(57)【要約】肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) は、胃バイバス手術の合併症としてますます認知されている。現在の治療選択肢は、最適に及ばない有効性を有する。低用量の安定した液体グルカゴンを使用して、肥満治療手術後の低血糖症を処置または予防することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満治療手術後の低血糖症を処置する方法であって、
対象が食後肥満低血糖症症候群 (PBHS) を発症するリスクがあると判定される場合に、対象にグルカゴンペプチド、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を含む治療剤を投与する段階
を含む、前記方法。
【請求項２】
対象の食後血糖値が低下しており、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
対象の血糖が、食事後90分以内、80分以内、70分以内、60分以内、50分以内、40分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、または1分以内に、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満になる、請求項2記載の方法。
【請求項４】
治療剤が食事の10〜90分後に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
対象の血糖が、食事の90分後、80分後、70分後、60分後、50分後、40分後、30分後、25分後、20分後、15分後、10分後、9分後、8分後、7分後、6分後、5分後、4分後、3分後、2分後、または1分後に0.5〜10 mg/dL/分で低下する場合に、治療剤が投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
50〜300μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
150μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、90秒〜45分間にわたる注入として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー；および (ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
対象の血糖値をモニターする段階をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM〜100 mM未満の濃度で存在する、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
鉱酸が硫酸である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
保存剤がベンジルアルコールである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
糖アルコールがマンニトールである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項３１】
糖質がトレハロースおよび／またはマンニトールである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt%の非プロトン性極性溶媒、3〜7 wt %の糖質、0.001〜0.1 wt %の両性分子、および0 wt %〜0.1 wt %未満の酸を含む、請求項20〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0〜15 wt%未満、0〜3 wt%未満、3〜10 wt%、または5〜8 wt%の水含量を有する、請求項1〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、30日、45日、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府資金による研究に関する声明
本発明は、米国保健福祉省により付与された助成金第R44DK107114号の下で、政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、減量の医学および手術の分野に関する。特定の局面において、本発明は、肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インスリン分泌の異常な増加は、重度の低血糖症または低血糖を引き起こし得、この状態は、発作および脳損傷を含む重大な病的状態をもたらす可能性がある。薬物誘発性低血糖症は、スルホニル尿素薬の投与またはインスリンの過剰摂取によって生じ得る。いくつかの医学的状態は、胃バイパス手術後の高インスリン性低血糖症などの、非薬物誘発性の内因性高インスリン性低血糖症を特徴とする。
【０００４】
低血糖症は、協調運動の欠如、錯乱、意識消失、発作、およびさらには死を含む、種々の症状をもたらす。軽度低血糖症の大半のエピソードは、グルコース錠剤または他の糖質含有飲料もしくはスナックの摂取により、効果的に自己処置される。より重篤な症状の低血糖症もまた、経口糖質摂取で処置することができる。しかしながら、低血糖症患者が、錯乱、意識不明、またはその他の理由で経口グルコースサプリメントを摂取できない場合には、非経口療法が必要である。病院以外での救済手順として、血糖上昇ホルモンであるグルカゴンの注射が、患者自身または重篤な低血糖症を認識して処置する訓練を受けた患者の同伴者によって、皮下または筋肉内のいずれかで用いられる場合がある。
【０００５】
食後低血糖症 (PPH) は、最近、ルーワイ胃バイパス術 (RYGB) の一般的な手順後を含め、胃バイパス手術（肥満治療手術後患者）の副作用または合併症として観察されている（Singh et al., Diabetes Spectrum 25:217-21, 2012（非特許文献1）；Patti et al., Diabetologia 48:2236-40, 2005（非特許文献2）；Service et al. N Engl J Med 353:249-54, 2005（非特許文献3））。胃バイパス手術の一般的に観察される副作用は「ダンピング」であり、これは単糖の摂取および食物の小腸への急速な排出の結果である。これは、血管運動症状（例えば、潮紅、頻拍）、腹痛、および下痢を特徴とする場合が多い（Singh et al., Diabetes Spectrum 25:217-21, 2012；Mathews et al., Surgery 48:185-94, 1960（非特許文献4））。後期ダンピングは、食後数時間までに起こり得、近位小腸からの単糖の急速な吸収によって生じる高血糖に対するインスリン反応に起因する。手術後すぐに認められ、時間の経過と共に改善するダンピングとは対照的に、高インスリン性低血糖症は、胃バイパス手術から数ヶ月から数年（通常はおよそ1年、最長3年）後に現れる。この症候群は、典型的にはダンピングでは見られない重篤な食後神経低糖症の発症、ならびに膵性膵島細胞症（島細胞拡大、導管上皮からのβ細胞出芽、および導管に並置する島）により、ダンピングとは異なる。ダンピングとは異なり、栄養改善によって食後低血糖症状 (PPH) の症状は軽減されない。
【０００６】
肥満治療手術後患者における食後低血糖症を処置するためのさらなる方法の必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Singh et al., Diabetes Spectrum 25:217-21, 2012
【非特許文献２】Patti et al., Diabetologia 48:2236-40, 2005
【非特許文献３】Service et al. N Engl J Med 353:249-54, 2005
【非特許文献４】Mathews et al., Surgery 48:185-94, 1960
【発明の概要】
【０００８】
概要
肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) は、胃バイバス手術の合併症としてますます認知されている。現在の治療選択肢は、最適に及ばない有効性を有する。本発明のある特定の態様は、PBHを改善するための、より低い、より生理学的な用量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログの投与に関する。本明細書に記載される方法および組成物は、リバウンド高血糖症もまた予防しながら、PBHを有するかまたはPBHを発症するリスクのある患者における低血糖症の可能性および重症度を低減するためのより効果的な戦略を提供する。
【０００９】
ある特定の態様は、PBHを処置する、改善する、または予防するのに有効な量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログ（例えば、ダシグルカゴン）の製剤をそれ必要とする対象に投与することにより、PBHを処置する、改善する、または予防するための方法に関する。ある特定の局面において、対象は、食後肥満低血糖症 (PBHS) を発症するリスクがあると判定される。以下の間のすべての値および範囲を含め、食事の1分前、5分前、10分前、15分前、20分前、25分前、30分前、35分前、40分前、45分前、50分前、55分前、60分前、65分前、70分前、75分前、80分前、85分前、90分前に、食事中に、および／もしくは食事の1分後、5分後、10分後、15分後、20分後、25分後、30分後、35分後、40分後、45分後、50分後、55分後、60分後、65分後、70分後、75分後、80分後、85分後、90分後に；または血糖値が用量の必要性を示す場合に、対象にグルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を投与することができる。ある特定の局面において、対象は糖尿病対象である。さらなる局面においては、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、〜300μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与され、ある特定の局面においては、150±50μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される。グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、ボーラスとして、または時間をかけて注入として、例えば90秒〜30分の注入時間で投与することができる。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、グルカゴンポンプまたは注入装置を使用して投与される。ある特定の局面においては、第1用量後、食事後、および／または血糖値が第2用量の必要性を示す場合に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの第2用量を投与することができる。ある特定の局面において、血糖は持続的にまたは頻繁にモニターされる。第2用量は、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、〜300μgの用量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログであってよく、ある特定の局面においては150±50μgであってよい。第2用量は、第1用量の10分、15分、20分、25分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、130分、140分、150分、160分、170分、180分、190分、200分、250分、もしくはそれ以上後に、食事の10分、15分、20分、25分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、130分、140分、150分、160分、170分、180分、190分、200分、250分、もしくはそれ以上後に、または血糖値が必要性を示す場合に、投与することができる。他の局面においては、血糖値とは無関係にまたは血糖値と関連して、ある特定の血糖値が測定されるか、またはグルコースレベル閾値に近づくかもしくは到達する場合に、第2用量を投与することができる。ある特定の局面において、第2用量は、90 mg/dL、80 mg/dL、70 mg/dL、60 mg/dL、50 mg/dL、またはそれ以下の血糖値が測定された後に投与される。第1用量、第2用量、またはそれ以降の用量は、食事後のある特定の期間内（例えば、90分以内、80分以内、70分以内、60分以内、50分以内、40分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、または1分以内）に血糖値が100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満��60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満まで低下する場合に、投与することができる。ある特定の局面において、標的とされる血糖値、すなわち低血糖症のリスクを示す血糖値（例えば、90 mg/dL、80 mg/dL、70 mg/dL、60 mg/dL、または50 mg/dLという血糖値の低下）は、0.5分、1分、10分、または20分にわたって維持されるかまたは減少する。ある特定の局面では、1用量、2用量、3用量、4用量、またはそれ以上の用量を食事後に投与することができる。特定の局面では、300μgのグルカゴンが、食事のおよそ90分後に投与される。ある特定の例では、用量は、絶対血糖値と血糖値の減少率との組み合わせによって決定され、その両方が持続グルコースモニターによって提供され得る。ある特定の例では、血糖が70 mg/dlに達するおよそまたは約15分前に、グルカゴンを投与することができる。高い減少率が決定されるか、予想されるか、またはその前に発生した場合、閾値グルコースレベルは約100 mg/dlであり得る。
【００１０】
適切な投与量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログを、本発明の方法において投与することができる。投与される投与量は、当然のことながら、特定の化合物、塩、もしくは組み合わせの薬力学的特性；対象の年齢、健康状態、もしくは体重；症状の性質および程度；薬物および患者の代謝特性、同時処置の種類；処置の頻度；または所望される効果などの公知の因子に応じて変動する。ある特定の局面において、低血糖症は、有効量のグルカゴンを投与することによって処置することができる。
【００１１】
ある特定の態様は、肥満治療手術後の低血糖症のリスクのある対象にグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を投与することに関する。肥満治療手術後の低血糖症のリスクのある対象は、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満の減少した食後血糖値を有する患者であり得る。製剤は、非プロトン性極性溶媒系中に、少なくとも、多くとも、もしくは約0.1、1、10、50、もしくは100 mg/mLから、150、200、300、400、もしくは500 mg/mL、またはグルカゴン、グルカゴンアナログ、もしくはそれらの塩の溶解限度までの濃度のグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を含み得る。ある特定の局面において、非プロトン性極性溶媒系は、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩に物理的および化学的安定性をもたらす、少なくとも1種のイオン化を安定化する賦形剤を含み得る。製剤は、非プロトン性極性溶媒系中に、少なくとも、多くとも、もしくは約0.01、0.1、0.5、1、10、もしくは50 mMから、10、50、75、100、500、1000 mM、またはイオン化を安定化する賦形剤の溶解限度までの濃度のイオン化を安定化する賦形剤を含み得る。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤の濃度は0.1 mM〜100 mMである。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤は、硫酸または塩酸などの適切な鉱酸であってよい。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤は、有機酸、例えば、アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体の塩（例には、グリシン、トリメチルグリシン（ベタイン）、グリシン塩酸塩、およびトリメチルグリシン（ベタイン）塩酸塩が含まれる）などであってよい。さらなる局面において、アミノ酸はグリシンまたはアミノ酸誘導体トリメチルグリシンであってよい。さらなる局面において、非プロトン性溶媒系はDMSOを含むかまたはDMSOである。非プロトン性溶媒は脱酸素化され得、例えば脱酸素化DMSOであってよい。
【００１２】
ある特定の態様において、製剤は、最初に、イオン化を安定化する賦形剤を非プロトン性極性溶媒系に添加し、続いて、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を添加することによって調製することができる。あるいは、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を、初めに、非プロトン性極性溶媒系中に可溶化し、続いて、イオン化を安定化する賦形剤を添加してもよい。さらなる局面においては、イオン化を安定化する賦形剤とグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を、非プロトン性極性溶媒系中に同時に可溶化してもよい。
【００１３】
定義
「グルカゴン」という用語は、グルカゴンペプチド、そのアナログ、およびそれらいずれかの塩形態を指す。
【００１４】
ペプチドまたはタンパク質に言及する場合の「類似体」および「アナログ」は、ペプチドもしくはタンパク質の1つもしくは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換されているか、またはペプチドもしくはタンパク質から1つもしくは複数のアミノ酸が欠失されているか、またはペプチドもしくはタンパク質に1つもしくは複数のアミノ酸残基が付加されているか、またはそのような改変の任意の組み合わせである改変ペプチドまたはタンパク質を指す。アミノ酸残基のそのような付加、欠失、または置換は、ペプチドもしくはタンパク質のN末端および／またはペプチドもしくはタンパク質のC末端を含む、ペプチドを構成する一次構造に沿った任意の点または複数の点で行われ得る。「類似体」または「アナログ」はまた、機能的アナログまたは模倣物／ペプト模倣物を含む。
【００１５】
親ペプチドまたはタンパク質との関連における「誘導体」は、少なくとも1つの置換基が親ペプチドもしくはタンパク質またはそのアナログ中に存在しない、化学的に修飾された親ペプチドもしくはタンパク質またはそのアナログを指す。1つのそのような非限定的な例は、共有結合的に修飾された親ペプチドまたはタンパク質である。典型的な修飾は、アミド、糖質、多糖、グリカン、アルキル基、アシル基、エステル、ペグ化、および同様のものである。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「食後」という用語は、食事後の時間を指す。本明細書で用いられる場合、「食後症状」という用語は、対象が食事を摂取した後に起こる症状を指す。
【００１７】
ペプチドの「最適な安定性および溶解度」は、ペプチドの溶解度が高く（溶解度 対 pHプロファイルにおいて最大もしくはほぼ最大であるか、または生成物の必要条件に適している）、かつその分解が他のpH環境と比較して最小である、pH環境を指す。注目すべきことには、ペプチドは、最適な安定性および溶解度の、2つ以上のpHを有する場合もある。当業者は、文献を参照することにより、またはアッセイを行うことにより、所与のペプチドの最適な安定性および溶解度を容易に確認することができる。
【００１８】
本明細書で用いられる「溶解」という用語は、気体、固体、または液体状態の材料が、溶媒中の気体、液体、または固体の溶液を形成する、溶媒の溶質、溶存構成成分となる過程を指す。ある特定の局面において、治療剤（例えば、グルカゴンもしくはグルカゴンアナログ）、または賦形剤、例えばイオン化を安定化する賦形剤は、その溶解限度までの量で存在するか、または完全に可溶化される。「溶解する」という用語は、気体、液体、または固体が溶媒に組み込まれて溶液を形成することを指す。
【００１９】
本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、安定化、バルク化の目的のため、または薬物吸収の促進、粘性の低下、溶解度の増強、張度の調整、注射部位の不快感の緩和、凝固点の低下、もしくは安定性の向上など、最終剤形において活性成分に治療的増強を付与するために含まれる、医薬の活性または治療成分と一緒に製剤化される天然または合成物質（活性成分ではない成分）を指す。賦形剤は製造過程においても有用であり、予想される貯蔵寿命にわたる変性または凝集の防止など、インビトロ安定性を補助することに加えて、粉末流動性または非粘着特性を促進することによるなど、関連する活性物質の取り扱いに役立ち得る。
【００２０】
「治療剤」という用語は、タンパク質、ペプチド、およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する。有用な塩は当業者に公知であり、これには、無機酸、有機酸、無機塩基、または有機塩基との塩が含まれる。本発明において有用な治療剤は、単独であるかまたは他の薬学的賦形剤もしくは不活性成分と組み合わせるかにかかわらず、ヒトまたは動物に投与された際に、所望の、有益な、およびしばしば薬理学的な効果に影響を与えるタンパク質および／またはペプチドである。
【００２１】
「ペプチド」および「ペプチド化合物」という用語は、アミド (CONH) 結合または他の結合によって共に結合された、約200個までのアミノ酸残基のアミノ酸またはアミノ酸様（ペプチド模倣物）ポリマーを指す。ある特定の局面において、ペプチドは、150、100、80、60、40、20、または10アミノ酸までであり得る。「タンパク質」および「タンパク質化合物」は、アミド結合によって共に結合された、200個を超えるアミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書に開示されるペプチドまたはタンパク質化合物のいずれかのアナログ、誘導体、アゴニスト、アンタゴニスト、および薬学的に許容される塩は、これらの用語に含まれる。これらの用語はまた、D-アミノ酸、D-立体配置もしくはL-立体配置における改変アミノ酸、誘導体化アミノ酸、もしくは天然アミノ酸、および／またはペプト模倣 (peptomimetic) 単位をそれらの構造の一部として有するペプチド、タンパク質、ペプチド化合物、およびタンパク質化合物を含む。
【００２２】
「単相溶液」は、溶媒または溶媒系（例えば、2つもしくはそれ以上の溶媒の混合物）中に溶解された治療剤から調製された溶液を指し、この場合、治療剤は溶媒中に完全に溶解しており、溶液が光学的に透明であると記載され得るように、もはや目に見える粒子状物質は存在しない。単相溶液は「単相系」と称される場合もあり、「二相系」が、液体中に懸濁された粒子状物質（例えば、粉末）からなる点で、これとは区別される。
【００２３】
「阻害する」もしくは「低下させる」もしくは「改善する」、またはこれらの用語の任意の変化形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な阻害を含む。
【００２４】
「改善する」またはこれらの用語の任意の変化形は、標的とされる状態に関する、対象に対する恩恵の任意の向上を含む。
【００２５】
「有効な」もしくは「処置する」もしくは「予防する」、またはこれらの用語の任意の変化形は、所望の、期待される、または意図される結果を達成するのに十分であることを意味する。
【００２６】
治療剤に言及する場合の「化学的安定性」は、酸化および／または加水分解および／または断片化および／または他の化学分解経路などの化学経路によって生じる、許容可能な割合の分解産物を指す。詳細には、生成物を意図される貯蔵温度（例えば、室温）で1年間貯蔵した後；または生成物を25℃、60%相対湿度で1年間貯蔵した後；または生成物を40℃、75%相対湿度で1ヶ月間、および好ましくは3ヶ月間貯蔵した後に、形成される分解産物が約20%以下である場合に、製剤は化学的に安定であると見なされる。いくつかの態様において、化学的に安定した製剤は、生成物を意図される貯蔵温度で長期間貯蔵した後に形成される分解産物が、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満である。
【００２７】
治療剤に言及する場合の「物理的安定性」は、許容可能な割合の凝集物（例えば、二量体、三量体、およびより大きな形態）が形成されることを指す。詳細には、生成物を意図される貯蔵温度（例えば、室温）で1年間貯蔵した後；または生成物を25℃、60%相対湿度で1年間貯蔵した後；または生成物を40℃、75%相対湿度で1ヶ月間、および好ましくは3ヶ月間貯蔵した後に、形成される凝集物が約15%以下である場合に、製剤は物理的に安定であると見なされる。いくつかの態様において、物理的に安定した製剤は、生成物を意図される貯蔵温度で長期間貯蔵した後に形成される凝集物が、15%未満、10%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満である。
【００２８】
「安定した製剤」は、治療剤（例えば、ペプチドまたはその塩）の少なくとも約65%が、室温での2ヶ月間の貯蔵後に、化学的および物理的に安定したままである製剤を指す。特に好ましい製剤は、少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の化学的および物理的に安定した治療剤が、これらの貯蔵条件下で残存しているものである。特に好ましい安定した製剤は、滅菌放射線（例えば、γ線、β線、または電子線）照射後に分解を示さないものである。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「非経口投与」は、消化管 (alimentary canal)以外の経路を介する患者への治療剤の投与‐消化管 (digestive tract) を経由しない任意の投与を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「非経口注射」は、ヒトなどの動物の皮膚もしくは粘膜の1層もしくは複数層の下への注射または該1層もしくは複数層を通過する注射による、治療剤（例えば、ペプチドまたは小分子）の投与を指す。標準的な非経口注射は、ヒトなどの動物または対象の皮下、筋肉内、または皮内領域に対して行われる。ほとんどの治療剤を送達するのに必要とされる注射容量、例えば0.1〜3.0 cc（mL）を収容できるように、浅い真皮部位に比べて、組織がより容易に拡張するため、これらの深い位置が標的化される。
【００３１】
「皮内」という用語は、表皮、真皮、または皮下の皮膚層への投与を包含する。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「非プロトン性極性溶媒」という用語は、酸性水素を含有せず、したがって水素結合供与体として作用しない極性溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒には、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン (NMP)、ジメチルアセトアミド (DMA)、および炭酸プロピレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「非プロトン性極性溶媒系」という用語は、溶媒が単一の非プロトン性極性溶媒（例えば、純粋なDMSO）、または2つもしくはそれ以上の非プロトン性極性溶媒の混合物（例えば、DMSOとNMPとの混合物）である溶液を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「残留水分」は、製造元／供給元による調製の後の薬物粉末中の残留水分を指し得る。典型的な粉末は、しばしば10% (w/w) までの範囲の残留水分含量を有する。これらの粉末が非プロトン性極性溶媒系中に溶解される場合、粉末中の残留水分は製剤中に取り込まれる。加えて、非プロトン性極性溶媒もまた、ある特定のレベルの残留水分を含有し得る。例えば、USPグレードのDMSOの新たに開封したボトルは、典型的に0.1% (w/w) までの水分を含有する。残留水分は、例えば共溶媒としての役割を果たすために、または非プロトン性極性溶媒系の凝固点を低下させるために、水が製剤に意図的に添加される場合の「添加水分」とは異なる。イオン化を安定化する賦形剤の添加中に（例えば、水性保存溶液（例えば、1N HClまたはH2SO4）からの鉱酸の添加を介して）、水分を製剤中に導入することもできる。調製直後の製剤中の全水分含量（特に明記しない限り、% w/w）は、残留水分および添加水分の両方の寄与によるものである。
【００３５】
「約」または「およそ」または「実質的に変化しない」という用語は、当業者によって理解されるように、〜に近いと定義され、1つの非限定的な態様において、これらの用語は、10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは1%以内、および最も好ましくは0.5%以内であると定義される。さらに、「実質的に非水性」は、水が重量または容積で5%、4%、3%、2%、1%未満、またはそれより少ないことを指す。
【００３６】
「薬学的に許容される」成分、賦形剤、または構成成分は、妥当な利益／リスク比に見合いながら、過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）を伴うことなく、ヒトおよび／または動物による使用に適したものである。
【００３７】
「薬学的に許容される担体」は、本発明の薬物化合物をヒトなどの哺乳動物に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、または媒体を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「イオン化を安定化する賦形剤」は、治療剤のための特定のイオン化状態を確立および／または維持する賦形剤である。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤は、適切な条件下で少なくとも1つのプロトンを供与する分子であってよく、もしくはそれを含み、またはプロトン源である。ブレンステッド・ローリーの定義によれば、酸は、プロトンを別の分子に供与し得る分子であり、別の分子は、供与されたプロトンを受け取ることによって塩基として分類され得る。本出願で用いられる場合、および当業者によって理解されるように、「プロトン」という用語は、水素イオン、水素陽イオン、またはH+を指す。水素イオンは電子を有さず、典型的にプロトンのみからなる核から構成される（最も一般的な水素同位体、プロチウム）。具体的には、非プロトン性極性溶媒中で完全にイオン化されるか、大部分がイオン化されるか、部分的にイオン化されるか、大部分が非イオン化されるか、または完全に非イオン化されるかにかかわらず、少なくとも1つのプロトンを治療剤に供与し得る分子は、酸またはプロトン源と見なされる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「鉱酸」は、1つまたは複数の無機化合物に由来する酸である。したがって、鉱酸は「無機酸」とも称され得る。鉱酸は、一塩基酸または多塩基酸（例えば、二塩基酸、三塩基酸、等）であってよい。鉱酸の例には、塩酸 (HCl)、硫酸 (H2SO4)、およびリン酸 (H3PO4) が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「有機酸」は、酸性特性を備えた（すなわち、プロトン源として機能し得る）有機化合物である。カルボン酸は有機酸の一例である。有機酸の他の公知の例には、アルコール、チオール、エノール、フェノール、およびスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸は、一塩基酸または多塩基酸（例えば、二塩基酸、三塩基酸、等）であってよい。
【００４１】
「電荷プロファイル」、「電荷状態」、「イオン化」、「イオン化状態」、および「イオン化プロファイル」は、互換的に使用され得、ペプチドのイオノゲン基のプロトン化および／または脱プロトン化によるイオン化状態を指す。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「共製剤」は、非プロトン性極性溶媒系中に溶解された2つまたはそれ以上の治療剤を含有する製剤である。治療剤は、同じクラスに属してもよく、または治療剤は異なるクラスに属してもよい。
【００４３】
「両性 (amphoteric) 種」は、酸および塩基として反応し得る分子またはイオンである。これらの種は、プロトンを供与または受容し得る。例には、アミンおよびカルボン酸官能基の両方を有するアミノ酸が含まれる。両性種には、少なくとも1つの水素原子を含み、プロトンを供与または受容する能力を有する両性 (amphiprotic) 分子がさらに含まれる。
【００４４】
特許請求の範囲および／または本明細書において「含む」という用語と共に用いられる場合の「1つの (a)」または「1つの (an)」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、それはまた、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」という意味とも一致する。
【００４５】
「含む (comprising)」（ならびに「含む (comprise)」および「含む (comprises)」などの、含む (comprising) の任意の形態）、「有する (having)」（ならびに「有する (have)」および「有する (has)」などの、有する (having) の任意の形態）、「含む (including)」（ならびに「含む (includes)」および「含む (include)」などの、含む (including) の任意の形態）、または「含有する (containing)」（ならびに「含有する (contains)」および「含有する (contain)」などの、含有する (containing) の任意の形態）という単語は、包括的または非制限的であり、付加的な明記されない要素または方法段階を排除しない。
【００４６】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および実施例は、本発明の特定の態様を示しているが、ほんの一例として与えられていることを理解されたい。加えて、本発明の精神および範囲内での変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうことが企図される。
【００４７】
本発明の組成物ならびにそれらを作製および使用する方法は、本明細書の全体を通して開示される特定の成分、構成成分、混合物、方法段階等を「含む」か、それら「から本質的になる」か、またはそれら「からなる」ことができる。
【００４８】
本発明の他の態様は、本出願の全体を通して議論される。本発明の1つの局面に関して議論されたいずれの態様も、同様に本発明の他の局面に当てはまり、その逆もまた同様である。本明細書において記載される各態様は、本発明のすべての局面に適用可能な本発明の態様であると理解される。本明細書において議論されるいずれの態様も、本発明のいずれの方法または組成物に関しても実行することができ、その逆もまた同様であることが企図される。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
詳細な説明
成人および小児の両方における肥満が米国で増加しており、医療従事者にとって実質的な関心事となっていることは周知である。いくつかの極端な例では、体重を減少させ管理するために、様々なタイプの手術が使用されている。そのような手術の数は、毎年およそ200,000件の手術が行われる程度まで、ここ数年で大幅に増加しており、その数は増加し続けると予想されている。
【００５０】
しかしながら、胃バイパス手術には、合併症、リスク、およびマイナスの結果がないわけではない。1つのそのような合併症は高インスリン性低血糖症であり、これは一般的に食後にインスリンが急上昇して血糖が極端に低下することを指し、この場合、患者は、極度の眠気および疲労、不安、場合によっては錯乱状態および気絶、または極端な例ではさらには発作を含む、重大な悪影響を経験する。
【００５１】
I. 肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) の処置
別の局面において、本発明は、疾患、状態、または障害を処置するために、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を対象に投与することにより、そのような疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、安定した製剤中に、該疾患、状態、または障害を処置する、軽減する、または予防するのに有効な量で存在し得る。特定の態様において、該障害は肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) である。
【００５２】
ある特定の態様において、本発明の治療法は、PBHを有するかまたはPBHを発症するリスクのある対象に有効量のグルカゴンもしくはグルカゴンアナログまたはそれらの塩を投与することにより、低血糖種を処置する、軽減する、または予防する段階を含む。対象は、グルコースモニタリングによって、PBHを有するかまたはPBHを発症するリスクがあると同定され得る。
【００５３】
PBHを処置するために投与されるグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の投与量は、本明細書に記載される投与量およびスケジューリングレジメンに従う。本発明の方法で使用されるすべての薬理学的薬剤の適切な投与量に関する一般的な指針は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006（前記）、およびPhysicians' Desk Reference (PDR)、例えば65th (2011) または66th (2012) Eds.、PDR Network、LLCに提供されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。PBHを処置するための適切な投与量は、組成物の製剤、患者の応答、状態の重症度、対象の体重、および処方する医師の判断を含むいくつかの因子に従って変動する。記載される製剤の有効な用量は、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の医学的に有効な量を送達する。投与量は、個々の患者の必要に応じて、または医療関係者によって決定されるように、経時的に増加または減少させることができる。
【００５４】
それにもかかわらず、低血糖症に伴う潜在的な害に対して患者および介護者の両方の注意を引きつける警告値が定義され得る。ある特定の局面において、警告値は、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満の血糖値であり得る。さらなる局面において、警告値は、食事後のある期間にわたって（例えば、90分以内、80分以内、70分以内、60分以内、50分以内、40分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、または1分以内に）、1 mg/dL、2 mg/dL、3 mg/dL、4 mg/dL、5 mg/dL、6 mg/dL、7 mg/dL、8 mg/dL、9 mg/dL、10 mg/dL、またはそれ以上減少する100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満の血糖値であり得る。低血糖症のリスクがある患者（すなわち、肥満治療手術を受けており、以前に低血糖症のエピソードを有したことがある患者）は、≦70 mg/dL (≦3.9 mmol/L) の自己モニタリングされた血漿グルコース濃度または持続グルコースモニタリングされた皮下グルコース濃度において、低血糖症を発症する可能性があることに注意すべきである。
【００５５】
重篤な低血糖症の状態は、糖質、グルカゴンを積極的に投与するか、または他の是正措置を講じるために、他人の援助を必要とする事象である。事象中に血漿グルコース濃度が利用できない場合があるが、血漿グルコースが正常に戻った後の神経学的回復は、事象が低い血漿グルコース濃度によって誘導されたという十分な証拠と考えられる。典型的には、これらの事象は≦50 mg/dL (2.8 mmol/L) の血漿グルコース濃度で起き始める。確定症候性低血糖症は、低血糖症の典型的な症状が、≦70 mg/dL (≦3.9 mmol/L) の測定された血漿グルコース濃度を伴う事象である。無症候性低血糖症は、低血糖症の典型的な症状を伴わないが、測定された血漿グルコース濃度が≦70 mg/dL（≦3.9 mmol/L）である事象である。推定症候性低血糖症は、低血糖症に典型的な症状が血漿グルコース決定を伴わないが、おそらくは≦70 mg/dL（≦3.9 mmol/L）の血漿グルコース濃度によって引き起こされた事象である。偽低血糖症は、糖尿病を有する人が低血糖症の典型的な症状のいずれかを報告し、測定された血漿グルコース濃度が＞70 mg/dL (＞3.9 mmol/L) であるがそのレベルに近づいている事象である。
【００５６】
本明細書の観点から、有効量または用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、これらの用量を送達するための製剤は、製剤中に約0.1 mg/mLから治療剤の溶解限度までの濃度で存在するグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を含有し得る。この濃度は、好ましくは約1 mg/mL〜約100 mg/mLである。ある特定の局面において、濃度は、約1 mg/mL、約5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約35 mg/mL、約40 mg/mL、約45 mg/mL、約50 mg/mL、約55 mg/mL、約60 mg/mL、約65 mg/mL、約70 mg/mL、約75 mg/mL、約80 mg/mL、約85 mg/mL、約90 mg/mL、約95 mg/mL、または約100 mg/mLである。
【００５７】
本発明の製剤は、（例えば、注射または注入による）皮下、皮内、または筋肉内投与のためのものであってよい。いくつかの態様において、製剤は皮下投与される。製剤はまた、組成物を皮膚に局所的に適用する（例えば、皮膚上に組成物を広げる、または皮膚パッチ上に組成物を装填し、その皮膚パッチを皮膚に付着させる）ことなどにより、経皮的に送達することもできる。
【００５８】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、任意の適切な装置を用いて注入または注射により投与することができる。例えば、製剤は、シリンジ（例えば、予め充填されたシリンジ）、ペン型注射装置、自動注入装置、またはポンプ装置に入れることができる。いくつかの態様において、注射装置は、複数回用量注入ポンプ装置または複数回用量ペン型装置である。製剤は、治療剤を送達するために、自動注入器などの注射装置の作動時に製剤が針から直ちに流出し得るような様式で装置内に供される。適切なペン型／自動注入装置には、Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited (SHL Group)、YpsoMed Ag、および同様のものによって製造されたペン型／自動注射装置が含まれるが、これらに限定されない。適切なポンプ装置には、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、Insulet Corp.、および同様のものによって製造されたポンプ装置が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
いくつかの態様において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、バイアル、カートリッジ、または予め充填されたシリンジ中に、投与のために準備された状態で提供される。
【００６０】
本明細書に記載される方法のある特定の局面は、ポンプベースのシステムを用いて実行することができる。グルカゴン組成物を投与するために使用されるポンプベースのシステムには、クローズドループ、オープンループ、またはループなしのシステムが含まれ得る。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、再構成される必要なくポンプ容器中に輸送または貯蔵されるように設計された（すなわち、それらはポンプ容器から患者／対象に投与されるように直ちに利用可能である）そのようなシステムと共に使用することができる。さらに、製剤は、非冷蔵温度（20〜35℃）において長期間（＞2ヶ月間）安定であり得る（すなわち、製剤は、製剤中のグルカゴンの活性を実質的に消失するリスクを冒すことも、また送達を阻害し注入装置を詰まらせる不溶性凝集物を形成するリスクを冒すこともなく、ポンプ容器中に安全に貯蔵することができる）。
【００６１】
ポンプベースのシステムは、(1) 患者に挿入されるかもしくは挿入され得、（例えば、患者の血液との接触により直接、もしくは患者の間質液との接触により間接的に）血糖値を測定することができるグルコースセンサー；(2) （例えば、無線周波数伝送により）グルコース情報をセンサーからモニターに送る送信機；(3) グルコース製剤を貯蔵し患者に送達するように設計されたポンプ；および／または (4) グルコースレベルを表示もしくは記録するモニター（例えば、ポンプ装置に組み込まれ得るもの、もしくは独立型モニター）を含み得る。クローズドループシステムに関して、グルコースモニターは、アルゴリズムに基づいてポンプにより、患者へのグルカゴン製剤の送達を変更する能力を有し得る。そのようなクローズドループシステムは、患者からの入力をほとんどから全く必要とせず、その代わりに血糖値を能動的にモニターし、グルカゴン製剤の必要量を患者に投与して、適切なグルコースレベルを維持し、低血糖の発生を防ぐ。オープンループシステムに関して、患者は、自身のグルコースモニターを読み取り、モニターによって提供される情報に基づいて送達速度／用量を調整することによって、能動的に関与する。ループなしのシステムに関して、ポンプは、固定された（または基礎の）用量でグルカゴン製剤を送達する。ループなしのシステムは、そのように所望されるのであれば、グルコースモニターなしで、かつグルコースセンサーなしで使用することができる。
【００６２】
特定の局面には、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態を含む組成物を含むリザーバー、患者の血糖値を測定するように設定されたセンサー、および患者の測定された血糖値に基づいて、組成物の少なくとも一部を患者の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプを含む、グルカゴン送達装置が含まれる。センサーは、患者の血液と接触するか、もしくは患者の間質液と接触するか、またはその両方であるように、患者に位置し得る。センサーは、データを、電子ポンプの操作を制御するように設定されたプロセッサに、（例えば、無線で、無線周波数により、ブルートゥースローエネルギー（BLE）により、または有線接続により）送信するように設定され得る。プロセッサは、少なくとも一部は、センサーによって得られたデータに基づいて、ポンプの操作を制御するように設定され得る。一例では、プロセッサは、センサーによって得られたデータが、規定の閾値未満のグルコースレベル、または既定の閾値が特定の期間中に破られる徴候（例えば、差し迫った低血糖の徴候、もしくは血糖値がある特定の期間内に（例えば、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、もしくは1分以内に）70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、もしくは50 mg/dL未満まで低下する徴候）を示す場合に、組成物の少なくとも一部を皮内、皮下、または筋肉内注射するようにポンプの操作を制御するように設定され得る。そのような徴候は、（例えば、血糖モニタリング装置による）血糖値の下降傾向、およびこの下降傾向の速度または軌跡を同定することによって、決定され得る。グルカゴン送達装置はまた、患者のグルコースレベルを示す情報を伝達するように設定されたモニターを含み得る。モニターは、スピーカーもしくはディスプレイ装置またはその両方を含み得る。モニターは、患者のグルコースレベルが既定の閾値であると推定される場合に、警告を伝達するように設定され得る。なおさらに、装置は、ポンプによって皮内、皮下、または筋肉内に送達される組成物の送達速度および用量のうちの少なくとも1つを手動調整できるように設定され得る。
【００６３】
いくつかの態様においては、低血糖を処置するための医薬を製剤化するために、安定した製剤が用いられる。いくつかの態様において、安定した製剤は、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩（例えば、酢酸グルカゴン）を含む。
【００６４】
II. グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤
グルカゴンまたはグルカゴンアナログなどの本発明の文脈における治療剤は、ペプチドまたはタンパク質化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する。ある特定の局面においては、治療剤が脱酸素化された非プロトン性極性溶媒中に存在する場合、治療剤の安定性は、未処理の非プロトン性極性溶媒中に存在する同じ治療剤と比較した場合にさらに増強され得る。安定性の増大は、少なくとも部分的には、治療剤の酸化的分解もしくは非プロトン性極性溶媒の酸化的分解の減少、またはそれら両方に起因し得る。当業者は、どの治療剤がある特定の疾患または状態を処置するのに適しているかを承知しており、疾患または状態の処置のための本明細書に記載される製剤中の有効量の治療剤を投与することができるであろう。
【００６５】
本発明の文脈において使用され得るペプチドおよびタンパク質（ならびにそれらの塩）の非限定的な例には、グルカゴンまたはそのアナログが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の治療剤は、疾患の予防、診断、緩和、処置、または治癒において、皮内に投与することができる。本発明による送達系において製剤化され用いられ得るタンパク質およびタンパク質性化合物の例には、生物学的活性を有するか、または疾患もしくは他の病的状態を処置するために使用され得るタンパク質が含まれる。
【００６７】
1つまたは複数のペプチドの任意の適切な投与量を製剤化することができる。一般に、ペプチド（または、2つもしくはそれ以上のペプチドを含む態様では、ペプチドの各々）は、製剤中に約0.1 mg/mL〜約100 mg/mLの範囲の量で存在する。いくつかの態様において、ペプチドは、製剤中に約5 mg/mL〜約60 mg/mLの範囲の量で存在する。他の態様において、ペプチドは、製剤中に約10 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約1 mg/mL〜約15 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約0.5 mg/mL〜約5 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約1 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。
【００６８】
いくつかの態様において、製剤は抗酸化剤をさらに含み得る。他の態様において、製剤はキレート剤をさらに含み得る。さらに他の態様において、製剤は保存剤をさらに含み得る。
【００６９】
記載される治療法および方法において使用される製剤は、非プロトン性極性溶媒系中に存在するグルカゴンもしくはグルカゴンアナログまたはそれらの塩を含む。特定の局面において、非プロトン性極性溶媒系は、少なくとも1種のイオン化を安定化する賦形剤を含む。グルカゴンもしくはグルカゴンアナログまたはそれらの塩は、非プロトン性極性溶媒系中に溶解（例えば、完全にもしくは部分的に可溶化）または（完全にもしくは部分的に）懸濁することができる。さらに、製剤は、単相溶液、ペーストもしくはスラリー、ゲル、エマルション、または懸濁液として構成することができる。
【００７０】
いくつかの態様において、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩は、「純粋」である、すなわち共溶媒を含有しない非プロトン性極性溶媒中に存在する。他の態様において、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩は、2つまたはそれ以上の非プロトン性極性溶媒の混合物である溶媒系（すなわち、非プロトン性極性溶媒系）中に存在する。一例は、DMSOとNMPとの75/25 (% v/v) 混合物である。いくつかの態様においては、共溶媒を使用することができ、この場合には1つまたは複数の非プロトン性極性溶媒が共溶媒と混合される。共溶媒の非限定的な例には、水、エタノール、プロピレングリコール (PG)、グリセロール、およびそれらの混合物が含まれる。ある特定の局面において、水は共溶媒として特異的に排除または制限され得、すなわち、共溶媒は非水性共溶媒であってよい。共溶媒は、約0.5% (w/v)〜約50% (w/v) の範囲、例えば約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、または約40% (w/v) の量で製剤中に存在し得る。いくつかの態様において、共溶媒は、約10% (w/v)〜約50% (w/v)、約10% (w/v)〜約40% (w/v)、約10% (w/v)〜約30% (w/v)、約10% (w/v)〜約25% (w/v)、約15% (w/v)〜約50% (w/v)、約15% (w/v)〜約40% (w/v)、約15% (w/v)〜約30% (w/v)、または約15% (w/v)〜約25% (w/v)の範囲の量で製剤中に存在する。
【００７１】
なおさらに、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、1種または複数種の賦形剤を含み得る。いくつかの態様において、賦形剤は、糖、デンプン、糖アルコール、抗酸化剤、キレート剤、および保存剤から選択される。適切な糖賦形剤の例には、トレハロース、グルコース、スクロース等が含まれるが、これらに限定されない。安定化賦形剤に適したデンプンの例には、ヒドロキシエチルデンプン (HES) が含まれるが、これに限定されない。安定化賦形剤に適した糖アルコール（ポリオールとも称される）の例には、マンニトールおよびソルビトール含まれるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、システイン、メチオニン、モノチオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、BHT、BHA、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、N-アセチル-L-システイン (NAC)、およびビタミンEが含まれるが、これに限定されない。適切なキレート剤の例には、EDTA、EDTA二ナトリウム塩（エデト酸二ナトリウム）、酒石酸およびその塩、グリセリン、ならびにクエン酸およびその塩が含まれるが、これらに限定されない。適切な無機塩の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、および硫酸マグネシウムが含まれる。適切な保存剤の例には、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる製剤成分には、リドカインまたはプロカインなどの局所麻酔薬が含まれる。いくつかの態様において、付加的な安定化賦形剤は、約0.05% (w/v)〜約60% (w/v)、約1% (w/v)〜約50% (w/v)、約1% (w/v)〜約40% (w/v)、約1% (w/v)〜約30% (w/v)、約1% (w/v)〜約20% (w/v)、約5% (w/v)〜約60% (w/v)、約5% (w/v)〜約50% (w/v)、約5% (w/v)〜約40% (w/v)、約5% (w/v)〜約30% (w/v)、約5% (w/v)〜約20% (w/v)、約10% (w/v)〜約60% (w/v)、約10% (w/v)〜約50% (w/v)、約10% (w/v)〜約40% (w/v)、約10% (w/v)〜約30% (w/v)、または約10% (w/v)〜約20% (w/v)の範囲の量で製剤中に存在する。いくつかの態様において、付加的な安定化賦形剤は、約、多くとも、または少なくとも0.1% (w/v)、0.5% (w/v)、1% (w/v)、2% (w/v)、3% (w/v)、4% (w/v)、5% (w/v)、6% (w/v)、7% (w/v)、8% (w/v)、9% (w/v)、10% (w/v)、15% (w/v)、20% (w/v)、25% (w/v)、30% (w/v)、35% (w/v)、40% (w/v)、45% (w/v)、50% (w/v)、55% (w/v)、または60% (w/v)の量で製剤中に存在する。
【００７２】
III. キット／容器
キットもまた、本発明のある特定の局面において使用されることが企図される。例えば、本発明の製剤を、キット内に含めることができる。キットは容器を含み得る。1つの局面においては、例えば、製剤を、製剤を再構成する必要も希釈する必要もなく対象に投与する準備ができている容器内に含めることができる。すなわち、投与しようとする製剤を容器内に貯蔵し、必要に応じて直ちに使用することができる。容器は装置であってよい。装置は、シリンジ（例えば、予め充填されたシリンジ）、ペン型注射装置、自動注入装置、製剤をポンプで注入し得るもしく投与し得る装置（例えば、自動もしくは非自動外部ポンプ、埋め込み型ポンプ等）、または灌流バッグであってよい。適切なペン型／自動注入装置には、Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited (SHL Group)、YpsoMed Ag、および同様のものによって製造されたペン型／自動注射装置が含まれるが、これらに限定されない。適切なポンプ装置には、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、Insulet Corp.、および同様のものによって製造されたポンプ装置が含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、特許請求される発明をより良く例示するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されることは意図されていない。特定の材料または段階が言及される範囲に関して、それは単に例示の目的であり、本発明を限定することは意図されていない。当業者は、発明能力を行使することなく、かつ本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段または反応物を開発することができる。
【００７４】
実施例1
肥満治療手術後患者における食後低血糖症の発生率および持続時間を評価するための、無作為化プラセボ対照二重盲検二元交差試験、およびその後の標準治療との非盲検交差延長
記載される研究は、食事をした後の低血糖症（70 mg/dL未満のPG）の発生率および持続時間を評価することを第一目的としている。ならびに第二目的として、(i) 食後低血糖症エピソード（70 mg/dl未満のグルコースレベルと定義される）の予防；(ii) 重篤な低血糖症エピソード（54 mg/dl未満のグルコースレベルと定義される）の予防、および試験薬の投与後のリバウンド高血糖症（180 mg/dlを上回るグルコースレベルと定義される）の予防を評価する。また、分単位で報告される、目標範囲（70〜180 mg/dl以内のグルコースレベルと定義される）内に入っている時間；およびエジンバラ低血糖症症状スコアを使用して実証される低血糖症の神経因性症状（存在する場合）も評価される。
【００７５】
その他の目的には、以下のものが含まれる：(i) 非盲検群における、CGM警告後に患者がバイアルおよびシリンジを使用してグルカゴンを自己投与する能力；(ii) 非盲検群の終了時の、バイアルおよびシリンジ形式に対する患者の満足度；(iii) 非盲検期間における、グルカゴンと標準治療との間の、［EQ-5D／SF-36／等］によって測定される患者の生活の質の比較；ならびに (iv) ベースライン時および非盲検試験終了時の低血糖症に対する恐怖感の評価。外来設定における経口糖質利用。
【００７６】
対象は、介入を必要とする低血糖症エピソードが最低でも週に少なくとも1回あると定義された肥満手術後低血糖症症候群を有する成人男性患者または女性患者である。24名の対象が全処置期間において評価可能な結果を得て試験を完了するという目標を達成するには、およそ35名の対象がこの試験のためにスクリーニングされると予測される。脱落者の可能性を考慮して、およそ28名の対象を無作為に割り付けることができる。
【００７７】
これは、PBHSを有する対象におけるグルカゴン製剤の投与の有効性および安全性を評価するための、入院での無作為化プラセボ対照盲検二元交差試験、およびその後の外来設定における非盲検二元交差試験である。
【００７８】
対象は、処置来院前の24時間にわたって、PBHのための現在の適応外薬を中止しなければならない。対象がLARデポーオクトレオチドを使用している場合には、即効性オクトレオチドに変更しなければならず、それを処置来院の24時間前に中止する。
【００７９】
この試験は、7〜28日間隔での2回の日中の臨床研究センター（CRC、またはそれに匹敵する設定）混合食負荷試験 (MMTT) セッションを伴い、一方のセッションではグルカゴン300 mcgを、および他方のセッションではプラセボを受けるように無作為に割り当てられる。
【００８０】
入院盲検来院に続いて、6週間の非盲検外来処置が行われる。この外来の2群交差試験における対象は、3週間の、バイアルおよびシリンジを使用する必要に応じたグルカゴン300 mcgの自己投与、ならびに3週間の標準治療の両方を受けるように無作為に割り付けられる。
【００８１】
個々の対象の試験参加の推定期間は、臨床研究センターにおいておよそ4週間、および非盲検において6週間である。試験全体の推定期間は6ヶ月である。
【００８２】
組み入れ基準
肥満手術後の低血糖症が進行中で、以前に低血糖症のエピソードがあり、食事介入（低血糖指数の管理された糖質ポーション）および経口アカルボースに反応しないと診断された男性または女性。登録の6ヶ月前に肥満治療手術の病歴があること。経口糖質の摂取を必要とする低血糖症のエピソードが最低でも週に1回あること。スクリーニング時の年齢が18歳から65歳（両端値含む）であること。すべてのクリニック来院に参加することを含め、すべての試験手順に従う意思があること。
【００８３】
除外基準
絶食状態（> 12時間の絶食）において発生した確定低血糖症；慢性腎疾患ステージ4または5；正常値の上限の3倍以上の血清ALTもしくはAST；血清アルブミン < 3.0 g/dLと定義される肝合成不全；または血清ビリルビン > 2.0を含む肝疾患；うっ血性心不全、NYHAクラスIIIまたはIV；過去6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または血行再建の病歴；過去6ヶ月におけるまたは主要な神経障害を有する脳血管障害の病歴；発作性障害（疑わしいまたは確定された低血糖症を有する場合を除く）；アカルボースを除く任意の糖尿病薬による積極的処置；基底細胞または扁平細胞の皮膚がんを除く活動性悪性腫瘍；褐色細胞腫または褐色細胞腫のリスクが高い障害（MEN 2、神経線維腫症、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ病）の個人歴または家族歴；公知のインスリン腫；スクリーニング前30日以内の大きな外科手術；33%未満のヘマトクリット；出血障害、ワルファリンによる処置、または血小板数 < 50,000；過去2ヵ月以内の献血（全血1パイント）；活動的なアルコール乱用または物質乱用；経口または非経口コルチコステロイドの現在の投与；妊娠および／または授乳：妊娠可能な女性の場合：尿妊娠検査が陰性であること、ならびに試験中および試験参加後少なくとも1ヶ月間は避妊法を使用し、授乳を控えることに同意するという必要条件がある。許容される避妊方法には、経口避妊薬／パッチ／膣リング、Depo-Provera、Norplant、IUD、二重バリア法（女性はペッサリーおよび殺精子剤を使用し、男性はコンドームを使用する）、または禁欲が含まれる；スクリーニング前30日以内の治験薬の使用。
【００８４】
妊婦、受刑者、施設に収容されているかもしくは収監されている個人、または脆弱な集団と見なされ得るその他の人々などの特別な脆弱な集団は含まれない。
【００８５】
プロトコールの概要
来院1‐スクリーニング
PBHSを有する成人男性患者または女性患者を、複数の臨床研究センターから募集する。患者は、組み入れ基準および除外基準に重点を置いて、病歴および身体診察を受ける。ヘモグロビンA1c、CBC、総合化学検査、尿検査、妊娠検査（該当する場合）を含むスクリーニング臨床検査のために、血液および尿試料を採取する。低血糖症に対する恐怖感スコアを記録する。同意書を参加候補者と共に詳細に検討する。対象は、来院2の30日以内にスクリーニングされる。
【００８６】
休薬期間
対象は、処置来院前の24時間にわたって、PBHSのための現在の適応外薬を中止しなければならない。対象がLARデポーオクトレオチドを使用している場合には、即効性オクトレオチドに変更しなければならず、それを処置来院の24時間前に中止する。
【００８７】
来院2‐CGMセンサーの設置
2つの持続グルコースモニターセンサー（Dexcom（登録商標）G4）を前腹壁に設置する（来院日のためのセンサーの利用可能性および較正を確実にするため）。参加者にグルコメーターを提供し、センサーの挿入および較正技法の両方を指導する。患者が以前にセンサーの挿入および較正の経験がある場合、この来院は来院1と同時に行ってもよい。
【００８８】
来院3‐混合食検査‐処置1（来院2の </= 3日後)
対象は一晩絶食した後、朝に到着する。採血のために、肘前窩の静脈に静脈ラインを挿入する。Dexcom（登録商標）センサーの設置を確認し、15分間隔で得られた少なくとも2つの静脈血糖試料を使用して較正を確認する。即時の血漿グルコースの測定（YSI分析装置による）およびその後のホルモンアッセイのために、2つの血液試料を採取する。血液試料を収集した後、対象を無作為に割り付ける。次に、少なくとも60 gmの糖質を含有する液体混合食、例えば2本のEnsure compact gmを10分かけて飲むように対象に指示する。血糖が110 mg/dlに到達するまで10分ごとに、即時（室内）グルコース測定 (YSI) のために血液試料を収集する。静脈グルコースレベルが110 mg/dlを下回ったならば、グルコースを5分間隔で測定する (YSI)。センサーのグルコースレベルが90 mg/dlまで低下し、センサーが、グルコースレベルが低下し続けていることを示す「下向き矢印」を表示すると、この採血シリーズは終了する。血漿グルコースが90 mg/dlまで低下し、センサーが、グルコースレベルが低下し続けていることを示す「下向き矢印」を表示した時点で、対象に、医療提供者によって腹部の皮下経路を介してバイアルおよびシリンジから盲検化された試験薬が投与される。薬物送達時に、時間を0分にリセットする。試験薬投与後、5分、10分、15分、20分、30分、45分、60分、90分、および120分の時点で血漿グルコースを測定する (YSI)。ホルモンプロファイルは、10分、20分、30分、45分、60分、75分、90分、および120分の時点でモニターしなければならない。
【００８９】
投薬後いつでも、対象が神経低糖症の徴候を示すか、またはグルコースレベルが5分超にわたって54 mg/dl以下に低下している場合には、50%ブドウ糖の25 mL IVボーラス用量を投与する。徴候および症状をモニターする必要があり、対象の状態が15分以内に改善しない場合は、研究者の判断でさらなるブドウ糖を投与するかまたは他の介入を行うことができる。アラームの発生時、および試験薬の各投与の前に、エジンバラ低血糖症症状スコアを評価する。試験薬投与後の15分、30分、60分の時点で、これを繰り返す。退院前にベースラインのグルコースレベルを確認する必要があり、CGMセンサーが取り外される。投与タイミングの適切性のその後の分析のために、センサーをダウンロードする。この来院中に収集された血液試料は、食事摂取に応答した典型的なパターンを検証し、試験薬に対する内因性応答を評価するためのホルモンレベルの分析時まで、分析研究室の指針に従って処理して保存する。
【００９０】
来院4‐CGMセンサーの設置［7〜28日間の休薬期間後]
2つの持続グルコースモニターセンサー（Dexcom（登録商標）G4）を前腹壁に設置する（来院日のためのセンサーの利用可能性および較正を確実にするため）。参加者にグルコメーターを提供し、センサーの挿入および較正技法の両方を指導する。患者がCGMセンサーの挿入および較正について既に訓練を受けている場合は、この来院は必要ない。
【００９１】
来院5‐混合食検査-処置2（来院4の </= 3日後)
7〜28日間の休薬期間後、対象はクリニックに戻り、各対象を他方の処置群と交差して試験手順を繰り返す。試験に関連した手順が各処置日に行われた後、対象は、退院前に非盲検延長試験手順について訓練を受ける。
【００９２】
非盲検2群交差試験延長
試験スタッフは、各患者と非盲検手順について話し合う。患者は、低血糖症を処置するために、腹部の皮下経路からバイアルおよびシリンジを使用して300 mcgのグルカゴンを自己投与するように訓練を受ける。これは典型的には、グルコースレベルの食後急上昇の60〜90分後に起こる。グルカゴン投与は、90 mg/dlでCGMからの警告があり、センサーが、グルコースレベルが減少し続けていることを示す「下向き矢印」を表示した時に行わなくてはならない。患者は自宅に退院し、1つの新たなCGMおよび6つのセンサーを使用して非盲検試験に入る。患者は、製造業者の説明書に従って、毎週交換し、血糖測定器を使用して毎日較正しなくてはならない。対象はe-dairyにすべての情報を入力する必要があり、CRCは、センサーの交換および較正が行われていることを確実にするために、毎週追跡調査する。対象は、3週間のRTU-グルカゴンまたは標準治療 (SOC) 処置のいずれかに無作為に割り付けられ、その後、他方の処置を3週間行う。実験薬または経口グルコース（SOC群における）による処置にもかかわらず、重篤な低血糖症が持続する場合には、各対象に2つのグルカゴン緊急キット (GEK) が提供される。グルコースレベルが [54 mg/dl] 以下に低下している場合、または患者が神経低糖症を発症するか、もしくは低血糖症の徴候および症状を伴う不快感を呈した場合、患者は、提供されたGEK緊急キットおよびグルコース錠剤を用いて自己処置しなくてはならない。患者はCGMおよびセンサーを1つ装着して帰宅し、適切な低血糖症アラームが臨床医によって決定された通りに設定されている。CGMセンサーは、6週間の外来試験中、製造業者のラベルに従って交換および再較正される。患者は、すべての低血糖症事象およびその後の処置（グルカゴンおよび／または経口糖質）をe-diaryに記録する必要がある。
【００９３】
来院6‐試験終了時の安全性追跡調査［来院5の42〜49日後］
6週間後に患者はクリニックに戻り、CGM、センサーが取り外され、データがダウンロードされる。e-diaryおよびすべてのデータ形式は、試験スタッフが受け取り、検査を行う。患者は簡単な身体診察を受け、外来試験中に起こった任意のAEが検討される。ヘモグロビンA1c、CBC、総合化学検査、尿検査、妊娠検査（該当する場合）を含むスクリーニング臨床検査のために、血液および尿試料を採取する。治験薬の使用後の低血糖症に対する恐怖感スコアを記録する。
【００９４】
一次評価項目は、YSI2300および／またはYSI2900によって測定される、研究室試験中のグルコースレベルに対する処置効果、およびCGMによって測定される、非盲検試験中のグルコースレベルに対する処置効果である。その他の副次評価項目には、研究室測定YSIにおける、非盲検試験中にCGMによって測定された、ならびに曲線下面積 (AUC) および曲線上面積 (AOC) として分単位で定義された、試験薬投与後の標的範囲を下回る、標的範囲内の、または標的範囲を上回るグルコースレベルが含まれ得る：範囲を下回る、血漿グルコース < 70 mg/dlによって定義される。範囲を下回る、血漿グルコース54〜70 mg/dlによって定義される。範囲を下回る、血漿グルコース < 54 mg/dlによって定義される。範囲内、血漿グルコース70〜180 md/dlによって定義される。範囲を上回る、血漿グルコース > 180 mg/dlによって定義される。ならびに、入院での研究室試験中に［エジンバラ低血糖症症状スコア］によって測定された、低血糖症の症状に対する処置効果。
【００９５】
探索的評価項目には、以下のものが含まれ得る：非盲検試験の終了時に［XERIS質問票？］によって測定された、バイアルおよびシリンジの使いやすさ。ベースライン時および非盲検試験の終了時に［EQ-5D／SF-36／等］によって測定された生活の質指数。試験の入院部分におけるホルモンプロファイル（インスリンおよびグルカゴン）。ベースライン時および非盲検試験終了時の低血糖症に対する恐怖感。試験薬とSOCの間で比較した糖質利用。
【国際調査報告】
2021511386.tif 000002
2021511386.tif 000003
2021511386.tif 000004