(57)【要約】本開示は、膵炎の阻害または治療をそれを必要とする対象において行うことに関する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤の使用を含む、方法を提供する。開示されるＰＣＳＫ９阻害剤及びそれらを含む組成物は、対象における膵炎の治療、阻害、または予防のために使用され得る。治療方法は、治療的有効量のＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含み得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵炎の治療、阻害、または予防においてそれを必要とする対象において使用するための前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤。
【請求項２】
前記膵炎は、急性膵炎または慢性膵炎である、請求項１に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項３】
前記膵炎は、急性膵炎である、請求項１または２に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項４】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項５】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項４に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項６】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＡＭＧ１４５（エボロクマブ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（アリロクマブ）、ＲＮ−３１６（ボコシズマブ）、ＬＧＴ２０９、ＬＹ３０１５０１４（フロボシマブ）、またはＲＧ７６５２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項７】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ペプチド模倣体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項８】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦＡドメイン模倣物、ＥＧＦ−Ａペプチド、フィブロネクチンベースの骨格ドメインタンパク質、または中和性ＰＣＳＫ９バリアントである、請求項７に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項９】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項１０】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘである、請求項９に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項１１】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＲＮＡｉ分子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項１２】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＬＮＡ  ＡＳＯまたはＡＬＮ−ＰＣＳである、請求項１１に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項１３】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのＰＣＳＫ９阻害剤。
【請求項１４】
膵炎の治療、阻害、または予防において使用するための前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
前記膵炎は、急性膵炎または慢性膵炎である、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１６】
前記膵炎は、急性膵炎である、請求項１４または１５に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１７に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＡＭＧ１４５（エボロクマブ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（アリロクマブ）、ＲＮ−３１６（ボコシズマブ）、ＬＧＴ２０９、ＬＹ３０１５０１４（フロボシマブ）、またはＲＧ７６５２である、請求項１８に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ペプチド模倣体である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦＡドメイン模倣物、ＥＧＦ−Ａペプチド、フィブロネクチンベースの骨格ドメインタンパク質、または中和性ＰＣＳＫ９バリアントである、請求項２０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘである、請求項２２に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＲＮＡｉ分子である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＬＮＡ  ＡＳＯまたはＡＬＮ−ＰＣＳである、請求項２４に記載の使用のための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年６月５日に出願された米国仮出願第６２／６８０，８９６号のより早い出願日の優先権及び利益を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、膵炎の阻害または治療をそれを必要とする対象において行うことに関する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤の使用を含む、方法を提供する。開示されるＰＣＳＫ９阻害剤及びそれらを含む組成物は、対象における膵炎の治療、阻害、または予防のために使用され得る。治療方法は、治療的有効量のＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含み得る。
【背景技術】
【０００３】
膵炎は、急性または慢性のいずれかであり得る膵臓の炎症である。重度の高トリグリセリド血症（トリグリセリド＞１，０００ｍｇ／ｄＬ）は、トリグリセリドに富むリポタンパク質が膵臓に浸潤し、膵リパーゼによる脂肪分解を受け、毒性の遊離脂肪酸を放出し、炎症のカスケードを引き起こすため、生命を脅かす急性膵炎を誘発し得る。膵炎発病の重症度及び持続期間は一般に、高トリグリセリド血症の重大性に比例するが、トリグリセリドの急激な減少は、臨床経過を改善する可能性が高い。
【０００４】
現在利用可能なトリグリセリド低下剤は、そのほとんどがトリグリセリドの合成を減少させることを標的としており、典型的には、トリグリセリドを低下させるためには数週間から数ヶ月を必要とし、急性膵炎では何の役割も果たさない。膵炎の重症度及び持続期間を低下させつつ、トリグリセリドを急激に低下させる治療を明らかにする必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００５】
所定の態様では、本開示は、膵炎、特に急性膵炎の阻害または治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療的有効量のＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。所定の態様では、本開示は、膵炎を治療するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。
【０００６】
一態様では、膵炎の治療、阻害、または予防を必要とする対象におけるそのための薬剤の製造における前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤の使用が開示される。別の態様では、例えば、ＰＣＳＫ９阻害剤を少なくとも１つの物質、例えば、担体または賦形剤と混合して、薬学的組成物を形成することによって、膵炎を治療、阻害、または予防するための薬学的組成物を生成する方法が開示される。別の態様では、膵炎の治療、阻害、または予防において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を含む薬学的組成物が開示される。さらに別の態様では、膵炎の治療、阻害、または予防において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤が開示される。一態様では、膵炎の治療、阻害、または予防をそれを必要とする非ヒト対象において行う方法であって、その方法は、対象にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、例えば、それによって膵炎の症状を減少させることを含む、方法が開示される。一態様では、膵炎の治療、阻害、または予防のためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用が開示される。いくつかの態様では、膵炎の治療、阻害、または予防をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、例えば、それによって膵炎の１つ以上の症状を減少させることを含む、方法が開示される。別の態様では、膵炎の治療、阻害、または予防をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象にＰＣＳＫ９阻害剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法が開示される。
【０００７】
これらの態様の各々は、様々な実施形態を有する。例えば、膵炎は、急性膵炎または慢性膵炎であり得；ＰＣＳＫ９阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＡＭＧ１４５（エボロクマブ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（アリロクマブ）、ＲＮ−３１６（ボコシズマブ）、ＬＧＴ２０９、ＬＹ３０１５０１４（フロボシマブ）、ＲＧ７６５２）であり得；ＰＣＳＫ９阻害剤は、ペプチド模倣体（例えば、ＥＧＦＡドメイン模倣物、ＥＧＦ−Ａペプチド、フィブロネクチンベースの骨格ドメインタンパク質、中和性ＰＣＳＫ９バリアント）であり得；ＰＣＳＫ９阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ）であり得；ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＲＮＡｉ分子（例えば、ＬＮＡ  ＡＳＯ、ＡＬＮ−ＰＣＳ）であり得る。対象は、いくつかの実施形態では、ヒトである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体は、ａｐｏＢ１００を結合させ、粒子のエンドサイトーシスを促進することによって血流からコレステロールに富むＬＤＬ粒子を除去する。前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）は、ＬＤＬ受容体の重要な調節因子であり、その調節因子は、これらの受容体の細胞表面へのリサイクルを防止し、その結果、ＬＤＬ粒子の取り込みの効率が低下する。ＰＣＳＫ９の阻害は、細胞表面のＬＤＬ受容体のレベルを増加させ、その結果、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを大幅に減少させることが示されている。最近の臨床データは、ＰＣＳＫ９阻害によって誘発されるＬＤＬ−Ｃの減少が、心血管アウトカムの改善と関連していることを示している。
【０００９】
ＬＤＬ受容体はまた、ａｐｏＥを結合させ、粒子のエンドサイトーシスを促進することによって血流からトリグリセリドに富むリポタンパク質（例えば、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びカイロミクロンレムナント）を除去する上で重要な役割を果たしている。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬの代謝と同様に、レムナント様リポタンパク質の代謝において重要な役割を果たしているようである。マウス及びヒトの両方において、ＰＣＳＫ９の機能の遺伝的喪失は、食後のトリグリセリドレベルの減少と関連しており、これは主にトリグリセリドに富むリポタンパク質レムナントのクリアランスの増加によって媒介されるようである。したがって、ＰＣＳＫ９の薬理学的阻害は、トリグリセリドに富むリポタンパク質のクリアランスの増加につながる可能性が高い。
【００１０】
薬理学的なＰＣＳＫ９阻害は、ＬＤＬ受容体の発現を増加させ、トリグリセリドに富むレムナント様リポタンパク質を効果的に消去する。トリグリセリド誘発性膵炎の状況で与えられた場合、ＰＣＳＫ９阻害は、トリグリセリドを低下させ、膵炎の重症度及び持続時間を減少させ、入院持続期間、罹患率及び死亡率の低下を伴って患者の臨床経過に利益をもたらす。
【００１１】
所定の態様では、本開示は、膵炎の阻害または治療をそれを必要とする対象において行うための方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、膵炎は、急性膵炎または慢性膵炎、好ましくは急性膵炎である。
【００１２】
所定の態様では、本開示はまた、膵炎を治療するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片などの抗体またはその抗原結合断片である。例えば、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＡＭＧ１４５（エボロクマブ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（アリロクマブ）、ＲＮ−３１６（ボコシズマブ）、ＬＧＴ２０９、ＬＹ３０１５０１４（フロボシマブ）、またはＲＧ７６５２であり得る。他の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦＡドメイン模倣物などのペプチド模倣体、ＥＧＦ−Ａペプチド、フィブロネクチンベースの骨格ドメインタンパク質、または中和性ＰＣＳＫ９バリアントである。
【００１４】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘなどのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。代替的に、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＬＮＡ  ＡＳＯまたはＡＬＮ−ＰＣＳなどのＲＮＡｉ分子であり得る。
【００１５】
所定の好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
【００１６】
膵炎
膵炎は、膵臓の炎症である。後腹膜内で胃の下に位置する膵臓は、食物の消化及び吸収に必要な消化酵素を分泌し、また、代謝を調節するためのホルモンを分泌する。急性膵炎及び慢性膵炎に分けられ得る膵炎は、膵臓の自己分解が消化酵素（例えば、アミラーゼ、トリプシン、及びリパーゼ）によって誘発された場合に発症する。
【００１７】
急性膵炎の最も一般的な原因は、胆石及びアルコール大量摂取である。他の原因には、直接的外傷、所定の薬剤、おたふく風邪などの感染症、及び腫瘍が含まれる。慢性膵炎は、急性膵炎の結果として発症し得るが、長年のアルコール大量摂取が最も一般的な原因である。他の原因には、高レベルの血中脂肪（トリグリセリド）、高い血中カルシウム、いくつかの薬剤、及び嚢胞性線維症などの所定の遺伝子障害が含まれる。喫煙は、急性膵炎及び慢性膵炎の両方のリスクを増加させる。急性膵炎の診断は、アミラーゼまたはリパーゼのいずれかの血中の３倍の増加に基づく。慢性膵炎では、これらの検査は正常であり得る。
【００１８】
膵炎は、膵腺房細胞に対する損傷、広範な間質性浮腫、出血、及び好中性顆粒球の傷害部位への遊走を引き起こす。膵炎患者のおよそ２０％は、多発性臓器不全ならびに全身性合併症、例えば、膵臓壊死及び傷害を伴う重度の臨床経過をたどる。また、急性膵炎で入院した患者の致死率は１０％である。
【００１９】
膵炎の早期合併症には、ショック、感染症、全身性炎症反応症候群、低血中カルシウム、高血糖、脱水が含まれる。出血、脱水、及び腹腔内に漏出する流体（腹水）は、腎不全につながり得る。呼吸器合併症はしばしば重度である。通常は胸水が存在する。疼痛に由来する浅い呼吸は、肺虚脱につながり得る。膵臓酵素は、肺を攻撃し、炎症を引き起こし得る。重度の炎症は、腹腔内高血圧及び腹部コンパートメント症候群につながり、さらに腎臓及び呼吸器の機能を害し、圧力を緩和するために開腹での管理を潜在的に必要とし得る。
【００２０】
後期合併症には、再発性膵炎及び瘢痕組織によって壁に囲まれた膵臓分泌物の集合物である膵仮性嚢胞の発症が含まれる。これらは、疼痛を引き起こし、感染し、破裂して出血し、胆管を塞いで黄疸を引き起こし、または腹部の周りで移動し得る。急性壊死性膵炎は、壊死、液状化、及び感染によって引き起こされる膿の集合物である膵膿瘍につながり得る。これは、およそ３％の症例、または３つ以上の仮性嚢胞及び膵臓内のガスを伴う症例の約６０％で起こる。
【００２１】
膵炎の現在の治療は、炎症の重症度に依存し、概ね対症的であり、疾患によって引き起こされる疼痛を減少させることを目的としている。重度の急性膵炎は、約２〜９％の死亡率を有し、これは膵臓の壊死が生じた場合はより高くなる。
【００２２】
ＰＣＳＫ９及びＰＣＳＫ９阻害剤
ＰＣＳＫ９は、主に肝臓及び小腸で発現する分泌タンパク質である。それは、前駆タンパク質転換酵素（ＰＣ）のファミリーの９番目のメンバーである。ＰＣＳＫ９は、基質としてそれ自体のみを有する点で他のＰＣとは異なり、それは、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）を分解のためにリソソームまで送り届ける。
【００２３】
ＰＣＳＫ９遺伝子は、プロテイナーゼＫに関連するプロテイナーゼであるＮａｒｃ１とも称される前駆タンパク質をコードする。ＰＣＳＫ９は、７４ｋＤａの前駆タンパク質として合成され、これは小胞体において切断を受け、その結果、非共有結合によって一緒に保持された約１４ｋＤａの断片及び約６０ｋＤａの断片が分泌される。約１４ｋＤａの断片のさらなる自己触媒的切断により、活性ＰＣＳＫ９が生成される。血漿中を循環する活性ＰＣＳＫ９タンパク質は、ＬＤＬ受容体を結合させ、内在化後、受容体を細胞表面に戻すリサイクルを防止し、リソソームにおける受容体の分解を促進する。
【００２４】
例示的なＰＣＳＫ９阻害剤は以下に記載されている。
【００２５】
モノクローナル抗体
ＰＣＳＫ９に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、ＰＣＳＫ９活性を阻害することが可能である。いくつかの例では、ｍＡｂは、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）と相互作用する触媒ドメインの近くで結合し、それによってＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の触媒活性を阻害する。多数のこれらのｍＡｂが臨床試験中である（例えば、ＡＭＧ１４５／エボロクマブ（Ａｍｇｅｎ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、及びＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７／アリロクマブ（Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））。同様に、ＰＣＳＫ９を標的とする追加のｍＡｂも開発中である（例えば、ＲＮ−３１６／ボコシズマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＧＴ２０９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３０１５０１４／フロボシマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７６５２（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））。多数のＰＣＳＫ９阻害性抗体及びその断片が以下のように特許文献に記載されている：Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３１１）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５６６４９）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４７５６、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４８５７４、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８０１３）、Ｓａｎｏｆｉ（ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１３１８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１３２０、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１３２１）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４７３７）、Ａｆｆｉｒｉｓ  Ａｇ（ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６７９５０）、Ｐｆｉｚｅｒ（ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５３４、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５０９２４、ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５３７８４）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ（ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６１０４５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４１２１４、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５４４１７）、ＩＲＭ  ＬＬＣ及びＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４６３３、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９５９）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．及びＨｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６３３）、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４７１４、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４６４０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８８４９）、Ｒｉｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５３９９０）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３３６９、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３３４１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３２２、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３２１３、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３２１２、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３１６９）、及びＡｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４０９７）。
【００２６】
細胞表面のＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９媒介活性は、ＰＳＣＫ９上のエピトープを認識する抗体を使用して逆行した。特に、それらのエピトープが触媒ドメインに関連している場合である。ＰＣＳＫ９の触媒ドメインに特異的なＡｍｇｅｎのモノクローナル抗体（ＡＭＧ１４５）の静脈内注入は、非ヒト霊長類では注射から８時間後には早くも循環ＬＤＬ−Ｃレベルの有意な減少をもたらす。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．のモノクローナル抗体（１Ｄ０５−ＩｇＧ２）は、ＬＤＬＲのＥＧＦＡドメインを構造的に模倣している。また、１Ｄ０５−ＩｇＧ２の単回注射は、非ヒト霊長類においてＰＣＳＫ９の機能に拮抗し、その結果、血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを最大５０％減少させることが判明した。Ｐｆｉｚｅｒ−Ｒｉｎａｔ及びＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎもまた、臨床試験中のモノクローナル抗体（それぞれＲＮ３１６及びＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７）を有する。
【００２７】
ペプチド
ＰＣＳＫ９に結合するＬＤＬＲのＥＧＦＡドメインを模倣するペプチドは、ＰＣＳＫ９を阻害するために開発されてきた。同様に、ＥＧＦ−Ａペプチド、ＰＣＳＫ９を結合させるフィブロネクチンベースの骨格ドメインタンパク質、及び中和性ＰＣＳＫ９バリアント（例えば、Ｐｒｏ／Ｃａｔドメインを有する）が開発されており、そのすべてがＰＣＳＫ９活性を阻害することが示されている。
【００２８】
多数のＰＣＳＫ９阻害性ペプチドが以下のように特許文献に記載されている：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４４８８３）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．及びＨｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４３３１５）、Ｓｑｕｉｂｂ  Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｃｏ．（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２２３１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１５２９８）、Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｐ  Ｉｓｔ  Ｒｉｃｈｅｒｃｈｅ  Ｂｉｏ（ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４６４６）、及びＡｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３４７７５）。
【００２９】
オリゴヌクレオチド
Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ）は、マウスにおいてＬＤＬＲの発現を増加させ、循環総コレステロールレベルを低下させることが示されている。同様に、Ｓａｎｔａｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａのロック核酸（ＬＮＡ  ＡＳＯ）は、マウスにおいてＰＣＳＫ９のｍＲＮＡレベルを減少させた。ヒト及びマウスＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ（アクセッション番号ＮＭ１７４９３６及びＮＭ１５３５６５）に相補的なＬＮＡ  ＡＳＯは、次の配列；ＧＴｃｔｇｔｇｇａａＧＣＧ（大文字ＬＮＡ、小文字ＤＮＡ）及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する１３ヌクレオチド長のギャップマーである。
【００３０】
Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＰＣＳＫ９の阻害のためのｓｉＲＮＡ（ＡＬＮ−ＰＣＳ）について臨床試験で肯定的な結果を示した。そのｓｉＲＮＡは、毒性を最小化するためにリピドイド粒子内に組み込まれ、ラット、マウス、及びサルにおいて静脈内注入され、その結果、投与後にＬＤＬ−Ｃレベルが減少した。
【００３１】
多数のＰＣＳＫ９阻害性オリゴヌクレオチドが以下のように特許文献に記載されている：Ｓａｎｔａｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ／Ｓ（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６０７０３、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４４９９、ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９２５７）、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８４０４）、ｓｉＲＮＡ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７３７２３）、Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５８６８２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７７２６、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８７０７、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２７４３、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８６５５）、ＲＸｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００００１９）、Ｉｎｔｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３６５５０）、及びＮａｓｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５５５４）。
【００３２】
小分子
Ｓｅｒｏｍｅｔｒｉｘは、ＰＣＳＫ９（ＳＸ−ＰＣＳＫ９）の小分子阻害剤を報告した。同様に、ベルベリンは、ＰＣＳＫ９阻害剤として使用され得る。
【００３３】
これらの特許及び刊行物は、それらの全体が、特にＰＣＳＫ９阻害剤のそれらの開示について参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本開示の方法及び組成物は、ＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。本明細書に開示される組成物において有用なＰＣＳＫ９阻害剤は、任意の好適なＰＣＳＫ９阻害剤であり得る。
【００３５】
定義
本出願で本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。本出願で請求項（複数可）で使用される場合、用語「含む」と併せて使用される場合、用語「ａ」または「ａｎ」は、１または１を超えるを意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも２番目またはそれ以上を意味し得る。
【００３６】
用語「投与」及び／または「投与すること」は、治療を必要とする対象に化合物または化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は、実質的に均一な抗体の集団（すなわち、個々の抗体が、いくつかの自然に発生する変異は例外かもしれないが、互いに同一である）からの抗体を指す。ｍＡｂは、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向し、しばしば抗原上の単一の決定基に対して指向する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合部分配列など）である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指すことを意味している。多くのヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲの残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。
【００３９】
語句「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用される場合、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質などの薬学的に許容可能な物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ対象に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；（２）コーンデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロゲンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡｉ」は、転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）法を含む、当該技術分野で知られている遺伝子サイレンシング法のいずれかを含むことを意味する。これらには、次のうちの任意の１つ以上が含まれ得るがこれらに限定されない：マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一次マイクロＲＮＡ（ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、小内部セグメント化（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ）ＲＮＡ（ｓｉｓｉＲＮＡ）、メロデュプレックスＲＮＡ（ｍｄＲＮＡ）、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラデュプレックス、トランスキングダムＲＮＡ（ｔｋＲＮＡ）、ｔＲＮＡ−ｓｈＲＮＡ、タンデムｓｉＲＮＡ（ｔｓｉＲＮＡ）、タンデムヘアピンＲＮＡ（ｔｈＲＮＡ）、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ模倣クラスター、及び転写遺伝子サイレンシング（ＴＧＳ）。
【００４１】
用語「対象」は、ヒトまたは、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、もしくはネコなどの非ヒト哺乳動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」には、対象の病態を改善または安定化するための手法で病態の症状、臨床徴候、及び基礎となる病状を逆行、減少、または停止させることが含まれる。
【００４３】
用語「療法的治療」は、当該技術分野で認識されており、膵炎などの望ましくない病態の発現後に組成物を対象に投与することを含む。
【００４４】
用語「物質」には、薬学的組成物に含まれ得るすべての成分（例えば、水、他の溶媒、担体、賦形剤）が含まれる。
【００４５】
治療方法
本明細書では、膵炎の阻害または治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、その方法は、膵炎、例えば、急性膵炎または慢性膵炎に関する。また、膵炎の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本明細書に開示されるようなＰＣＳＫ９阻害剤を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４６】
組成物
いくつかの態様では、本発明は、膵炎を治療するためのＰＣＳＫ９阻害剤を含む薬学的組成物に関する。その組成物は、薬学的に許容可能な担体を含み得る。本明細書に開示される薬学的組成物は、粉末、軟膏、点滴、液体、ゲル、錠剤、カプセル、丸剤、またはクリームによって、経口、頬側、舌下、非経口、及び直腸を含む任意の好適な投与経路によって送達され得る。所定の実施形態では、薬学的組成物は、（例えば、経口投与を介して）全身送達される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、静脈内に送達される。
【００４７】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、対象に対する毒性を伴わずに、対象、組成物、及び投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変更され得る。
【００４８】
選択される投薬量レベルは、採用される特定の薬剤の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排泄または代謝の速度、治療の持続時間、採用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び先行する病歴、ならびに医学分野でよく知られているそのような要因を含む様々な要因に依存する。
【００４９】
当該技術分野における通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで薬学的組成物に採用される化合物の用量を処方及び／または投与し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させ得るであろう。
【００５０】
参照による組み込み
本明細書で挙げられたすべての刊行物及び特許は、各々の個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのうようにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先する。
【００５１】
均等物
本発明の特定の実施形態が論述されているが、上記の明細書は、例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの類型が、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると当業者に明らかになる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲と、それらの完全な範囲の均等物、及び明細書と、そのような類型を参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
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