(57)【要約】  本発明は、テストステロン欠乏の治療のためのテストステロンエステルの注射用組成物に関する。具体的には、低い粘度及び注入力により注射時の利便性を高め、安定性を向上させたウンデカン酸テストステロンを含む薬学的組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウンデカン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）を有効成分として含む遅延放出注射用組成物であって、
オイルとしてのセサミオイル（ｓｅｓａｍｅ  ｏｉｌ）またはサフラワーオイル（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ  ｏｉｌ）と、
溶媒としての安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）とを含み、
ＵＳＰ回転粘度計法による前記組成物の粘度測定において、４〜３０℃で１０〜１１０ｍＰａｓの粘度を有することを特徴とする、遅延放出注射用組成物。
【請求項２】
長さ０．５インチの２７Ｇまたは２９Ｇ注射針を備える内径０．４７インチの５ｍＬ注射器を用いた１２ｍｍ／ｍｉｎの注入速度での注入力測定において、２７Ｇ注射針を用いた場合は注入力が１５Ｎ以下であり、２９Ｇ注射針を用いた場合は注入力が４０Ｎ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項３】
ウンデカン酸テストステロンと安息香酸ベンジルの重量比が１：１〜１：３であることを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項４】
ウンデカン酸テストステロン及びオイルの重量比が１：１〜１：３であることを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項５】
４〜１６週間毎に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項６】
０．１５Ｍ〜０．２５Ｍ塩酸溶液の酸条件において、１２時間後に有効成分を５０％以上含有することを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項７】
性腺機能低下症の予防または治療のためのものである、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【請求項８】
筋肉内注射用に製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の遅延放出注射用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テストステロン欠乏の治療のためのテストステロンエステル注射用組成物に関する。具体的には、低い粘度及び注入力により注射時の利便性を高め、安定性を向上させたウンデカン酸テストステロンを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）は、睾丸の間質細胞から産生される主なアンドロゲンホルモンであり、男性器官の正常な成長、発達、維持及び二次性徴を担う。
【０００３】
血清での低いテストステロン濃度を特徴とする、テストステロンの不十分な分泌によるテストステロン欠乏は、男性にいくつかの疾患をもたらすが、そのうちの一つは性腺機能低下症（ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ）である。男性性腺機能低下症に関連する兆候には、勃起不全、性欲減少、疲労感、気力喪失、うつ病、二次性徴の退化、筋肉量減少及び脂肪量増加が含まれ、それらは骨粗鬆症、代謝症候群、２型糖尿病、心血管疾患などのリスクファクターである。
【０００４】
男性性腺機能低下症の治療のために様々なテストステロン代替療法が行われており、その薬剤には、筋肉内注射、インプラント、アルキル化テストステロン（例えば、メチルテストステロン）の経口錠剤、局所ゲルまたは局所パッチの形態のテストステロン、及びテストステロン誘導体が含まれる。
【０００５】
テストステロンは肝臓で代謝されるので吸収が低く、肝臓における代謝を阻害するために主成分をアルキル化したメチルテストステロン（米国ＦＤＡ承認，韓国流通製品なし）は、肝毒性により長期投与が制限されている。
【０００６】
テストステロンの脂肪酸エステルは、テストステロンのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）として作用する。これに関連して、Ｎｅｂｉｄｏ（登録商標）（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｅｎａｎｔｈａｔｅ）、Ｄｅｐｏ（登録商標）−Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）などの製品が開発されている。Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｅｎａｎｔｈａｔｅ及びｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｃｙｐｉｏａｔｅが注射剤として多く用いられている。
【０００７】
テストステロン補充療法としてテストステロン外用剤が用いられるが、パッチ剤は皮膚接着面のかゆみ、発赤などの皮膚副作用が多く発生し、外用液は毎日一定量を塗布しなければならず、他人と接触すると薬剤成分が他人に伝わるので注意が必要である。
【０００８】
近年、より長い脂肪族鎖と高い疎水性を有するテストステロンエステル、例えば化学式１で表されるウンデカン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）の使用は、注射間隔が長いことから関心の対象となっている。
【０００９】
【化１】
2021532127.tif 000002
【００１０】
非特許文献１は、茶油（ｔｅａ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）２ｍｌ中にウンデカン酸テストステロン２５０ｍｇを含む組成物を作製し、ウンデカン酸テストステロンを５００ｍｇまたは１０００ｍｇの投与量で注射することについて開示している。
【００１１】
非特許文献２は、テストステロン代替療法のためのウンデカン酸テストステロン製剤、例えば、茶油中にウンデカン酸テストステロンを含む組成物（１２５ｍｇ／ｍｌ）、及びキャスターオイル中にウンデカン酸テストステロンを含む組成物（２５０ｍｇ／ｍｌ）について開示している。
【００１２】
特許文献１及び２は、ウンデカン酸テストステロン及びキャスターオイルを含む組成物に関するものであり、テストステロン代替療法に用いられる長期間適用可能なテストステロンエステルを含む注射用組成物を開示している。
【００１３】
しかしながら、前記キャスターオイルは、粘度及び注入力が高いので注射時に不便であり、安定性が低いという欠点がある。
【００１４】
よって、本発明者らは、ウンデカン酸テストステロンを含むテストステロン代替療法を提供するために、注射時の利便性を有し、長期保管及び運搬時に安定した注射用組成物を求めて様々な実験を行った結果、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第７７１８６４０号明細書
【特許文献２】韓国登録特許第０８８２３７８号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Zhang et al., A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men. J Androl, 1998, 19(6), p.761-768
【非特許文献２】Behre et al., Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur J Endocrinol, 1999, 140(5), p.414-419
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、ウンデカン酸テストステロンを含む注射用組成物において、注射時の利便性を有し、長期保管及び運搬時に安定した薬学的組成物を提供する。
【００１８】
具体的には、本発明は、低い粘度及び注入力により注射時の利便性を高め、安定性を向上させたウンデカン酸テストステロンを含む薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、ウンデカン酸テストステロン、及びセサミオイル（ｓｅｓａｍｅ  ｏｉｌ）またはサフラワーオイル（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ  ｏｉｌ）を含む遅延放出注射用組成物に関する。
【００２０】
本発明における「遅延放出」とは、有効成分であるウンデカン酸テストステロンを長時間かけて徐々に放出することを意味する。１回の投与で長期間にわたって血中テストステロンを正常濃度の範囲で一定に保つことができるので、投与回数を減らすことができ、患者の順応度を高めることができる。
【００２１】
本発明のウンデカン酸テストステロンは化学式１の構造を有する。
【００２２】
【化２】
2021532127.tif 000003
【００２３】
本発明のセサミオイル（ｓｅｓａｍｅ  ｏｉｌ）とは、ゴマ油ともいい、ゴマから得たオイルを意味し、圧搾して精製したオイルが含まれる。
【００２４】
また、本発明のサフラワーオイル（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ  ｏｉｌ）とは、紅花油ともいい、ベニバナの種子から得たオイルを意味し、圧搾して精製したオイルが含まれる。
【００２５】
さらに、本発明は、ウンデカン酸テストステロン、オイル及び溶媒を含む薬学的組成物に関する。前記溶媒としては、限定されるものではないが、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）が好ましく、安息香酸ベンジルは、粘度及び注入力を減少させる役割を果たす。
【００２６】
本発明の組成物における粘度は、ＵＳＰ回転粘度計法による測定において、４〜３０℃で３００ｍＰａｓ以下であり、好ましくは２００ｍＰａｓ以下であり、より好ましくは１０〜１１０ｍＰａｓである。本発明の組成物の粘度が低いほど、注射剤の注入力が低くなるので、注射時の利便性を高めることができる。
【００２７】
本発明の前記組成物は、長さ０．５インチの２７Ｇまたは２９Ｇ注射針を備える内径０．４７インチの５ｍＬ注射器を用いた１２ｍｍ／ｍｉｎの注入速度での注入力測定において、２７Ｇ注射針を用いた場合は注入力が１５Ｎ以下であり、２９Ｇ注射針を用いた場合は注入力が４０Ｎ以下である。
【００２８】
本発明の前記組成物において、ウンデカン酸テストステロンと安息香酸ベンジルの重量比が１：０．５〜１：５であり、好ましくは１：１〜１：３である。
【００２９】
本発明の前記組成物において、ウンデカン酸テストステロンとオイルの重量比が１：０．５〜１：５であり、好ましくは１：１〜１：３である。
【００３０】
本発明の前記組成物は、０．１５Ｍ〜０．２５Ｍ塩酸溶液の酸条件において、好ましくは０．１６Ｍ塩酸溶液の酸条件において、１２時間後に有効成分を５０％以上含有する。
【００３１】
本発明の前記組成物は、非経口投与用、例えば、注射用製剤に剤形化され、好ましくは筋肉内注射用製剤に剤形化される。
【００３２】
本発明の前記組成物は、４〜１６週間毎に投与することが好ましく、１０〜１４週間毎に投与することがより好ましい。
【００３３】
また、本発明の前記組成物は、性腺機能低下症の予防または治療のために投与される。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のウンデカン酸テストステロンを含む薬学的組成物は、低い粘度及び注入力により注射時の利便性を高めることができ、酸、塩基、酸化及び熱条件の全てにおいて優れた安定性を有する。よって、本発明の組成物は、テストステロン欠乏患者の治療に好ましい注射剤形で提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものにすぎず、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１〜９の組成物の作製
下記表１の組成により、ウンデカン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ、以下「ＴＵ」）、キャスターオイル（ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、セサミオイル（ｓｅｓａｍｅ  ｏｉｌ）、サフラワーオイル（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ  ｏｉｌ）または安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ、以下「ＢＢ」）を添加し、常温で０．５〜２４時間攪拌して実施例１〜９の組成物を作製した。
【００３７】
【表１】
2021532127.tif 000004
【００３８】
［実験例１］
粘度測定実験
実施例１〜９の組成物の粘度を次の方法で測定した。
１）粘度測定法：米国薬局方（ＵＳＰ）４２＜９１２＞回転粘度計法（Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ｍｅｔｈｏｄｓ）−Ｍｅｔｈｏｄ  ＩＶ．Ｐａｒａｌｌｅｌ  ｐｌａｔｅ（またはｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｉｓｋ）ｒｈｅｏｍｅｔｅｒｓ
２）粘度計の円板の直径：２５ｍｍ
３）上の円板との間隔：１ｍｍ
４）剪断速度（ｓｈｅａｒ  ｒａｔｅ）：１〜５０（１／ｓ）
５）温度：４、１５、２５、３０℃
６）サンプル採取量：０．６５ｍＬ
【００３９】
オイルのみ含む実施例１〜３の粘度を前記方法で測定した。その結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
2021532127.tif 000005
【００４１】
前記表２に示すように、実施例２（セサミオイル）及び実施例３（サフラワーオイル）の粘度はそれぞれ１５４及び１２９ｍＰａｓであるが、実施例１（キャスターオイル）の粘度は３，７９１ｍＰａｓであり、実施例２及び３と比較して、２０倍以上の非常に高い粘度を示すことが確認された。
【００４２】
ウンデカン酸テストステロン及びオイルを含む実施例４〜６の粘度を前記方法で測定した。その結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】
2021532127.tif 000006
【００４４】
前記表３に示すように、実施例５（ＴＵ＋セサミオイル）及び実施例６（ＴＵ＋サフラワーオイル）の粘度はそれぞれ２２０及び１４９ｍＰａｓであり、オイルのみ含む実施例２及び３と比較して、粘度が上昇したことが分かる。
【００４５】
また、実施例４（ＴＵ＋キャスターオイル）の粘度は３，８２２ｍＰａｓであり、実施例５及び６と比較して、非常に高い粘度を示すことが確認された。
【００４６】
ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、オイル及び安息香酸ベンジル（ＢＢ）を含む実施例７〜９の粘度を前記方法で測定した。その結果を表４〜６に示す。
【００４７】
【表４】
2021532127.tif 000007
【００４８】
【表５】
2021532127.tif 000008
【００４９】
【表６】
2021532127.tif 000009
【００５０】
前記表５及び６に示すように、実施例８（ＴＵ＋セサミオイル＋ＢＢ）及び実施例９（ＴＵ＋サフラワーオイル＋ＢＢ）は、オイルのみ含む実施例２及び３や、ウンデカン酸テストステロン及びオイルを含む実施例５及び６と比較して、低い粘度を示すことが確認された。
【００５１】
また、前記表４に示すように、実施例７（ＴＵ＋キャスターオイル＋ＢＢ）は、オイルのみ含む実施例１や、ウンデカン酸テストステロン及びオイルを含む実施例４と比較して、低い粘度を示すが、４℃で２１６ｍＰａｓ以上の高い粘度を示すことが確認された。
【００５２】
さらに、実施例８及び９は、実施例７と比較して、広い範囲の温度条件でも低い粘度を維持するので、注射剤形の適用及び使用が容易であることが確認された。
【００５３】
［実験例２］
注入力測定実験
実施例７〜９の組成物を内径０．４７インチの５ｍＬ注射器に２．５ｃｍ充填し、長さ０．５インチの２７Ｇまたは２９Ｇ針を付けてＭｅｃｍｅｓｉｎのＭｕｔｉＴｅｓｔ−ｄＶ機器に装着し、ＭｅｃｍｅｓｉｎのＢａｓｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｇａｇｅ  ２００を用いて、１２ｍｍ／ｍｉｎの速度で組成物を押し出しながら５〜１５ｍｍの区間で注入力（ニュートン、Ｎ）を測定した。その結果を下記表７に示す。
【００５４】
【表７】
2021532127.tif 000010
【００５５】
前記表７に示すように、セサミオイルを含む実施例８及びサフラワーオイルを含む実施例９は、キャスターオイルを含む実施例７より低い注入力を示す。
【００５６】
よって、セサミオイル及びサフラワーオイルを含む組成物は、低い注入力で注射することができるので、細い注射針での注射が容易であり、注射時の利便性が高いことが分かる。
【００５７】
［実験例３］
実施例４〜６の組成物の強制分解試験による安定性実験
次の実験方法により、ウンデカン酸テストステロン及びオイルの組成物である実施例４〜６に対して、酸、塩基、酸化または熱条件での安定性試験を行った。
【００５８】
１）２０ｍＬフラスコに実施例４〜６をそれぞれ０．１ｍＬずつ入れ、メタノール３ｍＬを添加して混和する。
【００５９】
２）１）の溶液に０．０５Ｍ塩酸水溶液（酸条件）、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（塩基条件）、または０．５％過酸化水素水溶液（酸化条件）を６ｍＬずつ入れて混和し、その後常温で１２時間保管する。
【００６０】
３）１）の溶液に０．５％過酸化水素水溶液を６ｍＬ入れて８０℃で３０分間保管し、その後常温で１２時間保管する（酸化及び熱条件）。
【００６１】
４）２）、３）の溶液をそれぞれ採取してＨＰＬＣによりウンデカン酸テストステロンの含有量を分析する。
【００６２】
ＨＰＬＣの実験条件は次の通りである。
・検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２４０ｎｎｍ）
・カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）
・流速：１．５ｍＬ／分
・注入量：２０ｕＬ
・移動相：アセトニトリル／蒸留水（９５／５、ｖ／ｖ）
【００６３】
前記分析の結果を下記表８に示す。
【００６４】
【表８】
2021532127.tif 000011
【００６５】
前記表８に示すように、実施例５（ＴＵ＋セサミオイル）及び実施例６（ＴＵ＋サフラワーオイル）は、酸条件でウンデカン酸テストステロンがそれぞれ６１％及び５９％含まれることが確認された。それに対して、実施例４（ＴＵ＋キャスターオイル）は、酸条件でウンデカン酸テストステロンが３３％含まれることが確認された。よって、キャスターオイルを含む実施例４は、セサミオイルまたはサフラワーオイルを含む実施例５または６に比べて、酸条件で非常に不安定な組成であることが分かる。
【００６６】
また、実施例５（ＴＵ＋セサミオイル）及び実施例６（ＴＵ＋サフラワーオイル）は、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンが５０％以上含まれることが確認された。それに対して、実施例４（ＴＵ＋キャスターオイル）は、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンが４１％含まれることが確認された。つまり、キャスターオイルを含む実施例４は、セサミオイルまたはサフラワーオイルを含む実施例５または６に比べて、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンが不安定な組成であることが分かる。
【００６７】
すなわち、実施例５（ＴＵ＋セサミオイル）及び実施例６（ＴＵ＋サフラワーオイル）は、酸、酸化及び熱条件の全てにおいて安定していることが分かる。
【００６８】
［実験例４］
実施例７〜９の組成物の強制分解試験による安定性実験
次の実験方法により、ウンデカン酸テストステロン、オイル及び安息香酸ベンジル（溶媒）の組成物である実施例７〜９に対して、酸、塩基、酸化または熱条件での安定性試験を行った。
【００６９】
１）２０ｍＬフラスコに実施例７〜９をそれぞれ０．１ｍＬずつ入れ、メタノール３ｍＬを添加して混和する。
【００７０】
２）１）の溶液に０．２５Ｍ塩酸水溶液を６ｍＬ入れて混和し、その後常温で１２時間保管する（酸条件）。
【００７１】
３）１）の溶液に０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ入れて混和し、その後常温で１２時間保管する（塩基条件）。
【００７２】
４）１）の溶液に２．５％過酸化水素水溶液を６ｍＬ入れて混和し、その後常温で１２時間保管する（酸化条件）。
【００７３】
５）１）の溶液に２．５％過酸化水素水溶液を６ｍＬ入れて８０℃で３０分間保管し、その後常温で１２時間保管する（酸化及び熱条件）。
【００７４】
６）２）〜５）の溶液をそれぞれ採取してＨＰＬＣによりウンデカン酸テストステロンの含有量を分析する。
【００７５】
ＨＰＬＣの実験条件は次の通りである。
・検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２４０ｎｎｍ）
・カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）
・流速：１．５ｍＬ／分
・注入量：２０ｕＬ
・移動相：アセトニトリル／蒸留水（９５／５、ｖ／ｖ）
【００７６】
前記分析の結果を下記表９に示す。
【００７７】
【表９】
2021532127.tif 000012
【００７８】
前記表９に示すように、実施例８（ＴＵ＋セサミオイル＋ＢＢ）及び実施例９（ＴＵ＋サフラワーオイル＋ＢＢ）は、酸条件でウンデカン酸テストステロンがそれぞれ６２％及び６９％含まれることが確認された。それに対して、実施例７（ＴＵ＋キャスターオイル＋ＢＢ）は、酸条件でウンデカン酸テストステロンが３６％含まれることが確認された。つまり、キャスターオイルを含む実施例７は、セサミオイルまたはサフラワーオイルを含む実施例８または９に比べて、酸条件でウンデカン酸テストステロンが非常に不安定な組成であることが分かる。
【００７９】
また、実施例８（ＴＵ＋セサミオイル＋ＢＢ）及び実施例９（ＴＵ＋サフラワーオイル＋ＢＢ）は、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンが５０％以上含まれることが確認された。それに対して、実施例７（ＴＵ＋キャスターオイル＋ＢＢ）は、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンがそれぞれ４５％及び４７％含まれることが確認された。つまり、キャスターオイルを含む実施例７は、セサミオイルまたはサフラワーオイルを含む実施例８または９に比べて、酸化条件及び酸化／熱条件でウンデカン酸テストステロンが不安定な組成であることが分かる。
【００８０】
また、実施例８（ＴＵ＋セサミオイル＋ＢＢ）及び実施例９（ＴＵ＋サフラワーオイル＋ＢＢ）は、塩基条件でウンデカン酸テストステロンがそれぞれ３５％及び３３％検出された。それに対して、実施例７（ＴＵ＋キャスターオイル＋ＢＢ）は、塩基条件でウンデカン酸テストステロンが２４％検出された。よって、キャスターオイルを含む実施例７は、セサミオイルまたはサフラワーオイルを含む実施例８または９に比べて、塩基条件でウンデカン酸テストステロンが非常に不安定な組成であることが分かる。
【００８１】
つまり、実施例８（ＴＵ＋セサミオイル＋ＢＢ）及び実施例９（ＴＵ＋サフラワーオイル＋ＢＢ）は、実施例７（ＴＵ＋キャスターオイル＋ＢＢ）と比較して、酸、塩基、酸化及び熱条件の全てにおいて安定していることが分かる。
【国際調査報告】
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