(57)【要約】  本明細書では、式Ｉの構造を有するイノシトール要求酵素１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｒｅｑｕｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  １：ＩＲＥ１）調節活性若しくは機能を有するフェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物、2021536496.tif 000636  又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩、並びに本明細書に記載の置換基を有するもの及び構造的特徴が記載される。また、エストロゲン受容体によって媒介される又は依存する疾患又は状態を治療するために、式Ｉの化合物を含む医薬組成物及び薬品、並びにそのようなＩＲＥ１モジュレータを単独で及び他の治療剤と組み合わせて使用する方法も記載される。
2021536496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021536496.tif 000626
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ０は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１ｃ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の前記Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、任意に置換され；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換され；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ４及びＲ５の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ａは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ８Ｂの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８Ｃは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈ、又は−ＳｉＲｉＲｊＲｋであり；Ｒ１０の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルが、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒａの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｂの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ及びＲｄの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｅの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆは、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ及びＲｈの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１、又は−ＳｉＲｉ１Ｒｊ１Ｒｋ１であり；Ｒ１１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒａ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ１及びＲｄ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ１は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ１及びＲｈ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ１、Ｒｊ１、及びＲｋ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；Ｒ１２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒａ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ２及びＲｄ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ２及びＲｈ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
ただし、前記化合物が、表１Ｘの化合物第１ｘ〜１２ｘ番及びその塩以外であることを条件とする、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｆ、又はメチルであり、かつＲ２Ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換された、Ｃ１−６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が−ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、−ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−（フェニル）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ９の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（１−フルオロシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、ｎ−プロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、３，３−ジメチルブチル、３−シアノ−３−メチルブチル、及び４，４−ジメチルペンチルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、シクロプロピル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロヘキシルメチル、及び４−クロロベンジルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｃ３−１２シクロアルキル；３〜１４員ヘテロシクリル；−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の前記Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ１−６アルキレンが、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された３〜１４員ヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各々が、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、及び−ＮＨ２からなる群から選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、ピペリジン−３−イル、５−フルオロピペリジン−３−イル、５−メチルピペリジン−３−イル、及び５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ０が、Ｈである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2021536496.tif 000627
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が、請求項１にて定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2021536496.tif 000628
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１にて定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
【化４】
2021536496.tif 000629
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ９が、請求項１にて定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
【化５】
2021536496.tif 000630
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、請求項１にて定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、式（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉｄ−３）、（Ｉｄ−４）、（Ｉｄ−５）、（Ｉｄ−６）、又は（Ｉｄ−７）：
【化６】
2021536496.tif 000631
【化７】
2021536496.tif 000632
の化合物である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、式（Ｉｅ）：
【化８】
2021536496.tif 000633
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が、請求項１にて定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、式（Ｉｅ−１）、（Ｉｅ−２）、（Ｉｅ−３）、（Ｉｅ−４）、（Ｉｅ−５）、（Ｉｅ−６）、又は（Ｉｅ−７）：
【化９】
2021536496.tif 000634
【化１０】
2021536496.tif 000635
の化合物である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６Ａが、Ｈである、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、表１の化合物第１０１〜２４７番、又は表１の化合物第１０１〜２３８番、第２４８〜３８０番、及び第３８２〜３８９番、又は表１の化合物第２４８〜３８０番及び第３８２〜９番、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４３に記載の医薬組成物を、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ」）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＰＤ）である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、多発性骨髄腫である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、及び免疫不全障害治療剤からなる群から選択される１つ以上の更なる治療剤を投与することを更に含む、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記更なる治療剤が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、若しくは抗インターロイキン−６抗体、又はそれらの組合せである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はボルテゾミブを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
免疫調節剤が、レナリドマイド又はポマリドミドを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、又はアテゾリズマブを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ又はニボルマブを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
放射線療法の適用を更に含む、請求項４４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ＩＲＥ１関連疾患又は障害の前記治療のための薬品の製造における、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんが、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、多発性骨髄腫である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法であって、Ｉｒｅ１を発現する前記がん細胞を、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項６６】
前記阻害又は殺傷が、インビボで行われる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｉｒｅ１を発現するがん細胞が、ヒトにある、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項６９】
ＩＲＥ１によって媒介される状態を治療するためのキットであって、以下：
（ａ）請求項４５に記載の医薬組成物と、
（ｂ）使用説明書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１８年９月１２日出願の中国国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０５１８３号の利益及び優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼのイノシトール要求酵素１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  １：ＩＲＥ１α）は、小胞体におけるミスフォールドタンパク質蓄積の重要なセンサの１つであり、小胞体ストレス応答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＵＰＲ）を誘発するが、ＩＲＥ１αのキナーゼ部分のＡＴＰ結合部位に結合しそのエンドリボヌクレアーゼ活性をブロックする阻害剤に対しがんを含む多様な疾患に対する治療標的の可能性がある。ＩＲＥ１αは、ミスフォールドタンパク質、膜貫通セグメント、及びキナーゼ部分とタンデム型エンドリボヌクレアーゼドメインからなる細胞質部分に結合する内腔ドメインを有する、膜貫通型の二機能性タンパク質である。構造活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ：ＳＡＲ）研究は、組換えＩＲＥ１αキナーゼスクリーンにおいて選択的であり、細胞ＩＲＥ１αと同様に組換えＩＲＥ１αのエンドリボヌクレアーゼ活性に対して強力な化合物をもたらした。ＩＲＥ１α活性は、以前の報告とは異なり、ＵＰＲのある種の細胞保護機能及び生存促進機能を媒介し、ある種の腫瘍細胞株における生存性及び増殖を増加させ、悪性腫瘍の増殖をブロックする特異的小分子阻害剤に対する有効な治療標的となり得る（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．ら（２０１５年）「ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」第６巻第６８〜７２頁）。更に、ＩＲＥ１αの阻害剤は、ある種の自己免疫疾患、神経変性疾患、線維性疾患及び代謝障害を含む、がん以外の他のタイプの疾患に対して治療的に有用であり得る（Ｗａｎｇ  Ｍ．及びＫａｕｆｍａｎ，Ｒ．Ｊ．（２０１６年）「Ｎａｔｕｒｅ」第５２９巻第３２６〜３３５頁）。
【０００３】
小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ：ＥＲ）におけるタンパク質フォールディングのホメオスタシス調節は、３つの重要な細胞内シグナル伝達経路の制御下にある：ＩＲＥ１α、ＰＥＲＫ、及びＡＴＦ６、これらは共に小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を調整する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒら（２００５年）「Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ−Ｆｕｎｄ  Ｍｏｌ  Ｍｅｃｈ  Ｍｅｔａｇｅｎｅｓｉｓ」第５６９巻第２９〜６３頁）。ＥＲ内でのタンパク質フォールディングの需要の増加、又はある種の細胞傷害若しくはストレスは、ＥＲ内に折りたたまれていないタンパク質を蓄積させ、この状態を小胞体ストレスと呼ぶ。細胞はＵＰＲを活性化することでＥＲストレスに応答して、それらの高い適合度のタンパク質合成能の調節又は維持を助ける（Ｗａｌｔｅｒ，Ｐ．及びＲｏｎ，Ｄ．（２０１１年）「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第３３４巻第１０８１〜１０８６頁）。ＩＲＥ１αはＵＰＲの３つの分枝の中で最も進化的に保存されている。重要なことに、ＵＰＲはＥＲストレスの重症度及び期間に依存して細胞の生死を決定し、最終結果は細胞生存及び回復か、又はプログラム細胞死（アポトーシス）かのいずれかである（Ｓｏｖｏｌｙｏｖａら（２０１４年）「Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ」第３９５巻第１〜１３頁）。ＵＰＲの３つの経路は全て、折りたたまれていないタンパク質の蓄積と協調して反応する。いくつかの研究によって、異なる経路間にはクロストークがあることが実証されている（Ｙａｍａｍｏｔｏら「Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」（２００４年）第１３６巻第３４３〜３５０頁）；Ａｒａｉら、「ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ．」（２００６年）第５８０巻第１８４〜１９０頁；Ａｄａｃｈｉら、「Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃ．」（２００８年）第３３巻第７５〜８９頁）。ＥＲストレス及びＵＰＲの活性化は、機械的損傷，炎症、遺伝子変異、感染、酸化ストレス、代謝ストレス、及び悪性腫瘍に関連する他のタイプの細胞ストレスによって引き起こされる可能性がある。ＥＲストレスはまた、慢性肝疾患（Ｇａｌｌｉｇａｎら、「Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．」（２０１２年）第２０１２巻文献番号２０７５９４第１２頁；Ｓｈｉｎら、「Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ」（２０１３年）第５巻第６５４〜６６５頁；Ｊｉ、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．」（２０１４年）第２０１４巻文献番号５１３７８７第１１頁）、肺線維症（Ｂａｅｋら、「Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．」（２０１２年）第４６巻第７３１〜７３９頁）；Ｔａｎｊｏｒｅら、「Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ」（２０１２年、オンライン）（２０１３年）第１８３２巻第９４０〜９４７頁）、腎線維症（Ｃｈｉａｎｇら、「Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．」（２０１１年）第１７巻第１２９５〜１３０５頁）、心臓血管疾患（Ｓｐｉｔｌｅｒ及びＷｅｂｂ、「Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」（２０１４年）第６３巻第ｅ４０〜ｅ４５頁）、及び炎症性腸疾患（Ｂｏｇａｅｒｔら、「ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ」（２０１１年）第６巻第１０号第ｅ２５５８９頁；Ｃａｏら、「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ」（２０１３年）第１４４巻第９８９〜１０００頁）のような内臓の線維性リモデリングを生じる疾患にも関与している。
【０００４】
ＩＲＥ１αは、細胞質キナーゼ及びエンドリボヌクレアーゼ活性を有する膜貫通型の二機能性タンパク質である。ＩＲＥ１αのＮ末端ドメインは、ＥＲ内腔にある折りたたみ不全タンパク質の存在を感知して、細胞質キナーゼドメインの活性化を引き起こし、これが次に、Ｃ末端エンドリボヌクレアーゼを活性化すると考えられている。ＩＲＥ１αはＥＲの脂質二重層を介して情報を伝達する（Ｔｉｒａｓｏｐｈｏｎら、「Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐ．」（２０００年）第１４巻第２７２５〜２７３６頁）。ＥＲタンパク質の負荷が増加し、折りたたみ不全タンパク質が存在すると、ＥＲシャペロンＧＲＰ７８／ＢｉＰがＩＲＥ１α分子から解離する。これはミスフォールドタンパク質に結合し、次いで細胞質キナーゼドメインで二量体化及びトランス自己リン酸化を起こす。これにより、サイトゾルのＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼ部分が活性化される。ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼは、スプライシングされていないＸボックスタンパク質１（ＸＢＰ１ｕ）をコードするｍＲＮＡを切断する能力を有する。これによって２６ヌクレオチドのイントロンが切り出され、強力な転写因子をコードするスプライシングされたＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）ｍＲＮＡが形成される。ＸＢＰ１ｓタンパク質は、核内へ輸送された後、ＵＰＲプロモータ要素に結合して遺伝子の転写を開始する。これはＥＲが折りたたみ不全タンパク質に対処する能力を高め、例えば、ミスフォールドタンパク質のＥＲ関連分解を促進し、ＥＲ内でのタンパク質のフォールディングを支持するシャペロン及びジスルフィドイソメラーゼのレベルを上昇させる。ＩＲＥ１αの活性化はまた、ＥＲ容積の拡大にも関連しており、これはタンパク質フォールディング能力を増加する適応機構と解釈されている（Ｓｒｉｂｕｒｉら、「Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．」（２００４年）第１６７巻第３５〜４１頁）；（Ｃｈｅｎ，Ｙ．（２０１３年）「Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」第２３巻第５４７〜５５５頁）。その上、ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼは、調節されたＩＲＥ１α依存的ｍＲＮＡ分解（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ＩＲＥ１α−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｃａｙ：ＲＩＤＤ）と呼ばれる過程で、様々なｍＲＮＡを切断する。この過程では、タンパク質の翻訳及びタンパク質のＥＲへの輸送の両方が減少し、恒常性の回復を助ける（Ｈｏｌｌｉｅｎ及びＷｅｉｓｓｍａｎ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２００６年）第３１３巻第１０４〜１０７頁）。がん細胞において、ＩＲＥ１αはＲＩＤＤを介してデスレセプタ５（ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５：ＤＲ５）のｍＲＮＡレベルを低下させることにより、ＥＲストレス誘導アポトーシスを抑制する（Ｌｕら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１４年）第３４５巻第９８〜１０１頁）。
【０００５】
ｍＲＮＡを分解する（Ｂｉｎｅｔら、「Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ．」（２０１３年）第１７巻第３５３〜３７１頁）以外に、ＩＲＥ１αはまた、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）も分解する能力を持つことが最近示された（Ｕｐｔｏｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１２年）第３３８巻第８１８〜８２２頁）。ｍｉＲは、１７〜２５ヌクレオチドからなる短い非コードＲＮＡオリゴヌクレオチドであり、一般に、標的ｍＲＮＡの３０の非翻訳領域内の相補的配列に結合することによって、ｍＲＮＡ翻訳を抑制するか、又はｍＲＮＡ切断を誘導することによって、遺伝子発現を阻害するように作用する。増殖、分化、及びアポトーシスのような数多くの細胞機能はｍｉＲにより調節され、異常なｍｉＲ発現は線維症を含む様々なヒト疾患で観察される（Ｂｏｗｅｎら、「Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ」（２０１３年）第２２９巻第２７４〜２８５頁）。ＵＰＲの個々の成分を特異的に標的とする阻害剤が最近記載されている。ＩＲＥ１ａエンドリボヌクレアーゼドメイン中のリシン９０７に安定に結合する阻害剤４μ８Ｃは、ＲＩＤＤ活性及びＸＢＰ−１スプライシングの両方を阻害することが示されている（Ｃｒｏｓｓら、「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」（２０１２年）第１０９巻第Ｅ８６９〜Ｅ８７８頁）。高レベルの４μ８Ｃは細胞に測定可能な毒性を引き起こさず、４μ８Ｃの８０〜１２８ｌＭの範囲の濃度は、ＩＲＥ１α（α）キナーゼ活性に影響を与えることなくＸＢＰ１スプライシングを完全にブロックする（Ｃｒｏｓｓら（２０１２年））。このように、阻害剤４μ８ＣはＩＲＥ１αノックアウトマウスが胚発生中に死亡するため、ＩＲＥ１αの機能をインビボで明らかにするための重要なツールとなる。ＩＲＥ１αの阻害は、肝臓及び皮膚線維症の動物モデルにおいて筋線維芽細胞の活性化を防止し、線維症を減少させる。ＩＲＥ１αの薬理学的阻害は、強皮症患者から分離した活性化筋線維芽細胞の線維化促進表現型を回復させることができ、線維症疾患の治療のための新しい戦略を開発する際に、ＥＲストレス阻害剤を考慮すべきであることを示す（Ｈｅｉｎｄｒｙｃｋｘ，Ｆ．ら、（２０１６年）「ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」第８巻第７号第７２９〜７４４頁）。
【０００６】
ＵＰＲの活性化は、非常に高いタンパク質合成負荷を有する多発性骨髄腫のような分泌細胞起源の腫瘍に対する、重要な生存経路であることが示されている。したがって、ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼの切断及びＸＢＰ１の活性化を阻害することによってＵＰＲを破壊しようとする試みは、がん研究の活発な分野である。特異的ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ産物として、ＸＢＰ１は機能的ＩＲＥ１阻害の直接的な指標である。強力で選択的なＩＲＥ１α阻害剤は、完全なＵＰＲ活性化なしに腫瘍細胞がアポトーシスに誘導されるという仮説を検証するための重要なツールとして役立つであろう。ＩＲＥ１α阻害剤及び活性化化合物が報告されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．ら、（２０１５年）「ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」第６巻第６８〜７２頁；Ｖｏｌｋｍａｎｎ，Ｋ．ら、（２０１１年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２８６巻第１２７４３〜１２７５５頁；Ｃｒｏｓｓ、Ｂ．Ｃ．Ｓ．ら、（２０１２年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」第１０９巻第Ｅ８６９〜Ｅ８７８頁；Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、（２０１２年）「Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．」第８巻第９８２〜９８９頁；Ｇｈｏｓｈ，Ｒ．ら（２０１４頁）「Ｃｅｌｌ」第１５８巻第５３４〜５４８頁；Ｒａｎａｔｕｎｇａ，Ｓ．ら、（２０１４年）「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」第５７巻第４２８９〜４３０１頁；米国特許出願第ＵＳ９３８２２３０号；同第ＵＳ８８１５８８５号）。
【０００７】
患者におけるＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための適切な薬理学的特性を有する、強力で選択的な阻害剤の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００８】
ＩＲＥ１αを標的とするフェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物、これらの化合物を含む組成物、及びＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療方法が開示される。
【０００９】
一態様では、本明細書に詳細に記載される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物も提供される。
【００１０】
別の態様では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ＩＲＥ１関連疾患又は障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に抗がん剤を投与することを更に含む。
【００１１】
また、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１２】
また更に、がんを治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も、本明細書で提供される。
【００１３】
また、本明細書に詳細に記載される方法（例えば、ＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療）における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
【００１４】
また、本明細書に詳細に記載される方法（例えば、ＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療）における使用のための薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
【００１５】
また、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び使用説明書を含む、キットも提供される。
【００１６】
更に別の態様では、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法であって、該方法が、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が、本明細書に提供される。
【００１７】
更に別の態様では、Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、該方法が、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩とＩｒｅ１を接触させることを含む方法が、本明細書に提供される。
【００１８】
また、がんを治療するためのキットであって、該キットが、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び使用説明書を含むキットも、提供される。
【００１９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物を製造する方法が、本明細書に提供される。また、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成に有用な化合物中間体も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書では、ＩＲＥ１αの阻害剤又はモジュレータである、式（Ｉ）のフェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物が開示される。したがって、化合物及び組成物は、ＩＲＥ１αによって媒介される疾患及び障害を治療するのに有用である。
【００２１】
本明細書の開示は列挙された実施形態を提供するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。反対に、本開示は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び均等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本明細書に記載したものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。他の意味であると定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同様又は等価な方法及び材料を、以下に記載されている方法及び材料の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
定義
【００２２】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、炭素原子数が指定された飽和直鎖状（すなわち、枝分かれしていない）若しくは分枝状一価炭化水素鎖、又はそれらの組合せを指す（すなわち、Ｃ１−１０とは、１〜１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基とは、１〜２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１−２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子を有する基（「Ｃ１−８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有する基（「Ｃ１−６アルキル」）、２〜６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−６アルキル」）、又は１〜４個の炭素原子を有する基（「Ｃ１−４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される「アルケニル」とは、不飽和の直鎖状（すなわち、枝分かれしていない）又は分枝状の一価炭化水素鎖、又はそれらの組合せを指し、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、記載された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ２−１０とは、２〜１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は、「シス」又は「トランス」配置、あるいは「Ｅ」又は「Ｚ」配置であってもよい。特定のアルケニル基とは、２〜２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−６アルケニル」）、又は２〜４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、エテニル（又はビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（又はアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、それらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキニル」とは、不飽和の直鎖状（すなわち、枝分かれしていない）又は分枝状の一価炭化水素鎖、又はそれらの組合せを指し、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、記載された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ２−１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキニル基とは、２〜２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（又はアセチルエニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（又はプロパルギル）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、それらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキレン」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキレン」）、又は１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキレン」）を有する基である。アルキレンの例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」とは、記載された炭素原子数を有する非芳香族、飽和又は不飽和の環状一価炭化水素構造を指す（すなわち、Ｃ３−１０とは、３〜１０個の炭素原子を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルのような１つの環、又はアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）のような複数の環からなり得るが、アリール基は除く。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、若しくは架橋、又はそれらの組合せが可能である。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）か、又は３〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）、環状炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される「アリール」とは、縮合環が芳香族であり得るか又は芳香族であり得ない単一の環（例えば、フェニル）、又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。特定のアリール基は、６〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子（「Ｃ６−１４アリール」）を有する基である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に結合することができる。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基が、芳香族環位置で親構造に連結されている。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子及び少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指し、窒素、リン、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であり得るか又は芳香族であり得ない単一の環（例えば、ピリジル、フリル）、又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。特定のヘテロアリール基とは、１〜１２個の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子と、を有する５〜１４員環；１〜８個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４環状ヘテロ原子と、を有する５〜１０員環；並びに、１〜５個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する５、６、又は７員環である。一変形例では、ヘテロアリールは、１〜６個の環状炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する単環芳香族５、６、又は７員環を含む。別の変形例では、ヘテロアリールは、１〜１２個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子と、を有する多環芳香族環を含む。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に結合することができる。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基が、芳香族環位置で親構造に連結されている。
【００２９】
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」とは、単環又は複数の縮合環を有し、１〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子及び１〜６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子、例えば窒素、リン、硫黄、又は酸素などを有する、飽和又は不飽和の非芳香族環基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合、スピロ、若しくは架橋、又は任意のそれらの組合せが可能である。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであり得る。特定のヘテロシクリル基とは、１〜１３個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子と、を有する３〜１４員環；１〜１１個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子と、を有する３〜１２員環；１〜９個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する３〜１０員環；１〜７個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する３〜８員環；並びに、１〜５個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する３〜６員環である。一変形例では、ヘテロシクリルは、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個又は１〜６個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜２個、１〜３個又は１〜４個の環状ヘテロ原子と、を有する単環式３、４、５、６又は７員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、１〜１２個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子と、を有する多環非芳香族環を含む。
【００３０】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及び／又はヨードを指す。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、これは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いて言及することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリール及びアルキルを指し、これらは同じハロであり得るが、必ずしも同じハロである必要はない。したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。１つ以上の水素がハロ基で置換されたアルキル基を「ハロアルキル」、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」と称する。各水素がハロ基で置換されたアルキル基を「ペルハロアルキル」と称する。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりにハロゲンが位置するアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００３１】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを指す。
【００３２】
「チオカルボニル」とは、基Ｃ＝Ｓを指す。
【００３３】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを指す。
【００３４】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置を意味し、この目的は、関節炎又はがんの発生又は拡大などの望ましくない生理学的変化又は障害を遅延（軽減）することである。有益又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患病態の寛解又は緩和、及び（部分的か完全かに関わらず）緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療が必要な患者には、その状態や障害を有する患者が含まれる。
【００３５】
「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状を減弱、改善、又は除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載された特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させるか、又は（ｉｖ）阻害及び好ましさが対照（例えば、本明細書に記載されているような抗がん剤による非治療又は以前の治療）と比較して、治療に対する患者の臨床反応を好ましいように変化させる、化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。がんの場合、薬物の有効量は、がん細胞の数の低減；腫瘍サイズの縮小；がん細胞が末梢器官に浸潤することの阻害（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止）；腫瘍成長のある程度の阻害；並びに／又はがんに関連する症状の１つ以上のある程度の緩和を行うことができる。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／又はそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。がん療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の評価及び／又は応答速度（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ：ＲＲ）の判定によって測定され得る。
【００３６】
「臨床応答」という用語は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍増殖の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群の原因となるホルモンなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発性又は続発性腫瘍の出現の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発生の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発症の遅延又は減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延又は減少、腫瘍増殖の停止及び腫瘍の退縮、進行に対する時間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）の増加、全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）の増加を指す。本明細書で使用されるＯＳとは、治療開始から、あらゆる原因による死亡までの時間を意味する。一般に、臨床応答とは、当該技術分野において既知で理解されている有効性の一次的又は二次的測定値を指す。本明細書に記載されるような治療及び臨床応答は、所与の状態についての国際標準を用いて評価することができる。
【００３７】
「進行に対する時間」又は「ＴＴＰ」という用語は、本明細書中で使用される場合、治療開始から腫瘍進行までの時間を指す。
【００３８】
「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」という用語は、治療開始から、腫瘍の進行又は死亡までの時間を指す。一実施形態では、ＰＦＳ率は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を用いて計算することができる。
【００３９】
本明細書に記載される患者の臨床応答は、完全応答又は部分応答として特徴付けることができる。「完全奏功」（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）とは、臨床的に検出可能ながんが認められず、以前に実施されたＸ線検査、骨髄検査及び脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ：ＣＳＦ）検査で異常が認められたものの、いずれかが正常化したこと、又はモノクローナルタンパク質の測定値に異常が認められたことを指す。「部分奏効」（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）とは、全ての測定可能ながん負荷における少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の減少を指す（すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数、又は測定された腫瘍塊の大きさ若しくは異常な単クローン性タンパク質の量）。「治療」という用語は、完全奏効及び部分奏効の両方を含む。
【００４０】
「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物、一実施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトを指すが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、対象は、がん、特に本明細書に記載されるがんを有する、又は有するリスクのあるヒトである。一実施形態では、患者は、組織学的又は細胞学的に確認されたがんを有するヒトであり、標準的な抗がん療法で進行した（又は耐性がない）対象、又は標準的な抗がん療法が存在しない対象を含む。
【００４１】
「がん」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん細胞を含む。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（“ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ”）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんが挙げられる。
【００４２】
「血液悪性腫瘍（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」（英国式スペル「Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）は、血液、骨髄、及びリンパ節に影響を及ぼすがんの種類である。この３つは免疫系を介して密接に関連しているため、３つのうち１つの疾患が他の疾患にも影響を及ぼすことがよくある。リンパ腫はリンパ節の病気だが、しばしば骨髄に広がって、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍とは悪性新生物（すなわち、がん）であり、一般に、血液学及び／又は腫瘍学の専門家により治療される。血液悪性腫瘍は、骨髄細胞株及びリンパ系細胞株の２つの主要な血液細胞系列のいずれかに由来する。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫はリンパ系由来であるが、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患は、骨髄由来である。例示的な白血病としては、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ｓｍａｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＳＬＬ）が挙げられる。例示的なリンパ腫には、ホジキンリンパ腫（全４種のサブタイプ）及び非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ＮＨＬ、全サブタイプ）が挙げられる。
【００４３】
「抗がん剤」は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化合物である。抗がん剤のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗ホルモン療法、内分泌療法、免疫調節剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗がん剤は、標的療法及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。
【００４４】
例示的な抗がん剤には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ）及びイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ）などのプロテアソーム阻害剤が含まれる。他の例としては、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ）及びポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ）などの免疫調節剤が挙げられる。
【００４５】
他の例示的な抗がん剤としては、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれ、例えば、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ）及びイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）が挙げられる。
【００４６】
更なる抗がん剤としては、例えば、アベマチクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ）；アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ、ＹＯＮＳＡ）；アクラルビシン；アシビシン；アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベネ；アデシペノール；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンバムスチン；アンボマイシン；アメタントロン；アミドックス；アミホステン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；アンタレリクス；アントラマイシン；アフィジコリングリシン酸；アプリン酸；ＡＲＲＹ−３００；アラビノシド；アスペルリン；アズラクリン；アタメスターン；アトリムスチン；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；ＡＺＤ８３３０；アゼテパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ベンダムスチン；ベンゾクロリン；ベンゾドパ；ベンゾイルスタウロスポリン；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベトリン酸；ビカルタミド；ビニメチニブ；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナファイド；ビストラテン；ブレオマイシン；ブスルファン；ビゼレシン；ブレフラート；ボルテゾミブ；ブレキナール；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニン；ブリオスタチン；カクチノマイシン；カルステロン；カルシポトリオール；カルホステンＣ；カンプトテシン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）；カラセミド；カルベチマ；カルボプラチン；カルボクオン；カルムスチン；カルビシン；カルゼレシン；カスタノスペルミン；セレコキシブ；セトロレリクス；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；クロロキノキサリン；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン（ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クロミフェン；クロトリマゾール；クリスナトール；クリスナトール；シペマイシン；シクロホスファミド；シタラビン；シトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダラツムマブ；ダウノルビシン；デカルバジン；ダクリシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デスロレリン；デキサメタゾン；デキホスファミド；デキサゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；ジアジキオン；ジヒドロタキソール；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロモスタノロン；ドロナビノール；デュアゾマイシン；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメイト；エピプロピジン；エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾールエルロチニブ（タルケバ）；エソルビシン；エストラムスチン；エタニダゾール；エトポシド；エトプリン；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フロクスリジン；フルダラビン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フルオウラシル；フロキソウリジン；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリ���シン；フォテムスチン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）；ガドリニウム；ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゲフィチニブ；ゴッシーフォール；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム；ヘレグリン；イバンドロネート；イブルチニブ；イダルビシン；イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、イフォスファミド；カンフォスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＶＥＣ）；イミキモド；イオベングアン；ヨードキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；イタセトロン；イイモフォシン；ランレオチド；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；ロバプラチン；ロンブリチンロメトレキソール；ロニダミン；ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ）；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルトテカン；ラパチニブ；ロイコボリン；ロメトレキソール；ロムスチン；マイタンシン；マリマスタット；マソプロコル；マスピン；メノガリル；メルバロン；メテリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；メイタンシン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンミトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ；ナパビン；ネダプラチンネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；オブリマーセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オナプリストン；オンダンセトロン；オルマプラチン；オキシスラン；オキサロプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；パノミフェン；ペガスパルガゼ；ピシバニル；ピラルビシン；ピリトレキシム；プレドニゾン；プレドニゾロン、パクリタキセル；ナブ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）；プレドニムスチン；プロカルバジン；ピューロマイシン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラパマイシン（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）；リゾキシン；リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ）、リツキシマブ；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメックス；ロミデプシン；サフィンゴル；サントピン；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）；スニチニブ；スピロムスチン；スクワラミン；シュラジスタ；シュラミン；スウェインソニン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；スロレプトゾシン；スルオフェヌール；タリムスチン；タモキシフェン；タウロムスチン；タザロテン；テルラピリリウム；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミントロンボポエチン；チマルファシン；チモ���リナン；チラパザミン；トレミフェン；トレチノイン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；タリゾマイシン；タキソテール；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオテパ；チラパザミン；トレミフェン；トラスツズマブ；トラスツズマブ・エムタンシン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；ウラシルマスタード；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；ヴァリオリンＢ；ベラレソル；ベラミン；ベルテポルフィン；ヴェムラフェニブ；ヴィノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンエピジン；ビングリシネート；ビンロイロシン；ビンノレルビン；ビンロシジン；ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマニン；ザノテロン；ゼニプラチン；ジルスコルブ；ジノスタチン刺激剤；ジノスタチン及びゾルビシンが挙げられる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、抗がん剤としては、例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、シスプラチン、シス−ジアミン、カルボプラチン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、テモゾロミド、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、及びドキソルビシンが挙げられる。
【００４８】
抗がん剤の定義には、以下も含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフィンクエン酸塩を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）ブリラネストラント、ＧＤＣ−０９２７、ＧＤＣ−９５４５、ＡＺ９４９６、ＡＺ９８３３、ＧＮＥ−２７４、及びフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）などの選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＤ）；（ｉｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタニー、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、及びアナストロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；（ｉｖ）アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤。
【００４９】
抗がん剤の定義には、以下が更に含まれる：（ｉｖ）コビメチニブなどのＭＥＫ阻害薬；（ｖ）タセリシブなどの脂質キナーゼ阻害薬；（ｖｉ）オブリメルセンなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）アンジオザイムなどのＶＥＧＦ発現阻害剤といったリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ、及びＶＡＸＩＤ；（ｉｘ）ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに、（ｘ）ベバシズマブなどの抗血管新生剤。
【００５０】
本明細書のいくつかの実施形態では、抗がん剤は、治療用抗体、例えば、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ダラツムマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ、エムタンシン、又はトシツモマブである。
【００５１】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成される生成物である。化合物の代謝産物は、日常的な技術を用いて同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるもののような試験を用いて決定することができる。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。したがって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに充分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって製造された化合物を含む、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の代謝物が提供される。
【００５２】
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
【００５３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
【００５４】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００５５】
「ジアステレオマ」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
【００５６】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５７】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」（１９８４年）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク）及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク、１９９４年）に従う。本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、不斉又はキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマ、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体形態が、本開示の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることがある。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、超臨界液体クロマトグラフィ（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＳＦＣ）など、キラル分離法によってラセミ混合物から分離されることができる。分離された立体異性体のキラル中心における立体配置の帰属は、例えばＸ線結晶学的データから立体化学が決定的に確立される前に、暫定的なものとすることができ、例示目的のために表１の構造に示すことができる。
【００５８】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピ互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００５９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩及び塩基性付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００６０】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒｙｌ−ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００６１】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩を含む。
【００６２】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子及び本明細書に記載の化合物の会合物又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水（すなわち、「水和物」）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ＥＣ５０」という用語は、半最大効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を意味する。
【００６４】
「Ｋｉ」という用語は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。Ｋｉ値は競合結合アッセイを用いて測定され、競合するリガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は対数的にｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）へと変換することができ、これは、値が高いほど効力が指数関数的に大きいことを示す。
【００６５】
「ＩＣ５０」という用語は半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる、特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は対数的にｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）へと変換することができ、これは、値が高いほど効力が指数関数的に大きいことを示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば用いた濃度に依存し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（１９７３年）第２２巻第３０９９頁）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ７０、ＩＣ９０等の他のパーセント阻害パラメータを計算してもよい。
【００６６】
式Ｉの化合物を含む本明細書に記載される任意の式又は構造はまた、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形、並びにそれらの混合物を表すことも意図する。
【００６７】
式Ｉの化合物を含む本明細書に記載される任意の式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載される式によって示される構造を有する。本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定するものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが含まれる。本明細書に記載される種々の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれるものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出又はイメージング技術、例えば薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピューター断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射性治療において有用であり得る。本明細書に記載される重水素で標識又は置換された治療用化合物又はその薬学的に許容される塩は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性がより高くなり、結果としてある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の長期化又は薬用量必要条件の低減を生じるかもしれない。１８Ｆ標識化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に有用である。本明細書に記載された同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般に、スキームに開示された手順を実施することにより、又は以下に記載された実施例及び調製例において、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することにより調製することができる。更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）で置換することは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は投与量の必要量の減少、又は治療指標の改善のような、より大きな代謝安定性の結果として生じる特定の治療上の利点を得ることができる。この文脈では、重水素は、式（Ｉ）の化合物中の置換基とみなされることが理解される。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本明細書に記載された化合物又はそれらの薬学的に許容される塩において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として指定される場合、その位置は、その自然存在比同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
フェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物
【００６８】
本明細書において開示される化合物は、イノシトール要求酵素１（ＩＲＥ１）によって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において潜在的に有用である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくはその誘導体、及びその医薬組成物である。一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそのような化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００６９】
一態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2021536496.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
式中
Ｒ０は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１ｃ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の該Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換され；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換され；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ４及びＲ５の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ＮＨＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ａは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ８Ｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８Ｃは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルであり；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈ、又は−ＳｉＲｉＲｊＲｋであり；Ｒ１０の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルが、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ及びＲｄの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｅの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆは、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ及びＲｈの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１、又は−ＳｉＲｉ１Ｒｊ１Ｒｋ１であり；Ｒ１１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒａ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ１は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ１及びＲｈ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ１、Ｒｊ１、及びＲｋ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；Ｒ１２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒａ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ２及びＲｄ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ２及びＲｈ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、
が提供される。
【００７０】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物番号１ｘ〜１２ｘ以外である。式Ｉのいくつかの実施形態では、式Ｉ、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、式中、Ｒ８Ｂは、水素又は任意に置換されたフェニル以外である。式Ｉ、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、式中、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８Ｂ以外であり、Ｒ８Ｂは任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたアルキルである。
表１Ｘ
【表１】
2021536496.tif 000004
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ０は水素又はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ０は、Ｈである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂの一方は水素であり、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂの他方は水素、フルオロ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｆ、又はメチルであり、Ｒ２Ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＨ３である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。一変形例では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、０、１、２又は３、及び各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）又は−ＳＯ２（Ｃ１−６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。（すなわち、Ｒ６は存在しない）。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）又はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＯＣＨ３）又はＣ１−６アルキル（例えば、メチル及びエチル）である。
【００７５】
式（Ｉ）について記載されたＲ０、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ６、及びｎの各変形例は、それぞれの組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同様に組み合わせることができることが意図され、理解されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ０はＨであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル），又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり；ｎは０であり、Ｒ６は存在しない。一変形例では、Ｒ０はＨであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；ｎは０である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ５の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、本明細書に記載されるとおりである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換された、Ｃ１−６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。一変形例では、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の変形例では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロプロピル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）である。別の変形例では、Ｒ５が−ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の特定の変形例では、Ｒ５が、−ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−（フェニル）である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ４及びＲ５の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ４及びＲ５の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；Ｒ８及びＲ８Ａは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８Ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ８Ｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロヘキシルメチル、又は４−クロロベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（１−フルオロシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、ｎ−プロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、３，３−ジメチルブチル、３−シアノ−３−メチルブチル、又は４，４−ジメチルペンチルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ９の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６フルオロアルキル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６フルオロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はベンジルであり、該フェニル環は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたベンジルである。
【００８２】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ９は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（１−フルオロシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、ｎ−プロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、３，３−ジメチルブチル、３−シアノ−３−メチルブチル、又は４，４−ジメチルペンチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロヘキシルメチル、又は４−クロロベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンタニル、シクロペンタニルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピリジル、ピリジルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、及びテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、チアゾリル、及びチアゾリルメチルからなる群から選択される。その各々は、任意にかつ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７は、シクロプロピル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロヘキシルメチル、又は４−クロロベンジルである。一実施形態では、Ｒ４は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、本明細書に記載されるとおりである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（１−フルオロシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、ｎ−プロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、３，３−ジメチルブチル、３−シアノ−３−メチルブチル、又は４，４−ジメチルペンチルである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロパンカルボキサアミドメチル、（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ、又は２−クロロベンゼンスルホンアミドカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９は、２−クロロフェニル、ベンジル又はｎ−プロピルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、Ｈである。
【００８６】
式（Ｉ）について記載されたＲ０、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ６及びｎの各々の変形、又はそれらの組合せは、式（Ｉ）について記載されたＲ４及びＲ５の各々の変形、又はそれらの組合せと組み合わせることができ、各々の組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じであることが意図され、理解されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり；ｎは、０であり；Ｒ４は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。一変形例では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；ｎは、０であり；Ｒ４は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３であり；Ｒ７は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルであり；そして、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１４員のヘテロアリールであり、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１４員のヘテロアリールは、独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で独立して任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり；ｎは、０であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり；そして、Ｒ５は、Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；ｎは、０であり；Ｒ４は、Ｈであり；そして、Ｒ５は、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１ｃ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１のＣ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で独立して任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の該Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ３−１２シクロアルキル；３〜１４員ヘテロシクリル；−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の該Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ１−６アルキレンが、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された３〜１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各々が、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、及び−ＮＨ２からなる群から選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１が、ピペリジン−３−イル、５−フルオロピペリジン−３−イル、５−メチルピペリジン−３−イル、及び５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００８８】
式（Ｉ）について記載されたＲ０、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎの各々の変形、又はそれらの組合せは、式（Ｉ）について記載されたＲ１と組み合わせることができ、各々の組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じであることが意図され、理解されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル；３〜１４員ヘテロシクリル；−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１のＣ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で独立して任意に置換されており；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり；ｎは、０であり；Ｒ４は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり；そして、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。一変形例では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ１は、ピペリジン−３−イル、５−フルオロピペリジン−３−イル、５−メチルピペリジン−３−イル、又は５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イルであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；ｎは、０であり；Ｒ４は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３であり；Ｒ７は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルであり；そして、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１４員のヘテロアリールであり、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１４員のヘテロアリールは、独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で独立して任意に置換されている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル；３〜１４員ヘテロシクリル；−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１のＣ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で独立して任意に置換されており；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり；ｎは、０であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）又はＣ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり；そして、Ｒ５は、Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒ０は、Ｈであり；Ｒ１は、ピペリジン−３−イル、５−フルオロピペリジン−３−イル、５−メチルピペリジン−３−イル、又は５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イルであり；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；ｎは、０であり；Ｒ４は、Ｈであり；そして、Ｒ５は、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物は式（Ｉａ）：
【化２】
2021536496.tif 000005
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａは、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は、式（Ｉ）又はその変形例について本明細書に詳述されているとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ１及びＲ９は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物は式（Ｉｂ）：
【化３】
2021536496.tif 000006
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａは、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）又はその変形例について本明細書に詳述されているとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ１及びＲ７は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。一実施形態では、Ｒ７はＮＨＲ９であり、Ｒ９は本明細書に記載のとおりである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物は式（Ｉｃ）：
【化４】
2021536496.tif 000007
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａは、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ９は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物は式（Ｉｄ）：
2021536496.tif 000008
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、式（Ｉ）又はその変形例について本明細書に詳述されているとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ４は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉｄ−３）、（Ｉｄ−４）、（Ｉｄ−５）、（Ｉｄ−６）、又は（Ｉｄ−７）：
【化５】
2021536496.tif 000009
【化６】
2021536496.tif 000010
又は、その薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６Ａは、水素又はＲ６であり；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）又はその変形例について本明細書に詳述されるとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ４は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物は式（Ｉｅ）：
【化７】
2021536496.tif 000011
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が、式（Ｉ）又はその変形例について本明細書に詳述されているとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ９は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、該化合物が、式（Ｉｅ−１）、（Ｉｅ−２）、（Ｉｅ−３）、（Ｉｅ−４）、（Ｉｅ−５）、（Ｉｅ−６）、又は（Ｉｅ−７）：
【化８】
2021536496.tif 000012
【化９】
2021536496.tif 000013
又は、その薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６Ａは、水素又はＲ６であり；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されるとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ａ及びＲ２Ａは、Ｈであり、各Ｒ２Ｂ、Ｒ３、及びＲ５は、Ｆであり、Ｒ９は、式（Ｉ）について本明細書に詳述されているとおりである。
【００９７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉｄ−３）、（Ｉｄ−４）、（Ｉｄ−５）、（Ｉｄ−６）、（Ｉｄ−７）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）、（Ｉｅ−２）、（Ｉｅ−３）、（Ｉｅ−４）、（Ｉｅ−５）、（Ｉｅ−６）若しくは（Ｉｅ−７）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ６Ａは、Ｈである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は該当する場合はその変形物若しくはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒ１０の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルが、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【００９９】
一変形例では、Ｒ１０は、独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されていてるＣ１−６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されている５〜１０員ヘテロアリール；ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅである。
【０１００】
一変形例では、Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されているＣ１−６アルキル、又は−ＯＲｂである。
【０１０１】
一変形例では、Ｒ１０は、独立して、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０２】
一変形例では、Ｒ１０は、独立して、オキソ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０３】
一変形例では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒ１０の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【０１０４】
一変形例では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、各々はＲ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１０５】
一変形例では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜１２員ヘテロシクリルである。
【０１０６】
一変形例では、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃＲｄ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ，−ＯＲｂ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，Ｃ１−６ハロアルキル，−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１０７】
一変形例では、Ｒ１０が、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒａは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３又は４個の置換基で各々が任意に置換されており；又はＲｃ及びＲｄは、それが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に選択される４〜１２員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｅの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒｅは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒｆは、水素である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、又は−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ１１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【０１１４】
一変形例では、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、又は−ＯＲｂ１であり；Ｒ１１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【０１１５】
一変形例では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜８員ヘテロシクリルである。
【０１１６】
一変形例では、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１１７】
一変形例では、Ｒ１１は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
【０１１８】
一変形例では、Ｒ１１は、ハロゲン，シアノ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＨ２、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒａ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｂ１は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で各々が任意に置換されており；又はＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ１は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒｆ１は、水素である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、又は−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；Ｒ１２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。
【０１２５】
一変形例では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ２、又はＲ１３から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されているＣ１−６アルキルである。一変形例では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルである。
【０１２６】
一変形例では、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１２７】
一変形例では、Ｒ１２は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒａ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒａ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｆ２は、水素である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３又は４個の置換基で各々が任意に置換されており；又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されている４〜６員ヘテロシクリルを形成する。一変形例では、各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換される。一変形例では、Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ２は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形例では、Ｒｆ２は、水素である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
【０１３４】
一変形例では、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、又はＣ１−６アルキルである。
【０１３５】
一変形例では、Ｒ１３は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１３６】
代表的な化合物を表１に示す。個々のエナチオマ（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）及びジアステレオマは、化合物番号及び化合物名によって下の表に含まれており、それらの対応する構造は、それらから容易に決定することができることが理解される。場合によっては、鏡像異性体又はジアステレオマは、それぞれの特性、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間又はその生物活性によって識別され、キラル中心の絶対立体配置は任意に割り当てられます。
表１
【表２】
2021536496.tif 000014
【表３】
2021536496.tif 000015
【表４】
2021536496.tif 000016
【表５】
2021536496.tif 000017
【表６】
2021536496.tif 000018
【０１３７】
【表７】
2021536496.tif 000019
【表８】
2021536496.tif 000020
【表９】
2021536496.tif 000021
【表１０】
2021536496.tif 000022
【表１１】
2021536496.tif 000023
【０１３８】
【表１２】
2021536496.tif 000024
【表１３】
2021536496.tif 000025
【表１４】
2021536496.tif 000026
【表１５】
2021536496.tif 000027
【表１６】
2021536496.tif 000028
【０１３９】
【表１７】
2021536496.tif 000029
【表１８】
2021536496.tif 000030
【表１９】
2021536496.tif 000031
【表２０】
2021536496.tif 000032
【表２１】
2021536496.tif 000033
【０１４０】
【表２２】
2021536496.tif 000034
【表２３】
2021536496.tif 000035
【表２４】
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【表２５】
2021536496.tif 000037
【表２６】
2021536496.tif 000038
【０１４１】
【表２７】
2021536496.tif 000039
【表２８】
2021536496.tif 000040
【表２９】
2021536496.tif 000041
【表３０】
2021536496.tif 000042
【表３１】
2021536496.tif 000043
【０１４２】
【表３２】
2021536496.tif 000044
【表３３】
2021536496.tif 000045
【表３４】
2021536496.tif 000046
【表３５】
2021536496.tif 000047
【表３６】
2021536496.tif 000048
【０１４３】
【表３７】
2021536496.tif 000049
【表３８】
2021536496.tif 000050
【表３９】
2021536496.tif 000051
【表４０】
2021536496.tif 000052
【表４１】
2021536496.tif 000053
【表４２】
2021536496.tif 000054
【０１４４】
いくつかの実施形態では、表１の化合物第１０１〜３８９番から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、表１の化合物第１０１〜２３８番又は第２４８〜３８９番から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式Ｉの化合物の調製
【０１４５】
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学技術分野で周知のものと類似のプロセス、及び以下に記載される他の複素環に対するプロセスを含む合成経路によって合成することができる。「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９７年）例として、第３巻；「Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ」第９巻第１９１０〜１６頁（１９８５年）；「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ」第４１巻第１０５２〜６０頁（１９５８年）；「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」第４０巻第１２号第１３２８〜３１頁（１９９０年）、これらの各々は、参照により明示的に組み込まれる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような商業的供給源から入手可能であるか、又は既存の方法を用いて容易に調製される（例えば、ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｉｎ  Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第１〜２３巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜２００６年版）、又は「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」第４巻、Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（付録含む）（また、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅからも入手可能）。式Ｉの化合物はまた、米国特許第８４７６４３４号、米国特許第７８８００００号、国際公開公報第２００５／１１３４９４号、米国特許第７８６８１７７号、及び国際公開公報第２００７／１００６４６号に見出される手順に従って製造することができる。
【０１４６】
式Ｉの化合物並びに必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）としては、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９年）；及び、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）及びその後続版に記載されているものが挙げられる。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２つ、例えば５〜１，０００の化合物、又は１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアルスプリット合成法（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ  ａｐｐｒｏａｃｈ）によって、又は例えば、液相又は固相化学のいずれかを用いた複数の並列合成によって、調製することができる。したがって、本明細書に提供される更なる態様によれば、本明細書に記載される少なくとも２つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１４８】
実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。他の合成経路を用いて式Ｉの化合物を合成することができることを当業者は理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を記載し、実施例で論じるものの、他の出発物質及び試薬を容易に置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。更に、記載された方法によって調製された例示的化合物の多くは、従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。
【０１４９】
式Ｉの化合物を調製する上で、中間体の離れている官能基（ｒｅｍｏｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、離れている官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わってくる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は容易に決定される。保護基及びその用途の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１年）を参照されたい。
【０１５０】
式Ｉの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することは有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術により、所望の均一度まで分離及び／又は精製される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆位相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置、小規模分析、擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴い得る。
【０１５１】
別の部類の分離方法は、混合物を選択した試薬で処置して、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合させる、又はそうでなければ分離可能にすることを含む。このような試薬には、活性化炭素、分子篩、イオン交換媒体などの吸着剤又は吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液−液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでよい。適当な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば沸点及び蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などに応じる。
【０１５２】
ジアステレオマ混合物は、例えばクロマトグラフィ−及び／又は分画結晶化などの方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコ−ル又はモッシャ−酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマ混合物に変換し、ジアステレオマを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離できる。また、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１５３】
光学活性分割剤を用いたジアステレオマの生成などの方法を用いてラセミ混合物を分割することにより、その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば鏡像異性体を得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．（１９７５年）「Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．」第１１３巻第３号第２８３〜３０２頁）。本明細書に記載されるキラル化合物又はその薬学的に許容される塩のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマ塩の形成、及び分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマ化合物の形成、ジアステレオマの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラルな条件下での実質的に純粋又は濃縮された立体異性体の分離。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９３年）を参照されたい。
【０１５４】
方法（１）では、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性体的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマ塩を形成することができる。ジアステレオマ塩は、分別再結晶又はイオンクロマトグラフィによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、若しくは乳酸などのキラルカルボン酸、又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマ塩が形成され得る。
【０１５５】
あるいは、方法（２）により、分割される基質をキラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させてジアステレオマ対を形成する（Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４年）第３２２頁）。ジアステレオマ化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体のような鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いてジアステレオマを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を得ることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の塩基、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（１９８２年）第４７巻第４１６５頁）の存在下で、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステルを製造し、２つのアトロプ異性体鏡像異性体又はジアステレオマの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリン類を分離する方法（国際公開第ＷＯ９６／１５１１１号）に続く、順相及び逆相クロマトグラフィによって分離及び単離することができる。方法（３）により、キラル固定相を用いたクロマトグラフィによって２つの鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ニューヨーク；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．」（１９９０年）第５１３巻第３７５〜３７８頁）。光学回転及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を持つ他のキラルな分子を区別するために用いられる方法によって、濃縮又は精製された鏡像異性体を区別することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、実施例、一般手順、及び一般的にスキーム１〜４の手順によって、調製することができる。Ｒ基は本明細書に記載のとおりである。
スキーム１
【化１０】
2021536496.tif 000055
【０１５７】
スキーム１は、パラジウム触媒下における（２−ハロピリジン−３−イル）ボロン酸又はエステル化合物Ａ（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ピナコール；Ｘ１＝ハロゲン）と４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン化合物Ｂ（Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｘ２＝ハロゲン）とのカップリングによる、４−（２−ハロピリジン−３−イル）−２−（アルキルチオ）ピリミジン化合物Ｃの形成を示す。
スキーム２
【化１１】
2021536496.tif 000056
【０１５８】
スキーム２は、フェノール化合物Ｄと４−（２−ハロピリジン−３−イル）−２−（アルキルチオ）ピリミジン化合物Ｃとのカップリングによる、４−（２−（フェニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アルキルチオールＥ化合物の形成を示す。硫黄原子の酸化により、２−（アルキルスルフィニル）−４−（２−（フェニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン化合物Ｆが形成される。スルホキシドを第１級アミン（Ｒ１−ＮＨ２）で置換して式Ｉ又はＩ’化合物を形成するか、又は中間体を形成して式Ｉ又はＩ’化合物に変換する。
スキーム３
【化１２】
2021536496.tif 000057
【０１５９】
スキーム３は、４−（２−ハロピリジン−３−イル）−２−（アルキルチオ）ピリミジン化合物Ｃが酸化されて４−（２−ハロピリジン−３−イル）−２−（アルキルスルフィニル）ピリミジン化合物Ｈになる、式Ｉの化合物の代替経路を示す。スルホキシドを第１級アミン（Ｒ１−ＮＨ２）で置換して４−（２−ハロピリジン−３−イル）−Ｉ−アルキルピリミジン−２−アミン化合物Ｉを形成する。化合物Ｉとフェノール化合物Ｄとのカップリングにより、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物に変換される中間体を形成する。
スキーム４
【化１３】
2021536496.tif 000058
【０１６０】
スキーム４はアニリン中間体であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートからの、例示的化合物の一般的調製を示す。アニリン中間体を、カルボン酸（ＲａＣＯＯＨ）、及び一般手順Ｃに示すようなカップリング試薬、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）で処理するか、又は代替的に、酸塩化物（ＲａＣＯＣｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はピリジンのようなアミン塩基で処理して、Ｂｏｃ保護アミド中間体（トップ）を形成する。アニリン中間体をスルホニルクロリド（ＲｂＳＯ２Ｃｌ）及びアミン塩基で処理して、一般操作法Ａと同様に、Ｂｏｃ保護スルホンアミド中間体（中）を形成する。Ｂｏｃ保護された中間体を、一般手順Ｂのように塩酸のような酸で脱保護して、表１及び実施例のような例示的化合物を形成する。
【０１６１】
以下の一般手順は、特定の実施例化合物（表Ａ１）を調製するのに有用な合成反応及び操作を例示する。試薬、溶媒、量、等価物、及び条件は、説明及び例示のためであり、限定することを意図するものではない。
一般手順Ａ−スルホンアミド合成：
【０１６２】
アニリン（１．０等量）のピリジン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液及びジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒に、０°Ｃ又は室温（ｒｔ）で、対応するスルホニルクロリドを加えた（特に注記が無ければ、１．２当量）。添加が完了した後、反応溶液を室温で約１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。
一般手順Ｂ−Ｂｏｃ脱保護
【０１６３】
ＤＣＭ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）又はＥｔＯＡｃ中のｔｅｒｔ−ブチル−カルバメート（Ｂｏｃ）中間体（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮するか、又は得られたＨＣｌ塩をフィルタにかけて単離した。
一般手順Ｃ−カルボン酸を使用したアミドカップリング：
【０１６４】
アニリン中間体（１．０５等量、別途記載）及びＤＩＰＥＡ（３．０等量、別途記載）のＤＣＭ（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ別に示す）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．０等量、別途記載）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。酸（１．０等量、別途記載）を加え、得られた混合物を一晩還流した。混合物をＤＣＭ中で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。あるいは、アニリンのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に酸塩化物を加え、続いて（ｉＰｒ）２ＮＥｔ又はＥｔ３Ｎ又はピリジンを加え、室温で撹拌した。あるいは、アニリンのＤＭＦ中溶液に、カルボン酸及びＨＡＴＵを加え、続いて（ｉＰｒ）２ＮＥｔ又はＥｔ３Ｎを加え、室温で撹拌した。他のカップリング試薬は一般手順Ｃで使用することができる。粗生成物を、既知の方法を用いて、又は実施例に記載されているように単離及び精製した。
一般手順Ｄ−Ｃｂｚ脱保護：
【０１６５】
ベンジルカルバメート、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びギ酸アンモニウムの混合物を、ｉＰｒＯＨ中で６０℃に加熱した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。
分析方法
【０１６６】
例示的化合物を分離し特徴付けるためのＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）法は、以下の１つ以上に対して実施される：
【０１６７】
ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−ＭＳ  ２０１０ＥＶ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ２０ＡＢと併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はカラムを用いた：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；検出器：ＰＤＡ、ＥＬＳＤ；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；カラム温度：５０℃；移動相：１．５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡを水中に（溶媒Ａ）、０．７５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡをアセトニトリル中に（溶媒Ｂ）、溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用いて０．７分間、９５％で０．４分間、流速１．５ｍＬ／分で保持；
【０１６８】
ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−ＭＳ  ２０１０ＥＶ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ２０ＡＢと併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はカラムを用いた：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；検出器：ＰＤＡ、ＥＬＳＤ；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；カラム温度：５０℃；移動相：１．５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡを水中に（溶媒Ａ）、０．７５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡをアセトニトリル中に（溶媒Ｂ）、溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用いて０．７分間、９５％で０．４分間、流速１．５ｍＬ／分で保持；
【０１６９】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ、６１１０四重極型質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はカラムを用いた：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１ｘ３０ｍｍ、３μｍ；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；カラム温度：５０℃；検出器：ＰＤＡ＆ＥＬＳＤ．移動相：１．５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡを水中に（溶媒Ａ）、０．７５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡをアセトニトリル中に（溶媒Ｂ）、溶出勾配１０％〜８０％（溶媒Ｂ）を用いて０．９分間、８０％で０．６分間、流速１．２ｍＬ／分で保持。
【０１７０】
ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０２０  ＨＰＬＣ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＳＤ質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ−Ｃ１８、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、５〜１００％溶媒Ｂを２．２分間にわたって含み、１００％Ｂを１分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸収を１９０ｎｍ〜４００ｎｍまで収集し、質量分析フルスキャンを全ての実験で適用した。
【０１７１】
ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０２０  ＨＰＬＣ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＳＤ質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３μ  Ｃ１８  １１０Ａ、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１．２ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．４％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、１０〜５０％溶媒Ｂを４分間にわたって含み、５０％Ｂを１．２分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸収を１９０ｎｍ〜４００ｎｍまで収集し、質量分析フルスキャンを全ての実験で適用した。
【０１７２】
ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＵＦＬＣ−ＭＳ  ２０１０ＥＶ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＳＤ質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用。ＬＣ分離はＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ−Ｃ１８、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、５〜１００％溶媒Ｂを２．２分間にわたって含み、１００％Ｂを１分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸収を１９０ｎｍ〜４００ｎｍまで収集し、質量分析フルスキャンを全ての実験で適用した。
【０１７３】
カラムヒータを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用（ＥＳ＋、１００〜１２００ａｍｕ）。ＬＣ分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて、２５℃で３．０ｍＬ／分の流速で行った。溶媒ＡはＭｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ：３．８、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、０．２分間の無勾配５％溶媒Ｂ、１．８分間の５％〜１００％Ｂからなり、１００％Ｂを１分間保持した。ＬＣカラム温度は２５℃である。１９５〜３２０ｎｍのＵＶ吸収をＷａｔｅｒｓ  ＰＤＡ９９６ＵＶ検出器を用いて収集し、質量分析フルスキャンを全ての実験で適用した。
【０１７４】
カラムヒータを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００質量分析計と併用、イオン化源としてＥＳＩを使用（ＥＳ＋、１００〜１２００ａｍｕ）。ＬＣ分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて、２５℃で３．０ｍＬ／分の流速で行った。溶媒ＡはＭｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ：１０、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、０．２分間の無勾配５％溶媒Ｂ、１．８分間の５％〜１００％Ｂからなり、１００％Ｂを１分間保持した。ＬＣカラム温度は２５℃である。１９５〜３２０ｎｍのＵＶ吸収をＷａｔｅｒｓ  ＰＤＡ９９６ＵＶ検出器を用いて収集し、質量分析フルスキャンを全ての実験で適用した。
生物学的評価
【０１７５】
酵素活性の阻害剤（又はその他の生物学的活性）としての本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の相対的有効性は、各化合物がその活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、次いで結果を比較することによって確立することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおける活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は当分野で公知の従来技術を用いて達成できる。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の試験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定できる。実験的に得られた酵素活性の値を、次に、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して）を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度は活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、一部の状況では９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０等を確立することが望ましいと考えられる。
【０１７６】
ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性の阻害を、自己リン酸化ＩＲＥ１αによるＸＢＰ１ステムループの切断を測定する酵素アッセイで決定した。このアッセイ形式は、ＩＲＥ１αキナーゼ又はＲＮａｓｅドメインのいずれかの阻害剤が確実に同定されるように選択された。ＡＴＰポケットへの結合及びＩＲＥ１αキナーゼ活性の阻害は、ＲＮａｓｅ活性の阻害に必ずしも必要ではない。化合物はまた、ＸＢＰ１ｓ（Ｂ−ＤＮＡアッセイ）の直接測定又はＨＴ１０８０Ｘ  ＢＰ１−Ｌｕｃにおけるルシフェラーゼシグナルの定量によって、細胞アッセイでプロファイリングされた。これはフレームにおいてのみであり、スプライスされたＸＢＰ１転写物から発現されるルシフェラーゼ融合を有する。ＩＲＥ１α酵素及びＸＰＢ１−Ｌｕｃアッセイにおいて、本明細書に記載のフェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物（例えば、表Ａ１の化合物）は、活性を示した。
【０１７７】
その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物の、細胞増殖、細胞傷害性、及び細胞生存性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性のある細胞の指標であるＡＴＰ存在量の定量に基づいて、培養中の生存細胞数を測定する均一な方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェルフォーマットでの使用を目的として設計されており、自動化ハイ・スループット・スクリーニング（ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞毒性アッセイに理想的である。同種アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞の洗浄、培地の除去、及び複数回のピペッティング工程は必要ない。このシステムは、３８４ウェル形式で、試薬の添加及び混合の後、１０分間で１５個の細胞／ウェルほどの少量の細胞を検出する。
【０１７８】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の生物活性は、ＩＲＥ１生化学的結合アッセイ（実施例Ｂ１）、生化学的ＲＮａｓｅアッセイ（実施例Ｂ２）、細胞性ＰＤアッセイ、ＸＢＰ１ｓ−ＬＵＣレポータ（実施例Ｂ３）、及びＩＲＥ１αに基づく多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞増殖阻害アッセイによって測定した。
化合物の投与
【０１７９】
本明細書に記載される化合物は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が挙げられる。局所的な免疫抑制治療のために、移植前にグラフトを灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含め、化合物を病変内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病態と共に変動し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されてもよい。化合物が非経口投与される場合、それは、下記に詳述されるとおり、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で製剤化されてもよい。
【０１８０】
したがって、一態様では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口的又は非経口的に対象に投与することができる医薬組成物として投与される。本明細書に記載される化合物は、局所的又は非経口的使用のために製剤化することができ、化合物は、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤及びエマルジョンに適した溶液中に、溶解又は他の方法で懸濁される。
【０１８１】
経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として処方される）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンス及び効力を増加させることができる。本明細書に記載される化合物を含む経口医薬組成物は、錠剤（例えば、コーティング、非コーティング、チューイング）、及びカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、腸溶性カプセル、及び持続放出カプセル）を含むが、これらに限定されない。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製することができる。本明細書に記載の化合物を含む経口医薬組成物は、遅延放出又は長期放出用に製剤化することができる。
【０１８２】
ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な投与量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む、薬物動態学及び薬力学的性質に応じて１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。加えて、毒性因子は、用量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸薬、カプセル、又は錠剤を、明記された時間周期で毎日、又はそれより間隔を開けて経口摂取してよい。このレジメンは、所定回数の治療サイクルの間繰り返すことができる。
治療方法
【０１８３】
本明細書で提供される一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、がん、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経学的障害などのＵＰＲ経路に関連する異常な細胞増殖、機能又は行動に起因する疾患又は障害を患う患者を治療するために有用であり、したがって、上記で定義されるように、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩のそれらへの投与を含む方法によって治療することができる。したがって、本明細書では、有効量である本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与することによる、がんを治療する方法が提供される。これにより患者の状態を改善又は回復することができる。
【０１８４】
本明細書で提供される方法は、固形腫瘍／がんの治療を含む。例えば、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵がん、アデノカルシノーマ、甲状腺がん、濾胞状腺がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮がん、黒色腫、肉腫、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝がん及び胆道がん、腎臓がん、口腔がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口こうがん小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、大腸がん、直腸がん、直腸がん、気管支がん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮体がん、及び子宮頸がんを有する患者に対して実施することができる。
【０１８５】
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与することによるがんの治療を含み、がんには、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんが含まれる。
【０１８６】
特定の実施形態では、がんは、乳がんである。乳がんは、当技術分野で理解されるように、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。一実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である。別の実施形態では、乳がんは、Ｈｅｒ２ネガティブ乳がんである。
【０１８７】
別の態様では、例えば、リンパ腫、リンパ性白血病（急性（ＡＬＬ）及び慢性（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、又は非ホジキンリンパ腫などの血液がんを治療する方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の有効量の化合物を投与することによる、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の治療を含む。
【０１８８】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物を、ＭＭを有する患者に投与することによって、ＭＭを治療する方法である。
【０１８９】
一態様では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をＩＲＥ１関連疾患又は状態を有する患者に投与することを含む、患者におけるＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法が提供される。別の態様では、本方法は、有効量である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の薬学的に許容される担体賦形剤を含む医薬組成物を、ＩＲＥ１関連疾患又は状態を有する患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物を除く式Ｉの化合物である。他の実施形態では、化合物は、表１Ｘの化合物を含む式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【０１９０】
一実施形態では、がんは、Ｉｒｅ１媒介がん（すなわち、対照と比較してＩｒｅ１の異常な発現又は活性を有するがん）である。一実施形態では、Ｉｒｅ１媒介がんは、Ｉｒｅ１の発現増加を有する。別の実施形態では、Ｉｒｅ１媒介がんは、Ｉｒｅ１の活性増加を有する。このような増加は対照について測定することができる（例えば、所定のＩｒｅ１機能、発現、活性を有する患者に対して；又は、例えば、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩による治療の前、治療中、又は治療後の単一の患者における測定）。
【０１９１】
別の態様では、本明細書では、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療するための方法における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一態様では、ＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１９２】
ＩＲＥ１関連疾患又は障害を有する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法のいくつかの実施形態において、本方法は、抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、本明細書に記載の抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、免疫不全障害治療剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の更なる治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ、抗体、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、又はイキサゾミブ）である。いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、ＩＭｉＤ（例えば、レナリドマイド又はポマリドミド）である。いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗インターロイキン−６抗体）である。いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）である。いくつかの実施形態では、本方法は、放射線療法を更に含む。
【０１９３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による、そのような治療を必要とするヒト又は動物の患者におけるＩｒｅ１活性の異常なレベルによって引き起こされる疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。この疾患はＩｒｅ１活性が低すぎるか又は高すぎることが原因で発生する場合がある。例えば、この疾患は、Ｉｒｅ１活性の低下、又はＩｒｅ１活性の異常な高まり（例えば、Ｉｒｅ１の機能亢進）によって引き起こされ得る。本方法は、本明細書に記載されている、有効量のＩｒｅ１モジュレータである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む。
【０１９４】
Ｉｒｅ１欠乏症は、特定の対象又は健常対象集団において、正常レベルのＩｒｅ１活性と比較して、Ｉｒｅ１活性量が低下している。Ｉｒｅ１活性の減少は過剰量のミスフォールドタンパク質蓄積をもたらし、それにより病態を引き起こす。
【０１９５】
Ｉｒｅ１機能亢進は、特定の対象又は健常対象集団において、Ｉｒｅ１活性の正常レベルと比較して、Ｉｒｅ１活性量が増加している。増加した量のＩｒｅ１活性量は、例えば、過剰な量の細胞増殖をもたらし、それによって疾患状態を引き起こす可能性がある。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｉｒｅ１欠乏と関連する。そのような疾患には、嚢胞性線維症、網膜色素変性、糖尿病、又は神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。神経変性疾患には、アレキサンダ病、アルペル病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤ・フォークト・シェーグレン・バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）としても知られる）が含まれ得る。ウシ海綿状脳症（Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ＢＳＦ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体病，マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多発性萎縮症、ナルコレプシ、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダ病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性の異なる複数タイプ）、脊髄性筋萎縮症、又は脊髄ろう。
【０１９７】
他の実施形態では、疾患は、異常に高いＩｒｅ１と関連する。このような疾患は、がん、炎症性疾患、及び自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。例示的ながんとしては、乳がん及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。一実施形態では、疾患は、トリプルネガティブ乳がんである。例示的な炎症性疾患は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患；再灌流障害、関節リウマチ、移植拒絶反応、及び血管炎が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な自己免疫疾患としては、ＸＢＰ１関連クローン病、セリアック病、１型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｔｙｐｅ  １：ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、及び関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、疾患は、ＸＢＰ１結合である。クローン病．
【０１９８】
一態様では、有効量である本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、アテローム性動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症の進行を治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、アテローム硬化性病変におけるマクロファージの数を減少させる。このような減少は、いくつかの実施形態では、アポトーシス状態を変化させることなく付与することができる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、ＩＬ−１β、ＣＣＬ２、及びケモカイン受容体２の産生を阻害又は減少させる。
医薬製剤
【０１９９】
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として標準的な薬学的実践に従って製剤化することができる。したがって、本明細書では、化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、更に提供される。
【０２００】
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と賦形剤とを混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤及び賦形剤としては、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられるが、これらに限定されない。使用される特定の賦形剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０２０１】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０２０２】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、及び金属シリンダなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
【０２０３】
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬製剤は、様々な経路及びタイプの投与用に調製することができる。例えば、所望の純度を有する本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９８０年）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と混合することができる。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。例えば、ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤は、好適な実施形態であり得る。
【０２０４】
医薬組成物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０２０５】
本明細書に記載の医薬組成物は、充分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び投与経路で製剤化され、処方され、投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって管理され、過剰増殖性障害を改善又は治療するために必要な最小の量である。
【０２０６】
一般的な提案として、非経口的に投与される阻害剤の初回の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることになり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であることになる。
【０２０７】
許容される薬学的に許容される賦形剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチル若しくはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなど）；単糖類、二糖類、及び他の糖鎖（グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中又はマクロ乳濁液中に取り込まれてもよい。そのような技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年）に開示されている。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第ＵＳ３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２０９】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、任意の方法よって調製され得る。技術及び処方は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）に見出される。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０２１０】
経口投与に適した本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の処方物は、各々が所定量のそのような化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製することができる。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤は、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。
【０２１１】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本明細書に記載の組成物の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、又は伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本明細書に記載の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２１２】
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有し得る。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【０２１３】
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の減菌注射可能な溶液又は懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０２１４】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２１５】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０２１６】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０２１７】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２１８】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０２１９】
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療又は予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０２２０】
膣投与に適した製剤は、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー製剤として提示することができ、有効成分に加えて、適切であると考えられるそのような担体を含む。
【０２２１】
製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０２２２】
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、獣医学的担体と共に上記で定義される、少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成物において使用することができる。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、又は獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
併用療法
【０２２３】
式Ｉの化合物は、単独で、又は炎症若しくは過剰増殖性疾患（例えば、がん）などの、本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための更なる治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬学的な組合せ製剤若しくは併用療法としての投薬レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性特性を有するか、又は炎症、免疫応答性障害、若しくは過剰増殖性障害（例えば、がん）を治療するために有用な更なる第２の治療化合物と組み合わせられる。更なる治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、本明細書に記載の抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤であり得る。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であり得る。第２の治療剤は、本明細書に記載の抗がん剤であり得る。併用薬学的製剤又は投与計画の第２の化合物は、好ましくは、式Ｉの化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように相補的な活性を有する。かかる化合物は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩を、ＮＳＡＩＤのような治療剤と組み合わせて含む。
【０２２４】
併用療法は同時レジメン、又は逐次レジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、組合せは、２つ以上の投与において投与される。併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。
【０２２５】
上記の共投与される薬剤のうちのいずれにも好適な用量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の治療剤又は治療の複合作用（相乗効果）によって低下させても良い。
【０２２６】
併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、化合物が別個のシリンジ、別個のピル若しくはカプセル、又は別個の注入液中で異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。
【０２２７】
治療の特定の実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるもののような他の治療剤、ホルモン剤又は抗体剤と組み合わせることができ、また、外科的治療及び放射線療法と組み合わせることもできる。したがって、本明細書で提供される併用療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも１つの他のがん治療方法の使用を含む。本明細書に記載の式Ｉの化合物（複数可）又はその薬学的に許容される塩、及びに他の薬学的活性治療剤の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ｐｏｌｙ  ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ：ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ：ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せと併用される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ・エムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイキサボンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せと併用される。
式Ｉの化合物の代謝産物
【０２３１】
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のインビボ代謝産物もまた、本明細書に提供される。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。したがって、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに充分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって製造された化合物が、本明細書で提供される。
【０２３２】
代謝産物は、典型的には、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに充分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、又は他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがインビボで別途認められない限り、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
製造物品
【０２３３】
別の態様では、上記の疾患及び障害の治療に有用な物質を含有する製品、又はキットが本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル又は添付文書を更に含んでもよい。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスタパック等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病態を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。ラベル又は添付文書は、本組成物ががん等の選択された状態を治療するために使用されることを示す。その上、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛若しくは神経外傷性疾患、又は事象などの障害を有する患者であることを示すことができる。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用され得ることを示す。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が、アテローム性動脈硬化症に起因する障害を治療するために使用され得ることを示す。ラベル又は添付文書はまた、該組成物が他の障害を治療するために使用され得ることも示してもよい。これに代えて、又はこれに加えて、製造物品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第２の容器を更に備えていてもよい。製造物品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
【０２３４】
本キットは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び存在する場合は第２の薬学的製剤の投与に関する指示書を更に備えてもよい。例えば、キットが式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、キットは、それを必要とする患者に対する、第１及び第２の医薬組成物の同時の、連続した、又は別個の投与に関する指示書を更に含んでもよい。
【０２３５】
別の実施形態では、キットは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の固体経口用形態（例えば錠剤又はカプセル）の送達に好適である。かかるキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。かかるキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例はブリスタパックである。ブリスタパックは包装業界において既知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、若しくは他の印の形態での、又はカレンダインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
【０２３６】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の容器と、任意に（ｂ）第２の医薬製剤を含有する第２の容器であって、該第２の医薬製剤が抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む、第２の容器と、からなることができる。あるいは、又は加えて、本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器を更に備えてもよい。製造物品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
【０２３７】
キットが、式Ｉの組成物又はその薬学的に許容される塩と第２の治療剤を含む特定の他の実施形態では、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケット等の、別個の組成物を含有するための容器を備えてもよいが、しかしながら、その別個の組成物はまた、単一の分割されていない容器に含有されてもよい。典型的には、本キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組合せの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
実施形態
【０２３８】
実施形態１：式（Ｉ）：
【化１４】
2021536496.tif 000059
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
式中
Ｒ０は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１は、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ１ｃ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の該Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキレンは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換され；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で、独立して任意に置換され；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ８Ｃ）Ｒ９、又は−ＳＯ２ＮＲ８ＡＲ８Ｂであり；Ｒ４及びＲ５の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−２０アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−６ハロアルキル）であり；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ７及びＲ７Ａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ａは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ８Ｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ８Ｃは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルであり；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；又は、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルであり；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈ、又は−ＳｉＲｉＲｊＲｋであり；Ｒ１０の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルが、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒａの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｂの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ及びＲｄの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり；Ｒｅの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆは、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ及びＲｈの該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜１２員ヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１１から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ、Ｒｊ、及びＲｋは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１、又は−ＳｉＲｉ１Ｒｊ１Ｒｋ１であり；Ｒ１１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、及び３〜１４員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒａ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ１は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ１及びＲｈ１の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１２から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｉ１、Ｒｊ１、及びＲｋ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；Ｒ１２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒａ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｂ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクリルであり；Ｒｃ２及びＲｄ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合した該窒素原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜６員ヘテロシクリルであり；Ｒｅ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、及び３〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
各Ｒｆ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｇ２及びＲｈ２の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員ヘテロシクリルは、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で各々任意に置換され；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合したリン原子と一緒になって、Ｒ１３から独立して選択された１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
ただし、該化合物が、表１Ｘの化合物第１ｘ〜１２ｘ番及びその塩以外であることを条件とする、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【０２３９】
実施形態２：Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
【０２４０】
実施形態３：Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｆ、又はメチルであり、Ｒ２Ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＨ３である、実施形態２に記載の化合物。
【０２４１】
実施形態４：Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【０２４２】
実施形態５：Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、実施形態４に記載の化合物。
【０２４３】
実施形態６：ｎが、０である、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【０２４４】
実施形態７：Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【０２４５】
実施形態８：Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、実施形態７に記載の化合物。
【０２４６】
実施形態９：Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９である、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【０２４７】
実施形態１０：Ｒ５が、Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換された、Ｃ１−６アルキルである、実施形態９に記載の化合物。
【０２４８】
実施形態１１：Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である、実施形態１０に記載の化合物。
【０２４９】
実施形態１２：Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ８Ｂ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、実施形態１０又は１１に記載の化合物。
【０２５０】
実施形態１３：Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）である、実施形態１２に記載の化合物。
【０２５１】
実施形態１４：Ｒ５が−ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、実施形態１２に記載の化合物。
【０２５２】
実施形態１５：Ｒ５が、−ＮＨＳＯ２−（２−クロロフェニル）、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−（フェニル）である、実施形態１４に記載の化合物。
【０２５３】
実施形態１６：Ｒ４が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９である、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【０２５４】
実施形態１７：Ｒ４が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、実施形態１６に記載の化合物。
【０２５５】
実施形態１８：Ｒ４が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ９の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、実施形態１６に記載の化合物。
【０２５６】
実施形態１９：Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである、実施形態１８に記載の化合物。
【０２５７】
実施形態２０：Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、実施形態１８に記載の化合物。
【０２５８】
実施形態２１：Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、実施形態１８に記載の化合物。
【０２５９】
実施形態２２：Ｒ９が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールである、実施形態１８に記載の化合物。
【０２６０】
実施形態２３：Ｒ９が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（１−フルオロシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、ｎ−プロピル、３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、３，３−ジメチルブチル、３−シアノ−３−メチルブチル、及び４，４−ジメチルペンチルからなる群から選択される、実施形態１８に記載の化合物。
【０２６１】
実施形態２４：Ｒ７が、シクロプロピル、スピロ［２．２］ペンチル、シクロヘキシルメチル、及び４−クロロベンジルからなる群から選択される、実施形態１６に記載の化合物。
【０２６２】
実施形態２５：Ｒ１が、Ｃ３−１２シクロアルキル；３〜１４員ヘテロシクリル；−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；Ｒ１の該Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ１−６アルキレンが、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、実施形態１〜２４のいずれか一つに記載の化合物。
【０２６３】
実施形態２６：Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである、実施形態２５に記載の化合物。
【０２６４】
実施形態２７：Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された３〜１４員ヘテロシクリルである、実施形態２５に記載の化合物。
【０２６５】
実施形態２８：Ｒ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各々が、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、及び−ＮＨ２からなる群から選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で独立して任意に置換される、実施形態２５に記載の化合物。
【０２６６】
実施形態２９：Ｒ１が、ピペリジン−３−イル、５−フルオロピペリジン−３−イル、５−メチルピペリジン−３−イル、及び５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イルからなる群から選択される、実施形態２８に記載の化合物。
【０２６７】
実施形態３０：Ｒ１が、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜１４員ヘテロシクリル）である、実施形態２５に記載の化合物。
【０２６８】
実施形態３１：Ｒ１が、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ１ａＲ１ｂである、実施形態２５に記載の化合物。
【０２６９】
実施形態３２：Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、実施形態３１に記載の化合物。
【０２７０】
実施形態３３：Ｒ０が、Ｈである、実施形態１〜３２のいずれか一つに記載の化合物。
【０２７１】
実施形態３４：該化合物が、式（Ｉａ）：
【化１５】
2021536496.tif 000060
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が、実施形態１にて定義されたとおりである、実施形態１に記載の化合物。
【０２７２】
実施形態３５：該化合物が、式（Ｉｂ）：
【化１６】
2021536496.tif 000061
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、実施形態１にて定義されたとおりである、実施形態１に記載の化合物。
【０２７３】
実施形態３６：該化合物が、式（Ｉｃ）：
【化１７】
2021536496.tif 000062
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ９が、実施形態１にて定義されたとおりである、実施形態１に記載の化合物。
【０２７４】
実施形態３７：該化合物が、式（Ｉｄ）：
【化１８】
2021536496.tif 000063
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、実施形態１にて定義されたとおりである、実施形態１に記載の化合物。
【０２７５】
実施形態３８：該化合物が、式（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉｄ−３）、（Ｉｄ−４）、（Ｉｄ−５）、（Ｉｄ−６）、又は（Ｉｄ−７）：
【化１９】
2021536496.tif 000064
【化２０】
2021536496.tif 000065
の化合物である、実施形態３７に記載の化合物。
【０２７６】
実施形態３９：該化合物が、式（Ｉｅ）：
【化２１】
2021536496.tif 000066
の化合物であり、式中、Ｒ６Ａが、水素又はＲ６であり；Ｒ２１及びＲ２２が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、又は−ＮＨ２であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が、実施形態１にて定義されたとおりである、実施形態１に記載の化合物。
【０２７７】
実施形態４０：該化合物が、式（Ｉｅ−１）、（Ｉｅ−２）、（Ｉｅ−３）、（Ｉｅ−４）、（Ｉｅ−５）、（Ｉｅ−６）、又は（Ｉｅ−７）：
【化２２】
2021536496.tif 000067
【化２３】
2021536496.tif 000068
の化合物である、実施形態３９に記載の化合物。
【０２７８】
実施形態４１：Ｒ６Ａが、Ｈである、実施形態３４〜４０のいずれか一つに記載の化合物。
【０２７９】
実施形態４２：該化合物が、表１の化合物第１０１〜２４７番、若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第１０１〜２３８番、若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第１０１〜３８９番若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第１０１〜２３８番及び第２４８〜３８９番、若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第２４８〜３８９番若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第１０１〜２３８番、第２４８〜３８０番、及び第３８２〜３８９番、若しくはその薬学的に許容される塩から選択され；又は該化合物が、表１の化合物第２４８〜３８０番及び第３８２〜３８９番、若しくはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１に記載の化合物。
【０２８０】
実施形態４３：実施形態１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【０２８１】
実施形態４４：ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜４２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４３に記載の医薬組成物を、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を有する対象に投与することを含む、方法。
【０２８２】
実施形態４５：前記ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、実施形態４４に記載の方法。
【０２８３】
実施形態４６：該がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんである、実施形態４５に記載の方法。
【０２８４】
実施形態４７：該がんが、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態４５に記載の方法。
【０２８５】
実施形態４８：該ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、多発性骨髄腫である、実施形態４４に記載の方法。
【０２８６】
実施形態４９：該ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態４４に記載の方法。
【０２８７】
実施形態５０：抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、及び免疫不全障害治療剤からなる群から選択される１つ以上の更なる治療剤を投与することを更に含む、実施形態４４〜４９のいずれか一つに記載の方法。
【０２８８】
実施形態５１：該更なる治療剤が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、若しくは抗インターロイキン−６抗体、又はそれらの組合せである、実施形態５０に記載の方法。
【０２８９】
実施形態５２：該コルチコステロイドは、デキサメタゾンを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０２９０】
実施形態５３：プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はボルテゾミブを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０２９１】
実施形態５４：免疫調節剤が、レナリドマイド又はポマリドミドを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０２９２】
実施形態５５：該抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、又はアテゾリズマブを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０２９３】
実施形態５６：該抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ又はニボルマブを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０２９４】
実施形態５７：放射線療法の適用を更に含む、実施形態４４〜５６のいずれか一つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態５８：ＩＲＥ１関連疾患又は障害の該治療のための薬品の製造における、実施形態１〜４２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態４３に記載の医薬組成物の使用。
【０２９６】
実施形態５９：該ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、実施形態５８に記載の使用。
【０２９７】
実施形態６０：該がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんである、実施形態５９に記載の方法。
【０２９８】
実施形態６１：該がんが、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態５９に記載の方法。
【０２９９】
実施形態６２：該ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、多発性骨髄腫である、実施形態５８に記載の方法。
【０３００】
実施形態６３：該ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態５８に記載の方法。
【０３０１】
実施形態６４：ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法で使用するための、実施形態１〜４２のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３０２】
実施形態６５：Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法であって、Ｉｒｅ１を発現する該がん細胞を、実施形態１〜４２のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【０３０３】
実施形態６６：該阻害又は殺傷が、インビボで行われる、実施形態６５に記載の方法。
【０３０４】
実施形態６７：該Ｉｒｅ１を発現するがん細胞が、ヒトにある、実施形態６５に記載の方法。
【０３０５】
実施形態６８：Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、実施形態１〜４２のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【０３０６】
実施形態６９：ＩＲＥ１によって媒介される状態を治療するためのキットであって、以下：
（ａ）実施形態４５に記載の医薬組成物と、
（ｂ）使用説明書と、を含む、キット。
【０３０７】
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。
【実施例】
【０３０８】
合成例
【０３０９】
表１の例示的な式Ｉ化合物を作製し、特徴付けし、ＩＲＥ１α（α）への結合について試験した。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体に関連している場合は、化学構造でその化合物を定義する。表Ａ１に、化合物名（該当する場合は塩の形態を含む）、［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳｍ／ｚ、１Ｈ  ＮＭＲデータ、及び合成プロトコル又は類似の合成プロトコルが記載されている実施例番号を列挙する。
【０３１０】
表Ａ１
【表４３】
2021536496.tif 000069
【表４４】
2021536496.tif 000070
【表４５】
2021536496.tif 000071
【表４６】
2021536496.tif 000072
【表４７】
2021536496.tif 000073
【０３１１】
【表４８】
2021536496.tif 000074
【表４９】
2021536496.tif 000075
【表５０】
2021536496.tif 000076
【表５１】
2021536496.tif 000077
【表５２】
2021536496.tif 000078
【０３１２】
【表５３】
2021536496.tif 000079
【表５４】
2021536496.tif 000080
【表５５】
2021536496.tif 000081
【表５６】
2021536496.tif 000082
【表５７】
2021536496.tif 000083
【０３１３】
【表５８】
2021536496.tif 000084
【表５９】
2021536496.tif 000085
【表６０】
2021536496.tif 000086
【表６１】
2021536496.tif 000087
【表６２】
2021536496.tif 000088
【０３１４】
【表６３】
2021536496.tif 000089
【表６４】
2021536496.tif 000090
【表６５】
2021536496.tif 000091
【表６６】
2021536496.tif 000092
【表６７】
2021536496.tif 000093
【０３１５】
【表６８】
2021536496.tif 000094
【表６９】
2021536496.tif 000095
【表７０】
2021536496.tif 000096
【表７１】
2021536496.tif 000097
【表７２】
2021536496.tif 000098
【０３１６】
【表７３】
2021536496.tif 000099
【表７４】
2021536496.tif 000100
【表７５】
2021536496.tif 000101
【表７６】
2021536496.tif 000102
【表７７】
2021536496.tif 000103
【０３１７】
【表７８】
2021536496.tif 000104
【表７９】
2021536496.tif 000105
【表８０】
2021536496.tif 000106
【表８１】
2021536496.tif 000107
【表８２】
2021536496.tif 000108
【０３１８】
【表８３】
2021536496.tif 000109
【表８４】
2021536496.tif 000110
【表８５】
2021536496.tif 000111
【表８６】
2021536496.tif 000112
【表８７】
2021536496.tif 000113
【０３１９】
【表８８】
2021536496.tif 000114
【表８９】
2021536496.tif 000115
【表９０】
2021536496.tif 000116
【表９１】
2021536496.tif 000117
【表９２】
2021536496.tif 000118
【０３２０】
【表９３】
2021536496.tif 000119
【表９４】
2021536496.tif 000120
【表９５】
2021536496.tif 000121
【表９６】
2021536496.tif 000122
【表９７】
2021536496.tif 000123
【０３２１】
【表９８】
2021536496.tif 000124
【表９９】
2021536496.tif 000125
【表１００】
2021536496.tif 000126
【表１０１】
2021536496.tif 000127
【表１０２】
2021536496.tif 000128
【０３２２】
【表１０３】
2021536496.tif 000129
【表１０４】
2021536496.tif 000130
【表１０５】
2021536496.tif 000131
【表１０６】
2021536496.tif 000132
【表１０７】
2021536496.tif 000133
【０３２３】
【表１０８】
2021536496.tif 000134
【表１０９】
2021536496.tif 000135
【表１１０】
2021536496.tif 000136
【表１１１】
2021536496.tif 000137
【表１１２】
2021536496.tif 000138
【０３２４】
【表１１３】
2021536496.tif 000139
【表１１４】
2021536496.tif 000140
【表１１５】
2021536496.tif 000141
【表１１６】
2021536496.tif 000142
【表１１７】
2021536496.tif 000143
【０３２５】
【表１１８】
2021536496.tif 000144
【表１１９】
2021536496.tif 000145
【表１２０】
2021536496.tif 000146
【表１２１】
2021536496.tif 000147
【表１２２】
2021536496.tif 000148
【０３２６】
【表１２３】
2021536496.tif 000149
【表１２４】
2021536496.tif 000150
【表１２５】
2021536496.tif 000151
【表１２６】
2021536496.tif 000152
【表１２７】
2021536496.tif 000153
【０３２７】
【表１２８】
2021536496.tif 000154
【表１２９】
2021536496.tif 000155
【表１３０】
2021536496.tif 000156
【表１３１】
2021536496.tif 000157
【表１３２】
2021536496.tif 000158
【０３２８】
【表１３３】
2021536496.tif 000159
【表１３４】
2021536496.tif 000160
【表１３５】
2021536496.tif 000161
【表１３６】
2021536496.tif 000162
【表１３７】
2021536496.tif 000163
【表１３８】
2021536496.tif 000164
【表１３９】
2021536496.tif 000165
【表１４０】
2021536496.tif 000166
【０３２９】
略記：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−メチル−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化２４】
2021536496.tif 000167
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルフェノール（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を、３回脱気し、１３０℃で１．５時間Ｎ２下において撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）スルホンｙｌアミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化２５】
2021536496.tif 000168
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／：石油エーテル＝２：３）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．
工程３：Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−メチル−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２６】
2021536496.tif 000169
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中ＨＣｌを加えた。その後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物（６３ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。
実施例２
Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０２）
工程１：Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド
【化２７】
2021536496.tif 000170
【０３３３】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（３．２９ｇ、２５．９ミリモル）及びトリエチルアミン（３．６１ｍＬ、２５．９ミリモル）のメタノール（１３０ｍＬ）中溶液に、０℃で無水酢酸（２．６４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次に、溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率２０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１．
工程２：Ｎ−［３−（ジエチルアミノメチル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル］アセトアミド
【化２８】
2021536496.tif 000171
【０３３４】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド（２１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物に、ジエチルアミン（０．２６ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、続いて真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率３４％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１．
工程３：Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）アセトアミド
【化２９】
2021536496.tif 000172
【０３３５】
Ｎ−［３−（ジエチルアミノメチル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル］アセトアミド（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、５０℃で３日間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、標題化合物（１６０ｍｇ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．１．
工程４：４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−フェノール塩酸塩
【化３０】
2021536496.tif 000173
【０３３６】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．１．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化３１】
2021536496.tif 000174
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ），４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−フェノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８２６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物を、３回脱気し、１３０℃で１．５時間Ｎ２において撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３２】
2021536496.tif 000175
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．２．
工程７：Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化３３】
2021536496.tif 000176
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中ＨＣｌを加えた。次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５３ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニル）−４−メチル−３−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１０３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2021536496.tif 000177
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシ−４−メチル−ｂｅｎｚｏａｔｅ（１０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中での蒸発により、標題生成物を黄色の固体（２１０ｍｇ）として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３．
工程２：３−［［３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−４−メチル−安息香酸
【化３５】
2021536496.tif 000178
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製して、３−［［３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−４−メチル−安息香酸（１６０ｍｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［５−［（２−クロロフェニル）スルホニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2021536496.tif 000179
【０３４２】
３−［［３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−４−メチル−安息香酸（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミド（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．２．
工程４：Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−メチル−３−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］ベンズアミド塩酸塩
【化３７】
2021536496.tif 000180
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［５−［（２−クロロフェニル）スルホニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２７．５ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。
実施例４
Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０４）
工程１：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2021536496.tif 000181
【０３４４】
３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．４４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）により精製して、標題化合物（１．９ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝３６７．
工程２：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2021536496.tif 000182
【０３４５】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリブロモボラン（２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で１６時間撹拌した。次に、メタノールを加え、溶媒及びホウ酸トリメチルを真空中で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、溶液を再び減圧下で蒸発させて、微量のホウ酸トリメチルを除去した。固形残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５８．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［２−クロロ−４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−６−フルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化４０】
2021536496.tif 000183
【０３４６】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２時間撹拌し、続いて濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３．
工程４：Ｎ−［４−［［３−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化４１】
2021536496.tif 000184
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［４−［２−［２−クロロ−４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−６−フルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（８７ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
実施例５
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物１０５）
工程１：２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン
【化４２】
2021536496.tif 000185
【０３４８】
２，４−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１１．４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＮ２下において２５℃で一部加えた。次いで、混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０、５／１）により精製して、標題化合物（６．００ｇ、収率４２．６％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2021536496.tif 000186
【０３４９】
２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（７５ｇ、３５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５７．３ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７．５ｍＬ１．０７ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１３．２ｍＬ、３５７．８１ｍｍｏｌ、）のＤＭＳＯ（１．４０Ｌ入り。）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の質量が検出されることを示した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で再結晶して、標題化合物（５４ｇ、収率３９．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−２．９９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2021536496.tif 000187
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−フルオロフェノール（５３４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を一部加えた。混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、収率２７．２％）を褐色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（３−フルオロ−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2021536496.tif 000188
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．００ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（１０３μＬ，０．９３７ｍｍｏｌ）中溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（６１．３６ｍｇ、３１２．１６ｕｍｏｌ、１．００等量）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１．５）により精製して、標題化合物（８１．５ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。
工程５：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【化４６】
2021536496.tif 000189
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（３−フルオロ−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート１７１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の塩酸（酢酸エチル中４Ｍ、１５ｍＬ）中混合物を、１５℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６５．４ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
実施例６
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１１）
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2021536496.tif 000190
【０３５３】
２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジンのＤＭＳＯ（６．０４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）中混合物（１１０ｍＬ）に、ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ、）及び炭酸セシウム（４．３５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜６／１）により精製して、標題化合物（６．５ｇ、収率５１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．
工程２：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８】
2021536496.tif 000191
【０３５４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（３４４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下において１３０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１：１）で精製して、標題化合物（３．９ｇ、収率４３％）を褐色の固体として得た。
工程３：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2021536496.tif 000192
【０３５５】
ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６８ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（１．８９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から２：１）により精製して、化合物である標題化合物（２ｇ、収率３４．６％）を褐色の固体として得た。
工程４：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化５０】
2021536496.tif 000193
【０３５６】
ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド（８．０２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．１６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物（６５０ｍｇ、収率５０．１％）を白色の固体として得た。
実施例７
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１４）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2021536496.tif 000194
【０３５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．６０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェノール塩酸塩（１．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）で精製して、標題化合物（２．２ｇ、収率５９％）を黄色の固体で得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５１７．１．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2021536496.tif 000195
【０３５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０×２ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（クルード１２０ｍｇ）を褐色の固体として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．１．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化５３】
2021536496.tif 000196
【０３５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％ＨＣｌ）で精製して、標題化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。
実施例８
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物１２２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化５４】
2021536496.tif 000197
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３ｍＬ）のＤＭＳＯ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５３５．４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２，６−ジフルオロ−４−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化５５】
2021536496.tif 000198
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、プロパン−１−スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０×２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（クルード１００ｍｇ）を褐色の固体として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．４．
工程３：Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【化５６】
2021536496.tif 000199
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２，６−ジフルオロ−４−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１５〜４５％／水中０．０５％ＨＣｌ）で精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
実施例９
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物１２１）
工程１：４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノール
【化５７】
2021536496.tif 000200
【０３６３】
３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシアニリン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、トリブロモボラン（０．３３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応物を室温まで温め、次いで室温で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０×２ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化５８】
2021536496.tif 000201
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３ｍＬ）のＤＭＳＯ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（５０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノール（１２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０×２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率２９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化５９】
2021536496.tif 000202
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、プロパン−１−スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０×２ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（クルード１００ｍｇ）を褐色の固体として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６５７．２．
工程４：Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【化６０】
2021536496.tif 000203
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で２時間撹拌した４Ｍ塩酸（０．１２ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た。
実施例１０
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2021536496.tif 000204
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２、３−ジメチル−フェノール（１１０．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３４９．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿物をフィルタにかけ、水層をｉＰｒＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、２４６ｍｇ（収率９３．６％）の標題化合物を褐色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく続行した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（２−クロロフェニル）スルホンアミド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６２】
2021536496.tif 000205
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７９．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ｉＰｒＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、１５７ｍｇ（収率９４．１％）の標題化合物を褐色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく続行した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．２．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2021536496.tif 000206
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−２，３−ジメチルフェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）及び１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物で室温にて１時間処理した。これを真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、７８．６ｍｇ（収率５９％）の標題化合物を褐色の固体として得た。
実施例１１
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（化合物１２９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６４】
2021536496.tif 000207
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシル酢酸（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスファート（１８１．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物（１．５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを水で希釈し、イソプロピル酢酸塩（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）により精製して、９６ｍｇ（収率６６％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．１．
工程２：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化６５】
2021536496.tif 000208
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（２−シクロヘキシルアセチル）アミノ］−２，３−ジメチルフェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）及び１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物で室温にて１時間処理した。混合物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５３．８ｍｇ（収率６７％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例１２
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３１）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2021536496.tif 000209
【０３７２】
フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をこの順序で充填した。次いで、混合物にＮ−メチル−ピロリジノン（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１６０℃の油浴に一晩置いた。１６時間後、混合物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。生成物含有画分を合わせ、大部分のＡＣＮを減圧下で除去し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３−８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４５−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２２（ｍ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2021536496.tif 000210
【０３７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，６―ジメチル―４―ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）の混合物中溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌して均質な溶液を得た。次いで、溶液を濃縮したＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。続いて、真空中で濃縮すると、標題化合物（３１ｍｇ、収率９４％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，３Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９１１．９１（ｍ，７Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2021536496.tif 000211
【０３７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜９０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物（２５ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０−８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．０４（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，７Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，９Ｈ）．
工程４：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化６９】
2021536496.tif 000212
【０３７５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１９ｍＬ）中溶液に、０℃でジオキサン（０．１ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（２０〜６０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、遊離塩基材料を得た。この遊離塩基材料を１，４−ジオキサン（０．１９ｍＬ）で希釈し、次いでジオキサン（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、続いて真空中で濃縮して、ＨＣｌ塩を得た。塩をＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物中に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（２３ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
実施例１３
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３２）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2021536496.tif 000213
【０３７６】
３−アミノフェノール（１４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（８１１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃の油浴に一晩置いた。１６時間後、混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して粗標題化合物（６８０ｍｇ）を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
2021536496.tif 000214
【０３７７】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５８ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．２１ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、２時間後、揮発性物質を真空中で除去した。粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（４３ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．２．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化７２】
2021536496.tif 000215
【０３７８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。９０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（４０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
実施例１４
（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３３）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2021536496.tif 000216
【０３７９】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５８ｍＬ）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．２１ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、２．５時間後、揮発性物質を真空中で除去した。粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（４９ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．１．
工程２：（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化７４】
2021536496.tif 000217
【０３８０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。９０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（４２ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
実施例１５
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３４）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2021536496.tif 000218
【０３８１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を、１２０℃の油浴に入れ、密閉した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０％飽和ＮａＣｌ水溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトを載せたシリカゲルの短いパッドを通じてフィルタにかけ、真空中で濃縮することにより、標題化合物（１８６ｍｇ、収率７５％）を褐色のワックスとして得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
2021536496.tif 000219
【０３８２】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の混合物中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６７ｍｇ、収率８１％）を黄色ワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．０．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化７７】
2021536496.tif 000220
【０３８３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（２−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（２．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗ＨＣｌ塩残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）、次いでＡＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）で超音波処理して懸濁液を作製し、揮発性物質を減圧下で除去した（プロセスは３回繰り返した）。得られた固体をＨ２Ｏ及びＡＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（３５ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．０．
実施例１６
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３５）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７８】
2021536496.tif 000221
【０３８４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルフェノール（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中溶液を、１２０℃に加熱された油浴に入れた。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（定量的収率２７８ｍｇ）を褐色泡状物として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
2021536496.tif 000222
【０３８５】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、更に一部の２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、ＡＣＮの大部分をＲｏｔｏｖａｐ上で除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．１．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化８０】
2021536496.tif 000223
【０３８６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。９０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（７３ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３６）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−メチル−５−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2021536496.tif 000224
【０３８７】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５８ｍＬ）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、揮発性物質を真空中で除去し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、大部分のＡＣＮを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（６３ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．１．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化８２】
2021536496.tif 000225
【０３８８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−（２−メチル−５−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。９０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（４１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物２３８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−ピリジルメチルスルホニルアミノ）フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2021536496.tif 000226
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＣＭ（４ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）及び（２−ピリジルメチル）スルホニルクロリドトリフラート（２８８．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０ｍＬの飽和重炭酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭを加えた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、標題化合物を粗中間体として得た（定量的収率）。この生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝６５４．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化８４】
2021536496.tif 000227
【０３９０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−ピリジルメチルスルホニルアミノ）フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するバイアルに、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１１２．７ｍｇ（収率５１％）の標題化合物を得た。
実施例１９
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３７）
工程１：（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸
【化８５】
2021536496.tif 000228
【０３９１】
４−クロロ−２−フルオロアニリン（７５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．９ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２１ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、１，２−ビス（クロロジメチルシリルエタン）（１．１６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、１時間−７８℃で撹拌した後、更にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）の一部を加え、冷却浴を除去した。室温で１時間後、混合物を−７８℃まで冷却し戻し、更にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の一部を加えた。９０分後、−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル（２．９０ｇ、３．５７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去し、続いて室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、室温で１時間撹拌した。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭの混合物で粉砕し、ヘキサン及び得られた固体をフィルタにかけ、標題化合物（４２５ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2021536496.tif 000229
【０３９２】
（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の３０％ｗ／ｗ水性Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ素（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を水で希釈し、超音波処理し、得られた固体をフィルタにかけた。固体を、水、次いで水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、真空ライン上で乾燥して、粗３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノール（６６ｍｇ、収率５２％）を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０３９３】
粗３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノール（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１３０℃に加熱した油浴中で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、収率９６％）を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１．
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2021536496.tif 000230
【０３９４】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３２ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．１２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（６０〜７５％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で直接精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮してＡＣＮの大部分を除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、フィルタにかけ、真空中に濃縮して、標題化合物（１７ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９．０．
工程４：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化８８】
2021536496.tif 000231
【０３９５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけ取り除き、ジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮとＨ２Ｏとの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（１５ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１３８）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2021536496.tif 000232
【０３９６】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３２ｍＬ）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．１２ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、揮発性物質をＲｏｔｏｖａｐで除去し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（５５〜７５％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮してＡＣＮの大部分を除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．１．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化９０】
2021536496.tif 000233
【０３９７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体をフィルタにかけて粗生成物を得た。これをＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（２０〜６０％ＡＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）で更に精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、標題生成物（８ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
実施例２１
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１３９）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2021536496.tif 000234
【０３９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メチルフェノール（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５９ｍＬ）中溶液を含むフラスコを、１２０℃に加熱した油浴に入れ、密封した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカ・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（２９１ｍｇ、定量的収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2021536496.tif 000235
【０３９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗物質をシリカ・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．１．
工程３：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化９３】
2021536496.tif 000236
【０４００】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、得られた固体をフィルタにかけて取り除き、１，４−ジオキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮとＨ２Ｏとの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（３２ｍｇ、収率８４％）をオフホワイト固体として得た。
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１４０）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−メチル−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2021536496.tif 000237
【０４０１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５８ｍＬ）中溶液に、２−フェニルメタンスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、更にフェニルメタンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の一部を加え、室温で撹拌を続けた。更に１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。こうして得られた粗物質をシリカ・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、続いてＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液）で更に精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物（１２ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．１．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化９５】
2021536496.tif 000238
【０４０２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−（２−メチル−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．２９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、得られた固体をフィルタにかけ取り除き、１，４−ジオキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して標題生成物（１１ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
実施例２３
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１４１）
工程１：３−アミノ−２−フルオロフェノール
【化９６】
2021536496.tif 000239
【０４０３】
３−アミノ−２−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液を、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ）を含有するＮ２フラッシュフラスコに加えた。フラスコをＨ２でパージし、Ｈ２のバルーン下において室温で一晩撹拌した。４時間後、フラスコをＮ２でパージし、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いてセライトを通してフィルタにかけて、洗浄／溶出した。真空中で濃縮し、クリーム色の固体として標題化合物（６３ｍｇ、収率７８％）を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2021536496.tif 000240
【０４０４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−フルオロフェノール（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を含むフラスコを、１２０℃に加熱した油浴に入れ、密閉した。９０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次に５０％飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、セライトを通してフィルタにかけ、真空中に濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率８０％）を褐色ワックスとして得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．０．
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2021536496.tif 000241
【０４０５】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、更にＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の一部を加え、続いて室温で撹拌を続けた。更に３時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２２ｍｇ、収率３２％）を透明のワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．２．
工程４：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化９９】
2021536496.tif 000242
【０４０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−（２−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗ＨＣｌ塩残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）、次いでＡＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）で超音波処理して懸濁液を作製し、揮発性物質を減圧下で除去し（プロセス繰返しｘ３）、得られた固体をＨ２Ｏ及びＡＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（１１ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１４２）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−フルオロ−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2021536496.tif 000243
【０４０７】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の混合物中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ、収率３２％）を透明のワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．３．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化１０１】
2021536496.tif 000244
【０４０８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−（２−フルオロ−３−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗ＨＣｌ塩残渣をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）、次いでアセトニトリル（３×３ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）で超音波処理して懸濁液を作製し、揮発性物質を減圧下（プロセス繰返し×３）で除去した。得られた固体をＨ２Ｏ及びＡＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（１１ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物１４３）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2021536496.tif 000245
【０４０９】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、１−プロパンスルホニルクロリド（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（０．１２ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、更に１−プロパンスルホニルクロリド（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一部加え、室温で撹拌を続けた。更に１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。次いで、得られた粗製残渣をシリカ・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５０〜７０％ＡＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）で更に精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物（１４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．１．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【化１０３】
2021536496.tif 000246
【０４１０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．３５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。４時間後、得られた固体をフィルタにかけ取り除き、１，４−ジオキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、ＡＣＮ及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、凍結乾燥して標題生成物（１０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（化合物１４４）
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
2021536496.tif 000247
【０４１１】
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の混合物中溶液に、１−プロパンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、更にＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−プロパンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の一部を加え、室温で撹拌を続けた。更に１８時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１４ｍｇ、収率２５％）を黄色ワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．１．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【化１０５】
2021536496.tif 000248
【０４１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−（２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗ＨＣｌ塩残渣をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）、次いでＡＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄した。次いで粗残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）で超音波処理して懸濁液を作製し、揮発性物質を減圧下で除去した（プロセスは３回繰り返した）。得られた固体をＨ２Ｏ及びＡＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題生成物（９ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
実施例２７
（Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１４５）
【化１０６】
2021536496.tif 000249
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2021536496.tif 000250
【０４１３】
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノール（１．９４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．４２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％〜５０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（５．６０ｇ、収率８３．９％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（シクロヘキシルメチルスルホンｙｌアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2021536496.tif 000251
【０４１４】
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を、２０℃で撹拌した。次いで、４−メチルモルホリン（４８７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（４１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２０℃で７２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０％〜３５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率２４．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．２．
工程３：（Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化１０９】
2021536496.tif 000252
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を、４Ｍ  ＨＣｌを１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に加え、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた溶液を真空下で濃縮し、水中の１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。次いで、生成物を真空下で濃縮し、標題化合物（４５．１ｍｇ、収率４２．６％）を白色固体として得た。
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物１４７）
【化１１０】
2021536496.tif 000253
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2021536496.tif 000254
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３６５ｍｇ、収率８０．３％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化１１２】
2021536496.tif 000255
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた溶液を真空下で濃縮し、水中の１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。次いで、生成物を真空下で濃縮して、標題化合物（２５．２ｍｇ、収率７．８％）を薄黄色固体として得た。
実施例２９
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５０）
【化１１３】
2021536496.tif 000256
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2021536496.tif 000257
【０４１８】
スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。次いで、二塩化エタンジオイル（５０９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて０℃で３０分間撹拌した。次いで、冷溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に加え、続いて、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、アミドの２位でステレオジェニックな（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）２つの単一立体異性体を得た（条件：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２Ｂ〜２Ｂ（１２分）；２５４／２２０ｎｍ）。
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１、５０ｍｇ、収率１３．７％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．２；（ｒｔ＝２．０４４分、キラルＩＡ、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９８：２，１．０ｍＬ／分）
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体２、５０ｍｇ、収率１３．７％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．２；（ｒｔ＝２．５１３分、キラルＩＡ、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９８：２，１．０ｍＬ／分）
工程２：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド塩酸塩
【化１１５】
2021536496.tif 000258
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、続いて２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１８．１ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。アミドの絶対立体化学は決定しなかった。
実施例３０
（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１５３）
【化１１６】
2021536496.tif 000259
工程１：１−（ベンジルオキシ）−２，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン
【化１１７】
2021536496.tif 000260
【０４２２】
２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼン（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．２７ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５２２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム（０．６１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の水中溶液（７５ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／石油エーテル（１／２０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．６８ｇ、収率３８．６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
工程２：４−アミノ−２，３，５−トリフルオロフェノール
【化１１８】
2021536496.tif 000261
【０４２３】
水素下において、１−ベンジルオキシ−２、３，５−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）のメチルアルコール（３０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）を混合物に加えた。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をメタノール／ＤＣＭ（１：２０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製し、標題化合物（２１０ｍｇ、収率４１．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２．
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2021536496.tif 000262
【０４２４】
窒素下において、４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノール（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５９０．９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１６時間１３０℃で撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率３２．７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２．
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（フェニルメチルスルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2021536496.tif 000263
【０４２５】
α−トルエンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（９６ｍｇ、収率４９．３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．２．
工程５：（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化１２１】
2021536496.tif 000264
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、続いて室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２４ｍｇ、収率３０．８％）を黄色として得た。
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化１２２】
2021536496.tif 000265
工程１：２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン
【化１２３】
2021536496.tif 000266
【０４２７】
１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）に、硫酸（１０ｍＬ）及び硝酸（１０ｍＬ）の混合物を０℃で連続して加えた。この温度で溶液を１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、Ｒｆ＝０．２５）は、反応が完了したことを示した。水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（８．０ｇ、収率６５．９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｍ，１Ｈ）．
工程２：１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
【化１２４】
2021536496.tif 000267
【０４２８】
２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３．３８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．１７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（９．２ｇ、収率８５．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程３：１−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【化１２５】
2021536496.tif 000268
【０４２９】
窒素下において、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシド（３．４９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を、ＤＣＭ／石油エーテル（０〜１００％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．３ｇ、収率３８．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程４：４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノール
【化１２６】
2021536496.tif 000269
【０４３０】
１−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（９００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２０％パラジウム活性炭素（３００ｍｇ）のメチルアルコール（１５ｍＬ）中混合物を、水素下において室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸（１ｍＬ）でクエンチした。固体をフィルタにかけ、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率４６．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．１．
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【化１２７】
2021536496.tif 000270
【０４３１】
標題化合物を実施例２７に従って調製した。これにより、標題化合物（４７．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、７３．４％）が白色の固体として得られる。
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１２８】
2021536496.tif 000271
工程１：６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール
【化１２９】
2021536496.tif 000272
【０４３２】
６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、次いで硝酸（０．６１ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）及び硫酸（４ｍＬ）の混合物を滴加した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題化合物（１．８ｇ、収率７４．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１．
工程２：２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン
【化１３０】
2021536496.tif 000273
【０４３３】
６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール（１．８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．７４ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、ＤＣＭ／石油エーテル（０〜１００％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．３ｇ、収率９４．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．１０（ｍ，２Ｈ）．
工程３：２−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−ベンゼン
【化１３１】
2021536496.tif 000274
【０４３４】
窒素下において、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（２．２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．１９ｍＬ，７．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．１ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（５２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（９００ｍｇ、収率５０．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程４：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−６−メチル−フェノール
【化１３２】
2021536496.tif 000275
【０４３５】
水素下において、２−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム活性炭素（２４０ｍｇ）のメチルアルコール（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、固体をフィルタにかけて除去した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、収率５４．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．１．
工程５：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（（（３Ｓ）−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１３３】
2021536496.tif 000276
【０４３６】
標題化合物を実施例２７に従って調製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率３６．２％）を白色固体として得た。
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１３４】
2021536496.tif 000277
工程１：（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）アセテート
【化１３５】
2021536496.tif 000278
【０４３７】
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノール（４．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（２．５９ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（３．３ｇ、収率６４％）を褐色固体として得た。
工程２：（４−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）アセテート
【化１３６】
2021536496.tif 000279
【０４３８】
（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アセテート（１．６７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（１．１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率６６．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．９．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート
【化１３７】
2021536496.tif 000280
【０４３９】
（４−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセテート（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜２０％）で精製して、標題化合物（９００ｍｇ、収率３２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋４２）＋＝４０９．１．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）カルバメート
【化１３８】
2021536496.tif 000281
【０４４０】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（６７８ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜４０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６７０ｍｇ、収率８１．４％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１．
工程５：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−メチル−フェノール
【化１３９】
2021536496.tif 000282
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（２，３―ジフルオロ―４―ヒドロキシ―６―メチルフェニル）カルバメート（５３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）中懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．０ｍＬ、８１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間７５℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（メタノール／ＤＣＭ（０〜２０％）で精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率４６．４％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．１．
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１４０】
2021536496.tif 000283
【０４４２】
標題化合物を実施例２７に従って調製し、標題化合物（２３．９ｍｇ、収率１８．７％）を白色固体として得た。
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１６１）
【化１４１】
2021536496.tif 000284
工程１：４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェノール
【化１４２】
2021536496.tif 000285
【０４４３】
窒素下において、１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１．５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．００ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．３２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、固体をフィルタにかけて除去した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）で精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率２９．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４３】
2021536496.tif 000286
【０４４４】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノール（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中溶液を、１６時間１００℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率４６．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４４】
2021536496.tif 000287
【０４４５】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率７６．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．１．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４５】
2021536496.tif 000288
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンズヒドリデンアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間３５℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２．
工程５：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ）−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１４６】
2021536496.tif 000289
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．２３ｍＬ）及びα−トルエンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで更に精製して、標題化合物（２９．２ｍｇ、収率１７．６％）を薄黄色固体として得た。
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化１４７】
2021536496.tif 000290
工程１：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【化１４８】
2021536496.tif 000291
【０４４８】
３−ブロモ−１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ，）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びフェニルメタノール（２．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、続いて水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６．５ｇ、収率９０．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−．２８（ｍ，６Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
工程２：３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル
【化１４９】
2021536496.tif 000292
【０４４９】
窒素下において、１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１．１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を組み合わせた。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物（１．１ｇ、収率６４．６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）．
工程３：６−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１５０】
2021536496.tif 000293
【０４５０】
水素下において、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロ−ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル７：３で溶出）で精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率７４．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．０．
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
【化１５１】
2021536496.tif 000294
【０４５１】
標題化合物を実施例２７に従って調製し、標題化合物（３１ｍｇ、収率１３．６％）を白色固体として得た。
実施例３６
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（化合物１６４）
【化１５２】
2021536496.tif 000295
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2021536496.tif 000296
【０４５２】
２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３６ｍＬ，１４．３１ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（０．８６７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を、８０ｏ℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１で精製して、標題化合物（６６２ｍｇ、収率３２．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２．
工程２：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５４】
2021536496.tif 000297
【０４５３】
４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノール（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、１６時間、８０℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。混合物を濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率８８．９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２．
工程３：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５５】
2021536496.tif 000298
【０４５４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド（１６３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜１００％）で精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．２．
工程４：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１５６】
2021536496.tif 000299
【０４５５】
ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２２．２ｍｇ、収率１０．５％）を白色固体として得た。
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１６７）
【化１５７】
2021536496.tif 000300
工程１：２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン
【化１５８】
2021536496.tif 000301
【０４５６】
２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５４８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１５：８５）で精製した。その結果、標題化合物（３７０ｍｇ、収率６７．７％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2021536496.tif 000302
【０４５７】
２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：７で溶出）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率４４．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2021536496.tif 000303
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ピリジン（０．５ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）及びα−トルエンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール９５：５）で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．２．
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１６１】
2021536496.tif 000304
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物（５ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２８．９ｍｇ、収率２７．９％）を白色固体として得た。
実施例３８
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１６９）
【化１６２】
2021536496.tif 000305
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化１６３】
2021536496.tif 000306
【０４６０】
窒素下において、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を、１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル（１：２））で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率７３．６％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．３
工程２：Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１６４】
2021536496.tif 000307
【０４６１】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（６２．８ｍｇ、収率４１．５％）を白色固体として得た。
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１６５】
2021536496.tif 000308
工程１：２，４−ジブロモ−６−フルオロ−３−メチル−アニリン
【化１６６】
2021536496.tif 000309
【０４６２】
２−フルオロ−５−メチルアニリン（５．９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（１．６８ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９：１）で精製して、標題化合物（１．５ｇ、収率９３．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９．
工程２：２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１６７】
2021536496.tif 000310
【０４６３】
２，４−ジブロモ−６−フルオロ−３−メチルアニリン（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ，）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝９３：７）により精製して、標題化合物（２．９ｇ、収率４９．７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１６８】
2021536496.tif 000311
【０４６４】
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３１ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝９２：８）により精製して、標題化合物（１．２ｇ、収率５３．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１６９】
2021536496.tif 000312
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物（３０ｍＬ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０．７５ｍＬ，１０．７５ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素（１．２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８２：１８）により精製して、標題化合物（９８０ｇ、収率６５．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）−＝４１８．１．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１７０】
2021536496.tif 000313
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（９８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９６７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４７９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝９２：８）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率９２．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１７１】
2021536496.tif 000314
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３１７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（３０７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物を、窒素下において９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９２：８）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製した。その結果、標題化合物（７００ｍｇ、収率８９．１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）カルバメート
【化１７２】
2021536496.tif 000315
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニル−カルバメート（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素下において２時間撹拌した。固形物をフィルタにかけて除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８４：１６）により精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率８９．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝３５４．１
工程８：４−アミノ−５−フルオロ−２，３−ジメチルフェノール塩酸塩
【化１７３】
2021536496.tif 000316
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）カルバメート（４ｍＬ）のＤＣＭ（５８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）中混合物に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール４：１）で精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．１．
工程９：（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−２，３−ジメチル−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１７４】
2021536496.tif 000317
【０４７０】
標題化合物を実施例２７に従って調製し、標題化合物（２７．３ｍｇ、収率１５．６％）を白色固体として得た。
実施例４０
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１７６）
【化１７５】
2021536496.tif 000318
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７６】
2021536496.tif 000319
【０４７１】
窒素下において、２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４８１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０８８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ，８．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、続いて真空下で抽出物を濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、標題化合物（５２６ｍｇ、収率５１．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１．
工程２：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７７】
2021536496.tif 000320
【０４７２】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２、３，５−トリフルオロ−フェノール（８６．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率６２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５９１．２．
工程３：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１７８】
2021536496.tif 000321
【０４７３】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、α−トルエンスルホニルクロリド（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５４ｍＬ，６．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、続いて真空下で溶媒を除去した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率７４．５％）を黄色固体として得た。
【０４７４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及び３３％ＨＢｒの酢酸（１ｍＬ）中溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４３．０ｍｇ、収率３５．２％）を白色の固体として得た。
実施例４１
Ｎ−（４−（（３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド及びＮ−（４−（（３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（化合物１８５及び化合物１８６）
【化１７９】
2021536496.tif 000322
【０４７５】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。残渣をキラルＨＰＬＣに供して、２つの単一立体異性体を得た。
【０４７６】
異性体１（化合物１８５）：Ｎ−（４−（（３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１４．４ｍｇ、収率９．４％）、白色固体として得た。（ｒｔ＝７．３９６分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０  ｍＬ／分）。
【０４７７】
異性体２（化合物１８６）：Ｎ−（４−（（３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（９．１ｍｇ、収率６％）、白色固体として得た。（ｒｔ＝８．９３５分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例４２
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１９０）
【化１８０】
2021536496.tif 000323
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１８１】
2021536496.tif 000324
【０４７８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８１．５４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６．７ｇ、２４４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３１．８１ｍＬ，１２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を室温で１６時間反応させた。反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題化合物（３９ｇ、収率９８．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．１．
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１８２】
2021536496.tif 000325
【０４７９】
窒素下において、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３５．０ｍＬ，２８９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４１．４ｍＬ，８２．７ｍｍｏｌ，２ＭＴＨＦ溶液）を−２０℃で滴加し、この溶液を同じ温度で１０分間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、上記の溶液に−２０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、ヨードメタン（１９．３ｍＬ，３１０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、２つのジアステレオ異性体を分離した。１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．５ｇ、収率２７％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，６Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９Ｈ）．他の異性体（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸）を、黄色の油状物（１２．５ｇ、収率６１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，６Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．
工程３：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【化１８３】
2021536496.tif 000326
【０４８０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸（１５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物は更に精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２．
工程４：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【化１８４】
2021536496.tif 000327
【０４８１】
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（１１．９８ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸カリウム（１２．８６ｇ、９３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、臭化ベンジル（４．３２ｍＬ，３６．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をフィルタにかけ取り除き、濾液を真空中で濃縮し、シリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜２０％）で精製して、標題化合物（１３．４ｇ、収率９１．２％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１．
工程５：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【化１８５】
2021536496.tif 000328
【０４８２】
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（１３．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（３１．４ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、標題化合物（６．６ｍｇ、収率９２．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝２５０．２．
工程６：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
【化１８６】
2021536496.tif 000329
【０４８３】
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート（１２．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４．２２ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜４０％）で精製して、標題化合物（１４．２ｇ、収率９０．１％）を黄色油状物で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２．
工程７：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【化１８７】
2021536496.tif 000330
【０４８４】
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（１４．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３．７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて７０℃で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜２０％）で精製して、標題化合物（１０．３ｇ、収率８６．６％）を黄色油状物で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１．
工程８：（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
【化１８８】
2021536496.tif 000331
【０４８５】
メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート（１０．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）でクエンチした。固体をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．０．
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）カルバメート
【化１８９】
2021536496.tif 000332
【０４８６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．８３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（８．２７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１１．８ｇ、収率９８．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０．
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１９０】
2021536496.tif 000333
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）カルバメート（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノスルフルオリド（３．７ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜２０％）で精製して、標題化合物（５．８ｇ、収率９６．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２．
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）カルバメート
【化１９１】
2021536496.tif 000334
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）カルバメート（５．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下において、２５℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３．
工程１２：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９２】
2021536496.tif 000335
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）カルバメート（４．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７６ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．７４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル０〜２０％）で精製して、標題化合物（５．１ｇ、収率７８．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２９−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．３８（ｍ，１２Ｈ）．
工程１３：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９３】
2021536496.tif 000336
【０４９０】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た。これは精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０．
工程１４：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９４】
2021536496.tif 000337
【０４９１】
窒素下において、（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）塩化アンモニウム（０．５８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（０．７７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（０．９９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル１：１）で精製して、標題化合物（４００ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５．．
工程１５：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９５】
2021536496.tif 000338
【０４９２】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノール（０．１６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル１：１）で精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率５９．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２．
工程１６：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９６】
2021536496.tif 000339
【０４９３】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド（０．０７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル４：１）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率７９．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．２．
工程１７：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチル−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１９７】
2021536496.tif 000340
【０４９４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３３．３ｍｇ、収率１７．７％）を白色の固体として得た。
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９７）
【化１９８】
2021536496.tif 000341
工程１：ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９９】
2021536496.tif 000342
【０４９５】
ベンジル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中混合物に、２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１．６３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル１０〜４０％）で精製して、標題化合物（１．８ｇ、収率８０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１．
工程２：ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２００】
2021536496.tif 000343
【０４９６】
ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（０．６６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間１１０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル１０〜４０％）で精製して、標題化合物（１．２ｇ、収率７６．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．３．
工程３：ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノ）メチル）−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０１】
2021536496.tif 000344
【０４９７】
ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ）メチル）トリフルオロボラート（１．１２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間１１０℃で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル２０〜７０％）で精製して、標題生成物（５５０ｍｇ、収率６６．６％）を薄黄色固体で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．３．
工程４：ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−（（シクロプロパンカルボキシルアミノ）メチル）−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０２】
2021536496.tif 000345
【０４９８】
ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。残渣をピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル７０：３０）で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率９６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．３．
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０３】
2021536496.tif 000346
【０４９９】
ベンジル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−（（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル）−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、２０℃で撹拌した。次いで、酢酸中の３３％ＨＢｒ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２４．４ｍｇ、収率２０．８％）を白色固体として得た。
実施例４４
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体１）及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体２）（化合物１９８及び化合物１９９）
【化２０４】
2021536496.tif 000347
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０５】
2021536496.tif 000348
【０５００】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）に、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を７５℃で１時間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（５５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下において７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル３：７）で精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、収率５５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０６】
2021536496.tif 000349
【０５０１】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２、３，５−トリフルオロ−フェノール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）を用いるシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、収率４８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０７】
2021536496.tif 000350
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液中に、α−トルエンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル４５：５５）で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率４０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．２．
工程４：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体１）及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体２）
【化２０８】
2021536496.tif 000351
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（４−（ベンジルスルホニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中４ＭＨＣｌを加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの鏡像異性体を分離した。
【０５０４】
異性体１（化合物１９８）：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（３−ピペリジルメチル）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（７．４ｍｇ、収率４．５％）、白色の固形物として得た。（ｒｔ＝３．６４９分、ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ、ＭＴＢＥ（０．２％イソプロピルアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）．
【０５０５】
異性体２（化合物１９９）：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（３−ピペリジルメチル）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１１．４ｍｇ、収率７％）、白色の固形物として得た。（ｒｔ＝５．０９５分、ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ、ＭＴＢＥ（０．２％イソプロピルアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）．
実施例４５
１，１，１−トリフルオロ−３−（（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）プロパン−２−オール及び１，１，１−トリフルオロ−３−（（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）プロパン−２−オール（化合物２００及び化合物２０１）
【化２０９】
2021536496.tif 000352
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２−フルオロ−３−（（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１０】
2021536496.tif 000353
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（３−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．０９４ｇ、０．８４００ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル４：６）で精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率１４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．４．
工程２：１，１，１−トリフルオロ−３−（（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）プロパン−２−オール（異性体１）及び１，１，１−トリフルオロ−３−（（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）プロパン−２−オール（異性体２）
【化２１１】
2021536496.tif 000354
【０５０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２−フルオロ−３−（（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた溶液を１時間２５℃で撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、キラルＨＰＬＣによって２つの単一ジアステレオマを分離した。
【０５０８】
異性体１（化合物２００）：１，１，１−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（３Ｓ）−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリノ）プロパン−２−オール（１６．４ｍｇ、収率３９．３％）、薄黄色の固形物として得た。（ｒｔ＝３．６０２分、ＡＤＨ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）、ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
【０５０９】
異性体２（化合物２０１）：１，１，１−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−３−（（３−（２−（（（３Ｓ）−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリノ）プロパン−２−オール（異性体２）（１７．１ｍｇ、収率４０．９％）、薄黄色の固形物として得た。（ｒｔ＝４．７０４分、ＡＤＨ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）．
実施例４６
Ｎ−［２，３−ジフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２０６）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−２，３−ジフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１２】
2021536496.tif 000355
【０５１０】
２ドラム式圧力キャップ緩和バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ピリジン（０．１２ｍＬ）、及び３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）中に溶解して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ，２ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、工程２に移行した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．４．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
2021536496.tif 000356
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−２，３−ジフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（粗残渣）のメタノール（１．４ｍＬ）中溶液を、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３．８ｍｇ、収率６．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．１．
実施例４７
Ｎ−［２−フルオロ−３−メチル−４−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−１フェニルメタンスルホンアミド（化合物２３７）
工程１：４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェノール
【化２１４】
2021536496.tif 000357
【０５１２】
３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェノール（８６０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（１０質量％、５３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．５０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に加熱した。約１５分後（過剰な水素ガス発生が見られる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通じてフィルタにかけ、そして濃縮乾固した。粗中間体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再懸濁し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（２．９ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでオービタルシェーカ上に置いた。一晩（１８時間）振盪した後、樹脂を収集し、ＤＣＭで数回すすぎ、メタノール溶液中７Ｎアンモニアで樹脂をすすぎ（２×１０ｍＬ）、続いて真空下で蒸発させることによって、標題化合物を得た（１４８ｍｇ、収率２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１５】
2021536496.tif 000358
【０５１３】
窒素下で保持したバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェノール（１４１ｍｇ０．１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、続いてＤＭＳＯ（３．３ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、１３０℃まで１６時間加熱した。冷却の際、粗中間体を、水を加え続いてフィルタにかけることで反応混合物から粉砕によって得た。次いで、この物質をＤＣＭ中に可溶化し、ブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、続いてシリカ・カラム・クロマトグラフィにより、２６０ｍｇ（収率６３．３％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝４９５．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１６】
2021536496.tif 000359
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、続いてα−トルエンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０ｍＬの飽和重炭酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭを加えた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。粗反応混合物をシリカ・カラム・クロマトグラフィで精製して、１６０ｍｇ（収率９４％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝６４９．
工程４：Ｎ−［２−フルオロ−３−メチル−４−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−１フェニルメタンスルホンアミド
【化２１７】
2021536496.tif 000360
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。真空下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４２．６ｍｇ（収率３０．５％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝５４９．１．
実施例４８
１−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン化合物２４８及び化合物２４９
【化２１８】
2021536496.tif 000361
工程１：１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン
【化２１９】
2021536496.tif 000362
【０５１６】
窒素下において、４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．４６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．９６ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０：８０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．７４ｇ、収率９０．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０．
工程２：１−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン
【化２２０】
2021536496.tif 000363
【０５１７】
窒素下において、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３−エチルピロリジン−２−オン（１１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、収率４８．６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１
工程３：１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン
【化２２１】
2021536496.tif 000364
【０５１８】
１−（４−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチル−ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメチルアルコール（３ｍＬ）中溶液を、水素下において室温で２時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率８２．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（３−エチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２２】
2021536496.tif 000365
【０５１９】
窒素下において、１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、収率７６．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．３
工程５：１−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン及び１−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン化合物２４８及び化合物２４９
【化２２３】
2021536496.tif 000366
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（３−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌを加え、混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０５２１】
白色の固体として、１−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン（異性体１）（２９．７ｍｇ、収率７．１％）。（ｒｔ＝４．５７７分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）。
【０５２２】
白色の固体として、１−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−エチルピロリジン−２−オン（異性体２）（３２ｍｇ、収率７．６％）。（ｒｔ＝５．７０９分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）。
実施例４９
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５０
【化２２４】
2021536496.tif 000367
【０５２３】
標題化合物を実施例２７に従って調製した。これにより、標題化合物（３０．６ｍｇ、１３．６％）が白色固体として得られる。
実施例５０
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５１
【化２２５】
2021536496.tif 000368
【０５２４】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（３７．１ｍｇ、収率４５．２％）を白色固体として得た。
実施例５１
２−メトキシ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物２５２
【化２２６】
2021536496.tif 000369
【０５２５】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（３．０ｍｇ、収率１５．１％）が白色固体として得られた。
実施例５２
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド化合物２５３
【化２２７】
2021536496.tif 000370
【０５２６】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（３４．６ｍｇ、収率４０．１％）を白色固体として得た。
実施例５３
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド化合物２５４
【化２２８】
2021536496.tif 000371
【０５２７】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。これにより、標題化合物（１２．８ｍｇ、収率１９．６％）が白色固体として得られる。
実施例５４
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド化合物２５５
【化２２９】
2021536496.tif 000372
工程１：１，３，４−トリフルオロ−５−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化２３０】
2021536496.tif 000373
【０５２８】
２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼン（１．５３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１５ｍＬ）中溶液に、メタノール酸ナトリウム（４５０ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（８％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８２０ｍｇ、収率４５．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシアニリン
【化２３１】
2021536496.tif 000374
【０５２９】
１，３，４−トリフルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．６ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）、及び鉄（２．０ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中溶液を、９５℃で１６時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８８０ｍｇ、収率７２．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．０
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシ−フェニル）カルバメート
【化２３２】
2021536496.tif 000375
【０５３０】
２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシアニリン（８８０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中混合物を、７５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．７ｇ、収率９０．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル）カルバメート
【化２３３】
2021536496.tif 000376
【０５３１】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシ−フェニル）カルバメート（８１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中溶液に、２Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）中溶液を−６０℃で加えた。得られた溶液を−２０℃で２時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（７６０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、−２０℃で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１８％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率５９．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
工程５：４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−６−メチルフェノール
【化２３４】
2021536496.tif 000377
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と４０％臭化水素酸（７ｍＬ）との水（３ｍＬ）中混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．０
工程６：２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）アニリン
【化２３５】
2021536496.tif 000378
【０５３３】
４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−６−メチル−フェノール（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−６−メチル−フェノール（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、４時間１００℃で撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率６２．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１
工程７：１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化２３６】
2021536496.tif 000379
【０５３４】
２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液に、（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率８６．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．１
工程８：１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化２３７】
2021536496.tif 000380
【０５３５】
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（８０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率９４．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１
工程９：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（（４−シアノフェニル）メチル）スルホンアミド）−２，３，５−トリフルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３８】
2021536496.tif 000381
【０５３６】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率６８．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．２
工程１０：１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド  化合物２５５
【化２３９】
2021536496.tif 000382
【０５３７】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（（４−シアノフェニル）メチル）スルホンアミド）−２，３，５−トリフルオロ−６−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）中３３％臭化水素酸を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率２７．２％）を白色固体として得た。
実施例５５
１−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５６
【化２４０】
2021536496.tif 000383
【０５３８】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。これにより、標題化合物（２６．１ｍｇ、収率５３．４％）が白色固体として得られる。
実施例５６
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５７
【化２４１】
2021536496.tif 000384
工程１：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４２】
2021536496.tif 000385
【０５３９】
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液へと、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、２．５時間、９０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０〜７０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率６３．８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１９．２
工程２：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５７
【化２４３】
2021536496.tif 000386
【０５４０】
ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液へと、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。
実施例５７
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド化合物２５８
【化２４４】
2021536496.tif 000387
工程１：Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド
【化２４５】
2021536496.tif 000388
【０５４１】
２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン−１−スルホニルクロリド（０．７６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率４７．４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１．
工程２：Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド化合物２５８
【化２４６】
2021536496.tif 000389
【０５４２】
標題化合物を実施例５４に従って調製した。これにより、標題化合物（２５．０ｍｇ、収率６４．７％）が白色固体として得られる。
実施例５８
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２５９
【化２４７】
2021536496.tif 000390
【０５４３】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１４．９ｍｇ、収率１９．２％）が黄色の固体として得られた。
実施例５９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド塩酸塩化合物２６０
【化２４８】
2021536496.tif 000391
【０５４４】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。これにより、標題化合物（１２．４ｍｇ、収率１８％）を白色の固体及びＨＣｌ塩として得た。
実施例６０
１−（１−フルオロシクロプロピル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２６１
【化２４９】
2021536496.tif 000392
【０５４５】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（３７．７ｍｇ、収率２３．３％）を白色固体として得た。
実施例６１
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２６６
【化２５０】
2021536496.tif 000393
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（フルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５１】
2021536496.tif 000394
【０５４６】
窒素下において、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間窒素下において撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（８０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（９５ｍｇ、収率４０．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３．２
工程２：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２６６
【化２５２】
2021536496.tif 000395
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（フルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭＨＣｌを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１ｍｇ、収率５１．３％）を白色固体として得た。
実施例６２
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド化合物２６３
【化２５３】
2021536496.tif 000396
【０５４８】
標題化合物を実施例５７に従って調製した。その結果、標題化合物（１７．８ｍｇ、収率３０．７％）を白色固体として得た。
実施例６３
１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２６４及び化合物２６５
【化２５４】
2021536496.tif 000397
【０５４９】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０５５０】
白色の固体として、１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体１、化合物２６４）（１５．２ｍｇ、収率１７％）．（ｒｔ＝２．０３９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６＊５ｃｍ；３．５ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．２％ＩＰＡｍｉｎｅ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０、１．０ｍＬ／分）。
【０５５１】
白色の固体として、１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体２、化合物２６５）（１３．５ｍｇ、収率１２％）．（ｒｔ＝３．５０３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ；３．５ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．２％ＩＰＡｍｉｎｅ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０、１．０ｍＬ／分）
実施例６４
４−（２−（４−（ジメチルスルファモイルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）−２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン化合物２６６
【化２５５】
2021536496.tif 000398
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５６】
2021536496.tif 000399
【０５５２】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２５ｍＬ）中溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）へ２０℃で加えた。得られた溶液を４８時間で８０℃にて撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．５．
工程４：４−（２−（４−（ジメチルスルファモイルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）−２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン化合物２６６
【化２５７】
2021536496.tif 000400
【０５５３】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、硫化ジメチル（１ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を１時間で０℃にて撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５．２ｍｇ、収率４２．１％）を白色固体として得た。
実施例６５
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物２６７
【化２５８】
2021536496.tif 000401
【０５５４】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。これにより、標題化合物（３４．８ｍｇ、収率３９．１％）が白色固体として得られる。
実施例６６
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド化合物２６８
【化２５９】
2021536496.tif 000402
【０５５５】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。これにより、標題化合物（２０．０ｍｇ、収率３８．４％）が白色固体として得られる。
実施例６７
４−（２−（４−（（エチル（メチル）スルファモイル）アミノ）−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）−２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル）アミノ）ピリミジン化合物２６９
【化２６０】
2021536496.tif 000403
【０５５６】
標題化合物を実施例６４に従って調製した。これにより、標題化合物（１７．０ｍｇ、収率４２．２％）が白色固体として得られる。
実施例６８
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド化合物２７０
【化２６１】
2021536496.tif 000404
【０５５７】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（３．５ｍｇ、収率５％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例６９
１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２７１
【化２６２】
2021536496.tif 000405
【０５５８】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（９０ｍｇ、収率９２．１％）を褐色固体として得た。
実施例７０
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩化合物２７２
【化２６３】
2021536496.tif 000406
【０５５９】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。これにより、標題化合物（２９ｍｇ、収率３５．１％）が薄黄色の固体及びＨＣｌ塩として得られる。
実施例７１
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド化合物２７３及び化合物２７４
【化２６４】
2021536496.tif 000407
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルフィンアミド
【化２６５】
2021536496.tif 000408
【０５６０】
窒素下において、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−アニリン（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１．５ｍＬ，２０．６８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、テトラヒドロフラン中１Ｍベンジルマグネシウムブロミド（１５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．５ｇ、収率６７．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０
工程２：Ｎ−（ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド
【化２６６】
2021536496.tif 000409
【０５６１】
窒素下において、Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタンスルフィンアミド（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１２ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（０．４ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）に０℃で加え、同じ温度で２時間撹拌した。次いで、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合物に加え、０℃で２時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下において除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、収率４５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０．
工程３：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド
【化２６７】
2021536496.tif 000410
【０５６２】
窒素下において、Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（８００ｍｇ、収率７６．２％）を褐色固体として得た。粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２
工程４：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド
【化２６８】
2021536496.tif 000411
【０５６３】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド（８００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液中に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２Ｍ）及び過酸化水素（２３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で０．５時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率６５．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（Ｎ’−メチル−１−フェニルメチル）スルホノアミジミダミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６９】
2021536496.tif 000412
【０５６４】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、収率６６．３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．３
工程６：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド及びＮ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド化合物２７３及び化合物２７４
【化２７０】
2021536496.tif 000413
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（（Ｓ−ベンジル−Ｎ−メチル−スルホニミドイル）アミノ）−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭＨＣｌに滴加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０５６６】
白色の固体として、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド（異性体１、化合物２７３）（４５．３ｍｇ、収率１７．６％）．（ｒｔ＝５．１２２分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
【０５６７】
白色の固体として、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−メチル−１−フェニルメタンスルホンイミドアミド（異性体２、化合物２７４）（３１．０ｍｇ、収率１２％）．（ｒｔ＝８．９７２分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。
実施例７２
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２７５
【化２７１】
2021536496.tif 000414
【０５６８】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（１９．５ｍｇ、収率５０．５％）を白色固体として得た。
実施例７３
１−（４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素化合物２７６
【化２７２】
2021536496.tif 000415
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７３】
2021536496.tif 000416
【０５６９】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノフェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に加え、１時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４７ｍｇ、収率４９．２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．３．
工程２：１−（４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素化合物２７６
【化２７４】
2021536496.tif 000417
【０５７０】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、３３％ＨＢｒの酢酸（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で移動させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１２．９ｍｇ、収率５３．２％）を白色の固体として得た。
実施例７４
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２７７及び化合物２７８
【化２７５】
2021536496.tif 000418
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化２７６】
2021536496.tif 000419
【０５７１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、収率８３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝２８２．１．
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化２７７】
2021536496.tif 000420
【０５７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、有機層を真空下で濃縮して、標題化合物（１．０ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２．
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化２７８】
2021536496.tif 000421
【０５７３】
水素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．４０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、収率９４．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化２７９】
2021536496.tif 000422
【０５７４】
炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で４時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（３％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（０．８６ｇ、収率７６．８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝３３７．２
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８０】
2021536496.tif 000423
【０５７５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（６％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６５０ｇ、収率７７．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８１】
2021536496.tif 000424
【０５７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．７２ｍＬ，１１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ピリジン−２−スルホニルフルオリド（１．１０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（６％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８５０ｍｇ、収率４２．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８２】
2021536496.tif 000425
【０５７７】
水素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−５−（フェノキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８３】
2021536496.tif 000426
【０５７８】
窒素下において、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９００ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率４７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３．２
工程９：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２７７及び化合物２７８
【化２８４】
2021536496.tif 000427
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を、ジオキサン（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中４ＭＨＣｌに滴加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって精製した。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０５８０】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体１、化合物２７７）（７．８ｍｇ、３．７％）。（ｒｔ＝１７．６４分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）。化合物２７７及び化合物２７８は鏡像異性体である。
【０５８１】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体２、化合物２７８）（７．５ｍｇ、３．６％）。（ｒｔ＝４．２９３分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）。化合物２７７及び化合物２７８は鏡像異性体である。
実施例７５
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−メチルフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２７９
【化２８５】
2021536496.tif 000428
【０５８２】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（２０．３ｍｇ、収率４０．４％）を白色固体として得た。
実施例７６
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−メチルフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２８０
【化２８６】
2021536496.tif 000429
【０５８３】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２２．３ｍｇ、収率４４．９％）を白色固体として得た。
実施例７７
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２８１
【化２８７】
2021536496.tif 000430
【０５８４】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（８．５ｍｇ、収率３４．３％）を白色固体として得た。
実施例７８
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２８２
【化２８８】
2021536496.tif 000431
【０５８５】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（１２．１ｍｇ、収率４８．８％）を白色固体として得た。
実施例７９
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物２８３
【化２８９】
2021536496.tif 000432
【０５８６】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１０．３ｍｇ、収率２０．６％）を白色固体として得た。
実施例８０
１−ｐ−トリル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２８４
【化２９０】
2021536496.tif 000433
【０５８７】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（５．３ｍｇ、収率３２．３％）を白色固体として得た。
実施例８１
１−（４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩化合物２８５
【化２９１】
2021536496.tif 000434
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノフェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９２】
2021536496.tif 000435
【０５８８】
窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．０８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３３７ｍｇ、収率９２．９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２．
工程２：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（４−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９３】
2021536496.tif 000436
【０５８９】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（４−アミノフェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の上記残渣に加え、窒素下において１００℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６９ｍｇ、収率７２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１４．３
工程３：１−（４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩化合物２８５
【化２９４】
2021536496.tif 000437
【０５９０】
ベンジルベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（４−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、３３％ＨＢｒ酢酸（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１３．１ｍｇ、収率２２．９％）を黄色固体及びＨＣｌ塩として得た。
実施例８２
１−（３−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩化合物２８６
【化２９５】
2021536496.tif 000438
【０５９１】
標題化合物を実施例８１に従って調製した。これにより、標題化合物（３９．６ｍｇ、収率３７．５％）を黄色の固体及びＨＣｌ塩として得た。
実施例８３
Ｎ−（４−（（３−（２−（（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩
化合物２８７及び化合物２８８
【化２９６】
2021536496.tif 000439
【０５９２】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。分取ＨＰＬＣの後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０５９３】
白色の固体及びＨＣｌ塩として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（異性体１）（２２．９ｍｇ、収率８％）．
【０５９４】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体２）（６．７ｍｇ、収率２．４％）．
実施例８４
１−ｏ−トリル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２９０
【化２９７】
2021536496.tif 000440
【０５９５】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（１１．１ｍｇ、収率３３．８％）が黄色の固体として得られた。
実施例８５
１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物２９１
【化２９８】
2021536496.tif 000441
【０５９６】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（１０．８ｍｇ、収率４３．６％）が黄色の固体として得られた。
実施例８６
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２９２
【化２９９】
2021536496.tif 000442
【０５９７】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（５．５ｍｇ、収率３３．７％）を白色固体として得た。
実施例８７
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物２９３
【化３００】
2021536496.tif 000443
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１２．１ｍｇ、収率２９．４％）を白色固体として得た。
実施例８８
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
化合物２９４及び化合物２９５
【化３０１】
2021536496.tif 000444
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３０２】
2021536496.tif 000445
【０５９８】
水素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で４時間撹拌した。固体をフィルタにかけて除去した。濾過後、濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを褐色固体として得た。
【０５９９】
窒素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４．０ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．０ｇ、７９．２１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４ｇ、収率６６．９％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３０３】
2021536496.tif 000446
【０６００】
窒素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（９．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴加し、−６０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．７ｍＬ，２７．３１ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴加し、室温で４時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物（２．８ｇ、収率７５．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２
工程５：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３０４】
2021536496.tif 000447
【０６０１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アミノ−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．８ｇ、収率９４．４％）を褐色油状物として得た。
【０６０２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−アミノ−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．８ｇ、収率８１．８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０５】
2021536496.tif 000448
【０６０３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．７ｇ、収率９６．４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０６】
2021536496.tif 000449
【０６０４】
水素下において、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．０８ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６グラム）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。フィルタにかけた後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、収率９６．８％）を無色油状物として得た。
【０６０５】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、及びベンゾフェノンイミン（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（９７０ｍｇ、収率７８．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−メチル−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０７】
2021536496.tif 000450
【０６０６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ，６．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８５０ｍｇ、収率８４．２％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−（フルオロメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０８】
2021536496.tif 000451
【０６０７】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中混合物に、８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率５２．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０９】
2021536496.tif 000452
【０６０８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−（フルオロメチル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ）の水（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の混合物に、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８８／１２）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３２５ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．２
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−３−メチル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１０】
2021536496.tif 000453
【０６０９】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（フルオロメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ），１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率６６．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１７．２
工程１２：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
化合物２９４及び化合物２９５
【化３１１】
2021536496.tif 000454
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−３−メチル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭＨＣｌを滴加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０６１１】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体１）（３４．１ｍｇ、収率１３．２％）．（ｒｔ＝３．３９４分、ＳＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  ３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；３ｍＬ／分）。
【０６１２】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（フルオロメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（異性体２）（３４．７ｍｇ、収率１３．４％）．（ｒｔ＝３．８７９分、ＳＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  ３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；２ｍＬ／分）。
実施例８９
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−メトキシフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２９６
【化３１２】
2021536496.tif 000455
【０６１３】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（９．９ｍｇ、収率９．４％）を白色固体として得た。
実施例９０
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミド化合物２９７
【化３１３】
2021536496.tif 000456
【０６１４】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（２６．６ｍｇ、収率４３．７％）を白色固体として得た。
実施例９１
Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２９８及び化合物２９９及び化合物３００及び化合物３０１
【化３１４】
2021536496.tif 000457
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３１５】
2021536496.tif 000458
【０６１５】
窒素下において、二塩化エタンジオイル（４ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルホキシド（６．６ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、上記溶液に−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（１６ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．１ｇ、収率７０．５％）を淡褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチレン−ピペリジン−３−カルボキシレート
【化３１６】
2021536496.tif 000459
【０６１６】
窒素下において、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、カリウム−ブトキシド（３．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．５ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：５−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジカルボキシレート
【化３１７】
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【０６１７】
窒素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチレン−ピペリジン−３−カルボキシレート（２．１３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２８ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間６５℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．５ｇ、収率５８．９％）を薄黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５２−４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
工程４：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸
【化３１８】
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【０６１８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（７８０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を塩酸（０．５Ｍ）によってｐＨ５に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物（１．４ｇ、収率９７．８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝２３６．１．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート
【化３１９】
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【０６１９】
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．９ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（２．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６４０ｍｇ、収率５２．３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート
【化３２０】
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【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２、２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で水素下において１時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率９０．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−７−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート
【化３２１】
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【０６２１】
窒素下において、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０％〜９０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物を得た。２種の異性体を単離した。速いピークは異性体１が割り当てされ、遅いピークは異性体２が割り当てられた。
【０６２２】
薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−７−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（異性体１）（１９０ｍｇ、収率５４．９％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．１．
【０６２３】
薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−７−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（異性体２）（２００ｍｇ、収率５７．８％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．２．
工程８：Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物２９８及び化合物２９９
【化３２２】
2021536496.tif 000465
【０６２４】
５％トリフルオロ酢酸のヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−７−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（工程７の異性体１）（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。速いピークは異性体１が割り当てされ、遅いピークは異性体２が割り当てられた。
【０６２５】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体１、化合物２９８）（２８．４ｍｇ、収率１７．３％）．（ｒｔ＝２．０４７分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９５：５、１．０ｍＬ／分）。
【０６２６】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体２、化合物２９９）（３８．７ｍｇ、収率２３．５％）．（ｒｔ＝３．１１４分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９５：５、１．０ｍＬ／分）。
工程８：Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物３００及び化合物３０１
【化３２３】
2021536496.tif 000466
【０６２７】
５％トリフルオロ酢酸のヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジフルオロ−７−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（工程７の異性体２）（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。速いピークは異性体３が割り当てされ、遅いピークは異性体４が割り当てられた。
【０６２８】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体３、化合物３００）（３９．８ｍｇ、収率２０．９％）．（ｒｔ＝３．０１３分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）。
【０６２９】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体４、化合物３０１）（４６．１ｍｇ、収率２４．２％）．（ｒｔ＝３．９０６分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍＬ／分）。
実施例９２
Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物３０２及び化合物３０３
【化３２４】
2021536496.tif 000467
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２５】
2021536496.tif 000468
【０６３０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、スルフルトリオキシド−ピリジン錯体（４．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率４５．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３２６】
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【０６３１】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−ホルミル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノスルフルオリド（１７００ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を０℃で滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率４０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２７】
2021536496.tif 000470
【０６３２】
水素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。固体をフィルタにかけて除去した。フィルタにかけた後、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、標題化合物（３３０ｍｇ、収率８９．７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２８】
2021536496.tif 000471
【０６３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、収率７８．６％）を白色固体として得た。
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、収率８９％）を褐色油状物として得た。
【０６３５】
水素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物（１０ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。固体をフィルタにかけて除去した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（２７０ｍｇ、収率９１．１％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２９】
2021536496.tif 000472
【０６３６】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ），１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ），フッ化セシウム（５１０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（３８０ｍｇ、収率６９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１．２
工程８：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物３０２及び化合物３０３
【化３３０】
2021536496.tif 000473
【０６３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ後、２つのピークを分離した。速いピークには異性体１が割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０６３８】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体１）（１０５．２ｍｇ、収率４５．７％）．（ｒｔ＝３．３６１分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３，３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；３ｍＬ／分）。
【０６３９】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体２）（８４．８ｍｇ、収率３７．６％）．（ｒｔ＝３．７６４分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３，３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；３ｍＬ／分）。
実施例９３
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３０４
【化３３１】
2021536496.tif 000474
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３３２】
2021536496.tif 000475
【０６４０】
２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、４−ブロモベンジルスルホニルクロリド（０．５５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率６８．３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１．
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３３３】
2021536496.tif 000476
【０６４１】
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（０．２８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びロックホス（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（０．５０ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中混合物を、窒素下において８５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率７３．９％）を暗黄色固体として得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２．
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３０４
【化３３４】
2021536496.tif 000477
【０６４２】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（２５．８ｍｇ、収率３４．７％）を白色固体として得た。
実施例９４
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−６−メチルフェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミド化合物３０５
【化３３５】
2021536496.tif 000478
【０６４３】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（２３．６ｍｇ、収率３２．０％）を白色固体として得た。
実施例９５
Ｎ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド化合物３０６及び化合物３０７及び化合物３０８
【化３３６】
2021536496.tif 000479
工程１：エチル３−フルオロ−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化３３７】
2021536496.tif 000480
【０６４４】
窒素下において、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２００ｍＬ）中溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及び濃縮硫酸（０．１ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１６時間で６０℃にて撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下において除去した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。また、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１１．２ｇ、収率９４．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３８−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：エチル４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化３３８】
2021536496.tif 000481
【０６４５】
３−フルオロ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３５ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下において除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（９．５ｇ、収率８２．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２．
工程３：４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩
【化３３９】
2021536496.tif 000482
【０６４６】
４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（９．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（１０ｇ、収率９４．８％）を黄色固体及びＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．
工程４：ベンジル（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）カルバメート
【化３４０】
2021536496.tif 000483
【０６４７】
窒素下において、４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（１０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１１ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍＬ，２４１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、４時間１００℃で撹拌した。次いで、溶液を５０℃に冷却した。ベンジルアルコール（２０ｍＬ，１９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。残渣を、ジクロロメタン／メントール（５／１）及び逆相（ＡＣＮ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４．６ｇ、収率３５．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１．
工程５：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
【化３４１】
2021536496.tif 000484
【０６４８】
水素下において、ベンジル（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）カルバメート（２．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２グラム）のメチルアルコール（３０ｍＬ）中混合物を、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、収率８９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．１．
工程６：Ｎ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド及びＮ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩化合物３０６及び化合物３０７及び化合物３０８
【化３４２】
2021536496.tif 000485
【０６４９】
窒素下において、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（８５７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液を、２時間９０℃で撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下において除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって更に精製した。
【０６５０】
分取ＨＰＬＣ後、２つの成分を単離した。最初の成分は異性体１（鏡像異性体の混合物）として割り当てられた。２番目の成分はキラルＨＰＬＣで分離した。キラルＨＰＬＣの後、速いピークは異性体２として割り当てられ、遅いピークは異性体３として割り当てられた。
【０６５１】
Ｎ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩、混合物として（異性体１、化合物３０７）（６６６．９ｍｇ、収率２７．５％）．
【０６５２】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体２、化合物３０６）（３１．５ｍｇ、収率１．４％）．（ｒｔ＝１．３３２分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ及び０．１％ＦＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。化合物３０６及び化合物３０８は鏡像異性体である。
【０６５３】
白色の固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（異性体３、化合物３０８）（３６．１ｍｇ、収率１．６％）．（ｒｔ＝２．５１８分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ及び０．１％ＦＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。化合物３０６及び化合物３０８は鏡像異性体である。
実施例９６
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド化合物３０９
【化３４３】
2021536496.tif 000486
【０６５４】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。その結果、標題化合物（４３．２ｍｇ、収率１６．６％）を白色固体として得た。
実施例９６ａ
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロブタン−１−スルホンアミド化合物３１０
【化３４４】
2021536496.tif 000487
【０６５５】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。その結果、標題化合物（５６．５ｍｇ、収率２４．２％）を白色固体として得た。
実施例９７
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミド化合物３１１
【化３４５】
2021536496.tif 000488
工程１：２−ブロモ−３，６−ジフルオロフェノール
【化３４６】
2021536496.tif 000489
【０６５６】
２，５−ジフルオロフェノール（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（３．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液を、−４０℃で撹拌した。次いで、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（８．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜５％）で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記標題化合物（８．０ｇ、収率８５．３％）を黄色油状物で得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝２０７．２．
工程２：２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノール
【化３４７】
2021536496.tif 000490
【０６５７】
窒素下において、２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−フェノール（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、硝酸（１．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を硫酸（３ｍＬ）中０℃で加え、２時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２ｇ、収率５１．４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝２５２．２．
工程３：２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン
【化３４８】
2021536496.tif 000491
【０６５８】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール（１．９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．１ｇ、収率８１．６％）を薄黄色の固体として得た。
工程４：２−（ベンジルオキシ）−１，４−ジフルオロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン
【化３４９】
2021536496.tif 000492
【０６５９】
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）中溶液に、メチルボロン酸（５２３ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（５０６ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下において９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率８６．３％）を黄色の油状物として得た。
工程５：４−アミノ−３，６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル
【化３５０】
2021536496.tif 000493
【０６６０】
２−ベンジルオキシ−１，４−ジフルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素下において１．５時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。溶媒を真空下において除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２５４ｍｇ、収率５５％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．２．
工程６：Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミド化合物３１１
【化３５１】
2021536496.tif 000494
【０６６１】
標題化合物を実施例４２に従って調製した。その結果、標題化合物（２６．０ｍｇ、収率２２．６％）を白色固体として得た。
実施例９８
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１２
【化３５２】
2021536496.tif 000495
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３５３】
2021536496.tif 000496
【０６６２】
２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中混合物に、４−ブロモベンジルスルホニルクロリド（８２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率５４．９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．０．
工程２：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３５４】
2021536496.tif 000497
【０６６３】
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、窒素下において１１０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率９５．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．１．
工程３：１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３５５】
2021536496.tif 000498
【０６６４】
１−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。粗製物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．０
工程４：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５６】
2021536496.tif 000499
【０６６５】
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間窒素下において撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率７８．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１．２
工程５：１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１２
【化３５７】
2021536496.tif 000500
【０６６６】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物を、酢酸（０．５ｍＬ）中３３％ＨＢｒを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４３．１ｍｇ、収率３２．４％）を白色固体として得た。
実施例９９
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩化合物３１３及び化合物３１４
【化３５８】
2021536496.tif 000501
工程１：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化３５９】
2021536496.tif 000502
【０６６７】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）−１−フェニル−メタンスルホンアミド（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルメチルエーテル（０．１４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０％〜３０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（６６０ｍｇ、収率９０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１．
工程２：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化３６０】
2021536496.tif 000503
【０６６８】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（６６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをテトラヒドロフラン（１．６８ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）中で−７０℃にて加えた。溶液を−７０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中ヨードメタン（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０％〜４０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（５４０ｍｇ、収率７９．８％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．１．
工程３：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化３６１】
2021536496.tif 000504
【０６６９】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド（５４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０％〜４０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、収率８２．３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１．
工程４：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド
【化３６２】
2021536496.tif 000505
【０６７０】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド（４１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（４３５ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋＝５６１．１．
工程５：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−６−メチル−４−（（１−フェニルエチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６３】
2021536496.tif 000506
【０６７１】
窒素下において、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メチル−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド（４３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液に、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２３６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４０％〜６０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４３０ｍｇ、収率７５．６％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．２．
工程６：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩及びＮ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド化合物３１３及び化合物３１４
【化３６４】
2021536496.tif 000507
【０６７２】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（２，３−ジフルオロ−６−メチル−４−（（１−フェニルエチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中に、３３％臭化水素酸を酢酸（２ｍＬ）中で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。速いピークは異性体１として割り当てられた。遅いピークには異性体２が割り当てられた。
【０６７３】
白色の固体及びＨＣｌ塩として、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド塩酸塩（異性体１、化合物３１３）（５０．１ｍｇ、収率１３．４％）．（ｒｔ＝１．７１２分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。
【０６７４】
白色の固体として、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルフェニル）−１−フェニルエタン−１−スルホンアミド（異性体２、化合物３１４）（５８．７ｍｇ、収率１６．７％）．（ｒｔ＝２．０９９分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）。
実施例１００
１−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１５
【化３６５】
2021536496.tif 000508
工程１：１−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３６６】
2021536496.tif 000509
【０６７５】
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びジ−ヨードビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物に、ブロモ（シクロプロピル）亜鉛（４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を窒素下において室温で１０分間加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５％〜２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２６１ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１０．
工程３：１−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１５
【化３６７】
2021536496.tif 000510
【０６７６】
標題化合物を実施例９８に従って調製した。これにより、標題化合物（３９ｍｇ、収率４０．８％）が白色固体として得られる。
実施例１０１
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１６
【化３６８】
2021536496.tif 000511
【０６７７】
標題化合物を実施例６４に従って調製した。これにより、標題化合物（２８ｍｇ、収率２７．１％）が白色固体として得られる。
実施例１０２
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１７及び化合物３１８及び化合物３１９
【化３６９】
2021536496.tif 000512
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３７０】
2021536496.tif 000513
【０６７８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．６ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下に濃縮して、標題化合物（１ｇ、収率８５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸
【化３７１】
2021536496.tif 000514
【０６７９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、収率９２．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボキシル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７２】
2021536496.tif 000515
【０６８０】
窒素下において、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（４ｍＬ，３８．６７ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（０．７０ｇ、収率３９．８％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７３】
2021536496.tif 000516
【０６８１】
水素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。フィルタにかけた後、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物（４３０ｍｇ、収率９７．２％）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２
工程５：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３１７及び化合物３１８及び化合物３１９
【化３７４】
2021536496.tif 000517
【０６８２】
標題化合物は、実施例化合物３２８及び化合物３２９及び化合物３３１に従って製造した。
【０６８３】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３６．９ｍｇ、収率５１．６％）．
【０６８４】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物３１７）（３０．５ｍｇ、収率４２．７％）．
【０６８５】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物３１８）（３０．３ｍｇ、収率４２．５％）．
【０６８６】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物３１９）（４７．１ｍｇ、収率５７％）．
実施例１０３
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２０
【化３７５】
2021536496.tif 000518
【０６８７】
標題化合物を実施例６４に従って調製した。これにより、標題化合物（４３ｍｇ、収率３５．５％）が白色固体として得られる。
実施例１０４
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２１
【化３７６】
2021536496.tif 000519
【０６８８】
標題化合物を実施例６４に従って調製した。これにより、標題化合物（２０．１ｍｇ、収率２３．３％）が白色固体として得られる。
実施例１０５
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２２
【化３７７】
2021536496.tif 000520
【０６８９】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（５６．９ｍｇ、収率４６．４％）を白色固体として得た。
実施例１０６
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３２３
【化３７８】
2021536496.tif 000521
【０６９０】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２２ｍｇ、収率３９．３％）を白色固体として得た。
実施例１０７
Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド並びに化合物３２４及び＆化合物３２５及び化合物３２６及び化合物３２７
【化３７９】
2021536496.tif 000522
工程１：５−シクロプロピルピリジン−３−アミン
【化３８０】
2021536496.tif 000523
【０６９１】
窒素下において、５−ブロモ−３−ピリジンアミン（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．０ｇ、５８．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ、８９．０１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４．２ｇ、収率９７．５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）カルバメート
【化３８１】
2021536496.tif 000524
【０６９２】
５−シクロプロピルピリジン−３−アミン（３．４０ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）を滴加し、室温で５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７０：３０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（４．９ｇ、収率７３．４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化３８２】
2021536496.tif 000525
【０６９３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−シクロプロピル−３−ピリジル）カルバメート（５．０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ／Ｃ（５５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酸化白金（Ｉｖ）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍＬ）の混合物を、７０℃で水素（１５気圧）下において２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体をフィルタにかけた。そして、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（２．５ｇ、収率６３．４％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２
工程４：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ）−５−シクロプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８３】
2021536496.tif 000526
【０６９４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−シクロプロピル−３−ピペリジル）カルバメート（３．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（３．５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、無水酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．６ｇ、収率６６．７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２．
工程５：ベンジル３−アミノ−５−シクロプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８４】
2021536496.tif 000527
【０６９５】
ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率４８％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２
工程６：ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８５】
2021536496.tif 000528
【０６９６】
窒素下において、ベンジル３−アミノ−５−シクロプロピル−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（４２６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中混合物を、８５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８０：２０）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製した。粗生成物を更に分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって精製して、４つの異性体を得た。異性体１、異性体２、異性体３、異性体４が、任意に割り当てられた。
【０６９７】
白色の固体として、ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１）（４８ｍｇ、収率４．７％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．２．
【０６９８】
白色の固体として、ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体２）（４６ｍｇ、収率４．５％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．２．
【０６９９】
白色の固体として、ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体３）（２００ｍｇ、収率１９．７％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．２．
【０７００】
白色の固体として、ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体４）（２１０ｍｇ、収率２０．７％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．２．
工程７：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３２４
【化３８６】
2021536496.tif 000529
【０７０１】
ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（２−フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程６の異性体１）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３０ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４．９ｍｇ、収率６１．６％）を白色固体として得た。
工程８：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３２５
【化３８７】
2021536496.tif 000530
【０７０２】
ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（２−フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程６の異性体２）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３０ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２３．４ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
工程９：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３２６
【化３８８】
2021536496.tif 000531
【０７０３】
ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（２−フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程６の異性体３）（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１．２５ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）を加え、三フッ化ホウ素エーテラート（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０４．８ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
工程１０：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３２７
【化３８９】
2021536496.tif 000532
【０７０４】
ベンジル３−シクロプロピル−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（２−フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程６の異性体４）（２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１．２５ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）を加え、三フッ化ホウ素エーテラート（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０７．５ｍｇ、収率６４．６％）を白色固体として得た。
実施例１０８
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２８及び化合物３２９及び化合物３３１
【化３９０】
2021536496.tif 000533
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化３９１】
2021536496.tif 000534
【０７０５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．８５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間反応させた。次いで、臭化ベンジル（０．９９ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン／石油エーテル（０〜１００％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題化合物（８．２ｇ、収率７５．８％）を無色油状物として得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９２】
2021536496.tif 000535
【０７０６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ベンジルオキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１．５９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．４ｇ、収率９６．６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９３】
2021536496.tif 000536
【０７０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を同温度で加え、室温で２４時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜４０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２．６ｇ、収率９９．７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１．
工程４：ｔｅｒｔ−ブトキシ３−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９４】
2021536496.tif 000537
【０７０８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素下において２時間撹拌した。反応物をフィルタにかけた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（１．９ｇ、収率９９．９％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９５】
2021536496.tif 000538
【０７０９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（３．０ｇ、収率９８．９％）を暗赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９６】
2021536496.tif 000539
【０７１０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下において８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（２．５ｇ、収率９９．７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９７】
2021536496.tif 000540
【０７１１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素下において１．５時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（２．１ｇ、収率９２．９％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９８】
2021536496.tif 000541
【０７１２】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下において除去した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１００％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製した。粗生成物を更に分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって精製して、４つの異性体を得た。異性体１、異性体２、異性体３、異性体４が、任意に割り当てられた。
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１）（６０ｍｇ、収率９．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．２．
【０７１４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体２）（６０ｍｇ、収率９．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．２．
【０７１５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体３）（６８ｍｇ、収率１０．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．２．
【０７１６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体４）（８０ｍｇ、収率１２．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．２．
工程９：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２８
【化３９９】
2021536496.tif 000542
【０７１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２１．７ｍｇ、収率４２．１％）を白色の固体として得た。
工程１０：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３２９
【化４００】
2021536496.tif 000543
【０７１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体２）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２５．１ｍｇ、収率４８．６％）を白色の固体として得た。
工程１１：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３３０
【化４０１】
2021536496.tif 000544
【０７１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体３）（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２９．４ｍｇ、収率５０．３％）を白色の固体として得た。
工程１２：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３３１
【化４０２】
2021536496.tif 000545
【０７２０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−５−（（４−（２−（２，３，５−トリフルオロ−４−（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体４）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３６．３ｍｇ、収率５２．８％）を白色の固体として得た。
実施例１０９
Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３３２
【化４０３】
2021536496.tif 000546
【０７２１】
標題化合物を実施例１１２に従って調製した。その結果、標題化合物（４５．７ｍｇ、収率６１．９％）が黄色の固体として得られた。
実施例１１０
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３３３及び化合物３３４及び化合物３３５及び化合物３３６
【化４０４】
2021536496.tif 000547
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０５】
2021536496.tif 000548
【０７２２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中混合物に、３Ｍメチルマグネシウムブロミドをテトラヒドロフラン（９ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）中で−７８℃にて加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜４０％）で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記標題化合物（１．６ｇ、収率５３．３％）を無色油状物で得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．３
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０６】
2021536496.tif 000549
【０７２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（１２ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で窒素下において１時間撹拌した。得られた溶液を０℃の飽和炭酸ナトリウムに注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．３ｇ、収率４７．９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．３
工程３：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３３３及び化合物３３４及び化合物３３５及び化合物３３６
【化４０７】
2021536496.tif 000550
【０７２４】
標題化合物を実施例１０８に従って調製した。
【０７２５】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３３３（２１．１ｍｇ、５１．４％収率）．
【０７２６】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物３３４）（２０．８ｍｇ、４９．５％収率）．
【０７２７】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物３３５）（２０．９ｍｇ、６１．９％収率）．
【０７２８】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物３３６）（１８．９ｍｇ、５０．５％収率）．
実施例１１１
Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（鏡像異性体の混合物）化合物３３７及び化合物３３８及び化合物３３９
【化４０８】
2021536496.tif 000551
工程１：５−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸
【化４０９】
2021536496.tif 000552
【０７２９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液中に、エタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、水酸化リチウム一水和物（５．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、塩酸（０．５Ｍ）でｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（５．８ｇ、収率９９．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝２８０．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１０】
2021536496.tif 000553
【０７３０】
５−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０％〜５０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（５．５ｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１１】
2021536496.tif 000554
【０７３１】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、３Ｍメチルマグネシウムブロミドをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）中で−６０℃にて加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１０％〜８０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１４．２ｇ、収率９２．１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋２２］＋＝３５６．１
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１２】
2021536496.tif 000555
【０７３２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド（１５ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）中溶液を、５０℃で３時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０％〜４０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．２ｇ、収率４５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝３００．１．
工程５：Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（鏡像異性体の混合物）化合物３３７及び化合物３３８及び化合物３３９
【化４１３】
2021536496.tif 000556
【０７３３】
標題化合物を実施例１０８に従って調製した。
【０７３４】
白色の固体及びＨＣｌ塩として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物３３７、鏡像異性体の混合物）（１７．９ｍｇ、９８％収率）．
【０７３５】
淡褐色固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物３３８）（９２．２ｍｇ、２３．７％収率）．（ｒｔ＝３．０５分、ＳＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  ３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、４．０分で１０％〜５０％、５０％で２．０分保持、２．０ｍＬ／分）。化合物３３８及び化合物３３９は鏡像異性体である。
【０７３６】
淡褐色固体として、Ｎ−（４−（（３−（２−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物３３９）（９７．５ｍｇ、２５．１％収率）．（ｒｔ＝３．２７４分、ＳＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  ３×１００ｍｍ、３ｕｍ、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、４．０分で１０％〜５０％、５０％で２．０分保持、２．０ｍＬ／分）。化合物３３８及び化合物３３９は鏡像異性体である。
実施例１１２
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３４０
【化４１４】
2021536496.tif 000557
工程１：２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−クロロ−３，４−ジフルオロベンゼン
【化４１５】
2021536496.tif 000558
【０７３７】
４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジフルオロ−フェノール（８４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２７８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１７８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（８１０ｍｇ、収率７０．４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，２Ｈ）．
工程２：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフェニルメタニミン
【化４１６】
2021536496.tif 000559
【０７３８】
窒素下において、４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４８８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率８９．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２．
工程３：４−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２，３−ジフルオロアニリン
【化４１７】
2021536496.tif 000560
【０７３９】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１、１−ジフェニル−メタミン（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水中溶液（３ｍＬ）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率４６％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２．
工程４：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化４１８】
2021536496.tif 000561
【０７４０】
（２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２，３−ジフルオロ−アニリン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜５０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（２５４ｍｇ、収率７７．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．
工程５：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化４１９】
2021536496.tif 000562
【０７４１】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素下において１．５時間撹拌した。固体をフィルタにかけた。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜６０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝３５０．１．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２０】
2021536496.tif 000563
【０７４２】
窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を、１００℃で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０〜８０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１４５ｍｇ、収率６５．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．１．
工程７：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド化合物３４０
【化４２１】
2021536496.tif 000564
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（２−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（（（２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌを１，４−ジオキサン（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４５．４ｍｇ、収率４０．５％）を白色の固体として得た。
実施例１１３
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４１
【化４２２】
2021536496.tif 000565
【０７４４】
標題化合物を実施例３８に従って調製した。これにより、標題化合物（３９．９ｍｇ、収率１７．７％）を白色の固体及びＨＣｌ塩として得た。
実施例１１４
１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４２化合物３４３化合物３４４化合物３４５及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３４６化合物３４７化合物３４８化合物３４９
【化４２３】
2021536496.tif 000566
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２４】
2021536496.tif 000567
【０７４５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（８０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７６８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（３．２ｇ、収率９９．４％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１−５６］＋＝２８０．１
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２５】
2021536496.tif 000568
【０７４６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈した。上記溶液を氷／水にゆっくり加え、ジクロロメタンで抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（３０％〜９０％）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．３ｇ、収率４０．４％）をオレンジ色の油状物として得た。
工程３：１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４２化合物３４３化合物３４４化合物３４５及び１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３４６化合物３４７化合物３４８化合物３４９
【化４２６】
2021536496.tif 000569
【０７４７】
標題化合物を実施例１０８に従って調製した。
【０７４８】
白色の固体及びＨＣｌ塩として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４２（４７．５ｍｇ、７３．４％収率）．
【０７４９】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３４６（３．６ｍｇ、３４．９％収率）．
【０７５０】
ＨＣｌ塩として白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４３（１９．８ｍｇ、６２．１％収率）．
【０７５１】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３４７（１３．９ｍｇ、２７．９％収率）．
【０７５２】
ＨＣｌ塩として白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４４（２０．２ｍｇ、８８．７％収率）．
【０７５３】
ＨＣｌ塩として白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４５（２２．９ｍｇ、４３．３％収率）．
【０７５４】
白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３４８（４８．９ｍｇ、５９．８％収率）．
【０７５５】
ＨＣｌ塩として白色の固体として、１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（５−（１−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩化合物３４９（１．２ｍｇ、９．４％収率）．
実施例１１５
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド化合物３５０
【化４２７】
2021536496.tif 000570
工程１：Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド
【化４２８】
2021536496.tif 000571
【０７５６】
２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル）オキシ）アニリン（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２ｍＬ）中混合物に、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率３７．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３．
工程２：Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド
【化４２９】
2021536496.tif 000572
【０７５７】
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和重亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３
工程３：Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド化合物３５０
【化４３０】
2021536496.tif 000573
【０７５８】
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）ａｎｄＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、８５℃で２時間窒素下において撹拌した。粗生成物を逆相及び分取ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物（３８．９ｍｇ、収率３２．５％）を白色固体として得た。
実施例１１６
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５１
【化４３１】
2021536496.tif 000574
【０７５９】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２５ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
実施例１１７
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５２
【化４３２】
2021536496.tif 000575
【０７６０】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（５２ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
実施例１１８
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５３
【化４３３】
2021536496.tif 000576
【０７６１】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１２ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
実施例１１９
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５４
【化４３４】
2021536496.tif 000577
【０７６２】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（３７ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
実施例１２０
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５５
【化４３５】
2021536496.tif 000578
【０７６３】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
実施例１２１
１−（２−ピリジル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５６
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−［［４−［２−［２，３，５−トリフルオロ−４−（２−ピリジルメチルスルホニルアミノ）フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３６】
2021536496.tif 000579
【０７６４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中溶液に、トリメチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ，４０μＬ）を加えた。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１分後にクエンチした。ＦａｓｔｗｏｒＸ−Ｓ樹脂（約３００ｍｇ）を加え、残りのＤＣＭを真空中で除去した。反応混合物をフィルタにかけ、樹脂を固体ローディングカートリッジに直接収集した。０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いて順相クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ）を行い、５４ｍｇの標題化合物（およその定量的収率）を単量体及び二量体の混合物として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２４／８７９．
工程２：１−（２−ピリジル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５６
【化４３７】
2021536496.tif 000580
【０７６５】
標題化合物を実施例４０工程２に従って調製した。その結果、標題化合物（２．４ｍｇ、収率５．４％）を白色固体として得た。
実施例１２２
１−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５７
【化４３８】
2021536496.tif 000581
【０７６６】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１４ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。
実施例１２３
１−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５８
【化４３９】
2021536496.tif 000582
【０７６７】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１３ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
実施例１２４
１−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３５９
【化４４０】
2021536496.tif 000583
【０７６８】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
実施例１２５
３−フルオロ−４−［［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］スルファモイルメチル］ベンズアミド化合物３６０
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４１】
2021536496.tif 000584
【０７６９】
ジメチルスルホキシド（９．５ｍＬ）中２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル］オキシ］アニリン（７５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（５．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶液を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン（０〜１００％）中に溶解した酢酸イソプロリルを有するシリカゲルカラム上に適用して、標題化合物（５５０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４２】
2021536496.tif 000585
【０７７０】
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ピリジン（３８μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、続いて（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。粗有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、フィルタにかけ、乾燥し、更に精製することなく次の工程に移行して、標題化合物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２．１
工程３：３−フルオロ−４−［［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］スルファモイルメチル］ベンズアミド化合物３６０
【化４４３】
2021536496.tif 000586
【０７７１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．９ｍｍｏｌ，０．２４ｍＬ）中塩酸（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ精製に供して、標題化合物（３１ｍｇ、収率４７％）を得た。
実施例１２６
３−フルオロ−４−［［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］スルファモイルメチル］ベンズアミド化合物３６１
【化４４４】
2021536496.tif 000587
【０７７２】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（２３ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
実施例１２７
３−フルオロ−４−［［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］スルファモイルメチル］ベンズアミド化合物３６２
【化４４５】
2021536496.tif 000588
【０７７３】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１１ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
実施例１２８
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３６３
【化４４６】
2021536496.tif 000589
【０７７４】
標題化合物を実施例４０に従って調製した。その結果、標題化合物（１２ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
実施例１２９
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３６４
工程１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４７】
2021536496.tif 000590
【０７７５】
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中のベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５４ｍｍｏｌ，８０μＬ）を加えた。反応物を４０℃で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約２０ｍＬ）でクエンチした。ＦａｓｔｗｏｒＸ−Ｓ樹脂（約４００ｍｇ）を加え、残りのＤＣＭを真空中で除去した。樹脂をフィルタにかけ／回収し、粗中間体をＤＣＭ（約５ｍＬ以下）で溶出した。あるいは、このワークアップは、ＤＣＭを用いてＦａｓｔｗｏｒＸ−Ｓ樹脂なしで行い、水層（約２０ｍＬ）を抽出して、標題化合物を粗中間体（およその定量的収率）として得ることができる。スルホニル化反応で大部分の二量体が生成する場合、二量体を、ＮａＨＣＯ３（３〜５等量）を用いて加水分解し、粗中間体を２：１アセトン／水の混合物中で５０℃にて１〜１８時間加熱して、単量体にすることができる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５．０．
工程２：１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３６４
【化４４８】
2021536496.tif 000591
【０７７６】
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中のベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートに、臭化水素酸（酢酸中３３重量％、３等量、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水又はメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固し、逆相精製に供して、標題化合物（３１ｍｇ、収率２８％）を得た。
実施例１３０
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３６５
【化４４９】
2021536496.tif 000592
【０７７７】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１８ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
実施例１３１
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド化合物３６６
【化４５０】
2021536496.tif 000593
【０７７８】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（８ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
実施例１３２
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３６７
【化４５１】
2021536496.tif 000594
【０７７９】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（３０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
実施例１３３
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド化合物３６８
【化４５２】
2021536496.tif 000595
【０７８０】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
実施例１３４
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド化合物３６９
【化４５３】
2021536496.tif 000596
【０７８１】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１２ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
実施例１３５
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７０
【化４５４】
2021536496.tif 000597
【０７８２】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
実施例１３６
１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７１
【化４５５】
2021536496.tif 000598
【０７８３】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１１ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
実施例１３７
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７２
【化４５６】
2021536496.tif 000599
【０７８４】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（４ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
実施例１３８
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７３
【化４５７】
2021536496.tif 000600
【０７８５】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１７ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
実施例１３９
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７４
【化４５８】
2021536496.tif 000601
【０７８６】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（２４ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
実施例１４０
１−ｐ−トリル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７５
【化４５９】
2021536496.tif 000602
【０７８７】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
実施例１４１
１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７６
【化４６０】
2021536496.tif 000603
【０７８８】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（２７ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
実施例１４２
１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７７
【化４６１】
2021536496.tif 000604
【０７８９】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１８ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
実施例１４３
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３７８
【化４６２】
2021536496.tif 000605
【０７９０】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（７ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
実施例１４４
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物３７９
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６３】
2021536496.tif 000606
【０７９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３２ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜７０％ヘプタン／ＩｐｒＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．５ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋＝５６５．０．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［１−（４−シアノフェニル）エチルスルホニルアミノ］−２，３−ジフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６４】
2021536496.tif 000607
【０７９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（４−シアノフェニル）エタン−１−スルホンアミド（２９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを、窒素でパージし、その後、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（７．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素で再パージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．１Ｍ，０．９ｍＬ）をシリンジで加え、反応物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＦａｓｔｗｏｒＸ−Ｓ樹脂（約２００ｍｇ）を加え、残りのＤＣＭを真空中で除去した。樹脂をフィルタにかけ／回収し、粗中間体をＤＣＭ（約５ｍＬ）で溶出して、標題化合物を粗中間体（およその定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．１．
工程３：１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物３７９
【化４６５】
2021536496.tif 000608
【０７９３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［２−［４−［１−（４−シアノフェニル）エチルスルホニルアミノ］−２，３−ジフルオロ−フェノキシ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．９ｍｍｏｌ，０．２４ｍＬ）中の塩酸（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ精製に供して、標題化合物（１９ｍｇ、収率３６％）を得た。
実施例１４５
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド化合物３８０
【化４６６】
2021536496.tif 000609
【０７９４】
標題化合物を実施例１４４に従って調製した。その結果、標題化合物（２６ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
実施例１４６
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−９−スルホンアミド化合物３８１
【化４６７】
2021536496.tif 000610
【０７９５】
標題化合物を実施例１４４に従って調製した。その結果、標題化合物（８ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
実施例１４７
Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド化合物３８２
工程１：Ｎ１−［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化４６８】
2021536496.tif 000611
【０７９６】
２，３，６−トリフルオロ−４−［［３−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−２−ピリジル］オキシ］アニリンを、実施例１２５の工程１と同様にＮ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩と反応させて、シス／トランス異性体の混合物として標題化合物（１８０ｍｇ、６２％）を得た。
工程２：Ｎ−（４−（（３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，３，６−トリフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド化合物３８２
【化４６９】
2021536496.tif 000612
【０７９７】
Ｎ１−［４−［２−（４−アミノ−２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリドと、実施例１２９の工程１と同様に反応させて、標題化合物（４ｍｇ、所望のトランス生成物の理論収率に基づき３％）を得た。
実施例１４８
１−ｍ−トリル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３８３
【化４７０】
2021536496.tif 000613
【０７９８】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（７ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
実施例１４９
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３８４
【化４７１】
2021536496.tif 000614
【０７９９】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（２２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
実施例１５０
１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３８５
【化４７２】
2021536496.tif 000615
【０８００】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１８ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
実施例１５１
１−ｏ−トリル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタンスルホンアミド化合物３８６
【化４７３】
2021536496.tif 000616
【０８０１】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（１４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
実施例１５３
Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド化合物３８９
【化４７４】
2021536496.tif 000617
【０８０２】
標題化合物を実施例１２９に従って調製した。その結果、標題化合物（４１ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
実施例１５４
（＊Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物３８７及び（＊Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−４−（（３−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−スルホンアミド化合物３８８．＊＝任意に割り当て）
【化４７５】
2021536496.tif 000618
【０８０３】
標題化合物を実施例９９に従って調製した。これにより、標題化合物（化合物３８７；２１ｍｇ、収率５４％、及び化合物３８８；２８ｍｇ、収率７１％）を、白色固体として得た。
生物学的実施例
【０８０４】
式（Ｉ）の例示的化合物を試験して、ＩＲＥ１結合アッセイ及び機能アッセイの化合物阻害を試験した。
実施例Ｂ１：ＩＲＥ１α  ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイ
【０８０５】
ＩＲＥ１αのキナーゼドメインに結合する化合物の親和性を決定するために、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＴＲ−ＦＲＥＴ）競合アッセイを使用した。キナーゼ及びＲＮａｓｅドメイン（ＫＲ，ＡＡＧ５４７−Ｌ９７７，Ｄ６８８Ｎ）を含むＨｉｓタグＩＲＥ１αキナーゼデッドコンストラクトを、Ｓｆ９昆虫細胞で発現させた。精製されたタンパク質（最終濃度０．００６μＭμｍｏｌ）を、試験化合物に添加する前に、抗Ｈｉｓユーロピウム標識抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５５９６、最終濃度０．００２μＭマイクロモル）と共に、４℃で１Ｘ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０８３ｍＭ  Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．１％ウシγグロブリン）中で一時間プレインキュベートした。ＡＴＰ競合阻害剤（Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ  ２３６、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ５５９２）に基づく蛍光標識プローブを、０．１μＭ（マイクロモル）の最終濃度まで添加する。反応は室温で１時間、最終容量２０μＬ（マイクロリットル）の３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００８２８９）中で行った。ＩＲＥ１タンパク質αへのトレーサの結合は、ＴＲＦレーザオプション及びＬＡＮＣＥ／Ｄｅｌｆｉａ  Ｄｕａｌ／Ｂｉａｓ  Ｄ４００／Ｄ６３０ミラー（Ｅｘ  ３４７ｎｍ、第１  Ｅｍ  ６６５ｎｍ、第２  Ｅｍ  ６１５ｎｍ）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において検出された。
【０８０６】
表Ａ１の例示的化合物をＩＲＥ１α結合アッセイで試験した。決定したＩＣ５０値を表Ｂ１に示す。
表Ｂ１
【表１４１】
2021536496.tif 000619
【表１４２】
2021536496.tif 000620
【表１４３】
2021536496.tif 000621
【表１４４】
2021536496.tif 000622
【表１４５】
2021536496.tif 000623
【表１４６】
2021536496.tif 000624
【表１４７】
2021536496.tif 000625
実施例Ｂ２：ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性アッセイ
【０８０７】
ＩＲＥ１αのＲＮａｓｅ活性の阻害剤を、ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性の基質としてミニＸＢＰ−１ステムループＲＮＡを用いた蛍光（Ｆｏｒｓｔｅｒ）共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＦＲＥＴ）によって評価した。５′−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）−及び３′−ブラックホールクエンチャ（ＢＨＱ）−標識ＸＢＰ１単一ステムループミニ基質オリゴヌクレオチド，ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）プローブ（Ｋｕｔｙａｖｉｎら（２０００年）「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第２８巻第２号第６５５〜６６１頁）を、ＩＲＥ１αで切断した。オリゴヌクレオチドがインタクトな場合、蛍光シグナルはＢＨＱによって消光される。切断すると、蛍光はもはや消光されず、定量することができる。
【０８０８】
リンカ，キナーゼ及びＲＮａｓｅドメインに対応するＩＲＥ１αコンストラクト（ＬＫＲ、ＡＡ  Ｑ４７０−Ｌ９７７）をＳｆ９昆虫細胞で発現させた。全ての試薬調製及び手順は、ＲＮａｓｅフリー条件下で行われる。試験化合物及び精製酵素を、ＲＮａｓｅアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＫＡｃ、１ｍＭ  ＭｇＡｃ、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で、３８４ウェルに白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００８２８９）において組み合わせた。ＲＮＡ基質（最終アッセイ容量２０μＬ、マイクロリットル）を添加した後、プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、２分間隔（Ｅｘ４８５、Ｅｍ５３５）で速度論的蛍光測定を行った。最初の５０分間の反応速度を使用して、試験化合物のＲＮａｓｅ活性及び阻害を計算した。
【０８０９】
例示的化合物の表Ａ１は、ＩＣ５０が１０μｍｏｌ（マイクロモル）未満であるＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性アッセイにおける活性を有た。
実施例Ｂ２：ＩＲＥ１αリボヌクレアーゼ・ルシフェラーゼ・レポータ・アッセイ
【０８１０】
ｐＢＡＢＥ．ｐｕｒｏＨＡ−２ｘＸＢＰ１ｄｅｌｔａ  ＤＢＤホタルルシフェラーゼレポータを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｍｅｎｄｅｚら（２０１５年）「Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＡＴＰ−ｍｉｍｉｃ」、ｅＬｉｆｅ、第４巻第ｅ０５４３４頁）を、選択圧を維持するために、Ｌ−グルタミン，１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬ（マイクログラム／ミリリットル）のストレプトマイシン＋２μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で培養した。ＩＲＥ１の刺激及び内因性ＲＮａｓｅ活性の活性化の際に、２６ｎｔイントロンがＸＢＰ１から除去されることで、フレームシフトが生じ、ルシフェラーゼの転写が可能になる。
【０８１１】
細胞を、１０，０００／ウェルでピューロマイシンなしで、３８４ウェル透明底白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）、２５μＬ容量に播種した。翌朝、試験化合物を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、最終濃度５０μＭ（マイクロモル）のタプシガルギンで更に５時間細胞を刺激した。室温まで平衡化した後、２５μＬ（マイクロリットル）のＯｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６１２０）を加え、プレートを密封し、５分間振盪して細胞を溶解し、次いで、ルシフェラーゼを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ器具（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる発光検出によって定量した。
【０８１２】
表Ａ１の例示的化合物は、ＸＢＰ１ｓ−ＬＵＣレポータアッセイにおいて、１０μｍｏｌ（マイクロモル）未満のＩＣ５０で活性を有した。
【０８１３】
「ａ」又は「ａｎ」という用語は、その実体の１つ以上を指すことに留意されたく、例えば、「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは１つ以上のポリペプチドを表すと理解される。このようにして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用することができる。
【０８１４】
本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は同じ意味を有する。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、一部の実験上の誤差及び偏差が考慮されるべきである。
【０８１５】
本明細書及び特꣨讫뇦꺁꿧늛臣誁臣ꚁ胣螖蓨誸裥꺁꟨袇臣薿ꛨꪁꃥ袐苣꒙臣膀胣ꮐ苣袼뷯辽뷯邽뷯覽뷯薽볯趀胣貀郥肂볯莽뷯趽뷯銽뷯鎽뷯鎽볯趀胣誏臣貀郥肂臣ꢁ볯莽뷯趽뷯銽뷯鎽뷯躽뷯覼胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀鷩銎믤蒚臣辄釥ꞁ뷤ꢔ臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂껥붖뷥讅臣膀껥붖뷥讅胣讁苣ꪁ苣趀迥뎁볯袏臣貀臣覂鳦ꪳ髧ꮁ臣讂胣鎁臣銂郥肂臣ꢁ臣蚐꟨閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧閁苣讂ꃥ袐胣ꒀ苣螌臣ꢁ臣꺁铧麪胣蒴胣ꢁ臣膀觧骮臣辇臣覂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁뇂볯邼볯膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣슯銼볯薼胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁뇂볯邼볯膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣슯閼볯膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣슯醼볯膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣슯邼볯閼볯膀迥뎁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣슯邼볯醼볯꺁ꓥ開苣薌郥馁苣鎁臣銂蓦뎑臣膀臣貂臣袂臣ꚁ胣讖ꓧ閁苣龁雦閳苣龮雦馁苣龁苣ꮁ胣袏臣讖ꓧ閁苣龁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣膂臣ꦁ裥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†胥꺁꿧늛臣邏뻤閁苣讂ꃥ袐胣蒯鯥꺁룤邙迥뎁룤邙臣膀臣꺁꿧늛蛥ꮁ꣨覼臣貂臣隻臣뮻蓦꺁胥袏臣讻鳥馁苣ꒀ臣꺁雩ꮁ臣膀雦袄룤ꖈ껦꺁賦몤臣ꪁ臣邙苣膀룤邙臣颍뷤꺁볯邼裥꺁볯뺁臣꺁郥讻鳥ꒀ臣겜飦내鯦ꮁ賥ꮐ臣貂苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣芀臣貂苣꺁냥閁臣蒯鯥꺁룤邙迥뎁룤邙臣膀诧讫臣ꚁ苣誂냥閁臣蒯鯥ꮁ郥뺁苣ꚁ苣袂臣膀臣龁胣風볨閁苣龁꿧늛蛥꺁臣骁苣讁臣랅뷤蒚臣꒙ꓥ閁苣龁裥邙臣鎾臣鎁臣銂鷦뚻臣鞁臣膀鳦躘듧뢛蛥ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀꣨覼臣貂臣蒯鯥貁裥邙臣肸雦袏臣ꆸ雦銂郥肂ꃥ袐臣膀賥ꮐ臣貂臣뚈駩꺁룤릖迥꾁룤릖苣꒙臣龁꿧늛苣뺁臣膀鳦躘듧뢛臣ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣몙飦꺁ꓥ辁臣꺿귦誏臣隻臣龮雦ꊽ藦꾁胣鎁苣覂臣몙飦貁胣趉뿨꺁ꫨ躘迥뎁雩ꎀ臣讂鯥ꊝ臣邏ꓧ閁苣龁闦몤臣ꦁ臦銂迥醁臣ꊖ胩馁苣鎽ꗦ薀臣꾁胦蒁뗦讁臣ꞁ臣趂臣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꾁雩몤臣貂臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣辁胣릔ꓥ誏臣隻臣龮雦ꊽ藦꾁럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣ꮐ臣貂苣鎁臣貁蓦뎛臣貂臣蒁苣ꢁ郧ꎧ臣貂苣蚁胣겜飦내鯦ꞁ臣릉껥꺁铧麪臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂臣膀臣貂苣꾁胣肸裨蒚臣겪飦蒚臣辄釥ꞁ臣뾁뷤ꢔ臣貂臣誁苣膀駩骮苣꺛髧ꢁ臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣꒻鋥㎌맥㒴鳦㊈ꖗ㈨㈰⸱⸴㠲㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣ꢅ雦㲇䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㐶㘹琮晩㸢〲ㄲ㌵㐶㘹琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣隌郥ꦉ胣袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥꞁ臣ꎁ臣膀볥궸볯㲚牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯灵꾁胣뒰듧袏臣閃菣ꪂ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲒猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鎼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼胣袏臣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣覼裢袼볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲃猯灵膀迥꾁裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲁猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲂猯灵ꞁ臣誂볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲒猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鎼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣龁볯膀볯膀볯膀볯膀迥꾁볯讀臣꺽迦몟臣膀믤辄臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 蒐볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲂猯灵膀迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣袏臣鎼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲁猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼뷯㲂猯灵꺁觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣誏臣鎼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣龁볯膀볯膀볯膀볯膀迥꾁볯讀臣꺽迦몟臣膀믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲡猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼胣袏臣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣覼臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣覼胣袏臣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣覼臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣袃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣鎼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲡猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲡猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲡猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲢猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵뎼볯꾼볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵覼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲡猯灵膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯袼볯覼볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲣猯灵覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵膀迥꾁裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹰臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲒猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢銼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯钼鏥颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣誏臣閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣龁볯膀볯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