(57)【要約】本発明は、血栓症又は塞栓症、例えば、心筋梗塞又は脳卒中に起因する障害の速やかな治療のための新規な方法に関する。特に、本発明は、拡散を促進する化合物、並びに塞栓除去術及び血栓除去術又は虚血の治療のための他の処置と併せたその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塞栓症又は血栓症を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）塞栓症又は血栓症の症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者に、塞栓症又は血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項２】
虚血性脳卒中を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）脳卒中の症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者に、虚血性脳卒中があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項３】
脳卒中が虚血性脳卒中であるのか出血性卒中であるのか不明である、脳卒中を有する患者を治療する方法であって、
ａ）脳卒中の症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）脳卒中が、虚血性脳卒中であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項４】
前記塞栓除去術又は血栓除去術が、ステントリトリーバーを用いて行われる、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記塞栓除去術又は血栓除去術が、アスピレーションデバイスを用いて行われる、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
心筋梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）心筋梗塞の症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が心筋梗塞であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項７】
ステップｃ）前に血栓除去術を行うステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記血栓除去術が、吸引血栓除去術である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
心筋梗塞が、ＳＴＥＭＩである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
肺塞栓症を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）肺塞栓症症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が肺塞栓症であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項１１】
深部静脈血栓症を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）深部静脈血栓症症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者に、深部静脈血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項１２】
末梢動脈中の血餅を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）末梢動脈症状中の血餅の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者の、末梢動脈中に血餅があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において血栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
患者における塞栓症のペナンブラの細胞死を減らす方法であって、
ａ）塞栓症の第１の症状の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者において血栓除去術又は塞栓除去術を行うステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
ペナンブラが、脳又は心臓内にある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
心筋梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法であって、
ａ）ＭＩ症状の開始の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者に、心筋梗塞があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者においてＰＣＩを行うステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
血餅が、ＰＣＩを行う前に除去される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＣＩが、回転式若しくはレーザー粥腫切除術、及び／又は密封小線源治療を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
出血性卒中を有する患者を治療する方法であって、
ａ）第１の脳卒中症状の２時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者において出血の部位でコイルを挿入し又は動脈をクリッピングするステップと
を含む、方法。
【請求項１９】
前記塞栓除去術又は血栓除去術が、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記塞栓除去術又は血栓除去術が、バルーンデバイス又はアスピレーションデバイスにより行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップａ）における前記投与が、症状の開始の９０又は６０分以内である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記拡散を促進する化合物が、双極性トランスカロテノイド塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記双極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンと共に配合される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記拡散を促進する化合物が、ＴＳＣである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
拡散を促進する化合物が、ＩＶ又はＩＭ投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
拡散を促進する化合物が、ＴＳＣであり、０．２〜２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップｃ）前の血栓溶解剤の投与をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記血栓溶解剤が、ｔＰＡ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）拡散を促進する化合物を含む容器、及び
ｂ）０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、拡散を促進する化合物を投与することにより、拡散を促進する化合物を用いて、血栓症若しくは塞栓症若しくは出血を有する患者又は血栓症若しくは塞栓症若しくは出血を有する疑いがある患者を治療するための指示
を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月３０日出願の米国特許仮出願第６２／７１２，０１２号の優先権を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、血栓症又は塞栓症、例えば、心筋梗塞又は脳卒中（脳梗塞）に起因する障害の速やかな治療のための新規な方法に関する。特に、本発明は、拡散を促進する化合物、並びに塞栓除去術及び血栓除去術又は虚血の治療のための他の処置と併せたその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓症は、血管中の血餅の形成又は存在である。血管は、例えば、深部静脈血栓症又は冠状（動脈）血栓症においてのような、任意の静脈又は動脈であり得る。血餅自体は、血栓と称される。血栓は、未損傷の又はわずかに損傷した血管における止血プロセスの不適切な活性化である。大きな血管中の血栓（壁在性血栓（ｍｕｒａｌ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ））は、血管を通る血流を減少させる。小さな血管（閉塞性血栓（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ））では、血流は、完全に遮断されることもあり、その結果、その血管により供給される組織の死（梗塞）をもたらす。血栓が除去され、浮動する場合、これは、塞栓と称される。塞栓の最も一般的なタイプは、血栓症により生成された血餅であり、これは、はがれ、次いで血流中に運ばれる。
【０００４】
塞栓は、酸素供給の欠乏（虚血）及び最終的に塞栓の組織下流の梗塞をもたらす血管の妨害（閉塞）を引き起こす、循環の一部から他へと血流中を運ばれる物質の異常な塊である（これは、固体、液体又は気体であり得るが、一般に、血餅である）。ペナンブラは、虚血イベント、例えば、血栓性又は塞栓性脳卒中等を取り囲んでいる領域である。このイベントの直後、血流、したがって酸素運搬は、局所的に減少し、最初の発作の部位の近くで細胞が低酸素になる。
【０００５】
塞栓が形成され、したがって、組織に影響を与え得る２つの領域がある、すなわち、ｉ）心臓の左側又は大動脈における動脈塞栓の形態であり、これらは、一般的に脳並びに上肢及び下肢における小血管中で、体組織に影響を与えるが、肺に影響を与えず、ｉｉ）静脈塞栓は、静脈中に生じ（例えば、深部静脈血栓症又はＤＶＴから形成する塞栓）、これらは、肺に影響を与える（肺塞栓症）。
【０００６】
血餅が発生するリスクを上昇させる状態のうちのいくつかには、心房細動（心不整脈の形態）、心臓弁置換術、最近の心臓発作、長期の不活動期間（下記の深部静脈血栓症を参照のこと）、及び血液の凝固能力の遺伝性又は疾患関連欠損が含まれる。
【０００７】
血餅の予防及び治療によって、脳卒中、心臓発作及び肺塞栓症のリスクが低下する。ヘパリン及びワルファリンは、既存の血栓の形成及び成長を抑制するためにしばしば用いられ；これらは、成熟凝固因子を形成するために必要な酵素であるビタミンＫエポキシド還元酵素を阻害することにより、血液凝固を減少させることが可能である。
塞栓除去術及び血栓除去術
血栓除去術及び塞栓除去術は、応急処置である。用語塞栓除去術及び血栓除去術は、時折同義的に用いられるが、２語の間にいくつかの差がある。血栓除去術又は塞栓除去術がどのように行われるかを理解するためには、なぜ血栓除去術又は塞栓除去術が行われるかを理解することが重要である。
【０００８】
血栓症（閉塞）は、血管中の血餅の形成又は存在である。血管は、例えば、深部静脈血栓症又は冠状（動脈）血栓症においてのような、任意の静脈又は動脈であり得る。疾患のような様々な因子により、血餅は、血管中に形成し得る。
【０００９】
血栓は、通常、固体塊の（ｓｏｌｉｄ−ｍａｓｓ）定常的な血餅である。塞栓の最も一般的なタイプは、その血餅の一部又はすべてが、除去される及び循環器系を通って移動し始める場合である。これらの血餅は、重篤な及び致死的なリスクさえも引き起こすおそれがある。
【００１０】
塞栓症は、血管の内側の、塞栓、妨害を引き起こす断片の一時的な堆積（ｌｏｄｇｉｎｇ）である。塞栓は、血餅、（脂肪塞栓症を引き起こす）脂肪球、（ガス塞栓症を引き起こす）空気若しくは他の気体の気泡、又は異物であり得る。塞栓症は、患部血管中の血流の部分的な又は全部の妨害を引き起こし得る。そのような妨害（血管閉塞）は、塞栓の起源と遠く離れた身体の一部に影響を及ぼし得る。塞栓が血栓の一部である塞栓症は、血栓塞栓症と呼ばれる。
【００１１】
動脈が血栓又は塞栓により閉塞される場合、これは、血栓塞栓症又は塞栓症と呼ばれる。塞栓症のタイプには、
血栓塞栓症  −  別の部位から除去され、血流によって運搬される血餅による血管における形成
コレステロール塞栓症  −  動脈硬化性プラークが原因の血管の妨害
脂肪塞栓症  −  脂肪又は骨折によって引き起こされる血管の妨害
空気塞栓症  −  ガス状の物質（ｇａｓｅｏｕｓ  ｍａｔｔｅｒ）、例えば、気泡による血管の閉塞
敗血性塞栓症（Ｓｅｐｔｉｃ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）  −  血管の細菌を含有する膿による妨害（ｐｕｓ  ｂｌｏｃｋａｇｅ）
組織塞栓症（Ｔｉｓｓｕｅ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）  −  体内の自然組織により形成された血管の妨害
異物塞栓症（Ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｙ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）  −  身体により自然に引き起こされたのではない血管の妨害
羊水塞栓症  −  母親の血流に入った羊水、胎児細胞、毛髪又は他の細片により形成される血管の閉塞
が含まれる。
【００１２】
血栓除去術は、血栓の除去であり、塞栓除去術は、塞栓の除去である。本明細書で使用される場合、用語血栓除去術及び塞栓除去術は、血栓溶解を含まない。
塞栓除去術及び血栓除去術のタイプ
治療を必要とする血管及び状態の重症度に応じて、２つの主な塞栓除去術及び血栓除去術のタイプがある。これらは、次の通りである。
カテーテルに基づいた処置
カテーテルに基づいた処置は、血餅部位に小切開により細いチューブを通すものである。特別な装置は、バルーン塞栓除去術又は吸引塞栓除去術により血餅を除去するために用いられる。バルーン塞栓除去術は、末端に付着させたバルーンを有するカテーテルを、静脈に挿入することにより行われる。吸引塞栓除去術は、静脈から血栓を除去するためにサクションを用いることにより行われる。
直視下手術
直視下手術は、血餅を除去するために、血管を通して血餅の領域により大きく切開するものである。直視下手術は、あまり一般的でないが、時折、臓器を救うために又は他の場合において緊急時の最良の選択である。
血栓溶解
血栓溶解は、薬剤を用いた血餅の溶解である。虚血性脳卒中のためのＦＤＡにより承認された唯一の治療は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ、このアームのＩＶによって得られたＩＶ  ｒｔＰＡとしても知られる）である。ｔＰＡは、血餅を溶解し、血流を奪っている脳のその部分への血流を改善することにより作用する。３時間以内に（及び一部の適格な患者において４．５時間まで）投与した場合、ｔＰＡは、脳卒中から回復する機会を向上させることができる。かなりの数の脳卒中罹患者は、ｔＰＡ治療に間に合うように病院に到着しない。
【００１３】
組織プラスミノーゲンアクチベーターは、タンパク質血栓溶解剤（血餅破壊薬（ｃｌｏｔ−ｂｕｓｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ））である。これは、心臓発作又は脳卒中を有する一部の患者における使用として承認されている。この薬物は、ほとんどの心臓発作及び脳卒中を引き起こす血餅を溶解することができる。ｔＰＡは、虚血性脳卒中の急性の（緊急の）治療のために米国食品医薬品局により承認された唯一の薬物である。特に、これは、症状の開始後最初の３時間に、虚血性脳卒中の治療として承認されている。
【００１４】
迅速に投与される場合、ｔＰＡは、虚血性脳卒中の影響を有意に減らし、恒久的な能力障害を軽減させることができる。しかしながら、患者が、脳卒中様症状を示す場合、脳卒中が、血餅により引き起こされているのか（虚血性脳卒中）、又は破裂した血管により引き起こされているのか（出血性卒中）直ちに明らかになるわけではないため、ｔＰＡ治療を開始する時間の遅れがしばしば起こる。ｔＰＡは、虚血性脳卒中のために投与することができるにすぎず；したがって、脳卒中のタイプは、ｔＰＡが投与される前に決定されなければならない。
【００１５】
すべての脳卒中のうち８０％超が虚血性脳卒中であるが、ｔＰＡ又は任意の血栓溶解剤は、出血性卒中を引き起こして、さらに一層悪い影響をもたらすおそれがあるため、直ちに投与することができない。投与された患者が、出血性卒中又は虚血性脳卒中に罹患しているかどうかの決定は、時間がかかる診断であり、これは、即時治療への「入り口」である。ｔＰＡを、第１の症状の３時間（いくつかの状況では４．５時間）以内に投与しなければならないという事実とあいまって、それは、脳卒中患者のごく一部がｔＰＡを投与されているにすぎない。
【００１６】
虚血性脳卒中
所与の摘出された血管の場合、脳組織への血流は、２つの方法、すなわち、ｉ）血管が中で詰まる（虚血性脳卒中）、又はｉｉ）血液を脳に漏出させる血管破裂（出血性卒中）で妨害され得る。脳への動脈が遮断される場合、虚血性脳卒中が起こる。脳は、心臓及び肺からの新鮮な血液を移動させるために、その動脈に依存している。血液は、酸素及び栄養分を脳に運び、二酸化炭素及び細胞の老廃物を取り除く。動脈が遮断される場合、脳細胞（ニューロン）は、十分なエネルギーを生み出すことができず、最終的に機能が停止する。動脈が数分以上にわたって遮断されたままの場合、脳細胞は、死ぬおそれがある。こうしたわけで、即時の医学的処置が重大な意味を持つのである。
【００１７】
虚血性脳卒中は、脳卒中のすべての症例の約８７パーセントを占める（残りは、出血性卒中である）。虚血性脳卒中についての基礎をなす状態は、血管壁の内側を覆う脂肪性沈着物の発生である。この状態は、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる。
【００１８】
虚血性脳卒中は、いくつかの異なる種類の疾患により引き起こされ得る。最も一般的な問題は、頚部又は頭部における動脈の狭小化である。これは、ほとんどの場合、アテローム性動脈硬化症、又は漸進的なコレステロール沈着により引き起こされる。動脈が、狭小になりすぎる場合、血液細胞は、収集され、血餅を形成し得る。これらの血餅は、血餅が形成される動脈を遮断するおそれがあり（血栓症）、又は移動し、脳により近い動脈に貯留するおそれがある（塞栓症）。脳卒中の別の原因は、心臓中の血餅であり、これは、不規則な心拍（例えば、心房細動）、心臓発作、又は心臓弁の異常の結果として起こり得る。これらが、虚血性脳卒中の最も一般的な原因であり、他にも多くの原因があり得る。例には、ストリートドラッグの使用、頚部の血管への外傷、又は血液凝固の障害が含まれる。
【００１９】
虚血性脳卒中は、主な２つのタイプ、すなわち、血栓性及び塞栓性に分けることができる。病気の又は損傷された脳動脈が、脳内の血餅の形成により遮断される場合、血栓性脳梗塞は起きる。脳血栓症又は脳梗塞と臨床的に称されるが、このタイプのイベントは、すべての脳卒中のほぼ５０パーセントの原因となる。脳血栓症はまた、脳内の妨害の部位に相関するさらなる２つのカテゴリー、すなわち、大血管血栓症及び小血管血栓症に分けることもできる。大血管血栓症は、妨害が、血液を供給する脳のより大きな動脈、例えば、頚動脈又は中大脳動脈等のうちの１つにある場合に用いられる用語であり、小血管血栓症には、脳のより小さな、さらに深部の、貫通性の（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）動脈のうち１つ（又は複数）が関与する。脳卒中のこの後者のタイプはまた、小窩性卒中と呼ばれる。
【００２０】
塞栓性脳卒中又は脳塞栓症はまた、動脈内の血餅により引き起こされるが、この場合において、血餅（又は塞栓）は、脳自体以外のいずれかの場所で形成される。しばしば、心臓から、これらの塞栓は、これらが堆積し、さらに遠いいかなる場所にも移動することができなくなるまで、血流中で移動する。これは、脳への血液の流れを自然に制限し、ほぼ即時の身体的障害及び神経障害になる。
【００２１】
急性虚血性脳卒中は、患者の大多数において未治療のままである、潜在的に壊滅的な疾患である。急性虚血性脳卒中は、米国で毎年７００，０００人を超え、世界で１５００万人の患者が罹患していることが推定される。急性虚血性脳卒中と関連する臨床的障害を軽減することができる新たな方法が必要である。
【００２２】
虚血性脳卒中のための治療の頼みの綱は、長い間、組織プラスミノーゲンアクチベーターすなわちｔＰＡであったが、これは１９９６年に食品医薬品局により承認された血餅破壊薬であり、有効であるためには４．５時間以内に静脈内に投与しなければならなかった。
【００２３】
虚血性脳卒中のための血管内手術
機械的血栓除去術は、訓練された医師が、脳内のステントリトリーバーと呼ばれるワイヤーを張ってケージ化した（ｗｉｒｅｄ−ｃａｇｅｄ）デバイスを、遮断された血管の部位に送ることにより、大型の血餅を除去しようとする処置である。脳の血餅を除去するために、医師は、鼠径部中の動脈を通して、脳内の遮断された動脈までカテーテルを通す。ステントが開き、血餅をつかみ、医師によって、血餅を閉じ込めたステントを除去することが可能になる。特別な吸引管をやはり用いることができる。この処置は、急性脳卒中症状の６時間以内に有利には行われる。
【００２４】
米国心臓協会は、一連の最近の研究によって、一定数の患者が、生存し、再び普通に機能する見込みが向上するということを見出した後、ステントリトリーバー、又は「ステントリーバー」を最も強力に推奨している。
【００２５】
ステントリトリーバーは、９０ヵ所の総合的な脳卒中センターのすべてを含めた、米国中の病院で用いられている。ＦＤＡは、２０１２年に２つのステントリトリーバルデバイス、ミネアポリスを拠点に置くＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社によって製造されたＳｏｌｉｔａｉｒｅ及びミシガンのＳｔｒｙｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋａｌａｍａｚｏｏによって製造されたＴｒｅｖｏを承認した。これらの血餅を捕らえる（ｃｌｏｔ−ｓｎａｇｇｉｎｇ）より新しいステントは、コルク栓抜きと似ている、より古いデバイスよりも安全で有効である。
【００２６】
４つのデバイスは、急性虚血性脳卒中の血管内治療についてＦＤＡにより承認されており、以下の通りである。
Ｍｅｒｃｉリトリーバー（Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ社、マウンテンビュー、カナダ）：血餅を捕獲しはめ込むコルク栓抜き形デバイス
Ｐｅｎｕｍｂｒａ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｎｕｍｂｒａ社、アラメダ、カナダ）：吸引及び抽出の両方を使用する
Ｓｏｌｉｔａｉｒｅ  ＦＲ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社、ダブリン、アイルランド）：ステントリトリーバーシステム；血流を回復し、血餅を回収する能力を組み合わせる
Ｔｒｅｖｏ（Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ社、マウンテンビュー、カナダ）：ステントリトリーバーシステム
【００２７】
血流再開の成功は、Ｍｅｒｃｉ  Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  Ｓｙｓｔｅｍの試験である、脳虚血における機械的塞栓回収（ＭＥＲＣＩ：Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｍｂｏｌｕｓ  Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ（ＭＥＲＣＩ））１パイロット試験において、患者２８名のうちの１２名に起こった。第２のＭＥＲＣＩ試験では、血流再開は、デバイスが配置された患者の４８％で達成された。血餅は、すべての主要な脳動脈からうまく回収され；しかしながら、中大脳動脈についての血流再開速度は、最も低かった。
【００２８】
Ｍｕｌｔｉ  ＭＥＲＣＩ試験では、より新しい世代の同心円状リトリーバルデバイス（Ｌ５）を用いた。血流再開は、ｔ−ＰＡを投与されなかった患者のおよそ５５％及びｔ−ＰＡが投与された患者の６８％で実証された。静脈内ｔ−ＰＡ療法が失敗した患者の７３パーセントは、機械的塞栓除去術後に血流再開した。これらの結果に基づいて、ＦＤＡは、静脈内線維素溶解（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）に不適格である患者又は静脈内線維素溶解が失敗している患者におけるＭＥＲＣＩデバイスの使用を承認した。
【００２９】
８時間以内に発症を示した患者２３名におけるＰｅｎｕｍｂｒａ  Ｓｙｓｔｅｍの試験では、心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）グレードの２又は３への血行再建術は、治療された血管２１本すべてで達成された。血管蛇行によって、患者３名においてデバイスによるアクセスが妨げられた。
【００３０】
ステントリトリーバーシステムのより最近の試験では、最初のＭｅｒｃｉ  ｓｙｓｔｅｍｓに対して再灌流の優位性が実証された。発症後８時間以内の中等度又は重度の脳卒中を伴う対象１１３名を登録した、急性虚血性脳卒中を伴う患者におけるＳｏｌｉｔａｉｒｅ  Ｆｌｏｗ  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎデバイス対Ｍｅｒｃｉリトリーバー（ＳＷＩＦＴ）試験では、Ｓｏｌｉｔａｉｒｅ  ＦＲ  ｓｙｓｔｅｍは、Ｍｅｒｃｉ  ｓｙｓｔｅｍで治療した患者の２４％と比較して、患者の６１％で血行再建術（ＴＩＭＩ２〜３流量）が成功したことを実証した。Ｓｏｌｉｔａｉｒｅ  ＦＲ群中の患者はやはり、Ｍｅｒｃｉ群における率よりも９０日における良好な臨床成績の率が高かった（それぞれ５８％対３３％）。
【００３１】
類似の試験、急性虚血性脳卒中における大型血管閉塞の血栓除去血行再建のためのＴｒｅｖｏ対Ｍｅｒｃｉリトリーバー（ＴＲＥＶＯ  ２）試験では、Ｍｅｒｃｉ群における６０％と比較して、Ｔｒｅｖｏｒステントリトリーバーを用いた患者の８６％において、再灌流（ＴＩＭＩ２〜３流量）の成功が報告された。９０日における良好な臨床成績の率は、Ｍｅｒｃｉ群よりもＴｒｅｖｏ群でやはり高かった（それぞれ４０％対２２％）。
【００３２】
急性虚血性脳卒中を伴う患者の救急処置のための２０１７年米国心臓協会／米国脳卒中協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ガイドラインでは、選択した患者における機械的血餅除去における時間制限を６時間から２４時間まで延長した。新しいガイドラインでは、適格な患者における脳卒中の６〜１６時間後までの血栓除去術が推奨された。
心臓発作／心筋梗塞
心臓発作又は心筋梗塞（ＭＩ）は、心臓に供給される酸素の量が、心臓により必要とされる量より少ない場合に発生する。早くも１９１２年には、Ｈｅｒｒｉｃｋという名の内科医は、心筋梗塞（心臓発作）が、冠動脈血栓症により引き起こされることを発見した。血栓症は、患部動脈の解離（内壁の断裂）と通常関連し、これは既存の血管疾患の結果として起こる。解離は血小板凝集を活性化させ、血餅（血栓）形成をもたらす。血管の一時的な又は遷延された閉塞により、心筋の適切なセクションに達する血液及び酸素の量が不十分になる場合、心臓発作が起こる。
【００３３】
１９８０年代における適切な薬物治療の出現以来、抗血小板療法及び血栓溶解剤療法は、急性心臓発作のための治療の不可欠な部分を形づくっている。冠動脈の血流再開は、純粋に薬物に基づいた療法と比較した場合、優れた治療戦略であり、１９９０年代中頃以降知られている事実であり、その結果、急性心臓発作を伴う患者のための２４時間の救急ケアが導入された。
【００３４】
ＳＴＥＭＩ又はＳＴ上昇心筋梗塞は、心臓動脈（冠動脈）の突発性の完全な（１００％）妨害により引き起こされる。非ＳＴＥＭＩは、通常、著しく狭小化した（ｎａｒｒｏｗｅｄ）動脈により引き起こされるが、動脈は、通常、完全に遮断されない。最初に、心電図（ＥＣＧ又はＥＫＧ）により診断される。
心臓発作のための血管内手術
経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ、ステントを用いた血管形成術として以前は知られていた）は、カテーテル（細い屈曲性のチューブ）を用いて、アテローム性動脈硬化症としても知られる状態である、心臓においてプラーク蓄積により狭小化している血管を開くためのステントと呼ばれる小型の構造物を入れる非外科手術手技である。ＰＣＩは、血流を改善し、これによって、心臓関連胸痛（アンギナ）を減らす。
【００３５】
カテーテルは、鼠径部又は腕の血管に挿入される。
【００３６】
蛍光透視法と呼ばれるＸ線の特別なタイプを用いて、カテーテルは、冠動脈が狭小化される心臓に血管を介して通される。
【００３７】
先端部が適当な位置である場合、ステントで覆われたバルーン先端部は、膨張される。
【００３８】
バルーン先端部はプラークを圧縮し、ステントを拡大する。
【００３９】
プラークが圧縮され、ステントが適当な位置になると、バルーンはしぼみ、取り除かれる。
【００４０】
ステントは動脈で留まり、これを開くために待機する。
【００４１】
経皮的冠動脈形成術は、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）として始まり、用語は論文中で今でも見出される。
肺塞栓症
肺塞栓症は、肺における、通常、血餅による主要血管（動脈）の突然の妨害である。ほとんどの場合では、血餅は小型であり、致命的でないが、血餅は肺を損傷するおそれがある。しかし、血餅が大型であり、肺への血流を停止する場合、血餅は致命的であり得る。
【００４２】
外科的又はカテーテル塞栓除去術は、（静脈塞栓症から形成される）肺塞栓症を伴う患者において行われる。塞栓除去術は、支持療法にもかかわらずショックを持続し、血栓溶解剤療法について絶対的な禁忌を有する患者のために用いられる。カテーテル塞栓除去術は、重度肺塞栓症における救命処置であり得る。
【００４３】
カロテノイドは、イソプレノイド単位からなる炭化水素の一クラスである。分子の主鎖は、共役炭素−炭素二重及び単結合からなり、ペンダント基を有することができる。カロテノイド、例えば、クロセチン及びトランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ：ｔｒａｎｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｃｅｔｉｎａｔｅ）は、水中の酸素の拡散率を増加させることが知られている。米国特許第６，０６０，５１１号は、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）及びその使用に関する。
【００４４】
この特許は、例えば、酸素の拡散率及び出血性ショックの治療を改善する等、ＴＳＣの様々な使用を包含する。
【００４５】
米国特許第７，７５９，５０６号は、双極性トランスカロテノイド塩（ＢＴＣＳ）を含めた、双極性トランスカロテノイド（ＢＴＣ）を作製するための合成方法及びそれらを使用する方法に関する。
【００４６】
米国特許第８，０３０，３５０号は、ＢＴＣ合成方法の改善及びＢＴＣの新規な使用に関する。
【００４７】
米国特許第８，２９３，８０４号は、前処置としての及び末梢血管疾患の治療においての双極性トランスカロテノイドの使用に関する。
【００４８】
米国特許第８，２０６，７５１号は、小分子拡散を増す新しいクラスの治療学に関する。
【００４９】
米国特許出願第１２／８０１，７２６号は、拡散を促進する化合物及び単独での又は血栓溶解剤と併せたそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【００５０】
本発明は、ａ）第１の塞栓症又は血栓症症状後、拡散を促進する化合物を前記患者に可能な限り早く投与するステップと、ｂ）前記患者に、塞栓症又は血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップとを含む、塞栓症若しくは血栓症、又は梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法に関する。塞栓除去術又は血栓除去術は、カテーテルに基づいた血管内手術、又は外科的塞栓除去術若しくは血栓除去術である。血管内手術では、メッシュステントデバイスは、しばしば血管に入れて、それを支持し開いたままにする。カテーテルに基づいた血栓除去術は、血管に及び血餅を通して挿入されるバルーンカテーテル（フォガティーカテーテル）を使用することができる。次いで、バルーンを膨らませ、次いで、血餅は血管から抽出される。カテーテルは、血餅のアスピレーション／サクション（ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ／ｓｕｃｔｉｏｎ）を使用することができる。別のカテーテル系は、ベルヌーイ効果を用いて、血餅を除去し取り除く生理食塩水ジェット（ｓａｌｉｎｅ  ｊｅｔ）を用いる。血栓除去術又は塞栓除去術カテーテルの他のタイプは、血餅リトリーバー、スネア様デバイス、レーザー系デバイス又は超音波デバイスを用いて、機械的に血餅を分裂させる。任意選択で、本方法には、患者が、塞栓症又は血栓症があるということを決定後、血栓溶解剤（例えば、ｔＰＡ）の投与が含まれる。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法（ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）と置き換えられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、語句「決定する」とは、論じられている状態の存在の最終的な外的発現の受け取りを意味する。
【００５２】
本発明はまた、
ａ）第１の脳卒中症状の６時間以内（有利には、２時間以下）に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が、虚血性脳卒中を有するかどうかを決定するステップと、そのように決定された（虚血性脳卒中と診断された）場合
ｃ）前記患者においてカテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップと
を含む、虚血性脳卒中を有する患者（ステップｂ）なし）、又は虚血性脳卒中を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法に関する。
【００５３】
塞栓除去術又は血栓除去術は、通常、ステントリトリーバーを含めた血餅リトリーバー又は血餅を引き出すことができるバルーンを有するデバイス；レオリティックデバイスを含めたアスピレーション／サクションデバイス；超音波に基づいたデバイス；レーザー系デバイス；又はスネア様デバイスで行われる。任意選択で、本方法は、脳卒中が虚血性であることが決定された場合、ステップｂ）後の血栓溶解剤の投与をさらに含む。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、
ａ）第１の脳卒中症状の６（有利には、２）時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）脳卒中が、虚血性脳卒中であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において（例えば、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスを用いた）カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップと
を含む、虚血性脳卒中であるのか出血性卒中であるのか不明である、脳卒中を有する患者を治療する方法に関する。
【００５５】
塞栓除去術又は血栓除去術は、通常、ステントリトリーバーを含めた血餅リトリーバー又は血餅を引き出すことができるバルーンを有するデバイス；レオリティックデバイスを含めたアスピレーション／サクションデバイス；超音波に基づいたデバイス；レーザー系デバイス；又はスネア様デバイスで行われる。任意選択で、本方法は、脳卒中が虚血性であることが決定された場合、ステップｂ）後の血栓溶解剤の投与をさらに含む。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）第１の脳卒中症状の６（有利には、２）時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者において脳出血の部位でコイルを挿入し又は動脈をクリッピングするステップと
を含む、出血性卒中を有する患者を治療する方法に関する。
【００５７】
さらなる実施形態では、本発明はまた、
ａ）第１のＭＩ症状の６（有利には、２）時間以内に、拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が、心筋梗塞を有するかどうかを決定するステップと、そのように決定された場合
ｃ）前記患者において経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を行うステップと
を含む、心筋梗塞を有する患者（ステップｂ）なし）、又は心筋梗塞を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法に関する。
【００５８】
任意選択で、ＭＩを引き起こす血餅は、ＰＣＩを行う前に（例えば、吸引又はレーザーを用いて）除去される。任意選択で、ステップｃ）には、回転式若しくはレーザー粥腫切除術、及び／又は密封小線源治療が含まれる。任意選択で、血栓溶解剤、例えばｔＰＡ等は、患者に心筋梗塞があることを決定した後、投与される。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、
ａ）第１のＭＩ症状の６（有利には、２）時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が心筋梗塞かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）カテーテルに基づいた血管内血栓除去術を行うステップとを含む、心筋梗塞を有する患者（ステップｂ）なし）、又は心筋梗塞を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法が含まれる。
【００６０】
通常、血栓除去術は、吸引血栓除去術、レーザー血栓除去術又は機械的血栓除去術（例えば、レオリティック又は回転カッター（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｃｕｔｔｅｒ）））である。任意選択で、本方法には、ステントを挿入し、又は回転式若しくはレーザー粥腫切除術、及び／若しくは密封小線源治療を行うステップｄ）が含まれる。任意選択で、血栓溶解剤、例えばｔＰＡ等は、患者に心筋梗塞があることを決定した後及びステップｃ）前に、投与される。本方法は、ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ  ＭＩにおいて用いることができる。
【００６１】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）第１の肺塞栓症症状の４（有利には、２）時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者が肺塞栓症かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者においてカテーテルに基づいた血管内塞栓除去術を行うステップと
を含む、肺塞栓症を有する患者（ステップｂ）なし）又は肺塞栓症を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法に関する。
【００６２】
通常、塞栓除去術は、吸引塞栓除去術、レーザー塞栓除去術又は機械的塞栓除去術である。任意選択で、血栓溶解剤は、患者に肺塞栓症があることを決定した後及びステップｃ）の前に投与される。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００６３】
本発明はまた、
ａ）有利には、第１の深部静脈血栓症症状の４（さらに有利には、２）時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に可能な限り早く投与するステップと、
ｂ）前記患者に、深部静脈血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者においてカテーテルに基づいた血管内血栓除去術を行うステップと
を含む、深部静脈血栓症を有する患者（ステップｂ）なし）又は深部静脈血栓症を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法に関する。
【００６４】
通常、血栓除去術は、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術、又は機械的血栓除去術である。任意選択で、血栓溶解剤は、患者が深部静脈血栓症であることを決定した後投与される。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）末梢動脈中の第１の血餅症状の２時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者の、末梢動脈中に血餅があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者においてカテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術を行うステップと
を含む、末梢動脈中に血餅を有する患者（ステップｂ）なし）、又は末梢動脈中に血餅を有する疑いがある患者（ステップｂ）を含む）を治療する方法に関する。
【００６６】
通常、血栓除去術又は塞栓除去術は、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術である。任意選択で、血栓溶解剤は、ステップｂ）後に投与される。他の実施形態では、ステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明は、
ａ）塞栓症又は血栓症の第１の症状の２時間以内に拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップと、
ｂ）前記患者においてカテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術を行うステップと
を含む、患者において塞栓症又は血栓症のペナンブラにおいて細胞死を減少させる方法に関する。
【００６８】
塞栓症又は血栓症が、脳にある場合、塞栓除去術は、ステントリトリーバーにより又はアスピレーションにより有利には行われる。任意選択で、血栓溶解剤、例えばｔＰＡ等は、ステップａ）後及びステップｂ）前に投与される。
【００６９】
上記の方法のうちのいずれかでは、拡散を促進する化合物は、双極性トランスカロテノイド、有利には、双極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ）である。さらなる実施形態では、トランスカロテノイド塩は、シクロデキストリンと共に配合される。拡散を促進する化合物は、有利には、ＩＶ又はＩＭで投与される。拡散を促進する化合物がＴＳＣである場合、投与量約０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、有利には、投与量約０．２〜２ｍｇ／ｋｇが用いられる。
【００７０】
上記の方法において利用される血栓溶解剤は、有利には、ｔＰＡ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される。血栓溶解剤は、ＩＶ（輸注若しくは急速投与）で、又はカテーテル血栓溶解療法により投与することができる。
【００７１】
上記の方法のすべてにおいて、拡散を促進する化合物は、症状の開始の１２０、９０、６０分以内、又は最も有利には、３０分以内に投与される。
【００７２】
塞栓除去術又は血栓除去術が、塞栓症又は血栓症が起きた後可能な限り早く行われる場合（有利には、４時間以内に、さらに有利には、１２０、９０、さらには６０分以内に）有益であるが、拡散を促進する化合物が、症状の開始の４時間以内に投与される場合、塞栓除去術又は血栓除去術は、症状の開始の１２時間、さらには、２４時間以内に施行することができる。他の実施形態では、拡散を促進する化合物が、症状の開始の３時間以内に投与される場合、塞栓除去術又は血栓除去術は、症状の開始の９時間以内に施行される。
【００７３】
さらなる実施形態では、本発明は、第１の塞栓症又は血栓症症状の６０分、４５分、最も有利には、３０分以内に、拡散を促進する化合物、例えばＴＳＣ等を、ＩＶ又はＩＭ注射により前記患者に投与するステップを含む、塞栓症若しくは血栓症、又は梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、拡散を促進する化合物、例えばＴＳＣ等を含む第１のバイアル（これは、凍結乾燥することができる）、希釈液、例えば注射用の水等を含む第２のバイアル、並びに投与用の注射器を備えるキットに関する。本キットは、本明細書に記載される方法のうちのいずれか（例えば、上記の方法のうちのいずれか又は以下の方法１〜１０のうちいずれかを参照）のために用いることができる。
【００７５】
本発明はまた、
ａ）拡散を促進する化合物、例えばＴＳＣ等を含む容器、及び
ｂ）（有利には、症状の開始の９０分以内に）拡散を促進する化合物を、投与量約０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇで患者に投与することにより、血栓症若しくは塞栓症（例えば、虚血性脳卒中、心臓発作、肺塞栓症）若しくは出血（例えば、出血性卒中）を有する患者又はそれらを有する疑いがある患者を治療するために、拡散を促進する化合物を用いるための指示を備えるキットが含まれる。本キットは、本明細書に記載される方法のうちのいずれか（例えば、上記の方法のうちのいずれか又は以下の方法１〜１０のうちいずれかを参照）のために用いることができる。
【００７６】
さらなる本発明は、２つのチャンバー、すなわち、ａ）固体、特に、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等の凍結乾燥物、及びｂ）そのための液体再構成媒体、例えば、注射用の水等を別々に保持する（及び投与直前に合わせる）ための二重チャンバー容器又は注射器に関する。容器又は注射器は、本明細書に記載される方法のうちのいずれか（例えば、上記の方法のうちのいずれか又は以下の方法１〜１０のうちいずれかを参照）において用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明は、塞栓症若しくは血栓症を有する疑いがある患者又は塞栓症若しくは血栓症を有すると診断された患者の治療への速やかな応答の方法を提供する。本発明は、拡散を促進する化合物及び塞栓又は血栓−梗塞−例えば、心筋梗塞又は脳卒中（脳梗塞）を形成させる障害の治療のための塞栓除去術又は血栓除去術を用いたそれらの使用に関する。このイベントの直後、血流、したがって、酸素運搬は、局所的に減少し、最初の発作の部位の近くで細胞が低酸素になる。高速の同定及び治療は、細胞死に歯止めをかけるために極めて重要である。本発明の方法は、拡散を促進する化合物の早期（通常、入院前又は救急室入室前）投与、及び迅速な塞栓除去術又は血栓除去術によって、ペナンブラにおける細胞死を減らす。ペナンブラは、より重度虚血性組織の領域を取り巻く中等度に虚血性の組織の虚血イベントを取り巻く領域である。本発明の方法は、梗塞の広がりを防ぐためにこの領域への酸素及びグルコースの流れを促進する。
【００７８】
本発明の方法には、病院に到着後直ちに、又は病院に向かう途中の救急車で又は救急室（ＥＲ）で、通常、救急医療スタッフ（例えば、パラメディック）による、塞栓症又は血栓症（例えば、脳卒中症状、心臓発作症状、肺塞栓症症状、急性肢虚血症状）の症状の開始の短い期間（有利には、１２０分、９０分、６０分、さらに３０分又はそれ以下）内の拡散を促進する化合物、例えばＴＳＣ等の治療有効量の投与が含まれる。次いで、血栓除去術又は塞栓除去術は、病院で迅速に行われる。
【００７９】
一実施形態では、提供されるのは、塞栓症若しくは血栓症若しくは梗塞を有する患者（例えば、ヒト）又はこれらを有する疑いがある患者を治療する方法（方法１、これには、以下の方法１ａ及び１ｂが含まれる）である。例えば、提供するのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、塞栓症又は血栓症の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、塞栓症又は血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術若しくは血栓除去術又は外科的塞栓除去術若しくは血栓除去術）を行うステップと
を含む、塞栓症若しくは血栓症若しくは梗塞を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は塞栓症若しくは血栓症若しくは梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法（方法１ａ）である。
【００８０】
例えば、提供するのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、塞栓症又は血栓症又は梗塞の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、塞栓症又は血栓症又は梗塞があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術若しくは血栓除去術又は外科的塞栓除去術若しくは血栓除去術）を行うステップと
を含む、塞栓症若しくは血栓症若しくは梗塞を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は塞栓症若しくは血栓症若しくは梗塞を有する疑いがある患者を治療する方法（方法１ｂ）である。
【００８１】
任意選択で、方法１ａ又は１ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００８２】
他の実施形態では、提供されるのは、虚血性脳卒中を有する患者（例えば、ヒト）又は虚血性脳卒中を有する疑いがある患者を治療する方法（方法２、これには、以下の方法２ａ及び２ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、虚血性脳卒中があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、機械的塞栓除去術又は血栓除去術、例えば、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスを用いた、例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術）を行うステップ
とを含む、虚血性脳卒中を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は虚血性脳卒中を有する疑いがある患者を治療する方法（方法２ａ）である。
【００８３】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、虚血性脳卒中があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、機械的塞栓除去術又は血栓除去術、例えば、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスを用いた、例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術）を行うステップと
を含む、虚血性脳卒中を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は虚血性脳卒中を有する疑いがある患者を治療する方法（方法２ｂ）である。
【００８４】
任意選択で、方法２ａ又は２ｂでは、塞栓除去術又は血栓除去術は、ステントリトリーバーを含めた血餅リトリーバー又は血餅を引き出すことができるバルーンを有するデバイス；レオリティックデバイスを含めたアスピレーション／サクションデバイス；超音波に基づいたデバイス；レーザー系デバイス；又はスネア様デバイスで行われる。任意選択で、方法２ａ又は２ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００８５】
他の実施形態では、提供されるのは、脳卒中が虚血性脳卒中であるのか出血性卒中であるのか不明である脳卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法３、これは、以下の方法３ａ及び３ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）脳卒中が、虚血性脳卒中であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において、塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、機械的塞栓除去術又は血栓除去術、例えば、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスを用いた、例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術）を行うステップと
を含む、脳卒中が虚血性脳卒中であるのか出血性卒中であるのか不明である、脳卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法３ａ）である。
【００８６】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）脳卒中が、虚血性脳卒中であるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、機械的塞栓除去術又は血栓除去術、例えば、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスを用いた、例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術）を行うステップと
を含む、脳卒中が虚血性脳卒中であるのか出血性卒中であるのか不明である、脳卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法３ｂ）である。
【００８７】
任意選択で、方法３ａ又は３ｂでは、塞栓除去術又は血栓除去術は、ステントリトリーバーを含めた血餅リトリーバー又は血餅を引き出すことができるバルーンを有するデバイス；レオリティックデバイスを含めたアスピレーション／サクションデバイス；超音波に基づいたデバイス；レーザー系デバイス；又はスネア様デバイスで行われる。任意選択で、方法３ａ又は３ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００８８】
他の実施形態では、提供されるのは、心筋梗塞（例えば、ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ  ＭＩ）を有する患者（例えば、ヒト）又はこれを有する疑いがある患者を治療する方法（方法４、これには、以下の方法４ａ及び４ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、心筋梗塞の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が心筋梗塞かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において、塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術若しくは血栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップと
を含む、心筋梗塞（例えば、ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ  ＭＩ）を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又はこれを有する疑いがある患者を治療する方法（方法４ａ）である。
【００８９】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、心筋梗塞の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者へのＴＳＣ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が心筋梗塞かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術若しくは血栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップと
を含む、心筋梗塞（例えば、ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ  ＭＩ）を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又はこれを有する疑いがある患者を治療する方法（方法４ｂ）である。
【００９０】
任意選択で、方法４ａ又は４ｂにおいて、血栓除去術又は塞栓除去術は、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術（例えば、レオリティック又は回転カッター）であり、及び／又は方法４ａ若しくは４ｂには、ステントを挿入し、又は回転式若しくはレーザー粥腫切除術及び／若しくは密封小線源治療を行うステップｄ）が含まれる。
【００９１】
他の実施形態では、提供されるのは、肺塞栓症を有する患者又は肺塞栓症を有する疑いがある患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法５、これには、以下の方法５ａ及び５ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、肺塞栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が肺塞栓症症状かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術、例えば、吸引塞栓除去術、レーザー塞栓除去術、又は機械的塞栓除去術）を行うステップとを含む、肺塞栓症を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は肺塞栓症を有する疑いがある患者を治療する方法（方法５ａ）である。
【００９２】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、肺塞栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が肺塞栓症症状かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術、例えば、吸引塞栓除去術、レーザー塞栓除去術、又は機械的塞栓除去術）を行うステップと
を含む、肺塞栓症を有する患者（例えば、ヒト）（以下のステップｂを省略する）又は肺塞栓症を有する疑いがある患者を治療する方法（方法５ｂ）である。
【００９３】
任意選択で、方法５ａ又は５ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００９４】
他の実施形態では、提供されるのは、深部静脈血栓症を有する患者又は深部静脈血栓症を有する疑いがある患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法６、これには、以下の方法６ａ及び６ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、深部静脈血栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、深部静脈血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップと
を含む、深部静脈血栓症を有する患者（例えば、ヒト）（以下のステップｂを省略する）又は深部静脈血栓症を有する疑いがある患者を治療する方法（方法６ａ）である。
【００９５】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、深部静脈血栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、深部静脈血栓症があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップと
を含む、深部静脈血栓症を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は深部静脈血栓症を有する疑いがある患者を治療する方法（方法６ｂ）である。
【００９６】
任意選択で、方法６ａ又は６ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【００９７】
他の実施形態では、提供されるのは、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血を有する患者（例えば、ヒト）又はこれらを有する疑いがある患者を治療する方法（方法７、これには、以下の方法７ａ及び７ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、又は腸間膜虚血症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、又は腸間膜虚血があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップと
を含む、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又はこれらを有する疑いがある患者を治療する方法（方法７ａ）である。
【００９８】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、末梢動脈症状中の血餅の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者に、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血又は腸間膜虚血があるかどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において塞栓除去術又は血栓除去術（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、吸引血栓除去術若しくは塞栓除去術、レーザー血栓除去術若しくは塞栓除去術、又は機械的血栓除去術若しくは塞栓除去術）を行うステップとを含む、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又はこれらを有する疑いがある患者を治療する方法（方法７ｂ）である。
【００９９】
任意選択で、方法７ａ又は７ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【０１００】
他の実施形態では、提供されるのは、患者（例えば、ヒト）における塞栓症又は血栓症のペナンブラにおいて細胞死を減少させる方法（方法８、これには、以下の方法８ａ及び８ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、塞栓症又は血栓症の第１の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）前記患者において血栓除去術又は塞栓除去術を行うステップ（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、塞栓症又は血栓症が、脳にある場合、塞栓除去術は、ステントリトリーバーにより又はアスピレーションにより有利には行われる）と
を含む、患者（例えば、ヒト）における塞栓症又は血栓症のペナンブラにおいて細胞死を減少させる方法（方法８ａ）である。
【０１０１】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウムを前記患者に投与するステップ（例えば、塞栓症又は血栓症の第１の症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）前記患者において血栓除去術又は塞栓除去術を行うステップ（例えば、カテーテルに基づいた血管内血栓除去術又は塞栓除去術、例えば、塞栓症又は血栓症が、脳にある場合、塞栓除去術は、ステントリトリーバーにより又はアスピレーションにより有利には行われる）と
を含む、患者（例えば、ヒト）において塞栓症又は血栓症のペナンブラにおいて細胞死を減少させる方法（方法８ｂ）である。
【０１０２】
他の実施形態では、提供されるのは、心筋梗塞（ＭＩ）を有する患者（例えば、ヒト）又は心筋梗塞（ＭＩ）を有する疑いがある患者を治療する方法（方法９、これには、以下の方法９ａ及び９ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、ＭＩ症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が心筋梗塞かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を行うステップと
を含む、心筋梗塞（ＭＩ）を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は心筋梗塞（ＭＩ）を有する疑いがある患者を治療する方法（方法９ａ）である。
【０１０３】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、ＭＩ症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）ＴＳＣを前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）疑いがある場合、前記患者が心筋梗塞かどうかを決定するステップと、そのように決定される場合、
ｃ）前記患者において経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を行うステップとを含む、心筋梗塞（ＭＩ）を有する（以下のステップｂを省略する）患者（例えば、ヒト）又は心筋梗塞（ＭＩ）を有する疑いがある患者を治療する方法（方法９ａ）である。
【０１０４】
任意選択で、方法９ａ若しくは９ｂでは、ＭＩを引き起こす血餅は、ＰＣＩを行う前に（例えば、吸引又はレーザーを用いて）除去される並びに／又は方法９ａ若しくは９ｂにおけるステップｃ）には、回転式若しくはレーザー粥腫切除術及び／若しくは密封小線源治療が含まれる。任意選択で、方法９ａ又は９ｂにおけるステップｃ）は、カテーテル血栓溶解療法と置き換えられる。
【０１０５】
他の実施形態では、提供されるのは、出血性卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法１０、これには、以下の方法１０ａ及び１０ｂが含まれる）である。例えば、提供されるのは、
ａ）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ（例えば、第１の脳卒中症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）前記患者において出血の部位でコイルを挿入し又は動脈をクリッピングするステップと
を含む、出血性卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法１０ａ）である。
【０１０６】
例えば、提供されるのは、
ａ）トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）を前記患者に投与するステップ（例えば、第１の脳卒中症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）拡散を促進する化合物を前記患者に投与するステップ）と、
ｂ）前記患者において出血の部位でコイルを挿入し又は動脈をクリッピングするステップと
を含む、出血性卒中を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法（方法１０ｂ）である。
【０１０７】
さらに提供されるのは、次の方法１〜１０のうちのいずれか１つである。
１．１．拡散を促進する化合物が、塞栓症若しくは血栓症の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる塞栓症若しくは血栓症の診断又は塞栓症若しくは血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法１ａ。ＴＳＣが、塞栓症若しくは血栓症の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる塞栓症若しくは血栓症の診断又は塞栓症若しくは血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法１ｂ。
【０１０８】
１．２．拡散を促進する化合物が、虚血性脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる虚血性脳卒中の診断若しくは虚血性脳卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法２ａ。ＴＳＣが、虚血性脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる虚血性脳卒中の診断若しくは虚血性脳卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法２ｂ。拡散を促進する化合物が、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は脳卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法３ａ。ＴＳＣが、脳卒中の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は脳卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法３ｂ。
【０１０９】
１．３．拡散を促進する化合物が、心筋梗塞の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる心筋梗塞の診断若しくは心筋梗塞の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）、前記患者に投与される、方法４ａ。ＴＳＣが、心筋梗塞の症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる心筋梗塞の診断若しくは心筋梗塞の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法４ｂ。
【０１１０】
１．４．拡散を促進する化合物が、肺塞栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる肺塞栓症の診断若しくは肺塞栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法５ａ。ＴＳＣが、肺塞栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる肺塞栓症の診断若しくは肺塞栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法５ｂ。
【０１１１】
１．５．拡散を促進する化合物が、深部静脈血栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる深部静脈血栓症の診断若しくは深部静脈血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法６ａ。ＴＳＣが、深部静脈血栓症症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われる深部静脈血栓症の診断若しくは深部静脈血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法６ｂ。
【０１１２】
１．６．拡散を促進する化合物が、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は末梢動脈中の疑われる血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血の診断又は末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法７ａ。ＴＳＣが、末梢動脈症状中の血餅の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は末梢動脈中の疑われる血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血の診断、又は末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、若しくは腸間膜虚血の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法７ｂ。
【０１１３】
１．７．拡散を促進する化合物が、塞栓症若しくは血栓症の第１の症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は塞栓症若しくは血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法８ａ。ＴＳＣが、塞栓症若しくは血栓症の第１の症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は塞栓症若しくは血栓症の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法８ｂ。
【０１１４】
１．８．拡散を促進する化合物が、ＭＩ症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われるＭＩの診断若しくは（ｏｆ）ＭＩの診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法９ａ。ＴＳＣが、ＭＩ症状の開始の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は疑われるＭＩの診断若しくはＭＩの診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法９ｂ。
【０１１５】
１．９．拡散を促進する化合物が、第１の脳卒中症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は出血性卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法１０ａ。ＴＳＣが、第１の脳卒中症状の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）又は出血性卒中の診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）前記患者に投与される、方法１０ｂ。
【０１１６】
１．１０．前記塞栓除去術又は血栓除去術が、本明細書中で論じたいずれか、例えば、カテーテルに基づいた塞栓除去術若しくは血栓除去術又は外科的塞栓除去術若しくは血栓除去術である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、又は１．１〜１．８のうちのいずれか１つ。前記塞栓除去術又は血栓除去術が、機械的塞栓除去術又は血栓除去術である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、又は１．１〜１．８のうちのいずれか１つ。前記塞栓除去術又は血栓除去術が、吸引塞栓除去術若しくは血栓除去術又はレーザー塞栓除去術若しくは血栓除去術である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、又は１．１〜１．８のうちのいずれか１つ。
【０１１７】
１．１１．前記塞栓除去術又は血栓除去術が、ステントリトリーバーを用いて行われる、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１．１〜１．８、又は１．１０のうちのいずれか１つ。前記塞栓除去術又は血栓除去術が、アスピレーションデバイスを用いて行われる、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１．１〜１．８、又は１．１０のうちのいずれか１つ。
【０１１８】
１．１２．ステップｃ）前に血栓除去術（ｔｈｒｏｍｂｏｌｅｃｔｏｍｙ）を行うステップをさらに含む、方法４ａ、４ｂ、又は１．３のうちのいずれか１つ。
【０１１９】
１．１３．前記血栓除去術が、吸引血栓除去術である、方法４ａ、４ｂ、１．３、又は１．１２のうちのいずれか１つ。
【０１２０】
１．１４．心筋梗塞が、ＳＴＥＭＩである、方法４ａ、４ｂ、１．３、１．１２、又は１．１３のうちのいずれか１つ。
【０１２１】
１．１５．ペナンブラが、脳又は心臓内である、方法８ａ、８ｂ、又は１．７のうちのいずれか１つ。
【０１２２】
１．１６．血餅が、ＰＣＩを行う前に除去される、方法９ａ、９ｂ、又は１．８のうちのいずれか１つ。
【０１２３】
１．１７．ＰＣＩが、回転式若しくはレーザー粥腫切除術及び／又は密封小線源治療を含む、方法９ａ、９ｂ、１．８、又は１．１６のうちのいずれか１つ。
【０１２４】
１．１８．ステップｃ）前に塞栓除去術又は血栓除去術を行うステップをさらに含む、方法９ａ、９ｂ、１．８、１．１６、又は１．１７のうちのいずれか１つ。例えば、ステップｃ）前に血栓除去術を行うステップをさらに含む、方法９ａ、９ｂ、１．８、１．１６、又は１．１７のうちのいずれか１つ。
【０１２５】
１．１９．前記血栓除去術が、吸引血栓除去術である、方法１．１８。
【０１２６】
１．２０．前記塞栓除去術又は血栓除去術が、カテーテルに基づいた血管内塞栓除去術又は血栓除去術である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、１．１〜１．７、又は１．１０〜１．１５のうちのいずれか１つ。
【０１２７】
１．２１．前記塞栓除去術又は血栓除去術が、外科的塞栓除去術又は血栓除去術である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、１．１〜１．７、又は１．１０〜１．１５のうちのいずれか１つ。
【０１２８】
１．２２．前記塞栓除去術又は血栓除去術が、バルーンデバイス又はアスピレーションデバイスにより行われる、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、１．１〜１．７、又は１．１０〜１．１５のうちのいずれか１つ。
【０１２９】
１．２３．ステップａ）中の前記投与が、症状の開始又は診断の９０分以内（例えば、６０分以内）である、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．２２のうちのいずれか１つ。
【０１３０】
１．２４．前記拡散を促進する化合物が、双極性トランスカロテノイド塩である、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．２３のうちのいずれか１つ。
【０１３１】
１．２５．前記拡散を促進する化合物が、次式
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
［式中、
Ｙ＝陽イオンであり、これらは同じでも異なっていてもよく、
Ｚ＝極性基であり、これらは同じでも異なっていてもよく、これは、陽イオンと関連し、
ＴＣＲＯ＝共役炭素−炭素二重結合及び単結合を有し、ペンダント基Ｘ（ペンダント基Ｘは、同じでも異なっていてもよく、１０個又はそれ以下の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝状炭化水素基、又はハロゲンである）を有する、直鎖状トランスカロテノイド骨格である］を有する双極性トランスカロテノイド塩である、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．２４のうちのいずれか１つ。
【０１３２】
１．２６．双極性トランスカロテノイド塩が、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）（例えば、合成ＴＳＣ）である、方法１．２４又は１．２５。
【０１３３】
１．２７．紫外線波長範囲において生じるピークの吸光度で除した可視波長範囲において生じる最高ピークにおける双極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）の（例えば、水溶液中の）吸光度が、７を超え（例えば、７〜８．５）、例えば、７．５を超え（例えば、７．５〜９、例えば、７．５〜８．５）、例えば、８を超え（例えば、８〜８．８）、例えば、８．５を超える、方法１．２４〜１．２６のうちのいずれか１つ。紫外線波長範囲において生じるピークの吸光度で除した可視波長範囲において起こる最高ピークにおけるＴＳＣの（例えば、水溶液中の）吸光度が、７を超え（例えば、７〜８．５）、例えば、７．５を超え（例えば、７．５〜９、例えば、７．５〜８．５）、例えば、８を超え（例えば、８〜８．８）、例えば、８．５を超える、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．２４のうちのいずれか１つ。
【０１３４】
１．２８．双極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される通り少なくとも９０％純粋、例えば、ＨＰＬＣにより測定される通り≧９５％純粋、例えば、ＨＰＬＣにより測定される通り≧９６％純粋である、方法１．２４〜１．２７のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される通り少なくとも９０％純粋、例えば、ＨＰＬＣにより測定される通り≧９５％純粋、例えば、ＨＰＬＣにより測定される通り≧９６％純粋である、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、１．１〜１．２４、又は１．２７のうちのいずれか１つ。
【０１３５】
１．２９．双極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンをやはり含む組成物の形態である、方法１．２４〜１．２８のうちのいずれか１つ。例えば、ＴＳＣが、シクロデキストリンをやはり含む組成物の形態である（例えば、ＴＳＣが、シクロデキストリンを含む凍結乾燥した組成物の形態である）。
【０１３６】
１．３０．シクロデキストリンが、γ−シクロデキストリンである、方法１．２９。例えば、双極性トランスカロテノイド塩は、ＴＳＣであり、これは、γ−シクロデキストリンをやはり含む組成物の形態である（例えば、ＴＳＣは、γ−シクロデキストリンを含む凍結乾燥した組成物の形態である）。
【０１３７】
１．３１．組成物が、マンニトールをさらに含む、方法１．２９又は１．３０。
【０１３８】
１．３２．拡散を促進する化合物が、（例えば、静脈内注射又は輸注又は筋肉内注射として）静脈内に又は筋肉内に投与される、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．３１のうちのいずれか１つ。例えば、拡散を促進する化合物が、注射用の滅菌水と混合されて、注射液を形成する、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．３１のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、静脈内に又は筋肉内に（例えば、静脈内注射又は輸注又は筋肉内注射として）投与される、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．３１のうちのいずれか１つ。例えば、ＴＳＣが、注射用の滅菌水と混合されて、注射液を形成する、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．３１のうちのいずれか１つ。
【０１３９】
１．３３．拡散を促進する化合物が、ＴＳＣであり、投与量０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２〜２ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇで投与される、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１．１〜３２のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、投与量０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２〜２ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇで投与される、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１．１〜３２のうちのいずれか１つ。
【０１４０】
１．３４．本方法が、ステップｃ）前の血栓溶解剤の投与をさらに含む（脳卒中の場合、本方法は、血栓溶解剤の投与前に、脳卒中が虚血性脳卒中であるということを決定しなければならない）、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、９ａ、９ｂ、１．１〜１．６、１．８、１．１０〜１．１４、又は１．１６〜１．３３のうちのいずれか１つ。血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等が、ステップａ）後及びステップｂ）前に投与される、方法８ａ、８ｂ、１．７、１．１０、１．１１、１．１５、又は１．２０〜１．３３のうちのいずれか１つ。
【０１４１】
１．３５．前記血栓溶解剤が、ｔＰＡ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、方法１．３４。
【０１４２】
１．３６．拡散を促進する化合物が、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の１２０分以内に（例えば、９０分以内に、例えば、６０分以内に、例えば、有利には、３０分以内に）投与される、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．３５のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の１２０分以内に（例えば、９０分以内に、例えば、６０分以内に、例えば、有利には、３０分以内に）投与される、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．３５のうちのいずれか１つ。
【０１４３】
１．３７．拡散を促進する化合物が、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）投与され、塞栓除去術又は血栓除去術が、上記の症状の開始又は診断の２４時間以内に、例えば、１６時間以内に、例えば、１２時間以内に、例えば、９時間以内に、例えば、６時間以内に行われる、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．３６のうちのいずれか１つ。拡散を促進する化合物が、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の３時間以内に（例えば、２時間以内に）投与され、塞栓除去術又は血栓除去術が、上記の症状の開始又は診断の９時間以内に、例えば、６時間以内に行われる、方法１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、又は１．１〜１．３６のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の６時間以内に（例えば、４時間以内に、有利には、２時間以内に）投与され、塞栓除去術又は血栓除去術が、上記の症状の開始又は診断の２４時間以内に、例えば、１６時間以内に、例えば、１２時間以内に、例えば、９時間以内に行われる、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．３６のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、疑われる塞栓症、疑われる血栓症、疑われる虚血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳卒中、疑われる心筋梗塞、心筋梗塞、疑われる肺塞栓症、肺塞栓症、疑われる深部静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈中の疑われる血餅、疑われる急性肢虚血、疑われる腸間膜虚血、末梢動脈中の血餅、急性肢虚血、腸間膜虚血、塞栓症、血栓症、又は出血性卒中の症状の開始又は診断の３時間以内に（例えば、２時間以内に）投与され、塞栓除去術又は血栓除去術が、９時間以内に、例えば、６時間以内に行われる、方法１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、又は１．１〜１．３６のうちのいずれか１つ。
【０１４４】
他の実施形態では、提供されるのは、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つにおける使用のための、拡散を促進する化合物（例えば、双極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ）、例えば、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つに記載される通り）である。
【０１４５】
他の実施形態では、提供されるのは、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つについての医薬品の製造における、拡散を促進する化合物（例えば、双極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ）、例えば、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つに記載される通り）の使用である。
【０１４６】
他の実施形態では、提供されるのは、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つにおける使用のための、拡散を促進する化合物（例えば、双極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ）、例えば、方法１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、又は１．１〜１．３７のうちのいずれか１つに記載される通り）の有効量を含む医薬組成物である。
【０１４７】
本発明の化合物及び組成物
拡散を促進する化合物
本発明の拡散を促進する化合物には、米国特許第７，７５９，５０６号、米国特許第８，０３０，３５０号、米国特許第８，９０１，１７４号及び米国特許第８，２０６，７５１号に記載される化合物が含まれ、そのそれぞれは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４８】
含まれるのは、次式
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
［式中、
Ｙ＝陽イオンであり、
Ｚ＝極性基であり、これは、陽イオンと会合し、
ＴＣＲＯ＝トランスカロテノイド骨格、例えば、ＴＳＣ等である］を有する双極性トランスカロテノイド化合物である。
【０１４９】
さらに詳細には、本発明は、トランスカロテノイドジエステル、ジアルコール、ジケトン及び二酸、双極性トランスカロテノイド（ＢＴＣ）、及び双極性トランスカロテノイド塩（ＢＴＣＳ）化合物を含めたトランスカロテノイド及び次の構造：
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
［式中、
Ｙ（これらは、２つの末端で同じでも異なっていてもよい）＝Ｈ又はＨ以外の陽イオンであり、好ましくは、Ｎａ＋又はＫ＋又はＬｉ＋である。Ｙは、有利には、一価金属イオンである。Ｙはまた、有機陽イオン、例えば、Ｒ４Ｎ＋、Ｒ３Ｓ＋であり得、式中、Ｒは、Ｈ、又はＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、１〜１０であり、有利には、１〜６である）である。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり得る。
Ｚ（これらは、２つの末端で同じでも異なっていてもよい）＝Ｈ又は陽イオンと会合する極性基である。任意選択でカロテノイド（又はカロテノイド関連化合物）における末端炭素を含めて、本基は、カルボキシル（ＣＯＯ−）基又はＣＯ基（例えば、エステル、アルデヒド又はケトン基）、又はヒドロキシル基であり得る。本基はまた、硫酸基（ＯＳＯ３−）又は一リン酸基（ＯＰＯ３−）、（ＯＰ（ＯＨ）Ｏ２−）、二リン酸基、三リン酸又はそれらの組合せであり得る。本基はまた、ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、ＣｎＨ２ｎ＋１である）のエステル基であり得る。
ＴＣＲＯ＝トランスカロテノイド又はカロテノイド関連骨格（有利には、１００個未満の炭素）であり、これは、直鎖状であり、ペンダント基（以下に定義される）を有し、通常、「共役」又は交互炭素−炭素二重及び単結合を含む（一実施形態では、ＴＣＲＯは、リコピン等の場合、完全に共役でない）。ペンダント基（Ｘ）は、通常、メチル基であるが、以下に論じられる通り他の基であり得る。有利な実施形態では、骨格の単位は、これらの配置が、分子の中心で反転するそのような方式で結合される。炭素−炭素二重結合を囲む４つの単結合はすべて、同じ面にある。ペンダント基が、炭素−炭素二重結合の同じ側にある場合、これらの基は、ｃｉｓと呼ばれ（「Ｚ」としても知られる）；ペンダント基が、炭素−炭素結合の反対側にある場合、これらは、ｔｒａｎｓと呼ばれる（「Ｅ」としても知られる）。この場合を通して、異性体は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓと称される］を有するかかる化合物の合成に関する。
【０１５０】
本発明の化合物は、ｔｒａｎｓである。ｃｉｓ異性体は、通常、有害（ｄｅｔｒｉｍｅｎｔ）であり、拡散率における結果が増加しない。一実施形態では、ｃｉｓ異性体を利用することができ、骨格は、直鎖状のままである。ペンダント基の配置は、分子の中心点に対して対称であってもよく、分子の左側が、ペンダント基のタイプ又は中心炭素に対するこれらの空間的な関係から見ると、分子の右側と同じように見えないような、対称であってもよい。
【０１５１】
ペンダント基Ｘ（これらは同じでも異なっていてもよい）は、水素（Ｈ）原子、若しくは１０個若しくはそれ以下の炭素、有利には、４個若しくはそれ以下の炭素、（ハロゲンを任意選択で含有する）、又はハロゲンを有する直鎖状若しくは分枝状炭化水素基である。Ｘはまた、エステル基（ＣＯＯ−）又はエトキシ／メトキシ基であり得る。Ｘの例としては、メチル基（ＣＨ３）、エチル基（Ｃ２Ｈ５）、その環から得られたペンダント基を有し又は有さないフェニル又は単一の芳香環構造、ハロゲン含有アルキル基（Ｃ１〜Ｃ１０）、例えば、ＣＨ２Ｃｌ等、又はハロゲン、例えば、Ｃｌ又はＢｒ又はメトキシ（ＯＣＨ３）又はエトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３）等である。ペンダント基は、同じであっても異なっていてもよいが、利用されるペンダント基は、直鎖として骨格を維持しなければならない。
【０１５２】
多くのカロテノイドが自然に存在するが、カロテノイド塩は自然に存在しない。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本願と所有者が共通の（ｃｏｍｍｏｎｌｙ−ｏｗｎｅｄ）米国特許第６，０６０，５１１号は、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）に関する。ＴＳＣは、天然に存在するサフランを、水酸化ナトリウムと反応させ、その後、主に、ｔｒａｎｓ異性体のために選択される抽出により作製される。
【０１５３】
カロテノイド又はカロテノイド塩のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の存在は、水溶液に溶解したカロテノイドサンプル用の紫外可視スペクトルを見ることにより決定することができる。スペクトルを考慮すると、可視波長範囲３８０〜４７０ｎｍ（数値は用いられた溶媒及びＢＴＣ又はＢＴＣＳの鎖長に応じる。ペンダント基又は異なる鎖長を加えることによって、このピーク吸光度を変化させるが、当業者は、これらの分子の共役の主鎖構造に対応する可視範囲における吸光度ピークの存在を認識する。）において生じる最高ピークの吸光度（ａｂｓｏｒｂｅｎｃｅ）の値は、ＵＶ波長範囲２２０〜３００ｎｍで生じるピークの吸光度で除し、ｔｒａｎｓ異性体の純度レベルを決定するために用いることができる。トランスカロテノイドジエステル（ＴＣＤ）又はＢＴＣＳが、水に溶解される場合、最高可視波長範囲ピークは、（正確な化学構造、主鎖の長さ及びペンダント基に応じて）３８０ｎｍ〜４７０ｎｍの間であり、ＵＶ波長範囲ピークは、２２０〜３００ｎｍの間である。その全体が参照により本明細書に組み込まれるＭ．Ｃｒａｗ  ａｎｄ  Ｃ．Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、３８巻（２号）、２４１〜２４３頁（１９８３年）によれば、算出の結果（その場合において、クロセチンが分析された）は、３．１であり、これは、精製後に６．６まで増加した。
【０１５４】
本願と所有者が共通の米国特許第６，０６０，５１１号のクロセチンのｔｒａｎｓナトリウム塩（天然に存在するサフランを水酸化ナトリウムと反応させ、その後、主に、異性体について選択された抽出により作製されたＴＳＣ）において、ＵＶ及び可視波長範囲について設計されたキュベットを用いてＣｒａｗ  ａｎｄ  Ｌａｍｂｅｒｔ分析を行うことにより、得られた値は、平均すると約６．８である。本発明の合成ＴＳＣにおいてその試験を行うと、その比は、７．０を超え（例えば、７．０〜８．５）、有利には、７．５を超え（例えば、７．５〜８．５）、最も有利には、８を超える。合成された材料は、「より純粋な」又は高度に精製されたｔｒａｎｓ異性体である。
【０１５５】
血栓溶解剤
血栓溶解は、遮断された動脈、すなわち、血栓を除去し、患部組織（例えば、心筋、脳、脚）への恒久的な損傷及び死亡を避けるために、心筋梗塞（心臓発作）、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症及び肺塞栓症において用いられる。頻度が低い使用は、長期医学療法において用いられる、遮断したカテーテルの除去である。
【０１５６】
血栓が存在することを決定した後、双極性トランスカロテノイド、例えば、ＴＳＣ等を投与する他に、血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等の、治療有効量、すなわち、血餅を溶解する量を投与することができる。
【０１５７】
血栓溶解薬には、
組織プラスミノーゲンアクチベーター  −  ｔ−ＰＡ−アルテプラーゼ（アクチバーゼ）
レテプラーゼ（レタバーゼ（Ｒｅｔａｖａｓｅ））
テネクテプラーゼ（ＴＮカーゼ（ＴＮＫａｓｅ））
アニストレプラーゼ（エミナーゼ（Ｅｍｉｎａｓｅ））
ストレプトキナーゼ（カビキナーゼ（Ｋａｂｉｋｉｎａｓｅ）、ストレプターゼ（Ｓｔｒｅｐｔａｓｅ））
ウロキナーゼ（アボキナーゼ（Ａｂｂｏｋｉｎａｓｅ））
が含まれる。
【０１５８】
これらの薬物は、これらが臨床的に適切であるということが決定された直後投与する場合、最も有効である。
【０１５９】
抗血栓薬、酸素及び酸素担体
上記の薬物は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態では、酸素及び／又は人工の酸素担体（例えば、改変ヘモグロビン溶液又は全フッ素置換化合物）は、酸素レベルを上昇させるために投与される。
【０１６０】
本発明の化合物及び組成物の配合物並びに投与
拡散促進化合物（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の配合物及び投与の詳細な説明は、本願と所有者が共通の米国特許第８，２９３，８０４号、米国特許出願第１２／８０１，７２６号、及び米国特許第８，２０６，７５１号において見出すことができ、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。拡散促進化合物の配合物及び投与の詳細な説明はまた、本願と所有者が共通の米国特許第８，０３０，３５０号において見出すこともでき、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、低酸素組織への速やかな送達のための様々な経路により投与することができる。例えば、添加剤を含めた、他の化合物と配合することができる化合物は、静脈内注射（ＩＶ）又は輸注、又は筋肉内注射（ＩＭ）として適切な用量で投与することができる。
【０１６２】
ＩＶ注射経路は、対象の適用の使用の多くの場合にＴＳＣを投与するための有利な経路である。通常、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、血栓が存在すると考えられる場合、可能な限り早く投与される。
【０１６３】
シクロデキストリン
いくつかの医薬品を投与するために、原薬（ＡＰＩ）の吸収／溶解性／濃度を高めるのに役立つ他の化合物を加えることが必要である。かかる化合物は、添加剤と呼ばれ、シクロデキストリンは、添加剤の例である。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環式炭水化物鎖である。これらは、これらの構造中のグルコピラノース単位の数により互いに異なる。親シクロデキストリンは、６つ、７つ及び８つのグルコピラノース単位を含有し、それぞれ、α、β及びγシクロデキストリンと称される。シクロデキストリンは、１８９１年に初めて発見され、数年間医薬品製剤の一部として用いられてきた。
【０１６４】
シクロデキストリンは、相対的に疎水性の中心腔及び親水性の外表面を含有するα−Ｄ−グルコ−ピラノースの環式（α−１，４）−結合オリゴ糖である。医薬品業界では、シクロデキストリンは、水にやや可溶性の薬物の水溶解度を増加させ、これらのバイオアベイラビリティ及び安定性を高める、錯生成剤として主に用いられている。さらに、シクロデキストリンは、胃腸管又は眼部刺激を減らす又は予防し、不快な臭い又は味を軽減し又は除き、薬物−薬物又は薬物−添加物相互作用を防止し、さらに、油状物及び液状の医薬品を、微結晶性又は無晶形粉末に変換するために用いられる。
【０１６５】
ＢＴＣ化合物は、水にやや溶けやすいが、シクロデキストリンの使用は、さらに小さい体積の薬液が、所与の用量について投与することができるように、さらにその溶解性を高めることができる。
【０１６６】
本発明の化合物と共に用いることができる多数のシクロデキストリンがある。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，７２７，０６４号を参照のこと。有利なシクロデキストリンは、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシルプロピル−γ−シクロデキストリン及び２−ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン、又はＢＴＣの溶解性を促進する他のシクロデキストリンである。
【０１６７】
ＴＳＣによるγ−シクロデキストリンを用いると、３〜７倍まで水中のＴＳＣの溶解性を高める。これは、シクロデキストリンによる有効な薬剤の溶解性を高めるための他のいくつかの場合において示されるほど大きい因子でないが、さらに小さい体積の用量におけるＴＳＣのヒト（又は動物）への非経口投与が可能になることが重要である。ＴＳＣ及びγ−シクロデキストリンの用量は、溶液１ｍｌ当たりＴＳＣ４４ミリグラムも含有する水溶液になるが、溶液の有利な範囲は２０〜３０ｍｇ／ｍｌである。溶液は、等モルである必要はない。筋肉内に注射される場合、γシクロデキストリンの取り込みによっても、ＴＳＣを血流に吸収させることがやはり可能である。吸収は、急速であり、ＴＳＣの有効な血液レベルは、（ラットにおいて示される通り）迅速に達成される。
【０１６８】
シクロデキストリン配合物は、他のトランスカロテノイド及びカロテノイド塩と共に用いることができる。本発明はまた、塩でない（例えば、酸の形態、例えば、クロセチン、クロシン又は上記で示される中間化合物等）カロテノイド及びシクロデキストリンの新規な組成物が含まれる。言い換えれば、塩でないトランスカロテノイドは、シクロデキストリンと共に配合することができる。マンニトールは、浸透圧のために加えることができる、又はシクロデキストリンＢＴＣ混合物は、等張食塩水に加えることができる（以下を参照のこと）。
【０１６９】
用いられるシクロデキストリンの量は、トランスカロテノイドを含有するが、トランスカロテノイドをそれほど放出しない量である。有利には、シクロデキストリン対ＢＴＣ、例えば、ＴＳＣの比は、４対１又は５対１である。その内容がその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第６１／３５０，８０４号をやはり参照のこと。
【０１７０】
シクロデキストリン−マンニトール
トランスカロテノイド、例えば、ＴＳＣ等は、上記で示される通りシクロデキストリン及び非代謝糖、例えば、マンニトール（例えば、血液の浸透圧と同じであるように浸透圧を調整するためのｄ−マンニトール）と共に配合することができる。溶液１ｍｌ当たりＴＳＣ２０ｍｇ超を含有する溶液は、この方法で作製することができる。この溶液は、それを希釈し、適切な浸透圧を維持したままであるために、等張食塩水又は他の等張液に加えることができる。
【０１７１】
マンニトール／酢酸
ＢＴＣＳ、例えば、ＴＳＣ等は、マンニトール、例えば、ｄ−マンニトール等、及びｐＨを調整するために、穏やかな緩衝剤、例えば、酢酸又はクエン酸と共に配合することができる。溶液のｐＨは、約８〜８．５であるべきである。これは、等張液に近いものであるべきであり、したがって、血流に直接注射することができる。
【０１７２】
水＋生理食塩水
ＢＴＣＳ、例えば、ＴＳＣ等は、水（有利には、注射可能な水）に溶解することができる。次いで、この溶液は、水、正常生理食塩水、リンゲル乳酸又はリン酸緩衝液で希釈することができ、得られた混合物は、注入される又は注射される。
【０１７３】
緩衝液
緩衝液、例えば、グリシン、炭酸水素塩、又は炭酸ナトリウムは、ＢＣＴ、例えば、ＴＳＣ等の安定性のための約５０ｍＭのレベルで配合物に加えることができる。
【０１７４】
ＴＳＣ及びγ−シクロデキストリン
ＴＳＣ対シクロデキストリンの比は、ＴＳＣ：シクロデキストリン溶解性データに基づいている。例えば、ＴＳＣ２０ｍｇ／ｍｌ、８％γシクロデキストリン、５０ｍＭグリシン、２．３３％マンニトール（ｐＨ８．２＋／−０．５）、又はＴＳＣ１０ｍｇ／ｍｌ及び４％シクロデキストリン、又は５ｍｇ／ｍｌ及び２％シクロデキストリン。これらの成分の比は、当業者に明らかである通り、幾分変更することができる。
【０１７５】
マンニトールは、浸透圧を調整するために用いることができ、その濃度は、他の成分の濃度に応じて変わる。グリシンは、定常性が保持される。ＴＳＣは、より高いｐＨでより安定する。ｐＨ約８．２＋／−０．５は、安定性及び生理的適合性のために必要である。グリシンの使用は、凍結乾燥と適合する。或いは、ＴＳＣ及びシクロデキストリンは、グリシンの代わりに５０ｍＭ炭酸水素塩緩衝液を用いて配合される。
【０１７６】
γ−シクロデキストリンのエンドトキシン除去
市販の医薬用シクロデキストリンは、静脈内注射と適合しないエンドトキシンレベルを有する。エンドトキシンレベルは、静脈内注射を対象とするＢＴＣ配合物中でシクロデキストリンを用いるために、下げられなければならない。
【０１７７】
血栓溶解及び血栓溶解剤の配合物
血栓溶解は、通常、静脈内（ＩＶ）系統によって、又は妨害の部位に直接薬物を送達する長いカテーテルによって血栓溶解（血餅−破壊（ｃｌｏｔ−ｂｕｓｔｉｎｇ））薬の注射を使用する（カテーテル血栓溶解療法）。カテーテル血栓溶解療法は、カテーテルを通して血餅に直接溶解薬を投与することにより、血餅（血栓）を溶解するために用いられる経皮的処置である。
【０１７８】
血栓溶解剤の配合物は、当業者に周知である。血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等は、通常、ＩＶ注射を介して投与される。拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高いが、症状の開始の３、４、５、６、９、さらに１２時間後まで延長することができる。血栓溶解剤は、カテーテルに基づいた血栓溶解として投与することができる。
【０１７９】
血栓溶解剤及び／又は拡散を促進する薬物はまた、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することもできる。ヘパリン及びワルファリンは、既存の血栓の形成及び成長を抑制するためにしばしば用いられる。
キット及び二腔チャンバー送達系
拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、凍結乾燥し、希釈液、例えば、注射用の水を含むバイアル、及び投与用の注射器をも含む、バイアルキットシステムの一部であり得るバイアルに入れることができる。
【０１８０】
二腔チャンバー送達系によって、凍結乾燥した拡散を促進する化合物を、注射器又はカートリッジであるシステムの内側で直接、再構成することが可能になる。凍結乾燥した拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、一方のチャンバーにあり、希釈液（例えば、注射用の水）は、もう一方にある。薬物は、投与直前に再構成される。容易な数ステップで終了される単純で制御可能な方法である。
【０１８１】
一実施形態では、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、オートインジェクターに充てんされる。オートインジェクター（又は自動注入装置）は、ある特定の薬物の投与量を送達するために設計された医療機器である。ほとんどのオートインジェクターは、ばね荷重式注射器である。設計により、オートインジェクターは、用いることが容易であり、患者による自己投与、又は未訓練の職員による投与を対象とする。注射の部位は、通常、大腿又は殿部である。オートインジェクターは、通常、注射前に針の先端部が保護されており、偶発的な発射（注射）を防止する受動的な安全性の仕組みもまたある。注射の深さは、調節可能であり得る又は固定することができ、針シールドを除去するための機能は、組み入れることができる。ボタンを押すだけで、注射針は、自動的に挿入され、薬物が送達される。
【０１８２】
本発明の化合物及び組成物の使用
本発明は、血栓症若しくは塞栓症を有する疑いがあるヒト患者又は塞栓症若しくは血栓症を有すると診断されたヒト患者の治療への速やかな応答の方法を提供する。本発明は、拡散を促進する化合物及び塞栓又は血栓の形成に起因する障害−  梗塞、例えば、心筋梗塞又は脳卒中（脳梗塞）の治療のための（血管内カテーテルに基づいた又は外科的な）塞栓除去術又は血栓除去術を用いたそれらの使用に関する。本発明の方法は、拡散を促進する化合物の早期（通常、入院前）投与によって、ペナンブラ（虚血イベント、例えば、血栓性又は塞栓性脳卒中等の周囲の領域）における細胞死を減少させる。本発明の方法には、血栓症又は塞栓症の第１の症状の短期間内の、有利には、６時間以内の（さらに有利には、２時間又は９０分若しくはそれ以内の）拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等の投与が含まれる。拡散を促進する化合物は、患者のいる場所に到着後直ちに又は病院に向かう途中の救急車で、又は救急室で、救急医療スタッフ（例えば、パラメディック）により、通常、投与される。
【０１８３】
本発明は、梗塞を治療し又は虚血を減少させる処置、例えば、塞栓除去術又は血栓除去術による、拡散を促進する化合物の使用に関する。他の実施形態では、本発明の方法には、血栓除去術又は塞栓除去術の他に、虚血を減少させる処置、例えば、血管形成術、ＰＣＩ、又はカテーテルに基づいた血栓溶解による拡散を促進する化合物の使用が含まれる。
【０１８４】
本発明において含まれるのは、塞栓又は血栓の形成に起因する障害、例えば、心筋梗塞又は脳卒中（脳梗塞）等の治療のための方法である。血栓除去術は、血餅（血栓）の除去である。血管中で移動し堆積している血餅又は異物は、塞栓と呼ばれる。塞栓除去術は、塞栓の除去である。
【０１８５】
拡散を促進する化合物、例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）等は、血栓症、塞栓症又は出血の結果であり得る（であると疑われる）症状を有する患者に短期間に投与することができる。その後、患者が血栓症又は塞栓症を有することが決定される場合、塞栓除去術又は血栓除去術は、その状態に関連する欠損を軽減するために行うことができる。
【０１８６】
塞栓除去術及び血栓除去術
治療を必要とする血管に応じて、多くの塞栓除去術及び血栓除去術のタイプがある。一般的なタイプには、次のものが含まれる。
ｉ）カテーテルに基づいた処置は、鼠径部に小切開することにより、細いチューブ（カテーテル）を血餅部位に通すものである。特別な装置は、塞栓又は血栓（血餅）を粉砕し又は除去するために使用される。メッシュステントデバイスは、しばしば、血管に入れて、それを支持し開いたままにする。カテーテルに基づいた血栓除去術は、バルーンを使用することができる。カテーテルは、血餅を通して血管に挿入される。次いで、バルーンは、膨張させて、血管から血餅を抽出させる。カテーテルは、血餅のアスピレーション／サクションを使用することができる。生理食塩水ジェットは、ベルヌーイ効果を用いて血餅を除去し取り除くことができる。血栓除去術の他のタイプは、血餅リトリーバー、スネア様デバイス、超音波検査技術、又はレーザー系デバイスを用いて、血餅を機械的に分裂させる。血栓を物理的な断片化を創出するために低周波で放射される、超音波を用いた超音波デバイスは、やはり用いることができる。
ｉｉ）外科的塞栓除去術／血栓除去術−直視下手術は、血餅を除去するために血管によって血餅の領域で切開（いくつかの場合では、大切開）するものである。外科的塞栓除去術／血栓除去術は、一般的でないが、臓器を救うために緊急時の及びいくつかの他の場合における最良の選択であり得る。
【０１８７】
塞栓除去術又は血栓除去術は、血管中の血餅又は異物の多くのタイプを治療するために用いられる。塞栓除去術又は血栓除去術は、以下を治療するために用いることができる。
虚血性脳卒中／脳梗塞、これは、血餅が、脳の動脈中で発生し又は堆積する場合起こる（虚血性脳卒中）。
心臓発作／心筋梗塞、これは、血餅が、心筋を供給する動脈中に発生し又は堆積する場合に起こる。これは、酸素不足から心筋を死亡させる。
腹部、腕及び脚に血液を供給する動脈である末梢血管中の、血餅。
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、これは、脚又は骨盤の静脈中に発生する血餅である。ＤＶＴフラグメントは、はがれて身体を移動することができ、肺動脈の妨害を引き起こす（肺塞栓症）。
肺塞栓症（ＰＥ）／肺梗塞、これは、肺の動脈中に堆積する血餅である。
バイパス移植片を含めた、移植片中の血餅
異物、外科手術又は処置後に身体に残る物質
脾梗塞、これは、脾動脈又はそれらの分枝のうちの１つが、例えば、血餅により閉塞される場合起こる。
四肢梗塞は、腕又は脚の梗塞である。
【０１８８】
虚血性脳卒中
虚血性脳卒中（脳梗塞）は、脳への動脈が遮断される場合起こる。脳卒中及び脳卒中重症度の高速の同定は、極めて重要である。ペナンブラは、虚血イベント、例えば、血栓性又は塞栓性脳卒中等を取り囲んでいる領域である。このイベントの直後、血流、したがって、酸素運搬は、局所的に減少し、最初の発作の部位の近くで細胞が低酸素になる。これは、低酸素性細胞死（梗塞）を引き起こし、虚血からの最初の損傷を増幅するおそれがあり；しかしながら、ペナンブラ領域は、ペナンブラゾーンに供給する側副動脈による虚血イベントの数時間後依然として生存可能であり得る。
【０１８９】
主な問題は、酸素運搬及び危険地帯における細胞への送達を増加させ、それにより、細胞死を制限することにより、ペナンブラを保護することである。自発的な神経学的回復の程度と梗塞を回避するペナンブラの体積との間の相関が高い。ペナンブラを救うことにより、臨床成績が改善する。
【０１９０】
カテーテルに基づいた神経血栓除去デバイス
血餅を除去する、いくつかの血管内機械的手段が用いられている。これらの神経血栓除去デバイスには、以下が含まれる。
ステントリトリーバー（ｒｅｔｒｅｉｖｅｒ）及び血餅を引き出すことができるバルーンを有するデバイスを含めた、血餅リトリーバー
レオリティックデバイスを含めた、アスピレーション／サクションデバイス
超音波に基づいたデバイス；
レーザー系デバイス、及び
スネア様デバイス。
【０１９１】
これらのデバイスは、（１）患者が、薬理的血栓溶解の使用を回避し又は軽減することが可能であり、それにより、脳内出血についてのリスクを最小限にし；（２）ｔＰＡが限定される短い時間枠を超えて用いることができる。機械的な除去は、血餅部位に応じて、８〜２４時間以内に、さらにより長い時間が経過した後でも行うことができ；（３）血栓溶解剤よりも速やかな血流再開をもたらし；（４）線維素溶解、分解を含めた、血栓溶解剤に対してより抵抗性がある血栓のための治療オプションを提供する。
【０１９２】
虚血性脳卒中のための機械的血栓除去術
機械的血栓除去術は、非常に重要な血管内治療であり、医師は、ステントリトリーバー又はアスピレーションデバイスと呼ばれるワイヤーを張ったケージ化した（ｗｉｒｅｄ−ｃａｇｅｄ）デバイスを、脳の遮断された血管の部位に送ることにより、血餅を除去する。
【０１９３】
アスピレーションデバイス
サクション血栓除去術デバイスは、真空アスピレーションを用いて、急性虚血性脳卒中において閉塞性血餅を除去する。標的血栓の手動のアスピレーションは、任意のマイクロカテーテル、アスピレーション先端部を塞ぐ問題のために技術的な解決を必要とするサクション血栓除去術デバイスの開発の進展、頭蓋内動脈内に十分に適合するほど小さい口径によりサクションを適用する場合、一般的な存在によって行うことができる。ペナンブラシステムは、オペレーターが、連続的に前進し縮退する球状先端部を有する口径セパレーターワイヤーを加えることにより、付着させた血餅を分裂させることにより及びカテーテルの前方に血栓を引き寄せることによりこの障壁を克服する。
【０１９４】
ステントリトリーバー
小さなワイヤーケージに類似し、ステントリトリーバーは、鼠径部の血管にカテーテルを通し、次いで、脳内の遮断された動脈まで導かれる。次いで、このケージが開き、血餅を捕獲する（ステントストラット内でそれを絡ませる）。次いで、ステントは血餅と共に除去され（送達カテーテルに引き戻され）、直ちに血液が再び脳に流れることを可能にする。特別な吸引管をやはり用いることができる。有利には、この処置は、急性脳卒中症状の６時間以内に、通常、患者にｔＰＡを投与した後、行うべきである。
【０１９５】
ステントリトリーバーデバイスの例は、Ｔｒｅｖｏステントリトリーバー（Ｓｔｒｙｋｅｒ社）及びＳｏｌｉｔａｉｒｅステントリトリーバーシステム（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社）である。米国で承認された第１の回収可能なステントは、Ｓｏｌｉｔａｉｒｅ（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社）であり、その他のいくつかは、Ｔｒｅｖｏ（Ｓｔｒｙｋｅｒ社）、Ｒｅｖｉｖｅ（Ｃｏｄｍａｎ）、ＭｉｎｄＦｒａｍｅ（ＭｉｎｄＦｒａｍｅ  Ｉｎｃ．）、ＲｅＳｔｏｒｅ（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ社）、及びＰｕｌｓｅ（これは、ステントリトリーバー及びアスピレーションデバイスを組み合わせる、Ｐｅｎｕｍｂｒａ社）及びＥｍｂｏｌ  ＴｒａｐＩＩ（Ｃｅｒｅｎｏｖｕｓ）を含めて、欧州で既に承認されている。
【０１９６】
脳の速やかな及び安全な血流再開及び再灌流は、特定のデバイス又は技術ではなく、最重要な因子である。利用可能な複数のオプションがある。１次デバイスに加えて、多くの補助的なデバイス及び技術、例えば、バルーンガイドカテーテル、中間カテーテル、及びサクションポンプ対手動アスピレーション等が用いられる。
【０１９７】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、虚血性脳卒中を有する患者又は虚血性脳卒中を有する疑いがある患者に投与される。患者が虚血性脳卒中を有することが決定される場合、（例えば、患者においてアスピレーションデバイス又はステントリトリーバーデバイスを用いた）血栓除去術又は塞栓除去術が、患者において行われる。
【０１９８】
血栓除去術又は塞栓除去術を行う前の脳卒中症状の開始の最初の６時間以内、有利には、２時間以内又は９０分以内、さらに有利には、６０分以内、又は最も有利には、３０分以内の、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等の早期の使用は、単独での血栓除去術又は塞栓除去術の使用より良好なアウトカムを達成する。有利には、（例えば、機械的）血栓除去術又は塞栓除去術は、脳卒中が虚血性脳卒中であることが決定された後、可能な限り早く（有利には、６時間以内に）行われる。
【０１９９】
拡散を促進する化合物を用いると、虚血性脳卒中を治療するために、その後血栓除去術又は塞栓除去術を利用する機会の範囲を増加させることができる。したがって、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、２時間以内にヒトに投与される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、その場合、第１の脳卒中症状の９、１２時間後、さらに、２４時間まで又はそれを超えて行うことができる。
【０２００】
虚血性脳卒中の徴候を示す患者は、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、有利には、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、又は０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注又はＩＭにより、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するべきである。
【０２０１】
虚血性脳卒中の治療のための本発明の一実施形態では、血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等は、拡散を促進する化合物、例えば、双極性トランスカロテノイドの後に投与されるが、血栓除去術又は塞栓除去術の前に投与される。ｔＰＡは、ＩＶで又はカテーテル血栓溶解療法により投与することができる。
【０２０２】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２０３】
心臓発作／心筋梗塞
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、心筋の一部が、正しく機能することが不可能である又は死んでいるような、冠動脈中の血流の減少による症候群（徴候及び症状のセット）である。急性冠症候群は、次の３つの臨床所見、すなわち、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ、３０％）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ、２５％）、又は不安定狭心症（３８％）に一般に関連する。これらのタイプは、心電図（ＥＣＧ）の形に従って名付けられる。
【０２０４】
心臓発作として一般に知られる心筋梗塞（ＭＩ）は、心臓の一部への血液供給が妨げられ、一部の心臓細胞を死亡させる場合に起こる。心臓発作は、通常、冠動脈疾患の結果として発生する。血管への変化が、解離をもたらす場合、すなわち、血管の内壁の断裂、血小板凝集（凝固）は活性化され、これによって、血管が閉塞する。細胞死は、最も一般的には、冠動脈の閉塞（妨害）、その後の、動脈壁における脂質（コレステロール等）及び白血球細胞（特に、マクロファージ）の不安定な収集物である、不安定動脈硬化性プラークの破裂に起因している。得られた虚血（血液供給の制限）及び酸素不足は、十分な期間治療されないままであった場合、心筋組織（心筋）の損傷及び／又は死亡（梗塞）を引き起こし得る。
【０２０５】
ほとんどの心臓発作は、心電図［ＥＣＧ］及び血液検査の結果から診断され、これらは、心臓発作が起こっているか否か、そうである場合、それがどのように心臓に影響を及ぼしているかを確認することができる。ＥＣＧは、心臓発作の予備的診断を行うために、パラメディックにより救急車内でしばしば行われる。最終診断は、医師次第であるが、しばしば、依然として患者の自宅又は救急車内にいる間に、パラメディックが、直ちに−入院前に−治療を開始することが可能になるため、その予備的診断は重要である。
【０２０６】
ＥＣＧにおける心臓発作の古典的な徴候は、ＳＴ上昇として知られている。これは、心筋の損傷されたセグメントにより生成された電気信号であり、これを示す心臓発作は、「ＳＴＥＭＩ」−ＳＴ部分上昇型心筋梗塞として知られている。心臓発作が、このＥＣＧシグナルなしで起こる場合、ＮＳＴＥＭＩとして知られる（Ｎは、非−を表す）。かかる心臓発作は、血液検査、例えば、トロポニン−Ｔ及び損傷された心臓細胞により放出される他の酵素に基づいて、通常、診断される。これらは、血液中に現れるのに数時間かかるおそれがあり、そのため、第２の血液検査を測定するために数時間、あり得る心臓発作を伴う患者を入院させるのが一般的なやり方である。
【０２０７】
ＭＩの治療は、緊急を要する。
【０２０８】
ＳＴＥＭＩにおいて、治療は、心臓への血流を回復しようと試み、動脈が押し開けられ、ステント留置することができる経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ  −  以下を参照のこと）、又は妨害が薬剤を用いて除去される血栓溶解が含まれる。
【０２０９】
ＮＳＴＥＭＩでは、治療には、抗血栓薬、例えば、ヘパリンが含まれ、高リスクのＮＳＴＥＭＩでは、ＰＣＩがさらに用いられる。
【０２１０】
複数の冠動脈の妨害及び糖尿病を伴う者において、血管形成術でなく、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）が、通常推奨される。
【０２１１】
経皮的冠動脈形成術
経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）は、心筋に血液を供給する狭小化した動脈（冠動脈）を開くために用いられる非外科的カテーテルに基づいた血管内法である。１次ＰＣＩは、急性心筋梗塞（心臓発作）を伴う患者におけるＰＣＩの緊急の使用である。
【０２１２】
経皮的とは、「無傷の皮膚を通して」を意味する。経皮的冠動脈形成術は、鼠径部又は腕中の皮膚を通してカテーテルを動脈に挿入することにより行われる。このカテーテルの主要な先端部には、バルーン及びステントを含めた、いくつかの異なるデバイスがある。カテーテル及びそのデバイスは、動脈の内側を通って冠動脈狭小化又は妨害の領域に戻る。経皮的冠動脈形成術中の「Ｉ」は、「介入（Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）」の「Ｉ」であり、これは、たとえ、その人が、心臓発作（心筋梗塞又はＭＩ）を能動的に有していても、経皮的冠動脈形成術は、狭小な又は遮断された冠動脈を切開することによりその攻撃に介入しその攻撃を停止させるために用いることができるという意味である。これによって、血液が心筋に流れることが可能になる。
【０２１３】
用語バルーン血管形成術は、経皮的冠動脈形成術を説明するために一般的に用いられ、これは、動脈壁中のプラークを粉砕するための冠動脈内のバルーンの膨張を説明している。バルーン血管形成術は、ほとんどすべての経皮的冠動脈形成術の一部として依然として行われ、それは、行われるほとんど唯一の処置である。経皮的冠動脈形成術中に行われる別の手順は、ステントの留置術である。時折この処置は、
回転式粥腫切除術  −  プラークを切り取ることができるデバイス
レーザー粥腫切除術
密封小線源治療（再狭窄を抑制するための放射能源の使用）で行われる。
【０２１４】
血管形成処置は、通常、次のステップの大部分からなり、医師、医師助手、ナース・プラクティショナー、看護師、Ｘ線技師、及び血管内治療専門医（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ）から構成されたチームにより行われ；このうち全員は、これらのタイプの処置における広範な訓練及び特別訓練を有している。
１．脚の大腿動脈への（又は、一般的ではないが、腕の橈骨動脈又は上腕動脈への）アクセスは、「イントロデューサ針」と呼ばれるデバイスにより創出される。この手技は、しばしば、経皮的アクセスと呼ばれる。
２．動脈へのアクセスが得られたら、「シースイントロデューサ」を、開口に入れ、動脈を開いたままにし、出血を制御する。
３．このシースを通して、「ガイディングカテーテル」と呼ばれる長い、可動性の、軟性プラスチック管を押す。ガイディングカテーテルの先端部を、冠動脈の口に入れる。病態及び部位が、リアルタイムＸ線視覚化（ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  Ｘ−ｒａｙ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）を用いて容易に評価することができるように、ガイディングカテーテルによって、放射線不透過性の色素（通常、ヨードベースの）を、冠動脈に注射することがやはり可能になる。
４．Ｘ線視覚化中、心臓病専門医は、冠動脈のサイズを推定し、この場合に用いられるバルーンカテーテル及び冠動脈ガイドワイヤーのタイプを選択する。ヘパリン（「抗血栓薬」又は血餅の形成を予防するために用いられる医薬）は、血流を維持するために投与される。ビバリルジンは、ヘパリンの代わりに用いられる場合、心筋梗塞の率がより高いが、出血率はより低い。
５．放射線不透過性の可動性先端部を有する極めて薄いワイヤーである冠動脈ガイドワイヤーは、ガイディングカテーテルを通して及び冠動脈に挿入される。リアルタイムＸ線画像化により再び視覚化しながら、心臓病専門医は、ワイヤーを冠動脈に通して、狭窄又は妨害の部位に導く。次いで、ワイヤーの先端部は、妨害物を横切って通される。心臓病専門医は、ガイドワイヤーのねじれによって患者の外側に置いてある末端を徐々に操作することにより、ガイドワイヤーの動作及び方向を制御する。
６．ガイドワイヤーは、適当な位置にあり、これは、直ちに狭窄への経路になる。血管形成術又はバルーンカテーテルの先端部は、中空であり、次いで、ガイドワイヤーの後部に挿入され、これによって、ガイドワイヤーは、直ちに、血管形成術カテーテルの内側に入る。しぼんだバルーンが妨害の内側に入るまで、血管形成術カテーテルを、徐々に前に進める。
７．次いで、バルーンを膨張させ、これにより、アテローム性プラークを圧縮し、動脈壁を広げて拡張させる。
８．ステントがバルーン上にあった場合、その場合、ステントは、留置されて（後に残されて）、内側からの動脈の新たに広げた開口位置を支持する。
【０２１５】
早期機械的介入（１次ＰＣＩ）は、ＳＴＥＭＩの臨床像を有する患者及び持続性ＳＴ部分上昇又は新たな若しくは推定される新たな左脚ブロック（ＬＢＢＢ）を有する患者のために、可能な限り早く行うべきである。さらに、１２時間を超えた後に示される患者のための早期再灌流戦略を考えることは妥当であり、そこで提供されるのは、進行中の虚血の臨床及び／又はＥＣＧエビデンスであり、１次ＰＣＩは、この母集団において好ましい方法である。ＳＴＥＭＩを伴う患者における急性心筋虚血の開始後、ＰＣＩを用いた時宜を得た心筋再灌流は、生存可能な心筋を救済し、ＭＩサイズを制限し、ＬＶ収縮機能を保存し、心不全の開始を予防することができる。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「ＰＣＩ」は、バルーン及びステント（動脈の管腔の内側で拡張される金属の足場）を包含する。一実施形態では、血餅は、例えば、アスピレーションにより、ＰＣＩの前に除去される。
【０２１７】
血栓除去術は、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）；非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）；及び慢性血栓性閉塞（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）の血流再開を治療するために有用である。
【０２１８】
冠動脈から血餅を除去する方法は、非常に異なる次の２つの技術のうちの１つを用いて一般に行うことができる。
血餅の吸引を可能にする吸引カテーテル（通常、より小さい血餅のために用いられる）。
機械的血栓除去カテーテル（通常、より大きい血餅のために用いられる）。大型の血餅は、安全に除去される前に、より小さな断片に分割される。
【０２１９】
吸引血栓除去術
手動の血栓除去術では、心臓病専門医は、サクションを創出して動脈から血餅を除去するために、チューブに取り付けられた注射器を用いる。
【０２２０】
心臓発作を伴う患者の場合、血栓除去処置の侵襲性は、完全に心臓まで必要とされる専門的な装置を進めるために、血管中にほんのわずかに切開を行わなければならないという程度まで、減少している。次いで、血餅のアスピレーションは、血餅が、より小さな断片に分割された後、直ちに又は、より大きい血餅の場合において行われる。血栓除去術は、心臓発作のための治療の安全性及び有効性を改善し、結果として、ルーチンの診療の一部を形成する。
【０２２１】
手動の血栓除去術は、単純であり、バルーンの事前拡張（ｐｒｅ−ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ）を回避すること、カテーテルの初回の順方向前進術を用いて吸引すること、及び可視の血栓の消失まで複数回の通過を行うことが含まれる、標準的な技術に従って行う場合、一般に安全であると考えられる。Ｅｘｐｏｒｔ血栓アスピレーションカテーテル（Ｍｅｄｒｏｎｉｃ  Ｖａｓｃｕｌａｒ社）は、遠位の放射線不透過性先端部マーカー及び血栓を除去するための手動サクションの適用のための注射器に取り付けた、近位のルアーロックポートを有する、ワイヤーに対する前進のための（上部管腔）デュアルルーメンのもの及び血栓アスピレーションのためのもの（低い大型管腔）からなるモノレールシステムである。
【０２２２】
機械的血栓除去術
レオリティック血栓除去術
レオリティック血栓除去術は、血餅を除去するために設計された処置である。特別なポンプは、高圧の生理食塩水をカテーテルの先端部に送達させる。これによって、血餅を粉々にし、動脈の外側にその破片を吸引する真空が創出される。この処置は、例えば、心臓発作又は静脈グラフト疾患の場合において、広範な血餅がある場合にしばしば用いられる。
【０２２３】
しばしば用いられる機械的血栓除去デバイスは、ＡｎｇｉｏＪｅｔ（Ｍｅｄｒａｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ／Ｐｏｓｓｉｓ社、Ｍｅｄｉｃａｌ、ミネソタ）であり、レオリティック血栓除去術（ＲＴ）、及びＸ−Ｓｉｚｅｒシステム（ｅＶ３社、ミネソタ）を提供する（以下を参照のこと）。両デバイスと共に、病変を横切る複数の通過は、最適な血管造影の結果が出るまで行うべきである。
【０２２４】
機械的血栓除去術は、冠動脈カテーテルの遠位の先端部によりハイポチューブを通して加圧された生理食塩水を注射し、それにより、低圧帯に至る（ベルヌーイ効果）ことにより達成される。後者は、血栓を断片化し、得られた細片は、後方に吸引され、除去される。
【０２２５】
回転カッター血栓除去術
回転カッターカテーテルシステムは、従来のＰＣＩ単独と比較して、心外膜の流れを改善し、ＳＴ部分の回復を促進することができる。Ｘ−ＳＩＺＥＲデバイスは、２，１００ｒｐｍで回転するらせん状カッターからなり、これは、血栓及び軟性プラークを同調させ、柔らかくするが、線維芽細胞組織では同調せず、柔らかくしない。本デバイスは、その遠位の先端部でらせん形カッターを有する２ルーメンオーバーザワイヤーシステム（利用可能な直径１．５及び２．０ｍｍ）である。このカッターは、２，１００ｒｐｍで回転し、携帯型バッテリーモーターユニットにより駆動される。１つのカテーテル管腔は、２５０ｍｌ魔法瓶に接続され、吸引された細片は、インラインフィルター中に収集される。近位から遠位の病変までにわたる２回以上の通過は、活性化されたカテーテルをゆっくりと前進させることにより行われる。
【０２２６】
治療は、血餅の除去を伴うだけではない。血餅全体  −  又は少なくともその大部分  −  が除去された後、次いで、患者は、通常、標準の治療手順通り、バルーンカテーテル及びステントで治療される。患者はまた、通常、抗凝固薬剤で治療される。
【０２２７】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、心筋梗塞を有する患者又は心筋梗塞を有する疑いがある患者に投与される。患者が、心筋梗塞を有していることが決定される場合、上述のＰＣＩ及び／又は血栓除去術法は、患者において行われる。
【０２２８】
通常、拡散を促進する化合物は、ＭＩ症状の開始後、例えば、６時間以内に、有利には、９０分以内に、さらに有利には、６０分以内に、最も有利には、３０分以内に可能な限り早く投与される。これは、患者がＥＣＧを行う前にさえ投与することができる。有利には、ＰＣＩ及び／又は血栓除去術は、血栓の存在及び部位が決定されるとすぐに行われる。
【０２２９】
拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、ＭＩ症状の開始最初の６時間以内に、有利には、２時間以内に、最も有利には、１時間以内にヒトに投与され、次いで、ＰＣＩ及び／又は血栓除去術は、症状の開始の９、１２時間後、さらには、２４時間後まで又は２４時間を超えて行うことができる。
【０２３０】
拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、様々な経路により投与することができる。例えば、他の化合物と配合することができる化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で、適切な用量で投与することができる。ＩＶ注射経路は、心筋梗塞のための拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。心筋梗塞の徴候を示す患者は、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、有利には、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、又は０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注又はＩＭにより、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するべきである。
【０２３１】
任意選択で、血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等の治療有効量、すなわち、血餅を溶解する量は、ＰＣＩ又は血栓除去術前に投与することもできる。血栓溶解剤の配合物は、当業者に周知である。血栓溶解剤は、通常、ＩＶ注射を介して又はカテーテル血栓溶解療法により投与される。
【０２３２】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２３３】
深部静脈血栓症
深部静脈血栓症（深部−静脈血栓症又は深部静脈血栓としても知られる）は、深部静脈中の血餅（「血栓」）の形成である。これは、血栓性静脈炎（血餅形成による静脈の炎症）の形態である。
【０２３４】
深部静脈血栓症は、一般に、下肢静脈（例えば、大腿静脈若しくは膝窩静脈）又は骨盤の深部静脈で発症する。時折、腕の静脈が、罹患する（自発的な場合、これは、パジェット・シュレッター疾患として知られている）。
【０２３５】
現在標準のカテーテル血栓溶解治療（ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、血餅−溶解薬（ｃｌｏｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ）のみ用い、非常に有効であるが、２〜４日かけて効果を発揮し得る。これは、患者の出血のリスクを増加させ、ＩＣＵの患者の滞在を延長させる。カテーテル血栓溶解技術が利用可能になって約１０年になるが、多くのＤＶＴ患者はこれを受けない。
【０２３６】
多くの患者は、抗血栓薬単独で治療され、これは、生命を脅かす肺塞栓症を予防するのに役立ち得るが、血餅を溶解するのに役立たない。長期試験によって、抗血栓薬単独で治療される下肢ＤＶＴを伴う人々の５０パーセントが、血栓後症候群として知られる、ＤＶＴの後遺症を発症することが示される。血栓後症候群は、静脈弁への損傷の組合せにより引き起こされ、残りの血栓（血餅）からの静脈中の血流が遮断される。この状態は、慢性下肢痛及び腫脹によって特徴付けられ、これらは、皮膚肥厚及び潰瘍形成につながるおそれがある。血栓後症候群は、静脈への恒久的な損傷が起こる前に、血餅が早期に溶解される場合、十分に認識されておらず潜在的に予防可能である、ＤＶＴの一般の合併症である。これらの患者が、症状の開始の１４日以内に治療される場合、この技術によって、血餅の除去が成功する。
【０２３７】
血餅の除去のためのカテーテルに基づいた技術
通常、ＤＶＴのために用いられる血栓除去術は、吸引血栓除去術、機械的血栓除去術、又はレーザー血栓除去術である。
【０２３８】
「速やかな溶解（ｌｙｓｉｓ）」技術は、血餅−溶解薬を血餅除去デバイスと組み合わせ、これによって、血餅の崩壊及び溶解を改善し、次いで、これは、静脈の外側に及びカテーテルに吸引され、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を非外科的に一掃する。血流が、脚全体に回復され、症状が消散する。
【０２３９】
身体は、それをすることが必要な時に、最終的に、血餅を溶解することができるが、静脈への恒久的な損傷は生じ、恒久的な能力障害及び疼痛を引き起こすおそれがある。より大きい静脈中の血餅は、それ自体めったに除去されない。
【０２４０】
組合せ技術によってしばしば、インターベンショナルラジオロジストが、１つの治療において血餅を粉砕することが可能になる。治療は、最大の、最も困難な血餅において行われ、静脈中の血流を回復させながら、迅速に及び安全にＤＶＴの消散が可能になる。治療によって、入院の期間が短縮され、したがって、費用を削減することができる。
【０２４１】
インターベンショナルラジオロジストは、カテーテル及びデバイスを静脈に導くために画像処理を用い、それを血餅に前進させる。次いで、デバイスは、強い力で、希釈された血餅−溶解薬を血餅に噴霧し、血餅を粉砕し、血餅全体にわたって、薬物を、より大きな表面積に送達させるのに役立つ。これによって、薬物が、より迅速に及び効率的に血餅を除去することが可能になる。デバイス内の強力な生理食塩水ジェットは、血餅をカテーテルに引き寄せる真空を創り出し、これによって、カテーテルが離脱されるとき、それを身体から除去する。
【０２４２】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、深部静脈血栓症を有する患者又は深部静脈血栓症を有する疑いがある患者に投与される。患者が、深部静脈血栓症を有することが決定される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、患者において行われる。
【０２４３】
通常、化合物は、症状の開始後、例えば、２４時間以内に、有利には、２時間又は９０分以内に、さらに有利には、６０分、又は最も有利には、３０分以内に可能な限り早く投与される。
【０２４４】
拡散を促進する化合物を用いると、ＤＶＴを治療するために、その後血栓除去術又は塞栓除去術を利用する機会の範囲を増加させることができる。したがって、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、症状の開始の２時間以内にヒトに投与される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、ＤＶＴ症状の開始の９、１２時間後、さらに、２４時間後まで又はそれを超えて行うことができる。
【０２４５】
拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等は、様々な経路により投与することができる。例えば、他の化合物（添加剤）と配合することができる化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で適切な用量で投与することができる。ＩＶ注射経路は、深部静脈血栓症のための拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。深部静脈血栓症の徴候を示す患者は、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、又は０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注、ＩＭ又は経口により、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するべきである。
【０２４６】
任意選択で、血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等の治療有効量、すなわち、血餅を溶解する量を、投与することもできる。血栓溶解剤の配合物は、当業者に周知である。血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等は、通常、ＩＶ注射を介して又はカテーテル血栓溶解療法により投与される。
【０２４７】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２４８】
肺塞栓症
肺塞栓症（ＰＥ）は、通常、深部静脈血栓（静脈からの血餅）が形成のその部位から外れ、移動し、又は塞栓を生じる場合、肺の１つの動脈血の供給に生じる、肺動脈又はその分枝のうちの１つの妨害である。このプロセスは、血栓塞栓症と名付けられる。
【０２４９】
限られたデータにもかかわらず、カテーテル技術は、数十年間実行されており、ＦＤＡは、１９６９年にＰＥ治療のためのＧｒｅｅｎｆｉｅｌｄサクションカテーテルを承認した。現在、肺動脈（ＰＡｓ）中の血栓を根絶する様々なメカニズムを使用した多数のデバイスが用いられる。これらは、フラグメンテーション、アスピレーション、機械的血栓除去術、血栓溶解又はこれらの方法の組合せを利用する。治療エンドポイントは、心エコー検査において測定された、広範性ＰＥについての血行動態不安定の逆転、ＲＶＤの逆転及び亜広範性ＰＥにおけるＰＡ圧の正常化である。
【０２５０】
カテーテルによって媒介される血栓フラグメンテーション
いくつかの方法が、肺動脈（ＰＡ）血栓フラグメンテーションのために存在する。最も広く用いられる方法は、主、右、又は左ＰＡにおけるピッグテールカテーテルの手動回転による、血栓塞栓フラグメンテーションである。回転ピッグテールカテーテル法を用いて、１群は、血栓性血管を通した血流再開が平均３３％に達し、ＰＡ圧及びショック指数が同時に減少した。
【０２５１】
より新しいデバイスは、例えば、８−Ｆｒ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ａｓｐｉｒｅｘ１  Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ（Ｓｔｒａｕｂ  Ｍｅｄｉｃａｌ社、スイス）等が現在利用可能であり、これは、ＡｎｇｉｏＪｅｔ（Ｐｏｓｓｉｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ミネソタ、米国）と類似して、ベルヌーイの血行動態の原理を使用する（以下を参照のこと）。本デバイスを用いるために、長い８−Ｆｒイントロデューサーシースは、血栓を含んだ（ｔｈｒｏｍｂｕｓ−ｌａｄｅｎ）ＰＡに設置される。Ａｓｐｉｒｅｘ１カテーテルは、０．０１８インチ交換長ワイヤーで、近位の血栓に置くことができる。カテーテルは、血栓を通して血栓除去モードでワイヤーを前進させる。これは、改善された血行動態又は酸素負荷の改善のあり得るエンドポイントと共に、数回繰り返すことができる。広範性及び亜広範性ＰＥを伴う患者３０名のある試験では、右心負荷が改善した患者８０％に対して完全排除率＞９０％が報告されており；２名の重篤な（徐脈）及び４名の軽症の（２名の穿刺部血腫（ａｃｃｅｓｓ  ｓｉｔｅ  ｈｅｍａｔｏｍａ）、及び２名の喀血）処置関連合併症がある。
【０２５２】
レオリティック血栓除去術
レオリティック血栓除去術は、別々のチャネルを介した同時の乳化した血栓除去によって、カテーテルの先端部から向けられる生理食塩水ジェットを用いた血栓塞栓フラグメンテーションを要する。利用可能なデバイスには、Ａｍｐｌａｔｚ血栓除去術デバイス（Ｍｉｃｒｏｖｅｎａ社、Ｗｈｉｔｅ  Ｂｅａｒ  Ｌａｋｅ、ＭＮ、米国）、ｃｏｒｄｉｓハイドロライザーハイドロダイナミクス血栓除去カテーテル（Ｃｏｒｄｉｓ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ社、日本）、Ｏａｓｉｓ血栓除去システム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、米国）、及びＡｎｇｉｏＪｅｔ高速血栓除去システムが含まれる。ＡｎｇｉｏＪｅｔシステムは、ベルヌーイハイドロダイナミクス、すなわち、高速度移動流体は、中心圧力が低い、流体の中心への周囲の分子の優先的な動作により、真空を創出するものを使用する。ＡｎｇｉｏＪｅｔデバイスは、カテーテルエンドホール（ｅｎｄｈｏｌｅ）を経て、ヘパリン処置された生理食塩水を３６０ｍｐｈまで速やかに注入し、−６００ｍｍＨｇまで局所圧力を低下させ、遠位のサイドポートによってカテーテル中で軟性血栓を抽出する。
【０２５３】
ＡｎｇｉｏＪｅｔデバイスは、パルススプレー及び血栓除去モードを有する。最初に、カテーテルは、パルススプレーモードで患部の主な又は大葉性ＰＡ中で前後にゆっくりと移動させて、血栓全体に低用量組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）（１８〜２０ｍｇ、正常生理食塩水１００ｍＬ中で混合）を注入することができる。長期の休止期後、通常モードで、カテーテルを再び前進させ、血栓除去モードで血栓内で縮退させて、血餅を吸引する。血栓除去術直後の繰り返し肺血管造影法（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｐｏｓｔ−ｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）及び圧力測定によって、治療有効性を確認することができる。
【０２５４】
カテーテルによって媒介される血栓塞栓アスピレーション
大口径カテーテル、例えば、ＡｎｇｉｏＶａｃデバイス（Ｖｏｒｔｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｗｅｌｌ、ＭＡ、米国）は、利用可能であるが、かさ高いサイズを要する２４−Ｆｒイントロデューサーシースアクセス、ＰＡに接近する困難さ、及び静静脈バイパスの必要性により妨げられる。ＡｎｇｉｏＶａｃは、ＰＥの状況下でＩＶＣ血栓症を治療するための特別な適用を有し得、静静脈バイパス及び心臓ポンプを用いて体外式フィルターで捕らえて、かなりの血栓の負担を解決させることができる。
【０２５５】
１０−、１２−及び１４−Ｆｒサイズで利用可能な、Ｐｒｏｎｔｏ  ＸＬ抽出カテーテル（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、米国）を含めた、現代のサクション血栓除去カテーテルは、報告によれば、可視の血栓又は平均ＰＡ圧を減少させることにより急性広範性ＰＥにおいて有効である。そのピッグテール形は、主なＰＡから血栓塞栓抽出及び分節性ＰＡから直線の先端部バージョンのために用いることができる。ピッグテールバージョンは、血栓を手動で断片化するために、回転式カテーテルのように用い、同時に６０−ｍＬ注射器を用いて遠位のサイドホールによって血餅をサクションすることもできる。このデバイスは、末梢適用のためにＦＤＡによって承認され；ＦｌｏｗＴｒｅｉｖｅｒ（Ｉｎａｒｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、米国）及びＩｎｄｉｇｏ（Ｐｅｎｕｍｂｒａ  Ｉｎｃ．、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ、米国）のように、より新しいデバイスと類似し、これは、ＰＡにおいて調査中である。
【０２５６】
輸注カテーテルによるカテーテル血栓溶解療法
カテーテル血栓溶解療法は、カテーテルを通して血餅に直接溶解薬を投与することにより、血餅（血栓）を溶解するために用いられる経皮的処置である。マルチサイドホール輸注カテーテルによるカテーテル血栓溶解療法は、ＰＥへのカテーテルアプローチの技術的困難が一番少ない。
【０２５７】
超音波によって補助される血栓溶解輸注カテーテルは、超音波を用いた血栓溶解の促進を達成する。ＥｎｄｏＷａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＥＫＯＳ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｏｔｈｗｅｌｌ、ＭＡ、米国）は、超音波の血栓塞栓への送達を可能にする小型トランスデューサーを含有する超音波コアワイヤーを用いて、血栓の境界面を最適化するカテーテルの治療セグメント６〜５０ｃｍ以内で微量注入ポアを含む５−Ｆｒ  １０６−ｃｍの長いカテーテルからなる。ＰＡ及び血管造影検査へのアクセス後、交換は、超音波コアワイヤーを含むＥｎｄｏＷａｖｅカテーテルについての０．０３５−インチガイドワイヤーに対して行われる。カテーテルはまた、ｔＰＡ輸注用のポート（例えば、両側性の場合、０．５ｍｇ／カテーテル当たりの時間、又は１ｍｇ／片側性カテーテル当たりの時間）、超音波により生成された熱を冷却するための生理食塩水用のポート、及び超音波を送るために制御単位に接続される境界面ケーブルをも含む。通常、ｔＰＡ投与は、１８〜２４時間にわたって行われる。
【０２５８】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、肺塞栓症を有する患者又は肺塞栓症を有する疑いがある患者に投与される。患者が、肺塞栓症を有していることが決定される場合、塞栓除去術（例えば、吸引塞栓除去術、レーザー塞栓除去術又は機械的塞栓除去術）は、患者において行われる。
【０２５９】
通常、化合物は、症状の開始後、例えば、２４時間以内に、有利には、４時間若しくは２時間又は９０分以内に、さらに有利には、６０分、又は最も有利には、３０分以内に可能な限り早く投与される。
【０２６０】
拡散を促進する化合物を用いると、肺塞栓症を治療するために、その後血栓除去術又は塞栓除去術を利用する機会の範囲を増加させることができる。したがって、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、症状の開始の２時間以内にヒトに投与される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、その場合、肺塞栓症症状の開始の９、１２時間後、さらに、２４時間後まで又はそれを超えて行うことができる。
【０２６１】
本化合物は、様々な経路により投与することができる。例えば、他の化合物と配合することができる化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で適切な用量で投与することができる。患者が、意識を消失するかもしれないため、ＩＶ注射経路は、肺塞栓症のための、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。肺塞栓症の徴候を示す患者は、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、有利には、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注又はＩＭにより、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するべきである。
【０２６２】
任意選択で、血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等の治療有効量、すなわち、血餅を溶解する量が、投与される。血栓溶解剤の配合物は、当業者に周知である。血栓溶解剤、例えば、ｔＰＡ等は、通常、ＩＶ注射を介して投与される。或いは、カテーテル血栓溶解療法が用いられる。
【０２６３】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２６４】
急性肢虚血及び末梢血管中の血餅
急性肢虚血は、重症虚血肢と異なる。急性肢虚血は、肢への血流の突然の欠乏であり、例えば、塞栓により引き起こされ、重症虚血肢は、慢性進行性疾患の後期の徴候である。急性肢虚血は、塞栓症又は血栓症により、又はまれに、解離又は外傷により引き起こされる。血栓症は、通常、末梢血管疾患（血管妨害につながる動脈硬化性疾患）により引き起こされ、塞栓症は、通常、心臓起源のものである。
【０２６５】
カテーテルに基づいた塞栓除去術
急性肢虚血中の１次介入は、四肢が、症状の開始から４〜６時間以内の時間枠でさらに生存可能であるならば、フォガティーカテーテルを用いた緊急塞栓除去術である。吸引塞栓除去術は、下肢梗塞等で、鼠径靱帯下の脚の動脈の血栓塞栓性閉塞において血栓を除去する速やかで有効な方法である。
【０２６６】
或いは、カテーテルに基づいた血栓溶解が用いられる。他のオプションには、血餅の周りの血流を決めるための血管バイパスが含まれる。
【０２６７】
他の技術は、生理食塩水ジェット、又は、さらに最近、超音波を用いて、機械的に血餅を分裂させる。生理食塩水ジェットは、ベルヌーイ効果を用いて血餅を除去する。低周波で放射される超音波は、血栓の物理的な断片化を創出する。
【０２６８】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、末梢動脈における急性肢虚血若しくは血餅を有する患者又は末梢動脈における急性肢虚血若しくは血餅を有する疑いがある患者に投与される。患者が、末梢動脈において急性肢虚血又は血餅を有することが決定される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、患者において行われる。
【０２６９】
通常、化合物は、症状の開始後、例えば、２時間以内に、有利には、９０分以内に、さらに有利には、６０分、又は最も有利には、３０分以内に可能な限り早く投与される。
【０２７０】
拡散を促進する化合物を用いると、急性肢虚血を治療するために、その後、血栓除去術又は塞栓除去術を利用する機会の範囲を増加させることができる。したがって、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、急性肢虚血症状の開始の２時間以内にヒトに投与される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、その場合、急性肢虚血症状の開始の９、１２時間後、さらに、２４時間後まで行うことができる。
【０２７１】
本化合物は、様々な経路により投与することができる。例えば、他の化合物と配合することができる化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で適切な用量で投与することができる。患者が、意識消失になるかもしれないため、ＩＶ注射経路は、急性肢虚血のための、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。急性肢虚血の徴候を示す患者は、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、有利には、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注、ＩＭ、又は経口により、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与されるべきである。
【０２７２】
任意選択で、血栓溶解剤（例えば、ｔＰＡ）は、血栓除去術又は塞栓除去術前に投与される。一実施形態では、カテーテル血栓溶解療法は、血栓除去術又は塞栓除去術前に用いられる。
【０２７３】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、症状の開始の最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２７４】
腸間膜虚血
腸間膜虚血は、医学的状態であり、小腸の損傷は、不十分な血液供給により生じる。それは、急性腸間膜虚血として知られ、突然発症するおそれがあり、又は慢性腸間膜虚血として知られ、徐々に発症するおそれがある。
【０２７５】
塞栓除去術はまた、腸間膜虚血のために用いることもできる。急性虚血の治療は、インターベンショナルラジオロジーによる閉塞の部位で提供されるステント留置又は血餅を分割するための薬剤を含むことができる。
【０２７６】
本発明では、拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、腸間膜虚血を有する患者又は腸間膜虚血を有する疑いがある患者に投与される。患者が、腸間膜虚血を有することが決定される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、患者において行われる。
【０２７７】
通常、化合物は、症状の開始後、すなわち、４時間以内に、有利には、２時間又は９０分以内に、さらに有利には、６０分、又は最も有利には、３０分以内に可能な限り早く投与される。
【０２７８】
拡散を促進する化合物を用いると、腸間膜虚血を治療するために、その後、血栓除去術又は塞栓除去術を利用する機会の範囲を増加させることができる。したがって、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等が、２時間以内にヒトに投与される場合、血栓除去術又は塞栓除去術は、その場合、腸間膜虚血症状の開始の９、１２時間後、さらに、２４時間後まで行うことができる。
【０２７９】
本化合物は、様々な経路により投与することができる。例えば、他の化合物と配合することができる化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で適切な用量で投与することができる。ＩＶ注射経路は、腸間膜虚血のための、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。腸間膜虚血の徴候（症状）を示している患者は、０．１〜２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、例えば、ＩＶ注射又は輸注、ＩＭ、又は経口により、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するべきである。
【０２８０】
任意選択で、血栓溶解剤（例えば、ｔＰＡ）は、血栓除去術又は塞栓除去術前に投与される。一実施形態では、カテーテル血栓溶解療法は、血栓除去術又は塞栓除去術前に用いられる。
【０２８１】
拡散を促進する薬物が投与されている場合、血栓溶解剤の投与の優位性は、最初の９０分以内に最も高い。血栓溶解薬は、抗凝固薬である、静脈内ヘパリン、又は低分子量ヘパリンと組み合わせて投与することができる。
【０２８２】
動脈狭窄
アテローム性動脈硬化症は、動脈狭小化（狭窄）の最も一般的な原因である。動脈壁内のアテローム性プラークの形成は、管腔中で膨張し、臓器を標的にするために、血流を部分的に減少させる。アテローム性動脈硬化症は、進行性であり、これは、経時的にゆっくりと発症する。未治療のままである場合、プラークは、血液の流れを著しく障害されるサイズまで成長し虚血をもたらすおそれがある。さらに、その場合、プラークの破裂及び血餅の形成には、次いで動脈を完全に閉塞させるおそれがある。塞栓又は血栓は、突然生じることがあり、閉塞の徴候及び症状は、部位に応じて、秒又は分以内で明らかであり得る。塞栓又は血栓のサイズに応じて、血液の流れは、部分的に又は完全に遮断され得る。
【０２８３】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内で発症し、塞栓又は血栓は、動脈の管腔内で発症する。アテローム性動脈硬化症は、大動脈から中動脈に影響を与える可能性が高く、塞栓又は血栓は、中動脈から小動脈中で著しい妨害を引き起こす傾向がある。
【０２８４】
狭窄による虚血のための処置には、塞栓又は血栓が、まだ発生していない場合でも、次のものが含まれる。
【０２８５】
血管形成術
バルーン血管形成術は、鼠径部又は腕の皮膚を通して、動脈に挿入される、しぼんだバルーン−が付いた狭小カテーテルを使用する。カテーテルは、狭小化がある動脈に達するまで、動脈に通される。次いで、カテーテル先端部は、狭小化される領域を通して挿入される。狭小化される領域に入ると、バルーンは、膨張させられ、血管壁にプラークを押して狭小化を減らす。次いで、バルーンをしぼませ、カテーテルが除去される。本方法は、医師が、動脈を通すために、血流を見ることを可能にする色素を注射することにより評価される。この目視方法（血管造影図）は、動脈が、バルーンをしぼませ除去された後、血流を増加させたことを確認するために用いることができる。
【０２８６】
冠動脈血管形成術
左冠循環を示す冠動脈血管造影図（冠動脈中で放射線線不透過性のコントラストがあるＸ線）。遠位の左冠動脈主幹部（ＬＭＣＡ）は、画像の左上四分円である。その主な分枝（やはり可視の）は、最初に上から下まで、次いで、中心から下へ流れる左回旋枝（ＬＣＸ）、及び画像上で左から右へ流れ、次いで、遠位のＬＣＸ下で投影するために、画像の真ん中に流れる左前下行枝（ＬＡＤ）である。ＬＡＤは、通常、画像の中央上に生じ、画像の中央右に向かって流れる２つの大型の対角の分枝を有する。
【０２８７】
冠動脈血管形成術は、冠動脈心疾患において見出される心臓の狭窄症の（狭小化される）冠動脈を治療するための治療手技である。これらの狭窄セグメントは、アテローム性動脈硬化症により形成されるコレステロールを含んだプラークの蓄積が原因である。
【０２８８】
急性心臓発作の治療が、ＰＣＩの非常に重要な使用法であるが（上記ＭＩの考察を参照のこと）、他にもいくつかの使用法がある。経皮的冠動脈形成術は、アンギナを緩和し又は低減し、心臓発作を予防し、うっ血性心不全を軽減するために用いることができ、一部の患者が、広範な外科手術及びしばしば長期のリハビリテーション時間を伴う外科的治療（冠動脈バイパス移植術又はＣＡＢＧ）を回避することが可能になる。
【０２８９】
末梢血管形成術
末梢血管形成術は、冠動脈の外側の血管を開くバルーンの使用を意味する。これは、末梢動脈疾患により引き起こされる腹部、脚の動脈及び腎動脈のアテローム硬化性の狭小化を治療するために、一般に行われる。しばしば、末梢血管形成術は、ガイドワイヤー、末梢ステント留置及び粥腫切除術と併用して用いられる。
【０２９０】
頚動脈血管形成術
頚動脈狭窄は、頚動脈内膜剥離術のリスクが高い患者用の頚動脈ステント留置と呼ばれる処置において血管形成術で治療される。
【０２９１】
腎動脈血管形成術
腎動脈のアテローム硬化性の閉塞は、腎動脈のステント留置をし又は腎動脈のステント留置をしない血管形成術により治療することができる。腎動脈狭窄は、高血圧及び腎機能喪失をもたらすおそれがある。
【０２９２】
静脈血管形成術
血管形成術は、静脈狭窄、例えば、胸郭出口症候群により引き起こされる鎖骨下静脈の狭窄を治療するために時折用いられる。
【０２９３】
血管内膜剥離術
血管内膜剥離術は、沈着物の蓄積により収縮される動脈の内壁のアテローム性プラーク物質、又は妨害物を除去するための外科手術手技である。これは、動脈壁からプラークを分離することにより行われる。
【０２９４】
この手技は、特に、頚動脈が狭小化される場合に、脳卒中のリスクを下げる手段として、頚部の頚動脈において広く用いられる。
【０２９５】
粥腫切除術
粥腫切除術は、体内で血管からアテローム性動脈硬化を除去するための低侵襲血管内手術の技術である。これは、末梢動脈疾患の治療のための血管形成術の代替である。
【０２９６】
冠動脈バイパス術
冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術として、及び心臓バイパス又はバイパス術として知られる、冠動脈バイパス術は、閉塞した冠動脈に正常な血流を回復させるための外科手術手技である。正常な冠動脈は、主な循環器系を通してでなく、心筋自体に出入りする血液を移動させる。２つの主なアプローチがある。１つ目は、左内胸動脈（内乳動脈）が、左冠動脈の左前下行枝に転換される。もう１つ目は、大伏在静脈が、脚から除去され；一方の末端は、大動脈又はその主要分枝のうちの１つに結合させ、もう一方の末端は、閉塞直後に閉塞した動脈に結合させて、血流を回復させる。
【０２９７】
拡散を促進する化合物、例えば、ＢＴＣＳ化合物（例えば、ＴＳＣ）等は、心臓発作、肺塞栓症、又は脳卒中（又は他の血栓症若しくは塞栓症）を予防するために、アンギナ若しくは肢痛（ｌｉｍｂ  ｐａｉｎ）を緩和し又は低減するために、うっ血性心不全を軽減するために、血栓又は塞栓が形成されてない動脈狭窄のための上記手技（例えば、血管形成術、ＰＣＩ、ＣＡＢＧ、粥腫切除術（ａｒｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ）、血管内膜剥離術）のそれぞれと併用して（通常、その前に）用いることができ、血管形成術又はＰＣＩの場合、一部の患者が外科的治療（冠動脈バイパス移植術又はＣＡＢＧ）を回避することが可能となる。
【０２９８】
拡散を促進する化合物は、様々な経路により投与することができる。例えば、（他の化合物と配合することができる）化合物は、静脈内注射又は輸注、筋肉内注射として、又は経口の形態で適切な用量で投与することができる。ＩＶ注射経路は、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与するための有利な経路である。患者は、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１〜２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、処置の１〜２時間前に、例えば、ＩＶ注射又は輸注、ＩＭ、又は経口により、拡散を促進する化合物、例えば、ＴＳＣ等を投与されることができる。
【０２９９】
開示された発明から逸脱することなく、本化合物及び組成物の両方、及び関連する方法に、多数の修正形態及び追加がなされ得ることは、当業者には容易に明らかである。
【国際調査報告】
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