(57)【要約】  本開示は、癌性Ｂ細胞において発現される第１の腫瘍関連抗原、癌性Ｂ細胞において発現される第２の腫瘍関連抗原及びヒトＴ細胞受容体複合体の構成要素に特異的に結合する多重特異性結合分子、三重特異性結合分子を含むコンジュゲート並びに多重特異性結合分子及びコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。本開示は、腫瘍関連抗原を発現する癌を治療するために多重特異性結合分子を使用する方法をさらに提供する。本開示は、多重特異性結合分子を発現するように操作された組み換え宿主細胞及び多重特異性結合分子が発現される条件下で宿主細胞を培養することにより、多重特異性結合分子を産生する方法をさらにまた提供する。
2021520192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重特異性結合分子（ＭＢＭ）であって、
（ａ）癌性Ｂ細胞において発現される第１のヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ  １）に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）と、
（ｂ）癌性Ｂ細胞において発現される第２のヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ  ２）に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）と、
（ｃ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）と
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）。
【請求項２】
ＴＡＡ  １は、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１に記載のＭＢＭ。
【請求項３】
ＴＡＡ  ２は、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１又は２に記載のＭＢＭ。
【請求項４】
ＴＡＡ  １は、形質細胞でない癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１に記載のＭＢＭ。
【請求項５】
ＴＡＡ  ２は、形質細胞でない癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１又は４に記載のＭＢＭ。
【請求項６】
ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、同じ癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項７】
ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、異なる癌性Ｂ細胞において発現される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項８】
各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されるのと同時にそのそれぞれの標的に結合することが可能である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項９】
ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、それぞれ独立して、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ−Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ又はＣＤ７９ｂである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１０】
ＡＢＭ１は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１１】
ＡＢＭ１は、抗ＴＡＡ  １抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、請求項１０に記載のＭＢＭ。
【請求項１２】
ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖ又はＦａｂであり、任意選択的に、前記Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、請求項１１に記載のＭＢＭ。
【請求項１３】
ＡＢＭ１は、表１０に記載される結合配列を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１４】
（ａ）ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、任意選択的に、表１１に記載される結合配列を含み、及び
（ｂ）ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、任意選択的に、表１２に記載される結合配列を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１５】
ＡＢＭ１は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１６】
ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項１７】
ＡＢＭ２は、抗ＴＡＡ  ２抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、請求項１６に記載のＭＢＭ。
【請求項１８】
ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖ又はＦａｂであり、任意選択的に、前記Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、請求項１７に記載のＭＢＭ。
【請求項１９】
ＡＢＭ２は、表１０に記載される結合配列を含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２０】
（ａ）ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、任意選択的に、表１１に記載される結合配列を含み、及び
（ｂ）ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、任意選択的に、表１２に記載される結合配列を含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２１】
ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２２】
ヒトＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＣＤ３である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２３】
ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項２２に記載のＭＢＭ。
【請求項２４】
ＡＢＭ３は、抗ＣＤ３抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、請求項２３に記載のＭＢＭ。
【請求項２５】
ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖ又はＦａｂであり、任意選択的に、前記Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、請求項２４に記載のＭＢＭ。
【請求項２６】
ＡＢＭ３は、表８Ａ〜８Ｄのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２７】
ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項２２に記載のＭＢＭ。
【請求項２８】
ヒトＴＣＲ複合体の前記構成要素は、ＴＣＲのαサブユニットである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項２９】
ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項２８に記載のＭＢＭ。
【請求項３０】
ＡＢＭ３は、抗ＴＣＲα抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、請求項２９に記載のＭＢＭ。
【請求項３１】
ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖ又はＦａｂであり、任意選択的に、前記Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、請求項３０に記載のＭＢＭ。
【請求項３２】
ＡＢＭ３は、表９に記載される結合配列のいずれかを含む、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項３３】
ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、請求項２８に記載のＭＢＭ。
【請求項３４】
Ｆｃドメインを含み、任意選択的に、前記Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項３５】
Ｆｃヘテロ二量体を含み、前記Ｆｃヘテロ二量体は、表２に記載されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、請求項３４に記載のＭＢＭ。
【請求項３６】
前記Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、請求項３４又は３５に記載のＭＢＭ。
【請求項３７】
少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項３８】
少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項３９】
３価ＭＢＭであり、任意選択的に、前記３価ＭＢＭは、図１Ｂ〜１Ｕに示される形態のいずれか１つを有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項４０】
４価ＭＢＭであり、任意選択的に、前記４価ＭＢＭは、図１Ｐ〜１Ｒに示される形態のいずれか１つを有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項４１】
５価ＭＢＭであり、任意選択的に、前記５価ＭＢＭは、図１Ｓに示される形態を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項４２】
６価ＭＢＭであり、任意選択的に、前記６価ＭＢＭは、図１Ｔ又は図１Ｕに示される形態を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項４３】
三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭ及び細胞傷害性又は細胞増殖抑制性薬剤を含むコンジュゲートであって、任意選択的に、前記細胞傷害性又は細胞増殖抑制性薬剤は、リンカーを介して前記ＭＢＭにコンジュゲートされる、コンジュゲート。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭ又は請求項４４に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患した対象を治療する方法であって、前記Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している対象に、有効量の、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭ、請求項４４に記載のコンジュゲート又は請求項４５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２の両方を発現する癌性Ｂ細胞を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＴＡＡ  １を発現するが、ＴＡＡ  ２を発現しない癌性Ｂ細胞及びＴＡＡ  ２を発現するが、ＴＡＡ  １を発現しない癌性Ｂ細胞を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は多発性骨髄腫である、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１つのさらなる薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法であって、自己免疫疾患と診断された対象に、有効量の、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭ、請求項４４に記載のコンジュゲート又は請求項４５に記載の医薬組成物に投与することを含む方法。
【請求項５２】
前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス又はウェゲナー肉芽腫症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
【請求項５４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭを発現するように操作された細胞。
【請求項５５】
１つ以上のプロモーターの制御下において、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のＭＢＭ又は請求項４４に記載のコンジュゲートをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
【請求項５６】
ＭＢＭを産生する方法であって、
（ａ）前記ＭＢＭが発現される条件において、請求項５４又は５５に記載の細胞を培養することと、
（ｂ）細胞培養物から前記ＭＢＭを回収することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６５３，０７６号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
２．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。ＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年３月２９日に作成され、ＮＯＶ−００２ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、５０２，９０３バイトのサイズである。
【０００３】
３．参照による援用
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的のために参照により援用されることが個別に示されているのと同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に援用される参照文献の１つ以上と本開示の教示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。
【背景技術】
【０００４】
リダイレクト標的化Ｔ細胞溶解（ＲＴＣＣ）は、一次治療及び難治性の設定のための興味深い機構である。優れた選択性を有する抗体及び抗体フラグメントは、Ｔ細胞を標的細胞上の単一の受容体に架橋させるのに必要な二重特異性を可能にする様々な形式で問題なく操作されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
改良されたＲＴＣＣ手法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、ＣＤ３又はＴ細胞上のＴＣＲ複合体の他の構成要素に加えて、癌細胞（例えば、癌性Ｂ細胞）において発現される少なくとも２つの腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）に会合する多重特異性結合分子（「ＭＢＭ」）を提供することにより、ＲＴＣＣの原理を拡大する。
【０００７】
本発明は、ＴＣＲ複合体の構成要素に加えて少なくとも２つの別個のＴＡＡに会合することが、単一のＴＡＡ及びＴＣＲ複合体構成要素のみを標的にする二重特異性エンゲージャを用いるより多数の癌性Ｂ細胞を標的にすることにより、癌、例えばＢ細胞悪性腫瘍のＲＴＣＣ療法の臨床転帰を改善するという知見に少なくとも部分的に基づいている。
【０００８】
したがって、本開示は、（１）癌性Ｂ細胞において発現される第１の腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ  １」）、（２）癌性Ｂ細胞において発現される第２の腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ  ２」）、及び（３）ＣＤ３又はＴＣＲ複合体の他の構成要素に結合するＭＢＭ（例えば、三重特異性結合分子（「ＴＢＭ」））を提供する。ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２の両方は、癌性Ｂ細胞において発現される腫瘍関連抗原であるため、ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２としての本開示の腫瘍関連抗原の表記は、任意であり、したがって文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＴＡＡ  １に関するいずれの開示もＴＡＡ  ２に適用可能であり、逆も同様である。
【０００９】
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る少なくとも３つの抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を含む。各ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得、したがって、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、免疫グロブリンベースのＡＢＭ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの組合せを含み得る。本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）において使用され得る免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下の第７．２．１節並びに特定の実施形態７３８〜８９０、８９３〜１０４５及び１０４８〜１２１８に記載されている。本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）において使用され得る非免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下の第７．２．２節並びに特定の実施形態８９１〜８９２及び１０４６〜１０４７に記載されている。ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下の第７．５節並びに特定の実施形態１０４８〜１２２４及び１２７２〜１３５４に記載されている。ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下の第７．６節並びに特定の実施形態２〜７３７及び１６５４〜１６６３に記載されている。
【００１０】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）（又はその部分）のＡＢＭは、例えば、短鎖ペプチドリンカー又はＦｃドメインによって互いに連結され得る。ＡＢＭを連結して、ＭＢＭを形成するための方法及び構成要素は、以下の第７．３節並びに特定の実施形態１２１９〜１２７１及び１３５５〜１５５０に記載されている。
【００１１】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、少なくとも３つのＡＢＭを有する（例えば、ＴＢＭは、少なくとも３価である）が、４つ以上のＡＢＭを有することもある。例えば、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、４つのＡＢＭ（すなわち４価である）、５つのＡＢＭ（すなわち５価である）又は６つのＡＢＭ（すなわち６価である）を有し得、ただし、ＭＢＭは、ＴＡＡ  １に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ、ＴＡＡ  ２に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭを有する。例示的な３価、４価、５価及び６価ＴＢＭ形態は、図１に示され、以下の第７．４節及び特定の実施形態１５５２〜１５７２、１５７４〜１６０２、１６０４〜１６１５及び１６１７〜１６５３に記載されている。
【００１２】
本開示は、本開示のＭＢＭ（単一の核酸又は複数の核酸のいずれかにおける）をコードする核酸並びに本開示の核酸及びＭＢＭを発現するように操作された組み換え宿主細胞及び細胞株をさらに提供する。例示的な核酸、宿主細胞及び細胞株は、以下の第７．７節及び特定の実施形態１７８４〜１７９２に記載されている。
【００１３】
本開示は、本開示のＭＢＭを含む薬物コンジュゲートをさらに提供する。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの一部又は全てが非免疫グロブリンドメインであり得るにもかかわらず、便宜上、本明細書において「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」と呼ばれる。ＡＤＣの例は、以下の第７．８節及び特定の実施形態１６６５〜１７０４に記載されている。
【００１４】
本開示のＭＢＭ及びＡＤＣを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物の例は、以下の第７．９節及び特定の実施形態１７０５に記載されている。
【００１５】
例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍及び自己免疫疾患を治療するために、本開示のＭＢＭ、ＡＤＣ及び医薬組成物を使用する方法が本明細書においてさらに提供される。例示的な方法は、以下の第７．１０節並びに特定の実施形態１７０６〜１７２９及び１７５０〜１７８３に記載されている。
【００１６】
本開示は、本開示のＭＢＭ、ＡＤＣ及び医薬組成物を他の薬剤及び治療法と組み合わせて使用する方法をさらに提供する。例示的な薬剤、治療法及び併用治療の方法は、以下の第７．１１節及び特定の実施形態１７３０〜１７４９に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１−１】図１：図１Ａ〜１Ｕは、例示的なＴＢＭ形態である。図１Ａは、図１Ｂ〜１Ｕに示される例示的なＴＢＭ形態の構成要素を示す。各鎖の異なるドメインを連結する全ての領域が示されているわけではない（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカー、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを連結するヒンジなどが省略されている）。図１Ｂ〜１Ｏは、３価ＴＢＭを示し、図１Ｐ〜１Ｒは、４価ＴＢＭを示し、図１Ｓは、５価ＴＢＭを示し、図１Ｔ〜１Ｕは、６価ＴＢＭを示す。
【図１−２】（上記の通り。）
【図１−３】（上記の通り。）
【図１−４】（上記の通り。）
【図１−５】（上記の通り。）
【図１−６】（上記の通り。）
【図１−７】（上記の通り。）
【図１−８】（上記の通り。）
【図１−９】（上記の通り。）
【図１−１０】（上記の通り。）
【図１−１１】（上記の通り。）
【図１−１２】（上記の通り。）
【図１−１３】（上記の通り。）
【図１−１４】（上記の通り。）
【図１−１５】（上記の通り。）
【図１−１６】（上記の通り。）
【図１−１７】（上記の通り。）
【図１−１８】（上記の通り。）
【図１−１９】（上記の通り。）
【図１−２０】（上記の通り。）
【図１−２１】（上記の通り。）
【図２】実施例１の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。
【図３−１】図３：図３Ａ〜Ｇは、実施例２の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。
【図３−２】（上記の通り。）
【図３−３】（上記の通り。）
【図３−４】（上記の通り。）
【図３−５】（上記の通り。）
【図３−６】（上記の通り。）
【図３−７】（上記の通り。）
【図４】実施例３の二重特異性及び三重特異性構築物の概略図である。
【図５】細胞傷害性アッセイの結果（実施例１）である。
【図６】二重特異性及び三重特異性抗体の存在下で標的細胞をヒトＴ細胞と共培養したときの腫瘍細胞溶解のパーセンテージ（実施例２）である。
【図７】二重特異性及び三重特異性抗体の存在下でＲａｍｏｓ細胞をヒトＴ細胞と共培養したときの腫瘍細胞溶解のパーセンテージ（実施例２）である。
【図８】ＲＴＣＣアッセイを用いて３つの異なる細胞株において測定された二重特異性及び三重特異性抗体のＥＣ５０（実施例２）である。
【図９−１】図９：フローサイトメトリーによって測定されるＭＭ１ｓ細胞におけるＢＣＭＡ（図９Ａ）及びＣＤ１３８（図９Ｂ）の細胞表面発現（実施例３）である。
【図９−２】（上記の通り。）
【図１０】ＭＭ１Ｓ  ＲＴＣＣアッセイにおけるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性及びＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性Ａｂの活性に対する可溶性ＢＣＭＡ  ＥＣＤの添加の影響（実施例３）である。
【図１１】異なるＭＭ標的化ＣＤ３多重特異性抗体の活性に対する可溶性ＢＣＭＡの影響を比較するＭＭ細胞株ＭＭ１ＳにおけるＲＴＣＣアッセイＥＣ５０値（実施例３）である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
７．１．定義
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【００１９】
抗原結合モジュール：本明細書において使用される際の「抗原結合モジュール」又は「ＡＢＭ」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する本開示のＭＢＭの部分を指す。ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ１」及び「ＴＡＡ  １  ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＡＡ  １に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ２」及び「ＴＡＡ  ２  ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＡＡ  ２に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ３」及び「ＴＣＲ  ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＣＲの構成要素に特異的に結合するＡＢＭを指す。ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３という用語は、便宜上使用されるに過ぎず、ＭＢＭの任意の特定の形態を示すことを意図されていない。ある実施形態において、ＴＣＲ  ＡＢＭは、ＣＤ３に結合する（本明細書において「ＣＤ３  ＡＢＭ」などと呼ばれる）。したがって、ＡＢＭ３及びＴＣＲ  ＡＢＭに関連する開示は、ＣＤ３  ＡＢＭにも適用可能である。
【００２０】
抗体：本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合することが可能な免疫グロブリンファミリーのポリペプチド（又はポリペプチドのセット）を指す。例えば、ＩｇＧ型の天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（本明細書においてＣＬと略記される）から構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗体」という用語は、限定はされないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、二重特異性又は多重特異性抗体及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものであり得る。
【００２１】
軽鎖及び重鎖は、両方とも構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関して、軽（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することが理解されるであろう。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端からより遠位になるにつれて数が増加する。Ｎ末端は、可変領域であり、Ｃ末端は、定常領域であり；ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際にそれぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
【００２２】
抗体フラグメント：本明細書において使用される際の抗体の「抗体フラグメント」という用語は、抗体の１つ以上の部分を指す。ある実施形態において、これらの部分は、抗体の接触ドメインの一部である。ある他の実施形態において、これらの部分は、本明細書において「抗原結合フラグメント」、「その抗原結合フラグメント」、「抗原結合部分」などと呼ばれることもある、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗原結合フラグメントである。結合フラグメントの例としては、限定はされないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。したがって、「抗体フラグメント」という用語は、抗体のタンパク質分解フラグメント（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２フラグメント）並びに抗体の１つ以上の部分（例えば、ｓｃＦｖ）を含む改変タンパク質を包含する。
【００２３】
抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ−ＮＡＲ及びビス−ｓｃＦｖ中にも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３：１１２６−１１３６を参照されたい）。抗体フラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場中にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを説明する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
【００２４】
抗体フラグメントは、相補的軽鎖ポリペプチド（例えば、ＶＬ−ＶＣ−ＶＬ−ＶＣ）と一緒になって抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメントの対（例えば、ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む一本鎖分子中に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８：１０５７−１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
【００２５】
抗原結合ドメイン：「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する分子の部分を指す。例示的な抗原結合ドメインは、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する、抗原結合フラグメント並びに免疫グロブリン及び非免疫グロブリンの両方に基づく足場の部分を含む。本明細書において使用される際、「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体フラグメントを包含する。
【００２６】
半抗体：「半抗体」という用語は、少なくとも１つのＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み、例えばジスルフィド架橋又は分子相互作用（例えば、Ｆｃヘテロ二量体間のノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）相互作用）により、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む別の分子と会合し得る分子を指す。半抗体は、１つのポリペプチド鎖又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの２つのポリペプチド鎖）から構成され得る。実施形態において、半抗体は、Ｆｃ領域を含む。
【００２７】
半抗体の例は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の重鎖及び軽鎖を含む分子である。半抗体の別の例は、ＶＬドメイン及びＣＬドメインを含む第１のポリペプチドと、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドとを含む分子であり、ここで、ＶＬ及びＶＨドメインは、ＡＢＭを形成する。半抗体のさらに別の例は、ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドである。
【００２８】
半抗体は、２つ以上のＡＢＭを含み得、例えば、半抗体は、（Ｎ末端からＣ末端への順に）ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び別のｓｃＦｖドメインを含む。
【００２９】
半抗体は、別の半抗体中の別のＡＢＭ鎖と会合されたときに完全なＡＢＭを形成するＡＢＭ鎖も含み得る。
【００３０】
したがって、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、１つ、より典型的に２つ又はさらに３つ以上の半抗体を含み得、半抗体は、１つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み得る。
【００３１】
一部のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、第２の半抗体と会合し、例えばそれとともにヘテロ二量体化する。他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、例えば、ジスルフィド架橋又は化学的架橋によって第２の半抗体に共有結合される。さらに他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、共有結合及び非共有相互作用の両方、例えばジスルフィド架橋及びノブ・イン・ホール相互作用によって第２の半抗体と会合する。
【００３２】
「半抗体」という用語は、説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。「第１の」半抗体、「第２の」半抗体、「左側」半抗体、「右側」半抗体などの半抗体の説明は、便宜上及び説明の目的のために過ぎない。
【００３３】
相補性決定領域：本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）並びに各軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３）がある。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，１９９９，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ  ７：１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５−７７（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを用いて決定され得る。例えば、古典的な形式では、Ｋａｂａｔ法により、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基が３１〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５０〜６５（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基が２４〜３４（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５６（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる。Ｃｈｏｔｈｉａ法により、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸が２６〜３２（ＣＤＲ−Ｈ１）、５２〜５６（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ；ＶＬ中のアミノ酸残基が２６〜３２（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５２（ＣＤＲ−Ｌ２）及び９１〜９６（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５０〜６５（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９５〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４〜３４（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５６（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）からなる。ＩＭＧＴ法により、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸残基が約２６〜３５（ＣＤＲ−Ｈ１）、５１〜５７（ＣＤＲ−Ｈ２）及び９３〜１０２（ＣＤＲ−Ｈ３）と番号付けられ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基が約２７〜３２（ＣＤＲ−Ｌ１）、５０〜５２（ＣＤＲ−Ｌ２）及び８９〜９７（ＣＤＲ−Ｌ３）と番号付けられる（「Ｋａｂａｔ」に従う番号付け）。ＩＭＧＴ法により、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ドメインＧａｐ  Ａｌｉｇｎを用いて決定され得る。
【００３４】
一本鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ：本明細書において使用される際の「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指し、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含むことができる。ｓｃＦｖの概要については、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（１９９４）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。
【００３５】
二重特異性抗体：本明細書において使用される際の「二重特異性抗体」という用語は、典型的に、ｓｃＦｖ鎖の対合によって形成される、２つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントを指す。各ｓｃＦｖは、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ、ここで、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端のいずれかである）。ＶＨ及びＶＬが、同じポリペプチド鎖上のＶＨ及びＶＬが対合して抗原結合ドメインを形成することを可能にするリンカーによって隔てられる典型的なｓｃＦｖと異なり、二重特異性抗体は、典型的に、同じ鎖上のＶＨ及びＶＬドメイン間の対合を可能にするには短過ぎるリンカーを含み、それにより、ＶＨ及びＶＬドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合され、２つの抗原結合部位が形成される。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８にさらに十分に記載されている。
【００３６】
Ｆｖ：「Ｆｖ」という用語は、完全な標的認識及び結合部位を含む、免疫グロブリンに由来し得る最小抗体フラグメントを指す。この領域は、強固に非共有結合された１つの重鎖及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる（ＶＨ−ＶＬ二量体）。この形態において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に標的結合部位が規定される。多くの場合、６つのＣＤＲが抗体に標的結合特異性を付与する。しかしながら、ある場合には、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのみのＣＤＲを含むＦｖの半分）でも、標的を認識し、標的に結合する能力を有し得る。本明細書におけるＶＨ−ＶＬ二量体への言及は、任意の特定の形態を示すことを意図されていない。例として、限定はされずに、ＶＨ及びＶＬは、本明細書に記載される任意の形態で一緒になって半抗体を形成することができるか、又はそれぞれ別個の半抗体上に存在し、別個の半抗体が会合するときに一緒になって抗原結合ドメインを形成し、例えば本開示のＴＢＭを形成することができる。単一のポリペプチド鎖（例えば、ｓｃＦｖ）上に存在するとき、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端にあり得る。
【００３７】
多重特異性結合分子：「多重特異性結合分子」又は「ＭＢＭ」という用語は、少なくとも２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。
【００３８】
三重特異性結合分子：「三重特異性結合分子」又は「ＴＢＭ」という用語は、３つの抗原に特異的に結合し、３つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。本開示のＴＢＭは、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン、ＴＡＡ  １に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン及びＴＡＡ  ２に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。代表的なＴＢＭが図１に示される。ＴＢＭは、１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。例えば、図１Ｍに示されるＴＢＭは、単一のポリペプチド鎖上にＡＢＭリンカーによって連結された３つのｓｃＦｖを含む単一のポリペプチド鎖を含む。図１Ｋに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された３つのｓｃＦｖを含む２つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｊに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、ｓｃＦｖ、リガンド及びＦａｂを形成する３つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｃに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、３つのＦａｂを形成する４つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｔに示されるＴＢＭは、特に、Ｆｃドメインによって連結された、４つのＦａｂ及び２つのｓｃＦｖを形成する６つのポリペプチド鎖を含む。
【００３９】
ＶＨ：「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
【００４０】
ＶＬ：「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００４１】
作動可能に連結された：「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のペプチド又はポリペプチドドメイン又は核酸（例えば、ＤＮＡ）セグメント間に機能的関係を指す。融合タンパク質又は他のポリペプチドに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のアミノ酸セグメントが機能的ポリペプチドを生成するように連結されることを意味する。例えば、本開示のＴＢＭに関連して、別個のＡＢＭ（又はＡＢＭの鎖）がペプチドリンカー配列を介し得る。本開示のＴＢＭのポリペプチド鎖など、融合タンパク質をコードする核酸に関連して、「作動可能に連結された」は、２つの核酸が、２つの核酸によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味する。転写調節に関連して、この用語は、転写配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーター又はエンハンサー配列は、それが適切な宿主細胞又は他の発現系におけるコード配列の転写を刺激又は調節する場合、コード配列に作動可能に連結される。
【００４２】
会合された：ＭＢＭに関連して、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチド鎖間の機能的関係を指す。特に、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチドが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３がそれらのそれぞれの標的に結合し得る機能的ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を生成するように、例えば分子相互作用によって非共有結合的に又は１つ以上のジスルフィド架橋若しくは化学的架橋によって共有結合的に互いに会合されることを意味する。本開示のＭＢＭ中に存在し得る会合の例としては、（限定はされないが）Ｆｃドメイン中のＦｃ領域間の会合（ホモ二量体会合又は第７．３．１．５節に記載されるようにヘテロ二量体会合）、Ｆａｂ又はＦｖ中のＶＨ及びＶＬ領域間の会合並びにＦａｂ中のＣＨ１及びＣＬ間の会合が挙げられる。
【００４３】
ＡＢＭ鎖：個々のＡＢＭは、１つの（例えば、ｓｃＦｖの場合）ポリペプチド鎖として存在し得るか、又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの場合）の会合によって形成され得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ鎖」という用語は、単一のポリペプチド鎖上に存在するＡＢＭの全て又は一部を指す。「ＡＢＭ鎖」という用語の使用は、便宜上及び説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。
【００４４】
宿主細胞又は組み換え宿主細胞：「宿主細胞」又は「組み換え宿主細胞」という用語は、例えば、異種核酸の導入によって遺伝子組み換えされた細胞を指す。このような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、このような細胞の子孫を指すことが意図されることが理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかのため、ある修飾が後の世代において存在し得るため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される際の「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。宿主細胞は、例えば、染色体外異種発現ベクター上で一時的に又は例えば宿主細胞ゲノムへの異種核酸の統合によって安定的に異種核酸を保有し得る。本開示のＭＢＭを発現する目的のために、宿主細胞は、サル腎臓細胞（ＣＯＳ、例えばＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７）、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、例えばＢＨＫ２１）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳＯ、ＰｅｒＣ６、ＢＳＣ−１、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）、骨髄腫及びリンパ腫細胞又はそれらの誘導体及び／若しくは改変変異体など、哺乳動物由来又は哺乳動物様特性の細胞株であり得る。改変変異体としては、例えば、グリカンプロファイル修飾された及び／又は部位特異的統合部位誘導体が挙げられる。
【００４５】
配列同一性：パーセント「同一性」という用語は、２つ以上の核酸又はポリペプチド配列に関連して、同じである２つ以上の配列を指す。２つの配列が、以下の配列比較アルゴリズムの１つを用いて若しくは手動のアライメント及び視覚的検査によって測定される際、比較ウインドウ上又は指定される領域上の最大一致について比較及びアライメントされる場合、同じであるアミノ酸残基又はヌクレオチドの規定のパーセンテージ（例えば、規定の領域にわたって又は規定されない場合には全配列にわたって６０％の同一性、任意選択的に７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性）を有する場合、２つの配列は、「実質的に同一である」。任意選択的に、同一性は、少なくとも約５０個のヌクレオチド（又はペプチド若しくはポリペプチドの場合、少なくとも約１０個のアミノ酸）の長さの領域にわたって又は一部の場合には１００〜５００若しくは１０００個又はそれを超えるヌクレオチド（若しくは２０、５０、２００個又はそれを超えるアミノ酸）の長さの領域にわたって存在する。
【００４６】
配列比較について、典型的に、１つの配列が参照配列としての役割を果たし、それと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験配列及び参照配列がコンピュータ中に入力され、部分配列の座標が指定され、必要に応じて配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。デフォルトプログラムパラメータが使用され得るか、又は代替パラメータが指定され得る。次に、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、参照配列と比べた試験配列の配列同一性パーセントを計算する。比較のための配列のアライメントの方法は、当技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ，１９７０，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２ｃの局地的相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の相同性アライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４の類似性の探索方法により、これらのアルゴリズム（ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ及びＴＦＡＳＴＡ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））のコンピュータによる実行により、又は手動のアライメント及び視覚的検査（例えば、Ｂｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙを参照されたい）により行われ得る。
【００４７】
配列同一性及び配列類似性パーセントを決定するのに好適なアルゴリズムの２つの例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によって公的に入手可能である。
【００４８】
２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７のアルゴリズムを用いて決定することもでき、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０残基重量表、１２のギャップ長さペナルティ及び４のギャップペナルティを用いてＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれている。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて決定することができ、このアルゴリズムは、Ｂｌｏｓｓｏｍ  ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか並びに１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重み及び１、２、３、４、５又は６の長さ重みを用いてＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれている。
【００４９】
保存的配列修飾：「保存配列修飾」という用語は、ＭＢＭ又はその構成要素（例えば、ＡＢＭ又はＦｃ領域）の結合特性に実質的に影響を与えないか又は変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発など、当技術分野において公知の標準的な技術によって本開示のＭＢＭに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、本開示のＭＢＭ内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換され得、改変されたＭＢＭは、例えば、標的分子への結合及び／又は有効なヘテロ二量体化及び／又はエフェクター機能について試験され得る。
【００５０】
突然変異又は修飾：本明細書において使用される際のポリペプチドに関連して、「突然変異」及び「修飾」という用語は、１つ以上のアミノ酸の置換、付加又は欠失を含み得る。
【００５１】
抗体番号付け方式：本明細書において、抗体ドメイン中の番号付けされたアミノ酸残基への言及は、特に規定されない限り、ＥＵ番号付け方式に基づいている（例えば、表８Ｂ及び８Ｃ中）。この方式は、Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ６３：７８−８５によって最初に考案され、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，ｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡに詳細に記載されている。
【００５２】
ｄｓＦｖ：「ｄｓＦｖ」という用語は、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメントを指す。ｄｓＦｖにおいて、ＶＨ及びＶＬがドメイン間ジスルフィド結合によって連結される。このような分子を生成するために、ＶＨ及びＶＬのフレームワーク領域中の１つのアミノ酸がそれぞれシステインに突然変異され、それが次に安定した鎖間ジスルフィド結合を形成する。典型的に、ＶＨ中の４４位及びＶＬ中の１００位がシステインに突然変異される。Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，２０１０，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １８１−１８９，ＤＯＩ：１０．１００７／９７８−３−６４２−０１１４７−４＿１４を参照されたい。ｄｓＦｖという用語は、当技術分野において公知のものであるｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカーペプチドではなく鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）又はｓｃｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカー並びに鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）の両方を包含する。
【００５３】
ＶＨドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＨドメイン（又はＶＨ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＨドメインからなる一連のＶＨドメインを指す。ＶＨドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＨドメインのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＨドメインを有し、本開示のＴＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＨドメインを有する。ＶＨのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＨドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＨドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＨドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
【００５４】
ＶＬドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＬドメイン（又はＶＬ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＬドメインからなる一連のＶＬドメインを指す。ＶＬドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＬのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＬドメインを有し、本開示のＴＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＬドメインを有する。ＶＬのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＬドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＬドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＬドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
【００５５】
１価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「１価」という用語は、単一の抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。
【００５６】
２価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「２価」という用語は、２つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。ドメインは、同じであるか又は異なり得る。したがって、２価抗原結合分子は、単一特異性又は二重特異性であり得る。
【００５７】
３価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「３価」という用語は、３つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合する。したがって、本開示の３価ＴＢＭは、異なる抗原にそれぞれ結合する少なくとも３つの抗原結合ドメインを有する。本開示の３価ＴＢＭの例は、図１Ｂ〜１Ｕに概略的に示される。
【００５８】
４価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「４価」という用語は、４つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合する。したがって、本開示の４価ＴＢＭは、一般に、同じ抗原（例えば、ＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２）に結合する２つの抗原結合ドメイン及び別の抗原（例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２のいずれか）にそれぞれ結合する２つの抗原結合ドメインを有する。本開示の４価ＴＢＭの例は、図１Ｐ〜１Ｒに概略的に示される。
【００５９】
５価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「５価」という用語は、５つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合する。したがって、本開示の５価ＴＢＭは、一般に、（ａ）同じ抗原にそれぞれ結合する２対の抗原結合ドメイン及び第３の抗原に結合する単一の抗原結合ドメイン、又は（ｂ）同じ抗原に結合する３つの抗原結合ドメイン及び別の抗原にそれぞれ結合する２つの抗原結合ドメインのいずれかを有する。本開示の５価ＴＢＭの例は、図１Ｓに概略的に示される。
【００６０】
６価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際の「６価」という用語は、６つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合する。本開示の６価ＴＢＭは、一般に、同じ抗原にそれぞれ結合する３対の抗原結合ドメインを有するが、異なる形態（例えば、ＴＡＡ  １に結合する３つの抗原結合ドメイン、ＴＡＡ  ２に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合する１つの抗原結合ドメイン又はＴＡＡ  １に結合する３つの抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＴＡＡ  ２に結合する１つの抗原結合ドメイン）は、本開示の範囲内である。本開示の６価ＴＢＭの例は、図１Ｔ〜１Ｕに概略的に示される。
【００６１】
特異的に（又は選択的に）結合する：抗原又はエピトープに「特異的に（又は選択的に）結合する」という用語は、タンパク質及び他の生体物質の異種集団中の同種抗原又はエピトープの存在を決定する結合反応を指す。結合反応は、抗体又は抗体フラグメントによって媒介され得るが、媒介される必要はなく、例えばリガンド、ＤＡＲＰｉｎなど、第７．２節に記載される任意のタイプのＡＢＭによって媒介され得る。本開示のＡＢＭはまた、典型的に、５×１０−２Ｍ未満、１０−２Ｍ未満、５×１０−３Ｍ未満、１０−３Ｍ未満、５×１０−４Ｍ未満、１０−４Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満又は１０−９Ｍ未満の解離速度定数（ＫＤ）（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有し、非特異的抗原（例えば、ＨＳＡ）に結合するためのその親和性より少なくとも２回高い親和性で標的抗原に結合する。「特異的に結合する」という用語は、異種間交差性を排除しない。例えば、１つの種からの抗原に「特異的に結合する」抗原結合モジュール（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）は、１つ以上の他の種における該当する抗原にも「特異的に結合」し得る。したがって、このような異種間交差性自体は、「特異的な」結合剤として抗原結合モジュールの分類を変化させない。特定の実施形態において、ヒト抗原に特異的に結合する本開示の抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種、例えば霊長類種（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）及びブタオザル（Ｍａｃａｃａ  ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）の１つ以上を含むが、これらに限定されない）又はげっ歯類種、例えばハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）との異種間交差性を有する。他の実施形態において、本開示の抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、異種間交差性を有さない。
【００６２】
モノクローナル抗体：本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」という用語は、同じ遺伝源に由来する、抗体、抗体フラグメント、分子（ＴＢＭを含む）などを含むポリペプチドを指す。
【００６３】
ヒト化：非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンｌｏ配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンのものも含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９；及びＰｒｅｓｔａ，１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６を参照されたい。以下の総説及びその中で引用される参考文献：Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９９８，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５；Ｈａｒｒｉｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８；Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，１９９４，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３も参照されたい。
【００６４】
ヒト抗体：本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域は、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくは突然変異体のヒト生殖系列配列又は例えばＫｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６，５７−８６に記載されているように、ヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列にも由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えばＫａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せを用いて定義され得る（例えば、Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７  ９４８；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３を参照されたい）。
【００６５】
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
【００６６】
キメラ抗体：「キメラ抗体」という用語（又はその抗原結合フラグメント）は、（ａ）定常領域又はその部分が、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／又は種の定常領域又はキメラ抗体に新しい特性を付与する全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように改変、置換又は交換されたか；又は（ｂ）可変領域又はその部分が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域により改変、置換又は交換された抗体分子（又はその抗原結合フラグメント）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンからの定常領域で置換することによって修飾され得る。ヒト定常領域による置換により、キメラ抗体は、元のマウス抗体と比較して、ヒトにおいて低下した抗原性を有しながら、抗原を認識する際にその特異性を保持することができる。
【００６７】
エフェクター機能：「エフェクター機能」という用語は、通常、エフェクター分子の結合によって媒介される、抗原結合ドメイン以外の抗体のドメインを介した結合によって媒介される抗体分子の活性を指す。エフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能も含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。細胞表面におけるＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を改変、例えば増強又は低減することによって改変され得る。結合親和性は、一般に、エフェクター分子結合部位を修飾することによって変化され、この場合、対象とする部位を位置特定し、この部位の少なくとも一部を好適な方法で修飾することが適切である。エフェクター分子のための抗体における結合部位の改変が全体的な結合親和性を実質的に改変する必要はないが、エフェクター機構を非生産的結合におけるように無効にするように、相互作用の幾何学的性質を改変し得ることも考えられる。エフェクター機能はまた、エフェクター分子結合に直接関与しないが、エフェクター機能の性能に他の方法で関与する部位を修飾することによって改変され得ることがさらに考えられる。
【００６８】
認識する：本明細書において使用される際の「認識する」という用語は、そのエピトープを見つけ、それと相互作用する（例えば、結合する）ＡＢＭを指す。
【００６９】
エピトープ：エピトープ又は抗原決定基は、抗体又は本明細書に記載される他の抗原結合部分によって認識される抗原の部分である。エピトープは、線形又は立体構造であり得る。
【００７０】
核酸：「核酸」という用語は、「ポリヌクレオチド」という用語と同義的に本明細書において使用され、一本鎖又は二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然及び非天然であり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様に代謝される、公知のヌクレオチド類似体又は修飾された骨格残基又は連結を含む核酸を包含する。このような類似体の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミダート、メチルホスホネート、キラル−メチルホスホネート、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。
【００７１】
特に示されない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その核酸配列の保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補配列も暗に包含する。具体的には、以下に詳述されるように、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：５０８１；Ｏｈｔｓｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５−２６０８；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ  ８：９１−９８）。
【００７２】
ベクター：「ベクター」という用語は、それに連結された別のポリヌクレオチドを輸送することが可能なポリヌクレオチド分子を指すことが意図される。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがその中にライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、さらなるＤＮＡセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点及びエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより宿主ゲノムに沿って複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組み換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、同義的に使用され得る。しかしながら、本開示は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などのこのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
【００７３】
結合配列：表８、９、１０、１１又は１２（その下位部分を含む）を参照して、「結合配列」という用語は、該当する表に記載されるＣＤＲ一式、ＶＨ−ＶＬ対又はｓｃＦｖを有するＡＢＭを意味する。
【００７４】
ＶＨ−ＶＬ又はＶＨ−ＶＬ対：ＶＨ−ＶＬ対を参照して、同じポリペプチド鎖上又は異なるポリペプチド鎖上にかかわらず、「ＶＨ−ＶＬ」及び「ＶＨ−ＶＬ対」という用語は、便宜上、使用され、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、任意の特定の配向を示すことを意図されていない。したがって、「ＶＨ−ＶＬ」又は「ＶＨ−ＶＬ対」を含むｓｃＦｖは、例えば、ＶＨ  Ｎ末端からＶＬ又はＶＬ  Ｎ末端からＶＨへの任意の配向でＶＨ及びＶＬドメインを有し得る。
【００７５】
ポリペプチド及びタンパク質：「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すように本明細書において同義的に使用される。この語句は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーにも適用される。特に示されない限り、特定のポリペプチド配列は、その保存的に修飾された変異体も暗に包含する。
【００７６】
対象：「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類及びは虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。特記されない限り、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
【００７７】
癌：「癌」という用語は、異常細胞の制御されない（多くの場合に急速な）成長によって特徴付けられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がり得る。
【００７８】
腫瘍：「腫瘍」という用語は、本明細書において「癌」という用語と同義的に使用され、例えば、両方の用語は、固体及び液体、例えばびまん性又は循環腫瘍を包含する。本明細書において使用される際、「癌」又は「腫瘍」という用語は、前悪性並びに悪性の癌及び腫瘍を含む。
【００７９】
腫瘍関連抗原：本明細書において使用される際、「腫瘍関連抗原」又は「ＴＡＡ」という用語は、癌性Ｂ細胞の表面において全体的に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現され、癌性Ｂ細胞に対する薬剤の優先的な標的化のために有用である分子（典型的にタンパク質、炭水化物、脂質又はそれらのいくつかの組合せ）を指す。本明細書において使用される際、「癌性Ｂ細胞」という用語は、無制御の増殖を起こしているか又は起こしたＢ細胞を指す。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞及び癌細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば細胞系マーカー、例えばＢ細胞におけるＣＤ１９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常Ｂ細胞と比較して癌性Ｂ細胞内で過剰発現される（例えば、正常Ｂ細胞と比較して１倍の過剰発現、２倍の過剰発現、３倍以上の過剰発現）Ｂ細胞表面分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、癌性Ｂ細胞、例えば、正常Ｂ細胞において発現される分子と比較して欠失、付加又は突然変異を含む分子内で不適切に合成される細胞表面分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、癌性細胞の細胞表面のみにおいて全体的に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現され、正常細胞の表面において合成又は発現されない。したがって、「ＴＡＡ」という用語は、当技術分野において場合により腫瘍特異的抗原（「ＴＳＡ」）として知られている、癌細胞に特異的なＢ細胞抗原を包含する。
【００８０】
Ｂ細胞：本明細書において使用される際、「Ｂ細胞」という用語は、リンパ球サブタイプの白血球のタイプである、Ｂ細胞系統の細胞を指す。Ｂ細胞の例としては、形質芽球、形質細胞、リンパ形質細胞様細胞、メモリーＢ細胞、濾胞Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、Ｂ−１細胞、Ｂ−２細胞及び制御性Ｂ細胞が挙げられる。
【００８１】
Ｂ細胞悪性腫瘍：本明細書において使用される際、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞の無制御の増殖を指す。Ｂ細胞悪性腫瘍の例としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、白血病及び骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍は、限定はされないが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性滲出液リンパ腫、及び形質細胞様樹状細胞腫瘍であり得る。
【００８２】
治療する、治療、治療すること：本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、本開示の１つ以上のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）の投与から得られる、増殖性疾患の進行、重症度及び／若しくは期間の減少若しくは改善又は増殖性疾患の１つ以上の症状（例えば、１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別されない、腫瘍の成長などの増殖性疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に又はその両方のいずれかの増殖性疾患の進行の阻害を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指す。
【００８３】
７．２．抗原結合モジュール
典型的に、本開示のＭＢＭの１つ以上のＡＢＭは、免疫グロブリンベースの抗原結合ドメイン、例えば抗体フラグメント又は誘導体の配列を含む。これらの抗体フラグメント及び誘導体は、典型的に、抗体のＣＤＲを含み、より大きいフラグメント及びその誘導体、例えばＦａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖを含み得る。
【００８４】
免疫グロブリンベースのＡＢＭは、例えば、ＡＢＭを含むＭＢＭの特性を改善するために、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に対する修飾を含み得る。例えば、フレームワーク修飾は、ＭＢＭの免疫原性を低下させるように行われ得る。このようなフレームワーク修飾を行うための一手法は、ＡＢＭの１つ以上のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系列配列に「逆突然変異させる」ことである。このような残基は、フレームワーク配列を、ＡＢＭが由来する生殖細胞系列配列と比較することによって同定され得る。フレームワーク領域配列を、所望の生殖細胞系列配置に「一致させる」ために、残基は、例えば、部位特異的突然変異誘発により、対応する生殖細胞系列配列に「逆突然変異され」得る。このような「逆突然変異された」ＡＢＭを有するＭＢＭは、本開示によって包含されることが意図される。
【００８５】
別のタイプのフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内又はさらに１つ以上のＣＤＲ領域内の１つ以上の残基を突然変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去して、それによりＭＢＭの潜在的免疫原性を低下させることを含む。この手法は、「脱免疫化」とも呼ばれ、Ｃａｒｒらによる米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書にさらに詳細に記載されている。
【００８６】
ＡＢＭは、改変されたグリコシル化を有するようにも修飾され得、これは、例えば、その抗原の１つ以上に対するＭＢＭの親和性を高めるのに有用であり得る。このような炭水化物修飾は、例えば、ＡＢＭ配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を改変することによって行われ得る。例えば、１つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去をもたらして、それにより、その部位におけるグリコシル化をなくす１つ以上のアミノ酸置換が行われ得る。このような脱グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）は、抗原に対するＭＢＭの親和性を高め得る。このような手法は、例えば、Ｃｏらによる米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書に記載されている。
【００８７】
７．２．１．免疫グロブリンベースのモジュール
７．２．１．１．Ｆａｂ
特定の態様において、本開示のＡＢＭは、Ｆａｂドメインである。Ｆａｂドメインは、パパインなどの酵素を用いた免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって生成され得る。Ｆａｂドメインは、典型的に、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインと対合するＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインを含む。
【００８８】
野生型免疫グロブリンにおいて、ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールをさらに安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインをさらに安定させ得る。
【００８９】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）では、Ｆａｂヘテロ二量体化手法を用いて、同じＡＢＭに属するＦａｂドメインの適切な会合を可能にし、異なるＡＢＭに属するＦａｂドメインの異常な対合を最小限に抑えることが有利である。例えば、以下の表１に示されるＦａｂヘテロ二量体化手法が使用され得る。
【００９０】
【表１】
2021520192.tif 000003
【００９１】
したがって、特定の実施形態において、Ｆａｂの２つのポリペプチド間の適切な会合は、例えば、国際公開第２００９／０８０２５１号パンフレットに記載されるようにＦａｂのＶＬ及びＶＨドメインを互いに交換することにより、又はＣＨ１及びＣＬドメインを互いに交換することにより促進される。
【００９２】
適切なＦａｂ対合は、１つ以上のアミノ酸修飾をＣＨ１ドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＦａｂのＣＬドメイン中に導入し、且つ／又は１つ以上のアミノ酸修飾をＶＨドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＶＬドメイン中に導入することによっても促進され得る。Ｆａｂ構成要素が他のＦａｂの構成要素とよりも互いと優先的に対合するように、修飾されるアミノ酸は、典型的に、ＶＨ：ＶＬ及びＣＨ１：ＣＬ境界の一部である。
【００９３】
一実施形態において、１つ又はアミノ酸修飾は、残基のＫａｂａｔ番号付けによって示されるように、可変（ＶＨ、ＶＬ）及び定常（ＣＨ１、ＣＬ）ドメインの保存されたフレームワーク残基に限定される。Ａｌｍａｇｒｏ，２００８，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３：１６１９−１６３３には、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴ番号付けスキームに基づいたフレームワーク残基の定義が提供される。
【００９４】
一実施形態において、ＶＨ及びＣＨ１及び／又はＶＬ及びＣＬドメイン中に導入される修飾は、互いに相補的である。重鎖及び軽鎖境界における相補性は、立体及び疎水性接触、静電／電荷相互作用又は様々な相互作用の組合せに基づいて達成され得る。タンパク質表面間の相補性は、ロック・アンド・キー嵌合、ノブ・イントゥ・ホール、突起及び空洞、ドナー及びアクセプターなどに関して文献に広く記載されており、これらは、全て２つの相互作用する表面間の構造的及び化学的マッチの性質を示唆している。
【００９５】
一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな水素結合を導入する。一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな塩架橋を導入する。例示的な置換は、国際公開第２０１４／１５０９７３号パンフレット及び国際公開第２０１４／０８２１７９号パンフレットに記載されている。
【００９６】
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１９２Ｅ置換並びにＣＬドメイン中の１１４Ａ及び１３７Ｋ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間に塩架橋を導入する（Ｇｏｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９６：３１９９−２１１を参照されたい）。
【００９７】
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１４３Ｑ及び１８８Ｖ置換並びにＣＬドメイン中の１１３Ｔ及び１７６Ｖ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間の疎水性及び極性接触領域を入れ替える役割を果たす（Ｇｏｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９６：３１９９−２１１を参照されたい）。
【００９８】
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、Ｆａｂドメインの適切な集合を促進する直交Ｆａｂ境界を導入するためにＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、ＣＬドメインのいくつか又は全てにおける修飾を含み得る（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３２：１９１−１９８）。一実施形態において、３９Ｋ、６２Ｅ修飾がＶＨドメイン中に導入され、Ｈ１７２Ａ、Ｆ１７４Ｇ修飾がＣＨ１ドメイン中に導入され、１Ｒ、３８Ｄ、（３６Ｆ）修飾がＶＬドメイン中に導入され、Ｌ１３５Ｙ、Ｓ１７６Ｗ修飾がＣＬドメイン中に導入される。別の実施形態において、３９Ｙ修飾がＶＨドメイン中に導入され、３８Ｒ修飾がＶＬドメイン中に導入される。
【００９９】
Ｆａｂドメインは、天然ＣＨ１：ＣＬジスルフィド結合を改変ジスルフィド結合で置換するようにも修飾されて、それによりＦａｂ構成要素対合の効率を高め得る。例えば、改変ジスルフィド結合は、１２６ＣをＣＨ１ドメイン中に且つ１２１ＣをＣＬドメイン中に導入することによって導入され得る（Ｍａｚｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ  ７：３７７−８９を参照されたい）。
【０１００】
Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインを、適切な集合を促進する別のドメインで置換することによっても修飾され得る。例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ  ７：３６４−７６には、α  Ｔ細胞受容体のＣＨ１ドメインを定常ドメインで置換すること及びＴ細胞受容体のＣＬドメインをβドメインで置換すること並びに３８Ｄ修飾をＶＬドメイン中に及び３９Ｋ修飾をＶＨドメイン中に導入することにより、ＶＬ及びＶＨドメイン間のさらなる電荷間相互作用とこれらのドメイン置換とを組み合わせることが記載されている。
【０１０１】
本開示のＡＢＭは、一本鎖Ｆａｂフラグメントを含むことができ、これは、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドである。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＨ１−リンカー−ＶＬ−ＣＬ、ｂ）ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１、ｃ）ＶＨ−ＣＬ−リンカー−ＶＬ−ＣＨ１又はｄ）ＶＬ−ＣＨ１−リンカー−ＶＨ−ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、例えば３２〜５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂドメインは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
【０１０２】
一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＨ１−リンカー−ＶＬ−ＣＬ又はｂ）ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１を有する。ある場合には、ＶＬ−ＣＬ−リンカー−ＶＨ−ＣＨ１が使用される。
【０１０３】
別の実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメント中の抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ−ＣＬ−リンカー−ＶＬ−ＣＨ１又はｂ）ＶＬ−ＣＨ１−リンカー−ＶＨ−ＣＬを有する。
【０１０４】
任意選択的に、一本鎖Ｆａｂフラグメントにおいて、ＣＬ−ドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合に加えて、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、以下の位置：ｉ）重鎖可変ドメイン４４位及び軽鎖可変ドメイン１００位、ｉｉ）重鎖可変ドメイン１０５位及び軽鎖可変ドメイン４３位、又はｉｉｉ）重鎖可変ドメイン１０１位及び軽鎖可変ドメイン１００位（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）間のジスルフィド結合の導入によってもジスルフィド安定化される。
【０１０５】
一本鎖Ｆａｂフラグメントのこのようなさらなるジスルフィド安定化は、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメインＶＨ及びＶＬ間のジスルフィド結合の導入によって達成される。一本鎖Ｆｖの安定化のための非天然ジスルフィド架橋を導入するための技術は、例えば、国際公開第９４／０２９３５０号パンフレット、Ｒａｊａｇｏｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｉｎ．１０：１４５３−５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５：３８７−３９３；及びＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：１７１１−１７２１に記載されている。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位との間にある。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位との間にある（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
【０１０６】
７．２．１．２．ｓｃＦｖ
一本鎖Ｆｖ又は「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、単一のポリペプチド鎖中の抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、一本鎖ポリペプチドとして発現されることが可能であり、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが標的結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦＶのＶＨ及びＶＬ鎖を連結するのに好適なリンカーの例は、第７．３．３節において特定されるＡＢＭリンカー、例えばＬ１〜Ｌ５４として示されるリンカーのいずれかである。
【０１０７】
特に規定されない限り、本明細書において使用される際、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に関して、いずれかの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有し得、ｓｃＦｖは、ＶＬ−リンカー−ＶＨを含み得るか又はＶＨ−リンカー−ＶＬを含み得る。
【０１０８】
ｓｃＦｖコード核酸を生成するために、ＶＨ及びＶＬコードＤＮＡフラグメントは、リンカーをコードする、例えば第７．３．３節に記載されるＡＢＭリンカーのいずれか（アミノ酸配列（Ｇｌｙ４〜Ｓｅｒ）３（配列番号７２４）など）をコードする別のフラグメントに作動可能に連結され、ＶＬ及びＶＨ領域が可撓性リンカーによって結合された状態で、ＶＨ及びＶＬ配列が、連続した一本鎖タンパク質として発現され得るようになっている（例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４を参照されたい）。
【０１０９】
７．２．１．３．他の免疫グロブリンベースのモジュール
本開示のＭＢＭは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ、例えばＦｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）以外の免疫グロブリン形式を有するＡＢＭも含み得る。
【０１１０】
ＡＢＭは、標的に対する十分な親和性を示す単一のＶＨ又はＶＬドメインから構成される単一ドメイン抗体であり得る。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ科ＶＨＨドメインである（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５−３８；国際公開第９４／０４６７８号パンフレットを参照されたい）。
【０１１１】
７．２．２．非免疫グロブリンベースのモジュール
特定の実施形態において、本開示のＡＢＭの１つ以上は、非抗体足場タンパク質（設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アビマー（アビディティ多量体の省略形）、アンチカリン／リポカリン、センチリン、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィリン、アフィチン（ナノフィチンとしても知られている）、ノッチン、プロネクチン、バーサボディ、デュオカリン及びフィノマーを含むが、これらに限定されない）、リガンド、受容体、サイトカイン又はケモカインに由来する。
【０１１２】
本開示のＭＢＭにおいて使用され得る非免疫グロブリン足場としては、Ｍｉｎｔｚ  ａｎｄ  Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １１（２）：４０−４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｌｏｍｂａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０（１０）：１２７１−８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３３（７）：４０８−１８の表１及びＢｏｘ  ２に列挙されるものが挙げられる。Ｍｉｎｔｚ  ａｎｄ  Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １１（２）：４０−４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｌｏｍｂａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０（１０）：１２７１−８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３３（７）：４０８−１８の表１及びＢｏｘ  ２の内容（まとめて「足場の開示」）。特定の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネキシンに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアビマーに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＤＡＲＰｉｎに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがクニッツドメインに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがノッチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがプロネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがナノフィチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＡＢＤに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドヒロンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルファボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルマジロリピートタンパク質に関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマー／テトラネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがオーボディ／ＯＢ−フォールドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがセンチリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがレペボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらが二環式ペプチドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがｃｙｓ−ノットに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＦｎ３足場（アドネクチン、センチリン、プロネクチン及びＴｎ３を含む）に関して開示するものについて参照により援用される。
【０１１３】
一実施形態において、本開示のＡＢＭは、設計されたアンキリンリピートタンパク質（「ＤＡＲＰｉｎ」）であり得る。ＤＡＲＰｉｎは、高度に特異的及び高親和性標的タンパク質結合を典型的に示す抗体ミメティックタンパク質である。それらは、典型的に、遺伝子組み換えされ、天然アンキリンタンパク質に由来し、これらのタンパク質の少なくとも３つ、通常、４つ又は５つの反復モチーフからなる。それらの分子量は、４つ又は５つの反復ＤＡＲＰｉｎでそれぞれ約１４又は１８ｋＤａ（キロダルトン）である。ＤＡＲＰｉｎの例は、例えば、米国特許第７，４１７，１３０号明細書に見られる。ＤＡＲＰｉｎ結合モジュール及び免疫グロブリンベースの結合モジュールを含む多重特異性結合分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００３０５９６  Ａ１号明細書に開示されている。
【０１１４】
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、アフィボディであり得る。アフィボディは、当技術分野において周知であり、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）プロテインＡのＩｇＧ結合ドメインの１つに由来する、５８アミノ酸残基タンパク質ドメインをベースとする親和性タンパク質を指す。
【０１１５】
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、アンチカリンであり得る。アンチカリンは、当技術分野において周知であり、別の抗体ミメティック技術を指し、ここで、結合特異性は、リポカリンに由来する。アンチカリンは、デュオカリンと呼ばれる二重標的化タンパク質としてもフォーマットされ得る。
【０１１６】
別の実施形態において、本開示のＡＢＭは、バーサボディであり得る。バーサボディは、当技術分野において周知であり、別の抗体ミメティック技術を指す。それらは、典型的なタンパク質の疎水性コアを置き換える、高ジスルフィド密度足場を形成する、１５％を超えるシステインを有する３〜５ｋＤａの低分子タンパク質である。
【０１１７】
他の非免疫グロブリンＡＢＭとしては、「Ａ」ドメインオリゴマー（アビマーとしても知られている）（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１６４３０１号明細書、同第２００５／００４８５１２号明細書及び同第２００４／０１７５７６号明細書を参照されたい）、Ｆｎ３ベースのタンパク質足場（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７０７５３号明細書を参照されたい）、ＶＡＳＰポリペプチド、トリ膵臓ポリペプチド（ａＰＰ）、テトラネクチン（ＣＴＬＤ３をベースとする）、アフィリン（γＢ−クリスタリン／ユビキチンをベースとする）、ノッチン、ＳＨ３ドメイン、ＰＤＺドメイン、テンダミスタット、ネオカルジノスタチン、プロテインＡドメイン、リポカリン、トランスフェリン又はクニッツドメインが挙げられる。一態様において、本開示のＭＢＭの構築に有用なＡＢＭは、国際公開第２０１１／１３０３２４号パンフレットに例示されるフィブロネクチンベースの足場を含む。
【０１１８】
７．３．コネクタ
本開示のＭＢＭは、ある場合には、例えばリンカーなしで融合タンパク質として、互いに直接連結されたＡＢＭ又はＡＢＭ鎖の対（例えば、ＦａｂのＶＨ−ＣＨ１又はＶＬ−ＣＬ構成要素）を含み得ることが考えられる。例えば、本開示のＭＢＭは、個々のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を連結するコネクタ部分を含む。コネクタ部分の使用は、例えば、ＭＢＭ内のＡＢＭの柔軟性を高め、それにより立体障害を低減することによって標的結合を改善し得る。ＡＢＭは、例えば、Ｆｃドメイン（各Ｆｃドメインは、会合されたＦｃ領域の対を表す）及び／又はＡＢＭリンカーを介して互いに連結され得る。Ｆｃドメインの使用は、典型的に、最適な抗原結合のために、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖のコネクタとしてのヒンジ領域の使用を必要とする。したがって、「コネクタ」という用語は、限定はされないが、Ｆｃ領域、Ｆｃドメイン、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーを包含する。
【０１１９】
コネクタは、例えば、本開示のＭＢＭの生物学的半減期を増加又は減少させるように選択又は修飾され得る。例えば、生物学的半減期を減少させるために、１つ以上のアミノ酸突然変異が、ＦｃヒンジフラグメントのＣＨ２−ＣＨ３ドメイン境界領域に導入され得、それにより、このフラグメントを含むＭＢＭは、天然Ｆｃ−ヒンジドメインＳｐＡ結合と比べて減少されたブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するようになる。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書にさらに詳細に記載されている。代わりに、ＭＢＭは、その生物学的半減期を増加させるように修飾され得る。例えば、Ｗａｒｄに付与された米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載されるように、以下の突然変異：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆのうちの１つ以上が導入され得る。代わりに、生物学的半減期を増加させるために、ＭＢＭは、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載されるように、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含むように、ＣＨ１又はＣＬ領域内で改変され得る。
【０１２０】
Ｆｃドメイン（２つのＦｃ領域の対合によって形成される）、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーの例がそれぞれ第７．３．１、７．３．２及び７．３．３節に記載されている。
【０１２１】
７．３．１．Ｆｃドメイン
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、任意の好適な種に由来するＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＦｃドメインに由来する。
【０１２２】
Ｆｃドメインは、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）及びＩｇＭを含む、任意の好適なクラスの抗体に由来し得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
【０１２３】
Ｆｃドメインは、それぞれ重鎖Ｆｃ領域と呼ばれる２つのポリペプチド鎖を含む。２つの重鎖Ｆｃ領域は、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は、互いに同じであるか又は異なり得る。天然抗体において、Ｆｃ領域は、典型的に同一であるが、多重特異性結合分子、例えば本開示のＴＢＭを生成する目的のために、Ｆｃ領域は、以下の第７．３．１．５節に記載されるように、ヘテロ二量体化を可能にするために有利には異なり得る。
【０１２４】
典型的に、各重鎖Ｆｃ領域は、２つ又は３つの重鎖定常ドメインを含むか又はそれからなる。
【０１２５】
天然抗体において、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、２つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）から構成され、ＩｇＥ及びＩｇＭの重鎖Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）から構成される。これらは、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。
【０１２６】
本開示において、重鎖Ｆｃ領域は、１つ以上の異なるクラスの抗体、例えば１つ、２つ又は３つの異なるクラスに由来する重鎖定常ドメインを含み得る。
【０１２７】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０１２８】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０１２９】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ３に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０１３０】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０１３１】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。ＩｇＭ  ＣＨ４ドメインは、典型的に、ＣＨ３ドメインのＣ末端に位置する。
【０１３２】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧに由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメイン及びＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。
【０１３３】
本開示のＭＢＭのための重鎖Ｆｃ領域を生成するのに使用するための重鎖定常ドメインは、上述される天然定常ドメインの変異型を含み得ることが理解されるであろう。このような変異型は、野生型定常ドメインと比較して１つ以上のアミノ酸変化を含み得る。一例において、本開示の重鎖Ｆｃ領域は、野生型定常ドメインと配列が異なる少なくとも１つの定常ドメインを含む。変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインより長いか又は短いことがあることが理解されるであろう。例えば、変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインと少なくとも６０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９９％同一であるか又は類似している。例示的なＦｃ変異型は、以下の第７．３．１．１〜７．３．１．５節に記載されている。
【０１３４】
ＩｇＭ及びＩｇＡは、共通のＨ２Ｌ２抗体単位の共有結合多量体としてヒトにおいて天然に存在する。ＩｇＭは、Ｊ鎖を組み込んだ場合に五量体として存在するか、又はＪ鎖を欠いている場合に六量体として存在する。ＩｇＡは、モノマー及び二量体形態として存在する。ＩｇＭ及びＩｇＡの重鎖は、尾部として知られている、Ｃ末端定常ドメインへの１８アミノ酸伸長を有する。尾部は、ポリマーにおいて重鎖間にジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含み、重合において重要な役割を果たすものと考えられる。尾部は、グリコシル化部位も含有する。特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、尾部を含まない。
【０１３５】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に組み込まれるＦｃドメインは、タンパク質の１つ以上の機能的特性、例えば血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合及び／又は抗原依存性細胞傷害性を変化させる１つ以上の修飾を含み得る。さらに、本開示のＭＢＭは、化学修飾されるか（例えば、１つ以上の化学部分がＭＢＭに結合され得る）又はそのグリコシル化を変化させるために、また、ＭＢＭの１つ以上の機能的特性を変化させるために改変され得る。
【０１３６】
抗体分子のエフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、病原体のオプソニン化及び直接溶解において重要である。さらに、それは、補体の活性化の部位に食細胞を動員し、それを活性化することによって炎症反応を刺激する。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能を含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。エフェクター細胞表面におけるＦｃ受容体の抗原抗体複合体媒介性架橋は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。
【０１３７】
Ｆｃ領域は、エフェクター機能を変化させるために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって改変され得る。例えば、１つ以上のアミノ酸は、Ｆｃ領域がエフェクターリガンドに対する改変された親和性を有するように、異なるアミノ酸残基で置換され得る。それに対する親和性が改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１構成要素であり得る。この手法は、例えば、いずれもＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域はまた、Ｃ１ｑ結合を改変し、且つ／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させるか若しくはなくし得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域は、補体を結合するＦｃ領域の能力も改変し得る。この手法は、例えば、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公報国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。Ｊｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，ＭＡｂｓ，１：３３２−３３８によって記載されているように、アロタイプアミノ酸残基としては、限定はされないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにκアイソタイプの軽鎖の定常領域が挙げられる。
【０１３８】
Ｆｃ領域は、エフェクター機能を「サイレンシングする」ように、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介するＭＢＭの能力を低下させるか又はなくすようにも修飾され得る。これは、例えば、Ｆｃ領域における突然変異を導入することによって達成され得る。このような突然変異は、当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０（６）：６８５−６９１）；及びＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４−６９；Ｓｔｒｏｈｌ、上記）。サイレントＦｃ  ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列におけるＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ突然変異を含むいわゆるＬＡＬＡ変異型を含む。サイレントＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ突然変異を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、ＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列におけるＤ２６５Ａ及びＰ３２９Ａ突然変異を含むいわゆるＤＡＰＡ変異型を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、Ｎ２９７Ａ突然変異を含み、これは、脱グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）／非グリコシル化抗体をもたらす。
【０１３９】
Ｆｃ領域は、例えば、活性化Ｆｃγ受容体に対するＭＢＭの親和性を増大するように又は阻害性Ｆｃγ受容体に対するＭＢＭの親和性を低下させるように、１つ以上のアミノ酸残基を修飾することにより、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介するＦｃ領域を含むＭＢＭの能力を向上させるように修飾され得る。ヒト活性化Ｆｃγ受容体としては、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂが挙げられ、ヒト阻害性Ｆｃγ受容体としては、ＦｃγＲＩＩｂが挙げられる。この手法は、例えば、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。さらに、ＦｃγＲｌ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎのためのヒトＩｇＧ１における結合部位が、マッピングされており、向上した結合を有する変異型が、記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４，２００１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能の向上などのモノクローナル抗体のＦｃ媒介性エフェクター機能の最適化が、記載されている（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０：６８５−６９１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を向上させ得る突然変異としては、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３３９Ｔ及びＰ３９６Ｌ（全ての位置はＥＵ番号付けによる）から選択される１つ以上の突然変異が挙げられる。
【０１４０】
Ｆｃ領域は、例えば、典型的に、ＦｃαＲＩなどの親ＭＢＭを認識しない、活性化受容体に対するＭＢＭの親和性を増大するように１つ以上のアミノ酸を修飾することにより、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰを媒介するＭＢＭの能力を向上させるようにも修飾され得る。この手法は、例えば、Ｂｏｒｒｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ｍＡｂｓ．７（４）：７４３−７５１に記載されている。
【０１４１】
したがって、特定の態様において、本開示のＭＢＭは、限定はされないが、ＦｃＲｎ若しくは白血球受容体などのＦｃ−受容体への結合（例えば、上記又は第７．３．１．１節に記載されるように）、補体への結合（例えば、上記又は第７．３．１．２節に記載されるように）、修飾ジスルフィド結合構造（例えば、上記又は第７．３．１．３節に記載されるように）又は改変グリコシル化パターン（例えば、上記又は第７．３．１．４節に記載されるように）などの改変されたエフェクター機能を有するＦｃドメインを含み得る。Ｆｃドメインは、例えば、同一のＦｃ領域より非同一のＦｃ領域の優先的な対合であるヘテロ二量体化を可能にすることにより、非対称ＭＢＭの製造可能性を向上させる修飾を含むようにも改変され得る。ヘテロ二量体化は、異なるＡＢＭが、配列が異なるＦｃ領域を含有するＦｃドメインによって互いに連結されたＭＢＭの生成を可能にする。ヘテロ二量体化手法の例が第７．３．１．５節（及びそのサブセクション）に例示されている。
【０１４２】
第７．３．１．１〜７．３．１．５節に記載される修飾のいずれかは、任意の好適な方法で組み合わされて、所望の機能的特性を達成し得、且つ／又は他の修飾と組み合わされて、ＭＢＭの特性を改変し得ることが理解されるであろう。
【０１４３】
７．３．１．１．改変されたＦｃＲ結合を有するＦｃドメイン
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のＦｃドメインは、対応する天然免疫グロブリンと比較して、１つ以上のＦｃ−受容体（ＦｃＲｓ）への改変された結合を示し得る。任意の特定のＦｃ−受容体への結合は、増加又は減少され得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、そのＦｃ−受容体結合プロファイルを改変する１つ以上の修飾を含む。
【０１４４】
ヒト細胞は、ＦｃαＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＦｃＲｎ及びグリカン受容体から選択されるいくつかの膜結合性ＦｃＲを発現し得る。一部の細胞は、可溶性（細胞外ドメイン）ＦｃＲを発現することも可能である（Ｆｒｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５４：５０４−５１２）。ＦｃγＲは、ＩｇＧ結合の親和性（高／低）及び生物学的影響（活性化／阻害）によってさらに分けられ得る。ヒトＦｃγＲＩは、唯一の「高親和性」受容体であると広く考えられている一方、他の全ては、中程度〜低親和性であると考えられる。ＦｃγＲＩＩｂは、その細胞内ＩＴＩＭモチーフにより「阻害」機能性を有する唯一の受容体である一方、他の全ては、ＩＴＡＭモチーフにより「活性化」するか、又は共通のＦｃγＲ−−γ鎖と対合すると考えられる。ＦｃγＲＩＩＩｂは、活性であるが、それがＧＰＩアンカーを介して細胞と会合する点でも独特である。全体的に、ヒトは、６つの「標準的な」ＦｃγＲｓ：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを発現する。これらの配列に加えて、これらのファミリーにわたって広がる多数の配列又はアロタイプ変異体が存在する。これらのいくつかは、重要な機能的結果を有することが分かっており、したがってそれ自体の受容体サブタイプであると考えられることがある。例としては、ＦｃγＲＩＩａＨ１３４Ｒ、ＦｃγＲＩＩｂＩ１９０Ｔ、ＦｃγＲＩＩＩａＦ１５８Ｖ、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ１、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ２及びＦｃγＲＩＩＩＳＨが挙げられる。各受容体配列は、ＩｇＧ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の４つのサブクラスに対する異なる親和性を有することが示された（Ｂｒｕｈｎｓ，１９９３，Ｂｌｏｏｄ  １１３：３７１６−３７２５）。他の種は、ＦｃγＲのいくらか異なる数及び機能性を有し、マウス系がこれまで最も良く試験され、４つのＦｃγＲ、ＦｃγＲＩ  ＦｃγＲＩＩｂ  ＦｃγＲＩＩＩ  ＦｃγＲＩＶを含む（Ｂｒｕｈｎｓ，２０１２，Ｂｌｏｏｄ  １１９：５６４０−５６４９）。細胞上のヒトＦｃγＲＩは、通常、ＩｇＧ１／ＩｇＧ３／ＩｇＧ４に対するその親和性（約１０−８Ｍ）及び血清中のこれらのＩｇＧの濃度（約１０ｍｇ／ｍｌ）のため、正常な血清条件でモノマーＩｇＧによって「占有される」ものと考えられる。したがって、それらの表面上にＦｃγＲＩを保有する細胞は、結合された多重特異性ＩｇＧによって代理的にそれらの抗原環境の「スクリーニング」又は「サンプリング」が可能であると考えられる。ＩｇＧサブクラスに対するより低い親和性（約１０−５〜１０−７Ｍの範囲内）を有する他の受容体は、通常、「占有されない」ものと考えられる。したがって、低親和性受容体は、抗体が関与する免疫複合体の検出及びそれによる活性化に対して本質的に感受性である。抗体免疫複合体中の増加したＦｃ密度は、低親和性ＦｃγＲへの結合アビディティの増加した機能的親和力をもたらす。これは、いくつかの方法を用いてインビトロで実証された（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６（９）：６５９１−６６０４；Ｌｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０��４３１５−４３２３）。それは、ヒトにおけるＩＴＰを治療するための抗ＲｈＤの使用における主要な作用モードの１つであることも示唆された（Ｃｒｏｗ，２００８，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：１０３−１１６）。
【０１４５】
多くの細胞型が複数のタイプのＦｃγＲを発現し、したがって、ＦｃγＲを保有する細胞へのＩｇＧ又は抗体免疫複合体の結合は、生物学的状況に応じて複数の及び複雑な結果を有し得る。最も簡潔には、細胞は、活性、阻害又は混合シグナルのいずれかを受け取り得る。これは、食作用（例えば、マクロファージ及び好中球）、抗原プロセシング（例えば、樹枝状細胞）、減少したＩｇＧ産生（例えば、Ｂ細胞）又は脱顆粒（例えば、好中球、肥満細胞）などの事象をもたらし得る。ＦｃγＲＩＩｂからの阻害シグナルが活性シグナルのものより優位であり得ることを裏付けるデータがある（Ｐｒｏｕｌｘ，２０１０，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３５：４２２−４２９）。
【０１４６】
ＦｃＲｎは、成人及び小児の血清中のＩｇＧの長い半減期を維持するのに重要な役割を果たす。受容体は、酸性化された小胞（ｐＨ＜６．５）中のＩｇＧに結合して、ＩｇＧ分子を分解から保護し、次に血液中７．４のより高いｐＨでそれを放出する。
【０１４７】
ＦｃＲｎは、白血球Ｆｃ受容体と異なり、代わりにＭＨＣクラスＩ分子との構造的類似性を有する。それは、３つの細胞外ドメインを含む膜結合性鎖に非共有結合されたβ２−ミクログロブリン鎖から構成されるヘテロ二量体である。炭水化物鎖を含む、これらのドメインの１つは、β２−ミクログロブリンと一緒に、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン間の部位と相互作用する。相互作用は、ｐＨ＜６．５で正に荷電したＩｇＧ上のヒスチジン残基になされた塩架橋を含む。より高いｐＨにおいて、Ｈｉｓ残基は、それらの正電荷を喪失し、ＦｃＲｎ−ＩｇＧ相互作用が弱められ、ＩｇＧが解離する。
【０１４８】
一実施形態において、本開示のＭＢＭは、ヒトＦｃＲｎに結合するＦｃドメインを含む。
【０１４９】
一実施形態において、Ｆｃドメインは、３１０位、一部の場合には４３５位にもヒスチジン残基を含む１つ（例えば、１つ又は２つ）のＦｃ領域を有する。これらのヒスチジン残基は、ヒトＦｃＲｎ結合のために重要である。一実施形態において、３１０及び４３５位におけるヒスチジン残基は、天然残基であり、すなわち３１０及び４３５位が修飾されていない。代わりに、これらのヒスチジン残基の１つ又は両方が修飾の結果として存在し得る。
【０１５０】
本開示のＭＢＭは、ＦｃＲｎへのＦｃ結合を改変する１つ以上のＦｃ領域を含み得る。改変された結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
【０１５１】
一実施形態において、ＭＢＭは、少なくとも１つ（任意選択的に両方）のＦｃ領域が、それが対応する天然免疫グロブリンより高い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
【０１５２】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５０位におけるトレオニン残基をグルタミン残基（Ｔ２５０Ｑ）で置換することによって修飾される。
【０１５３】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基（Ｍ２５２Ｙ）で置換することによって修飾される。
【０１５４】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基（Ｓ２５４Ｔ）で置換することによって修飾される。
【０１５５】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
【０１５６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をアラニン残基（Ｔ３０７Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１５７】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をプロリン残基（Ｔ３０７Ｐ）で置換することによって修飾される。
【０１５８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
【０１５９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をフェニルアラニン残基（Ｖ３０８Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０１６０】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基（Ｖ３０８Ｐ）で置換することによって修飾される。
【０１６１】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアラニン残基（Ｑ３１１Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１６２】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアルギニン残基（Ｑ３１１Ｒ）で置換することによって修飾される。
【０１６３】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４２８位におけるメチオニン残基をロイシン残基（Ｍ４２８Ｌ）で置換することによって修飾される。
【０１６４】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基（Ｈ４３３Ｋ）で置換することによって修飾される。
【０１６５】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０１６６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
【０１６７】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、且つ２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
【０１６８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｖ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
【０１６９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基で、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０１７０】
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃＲｎ結合を改変し得ることが理解されるであろう。
【０１７１】
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｆｃドメインが対応する天然免疫グロブリンより低い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
【０１７２】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１０位及び／又は４３５位において、ヒスチジン以外の任意のアミノ酸残基を含む。
【０１７３】
本開示のＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩｂへのその結合を増加させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。ＦｃγＲＩＩｂは、ヒトにおける唯一の阻害性受容体及びＢ細胞に見られる唯一のＦｃ受容体である。
【０１７４】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３８位におけるプロリン残基をアスパラギン酸残基（Ｐ２３８Ｄ）で置換することによって修飾される。
【０１７５】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１７６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１７７】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基（Ｓ２６７Ｅ）で置換することによって修飾される。
【０１７８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０１７９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基で、且つ２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ／Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１８０】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０１８１】
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させ得ることが理解されるであろう。
【０１８２】
一実施形態において、ＦｃγＲへの減少した結合を示すＦｃドメインを含むＭＢＭが提供される。
【０１８３】
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
【０１８４】
Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来し得る。
【０１８５】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１８６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１８７】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ）で置換することによって修飾される。
【０１８８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって修飾される。
【０１８９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９８位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２９８Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９０】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
【０１９１】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９２】
実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるフェニルアラニン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９３】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
【０１９４】
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
【０１９５】
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩへのＦｃの結合に影響を与えずにＦｃγＲＩＩＩａへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
【０１９６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３９位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２３９Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９７】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６９位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２６９Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９３位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２９３Ａ）で置換することによって修飾される。
【０１９９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９６位におけるチロシン残基をフェニルアラニン残基（Ｙ２９６Ｆ）で置換することによって修飾される。
【０２００】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０３位におけるバリン残基をアラニン残基（Ｖ３０３Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２０１】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２７位におけるアラニン残基をグリシン残基（Ａ３２７Ｇ）で置換することによって修飾される。
【０２０２】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３８位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３３８Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２０３】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３７６位におけるアスパラギン酸残基をアラニン残基（Ｄ３７６Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２０４】
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
【０２０５】
７．３．１．２．改変された補体結合を有するＦｃドメイン
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、１つ又は両方のＦｃ領域が、補体へのＦｃ結合を改変する１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。改変された補体結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
【０２０６】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑへのその結合を減少させる１つ以上の修飾を含む。古典的補体経路の開始は、抗原結合ＩｇＧ及びＩｇＭのＣＨ２ドメインへの六量体Ｃ１ｑタンパク質の結合から開始する。
【０２０７】
一実施形態において、本開示のＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｃ１ｑへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
【０２０８】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２０９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２１０】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をグルタミン酸残基（Ｌ２３５Ｅ）で置換することによって修飾される。
【０２１１】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３７位におけるグリシン残基をアラニン残基（Ｇ２３７Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２１２】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２２位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３２２Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２１３】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をアラニン残基（Ｐ３３１Ａ）で置換することによって修飾される。
【０２１４】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をセリン残基（Ｐ３３１Ｓ）で置換することによって修飾される。
【０２１５】
一実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインを含む。ＩｇＧ４は、元々、ＩｇＧ１より低い補体活性化プロファイルを有するだけでなく、ＦｃγＲのより弱い結合も有する。したがって、一実施形態において、ＭＢＭは、ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、ＦｃγＲ結合を増加させる１つ以上の修飾も含む。
【０２１６】
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、Ｃ１ｑ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
【０２１７】
７．３．１．３．改変されたジスルフィド構造を有するＦｃドメイン
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、システイン残基を生成及び／又は除去するための１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。システイン残基は、ポリペプチドモノマーの個々の対間にジスルフィド架橋を形成することにより、Ｆｃベースの多重特異性結合分子の自発的集合において重要な役割を果たす。したがって、システイン残基の数及び／又は位置を改変することにより、ＭＢＭの構造を修飾して、向上した治療特性を有するタンパク質を産生することが可能である。
【０２１８】
本開示のＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域、例えば両方のＦｃ領域が、３０９位にシステイン残基を含むＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、３０９位におけるシステイン残基は、修飾によって生成され、例えばＩｇＧ１に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるロイシン残基がシステイン残基（Ｌ３０９Ｃ）で置換され、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるバリン残基がシステイン残基（Ｖ３０９Ｃ）で置換される。
【０２１９】
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
【０２２０】
一実施形態において、ヒンジ領域における２つのジスルフィド結合が、コアヒンジ配列ＣＰＰＣをＳＰＰＳに突然変異させることによって除去される。
【０２２１】
７．３．１．４．改変されたグリコシル化を有するＦｃドメイン
特定の態様において、対応する免疫グロブリンより少ないグリコシル化部位を含む、向上した製造可能性を有するＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）が提供される。これらのタンパク質は、より単純な翻訳後グリコシル化パターンを有し、したがってより単純であり、製造するのにより安価である。
【０２２２】
一実施形態において、ＣＨ２ドメインにおけるグリコシル化部位は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって除去される。向上した製造可能性に加えて、これらのグリコシル突然変異体は、本明細書において上述されるＦｃγＲ結合も減少させる。
【０２２３】
ある実施形態において、減少した量のフコシル残基を有する低フコシル化された抗体又は増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を有する抗体などの、改変されたタイプのグリコシル化を有するＭＢＭが作製され得る。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を向上させることが実証されている。このような炭水化物修飾は、例えば、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞内でＭＢＭを発現することによって達成され得る。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本開示のＭＢＭを内部で発現して、それによって改変されたグリコシル化を有するＭＢＭを産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書には、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株が記載されており、このような細胞株において発現される抗体は、低フコシル化を示すようになっている。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットには、フコースをＡｓｎ（２９７）連結炭水化物に結合する低下した能力を有し、該当する宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化ももたらす、変異型ＣＨＯ細胞株、Ｌｅｃｌ３細胞が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０を参照されたい）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公報国際公開第９９／５４３４２パンフレットには、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）−ＮアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株が記載されており、操作された細胞株において発現される抗体は、抗体の増大したＡＤＣＣ活性をもたらす増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を示すようになっている（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６−１８０，１９９９も参照されたい）。
【０２２４】
７．３．１．５．Ｆｃヘテロ二量体化
多くの多重特異性分子形式は、天然免疫グロブリンと異なり、非同一抗原結合ドメイン（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ−ＣＨ１）に作動可能に連結される、２つのＦｃ領域間の二量体化を伴う。Ｆｃドメインを形成するための２つのＦｃ領域の不十分なヘテロ二量体化は、常に所望の多重特異性分子の収率を増加させることの障害になっており、精製にとって難しい問題である。当技術分野において利用可能な様々な手法は、例えば、欧州特許出願公開第１８７０４５９Ａ１号明細書；米国特許第５，５８２，９９６号明細書；米国特許第５，７３１，１６８号明細書；米国特許第５，９１０，５７３号明細書；米国特許第５，９３２，４４８号明細書；米国特許第６，８３３，４４１号明細書；米国特許第７，１８３，０７６号明細書；米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号パンフレットに開示されるように、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）中に存在し得るＦｃ領域の二量体化を促進するのに使用され得る。
【０２２５】
本開示は、Ｆｃヘテロ二量体、すなわち異種の非同一Ｆｃ領域を含むＦｃドメインを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を提供する。ヘテロ二量体化手法を用いて、異なるＡＢＭ（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ−ＣＨ１）に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を促進し、同じＡＢＭ又はその部分に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を低減する。典型的に、Ｆｃヘテロ二量体中の各Ｆｃ領域は、抗体のＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、前の節に記載されるように、任意のアイソタイプ、クラス又はサブクラス、一部の場合にはＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）クラスの抗体の定常領域に由来する。
【０２２６】
典型的に、ＭＢＭは、ＣＨ３ドメインに加えて、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ヒンジ領域、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＣＤＲ及び／又は本明細書に記載される抗原結合フラグメントなどの他の抗体フラグメントを含む。ある実施形態において、２つのヘテロポリペプチドは、二重特異性又は多重特異性分子を形成する２つの重鎖である。ＣＨ３ドメインにおける２つの異なる重鎖のヘテロ二量体化は、所望の抗体又は抗体様分子を生じさせる一方、同一の重鎖のホモ二量体化は、所望の抗体又は分子の収率を低下させる。例示的な実施形態において、２つ以上のヘテロポリペプチド鎖は、ＣＨ３ドメインを含み、且つ本開示の上述される多重特異性分子形式のいずれかの分子を形成する２つの鎖を含む。一実施形態において、ＣＨ３ドメインを含む２つのヘテロポリペプチド鎖は、非修飾鎖と比べて、ポリペプチドのヘテロ二量体会合に有利に作用する修飾を含む。修飾手法の様々な例が以下の表２及び第７．３．１．５．１〜７．３．１．５．３節に示されている。
【０２２７】
【表２】
2021520192.tif 000004
【０２２８】
【表３】
2021520192.tif 000005
【０２２９】
【表４】
2021520192.tif 000006
【０２３０】
【表５】
2021520192.tif 000007
【０２３１】
【表６】
2021520192.tif 000008
【０２３２】
【表７】
2021520192.tif 000009
【０２３３】
【表８】
2021520192.tif 000010
【０２３４】
【表９】
2021520192.tif 000011
【０２３５】
７．３．１．５．１．ノブ・イン・ホール（ＫＩＨ）
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｆｃドメインの定常ドメインの１つ以上に対する、例えばＣＨ３ドメインに対する１つ以上、例えば複数の修飾を含み得る。一例において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、抗体の重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインをそれぞれ含む２つのポリペプチドを含む。一例において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）の２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインは、２つの鎖間のヘテロ二量体会合を可能にする１つ以上の修飾を含む。一態様において、１つ以上の修飾は、２つの重鎖のＣＨ２ドメイン上に配置される。一態様において、１つ以上の修飾は、ＭＢＭの少なくとも２つのポリペプチドのＣＨ３ドメイン上に配置される。一態様において、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ノブ」を生成することができ、ＭＢＭの第２のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ホール」を生成し、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭのポリペプチドのヘテロ二量体化が「ノブ」を「ホール」と結び付けさせる（例えば、相互作用させる、例えば第１のポリペプチドのＣＨ２ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ２ドメインと相互作用するか、又は第１のポリペプチドのＣＨ３ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ３ドメインと相互作用する）ようになっている。この用語が本明細書において使用される際、「ノブ」は、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドの境界から突出し、したがってヘテロ多量体を安定させ、それにより例えばホモ多量体形成よりヘテロ多量体形成に有利に作用するように、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第２のポリペプチドとの境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。ノブは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ノブの形成のためのインポート残基は、一般に、天然アミノ酸残基であり、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）から選択される得る。一部の場合、トリプトファン及びチロシンが選択される。実施形態において、突起の形成のための元の残基は、小さい側鎖容量を有し、例えばアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン又はバリンである。
【０２３６】
「ホール」は、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第２のポリペプチドの境界から陥凹しており、したがって重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドの隣接する相互作用表面上の対応するノブに適合する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。ホールは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ホールの形成のためのインポート残基は、通常、天然アミノ酸残基であり、好ましくはアラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）及びバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、アミノ酸残基は、セリン、アラニン又はトレオニンである。別の実施形態において、ホールの形成のための元の残基は、大きい側鎖容量を有し、例えばチロシン、アルギニン、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
【０２３７】
実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６、４０５又は４０７において修飾されて、「ノブ」又はホール」（上述されるような）のいずれかを生成し、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基４０７、残基４０５が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基３９４又は残基４０７が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する場合、残基３６６において修飾される。
【０２３８】
別の実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６において修飾され、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６、３６８及び／又は４０７において修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるチロシン（Ｙ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｙである。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｗである。ある実施形態において、３６６位において修飾された第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する、第２のＣＨ３ドメインに対する修飾（例えば、３６６位において導入されたチロシン（Ｙ）又はトリプトファン（Ｗ）を有する、例えば修飾Ｔ３６６Ｙ又はＴ３６６Ｗを含む）は、３６６位における修飾、３６８位における修飾及び４０７位における修飾を含む。ある実施形態において、３６６位における修飾は、セリン（Ｓ）残基を導入し、３６８位における修飾は、アラニン（Ａ）を導入し、４０７位における修飾は、バリン（Ｖ）を導入する。ある実施形態において、修飾は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｙを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｗを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。
【０２３９】
さらなる立体又は「歪曲」（例えば、ノブ・イン・ホール）修飾は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図３、図４及び図１２）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。ＫＩＨ変異体の例は、Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑ修飾を含む第２の定常鎖と対合された、Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓ修飾を含む第１の定常鎖を含む。
【０２４０】
本開示の多重特異性分子のいずれかにおいて使用するのに好適なさらなるノブ・イン・ホール修飾対は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号パンフレット及びＭｅｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：６７７−６８１にさらに記載されている。
【０２４１】
さらなる実施形態において、ＣＨ３ドメインは、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。理論によって拘束されるものではないが、ジスルフィド結合を形成することが可能なシステイン残基の対の導入は、対合したＣＨ３ドメインを含むヘテロ二量体化ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に安定性を与えるものと考えられる。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステインを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステインを含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるチロシン（Ｙ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｙを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｗを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。
【０２４２】
７．３．１．５．２．代替的なノブ及びホール：ＩｇＧヘテロ二量体化
対合したＣＨ３ドメインを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、ＩｇＧ１抗体クラスに由来するＣＨ３ドメイン中に１つ以上の修飾を導入することによって増加され得る。一実施形態において、修飾は、第２のＣＨ３ドメイン中のＦ４０５Ｌ修飾と対合された１つのＣＨ３ドメインに対するＫ４０９Ｒ修飾を含む。さらなる修飾は、さらに又は代わりに、３６６、３６８、３７０、３９９、４０５、４０７及び４０９位にあり得る。一部の場合、このような修飾を含むポリペプチドのヘテロ二量体化は、還元条件下、例えば２５〜３７Ｃ、例えば２５Ｃ又は３７Ｃで１〜１０時間、例えば１．５〜５時間、例えば５時間にわたって１０〜１００ｍＭの２−ＭＥＡ（例えば、２５、５０又は１００ｍＭの２−ＭＥＡ）で行われる。
【０２４３】
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、当技術分野において周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。
【０２４４】
ＩｇＧヘテロ二量体化手法は、例えば、国際公開第２００８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットにさらに記載されている。
【０２４５】
この節に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．３．１．５．１節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
【０２４６】
７．３．１．５．３．極性架橋
Ｆｃドメインを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、「極性架橋」の原理に基づいて修飾を導入することによって増加され得、「極性架橋」の原理は、２つのポリペプチド鎖の結合境界における残基をヘテロ二量体形態において同様の（又は補完的な）物理的特性の残基と相互作用させる一方、ホモ二量体形態において異なる物理的特性の残基と相互作用させる。特に、これらの修飾は、ヘテロ二量体形成において、極性残基が極性残基と相互作用する一方、疎水性残基が疎水性残基と相互作用するように設計される。対照的に、ホモ二量体形成において、残基は、極性残基が疎水性残基と相互作用するように修飾される。ヘテロ二量体形態における好ましい相互作用及びホモ二量体形態における好ましくない相互作用は、連携して、Ｆｃ領域が、ホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体を形成する傾向が高くなるようにする。
【０２４７】
例示的な実施形態において、上記の修飾は、ＣＨ３ドメインの残基３６４、３６８、３９９、４０５、４０９及び４１１の１つ以上の位置において生成される。
【０２４８】
ある実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｎ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＲ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が２つのＣＨ３ドメインの１つに導入される。Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｎからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入され得る。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｄ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＴ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が１つのＣＨ３ドメイン中に導入される一方、Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｄからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入される。
【０２５０】
例示的な一実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６６位におけるトレオニンの元の残基がバリンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０７位におけるチロシンの元の残基がフェニルアラニンで置換される。
【０２５１】
別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６４位におけるセリンの元の残基がロイシンで置換される一方、同じＣＨ３ドメインの３６８位におけるロイシンの元の残基がグルタミンで置換される。
【０２５２】
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの４０５位におけるフェニルアラニンの元の残基がセリンで置換され、このＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がフェニルアラニンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がグルタミンで置換される。
【０２５３】
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３９９位におけるアスパラギン酸の元の残基がリジンで置換され、同じＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がリジンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がアスパラギン酸で置換される。
【０２５４】
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、当技術分野において周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。極性架橋手法は、例えば、国際公開第２００６／１０６９０５号パンフレット、国際公開第２００９／０８９００４号パンフレット及びＫ．Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＪＢＣ，２８５：１９６３７−１９６４６に記載されている。
【０２５５】
さらなる極性架橋修飾は、例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図６）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。極性架橋変異体の例は、Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄ修飾を含む定常鎖を含む。
【０２５６】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．３．１．５．１節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
【０２５７】
ヘテロ二量体化を促進するためのさらなる手法は、例えば、国際公開第２０１６／１０５４５０号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット、国際公開第２０１６／１４１３７８号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットに記載されている。これらの手法のいずれかは、本明細書に記載されるＭＢＭに用いられ得る。
【０２５８】
７．３．２．ヒンジ領域
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、例えば、抗原結合モジュールをＦｃ領域に連結するヒンジ領域も含み得る。ヒンジ領域は、天然又は修飾ヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的に、Ｆｃ領域のＮ末端において見られる。
【０２５９】
天然ヒンジ領域は、天然抗体中のＦａｂ及びＦｃドメイン間に通常見られ得るヒンジ領域である。修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジ領域と長さ及び／又は組成が異なる任意のヒンジである。このようなヒンジは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ又はヤギヒンジ領域など、他の種に由来するヒンジ領域を含み得る。他の修飾ヒンジ領域は、重鎖Ｆｃ領域のものと異なるクラス又はサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域を含み得る。代わりに、修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジの部分又は繰返し中の各単位が天然ヒンジ領域に由来する繰返し単位を含み得る。さらなる代替例において、天然ヒンジ領域は、１つ以上のシステイン又は他の残基をセリン又はアラニンなどの中性残基に転化することにより、又は好適に配置された残基をシステイン残基に転化することにより改変され得る。このような手段により、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が増加又は減少され得る。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ヒンジ領域中のシステイン残基の数の変更により、例えば、軽鎖及び重鎖の組み立てを容易にするか、又はＭＢＭの安定性を増大若しくは低下させることができる。他の修飾ヒンジ領域は、全体的に合成であり得、長さ、システイン組成物及び柔軟性など、所望の特性を有するように設計され得る。
【０２６０】
いくつかの修飾ヒンジ領域は、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号明細書、国際公開第９９１５５４９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第２００５００３１６９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第９８２５９７１号パンフレット及び国際公開第２００５００３１７１号パンフレットに記載されている。
【０２６１】
好適なヒンジ配列の例が表３に示される。
【０２６２】
【表１０】
2021520192.tif 000012
【０２６３】
【表１１】
2021520192.tif 000013
【０２６４】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、そのＮ末端において無傷のヒンジ領域を有する。
【０２６５】
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域及びヒンジ領域は、ＩｇＧ４に由来し、ヒンジ領域は、修飾配列ＣＰＰＣ（配列番号９）を含む。ヒトＩｇＧ４のコアヒンジ領域は、配列ＣＰＰＣ（配列番号７２９）を含有するＩｇＧ１と比較して配列ＣＰＳＣ（配列番号７２８）を含有する。ＩｇＧ４配列中に存在するセリン残基は、この領域における増加した柔軟性をもたらし、したがって、分子の一部は、鎖間ジスルフィドを形成するためのＩｇＧ分子における他の重鎖への架橋ではなく、同じタンパク質鎖内のジスルフィド結合（鎖内ジスルフィド）を形成する。（Ａｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ  ｌｍｍｕｎｏｌ  ３０（１）：１０５−１０８）。セリン残基をプロリンに変化させて、ＩｇＧ１と同じコア配列を得ることは、ＩｇＧ４ヒンジ領域における鎖間ジスルフィドの完全な形成を可能にし、したがって精製された産物の異質性を低減する。この改変されたアイソタイプは、ＩｇＧ４Ｐと呼ばれる。
【０２６６】
７．３．３．ＡＢＭリンカー
特定の態様において、本開示は、少なくとも３つのＡＢＭを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を提供し、ここで、ＡＢＭの２つ以上の構成要素（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬ）、２つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ及び非ＡＢＭドメイン（例えば、Ｆｃ領域などの二量体化ドメイン）がペプチドリンカーによって互いに連結される。このようなリンカーは、例えば、第７．８．２節に記載されるように、薬物をＭＢＭに結合するのに使用されるＡＤＣリンカーと対照的に、本明細書において「ＡＢＭリンカー」と呼ばれる。
【０２６７】
ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸〜６０個以上のアミノ酸の範囲であり得、特定の態様において、ペプチドリンカーは、３個のアミノ酸〜５０個のアミノ酸、４〜３０個のアミノ酸、５〜２５個のアミノ酸、１０〜２５個のアミノ酸又は１２〜２０個のアミノ酸の範囲である。特定の実施形態において、ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、２１個のアミノ酸、２２個のアミノ酸、２３個のアミノ酸、２４個のアミノ酸、２５個のアミノ酸、２６個のアミノ酸、２７個のアミノ酸、２８個のアミノ酸、２９個のアミノ酸、３０個のアミノ酸、３１個のアミノ酸、３２個のアミノ酸、３３個のアミノ酸、３４個のアミノ酸、３５個のアミノ酸、３６個のアミノ酸、３７個のアミノ酸、３８個のアミノ酸、３９個のアミノ酸、４０個のアミノ酸、４１個のアミノ酸、４２個のアミノ酸、４３個のアミノ酸、４４個のアミノ酸、４５個のアミノ酸、４６個のアミノ酸、４７個のアミノ酸、４８個のアミノ酸、４９個のアミノ酸又は５０個のアミノ酸長である。
【０２６８】
荷電及び／又は可撓性リンカーが使用され得る。
【０２６９】
本開示のＭＢＭに使用され得る可撓性ＡＢＭリンカーの例としては、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７−１３６９及びＫｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ２７（１０）：３２５−３３０によって開示されるものが挙げられる。特に有用な可撓性リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２５）（（Ｇ４Ｓ）ｎとも呼ばれる）（配列番号４４）である。ある実施形態において、ｎは、１〜１０の任意の数、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０又は上記の数のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲、例えば１〜５、２〜５、３〜６、２〜４、１〜４など及びその他である。
【０２７０】
本開示のＭＢＭに使用するのに好適なＡＢＭリンカーの他の例が以下の表４に示される。
【０２７１】
【表１２】
2021520192.tif 000014
【０２７２】
【表１３】
2021520192.tif 000015
【０２７３】
【表１４】
2021520192.tif 000016
【０２７４】
様々な態様において、本開示は、１つ以上のＡＢＭリンカーを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を提供する。ＡＢＭリンカーのそれぞれは、任意選択的に上の表４から選択される２個のアミノ酸〜６０個のアミノ酸長、例えば４〜３０個のアミノ酸、５〜２５個のアミノ酸、１０〜２５個のアミノ酸又は１２〜２０個のアミノ酸長の範囲であり得る。特定の実施形態において、ＭＢＭは、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＡＢＭリンカーを含む。ＡＢＭリンカーは、ＭＢＭの１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖上にあり得る。
【０２７５】
７．４．例示的な三重特異性結合分子
例示的なＴＢＭ形態が図１に示される。図１Ａは、図１Ｂ〜１Ｕに示されるＴＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃは、それぞれ第７．２及び７．３節においてこれらの構成要素について記載される特性を有し得る。図１に示されるＴＢＭ形態の構成要素は、第７．２及び７．３節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメインなどによって）互いに会合され得る。図１に示される様々な構成要素の配向及び会合は、例示的なものであるに過ぎず；当業者によって理解されるように、他の配向及び会合が好適であり得る（例えば、第７．２及び７．３節に記載されるように）。
【０２７６】
本開示のＴＢＭは、図１に示される形態に限定されない。使用され得る他の形態が当業者に公知である。例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット；国際公開第２０１７／１２４００２号パンフレット；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３８；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ＆Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１７，ｍＡｂｓ  ９：２，１８２−２１２；米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書；Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，ＭＡｂｓ  ８（６）：１０１０−２０；及び米国特許出願公開第２０１７／０１４５１１６号明細書を参照されたい。
【０２７７】
７．４．１．例示的な３価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、３価であり得、すなわち、それらは、３つの抗原結合ドメインを有し、これらは、それぞれＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２又はＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
【０２７８】
例示的な３価ＴＢＭ形態が図１Ｂ〜１Ｏに示される。
【０２７９】
図１Ｂ〜１Ｋに示されるように、ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つのＡＢＭを含み、他方が１つのＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合されている。
【０２８０】
図１Ｂの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８１】
図１Ｃの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８２】
図１Ｄの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８３】
図１Ｅの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８４】
図１Ｆの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８５】
図１Ｇの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦＶを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８６】
図１Ｈの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８７】
図１Ｉの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８８】
図１Ｊの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２８９】
図１Ｋの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及び第２のｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２９０】
図１Ｎの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２９１】
図１Ｏの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０２９２】
代わりに、図１Ｌに示されるように、３価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、１つの完全なＡＢＭ及び別のＡＢＭの一部を含む（一方がＶＨである、他方がＶＬである）。２つの半抗体がＦｃドメインを介して対合されると直ちに、ＶＨ及びＶＬが会合して、完全な抗原結合Ｆｖドメインを形成する。
【０２９３】
図１Ｍに示されるように、ＴＢＭは、一本鎖であり得る。図１ＭのＴＢＭは、リンカーを介して連結された３つのｓｃＦｖドメインを含む。
【０２９４】
図１Ｂ〜１Ｏに示される形態のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ及びＺとして示されるドメインのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを表す。換言すると、ＸがＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり得、ＹがＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり得、ＺがＴＡＡ  １  ＡＢＭ、ＴＣＲ  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり得るが、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ  ＡＢＭ、少なくとも１つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ及び少なくとも１つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含む。
【０２９５】
したがって、本開示において、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを提供し、ここで、ＸがＴＡＡ  １  ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ  ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ  ２  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ１」として示される）。
【０２９６】
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭも提供し、ここで、ＸがＴＡＡ  １  ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ２」として示される）。
【０２９７】
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＴＣＲ  ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ  １  ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ  ２  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ３」として示される）。
【０２９８】
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＣＲ  ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ  １  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ４」として示される）。
【０２９９】
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり、ＹがＴＡＡ  １  ＡＢＭであり、ＺがＴＣＲ  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ５」として示される）。
【０３００】
本開示は、図１Ｂ〜１Ｏのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらにまた提供し、ここで、ＸがＴＡＡ  ２  ＡＢＭであり、ＹがＴＣＲ  ＡＢＭであり、ＺがＴＡＡ  １  ＡＢＭである（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ６」として示される）。
【０３０１】
７．４．２．例示的な４価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、４価であり得、すなわち、それらは、４つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ又は２つがＴＡＡ  １に結合し、そのうちの１つ又は２つがＴＡＡ  ２に結合し、そのうちの１つ又は２つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
【０３０２】
例示的な４価ＴＢＭ形態が図１Ｐ〜１Ｒに示される。
【０３０３】
図１Ｐ〜１Ｒに示されるように、４価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、それぞれが２つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
【０３０４】
図１Ｐの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３０５】
図１Ｑの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３０６】
図１Ｒの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３０７】
図１Ｐ〜１Ｒに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ  ＡＢＭ、１つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含む。したがって、本開示の４価ＡＢＭは、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素の１つに対する２つのＡＢＭを含む。ある場合には、４価ＴＢＭは、２つのＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを有する。
【０３０８】
したがって、本開示において、図１Ｐ〜１Ｒのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡが、表５に示されるように、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に対するＡＢＭである。
【０３０９】
【表１５】
2021520192.tif 000017
【０３１０】
７．４．３．例示的な５価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、５価であり得、すなわち、それらは、５つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＡＡ  １に結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＡＡ  ２に結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
【０３１１】
例示的な５価ＴＢＭ形態が図１Ｓに示される。
【０３１２】
図１Ｓに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
【０３１３】
図１Ｓの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３１４】
図１Ｓに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ  ＡＢＭ、１つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含む。したがって、本開示の５価ＴＢＭは、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素の２つに対する２つのＡＢＭ又はＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素の１つに対する３つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、５価ＴＢＭは、２つ又は３つのＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを有する。特定の実施形態において、５価ＴＢＭは、３つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ、１つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭ及び１つのＴＣＲ  ＡＢＭを有する。別の実施形態において、５価ＴＢＭは、２つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ、２つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭ及び１つのＴＣＲ  ＡＢＭを有する。
【０３１５】
したがって、本開示は、図１Ｓに示されるような５価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、表６に示されるように、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に対するＡＢＭである。
【０３１６】
【表１６】
2021520192.tif 000018
【０３１７】
【表１７】
2021520192.tif 000019
【０３１８】
【表１８】
2021520192.tif 000020
【０３１９】
７．４．４．例示的な６価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、６価であり得、すなわち、それらは、６つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＴＡＡ  １に結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＴＡＡ  ２に結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合する。
【０３２０】
例示的な６価ＴＢＭ形態が図１Ｔ〜１Ｕに示される。
【０３２１】
図１Ｔ〜１Ｕに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
【０３２２】
図１Ｔの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３２３】
図１Ｕの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
【０３２４】
図１Ｔ〜１Ｕに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＴＣＲ  ＡＢＭ、ＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＴＣＲ  ＡＢＭ、１つのＴＡＡ  １  ＡＢＭ及び１つのＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含む。したがって、本開示の６価ＴＢＭは、（ｉ）ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素のそれぞれに対する２つのＡＢＭ、（ｉｉ）ＴＡＡ  １の構成要素、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素の１つに対する３つのＡＢＭ又は（ｉｉｉ）ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素の１つに対する４つのＡＢＭを含み得る。例えば、６価ＡＢＭは、ＴＡＡ  １に対する３つのＡＢＭ、ＴＡＡ  ２に対する２つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に対する１つのＡＢＭを含み得る。別の例として、６価ＡＢＭは、ＴＡＡ  １に対する３つのＡＢＭ、ＴＣＲ複合体の構成要素に対する２つのＡＢＭ及びＴＡＡ  ２に対する１つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、６価ＴＢＭは、２つ、３つ又は４つのＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを有する。特定の実施形態において、６価ＴＢＭは、３つのＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを有する。他の実施形態において、６価ＴＢＭは、４つのＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを有する。
【０３２５】
したがって、本開示において、図１Ｔ〜１Ｕのいずれか１つに示されるような６価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣが、表７に示されるように、ＴＡＡ  １、ＴＡＡ  ２及びＴＣＲ複合体の構成要素に対するＡＢＭである。
【０３２６】
【表１９】
2021520192.tif 000021
【０３２７】
【表２０】
2021520192.tif 000022
【０３２８】
【表２１】
2021520192.tif 000023
【０３２９】
【表２２】
2021520192.tif 000024
【０３３０】
【表２３】
2021520192.tif 000025
【０３３１】
【表２４】
2021520192.tif 000026
【０３３２】
【表２５】
2021520192.tif 000027
【０３３３】
【表２６】
2021520192.tif 000028
【０３３４】
【表２７】
2021520192.tif 000029
【０３３５】
７．５．ＴＣＲ  ＡＢＭ
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを含有する。ＴＣＲは、通常、非変異ＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高度に可変のアルファ（α）及びベータ（β）鎖からなる、ジスルフィド連結された膜に固定されたヘテロ二量体タンパク質である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれるが、少数のＴ細胞は、別の受容体を発現し、可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖によって形成され、γδ  Ｔ細胞と呼ばれる。
【０３３６】
実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含有する。
【０３３７】
７．５．１．ＣＤ３  ＡＢＭ
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。「ＣＤ３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体（又は共受容体複合体又は共受容体複合体のポリペプチド鎖）の群を指す。ヒトＣＤ３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列がＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｐ０４２３４、Ｐ０７７６６及びＰ０９６９３において示される。ＣＤ３タンパク質は、変異体も含み得る。ＣＤ３タンパク質は、フラグメントも含み得る。ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３アミノ酸配列の翻訳後修飾も含み得る。翻訳後修飾としては、限定はされないが、Ｎ連結及びＯ連結グリコシル化が挙げられる。
【０３３８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、抗ＣＤ３抗体（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに記載されるように）又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。本開示のＭＢＭにおいて使用され得る例示的な抗ＣＤ３  ＶＨ、ＶＬ及びｓｃＦＶ配列が表８Ａに示される。
【０３３９】
【表２８】
2021520192.tif 000030
【０３４０】
【表２９】
2021520192.tif 000031
【０３４１】
【表３０】
2021520192.tif 000032
【０３４２】
【表３１】
2021520192.tif 000033
【０３４３】
【表３２】
2021520192.tif 000034
【０３４４】
【表３３】
2021520192.tif 000035
【０３４５】
Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ  ２７３：９２７−９４８）並びにＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定されるいくつかのＣＤ３結合剤のＣＤＲ配列がそれぞれ表８Ｂ〜８Ｄに示される。
【０３４６】
【表３４】
2021520192.tif 000036
【０３４７】
【表３５】
2021520192.tif 000037
【０３４８】
【表３６】
2021520192.tif 000038
【０３４９】
【表３７】
2021520192.tif 000039
【０３５０】
【表３８】
2021520192.tif 000040
【０３５１】
【表３９】
2021520192.tif 000041
【０３５２】
【表４０】
2021520192.tif 000042
【０３５３】
【表４１】
2021520192.tif 000043
【０３５４】
【表４２】
2021520192.tif 000044
【０３５５】
【表４３】
2021520192.tif 000045
【０３５６】
【表４４】
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【０３５７】
【表４５】
2021520192.tif 000047
【０３５８】
【表４６】
2021520192.tif 000048
【０３５９】
【表４７】
2021520192.tif 000049
【０３６０】
【表４８】
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【０３６１】
【表４９】
2021520192.tif 000051
【０３６２】
【表５０】
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【０３６３】
【表５１】
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【０３６４】
【表５２】
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【０３６５】
【表５３】
2021520192.tif 000055
【０３６６】
【表５４】
2021520192.tif 000056
【０３６７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｋａｂａｔ番号付け（例えば、表８Ｂに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３  ＡＢＭを含み得る。他の実施形態において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け（例えば、表８Ｃに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３  ＡＢＭを含み得る。さらに他の実施形態において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せ（例えば、表８Ｄに記載されるように）によって規定されるＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３  ＡＢＭを含み得る。
【０３６８】
ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−３９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−４９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−５９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−６９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７７のＣ��Ｒ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−７９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−８９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−９９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１００のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１０９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３���１１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３  ＡＢＭは、ＣＤ３−１２８のＣＤＲ配列を含む。
【０３６９】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ３−１〜ＣＤ３−１２８のいずれかの完全な重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−１９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＣＤ３−２８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３  ＡＢＭを含む。
【０３７０】
７．５．２．ＴＣＲ−α／β  ＡＢＭ
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ−α鎖、ＴＣＲ−β鎖又はＴＣＲ−αβ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。例示的な抗ＴＣＲ−α／β抗体は、当技術分野において公知である（例えば、米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書；Ｂｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（３）：１７５−８８（抗体ＢＭＡ０３１を記載している）を参照されたい）。抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ、ＶＬ及びＫａｂａｔ  ＣＤＲ配列が表９に示される。
【０３７１】
【表５５】
2021520192.tif 000057
【０３７２】
一実施形態において、ＴＣＲ  ＡＢＭは、抗体ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＴＣＲ  ＡＢＭは、抗体  ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
【０３７３】
７．５．３．ＴＣＲ−γ／δ  ＡＢＭ
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ−γ鎖、ＴＣＲ−δ鎖又はＴＣＲ−γδ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含有し得る。例示的な抗ＴＣＲ−γ／δ抗体は、当技術分野において公知である（例えば、米国特許第５，９８０，８９２号明細書（受託番号ＨＢ  ９５７８としてＡＴＣＣにより寄託されたハイブリドーマによって産生されるδＴＣＳ１を記載している）を参照されたい）。
【０３７４】
７．６．ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２  ＡＢＭ
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、癌性Ｂ細胞において発現される異なる腫瘍関連抗原（ＴＡＡ  １と呼ばれる第１のＴＡＡ及びＴＡＡ  ２と呼ばれる第２のＴＡＡを含むＴＡＡ）に特異的に結合する少なくとも２つのＡＢＭを含む。ある場合には、各ＴＡＡはヒトＴＡＡである。抗原は、正常細胞において存在することも又はしないこともある。特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常なＢ細胞と比較して癌性Ｂ細胞において発現又は上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは、Ｂ細胞系マーカーである。各ＴＡＡは、同じ癌性Ｂ細胞上で発現され得るか又は異なる癌性Ｂ細胞上で発現され得る。
【０３７５】
任意のタイプのＢ細胞悪性腫瘍が、本開示のＭＢＭによって標的にされ得ることが予測される。標的にされ得るＢ細胞悪性腫瘍の例示的なタイプとしては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫が挙げられる。ＮＨＬの例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び原発性滲出液リンパ腫が挙げられる。
【０３７６】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）によって標的にされ得るＴＡＡの例としては、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８（シンデカン−１、ＳＤＣ１としても知られている）、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（当技術分野において、ＢＡＦＦＲ：Ｂ細胞活性化因子受容体とも呼ばれるＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（当技術分野において、ＴＡＣＩ：膜貫通活性化因子及びＣＡＭＬ相互作用体とも呼ばれるＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＣＸＣＲ４（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン受容体４）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１）、ＬＹ９（当技術分野において、ＣＤ２２９とも呼ばれるリンパ球抗原９）、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ（当技術分野において、ＣＤ３２ｂとも呼ばれるＩｇＧ受容体ＩＩｂのＦｃフラグメント）、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂが挙げられる。
【０３７７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２０である（又は逆も同様である）。
【０３７８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２２である（又は逆も同様である）。
【０３７９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である（又は逆も同様である）。
【０３８０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである（又は逆も同様である）。
【０３８１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である（又は逆も同様である）。
【０３８２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０３８３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０３８４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０３８５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０３８６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０３８７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０３８８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０３８９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０３９０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０３９１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０３９２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０３９３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０３９４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０３９５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０３９６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０３９７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０３９８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０３９９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０４００】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０４０１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０４０２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０４０３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２２である（又は逆も同様である）。
【０４０４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である（又は逆も同様である）。
【０４０５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである（又は逆も同様である）。
【０４０６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である（又は逆も同様である）。
【０４０７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０４０８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０４０９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０４１０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０４１１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０４１２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０４１３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０４１４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０４１５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４１６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０４１７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０４１８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０４１９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０４２０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４２１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０４２２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０４２３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０４２４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０４２５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０４２６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０４２７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０４２８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である（又は逆も同様である）。
【０４２９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである（又は逆も同様である）。
【０４３０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である（又は逆も同様である）。
【０４３１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０４３２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０４３３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０４３４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０４３５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０４３６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０４３７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０４３８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０４３９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４４０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０４４１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０４４２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０４４３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０４４４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４４５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０４４６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０４４７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０４４８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０４４９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０４５０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０４５１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０４５２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである（又は逆も同様である）。
【０４５３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である（又は逆も同様である）。
【０４５４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０４５５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０４５６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０４５７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０４５８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０４５９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０４６０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０４６１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０４６２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４６３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０４６４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０４６５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０４６６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０４６７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４６８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０４６９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０４７０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０４７１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０４７２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０４７３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０４７４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０４７５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である（又は逆も同様である）。
【０４７６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０４７７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０４７８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０４７９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０４８０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０４８１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０４８２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０４８３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０４８４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４８５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０４８６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０４８７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０４８８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０４８９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０４９０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０４９１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０４９２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０４９３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０４９４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０４９５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０４９６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０４９７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である（又は逆も同様である）。
【０４９８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０４９９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０５００】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０５０１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０５０２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５０３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５０４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５０５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５０６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５０７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５０８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５０９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０５１０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５１１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０５１２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０５１３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０５１４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０５１５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０５１６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０５１７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０５１８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である（又は逆も同様である）。
【０５１９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０５２０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０５２１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０５２２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５２３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５２４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５２５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５２６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５２７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５２８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５２９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０５３０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５３１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０５３２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０５３３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０５３４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０５３５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０５３６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０５３７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０５３８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である（又は逆も同様である）。
【０５３９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０５４０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０５４１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５４２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５４３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５４４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５４５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５４６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５４７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５４８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０５４９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５５０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０５５１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０５５２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０５５３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０５５４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０５５５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０５５６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０５５７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である（又は逆も同様である）。
【０５５８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０５５９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５６０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５６１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５６２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５６３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５６４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５６５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５６６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０５６７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５６８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０５６９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０５７０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０５７１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０５７２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０５７３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０５７４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＳ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０５７５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である（又は逆も同様である）。
【０５７６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５７７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５７８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５７９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５８０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５８１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５８２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５８３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０５８４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５８５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０５８６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０５８７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０５８８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０５８９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０５９０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０５９１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０５９２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である（又は逆も同様である）。
【０５９３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０５９４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０５９５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０５９６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０５９７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０５９８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０５９９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６００】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６０１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６０２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６０３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６０４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６０５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６０６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６０７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６０８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である（又は逆も同様である）。
【０６０９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０６１０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６１１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０６１２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０６１３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６１４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６１５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６１６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６１７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６１８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６１９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６２０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６２１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６２２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６２３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである（又は逆も同様である）。
【０６２４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６２５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０６２６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０６２７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６２８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６２９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６３０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６３１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６３２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６３３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６３４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６３５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６３６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６３７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６３８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０６３９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０６４０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６４１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６４２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６４３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６４４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６４５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６４６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６４７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６４８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６４９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６５０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である（又は逆も同様である）。
【０６５１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０６５２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６５３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６５４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６５５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６５６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６５７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６５８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６５９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６６０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６６１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６６２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である（又は逆も同様である）。
【０６６３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６６４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６６５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６６６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６６７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６６８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６６９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６７０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６７１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６７２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６７３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である（又は逆も同様である）。
【０６７４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６７５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６７６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６７７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６７８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６７９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６８０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６８１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６８２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６８３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である（又は逆も同様である）。
【０６８４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６８５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６８６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６８７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６８８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６８９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６９０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６９１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＬＹ９であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０６９２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである（又は逆も同様である）。
【０６９３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である（又は逆も同様である）。
【０６９４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０６９５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０６９６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０６９７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０６９８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０６９９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７００】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である（又は逆も同様である）。
【０７０１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０７０２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０７０３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０７０４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０７０５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７０６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である（又は逆も同様である）。
【０７０７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０７０８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０７０９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０７１０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７１１】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである（又は逆も同様である）。
【０７１２】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０７１３】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０７１４】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７１５】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である（又は逆も同様である）。
【０７１６】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０７１７】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７１８】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである（又は逆も同様である）。
【０７１９】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２であり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７２０】
本開示のある実施形態において、ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａであり、ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである（又は逆も同様である）。
【０７２１】
ＴＡＡ  ２  ＡＢＭは、例えば、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。抗ＴＡＡ抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば、表１０に記載される抗体のＣＤＲ配列を含み得る。ある実施形態において、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１０に記載される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する。
【０７２２】
【表５６】
2021520192.tif 000058
【０７２３】
【表５７】
2021520192.tif 000059
【０７２４】
【表５８】
2021520192.tif 000060
【０７２５】
特定の実施形態において、ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＢＣＭＡから選択される。他の実施形態において、ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡ及びＣＤ１９から選択される。例示的なＢＣＭＡ及びＣＤ１９結合配列は、以下の第７．６．１及び７．６．２節に記載されている。
【０７２６】
７．６．１．ＢＣＭＡ
特定の態様において、本開示は、ＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２がＢＣＭＡであるＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を提供する。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞系統の細胞において発現される腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦＲ）メンバーである。ＢＣＭＡ発現は、形質細胞、形質芽球及び活性化Ｂ細胞及びメモリーＢ細胞の亜集団を含む、長寿命形質細胞の運命を仮定する最終分化したＢ細胞において最も高い。ＢＣＭＡは、長期体液性免疫を維持するために形質細胞の生存を仲介するのに関与する。ＢＣＭＡの発現は、最近、多くの癌、自己免疫疾患及び感染症と関連付けられている。ＢＣＭＡの増加した発現を有する癌としては、いくつかの血液癌、例えば多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、様々な白血病及び膠芽細胞腫が挙げられる。
【０７２７】
ＢＣＭＡに結合するＴＡＡ  １又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインを含み得る。抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、例えば、表１１Ａ〜１１Ｇに記載されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦＶ配列を含み得る。
【０７２８】
【表５９】
2021520192.tif 000061
【０７２９】
【表６０】
2021520192.tif 000062
【０７３０】
【表６１】
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【０７３１】
【表６２】
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【０７３２】
【表６３】
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【０７３３】
【表６４】
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【０７３４】
【表６５】
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【０７３５】
【表６６】
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【０７３６】
【表６７】
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【０７３７】
【表６８】
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【０７３８】
【表６９】
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【０７３９】
【表７０】
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【０７４０】
【表７１】
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【０７４１】
【表７２】
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【０７４２】
【表７３】
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【０７４３】
【表７４】
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【０７４４】
【表７５】
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【０７４５】
【表７６】
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【０７４６】
【表７７】
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【０７４７】
【表７８】
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【０７４８】
【表７９】
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【０７４９】
【表８０】
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【０７５０】
【表８１】
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【０７５１】
ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−３９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、ＢＣＭＡ−４０のＣＤＲ配列を含む。
【０７５２】
ある実施形態において、ＣＤＲは、表１１Ｂ及び１１Ｅに記載されるように、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される。他の実施形態において、ＣＤＲは、表１１Ｃ及び１１Ｆに記載されるように、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される。さらに他の実施形態において、ＣＤＲは、表１１Ｄ及び１１Ｇに記載されるように、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される。
【０７５３】
ある実施形態において、ＢＣＭＡに結合するＡＢＭを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＢＣＭＡ−１〜ＢＣＭＡ−４０のいずれかの重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。
【０７５４】
ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭは、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む。
【０７５５】
７．６．２．ＣＤ１９
Ｂ細胞は、分化及び同定のためのマーカーとして用いられ得る細胞表面タンパク質を発現する。１つのこのようなヒトＢ細胞マーカーは、ＣＤ１９抗原であり、成熟Ｂ細胞では見られ、形質細胞では見られない。ＣＤ１９は、初期のプレＢ細胞発生中に発現され、形質細胞分化まで保持される。ＣＤ１９は、正常Ｂ細胞及び異常な増殖がＢ細胞リンパ腫を引き起こし得る癌性Ｂ細胞の両方において発現される。例えば、ＣＤ１９は、非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されないＢ細胞系統癌において発現される。
【０７５６】
特定の態様において、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ１９に特異的に結合するＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭを含む。ＣＤ１９に特異的に結合するＴＡＡ  １  ＡＢＭ又はＴＡＡ  ２  ＡＢＭに組み込まれ得る例示的なＣＤＲ及び可変ドメイン配列が以下の表１２に記載される。
【０７５７】
【表８２】
2021520192.tif 000084
【０７５８】
【表８３】
2021520192.tif 000085
【０７５９】
【表８４】
2021520192.tif 000086
【０７６０】
【表８５】
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【０７６１】
特定の態様において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ａ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０７６２】
他の態様において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０７６３】
さらなる態様において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０７６４】
さらなる態様において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ並びに表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭは、表１２に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０７６５】
さらに他の態様において、ＡＢＭは、ｓｃＦＶの形態である。例示的な抗ＣＤ１９  ｓｃＦｖは、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１〜ＣＤ１９−ｓｃＦｖ１２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【０７６６】
７．７．核酸及び宿主細胞
別の態様において、本開示は、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）をコードする核酸を提供する。ある実施形態において、ＭＢＭは、単一の核酸によってコードされる。他の実施形態において、ＭＢＭは、複数（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれを超える）の核酸によってコードされる。
【０７６７】
単一の核酸は、単一のポリペプチド鎖を含むＭＢＭ、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭ又は３つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭの部分をコードし得る（例えば、単一の核酸は、３つ、４つ若しくはそれを超えるポリペプチド鎖を含むＴＢＭの２つのポリペプチド鎖又は４つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭの３つのポリペプチド鎖をコードし得る）。発現の別個の制御のために、２つ以上のポリペプチド鎖をコードするオープンリーディングフレームは、別個の転写調節要素（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）の制御下にあり得る。２つ以上のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームはまた、同じ転写調節要素によって制御され、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列によって分離されて、別個のポリペプチドへの翻訳を可能にし得る。
【０７６８】
ある実施形態において、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭは、２つ以上の核酸によってコードされる。ＭＢＭをコードする核酸の数は、ＭＢＭ中のポリペプチド鎖の数以下であり得る（例えば、２つ以上のポリペプチド鎖が単一の核酸によってコードされる場合）。
【０７６９】
本開示の核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。
【０７７０】
別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞及びベクターを提供する。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞又は別個の宿主細胞中に存在する単一のベクター又は別個のベクター中に存在し得る。
【０７７１】
７．７．１．ベクター
本開示は、本明細書に記載されるＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）又はＭＢＭ構成要素をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるＦｃドメインをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される組み換え非免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。本開示のベクターは、１つ以上のＡＢＭ、１つ以上のＦｃドメイン、１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの組合せをコードし得る（例えば、複数の構成要素又は部分構成要素が単一のポリペプチド鎖としてコードされる場合）。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定はされないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
【０７７２】
多くのベクター系が用いられ得る。例えば、ある種類のベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡ要素を用いる。別の種類のベクターは、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡ要素を用いる。
【０７７３】
さらに、ＤＮＡを染色体中に安定的に取り込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つ以上のマーカーを導入することによって選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）又は銅などの重金属に対する耐性を提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるべきＤＮＡ配列に直接連結されるか、又は同時形質転換によって同じ細胞中に導入され得る。さらなる要素は、ｍＲＮＡの最適な合成にも必要とされ得る。これらの要素は、スプライスシグナル並びに転写プロモーター、エンハンサー及び終結シグナルを含み得る。
【０７７４】
構築物を含有する発現ベクター又はＤＮＡ配列が発現のために調製されると、発現ベクターは、適切な宿主細胞中にトランスフェクト又は導入され得る。例えば、原形質融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション又は他の従来の技術などの様々な技術がこれを行うのに用いられ得る。得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、発現されたポリペプチドを回収するための方法及び条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる特定の発現ベクター及び哺乳動物宿主細胞に応じて変化又は最適化され得る。
【０７７５】
７．７．２．細胞
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
【０７７６】
一実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載される１つ以上の核酸を含むように遺伝子組み換えされる。
【０７７７】
一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを用いることによって遺伝子組み換えされる。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合する宿主における遺伝子の発現に影響を与えることが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有する又は有さないオープンリーディングフレーム及び終結シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を行うのに必要な又は有用なさらなる因子も使用され得る。
【０７７８】
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
【０７７９】
細胞は、限定はされないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞又はヒト細胞であり得る。好適な真核細胞としては、限定はされないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。好適な昆虫細胞としては、限定はされないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
【０７８０】
７．８．抗体−薬物コンジュゲート
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、例えば、リンカーを介して、薬物部分にコンジュゲートされ得る。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの１つ以上（又は全て）が非免疫グロブリン足場に基づき得ることにもかかわらず、便宜上、本明細書において抗体−薬物コンジュゲート（又は「ＡＤＣ」）と呼ばれる。
【０７８１】
特定の態様において、薬物部分は、細胞傷害性又は細胞増殖抑制作用を発揮する。一実施形態において、薬物部分は、マイタンシノイド、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤、Ｖ−ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋  −ＡＴＰアーゼ）阻害剤、アポトーシス促進剤、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又はＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤から選択される。
【０７８２】
一実施形態において、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー又はジカルボン酸ベースのリンカーから選択される。
【０７８３】
特定の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）：
［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ
で表される化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」が、互いに独立して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」が、互いに独立して、リンカーを表し；「Ａｂ」が、本明細書に記載されるＭＢＭを表し；各「ＸＹ」が、リンカー上の官能基Ｒｘと抗体上の「相補的な」官能基Ｒｙとの間に形成される連結を表し、ｎが、ＡＤＣに連結される薬物の数又はＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。
【０７８４】
ＡＤＣを含み得る様々な抗体（Ａｂ）の特定の実施形態は、上述されるＭＢＭの様々な実施形態を含む。
【０７８５】
構造式（Ｉ）のＡＤＣ及び／又は塩のある特定の実施形態において、各Ｄが同じであり、且つ／又は各Ｌが同じである。
【０７８６】
本開示のＡＤＣを含み得る細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（Ｄ）及びリンカー（Ｌ）の特定の実施形態並びにＡＤＣに連結される細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の数が以下により詳細に記載される。
【０７８７】
７．８．１．細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤
細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害し、且つ／又は細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞を死滅させることが知られている任意の薬剤であり得る。細胞傷害特性及び／又は細胞増殖抑制特性を有する多くの薬剤が文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の種類の非限定的な例としては、例として、限定はされないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤（例えば、小溝結合剤などの溝結合剤）、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、細胞周期調節剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤及び抗有糸分裂剤が挙げられる。
【０７８８】
これらの様々な種類のいくつかの中の薬剤の特定の非限定的な例が以下に示される。
【０７８９】
アルキル化剤：アサレイ（ａｓａｌｅｙ）（（Ｌ−ロイシン、Ｎ−［Ｎ−アセチル−４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−ＤＬ−フェニルアラニル］−、エチルエステル；ＮＳＣ  １６７７８０；ＣＡＳ登録番号３５７７８９７））；ＡＺＱ（（１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル；ＮＳＣ  １８２９８６；ＣＡＳ登録番号５７９９８６８２））；ＢＣＮＵ（（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア；ＮＳＣ  ４０９９６２；ＣＡＳ登録番号１５４９３８））；ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート；ＮＳＣ  ７５０；ＣＡＳ登録番号５５９８１）；（カルボキシフタラト）白金（ＮＳＣ  ２７１６４；ＣＡＳ登録番号６５２９６８１３）；ＣＢＤＣＡ（（シス−（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）ジアミン白金（ＩＩ））；ＮＳＣ  ２４１２４０；ＣＡＳ登録番号４１５７５９４４））；ＣＣＮＵ（（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア；ＮＳＣ  ７９０３７；ＣＡＳ登録番号１３０１０４７４））；ＣＨＩＰ（イプロプラチン；ＮＳＣ  ２５６９２７）；クロラムブシル（ＮＳＣ  ３０８８；ＣＡＳ登録番号３０５０３３）；クロロゾトシン（（２−［［［（２−クロロエチル）ニトロソアミノ］カルボニル］アミノ］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；ＮＳＣ  １７８２４８；ＣＡＳ登録番号５４７４９９０５））；シス−白金（シスプラチン；ＮＳＣ  １１９８７５；ＣＡＳ登録番号１５６６３２７１）；クロメソン（ＮＳＣ  ３３８９４７；ＣＡＳ登録番号８８３４３７２０）；シアノモルホリノドキソルビシン（ＮＣＳ  ３５７７０４；ＣＡＳ登録番号８８２５４０７３）；シクロジソン（ＮＳＣ  ３４８９４８；ＣＡＳ登録番号９９５９１７３８）；ジアンヒドロガラクチトール（５，６−ジエポキシズルシトール；ＮＳＣ  １３２３１３；ＣＡＳ登録番号２３２６１２０３）；フルオロドーパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）（（５−［（２−クロロエチル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−６−メチル−ウラシル；ＮＳＣ  ７３７５４；ＣＡＳ登録番号８３４９１３）；ヘプスルファム（ＮＳＣ  ３２９６８０；ＣＡＳ登録番号９６８９２５７８）；ヒカントン（ＮＳＣ  １４２９８２；ＣＡＳ登録番号２３２５５９３８）；メルファラン（ＮＳＣ  ８８０６；ＣＡＳ登録番号３２２３０７２）；メチルＣＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサン）−１−ニトロソウレア；ＮＳＣ  ９５４４１；１３９０９０９６）；マイトマイシンＣ（ＮＳＣ  ２６９８０；ＣＡＳ登録番号５００７７）；ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（ＮＳＣ  ３５３４５１；ＣＡＳ登録番号８５６２２９５３）；ナイトロジェンマスタード（（ビス（２−クロロエチル）メチルアミン塩酸塩；ＮＳＣ  ７６２；ＣＡＳ登録番号５５８６７）；ＰＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア；ＮＳＣ  ９５４６６；ＣＡＳ登録番号１３９０９０２９））；ピペラジンアルキル化剤（（１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩；ＮＳＣ  ３４４００７））；ピペラジンジオン（ＮＳＣ  １３５７５８；ＣＡＳ登録番号４１１０９８０２）；ピポブロマン（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−ブロモプロピオニル）ピペラジン；ＮＳＣ  ２５１５４；ＣＡＳ登録番号５４９１１））；ポルフィロマイシン（Ｎ−メチルマイトマイシンＣ；ＮＳＣ  ５６４１０；ＣＡＳ登録番号８０１５２５）；スピロヒダントインマスタード（ＮＳＣ  １７２１１２；ＣＡＳ登録番号５６６０５１６４）；テロキシロン（イソシアヌル酸トリグリシジル；ＮＳＣ  ２９６９３４；ＣＡＳ登録番号２４５１６２９）；テトラプラチン（ＮＳＣ  ３６３８１２；ＣＡＳ登録番号６２８１６９８２）；チオ−テパ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリ−１，２−エタンジイルチオホスホラミド；ＮＳＣ  ６３９６；ＣＡＳ登録番号５２２４４）；トリエチレンメラミン（ＮＳＣ  ９７０６；ＣＡＳ登録番号５１１８３）；ウラシルナイトロジェンマスタード（デスメチルドーパン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ）；ＮＳＣ  ３４４６２；ＣＡＳ登録番号６６７５１）；Ｙｏｓｈｉ−８６４（（ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩；ＮＳＣ  １０２６２７；ＣＡＳ登録番号３４５８２２８）。
【０７９０】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン（ＮＳＣ  ９４６００；ＣＡＳ登録番号７６８９−０３−４）；様々なカンプトテシン誘導体及び類似体（例えば、ＮＳＣ  １００８８０、ＮＳＣ  ６０３０７１、ＮＳＣ  １０７１２４、ＮＳＣ  ６４３８３３、ＮＳＣ  ６２９９７１、ＮＳＣ  ２９５５００、ＮＳＣ  ２４９９１０、ＮＳＣ  ６０６９８５、ＮＳＣ  ７４０２８、ＮＳＣ  １７６３２３、ＮＳＣ  ２９５５０１、ＮＳＣ  ６０６１７２、ＮＳＣ  ６０６１７３、ＮＳＣ  ６１０４５８、ＮＳＣ  ６１８９３９、ＮＳＣ  ６１０４５７、ＮＳＣ  ６１０４５９、ＮＳＣ  ６０６４９９、ＮＳＣ  ６１０４５６、ＮＳＣ  ３６４８３０及びＮＳＣ  ６０６４９７）；モルホリンイソキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ＮＳＣ  ３５４６４６；ＣＡＳ登録番号８９１９６０４３）；ＳＮ−３８（ＮＳＣ  ６７３５９６；ＣＡＳ登録番号８６６３９−５２−３）。
【０７９１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：ドキソルビシン（ＮＳＣ  １２３１２７；ＣＡＳ登録番号２５３１６４０９）；アモナフィド（ベンズイソキノリンジオン；ＮＳＣ  ３０８８４７；ＣＡＳ登録番号６９４０８８１７）；ｍ−ＡＭＳＡ（（４’−（９−アクリジニルアミノ）−３’−メトキシメタンスルホンアニリド；ＮＳＣ  ２４９９９２；ＣＡＳ登録番号５１２６４１４３））；アントラピラゾール誘導体（（ＮＳＣ  ３５５６４４）；エトポシド（ＶＰ−１６；ＮＳＣ  １４１５４０；ＣＡＳ登録番号３３４１９４２０）；ピラゾロアクリジン（（ピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２（６Ｈ）−プロパンアミン、９−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−、モノメタンスルホネート；ＮＳＣ  ３６６１４０；ＣＡＳ登録番号９９００９２１９）；ビサントレン塩酸塩（ＮＳＣ  ３３７７６６；ＣＡＳ登録番号７１４３９６８４）；ダウノルビシン（ＮＳＣ  ８２１１５１；ＣＡＳ登録番号２３５４１５０６）；デオキシドキソルビシン（ＮＳＣ  ２６７４６９；ＣＡＳ登録番号６３９５００６１）；ミトキサントロン（ＮＳＣ  ３０１７３９；ＣＡＳ登録番号７０４７６８２３）；メノガリル（ＮＳＣ  ２６９１４８；ＣＡＳ登録番号７１６２８９６１）；Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン（ＮＳＣ  ２６８２４２；ＣＡＳ登録番号７０８７８５１２）；オキサントラゾール（ＮＳＣ  ３４９１７４；ＣＡＳ登録番号１０５１１８１２５）；ルビダゾン（ＮＳＣ  １６４０１１；ＣＡＳ登録番号３６５０８７１１）；テニポシド（ＶＭ−２６；ＮＳＣ  １２２８１９；ＣＡＳ登録番号２９７６７２０２）。
【０７９２】
ＤＮＡ挿入剤：アントラマイシン（ＣＡＳ登録番号４８０３２７４）；チカマイシンＡ（ＣＡＳ登録番号８９６７５３７６）；トメイマイシン（ＣＡＳ登録番号３５０５０５５６）；ＤＣ−８１（ＣＡＳ登録番号８１３０７２４６）；シビロマイシン（ＣＡＳ登録番号１２６８４３３２）；ピロロベンゾジアゼピン誘導体（ＣＡＳ登録番号９４５４９００９５）；ＳＧＤ−１８８２（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−４（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＮＳＣ  ６９４５０１；ＣＡＳ登録番号２３２９３１５７６）。
【０７９３】
ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤：Ｌ−アラノシン（ＮＳＣ  １５３３５３；ＣＡＳ登録番号５９１６３４１６）；５−アザシチジン（ＮＳＣ  １０２８１６；ＣＡＳ登録番号３２０６７２）；５−フルオロウラシル（ＮＳＣ  １９８９３；ＣＡＳ登録番号５１２１８）；アシビシン（ＮＳＣ  １６３５０１；ＣＡＳ登録番号４２２２８９２２）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル−］Ｌ−アスパラギン酸（ＮＳＣ  １３２４８３）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸（ＮＳＣ  １８４６９２）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸一水和物（ＮＳＣ  １３４０３３）；アンチフォ（ａｎｔｉｆｏ）（（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎ７−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン；ＮＳＣ  ６２３０１７））；ベイカーの可溶性アンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｎｔｉｆｏｌ）（ＮＳＣ  １３９１０５；ＣＡＳ登録番号４１１９１０４２）；ジクロルアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）（（２−（３，３−ジクロロアリル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；ＮＳＣ  １２６７７１；ＣＡＳ登録番号３６４１７１６０）；ブレキナル（ＮＳＣ  ３６８３９０；ＣＡＳ登録番号９６２０１８８６）；フトラフル（（プロドラッグ；５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フリル）−ウラシル；ＮＳＣ  １４８９５８；ＣＡＳ登録番号３７０７６６８９）；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ＮＳＣ  ２６４８８０；ＣＡＳ登録番号６２４０２３１７）；メトトレキサート（ＮＳＣ  ７４０；ＣＡＳ登録番号５９０５２）；メトトレキサート誘導体（Ｎ−［［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］−１−ナフタレニル］カルボニル］Ｌ−グルタミン酸；ＮＳＣ  １７４１２１）；ＰＡＬＡ（（Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテート；ＮＳＣ  ２２４１３１；ＣＡＳ登録番号６０３４２５５６５）；ピラゾフリン（ＮＳＣ  １４３０９５；ＣＡＳ登録番号３０８６８３０５）；トリメトレキサート（ＮＳＣ  ３５２１２２；ＣＡＳ登録番号８２９５２６４５）。
【０７９４】
ＤＮＡ代謝拮抗剤：３−ＨＰ（ＮＳＣ  ９５６７８；ＣＡＳ登録番号３８１４７９７）；２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＮＳＣ  ２７６４０；ＣＡＳ登録番号５０９１９）；５−ＨＰ（ＮＳＣ  １０７３９２；ＣＡＳ登録番号１９４９４８９４）；α−ＴＧＤＲ（α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン；ＮＳＣ  ７１８５１  ＣＡＳ登録番号２１３３８１５）；アフィディコリングリシネート（ＮＳＣ  ３０３８１２；ＣＡＳ登録番号９２８０２８２２）；ａｒａ  Ｃ（シトシンアラビノシド；ＮＳＣ  ６３８７８；ＣＡＳ登録番号６９７４９）；５−アザ−２’−デオキシシチジン（ＮＳＣ  １２７７１６；ＣＡＳ登録番号２３５３３３５）；β−ＴＧＤＲ（β−２’−デオキシ−６−チオグアノシン；ＮＳＣ  ７１２６１；ＣＡＳ登録番号７８９６１７）；シクロシチジン（ＮＳＣ  １４５６６８；ＣＡＳ登録番号１０２１２２５６）；グアナゾール（ＮＳＣ  １８９５；ＣＡＳ登録番号１４５５７７２）；ヒドロキシウレア（ＮＳＣ  ３２０６５；ＣＡＳ登録番号１２７０７１）；イノシングリコジアルデヒド（ＮＳＣ  １１８９９４；ＣＡＳ登録番号２３５９０９９０）；マクベシンＩＩ（ＮＳＣ  ３３０５００；ＣＡＳ登録番号７３３４１７３８）；ピラゾロイミダゾール（ＮＳＣ  ５１１４３；ＣＡＳ登録番号６７１４２９０）；チオグアニン（ＮＳＣ  ７５２；ＣＡＳ登録番号１５４４２７）；チオプリン（ＮＳＣ  ７５５；ＣＡＳ登録番号５０４４２）。
【０７９５】
細胞周期調節剤：シリビニン（ＣＡＳ登録番号２２８８８−７０−６）；エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ；ＣＡＳ登録番号９８９５１５）；プロシアニジン誘導体（例えば、プロシアニジンＡ１［ＣＡＳ登録番号１０３８８３０３０］、プロシアニジンＢ１［ＣＡＳ登録番号２０３１５２５７］、プロシアニジンＢ４［ＣＡＳ登録番号２９１０６５１２］、アレカタンニンＢ１［ＣＡＳ登録番号７９７６３２８３］）；イソフラボン（例えば、ゲニステイン［４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン；ＣＡＳ登録番号４４６７２０］、ダイゼイン［４’，７−ジヒドロキシイソフラボン、ＣＡＳ登録番号４８６６６８］；インドール−３−カルビノール（ＣＡＳ登録番号７０００６１）；ケルセチン（ＮＳＣ  ９２１９；ＣＡＳ登録番号１１７３９５）；エストラムスチン（ＮＳＣ  ８９２０１；ＣＡＳ登録番号２９９８５７４）；ノコダゾール（ＣＡＳ登録番号３１４３０１８９）；ポドフィロトキシン（ＣＡＳ登録番号５１８２８５）；ビノレルビンタートレート（ＮＳＣ  ６０８２１０；ＣＡＳ登録番号１２５３１７３９７）；クリプトフィシン（ＮＳＣ  ６６７６４２；ＣＡＳ登録番号１２４６８９６５２）。
【０７９６】
キナーゼ阻害剤：アファチニブ（ＣＡＳ登録番号８５０１４０７２６）；アキシチニブ（ＣＡＳ登録番号３１９４６０８５０）；ＡＲＲＹ−４３８１６２（ビニメチニブ）（ＣＡＳ登録番号６０６１４３８９９）；ボスチニブ（ＣＡＳ登録番号３８０８４３７５４）；カボザンチニブ（ＣＡＳ登録番号１１４０９０９４８３）；セリチニブ（ＣＡＳ登録番号１０３２９００２５６）；クリゾチニブ（ＣＡＳ登録番号８７７３９９５２５）；ダブラフェニブ（ＣＡＳ登録番号１１９５７６５４５７）；ダサチニブ（ＮＳＣ  ７３２５１７；ＣＡＳ登録番号３０２９６２４９８）；エルロチニブ（ＮＳＣ  ７１８７８１；ＣＡＳ登録番号１８３３１９６９９）；エベロリムス（ＮＳＣ  ７３３５０４；ＣＡＳ登録番号１５９３５１６９６）；ホスタマチニブ（ＮＳＣ  ７４５９４２；ＣＡＳ登録番号９０１１１９３５５）；ゲフィチニブ（ＮＳＣ  ７１５０５５；ＣＡＳ登録番号１８４４７５３５２）；イブルチニブ（ＣＡＳ登録番号９３６５６３９６１）；イマチニブ（ＮＳＣ  ７１６０５１；ＣＡＳ登録番号２２０１２７５７１）；ラパチニブ（ＣＡＳ登録番号３８８０８２７８８）；レンバチニブ（ＣＡＳ登録番号８５７８９０３９２）；ムブリチニブ（ＣＡＳ  ３６６０１７０９６）；ニロチニブ（ＣＡＳ登録番号９２３２８８９５３）；ニンテダニブ（ＣＡＳ登録番号６５６２４７１７５）；パルボサイクリブ（ＣＡＳ登録番号５７１１９０３０２）；パゾパニブ（ＮＳＣ  ７３７７５４；ＣＡＳ登録番号６３５７０２６４６）；ペガプタニブ（ＣＡＳ登録番号２２２７１６８６１）；ポナチニブ（ＣＡＳ登録番号１１１４５４４３１８）；ラパマイシン（ＮＳＣ  ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；レゴラフェニブ（ＣＡＳ登録番号７５５０３７０３７）；ＡＰ  ２３５７３（リダフォロリムス）（ＣＡＳ登録番号５７２９２４５４０）；ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）（ＣＡＳ登録番号１０９２９３９１７７）；ＡＲＲＹ−１４２８８６（セルメチニブ）（ＮＳＣ  ７４１０７８；ＣＡＳ登録番号６０６１４３−５２−６）；シロリムス（ＮＳＣ  ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；ソラフェニブ（ＮＳＣ  ７２４７７２；ＣＡＳ登録番号４７５２０７５９１）；スニチニブ（ＮＳＣ  ７３６５１１；ＣＡＳ登録番号３４１０３１５４７）；トファシチニブ（ＣＡＳ登録番号４７７６００７５２）；テムシロリムス（ＮＳＣ  ６８３８６４；ＣＡＳ登録番号１６３６３５０４３）；トラメチニブ（ＣＡＳ登録番号８７１７００１７３）；バンデタニブ（ＣＡＳ登録番号４４３９１３７３３）；ベムラフェニブ（ＣＡＳ登録番号９１８５０４６５１）；ＳＵ６６５６（ＣＡＳ登録番号３３０１６１８７０）；ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）（ＣＡＳ登録番号１１１３５８８８４）；ＸＬ０１９（ＣＡＳ登録番号９４５７５５５６６）；ＰＤ−３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０１０９）；ＰＤ−９８０５９（ＣＡＳ登録番号１６７８６９２１８）；ＰＩ−１０３（ＣＡＳ登録番号３７１９３５７４９）、ＰＰ２４２（ＣＡＳ登録番号１０９２３５１６７１）、ＰＰ３０（ＣＡＳ登録番号１０９２７８８０９４）、トリン１（ＣＡＳ登録番号１２２２９９８３６８）、ＬＹ２９４００２（ＣＡＳ登録番号１５４４４７３６６）、ＸＬ−１４７（ＣＡＳ登録番号９３４５２６８９３）、ＣＡＬ−１２０（ＣＡＳ登録番号８７０２８１３４８）、ＥＴＰ−４５６５８（ＣＡＳ登録番号１１９８３５７７９７）、ＰＸ  ８６６（ＣＡＳ登録番号５０２６３２６６８）、ＧＤＣ−０９４１（ＣＡＳ登録番号９５７０５４３０７）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ登録番号１２４５５３７６８１）、ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ登録番号９１５０１９６５７）、ＸＬ−７６５（ＣＡＳ登録番号９３４４９３７６２）を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤。
【０７９７】
タンパク質合成阻害剤：アクリフラビン（ＣＡＳ登録番号６５５８９７００）；アミカシン（ＮＳＣ  １７７００１；ＣＡＳ登録番号３９８３１５５５）；アルベカシン（ＣＡＳ登録番号５１０２５８５５）；アストロマイシン（ＣＡＳ登録番号５５７７９０６１）；アジスロマイシン（ＮＳＣ  ６４３７３２；ＣＡＳ登録番号８３９０５０１５）；ベカナマイシン（ＣＡＳ登録番号４６９６７６８）；クロルテトラサイクリン（ＮＳＣ  １３２５２；ＣＡＳ登録番号６４７２２）；クラリスロマイシン（ＮＳＣ  ６４３７３３；ＣＡＳ登録番号８１１０３１１９）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号１８３２３４４９）；クロモサイクリン（ＣＡＳ登録番号１１８１５４０）；シクロヘキシミド（ＣＡＳ登録番号６６８１９）；ダクチノマイシン（ＮＳＣ  ３０５３；ＣＡＳ登録番号５０７６０）；ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１１２３６２５０２）；デメクロサイクリン（ＣＡＳ登録番号１２７３３３）；ジベカシン（ＣＡＳ登録番号３４４９３９８６）；ジヒドロストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号１２８４６１）；ジリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号６２０１３０４１）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号１７０８６２８１）；エメチン（ＮＳＣ  ３３６６９；ＣＡＳ登録番号４８３１８１）；エリスロマイシン（ＮＳＣ  ５５９２９；ＣＡＳ登録番号１１４０７８）；フルリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８３６６４２０８）；フラマイセチン（ネオマイシンＢ；ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ゲンタマイシン（ＮＳＣ  ８２２６１；ＣＡＳ登録番号１４０３６６３）；チゲサイクリン（ＣＡＳ登録番号２２０６２００９７）などのグリシルサイクリン；ハイグロマイシンＢ（ＣＡＳ登録番号３１２８２０４９）；イセパマイシン（ＣＡＳ登録番号６７８１４７６０）；ジョサマイシン（ＮＳＣ  １２２２２３；ＣＡＳ登録番号１６８４６２４５）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号８０６３０７８）；テリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号１９１１１４４８４）、セスロマイシン（ＣＡＳ登録番号２０５１１０４８１）及びソリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号７６０９８１８３７）などのケトライド；リンコマイシン（ＣＡＳ登録番号１５４２１２）；リメサイクリン（ＣＡＳ登録番号９９２２１２）；メクロサイクリンン（ＮＳＣ  ７８５０２；ＣＡＳ登録番号２０１３５８３）；メタサイクリン（ロンドマイシン；ＮＳＣ  ３５６４６３；ＣＡＳ登録番号９１４００１）；ミデカマイシン（ＣＡＳ登録番号３５４５７８０８）；ミノサイクリン（ＮＳＣ  １４１９９３；ＣＡＳ登録番号１０１１８９０８）；ミオカマイシン（ＣＡＳ登録番号５５８８１０７７）；ネオマイシン（ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号５６３９１５６１）；オレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号３９２２９０５）；エペレゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００４４）、リネゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００３３）、ポシゾリド（ＣＡＳ登録番号２５２２６００２９）、ラデゾリド（ＣＡＳ登録番号８６９８８４７８６）、ランベゾリド（ＣＡＳ登録番号３９２６５９３８０）、ステゾリド（ＣＡＳ登録番号１６８８２８５８８）、テジゾリド（ＣＡＳ登録番号８５６８６７５５５）などのオキサゾリジノン；オキシテトラサイクリン（ＮＳＣ  ９１６９；ＣＡＳ登録番号２０５８４６０）；パロモマイシン（ＣＡＳ登録番号７５４２３７２）；ペニメピサイクリン（ＣＡＳ登録番号４５９９６０４）；ペプチジルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばクロラムフェニコール（ＮＳＣ  ３０６９；ＣＡＳ登録番号５６７５７）並びにアジダムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１３８３８０８９）、フロルフェニコール（ＣＡＳ登録番号７３２３１３４２）及びチアムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１５３１８４５３）などの誘導体並びにレタパムリン（ＣＡＳ登録番号２２４４５２６６８）、チアムリン（ＣＡＳ登録番号５５２９７９５５）、バルネムリン（ＣＡＳ登録番号１０１３１２９２９）などのプロイロムチリン；ピルリマイシン（ＣＡＳ登録番号７９５４８７３５）；ピューロマイシン（ＮＳＣ  ３０５５；ＣＡＳ登録番号５３７９２）；キヌプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２０１３８５０３）；リボスタマイシン（ＣＡＳ登録番号５３７９７３５６）；ロキタマイシン（ＣＡＳ登録番号７４０１４５１０）；ロリテトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号７５１９７３）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２１４８３１）；シソマイシン（ＣＡＳ登録番号３２３８５１１８）；スペクチノマイシン（ＣＡＳ登録番号１６９５７７８）；スピラマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２５８１８）；プリスチナマイシン（ＣＡＳ登録番号２７００７６６０３）、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２６６０２８９９）及びヴァージニアマイシン（ＣＡＳ登録番号１１００６７６１）などのストレプトグラミン；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号５７９２１）；テトラサイクリン（ＮＳＣ  １０８５７９；ＣＡＳ登録番号６０５４８）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号３２９８６５６４）；トロレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号２７５１０９９）；タイロシン（ＣＡＳ登録番号１４０１６９０）；ベルダマイシン（ＣＡＳ登録番号４９８６３４８１）。
【０７９８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤：アベキシノスタット（ＣＡＳ登録番号７８３３５５６０２）；ベリノスタット（ＮＳＣ  ７２６６３０；ＣＡＳ登録番号４１４８６４００９）；チダミド（ＣＡＳ登録番号７４３４２００２２）；エンチノスタット（ＣＡＳ登録番号２０９７８３８０２）；ギビノスタット（ＣＡＳ登録番号７３２３０２９９７）；モセチノスタット（ＣＡＳ登録番号７２６１６９７３９）；パノビノスタット（ＣＡＳ登録番号４０４９５０８０７）；キシノスタット（ＣＡＳ登録番号８７５３２０２９９）；レスミノスタット（ＣＡＳ登録番号８６４８１４８８０）；ロミデプシン（ＣＡＳ登録番号１２８５１７０７７）；スルフォラファン（ＣＡＳ登録番号４４７８９３７）；チオウレイドブチロニトリル（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ（商標）；ＣＡＳ登録番号６６５９８９０）；バルプロ酸（ＮＳＣ  ９３８１９；ＣＡＳ登録番号９９６６１）；ボリノスタット（ＮＳＣ  ７０１８５２；ＣＡＳ登録番号１４９６４７７８９）；ＡＣＹ−１２１５（リコリノスタット）；ＣＡＳ登録番号１３１６２１４５２４）；ＣＵＤＣ−１０１（ＣＡＳ登録番号１０１２０５４５９９）；ＣＨＲ−２８４５（テフィノスタット（ｔｅｆｉｎｏｓｔａｔ）；ＣＡＳ登録番号９１４３８２６０８）；ＣＨＲ−３９９６（ＣＡＳ登録番号１２３５８５９１３８）；４ＳＣ−２０２（ＣＡＳ登録番号９１０４６２４３０）；ＣＧ２００７４５（ＣＡＳ登録番号９３６２２１３３９）；ＳＢ９３９（プラシノスタット；ＣＡＳ登録番号９２９０１６９６６）。
【０７９９】
ミトコンドリア阻害剤：パンクラチスタチン（ＮＳＣ  ３４９１５６；ＣＡＳ登録番号９６２８１３１１）；ローダミン−１２３（ＣＡＳ登録番号６３６６９７０９）；エデルフォシン（ＮＳＣ  ３２４３６８；ＣＡＳ登録番号７０６４１５１９）；ｄ−α−トコフェロールスクシネート（ＮＳＣ  １７３８４９；ＣＡＳ登録番号４３４５０３３）；化合物１１β（ＣＡＳ登録番号８６５０７０３７７）；アスピリン（ＮＳＣ  ４０６１８６；ＣＡＳ登録番号５０７８２）；エリプチシン（ＣＡＳ登録番号５１９２３３）；ベルベリン（ＣＡＳ登録番号６３３６５８）；セルレニン（ＣＡＳ登録番号１７３９７８９６）；ＧＸ０１５−０７０（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（登録商標）；１Ｈ−インドール、２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−；ＮＳＣ  ７２９２８０；ＣＡＳ登録番号８０３７１２６７６）；セラストロール（トリプテリン；ＣＡＳ登録番号３４１５７８３０）；メトホルミン（ＮＳＣ  ９１４８５；ＣＡＳ登録番号１１１５７０４）；ブリリアントグリーン（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｇｒｅｅｎ）（ＮＳＣ  ５０１１；ＣＡＳ登録番号６３３０３４）；ＭＥ−３４４（ＣＡＳ登録番号１３７４５２４５５６）。
【０８００】
抗有糸分裂剤：アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）；ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ；ＣＡＳ登録番号４７４６４５−２７−７）及びＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦなどのオーリスタチン；ＣＡＳ登録番号７４５０１７−９４−１；ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）；コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７；ＣＡＳ登録番号６４８６８）；コルヒチン誘導体（Ｎ−ベンゾイル−デアセチルベンズアミド；ＮＳＣ  ３３４１０；ＣＡＳ登録番号６３９８９７５３）；ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８；ＣＡＳ登録番号１１０４１７−８８−４）；マイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８；ＣＡＳ登録番号３５８４６−５３−８）；リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８；ＣＡＳ登録番号９０９９６５４６）；タキソール（ＮＳＣ  １２５９７３；ＣＡＳ登録番号３３０６９６２４）；タキソール誘導体（（２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメートタキソール；ＮＳＣ  ６０８８３２）；チオコルヒチン（３−デメチルチオコルヒチン；ＮＳＣ  ３６１７９２）；トリチルシステイン（ＮＳＣ  ４９８４２；ＣＡＳ登録番号２７９９０７７）；ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ  ４９８４２；ＣＡＳ登録番号１４３６７９）；ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ  ６７５７４；ＣＡＳ登録番号２０６８７８２）。
【０８０１】
ＭＢＭへの結合部位を含むか又は含むように修飾され得るこれらの薬剤のいずれかは、本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る。
【０８０２】
特定の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、抗有糸分裂剤である。
【０８０３】
別の特定の実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、オーリスタチン、例えばモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ：）又はモノメチルオーリスタチンＦ（「ＭＭＡＦ」）である。
【０８０４】
７．８．２．ＡＤＣリンカー
本開示のＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、ＡＤＣリンカーによってＭＢＭに連結される。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＡＤＣのＭＢＭに連結するＡＤＣリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは剛性であり得るか、又はリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述される特性の１つ以上を有するセグメントから構成され得る。リンカーは、２つ以上の薬剤をＭＢＭ上の単一の部位に共有結合するように多価であり得るか、又は単一の薬剤をＭＢＭ上の単一の部位に共有結合するように１価であり得る。
【０８０５】
当業者によって理解されるように、ＡＤＣリンカーは、１つの位置で細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への共有結合を形成し、別の位置でＭＢＭへの共有結合を形成することにより、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＭＢＭに連結する。共有結合は、ＡＤＣリンカー上の官能基と、薬剤及びＭＢＭ上の官能基との間の反応によって形成される。本明細書において使用される際、「ＡＤＣリンカー」という表現は、（ｉ）ＡＤＣリンカーを細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合することが可能な官能基及びＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む非結合型のＡＤＣリンカー；（ｉｉ）ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含み、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合されるか又は逆も同様である部分結合型のＡＤＣリンカー；及び（ｉｉｉ）細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤及びＭＢＭの両方に共有結合される完全結合型のＡＤＣリンカーを含むことが意図される。本開示のＡＤＣリンカー及びＡＤＣ並びにリンカー−薬剤をＭＢＭに結合するのに使用されるシントンのある特定の実施形態において、ＡＤＣリンカー上の官能基を含む部分及びＡＤＣリンカーとＭＢＭとの間に形成される共有結合は、それぞれＲｘ及びＸＹとして具体的に示される。
【０８０６】
ＡＤＣリンカーは、細胞外の条件に対して化学的に安定であるが、そうである必要はなく、細胞内で開裂し、犠牲になり、且つ／又は他の方法で特異的に分解するように設計され得る。代わりに、細胞内で特異的に開裂又は分解するように設計されていないＡＤＣリンカーが使用され得る。安定な又は不安定なＡＤＣリンカーの選択は、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の毒性に依存し得る。正常細胞に対して毒性の薬剤について、安定なリンカーが使用され得る。選択的な又は標的化された及び正常細胞に対してより低い毒性を有する薬剤が用いられ得、細胞外環境に対するＡＤＣリンカーの化学安定性は、あまり重要でない。ＡＤＣに関連して薬物をＭＢＭに連結するのに有用な多様なＡＤＣリンカーが当技術分野において公知である。これらのＡＤＣリンカー及び他のＡＤＣリンカーのいずれかは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を本開示のＡＤＣのＭＢＭに連結するのに使用され得る。
【０８０７】
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を単一のＭＢＭ分子に連結するのに使用され得る例示的な多価ＡＤＣリンカーは、例えば、国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒリンカー技術は、良好な物理化学的特性を有する高ＤＡＲのＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下に示されるように、Ｍｅｒｓａｎａの技術は、一連のエステル結合を介して薬物分子を可溶化ポリアセタール骨格に組み込むことに基づいている。この方法は、良好な物理化学的特性を維持しながら高負荷ＡＤＣ（２０までのＤＡＲ）を提供する。
【０８０８】
樹枝状リンカーのさらなる例は、米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号明細書；米国特許出願公開第２００５／２７１６１５号明細書；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０−４４９４；Ａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４−４４９９；Ｓｈａｍｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６−１７３１；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２：２２１３−２２１５；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１：１７６１−１７６８；Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３：１９８７−１９９０に見られる。
【０８０９】
使用され得る例示的な１価ＡＤＣリンカーは、例えば、Ｎｏｌｔｉｎｇ，２０１３，Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １０４５：７１−１００；Ｋｉｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ＣＲＯｓ−ＭＯｓ−−Ｃｈｅｍｉｃａ−ｇｇｉ−−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ３１（４）：３０−３８；Ｄｕｃｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１：５−１３；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：３６０６−３６２３；米国特許第７，２２３，８３７号明細書；米国特許第８，５６８，７２８号明細書；米国特許第８，５３５，６７８号明細書；及び国際公開第２００４０１０９５７号パンフレットに記載されている。
【０８１０】
例として、限定はされないが、本開示のＡＤＣに含まれ得るいくつかの切断性及び非切断性ＡＤＣリンカーが後述される。
【０８１１】
７．８．２．１．切断性ＡＤＣリンカー
特定の実施形態において、選択されるＡＤＣリンカーは、インビボで切断可能である。切断性ＡＤＣリンカーは、化学的に又は酵素的に不安定な又は分解可能な連結を含み得る。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソーム中の酸性条件への曝露又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断など、薬物を遊離させるための細胞内部でのプロセスに依存する。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、化学的に又は酵素的に切断可能な１つ以上の化学結合を組み込む一方、ＡＤＣリンカーの残りの部分は、切断不可能である。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差を利用する。ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーのための、薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含むサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むＡＤＣリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を用いて立体障害を導入することによって増大され得る。
【０８１２】
ヒドラゾンなどの酸に不安定な基は、血中の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが細胞の弱酸性のエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）画分中に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出に関連していた。ＡＤＣリンカーのヒドラゾン基の安定性を高めるために、ＡＤＣリンカーは、化学修飾、例えば置換によって変化されて、循環中の損失を最小限にしながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するための調節を可能にし得る。
【０８１３】
ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーは、さらなる酸に不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位などのさらなる切断部位を含有し得る。例示的なヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【化１】
2021520192.tif 000088
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（薬物）及びＡｂを表し、ｎが、ＭＢＭに連結される薬物−ＡＤＣリンカーの数を表す。リンカー（Ｉｇ）などの特定のＡＤＣリンカーにおいて、ＡＤＣリンカーは、２つの切断性基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。このようなＡＤＣリンカーについて、非修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）などのリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位で有効であることが示されている。
【０８１４】
体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが酸性細胞区画に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出するさらなるＡＤＣリンカーとしては、カーボネートが挙げられる。このようなＡＤＣリンカーは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が酸素を介して共有結合され得る場合、有用であり得る。
【０８１５】
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の酸に不安定な基としては、シス−アコニチル含有ＡＤＣリンカーが挙げられる。シス−アコニチル化学は、酸性条件下でのアミド加水分解を加速させるために、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用する。
【０８１６】
切断性ＡＤＣリンカーは、ジスルフィド基も含み得る。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定しており、サイトゾルが、細胞外環境と比較して著しく還元性の環境を提供する、細胞内部への取り込み時に薬物を放出するように設計される。ジスルフィド結合の切断は、一般に、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーが循環中で適度に安定しており、サイトゾル中で薬物を選択的に放出するように、（還元された）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素も細胞内部でのジスルフィド結合の優先的な切断に寄与し得る。ＧＳＨは、循環中のＧＳＨ又は最も豊富な低分子量チオールであるシステインの約５というかなり低い濃度と比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在すると報告されている。不規則な血流が低酸素状態を引き起こす腫瘍細胞は、還元酵素の活性促進、したがってさらにより高いグルタチオン濃度をもたらす。特定の実施形態において、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーのインビボ安定性は、ＡＤＣリンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって促進され得る。
【０８１７】
例示的なジスルフィド含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【化２】
2021520192.tif 000089
を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ薬物及びＭＢＭを表し、ｎが、ＭＢＭに連結される薬物−ＡＤＣリンカーの数を表し、Ｒが、独立して、出現するごとに例えば水素又はアルキルから選択される。特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加により、ＡＤＣリンカーの安定性が高まる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）などの構造は、１つ以上のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、インビボ安定性の増大を示す。
【０８１８】
使用され得る別のタイプの切断性ＡＤＣリンカーは、酵素によって特異的に切断されるＡＤＣリンカーである。このようなＡＤＣリンカーは、典型的にペプチドベースであるか、又は酵素の基質としての役割を果たすペプチド領域を含む。ペプチドベースのＡＤＣリンカーは、化学的に不安定なＡＤＣリンカーより原形質及び細胞外環境で安定している傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤及びリソソームと比較して血液の不利に高いｐＨ値により、血中で非常に低い活性を有するため、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。ＭＢＭからの薬物の放出は、リソソームプロテアーゼ、例えばカテプシン及びプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、特定の腫瘍細胞中に高いレベルで存在し得る。
【０８１９】
例示的な実施形態において、切断性ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号７２５）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号７２６）などのテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｈｉｓ−Ｖａｌ、ＮｏｒＶａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ−（Ｄ）Ａｓｐ  ５、Ｍｅｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｎ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ、Ｍｅ３Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、ＰｈｅｎｙｌＧｌｙ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＭ  Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＷ  Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ及びＡｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓなどのジペプチドから選択される。特定の実施形態において、より長いペプチドの疎水性により、より長いポリペプチドよりジペプチドが選択され得る。
【０８２０】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、ピロロベンゾジアゼピン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーなどの薬物をＭＢＭに連結するのに有用な様々なジペプチドベースの切断性ＡＤＣリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（２１）：３３４１−３３４６；Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７−２１９；Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３−４３２７；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ  １２２：１４５５−１４６３；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｌｏｏｄ  １０２：１４５８−１４６５を参照されたい）。これらのジペプチドＡＤＣリンカー又はこれらのジペプチドＡＤＣリンカーの修飾形態の全ては、本開示のＡＤＣに使用され得る。使用され得る他のジペプチドＡＤＣリンカーとしては、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’  Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｎｄｏｔｉｎ  ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（抗ＣＤ−３３、Ｖａｌ−Ａｌａ−（ＳＧＤ−１８８２））、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓグレンバツムマブ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ  ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）などのＡＤＣにおいて見られるものが挙げられる。
【０８２１】
酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、酵素的切断の部位から薬物を空間的に分離するための自己犠牲スペーサーを含み得る。ペプチドＡＤＣリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解による放出を引き起こし、それによりその活性を損ない得る。自己犠牲スペーサーの使用は、アミド結合の加水分解後、完全に活性な化学的に非修飾の薬物の脱離を可能にする。
【０８２２】
１つの自己犠牲スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成する一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能基を介してＡＤＣリンカー（ＰＡＢＣ）のベンジル性ヒドロキシル基に結合され得る。得られるプロドラッグは、プロテアーゼ媒介切断後に活性化されて１，６−脱離反応を引き起こして、非修飾の薬物、二酸化炭素及びＡＤＣリンカー基の残りを放出する。以下のスキームは、ｐ−アミノベンジルエーテルの切断及び薬物の放出：
【化３】
2021520192.tif 000090
を示し、式中、Ｘ−Ｄが非修飾の薬物を表す。
【０８２３】
この自己犠牲基の複素環式形態も記載されている。例えば、米国特許第７，９８９，４３４号明細書を参照されたい。
【０８２４】
ある実施形態において、酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによってβ−グルクロニドグリコシド結合の切断によって実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在し、いくつかの腫瘍型において過剰発現されるが、細胞外での酵素活性が低い。β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを用いて、ＡＤＣがβ−グルクロニドの親水性による凝集を起こす傾向を回避し得る。ある実施形態において、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが、疎水性薬物に連結されるＡＤＣのためのＡＤＣリンカーとして使用され得る。以下のスキームは、β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を示す。
【化４】
2021520192.tif 000091
【０８２５】
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤及びプシンベリンなどの薬物をＭＢＭに連結するのに有用な様々な切断性β−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが記載されている（Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１−１００，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３；Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７：８３１−８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８−２２８０；及びＪｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４−１１２５５を参照されたい）。これらのβ−グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに使用され得る。
【０８２６】
さらに、フェノール基を含有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、フェノール性酸素を介してＡＤＣリンカーに共有結合され得る。国際公開第２００７／０８９１４９号パンフレットに記載されている１つのこのようなＡＤＣリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を従来の「ＰＡＢＯ」ベースの自己犠牲基とともに用いてフェノールを送達する方法に依存する。ＡＤＣリンカーの切断が以下に概略的に示され、式中、Ｄが、フェノール性ヒドロキシル基を有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を表す。
【化５】
2021520192.tif 000092
【０８２７】
切断性ＡＤＣリンカーは、非切断性部分若しくはセグメントを含み得、且つ／又は切断性セグメント若しくは部分は、本来は非切断性のＡＤＣリンカーに含まれて、それを切断可能にし得る。あくまでも例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー主鎖中に切断性基を含み得る。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーＡＤＣリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドなどの１つ以上の切断性基を含み得る。
【０８２８】
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の分解可能な連結は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸と、生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合を含み、ここで、このようなエステル基は、一般に、生理的条件下で加水分解して生物活性剤を放出する。加水分解により分解可能な連結としては、限定はされないが、カーボネート結合；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン結合；アルコールとリン酸基との反応によって形成されるリン酸エステル結合；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール結合；ホルメートとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル結合；及びホスホロアミダイト基と、限定はされないが、ポリマーの末端に、オリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基とによって形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられる。
【０８２９】
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）：
【化６】
2021520192.tif 000093
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０〜５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり、
【化７】
2021520192.tif 000094
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
【０８３０】
特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｃｉｔ−Ｖａｌ；及びＡｌａ−Ｖａｌから選択される。
【０８３１】
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
【化８】
2021520192.tif 000095
【化９】
2021520192.tif 000096
【０８３２】
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
【化１０】
2021520192.tif 000097
【化１１】
2021520192.tif 000098
【化１２】
2021520192.tif 000099
【化１３】
2021520192.tif 000100
【化１４】
2021520192.tif 000101
【０８３３】
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）：
【化１５】
2021520192.tif 000102
又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０〜５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり、
【化１６】
2021520192.tif 000103
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
【０８３４】
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｃ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
【化１７】
2021520192.tif 000104
【０８３５】
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
【化１８】
2021520192.tif 000105
【化１９】
2021520192.tif 000106
【化２０】
2021520192.tif 000107
【０８３６】
特定の実施形態において、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むＡＤＣリンカーは、酸性培地への曝露によって切断可能なカーボネート部分をさらに含む。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酸素を介して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に結合される。
【０８３７】
７．８．２．２．非切断性リンカー
切断性ＡＤＣリンカーは、いくつかの利点を提供し得るが、本開示のＡＤＣを含むＡＤＣリンカーは、切断可能である必要はない。非切断性ＡＤＣリンカーでは、薬物の放出は、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシス及びリソソーム画分への送達によってＡＤＣが取り込まれ、ここで、ＭＢＭは、細胞内タンパク質分解によってアミノ酸のレベルまで分解された後に起こると仮定される。このプロセスは、薬物、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーが共有結合されたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。非切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートと比較してより親水性であり、一般に、膜透過性がより低く、それによりバイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、非切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣは、切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣより高い、循環中の安定性を有する。非切断性ＡＤＣリンカーは、アルキレン鎖であり得るか、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくなど、ポリマーの性質であり得るか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含み得る。
【０８３８】
薬物をＭＢＭに連結するのに使用される様々な非切断性ＡＤＣリンカーが記載されている。Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１−８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８−２２８０；及びＪｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４−１１２５５を参照されたい。これらのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに含まれ得る。
【０８３９】
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、インビボで切断不可能である、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）又は（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカー（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）
【化２１】
2021520192.tif 000108
又はその塩であり、式中、Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；Ｒｘが、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む部分であり、
【化２２】
2021520192.tif 000109
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表す。
【０８４０】
本開示のＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含み、
【化２３】
2021520192.tif 000110
が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への結合点を表す）。
【化２４】
2021520192.tif 000111
【０８４１】
７．８．２．３．リンカーをＭＢＭに結合するのに使用される基
様々な基を用いて、ＡＤＣリンカー−薬物シントンをＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に結合してＡＤＣを得ることができる。結合基は、性質が求電子性であり得、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなどの活性エステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドなどのアルキル及びベンジルハロゲン化物が挙げられる。後述されるように、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新興の技術もある。使用される具体的な基は、部分的にＭＢＭへの結合部位に依存する。
【０８４２】
ＭＢＭコンジュゲーション条件下で自発的に加水分解して、向上した安定性を有するＡＤＣ種を生じる「自己安定化」マレイミド基の一例が以下の概略図に示される。米国特許出願公開第２０１３０３０９２５６  Ａ１号明細書；Ｌｙｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２９６８も参照されたい。
【化２５】
2021520192.tif 000112
【化２６】
2021520192.tif 000113
【０８４３】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然ヒンジジスルフィド結合の還元から誘導される対のスルフヒドリル基を架橋するための方法を開示している。Ｂａｄｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２５：１１２４−１１３６を参照されたい。反応が以下の概略図に示される。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを生じる）と、それに続く４当量のアルキル化剤との反応により、富化されたＤＡＲ４  ＡＤＣを合成する能力である。「架橋ジスルフィド」を含むＡＤＣは、増大した安定性を有する。
【化２７】
2021520192.tif 000114
【０８４４】
同様に、以下に示されるように、対のスルフヒドリル基を架橋することが可能なマレイミド誘導体（１、下記）も開発された。国際公開第２０１３／０８５９２５号パンフレットを参照されたい。
【化２８】
2021520192.tif 000115
【０８４５】
７．８．２．４．ＡＤＣリンカー選択の考察
当業者によって公知であるように、特定のＡＤＣのために選択されるＡＤＣリンカーは、ＭＢＭへの結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない様々な要因によって影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のＡＤＣリンカーは、特定のＭＢＭ／薬物の組合せのためにこれらの異なる要因の平衡を保とうとするものであるべきである。ＡＤＣにおけるＡＤＣリンカーの選択によって影響される要因の概説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１−１００，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３を参照されたい。
【０８４６】
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近くに存在するバイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシング中に形成された代謝産物が役割を果たし得ることを示している。抗原陽性細胞中でのＡＤＣの代謝によって生成された中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすようである一方、荷電代謝産物は、膜を通して培地中に拡散するのが防止され得るため、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの細胞内代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を弱めるように選択される。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、バイスタンダー死滅効果を増加させるように選択される。
【０８４７】
ＡＤＣリンカーの特性は、使用及び／又は貯蔵の条件下でのＡＤＣの凝集にも影響を与え得る。典型的に、文献において報告されるＡＤＣは、１抗体分子当たり３〜４つ以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ，２００８，Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  ４１：９８−１０７を参照されたい）。より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に薬物及びＡＤＣリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集により失敗することが多かった（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５：４３３６−４３４３；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９：３５８−３６１；Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  ２０：１２４２−１２５０）。多くの場合、３〜４より高いＤＡＲは、効力を高める手段として有益であり得る。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が疎水性の性質である場合、特に３〜４より大きいＤＡＲＳが所望される場合、ＡＤＣ凝集を低減する手段として比較的親水性のＡＤＣリンカーを選択することが望ましいであろう。したがって、特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、貯蔵及び／又は使用中にＡＤＣの凝集を低減する化学部分を組み込む。ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの凝集を低減するために、荷電基又は生理的ｐＨで荷電される基などの極性又は親水性基を組み込み得る。例えば、ＡＤＣリンカーは、塩などの荷電基又は生理的ｐＨで例えばカルボキシレートを脱プロトン化するか若しくは例えばアミンをプロトン化する基を組み込み得る。
【０８４８】
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＭＢＭに連結するのに使用され得る、２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価ＡＤＣリンカーが国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。
【０８４９】
特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、約１０％未満である。特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、１０％未満、例えば約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満又はさらに低い。
【０８５０】
７．８．３．ＡＤＣを作製する方法
本開示のＡＤＣは、周知の化学を用いて合成され得る。選択される化学は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の同一性、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーをＭＢＭに結合するのに使用される基に依存する。一般に、式（Ｉ）で表されるＡＤＣは、以下のスキーム：
Ｄ−Ｌ−Ｒｘ＋Ａｂ−Ｒｙ→［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ（Ｉ）
に従って調製され得、式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎが前に定義されるとおりであり、Ｒｘ及びＲｙが、上述されるように、互いに共有結合を形成することが可能な相補的な基を表す。
【０８５１】
基Ｒｘ及びＲｙの同一性は、シントンＤ−Ｌ−ＲｘをＭＢＭに連結するのに使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、ＭＢＭの完全性、例えばその標的に結合するその能力を変化させてはならない。一部の場合、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、非コンジュゲートＭＢＭのものと酷似することになる。分子を生体分子、特に免疫グロブリン（その構成要素が典型的に本開示のＭＢＭの構成単位である）にコンジュゲートするための様々な化学及び技術が周知である。例えば、Ａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ  Ｅｄ．１９８７；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，１９８５；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５；Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９−５８；ＰＣＴ公報国際公開第８９／１２６２４号パンフレットを参照されたい。これらの化学のいずれかは、シントンをＭＢＭに連結するのに使用され得る。
【０８５２】
シントンを利用可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートが挙げられる。
【０８５３】
シントンをシステイン残基の利用可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ハロアセチル及びマレイミドが挙げられる。
【０８５４】
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンなどの側鎖は、適切な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルなどの他の有用な基に転化され得る。この手法を用いて、多官能性小分子を、ＭＢＭの利用可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増加させることができる。次に、シントンをこれらの「転化された」官能基に共有結合するのに好適な官能基Ｒｘがシントンに含まれる。
【０８５５】
ＭＢＭは、コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むようにも操作され得る。ＡＤＣに関連して薬物をコンジュゲートするのに有用な遺伝的にコードされていないアミノ酸残基を含むようにＭＢＭを操作するための手法は、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基と同様に、Ａｘｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１−１６１０６によって記載されている。
【０８５６】
典型的に、シントンは、例えば、利用可能なリジン残基の第一級アミノ基又は利用可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、ＭＢＭのアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することによって得ることができる。
【０８５７】
Ｒｙがスルフヒドリル基である連結のために（例えば、Ｒｘがマレイミドである場合）、ＭＢＭは、一般に、まず完全に又は部分的に還元されて、システイン残基間の鎖間ジスルフィド架橋を切断する。
【０８５８】
ジスルフィド架橋に関与しないシステイン残基は、１つ以上のコドンの修飾によってＭＢＭ中に操作され得る。これらの不対システインを還元することにより、コンジュゲーションに好適なスルフヒドリル基が生じる。ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、薬物部分へのコンジュゲーションのための部位として１つ以上のシステイン残基を導入するように操作される（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２６：９２５−９３２を参照されたい）。
【０８５９】
システイン置換のための部位が、定常領域において選択されて、安定した且つ均一なコンジュゲートを提供し得る。本開示のＭＢＭは、例えば、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の修飾及びコンジュゲーション方法と組み合わせて使用され得る。抗体の特定の位置にシステインを挿入するための方法が、当技術分野において公知であり、例えば、Ｌｙｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．，３：７０３−７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされている。ある実施形態において、ＭＢＭは、軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９及び２０３から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされており、軽鎖は、ヒトκ軽鎖である。特定の実施形態において、ＭＢＭは、定常領域における、システインによる２つ以上のアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、組合せは、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０又は軽鎖の位置１０７における置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされている。特定の実施形態において、ＭＢＭは、定常領域における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、置換は、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０、軽鎖の位置１０７、軽鎖の位置１６５又は軽鎖の位置１５９であり、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
【０８６０】
特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、定常領域における、システインによる２つのアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、ＭＢＭは、重鎖の位置１５２及び３７５にシステインを含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされている。
【０８６１】
他の特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、重鎖の位置３６０に、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされている。
【０８６２】
他の特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、軽鎖の位置１０７に、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式にしたがって番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
【０８６３】
操作されたシステインを組み込むための他の位置としては、例として、限定はされないが、ヒトＩｇＧ１重鎖における位置Ｓ１１２Ｃ、Ｓ１１３Ｃ、Ａ１１４Ｃ、Ｓ１１５Ｃ、Ａ１７６Ｃ、５１８０Ｃ、Ｓ２５２Ｃ、Ｖ２８６Ｃ、Ｖ２９２Ｃ、Ｓ３５７Ｃ、Ａ３５９Ｃ、Ｓ３９８Ｃ、Ｓ４２８Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）及びヒトＩｇ  κ軽鎖における位置Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）が挙げられる（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号明細書、米国特許第７，８５５，２７５号明細書及び米国特許第８，４５５，６２２号明細書を参照されたい）。
【０８６４】
本明細書に開示されるＡＤＣにおいて有用な、本開示のＭＢＭは、それに加えて又はその代わりに、天然配列の少なくとも１つのアミノ酸の代わりに、Ｐｃｌ、ピロリシン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１及びｙｂｂＲタグなど）及び非天然アミノ酸を含む１つ以上の他の反応性アミノ酸（システイン以外）を導入して、それによりＭＢＭにおける薬物部分へのコンジュゲーションのための反応部位を提供するように修飾され得る。例えば、ＭＢＭは、薬物へのコンジュゲーションのための部位としてＰｃｌ又はピロリシン（Ｗ．Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＮＡＳ，１０８（２６）：１０４３７−１０４４２；国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）又は非天然アミノ酸（Ａｘｕｐ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＰＮＡＳ，１０９：１６１０１−１６１０６；概説については、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｕ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，２０１０，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７９：４１３−４４４；Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７：４１２−４１９を参照されたい）を組み込むように修飾され得る。同様に、酵素的コンジュゲーション方法のためのペプチドタグが、ＭＢＭ中に導入され得る（Ｓｔｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０（２）：１６１−７；Ｒａｂｕｋａ，２０１０，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１４（６）：７９０−６；Ｒａｂｕｋａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．７（６）：１０５２−６７を参照されたい）。１つの他の例は、補酵素Ａ類似体のコンジュゲーションのため４’−ホスホパンテテイニル（ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｙｌ）トランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット）。このような修飾又は操作されたＭＢＭは、当技術分野において公知の方法にしたがって、ペイロード又はリンカー−ペイロードの組合せとコンジュゲートされ得る。
【０８６５】
当業者によって理解されるように、ＭＢＭ分子に連結される薬剤（例えば、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤）の数は、ＡＤＣの集合が不均一な性質であり得るように変化し得、ここで、１つの連結された薬剤を含むＭＢＭもあれば、２つ、３つなどを含むものもある（及び含まないものもある）。不均一度は、特に、薬剤を連結するのに使用される化学に依存する。例えば、ＭＢＭが還元されて、結合のためのスルフヒドリル基を生じる場合、１分子当たり０、２、４、６又は８つの連結された薬剤を有するＭＢＭの不均一な混合物が生成されることが多い。さらに、結合化合物のモル比を限定することにより、１分子当たり０、１、２、３、４、５、６、７又は８つの連結された薬剤を有するＭＢＭが生成されることが多い。したがって、状況に応じて、規定の薬物ＭＢＭ比（ＤＴＲ）がＭＢＭの集合の平均であり得ることが理解されるであろう。例えば、「ＤＴＲ４」は、特定のＤＴＲピークを単離するための精製に供されておらず、１つのＭＢＭ当たり異なる数の細胞増殖抑制性薬剤及び／又は細胞傷害性薬剤（例えば、１つのＭＢＭ当たり０、２、４、６、８つの薬剤）が結合されたＡＤＣ分子の不均一な混合物を含み得るが、４の平均薬物対ＭＢＭ比を有するＡＤＣ製剤を指し得る。同様に、ある実施形態において、「ＤＴＲ２」は、平均薬物対ＭＢＭ比が２である不均一なＡＤＣ製剤を指す。
【０８６６】
富化された製剤が所望される場合、規定の数の連結された薬剤（例えば、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤）を有するＭＢＭは、不均一な混合物の精製により、例えばカラムクロマトグラフィー、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって得ることができる。
【０８６７】
純度は、当技術分野において公知であるように、様々な方法によって評価され得る。具体例として、ＡＤＣ製剤がＨＰＬＣ又は他のクロマトグラフィーによって分析され得、純度は、得られるピークの曲線下の面積を分析することによって評価され得る。
【０８６８】
７．９．医薬組成物
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）（並びにそれらのコンジュゲート；本開示におけるＭＢＭへの言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＡＤＣなどのＭＢＭを含むコンジュゲートも指す）は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＭＢＭを含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＭＢＭを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＭＢＭ製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
【０８６９】
例えば、ＭＢＭの製剤は、ＭＢＭを生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，２０００，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
【０８７０】
ＭＢＭのための投与計画の選択は、ＭＢＭの血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、ＭＢＭの免疫原性及び標的細胞の接近可能性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態において、投与計画は、副作用の許容レベルと合致して、対象に送達されるＭＢＭの量を最大にする。したがって、送達されるＭＢＭの量は、部分的に、具体的なＭＢＭ及び治療される病態の重症度に依存する。抗体及び小分子の適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，１９９６，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），１９９１，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），１９９３，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照されたい）。
【０８７１】
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を与えることが当技術分野において知られている若しくは疑われているか又は治療に影響を与えることが予測されるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によってなされる。一般に、投与は、至適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が得られるまで少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症の症状の尺度又は産生される炎症性サイトカインのレベルを含む。
【０８７２】
本開示の医薬組成物におけるＭＢＭの実際の投与量レベルは、対象に有害でなく、特定の対象、組成物及び投与方法について所望の治療反応を達成するのに有効なＭＢＭの量を得るように変化され得る。選択された投与量レベルは、特定のＭＢＭの活性、投与経路、投与の時期、用いられる特定のＭＢＭの排せつ速度、治療の期間、用いられる特定のＭＢＭと併用される他の薬剤（例えば、治療用薬剤若しくは化合物などの活性薬剤及び／又は担体として使用される不活性材料）、治療される対象の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康及び過去の病歴及び医療分野において公知の同様の要因を含む様々な薬物動態学的要因に依存する。
【０８７３】
本開示のＭＢＭを含む組成物は、持続注入により又は例えば１日、１週間若しくは週に１〜７回の間隔での投与により提供され得る。投与は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内に又は吸入によって提供され得る。特定の投与プロトコルは、顕著な望ましくない副作用を回避する最大容量又は投与頻度を含むものである。
【０８７４】
特定の対象のための有効量は、治療される病態、対象の健康全般、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に応じて変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳＯＰｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ  Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照されたい）。
【０８７５】
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内への注射若しくは注入により、又は持続放出系若しくはインプラントにより行われ得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６；Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８−３６９２；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０−４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤及び注射の部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔薬も含み得る。さらに、経肺投与も、例えば、吸入器又は噴霧器及びエアロゾル化剤を含む製剤の使用によって用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書及び同第４，８８０，０７８号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
【０８７６】
本開示の組成物は、当技術分野において公知の様々な方法の１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路によっても投与され得る。当業者によって理解されるように、投与の経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて変化する。ＭＢＭの投与の選択された経路としては、例えば、注射又は注入による静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の一般的な投与経路が挙げられる。一般的な投与は、通常、注射による腸内及び局所投与以外の投与方法を表し得、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。代わりに、本開示の組成物は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、経膣的、直腸内、舌下又は局所などの非一般的経路によって投与され得る。一実施形態において、ＭＢＭは、注入によって投与される。別の実施形態において、本開示の多重特異性エピトープ結合タンパク質は、皮下投与される。
【０８７７】
ＭＢＭが、制御放出又は持続放出系において投与される場合、ポンプが制御又は持続放出を行うのに使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。ポリマー材料が本開示の治療法の制御又は持続放出を行うのに使用され得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）；米国特許第５，６７９，３７７号明細書；米国特許第５，９１６，５９７号明細書；米国特許第５，９１２，０１５号明細書；米国特許第５，９８９，４６３号明細書；米国特許第５，１２８，３２６号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／１５１５４号パンフレット；及びＰＣＴ公開番号国際公開第９９／２０２５３号パンフレットも参照されたい。持続放出製剤に使用されるポリマーの例としては、限定はされないが、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルが挙げられる。一実施形態において、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物を含まず、貯蔵中に安定しており、滅菌され、生分解性である。制御又は持続放出系は、予防又は治療標的の近くに配置され得、したがって全身投与量のごく一部を必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。
【０８７８】
制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる概説において説明される（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３）。当業者に公知の任意の技術は、本開示の１つ以上のＭＢＭを含む持続放出製剤を製造するのに使用され得る。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号明細書、ＰＣＴ公報国際公開第９１／０５５４８号パンフレット、ＰＣＴ公報国際公開第９６／２０６９８号パンフレット、Ｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３９：１７９−１８９、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５０：３７２−３９７、Ｃｌｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３−８５４及びＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９−７６０を参照されたい。
【０８７９】
ＭＢＭが局所投与される場合、それらは、軟膏剤、クリーム、経皮パッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、液剤、乳剤の形態又は当業者に周知の他の形態で製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）を参照されたい。スプレー不可能な局所剤形では、局所適用と適合し、且つ場合により水よりも高い動的粘度を有する担体又は１つ以上の賦形剤を含む粘性〜半固体又は固体形態が典型的に用いられる。好適な製剤としては、限定はされないが、液剤、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏剤、粉末、塗布薬、軟膏などが挙げられ、これらは、必要に応じて、滅菌されるか、又は例えば浸透圧などの様々な特性に影響を与えるために、補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝液又はその塩）と混合される。他の好適な局所剤形としては、スプレー可能なエアゾール製剤が挙げられ、ここで、場合により、固体又は液体不活性担体と組み合わされた有効成分は、加圧された揮発性物質（例えば、フロンなどのガス状噴射剤）との混合物中において又はスクイーズボトル中に包装される。湿潤剤又は保湿剤も必要に応じて医薬組成物及び剤形に加えられ得る。このようなさらなる成分の例は、当技術分野において周知である。
【０８８０】
ＭＢＭを含む組成物が鼻腔内投与される場合、ＭＢＭは、エアゾール形態、スプレー、ミスト又は滴剤の形態で製剤化され得る。特に、本開示に係る使用のための予防又は治療剤は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）の使用とともに、加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレー製剤の形態で好都合に送達され得る。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなど好適な粉末基剤を含有する、吸入器又は注入器中で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）が製剤化され得る。
【０８８１】
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、以下の第７．１１節に記載されるように、併用治療計画において投与され得る。
【０８８２】
特定の実施形態において、ＭＢＭは、インビボでの適切な分配を確実にするように製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を除外する。本開示の治療用化合物がＢＢＢを越えることを確実にするために（必要に応じて）、それらは、例えば、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；同第５，３７４，５４８号明細書；及び同第５，３９９，３３１号明細書を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は器官中に選択的に輸送されて、それにより標的化された薬物送達を促進する１つ以上の部分を含み得る（例えば、Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、フォレート又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ  １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋｅｉｎａｎｅｎ  ａｎｄ  Ｌａｕｋｋａｎｅｎ，１９９４，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｋｉｌｌｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２７３も参照されたい。
【０８８３】
例えば、以下の第７．１１節に記載されるように、併用治療に使用される場合、本開示のＭＢＭ及び１つ以上のさらなる薬剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代わりに、ＭＢＭ及び併用治療のさらなる薬剤は、別個の医薬組成物中で対象に同時に投与され得る。
【０８８４】
本明細書に記載される治療方法は、「コンパニオン診断」試験を行うことをさらに含み得、それにより、本開示のＭＢＭによる治療のための候補である対象に由来する試料は、ＡＢＭ１又はＡＢＭ２によって標的にされるＴＡＡの発現について試験される。コンパニオン診断試験は、本開示のＭＢＭによる治療を開始する前及び／又はＭＢＭ治療に対する対象の継続的な適合性を監視するために、本開示のＭＢＭによる治療計画中に行われ得る。コンパニオン診断に使用される薬剤は、ＭＢＭそれ自体又は別の診断薬、例えばＴＡＡ  ＲＮＡを検出するためにＡＢＭ１若しくはＡＢＭ２又は核酸プローブによって認識されるＴＡＡに対して標識された単一特異性抗体であり得る。コンパニオン診断アッセイにおいて試験され得る試料は、ＭＢＭによって標的にされる細胞が存在し得る任意の試料、例えば腫瘍（例えば、固形腫瘍）生検からのリンパ液、便、尿、血液又は循環腫瘍細胞を含有し得る任意の他の体液であり得る。
【０８８５】
７．１０．治療適応症
７．１０．１．癌
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、第７．６節に記載されるＴＡＡ又は第７．６節に記載されるＴＡＡの組合せを発現する任意の増殖性疾患（例えば、癌）（例えば、同じ癌性細胞において２つのＴＡＡを発現する癌性細胞によって特徴付けられる癌又は異なる癌性細胞において第１のＴＡＡ及び第２のＴＡＡを発現する癌性細胞によって特徴付けられる癌）の治療に使用され得る。特定の実施形態において、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。標的にされ得るＢ細胞悪性腫瘍の例示的なタイプとしては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫が挙げられる。ＮＨＬの例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び原発性滲出液リンパ腫が挙げられる。
【０８８６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ホジキンリンパ腫を治療するのに使用される。
【０８８７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、非ホジキンリンパ腫を治療するのに使用される。
【０８８８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するのに使用される。
【０８８９】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、濾胞性リンパ腫を治療するのに使用される。
【０８９０】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を治療するのに使用される。
【０８９１】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療するのに使用される。
【０８９２】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、辺縁帯リンパ腫を治療するのに使用される。
【０８９３】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、バーキットリンパ腫を治療するのに使用される。
【０８９４】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）を治療するのに使用される。
【０８９５】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、有毛細胞白血病を治療するのに使用される。
【０８９６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を治療するのに使用される。
【０８９７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに使用される。
【０８９８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）を治療するのに使用される。
【０８９９】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに使用される。
【０９００】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに使用される。
【０９０１】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに使用される。
【０９０２】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、原発性滲出液リンパ腫を治療するのに使用される。
【０９０３】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、形質細胞様樹状細胞腫瘍を治療するのに使用される。
【０９０４】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、多発性骨髄腫を治療するのに使用される。
【０９０５】
７．１０．２．自己免疫疾患
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｂ細胞免疫寛容の低下及び自己抗体の不適切な産生に起因し得る自己免疫疾患の治療に使用され得る。本開示のＭＢＭで治療され得る自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０９０６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに使用される。
【０９０７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、シェーグレン症候群を治療するのに使用される。
【０９０８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、強皮症を治療するのに使用される。
【０９０９】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、関節リウマチ（ＲＡ）を治療するのに使用される。
【０９１０】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、若年性特発性関節炎を治療するのに使用される。
【０９１１】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、移植片対宿主病を治療するのに使用される。
【０９１２】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、皮膚筋炎を治療するのに使用される。
【０９１３】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、１型糖尿病を治療するのに使用される。
【０９１４】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、橋本甲状腺炎を治療するのに使用される。
【０９１５】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、グレーブス病を治療するのに使用される。
【０９１６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、アジソン病を治療するのに使用される。
【０９１７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、セリアック病を治療するのに使用される。
【０９１８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、クローン病を治療するのに使用される。
【０９１９】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、悪性貧血を治療するのに使用される。
【０９２０】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、尋常性天疱瘡を治療するのに使用される。
【０９２１】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、白斑を治療するのに使用される。
【０９２２】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、自己免疫性溶血性貧血を治療するのに使用される。
【０９２３】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、特発性血小板減少性紫斑病を治療するのに使用される。
【０９２４】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、巨細胞性動脈炎を治療するのに使用される。
【０９２５】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、重症筋無力症を治療するのに使用される。
【０９２６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに使用される。ある実施形態において、ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である。
【０９２７】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、糸球体腎炎を治療するのに使用される。
【０９２８】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、グッドパスチャー症候群を治療するのに使用される。
【０９２９】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、水疱性類天疱瘡を治療するのに使用される。
【０９３０】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、潰瘍性大腸炎を治療するのに使用される。
【０９３１】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ギラン・バレー症候群を治療するのに使用される。
【０９３２】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎を治療するのに使用される。
【０９３３】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、抗リン脂質抗体症候群を治療するのに使用される。
【０９３４】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ナルコレプシーを治療するのに使用される。
【０９３５】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、サルコイドーシスを治療するのに使用される。
【０９３６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ウェゲナー肉芽腫症を治療するのに使用される。
【０９３７】
７．１１．併用治療
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、本開示のＭＢＭは、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（例えば、ＩＭｉＤ）、ＢＨ３模倣体、サイトカイン療法、幹細胞移植又はそれらの組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。理論によって拘束されるものではないが、本開示のＭＢＭの利点の１つは、それらが、Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患した対象に別個の抗体を投与する必要性を回避し得ることであると考えられる。したがって、特定の実施形態において、１つ以上のさらなる薬剤は、抗体（例えば、リツキシマブ）を含まない。
【０９３８】
便宜上、本開示のＭＢＭと組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「さらなる」薬剤と呼ばれる。
【０９３９】
本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、ＭＢＭ及びさらなる薬剤）の投与に限定されず、本開示のＭＢＭを含む医薬組成物が、本開示のＭＢＭがさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。
【０９４０】
本開示のＭＢＭ及び１つ以上のさらなる薬剤は、同じ若しくは別個の組成物中で同時に又は連続して投与され得る。連続投与の場合、ＭＢＭがまず投与され得、さらなる薬剤が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆にされ得る。
【０９４１】
ＭＢＭ及びさらなる薬剤は、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。ある実施形態において、投与経路は、同じである。他の実施形態において、投与経路は、異なる。
【０９４２】
他の実施形態において、１つの治療薬の送達は、他の治療薬の送達が開始する前に終了する。
【０９４３】
いずれの場合もある実施形態において、治療薬は、併用投与により、より有効である。例えば、第２の治療薬は、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬は、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与される場合に見られるより大きい程度に症状を軽減するか、又は類似の状況が第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他の治療薬なしで送達される１つの治療薬により観察されるより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
【０９４４】
本開示のＭＢＭ及び／又はさらなる薬剤は、活性な疾患の期間中又は寛解若しくは活性の低い疾患の期間中に投与され得る。ＭＢＭは、さらなる薬剤による治療前に、さらなる薬剤による治療と同時に、さらなる薬剤による治療後又は疾患の寛解期に投与され得る。
【０９４５】
組み合わせて投与される場合、ＭＢＭ及び／又はさらなる薬剤は、例えば、単剤療法として個別に使用される各薬剤の量又は投与量より多い、少ない又は同じ量又は用量で投与され得る。
【０９４６】
本開示の併用治療のさらなる薬剤は、対象に同時に投与され得る。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与に限定されず、本開示のＭＢＭを含む医薬組成物が、本開示の分子がさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。各治療薬は、別個に、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。
【０９４７】
ＭＢＭ及びさらなる薬剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。
【０９４８】
ＭＢＭ及びさらなる薬剤は、周期的に投与され得る。周期的治療は、ある期間にわたる第１の治療薬（例えば、第１の予防又は治療剤）の投与、続いてある期間にわたる第２の治療薬（例えば、第２の予防又は治療剤）の投与、任意選択的に続いてある期間にわたる第３の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与など、及びこの連続投与を繰り返すことを含み、すなわち治療薬の１つに対する耐性の発生を低減し、治療薬の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療薬の有効性を向上させるための周期である。
【０９４９】
場合により、１つ以上のさらなる薬剤は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤及びそれらの組合せである。
【０９５０】
一実施形態において、本開示のＭＢＭは、抗癌剤と組み合わせて投与される。本開示のＭＢＭとの組合せのための特に興味深い抗癌剤としては、アントラサイクリン；アルキル化剤；代謝拮抗剤；カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリン若しくはｐ７０Ｓ６キナーゼＦＫ５０６）のいずれかを阻害するか又はｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物；ｍＴＯＲ阻害剤；免疫調節剤；アントラサイクリン；ビンカアルカロイド；プロテアソーム阻害剤；ＧＩＴＲアゴニスト；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤；ＭＫＮキナーゼ阻害剤；ＤＧＫキナーゼ阻害剤；腫瘍溶解性ウイルス；ＢＨ３模倣体及びサイトカイン療法が挙げられる。
【０９５１】
本開示のＭＢＭは、ＭＢＭのＡＢＭの１つ以上によって標的にされる抗原の流出を防ぐか又は遅らせ、それにより可溶性ＴＡＡの量を減少させ、且つ／又は細胞表面結合ＴＡＡの量を増加させる１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与され得る。例えば、ＭＢＭは、例えば、ＡＤＡＭ１０／１７によって癌細胞から放出される抗原の流出を阻止するために、ＡＤＡＭ１０／１７阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ７８３９）と組み合わせて、又は例えばホスホリパーゼによって癌細胞から放出される抗原の流出を阻止するためにホスホリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。また、ＢＣＭＡを標的にするＡＢＭを有する本開示のＭＢＭとの組合せのために特に興味深いのは、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）などのγセクレターゼ調節剤である。
【０９５２】
例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、ＲｅｖｉｍｍｕｎｅＴＭ）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））及びダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。さらなる例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られている、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭとしても知られている、Ｌ−サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣとしても知られている、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタードとしても知られている、ムスチン及びメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）としても知られている、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
【０９５３】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダフォロリムス（以前はデフォロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３、２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；セマピモド（ＣＡＳ  １６４３０１−５１−３）；エムシロリムス、（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ  １０１３１０１−３６−４）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−（配列番号７２７）、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ  ９３６４８７−６７−１）及びＸＬ７６５が挙げられる。
【０９５４】
例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；ＩＭＩＤ（サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）など）、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラスト）、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
【０９５５】
例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデアセチルラビドマイシンが挙げられる。
【０９５６】
例示的なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても知られている、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））；及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０９５７】
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カーフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；及びＯ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリンアミド（ＯＮＸ−０９１２）が挙げられる。
【０９５８】
例示的なＢＨ３模倣体としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ−７３７（４−｛４−［（４’−クロロ−２−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジニル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルスルファニル）−２−ブタニル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド及びナビトクラクス（旧ＡＢＴ−２６３）が挙げられる。
【０９５９】
例示的なγセクレターゼ阻害剤としては、式（Ｉ）
【化２９】
2021520192.tif 000116
の化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、環Ａが、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）又は−Ｃ（ＮＲＣ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）の０〜６の独立した存在で置換され、各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）又は−Ｃ（ＮＲＣ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）の０〜６の独立した存在で置換され、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシの０〜６の独立した存在で置換され、各ＲＡ、ＲＢ及びＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシの０〜６の独立した存在で置換される。
【０９６０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第７，４６８，３６５号明細書に記載される化合物である。さらに別の実施形態において、この化合物は、
【化３０】
2021520192.tif 000117
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９６１】
ＧＳＩは、式（ＩＩ）
【化３１】
2021520192.tif 000118
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得、式中、環Ｂが、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌが、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＥ）（Ｏ）Ｃ−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、独立して、ハロゲン、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は−Ｃ（ＮＲＦ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）の０〜６の存在で置換され、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は−Ｃ（ＮＲＦ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）の０〜６の独立した存在で置換され、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は−Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０〜６の独立した存在で置換され、各ＲＤ、ＲＥ及びＲＦが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ  Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシの０〜６の独立した存在で置換され、ｎが、０、１、２、３、４又は５である。
【０９６２】
さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第７，６８７，６６６号明細書に記載される化合物である。さらに別の実施形態において、この化合物は、
【化３２】
2021520192.tif 000119
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９６３】
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2021520192.tif 000120
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ｃ及びＤのそれぞれが、独立して、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は−Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０〜６の独立した存在で置換され、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂのそれぞれが、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は−Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０〜６の独立した存在で置換され、各Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は−Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０〜６の独立した存在で置換され、各ＲＧ、ＲＨ及びＲＩが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、−ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシの０〜６の独立した存在で置換され、ｍ、ｎ及びｐのそれぞれが、独立して、０、１、２、３、４又は５である。
【０９６４】
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，０８４，４７７号明細書に記載される化合物である。さらに別の実施形態において、ＧＳＩは、
【化３４】
2021520192.tif 000121
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９６５】
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，１６０，８７５号明細書に記載される化合物である。ある実施形態において、γセクレターゼ阻害剤は、式（ＩＶ）：
【化３５】
2021520192.tif 000122
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１７が、
【化３６】
2021520192.tif 000123
から選択され、Ｒ１８が、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＨＦ２、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲンであるか、又はフェニル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、Ｒ’、Ｒ”がそれぞれ、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり、Ｒ１９、Ｒ２０がそれぞれ、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり、Ｒ２１が、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、Ｒ２２が、水素又はハロゲンであり、Ｒ２３が、水素又は低級アルキルであり、Ｒ２４が、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル又はハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、Ｒ２５が、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−Ｃ（Ｏ）−フェニルであるか、又は−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであるか、又はハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎが、０、１、２、３又は４である。
【０９６６】
ある実施形態において、ＧＳＩは、
【化３７】
2021520192.tif 000124
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９６７】
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第６，９８４，６６３号明細書に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、式（Ｖ）：
【化３８】
2021520192.tif 000125
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｑが、０又は１であり、Ｚが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＣＯ２Ｒ２ａ、−ＯＣＯＲ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、−ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表し、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＣＯ２Ｒ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し、Ｒ２７が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル又はＯＨを表し、Ｒ２６が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し、ただし、ｍが１である場合、Ｒ２６及びＲ２７が両方ともＣ１〜４アルキルを表すことはなく、Ａｒ１が、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を任意選択的に有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有し、Ａｒ２が、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を任意選択的に有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有し、Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３＿６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表し、そのいずれも、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ２ｂ、−ＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を任意選択的に有するか、又はＲ２ａが、Ａｒを表すか、又は２つのＲ２ａ基が、それらが互いに結合される窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０〜４つの置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を完成させ得、Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表し、そのいずれも、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を任意選択的に有するか、又はＲ２ｂが、Ａｒを表すか、又は２つのＲ２ｂ基が、それらが互いに結合される窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０〜４つの置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を完成させ得、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニル又はヘテロアリールを表す。
【０９６８】
ある実施形態において、ＧＳＩは、
【化３９】
2021520192.tif 000126
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９６９】
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，７９５，４４７号明細書に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化４０】
2021520192.tif 000127
（式中、Ａ’が、存在しないか、又は
【化４１】
2021520192.tif 000128
及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
Ｚが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＣＨ（ＮＲ３３Ｒ３４）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、−ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＯＨ））及び−ＣＨ（Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、例えば−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ））又は−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ））から選択され、Ｒ２７が、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２０アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルキル、ベンゾ（Ｃ５〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１１トリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルケノキシの各水素原子が、ハロで任意選択的に独立して置換され、ここで、シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールが、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、例えば、フッ素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に独立して置換され、Ｒ２８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ２８が、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及び−ＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ２７及びＲ２８が、存在する場合Ａ’基及びＲ２が結合される窒素原子と一緒に、又はＲ１及びＲ２が、Ａが存在しない場合、Ｒ２７及びＲ２８が結合される窒素原子と一緒に、４〜８員環を任意選択的に形成し得、Ｒ２９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨ−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（３〜８員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、Ｒ３０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロであるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される部分を任意選択的に形成し得、ここで、Ｒ２９及びＲ３０によって形成される部分は、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ及びアリルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ３１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル及びＣ６〜Ｃ１０アリール、（５〜１０員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３１のアルキル、アルキレン及びアルコキシがそれぞれ、ハロ及び−ＣＮから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、Ｒ３１のシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリール及びヘテロアリールがそれぞれ、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及び−ＣＮから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、Ｒ３２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ２０）ビ−又はトリシクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ２０）ビ−又はトリシクロアルケニル、（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（７〜２０員）ヘテロビ−又はヘテロトリシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール及び（５〜１５員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３２が、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３５、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ３３Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、１〜３つのＯＨ又はハロ基で任意選択的に置換される（４〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（４〜１２員）ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（５〜１５員）ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ及び（５〜１２員）ヘテロアリールオキシから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ６及びＲ７が、それらがそれぞれ結合される炭素及び窒素原子と一緒に、（５〜８員）ヘテロシクロアルキル環、（５〜８員）ヘテロシクロアルケニル環又は（６〜１０員）ヘテロアリール環を任意選択的に形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール環がそれぞれ、ハロ、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｚｅｒｏ−１０ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｚｅｒｏ−１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、Ｒ３３及びＲ３４がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルの各水素原子が、ハロ原子、例えば、フッ素原子で任意選択的に独立して置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの各水素原子が、ハロ原子で任意選択的に独立して置換される）、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシがそれぞれ、ハロ及び−ＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−又はトリシクロアルキル、ビ−又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれハロ、−ＯＨ、１〜６個のハロ原子で任意選択的に独立して置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＮＲ３３Ｒ３４が、（４〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１〜３つの二重結合を任意選択的に含有し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１〜６個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５及び−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ３３Ｒ３４
から独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルキル、−（Ｃ７〜Ｃ１１）ビ−又はトリシクロアルケニル、（３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及び（５〜１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３５のアルキルが、−ＯＨ、−ＣＮ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、アルキルの各水素原子が、ハロ原子、例えば、フッ素原子で任意選択的に独立して置換され、ここで、Ｒ３５のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールがそれぞれ、ハロ、１〜３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ｎが、いずれの場合も、０、１、２及び３から独立して選択される整数である）及びこのような化合物の薬学的に許容される塩。
【０９７０】
ある実施形態において、ＧＳＩは、
【化４２】
2021520192.tif 000129
又はその薬学的に許容される塩である。
【０９７１】
ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼの発現及び／又は機能を低下させる抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼのサブユニットを標的にする抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、抗プレセニリン抗体分子、抗ニカストリン抗体分子、抗ＡＰＨ−１抗体分子又は抗ＰＥＮ−２抗体分子から選択される。
【０９７２】
γセクレターゼ（例えば、例えば、プレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ−１又はＰＥＮ−２）のサブユニットを標的にする例示的な抗体分子は、米国特許第８，３９４，３７６号明細書、米国特許第８，６３７，２７４号明細書及び米国特許第５，９４２，４００号明細書に記載されている。
【０９７３】
国際公開第２０１７／０１９４９６号パンフレットに記載されるγセクレターゼ調節剤も使用され得る。ある実施形態において、γセクレターゼ調節剤は、γ−セクレターゼ阻害剤Ｉ（ＧＳＩ  Ｉ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ノルロイシン；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩＩ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−ロイシナール、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｖａｌ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＶ（ＧＳＩ  ＩＶ）；γ−セクレターゼ阻害剤Ｖ（ＧＳＩ  Ｖ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＶＩ（ＧＳＩ  ＶＩ）、１−（Ｓ）−ｅｎｄｏ−Ｎ−（１，３，３）−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−４−フルオロフェニルスルホンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＶＩＩ（ＧＳＩ  ＶＩＩ）、メンチルオキシカルボニル−ＬＬ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＸ（ＧＳＩ  ＩＸ）、（ＤＡＰＴ）、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤Ｘ（ＧＳＩ  Ｘ）、｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェネチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩ（ＧＳＩ  ＸＩ）、７−アミノ−４−クロロ−３−メトキシイソクマリン；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩ）、Ｚ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩＩ）、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＶ（ＧＳＩ  ＸＩＶ）、Ｚ−Ｃｙｓ（ｔ−Ｂｕ）−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩ）、Ｎ−［Ｎ−３，５−ジフルオロフェナセチル］−Ｌ−アラニル−Ｓ−フェニルグリシンメチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＸ（ＧＳＩ  ＸＩＸ）、ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−３−イル）−ブチルアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸ（ＧＳＩ  ＸＸ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸＩ（ＧＳＩ  ＸＸＩ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（ｌ−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２−，３−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド；γ４０セクレターゼ阻害剤Ｉ、Ｎ−トランス−３，５−ジメトキシシンナモイル−Ｉｌｅ−ロイシナール；γ４０セクレターゼ阻害剤ＩＩ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−バリナール（Ｖａｌｉｎａｌ）イソバレリル−Ｖ  Ｖ−Ｓｔａ−Ａ−Ｓｔａ−ＯＣＨ３；ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＲＫ−００３（Ｍｅｒｃｋ）；セマガセスタット／ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ＲＯ４９２９０９７；ＰＦ−０３０８４０１４；ＢＭＳ−７０８１６３；ＭＰＣ−７８６９（γ−セクレターゼ調節剤）、ＹＯ−０１０２７（ジベンザゼピン）；ＬＹ４１１５７５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ及びＣｏ．）；Ｌ−６８５４５８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；ＢＭＳ−２８９９４８（４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ｌＲ）−｛４−フルオロ−２−［３−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）；又はＢＭＳ−２９９８９７（４−［２−（（ｌＲ）−ｌ−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニルブタン酸）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。
【０９７４】
例示的なサイトカイン療法としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）及びインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）が挙げられる。
【０９７５】
いくつかの態様において、異なる化学療法剤の「混合物」が、さらなる薬剤として投与される。
【０９７６】
ある実施形態において、本開示のＭＢＭと組み合わせて投与されるさらなる薬剤は、１つ以上の標準治療剤又は治療法及び／又は実験的な治療である。
【０９７７】
ホジキンリンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、放射線及び／又は化学療法（例えば、ＡＢＶＤ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジン）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン及びプレドニゾン）又はＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｖ（ドキソルビシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド及びプレドニゾン））、抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン、リツキシマブ又はニボルマブ若しくはペムブロリズマブなどのチェックポイント阻害剤）が挙げられる。
【０９７８】
ＤＬＢＣＬのために、組合せ薬剤／治療法としては、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ））、化学療法及び／又は放射線が挙げられる。
【０９７９】
濾胞性リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、化学療法（例えば、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ））；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）、標的治療（例えば、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ））及び／又は放射線が挙げられる。
【０９８０】
マントル細胞リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、化学療法（高用量化学療法を含む）、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）、標的治療（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）及びレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ））、幹細胞移植及び／又は放射線治療が挙げられる。
【０９８１】
小リンパ球性リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、化学療法、モノクローナル抗体、幹細胞移植、標的治療（例えば、イブルチニブ）及び／又は腫瘍ワクチンが挙げられる。
【０９８２】
原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）のために、組合せ薬剤／治療法としては、アントラサイクリンに基づく化学療法、リツキシマブ及び／又は胸部への放射線治療が挙げられる。
【０９８３】
脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、濾胞性リンパ腫と同じ治療及びそれに加えて、ある場合には脾臓の除去が挙げられる。
【０９８４】
ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、抗生物質（原因となることが多いピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による感染症を治療するために）、放射線治療、外科手術、化学療法及び／又はモノクローナル抗体が挙げられる。
【０９８５】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、濾胞性リンパ腫と同じ治療が挙げられる。
【０９８６】
リンパ形質細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）変異型のために、組合せ薬剤／治療法としては、慢性リンパ性白血病又は濾胞性リンパ腫に有用なもの（上記を参照されたい）が挙げられる。
【０９８７】
原発性滲出液リンパ腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、他のびまん性大細胞型リンパ腫に有用なものが挙げられる。
【０９８８】
バーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病のために、組合せ薬剤／治療法としては、集中化学療法が挙げられる。
【０９８９】
多発性骨髄腫のために、組合せ薬剤／治療法としては、デキサメタゾン、ポマリドミド（デキサメタゾンとともに若しくはそれを伴わずに）、レナリドミド（デキサメタゾンとともに若しくはそれを伴わずに）及びボルテゾミブ（デキサメタゾンとともに若しくはそれを伴わずに）が挙げられる。
【実施例】
【０９９０】
８．１．実施例１：抗ＣＤ１９−抗ＣＤ２０−抗ＣＤ３ヒトＩｇＧ１二重特異性及び三重特異性結合分子の産生及び特性評価
８．１．１．材料及び方法
８．１．１．１．二重特異性及び三重特異性結合分子の遺伝子構築、発現及び精製
全ての構築物の遺伝子合成を、外部から合成し、哺乳類細胞における発現についてコドン最適化した。単一の特異性を含む抗ＣＤ３、抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ３アームについては、これらを、可変重鎖領域のヌクレオチド配列、続いて従来の抗体と同様の全Ｆｃ配列をコードすることによって合成した。対応する全軽鎖プラスミドも合成した。抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ３特異性の両方を含む多重特異性構築物については、これを、ＣＬに融合されたＣＤ１９のＶＬ、続いてリンカー、続いてＣＤ３抗体の全重鎖配列及びＦｃをコードすることによって合成した。抗ＣＤ３アームの軽鎖及び重鎖可変配列及び抗ＣＤ１９アームのＣＨ１配列をコードするプラスミドも合成した。定常ヒトＩｇＧ１配列は、抗体依存性細胞傷害性をサイレンシングするさらなる突然変異及び発現後に二重特異性抗体の産生を促進する突然変異を含んでいた。構築物によってコードされるアミノ酸配列が、表１３に示される。
【０９９１】
抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０及び抗ＣＤ３抗体を、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で一過性に発現させた。簡潔に述べると、トランスフェクションを、トランスフェクション試薬としてＰＥＩ  Ｍａｘ（ポリエチレンイミン、ＭＷ  ４０．０００直鎖状、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ  Ｃａｔ．Ｎｏ．２４７６５−２）を用いて行った。小規模（＜５Ｌ）トランスフェクションでは、細胞を、５％のＣＯ２）で加湿インキュベータ（８５％）において、オービタルシェーカー（１１５ｒｐｍ）における振とうフラスコ中で成長させた。軽鎖及び重鎖プラスミドを、１  ＤＮＡ：３  ＰＥＩの最終比でＰＥＩと組み合わせた。培養物の１Ｌ当たり１ｍｇのプラスミドを、５０万個の細胞／ｍＬ血清培地でトランスフェクションに使用した。７日間の発現後、抗体を、遠心分離及びろ過による培地の清澄化によって収集した。精製を、ＦＰＬＣにおけるプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ−ＭａｂＳｅｌｅｃｔ（登録商標）ＳｕＲｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって行った。カラムに、上清を充填し、１３ＣＶのＰＢＳで洗浄した。抗体を、５ＣＶの５０ｍＭのシトレート、９０ｍＭのＮａＣｌ  ｐＨ３．２で溶離した。溶離されたＩｇＧタンパク質を、１ＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ１０を用いてｐＨ７になるまで調整した。抗体が凝集体を含む場合、分取サイズ排除クロマトグラフィーを、最終的なポリシング（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）工程としてＨｉ  Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００グレードカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて行った。
【０９９２】
精製された抗体を用いて、二重特異性及び三重特異性抗体を、Ｌａｂｒｉｊｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，２０１４に記載されるように産生した。標的化アームの所望の組合せを含む抗体を、１：１の比率で混合し、重鎖間ジスルフィド結合を還元するために、２−メルカプトエチルアミンの存在下でインキュベートした。タンパク質を、緩衝液交換して、２−ＭＥＡ還元剤を除去し、タンパク質のジスルフィド結合を、再度酸化させて、安定したヘテロ二量体を形成した。二重特異性又は三重特異性抗体が凝集体を含む場合、分取サイズ排除クロマトグラフィーを、最終的なポリシング工程としてＨｉ  Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００グレードカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて行った。
【０９９３】
発現されるタンパク質のアイデンティティが、表１３に示される一次アミノ酸配列について予測される質量と一致することを確認するために、二重特異性及び多重特異性タンパク質を、高速液体クロマトグラフィー結合質量分析法によって分析した。
【０９９４】
【表８６】
2021520192.tif 000130
【０９９５】
【表８７】
2021520192.tif 000131
【０９９６】
【表８８】
2021520192.tif 000132
【０９９７】
８．１．１．２．インビトロ機能活性
二重特異性及び三重特異性抗体のインビトロ機能活性を、ルシフェラーゼを安定的に発現するように形質導入されたＡＬＬ細胞株ＮＡＬＭ−６（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｉｅｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ルシフェラーゼに基づく細胞傷害性アッセイにより評価した。凍結保存ＰＢＭＣから単離されたヒトＴ細胞を、ＮＡＬＭ−６標的細胞とともに、５：１のエフェクター：標的比で共培養した。二重特異性又は三重特異性抗体を様々な濃度で加え、２０時間にわたってインキュベートし、その後、ＯＮＥ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を加えた。発光を、（最大発光シグナルを提供するように）処理及び非処理のウェルについて測定し、特異的溶解（％）を、１００−（サンプル発光／平均最大発光）＊１００として求めた。
【０９９８】
８．１．２．結果
二重特異性及び三重特異性構築物の細胞傷害性アッセイの結果が、図５に示される。全ての構築物は、ＣＤ１９ｐｏｓＣＤ２０ｐｏｓ細胞株ＮＡＬＭ６に対する細胞傷害性を示した。標的細胞溶解の程度は、抗体濃度及び構築物の形式に依存し、三重特異性構築物は、二重特異性構築物を上回る。
【０９９９】
８．２．実施例２：ノブ・イントゥ・ホール形式における抗ＣＤ１９−抗ＢＣＭＡ−抗ＣＤ３ヒトＩｇＧ１二重特異性及び三重特異性結合分子の産生及び特性評価
８．２．１．二重特異性及び三重特異性結合分子の遺伝子構築、発現及び精製
遺伝子合成を、実施例１に記載されるように行った。二重特異性構築物について、抗ＢＣＭＡ又は抗ＣＤ１９重鎖を、ヘテロ二量体化を促進するためのホールの突然変異並びにＮ２９７Ａサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインへの可変ドメインの融合として合成した。軽鎖プラスミドも合成した。抗ＣＤ３アームについて、これを、ヘテロ二量体化を促進するためのノブの突然変異並びにＮ２９７Ａサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインに融合された一本鎖可変フラグメントとして産生した。多重特異性を含むアームのためのプラスミドも合成した。さらに、これらのアームについて、抗ＢＣＭＡアームのための重鎖可変配列及びＣＨ１配列のためのプラスミドも合成した。構築物によってコードされるアミノ酸配列が、表１４に示される。
【１０００】
二重特異性及び三重特異性抗体を、ＨＥＫ２９３細胞中で一過性に共発現させた。簡潔に述べると、トランスフェクションを、トランスフェクション試薬としてＰＥＩを用いて行った。小規模（＜５Ｌ）トランスフェクションでは、細胞を、５％のＣＯ２）で加湿インキュベータ（８５％）において、オービタルシェーカー（１１５ｒｐｍ）における振とうフラスコ中で成長させた。腫瘍抗原アームのための軽鎖及び重鎖プラスミドを、１  ＤＮＡ：３  ＰＥＩの最終比でＰＥＩとともに抗ＣＤ３プラスミドと組み合わせた。培養物の１Ｌ当たり１ｍｇのプラスミドを、２００万個の細胞／ｍＬ血清培地でトランスフェクションに使用した。５日間の発現後、抗体を、遠心分離及びろ過による培地の清澄化によって収集した。精製を、１ｍｌの樹脂／１００ｍＬの上清を用いて抗ＣＨ１アフィニティーバッチ結合（ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  ＩｇＧ−ＣＨ１  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｍａｔｒｉｘ，Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）又はプロテインＡ（ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ，Ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）バッチ結合によって行った。タンパク質を、最小で２時間にわたって穏やかに混合しながら結合させ、上清を重力ろ過カラムに充填した。樹脂を２０〜５０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。抗体を、２０ＣＶの５０ｍＭのシトレート、９０ｍＭのＮａＣｌ  ｐＨ３．２、５０ｍＭのスクロースで溶離した。溶離されたＩｇＧタンパク質を、１Ｍのクエン酸ナトリウム５０ｍＭのスクロースを用いてｐＨ５．５になるまで調整した。抗体が凝集体を含む場合、分取サイズ排除クロマトグラフィーを、最終的なポリシング工程としてＨｉ  Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００グレードカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて行った。発現されるタンパク質のアイデンティティが、表１４に示される一次アミノ酸配列について予測される質量と一致することを確認するために、二重特異性及び多重特異性タンパク質を、高速液体クロマトグラフィー結合質量分析法によって分析した。
【１００１】
【表８９】
2021520192.tif 000133
【１００２】
【表９０】
2021520192.tif 000134
【１００３】
【表９１】
2021520192.tif 000135
【１００４】
【表９２】
2021520192.tif 000136
【１００５】
【表９３】
2021520192.tif 000137
【１００６】
【表９４】
2021520192.tif 000138
【１００７】
【表９５】
2021520192.tif 000139
【１００８】
【表９６】
2021520192.tif 000140
【１００９】
８．２．２．インビトロ機能活性
インビトロ機能活性を、ＢＣＭＡ又はＣＤ１９発現のいずれかを伴う癌細胞株を用いて、ルシフェラーゼに基づく細胞傷害性アッセイにより評価した。ＭＭ細胞株ＭＭ１ｓ及びＢ−ＡＬＬ細胞株Ｎａｌｍ−６を、標的細胞として使用した。両方の細胞株を、ルシフェラーゼを安定的に発現するように形質導入した。簡潔に述べると、標的細胞を収集し、１ウェル当たり１０，０００個の細胞で３８４ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて抗体の連続希釈とともにインキュベートした。ヒトＰＢＭＣから単離された増殖したＴ細胞を、６：１のエフェクター対標的比でプレートに加えた。アイソタイプ対照二重特異性Ａｂ（腫瘍細胞に結合しない「モック」腫瘍−Ａｇアームを有する）が、陰性対照として含まれていた。共インキュベーション後、Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、全てのウェルに加え、続いて、発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において測定した。標的細胞のＲＴＣＣパーセントを、以下の式：（１００−（サンプル／最大シグナル）＊１００）％］を用いて計算した。最大発光シグナルを、単独の標的細胞（Ａｂなし又はＴ細胞を加えた）から測定した。
【１０１０】
全ての三重特異性抗体は、ＢＣＭＡｐｏｓＣＤ１９ｎｅｇＭＭ細胞株ＭＭ１ｓ及びＢＣＭＡｎｅｇＣＤ１９ｐｏｓＢ−ＡＬＬ細胞株ＮＡＬＭ６の両方に対して確固たる細胞傷害性を示した（図６）。ＢＣＭＡ−ＣＤ１９−ＣＤ３三重特異性Ａｂの全ては、Ｔ細胞によって両方の細胞株のＲＴＣＣを媒介した。意外なことに、ＢＣＭＡ−ＣＤ１９−ＣＤ３三重特異性Ａｂ  ３ｂは、ＮＡＬＭ６細胞の溶解に対してＣＤ１９−ＣＤ３二重特異性抗体と比較してより高い効力を示した。標的細胞溶解の程度は、抗体濃度及び形式に依存していた。予測されるように、陰性対照抗体は、高濃度でない限り不活性であり（＞１ｎＭ、最小活性二重特異性又は三重特異性Ａｂより約１００倍低い）、これは、ＲＴＣＣが、標的細胞において発現される抗原への抗体の特異的結合を必要とすることを裏付ける。ＢＣＭＡ−ＣＤ３二重特異性抗体は、ＢＣＭＡｐｏｓＣＤ１９ｎｅｇＭＭ１ｓ細胞を特異的に死滅させた一方、ＣＤ１９−ＣＤ３二重特異性抗体は、ＢＣＭＡｎｅｇＣＤ１９ｐｏｓＮＡＬＭ６細胞に対して高度に選択的であった。
【１０１１】
次に、ＢＣＭＡ及びＣＤ１９の両方を発現する悪性Ｂ細胞を標的にする二重特異性及び三重特異性抗体の能力を試験した。非ホジキンリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓを標的細胞として使用し、ＢＣＭＡ及びＣＤ１９発現を、アッセイ（データは示されていない）の前にフローサイトメトリーによってまず確認した。二重特異性及び三重特異性抗体の存在下で、示されるエフェクター対標的比で、増殖したＴ細胞とともにＲａｍｏｓ細胞をインキュベートすることによって細胞傷害性を測定した。二重特異性及び三重特異性抗体の全てが、Ｒａｍｏｓ細胞の溶解を効率的に媒介し、三重特異性抗体が、より優れた活性を示す（図７）。特に、ＢＣＭＡ−ＣＤ３−ＣＤ１９三重特異性抗体３ｂ及び３ｃは、腫瘍細胞溶解において著しい促進を示し（ＥＣ５０シフトによって実証されるように１０００倍超高い効力を有する）、これは、両方の抗原を同時に標的にすることの相乗効果を示した（図８）。
【１０１２】
８．３．実施例３：抗ＣＤ１３８−抗ＢＣＭＡ−抗ＣＤ３ヒトＩｇＧ１二重特異性及び三重特異性結合分子の産生及び特性評価
８．３．１．二重特異性及び三重特異性結合分子の遺伝子構築、発現及び精製
遺伝子合成を、実施例１に記載されるように行った。二重特異性構築物について、抗ＢＣＭＡ又は抗ＣＤ１３８重鎖を、ヘテロ二量体化を促進するためのホールの突然変異並びにＮ２９７Ａサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインへの可変ドメインの融合として合成した。軽鎖プラスミドを合成した。抗ＣＤ３アームについて、これを、ヘテロ二量体化を促進するためのノブの突然変異並びにＮ２９７Ａサイレンシング突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインに融合された一本鎖可変フラグメントとして産生した。多重特異性を含むアームのためのプラスミドを合成し、それにより抗ＢＣＭＡの軽鎖をペプチドリンカーによってＣＤ３結合剤のｓｃＦｖ、続いてヒトＦｃドメインに融合した。さらに、このアームについて、抗ＢＣＭＡアームのための重鎖可変配列及びＣＨ１配列のためのプラスミドも合成した。構築物によってコードされるアミノ酸配列が、表１５に示される。
【１０１３】
二重特異性及び三重特異性抗体を、実施例１に記載されるように、ＨＥＫ２９３細胞中で一過性に共発現させた。発現されるタンパク質のアイデンティティが、表１５に示される一次アミノ酸配列について予測される質量に一致することを確認するために、二重特異性及び多重特異性タンパク質を、高速液体クロマトグラフィー結合質量分析法によって分析した。
【１０１４】
【表９７】
2021520192.tif 000141
【１０１５】
【表９８】
2021520192.tif 000142
【１０１６】
【表９９】
2021520192.tif 000143
【１０１７】
８．３．１．インビトロ機能活性
８．３．１．１．概説
これまでに評価されたほぼ全てのＭＭ細胞及び細胞株は、ＣＤ１３８も発現し、これは、ＡＰＲＩＬのための足場、ＢＣＭＡのためのリガンドを提供し、成長及び生存シグナル伝達経路を活性化するためにＡＰＲＩＬ−ＢＣＭＡ結合を促進する。ＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性抗体を、ＭＭ細胞の表面にＢＣＭＡ及びＣＤ１３８を同時に結合し、Ｔ細胞活性化のためにＴ細胞上でＴＣＲ複合体をより確実に架橋させる目的で生成した。
【１０１８】
ＢＣＭＡは、膜貫通ドメインにおいてγ−セクレターゼによって切断されることが知られており、これは、ＢＣＭＡの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の流出をもたらす。流出されたＢＣＭＡ  ＥＣＤの血清濃度は、患者における腫瘍量と正に相関しており、１００ｎｇ／ｍＬ〜最大で３，０００ｎｇ／ｍＬの範囲のレベルで報告された（中間レベル約５００ｎｇ／ｍＬ；Ｇｈｅｒｍｅｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１７．１０２（４））。流出されたＢＣＭＡ  ＥＣＤは、患者における投与されたＢＣＭＡ標的化Ａｂのための中和シンク（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｓｉｎｋ）として働き得る。理論によって拘束されるものではないが、ＣＤ１３８及びＢＣＭＡに同時に会合し得るＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性抗体が、細胞表面ＢＣＭＡへのより高い結合親和力を提供することができ、これが、流出されたＢＣＭＡの高い血中濃度の存在下でより高い活性につながり得るものと考えられる。この仮説を試験するために、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性Ａｂ対ＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性Ａｂの活性に対する可溶性ＢＣＭＡ  ＥＣＤの影響を、ＭＭ１ｓ、ＢＣＭＡ＋／ＣＤ１３８＋ＭＭ細胞株を用いてＲＴＣＣアッセイにおいて比較した。
【１０１９】
８．３．１．２．材料及び方法
ＭＭ１ｓにおけるＣＤ１３８及びＢＣＭＡ細胞表面発現を、ＢＶ４２１標識抗ＢＣＭＡ（クローン１９Ｆ２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ  ３５７５２０）及びＢＶ７１１標識抗ＣＤ１３８（クローンＭＩ１５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ  ３５６５２２）を用いて、フローサイトメトリーによって決定した。データをＢＤ  ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａにおいて取得し、ＦｌｏｗＪｏ（ｖｅｒ．１０）を用いて分析した。デルタ平均蛍光強度（ΔＭＦＩ）を、抗ＢＣＭＡ−ＢＶ４２１又は抗ＣＤ１３８−ＢＶ５１０染色細胞のＭＦＩに対して非染色細胞のＭＦＩを差し引くことによって求めた。
【１０２０】
ヒトＴ細胞を、健康なヒトドナーの末梢血から単離した。まず、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＬＵＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＃１７−１４４０−０２）密度勾配を用いて、ドナー血液から分画した。次に、Ｔ細胞を、製造業者の推奨プロトコル（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＃１３０−０９６−５３５）にしたがって、負の選択（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）によってＰＢＭＣから単離した。単離されたＴ細胞を、９日間にわたってヒトＴ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１１３２Ｄ）を用いてさらに増殖させ、次に、磁気的にビーズを取り除き、液体窒素中で生存凍結アリコートとして貯蔵した。増殖したＴ細胞を、ＲＴＣＣアッセイにおいてエフェクターＴ細胞として使用し、ここで、それらを凍結アリコートから解凍し、計数し、３：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）細胞比で直ぐに使用した。
【１０２１】
インビトロＲＴＣＣアッセイ：標的ＭＭ細胞株ＭＭ１ｓを、細胞生存／生存率を測定するのに使用されるルシフェラーゼを構成的に発現するように形質導入した。標的細胞を、ＴＣＭ中の３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３７６５）中で２２，５００個の細胞／ウェルのエフェクター細胞（増殖したＴ細胞）と一緒に７，５００個の細胞／ウェルで平板培養した。ＴＣＭは、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５５ｍＭの２−メルカプトエタノール（それぞれ、Ｇｉｂｃｏ  ２２４０００８９、１６１４０、２５０３０−０８１、１１１４０−０５０、１１３６０−０７０、１５６３０−０８０、２１９８５−０２３）の添加を伴い、ＲＰＭＩ／１６４０ベースである。抗体を連続希釈し、次に、ウェルに加えた。アッセイを、２０時間にわたって３７℃／５％のＣＯ２でインキュベートした後、製造業者のプロトコルにしたがって標的細胞生存（ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃  Ｅ２６５０）を示すためにルシフェラーゼ活性を測定した。Ｔ細胞又は抗体を含まない標的細胞のみが、１００％のルシフェラーゼ活性（１００％の生存）のための対照として働く。データを、Ｓｐｏｔｆｉｒｅを用いて分析し、ここで、ＥＣ５０値を、ロジスティック回帰カーブフィッティングを用いて計算した。
【１０２２】
８．３．１．３．結果及び説明
ＢＣＭＡ及びＣＤ１３８が両方とも、ＭＭ１ｓ細胞の表面において発現された（図９）。ＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性Ａｂは、ＭＭ１ｓ細胞におけるＲＴＣＣアッセイにおいてＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性Ａｂと同様の活性を示した（図１０の左側のパネルを参照されたく、可溶性ＢＣＭＡが加えられていない）。アッセイ培地中への可溶性ＢＣＭＡ  ＥＣＤの添加は、抗体の効力を低下させ、これは、ＭＭ細胞溶解を媒介するのに必要とされるより高い濃度（図１０の真ん中及び右側のパネルを参照されたい）及びより高い値へのＥＣ５０のシフト（図１１）によって示された。ＣＤ１３８ｘＣＤ３二重特異性抗体を、対照として試験し、これは、より低いレベルではあるがＭＭ１ｓのＲＴＣＣを媒介し、その活性は、可溶性ＢＣＭＡの添加によって影響されなかった。理論によって拘束されるものではないが、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性と比較した可溶性ＢＣＭＡ  ＥＣＤに対するＣＤ１３８ｘＢＣＭＡｘＣＤ３三重特異性の相対的な非感受性は、二重標的化三重特異性Ａｂが、切断されて細胞表面から著しく流出される細胞表面タンパク質を標的にするより良好な手法を提供し得ることを示すものと考えられる。同様に理論によって拘束されるものではないが、ＢＣＭＡ標的化ＴＣＲ会合多重特異性Ａｂの場合、ＭＭ細胞の表面において別の標的に結合するさらなるＡＢＭを有することが、流出されたＢＣＭＡの高い血中濃度を有する患者におけるより高い臨床活性につながるものと考えられる。
【１０２３】
９．特定の実施形態、参考文献の引用
様々な特定の実施形態が示され、記載されているが、様々な変形形態が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるであろう。本開示は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
【１０２４】
１．多重特異性結合分子（ＭＢＭ）であって、
（ａ）癌性Ｂ細胞において発現される第１のヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ  １）に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）と、
（ｂ）癌性Ｂ細胞において発現される第２のヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ  ２）に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）と、
（ｃ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）と
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）。
【１０２５】
２．ＴＡＡ  １は、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１に記載のＭＢＭ。
【１０２６】
３．ＴＡＡ  ２は、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
【１０２７】
４．ＴＡＡ  １は、形質細胞でない癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１に記載のＭＢＭ。
【１０２８】
５．ＴＡＡ  ２は、形質細胞でない癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１又は実施形態４に記載のＭＢＭ。
【１０２９】
６．ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、同じ癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０３０】
７．ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、異なる癌性Ｂ細胞において発現される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０３１】
８．各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されるのと同時にそのそれぞれの標的に結合することが可能である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０３２】
９．ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２は、それぞれ独立して、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ−Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０３３】
１０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１９である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０３４】
１１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２０である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０３５】
１２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２２である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０３６】
１３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０３７】
１４．ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０３８】
１５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０３９】
１６．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４０】
１７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４１】
１８．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４２】
１９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４３】
２０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４４】
２１．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４５】
２２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４６】
２３．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４７】
２４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４８】
２５．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０４９】
２６．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５０】
２７．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５１】
２８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５２】
２９．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５３】
３０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５４】
３１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５５】
３２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５６】
３３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５７】
３４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５８】
３５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０５９】
３６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１０に記載のＭＢＭ。
【１０６０】
３７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０６１】
３８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２２である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６２】
３９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６３】
４０．ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６４】
４１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６５】
４２．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６６】
４３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６７】
４４．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６８】
４５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０６９】
４６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７０】
４７．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７１】
４８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７２】
４９．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７３】
５０．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７４】
５１．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７５】
５２．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７６】
５３．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７７】
５４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７８】
５５．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０７９】
５６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８０】
５７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８１】
５８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８２】
５９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８３】
６０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８４】
６１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８５】
６２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３７に記載のＭＢＭ。
【１０８６】
６３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１０８７】
６４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０８８】
６５．ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０８９】
６６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９０】
６７．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９１】
６８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９２】
６９．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９３】
７０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９４】
７１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９５】
７２．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９６】
７３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９７】
７４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９８】
７５．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１０９９】
７６．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１００】
７７．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０１】
７８．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０２】
７９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０３】
８０．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０４】
８１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０５】
８２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０６】
８３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０７】
８４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０８】
８５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１０９】
８６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１１０】
８７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６３に記載のＭＢＭ。
【１１１１】
８８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１１１２】
８９．ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１３】
９０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１４】
９１．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１５】
９２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１６】
９３．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１７】
９４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１８】
９５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１１９】
９６．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２０】
９７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２１】
９８．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２２】
９９．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２３】
１００．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２４】
１０１．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２５】
１０２．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２６】
１０３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２７】
１０４．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２８】
１０５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１２９】
１０６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１３０】
１０７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１３１】
１０８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態８６に記載のＭＢＭ。
【１１３２】
１０９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１３３】
１１０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１３４】
１１１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態８８に記載のＭＢＭ。
【１１３５】
１１２．ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１１３６】
１１３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１３７】
１１４．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１３８】
１１５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１３９】
１１６．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４０】
１１７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４１】
１１８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４２】
１１９．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４３】
１２０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４４】
１２１．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４５】
１２２．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４６】
１２３．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４７】
１２４．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４８】
１２５．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１４９】
１２６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５０】
１２７．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５１】
１２８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５２】
１２９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５３】
１３０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５４】
１３１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５５】
１３２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５６】
１３３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５７】
１３４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１１２に記載のＭＢＭ。
【１１５８】
１３５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１１５９】
１３６．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６０】
１３７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６１】
１３８．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６２】
１３９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６３】
１４０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６４】
１４１．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６５】
１４２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６６】
１４３．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６７】
１４４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６８】
１４５．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１６９】
１４６．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７０】
１４７．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７１】
１４８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７２】
１４９．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７３】
１５０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７４】
１５１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７５】
１５２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７６】
１５３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７７】
１５４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７８】
１５５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１７９】
１５６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１３５に記載のＭＢＭ。
【１１８０】
１５７．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１１８１】
１５８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３８である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８２】
１５９．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８３】
１６０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８４】
１６１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８５】
１６２．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８６】
１６３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８７】
１６４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８８】
１６５．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１８９】
１６６．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９０】
１６７．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９１】
１６８．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９２】
１６９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９３】
１７０．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９４】
１７１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９５】
１７２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９６】
１７３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９７】
１７４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９８】
１７５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１１９９】
１７６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１２００】
１７７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１５７に記載のＭＢＭ。
【１２０１】
１７８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２０２】
１７９．ＴＡＡ  ２は、ＣＳ１である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０３】
１８０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０４】
１８１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０５】
１８２．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０６】
１８３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０７】
１８４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０８】
１８５．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２０９】
１８６．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１０】
１８７．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１１】
１８８．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１２】
１８９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１３】
１９０．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１４】
１９１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１５】
１９２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１６】
１９３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１７】
１９４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１８】
１９５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２１９】
１９６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２２０】
１９７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１７８に記載のＭＢＭ。
【１２２１】
１９８．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２２２】
１９９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３８である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２３】
２００．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２４】
２０１．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２５】
２０２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２６】
２０３．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２７】
２０４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２８】
２０５．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２２９】
２０６．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３０】
２０７．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３１】
２０８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３２】
２０９．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３３】
２１０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３４】
２１１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３５】
２１２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３６】
２１３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３７】
２１４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３８】
２１５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２３９】
２１６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態１９８に記載のＭＢＭ。
【１２４０】
２１７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２４１】
２１８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４２】
２１９．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４３】
２２０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４４】
２２１．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４５】
２２２．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４６】
２２３．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４７】
２２４．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４８】
２２５．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２４９】
２２６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５０】
２２７．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５１】
２２８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５２】
２２９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５３】
２３０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５４】
２３１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５５】
２３２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５６】
２３３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５７】
２３４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２１７に記載のＭＢＭ。
【１２５８】
２３５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２５９】
２３６．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６０】
２３７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６１】
２３８．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６２】
２３９．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６３】
２４０．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６４】
２４１．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６５】
２４２．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６６】
２４３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６７】
２４４．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６８】
２４５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２６９】
２４６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７０】
２４７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７１】
２４８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７２】
２４９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７３】
２５０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７４】
２５１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２３５に記載のＭＢＭ。
【１２７５】
２５２．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２７６】
２５３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２７７】
２５４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２７８】
２５５．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２７９】
２５６．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８０】
２５７．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８１】
２５８．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８２】
２５９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８３】
２６０．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８４】
２６１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８５】
２６２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８６】
２６３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８７】
２６４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８８】
２６５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２８９】
２６６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２９０】
２６７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２５２に記載のＭＢＭ。
【１２９１】
２６８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１２９２】
２６９．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９３】
２７０．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９４】
２７１．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９５】
２７２．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９６】
２７３．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９７】
２７４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９８】
２７５．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１２９９】
２７６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３００】
２７７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０１】
２７８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０２】
２７９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０３】
２８０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０４】
２８１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０５】
２８２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２６８に記載のＭＢＭ。
【１３０６】
２８３．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３０７】
２８４．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３０８】
２８５．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３０９】
２８６．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１０】
２８７．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１１】
２８８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１２】
２８９．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１３】
２９０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１４】
２９１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１５】
２９２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１６】
２９３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１７】
２９４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１８】
２９５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３１９】
２９６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２８３に記載のＭＢＭ。
【１３２０】
２９７．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３２１】
２９８．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２２】
２９９．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２３】
３００．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２４】
３０１．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２５】
３０２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２６】
３０３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２７】
３０４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２８】
３０５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３２９】
３０６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３３０】
３０７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３３１】
３０８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態２９７に記載のＭＢＭ。
【１３３２】
３０９．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３３３】
３１０．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３４】
３１１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３５】
３１２．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３６】
３１３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３７】
３１４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３８】
３１５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３３９】
３１６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３４０】
３１７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３４１】
３１８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３４２】
３１９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３０９に記載のＭＢＭ。
【１３４３】
３２０．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３４４】
３２１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３４５】
３２２．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３４６】
３２３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３４７】
３２４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３４８】
３２５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３４９】
３２６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３５０】
３２７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３５１】
３２８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３５２】
３２９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３２０に記載のＭＢＭ。
【１３５３】
３３０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３５４】
３３１．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３５５】
３３２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３５６】
３３３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３５７】
３３４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３５８】
３３５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３５９】
３３６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３６０】
３３７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３６１】
３３８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３３０に記載のＭＢＭ。
【１３６２】
３３９．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３６３】
３４０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６４】
３４１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６５】
３４２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６６】
３４３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６７】
３４４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６８】
３４５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３６９】
３４６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３３９に記載のＭＢＭ。
【１３７０】
３４７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３７１】
３４８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７２】
３４９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７３】
３５０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７４】
３５１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７５】
３５２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７６】
３５３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３４７に記載のＭＢＭ。
【１３７７】
３５４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３７８】
３５５．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態３５４に記載のＭＢＭ。
【１３７９】
３５６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３５４に記載のＭＢＭ。
【１３８０】
３５７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３５４に記載のＭＢＭ。
【１３８１】
３５８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３５４に記載のＭＢＭ。
【１３８２】
３５９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３５４に記載のＭＢＭ。
【１３８３】
３６０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３８４】
３６１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３６０に記載のＭＢＭ。
【１３８５】
３６２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３６０に記載のＭＢＭ。
【１３８６】
３６３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３６０に記載のＭＢＭ。
【１３８７】
３６４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３６０に記載のＭＢＭ。
【１３８８】
３６５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３８９】
３６６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態３６５に記載のＭＢＭ。
【１３９０】
３６７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３６５に記載のＭＢＭ。
【１３９１】
３６８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３６５に記載のＭＢＭ。
【１３９２】
３６９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３９３】
３７０．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態３６９に記載のＭＢＭ。
【１３９４】
３７１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３６９に記載のＭＢＭ。
【１３９５】
３７２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３９６】
３７３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３７２に記載のＭＢＭ。
【１３９７】
３７４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１９である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１３９８】
３７５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２０である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１３９９】
３７６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４００】
３７７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０１】
３７８．ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０２】
３７９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０３】
３８０．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０４】
３８１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０５】
３８２．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０６】
３８３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０７】
３８４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０８】
３８５．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４０９】
３８６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１０】
３８７．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１１】
３８８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１２】
３８９．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１３】
３９０．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１４】
３９１．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１５】
３９２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１６】
３９３．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１７】
３９４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１８】
３９５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４１９】
３９６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４２０】
３９７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４２１】
３９８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４２２】
３９９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４２３】
４００．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態３７４に記載のＭＢＭ。
【１４２４】
４０１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２０である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１４２５】
４０２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２２である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４２６】
４０３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４２７】
４０４．ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４２８】
４０５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４２９】
４０６．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３０】
４０７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３１】
４０８．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３２】
４０９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３３】
４１０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３４】
４１１．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３５】
４１２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３６】
４１３．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３７】
４１４．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３８】
４１５．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４３９】
４１６．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４０】
４１７．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４１】
４１８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４２】
４１９．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４３】
４２０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４４】
４２１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４５】
４２２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４６】
４２３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４７】
４２４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４８】
４２５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４４９】
４２６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態４０１に記載のＭＢＭ。
【１４５０】
４２７．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１４５１】
４２８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１２３である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５２】
４２９．ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５３】
４３０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５４】
４３１．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５５】
４３２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５６】
４３３．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５７】
４３４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５８】
４３５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４５９】
４３６．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６０】
４３７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６１】
４３８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６２】
４３９．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６３】
４４０．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６４】
４４１．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６５】
４４２．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６６】
４４３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６７】
４４４．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６８】
４４５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４６９】
４４６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７０】
４４７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７１】
４４８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７２】
４４９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７３】
４５０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７４】
４５１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態４２７に記載のＭＢＭ。
【１４７５】
４５２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１２３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１４７６】
４５３．ＴＡＡ  １は、ＢＣＭＡである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４７７】
４５４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４７８】
４５５．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４７９】
４５６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８０】
４５７．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８１】
４５８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８２】
４５９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８３】
４６０．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８４】
４６１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８５】
４６２．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８６】
４６３．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８７】
４６４．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８８】
４６５．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４８９】
４６６．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９０】
４６７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９１】
４６８．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９２】
４６９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９３】
４７０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９４】
４７１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９５】
４７２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９６】
４７３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９７】
４７４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９８】
４７５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態４５２に記載のＭＢＭ。
【１４９９】
４７６．ＴＡＡ  ２は、ＢＣＭＡである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１５００】
４７７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３３である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０１】
４７８．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０２】
４７９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０３】
４８０．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０４】
４８１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０５】
４８２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０６】
４８３．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０７】
４８４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０８】
４８５．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５０９】
４８６．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１０】
４８７．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１１】
４８８．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１２】
４８９．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１３】
４９０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１４】
４９１．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１５】
４９２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１６】
４９３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１７】
４９４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１８】
４９５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５１９】
４９６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５２０】
４９７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５２１】
４９８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態４７６に記載のＭＢＭ。
【１５２２】
４９９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ３３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１５２３】
５００．ＴＡＡ  １は、ＣＬＬ１である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２４】
５０１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２５】
５０２．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２６】
５０３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２７】
５０４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２８】
５０５．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５２９】
５０６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３０】
５０７．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３１】
５０８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３２】
５０９．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３３】
５１０．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３４】
５１１．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３５】
５１２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３６】
５１３．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３７】
５１４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３８】
５１５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５３９】
５１６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５４０】
５１７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５４１】
５１８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５４２】
５１９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５４３】
５２０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態４９９に記載のＭＢＭ。
【１５４４】
５２１．ＴＡＡ  ２は、ＣＬＬ１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１５４５】
５２２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３８である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５４６】
５２３．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５４７】
５２４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５４８】
５２５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５４９】
５２６．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５０】
５２７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５１】
５２８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５２】
５２９．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５３】
５３０．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３１．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５５】
５３２．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３４．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５５９】
５３６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５６０】
５３７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５３９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
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５４０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５６４】
５４１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態５２１に記載のＭＢＭ。
【１５６５】
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【１５６６】
５４３．ＴＡＡ  １は、ＣＳ１である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５６７】
５４４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ３８である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
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５４５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ１３３である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５６９】
５４６．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５７０】
５４７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５７１】
５４８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５７２】
５４９．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
【１５７３】
５５０．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
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５５１．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態５４２に記載のＭＢＭ。
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【１５７８】
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５６５．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５６９．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５７０．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５７１．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５７３．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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【１６００】
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５７８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５７９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
【１６０３】
５８０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態５６２に記載のＭＢＭ。
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５８８．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１２】
５８９．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１３】
５９０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１４】
５９１．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１５】
５９２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１６】
５９３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１７】
５９４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１８】
５９５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６１９】
５９６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６２０】
５９７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６２１】
５９８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態５８１に記載のＭＢＭ。
【１６２２】
５９９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ１３３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６２３】
６００．ＴＡＡ  １は、ＦＬＴ３である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２４】
６０１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２５】
６０２．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２６】
６０３．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２７】
６０４．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２８】
６０５．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６２９】
６０６．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３０】
６０７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３１】
６０８．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３２】
６０９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３３】
６１０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３４】
６１１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３５】
６１２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３６】
６１３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３７】
６１４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３８】
６１５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態５９９に記載のＭＢＭ。
【１６３９】
６１６．ＴＡＡ  ２は、ＦＬＴ３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６４０】
６１７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ５２である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４１】
６１８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４２】
６１９．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４３】
６２０．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４４】
６２１．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４５】
６２２．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４６】
６２３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４７】
６２４．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４８】
６２５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６４９】
６２６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５０】
６２７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５１】
６２８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５２】
６２９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５３】
６３０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５４】
６３１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６１６に記載のＭＢＭ。
【１６５５】
６３２．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ５２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６５６】
６３３．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６５７】
６３４．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６５８】
６３５．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６５９】
６３６．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６０】
６３７．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６１】
６３８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６２】
６３９．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６３】
６４０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６４】
６４１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６５】
６４２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６６】
６４３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６７】
６４４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６８】
６４５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６６９】
６４６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６３２に記載のＭＢＭ。
【１６７０】
６４７．ＴＡＡ  ２は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６７１】
６４８．ＴＡＡ  １は、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７２】
６４９．ＴＡＡ  １は、ＣＸＣＲ４である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７３】
６５０．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７４】
６５１．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７５】
６５２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７６】
６５３．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７７】
６５４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７８】
６５５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６７９】
６５６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６８０】
６５７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６８１】
６５８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６８２】
６５９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６８３】
６６０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６４７に記載のＭＢＭ。
【１６８４】
６６１．ＴＡＡ  ２は、ＣＸＣＲ４である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６８５】
６６２．ＴＡＡ  １は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６８６】
６６３．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６８７】
６６４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６８８】
６６５．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６８９】
６６６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９０】
６６７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９１】
６６８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９２】
６６９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９３】
６７０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９４】
６７１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９５】
６７２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６６１に記載のＭＢＭ。
【１６９６】
６７３．ＴＡＡ  ２は、ＰＤ−Ｌ１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１６９７】
６７４．ＴＡＡ  １は、ＬＹ９である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１６９８】
６７５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１６９９】
６７６．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７００】
６７７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０１】
６７８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０２】
６７９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０３】
６８０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０４】
６８１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０５】
６８２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０６】
６８３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６７３に記載のＭＢＭ。
【１７０７】
６８４．ＴＡＡ  ２は、ＬＹ９である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７０８】
６８５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２００である、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７０９】
６８６．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１０】
６８７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１１】
６８８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１２】
６８９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１３】
６９０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１４】
６９１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１５】
６９２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１６】
６９３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６８４に記載のＭＢＭ。
【１７１７】
６９４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２００である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７１８】
６９５．ＴＡＡ  １は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７１９】
６９６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２０】
６９７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２１】
６９８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２２】
６９９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２３】
７００．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２４】
７０１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２５】
７０２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態６９４に記載のＭＢＭ。
【１７２６】
７０３．ＴＡＡ  ２は、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７２７】
７０４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２１である、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７２８】
７０５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７２９】
７０６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７３０】
７０７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７３１】
７０８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７３２】
７０９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７３３】
７１０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７０３に記載のＭＢＭ。
【１７３４】
７１１．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７３５】
７１２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２３である、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７３６】
７１３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７３７】
７１４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７３８】
７１５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７３９】
７１６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７４０】
７１７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７１１に記載のＭＢＭ。
【１７４１】
７１８．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７４２】
７１９．ＴＡＡ  １は、ＣＤ２４である、実施形態７１８に記載のＭＢＭ。
【１７４３】
７２０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態７１８に記載のＭＢＭ。
【１７４４】
７２１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態７１８に記載のＭＢＭ。
【１７４５】
７２２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７１８に記載のＭＢＭ。
【１７４６】
７２３．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７１８に記載のＭＢＭ。
【１７４７】
７２４．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ２４である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７４８】
７２５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
【１７４９】
７２６．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
【１７５０】
７２７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
【１７５１】
７２８．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
【１７５２】
７２９．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ４０Ｌである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７５３】
７３０．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７２である、実施形態７２９に記載のＭＢＭ。
【１７５４】
７３１．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７２９に記載のＭＢＭ。
【１７５５】
７３２．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７２９に記載のＭＢＭ。
【１７５６】
７３３．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７５７】
７３４．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ａである、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
【１７５８】
７３５．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
【１７５９】
７３６．ＴＡＡ  ２は、ＣＤ７９ａである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７６０】
７３７．ＴＡＡ  １は、ＣＤ７９ｂである、実施形態７３６に記載のＭＢＭ。
【１７６１】
７３８．ＡＢＭ１は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１〜７３７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７６２】
７３９．ＡＢＭ１は、抗ＴＡＡ  １抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態７３８に記載のＭＢＭ。
【１７６３】
７４０．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖである、実施形態７３９に記載のＭＢＭ。
【１７６４】
７４１．ＡＢＭ１は、Ｆａｂである、実施形態７３９に記載のＭＢＭ。
【１７６５】
７４２．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７４１に記載のＭＢＭ。
【１７６６】
７４３．ＡＢＭ１は、表１０に記載される結合配列を含む、実施形態７３８〜７４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７６７】
７４４．ＡＢＭ１は、表１０に記載される抗体のＣＤＲ又は可変領域配列を含む、実施形態７４３に記載のＭＢＭ。
【１７６８】
７４５．（ａ）ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、任意選択的に、表１１に記載される結合配列を含み、及び
（ｂ）ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、任意選択的に、表１２に記載される結合配列を含む、実施形態７３８〜７４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１７６９】
７４６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７０】
７４７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７１】
７４８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７２】
７４９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−４のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７３】
７５０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−５のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７４】
７５１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−６のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７５】
７５２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７６】
７５３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−８のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７７】
７５４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−９のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７８】
７５５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７７９】
７５６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８０】
７５７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８１】
７５８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８２】
７５９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８３】
７６０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８４】
７６１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８５】
７６２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８６】
７６３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８７】
７６４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８８】
７６５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７８９】
７６６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９０】
７６７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９１】
７６８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９２】
７６９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９３】
７７０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９４】
７７１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９５】
７７２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９６】
７７３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９７】
７７４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９８】
７７５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１７９９】
７７６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８００】
７７７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０１】
７７８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０２】
７７９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０３】
７８０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０４】
７８１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０５】
７８２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０６】
７８３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０７】
７８４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０８】
７８５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、ＢＣＭＡ−４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８０９】
７８６．ＣＤＲは、表１１Ｂ及び１１Ｅに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態７４６〜７８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１８１０】
７８７．ＣＤＲは、表１１Ｃ及び１１Ｆに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態７４６〜７８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１８１１】
７８８．ＣＤＲは、表１１Ｄ及び１１Ｇに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態７４６〜７８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１８１２】
７８９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１３】
７９０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１４】
７９１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１５】
７９２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１６】
７９３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１７】
７９４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１８】
７９５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８１９】
７９６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２０】
７９７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２１】
７９８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２２】
７９９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２３】
８００．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２４】
８０１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２５】
８０２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２６】
８０３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２７】
８０４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２８】
８０５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８２９】
８０６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３０】
８０７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３１】
８０８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３２】
８０９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３３】
８１０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３４】
８１１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３５】
８１２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３６】
８１３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３７】
８１４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３８】
８１５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８３９】
８１６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４０】
８１７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４１】
８１８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４２】
８１９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４３】
８２０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４４】
８２１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４５】
８２２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４６】
８２３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４７】
８２４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４８】
８２５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８４９】
８２６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５０】
８２７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５１】
８２８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５２】
８２９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５３】
８３０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５４】
８３１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５５】
８３２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５６】
８３３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５７】
８３４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５８】
８３５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８５９】
８３６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６０】
８３７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６１】
８３８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６２】
８３９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６３】
８４０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６４】
８４１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６５】
８４２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６６】
８４３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６７】
８４４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６８】
８４５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８６９】
８４６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７０】
８４７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７１】
８４８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７２】
８４９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７３】
８５０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７４】
８５１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７５】
８５２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７６】
８５３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７７】
８５４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７８】
８５５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８７９】
８５６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８０】
８５７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８１】
８５８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８２】
８５９．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８３】
８６０．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８４】
８６１．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８５】
８６２．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８６】
８６３．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８７】
８６４．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８８】
８６５．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８８９】
８６６．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９０】
８６７．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９１】
８６８．ＴＡＡ  １がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ１は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９２】
８６９．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、
（ａ）ＣＤ１９−Ｈ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＣＤ１９−Ｈ２Ａ、ＨＤ１９−Ｈ２Ｂ、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ２Ｄとして示されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＣＤ１９−Ｈ３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＣＤ１９−Ｌ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＣＤ１９−Ｌ２として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＣＤ１９−Ｌ２３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３
を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９３】
８７０．ＡＢＭ１は、
（ａ）ＣＤ１９−ＶＨＡ、ＣＤ１９−ＶＨＢ、ＣＤ１９−ＶＨＣ及びＣＤ１９−ＶＨＤとして示されるＶＨのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ、及び
（ｂ）ＣＤ１９−ＶＬＡ及びＣＤ１９−ＶＬＢとして示されるＶＬのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ
を含む、実施形態８６９に記載のＭＢＭ。
【１８９４】
８７１．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ａ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９５】
８７２．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９６】
８７３．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９７】
８７４．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９８】
８７５．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１８９９】
８７６．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９００】
８７７．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０１】
８７８．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０２】
８７９．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０３】
８８０．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０４】
８８１．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０５】
８８２．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０６】
８８３．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０７】
８８４．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０８】
８８５．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ７のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９０９】
８８６．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９１０】
８８７．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９１１】
８８８．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９１２】
８８９．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９１３】
８９０．ＴＡＡ  １がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
【１９１４】
８９１．ＡＢＭ１は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１〜７３７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９１５】
８９２．ＡＢＭ１は、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである、実施形態８９１に記載のＭＢＭ。
【１９１６】
８９３．ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１〜８９２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９１７】
８９４．ＡＢＭ２は、抗ＴＡＡ  ２抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態８９３に記載のＭＢＭ。
【１９１８】
８９５．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態８９４に記載のＭＢＭ。
【１９１９】
８９６．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態８９４に記載のＭＢＭ。
【１９２０】
８９７．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態８９６に記載のＭＢＭ。
【１９２１】
８９８．ＡＢＭ２は、表１０に記載される結合配列を含む、実施形態８９３〜８９７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９２２】
８９９．ＡＢＭ２は、表１０に記載される抗体のＣＤＲ又は可変領域配列を含む、実施形態８９８に記載のＭＢＭ。
【１９２３】
９００．（ａ）ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、任意選択的に、表１１に記載される結合配列を含み、及び
（ｂ）ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、任意選択的に、表１２に記載される結合配列を含む、実施形態８９３〜８９７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９２４】
９０１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９２５】
９０２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９２６】
９０３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９２７】
９０４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−４のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９２８】
９０５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−５のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９２９】
９０６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−６のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３０】
９０７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−７のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３１】
９０８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−８のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３２】
９０９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−９のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３３】
９１０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３４】
９１１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３５】
９１２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３６】
９１３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３７】
９１４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３８】
９１５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９３９】
９１６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４０】
９１７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４１】
９１８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４２】
９１９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４３】
９２０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４４】
９２１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４５】
９２２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４６】
９２３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４７】
９２４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４８】
９２５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９４９】
９２６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５０】
９２７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５１】
９２８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５２】
９２９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５３】
９３０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５４】
９３１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５５】
９３２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５６】
９３３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５７】
９３４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５８】
９３５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９５９】
９３６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６０】
９３７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６１】
９３８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６２】
９３９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６３】
９４０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、ＢＣＭＡ−４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６４】
９４１．ＣＤＲは、表１１Ｂ及び１１Ｅに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態９０１〜９４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９６５】
９４２．ＣＤＲは、表１１Ｃ及び１１Ｆに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態９０１〜９４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９６６】
９４３．ＣＤＲは、表１１Ｄ及び１１Ｇに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態９０１〜９４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【１９６７】
９４４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６８】
９４５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９６９】
９４６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７０】
９４７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７１】
９４８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７２】
９４９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７３】
９５０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７４】
９５１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７５】
９５２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７６】
９５３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７７】
９５４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７８】
９５５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９７９】
９５６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８０】
９５７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８１】
９５８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８２】
９５９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８３】
９６０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８４】
９６１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８５】
９６２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８６】
９６３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８７】
９６４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８８】
９６５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９８９】
９６６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９０】
９６７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９１】
９６８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９２】
９６９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９３】
９７０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９４】
９７１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９５】
９７２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９６】
９７３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９７】
９７４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９８】
９７５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【１９９９】
９７６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０００】
９７７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００１】
９７８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００２】
９７９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００３】
９８０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００４】
９８１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００５】
９８２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００６】
９８３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００７】
９８４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００８】
９８５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２００９】
９８６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１０】
９８７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１１】
９８８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１２】
９８９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１３】
９９０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１４】
９９１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１５】
９９２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１６】
９９３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１７】
９９４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１８】
９９５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０１９】
９９６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２０】
９９７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２１】
９９８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２２】
９９９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２３】
１０００．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２４】
１００１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２５】
１００２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−１９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２６】
１００３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２７】
１００４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２８】
１００５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０２９】
１００６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３０】
１００７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３１】
１００８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３２】
１００９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３３】
１０１０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３４】
１０１１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３５】
１０１２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−２９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３６】
１０１３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３７】
１０１４．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３１に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３８】
１０１５．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３２に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０３９】
１０１６．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３３に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４０】
１０１７．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３４に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４１】
１０１８．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３５に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４２】
１０１９．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３６に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４３】
１０２０．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３７に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４４】
１０２１．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３８に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４５】
１０２２．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−３９に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４６】
１０２３．ＴＡＡ  ２がＢＣＭＡである場合、ＡＢＭ２は、表１１Ａに記載されるＢＣＭＡ−４０に対応するｓｃＦｖのアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４７】
１０２４．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、
（ａ）ＣＤ１９−Ｈ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＣＤ１９−Ｈ２Ａ、ＨＤ１９−Ｈ２Ｂ、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ２Ｄとして示されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＣＤ１９−Ｈ３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＣＤ１９−Ｌ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＣＤ１９−Ｌ２として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＣＤ１９−Ｌ２３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３
を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０４８】
１０２５．ＡＢＭ２は、
（ａ）ＣＤ１９−ＶＨＡ、ＣＤ１９−ＶＨＢ、ＣＤ１９−ＶＨＣ及びＣＤ１９−ＶＨＤとして示されるＶＨのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ、及び
（ｂ）ＣＤ１９−ＶＬＡ及びＣＤ１９−ＶＬＢとして示されるＶＬのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ
を含む、実施形態１０２４に記載のＭＢＭ。
【２０４９】
１０２６．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ａ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５０】
１０２７．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５１】
１０２８．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５２】
１０２９．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５３】
１０３０．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５４】
１０３１．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５５】
１０３２．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＣＤ１９−Ｈ１、ＣＤ１９−Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９−Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ及び表１２に記載されるＣＤ１９−Ｌ１、ＣＤ１９−Ｌ２及びＣＤ１９−Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５６】
１０３３．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ１は、表１２に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び表１２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５７】
１０３４．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５８】
１０３５．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０５９】
１０３６．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６０】
１０３７．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６１】
１０３８．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６２】
１０３９．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ６のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６３】
１０４０．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ７のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６４】
１０４１．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ８のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６５】
１０４２．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６６】
１０４３．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６７】
１０４４．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１１のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６８】
１０４５．ＴＡＡ  ２がＣＤ１９である場合、ＡＢＭ２は、表１２に記載されるＣＤ１９−ｓｃＦｖ１２のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖを含む、実施形態９００に記載のＭＢＭ。
【２０６９】
１０４６．ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１〜８９２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２０７０】
１０４７．ＡＢＭ２は、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである、実施形態１０４６に記載のＭＢＭ。
【２０７１】
１０４８．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態１〜１０４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２０７２】
１０４９．ＡＢＭ３は、抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１０４８に記載のＭＢＭ。
【２０７３】
１０５０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７４】
１０５１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７５】
１０５２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７６】
１０５３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７７】
１０５４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７８】
１０５５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０７９】
１０５６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８０】
１０５７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８１】
１０５８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８２】
１０５９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８３】
１０６０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８４】
１０６１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８５】
１０６２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８６】
１０６３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８７】
１０６４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８８】
１０６５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０８９】
１０６６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９０】
１０６７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９１】
１０６８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９２】
１０６９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９３】
１０７０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９４】
１０７１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９５】
１０７２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９６】
１０７３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９７】
１０７４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９８】
１０７５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２０９９】
１０７６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１００】
１０７７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０１】
１０７８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０２】
１０７９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０３】
１０８０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０４】
１０８１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０５】
１０８２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０６】
１０８３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０７】
１０８４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０８】
１０８５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１０９】
１０８６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１０】
１０８７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１１】
１０８８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１２】
１０８９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１３】
１０９０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１４】
１０９１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１５】
１０９２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１６】
１０９３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１７】
１０９４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１８】
１０９５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１１９】
１０９６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２０】
１０９７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２１】
１０９８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２２】
１０９９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２３】
１１００．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２４】
１１０１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２５】
１１０２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２６】
１１０３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２７】
１１０４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２８】
１１０５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１２９】
１１０６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３０】
１１０７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３１】
１１０８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３２】
１１０９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３３】
１１１０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３４】
１１１１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３５】
１１１２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３６】
１１１３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３７】
１１１４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３８】
１１１５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１３９】
１１１６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４０】
１１１７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４１】
１１１８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４２】
１１１９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４３】
１１２０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４４】
１１２１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４５】
１１２２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４６】
１１２３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４７】
１１２４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４８】
１１２５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１４９】
１１２６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５０】
１１２７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５１】
１１２８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５２】
１１２９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５３】
１１３０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５４】
１１３１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５５】
１１３２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５６】
１１３３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５７】
１１３４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５８】
１１３５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１５９】
１１３６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６０】
１１３７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６１】
１１３８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６２】
１１３９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６３】
１１４０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６４】
１１４１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６５】
１１４２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６６】
１１４３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６７】
１１４４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６８】
１１４５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１６９】
１１４６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７０】
１１４７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７１】
１１４８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７２】
１１４９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１００のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７３】
１１５０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７４】
１１５１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７５】
１１５２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７６】
１１５３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７７】
１１５４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７８】
１１５５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１７９】
１１５６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８０】
１１５７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８１】
１１５８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８２】
１１５９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８３】
１１６０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８４】
１１６１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８５】
１１６２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８６】
１１６３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８７】
１１６４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８８】
１１６５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１８９】
１１６６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９０】
１１６７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９１】
１１６８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９２】
１１６９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９３】
１１７０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９４】
１１７１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９５】
１１７２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９６】
１１７３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９７】
１１７４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９８】
１１７５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２１９９】
１１７６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２００】
１１７７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０１】
１１７８．ＣＤＲは、表８Ｂに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１０５０〜１１７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２０２】
１１７９．ＣＤＲは、表８Ｃに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１０５０〜１０７０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２０３】
１１８０．ＣＤＲは、表８Ｄに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１０５０〜１０６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２０４】
１１８１．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０５】
１１８２．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０６】
１１８３．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０７】
１１８４．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０８】
１１８５．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２０９】
１１８６．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１０】
１１８７．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１１】
１１８８．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１２】
１１８９．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１３】
１１９０．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１４】
１１９１．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１５】
１１９２．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１６】
１１９３．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１７】
１１９４．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１８】
１１９５．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２１９】
１１９６．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２０】
１１９７．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２１】
１１９８．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２２】
１１９９．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２３】
１２００．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２４】
１２０１．ＡＢＭ３は、表８Ａに記載されるＣＤ３−２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１０４８又は実施形態１０４９に記載のＭＢＭ。
【２２２５】
１２０２．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ−α、ＴＣＲ−β又はＴＣＲ−α／β二量体である、実施形態１〜１０４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２２６】
１２０３．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１２０２に記載のＭＢＭ。
【２２２７】
１２０４．ＡＢＭ３は、ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１２０３に記載のＭＢＭ。
【２２２８】
１２０５．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１２０４に記載のＭＢＭ。
【２２２９】
１２０６．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１２０４に記載のＭＢＭ。
【２２３０】
１２０７．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１２０４に記載のＭＢＭ。
【２２３１】
１２０８．ＡＢＭ３は、ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１２０４に記載のＭＢＭ。
【２２３２】
１２０９．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ−γ、ＴＣＲ−δ又はＴＣＲ−γ／δ二量体である、実施形態１〜１０４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２３３】
１２１０．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１２０９に記載のＭＢＭ。
【２２３４】
１２１１．ＡＢＭ３は、δＴＣＳ１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１２１０に記載のＭＢＭ。
【２２３５】
１２１２．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１２１１に記載のＭＢＭ。
【２２３６】
１２１３．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１２１１に記載のＭＢＭ。
【２２３７】
１２１４．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１２１１に記載のＭＢＭ。
【２２３８】
１２１５．ＡＢＭ３は、δＴＣＳ１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１２１１に記載のＭＢＭ。
【２２３９】
１２１６．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態１〜１２１５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４０】
１２１７．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態１２１６に記載のＭＢＭ。
【２２４１】
１２１８．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態１２１６に記載のＭＢＭ。
【２２４２】
１２１９．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含みｖ
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ１を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成し、
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４３】
１２２０．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ１を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４４】
１２２１．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ２を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ１を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４５】
１２２２．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ２を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ３を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ１を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４６】
１２２３．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ３を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ１を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４７】
１２２４．（ａ）以下：
（ｉ）第１の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第１の鎖、
（ｉｉ）第１のｓｃＦｖドメイン
を含む第１のモノマー又は半抗体、及び
（ｂ）以下：
（ｉ）第２の変異体Ｆｃ領域及び第１の重鎖可変ドメインを含む第２の鎖、
（ｉｉ）第２のｓｃＦｖドメイン
を含む第２のモノマー又は半抗体、及び
（ｃ）軽鎖定常ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む第３の鎖
を含み、
（１）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、ヘテロ二量体を形成し、
（２）第１の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、ＡＢＭ３を形成し、
（３）第１のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ１を形成し、及び
（４）第２のｓｃＦｖドメインは、ＡＢＭ２を形成する、実施形態１〜１２１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４８】
１２２５．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２４９】
１２２６．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４を含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５０】
１２２７．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５１】
１２２８．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋを含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５２】
１２２９．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ  ３７０Ｓ：Ｓ３６４／Ｅ３５７Ｌを含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５３】
１２３０．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５４】
１２３１．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図４（表２中で再現される）に列挙される立体変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５５】
１２３２．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図５（表２中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５６】
１２３３．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図６（表２中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態１２１９〜１２２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５７】
１２３４．モノマー又は半抗体の少なくとも１つは、ｐＩ変異体置換をさらに含む、実施形態１２１９〜１２３３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２５８】
１２３５．前記ｐＩ変異体置換は、表２から選択される、実施形態１２３４に記載のＭＢＭ。
【２２５９】
１２３６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（−）中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６０】
１２３７．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（−）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６１】
１２３８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（−）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６２】
１２３９．ｐＩ変異体置換は、Ｐｌ＿ＩＳＯ（＋ＲＲ）中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６３】
１２４０．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（＋）中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６４】
１２４１．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６５】
１２４２．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６６】
１２４３．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２７２Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６７】
１２４４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６８】
１２４５．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２７２０／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２６９】
１２４６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態１２３５に記載のＭＢＭ。
【２２７０】
１２４７．前記第１及び第２のｓｃＦｖドメインは、それぞれ前記第１及び第２の鎖のＣ末端に共有結合される、実施形態１２１９〜１２４６のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７１】
１２４８．前記第１及び第２のｓｃＦｖドメインは、それぞれ前記第１及び第２の鎖のＮ末端に共有結合される、実施形態１２１９〜１２４６のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７２】
１２４９．ｓｃＦｖドメインのそれぞれは、前記鎖の前記Ｆｃ領域及びＣＨドメイン間に結合される、実施形態１２１９〜１２４６のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７３】
１２５０．ｓｃＦｖドメインは、１つ以上のドメインリンカーを用いて共有結合される、実施形態１２１９〜１２４６のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７４】
１２５１．ｓｃＦｖドメインは、少なくとも１つのｓｃＦｖリンカーを含む、実施形態１２１９〜１２５０のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７５】
１２５２．少なくとも１つのｓｃＦｖリンカーは、荷電される、実施形態１２５１に記載のＭＢＭ。
【２２７６】
１２５３．荷電したリンカーは、Ｌ１〜Ｌ５４から選択される、実施形態１２５２に記載のＭＢＭ。
【２２７７】
１２５４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、４３４Ａ、４３４Ｓ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６１又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、２５２Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌ、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２３６Ｒ、３２８Ｒ、２３６Ｒ／３２８Ｒ、２３６Ｎ／２６７Ｅ、２４３Ｌ、２９８Ａ及び２９９Ｔから選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２１９〜１２５３のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７８】
１２５５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３４Ａ、４３４Ｓ又は４３４Ｖを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２１９〜１２５３のいずれかの実施形態に記載のＭＢＭ。
【２２７９】
１２５６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４２８Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５に記載のＭＢＭ。
【２２８０】
１２５７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３０８Ｆを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８１】
１２５８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５９Ｉを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８２】
１２５９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３６Ｉを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２５８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８３】
１２６０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５２Ｙを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８４】
１２６１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５４Ｔを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８５】
１２６２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５６Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８６】
１２６３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３９Ｄ又は２３９Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８７】
１２６４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３２Ｅ又は３３２Ｄを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８８】
１２６５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２６７Ｄ又は２６７Ｅを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２８９】
１２６６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３０Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９０】
１２６７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３６Ｒ又は２３６Ｎを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９１】
１２６８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３２８Ｒを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９２】
１２６９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２４３Ｌを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９３】
１２７０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９８Ａを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９４】
１２７１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９９Ｔを含む１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態１２５５〜１２７０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９５】
１２７２．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２２９６】
１２７３．ＡＢＭ３は、
（ａ）任意選択的に、抗ＣＤ３抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ、又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態１２７２に記載のＭＢＭ。
【２２９７】
１２７４．ＡＢＭ３は、表８Ａ〜８Ｄのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、実施形態１２７２又は実施形態１２７３に記載のＭＢＭ。
【２２９８】
１２７５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１〜ＣＤ３−２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７４に記載のＭＢＭ。
【２２９９】
１２７６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３００】
１２７７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０１】
１２７８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０２】
１２７９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０３】
１２８０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０４】
１２８１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０５】
１２８２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０６】
１２８３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０７】
１２８４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０８】
１２８５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３０９】
１２８６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１０】
１２８７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１１】
１２８８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１２】
１２８９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１３】
１２９０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１４】
１２９１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１５】
１２９２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１６】
１２９３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１７】
１２９４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１８】
１２９５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３１９】
１２９６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２０】
１２９７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２１】
１２９８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２２】
１２９９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２３】
１３００．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２４】
１３０１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２５】
１３０２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２６】
１３０３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２７】
１３０４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２８】
１３０５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３２９】
１３０６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３０】
１３０７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３１】
１３０８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３２】
１３０９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３３】
１３１０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３４】
１３１１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３５】
１３１２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１９として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３６】
１３１３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１９として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３７】
１３１４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２０として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３８】
１３１５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２０として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３３９】
１３１６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２１として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４０】
１３１７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２１として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４１】
１３１８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２２として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４２】
１３１９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２２として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４３】
１３２０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２３として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４４】
１３２１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２３として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４５】
１３２２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２４として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４６】
１３２３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２４として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４７】
１３２４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２５として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４８】
１３２５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２５として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３４９】
１３２６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２６として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５０】
１３２７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２６として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５１】
１３２８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２７として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５２】
１３２９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２７として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５３】
１３３０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２８として示される結合ドメインの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はそれらの組合せによって規定される）を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５４】
１３３１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２８として示される結合ドメインのＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む、実施形態１２７５に記載のＭＢＭ。
【２３５５】
１３３２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２９〜ＣＤ３−１２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１２７４に記載のＭＢＭ。
【２３５６】
１３３３．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−２９〜ＣＤ３−３８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３５７】
１３３４．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−３９〜ＣＤ３−４８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３５８】
１３３５．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−４９〜ＣＤ３−５８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３５９】
１３３６．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−５９〜ＣＤ３−６８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６０】
１３３７．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−６９〜ＣＤ３−７８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６１】
１３３８．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−７９〜ＣＤ３−８８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６２】
１３３９．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−８９〜ＣＤ３−９８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６３】
１３４０．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−９９〜ＣＤ３−１０８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６４】
１３４１．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１０９〜ＣＤ３−１１８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６５】
１３４２．ＡＢＭ３は、ＣＤ３−１１９〜ＣＤ３−１２８として示される結合ドメインのいずれか１つの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔによって規定される）を含む、実施形態１３３２に記載のＭＢＭ。
【２３６６】
１３４３．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのαサブユニットである、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３６７】
１３４４．ＡＢＭ３は、
（ａ）任意選択的に、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ、又は
（ｂ）任意選択的に、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ−ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭ
である、実施形態１３４３に記載のＭＢＭ。
【２３６８】
１３４５．ＡＢＭ３は、抗体ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲに対応するＣＤＲを含む、実施形態１３４４に記載のＭＢＭ。
【２３６９】
１３４６．ＡＢＭ３は、抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬに対応する可変領域を含む、実施形態１３４４に記載のＭＢＭ。
【２３７０】
１３４７．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのβサブユニットである、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７１】
１３４８．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのδサブユニットである、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７２】
１３４９．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのγサブユニットである、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７３】
１３５０．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのα及びβサブユニットを含む、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７４】
１３５１．ヒトＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲのγ及びδサブユニットを含む、実施形態１〜１２７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７５】
１３５２．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態１３４４〜１３５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７６】
１３５３．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態１３４４〜１３４６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７７】
１３５４．Ｆａｂは、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態１３５３に記載のＭＢＭ。
【２３７８】
１３５５．Ｆｃドメインを含む、実施形態１〜１３５４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３７９】
１３５６．Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、実施形態１３５５に記載のＭＢＭ。
【２３８０】
１３５７．Ｆｃヘテロ二量体は、表２に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、実施形態１３５６に記載のＭＢＭ。
【２３８１】
１３５８．Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、実施形態１３５６に記載のＭＢＭ。
【２３８２】
１３５９．ＫＩＨ修飾は、第７．３．１．５．１節又は表２に記載されるＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態１３５８に記載のＭＢＭ。
【２３８３】
１３６０．ＫＩＨ修飾は、第７．３．１．５．２節又は表２に記載される代替的なＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態１３５８に記載のＭＢＭ。
【２３８４】
１３６１．極性架橋修飾を含む、実施形態１３５６〜１３６０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３８５】
１３６２．極性架橋修飾は、第７．３．１．５．３節又は表２に記載される極性架橋修飾のいずれかである、実施形態１３６１に記載のＭＢＭ。
【２３８６】
１３６３．Ｆｃ  １〜Ｆｃ  １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３５６〜１３６２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２３８７】
１３６４．Ｆｃ  １〜Ｆｃ  ５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３８８】
１３６５．Ｆｃ  ６〜Ｆｃ  １０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３８９】
１３６６．Ｆｃ  １１〜Ｆｃ  １５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９０】
１３６７．Ｆｃ  １６〜Ｆｃ  ２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９１】
１３６８．Ｆｃ  ２１〜Ｆｃ  ２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９２】
１３６９．Ｆｃ  ２６〜Ｆｃ  ３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９３】
１３７０．Ｆｃ  ３１〜Ｆｃ  ３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９４】
１３７１．Ｆｃ  ３６〜Ｆｃ  ４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９５】
１３７２．Ｆｃ  ４１〜Ｆｃ  ４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９６】
１３７３．Ｆｃ  ４６〜Ｆｃ  ５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９７】
１３７４．Ｆｃ  ５１〜Ｆｃ  ５５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９８】
１３７５．Ｆｃ  ５６〜Ｆｃ  ６０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２３９９】
１３７６．Ｆｃ  ６１〜Ｆｃ  ６５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４００】
１３７７．Ｆｃ  ６６〜Ｆｃ  ７０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０１】
１３７８．Ｆｃ  ７１〜Ｆｃ  ７５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０２】
１３７９．Ｆｃ  ７６〜Ｆｃ  ８０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０３】
１３８０．Ｆｃ  ８１〜Ｆｃ  ８５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０４】
１３８１．Ｆｃ  ８６〜Ｆｃ  ９０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０５】
１３８２．Ｆｃ  ９１〜Ｆｃ  ９５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０６】
１３８３．Ｆｃ  ９６〜Ｆｃ  １００として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０７】
１３８４．Ｆｃ  １０１〜Ｆｃ  １０５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０８】
１３８５．Ｆｃ  １０６〜Ｆｃ  １１０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４０９】
１３８６．Ｆｃ  １１１〜Ｆｃ  １１５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１０】
１３８７．Ｆｃ  １１６〜Ｆｃ  １２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１１】
１３８８．Ｆｃ  １２１〜Ｆｃ  １２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１２】
１３８９．Ｆｃ  １２６〜Ｆｃ  １３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１３】
１３９０．Ｆｃ  １３１〜Ｆｃ  １３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１４】
１３９１．Ｆｃ  １３６〜Ｆｃ  １４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１５】
１３９２．Ｆｃ  １４１〜Ｆｃ  １４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１６】
１３９３．Ｆｃ  １４６〜Ｆｃ  １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態１３６３に記載のＭＢＭ。
【２４１７】
１３９４．Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、実施形態１３５５〜１３９３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４１８】
１３９５．Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、実施形態１３９４に記載のＭＢＭ。
【２４１９】
１３９６．１つ以上のＦｃ受容体は、ＦｃＲＮを含む、実施形態１３９５に記載のＭＢＭ。
【２４２０】
１３９７．１つ以上のＦｃ受容体は、白血球受容体を含む、実施形態１３９５又は実施形態１３９６に記載のＭＢＭ。
【２４２１】
１３９８．Ｆｃは、修飾ジスルフィド結合構造を有する、実施形態１３５５〜１３９７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４２２】
１３９９．Ｆｃは、改変されたグリコシル化パターンを有する、実施形態１３５５〜１３９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４２３】
１４００．Ｆｃは、ヒンジ領域を含む、実施形態１３５５〜１３９９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４２４】
１４０１．ヒンジ領域は、第７．３．２節に記載されるヒンジ領域のいずれかを含む、実施形態１４００に記載のＭＢＭ。
【２４２５】
１４０２．ヒンジ領域は、Ｈ１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４２６】
１４０３．ヒンジ領域は、Ｈ２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４２７】
１４０４．ヒンジ領域は、Ｈ３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４２８】
１４０５．ヒンジ領域は、Ｈ４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４２９】
１４０６．ヒンジ領域は、Ｈ５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３０】
１４０７．ヒンジ領域は、Ｈ６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３１】
１４０８．ヒンジ領域は、Ｈ７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３２】
１４０９．ヒンジ領域は、Ｈ８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３３】
１４１０．ヒンジ領域は、Ｈ９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３４】
１４１１．ヒンジ領域は、Ｈ１０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３５】
１４１２．ヒンジ領域は、Ｈ１１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３６】
１４１３．ヒンジ領域は、Ｈ１２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３７】
１４１４．ヒンジ領域は、Ｈ１３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３８】
１４１５．ヒンジ領域は、Ｈ１４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４３９】
１４１６．ヒンジ領域は、Ｈ１５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４０】
１４１７．ヒンジ領域は、Ｈ１６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４１】
１４１８．ヒンジ領域は、Ｈ１７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４２】
１４１９．ヒンジ領域は、Ｈ１８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４３】
１４２０．ヒンジ領域は、Ｈ１９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４４】
１４２１．ヒンジ領域は、Ｈ２０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４５】
１４２２．ヒンジ領域は、Ｈ２１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１４０１に記載のＭＢＭ。
【２４４６】
１４２３．少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、実施形態１〜１４２２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４４７】
１４２４．少なくとも１つのｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカーを含む、実施形態１４２３に記載のＭＢＭ。
【２４４８】
１４２５．リンカーは、５〜２５個のアミノ酸長である、実施形態１４２４に記載のＭＢＭ。
【２４４９】
１４２６．リンカーは、１２〜２０個のアミノ酸長である、実施形態１４２５に記載のＭＢＭ。
【２４５０】
１４２７．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１４２４〜１４２６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４５１】
１４２８．リンカーは、リンカーＬ１〜Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１４２４〜１４２７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２４５２】
１４２９．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５３】
１４３０．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５４】
１４３１．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５５】
１４３２．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５６】
１４３３．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５７】
１４３４．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５８】
１４３５．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４５９】
１４３６．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６０】
１４３７．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６１】
１４３８．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６２】
１４３９．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６３】
１４４０．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６４】
１４４１．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６５】
１４４２．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６６】
１４４３．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６７】
１４４４．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６８】
１４４５．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４６９】
１４４６．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７０】
１４４７．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７１】
１４４８．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７２】
１４４９．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７３】
１４５０．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７４】
１４５１．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７５】
１４５２．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７６】
１４５３．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７７】
１４５４．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７８】
１４５５．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４７９】
１４５６．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８０】
１４５７．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８１】
１４５８．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８２】
１４５９．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８３】
１４６０．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８４】
１４６１．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８５】
１４６２．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８６】
１４６３．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８７】
１４６４．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８８】
１４６５．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４８９】
１４６６．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９０】
１４６７．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９１】
１４６８．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９２】
１４６９．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９３】
１４７０．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９４】
１４７１．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９５】
１４７２．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９６】
１４７３．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９７】
１４７４．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９８】
１４７５．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２４９９】
１４７６．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５００】
１４７７．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０１】
１４７８．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０２】
１４７９．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０３】
１４８０．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０４】
１４８１．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０５】
１４８２．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５０６】
１４８３．少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、実施形態１〜１４８２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５０７】
１４８４．少なくとも１つのＦａｂドメインは、表１に記載されるＦａｂヘテロ二量体化修飾のいずれかを含む、実施形態１４８３に記載のＭＢＭ。
【２５０８】
１４８５．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ１として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５０９】
１４８６．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ２として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１０】
１４８７．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ３として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１１】
１４８８．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ４として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１２】
１４８９．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ５として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１３】
１４９０．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ６として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１４】
１４９１．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ７として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１４８４に記載のＭＢＭ。
【２５１５】
１４９２．リンカーを介して互いに連結される、少なくとも２つのＡＢＭ、ＡＢＭ及びＡＢＭ鎖又は２つのＡＢＭ鎖を含む、実施形態１〜１４９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５１６】
１４９３．リンカーは、５〜２５個のアミノ酸長である、実施形態１４９２に記載のＭＢＭ。
【２５１７】
１４９４．リンカーは、１２〜２０個のアミノ酸長である、実施形態１４９３に記載のＭＢＭ。
【２５１８】
１４９５．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１４９２〜１４９４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５１９】
１４９６．リンカーは、リンカーＬ１〜Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１４９２〜１４９５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５２０】
１４９７．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２１】
１４９８．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２２】
１４９９．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２３】
１５００．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２４】
１５０１．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２５】
１５０２．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２６】
１５０３．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２７】
１５０４．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２８】
１５０５．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５２９】
１５０６．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３０】
１５０７．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３１】
１５０８．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３２】
１５０９．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３３】
１５１０．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３４】
１５１１．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３５】
１５１２．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３６】
１５１３．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３７】
１５１４．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３８】
１５１５．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５３９】
１５１６．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４０】
１５１７．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４１】
１５１８．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４２】
１５１９．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４３】
１５２０．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４４】
１５２１．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４５】
１５２２．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４６】
１５２３．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４７】
１５２４．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４８】
１５２５．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５４９】
１５２６．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５０】
１５２７．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５１】
１５２８．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５２】
１５２９．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５３】
１５３０．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５４】
１５３１．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５５】
１５３２．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５６】
１５３３．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５７】
１５３４．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５８】
１５３５．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５５９】
１５３６．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６０】
１５３７．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６１】
１５３８．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６２】
１５３９．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６３】
１５４０．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６４】
１５４１．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６５】
１５４２．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６６】
１５４３．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６７】
１５４４．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６８】
１５４５．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５６９】
１５４６．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５７０】
１５４７．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５７１】
１５４８．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５７２】
１５４９．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４２８に記載のＭＢＭ。
【２５７３】
１５５０．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１４９６に記載のＭＢＭ。
【２５７４】
１５５１．３価ＭＢＭである、実施形態１〜１５５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５７５】
１５５２．３価ＭＢＭは、図１Ｂ〜１Ｏに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１５５１に記載のＭＢＭ。
【２５７６】
１５５３．３価ＭＢＭは、図１Ｂに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５７７】
１５５４．３価ＭＢＭは、図１Ｃに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５７８】
１５５５．３価ＭＢＭは、図１Ｄに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５７９】
１５５６．３価ＭＢＭは、図１Ｅに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８０】
１５５７．３価ＭＢＭは、図１Ｆに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８１】
１５５８．３価ＭＢＭは、図１Ｇに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８２】
１５５９．３価ＭＢＭは、図１Ｈに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８３】
１５６０．３価ＭＢＭは、図１Ｉに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８４】
１５６１．３価ＭＢＭは、図１Ｊに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８５】
１５６２．３価ＭＢＭは、図１Ｋに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８６】
１５６３．３価ＭＢＭは、図１Ｌに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８７】
１５６４．３価ＭＢＭは、図１Ｍに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８８】
１５６５．３価ＭＢＭは、図１Ｎに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５８９】
１５６６．３価ＭＢＭは、図１Ｏに示される形態を有する、実施形態１５５２に記載のＭＢＭ。
【２５９０】
１５６７．ＡＢＭは、Ｔ１として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９１】
１５６８．ＡＢＭは、Ｔ２として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９２】
１５６９．ＡＢＭは、Ｔ３として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９３】
１５７０．ＡＢＭは、Ｔ４として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９４】
１５７１．ＡＢＭは、Ｔ５として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９５】
１５７２．ＡＢＭは、Ｔ６として示される形態を有する、実施形態１５５２〜１５６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９６】
１５７３．４価ＭＢＭである、実施形態１〜１５５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２５９７】
１５７４．４価ＭＢＭは、図１Ｐ〜１Ｒに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１５７３に記載のＭＢＭ。
【２５９８】
１５７５．４価ＭＢＭは、図１Ｐに示される形態を有する、実施形態１５７４に記載のＭＢＭ。
【２５９９】
１５７６．４価ＭＢＭは、図１Ｑに示される形態を有する、実施形態１５７４に記載のＭＢＭ。
【２６００】
１５７７．４価ＭＢＭは、図１Ｒに示される形態を有する、実施形態１５７４に記載のＭＢＭ。
【２６０１】
１５７８．ＡＢＭは、Ｔｖ  １〜Ｔｖ  ２４として示される形態のいずれかを有する、実施形態１５７４〜１５７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６０２】
１５７９．ＡＢＭは、Ｔｖ  １として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０３】
１５８０．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０４】
１５８１．ＡＢＭは、Ｔｖ  ３として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０５】
１５８２．ＡＢＭは、Ｔｖ  ４として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０６】
１５８３．ＡＢＭは、Ｔｖ  ５として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０７】
１５８４．ＡＢＭは、Ｔｖ  ６として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０８】
１５８５．ＡＢＭは、Ｔｖ  ７として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６０９】
１５８６．ＡＢＭは、Ｔｖ  ８として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１０】
１５８７．ＡＢＭは、Ｔｖ  ９として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１１】
１５８８．ＡＢＭは、Ｔｖ  １０として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１２】
１５８９．ＡＢＭは、Ｔｖ  １１として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１３】
１５９０．ＡＢＭは、Ｔｖ  １２として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１４】
１５９１．ＡＢＭは、Ｔｖ  １３として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１５】
１５９２．ＡＢＭは、Ｔｖ  １４として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１６】
１５９３．ＡＢＭは、Ｔｖ  １５として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１７】
１５９４．ＡＢＭは、Ｔｖ  １６として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１８】
１５９５．ＡＢＭは、Ｔｖ  １７として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６１９】
１５９６．ＡＢＭは、Ｔｖ  １８として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２０】
１５９７．ＡＢＭは、Ｔｖ  １９として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２１】
１５９８．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２０として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２２】
１５９９．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２１として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２３】
１６００．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２２として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２４】
１６０１．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２３として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２５】
１６０２．ＡＢＭは、Ｔｖ  ２４として示される形態を有する、実施形態１５７８に記載のＭＢＭ。
【２６２６】
１６０３．５価ＭＢＭである、実施形態１〜１５５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６２７】
１６０４．５価ＭＢＭは、図１Ｓに示される形態を有する、実施形態１６０３に記載のＭＢＭ。
【２６２８】
１６０５．ＡＢＭは、Ｐｖ  １〜Ｐｖ  ８０として示される形態のいずれかを有する、実施形態１６０４に記載のＭＢＭ。
【２６２９】
１６０６．ＡＢＭは、Ｐｖ  １〜Ｐｖ  １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３０】
１６０７．ＡＢＭは、Ｐｖ  １１〜Ｐｖ  ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３１】
１６０８．ＡＢＭは、Ｐｖ  ２１〜Ｐｖ  ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３２】
１６０９．ＡＢＭは、Ｐｖ  ３１〜Ｐｖ  ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３３】
１６１０．ＡＢＭは、Ｐｖ  ４１〜Ｐｖ  ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３４】
１６１１．ＡＢＭは、Ｐｖ  ５１〜Ｐｖ  ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３５】
１６１２．ＡＢＭは、Ｐｖ  ６１〜Ｐｖ  ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３６】
１６１３．ＡＢＭは、Ｐｖ  ７１〜Ｐｖ  ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３７】
１６１４．ＡＢＭは、Ｐｖ  ８１〜Ｐｖ  ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３８】
１６１５．ＡＢＭは、Ｐｖ  ９１〜Ｐｖ  １００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６０５に記載のＭＢＭ。
【２６３９】
１６１６．６価ＭＢＭである、実施形態１〜１５５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６４０】
１６１７．６価ＭＢＭは、図１Ｔ又は図１Ｕに示される形態を有する、実施形態１６１６に記載のＭＢＭ。
【２６４１】
１６１８．６価ＭＢＭは、図１Ｔに示される形態を有する、実施形態１６１７に記載のＭＢＭ。
【２６４２】
１６１９．６価ＭＢＭは、図１Ｕに示される形態を有する、実施形態１６１７に記載のＭＢＭ。
【２６４３】
１６２０．ＡＢＭは、Ｈｖ  １〜Ｈｖ  ３３０として示される形態のいずれかを有する、実施形態１６１７〜１６１９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６４４】
１６２１．ＡＢＭは、Ｈｖ  １〜Ｈｖ  １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６４５】
１６２２．ＡＢＭは、Ｈｖ  １１〜Ｈｖ  ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６４６】
１６２３．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２１〜Ｈｖ  ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６４７】
１６２４．ＡＢＭは、Ｈｖ  ３１〜Ｈｖ  ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６４８】
１６２５．ＡＢＭは、Ｈｖ  ４１〜Ｈｖ  ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６４９】
１６２６．ＡＢＭは、Ｈｖ  ５１〜Ｈｖ  ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５０】
１６２７．ＡＢＭは、Ｈｖ  ６１〜Ｈｖ  ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５１】
１６２８．ＡＢＭは、Ｈｖ  ７１〜Ｈｖ  ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５２】
１６２９．ＡＢＭは、Ｈｖ  ８１〜Ｈｖ  ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５３】
１６３０．ＡＢＭは、Ｈｖ  ９１〜Ｈｖ  １００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５４】
１６３１．ＡＢＭは、Ｈｖ  １０１〜Ｈｖ  １１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５５】
１６３２．ＡＢＭは、Ｈｖ  １１１〜Ｈｖ  １２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５６】
１６３３．ＡＢＭは、Ｈｖ  １２１〜Ｈｖ  １３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５７】
１６３４．ＡＢＭは、Ｈｖ  １３１〜Ｈｖ  １４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５８】
１６３５．ＡＢＭは、Ｈｖ  １４１〜Ｈｖ  １５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６５９】
１６３６．ＡＢＭは、Ｈｖ  １５１〜Ｈｖ  １６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６０】
１６３７．ＡＢＭは、Ｈｖ  １６１〜Ｈｖ  ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６１】
１６３８．ＡＢＭは、Ｈｖ  １７１〜Ｈｖ  ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６２】
１６３９．ＡＢＭは、Ｈｖ  １８１〜Ｈｖ  ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６３】
１６４０．ＡＢＭは、Ｈｖ  １９１〜Ｈｖ  ２００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６４】
１６４１．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２０１〜Ｈｖ  ２１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６５】
１６４２．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２１１〜Ｈｖ  ２２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６６】
１６４３．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２２１〜Ｈｖ  ２３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６７】
１６４４．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２３１〜Ｈｖ  ２４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６８】
１６４５．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２４１〜Ｈｖ  ２５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６６９】
１６４６．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２５１〜Ｈｖ  ２６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７０】
１６４７．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２６１〜Ｈｖ  ２７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７１】
１６４８．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２７１〜Ｈｖ  ２８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７２】
１６４９．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２８１〜Ｈｖ  ２９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７３】
１６５０．ＡＢＭは、Ｈｖ  ２９１〜Ｈｖ  ３００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７４】
１６５１．ＡＢＭは、Ｈｖ  ３０１〜Ｈｖ  ３１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７５】
１６５２．ＡＢＭは、Ｈｖ  ３１１〜Ｈｖ  ３２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７６】
１６５３．ＡＢＭは、Ｈｖ  ３２１〜Ｈｖ  ３３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１６２０に記載のＭＢＭ。
【２６７７】
１６５４．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ又は３つ全ては、異種間交差性を有する、実施形態１〜１６５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６７８】
１６５５．ＡＢＭ１は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＣＤ２に特異的にさらに結合する、実施形態１６５４に記載のＭＢＭ。
【２６７９】
１６５６．ＡＢＭ２は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＴＡＡ  ２に特異的にさらに結合する、実施形態１６５４又は実施形態１６５５に記載のＭＢＭ。
【２６８０】
１６５７．ＡＢＭ３は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＴＣＲ複合体の構成要素に特異的にさらに結合する、実施形態１６５４〜１６５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６８１】
１６５８．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、１つ以上の非ヒト霊長類種を含む、実施形態１６５４〜１６５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６８２】
１６５９．１つ以上の非ヒト霊長類種は、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を含む、実施形態１６５８に記載のＭＢＭ。
【２６８３】
１６６０．１つ以上の非ヒト霊長類種は、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）を含む、実施形態１６５８に記載のＭＢＭ。
【２６８４】
１６６１．１つ以上の非ヒト霊長類種は、ブタオザル（Ｍａｃａｃａ  ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）を含む、実施形態１６５８に記載のＭＢＭ。
【２６８５】
１６６２．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）を含む、実施形態１６５４〜１６６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６８６】
１６６３．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ又は３つ全ては、異種間交差性を有さない、実施形態１〜１６６２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６８７】
１６６４．ＭＢＭは、三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、実施形態１〜１６６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
【２６８８】
１６６５．実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ及び薬剤、任意選択的に治療剤、診断薬、マスキング部分、切断可能な部分又はそれらの任意の組合せを含むコンジュゲート。
【２６８９】
１６６６．薬剤は、細胞傷害性又は細胞増殖抑制性薬剤である、実施形態１６６５に記載のコンジュゲート。
【２６９０】
１６６７．薬剤は、第７．８節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１６６６に記載のコンジュゲート。
【２６９１】
１６６８．薬剤は、第７．８．１節に記載される薬剤のいずれかである、実施形態１６６６又は１６６７に記載のコンジュゲート。
【２６９２】
１６６９．ＭＢＭは、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９３】
１６７０．ＭＢＭは、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９４】
１６７１．ＭＢＭは、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９５】
１６７２．ＭＢＭは、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９６】
１６７３．ＭＢＭは、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９７】
１６７４．ＭＢＭは、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９８】
１６７５．ＭＢＭは、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２６９９】
１６７６．ＭＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７００】
１６７７．ＭＢＭは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０１】
１６７８．ＭＢＭは、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０２】
１６７９．ＭＢＭは、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０３】
１６８０．ＭＢＭは、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０４】
１６８１．ＭＢＭは、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０５】
１６８２．ＭＢＭは、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０６】
１６８３．ＭＢＭは、Ｖ−ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋  −ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０７】
１６８４．ＭＢＭは、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０８】
１６８５．ＭＢＭは、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７０９】
１６８６．ＭＢＭは、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１０】
１６８７．ＭＢＭは、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１１】
１６８８．ＭＢＭは、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１２】
１６８９．ＭＢＭは、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１３】
１６９０．ＭＢＭは、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１４】
１６９１．ＭＢＭは、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１５】
１６９２．ＭＢＭは、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１６】
１６９３．ＭＢＭは、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１７】
１６９４．ＭＢＭは、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１８】
１６９５．ＭＢＭは、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７１９】
１６９６．ＭＢＭは、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２０】
１６９７．ＭＢＭは、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２１】
１６９８．ＭＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２２】
１６９９．ＭＢＭは、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２３】
１７００．ＭＢＭは、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２４】
１７０１．ＭＢＭは、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２５】
１７０２．ＭＢＭは、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１６６５〜１６６８のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２６】
１７０３．薬剤は、任意選択的に、例えば切断性リンカー又は非切断性リンカー、例えば第７．８．２節に記載されるリンカーであるリンカーでＭＢＭに結合される、実施形態１６６５〜１７０２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２７】
１７０４．細胞傷害性又は細胞増殖抑制性薬剤は、第７．８．２節に記載されるように、リンカーを介してＭＢＭにコンジュゲートされる、実施形態１６６６〜１７０３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【２７２８】
１７０５．実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ又は実施形態１６６５〜１７０４のいずれか１つに記載のコンジュゲート及び賦形剤を含む医薬組成物。
【２７２９】
１７０６．Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患した対象を治療する方法であって、Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している対象に、有効量の、実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ、実施形態１６６５〜１７０４のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１７０５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【２７３０】
１７０７．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＴＡＡ  １及びＴＡＡ  ２の両方を発現する癌性Ｂ細胞を含む、実施形態１７０６に記載の方法。
【２７３１】
１７０８．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＴＡＡ  １を発現するが、ＴＡＡ  ２を発現しない癌性Ｂ細胞及びＴＡＡ  ２を発現するが、ＴＡＡ  １を発現しない癌性Ｂ細胞を含む、実施形態１７０６に記載の方法。
【２７３２】
１７０９．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態１７０６〜１７０８のいずれか１つに記載の方法。
【２７３３】
１７１０．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫である、実施形態１７０９に記載の方法。
【２７３４】
１７１１．Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である、実施形態１７０９に記載の方法。
【２７３５】
１７１２．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病又は原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫である、実施形態１７１１に記載の方法。
【２７３６】
１７１３．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７３７】
１７１４．非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７３８】
１７１５．非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７３９】
１７１６．非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４０】
１７１７．非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４１】
１７１８．非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４２】
１７１９．非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４３】
１７２０．非ホジキンリンパ腫は、有毛細胞白血病である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４４】
１７２１．非ホジキンリンパ腫は、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４５】
１７２２．非ホジキンリンパ腫は、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４６】
１７２３．非ホジキンリンパ腫は、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４７】
１７２４．非ホジキンリンパ腫は、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４８】
１７２５．非ホジキンリンパ腫は、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７４９】
１７２６．非ホジキンリンパ腫は、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７５０】
１７２７．非ホジキンリンパ腫は、原発性滲出液リンパ腫である、実施形態１７１２に記載の方法。
【２７５１】
１７２８．Ｂ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、実施形態１７０９に記載の方法。
【２７５２】
１７２９．Ｂ細胞悪性腫瘍は、形質細胞様樹状細胞腫瘍である、実施形態１７０９に記載の方法。
【２７５３】
１７３０．少なくとも１つのさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１７０６〜１７２９のいずれか１つに記載の方法。
【２７５４】
１７３１．さらなる薬剤は、化学療法剤である、実施形態１７３０に記載の方法。
【２７５５】
１７３２．さらなる薬剤は、アントラサイクリンである、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７５６】
１７３３．さらなる薬剤は、ビンカアルカロイドである、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７５７】
１７３４．さらなる薬剤は、アルキル化剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７５８】
１７３５．さらなる薬剤は、免疫細胞抗体である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７５９】
１７３６．さらなる薬剤は、代謝抵抗物質である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６０】
１７３７．さらなる薬剤は、アデノシンデアミナーゼ阻害剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６１】
１７３８．さらなる薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６２】
１７３９．さらなる薬剤は、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニストである、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６３】
１７４０．さらなる薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６４】
１７４１．さらなる薬剤は、ＢＨ３模倣体である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６５】
１７４２．さらなる薬剤は、サイトカインである、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６６】
１７４３．さらなる薬剤は、癌細胞からのＴＡＡ  １及び／又はＴＡＡ  ２の流出を防ぐか又は遅らせる、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７６７】
１７４４．さらなる薬剤は、ＡＤＡＭ１０阻害剤及び／又はＡＤＡＭ  １７阻害剤を含む、実施形態１７４３に記載の方法。
【２７６８】
１７４５．さらなる薬剤は、ホスホリパーゼ阻害剤を含む、実施形態１７４３に記載の方法。
【２７６９】
１７４６．さらなる薬剤は、γセクレターゼ阻害剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７７０】
１７４７．さらなる薬剤は、免疫調節剤である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７７１】
１７４８．さらなる薬剤は、サリドマイド誘導体である、実施形態１７３０又は実施形態１７３１に記載の方法。
【２７７２】
１７４９．さらなる薬剤は、抗体でない、実施形態１７３０〜１７４８のいずれか１つに記載の方法。
【２７７３】
１７５０．自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法であって、自己免疫疾患に罹患している対象に、有効量の、実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ、実施形態１６６５〜１７０４のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１７０５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【２７７４】
１７５１．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、実施形態１７５０に記載の方法。
【２７７５】
１７５２．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７７６】
１７５３．自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７７７】
１７５４．自己免疫疾患は、強皮症である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７７８】
１７５５．自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７７９】
１７５６．自己免疫疾患は、若年性特発性関節炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８０】
１７５７．自己免疫疾患は、移植片対宿主病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８１】
１７５８．自己免疫疾患は、皮膚筋炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８２】
１７５９．自己免疫疾患は、１型糖尿病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８３】
１７６０．自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８４】
１７６１．自己免疫疾患は、グレーブス病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８５】
１７６２．自己免疫疾患は、アジソン病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８６】
１７６３．自己免疫疾患は、セリアック病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８７】
１７６４．自己免疫疾患は、クローン病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８８】
１７６５．自己免疫疾患は、悪性貧血である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７８９】
１７６６．自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９０】
１７６７．自己免疫疾患は、白斑である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９１】
１７６８．自己免疫疾患は、自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９２】
１７６９．自己免疫疾患は、特発性血小板減少性紫斑病である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９３】
１７７０．自己免疫疾患は、巨細胞性動脈炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９４】
１７７１．自己免疫疾患は、重症筋無力症である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９５】
１７７２．自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９６】
１７７３．ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である、実施形態１７７２に記載の方法。
【２７９７】
１７７４．自己免疫疾患は、糸球体腎炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９８】
１７７５．自己免疫疾患は、グッドパスチャー症候群である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２７９９】
１７７６．自己免疫疾患は、水疱性類天疱瘡である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８００】
１７７７．自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０１】
１７７８．自己免疫疾患は、ギラン・バレー症候群である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０２】
１７７９．自己免疫疾患は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０３】
１７８０．自己免疫疾患は、抗リン脂質抗体症候群である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０４】
１７８１．自己免疫疾患は、ナルコレプシーである、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０５】
１７８２．自己免疫疾患は、サルコイドーシスである、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０６】
１７８３．自己免疫疾患は、ウェゲナー肉芽腫症である、実施形態１７５１に記載の方法。
【２８０７】
１７８４．実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
【２８０８】
１７８５．ＤＮＡである（複数のＤＮＡである）、実施形態１７８４に記載の１つ又は複数の核酸。
【２８０９】
１７８６．１つ以上のベクター、任意選択的に発現ベクターの形態である、実施形態１７８５に記載の１つ又は複数の核酸。
【２８１０】
１７８７．ｍＲＮＡである（複数のｍＲＮＡである）、実施形態１７８４に記載の１つ又は複数の核酸。
【２８１１】
１７８８．実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭを発現するように操作された細胞。
【２８１２】
１７８９．１つ以上のプロモーターの制御下において、実施形態１〜１６６４のいずれか１つに記載のＭＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
【２８１３】
１７９０．ＭＢＭの発現は、１つ以上の誘導性プロモーターの制御下にある、実施形態１７８８又は実施形態１７８９に記載の細胞。
【２８１４】
１７９１．ＭＢＭは、分泌型で産生される、実施形態１７８８〜１７９０のいずれか１つに記載の細胞。
【２８１５】
１７９２．ＭＢＭを産生する方法であって、
（ａ）ＭＢＭが発現される条件において、実施形態１７８８〜１７９１のいずれか１つに記載の細胞を培養することと、
（ｂ）細胞培養物からＭＢＭを回収することと
を含む方法。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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