(57)【要約】本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IAA)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2021531259.tif 000642
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R2'は以下の(AA)または(BB)によって定義される通りであり:
(AA)
R2'は
2021531259.tif 000643
であり、式中、
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルである;
(BB)
R2'およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成し、ここで、3〜7個は、H、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子であり; 0〜1個は、O、-NH、-N(C1〜3アルキル)、およびSより選択される(R1に結合したN以外の)ヘテロ原子である(例えば、R4およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成する);
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。
【請求項２】
式(IA)を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2021531259.tif 000644
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルであり;
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。
【請求項３】
式(I)を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2021531259.tif 000645
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、またはカルボン酸アイソスターであり; ここでR31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
aは0〜5であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。
【請求項４】
式(IIA)
2021531259.tif 000646
を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
GがC(O)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
GがS(O)またはSO2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む飽和または不飽和単環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む飽和単環である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
環Aが、5〜7個の環原子を含む飽和単環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
環Aが下記式(III)を有する、請求項1、2、4、5、および7〜9のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000647
式中、
A1は結合、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であり、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
【請求項１１】
A1がC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり、環Aが6員環である、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
A1がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10または11記載の化合物。
【請求項１３】
A1がCH2である、請求項10〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
A1がC(O)である、請求項10または11記載の化合物。
【請求項１５】
A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
A2がCH2である、請求項10〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
A3がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
A3がCH2である、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
A3がO; S; SO2; またはN(Ra)である、請求項10〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
A4がCH2である、請求項10〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
A2、A3、およびA4がそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択される、請求項10または11記載の化合物。
【請求項２３】
A2、A3、およびA4のうち1個または2個が独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他がCH2である、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
A2、A3、およびA4がそれぞれCH2である、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
A1、A2、A3、およびA4がそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択される、請求項10または11記載の化合物。
【請求項２６】
A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個が独立してCHRbおよびC(Rb)2より選択され、その他がCH2である、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
A1、A2、A3、およびA4がそれぞれCH2である、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
A1が結合であり、環Aが下記式
2021531259.tif 000648
を有する、請求項10記載の化合物。
【請求項２９】
A2がC(=O)である、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
A3がO; S; またはN(Re)であり、A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
A3がSである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
A3がN(Ra)である(例えばA3がNHである)、請求項30記載の化合物。
【請求項３３】
A4がCH2である、請求項30〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
A4がCHRbまたはC(Rb)2である、請求項30〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
A3およびA4がそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される、請求項29記載の化合物。
【請求項３６】
A3およびA4がそれぞれCH2である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
A3およびA4のうち一方がCH2であり、A3およびA4のうち他方がCHRbまたはC(Rb)2である、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
A3およびA4がそれぞれ独立してCHRbまたはC(Rb)2より選択される、請求項35記載の化合物。
【請求項３９】
A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項28記載の化合物。
【請求項４０】
A2がCH2である、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
A3およびA4がそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される(例えばA3およびA4がそれぞれCH2である)、請求項39または40記載の化合物。
【請求項４２】
A1がA1A-A1Bである、請求項10記載の化合物。
【請求項４３】
A1AおよびA1Bがそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
A1AおよびA1Bがそれぞれ独立してCH2である、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
A2がCH2である、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
A3がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜46のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
A3がCH2である、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
A4がCH2である、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
環Aが、5〜6個の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6および51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
環Aが、6個の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6、51、および52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
環Aが式(IV)を有する、請求項51〜53のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000649
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A5およびA8はそれぞれ独立してN、CH、またはCRbである。
【請求項５５】
A5、A6、A7、およびA8がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
A5、A6、A7、およびA8のうち1つまたは2つが、独立して選択されるCRbであり、その他がCHである、請求項54または55記載の化合物。
【請求項５７】
A5、A6、A7、およびA8がそれぞれCHである、請求項54記載の化合物。
【請求項５８】
A5、A6、およびA7がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され、A8がNである、請求項54記載の化合物。
【請求項５９】
A5がNであり; A6、A7、およびA8がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される(例えばA6、A7、およびA8のうち1つがCRb(例えばC-OH)である)、請求項54記載の化合物。
【請求項６０】
Rbの各存在が独立して、R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項54〜56および58〜59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Rbの各存在が独立して、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項54〜56および58〜59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Rbの各存在が独立して、R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Rbの各存在が独立して、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Rbの各存在が独立して、
(i) C1〜6アルキル;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
環Aが、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
環Aが、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む不飽和二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
(A)が適用される、請求項65または66記載の化合物。
【請求項６８】
環Aが1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項65〜67のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
環Aが式(VI)
2021531259.tif 000650
を有する、請求項65〜68のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
縮合環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10アリールである、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
縮合環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合フェニルである、請求項69または70記載の化合物。
【請求項７２】
環Aが式(VI-A)を有する、請求項69〜71のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000651
式中、Rc'はHまたはRc(例えばC1〜6アルキル、例えばCH3)である。
【請求項７３】
環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい(例えば置換されていない)縮合C10アリールである、請求項69〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
環Bが、5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリールである、請求項69記載の化合物。
【請求項７５】
環Aが、以下：
2021531259.tif 000652
のうち1つより選択される、請求項65〜68のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
各縮合環Bが独立して、以下：
5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリール
より選択される、請求項75記載の化合物。
【請求項７７】
各縮合環Bが独立して、1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリールである、請求項75記載の化合物。
【請求項７８】
環Aが、8〜10個の環原子を含む飽和二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
(A)が適用される、請求項78記載の化合物。
【請求項８０】
環Aが1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項78または79記載の化合物。
【請求項８１】
環Aが式(VI)
2021531259.tif 000653
を有する、請求項78〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜10シクロアルキルである、請求項81記載の化合物。
【請求項８３】
縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRd(例えばC1〜3アルキル)で置換されていてもよい縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である、請求項81または82記載の化合物。
【請求項８４】
(B)が適用される、請求項78記載の化合物。
【請求項８５】
環Aが5〜6個の環原子を含み、1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項84記載の化合物。
【請求項８６】
環Aが式(VII)
2021531259.tif 000654
を有する、請求項84または85記載の化合物。
【請求項８７】
スピロ縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜10シクロアルキルである、請求項86記載の化合物。
【請求項８８】
スピロ縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRd(例えばC1〜3アルキル)で置換されていてもよいスピロ縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である、請求項84〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８９】
Lが式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
mが2〜6である、請求項89記載の化合物。
【請求項９１】
mが2である、請求項89または90記載の化合物。
【請求項９２】
mが1である、請求項89記載の化合物。
【請求項９３】
X1が-N(R')C(O)-である、請求項89〜92のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９４】
X1が-N(H)C(O)-である、請求項89〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９５】
n + p≧2である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９６】
n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９７】
n + p＜2である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９８】
n + p = 0である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９９】
X2が-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tが1または2である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１００】
X2が-S-である、請求項89〜99のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０１】
X2が-C(Q1)(Q2)-である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０２】
Q1およびQ2がそれぞれ独立してHおよびC1〜4アルキルである、請求項101記載の化合物。
【請求項１０３】
Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項101記載の化合物。
【請求項１０４】
Q1およびQ2がそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルである、請求項101記載の化合物。
【請求項１０５】
Q1がHであり; Q2がC1〜4アルキルである、請求項102記載の化合物。
【請求項１０６】
Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項101記載の化合物。
【請求項１０７】
Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項106記載の化合物。
【請求項１０８】
Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC4〜6(例えばC4)シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが1〜2個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、請求項107記載の化合物。
【請求項１０９】
X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１０】
X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１１】
X2が、
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項109記載の化合物。
【請求項１１２】
X2が、
(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である(例えばX2が
2021531259.tif 000655
でありうる)、請求項111記載の化合物。
【請求項１１３】
mが2〜6であり;
n + p≧2であり;
X2が-O-; -S-; -S(O)t-; またはCH2である、
請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１４】
mが2である、請求項113記載の化合物。
【請求項１１５】
X1が-N(R')C(O)-である(例えばX1が-N(H)C(O)-である)、請求項113または114記載の化合物。
【請求項１１６】
n + p＞2である、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１７】
n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１８】
X2が-S-である、請求項113〜117のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１９】
mが2〜6であり;
n + p＜2であり;
X2が、
(i) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルであり; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; あるいは、
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２０】
mが2である、請求項119記載の化合物。
【請求項１２１】
X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である、請求項119または120記載の化合物。
【請求項１２２】
n + p = 0である、請求項119〜121のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２３】
X2が-C(Q1)(Q2)-である、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２４】
Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項123記載の化合物。
【請求項１２５】
Q1がC1〜4アルキルである、請求項123記載の化合物。
【請求項１２６】
Q2がC1〜4アルキルである、請求項125記載の化合物。
【請求項１２７】
Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２８】
X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２９】
X2が、
(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である(例えばX2が
2021531259.tif 000656
でありうる)、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３０】
mが1であり;
n + p≦2であり;
X2が-O-; -S-; -S(O)t-; またはC(Q1)(Q2)である、
請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３１】
n + p = 2である、請求項130記載の化合物。
【請求項１３２】
X2が-S-である、請求項131記載の化合物。
【請求項１３３】
n + p＜2である(例えばn + p = 0であり; あるいは、n + p = 1である)、請求項130記載の化合物。
【請求項１３４】
X2がC(Q1)(Q2)である、請求項133記載の化合物。
【請求項１３５】
Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項134記載の化合物。
【請求項１３６】
Q1およびQ2がそれぞれC1〜4アルキルである、請求項134記載の化合物。
【請求項１３７】
Q1がHであり; Q2がC1〜4アルキルである、請求項134記載の化合物。
【請求項１３８】
Lが式(IX): -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-を有する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３９】
n + p≧2である、請求項138記載の化合物。
【請求項１４０】
n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項138または139記載の化合物。
【請求項１４１】
X3が-S-である、請求項138〜140のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４２】
R1がHである、請求項1〜141のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４３】
R2がHである、請求項1〜142のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４４】
R4がHである、請求項1〜143のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４５】
R1、R2、およびR4がそれぞれHである、請求項1〜144のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４６】
R2が非置換C1〜3アルキル(例えばメチル)である、請求項1〜142のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４７】
R1およびR4がそれぞれHである、請求項146記載の化合物。
【請求項１４８】
R2'が(AA)によって定義される通りである、請求項1および5〜147のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４９】
a'が1である、請求項1〜2および4〜148のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５０】
R3aおよびR3bがそれぞれHである、請求項1〜2および4〜149のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５１】
R3aおよびR3bがそれぞれC1〜3アルキル(例えばメチル)である、請求項1、2、および4〜149のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５２】
a'が0である、請求項1、2、および4〜148のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５３】
R3が-C(O)OHである、請求項1〜152のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５４】
R3がカルボン酸アイソスターである、請求項1〜152のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５５】
R3が、置換されていてもよいテトラゾリル、アミド、または置換されていてもよいイソオキサゾリル
2021531259.tif 000657
である、請求項1〜152および154のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５６】
aが0、1、2、または3である(例えばa = 0; またはa = 1; またはa = 2である)、請求項1〜155のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５７】
aが1である、請求項157記載の化合物。
【請求項１５８】
Wが25〜45個(例えば30〜45個)のアミノ酸の配列である、請求項1〜157のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５９】
Wが36個のアミノ酸の配列である、請求項1〜158のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６０】
Wが式(X): -GTF-W''-R5を有し、式中、W''が30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列である、請求項1〜158のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６１】
WがSEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される、請求項1〜158および160のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６２】
R5がC末端アミノ酸アミドであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６３】
R5がC末端リシルアミド残基であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜162のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６４】
R5がC末端L-リシルアミド残基であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜163のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６５】
R5が式(XI)を有する、請求項1〜164のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000658
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。
【請求項１６６】
Wが式(XII)を有する、請求項1〜165のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000659
式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。
【請求項１６７】
R5がC末端アミノ酸であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６８】
R5がC末端リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161および167のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６９】
R5がC末端L-リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161および167〜168のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７０】
R5が式(XI-OH)を有する、請求項1〜161および168〜169のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000660
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。
【請求項１７１】
Wが式(XII-OH)を有する、請求項1〜161および168〜170のいずれか一項記載の化合物:
2021531259.tif 000661
式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。
【請求項１７２】
R*がHである、請求項165〜166および170〜171のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７３】
R*が、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20)アシル基であり; ここでRfの各存在が、-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択され; RgおよびRhの各存在が独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される、請求項165〜166および170〜171のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７４】
R*が、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20)アシル基である、請求項165〜166、170〜171、および173のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７５】
Rfの各存在が独立して、-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される、請求項174記載の化合物。
【請求項１７６】
R*が、
2021531259.tif 000662
である、請求項165〜166、170〜171、および173〜175のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７７】
R*が、
2021531259.tif 000663
である、請求項176記載の化合物。
【請求項１７８】
R*が、
2021531259.tif 000664
である、請求項176記載の化合物。
【請求項１７９】
R5が、セリン、グリシン、およびアルギニンより選択されるC末端アミノ酸である、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８０】
R5が、セリニルアミド、グリシルアミド、およびアルギニニルアミドより選択されるC末端アミノ酸アミドである、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８１】
式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aが、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lが式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する、
請求項1〜2および162〜180のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８２】
Wが式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34のうちいずれか1つで表される、請求項1〜2および162〜181のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８３】
WがSEQ ID 5〜29のうちいずれか1つで表される、請求項1〜2および162〜182のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８４】
WがSEQ ID 6で表される、請求項1〜2および162〜183のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８５】
(i)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpがそれぞれ1であり)、X2が-S-である; あるいは、
(ii)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい; あるいは、
(iii)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2が、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である; あるいは、
(iv)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、
請求項1〜2および162〜184のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８６】
(iv)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2が
2021531259.tif 000665
でありうる)、
請求項1〜2および162〜184のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８７】
mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpがそれぞれ1であり)、X2が-S-である、請求項1〜2および162〜185のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８８】
Lが-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-である、請求項1〜2、162〜184、および187のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８９】
環Aが式(III)を有する、請求項1〜2および162〜188のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９０】
環Aが請求項11〜27のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９１】
環Aが式(III-A)を有する、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９２】
環Aが請求項29〜41のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜188および190のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９３】
環Aが請求項42〜50のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９４】
R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つがHである、請求項1〜2および162〜193のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９５】
R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つがHである、請求項1〜2および162〜194のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９６】
R3が-C(O)OHである、請求項1〜2および162〜195のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９７】
a'が1であり; R3aおよびR3bがそれぞれ独立してHである、請求項1〜2および162〜196のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９８】
aが0、1、または2(例えば1)である、請求項1および162〜197のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９９】
R1、R2、およびR4がそれぞれHであり、aが0、1、または2(例えば1)であり、R3が-C(O)OHである、請求項1〜2および162〜198のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２００】
図1に記載の化合物からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２０１】
請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物または塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０２】
GLP-1Rおよび/またはGIPR活性を調節するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項２０３】
調節することが、GLP-1Rおよび/またはGIPRを刺激することを含む、請求項202記載の方法。
【請求項２０４】
調節することが、GLP-1Rおよび/もしくはGIPRを部分的に刺激するかまたはそれに拮抗することを含む、請求項202記載の方法。
【請求項２０５】
インビトロで行われる、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０６】
インビボで行われる、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０７】
GLP-1Rおよび/またはGIPR誘発性の嫌悪、悪心、および/または嘔吐を調節するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項２０８】
インスリン値の調節(例えば増加)を必要とする対象においてインスリン値を調節する(例えば増加させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項２０９】
グルコース値の調節(例えば減少)を必要とする対象においてグルコース値を調節する(例えば減少させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項２１０】
それを必要とする対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行を変化させ得る、方法。
【請求項２１１】
疾患、障害、または状態もしくは障害が糖尿病である、請求項210記載の方法。
【請求項２１２】
疾患、障害、または状態もしくは障害がNASHである、請求項210記載の方法。
【請求項２１３】
疾患、障害、または状態もしくは障害が肥満である、請求項210記載の方法。
【請求項２１４】
疾患、障害、または状態もしくは障害が脂肪性肝疾患である、請求項210記載の方法。
【請求項２１５】
疾患、障害、または状態もしくは障害が脂肪性肝炎である、請求項210記載の方法。
【請求項２１６】
対象を同定する段階をさらに含む、請求項210〜215のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１７】
対象がヒトである、請求項210〜216のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１８】
それを必要とする対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が嫌悪、悪心、または嘔吐を引き起こす、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は2018年3月23日出願の米国仮出願第62/647,604号の恩典を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、配列表を含む。2019年3月22日に作成された前記ASCIIコピーは、41517-0002WO1_SL.txtと命名され、サイズが39,811バイトである。
【０００３】
技術分野
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００４】
背景
真性2型糖尿病(2型糖尿病)は、高い血糖値およびインスリン抵抗性を特徴とする。米国だけでも数千万人が2型糖尿病、および2型糖尿病の併存症または続発症である状態に罹患している。多くの場合、2型糖尿病は肥満を伴う。
【０００５】
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓中での脂肪蓄積により引き起こされる肝臓の炎症および損傷である。それは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と呼ばれる状態の群の一部である。NASHおよびNAFLDは、肥満、脂質異常症、および耐糖能障害といった危険因子のうち1つを有する患者において発生する傾向があり、インスリン抵抗性に関連しているようである(例えば肥満またはメタボリックシンドロームと同様に)。
【０００６】
インクレチンホルモンは、食物摂取に応答して血糖コントロールを行うホルモンである。胃抑制ポリペプチド(「GIP」)およびグルカゴン様ペプチド1(「GLP-1」)は、膵β細胞からのインスリン分泌を刺激するために、ブドウ糖または栄養素の摂取時に小腸のそれぞれL細胞およびK細胞から分泌される、一次インクレチンホルモンである。GIPおよびGLP-1はジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)により分解されて急速に生物活性を失う(例えばY. Sieno, et. al, Journal of Diabetes Investigation 2013, 4, 108-130（非特許文献1）参照)。
【０００７】
GIPおよびGLP-1の作用は、それぞれ特異的受容体であるGIP受容体(GIPR)およびGLP-1受容体(GLP-1R)により媒介されると考えられ、いずれの受容体も、Gタンパク質共役受容体ファミリーに属し、膵β細胞ならびに様々な組織および臓器中で発現される。GLP-1活性としては、インスリンの合成および分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、ならびに食物摂取の阻害が挙げられるがそれに限定されない。GIP活性としては、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、β細胞量の増加、グルカゴン分泌の刺激、ならびに胃酸分泌の減少が挙げられるがそれに限定されない。例えばWO 2016/131893（特許文献1）参照。
【０００８】
GLP-1受容体においてアゴニストとして作用するGLP-1およびGLP-1類似体は、例えば2型糖尿病での血糖コントロールにおいて有効であることが示されている。例えばWO 2016/131893参照。GIPおよびGLP-1は、インスリン分泌効果以外にも、膵臓、脂肪、骨、脳、心臓、腎臓、眼、神経、および肝臓を例えば含む、GIPRおよびGLP-1Rを発現する異なった組織および臓器中の様々な生物学的プロセスに関与していると考えられる。例えば、GIPRおよび/またはGLP-1Rを欠くマウス、ならびにDPP-4を欠くマウスを使用した調査は、GIPおよびGLP-1が多様な生物活性に関与していることを示した。これらの調査の結果は、糖尿病関連微小血管合併症(例えば網膜症、腎症、および神経障害)ならびに大血管合併症(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、および脳血管疾患)、ならびに糖尿病関連併存症(例えば肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、骨折、および認知機能障害)の処置および/または予防にGIPおよびGLP-1が関与していることを示す。例えばSienoの108頁参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 2016/131893
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Y. Sieno, et. al, Journal of Diabetes Investigation 2013, 4, 108-130
【発明の概要】
【００１１】
概要
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
【００１２】
GLP-1Rの「アゴニスト」は、GLP-1R活性が、例えば活性化、安定化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGLP-1R活性に比べて増加するように、タンパク質レベルで直接GLP-1Rに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
【００１３】
GLP-1R完全アゴニスト(例えば天然GLP-1)よりも少ない程度でGLP-1Rを刺激する本明細書に記載の特定の化合物(部分アゴニスト)は、アッセイにおいてアンタゴニストおよびアゴニストとして機能しうる。これらの化合物は、GLP-1R相互作用の完全な効果を防止することから、GLP-1R完全アゴニストによるGLP-1Rの活性化に拮抗する。しかし、本化合物はまた、それ自体で、通常はGLP-1R完全アゴニストの対応する量よりも少なく、何らかのGLP-1R活性を活性化する。本明細書では、これらの化合物を「GLP-1R部分アゴニスト」と呼ぶことがある。
【００１４】
GLP-1Rの「アンタゴニスト」は、GLP-1R活性が、例えばアゴニスト媒介応答の阻害、遮断、もしくは減弱化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGLP-1R活性に比べて減少するように、タンパク質レベルで直接GLP-1Rに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
【００１５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1Rのアゴニスト(例えば完全アゴニスト)である。他の態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1Rの部分アゴニストまたはアンタゴニストである。
【００１６】
GIPRの「アゴニスト」は、GIPR活性が、例えば活性化、安定化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGIPR活性に比べて増加するように、タンパク質レベルで直接GIPRに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
【００１７】
天然GIP(完全アゴニスト)よりも少ない程度でGIPRを刺激する本明細書に記載の特定の化合物は、アンタゴニストおよびアゴニストとして機能しうる。これらの化合物は、天然GIPの完全な効果を減少させることが理由で、天然GIPによるGIPRの活性化を減少させることから、部分アンタゴニストである。しかし、本化合物はまた、それ自体で、通常は天然GIPの対応する量よりも少なく、何らかのGIPR活性を活性化する。本明細書では、これらの化合物を「GIPR部分アゴニスト」と呼ぶことがある。
【００１８】
GIPRの「アンタゴニスト」は、GIPR活性が、例えばアゴニスト媒介応答の阻害、遮断、もしくは減弱化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGIPR活性に比べて減少するように、タンパク質レベルで直接GIPRに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
【００１９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRのアゴニスト(例えば完全アゴニスト)である。他の態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRの部分アゴニストである。さらに他の態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRのアンタゴニストである。
【００２０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1RおよびGIPRの両方の完全アゴニストである。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1RおよびGIPRの両方の部分アゴニストである。本開示はまた、(i) GLP-1RおよびGIPRのうち一方(例えばGLP-1R)を刺激し; かつGLP-1RおよびGIPRのうち他方(例えばGIPR)に拮抗する、化学的実体を想定する。例えば、本開示は、(i) GLP-1RおよびGIPRのうち一方(例えばGLP-1R)を完全に刺激し; かつGLP-1RおよびGIPRのうち他方(例えばGIPR)を部分的に刺激するかまたはそれに拮抗する、化学的実体を想定する。特定の態様では、本化学的実体は、GLP-1Rの完全アゴニストおよびGIPRの部分アゴニストもしくはアンタゴニスト; またはGLP-1Rの部分アゴニストもしくはアンタゴニストおよびGIPRの完全アゴニストである。
【００２１】
一般に、受容体は活性立体配座(Ra)および不活性立体配座(Ri)で存在する。受容体に影響する特定の化合物はRa対Ri比(Ra/Ri)を変化させうる。例えば、完全アゴニストはRa/Ri比を増加させるものであり、「最大」飽和効果を引き起こしうる。部分アゴニストは、受容体に結合する際に、完全アゴニスト(例えば内因性アゴニスト)により誘発される応答よりも低い応答を与える。したがって、部分アゴニストのRa/Riは完全アゴニストよりも小さい。しかし、部分アゴニストの効力は完全アゴニストの効力よりも大きいこともあれば、小さいこともある。
【００２２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンの共役および/またはb-アレスチンのシグナル伝達、ならびにGLP-1Rおよび/またはGIPRの内部移行を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、Gタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、β-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1RまたはGIPR)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成(「共役」)を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。β-アレスチンのシグナル伝達および関連する下流プロセス(例えば先に記載のプロセス)に対する本明細書に記載の化学的実体の効果を、従来の方法、例えばβ-アレスチン共役を確定するためのPathHunter β-アレスチンアッセイ(実施例のセクションを参照)を使用して評価することができる。例えば、上記アッセイにおける1μM未満のβ-アレスチン(GLP-1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を誘導する化合物を示す。GLP-1Rの天然リガンドであるGLP-1、およびその治療用類似体、例えばリラグルチドは、β-アレスチンの強力な動員因子である。別の例として、1μM超(例えば10μM超)のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を実質的に誘導しない化合物を示す。Gタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)を調節する治療剤は、β-アレスチンに基づくシグナル伝達に対する、cAMP活性化の程度に依存する種々の効果を生じさせることができる。b-アレスチン共役は、受容体の内部移行ならびに引き続くシグナル伝達の脱感作および減弱化におけるキーストラップであることが示されている。GLP-1(およびリラグルチド類似体)ならびにGIPはいずれも、急速な受容体内部移行を生じさせることが示されている。したがって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのcAMPシグナル伝達を活性化するがβ-アレスチンと実質的に共役しない化合物は、受容体シグナル伝達を延長しかつ薬理学的利点を長期化する潜在的可能性を示す。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体は、最小限のまたは検出不能なβ-アレスチン共役で、相対的に強力なGLP-1Rおよび/またはGIPR媒介cAMP活性化を示す。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体は、最小限のまたは検出不能なβ-アレスチン共役で、相対的に強力なGLP-1R媒介cAMP活性化を示し、GIPR媒介cAMP活性化を全くまたはほとんど示さない。
【００２３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、ブドウ糖クリアランスアッセイにおいて相対的に高い効力を維持しながら、げっ歯類嫌悪モデルにおいて活性減少を示す。悪心などの有害作用を示す化合物を同定するために、条件づけ味覚嫌悪などの嫌悪モデルが一般的に使用される。Exendin-4およびリラグルチドなどの悪心惹起剤は、条件づけ味覚嫌悪モデルにおいて強力なシグナルを示すことが知られている。したがって、有利なことに、本明細書に記載のいくつかの化学的実体は、患者に投与される際に、完全な薬理学的利点を維持しながら、悪心などの望ましくない副作用を生じさせる可能性の減少を示すと予想される。
【００２４】
したがって、一局面では、本開示は、ペプチド系化学的実体(例えばN保護ペプチド系化学的実体; 例えば30〜50個のアミノ酸、30〜45個のアミノ酸、30〜40個のアミノ酸、35〜40個のアミノ酸を有するペプチド系化学的実体; 例えば30〜50個のアミノ酸、30〜45個のアミノ酸、30〜40個のアミノ酸、35〜40個のアミノ酸を有するN保護ペプチド系化学的実体)を特徴とする。本明細書に記載のように、ペプチド系化学的実体はグルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節し(例えばそれを刺激し、またはそれを部分的に刺激し、またはそれに拮抗し)、さらに、場合によってはβ-アレスチンシグナル伝達および/または嫌悪を調節する(例えば脱共役し、減弱する)。
【００２５】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGLP-1Rを刺激または部分的に刺激する。
【００２６】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGIPRを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する。
【００２７】
いくつかの態様では、前記ペプチド系化学的実体は、β-アレスチンのシグナル伝達を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を減少させる(例えば減弱し、妨害し、阻害する)。
【００２８】
特定の態様では、ペプチド系化学的実体は
・GLP-1Rを刺激または部分的に刺激し;
・GIPRを刺激し、またはそれを部分的に刺激し、またはそれに拮抗し;
・β-アレスチンのシグナル伝達を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)へのβ-アレスチンの動員を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し)、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し);かつ
・嫌悪を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
【００２９】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満(例えば約1nM未満)のcAMP(GLP1R)EC50値を示す。
【００３０】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は約100nm未満、約50nM未満、または約10nM未満(例えば約10nM未満)のcAMP(GIPR)EC50値を示す。
【００３１】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGIP誘導性のcAMP産生を阻害する(GIPRアンタゴニズム)。
【００３２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値を示す。
【００３３】
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は
・約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満(例えば約1nM未満)のcAMP(GLP1R)EC50値を示し;
・約100nm未満、約50nM未満、もしくは約10nM未満(例えば約10nM未満)のcAMP(GIPR)EC50値を示すか、またはGIPRアンタゴニストであり;
・1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値を示し;かつ
・嫌悪(悪心)を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
【００３４】
一局面では、特徴となるペプチド系化学的実体は、式(IAA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む:
2021531259.tif 000002
式中、環A、G、L、W、R1、R2、R2'、およびR4は本明細書中の任意の箇所に定義の通りでありうる。
【００３５】
一局面では、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を特徴とする。
【００３６】
一局面では、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性を調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)ための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)とを接触させる段階を含む方法を特徴とする。方法として、インビトロ法、例えば、それぞれ独立してGLP-1Rおよび/またはGIPRのうち1つまたは複数を含む1個または複数の細胞を含む試料と本化学的実体とを接触させることが挙げられる。また方法として、インビボ法、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)に本化学的実体を投与することも挙げられ、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が該疾患、障害、または状態(例えば糖尿病; 例えばNASH; 例えば肥満)の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。インビボ法としては、対象(例えばヒト)においてインスリン値を調節すること(例えば増加させること)およびグルコース値を調節すること(例えば減少させること)が挙げられるがそれに限定されない。上記態様のうちいくつかでは、前記調節方法は、β-アレスチンのシグナル伝達を実質的に刺激せずに、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を刺激せずに、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を刺激せずに実現される。上記態様のうちいくつかでは、前記調節方法は嫌悪または悪心を引き起こさずに実現される。
【００３７】
さらなる局面は、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、該疾患、障害、または状態の処置方法を特徴とする。本方法は、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を投与する段階を含む。
【００３８】
別の局面は、本開示は、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、該疾患、障害、または状態を有する対象を処置する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を、該疾患、障害、または状態を処置するために有効な量で投与する段階を含む。
【００３９】
さらなる局面では、対象に本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を投与する段階を含む、処置方法を特徴とする。本方法は、疾患、障害、または状態を処置するために有効な量で本化学的実体を投与する段階を含み、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPRの調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。
【００４０】
別の局面では、処置方法は
(i) 本明細書中の任意の箇所に定義の通りである対象に、GLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)第1の治療剤を投与する段階;
(ii) 該対象が1つまたは複数の副作用(例えば嫌悪、悪心、または嘔吐)に罹患していることを確定する段階; ならびに
(iii) 該第1の治療剤の投与を停止し、本明細書に記載の化学的実体(例えば式(IAA)、(IA)、または(I)を有する化合物)を投与する段階をさらに含みうる。
【００４１】
前記疾患、障害、および状態の非限定的な例としてはメタボリックシンドローム; 糖尿病(例えば2型糖尿病); 肥満; 肥満関連障害; 耐糖能異常; インスリン抵抗性; 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH); 脂肪性肝疾患; 脂肪性肝炎; ならびに肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸を含む代謝的に重要な組織中での他の炎症形態が挙げられる。
【００４２】
前記疾患、障害、および状態の他の非限定的な例としては、脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安、認知症(例えば老年認知症)、脳外傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、脳神経外傷、脳外傷、脳血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリートライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、ならびに中枢神経系のアポトーシス媒介変性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、および慢性消耗症候群)を含む、神経障害が挙げられる。
【００４３】
前記疾患、障害、および状態のさらに他の非限定的な例としては、骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、ならびに、腎不全または血液透析、骨折、骨手術、加齢、妊娠、骨折に対する保護、および栄養不良により引き起こされる骨代謝変化が挙げられる。
【００４４】
特定の態様では、疾患、障害、または状態は糖尿病である。
【００４５】
他の態様では、疾患、障害、または状態はNASHである。
【００４６】
さらに他の態様では、疾患、障害、または状態は肥満である。
【００４７】
他の態様では、疾患、障害、または状態はアルツハイマー病(AD)またはパーキンソン病(PD)である。
【００４８】
さらに他の態様では、疾患、障害、または状態は、骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、および、腎不全もしくは血液透析、骨折、骨手術、加齢、または妊娠により引き起こされる骨代謝変化である。
【００４９】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、骨折に対する保護に有用である。
【００５０】
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することをさらに含みうる。非限定的な例として、本方法は、糖尿病(例えば2型糖尿病)の併存症または続発症である1つまたは複数の状態、例えば肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、インスリン抵抗性、心血管危険因子(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧、ならびに、管理されないコレステロール値および/もしくは脂質値、ならびに/または炎症に関連する危険因子)、網膜症、腎症、神経障害、NASH、骨折、ならびに認知機能障害を処置することをさらに含みうる。
【００５１】
別の局面では、本開示は、以下の段階を含む、疾患、障害、または状態の処置用の候補化合物をスクリーニングするための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRの調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、方法を特徴とする：
(a) 該候補化合物と、(i) β-アレスチン共役GPCR受容体シグナル伝達複合体、または(ii) β-アレスチンと複合体形成していない1つもしくは複数のGPCR受容体シグナル伝達複合体(例えば脱共役GLP-1Rおよび/もしくは脱共役GIPR)とを接触させる段階; ならびに
(b) (i) b-アレスチン共役複合体の破壊を検出する段階; または(ii) b-アレスチン共役の非存在下でのシグナル伝達複合体の形成を検出する段階であって、該候補化合物がGLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えば刺激する、部分的に刺激する)、段階。
【００５２】
特定の態様では、本方法は、1μM超のβ-アレスチン(GLP-1R)EC50値を示す候補化合物を選択する段階をさらに含む。
【００５３】
本方法は、対象を同定する段階をさらに含みうる。
【００５４】
本方法は、1つまたは複数の他の治療剤を(例えば本明細書に記載の化学的実体との組み合わせで)投与する段階をさらに含みうる。
【００５５】
態様は以下の1つまたは複数の有利な特性を含みうる。
【００５６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、ビヒクルに対して0〜25%のAUCスコア値を示し、これは血糖変動が対照に比べて最大限に減少しているという知見に対応している。
【００５７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約1nM未満のcAMP(GLP-1R)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGLP-1Rアゴニストであることを示している。
【００５８】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約80%超のcAMP(GLP-1R)Emax値を示し、これは本化合物がGLP-1Rを完全に活性化しうるアゴニストであることを示している。
【００５９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約10nM未満のcAMP(GIPR)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGIPRアゴニストであることを示している。
【００６０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約10nM未満のcAMP(GIPR)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGIPRアンタゴニストであることを示している。
【００６１】
GLP-1およびGIPはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)によって急速に分解されやすい(例えばDeacon, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1995, 80, 952-957参照)。したがって、GLP-1およびGIPは、DPP-IVによる分解が理由で、ヒトにおいて相対的に短い半減期を示すことが示されている。有利なことに、本明細書に記載の化合物は、DPP-IVの存在下で、GLP-1およびGIPの半減期に比べて相対的に長い半減期を示す。
【００６２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、細胞中でのGLP-1Rとβ-アレスチンとの間の複合体の形成を測定するβ-アレスチン(GLP1R)アッセイにおいて、1μM超のβ-アレスチン共役(GLP-1R)EC50値を示す。1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を実質的に誘導しない化合物を示す。
【００６３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、0.6〜1.0の条件づけ味覚嫌悪(「CTA」)値を示し、これは化合物に対する測定可能な嫌悪がないことを示しており、このことは望ましい。0.0〜0.6のCTA値は化合物に対する有意な嫌悪を示す。条件づけ味覚嫌悪アッセイでは、化合物投与に関連する希サッカリン溶液に対する嗜好性が測定される。
【００６４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、患者に投与される際に、望ましくない副作用を生じさせる可能性の減少を示す。これらの副作用の非限定的な例は悪心である。
【００６５】
他の態様としては、詳細な説明、図面、および/または特許請求の範囲に記載の態様が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１−１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−３９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−４９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−５９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−６７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−６９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１５４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１５７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１６６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１６９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１７７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１８５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１８７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１８８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１８９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
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【図１−１９５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−１９９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２００】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２０９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２１９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２２９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２３９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４２】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４３】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４４】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４５】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４６】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４７】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４８】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２４９】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２５０】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【図１−２５１】式(IAA)の代表的化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
さらなる定義
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書および付録の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００６８】
本明細書において使用される「GLP-1R」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログGLP-1R分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
【００６９】
本明細書において使用される「GIPR」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログGIPR分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
【００７０】
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００７１】
「API」とは薬学的有効成分を意味する。
【００７２】
「IC50」または「EC50」という用語は、最大応答を測定するアッセイにおける、化合物に関して観察される最大応答(または場合によっては参照化合物の最大応答)の50%阻害または50%活性化に必要な、該化合物の量、濃度、または投与量を意味する。
【００７３】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与される化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して確定される。
【００７４】
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および生物特性を抑止しない、化合物の製剤を意味する。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。いくつかの場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩を具体例とする酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
【００７６】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への本化合物の投与を促進する。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００７７】
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
【００７８】
疾患、障害、または状態を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害、もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。
【００７９】
「ハロ」という用語はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を意味する。
【００８０】
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜10は、基が1個以上10個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。非限定的な例としてはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
【００８１】
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられたアルキルを意味する。
【００８２】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
【００８３】
「ハロアルコキシ」という用語は-O-ハロアルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
【００８４】
「アルキレン」という用語は二価の分岐または非分岐アルキル(例えば-CH2-)を意味する。
【００８５】
「アリーレン」などの用語は二価の環系の形態、ここでは二価のアリールを意味する。
【００８６】
「アルケニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。アルケニル部分は指示された数の炭素原子を含む。例えば、C2〜6は、基が2個以上6個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。
【００８７】
「アルキニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。アルキニル部分は指示された数の炭素原子を含む。例えば、C2〜6は、基が2個以上6個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。
【００８８】
「アリール」という用語は、6炭素単環式、10炭素二環式、または14炭素三環式の芳香環系であって、各環の0個、1個、2個、3個、または4個の原子が置換基で置換されていてもよく、単環式基を含む環が芳香環であり、二環式基または三環式基を含む少なくとも1個の縮合環が芳香環、例えばテトラヒドロナフチルである、芳香環系を意味する。また、アリール基の例としてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００８９】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の炭素、好ましくは3〜8個の炭素、より好ましくは3〜6個の炭素を有する、置換されていてもよい飽和環状炭化水素基を含む。好ましいシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００９０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式の芳香環系であって、該ヘテロ原子がO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、3個、または4個の原子が置換基で置換されていてもよく、単環式基を含む環が芳香環であり、二環式基または三環式基を含む少なくとも1個の縮合環が芳香環であり(但しヘテロ原子を含む環、例えばテトラヒドロイソキノリニルである必要はない)、芳香環系を意味する。また、ヘテロアリール基の例としてはピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式の非芳香環系であって、該ヘテロ原子がO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子が置換基で置換されていてもよい、芳香環系を意味する。ヘテロシクリル基の例としてはピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００９２】
さらに、本態様の化合物を構成する原子は、該原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
【００９３】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、以下の説明、および図面に記載する。また、他の特徴および利点は、特許請求の範囲から明らかであろう。
【００９４】
詳細な説明
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
【００９５】
一局面では、本開示は、式(IAA)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する:
2021531259.tif 000003
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R2'は以下の(AA)または(BB)によって定義される通りであり:
(AA)
R2'は
2021531259.tif 000004
であり、式中、
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルである;
(BB)
R2'およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成し、ここで、3〜7個は、H、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子であり; 0〜1個は、O、-NH、-N(C1〜3アルキル)、およびSより選択される、(R1に結合したN以外の)ヘテロ原子である(例えば、R4およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成する);
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
【００９６】
いくつかの態様では、本化合物は式(IIAA)を有する。
2021531259.tif 000005
【００９７】
いくつかの態様では、本化合物は式(IIAA-B)を有する。
2021531259.tif 000006
【００９８】
いくつかの態様では、本化合物は式(IA)を有する:
2021531259.tif 000007
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルであり;
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
【００９９】
いくつかの態様では、本化合物は式(IIA)を有する。
2021531259.tif 000008
【０１００】
いくつかの態様では、本化合物は式(I)を有する:
2021531259.tif 000009
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、またはカルボン酸アイソスターであり; ここでR31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
aは0〜5であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在はそれぞれ独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり。
【０１０１】
いくつかの態様では、本明細書に記載される(例えば以下のセクションに記載される)化合物条件のうち1つまたは複数が適用される。
【０１０２】
化合物条件
いくつかの態様では、本化合物はCAS RN 1401463-49-7; および/またはCAS RN 1116465-43-0; および/またはCAS RN 1614237-35-2, および/またはCAS RN 1614237-36-3; および/またはCAS RN 1353718-57-6; および/またはCAS登録番号: 1083307-90-7以外であり、ここで各登録化学構造は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
いくつかの態様では、本化合物は、それぞれ参照により組み入れられるNacheva et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10 (38), 7840-7846、Chopra et al., Bioconjugate Chemistry, 2009, 20 (2), 231-240、およびPCT出願公開番号WO 2013/148579に開示されるいずれかの化合物ではない。
【０１０４】
いくつかの態様では、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外、すなわち下記式以外である。
2021531259.tif 000010
【０１０５】
特定の態様では、Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外である。
【０１０６】
特定の態様では、Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外である。
【０１０７】
いくつかの態様では、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外、すなわち下記式以外)である。
2021531259.tif 000011
【０１０８】
特定の態様では、Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
【０１０９】
特定の態様では、Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
【０１１０】
いくつかの態様では、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外、すなわち下記式以外)である。
2021531259.tif 000012
【０１１１】
特定の態様では、Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
【０１１２】
特定の態様では、Lが-(CH2)3-であり、aが0である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
【０１１３】
いくつかの態様では、環Aは
(i) 非置換マレイミド-1-イル; および
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル)以外である。
【０１１４】
いくつかの態様では、環Aは
(i) 非置換マレイミド-1-イル;
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル); および
(iii) 置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル)以外である。
【０１１５】
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
【０１１６】
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
【０１１７】
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
【０１１８】
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-であり、aが0である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
【０１１９】
いくつかの態様では、W'中の最初の3個のアミノ酸はグリシン-スレオニン-フェニルアラニン(GTF)でなければならない。
【０１２０】
いくつかの態様では、W'は11個以上のアミノ酸(例えば12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、20個以上、25個以上、30個以上のアミノ酸)を含まなければならない。
【０１２１】
いくつかの態様では、W'中の最初の3個のアミノ酸はグリシン-スレオニン-フェニルアラニン(GTF)でなければならず、W'は11個以上のアミノ酸(例えば12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、20個以上、25個以上、30個以上のアミノ酸)を含まなければならない。
【０１２２】
これらの態様のうちいくつかでは、以下のうち1つまたは複数が適用される。環Aは非置換マレイミド-1-イルであり、Lは-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である(場合によっては、aは1である)。環Aは置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル)であり、Lは-(CH2)3-である(場合によっては、aは1である)。環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル)である(場合によっては、aは0である)。
【０１２３】
特定の態様では、Lが(CH2)qである場合、qは3ではない。特定の態様では、環Aが2個のRb基で置換されているか、Rb基が両方ともo,p-(ジ-フルオロ)フェニルであることがないか、または環Aが2個のo,p-(ジ-フルオロ)フェニル基で置換されている場合、配列W'中の最初のアミノ酸はバリンではなく; あるいは、環Aが2個のo,p-(ジ-フルオロ)フェニル基で置換されている場合、Lは(CH2)3ではなく; あるいは、Lが(CH2)3である場合、配列W'中の最初のアミノ酸はバリンではない。
【０１２４】
特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCQ1Q2である場合、Q1およびQ2のうち少なくとも一方はHではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCH2である場合、環Aは-N-マレイミドではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCH2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はグリシンではない。
【０１２５】
特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCQ1Q2である場合、Q1およびQ2のうち少なくとも一方はHではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCH2である場合、環Aは-N-マレイミドではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCH2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はアラニンではない。
【０１２６】
特定の態様では、Lが(CH2)qである場合、qは2ではなく; あるいは、Lが(CH2)2である場合、環Aは-N-マレイミドではなく; あるいは、Lが(CH2)2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はアラニンではない。
【０１２７】
環A
いくつかの態様では、GはC(O)である。当該化合物の非限定的な例としては式(I-A)、(I-AA)、および(I-AB)の化合物を挙げることができる。
2021531259.tif 000013
【０１２８】
さらなる非限定的な例としては式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有する化合物が挙げられる。
2021531259.tif 000014
【０１２９】
いくつかの態様では、GはS(O)またはSO2である。当該化合物の非限定的な例としては式(I-B)、(I-BA)、または(I-BB)の化合物を挙げることができる。
2021531259.tif 000015
【０１３０】
さらなる非限定的な例としては式(IA-B)、(IA-BA)、または(IA-BB)を有する化合物が挙げられる。
2021531259.tif 000016
【０１３１】
いくつかの態様では、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環である。
【０１３２】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは飽和環である。他の態様では、環Aは不飽和環である。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは4〜7個の環原子または5〜6個の環原子を含む。
【０１３３】
特定の態様では、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環である。
【０１３４】
特定の態様では、環Aは、5〜7個の環原子を含む飽和単環である。
【０１３５】
特定の態様では、環Aは、5〜6個の環原子を含む飽和単環である。
【０１３６】
特定の態様では、環Aは下記式(III)を有する:
2021531259.tif 000017
式中、
A1は結合、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
【０１３７】
特定の態様では、環Aは式(III)を有する:
2021531259.tif 000018
式中、
A1は結合、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はCH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
【０１３８】
式(III)の特定の態様では、A1は結合以外であり(すなわち、A1はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり)、環Aは6個の環原子を含む(すなわち、環Aは6員環である)。
【０１３９】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A1はCH2でありうる。他の態様では、A1はC(O)である。
【０１４０】
特定の式(III)の6員環の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A2はCH2でありうる。
【０１４１】
特定の式(III)の6員環の態様では、A3はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A3はCH2でありうる。他の態様では、A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。
【０１４２】
特定の式(III)の6員環の態様では、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A4はCH2でありうる。他の態様では、A4はO; S; またはN(Ra)である。
【０１４３】
特定の式(III)の6員環の態様では、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０１４４】
特定の態様では、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０１４５】
特定の式(III)の6員環の態様では、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０１４６】
特定の式(III)の6員環の態様では、A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０１４７】
特定の式(III)の6員環の態様では、A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
【０１４８】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０１４９】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０１５０】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０１５１】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０１５２】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
【０１５３】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０１５４】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０１５５】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０１５６】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
【０１５７】
式(III)の特定の態様では、A1は結合であり、環Aは5個の環原子を含み(すなわち、環Aは5員環であり)、環Aは式(III-A)を有する。
2021531259.tif 000019
【０１５８】
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)である。他の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2であり; 例えば、A2はCH2でありうる。
【０１５９】
特定の式(III-A)の態様では、A3はO; S; またはN(Re)である。例えば、A3はSでありうる。別の例として、A3はN(Ra)でありうる(例えばA3はNHでありうる)。
【０１６０】
特定の式(III-A)の態様では、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A4はCHRbまたはC(Rb)2でありうる。別の例として、A4はCH2でありうる。
【０１６１】
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)であり; A3はO; S; またはN(Re)であり; A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はSである。他の態様では、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHである)。これらの態様のうちいくつかでは、A4はCH2である。他の態様では、A4はCHRbまたはC(Rb)2である。
【０１６２】
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)であり; A3およびA4はそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A3およびA4はそれぞれCH2である。他の態様では、A3およびA4のうち一方はCH2であり、A3およびA4のうち他方はCHRbまたはC(Rb)2である。さらに他の態様では、A3およびA4はそれぞれ独立してCHRbまたはC(Rb)2より選択される。
【０１６３】
特定の式(III-A)の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2であり、例えばA2はCH2であってよく; A3およびA4はそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される(例えばA3およびA4はそれぞれCH2である)。
【０１６４】
式(III)の態様のうちいくつかでは、A1はA1A-A1Bである。
【０１６５】
上記の式(III)の態様のうちいくつかでは、A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してCH2でありうる。
【０１６６】
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A2はCH2でありうる。
【０１６７】
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A3はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A3はCH2でありうる。
【０１６８】
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A4はCH2である。
【０１６９】
上記の式(III)および(III-A)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F。
【０１７０】
式(III)および(III-A)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) C1〜6アルキル;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
【０１７１】
上記の式(III)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいフェニル; -OH; -F; -N(Ra)(R''); およびC1〜4アルコキシ。
【０１７２】
式(III)または(III-A)を有する環A部分の非限定的な例を、表形式で以下の表1に記載する。
【０１７３】
（表１）
2021531259.tif 000020
【０１７４】
いくつかの態様では、環Aは、4〜8個(例えば4〜7個、5〜6個)の環原子を含む不飽和単環である。
【０１７５】
特定の態様では、環Aは、4〜7個の環原子を含む不飽和単環である。
【０１７６】
特定の態様では、環Aは、5〜6個の環原子を含む不飽和単環である。
【０１７７】
特定の態様では、環Aは、6個の環原子を含む不飽和単環である。
【０１７８】
特定の態様では、環Aは、5個の環原子を含む不飽和単環以外(例えばマレイミド以外、例えば非置換または二置換マレイミド以外)である。
【０１７９】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(IV)を有する:
2021531259.tif 000021
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A5およびA8はそれぞれ独立してN、CH、またはCRbである。
【０１８０】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(IV)を有する:
2021531259.tif 000022
式中、
A5、A6、およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
【０１８１】
特定の式(IV)の態様では、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される。例えば、A5、A6、A7、およびA8のうち1つまたは2つは、独立して選択されるCRbであり、その他はCHである。別の例として、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれCHである。
【０１８２】
他の式(IV)の態様では、A5、A6、およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され、A8はNである。例えば、A5、A6、およびA7のうち1つまたは2つは、独立して選択されるCRbであり、その他はCHである。別の例として、A5、A6、およびA7はそれぞれCHである。
【０１８３】
さらに他の式(IV)の態様では、A5はNであり; A6、A7、およびA8はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される(例えばA6、A7、およびA8のうち1つはCRb(例えばC-OH)である)。
【０１８４】
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシ。
【０１８５】
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシ。
【０１８６】
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
【０１８７】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(V)を有する:
2021531259.tif 000023
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
【０１８８】
他の式(V)の態様では、A6およびA7はそれぞれCHである。他の式(IV)の態様では、A6およびA7の両方がCHであることはできない。
【０１８９】
特定の式(V)の態様では、A6およびA7のうち一方はCRbであり、A6およびA7のうち他方はCHである。
【０１９０】
他の式(IV)の態様では、A6およびA7はそれぞれ、独立して選択されるCRbである。他の式(IV)の態様では、A6およびA7が両方とも、独立して選択されるCRbであることはできない。これらの態様のうちいくつかでは、A6およびA7がそれぞれ、独立して選択されるCRbである場合、両Rb置換基は、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。別の例として、両Rb置換基は、1〜3個または1〜2個の独立して選択されるRcで置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。例えば、両Rb置換基は、1〜5個の独立して選択されるハロ(例えばフルオロ)で置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。別の例として、両Rb置換基は、1〜3個または1〜2個の独立して選択されるハロ(例えばフルオロ)で置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。例えば、両Rb置換基がジフルオロフェニル、例えばo,p-(ジ-フルオロ)フェニルであることはできない。
【０１９１】
いくつかの態様では、環Aは、7〜9個(例えば7〜8個、例えば7個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である。
【０１９２】
これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される(例えば、二価の基の隣接する環炭素原子3個は、それぞれ独立して、C、CH、CRb、CH2、C(Rb)H、C(Rb)2からなる群より選択され、第2の環と縮合している)。
【０１９３】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは下記式を有する:
2021531259.tif 000024
式中、Dは以下である:
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル; または
(d) 4〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル。
【０１９４】
上記態様の非限定的な例として、環Aは
2021531259.tif 000025
でありうる。
【０１９５】
いくつかの態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である。
【０１９６】
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは飽和環である。他の態様では、環Aは不飽和環である。
【０１９７】
これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される(例えば、二価の基の隣接する環炭素原子2個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、第2の環と縮合している)。他の態様では、(B)が適用される。
【０１９８】
特定の態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む不飽和二環または三環である。これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよい。
【０１９９】
特定の態様では、(A)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VI)を有する。
2021531259.tif 000026
【０２００】
これらの態様のうちいくつかでは、縮合環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10アリールである。例えば、縮合環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合フェニルでありうる。さらなる例として、環Aは式(VI-A)を有しうる:
2021531259.tif 000027
式中、Rc'はHまたはRc(例えばC1〜6アルキル、例えばCH3)である。
【０２０１】
式(VI)の態様のうちいくつかでは、環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい(例えば置換されていない)縮合C10アリールである。
【０２０２】
式(VI)の態様のうちいくつかでは、環Bは、5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
【０２０３】
特定の態様では、環Aは以下のうち1つより選択される。
2021531259.tif 000028
【０２０４】
上記態様のうちいくつかでは、各縮合環Bは独立して以下より選択される:
5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリール。
【０２０５】
非限定的な例として、各縮合環Bは独立して、1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリールでありうる。
【０２０６】
特定の態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む飽和二環または三環である。これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される。他の態様では、(B)が適用される。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよい。
【０２０７】
特定の態様では、(A)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VI)を有する。
2021531259.tif 000029
【０２０８】
これらの態様のうちいくつかでは、縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜10シクロアルキルである。例えば、縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)でありうる(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)。
【０２０９】
他の態様では、(B)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VII)を有する。
2021531259.tif 000030
【０２１０】
これらの態様のうちいくつかでは、スピロ縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜10シクロアルキルである。例えば、スピロ縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)。
【０２１１】
変動要素L
いくつかの態様では、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。
【０２１２】
式(VIII)の特定の態様では、mは2〜6である(例えばmは2でありうる)。
【０２１３】
式(VIII)の特定の態様では、mは1である。
【０２１４】
式(VIII)の特定の態様では、X1は-N(R')C(O)-である(例えばX1は-N(H)C(O)-でありうる)。
【０２１５】
式(VIII)の特定の態様では、n + p≧2である。例えば、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。別の例として、n + p＞2である(例えばn + p = 3、4、5、6、7、8、9、または10である)。
【０２１６】
別の態様では、n + p＜2である。
【０２１７】
さらに他の態様では、n + p = 0である。
【０２１８】
式(VIII)の特定の態様では、X2は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2である。例えば、X2は-S-でありうる。
【０２１９】
式(VIII)の特定の態様では、X2は-C(Q1)(Q2)-である。
【０２２０】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される。例えば、Q1およびQ2のうち一方はHでありうるし、Q1およびQ2のうち他方はC1〜4アルキル(例えばCH3)でありうる。例えば、Q1はHでありうるし; Q2はC1〜4アルキルでありうる。別の例として、Q1およびQ2はそれぞれHでありうる。さらなる例として、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルでありうる。
【０２２１】
他の態様では、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。例えば、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
【０２２２】
上記態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC4〜6(例えばC4)シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは1〜2個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい。
【０２２３】
式(VIII)の特定の態様では、X2は以下である:
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン。
【０２２４】
例えば、X2は、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
でありうる。
【０２２５】
別の例として、X2は、
(v) 1〜5個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよいフェニレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されたRdで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキレン(例えばC3〜4シクロアルキレン)(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)
でありうる。
【０２２６】
式(VIII)の特定の態様では、X2は(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである。
【０２２７】
式(VIII)の特定の態様では、X2は(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
2021531259.tif 000031
でありうる)。
【０２２８】
いくつかの態様では、Lは式(IX): -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-を有する。これらの態様のうちいくつかでは、n + p≧2である。例えば、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。別の例として、n + p＞2である。これらの態様のうちいくつかでは、X3は-S-である。
【０２２９】
非限定的なLの組み合わせ
[1] 式(VIII)の特定の態様では、
mは2〜6であり;
n + p≧2であり;
X2は-O-; -S-; または-S(O)t-である。
【０２３０】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2である。
【０２３１】
これらの態様のうちいくつかでは、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である。
【０２３２】
これらの態様のうちいくつかでは、n + p＞2である。
【０２３３】
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。
【０２３４】
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-S-である。
【０２３５】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p＞2である。
【０２３６】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p＞2であり、X2は-S-である。
【０２３７】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。
【０２３８】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。
【０２３９】
例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０２４０】
[2] 式(VIII)の特定の態様では、
mは2〜6であり;
n + p＜2であり;
X2は、
(i) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルであり; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である。
【０２４１】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2である。
【０２４２】
これらの態様のうちいくつかでは、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である。
【０２４３】
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 0である。
【０２４４】
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-C(Q1)(Q2)-である。
【０２４５】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれHである。
【０２４６】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1はC1〜4アルキルである。
【０２４７】
これらの態様のうちいくつかでは、Q2はC1〜4アルキルである。
【０２４８】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である。
【０２４９】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
【０２５０】
これらの態様のうちいくつかでは、X2は、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である。
【０２５１】
これらの態様のうちいくつかでは、X2は(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
2021531259.tif 000032
でありうる)。
【０２５２】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0である。
【０２５３】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
【０２５４】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である。
【０２５５】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０２５６】
[3] 式(IX)の特定の態様では、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X3は-S-である。
【０２５７】
[4] 式(VIII)の特定の態様では、
mは1であり;
n + p≦2であり;
X2は-O-; -S-; -S(O)t-; またはC(Q1)(Q2)である。
【０２５８】
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 2である。
【０２５９】
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-S-である。
【０２６０】
これらの態様のうちいくつかでは、n + p＜2である(例えばn + p = 0であり; あるいは、n + p = 1である)。
【０２６１】
これらの上記態様のうちいくつかでは、X2はC(Q1)(Q2)である。
【０２６２】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれHである。
【０２６３】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれC1〜4アルキルである。
【０２６４】
これらの態様のうちいくつかでは、Q1はHであり; Q2はC1〜4アルキルである。
【０２６５】
変動要素R1、R2、R2'、およびR4
いくつかの態様では、R1はHである。いくつかの態様では、R2はHである。いくつかの態様では、R4はHである。
【０２６６】
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4のうち2つはHである。
【０２６７】
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHである。
【０２６８】
いくつかの態様では、R2は非置換C1〜3アルキル(例えばメチル)である。
【０２６９】
いくつかの態様では、R1およびR4はHである。
【０２７０】
いくつかの態様では、R2'は(AA)によって定義される通りである。
【０２７１】
特定の態様では、a'は1である。
【０２７２】
これらの態様のうちいくつかでは、R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０２７３】
これらの態様のうちいくつかでは、R3aおよびR3bはそれぞれC1〜3アルキル(例えばメチル)である。
【０２７４】
他の態様では、a'は0である。
【０２７５】
いくつかの態様では、R3は-C(O)OHである。他の態様では、R3はカルボン酸アイソスターである。カルボン酸アイソスターの非限定的な例としては、非炭素非環状酸、例えばホスホン酸/ホスフィン酸およびスルホン酸/スルフィン酸、ならびにスルホンアミド; 修飾炭素系酸、例えばヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、アシル尿素、アシルスルホンアミド、およびスルホニル尿素; 置換されていてもよいヘテロアリール系およびヘテロシクリル系アイソスター、例えば置換されていてもよいテトラゾール、オキサジアゾール-5(4H)-チオン、チアジアゾール-5(4H)-オン、オキサチアジアゾール、およびそれらの酸化形態、イソオキサゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、テトラミン酸、ならびにそれらの誘導体に基づくアイソスター; ならびに置換されていてもよいシクロアルキル系およびアリール系アイソスター、例えば置換されていてもよいシクロペンタン-1,3-ジオン、フェノール、およびスクアリン酸、ならびにそれらの誘導体(例えばテトラゾリルまたはアミド)に基づくアイソスターが挙げられる。特定の態様では、R3はアミドである。特定の態様では、R3は置換されていてもよいテトラゾリル(例えば非置換テトラゾリル)である。特定の態様では、R3は置換されていてもよいイソオキサゾリル(例えばヒドロキシで置換されたイソオキサゾリル
2021531259.tif 000033
)である。
【０２７６】
いくつかの態様では、aは1〜5(例えば1〜4、1〜3、1〜2)である。いくつかの態様では、aは0である。いくつかの態様では、aは0、1、または2である。特定の態様では、aは1である。他の態様では、aは2である。さらに他の態様では、aは0である。いくつかの態様では、aは0、1、2、または3である(例えばa = 0; またはa = 1; またはa = 2である)。
【０２７７】
変動要素W、W'、およびR5
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。本明細書において使用される「ペプチド」とは、ペプチドの各末端にN末端(式(IAA)、(IA)、または(I)中のN-R4)およびC末端アミノ酸残基(R5)を有する、ペプチド(アミド)結合(またはそのアイソスター置換体)で連結されたアミノ酸単量体(「残基」と呼ぶこともある)の鎖を意味する。ペプチドという用語は、本明細書に記載の任意の1個または複数の修飾体を例えば含む修飾ペプチドも含む。
【０２７８】
構成アミノ酸およびその修飾体
いくつかの態様では、Wは、生物により産生されるポリペプチドおよび/またはタンパク質に例えば見られる1個または複数の天然アミノ酸、例えばAla(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、およびHis(H)を含む。
【０２７９】
いくつかの態様では、Wは、いわゆる修飾ペプチドに存在する1個または複数の独立して選択される修飾体を含む。これらの修飾体としては(i) ラクタム架橋の取り込み; (ii) ヘッドトゥテール環化; (iii) 1個または複数の代替または非天然(D-またはL-)アミノ酸、例えば合成非天然アミノ酸、置換アミノ酸、およびD-アミノ酸; (iv) ペプチド結合置換体; (v) 標的化基; などが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、WはW'成分またはR5成分中に1個の修飾体を含む。他の態様では、Wは、W'成分/またはR5成分に(例えばW'成分のみに; またはR5成分のみに; またはW'成分およびR5成分の両方に)生じる2個以上の独立して選択される修飾体(例えば2個の独立して選択される修飾体、3個の独立して選択される修飾体、4個の独立して選択される修飾体、5個の独立して選択される修飾体、6個の独立して選択される修飾体、7個の独立して選択される修飾体、8個の独立して選択される修飾体、9個の独立して選択される修飾体、または10個の独立して選択される修飾体)を含む。
【０２８０】
代替または非天然アミノ酸の非限定的な例としてはD-アミノ酸; β-アミノ酸; ホモシステイン、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸; 馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン(3-メルカプト-D-バリン)、オルニチン、シトルリン、α-メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、パラ-アミノフェニルアラニン、パラ-フルオロフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびtert-ブチルグリシン)、ジアミノ酪酸、7-ヒドロキシ-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アミノ-イソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、tert-ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、2,2-ジエチルグリシン、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、アミノ-安息香酸、アミノ-ナフトエ酸、γ-アミノ酪酸、ジフルオロフェニルアラニン、ニペコ酸、α-アミノ酪酸、チエニル-アラニン、t-ブチルグリシン、トリフルオロバリン; ヘキサフルオロロイシン; フッ素化類似体; アジド修飾アミノ酸; アルキン修飾アミノ酸; シアノ修飾アミノ酸; ならびにそれらの誘導体(いずれも適切であれば、それぞれ独立してD-アミノ酸またはL-アミノ酸でありうる)が挙げられる。
【０２８１】
ペプチド結合置換体の非限定的な例としては尿素、チオ尿素、カルバメート、スルホニル尿素、トリフルオロエチルアミン、オルト-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、パラ-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、メタ-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、チオアミド、テトラゾール、ボロン酸エステル、オレフィン基、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０２８２】
修飾体および/または部分の他の非限定的な例としてはPEG化; グリコシル化; HES化; ELP化; 脂質化; アセチル化; アミド化; 末端封止修飾体(例えばC末端におけるアミド化、C末端アルコール部分、アルデヒド部分、エステル部分、およびチオエステル部分の導入); シアノ基; リン酸化; 体内での保持を増加させる標的化部分および/または標的化剤(例えばセルロース、脂肪酸、ポリエチレングリコール(PEG)、またはそれらの組み合わせなどの剤)との環化、結合; レトロインベルソペプチドモチーフ(すなわち、少なくとも1つの位置でのペプチド結合の方向の逆転を伴うペプチド)の取り込みが挙げられる。
【０２８３】
特定の態様では、Wは天然アミノ酸のみを含む。他の態様では、Wは代替または非天然アミノ酸のみを含む。さらに他の態様では、Wは1個または複数の天然アミノ酸および1個または複数の代替または非天然アミノ酸を含む。上記態様のうちいくつかでは、WはL-アミノ酸のみを含み; あるいは、WはD-アミノ酸およびL-アミノ酸の両方を含み; あるいは、WはD-アミノ酸のみを含む。理論に拘束されることは望ましくないが、D-アミノ酸の取り込みにより、本明細書に記載の化合物のインビボ安定性または細胞内安定性を向上させることができると考えられる。
【０２８４】
いくつかの態様では、Wは、それぞれ式XAAのアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含む:
2021531259.tif 000034
式中、Raa1およびRaa2はそれぞれ独立して以下より選択され:
(a) H;
(b) 1〜3個のRbaで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(c) 1〜4個のRbaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロシクリル環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRbaで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(e) 1〜4個のRcaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜C10アリール;
(f) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロアリール環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRcaで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
あるいは、
(g) -C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、5〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子1〜6個(CRaa1(Raa2)以外に); ならびに(b) それぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(Rdaに結合した窒素原子以外に)を含む環を形成し;
Rbaの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)NR'R''; -NHC(=NR')NR'R''; -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)0〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; アジド; -N(Rga)(Rha)からなる群より選択され;
Rcaの各存在は独立して、-OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NR'R''; C1〜4アルキル; C1〜4ハロアルキル; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1〜4アルキル); -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)0〜2(C1〜4アルキル); シアノ; -NR'C(=NR')NR'R''; ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルより独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール; ならびに1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rdaの各存在は独立して、H; C1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(O)(C1〜4アルキル); -C(O)O(C1〜4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)1〜2(C1〜4アルキル); -OH; およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、-C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、上記定義の5〜8個の環原子を含む環を形成し;
RgaおよびRhaの各存在はそれぞれ独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
R'およびR''の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された1〜7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立して、N(H)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含む環を形成する。
【０２８５】
いくつかの態様では、Wは、式XAAの25〜45個のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はHである。
【０２８６】
これらの態様のうちいくつかでは、Raa1は以下からなる群より選択される:
・H;
・-NH2、-OH、-SH、-SMe、-NH(C=NH)NH2、CO2H、およびCO2NH2より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;
・1〜2個の-OHで置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)-フェニル;
・(C1〜C6アルキレン)-インドリル; ならびに
・(C1〜C6アルキレン)-イミダゾリル; あるいは、
・-CH(Raa1)N(Rda)-基中のRaa1およびRda、これらは一緒になってピロリジン環を形成する。
【０２８７】
上記態様の非限定的な例として、Wは、生物により産生されるポリペプチドおよび/もしくはタンパク質に例えば見られる25〜45個の天然アミノ酸、例えばAla(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、およびHis(H);またはそのアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含みうる。
【０２８８】
特定の態様では、Wは、式XAAの1〜2個(例えば1個)のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はHであり; Raa1は1〜2個(例えば1個)のRbaで置換されたC1〜6アルキルであり; Rbaの各存在は独立して-N(Rga)(Rha)より選択される。
【０２８９】
上記態様の非限定的な例として、Wは、以下より選択されるアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含みうる:
2021531259.tif 000035
【０２９０】
特定の態様では、Wは、式XAAの1〜2個(例えば1個)のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はC1〜3アルキル(例えばメチル)であり; Raa1はH以外である。
【０２９１】
非限定的な例としては
2021531259.tif 000036
; またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドが挙げられる。
【０２９２】
変動要素W'
いくつかの態様では、W'は20〜60個(例えば20〜55個、20〜50個、20〜45個、20〜40個、20〜30個、20〜35個)のアミノ酸の配列である。
【０２９３】
いくつかの態様では、W'は30〜60個(例えば30〜55個、30〜50個、30〜45個、30〜40個)のアミノ酸の配列である。特定の態様では、W'は25〜45個(例えば30〜45個)のアミノ酸の配列である。特定の態様では、W'は30〜50個のアミノ酸の配列である。例えば、W'は30〜45個のアミノ酸または30〜40個のアミノ酸の配列でありうる。特定の態様では、W'は34個、35個、36個、37個、38個、または39個のアミノ酸; 例えば36個または37個のアミノ酸; 例えば36個のアミノ酸の配列でありうる。特定の態様では、W'は25〜28個のアミノ酸; 例えば26個または27個のアミノ酸の配列でありうる。
【０２９４】
変動要素R5
いくつかの態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸アミドである。他の態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸である。
【０２９５】
特定の態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端リシル残基、例えばリシルアミド残基である。例えば、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端L-リシルアミド残基でありうる。特定の態様では、R5は式(XI)を有する:
2021531259.tif 000037
式中、R*はHまたは修飾基である。これらの態様のうちいくつかでは、式(XI)はLである。他の態様では、式(XI)はDである。
【０２９６】
特定の態様では、R*はHである。
【０２９７】
特定の態様では、修飾基(例えばR*)はアシル基である。例えば、アシル基は、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基でありうる。Rfの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される。RgおよびRhの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
【０２９８】
特定の態様では、修飾基(例えばR*)は、1〜2個(例えば2個)の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基である。特定の態様では、Rfの各存在は独立して、-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択されうる。例えば、RgおよびRhのうち一方は独立して、-C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)、例えば-C(=O)(C2〜20アルキル)からなる群より選択される。例えば、修飾基(例えばR*)は以下でありうる。
2021531259.tif 000038
【０２９９】
さらなる例として、R*は以下でありうる。
2021531259.tif 000039
【０３００】
いくつかの態様では、R5はC末端アミノ酸であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。
【０３０１】
特定の態様では、R5はC末端リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。例えば、R5はC末端L-リジンであってもよく、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。
【０３０２】
特定の態様では、R5は式(XI-OH)を有する:
2021531259.tif 000040
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。これらの態様のうちいくつかでは、式(XI-OH)はLである。他の態様では、式(XI-OH)はDである。
【０３０３】
式(XI)および(XI-OH)の特定の態様では、R*はHである。
【０３０４】
特定の態様では、修飾基(例えばR*)はアシル基である。例えば、アシル基は、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基でありうる。Rfの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される。RgおよびRhの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
【０３０５】
特定の態様では、修飾基(例えばR*)は、1〜2個(例えば2個)の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基である。特定の態様では、Rfの各存在は独立して-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択されうる。例えば、RgおよびRhのうち一方は独立して-C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)、例えば-C(=O)(C2〜20アルキル)からなる群より選択される。例えば、修飾基(例えばR*)は以下でありうる。
2021531259.tif 000041
【０３０６】
さらなる例として、R*は以下でありうる。
2021531259.tif 000042
【０３０７】
アシル修飾基の他の非限定的な代表例は、例えば表2に記載されている。
【０３０８】
他の態様では、修飾基はPEGである。本明細書において使用される一般的用語「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、nが少なくとも9である一般式H(OCH2CH2)nOHで表される、分岐鎖または直鎖の、エチレンオキシドと水との縮合ポリマーの混合物を意味する。さらなる特徴づけがなければ、この用語は、5,000〜40,000ダルトンの範囲より選択される総平均分子量を有するエチレングリコールのポリマーを含むように意図されている。「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、その大まかな平均分子量を示す数字の接尾辞との組み合わせで使用される。例えば、PEG-5,000とは、約5,000の総平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。本明細書において使用される用語「PEG化」または同様の用語は、PEG鎖をペプチドに連結することで天然状態から改変された化合物を意味する。「PEG化ペプチド」とは、ペプチド自体に共有結合したPEG鎖を有するペプチドのことである。
【０３０９】
特定の態様では、R5は、セリン、グリシン、およびアルギニンより選択されるC末端アミノ酸である。
【０３１０】
特定の態様では、R5は、セリニルアミド、グリシルアミド、およびアルギニニルアミドより選択されるC末端アミノ酸アミドである。
【０３１１】
特定の態様では、R5はC末端グリシル残基(例えばC末端グリシンまたはC末端グリシルアミド)である。
【０３１２】
特定の態様では、R5はC末端アルギニニル残基(例えばC末端アルギニンまたはC末端アルギニニルアミド)である。
【０３１３】
特定の態様では、R5はC末端セリニル残基(例えばC末端セリンまたはC末端セリニルアミド)である。
【０３１４】
Wの非限定的な例
いくつかの態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する配列であるか、またはそれを含む。他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GIPに存在する配列であるか、またはそれを含む。さらに他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)および天然GIPに存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)を有するハイブリッド配列であるか、またはそれを含む。本開示はさらに、上記態様の変形を想定するものであり、例えば、Wは上記態様の保存的に置換された変形であるかまたはそれを含み、すなわち、当初のペプチドの1個または複数のアミノ酸残基は異なる残基で置き換えられており、保存的に置換されたペプチドは所望の生物活性を保持する。保存的置換の例としては、本明細書に記載の化合物の二次構造および/もしくは三次構造を変化させない傾向があるアミノ酸の置換、全体的もしくは局所的な疎水性を変化させない置換、全体的もしくは局所的な電荷を変化させない置換、同等の側鎖のサイズの残基による置換、または同様の反応性基を有する側鎖による置換が挙げられる。
【０３１５】
所与のアミノ酸を、同様の生理化学特性を有する残基で置き換えることができ、例えば、1個の脂肪族残基を別のそれに置換することができ(例えばIle、Val、Leu、もしくはAlaを互いに)、または1個の極性残基を別のそれに置換することができる(例えばLysとArgとの間で; GluとAspとの間で; もしくはGlnとAsnとの間で)。他のこうした保存的置換、例えば、同様の疎水性を有する領域全体の置換、または同様の側鎖体積を有する残基の置換も、本開示の範囲内である。
【０３１６】
アミノ酸を側鎖の特性の類似性に従って分類することができる(A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)): (1) 非極性: Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M); (2) 無電荷極性: Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q); (3) 酸性: Asp(D)、Glu(E); (4) 塩基性: Lys(K)、Arg(R)、His(H)。あるいは、天然残基を共通の側鎖特性に基づいて分類することもできる: (1) 疎水性: ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp; (2) 中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、Ala、Tyr、His、Pro、Gly; (3) 酸性: Asp、Glu; (4) 塩基性: His、Lys、Arg; (5) 鎖の配向に影響する残基: Gly、Pro; (6) 芳香族: Trp、Tyr、Phe、Pro、His、またはヒドロキシプロリン。非保存的置換は、これらのクラスのうち1つに属するメンバーを別のクラスに交換することを伴うであろう。
【０３１７】
特定の態様では、本明細書に記載のバリアントにおいて使用される保存的置換は以下の通りである: AlaをGlyまたはSerに; ArgをLysに; AsnをGlnまたはHisに; AspをGluまたはAsnに; CysをSerに; GlnをAsnに; GluをAspに; GlyをAlaまたはProに; HisをAsnまたはGlnに; IleをLeuまたはValに; LeuをIleまたはValに; LysをArg、Gln、またはGluに; MetをLeu、Tyr、またはIleに; PheをMet、Leu、またはTyrに; SerをThrに; ThrをSerに; TrpをTyrまたはPheに; TyrをPheまたはTrpに; および/あるいはPheをVal、Tyr、Ile、またはLeuに。一般に、保存的置換は、同様の物理化学特性の残基との残基交換(すなわち、疎水性残基を別の疎水性アミノ酸に置換すること)を包含する。
【０３１８】
さらに他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1のGLP-1受容体活性化活性の少なくとも0.01%、例えば天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2のGLP-1受容体活性化活性の少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、および/またはGIPのGIP受容体活性化活性の少なくとも0.01%、例えば天然GIPのGIP受容体活性化活性の少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%を示すペプチドに存在する配列であるか、あるいはそれを含むか、あるいはそれに基づく。
【０３１９】
本明細書において使用される「天然GLP-1」という用語は、ヒトGLP-1の配列(7〜36、または7〜37)を含むペプチドを意味し、「天然GIP」という用語は、ヒトGIPの配列(1〜42)を含むペプチドを意味する。本明細書において使用される、さらなる指示の非存在下での「GLP-1」または「GIP」に対する一般的言及は、それぞれ天然GLP-1または天然GIPを意味するように意図されている。
【０３２０】
いくつかの態様では、Wは式(X): -GTF-W''-R5を有し、式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列である。
【０３２１】
特定の態様では、Wは式(XII)を有する:
2021531259.tif 000043
式中、W''は30〜40個(例えば31〜35個、例えば33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基、および本明細書に記載のPEG基)である。
【０３２２】
特定の態様では、Wは式(XII-OH)を有する:
2021531259.tif 000044
式中、W''は30〜40個(例えば31〜35個、例えば33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基、および本明細書に記載のPEG基)である。
【０３２３】
いくつかの態様では、Wは式(XIII)を有する:
-GTF-W'''-GPSSGAPPPS-R5 (SEQ ID NO: 1)
式中、W'''は20〜30個(例えば21〜25個、例えば23個)のアミノ酸の配列である。
【０３２４】
いくつかの態様では、Wは式(XIV-AA)を有する:
2021531259.tif 000045
(配列表にSEQ ID NO: 35として列挙されるSEQ ID NO: 2A);
式中、
Xaa3はFであり;
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、L、またはK*(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Y*、Q、A、または(Aib)(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、R、またはE(例えばK)であり;
Xaa14はQまたはI(例えばQ)であり;
Xaa15はA、H、またはR(例えばA)であり;
Xaa16はA、Q、またはV(例えばA)であり;
Xaa17はA、(Aib)、K*、K、またはQ(例えば(Aib))であり;
Xaa18はA、D、E、(Aib)、またはL(例えばA、D、E、またはL(例えばE))であり;
Xaa19はF、またはA(例えばF)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、Q、K*、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はI、LまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はA、K、またはI(例えばA)であり;
Xaa26はQ-R、G-R-G-K*、Q、またはG(例えばG)であり;
Xaa36はSまたは非存在(例えばS)である。
【０３２５】
いくつかの態様では(例えばWが式(XIV-AA)を有する場合)、Wは式(XIV)を有する:
2021531259.tif 000046
式中、
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、またはL(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Q、またはA(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、またはE(例えばK)であり;
Xaa16はAまたはV(例えばA)であり;
Xaa17は(Aib)またはK(例えば(Aib))であり;
Xaa18はEまたはL(例えばE)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はLまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はAまたはK(例えばA)である。
【０３２６】
特定の態様では、Wは式(XIV-A)を有する:
2021531259.tif 000047
式中、各「Xaa」変動要素は式(XIV)に関して定義の通りである。これらの態様のうちいくつかでは、R5は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよく(例えば式(XI); 例えばDまたはL式(XI)を有してよく、R*は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよい)。
【０３２７】
特定の態様では、Wは式(XIV-B)を有する:
2021531259.tif 000048
。これらの態様のうちいくつかでは、R5は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよく(例えば式(XI); 例えばDまたはL式(XI)を有してよく、R*は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよい)。
【０３２８】
本明細書において使用される「(Aib)」とは、2-アミノイソ酪酸(α-アミノイソ酪酸またはα-メチルアラニンまたは2-メチルアラニンとしても知られる)を意味する。
【０３２９】
本明細書において使用されるY*は、2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(例えば(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸)を意味する。本明細書において使用されるL*は、2-アミノ-2-メチルペンタン酸(例えば(S)-2-アミノ-2-メチルペンタン酸)、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを意味する。
【０３３０】
本明細書において使用されるK*は、修飾基で置換されたリジン残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドである。
【０３３１】
K*の非限定的な例としては、以下より選択されるアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを挙げることができる。
2021531259.tif 000049
【０３３２】
いくつかの態様では、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34のうちいずれか1つで表される。
【０３３３】
例えば、Wは表2に記載の配列のうちいずれか1つを有しうる。
【０３３４】
（表２）
2021531259.tif 000050
2021531259.tif 000051
2021531259.tif 000052
2021531259.tif 000053
2021531259.tif 000054
2021531259.tif 000055
2021531259.tif 000056
【０３３５】
いくつかの態様では、WはSEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
【０３３６】
いくつかの態様では、WはSEQ ID 1〜27(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。
【０３３７】
いくつかの態様では、WはSEQ ID 28〜29(例えば28、29)のうちいずれか1つで表される。
【０３３８】
特定の態様では、WはSEQ ID 6の配列を有する。
【０３３９】
式(IAA)、(IA)、および(I)の非限定的な組み合わせ
[1] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
【０３４０】
[1A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３４１】
[2] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)、(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
【０３４２】
[2A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)、(IA-B)、(IA-BA)、または(IA-BB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３４３】
[3] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
【０３４４】
[3A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３４５】
[4] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
【０３４６】
[4A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３４７】
[5] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
【０３４８】
[5A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３４９】
[6] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３５０】
[6A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３５１】
[7] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３５２】
[7A] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３５３】
[8] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３５４】
[8A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３５５】
[9] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３５６】
[9A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３５７】
[10] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３５８】
[10A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３５９】
[11] いくつかの態様では、
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０３６０】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３６１】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０３６２】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０３６３】
[11A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
【０３６４】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０３６５】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
2021531259.tif 000057
でありうる)。
【０３６６】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３６７】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０３６８】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０３６９】
[12] いくつかの態様では、
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０３７０】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３７１】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０３７２】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０３７３】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０３７４】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０３７５】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０３７６】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０３７７】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
【０３７８】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０３７９】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０３８０】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０３８１】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０３８２】
[12A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
【０３８３】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０３８４】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
2021531259.tif 000058
でありうる)。
【０３８５】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０３８６】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０３８７】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０３８８】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０３８９】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０３９０】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０３９１】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０３９２】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
【０３９３】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
【０３９４】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
【０３９５】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
【０３９６】
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
【０３９７】
[13] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０３９８】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
【０３９９】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０４００】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０４０１】
[13A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
【０４０２】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
【０４０３】
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
2021531259.tif 000059
でありうる)。
【０４０４】
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
【０４０５】
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
【０４０６】
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
【０４０７】
組み合わせ[1]〜[13]の態様は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載される任意の1つまたは複数の特徴を含んでもよい。
【０４０８】
組み合わせ[1A]〜[13A]の態様は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載される任意の1つまたは複数の特徴を含んでもよい。
【０４０９】
当業者は、本明細書に記載のいくつかの化学構造が、紙上では1つまたは複数の他の共鳴形で表されることもあれば、動的に存在する場合であっても1つまたは複数の他の互変異性形で存在することもあることを認識するであろうし、当業者は、これらの互変異性形がこれらの化合物のサンプルのごく小さな一部でしかないことを認識する。これらの共鳴形または互変異性体は明確には本明細書に表されないが、これらの化合物は本開示の範囲内であると想定される。
【０４１０】
薬学的組成物および投与
一般
いくつかの態様では、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
【０４１１】
いくつかの態様では、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化学的実体を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の本明細書において提供される化学的実体を含みうる。これらの剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
【０４１２】
投与経路および組成物成分
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
【０４１３】
組成物を非経口投与用に製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。通常、これらの組成物を溶液剤または懸濁液剤としての注射剤として調製することができ、注射前に液体を添加することにより溶液剤または懸濁液剤を調製するための使用に好適な固体形態を調製することもでき；製剤を乳化することもできる。本開示に照らせば、これらの製剤の調製法は当業者に明らかであろう。
【０４１４】
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤; ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤; および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。一般に、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動的でなければならない。また、形態は製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
【０４１５】
また、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０４１６】
滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０４１７】
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐薬としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
【０４１８】
特定の態様では、坐薬を、本明細書に記載の化学的実体と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様では、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
【０４１９】
他の態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管または胃腸管への局部送達に好適である。
【０４２０】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。これらの固体剤形において、化学的実体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに/またはa) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセリンなどの保水剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびに、それらの組み合わせと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０４２１】
一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化学的実体またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
【０４２２】
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
【０４２３】
特定の態様では、賦形剤は滅菌されており、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
【０４２４】
点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
【０４２５】
局所用組成物としては軟膏剤およびクリーム剤を挙げることができる。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、選択される有効剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、通常は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
【０４２６】
上記のいずれかの態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は以下のうち1つまたは複数を含みうる: 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子または微粒子、およびナノポーラス粒子担持脂質二分子膜。
【０４２７】
投与量
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。いくつかの場合では、総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて投与するか、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
【０４２８】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は約0.0002mg/Kg〜約100mg/Kg(例えば約0.0002mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約0.5mg/Kg)の投与量で投与される。
【０４２９】
レジメン
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
【０４３０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。一態様では、治療用化合物が個人に1つの期間、続いて別の期間投与される。別の態様では、治療用化合物が第1の期間、および第1の期間に続く第2の期間投与され、第2の期間中に投与が中止され、続いて第3の期間に治療用化合物の投与が開始された後、第3の期間に続く第4の期間に投与が中止される。本態様の一局面では、治療用化合物の投与期間と、それに続く投与が中止される期間とが、所定期間または不定期間繰り返される。さらなる態様では、投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。
【０４３１】
処置方法
本開示は、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するための方法を特徴とし、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えば抑制されたかもしくは損なわれ、かつ/または上昇したかもしくは望ましくない、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達)の調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することを含みうるか、またはさらに含みうる。
【０４３２】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、血糖値減少を誘導し(例えば血糖値を減少させ)、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を刺激し、β細胞量を増加させ、胃酸分泌を調節し、胃内容排出を調節し、かつ/またはグルカゴン産生を減少させる。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は血清グルコース値および血清インスリン値を安定化する。
【０４３３】
適応症
肥満
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肥満、および肥満に関連する状態、疾患、または障害である。肥満および肥満関連状態の非限定的な例としては症候性肥満、単純性肥満、小児肥満、病的肥満、および腹部肥満(腹部脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満)が挙げられる。症候性肥満の非限定的な例としては内分泌肥満(例えばクッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症)、視床下部性肥満、遺伝性肥満(例えばプラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)、および薬物性肥満(例えばステロイド性肥満、フェノチアジン性肥満、インスリン性肥満、スルホニル尿素剤性肥満、またはβ遮断薬性肥満)が挙げられる。
【０４３４】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肥満に関連している。これらの状態、疾患、または障害の例としては耐糖能障害、糖尿病(例えば2型糖尿病、肥満糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、冠動脈心疾患(例えば心筋梗塞、狭心症)、脳梗塞(例えば脳血栓症、一過性脳虚血発作)、骨疾患または関節疾患(例えば変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛)、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、月経障害(例えば月経周期異常、月経流・月経周期異常、無月経、異常月経随伴症状)、内臓肥満症候群、およびメタボリックシンドロームが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を、肥満およびインスリン欠乏症の両方の症状を示す対象を処置するために使用することができる。
【０４３５】
糖尿病
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病である。糖尿病の非限定的な例としては1型糖尿病、2型糖尿病(例えば食事療法2型糖尿病、スルホニル尿素療法2型糖尿病、極期2型糖尿病、長期インスリン療法2型糖尿病)、真性糖尿病(例えばインスリン非依存性真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が挙げられる。
【０４３６】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病に関連している(例えば糖尿病合併症)。糖尿病に関連する障害の非限定的な例としては肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎症(例えば糖尿病腎症)、網膜症、糖尿病心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病昏睡、感染性疾患(例えば呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病壊疽、口内乾燥、難聴、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒遅延、糖尿病性脂質異常症、末梢血行障害、心血管危険因子(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧、ならびに、管理されないコレステロール値および/もしくは脂質値、ならびに/または炎症に関連する危険因子)、NASH、骨折、ならびに認知機能障害が挙げられる。
【０４３７】
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例としては前糖尿病、高脂血症(例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、食後高脂血症)、メタボリックシンドローム(例えばGLP-1Rの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームX)、高血圧、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性、およびサルコペニアが挙げられる。
【０４３８】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病および肥満(ダイアベシティ)である。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、メトホルミンの治療有効性を改善する上でも有用である。
【０４３９】
代謝的に重要な組織の障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は代謝的に重要な組織の障害である。
【０４４０】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は脂肪性肝疾患である。脂肪性肝疾患としては非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎により生じる脂肪性肝疾患、肥満により生じる脂肪性肝疾患、糖尿病により生じる脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性により生じる脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症により生じる脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバー・クリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝、およびリポジストロフィーが挙げられるがそれに限定されない。
【０４４１】
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコール乱用の非存在下で生じる一連の疾患であり、通常は脂肪肝(肝臓中の脂肪)の存在を特徴とする。NAFLDは種々の状態、例えばメタボリックシンドローム(肥満、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む)ならびにインスリン抵抗性に関連していると考えられる。それは成人および小児において肝疾患を引き起こすことがあり、最終的に肝硬変をもたらすことがある(Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9)。NAFLDの重症度は、相対的に良性で主に大滴性の限局性脂肪肝(すなわち非アルコール性脂肪肝またはNAFL)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までに及ぶ(Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90)。特定の態様では、対象は小児対象(例えば6〜16歳齢; または6〜12歳齢; または6〜10歳齢)である。特定の態様では、対象は成人対象である。
【０４４２】
代謝的に重要な組織中での障害の他の非限定的な例としては関節障害(例えば変形性関節症、続発性変形性関節症)、脂肪肝(steatosis)(例えば肝臓中の); 胆石; 胆嚢障害; 胃食道逆流症; 睡眠時無呼吸; 肝炎; 脂肪肝(fatty liver); 骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、ならびに、腎不全または血液透析、骨折、骨手術、加齢、妊娠、骨折に対する保護、および栄養不良により引き起こされる骨代謝変化; 多嚢胞性卵巣症候群; 腎疾患(例えば慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患); 筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、虚弱、性機能障害(例えば勃起不全)、ならびに老年症候群が挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を、手術後の回復を改善することで、かつ/または手術による外傷が引き起こす異化反応を防止することで、手術による外傷を処置するために使用することができる。
【０４４３】
心血管疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は心血管疾患である。心血管疾患の非限定的な例としてはうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、または末梢動脈疾患、脳卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧、心不全、脳血管障害(例えば脳梗塞)、血管機能障害、心筋梗塞、高血圧(例えば130/85mmHg以上)、および血栓形成促進性状態(フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害物質の血中高値により示される)が挙げられる。
【０４４４】
神経疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は神経障害(例えば神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例としては脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安、認知症(例えば老年認知症)、脳外傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、脳神経外傷、脳外傷、脳血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリートライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、ならびに中枢神経系のアポトーシス媒介変性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、慢性消耗症候群)が挙げられる。例えばUS20060275288A1参照。
【０４４５】
精神障害の非限定的な例としては薬物依存/薬物嗜癖(麻薬およびアンフェタミン)、ならびに注意欠陥多動性障害(ADHD)が挙げられる。本明細書に記載の化学的実体は、嗜癖性薬物に対する行動反応を改善すること、薬物依存を減少させること、薬物乱用の再発を防止すること、および所与の嗜癖性物質の非存在下で引き起こされる不安を軽減することに有用でありうる。例えばUS20120021979A1参照。
【０４４６】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、神経可塑性の向上および細胞分化の促進により学習および記憶を改善する上で、かつ、パーキンソン病においてドパミンニューロンおよび運動機能を保存する上で有用である。
【０４４７】
インスリン関連
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は空腹時血糖異常(IFG)、空腹時高血糖(IFG)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコース恒常性異常)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中高値、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症により引き起こされる感覚異常、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、耐糖能障害、空腹時血糖上昇、脂質異常症(例えば高脂血症、高トリグリセリド値および低HDLコレステロール値を特徴とするアテローム生成性脂質異常症)、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖(例えば夜間低血糖)、ならびにインスリンに関連する随伴性昏睡エンドポイントである。
【０４４８】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、境界型、空腹時血糖異常、または空腹時高血糖から糖尿病への進行を減少させるかまたは遅らせることができる。
【０４４９】
自己免疫障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は自己免疫障害である。自己免疫障害の非限定的な例としては多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶反応に関連する自己免疫障害、移植片対宿主病、ぶどう膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病が挙げられる。例えばUS20120148586A1参照。
【０４５０】
胃および腸に関連する障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例としては任意の病因の潰瘍(例えば消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物性潰瘍、感染症または他の病原体に関連する潰瘍)、消化障害、吸収不良、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および/または放射線療法誘発性の粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、胃粘膜傷害(例えばアスピリンにより引き起こされる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害、ならびに悪液質(例えばがん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染性疾患に関連する悪液質、後天性免疫不全症候群により引き起こされる悪液質)が挙げられる。
【０４５１】
体重
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を、対象(例えばそのことを必要とする対象)において体重(例えば過剰体重)を減少させるか、体重増加を防止するか、体重減少を誘導するか、体脂肪を減少させるか、または食物摂取を減少させるために使用することができる。特定の態様では、対象における体重増加は、食物の過剰摂取または偏食に起因することもあれば、併用薬(例えば、PPARγアゴニスト様作用を示すインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加であることもある。あるいは、体重増加は、肥満に到達する前の体重増加であることもあれば、肥満対象における体重増加であることもある。体重増加は、薬物誘発性の体重増加であることもあれば、禁煙後の体重増加であることもある。
【０４５２】
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は摂食障害、例えば多食症、過食症、大食症、または強制摂食である。
【０４５３】
炎症性疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は炎症性障害である。炎症性障害の非限定的な例としては慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満感、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸を含む代謝的に重要な組織中での炎症、ならびに炎症誘発性状態(例えば炎症性サイトカインまたは炎症様C反応性タンパク質マーカーの血中高値)が挙げられる。
【０４５４】
がん
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの好適な例としては乳がん(例えば浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えばホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん、膵がん(例えば膵管がん)、胃がん(例えば乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、結腸直腸がん(例えば家族性結腸直腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成星細胞腫)、神経鞘腫、肝がん(例えば原発性肝がん、肝外胆管がん)、腎がん(例えば腎細胞がん、腎盂・尿管移行細胞がん)、胆管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん(例えば卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば眼球内(眼内)黒色腫、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺がん(例えば甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば骨肉腫、ユーイング肉腫、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えばウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、AIDSにより引き起こされるカポジ肉腫、上顎胴腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病(例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病)が挙げられる。
【０４５５】
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
【０４５６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与との組み合わせで1つもしくは複数のさらなる治療(例えば1つもしくは複数のさらなる治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン)を投与する段階をさらに含みうる。
【０４５７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物を、食事療法(例えば糖尿病食事療法)、運動療法、血糖モニタリング、および食事改善のうち1つまたは複数との組み合わせで投与する段階を含む。
【０４５８】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を1つまたは複数のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。
【０４５９】
代表的なさらなる治療剤としては抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、抗酸化剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン、抗認知症薬、勃起不全薬、頻尿または尿失禁治療薬、NAFLD治療剤、および排尿障害治療剤が挙げられるがそれに限定されない。
【０４６０】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗肥満剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・モノアミン取り込み阻害剤(例えばトラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン(tesofensine));
・セロトニン2C受容体アゴニスト(例えばロルカセリン);
・セロトニン6受容体アンタゴニスト;
・ヒスタミンH3受容体調節剤;
・GABA受容体アゴニスト(例えばガバペンチン、プレガバリン)を含む、GABA調節剤(例えばトピラマート);
・ニューロペプチドYアンタゴニスト(例えばベルネペリト);
・カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えばリモナバン、タラナバン(taranabant));
・グレリンアンタゴニスト;
・グレリン受容体アンタゴニスト;
・グレリンアシル化酵素阻害剤;
・オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばGSK-1521498);
・オレキシン受容体アンタゴニスト;
・メラノコルチン4受容体アゴニスト;
・11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤(例えばAZD-4017、BVT-3498、INCB-13739);
・膵リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット、セチリスタット);
・β3アゴニスト(例えばN-5984);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤;
・アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素阻害剤;
・ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばR-256918);
・Na-グルコース共輸送体2(SGLT-2)阻害剤(例えばJNJ-28431754、ダパグリフロジン、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、レモグリフロジン(remogliflozin));
・NFK阻害剤(例えばHE-3286);
・PPARアゴニスト(例えばGFT-505、DRF-11605、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート);
・ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えばバナジン酸ナトリウム、トロダスケミン(trodusquemin));
・GPR119アゴニスト(例えばPSN-821、MBX-2982、APD597);
・グルコキナーゼ活性化剤(例えばピラグリアチン(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、W0006/112549、W0007/028135、W0008/047821、W0008/050821、W0008/136428、およびW0008/156757に記載の化合物);
・レプチン、レプチン誘導体(例えばメトレレプチン)、レプチン抵抗性改善薬;
・CNTF(毛様体神経栄養因子);
・BDNF(脳由来神経栄養因子);
・コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤(例えばプラムリンチド、AC-2307);
・ニューロペプチドYアゴニスト(例えばPYY3-36、PYY3-36誘導体、オビネプタイド(obineptide)、TM-30339、TM-30335);
・オキシントモジュリン(OXM)製剤;
・食欲抑制剤(例えばエフェドリン);
・FGF21製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトFGF21製剤; FGF21の断片または誘導体); ならびに
・食欲不振誘発剤(例えばP-57)。
【０４６１】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗糖尿病剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・インスリンおよびインスリン製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトインスリン製剤; 亜鉛インスリン; プロタミン亜鉛インスリン; インスリンの断片または誘導体(例えばINS-1)、経口インスリン製剤、合成ヒトインスリン);
・インスリン抵抗性改善剤(例えばピオグリタゾンまたはその塩);
・ビグアナイド(例えばメトホルミン、ブホルミン、またはその塩(例えば塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩));
・グルカゴン類似体(例えば、WO 2010/011439に例えば記載のいずれかのグルカゴン類似体);
・グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる剤;
・スルホニル尿素剤(例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリクラジド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド);
・チアゾリジンジオン剤(例えばロシグリタゾンまたはピオグリタゾン);
・α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート);
・インスリン分泌促進剤、例えば食後血糖調節剤(「短時間作用型分泌促進剤」と呼ばれることもある)、例えばメグリチニド(例えばレパグリニドおよびナテグリニド);
・コリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン);
・NMDA受容体アンタゴニスト;
・二重GLP-1/GIP受容体アゴニスト(例えばLBT-2000、ZPD1-70);
・GLP-1Rアゴニスト(例えばエキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、AVE-0010、S4P、およびBoc5); ならびに
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-4)阻害剤(例えばビルダグリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アログリプチン、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン)。
【０４６２】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えばNAFLおよびNASHを処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としてはグリチルリチン、ゴミシエキス、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸、およびd-α-トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンB複合体、グリタゾン/チアゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、メトホルミン、システアミン、スルホニル尿素、α-グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、ビタミンE、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス剤、ならびに抗酸化剤が挙げられる。
【０４６３】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば糖尿病合併症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・アルドース還元酵素阻害剤(例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット、リドレスタット(lidorestat));
・神経栄養因子およびその増加剤(例えばNGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載の神経栄養因子産生/分泌促進剤(例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシル)プロピル]オキサゾール)、WO2004/039365に記載の化合物);
・PKC阻害剤(例えばメシル酸ルボキシスタウリン);
・AGE阻害剤(例えばALT946、N-フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(pyridorin)、ピリドキサミン);
・セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えばデュロキセチン);
・ナトリウムチャネル阻害剤(例えばラコサミド);
・活性酸素スカベンジャー(例えばチオクト酸);
・脳血管拡張剤(例えばチアプリド、メキシレチン);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えばBIM23190); ならびに
・アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK-1)阻害剤。
【０４６４】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば高脂血症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・HMG-COA還元酵素阻害剤(例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはその塩(例えばナトリウム塩、カルシウム塩));
・スクアレン合成酵素阻害剤(例えばWO97/10224に記載の化合物、例えばN-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸);
・フィブラート化合物(例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート);
・アニオン交換樹脂(例えばコレスチラミン);
・ニコチン酸薬(例えばニコモール、ニセリトロール、ニアスパン(niaspan));
・フィトステロール(例えばソイステロール、ガンマオリザノール(γ-オリザノール));
・コレステロール吸収阻害剤(例えばゼチーア(zechia));
・CETP阻害剤(例えばダルセトラピブ、アナセトラピブ); および
・ω-3脂肪酸製剤(例えばω-3脂肪酸エチルエステル90)。
【０４６５】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば降圧剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル);
・アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えばカンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル);
・カルシウムアンタゴニスト(例えばマニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン); および
・β遮断薬(例えばメトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)。
【０４６６】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば利尿剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・キサンチン誘導体(例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン);
・チアジド製剤(例えばエチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド);
・抗アルドステロン製剤(例えばスピロノラクトン、トリアムテレン);
・炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド); および
・クロロベンゼンスルホンアミド剤(例えばクロルタリドン、メフルシド、インダパミド)。
【０４６７】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば免疫療法剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: 微生物化合物または細菌化合物(例えばムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール); 免疫増強活性を示す多糖(例えばレンチナン、シゾフィラン、クレスチン); 遺伝子操作アプローチにより得られるサイトカイン(例えばインターフェロン、インターロイキン(IL)、例えばIL-1、IL-2、IL-12); およびコロニー刺激因子(例えば顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)。
【０４６８】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗血栓剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: ヘパリン(例えばヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム); ワルファリン(例えばワルファリンカリウム); 抗トロンビン薬(例えばアルガトロバン、ダビガトラン); FXa阻害剤(例えばリバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823、およびWO2005/113504に記載の化合物); 血栓溶解剤(例えばウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ); ならびに血小板凝集阻害剤(例えば塩酸チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)。
【０４６９】
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば骨粗鬆症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、およびリセドロン酸二ナトリウム。ビタミンの好適な例としてはビタミンB1およびビタミンB12が挙げられる。勃起不全薬の好適な例としてはアポモルフィンおよびクエン酸シルデナフィルが挙げられる。頻尿または尿失禁治療剤の好適な例としては塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、および塩酸プロピベリンが挙げられる。排尿障害治療剤の好適な例としてはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばジスチグミン)が挙げられる。抗炎症剤の好適な例としては非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが挙げられる。
【０４７０】
他のさらなる治療剤としては以下が挙げられる:
・肝糖バランスを調節する剤(例えばフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤);
・長期高血糖の合併症を処置するように設計された剤、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例えばエパルレスタットおよびラニレスタット);
・細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される剤;
・抗脂質異常症剤、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン、例えばロスバスタチン);
・コレステロール低下剤;
・胆汁酸捕捉剤(例えばコレスチラミン);
・コレステロール吸収阻害剤(例えばフィトステロールなどの植物ステロール);
・コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;
・回腸胆汁酸輸送系阻害剤(IBAT阻害剤);
・胆汁酸結合樹脂;
・ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
・抗酸化剤、例えばプロブコール;
・ω3脂肪酸;
・β遮断薬(例えばアテノロール)、α遮断薬、(例えばドキサゾシン)、および混合型α/β遮断薬(例えばラベタロール)などのアドレナリン受容体アンタゴニストを含む、降圧剤;
・α-2アゴニスト(例えばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト;
・アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばリシノプリル);
・カルシウムチャネル遮断薬、例えばジヒドロピリジン(例えばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えばベラパミル）、およびベンゾチアゼピン(例えばジルチアゼム);
・アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン);
・アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えばエプレレノン);
・中枢性アドレナリン作動薬、例えば中枢性αアゴニスト(例えばクロニジン);
・利尿剤(例えばフロセミド);
・抗血栓剤(例えば線維素溶解活性化剤)、トロンビンアンタゴニスト、第VIIa因子阻害剤、抗凝固剤(例えばワルファリンなどのビタミンKアンタゴニスト)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、第Xa因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤(例えばアルガトロバン)を含む、止血調節剤;
・抗血小板剤(例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばアスピリン));
・アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(例えばクロピドグレル);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシロスタゾール);
・糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(例えばチロフィバン);
・アデノシン再取り込み阻害剤(例えばジピリダモール);
・ノルアドレナリン作動薬(例えばフェンテルミン);
・セロトニン作動薬(例えばシブトラミン);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
・摂食行動調節剤;
・ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDK)調節剤;
・セロトニン受容体調節剤;
・モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(例えばフルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン-セロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、ならびにモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)(例えばトロキサトンおよびアミフラミン);
・W0007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639、およびWO2008/099794に記載の化合物;
・GPR40アゴニスト(例えばファシグリファムまたはその水和物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689、およびWO2008/001931に記載の化合物);
・SGLT1阻害剤;
・アディポネクチンまたはそのアゴニスト;
・IKK阻害剤(例えばAS-2868);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト;
・ACC2阻害剤;
・悪液質寛解剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばインドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば酢酸メゲストロール)、グルココルチコイド(例えばデキサメタゾン)、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤、脂肪代謝を改善するための剤(例えばエイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF-1、悪液質誘発因子に対する抗体TNF-α、LIF、IL-6、およびオンコスタチンM;
・代謝調節タンパク質または代謝調節ペプチド、例えばグルコキナーゼ(GK)、グルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)、脱共役タンパク質2および3(UCP2およびUCP3)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα);
・MC4rアゴニスト;
・インスリン受容体アゴニスト;
・PDE 5阻害剤;
・グリケーション阻害剤(例えばALT-711);
・神経再生促進薬(例えばY-128、VX853、プロサプチド);
・抗うつ剤(例えばデシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン);
・抗てんかん薬(例えばラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン(zonegran)、プレガバリン、ハルコセリド(harkoseride)、カルバマゼピン);
・抗不整脈薬(例えばメキシレチン);
・アセチルコリン受容体リガンド(例えばABT-594);
・エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばABT-627);
・麻薬性鎮痛剤(例えばモルヒネ);
・α2受容体アゴニスト(例えばクロニジン);
・局所鎮痛剤(例えばカプサイシン);
・抗不安薬(例えばベンゾチアゼピン);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシルデナフィル);
・ドパミン受容体アゴニスト(例えばアポモルフィン);
・細胞毒性抗体(例えばT細胞受容体およびIL-2受容体特異的抗体);
・B細胞枯渇治療薬(例えば抗CD20抗体(例えばリツキサン)、i-BLyS抗体);
・T細胞遊走に影響する薬物(例えば抗インテグリンα4/β1抗体(例えばタイサブリ);
・イムノフィリンに作用する薬物(例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン);
・インターフェロン(例えばIFN-β);
・免疫調節剤(例えばグラチラマー);
・TNF結合タンパク質(例えば循環受容体);
・免疫抑制剤(例えばミコフェノール酸); ならびに
・メタグリダセン、AMG-131、バラグリタゾン、MBX-2044、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル(chiglitazar)、ロベグリタゾン(lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、エキセナチド、エキセンディン-4、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド。
【０４７１】
特定の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させるまたはそれを投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に投与される。
【０４７２】
他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させるまたはそれを投与するのとほぼ同時に、対象に投与される。例えば、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は同じ剤形中で同時に対象に与えられる。別の例として、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は別々の剤形中で同時的に対象に与えられる。
【０４７３】
さらに他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させたまたはそれを投与した後(例えば約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、対象に投与される。
【０４７４】
患者の選択
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、当該の処置を必要とする対象(例えば患者)を(例えば生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来の方法によって)同定する段階をさらに含む。
【０４７５】
化合物調製および生物学的アッセイ
当業者が認識しうるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者には自明であろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。
【０４７６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を調製するために有用な中間体を、以下のスキームおよび非限定的実施例のうちいずれか1つまたは複数に記載の化学反応を使用して調製することができる。
【０４７７】
A. 略語
AcOH = 酢酸
BOP = (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
CDI = 1,1-カルボニルジイミダゾール
DCC = N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI-MS = エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = EtOAc
EtOH = エタノール
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HOSu = N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
プロトンスポンジ = 1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
TBAB = 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI = ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl = tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TFAA = 無水トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TIS = トリイソプロピルシラン
TIPS = トリイソプロピルシリル
T3P = プロピルホスホン酸無水物
TLC = 薄層クロマトグラフィー
【０４７８】
B. 本明細書に記載の化合物のペプチド配列(出現順にそれぞれ以下に開示されるSEQ ID NO 36〜58)
2021531259.tif 000060
2021531259.tif 000061
2021531259.tif 000062
2021531259.tif 000063
【０４７９】
配列Taを除く上記に示す配列では、
2021531259.tif 000064
は、本明細書に記載のいずれかの式中の
2021531259.tif 000065
部分(式中、R1はHである)に対応している。
【０４８０】
上記配列Taでは、
2021531259.tif 000066
は、本明細書に記載のいずれかの式中の
2021531259.tif 000067
部分(式中、R4はHである)に対応している。
【０４８１】
C. 本明細書に記載の化合物の中間体の合成
一般的手順1(GP1)
ペプチドN末端誘導体化用のカルボン酸ビルディングブロックの調製
アミンまたはアミン塩(1.0当量)のDMF(1〜2mL)溶液に無水チオジグリコール酸、無水3-メチルグルタル酸、または無水3,3-ジメチルグルタル酸(1.1〜1.2当量)、続いてDIPEA(2〜5当量)を加えた。周囲温度で0.5〜16時間後、反応生成物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で単離した。
【０４８２】
一般的手順2(GP2)
ビス-ペンタフルオロフェニル)エステルの調製
2021531259.tif 000068
スキーム1
二酸(1.8〜3.9mmol)およびトリエチルアミン(2.1〜3.0当量)のDCM(5〜20mL)中スラリーにトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(2.0〜2.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5〜18時間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望のジエステルを得た。
【０４８３】
一般的手順3(GP3)
ビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(スキーム2に示す)からのペンタフルオロフェニルエステルビルディングブロックの調製
2021531259.tif 000069
スキーム2
アミン(0.1〜0.4mmol)およびビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(1.0当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(3.0当量)を加えた。周囲温度で3時間後、反応混合物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して所望の置換生成物を得た。
【０４８４】
I-3の合成をスキーム3に示す。
2021531259.tif 000070
スキーム3
【０４８５】
1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン(103.1mg、0.80mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、1.0当量)のDCM(2.3mL)溶液に塩化クロロアセチル(63.9μL、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮し、残渣をDMF(2mL)に再溶解させた。チオ酢酸カリウム(137.7mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15% MeOH)で精製してI-3を得た。ESI-MS実測値245.2、C10H17N2O3S (MH+)必要値245.1。
【０４８６】
I-5の合成をスキーム4に示す。
2021531259.tif 000071
スキーム4
【０４８７】
1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン(100.5mg、0.44mmol)およびトリエチルアミン(61.8μL、1.0当量)のDCM(1.1mL)溶液に塩化クロロアセチル(35.2μL、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮し、残渣をDMF(2mL)に再溶解させた。チオ酢酸カリウム(75mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15% MeOH)で精製してI-5(69.3mg、51%、2工程)を得た。ESI-MS実測値307.2、C14H15N2O4S (MH+)必要値307.1。
【０４８８】
I-6
2021531259.tif 000072
GP1に従って調製した。収量: 57.8mg(64%)。ESI-MS実測値271.2、C11H15N2O4S (MH+)必要値271.1。
【０４８９】
I-7
2021531259.tif 000073
GP1に従って調製した。収量: 28.6mg(69%)。ESI-MS実測値339.2、C12H14F3N2O4S (MH+)必要値339.1。
【０４９０】
I-8
2021531259.tif 000074
GP1に従って調製した。収量: 70.1mg(100%)。ESI-MS実測値275.2、C10H15N2O5S (MH+)必要値275.1。
【０４９１】
I-9
2021531259.tif 000075
GP1に従って調製した。収量: 188.4mg(73%)。ESI-MS実測値292.2、C9H13N2O5S2 (MH+)必要値292.1。
【０４９２】
I-1
2021531259.tif 000076
GP1に従って調製した。収量: 92.7mg(68%)。ESI-MS実測値259.3、C10H15N2O4S (M-H+)必要値259.1。
【０４９３】
I-10
2021531259.tif 000077
GP1に従って調製した。収量: 73mg。ESI-MS実測値300.2、C12H18N3O4S (MH+)必要値300.1。
【０４９４】
I-11
2021531259.tif 000078
GP1に従って調製した。収量: 60.1mg(87%)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
【０４９５】
(±)-I-12
2021531259.tif 000079
GP1に従って調製した。収量: 68.5mg(98%)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
【０４９６】
I-13
2021531259.tif 000080
GP1に従って調製した。収量: 73.1mg(95%)。ESI-MS実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０４９７】
I-15の合成をスキーム5に示す。
2021531259.tif 000081
スキーム5
【０４９８】
アミン塩I-14(65mg、0.33mmol)および2,2'-スルフィニル二酢酸(114mg、2.1当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(0.12mL、2.1当量)およびEDC(67mg、1.06当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次にさらなるDIPEA(0.06mL、1.0当量)を加えた。さらに24時間後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-15 106.9mg(定量的収率)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値306.9、C9H11N2O6S2 (M-H+)必要値307.0。
【０４９９】
I-16
2021531259.tif 000082
ジエステルI-16:GP2に従って調製した。収量: 1.16g(65%)。
【０５００】
I-17
2021531259.tif 000083
ジエステルI-17:GP2に従って調製した。収量: 599mg(29%)
【０５０１】
I-18
2021531259.tif 000084
ジエステルI-18:GP2に従って調製した。収量: 778mg(46%)
【０５０２】
I-19
2021531259.tif 000085
ジエステルI-19:GP2に従って調製した。収量: 569.8mg(64%)。
【０５０３】
I-20
2021531259.tif 000086
ジエステルI-20:GP2に従って調製した。収量: 399.3mg(48%)。
【０５０４】
I-21
2021531259.tif 000087
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 43.2mg(50%)。ESI-MS実測値485.1、C22H18F5N2O5 (MH+)必要値485.1。
【０５０５】
I-22
2021531259.tif 000088
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 25.8mg(33%)。ESI-MS実測値312.1、C12H11F5NO3 (MH+)必要値312.1。
【０５０６】
I-23
2021531259.tif 000089
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 53.4mg(55%)。ESI-MS実測値499.1、C23H20F5N2O5 (MH+)必要値499.1。
【０５０７】
I-24
2021531259.tif 000090
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 56.7mg(58%)。ESI-MS実測値471.1、C21H16F5N2O5 (MH+)必要値471.1。
【０５０８】
I-25
2021531259.tif 000091
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 28.7mg(33%)。ESI-MS実測値470.3、C21H17F5N3O4 (MH+)必要値470.1。
【０５０９】
I-26
2021531259.tif 000092
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 57.4mg(86%)。ESI-MS実測値485.3、C22H18F5N2O5 (MH+)必要値485.1。
【０５１０】
I-27
2021531259.tif 000093
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 18.1mg(27%)。
【０５１１】
I-28
2021531259.tif 000094
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 48mg(33%)。ESI-MS実測値441.1、C16H14F5N2O5S (MH+)必要値441.1。
【０５１２】
I-29
2021531259.tif 000095
ジエステルI-18からGP3に従って調製した。収量: 66.1mg(59%)。ESI-MS実測値453.1、C17H14F5N2O5S (MH+)必要値453.1。
【０５１３】
I-30
2021531259.tif 000096
ジエステルI-17からGP3に従って調製した。収量: 58.8mg(48%)。ESI-MS実測値439.1、C16H12F5N2O5S (MH+)必要値439.1。
【０５１４】
I-31
2021531259.tif 000097
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 47.9mg(61%)。ESI-MS実測値423.1、C18H20F5N2O4 (MH+)必要値423.1。
【０５１５】
I-32
2021531259.tif 000098
ジエステルI-19からGP3に従って調製した。収量: 40mg(収率30%)。ESI-MS実測値481.2、C19H18F5N2O5S (MH+)必要値481.1。
【０５１６】
I-33
2021531259.tif 000099
I-33:ジエステルI-20からGP3に従って調製した。収量: 8.6mg(収率9%)。
【０５１７】
I-34の合成をスキーム6に示す。
2021531259.tif 000100
スキーム6
【０５１８】
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(100mg、0.51mmol)および無水チオジグリコール酸(69mg、1.0当量)のDCM(1mL)中スラリーにDIPEA(0.18mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次にペンタフルオロフェノール(98mg、1.0当量)、続いてEDC(100mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)で精製してI-34 69.1mg(収率30%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値459.1。C15H12F5N2O5S2 (MH+)必要値459.0。
【０５１９】
I-35の合成をスキーム7に示す。
2021531259.tif 000101
スキーム7
【０５２０】
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(200mg、0.82mmol)および無水チオジグリコール酸(122mg、1.05当量)のDCM(5mL)およびDMF(2mL)中スラリーにTEA(0.27mL、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。さらなる無水チオジグリコール酸(23mg、0.2当量)を加えて反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、DCM(30mL)で希釈した。有機相を1M HCl(30mL)で洗浄し、水相をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1% AcOHを含む10:1 DCM/MeOH)で精製して中間体の酸400mgを得た。この酸をDCM(5mL)に再溶解させた。次にペンタフルオロフェノール(215mg、1.3当量)、続いてEDC(224mg、1.3当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、さらなるペンタフルオロフェノール(108mg、0.65当量)およびEDC(112mg、0.65当量)を加えた。さらに30分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製してI-35 250mg(収率58%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値489.1。C20H14F5N2O5S (MH+)必要値489.1。
【０５２１】
I-36の合成をスキーム8に示す。
2021531259.tif 000102
スキーム8
【０５２２】
アミン塩I-14(81mg、0.41mmol)および無水グルタル酸(49mg、1.04当量)をDCM(4mL)に懸濁させ、DIPEA(0.14mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で15時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(80mg、1.06当量)およびEDC(81mg、1.02当量)を加えた。さらに4時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-36 105mg(収率58%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値441.0。C16H14F5N2O5S (MH+)必要値441.1。
【０５２３】
I-37の合成をスキーム9に示す。
2021531259.tif 000103
スキーム9
【０５２４】
アミン塩I-14(69mg、0.35mmol)および無水コハク酸(35mg、1.0当量)をDCM(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.12mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(80mg、1.24当量)およびEDC(74mg、1.1当量)を加えた。さらに4時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-37 64mg(収率43%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値427.0。C15H12F5N2O5S (MH+)必要値427.1。
【０５２５】
I-38の合成をスキーム10に示す。
2021531259.tif 000104
スキーム10
【０５２６】
アミン塩I-14(73mg、0.37mmol)および無水ジグリコール酸(43mg、1.0当量)をDCM(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.14mL、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(86mg、1.26当量)およびEDC(78mg、1.1当量)を加えた。さらに6時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-38 22mg(収率14%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値443.0。C15H12F5N2O6S (MH+)必要値443.0。
【０５２７】
I-39の合成をスキーム11に示す。
2021531259.tif 000105
スキーム11
【０５２８】
アミン塩I-14(99mg、0.50mmol)、アジピン酸(73.7mg、1.0当量)、およびEDC(98mg、1.02当量)のDCM(5mL)懸濁液にDIPEA(0.27mL、3.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で60時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(98mg、1.06当量)およびさらなるEDC(102mg、1.05当量)を加えた。さらに4.5時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-39 90mg(収率39%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値455.0。C17H16F5N2O5S (MH+)必要値455.1。
【０５２９】
I-40の合成をスキーム12に示す。
2021531259.tif 000106
スキーム12
【０５３０】
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(74.3mg、0.33mmol)および無水コハク酸(39.4mg、1.2当量)のDMF(1.5mL)中スラリーにピリジン(79μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を60℃に1時間加熱し、そのときアシル化が完了した。反応混合物を周囲温度に冷却し、HOSu(75.5mg、2.0当量)、続いてEDC(125.8mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(8mL)およびH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によりエステルI-40 22.9mg(収率18%)を得た。
【０５３１】
I-41の合成をスキーム13に示す。
2021531259.tif 000107
スキーム13
【０５３２】
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(102.2mg、0.45mmol)および無水グルタル酸(61.7mg、1.2当量)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(196μL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で22.5時間攪拌し、HOSu(103.8mg、2.0当量)、続いてEDC(172.8mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度でさらに16時間維持した後、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してI-41 85.8mg(収率47%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値402.3。C19H20N3O7 (MH+)必要値402.1。
【０５３３】
I-42の合成をスキーム14に示す。
2021531259.tif 000108
スキーム14
【０５３４】
アミン塩I-14(63.4mg、0.28mmol)のDMF(1mL)溶液に無水チオジグリコール酸(44.7mg、1.2当量)、続いてDIPEA(123μL、2.5当量)を加えた。周囲温度で3時間攪拌後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-43 70.5mg(収率78%)を白色固体として得た。カルボン酸I-43をDMF(2mL)に溶解させ、HOSu(38mg、1.5当量)、続いてEDC(63.3mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)に供してエステルI-42 89.8mg(収率98%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値418.2。C15H20N3O7S2 (MH+)必要値418.1。
【０５３５】
I-44の合成をスキーム15に示す。
2021531259.tif 000109
スキーム15
【０５３６】
テレフタル酸(216.7mg、1.304mmol)およびHOSu(547.9mg、2.0当量)のDCM(10mL)中スラリーにピリジン(420mL、4.0当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(368mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、16時間攪拌した後、濃縮した。残渣にEtOH(20mL)を加え、スラリーを濾過し、乾燥させて粗生成物ビス-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルI-45(403mg、収率86%)を得て、これをさらに精製せずに持ち越した。
【０５３７】
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(34.3mg、0.174mmol)のDMF(1mL)溶液にジエステルI-45(125.7mg、2.0当量)およびDIPEA(91mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間維持した後、HPLCで精製してI-44 54mg(収率76%)を得た。
【０５３８】
I-48の合成をスキーム16に示す。
2021531259.tif 000110
スキーム16
【０５３９】
I-48
ジエステルI-45について記載のようにアジピン酸ビス-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルI-47を調製した。I-44の調製において記載のようにアミン塩酸塩I-46とカップリングして、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製後にI-48 69.8mg(収率69%)を得た。
【０５４０】
I-51の合成をスキーム17に示す。
2021531259.tif 000111
スキーム17
【０５４１】
I-42の調製について記載の手順と同様の手順を使用して、アミン塩酸塩I-49(85mg、0.353mmol)によりI-51 62.5mg(収率38%、2工程)を得た。
【０５４２】
I-53の合成をスキーム18に示す。
2021531259.tif 000112
スキーム18
【０５４３】
安息香酸(66.2mg、0.54mmol)およびtert-ブチル (2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(97.5mg、1.03当量)のDMF(3mL)溶液にHATU(216.8mg、1.05当量)およびDIPEA(0.1mL、1.06当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、1M HCl(10mL)、1M NaOH(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して中間体アミドI-52(130.8mg)を得て、次にこれを4M HClジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。1時間後、反応混合物を濃縮して脱保護アミンを固体として得た。このアミンを無水チオジグリコール酸(60.4mg、0.97当量)と共にDCM(3mL)に懸濁させ、DIPEA(0.17mL、2.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間攪拌し、そのときHOSu(55.1mg、1.02当量)およびEDC(90mg、1.0当量)を加えた。16時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(2x10mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してI-53 34.5mg(収率18%)を得た。ESI-MS実測値408.2。C18H22N3O6S (MH+)必要値408.1。
【０５４４】
I-55の合成をスキーム19に示す。
2021531259.tif 000113
スキーム19
【０５４５】
3,3-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(98.7mg、0.69mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(140mg、1.02当量)のTHF(6mL)溶液にTEA(0.2mL、2.1当量)を加えた。反応混合物を60℃に48時間加熱した。T3P(50% EtOAc溶液、0.27g、0.6当量)を加えた後、THF(3mL)をさらに加えた。反応混合物を60℃に8時間加熱し、そのときT3P(0.47g、1.1当量)をさらに加え、反応混合物を60℃にさらに16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(2x10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、1M HCl(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してグルタルイミドI-54(59mg、収率30%)を得た。
【０５４６】
グルタルイミドI-54(59mg、0.21mmol)を4M HClジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。2時間後、反応混合物を濃縮して白色固体を得た。この固体および無水チオジグリコール酸(28.3mg、1.03当量)をDCM(3mL)に溶解させ、TEA(90μL、3.1当量)を加えた。25分後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-55 40.5mg(収率62%)を得た。ESI-MS実測値317.2、C13H21N2O5S (MH+)必要値317.1。
【０５４７】
I-56の合成をスキーム20に示す。
2021531259.tif 000114
スキーム20
【０５４８】
N-Fmoc-4-アミノブタン酸(111.3mg、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液にHOSu(59.1mg、1.5当量)およびEDC(98.3mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してエステルI-56 126.2mg(収率87%)を白色固体として得た。
【０５４９】
I-57の合成をスキーム21に示す。
2021531259.tif 000115
スキーム21
【０５５０】
N-Fmoc-4-アミノペンタン酸(106.4mg、0.31mmol)のDMF(1mL)溶液にHOSu(54.1mg、1.5当量)およびEDC(90.1mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してエステルI-57 131.2mg(収率96%)を白色固体として得た。
【０５５１】
I-60の合成をスキーム22に示す。
2021531259.tif 000116
スキーム22
【０５５２】
アミン塩I-14(202.3mg、1.03mmol)およびTEA(0.43mL、3.0当量)のDCM(5mL)溶液に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(273.6mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)で精製してスルホンアミドI-58(217.7mg、収率61%)を淡黄色固体として得た。
【０５５３】
スルホンアミドI-58(79.7mg、0.23mmol)をアセトン(3mL)に溶解させた。炭酸カリウム(65.5mg、2.0当量)、続いてヨウ化メチル(29μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、1M HCl(5mL)の添加によって慎重に酸性化し、EtOAc(2x7mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を分取TLC(5:1トルエン/MeCN、3回溶離)で精製してN-メチルスルホンアミドI-59(47.7mg、収率58%)を無色油状物として得た。
【０５５４】
N-メチルスルホンアミドI-59(47.7mg、0.13mmol)のDMF(1.6mL)溶液に1,10-デカンジチオール(41.1mg、1.5当量)および炭酸セシウム(64.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、濾過した。濾液に無水チオジグリコール酸(26.3mg、1.5当量)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、H2O(0.5mL)で希釈した。スラリーを遠心分離により清澄化し、上清を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製してI-60 14.4mg(収率35%)を得た。ESI-MS実測値307.1、C10H15N2O5S2 (MH+)必要値307.0。
【０５５５】
I-61の合成をスキーム23に示す。
2021531259.tif 000117
スキーム23
【０５５６】
β-アラニン-tert-ブチルエステル塩酸塩(221.3mg、1.22mmol)およびCDI(197.5mg、1.0当量)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(1.1mL、5.0当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、アミン塩酸塩I-14(239.5mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を40℃に18時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、減圧濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-61 17mg(収率5%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値276.3、C9H14N3O5S (MH+)必要値276.1。
【０５５７】
I-62の合成をスキーム24に示す。
2021531259.tif 000118
スキーム24
【０５５８】
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(316.1mg、1.395mmol)を氷AcOH(7mL)に溶解させた。亜鉛末(912.2mg、10当量)を加え、反応混合物を110℃に18.5時間加熱し、熱濾過し、減圧濃縮して粗還元生成物(900mg)を得た。この材料の半分をMeCN(5mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(120mg、0.91mmol)、続いてトリエチルアミン(486μL、5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-62 20.4mg(収率10%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値309.2、C14H17N2O4S (MH+)必要値309.1。
【０５５９】
I-64の合成をスキーム25に示す。
2021531259.tif 000119
スキーム25
【０５６０】
(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(168.3mg、1.50mmol)のDMF(5mL)溶液にN-tert-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(360.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、120℃で4.5時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)および水(3x20mL)で洗浄した。一緒にした洗浄液をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)で精製してカルバメートI-63 174.3mg(収率46%)を白色固体として得た。
【０５６１】
カルバメートI-63 34.8mg(0.137mmol)にTFA(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間維持した後、濃縮した。残渣をDMF(0.8mL)に再溶解させ、DIPEA(119.2μL、5.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(21.7mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-64 31.6mg(収率81%)を得た。ESI-MS実測値287.0、C11H15N2O5S (MH+)必要値287.1。
【０５６２】
I-66の合成をスキーム26に示す。
2021531259.tif 000120
スキーム26
【０５６３】
無水3-メチルグルタル酸(247mg、1.93mmol)のDMF(1mL)溶液にN-ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン(374.4mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。次にAcOH(2mL)を加えた。反応混合物を110℃に21.5時間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜63% EtOAc)で精製してカルバメートI-65(432.8mg、収率74%)を白色固体として得た。
【０５６４】
カルバメートI-65(104mg、0.34mmol)にHBr AcOH溶液(33% v/v、3mL)を加えた。反応混合物を5分間超音波処理して固体を可溶化し、次に周囲温度で45分間維持した後、減圧濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、上清を廃棄した。残渣をDMF(1.2mL)に溶解させた。DIPEA(179μL、3.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(49.7mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-66 69mg(収率67%)を得た。ESI-MS実測値303.3、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０５６５】
(±)-I-67の合成をスキーム27に示す。
2021531259.tif 000121
スキーム27
【０５６６】
3-フェニルジヒドロフラン-2,5-ジオン(71.2mg、0.40mmol)および(2-アミノエチル)カルバメート(64.1mg、1.0当量)の無水ジオキサン1mL溶液を4Åモレキュラーシーブの上で、周囲温度で5.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を4N HCl ジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。周囲温度で16時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して粗アミン塩酸塩を得た。アミン塩酸塩(39mg、0.153mmol)をGP1に従って酸I-67 17.6mg(収率33%)に変換した。ESI-MS: 実測値348.9、C16H18N2O5S (MH-)必要値349.1。
【０５６７】
I-68
2021531259.tif 000122
GP1に従って調製した。収量: 68.1mg(97%)。ESI-MS実測値322.2、C14H16N3O4S (MH+)必要値322.1。
【０５６８】
I-69
2021531259.tif 000123
GP1に従って調製した。収量: 48.1mg(55%)。ESI-MS実測値289.2、C15H19N2O4S (MH+)必要値289.1。
【０５６９】
I-70
2021531259.tif 000124
GP1に従って調製した。収量: 37.7mg(73%)。ESI-MS実測値323.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値323.1。
【０５７０】
I-71
2021531259.tif 000125
GP1に従って調製した。収量: 9.9mg(20%)。ESI-MS実測値276.1、C9H14N3O5S (MH+)必要値276.1。
【０５７１】
I-72
2021531259.tif 000126
GP1に従って調製した。収量: 60mg(88%)。ESI-MS実測値304.2、C11H18N3O5S (MH+)必要値304.1。
【０５７２】
(±)-I-74の合成をスキーム28に示す。
2021531259.tif 000127
スキーム28
【０５７３】
メチル 2-ブロモプロパノエート(200μL、1.79mmol)のTHF(9mL)溶液にチオ尿素(177mg、1.3当量)および酢酸ナトリウム(293mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を還流下で20時間加熱した。次に6N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を還流下でさらに16時間加熱した後、周囲温度に冷却した。次に水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜7% MeOH)に供して5-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン235mgを透明油状物(収率95%超)として得た。
【０５７４】
5-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン(112mg、0.854mmol)のDMF(6mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液41mg、1.2当量)を加え、得られたスラリーを30分間攪拌した。次にtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(304mg、1.6当量)のDMF(1mL)溶液を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液45mLで反応停止させた後、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-73 202mg(収率86%)を得た。カルバメートI-73をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従って酸I-74 99.9mg(収率44%)に変換した。ESI-MS: 実測値305.1、C10H13N2O5S2 (M-H)-必要値305.0。
【０５７５】
I-74の合成をスキーム29に示す。
2021531259.tif 000128
スキーム29
【０５７６】
5,5-ジメチルチアゾリジン-2,4-ジオン(163mg、1.12mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(377mg、1.5当量)の無水DMF 5mL溶液に炭酸カリウム(309mg、2.0当量)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc 50mLで希釈した。有機相を水、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-75 275mg(収率83%)を得た。カルバメートI-73をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。このアミンTFA塩(66mg、約0.218mmol)をGP1に従って酸I-76 36mg(収率52%)に変換した。ESI-MS: 実測値319.0、C11H15N2O5S2 (M-H)-必要値319.1。
【０５７７】
I-79およびI-80の合成をスキーム30に示す。
2021531259.tif 000129
スキーム30
【０５７８】
I-79:
(S)-3-ヒドロキシピロリジノン(488mg、4.83mmol)のDMF(10mL)溶液にイミダゾール(493mg、1.5当量)、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(1.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応完了時に、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(5x20mL)で洗浄した。水性洗浄液を一緒にし、EtOAc(50mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、ヘキサン中35〜60% EtOAcで溶離)で精製してTIPS保護アルコール1.23g(収率99%)を無色油状物として得た。
【０５７９】
次にシリルエーテルをDMF(7mL)に溶解させた。この溶液を、0〜5℃に予備冷却したNaH(60%ミネラルオイル分散液574mg、3.0当量)のDMF(15mL)懸濁液に加えた。4分後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.37g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応停止させ、ブライン(100mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x70mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(24g予備充填カラム、ヘキサン中30% EtOAcで溶離)で精製してビス-シリルエーテルI-77 1.38g(収率69%)を無色油状物として得た。このビス-シリルエーテルをTHF(12mL)に溶解させた。次に1N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3x60mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(24g予備充填カラム、ヘキサン中80〜100% EtOAcで溶離)で精製して脱保護生成物0.85g(収率85%)を得た。この脱保護シリルエーテルをトリフェニルホスフィン(1.11g、1.5当量)およびフタルイミド(622mg、1.5当量)の存在下でTHF(20mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、DIAD(833μL、1.5当量)を加えた。1.5時間後、反応混合物を黄色油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40g予備充填カラム、ヘキサン中44% EtOAcで溶離)で精製してフタルイミドI-78 2.3g(純度約50%、ジイソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートを不純物として含む)を得た。
【０５８０】
フタルイミドI-78(254mg、0.59mmol、純度約50%、ジイソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートを不純物として含む)のEtOH(3mL)溶液にヒドラジン水和物(183μL、10.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に20分間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に再懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、TBAF(1M THF溶液、1.2mL、フタルイミドI-78に対して2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、無水チオジグリコール酸(78mg、フタルイミドI-78に対して1.0当量)を加えた。2時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製に供して所望のカルボン酸I-79 10.6mgを無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値277.2、C10H17N2O5S (MH+)必要値277.1。
【０５８１】
I-80:
類似の手順を鏡像異性体I-80の調製に使用した。ESI-MS: 実測値277.2、C10H17N2O5S (MH+)必要値277.1。
【０５８２】
I-82の合成をスキーム31に示す。
2021531259.tif 000130
スキーム31
【０５８３】
(3R,5S)-3,5-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(102.8mg、0.723mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(166.8mg、1.0当量)、T3P(50% w/v DMF溶液、0.92mL、2.0当量)、およびDIPEA(378μL、3.0当量)のDMF(2mL)中スラリーを周囲温度で1時間攪拌した後、80℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ブライン(10mL)で希釈した後、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、51% EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製してイミドI-81(77mg、収率33%)を無色油状物として得た。
【０５８４】
イミドI-81(77mg、0.24mmol)に33% v/v HBr/AcOH(3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間維持した後、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、Et2Oを廃棄した。残渣をDMF(1.5mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(32mg、イミドI-81に対して1.0当量)、続いてDIPEA(126μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-82 59.4mg(収率78%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値317.3、C13H21N2O5S (MH+)必要値317.1。
【０５８５】
I-85の合成をスキーム32に示す。
2021531259.tif 000131
スキーム32
【０５８６】
0〜5℃に予備冷却した水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液)447.7mg(5.0当量)のDMF(5mL)中スラリーに2,2-ジメチルピロリジノン(253.3mg、2.238mmol)のDMF(7mL)溶液を加えた。反応混合物を0〜5℃で10分間攪拌し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(642.5mg、1.2当量)を1回で加えた。反応混合物を0〜5℃で10分間攪拌した後、周囲温度に昇温させた。18時間後、反応混合物を0〜5℃に冷却し、反応液を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応停止させた。反応混合物を50%ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した後、得られた無色油状物をTHF(12mL)に溶解させた。HCl水溶液(1M、4mL)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、ブライン(50mL)で希釈した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン0〜100%勾配)で精製して中間体アルコールI-83(183.8mg、2工程で収率52%)を無色油状物として得た。
【０５８７】
0〜5℃に冷却したアルコールI-83(183.8mg、1.17mmol)、フタルイミド(258mg、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(460mg、1.5当量)のTHF(6mL)溶液にDIAD(0.35mL、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、2.5時間後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してフタルイミドI-84(263.2mg、収率79%)を無色油状物として得た。
【０５８８】
フタルイミドI-84(263.2mg、0.92mmol)のMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(0.29mL、10.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、濾過した。濾過ケークをMeOH(10mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を濃縮し、残渣をDMF(3mL)に再溶解させた。無水チオジグリコール酸(121.5mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、分取HPLC(35分にわたる0〜30% MeCN/25mM NH4OAc勾配)で精製してI-85 22.8mg(収率9%、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値289.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値289.1。
【０５８９】
I-87の合成をスキーム33に示す。
2021531259.tif 000132
スキーム33
【０５９０】
1-(2-ヒドロキシエチル)アゼパン-2-オン(97mg、0.62mmol)、トリフェニルホスフィン(242.9mg、1.5当量)、およびフタルイミド(136.1mg、1.5当量)のTHF(3mL)溶液に周囲温度でDIAD(0.18mL、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、2.5時間後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してフタルイミドI-86を得て、これをトリフェニルホスフィンオキシドと共溶離した。フタルイミドをEtOH(10mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(0.19mL、10当量)を加えた。反応混合物を80℃に1.5時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。DMF(3mL)を加え、得られた懸濁液を遠心分離により清澄化した。上清に無水チオジグリコール酸(81.5mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間維持した。分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-87 34.1mg(収率19%、3工程)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値289.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値289.1。
【０５９１】
I-89およびI-90の合成をスキーム34に示す。
2021531259.tif 000133
スキーム34
【０５９２】
I-89
(S)-2-メチルグルタル酸(68.5mg、0.469mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート(91.1mg、1.0当量)、T3P(50% w/v DMF溶液、1.5mL、5.0当量)、およびDIPEA(817μL、10.0当量)のDMF(3mL)中スラリーを周囲温度で63時間攪拌した後、80℃に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-88(25.8mg、収率18%)を無色油状物として得た。
【０５９３】
イミドI-88(25.8mg、0.085mmol)に33% v/v HBr/AcOH(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間維持した後、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、Et2Oを廃棄した。残渣をDMF(1mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(13.4mg、イミドI-88に対して1.2当量)、続いてDIPEA(74μL、5.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-89 20.6mg(収率81%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０５９４】
I-90
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-90を調製した。収量: 43mg(62%)。ESI-MS: 実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０５９５】
I-92の合成をスキーム35に示す。
2021531259.tif 000134
スキーム35
【０５９６】
無水物I-93(106.8mg、0.85mmol)のDMF(2mL)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(203.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間維持した後、120℃に6時間、90℃に60時間加熱した。反応混合物を冷却し、H2O(10mL)で希釈した後、EtOAc(3x6mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、63% EtOAc/ヘキサン)で精製してイミドI-91(165.3mg、収率73%)を無色油状物として得た。
【０５９７】
イミドI-91(43.3mg、0.161mmol)にTFA(2mL)を加えた。周囲温度で15分後、反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(1mL)に再溶解させた。無水チオジグリコール酸(23.5mg、イミドI-91に対して1.1当量)、続いてDIPEA(84μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-92 42.4mg(収率87%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値301.2、C12H17N2O5S (MH+)必要値301.1。
【０５９８】
I-94の合成をスキーム36に示す。
2021531259.tif 000135
スキーム36
【０５９９】
2-(3-アミノプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(49.8mg、0.207mmol)、マロン酸(43.1mg、2.0当量)、およびDIPEA(0.11mL、3.0当量)のDMF(0.9mL)溶液にHATU(157.3mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-94 6.7mg(収率11%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値291.1、C14H15N2O5 (MH+)必要値291.1。
【０６００】
I-96の合成をスキーム37に示す。
2021531259.tif 000136
スキーム37
【０６０１】
5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(305mg、1.88mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。tert-ブチル (3-アミノプロピル)カルバメート塩酸塩(595mg、1.5当量)、続いてDIPEA(983μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を110℃に18時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。EtOAc溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)およびH2O(3x20mL)で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー(39% EtOAc/ヘキサン)で精製して中間体カルバメートI-95 481mg(収率80%)を白色固体として得た。
【０６０２】
カルバメートI-95(40.6mg、0.128mmol)にTFA(1mL)を加えた。周囲温度で30分後、TFAを減圧除去した。マロン酸(26.5mg、2.0当量)、続いてDIPEA(67μL、3.0当量)およびHATU(97mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、直接HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-96 13.1mg(収率34%)を得た。ESI-MS実測値305.3、C15H17N2O5 (MH+)必要値305.1。
【０６０３】
I-98の合成をスキーム38に示す。
2021531259.tif 000137
スキーム38
【０６０４】
I-96の調製について記載の手順と同様の手順を使用して、5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン295mg(1.82mmol)によりフタルイミドI-97 356.7mg(収率64%)を得た。次にフタルイミドI-97(44.2mg、0.145mmol)によりI-98 18.5mg(収率44%、2工程)を得た。ESI-MS実測値291.2、C14H15N2O5 (MH+)必要値291.1。
【０６０５】
I-100の合成をスキーム39に示す。
2021531259.tif 000138
スキーム39
【０６０６】
(R)-2-メチルコハク酸(174.5mg、1.32mmol)のDMF(2mL)溶液にベンジル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(304.7mg、1.0当量)、DIPEA(0.69mL、3.0当量)、および無水プロピルホスホン酸(50% DMF溶液、2.5mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に1.5時間加熱した後、冷却し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体スクシンイミドI-99 48mg(13%)を得た。I-99にHBr(33% AcOH溶液、2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で45分間維持した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートした後、DMF(0.7mL)に再溶解させた。DIPEA(86μL、3.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(21.8mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で精製してI-100 15.3mg(収率32%)を得た。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
【０６０７】
I-101:
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-101を合成した。収量16.2mg(収率6%、3工程)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
【０６０８】
I-104の合成をスキーム40に示す。
2021531259.tif 000139
スキーム40
【０６０９】
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(415mg、2.6mmol)および無水チオジグリコール酸(376mg、1.1当量)のDMF 5mL溶液をTEA(1.27mL、1.4当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、そのとき臭化アリル(336μL、1.5当量)を加え、反応混合物をさらに72時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜70% EtOAc)で精製してI-102 250mgを透明油状物(収率75%)として得た。ESI-MS実測値331.2、C14H23N2O5S (M-H)-必要値331.1
【０６１０】
I-102(135mg、0.406mmol)のジオキサン1mL溶液を4N HCl/ジオキサン3mLで処理し、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、8時間高真空下に置いて中間体塩酸塩112mgを得て、その一部(84.1mg、0.313mmol)をDCM 5mLに懸濁させ、DIPEA(223μL、4.0当量)で処理し、5分間超音波処理した。得られた懸濁液を綿栓を通じて濾過し、プロトンスポンジ(201mg、3.0当量)で処理し、N2下、0℃でトリホスゲン(56mg、0.6当量)のDCM 5mL溶液に加えた。0〜5℃で4時間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、攪拌をさらに24時間続けた。次に反応混合物をDCM 45mLで希釈した。有機相を1M NaHSO4水溶液、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で精製してI-103 32mgを白色固体(収率31%)として得た。ESI-MS実測値259.2、C10H13N2O4S (MH+)必要値259.1
【０６１１】
I-103(42mg、0.161mmol)のDCM 4mL溶液をPd(PPh3)4(46.6mg、0.25当量)およびフェニルシラン(79μL、4.0当量)で処理し、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を3:1 v/v DMSO/H2O 2.5mLに懸濁させ、濾過した後、得られた透明溶液を分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で直接精製してI-104 18.5mgを白色固体(収率53%)として得た。ESI-MS実測値217.1、C7H9N2O4S (MH-)必要値217.0。
【０６１２】
I-106の合成をスキーム41に示す。
2021531259.tif 000140
スキーム41
【０６１３】
無水物I-107(42mg、0.300mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(57.6mg、1.2当量)の無水ジオキサン3mL溶液を4Åモレキュラーシーブの上で1時間攪拌した後、デカントした。上清に4N塩化水素ジオキサン溶液(2mL)を加え、反応混合物を16時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-105を得た。GP1を使用して粗塩酸塩を酸I-106 27.3mg(3工程で収率29%)に変換した。ESI-MS実測値312.9、C13H18N2O5S (MH-)必要値313.1。
【０６１４】
I-109の合成をスキーム42に示す。
2021531259.tif 000141
スキーム42
【０６１５】
3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(106mg、0.714mmol)の無水DMF 2.4mL溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液34.4mg、1.2当量)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(176mg、1.1当量)を2回に分けて加え、溶液を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液25mLで反応停止させた後、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-108 104mg(収率50%)を得た。カルバメートI-108(84mg、0.287mmol)をTFA/DCM(1:1 v/v)によって周囲温度で2時間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをDMF 1mLおよびDCM 5mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(37mg、カルバメートI-108に対して1.0当量)およびDIPEA(200μL、4.0当量)のDMF 1mL溶液で処理した。反応混合物を2時間攪拌した。次にEDC(72mg、1.3当量)およびペンタフルオロフェノール(67mg、1.3当量)のDMF 1mL溶液を加え、攪拌を18時間続けた。次に反応混合物をDCM 50mLで希釈した。有機相を1N NaHSO4水溶液、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%酢酸エチル)で精製してエステルI-109 97mg(収率69%)を得た。ESI-MS実測値489.9、C20H15F5N3O4S (M-H)-必要値490.1。
【０６１６】
I-111の合成をスキーム43に示す。
2021531259.tif 000142
スキーム43
【０６１７】
5-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(295mg、1.53mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(367mg、1.5当量)の無水DMF 9mL溶液で周囲温度で30分間、次に120℃で2時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc 40mLで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄した。次に一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-110 302mg(収率90%)を得た。
【０６１８】
カルバメートI-110(132mg、0.395mmol)をTFA/DCM(1:1 v/v)によって周囲温度で2時間脱保護し、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。粗トリフルオロ酢酸塩をDMF 4mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(58.5mg、カルバメートI-110に対して1.1当量)およびDIPEA(85μL、1.2当量)のDCM 1mL溶液で処理した。反応混合物を18時間攪拌した後、EDC(68mg、0.8当量)およびペンタフルオロフェノール(58mg、0.8当量)のDMF 1mL溶液を加え、攪拌を1時間続けた。次に反応混合物をDCM 30mLで希釈した。有機相を1N NaHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)で精製してエステルI-111 111mg(収率46%)を得た。ESI-MS実測値533.8、C20H12F5N3O7S (MH+)必要値534.0。
【０６１９】
I-113の合成をスキーム44に示す。
2021531259.tif 000143
スキーム44
【０６２０】
4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(145mg、0.765mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(184mg、1.5当量)の懸濁液を封管中、4Åモレキュラーシーブの上で、130℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-112 82mg(収率32%)を得て、これを1:1 DCM/TFA中、周囲温度で2時間脱保護した後、減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。塩をDMF 4mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(32mg、0.24mmol)およびDIPEA(48μL、0.27mmol)のDMF 1mL溶液で処理した。反応混合物を2時間攪拌した後、EDC(68mg、0.32mmol)およびペンタフルオロフェノール(58mg、0.32mmol)のDMF 1mL溶液を加え、混合を1時間続けた。次に反応混合物をDCM 30mLで希釈し、有機相を1N NaHSO4およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)で精製してI-113 50mg(収率39%)を得た。ESI-MS実測値533.8、C20H12F5N3O7S (MH+)必要値534.0。
【０６２１】
I-115の合成をスキーム45に示す。
2021531259.tif 000144
スキーム45
【０６２２】
チアゾリジン-2-オン(103mg、1.0mmol)の無水DMF 2mL溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液48mg、1.2当量)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(356mg、1.6当量)の無水DMF 2mL溶液を加え、溶液を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液45mLで反応停止させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-114 125mg(収率51%)を得た。I-114をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従って酸I-115 107mg(収率76%)に変換した。ESI-MS実測値279.1 C9H14N2O4S2 (MH+)必要値279.0。
【０６２３】
I-118の合成をスキーム46に示す。
2021531259.tif 000145
スキーム46
【０６２４】
4-アミノブタン酸(100mg、0.97mmol)のAcOH溶液に無水フタル酸(151mg、1.05当量)および酢酸カリウム(286mg、3.0当量)を加えた。反応混合物を100℃に16時間加熱し、このときLC-MS分析はフタルイミドI-116の形成完了を示した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcに取り込み、有機抽出物を1M HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗フタルイミドI-116を得て、これをDMFに再溶解させた。HATU(400mg、1.1当量)、続いてDIPEA(607μL、3.5当量)およびβ-アラニン-tert-ブチルエステル塩酸塩(200mg、1.1当量)を加えた。反応が完了したとLC-MSが見なすまで、反応混合物を周囲温度で確信した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに取り込み、有機抽出物を1M HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-117 167mg(収率48%、2工程)を得た。TFAを使用してフタルイミドI-117のtert-ブチルエステルを脱保護してI-118を得た後、樹脂結合ペプチドとカップリングした。MS (ESI) m/z C15H15N2O5の計算値[M-H]-: 303.1; 実測値302.9。
【０６２５】
I-120の合成をスキーム47に示す。
2021531259.tif 000146
スキーム47
【０６２６】
無水フタル酸(2.26g、20.0mmol)、3-アミノプロパン酸(1.87g、21.0mmol)、および酢酸カリウム(3.32g、1.9当量)のAcOH溶液を100℃で4時間攪拌し、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、1N HCl、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製の酸I-119(収率97%)4.25gを得た。この材料の一部(59mg、約0.270mmol)をDMFに溶解させ、HATU(113mg、1.1当量)、tert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(58mg、1.1当量)、およびDIPEA(156μL、3.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、得られた溶液を1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン/EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、1:1 DCM/TFAで2時間処理し、減圧濃縮し、得られた残渣をDCM中20% MeOHおよび1% AcOHによるフラッシュクロマトグラフィーに供してI-120 39mg(108mmol、2工程で40%)を得た。
【０６２７】
I-122の合成をスキーム48に示す。
2021531259.tif 000147
スキーム48
【０６２８】
5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(162mg、1.0mmol)、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(207mg、1.05当量)、およびTEA(278μL、2.0当量)のDCM溶液を周囲温度で18時間攪拌した。4ÅモレキュラーシーブおよびDMFを加え、反応混合物を75℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体イミドI-121 300mg(収率99%)を得た。この材料を4N HClジオキサン溶液での処理により脱保護した後、減圧濃縮した。粗アミン塩酸塩の一部(30mg、0.125mmol)をDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(20mg、1.2当量)およびDIPEA(48μL、2.2当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製の酸43mgを得た。この材料、ペンタフルオロフェノール(35mg、0.188mmol)、およびEDC(36mg、0.188mmol)のDCM溶液を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-122 66mg(定量的収率)を得た。
【０６２９】
I-124の合成をスキーム19に示す。
2021531259.tif 000148
スキーム49
【０６３０】
フロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン(100mg、0.671mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(112mg、1.05当量)のDMF溶液を130℃で18時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗カルバメートI-123を1:1 DCM/TFA中で2時間攪拌した後、溶媒を除去して第一級アミン塩を得て、これをDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(98mg、1.1当量)およびDIPEA(388μL、1.1当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール(184mg、1.5当量)およびEDC(194mg、1.5当量)を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-124 200mg(収率61%)を得た。
【０６３１】
I-126の合成をスキーム50に示す。
2021531259.tif 000149
スキーム50
【０６３２】
1H,3H-ベンゾ[de]イソクロメン-1,3-ジオン(100mg、0.505mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(85mg、1.05当量)のDMF溶液を130℃で3時間攪拌し、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗カルバメートI-125を1:1 DCM/TFA中で2時間攪拌した後、溶媒を除去して第一級アミン塩を得た。アミン塩をDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(73mg、1.1当量)およびDIPEA(219μL、2.5当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール(139mg、1.5当量)およびEDC(207mg、2.0当量)を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-126を得た。
【０６３３】
I-127の合成をスキーム51に示す。
2021531259.tif 000150
スキーム51
【０６３４】
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(207mg、1.05mmol)、無水チオジグリコール酸(132mg、0.95当量)、およびDIPEA(365μL、2.0当量)のDCM溶液を2時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させた。この溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗カルバメート366mgを得て、これを1:1 v/v TFA/DCMでの処理により脱保護して粗アミン-TFA塩I-127を得た。
【０６３５】
I-129の合成をスキーム52に示す。
2021531259.tif 000151
スキーム52
【０６３６】
アミン塩I-127(34mg、0.111mmol)、(meso)-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(21mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(33mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-128 32mg(収率88%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18.4mg、0.100mmol)およびEDC(19mg、0.100mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-129 43mg(2工程で収率78%)を得た。
【０６３７】
I-131の合成をスキーム53に示す。
2021531259.tif 000152
スキーム53
【０６３８】
アミン塩I-127(34mg、0.111mmol)、フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(20mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(33mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-130 14mg(収率39%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(12mg、0.065mmol)およびEDC(16mg、0.086mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた溶液を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-131 17mg(収率81%)を得た。
【０６３９】
I-133の合成をスキーム54に示す。
2021531259.tif 000153
スキーム54
【０６４０】
アミン塩I-127(30mg、0.098mmol)、5-クロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(21mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(29mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-132 29mg(69%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18mg、0.100mmol)およびEDC(26mg、0.139mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-133 21mg(収率60%)を得た。
【０６４１】
I-135の合成をスキーム55に示す。
2021531259.tif 000154
スキーム55
【０６４２】
アミン塩I-127(23mg、0.075mmol)、4-クロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(16mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(22mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-134 21mg(収率79%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(16mg、0.089mmol)およびEDC(23mg、0.118mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-135 20mg(0.038mmol、収率65%)を得た。
【０６４３】
I-137の合成をスキーム56に示す。
2021531259.tif 000155
スキーム56
【０６４４】
アミン塩I-127(43mg、0.14mmol)、ナフト[2,3-c]フラン-1,3-ジオン(33mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(42mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-136 20mg(収率38%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(15mg、0.081mmol)およびEDC(16mg、0.081mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-137 31mg(収率98%)を得た。
【０６４５】
I-139の合成をスキーム57に示す。
2021531259.tif 000156
スキーム57
【０６４６】
アミン塩I-127(36mg、0.117mmol)、5-(tert-ブチル)イソベンゾフラン-1,3-ジオン(29mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(11mg、1.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジカルボン酸不純物を含む中間体の酸I-138 49mgを得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18.4mg、0.100mmol)およびEDC(19mg、0.100mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-139 22mg(2工程で収率37%)を得た。
【０６４７】
I-141の合成をスキーム58に示す。
2021531259.tif 000157
スキーム58
【０６４８】
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(43.8mg、0.22mmol)およびジカルボン酸I-140(81.1mg、2.0当量)のDMF(1mL)中スラリーにDIPEA(117μL、3.0当量)およびHATU(127.2mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で直接精製してI-141 62.1mg(収率86%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値325.1、C9H13N2O7S2 (MH+)必要値325.1。
【０６４９】
I-145の合成をスキーム59に示す。
2021531259.tif 000158
スキーム59
【０６５０】
3,3-ジメチルピペリジン-2-オン(240mg、1.88mmol)のDMF(5mL)溶液にN2下、0℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液574mg、3.0当量)のDMF(15mL)中スラリーを加えた。20分後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(673mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応停止させ、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製してシリルエーテルI-142 181mg(収率34%)を無色油状物として得た。この材料(90mg、0.315mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、1M TBAF THF溶液(0.95mL、3当量)で処理し、得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してアルコールI-143 37.7mg(収率70%)を得た。
【０６５１】
アルコールI-143をトリフェニルホスフィン(85.7mg、1.5当量)およびフタルイミド(48.1mg、1.5当量)の存在下でTHF(6mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、DIAD(64μL、1.5当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させた。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、DCM中0〜35%アセトニトリルで溶離)で精製してフタルイミドI-144 42.5mg(収率65%)を無色油状物として得た。
【０６５２】
フタルイミドI-144(42.5mg、0.142mmol)のMeOH(2mL)溶液にヒドラジン水和物(44.2μL、10.0当量)を加えた。反応混合物を45℃に2時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、無水チオジグリコール酸(22.5mg、フタルイミドI-144に対して1.2当量)を加えた。2時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製に供して所望のカルボン酸I-145 13.0mg(収率30%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値301.2、C13H21N2O4S (M-H)-必要値301.1。
【０６５３】
I-146の合成をスキーム60に示す。
2021531259.tif 000159
スキーム60
【０６５４】
2-(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸(46mg、0.292mmol)およびtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(68mg、1.2当量)のDCM 0.5mL懸濁液をDMAP(78mg、2.2当量)、次にEDC(67mg、1.2当量)で処理した。混合物を周囲温度で72時間攪拌した。反応混合物をDCM 8mLで希釈し、有機相を1N NaHSO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗エステルをDCM 1mLに溶解させ、TFA 1mLで処理し、得られた溶液を窒素流下で濃縮し、高真空下で2時間保持した。粗生成物の半分を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-146 27.6mg(0.146mmolに対して収率78%)を得た。ESI-MS: 実測値243.3、C11H19N2O4 (MH+)必要値243.3。
【０６５５】
I-147の合成をスキーム61に示す。
2021531259.tif 000160
スキーム61
【０６５６】
3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸(50mg、0.292mmol)およびtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(68mg、1.2当量)のDCM 0.5mL懸濁液をDMAP(78mg、2.2当量)、次にEDC(67mg、1.2当量)で処理した。混合物を周囲温度で72時間攪拌した。反応混合物をDCM 8mLで希釈し、有機相を1N NaHSO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗エステルをDCM 1mLに溶解させ、TFA 1mLで処理し、得られた溶液を窒素流下で濃縮し、高真空下で2時間保持した。次に粗生成物の半分を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-147 32.8mg(0.146mmolに対して収率87%)を得た。ESI-MS: 実測値255.1、C12H19N2O4 (M-H)-必要値255.3。
【０６５７】
I-148の合成をスキーム62に示す。
2021531259.tif 000161
スキーム62
【０６５８】
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(71.2mg、0.319mmol)、アジピン酸(54.0mg、1.2当量)、およびDCC(78.8mg、1.2当量)の懸濁液にTEA(53μL、1.2当量)を加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間攪拌した後、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-148 24mg(収率23%)を得た。ESI-MS: 実測値269.3、C13H21N2O4 (M-H)-必要値269.3。
【０６５９】
I-150の合成をスキーム63に示す。
2021531259.tif 000162
スキーム63
【０６６０】
4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン(28mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(45mg、1.0当量)の無水DMF 1mL溶液に炭酸カリウム(41mg、1.5当量)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCで直接精製してカルバメートI-149 23mg(収率40%)を得た。カルバメートI-149を2:1 DCM/TFA中、周囲温度で10分間の脱保護に供した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1を使用して酸I-150 19mg(収率74%)に変換した。ESI-MS実測値317.0、C13H20N2O5S (MH+)必要値317.1。
【０６６１】
I-152の合成をスキーム64に示す。
2021531259.tif 000163
スキーム64
【０６６２】
rac-3-フェニルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(38mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(38mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.6mL溶液を周囲温度で35分間攪拌した。次にHCl 1,4-ジオキサン溶液(4N、1.5mL)を加え、反応混合物をさらに8日間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗塩酸塩を得て、これをGP1に従ってI-152 17.5mg(全収率39%)に変換した。ESI-MS実測値365.0、C17H20N2O5S (MH+)必要値365.1。
【０６６３】
I-155の合成をスキーム65に示す。
2021531259.tif 000164
スキーム65
【０６６４】
meso-2,3-ジメチルコハク酸(44mg、0.30mmol)をTFAA 0.2mLに0℃で溶解させた。溶液を室温にゆっくりと昇温させ、70分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗無水物I-153を得て、これを無水1,4-ジオキサン1mLに溶解させ、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で40分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1.5mL)を加え、反応混合物をさらに136時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-154を得て、これをGP1に従ってカルボン酸I-155 52mg(全収率57%)に変換した。ESI-MS実測値303.0、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０６６５】
I-157の合成をスキーム66に示す。
2021531259.tif 000165
スキーム66
【０６６６】
4,5,6,7-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(46mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で50分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加え、反応混合物をさらに5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-156を得て、これをGP1に従ってI-157 55.5mg(全収率57%)に変換した。ESI-MS実測値327.0、C14H18N2O5S (MH+)必要値327.1。
【０６６７】
I-159の合成をスキーム67に示す。
2021531259.tif 000166
スキーム67
【０６６８】
rac-3-イソプロピル-3-メチルジヒドロフラン-2,5-ジオン(47mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で15分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(0.8mL)を加え、反応混合物をさらに41時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-158を得て、これをGP1に従ってI-159 82.0mg(全収率83%)に変換した。ESI-MS実測値331.0、C14H22N2O5S (MH+)必要値331.1。
【０６６９】
I-161の合成をスキーム68に示す。
2021531259.tif 000167
スキーム68
【０６７０】
2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1,3-ジオン(46mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で70分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加え、反応混合物をさらに66時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-160を得て、これをGP1に従ってI-161 66.0mg(全収率67%)に変換した。ESI-MS実測値329.0、C14H20N2O5S (MH+)必要値329.1。
【０６７１】
I-163の合成をスキーム69に示す。
2021531259.tif 000168
スキーム69
【０６７２】
3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオン(38mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で100分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(0.8mL)を加え、反応混合物をさらに69時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-162を得て、これをGP1に従ってI-163 62.5mg(全収率69%)に変換した。ESI-MS実測値303.0、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
【０６７３】
I-165の合成をスキーム70に示す。
2021531259.tif 000169
スキーム70
【０６７４】
6,6-ジメチル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(70mg、0.50mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(120mg、1.5当量)の無水DMF 3mL溶液で周囲温度で30分間、次に120℃で91時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCで直接精製してカルバメートI-164 99mg(0.35mmol、収率70%)を得た。カルバメートI-164の一部(56mg、0.20mmol)を2:1 v/v DCM/TFA中、周囲温度で20分間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従ってI-165 56mg(収率89%)に変換した。ESI-MS実測値315.0、C13H18N2O5S (MH+)必要値315.1。
【０６７５】
I-167の合成をスキーム71に示す。
2021531259.tif 000170
スキーム71
【０６７６】
4,6-ジメチル-2H-ピラン-2-オン(222.8mg、1.79mmol)のMeOH(5mL)溶液にN-tert-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(496mg、1.7当量)およびTEA(0.75mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を60℃に48時間、次に100℃にさらに5時間加熱して反応完了を確実にした。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体カルバメートI-166を得た。
【０６７７】
カルバメートI-166(33mg、0.12mmol)を脱保護のためにTFAで処理した。反応混合物の濃縮後、得られたアミン塩をGP1に従ってI-167 33.4mg(収率90%)に変換した。ESI-MS実測値299.8、C13H19N2O4S (MH+)必要値299.1。
【０６７８】
I-168の合成をスキーム72に示す。
2021531259.tif 000171
スキーム72
【０６７９】
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(54.5mg、0.24mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。DIPEA(128μL、3.0当量)、続いて無水コハク酸(26.9mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-168 48.2mg(収率81%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値243.3。C11H19N2O4 (MH+)必要値243.1。
【０６８０】
I-169の合成をスキーム73に示す。
2021531259.tif 000172
スキーム73
【０６８１】
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(64.9mg、0.29mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。DIPEA(152μL、3.0当量)、続いて無水グルタル酸(36.5mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-169 76.8mg(定量的収率)を白色固体として得た。ESI-MS実測値256.1。C12H21N2O4 (MH+)必要値256.1。
【０６８２】
I-170の合成をスキーム74に示す。
2021531259.tif 000173
スキーム74
【０６８３】
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(178.2mg、0.8mmol)をDMF(0.9mL)に溶解させた。DIPEA(417μL、3.0当量)、続いて無水2,2-ジメチルコハク酸(133mg、1.3当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-170 51.7mg(収率24%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値271.2. C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
【０６８４】
I-172の合成をスキーム75に示す。
2021531259.tif 000174
スキーム75
【０６８５】
1-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(44mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(377mg、8.4当量)の無水DMF 1.5mL溶液に炭酸カリウム(41mg、0.30mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で20時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLCに供してカルバメートI-171 23mg(0.089mmol、収率45%)を得て、これを2:1 v/v DCM/TFA中、周囲温度で15分間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩の一部(66mg、0.218mmol)をGP1を使用して酸I-172 9mg(収率35%)に変換した。ESI-MS実測値290.0、C10H15N3O5S (MH+)必要値290.1。
【０６８６】
I-174の合成をスキーム76に示す。
2021531259.tif 000175
スキーム76
【０６８７】
カルボン酸I-173(125.3mg、0.73mmol)およびβ-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(146.3mg、1.1当量)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(382μL、3.0当量)、続いてHATU(417.4mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物にTFA(5mL)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-174(153.4mg、2工程で収率87%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値243.3、C11H19N2O4 (MH+)必要値243.1。
【０６８８】
I-176の合成をスキーム77に示す。
2021531259.tif 000176
スキーム77
【０６８９】
I-174の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-175(102.4mg、0.65mmol)によりI-176 123.5mg(収率83%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値229.2、C10H17N2O4 (MH+)必要値229.1。
【０６９０】
I-180の合成をスキーム78に示す。
2021531259.tif 000177
スキーム78
【０６９１】
カルボン酸I-177(79.1mg、0.46mmol)およびアミン塩酸塩I-178(77.5mg、1.0当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(241μL、3.0当量)、続いてHATU(263.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して中間体アミドI-179(190.2mg)を褐色油状物として得た。この油状物をMeOH(3mL)に再溶解させた。LiOH(22.1mg、カルボン酸I-177に対して2当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を50℃に18時間加熱した後、濃縮してMeOHを除去した。HCl(6M)を加えて溶液をpH＜2に酸性化し、粗材料を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-180(110.4mg、2工程で収率88%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値271.2、C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
【０６９２】
I-183の合成をスキーム79に示す。
2021531259.tif 000178
スキーム79
【０６９３】
I-180の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-177(77mg、0.45mmol)によりI-183 62.4mg(収率51%、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値271.2、C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
【０６９４】
I-184の合成をスキーム80に示す。
2021531259.tif 000179
スキーム80
【０６９５】
カルボン酸I-175(72mg、0.46mmol)およびグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(76.8mg、1.0当量)のDMF(1.1mL)溶液にDIPEA(240μL、3.0当量)、続いてHATU(261.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で21時間攪拌した後、H2O(1mL)で希釈し、分取HPLC(0.1% AcOHを含むH2O/MeCN)で精製してアミドカップリング生成物を得た。このアミドにTFA(5mL)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間維持した。次に反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-184(84mg、2工程で収率86%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値213.1 C9H13N2O4 (M-H)-必要値213.1。
【０６９６】
I-185の合成をスキーム81に示す。
2021531259.tif 000180
スキーム81
【０６９７】
I-184の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-177(72.4mg、0.42mmol)によりI-185 104.1mg(定量、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値229.2 C10H17N2O4 (MH+)必要値229.1。
【０６９８】
I-187の合成をスキーム82に示す。
2021531259.tif 000181
スキーム82
【０６９９】
カルボン酸I-186(96.4mg、0.51mmol)および□-アミノイソ酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩(119.7mg、1.2当量)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(178μL、2.0当量)、続いてHATU(290.6mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、濃縮した。残渣にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-187 74mg(収率53%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値273.1、C10H13N2O5S (M-H)-必要値273.1。
【０７００】
I-188の合成をスキーム83に示す。
2021531259.tif 000182
スキーム83
【０７０１】
アミン塩酸塩I-14(46.8mg、0.24mmol)およびフマル酸(55.2mg、2.0当量)のDMF(1.2mL)溶液にDIPEA(124μL、3.0当量)、続いてHATU(135.7mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間攪拌した後、H2O(0.3mL)で希釈し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-188 45mg(収率73%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値257.1、C9H9N2O5S (M-H+)必要値257.1。
【０７０２】
I-191の合成をスキーム84に示す。
2021531259.tif 000183
スキーム84
【０７０３】
ジカルボン酸I-189(101.5mg、0.65mmol)およびHOSu(149.6mg、2.0当量)のDCM(4mL)溶液にピリジン(209μL、4.0当量)を加えた。溶液を0〜5℃に冷却し、TFAA(183μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、16時間攪拌した後、濃縮した。EtOH(10mL)を加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて粗ジエステルI-190 218mgを得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０７０４】
アミン塩I-14(42.6mg、0.22mmol)およびジエステルI-190(151.7mg、約2.0当量)のDMF(1.3mL)溶液にDIPEA(76μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-191 29mg(収率34%)を無色油状物として得た。
【０７０５】
I-194の合成をスキーム85に示す。
2021531259.tif 000184
スキーム85
【０７０６】
I-191について記載のようにジエステルI-193および活性化エステルI-194を調製した。収量: I-194 13mg(収率10%)、無色油状物として。
【０７０７】
I-197の合成をスキーム86に示す。
2021531259.tif 000185
スキーム86
【０７０８】
I-191について記載のようにジエステルI-196および活性化エステルI-194を調製した。収量: I-197 33.8mg(収率31%)、白色固体として。
【０７０９】
I-200の合成をスキーム87に示す。
2021531259.tif 000186
スキーム87
【０７１０】
チアゾリジンジオンI-198(1.0g、8.55mmol)の無水DMF(10mL)溶液にNaH(376.7mg、9.41mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-7-ブロモヘプタノエート(2.09g、1.1当量)を滴下し、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-199(900mg、41%)を白色固体として得た。
TLC: (石油エーテル/EtOAc = 1:1)、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-199) = 0.5
【０７１１】
チアゾリジンジオンI-199(900mg、3.47mmol)の40% HBr水溶液(10mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-200(360mg、42%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-199) = 0.5
Rf(I-200) = 0.1
2021531259.tif 000187
【０７１２】
I-202の合成をスキーム88に示す。
2021531259.tif 000188
スキーム88
【０７１３】
チアゾリジンジオンI-198(246mg、2.1mmol)の無水DMF(5mL)溶液にNaH(53mg、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-8-ブロモオクタノエート(500mg、1.0当量)を滴下した。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製して中間体エステルI-201(300mg、52%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-201) = 0.5
【０７１４】
エステルI-201(300mg、1.1mmol)の40% HBr水溶液(5mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-202(144mg、51%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-202) = 0.5
Rf(I-202) = 0.1
2021531259.tif 000189
【０７１５】
I-204の合成をスキーム89に示す。
2021531259.tif 000190
スキーム89
【０７１６】
チアゾリジンジオンI-198(246mg、2.1mmol)の無水DMF(5mL)溶液にNaH(53mg、1.1当量)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-9-ブロモノナノエート(500mg、0.95当量)を滴下し、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してエステルI-203(287mg、48%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(エステルI-203) = 0.5
【０７１７】
エステルI-203(287mg、1.0mmol)の40% HBr水溶液(5mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-204(122mg、45%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-203) = 0.5
Rf(I-204) = 0.1
2021531259.tif 000191
【０７１８】
I-209の合成をスキーム90に示す。
2021531259.tif 000192
スキーム90
【０７１９】
チアゾリジンジオンI-198(1.0g、8.55mmol)の無水DMF(10mL)溶液に60% NaH(376mg、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメート(2.24g、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-205(889mg、38%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.5
Rf(カルバメートI-205) = 0.6
【０７２０】
カルバメートI-205(500mg、1.82mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧濃縮してアミンI-206(315mg、99%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-205) = 0.6
Rf(化合物アミンI-206) = 0.1
【０７２１】
アミンI-206(315mg、1.81mmol)、カルボン酸I-207(263mg、1.0当量)、HATU(688mg、1.1当量)、およびDIPEA(851mg、4.0当量)の無水DMF(3mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してアミドI-208(250mg、48%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミンI-206) = 0.1
Rf(アミドI-208) = 0.6
【０７２２】
アミドI-208(250mg、0.79mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(0.3mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製して酸I-209(50mg、24%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミドI-208) = 0.6
Rf(I-209) = 0.1
2021531259.tif 000193
【０７２３】
I-213の合成をスキーム91に示す。
2021531259.tif 000194
スキーム91
【０７２４】
チアゾリジンジオンI-198(5.0g、42.7mmol)およびKOH(2.63g、1.1当量)のEtOH(50mL)溶液を4時間還流させた。反応混合物を濃縮して粗カリウム塩(6.62g)を白色固体として得た。この塩(6.62g、42.7mmol)のDMF(70mL)溶液にK2CO3(25g、170.8mmol、4.0当量)およびメチル-3-ブロモプロピオネート(21.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングし、H2O(100mL)で反応停止させた後、EtOAc(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 20:1〜5:1)で精製してエステルI-210(2.8g、32%)を明黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.1
Rf(化合物I-210) = 0.5
【０７２５】
エステルI-210(3.16g、15.56mmol)の45% HBr(25mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(25mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してカルボン酸I-211(2.73g、93%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(エステルI-210) = 0.5
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
【０７２６】
カルボン酸I-211(719mg、3.8mmol)、γ-アミノ酪酸tert-ブチルエステル(550mg、3.45mmol、1.0当量)、BOP(2.52g、1.1当量)、およびDIPEA(2.25g、4.0当量)の無水DMF(8mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してアミドI-212(600mg、52%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
Rf(アミドI-212) = 0.5
【０７２７】
アミドI-212(300mg、0.91mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(0.3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-213(52mg、21%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.5
Rf(I-213) = 0.1
2021531259.tif 000195
【０７２８】
I-217の合成をスキーム92に示す。
2021531259.tif 000196
スキーム92
【０７２９】
チアゾリジンジオンI-198(1.62g、13.8mmol)の無水DMF(15mL)溶液にNaH(552mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。メチル-4-ブロモブタノエート(2.5g、1.0当量)を滴下し、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(20mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を5% HCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 2:1)で精製してエステルI-214(1.8g、収率60%)を無色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-214) = 0.5
【０７３０】
エステルI-214(1.8g、8.29mmol)の40% HBr(15mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(15mL)を加え、反応液をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(EtOAc)で精製してカルボン酸I-215(1.3g、77%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-214) = 0.6
Rf(カルボン酸I-215) = 0.3
【０７３１】
カルボン酸I-215(200mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0当量)、β-アラニン-tert-ブチルエステル(143mg、1.0当量)、およびHATU(564mg、1.5当量)の無水DMF(2mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(10mL)を加え、反応混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:2)で精製してアミドI-216(150mg、46%)を明黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-215) = 0.2
Rf(アミドI-216) = 0.7
【０７３２】
アミドI-216(150mg、0.455mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-217(30mg、24%)を無色油状物として得た。
LC-MS: 275 (M+1)
2021531259.tif 000197
【０７３３】
I-221の合成をスキーム93に示す。
2021531259.tif 000198
スキーム93
【０７３４】
チアゾリジンジオンI-198(2g、17.1mmol)の無水DMF(25mL)溶液にNaH(820mg、1.2当量)を加え、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。メチル-5-ブロモペンタノエート反応液に(3.66g、1.1当量)を滴下し、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(40mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を5% HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 2:1)で精製してエステルI-218(1.23g、31%)を無色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-218) = 0.5
【０７３５】
エステルI-218(1.23g、5.32mmol)の40% HBr(12mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(12mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(EtOAc)で精製してカルボン酸I-219(777mg、67%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-218) = 0.6
Rf(カルボン酸I-219) = 0.3
【０７３６】
カルボン酸I-219(200mg、0.922mmol)、DIPEA(142mg、1.2当量)、グリシン-tert-ブチルエステル(145mg、1.2当量)、およびHATU(420mg、1.2当量)の無水DMF(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(10mL)を加え、反応混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:2)で精製してアミドI-220(200mg、66%)を黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-219) = 0.2
Rf(アミドI-220) = 0.7
【０７３７】
アミドI-220(200mg、0.606mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-221(77mg、46%)を白色固体として得た。
LC-MS: 275 (M+1)
2021531259.tif 000199
【０７３８】
以下のスキーム94に示すように、化合物I-225の合成は4つの工程を包含した。
2021531259.tif 000200
スキーム94
【０７３９】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０７４０】
工程1: tert-ブチル (R)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-222)
(R)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 636-61-3、2g、14.92mmol)、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、2g、1.0当量)のトルエン(25mL)中混合物を130℃で2時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-222を淡黄色油状物(0.624g、収率17%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
【０７４１】
工程2: tert-ブチル (R)-(2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-223)
tert-ブチル (R)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(0.624g、2.42mmol)の無水MeCN(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(1.12g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、反応液にMeI(0.309g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに10時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc = 1:2)で精製してI-223を淡色油状物(0.2g、収率30%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 295 (M+Na)。
【０７４２】
工程3: (R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2,5-ジオン(I-224)
tert-ブチル (R)-(2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(200mg、0.735mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンTFA塩I-224(390mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173 (M+1)
【０７４３】
工程4: (R)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-225)
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2,5-ジオン(390mg、1.37mmol)および無水チオジグリコール酸(217mg、1.2当量)のDCM 5mL溶液にTEA(166mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-225(130mg、収率19%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
2021531259.tif 000201
【０７４４】
以下のスキーム95に示すように、化合物I-229の合成は4つの工程を包含した。
2021531259.tif 000202
スキーム95
【０７４５】
(S)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-229)
I-229の合成経路はI-225と同様とし、(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6)で開始した。I-229(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
2021531259.tif 000203
【０７４６】
E-149((R*)-I-234から)およびE-150((S*)-I-234から):
スキーム96に示すように、両鏡像異性体のI-234の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000204
スキーム96
【０７４７】
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-230)
4-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2996-58-9、1g、1.0当量)、NaI(1.5g、1.0当量)、およびNaH(2.4g、6.0当量)のTHF(50mL)中氷冷懸濁液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.18g、15mmol)のTHF 20mL溶液をN2下で攪拌しながら滴下した。2時間後、氷浴を取り外し、反応混合物を還流温度に終夜加熱した。反応液をH2O(50mL)で反応停止させた。溶媒を減圧除去した後、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-230 360mg(14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
【０７４８】
工程2: 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-231)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-メチルピロリジン-2-オンI-230(550mg、2.14mmol)のMeOH(5ml)溶液にHCl(4M MeOH溶液)10mLを加えた。10分後、MeOHを減圧除去して粗アルコールI-231 300mgを明黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
【０７４９】
工程3: 2-(2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-232)
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-231(96mg、0.66mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、105mg、1.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(260mg、1.0当量)の無水THF(10mL)中攪拌溶液にDIAD(400mg、3.0当量)の無水THF(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80% EtOAc)で精製してI-232 145mg(純度60%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
【０７５０】
ラセミ混合物I-232をキラルカラムによるクロマトグラフィー分離に供して2つの鏡像異性体を得た(CHIRALPAK ADカラム、(ヘキサン/EtOH = 50/50(v/v))が、それらの絶対配置は確定されなかった。
【０７５１】
工程4: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-233)
2-(2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-232の各鏡像異性体(145mg、0.53mmol)のMeOH(10mL)中攪拌溶液にヒドラジン一水和物(40mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、析出物を再度濾去した。濾液の濃縮後、粗アミンI-233 72mg(78%)を精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143.1 (M+1)。
【０７５２】
工程5: 2-((2-((2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-234)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-233の各鏡像異性体(144mg、1.06mmol)のDCM(10mL)中攪拌溶液に周囲温度で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、210mg、1.6mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製してI-234 150mg(55%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
2021531259.tif 000205
【０７５３】
以下のスキーム97に示すように、I-240の合成は6つの工程を包含した。
2021531259.tif 000206
スキーム97
【０７５４】
工程1: tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(I-235)
2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(cas: 574-98-1、20g、79mmol)およびtert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート(cas: 870-46-2、16g、1.5当量)のDMF(100mL)溶液にK2CO3(28g、2当量)を加えた。溶液を90℃に加熱し、12時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-235 5gを淡色油状物(収率21%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 328.2 (M+23)。
【０７５５】
工程2: tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(I-236)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(5g、16.4mmol)、3-ブロモプロパノイルクロリド(3.6g、1.5当量)、およびK2CO3(37g、2当量)のDMF(80mL)溶液を90℃に16時間加熱した。反応完了時に、反応液を水(80mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-236 3.2g(収率54%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 382.2 (M+23)。
【０７５６】
工程3: 2-(2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-237)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(3.2g、8.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液、15mL)溶液を周囲温度で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮して粗ピラゾロンI-237(3.5g)を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
【０７５７】
工程4: 2-(2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-238)
2-(2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.5g、約8.9mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.7g、10当量)のTHF溶液にAcOH 2滴を加えた。1時間後、反応混合物にNaCNBH3(cas: 25895-60-7、2.8g、5当量)を0℃で加えた。反応混合物を12時間攪拌した後、水(30mL)で反応停止させ、DCM:MeOH(10:1)(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-238(0.6g、2工程で収率24%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.2 (M+1)。
【０７５８】
工程5: 2-(2-アミノエチル)-1-メチルピラゾリジン-3-オン(I-239)
2-(2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(600mg、2.2mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1.5mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-239(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+23)。
【０７５９】
工程6: 2-((2-((2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-240)
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピラゾリジン-3-オン(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-240 56mg(収率15%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
2021531259.tif 000207
【０７６０】
以下のスキーム98に示すように、I-243の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000208
スキーム98
【０７６１】
工程3: tert-ブチル 2-(2-アミノエチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(I-241)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-236(2g、5.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-241(0.7g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 252.2 (M+23)。
【０７６２】
工程4: 2-((2-((2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-242)
tert-ブチル 2-(2-アミノエチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-241(700mg、3mmol)、無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)、およびTEA(0.8mL、2当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLCで精製してI-242 270mg(収率49%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 384.2 (M+23)。
【０７６３】
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-243)
2-((2-((2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-242(270mg、0.74mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(10mL)溶液を20℃で0.5時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 10〜20% MeCN)で精製してI-243 160mg(収率81%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
2021531259.tif 000209
【０７６４】
以下のスキーム99に示すように、I-248の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000210
スキーム99
【０７６５】
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-2-オン(I-244)
ピペリジン-2-オン(cas: 675-20-7、6g、60mmol)のTHF(200mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(4.8g、2当量、60%ミネラルオイル分散液)を数回に分けて加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。次に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、4.9g、1.2当量)を加え、反応混合物を還流温度に6時間加熱した。次に反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-244を淡色油状物(2g、収率13%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
【０７６６】
工程2: 1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-オン(I-245)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-2-オンI-244(2g、7.8mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗アルコールI-245を淡色油状物(1.2g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
【０７６７】
工程3: 2-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-246)
1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-オンI-245(1.2g、8.4mmol)のTHF(15mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(1.85g、1.5当量)およびPPh3(3.9g、1.8当量)を加え、反応混合物をN2下で0.5時間攪拌した。DIAD(3.4g、2.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた淡色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-246(純度: 60%、0.7g、収率35%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
【０７６８】
工程4: 1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン(I-247)
2-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-246(0.7g、2.6mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.2mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アミンI-247(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143 (M+1)。
【０７６９】
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-248)
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オンI-247(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(924mg、2.5当量)のDCM 20mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-248 200mg(収率26%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
2021531259.tif 000211
【０７７０】
以下のスキーム100に示すように、I-249の合成は1つの工程を包含した。
2021531259.tif 000212
スキーム100
【０７７１】
工程1: 2-((2-((2-シクロペンチルエチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-249)
2-シクロペンチルエタン-1-アミン(cas: 5763-55-3、200mg、1.8mmol)および無水チオジグリコール酸(594mg、2.5当量)のDCM 5mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた淡色油状物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 30〜40% MeCN)で精製してI-249 250mg(収率56%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 246.2 (M+1)。
2021531259.tif 000213
【０７７２】
以下のスキーム101に示すように、化合物I-250の合成は1つの工程を包含した。
2021531259.tif 000214
スキーム101
【０７７３】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０７７４】
工程1: 2-((2-((2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-250)
1-(2-アミノエチル)シクロペンタン-1-オール(cas: 859629-83-7、0.1g、0.774mmol)および無水チオジグリコール酸(0.102g、1.0当量)のDCM(5mL)溶液にTEA(93mg、1.2当量)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-250(50mg、収率24%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
2021531259.tif 000215
【０７７５】
以下のスキーム102に示すように、I-257の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000216
スキーム102
【０７７６】
工程1: (R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-251)
(R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 22677-21-0、2.02g、20mmol)のDMF(10ml)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(3.62g、24mmol、1.2当量)およびイミダゾール(3.40g、50mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。析出した白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空乾燥させてI-251(4.05g、収率95%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
【０７７７】
工程2: メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-252)
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(3.8g、17.37mmol)のTHF(30mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(cas:96-32-2、4.03g、1.5当量)、炭酸カリウム(0.84g、2.5当量)、およびTBAB(4.94g、0.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次に反応液を水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-252(0.71g、収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
【０７７８】
工程3: (R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-253)
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(0.71g、2.47mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-253を淡色油状物(0.43g、収率69%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
【０７７９】
工程4: (R)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-254)
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-253(0.43g、1.66mmol)のTHF(5mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.27g、1.1当量)およびPPh3(0.76g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.01g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。得られた混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-254を淡色油状物(0.48g、収率75%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
【０７８０】
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-255)
(R)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-254(0.48g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-255(0.3g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
【０７８１】
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-256)
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-255(0.302mg、1.17mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.20mg、1.52mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物(0.5g)を淡色油状物として得た。粗生成物I-256を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
【０７８２】
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-257)
(R)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(0.50g、1.28mmol)のDCM(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、1.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-257 33.3mg(収率9%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
2021531259.tif 000217
【０７８３】
以下のスキーム103に示すように、I-264の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000218
スキーム103
【０７８４】
工程1: (S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-258)
(S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 68108-18-9、5.0g、49.5mmol)のDMF(20mL)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(8.9g、1.2当量)およびイミダゾール(8.4g、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。形成された白色析出物を濾過し、水(15mL)で洗浄した後、高真空乾燥させてI-258(9.8g、収率92%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
【０７８５】
工程2: メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-259)
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-258(4.9g、22.79mmol)のTHF(40mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(5.2g、1.5当量)、炭酸カリウム(7.9g、2.5当量)、およびTBAB(1.47g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で12時間攪拌し、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-259を淡色油状物(1.1g、収率29%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
【０７８６】
工程3: (S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-260)
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(1.1g、3.8mmol)のt-BuOH(15mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.58g、4.0当量)のMeOH(1mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-260を淡色油状物(0.82g、収率83%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
【０７８７】
工程4: (S)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-261)
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-260(0.82g、3.17mmol)のTHF(10mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.51g、1.1当量)およびPPh3(1.45g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.92g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-261を淡色油状物(1.15g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
【０７８８】
工程5: (S)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-262)
(S)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-261(1.05g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-262(0.71g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
【０７８９】
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-263)
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(0.61mg、2.36mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.41mg、1.3当量)およびTEA(0.05g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-263(0.89g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
【０７９０】
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-264)
(S)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-263(0.89g、約2.97mmol)のDCM(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、2.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-264 90mg(収率11%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
2021531259.tif 000219
【０７９１】
以下のスキーム104に示すように、化合物I-271の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000220
スキーム104
【０７９２】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０７９３】
(R)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-271)
工程1: (R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(I-265)
(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 66673-40-3、2g、17.4mmol)のDCM(15mL)溶液にイミダゾール(2.36g、2.0当量)およびTBSCl(3.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を7時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してシリルエーテルI-265(2.9g、収率73%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 230 (M+1)。
【０７９４】
工程2: メチル (R)-2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-266)
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-265(0.4g、1.75mmol)のTHF(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸メチル(0.4g、1.5当量)、K2CO3(0.605g、2.5当量)、およびTBAB(0.112g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で10時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-266(100mg、19%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302 (M+1)。
【０７９５】
工程3: (R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-267)
メチル (R)-2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-266(0.2g、0.66mmol)のt-BuOH(5mL)およびMeOH(0.2mL)溶液にNaBH4(0.1g、4.0当量)を1回で加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した後、周囲温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させた。次に水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して残渣(220mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274 (M+1)。
【０７９６】
工程4: (R)-2-(2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-268)
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-267(0.22g、0.81mmol)、フタルイミド(0.13g、1.1当量)、およびPPh3(0.318g、1.5当量)の無水THF(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でDIAD(0.49g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製してイミドI-268(145mg、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 403 (M+1)。
【０７９７】
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(I-269)
(R)-2-(2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-268(0.345g、0.858mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(85% H2O溶液、0.05g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物I-269(307mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
【０７９８】
工程6: (R)-2-((2-((2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-270)
(R)-1-(2-アミノエチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-269(0.307g、約1.13mmol)のDCM(5mL)溶液に無水チオジグリコール酸(178mg、1.2当量)およびTEA(22.8mg、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗製の酸I-270を淡色油状物(0.5g)として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 405 (M+1)。
【０７９９】
工程7: (R)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-271)
(R)-2-((2-((2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-270(0.5g、約1.23mmol)の溶液にHCl EtOAc溶液(2M、5mL)を加え、反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-271(0.1g、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
2021531259.tif 000221
【０８００】
以下のスキーム105に示すように、化合物I-278の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000222
スキーム105
【０８０１】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８０２】
(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-278)
I-278の合成経路はI-271の合成のそれと同様であり、(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 17342-08-4)で開始した。(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-278(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
2021531259.tif 000223
【０８０３】
I-279の合成をスキーム106に示す。
2021531259.tif 000224
スキーム106
【０８０４】
2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-279)
3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2-オン(cas:141778-93-0、300mg、1.8mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(360mg、1.5当量)およびTEA(90mg、0.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-279 87mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 263.1 (M+1)。
2021531259.tif 000225
【０８０５】
以下のスキーム107に示すように、化合物I-282の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000226
スキーム107
【０８０６】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８０７】
2-((2-((2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-282)
工程1: tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)カルバメート(I-280)
2021531259.tif 000227
オキサゾリジン-2,4-ジオン(cas: 2346-26-1、0.1g、0.99mmol)のDMF(5mL)溶液にtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、0.265g、1.2当量)およびK2CO3(0.274g、2.0当量)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油:EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-280を淡黄色油状物(0.1g、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267 (M+Na)。
【０８０８】
工程2: 3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2,4-ジオン(I-281)
2021531259.tif 000228
0〜5℃に予備冷却したtert-ブチル (2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)カルバメートI-280(0.1g、0.41mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA/DCM溶液(1:1 v/v、2mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応液を減圧濃縮して粗生成物I-281(淡色油状物、176mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145 (M+1)。
【０８０９】
工程3: 2-((2-((2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-282)
2021531259.tif 000229
3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2,4-ジオンI-281(0.17g、1.17mmol)および無水チオジグリコール酸(0.087g、カルバメートI-280に対して1.6当量)のDCM(5mL)溶液にTEA(80mg、0.792mmol)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してI-282を淡色油状物(50mg、収率2%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
2021531259.tif 000230
【０８１０】
以下のスキーム108に示すように、化合物I-289の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000231
スキーム108
【０８１１】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８１２】
工程1: メチル-(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(I-283)
(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 21461-84-7、7g、53.8mmol)の溶液にSOCl2(17.95g、2.8当量、11mL)を加え、反応混合物をN2下、80℃で4時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、12時間攪拌した。過剰のSOCl2を減圧除去した。残渣をDCM(70mL)で希釈し、MeOH(2.1mL、53.8mmoL)およびTEA(6.56g、64.5mmoL)の溶液を-20℃で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に反応液をH2O(40mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-283を淡色油状物(4.5g、収率58%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
【０８１３】
工程2: メチル-(S)-5-((2-アミノエチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソペンタノエート(I-284)
メチル (S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレートI-283(3g、20.83mmol)のDCM(20mL)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、230mg)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物I-284を得た。粗生成物(3.5g、収率83%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 205 (M+1)。
【０８１４】
工程3: メチル-(S)-5-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエート(I-285)
メチル (S)-5-((2-アミノエチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソペンタノエートI-284(3.5g、13.98mmol)の無水DMF(30mL)溶液にイミダゾール(2.38g、2.5当量)およびTBSCl(3.79g、1.8当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:3)で精製してI-285を淡色油状物(3.6g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 419 (M+1)。
【０８１５】
工程4: メチル (S)-8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクタノエート(I-286)
メチル (S)-5-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエートI-285(2g、5.48mmol)およびNaBH4(0.373g、1.8当量)のTHF(無水、26mL)溶液をN2下、-20℃でヨウ素(1.25g、0.9当量)のTHF(無水、10mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に8時間かけてゆっくりと昇温させた。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-286(1.8g、収率93%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 404 (M+1)。
【０８１６】
工程5: tert-ブチル (S)-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-287)
メチル (S)-8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクタノエートI-286(3.6g、8.9mmol)のDCM(30mL)溶液にTEA(0.27g、0.3mmol)を加えた。反応混合物を48時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 3:1)で精製してラクタムI-287を淡色油状物(1.2g、収率36%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 373 (M+1)、395 (M+Na)。
【０８１７】
工程6: (S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-オン(I-288)
tert-ブチル (S)-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-287(1.2g、3.22mmol)の溶液を0℃でTFA/DCM溶液(1mL/3mL)に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-288(0.8g、淡色油状物)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
【０８１８】
工程7: (S)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-289)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-オンI-288(0.89g、5.6mmol)および無水チオジグリコール酸(1.11g、約1.5当量)のDCM 10mL溶液にTEA(0.114g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-289(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000232
【０８１９】
以下のスキーム109に示すように、I-296の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000233
スキーム109
【０８２０】
(R)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-296)
I-296の合成経路はI-288のそれと同様であり、(R)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 53558-93-3)で開始した。I-296(淡色油状物、39mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000234
【０８２１】
以下のスキーム110に示すように、I-301の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000235
スキーム110
【０８２２】
工程1: メチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-297)
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、3.2g、20mmol)、2-ブロモ酢酸メチル(cas: 96-32-2、3.0g、1当量)、およびTEA(4mL、2.9当量)のTHF 100mL溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物I-297(5.3g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 255.2 (M+23)。
【０８２３】
工程2: メチル N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-N-カルバモイルグリシネート(I-298)
メチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297およびトリメチルシリルイソシアネート(cas: 1118-02-1、4.5mL、1.7当量)のDCE(50mL)溶液を90℃に48時間加熱した。この時点でのLC-MSは、反応が完了していないことを示した。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-298を淡色油状物(4.2g、2工程で76%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 298.2 (M+23)。
【０８２４】
工程3: tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-299)
メチル N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-N-カルバモイルグリシネートI-298(4.2g、15mmol)のトルエン(20mL)溶液をマイクロ波照射下で140℃に30分間加熱した。次に反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-299を淡色油状物(1.5g、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266.2 (M+23)。
【０８２５】
工程4: 1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(I-300)
tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-299(1.2g、4.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(18mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、粗アミンI-300を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+1)。
【０８２６】
工程5: 2-((2-((2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-301)
1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンI-300(粗生成物、約4.9mmol)および無水チオジグリコール酸(1.2g、1.8当量)のDCM 30mL溶液を15分間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-301 130mgを白色固体(収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
2021531259.tif 000236
【０８２７】
以下のスキーム111に示すように、I-307の合成は6つの工程を包含した。
2021531259.tif 000237
スキーム111
【０８２８】
2-((2-((2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-307)
工程1〜3は、カルボン酸I-301の調製に使用した工程と同様とした。
【０８２９】
工程4: ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-305)
ベンジル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-304(600mg、2.17mmol)のトルエン(20mL)溶液に25℃でN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(cas: 18871-66-4、1.3mL、4.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を130℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してカルバメートI-305 500mg(収率79%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 292.1 (M+1)。
【０８３０】
工程5: tert-ブチル 1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-306)
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-305(500mg、1.72mmol)のTHF 20mL溶液に10% Pd/C 50mgを加えた。反応液をH2下、25℃で10時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
【０８３１】
工程6: 2-((2-((2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-307)
tert-ブチル 1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレートI-306(500mg、3.18mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(630mg、1.5当量)を加えた。次に反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-307 250mg(収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
2021531259.tif 000238
【０８３２】
以下のスキーム112に示すように、I-311の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000239
スキーム112
【０８３３】
2-((2-((2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-311)
工程2: メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-308)
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas: 1138-80-3)およびメチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297(1.8g、7.8mmol)のDMF(30mL)溶液にTEA(2.4g、24mmol)、EDC(4.6g、24mmol)を加えた後、反応混合物を25℃で15時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、およびブライン(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-308 2.1gを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 446.1 (M+23)。
【０８３４】
工程3: tert-ブチル (2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-309)
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-308(2.1g、5mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-309 800mgを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280.1 (M+23)。
【０８３５】
工程4: ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-310)
tert-ブチル (2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-309(400mg、1.6mmol)のDCM 15mL溶液に4M HClジオキサン溶液15mLを得た。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮して粗アミンI-310 360mgを白色固体として得て、これを次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
【０８３６】
工程5: 2-((2-((2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-311)
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(300mg、1.91mmol)のTHF/H2O(10mL/1mL)溶液にTEA(200mg、2mmol)および無水チオジグリコール酸(504mg、3.82mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してカルボン酸I-311 65mgを淡色油状物として得た。収率: 12%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
2021531259.tif 000240
【０８３７】
以下のスキーム113に示すように、I-320の合成は9つの工程を包含した。
2021531259.tif 000241
スキーム113
【０８３８】
2-((2-((2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-320)
工程1: 2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(I-312)
2-アミノエタン-1-オール(1.2g、20mmol)、DMAP(220mg、1.8mmol)、およびイミダゾール(2.7g、40mmol)のDCM 30ml溶液にTBSCl(3.1g、21mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物に水50mLを加えた後、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮してI-312 3.1gを淡色油状物として得た。収率: 89%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 176.1 (M+1)。
【０８３９】
工程2: メチル (2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)グリシネート(I-313)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミンI-312(1.75g、10mmol)のDCM 30mL溶液に2-ブロモ酢酸メチル(1.6g、1.1当量、cas#: 96-32-2)およびTEA(2.0g、2.0当量)を加えた。反応混合物をN2下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5〜10% MeOH)で精製してI-313 2gを黄色油状物として得た。収率: 62%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 248.1 (M+1)。
【０８４０】
工程3: メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-314)
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas#: 1138-80-3)およびアミンI-313(1.8g、7.28mmol)のDMF 30mL溶液にTEA(2.4g、24mmol)を加え、反応混合物を0℃で攪拌した。この反応混合物にEDC(3.5g、18mmol)を加え、攪拌を0℃で2時間続けた後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.8% MeOH/DCM)で精製してアミドI-314 3gを黄色油状物として得た。収率: 43%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 461.1 (M+23)。
【０８４１】
工程4: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-2,5-ジオン(I-315)
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-314(2.1g、4.8mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してジケトピペラジンI-315 720mgを淡色油状物として得た。収率: 55%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
【０８４２】
工程5: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-316)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-2,5-ジオンI-315(720mg、2.64mmol)およびNaH(500mg、8.3当量、60%ミネラルオイル分散液)のTHF 20mL溶液に0℃でMeI(1.1g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してジケトピペラジンI-316 680mgを黄色油状物として得た。収率: 90%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.1 (M+1)。
【０８４３】
工程6: 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-317)
氷水浴中で冷却した1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-316(800mg、2.8mmol)のDCM(8mL)溶液にN2下でHClジオキサン溶液(30% v/v、8mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮してI-317 608mgを淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173.1 (M+1)。
【０８４４】
工程7: 2-(2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-318)
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-317(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)およびPPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷浴中で0.5時間攪拌した。次に溶液にDIAD(2.3g、3.0当量)を滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc)で精製してI-318 480mgを黄色固体として得た。収率: 42%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302.1 (M+1)。
【０８４５】
工程8: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-319)
氷水浴中で冷却した2-(2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-318(300mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、300mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-319を得て、これを次の工程に直接使用した(淡色油状物、280mg)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172.1 (M+1)。
【０８４６】
工程9: 2-((2-((2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-320)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-319(280mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してカルボン酸I-320 50mgを白色固体として得た。収率: 13%。
2021531259.tif 000242
【０８４７】
以下のスキーム114に示すように、I-325の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000243
スキーム114
【０８４８】
工程1: tert-ブチル 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-321)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(cas: 76003-29-7、2g、10mmol)のDMF(20mL)溶液にN2下でNaH(800mg、2.0当量)を数回に分けて加えた。混合物を0.5時間攪拌した。溶液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、5.3mL、2.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x80mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してケトピペラジンI-321を淡色油状物として得た(1.8g、収率50%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 381 (M+23)。
【０８４９】
工程2: tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-322)
tert-ブチル 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-321(1.8g、5mmol)のAcOH/THF/H2O(40mL/13mL/13mL)溶液を40℃で2時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-322を得た(0.95g、78%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267 (M+23)。
【０８５０】
工程3: tert-ブチル 4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-323)
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-322(0.82g、3.4mmol)のTHF(8mL)溶液にN2下、0℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.75g、1.5当量)、PPh3(1.6g、1.8当量)を順次加えた。次にDIAD(1.4mL、2.0当量)を滴下した。次に混合物を25℃で1.5時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示した後、混合物溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-323を白色固体として得た(純度: 40%、2.8g、収率88%)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 396 (M+23)。
【０８５１】
工程4: tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-324)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-323(0.58g、約0.77mmol)のMeOH(8mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、0.1mL、2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた後、18時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物I-324を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266 (M+23)。
【０８５２】
工程5: 2-((2-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-325)
tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-324(粗生成物、約0.77mmol)および無水1,4-チオジグリコール酸(100mg、1.0当量)のTHF(5mL)溶液を5分間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してカルボン酸I-325を白色固体(54mg、収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 398.2 (M+23)。
2021531259.tif 000244
【０８５３】
以下のスキーム115に示すように、I-328の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000245
スキーム115
【０８５４】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８５５】
2-((2-((2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-328)
工程1: tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-326)
tert-ブチル (2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)カルバメート(cas: 193206-49-4、1g、5mmol)のEtOH(50mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、0.73g、1.0当量)を加えた。反応混合物を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-326を無色泡状物(330mg、収率26%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280 (M+23)。
【０８５６】
工程2: 1-(2-アミノエチル)ピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩(I-327)
tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-326(280mg、1.1mmol)のDCM(20ml)溶液にHCl/MeOH(5mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-327を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
【０８５７】
工程3: 2-((2-((2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-328)
1-(2-アミノエチル)ピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-327(210mg、1.1mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、144mg、1.1当量)のDMF(10mL)溶液にTEA(222mg、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で精製して酸I-328(56mg、収率18%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290 (M+1)。
2021531259.tif 000246
【０８５８】
以下のスキーム116に示すように、I-332の合成は4つの工程を包含した。
2021531259.tif 000247
スキーム116
【０８５９】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８６０】
(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-332)
工程1: 1-メチルピペラジン-2,3-ジオン(I-329)
N-メチルエチレン-1,2-ジアミン(cas: 109-81-9、1g、13.5mmol)のEtOH(80mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、2g、5mmol)を加えた。反応液を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-329(1.4g、収率80%)を無色泡状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 129 (M+1)。
【０８６１】
工程2: tert-ブチル (2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-330)
1-メチルピペラジン-2,3-ジオンI-329(1g、7.8mmol)、Cs2CO3(12.7g、5.0当量)、およびTBAI(288mg、0.1当量)のDMF(50mL)中スラリーにtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(3.5g、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-330 1.4g(収率67%)を無色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 294 (M+23)。
【０８６２】
工程3: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩(I-331)
tert-ブチル (2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-330(100mg、0.37mmol)のDCM(12mL)溶液にHCl/MeOH(2mL)を加えた。次に反応液を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物(77mg、無色油状物)を精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172 (M+1)。
【０８６３】
工程4: 2-((2-((2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-332)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-331(77mg、0.37mmol)および無水チオジグリコール酸(49mg、1.0当量)のDCM(10mL)溶液にTEA(75mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-332(40mg、収率37%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 304 (M+1)。
2021531259.tif 000248
【０８６４】
以下のスキーム117に示すように、化合物I-335の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000249
スキーム117
【０８６５】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８６６】
工程1: tert-ブチル (2-((3-クロロプロピル)スルホンアミド)エチル)カルバメート(I-333)
1-メチルピペラジン-2-オン(cas: 5625-67-2、1g、9.99mmol)、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、2g、0.9当量)の無水DMF(15mL)溶液にK2CO3(8.28g、6.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で8時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、水相をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してカルバメートI-333を淡色油状物(0.65g、22%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
【０８６７】
工程2: 4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペラジン-2-オン(I-334)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル (2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-333(0.25g、0.97mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA/DCM溶液(1:1 v/v、2mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンI-334(淡色油状物、200mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
【０８６８】
工程3: 2-((2-((2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-335)
4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペラジン-2-オンI-334(0.2g、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(0.185g、1.1当量)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-335を淡色油状物(50mg、収率2%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
2021531259.tif 000250
【０８６９】
以下のスキーム118に示すように、化合物I-338の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000251
スキーム118
【０８７０】
2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-338)
I-338の合成経路はI-335のそれと同様とし、ピペラジン-2-オン(cas:5625-67-2)で開始した。2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(淡色油状物、50mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
2021531259.tif 000252
【０８７１】
I-343の合成をスキーム119に示す。
2021531259.tif 000253
スキーム119
【０８７２】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０８７３】
工程1: 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)モルホリン-3-オン(I-339)
モルホリン-3-オン(cas: 109-11-5、2g、19.8mmol)の無水DMF(25mL)溶液にN2下、0℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、1.98g、2.5当量)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、反応混合物に((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、1.98g、2.5当量)を加え、次にこれを周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSによる分析は反応完了を示した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:4)で精製してモルホリノンI-339を淡色油状物(2.3g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
【０８７４】
工程2: 4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(I-340)
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)モルホリン-3-オンI-339(2.35g、9.79mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(230mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌し、このときLC-MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物I-340(淡色油状物、1.35g、収率93%)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 146 (M+1)。
【０８７５】
工程3: 2-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-341)
4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンI-340(1.37g、9.45mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、1.53g、1.1当量)、およびPPh3(3.72g、1.5当量)の無水THF(30mL)溶液を0℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(5.73g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:5)で精製してI-341を淡色油状物(2.5g、純度50%、収率50%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
【０８７６】
工程4: 4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オン(I-342)
2-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-341(1.25g、4.56mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(80%水溶液、0.291g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過し、次に濾液を濃縮して粗生成物I-342(1g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145 (M+1)。
【０８７７】
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-343)
4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オンI-342(1g、6.94mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、1.09g、1.2当量)のDCM 10mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-343(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277 (M+1)。
2021531259.tif 000254
【０８７８】
以下のスキーム120に示すように、I-348の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000255
スキーム120
【０８７９】
工程1: 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオモルホリン-3-オン(I-344)
チオモルホリン-3-オン(cas: 20196-21-8、1.17g、10mmol)の無水DMF(10mL)溶液にN2下、氷浴中で水素化ナトリウム(cas: 7646-69-7、1.20g、30mmol、3.0当量)を加えた。30分後、溶液に0℃で(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.59g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。完了時に、反応液を水(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x500mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-344(1.40g、収率54%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
【０８８０】
工程2: 4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン-3-オン(I-345)
氷水浴中で予備冷却した4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオモルホリン-3-オンI-344(1.40g、5.09mmol)のDCM(15mL)溶液にN2下でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した。反応完了時に、得られた溶液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-345(0.71g、収率87%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
【０８８１】
工程3: 2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-346)
4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン-3-オンI-345(0.71g、4.41mmol)の無水THF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.72g、1.1当量)およびPPh3(1.74g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.67g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-346(0.90g、収率70%、純度約50%、PPh3Oが混入)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
【０８８２】
工程4: 4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン(I-347)
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(0.9g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-347を淡色油状物(0.41g、収率82%、純度約40%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
【０８８３】
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-348)
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オンI-347(0.41g、2.56mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.405g、3.07mmol、1.2当量)のDCM(5ml)およびDMF(2.0ml)溶液を25℃で16時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してI-348 22.8mg(収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293.1 (M+1)。
2021531259.tif 000256
【０８８４】
以下のスキーム121に示すように、既に記載の中間体I-346からのI-351の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000257
スキーム121
【０８８５】
工程1: 2-(2-(1,1-ジオキシド-3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-349)
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(2.3g、純度50%、7.9mmol)のDCM(10mL)溶液に0〜5℃でm-クロロ過安息香酸(4.08g、3.0当量)を加えた。混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(10ml)、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してスルホンI-349を白色固体(0.3g、収率23%、純度約80%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323.1 (M+1)。
【０８８６】
工程2: 4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン 1,1-ジオキシド(I-350)
2-(2-(1,1-ジオキシド-3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-349(0.3g、0.93mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン(85% H2O溶液、0.042g、1.2当量)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-350(0.1g、収率56%、純度約80%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 193.1 (M+1)。
【０８８７】
工程3: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-351)
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン 1,1-ジオキシドI-350(0.1g、0.52mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.082g、0.62mmol、1.2当量)のDMF(4mL)溶液を25℃で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-351 63.4mg(収率38%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 325.1 (M+1)。
2021531259.tif 000258
【０８８８】
以下のスキーム122に示すように、I-356の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000259
スキーム122
【０８８９】
工程1: 3-ブロモプロピル カルボノクロリデート(I-352)
0℃に予備冷却した3-ブロモプロパン-1-オール(cas: 627-18-9、600mg、4.3mmol)のTHF 15mL溶液にN2下でTEA(0.9mL)、およびトリホスゲン(600mg、0.5当量)のTHF 5mL溶液を加えた。反応混合物をLC-MSでモニタリングした(反応アリコートをBnNH2で処理した後で分析した)。30分後、反応混合物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 272.2 (M+1)。
【０８９０】
工程2: 3-ブロモプロピル tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバメート(I-353)
前工程からの反応混合物にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(1g、1.5当量)を1回で加えた。反応混合物を25℃で15時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-353 1.2g(収率86%、2工程)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 347.2 (M+23)。
【０８９１】
工程3: tert-ブチル (2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)カルバメート(I-354)
3-ブロモプロピル tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバメートI-353(1.1g、3.4mmol)、NaH(360mg、2.5当量、60%ミネラルオイル分散液)、NaI(350mg、1当量)のDMF(60mL)溶液を80℃に2時間加熱した。完了時に、反応混合物を水(30mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してオキサジノンI-354(100mg、12%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267.2 (M+23)。
【０８９２】
工程4: 3-(2-アミノエチル)-1,3-オキサジナン-2-オン(I-355)
tert-ブチル (2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)カルバメート(100mg、0.4mmol)のHCl(2M EtOAc溶液、3mL)溶液を25℃で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してアミンI-355(30mg、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.2 (M+1)。
【０８９３】
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-356)
3-(2-アミノエチル)-1,3-オキサジナン-2-オンI-355(30mg、0.2mmol)のDCM(2mL)中攪拌溶液に25℃で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、27mg、1当量)、TEA(4滴)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製して酸I-356(15mg、27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.2 (M+1)。
2021531259.tif 000260
【０８９４】
以下のスキーム123に示すように、I-363の合成は7つの工程を包含した。
2021531259.tif 000261
スキーム123
【０８９５】
2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-363)
【０８９６】
工程1: 1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-357)
封管中の2-((3-アミノプロピル)アミノ)エタン-1-オール(5.9g、50mmol、cas#: 4461-39-6)および尿素(4.5g、1.5当量、cas#: 57-13-6)を130℃で10時間加熱した。反応完了後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20% MeOH)で精製してアルコールI-357(1g、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
【０８９７】
工程2: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-358)
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(2.6g、18mmol)、DMAP(220mg、0.1当量)、およびイミダゾール(2.5g、2.0当量)のDCM 30mL溶液にTBSCl(2.7g、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、水50mLで希釈し、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してシリルエーテルI-358 3.1g(収率67%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.1 (M+1)。
【０８９８】
工程3: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-359)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-358(2.1g、8mmol)およびNaH(960mg、5.0当量)のTHF(30mL)溶液に0℃でMeI(3.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してシリルエーテルI-359(1.1g、収率50%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
【０８９９】
工程3: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-360)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-359(1.1g、4mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮してアルコールI-360(600mg、収率95%)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
【０９００】
工程4: 2-(2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-361)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-360(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)、PPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.3g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-361(280mg、収率26%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
【０９０１】
工程5: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-362)
2-(2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-361(280mg、0.98mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.6当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次にスラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-362(0.2g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
【０９０２】
工程6: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-363)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-362(200mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-363(50mg、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
2021531259.tif 000262
【０９０３】
以下のスキーム124に示すように、既に記載の中間体I-357からのI-366の合成は3つの工程を包含した。
2021531259.tif 000263
スキーム124
【０９０４】
2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-366)
【０９０５】
工程1: 2-(2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-364)
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(1g、6.9mmol)のTHF(30mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、1g、1.05当量)およびPPh3(2.7g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(4.2g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-364 800mg(収率43%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.1 (M+1)。
【０９０６】
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オン(I-365)
2-(2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-364(0.2g、0.7mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-365(0.12g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
【０９０７】
工程3: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-366)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-365(120mg、0.83mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、167mg、1.5当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-366 80mg(収率35%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
2021531259.tif 000264
【０９０８】
以下のスキーム125に示すように、化合物I-373の合成は8つの工程を包含した。
2021531259.tif 000265
スキーム125
【０９０９】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０９１０】
工程1: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-367)
(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(8g、37.2mmol)の無水DMF(80mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、3.72g、2.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、11.9g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSは反応が完了したことを示した。H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-367(5g、収率39%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 350 (M+1)。
【０９１１】
工程2: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(I-368)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-367(5g、14.32mmol)の溶液にHCl MeOH溶液(30% v/v、30mL)を加え、反応混合物を0〜5℃で0.5時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-368(2.36g、収率70%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
【０９１２】
工程3: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-369)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オンI-368(2.36g、10.0mmol)の無水MeCN(30ml)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(4.65g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、CH3I(1.28g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、10時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-369(1.7g、68%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 250 (M+1)。
【０９１３】
工程4: (R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-370)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-369(1.7g、6.82mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(170mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-370(0.15g、収率14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160 (M+1)。
【０９１４】
工程5: (R)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-371)
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-370(0.15g、0.94mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、0.148g、1.1当量)、およびPPh3(0.369g、1.5当量)の無水THF(3mL)溶液を0〜5℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(0.569g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-371(0.5g、純度50%、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
【０９１５】
工程6: (R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-372)
(R)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-371(0.5g、1.74mmol)のMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(80%溶液、0.130g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物I-372(0.5g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
【０９１６】
工程7: (R)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-373)
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-372(0.5g、3.3mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.653g、1.5当量)のDCM 5mL溶液にTEA(0.066g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-373(50mg、収率5%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000266
【０９１７】
以下のスキーム126に示すように、化合物I-380の合成は8つの工程を包含した。
2021531259.tif 000267
スキーム126
【０９１８】
(S)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-380)
I-380の合成経路はI-373のそれと同様とし、(S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 34368-52-0)で開始した。カルボン酸I-380(淡色油状物、50mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000268
【０９１９】
以下のスキーム127に示すように、既に記載の中間体I-259からのI-386の合成は6つの工程を包含した。
2021531259.tif 000269
スキーム127
【０９２０】
工程1: メチル (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-381)
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(2.1g、7.32mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、15mL)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した。反応完了後、水酸化アンモニウム(約0.2mL)を加えてpHを7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-381(1.3g、収率102%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
【０９２１】
工程2: メチル (S)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-382)
メチル (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-381(1.3g、7.51mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(cas: 260667-12-3、2.62g、1.5当量)およびヨードメタン(0.96g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-382(0.48g、収率35%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
【０９２２】
工程3: (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-383)
メチル (S)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-382(0.25g、1.50mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を85℃で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-383(0.11g、収率46%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
【０９２３】
工程4: (S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-384)
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-383(0.31g、1.95mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(0.32g、1.1当量)およびPPh3(0.77g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、0〜5℃で0.5時間攪拌し、DIAD(1.18g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、周囲温度で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-384を黄色油状物(0.40g、収率71%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
【０９２４】
工程5: (S)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-385)
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-384(0.40g、1.39mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にDCM(10ml)を加え、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-385を淡色油状物(0.18g、収率82%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
【０９２５】
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-386)
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-385(0.18g、1.13mmol)および無水チオジグリコール酸(0.19g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-386 137mg(収率42%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000270
【０９２６】
以下のスキーム128に示すように、既に記載の中間体I-252からのI-392の合成は6つの工程を包含した。
2021531259.tif 000271
スキーム128
【０９２７】
工程1: メチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-387)
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(3.7g、12.89mmol)のMeOH(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、20mL)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した。反応完了時に、水酸化アンモニウム(約0.4ml)を加えてpH 7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-387を淡色油状物(2.1g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
【０９２８】
工程2: メチル (R)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-388)
メチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-387(2.1g、12.14mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(4.22g、1.5当量)およびヨードメタン(1.55g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-388を淡色油状物(0.83g、収率37%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
【０９２９】
工程3: (R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-389)
メチル (R)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-388(1.2g、6.42mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で0.5時間攪拌した後、冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-389を淡色油状物(0.52g、収率51%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
【０９３０】
工程4: (R)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-390)
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-389(0.58g、3.64mmol)のTHF(6mL)溶液にフタルイミド(0.59g、1.1当量)およびPPh3(1.43g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷水浴中で0.5時間攪拌した。次にDIAD(2.21g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-390を黄色油状物(0.45g、収率43%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
【０９３１】
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-391)
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-390(0.45g、1.56mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.07g、1.87mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中で希釈し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-391を淡色油状物(0.21g、収率85%、純度85%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
【０９３２】
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-392)
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-391(0.21g、1.33mmol)および無水チオジグリコール酸(0.23g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-392 117.5mg(収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
2021531259.tif 000272
【０９３３】
スキーム129に示すように、化合物(S*)-I-395および(R*)-I-395の合成は4つの工程を包含した。
2021531259.tif 000273
スキーム129
【０９３４】
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
【０９３５】
工程1: tert-ブチル (2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-393)
2-エチルコハク酸(cas: 636-48-6、0.2g、1.37mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(0.26g、1.2当量)のPhCH3 5mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示した後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製してイミドI-393(0.15g、収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293 (M+Na)。
【０９３６】
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3-エチルピロリジン-2,5-ジオン(I-394)
tert-ブチル (2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-393(250mg、0.93mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して1-(2-アミノエチル)-3-エチルピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 171 (M+1)。
【０９３７】
工程3: 2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-395)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg、1.77mmol)および無水チオジグリコール酸(257mg、1.1当量)のDCM 5mL溶液にTEA(257mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸))で精製してラセミカルボン酸I-395を淡色油状物(220mg、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
【０９３８】
(S)-2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸((S*)-I-395)
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(S*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
2021531259.tif 000274
【０９３９】
(R)-2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸((R*)-I-395)
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(R*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
2021531259.tif 000275
【０９４０】
スキーム130に示すように、化合物I-398の合成は3つの工程を包含した。I-398の鏡像異性体であるI-399は同様の経路を使用して作製された。
2021531259.tif 000276
スキーム130
【０９４１】
工程1: tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-396)
(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6、2g、14.9mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(2.88g、1.2当量)のトルエン10mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製して中間体tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396 1.9g(収率49%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
【０９４２】
工程2: (S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(I-397)
tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396(300mg、1.06mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(400mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
【０９４３】
工程3: (S)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-398)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(200mg、1.3mmol)および無水チオジグリコール酸(167mg、1.3mmol)のDCM 5mL溶液にTEA(157mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製してカルボン酸I-398(83mg、収率22%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
2021531259.tif 000277
【０９４４】
R-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-399)
(2R)-リンゴ酸からI-399を淡色油状物として収率79%で調製した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
2021531259.tif 000278
【０９４５】
以下のスキーム131に示すように、ラセミ化合物(±)-I-403の合成は3つの工程を包含した。次に中間体I-404をキラル分離により単離した。
2021531259.tif 000279
スキーム131
【０９４６】
2-((2-((2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-404)
I-404の合成経路はI-398のそれと同様であり、(±)-(2R*,3R*)-2,3-ジメチルコハク酸(±)-I-400(cas: 13545-04-5)で開始した。ラセミ酸I-403からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、ヘキサン/EtOH = 60/40(v/v))によりI-404(淡色油状物、30mg、収率15%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
2021531259.tif 000280
【０９４７】
以下のスキーム132に示すように、(R*)-I-409および(S*)-I-409の合成は5つの工程を包含した。
2021531259.tif 000281
スキーム132
【０９４８】
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルピロリジン-2-オン(I-405)
3-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2555-05-7、0.3g、3mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(0.242g、2当量)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、0.86g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-405(0.25g、収率32%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
【０９４９】
工程2: 1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ピロリジン-2-オン(I-406)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-405(0.3g、3mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30%、3mL)を加えた。混合物を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗アルコールI-406を淡色油状物(0.25g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
【０９５０】
工程3: 2-(2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-407)
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-406(0.25g、1.75mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、0.25g、1.5当量)およびPPh3(0.68g、1.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、DIAD(1.059g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した뻥膀냦⢴洵⥌臣趏뿥鲁귦閁臣膀䍄⡍砳〲䱭ꞁ諦몇臣龁胣ꆬ臣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂냦⢴〲䱭膀菣ꦃ苣뎃㈨洰⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥莿룧鞁臣鞲铧邈觧䦩㐭㜰钴뫥㪦㘠┷胣め㌮膀迥螎㠴⤥苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ賦ꆁ뛨鞁臣芀卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㜲″䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋›ⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㌭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃䤨㐭㠰㰩牢ਾ†ⴲ㈨⠭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⰱⴳ苣ꪂ菣䦳㐭㜰〨㌮膀洳潭⥬臣䶮佥⡈〱䱭뚺뛦ꮁ鲀莄臣产㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔸‥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾뫦늶胣ㆁ〮洳膀⸱鎽蟩⦏苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ飦ꦸ臣鮁胣㞁駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ럦늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧䦩㐭㠰〨㌮朵銂곦꺁럥讨臣뒛軦뾽铧鞁臣芀卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㐱″䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋›ⴲ⠨ⴲ⠨ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ膃苣⦪藩뢅䤨㐭㤰㰩牢ਾ†ⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㌭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃ⵉ〴⠸㔳洰膀⸱洳潭⥬臣袂臣ꆄ냦膃苣뢂苣ꪃ苣벃菣뢅ㄨ㜶杭胣ㆁ〮뷥辇꺁䍄⁍洵뚺뛦ꮁ䕔⡁㔱洷膀⸱㘵浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂芙雩ꪔ详鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣鞲ꏨ꺁藩銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随偈䍌臣뺲ꏨ鞁臣ꦃ苣龃藩䦸㐭㤰苣鞾臣芀菣뮂菣鎽ⵉ〴讁苣궂菣ꮃ裥ꊛ䌨䥈䅒偌䭁䄠ⵄꮂ菣ꂃ胣뮧该뢛›菣궂苣뎃䔯佴⽈捁䡏㴠㠠⼰〲〯ㄮ瘨瘯瘯⤩臣袂苣⢊㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㤰㌨洰膀┵胣뚵꿥超뷧꾁룤躘銂跥ꊛ臣龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㈠㔷㈮⠠⭍⤱胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㈊⠭㈨⠭㈨⠭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎㈭ꪂ苣붂苣膃菣⦫菣ꪂꊅ藩⢸匨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩ⵉ〴⤹戼㹲 ꦃ苣龃뷤䦓㐭㤰臣覂苣ꦃ菣蚈鯩⢢䡃剉䱁䅐⁋䑁䠭苣ꦃ菣膀꟧開鯧㪸颃苣떂菣⾳瑅䡏䠯䅏⁣‽〸㈯⼰⸰⠱⽶⽶⥶ꮁ苣誂苣ꆷ觨릲諧ꦉ臣鞁臣躏軧㖇ꞁ跥ꊛ臣龁胣讫뷤궸뿥ꮁ臣醁苣뚵꿥超뷧꾁ꋧ骮臣貂臣讁臣龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣��뎃 ⽭㩺㈠㔷㈮⠠⭍⤱胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁苣궂菣ꂃ㌱ꮁꓧ馁苣蚁臣膀ⵉㄴ꺁郥邈臣㎯臣꺁럥讨苣薌郥鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄳ㔲⸹楴≦㈾㈰㔱ㄳ㔲⸹楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ㌱ਲ਼⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾⴲ⠨ⴲ⠨ⴲ㌨㐬뢂菣膃菣ⶫⰲⴵ苣ꪂ苣붂㈭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ膃苣⦪藩뢅䤨㐭㈱㰩牢ਾ럥讨㨱琠牥⵴菣膃菣₫㈨⠭ⰳⴴ苣ꆃ菣ꮃ㈭㔬뢂苣궂苣ⶽⰲⴵ苣銃菣궃ㄭⵈ菣궃菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䤨㐭〱㰩牢ਾ†ⰳⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣ꦃ菣ⶳⰲⴵ苣ꪂ菣⢳慣㩳㜠㘶㌭ⴹ膀〶洰膀⸴㘷浭汯誁苣뎁整瑲隃菣ꮃ⠠ⴲ苣龃菣ꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈慣㩳㔠㈷〶㜭ⴳ膀⸱朱胣ㆁ㔮뷥辇꺁菣ꮃ苣뎃㌨洰⥌뫦늶苣蒂뗦ꦸ뫥ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃苣떂菣㪳瑅䅏⁣‽㨵⤱臣뺲ꏨ鞁臣璦牥⵴菣膃菣₫㈨⠭ⰳⴴ苣ꆃ菣ꮃ㈭㔬뢂苣궂苣ⶽⰲⴵ苣銃菣궃ㄭⵈ菣궃菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ⵉㄴ銂믩늉鯥鎽㜨〰杭胣㖁┵ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㈠ㄹㄮ⠠⭍㌲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋›ⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㌭㐬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣벃菣ⶫⰲⴵ苣ꪂ菣⢳ⵉㄴ⤱戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫㈨⠭ⰳⴴ苣ꆃ菣ꮃ㈭㔬뢂苣궂苣ⶽⰲⴵ苣銃菣궃ㄭⵈ菣궃菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㜨〰杭胣㊁㘮洱潭⥬臣䒮䵃ㄨ洰⥌뫦늶臣咫䅆㈨䱭銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㌭㐬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣벃菣ⶫⰲⴵ苣ꪂ菣咳䅆ꇥ䦩㐭ㄱ苣邤觨릲諧ꦉ㔨〰杭胣ㆁ㠰⤥臣鞁臣鞾臣芀卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㘱⸹‱䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋›ⴲ⠨ⴲ⠨ⴲ㌨㐬뢂菣膃菣ⶫⰲⴵ苣ꪂ苣붂㈭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ膃苣⦪藩뢅䤨㐭㈱㰩牢ਾ†ⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㌭㐬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣벃菣ⶫⰲⴵ苣ꪂ菣⢳⸰朴胣㊁㌮洸潭⥬臣袂臣ꆄ냦膃苣뢂苣ꪃ苣벃菣뢅ㄨ㈮膀鎽蟩⦏臣䒮䵃㔨䱭뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿苣䲒ⵃ卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀迥鲿껥蚺駦ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣蚈迥咖䍌臣뺲ꏨ鞁臣뢅ⵉㄴ⠲〱洰膀㐱⤥苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㌠㄰ㄮ⠠⭍⤱胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱臣袂臣⢳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱戼㹲 ⠠㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱臣袂臣⢳��畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱臣袐裦貵럨꾁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩臣袂臣⢳㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㈭㐳臣貵럨ꢁ郥颧臣鞁臣芀郥邈苣㖒ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃臣讖꟥鞁臣芀鳦芵꣦蒚賥袐觧銂裥随偈䍌臣뺲ꏨ鞁臣ꦃ苣龃뷤䦓㐭㌱㈠〰杭㔨┵銂럦늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꦃ苣龃뷤꺁裥随苣ꦃ菣蚈鯩⢢䡃剉䱁䅐⁋䑁苣ꦃ菣⢠菣궂苣뎃䔯佴⽈捁䡏㴠㜠⼰〳〯ㄮ⤩臣袂苣㊊臣꺁迩较闧Ꞁ뷤銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖⠊㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱戼㹲 궂菣ꮃ偈䍌닧붣뻥膀匨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩ⵉㄴ″〳杭뚵꿥超뷧꾁鳦몢껥⦚苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㜲⸵‱䴨ㄫ芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄳ㔲⸹楴≦㈾㈰㔱ㄳ㔲⸹楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩ⵉㄴ㰳牢ਾ†苣ꦃ菣䢫䱐뺲ꏨ貾胣⢁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵⤾䤭㐭㌱㐠洱⡧뗧뺯藩꺽臣ꪜꋧ骮銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㈠㔷ㄮ⠠⭍⤱胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁苣궂菣ꂃ㌱ꮁꓧ馁苣蚁臣膀賥袐觧䦩㐭㜱臣袐裦꾁ꒁ臣ꖷ꣧銂賥ꮐ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩㸢〲ㄲ㌵㈱㤵琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖릂苣벃菣ㆠ㐳㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 馨髧隌郥ꦉ臣隌귥讧胩꾁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎誁苣뎁䍌䴭ꮁ苣誂ꋧ趪臣貂胣钴뫥꾁㔹薶臣芁臣龁䠨䱐⁃ㄲ渴誁苣뎁㔲渴⥭胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ刨⴩ⴲ⠨ⴲ⠨ⴲ㌨⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㈭㔬뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣龃菣⦎㈭ꪂ苣붂苣膃菣⦫菣ꪂꊅ藩⢸ⵉㄴ⤷戼㹲ꖷ꣧ㆋ›整瑲隃菣ꮃ⠠ⰲⴵ苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈ⵉㄴ⤴戼㹲 ⠠整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⵄ苣릂菣ꦃ苣뎃挨獡›㔷㐶ⴷ㄰㜭胣ㆁ〮膀⸴洳潭⥬臣䒮䙍㜨䱭궸铦貋뫦늶臣䒫䍃〨㠮膀⸱鎽蟩⦏臣袂臣䢳协⡵⸰朵胣ㆁ〮뷥辇銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〸蓢ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣뚺꟨閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏㩣鿧릲苣벃菣ꮃ㴠ㄠㄺꞁ닧붣臣ꚁ苣龃菣䦉㐭㐱苣ꆷ믩늉鯥鎽〨㔮膀迥螎㌵⤥臣鞁臣鞾臣芀卍��䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›㌲⸷‱䴨㈫⤳胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨㨲琠牥⵴菣膃菣₫ㄨ⠭ⴲ⠨馃菣뢂菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⰲⴵ苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈ⵉㄴ⤵戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫㈨㔬뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ⵉㄴ⠴⸰朵胣㊁㌮浭汯誁苣뎁菣뎃苣ꮃ⠠ⴲ菣궃菣ꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈慣㩳㔠㠳㐴〭ⴲ膀㤸洰膀⸱鎽蟩⦏臣䒮䙍㔨䱭뚺뛦ꮁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ㠨〰杭胣㊁㔮뷥辇銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꮁ㈱駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣趏뿥늶苣뒰㔨䱭ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣䖁佴捁㌨㉸洰⥌臣붊蟥鞁臣芀곦ꮁ룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뒰㈨洰⥌胣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁뎟닦ꢂ菣蚃菣₫‽㨱⤱臣뺲ꏨ鞁臣ꮂ菣邃菣벃菣䦈㐭㔱苣ꆷ믩늉닦뚊觧⢩⸰朹胣ㆁ〰⤥臣鞁臣鞾臣芀卍䔨䥓胣붙苣ꪂ菣⦳洠稯›ㄴ⸴‱䴨㈫⤳胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨㨳琠牥⵴菣膃菣ⶫㄨ⠭ⴲ苣龃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰲⴵ苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈ⵉㄴ⤶戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ㄨ⠭ⴲ⠨馃菣뢂菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⰲⴵ苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣䦈㐭㔱〨㤮膀⸲洳潭⥬臣䖮佴捁ㄨ洵⥬뫦늶臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ‴獐⥩룤ꞁ摐䌯ㄠ〰杭苣鞾臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ整瑲隃菣ꮃ⠭ⴱ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㈭㔬뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ⵉㄴ銂ꓨ늉닦뚊觧⢩⸰朵胣㢁┴ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅膀駩ꒂ苣뎃 ⽭㩺㈠〸ㄮ⠠⭍㌲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯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