(57)【要約】実施形態は、ＧＩ管内で凝固因子（ＣＦ、例えば第８因子）などの治療剤（ＴＡ）を送達するためのデバイス、調製物、および方法を提供する。多くの実施形態は、嚥下可能デバイス、例えばＴＡを腸壁（ＩＷ）内に送達するためのカプセルを提供する。実施形態はまた、カプセル内に含有され、カプセルからＩＷおよび／または周辺組織（ＳＴ）内に前進し、分解してＴＡを血流中に放出し、治療効果（例えば、凝固の改善）を生じるように構成されるＴＡ調製物も提供する。調製物は、調製物がカプセルに含有される第１の構成、および調製物がカプセルからＩＷまたはＳＴ（例えば、腹腔）内に前進する第２の構成を有する送達手段に作動可能に連結することができる。実施形態は、ＧＩ管内でのＣＦの吸収が不良であるおよび／またはＣＦが分解される凝固障害（例えば、血友病）の処置のためのそのようなＣＦの送達に特に有用である。
2021502352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における凝固障害を処置するための治療調製物であって、固体形態の凝固因子を含み、前記患者の腸壁を貫通するように構成される固体組織貫通部材として成形され、前記組織貫通部材に力を印加することによって経口摂取後に前記患者の腹腔に挿入され、挿入後、前記組織貫通部材が前記腹腔で保持され、腹腔の漿液中で分解されて血流に前記凝固因子を放出して前記凝固障害を処置する、調製物。
【請求項２】
前記組織貫通部材が、尖った末端を有するシャフトとして構造化される、請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
前記組織貫通部材が、ダーツ様または針様構造を有する、請求項２に記載の調製物。
【請求項４】
前記尖った先端がまっすぐである、請求項２に記載の調製物。
【請求項５】
前記組織貫通部材が、前記腹腔の漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、請求項２に記載の調製物。
【請求項６】
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部を含む、請求項５に記載の調製物。
【請求項７】
前記分解形体が、前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、請求項５に記載の調製物。
【請求項８】
前記組織貫通部材が、前記組織貫通部材の末端に機械力を適用することによって前記腸壁を通して前記腹腔内に前進するために十分な柱状部強度を有するように、前記分解形体が位置する、請求項５に記載の調製物。
【請求項９】
前記分解形体が、患者の体によって前記腹腔に印加される力によって前記組織貫通部材の破断または破損を容易にするように位置し、構成される、請求項５に記載の調製物。
【請求項１０】
前記力が機械力である、請求項１に記載の調製物。
【請求項１１】
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項１２】
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項１１に記載の調製物。
【請求項１３】
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、請求項１１に記載の調製物。
【請求項１４】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、請求項１３に記載の調製物。
【請求項１５】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、請求項１４に記載の調製物。
【請求項１６】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、請求項１３に記載の調製物。
【請求項１７】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆｃ融合またはＰＥＧ化によって改変されている、請求項１６に記載の調製物。
【請求項１８】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、請求項１１に記載の調製物。
【請求項１９】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約８７５ＩＵである、請求項１８に記載の調製物。
【請求項２０】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約４６７〜１１６７ＩＵの範囲である、請求項１８に記載の調製物。
【請求項２１】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約７００〜１７５０ＩＵの範囲である、請求項１８に記載の調製物。
【請求項２２】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の調製物。
【請求項２３】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの前記用量が、約０．０７〜０．１４ｍｇの範囲である、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２４】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．１７５〜０．３５ｍｇの範囲である、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２５】
前記調製物中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．３４〜１ｍｇの範囲である、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２６】
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項２７】
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項２６に記載の調製物。
【請求項２８】
前記Ｆ７またはＦ７Ａが、組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａである、請求項２６に記載の調製物。
【請求項２９】
前記組換え改変Ｆ７またはＦ７Ａが、Ｆ７の野生型バージョンから改変される、請求項２８に記載の調製物。
【請求項３０】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、請求項２６に記載の調製物。
【請求項３１】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、請求項２６に記載の調製物。
【請求項３２】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、請求項２６に記載の調製物。
【請求項３３】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、請求項２６に記載の調製物。
【請求項３４】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、請求項２６に記載の調製物。
【請求項３５】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、請求項３４に記載の調製物。
【請求項３６】
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項３７】
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項３６に記載の調製物。
【請求項３８】
前記Ｆ９またはＦ９Ａが、組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａである、請求項３６に記載の調製物。
【請求項３９】
前記組換え改変Ｆ９またはＦ９Ａが、Ｆ９の野生型バージョンから改変される、請求項３８に記載の調製物。
【請求項４０】
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、請求項３６に記載の調製物。
【請求項４１】
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、請求項３６に記載の調製物。
【請求項４２】
前記調製物中のＦ９またはＦ９Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、請求項４１に記載の調製物。
【請求項４３】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、請求項４１に記載の調製物。
【請求項４４】
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項４５】
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａである、請求項４４に記載の調製物。
【請求項４６】
前記Ｆ１０またはＦ１０Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項４４に記載の調製物。
【請求項４７】
前記組換え改変Ｆ１０またはＦ１０Ａが、Ｆ１０の野生型バージョンから改変される、請求項４５に記載の調製物。
【請求項４８】
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０３〜３ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の調製物。
【請求項４９】
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、請求項４５に記載の調製物。
【請求項５０】
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、請求項４４に記載の調製物。
【請求項５１】
前記調製物中のＦ１０またはＦ１０Ａの前記用量が、約５００〜２，０００ＩＵの範囲である、請求項５０に記載の調製物。
【請求項５２】
前記凝固因子が前記腸壁から前記血流に放出されて、前記凝固因子の血管外注射用量がＣｍａｘを達成する時間より短い時間でＣｍａｘを達成する、請求項１に記載の調製物。
【請求項５３】
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔｍａｘが、凝固因子の前記血管外注射用量のｔｍａｘの約５０％である、請求項５２に記載の調製物。
【請求項５４】
前記組織貫通部材から放出された前記凝固因子のｔｍａｘが、凝固因子の前記血管外注射用量のｔｍａｘの約１０％である、請求項５２に記載の調製物。
【請求項５５】
前記血管外注射が皮下注射または筋肉内注射である、請求項５２に記載の調製物。
【請求項５６】
小腸の壁に挿入されるように適合される、請求項１に記載の調製物。
【請求項５７】
嚥下可能カプセルにおいて経口送達されるように適合される、請求項１に記載の調製物。
【請求項５８】
第１の構成および第２の構成を有する送達手段に作動可能に連結されるように適合され、前記第１の構成において前記カプセル内に含有され、前記第２の構成において前記カプセルから前記腸壁内へと前進する、請求項５７に記載の調製物。
【請求項５９】
前記送達手段が、拡張状態および非拡張状態を有する少なくとも１つの拡張可能バルーンを含み、前記第１の構成が前記非拡張状態を含み、前記第２の構成が前記拡張状態を含む、請求項５８に記載の調製物。
【請求項６０】
前記腸壁、腹壁、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６１】
前記生物分解性材料が、ＰＧＬＡ、酸化ポリエチレン、糖、またはマルトースを含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６２】
少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの薬学的賦形剤が、結合剤、保存剤、または崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項６２に記載の調製物。
【請求項６４】
前記結合剤がＰＥＧを含む、請求項６３に記載の調製物。
【請求項６５】
前記組織貫通部材が、前記腸壁、腹膜、または腹腔内で分解して、凝固因子を前記血流中に放出する生物分解性材料を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６６】
前記生物分解性材料が、マルトース、またはＰＧＬＡ、または酸化ポリエチレンを含む、請求項６５に記載の調製物。
【請求項６７】
前記組織貫通部材中の凝固因子の重量パーセントが、約０．１〜１２％の間を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６８】
前記組織貫通部材が、挿入後に前記腸壁内で前記組織貫通部材を保持するための保持形体を含む、請求項１に記載の調製物。
【請求項６９】
前記凝固因子が、成形された区分で前記組織貫通部材に含有される、請求項１に記載の調製物。
【請求項７０】
前記成形された区分が円柱体またはペレット形状を有する、請求項６９に記載の調製物。
【請求項７１】
前記腸壁への挿入によって前記調製物を送達することによって達成されたＣｍａｘが、前記調製物を前記腸壁に挿入することなく経口送達した場合に達成されるＣｍａｘより実質的に高い、請求項１に記載の調製物。
【請求項７２】
凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、請求項１に記載の調製物。
【請求項７３】
選択可能なｔ１／２を生じる凝固因子の長期間放出を生じるように構成される、請求項７２に記載の調製物。
【請求項７４】
前記ｔ１／２が、約１２〜３６時間である、請求項７３に記載の調製物。
【請求項７５】
患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に腸壁を通して前記腹腔内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；および
前記凝固障害を処置するために、前記腹腔においてＣＦの治療有効用量を前記固体投薬量ＣＦから血流に放出するステップ
を含む方法。
【請求項７６】
ＣＦの前記治療有効用量が、前記腹腔の漿液中での前記固体投薬量ＣＦの分解によって前記血流に放出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記組織貫通部材が、前記腹腔の前記漿液中での前記組織貫通部材の分解速度を増強するように構成される分解形体を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記分解形体が、前記組織貫通部材における開口部または前記組織貫通部材の表面におけるチャネルを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記固体投薬量凝固因子が前記患者によって摂取される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記固体投薬量凝固因子が嚥下可能カプセルで提供される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記力が機械力である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、腹腔内の組織流体による前記固体投薬量ＣＦの生物分解を通して起こる、請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子（Ｆ７）または第ＶＩＩ因子アナログ（Ｆ７Ａ）である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜１０ｍｇの範囲である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約４．９〜６．３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が後天性血友病である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記調製物中のＦ７またはＦ７Ａの用量が、約１．５〜２．１ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）または第ＶＩＩＩ因子アナログ（Ｆ８Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ａである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８８】
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、ヒト血漿に由来する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記Ｆ８またはＦ８Ａが、組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、Ｆ８の野生型バージョンから改変される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子のＢドメインの欠失を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記組換え改変Ｆ８またはＦ８Ａが、前記Ｆ８またはＦ８Ａ分子の循環半減期を増加させるように改変されている、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約４００〜１０，０００ＩＵの範囲である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約８〜１３ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ８またはＦ８Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記凝固因子が、第ＩＸ因子（Ｆ９）または第ＩＸ因子アナログ（Ｆ９Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、請求項７５に記載の方法。
【請求項９７】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約６〜１２ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ９またはＦ９Ａの用量が、約７〜１０．６ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記凝固因子が、第Ｘ因子（Ｆ１０）または第Ｘ因子アナログ（Ｆ１０Ａ）であり、前記処置される凝固障害が血友病Ｂである、請求項７５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約０．０１〜３ｍｇの範囲である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約２０〜３３ｍｇの範囲であり、前記処置される凝固障害が第１０因子欠乏症である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記固体投薬量ＣＦ中のＦ１０またはＦ１０Ａの用量が、約１０〜５０ＩＵ／Ｋｇ患者体重である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記患者によって毎日摂取されると、前記固体投薬量ＣＦが、前記患者におけるＣＦの血漿濃度の約０．１２〜約０．３９％の範囲のパーセント定常状態変動をもたらす、請求項７６に記載の方法。
【請求項１０５】
前記周辺組織が腹壁または腹腔である、請求項７５に記載の方法。
【請求項１０６】
前記周辺組織が腹腔であり、前記方法が、前記凝固因子を腹腔から前記血流に放出するステップをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記患者に送達される好ましい凝固因子を決定するために前記患者について試験を実施するステップをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記試験が凝固時間の試験である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記凝固時間の試験が、プロトロンビン時間の試験である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記好ましい凝固因子が、前記患者において最も少ないまたは最も重度でない副作用を有することに基づいて選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記患者における凝固時間をモニターするステップをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項１１２】
前記患者において前記モニターした凝固時間に応答して前記凝固因子の用量を調整するステップをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記凝固時間の試験がプロトロンビン時間の試験を使用してモニターされる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記患者における前記凝固時間が閾値レベルより下である場合に、経口摂取される凝固因子の用量を減少させるステップをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記閾値レベルが、約２５〜３０秒の範囲である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記固体投薬量凝固因子から前記血流に放出された前記凝固因子が、血管外注射用量の凝固因子がＣｍａｘを達成する時間より短い時間でＣｍａｘに達する、請求項７５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記固体投薬量凝固因子を小腸の区分に送達するステップをさらに含み、前記送達された凝固因子に対する前記患者の免疫応答が低減される、請求項７５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記小腸の前記区分がパイエル板を含まない区分を含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記凝固因子が、第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８）であり、前記放出されたＦ８に対するインヒビター抗体の産生が最小限であるかまたは消失する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記小腸の前記区分が、十二指腸または空腸である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
前記凝固因子に対する患者のインヒビター抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記凝固因子の放出に応答して約１０％を超えないで増加する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２３】
前記凝固因子に対する前記患者の免疫応答が、筋肉内または真皮下注射による前記凝固因子の送達と比較して低減される、請求項７５に記載の方法。
【請求項１２４】
前記凝固因子に対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
患者の凝固時間を低減させることによって前記患者における凝固障害を処置する方法であって、
組織貫通部材として成形される固体形態の凝固因子（ＣＦ）投薬量を提供するステップ；
前記組織貫通部材が前記患者の腹腔内に送達されるように、前記組織貫通部材に力を印加することによって、経口摂取後に前記患者の腸壁内に前記固体投薬量ＣＦを貫通させるステップ；
前記患者の凝固時間を低減させるために、前記腹腔において前記ＣＦを前記固体投薬量ＣＦから前記血流に放出するステップ；
前記患者における凝固時間をモニターするステップ；および
前記患者において前記モニターされた凝固時間に応答して前記固体投薬量中の前記ＣＦの用量を調整するステップ
を含む、方法。
【請求項１２６】
前記固体投薬量ＣＦからの前記ＣＦの前記放出が、前記腹腔の漿液内での前記固体投薬量ＣＦの分解を通して起こる、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記固体投薬量中のＣＦの前記用量が、前記患者の凝固時間を選択された範囲内に維持するように調整される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記凝固時間がプロトロンビン時間であり、前記選択された範囲が約２５〜３０秒である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記患者における前記ＣＦに対する免疫応答が最少である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
前記患者の血清中の白血球数が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＣＦに対する患者抗体の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３２】
インターロイキン−７の血清力価が、前記患者の血流への前記ＣＦの放出に応答して約１０％を超えないで増加する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ＣＦに対する前記患者の免疫応答が、静脈内、筋肉内、または真皮下注射による前記ＣＦの送達と比較して低減される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＣＦに対する前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または真皮下注射と比較して約２〜３０倍の範囲の量低減される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記力が機械力である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３６】
前記凝固障害が第ＶＩＩ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第ＶＩＩ因子である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記凝固障害が血友病Ａであり、前記ＣＦが第ＶＩＩＩ因子である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記凝固障害が血友病Ｂであり、前記ＣＦが第ＩＸ因子である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３９】
前記凝固障害が第Ｘ因子欠乏症であり、前記ＣＦが第Ｘ因子である、請求項１２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、全ての目的に関して全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年１１月７日に出願された米国特許仮出願第６２／５８２，８５７号に基づく利益および優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、その全内容が、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれている以下の特許出願を参照により組み入れる：２０１６年９月８日に出願された米国特許出願第１５／２６０，２６０号、タイトル「PCSK9  Antibody  Preparations  For  Delivery  Into  A  Lumen  Of  The  Intestinal  Tract  Using  A  Swallowable  Drug  Delivery  Device」；２０１１年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／５７１，６４２号、タイトル「Therapeutic  Agent  Preparations  for  Delivery  Into  a  Lumen  of  The  Intestinal  Tract  Using  a  Swallowable  Drug  Delivery  Device」；２０１１年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／５７１，６４１号、タイトル「Device,  System  and  Method  for  the  Oral  Delivery  of  Therapeutic  Compounds」；２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願第１２／９７８，２３３号、タイトル「Swallowable  Drug  Delivery  Device  and  Methods  of  Drug  Delivery」；２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願第１２／９７８，１６４号、タイトル「Therapeutic  Agent  Preparations  for  Delivery  Into  a  Lumen  of  The  Intestinal  Tract  Using  a  Swallowable  Drug  Delivery  Device」；２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願第１２／９７８，３０１号、タイトル「Swallowable  Drug  Delivery  Device  and  Method  of  Delivery」；２０１２年６月２５日に出願された米国特許出願第１３／５３２，５８９号、タイトル「Device,  System  And  Methods  For  The  Oral  Delivery  Of  Therapeutic  Compounds」；米国特許第８，８０９，２６９号、タイトル「Therapeutic  Agent  Preparations  Comprising  Insulin  for  Delivery  into  a  Lumen  of  the  Intestinal  Tract  using  a  Swallowable  Drug  Delivery  Device」；２０１４年５月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／９９３，９０７号、タイトル「Pharmaceutical  Compositions  And  Methods  For  Fabrication  Of  Solid  Masses  Comprising  Polypeptides  And/Or  Proteins」；２０１５年５月１日に出願された米国特許仮出願第６２／１５６，１０５号、タイトル「Pharmaceutical  Compounds  And  Methods  For  Fabrication  Of  Solid  Masses  Comprising  Polypeptides  And/Or  Proteins；２０１５年５月８日に出願された米国特許仮出願第６２／１５９，１３４号、タイトル「Anti-Interleukin  Antibody  Preparations  For  Delivery  Into  A  Lumen  Of  The  Intestinal  Tract  Using  A  Swallowable  Drug  Delivery  Device」；２０１５年９月８日に出願された米国特許仮出願第６２／２１５，５８６号、タイトル「PCSK9  Antibody  Preparations  For  Delivery  Into  A  Lumen  Of  The  Intestinal  Tract  Using  A  Swallowable  Drug  Delivery  Device」。
【０００３】
背景
発明の分野。本発明の実施形態は、経口送達可能な薬物および他の治療剤製剤、およびそれらの製剤を小腸に送達するための嚥下可能薬物送達デバイスに関する。より詳しくは、本発明の実施形態は、凝血障害の処置のための経口送達可能な薬物製剤に関する。さらにより詳しくは、本発明の実施形態は、凝固第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子としての凝血タンパク質を含む、血友病およびフォン・ヴィレブランド病の処置のための経口送達可能な固体薬物製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
過去１０年間に、例えば様々な凝固障害を含む多様な疾患を処置するための新規薬物の開発は増加し続けている。残念なことに、それらを経口投与することができないことから、多くは限定的な適応を有する。これは、胃の刺激および出血を含む合併症を伴う不良な経口寛容、胃における薬物化合物の切断／分解、ならびに薬物の不良な、遅い、または不安定な吸収を含む複数の理由による。静脈内および筋肉内送達などの通常の代替の薬物送達方法は、疼痛および針刺しによる感染症のリスク、滅菌技術を使用する必要性、および患者に長期間にわたってＩＶラインを維持する必要性およびそれに関連するリスクを含む複数の欠点を有する。埋め込み可能な薬物送達ポンプなどの他の薬物送達アプローチが使用されているが、これらのアプローチはデバイスの半永久的な埋め込みを必要とし、なおもＩＶ送達の制限の多くを有し得る。このように、薬物および他の治療剤を送達するための改善されたおよび／または代替の方法が必要である。
【０００５】
ヒト集団では、無処置のままであれば致死的となり得るいくつかの遺伝性出血性障害が存在する。これらには、最も一般的で患者の末梢血中の凝固因子レベルの減少によって引き起こされる血友病ＡおよびＢが挙げられる。それらはまた、第ＶＩＩ因子欠乏症、およびスチュワート・プロワー因子欠乏症とも呼ばれる第Ｘ因子欠乏症、および第ＶＩＩＩ因子に結合するフォン・ヴィレブランド因子の欠乏によって引き起こされるフォン・ヴィレブランド病も含む。血友病Ａは、最も一般的な形態の血友病であり、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）の欠乏によって引き起こされる。血友病Ｂは、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の合成の減少、または低減された活性を有する欠損第ＩＸ因子の合成によって引き起こされる。現行の形態の血友病処置は、欠けているまたは欠損している凝固因子を、ＦＶＩＩＩまたはＦＩＸなどの組換えまたは血漿由来の凝固因子に交換することを必要とする。典型的に、これらの因子は通常、静脈内注射される。
【０００６】
しかし、現行の形態の血友病処置には複数の問題および欠点がある。特に、多くの患者が、補充凝固因子に対して抗体を産生して、その有効性を減損し、以下で考察するような重篤な合併症をもたらす可能性がある。他の問題には、注射を受けるために医師の診療所／クリニックを訪問する必要があること、および注射を静脈内に非常にゆっくりと行う必要があることが挙げられる。同様に、凝固因子は通常、末梢静脈内注射を介して投与されることから、静脈が細い人または子供は、静脈を見つけることが難しく、容易に潰れ得るという点で注射を受けることが困難であり得る。この問題は、より頻繁な注射を必要とする子供の場合、特に問題となり得る。同様に、注射そのものが出血を引き起こし得る。
【０００７】
多くの患者が、様々な凝固因子の投与に応答して、凝固因子の作用を阻害するか、またはそうでなければ妨害する抗体（「インヒビター」または「阻害性抗体」としても知られる）を産生する。第ＶＩＩＩ因子に対するインヒビター抗体の産生は、血友病Ａ患者の管理における重篤な合併症である。阻害性抗体は、第ＶＩＩＩ因子の治療的注入に応答して血友病Ａ患者のおよそ２０％に産生される。これは、投与される第ＶＩＩＩ因子または他の凝固因子が高用量であることが原因である。これまで無処置の血友病Ａ患者がインヒビターを産生する場合、インヒビターは通常、処置の１年以内に産生される。加えて、第ＶＩＩＩ因子を不活化する自己抗体が、時に、これまで正常な第ＶＩＩＩ因子レベルを有する個体に産生される。インヒビターの力価が十分に低い場合、合併症の可能性があるものの、第ＶＩＩＩ因子の用量を増加させることによって患者を管理することができる。しかし、インヒビターの力価が非常に高く、第ＶＩＩＩ因子によって圧倒できないことがしばしばある。これらの抗体の力価を消失または低減させる治療は利用できるものの、それらは費用が高く（例えば、患者１人あたり年間で１００万ドルの次数）、時間がかかり、凝血因子の定期的な静脈内投与を必要とする。同様にこれらの処置は、患者の約４分の３においてのみ有効である。
【０００８】
第ＶＩＩＩ因子補充療法の他の投与経路が過去に試験されているが、それらはあまり成功しなかった。皮下（ＳＣ）投与は、一度に投与することができる活性成分の量が制限され、これらの因子の治療レベルに達することができない。同様に、プロテアーゼ媒介性の分解に対するこれらの因子の感受性によっても制限される。別の懸念は、ＩＶ経路と比較したＳＣ経路の免疫原性の増加であり、これによってＩＶ注射経路と比較して阻害性抗体の増加またはより急速な産生が起こり得る。したがって、必要なことは、注射の必要がなく、インヒビター抗体の産生を引き起こさない、または凝固因子に対する他の免疫反応を引き起こさない方法で投与される、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子などの凝固因子を送達するための組成物および方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
簡単な要旨
本発明の実施形態は、体の様々な位置に薬物および他の治療剤を送達するためのデバイス、システム、キット、および方法を提供する。多くの実施形態は、凝血タンパク質および他の治療剤などの薬物を胃腸（ＧＩ）管および腹腔などの周辺組織内に送達するための嚥下可能デバイスを提供する。本発明の特定の実施形態は、凝血性タンパク質および他の治療剤を小腸の壁および／または周辺組織（例えば、腹壁または腹腔）内に送達するためのカプセルなどの嚥下可能デバイスを提供する。そのような凝血性タンパク質（ＣＰ）は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、およびフォン・ヴィレブランド因子の１つまたは複数を含む様々な凝血性因子（別名、凝固因子）を含み得る。本発明の実施形態は、吸収が不良である、忍容性が不良である、および／またはＧＩ管の中で分解し、そのためにその生物活性が失われるかまたは減損する凝血性タンパク質および他の治療剤の経口送達にとって特に有用である。同様に、本発明の実施形態は、これまで注射に限って送達することが可能であった、血友病および他の凝血障害の処置のための凝固因子および他の凝血性タンパク質の経口送達にとっても特に有用である。さらに、本発明の実施形態は、第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子を送達するために特に有用であり、凝固因子の効能を破壊または低減させる阻害性抗体をほとんどまたは全く産生しない。なおさらに、本発明の実施形態は、血流に迅速に取り込まれるように、凝固因子および他の凝血性タンパク質を腸壁および腹腔内に送達するために特に有用である。
【００１０】
一態様では、本発明は、そのそれぞれのアナログおよび誘導体と共に少なくとも１つの凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、フォン・ヴィレブランド因子等）の治療有効用量を含む、小腸の壁および／または周辺組織（例えば、腹腔）内または腸管の他の位置に送達するための治療剤調製物を提供する。調製物は、嚥下可能カプセル（または類似のデバイス）の実施形態に含有され、カプセルから腸壁または周辺組織（例えば、腹壁および／または腹腔）内に送達され、腸壁または腹腔などの周辺組織内から凝固因子（ＣＦ）の用量を放出する形状および材料適合性を有し得る。そのような形状は、様々なダーツ様または針様の形状または構造などの尖った末端を有する構造を含む、様々な組織貫通構造に対応し得る。腹腔内に送達される調製物の実施形態では、針または他の尖った末端は、望ましくは針の形状の何らかの非対称性によって偏向することなく腸壁を通して腹腔の中に貫通することができるようにまっすぐまたは対称性の鉛直の先端またはダーツ形状を有する。調製物は、固体、液体、または粉末形態であり得る。好ましくは、ＣＦを含む調製物は、調製物を長期間にわたって保存する、ならびに成形する（例えば、針の形状などの組織貫通形状に）ことができる固体形態であり、腸壁ならびに／または腹腔および／もしくは腹壁などの周辺組織内にそれを挿入するために調製物に対して発揮される機械力または他の力を有する。様々な実施形態に従って、凝血因子は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、およびフォン・ヴィレブランド因子の１つまたは複数、ならびに／または凝固因子の特徴的な特性を保持している、当技術分野で公知のその機能的バリアント（例えば、アナログおよび誘導体）を含む凝固因子から選択され得る。
【００１１】
別の態様では、本発明は、血友病または他の凝固障害を処置する方法であって、本明細書に記載の嚥下可能カプセルの１つまたは複数の実施形態を使用して凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）の治療有効量を含む調製物を患者に経口投与するステップ、それによって凝固障害を処置するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ｉ）第ＶＩＩ因子欠乏症、インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病またはグランツマン血小板無力症の１つまたは複数を処置するための第ＶＩＩ因子の治療量；ｉｉ）血友病Ａを処置するための第ＶＩＩＩ因子の治療量；ｉｉｉ）血友病Ｂを処置するための第ＩＸ因子の治療量；ｉｖ）第Ｘ因子欠乏症を処置するための第Ｘ因子の治療量；およびｖ）フォン・ヴィレブランド病を処置するためのフォン・ヴィレブランド因子の治療量、の１つまたは複数を経口送達する方法を提供する。同様に、以下により詳細に記載する特定の実施形態では、嚥下可能カプセルは、パイエル板を有しない小腸の区分に凝固因子調製物を送達するように構成することができる。小腸の所望の区分にそのように標的化送達することによって、ＩｇＧなどの一般的抗体および凝固因子に対する特異的インヒビター抗体の産生を抑制するかまたは最小限にすることを含む、凝固因子に対する免疫応答の抑制が起こる。使用する場合、このアプローチの実施形態は、送達された凝固因子に対する長期間の忍容性の改善および効能の改善という利益を提供し、これによってインヒビター抗体を消失させるための高価な処置の必要なく、患者の凝固障害のより良好な長期間の制御を提供する。
【００１２】
本発明はまた、凝固障害を処置する方法であって、血友病または他の凝固障害を有する患者を選択するステップ、および本明細書に記載の嚥下可能カプセルの１つまたは複数の実施形態を使用して、凝固因子または他の凝血タンパク質の治療有効量を患者に投与するステップを含む方法も提供する。次に、凝固時間（例えば、プロトロンビン時間）を、当技術分野で公知の方法を使用して測定およびモニターして、処置の効能を決定することができ、次に、投与される凝固因子の投薬量（例えば、増加または減少）および／または投与頻度を調整することができる。代替のまたは追加の実施形態では、本明細書に記載の凝固因子の固体形態を、同様に他の嚥下可能デバイスによって送達してもよい。
【００１３】
他の態様では、本発明は、小腸の壁ならびに／または腹壁および腹腔などの周辺組織内に治療剤を送達する方法であって、カプセル、アクチュエーター、およびＣＦまたはＣＰ調製物（例えば、１つまたは複数の凝固因子を含む調製物）などの治療剤調製物の実施形態を含む薬物送達デバイスを嚥下するステップを含む方法を提供する。アクチュエーターは、ｐＨなどの小腸における条件に応答して、小腸の壁および／または腹膜の壁などの周辺組織への治療剤調製物の送達を作動させる。特定の実施形態では、アクチュエーターは、カプセル上に、小腸における選択されたｐＨによって分解する解放要素またはコーティングを含み得る。一度分解すると、要素またはコーティングは、治療剤調製物を含有し、バルーンが拡張すると、腸壁または周辺組織を貫通してその中に前進するように構成される１つまたは複数の組織貫通部材に作動可能に連結された１つまたは複数のバルーンの拡張などの１つまたは複数の送達手段によって治療剤調製物の送達を開始する。特定の実施形態では、バルーンまたは他の前進手段は、腸壁を通して腹腔内に組織貫通部材を前進させ、腹腔で保持されるように構成される。組織貫通部材が、腸壁または腹腔などの周辺組織に位置すると、それらは分解して治療剤を血流に放出する。組織貫通部材が腹腔に位置し、そこで保持される特定の実施形態では、治療剤調製物を含む組織貫通部材は、腹腔内の組織流体によって分解されるように構成される。治療剤調製物は、小腸の壁または腹壁もしくは腹腔などの周辺組織に直接送達されることから、血流または体の他の位置におけるＣＦまたは他の治療剤の最高濃度を達成するまでの期間（本明細書においてｔｍａｘと記載される）は、治療剤が筋肉内または皮下注射などによって体に非血管内注射される場合にそのような最高濃度を達成するまでの対応する期間より短い。様々な実施形態では、本発明の１つまたは複数の実施形態（例えば嚥下可能デバイスの実施形態）を使用して治療調製物を腸壁に挿入することによるＣｍａｘを達成するまでの期間は、治療剤の非血管注射の使用を通してＣｍａｘを達成するまでの期間の約８０％、５０％、３０％、２０、または１０％でさえあり得る。本明細書で使用される場合、用語「約」は、一般的に、記載の数の値の５％以内を指すが、一部の例ではより大きくてもより小さくてもよい。他の実施形態では、本発明の１つまたは複数の実施形態、例えば嚥下可能デバイスの実施形態を使用して治療調製物を腸壁に挿入することによって達成されるＣｍａｘは、治療剤が腸壁に挿入されていない、治療剤の通常の経口形態（例えば、丸剤）を摂取することによって達成されるＣｍａｘより高くなり得る。様々な実施形態では、本発明の１つまたは複数の実施形態（例えば嚥下可能デバイスの実施形態）を使用して治療調製物を腸壁に挿入することによって達成されるＣｍａｘは、治療剤が丸剤または他の経口形態で送達される場合より５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、またはさらに１００倍高くなり得る。他の関連する実施形態では、組成物は、選択可能なｔ１／２（すなわち血流または体の他の位置における治療剤の濃度がＣｍａｘに達した後にその当初のＣｍａｘ値の半分に達するために要する時間）で治療剤の長期間放出を生じるように構成することができる。例えば選択可能なｔ１／２は、６、または９、または１２、または１５または１８、または２４時間であり得る。
【００１４】
別の態様では、本発明は、小腸もしくは大腸、腹膜または胃腸管の他の臓器の壁に薬物または他の治療剤調製物を送達するための嚥下可能デバイスを提供する。デバイスは、嚥下され、胃腸管の中を通過するサイズのカプセル、カプセルの長手軸を小腸の長手軸に整列させるためのカプセル内に位置する展開可能なアライナー、治療剤を腸壁に送達するための送達機構、およびアライナーまたは送達機構の少なくとも１つを展開するための展開部材を含む。カプセル壁は、ＧＩ管での液体との接触により分解可能であるが、小腸において見出されるより高いｐＨに限って分解し、カプセルが小腸に達する前に胃内で分解しないよう下層のカプセル壁を保護する役目を果たし、小腸でコーティングの分解によって薬物送達が開始される、外部コーティングまたは層も含み得る。使用する場合、そのような材料は、小腸などの腸管の選択された部分における治療剤の標的化送達を可能にする。適した外部コーティングは、様々な腸溶コーティング、例えばアクリル酸（特定の例は、ＥＶＯＮＩＫ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴを含む）、メタクリル酸、およびアクリル酸エチルの様々なコポリマーを含み得る。特定の実施形態では、外部コーティングは、治療剤調製物がそのそれぞれの部分に送達され、マクロファージおよび他の免疫関連細胞を産生するリンパ節の集合体であるパイエル板を含有する小腸の下部（回腸）を回避するように、小腸の上部（例えば、十二指腸）または中央部（空腸）で見出されるｐＨで分解するように構成することができる。十二指腸または空腸のｐＨで分解するそのようなコーティングの例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴを含み得る。パイエル板を有しない小腸の位置に治療剤を送達することによって、第ＶＩＩＩ因子に対するインヒビター抗体などの特定の治療剤に対する様々な抗体の生成を含むその後の免疫応答が、抑制されるかまたはそうでなければ最小限となる。このように、使用する場合、治療剤の小腸の上部、中央、または選択された部分へのそのような制御された留置または送達により、特定の治療剤（例えば、第ＶＩＩＩ因子または他の凝固因子）に対する患者の免疫応答を抑制することができ、それによって静脈内または皮下注射を介して送達される治療剤と比較した場合に、経口送達される所定の治療剤の効能の増加および用量に対する忍容性をもたらし得る。
【００１５】
カプセルの別の実施形態は、少なくとも１つのガイド管、少なくとも１つのガイド管に位置する１つまたは複数の組織貫通部材、送達部材、および作動機構を含む。組織貫通部材は典型的に、中空の針または他の類似の構造を含み、内腔および選択された深さを腸壁の中まで貫通するための組織貫通末端を有する。様々な実施形態では、デバイスは、第２および第３の組織貫通部材を含み得るが、追加の数が企図される。各々の組織貫通部材は、同じまたは異なる薬物を含み得る。複数の組織貫通部材を有する好ましい実施形態では、組織貫通部材は、カプセルを薬物送達の間腸壁に固定するために、カプセルの周囲に対称性に分布することができる。一部の実施形態では、組織貫通部材の全てまたは一部（例えば、組織貫通末端）を、薬物調製物そのものから作製することができる。これらのおよび関連する実施形態では、薬物調製物は、貫通して腸壁に保持されるように構成される、針、ダーツ様、または尖った末端（バーブを有するまたはバーブを有しない）を有する他の伸長した構造を有し得る。
【００１６】
組織貫通部材は、小腸内で分解するように様々な生物分解性の材料で作製することができ、このように組織貫通部材が腸壁で保持されるようになった場合に腸壁から外すためのフェイルセーフ機構を提供する。そのような生物分解性材料は、ＰＧＬＡ、マルトースまたは他の糖、ポリエチレン、酸化ポリエチレン、または当技術分野で公知の他の生物分解性ポリマーの１つまたは複数に対応し得る。加えて、これらのおよび関連する実施形態では、カプセルの選択可能部分は、デバイス全体を制御可能に小片に分解することができるように、そのような生物分解性材料から作製することができる。そのような実施形態は、ＧＩ管を通してのデバイスの通過および排出を容易にする。特定の実施形態では、カプセルは、制御可能に分解して、ＧＩ管を通しての通過を容易にするために選択可能なサイズおよび形状のカプセル小片を産生する生物分解性材料の継ぎ目を含み得る。継ぎ目は、予め応力を加えられ、穿孔されるか、またはそうでなければ分解を加速するように処置することができる。生物分解性の継ぎ目を使用して、ＧＩ管における嚥下可能デバイスの制御された分解を生じるという考え方はまた、ＧＩ管を通しての通過を容易にするためおよびＧＩ管においてデバイスが立ち往生する可能性を低減するために、嚥下可能カメラなどの他の嚥下可能デバイスにも適用することができる。
【００１７】
送達部材は、薬物を、カプセルから組織貫通部材の内腔を通して腸壁まで前進させるように構成される。典型的には、送達部材の少なくとも一部は、組織貫通部材の内腔内で前進可能である。送達部材は、送達部材の内腔内に適合するサイズのピストンまたは類似の構造を有し得る。送達部材の遠位末端（組織の中に前進する末端）は、組織貫通部材内腔内で薬物を前進させ、同様に内腔との継ぎ目も形成するプランジャー要素を有し得る。プランジャー要素は、送達部材と一体型であるかまたは送達部材に取り付けることができる。好ましくは、送達部材は、薬物の固定用量または一定用量を腸壁に送達するために針の内腔内で固定距離移動するように構成される。これは、送達部材の直径（例えば、直径は遠位に先細りであり得る）、組織貫通部材の直径（その遠位末端で狭くなり得る）の選択、つめおよび／または作動機構の使用の１つまたは複数によって達成することができる。薬物から作製された組織貫通部材（例えば、薬物ダーツ）を有するデバイスの実施形態では、ダーツをカプセルから組織へと前進させるように送達部材を適合させる。
【００１８】
送達部材および組織貫通部材は、薬物の液体形態、半液体形態、もしくは固体形態、または３つ全ての形態を送達するように構成することができる。薬物の固体形態は、粉末およびペレットの両方を含み得る。半液体は、スラリーまたはペーストを含み得る。薬物は、カプセルのキャビティの中に含有され得るか、または液体もしくは半液体の場合、囲まれたリザーバー内に含有され得る。一部の実施形態では、カプセルは、第１、第２、または第３の薬物（またはそれより多く）を含み得る。そのような薬物は、組織貫通部材の内腔（固体または粉末の場合）内、またはカプセル本体内部の個別のリザーバーに含有され得る。
【００１９】
作動機構は、組織貫通部材または送達部材の少なくとも１つに連結することができる。作動機構は、組織貫通部材を腸壁内に選択可能な距離前進させ、ならびに送達部材を前進させて薬物を送達した後、組織貫通部材を腸壁から後退させるように構成される。様々な実施形態では、作動機構は、解放要素によって解放されるように構成される予め搭載されたばね機構を含み得る。適したばねは、コイル（円錐形状のばねを含む）および板ばねの両方を含み得るが、他のばね構造も同様に企図される。特定の実施形態では、ばねは、圧縮時のばねの長さがほぼ数コイル分（例えば、２または３個）の厚さであるか、またはわずか１コイル分の厚さとなる状態にまで、圧縮状態のばねの長さを低減させるために円錐形状であり得る。
【００２０】
特定の実施形態では、作動機構は、ばね、第１のモーションコンバーター、および第２のモーションコンバーター、およびトラック部材を含む。解放要素は、解放要素の分解によってばねを解放するように、圧縮状態でばねを保持するようにばねに連結されている。第１のモーションコンバーターは、組織貫通要素を組織の中におよび組織から前進および後退させるように、ばねの動きを変換するように構成される。第２のモーションコンバーターは、送達部材を組織貫通部材内腔内に前進させるように、ばねの動きを変換するように構成される。モーションコンバーターは、ばねによって押され、コンバーターの経路を誘導する役目を果たすロッドまたは他のトラック部材に沿って動く。それらは、組織貫通部材および／または送達部材に係合し（直接または間接的に）、所望の動きを生じる。それらは、望ましくは、その長手軸に沿ったばねの動きを、組織貫通部材および／または送達部材の直交性の動きに変換するように構成されるが、他の方向の変換も同様に企図される。モーションコンバーターは、楔、台形、または湾曲形状を有し得るが、他の形状も同様に企図される。特定の実施形態では、第１のモーションコンバーターは、台形形状を有し、スロット内を動く組織貫通部材上のピンに係合するスロットを含み得る。スロットは、コンバーターの全体的な形状を映すまたはそうでなければ対応する台形形状を有することができ、台形の上り坂部分の間で組織貫通部材を押し、次に、下り坂部分の間に組織貫通部材を戻す役目を果たす。１つの変形形態では、モーションコンバーターの１つまたは両方は、ばねによってスイッチが入り、組織貫通部材および／または送達部材に係合するカムまたはカム様デバイスを含み得る。
【００２１】
他の変形形態では、作動機構はまた、ソレノイドまたは圧電デバイスなどの電気機械的デバイス／機構も含み得る。一実施形態では、圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する成形された圧電素子を含み得る。この素子は、電圧の印加によって展開状態となり、次に電圧の除去によって非展開状態に戻るように構成することができる。このおよび関連する実施形態によって、作動機構の反復運動が可能となり、組織貫通部材の前進およびその後の後退の両方が可能となる。
【００２２】
解放要素は、作動機構または作動機構に連結されたばねの少なくとも１つに連結される。特定の実施形態では、解放要素は、ばねを圧縮状態で保持するようにカプセル内に位置するばねに連結される。解放要素が分解すると、ばねを解放して作動機構を作動させる。多くの実施形態では、解放要素は、ｐＨなどの小腸または大腸における化学的条件に暴露されると分解するように構成される材料を含む。典型的には、解放要素は、小腸における選択されたｐＨ、例えば約７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、８．０、またはそれより高いｐＨに暴露されると分解するように構成される。しかし、これはまた、小腸における他の条件、例えば浸透圧、小腸内容物の流体含有量、内容物の粘度、菌叢、圧縮力、様々な胆汁塩の存在および／または濃度等に応答して分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素は、小腸における流体の特定の化学的条件、例えば食事（例えば、脂肪またはタンパク質に富む食事）の摂取後に起こる条件に応答して分解するように構成することができる。
【００２３】
小腸（またはＧＩ管の他の位置）における１つまたは複数の条件（例えば、ｐＨ、浸透圧、胆汁塩の存在等）による解放要素の生物分解は、解放要素の材料の選択、それらの材料の架橋の量、ならびに解放要素の厚さおよび他の寸法によって達成することができる。架橋量がより少なく、および／または寸法がより薄ければ、分解速度を増加させることができ、その逆も当てはまる。解放要素にとって適した材料は、より高いｐＨまたは小腸における他の条件に暴露されると分解するように構成される様々な腸溶性材料などの生物分解性の材料を含み得る。腸溶性材料は、生物分解に加えて複数の特定の材料特性を得るために、共重合することができ、またはそうでなければ１つまたは複数のポリマーと混合することができる。そのような特性には、剛性、強度、柔軟性、および硬度が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００２４】
特定の実施形態では、解放要素は、ガイド管を覆う、またはそうでなければ遮断し、ガイド管の内部で組織貫通部材を保持する被膜または栓を含み得る。これらのおよび関連する実施形態では、組織貫通部材は、解放要素が十分に分解すると、それが組織貫通部材を解放し、次にガイド管から飛び出して腸壁を貫通するように、ばね搭載作動機構に連結される。他の実施形態では、解放要素は、組織貫通要素をその場で保持するラッチとして機能するように成形することができる。これらのおよび関連する実施形態では、解放要素は、カプセルの外部または内部に位置し得る。内部の実施形態では、カプセルおよびガイド管は、解放要素の分解を可能にするためにカプセル内部への腸液の進入を可能にするように構成される。
【００２５】
一部の実施形態では、作動機構は、小腸におけるカプセルの存在を検出し、作動機構（または機構を作動するために作動機構に連結された電子コントローラー）に信号を送るｐＨセンサーまたは他の化学的センサーなどのセンサーによって作動され得る。ｐＨセンサーの実施形態は、電極に基づくセンサー、または小腸におけるｐＨもしくは他の化学的条件に暴露されると収縮または拡張するポリマーなどの機械に基づくセンサーを含み得る。関連する実施形態では、拡張可能／収縮可能センサーはまた、センサーの拡張または収縮からの機械的動きを使用することによって作動機構そのものを含み得る。
【００２６】
デバイスが小腸（またはＧＩ管の他の位置）に存在することを検出するための別の実施形態に従って、センサーは、カプセルが腸管の特定の位置内で受ける蠕動収縮の回数を検出するための歪みゲージまたは他の圧力／力センサーを含み得る。これらの実施形態では、カプセルは望ましくは蠕動収縮の際に小腸によって掴まれるサイズである。ＧＩ管内部の異なる位置は、異なる回数の蠕動収縮を有する。小腸は、小腸の長さを減少させる頻度が１分間に１２〜９回の収縮を有する。このように、１つまたは複数の実施形態に従って、蠕動収縮の回数の検出を使用して、カプセルが小腸内に存在するか否かのみならず、小腸内での相対的位置も決定することができる。
【００２７】
内部活性化薬物送達に対する代替または補充として、一部の実施形態では、ユーザーは、ＲＦ（無線周波数）、磁気、または当技術分野で公知の他の無線信号伝達手段によって、薬物を送達するように作動機構を外部から起動してもよい。これらのおよび関連する実施形態では、ユーザーは、携帯型デバイス（例えば、携帯型ＲＦデバイス）を使用することができる。このデバイスは、信号伝達手段を含むのみならず、デバイスが小腸またはＧＩ管の他の位置に存在する場合に、ユーザーに通知する手段を含む。後者の実施形態は、デバイスが小腸または他の位置に存在する場合にユーザーに信号を伝達する（例えば、センサーからの入力信号を伝達することによって）ために嚥下可能デバイス上にＲＦ通信装置を含めることによって実行することができる。同じ携帯型デバイスをまた、作動機構が起動され、選択された薬物が送達されている場合に、ユーザーに通知するように構成することもできる。このように、ユーザーは、薬物が送達されているという確認を提供される。別のアプローチでは、外部の聴覚センサーを使用して、例えば組織貫通部材に作動可能に連結されたピストンおよびシリンダー機構を含むチャンバーを使用する実施形態について起こり得る１つまたは複数の固有周波数の音を検出することによって、作動機構が起動されている場合の独自の音を検出することによって、作動機構が起動されていることを検出することができる。前述のアプローチの１つまたは複数によって、ユーザーは他の適切な薬物／治療剤を摂取する、ならびに他の関連する決定を下す（例えば、糖尿病患者の場合、食事を摂るべきか否か、またどの食物を食べるべきか）ことができる。携帯型デバイスはまた、作動機構を乗り越えて、薬物の送達を防止、遅延、または加速するように嚥下可能デバイスに信号を送るようにも構成することができる。使用する場合、そのような実施形態によって、ユーザーは、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を摂る、眠ることを決定する、他の薬剤を服用する、運動する等）に基づいて薬物の送達を防止、遅延、または加速するように介入を行うことができる。
【００２８】
ユーザーはまた、カプセルの嚥下後、選択された期間、外部から作動機構を起動させることができる。期間は、食物がユーザーのＧＩ管を通して小腸などの管の特定の位置まで移動する典型的な通過時間、または通過時間の範囲に相関させることができる。外部からの起動は、無線操縦手段（例えば、ＲＦ伝達デバイスを使用して）、磁気手段（例えば、ユーザーが外部磁気によって起動する嚥下可能デバイスに組み込まれた小型版の磁気スイッチまたは解除装置の使用によって）、または聴覚手段（例えば、超音波伝達デバイス、ならびに嚥下可能デバイスに組み込まれた音の受信および／またはスイッチを介する）を含む任意の数の手段によって行うことができる。
【００２９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の嚥下可能デバイスの実施形態を使用して、小腸の壁（腹壁または腹腔などの周辺組織を含む）内または腸管の他の壁内に送達するための様々な凝固因子などの治療剤調製物を提供する。調製物は、凝固因子または他の凝血タンパク質などの少なくとも１つの治療剤の治療有効用量を含む。同様に、これは、固体、液体、または両方の組合せを含んでもよく、１つまたは複数の薬学的賦形剤を含み得る。調製物は、カプセルから腸壁、腹膜、腹腔壁、または他の周辺組織内に送達され、腸壁、または腹膜もしくは腹腔などの周辺組織内で分解し、治療剤の用量を放出する嚥下可能カプセルの実施形態において含有される形状および材料適合性を有する。特定の実施形態では、調製物は、凝固因子または他の治療剤が、臓側腹膜および／または壁側腹膜の漿膜に沿って分散されるように、腹膜または腹腔の流体内で分解するように構成される。調製物はまた、小腸の壁または腹膜（例えば臓側腹膜）および腹腔などの周辺組織または他の体腔における調製物の分解速度を増強、またはそうでなければ制御するために、選択可能な表面積の体積に対する比を有し得る。様々な実施形態では、調製物は、調製物がカプセルに含有される第１の構成、および調製物がカプセルから小腸の壁および／または腹膜内に前進する第２の構成を有する、解放要素などのアクチュエーターまたは作動機構に連結されるように構成することができる。調製物中の薬物または他の治療剤の用量は、薬物による可能性がある副作用を低減することができるように、通常の経口送達法にとって必要な用量から下方に用量設定することができる。
【００３０】
典型的には、必ずしもその必要はないが、調製物は、カプセルから出て小腸の壁および／または腹膜（例えば臓側腹膜）または腹腔内に前進するように構成される組織貫通部材、例えば中空の針の内腔に含有されるように成形され、およびそうでなければ構成される。調製物そのものは、小腸の壁および／または腹壁、または腸管の他の内腔へと前進するように構成される組織貫通部材を含み得る。組織貫通部材のそのような構成は、例えば、針、ダーツ、および他の類似の形状を含む尖った先端を有する様々な形状を含み得る。特定の実施形態では、組織貫通部材は、尖った末端を有する様々な伸長した形状を含む。これはまた、尖った末端を有する三角形、四角形、尖った末端を有する円錐、または尖った末端を有する半球などの、尖った末端を有する様々な異性体形状も含み得る。
【００３１】
本発明の別の態様は、嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を使用してＧＩ管の壁に薬物および治療剤を送達する方法を提供する。そのような方法は、多様な薬物および他の治療剤の治療有効量を送達するために使用することができる。これらは、胃での化学的分解により、そうでなければ注射を必要とする複数の高分子ペプチドおよびタンパク質、例えば凝固因子、抗体、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、インターフェロン、および他の類似の化合物を含む。本発明の実施形態によって送達することができる、適した薬物および他の治療剤は、様々な凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）、抗体（ＴＮＦ阻害クラスの抗体、化学療法剤（例えば、インターフェロン）、抗生物質、抗ウイルス剤、インスリンおよび関連化合物、グルカゴン様ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、エキセナチド）、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン（例えば、ＩＦＧおよび他の増殖因子）、抗痙攣剤、免疫抑制剤、および抗寄生虫剤、例えば様々な抗マラリア剤を含む。特定の薬物の投薬量は、患者の体重、年齢、状態または他のパラメーターに関して用量設定することができる。
【００３２】
本発明の様々な方法実施形態では、薬物嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を使用して、複数の状態を処置するため、または特定の状態を処置するために複数の薬物（例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置のためのプロテアーゼ阻害剤の混合物）を送達することができる。使用する場合、そのような実施形態によって、患者は特定の状態または複数の状態のために複数の医薬を摂取する必要がなくなる。同様に、そのような実施形態は、２つまたはそれより多くの薬物のレジメンが小腸に送達および吸収され、このようにほぼ同時に血流に送達および吸収されることを確実にする手段も提供する。化学構成、分子量等の差により、薬物は、腸壁を通して腸から異なる速度で吸収され得、それによって異なる薬物動態分布曲線をもたらす。本発明の実施形態は、所望の薬物混合物をほぼ同時に腸壁に直接注射することによってこの問題に対処する。これは次に、選択された薬物の混合物の薬物動態パラメーター（例えば、異なる薬物に関して類似のｔ１／２を達成することによって）、およびこのように選択された薬物混合物の効能を改善する（例えば５％以内の時間で、実質的に同期させることによって）。
【００３３】
別の態様では、本発明の様々な実施形態は、哺乳動物の体において生物活性を有する凝固因子または抗体などの薬物を含む固体の成形された塊を含む医薬組成物であって、凝固因子（または他の凝血タンパク質）の生物活性の少なくとも一部が、粉末などの前駆体材料から成形された塊を形成した後に維持される、医薬組成物を提供する。凝固因子の場合、生物活性は、１つまたは複数の凝固因子の活性化の促進（例えば、第ＶＩＩＩ因子の場合と同様に第Ｘ因子活性化の促進）を含む、凝固プロセスの促進または加速に対応し得る。抗体の場合、生物活性は、抗原に対する結合親和性に対応し得る。生物活性は、組成物レベルで、凝固因子または他の凝血タンパク質（例えば、重量に基づいて）の選択されたパーセンテージが、形成後に前駆体材料のパーセンテージと比較して維持されるように、凝固因子（例えば、いかなる官能基の切断も有しない）、または他の凝血タンパク質もしくは他の薬物の形成後の構造の完全性（例えば、生物活性アッセイを化学アッセイに相関させることによって）と相関し得る。典型的には、形状は、圧縮プロセス（例えば、圧縮成形）によって形成されるが、非圧縮成形または３−Ｄプリンティングなどの他のプロセスもまた企図される。薬物は、ペプチド、凝固因子、または他の凝血タンパク質、免疫グロブリン、または他のタンパク質に対応し得るが、成形された塊における薬物の生物活性は、圧縮前の活性の少なくとも７０％、より好ましくは圧縮前の活性の少なくとも９０％、およびさらにより好ましくは少なくとも９５％である。これらの数はまた、前駆体材料中の薬物の重量パーセンテージと比較して、成形された塊に残っている薬物の重量パーセンテージにも対応し得る（例えば、上記の重量組成物に関して生物活性アッセイを化学アッセイに相関させることによって）。これらのおよび関連する実施形態では、成形された塊は、約１．００〜１．１５ｍｇ／ｍｍ３の範囲、およびより好ましい実施形態では、１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有し得る。形状は典型的に、ペレット形状を含むが、同様に錠剤、円錐、円柱、立方体、球体、または他の類似の形状も有し得る。典型的には、次に、成形された塊のペレットまたは他の形態は、本明細書に記載の組織貫通部材の実施形態に挿入される。
【００３４】
本発明の実施形態はまた、免疫グロブリン、凝固因子、または他の凝固タンパク質を含む固体の成形された塊を形成する方法であって、成形された塊が前駆体材料を成形することによって形成され、成形された塊におけるペプチド、凝固因子、または他の凝血タンパク質の生物活性（例えば、抗原結合親和性、特異性等）の少なくとも一部が形成後に保存されている方法も提供する。多くの実施形態では、成形は、前駆体材料を圧縮することによって行われ、圧縮力は、タンパク質またはポリペプチドの生物活性の分解を最小限にするように選択される。非圧縮成形および３−Ｄプリンティングなどの他の成形法もまた企図される。典型的には、前駆体材料は、薬物および１つまたは複数の賦形剤を含む粉末混合物を含む。前駆体材料はまた、液体、スラリー、またはペーストを含み得る。賦形剤は、潤滑剤、結合剤、増量剤等の１つまたは複数を含み得る。成形された塊は、錠剤、マイクロ錠、丸剤、またはスラグ形状の形態であり得る。１つまたは複数の実施形態に従って、形成プロセスの実施形態を使用して産生された成形された塊は、タンパク質またはペプチドの生物活性の最低レベルと相関する密度または粒子の粒度（成形された塊を製剤化するために使用した粉末の）などの別の特性を有し得る。同様に、相関した特性は、成形された塊の所定のロット内でならびにロット毎に選択された範囲内で一貫して維持され得る。本明細書に記載の固体の塊の実施形態は、処置される状態に関する任意の適切な投与経路を介して投与される任意の適した薬物送達系と組み合わせて使用されるように構成することができる。そのような投与経路には、経口、舌下、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、脳室内、心臓内、または頭蓋内が挙げられ得るがこれらに限定されない。例えば、一実施形態に従って、凝固因子含有マイクロ錠（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子等を含有するマイクロ錠）を、経口摂取して小腸に送達することができ、小腸で凝固因子が小腸の壁に送達され、その後腹膜および腹腔内に送達され、そこで錠剤が溶解して凝固因子を放出する。別の実施形態では、マイクロ錠を注射するか、またはそうでなければ皮下に（例えば筋肉内に）留置することができ、そこで錠剤が溶解して凝固因子または他の凝血タンパク質を血流へと放出する。
【００３５】
本発明のこれらのおよび他の実施形態ならびに態様のさらなる詳細を、添付の図面を参照して以下により詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１ａ】図１ａは、嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【００３７】
【図１ｂ】図１ｂは、嚥下可能薬物送達デバイスを含むシステムの実施形態を示す側面図である。
【００３８】
【図１ｃ】図１ｃは、嚥下可能薬物送達デバイスおよび一組の使用説明書を含むキットの実施形態を示す側面図である。
【００３９】
【図１ｄ】図１ｄは、薬物リザーバーを含む嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【００４０】
【図２】図２は、組織貫通部材を組織の中に前進させるためのばね搭載作動機構を有する嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を例証する側面図である。
【００４１】
【図３】図３は、第１のモーションコンバーターを有するばね搭載作動機構を有する嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を例証する側面図である。
【００４２】
【図４】図４は、第１および第２のモーションコンバーターを有するばね搭載作動機構を有する嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を例証する側面図である。
【００４３】
【図５】図５は、第１および第２のモーションコンバーターと組織貫通部材および送達部材との係合を例証する斜視図である。
【００４４】
【図６】図６は、単一の組織貫通部材および組織貫通部材を前進させるための作動機構を有する嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を例証する断面図である。
【００４５】
【図７ａ】図７ａは、複数の組織貫通部材および組織貫通部材を前進させるための作動機構を有する嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を例証する断面図である。
【００４６】
【図７ｂ】図７ｂは、薬剤を送達部位に送達し、送達の間腸壁にデバイスを固定するための、図７ａの実施形態の組織貫通部材の展開を例証する断面図である。
【００４７】
【図８】図８ａ〜８ｃは、薬物を送達するための、小腸における薬物送達デバイスの位置および組織貫通部材の展開を例証する側面図である。図８ａは、管における解放要素による組織貫通部材の展開前の小腸におけるデバイスを示す。図８ｂは、解放要素が分解して、組織貫通要素が展開した小腸におけるデバイスを示す。図８ｃは、組織貫通要素が後退して、薬物が送達された小腸におけるデバイスを示す。
【００４８】
【図９】図９ａは、ＧＩ管におけるカプセルの制御された分解を生じるように位置する生物分解性の継ぎ目を有するカプセルを含む嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態を示す。図９ｂは、ＧＩ管において小片に分解された後の図９ａの実施形態を示す。
【００４９】
【図１０】図１０は、カプセルの生物分解性を加速するために孔および／または穿孔を含む生物分解性の継ぎ目を有するカプセルの実施形態を示す。
【００５０】
【図１１−１】図１１は、薬物を送達するための、ＧＩ管におけるデバイスの通過およびデバイスの操作を含む嚥下可能薬物送達デバイスの実施形態の使用を例証する側面図である。
【００５１】
【図１１−２】図１１ａ〜１１ｅは、凝固因子または他の薬物を血流に放出するために小腸の壁を通しての腹腔内への組織貫通部材の送達を例証する側面図である。
【００５２】
【図１１−３】図１１ａ〜１１ｅは、凝固因子または他の薬物を血流に放出するために小腸の壁を通しての腹腔内への組織貫通部材の送達を例証する側面図である。
【００５３】
【図１２】図１２ａおよび１２ｂは、ｐＨ感受性の生物分解性コーティングによってコーティングされたキャップおよび本体を含む嚥下可能薬物送達デバイスのカプセルの実施形態を例証する側面図である。図１２ａは、非アセンブル状態のカプセルを示し、図１２ｂはアセンブル状態のカプセルを示す。
【００５４】
【図１３ａ】図１３ａおよび１３ｂは、展開バルーン、アライナーバルーン、送達バルーン、および様々な接続管を含有する、折り畳まれていないマルチバルーンアセンブリの実施形態を例証する。図１３ａは、展開バルーンの単一ドーム構成に関するアセンブリの実施形態を示し、図１３ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のアセンブリの実施形態を示す。
【図１３ｂ】図１３ａおよび１３ｂは、展開バルーン、アライナーバルーン、送達バルーン、および様々な接続管を含有する、折り畳まれていないマルチバルーンアセンブリの実施形態を例証する。図１３ａは、展開バルーンの単一ドーム構成に関するアセンブリの実施形態を示し、図１３ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のアセンブリの実施形態を示す。
【００５５】
【図１３ｃ】図１３ｃは、アライナーバルーンを含む本明細書に記載のバルーンの１つまたは複数の実施形態のために使用することができる入れ子状のバルーン構成の実施形態を例証する斜視図である。
【００５６】
【図１４ａ】図１４ａ〜１４ｃは、多区画展開バルーンの実施形態を例証する側面図である。図１４ａは分離バルブが閉じた非膨張状態のバルーンを示し、図１４ｂは、バルブが開いた状態のバルーンおよび化学反応物質の混合を示し、および図１４ｃは、膨張状態のバルーンを示す。
【図１４ｂ】図１４ａ〜１４ｃは、多区画展開バルーンの実施形態を例証する側面図である。図１４ａは分離バルブが閉じた非膨張状態のバルーンを示し、図１４ｂは、バルブが開いた状態のバルーンおよび化学反応物質の混合を示し、および図１４ｃは、膨張状態のバルーンを示す。
【図１４ｃ】図１４ａ〜１４ｃは、多区画展開バルーンの実施形態を例証する側面図である。図１４ａは分離バルブが閉じた非膨張状態のバルーンを示し、図１４ｂは、バルブが開いた状態のバルーンおよび化学反応物質の混合を示し、および図１４ｃは、膨張状態のバルーンを示す。
【００５７】
【図１５ａ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【図１５ｂ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【図１５ｃ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【図１５ｄ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【図１５ｅ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【図１５ｆｇ】図１５ａ〜１５ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳み方法を例証する側面図であり、それぞれの図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に当てはまるが、二重ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｃ、および二重ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する図１５ｄ、単一ドーム構成に独自の折り畳みステップに関する図１５ｅ、ならびに単一ドーム構成に独自の最終折り畳みステップに関する直交ビューである図１５ｆおよび１５ｇを例外とする。
【００５８】
【図１６】図１６ａおよび１６ｂは、送達アセンブリを取り付けた最終的な折り畳まれたマルチバルーンアセンブリの実施形態を例証する直交ビューである。
【００５９】
【図１７】図１７ａおよび１７ｂは、カプセルに挿入された、最終的な折り畳まれたマルチバルーンアセンブリの実施形態を例証する直交透視図である。
【００６０】
【図１８ａ】図１８ａは、組織貫通部材の実施形態の側面図である。
【００６１】
【図１８ｂ】図１８ｂは、組織保持形体の留置を例証する組織貫通部材の実施形態の底面図である。
【００６２】
【図１８ｃ】図１８ｃは、トロッカー先端および逆テーパーシャフトを有する組織貫通部材の実施形態の側面図である。
【００６３】
【図１８ｄ】図１８ｄは、個別の薬物含有区分を有する組織貫通部材の実施形態の側面図である。
【００６４】
【図１８ｅｆ】図１８ｅおよび１８ｆは、成形された薬物含有区分を有する組織貫通部材の実施形態のアセンブリを示す側面図である。図１８ｅは、アセンブリ前の組織貫通部材および成形された薬物区分を示し、ならびに図１８ｆはアセンブリ後を示す。
【００６５】
【図１８ｇ】図１８ｇ〜１８ｉは、組織液中の組織貫通部材の分解および／または溶解を増強するための分解／溶解形体を有する組織貫通部材の実施形態を例証し、図１８ｇは、組織貫通部材を通して部分的にまたは全ての経路を通過する１つまたは複数の開口部の形状の分解／溶解形体を例証する斜視図であり、図１８ｇおよび１８ｉは、組織貫通部材の表面上の１つまたは複数の溝またはチャネルの形状での分解／溶解形体をそれぞれ例証する側面図および断面図である。
【図１８ｈ】図１８ｇ〜１８ｉは、組織液中の組織貫通部材の分解および／または溶解を増強するための分解／溶解形体を有する組織貫通部材の実施形態を例証し、図１８ｇは、組織貫通部材を通して部分的にまたは全ての経路を通過する１つまたは複数の開口部の形状の分解／溶解形体を例証する斜視図であり、図１８ｇおよび１８ｉは、組織貫通部材の表面上の１つまたは複数の溝またはチャネルの形状での分解／溶解形体をそれぞれ例証する側面図および断面図である。
【図１８ｉ】図１８ｇ〜１８ｉは、組織液中の組織貫通部材の分解および／または溶解を増強するための分解／溶解形体を有する組織貫通部材の実施形態を例証し、図１８ｇは、組織貫通部材を通して部分的にまたは全ての経路を通過する１つまたは複数の開口部の形状の分解／溶解形体を例証する斜視図であり、図１８ｇおよび１８ｉは、組織貫通部材の表面上の１つまたは複数の溝またはチャネルの形状での分解／溶解形体をそれぞれ例証する側面図および断面図である。
【００６６】
【図１９】図１９は、送達アセンブリの実施形態をアセンブルするために使用される構成要素およびステップの様々な図を提供する。
【００６７】
【図２０ａ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｂ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｃ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｄ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｅ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｆ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｇ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｈ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【図２０ｉ】図２０ａ〜２０ｉは、腸壁に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスの実施形態の操作方法を例証する様々な図を提供する。
【００６８】
【図２１】図２１ａおよび２１ｂは、嚥下可能カプセルの実施形態を毎日送達した（図２１ｂ）および通常の手段を使用して注射により毎月送達した（図２１ａ）アリロクマブのシミュレートした血漿濃度プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
詳細な説明
本発明の実施形態は、体の様々な位置に薬剤を送達するためのデバイス、システム、および方法、ならびに薬剤を含む治療組成物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「薬剤」は、１つまたは複数の薬物または他の治療剤、ならびに１つまたは複数の薬学的賦形剤を含み得る任意の形態の医薬調製物を指す。多くの実施形態が、小腸の壁を含むＧＩ管の内部に薬剤を送達するための嚥下可能デバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸の壁および／または腹膜および／または腹腔内、または他のＧＩ臓器内に、凝固障害の処置のための凝固因子などの薬剤を送達するためのカプセルなどの嚥下可能デバイスを提供する。本明細書で使用される場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸、および肛門を指すが、「腸管」は、小腸および大腸を指す。同様に、本明細書で使用される場合、用語「腹膜」は、臓側腹膜および壁側腹膜の１つまたは両方を指し、腹壁という用語と互換的である。さらに本明細書で使用される場合、腹腔という用語は、壁側腹膜と臓側腹膜の間の空間を指す。同様に、本明細書で使用される場合、用語「約」は、パラメーター、変数、次元等（例えば、ｔ１／２、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等などの薬物動態パラメーター）の所定の記載の数値の１０％以内、より好ましくは、必ずしもその必要はないが５％以内を意味する。
【００７０】
次に図１〜１１を参照すると、小腸の壁および／または腹壁もしくは腹腔などの腸管の送達部位ＤＳに薬剤１００を送達するためのデバイス１０の実施形態は、少なくとも１つのガイド管３０、少なくとも１つのガイド管に位置するまたはそうでなければその中を前進可能な１つまたは複数の組織貫通部材４０、送達部材５０、作動機構６０、および解放要素７０を含むカプセル２０を含む。本明細書に調製物１００としても記載される薬剤１００は、典型的には少なくとも１つの薬物または治療剤１０１を含み、当技術分野で公知の１つまたは複数の薬学的賦形剤を含み得る。集合的に、送達部材５０および機構６０の１つまたは複数は、腸管の壁に薬剤１００を送達するための手段を含み得る。本明細書において企図される他の送達手段は、１つまたは複数の拡張可能なバルーン（例えば、送達バルーン１７２）または本明細書に記載の他の拡張可能なデバイス／部材を含む。
【００７１】
デバイス１０は、液体、半液体、もしくは固体形態の薬剤１００、または３つ全ての形態を送達するように構成することができる。薬剤／調製物１００の固体形態は、粉末およびペレットの両方を含み得る。半液体形態は、スラリーまたはペーストを含み得る。いかなる形態であれ、調製物１００は、望ましくは薬剤をデバイスから腸壁（またはＧＩ管の他の内腔壁）内に前進させた後、腸壁で分解し、薬物または他の治療剤１０１を放出する形状および材料の適合性を有し、薬物または他の治療剤１０１は、様々な実施形態では、血友病または本明細書に記載の他の凝固障害の処置のための１つまたは複数の凝固因子に対応し得る。例えば、血友病Ａの処置の場合は第ＶＩＩＩ因子、および血友病Ｂの処置の場合は第ＩＸ因子。調製物の材料の適合性は、調製物の（体液中の）硬度、多孔性、および溶解度、同様に腸壁を通して腹腔内に貫通するための組織貫通末端を有するその形状の１つまたは複数を含み得る。材料の適合性は、以下：ｉ）調製物を作製するために使用する圧縮力；ｉｉ）当技術分野で公知の１つまたは複数の薬学的崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の薬学的賦形剤の使用；ｉｖ）調製物の粒径および分布（例えば、微粒子化粒子）；およびｖ）当技術分野で公知の微粒子化および他の粒子形成方法の使用、の１つまたは複数によって達成することができる。調製物１００の適した形状は、円柱、立方体、直方体、円錐、球、半球、およびその組合せを含み得る。同様に、形状は、調製物１００の特定の表面積および体積、したがって両者の比を定義するように選択することができる。次に、表面積の体積に対する比を使用して、腸壁またはＧＩ管内の他の内腔壁内で選択された分解速度を達成することができる。より大きい比（例えば、単位体積あたりの表面積のより大きい量）を使用して、より急速な分解速度を達成することができ、その逆も同様である。特定の実施形態では、表面積の体積に対する比は、約１：１〜１００：１の範囲であり得、特定の実施形態では２：１、５：１、２０：１、２５：１、５０：１、および７５：１（約５％以内）であり得る。調製物／薬剤１００は、典型的には組織貫通部材４０の内腔４４内に予め充填されるが、同様にカプセル２０の内部２４内の別の位置に、または液体もしくは半液体の場合には、囲まれたリザーバー２７内に含有され得る。薬剤は、内腔に適合するように予め成形され得るか、または例えば粉末型で充填され得る。典型的には、デバイス１０は、薬剤１００の一部として単一の薬物１０１を送達するように構成される。しかし、一部の実施形態では、デバイス１０は、単一または複数の薬剤１００に調合することができる第１、第２、または第３の薬物を含む複数の薬物１０１を送達するように構成され得る。複数の薬剤／薬物を有する実施形態では、薬剤は、個別の組織貫通部材４０、またはカプセル２０内の個別の区画もしくはリザーバー２７内に含有され得る。別の実施形態では、図１ｂの実施形態に示すように、第１の薬物１０１を含有する薬剤１００の第１の用量１０２を貫通部材４４の中に充填することができ、薬剤１００の第２の用量１０３（同じまたは異なる薬物１０１を含有する）をカプセルの表面２５上にコーティングすることができる。薬剤１０２および１０３の２つの用量中の薬物１０１は、同じであり得るかまたは異なり得る。このようにして、同じまたは異なる薬物の二相性の薬物動態放出を達成することができる。薬剤１００の第２の用量１０３は、それが小腸で放出され、同様に薬剤１００の持続放出を達成することを確実にするために腸溶コーティング１０４を有することができる。腸溶コーティング１０４は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の１つまたは複数の腸溶コーティングを含み得る。
【００７２】
薬剤１００を小腸の壁および／または腹壁またはＧＩ管内の他の位置に送達するためのシステム１１は、選択された状態または複数の状態の処置のための１つまたは複数の薬剤１００を含有するデバイス１０を含み得る。一部の実施形態では、システムは、図１ｂの実施形態に示すように、デバイス１０と通信するための本明細書に記載の携帯型デバイス１３を含み得る。システム１１はまた、図１ｃの実施形態に示すようにパッケージング１２に包装される、システム１１および一組の使用説明書１５を含むキット１４として構成してもよい。説明書は、食事の摂取または血糖値、コレステロール等などの生理的測定などの１つまたは複数の事象に関連して、デバイス１０をいつ摂取するかを患者に指示することができる。そのような実施形態では、キット１４は、処置される状態に応じて、選択された投与期間、例えば１日、１週間、または数週間の薬剤１００のレジメンを含有する複数のデバイス１０を含み得る。
【００７３】
カプセル２０は、嚥下されて腸管の中を通過するサイズである。サイズはまた、送達される薬物の量、ならびに患者の体重、および成人の適応であるか小児の適応であるかに応じて調整することができる。カプセル２０は、内部体積２４、およびガイド管３０のサイズに合わせた１つまたは複数の開口部２６を有する外部表面２５を含む。デバイス１０の他の構成要素（例えば、作動機構等）に加えて、内部体積は１つまたは複数の区画またはリザーバー２７を含み得る。カプセル２０の１つまたは複数の部分は、好ましい実施形態においてＰＧＬＡ（ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を含み得る様々な生物分解性ポリマーを含む、当技術分野で公知の様々な生物適合性のポリマーから作製することができる。他の適した生物分解性材料には、本明細書に記載の様々な腸溶性材料、ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、その混和物およびコポリマーが挙げられる。本明細書にさらに詳しく記載するように、様々な実施形態では、カプセル２０は、腸管の中をより容易に通過する小片２３へと制御可能に分解するように、生物分解性材料の継ぎ目２２を含み得る。加えて、様々な実施形態では、カプセルは、蛍光透視法、超音波、または他の医用撮像モダリティを使用してデバイスの位置を特定するための様々な放射線不透過性またはエコー源性の材料を含み得る。特定の実施形態では、カプセルの全てまたは一部は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示すように、放射線不透過性／エコー源性マーカー２０ｍを含み得る。使用する場合、そのような材料は、ＧＩ管におけるデバイス１０の位置特定を可能にするのみならず、ＧＩ管の中のデバイスの通過時間の決定も可能にする。
【００７４】
好ましい実施形態では、組織貫通部材４０は、組織、例えば小腸の壁、および／または腹壁、またはＧＩ管の他の部分への部材４０の前進を誘導および支持する役目を果たすガイド管３０内に位置する。組織貫通部材４０は、典型的には、中空の針または他の類似の構造を含み、内腔４４および腸壁ＩＷの中に選択可能な深さで貫通するための組織貫通末端４５を有する。部材４０はまた、本明細書に記載のモーションコンバーター９０と係合するためのピン４１も含み得る。貫通の深さは、部材４０の長さ、本明細書に記載のモーションコンバーター９０の構成、ならびに一実施形態では本明細書に記載のピン４１に対応し得る部材４０上のつめまたはフランジ４０ｓの留置によって制御することができる。薬剤１００は、典型的には、内腔４４を通して組織に送達される。多くの実施形態では、内腔４４は、所望の薬剤１００を予め充填され、薬剤１００は、送達部材５０または他の前進手段（例えば、部材４０の崩壊可能な実施形態に印加される力によって）を使用して内腔から前進する。代替として、薬剤１００は、カプセル２０における別の位置／区画から内腔４４の中に前進することができる。一部の実施形態では、組織貫通部材４０の全てまたは一部は、薬剤１００そのもの（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、もしくは第Ｘ因子などの凝固因子、または他の凝血タンパク質）から作製することができる。これらのおよび関連する実施形態では、薬剤は、挿入後腸壁（例えば、小腸の壁）または周辺組織（例えば腹壁または腹腔）を貫通して、その中で保持されるように構成される、針もしくはダーツ様構造（バーブを有するまたは有しない）、または尖った末端を有する他の伸長した構造を有し得る。ダーツは、薬剤、用量、および腸壁への所望の貫通の深さに応じたサイズおよび形状であり得る。薬剤１００は、薬学技術分野で公知の様々な圧縮成形法を使用してダーツ、ペレット、または他の形状に形成することができる。
【００７５】
様々な実施形態では、デバイス１０は、図７ａおよび７ｂの実施形態に示すように、第２の４２および第３の４３組織貫通部材４０を含み得るが、追加の数が企図される。各々の組織貫通部材４０を使用して、同じまたは異なる薬剤１００を送達することができる。好ましい実施形態では、組織貫通部材４０は、薬剤１００の送達時に腸壁ＩＷにカプセルを固定するためにカプセル２０の外周２１の周囲に実質的に対称性に分布することができる。そのようにカプセル２０を固定することは、カプセルが、薬剤の送達時に起こる蠕動収縮によってずれるまたは移動する可能性を低減させる。特定の実施形態では、固定させる力の量は、小腸の蠕動収縮の際に印加される典型的な力に調整することができる。固定は、組織貫通部材４０の一部または全てが湾曲したまたは弓状の形状を有するように構成することによってさらに容易にすることができる。
【００７６】
送達部材５０は、薬剤１００を、組織貫通部材内腔４４の中を通して腸壁ＩＷ内に前進させるように構成される。従って、送達部材５０の少なくとも一部は、組織貫通部材内腔４４の中で前進可能であり、このように部材５０は、送達部材内腔４４内に適合するように構成されるサイズおよび形状（例えば、ピストン様形状）を有する。
【００７７】
一部の実施形態では、送達部材の遠位末端５０ｄ（組織の中に前進する末端）は、組織貫通部材内腔４４内に薬剤を前進させ、同様に内腔との封止を形成するプランジャー要素５１を有し得る。プランジャー要素５１は、送達部材５０と一体型であり得るか、または送達部材５０に取り付けることができる。好ましくは、送達部材５０は、薬物の固定用量または一定用量を腸壁ＩＷ内に送達するように針の内腔４４内で固定距離移動するように構成される。これは、送達部材の直径（例えば、直径は遠位で先細りとなり得る）、組織貫通部材の直径（その遠位末端で狭くなり得る）の選択、つめの使用、および／または作動機構の１つまたは複数によって達成され得る。しかし、一部の実施形態では、部材５０のストロークまたは移動距離は、ＧＩ管における１つまたは複数の感知される条件などの様々な要因に応答してｉｎ  ｓｉｔｕで調整することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕでの調整は、作動機構６０の電気機械的実施形態に連結されたロジックリソース２９（コントローラー２９ｃを含む）の使用を通して達成することができる。これによって、薬剤の多様な用量、および／または薬剤が腸壁に注射される距離の変動が可能となる。
【００７８】
作動機構６０を、組織貫通部材４０または送達部材５０の少なくとも１つに連結させることができる。作動機構は、組織貫通部材４０ａを、腸壁ＩＷの中に選択可能な距離前進させ、ならびに送達部材を前進させて薬剤１００を送達し、その後組織貫通部材を腸壁から後退させるように構成される。様々な実施形態では、作動機構６０は、解放要素７０によって解放されるように構成されるばね搭載機構を含み得る。適したばね８０は、コイル（円錐形状のばねを含む）および板ばねの両方を含み得るが、他のばね構造も同様に企図される。特定の実施形態では、ばね８０は、圧縮時のばねの長さが、ほぼ数コイル分（例えば２または３個）またはわずか１コイル分の厚さとなる点まで、圧縮状態でのばねの長さを低減させるために実質的に円錐形状であり得る。
【００７９】
特定の実施形態では、作動機構６０は、図２、４、および８ａ〜８ｃの実施形態に示すように、ばね８０、第１のモーションコンバーター９０、および第２のモーションコンバーター９４、およびトラック部材９８を含み得る。解放要素７０は、解放要素が分解するとばねを解放するように、ばねを圧縮状態で保持するようにばね８０に連結される。ばね８０は、ラッチまたは他の接続要素８１によって解放要素７０に連結されてもよい。第１のモーションコンバーター９０は、ばね８０の動きを変換して、組織貫通部材４０を腸壁または他の組織の中および外に前進および後退させるように構成される。第２のモーションコンバーター９４は、ばね８０の動きを変換して、送達部材５０を組織貫通部材内腔４４内に前進させるように構成される。モーションコンバーター９０および９４は、ばねによって押され、コンバーター９０のトラック部材内腔９９内に適合する棹または他のトラック部材９８に沿って動く。トラック部材９８は、コンバーター９０の経路を誘導する役目を果たす。コンバーター９０および９４は、組織貫通部材４０および／または送達部材５０（直接または間接的に）に係合し、所望の動きを生じる。それらは、その長手軸に沿ったばね８０の動きを、組織貫通部材４０および／または送達部材５０の直交性の動きに変換するように構成される形状および他の特徴を有するが、他の方向の変換も同様に企図される。モーションコンバーターは、楔、台形、または湾曲形状を有し得るが、他の形状も同様に企図される。特定の実施形態では、第１のモーションコンバーター９０は、図２、３、および４の実施形態に示すように、台形形状９０ｔを有し、スロット内を動く組織貫通部材上のピン４１に係合するスロット９３を含み得る。スロット９３はまた、コンバーター９０の全体的な形状を映す、またはそうでなければ対応する台形形状９３ｔを有することができる。スロット９３は、台形の上り坂部分９１の間で組織貫通部材４０を押し、次に、下り坂部分９２の間にそれを戻す役目を果たす。１つの変形形態では、モーションコンバーター９０および９４の１つまたは両方は、カムまたはカム状デバイス（示していない）を含み得る。カムは、ばね８０によってスイッチが入れられ、組織貫通部材および／または送達部材４０および５０に係合することができる。モーションコンバーター９０および９４を含む機構６０の１つまたは複数の構成要素（ならびにデバイス１０の他の構成要素）は、選択された小型化の量がカプセル１０内に適合することができるように当技術分野で公知の様々なＭＥＭＳベースの方法を使用して作製することができる。同様に本明細書に記載されるように、それらは当技術分野で公知の様々な生物分解性の材料から形成することができる。
【００８０】
他の変形形態では、作動機構６０はまた、ソレノイドまたは圧電デバイスなどの電気機械的デバイス／機構も含み得る。一実施形態では、機構６０で使用される圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する成形された圧電素子を含み得る。この素子は、電圧の印加によって展開状態となり、次に電圧の除去または電圧の他の変化によって非展開状態に戻るように構成することができる。このおよび関連する実施形態によって、作動機構６０の反復運動が可能となり、組織貫通部材の前進およびその後の後退の両方が可能となる。圧電素子のための電圧は、カプセル周囲の小腸の蠕動収縮によるカプセル２０の圧縮から起こる変形などの機械的変形によって電圧を生成するバッテリーまたは圧電ベースのエネルギーコンバーターを使用して得て、生成することができる。圧電ベースのエネルギーコンバーターのさらなる説明は、全ての目的に関して完全に参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願第１２／５５６，５２４号において見出される。一実施形態では、組織貫通部材４０の展開は、実際には、圧電素子のための電圧を生成するための機械エネルギーを提供する小腸の蠕動収縮によって誘発することができる。
【００８１】
解放要素７０は、典型的には作動機構６０および／または作動機構に連結されたばねに連結されるが、他の構成も同様に企図される。好ましい実施形態では、解放要素７０は、図２の実施形態に示すように、ばねを圧縮状態８５で保持するために、カプセル２０内に位置するばね８０に連結される。解放要素７０が分解すると、ばね８０を解放して作動機構６０を作動させる。したがって、解放要素７０は、このようにアクチュエーター７０ａ（アクチュエーター７０もまた、ばね８０および機構６０の他の要素を含み得る）としても機能することができる。以下に詳しく説明するように、解放要素７０およびアクチュエーター７０ａは、治療剤調製物１００がカプセル２０内に含有される第１の構成、および治療剤調製物がカプセルから小腸の壁および／または腹壁もしくは腹腔、または腸管の他の内腔壁内に前進する第２の構成を有する。
【００８２】
多くの実施形態では、解放要素７０は、ｐＨなどの小腸または大腸における化学的条件に暴露されると分解するように構成される材料を含む。典型的には、解放要素７０は、小腸における選択されたｐＨ、例えば７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、８．０、またはそれより高いｐＨに暴露されると分解するように構成される。解放要素はまた、例えば７．０〜７．５などの特定の範囲のｐＨ内で分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０が分解するｐＨ（本明細書で分解ｐＨとして定義される）は、選択されたｐＨに対応する小腸の位置で薬物を放出するよう特定の薬物が送達されるように選択することができる。さらに、複数の薬剤１００を有するデバイス１０の実施形態では、デバイスは、第１のｐＨで分解するように構成される第１の解放要素７０（第１の薬物を送達するための作動機構に連結される）、および第２のｐＨで分解するように構成される第２の解放要素７０（第２の薬物を送達するための作動機構に連結される）を含み得る（追加の数の解放要素が多様な数の薬物に関して企図される）。
【００８３】
解放要素７０はまた、小腸（または他のＧＩ位置）における他の条件に応答して分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０は、小腸の流体における特定の化学的条件、例えば食事（例えば、脂肪、デンプンまたはタンパク質を含有する食事）の摂取後に起こる化学的条件に応答して分解するように構成することができる。このようにして、薬剤１００の放出は、食事の摂取と実質的に同期し得るか、またはそうでなければ食事の摂取と同時であり得る。
【００８４】
解放要素７０の生物分解に関して様々なアプローチが企図される。特定の実施形態では、小腸（またはＧＩ管の他の位置）における１つまたは複数の条件による解放要素７０の生物分解は、以下のアプローチ：ｉ）解放要素のための材料の選択、ｉｉ）それらの材料の架橋量；およびｉｉｉ）解放要素の厚さおよび他の寸法、の１つまたは複数によって達成することができる。架橋量がより少なく、および／または寸法がより薄ければ、分解速度を増加させることができ、その逆も当てはまる。解放要素にとって適した材料は、腸におけるより高いｐＨに暴露されると分解するように構成される様々な腸溶性材料などの生物分解性の材料を含み得る。適した腸溶性材料には、以下：酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、ならびに当技術分野で公知の他の腸溶性材料が挙げられるがこれらに限定されない。選択した腸溶性材料を、生物分解に加えて複数の他の特定の材料特性を得るために、１つまたは複数の他のポリマーと共重合することができ、またはそうでなければ組み合わせることができる。そのような特性には、剛性、強度、柔軟性、および硬度が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００８５】
代替の実施形態では、解放要素７０は、ガイド管３０を覆う、またはそうでなければ遮断し、ガイド管の内部で組織貫通部材４０を保持する被膜または栓７０ｐを含み得る。これらのおよび関連する実施形態では、組織貫通部材４０は、解放要素が十分に分解すると、組織貫通部材を解放し、これが次にガイド管から飛び出して腸壁内を貫通するように、ばね搭載作動機構に連結される。なお他の実施形態では、解放要素７０は、組織貫通要素４０をその場で保持するラッチとして機能するように成形することができる。これらのおよび関連する実施形態では、解放要素は、カプセル２０の外部または内部に位置し得る。後者の場合、カプセル２０および／またはガイド管３０は、解放要素の分解を可能にするためにカプセル内部への腸液の進入を可能にするように構成することができる。
【００８６】
一部の実施形態では、作動機構６０は、小腸におけるカプセルの存在を検出するセンサー６７、例えばｐＨセンサー６８または他の化学センサーによって作動することができる。センサー６７は、次に、作動機構６０または機構を作動するために作動機構６０に連結された電子コントローラー２９ｃに信号を送ることができる。ｐＨセンサー６８の実施形態は、電極に基づくセンサーを含み得るか、または小腸における選択されたｐＨまたは他の化学的条件に暴露されると収縮もしくは拡張するポリマーなどの機械に基づくセンサーであり得る。関連する実施形態では、拡張可能／収縮可能センサー６７はまた、センサーの拡張または収縮からの機械的動きを使用することによって作動機構６０そのものも含み得る。
【００８７】
デバイスが小腸（またはＧＩ管の他の位置）にあることを検出するための別の実施形態に従って、センサー６７は、カプセル２０が腸管における特定の位置の内部で受ける蠕動収縮の回数を検出するための歪みゲージなどの圧力／力センサーを含み得る。そのような実施形態では、カプセル２０は望ましくは蠕動収縮の際に小腸によって掴まれるサイズである。ＧＩ管内部での異なる位置は、異なる回数の蠕動収縮を有する。小腸は、小腸の長さを減少させる頻度が１分間に１２〜９回の収縮を有する。このように、１つまたは複数の実施形態に従って、蠕動収縮の回数の検出を使用して、カプセル２０が小腸内に存在するか否かのみならず、腸内での相対的位置も決定することができる。使用する場合、これらのおよび関連する実施形態は、小腸における特定の位置で薬剤１００の放出を可能にする。
【００８８】
内部活性化薬物送達（例えば、解放要素および／またはセンサーを使用する）に対する代替または補充として、一部の実施形態では、ユーザーは、ＲＦ、磁気、または当技術分野で公知の他の無線信号伝達手段によって、作動機構６０を外部から起動して、薬剤１００を送達してもよい。これらのおよび関連する実施形態では、ユーザーは、デバイス１０からの受信信号１７を送るために、図１ｂの実施形態に示すような携帯型通信デバイス１３（例えば、携帯電話などの携帯型ＲＦデバイス）を使用することができる。そのような実施形態では、嚥下可能デバイスは、通信装置２８、例えばＲＦトランシーバーチップまたは他の類似の通信デバイス／回路を含み得る。携帯型デバイス１３は、信号伝達手段を含むのみならず、デバイス１０が小腸またはＧＩ管の他の位置に存在する場合にユーザーに通知する手段も含み得る。後者の実施形態は、通信装置２８に連結したロジックリソース２９（例えば、プロセッサー２９）の使用を通して実行され、デバイスが小腸または他の位置に存在する場合を検出して、ユーザーにｓｉｎｇｅするように信号を伝達する（例えば、センサーからの入力信号を伝達することによって）ことができる。ロジックリソース２９は、プロセスの１つまたは複数の態様を制御するためのコントローラー２９ｃ（ハードウェアまたはソフトウェアのいずれか）を含み得る。同じ携帯型デバイスをまた、作動機構６０が起動され、選択された薬剤１００が送達された場合に（例えば、プロセッサー２９および通信装置２８を使用して）、ユーザーに通知するように構成することもできる。このようにして、ユーザーは、薬剤１００が送達されたという確認を提供される。これによってユーザーは、他の適切な薬物／治療剤を摂取することができ、および他の関連する決定を下す（例えば、糖尿病患者の場合、食事を摂るべきか否か、またどの食物を食べるべきか）ことができる。携帯型デバイスはまた、作動機構６０を乗り越えて、薬剤１００の送達を防止、遅延、または加速するように嚥下可能デバイス１０に信号を送るように構成することもできる。使用する場合、そのような実施形態によって、ユーザーは、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を摂る、眠ることを決定する、運動する等）に基づいて薬剤の送達を防止、遅延、または加速するように介入を行うことができる。ユーザーはまた、カプセルの嚥下後の選択された期間に、作動機構６０を外部から起動してもよい。期間は、食物がユーザーのＧＩ管を通して小腸などの管の特定の位置まで移動する典型的な通過時間または通過時間の範囲と相関し得る。
【００８９】
特定の実施形態では、カプセル２０は、図１０ａおよび１０ｂの実施形態に示すように、制御可能に分解して、ＧＩ管を通しての通過を容易にするために選択可能なサイズおよび形状のカプセル片２３を生じる生物分解性材料の継ぎ目２２を含み得る。継ぎ目２２は、図１０の実施形態に示すように生物分解を加速するために流体が継ぎ目の中に進入するための孔または他の開口部２２ｐも含み得る。継ぎ目２２の生物分解を加速する他の手段は、図１０の実施形態にも示すように、継ぎ目に予め応力を加えること、および／または継ぎ目に穿孔２２ｆを含めることを含み得る。なお他の実施形態では、継ぎ目２２は、超音波エネルギー、例えば高周波超音波（ＨＩＦＵ）の吸収によって容易に分解される材料で構築され得るか、および／または容易に分解される構造を有することができ、それによって外部からまたは内視鏡（または他の最少侵襲性の方法）によって施される超音波を使用して、カプセルを小片に分解することができる。
【００９０】
継ぎ目２２にとって適した材料は、本明細書に記載の１つまたは複数の生物分解性材料、例えばＰＧＬＡ、グリコール酸等を含み得る。継ぎ目２２は、ポリマーの技術分野において公知の様々な結合方法、例えば成形、ホットメルト接合等を使用してカプセル本体２０に取り付けることができる。さらに、生物分解性材料から同様に作製されるカプセル２０の実施形態では、継ぎ目２２のより急速な生物分解は、以下：ｉ）より急速に生物分解する材料で継ぎ目を作製するステップ、ｉｉ）継ぎ目を予め応力を加えるステップ、またはｉｉｉ）継ぎ目に穴を開けるステップ、の１つまたは複数によって達成することができる。ＧＩ管において嚥下可能デバイスの制御された分解を生じるために生物分解性の継ぎ目２２を使用するという考え方はまた、ＧＩ管の中の通過を容易にし、ＧＩ管においてそのようなデバイスが立ち往生する可能性を低減させるために嚥下可能カメラ（または他の嚥下可能撮像デバイス）などの他の嚥下可能デバイスにも適用することができる。したがって、生物分解性の継ぎ目２２の実施形態を、嚥下可能撮像デバイスおよび他の嚥下可能デバイスにも適合させることができる。
【００９１】
本発明の別の態様は、嚥下可能薬物送達デバイス１０の１つまたは複数の実施形態を使用して、ＧＩ管の壁内に薬物および他の治療剤（薬剤１００の形態での）を送達する方法を提供する。そのような方法の例示的な実施形態を以下に記載する。薬物送達の記載の実施形態は、小腸ＳＩで起こる。しかし、これは例示であり、本発明の実施形態は、胃および大腸を含むＧＩ管の複数の位置で薬物を送達するために使用することができると認識すべきである。考察を容易にするために、嚥下可能薬物送達デバイス１０は、時に本明細書においてカプセルと呼ばれる。上記のように、様々な実施形態では、デバイス１０は、デバイス１０および一組の使用説明書１５を含む密封されたパッケージング１２内のキット１１として包装され得る。患者が携帯型デバイス１３を使用している場合、患者に、手作業で、または説明書１５もしくはパッケージング１２に位置するバーコード１８（または他の同定指標１８）を介してのいずれかで、デバイス１３にデータを入力するように指導してもよい。バーコードを使用する場合、患者はデバイス１３上のバーコードリーダー１９を使用してバーコードをスキャンする。パッケージング１２を開いた後、説明書１５を読み、任意の必要なデータを入力後、患者は嚥下可能薬物送達デバイス１０の実施形態を嚥下する。薬物に応じて、患者は、食事と共に（食前、食事中、または食後）または生理的測定に関連してデバイス１０を摂取してもよい。カプセル２０は、図１１の実施形態に示すように、ＧＩ管の中を通過して、患者の胃Ｓの中を、蠕動作用を通して小腸ＳＩまで移動するサイズである。小腸に入ると、解放要素７０が小腸の塩基性ｐＨ（または小腸に独自の他の化学的もしくは生理的条件）によって分解し、本発明の１つまたは複数の実施形態に従って作動機構６０を作動させ、小腸ＳＩの壁に薬剤１００を送達する。中空の針または他の中空の組織貫通部材４０を含む実施形態では、薬剤送達は、作動機構６０を使用して実行され、部材４０を腸壁ＩＷの粘膜内に選択された距離前進させた後、送達部材５０の前進によって薬剤を針の内腔４４を通して注入する。送達部材５０を後退させ、次に部材４０をカプセルの本体内に後退させ（例えば、ばねの反動によって）、腸壁から外す。複数の針を有するデバイス１０の実施形態では、第２または第３の針４２、４３も同様に使用して、同じ薬物または個別の薬物１０１の追加の用量を送達することができる。針または他の組織貫通部材４０の前進は、実質的に同時または連続的に行うことができる。複数の針を使用する好ましい実施形態では、針の前進は、薬物送達の間に小腸においてデバイス１０を固定するために実質的に同時に行うことができる。次に図１１Ａ〜Ｅを参照すると、薬物１０１が凝固因子ＣＦを含む実施形態を含む多くの実施形態では、作動機構５０を含むデバイス１０は、腸壁ＩＷおよび腹壁または腹膜Ｐ、例えば臓側腹膜ＰＶを通して、腹腔ＰＣの中に針または他の組織貫通部材４０を前進させるように構成される。腹腔ＰＣに入ると、針が腹腔ＰＣにおける漿液および他の流体によって分解され、凝固因子ＣＦを漿液および他の腹腔液の中に放出し、次いで臓側腹膜および壁側腹膜の血管系を含む腹膜の血管系への凝固因子ＣＦまたは他の薬物１０１の拡散によって血流中に放出する。これらのおよび関連する実施形態では、組織貫通部材１４０が腹腔ＰＣ内に位置することは、部材１４０が対称性の尖った先端１４５を有するように構成することによって、ならびに腸壁ＩＷおよび臓側腹膜ＰＶを通して次に腹腔ＰＣの中に部材１４０を噴射するための圧の増加を生成するために反応物質の量を増加させることによって容易となり得る。それらはまた、ガス１６９の増加量を生成し、次に部材１４０を腹腔内に噴射するためのガス圧を増加させるために、バルーン１６０における反応体１６５の量を増加させることによって容易にすることができる。組織貫通部材１４０の腹腔ＰＣへの送達のために構成されるデバイス１０の様々な実施形態では、部材１４０が腸壁ＩＷ内のみに位置する場合と比較して、反応体１６５（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等）の重量での量を１０〜３０％の範囲で増加させることができる。
【００９２】
薬剤の送達後、次に、デバイス１０は、大腸ＬＩを含む腸管の中を通過し、最終的に排泄される。生物分解性の継ぎ目２２または他の生物分解性部分を有するカプセル２０の実施形態では、図９ａおよび９ｂの実施形態に示すように、カプセルは腸管において小片へと分解され、腸管の中の通過および腸管からの排泄が容易となる。生物分解性の組織貫通針／部材４０を有する特定の実施形態では、たとえ針が腸壁の中で立ち往生しても、針は、生物分解して、カプセル２０を壁から放出する。
【００９３】
センサー６７を含むデバイス１０の実施形態では、機構６０の作動は、作動機構６０および／または作動機構に連結されたプロセッサー２９またはコントローラー２９ｃに信号を送るセンサーによって実施することができる。外部作動能を含むデバイス１０の実施形態では、ユーザーは、カプセルを嚥下した後の選択された期間、作動機構６０を外部から起動してもよい。期間は、食物がユーザーのＧＩ管の中を、小腸などの管の特定の位置まで移動する典型的な通過時間また通過時間の範囲と相関し得る。
【００９４】
上記の方法の１つまたは複数の実施形態を、多様な薬物および他の治療剤１０１の治療有効量を含有する調製物１００の送達のために使用して、多様な疾患および状態を処置することができる。これらは、例えば本明細書に記載の様々な凝固因子を含む、胃での化学分解によりそうでなければ注射を必要とする複数の高分子ペプチドおよびタンパク質を含む。特定の薬物の投薬量は、患者の体重、年齢、または他のパラメーターに関して用量設定することができる。同様に、本発明の１つまたは複数の実施形態によって送達した場合に所望の効果または治療効果（例えば、血糖値の調節のためのインスリン）を達成するための薬物１０１の用量は、薬物が通常の経口送達（例えば、胃において消化され、小腸の壁を通して吸収される嚥下可能丸剤）によって送達されている場合に必要な量より低くなり得る。これは、胃の酸および他の消化液による薬物の分解がないという事実、ならびに薬物のごく一部ではなくて全てが小腸の壁および／または腹壁（または腸管、例えば大腸、胃等の他の内腔）内に送達されるという事実による。薬物１０１に応じて、調製物１００中で送達される用量１０２は、所望の治療効果（例えば、血糖値の調節、発作の調節等）を達成するために通常の経口送達（例えば丸剤）によって送達される用量の１００〜５％の範囲であり得るが、さらにより低い量が企図される。特定の用量の低減は、特定の薬物、通常の経口方法の場合にＧＩ管で起こる分解の量、投薬回数と本明細書に記載の嚥下可能カプセルの実施形態を使用する投薬回数との比較、処置される状態、ならびに患者の体重、年齢、および状態に基づいて用量設定することができる。一部の薬物（腸管における分解レベルが既知である）では、標準的な用量の低減（例えば、１０〜２０％）を使用することができる。分解をより受けやすく、吸収が不良である薬物では、より多量の用量低減を使用することができる。このようにして、摂取される用量が低下することにより、デバイス１０によって送達される特定の薬物または複数の薬物に関して可能性がある毒性および他の副作用（例えば、胃痙攣、刺激性腸、出血等）を低減させることができる。これは次に、患者が副作用の重症度および発生率の両方の低減を有することから、患者のコンプライアンスを改善する。薬物１０１の用量低減を使用する実施形態の追加の利益は、患者が薬物に対する耐性（より高用量を必要とする）を発生させる可能性の低減、および抗生物質の場合には患者が細菌の耐性株を発生させる可能性の低減を含む。同様に、他のレベルの用量低減は、胃バイパス手術、および小腸の区分が除去されているまたはその実働の（例えば、消化する）長さを有効に短縮する他の技法を受けている患者に関して達成することができる。
【００９５】
単一の薬物の送達に加えて、嚥下可能薬物送達デバイス１０の実施形態およびその使用方法を使用して、複数の状態の処置のために、または特定の状態の処置のために（例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置のためのプロテアーゼ阻害剤）、複数の薬物を送達することができる。使用する場合、そのような実施形態により、患者は、特定の状態または複数の状態に関して複数の薬剤を服用する必要がなくなる。同様に、それらは、２つまたはそれより多くの薬物のレジメンがほぼ同時に送達され、小腸において吸収され、このように血流に吸収されることを容易にする手段も提供する。化学的構成、分子量等の差により、薬物は、異なる速度で腸壁を通して吸収され、それによって異なる薬物動態分布曲線をもたらし得る。本発明の実施形態は、所望の薬物混合物を実質的に同時に注射することによってこの問題に対処する。これは次に、選択された薬物混合物の薬物動態、したがって効能を改善する。加えて、複数の薬物を摂取する必要がないことは、認知能力または身体能力が損なわれた患者を含む１つまたは複数の長期的な慢性的状態を有する患者にとって特に有益である。
【００９６】
様々な応用において、上記の方法の実施形態を使用して、薬物および治療剤１０１を含む調製物１００を送達し、複数の医学的状態および疾患の処置を提供することができる。本発明の実施形態によって処置することができる医学的状態および疾患には：がん、ホルモン状態（例えば、低い／高い、甲状腺ホルモン状態、成長ホルモン状態）、骨粗しょう症、高血圧症、コレステロールおよびトリグリセリドの上昇、糖尿病および他のグルコース調節障害、感染症（局所または全身、例えば敗血症）、てんかんおよび他の発作障害、骨粗しょう症、冠動脈不整脈（心房性および心室性の両方）、冠動脈虚血性貧血または他の類似の状態が挙げられ得るがこれらに限定されない。さらに他の状態および疾患も同様に企図される。
【００９７】
多くの実施形態では、特定の疾患または状態の処置は、凝固因子または他の凝血タンパク質または他の治療剤（または他の非経口型送達形態、例えば坐剤）を注射する必要なく、その代わりに、小腸の壁および／または腹壁、またはＧＩ管の他の部分に送達される治療剤のみに依存する処置を実施することができる。同様に患者は、薬物または他の治療剤の通常の経口形態を摂取する必要がなく、この場合も嚥下可能カプセルの実施形態を使用して小腸の壁および／または腹壁への送達のみに依存することができる。他の実施形態では、小腸の壁および／または腹壁に送達される治療剤は、治療剤の注射用量に関連して送達することができる。例えば、患者は、嚥下可能カプセルの実施形態を使用して、治療剤の用量を毎日摂取してもよいが、数日毎に、または患者の状態がそれを必要とする場合（例えば、高血糖症）に限って注射用量を摂取する必要があってもよい。同じことが、経口形態で、従来通りに送達される治療剤にも当てはまる（例えば、患者は、嚥下可能カプセルを摂取することができ、必要に応じて治療剤の通常の経口形態を摂取することができる）。そのような実施形態において送達される投薬量（例えば、嚥下されるおよび注射される用量）は、必要に応じて用量設定することができる（例えば、標準的な用量反応曲線および他の薬物動態法を使用して適切な投薬量を決定することができる）。同様に、通常の経口手段によって送達することができる治療剤を使用する実施形態では、嚥下可能カプセルの実施形態を使用して送達される用量は、胃または腸管の他の部分の中で治療剤がほとんどまたは全く分解しないことから（本明細書において、再度、標準的な用量反応曲線および他の薬物動態法を適用することができる）、治療剤の経口送達に関して通常与えられる投薬量より低く用量設定することができる。
【００９８】
様々な疾患および状態の処置のための１つまたは複数の薬物または他の治療剤１０１を含有する調製物１００の様々な実施形態を、投薬量を参照して次に記載する。特定の治療剤およびそれぞれの投薬量を含むこれらの実施形態は、例示的であり、調製物１００は、デバイス１０の様々な実施形態を使用して腸管の内腔壁（例えば、小腸の壁）内に送達するように構成される本明細書に記載の複数の他の治療剤（ならびに当技術分野で公知の治療剤）を含み得ることを認識すべきである。投薬量は、記載の投薬量より高くても低くてもよく、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の１つまたは複数の方法を使用して調整することができる。
【００９９】
ある群の実施形態では、治療剤調製物１００は、１つまたは複数の成長障害ならびに創傷治癒の処置のために成長ホルモンの治療有効用量を含み得る。一実施形態では、調製物１００は、約０．１〜４ｍｇの範囲、特に０．１〜１、１〜４、１〜２、および２〜４ｍｇの範囲の成長ホルモンの治療有効量を含有し得るが、さらにより大きい範囲が企図される。特定の用量は、以下の要因：ｉ）処置される特定の状態およびその重症度（例えば、高コレステロール血症または脂質異常症のレベルおよび特定のタイプ）；ｉｉ）患者の体重；ｉｉｉ）患者の年齢；およびｉｖ）投与頻度（例えば、毎日と１日２回との比較）、の１つまたは複数に基づいて用量設定することができる。
【０１００】
公知の薬物送達システムの薬物送達組成物および構成要素を、本明細書に記載の本発明の一部の実施形態において使用するために使用および／または改変してもよい。例えば、薬物パッチによって皮膚表面を通して薬物を送達するために使用されるマイクロニードルおよび他のマイクロ構造を改変して、本明細書に記載のカプセル内に含めて、小腸の壁および／または腹壁などの胃腸管の内腔壁に薬物調製物を送達する代わりに使用してもよい。適したポリマーのマイクロニードル構造は、Ｃｏｒｉｕｍ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから、例えばＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）マイクロ送達システム技術として販売され得る。薬物の製剤または構成要素を含むＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）パッチ送達システムの他の構成要素もまた、本明細書に記載のカプセルに組み入れてもよい。あるいは、多様な販売元が、ポリマーまたは他の薬物送達マトリックスと、選択された薬物および他の薬物調製物構成要素との組合せを製剤化して、所望の薬物放出特徴を有する所望の形状（例えば、本明細書に記載の放出可能な組織貫通形状）を産生するために商業的に利用可能である。そのような販売元には、例えばＣｏｒｉｕｍ、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ等が挙げられ得る。
【０１０１】
本明細書に記載の治療組成物の様々な実施形態の１つの利点および特色は、嚥下可能カプセルまたは他の嚥下可能デバイスに封入されるか、またはそうでなければ含有されることによって、凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）または他の生物薬剤（例えば、ペプチドまたはタンパク質）薬物ペイロードが、胃腸（ＧＩ）管におけるペプチダーゼおよびプロテアーゼの作用による分解および／または加水分解から保護されるという点である。これらの酵素は生体系全体に遍在している。ＧＩ管は、その機能が個体の食事中の複合タンパク質およびペプチドをより小さいセグメントに分解して、アミノ酸を放出し、その後アミノ酸が腸から吸収されることであることから、特にプロテーゼが豊富である。本明細書に記載のデバイスおよび組成物は、治療ペプチド、凝固因子、または他のタンパク質をこれらのＧＩプロテアーゼの作用から保護するように、および腸の壁に直接ペプチドまたはタンパク質ペイロードを送達するように設計される。本明細書に記載の組成物の様々な実施形態では、ＧＩプロテアーゼの作用からタンパク質またはペプチドペイロードを保護する役目を果たす２つの形体が存在する。第１に、ある特定の実施形態では、展開エンジンおよび機械を含有するカプセルシェルは、胃の低いｐＨでのその溶解を防止するカプセルの外表面におけるｐＨ感受性のコーティングにより、十二指腸および十二指腸より下の腸区分に達するまで溶解しない。第２に、ある特定の実施形態では、中空ポリマーのマイクロスピア（例えば、ポリエチレン、酸化ポリエチレン、マルトース、シリコーン等）は、実際の治療ペプチドまたはタンパク質を含有し、ポリマーマイクロスピアは、外部のカプセルシェルが溶解すると速やかに腸筋を貫通し、マイクロスピアそのものが腸筋壁で徐々に溶解して、薬物ペイロードを放出するように設計されている。このように、ペプチド、凝固因子、他のタンパク質ペイロードは、ＧＩプロテアーゼの作用に暴露されず、したがってＧＩ管においてタンパク質分解を介する分解を受けない。これは次に、上記のアプローチの１つまたは両方を使用せず、ペプチドまたはタンパク質がＧＩプロテアーゼに暴露された場合に予想される生物学的利用率と比較して治療ペプチドまたはタンパク質の高い生物学的利用率に寄与する。特に、分子上の特異的受容体または他の標的領域に結合する化合物を含む組成物の実施形態では、そのようなアプローチは、化合物の結合親和性および特異性を保存し、所望の受容体にそれを結合させる。
【０１０２】
本発明の実施形態によって提供される凝固因子または他の凝血タンパク質は、様々な凝血性障害を処置するために特に有用である。処置され得る特定の凝血障害は、血友病ＡおよびＢ、ならびにフォン・ヴィレブランド病を含む。そのような実施形態によって、静脈内、真皮下、または筋肉内注射と比較して有利である特定の薬物動態特性を有する凝固因子および他の凝血タンパク質の送達がもたらされる。それらはまた、より高い治療可能比、アレルギー反応（例えば、アナフィラキシーショック；筋肉痛および神経認知および眼科事象を含む）の発生率の低減、ならびに低減された免疫原性および／または免疫原性反応（皮下および／または筋肉内注射と比較して）を含む以下の利点の１つまたは複数を提供する投薬量の使用を可能にする。一実施形態では、アレルギー反応の発生率の低減は、標準的な注射（例えば、筋肉内、静脈内等）によって凝固因子または他の凝血タンパク質を投与された患者集団のそのような発生率を、従来の化合物の経口送達によって凝固因子または他の凝血タンパク質を投与された患者集団の頻度と比較することによって決定することができ、次にその低減を使用して、凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）または他の凝血タンパク質の１つまたは複数に関する患者集団におけるアレルギー反応の公知の発生率に関して予想される低減のモデルとすることができる。
投薬量
【０１０３】
１つまたは複数の実施形態に従って、嚥下可能カプセルの１つまたは複数の実施形態を使用して投与される凝固因子または他の凝血タンパク質の投薬量は通常、治療有効量であるが、必ずしもその必要はない。本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」は、ｉ）所定の凝血障害の凝血の１つまたは複数の臨床測定（例えば、プロトロンビン時間などの凝固時間）の検出可能な改善；またはｉｉ）血友病（ＡまたはＢ）もしくはフォン・ヴィレブランド病などの凝固障害の症状を阻害する、防止する、弱める、もしくは遅延させる凝固因子または他の凝血タンパク質の用量をもたらす、凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子）または他の凝血タンパク質の用量を意味する。様々な実施形態に従って、本発明の実施形態によって送達される凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子）の治療有効量は、約１０００〜１０，０００ＩＵの範囲であり得、特定の実施形態では１４００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５００００、６０００、７０００、７５００、８０００、９０００、９１００、および９５００ＩＵである。薬物の投薬量が重量によって決定される実施形態では、凝固因子の治療有効量は約０．１〜１０ｍｇの範囲であり得、特定の実施形態では約１．５〜１０ｍｇ、１〜５ｍｇ、１〜３ｍｇ、約０．０３〜１．７３ｍｇ、約０．０２〜１．１５ｍｇおよび約０．３４〜約１ｍｇであり得るが、他の範囲も同様に企図される。特定の用量は、送達される特定の凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子等）、処置される状態、臨床状況（例えば、予防的、または急性の出血時）、患者の体重、年齢、および性別の１つまたは複数に応じて選択することができる。表１は、様々な臨床状況における第ＶＩＩＩ因子および第ＸＩ因子のそれぞれによる血友病ＡおよびＢの処置に関する例示的な投薬量を、ＩＵ／ｋｇ患者体重で記載する。これらのおよび他の凝血障害ならびに他の状態（例えば、脳内出血）に関する他の投薬量を本明細書により詳細に記載する。
【表１】
2021502352.tif 000003
【０１０４】
様々な実施形態に従って、特定の凝固因子（例えば、表１に記載の凝固因子）の投薬量は、プロトロンビン時間などの凝固時間の測定に基づいて用量設定（すなわち、調整）することができる。そのため、例えばより長い凝固時間の場合、凝固因子の用量を増加させることができ、より短い凝固時間の場合、用量を減少させることができる。このようにして、本発明の実施形態によって送達される凝固因子の投薬量は、凝固時間を含むその血液の凝血／凝固特性に影響を及ぼし得る成長、食事、および他の薬剤などの条件を考慮に入れてその処置期間にわたって所定の患者に関して最適化することができる。特定の実施形態では、患者に、特定の凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）の異なる用量を有する嚥下可能カプセルの一覧表を提供し、次に凝固時間の測定に基づいて一覧表から使用する用量を選択することができる。特定の実施形態では、患者に、凝固時間または関連する測定に基づいて凝固因子の特定の用量を選択するための表または他の情報を提供してもよい。一部の実施形態に従って、表または他の情報は、携帯電話、タブレット、または他のコンピューターデバイスならびにクラウドの１つまたは複数のメモリーまたはロジックリソースに電子的に保存され得る。
【０１０５】
関連するまたは追加の実施形態では、プロトロンビン時間または他の凝固時間の測定を使用して、所定の患者および凝血障害に関する凝固因子の最適なソースを選択することができる。例えば、第ＶＩＩＩ因子の場合、プロトロンビン時間を使用して、通常の生理的範囲、例えば２５〜３０秒間の凝固時間を生じ、それを維持することに基づいて、血漿由来第ＶＩＩＩ因子を、本明細書に記載の遺伝子改変第ＶＩＩＩ因子分子と比較して選択することができる。
【０１０６】
凝固因子および他の凝血タンパク質を腸壁または腸管の他の位置に送達する利点
【０１０７】
使用する場合、上記の状態の１つまたは複数の処置のために凝固因子または他の凝血タンパク質の腸の壁および／または腹壁および隣接する組織（例えば、腹壁または腹腔）、または腸管の他の標的部位、例えば大腸への送達を提供する本発明の実施形態は、注射形態の凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子）と比較して多くの利点を提供する。そのような利点には、ｉ）より高い治療可能比；ｉｉ）アナフィラキシーショック、または他のアレルギー反応（注射部位を含む）、注射部位でのあざおよび出血、鼻咽頭炎、上気道感染症、インフルエンザ、背部痛筋痛症、神経認知事象、および眼科事象、ならびに本明細書で記載される阻害性抗体の発生を含む免疫原性および／または免疫原性反応の減少の１つまたは複数を含む有害反応の発生率および重症度の低減が挙げられ得るがこれらに限定されない。これらの利益は、以下：ｉ）本発明の実施形態によって送達される用量がかなり少ないこと；ｉｉ）用量が、毎週または毎月ではなくて毎日送達されること；およびｉｉｉ）用量が静脈内ではなくて経口に送達されるという事実、の１つまたは複数による。
【０１０８】
多くの実施形態では、本発明の実施形態によって経口送達される凝固因子または他の凝血タンパク質の投薬量の治療可能比は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下等の毎週、２週間に１回、または毎月）によって送達された第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子の治療可能比と比較して有意に増加し得る。様々な実施形態では、用語「有意に」は、２倍またはそれより高い量、例えば７〜３０倍高いまたはそれより高い量の治療可能比の増加に対応する。注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下等）される場合、典型的に１週間に２〜３日毎の用量で送達される第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第Ｘ因子などの凝固因子に関して、治療可能比（例えば、毒性用量／有効用量）は、本発明によって提供される嚥下可能デバイスを使用して毎日経口用量を送達した場合、３〜７倍の範囲で増加し得るが、凝固因子の用量を毎月注射する場合では、治療可能比は、本発明の実施形態による経口用量を毎日送達した場合に３０倍増加し得る。さらに、凝固因子（または他の凝血タンパク質）の経口用量を１日に複数回投与すると、増加が得られ得る。免疫原性／免疫応答（筋肉内および／または皮下注射と比較して）、アレルギー反応および他の有害反応の１つまたは複数の発生率に、類似の改善（例えば、２倍、３倍、３０倍またはさらにそれより大きい）が認められ得る。免疫原性／免疫応答は、投与された凝血タンパク質／凝固因子に対する抗体（例えば、阻害性抗体）の体による産生であり、凝固因子または他の凝血タンパク質の臨床効能を中和するかまたはそうでなければ減損させる。アレルギー反応の発生率および重症度の２分の１から３０分の１までの低減は、抗体が、免疫系を脱感作する（アレルギー反応の程度は、当技術分野で公知の方法を使用して決定することができ、当技術分野で公知の１つまたは複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験と相関し得る）傾向がある２週間に２回またはそれより少ない周期で投与されるのではなく、１日用量で投与されるという事実による。同様に、第ＶＩＩＩ因子などの１つまたは複数の凝固因子に対する阻害性抗体の産生を含む、低減された免疫原性の程度は、２分の１〜３０分の１またはそれより低く低減され得る。これは、３つの要因：１）用量が皮下および／または筋肉内に送達されないこと（そのような応答を悪化させる傾向がある）；２）注射される用量が毎週、２週間に１回、１ヶ月に１回等送達されるかに応じて、用量がより少ない量、例えば７分の１〜３０分の１の量で送達されること；および３）上記で考察したように、凝固因子（または他の凝血タンパク質）の用量がパイエル板を回避し、その後の免疫細胞および他の免疫応答の産生を回避する小腸の上部に送達されること、による。当技術分野で公知の１つまたは複数の免疫分析法を使用して、所定の凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子等）に対する免疫応答の量を定量して、例えば、送達された凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）または他の凝血タンパク質）に対して生成される抗体（例えば、インヒビター抗体）の産生、および／または患者自身の抗体（例えば、インヒビター抗体）によって中和される投与された凝固因子のパーセンテージを測定することができる。これらのおよび���連する実施形態では、凝固因子（または他の凝血タンパク質）の投薬量および用量レジメンは、患者において最少の免疫応答を生じるように構成することができ、最少とは、送達された凝固因子（または他の凝血タンパク質）の１０％未満、より好ましくは５％未満が、患者自身の抗体によって中和されることを意味する。
【０１０９】
他の実施形態では、投与された凝固因子（または他の凝血タンパク質）に対する免疫応答および／またはアレルギー応答は、２日毎、もしくは３日毎、２週間に１回、もしくは月１回の静脈内用量で投与した場合と比較して、毎日の経口用量で投与した場合の所定の凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）に対する抗体の血清力価の差を測定することによって定量することができる。これらのおよび関連する実施形態では、凝固因子（または他の凝血タンパク質）の投薬量および用量レジメンは、患者において最少の免疫応答を生じるように構成することができ、最少とは、投与された凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）に対する患者自身の抗体（例えば、インヒビター抗体）の血清濃度の１０％未満の増加、より好ましくは５％未満の増加を意味する。
【０１１０】
関連するアプローチでは、サイトカイン（例えば、インターロイキン、例えばインターロイキン７）の血清力価および／または白血球を、所定の凝固因子の用量および投与に関して測定することができる。これらのおよび関連する実施形態では、凝固因子または他の凝血タンパク質の投薬量および用量レジメンは、患者において最少の免疫応答を生じるように構成することができ、最少とは、患者の白血球および／または特定のサイトカイン（例えば、インターロイキン７）の１つまたは複数の血清濃度の１０％未満の増加、より好ましくは５％未満の増加を意味する。関連する実施形態では、免疫応答は、白血球百分率の変化（例えば、アレルギー反応に存在する好酸球または好塩基球の％の増加）を使用することによって定量することができる。これらのおよび関連する実施形態では、凝固因子または他の凝血タンパク質の投薬量および用量レジメンは、患者において最少の免疫応答を生じるように構成することができ、最少とは、患者の総白血球数中の特定のタイプの白血球（例えば、好酸球）のパーセンテージの１０％未満の変化を意味する。
【０１１１】
様々な凝固因子または他の凝血タンパク質の用量の１日用量での送達を、通常の注射手段によって（例えば静脈内、筋肉内、または皮下注射によって）用量の間をより長い期間空けて（例えば、２日または３日に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回の用量）送達する場合と比較して達成される別の利点は、特定の凝固因子または他の凝血タンパク質に関する患者の血漿濃度プロファイルの変動の低減であり、これによって経時的にさらにより平坦な血漿濃度が得られる。別紙１により詳細に説明する薬物動態モデルを使用して、アリロクマブの２週間に１回の送達期間での送達を、１日用量（２週間に１回の用量から下方に用量設定した）と比較して血漿濃度曲線を作製した（図２１ａおよび２１ｂ）。図から認められ得るように、曲線における日毎の変動量は、本発明の実施形態によって経口送達したアリロクマブではかなり少ない。同様に、「％定常状態変動」として知られる値を、別紙２に示して詳細に説明した等式を使用して、これらの抗体の各々について計算した。値は、所定の薬物の血漿濃度の日毎の変動量を反映する。以下の表２に示すように、特定の抗体の血漿濃度の定常状態変動の計算量は、抗体を本発明の実施形態によって１日用量で送達した場合、皮下注射によって送達した場合と比較して有意に低減した（６６．３％から０．３９％）。結果は、アリロクマブの定常状態変動の約１７０倍低減である。モデルはまた、２つの抗インターロイキン抗体、すなわちセクキヌマブおよびブロダルマブの定常血漿変動の低減を示すためにも使用されており（全ての目的に関して十分に参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１５／１５０，３７９号に記載されている通り）、表３に結果が示されている。これらの例では、定常変動の低減は、１７１〜２１６倍であった。このように、モデルは、本発明の実施形態を使用して薬物を１日用量で投与する場合を、皮下注射を使用して２週間に１回または毎月注射する場合と比較すると、所定の薬物（例えば、凝固因子）の定常血漿濃度の１７０〜２１６％の低減を一貫して示す。そのようなモデルを使用して、％定常状態変動の類似の絶対値（例えば、０．１２〜０．３９％）および低減が、本明細書に記載の様々な凝固因子に関して予想される。そのような低減の利点は、有害事象のリスクの低減、アレルギー反応および免疫原性の低減（例えば、第ＶＩＩＩ因子などの特定の凝固因子に対する阻害性抗体の発生率および量の低減）、同様に所定の凝固因子の治療範囲を患者が維持している期間がより長く、凝固因子が意図される凝固障害、例えば血友病をより良好により一貫して処置することができること、の１つまたは複数を含む。定常状態変動の低減はまた、インヒビター抗体の数の低減などの特定の凝固因子に対する患者の免疫応答の低減を定量するためにも使用され得る。そのような低減は、比例（例えば、正比例、分数比例等）、または一次比例もしくは二次比例の形態であり得る。
【表２】
2021502352.tif 000004
【表３】
2021502352.tif 000005
【０１１２】
第ＶＩＩＩ因子を含む治療組成物の実施形態
【０１１３】
上記で考察されたように、本発明の様々な実施形態は、血友病Ａまたは血友病Ｂなどの凝固障害を処置するための第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子を含む治療組成物を提供する。
【０１１４】
以下に、第ＶＩＩＩ因子化合物の簡単な説明を示す。第ＶＩＩＩ因子（本明細書においてＦＶＩＩＩまたはＦ８とも呼ばれる）は、損傷時に凝血シグナル伝達カスケードを増幅し、時宜を得た凝固を可能にする糖タンパク質である。ＦＶＩＩＩをコードする遺伝子は、Ｘ染色体Ｘｑ２８の長腕｛Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、２００３  ＃３７｝に位置し、２６個のエクソンで構成され、これらは、様々なサイズのイントロンによってインターカレートされている。ＦＶＩＩＩは、１９アミノ酸長のシグナルペプチドおよび２３３２アミノ酸の配列として合成される。これは、主に肝臓によって産生される。腎臓、脾臓、およびリンパ球は、少量のＦＶＩＩＩを産生する。培養ヒト細胞株は、ＦＶＩＩＩを発現することができず、現在、ヒトＦＶＩＩＩ  ｃＤＮＡによって遺伝子改変されたチャイニーズハムスター卵巣細胞、ベビーハムスター腎細胞、またはヒト胎児腎細胞を使用して産生されている。
【０１１５】
ＦＶＩＩＩ分子は、３つの異なるタイプのドメインで構成される：Ａ１、Ａ２およびＡ３ドメインは、互いに相同であり、触媒活性にとって必須であり；Ｂドメインは種間で高度に可変であり、高度にグリコシル化されているがタンパク質の凝血促進活性にとって必須ではなく｛Ｋａｕｆｍａｎ、１９９７  ＃３６｝、およびＣ１、Ｃ２ドメインは、他の凝血因子（ＦＩＸおよびＦＸ）およびリン脂質との結合に関係している。
【０１１６】
ＦＶＩＩＩは、小胞体（ＥＲ）内部のリボソーム上のそのｍＲＮＡから産生され、次に、シグナルペプチドがＥＲ内腔で切断され、タンパク質はマンノース残基に富むオリゴ糖によってＢドメインにおいてグリコシル化される。Ｂｉｐ（免疫グロブリン結合タンパク質）、カルネキシン、およびカルレチクリンを含むＥＲシャペロンに対する結合もまた、内腔で起こり、Ｂｉｐは、ＦＶＩＩＩ凝集体を分解のためにサイトゾルに輸送する。Ｂドメインの欠失は、おそらくＢｉｐに対する結合が阻害されることから、ＦＶＩＩＩの分泌を増加させる。別のシャペロンであるＥＲＧＣ−５３は、Ｂｉｐがタンパク質から解離した後にＦＶＩＩＩがゴルジ体に移行する原因である。ＥＲＧＣ−５３は、Ｂドメイン上のマンノース残基に結合する。ゴルジ体では、ＦＶＩＩＩは、さらなるグリコシル化、ジスルフィド結合形成、およびフォールディングを受ける。２つのペプチド結合は、Ｂドメイン内で切断されることから、得られた分泌タンパク質は、重鎖および軽鎖によって形成されるヘテロ二量体である。血友病患者における一部のミスセンス変異は、分解のためにタンパク質のＥＲからサイトゾルへの輸送が増加するために、およびゴルジ体分解の増加のために、ＦＶＩＩＩの分泌の低減を引き起こす。
【０１１７】
循環中のＦＶＩＩＩは、Ｂドメイン上で起こるフォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）とのその結合によって安定化される。循環中のＦＶＩＩＩの半減期は、健常な対象においておよそ１８時間である。血友病の対象における組換えＦＶＩＩＩの半減期は、血液型およびＶＷＦレベルに応じて１０〜２０時間の範囲である。ＦＶＩＩＩの最高活性は、静脈内投与後１〜２時間で検出可能である。ＦＶＩＩＩは、肝臓のマルチリガンドエンドサイトーシス受容体である低密度リポタンパク質関連受容体タンパク質（ＬＲＰ）との結合を介して循環から除去される｛Ｓａｅｎｋｏ、１９９９  ＃３９｝。
【０１１８】
調製物１００を含む本発明の実施形態で使用される第ＶＩＩＩ因子は、典型的には、ヒト第ＶＩＩＩ因子を含み、天然に存在する形態であってもよく、組換え形態であってもよい。前者はヒト血漿に由来する第ＶＩＩＩ因子を含む。後者は、野生型の活性と比較して同じかまたはそれより高い生物活性を有するが、野生型第ＶＩＩＩ因子とは１つまたは複数のアミノ酸の挿入、欠失、または置換によって異なる野生型第ＶＩＩ因子のバリアントを含む。
【０１１９】
本発明の実施形態によって送達される第ＶＩＩＩ因子のタイプ
【０１２０】
本発明の様々な実施形態は、複数の異なるタイプの利用可能な第ＶＩＩＩ因子補充療法の送達を企図する。第１は、血漿由来濃縮第ＶＩＩＩ因子である。典型的には、そのような血漿由来因子は、プールしたヒト血漿から抽出され、病原体による混入を最小限にするために精製される（例えば、ＡＬＰＨＡＮＡＴＥおよびＨＵＭＡＴＥＰ）。第２は、組換えＤＮＡ技術から哺乳動物細胞株において産生された組換えヒト第ＶＩＩＩ因子であり、完全長のヒト第ＶＩＩＩ因子タンパク質をもたらす（例えば、ＨＥＬＩＸＡＴＥ、ＫＯＧＥＮＡＴＥ、ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥおよびＡＤＶＡＴＥ）。第３は、野生型バージョンから改変されている組換えヒト第ＶＩＩＩ因子であり、最も一般的な改変はＢドメインの欠失である（例えば、ＲＥＦＡＣＴＯ、ＡＦＳＴＹＬＡおよびＮＯＶＯＥＩＧＨＴ）。最後に、一部の製品は、循環中の半減期を増加させるために、Ｆｃ融合またはＰＥＧ化によって改変された組換え第ＶＩＩＩ因子、野生型またはアナログを含有する（ＡＤＹＮＯＶＡＴＥおよびＥＬＯＣＴＡＴＥ）。
【０１２１】
上記で言及したタイプの第ＶＩＩＩ因子の簡単な説明を以下に示す。
【０１２２】
ＡＤＶＡＴＥ
【０１２３】
ＡＤＶＡＴＥ（抗血友病因子（組換え型）、Ｓｈｉｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株によって合成されるが、血漿またはアルブミンを含有しない２，３３２アミノ酸からなる精製糖タンパク質である。ＡＤＶＡＴＥの産生に使用したＣＨＯ細胞株は、ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥの生合成に使用した細胞株に由来する。ＡＤＶＡＴＥは、その生化学および物理化学的特性ならびにその非臨床のｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学に関してＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥと同等であることが示されている。ＣＨＯ細胞によって合成されたｒＡＨＦは、凝固に関してヒト抗血友病因子（ｈＡＨＦ）と同じ生物学的効果を有する。構造的には、組換えタンパク質は、ＡＨＦ（ヒト）において見出される組合せと類似の不均一な重鎖および軽鎖の組合せを有する。ＡＤＶＡＴＥは、静脈内注射のための滅菌の非発熱性粉末として製剤化されている。フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）は、第ＶＩＩＩ因子と同時発現され、培養においてそれを安定化するために役立つ。最終的な製品は、ｒＡＨＦのＩＵあたり２ｎｇ以下のＶＷＦを含有する。ＡＤＶＡＴＥの比活性は、４０００〜１００００国際単位／ｍｇタンパク質である。予防のために、２０〜４０ＩＵ／ｋｇ体重の第ＶＩＩＩ因子を１日おきに（週に３〜４回）使用することができる。
【０１２４】
ＡＤＹＮＯＶＡＴＥ
【０１２５】
ＡＤＹＮＯＶＡＴＥ（Ｓｈｉｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、組換え完全長ヒト凝血第ＶＩＩＩ因子（１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０ｋＤａ）分子に共有結合によりコンジュゲートした分子量（ＭＷ  ２８０ｋＤａ）の２，３３２アミノ酸）である。ＡＤＹＮＯＶＡＴＥの治療活性は、ＣＨＯ細胞株から組換えＤＮＡ技術によって産生されるその親薬物物質ＡＤＶＡＴＥに由来する。ＡＤＶＡＴＥは、一連のクロマトグラフィーカラムを使用して培養培地から精製される。次に、ＡＤＶＡＴＥ分子を、リジン残基を主に標的とするポリエチレングリコールに共有結合によりコンジュゲートさせる。第ＶＩＩＩ因子分子のＰＥＧ化は、その半減期を増加させ、それによって循環中の活性の治療レベルを維持するために必要な注射回数が減少する。日常的な予防の場合、ベースライン活性を増加させるために５５ＩＵ／ｋｇの負荷用量の週に２回投与後に４０〜５０ＩＵ／ｋｇ体重の週に２回投与を行う。正確な、個別化した投薬レジメンを、各患者について個々に決定しなければならない。Ａｄｙｎｏｖａｔｅは、異なる含量で利用可能な１回使用のバイアル中の凍結乾燥粉末である。
【０１２６】
ＡＬＰＨＡＮＡＴＥ
【０１２７】
ＡＬＰＨＡＮＡＴＥ（Ｇｒｉｆｏｌｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）は、プールしたヒト血漿から精製したフォン・ヴィレブランド因子と複合体を形成した第ＶＩＩＩ因子の滅菌凍結乾燥濃縮物である。抽出したタンパク質をいくつかのプロセスおよび化学的処置に供して無菌性およびウイルス量の最少化を確実にする。両方の因子の凝血促進活性を、国際単位（ＩＵ）で報告する。最終製品は、ヒトアルブミンの添加によって安定化される。この製品における第ＶＩＩＩ因子の１ＩＵは、新鮮なヒト血漿１ｍｌの第ＶＩＩＩ因子活性とほぼ等価である。製品の比活性は少なくとも５ＩＵ／ｍｇタンパク質である。血友病Ａ患者の予防に関して、ＩＵでの投薬および注入回数は、経験を有する医師が症例毎に決定すべきである。薬物動態プロファイルを、重度の血友病Ａを有する１２人の成人患者において評価したところ、平均半減期は１７．９±９．６時間であり、注入後１０分で９６．７±１４．５％であった。注入後１０分での回収率もまた、注入したＦＶＩＩＩのＩＵ／ｋｇ体重あたり、ＦＶＩＩＩの２．４±０．４ＩＵの上昇／ｄＬ血漿として決定された。
【０１２８】
ＥＬＯＣＴＡＴＥ
【０１２９】
ＥＬＯＣＴＡＴＥは、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。ＥＬＯＣＴＡＴＥにおける活性成分は、Ｂドメイン欠失組換え第ＶＩＩＩ因子、Ｆｃ融合タンパク質（ＢＤＤ−ｒＦＶＩＩＩＦｃ）である。ＢＤＤ−ｒＦＶＩＩＩＦｃは、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）Ｆｃドメイン配列に共有結合したヒト凝血第ＶＩＩＩ因子のＢドメイン欠失アナログからなる組換えタンパク質である。分子の第ＶＩＩＩ因子部分は、９０ｋＤａ重鎖および８０ｋＤａ軽鎖（内因性の第ＶＩＩＩ因子と類似の）を有し、これらは中央のＢドメインからの１４（９０８個中）アミノ酸によって連結される。ＦＶＩＩＩ部分は、内因性の第ＶＩＩＩ因子と同等である翻訳後改変を有する。分子のＦｃドメインは、ＩｇＧ１のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域を含有する。ＢＤＤ−ｒＦＶＩＩＩＦｃは、見かけの分子量２２０ｋＤａの１８９０アミノ酸を含有する。発現されたタンパク質の大部分は、２つの鎖の分子に切断されるが、ＥＬＯＣＴＡＴＥもまた、３９％までの一本鎖の非プロセシング型を含有し得る。両方の分子が同等の第ＶＩＩＩ因子活性を有することが示されている。タンパク質は、ヒト胎児腎細胞株から産生され、細胞培養培地から精製される。Ｅｌｏｃｔａｔｅは、再構成してＩＶ注射するための滅菌水と共に滅菌非発熱性凍結乾燥粉末として供給される。これは異なる含量で入手可能である。日常的な予防の場合、５０ＩＵ／ｋｇの４日毎が推奨される。用量は、患者の応答に基づいて、２５〜６５ＩＵ／ｋｇの範囲で３〜５日間隔での投薬に調整しなければならない。
【０１３０】
ＨＵＭＡＴＥ−Ｐ
【０１３１】
ＨＵＭＡＴＥ−Ｐ（ＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇから入手可能）は、血友病ＡおよびＶＷ病を有する患者の処置のための第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）およびフォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）の精製滅菌凍結乾燥濃縮物である。Ｈｕｍａｔｅ−Ｐは、プールしたヒト血漿の低温不溶性分画から精製される。ＶＷＦまたはＦＶＩＩＩの１国際単位（ＩＵ）は、プールした新鮮なヒト血漿１．０ｍＬ中のＶＷＦまたはＦＶＩＩＩの活性量にほぼ等しい。個々の患者のＰＫに応じて、投薬を６、８または１２時間毎に繰り返してもよい。
【０１３２】
ＨＥＬＩＸＡＴＥ  ＦＳおよびＫＯＧＥＮＡＴＥ  ＦＳ
【０１３３】
ＨＥＬＩＸＡＴＥ  ＦＳ（ＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇから入手可能）およびＫＯＧＥＮＡＴＥ  ＦＳ（Ｂａｙｅｒ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、ベビーハムスター腎細胞に完全長のヒト第ＶＩＩＩ因子を導入することによって産生される。次に、得られた第ＶＩＩＩ因子タンパク質は精製され、動物起源からのタンパク質を含有しない。この製品の生物活性は、血漿由来ヒト第ＶＩＩＩ因子と同じである。活性な薬学的成分は、両方のＡＰＩがＢａｙｅｒによって産生されることから、Ｈｅｌｉｘａｔｅ  ＦＳおよびＫｏｇｅｎａｔｅの両方について同一であり、Ｈｅｌｉｘａｔｅ  ＦＳは、２社の間の合意に基づいてＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇによって分布される。両方の薬物の推奨される予防投薬レジメンは、成人に関して２５ＩＵ／ｋｇの週に３回、および子供の場合、２５ＩＵ／Ｋｇの１日おきである。
【０１３４】
ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥ
【０１３５】
ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、ヒト第ＶＩＩＩ因子およびフォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）を同時発現するように遺伝子操作されているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株によって合成される糖タンパク質である。ＣＨＯ細胞株は、組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）を細胞培養培地に分泌する。ＶＷＦと複合体を形成した第ＶＩＩＩ因子は、一連のクロマトグラフィーカラムを利用して培養培地から精製される。ＣＨＯ細胞によって産生された合成されたｒＦＶＩＩＩは、ヒト第ＶＩＩＩ因子と同じ生物作用を有する。構造的には、タンパク質は、ヒト第ＶＩＩＩ因子に見出される組合せと類似の重鎖および軽鎖の組合せを有する。ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥは、静脈内注射のための濃縮組換え第ＶＩＩＩ因子の滅菌非発熱性凍結乾燥粉末調製物として製剤化される。この製剤の１国際単位（ＩＵ）は、第ＶＩＩＩ因子タンパク質約１．５μｇを含有する。最終製品は、ｒＦＶＩＩＩのＩＵあたり２ｎｇ以下のｒＶＷＦを含有するが、これは、フォン・ヴィレブランド病患者においていかなる臨床的に関連する作用も有しない。製品は、保存剤を含有しない。この製品１ＩＵは、患者のベースラインが＜１％であると仮定して、患者のベースラインより２倍高い第ＶＩＩＩ因子ピーク活性を引き起こす。したがって、患者におけるＦＶＩＩＩ活性をＸ％増加させるためには、ＩＵ用量はおよそ（Ｘ＊Ｋｇ）／２でなければならない。患者６９人を含むＰＫ試験では、ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥの循環中の平均半減期は、１４．６±４．９時間（ｎ＝６７）であった。ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥについて観察された実際のベースライン回収率は、１２３．９±４７．７ＩＵ／ｄＬ（ｎ＝２３）であり、ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥについて計算された実際の回収率の予想回収率に対する比は、１２１．２±４８．９％であった。
【０１３６】
本発明の実施形態を介する第ＶＩＩＩ因子製品の送達
【０１３７】
本明細書に記載されるように、嚥下可能デバイス１０および治療調製物１００を含む本発明の様々な実施形態は、様々な凝固障害の処置のための第ＶＩＩＩ因子補充療法の経口送達のために適合させることができる。一実施形態に従って、デバイス１０の実施形態を使用する第ＶＩＩＩ因子の経口送達のための前向きな予防投薬レジメンは、１日１錠の経口投与に対応し、１錠あたりのＩＵの量は、活性な薬学的成分の製造元の推奨に基づいて計算されるであろう。他の実施形態は、より頻回（例えば、１日２回）またはあまり頻繁でない（２、３、５、７または他の数の日数で１回）送達を企図する。特定のタイプの第ＶＩＩＩ因子のより具体的な投薬レジメンを、以下に記載する。
【０１３８】
特定のタイプの第ＶＩＩＩ因子の投薬レジメン
【０１３９】
Ｈｅｌｉｘａｔｅ  ＦＳおよびＫｏｇｅｎａｔｅ  ＦＳは、２５ＩＵ／ｋｇを週に３回（およそ２日毎）という推奨用量を有する。これらの化合物に関して、７０ｋｇの成人の総用量は、１７５０ＩＵの２日毎であり、これは経口デバイス１０／カプセル２０の実施形態によって経口送達される場合、８７５ＩＵ／日に換算される。Ｈｅｌｉｘａｔｅ  ＦＳおよびＫｏｇｅｎａｔｅ  ＦＳはいずれも、４０００ＩＵ／ｍｇタンパク質の比活性を有し、したがって１日用量８７５ＩＵは、第ＶＩＩＩ因子約０．２２ｍｇに換算され、これは１つの経口カプセル２０の１日１回によって容易に送達される。Ｅｌｏｃｔａｔｅは、５０ＩＵ／Ｋｇの用量で４日毎に投与される。したがって、通常の体重７０ｋｇの成人の総用量は、３５００ＩＵの４日毎であり、これはカプセル２０の実施形態によって経口送達した場合に、約８７５ＩＵ／カプセル／日に対応する。Ｅｌｏｃｔａｔｅの比活性は４０００〜１００２０ＩＵ／ｍｇタンパク質であることから、０．２２〜０．００ｍｇの１日用量範囲を１つの経口カプセルによって投与することができる。ＡｆｓｔｙｌａおよびＡｄｙｎｏｖａｔｅの推奨投薬量は、約２０〜５０ＩＵ／ｋｇの２日毎または３日毎である。
【０１４０】
７０ｋｇの成人の範囲は、１４００〜３５００ＩＵの２日毎／３日毎であり、これは２日毎に投与した場合に約７００〜１７５０ＩＵ／日に対応し、または３日毎に投与した場合に約４６７〜１１６７ＩＵ／日に対応する。したがって、これらの投薬量は、デバイス１０の実施形態によって経口送達した場合に、４６７〜１７５０ＩＵ（患者および活性成分に応じて）の間の１日用量に対応する。Ａｆｓｔｙｌａの場合、７４００〜１６０００ＩＵ／ｍｇ第ＶＩＩＩ因子の比活性を有し、０．０３〜０．２４ｍｇの用量範囲が、１つの経口デバイスによって毎日送達される。最後に、Ａｄｙｎｏｖａｔｅの場合、２７００〜８０００ＩＵ／ｍｇの比活性を有し、１つのカプセル２０によって経口送達される１日用量範囲は、０．０６〜０．６５ｍｇであろう。これらの用量は全て、特定の投与経路（例えば、腹腔への送達）の生物学的利用率の減少を説明するために増加（例えば倍加）させることができる。たとえ用量を倍加させても、経口デバイス１０／カプセル２０の１デバイスの毎日投与は、第ＶＩＩＩ因子治療用量を投与するために十分であろう。
【０１４１】
一部の第ＶＩＩＩ因子製品（例えば、Ａｄｖａｔｅ（登録商標）、ＲｅＦａｃｔｏ（登録商標）、ＮｏｖｏＥｉｇｈｔ（登録商標））では、第ＶＩＩＩ因子タンパク質１ミリグラムの比活性が処方情報について報告され、所望の治療効果（例えば、凝固の改善、凝固時間の低減等）を達成するためにカプセル１０の実施形態を使用して投与される薬物の重量（例えば、ｍｇ）の計算を容易にする。例えば、Ａｄｖａｔｅの推奨投薬レジメンは、２０〜４０ＩＵ／ｋｇの１日おきである。７０Ｋｇの成人の場合、これは１４００〜２８００ＩＵ／日の１日おきおよび７００〜１４００ＩＵ／日となる。Ａｄｖａｔｅの比活性は４０００〜１０，０００ＩＵ／ｍｇタンパク質（例えば、第ＶＩＩＩ因子）であることから、薬物のｍｇでの治療範囲は、０．０７〜０．１４ｍｇ（ＩＵでの用量および因子の最高活性１０，０００ＩＵ／ｍｇを考慮して）の範囲または０．１７５〜０．３５ｍｇ（ＩＵでの用量および因子の最低活性４０００ＩＵ／ｍｇを考慮して）の範囲であろう。これらの用量は、１つの経口デバイス１０／カプセル２０／日によって投与することができる。４０〜２２５ＩＵ／ｋｇの１日投薬レジメンを有するＲｅＦａｃｔｏに関する類似の計算は、したがって７０ｋｇの成人に関して２８０〜１５７５０ＩＵであり、因子の活性が９１１０ＩＵ／ｍｇである場合には、０．０３〜１．７３ｍｇの１日用量範囲に換算され、因子の活性が１３７００ＩＵ／ｍｇである場合には、０．０２〜１．１５ｍｇに換算される。１日あたり１カプセルは、これらの治療範囲を送達することができる。ＮｏｖｏＥｉｇｈｔは、８３４０ＩＵ／ｍｇの因子比活性を有し、２０〜６０ＩＵ／ｋｇの１日おきの投薬レジメンは、最低用量および最高用量を単一の範囲に組み合わせた、子供および成人に関する全体的な予防的投薬範囲を考慮する。成人に関して、１つまたは複数の実施形態に従って、ＮｏｖｏＥｉｇｈｔの１日の低用量は２８００ＩＵ／日（例えば、７０Ｋｇの患者×２×２０ＩＵ／ｋｇと仮定して）であり、高用量は８４００ＩＵ／日（７０Ｋｇ×２×６０ＩＵ／ｋｇを仮定して）であろう。ミリグラムに変換すると、用量範囲は、カプセル２０の実施形態を使用して、または本発明の実施形態によって企図される他の経口送達手段によって経口送達した場合に約０．３４〜約１ｍｇ／日である。デバイス１０およびカプセル２０の様々な実施形態は、そのような用量を含有する針４０、１４０を産生することによって第ＶＩＩＩ因子製品の上記の用量のいずれかを送達するように容易に構成することができる。特に単一の針４０または１４０を、これらの用量のいずれかを含有するように構成することができる。
【０１４２】
第ＶＩＩＩ因子および他の凝固因子の投薬の調整を説明する実施形態
様々な実施形態では、因子または本明細書に記載の任意の凝固因子の所定のソースまたはバッチの力価（ＩＵ／ｍｇとして表記される）の変化に関して調整を行ってもよい。そこで、例えば、力価を増加させる場合（例えば、第ＶＩＩＩ因子または他の凝固因子に関して増加したＩＵ／ｍｇ）、カプセルあたりのｍｇを減少させて、それによって必要なカプセル数を減少させることができる。同様に、ＩＶ注入によって送達した場合の薬物の生物学的利用率と比較して、経口デバイス１０の実施形態による経口投与経路を介して送達された所定の凝固因子の生物学的利用率の低減を投薬量において許容することができる。特に、小腸壁、腹膜、または腹腔の１つまたは複数などのＧＩ管における特定の位置に送達された経口デバイス１０内の凝固因子のそのような生物学的利用率の低減を許容することができる。例えば、経口デバイス１０の実施形態による腹腔への第ＶＩＩＩ因子（または本明細書に記載の他の凝固因子）の送達の場合、生物学的利用率は、ＩＶ注入した第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用率のおよそ５０％である。全ての目的に関して十分に参照により本明細書に組み込まれている、"Intravascular  of  VWF  and  Factor  VIII  following  Intraperitoneal  Injection  and  differences  from  Intravenous  and  Subecutaneous  Injection  in  Mice."  Q.  Shi.  et.  al.,  Hemophilia  (2012),  18,  639-646を参照されたい。このように、カプセルあたりの薬物のｍｇまたは摂取するカプセルの数に関して第ＶＩＩＩ因子の記載のいずれの投薬量も、生物学的利用率の他の減少と比較して倍加させてもよく、または別の量を増加させてもよい。
第ＶＩＩ因子を含む治療組成物の実施形態
【０１４３】
上記で考察したように、本発明の様々な実施形態は、先天性および後天性血友病などの様々な凝固障害の処置のための第ＶＩＩ因子などの凝固因子を含む治療組成物を提供する。したがって、第ＶＩＩ因子化合物に関する簡単な説明を以下に示す。第ＶＩＩ因子（ＥＣ３．４．２１．２１として記載、血液凝血第ＶＩＩ因子、活性化血液凝血第ＶＩＩａ因子、以前はプロコンベルチンとして知られていた）は、凝血カスケードにおいて血液を凝固させるタンパク質の１つである。第ＶＩＩ因子は、第ＶＩＩ因子欠乏を有する血友病患者ならびに第ＶＩＩＩ因子を含む凝固因子の１つまたは複数に対する阻害性抗体を産生する患者における補充療法として使用される。これはまた、外傷患者における出血の制御および脳出血の処置のためにも適応外使用されている。これはセリンプロテアーゼクラスの酵素であり、肝細胞によって産生され、循環中に排泄される。排泄された糖タンパク質は、質量およそ５０ＫＤの４０６アミノ酸の一本鎖であり、これはタンパク質分解切断および他の機構によってその活性型に変換される。第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、またはトロンビンを含むいくつかの因子が、第ＶＩＩ因子のタンパク質分解切断をもたらし得る。３８〜６０アミノ酸配列のタンパク質分解後、ＦＶＩＩは、活性型またはＦＶＩＩａを含む、ジスルフィド結合によって接続される２つの鎖に変換される。軽鎖（１５２アミノ酸）は、上皮成長因子のドメインおよび異常なリン脂質結合およびカルシウムイオンに結合するカルボキシル化グルタミン酸残基を含有するが、重鎖（２５４アミノ酸）は、第ＩＸ因子および第Ｘ因子のその活性化型への活性化を触媒するセリンプロテアーゼ活性を含有する。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、用語「第ＶＩＩ因子」は、非切断型ＦＶＩＩ（酵素前駆体）および第ＶＩＩａ因子としても知られる第ＶＩＩ因子の活性化型の両方を含む。同様に第ＶＩＩ因子の様々な実施形態は、ヒト野生型ヒト第ＶＩＩ因子の１〜４０６位のポリペプチド配列（米国特許第４，７８４，９５０号に開示される）、または別の種（例えばウシ、ブタ、イヌ、ネズミ）に由来するＦＶＩＩを含むポリペプチドに対応し得る。本発明の実施形態によって企図され、送達される他の形態のＦＶＩＩは、存在し得る第ＶＩＩ因子の天然の対立遺伝子変形形態、および任意の形態または程度のグリコシル化または他の翻訳後修飾を含み得る。用語「第ＶＩＩ因子」はまた、野生型の活性と比較して同じまたはより高い生物活性を有する第ＶＩＩ因子のバリアントも含み、これらの特定のバリアントは、野生型第ＶＩＩａ因子とは、１つまたは複数のアミノ酸の挿入、欠失、または置換によって異なるポリペプチドを含む。用語「第ＶＩＩ因子の生物活性」は、例えば活性化血小板の表面上でのトロンビン生成能を含む。
【０１４５】
インヒビターを有する血友病患者における出血エピソードの処置のための第ＶＩＩａ因子の典型的な用量は、９０μｇ／ｋｇを止血が達成されるまで２〜６時間毎に繰り返すことである。１３．３〜２２μｇ／ｋｇの用量を、ＦＶＩＩ補充療法のために使用し、２０〜１６０μｇ／ｋｇを外傷および脳内出血患者のために使用する。残念なことに、第ＶＩＩＡ因子は、２〜４時間の短い半減期を有し、頻繁なＩＶ注射を必要とする。第ＶＩＩＡ因子の半減期を延長させるために静脈内注射の代替として皮下注射が研究されているが、皮下注射による第ＶＩＩ因子の生物学的利用率は、２１〜３０％のみである。この低い生物学的利用率を考慮すると、皮下注射は、第ＶＩＩ因子のあまり効率的または実際的な投与経路ではない。そのため、嚥下可能送達デバイス１０の実施形態による第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子の送達は、生物学的利用率の増加、および１日を通しての複数回注入の必要性の低減または必要性がないことを含むいくつかの明確な利点を表す。後者の要因は、病院への移動または自宅での注入の必要性をなくすことによって、患者のクオリティオブライフの有意な改善を提供する。
【０１４６】
本発明の実施形態を介した第ＶＩＩ因子製品の送達
【０１４７】
一実施形態に従って、デバイス１０の実施形態を使用して第ＶＩＩ因子の経口送達のための前向きな予防投薬レジメンは、１日１錠の経口投与に対応し、１錠あたりのＩＵ量は、活性な医薬成分の製造元の推奨に基づいて計算される。他の実施形態は、より頻繁な（例えば、１日２回）またはより頻繁でない（２、３、５、７、または他の日数毎に１回）の送達を企図する。デバイス１０の実施形態によって送達され得る第ＶＩＩ因子の特定の投薬量は、約１０〜９０μｇ／ｋｇの範囲であり、特定の用量は、後天性血友病患者では７０〜９０μｇ／ｋｇの範囲の２〜３時間毎であり、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症の患者では１５〜３０μｇ／ｋｇの４〜６時間毎であり、インヒビターを有する先天性血友病ＡもしくはＢの患者では９０μｇ／ｋｇの２時間毎、またはグランツマン血小板無力症患者では９０μｇ／ｋｇの２〜４時間毎であり得る。出血エピソードの際には前述の条件の投薬量は、止血が達成される（例えば、出血が停止する、および／または有意に低減される）まで投与される。インヒビターを有する先天性血友病ＡまたはＢの患者では、止血が達成された後、早期の投与によって達成された止血栓を維持するために、９０μｇ／ｋｇの用量を３〜６時間毎に投与してもよい。また、前述の投薬量のＩＵの単位名称を有する活性単位への変換を許容することもできる。
【０１４８】
本発明の実施形態によって送達される第ＶＩＩ因子のタイプ
【０１４９】
治療調製物１００に含まれる複数のタイプの第ＶＩＩ因子を使用して、本発明の実施形態によって送達してもよい。様々な実施形態では、治療調製物１００に含まれる第ＶＩＩ因子のタイプは、典型的にはヒト第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子を含み、天然の形態であっても、組換え形態であってもよい。前者は、ヒト血漿に由来する第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子を含む。後者は、野生型の活性と比較して同じまたはより高い生物活性を有するが、１つまたは複数のアミノ酸の挿入、欠失、または置換によって野生型の第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子とは異なる、野生型第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子のバリアントを含む。本発明の実施形態によって使用され得る特定の市販のタイプの第ＶＩＩ因子には、以下に記載されるＮｏｖｏｓｅｖｅｎ（登録商標）、ＮｏｖｅｓｅｖｅｎＲＴ（登録商標）およびＡｒｙｏｓｅｖｅｎ（登録商標）が挙げられるがこれらに限定されない。これらのおよび他の形態の第ＶＩＩ因子は、多様な方法で、例えばヒト血漿の非寒冷沈降可能分画から、または細胞もしくはトランスジェニック動物からの遺伝子操作によって得る／産生することができる。特定の実施形態に従って、ヒト第ＶＩＩ因子は、このタンパク質を産生するように遺伝子操作された非ヒトトランスジェニック哺乳動物の乳汁において産生される。好ましくは、これはトランスジェニックウサギまたはヤギの乳汁である。哺乳動物の乳腺による第ＶＩＩ因子の分泌は、トランスジェニック哺乳動物の乳汁へのその分泌を可能にし、第ＶＩＩ因子組織依存的な発現の制御を必要とする。そのような制御方法は当技術分野で周知である。発現の制御は、タンパク質を動物の特定の組織に発現させる配列を使用して実施される。これらには、プロモーター配列ＷＡＰ、ベータカゼイン、ベータラクトグロブリン、およびシグナルペプチド配列が挙げられる。特に、トランスジェニック動物の乳汁からの目的のタンパク質の抽出プロセスは、欧州特許第０２６４１６６号に記載されている。
【０１５０】
ＮＯＶＯＳＥＶＥＮおよびＮＯＶＳＥＶＥＮ  ＲＴ
【０１５１】
１つまたは複数の実施形態に従って、デバイス１０の実施形態によって送達される第ＶＩＩ因子のタイプは、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標）に対応し得るが、これは血友病患者における制御されない出血のためにＦＤＡの承認を受けている組換え型ヒト第ＶＩＩａ因子（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）である。これはまた、同様にＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標）ＲＴとしても知られるＮｏｖｏＳｅｖｅｎのバリアントにも対応し得る。特に、Ｎｏｖａｓｅｖｅｎ  ＲＴは、室温で製造され、冷蔵することなく保存することができる。関連するまたは追加の実施形態では、これは、Ａｒｙｏｇｅｎ  Ｐｈａｒｍｅｄから入手可能なＡｒｙｏＳｅｖｅｎ（登録商標）などの第ＶＩＩａ因子のバイオシミラーに対応し得る。
【０１５２】
ＮｏｖａＳｅｖｅｎの簡単な概要を以下に提供するが、この概要はまた、Ｎｏｖａｓｅｖｅｎ  ＲＴにも当てはまる。ＮｏｖｏＳｅｖｅｎは、４０６アミノ酸残基からなるビタミンＫ依存性糖タンパク質である（ＭＷ  ５０Ｋダルトン）。組換え型ではあるが、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎは、ヒト血漿由来第ＶＩＩａ因子と構造的に類似である。ＮｏｖａＳｅｖｅｎの薬物動態プロファイルは、血友病の処置のための投薬を、先天性第ＶＩＩ因子欠乏症の処置のための投薬と比較すると異なる。ＮｏｖａＳｅｖｅｎの処方情報においてＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋによって報告された臨床試験によれば、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎの１回用量の薬物動態（１７．５、３５、および７０μｇ／ｋｇ）は、血友病ＡまたはＢを有する対象１５人において用量依存的な挙動を示した。定常状態での見かけの分布容積の中央値は、１０３ｍＬ／ｋｇ（範囲、７８〜１３９）であった。クリアランスの中央値は、３３ｍＬ／ｋｇ／時間（範囲２７〜４９）であった。滞留時間の中央値は、３．０時間（範囲、２．４〜３．３）であり、ｔ１／２は、２．３時間（範囲、１．７〜２．７）であった。ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿回収率の中央値は、４４％（３０〜７１％）であった。第ＶＩＩ因子欠乏症の処置に関する臨床試験では、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎの１５および３０μｇ／ｋｇ体重の用量の１回用量の薬物動態は、使用した２つの用量の間で用量非依存的パラメーター：全身クリアランス（７０．８〜７９．１ｍＬ／時間×ｋｇ）、定常状態での分布容積（２８０〜２９０ｍＬ／ｋｇ）、平均滞留時間（３．７５〜３．８０時間）、および半減期（２．８２〜３．１１時間）に関して有意差を示さなかった。平均ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿回収率は、およそ２０％（１８．９％〜２２．２％）であった。
【０１５３】
ＮｏｖａＳｅｖｅｎおよびＮｏｖｏＳｅｖｅｎＲＴの投薬レジメン
【０１５４】
後天性血友病および先天性第ＶＩＩ因子欠乏症を有する患者のＮｏｖａＳｅｖｅｎおよびＮｏｖａｓｅｖｅｎＲＴの投薬量レジメンを、各々の凝固障害に関する根拠と共に以下に記載する。これらのレジメンは、ＮｏｖａＳｅｖｅｎおよびＮｏｖａＳｅｖｅｎＲＴの両方に当てはまる。血友病患者の処置のためのＮｏｖａＳｅｎｖｅｎまたはＮｏｖａＳｅｖｅｎＲＴの推奨用量は、止血が達成されるまで７０〜９０μｇ／ｋｇ患者体重の範囲の２〜３時間毎の繰り返しである。したがって、７０ｋｇの患者に関して必要用量は、ＮｏｖａＳｅｖｅｎ  ｒＦＶＩＩａ  ４．９〜６．３ｍｇの２〜３時間毎であろう。ＦＶＩＩの生物学的利用率が、腹腔内送達を介する場合は約５０％であることを考慮すると、７０ｋｇの患者の平均的な投薬は、９．８〜１２．６ｍｇの範囲で２〜３時間毎であろう。約３ｍｇ〜９ｍｇの間の薬物を有するように構成されるカプセル２０の実施形態では、これは約１〜３カプセルの２〜３時間毎となる。
【０１５５】
先天性第ＶＩＩ因子欠乏症の患者に関して、ＮｏｖａＳｅｖｅｎまたはＮｏｖａＳｅｖｅｎＲＴの推奨用量は、１５〜３０μｇ／ｋｇ体重の４時間毎である。したがって、７０ｋｇの患者の場合、薬物の必要な用量は、１．０５〜２．１０ｍｇの範囲の４時間毎である。腹腔内送達を介した第ＶＩＩ因子の生物学的利用率の低減（５０％）を考慮すると、ＮｏｖａＳｅｖｅｎまたはＮｏｖａＳｅｖｅｎＲＴの必要用量は、約２．１０〜４．２０ｍｇの４時間毎であろう。薬物約１ｍｇ〜４ｍｇを有するように構成されるカプセル２０の実施形態では、これは約１〜２カプセルの４時間毎となる。
【０１５６】
第ＩＸ因子を含む治療組成物の実施形態
【０１５７】
本明細書で考察されるように、本発明の様々な実施形態は、先天性および後天性血友病などの様々な凝固障害を処置するために第ＩＸ因子などの凝固因子を含む治療組成物を提供する。したがって、第ＩＸ因子化合物に関する簡単な説明を次に示す。凝血第ＩＸ因子（ＦＩＸ）は、凝血カスケードにおける重要な構成要素であり、傷害に対する止血応答の原因物質である。これは、肝臓において分子量５７，０００の一本鎖糖タンパク質として合成される。ＦＩＸの欠乏によって、血友病Ｂが起こる。ＦＩＸは、内因性の凝血経路における活性化第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）によって活性化される。ＦＩＸａは、第ＶＩＩＩｃ因子と共に、第Ｘ因子（ＦＸ）を第Ｘａ因子に活性化することによって凝血カスケードを拡張し、このようにプロトロンビンをトロンビンに変換して、フィブリン塊の形成をもたらす。ＦＩＸの活性化は、２つのステップを含み、最初のステップでは、内部ペプチド結合が切断されて、ジスルフィド結合によって架橋された２つの鎖の中間体の形成をもたらす。次に、重鎖のアミノ末端領域における第２の特定のペプチド結合が切断され、活性化第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）を形成する。ＦＩＸ療法は、血友病に罹患している患者に関して一時的に止血を回復することが示されている。いくつかのＦＩＸ補充製品および療法が現在市販されている。それらには、以下：Ａｌｐｈａｎｉｎｅ  ＳＤ、Ａｌｐｒｏｌｉｎ、Ｂｅｂｕｌｉｎ、Ｂｅｂｕｌｉｎ  ＶＨ、Ｂｅｎｅｆｉｘ、Ｉｄｅｌｖｉｏｎ、Ｉｘｉｎｉｔｙ、Ｉｍｍｕｎｉｎｅ、Ｍｏｎｏｎｉｎｅ、Ｐｒｏｆｉｌｎｉｎｅ  ＳＤ、ＰｒｏｐｌｅｘおよびＲｉｘｕｂｉｓが挙げられる。上記で言及した５つのタイプの第ＩＸ因子についての簡単な説明を以下に示す。
【０１５８】
Ｍｏｎｏｎｉｎｅ（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）
【０１５９】
Ｍｏｎｏｎｉｎｅ（登録商標）は、ＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇから入手可能な第ＩＸ因子のヒト由来形態である。これは、免疫アフィニティクロマトグラフィーを使用することによって無関係な血漿由来タンパク質から精製される。具体的には、ＦＩＸに対するマウスモノクローナル抗体を、親和性リガンドとして使用してＦＩＸを捕捉および抽出する。Ｍｏｎｏｎｉｎｅは、静脈内に注入される。Ｍｏｎｏｎｉｎｅ中のＦＩＸの投薬量は、患者の体重および所望のＦＩＸ（ＩＵ／ｄＬ）に依存する。Ｍｏｎｏｎｉｎｅの１ｍｌ製剤は、ＦＩＸ  １００ＩＵ（各ＩＵは、１つの活性なＦＩＸを表す）、マンニトール、ポリソルベート８０、ヒスチジン、水酸化ナトリウム、および／または塩酸からなる。
【０１６０】
血友病Ｂの処置のためにＭｏｎｏｎｉｎｅの使用に関してＢｅｈｒｉｎｇが実施した２つの臨床試験（患者、ｎ＝８１）が、Ｍｏｎｏｎｉｎｅの処方情報に報告されている（http://labeling.cslbehring.com/pi/us/mononine/en/mononine-prescribing-information.pdfを参照されたい）。試験は、Ｍｏｎｏｎｉｎｅの安全性および効能評価の両方を評価した。様々な、しかし有意な量の他の肝臓依存的血液凝血タンパク質（例えば、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、および第Ｘ因子）を含有するＦＩＸ複合体濃縮物を血友病Ｂ患者に注入すると、およそ０．５７〜１．１ＩＵ／ｄＬの上昇／ＩＵ／ｋｇ体重の範囲の注入したＦＩＸの回収率をもたらし、第ＩＸ因子の血漿半減期はおよそ２３時間〜３１時間の範囲であった。患者５人（６％）が有害反応を報告した。投与した用量は、対象３６人に対して７１〜１６１ＩＵ／ｋｇの間の範囲であった。平均回収率は、Ｍｏｎｏｎｉｎｅの用量が増加すると減少する傾向を示した：＞７５〜９５ＩＵ／ｋｇの用量で１．０９±０．５２Ｋ（ｎ＝３８）、＞９５〜１１５ＩＵ／ｋｇの用量で０．９８±０．４５Ｋ（ｎ＝２１）、＞１１５〜１３５ＩＵ／ｋｇの用量で０．７０±０．３８Ｋ（ｎ＝２）、＞１３５〜１５５ＩＵ／ｋｇの用量で０．６７Ｋ（ｎ＝１）、および＞１５５ＩＵ／ｋｇの用量で０．７３±０．３４Ｋ（ｎ＝５）。これらの高用量を投与された対象３６人の中で、１人（２．８％）のみがおそらくＭｏｎｏｎｉｎｅに関連する有害経験（「集中の困難」；対象は回復した）を報告した。いかなる患者に関しても血栓形成合併症は観察または報告されなかった。小さいパーセンテージの患者が、アナフィラキシーを含む過敏反応を示した。他の反応は、頭痛、悪心、発熱、悪寒、顔面紅潮、嘔吐、ひりひりする、無気力、および蕁麻疹を含むがこれらに限定されない。投薬量レジメンは、小手術および／または大手術を受けた患者における止血の間のＦＩＸレベルに依存する。薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）データは、Ｍｏｎｏｎｉｎｅに関して報告されていない。
【０１６１】
Ｉｄｅｌｖｉｏｎ（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）
【０１６２】
ＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇから入手可能なＩｄｅｌｖｉｏｎは、組換えアルブミンに融合した組換え型第ＩＸ因子である。薬物のこの融合型は、Ｉｄｅｌｖｉｏｎ中の第ＩＸ因子の半減期を、血漿由来のＦＩＸの半減期より数倍増加させる。例えば、Ｉｄｅｌｖｉｏｎの７５ＩＵ／ｋｇの１回用量に関して、ｔ１／２は１０４時間であると決定された。Ｃｍａｘは、８２ＩＵ／ｄＬであると決定され、クリアランス比（Ｃｌ）は、０．８４ｍｌ／ｈ／ｋｇであった。平均分布容積（Ｖｓｓ）は、１．２０ｄＬ／ｋｇであると決定された。全体として、ＩｄｅｌｖｉｏｎのＰＫパラメーターは、１回投薬および繰り返し投薬の間で比較した場合に類似であった。日常的な予防の場合、患者（＞１２歳）の投薬量は約２５〜４０ＩＵ／ｋｇ体重の７日毎である。出血エピソードの制御および予防のための投薬量は、様々なパラメーター（例えば、体重、所望のＦＩＸ上昇）、ならびに患者の状態に依存する。
【０１６３】
Ｒｉｘｕｂｉｓ（Ｂａｘｔｅｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
【０１６４】
Ｒｉｘｕｂｉｓ（ＢＡＸ３２６としても知られる）は、成人および子供の血友病の処置のために使用されるＢａｘｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能な凝血第ＩＸ因子の組換え型である。ＢＡＸ３２６は、浮遊培養での組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞クローンを使用して作製された。そのアミノ酸配列は、ｐｄＦＩＸ（Ｉｍｍｕｎｉｎｅ）のＡｌａ−１４８対立遺伝子型の配列と同一であり、その構造および機能的特徴もまた類似である。ＦＩＸを分泌するＣＨＯ細胞株は、アフィニティクロマトグラフィーによって精製される。Ｒｉｘｕｂｉｓの比活性は、＞２００ＩＵ／ｍｇタンパク質であると決定された。Ｒｉｘｕｂｉｓの製剤は、Ｌ−ヒスチジン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、スクロース、およびポリソルベート８０からなる。投与後、Ｒｉｘｕｂｉｓは、ＦＩＸの血漿レベルを増加させ、（ｉｎ−ｖｉｔｒｏトロンボプラスチン時間）ａＰＴＴを減少させることによって、血友病患者における凝血の欠陥を一時的に修正する。平均Ｃｍａｘは、０．９５ＩＵ／ｄＬであると決定されたが、平均クリアランス比（Ｃｌ）は、６．０ｍｌ／ｋｇ／時間であった。見かけの分布容積の平均値（Ｖｓｓ）は、１７８．６ｍＬ／ｋｇであった。半減期は２５．４時間であると測定された。上記のＰＫデータは、Ｒｉｘｕｂｉｓの反復投薬に関するものである。推奨用量は１２歳より大きい患者に関して血漿の０．７ＩＵ（正常の０．７％）である。
【０１６５】
ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤ（Ａｌｐｈａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【０１６６】
凝血第ＩＸ因子（ヒト）、ＡｌｐｈａＮｉｎｅ（登録商標）ＳＤは、ヒト血漿に由来する第ＩＸ因子の精製、溶媒洗浄剤処置、ウイルス濾過調製物である。これは、少なくとも１５０ＩＵの第ＩＸ因子／ｍｇタンパク質、検出限界未満の第ＶＩＩ因子（プロコンベルチン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）および第Ｘ因子（スチュアート・プロワー因子）（第ＩＸ因子のＩＵあたり、０．０４単位未満の第ＶＩＩ因子、０．０５単位未満の第ＩＩ因子、および０．０５単位未満の第Ｘ因子）を含有する。ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤは、静脈内投与のみが意図される滅菌凍結乾燥調製物である。各々のバイアルは１回用量容器である。ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤは、国際単位（ＩＵ）で表記される第ＩＸ因子の力価によって表示される。ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤ製剤は、第ＩＸ因子のＩＵあたり、ヘパリン０．０４単位、デキストロース０．２ｍｇ、ポリソルベート８０  １．０μｇ、およびトリ（ｎ−ブチル）ホスフェート０．１０μｇを含有する。保存剤は含有しない。ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤは、総タンパク質１ｍｇあたり１５０ＩＵ以上の第ＩＸ因子活性を含有する精製第ＩＸ因子製剤である。ＡｌｐｈａＮｉｎｅ  ＳＤは、非治療レベルの第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、および第Ｘ因子を含有する。
【０１６７】
ＢｅｎｅＦＩＸ（Ｐｆｉｚｅｒ）
【０１６８】
ＢｅｎｅＦＩＸ、凝血第ＩＸ因子（組換え）は、組換えＤＮＡ技術によって産生された精製タンパク質である。製品は、静脈内注射のために再構成されることが意図される滅菌の非発熱性凍結乾燥粉末調製物として製剤化される。これは、国際単位（ＩＵ）で表記される表記の量の第ＩＸ因子活性を含有する１回使用バイアルとして利用可能である。各々のバイアルは、名目上２５０、５００、１０００、２０００、または３０００ＩＵの組換え凝血第ＩＸ因子を含有する。力価（ＩＵでの）は、第ＩＸ因子濃縮物の世界保健機構（ＷＨＯ）国際標準品に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ１ステージ凝固アッセイを使用して決定する。１ＩＵは、プールした健常なヒト血漿１ｍＬ中に存在する第ＩＸ因子活性の量である。凍結乾燥薬物製品の再構成後、賦形剤の濃度は、塩化ナトリウム、Ｌ−ヒスチジン、０．８％スクロース、グリシン、およびポリソルベート８０である。ＢｅｎｅＦＩＸの比活性は、タンパク質１ミリグラムあたり２００ＩＵより高いかまたはそれに等しい。これはヒト第ＩＸ因子のＡｌａ１４８対立遺伝子型と同一である一次アミノ酸配列を有し、内因性の第ＩＸ因子と類似の構造および機能的特徴を有する。ＢｅｎｅＦＩＸは、十分に特徴付けされている遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株によって産生される。ＣＨＯ細胞株は、組換え第ＩＸ因子を規定の細胞培養培地に分泌し、組換え第ＩＸ因子を、クロマトグラフィー精製プロセスによって精製する。
【０１６９】
特定のタイプの第ＩＸ因子の投薬レジメン
【０１７０】
第ＩＸ因子の標準的な投薬レジメンは、以下の式を使用して計算され得る：体重（ｋｇ）×第ＩＸ因子の血漿濃度の所望の増加（例えば、％またはＩＵ／ｄＬ血漿）×第ＩＸ因子の実際の増加の逆数（ＩＵ／ｄＬ血漿／ＩＵ／ｋｇ体重）。第ＩＸ因子欠乏患者の毎日の予防処置の場合、Ｍｏｎｏｎｉｎｅの推奨投薬レジメンは、２０〜３０ＩＵ／ｋｇの２４時間毎である。このように、７０ｋｇの成人の場合、これは１４００〜２１００ＩＵとなる。同様に、Ｍｏｎｏｎｉｎｅ中の第ＩＸ因子の比活性はおよそ１９０ＩＵ／ｍｇであることから、７０ｋｇの人にとって必要な第ＩＸ因子の重量での量は、およそ７ｍｇ〜１０．６ｍｇ／日の範囲である。カプセル２０を含む経口送達デバイス１０の実施形態は、カプセルに含有される組織貫通部材１４０の数に応じて、錠剤あたり治療剤（例えば、凝固因子）３〜９ｍｇの間を送達するように構成され得る。薬物約３ｍｇを含有するカプセル２０の実施形態を使用すると、これは１日あたり約３〜４カプセルとなり、錠剤あたり４ｍｇの場合、これは１日あたり２〜３カプセルとなる。様々な実施形態では、所望の送達用量は、第ＩＸ因子の第１の用量（例えば、５ｍｇ）を送達するように構成される第１のカプセル、および第２の用量（例えば、２ｍｇ）を送達するように構成される第２のカプセルによって達成することができる。複数のデバイス１０のそのような実施形態は、第ＩＸ因子または本明細書に記載の他の凝固因子を送達するために毎日の投薬レジメンとして構成され得る。上記の計算は、市販型の第ＩＸ因子の力価（例えば、ＩＵ／ｍｇ）に基づく。第ＶＩＩＩ因子に関して上記で記載したように、薬物の腹腔内投与を静脈内注射と比較した場合の生物学的利用率の低減を説明するために調整することができる。
【０１７１】
Ｒｉｘｕｂｉｓなどの第ＩＸ因子のいくつかの組換え型は、４０〜６０ＩＵ／ｋｇ体重（例えば、７０ｋｇの対象では２８００ＩＵ〜４２００ＩＵ）の週に２回の投薬量で投与される。Ｒｉｘｕｂｉｓの比活性は、２００ＩＵ／ｍｇ（投薬量、０．２５ｍｇ／ｋｇ）であると報告されている。したがって、これは第ＩＸ因子タンパク質１４ｍｇ〜２１ｍｇの２週間に１回となる。３〜７ｍｇの用量範囲を有するカプセル１０の実施形態を使用すると、これは約２〜７カプセルの週に２回となる。毎日を含む他の投与スケジュールもまた企図される。そのため例えば３ｍｇ用量／カプセルおよび２１ｍｇ／週の場合、患者は１カプセル／日を摂取することができる。３ｍｇカプセルおよび４２ｍｇ／週の場合、これは２カプセル／日となる。
【０１７２】
長時間作用型のＩｄｅｌｖｉｏｎまたはＡｌｐｒｏｌｉｘ（比活性５５〜８４ＩＵ／ｍｇを有する）の場合、薬物の投薬はより少ない回数である。初回用量７５ＩＵ／ｋｇ／週（７０ｋｇの患者では、約７０ｍｇ／週）が推奨され、これを１００ＩＵ／ｋｇまで徐々に増加させることができる（７０ｋｇの患者では約１００ｍｇ／週となる）。ＡｌｐｈａＮｉｎｅの場合、７０ｋｇの患者の投薬量は２８００ＩＵ（７０ｋｇ患者では、ＡｌｐｈａＮｉｎｅの１８．６ｍｇ／週）に換算される。類似の投薬量が他のＦＩＸ、例えばＢｅｎｅＦＩＸにも当てはまる。例えば、Ｂｅｎｅｆｉｘ（ＦＩＸ）療法（２０００ＩＵ）を受けている７０ｋｇの人は、タンパク質１０ｍｇを必要とする。投薬量レジメンは、患者の予防に依存する。Ｐｆｉｚｅｒは、その処方情報において、日常的な予防の場合、ＢｅｎｅＦＩＸが７２．５ＩＵ／ｋｇの週に２回の投薬量で投与されることを報告しているが、これは約０．３６ｍｇ／ｋｇ患者体重となる。７０ｋｇの患者では、これは、次に約２５ｍｇの週に２回または５０ｍｇ／週の用量となる。薬物８〜９ｍｇを有するカプセルの場合（複数の組織貫通部材を使用して）、これは約３カプセルの週に２回、または毎日投与する場合には、約１カプセル／日となる。
【０１７３】
第ＶＩＩＩ因子に関して上記で説明したように、第ＩＸ因子製品の投薬量の調整は、腹腔に送達された場合の上記の市販型のいずれかにおける第ＩＸ因子の生物学的利用率の低減を説明するために容易に行うことができる。
【０１７４】
第Ｘ因子を含む治療組成物の実施形態
【０１７５】
上記で考察したように、本発明の様々な実施形態は、先天性および後天性血友病などの様々な凝固障害の処置のための第Ｘ因子を含む治療組成物を提供する。したがって、第Ｘ因子化合物に関して簡単な概要を次に示す。第Ｘ因子（ＥＣ３．４．２１．６）は、凝血カスケードに関係するセリンプロテアーゼである。これは、肝臓において合成されるビタミンＫ依存的タンパク質である。ＦＸ遺伝子（Ｆ１０）は、長さ２２ｋｂであり、Ｆ７遺伝子の２．８ｋｂ下流の１３ｑ３４−ｔｅｒに位置する。コード配列は、他のビタミンＫ依存的タンパク質と相同であり、８個のエクソンに分割され、その各々がタンパク質内の特異的ドメインをコードする：エクソン１は、シグナルペプチドをコードし、エクソン２はプロペプチドおよびＧｌａドメインをコードし、エクソン３は、芳香族アミノ酸スタックドメインをコードし、エクソン４および５は各々、上皮成長因子様領域をコードし、エクソン６は、活性化ドメインをコードし、ならびにエクソン７および８は触媒ドメインをコードする。成熟の２つの鎖の型のＦＸは、ジスルフィド結合によって連結された１３９アミノ酸の軽鎖および重鎖からなる。軽鎖は、ＧＬＡドメインおよび２つの上皮成長因子ドメインを含有し、重鎖は、触媒セリンプロテアーゼドメインを含有する。完全な５９ｋＤａの２つの鎖のタンパク質は、１０μｇ／ｍｌの濃度で血漿中を循環する。
【０１７６】
第Ｘ因子の活性型（ＦＸａとしても知られる）は、酵素前駆体が重鎖において切断されると産生される触媒セリンプロテアーゼであり、Ｈｉｓ２３６、Ａｓｐ２２８、およびＳｅｒ３７９触媒部位を含有する５２残基の活性化ペプチドを放出する。活性化は、リン脂質表面上のカルシウムイオンと共に組織因子：ＦＶＩＩａ複合体を介する外因性の経路を通して起こる。内因性の経路活性化は、リン脂質表面上のカルシウムイオンの存在下でセリンプロテアーゼＦＩＸａおよびその補因子ＦＶＩＩＩａを通して起こる。第Ｘａ因子は、プロトロンビンの最も重要な活性化因子であり、プロトロンビンを切断してＦＶａ、Ｃａ＋＋、およびリン脂質と複合体を形成するトロンビンを生成する。ＦＸａはまた、ＦＶおよびＦＶＩＩＩを活性化することもできる（Ｂｒｏｗｎ  ＤＬ  ２００８）。ＦＸａは、アンチトロンビンとの複合体を形成することによって阻害され、複合体は、循環から急速に排泄される。
【０１７７】
第Ｘ因子欠乏症は、常染色体劣性であり、全般的な全世界集団において５０００００人に１人から１００００００人に１人に罹患する。２つのタイプの欠乏症：ＦＸタンパク質のレベルおよび活性の両方が減少するタイプＩ、ならびにタンパク質のレベルは影響を受けないが、活性が低減されるタイプＩＩに分類される。症状は、機能的なＦＸの循環中レベルに応じて、軽度から中等度および重度に及ぶ広範囲の重症度に分類される。
【０１７８】
ＦＸ欠乏症の現行の治療は、ヒト血漿から抽出された複合体による補充療法である。多様な量の他の凝血因子と複合体を形成するＦＸを含有する市販の製品は、第Ｘ因子Ｐ（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）およびＣｏａｄｅｘ（ＢＤＩ  Ｐｈａｒｍａ）を含む。これらの化合物の各々の説明を投薬レジメンおよび根拠と共に次に説明する。
【０１７９】
Ｃｏａｇａｄｅｘ
【０１８０】
Ｃｏａｇａｄｅｘは、ＢＤＩ  Ｐｈａｒｍａによって製造される。Ｃｏａｇａｄｅｘは、およそ１００ＩＵ／ｍＬの凝血第Ｘ因子および以下の不活性成分：塩化物、リン酸塩、クエン酸塩、スクロース、およびナトリウムを含有する。Ｃｏａｇａｄｅｘの比活性は典型的には、８０〜１３７ＩＵ／ｍｇタンパク質である。処置の用量および期間は、第Ｘ因子欠乏症の重症度、出血の位置および程度、ならびに患者の臨床状態に依存する。第Ｘ因子レベルの所望のｉｎ  ｖｉｖｏピーク増加を達成するための用量は、以下の式：用量（ＩＵ）＝体重（ｋｇ）×所望の第Ｘ因子の上昇（ＩＵ／ｄＬ）×０．７を使用して決定され得る。したがって、７０ｋｇの患者の場合、投与される第Ｘ因子の投薬量は、１９６０ＩＵであると決定され得るが、所望の第Ｘ因子上昇は約４０％であると推定されている。１０〜４０％の第Ｘ因子の血漿レベルが、止血のために有効であると記載されている。２４〜４０時間の半減期に基づくと、第Ｘ因子の２４時間毎の投与は、持続的な処置が必要である場合、一般的に十分であるはずである。
【０１８１】
上記の推定に基づいて、１９６０ＩＵ中の第Ｘ因子タンパク質の量は１４．３ｍｇであると決定され、凝血第Ｘ因子の比活性は、第Ｘ因子１３７ＩＵ／ｍｇタンパク質であると考えられる。腹腔内送達の生物学的利用率がＩＶ投与と比較して約５０％であることを考慮すると（腹腔内送達の場合の投薬量は倍加する必要がある）、７０ｋｇの患者の場合、必要投薬量は、約２８．６ｍｇの２４時間毎に換算される。体重５０ｋｇの患者では、用量はおよそ２０ｍｇであり、体重８０ｋｇの患者では、用量は３３ｍｇであろう。この２０〜３３ｍｇ用量範囲を考慮すると、デバイス１０／カプセル２０の実施形態では、カプセルあたり約４〜９ｍｇの間の薬物を有する（例えば、２〜３個の組織貫通部材１４０に含有される）。これは、約２〜８カプセルの２４時間毎となる。
【０１８２】
第Ｘ因子Ｐ（Ｂｅｈｒｉｎｇ）
【０１８３】
第Ｘ因子ＰはＣＬＳ  Ｂｅｈｒｉｎｇによって製造され、約６００〜１２００ＩＵのヒト凝血第Ｘ因子を含有する粉末および注射用溶液の溶媒として供給される。製剤はまた、血友病の処置における重要な凝血因子であるヒト凝血第ＩＸ因子６００ＩＵからなる。第Ｘ因子の比活性は、第Ｘ因子４〜６０ＩＵ／ｍｇタンパク質から因子３〜３８ＩＵ／ｍｇタンパク質の範囲で変動する。処置の用量および期間は、第Ｘ因子欠乏症の重症度、出血の位置および程度、ならびに患者の臨床状態に依存する。第Ｘ因子の必要用量の計算は、１単位のＦＸ／ｋｇ体重が、血漿第Ｘ因子活性を通常活性のおよそ１．５％上昇させるという経験的知見に基づいている。必要な投薬量は、以下の式を使用して決定される：用量（ＩＵ）＝体重［ｋｇ］×所望の第Ｘ因子上昇［％またはＩＵ／ｄｌ］×０．７。したがって、７０ｋｇの患者に関して、投与される第Ｘ因子の投薬量は１９６０ＩＵであると決定されるが、所望の第Ｘ因子の上昇は、約４０％であると推定されている。１０〜４０％の間の第Ｘ因子の血漿レベルは、止血のために有効であると記載されている。２４〜４０時間という第Ｘ因子の半減期に基づき、ＦＸの２４時間毎の投与は、持続的処置が必要である場合に一般的に十分であるはずである。上記の推定値に基づいて、凝血第Ｘ因子の比活性が、第Ｘ因子６０ＩＵ／ｍｇタンパク質であると考えられることから、１９６０ＩＵ中の第Ｘ因子タンパク質の量は、３２．６ｍｇであると決定される。腹腔内送達の生物学的利用率がＩＶ投与と比較して約５０％であることを考慮すると、７０ｋｇの患者に関する必要な投薬量は、薬物約６５．２ｍｇの２４〜４０時間毎に換算される。薬物約５〜９ｍｇ／カプセルの間を有するデバイス１０／カプセル２０の実施形態では、これは約７カプセルの２４〜４０時間毎となる。
【０１８４】
凝固因子または本明細書に記載の他の凝血タンパク質の生物学的同等物の実施形態
【０１８５】
本発明の様々な実施形態はまた、本明細書に記載の凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む）、ならびにそのアナログおよび誘導体とは異なるアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する組成物およびタンパク質の使用を企図する。第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子に対する適したアナログ、ならびにそれらを作製する方法は、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願第１２／３５４，５０９号に記載されるものを含む。第ＶＩＩＩ因子に対する適したアナログおよびそれらを作製する方法は、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，１１２，９５０号に記載されるアナログおよび方法を含む。第ＩＸ因子に対する適したアナログおよびそれらを作製する方法は、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１２／３０２，１６７号に記載されるアナログおよび方法を含む。第Ｘ因子に対する適したアナログおよびそれらを作製する方法は、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，９０５，８４６号に記載されるアナログおよび方法を含む。そのようなバリアントアナログの凝固因子は、親凝血性タンパク質（例えば、第ＶＩＩＩ因子）のアミノ酸配列と比較した場合にアミノ酸（例えば、リジンに対してロイシン等）の１つまたは複数の付加、欠失、または置換を含み得るが、それでもなお凝血カスケードにおいてバリアントが機能する能力に関して記載の凝血タンパク質の生物活性と本質的に同等である生物活性（例えば、凝血機能）を示す。特定の実施形態では、バリアントは、第ＶＩＩＩ因子分子のＢドメインの欠失を含み得る。バリアントはまた、Ｆｃ融合またはＰＥＧ化を介した第ＶＩＩＩ因子分子の改変も含み得るが、そのような変形形態は、選択された第ＶＩＩＩ因子分子の循環半減期を増加させるように選択される。類似のアプローチを使用して、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子の１つまたは複数の循環中半減期を増加させてもよい。
【０１８６】
腸壁または周辺組織内への凝固因子または他の凝血タンパク質の送達に関する薬物動態測定値
【０１８７】
１つまたは複数の凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子等）または他の凝血タンパク質を腸壁（例えば、小腸）または周辺組織（例えば、腹膜組織）内に送達する本発明の実施形態はまた、１つまたは複数の薬物動態測定値に関しても利点を提供する。この点において注目すべき薬物動態測定値は、投与後の薬物のピーク血漿濃度であるＣｍａｘ；Ｃｍａｘに達するまでの時間であるｔｍａｘ；およびＣｍａｘに達した後、薬物の血漿濃度がそのＣｍａｘ値の半分に達するために必要な時間であるｔ１／２を含むがこれらに限定されない。これらの測定値は、当技術分野で公知の標準的な薬物動態測定技術を使用して測定することができる。例えば、１つのアプローチでは、血漿試料を、凝固因子または他の凝血タンパク質または他の治療剤の、嚥下可能デバイスの使用によるまたは非血管注射による投与開始から投与後までの設定された期間（例えば、１分、５分、１／２時間、１時間等）に採取してもよい。次に、血漿中の薬物濃度を、特定の薬物に関して適合させることができるＧＣ−質量分析、ＬＣ−質量分析、ＨＰＬＣ、または様々なＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）などの１つまたは複数の適切な分析方法を使用して測定することができる。濃度対時間曲線（本明細書において濃度プロファイルとも呼ばれる）を次に、血漿試料からの測定を使用して作製することができる。濃度曲線のピークは、Ｃｍａｘに対応し、これが起こる時間はｔｍａｘに対応する。Ｃｍａｘに達した後に濃度がその最大値（すなわち、Ｃｍａｘ）の半分に達する時間は、曲線においてｔ１／２に対応し、この値はまた、薬物の消失半減期としても知られる。Ｃｍａｘの決定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行う時間、および嚥下可能デバイスの実施形態が１つまたは複数の組織貫通部材（薬物を含有する）を小腸またはＧＩ管の他の位置（例えば、大腸）内に前進させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御信号（例えば、ＲＦ信号）に応答して組織貫通部材を腸壁内で展開する嚥下可能デバイスの遠隔制御実施形態、または組織貫通部材が展開されている場合に、ＲＦもしくは体外で検出可能な他の信号を送る嚥下可能デバイスの実施形態を含む１つまたは複数の手段を使用して決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法を含む１つまたは複数の医用撮像モダリティなどの、組織貫通部材の小腸内での展開を検出する他の手段が企図される。これらの試験のいずれか１つにおいて、ヒトの薬物動態応答のモデルとするために、適切な動物モデル、例えばイヌ、ブタ、ラット等を使用することができる。
【０１８８】
このように、様々な実施形態は、凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第Ｘ因子）、または他の凝血タンパク質もしくは他の治療剤を含む治療組成物１００（本明細書において調製物とも呼ばれる）を提供する。組成物は、経口摂取後腸壁内に挿入するように適合され、挿入後、組成物は、凝固因子または他の凝血タンパク質を腸壁から血流中に放出し、血管外に注射した凝固因子または他の凝血タンパク質の用量より急速なＣｍａｘを達成する、すなわち血管外に注射した凝固因子または他の凝血タンパク質の用量のｔｍａｘよりも短い期間（例えば、より小さいｔｍａｘ）で、挿入型の凝固因子または他の凝血タンパク質のＣｍａｘを達成する。腸壁内に送達される組成物中の凝固因子または他の凝血タンパク質の用量、および血管外注射によって送達された用量は、これらの結果を達成するために同等であり得るが、必ずしもその必要はないことに注意すべきである。様々な実施形態では、組成物は、凝固因子または他の凝血タンパク質に関して（例えば、腸壁または周辺組織（例えば、腹膜組織）から血流中への凝固因子の放出によって）、血管外に注射した凝固因子の用量に関するｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％であるｔｍａｘを達成するように構成される。凝固因子のそのような血管外注射用量は、例えば皮下注射または筋肉内注射であり得る。ある特定の実施形態では、凝固因子または他の凝血タンパク質の腸壁または周辺組織内への挿入によって送達することによって達成されるＣｍａｘは、凝固因子または他の凝血タンパク質を腸壁内に挿入することなく、例えば凝固因子または他の凝血タンパク質の丸剤または他の通常の経口形態によって経口送達した場合に達成されるＣｍａｘより、実質的により高く、例えば５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはさらに１００倍高い。一部の実施形態では、凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物は、約１〜６０日の範囲、特定の実施形態では６〜１２時間、６〜２４時間、１２〜２４時間、１２〜３６時間、１〜２日、１〜３日、１〜５日、１〜１０日、１〜２０日、２日、３日、５日、７日、１０日、１５日、２０日、３０日、４０日、４５日、５０日、および６０日の期間を含み得る凝固因子（または他の凝血タンパク質）の長期間放出を生じるように構成される。同様に、組成物は、選択可能なｔ１／２を有する凝固因子（または他の凝血タンパク質）の長期間放出を生じるように構成することもできる。例えば、選択可能なｔ１／２は、６、または９、または１２、または１５、または１８、２４、３６、４８および６０時間であり得る。
【０１８９】
特定の患者に関する凝固因子（または他の凝血タンパク質）の任意の適切な用量を、体重、年齢、状態、摂取している他の薬物等などの要因に応じて使用してもよい。例えば、投与される凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第Ｘ因子）または他の凝血タンパク質の用量は、約１〜１０ｍｇの範囲、特に１〜５、１〜４、２〜４、２〜５および２〜３ｍｇの範囲、ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０ｍｇの個々の用量であり得る。皮下投与される場合、凝固因子は、典型的には、血流中で約１３０時間のｔｍａｘを有する。したがって、本明細書に記載される治療的凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）組成物中で投与される場合、凝固因子のｔｍａｘは短縮され、例えば皮下注射した場合の凝固因子のｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％に短縮される。
【０１９０】
様々な実施形態はまた、経口摂取後の腸壁および／または腹壁への挿入に適合させた凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物も提供し、挿入されると、組成物は、凝固因子（または他の凝血タンパク質）を腸壁または周辺組織（例えば、腹膜組織）から血流中に放出し、腸壁に挿入されていない凝固因子（または他の凝血タンパク質）の経口摂取用量のｔ１／２より長いｔ１／２を達成する。例えば、腸壁に挿入された用量のｔ１／２は、腸壁に挿入されていない用量より１００、または５０、または１０、または５倍長くなり得る。
【０１９１】
１つまたは複数の実施形態に従って、凝固因子（または他の凝血タンパク質）は、固体形態、例えば小腸の壁または腹壁などの腸壁において分解するように構成される固体形態組成物であり得る。同様に、固体形態の組成物は、例えば尖った先端などの組織貫通形体を有し得る。１つまたは複数の実施形態では、固体形態の凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）組成物は、尖った先端、例えば針またはダーツを有するシャフトの形態であり得、組成物を腸壁または腹壁内に貫通して挿入することができる。凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物は、少なくとも１つの生物分解性材料を含んでもよく、および／または生物分解性ポリマー、例えばＰＧＬＡ、もしくは糖、例えばマルトースを含む少なくとも１つの薬学的賦形剤を含んでもよい。他の実施形態では、凝固因子（または他の凝血タンパク質）は、組織貫通部材の実施形態に封入されたまたはそうでなければ作製された半固体または液体形態であり得る。
【０１９２】
本明細書に記載の凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物の様々な実施形態を、嚥下可能カプセルにおいて経口送達されるように適合させてもよい。ある特定の実施形態では、そのような嚥下可能カプセルを、凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物が、第１の構成においてカプセル内に含有され、第２の構成においてカプセルから前進して腸壁および／または周辺組織（例えば、腹膜組織）へと前進する、第１の構成および第２の構成を有する機構に作動可能に連結されるように適合させてもよい。そのような作動可能に連結された機構は、拡張可能な部材、拡張可能なバルーン、バルブ、組織貫通部材、拡張可能なバルーンに連結されたバルブ、または拡張可能なバルーンに連結された組織貫通部材の少なくとも１つを含み得る。
【０１９３】
一部の実施形態では、凝固因子（例えば、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第Ｘ因子）または他の凝血タンパク質は、組織貫通部材の内腔内に送達されるように構成されてもよく、および／または凝固因子（または他の凝血タンパク質）組成物は、腸壁内に前進可能な組織貫通部材として成形されてもよい。組織貫通部材は、腸壁内に完全に含有されるサイズであってもよく、および／または腸壁を貫通する組織貫通形体を含んでもよく、および／または腸壁内で組織貫通部材を保持するための保持形体を含んでもよい。保持形体は、例えばバーブを含み得る。一部の実施形態では、組織貫通部材は、力（例えば、機械力）を組織貫通部材の表面に印加することによって、腸壁または周辺組織（例えば、腹膜組織）内に前進するように構成される。望ましくは、組織貫通部材は、機械力または他の力（例えば、電磁力）の印加によって腸壁内および／または貫通部材の表面まで完全に前進するために十分な剛性および／または柱状部の強度を有する。様々な実施形態では、組織貫通部材の柱状部の強度／剛性は、約１〜２０ｌｂｓ、７〜２０ｌｂｓ、または８〜１２ｌｂｓの範囲であり得、個々の実施形態は７、８、９、１０および１１ｌｂｓである。柱状部の強度は、組織貫通部材の材料の選択および直径の１つまたは複数の選択によって達成することができる。多くの実施形態では、組織貫通部材は、拡張時に力を印加する拡張可能なバルーンまたは他の拡張可能な部材に作動可能に連結されるように構成される。一部の実施形態では、組織貫通部材は、力を印加する構造（例えば、ばね、シャフト等、またはさらには拡張可能なデバイス）に直接連結されるように構成される。これらのおよび関連する実施形態では、組織貫通部材は、力の方向が変化すると、力を印加する構造から脱着するように構成される。
【０１９４】
本発明の様々な態様はまた、上記の実施形態に加えて薬剤１００の送達のための嚥下可能送達デバイスの他の実施形態も提供する。１つまたは複数のそのような実施形態に従って、嚥下可能送達デバイスは、薬剤１００を含む１つまたは複数の組織貫通部材を小腸などの腸壁内に送達するために使用するための１つまたは複数の拡張可能なバルーンまたは他の拡張可能デバイスを含み得る。次に図１２〜２０を参照すると、胃腸（ＧＩ）管の送達部位ＤＳに薬剤１００を送達するためのデバイス１１０の別の実施形態は、嚥下されて消化管の中を通過するサイズのカプセル１２０、展開部材１３０、薬剤１００を含有する１つまたは複数の組織貫通部材１４０、展開可能アライナー１６０、および送達機構１７０を含み得る。一部の実施形態では、薬剤１００（本明細書において調製物１００とも呼ばれる）は、それ自身、組織貫通部材１４０を含み得る。展開可能アライナー１６０は、カプセル内に位置し、カプセルを小腸などの腸と整列させるように構成される。典型的には、これは、カプセルの長手軸を腸の長手軸と整列させることを伴う。しかし他の整列も同様に企図される。送達機構１７０は、薬剤１００を腸壁内に送達するように構成され、典型的には、拡張可能部材などの送達部材１７２を含む。展開部材１３０は、アライナー１６０または送達機構１７０の少なくとも１つを展開させるように構成される。本明細書に詳しく記載されるように、カプセル壁の全てまたは一部は、ＧＩ管において液体との接触によって分解可能であり、それらの液体は、デバイス１１０による薬剤１００の送達を誘発することができる。本明細書で使用される場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸、および肛門を指すが、「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態は、腸管ならびにＧＩ管全体の両方に薬剤１００を送達するように構成および配置することができる。
【０１９５】
組織貫通部材１４０を含むデバイス１１０は、薬剤１００の液体、半液体、または固体形態、または３つ全ての組合せを送達するように構成することができる。どのような形態であれ、薬剤１００は、望ましくは薬剤が、デバイス１１０から出て腸壁（小腸または大腸）またはＧＩ管の他の内腔壁内に前進した後、腸壁または周辺組織（例えば、腹膜または他の腹腔）内で分解して、薬物または他の治療剤１０１を壁または周辺組織内に、次に血流内に放出することができる材料の一貫性を有する。薬剤１００の材料の一貫性は、調製物の硬度、多孔性、および溶解度（小腸の壁または腹腔において見出される流体などの体液、例えば漿液中の）の１つまたは複数を含み得る。薬剤１００の材料の一貫性は、以下：ｉ）調製物を作製するために使用される圧縮力；ｉｉ）当技術分野で公知の１つまたは複数の薬学的崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の薬学的賦形剤の使用；ｉｖ）調製物の粒径および分布（例えば、微粉化粒子）；ならびにｖ）当技術分野で公知の微粉化および他の粒子形成方法の使用、の１つまたは複数の選択および使用によって達成することができる。
【０１９６】
カプセル１２０は、嚥下され、腸管の中を通過するサイズである。サイズはまた、送達される薬物の量ならびに患者の体重、および成人への適応であるかまたは小児への適応であるかに依存して調整することができる。典型的には、カプセルはビタミンと類似の湾曲した末端を有する管状の形状を有する。これらのおよび関連する実施形態では、カプセルの長さ１２０Ｌは、０．５〜２インチの範囲であり、直径１２０Ｄは０．１〜０．５インチの範囲であり得るが、他の寸法も企図される。カプセル１２０は、カプセル壁１２１ｗを含み、内部空間または体積１２４ｖを定義する外部表面１２５および内部表面１２４を有する。一部の実施形態では、カプセル壁１２１ｗは、組織貫通部材１４０を外向きに前進させるサイズの１つまたは複数の開口部１２６を含み得る。デバイス１１０の他の構成要素（例えば、拡張可能な部材等）に加えて、内部体積は、１つまたは複数の区画またはリザーバー１２７を含み得る。
【０１９７】
カプセルは、薬学技術分野において公知の様々な生物分解性のゼラチン材料で作製することができるが、同様にキャップを胃での分解（酸等による）から保護し、その後小腸または腸管の他の領域で見出されるより高いｐＨで分解するように構成される様々な腸溶コーティング１２０ｃを含み得る。様々な実施形態では、カプセル１２０は、その１つまたは複数が生物分解性であり得る複数の部分から形成することができる。多くの実施形態では、カプセル１２０は、本体部分１２０ｐ”（本明細書において「本体１２０ｐ”」）およびキャップ部分１２０ｐ’（本明細書において「キャップ１２０ｐ」）などの２つの部分１２０ｐから形成することができ、キャップは、例えば本体の上または下にスライドさせることによって（他の配置も同様に企図される）本体に適合する。１つの部分、例えばキャップ１２０ｐ’は、第１のｐＨ（例えば、ｐＨ５．５）より上で分解するように構成される第１のコーティング１２０ｃ’を含むことができ、および本体１２０ｐ”などの第２の部分は、第２のより高いｐＨ（例えば、６．５）より上で分解するように構成される第２のコーティング１２０ｃ”を含むことができる。カプセル１２０の内部１２４および外部１２５表面はいずれも、コーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”によってコーティングされ、それによってカプセルのいずれかの部分が、それが選択されたｐＨを有する流体に接触するまで実質的に保存される。本体１２０ｐ”の場合では、これによって、バルーン１７２を本体部分の内部に維持して、バルーン１３０が拡張するまで展開しないように、本体１２０ｐ”の構造完全性を維持することができる。コーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴとして製造されるコーティングなどの、様々なメタクリレートおよびアクリル酸エチルベースのコーティングを含み得る。カプセル１２０のこれらのおよび他の二重コーティング構成により、カプセル１２０の１つの部分における機構が、カプセルの他の部分における機構より前に作動することができる。これは、腸液が最初に、より低いｐＨでコーティングが分解している部分に入り、このようにそのような流体に応答するトリガー（例えば、分解可能なバルブ）を作動させるという事実による。使用する場合、カプセル１２０のそのような二重コーティングの実施形態は、小腸の特定の位置（またはＧＩ管の他の位置）への標的化薬物送達ならびに送達プロセスの信頼性の増加を提供する。これは、アライナー１６０などの特定の構成要素の展開を、小腸の上部（例えば、十二指腸）の領域で始まるように構成することができ、それによって薬物が最適に送達（例えば、腸壁への）されるように腸内でカプセルを整列させることができ、ならびにカプセルがなおも小腸または他の選択された位置に存在する間に、他の構成要素の展開／作動が、腸壁内への薬物送達を達成するために十分な時間を提供するという事実による。
【０１９８】
上記で考察したように、カプセル１２０の１つまたは複数の部分は、様々な生物分解性ポリマーを含む当技術分野で公知の様々な生物適合性ポリマーから作製することができ、好ましい実施形態では、それらは、セルロース、ゼラチン材料、およびＰＧＬＡ（ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を含み得る。他の適した生物分解性材料は、本明細書に記載の様々な腸溶性材料ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、その混和物およびコポリマーを含む。
【０１９９】
様々な実施形態では、カプセルの壁１２０ｗは、ＧＩ管における液体、例えば小腸における液体との接触によって分解可能であるように構成される。好ましい実施形態では、カプセル壁は、胃の中を通過する間は無傷のままであるが、その後小腸では分解するように構成される。１つまたは複数の実施形態では、これは、カプセル壁１２０ｗにおける外部コーティングまたは層１２０ｃの使用によって達成することができ、これらは小腸で見出されるより高いｐＨに限って分解し、カプセルが小腸に到達する（本明細書に記載されるように、薬物送達プロセスがコーティングの分解によって開始される時点）前に下層のカプセル壁が胃内部で分解しないように保護する役目を果たす。使用する場合、そのようなコーティングは、例えば小腸の壁を含む小腸などの腸管の選択された部分への治療剤の標的化送達を可能にする。
【０２００】
カプセル２０と同様に、様々な実施形態では、カプセル１２０は、蛍光透視法、超音波、ＭＲＩ等などの当技術分野で公知の１つまたは複数の医用撮像モダリティを使用して、様々な放射線不透過性、エコー源性、またはデバイスの位置特定のための他の材料を含み得る。そのような材料は、１つまたは複数の医用撮像モダリティを使用して腸管におけるカプセルの視覚的指標を容易に提供するようにカプセル上の別個のバンドまたは他の形状として配置することができる。それらはまた、カプセルが展開されているか否かを医師が区別することができる構成であってもよい。例えば、一実施形態に従ってバルーンまたは他の拡張可能な部材が拡張すると、マーカーが引き裂かれ、撮像下でもはや区別不可能となる、および／または撮像した場合に異なる形状を有するように、マーカーをカプセルの中心領域周囲に留置することができる。
【０２０１】
本明細書においてさらに考察されるように、多くの実施形態では、展開部材１３０、送達部材１７２、または展開可能アライナー１６０の１つまたは複数は、カプセル１２０内に適合する形状およびサイズである拡張可能なバルーンに対応し得る。したがって、考察を容易にするため、展開部材１３０、送達部材１７２、および展開可能アライナー１６０を、ここでバルーン１３０、１６０および１７２と呼ぶが、様々な拡張可能デバイスを含む他のデバイスも同様に、これらの要素に関して企図され、例えば様々な形状記憶デバイス（例えば、形状記憶生物分解性ポリマーのスピールから作製された拡張可能なバスケット）、拡張可能な圧電デバイス、および／またはカプセル１２０の内部体積１２４ｖに対応する拡張した形状およびサイズを有する化学的に拡張可能なデバイスを含み得ることを認識すべきである。
【０２０２】
バルーン１３０、１６０および１７２の１つまたは複数は、医用デバイスの技術分野で公知の様々なポリマーを含み得る。好ましい実施形態では、そのようなポリマーは、低密度ＰＥ（ＬＤＰＥ）、線形低密度ＰＥ（ＬＬＤＰＥ）、中密度ＰＥ（ＭＤＰＥ）、および高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）、ならびに当技術分野で公知の他の形態のポリエチレンに対応し得る１つまたは複数のタイプのポリエチレン（ＰＥ）を含み得る。ポリエチレンを使用する１つまたは複数の実施形態では、材料を、当技術分野で公知のポリマー照射法を使用して架橋させてもよい。特定の実施形態では、放射線に基づく架橋を使用して、バルーン材料のコンプライアンスを減少させることによってバルーンの膨張時の直径および形状を制御してもよい。放射線の量は、特定の量の架橋が達成され、次に所定のバルーンに関して特定の量のコンプライアンスを生じるように選択してもよく、例えば放射線照射の増加を使用して、より硬くよりコンプライアンスが低いバルーン材料を産生することができる。他の適したポリマーは、ＰＥＴ（ポリエチレンテラファレート）、シリコーン、およびポリウレタンを含み得る。様々な実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２はまた、医師がバルーンの位置および物理的状態（例えば、膨張していない、膨張している、または穴が開いている）を確認することができるように、硫酸バリウムなどの当技術分野で公知の様々な放射線不透過材料を含み得る。バルーン１３０、１６０、および１７２は、カプセル１２０の内部体積１２４ｖにほぼ対応する形状およびサイズを有するように、バルーンカテーテルの技術分野で公知の様々なバルーンブロー法（例えば、ブロー成形、フリーブロー法等）を使用して作製することができる。様々な実施形態では、バルーン１３０、１６０、および１７２の１つまたは複数、ならびに様々な接続形体（例えば、接続管）は、シングルモールドで形成される単一構築物を有し得る。そのような単一構築物を使用する実施形態は、デバイス１１０の１つまたは複数の構成要素の間で作製しなければならない接合部がより少ないことから、製造性および信頼性の改善という利点を提供する。
【０２０３】
バルーン１３０、１６０、および１７２に関して適した形状は、テーパーまたは湾曲した末端部分（そのような形状の例はホットドッグを含む）を有する様々な円柱形状を含む。一部の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２の１つまたは複数の膨張時のサイズ（例えば、直径）は、膨張力（例えば、フープ応力により）によってカプセルを分解させるために、カプセル１２０より大きくなり得る。他の関連する実施形態では、バルーン１３０、１６０、および１７２の１つまたは複数の膨張時のサイズは、膨張時に、ｉ）カプセル１２０が小腸の壁に十分に接触して、カプセル周囲の小腸の収縮を引き起こす蠕動収縮を誘発する、および／またはｉｉ）小腸のひだを取り除くようなサイズであり得る。これらの結果はいずれも、組織貫通部材４０を、カプセルおよび／または送達バルーン１７２の選択された領域の上に送達するために、カプセル／バルーン表面と腸壁との間の接触の改善を可能にする。望ましくは、バルーン１３０、１６０、および１７２の壁は薄く、０．００５〜０．０００１インチの範囲、より好ましくは０．００５〜０．０００１の範囲、特定の実施形態では０．００４、０．００３、０．００２、０．００１、および０．０００５の壁の厚さを有し得る。加えて、様々な実施形態では、バルーン１３０、１６０、または１７２の１つまたは複数は、図１３ｃの実施形態に示すように、膨張チャンバー１６０ＩＣおよび伸長したフィンガー１６０ＥＦを有するネステッドバルーン構成を有し得る。膨張チャンバー１６０ＩＣを接続する接続チューブ１６３は、ガス１６８のみの通過を可能にするために狭くなり得るが、バルーン１３０の２つの半分を連結する接続チューブ３６は、水の通過を可能にするためにより大きくなり得る。
【０２０４】
上記で示したように、アライナー１６０は、典型的に拡張可能バルーンを含み、考察を容易にするために、ここでアライナーバルーン１６０またはバルーン１６０と呼ぶ。バルーン１６０は、上記の材料および方法を使用して作製することができる。これは非拡張および拡張状態を有する（同様に展開状態とも呼ぶ）。その拡張または展開状態では、バルーン１６０は、カプセル１２０上の小腸ＳＩの蠕動収縮によって発揮される力が、カプセル１２０の長手軸１２０ＬＡを小腸ＳＩの長手軸ＬＡＩと平行に整列させる役目を果たすように、カプセル１２０の長さを伸長させる。これは次に、組織貫通部材１４０のシャフトを腸壁ＩＷの表面と垂直に整列させる役目を果たし、組織貫通部材１４０の腸壁ＩＷ内への貫通を増強および最適化する。カプセル１２０を小腸において整列させる役目を果たすことに加えて、アライナー１６０はまた、送達バルーン１７２の膨張前にカプセル１２０から送達機構１７０を押し出し、送達バルーンおよび／または機構がカプセルによって妨害されないように構成される。使用する場合、アライナー１６０のこの押し出し機能は、薬物送達が起こり得る前にカプセルの特定の部分（例えば、送達機構の上にあるもの）が分解するのを待つ必要がないことから、治療剤の送達の信頼性を改善する。
【０２０５】
バルーン１６０は、バルーン１６０および１３０を連結させるための管１６３ならびにバルーン１６０およびバルーン１７２を連結させるための管１６４を含み得る、ポリマー管または他の流体学的連結１６２によってバルーン１３０および１７２を含むデバイス１１０の１つまたは複数の構成要素に流体力学的に連結され得る。管１６３は、バルーン１３０からの圧力（例えば、圧がバルーン１３０内の化学反応物質の混合物を生成する）によってバルーン１６０を拡張／膨張させるように、および／またはそうでなければバルーン１３０と１６０の間に液体を通過させて、バルーン１３０および１６０の１つまたは両方を膨張させるためのガス生成化学反応を開始するように構成される。管１６４は、バルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を可能にするように、バルーン１６０を１７２に接続する。多くの実施形態では、管１６４は、バルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を制御するように選択された圧で開くように構成される制御バルブ１５５を含むかまたはそれに連結される。このように管１６４は、バルブを接続する近位部分１６４ｐおよびバルブから伸びる遠位部分１６４ｄを含み得る。典型的には、近位部分および遠位部分１６４ｐおよび１６４ｄは、以下に記載されるようにバルブのハウジング１５８に接続される。
【０２０６】
バルブ１５５は、バルブのハウジング１５８のチャンバー１５８ｃ内に留置される材料１５７の三角形または他の形状の区分１５６を含み得る（あるいは、これはチューブ１６４内に直接留置されてもよい）。区分１５７は、管１６４および／またはバルブチャンバー１５８ｃの中にガスを通過させるように、選択された圧で機械的に分解するように（例えば、引き裂く、剪断する、薄い層に裂く等）構成される。バルブ１５５の適した材料１５７は、蜜ロウまたは他の形態のロウ、および選択可能な封止力／破壊圧を有する医用技術分野で公知の様々な接着剤を含み得る。バルブフィッティング１５８は、典型的には、材料１５７の区分１５６が、チャンバー１５８ｃの壁を共に封止するか、またはそうでなければチャンバーを通しての流体の通過を妨害するように留置される（図１３ｂの実施形態に示すように）薄い円柱状の区画（生物分解性の材料で作製される）を含む。バルブ１５５の放出圧は、区分１５６のサイズおよび形状、ならびに材料１５７の選択の１つまたは複数の選択（例えば、接着強度、剪断強度等などの特性に関して）を通して制御することができる。使用する場合、制御バルブ１５５は、バルーン１７２が膨張する前にバルーン１６０が十分にまたはそうでなければ実質的に膨張するように、バルーン１６０および１７２の順序通りの膨張を可能にする。次に、これによって、組織貫通部材１４０の展開がカプセル１２０によって妨害されないように、バルーン１６０は、バルーン１７２が膨張する前にカプセル１２０から（典型的には、本体部分１２０ｐ’から）送達機構１７０の残りと共にバルーン１７２を押すことができる。使用する場合、そのようなアプローチは、腸壁ＩＷ内への部材の前進がカプセル壁１２０ｗによって妨害されないことから、所望の貫通深度を達成することおよびカプセル１２０に含有されるより多くの数の貫通部材１４０を送達することの両方に関する、組織貫通部材１４０の腸壁ＩＷ内への貫通の信頼性を改善する。
【０２０７】
上記のように、アライナーバルーン１６０の膨張時の長さ１６０ｌは、カプセル１２０が、腸の蠕動収縮により小腸の横軸と整列するようになるために十分である。アライナー１６０の適した膨張時の長さ１６０ｌは、アライナー１６０の膨張前のカプセル１２０の長さ１２０ｌの約１／２から２倍の間の範囲を含み得る。アライナーバルーン１６０の適した形状は、ホットドッグ様形状などの様々な伸長した形状を含み得る。特定の実施形態では、バルーン１６０は、第１の区分１６０’および第２の区分１６０”を含むことができ、第１の区分１６０’の拡張は、カプセル１２０から（典型的には、本体部分１２０ｐ’から）送達機構１７０を前進させるように構成され、および第２の区分１６０”を使用して、送達バルーン１７２を膨張させる。これらのおよび関連する実施形態では、第１および第２の区分１６０’および１６０”は、第１の区分１６０’が最初に膨張して、カプセルから（典型的には本体部分１２０ｐ’から）機構１７０を押し、第２の区分１６０”が膨張して送達部材１７２を膨張させる望遠鏡型膨張を有するように構成することができる。これは、第１の区分１６０’が最初に膨張し（そのより小さい体積のために）、第２の区分１６０”は第１の区分１６０’が実質的に膨張するまで膨張しないように、第１の区分１６０’が第２の区分１６０”より小さい直径および体積を有するように構成することによって達成することができる。一実施形態では、これは、最小の圧が区分１６０’に達するまで区分１６０”内へのガスの通過を可能にしない、区分１６０’および１６０”を接続する制御バルブ１５５（上記）の使用によって容易にすることができる。一部の実施形態では、アライナーバルーンは、展開しているバルーンから水または他の液体との混合物と反応する化学反応物質を含有し得る。
【０２０８】
多くの実施形態では、展開部材１３０は、展開バルーン１３０としても知られる拡張可能なバルーンを含む。様々な実施形態では、展開バルーン１３０は、ガスの使用、例えば化学物質からのガス１６９の生成によってアライナーバルーン１６０の展開／拡張を容易にするように構成される。ガスは、固体の化学反応物質１６５、例えば酸１６６（例えば、クエン酸）および塩基１６６（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等）の反応によって生成されてもよく、次にこれを水または他の水性液体１６８と混合する。反応物質の量は、バルーン１３０、１６０、および７２の１つまたは複数において選択された圧を産生するために化学量論的方法を使用して選択することができる。反応物質１６５および液体は、バルーン１３０および１６０に個別に保存され、その後トリガー事象、例えば小腸におけるｐＨ条件に応答して混合される。反応物質１６５および液体１６８は、いずれかのバルーンに保存することができるが、好ましい実施形態では、液体１６８はバルーン１３０に保存され、反応物質１６５はバルーン１６０に保存される。液体１６８を通過させて反応を開始させ、および／またはガス１６９を得るために、バルーン１３０を、以下に記載される分解可能なバルブ１５０などの分離手段１５０を同様に典型的に含む接続管１６３によってアライナーバルーン１６０に連結させてもよい。バルーン１３０が液体を含有する実施形態では、管１６３は、バルーン１６０を膨張させるため、ならびにバルーン１７２を膨張させるために所望の量のガスを産生するようにバルーン１３０からバルーン１６０まで十分な水を通過させるために十分な直径を有する。同様に、バルーン１３０が液体を含有する場合、バルーン１３０および管１６３の１つまたは両方は、以下、ｉ）露出したバルーン１３０上での小腸の蠕動収縮によってバルーン１３０に印加される圧縮力；およびｉｉ）毛細管作用による管１６３を通しての液体のウィッキングの１つまたは複数によってバルーン１６０に液体を通過させるように構成される。
【０２０９】
管１６３は、典型的には、バルブが分解するまでバルーン１３０の内容物（例えば、水１５８）をバルーン１６０の内容物（例えば、反応物質１６５）から分離する分解可能な分離バルブまたは他の分離手段１５０を含む。バルブ１５０は、消化管における様々な液体と共に水に暴露されるとバルブが開くように、液体の水によって分解可能であるマルトースなどの材料で作製することができる。これはまた、メタクリレートベースのコーティングなどの、腸液において見出されるより高いｐＨに応答して分解可能である材料で作製され得る。バルブは、望ましくはキャップ１２０ｐ’が分解する際に、バルブ１５０がカプセルの中に入る腸液に暴露されるように、バルーン１３０より上に突出する、および／またはそうでなければ十分に露出する管１６３上の位置に位置する。様々な実施形態では、バルブ１５０は、キャップ１２０ｐ’が分解すると、腸液に明白に暴露されるように、バルーン１３０の表面上に存在するように位置するか、またはさらにはその上に突出することができる（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように）。本発明の様々な実施形態は、分離バルブ１５０に関して複数の構造、例えばビーム様構造（バルブが管１６３および／または接続区分１３６を下に押すビームを含む）、またはカラータイプの構造（バルブは、管１６３および／または接続区分１３６の上に存在するカラーを含む）を提供する。なお他のバルブ構造も同様に企図される。
【０２１０】
バルーン１３０（または他の拡張可能な展開デバイス１３０）は、展開状態および非展開状態を有する。展開状態では、展開バルーン１３０は、カプセルの末端の形状に対応するドーム形状１３０ｄを有し得る。展開状態のバルーン１３０に関する他の形状１３０ｓ、例えば球状、管形状等も同様に企図される。反応物質１６５は、典型的には少なくとも２つの反応物質１６６および１６７、例えばクエン酸などの酸および重炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。他の酸、例えば酢酸および塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む他の反応物質１６５も同様に企図される。バルブまたは他の分離手段１５０が開くと、反応物質が、液体中で混合し、アライナーバルーン１６０または他の拡張可能な部材を拡張させる二酸化炭素などのガスを産生する。
【０２１１】
図１３ｂに示す代替の実施形態では、展開バルーン１３０は、実際には管３６または他の接続手段１３６（例えば、接続区分）によって接続される第１および第２のバルーン１３０’および１３０”を含むことができる。接続管１３６は、典型的には、上記の液体および／または小腸で見出される塩基性ｐＨ（例えば、５．５または６．５）などの特定のｐＨを有する液体によって分解可能である分離バルブ１５０を含む。２つのバルーン１３０’および１３０”は各々、半ドーム形状１３０ｈｓを有し、それによってそれらは拡張状態にある場合にカプセルの末端部分に適合することができる。１つのバルーンは、化学反応物質１６５（例えば、重炭酸ナトリウム、クエン酸等）、他の液体の水１６８を含有することができ、それによってバルブが分解すると、２つの構成要素が混合してガスを形成し、１つまたは両方のバルーン１３０’および１３０”を膨張させ、次にアライナーバルーン１６０を膨張させる。治療剤を腹腔内に送達するように構成されるカプセル１０の実施形態では、発生する圧を増加させるために、追加の量の反応物質を、バルーン１３０’または１３０”に添加することができる。
【０２１２】
なお他の代替の実施形態では、バルーン１３０は、複数の区画１３０ｃを有するように形成されたまたはそうでなければ構築された多区画バルーン１３０ｍｃを含み得る。典型的には、区画１３０ｃは、図１４ａの実施形態に示すように、分離バルブ１５０または他の分離手段１５０によって分離される少なくとも第１および第２の区画１３４および１３５を含む。多くの実施形態では、区画１３４および１３５は、分離バルブ１５０が典型的に留置される場所であるそれらの間に少なくとも小さい接続区分１３６を有する。図１４ａの実施形態に示すように、液体１６８、典型的には水を第１の区画１３４内に配置することができ、１つまたは複数の反応物質１６５（典型的には固体であるが、液体も同様に使用してもよい）を第２の区画１３５に配置することができる。バルブ１５０が開くと（例えば、小腸内の流体によって引き起こされる分解により）、液体１６８が区画１３５（またはその逆または両方）に入り、反応物質１６５が液体と混合し、二酸化炭素などのガス１６９を産生してバルーン１３０を拡張させ、次にこれを使用してバルーン１６０および１７２の１つまたは複数を拡張させることができる。
【０２１３】
反応物質１６５は、典型的には、少なくとも第１および第２の反応物質１６６および１６７、例えばクエン酸などの酸、ならびに重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの塩基を含む。本明細書で考察されるように、様々な実施形態では、それらは、バルーン１３０（区画１３４および１３５、または半分１３０’および１３０”を含む）、およびバルーン１６０の１つまたは複数に留置され得る。不活性なガス副産物を産生する酸および塩基の他の組合せを含む追加の反応物質も同様に企図される。クエン酸および重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを使用する実施形態では、２つの反応物質間の比（例えば、クエン酸の重炭酸カリウムに対する比）は、約１：１〜約１：４の範囲であり得、特定の比は約１：３である。望ましくは、固体反応物質１６５は、水をほとんどまたは全く吸収しない。したがって、反応物質、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの１つまたは複数を、バルーン１３０内に留置する前に予め乾燥させることができる（例えば、真空乾燥によって）。他の酸、例えば酢酸および塩基を含む他の反応物質１６５も同様に企図される。反応物質の組合せを含む特定の反応物質１６５の量は、特定の化学反応に関する公知の化学量論式ならびに膨張したバルーンの体積および理想気体の状態方程式（例えば、ＰＶ＝ｎＲＴ）を使用して特定の圧力を産生するように選択することができる。特定の実施形態では、反応物質の量は、ｉ）腸壁内への特定の貫通深さを達成するために、バルーン１３０、１６０および１７２の１つまたは複数に関する特定の直径を生じるために；ならびにｉｉｉ）腸壁ＩＷに対して選択された量の力を発揮するために、バルーン１３０、１６０および１７２の１つまたは複数の選択された圧を生じるように選択することができる。特定の実施形態では、反応物質の量および比（例えば、クエン酸および重炭酸カリウム）は、バルーン１３０、１６０、および１７２の１つまたは複数において１０〜１５ｐｓｉの範囲の圧力を達成するように選択することができるが、より小さいおよびより大きい圧力も企図される。この場合も、これらの圧力を達成するための反応物質の量および比は、公知の化学量論式を使用して決定することができる。
【０２１４】
化学反応物質１６５を使用してガス１６９を生成する本発明の様々な実施形態では、化学反応物質は、単独でまたは展開バルーン１３０と組み合わせて、アライナーバルーン１６０および送達バルーン１７２を含む送達機構１７０の１つまたは両方を展開するための展開エンジン１８０を含み得る。展開エンジン１８０はまた、２つの展開バルーン１３０および１３０”（図１３ｂに示す二重ドーム構成）、または図１４ａに示す多区画バルーン１３０ｍｃを使用する実施形態を含み得る。展開エンジン１８０の他の形態、例えば拡張可能な圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、ばね、および他の形状記憶材料、ならびに様々な熱拡張可能材料の使用もまた、本発明の様々な実施形態によって企図される。
【０２１５】
拡張可能バルーン１３０、１６０および１７２の１つまたは複数は、典型的には膨張後バルーンを収縮させる役目を果たす収縮バルブ１５９を含む。収縮バルブ１５９は、小腸における流体および／またはバルーンの区画の１つにおける液体に暴露されると分解して、特定のバルーン内のガスを逃がすための開口部またはチャネルを作製するように構成される生物分解性の材料を含み得る。望ましくは、収縮バルブ１５９は、収縮バルブが分解する前にバルーン１３０、１６０および１７２を十分な時間膨張させるためにバルブ１５０より遅い速度で分解するように構成される。区画化バルーン１３０の様々な実施形態では、収縮バルブ１５９は、図１４ａの実施形態に示すようにバルーンの末端部分１３１に位置する分解可能区分１３９に対応し得る。このおよび関連する実施形態では、分解可能区分１３９が液体との暴露により分解すると、バルーン壁１３２が引き裂かれるか、またはそうでなければ分解して確実に急速な収縮を提供する。複数の分解可能区画１３９を、バルーン壁１３２内の様々な位置に留置することができる。
【０２１６】
バルーン１７２の様々な実施形態では、収縮バルブ１５９は、図１３ｂの実施形態に示すように、送達バルーン１７２の末端１７２ｅ（アライナーバルーンに連結されている末端の反対）に取り付けられる管バルブ１７３に対応し得る。管バルブ１７３は、小腸における流体などの流体に暴露されると分解するマルトースまたは他の糖などの材料１７３ｍによって選択された位置１７３ｌで閉塞される内腔を有する中空管１７３ｔを含む。管１７３ｔにおける閉塞材料１７３ｍの位置１７３ｌは、閉塞材料が溶解してバルブ１７３を開く前に、送達バルーン１７２が膨張して組織貫通部材４０を腸壁ＩＷ内に送達するために十分な時間を提供するように選択される。典型的には、これは、管１７３ｔの末端１７３ｅに近いが、それが材料１７３ｍに達する前に管内腔内に液体をウィッキングさせる時間を可能にするためにそれほど近くはない。１つまたは複数の実施形態に従って、収縮バルブ１７３が開くと、これは送達バルーン１７２のみならず、アライナーバルーン１６０および展開バルーン１３０を収縮させるが、その理由は、多くの実施形態では、３つ全てが流体連通しているためである（アライナーバルーンは、送達バルーン１７２に流体連通し、展開バルーン１３０はアライナーバルーン１６０に流体連通している）。収縮バルブ１７３の開口は、収縮バルブが小腸の液体に良好に暴露されるように、アライナーバルーン１６０の膨張によってカプセル１２０から押し出される送達バルーン１７２の末端１７２ｅに収縮バルブを留置することによって容易にすることができる。類似の管収縮バルブ１７３もまた、アライナーバルーン１６２および展開バルーン１３０の１つまたは両方に位置することができる。これらの後者の２つの例では、管バルブにおける閉塞材料は、送達バルーン１７２の膨張および組織貫通部材１４０の腸壁内への前進を可能にするために十分な期間かけて分解するように構成することができる。
【０２１７】
加えて、収縮を確実にするためのさらなるバックアップとして、バルーン（例えば、バルーン１３０、１６０、１７２）が完全に膨張すると、それが穿刺要素１８２に接触して穿刺されるように、１つまたは複数の穿刺要素１８２をカプセルの内部表面１２４に取り付けることができる。穿刺要素１８２は、表面１２４から尖った先端を有する短い突起を含み得る。バルーン収縮手段の別の代替のまたは追加の実施形態では、１つまたは複数の組織貫通部材１４０をバルーン１７２の壁１７２ｗに直接連結することができ、それらが脱着するとバルーンから引き離されて、プロセスにおいてバルーン壁を引き裂くように構成することができる。
【０２１８】
組織貫通部材１４０の考察を以下に示す。１つまたは複数の実施形態では、組織貫通部材１４０は、様々な薬物および他の治療剤１０１、１つまたは複数の薬学的賦形剤（例えば、崩壊剤、安定化剤等）、および１つまたは複数の生物分解性ポリマーから作製することができる。後者の材料は、貫通部材に所望の構造および材料特性を付与するように選択される（例えば、腸壁に挿入するための柱状部強度、または多孔性、および薬物の放出を制御するための親水性）。次に図１８ａ〜１８ｆを参照すると、多くの実施形態では、貫通部材１４０は、図１８ａの実施形態に示すように、腸壁の組織を容易に貫通することができるように、シャフト１４４および針の先端１４５または他の尖った先端１４５を有するように形成することができる。好ましい実施形態では、先端１４５は、図１８ｃの実施形態に示すように、トロッカー形状を有する。先端１４５は、先端の硬度および組織貫通特性を増加させるスクロースまたは他の糖などの様々な分解可能材料（先端の本体内でまたはコーティングとして）を含み得る。腸壁または周辺組織（例えば、腹壁または腹腔）内に留置されると、貫通部材１４０は、壁組織内の間質液および／または腹腔内の漿液によって分解され、薬物または他の治療剤１０１がそれらの流体中で溶解し、血流中に吸収される。組織貫通部材が腹腔に位置する実施形態では、組織貫通部材は、腹腔内の漿液を含む腹腔内の流体によって分解され、腹腔内で凝固因子または他の治療剤が臓側腹壁および壁側腹壁を通して血流中へと輸送されるように構成される。組織貫通部材１４０のサイズ、形状、および化学組成の１つまたは複数は、数秒間、数分間、またはさらに数時間の間に薬物１０１の溶解および吸収を可能にするように選択することができる。溶解速度は、薬学的技術分野で公知の様々な崩壊剤の使用を含む様々な手段を通して制御することができる。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウムなどの様々なデンプン、およびカルボキシメチルセルロースなどの様々な架橋ポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。崩壊剤の選択は、小腸および／または腹膜の壁または腹腔内での流体および環境に合わせて具体的に調整することができる。特定の実施形態では、組織貫通部材１４０は、腹腔ＰＣ中の漿液または他の流体における組織貫通部材１４０の分解および／または溶解を加速するまたはそうでなければ増強し、それによって凝固因子または他の治療剤１０１を血流中への放出を増強するように構成される分解または溶解形体１４７（本明細書では、形体１４７）を含み得る。特定の実施形態では、形体１４７は、図１８ｇに示すように、組織貫通部材１４０の中の部分的にまたは全体を通しての開口部または穴１４８に対応し得る。穴または開口部１４９は、部材１４０の内部１４０ｉへの組織流体（例えば、漿液）の進入を可能にする。形体１４７はまた、図１８ｈおよび１８ｉに示すように、部材１４０の表面１４０上の１つまたは複数のチャネルまたは溝１４９にも対応し得る。チャネルまたは溝１４９は、組織流体との接触に利用することができる部材１４０の表面積を増強し、このように組織貫通部材の溶解および／または分解速度を増強する。追加のまたは関連する実施形態では、開口部１４８または溝１４９を含む形体１４７は、力学的に弱いポイント（例えば、溝１４９の場合には継ぎ目）としての役目を果たし、それが腹腔ＰＣ内に位置すると体によって組織貫通部材１４０に印加された機械力によって組織貫通部材を容易に小片へと破裂または破断するように位置し、構成されてもよい。そのような力は、内部臓器（例えば腸）の運動による力、ならびに腹筋の収縮または呼吸による腹壁の運動による力の１つまたは複数を含み得る。使用する場合、そのような分解形体１４７は、貫通部材が、組織流体との接触のためになおさらに多くの表面積を有する小片へと容易に分解するのを可能にすることによって、組織流体との接触のための表面積の増強によっても、組織貫通部材の溶解および／または分解速度を増強する。望ましくは、しかし必ずしもその必要はないが、１つまたは複数の形体１４７は、それらが部材１４０を患者の体から印加された力によって分解させる間に、それらがなおも尖った先端１４５と反対の組織貫通部材の末端１４０ｅに印加された機械力によって、組織貫通部材をカプセル２０から前進させるために十分な柱状部強度を有するように位置し、およびそうでなければ構成される。そのような力は、送達部材５０または作動機構６０の構成要素によって印加される。様々な実施形態では、１つまたは複数の分解／溶解形体１４７を有する組織貫通部材１４０のそのような柱状部強度は、０．１〜１ｌｂｓの範囲であり得る。
【０２１９】
組織貫通部材１４０はまた、典型的には、前進後に腸壁ＩＷまたは腹膜の組織内で貫通部材を保持するためのバーブまたはフックなどの１つまたは複数の組織保持形体１４３も含む。保持形体１４３は、図１８ａおよび１８ｂの実施形態に示すように、対称性にまたはそうでなければ部材シャフト１４４の周囲におよびそれに沿って分布する２つまたはそれより多くのバーブなどの、組織保持を増強するように様々なパターン１４３ｐで配置することができる。加えて、多くの実施形態では、貫通部材はまた、送達機構１７０上で連結構成要素に取り付けるための凹部または他の係合形体１４６も含む。
【０２２０】
組織貫通部材１４０は、組織貫通部材１４０の腸壁への前進後、貫通部材がバルーンから脱着するように、望ましくはプラットフォーム１７５（または送達機構１７０の他の構成要素）に脱着可能に連結されるように構成される。脱着性は、ｉ）プラットフォーム１７５における開口部１７４と部材シャフト１４４の間がぴったり合うことまたは適合；ｉｉ）貫通部材１４０上の組織保持形体１４３の構成および留置；ならびにｉｉｉ）腸壁へのシャフト１４４の貫通の深さ、を含む多様な手段によって実行することができる。これらの要因の１つまたは複数を使用して、貫通部材１４０を、バルーンの収縮（保持形体１４３は、バルーンが収縮するとまたはそうでなければ腸壁から引き戻されると、組織中で貫通部材１４０を保持する）および／または小腸の蠕動収縮によってカプセル１２０に発揮された力の結果として脱着するように構成される。
【０２２１】
特定の実施形態では、組織貫通部材１４０の腸壁ＩＷにおける脱着性および保持は、組織貫通部材のシャフト１４４が、図１８ｃの実施形態に示すように、逆テーパー１４４ｔを有するように構成することによって増強することができる。シャフト１４４上でのテーパー１４４ｔは、腸壁からの蠕動収縮力がシャフトに印加されることによってシャフトが内向きとなる（例えば、内向きに絞り出される）ように構成される。これは、シャフトテーパー１４４ｔが、側方から印加された蠕動力ＰＦを、シャフトを腸壁内で内向きにするように作用する直交力ＯＦに変換することによる。使用する場合、そのような逆テーパーシャフトの構成は、バルーン１７２の収縮時にプラットフォーム１７５（または送達機構１７０の他の構成要素）から脱着するように、組織貫通部材１４０を腸壁内で保持する役目を果たす。追加の実施形態では、逆テーパーシャフトを有する組織貫通部材１４０は、挿入後の腸壁ＩＷ内での組織貫通部材の保持をさらに増強するために、１つまたは複数の保持形体１４３を含んでもよい。
【０２２２】
上記で考察したように、様々な実施形態では、組織貫通部材１４０は、複数の薬物および他の治療剤１０１から作製することができる。同様に、１つまたは複数の実施形態に従って、組織貫通部材は、完全に薬物１０１（例えば、第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子）から作製してもよく、または同様に他の構成要素、例えば様々な薬学的賦形剤（例えば、結合剤、保存剤、崩壊剤等）、所望の力学的特性を付与するポリマー等を有し得る。さらに、様々な実施形態では、１つまたは複数の組織貫通部材１４０は、他の組織貫通部材と同じまたは異なる薬物１０１（または他の治療剤）を有することができる。前者の構成は、特定の薬物１０１（例えば、特定の凝固因子）のより多くの量の送達を可能にするが、後者の構成は、複数の薬物の実質的に同時の送達を必要とする薬物処置レジメンを容易にするために２つまたはそれより多くの異なる薬物をほぼ同時に腸壁に送達することができる。複数の送達アセンブリ１７８（例えば、２つ、バルーン１７２の各々の面に１つずつ）を有するデバイス１１０の実施形態では、第１のアセンブリ１７８’は、第１の薬物１０１を有する組織貫通部材を有することができ、第２のアセンブリ１７８”は、第２の薬物１０１を有する組織貫通部材を有することができる。
【０２２３】
典型的には、組織貫通部材１４０が有する薬物または他の治療剤１０１を、生物分解性材料１０５と混合して、組織貫通部材１４０を形成する。材料１０５は、ＰＧＬＡ、セルロース、ならびにマルトースまたは本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の他の生物分解性材料などの１つまたは複数の生物分解性ポリマーを含み得る。そのような実施形態では、貫通部材１４０は、薬物１０１と生物分解性材料１０５の実質的に不均一な混合物を含み得る。あるいは、組織貫通部材１４０は、図１８ｄの実施形態に示すように、生物分解性材料１０５から実質的に形成された部分１４１と、薬物１０１から形成されたまたは薬物１０１を含有する個別の区分１４２とを含んでもよい。１つまたは複数の実施形態では、区分１４２は、薬物１０１のペレット、スラッグ、円柱状、または他の形状の区分１４２ｓに対応し得る。成形された区分１４２ｓは、図１８ｅおよび１８ｆの実施形態に示すように、個別の区分として予め形成されてもよく、次に組織貫通部材１４０のキャビティ１４２ｃに挿入される。あるいは、区分１４２ｓは、薬物調製物１００をキャビティ１４２ｃに添加することによって形成してもよい。薬物調製物１００がキャビティ１４２ｃに添加される実施形態では、調製物は、キャビティ１４２ｃに注がれるまたは注入される粉末、液体、またはゲルとして添加され得る。成形された区分１４２ｓは、薬物１０１そのもの、または薬物１０１ならびに１つまたは複数の結合剤、保存剤、崩壊剤、および他の賦形剤を含む薬物調製物から形成されてもよい。適した結合剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および当技術分野で公知の他の結合剤を含む。様々な実施形態では、ＰＥＧまたは他の結合剤は、区分１４２ｓの約１０〜９０％重量パーセントの範囲を含み得るが、インスリン調製物の好ましい実施形態では約２５〜９０重量パーセントを含み得る。組織貫通部材１４０中の結合剤として使用され得る他の賦形剤は、例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、マルトース、デキストリン、スクロース、およびＰＧＡ、ならびにその組合せを含み得る。区分１４２における賦形剤の重量パーセントに関するさらなる情報は、表４に見出され得る。考察を容易にするために、区分１４２は、表においてペレットと呼ばれるが、表のデータはまた、本明細書に記載の区分１４２の他の実施形態にも応用可能である。
【０２２４】
様々な実施形態では、組織貫通部材１４０の重量は約１０〜１５ｍｇの範囲であり得るが、これより大きいおよびより小さい重量が企図される。マルトースから作製される組織貫通部材１４０の実施形態では、重量は約１１〜１４ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態では、薬物１０１および所望の送達される用量に応じて、部材１４０中の薬物の重量パーセントは、約０．１〜約１５％の範囲であり得る。例示的な実施形態では、これらの重量パーセントは、マルトースまたはＰＧＬＡから作製される部材１４０の実施形態に対応するが、それらはまた、部材１４０の作製に使用される生物分解性材料１０５、例えばポリエチレンおよび他の類似の材料のいずれにも適用可能である。部材１４０中の薬物または他の治療剤１０１の重量パーセントは、所望の用量に応じて、ならびに薬物の構造的および化学量論的安定性を提供するため、同様に血液または体の他の組織における薬物の所望の濃度プロファイルを達成するために調整することができる。当技術分野で公知の様々な安定性試験およびモデル（例えば、アレニウスの式を使用して）および／または既知の薬物化学分解速度を使用して、重量パーセント範囲に特定の調整を行ってもよい。表４は、組織貫通部材１４０によって送達され得るインスリンおよび複数の他の薬物の用量および重量パーセント範囲を記載する。一部の例では、表は、用量に関して範囲ならびに単一の値を記載する。これらの値は例示的であり、特許請求の範囲で列挙した値を含む本明細書で列挙した他の値もまた考慮されると認識すべきである。さらに、本発明の実施形態はまた、例えば±１、±５、±１０、±２５、およびさらにより大きい変動を含むこれらの値周囲の変動も考慮する。そのような変動は、特定の値または値の範囲を特許請求する実施形態の範囲内に入ると考えられる。表はまた、様々な薬物および他の治療剤に関する区分１４２中の薬物の重量パーセンテージも記載する。この場合も区分１４２は、任意の数の形状を有し得るが、考察を容易にするために、ペレットと呼ぶ。同様に、一部の実施形態に従って、表４に記載の薬物の量は、組織貫通部材１４０の全体に分散してもよく、区分１４２に含有される必要はない。
【表４】
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【０２２５】
組織貫通部材１４０は、１つまたは複数のポリマー、および当技術分野で公知の薬学的作製技術を使用して作製することができる。例えば、薬物１０１（生物分解性材料１０５を有するまたは有しない）は、固体形態であり得、次に１つまたは複数の結合剤を添加して、成形、圧縮、または他の類似の方法を使用して組織貫通部材１４０の形状に形成することができる。３−Ｄプリンティングおよび関連する作製方法の使用もまた企図される。あるいは、薬物１０１および／または薬物調製物１００は、固体または液体形態であってもよく、その後液体形態で生物分解性材料１０５に添加され、次に混合物は、成形またはポリマー技術分野で公知の他の形成方法を使用して貫通部材１４０に形成される。一部の実施形態では、組織貫通部材は、血流への薬物放出速度を遅らせるために、腸壁（または腹腔などの周辺組織）、次に組織を貫通する内部本体においてより遅い分解速度を有する外層またはコーティングを有し得る。様々な実施形態では、外部コーティングまたは外層は、内部コアの分解速度より１０、２５、５０、１００、２００、５００、または１０００％遅い生物分解速度を有し得る。使用する場合、組織貫通部材１４０のより遅く分解する外部コーティングのそのような実施形態は、薬物１０１の遅い放出を可能にする。そのような実施形態は、例えば様々な凝固因子ならびにインスリンに関して長期間にわたって薬物の治療レベルを維持することが望ましい状況では特に有用である。
【０２２６】
望ましくは、薬物または他の治療剤１０１および分解可能材料１０５を含む組織貫通部材１４０の実施形態は、凝血タンパク質を含む様々なペプチドおよびタンパク質などの薬物を含む薬物のいかなる実質的な熱分解も生じない温度で形成される。これは、室温硬化ポリマーならびに当技術分野で公知の室温成形および溶媒蒸発技術の使用を通して達成することができる。特定の実施形態では、組織貫通部材内の熱分解した薬物または他の治療剤の量は、望ましくは約１０重量％未満、より好ましくは５％未満、およびさらにより好ましくは１％未満である。特定の薬物に関する熱分解温度は公知であるか、または当技術分野で公知の方法を使用して決定することができ、次にこの温度を使用して特定のポリマー加工方法（例えば、成形、硬化、溶媒蒸発法等）を選択および調整して、薬物熱分解の温度および関連するレベルを最小限にすることができる。
【０２２７】
送達機構１７０の説明を提供する。典型的には、機構は、図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように、送達バルーン１７２に取り付けられた送達アセンブリ１７８（組織貫通部材１４０を含有する）を含む。送達バルーンが膨張すると、カプセルから外向きにおよび腸壁ＩＷ内に送達アセンブリ１７２を係合するための機械力を提供し、それによって組織貫通部材１４０を壁に挿入する。様々な実施形態では、送達バルーン１７２は、関節式のアコーディオン様の本体１７２ｂによって接続される２つの比較的平坦な面１７２ｆを有する伸長した形状を有し得る。平坦な面１７２ｆは、バルーン１７２が拡張すると腸壁（ＩＷ）を押し、それによって組織貫通部材（ＴＰＭ）１４０を腸壁内に挿入するように構成することができる。ＴＰＭ１４０（単独でまたは以下に記載の送達アセンブリ１７８の一部として）は、バルーン１７２の１つまたは両方の面１７２ｆに位置することができ、腸壁ＩＷの反対側に薬物含有ＴＰＭ１４０の挿入を可能にする。バルーン１７２の面１７２ｆは、各々の面に複数の薬物含有ＴＰＭ１４０を留置することができるように十分な表面積を有し得る。
【０２２８】
次に図１９を参照して、送達アセンブリ１７８の組み立てに関する説明を以下に提供する。第１のステップ３００では、１つまたは複数の組織貫通部材１４０は、支持プラットフォーム１７５（プラットフォーム１７５としても知られる）に対応し得る生物分解性の前進構造１７５に脱着可能に連結させることができる。好ましい実施形態では、プラットフォーム１７５は、ステップ３００に示すように、組織貫通部材１４０（同様に部材１４０とも呼ばれる）を挿入するための１つまたは複数の開口部１７４を含む。開口部１７４は、バルーン１７２の拡張前にプラットフォーム１７５における部材１４０の挿入および保持を可能にするが、それらが腸壁内に貫通するとプラットフォームからそれを脱着させることができるサイズである。次に、支持プラットフォーム１７５は、ステップ３０１に示すように担持構造１７６内に位置することができる。担持構造１７６は、キャビティまたは開口部１７６ｃを定義する側壁１７６ｓおよび底壁１７６ｂを有するウェル構造１７６に対応し得る。プラットフォーム１７５は、望ましくは、接着剤または当技術分野で公知の他の結合方法を使用して、底壁１７６ｂの内部表面に取り付けられる。ウェル構造１７６は、様々なポリマー材料を含んでもよく、ポリマー加工技術分野で公知の真空形成技術を使用して形成してもよい。多くの実施形態では、開口部１７６ｏを、ステップ３０２に示すように保護フィルム１７７によって覆うことができる。保護フィルム１７７は、湿度および酸化から組織貫通部材１４０を保護するための障壁として機能するが、なおも組織貫通部材１４０が以下に記載されるようにフィルムを貫通することができるように選択される特性を有する。フィルム１７７は、望ましくは小腸において生物分解性となるように、および／または消化管の中を不活性に通過するように構成される様々な水および／または酸素不透過性ポリマーを含むことができる。これはまた、所定の物質、例えば、酸素、水蒸気等に対して不透過であるように選択された特定の層を有する多層構築を有してもよい。使用する場合、保護フィルム１７７を使用する実施形態は、組織貫通部材１４０中の治療剤１０１の貯蔵寿命を増加し、次にデバイス１１０の貯蔵寿命を増加させる役目を果たす。集合的に、組織貫通部材１４０を取り付けた支持プラットフォーム１７５、ウェル構造１７６、およびフィルム１７７は、送達アセンブリ１７８を構成し得る。組織貫通部材４０または他の薬物送達手段内に含有される１つまたは複数の薬物または治療剤１０１を有する送達アセンブリ１７８は、予め製造し、保存し、次いでデバイス１１０の製造のために後日使用することができる。アセンブリ１７８の貯蔵寿命は、密封されたアセンブリ１７８のキャビティ１７６ｃに窒素などの不活性ガスを充填することによってさらに増強することができる。
【０２２９】
図１６ａおよび１６ｂを再び参照すると、アセンブリ１７８は、バルーン１７２の１つまたは両方の面１７２ｆに位置することができる。好ましい実施形態では、アセンブリ１７８は、バルーン１７２の拡張時に腸壁ＩＷの反対側に実質的に等しい力の分布を提供するように両方の面１７２ｆに（図１６ａに示すように）位置する。アセンブリ１７８は、接着剤またはポリマー技術分野で公知の他の連結方法を使用して面１７２ｆに取り付けてもよい。バルーン１７２が拡張すると、ＴＰＭ１４０がフィルム１７７の中に貫通し、腸壁ＩＷに入り、そこで保持要素１４３および／またはＴＰＭ１４０の他の保持形体（例えば、逆テーパーシャフト１４４ｔ）によって保持され、バルーン１７２が収縮するとそれらがプラットフォーム１７５から脱着する。
【０２３０】
様々な実施形態では、バルーン１３０、１６０、および１７２の１つまたは複数は、カプセルの内部体積１２４ｖ内で空間を保存するために、折り畳まれた、畳まれた、または他の所望の構成でカプセル１２０の内部に詰めることができる。折り畳みは、予め形成された折り目または他の折り畳み形体または医用バルーン技術分野で公知の方法を使用して行うことができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０、および１７２は、以下、ｉ）空間を保存すること、ｉｉ）特定の膨張したバルーンの所望の方向を生じること；およびｉｉｉ）所望の順序のバルーン膨張を容易にすることの１つまたは複数を達成するように、選択された方向に折り畳むことができる。図１５ａ〜１５ｆに示す実施形態は、折り畳み方法および様々な折り畳み配置の実施形態を例証する。しかし、この折り畳み配置および得られたバルーンの方向は例示的であり、他も同様に使用してもよいことを認識すべきである。このおよび関連する実施形態では、折り畳みは、手作業で、自動機器によって、または両方の組合せによって行うことができる。同様に、多くの実施形態では、折り畳みは、図１３ａおよび１３ｂの実施形態に示すように、バルーン１３０、１６０、１７０；バルブチャンバー１５８、および様々な接続チューブ１６２を含む単一のマルチバルーンアセンブリ７（本明細書においてアセンブリ７）を使用して容易にすることができる。図１３ａは、バルーン１３０の単一ドーム構築を有するアセンブリ７の実施形態を示し、図１３ｂは、バルーン１３０の二重バルーン／ドーム構成を有するアセンブリ７の実施形態を示す。アセンブリ７は、様々な真空形成法およびポリマー加工技術分野において公知の他の関連する方法を使用して、所望の形状に真空形成された薄いポリマーフィルムを使用して作製することができる。適したポリマーフィルムは、厚さ約０．００３〜約０．０１０インチの範囲、特定の実施形態では厚さ０．００５インチを有するポリエチレンフィルムを含む。好ましい実施形態では、アセンブリは、アセンブリの１つまたは複数の構成要素を連結する必要がなくなるように単一の構築を有するように作製される（例えば、バルーン１３０、１６０等）。しかし、同様に、アセンブリ７は複数の部分（例えば、半分）または構成要素（例えばバルーン）から作製され、次に、ポリマー／医用デバイスの技術分野において公知の様々な結合方法を使用して結合されると企図される。
【０２３１】
次に図１５ａ〜１５ｆ、１６ａ〜１６ｂおよび１７ａ〜１７ｂを参照すると、第１の折り畳みステップ２１０において、バルーン１６０は、バルブフィッティング１５８の上で折り畳まれ、バルーン１７２はプロセスにおけるバルブフィッティング１５８の反対側の上を動く（図１５ａを参照されたい）。次に、ステップ２１１において、バルーン１７２はバルーン１６０およびバルブ１５８の折り畳まれた組合せに対して正角で折り畳まれる（図１５ｂを参照されたい）。次に、ステップ２１２において、バルーン１３０の二重ドーム実施形態に関して、バルーン１３０の２つの半分１３０’および１３０”は、互いの上に折り畳まれ、バルブ１５０を露出する（バルーン１３０の単一ドーム実施形態に関しては図１５ｃを参照されたく、自身の上に折り畳みされる場合は図１５ｅを参照されたい）。最終的な折り畳みステップ２１３を行うことができ、それによって折り畳まれたバルーン１３０は、バルブフィッティング１５８およびバルーン１６０の反対側に対して１８０°で折り畳まれ、図１５ｅに示す二重ドーム構成の最終的な折り畳まれたアセンブリ８、ならびに図１５ｅおよび１５ｆに示される単一ドーム構成の最終的な折り畳まれたアセンブリ８’を生じる。次に、１つまたは複数の送達アセンブリ１７８を、ステップ２１４においてアセンブリ８に取り付け（典型的にバルーン７２の２つの面７２ｆ）、最終的なアセンブリ９（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示す）を得て、これを次にカプセル１２０に挿入する。挿入ステップ２１５の後、アセンブリ９が挿入されたデバイス１１０の最終のアセンブルバージョンを図１７ａおよび１７ｂに示す。
【０２３２】
次に図２０ａ〜２０ｉを参照して、デバイス１１０を使用して凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）または他の凝血タンパク質などの薬剤１０１を小腸または大腸の壁、腹膜、または腹腔などのＧＩ管の部位に送達する方法の説明を提供する。ステップおよびその順序は例示的であり、他のステップおよび順序も同様に企図されることを認識すべきである。デバイス１１０が小腸ＳＩに入ると、キャップコーティング１２０ｃ’が小腸上部の塩基性ｐＨによって分解し、図２０ｂのステップ４００に示すようにキャップ１２０ｐ’の分解を引き起こす。次に、バルブ１５０が小腸における流体に暴露され、バルブは図２０ｃのステップ４０１に示すように分解し始める。次に、ステップ４０２において、バルーン１３０が、図２０ｄに示すように拡張する（ガス１６９の生成により）。次に、ステップ４０３において、バルーン１６０の区分１６０’が拡張し始め、図２０ｅに示すように、アセンブリ１７８をカプセル本体から押し出し始める。次にステップ４０４において、バルーン１６０の区分１６０’および１６０”が十分に膨張して、アセンブリ１７８をカプセル本体から完全に押し出してカプセルの長さ１２０ｌを伸長させ、それによって図２０ｆに示すように、カプセルの横軸１２０ＡＬを小腸ＬＡＩの横軸と整列させる役目を果たす。この時間の間、バルブ１５５は、バルーン６０における圧の増加により機能を停止し始める（バルーンは完全に膨張し、ガス１６９の行き場がなくなるという事実により）。次に、ステップ４０５において、図２０ｇに示すように、バルブ１５５は完全に開き、バルーン１７２を膨張させ、次に今や完全に露出したアセンブリ１７８（本体１２０ｐ”から完全に押し出されている）を腸壁ＩＷ内へと外向きに放射方向に押し出す。次に、ステップ４０６において、バルーン１７２は、拡張し続けて、図２０ｈに示すように、今や組織貫通部材を腸壁ＩＷ内へと前進させる。次に、ステップ４０７では、バルーン１７２（バルーン１６０および１３０と共に）は、引き戻すように収縮し、組織貫通部材を腸壁ＩＷ内に保持したままにする。同様に、カプセルの本体部分１２０ｐ”は、デバイス１１０の他の生物分解性部分と共に完全に分解する（コーティング１２０ｃ”の分解により）。分解していないいかなる部分も消化からの蠕動収縮によって小腸を通して遠位に運ばれ、最終的に排泄される。
【実施例】
【０２３３】
添付書類／実施例
本発明の様々な実施形態を以下の添付書類／実施例を参照して詳しく説明する。これらの実施例は、説明目的のために限って示され、本発明はその情報または詳細に限定されないことを認識すべきである。
【０２３４】
添付書類１  アリロクマブ血清濃度対時間のモデリング
【０２３５】
以下の仮定および／またはデータを、アリロクマブ血清濃度対時間のモデリングに使用した。
【０２３６】
皮下投薬スケジュールは、１５０ｍｇの毎週ＳＣ（皮下）を２週間毎であり、これは本発明の実施形態を使用しておよそ２１．４ｍｇ／日の毎日の投薬スケジュールに対応する。
【０２３７】
モノクローナル抗体をＲｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉから得た。これは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を標的として低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させる。
【０２３８】
薬物動態パラメーターは、Lunven,  C.,  Paehler,  T.,  Poitiers,  F.,  et  al.  entitled  "A  randomized  study  of  the  relative  pharmacokinetics,  pharmacodynamics,  and  safety  of  Alirocumab,  a  fully  human  monoclonal  antibody  to  PCSK9,  after  single  subcutaneous  administration  at  three  different  injection  sites  in  healthy  subjects."  Cardiovascular  Therapeutics,  2014,  32:297.301による論文から得た。
【０２３９】
ｋａは報告されなかったが、０．５日−１を選択し、Ｔｍａｘは４．３日であった。
【０２４０】
試験は、３つの異なる注射部位に関するＰＫパラメーターを報告し、３つ全てが同等であることを見出した。この１回のシミュレーションに関して、使用したパラメーターは３つの平均値であった。
【０２４１】
本発明の実施形態を使用してシミュレートした毎日の投薬に関して定常状態に達すると、薬物濃度は１０．０６ｍｇ／Ｌ〜２０．０５ｍｇ／Ｌの範囲であり、平均値１５．０６ｍｇ／Ｌを得た。
【０２４２】
本発明の実施形態を使用すると、毎回およそ１０．５ｍｇの用量の毎日投薬は、１５０ｍｇの２週間に１回の用量にほぼ対応した。
【０２４３】
本発明の実施形態を使用する毎日投薬に関して、より少量を毎日投与して図２１ｂに示す薬物動態プロファイルを得ることができる。
【０２４４】
定常状態に達すると、アリロクマブの濃度は１５．４１ｍｇ／Ｌ〜１５．４７ｍｇ／Ｌの範囲であり、平均定常状態濃度は１５．４４ｍｇ／Ｌであり、２週間毎の皮下注射の場合の１５．０６値より上であった。
【０２４５】
この薬物濃度の日毎の変動の低下は、有害事象および抗薬物抗体の形成を防止し、より高いトラフ濃度は、アリロクマブの生物活性が維持されることを確実にする。
添付書類２：アリロクマブ血清濃度の定常状態変動の計算に使用したモデルおよび計算
【０２４６】
％定常状態変動は、患者の薬物の血漿／血清濃度が時間と共にどれほど多く変動するかの指標を提供する測定値である。複数の理由から定常状態変動を最小限にすることが望ましい。第１に、薬理活性にとって必要な量より高い薬物濃度は、有害事象をもたらす可能性がより高い。第ＶＩＩＩ因子または他の凝固因子の原因に関して、そのような有害事象は、凝固事実の生化学効果を阻害するかまたはそうでなければ弱める抗薬物抗体の産生の産生を含む。薬物に対する抗薬物抗体を産生する患者はもはやその薬物に応答せず、異なるレジメンを行わなければならない。一方、薬理活性にとって必要な濃度より低い薬物濃度も同様に望ましくない。これらの期間の間に薬理活性がない可能性がより高く、このように薬物効能がより低くなる可能性が高い。標的とする障害を有効に処置するためには、一定の着実なレベルの薬理活性を維持することが理想である。
【表５】
2021502352.tif 000007
【０２４７】
表２に示す抗体に関する％定常状態変動に関する計算を行った。値は、添付書類１に記載の既存の薬物動態シミュレーションを使用して決定した。％定常状態変動を計算するために使用した特定の式を以下に示す。
【数１】
2021502352.tif 000008
【０２４８】
上記の等式は、ピーク定常状態濃度（Ｃｓｓ，ｐｅａｋ）およびトラフ定常状態濃度（Ｃｓｓ，ｔｒｏｕｇｈ）の間の差を計算し、平均定常状態濃度（Ｃｓｓ，ａｖｇ）で除算し、平均定常状態薬物濃度と比較した血清薬物濃度のパーセント変化を生じた。定常状態変動は、単一の投薬期間において本発明者らがどれほど多くの血清薬物濃度の変化を予測することができるかの定量的測定としての役目を果たす。
【０２４９】
データから、本発明の実施形態を使用する毎日の投薬が、同じ薬物に関して、皮下投薬よりかなり低い定常状態変動を可能にすることは明らかである。有害事象の回数がより少なく、より強度が低いという予想される利点および薬理活性の維持に加えて、本発明の実施形態を使用する小腸への注射を介する投薬は、皮下投薬において起こり得る注射部位反応を回避する。
結論
【０２５０】
本発明の様々な実施形態の上記の説明は、説明および記載の目的のために示されている。本発明は、開示の正確な形態に限定されないと意図される。多くの改変、変形形態、および精密化が当業者には明らかとなるであろう。例えば、デバイスおよび治療調製物の実施形態（例えば、組織貫通部材の形態で）は、様々な小児および新生児での適応ならびに様々な獣医学での適応に合わせたサイズであり得、そうでなければ適合され得る（例えば、治療調製物に関して調整した投薬量）。同様に、当業者は、本明細書に記載の特定のデバイスおよび方法に対する複数の均等物を、単なる日常的な実験を使用して認識するか、または確認することができる。例えば、第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子の場合、アナログおよび誘導体を含む開示の凝固因子に対する生物学的均等物が具体的に企図される。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の添付の特許請求の範囲に含まれる。
【０２５１】
１つの実施形態からの要素、特徴、または行為を、他の実施形態からの１つまたは複数の要素、特徴、または行為と容易に再結合または置換して、本発明の範囲内である複数の追加の実施形態を形成することができる。その上、他の要素と組み合わせて示されるまたは記載される要素は、様々な実施形態では、独立した要素として存在し得る。なおさらに、本発明の実施形態はまた、要素、形体、化学物質、治療剤、特徴、値、またはステップ等が積極的に列挙されている場合は、前記要素、形体、化学物質、治療剤、特徴、値、またはステップの除外または消極的列挙も同様に企図する。したがって、本発明の範囲は、記載の実施形態の詳細に限定されず、その代わりに添付の特許請求の範囲に限って限定される。
【図１ａ】
2021502352.tif 000009
【図１ｂ】
2021502352.tif 000010
【図１ｃ】
2021502352.tif 000011
【図１ｄ】
2021502352.tif 000012
【図２】
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【図３】
2021502352.tif 000014
【図４】
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【図５】
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【図６】
2021502352.tif 000017
【図７ａ】
2021502352.tif 000018
【図７ｂ】
2021502352.tif 000019
【図８ａ】
2021502352.tif 000020
【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図９】
2021502352.tif 000023
【図１０】
2021502352.tif 000024
【図１１−１】
2021502352.tif 000025
【図１１−２】
2021502352.tif 000026
【図１１−３】
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【図１２】
2021502352.tif 000028
【図１３ａ】
2021502352.tif 000029
【図１３ｂ】
2021502352.tif 000030
【図１３ｃ】
2021502352.tif 000031
【図１４ａ】
2021502352.tif 000032
【図１４ｂ】
2021502352.tif 000033
【図１４ｃ】
2021502352.tif 000034
【図１５ａ】
2021502352.tif 000035
【図１５ｂ】
2021502352.tif 000036
【図１５ｃ】
2021502352.tif 000037
【図１５ｄ】
2021502352.tif 000038
【図１５ｅ】
2021502352.tif 000039
【図１５ｆ】
2021502352.tif 000040
【図１５ｇ】
2021502352.tif 000041
【図１６ａ】
2021502352.tif 000042
【図１６ｂ】
2021502352.tif 000043
【図１７ａ】
2021502352.tif 000044
【図１７ｂ】
2021502352.tif 000045
【図１８ａ】
2021502352.tif 000046
【図１８ｂ】
2021502352.tif 000047
【図１８ｃ】
2021502352.tif 000048
【図１８ｄ】
2021502352.tif 000049
【図１８ｅ】
2021502352.tif 000050
【図１８ｆ】
2021502352.tif 000051
【図１８Ｇ】
2021502352.tif 000052
【図１８Ｈ】
2021502352.tif 000053
【図１８Ｉ】
2021502352.tif 000054
【図１９】
2021502352.tif 000055
【図２０ａ】
2021502352.tif 000056
【図２０ｂ】
2021502352.tif 000057
【図２０ｃ】
2021502352.tif 000058
【図２０ｄ】
2021502352.tif 000059
【図２０ｅ】
2021502352.tif 000060
【図２０ｆ】
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【図２０ｇ】
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【図２０ｈ】
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【図２０Ｉ】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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2021502352.tif 000068
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