(57)【要約】本発明は、ナルブフィン組成物によって慢性咳嗽の患者を治療する方法、ならびにナルブフィン組成物によってＩＰＦに関連する咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療するための方法に関するものであり、該方法は患者にて治療効果を提供する。本開示は、とりわけ、咳嗽、息切れまたは呼吸困難を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む、方法を提供する。
2021531299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを経口投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記治療に先立って、前記患者の日中の咳嗽重症度が咳嗽重症度数値評価尺度で少なくとも４である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療に先立って、前記患者の日中の平均咳嗽数が咳嗽計数モニター装置を用いて測定される１時間あたり少なくとも１５である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＰＦ咳嗽が慢性咳嗽である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＰＦ咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＰＦ咳嗽がゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから選択される鎮咳薬による治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＰＦ咳嗽、息切れ、または呼吸困難がμ−オピオイドアゴニストによる治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＰＦ咳嗽がピルフェニドンによる治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がニンテダニブによる治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＰＦ咳嗽がサリドマイドによる治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＰＦ咳嗽がクロモリンナトリウムによる治療に不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者はまた、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸、肺癌、ＣＯＰＤ／肺気腫、虚血性心疾患及びＧＥＲＤから成る群から選択される疾患の治療も受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
慢性咳嗽を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記慢性咳嗽が、難治性の慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、原因不明及び難治性の慢性咳嗽から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記慢性咳嗽がトラマドールによる治療に不応性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
慢性咳嗽の治療を必要とする前記患者が肺疾患のない患者である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
慢性咳嗽の治療を必要とする前記患者が肺疾患を有する患者である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記肺疾患が間質性肺疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記間質性肺疾患が、過敏性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺症、閉塞性細気管支炎、組織球症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、コラーゲン血管疾患、肉芽腫性血管炎、グッドパスチャー症候群、及び肺胞タンパク症から成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記肺疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＯＰＤが、肺気腫、慢性気管支炎、及びアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡｔ）欠乏症から成る群から選択される状態に関連する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＯＰＤが、タバコの煙、副流煙、パイプの煙、大気汚染、及び職場でのほこり、喫煙、または煙への曝露から成る群から選択される刺激物に関連する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
過敏性咳嗽疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを経口投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が、約８週間、１０週間、１２週間、２４週間、または５０週間である、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与が少なくとも約１週間である、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者にて定常状態が達成されるまで少なくとも１週間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者にて定常状態が達成されるまで約２週間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者にて定常状態が達成されるまで約７〜３０日間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者にて定常状態が達成されるまで約１４〜２０日間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記用量設定が、前記患者にて定常状態が達成されるまで漸増用量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記用量設定が、前記患者にて２７ｍｇまたは３２４ｍｇの有効量が達成されるまで漸増用量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記用量設定がさらに、約２７ｍｇの初期用量を１日１回または２回投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記用量設定が、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを約１３ｍｇ〜約５４ｍｇに及ぶ増分で投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記用量設定が、以下の表に提供される投与スケジュール（当量のナルブフィン遊離塩基として表される）に従ってナルブフィンを投与することを含む、請求項３９に記載の方法：
【表Ａ−２】
2021531299.tif 000017
【請求項４８】
前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて咳嗽の実質的な減少を経験する、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療後、前記患者が前記患者のＬｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票スコアの合計スコアでの少なくとも１．３ポイントの低下を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療後、前記患者が咳嗽計数モニター装置を用いて測定された日中の咳嗽頻度での少なくとも３０％の減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記治療後、前記患者が数値評価尺度咳嗽（ＮＲＳ）値での少なくとも３ポイントの減少を特徴とする咳嗽の重症度の低下を経験する、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療後、前記患者が咳嗽の生活の質質問票（ＣＱＬＱ（著作権））の合計値での少なくとも４ポイントの改善を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療後、前記患者がＩＰＦ集団に関する患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−１）の合計スコアでの少なくとも５ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療後、前記患者が前記患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−１）スコアの各成分での少なくとも１ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））咳嗽下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））胸部症状下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて息切れの実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする息切れの減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて呼吸困難の実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療後、前記患者が活動に関連するＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療後、前記患者がＢｏｒｇ呼吸困難尺度値の合計スコアでの少なくとも１ポイントの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療後、前記患者がＢｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）のいずれかにおける少なくとも１ポイントの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療後、前記患者が数値評価尺度呼吸困難値での少なくとも３ポイントの減少を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療後、前記患者が修正医学研究審議会尺度での少なくとも１つのカテゴリーの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳプールｖ１．０呼吸困難情動反応尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難重症度−短縮版１０ａ尺度の１０の質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療後、前記患者が前記治療前と比べてＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難特性尺度の４つの項目のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化または「私は息切れしている」という質問での１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の軽減を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記治療後、前記患者が倦怠感の実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０倦怠感短縮版７ａ尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする倦怠感の軽減を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療後、前記患者が客観的測定（胸部Ｘ線、肺機能検査など）によって定量化されるように、前記治療前と比べて肺線維症の割合の実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療後、前記患者が呼吸困難、息切れまたは咳嗽状態の改善に基づいて入院率の実質的な低下を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療後、前記患者が、肺機能の悪化に関連するＩＰＦの急性増悪（ＡＥ−ＩＰＦ）の発生の低下、及び／または強度が増加する呼吸困難の次第にさらに頻繁な症状の発現の「呼吸困難サイクル」の正のフィードバックループでの中断に続発する呼吸困難の減少の結果として罹患率及び死亡率の実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、ＩＰＦ咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する１以上の薬物と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
ＩＰＦ咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する前記１以上の薬物が、ピルフェニドン、ニンテダニブ、Ｎ−アセチルシステイン、クロモリンナトリウム、サリドマイド、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから成る群から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが塩酸ナルブフィンである、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、徐放性経口剤形の形態である、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、フマル酸及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、請求項１、１３または２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１８年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７０１，９０２号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
種々の実施形態では、本発明は、ナルブフィンを用いた患者の慢性咳嗽、息切れまたは呼吸困難を治療するための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
咳嗽は、個人が医師の指示を求める最も一般的な症状である。咳嗽は、吸気努力（吸気相）、それに続く閉じた声門に対する強制呼気努力（圧縮相）、次いで声門の開放及び急速な呼気気流（排出相）を特徴とする三相の排出運動行為である。咳嗽には、急性咳嗽と慢性咳嗽の２つの一般的な種類がある。慢性咳嗽は、少なくとも８週間続く咳嗽であり、原因が説明されるもの（例えば、後鼻漏、喘息、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、慢性気管支炎）、または原因不明のものであってもよい。慢性の咳嗽は患者の生活の質に深刻な影響を及ぼし、咳嗽が原因で生じる嘔吐、失禁、または失神を恐れて患者は社会的相互作用を回避することが多い。
【０００４】
息切れは、強度が異なる息切れの質的に異なる感覚から成る呼吸不快感の主観的な経験である。呼吸困難は、活動、運動、または労作で経験される息切れである。基本的な生理学的レベルでは、息切れまたは呼吸困難は呼吸機能を指示する中枢神経駆動の要求と、その要求を達成するための呼吸器系の能力との間の不均衡に起因する。息切れまたは呼吸困難の患者が経験する主な感覚的知覚には、吸気後の満たされていない空気飢餓感及び呼吸するための多大な労力の感覚が挙げられる。「ＩＰＦの急性増悪」の存在は、呼吸困難と肺機能の双方の悪化から成り、ＩＰＦ患者の患者死亡率の強力な予測因子である。
【０００５】
慢性の咳嗽、息切れ、呼吸困難は特発性肺線維症の一般的な症状である。しかしながら、特にＩＰＦに関連する慢性の咳嗽、息切れ、呼吸困難は、一般的な鎮咳薬、抗息切れ薬、抗呼吸困難薬による治療に不応性であることが多く、慢性の咳嗽、息切れ、呼吸困難の効果的な治療が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、とりわけ、咳嗽、息切れまたは呼吸困難を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、慢性咳嗽を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は、原因不明の慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽または咳嗽過敏症候群を伴う患者である。いくつかの実施形態では、患者の慢性咳嗽はトラマドールによる治療に不応性である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は肺疾患のない患者である。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は肺疾患を持つ患者である。いくつかの実施形態では、肺疾患は間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れまたは呼吸困難の治療を必要とする患者は、特発性肺線維症（「ＩＰＦの咳嗽、息切れまたは呼吸困難」）に関連する咳嗽、息切れまたは呼吸困難を伴う患者である。いくつかの実施形態では、患者はＩＰＦに関連する慢性咳嗽を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療を必要とする患者は、他の治療法に不応性であるＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を伴う患者である。いくつかの実施形態では、患者のＩＰＦ咳嗽は他の鎮咳薬による治療に不応性である。いくつかの実施形態では、患者のＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難はμ−オピオイドアゴニストによる治療に不応性である。いくつかの実施形態では、患者のＩＰＦ咳嗽はピルフェニドンによる治療に不応性である。いくつかの実施形態では、患者のＩＰＦ咳嗽はサリドマイドによる治療に不応性である。いくつかの実施形態では、患者のＩＰＦ咳嗽はクロモリンナトリウムによる治療に不応性である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れまたは呼吸困難の治療を必要とする患者は、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸、肺癌、ＣＯＰＤ／肺気腫、虚血性心疾患及びＧＥＲＤから選択される疾患についても治療される患者である。
【００１２】
本開示のいくつかの実施形態によれば、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１５ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルの１日用量を少なくとも１週間投与することを含む。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１２０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を少なくとも１週間投与することを含む。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を少なくとも１週間投与することを含む。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約３６０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を少なくとも１週間投与することを含む。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約１５ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約１８０ｍｇのナルブフィンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約１８０ｍｇのナルブフィンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約３６０ｍｇのナルブフィンが１日１回投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約２週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約４週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、約８週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、約１０週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１２週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１８週間投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約５０週間投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて咳嗽の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて息切れの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて呼吸困難の実質的な減少を経験する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法はさらに、患者において定常状態が達成されるまで、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの用量について少なくとも約１週間用量設定するステップを含む。いくつかの実施形態では、用量設定は患者において定常状態が達成されるまで約２週間行われる。いくつかの実施形態では、用量設定は患者において定常状態が達成されるまで約７日〜約３０日間行われる。いくつかの実施形態では、用量設定は患者において定常状態が達成されるまで約１２日〜約２０日間行われる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの漸増用量は、患者において定常状態が達成されるまで用量設定中に投与される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの漸増用量は、有効量６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３６０ｍｇが患者において達成されるまで用量設定中に投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、用量設定は１日１回または２回約１５ｍｇの用量で開始される。いくつかの実施形態では、用量設定は１日１回または２回約３０ｍｇの用量で開始される。いくつかの実施形態では、用量設定は約１５ｍｇ〜約３０ｍｇに及ぶ増分でナルブフィンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量設定は約１５ｍｇ〜約６０ｍｇに及ぶ増分でナルブフィンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日２回の用量設定は、ＡＭ投与量及びＰＭ投与量もよるものであり、その際、ＰＭ投与量はＡＭ投与量よりも高い、または同じである。
【００１８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルによる治療後の有害事象の比率は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の比率と実質的に同じである。
【００１９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、臨床試験は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルで治療された患者が、プラセボで治療された患者と比べて咳嗽、息切れ、または呼吸困難の統計的に有意な減少を経験することを示している。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の統計的に有意な減少は約０．０５以下のｐ値によって示される。
【００２０】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は治療前と比べて倦怠感の実質的な減少を経験する。
【００２１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は客観的測定（胸部Ｘ線、肺機能検査など）によって定量化されるように、前記治療前と比べて肺線維症の進行速度の実質的な低下を経験する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は息切れ、呼吸困難、または咳嗽状態の改善に基づいた入院率の実質的な低下を経験する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は肺機能の劣化に関連するＩＰＦの急性増悪（ＡＥ−ＩＰＦ）の発生の低下、及び／または強度が増す呼吸困難の次第にさらに頻繁な症状の出現の「呼吸困難サイクル」の正のフィードバックループでの中断に続発する呼吸困難の軽減の結果として罹患率及び死亡率の実質的な低下を経験する。
【００２４】
本開示のいくつかの実施形態によれば、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は実質的な水利尿効果を生じない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法はさらに、少なくとも１つの追加の鎮咳薬、抗息切れ薬及び抗呼吸困難薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法はさらに、少なくとも１つの追加の鎮咳薬、抗息切れ薬、または抗呼吸困難薬を投与することを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは徐放性経口剤形の形態である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される。
【００２８】
本発明の方法及びその利点は、実施例を含む以下の非限定的な詳細な説明によってさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】患者の２つの無作為化された群のスクリーニング及び治療投薬計画の概略図である。ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ＝１日２回；ＰＢＯ＝プラセボ。当量のナルブフィン遊離塩基として表されるナルブフィンの用量。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
数値の直前の「約」という用語は、範囲を意味する（例えば、その値のプラスまたはマイナス１０％）。例えば、開示の文脈が別段の指示をしない限り、またはそのような解釈と矛盾しない限り、「約５０」は４５から５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００から２７，５００などを意味する。例えば、「約４９、約５０、約５５、．．．」のような数値のリストにおいて、「約５０」は、前後の値の間の間隔（複数可）の半分未満に及ぶ、例えば、４９．５より大きく５２．５に満たない範囲を意味する。さらに、「約未満」の値または「約の値よりも大きい」という表現は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値または値の範囲（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０〜３０」）の前にある「約」という用語は、それぞれ、一連のすべての値、または範囲の端点を指す。
【００３１】
本開示全体にわたって、種々の特許、特許出願、及び刊行物（非特許刊行物を含めて）が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物のそれら全体の開示は、本開示の日付現在、当業者に知られているような最高水準をより完全に説明するためにあらゆる目的で参照によって本開示に組み込まれる。引用されている特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合は、本開示が優先するであろう。
【００３２】
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる、ある特定の用語がここに集められる。特に定義されない限り、本開示で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物もしくは該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または該化合物もしくは該化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物のいずれかを患者に直接投与することを指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき「有害事象」（ＡＥ）という用語は、最初のスクリーニング日またはそれ以降に報告される臨床試験患者における有害な医学的発生として定義される。ＡＥは必ずしも治療と因果関係を有する必要はない。したがって、ＡＥは任意の好ましくない且つ意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、医薬品（治験薬）に関連するかどうかに関わりない症状、または医薬品（治験薬）の使用に一時的に関連する疾患であることができる。典型的な有害事象には、吐き気、嘔吐、傾眠、めまい、及び幻覚が挙げられる。本開示によれば、治療後の有害事象の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。
【００３５】
本明細書で使用されるとき「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、身体のある器官または部分から身体の別の器官または部分への薬剤の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料のような材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【００３６】
「慢性咳嗽」という用語は本開示において、少なくとも８週間続く咳嗽を意味するために使用される。
【００３７】
「咳嗽過敏症候群」という用語は本開示において、低レベルの熱的、機械的または化学的な曝露によって引き起こされることが多い厄介な咳嗽を特徴とする臨床症候群を意味するために使用される。この症候群は、周囲温度の変化、笑い、電話での会話、エアロゾル曝露のような、一見無害に見える刺激によって引き起こされる咳嗽によって臨床的に現れる。
【００３８】
「障害」という用語は本開示において、特に指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味し、それらと相互交換可能に使用される。
【００３９】
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本開示において相互交換可能に使用され、患者に投与された場合、意図される成績を実行することができる化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルの量を指す。例えば、ナルブフィンの有効量は、患者にてＩＰＦの少なくとも１つの症状を軽減するために必要とされる量、例えば、患者にて咳嗽頻度または息切れを軽減するのに必要なとされる量である。「有効量」または「治療有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者の体格及び健康、ならびに投与経路を含むが、これらに限定されない多くの条件に応じて異なるであろう。熟練した医師であれば、当該医療分野で既知の方法を用いて適量を容易に決定することができる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき「薬学的に許容される」という表現は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【００４１】
本明細書で使用されるとき「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するために、及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。それが薬学的に許容されるという条件で塩の性質は重要ではない。「塩」という用語にはまた、水和物のような付加塩の溶媒和物、と同様に付加塩の多形も含まれる。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸から選択することができる。
【００４２】
患者に関して本明細書で使用されるとき「治療すること」という用語は患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を治癒させること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することであることができる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき「治療効果」という用語は、方法及び／または組成物によって提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、ＩＰＦを治療する方法は、その方法が、患者におけるＩＰＦの少なくとも１つの症状、例えば、咳嗽頻度または息切れを軽減するときに治療効果を提供する。
［発明を実施するための形態］
【００４４】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、原因不明の慢性進行性線維性間質性肺炎の特定の形態であり、主に高齢者に発生し、肺に限定され、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）の組織病理学的及び／または放射線学的なパターンに関連する（Ｒａｇｈｕ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ａｎｄ  Ｌａｔｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｎ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．２０１８，Ｓｅｐ．１；１９８（５））。ほとんどのＩＰＦ患者は、時間の経過とともにゆっくりとした進行を経験し、一部の患者は比較的安定したままである；しかしながら、他の患者は急速に進行する疾患を有する。ＩＰＦ患者に共通する併存疾患には、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症、肺癌、ＣＯＰＤ／肺気腫、虚血性心疾患、及びＧＥＲＤが挙げられる。咳嗽及び呼吸困難はＩＰＦ患者の一般的な症状であり、患者のそれぞれ８１％及び９０％が診断時にこれらの症状を報告している。
【００４５】
ＩＰＦに関連する咳嗽（「ＩＰＦ咳嗽」）は運動や会話で悪化する持続性の乾性咳嗽である（Ｃ．Ｖｉｇｅｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｕｇｈ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，１２３，９８−１０４）。咳嗽頻度は１時間あたり１．９〜３９．４回の間の咳嗽であり、日中の咳嗽の中央値頻度は１時間あたり１４．６回であると報告されている。ＩＰＦ患者の生活の質に対する慢性咳嗽の影響は重大であり、消耗させる。咳嗽は入眠困難を引き起こし、患者は社会的相互作用を避け、患者は咳嗽誘発性の嘔吐、失禁または失神を恐れる。さらに、最近の試験は、咳嗽がＩＰＦ患者における疾患の進行及び死亡の独立した予測因子であることを示唆している（Ｃ．Ｒｙｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｕｇｈ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ，２０１１；１６：９６９−７５）。
【００４６】
ＩＰＦ咳嗽の病因は不明である（下記）；しかしながら、正味の影響はＩＰＦ患者が咳反射の過敏症を発症することである。任意の理論に束縛されないで、ＩＰＦ咳嗽の病因は、咳反射の求心路のＣ及びＡ−デルタ神経線維の興奮性を変化させる疾患が生成する化学伝達物質（例えば、炎症性サイトカイン、ヒスタミンなど）に関連し、同様に咳嗽反射のほか、咳嗽を誘導する脳幹における咳反射中心への機械受容器からの神経信号の増加をもたらす線維症に続発する肺組織の構造的歪みに由来すると推定される。
【００４７】
ＩＰＦ患者の呼吸困難は、生活の質の低下と強く相関している（例えば、体調不良とうつ病は呼吸困難と相関している）（Ｃ．Ｒｙｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｙｓｐｎｅａ  ｉｎ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｊ．Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０１２，４３（４）；７７１−８２）。呼吸困難スコアの１単位の上昇は死亡リスクの１０％の上昇に関連し、２単位の変化は死亡の４９％の増加を生じるように死亡率は呼吸困難の程度とも相関する（［Ｌ．Ｗａｔｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ，ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８６；１３３：９７−１０３．に記載されている０〜２０の呼吸困難尺度を用いて］）（Ｔ．Ｋｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，１６４，ｐｐ．１０２５−１０３２）。
【００４８】
ミューオピオイド受容体及びカッパオピオイド受容体は、呼吸機能及び咳反射に関連する中枢神経系及び末梢神経系の領域に存在する。例えば、ミューオピオイド受容体は、前帯状皮質、島、扁桃体、脳幹、脊髄、及びＣ型やＡ−デルタの線維の末梢終末に高密度で存在し（Ｎ．Ｖｏｌｋｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｂｕｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ−Ｍｉｓｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，２０１６，３７４（１３），１２５３−６３）、それは肺換気力学、呼吸反射、及び呼吸機能を取り囲む認知に関与する。カッパオピエート受容体は、前帯状皮質、島、扁桃体に存在する。ミュー、カッパ、デルタのオピオイドの受容体は、脳幹及び脊髄の呼吸関連領域に見いだされる。内在性オピオイドは延髄及び橋の呼吸領域に見いだされ、呼吸の調節において重要であるが、未だに定義されていない役割を担うと考えられている（Ｐ．Ｌａｌｌｅｙ，Ｏｐｉｏｉｄｅｒｇｉｃ  Ａｎｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００８，１６４（１−２）：１６０−１６７）。
【００４９】
慢性の咳嗽、呼吸困難、息切れは、皮質の神経生理学の影響を受ける。咳嗽刺激性カプサシンを投与された健康なボランティアにおける機能的脳イメージング試験は、前島及び前帯状皮質の不連続領域の活性化を示した（Ｍａｚｚｏｎｅ  ＳＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ  ｓｕｐｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｃｏｕｇｈ  ｕｓｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｂｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐａｉｎ．Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００９；２２（２）：９０−６）。
【００５０】
Ｍａｈｌｅｒ及びＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，（Ｍａｈｌｅｒ  ＤＡ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＤＥ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｙｓｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ．２０１５；１４７（１）：２３２−４１）は皮質・辺縁系（前帯状回、島、扁桃）が呼吸困難の感情的側面と息切れ及び／または呼吸困難の不快な知覚とを活性化することを説明している。神経画像試験は、島皮質と前帯状皮質を含む皮質・辺縁ネットワークが呼吸困難の知覚に関与することを示している（Ｍａｈｌｅｒ及びＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，２０１５）。理論に束縛されないで、オピオイド受容体は前帯状皮質、島、扁桃体に高密度で存在するので、皮質レベルでの薬理学的介入（例えば、オピオイド受容体活性化合物ナルブフィンの投与による）は、慢性咳嗽、息切れ、呼吸困難を改善する（Ｖｏｌｋｏｗ  ＮＤ，ＭｃＬｅｌｌａｎ  ＡＴ．Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｂｕｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ−−Ｍｉｓｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６；３７４（１３）：１２５３−６３）。
【００５１】
さらに、脳幹は高密度のオピオイド受容体を有する（Ｖｏｌｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。脳幹は、呼吸の調節と咳反射の活性化及び感作レベルの設定の中心である。理論に束縛されないで、神経通信回路は皮質と脳幹の間に存在するので、脳幹レベルでのナルブフィンの直接的な薬理作用、と同様に脳幹に対するナルブフィンが介在する皮質の影響を介した薬理作用は、神経生理学的脳幹活動を変化させ、したがって慢性咳嗽、呼吸困難及び息切れの症状を改善する。
【００５２】
一態様では、本開示は、有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法を提供する。本開示のいくつかの実施形態によれば、少なくとも約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが投与される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は慢性咳嗽の治療に使用される。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽は、難治性の慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、原因不明及び難治性の慢性咳嗽、特発性慢性咳嗽、咳嗽過敏症候群、過剰咳反応障害、異質咳反応及び神経性咳嗽、と同様に咳嗽の衝動の感覚の抑制から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は肺疾患のない患者である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は肺疾患を持つ患者である。いくつかの実施形態では、肺疾患は間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺症、閉塞性細気管支炎、組織球症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、コラーゲン血管疾患、肉芽腫性血管炎、グッドパスチャー症候群及び肺胞タンパク症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシス、及び石綿肺症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、肺気腫、慢性気管支炎、及びアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡｔ）欠乏症から成る群から選択される状態に関連する。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、タバコの煙、副流煙、パイプの煙、大気汚染、及びほこり、喫煙、または煙への職場での曝露から成る群から選択される刺激物に関連する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、慢性咳嗽はトラマドールによる治療に不応性である。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽はモルヒネによる治療に不応性である。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽はコデインによる治療に不応性である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示の方法はＩＰＦに関連する咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本開示の方法はＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に使用され、その際、前記治療に先立って患者の咳嗽の重症度は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の咳嗽尺度で少なくとも４０ｍｍである。いくつかの実施形態では、本開示の方法はＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に使用され、前記治療に先立って、患者の日中の平均咳嗽数は、咳嗽計数装置を用いて測定される１時間あたり少なくとも１５である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、ＩＰＦに関連する慢性咳嗽がある患者における咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために使用される、または指示される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、ＩＰＦに関連する難治性の慢性咳嗽がある患者における咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために使用されるまたは指示される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸、肺癌、ＣＯＰＤ／肺気腫、虚血性心疾患及びＧＥＲＤから成る群から選択される疾患についても治療されている患者におけるＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に使用されるまたは指示される。
【００６０】
本開示によれば、ナルブフィンは１日１回または２回の基準で投与されて、他の治療法によって効果的に軽減されない（すなわち、咳嗽、息切れ、または呼吸困難が他の治療に不応性である）咳嗽、息切れ、または呼吸困難の症状の効果的な軽減を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、咳嗽が他の鎮咳薬による治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽を治療するのに使用される。いくつかの実施形態では、鎮咳薬はリドカイン、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難がμ−オピオイドアゴニストによる治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療するのに使用される。いくつかの実施形態では、μ−オピオイドアゴニストは、モルヒネ、トラマドール、ジヒドロコデイン、及びジアモルヒネから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて、咳嗽がピルフェニドンによる治療に不応性であるＩＰＦ咳嗽を治療する。いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて、咳嗽、息切れ、または呼吸困難がニンテダニブによる治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する。いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて、咳嗽がサリドマイドによる治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽を治療する。いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて、咳嗽がクロモリンナトリウムによる治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽を治療する。
【００６４】
本開示のいくつかの実施形態によれば、方法は実質的な有害事象を生じることなく治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンによる治療後の有害事象の割合は、同じ期間プラセボを投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。
【００６５】
本開示のいくつかの実施形態によれば、咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法は実質的な水利尿効果を生じない。
【００６６】
一態様では、本開示は、喘息、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）／他の原因による食道への刺激、及び上気道疾患から選択される状態に関連する咳嗽を治療する方法を提供する。
【００６７】
一態様では、本開示は、有効量のカッパアゴニストをそれを必要とする患者に投与することを含む、慢性咳嗽を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、カッパアゴニストはジフェリケファリンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。いくつかの実施形態では、カッパアゴニストはナルフラフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００６８】
一態様では、本開示は、有効量のカッパアゴニストをそれを必要とする患者に投与することを含む、ＩＰＦの咳嗽、息切れまたは呼吸困難を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、カッパアゴニストは、ジフェリケファリンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。いくつかの実施形態では、カッパアゴニストはナルフラフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ジフェリケファリンの総日用量は慢性咳嗽、ＩＰＦ咳嗽、息切れまたは呼吸困難の治療について、１日約０．２５ｍｇ、１日約０．５ｍｇ、１日約１．０ｍｇ、１日１．５ｍｇ、１日約２．０ｍｇ、１日約２．５ｍｇ、１日約３．０ｍｇ、１日約３．５ｍｇ、１日約４．０ｍｇ、１日約４．５ｍｇ、及び１日約５．０ｍｇ（その間のすべての範囲を含む）を含む１日約０．２５ｍｇ〜１日約５ｍｇである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ナルフラフィンの総日用量は、慢性咳嗽、ＩＰＦ咳嗽、息切れまたは呼吸困難の治療について１日約１．５μｇ、１日約２．０μｇ、１日約２．５μｇ、１日約３．０μｇ、１日約３．５μｇ、１日約４．０μｇ、１日約４．５μｇ、１日約５．０μｇ、１日約５．５μｇ及び１日約６．０μｇｇ（その間のすべての範囲を含む）を含む１日約１．５μｇ〜１日約６．０μｇである。
【００７１】
ナルブフィン
本発明の方法で採用されているようなナルブフィンは、ナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを薬学的に許容される担体と組み合わせることによって医薬組成物の一部を形成することができる。さらに、組成物は補助剤、賦形剤、希釈剤、放出改変剤及び安定剤から成る群から選択される添加剤を含むことができる。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、または延長放出製剤であることができる。
【００７２】
ナルブフィンＨＣｌ（１７−（シクロブチルメチル）−４，５α−エポキシモルフィニアン−３，６α、１４−トリオール、塩酸塩）は合成オピオイドである。構造的に、ナルブフィンは１４ヒドロキシモルフィンの誘導体である。
【化１】
2021531299.tif 000003
【００７３】
ナルブフィンＨＣｌは現在、注射可能な形態のジェネリック医薬品としてのみ入手可能である。ナルブフィンの注射可能な形態は１９７８年以来承認された製剤として利用可能である。Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）は、現在販売されているジェネリック生物学的同等性の注射用製剤の基礎となる、ナルブフィンの革新的な銘柄の注射可能な形態だった。注射可能な製剤は現在、中等度から重度の痛みの緩和、バランスの取れた麻酔のサプリメントにおける、術前や術後の鎮痛及び分娩中や出産中の産科鎮痛のための使用で承認されている。
【００７４】
本開示はまた、ナルブフィンの薬学的に許容されるエステルを含む。「エステル」という用語は、エステル形態が患者に投与されると薬剤を放出することができる、エステル官能基（本明細書に記載されているような）を含有する薬剤の誘導体を意味する。有効成分の放出は生体内で発生する。薬学的に許容されるエステルは、当業者に既知の技術によって調製することができる。これらの技術は一般的に、所与の化合物における適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は生体内での化合物の代謝によって元の官能基を再生する。エステルには、ヒドロキシ基、カルボキシル基、または同様の基が修飾されている化合物が含まれる。
【００７５】
ヒドロキシル基に好適な薬学的に許容されるエステルには、リン酸エステルやα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル、及びエステルの生体内加水分解の結果として親ヒドロキシ基を提供する関連化合物が挙げられる。ヒドロキシの生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル（例えば、Ｃ１−１０線状、分岐または環状アルキル）、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本開示の製剤及び方法で使用されるナルブフィンは、ナルブフィンの薬学的に許容される共結晶である。
【００７７】
製剤
本開示の方法は、好適な量のナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含有する、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉剤、顆粒剤、無菌非経口の溶液または懸濁液、吸入可能な乾燥粉末剤、分散液、溶液または懸濁液、及び経口の溶液または懸濁液、及び油・水エマルションのような単位剤形での患者、例えば、ヒト及び動物への投与のための種々の製剤を採用することができる。
【００７８】
経口医薬剤形は、固体または液体のいずれかであることができる。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉剤であることができる。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、砂糖コーティング、または薄膜コーティングが可能である圧縮された、噛むことができるトローチ剤及び錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であることができる一方で、顆粒及び粉末は当業者に知られている他の成分の組み合わせた非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。他の実施形態では、経口剤形は、浸透圧制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）であってもよい。他の実施形態では、経口剤形はマトリックスに埋め込まれた剤形または関連する用具を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本経口剤形は口腔内崩壊錠を含んでもよい。
【００７９】
錠剤に利用される薬学的に許容される担体には、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤が挙げられる。
【００８０】
液体経口剤形には、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／または懸濁液、及び発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。
【００８１】
水溶液には、例えば、エリキシル及びシロップが挙げられる。エマルションは水中油型または油中水型のいずれかであることができる。エリキシル剤は透明で甘い、含水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であることができ、保存剤を含有することができる。エマルションは１つの液体が別の液体全体わたって小さな球の形態で分散されている２相系である。エマルションで使用される薬学的に許容される担体は非水性液、乳化剤、及び保存剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤及び保存剤を使用することができる。非発泡性顆粒剤で使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が含まれる。発泡性顆粒に使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源を挙げることができる。着色剤及び香味剤は上記のすべての剤形で使用することができる。
【００８２】
本開示の製剤の非経口投与には、即時型、持続型（例えば、デポー）、延長型及び／または改変型の放出製剤（例えば、本明細書に記載されているような）の静脈内、皮下及び筋肉内の投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、注射の準備ができている滅菌溶液、皮下錠剤を含む使用直前に溶媒と合わせる準備ができている滅菌乾燥可溶性製品、注射の準備ができている滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと合わせる準備ができている滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌エマルションが挙げられる。溶液は水性または非水性のいずれかであることができる。非経口調製物で使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【００８３】
薬学的に活性がある化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調整することができる。当該技術分野で知られているように、正確な用量は患者または動物の年齢、体重、及び状態に依存する。単位用量の非経口製剤はアンプルまたは針付き注射器に包装される。非経口投与のためのすべての調製物は、当該技術分野で知られ、実践されているように無菌でなければならない。実例として、ナルブフィンを含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は効果的な投与様式である。
【００８４】
直腸投与のための医薬剤形は、全身性の効果のための直腸の坐薬、カプセル剤、及び錠剤であることができる。本明細書で使用されるとき直腸坐薬は、体温で融解し、または軟らかくなって本開示の組成物に含有される薬理学的にまたは治療上活性がある成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味する。直腸坐薬で利用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクル及び薬剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン・ゼラチン、カーボワックス、ポリオキシエチレングリコール及び脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせを使用することができる。坐薬の融点を上昇させる薬剤には鯨蝋及びワックスが含まれる。直腸坐薬は圧縮法または成形のいずれかによって調製することができる。直腸坐薬の典型的な重量は約２〜３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を用いて、同じ方法によって製造することができる。
【００８５】
本方法で採用される組成物は、それを必要とする患者によって吸入されると、咳嗽または呼吸困難を緩和することができる。緩和は一時的または永続的であることができ、且つ組成物の単回投与後にさえ明らかになり得る。
【００８６】
吸入投与用の医薬剤形は、局部的／局所的及び／または全身的な効果のための溶液、懸濁液、または乾燥粉末であることができる。乾燥粉末は、乾燥粉末の形態で、または非水性相を含む安定化分散剤の形態で使用されてもよい。吸入投与用の乾燥粉末組成物を調製する及び使用する方法は、米国特許第５，８７４，０６４号及び第５，８５５，９１３号ならびに米国特許出願公開第２００８／０１６００９２号に開示されており、それらはすべての目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。安定化分散剤を調製する及び使用する方法は、米国特許第６，９４６，１１７号及び第６，５６５，８８５号ならびに米国特許出願公開第２０１０／０３２９９８４号及び２００４／０２４１１０１号に記載されており、それらはすべての目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８７】
乾燥粉末、安定化させた分散剤、溶液、または懸濁液は、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、噴霧器、またはネブライザーと組み合わせて用いて、吸入送達（例えば、気管内または鼻腔内）を提供してもよい。
【００８８】
吸入投与を目的とした本開示の組成物は、通常、約０．０１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの濃度での鎮咳薬、抗息切れ剤、または抗呼吸困難剤の量を送達するのに有効な量の組成物を含有する。組成物の残りは、好適なビヒクル（例えば、水、好適な有機溶媒または他の好適な溶媒または緩衝液）または１以上の医薬担体であってもよい。乾燥粉末、安定化させた分散剤、溶液、または懸濁液として製剤化される組成物は、気管内または鼻腔内に投与することができる。
【００８９】
組成物はＦＤＡによって確立された安全ガイドラインの範囲内である咳嗽、息切れ、または呼吸困難からの救済を提供するのに十分な量で投与されるべきである。患者に投与するための適切な量を決定することは、本開示によって提供される教示に関連して当業者の技能の範囲内である。
【００９０】
組成物の投与に好適な薬学的な賦形剤またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意の担体が含まれる。ナルブフィンは、治療される個人に深刻な毒性作用を与えることなく、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で担体に含まれ得る。
【００９１】
徐放
本方法で採用することができるナルブフィン製剤には、米国仮特許出願第６０／７７２，４６６号、同第６０／７１０，７７２号、及び同第６２／０１１，９３６号；米国特許出願第１１／５０９，３４７号（ＵＳ２００７／００４８３７６として公開された）、同第１２／１５４，４９６号（ＵＳ２００９／００３００２６として公開された）、及び同第１４／７３８，５５０号；ならびにＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５６５０に記載されているような経口徐放性ナルブフィン製剤が挙げられ；そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９２】
「徐放」または「持続放出」は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの治療上有益な血中レベル（ただし毒性レベル未満）が長期間にわたって維持されるようにナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが制御された速度で製剤から放出されることを意味する。あるいは、「徐放」または「持続放出」は、所望の薬理学的効果が長期間にわたって維持されることを意味する。
【００９３】
ナルブフィン注射製剤（すなわち、ＩＶまたはＩＭまたはＳＣ）の半減期は比較的短く、たった約２〜３時間であると報告されている。いくつかの実施形態では、本方法は有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含むナルブフィンの経口徐放性製剤を採用することができる。経口徐放性製剤は、ボーラス注射または即時放出経口製剤で観察されるよりも長い期間（例えば、少なくとも約８〜１２時間）にわたってナルブフィンの制御放出及びさらに低いＣｍａｘを提供することができる。投薬の頻度を減らすことは、患者の利便性を高め、現在の方法を順守する可能性を提供する。さらに少ない投薬頻度はまた、患者がさらに低いピーク濃度の薬剤に経時的に曝露されてもよいので、副作用を低減する可能性も有する。
【００９４】
特定の理論に束縛されることを望まないが、鎮咳、抗息切れ、及び抗呼吸困難の効果の予想よりも長い持続期間は、ナルブフィンの腸肝再循環に起因する。ナルブフィンは、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼのような酵素系との酵素反応を介して生体内でグルクロン酸または他の種類の抱合代謝物を形成する。胆汁中の親薬物が胆嚢から腸に放出されて再吸収されたときにも腸肝再循環が起こる可能性がある。一旦形成されると、抱合されたナルブフィン生成物は、胆汁分泌を介して消化管に輸送され、それによって薬物抱合体が切断されてナルブフィンを遊離し、それは腸から再吸収され得ると考えられる。徐放性製剤は、ナルブフィンをさらにゆっくりと生体内システムに放出し、さらに多くの薬物を抱合させるので、再循環及びその後の腸からの再吸収に利用できるようにすることによって鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間を改善することができる。
【００９５】
本方法は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物と、徐放性送達システムとを採用することができる。徐放性送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、及び少なくとも１つの医薬希釈剤；（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤；または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。あるいは、他の実施形態では、本方法は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む組成物と、徐放性送達システムとを採用することができ、それは徐放性システムにて疎水性化合物を採用してもよい。
【００９６】
ナルブフィンは徐放性送達システムに均質に分散させることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ；約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ；または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約５ｍｇ〜約８０ｍｇ；約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ；約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ；約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ；約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ；または約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２４０ｍｇの量で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩は約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で組成物に存在する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの薬学的に許容される塩、例えば、ナルブフィンＨＣｌは約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で組成物に存在する。ナルブフィンの薬学的に許容される塩を含む組成物については、前記組成物におけるナルブフィンの量は、組成物におけるナルブフィンの薬学的に許容される塩の実際の量に基づいて組成物におけるナルブフィン遊離塩基の計算された量である当量のナルブフィン遊離塩基として表されてもよい。組成物における当量のナルブフィン遊離塩基の量は製造プロセスの範囲内で変化することになり、且つ本開示の組成物は、本開示に引用されているナルブフィン含量からの薬学的に許容される偏差（すなわち、ＦＤＡが許容できる）を包含する。
【００９８】
以下の表は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇのナルブフィンＨＣｌを含有する組成物についてのナルブフィン遊離塩基の当量を示す。
【表Ａ−１】
2021531299.tif 000004
当量のナルブフィン遊離塩基の量は、以下の方程式を用いて小数点第１位未満を四捨五入している。
【００９９】
本開示全体を通して、組成物におけるナルブフィンの量は一般に、組成物に存在する塩酸ナルブフィンの量に換算して表現される。しかしながら、本開示は、ナルブフィンが別のナルブフィン形態（例えば、異なる薬学的に許容される塩及び／またはエステル）で存在し、本明細書に明白に記載されている実施形態とほぼ同じ当量のナルブフィン遊離塩基を提供する実施形態を企図する。例えば、約２５１ｍｇのクエン酸ナルブフィン（ＦＷ＝５４９．５７ｇ／モル）は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィンとほぼ同じ当量のナルブフィン遊離塩基を提供する。前記組成物における当量のナルブフィン遊離塩基は、以下の式によって算出されてもよい：
【０１００】
当量のナルブフィン遊離塩基＝
【数１】
2021531299.tif 000005
【０１０１】
上記の方程式を用いて算出された剤形のナルブフィン遊離塩基含有量の当量は、薬学的に許容される量（例えば、ＦＤＡ安全基準によって許可される量の範囲内であり、いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の算出された当量の１％以下である）によって調整されて投与強度を参照する際に整数を使用した製品ラベル表示を可能にする。例えば、２４０ｍｇの塩酸ナルブフィンについて算出されたナルブフィン遊離塩基の当量は２１７．６ｍｇである。本開示によれば、組成物のナルブフィン含量は、当量のナルブフィン遊離塩基の２１６ｍｇの製品ラベル表示のために調整されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、ＨＣＬは約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で組成物に存在する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇ；約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ；約２１ｍｇ〜約１９８ｍｇ；または約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ；約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ；約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ；約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ；約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ；約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ；約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ；約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；約３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で組成物に存在する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約４２０ｍｇの量で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１１２ｍｇの量で組成物に存在する。
【０１０５】
組成物におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は一般に約４：１〜約１：２５である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は一般に、約２．５：１〜約１：４である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は一般に、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１．２、約１：２〜約１：３である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は、約１：１、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物が約５重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤が約０．５重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤が約２０重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物が約８重量％〜約３１重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤が約１２重量％〜約４７重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤が約２０重量％〜約７８重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物が約１０重量％〜約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤が約１５重量％〜約２５重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤が約５０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、または約３６重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤は約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、または約３５重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤は約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、または約２２重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つの架橋剤は約１２重量％、約１８重量％、または約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、本明細書に記載されているような当量のナルブフィン遊離塩基を提供する量で、当該技術分野で知られている任意の薬学的に許容される塩の形態である。例示的な薬学的に許容される塩には限定しないで、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸塩、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンは塩酸塩の形態である。
【０１０９】
徐放性送達システムは少なくとも１つの親水性化合物を含む。親水性化合物は、好ましくは、液体に曝露されると持続速度でナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを放出するゲルマトリックスを形成する。ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルのゲルマトリックスからの放出速度は、ゲルマトリックスの成分と消化管内の水性相との間の薬物の分配係数に依存する。ナルブフィンの親水性化合物に対する重量比は一般に、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、及び約２：１〜約１：２の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの親水性化合物に対する重量比は約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約２：１、約９：１〜約１：１、約８：１〜約１：１、約７：１〜約１：１、約６：１〜約１：１、約５：１〜約１：１、約４：１〜約１：１、約３：１〜約１：１、及び約２：１〜約１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの親水性化合物に対する重量比は約６：１〜約１：１、約５：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約４：１〜約２：１、及び約５：１〜約２：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの親水性化合物に対する重量比は約１：５、約１：４．５、約１：４．４、約１：４、約１：３．５、約１：３．３、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１、及び約１：１．５である。
【０１１０】
徐放性送達システムは一般に、約５重量％〜約８０重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは一般に、約５重量％〜約３０重量％、約８重量％〜約３１重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約６０重量％または約４０重量％〜約６０重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約８重量％〜約３１重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１０重量％〜約２０重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１２重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約８重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２０重量％の量で親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２８重量％の量で親水性化合物を含む。
【０１１１】
親水性化合物は、親水性であることが当該技術分野で知られている任意の薬学的に許容される化合物である。例示的な親水性化合物には限定しないで、薬学的に許容されるガム、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の化合物、及びそれらの混合物が挙げられる。例示的なガムには限定しないで、キサンタン、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ、アルギネート、寒天、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラギーナン、ローカストビーンガム、及びジェランガムのようなヘテロ多糖ガム及びホモ多糖ガムが挙げられる。例示的なセルロースエーテルには限定しないで、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。いくつかの実施形態では、セルロースエーテルには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、親水性化合物はガムである。他の実施形態では、親水性化合物はヘテロ多糖ガムである。さらなる実施形態では、親水性化合物はキサンタンガムまたはその誘導体である。キサンタンガムの誘導体には限定しないで、例えば、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、及びキサンタンガムのプロピレングリコールエステルが挙げられる。
【０１１２】
別の態様では、徐放性送達システムはさらに少なくとも１つの架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成することができる化合物である。本明細書で使用されるとき、「液体」には、例えば、胃腸液、及び試験管内溶解試験に使用されるもののような水溶液が含まれる。徐放性送達システムは一般に、約０．５重量％〜約８０重量％の量で架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは一般に、約１２重量％〜約４７重量％の量の架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは一般に、約２０重量％〜約３０重量％の量の架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは一般に、約１５重量％〜約２５重量％の量で架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの架橋剤は約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１８重量％の量で架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１２重量％の量で架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約３０重量％の量の架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約４２重量％の量で架橋剤を含む。
【０１１３】
例示的な架橋剤にはホモ多糖が挙げられる。例示的なホモ多糖には限定しないで、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、及びローカストビーンガムのようなガラクトマンナンガムが挙げられる。いくつかの実施形態では、架橋剤はローカストビーンガムまたはグアーガムである。他の実施形態では、架橋剤はアルギン酸誘導体または親水コロイドである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、親水性化合物の架橋剤に対する重量比は約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態では、親水性化合物の架橋剤に対する重量比は約１：５、約１：４．５、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、及び約１：１である。
【０１１５】
徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの、少なくとも１つの親水性化合物と少なくとも１つの架橋剤との合計に対する重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの、少なくとも１つの親水性化合物と少なくとも１つの架橋剤との合計に対する重量比は約４：１〜約１：１、約４：１〜約１：１．５、約３：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの、少なくとも１つの親水性化合物と少なくとも１つの架橋剤との合計に対する比は、約５：１、約４：１（すなわち、１：０．２５）、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１（すなわち、１：０．５）、約１．９：１、約１．８：１、約１．７：１、約１．６：１、約１．５：１、約１．４：１、約１．３：１、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３、約１：４、及び約１：５である。
【０１１６】
徐放性送達システムはさらに、当該技術分野で知られている１以上の医薬希釈剤を含む。例示的な医薬希釈剤には限定しないで、単糖類、二糖類、多価アルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤には、例えば、デンプン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、微細結晶性セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤は水溶性である。水溶性医薬希釈剤の非限定的な例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、またはそれらの混合物が挙げられる。医薬希釈剤の親水性化合物に対する重量比は一般に、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤の親水性化合物に対する重量比は一般に約９：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤の親水性化合物に対する重量比は、約９：１、約８．７５：１、約８．５：１、約８．２５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。
【０１１７】
徐放性送達システムは一般に、約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２０重量％〜約７０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約５０重量％〜約８５重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約３０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約４０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約５０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約６０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約７０重量％の量で１以上の医薬希釈剤を含む。
【０１１８】
さらなる態様では、徐放性送達システムは１以上のカチオン性架橋化合物を含む。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物が架橋剤の代わりに使用される。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物が架橋剤に加えて使用される。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成するのに十分な量で使用される。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物は約０．５重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物は、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１４重量％、約７重量％〜約１３重量％、約８重量％〜約１２重量％、または約９重量％〜約１１重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、１以上のカチオン性架橋化合物は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、カチオン性架橋化合物は約１０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１１９】
例示的なカチオン性架橋化合物には限定しないで、一価金属カチオン、多価金属カチオン、及びアルカリ金属及び／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びそれらの混合物を含む無機塩が挙げられる。例えば、カチオン性架橋化合物には限定しないで、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはそれらの混合物のうちの１以上が挙げられる。
【０１２０】
徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物を含む場合、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１に及ぶ。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は約１：３〜約３：１の範囲である。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は、約３：１、約２．７５：１、約２．５：１、約２．２５：１、約２：１、約１．８：１、約１．６：１、約１．４：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．２５、約１：１．５、または約１：２である。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は、約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は約１．２：１である。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は約２：１である。いくつかの実施形態では、親水性化合物のカチオン性架橋化合物に対する重量比は約２．８：１である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約５重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約０．５重量％〜約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約２０重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約８重量％〜約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約１０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約２０重量％〜約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約５重量％〜約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約５重量％〜約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約２０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約１０重量〜約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約５重量％〜約１５重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約５０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在する；少なくとも１つのカチオン性架橋剤は約１０重量％、約１２重量％、または約１４重量％の量で徐放性送達システムに存在する；且つ少なくとも１つの医薬希釈剤は約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約０．５％〜約８０％のローカストビーンガム、約５％〜約８０％のキサンタンガム、約２０％〜約８０％のマンニトール、及び約０．５％〜８０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１２％〜約４７％のローカストビーンガム、約８％〜約３１％のキサンタンガム、約２０％〜約７８％のマンニトール、及び約０．５％〜２５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトール、及び約５％〜１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１２％のローカストビーンガム、約８％のキサンタンガム、約７０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２０％のローカストビーンガム、約３０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約３０％のローカストビーンガム、約２０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約４２％のローカストビーンガム、約２８％のキサンタンガム、約２０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２４】
この徐放性システムの成分の２つの特性（例えば、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤；または少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）はそれが液体にさらされるとゲルマトリックスを形成することであり、化合物／薬剤の迅速な水和と、高いゲル強度を有するゲルマトリックスを形成する能力とである。徐放性ゲルマトリックスを達成するために必要とされるこれらの２つの特性は、化合物の特定の組み合わせ（例えば、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤；または少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）によって最大化される。例えば、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）は迅速な水和を提供する優れた吸水性を有する。親水性化合物の、親水性化合物の剛直ならせん状の秩序構造を架橋することができる物質（例えば、架橋剤及び／またはカチオン性架橋化合物）との組み合わせは、それによって相乗的に作用して、予想よりも高い粘度のゲルマトリックス（すなわち、高いゲル強度）を提供する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物はさらに、１以上の湿潤剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水素化ヒマシ油、ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸、水素化ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸）、１以上の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１以上の緩衝剤、１以上の着色剤、及び／または他の従来の成分と混合される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本方法で採用される組成物は追加の医薬賦形剤を含有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤にフマル酸を加えることができる。
【０１２７】
他の実施形態では、非機能性コーティング、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を本明細書に記載されている組成物に加えることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物はさらに、第２の親水性化合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物はセルロースエーテルである。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物はヒドロキシアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースである。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物はヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、第２の親水性は、エチルセルロースまたは蝋状物質（例えば限定しないで、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ホワイトワックス、またはカルナウバ蝋を含む）である。第２の親水性化合物は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または１２重量％〜約１８重量％に及ぶ量で製剤に存在する。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の量で製剤に存在する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物のナルブフィンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに対する重量比は約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、または約１：１〜約１：２に及ぶ。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物のナルブフィンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに対する重量比は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物の徐放性送達システムに対する重量比は約１０：１〜約１：１０、約８：１〜約１：８、約６：１〜約１：６、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：３、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：６、または約１：２〜約１：６に及ぶ。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物の徐放性送達システムに対する重量比は、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９または約１：１０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ〜２００ｍｇの塩酸ナルブフィンと約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤。これらの実施形態では、徐放性送達システムは約１２％〜約４２％のローカストビーンガムと；約８．０％〜約２８％のキサンタンガムと；約２０％〜約７０％のマンニトールと；約５％〜約２０％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１５ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば、約１９５ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１４％のローカストビーンガムと；約９％キサンタンガムと、約４７％のマンニトールと；約８％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１８０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガムと；約１２％のキサンタンガムと；約６０％のマンニトールと；約１０％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本方法は、約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１２０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１０％のローカストビーンガムと；約１２％のキサンタンガムと；約６０％のマンニトールと；約１０％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１２０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約２４０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガムと；約１２％のキサンタンガムと；約６０％のマンニトールと；約１０％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば、約２７０ｍｇまたは約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは約１８％のローカストビーンガムと；約１２％のキサンタンガムと；約６０％のマンニトールと；約１０％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本方法は、約４５〜約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは約１５％〜約２５％のローカストビーンガムと；約１０％〜約２０％のキサンタンガムと；約５０％〜約８５％のマンニトールと；約５％〜約１５％の硫酸カルシウム二水和物とを含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約３２．４ｍｇのローカストビーンガムと；約２１．６ｍｇのキサンタンガムと；約１０８ｍｇのマンニトールと；約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本方法は、約２９．８ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約３２．２ｍｇのローカストビーンガムと；約２１．４ｍｇのキサンタンガムと；約１０７ｍｇのマンニトールと；約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本方法は、約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２１．６ｍｇのローカストビーンガムと；約１４．４ｍｇのキサンタンガムと；約７２ｍｇのマンニトールと；約１２ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本方法は、約５９．５ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２１．４ｍｇのローカストビーンガムと；約１４．３ｍｇのキサンタンガムと；約７１ｍｇのマンニトールと；約１２ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１２０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約４３．２ｍｇのローカストビーンガムと；約２８．８ｍｇのキサンタンガムと；約１４４ｍｇのマンニトールと；約２４ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１１９．０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約４２．９ｍｇのローカストビーンガムと；約２５．６ｍｇのキサンタンガムと；約１４３ｍｇのマンニトールと；約２４ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約６４．８ｍｇのローカストビーンガムと；約４３．２ｍｇのキサンタンガムと；約２１６ｍｇのマンニトールと；約３６ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約９０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、約２５ｍｇのフマル酸とを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約４８．６ｍｇのローカストビーンガムと；約３２．４ｍｇのキサンタンガムと；約１６２ｍｇのマンニトールと；約２７ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、約２５ｍｇのフマル酸とを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１７８．５ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約４８．２ｍｇのローカストビーンガムと；約３２．２ｍｇのキサンタンガムと；約１６１ｍｇのマンニトールと；約２７ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、約２５ｍｇのフマル酸とを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約３２．４ｍｇのローカストビーンガムと；約２１．６ｍｇのキサンタンガムと；約１０８ｍｇのマンニトールと；約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物と、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、約７．４ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを含む経口徐放性固形投与製剤を採用する。
【０１４９】
ナルブフィンの徐放性製剤は経口投与可能な固形投与製剤である。経口固形投与製剤の非限定的な例には、錠剤、複数の顆粒を含むカプセル剤、舌下錠剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、及び頬側の剤形または用具（例えば、頬側パッチ、錠剤など）が挙げられる。いくつかの実施形態では、錠剤は腸溶コーティングまたは親水性コーティングを有する。
【０１５０】
成分は凝集技術によって一緒に保持されて許容可能な生成物を生成することができるけれども、徐放性送達システムは、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが添加される前に、乾式造粒または湿式造粒によって調製される。湿式造粒技術では、成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）が一緒に混合され、次いで１以上の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて湿った塊を生成し、その後乾燥させる。次に、乾燥した塊を従来の装置で粉砕して、徐放性送達システムの顆粒にする。その後、徐放性送達システムは、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルと、任意で、１以上の湿潤剤、１以上の潤滑剤、１以上の緩衝剤、１以上の着色剤、１以上の第２の親水性化合物、または他の従来の成分と所望の量で混合されて、粒状組成物を生成する。徐放性送達システム及びナルブフィンは、例えば、高剪断ミキサーで混ぜ合わせることができる。ナルブフィンは好ましくは、徐放性送達システムに細かく均質に分散される。錠剤の均一なバッチを作るのに十分な量の粒状組成物は、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００〜１６，０００ｐｓｉでの従来の生産規模の打錠機における打錠に供される。いくつかの実施形態では、混合物は液体への曝露時に水和がその後困難になる点まで圧縮されるべきではない。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ナルブフィン製剤は乾式造粒または湿式造粒によって調製される。徐放性送達システムの成分は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルとともに添加される。あるいは、すべての成分を凝集技術によって一緒に保持して、許容可能な生成物を生成することができる。湿式造粒技術では、ナルブフィンまたはその薬学的塩、溶媒和物もしくはエステル及びその成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）を一緒に混合し、次いで１以上の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて湿った塊を生成し、これをその後乾燥させる。次に、乾燥した塊を従来の装置で粉砕して顆粒にする。任意で、１以上の湿潤剤、１以上の潤滑剤、１以上の緩衝剤、１以上の着色剤、１以上の第２の親水性化合物、または他の従来の成分もまた、造粒物に添加される。錠剤の均一なバッチを作るのに十分な量の粒状組成物は、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００〜１６，０００ｐｓｉでの従来の生産規模の打錠機における打錠に供される。いくつかの実施形態では、混合物は液体への曝露時に水和がその後困難になる点まで圧縮されるべきではない。
【０１５２】
粒状組成物の平均粒度は重量で約５０μｍ〜約４００μｍである。いくつかの実施形態では重量による平均粒度は約１８５μｍ〜約２６５μｍである。粒状組成物の平均密度は約０．３ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、平均密度は約０．５ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。造粒物から形成される錠剤は一般に、約４Ｋｐ〜約２２Ｋｐの硬度である。造粒物の平均流量は約２５〜約４０ｇ／秒である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本方法は、層が異なる速度で塩酸ナルブフィンを放出するように組み立てられる多層固形剤形を採用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、第２の層は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルと、治療上有効な血中レベルが長期間（例えば、約８時間〜約１２時間）にわたって維持されるように制御された速度でナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを放出するように設計された徐放性送達システムとを含む持続放出層である。第１の層は、第２の層の速度より速い速度でナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを放出して即時の期間（例えば、約１〜約２時間）で治療上有効な血中レベルを達成するように設計されるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの製剤を含む即時放出層である。いくつかの実施形態では、第１の層は徐放性送達システムを含む。いくつかの実施形態では、第１の層は徐放性送達システムを含まない。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は、約５：１〜約１：５である。さらなる実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は、約１：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、または約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は約１：１．４である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１である。いくつかの実施形態では、第２の層の第１の層に対する重量比は約２．５：１である。
【０１５５】
多層剤形の徐放性送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、及び少なくとも１つの医薬希釈剤；（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤；または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の層が徐放性送達システムを含む場合、第１の層の徐放性送達システムは、第２の層の徐放性送達システムと同じ成分（例えば、第１の層及び第２の層の双方は上記の実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つである）を含む。他の実施形態では、第１の層の徐放性送達システムは、第２の層の徐放性送達システムとは異なる成分を含む（例えば、第１の層は上記の実施形態（ｉ）である一方で、第２の層は上記の実施形態（ｉｉｉ）である）。いずれかの層の徐放性送達システムは、上記の実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１つであることができることが認識される。さらに、いくつかの実施形態では、第１の層は徐放性送達システムを含まないことが認識される。
【０１５６】
徐放性送達システムは一般に、約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇに及ぶ量で第２の層（例えば、持続放出層）に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１１０ｍｇ〜約２００ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１２３ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１０１ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約９２ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１１２．５ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１３５ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約１５０ｍｇの量で第２の層に存在する。
【０１５７】
ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは一般に、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約３０ｍｇ〜約６０ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約４５ｍｇ〜約６０ｍｇに及ぶ量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１５ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約３０ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約４５ｍｇの量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で第２の層に存在する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は、約１：２〜約１：４である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は、約１：１〜約１：５である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、約１：２、約１：２．５、約１：３、または約１：３．５である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は約１：２．５である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は約１：３．３である。さらなる実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する重量比は約１：３である。いくつかの実施形態では、第２の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は約１：２である。
【０１５９】
徐放性送達システムが第１の層（例えば、即時放出層）に存在する場合、それは一般に約０ｍｇ〜約５０ｍｇに及ぶ量で存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約５ｍｇ〜約２５ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１５ｍｇに及ぶ量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約３ｍｇ〜約９ｍｇの量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約４ｍｇ〜約６ｍｇの量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは約６ｍｇの量で第１の層に存在する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは一般に、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇに及ぶ量で第１の層（例えば、即時放出層）に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約５ｍｇ〜約２５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０ｍｇに及ぶ量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で第１の層に存在する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、第１の層が徐放性送達システムを含む場合、第１の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、第１の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は約２：１〜約４：１である。いくつかの実施形態では、第１の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。いくつかの実施形態では、第１の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は約２．５：１である。いくつかの実施形態では、第１の層におけるナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの徐放性送達システムに対する比は約３：１である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、多層剤形はさらに医薬崩壊剤を含む。崩壊剤は、即時放出層からのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの溶解及び吸収を促進する。医薬崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸塩、クロスポビドン、及び未修飾デンプンが挙げられる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は剤形の第１の層（すなわち、即時放出層）にある。崩壊剤は一般に、約１．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量で層に存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は約３ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は約２〜１０重量％の量で層に存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は約５重量％の量で層に存在する。層が徐放性送達システムを含む場合、徐放性送達システムの崩壊剤に対する重量比は約５：１〜約１：５の範囲にある。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムの崩壊剤に対する比は約１：１〜約３：１の範囲にある。他の実施形態では、徐放性送達システムの崩壊剤に対する比は、約２：１の範囲にある。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、多層錠剤は、先ず即時放出層及び持続放出層ブレンドを別々に調製することによって調製される。持続放出層は上記に記載されているように調製される。次に、持続放出層の湿式造粒物を乾燥させ、適切なサイズに粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを加え、粉砕した造粒物と混合する。即時放出層は、最初にナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを１以上の希釈剤（例えば、微細結晶性セルロース）と混合することによって調製される。次いで、この混合物を任意で１以上の崩壊剤と混合する。ブレンドをステアリン酸マグネシウムと混合する。最後に、即時放出層ブレンド及び持続放出層ブレンドは多層（例えば、二層）錠剤に圧縮される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）のような製剤の特定の成分の化学的性質は、成分がナルブフィンの溶解度及び消化管の長さに沿ったｐＨ変化に実質的に無反応である自己緩衝剤であると見なされるようなものである。さらに、成分の化学的性質は、ポリカルボフィルのような特定の既知の粘膜付着性物質に類似していると考えられている。粘膜付着性は頬側送達システムにとって望ましい。したがって、徐放性製剤は、消化管内のムチンと緩く相互作用することができ、それによって、ナルブフィンの一定の送達速度が達成される別の機序を提供する。
【０１６５】
上記で議論された現象（粘膜付着性）は、徐放性製剤が消化管のムチン及び流体と相互作用し、ナルブフィンの一定の送達速度を提供することができるメカニズムである。
【０１６６】
ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって測定される場合、本方法で採用される徐放性製剤は一般に、１時間後で約１５重量％〜約５０重量％のナルブフィンの、４時間後で約４５重量％〜約８０重量％のナルブフィンの、または１０時間後で少なくとも約８０重量％のナルブフィンの試験管内溶解を示す。いくつかの実施形態では、徐放性製剤の試験管内及び生体内の放出特性は、１以上の異なる水不溶性及び／または水溶性の化合物の混合物を用いて、異なる可塑剤を用いて、コーティングにて放出改変化合物を提供することを含めて持続放出フィルムの厚さを変化させて、及び／またはコーティングを通る通路を提供することによって改変される。いくつかの実施形態では、溶解速度は、ｐＨ６．８、３７℃及び１５ｄｐｍで装置ＵＳＰタイプＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて決定される。いくつかの実施形態では、溶解速度は、３７℃及び１５ｄｐｍでのｐＨ変化（０〜１時間ｐＨ１．２、１時間後ｐＨ４．５、２時間後ｐＨ６．８）で実施される装置ＵＳＰタイプＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて決定される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約６時間後に約５０重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約６時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。他の実施形態では、徐放性製剤は約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。さらなる実施形態では、徐放性製剤は約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。さらに他の実施形態では、徐放性製剤は約１２時間〜約２４時間で約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約８時間〜約１２時間後に約８０％〜約１００％の試験管内溶解を有する。さらに他の実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約１５重量％〜約７５重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。その上さらなる実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの、及び約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの、及び約８時間〜約１２時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの、及び約１２時間〜約２４時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの、及び約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。
【０１６８】
錠剤が、第１の持続放出層及び第２の即時放出層を有する多層剤形である場合、徐放性製剤は約１時間後に約２５重量％〜約７５重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約１時間後に約２５重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約６〜８時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約８〜１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約１２〜２４時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は約１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンの試験管内溶解を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、正常または障害のある（例えば、低下した）腎機能を有する患者に経口投与される場合、本明細書に記載されている徐放性製剤は、以下の生体内特性を示す：（ａ）ナルブフィンのピーク血漿レベルは、例えば、腎機能障害のある患者については投与後約４時間〜約６時間以内に、または腎機能障害のない患者については投与後約３時間〜約５時間以内に発生する；（ｂ）投与の約３０分から投与の約６時間以内までのナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の発現；（ｃ）ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は約２〜約２４時間である；及び（ｄ）相対的なナルブフィンの生物学的利用能は、経口投与されたナルブフィンの水溶液と比べて、約０．５、約１、約１．５、または約０．５〜約１．５の間である。鎮咳、抗息切れ、または抗呼吸困難の効果の発現時間は、少なくとも投与量と咳嗽、息切れ、または呼吸困難の症状の重症度に左右され得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果の持続時間は約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、または１８時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの相対的な生物学的利用能は経口投与されたナルブフィンの水溶液と比べて約０．９４である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの相対的な生物学的利用能は経口投与されたナルブフィンの水溶液と比べて約１．３５である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、徐放性ナルブフィン製剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む経口単位剤形を提供する。経口剤形は、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間の期間にわたって鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果を提供する。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約６〜１８時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、約８〜約２４時間、約１２〜約２４時間、約１８〜約２４時間、または約８〜１０時間の期間にわたって鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果を提供する。経口剤形は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間の期間にわたって鎮咳、抗息切れまたは抗呼吸困難の効果を提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、経口剤形は１以上のピークとそれに続くプラトー領域を特徴とするナルブフィンの血漿レベルを提供する。プラトー領域は、ナルブフィンの相対的に一貫した血漿レベル（例えば、ナルブフィンの血漿レベルは時点から時点で一貫して増減しない）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、プラトー領域はナルブフィンの一貫した平均血漿レベルを有することを特徴とする。プラトー領域は、ナルブフィンの血漿レベルが一般にある時点から次の時点まで減少するプラトー領域に続く領域とは対照的である。いくつかの実施形態では、プラトー領域は、少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態では、プラトー領域は、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間、または約４時間〜約１０時間、約４時間〜約８時間、または約４時間〜約６時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態では、プラトー領域の各時点でのナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約７５％〜約１２５％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域における各時点でのナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域における平均血漿レベルの約８０％〜約１２０％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域の各時点でのナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約８５％〜約１１５％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域の各時点でのナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約９０％〜約１１０％に及ぶ。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域のすべての時点の平均血漿レベルよりも約２５％以下で下回る。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルよりも約２０％以下で下回る。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルより約１５％以下で下回る。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約７５％〜約１００％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約８０％〜約１００％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルはプラトー領域の平均血漿レベルの約８５％〜約１００％に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の平均血漿レベルの約８０％〜約９５％に及ぶ。
【０１７３】
併用療法
組成物は、単独の活性医薬成分として投与することができる一方で、他の実施形態では、それらは、咳嗽及び／または呼吸困難に対して治療上有効であること及び／またはナルブフィンの効果を補完することが知られている１以上の成分と組み合わせて使用することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、１以上の鎮咳薬、抗息切れ薬または抗呼吸困難薬と組み合わせてナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを採用することができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルと併用される鎮咳薬には、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、デキストロメトルファン、リドカイン、トラマドールのようなミューオピオイドアゴニスト、ならびに、例えば、ガバペンチン、プレガバリンのような抗痙攣薬及び抗神経障害性鎮痛薬、アミトリプチリンのような抗うつ薬、ピルフェニドン（Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標））及びニンテダニブ（Ｏｆｅｖ（登録商標））のような肺抗線維症剤、例えばブデソニド及びプレドニゾンのようなステロイド、例えば、エソメプラゾール、臭化イプラトロピウム、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム及びサリドマイドのようなプロトンポンプ阻害剤、ナルフラフィン及びジフェライクファリンのようなカッパオピオイドアゴニスト、ナロキソン及びナルトレキソンのようなミューオピオイドアンタゴニストが挙げられる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそのエステルと併用される抗呼吸困難薬には、ベンゾジアゼピンのような精神安定剤、及びピルフェニドン（Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標））やニンテダニブ（Ｏｆｅｖ（登録商標））のような抗線維症剤が挙げられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、第２の鎮咳薬、抗息切れ薬または抗呼吸困難薬と併用して投与されない、例えば、同時処方されるか、または別々に投与される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、ＩＰＦの咳嗽、息切れまたは呼吸困難を治療するために使用される１以上の薬剤と併用して投与される。いくつかの実施形態では、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療するために使用される薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、Ｎ−アセチルシステイン、クロモリンナトリウム、サリドマイド、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから成る群から選択される。
【０１７６】
投薬
本開示は、有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルをそれを必要とする患者に投与することによって咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法を提供する。有効量とは、咳嗽、息切れ、もしくは呼吸困難の症状を解消するもしくは大幅に軽減する、またはこれらの症状を緩和する（例えば、治療前に存在する症状と比べて、咳嗽頻度や息切れのような症状を軽減する）のに十分な量である。本発明の方法で採用される製剤は、製剤が咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために治療上有効なナルブフィンの血漿レベルを提供するように、徐放性製剤にナルブフィンを組み込むことができる。
【０１７７】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの投与は統計的に有意な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、米国の１以上の規制機関、例えば、ＦＤＡまたは他の国によって提供される１以上の規範または基準に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は規制機関が承認した臨床試験の設定及び／または手順から得られた結果に基づいて決定される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は少なくとも２０、５０、６０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００または２０００人の患者集団に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化及び二重盲検の臨床試験の設定から得られたデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１以下のｐ値を持つデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上の信頼区間を持つデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、本開示によって提供される方法の第ＩＩＩ相臨床試験の承認、例えば、米国のＦＤＡによる承認によって決定される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルによって、及び任意で標準治療と組み合わせて治療された患者の無作為化二重盲検臨床試験によって決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化臨床試験によって、及び咳嗽計数モニター装置を用いて測定される日中の咳嗽頻度を主要な有効性パラメーターとして用いて、及び任意で咳嗽及び／または呼吸困難の評価のための他の一般的に受け入れられている基準と組み合わせて決定される。
【０１８０】
一般に、統計分析には、米国または欧州またはその他の国における規制機関、例えば、ＦＤＡによって許可された好適な方法を含めることができる。いくつかの実施形態では、統計分析には、例えば、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ−Ｔｒｕａｘ、Ｇｕｌｌｉｋｅｎ−Ｌｏｒｄ−Ｎｏｖｉｃｋ、Ｅｄｗａｒｄｓ−Ｎｕｎｎａｌｌｙ、Ｈａｇｅｍａｎ−Ａｒｒｉｎｄｅｌ及びＨｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ線形モデリング（ＨＬＭ）及びＣｏｘ回帰分析からの非層化分析、ログランク分析が挙げられる。
【０１８１】
本開示のいくつかの実施形態では、ナルブフィンは慢性咳嗽の咳嗽症状の効果的な軽減を提供するために、１日１回または２回の基準で投与される。いくつかの実施形態では、総日用量は約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性咳嗽の治療を必要とする患者は肺疾患を持つ患者である。いくつかの実施形態では、肺疾患は間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺症、閉塞性細気管支炎、組織球症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、コラーゲン血管疾患、肉芽腫性血管炎、グッドパスチャー症候群及び肺胞タンパク症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシス、及び石綿肺症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、肺気腫、慢性気管支炎、及びアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡｔ）欠乏症から成る群から選択される状態に関連する。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、タバコの煙、副流煙、パイプの煙、大気汚染、及びほこり、喫煙、または煙への職場での曝露から成る群から選択される刺激物に関連する。
【０１８２】
本開示のいくつかの実施形態では、ナルブフィンは、原因不明の慢性咳嗽に関連する咳嗽症状の効果的な軽減を提供するために、１日１回または２回の基準で投与される。いくつかの実施形態では、総日用量は約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。
【０１８３】
本開示のいくつかの実施形態では、ナルブフィンは、難治性の慢性咳嗽に関連する咳嗽の症状の効果的な軽減を提供するために１日１回または２回基準で投与される。いくつかの実施形態では、総日用量は約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。
【０１８４】
本開示のいくつかの実施形態では、ナルブフィンは、咳嗽過敏症候群に関連する咳嗽の症状の効果的な軽減を提供するために１日１回または２回基準で投与される。いくつかの実施形態では、総日用量は約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。
【０１８５】
本開示のいくつかの実施形態では、ナルブフィンは、特発性肺線維症に関連する咳嗽、息切れ、または呼吸困難の症状の効果的な軽減を提供するために１日１回または２回基準で投与される。いくつかの実施形態では、総日用量は約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。
【０１８６】
本開示の全体を通して、そこで使用される方法及び用量は一般に、咳嗽、息切れ、または呼吸困難が関連付けられる状態を規定することなく「咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療」のためのナルブフィン（または他の鎮咳薬または抗息切れ薬または呼吸困難薬）の量という点で表現される。しかしながら、本開示は、方法及び用量が、ＩＰＦ、難治性慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、過敏性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺症、閉塞性気管支炎、組織球症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、コラーゲン血管疾患、肉芽腫性血管炎、グッドパスチャー症候群、及び肺肺胞タンパク症、ＣＯＰＤ（例えば、ＣＯＰＤは、肺気腫、慢性気管支炎、及びアルファ−１−抗トリプシン（ＡＡｔ）欠乏症のような状態に関連し、またはＣＯＰＤはタバコの煙、副流煙、パイプの煙、大気汚染、職場でのほこり、喫煙、または煙への曝露のような刺激物に関連する）のような特定の状態、及び本明細書に記載されている他の状態に関連する咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に有効である実施形態を企図する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１５ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約２０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約３０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約４０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約６０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約９０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１２０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１８０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約２４０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約３６０ｍｇであることができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１５ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約２０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約３０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約４０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約６０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約９０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１２０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１８０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約２４０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約３６０ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの総日用量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約４８０ｍｇであることができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１５ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約２０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約３０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１５ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約４０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約２０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約６０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約３０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約９０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約４５ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１２０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回約６０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１８０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約９０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約２４０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１２０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約３６０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１８０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約４８０ｍｇのナルブフィンが選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約２４０ｍｇのナルブフィンが選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、それを必要とする患者に投与されるナルブフィンの量は、薬学的に許容される塩の形態であり、前記患者に提供されるナルブフィン遊離塩基の当量によって表される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１４ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１８ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約２７ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約３６ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約５４ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約８１ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約１０８ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために、１日少なくとも約１６２ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日少なくとも約２１６ｍｇであることができる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日の約１４ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１８ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約２７ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約３６ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約５４ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約８１ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１０８ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約１６２ｍｇであることができる。いくつかの実施形態では、当量のナルブフィン遊離塩基の総日用量は咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療のために１日約２１６ｍｇであることができる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約４１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な現象を提供するために１日２回の約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約２１６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約３２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日１回の約４３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。いくつかの実施形態では、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を提供するために１日２回の約２１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が選択される。
【０１９４】
慢性咳嗽患者（ＩＰＦ患者を含む）の咳嗽の減少は種々の方法によって測定することができる。いくつかの実施形態では、投薬計画の有効性は、咳嗽重症度数値評価尺度（ＮＲＳ）試験値、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問スコア、咳嗽計数モニター装置を用いて測定される日中の咳嗽頻度、咳嗽計数モニター装置を用いて測定される２４時間咳嗽頻度、咳嗽計数モニター装置を用いて測定される夜間の咳嗽頻度、咳嗽の生活の質に関する質問票（ＣＱＬＱ（著作権））の合計値、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、ＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０−倦怠感短縮版７ａ尺度、ＩＰＦ集団に関するＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−Ｉ）合計スコア、慢性肺疾患の増悪ツール（ＥＸＡＣＴ（登録商標））バージョン１．１ｅ−日記ツール合計スコア、呼吸器症状の評価、（Ｅ−ＲＳ（商標））毎日日記（Ｅ−ＲＳ（商標）はＥＸＡＣＴ（登録商標）ツールの１１の呼吸器症状項目派生商品である）咳嗽下位尺度スコア、胸部症状下位尺度スコア、ならびにＥ−ＲＳ（商標）総スコアまたはそれらの任意の組み合わせを介した評価によって決定することができる。いくつかの実施形態では、投薬計画の有効性は、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票スコアのような二次有効性評価項目に関連する一次有効性評価項目として咳嗽計数モニター装置を用いて測定される日中の咳嗽頻度を介した評価によって決定することができる。
【０１９５】
息切れまたは呼吸困難（ＩＰＦ患者を含む）の減少は種々の方法で決定することができる。いくつかの実施形態では、投薬計画の有効性は、呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコア（活動を伴う息切れ（呼吸困難）の評価を含む）、Ｂｏｒｇ呼吸困難尺度値合計スコア、Ｂｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）、数値評価尺度呼吸困難値、修正医学研究審議会尺度、ＰＲＯＭＩＳプールｖ１．０呼吸困難情動反応尺度、ＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難重症度・短縮版１０ａ尺度、ＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難特性尺度またはそれらの任意の組み合わせを介した評価によって決定することができる。
【０１９６】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。
【０１９７】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、間質性肺疾患に関連する倦怠感の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患はＩＰＦである。倦怠感の減少は種々の方法で決定することができる。いくつかの実施形態では、投薬計画の有効性は、ＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０−倦怠感短縮版７ａ尺度を介した評価によって決定することができる。
【０１９８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、慢性咳嗽の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、難治性の慢性咳嗽及び原因不明の慢性咳嗽から選択される慢性咳嗽の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。
【０１９９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、咳嗽過敏症候群の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。
【０２００】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、他の治療に不応性である咳嗽、息切れ、または呼吸困難の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの投与あたりの投与頻度及び投与量は、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから選択される鎮咳薬による治療に不応性である；μ−オピオイドアゴニストによる治療に不応性である；ピルフェニドンによる治療に不応性である；ニンテダニブによる治療に不応性である；サリドマイドによる治療に不応性である；またはクロモリンナトリウムによる治療に不応性であるＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難であるＩＰＦに関連するＩＰＦの咳嗽、息切れまたは呼吸困難の治療に向けて治療効果を提供するように選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルは１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、または約５０週間投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、少なくとも約３０ｍｇまたは約３０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６０ｍｇまたは約６０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０ｍｇまたは約９０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１８０ｍｇまたは約１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３６０ｍｇまたは約３６０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが１日１回または１日２回の基準で少なくとも１週間投与される。
【０２０３】
いくつかの実施形態によれば、本開示の方法によって提供される咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少は、患者が咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を経験する前に、指定された時間間隔（例えば、少なくとも１週間）の治療を必要とする（すなわち、患者が咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を経験する前に誘導期がある）。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間の治療後、患者は治療前と比べて咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間の治療後、患者は治療前と比べて咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少を経験する。この実施形態によれば、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の実質的な減少は、本明細書に記載されている方法（例えば、治療前と比べた呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））咳嗽下位尺度スコアの低下、治療前と比べた咳嗽計数モニター装置を用いて測定された日中の咳嗽頻度の減少、など）のいずれかを用いて表されてもよい。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、変化の臨床的全般印象（ＣＧＩＣ）での少なくとも１ポイントの改善を特徴とするＩＰＦ症状（咳嗽、息切れまたは呼吸困難など）の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ症状の減少は治療前と比べて約１．０〜約３．０ポイント、例えば、約１．０ポイント、約２．０ポイント、約３．０ポイントに及ぶＣＧＩＣ値の改善を特徴とする。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、患者のＬｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票スコアの合計スコアで少なくとも約１．０ポイントの改善を特徴とする咳嗽頻度の減少に関連する健康状態の実質的な改善を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽頻度の減少に関連する健康状態の改善は、治療前と比べて約０．５〜約２．０ポイント、例えば、約０．５ポイント、約１．０ポイント、約１．５ポイント、及び約２．０ポイントに及ぶＬｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票スコアの改善を特徴とする。いくつかの実施形態では、咳嗽頻度の減少に関連する健康状態の改善は、治療前と比べて約０．５〜約２．０ポイント、例えば、約０．５ポイント、約１．０ポイント、約１．５ポイント、約２．０ポイントに及ぶ３つのＬｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票領域（身体的、心理的または社会的）スコアのいずれかの改善を特徴とする。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、咳嗽計数モニター装置を用いて測定される日中の咳嗽頻度で少なくとも約３０％の減少を特徴とする咳嗽の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽の減少は、治療前と比べて１０％〜約１００％、例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、及び約１００％に及ぶ日中の咳嗽頻度の低下を特徴とする。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて咳嗽重症度数値評価尺度（ＮＲＳ）値での少なくとも１ポイントの減少を特徴とする咳嗽の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽の減少は、治療前と比べて約１．０〜約９．０ポイント、例えば、約１．０ポイント、約２．０ポイント、約３．０ポイント、約４．０ポイント、約５．０ポイント、約６．０ポイント、約７．０ポイント、約８．０ポイント、約９．０ポイント、及び約１０．０ポイントに及ぶＮＲＳ咳嗽値の低下を特徴とする。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、咳嗽の生活の質の質問票（ＣＱＬＱ（著作権））の合計値で少なくとも４ポイントの改善を特徴とする咳嗽頻度の減少の結果として健康関連の生活の質の実質的な改善を経験する。いくつかの実施形態では、健康関連の生活の質の改善は、治療前と比べて約３．０〜約６．０ポイント、例えば、約３．０ポイント、約３．５ポイント、約４．０ポイント、約４．５ポイント、約５．０ポイント、約５．５ポイント、及び約６．０ポイントに及ぶＣＱＬＱ（著作権）合計値の改善を特徴とする。いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、６つのＣＱＬＱ（著作権）下位尺度（身体的愁訴、心理社会的問題、機能的能力、感情的幸福、極度の身体的愁訴または個人的な安全懸念）のいずれかで少なくとも１ポイントの改善を特徴とする咳嗽頻度の減少の結果として健康関連の生活の質の実質的な改善を経験する。いくつかの実施形態では、健康関連の生活の質の改善は、治療前と比べて約１．０〜約４．０ポイント、例えば、約４．０ポイント、約３．０ポイント、約２．０ポイント、約１．０ポイントに及ぶＣＱＬＱ（著作権）下位尺度スコアでの改善を特徴とする。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、ＩＰＦ母集団に関する患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−１）の合計スコアで少なくとも５ポイントの改善を特徴とする咳嗽の実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽の減少は治療前と比べて、約４．０〜約７．０ポイント、例えば、約４．０ポイント、約４．５ポイント、約５．０ポイント、約５．５ポイント、約６．０ポイント、約６．５ポイント、及び約７．０ポイントに及ぶＳＧＲＱ−１合計スコアでの改善を特徴とする。いくつかの実施形態では、治療後、患者は治療前と比べて、患者のＳＧＲＱ−１の３つの下位領域（症状、活動または影響）のいずれかにおける少なくとも１ポイントの改善を特徴とする咳嗽の実質的な減少を経験する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））咳嗽下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽の減少は治療前と比べて約１．０〜約４．０ポイント、例えば治療前と比べて、約１．０ポイント、約２．０ポイント、約３．０ポイント、及び約４．０ポイントに及ぶ呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））咳嗽下位尺度スコアの低下を特徴とする。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））胸部症状下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する。いくつかの実施形態では、咳嗽の減少は、治療前と比べて約１．０〜約１２．０ポイント、例えば、約１．０ポイント、約２．０ポイント、約３．０ポイント、約４．０ポイント、約５．０ポイント、約６．０ポイント、約７．０ポイント、約８．０ポイント、約９．０ポイント、約１０ポイント、約１１ポイント及び約１２．０ポイントに及ぶ呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））胸部症状下位尺度スコアの低下を特徴とする。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする息切れの減少を経験する。いくつかの実施形態では、息切れの減少は治療前と比べて、呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））の約１．０〜約２３．０ポイントに及ぶ息切れ下位尺度スコアの低下（Ｂａｃｃｉ  ＥＤ，Ｏ’Ｑｕｉｎｎ  Ｓ，Ｌｅｉｄｙ  ＮＫ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｌ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｍ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｄｉａｒｙ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．２０１８，Ｊａｎ；１３４：１３０−１３８）、例えば、約１．０ポイント、約３．０ポイント、約５．０ポイント、約７．０ポイント、約９．０ポイント、約１１．０ポイント、約１３．０ポイント、約１５．０ポイント、約１７．０ポイント、約１９ポイント、約２１ポイント、約２３．０ポイントに及ぶ低下を特徴とする。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、活動に関連する息切れにつながりがある呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの低下を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて約１．０〜約１７．０ポイントに及ぶ活動に関係がある呼吸器症状の評価（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアの低下（Ｂａｃｃｉ  ＥＤ，Ｏ’Ｑｕｉｎｎ  Ｓ，Ｌｅｉｄｙ  ＮＫ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｌ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｍ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｄｉａｒｙ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（２０１８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｒｍｅｄ．２０１７．１１．０１１）、例えば、約１．０ポイント、約３．０ポイント、約５．０ポイント、約７．０ポイント、約９．０ポイント、約１１．０ポイント、約１３．０ポイント、約１５．０ポイント、約１７．０ポイントの低下を特徴とする。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、Ｂｏｒｇ呼吸困難尺度値の合計スコアでの少なくとも１点の変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて約０．５〜約２．０ポイント、例えば、約０．５ポイント、約１．０ポイント、約１．５ポイント、及び約２．０ポイントに及ぶＢｏｒｇ呼吸困難尺度値の合計スコアでの低下を特徴とする。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、Ｂｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）のいずれかにおける少なくとも１ポイントの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて約０．５〜約２．０ポイント、例えば、約０．５ポイント、約１．０ポイント、約１．５ポイント及び約２．０ポイントに及ぶＢｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）での低下を特徴とする。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、数値評価尺度の呼吸困難値での少なくとも３ポイントの減少を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて約２．０〜約５．０ポイント、例えば、約２．０ポイント、約２．５ポイント、約３．０ポイント、約３．５ポイント、約４．０ポイント、約４．５ポイント、及び約５．０ポイントに及ぶＢｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）での低下を特徴とする。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べて、修正医学研究審議会尺度での少なくとも１つのカテゴリーの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて、少なくとも１つのカテゴリーから約３つのカテゴリー、例えば、約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー、及び約３つのカテゴリーに及ぶ修正医学研究審議会尺度での改善を特徴とする。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べてＰＲＯＭＩＳプールｖ１．０呼吸困難情動反応尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて少なくとも１つのカテゴリーから約３つのカテゴリー、例えば、約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー及び約３つのカテゴリーに及ぶＰＲＯＭＩＳプールｖ１．０呼吸困難情動反応尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つにおける改善を特徴とする。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べてＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難重症度・短縮版１０ａ尺度の１０の質問のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は、治療前と比べて少なくとも１つのカテゴリーから約３つのカテゴリー、例えば、約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー、及び約３つのカテゴリーに及ぶＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難重症度・短縮版１０ａ尺度の１０の質問のうちの少なくとも１つにおける改善を特徴とする。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は治療前と比べてＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難特性尺度の４つの項目のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化、または「私は息切れしている」という質問における１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する。いくつかの実施形態では、呼吸困難の減少は治療前と比べて、少なくとも１つのカテゴリーから約３つカテゴリー、例えば、約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー、及び約３つのカテゴリーに及ぶＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難特性尺度の４つの項目のうちの少なくとも１つ及び／または「私は息切れしている」という質問における改善を特徴とする。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は、ＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０倦怠感短縮版７ａ尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする倦怠感の減少を経験する。いくつかの実施形態では、倦怠感の減少は、治療前と比べて少なくとも１つのカテゴリーから約３つのカテゴリー、例えば約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー、約３つのカテゴリー、約４つのカテゴリー、約５つのカテゴリー、約６つのカテゴリー、及び約７つのカテゴリーに及ぶＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０倦怠感短縮版７ａ尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つにおける改善を特徴とする。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は、客観的測定（胸部Ｘ線、肺機能検査など）によって定量化されるような、前記治療前と比べて肺線維症の進行速度の実質的な低下を経験する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は、呼吸困難及び咳嗽状態の改善に基づいて入院率の実質的な低下を経験する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、前記治療後、患者は肺機能の悪化に関連するＩＰＦの急性増悪（ＡＥ−ＩＰＦ）の発生の低下、及び／または強度が増す呼吸困難の次第にさらに頻繁な症状の出現の「呼吸困難サイクル」の正のフィードバックループでの中断に続発する呼吸困難の軽減の結果として罹患率及び死亡率の実質的な低下を経験する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの１日用量は、１日１回または２回の用量であり、次いで、患者が咳嗽、息切れ、または呼吸困難の満足できる緩和を経験するまで上方に用量設定される。１日用量は、約５ｍｇ〜約３６０ｍｇに及ぶ増分（例えば、約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約６０ｍｇ）で用量設定することができる。１日用量は１以上のステップで用量設定することができる。１日投与量は、１日１回の投与量、または１日２回の投薬計画の各投与量を増やすことによって用量設定することができる。複数の用量設定ステップがある場合、投与量の量は増減され、同じであることができ、または異なることができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、用量設定は１日１回または２回の約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇのナルブフィンで開始されてもよい。いくつかの実施形態では、用量は１日ごとから４日ごとに３０ｍｇの増分で調整することができる。患者は、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の適切な緩和を提供し、有害反応を最小限に抑える用量まで約７日〜約３０日（例えば、約１２日〜約２０日）にわたって効果もたらすように自己用量設定することができる。いくつかの実施形態では、用量設定は、患者において定常状態が達成されるまで少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間行われる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、患者は、最初に１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの錠剤を提供され、自己用量設定して１日１回または２回で最大約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇを達成することができる。いくつかの実施形態では、用量設定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、その後、例えば、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の患者のために１日２回約９０ｍｇまたは１８０ｍｇに徐々に増加される。いくつかの実施形態では、用量設定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、その後、例えば、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難の患者のために１日１回約１８０ｍｇまたは３６０ｍｇに徐々に増加される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの用量設定は、以下の表（当量のナルブフィン遊離塩基として表される）に提供されている投与スケジュールに従って１７日間行われる。
【表Ｂ】
2021531299.tif 000006
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの用量設定は、以下の表（当量のナルブフィン遊離塩基として表される）に提供される投与スケジュールに従って２週間行われる。
【表Ｃ】
2021531299.tif 000007
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンの用量設定は、以下の表（当量のナルブフィン遊離塩基として表される）に提供される投与スケジュールに従って２週間行われる。
【表Ｄ】
2021531299.tif 000008
【０２３１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、本開示の方法は、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がある患者を治療するために治療上有効な血漿レベルのナルブフィンを提供する。ナルブフィンの血漿レベルは、例えば、定常状態の血漿レベル、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎのような当業者に知られている薬物動態パラメーターを用いて表されてもよい。ナルブフィンの血漿レベルは、米国公開番号２０１４／０１７１４５９、２０１４／０３５００４２、２０１５／０３５９７８９、及び２０１７／０２１６２７７に記載されており、これらは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本方法は、１以上の統計的に有意な治療効果と相関する定常状態血漿レベルのナルブフィンを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって提供されるナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ及び約８０ｎｇ／ｍＬを含み、その間の範囲すべてを含めて約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬに及ぶ。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、ナルブフィンの１日用量を投与することによって提供される、または薬学的に許容される塩もしくはエステルは約３６０ｍｇである。さらなる実施形態では、ナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、約１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを１日２回投与することによって提供される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本方法は、１以上の統計的に有意な治療効果と相関する平均定常状態ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬによって表される）レベルのナルブフィンを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって提供されるナルブフィンの治療上有効な平均定常状態ＡＵＣ０〜２４ｈレベルは、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、及び約１５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを含み、その間の範囲すべてを含めて約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬに及ぶ。いくつかの実施形態では、治療上有効な平均定常状態ＡＵＣ０〜２４ｈレベルのナルブフィンは、ナルブフィンの１日用量を投与することによって提供される、または薬学的に許容される塩もしくはエステルは約３６０ｍｇである。さらなる実施形態では、治療上有効な平均定常状態ＡＵＣ０〜２４ｈレベルのナルブフィンは、約１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを１日２回投与することによって提供される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ナルブフィン、及び代謝産物には、グルクロニド（フェノール環及びシクロヘキサン環上にある可能性が最も高い）、２つのヒドロキシル化ナルブフィン代謝産物（シクロブタン環上）及び３つのケトン（シクロブタン環のヒドロキシル化、その後のカルボニルへの酸化またはその後のシクロブタン環の開環）が含まれる。いくつかの実施形態では、ナルブフィン代謝産物は、ナルブフィン３−グルクロニドまたは６−グルクロニドを含む。いくつかの他の実施形態では、ナルブフィン代謝産物には、三重ヒドロキシル化ナルブフィン、モノヒドロキシル化ナルブフィン、またはモノグルクロン酸抱合ナルブフィンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの１以上の代謝産物は、検出可能な鎮咳活性、抗息切れ活性、または抗呼吸困難活性を有さない。他の実施形態では、ナルブフィンの代謝産物の１以上は、鎮咳活性、抗息切れ活性、または抗呼吸困難活性を示す。
【０２３５】
ナルブフィンの１以上の代謝産物が鎮咳活性、抗息切れ活性、または抗呼吸困難活性を示す実施形態では、ナルブフィンの投薬計画は、鎮咳活性、抗息切れ活性、または抗呼吸困難活性を示す１以上の代謝産物のクリアランス速度に応じて、上記で本明細書に記載されているように調整されてもよく、及び／または用量設定されてもよい。ナルブフィンの投与量のそのような投与量調整及び／または用量設定を行って、鎮咳活性、抗息切れ活性または抗呼吸困難活性も示すことができるナルブフィン及び／または１以上の代謝産物の蓄積を防いで、ナルブフィンによって治療された患者にて毒性効果を回避することができる。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンは完全に代謝される（例えば、約１００％代謝される）。他の実施形態では、ナルブフィンは完全に代謝されない（例えば、約１００％未満代謝される）。例えば、いくつかの実施形態では、ナルブフィンは、約１００％代謝され、約９５％代謝され、約９０％代謝され、約８５％代謝され、約８０％代謝され、約７５％代謝され、約７０％代謝され、約６５％代謝され、約６０％代謝され、約５５％代謝され、約５０％代謝され、約４５％代謝され、約４０％代謝され、約３５％代謝され、約２５％代謝され、約２０％代謝され、約１５％代謝され、約１０％代謝され、約５％代謝され、約１％代謝され、または約０％代謝される。いくつかの実施形態では、透析可能な薬剤の量は蓄積のレベル、例えば、ナルブフィンまたはその代謝産物の１以上の血漿レベルによって測定することができ、またはモニターすることができる。
【０２３７】
本明細書に記載されている実施形態は本開示を例示するものとして理解されるべきであり、限定するものとして解釈されるべきではない。それどころか、本開示は添付の特許請求の範囲によって具体化されるように代替物及びその同等物を包含する。本明細書で開示されている各参考文献は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
以下の非限定的な実施例は本発明の種々の態様を説明する。
【実施例】
【０２３９】
実施例１
３０ｍｇ、６０ｍｇまたは１８０ｍｇの徐放性（ＥＲ）ナルブフィン錠剤を以下のように調製した：ナルブフィンＨＣｌ、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガム及び硫酸カルシウム二水和物を高剪断ミキサーに加え、低速で混合物を乾燥させた。造粒溶液（注射用水または精製水）を低速でミキサーに導入した。湿式造粒を高速で造粒し、流動床処理装置で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕し、従来のミルを用いてサイズ分類した。粉砕された造粒物を拡散（タンブル）ミキサーに移した。ヒドロキシプロピルセルロースと、該当する場合はフマル酸（１８０ｍｇ製剤のみ）を拡散ミキサーに加え、混ぜ合わせた。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散ミキサーに加え、混ぜ合わせた。最終混合物は、回転式錠剤プレスを用いて圧縮した。錠剤は、機能しないＯｐａｄｒｙホワイトコーティングでコーティングされてもよい。
【表１−１】
2021531299.tif 000009
【表１−２】
2021531299.tif 000010
【表１−３】
2021531299.tif 000011
【表１−４】
2021531299.tif 000012
【０２４０】
錠剤は機能しないコート（Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ）でコーティングされた。
【表２−１】
2021531299.tif 000013
【表２−２】
2021531299.tif 000014
【表２−３】
2021531299.tif 000015
【０２４１】
実施例２
咳嗽、息切れ、呼吸困難の治療のためにナルブフィンＨＣｌ  ＥＲ錠剤による特発性肺線維症の対象における二重盲検無作為化プラセボ対照２期間交差安全性及び有効性試験は以下のプロトコールに従って着手されるであろう。
【０２４２】
試験は、２週間の休薬期間によって分けられた２回の３週間の治療期間から成る（図１）。第１の治療期間では、患者は１日２回（ＢＩＤ）の１６２ｍｇの目標用量（当量のナルブフィン遊離塩基）までのナルブフィンＥＲ錠またはプラセボ錠ＢＩＤに対して１：１の比率で無作為化される。
【０２４３】
主要な目的は、ナルブフィンＨＣｌ  ＥＲ錠が、（１）日中の咳嗽頻度の変化率、及び（２）安全性と忍容性に及ぼす影響を評価することである。日中は、デジタル咳嗽モニターが使用に適用されたのち２４時間で対象が覚醒している時間として定義される。評価は客観的なデジタル咳嗽モニタリングを用いて行われる。
【０２４４】
参加者
資格を得るには、患者は特発性肺線維症を患っている必要があり、且つ患者は慢性咳嗽（＞８週間）を有する必要がある。
選択基準
患者は試験に含まれる資格を得るには、以下の基準をすべて満たす必要がある。
・ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ基準（Ｒａｇｈｕ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ａｎｄ  Ｌａｔｉｎ  ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｎ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１８，Ｓｅｐ．１；１９８（５）を参照のこと）に基づく「明確な」または「可能性のある」ＩＰＦの診断
・正常と予測される強制肺活量（ＦＶＣ）＞４０％。
・正常と予測されるヘモグロビンで補正した一酸化炭素肺拡散能［ＤＬＣＯ］＞２５％。
・慢性咳嗽＞８週間。
・咳嗽や窒息を起こさずに３液量オンス（または８９ｍｌ）の水を飲む能力によって評価されるような適切な嚥下反射。
・スクリーニング時の咳嗽重症度数値評価尺度での日中の咳嗽重症度スコア≧４。
・同意時で１８歳以上の男性または女性。
・出産の可能性のある女性は、許容できる避妊方法を使用する必要がある（性的に活発な場合）。
出産の可能性のあるすべての女性は、スクリーニング時及びベースライン来診時に妊娠検査が陰性でなければならない。
この試験の目的のために、すべての女性は、閉経後（すなわち、最後の月経から少なくとも１年及び５０歳を超える）または外科的に不妊（すなわち、卵管結紮術、子宮摘出術、及び／または両側卵巣摘出術）でない限り、出産の可能性があると見なされる。
出産の可能性のある性的に活発な女性対象は、他の１つの方法（例えば、少なくとも１ヵ月間の定位置での子宮内避妊器具、少なくとも３ヵ月間の安定したホルモン避妊薬、Ｅｓｓｕｒｅ処置または殺精子剤）に加えて、避妊の１つのバリア方法（例えば、コンドーム、子宮頸管キャップ、またはペッサリー）を使用する必要がある。バリア法と殺精子剤を用いている女性の対象については、その方法はスクリーニングの前に少なくとも１４日間使用する必要がある。
禁欲している女性対象は試験に参加してもよい；ただし、性的に活発になった場合は、適切な避妊を行う必要性について助言を受ける必要がある。この助言は、各試験来診で行われるべきであり、ソースレコードに文書化されるべきである。
・書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供する意欲と能力。
・試験の要件と制限を順守する意欲と能力。
・すべてのデータの機密の使用と保管、及び科学出版を含む出版のためのすべての匿名化されたデータの使用に同意する。
除外基準
患者が以下の基準のいずれかを満たしている場合、その患者は適格ではない。
・次の条件は除外される。
ａ）家庭及び職業の環境曝露によって引き起こされることが知られている間質性肺疾患（ＩＬＤ）
ｂ）結合組織疾患によって引き起こされることが知られている間質性肺疾患（ＩＬＤ）。
ｃ）薬物関連の毒性によって引き起こされることが知られている間質性肺疾患（ＩＬＤ）。
・現在、継続的な酸素療法を行っている。
・治験責任医師の意見では、試験中の鎮咳効果及び／または安全性事象の評価、または試験要件に協力する対象の能力を妨げる可能性のある主要な精神障害。
・ジルベール症候群の臨床診断で説明されない限り、スクリーニング時の正常範囲の上限の１．５倍を超える血清ビリルビン。
・スクリーニング時の血清肝アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素が＞１００Ｕ／Ｌ。
・スクリーニング時の推定糸球体濾過率が≦４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
・スクリーニングから４週間以内の上気道または下気道の感染症。
・試験を首尾よく完了する対象の能力を妨げる可能性のある重大な病状または他の因子。
・治験責任医師によって決定されるような、試験の実施を妨げる可能性のある薬物乱用の病歴。
・ナルブフィンまたはビヒクル成分に対する既知の不耐性または過敏症／薬物アレルギー。
・妊娠中または授乳中の女性対象。
・進行中の臨床試験への同時登録、または同時臨床試験への予想される登録。
・睡眠時無呼吸の臨床診断及び／または持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）の使用。
・過去１ヵ月の臨床的に重大な頭部外傷の病歴。
・誤嚥性肺炎の臨床診断。
・アヘン剤の使用後のアヘン剤離脱症状の病歴。
・文書化された、または臨床的に疑われる高炭酸ガス血症（ｐＣＯ２＞６．０ｋＰａ）。
投薬関連の除外：
・オピオイドに対する既知の不耐性（消化器、中枢神経系の症状）または過敏症／薬物アレルギー。
・プラセボを含む任意の治験薬への４週間以内の曝露。
・潜在的な対象は、スクリーニング期間の前の１４日以内に、アヘン剤含有の鎮咳薬を含むアヘン剤を受け入れていてはならない。対象は、試験期間中、ナルトレキソンを含むオピオイドを使用することを禁じられる。
・潜在的な対象は、オピオイドと併用すると、ＣＮＳ活性を抑制するという追加の薬理学的効果を引き起こす可能性があることが知られているベンゾジアゼピンまたは他のＣＮＳ抑制剤クラスの薬剤を現在受け入れることができない。
・潜在的な対象は、セロトニン作動性神経伝達に影響を及ぼし、オピオイドと併用するとセロトニン症候群を引き起こす可能性のある薬物を現在受け入れることができない。
・試験治療期間中、アルコール摂取は禁止される（オピオイドと併用すると、ＣＮＳ抑制の追加の薬理学的効果の潜在的な原因となるため）。
・スクリーニングから８週間以内のＩＰＦ関連の薬物治療計画の変更。
心臓関連の除外
・ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を用いて評価された、クラス２以上のうっ血性心不全の病歴がある対象。
・カナダ循環器協会（ＣＣＳ）の評価尺度を用いて評価されたグレード２以上の狭心症の病歴がある対象。
・心室頻拍、心室性不整脈の病歴、または突然死の家族歴。
・対象によって報告されるような、過去３ヵ月以内の心筋梗塞または急性冠状症候群。
・血清カリウムが臨床検査の正常値の下限を下回る。
・心電図のスクリーニングで４５０ミリ秒を超えるＱＴｃＦ間隔。
・スクリーニング測定で４５ｂｐｍ未満の心拍数。安静時心拍数が４５ｂｐｍ未満の対象は、仰臥位で５分後に１回繰り返させ、繰り返し中に４５ｂｐｍ未満のままである場合、スクリーニング不適格と見なされるであろう。
・心室性不整脈（ウェブサイト上でのＣｒｅｄｉｂｌｅ  Ｍｅｄｓ（登録商標）にて「ＫＲ」として分類される）の「既知のリスク」を有する薬物の使用は登録時または試験中に許可されない。ＱＴ延長の潜在的なリスクに関連しているが、心室性不整脈に明確に関連していない薬物は、以下の基準が満たされていれば、試験登録時に許可される。
対象は、スクリーニングに先立って完全に４週間安定した用量で投薬を受けている。
スクリーニング後または試験中に投薬量は増やされず、対象は試験全体にわたって投薬を受けることが予想される。
スクリーニング時のＱＴｃＦは４５０ｍｓ以下である。
【０２４５】
結果
主要評価項目は、治療による２２日目での客観的なデジタル咳嗽モニタリングによって評価されるようなベースラインからの日中の咳嗽頻度（１時間あたりの咳嗽）の変化率である。
【０２４６】
二次評価項目には、以下が含まれる。
・９日目（用量：５４ｍｇ  ＢＩＤ）、１６日目（用量：１０８ｍｇ  ＢＩＤ）、及び２２日目（用量：１６２ｍｇ  ＢＩＤ）でのベースラインからの日中の咳嗽頻度（１時間あたりの咳嗽）の治療による相対的変化。
・９日目（用量：５４ｍｇ  ＢＩＤ）、１６日目（用量：１０８ｍｇ  ＢＩＤ）、及び２２日目（用量：１６２ｍｇ  ＢＩＤ）でのベースラインからの２４時間（昼間と夜間の合計）の咳嗽頻度（１時間あたりの咳嗽）の治療による相対的変化。
・９日目（用量：５４ｍｇ  ＢＩＤ）、１６日目（用量：１０８ｍｇ  ＢＩＤ）、及び２２日目（用量：１６２ｍｇ  ＢＩＤ）でのベースラインからの夜間の咳嗽頻度（１時間あたりの咳嗽）の治療による相対的変化。
・９日目、１６日目、及び２２日目でのベースラインからの治療による少なくとも１つのカテゴリーの改善として定義される応答があるＥ−ＲＳ日記咳嗽下位尺度（Ｅ−ＲＳ日記質問番号２）応答者の割合。
・８日目、１５日目、及び２１日目における咳嗽重症度数値評価尺度での治療による平均変化。
・９日目、１６日目、及び２２日目におけるベースラインからのＥ−ＲＳ日記息切れ下位尺度（Ｅ−ＲＳ日記の質問７、８、９、１０、及び１１）での治療による平均変化。
・９日目、１６日目、及び２２日目におけるベースラインからの１４項目のＥＸＡＣＴ  ｖ１．１ｅ−日記ツールの合計スコアでの治療による平均変化。
・８日目、１５日目、及び２１日目におけるベースラインからのＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０倦怠感短縮版７ａ尺度での治療による平均変化。
・８日目、１５日目、及び２１日目に測定されたＣＧＩ−Ｃの治療による経時的な平均変化。
【０２４７】
統計的方法
試料サイズと検出力
【０２４８】
およそ４４人の対象の計画された試料サイズ（列ごとに２２）は、５％の統計的有意水準（両側）にて日中の咳嗽頻度での４０％の変化を検出する８０％の検出力を提供する。
【０２４９】
一次有効性分析は、双方の試験治療を受け、試験の双方の治療期間を完了したすべての対象からなる完了者集団に基づく。
【０２５０】
有効性
【０２５１】
日中の咳嗽の頻度の変化率（１時間あたりの咳嗽）は、固定効果としての順序、治療、及び時間（９、１６、及び２２日目）と、共変量としてのベースライン値と、無作為効果としての部位と、無作為繰り返し効果としての対象とによる混合効果モデルを用いて分析される。試験来診で完了しなかった評価についてのドロップアウトまたは欠落データのための帰属はないであろう。
【０２５２】
安全性
【０２５３】
有害事象の発生率は、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）の身体システム分類と優先使用語による比率の提示を介して要約される。バイタルサイン及び臨床検査データは記述統計学を用いて要約されるであろう。禁止されたまたは制約された薬物の使用の範囲と期間は記述統計学を用いて同様に要約される。安全性の結果については正式な統計分析は行われず；推論は、存在する場合、臨床的な総説及び解釈を介して導き出される。
【０２５４】
最も関連性の高い中毒関連のＭｅｄＤＲＡ優先使用語をコードする特別な関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）が表にされ、説明する談話が書かれている。「中毒の可能性に関連している可能性がある」と考えられる追加の有害事象は個別に表にされる。
【０２５５】
心電図は、特別に訓練されたスタッフによって中心的に読み取られ、安全性に関連する所見に関して臨床現場にリアルタイムでフィードバックされる。一旦データベースが完成すると、ＥＣＧデータ（例えば、心拍数、ＰＲ、ＱＴｃＦ間隔）が対象によってリストに表示され、収集日時ごとに要約される。完全なＥＣＧ評価は、中央ＥＣＧ検査室からの別の報告に文書化される。
【０２５６】
薬物動態
【０２５７】
該当する場合は治験薬の血漿中濃度データ（ナルブフィン及び代謝物）を採取時間ごとにリストにする。
【０２５８】
データが許せば、２つの追加の分析セット：１）濃度結果の分析と報告；２）ナルブフィン血漿濃度と有効性パラメーターの間の曝露・反応関係を説明するための薬物動態・薬力学（ＰＫ−ＰＤ）分析が実行され、別々の報告で提供される。
【０２５９】
適宜、安全性及び／または忍容性のパラメーターを含めるために追加のＰＫ−ＰＤ分析が実施される。
【０２６０】
治療介入
試験は、２週間の休薬期間で分けられた２２日間の２つの治療期間から成る（図１）。
【０２６１】
治療期間１の間に、適格な対象は以下の治療群の一方に無作為化（１：１）される：
・１群：活性があるＮＡＬ  ＥＲ錠とその後に続く治療期間２での交差プラセボ錠
・２群：プラセボ錠とその後に続く治療期間２での交差ＮＡＬ  ＥＲ錠。
【０２６２】
ＮＡＬ  ＥＲの対象は、治療日１〜６の期間にわたって２７ｍｇ  ＱＤから５４ｍｇ  ＢＩＤまで用量設定され、その後、治療日６〜８で５４ｍｇ  ＢＩＤに維持される。その後、用量は治療日９〜１０で１０８ｍｇ  ＢＩＤに増加し、次いで治療日１０〜１５で１０８ｍｇ  ＢＩＤに維持される。その後、用量は治療日１６〜１７で１６２ｍｇ  ＢＩＤに増加し、次いで治療日１７〜２１日では１６２ｍｇ  ＢＩＤに維持される。治療２２日目に、ＮＡＬ  ＥＲの対象は１６２ｍｇのＡＭ用量を受け入れるであろう。
【０２６３】
２週間の休薬期間の後、対象は同じプロトコールに従って３週間にわたる薬剤での２回目の治療（ＮＡＬ  ＥＲまたはプラセボ）を受ける（図１）。対象は２回目の治療の終了時に放免される。試験の合計期間は最大１１週間である。
【０２６４】
試験来診には、適格性を判定するためのスクリーニング及び各治療期間について：ベースライン評価のための−１日目の来診、治療中の８、１５、及び２１日目の来診、及び２週間の休薬期間の終了時の経過観察が含まれる。各治療期間中の試験来診では、対象はナルブフィン血漿濃度の安全性分析及びＰＫ分析のために採血される。対象は有効性評価のための質問票を完成させ、ＥＣＧを含む安全性評価を受ける。ベースライン来診及び各治療期間中の来診時では、少なくとも２４時間の咳嗽頻度の完全な記録期間を取得するために、現場スタッフは対象に電子咳嗽モニターを配置し、これを翌日の夕方まで装着させる。各記録セッションの終了時、モニターは就寝前に対象によって自宅で取り外される。対象は就寝前に毎日の電子日記を完成させる。
【０２６５】
同意の撤回以外の理由で治験薬を中止した対象は、治療が時期尚早に中止されたとみなされ、時期尚早の中止及び２週間の治療中止の安全性の追跡評価を完了するよう求められる。
【０２６６】
結果
【０２６７】
ＮＡＬ  ＥＲ治療群のＩＰＦ患者は、本明細書に記載されている臨床評価項目によって示されるように、咳嗽、息切れ、または呼吸困難の症状の１以上の減少を示す。
【０２６８】
実施形態：
１．特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、前記方法。
【０２６９】
２．前記治療に先立って、前記患者の日中の咳嗽重症度が、咳嗽重症度数値評価尺度で少なくとも４である、実施形態１の方法。
【０２７０】
３．前記治療に先立って、前記患者の日中の平均咳嗽数が、咳嗽計数モニター装置を用いて測定される１時間あたり少なくとも１５である、実施形態１の方法。
【０２７１】
４．前記ＩＰＦ咳嗽が慢性咳嗽である、実施形態１の方法。
【０２７２】
５．前記ＩＰＦ咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、実施形態１の方法。
【０２７３】
６．前記ＩＰＦ咳嗽が、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから選択される鎮咳薬による治療に不応性である、実施形態１の方法。
【０２７４】
７．前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難が、μ−オピオイドアゴニストによる治療に不応性である、実施形態１の方法。
【０２７５】
８．前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がピルフェニドンによる治療に不応性である、実施形態１の方法。
【０２７６】
９．前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がニンテダニブによる治療に不応性である、実施形態１の方法。
【０２７７】
１０．前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がサリドマイドによる治療に不応性である、実施形態１の方法。
【０２７８】
１１．前記ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難がクロモリンナトリウムによる治療に不応性である、実施形態１に記載の方法。
【０２７９】
１２．前記患者はまた、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸、肺癌、ＣＯＰＤ／肺気腫、虚血性心疾患及びＧＥＲＤから成る群から選択される疾患の治療も受ける、実施形態１の方法。
【０２８０】
１３．慢性咳嗽を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、前記方法。
【０２８１】
１４．前記慢性咳嗽が、難治性の慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、原因不明及び難治性の慢性咳嗽から選択される、実施形態１３の方法。
【０２８２】
１５．前記慢性咳嗽がトラマドールによる治療に不応性である、実施形態１４の方法。
【０２８３】
１６．慢性咳嗽の治療を必要とする前記患者が肺疾患のない患者である、実施形態１３〜１５のいずれか１つの方法。
【０２８４】
１７．慢性咳嗽の治療を必要とする前記患者が肺疾患の患者である、実施形態１３〜１５のいずれか１つの方法。
【０２８５】
１８．前記肺疾患が間質性肺疾患である、実施形態１７の方法。
【０２８６】
１９．前記間質性肺疾患が、過敏性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺症、閉塞性細気管支炎、組織球症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、コラーゲン血管疾患、肉芽腫性血管炎、グッドパスチャー症候群、及び肺胞タンパク症から成る群から選択される、実施形態１８の方法。
【０２８７】
２０．前記肺疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、実施形態１７に記載の方法。
【０２８８】
２１．前記ＣＯＰＤが、肺気腫、慢性気管支炎、及びアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡｔ）欠乏症から成る群から選択される状態に関連する、実施形態２０の方法。
【０２８９】
２２．前記ＣＯＰＤが、タバコの煙、副流煙、パイプの煙、大気汚染、及び職場でのほこり、喫煙、または煙への曝露から成る群から選択される刺激物に関連する、実施形態２０の方法。
【０２９０】
２３．過敏性咳嗽疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、前記方法。
【０２９１】
２４．約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９２】
２５．約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９３】
２６．約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９４】
２７．約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９５】
２８．約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９６】
２９．約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９７】
３０．約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９８】
３１.約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２９９】
３２．約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０３００】
３３．約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０３０１】
３４．約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０３０２】
３５．約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０３０３】
３６．約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０３０４】
３７．前記投与が約８週間、１０週間、１２週間、２４週間または５０週間である、実施形態１〜３６のいずれか１つの方法。
【０３０５】
３８．前記投与が少なくとも約１週間である、実施形態１〜３６のいずれか１つの方法。
【０３０６】
３９．前記患者にて定常状態が達成されるまで少なくとも１週間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、実施形態１〜３８のいずれか１つの方法。
【０３０７】
４０．前記患者にて定常状態が達成されるまで約２週間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、実施形態１〜３８のいずれか１つの方法。
【０３０８】
４１．前記患者にて定常状態が達成されるまで約７〜３０日間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、実施形態１〜３８のいずれか１つの方法。
【０３０９】
４２．前記患者にて定常状態が達成されるまで約１４〜２０日間、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの用量を用量設定することをさらに含む、実施形態１〜３８のいずれか１つの方法。
【０３１０】
４３．前記用量設定が、前記患者にて定常状態が達成されるまで漸増用量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、実施形態３９の方法。
【０３１１】
４４．前記用量設定が、前記患者にて２７ｍｇまたは３２４ｍｇの有効量が達成されるまで漸増用量のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、実施形態３９の方法。
【０３１２】
４５．前記用量設定が、約２７ｍｇの初期用量を１日１回または２回投与することをさらに含む、実施形態３９の方法。
【０３１３】
４６．前記用量設定が、約１３ｍｇ〜約５４ｍｇに及ぶ増分でナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することを含む、実施形態３９の方法。
【０３１４】
４７．前記用量設定が、以下の表に提供される投与スケジュール（当量のナルブフィン遊離塩基として表される）に従ってナルブフィンを投与することを含む、実施形態３９の方法：
【表Ｅ】
2021531299.tif 000016
【０３１５】
４８．前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて咳嗽の実質的な減少を経験する、実施形態１〜４７のいずれか１つの方法。
【０３１６】
４９．前記治療後、前記患者が前記患者のＬｅｉｃｅｓｔｅｒ咳嗽質問票スコアの合計スコアでの少なくとも１．３ポイントの低下を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜４８のいずれか１つの方法。
【０３１７】
５０．前記治療後、前記患者が咳嗽計数モニター装置を用いて測定される日中の咳嗽頻度での少なくとも３０％の減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜４９のいずれか１つの方法。
【０３１８】
５１．前記治療後、前記患者が数値評価尺度咳嗽（ＮＲＳ）値での少なくとも３ポイントの減少を特徴とする咳嗽重症度の低下を経験する、実施形態１〜５０のいずれか１つの方法。
【０３１９】
５２．前記治療後、前記患者が咳嗽の生活の質質問票（ＣＱＬＱ（著作権））の合計値での少なくとも４ポイントの改善を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜５１のいずれか１つの方法。
【０３２０】
５３．前記治療後、前記患者が前記患者のＩＰＦ母集団に関するＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−１）の合計スコアでの少なくとも５ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜５２のいずれか１つの方法。
【０３２１】
５４．前記治療後、前記患者が前記患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの質問票（ＳＧＲＱ−１）スコアの各成分での少なくとも１ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜５３のいずれか１つの方法。
【０３２２】
５５．前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））咳嗽下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜５４のいずれか１つの方法。
【０３２３】
５６．前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））胸部症状下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする咳嗽の減少を経験する、実施形態１〜５５のいずれか１つの方法。
【０３２４】
５７．前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて息切れの実質的な減少を経験する、実施形態１〜５６のいずれか１つの方法。
【０３２５】
５８．前記治療後、前記患者がＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする息切れの減少を経験する、実施形態１〜５７のいずれか１つの方法。
【０３２６】
５９．前記治療後、前記患者が前記治療前と比べて呼吸困難の実質的な減少を経験する、実施形態１〜５８のいずれか１つの方法。
【０３２７】
６０．前記治療後、前記患者が活動に関連するＥＸＡＣＴ−呼吸器症状（Ｅ−ＲＳ（商標））息切れ下位尺度スコアでの少なくとも１．０ポイントの減少を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜５９のいずれか１つの方法。
【０３２８】
６１．前記治療後、前記患者がＢｏｒｇ呼吸困難尺度値の合計スコアでの少なくとも１ポイントの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６０のいずれか１つの方法。
【０３２９】
６２．前記治療後、前記患者がＢｏｒｇ呼吸困難尺度領域（感覚・知覚、感情的苦痛または症状の影響）のいずれかでの少なくとも１ポイントの変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６１のいずれか１つの方法。
【０３３０】
６３．前記治療後、前記患者が数値評価尺度呼吸困難値での少なくとも３ポイントの減少を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６２のいずれか１つの方法。
【０３３１】
６４．前記治療後、前記患者が修正医学研究審議会尺度での少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６３のいずれか１つの方法。
【０３３２】
６５．前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳプールｖ１．０呼吸困難情動反応尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６４のいずれか１つの方法。
【０３３３】
６６．前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難重症度・短縮版１０ａ尺度の１０の質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の減少を経験する、実施形態１〜６５のいずれか１つの方法。
【０３３４】
６７．前記治療後、前記患者が前記治療前と比べてＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０呼吸困難特性尺度の４つの項目のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化または「私は息切れしている」という質問での１つのカテゴリー変化を特徴とする呼吸困難の軽減を経験する、実施形態１〜６６のいずれか１つの方法。
【０３３５】
６８．前記治療後、前記患者が倦怠感の実質的な減少を経験する、実施形態１〜６７のいずれか１つの方法。
【０３３６】
６９．前記治療後、前記患者がＰＲＯＭＩＳ項目バンクｖ１．０倦怠感短縮版７ａ尺度の７つの質問のうちの少なくとも１つでの少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする倦怠感の減少を経験する、実施形態１〜６８のいずれか１つの方法。
【０３３７】
７０．前記治療後、前記患者が客観的測定（胸部Ｘ線、肺機能検査など）によって定量化されるように、前記治療前と比べて肺線維症の割合の実質的な低下を経験する、実施形態１〜６９のいずれか１つの方法。
【０３３８】
７１．前記治療後、前記患者が呼吸困難、息切れまたは咳嗽状態の改善に基づいて入院率で実質的な低下を経験する、実施形態１〜７０のいずれか１つの方法。
【０３３９】
７２．前記治療後、患者が、肺機能の悪化に関連するＩＰＦの急性増悪（ＡＥ−ＩＰＦ）の発生の低下、及び／または強度が増加する呼吸困難の次第にさらに頻繁な症状の発現の「呼吸困難サイクル」の正のフィードバックループでの中断に続発する呼吸困難の減少の結果として罹患率及び死亡率の実質的な減少を経験する、実施形態１〜１２及び２４〜７１のいずれか１つの方法。
【０３４０】
７３．前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する１以上の薬物と併用して投与される、実施形態１〜１２及び２４〜７２のいずれか１つの方法。
【０３４１】
７４．ＩＰＦの咳嗽、息切れ、または呼吸困難を治療する１以上の薬物が、ピルフェニドン、ニンテダニブ、Ｎ−アセチルシステイン、クロモリンナトリウム、サリドマイド、ゲファピクサント、セルロピタント、及びオルベピタントから成る群から選択される、実施形態７３の方法。
【０３４２】
７５．前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが塩酸ナルブフィンである、実施形態１〜７４のいずれか１つの方法。
【０３４３】
７６．前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが徐放性経口剤形の形態である、実施形態１〜７５のいずれか１つの方法。
【０３４４】
７７．前記ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、フマル酸及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、実施形態１〜７６のいずれか１つの方法。
【０３４５】
７８．前記ナルブフィンが経口投与される、実施形態１〜７７のいずれか１つの方法。
【０３４６】
７９．前記ナルブフィンが吸入によって投与される、実施形態１〜７７のいずれか１つの方法。
【図１】
2021531299.tif 000018
【国際調査報告】
2021531299.tif 000019
2021531299.tif 000020