用するための本発明のＩＬ−１９抗体を提供する。ある実施形態では、本発明は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、ＢＡ、およびＤＮを含む１つ以上の免疫介在性疾患の治療のための薬剤の製造における本発明のＩＬ−１９抗体の使用を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、患者試料を、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、患者試料を、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗体と接触させるステップと、該検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップとを含む、患者試料中のＩＬ−１９を検出する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者試料は、血液、血清、または血漿のうちの１つである。いくつかのより具体的な実施形態によれば、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域は、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。さらに、いくつかの実施形態では、第１および第２の抗体と接触させる該ステップは、同時に起こる。いくつかの具体的な実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの具体的な実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。より特定の実施形態では、第１および第２の抗体は、一緒にビンに入れられない。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、患者試料中のＩＬ−１９を定量化する方法が提供される。そのような方法は、患者試料を、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、患者試料を、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を該有する第２の抗体と接触させるステップと、該検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップと、
対照標準を、同一のＩＬ−１９の第１のエピトープ領域（患者試料を接触させる際に使用される）に結合する第１の抗体と接触させるステップと、対照標準を、同一のＩＬ−１９の第２のエピトープ領域（患者試料を接触させる際に使用される）に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗体と接触させるステップと、該検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者試料は、血液、血清、または血漿のうちの１つである。いくつかのより具体的な実施形態によれば、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域は、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。さらに、いくつかの実施形態では、第１および第２の抗体と接触させる該ステップは、同時に起こる。いくつかの具体的な実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの具体的な実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。より特定の実施形態では、第１および第２の抗体は、一緒にビンに入れられない。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、免疫介在性疾患を診断する方法が提供される。このような方法は、患者試料をＩＬ−１９抗体と接触させ、患者試料中のＩＬ−１９と抗体との間の結合を検出するステップを含む。いくつかの具体的な実施形態によれば、診断方法は、患者試料中のＩＬ−１９の存在が基準値を超えて検出された場合、患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、かつ／またはそれに関連する症状のリスクがある、と診断することを含む。いくつかのより具体的な実施形態によれば、そのような方法は、対照標準を、患者試料を接触させる際に使用されるのと同一のＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、対照標準を、検出可能な標識を有し、患者試料を接触させる際に使用されるのと同一のＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合する第２の抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップとを含む、基準値を決定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。本明細書で提供される、免疫介在性疾患の診断方法のいくつかの実施形態は、患者試料を、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２のＩＬ−１９抗体と接触させるステップと、検出可能な標識により提供されたシグナルを検出するステップとをさらに含む。いくつかの具体的な実施形態では、ＩＬ−１９抗体は、表１、２、および３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２のＩＬ−１９抗体は、表１、２、および３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体は、表１、２、および３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。具体的な実施形態によれば、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域は、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。特定の実施形態によれば、第１および第２の抗体は、一緒にビンに入れられない。さらなる実施形態によれば、基準値は、約２１ｐｇ／ｍＬである。さらなる実施形態では、免疫介在性疾患は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、ＢＡ、およびＤＮのうちの１つである。
【００１８】
なおもさらなる実施形態では、本発明は、患者の免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。そのような方法は、患者試料をＩＬ−１９抗体と接触させ、患者試料中のＩＬ−１９と抗体との間の結合を検出するステップと、患者試料中のＩＬ−１９の存在が基準値を超えて検出された場合、患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、かつ／またはそれに関連する症状のリスクがある、と診断するステップとを含む。本明細書に提供される治療方法のいくつかのより具体的な実施形態によれば、そのような方法は、対照標準を、患者試料を接触させる際に使用されるのと同一のＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、対照標準を、検出可能な標識を有し、患者試料を接触させる際に使用されるのと同一のＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合する第２の抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップとを含む、基準値を決定するステップをさらに含む。いくつかの具体的な実施形態では、ＩＬ−１９抗体は、表１、２、および３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１９抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態によれば、基準値は、約２１ｐｇ／ｍＬである。実施形態では、免疫介在性疾患は、Ｐｓ０、ＡＤ、およびＤＮのうちの１つである。いくつかの実施形態では、患者試料は、血液、血清、または血漿のうちの１つである。いくつかの実施形態によれば、本方法は、患者試料を、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２のＩＬ−１９抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルにより提供されたシグナルを検出するステップとをさらに含む。なおもさらなる実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体は、表１、２、または３に提供されるＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲに対して９５％の相同性を有するＬＣおよびＨＣ  ＣＤＲの組み合わせを含む。特定の実施形態によれば、第１および第２の抗体は、一緒にビンに入れられない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された２つのＨＣおよび２つのＬＣを含む免疫グロブリン分子である。各ＬＣおよびＨＣのアミノ末端部分は、その中に収容されるＣＤＲを介した抗原認識を主に担う約１００〜１２０個のアミノ酸の可変領域を含む。ＣＤＲには、フレーム領域（「ＦＲ」）と呼ばれる、より保存された領域が散在している。各ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲは、以下のＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。ＬＣの３つのＣＤＲは、「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３」と呼ばれ、ＨＣの３つのＣＤＲは、「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３」と呼ばれる。ＣＤＲは、抗原と特異的な相互作用を形成する残基の大部分を含む。ある抗体が特定の抗原と結合する機能的能力は、６つのＣＤＲによって大きく影響される。本発明の抗体のＬＣＶＲおよびＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインへのアミノ酸の割り当ては、周知のＫａｂａｔ番号付け規則（Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−９３（１９７１）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１））、およびＮｏｒｔｈ番号付け規則（Ｎｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＤＲ  Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６：２２８−２５６（２０１１））に基づいている。
【００２０】
ＬＣは、カッパまたはラムダとして分類され、これらは各々、当該技術分野で既知の特定の定常領域を特徴とする。ＨＣは、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥとして定義する。本発明の抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４のサブクラスにさらに分類することができるＩｇＧ  ＨＣを含む。各ＨＣのカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義する。本発明の抗体の特定の実施形態は、当該技術分野で既知である、例えばエフェクター機能を増強または低減する、各ＨＣの定常領域に１つ以上の修飾を含み得る。
【００２１】
本発明の抗体は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、単一のコピーまたはクローン（例えば、任意の真核生物、原核生物、もしくはファージクローンを含む）に由来する抗体であり、それが産生される方法ではない。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えばＣＤＲ移植、またはそのような技術または当該技術分野で既知の他の技術の組み合わせにより産生することができる。
【００２２】
抗体を産生および精製する方法は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐｔｅｒｓ  ５−８  ａｎｄ  １５，ＩＳＢＮ  ０−８７９６９−３１４−２に見出すことができる。例えば、マウスまたはウサギをヒトＩＬ−１９で免疫化してもよく、得られた抗体を回収、精製し、当該技術分野で周知の従来の方法を使用してアミノ酸配列を決定することができる。同様に、ヒトＩＬ−１９との相互作用について数千のＦａｂ断片をスクリーニングし、得られた相互作用を回収、精製し、当該技術分野で周知の従来の方法を使用してアミノ酸配列を決定することができ、初期のリード抗体が構築され得る、ファージライブラリをスクリーニングしてもよい。可能な実施形態によれば、本発明の抗体は、非ヒト抗体に由来するＣＤＲを囲む１つ以上のヒトフレームワーク領域を含有するように操作することができる。ヒトフレームワークの生殖系列配列は、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＮＧＴ）から、そのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ）を通して、またはＴｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ＦａｃｔｓＢｏｏｋ  ｂｙ  Ｍａｒｉｅ−Ｐａｕｌｅ  Ｌｅｆｒａｎｃ  ａｎｄ  Ｇｅｒａｒｄ  Ｌｅｆｒａｎｃ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２００１，ＩＳＢＮ０１２４４１３５１から得ることができる。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、抗体、または抗体をコードする核酸は、単離された形態で提供される。本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、細胞環境内に見出される他の高分子種を含まないか、または実質的に含まない、タンパク質、ポリペプチド、または核酸を指す。
【００２４】
本発明の抗体は、患者の治療に使用することができる。より具体的には、本発明の抗体は、Ｐｓ０、ＡＤ、ＰｓＡ、ＢＡ、およびＤＮを含む、免疫介在性疾患または障害を治療することが予想される。本発明の抗体は、Ｐｓ０、ＡＤ、およびＤＮの治療に有用であると予想されるが、そのような抗体は、ＲＡ、ＡｘＳｐＡ、およびＰｓＡを含む他の免疫介在性疾患、ならびに／または具体的には上皮細胞の関与を含む免疫介在性疾患の治療にも有用であり得る。本明細書で互換的に使用される場合、「治療」および／または「治療すること」および／または「治療する」は、本明細書に記載の障害の進行の緩徐化、妨害、抑止、制御、停止、または逆転が存在し得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、全ての障害の症状の完全な排除を必ずしも示すものではない。治療は、ＩＬ−１９活性の低減から利益を得るであろうヒトの疾患または状態の治療のための本発明の抗体の投与を含み、また、（ａ）疾患のさらなる進行を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること、および（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患または障害の退縮を引き起こすか、またはその症状もしくは合併症を緩和することを含む。
【００２５】
本明細書で互換的に使用される場合、「患者」、「対象」、および「個体」という用語は、ヒトを指す。ある特定の実施形態では、患者は、ＩＬ−１９活性の低減から利益を得るであろう疾患、障害、または状態（例えば、自己免疫障害）をさらに特徴とする。他の実施形態では、患者は、ＩＬ−１９活性の低減から利益を得るであろう免疫介在性疾患、障害、または状態を発症するリスクがあるとさらに特徴付けられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、患者「試料」は、ヒト試料を指す。本発明で使用するための試料の非限定的な供給源には、血液、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、生検吸引液、腹水、流体抽出物、固形組織、皮膚、呼吸器、腸、および泌尿生殖器の外部切片、涙、唾液、乳、腫瘍、臓器、細胞培養、ならびに／または細胞培養成分が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、抗体とヒトＩＬ−１９のエピトープ領域との相互作用を指す。「エピトープ領域」という用語は、ＩＬ−１９抗体に特異的に結合することができる抗原決定基を提供する、ＩＬ−１９を含む特異的なアミノ酸を指す。エピトープ領域のアミノ酸は、ＩＬ−１９の化学的に活性な表面群を提供し、ＩＬ−１９の特異的な３次元構造を形成し、特異的な電荷特性を提供し得る。結合は、抗体とヒトＩＬ−１９との「立体配座」または「線状」エピトープ結合のいずれかによるエピトープ領域との相互作用を含み得る。本明細書に提示されているのは、ヒトＩＬ−１９の線状エピトープに結合するＩＬ−１９抗体の例示的な実施形態、および立体配座エピトープに結合するＩＬ−１９抗体の他の例示的な実施形態である。立体配座および非立体配座／線状エピトープは、立体配座エピトープ領域への結合が変性溶媒の存在下で失われるが、線状エピトープ領域は失われないという点で区別され得る。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基９５〜１０２を含むエピトープ領域との相互作用を指す。さらなる実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基９０〜１００を含むエピトープ領域との相互作用を指す。別の特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基６７〜７５を含むエピトープ領域との相互作用を指す。別の実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基１２５〜１３６を含むエピトープ領域との相互作用を指す。別の特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基６７〜７５および１２５〜１３６を含むエピトープ領域との相互作用を指す。さらなる実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基４２〜６０を含むエピトープ領域との相互作用を指す。ある実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基９０〜１０７を含むエピトープ領域との相互作用を指す。ある実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基１４９〜１６０を含むエピトープ領域との相互作用を指す。別の特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１９に「結合する（bind）（または結合する（binds））」という用語は、本開示に記載の私の方法（配列番号１の例示的なヒトＩＬ−１９に基づく残基番号付け）によって決定される、ヒトＩＬ−１９のアミノ酸残基４２〜６０、９０〜１０７、および１４９〜１６０を含むエピトープ領域との相互作用を指す。例えば、スプライス変異型から生じる、ヒトＩＬ−１９の既知の変形が存在することを理解するべきである。そのような既知の変異型は、（例えば、配列番号１に提示される残基番号付けの関係にあるような）本明細書に記載の残基の変更された残基番号付けをもたらし得ることも理解される。いくつかの変異型では残基番号付けが変更される可能性があるが、エピトープ領域を含むアミノ酸は同一のままである。本明細書で使用される場合、「エピトープ領域」という用語は、本発明の抗体によって完全にまたは部分的のいずれかで認識される抗原の別個の３次元部位を指す。
【００２８】
本発明の抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製することができ、本発明の抗体と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）および／または希釈剤（複数可）とを含む、医薬組成物に組み込むことができる（例えば、一般に開業医に知られている製剤化技術の概要を提供する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．，Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２）。医薬組成物に好適な担体には、本発明の抗体と組み合わせたときに分子の活性を保持し、かつ患者の免疫系と非反応性である、任意の材料が含まれる。本発明の抗体を含む医薬組成物は、親経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって、本明細書に記載の疾患または障害のリスクがあるか、またはそれを呈する患者に投与することができる。本発明の医薬組成物は、「有効」量または「治療有効」量（本明細書で互換的に使用される）の本発明の抗体を含有する。有効量は、所望の治療結果を達成するのに必要な量（投与量および期間および投与手段で）を指す。抗体の有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに抗体が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じて変動し得る。有効量はまた、本発明の抗体の任意の毒性効果または有害効果よりも治療的に有益な効果が上回る量である。
【００２９】
本開示で使用される相同性パーセントという用語は、２つ以上のアミノ酸配列の文脈において、配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮ、または当業者が利用可能な他のアルゴリズム）を使用して、または目視検査によって測定されたときに最大一致について比較および整列された場合、同一のである特定の割合のアミノ酸残基を有する２つ以上の配列を指す。用途に応じて、相同性パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在するか、あるいは比較される２つの配列の全長にわたって存在することができる。例として、配列の相同性パーセントを参照配列と比較することができる。例えば、配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列と参照配列をコンピュータに入力することができる（必要に応じて、配列アルゴリズムプログラムのパラメータとともにサブシーケンス座標をさらに指定することができる）。次に、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムのパラメータに基づいて、参照配列（複数可）に対する試験配列（複数可）の配列同一性または相同性パーセントを計算する。例示的な配列アラインメントおよび／または相同性アルゴリズムは、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ＆  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．の）を通じて利用可能であるか、または目視検査（一般的に、Ａｕｓｕｂｅｌら、以下を参照されたい）による。配列同一性パーセントおよび配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を通じて公開されている。
【００３０】
本開示はまた、本明細書に開示される方法を使用して医療専門家によって行われる対象の臨床診断、予後、またはセラノーシス（theranosis）の方法にも関する。本明細書に記載される方法は、例えば、個体、医療従事者、または第三者、例えば、対象からの遺伝子型情報を解明するサービスプロバイダーによって行われ得る。本明細書で説明されるように、医療専門家は、本開示の診断方法に関する情報を受け取った後に治療を開始または変更することができる。例えば、医療専門家は、療法または療法の変更を推奨してもよい。
【００３１】
本開示の抗体は、親和性クロマトグラフィー、免疫沈降、免疫組織化学、またはＥＬＩＳＡに基づくアッセイなどの標準的な技術によってＩＬ−１９を単離、検出、および／または定量化するために使用することができる。そのようなアッセイを、診断、予後、またはセラノスティクス目的でＩＬ−１９発現の存在量および／またはパターンを検出および／または評価するために使用して、例えば、所与の治療レジメンの有効性を決定するための臨床試験手順の一部として、例えば、血清、血漿、血液、または組織におけるポリペプチドレベルを監視することができる。
【００３２】
本発明のアッセイによって提供されたＩＬ−１９レベルまたは測定値は、絶対値（例えば、生物学的試料内の濃度）または相対値（例えば、参照と比較した濃度）であり得る。本明細書で使用する場合、ＩＬ−１９の検出方法が、患者試料中のＩＬ−１９のレベルまたは濃度が基準値よりも高いことを示す場合、ＩＬ−１９は、患者試料において「増加した」と称される。逆に、患者試料中のＩＬ−１９のレベルまたは濃度が基準値、または例えば、以前の患者試料において測定されたＩＬ−１９値よりも低い場合、ＩＬ−１９は、患者試料において「減少した」と称される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「基準値」は、具体的な状態に関連する既知の、またはおおよそのＩＬ−１９の濃度を指す。基準値の濃度レベルは、ＩＬ−１９の絶対量もしくは相対量、量の範囲、もしくは最小量、平均量、および／または中央値の量であり得る。基準値は、患者試料から得られた値が比較されるＩＬ−１９のベースラインとしても機能し得る。いくつかの実施形態によれば、基準値は、約２１ｐｇ／ｍＬの基準値を含み得る。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「対照標準」は、本発明の方法で患者試料から得られた結果を比較するために使用され得る試料を指す。対照標準は、培地に添加された細胞、組織、または既知のタンパク質の濃度である。対照標準の濃度レベルは、ＩＬ−１９の絶対量もしくは相対量、量の範囲、もしくは最小量、平均量、および／または中央値の量であり得る。対照標準は、患者試料が比較されるＩＬ−１９のベースラインとしても機能し得る。対照標準は、同一の患者からの濃度値、またはＩＬ−１９の既知の正常な基準を含み得る。いくつかの実施形態によれば、対照標準は、約２１ｐｇ／ｍＬの基準値を含み得る。さらに、いくつかの実施形態では、対照標準は、ＩＬ−１９濃度を標準曲線の形態で表すことができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「捕捉抗体」または「第１の抗体」という用語は、捕捉抗体−ＩＬ−１９複合体が残りの試料から分離され得るような好適な条件下で患者試料中のＩＬ−１９に結合し、それを捕捉することができるＩＬ−１９抗体を指す。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、固定化されている。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、検出可能な標識で標識される。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、「サンドイッチ」イムノアッセイで固定化され、捕捉または第１のＩＬ−１９抗体は、ＩＬ−１９の特異的または第１のエピトープ領域に結合する。そのようなサンドイッチイムノアッセイでは、「検出（または第２の）抗体」も利用される。いくつかの実施形態によれば、検出または第２の抗体は、捕捉抗体に特異的に結合することができ、検出可能な標識で標識され得る。いくつかの実施形態では、第２の抗体の検出は、捕捉または第１の抗体によって既に結合または捕捉されているＩＬ−１９に結合する。そのような実施形態では、検出抗体は、第２のエピトープ領域でＩＬ−１９に結合し、検出可能な標識で標識され得る。
【００３６】
当該技術分野で理解されているように、本発明の抗体は、その検出を容易にするために「検出可能な標識」に結合することができる。本明細書で使用される場合、検出可能な標識は、検出抗体の補足抗体−ＩＬ−１９複合体への結合を検出するために使用することができる部分、組成物、または技術である。いくつかの実施形態によれば、検出可能な標識は、抗体に（場合によっては、捕捉または検出のいずれかで）直接的または間接的にコンジュゲートされ得る。検出可能な標識の例には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射性物質が含まれる。好適な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。好適な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれる。好適な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトナジニルアミン（dichlorotnazinylamine）フルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリスリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる。生物発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれる。そして好適な放射性物質の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈが含まれる。本発明の抗体はまた、薬理ゲノム分析においても有用であり得る。そのような実施形態は、具体的なまたは変更された治療法から利益を得ることができる個体を特定するために、および／または現在の治療レジメンの有効性を監視するために使用することができる。
【００３７】
本明細書で互換的に使用される場合、「診断」または「診断する」という用語は、当業者が、患者が所与の疾患または状態に罹患しているか否かの確率（「可能性」）を推定および／または決定することができる方法を指す。本発明の場合、患者を「診断すること」は、本発明のアッセイの結果を使用して、自己免疫疾患または自己免疫疾患および患者に関連する要素（すなわち、自己免疫疾患の存在もしくは発生、または治療の必要性、あるいは患者の自己免疫疾患に対する治療の有効性）を同定または診断することを含む。本発明によれば、診断は、診断に到達するために、医療従事者が理解する他の臨床徴候の組み合わせに基づいてもよい。
【実施例】
【００３８】
ＩＬ−１９抗体の発現
本発明のマウス由来のＩＬ−１９抗体は、ハイブリドーマ方法論（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたような）を用いて生成される。簡潔に、マウスを組換えヒトＩＬ−１９で免疫化し、ヒトＩＬ−１９に結合する抗体を産生することができるリンパ球を単離し、ハイブリドーマ細胞を形成するのに好適な融合剤（fusing agent）を使用して骨髄腫細胞株と融合させる（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。ハイブリドーマを好適な培養培地（好ましくは、融合していない骨髄腫細胞の生存を阻害する１つ以上の物質を含有する）に播種し、成長させる。次いで、ハイブリドーマによって産生されたモノクローナル抗体の結合特異性は、インビトロ結合アッセイ（例えば、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ））によって決定される。好ましいハイブリドーマを、限界希釈手順によりサブクローニングし、動物の腹水腫瘍としてのインビボを含む標準的な方法により成長させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。ハイブリドーマ（およびまたはサブクローン）によって分泌されたモノクローナル抗体は、例えば、親和性クロマトグラフィー（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）またはイオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析などの従来の手順に従って精製される。抗体の親和性成熟は、当該分野で既知の方法に従って行われ得る。
【００３９】
本発明の抗体をコードするｃＤＮＡは、従来の手順を使用して配列決定される。重鎖および軽鎖をコードするｃＤＮＡ配列をクローニングして、ＧＳ（グルタミンシンセターゼ）発現ベクターに組み込むことができる。次いで、操作された免疫グロブリン発現ベクターを、ＣＨＯ細胞中に安定してトランスフェクトすることができる。当業者であれば理解されるように、抗体の哺乳動物発現は、典型的には、Ｆｃ領域内の高度に保存されたＮ−グリコシル化部位でのグリコシル化をもたらすであろう。安定クローンは、ヒトＩＬ−１９に特異的に結合する抗体の発現について検証され得る。陽性クローンは、バイオリアクター内での抗体産生のために無血清培地へと増殖させることができる。抗体が分泌された培地は、従来の技術によって精製することができる。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水などの適合性のある緩衝液で平衡化したプロテインＡまたはＧ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＦＦカラムに好都合に適用することができる。カラムを洗浄して、非特異的結合構成成分を除去する。結合した抗体を、例えば、ｐＨ勾配によって溶出させ、抗体画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥなどによって検出し、次いでプールする。抗体は、一般的な技術を使用して濃縮および／または滅菌濾過されてもよい。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技術によって効率的に除去することができる。産物は、例えば、−７０℃で直ちに凍結させても、凍結乾燥させてもよい。当該技術分野で既知の親和性最適化されている、本発明のマウス由来のＩＬ−１９抗体の例示的な実施形態のＣＤＲ配列を表１に提供する。
【表１】
2021511496.tif 000002
【００４０】
本発明のウサギ由来のＩＬ−１９抗体は、Ｂ細胞から直接抗体遺伝子配列を得た後に生成される。簡潔に、ウサギを組換えヒトＩＬ−１９で免疫化し、ＰＢＭＣから濃縮された抗原特異的Ｂ細胞からｍＲＮＡを単離する。次いでに、このライブラリからの重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸配列を、細胞ベースの提示系にクローニングする。機能的結合断片をライブラリから単離し、個々の遺伝子配列を決定し、組換えＩｇＧ発現のためにクローニングし、本質的にマウス由来のＩＬ−１９抗体に関して上述されるように精製する。当該技術分野で既知の親和性最適化されている、本発明のウサギ由来のＩＬ−１９抗体の例示的な実施形態のＣＤＲ配列を表２に提供する。
【表２】
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【００４１】
本発明のファージ由来のＩＬ−１９抗体を、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載されているように、上述のような一般的な技術を用いて抗体ファージライブラリから単離する。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）。本発明のファージ由来抗体の重鎖および軽鎖をコードするｃＤＮＡ配列を、ＣＨＯ細胞などのコンピテントな細胞株において、組換え発現のためのＧＳ（グルタミンシンセターゼ）発現ベクターにクローニングおよび操作してもよい。本発明のファージ由来のＩＬ−１９抗体の例示的な実施形態のＣＤＲ配列を表３に提供する。
【表３】
2021511496.tif 000004
【００４２】
結合キネティクスおよび親和性
ＦｏｒｔｅＢｉｏから入手可能なＯｃｔｅｔ  Ｒｅｄ９６（登録商標）機器で測定されるバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイ（２５℃のＨＢＳ−ＥＰ＋泳動用緩衝液（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１０ｍＭへぺス  ｐＨ７．４＋１５０ｍＭ  ＮａＣｌ＋３ｍＭ  ＥＤＴＡ＋０．０５％界面活性剤Ｐ２０）を使用）を使用して、本発明の例示的なＩＬ−１９抗体の組換えヒトＩＬ−１９（配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する）への結合を測定する。
【００４３】
記載のものを除き、全ての試薬および材料は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）からのものである。ＡＭＱバイオセンサーを使用して、分析対象の抗体を固定化する。本発明の例示的な抗体試料（Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿３９、Ｍ＿１、Ｍ＿２、およびＭ＿５）を、泳動用緩衝液に希釈することにより５μｇ／ｍＬで調製する。組換えヒトＩＬ−１９を、泳動用緩衝液に希釈することにより、２７０、９０、３０、１０、３．３３、１．１１、０．３７０、および０（ブランク）ｎＭの濃度に調製する。各分析は、（１）抗体試料をバイオセンサー上に３００秒間捕捉すること、（２）抗体をロードしたバイオセンサーを泳動用緩衝液とともに６０秒間インキュベートすることによりベースラインを確立すること、（３）抗体をロードしたバイオセンサーを系列希釈した組換えヒトＩＬ−１９とともに３００秒間インキュベートして、会合相を監視すること、（４）バイオセンサーを泳動用緩衝液に戻して解離相を監視することからなる。
【００４４】
標準的な二重参照を使用して結合データを処理し、Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ９．０評価ソフトウェアを使用して１：１の結合モデルに適合させて、会合速度（ｋｏｎ、Ｍ−１ｓ−１単位）、解離速度（ｋｏｆｆ、ｓ−１単位）、およびＲｍａｘ（ｎｍ単位）を決定する。ＫＤ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎの関係から平衡解離定数（ＫＤ）を計算し、これはモル単位によるものである。結果を表４に提供する。
【表４】
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【００４５】
エピトープマッピング
高解像度線状エピトープマッピングのために、製造業者の指示に従って、ヒトＩＬ−１９に対する例示的な抗体Ｍ＿１のＰＥＰｐｅｒＣＨＩＰ（登録商標）ペプチドマイクロアレイ線状エピトープマッピングを行う。簡潔に、例示的な抗体Ｍ−１を、ヒトＩＬ−１９の重複する１２量体ペプチド断片を含むカスタムＰＥＰｐｅｒＣＨＩＰ（商標登録）ペプチドマイクロアレイとともにインキュベートする。スキャン強度は、製造業者のソフトウェアを使用して解像される。例示的な抗体Ｍ＿１について、ＰＥＰｐｅｒＣＨＩＰ（登録商標）分析により、配列番号１の残基９５〜１０２（ＥＰＮＰＫＩＬＲ）からなるエピトープが明らかになった。本発明の他のマウス由来およびウサギ由来の例示的な抗体は、線状エピトープを生じず、ヒトＩＬ−１９の立体配座エピトープ結合を示す。
【００４６】
質量分析と組み合わせた水素重水素交換（ＨＤＸ−ＭＳ）を行い、例示的な抗体Ｍ＿２、Ｍ＿３、Ｍ＿５、およびＲ＿３９のヒトＩＬ−１９の組換えタンパク質のエピトープ領域をマッピングする。簡潔に、ＨＤＸ−ＭＳは、ＬＥＡＰ  ＨＤＸロボットリキッドハンドリングシステムを含むＨＤＸ技術を備えたＷａｔｅｒｓ  ｎａｎｏＡＣＱＵＩＴＹシステムで行われ、質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２−Ｔｏｆ質量分析計で行われる。ヒトＩＬ−１９と例示的な抗体Ｍ＿２、Ｍ＿３、Ｍ＿５、およびＲ＿３９との複合体を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（１ｘＰＢＳ緩衝液）を含有する１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ７．４において、１：１．２のモル比で調製する。様々な時間量（０秒、１０秒、１分、１０分、６０分、１２０／２４０分）にわたって、１５℃で、０．１×ＰＢＳを含有する５５ｕＬのＤ２Ｏ緩衝液を５ｕｌのヒトＩＬ−１９またはヒトＩＬ−１９／抗体複合体に添加することにより、重水素交換実験を開始する。等量の０．３２Ｍ  ＴＣＥＰ、０．１Ｍリン酸ｐＨ  ２．５を使用して、１℃で２分間反応をクエンチする。移動相として水中０．２％のギ酸を使用して、１００μＬ／分の流速で４分間、１４℃で５０μＬのクエンチした反応物をオンラインペプシンカラム（Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｅｎｚｙｍａｔｅ）に注入する。次いで、得られた消化性ペプチドを、５０μＬ／分の流速で１０分間にわたって、３〜８５％のアセトニトリル（０．２％のギ酸を含有する）勾配を使用して、Ｖａｎｇｕａｒｄトラップカラムを備えるＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、１．０ｍｍ×５０ｍｍ）で分離する。分離されたペプチドは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２飛行時間型（ｑＴＯＦ）質量分析計に送られる。質量分析計は、ｍ／ｚ  ２５５．００〜１９５０．００の質量取得範囲において、スキャン時間０．５秒で、ＭＳＥ、ＥＳＩ＋モードでデータを収集するように設定されている。ＸｅｖｏＧ２は、使用前にＧｌｕ−フィブリノペプチドで較正されている。全ての取得データは、５０％ＡＣＮ、５０％Ｈ２Ｏ、および０．１％ＦＡのＬｅｕＥｎｋの２μｇ／ｍｌ溶液を使用して、３０秒ごとに５μｌ／分の流量で質量補正される（ｍ／ｚは５５６．２７７１）。ペプチドは最初に、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ  ３．０２によって同定される。処理パラメータは、１００．０カウントの低エネルギー閾値、５０．０カウントの高エネルギー閾値、および１５００．０カウントの強度閾値に設定されている。得られたペプチドのリストは、Ｗａｔｅｒｓ  ＤｙｎａｍＸ  ３．０ソフトウェアにインポートされ、閾値は５ｐｐｍの質量誤差であり、ペプチド長に基づくペプチドあたりのフラグメントイオンは２０％であった。各ペプチドの相対的な重水素取り込みは、ＤｙｎａｍＸの非重水素化対照とともに重水素化試料のＭＳデータを処理することによって決定される。
【００４７】
記載されるＨＤＸ−ＭＳで、ヒトＩＬ−１９タンパク質の９０．９〜９４．８％の配列カバー率が観察される。例示的な抗体と複合される場合、重水素の取り込みの減少は、示されるように、配列番号１の残基で観察される：Ｍ＿２およびＭ＿３：残基６７〜７５（ＱＩＩＫＰＬＤＶＣ）および１２５〜１３６（ＲＱＣＨＣＲＱＥＡＴＮＡ）；Ｍ＿５：残基９０〜１００（ＦＫＤＨＱＥＰＮＰＫＩ）、ならびにＲ＿３９：残基４２〜６０（ＱＥＩＫＲＡＩＱＡＫＤＴＦＰＮＶＴＩＬ）、９０〜１０７（ＦＫＤＨＱＥＰＮＰＫＩＬＲＫＩＳＳＩ）、および１４９〜１６０（ＶＨＡＡＡＩＫＳＬＧＥＬ）。
【００４８】
ビニング実験
ビニング実験は、特異的な抗原への結合についてペアワイズおよびコンビナトリアル様式で互いに競合するモノクローナル抗体を含む。「ビン」は、試験されるモノクローナル抗体のパネル内に表されるエピトープ領域に基づく相対的な概念である。試験パネルの他の抗体（または抗体のビン）に対して試験されるとき、２つの抗体が互いに対にならず、同一の遮断プロファイルを共有する場合、同一のビンに属する。本発明の例示的な抗体のビニングは、製造業者の指示に従って、ＦｏｒｔｅＢｉｏから入手可能なＯｃｔｅｔ  Ｒｅｄ９６（登録商標）を使用する交差競合ビニングアッセイによって行われ得る。簡潔に、２つの抗体が重複するエピトープ領域を共有しているかを決定するために、例示的な抗体をビオチンで標識し、ストレプトアビジンセンサー先端部に捕捉する。次いで、コーティングされたバイオセンサー先端部を組換えヒトＩＬ−１９とともにインキュベートして、捕捉抗体結合部位を飽和させる。次いで、捕獲抗体−抗原複合体を検出抗体とともにインキュベートする。検出抗体が結合することができる場合、波長の変化が検出される。同一の結合プロファイルを有する抗体は、同一のビンにまとめられる。結果を表５に提示する。
【表５】
2021511496.tif 000006
【００４９】
インビトロでのＩＬ−１９の中和
本発明の抗体は、ＩＬ−１９を中和すると予想される。本発明の抗体によるＩＬ−１９活性の中和は、ＩＬ−１９／ＩＬ−１９受容体結合アッセイ形式のうちの１つ以上、ならびに例えば以下に記載されるＩＬ−１９結合アッセイにより評価され得る。
【００５０】
一例では、ＩＬ−１９は、例えば、ヨウ素−１２５またはトリチウムで放射標識される。ＩＬ−２０Ｒ１などのＩＬ−１９受容体を発現する細胞（例えば、ＩＬ−１９受容体、ＩＬ−１９受容体を内因的に発現する形質転換されたケラチノサイト、またはＩＬ−１９受容体を発現するケラチノサイトなどの初代ヒト細胞）は、カルシウムおよびマグネシウムならびに全細胞を含むＨＢＳＳなどの緩衝培地で実施することができるアッセイで使用される。したがって、細胞は、４、２０、または３７℃で１〜６時間、アッセイ緩衝液中で標識されたＩＬ−１９とともにインキュベートされ得る。読み取り値は、ガラスファイバのフィルタによる濾過など、非結合トレーサーを分離した後、細胞に結合した標識の量を提供する。あるいは、中和は、ＳＰＡビーズなどを用いた近接ベースのアッセイによって評価することができる。さらに、非放射性標識ＩＬ−１９タンパク質を利用する中和アッセイを使用することができる。
【００５１】
そのような中和アッセイは、結合アッセイに添加する前に、標識されたＩＬ−１９（ならびにＩＬ−１９を標的とする抗体が関与しない対照試料）で評価される抗体のプレインキュベーション（例えば１時間）を含む。５０％結合レベル（ＥＣ５０）に近い標識されたＩＬ−１９の濃度、ならびに様々な濃度（例えば、約１００マイクロモルから約１ピコモルなどの抗体の用量反応を評価する場合）が使用され得る。ある範囲で評価された抗体阻害により、効力（ＩＣ５０）の決定が可能となる。
【００５２】
本発明の抗体によるＩＬ−１９の中和を評価するための別の方法によれば、ＩＬ−１９タンパク質は、フローサイトメトリー（例えば、Ａｌｅｘａ−６４７）用の蛍光色素で標識され、ヒトケラチノサイトなどの細胞を標識するために使用される。次いで、フローサイトメトリーを使用して結合を測定することができる。抗体によるＩＬ−１９の中和は、細胞に混合物を添加する前に抗体を標識されたＩＬ−１９とともにプレインキュベートする（例えば、４℃で１時間）ことにより評価される（４℃で約３時間行う染色とともに）。５０％結合レベル（ＥＣ５０）に近い蛍光標識されたＩＬ−１９の濃度、ならびに様々な濃度（例えば、約１００マイクロモルから約１ピコモルなどの抗体の用量反応を評価する場合）が使用され得る。標識されたＩＬ−１９のその受容体への結合の抗体阻害は、標識された細胞の喪失の測定によって反映され、抗体の効力（ＩＣ５０）が決定され得る。
【００５３】
あるいは、本発明の抗体によるＩＬ−１９の中和を評価するために、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）などの生物物理学的アッセイが使用され得る。バイオセンサー先端部の表面に固定化されたリガンドと溶液中の分析物との結合により、バイオセンサー先端部の光学的厚さが増加し、波長シフト（ｎｍで表示）が発生する。そのようなアッセイによれば、ＩＬ−１９受容体（すなわち、ＩＬ−２０Ｒ１）は、膜を含まない方法で（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ１７８８−ＩＲ−０５０からのＦｃ−融合、例えば、ＩＬ２０Ｒｂｅｔａ  Ｆｃキメラタンパク質などで）発現される。ＡＭＱまたは抗ウサギコンジュゲートバイオセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）は、関心の抗ＩＬ−１９抗体（Ｍ＿１、Ｍ＿２、Ｍ＿３、Ｍ＿５、およびＲ＿３９）を固定化するために使用される。次いで、固定化された抗体を、ＨＢＳ−ＥＰ＋泳動用緩衝液（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１０ｍＭへぺス  ｐＨ７．４＋１５０ｍＭ  ＮａＣｌ＋３ｍＭ  ＥＤＴＡ＋０．０５％界面活性剤Ｐ２０）を使用して、２４０〜３００秒間、１００ｎＭに希釈した組換えヒトＩＬ−１９タンパク質とともにインキュベートする。ヒトＩＬ−１９は、抗ＩＬ−１９抗体に結合した後、ヒトＩＬ−２０ＲベータＦｃ融合タンパク質とともに２４０〜３００秒間インキュベートすることにより評価される。ＩＬ−１９リガンドの可溶性受容体への結合を遮断または中和する抗体の能力は、アッセイのこのステップ中の波長の最小（＜０．０２５ｎｍ）増加として観察される。結果を表６に提供する。
【表６】
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【００５４】
本発明の抗体によるＩＬ−１９の中和を評価する別の方法には、ヒトケラチノサイトへの、ヒトＩＬ−１９とプレインキュベートされたそのような抗体の添加が含まれる。ヒトケラチノサイトに対する外因性ＩＬ−１９は、さらなるＩＬ−１９ならびにＩＬ−８、ＣＣＬ２０、およびＳ１００Ａ７などの他の炎症性分子の発現を誘導する。抗体およびＩＬ−１９をプレインキュベートした後（例えば、４℃で１時間）、抗体−ＩＬ−１９混合物を培養したヒトケラチノサイトに添加する。次いで、細胞を１〜４８時間培養し、上清中のＩＬ−１９、ＩＬ−８、ＣＣＬ２０、およびＳ１００Ａ７（またはＩＬ−１９の下流に発現する他の分子）のうちの１つ以上を、例えばＥＬＩＳＡにより測定する（あるいは、下流分子のｍＲＮＡを測定することができる）。抗体で阻害されたＩＬ−１９機能は、培養したケラチノサイトによる下流分子の発現の低減を示す。
【００５５】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ｅＸｐｒｅｓｓ  ＩＬ２０ＲＡ／ＩＬ２０ＲＢ二量体化アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製品コード９３−１０２７Ｅ３）を使用して、例示的な抗体が細胞ベースのアッセイ形式においてヒトＩＬ−１９組換えタンパク質の結合を阻止する能力を評価する。このアッセイは、受容体−二量体対の２つのサブユニットのリガンド誘導された二量化を検出する。細胞は、酵素供与体に融合した１つの受容体サブユニットと酵素アクセプターに融合した第２の二量体パートナーを共発現するように設計されている。１つの受容体サブユニットへのアゴニストの結合は、それがその二量体パートナーと相互作用するように誘導し、２つの酵素断片の補完を強制し、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する機能的酵素の形成をもたらす。簡潔に、細胞をウェルあたり２５００個の細胞で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で４時間培養した後、緩衝液のみの対照を含む１０〜０．００００１μｇ／ｍｌの範囲の様々な濃度の例示的な抗体（Ｍ＿１およびＭ＿５）と予め混合したヒトＩＬ−１９組換えタンパク質を添加する。次いで、例示的な抗体混合物を含む、または含まないヒトＩＬ−１９組換えタンパク質を、細胞とともに３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。基質緩衝液を細胞に添加し、発光検出の前に、暗所で室温で１時間インキュベートする。シグナルの５０％阻害（ＩＣ５０）および最大シグナル阻害パーセンテージ（阻害％）をもたらす例示的な抗体の濃度を、以下に示す平均標準誤差（ＳＥＭ）を用いた８つの実験について表にする。結果を表７に提供する。
【表７】
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【００５６】
ＩＬ−１９アッセイ
尋常性乾癬は、現在、全身表面病変（ＢＳＡ）の評価基準、ならびに／または紅斑の程度、乾癬病変の厚さおよび規模（ＰＡＳＩ）の評価に基づいて測定されている。しかしながら、これらの方法で必要とされる主観的な入力を考えると、皮膚病変の重症度によっては直線的ではない場合がある。全体的な乾癬の活性を評価することが可能な単一の血液由来マーカーは同定されていない。したがって、重症度を決定するためのより客観的で再現性のある方法が望まれる。本発明は、血液、血清、および血漿などの患者試料中のＩＬ−１９レベルを測定するための高感度で特異的なアッセイを提供する。本明細書に示されるように、本発明のＩＬ−１９アッセイは、中等度から重度のＰｓ０の患者の治療応答性（すなわち、予測バイオマーカー）、疾患の再発（すなわち、予後バイオマーカー）、疾患の発症、および疾患の重症度ための正確な診断ツールを提供する。
【００５７】
例示的な実施形態によれば、ＩＬ−１９の高感度検出のためのサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイが本明細書で提供される。このアッセイは、例えば、表１、２、または３に記載されるように、本発明の例示的なＩＬ−１９抗体を利用する。例示的な実施形態によれば、第１のＩＬ−１９抗体（表１、２、または３から選択される）はＩＬ−１９捕捉抗体として利用され、第２のＩＬ−１９抗体（表１、２、または３から選択される）はＩＬ−１９レポーター抗体として利用される。いくつかの実施形態では、第１および第２のＩＬ−１９抗体は、別個のエピトープビンから選択される（例えば、具体的な実施形態では、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１は、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２と対になる）。いくつかの実施形態によれば、１ミリグラムの第１のＩＬ−１９抗体（捕捉抗体）は、Ｐｉｅｒｃｅビオチン化キット（カタログ番号）を使用してビオチン化され、１ミリグラムの第２のＩＬ−１９抗体（レポーター抗体）は、電気化学発光（ＥＣＬ）検出用のＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）キットを使用してルテニウムで標識される。そのような実施形態によれば、標識された抗体は、好適な標識を確実にするためにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを使用して評価され、次いで、使用前に５０％グリセロールで希釈され、−２０℃で保存される。
【００５８】
ストレプトアビジンでコーティングされた９６ウェルＭＳＤプレートを、ＴＢＳＴ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４０、１ｍＬ  Ｔｗｅｅｎ  ２０／Ｌを含む１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌを含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水）で３回洗浄し、次いでＴＢＳ−Ｔ＋１％ＢＳＡで室温で１時間遮断する。プレートを再び洗浄し、次いでウェルをビオチン化ＩＬ−１９捕捉抗体（１ｍｇ／Ｌ）とともに１時間インキュベートする。その後、患者試料を検査する前にプレートを再度洗浄する。
【００５９】
患者試料の検査中に、５０μＬの組換えヒトＩＬ−１９対照標準（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４０、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１０ｍＬ／Ｌ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、および５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡのアッセイ緩衝液に１００〜０．０００１ｎｇ／Ｌの範囲で、およびゼロブランクを含む系列希釈されたＩＬ−１９組換えタンパク質）を使用して、標準曲線が生成される。本明細書に記載されるように調製された１０の個別の標準曲線からのデータは、１０−１ｐｇ／ｍＬ〜１０５ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１９のダイナミックレンジを示す（本明細書で提供される治療および診断アッセイにおいて高感度で広いダイナミックレンジを提供する）。患者試料（本発明によれば、血液、血清、または血漿を含み得る）は、アッセイ緩衝液で１：４に希釈され、それぞれのウェルに添加される。プレートを４℃で一晩インキュベートする。インキュベーション後、ウェルを吸引し、ＴＢＳＴで３回洗浄する。その後、室温で１時間インキュベートするために、５０μＬのルテニウム標識されたＩＬ−１９検出抗体（０．５ｍｇ／Ｌ）をウェルに添加する。インキュベーション後、ウェルを吸引し、ＴＢＳＴで３回洗浄する。その後、１５０μｌの２Ｘ  ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加する。ウェル内のルテニウム電気化学発光は、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００プレートリーダーを使用して検出される。データを分析し、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙソフトウェアを使用してＩＬ−１９  ＭＳＤイムノアッセイの較正曲線フィッティングを行う。ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．４（ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ）は、非構造化共分散行列およびｌｏｇ１０変換ＩＬ−１９濃度（ＵＮＩＸ用のＳＡＳ．バージョン９．４、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．：Ｃａｒｙ，ＮＣ，２０１６）を用いた混合効果モデルを使用して、ＩＬ−１９レベルに対する治療効果を評価するために使用される。統計分析は、Ｒバージョン３．３．３の統計計算環境（ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，２０１７）を使用して、ｇｇｐｌｏｔおよびｐＲＯＣパッケージを用いて生成される。
【００６０】
Ｐｓ０患者対健康な群のＩＬ−１９血清濃度
治療前の１２５人のＰｓ０患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究は、３６人の健康なボランティア試料のＩＬ−１９血清レベルと比較された。本質的に上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者試料の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が測定される。健康なボランティア（ｎ＝３６）の血清ＩＬ−１９濃度の幾何平均は、１１ｐｇ／ｍＬで測定される（４〜５１ｐｇ／ｍＬの範囲、および２１ｐｇ／ｍＬ未満で９５％の信頼水準）が、Ｐｓ０患者（治療前）（ｎ＝１１２）の血清ＩＬ−１９濃度の幾何平均は、８７ｐｇ／ｍＬで測定される。したがって、本発明は、Ｐｓ０患者の診断を可能にするＩＬ−１９血液ベースのアッセイを提供する。
【００６１】
抗ＩＬ−１７治療群におけるＰＳ０研究
ＩＬ−１７を標的とする治療用抗体イキセキズマブで治療された１２５人のＰｓ０患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われる。この研究には、１０ｍｇ（ｎ＝２４）、２５ｍｇ（ｎ＝２３）、７５ｍｇ（ｎ＝２６）、または１５０ｍｇ（ｎ＝２８）のイキセキズマブまたはプラセボ（ｎ＝２４）の５つの治療群の用量が含まれる。全ての治療用量の投与は皮下であり、用量は０週目から始まり、その後２週ごとに１６週目まで（包括的）投与される。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン５から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、０週目（治療前投与）、２週目、および１２週目に測定される。血清ＩＬ−１９濃度レベル、ＰＡＳＩ変化パーセント、およびＰＡＳＩ  ７５応答を表８〜１０に提供する。
【００６２】
示されるように、０週目〜２週目のＩＬ−１９の低減が５倍以上であった４１人中３６人（８７．８％）の患者は、１６週目までにＰＡＳＩ  ７５以上を達成した（一方、０週目〜２週目のＩＬ１９の低減が５倍未満であった５６人中２４人（４２．９％）の患者のみが、１６週目までにＰＡＳＩ  ７５反応を達成した）。さらに、０週目〜９週目のＩＬ−１９の低減が５倍以上であった４２人中３７人（８８％）の患者は、１２週目までにＰＡＳＩ  ７５以上を達成した（一方、０週目〜１６週目のＩＬ１９の低減が５倍未満であった５３人中２２人（４１．５％）の患者のみが、１６週目までにＰＡＳＩ  ７５反応を達成した（データは２〜１２週目に離脱した２人の患者を反映する）。プラセボ治療群に関しては、１６週間の試験期間中にＩＬ−１９濃度に有意な変化は観察されなかった。
【表８】
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表８は、プラセボまたは様々なイキセキズマブ用量による１６週間の治療にわたって治療群で測定されたＩＬ−１９を示すデータを提供する。
【表９】
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表９は、１６週目までにＰＡＳＩ  ７５を達成した、治療群ごとの患者の数を提供する。
【表１０】
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【００６３】
表１０は、１６週間のプラセボまたは様々なイキセキズマブ治療後の乾癬患者のＩＬ−１９血清レベルとＰＡＳＩとの相関関係を提示する（２１ｎｇ／Ｌは、健康な対象におけるＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）。１６週間でのＰＡＳＩ  １００の改善は、先行して２週間の治療後に循環ＩＬ−１９がほぼ正常な濃度に低減することが指摘された。
【００６４】
表８〜１０に提供されるデータは、本発明のＩＬ−１９アッセイが、ＩＬ−１７抗体で治療されたＰｓ０患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供することを示す。
【００６５】
抗ＴＮＦα治療群におけるＰＳ０研究
ＦＤＡ承認済みのＴＮＦαアンタゴニストであるエンタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）で治療したときに完全応答者であった３５人のＰｓ０患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われた。隔週で投与された５０ｍｇのエタネルセプト（ｎ＝３５）またはプラセボの治療群を比較する。両治療群の投与は皮下である。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、０週目（治療前投与）、１週目、４週目、および１２週目に測定される。ＩＬ−１９レベルは、４および１２週目にＰＡＳＩの改善を伴う予後値について評価される。血清ＩＬ−１９濃度レベルを表１１に提示する。乾癬患者におけるＩＬ−１９血清レベルおよびＰＡＳＩの相関関係を示す４週目の予後値（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象におけるＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を表１２に提示する。乾癬患者におけるＩＬ−１９血清レベルおよびＰＡＳＩの相関関係を示す１２週目の予後値Ｐ（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象のＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を表１３に提示する。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【００６６】
上記のように、ＴＮＦアンタゴニストで治療された患者は、平均して１週間後に血清ＩＬ−１９の中央値が４０（ｐｇ／ｍＬ）超低下し、血清ＩＬ−１９の中央値が４週目に７０（ｐｇ／ｍＬ）超低下した。表１１〜１３に提供されるデータは、本発明のＩＬ−１９アッセイが、ＴＮＦα抗体で治療されたＰｓ０患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供することを示す。
【００６７】
抗ＩＬ−２３治療群におけるＰＳ０研究
ＩＬ−２３を標的とする治療用抗体ミリキズマブで治療されたＰｓ０患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われる。５ｍｇ、２０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、６００ｍｇのミリキズマブまたはプラセボの８つの治療群が評価される。各治療群の投与は、単回皮下投与として０日目に行われる。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、訪問の２〜１２回目の間に測定される。ＩＬ−１９レベルは、訪問の２〜１２回目の間にＰＡＳＩの改善を伴う予後値についても評価される。血清ＩＬ−１９濃度レベルを表１４に提示する。８週目の血清レベルの比較を表１５に提示する。そして、乾癬患者におけるＩＬ−１９血清レベルおよびＰＡＳＩの相関関係を示す８週目の予後値（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象のＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を表１６に提示する。本発明のＩＬ−１９アッセイを示すＰＡＳＩスコアの改善と相関する血清ＩＬ−１９の減少は、ＩＬ−２３抗体で治療されたＰｓ０患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供する。
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【００６８】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２キナーゼ阻害剤治療群におけるＰｓ０研究
治療用選択的ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤バリシチニブで治療されたＰｓ０患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われる。２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、および１０ｍｇのバリシチニブまたはプラセボの治療群が評価される。各治療群は１日１回経口投与される。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、ベースラインおよび各治療後に測定される。ＩＬ−１９レベルは、ＰＡＳＩの改善を伴う予後値についても評価される。血清ＩＬ−１９濃度レベルを表１７に提示する。乾癬患者におけるＩＬ−１９血清レベルとＰＡＳＩとの相関関係を示すＰＡＳＩ予後データ（１２週目）（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象におけるＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を表１８に提示する。データは、本発明のＩＬ−１９アッセイを示すＰＡＳＩスコアの改善と相関する血清ＩＬ−１９の減少が、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤で治療されたＰｓ０患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供することを示す。
【表１７】
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【表１８】
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【００６９】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２キナーゼ阻害剤治療群におけるＡＤ研究
治療用選択的ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤バリシチニブで治療された中等度から重度のアトピー性皮膚炎の１２３人の患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われる。２ｍｇおよび４ｍｇのバリシチニブまたはプラセボの治療群が比較される。各治療群は１日１回経口投与される。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、ベースライン（治療前）、ならびに４および１６週目に測定される。ＩＬ−１９レベルは、ＥＡＳＩスコアの改善を伴う予後値について評価される。血清ＩＬ−１９濃度レベルを表１９に提示する。ＡＤ患者におけるＩＬ−１９血清レベルの相関関係を示すＥＡＳＩの予後値（１６週目）（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象のＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を表２０に提示する。データは、ＡＤ患者のベースラインＩＬ−１９濃度が正常と比較して上昇している（ＡＤ患者の幾何平均は３４ｐｇ／ｍＬ）ことが分かったことを示す。データは、本発明のＩＬ−１９アッセイを示す１６週目のＥＡＳＩスコアの改善と相関する４および１６週目の血清ＩＬ−１９の減少が、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤で治療されたＰｓ０患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供することも示す。
【表１９】
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【表２０】
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【００７０】
腎不全および糖尿病患者群におけるＩＬ−１９血清濃度
ＩＬ−１９レベルは、健康なドナー（ｎ＝２０）、腎不全患者（ｎ＝１６）、腎不全ではない糖尿病患者（ｎ＝２０）、および腎不全の糖尿病患者（ｎ＝２１）において測定される。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者のベースライン血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が測定される。データは、健康なドナー（８±１ｐｇ／ｍＬ）ＩＬ−１９レベルと比較して、腎不全患者（４０±６ｐｇ／ｍＬ）、腎不全ではない糖尿病患者（１７±３ｐｇ／ｍＬ）、および腎不全の糖尿病患者（４６±９ｐｇ／ｍＬ）のＩＬ−１９レベルが著しく上昇していることを示す。したがって、本発明のＩＬ−１９アッセイは、糖尿病および腎不全患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供する。
【００７１】
抗ＩＬ−１７治療群におけるＰｓＡ研究
ＩＬ−１７を標的とする治療用抗体イキセキズマブで治療された３０９人のＰｓＡ患者の血清におけるＩＬ−１９レベルの研究が行われる。この研究には、３つの治療群：（ｉ．）抗ＩＬ−１７治療群、ベースラインでイキセキズマブ１６０ｍｇを投与し、続いてその後２週間ごとに１２週間、８０ｍｇの用量を投与する（ｎ＝１０３）、（ｉｉ．）抗ＩＬ−１７治療群、ベースラインでイキセキズマブ１６０ｍｇを投与し、続いてその後４週間ごとに１２週間、８０ｍｇの用量を投与する（ｎ＝１０７）、または（ｉｉｉ．）プラセボ（ｎ＝１０５）が含まれる。全ての治療用量の投与は皮下である。上述のＩＬ−１９アッセイを使用して、ビン１から選択された捕捉抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿１）、およびビン２から選択された検出抗体（具体的には、例示的なＩＬ−１９抗体Ｍ＿２）で、各患者の血清ＩＬ−１９濃度（ｐｇ／ｍｌ）が、０週目（治療前投与）、４週目、および１２週目に測定される。血清ＩＬ−１９濃度レベルを表２１に提示する。患者におけるＩＬ−１９血清レベルおよびＰＡＳＩの相関関係を示す４および１２週目のＰＡＳＩ予後値（２１ｎｇ／Ｌは健康な対象のＩＬ−１９の正常範囲の上限を示す）を、それぞれ、表２２および２３に提示する。
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【００７２】
表２１は、乾癬性関節炎患者のベースラインＩＬ−１９レベルが、健康なボランティアの基準値と比較して増加していることを示す（影付きの灰色の領域で表される）。プラセボ治療では、１２週間の研究にわたってＩＬ−１９に有意な変化は生じない。しかしながら、両方のイキセキズマブ治療群は、４週間後にＩＬ−１９がほぼ正常レベルに低下することを示し、この低下は１２週間の治療にわたって持続する。表２２および２３は、４または１２週間後のいずれかのプラセボまたはイキセキズマブ治療群のＰｓＡ患者のＩＬ−１９レベルと１２週間のＰＡＳＩスコアとの関係を示す。１２週間でのＰＡＳＩ  １００の改善は、循環ＩＬ−１９濃度のほぼ正常レベルへの低減と相関しており、不十分なＰＡＳＩ応答者の大部分はプラセボ群に属していた。表２１〜２３に提供されるデータは、本発明のＩＬ−１９アッセイが、ＩＬ−１７抗体で治療されたＰｓＡ患者の診断および治療的予後のための有益なツールを提供することを示す。
【００７３】
配列表
配列番号１（ヒトＩＬ−１９）
ＭＫＬＱＣＶＳＬＷＬＬＧＴＩＬＩＬＣＳＶＤＮＨＧＬＲＲＣＬＩＳＴＤＭＨＨＩＥＥＳＦＱＥＩＫＲＡＩＱＡＫＤＴＦＰＮＶＴＩＬＳＴＬＥＴＬＱＩＩＫＰＬＤＶＣＣＶＴＫＮＬＬＡＦＹＶＤＲＶＦＫＤＨＱＥＰＮＰＫＩＬＲＫＩＳＳＩＡＮＳＦＬＹＭＱＫＴＬＲＱＣＱＥＱＲＱＣＨＣＲＱＥＡＴＮＡＴＲＶＩＨＤＮＹＤＱＬＥＶＨＡＡＡＩＫＳＬＧＥＬＤＶＦＬＡＷＩＮＫＮＨＥＶＭＦＳＡ
【００７４】
配列番号２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣ（「Ｍ＿１」））
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＭＳＶＧＱＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＶＹＦＡＳＴＲＰＰＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＨＥＲＬＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【００７５】
配列番号３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ１）
ＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡ
【００７６】
配列番号４（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ２）
ＦＡＳＴＲＰＰ
【００７７】
配列番号５（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ３）
ＱＱＨＥＲＬＰＩＴ
【００７８】
配列番号６（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣ（「Ｍ＿１」））
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＫＦＴＤＹＦＶＧＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＶＤＰＥＮＧＹＴＲＣＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＤＷＡＷＦＴＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【００７９】
配列番号７（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ１）
ＧＹＫＦＴＤＹＦＶＧ
【００８０】
配列番号８（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ２）
ＹＶＤＰＥＮＧＹＴＲＣＮＱＫＦＫＧ
【００８１】
配列番号９（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ３）
ＹＤＹＤＷＡＷＦＴＮ
【００８２】
配列番号１０（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣ（「Ｍ＿２」））
ＤＩＶＬＴＱＳＰＥＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＩＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＫＳＧＩＰＡＲＦＳＧＲＧＳＲＴＤＦＴＬＴＩＮＰＶＥＴＤＤＶＡＴＹＹＣＱＱＩＮＫＤＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【００８３】
配列番号１１（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＩＨ
【００８４】
配列番号１２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ２）
ＲＡＳＮＬＫＳ
【００８５】
配列番号１３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ３）
ＱＱＩＮＫＤＰＬＴ
【００８６】
配列番号１４（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣ（「Ｍ＿２」））
ＬＶＱＬＱＱＳＤＡＥＬＶＫＰＧＡＳＬＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＨＡＬＨＷＭＫＱＲＰＥＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＲＤＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＲＳＳＳＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＧＷＤＦＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【００８７】
配列番号１５（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ１）
ＧＹＴＦＴＤＨＡＬＨ
【００８８】
配列番号１６（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ２）
ＹＩＹＰＲＤＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
【００８９】
配列番号１７（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ３）
ＧＷＤＦＡＭＤＹ
【００９０】
配列番号１８（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣ（「Ｍ＿３」））
ＤＩＫＭＴＱＳＰＳＳＭＹＡＳＬＧＥＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＩＮＳＹＬＳＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＴＬＩＹＲＡＮＲＬＶＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＱＤＹＳＬＴＩＳＳＬＥＹＥＤＭＧＩＹＦＣＬＱＹＤＤＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【００９１】
配列番号１９（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ１）
ＫＡＳＱＤＩＮＳＹＬＳ
【００９２】
配列番号２０（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ２）
ＲＡＮＲＬＶＤ
【００９３】
配列番号２１（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ３）
ＬＱＹＤＤＦＰＹＴ
【００９４】
配列番号２２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣ（「Ｍ＿３」））
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＴＹＧＭＳＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＶＷＩＮＴＹＳＧＶＰＴＹＶＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＲＤＥＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【００９５】
配列番号２３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ１）
ＧＹＴＦＴＴＹＧＭＳ
【００９６】
配列番号２４（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ２）
ＷＩＮＴＹＳＧＶＰＴＹＶＤＤＦＫＧ
【００９７】
配列番号２５（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ３）
ＲＤＥＧＦＡＹ
【００９８】
配列番号２６（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣ（「Ｍ＿４」））
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＭＳＶＧＱＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＶＹＦＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＨＹＳＴＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【００９９】
配列番号２７（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ１）
ＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡ
【０１００】
配列番号２８（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ２）
ＦＡＳＴＲＥＳ
【０１０１】
配列番号２９（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ３）
ＱＱＨＹＳＴＰＬＴ
【０１０２】
配列番号３０（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣ（「Ｍ＿４」））
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＦＩＮＰＹＮＤＤＴＲＣＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＤＧＹＷＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【０１０３】
配列番号３１（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ１）
ＧＹＴＦＴＤＹＹＭＮ
【０１０４】
配列番号３２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ２）
ＦＩＮＰＹＮＤＤＴＲＣＮＱＫＦＫＧ
【０１０５】
配列番号３３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ３）
ＹＤＧＹＷＡＷＦＡＹ
【０１０６】
配列番号３４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＶＲ（「Ｒ＿１」））
ＡＩＤＭＴＱＴＰＡＳＶＳＥＰＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＳＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＲＧＳＧＳＧＲＥＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫ
【０１０７】
配列番号３５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０１０８】
配列番号３６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ２）
ＳＡＳＴＬＡＳ
【０１０９】
配列番号３７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１１０】
配列番号３８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＶＲ（「Ｒ＿１」））
ＱＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＣＩＤＴＧＶＳＧＤＴＹＹＡＮＷＡＥＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＭＴＳＬＴＡＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＤＩＦＧＳＡＩＤＮＳＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１１１】
配列番号３９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１１２】
配列番号４０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ２）
ＣＩＤＴＧＶＳＧＤＴＹＹＡＮＷＡＥＧ
【０１１３】
配列番号４１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＳＡＩＤＮＳＬ
【０１１４】
配列番号４２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＶＲ（「Ｒ＿２」））
ＡＤＶＶＭＴＱＴＰＡＳＶＥＡＡＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＥＳＩＧＮＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＤＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫ
【０１１５】
配列番号４３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＧＮＡＬＡ
【０１１６】
配列番号４４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＫＬＡＳ
【０１１７】
配列番号４５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１１８】
配列番号４６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＶＲ（「Ｒ＿２」））
ＱＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＣＩＤＴＧＶＳＧＤＴＹＹＡＮＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＭＴＳＬＴＡＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＤＩＦＧＳＡＩＤＮＳＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１１９】
配列番号４７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１２０】
配列番号４８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ２）
ＣＩＤＴＧＶＳＧＤＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０１２１】
配列番号４９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＳＡＩＤＮＳＬ
【０１２２】
配列番号５０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＶＲ（「Ｒ＿３」））
ＡＤＶＶＭＴＱＴＰＳＳＶＥＡＡＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳＩＧＳＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＲＰＫＬＬＩＹＧＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫ
【０１２３】
配列番号５１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＳＬＡ
【０１２４】
配列番号５２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１２５】
配列番号５３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１２６】
配列番号５４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＶＲ（「Ｒ＿３」））
ＱＣＱＳＬＥＥＳＧＧＧＬＶＥＰＥＧＳＬＴＬＴＣＫＡＳＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＲＭＴＳＬＴＤＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１２７】
配列番号５５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１２８】
配列番号５６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１２９】
配列番号５７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１３０】
配列番号５８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＶＲ（「Ｒ＿４」））
ＡＤＶＶＭＴＱＴＰＳＳＶＳＥＰＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳＩＹＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＥＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＳＳＮＶＤＮＴＦＧＧＧＴＥＶＶＶＴ
【０１３１】
配列番号５９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＹＳＹＬＳ
【０１３２】
配列番号６０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ２）
ＥＡＳＫＬＡＳ
【０１３３】
配列番号６１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＬＣＤＲ３）
ＱＱＧＹＳＳＳＮＶＤＮＴ
【０１３４】
配列番号６２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＶＲ（「Ｒ＿４」））
ＱＣＱＳＶＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳＩＹＡＭＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＹＩＧＩＩＤＴＴＧＴＡＹＹＡＲＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＡＴＶＡＬＫＩＴＳＰＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＤＳＧＳＬＹＹＧＳＹＡＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１３５】
配列番号６３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ１）
ＧＩＤＬＳＩＹＡＭＧ
【０１３６】
配列番号６４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＴＴＧＴＡＹＹＡＲＷＡＫＧ
【０１３７】
配列番号６５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ４のＨＣＤＲ３）
ＤＳＧＳＬＹＹＧＳＹＡＬ
【０１３８】
配列番号６６（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＶＲ（「Ｐ＿１」））
ＥＩＶＭＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＧＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＦＫＳＦＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
【０１３９】
配列番号６７（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＱＳＩＳＳＧＹＬＡ
【０１４０】
配列番号６８（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＳＲＡＴ
【０１４１】
配列番号６９（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＬＣＤＲ３）
ＬＱＦＫＳＦＰＬＴ
【０１４２】
配列番号７０（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＶＲ（「Ｐ＿１」））
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＧＧＤＹＧＤＭＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１４３】
配列番号７１（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ１）
ＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ
【０１４４】
配列番号７２（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ２）
ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ
【０１４５】
配列番号７３（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １のＨＣＤＲ３）
ＤＧＧＤＹＧＤＭＧＹ
【０１４６】
配列番号７４（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＶＲ（「Ｐ＿２」））
ＥＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＶＬＹＲＳＮＳＫＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＧＳＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲ
【０１４７】
配列番号７５（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ１）
ＫＳＳＱＳＶＬＹＲＳＮＳＫＳＹＬＡ
【０１４８】
配列番号７６（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ２）
ＷＡＳＴＲＥＳ
【０１４９】
配列番号７７（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＬＣＤＲ３）
ＱＱＹＹＳＴＰＧＳ
【０１５０】
配列番号７８（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＶＲ（「Ｐ＿２」））
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＱＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＰＥＲＧＳＲＲＧＰＹＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１５１】
配列番号７９（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳ
【０１５２】
配列番号８０（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ２）
ＡＩＳＱＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
【０１５３】
配列番号８１（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２のＨＣＤＲ３）
ＨＰＥＲＧＳＲＲＧＰＹＹＹＹＭＤＶ
【０１５４】
配列番号８２（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＶＲ（「Ｐ＿３」））
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＹＤＹＳＰＷＡＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
【０１５５】
配列番号８３（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ
【０１５６】
配列番号８４（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ２）
ＡＡＳＴＬＱＳ
【０１５７】
配列番号８５（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＬＣＤＲ３）
ＱＱＹＹＤＹＳＰＷＡ
【０１５８】
配列番号８６（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＶＲ（「Ｐ＿３」））
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＳＬＬＹＹＤＬＳＥＮＹＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１５９】
配列番号８７（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳ
【０１６０】
配列番号８８（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ２）
ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
【０１６１】
配列番号８９（ファージ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３のＨＣＤＲ３）
ＧＬＳＬＬＹＹＤＬＳＥＮＹＦＤＹ
【０１６２】
配列番号９０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＹＳＹＬＳ
【０１６３】
配列番号９１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ２）
ＥＡＳＫＬＡＳ
【０１６４】
配列番号９２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ３）
ＱＱＧＹＳＳＳＮＶＤＮＴ
【０１６５】
配列番号９３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ１）
ＧＩＤＬＳＩＹＡＭＧ
【０１６６】
配列番号９４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＴＴＧＴＡＹＹＡＲＷＡＫＧ
【０１６７】
配列番号９５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ３）
ＤＳＧＳＬＹＹＧＳＹＡＬ
【０１６８】
配列番号９６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＹＳＳＬＡ
【０１６９】
配列番号９７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１７０】
配列番号９８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１７１】
配列番号９９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１７２】
配列番号１００（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１７３】
配列番号１０１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ６のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１７４】
配列番号１０２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＹＳＳＬＡ
【０１７５】
配列番号１０３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１７６】
配列番号１０４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１７７】
配列番号１０５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１７８】
配列番号１０６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１７９】
配列番号１０７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ７のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１８０】
配列番号１０８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＳＬＡ
【０１８１】
配列番号１０９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１８２】
配列番号１１０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１８３】
配列番号１１１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１８４】
配列番号１１２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１８５】
配列番号１１３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ８のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１８６】
配列番号１１４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＹＳＳＬＡ
【０１８７】
配列番号１１５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１８８】
配列番号１１６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１８９】
配列番号１１７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１９０】
配列番号１１８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１９１】
配列番号１１９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ９のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１９２】
配列番号１２０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０１９３】
配列番号１２１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０１９４】
配列番号１２２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０１９５】
配列番号１２３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０１９６】
配列番号１２４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＨＣＤＲ２）
ＣＴＤＴＦＳＧＤＴＹＹＡＳＷＡＫＧ
【０１９７】
配列番号１２５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １０のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＴＡＶＨＩＳＬ
【０１９８】
配列番号１２６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０１９９】
配列番号１２７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２００】
配列番号１２８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＳＳＳＳＧＹＧＶＰ
【０２０１】
配列番号１２９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２０２】
配列番号１３０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＳＩＧＳＩＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２０３】
配列番号１３１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １１のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＰＩＮＴＤＹＤＬ
【０２０４】
配列番号１３２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＬＣＤＲ１）
ＱＴＳＥＳＦＹＳＮＮＩＬＳ
【０２０５】
配列番号１３３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＬＣＤＲ２）
ＥＡＳＫＬＡＳ
【０２０６】
配列番号１３４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＩＹＤＧＳＹＩＶＴ
【０２０７】
配列番号１３５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２０８】
配列番号１３６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＳＩＧＳＩＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２０９】
配列番号１３７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １２のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＰＩＮＴＤＹＤＬ
【０２１０】
配列番号１３８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０２１１】
配列番号１３９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２１２】
配列番号１４０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＳＳＳＳＧＹＧＶＰ
【０２１３】
配列番号１４１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２１４】
配列番号１４２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＳＩＧＳＩＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２１５】
配列番号１４３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １３のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＰＩＮＴＤＹＤＬ
【０２１６】
配列番号１４４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０２１７】
配列番号１４５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２１８】
配列番号１４６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＳＳＳＳＧＹＧＶＰ
【０２１９】
配列番号１４７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２２０】
配列番号１４８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＨＣＤＲ２）
ＩＩＤＳＩＧＳＩＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２２１】
配列番号１４９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １４のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＰＩＮＴＤＹＤＬ
【０２２２】
配列番号１５０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＳＳＹＬＡ
【０２２３】
配列番号１５１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２２４】
配列番号１５２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２２５】
配列番号１５３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２２６】
配列番号１５４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２２７】
配列番号１５５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １５のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
【０２２８】
配列番号１５６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＬＣＤＲ１）
ＰＸＱＥＨＬＴＰ
【０２２９】
配列番号１５７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＸ
【０２３０】
配列番号１５８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２３１】
配列番号１５９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２３２】
配列番号１６０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２３３】
配列番号１６１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １６のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
【０２３４】
配列番号１６２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＳＳＹＬＡ
【０２３５】
配列番号１６３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２３６】
配列番号１６４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２３７】
配列番号１６５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２３８】
配列番号１６６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２３９】
配列番号１６７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １７のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
配列番号１６８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＳＳＹＬＡ
【０２４０】
配列番号１６９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２４１】
配列番号１７０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２４２】
配列番号１７１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２４３】
配列番号１７２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２４４】
配列番号１７３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １８のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
【０２４５】
配列番号１７４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＳＳＹＬＡ
【０２４６】
配列番号１７５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２４７】
配列番号１７６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２４８】
配列番号１７７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２４９】
配列番号１７８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２５０】
配列番号１７９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  １９のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
【０２５１】
配列番号１８０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＥＳＩＳＳＹＬＡ
【０２５２】
配列番号１８１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０２５３】
配列番号１８２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＦＧＤＹＩＹＧ
【０２５４】
配列番号１８３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＳＹＡＭＳ
【０２５５】
配列番号１８４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＰＧＴＴＧＹＡＴＷＡＫＧ
【０２５６】
配列番号１８５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２０のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＡＬ
【０２５７】
配列番号１８６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＮＹＬＳ
【０２５８】
配列番号１８７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＬＣＤＲ２）
ＷＡＳＮＬＡＳ
【０２５９】
配列番号１８８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＬＣＤＲ３）
ＬＧＥＦＳＣＳＳＡＤＣＦＡ
【０２６０】
配列番号１８９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＨＣＤＲ１）
ＧＦＤＬＳＮＹＡＭＴ
【０２６１】
配列番号１９０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＨＣＤＲ２）
ＡＩＨＧＳＧＶＴＤＣＡＳＷＴＲＧ
【０２６２】
配列番号１９１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２１のＨＣＤＲ３）
ＥＳＡＧＩＮＴＤＹＤＬ
【０２６３】
配列番号１９２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＮＹＬＳ
【０２６４】
配列番号１９３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＬＣＤＲ２）
ＷＡＳＮＬＡＳ
【０２６５】
配列番号１９４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＬＣＤＲ３）
ＬＧＥＦＳＣＳＳＡＤＣＦＡ
【０２６６】
配列番号１９５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＨＣＤＲ１）
ＧＦＤＬＳＮＹＡＭＴ
【０２６７】
配列番号１９６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＨＣＤＲ２）
ＡＩＨＧＳＧＶＴＤＣＡＳＷＴＲＧ
【０２６８】
配列番号１９７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２２のＨＣＤＲ３）
ＥＳＡＧＩＮＴＤＹＤＬ
【０２６９】
配列番号１９８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＫＳＩＧＳＹＬＳ
【０２７０】
配列番号１９９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＬＣＤＲ２）
ＲＡＳＴＬＡＳ
【０２７１】
配列番号２００（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＬＣＤＲ３）
ＱＡＹＹＧＤＹＩＹＤ
【０２７２】
配列番号２０１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＰＭＳ
【０２７３】
配列番号２０２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＴＧＳＴＧＹＡＮＷＡＫＧ
【０２７４】
配列番号２０３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２３のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＬＤＬ
【０２７５】
配列番号２０４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＹＬＳ
【０２７６】
配列番号２０５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＬＣＤＲ２）
ＲＡＳＴＬＡＳ
【０２７７】
配列番号２０６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＬＣＤＲ３）
ＱＡＹＹＧＤＹＩＹＤ
【０２７８】
配列番号２０７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＰＭＳ
【０２７９】
配列番号２０８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＴＧＳＴＧＹＡＮＷＡＫＧ
【０２８０】
配列番号２０９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２４のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＬＤＬ
【０２８１】
配列番号２１０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ
【０２８２】
配列番号２１１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＤＬＡＳ
【０２８３】
配列番号２１２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＤＳＳＹＶＶＴ
【０２８４】
配列番号２１３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２８５】
配列番号２１４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＨＣＤＲ２）
ＩＳＤＳＬＧＴＴＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２８６】
配列番号２１５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２５のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＤＩＲＩＤＹＤＬ
【０２８７】
配列番号２１６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ
【０２８８】
配列番号２１７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＤＬＡＳ
【０２８９】
配列番号２１８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＤＳＳＹＶＶＴ
【０２９０】
配列番号２１９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２９１】
配列番号２２０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＨＣＤＲ２）
ＩＳＤＳＬＧＴＴＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２９２】
配列番号２２１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２６のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＤＩＲＩＤＹＤＬ
【０２９３】
配列番号２２２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ
【０２９４】
配列番号２２３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＤＬＡＳ
【０２９５】
配列番号２２４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＤＳＳＹＶＶＴ
【０２９６】
配列番号２２５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０２９７】
配列番号２２６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＨＣＤＲ２）
ＩＳＤＳＬＧＴＴＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０２９８】
配列番号２２７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２７のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＤＩＲＩＤＹＤＬ
【０２９９】
配列番号２２８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ
【０３００】
配列番号２２９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＤＬＡＳ
【０３０１】
配列番号２３０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＬＣＤＲ３）
ＱＳＡＶＹＤＳＳＹＶＶＴ
【０３０２】
配列番号２３１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＤＭＳ
【０３０３】
配列番号２３２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＨＣＤＲ２）
ＩＳＤＳＬＧＴＴＷＹＡＮＷＡＫＧ
【０３０４】
配列番号２３３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２８のＨＣＤＲ３）
ＥＳＧＤＩＲＩＤＹＤＬ
【０３０５】
配列番号２３４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＬＮＩＮＹＬＳ
【０３０６】
配列番号２３５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＬＣＤＲ２）
ＳＡＳＴＬＡＳ
【０３０７】
配列番号２３６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＬＣＤＲ３）
ＱＱＳＶＮＹＧＲＶＤＮＩ
【０３０８】
配列番号２３７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＩＳＮＹＨＭＳ
【０３０９】
配列番号２３８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＨＣＤＲ２）
ＲＩＶＳＹＧＧＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０３１０】
配列番号２３９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ２９のＨＣＤＲ３）
ＤＳＳＧＳＧＦＳＦＡＬ
【０３１１】
配列番号２４０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＴＴＳＹＬＳ
【０３１２】
配列番号２４１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＬＣＤＲ２）
ＫＡＳＴＬＡＳ
【０３１３】
配列番号２４２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＬＣＤＲ３）
ＱＱＳＨＮＹＧＲＶＤＮＩ
【０３１４】
配列番号２４３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＩＳＮＹＨＭＳ
【０３１５】
配列番号２４４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＨＣＤＲ２）
ＲＩＶＳＹＧＧＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０３１６】
配列番号２４５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３０のＨＣＤＲ３）
ＤＳＳＧＳＧＦＳＦＡＬ
【０３１７】
配列番号２４６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＴＴＳＹＬＳ
【０３１８】
配列番号２４７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＬＣＤＲ２）
ＫＡＳＴＬＡＳ
【０３１９】
配列番号２４８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＬＣＤＲ３）
ＱＱＳＨＮＹＧＲＶＤＮＩ
【０３２０】
配列番号２４９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＩＳＮＹＨＭＳ
【０３２１】
配列番号２５０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＨＣＤＲ２）
ＲＩＶＳＹＧＧＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０３２２】
配列番号２５１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３１のＨＣＤＲ３）
ＤＳＳＧＳＧＦＳＦＡＬ
【０３２３】
配列番号２５２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＴＴＳＹＬＳ
【０３２４】
配列番号２５３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＬＣＤＲ２）
ＫＡＳＴＬＡＳ
【０３２５】
配列番号２５４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＬＣＤＲ３）
ＱＱＳＨＮＹＧＲＶＤＮＩ
【０３２６】
配列番号２５５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＩＳＮＹＨＭＳ
【０３２７】
配列番号２５６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＨＣＤＲ２）
ＲＩＶＳＹＧＧＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０３２８】
配列番号２５７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３２のＨＣＤＲ３）
ＤＳＳＧＳＧＦＳＦＡＬ
【０３２９】
配列番号２５８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＴＴＳＹＬＳ
【０３３０】
配列番号２５９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＬＣＤＲ２）
ＫＡＳＴＬＡＳ
【０３３１】
配列番号２６０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＬＣＤＲ３）
ＱＱＳＨＮＹＧＲＶＤＮＩ
【０３３２】
配列番号２６１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＨＣＤＲ１）
ＧＦＴＩＳＮＹＨＭＳ
【０３３３】
配列番号２６２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＨＣＤＲ２）
ＲＩＶＳＹＧＧＴＹＹＡＮＷＡＫＧ
【０３３４】
配列番号２６３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３３のＨＣＤＲ３）
ＤＳＳＧＳＧＦＳＦＡＬ
【０３３５】
配列番号２６４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＮＩＹＳＮＬＡ
【０３３６】
配列番号２６５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＬＣＤＲ２）
ＫＡＳＴＬＡＳ
【０３３７】
配列番号２６６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＬＣＤＲ３）
ＱＡＹＶＧＮＹＩＹＴ
【０３３８】
配列番号２６７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＰＭＳ
【０３３９】
配列番号２６８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＨＣＤＲ２）
ＩＩＧＳＳＧＳＩＧＹＡＳＷＡＫＧ
【０３４０】
配列番号２６９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３４のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＤＬ
【０３４１】
配列番号２７０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＧＳＮＬＡ
【０３４２】
配列番号２７１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＬＣＤＲ２）
ＲＡＳＴＬＡＳ
【０３４３】
配列番号２７２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＬＣＤＲ３）
ＱＧＹＹＧＤＧＩＹＧ
【０３４４】
配列番号２７３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＰＭＳ
【０３４５】
配列番号２７４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＨＣＤＲ２）
ＬＩＧＳＳＧＴＩＹＦＡＴＷＡＫＧ
【０３４６】
配列番号２７５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３５のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＤＬ
【０３４７】
配列番号２７６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＷＬＳ
【０３４８】
配列番号２７７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＴＬＡＳ
【０３４９】
配列番号２７８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＬＣＤＲ３）
ＱＳＹＹＹＩＳＳＳＳＹＴ
【０３５０】
配列番号２７９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＳＳＹＰＭＳ
【０３５１】
配列番号２８０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＨＣＤＲ２）
ＬＩＧＳＳＧＴＩＹＦＡＴＷＡＫＧ
【０３５２】
配列番号２８１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３６のＨＣＤＲ３）
ＧＷＦＹＹＧＭＤＬ
【０３５３】
配列番号２８２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＳＳＹＬＡ
【０３５４】
配列番号２８３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＬＣＤＲ２）
ＳＡＳＴＬＡＳ
【０３５５】
配列番号２８４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＬＣＤＲ３）
ＱＣＨＹＨＧＳＳＹＷＤＮＳ
【０３５６】
配列番号２８５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＦＳＳＳＹＷＩＣ
【０３５７】
配列番号２８６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＨＣＤＲ２）
ＣＩＤＴＧＶＳＧＤＴＹＹＡＮＷＡＥＧ
【０３５８】
配列番号２８７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３７のＨＣＤＲ３）
ＤＩＦＧＳＡＩＤＮＳＬ
【０３５９】
配列番号２８８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＮＩＹＳＮＬＡ
【０３６０】
配列番号２８９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＮＬＥＳ
【０３６１】
配列番号２９０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＬＣＤＲ３）
ＱＧＧＹＳＧＧＩＹＡ
【０３６２】
配列番号２９１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＨＣＤＲ１）
ＧＦＳＬＴＲＨＡＭＳ
【０３６３】
配列番号２９２（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＨＣＤＲ２）
ＡＩＨＧＳＧＶＴＤＹＡＳＷＡＫＧ
【０３６４】
配列番号２９３（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３８のＨＣＤＲ３）
ＧＳＧＬ
【０３６５】
配列番号２９４（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＬＣＶＲ（「Ｒ＿３９」））
ＤＩＶＭＴＱＴＰＡＳＶＥＡＡＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳＩＹＲＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＲＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＳＹＹＹＳＳＳＳＧＹＧＮＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫ
【０３６６】
配列番号２９５（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＬＣＤＲ１）
ＱＡＳＱＳＩＹＲＹＬＳ
【０３６７】
配列番号２９６（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＬＣＤＲ２）
ＧＡＳＮＬＡＳ
【０３６８】
配列番号２９７（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＬＣＤＲ３）
ＱＳＹＹＹＳＳＳＳＧＹＧＮＶ
【０３６９】
配列番号２９８（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＨＣＶＲ（「Ｒ＿３９」））
ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＫＡＳＧＦＤＬＳＳＹＧＶＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＶＦＧＳＴＹＹＡＮＷＶＮＧＲＦＴＩＳＳＤＮＡＱＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＴＡＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＳＧＹＶＹＹＧＹＴＹＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０３７０】
配列番号２９９（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＨＣＤＲ１）
ＧＦＤＬＳＳＹＧＶＳ
【０３７１】
配列番号３００（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＨＣＤＲ２）
ＹＩＤＰＶＦＧＳＴＹＹＡＮＷＶＮＧ
【０３７２】
配列番号３０１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＨＣＤＲ３）
ＧＳＧＹＶＹＹＧＹＴＹＤＬ
【０３７３】
配列番号３０２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＶＲ（「Ｍ＿５」））
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＭＳＶＧＱＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＲＫＰＧＱＳＰＫＬＬＶＹＦＡＳＱＲＡＴＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＨＴＲＬＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ
【０３７４】
配列番号３０３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ１）
ＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡ
【０３７５】
配列番号３０４（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ２）
ＦＡＳＱＲＡＴ
【０３７６】
配列番号３０５（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣＤＲ３）
ＱＱＨＴＲＬＰＩＴ
【０３７７】
配列番号３０６（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＶＲ（「Ｍ＿５」））
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＰＦＮＤＹＦＬＧＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＳＩＮＰＤＮＤＹＴＭＳＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＤＷＡＷＦＡＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
【０３７８】
配列番号３０７（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ１）
ＧＹＰＦＮＤＹＦＬＧ
【０３７９】
配列番号３０８（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ２）
ＳＩＮＰＤＮＤＹＴＭＳＮＱＫＦＫＧ
【０３８０】
配列番号３０９（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣＤＲ３）
ＹＤＹＤＷＡＷＦＡＨ
【０３８１】
配列番号３１０（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＬＣ（「Ｒ＿３９」））
ＤＩＶＭＴＱＴＰＡＳＶＥＡＡＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳＩＹＲＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＲＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＳＹＹＹＳＳＳＳＧＹＧＮＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＧＤＰＶＡＰＴＶＬＩＦＰＰＡＡＤＱＶＡＴＧＴＶＴＩＶＣＶＡＮＫＹＦＰＤＶＴＶＴＷＥＶＤＧＴＴＱＴＴＧＩＥＮＳＫＴＰＱＮＳＡＤＣＴＹＮＬＳＳＴＬＴＬＴＳＴＱＹＮＳＨＫＥＹＴＣＫＶＴＱＧＴＴＳＶＶＱＳＦＮＲＧＤＣ
【０３８２】
配列番号３１１（ウサギ由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ３９のＨＣ（「Ｒ＿３９」））
ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＫＡＳＧＦＤＬＳＳＹＧＶＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＶＦＧＳＴＹＹＡＮＷＶＮＧＲＦＴＩＳＳＤＮＡＱＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＴＡＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＳＧＹＶＹＹＧＹＴＹＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＧＱＰＫＡＰＳＶＦＰＬＡＰＣＣＧＤＴＰＳＳＴＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＬＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＴＬＴＮＧＶＲＴＦＰＳＶＲＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＳＶＴＳＳＳＱＰＶＴＣＮＶＡＨＰＡＴＮＴＫＶＤＫＴＶＡＰＳＴＣＳＫＰＴＣＰＰＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＤＤＰＥＶＱＦＴＷＹＩＮＮＥＱＶＲＴＡＲＰＰＬＲＥＱＱＦＮＳＴＩＲＶＶＳＴＬＰＩＡＨＱＤＷＬＲＧＫＥＦＫＣＫＶＨＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＲＧＱＰＬＥＰＫＶＹＴＭＧＰＰＲＥＥＬＳＳＲＳＶＳＬＴＣＭＩＮＧＦＹＰＳＤＩＳＶＥＷＥＫＮＧＫＡＥＤＮＹＫＴＴＰＡＶＬＤＳＤＧＳＹＦＬＹＳＫＬＳＶＰＴＳＥＷＱＲＧＤＶＦＴＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＩＳＲＳＰＧＫ
【０３８３】
配列番号３１２（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＬＣ（「Ｍ＿５」））
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＭＳＶＧＱＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＳＳＹＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＲＫＰＧＱＳＰＫＬＬＶＹＦＡＳＱＲＡＴＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＨＴＲＬＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【０３８４】
配列番号３１３（マウス由来ＩＬ−１９  Ａｂ  ５のＨＣ（「Ｍ＿５」））
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＰＦＮＤＹＦＬＧＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＳＩＮＰＤＮＤＹＴＭＳＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＤＷＡＷＦＡＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【配列表】
2021511496000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月10日(2020.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者試料中のＩＬ−１９を検出する方法であって、
前記患者試料を、ＩＬ−１９のエピトープ領域に結合する抗体と接触させるステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９への前記抗体の結合を検出するステップと、を含み、
ＩＬ−１９の前記エピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０内のアミノ酸の群を含む、方法。
【請求項２】
患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの少なくとも１つと決定する方法であって、
患者試料をＩＬ−１９のエピトープ領域に結合する抗体と接触させ、前記患者試料中のＩＬ−１９と前記抗体との間の結合を検出するステップを含み、
ＩＬ−１９の前記エピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０内のアミノ酸の群を含む、方法。
【請求項３】
前記患者試料中の前記ＩＬ−１９を定量化するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の濃度を基準値と比較するステップとをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの少なくとも１つと決定する方法であって、
前記患者試料を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、ＩＬ−１９の第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記患者試料を第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、ＩＬ−１９の第２のエピトープ領域に結合し、前記第２の抗体が、検出可能な標識を含む、ステップと、
前記検出可能な標識により提供されるシグナルを検出するステップと、
前記患者試料中のＩＬ−１９の前記存在が基準値を超えて検出された場合、前記患者を、免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、そのための治療が必要である、またはそれに関連する症状のリスクがある、のうちの１つと決定するステップと、を含む、方法。
【請求項５】
前記基準値が、約０．２１ｐｇ／ｍＬである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
対照標準を第１の抗体と接触させるステップであって、前記第１の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記対照標準を、検出可能な標識を含む第２の抗体と接触させるステップであって、前記第２の抗体が、前記患者試料を接触させる際に使用されたものと同一のＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記検出可能なシグナルにより提供されるシグナルを検出するステップと、をさらに含み、
前記決定ステップが、前記対照標準と接触させた前記第２の抗体からの前記検出可能なシグナルと比較して、前記患者試料と接触させた前記第２の抗体からのより大きな検出可能なシグナルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記患者試料が、血液、血漿、または血清のうちの１つである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基：９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０のうちの１つ内のアミノ酸を含み、ＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基９５〜１０２；９０〜１００；６７〜７５；１２５〜１３６；４２〜６０；９０〜１０７；１４９〜１６０；６７〜７５および１２５〜１３６；または４２〜６０、９０〜１０７および１４９〜１６０のうちの異なる１つ内のアミノ酸を含む、請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ＩＬ−１９の前記第１のエピトープ領域が、ＩＬ−１９の前記第２のエピトープ領域と部分的に重複する、請求項４〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者試料を前記第１の抗体と接触させるステップと、前記患者試料を前記第２の抗体と接触させるステップとが、同時に起こる、請求項４〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲが、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲが、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、これらが、
ａ．表１に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、
ｂ．表２に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、または
ｃ．表３に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲが、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲが、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、これらが、
ａ．表１に提供され、表１に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、
ｂ．表２に提供され、表２に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群、または
ｃ．表３に提供され、表３に提供されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群のアミノ酸配列を有する、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の群
から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲおよび前記ＨＣＶＲが、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｈ．配列番号２９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、ならびに
ｉ．配列番号３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲ、および配列番号３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ
から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、を含み、前記ＬＣＶＲおよび前記ＨＣＶＲが、
ａ．配列番号６６のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号７０のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｂ．配列番号７４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号７８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｃ．配列番号８２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号８６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｄ．配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号３８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｅ．配列番号４２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号４６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｆ．配列番号５０のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号５４のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｇ．配列番号５８のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号６２のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、
ｈ．配列番号２９４のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号２９８のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、ならびに
ｉ．配列番号３０２のアミノ酸配列を有する前記ＬＣＶＲおよび配列番号３０６のアミノ酸配列を有する前記ＨＣＶＲ、から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記第１のエピトープ領域が、ヒトＩＬ−１９の線状エピトープを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記第１のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基４２〜６０、残基９０〜１０７、および残基１４９〜１６０内のアミノ酸を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記第１のエピトープ領域が、配列番号１で示されるヒトＩＬ−１９の残基６７〜７５および１２５〜１３６内のアミノ酸を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の抗体が、少なくとも約２．９０×１０−９の親和性でヒトＩＬ−１９に結合する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
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