(57)【要約】  式I'のエストロゲン受容体調節因子である化合物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにエストロゲン受容体に媒介されるかまたはエストロゲン受容体に依存する疾患または状態を治療するためにかかるエストロゲン受容体調節因子を単独および他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載される。
2021511343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I'
【化１】
2021511343.tif 000171
(式中：
Bは、窒素または炭素であり；
Dは、炭素であり；
Aは：
【化２】
2021511343.tif 000172
からなる群より選択される縮合環系であり；
それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化３】
2021511343.tif 000173
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、水素、C1-C12アシル；C1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は、独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは、独立して、水素またはCH3から選択され；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
それぞれのRaは、独立して：H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基で任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化４】
2021511343.tif 000174
を形成し；
Xは、Bが炭素である場合、O、S、CH2、NHもしくは結合であるかまたは、Bが窒素である場合、CH2もしくは結合であり；
YおよびZは、それぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVは、それぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
それぞれのRfは、独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化５】
2021511343.tif 000175
であり；
ここでそれぞれのR'は、独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Wが-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3；-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F；
【化６】
2021511343.tif 000176
である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Aが：
【化７】
2021511343.tif 000177
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
YおよびZがそれぞれCRfであり、UおよびVがそれぞれCRaである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式II'
【化８】
2021511343.tif 000178
(式中：
それぞれのRaは、独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基で任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化９】
2021511343.tif 000179
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、独立して、水素；C1-C12アシルまたはC1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は、独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０】
2021511343.tif 000180
を形成し；
それぞれのRfは、独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
Xは、CH2または結合であり；
YおよびZは、それぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVは、それぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化１１】
2021511343.tif 000181
であり；
ここでそれぞれのR'は、独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
XがCH2であり；YおよびZがそれぞれCRfであり；UおよびVがそれぞれCRaであり；RgがF、ClまたはCH3であり；それぞれのRaが独立して、H、OH、CH3およびClから選択され；それぞれのRfがHであり；Wが-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F、
【化１２】
2021511343.tif 000182
である、請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
それぞれのReが独立して、水素もしくはOHから選択されるか、または2つの隣接するReが一緒になって：
【化１３】
2021511343.tif 000183
を形成し；R3がHであり、R4がHである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式III'：
【化１４】
2021511343.tif 000184
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
RgがFである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式IV'：
【化１５】
2021511343.tif 000185
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
RgがFである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式V'：
【化１６】
2021511343.tif 000186
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
RgがFである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式VI'：
【化１７】
2021511343.tif 000187
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
RgがFである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式VII'：
【化１８】
2021511343.tif 000188
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式VIII'：
【化１９】
2021511343.tif 000189
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式IX'：
【化２０】
2021511343.tif 000190
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式X'：
【化２１】
2021511343.tif 000191
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
RaがCH3であり、Ra'がHである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロヘキシルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール；
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1-(4-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール；
3-クロロ-1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール;
3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール;
1-(4-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール；
2-(2,6-ジメチルフェニル)-1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-1-(4-(2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-1-(4-(2-((3-フルオロプロピル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール(o;l)；
2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-フルオロ-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(ブチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-1-(4-(2-((3-フルオロプロピル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
3-フルオロ-1-(4-(2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)プロピル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール；
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール；
N-エチル-2-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン；
N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン；
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロブタンアミン；
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン；
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン；
3-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン；
(5R,6S)-5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
(5R,6S)-5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
(5R,6S)-5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-(o-トルイル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
(5R,6S)-5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-(o-トルイル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-(4-イソプロピルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
6-(4-イソプロピルフェニル)-5-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
3-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン；
5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-(4-イソプロピルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；
3-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール；
3-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール；
3-(4-((1-プロピルアゼチジン-3-イリデン)メチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール；
5-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-8-オール；および
5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-8-オール
から選択される化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
不十分または過剰なエストロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜２８いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与する工程を含む、該哺乳動物において、不十分または過剰なエストロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状を治療する方法。
【請求項３１】
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌からなる群より選択される癌の治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜２８いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与する工程を含む、該哺乳動物において、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌からなる群より選択される癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本願は、2018年1月22日に出願された米国仮特許出願第62/620,441号の35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張する。先行出願の開示は、本願の開示の一部とみなされ、その全体において参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
化合物、例えばその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、かかる化合物を作成する方法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物を使用して、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存的もしくはエストロゲン受容体媒介性である疾患もしくは状態を治療、予防または診断する方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性エストロゲンとの相互作用を介して種々の生物学的効果の誘導を媒介する、リガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンとしては、17β-エストラジオールおよびエストロンが挙げられる。エストロゲン受容体は、2つの異性体ER-α(ESR1)およびER-β(ESR2)を有することが分かっている。エストロゲンおよびエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌などのいくつかの疾患または状態、および不妊症、骨粗鬆症、膣萎縮、性交疼痛、避妊、男性性腺機能低下症、女性化乳房、乳房疼痛などの他の疾患または状態に関与し、したがって少なくとも部分的にエストロゲン受容体の制御に起因するこれらおよび他の状態および疾患の治療における使用が見られる。
【０００４】
選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)は、エストロゲン受容体に作用する一群の薬物である。これらはエストロゲン受容体の競合リガンドとなる傾向がある。これらの物質と、純粋なERアゴニストおよびアンタゴニスト(すなわち、完全アゴニストおよびサイレントアンタゴニスト)を区別する特徴は、それらの作用が種々の組織において異なることであり、それにより種々の組織においてエストロゲン様作用を選択的に阻害または刺激する可能性が付与される。例えば、ER-αは通常、女性の生殖管および乳腺において支配的な形態として見られ、ER-βは血管内皮細胞、骨および男性の前立腺組織においてより高レベルで見られる。異なる組織は内因性エストロゲンに対して異なる感度および内因性エストロゲンの活性を有するので、SERMは、問題とされる特定の組織に応じてエストロゲン性または抗エストロゲン性効果、およびSERMの固有の活性(IA)の割合を生じる。さらに、種々の組織におけるそれらのレベルは、身体的発生、加齢または疾患状態に応答して変化し得る。ERでの拮抗は競合的阻害を介して起こり得、ここで1つのリガンドは、より拮抗性のリガンド(例えば17β-エストラジオール)に置き換え、アゴニストリガンドに対してより低い程度または全くない程度にまでシグナル伝達する。ER-アゴニストシグナル伝達を阻害する第2の形態があり、これはERへのリガンドの結合およびプロテアソームにおけるERの分解を誘発するコンホメーション(1つまたは複数)の誘導を含む。しばしば、分解は、分解誘発化合物の結合事象の後のERのユビキチン化(ubiquination)および/またはパルモイル化(palmoylation)により誘発される。ERに結合し、その分解を促進する化合物はしばしば、選択的エストロゲン受容体分解因子(「SERD」)と称される。化合物をSERMまたはSERDと称することは、その薬理学の局面に焦点を当てる一般的な方法である。このことが終わると、いくつかの(全てではないが)ER発現組織において少なくともいくつかのアゴニスト活性を有することを意味する、SERMとして機能する多くの化合物も、少なくともいくつかの受容体分解を誘発し得る。したがって、本発明の態様に該当するほとんどではないが多くの化合物が一連のSERM/SERD活性を示すことが理解されるべきである。SERM、SERDおよびSERM/SERDであろうとなかろうと、本開示の化合物は、本明細書に開示される方法を達成し得る。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
一局面において、ERを介して作用するおよび/またはER分解を誘発する内因性エストロゲンの効果を改変し、そのためにエストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体の作用が疾患もしくは状態の病因もしくは病理学に関連するかまたは該疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状に寄与する疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための薬剤として有用である式I〜VII、I'〜X'の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが本明細書に提示され、ここでエストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体のかかる作用は望ましくない。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、選択的エストロゲン受容体分解剤化合物である。
【０００６】
一局面において、式I〜VII、I'〜X'の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、転移性癌を含む乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣および子宮癌などの癌に関連するER-α機能不全を含むが限定されないER関連疾患または状態の治療に有用である。
【０００７】
一局面において、式I〜VII、I'〜X'の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物およびプロドラッグが本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体調節因子である。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示す。いくつかの態様において、癌の治療の文脈において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物は、完全もしくはより長い耐久性の腫瘍後退、治療に対する抵抗の発生のより低い発生率もしくは速度および/または腫瘍侵入の低減を特徴とする向上された治療活性を提供し得る。
【０００８】
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体について高い特異性を有し、望ましい組織選択的薬理学的活性を有する。望ましい組織選択的薬理学的活性としては、限定されないが、乳房細胞におけるERアンタゴニスト活性および子宮細胞におけるERアゴニスト活性がないことが挙げられる。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、無視できるかまたは最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体を示すエストロゲン受容体分解剤である。
【０００９】
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物はエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、最少または無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００１０】
いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物の活性代謝産物、互変異性体、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグからなる群より選択される化合物が本明細書に提示される。
【００１１】
ある態様において、本発明は、式I：
【化１】
2021511343.tif 000003
(式中：
Bは窒素または炭素であり；
Dは炭素であり；
Aは：
【化２】
2021511343.tif 000004
からなる群により選択される縮合環系であり；
それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2からなる群より選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化３】
2021511343.tif 000005
を形成し；
それぞれのRは独立して、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
それぞれのR1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、水素、C1-C12アシルまたはC1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは独立して、水素またはCH3であり；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基で任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、臭素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2であるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化４】
2021511343.tif 000006
を形成し；
Xは、Bが炭素である場合にO、S、CH2、NHもしくは結合であるかまたはBが窒素である場合にCH2もしくは結合であり；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化５】
2021511343.tif 000007
であり；
ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を記載する。
【００１２】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化６】
2021511343.tif 000008
であり；ある態様において、Wは、
【化７】
2021511343.tif 000009
である。
【００１３】
ある態様において、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様ならびに少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１４】
ある態様において、細胞への化合物の投与を含む、細胞においてエストロゲン受容体を調節する方法が本明細書において提供され、ここで該化合物は、式I-VII、I'〜X'および本明細書に記載される全ての構造的態様またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
【００１５】
ある態様において、エストロゲン受容体を発現する細胞と、式Iの化合物を接触させる工程および細胞に対する化合物の効果をモニタリングする工程を含む、エストロゲン受容体を調節し得る化合物を同定する方法が本明細書において提供される。
【００１６】
式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様のプロドラッグも本明細書において記載される。式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩も本明細書において記載される。いくつかの態様において、式I〜VII、I'〜X'の化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００１７】
いくつかの態様において、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様、または式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様の薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの態様において、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。いくつかの態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【００１８】
本発明はまた、不十分または過剰なエストロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の治療を必要とする哺乳動物において、不十分または過剰なエストロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状を治療(例えば、それらの予防、またはそれらに関連する症状の緩和、またはそれらの発生率の低減、それらの病因の低減、それらの回復の促進、またはそれらの開始の遅延)する方法を提供し、ここで該方法は、該哺乳動物に、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式I〜VII、I'〜X'の化合物もしくは本明細書に記載される構造的態様の1つもしくはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物の有効量の投与を含む。特定の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００１９】
ある局面において、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌の治療を必要とする哺乳動物において、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を治療(例えば、それらの予防、またはそれらに関連する症状の緩和、またはそれらの発生率の低減、それらの病因の低減、それらの回復の促進、またはそれらの開始の遅延)する方法であって、該哺乳動物に、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様、例えばその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物の投与を含む方法を記載する。態様において、哺乳動物はヒトである。いくつかの態様において、癌は、ESR1の発現について陽性である。ある態様において、癌は、以前の系列の治療(例えば以前の内分泌学的治療)に対して抵抗性である。ある態様において、癌は、タモキシフェン、トレミフェン、レトロゾール、アロマシン、アナストラゾールおよびフェソロデックス(faslodex)からなる群より選択される1つ以上の薬剤への暴露後に進行する。いくつかの態様において、治療はアジュバント設定であり、いくつかの態様において、治療は転移性設定である。ある態様において、本明細書に開示されるSERDおよび/またはSERMS化合物は、cdk4/6阻害剤、PI3k阻害剤、mTOR阻害剤、タキサンおよびHer2阻害剤などの他の活性化合物と合わされる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
上述および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有することが理解される。
【００２１】
そうではないと示されなければ、明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がそうではないと明確に示さない限り、複数の指示対照を含むことに注意しなければならない。そうではないと示されない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の従来の方法が使用される。本願において、「または」または「および」の使用は、そうではないと示されない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含む(including)」ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」および「含む(included)」などの他の形態の使用は限定ではない。本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成目的のみのものであり、記載される主題を限定することを企図しない。
【００２２】
用語「結合」または「単結合」は、2つの原子、または結合により連結される原子がより大きな下位構造の一部であるとみなされる場合には2つの部分の間の化学的結合をいう。一局面において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照される基は非存在であり、それにより残りの同定された基の間で結合が形成される。
【００２３】
用語「部分」は、分子の特定の区分または官能基をいう。化学部分はしばしば、分子に含まれるかまたは付随する化学実体として認識される。
【００２４】
いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲に含まれる。
【００２５】
用語「調節する(modulate)」は、本明細書で使用する場合、例示のみにより、標的の活性を高める、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的に活性を拡大するなど、標的の活性を改変するように直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【００２６】
用語「調節因子(modulator)」は、本明細書で使用する場合、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用する分子をいう。該相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、分解剤またはそれらの組合せの相互作用が挙げられる。いくつかの態様において、調節因子はアンタゴニストである。いくつかの態様において、調節因子は分解剤である。
【００２７】
「選択的エストロゲン受容体調節因子」または「SERM」は、本明細書で使用する場合、異なる組織においてエストロゲン受容体の活性を差異的に調節する分子をいう。例えば、いくつかの態様において、SERMは、いくつかの組織においてERアンタゴニスト活性および他の組織においてERアゴニスト活性を示す。いくつかの態様において、SERMは、いくつかの組織においてERアンタゴニスト活性および他の組織において最少のERアゴニスト活性もしくはERアゴニストがないことを示す。いくつかの態様において、SERMは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織および/または子宮頸組織においてERアンタゴニスト活性を示す。
【００２８】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書で使用する場合、核ホルモン受容体に結合してその後、アゴニストに誘導される核ホルモン受容体の転写活性を減少させる小分子剤をいう。
【００２９】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用する場合、核ホルモン受容体に結合してその後、公知のアゴニストの非存在下で核ホルモン受容体転写活性を増加する小分子剤をいう。
【００３０】
用語「逆アゴニスト(agonism)」は、本明細書で使用する場合、核ホルモン受容体に結合してその後、公知のアゴニストの非存在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基底レベルを減少する小分子剤をいう。
【００３１】
用語「分解剤(degrader)」は、本明細書で使用する場合、核ホルモン受容体に結合してその後、該受容体の安定状態タンパク質レベルを低下する小分子剤をいう。いくつかの態様において、本明細書に記載されるような分解剤は、安定状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%低下させる。いくつかの態様において、本明細書に記載されるような分解剤は、安定状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも65%低下させる。いくつかの態様において、本明細書に記載される様な分解剤は、安定状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも85%低下させる。
【００３２】
用語「選択的エストロゲン受容体分解剤」または「SERD」は、本明細書で使用する場合、他の受容体に対して優先的にエストロゲン受容体に結合してその後、安定状態エストロゲン受容体レベルを低下させる小分子剤をいう。また、SERDは、1つの細胞または別のものよりも多い組織型において分解して、そのために細胞または組織の状況に差異的に応じて分解に影響を及ぼしながらSERM型活性を発現する可能性のある化合物を意味し得る。
【００３３】
用語「エストロゲン受容体依存性」は、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体の非存在下で生じないかまたは同程度には生じない疾患または状態をいう。
【００３４】
用語「エストロゲン受容体媒介性」は、本明細書で使用する場合、それらの状態についてエストロゲンシグナル伝達に少なくとも部分的に依存する疾患または状態をいう。
【００３５】
用語「エストロゲン受容体感受性」は、本明細書で使用する場合、エストロゲンの非存在下で、生じないかまたは同程度には生じない疾患または状態をいう。エストロゲン受容体感受性はまた、エストロゲン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、SERMおよび/またはSERDの存在に応答する細胞または組織に言及する。
【００３６】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない様式で増殖し、いくつかの場合において転移(拡散)する傾向がある細胞の異常な成長をいう。癌の種類としては、限定されないが、転移を有するかまたは有さない疾患の任意の病期での、固形腫瘍(例えば膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、または皮膚(黒色腫または基底細胞癌)のもの)または血液の腫瘍(例えば白血病およびリンパ腫)が挙げられる。
【００３７】
用語「共投与」等は、本明細書で使用する場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路または同じもしくは異なる時間で投与される治療計画を含むことが意図される。
【００３８】
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、治療されている疾患または状態の症状の1つ以上をある程度まで緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の徴候、症状もしくは経過の低減および/または緩和、または生物学的系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な、本明細書に記載されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。
【００３９】
用語「高める(enhance)」または「高める(enhancing)」は、本明細書で使用する場合、所望の効果の潜在力または持続時間のいずれかを増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を高めることに関して、用語「高めること(enhancing)」は、系における他の治療剤の効果の潜在力または持続時間のいずれかを増加または延長する能力をいう。「高める有効量」は、本明細書で使用する場合、所望の系における別の治療剤の効果を高めるのに適切な量をいう。
【００４０】
用語「医薬組合せ」は、本明細書で使用する場合、1つより多くの有効成分の混合または併用により生じ、該有効成分の固定されるおよび固定されない組合せの両方を含む生成物を意味する。用語「固定される組合せ」は、有効成分、例えば式I〜VII、I'〜X'の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および共薬剤(co-agent)の両方が、単一実体または単一用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されない組合せ」は、有効成分、例えば式I〜VII、I'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および共薬剤が、別々の実体として患者に、特定の介在時間制限なく同時(simultaneously)、同時(concurrently)または連続のいずれかで投与されることを意味し、ここでかかる投与は、患者の身体において2つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、混合(cocktail)療法、例えば3つ以上の有効成分の投与に適用される。
【００４１】
用語「キット」および「製造物品」は同義語として使用される。
【００４２】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、哺乳綱：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種；農耕動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモット等の任意のメンバーが挙げられる。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。
【００４３】
用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」は、本明細書で使用する場合、予防的および/または治療的に、疾患または状態の少なくとも1つの症状を緩和、軽減または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の発症を拘束すること、疾患または状態を解放すること、疾患または状態の後退を引き起こすこと、疾患または状態により引き起こされた状態を解放すること、あるいは疾患または状態の症状を停止することを含む。
【００４４】
この開示の文脈において、句「式I〜VII(I through VII)」、「式I〜VII(I to VII)」または「式I〜VII(I-VII)」は、それぞれの例において、式I、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIj、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IV、Iva、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVj、V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、VI、VIa、VIb、VIc、Vid、VIe、VIf、VIg、VIh、VIIの化合物を含むことを意味する。
【００４５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、特定の範囲に該当する炭素数を有する直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルをいう。例えば、C1-4アルキルは、1〜4のどこかに炭素原子を含み得、残りの原子価が水素原子で埋められる炭化水素ラジカルが結合されることを意味する。該定義はまた、別々に列挙されたとしても、それぞれ別々の順列を含む。したがって、C1-2アルキルは、メチルおよびエチルを含む。用語C1-3アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよび2-プロピルを含む。用語C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルを含む。用語C1-5アルキルは、メチル、エチル、2-プロピル、n-ブチル、2-メチルブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ペンタン-2-イル、ペンタン-3-イルおよびtert-ペンチル、イソ-ペンチルを含む。
【００４６】
用語「ハロゲン」は本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルをいう。
【００４７】
用語「ハロアルキル」は、アルキルラジカルが、アルキル鎖に結合される1〜5個のハロゲン原子をさらに有すること以外は、該アルキルラジカルが、用語「アルキル」について定義されるものと同じであるアルキルラジカルをいう。例えば、C1ハロアルキルとしては、--CH2F、--CHF2、--CF3等、C1-2ハロアルキルとしては、--CH2F、CHF2、CF3、--CH2CH2F、--CH2CHF2、--CH2CF3、--CF2CHF2、--CF2CF3等が挙げられる。C1-3ハロアルキルは、--CH2F、--CHF2、--CF3、--CH2CF3、--CHFCF3、--CF2CF3、--CHClCH3、--CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2F、--CH2CH2CF3等を含むように定義される。C1-4ハロアルキルは、--CH2F、--CHF2、--CF3、--CH2CF3、--CHFCF3、--CF2CF3、--CHClCH3、--CH2CH2Cl、--CH2CH2CF3、--CH2CH2CH2CF3、CHClCF2CH2CH3、CF2CH2CH2CHF2、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2Cl等を含むように定義される。用語「フルオロアルキル」は、「C1-C4フルオロアルキル」と同様に、直鎖または分岐の1〜4個のフッ素原子を有するC1、C2、C3およびC4アルキル鎖、例えば--CH2CH2F、--CH2CHF2、--CH2CF3、--CF2CHF2、--CH2F、--CHF2、--CF3、--CH2CF3、--CHFCF3、--CF2CF3、--CH2CH2CF3、CH2CH2CH2F、--CH2CH2CH2CF3、CF2CH2CH2CHF2、CH2CH2CH2CH2F、CH(CH3)CH2F、CH2(CH)(CH3)CH2F、CH2(CH)(CH2F)(CH2F)を含む。
【００４８】
用語「アリール」は、一価の6〜12員、単環または二環式環を意味し、ここで単環式環は芳香族であり、二環式環の少なくとも1つの環は芳香族である。そうではないと示されない限り、基の原子価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に配置され得、原子価規則が許容される。代表的な例としては、フェニル、ナフチルおよびインダニル等が挙げられる。
【００４９】
用語「アシル」は、一般式-(CO)-アルキルを有する基をいい、ここで該アルキルラジカルは、用語「アルキル」について定義されるものと同じであり、アシル基のアルキル部分は、特定の範囲に該当する炭素原子数を有する。
【００５０】
用語「アシルオキシ」は、一般式-O(CO)-アルキルを有する基をいい、ここで該アルキルラジカルは、用語「アルキル」について定義されるものと同じであり、アシルオキシ基のアルキル部分は、特定の範囲に該当する炭素原子数を有する。
【００５１】
本発明の化合物は、少なくとも1つの立体中心を含み得、そのため種々の立体異性体形態が存在する。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する対称的に置換された炭素原子を含むために、その鏡像が重ならない立体異性体の組である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子の組の1つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には2つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含むために、鏡像として関連しない立体異性体である。「R」および「S」は、1つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を示す。したがって、「R」および「S」は、1つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換の相対的な立体配置を示す。開示される化合物の立体化学が構造により命名または示される場合、命名されるかまたは示される立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%または99.9重量%純粋である。1つのエナンチオマーが構造により命名または示される場合、示されるかまたは命名されるエナンチオマーは、少なくとも50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%または99.9重量%光学的に純粋である。重量パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量+光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。
【００５２】
本発明の化合物は、特定の異性体、異性体特異的合成、ジアステレオマーの分離または異性体混合物からの分解を組み込むかまたはそれらにより開始させることにより個々の異性体として調製され得る。従来の分解技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対のそれぞれの異性体の遊離塩基の塩を形成すること(その後、遊離塩基の画分結晶化および再生)、光学的に活性なアミンを使用して異性体対のそれぞれの異性体の酸形態の塩を形成すること(その後、遊離酸の画分結晶化および再生)、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して異性体対の異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドを形成すること(その後、キラル助剤のクロマトグラフィー分離および除去)、または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して開始材料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分解することを含む。
【００５３】
化合物が少なくとも1つの異性体中心を含む、式I〜VIIもしくはI'〜X'の化合物または式I〜VIIもしくはI'〜X'の化合物を含む組成物の使用についての参照は、限定されないが光学的に純粋な化合物を含む、組成物中の式I〜VIIもしくはI'〜X'の化合物のラセミ化合物または任意の光学純度に言及する。
【００５４】
いくつかの態様において、立体異性体中心を有する式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物のエナンチオマー比は90:10より大きい。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物のエナンチオマー比は95:5より大きい。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物のエナンチオマー比は99:1より大きい。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物は光学的に純粋である。
【００５５】
式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物がアミンなどの1つ以上の塩基性部位を含む場合、酸付加塩が作製され得、本発明はかかる酸付加塩を含む。いくつかの代表的な(非限定的)酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩, 安息香酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、吉草酸塩、ラウリル酸塩、カプリル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、タンニン酸塩、レゾルシン酸塩(resorcinate)等、例えば多塩基塩ならびに酸付加塩の混合物が挙げられる。アミンが存在する場合、本発明はまた、これらのアミンの第4級アンモニウム塩を含む。同様に、本発明の化合物がカルボン酸、フェノールなどの1つ以上の酸部位を含む場合、塩基付加塩が作製され得、本発明はかかる塩基付加塩を含む。例えば、いくつかの代表的な(非限定的)本発明の酸性化合物は、それらのリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム等として存在し得る。
【００５６】
本発明の化合物は溶媒和物としても存在し得、かかる溶媒和物は、例示的に記載されなかったとしても本発明の範囲に含まれる。かかる溶媒和物は、好ましくは水和物であるが、好ましくは溶媒が無毒性であるかまたは哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に少なくとも許容され得るものである他の溶媒で構成される溶媒和物であり得る。該溶媒和物は、立体異性体または非立体異性体の単一物または組合せであり得る。いくつかの例示的な溶媒和物としては、水、エタノール、酢酸等が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、治療剤として使用される場合、当業者に公知の任意の方法、例えば経口、頬内、静脈内、皮下、筋内、経皮、皮内、血管内、鼻腔内、舌下、頭蓋内、直腸、腫瘍内、膣内、腹腔内、肺系、眼内および腫瘍内により投与され得る。
【００５８】
投与される場合、本発明の化合物および組成物は、1日1回または1日に複数の日用量、例えば1日2回、1日3回および1日4回で与えられ得る。
【００５９】
本発明の一態様において、化合物が固形用量投与または液体用量投与のために製剤化され得る場合、化合物は経口投与される。固形用量投与は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸薬、ペレット剤、散剤等の形態であり得る。液体用量製剤としては、シロップ剤、溶液、ゲル、懸濁液、エリキシル剤、エマルジョン、コロイド、油状物等が挙げられる。
【００６０】
先に記載されるように、本発明の化合物は固体であり得、固体として存在する場合は、所定の粒径であり得る。本発明の化合物が特に水溶性でない場合、しばしば特定の粒径を有する化合物を投与することが好ましく、粒径は、100ミクロン、または75ミクロン、または50ミクロン、または35ミクロン、または10ミクロンまたは5ミクロン未満の平均中位粒子サイズ径の好ましい範囲である。
【００６１】
固形用量製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物と共に1つ以上の医薬賦形剤を含む。
【００６２】
本発明の固形用量形態はまたカプセルを含み、ここで薬物は、任意の賦形剤と共に散剤として、または薬物と共に1つ以上の賦形剤を通常含む顆粒剤としてのいずれかでカプセル内に封入され、順に顆粒剤は、例えば腸溶性または非腸溶性に任意にコーティングされ得る。
【００６３】
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組合せて使用され得る。非限定的な例により、本発明の化合物は、cdk4/6阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤およびタキサンの1つ以上と組合せて使用され得る。
【００６４】
本発明の化合物は、異なる投与スケジュールに従って投与され得、投与は、被験体により、または好ましくは医学の資格を有する実務者による診察を受ける被験体により必要であると推定されるように調整され得る。本発明の化合物の投与は、複数の経路でなされ得、結果的に、投与スケジュールおよび投与量は、特定の被験体の体重、性別、年齢、企図される治療等だけでなく、選択される薬物の経路にも依存する。
【００６５】
非限定的な例により、本発明の化合物は、最適な効率および/または安全性を目的とする経口経路により、投与について考慮され得る。
【００６６】
1日に投与される化合物の量は、毎日、1日おき、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎等で投与され得ることが理解される。例えば、1日おきの投与により、1日当たり5mgの用量で月曜日に開始され得、最初に続いて1日当たり5mgが水曜日に投与され得、次に続いて1日当たり5mgの用量が金曜日に投与され得る、等である。一態様において、化合物は7日毎に投与される。
【００６７】
本発明はまた、不十分または過剰なエストロゲンに関連する疾患、症候群、疾病または症状の治療を必要とする哺乳動物において、不十分または過剰なエストロゲンに関連する疾患、症候群、疾病または症状を治療(例えば、それらの予防、またはそれらに関連する症状の緩和、またはそれらの発生率の低減、それらの病因の低減、それらの回復の促進、またはそれらの開始の遅延)する方法を提供し、ここで該方法は、該哺乳動物への、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式I〜VII、I'〜X'の化合物もしくは本明細書に記載される構造的態様の1つもしくはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物の有効量の投与を含む。特定の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６８】
ある局面において、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌の治療を必要とする哺乳動物において、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肺癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎臓癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を治療(例えば、それらの予防、またはそれらに関連する症状の緩和、またはそれらの発生率の低減、それらの病因の低減、それらの回復の促進、またはそれらの開始の遅延)する方法であって、該哺乳動物への、式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩を含む式I〜VII、I'〜X'からなる群より選択される化合物および本明細書に記載される全ての構造的態様および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物の投与を含む方法を記載する。態様において、哺乳動物はヒトである。いくつかの態様において、癌は、ESR1の発現について陽性である。ある態様において、癌は、従来の一連の治療(例えば従来の内分泌療法)に対して抵抗性である。ある態様において、癌は、タモキシフェン、トレミフェン、レトロゾール, アロマシン、アナストラゾールおよびフェソロデックスからなる群より選択される1つ以上の薬剤への暴露後に進行する。いくつかの態様において、治療はアジュバント設定であり、いくつかの態様において、治療は転移性の設定である。ある態様において、本明細書に開示されるSERDおよび/またはSERMS化合物は、cdk4/6阻害剤、PI3k阻害剤、mTOR阻害剤、タキサンおよびHer2阻害剤などの他の活性化合物と合わされる。
【００６９】
エストロゲン受容体α陽性癌を有する被験体において腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍後退を生じさせる方法であって、該被験体に、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。いくつかの態様において、エストロゲン受容体α陽性癌は薬物耐性エストロゲン受容体α陽性癌である。いくつかの態様において、癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌および下垂体癌から選択される。いくつかの態様において、癌は乳癌である。いくつかの態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は、Y537X1 (式中X1はS、NまたはCである)、L536X2 (式中X2はRまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、D538Gおよびそれらの組合せからなる群より選択される1つ以上の変位を含む変異体エストロゲン受容体αについて陽性である。いくつかの態様において、変異はY537Sである。いくつかの態様において、被験体は、骨粗鬆症または骨粗鬆症の高いリスクを有する。いくつかの態様において、被験体は閉経前の女性である。いくつかの態様において、被験体は、SERM、CDK阻害剤および/またはAIによる以前の治療後に再発または進行した閉経後の女性である。いくつかの態様において、腫瘍は、抗エストロゲン(例えばタモキシフェンまたはフルベストラント)、アロマターゼ阻害剤(例えばアロマシン)、CDK阻害剤(例えばアベマシクリブ、リボシクリブまたはパルボシクリブ)およびそれらの組合せからなる群より選択される薬物に対して抵抗性である。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量は、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、CDK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤およびタキサンの1つ以上と併用される。
【００７０】
変異体エストロゲン受容体α陽性癌を有する被験体において、腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍後退を生じさせる方法であって、該被験体に、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。いくつかの態様において、癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌および下垂体癌から選択される。いくつかの態様において、癌は乳癌である。いくつかの態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は、Y537X1 (式中X1はS、NまたはCである)、L536X2 (式中X2はRまたはQである)、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q、D538Gおよびそれらの組合せからなる群より選択される1つ以上の変位を含む変異体エストロゲン受容体αについて陽性である。いくつかの態様において、変異はY537Sである。いくつかの態様において、被験体は骨粗鬆症または骨粗鬆症の高いリスクを有する。いくつかの態様において、被験体は閉経前の女性である。いくつかの態様において、被験体は、SERM、CDK阻害剤および/またはAIによる以前の治療後に再発または進行を有した閉経後の女性である。いくつかの態様において、腫瘍は、抗エストロゲン(例えばタモキシフェンまたはフルベストラント)、アロマターゼ阻害剤(例えばアロマシン)、CDK阻害剤(例えばアベマシクリブ、リボシクリブまたはパルボシクリブ)およびそれらの組合せからなる群より選択される薬物に抵抗性である。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量は、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、CDK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤およびタキサンの1つ以上と併用される。
【００７１】
薬物耐性エストロゲン受容体α陽性癌を有する被験体において乳癌を治療する方法であって、該被験体に、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。いくつかの態様において、薬物耐性乳癌は、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント)、CDK阻害剤(例えばアベマシクリブ、リボシクリブまたはパルボシクリブ)および/またはアロマターゼ阻害剤(例えばアロマシン、レトロゾール、アナストロゾール)の1つ以上に対して抵抗性である。いくつかの態様において、式I〜VIIまたはI'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量は、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、CDK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤およびタキサンの1つ以上と併用される。いくつかの態様において、被験体は、D538G、Y537S、Y537N、Y537C、E380Q、S463P、L536R、L536Q、P535H、V392IおよびV534Eから選択される少なくとも1つの変異体エストロゲン受容体αを発現する。いくつかの態様において、変異体エストロゲン受容体αは、Y537S、Y537N、Y537C、D538G、L536R、S463PおよびE380Qから選択される。いくつかの態様において、変異体受容体αはY537Sである。いくつかの態様において、被験体は閉経後の女性である。いくつかの態様において、被験体は、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2およびVHLから選択される1つ以上の遺伝子の発現の増加についての測定により、治療について最初に同定される。いくつかの態様において、1つ以上の遺伝子は、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1およびMTORから選択される。
【００７２】
本発明の化合物は、当業者に公知の種々の合成経路および技術により調製され得る。本明細書に開示されるプロセスは、いかなる方法においても実施例または本発明の範囲の限定と解釈されるべきではなく、本発明の化合物を調製し得るまたは調製した例示的な方法のほんのいくつかとして提供される。
【００７３】
いくつかの場合において、本発明の化合物の合成において保護基を使用し、有機合成に使用され得る保護基および戦略の多様なアレイが存在し(その全体において参照により本明細書に援用されるT. W. Green and P. G. M. Wuts (2006) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)、保護基が一般的に言及される場合に、任意の適切な保護基が考慮されるべきであることが理解されるべきである。
【００７４】
いくつかの例において、本発明の化合物の合成において脱離基が使用される。特定の脱離基が言及される場合、他の脱離基も使用され得ることが理解されるべきである。脱離基は典型的に、アニオンを安定化し得る基を含む。求核性の芳香族置換の場合において、脱離基は、アニオンまたは中性に荷電した基であり得る。いくつかの場合において、求核性芳香族置換についての脱離基は、通常安定化されたアニオン(例えばフッ化物または水素化物)とみなされない基であり得る。理論または実施例に拘束されることを意図しないが、いくつかの典型的な求核性脱離基としては、ハロゲン、スルホン酸塩、(O-メシル酸塩、O-トシル酸塩等)、水素化物、第4級アミン、ニトロ等が挙げられる。さらなる記載および例は、例えばその全体において参照により本明細書に援用されるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5版を含む有機化学の主要な教本に見られ得る。
【００７５】
任意の構成または任意の式において任意の変数が1回より多く出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、他の出現毎にその定義とは独立する。置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００７６】
したがって、一態様において、本発明は、式I:
【化８】
2021511343.tif 000010
(式中：
Bは窒素または炭素であり；
Dは炭素であり；
Aは：
【化９】
2021511343.tif 000011
からなる群より選択される縮合環系であり；
それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2であるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０】
2021511343.tif 000012
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、水素、C1-C12アシル；C1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は、独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは、独立して、水素またはCH3であり；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
それぞれのRaは、独立して、H, C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHである1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１１】
2021511343.tif 000013
を形成し；
Xは、Bが炭素の場合、O、S、CH2、NHもしくは結合であるか、またはBが窒素である場合、CH2もしくは結合であり；
YおよびZは、それぞれ独立して、CRfまたはNであり；
UおよびVは、それぞれ独立して、CRaまたはNであり；
それぞれのRfは、独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化１２】
2021511343.tif 000014
であり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の新規の薬学的に活性な化合物またはその薬学的な塩、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００７７】
いくつかの態様において、式Iの化合物は化合物である。他の態様において、該化合物はその薬学的に許容され得る塩である。
【００７８】
ある態様において、式Iの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７９】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。
【００８０】
他の態様において、式Iの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式Iの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式Iの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【００８１】
いくつかの態様において、式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【００８２】
式Iの化合物のいくつかの態様において、Wは-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；他の態様においてWは-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fである。
【００８３】
式Iの化合物のある態様において、Bは炭素である。Bが炭素である場合、Xは、O、S、CH2、NHまたは結合である。いくつかの態様においてBが炭素である場合、XはO、CH2または結合である。他の態様において、Bは窒素である。Bが窒素である場合、XはCH2または結合である。ある態様において、Bが窒素である場合、XはCH2である。
【００８４】
式Iの化合物のいくつかの態様において、Aは：
【化１３】
2021511343.tif 000015
からなる群より選択される。
【００８５】
式Iの化合物の他の態様において、Aは：
【化１４】
2021511343.tif 000016
である。
【００８６】
式Iの化合物のある態様において、BおよびDは、Aの環上の隣接する環原子である。
【００８７】
式Iの化合物のいくつかの他の態様において、それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3およびOSO3、O(SO2)NR1R2であるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１５】
2021511343.tif 000017
を形成する。
【００８８】
式Iの化合物のある態様において、それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3およびOSO3、O(SO2)NR1R2からなる群より選択される。式Iの化合物の他の態様において、それぞれのReは独立して、水素またはOHである。
【００８９】
式Iの化合物の他のある態様において、2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１６】
2021511343.tif 000018
を形成する。2つの隣接するRaが一緒になって：
【化１７】
2021511343.tif 000019
を形成する式Iの化合物の態様において、任意の他のRaはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3およびO(SO2)NR1R2である。式Iの化合物の他の態様において、少なくとも1つのRaはHであるか、または少なくとも2つのRaはHである。
【００９０】
式Iの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRhは独立して、水素またはCH3である。式Iの化合物のある態様において、少なくとも1つのRhは水素であり；式Iの化合物の他の態様において、両方は水素である。
【００９１】
式Iの化合物のさらに他の態様において、RはC1-C6アルキルであり；その他においてRはアリールである。
【００９２】
式Iの化合物のある態様において、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルである。式Iの化合物のいくつかの態様において、R1およびR2の少なくとも1つは水素である。
【００９３】
式Iの化合物の他の態様において、それぞれのR3は、水素、C1-C12アシルまたはC1-C12アシルオキシである。
【００９４】
式Iの化合物の他の態様において、それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素である。R4がC1-C3アルキルである場合、R4はメチル、エチルまたはC3アルキル、またはそれらの任意の組合せもしくは下位組合せである。式Iの化合物のいくつかの態様において、R4は水素である。式Iの化合物のいくつかの態様において、R4はフッ素である。
【００９５】
式Iの化合物のなお他の態様において、Rgは水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素である。式Iの化合物のある態様において、Rgは水素、C1-C3アルキルまたはフッ素である。式Iの化合物の他の態様において、RgはC1-C3アルキルまたはフッ素である。RgがC1-C3アルキルである場合、Rgはメチル、エチルまたはC3アルキルであるか、またはそれらの組合せもしくは下位組合せである。
【００９６】
式Iの化合物のある態様において、それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3およびO(SO2)NR1R2からなる群より選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１８】
2021511343.tif 000020
を形成する。式Iの化合物のある態様において、それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキルまたはフェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、フッ素、塩素から選択される。式Iの化合物の他の態様において、Raは、Dに結合する結合に対してオルトまたはパラの位置にある。式Iの化合物のいくつかの態様において、Raは、Dに結合する結合に対してパラに結合する-OCH3である。式Iの化合物のいくつかの態様において、Raは、Dに結合する結合に対してオルトに結合するメチルである。式Iの化合物の他のある態様において、2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１９】
2021511343.tif 000021
を形成する。2つの隣接するRaが一緒になって：
【化２０】
2021511343.tif 000022
を形成する態様において、任意の他のRaは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3およびO(SO2)NR1R2から選択される。
【００９７】
式Iの化合物の他のある態様において、Bが炭素である場合Xは、O、S、CH2、NHもしくは結合であるか、またはBが窒素である場合CH2もしくは結合である。式Iの化合物の他の態様において、Bは炭素であり、XはO、CH2または結合である。いくつかの態様において、Bが炭素である場合、XはOまたはCH2である。
【００９８】
式Iの化合物のいくつかの態様において、YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され、UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択される。式Iの化合物のある態様において、YはCRfである。式Iの化合物の他の態様において、YはNである。式Iの化合物のいくつかの態様において、UはCRaである。式Iの化合物のいくつかの態様において、ZはCRfである。式Iの化合物のいくつかの態様において、VはCRaである。式Iの化合物のある態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【００９９】
式Iの化合物のある態様において、それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素である。式Iの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。
【０１００】
式Iの化合物のなお他の態様において、Wは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化２１】
2021511343.tif 000023
であり、ここでそれぞれのR'は独立して、HもしくはC1-C3アルキル、またはそれらの任意の組合せもしくは下位組合せである。Wが-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキルである場合、それぞれのR'は独立して、メチル、エチル、C3アルキルもしくは水素、またはそれらの任意の組合せもしくは下位組合せである。式Iの化合物のある態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、それぞれのR'は独立して、メチル、エチル、C3アルキルまたはそれらの任意の組合せもしくは下位組合せであり、ここで1〜3個のフッ素原子はアルキル基に結合する。式Iの化合物の他の態様において、Wが-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキルである場合、C3-C6シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロブチルである。式Iの化合物のさらに他の態様において、Wが-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルである場合、それぞれのR'は独立して、メチル、エチル、C3アルキルもしくはC4アルキル、またはそれらの任意の組合せもしくは下位組合せであり、C3-C6シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロブチルである。ある態様において、C1-C4アルキルはC1アルキルである。式Iの化合物のいくつかの他の態様において、Wが
【化２２】
2021511343.tif 000024
である場合、C1-C6アルキルは、メチル、エチルまたはC3アルキルである。式Iの化合物のなお他の態様において、Wが
【化２３】
2021511343.tif 000025
である場合、C1-C6アルキルは、メチル、エチルまたはC3アルキルであり、ここで1〜3個のフッ素原子はアルキル基に結合される。いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり、いくつかの態様において、Wは、
【化２４】
2021511343.tif 000026
であり；ある態様において、Wは、
【化２５】
2021511343.tif 000027
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-シクロプロピルであり；いくつかの態様において、W は、-CH2-CH2-NH-CH2-シクロプロピルである。
【０１０１】
いくつかの態様において、本発明は、式II:
【化２６】
2021511343.tif 000028
(式中、
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化２７】
2021511343.tif 000029
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、独立して、水素；C1-C12アシルまたはC1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は、独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは、独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは、一緒になって：
【化２８】
2021511343.tif 000030
を形成し；
それぞれのRfは、独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
XはCH2または結合であり；
YおよびZは、それぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVは、それぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化２９】
2021511343.tif 000031
であり；
ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を有する式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を記載する。
【０１０２】
式IIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；式IIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；式IIの化合物のいくつかの態様において、Wは、
【化３０】
2021511343.tif 000032
であり；式IIの化合物のある態様において、Wは、
【化３１】
2021511343.tif 000033
である。
【０１０３】
式IIの化合物のある態様において、XはCH2である。
【０１０４】
式IIの化合物のさらに他の態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【０１０５】
式IIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素および塩素から選択される。
【０１０６】
式IIの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３２】
2021511343.tif 000034
を形成する。式IIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは、一緒になって：
【化３３】
2021511343.tif 000035
を形成し、ここでR4はHである。式IIの化合物のある他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３４】
2021511343.tif 000036
を形成し、ここでR4はフッ素である。式IIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３５】
2021511343.tif 000037
を形成し、ここでR4はHである。
【０１０７】
式IIの化合物のある他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３６】
2021511343.tif 000038
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１０８】
式IIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３７】
2021511343.tif 000039
を形成し、ここでR3は水素である。
【０１０９】
式IIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３８】
2021511343.tif 000040
を形成し、ここでR3は水素であり、R4は水素である。
【０１１０】
式IIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化３９】
2021511343.tif 000041
を形成し、ここでR3は水素であり、R4はフッ素である。
【０１１１】
式IIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０１１２】
式IIの化合物の他の態様において、RfはHまたはフッ素である。
【０１１３】
式IIの化合物の他の態様において、RfはHである。
【０１１４】
式IIの化合物のさらに他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は、独立して、HまたはC1-C3アルキルである。ある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１１５】
式IIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6 シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式IIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式IIの化合物の他の態様において、Wは、C3-C6シクロアルキル部分を含み、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０１１６】
式IIの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化４０】
2021511343.tif 000042
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化４１】
2021511343.tif 000043
であり；ある態様において、Wは、
【化４２】
2021511343.tif 000044
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-シクロプロピルであり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-シクロプロピルである。
【０１１７】
式IIの化合物の他の態様において、Rgは水素、C1-C3アルキルまたはフッ素である。なお他の態様において、Rgはメチルであり；他の態様において、Rgはフッ素である。
【０１１８】
式IIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式IIの化合物の他の態様において、RfがHである場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０１１９】
式IIの化合物の他のある態様において、Raの少なくとも1つはOCH3、フッ素、-OH、-CH3または塩素である。
【０１２０】
式IIの化合物のいくつかの態様は、式IIa、IIbまたはIIc：
【化４３】
2021511343.tif 000045
を有する。
【０１２１】
ある態様において、式IIの化合物は、式IId、IIeまたはIIf：
【化４４】
2021511343.tif 000046
を有する。
【０１２２】
他の態様において、式IIの化合物は、式IIg、IIhまたはIIj：
【化４５】
2021511343.tif 000047
を有する。
【０１２３】
ある態様において、式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIhまたはIIjの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０１２４】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。
【０１２５】
他の態様において、式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIhまたはIIjの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式IIの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIhまたはIIjの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【０１２６】
いくつかの態様において、化合物または式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIhもしくはIIjの化合物の薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明は、式III：
【化４６】
2021511343.tif 000048
(式中、
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化４７】
2021511343.tif 000049
を形成し；
RはC1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化４８】
2021511343.tif 000050
を形成し；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
XはO、CH2、N、Sまたは結合であり；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化４９】
2021511343.tif 000051
であり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである）
の構造を有する式Iの化合物またはその薬学的な塩を記載する。
【０１２８】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化５０】
2021511343.tif 000052
であり；ある態様において、Wは、
【化５１】
2021511343.tif 000053
である。いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-シクロプロピルであり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-シクロプロピルである。
【０１２９】
式IIIの化合物のある態様において、XはOである。
【０１３０】
式IIIの化合物のさらに他の態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【０１３１】
式IIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OC1-3アルキル、フッ素および塩素から選択される。式IIIの化合物のなお他の態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式IIIの化合物のある態様において、Raは独立して、H、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式IIIの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaはOCH3、フッ素または塩素である。いくつかの態様においてRaは、C1-3アルキルであり得る。
【０１３２】
式IIIの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化５２】
2021511343.tif 000054
である。式IIIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化５３】
2021511343.tif 000055
を形成し、ここでR4はHである。
【０１３３】
式IIIの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化５４】
2021511343.tif 000056
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１３４】
式IIIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化５５】
2021511343.tif 000057
を形成し、ここでR4はHである。
【０１３５】
式IIIの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化５６】
2021511343.tif 000058
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１３６】
式IIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。他の態様において、RfはHである。ある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１３７】
式IIIの化合物のなお他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここで1つ以上のR'は、HまたはC1-C3アルキルである。ある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１３８】
式IIIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。ある態様において、1つ以上のR'はHである。WがC3-C6シクロアルキル部分を含む他の態様において、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０１３９】
式IIIの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化５７】
2021511343.tif 000059
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化５８】
2021511343.tif 000060
であり；ある態様において、Wは、
【化５９】
2021511343.tif 000061
である。
【０１４０】
式IIIの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaはOCH3、フッ素または塩素である。
【０１４１】
いくつかの態様において、少なくとも1つのRaは-CH3である。
【０１４２】
式IIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式IIIの化合物の他の態様において、RfがHである場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０１４３】
式IIIの化合物のいくつかの態様は、式IIIa、IIIbまたはIIIc：
【化６０】
2021511343.tif 000062
を有する。
【０１４４】
ある態様において、式IIIの化合物は、式IIId、IIIeまたはIIIf：
【化６１】
2021511343.tif 000063
を有する。
【０１４５】
他のある態様において、式IIIの化合物は、式IIIg、IIIhまたはIIIj：
【化６２】
2021511343.tif 000064
を有する。
【０１４６】
ある態様において、式III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０１４７】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。
【０１４８】
他の態様において、式IIIの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【０１４９】
いくつかの態様において、化合物または式III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIeもしくはIIIfの化合物の薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【０１５０】
いくつかの態様において、本発明は、式IV：
【化６３】
2021511343.tif 000065
(式中、
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化６４】
2021511343.tif 000066
を形成し；
RはC1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化６５】
2021511343.tif 000067
を形成し；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化６６】
2021511343.tif 000068
であり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を有する式Iの化合物またはその薬学的な塩を記載する。
【０１５１】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化６７】
2021511343.tif 000069
であり；ある態様において、Wは、
【化６８】
2021511343.tif 000070
である。いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-シクロプロピルであり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-シクロプロピルである。
【０１５２】
式IVの化合物のある態様において、XはCH2である。
【０１５３】
式IVの化合物のさらに他の態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【０１５４】
式IVの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OC1-3アルキル、フッ素および塩素から選択される。なお他の態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OCH3、フッ素および塩素から選択される。ある態様において、Raは独立して、H、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式IVの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaはメチル、OCH3、フッ素または塩素である。
【０１５５】
式IVの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化６９】
2021511343.tif 000071
を形成する。式IVの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化７０】
2021511343.tif 000072
を形成し、ここでR4はHである。
【０１５６】
式IVの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化７１】
2021511343.tif 000073
で成し、ここでR4はフッ素である。
【０１５７】
式IVの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化７２】
2021511343.tif 000074
で成し、ここでR4はHである。
【０１５８】
式IVの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化７３】
2021511343.tif 000075
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１５９】
式IVの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。式IVの化合物の他の態様において、RfはHである。式IVの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１６０】
式IVの化合物のなお他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式IVの化合物のある態様において、それぞれのR'は独立して、Hである。
【０１６１】
式IVの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6 シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式IVの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式IVの化合物の他の態様において、WはC3-C6シクロアルキル部分を含み、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０１６２】
式IVの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化７４】
2021511343.tif 000076
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化７５】
2021511343.tif 000077
であり；ある態様において、Wは、
【化７６】
2021511343.tif 000078
であり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式IVの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式IVの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式IVの化合物の他の態様において、RfがHの場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０１６３】
式IVの化合物のいくつかの態様は、式IVaまたはIVb：
【化７７】
2021511343.tif 000079
を有する。
【０１６４】
式IVの化合物のある態様において、式IVの化合物は、式IVc、IVd、IVeまたはIVf：
【化７８】
2021511343.tif 000080
を有する。
【０１６５】
式IVの化合物の他の態様において、式IVの化合物は、式IVg、IVhまたはIVj：
【化７９】
2021511343.tif 000081
を有する。
【０１６６】
ある態様において、式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhまたはIVjの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０１６７】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。
【０１６８】
他の態様において、式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhまたはIVjの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhまたはIVjの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhまたはIVjの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【０１６９】
いくつかの態様において、化合物または式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhもしくはIVjの化合物の薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【０１７０】
いくつかの態様において、本発明は、式V：
【化８０】
2021511343.tif 000082
(式中、
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化８１】
2021511343.tif 000083
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2であるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化８２】
2021511343.tif 000084
を形成し；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは独立して、水素またはCH3から選択され；
XはO、CH2、N、Sまたは結合であり；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を有する式Iの化合物またはその薬学的な塩を記載する。
【０１７１】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化８３】
2021511343.tif 000085
であり；ある態様において、Wは、
【化８４】
2021511343.tif 000086
である。いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-シクロプロピルであり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-シクロプロピルである。式Vの化合物のある態様において、Xは結合である。
【０１７２】
式Vの化合物のさらに他の態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【０１７３】
式Vの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OC1-3アルキル、フッ素および塩素から選択される。式Vの化合物のなお他の態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式Vの化合物のある態様において、Raは、独立して、H、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式Vの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaは、メチル、OCH3、フッ素または塩素である。
【０１７４】
式Vの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化８５】
2021511343.tif 000087
を形成する。式Vの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化８６】
2021511343.tif 000088
を形成し、ここでR4はHである。
【０１７５】
式Vの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化８７】
2021511343.tif 000089
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１７６】
式Vの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化８８】
2021511343.tif 000090
を形成し、ここでR4はHである。
【０１７７】
式Vの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化８９】
2021511343.tif 000091
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１７８】
式Vの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは、独立して、HおよびOHから選択される。式Vの化合物の他の態様において、RfはHである。式Vの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１７９】
式Vの化合物のなお他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式Vの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１８０】
式Vの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6 シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式Vの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式Vの化合物の他の態様において、WはC3-C6シクロアルキル部分を含み、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０１８１】
式Vの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化９０】
2021511343.tif 000092
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化９１】
2021511343.tif 000093
であり；ある態様において、Wは、
【化９２】
2021511343.tif 000094
であり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式Vの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１８２】
式Vの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式Vの化合物の他の態様において、RfがHである場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０１８３】
式Vの化合物のいくつかの態様は、式VaまたはVb：
【化９３】
2021511343.tif 000095
を有する。
【０１８４】
ある態様において、式Vの化合物は、式Vc、Vd、VeまたはVf：
【化９４】
2021511343.tif 000096
を有する。
【０１８５】
ある態様において、式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgまたはVhの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。ある態様において、式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgまたはVhの化合物について、少なくとも1つのRfはフルオロであり、いくつかの態様において、該フルオロは2位にあり、両方のRfがフルオロである場合、それらは2、6位にある。
【０１８６】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。
【０１８７】
他の態様において、式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgまたはVhの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgまたはVhの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgまたはVhの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【０１８８】
いくつかの態様において、化合物または式V、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、VgもしくはVhの化合物の薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【０１８９】
いくつかの態様において、本発明は、式VI：
【化９５】
2021511343.tif 000097
(式中、
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化９６】
2021511343.tif 000098
を形成し；
RはC1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化９７】
2021511343.tif 000099
を形成し；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは独立して、水素またはCH3から選択され；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化９８】
2021511343.tif 000100
であり；
ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を有する式Iの化合物またはその薬学的な塩を記載する。
【０１９０】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化９９】
2021511343.tif 000101
であり；ある態様において、Wは、
【化１００】
2021511343.tif 000102
であり；式VIの化合物のある態様において、Xは結合である。
【０１９１】
式VIの化合物のさらに他の態様において、YおよびZはそれぞれCRfであり、UおよびVはそれぞれCRaである。
【０１９２】
式VIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OC1-3アルキル、フッ素および塩素から選択される。式VIの化合物のなお他の態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式VIの化合物のある態様において、Raは独立して、H、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式VIの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaは、メチル、OCH3、フッ素または塩素である。
【０１９３】
式VIの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０１】
2021511343.tif 000103
を形成する。式VIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０２】
2021511343.tif 000104
を形成し、ここでR4はHである。
【０１９４】
式VIの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０３】
2021511343.tif 000105
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１９５】
式VIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０４】
2021511343.tif 000106
を形成し、ここでR4はHである。
【０１９６】
式VIの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１０５】
2021511343.tif 000107
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０１９７】
式VIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。式VIの化合物の他の態様において、RfはHである。式VIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１９８】
式VIの化合物のなお他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０１９９】
式VIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式VIの化合物の他の態様において、WはC3-C6シクロアルキル部分を含み、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０２００】
式VIの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化１０６】
2021511343.tif 000108
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化１０７】
2021511343.tif 000109
であり；ある態様において、Wは、
【化１０８】
2021511343.tif 000110
であり、それぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０２０１】
式VIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式VIの化合物の他の態様において、RfがHである場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０２０２】
式VIの化合物のいくつかの態様は、式VIaまたはVIb：
【化１０９】
2021511343.tif 000111
を有する。
【０２０３】
ある態様において、式VIの化合物は、式VIc、VId、VIe、VIf、VIgまたはVIh：
【化１１０】
2021511343.tif 000112
を有する。
【０２０４】
ある態様において、式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIgまたはVIhの化合物は、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０２０５】
いくつかの態様において、化合物の薬学的に許容され得る塩は酸付加塩である。他の態様において、式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIgまたはVIhの化合物はプロドラッグである。なお他の態様において、式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIgまたはVIhの化合物はプロドラッグの薬学的に許容され得る塩である。いくつかの局面において、式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIgまたはVIhの化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
【０２０６】
いくつかの態様において、化合物または式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIgもしくはVIhの化合物の薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。他の態様において、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与または局所投与のために製剤化される。ある態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏またはローション剤である。
【０２０７】
いくつかの態様において、式VII：
【化１１１】
2021511343.tif 000113
(式中、
それぞれのRaは、独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１１２】
2021511343.tif 000114
を形成し；
RはC1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１１３】
2021511343.tif 000115
を形成し；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Rgは水素、CH3、F、ClまたはCNであり；
Wは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化１１４】
2021511343.tif 000116
であり；
ここでそれぞれのR'は、独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の構造を含む化合物が開示される。
【０２０８】
いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化１１５】
2021511343.tif 000117
であり；ある態様において、Wは、
【化１１６】
2021511343.tif 000118
である。
【０２０９】
式VIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OC1-3アルキル、フッ素および塩素から選択される。式VIIの化合物のなお他の態様において、それぞれのRaは独立して、H、フェニル、OH、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式VIIの化合物のある態様において、Raは、独立して、H、OCH3、フッ素および塩素から選択される。式VIIの化合物の他のある態様において、少なくとも1つのRaはメチル、OCH3、フッ素または塩素である。
【０２１０】
式VIIの化合物のいくつかの他の態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１１７】
2021511343.tif 000119
を形成する。式VIIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１１８】
2021511343.tif 000120
を形成し、ここでR4はHである。
【０２１１】
式VIIの化合物のある他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１１９】
2021511343.tif 000121
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０２１２】
式VIIの化合物のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１２０】
2021511343.tif 000122
を形成し、ここでR4はHである。
【０２１３】
式VIIの化合物の他のある態様において、2つの隣接するReは一緒になって：
【化１２１】
2021511343.tif 000123
を形成し、ここでR4はフッ素である。
【０２１４】
式VIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。式VIIの化合物の他の態様において、RfはHである。式VIIの化合物の他のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０２１５】
式VIIの化合物のなお他の態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０２１６】
式VIIの化合物のいくつかの態様において、Wは、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキルまたは-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。式VIIの化合物の他の態様において、WはC3-C6シクロアルキル部分を含み、シクロアルキル基はC3-C4シクロアルキルである。
【０２１７】
式VIIの化合物のさらに他の態様において、Wは、
【化１２２】
2021511343.tif 000124
であり；いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3であり、いくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2Fであり；いくつかの態様において、Wは、
【化１２３】
2021511343.tif 000125
であり；ある態様において、Wは、
【化１２４】
2021511343.tif 000126
であり、ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである。式VIIの化合物のある態様において、1つ以上のR'はHである。
【０２１８】
式VIIの化合物のいくつかの態様において、それぞれのRfはHである。式VIIの化合物の他の態様において、RfがHである場合、それぞれのReは独立して、HおよびOHから選択される。
【０２１９】
ある態様において、式I'：
【化１２５】
2021511343.tif 000127
(式中、
Bは窒素または炭素であり；
Dは炭素であり；
Aは、
【化１２６】
2021511343.tif 000128
から選択される縮合環系であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１２７】
2021511343.tif 000129
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は、水素、C1-C12アシル；C1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は、独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのRhは独立して、水素またはCH3から選択され；
Rgは水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
それぞれのRaは独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１２８】
2021511343.tif 000130
を形成し；
Xは、Bが炭素である場合はO、S、CH2、NHもしくは結合であるか、またはBが窒素である場合はCH2または結合であり；
YおよびZはそれぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVはそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
それぞれのRfは独立して、H、C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化１２９】
2021511343.tif 000131
であり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が記載される。
【０２２０】
式I'のいくつかの態様において、Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3；-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F；
【化１３０】
2021511343.tif 000132
であるか、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０２２１】
いくつかの態様において、式II'：
【化１３１】
2021511343.tif 000133
(それぞれのRaは、独立して、H、C1-C3アルキル、フェニル(フッ素、塩素、C1-C3アルキル、CN、OC1-C3アルキル、OHから選択される1〜3個の基により任意に置換される)、OH、OC1-3アルキル、CN、フッ素、塩素、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するRaは一緒になって：
【化１３２】
2021511343.tif 000134
を形成し；
Rは、C1-C6アルキルまたはアリールであり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
それぞれのR3は独立して、水素；C1-C12アシルまたはC1-C12アシルオキシであり；
それぞれのR4は独立して、水素、C1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
それぞれのReは独立して、水素、ハロゲン、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2から選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１３３】
2021511343.tif 000135
を形成し；
それぞれのRfは、独立して、H, C1-C3アルキル、OC1-C3アルキル、フッ素または塩素であり；
Rgは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、CN、フッ素、塩素または臭素であり；
XはCH2または結合であり；
YおよびZは、それぞれ独立して、CRfまたはNから選択され；
UおよびVは、それぞれ独立して、CRaまたはNから選択され；
Wは、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4フルオロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C3-C6シクロアルキル、-CHR'-CHR'-NH-C1-C4アルキル-C3-C6シクロアルキル、
【化１３４】
2021511343.tif 000136
であり；ここでそれぞれのR'は独立して、HまたはC1-C3アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が記載される。
【０２２２】
式II'のいくつかの態様において、XはCH2であり；YおよびZはそれぞれCRfであり；UおよびVはそれぞれCRaであり；RgはF、ClまたはCH3であり；それぞれのRaは独立して、H、OH、CH3およびClから選択され；それぞれのRfはHであり；Wは、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F、
【化１３５】
2021511343.tif 000137
；またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０２２３】
II'のいくつかの態様において、それぞれのReは独立して、水素、OHから選択されるか、または2つの隣接するReは一緒になって：
【化１３６】
2021511343.tif 000138
を形成し；R3はHであり、R4はHである。
【０２２４】
ある態様において、式III'：
【化１３７】
2021511343.tif 000139
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。
III'のいくつかの態様において、RgはFである。
III'のいくつかの態様において、RgはFであり；RaはCH3であり； Ra'はHである。
【０２２５】
ある態様において、構造IV'：
【化１３８】
2021511343.tif 000140
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。
IV'のいくつかの態様において、RgはFである。
IV'のある態様において、RgはFであり；RaはCH3であり； Ra'はHである。
【０２２６】
いくつかの態様において、式V'：
【化１３９】
2021511343.tif 000141
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が記載される。
V'のいくつかの態様において、RgはFである。
V'のいくつかの態様において、RgはFであり；RaはCH3であり；Ra'はHである。
【０２２７】
ある態様において、式VI'：
【化１４０】
2021511343.tif 000142
(式中：QはHまたはFであり；RgはF、ClまたはCH3であり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。
【０２２８】
いくつかの態様において、VI'の化合物はFであるRgを有する。
【０２２９】
VI'のある態様において、RgはFであり、RaはCH3である。
【０２３０】
VI'のいくつかの態様において、RgはFであり；RaはCH3であり；Ra'はHである。
【０２３１】
いくつかの態様において、式VII'：
【化１４１】
2021511343.tif 000143
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。
【０２３２】
構造VII'のいくつかの態様において、RaはCH3であり、Ra'はHである。
【０２３３】
ある態様において、式VIII'：
【化１４２】
2021511343.tif 000144
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の構造またはその薬学的に許容され得る塩が開示される。
【０２３４】
式VIII'のいくつかの態様において、RaはCH3であり、Ra'はHである。
【０２３５】
ある態様において、式IX'
【化１４３】
2021511343.tif 000145
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が記載される。
【０２３６】
IX'のある態様において、RaはCH3であり、Ra'はHである。
【０２３７】
ある態様において、式X'：
【化１４４】
2021511343.tif 000146
(式中：QはHまたはFであり；RaはCH3、ClまたはOMeであり；Ra'はH、FまたはOHである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が記載される。
【０２３８】
X'のいくつかの態様において、RaはCH3であり、Ra'はHである。
【０２３９】
式I〜VIIおよびI'〜X'の化合物のいくつかの態様において、化合物のエナンチオマー比は95:5より高い。いくつかの態様において、化合物のエナンチオマー比は99:1より高い。
【０２４０】
パッケージ化材料；該パッケージング材料内の式I〜VII、I'〜X'の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、活性代謝産物、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る溶媒和物もしくは組成物；および化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、活性代謝産物、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る溶媒和物もしくは組成物もしくはその組成物がエストロゲン受容体の効果を低減、減少もしくは排除するため、またはエストロゲン受容体活性の低減もしくは排除により利益を得る疾患もしくは状態の1つ以上の症状の治療、予防もしくは緩和のために使用されることを示す表示を含む製造物品が提供される。
【０２４１】
本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神および範囲内の種々の変化および変更は、この詳細な説明から当業者に明らかとなるので、詳細な説明および具体例は、特定の態様を示すが、例示のみにより示されることが理解されるべきである。
【０２４２】
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または本明細書に記載される方法と組合せて当該技術分野で公知の方法を使用して合成される。また、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変化し得る。
【０２４３】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される開始材料は、合成されるかまたは市販の供給原料、例えば限定されないがSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等から入手されるかのいずれかである、本明細書に記載される化合物および異なる置換基を有する他の関連のある化合物は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ公知である技術および材料、例えばMarch, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4版, (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4版, Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3版, (Wiley 1999)に見られるものを使用して合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供されるような式において見られる種々の部分の導入のための適切な試薬および条件の使用により改変され得る。
【０２４４】
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームに概説されるように調製される。
【０２４５】
【化１４５】
2021511343.tif 000147
臭素を用いた1-1の処理、次いでパラ-ベンジルオキシアニリンを用いた反応により1-4が提供された。その後の塩基性条件下での臭化ベンジルを用いたN-アルキル化により中間体1-5が提供された。LAHを用いた還元によりD-01が得られた(スキームI)。
【０２４６】
【化１４６】
2021511343.tif 000148
酸3-1の還元によりアルコール3-2が得られ、これを塩化TBDMSにより保護して3-3を得た。3-3を、塩基性条件下で1-4(スキームI)と反応させて、3-5を得て、これTBAFを用いて脱保護し、ヨウ素およびトリフェニルホスフィンを用いて対応する一次ヨウ化物3-7に変換した(スキームII)。ヨウ化物3-7を種々のアミンと反応させて、ベンジル化して、その後化合物D-02、D-03およびD-08を得た。
【０２４７】
【化１４７】
2021511343.tif 000149
インドール1-4を、塩基性条件下で臭化ベンジル3と反応させ、生成物12-5を触媒により脱保護して12-6を得、これを、LAHを用いて還元し、D-12を得た(スキームIII)。代替的に、1-4をフッ素化(15-5)、N-ベンジル化および脱保護(15-6)、トシル化(15-7)し、シクロプロピルアミン(cyclopropyamine)と反応させ(15-8)、脱ベンジル化してD-15を得た。トシレート15-7もエチルアミンにより変換して脱保護し、D-16を得た。
【０２４８】
【化１４８】
2021511343.tif 000150
ヒドロキシベンズアルデヒド13-1をベンジル化して13-2を得て、これを炭素テトラブロミドおよびトリフェニルホスフィンにより13-3にオレフィン化した。13-3を酢酸パラジウムの存在下で(4-メトキシフェニル)ホウ酸により処理し、13-4を得て、これをN-クロロスクシンイミドにより塩素化して、次いで塩基性条件下で(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランと反応させ、13-7を得た。13-8にトシル化して、次いでエチルアミンと反応させ、13-9を得て、脱ベンジル化してD-13を得た。(スキームIV)。1,1-ジブロモアルケン13-3を酢酸パラジウムの存在下で(4-メチルフェニル)ホウ酸で処理し、28-1を得て、これをセレクトフルオル(selectifluor)によりフッ素化し、次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護28-3を得た。TBDMS保護基の除去後、28-4を28-5にトシル化して、シクロプロピルアミンと反応させ、28-6を得てベンジル化して、D-28を得た。(スキームIV)
【０２４９】
【化１４９】
2021511343.tif 000151
13-3をパラジウム触媒の存在下で(2-メトキシフェニル)ホウ酸により処理して87-2を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護87-4を得た。TBDMS保護基の除去後、87-6にトシル化して、次いでプロピルアミンと反応させて87-7を得て、脱ベンジル化してD-87を得た。(スキームIVb)。
【０２５０】
【化１５０】
2021511343.tif 000152
13-3を触媒パラジウムの存在下で(2,6-ジメチルフェニル)ホウ酸により処理して50-1を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護50-3を得た。TBDMS保護基の除去後、50-5にトシル化して、次いでシクロブチルアミンと反応させて50-6を得て、脱ベンジル化してD-50を得た。(スキームIVc)。中間体50-5もエチルアミンと反応させて78-1を得て、次いで脱ベンジル化してD-78を得た。
【０２５１】
【化１５１】
2021511343.tif 000153
13-3を触媒パラジウムの存在下で(2-メチル-4-メトキシフェニル)ホウ酸により処理して52-1を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護52-3を得た。TBDMS保護基の除去後、52-5にトシル化して、次いでシクロプロピルアミンと反応させて52-6を得て、BBr3により脱ベンジル化/脱メチル化してD-52を得た。(スキームIVd)。中間体52-2をN-ベンジル化してTBDMS-保護103-7を得た。TBDMS保護基の除去後、103-9にトシル化して、次いでカリウムフタルイミドおよびヒドラジンと反応させて103-11を得た。第1級アミン103-11をフルオロヨードプロパンと反応させて、脱ベンジル化してD-103を得た。第1級アミン103-11は同様にフルオロヨードプロパンと反応させて脱ベンジル化してD-104を得た。
【０２５２】
【化１５２】
2021511343.tif 000154
1,1-ジブロモアルケン13-3をパラジウム触媒の存在下で(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ホウ酸により処理して36-1を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化して、TBDMS-保護36-3を得た。TBDMS保護基の除去後、36-4を36-5にトシル化して、シクロプロピルアミンと反応させて36-6を得て、脱ベンジル化してD-36を得た。
【０２５３】
【化１５３】
2021511343.tif 000155
13-3から52-5を調製するものと同様の流れで中間体96-5を得た(スキームIVdも参照)。その後、96-5をプロピルアミンと反応させて96-6を得て、脱ベンジル化してD-96を得た(スキームIVf)。中間体13-3を触媒パラジウムの存在下で(2-フェニルフェニル)ホウ酸により処理して66-3を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護66-5を得た。TBDMS保護基の除去後、66-7にトシル化して、次いでプロピルアミンと反応させて66-8を得て、脱ベンジル化してD-66を得た。(スキームIVf)。
【０２５４】
【化１５４】
2021511343.tif 000156
トシレート28-5(スキームIV参照)をエチルアミンにより処理して29-1を得て、これを触媒により脱ベンジル化してD-29を得た。(スキームV)。同様に、28-5をシクロプロピルメチルアミン、シクロブチルアミン、プロピルアミンまたはブチルアミンにより処理して、次いで触媒で脱ベンジル化して、D-39、D-46、D-67およびD-68のそれぞれを得た。
【０２５５】
【化１５５】
2021511343.tif 000157
トシレート28-5(スキームIV参照)をカリウムフタルイミド、次いでヒドラジンと反応させて69-7を得た。第1級アミン69-7をフルオロヨードプロパンと反応させて脱ベンジル化してD-69を得た。第1級アミン69-7は同様に、フルオロヨードエタンと反応させて脱ベンジル化してD-70を得た。中間体28-2をパラ-ブロモメチルフェニル酢酸によりN-アルキル化して32-2、次いでN-メチル-N-メトキシアミンと反応させて32-3を得た。化合物32-3をメチル臭化マグネシウムにより処理して、得られたケトン32-4をシクロプロピルアミンと反応させて脱ベンジル化してD-32を得た。
【０２５６】
【化１５６】
2021511343.tif 000158
化合物40-1をN-ベンジル化してTBDMS-保護40-2を得た。TBDMS保護基の除去後、40-4にトシル化して、次いでシクロプロピルメチルアミン、シクロプロピルアミンまたはエチルアミンと反応させ、次いでベンジル保護基の酵素除去により、D-40、D-33およびD-34のそれぞれを得た。(スキームVI)。
【０２５７】
【化１５７】
2021511343.tif 000159
1,1-ジブロモアルケン13-3をパラジウム触媒の存在下で(2-クロロフェニル)ホウ酸により処理して、37-1を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化してTBDMS-保護37-3を得た。TBDMS保護基の除去後、37-4を37-5にトシル化して、シクロプロピルアミンと反応させて37-6を得て、脱ベンジル化してD-37を得た。
【０２５８】
【化１５８】
2021511343.tif 000160
化合物85-1をN-スルホニル化して、次いでヒドラジンにより還元して、インダゾールアミン85-3を得た。N-ヨードスクシンイミドによる芳香族ヨード化後、化合物85-4を無水トリフルオロ酢酸でアセチル化して、85-5を得た。85-5のアリール化/環状化により85-6を得て、これをセレクトフルオルによりフッ素化して次いでN-ベンジル化して、TBDMS-保護85-8を得た。TBDMS保護基の除去後、85-9を85-10にトシル化して、エチルアミンと反応させ、85-11を得て、脱ベンジル化してD-85を得た。
【０２５９】
【化１５９】
2021511343.tif 000161
同様に、85-10を、シクロプロピルメチルアミン、シクロブチルアミン、シクロプロピルアミンおよびプロピルアミンと反応させ、塩基性メタノール/水の存在下で脱スルホニル化して、D-88、D-89、D-90およびD-91のそれぞれを得た。
【０２６０】
【化１６０】
2021511343.tif 000162
85-10をカリウムフタルイミド、次いでヒドラジンと反応させて101-12を得た。第1級アミン101-12をフルオロヨードエタンまたはフルオロヨードプロパンのいずれかと反応させて、その後塩基性メタノール/水の存在下で脱スルホニル化して、それぞれD-101およびD-102を得た。
【０２６１】
【化１６１】
2021511343.tif 000163
化合物L18-1を酢酸パラジウムの存在下でアリール化して、得られたケトンL18-2を、PBr3により対応する臭化ビニルに変換した。化合物L18-3を2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オールによりアリール化してL18-4を得て、これをL18-5にトシル化して、エチルアミンと反応させ、L18-6を得た。L18-6内のテトラ置換二重結合の還元によりシス化合物L18-7を得て、これを脱メチル化して、BBr3によりLA-18を得た。(スキームIX)。L18-5もシクロプロピルメチルアミンにより処理して、次いで還元および脱メチル化して、LA-19を得た。
【０２６２】
【化１６２】
2021511343.tif 000164
化合物L18-1を酢酸パラジウムの存在下でアリール化して(2-メチル-ブロモベンゼン)、得られたケトンL21-2を、PBr3により対応する臭化ビニルに変換した。化合物L21-3を2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オールによりアリール化して、L21-4を得て、これをL21-5にトシル化して、エチルアミンと反応させてL21-6を得た。L21-6内のテトラ置換二重結合の還元によりシス化合物L21-7を得て、これをBBr3によりLA-21に脱メチル化した。(スキームIXb)。L21-5もシクロプロピルメチルアミンにより処理して、次いで還元および脱メチル化によりLA-22を得た。
【０２６３】
【化１６３】
2021511343.tif 000165
化合物L18-1を、酢酸パラジウムの存在下でアリール化して(4-イソプロピル-ブロモベンゼン)、得られたケトンL31-2を、PBr3により対応する臭化ビニルに変換した。化合物L31-3を2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オールによりアリール化してL31-4を得て、これをL31-5にトシル化して、エチルアミンと反応させ、L31-6を得た。L31-6内のテトラ置換二重結合の還元によりシス化合物L31-7を得て、これをBBr3によりLA-31に脱メチル化した。(スキームIXc)。L31-5もシクロプロピルメチルアミンにより処理して、次いで還元および脱メチル化によりLA-33を得た。
【０２６４】
【化１６４】
2021511343.tif 000166
化合物T05-1を2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタンでアルキル化し、ルイス酸の存在下で対応するベンゾ[b]チオフェンT05-3に環状化した。NBSによる臭素化後、臭化ヘテロアリールをパラジウム触媒の存在下o-トルイルホウ酸とカップリングしてT05-6を得た。臭素化後に、硫黄原子の酸化により、T05-8を得た。パラヒドロキシエチルフェノールによる臭素の置換およびヒドロキシエチル官能基のトシル化によりT05-10を得た。中間体T05-10をシクロプロピルアミンにより処理し、次いでスルホニル基の還元および脱メチル化によりBT-05を得た。(スキームX)。同様に、中間体T05-10をシクロプロピルメチルアミンにより処理し、次いでスルホニル基の還元および脱メチル化によりBT-12を得た。
【０２６５】
【化１６５】
2021511343.tif 000167
パラヒドロキシベンズアルデヒドによる臭素の置換その後のLAHによるアルデヒドの還元、および三臭化リンによる得られたベンジルアルコールの変換により臭化ベンジルT17-4を得た。トリフェニルホスフィンの存在下でのtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートによるT17-4のヴィティヒオレフィン化によりT17-5を得た。酸によるBoc保護基の除去によりT17-6を得て、これをトリアセトキシホウ化水素酸ナトリウムの存在下、プロパナール(propanal)によりアルキル化してT17-7を形成した。終わりから2番目の中間体T17-7を脱メチル化してBT-17を得た。(スキームXI)
【０２６６】
【化１６６】
2021511343.tif 000168
塩基性条件下でのメタ-メトキシフェノールのO-アルキル化によりX6-2を得て、これを、LiOHを使用して脱エステル化して、イートン試薬により環状化してX6-4を生成した。酢酸パラジウムの存在下でのX6-4と2-ブロモトルエンのカップリングによりケトンX6-5を得て、これをグリニャール試薬により処理し、(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランから、脱水および酸による保護基の消失後に一級アルコールX6-7を形成した。アルコールのトシル化後、トシレートをシクロプロピルアミンで置換し、脱メトキシ化してBX-06 (スキームXII)を得た。同様に、トシレートX6-8をエチルアミンと反応させ、BBr3により脱メトキシ化して、BX-07を生成した。
【実施例】
【０２６７】
実施例
材料：全ての化学物質は試薬等級であり、さらに精製することなく使用した、クロマトグラフィー溶出溶媒系は体積:体積比で報告される。LC-MSデータは、以下に記載されるようにポジティブモードまたはネガティブモードのいずれかでLC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQAを使用して得た：
【０２６８】
LCMS-条件01: 方法:- LCMS_X-Select (蟻酸)
カラム: X-Select CSH C18 (4.6*50)mm 2.5u、移動相: A. 水中0.1%蟻酸、Bアセトニトリル中0.1% 蟻酸、Inj体積: 5.0μL、流速: 1.0.mL/分、勾配プログラム: 2% B 対 98% B、2.8 分、4.8分まで保持、5.0分でのB concは7.0分まで2%。
【０２６９】
LCMS-条件02: 方法:- LCMS_X-Bridge (NH3) 
カラム: X-Bridge C18 (3.0*50)mm 2.5μ; 移動相: A. 水中0.05% NH3；B. アセトニトリル中0.05% NH3、Inj 体積: .2μL, 流速: 1.0mL/分; 勾配プログラム: 1% B 対 90% B、1.5分、100% B、2.5 分、2.8分まで保持、3.0分でのB concは4.0分まで1%。
【０２７０】
LCMS-条件03: 方法:- LCMS_X-Select (重炭酸アンモニウム)
カラム: X-Select CSH C18 (3.0*50)mm 2.5u; 移動相: A: 水中5mM重炭酸アンモニウム)；B: アセトニトリル；Inj体積: 2μL、流速: 1.2mL/分; カラム oven temp. 50 C; 勾配プログラム: 0% B 対 98% B、2.0 分、3.0分まで保持、3.2分でのB concは4.0分まで0%。
【０２７１】
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(D-01)
ジエチルエーテル(50mL)中1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン1-1(5g、30.45mmol)に、臭素(1.72mL、33.49mmol)を0℃で滴下して、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2S2O3溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して4.5g(61%収率)の化合物1-2を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 242.90; Rt = 3.08分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.78 (q, J = 6.36 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.36 Hz, 3H).
【０２７２】
DMF(30mL)中2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン1-2(3g、12.34mmol)に、4-(ベンジルオキシ)アニリン(3.68g、18.51mmol)を室温で添加して、アルゴンにより15分間脱気した。次いで反応混合物を150℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却して、水でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してn-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出し、2.60g(61%収率)の化合物1-4を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 343.05; Rt = 3.65分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０２７３】
DMF(15mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール1-4(1.50g、4.367mmol)に0℃で水素化ナトリウム(60%、油中分散液、524mg、13.10mmol)を滴下して、30分撹拌した。得られた溶液に、0℃で2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-N-エチルアセトアミド(1.23g、4.803mmol)を添加した。反応混合物をさらに室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、1.3g(57%収率)の化合物1-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 519.30; Rt = 3.28/3.66分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  8.17 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.16-5.21 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.91-1.00 (m, 3H).
【０２７４】
THF(20mL)中、2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルアセトアミド1-5(400mg、0.771mmol)に0℃で水素化リチウムアルミニウム(292mg、7.712mmol)を滴下した。反応混合物をさらに70℃に24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、飽和Na2SO4溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を、調製用HPLC精製で精製して、16mg(5%収率)のD-01を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 415.05; Rt = 2.17分
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (br. s, 1H), 7.97 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 6.81 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０２７５】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(D-02)
DMF(5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-ヨードエチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-7(70mg、0.119mmol)およびシクロプロパンアミン(20mg、0.357mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.05mL、0.357mmol)を室温で添加して、16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、70mg(粗製)の化合物2-2を明褐色固体として得て、さらに精製することなく次の工程において使用した。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 517.25; Rt = 1.85分
【０２７６】
トルエン(1mL)中N-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン2-2(70mg、0.135mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を室温で添加した。次いで反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCカラムクロマトグラフィーで精製して、6mg(10%収率)のD-02を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 427.05; Rt = 1.40分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 0.43-0.47 (m, 2H), 0.38-0.43 (m, 2H).
【０２７７】
1-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(D-03)
THF(200mL)中2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(20g、87.30mmol)に、0℃でボラン-ジメチルスルフィド(12.4mL、130.96mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却して、メタノールの滴下によりクエンチした。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた固体を濾過して、n-ヘキサンで洗浄し、14gの化合物3-2を灰白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程において使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.60 Hz, 2H)
【０２７８】
DCM(15mL)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタン-1-オール3-2(1g、4.649mmol)に、0℃でイミダゾール(0.77mL、13.94mmol)を添加して、15分撹拌した。得られた溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロライド(840mg、5.579mmol)を同じ温度で添加した。次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して1.2g(78%収率)の化合物3-3を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０２７９】
DMF(5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-4(470mg、1.368mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、109mg、2.737mmol)を滴下して、30分撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン3(584mg、1.779mmol)を同じ温度で添加した。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して660mg(81%収率)の3-5を褐色液体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 592.30; Rt = 2.86分
【０２８０】
THF(5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-5(650mg、1.098mmol)に、THF中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1.3mL、1.317mmol)を室温で滴下して、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して425mg(81%収率)の化合物3-6を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 478.15; Rt = 2.32分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０２８１】
DCM(30mL)中のトリフェニルホスフィン(1.15g、4.396mmol)の溶液に、0℃でイミダゾール(300mg、4.396mmol)およびヨウ素(1.11g、4.396mmol)を添加した。反応混合物を室温にして1時間撹拌した。得られた溶液に、2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール3-6(420mg、0.879mmol)を添加して、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、425mg(82%収率)の化合物3-7を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 588.05; Rt = 2.55分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 5H), 5.14 (br. s, 2H), 5.13 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
【０２８２】
DMF(5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-ヨードエチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-7(200mg、0.340mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(72mg、1.021mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1.021mmol)を室温で添加して、16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、80mg(44%収率)の化合物3-8を明褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 531.30; Rt = 1.85分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (br. s, 4H), 2.75 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.14-1.21 (m, 1H), 0.57-0.64 (m, 2H), 0.32-0.39 (m, 2H).
【０２８３】
トルエン(1mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-(シクロプロピルメチル)エタン-1-アミン3-8(100mg、0.188mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を室温で添加した。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCカラムクロマトグラフィーで精製して、8mg(9%収率)のD-03を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 441.25; Rt = 1.48分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.79-0.90 (m, 1H), 0.56 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 0.25 (d, J = 4.40 Hz, 2H).
【０２８４】
1-(4-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(D-08)
DMF(3mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-ヨードエチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-7(300mg、0.510mmol)およびプロパン-2-アミン(90mg、1.531mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、1.531mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、145mg(55%収率)の化合物8-2を明褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 519.25; Rt = 1.77分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.82 Hz, 3H), 5.13 (br. s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.36 Hz, 6H).
【０２８５】
THF:EtOAc (1:1)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)プロパン-2-アミン8-2(30mg、0.057mmol)に、水酸化パラジウム(5mg)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMTMのパッドにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を調製用HPLCで精製して、6mg(40%収率)のD-08を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 429.30; Rt = 1.45分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (br. s, 1H), 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.00 (br. s, 1H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.83-3.23 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.09-1.18 (m, 6H).
【０２８６】
1-(4-(2-(シクロヘキシルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(D-09)
DMF(3mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-ヨードエチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-7(150mg、0.255mmol)およびシクロヘキサンアミン(76mg、0.765mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.10mL、0.765mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、105mg(74%収率)の化合物9-2を明褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 559.35; Rt = 1.86分
【０２８７】
EtOAc(20mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロヘキサンアミン9-2(100mg、0.178mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(10 mg)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドで精製して、ろ液を濃縮した。得られた粗製化合物をprep HPLCカラムクロマトグラフィーで精製して、50mg(60%収率)の表題の化合物D-09を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 469.20; Rt = 1.55分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.62-2.86 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.65 (d, J = 11.74 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 1.02-1.20 (m, 4H).
【０２８８】
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1-(4-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール(D-12)
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール3-4(1.5g、4.373mmol)に、0℃で60%の水素化ナトリウム油中分散液(420mg、17.49mmol)を滴下して、同じ温度で30分撹拌した。得られた溶液にDMF中2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(1.62g、52.47mmol)を添加して、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、DCM中0〜10%メタノールで溶出して、510mg(20%収率)の化合物12-5を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  8.66 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.07, 14.92 Hz, 4H), 6.73-6.81 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０２８９】
酢酸エチル(40mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド12-5(250mg、437.1mmol)に炭素上20%水酸化パラジウム(100mg、50%湿度)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製して、210mg(99%収率)の化合物12-6を灰白色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 483.10; Rt = 2.01分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.01-7.09 (m, 5H), 6.82 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
【０２９０】
THF(30mL)中の2-(4-((5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド12-6(195mg、403.7mmol)に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(46mg、1211.1mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却して、飽和Na2SO4溶液でクエンチし、CeliteTMのパッドにより濾過して酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLC精製で精製して、13mg(7%収率)のD-12を、淡黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 469.20; Rt = 1.80分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.99-7.07 (m, 5H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
【０２９１】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-15)
乾燥アセトニトリル:DMSO(3:2; 20mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール3-4(1.78g、5.410mmol)に、-10℃でセレクトフルオル(selectfluor)(1.53g、4.328mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、402mg(21%収率)の化合物15-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+18]+ = 366.10; Rt = 2.24分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.07 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０２９２】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール15-5(590mg、1.705mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、203mg、5.115mmol)を滴下した。反応混合物をさらに0℃で30分撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(671mg、2.046mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶出して、405mg(49%収率)の化合物15-6を茶色がかった固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 464.25; Rt = 2.34分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.52-7.56 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.07 Hz, 4H), 6.95 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.85 Hz, 2H).
【０２９３】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール15-6(405mg、0.842mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.35mL、2.526mmol)、次いでp-TsCl(241mg、1.263mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、365mg(68%収率)の化合物15-7を褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 636.35; Rt = 2.54分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.18 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０２９４】
アセトニトリル(5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート15-7(170mg、0.267mmol)にDIPEA(0.81mL、1.072mmol)およびシクロプロピルアミン(mL、2.670mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、n-ヘキサン(2x10mL)で洗浄し、デカンテーションして乾燥させ、135mg(96%収率)の化合物15-8を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 521.31; Rt = 1.74分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.80 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 5.28 (br. s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.03 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 0.31 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 1.96 Hz, 2H).
【０２９５】
TFA(0.81mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン15-8(140mg、0.269mmol)に、0℃でメタンスルホン酸(0.13mL、2.002mmol)およびトリエチルシラン(0.41mL、2.566mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(15mL)次いでブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製材料を調製用HPLCで精製して、18mg(16%収率)のD-15を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 431.20; Rt = 1.46分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 6.82 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.03 (tt, J = 3.36, 6.66 Hz, 1H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.11-0.17 (m, 2H).
【０２９６】
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-16)
アセトニトリル(10mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル-4-メチルベンゼンスルホネート15-7(175mg、0.276mmol)に、DIPEA(0.24mL、1.380mmol)、次いでTHF(1.37mL、2.760mmol)中2Nエチルアミンを密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、n-ヘキサン(2x10mL)で洗浄し、デカンテーションして、次いで乾燥させ、135mg(95%収率)の化合物16-8を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 491.30; Rt = 1.76分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54-7.58 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.93 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０２９７】
TFA(1mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルエタン-1-アミン16-8(145mg、0.285mmol)に、0℃でメタンスルホン酸(0.18mL、2.772mmol)およびトリエチルシラン(0.48mL、3.005mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液(15mL)次いでブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLC精製で精製して、9mg(7%収率)のD-16を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 419.20; Rt = 1.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (br. s, 1H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 5H), 2.56 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０２９８】
3-クロロ-1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-13)
DMF(100mL)中の5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゼンアルデヒド13-1(15g、89.82mmol)に、0℃で炭酸カリウム(18.6g、134.7mmol)およびベンジルブロミド(12mL、98.80mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を、n-ヘキサン中の粉砕により精製して、22g(95%収率)の化合物13-2を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 257.95; Rt = 1.94分
【０２９９】
CH2Cl2(200mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンゼンアルデヒド13-2(20g、77.82mmol)に、0℃で炭素テトラブロミド(39g、116.7mmol)および乾燥CH2Cl2(50mL)中のトリフェニルホスフィン(60g、233.46mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をシリカパッドにより濾過して、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製中間体をエタノール(200mL)に溶解して、そこにSnCl2(52g、233.46mmol)を室温で添加した。次いで反応混合物を80℃に加熱して2.5時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、固体炭酸カリウム(100g)でクエンチして、撹拌してろ過した。濾液をブライン(600mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、14g(48%収率)の化合物13-3を深い褐色液体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 383.95; Rt = 2.13分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.48 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 6.97 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
【０３００】
トルエン(100mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(14g、36.55mmol)に、(4-メトキシフェニル)ホウ酸(8.33g、54.83mmol)、K3PO4(36.5g、182.7mmol)を同時に、室温、アルゴン雰囲気下で添加して、10分間脱気した。別のフラスコ内で調製されたトルエン(50mL)中のPd(OAc)2 (1.5g、0.365mmol)およびS-Phos (2g、0.731mmol)の溶液を、アルゴンで10分間脱気して、室温、アルゴン雰囲気下で上記の反応混合物に添加した。反応混合物を90℃で加熱して、4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、4.8g(40%収率)の化合物13-4を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 330.00; Rt = 2.19分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
【０３０１】
CH2Cl2(20mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール13-4(1.75g、5.319mmol)に、-10℃でN-クロロスクシンイミド(568mg、4.255mmol)を添加した。次いで反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をメタノール(2mL)中で10分撹拌し、濾過して乾燥させ、825mg(43%収率)の化合物13-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 363.95; Rt = 2.30分.
【０３０２】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール13-5(820mg、2.525mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、320mg、6.756mmol)を滴下した。反応混合物をさらに0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(960mg、2.929mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶出して、605mg(54%収率)の化合物13-7を灰白色粘性固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 498.10; Rt = 2.32分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.04-7.10 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.09 Hz, 2H).
【０３０３】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール13-7(550mg、1.106mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.46mL、3.319mmol)次いでp-TsCl (318mg、1.660mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、590mg(81%収率)の化合物13-8を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 652.25; Rt = 2.57分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０３０４】
アセトニトリル(15mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート13-8(580mg、0.891mmol)に、THF(4.4mL、mmol)中2NエチルアミンおよびDIPEA(0.5mL、2.673mmol)を、密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、n-ヘキサン(2x10mL)で洗浄し、デカンテーションして、次いで乾燥させ、252mg(53%収率)の化合物13-9を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 525.15; Rt = 1.82分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54-7.58 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 2H), 2.97 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０３０５】
TFA(1.5mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルエタン-1-アミン13-9(250mg、0.476mmol)に、0℃でメタンスルホン酸(0.25mL、3.850mmol)およびトリエチルシラン(0.75mL、4.695mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(100mL)で希釈した。分離した有機層を飽和NaHCO3(30mL)次いでブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製して、45mg(22%収率)のD-13を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 435.20; Rt = 1.46分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.65-6.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０３０６】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-28)
トルエン:エタノール(9:1；60mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(5.5g、14.360mmol)中に、2-メチル-フェニルホウ酸(2.54g、18.66mmol)および2M溶液のNa2CO3(4.56g、43.08mmol)を、室温、アルゴン雰囲気下で添加して、混合物をアルゴンで30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(830mg、0.718mmol)を添加して、さらに10分間、室温で脱気を続けた。次いで反応混合物を90℃で加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、2.35g(52%収率)の化合物28-1を濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 314.10; Rt = 2.38分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (br. s, 1H), 7.48 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.90, 8.74 Hz, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
【０３０７】
乾燥ACN:DMSO(3:2；25mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(o-トルイル)-1H-インドール28-1 (2.34g、7.667mmol)に、-10℃でセレクトフルオル (2.1g、6.134mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチル、次いで調製用TLCで溶出して、820mg(33%収率)の化合物28-2を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 314.11; Rt = 2.38分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.43 (3, 3H).
【０３０８】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール28-2 (450mg、1.364mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、163mg、4.092mmol)を滴下した。次いで反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた溶液にtert-ブチル(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)ジメチルシラン(591mg、1.773mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、902mg(粗製)の化合物28-3を無色の濃い液体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 562.30; Rt = 3.09分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.44-7.48 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (br. s, 1H), 5.07 (br. s, 1H), 3.65 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.13 (s, 6H).
【０３０９】
THF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール28-3(900mg、1.559mmol)に、0℃でTHF(2.3mL、2.339mmol)中1Mの溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で滴下して、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、780mg(粗製)の化合物28-4を無色の濃い液体として得て、さらに精製することなく次の工程において使用した。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 448.10; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.51 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０３１０】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール28-4(750mg、1.613mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.67mL、4.839mmol)、次いでトシルクロリド(371mg、1.936mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をDCMで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、451mg(45%収率)の化合物28-5を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 602.22; Rt = 2.62分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.83 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【０３１１】
アセトニトリル(5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(225mg、0.363mmol)に、DIPEA(0.6mL、3.635mmol)およびシクロプロピルアミン(208mg、3.635mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して210mg(粗製)の化合物28-6を灰白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程において使用した。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 505.35; Rt = 1.48分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40-1.50 (m, 4H).
【０３１２】
酢酸エチル:メタノール(4:1；7mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン28-6(280mg、0.555mmol)に、炭素上20%の水酸化パラジウム(55mg、20% w/w)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製して、28mg(12%収率)のD-28を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 415.22; Rt = 1.52分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.13, 8.91 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 5.01-5.11 (m, 2H), 2.67-2.69 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99-2.03 (m, 1H), 0.18-0.25 (m, 2H), 0.02-0.08 (m, 2H).
【０３１３】
3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール(D-87)
トルエン:エタノール(3:1、80mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(15g、39.16mmol)に、2-メトキシフェニルホウ酸(7.73g、50.86mmol)およびNa2CO3の水溶液(12.45g、117.45mmol)を同時に、室温、アルゴン雰囲気下で添加して、30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4 (2.26g、1.956mmol)を添加して、さらに10分間脱気を続けた。反応混合物をさらに90℃に加熱して18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、5g(39%収率)の化合物87-2を粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 329.70; Rt = 2.21分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  11.02 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.47, 7.83 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０３１４】
乾燥アセトニトリル:DMSO(5:2、35mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール87-2(4.5g、13.67mmol)の溶液に、-10℃でセレクトフルオル(4.84g、13.67mmol)をアルゴン雰囲気下で添加して、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)により洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜5%酢酸エチル、次いで調製用TLCで溶出して、2.2g(46%収率)の化合物87-3を褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 348.10; Rt = 2.29分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.13, 8.91 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０３１５】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール87-3(1.5g、4.319mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、863mg、21.58mmol)を滴下して、0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.7g、5.182mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出し、2g(77%収率)の化合物87-4を濃い黄色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+Na]+ = 618.35; Rt = 2.76分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  7.44 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.34 Hz, 3H), 6.83 (dd, J = 2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 0.76 (s, 9H), -0.13 (s, 6H).
【０３１６】
THF(20mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール87-4(2g、3.361mmol)の溶液に、0℃でTHF(5mL、5.042mmol)中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを滴下して、室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、1.3g(81%収率)の化合物87-5を無色の濃いシロップ剤として得た。
LCMS-条件-1: [M+Na]+ = 504.15; Rt = 2.35分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.55 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.09-5.14 (m, 4H), 4.63 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.85 Hz, 2H).
【０３１７】
CH2Cl2(15mL)中2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール87-5(1.3g、2.702mmol)に、0℃でトリエチルアミン(1.1mL、8.108mmol)次いで塩化トシル(621mg、3.243mmol)を添加して、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、1.3g(76%収率)の化合物87-6を明褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+Na]+ = 658.20; Rt = 2.53分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.31 Hz, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.00 (br. s, 1H), 4.10 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０３１８】
アセトニトリル(4mL)中4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート87-6 (300mg、0.472mmol)の溶液に、DIPEA(0.5mL、2.834mmol)およびプロピルアミン(83mg、1.417mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、200mg(65%収率)の化合物87-7を黄色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 523.30; Rt = 1.94分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46 (d, J = 7.88 Hz, 3H), 7.39 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 2.46, 8.86 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.96-5.13 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.23 (br. s, 1H), 0.80-0.86 (m, 3H).
【０３１９】
酢酸エチル:メタノール(1:1；3mL)中N-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン87-7(200mg、0.361mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(100mg)を室温で添加し、反応混合物を水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、55mg(16%収率)のD-87を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 433.20; Rt = 1.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (br. s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.71, 7.58 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 5.06-5.20 (m, 1H), 4.87-5.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 1.23-1.38 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.58 Hz, 3H).
【０３２０】
1-(4-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール(D-50)
トルエン-エタノール(35:6mL)中4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(5g、13.05mmol)に、2,6-ジメチル-フェニルホウ酸(2.5g、16.78mmol)および水(3mL)中Na2CO3の溶液(4.1g、38.67mmol)を室温アルゴン雰囲気下で同時に添加して、30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(753mg、0.652mmol)を添加して、さらに10分間室温で脱気を続けた。次いで反応混合物を90℃に18時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1g(24%収率)の化合物50-1を濃い褐色シロップ剤として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 328.20; Rt = 2.38分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (br. s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.82 Hz, 3H), 6.80 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.11 (s, 6H).
【０３２１】
乾燥アセトニトリル:DMSO(3:1mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール50-1(1g、3.058mmol)に、-10℃でセレクトフルオル(1.08g、3.051mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに0℃で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチル、次いで調製用TLCで溶出して、500mg(52%収率)の表題の化合物50-2を褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+18]+ = 364.00; Rt = 2.49分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.83 (br. s, 1H), 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 2.14 (s, 6H).
【０３２２】
DMF(5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール50-2(500mg、1.449mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、145mg、6.041mmol)を滴下して、30分間撹拌した。得られた溶液にtert-ブチル(4-(クロロメチル)フェネトキシ)ジメチルシラン(572mg、1.738mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、500mg(60%収率)の化合物50-3を濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 594.20; Rt = 3.17分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.39-7.49 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), -0.09 (s, 6H).
【０３２３】
THF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール50-3(500mg、0.842mmol)の溶液に、THF(1.25mL、4.809mmol)中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で滴下して、1時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチして、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、400mg(82%収率)の化合物50-4を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 462.50; Rt = 2.36分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.59-4.64 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 1.98 (s, 6H).
【０３２４】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール50-4(400mg、0.834mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.46mL、3.366mmol)、次いで塩化トシル(236mg、1.248mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCH2Cl2で希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して400mg(78%収率)の化合物50-5を無色粘性油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 634.25; Rt = 2.62分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.35 (t, J = 6.60 Hz, 4H), 7.19-7.24 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 3H), 6.69 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).
【０３２５】
アセトニトリル(2mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート50-5(200mg、0.316mmol)に、3-メチルアゼチジン塩酸塩(112mg、1.577mmol)およびDIPEA (0.4mL、2.158mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で48時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(2x10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、100mg(60%収率)の表題の化合物50-6を濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 533.65; Rt = 1.81分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.51 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.58, 15.89 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.49-1.74 (m, 5H).
【０３２６】
酢酸エチル-メタノール(1:1、4mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロブタンアミン50-6(100mg、0.187mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(25mg)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製して、20mg(24%収率)のD-50を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 443.15; Rt = 1.61分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (br. s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.49-1.63 (m, 5H).
【０３２７】
2-(2,6-ジメチルフェニル)-1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール(D-78)
アセトニトリル(0.5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート50-5(200mg、0.315mmol)の溶液に、エチルアミン(THF中2M、1.57mL、3.15mmol)およびDIPEA(326mg、2.52mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、100mg(60%収率)の化合物78-1を半固体として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 507.30; Rt = 1.87分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.49 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.05-7.19 (m, 5H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.28 (br. S, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０３２８】
酢酸エチル-メタノール(1:1；4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルエタン-1-アミン78-1(100mg、0.196mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(25mg)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、18mg(10%収率)のD-78を灰白色固体として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 417.50; Rt = 1.45分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.53-2.68 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０３２９】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-52)
トルエン-エタノール(1:1、50mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(6g、15.66mmol)の溶液に、2-メチル-4-メトキシ-フェニルホウ酸(3.4g、20.36mmol)およびNa2CO3の飽和溶液(5.06g、46.99mmol)を同時に室温アルゴン雰囲気下で添加して、30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(906mg、0.784mmol)を添加して、さらに10分間、室温で脱気を続けた。次いで反応混合物を90℃で加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、1.91g(36 %収率)の化合物52-1を濃い褐色シロップ剤として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 344.10; Rt = 2.35分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.08 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【０３３０】
乾燥アセトニトリル:DMSO(4:1、30mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール52-1(1.9g、5.539mmol)の溶液に、-10℃でセレクトフルオル(1.76g、4.98mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチル次いで調製用TLCで溶出して、790mg(40%収率)の化合物52-2を褐色固体として得た。
LCMS-条件1: [M-18]+ = 344.05; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.84 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 2.22, 8.61 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 2.46, 8.86, 10.83 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０３３１】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール52-2(800mg、2.216mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、320mg、6.630mmol)を滴下して、0℃で30分間撹拌した。得られた溶液にtert-ブチル(4-(クロロメチル)フェネトキシ)ジメチルシラン(904mg、2.756mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出して、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、960mg(72%収率)の化合物52-3を褐色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 609.86; Rt = 2.27分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.46, 8.86 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.88 Hz, 3H), 6.89 (dd, J = 2.46, 8.86 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.97-5.10 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.89 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 3H).
【０３３２】
THF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール52-3(900mg、1.477mmol)の溶液に、THF(0.58mL、0.580mmol)中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で滴下して、1時間撹拌した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、600mg(82%収率)の化合物52-4を無色粘性油状物として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 496.10; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.49-7.53 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 2.46, 5.66, 8.61 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 5.79-5.80 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.17 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.89 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
【０３３３】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール52-4(600mg、1.212mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.5mL、3.597mmol)、次いで塩化トシル(385mg、1.816mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCH2Cl2(3x30mL)で希釈した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、600mg(76%収率)の化合物52-5を無色粘性油状物として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 650.25; Rt = 2.59分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.31, 16.63 Hz, 3H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.06-5.15 (m, 4H), 4.13 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０３３４】
アセトニトリル(3mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート52-5(300mg、0.461mmol)の溶液に、DIPEA(0.7mL、3.736mmol)およびシクロプロピルアミン(0.26mL、4.61mmol)を室温、密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(2x15mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、180mg(73%収率)の化合物52-6を無色油状物として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 535.25; Rt = 1.87分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.44-7.49 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.84-6.93 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.03-5.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.23 (br. s, 1H), 0.28-0.35 (m, 2H), 0.12-0.19 (m, 2H).
【０３３５】
DCM(14mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン52-6(140mg、0.261mmol)の溶液に、0℃でBBr3(130mg、0.520mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCM(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、10mg(10%収率)のD-52を灰白色固体として得た。
LCMS-条件1: [M+H]+ = 431.25; Rt = 1.41分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: δ 9.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.64-6.74 (m, 5H), 4.96-5.10 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.07-1.98 (m, 1H),  0.09-0.19 (m, 4H).
【０３３６】
3-フルオロ-1-(4-(2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-103)
DMF(15mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール52-2(2g、5.540mmol)に、0℃で60%油中懸濁液水素化ナトリウム(1.1g、27.66mmol)を滴下した。反応混合物ををさらに0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.18g、6.643mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、2g(60%収率)の化合物103-7を濃い黄色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 610.25; Rt = 3.14分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.34 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J=2.45, 5.75, 8.44 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (t, J=6.60 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.85 Hz, 2H), 2.06-2.10 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), -0.12 (s, 6H).
【０３３７】
THF(30mL)中5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール103-7(2.5g、4.099mmol)に、0℃でTHF(6.1mL、6.149mmol)中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で滴下して、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、2g(98%収率)の化合物103-8を褐色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 496.20; Rt = 2.49分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.49 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.31 Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.31 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.56 (t, J=5.38 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 2H).
【０３３８】
CH2Cl2(30mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール103-8(2g、4.036mmol)に、0℃でトリエチルアミン(1.6mL、12.12mmol)次いで塩化トシル(928mg、4.845mmol)を添加した。反応混合物をを室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、CH2Cl2(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、2.4g(90%収率)の化合物103-9を白色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 650.80; Rt = 2.50分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.42 (d, J=6.85 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 6.94-7.01 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.22-5.25 (m, 2H), 4.22 (t, J=6.36 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (t, J=6.36 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 2H).
【０３３９】
DMF(5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート103-9(1.5g、2.309mmol)に、カリウムフタルイミド(512mg、2.771mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらに80℃に加熱して、3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、1.4g(98%収率)の化合物103-10を淡褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 625.10; Rt = 2.47分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.85 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.34 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.31 Hz, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.66 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.03-5.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (t, J=7.34 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.09 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H).
【０３４０】
エタノール(15mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)イソインドリン-1,3-ジオン103-10(1.4g、2.241mmol)に、ヒドラジン水和物(112mg、2.241mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらに80℃に加熱して、4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、DCM(50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜3%メタノールで溶出して、828mg(73%収率)の化合物103-11を白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 495.25; Rt = 1.70分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (dd, J=3.18, 5.62 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=3.42, 5.87 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.88 (dt, J=2.69, 8.44 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.06-5.12 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.56 (t, J=7.34 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０３４１】
アセトニトリル(4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン103-11(300mg、0.606mmol)に炭酸カリウム(83.7mg、0.606mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(105mg、0.606mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜3%メタノールで溶出して、250mg(76%収率)の化合物103-12を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 541.35; Rt = 1.73分
【０３４２】
酢酸エチル:メタノール(1:1；10mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)-2-フルオロエタン-1-アミン103-12(250mg、0.455mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(75mg、20% w/w)を室温で添加した。反応混合物をさらに水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、20mg(9.6%収率)のD-103を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 451.25; Rt = 1.54分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.31 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 3H), 4.97-5.12 (m, 2H), 4.47 (t, J=5.14 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.14 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (t, J=5.14 Hz, 1H), 2.72 (t, J=5.14 Hz, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０３４３】
3-フルオロ-1-(4-(2-((3-フルオロプロピル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-104)
アセトニトリル(4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン103-11(300mg、0.606mmol)の溶液に、炭酸カリウム(83.7mg、0.606mmol)および1-フルオロ-3-ヨードプロパン(114mg、0.606mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜3%メタノールで溶出して、250mg(74%収率)の化合物104-12を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 555.25; Rt = 1.76分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.49 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.02-5.14 (m, 4H), 4.51 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58-2.73 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.70-1.83 (m, 2H).
【０３４４】
酢酸エチル:メタノール(1:1；10mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)-3-フルオロプロパン-1-アミン104-12(250mg、0.458mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(75mg、20% w/w)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、50mg(23%収率)のD-104を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 465.25; Rt = 1.88分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.50 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.64-1.78 (m, 2H).
【０３４５】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-オール(D-36)
トルエン(60mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン D-13-3 (15g、39.16mmol)に、2-メチル-4-フルオロ-フェニルホウ酸(7.2g、46.96mmol)、Na2CO3(12.4g、117.4mmol)を室温で添加して、アルゴンにより10分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(2.25g、1.950mmol)を添加して、アルゴンによりさらに10分間脱気した。反応混合物をさらに90℃に加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、5g(38%収率)の化合物36-1を褐色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 333.35; Rt = 2.29分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (br. s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.34 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J=10.27 Hz, 1H), 7.13 (br. s, 2H), 6.83 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０３４６】
乾燥アセトニトリル:DMSO(3:2；80mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール36-1(10g、30.21mmol)の溶液に、-10℃でセレクトフルオル(10.6g、30.16mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温にし、4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜5%酢酸エチルで溶出して、1g(9.5%収率)の化合物36-2を褐色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 350.30; Rt = 2.30分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.01 (br. s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.34 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.29 Hz, 2H), 7.21 (t, J=8.56 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０３４７】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール36-2(400mg、1.136mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、82mg、3.410mmol)を滴下して、30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(487mg、1.478mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出して、550mg(92%収率)の化合物36-3を黄色がかった油状物として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 580.30; Rt = 2.87分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.95-5.09 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.91 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０３４８】
THF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール36-3(550mg、0.920mmol)の溶液に、0℃でTBAF(361mg、1.380mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、500mgの粗製化合物36-4を黄色がかった油状物として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 466.05; Rt = 2.33分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.50 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.89-7.02 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
【０３４９】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール36-4(500mg、1.033mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.43mL、3.102mmol)、次いでp-TsCl(256mg、1.344mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して(30mL)、DCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、500mg(76%収率)の化合物36-5を黄色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 638.20; Rt = 2.51分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63-7.72 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.08-7.20 (m, 4H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 4H), 6.68-6.75 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.94-5.08 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０３５０】
アセトニトリル(1mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート36-5(250mg、0.392mmol)の溶液に、シクロプロパンアミン(224mg、3.920mmol)およびDIPEA(0.68mL、3.920mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、160mg(78%収率)の化合物36-6を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 523.20; Rt = 1.85分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.87-7.01 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.97-5.09 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.30-0.39 (m, 2H).
【０３５１】
酢酸エチル(5mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン36-6(160mg、0.3061mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(40mg)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、28mg(21%収率)のD-36を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 433.10; Rt = 1.54分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (dd, J = 6.11, 8.07 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 4H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 3H), 4.93-5.07 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.81-0.92 (m, 1H), 0.44 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H).
【０３５２】
3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール(D-96)
トルエン:エタノール(60: 20mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(10g、26.10mmol)に、(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ホウ酸(5.6g、33.94mmol)およびNa2CO3の溶液(8.3g、78.32mmol)を同時に室温、アルゴン雰囲気下で添加し、30分間脱気した。得られた溶液に触媒Pd(PPh3)4 (1.5g、1.305mmol)を添加し、アルゴンによりさらに10分間、室温で脱気した。反応混合物をさらに90℃に加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、3g(33%収率)の化合物96-を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 344.15; Rt = 2.24分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.01 (br. s, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.29 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【０３５３】
乾燥アセトニトリル:DMSO(15: 5mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール96-1(2.5g、7.288mmol)に、-10℃でセレクトフルオル(2.58g、7.288mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜5%酢酸エチルで溶出して、1.2g(46%収率)の化合物96-2を褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M-18]+ = 344.05; Rt = 2.23分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=2.20, 9.05 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (ddd, J=2.20, 9.05, 11.74 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０３５４】
DMF(mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール96-2(400mg、1.108mmol)に、0℃で60%油中懸濁液水素化ナトリウム(110mg、2.770mmol)を滴下した。反応混合物をさらに0℃で30分間撹拌した。得られた溶液にtert-ブチル(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)ジメチルシラン(436mg、1.329mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、＿mg(粗製)の化合物96-3を濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+Na]+ = 633.25; Rt = 3.05分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.42-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.34 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.82 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.82 Hz, 2H), 5.10-5.13 (m, 2H), 4.98-5.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (t, J=6.85 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.60 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.74-0.78 (m, 9H), -0.13 (s, 6H)
【０３５５】
THF(3mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール96-3(400mg、0.656mmol)に、0℃でTHF中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.98mL、0.985mmol)を滴下した。反応混合物をさらに室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して、280mg(87%収率)の化合物96-4を黄色がかった濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 496.25; Rt = 2.40分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54-7.59 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.03 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.31 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.12-5.21 (m, 2H), 4.63-4.68 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (dt, J=5.38, 7.09 Hz, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
【０３５６】
CH2Cl2(3mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール96-4(280mg、0.565mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.23mL、1.696mmol)、次いで塩化トシル(129mg、0.678mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(3x30mL)で希釈した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、310mg(84%収率)の化合物96-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M-18]+ = 632.20; Rt = 2.58分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.85 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.42 (d, J=6.85 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.83 Hz, 3H), 6.94-7.01 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.14-5.22 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.11 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０３５７】
アセトニトリル(3mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート96-5(309mg、0.476mmol)にDIPEA(0.49mL、2.856mmol)およびプロピルアミン(84.2mg、1.428mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜2%メタノールで溶出して、210mg(82%収率)の化合物96-6を茶色がかった濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 537.30; Rt = 1.94分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.39-7.44 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.17 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.82 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.82 (dt, J=2.45, 8.31 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.31 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (d, J=16.14 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.62 (d, J=6.85 Hz, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (t, J=7.58 Hz, 3H).
【０３５８】
酢酸エチル:メタノール(1:1；3mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン96-6(210mg、0.391mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(100mg)を室温で添加した。反応混合物をさらに水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、35mg(11%収率)のD-96を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 447.30; Rt = 1.66分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (br. s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 3H), 4.96-5.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 4H), 2.43 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.81 (t, J=7.34 Hz, 3H).
【０３５９】
2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-フルオロ-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-1H-インドール-5-オール(D-66)
トルエン:エタノール(5:1、12mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリン13-3(1g、2.610mmol)に、[1,1'-ビフェニル]-2-イルホウ酸(672mg、3.393mmol)および水(2mL)中Na2CO3(830mg、27.830mmol)の溶液を同時に室温、アルゴン雰囲気下で添加して、アルゴンにより30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(150mg、0.129mmol)を添加して、さらに10分間脱気を続けた。次いで反応混合物を90℃に加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、400mg(40%収率)の化合物66-3を粘性固体として得た。
LCMS-条件-: [M+H]+ = 376.10; Rt = 2.48分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.99 (br. s, 1H), 7.65 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J = 3.91 Hz, 4H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
【０３６０】
乾燥アセトニトリル:DMSO(3:2、5mL)中の2-([1,1'-イフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール66-3(400mg、1.065mmol)に、-10℃でセレクトフルオル(380mg、1.072mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出して、362mg(86%収率)の化合物66-4を黄色の濃い油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に進めた。
LCMS-条件-1: [M-18]+ = 376.15; Rt = 2.48分
【０３６１】
DMF(5mL)中の2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1H-インドール66-4(362mg、0.920mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、92mg、2.300mmol)を滴下した。次いで反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(454mg、1.378mmol)を添加して、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出して、360mg(61%収率)の化合物66-5を淡黄色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M-18]+ = 624.35; Rt = 2.90分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.52 (m, 5H), 7.40 (ddd, J = 2.22, 4.68, 6.89 Hz, 3H), 7.18-7.22 (m, 5H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.89 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).
【０３６２】
THF(4mL)中の2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-1H-インドール66-5(360mg、0.560mmol)に、0℃でTHF中1M溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.84mL、0.841mmol)を室温で滴下して、3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中20〜30%酢酸エチルで溶出して、168mg(57%収率)の化合物66-6を淡褐色半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 528.15; Rt = 2.35分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.51 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.77 (q, J = 5.79 Hz, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H).
【０３６３】
CH2Cl2(3mL)中の2-(4-((2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール66-6(160mg、0.303mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.17mL、1.255mmol)、次いで塩化トシル(92mg、0.480mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、178mg(83%収率)の表題の化合物66-7を淡黄色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 682.20; Rt = 2.54分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 8H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 7H), 6.78-6.88 (m, 4H), 6.54-6.58 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０３６４】
アセトニトリル(3mL)中の4-((2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート66-7(175mg、0.256mmol)に、DIPEA(0.27mL、1.539mmol)およびプロピルアミン(0.06mL、0.761mmol)を添加した。反応混合物を室温で4日間、密封チューブ内で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(2x10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、131mg(91%収率)の化合物66-8を淡黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 569.30; Rt = 1.92分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 10H), 7.12-7.20 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.72 (qd, J = 7.50, 15.16 Hz, 2H), 0.85-0.92 (m, 3H).
【０３６５】
酢酸エチル:メタノール(2:1、3mL)中のN-(4-((2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン66-8(120mg、0.211mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(40mg、20% w/w)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、36mg(36%収率)のD-66を淡褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 479.30; Rt = 1.53分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 3.42 Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.87 Hz, 3H), 7.14 (br. s, 2H), 6.88-6.97 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 3H), 4.68 (q, J = 16.47 Hz, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 7.34, 14.67 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.34 Hz, 3H)
【０３６６】
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-29)
アセトニトリル(5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(225mg、0.363mmol)に、DIPEA(0.63mL、3.364mmol)およびTHF中2M溶液のエチルアミン(1.8mL、164mg、3.634mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、175mg(97%収率)の化合物29-1を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 493.29; Rt = 1.49分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.69-6.79 (m, 2H), 5.09-5.14 (m, 2H), 4.92-5.06 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 5H), 1.41 (t, J = 7.34 Hz, 3H.
【０３６７】
酢酸エチル:メタノール(4:1；4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルエタン-1-アミン29-1(175mg、0.366mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(35mg、20% w/w)を室温で添加した。反応混合物をさらに水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、15mg(11%収率)のD-29を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 403.24; Rt = 1.49分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.00-5.13 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 4H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０３６８】
1-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-39)
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(200mg、0.323mmol)に、シクロプロピルメタンアミン(229mg、3.230mmol)およびDIPEA(416mg、mL、3.230mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、140mg(84%収率)の化合物39-1を無色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 519.30; Rt = 1.89分
【０３６９】
酢酸エチル:メタノール(1:1; 3mL)中の1-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール39-1(140mg、0.270mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(45mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールと酢酸エチルの混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を調製用HPLCで精製し、22mg(19%収率)のD-39を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 429.55; Rt = 1.55分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99-9.01 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.31 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.20 (s, 1H), 0.73-0.82 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H).
【０３７０】
1-(4-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-46)
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(200mg、0.323mmol)に、シクロブチルアミン(232mg、3.230mmol)およびDIPEA(0.56mL、3.230mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、150mg(89%収率)の化合物46-1を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 519.35; Rt = 1.95min 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47 (d, J = 7.83 Hz, 4H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 7.34, 19.07 Hz, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.13 (m, 2H), 0.9-1.2 (m, 2H). 
【０３７１】
酢酸エチル:メタノール(1:1；3mL)中の1-(4-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-イルベンゾエート46-1(150mg、0.289mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(49mg、30% w/w)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、50mg(39%収率)のD-46を褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 429.25; Rt = 1.54分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.99-5.13 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 2H), 1.51-1.69 (m, 4H).
【０３７２】
3-フルオロ-1-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-67)
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(250mg、0.4038mmol)に、DIPEA(0.7mL、4.040mmol)およびプロピルアミン(238mg、4.040mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して145mg(70%収率)の化合物67-1を無色の濃い油状物として得た。
LCMS: [M+H]+ = 507.65; Rt = 1.77分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47 (d, J = 7.34 Hz, 3H), 7.30-7.43 (m, 7H), 7.15 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09-5.13 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.58 Hz, 4H), 2.28 (s, 1H), 2.11-2.13 (m, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０３７３】
酢酸エチル:メタノール(1:1；4mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン67-1(140mg、0.276mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(48.4mg、30% w/w)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、35mg(30%収率)のD-67を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 417.45; Rt = 1.43分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (br. s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.00-5.12 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.81 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０３７４】
1-(4-(2-(ブチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-68)
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(250mg、0.4038mmol)に、ブチルアミン(295mg、4.040mmol)およびDIPEA(0.7mL、4.040mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、240mg(粗製)の化合物68-1を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 521.75; Rt = 1.80分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47 (d, J = 7.82 Hz, 4H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.28 (dq, J = 6.60, 14.43 Hz, 3H), 0.83-0.90 (m, 3H).
【０３７５】
酢酸エチル:メタノール(1:1；4mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)ブタン-1-アミン68-1(240mg、0.4615mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(77.5mg、30% w/w)を室温で添加した。反応混合物をさらに水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、50mg(25%収率)のD-68を明褐色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 431.20; Rt = 1.59分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02-9.15 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.00-5.12 (m, 2H), 2.58 (qd, J = 5.79, 11.49 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.20-1.36 (m, 5H), 0.80-0.86 (m, 3H).
【０３７６】
3-フルオロ-1-(4-(2-((3-フルオロプロピル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-69)
DMF(10mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート28-5(500mg、0.807mmol)の溶液に、カリウムフタルイミド(164mg、0.886mmol)を室温で添加した。次いで反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、510mg(粗製)の化合物69-6を黄色がかった固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に進めた。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 595.30; Rt = 2.66分
【０３７７】
エタノール(8mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)イソインドリン-1,3-ジオン69-6(550mg、0.925mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(55.6mg、1.018mmol)を室温で添加した。次いで反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜3%メタノールで溶出して、265mg(62%収率)の化合物69-7を白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 465.25; Rt = 1.98分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.52-7.57 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
【０３７８】
アセトニトリル(4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン69-7(260mg、0.560mmol)に、炭酸カリウム(77.3mg、0.560mmol)および1-ヨード-3-フルオロプロパン(105mg、0.560mmol)を室温で添加して、24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜2%メタノールで溶出して、140mg(48%収率)の化合物69-8を無色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 525.25; Rt = 1.76分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.92 (dd, J=2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.52 (t, J=5.87 Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.11 Hz, 1H), 2.62 (d, J=6.85 Hz, 6H), 2.07-2.12 (m, 3H), 1.75 (qd, J=6.32, 19.69 Hz, 2H), 1.22-1.26 (m, 3H).
【０３７９】
酢酸エチル:メタノール(2:1、3mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)-3-フルオロプロパン-1-アミン69-8(130mg、0.248mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(71.5mg、30% w/w)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、20mg(19%収率)のD-69を明黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 435.20; Rt = 1.43分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.99-5.12 (m, 2H), 4.50 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 3H), 1.65-1.78 (m, 3H).
【０３８０】
3-フルオロ-1-(4-(2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)ベンジル)-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-70)
THF(8mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン69-7(150mg、0.323mmol)に、トリエチルアミン(0.13mL、0.969mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(56.2mg、0.323mmol)を室温、密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を80℃に加熱して、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜2%メタノールで溶出して、91mg(55%収率)の化合物70-8を無色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 511.63; Rt = 1.71分
【０３８１】
酢酸エチル:メタノール(2:1、3mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)-2-フルオロエタン-1-アミン70-8(90mg、0.176mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(29.6mg、30% w/w)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、15mg(20%収率)のD-70を明褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 421.30; Rt = 1.38分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.00-5.14 (m, 2H), 4.49 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
【０３８２】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)プロピル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-5-オール(D-32)
DMF(3mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール28-2(600mg、1.812mmol)に、00Cで水素化ナトリウム(60%油中分散液、27.2mg、1.132mmol)を滴下して、同じ温度で30分間撹拌した。得られた溶液にDMF(1mL)中2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸1(456mg、1.994mmol)を添加して、室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、希塩酸溶液によりpH=2まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して洗浄し、820mg(94%収率)の化合物32-2を黄色固体として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 462.50; Rt = 2.29分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (br. s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 10H), 7.14 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
【０３８３】
DMF(2mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)酢酸32-2(500mg、1.043mmol)に、HATU(475mg、1.250mmol)、DIPEA(0.9mL、5.209mmol)およびN-メチルN-メトキシルアミン(191mg、31.27mmol)を室温で添加して、18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、350mg(64%収率)の化合物32-3を黄色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ =  523.60; Rt = 2.36分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 8H), 7.14 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.49, 8.98 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.09-5.12 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０３８４】
THF(5mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド32-3(300mg、0.574mmol)に、0℃でジエチルエーテル(0.38mL、1.140mmol)中3Mメチル臭化マグネシウム溶液を添加した。反応混合物をさらに室温で5時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、250mg(91%収率)の化合物32-4を無色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M-18]+ = 460.55; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.50 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 8H), 7.14 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.11-5.15 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 
【０３８５】
EDC(6mL)中の1-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-オン32-4(250mg、0.524mmol)に、0℃でトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(555mg、2.617mmol)、次いでシクロプロパンアミン(89mg、1.558mmol)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、158mg(58%収率)の化合物32-5を無色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 519.60; Rt = 1.78分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.87 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 0.50-0.57 (m, 2H).
【０３８６】
酢酸エチル:メタノール(1:1mL)中のN-(1-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(o-トルイル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)シクロプロパンアミン32-5(150mg、0.289mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(50mg、炭素上50%湿度)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、40mg(32%収率)のD-32を無色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 429.50; Rt = 1.42分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 2.69, 5.75, 13.08 Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 0.50-0.57 (m, 2H).
【０３８７】
1-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール(D-40)
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール40-1(1g、2.597mmol)に、0℃で60%油中分散液水素化ナトリウム(370mg、7.791mmol)を滴下した。反応混合物をさらに0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.1g、3.376mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、747mg(45%収率)の化合物40-2を褐色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 634.25; Rt = 2.83分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.34, 11.74 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.14 (br. s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.10 (br. s, 1H), 4.79 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 0.89 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
【０３８８】
THF(8mL)中5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール40-2(800mg、1.263mmol)に、0℃でTHF(495mg、1.896mmol)中2M溶液のTBAFを添加した。反応混合物をさらに室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、550mg(84%収率)の化合物40-3を濃い無色のシロップ剤として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 520.18; Rt = 2.36分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.58, 10.03 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H).
【０３８９】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール40-3(560mg、1.117mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.46mL、1.564mmol)次いで塩化トシル(299mg、1.564mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで溶出して、630mg(86%収率)の化合物40-4を濃い無色のシロップ剤として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 674.05; Rt = 2.46分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.31, 10.76 Hz, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.25 (br. s, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.00 (s, 1H).
【０３９０】
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート40-4(225mg、0.334mmol)に、シクロプロピルメチルアミン(0.200g、3.324mmol)およびDIPEA(0.57mL、3.380mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(2x10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、210mg(粗製)の化合物40-5を無色残渣として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 573.20; Rt = 1.79分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91-7.95 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.16-7.35 (m, 4H), 7.07-7.15 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.87 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.29, 19.07 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.94-1.01 (m, 1H), 0.54 (dt, J = 1.96, 6.11 Hz, 2H), 0.29 (dd, J = 4.89, 11.25 Hz, 2H).
【０３９１】
酢酸エチル:メタノール(2:2mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-(シクロプロピルメチル)エタン-1-アミン40-5(210mg、0.367mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(51mg)を室温で添加した。反応混合物をさらに水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、22mg(13%収率)のD-40を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 483.15; Rt = 1.46分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.54 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 2H), 0.10-0.16 (m, 2H).
【０３９２】
1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール(D-33)
アセトニトリル(4mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートD-40-4(0.225g、0.334mmol)に、シクロプロピルアミン(0.200g、3.324mmol)およびDIPEA(0.57mL、3.380mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、220mg(粗製)の化合物33-3を無色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 559.20; Rt = 1.75分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91-7.95 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 3.67, 8.07 Hz, 3H), 6.93 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.85 Hz, 4H).
【０３９３】
酢酸エチル:メタノール(2:2mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン33-3(0.230g、0.413)に、炭素上20%水酸化パラジウム(70mg)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、18mg(10%収率)のD-33を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 469.10; Rt = 1.45分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 1.83, 8.93 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 2.32, 8.93 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.75 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.75 Hz, 1H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 1H), 0.33-0.38 (m, 2H), 0.19-0.24 (m, 2H).
【０３９４】
1-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-オール(D-34)
アセトニトリル(5mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート33-2(0.225g、0.334mmol)に、THF中2Mエチルアミン(150mg、1.66mL、3.324mmol)およびDIPEA(0.57mL、3.380mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、195mg(粗製)の化合物34-1を無色の濃い油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 547.26; Rt = 1.77分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24-8.33 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.75 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.47 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.83 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 5.15 (br. s, 2H), 4.81-4.90 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 3H).
【０３９５】
酢酸エチル:メタノール(1:1、4mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチルエタン-1-アミン34-1(0.195g、0.357mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(60mg)を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、40mg(21%収率)のD-34を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 457.10; Rt = 1.42分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 1.90, 8.86 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 5.15 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.75 Hz, 1H), 2.52-2.69 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０３９６】
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-3-フルオロ-1H-インドール-5-オール(D-37)
トルエン-エタノール(9:1、50mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジブロモビニル)アニリンD-13-3(2.5g、6.52mmol)の溶液に、2-Cl-フェニルホウ酸(1.32g、8.48mmol)および水(1.5mL)中Na2CO3の溶液(2.07g、19.58mmol)を同時に室温、アルゴン雰囲気下で添加し、30分間脱気した。得られた溶液にPd(PPh3)4(376mg、0.326mmol)を添加し、さらに10分間、室温で脱気を続けた。次いで反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、650g(30%収率)の化合物37-1を濃い黄色液体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 334.35; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (br. s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.20 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).
【０３９７】
乾燥アセトニトリル-DMSO(1:1、12mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(2-クロロフェニル)-1H-インドール37-1(650mg、1.94mmol)の溶液に、-10℃でセレクトフルオル(690mg、1.94mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに0℃で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(40mL)次いでブライン(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチル、次いで調製用TLCで溶出して、300mg(44%収率)の化合物37-2を明褐色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+18]+ = 360.90; Rt = 2.38分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H).
【０３９８】
DMF(10mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(2-クロロフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール37-2(300g、0.852mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、102mg、2.558mmol)を滴下して、0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(365mg、1.108mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、280mg(55%収率)の化合物37-3を黄色がかった油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 600.35; Rt = 2.83分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.53 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 2.08, 8.68 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.45, 8.93 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (d, J = 16.87 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.055 (s, 6H).
【０３９９】
THF(6mL)中の5-(ベンジルオキシ)-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-2-(2-クロロフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール37-3(280mg、0.466mmol)に、0℃でTBAF(183mg、0.699mmol)を滴下した。反応混合物をさらに室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、200mg(88%収率)の化合物37-4を明褐色の濃い液体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 486.04; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (dd, J = 7.34, 12.23 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.96, 9.29 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.15-5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H).
【０４００】
CH2Cl2(mL)中の2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2-クロロフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール37-4(250mg、0.514mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.21mL、1.543mmol)次いでTsCl(127mg、0.668mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、300mg(91%収率)の化合物37-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 640.20; Rt = 2.47分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.54 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 4H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (d, J = 16.63 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０４０１】
アセトニトリル(3mL)中の4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2-クロロフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート37-5(200mg、0.312mmol)の溶液に、シクロプロパンアミン(178mg、3.124mmol)およびDIPEA(0.54mL、3.124mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、90mg(55%収率)の化合物37-6を灰白色粘性固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 525.15; Rt = 1.83分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.53 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98-5.04 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 0.33-0.45 (m, 4H).
【０４０２】
酢酸エチル-メタノール(2:1、3mL)中のN-(4-((5-(ベンジルオキシ)-2-(2-クロロフェニル)-3-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン37-6(90mg、0.171mmol)の溶液に、炭素上20%水酸化パラジウム(30mg)を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、14mg(19%収率)のD-37を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 435.10; Rt = 1.51分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (dd, J = 1.00, 8.03 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 4H), 6.74-6.82 (m, 3H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 1H), 0.81-0.91 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 2H).
【０４０３】
N-エチル-2-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン(D-85)
THF(100mL)中の5-ニトロ-1H-インダゾール85-1(10g、61.29mmol)に水酸化ナトリウム(6.1g、153.2mmol)次いでn-テトラブチル硫酸アンモニウム(312mg、0.917mmol)を添加して、室温で1時間撹拌した。得られた溶液にベンゼンスルホニルクロライド(12g、67.79mmol)を滴下して、さらに1時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をジエチルエーテル中の粉砕で精製し、17.3g(93%収率)の化合物85-2を白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 303.95; Rt = 1.85分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H).
【０４０４】
メタノール(200mL)中の5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール85-2(17.3g、57.09mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(10g、199.8mmol)および炭素上20%パラジウム(2g)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテル中の粉砕により精製し、14.5g(93%収率)の化合物85-3を明褐色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 274.15; Rt = 1.43分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H).
【０４０５】
アセトニトリル(300mL)中の1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-アミン85-3(14.5g、53.11mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(14.3g、63.73mmol)を室温で添加して、2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中10〜15%酢酸エチルで溶出して、11g(52%収率)の化合物85-4を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 399.90; Rt = 1.97分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.07-8.10 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H).
【０４０６】
CH2Cl2(50mL)中の4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-アミン85-4(6g、15.03mmol)に、0℃でトリエチルアミン(8mL、57.56mmol)およびTFAA(4mL、28.57mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、5.5g(71%収率)の化合物85-5を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 495.90; Rt = 2.06分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H).
【０４０７】
DMF(75mL)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアミド85-5(5.5g、11.11mmol)に、ヨウ化銅(212mg、1.115mmol)次いでトリエチルアミン(7.7mL、55.55mmol)を室温で添加して、アルゴンにより15分間脱気した。得られた溶液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (779mg、1.112mmol)および1-エチニル-2-メチルベンゼン(1.54g、13.33mmol)を得て、さらに10分間脱気を続けた。次いで反応混合物を130℃で18時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、濾液を水で希釈して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した；粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中10〜20%酢酸エチルで溶出して、3.5g(81%収率)の化合物85-6を白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 388.30; Rt = 2.08分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.83 Hz, 3H), 7.29-7.38 (m, 4H), 6.94 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
【０４０８】
乾燥アセトニトリル:DMSO(4:1、50mL)中の3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)-3,6-ジヒドロピロロ[3,2-e]インダゾール85-6(1g、2.583mmol)に、-10℃でセレクトフルオル(1.28g、3.617mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに-10℃で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、450mg(43%収率)の化合物85-7を明黄色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 406.35; Rt = 2.13分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０４０９】
DMF(10mL)中の8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)-3,6-ジヒドロピロロ[3,2-e]インダゾール85-7(450mg、1.111mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(60%油中分散液、53mg、2.222mmol)を滴下して、30分間撹拌した。得られた溶液に(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(437mg、1.333mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、850mg(100%収率)の化合物85-8を明黄色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 655.60; Rt = 2.73分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47-8.49 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 3.42 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 3.79 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０４１０】
THF(15mL)中の6-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)-3,6-ジヒドロピロロ[3,2-e]インダゾール85-8(850mg、1.301mmol)の溶液に、0℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M、2mL、1.952mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中30〜40%酢酸エチルで溶出して、360mg(51%収率)の化合物85-9を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 540.65; Rt = 2.17分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.98-8.05 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.45 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 5.13-5.27 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
【０４１１】
CH2Cl2(20mL)中の2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オール85-9(350mg、0.649mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.23mL、1.948mmol)次いで塩化トシル(148mg、0.779mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、370mg(45%収率)の化合物85-10を明黄色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 694.30; Rt = 2.39分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 5.19-5.26 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.89 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０４１２】
アセトニトリル-水(1:1、4mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート85-10(120mg、0.173mmol)に、エチルアミン溶液(THF中2M、1.06mL、2.120mmol)を室温で添加して、72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中4〜6%メタノールで溶出して、95mg(97%収率)の化合物85-11を白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 567.20; Rt = 1.64分
【０４１３】
メタノール(4mL)中のN-エチル-2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン85-11(93mg、0.1643mmol)の溶液に、水(1mL)中の炭酸カリウムの溶液(90.6mg、0.657mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで2時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、23mg(33%収率)のD-85を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 427.25; Rt = 1.39分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.09-5.25 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０４１４】
N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン(D-88)
アセトニトリル(10mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート85-10(120mg、0.173mmol)の溶液に、シクロプロピルメチルアミン(122mg、1.731mmol)およびDIPEA(0.3mL、1.731mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜6%メタノールで溶出して、90mg(88%収率)の化合物88-1を白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 593.20; Rt = 1.88分
【０４１５】
メタノール(4mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン88-1(90mg、0.152mmol)の溶液に、水(1mL)中の炭酸カリウムの溶液(83.7mg、0.607mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで2時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、25mg(36%収率)のD-88を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 453.25; Rt = 1.45分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.12-5.26 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.87-0.98 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
【０４１６】
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロブタンアミン(D-89)
アセトニトリル(10mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル-4-メチルベンゼンスルホネート85-10(120mg、0.173mmol)の溶液に、シクロブタンアミン(124mg、1.7316mmol)およびDIPEA(0.3mL、1.7316mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、101mg(99%収率)の化合物89-1を白色固体として得た。
LCMS: [M-18]+ = 575.25; Rt = 1.66分
【０４１７】
メタノール(4mL)中のN-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロブタンアミン89-1(85mg、0.150mmol)の溶液に、水(1mL)中の炭酸カリウムの溶液(83mg、0.600mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで2時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、30mg(44%収率)のD-89を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 453.25; Rt = 1.45分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.09-5.25 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 5H).
【０４１８】
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン(D-90)
アセトニトリル(10mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート85-10(120mg、0.173mmol)の溶液に、シクロプロパンアミン(98.7mg、1.731mmol)およびDIPEA(0.3mL、1.731mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、100mg(99%収率)の化合物90-1を白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 579.20; Rt =1.65 分
【０４１９】
メタノール(4mL)中のN-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミン90-1(105mg、0.181mmol)の溶液に、水(1mL)中の炭酸カリウムの溶液(100mg、0.726mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで2時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、32mg(40%収率)のD-90を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 439.20; Rt = 1.42分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.10-5.26 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 0.39-0.45 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H).
【０４２０】
N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン(D-91)
アセトニトリル(10mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートD-85-10(120mg、0.173mmol)に、プロパン-1-アミン(102mg、1.731mmol)およびDIPEA(0.3mL、1.731mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をCombiflashカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、85mg(85%収率)の化合物91-1を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 581.25; Rt = 1.86分
【０４２１】
メタノール(4mL)中のN-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン91-1(85mg、0.146mmol)に、水(1mL)中の炭酸カリウムの溶液(81mg、mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらにかん流まで70℃で加熱し、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を調製用HPLCで精製し、20mg(31%収率)のD-91を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H]+ = 441.20; Rt = 1.62分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.82 Hz, 2H), 5.10-5.26 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.56 (t, J=7.34 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.43-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.34 Hz, 3H).
【０４２２】
2-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)エタン-1-アミン(D-101)
DMF(5mL)中の4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート85-10(170mg、0.245mmol)に、カリウムフタルイミド(43.2mg、0.294mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらに90℃に加熱して、3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却して、水でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、155mg(95%収率)の化合物101-11を褐色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 669.20; Rt = 2.40分
【０４２３】
エタノール(40mL)中の2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)イソインドリン-1,3-ジオン101-11(2g、2.990mmol)に、ヒドラジン水和物(143mg、4.486mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらに80℃に加熱して、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、DCMを15分間濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜5%メタノールで溶出して、1.1g(68%収率)の化合物101-12を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M-18]+ = 521.10; Rt = 1.61分
【０４２４】
アセトニトリル(4mL)中の2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン101-12(550mg、1.021mmol)に、DIPEA(1.77mL、10.21mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(1.8g、10.21mmol)を室温で添加して、48時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、DCM(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜2%メタノールで溶出して、380mg(63%収率)の化合物101-13Aを明黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 585.15; Rt = 1.71分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.50 (m, 1H), 7.96-8.05 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.07 Hz, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.82 Hz, 2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 5.10-5.26 (m, 2H), 4.61 (t, J=4.40 Hz, 1H), 4.49 (t, J=4.40 Hz, 1H), 2.98 (t, J=4.16 Hz, 1H), 2.90 (t, J=6.85 Hz, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.11 (s, 1H).
【０４２５】
メタノール(4mL)中の2-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)エタン-1-アミン101-13A(200mg、0.342mmol)に、炭酸カリウム(189mg、1.369mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらにかん流まで60℃で加熱し、3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して、DCM(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜6%メタノールで溶出して、10mg(6.5%収率)のD-101を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 445.20; Rt = 1.39分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.26 (2H溶媒ピーク中で重ね合わせ), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.07-5.25 (m, 2H), 4.62 (t, J=4.40 Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 3H), 2.80 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０４２６】
3-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン(D-102)
アセトニトリル(3mL)中の2-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミン101-12(200mg、0.371mmol)の溶液に、DIPEA(0.16mL、0.742mmol)および1-フルオロ-3-ヨードプロパン(70mg、0.371mmol)を室温で添加して、48時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、DCM(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜2%メタノールで溶出して、90mg(40%収率)の化合物102-13Bを明黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 599.15; Rt = 1.67分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 7.23-7.39 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 5.09-5.26 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 2.88-3.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H).
【０４２７】
メタノール(3mL)中の3-フルオロ-N-(4-((8-フルオロ-3-(フェニルスルホニル)-7-(o-トルイル)ピロロ[3,2-e]インダゾール-6(3H)-イル)メチル)フェネチル)プロパン-1-アミン102-13B(90mg、0.150mmol)の溶液に、炭酸カリウム(72mg、0.526mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで20分間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中0〜3%メタノールで溶出して、次いでジエチルエーテルおよびn-ペンタン中で粉砕して、30mg(43%収率)のD-102を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 459.60; Rt = 1.41分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.09-5.26 (m, 2H), 4.53 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 4H).
【０４２８】
(5R,6S)-5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-18)
キシレン(200mL)中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンL18-1(20g、120.5mmol)、臭化ベンジル(22.7g、144.5mmol)および炭酸セシウム(117g、359.1mmol)の混合物を、室温で15分間、密封チューブ内でアルゴンにより脱気した。得られた溶液にPd(OAc)2(1.34g、5.982mmol)およびキサントホス(Xanthphos)(3.5g、6.055mmol)を添加して、さらに15分間脱気を続けた。反応混合物を適切に密封して、130℃まで24時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、10g(33%収率)の化合物L18-2を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M + H]+ = 253.05; Rt = 1.95分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.95 (td, J = 4.04, 16.87 Hz, 1H), 2.21-2.39 (m, 2H).
【０４２９】
トルエン(100mL)中の6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンL18-2(10g、36.76mmol)の溶液に、PBr3(12g、44.42mmol)を室温で添加した。反応混合物をかん流まで16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜5%酢酸エチルで溶出して、9g(77%収率)の化合物L18-3を白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M + H]+ = 315.00; Rt = 2.46分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50-7.55 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H).
【０４３０】
DMF中の(40mL) 4-ブロモ-7-メトキシ-3-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレンL18-3 (2g、6.349mmol)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オール(1.57g、6.349mmol)の溶液に、水(8mL)中の炭酸セシウムの溶液(6.2g、19.04mmol)を添加して、アルゴンにより20分間、密封チューブ内で脱気した。得られた溶液に酢酸パラジウム(71mg、0.316mmol)次いでTPP(166mg、0.633mmol)を添加して、さらに15分間脱気を続けた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1g(44%収率)の化合物L18-4を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 357.10; Rt = 2.31分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.34 Hz, 4H).
【０４３１】
DCM(10mL)中の2-(4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-オールL18-4(600mg、1.683mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.9mL、6.734mmol)および塩化トシル(481mg、2.525mmol)を室温で添加して、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル2(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、600mg(70%収率)の化合物L18-5を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 511.20; Rt = 2.60分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.02-7.17 (m, 7H), 6.95 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89-2.98 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０４３２】
アセトニトリル(2mL)中の4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL18-5(300mg、0.587mmol)の溶液に、エチルアミン(240mg、5.876mmol)およびDIPEA(1.02mL、5.786mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、160mg(71%収率)の化合物L18-6を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ =384.20; Rt = 1.81分
【０４３３】
酢酸エチル(20mL)中のN-エチル-2-(4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL18-6(160mg、0.417mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(200mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、150mg(94%収率)のL18-7を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 386.20; Rt = 1.39/1.83分
【０４３４】
CH2Cl2(15mL)中のN-エチル-2-(4-((1R,2S)-6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL18-7(150mg、0.389mmol)に、0℃で三臭化ホウ素(0.07mL、0.770mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、62mg(43%収率)のLA-18(TFA塩)を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 372.20; Rt = 1.62分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.80-6.88 (m, 3H), 6.59-6.66 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 3.91, 12.23 Hz, 1H), 2.88-3.08 (m, 5H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０４３５】
(5R,6S)-5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-19)
アセトニトリル(2mL)中の4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL18-5 (300mg、0.587mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(417mg、5.876mmol)およびDIPEA(1.02mL、5.876mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、160mg(66%収率)の化合物L19-6を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 410.20; Rt = 1.86分
【０４３６】
酢酸エチル(20mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL19-6(160mg、0.390mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(200 mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をさらに室温、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、150mg(94%収率)の化合物L19-7を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 412.25; Rt = 1.89分
【０４３７】
CH2Cl2(15mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((1R,2S)-6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL19-7(150mg、0.364mmol)の溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.07mL、0.729mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2 (3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、34mg(24%収率)のLA-19(TFA塩)を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 398.25; Rt = 1.68分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.07, 11.49 Hz, 4H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2.93, 13.20 Hz, 1H), 2.92-3.08 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 0.99 (ddd, J = 4.65, 8.07, 12.23 Hz, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H).
【０４３８】
(5R,6S)-5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-(o-トルイル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-21)
キシレン(125mL)中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンL18-1(5g、28.41mmol)、2-ブロモトルエン(5mL、42.10mmol)および炭酸セシウム(32.4g、99.41mmol)の混合物をアルゴンにより10分間脱気した。得られた溶液にPd(OAc)2(636mg、2.839mmol)およびキサントホス(2.5g、4.251mmol)を添加して、アルゴンによりさらに15分間、室温で脱気を続けた。反応混合物を130℃で24時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を室温に冷却し、濾過して；濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、3.3g(44%収率)の化合物L21-2を黄色固体として得た。
LCMS-条件01: [M + H]+ = 267.05; Rt = 2.18分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.97-3.15 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 3H).
【０４３９】
トルエン(150mL)中の6-メトキシ-2-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンL21-2(8.2g、30.76mmol)の溶液に、0℃でPBr3(2mL、21.42mmol)を滴下した。次いで反応混合物をかん流まで16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、7g(69%収率)の化合物L21-3を灰白色固体として得た。
LCMS-条件01: [M + H]+ = 329.30; Rt = 2.53分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.87-3.04 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０４４０】
DMF(40mL)中の4-ブロモ-7-メトキシ-3-(o-トルイル)-1,2-ジヒドロナフタレンL21-3 (2g、6.079mmol)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オール(1.5g、6.079mmol)の溶液に、水(8mL)中の炭酸セシウムの溶液(5.9g、18.23mmol)を添加して、アルゴンにより20分間、密封チューブ内で脱気した。得られた溶液に酢酸パラジウム(68mg、0.304mmol)およびTPP(166mg、0.633mmol)を添加して、さらに15分間脱気を続けた。次いで反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1g(44%収率)の化合物L21-4を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 371.35; Rt = 2.21分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 6.88-7.02 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 6.57 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.77-2.84 (m,  2H), 2.59 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
【０４４１】
DCM(10mL)中の2-(4-(6-メトキシ-2-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-オールL21-4(800mg、2.162mmol)の液体に、トリエチルアミン(1.19mL、8.613mmol)および塩化トシル(618mg、3.241mmol)を室温で添加して、18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、700mg(63%収率)の化合物L21-5を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H2O]+ = 542.70; Rt = 2.49分
【０４４２】
酢酸エチル(30mL)中の4-(6-メトキシ-2-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL21-5(700mg、1.334mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(800mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、499mg(70%収率)の化合物L21-6を無色の粘性液として得た。
LCMS-条件-1: [M + Na]+ = 549.20; Rt = 2.46分
【０４４３】
アセトニトリル(2mL)中の4-(6-メトキシ-2-(o-トルイル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL21-6(200mg、0.380mmol)の溶液に、エチルアミン(171mg、3.802mmol)およびDIPEA(0.66mL、3.802mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物をさらに室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、150mg(99%収率)の化合物L21-7を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 400.25; Rt = 1.86分
【０４４４】
CH2Cl2(15mL)中のN-エチル-2-(4-((1R,2S)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL21-7(119mg、0.297mmol)の溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.05mL、0.595mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、20mg(16%収率)のLA-21を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 386.20; Rt = 1.44分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (br. s, 1H), 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.16, 12.47 Hz, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.56 (q, J = 6.85 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H), 1.61 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 0.99 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０４４５】
(5R,6S)-5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-(o-トルイル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-22)
アセトニトリル(2mL)中の4-(6-メトキシ-2-(o-トルイル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネート21-6(200mg、0.380mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(269mg、3.802mmol)およびDIPEA(0.66mL、3.802mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、120mg(74%収率)の化合物22-7を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 426.25; Rt = 1.90分
【０４４６】
CH2Cl2(12mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((1R,2S)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミン22-7(120mg、0.281mmol)の溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.08mL、0.563mmol)を滴下した。次いで反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、30mg(24%収率)のLA-22(TFA塩)を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 412.20; Rt = 1.71分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (br. s, 1H), 8.47 (br. s, 2H), 7.17 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.09 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.57-6.68 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2.69, 8.07 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.93-3.09 (m, 4H), 2.71-2.83 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 0.95-1.06 (m, 1H), 0.54-0.61 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H)
【０４４７】
5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)フェニル)-6-(4-イソプロピルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-31)
キシレン(125mL)中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン L31-1(5g、28.41mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼン(6.78g、34.07mmol)次いで炭酸セシウム(32.4g、99.41mmol)を添加して、アルゴンにより15分間、密封チューブ内で脱気した。得られた溶液にPd(OAc)2(636mg、2.839mmol)およびキサントホス(2.5g、4.251mmol)を添加して、さらに15分間脱気を続けた。次いで反応混合物を適切に密封して、130℃まで24時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、2.5g(30%収率)の化合物L31-2を褐色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 295.05; Rt = 2.22分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 4.89, 11.25 Hz, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.82-2.98 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
【０４４８】
トルエン(50mL)中の2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンL31-2(2.5g、8.503mmol)の溶液に、0℃でPBr3(1.2mL、12.74mmol)を滴下した。次いで反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜8%酢酸エチルで溶出して、1.3g(43%収率)の化合物L31-3を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 358.00; Rt = 2.71分
【０４４９】
水(6mL)中の炭酸セシウム(4.1g、12.60mmol)の撹拌溶液に、DMF(30mL)中の4-ブロモ-3-(4-イソプロピルフェニル)-7-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレンL31-3 (1.5g、4.201mmol)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オール(1.04g、4.201mmol)の溶液を添加して、アルゴンにより20分間、密封チューブ内で脱気した。得られた溶液にTPP(0.109g、0.416mmol)および酢酸パラジウム(47mg、0.210mmol)を室温で添加して、アルゴンをさらに15分間パージした。次いで反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1.1g(66%収率)の化合物L31-4を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 399.20; Rt = 2.74分
【０４５０】
DCM(20mL)中の2-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-オールL31-4(1.1g、2.760mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.5mL、11.04mmol)次いで塩化トシル(1.05g、5.520mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1.5g(98%収率)の化合物L31-5を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + Na]+ = 575.30; Rt = 2.71分
【０４５１】
アセトニトリル(1mL)中の4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL31-5(300mg、0.542mmol)の溶液に、エチルアミン(146mg、3.256mmol)およびDIPEA(1.1mL、6.513mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を減圧下で濃縮した、粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、200mg(87%収率)の化合物L31-6を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 426.15; Rt = 2.43分
【０４５２】
酢酸エチル:メタノール(4:1、25mL)中のN-エチル-2-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL31-6(200mg、0.469mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(500mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、170mg(85%収率)の化合物L31-7を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 428.30; Rt = 1.92分
【０４５３】
CH2Cl2(5mL)中のN-エチル-2-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL31-7(170mg、0.397mmol)の溶液に、0℃でCH2Cl2中1M溶液の三臭化ホウ素(0.8mL、0.795mmol)を滴下した。次いで反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。分離した有機層をを無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、25mg(15%収率)のLA-31を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 414.40; Rt = 1.59分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (br. s, 1H), 7.06 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 3H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 4.40, 6.85 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０４５４】
6-(4-イソプロピルフェニル)-5-(4-(2-(プロピルアミノ)エチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-32)
アセトニトリル(1mL)中の4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL31-5(300mg、0.542mmol)の溶液に、プロピルアミン(192mg、3.256mmol)およびDIPEA(1.1mL、6.513mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、200mg(84%収率)の化合物L32-6を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 440.55 Rt = 1.66分
【０４５５】
酢酸エチル:メタノール(4:1、25mL)中のN-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル)プロパン-1-アミンL32-6(200mg、0.454mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(500mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、170mg(85%収率)の化合物L32-7を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 442.25 Rt = 1.78分
【０４５６】
CH2Cl2(5mL)中のN-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル)プロパン-1-アミンL32-7(170mg、0.384mmol)の溶液に、0℃でCH2Cl2中1M溶液の三臭化ホウ素(0.77mL、0.769mmol)を滴下した。次いで反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、20mg(12%収率)のLA-32を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 428.40; Rt = 1.65分
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.66-6.70 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 2.69, 8.07 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.22 (dd, J = 3.42, 6.85 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
【０４５７】
5-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-6-(4-イソプロピルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(LA-33)
アセトニトリル(1mL)中の4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートL31-5(300mg、0.542mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(231mg、3.256mmol)およびDIPEA(1.1mL、6.513mmol)を密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、200mg(82%収率)の化合物L33-6を無色の半固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 452.35; Rt = 1.98分
【０４５８】
酢酸エチル:メタノール(4:1、25mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL33-6(200mg、0.442mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(500mg)を室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物をCeliteTMのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、170mg(85%収率)の化合物L33-7を無色粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 454.35; Rt = 1.98分
【０４５９】
CH2Cl2(5mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-(2-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミンL33-7(160mg、0.352mmol)の溶液に、0℃でCH2Cl2中1M溶液の三臭化ホウ素(1.2mL、1.237mmol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、50mg(32%収率)のLA-33を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 440.40; Rt = 1.65分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.78 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 1.23 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 6H), 0.96-1.04 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H).
【０４６０】
3-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール(BT-05)
アセトン(1 Lit)中の3-メトキシベンゼンチオールT05-1(50g、357.1mmol)に、0℃で炭酸カリウム(49g、357.1mmol)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(70g、357.1mmol)を添加した。反応混合物を室温にして、さらに16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濾過して濃縮し、粗製残渣を得た。粗製残渣を水で希釈して、CH2Cl2(500mLx)で抽出し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過して濃縮し、100g(粗製)の化合物T05-2を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 (t, J = 8.31 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.71 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.09 Hz, 6H)
【０４６１】
CH2Cl2(2000mL)中のBF3.Et2O(24mL)に、0℃でCH2Cl2(200mL)中の(2,2-ジエトキシエチル)(3-メトキシフェニル)スルファンT05-2(25g、97.65mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温にして1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜5% CH2Cl2で溶出して、8g(50%収率)の化合物T05-4を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.74 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０４６２】
DCE(30mL)中の6-メトキシベンゾ[b]チオフェンT05-3(1.3g、7.926mmol)に、p-TSA(15mg、0.079mmol)を添加して、室温で10分間撹拌した。0℃でNBS(1.41g、7.926mmol)の滴下後、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2S2O3/NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜6% CH2Cl2で溶出して、1.3g(68%収率)の化合物T05-4を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０４６３】
エタノール:H2O:トルエン(20:10:20mL)中の2-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンT05-4(1g、4.149mmol)およびo-トルイルホウ酸5(677mg、4.979mmol)にNa2CO3(1.75g、16.59mmol)を添加して、アルゴンを15分間パージした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(230mg、0.207mmol)を添加して、アルゴンをさらに10分間パージした。反応混合物をさらにかん流まで16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x)で抽出した。  合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜12% CH2Cl2で溶出して、1g(95%収率)の化合物T05-6を無色油状物として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 254.95; Rt = 2.40分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０４６４】
CHCl3(40mL)中の6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェンT05-6(400mg、1.574mmol)に、0℃で臭素(0.06mL、2.362mmol)を30分かけて滴下した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2S2O3溶液でクエンチし、CH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜10% CH2Cl2で溶出して、400mg(76%収率)の化合物T05-7を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 333.70; Rt = 2.45分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.58-7.62 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.08-7.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【０４６５】
CH2Cl2(mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェンT05-7(400mg、1.146mmol)に、TFA(mL、mmol)および30% H2O2(mL、mmol)を室温で添加して、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、650mg(粗製)の表題の化合物T05-8を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程のように使用した。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 348.80; Rt = 2.00分
【０４６６】
DMF(40mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン1-オキシドT05-8(2.5g、7.143mmol)に、CuI(555mg、2.915mmol)、炭酸セシウム(950mg、2.915mmol)、次いで4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(2g、14.49mmol)を室温で添加した。反応混合物をさらに100℃で7時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶出して、2.2g(38%収率)の化合物T05-9を淡黄色油状物として得た。
LCMS-条件02: [M+H]+ = 407.15; Rt = 1.86分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 4.58 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.15 Hz, 2H)
【０４６７】
DCM(10mL)中の3-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン1-オキシドT05-9(500mg、1.231mmol)に、トリエチルアミン(0.5mL、0.369mmol)を添加して、10分間撹拌し、次いで塩化トシル(235mg、1.231mmol)を室温で2回に分けて添加して、さらに16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(3x)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶出して、410mg(59%収率)の化合物T05-10を淡黄色油状物として得た。
LCMS-条件02: [M+H]+ = 561.20; Rt = 2.17分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 4H), 6.94-6.96 (m, 4H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０４６８】
アセトニトリル(5mL)中の4-((6-メトキシ-1-オキシド-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートT05-10(350mg、0.624mmol)に、シクロプロパンアミン(356mg、6.242mmol)およびDIPEA(0.32mL、1.872mmol)を密封チューブ内で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈して酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、100mg(99%収率)の化合物T05-11を無色油状物として得た。
LCMS-条件02: [M+H]+ = 446.15; Rt = 2.07分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 6.98 (d, J = 3.42 Hz, 4H), 4.09 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 3.48, 6.54 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H).
【０４６９】
THF(10mL)中の3-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェノキシ)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン1-オキシドT05-11(150mg、0.336mmol)に、0℃でLAH(64mg、1.684mmol)を滴下した。反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2SO4溶液でクエンチし、CeliteTMのパッドにより濾過し、CH2Cl2中15%メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、120mg(83%収率)の化合物T05-12を無色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 430.15; Rt = 2.74分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.26, 8.74 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (tt, J = 3.52, 6.63 Hz, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.14-0.19 (m, 2H).
【０４７０】
CH2Cl2(2mL)中のN-(4-((6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェネチル)シクロプロパンアミンT05-12 (120mg、0.279mmol)に、0℃でCH2Cl2(1mL)中三臭化ホウ素の溶液(0.13mL、1.389mmol)を滴下した。反応混合物を室温にして、3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、33mg(29%収率)のBT-05を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 416.10; Rt = 1.52分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 1.96, 8.68 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 1H), 0.35 (d, J = 4.52 Hz, 2H), 0.19-0.24 (m, 2H).
【０４７１】
3-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール(BT-12)
アセトニトリル(20mL)中の4-((6-メトキシ-1-オキシド-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートT05-10(400mg、0.713mmol)の溶液に、シクロプロピルメタンアミン(506mg、7.114mmol)およびDIPEA(0.62mL、3.565mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間、密封したチューブ内で撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、210mg(64%収率)の化合物T12-11を無色油状物として得た。
LCMS-条件02: [M + H]+ = 460.20; Rt = 2.23分
【０４７２】
THF(3mL)中の3-(4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)フェノキシ)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン1-オキシドT12-11(200mg、0.435mmol)の溶液に、0℃でLAH(50mg、1.316mmol)を滴下した。反応混合物を室温にして、さらに16時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4溶液(2mL)でクエンチした。得られた溶液をCeliteTMのパッドにより濾過して、CH2Cl2中15%メタノールで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、150mg(78%収率)の化合物T12-12を淡黄色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M + H]+ = 444.11; Rt = 1.75分
【０４７３】
CH2Cl2(5mL)中のN-(シクロプロピルメチル)-2-(4-((6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)エタン-1-アミンT12-12(150mg、0.338mmol)の溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.09mL、1.012mmol)を滴下した。反応混合物を室温にして、4時間撹拌した。反応の完了後に(TLCおよびLCMSによりモニタリング)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2中15%メタノールで抽出した。分離した有機層無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜8%メタノールで溶出して、23mg(17%収率)のBT-12を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M + H]+ = 430.10; Rt = 1.53分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 3H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.97-1.04 (m, 1H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 2H)
【０４７４】
3-(4-((1-プロピルアゼチジン-3-イリデン)メチル)フェノキシ)-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オール(BT-17)
DMF(40mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン1-オキシドT17-1(5.77g、16.53mmol)および4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4g、32.78mmol)の混合物に、炭酸セシウム(32.1g、98.46mmol)を室温、密封チューブ内で添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、5.3g(82%収率)の化合物T17-2を明黄色固体として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 391.30; Rt = 1.89分
【０４７５】
THF(40mL)中の4-((6-メトキシ-1-オキシド-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドT17-2(2g、5.122mmol)に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(583mg、15.36mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2SO4溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜15%メタノールで溶出して、1.9g(98%収率)の化合物T17-3を淡黄色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+18]+ = 393.10; Rt = 2.24分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.04 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０４７６】
CH2Cl2(20mL)中の(4-((6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノールT17-3(1.9g、5.046mmol)の溶液に、PBr3(1.36g、5.024mmol)を0℃で滴下して、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、2.1g(95%収率)の化合物T17-4を淡黄色油状物として得た。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 440.05; Rt = 2.47分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０４７７】
ベンゼン(30mL)中の3-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)-6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェンT17-4(2g、4.558mmol)に、トリフェニルホスフィン(1.8g、6.824mmol)およびtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(1.17g、6.842mmol)を室温で添加して、4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製中間体をn-ヘキサンで洗浄して乾燥させた。粗製中間体をCH2Cl2(20mL)およびカリウムtert-ブトキシド(1.53g、13.66mmol)およびCH2Cl2(10mL)中tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートの溶液(1.17g、6.842mmol)に室温で溶解して、16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈してCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、900mg(39%収率)の化合物T17-5を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M-tBu]+ = 458.40; Rt = 2.57分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.22 (br. s, 1H), 4.69 (br. s, 2H), 4.52 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
【０４７８】
ジオキサン(3mL)中4M HCl中のtert-ブチル 3-(4-((6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アゼチジン-1-カルボキシレートT17-5(832mg、1.619mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2中10%メタノールで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、810mg(粗製)の化合物T17-6を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS-条件01: [M+H]+ = 414.15; Rt = 1.61分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (br. s, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).
【０４７９】
DMF(4mL)中の3-(4-((6-メトキシ-2-(o-トルイル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ) ベンジリデン)-1-プロピルアゼチジンT17-7(200mg、0.438mmol)に、ナトリウムメタンチオレート(61.5mg、0.878mmol)を室温、マイクロ波バイアル中で添加した。バイアルを適切に密封して、150℃で1時間、マイクロ波を照射した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2中15%メタノールで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、35mg(18%収率)のBT-17を白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 442.15; Rt = 1.55分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (br. s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 2.13, 8.66 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.17 (br. s, 2H), 4.01 (br. s, 2H), 2.58 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33-1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
【０４８０】
5-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ベンジル)-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-8-オール(BX-06) 
アセトン(400mL)中3-メトキシフェノール(10g、80.64mmol)およびエチル 4-ブロモブタノエート(23.6g、120.96mmol)の混合物に、炭酸カリウム(33.4g、241.93mmol)を室温で添加した。次いで反応混合物をかん流まで18時間加熱した。反応の完了後に(TLCによりモニタリング)、反応混合物を濾過してアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、18g(94%収率)の化合物X6-2を無色油状物として得た。
LCMS-条件-01: [M+1]+ = 239.07; Rt = 1.96分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (t, J = 8.31 Hz, 1H), 6.44-6.53 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 3H).
【０４８１】
THF-MeOH(7:10、170mL)中のエチル 4-(3-メトキシフェノキシ)ブタノエートX6-2(18g、75.63mmol)の溶液に、水(70mL)中水酸化リチウムの溶液(6.3g、151.26mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、1N HCl溶液でpH=2まで酸性化して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、13g(82%収率)の化合物X6-3を無色油状物として得た。
LCMS-条件-01: [M+1]+ = 210.97; Rt = 1.64分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (br. s, 1H), 7.14 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.45-6.48 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H).
【０４８２】
イートン試薬(75mL)中の4-(3-メトキシフェノキシ)ブタン酸X6-3(13g、61.90mmol)の溶液を、密封チューブ内で、80℃で30分加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、6g(50%収率)の化合物X6-4を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+1]+ = 193.00; Rt = 1.64分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.10 (quin, J = 6.72 Hz, 2H).
【０４８３】
キシレン(100mL)中の8-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5(2H)-オンX6-4(6g、31.21mmol)の溶液に、炭酸セシウム(30g、93.64mmol)を添加し、アルゴンにより密封チューブ内で15分間脱気した。得られた溶液に2-ブロモトルエン(8g、46.82mmol)、Pd(OAc)2(348mg、15.60mmol)およびX-phos(1.4g、31.21mmol)を添加して、室温でさらに5分間脱気を続けた。次いで反応混合物を適切に密封して、130℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をCeliteのパッドにより濾過して、濾液を氷水で希釈し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、2.5g(32%収率)の化合物X6-5を黄色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 283.08; Rt = 2.12分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 6.85, 11.25 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
【０４８４】
150mLの二口丸底フラスコに新たに活性化されたマグネシウム分岐(turning)(2.7g、113.47mmol)および触媒量のヨウ素を添加した。これにTHF(40mL)中の(4-(ブロモメチル)フェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランC(9.3g、28.36mmol)を添加して、70℃で15分間加熱した。ヨウ素の脱色の後、反応混合物を室温〜0℃に冷却し、THF(3mL)中の8-メトキシ-4-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5(2H)-オンX6-5(4g、14.18mmol)の溶液を添加して室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和アンモニウムクロライド溶液でクエンチして、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜15%酢酸エチルで溶出して、1g(13%収率)の化合物X6-6を無色液体として得た。
LCMS-条件-1: [M+Na]+ = 555.18; Rt = 2.85分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.10 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 6.51-6.57 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.33 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.55-1.59 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
【０４８５】
ACN(14mL)中の5-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンジル)-8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-オールX6-6(700mg、1.313mmol)の沸騰溶液に、ACN(1mL)中conc. HCl(0.5mL)を滴下して、撹拌を40分間続けた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜60%酢酸エチルで溶出して、350mg(80%収率)の表題の化合物X6-7を白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 401.05; Rt = 2.23分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.23 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.96 Hz, 4H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 4.66 (td, J = 5.14, 10.27 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 4.40, 5.62, 10.03 Hz, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.71 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 5.14, 9.66 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
【０４８６】
CH2Cl2(10mL)中の2-(4-((8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)メチル)フェニル)エタン-1-オールX6-7(400mg、0.998mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.34mL、2.496mmol)、次いで塩化トシル(285mg、1.498mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、CH2Cl2(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、380mg(68%収率)の化合物X6-8を無色液体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 555.10; Rt = 2.47分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.60 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 3H), 6.87-6.96 (m, 4H), 6.60-6.65 (m, 2H), 4.62 (dt, J = 4.65, 10.64 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 4.65, 9.54 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【０４８７】
アセトニトリル(2mL)中4-((8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)メチル)フェネチル-4-メチルベンゼンスルホネートX6-8(350mg、0.630mmol)の溶液に、DIPEA(0.85mL、6.300mmol)およびシクロプロピルアミン(359mg、6.300mmol)を室温、密封チューブ内で添加した。次いで反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜2%メタノールで溶出して、150mg(54%収率)の化合物X6-9を無色液体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 440.20; Rt = 1.64分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 6.85-6.88 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 2.69, 8.56 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.48-4.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (td, J = 3.06, 6.60 Hz, 2H), 0.72-0.81 (m, 2H), 0.19-0.24 (m, 2H).
【０４８８】
CH2Cl2(10mL)中のN-(4-((8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)メチル)フェネチル)シクロプロパンアミンX6-9(100mg、0.227mmol)の溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.02mL、0.227mmol)を滴下した。次いで反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜5%メタノールで溶出して、25mg(21%収率)のBX-06を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 426.20; Rt = 1.59分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 6.95-7.01 (m, 4H), 6.48 (dd, J = 2.45, 8.31 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 3.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.63-2.70 (m, 3H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 (t, J = 3.91 Hz, 1H), 2.07 (tt, J = 3.48, 6.54 Hz, 1H), 0.31-0.38 (m, 2H), 0.16-0.23 (m, 2H).
【０４８９】
5-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-8-オール(BX-07)
アセトニトリル(2mL)中の4-((8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)メチル)フェネチル4-メチルベンゼンスルホネートX6-8(300mg、0.542mmol)の溶液に、DIPEA(0.75mL、4.32mmol)およびシクロプロピルアミン(MeOH中2M、2.7mL、5.42mmol)を室温で添加した。次いで反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、CH2Cl2中0〜10%メタノールで溶出して、150mg(65%収率)の化合物X7-9を粘性固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 428.55; Rt = 1.62分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 4.49-4.62 (m, 2H), 3.73 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (d, J = 16.14 Hz, 1H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 3H), 2.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.40-2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (br. s, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４９０】
CH2Cl2(10mL)中のN-エチル-2-(4-((8-メトキシ-4-(o-トルイル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)メチル)フェニル)エタン-1-アミンX7-9(150mg、0.351mmol)に、0℃で三臭化ホウ素(0.06mL、0.702mmol)を滴下した。次いで反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物を調製用HPLCで精製し、10mg(7%収率)のBX-07を灰白色固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+H]+ = 414.50; Rt = 1.49分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (br. s, 1H), 7.26 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 4H), 6.94-7.07 (m, 4H), 6.46 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 16.14 Hz, 1H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (br. s, 1H), 1.23 (br. s, 1H), 1.11 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０４９１】
活性の議論および生物学的データ
本発明の化合物の有用性を示すために、エストロゲン受容体結合アッセイを行って、ここで本発明の化合物の多くがエストロゲン受容体に対して有意な親和性を示すことが示された。選択された化合物例は、エストラジオール(E2)誘導性増殖およびシグナル伝達を阻害するそれらの能力ならびに乳癌細胞中でエストロゲン受容体(ER)を分解するそれらの能力について評価した。さらに、未成熟ラットにおいて子宮重量のE2誘導性増加を阻害する選択された化合物の能力は、経口投与により評価した。選択された化合物は、乳癌のインビボ異種移植片モデル中、MCF-7において評価し得た。
【０４９２】
MCF-7およびT47D細胞における増殖アッセイ
MCF-7およびT47D細胞は、10%木炭処理ウシ胎仔血清(CS-FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含むフェノールレッド非含有RPMI1640培地中で3日間剥がした(stripped)。細胞(90μl/ウェルの体積)は、MCF-7細胞について2500細胞/ウェルおよびT47D細胞について1500細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。翌日に、プレートを、E2の2つの用量(10pMおよび1nM)の非存在下および存在下の両方で、試験化合物(培地中10X濃度、10μl/ウェルの体積添加)により処理した。細胞を、試験化合物と共に7日間インキュベートした。製造業者の指示書に従ってCellTiterGlo (Promega、カタログ番号G7573)を使用して、細胞の成育性を評価した。GraphPadPrism 6.0ソフトウェアを使用して成長阻害曲線およびIC50値を計算した。表1に示すデータの値は10pM用量のE2を使用して得た。
【０４９３】
MCF-7細胞におけるERシグナル伝達を評価するための定量的PCR(qPCR)
MCF-7細胞は、10%木炭処理ウシ胎仔血清(CS-FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含むフェノールレッド非含有RPMI1640培地中で3日間剥がした。細胞(90μl/ウェルの体積)は、20000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。翌日に、プレートを、E2(1nM)の非存在下および存在下の両方で試験化合物(培地中10X濃度、10μl/ウェルの体積添加)により処理した。細胞を、試験化合物と共に24時間インキュベートした。細胞溶解物は、製造業者の指示書に従ってCells-to-CTキット(ThermoFisherScientific、カタログ番号A25603)を使用して調製した。マスターミックス、プロゲステロン受容体(PR)およびグリセルアルデヒド-3-ホスファターゼ脱水素酵素(GAPDH)内因性対照についてのプライマー(ThermoFisherScientific、PR: カタログ番号Hs01556702_m1およびGAPDH: 4326317E)、RNアーゼ非含有水(ThermoFisherScientific、カタログ番号AM9938)を含むPCRミックスを調製して、8μlのこのミックスを、MicroAmp Optical 384ウェルプレートの各ウェルに添加した。次いで、細胞溶解物(2μl)をそれぞれのウェルに添加して、キットに提供される高速サイクリング条件を使用して、QuantStudio6機械を使用して試料を分析した。PR誘導の阻害を分析し、GraphPadPrism 6.0ソフトウェアを使用してIC50値を計算した。一般的に、このアッセイの活性は、表1に示されるMCF-7阻害データと同様に、追跡した。本発明の化合物の多くは、1nMのE2により刺激された場合に潜在的にPR誘導を抑制した。
【０４９４】
MCF-7細胞におけるER分解アッセイ
MCF-7細胞は、10%木炭処理ウシ胎仔血清(CS-FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含むフェノールレッド非含有RPMI1640培地中で3日間剥がした。細胞は、4X10＾5細胞/ウェル(2mL/ウェルの体積)の密度で6ウェルプレートに播種した。翌日に、プレートを、試験化合物(培地中3X濃度、1ml/ウェルの体積添加)により処理した。細胞を、試験化合物と共に48時間インキュベートした。細胞を洗浄して、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む70μl/ウェルのCelLyticM(Sigma、カタログ番号C2978)溶解バッファを使用して、室温で15分間溶解した。溶解物を、15000rpm、15分間遠心分離して、上清を回収し、Bicinchoninicビシンコニン酸アッセイ(BCA)を使用して濃度を分析した。タンパク質(25μg)を負荷して、4〜15%ポリアクリルアミドゲルで分離した。次いでタンパク質をPVDF膜に転写して、その後膜をERα一次抗体(Cell Signaling、カタログ番号13258; 1:1000)およびビンクリン一次抗体(Sigma、カタログ番号V9131, 1:1000)とインキュベートした。膜をそれぞれの二次抗体とインキュベートして、化学発光物質(ThermoFisherScientific, Dura (ERα): カタログ番号34075およびPico (ビンクリン): カタログ番号34080)を用いて探査し、Azure Biosystems c600機械を使用して画像を取った。AzureSpotソフトウェアを使用して画像を解析した。いくつかの試験された本明細書に開示される化合物は、ERの発現を減少させた。
【０４９５】
未成熟ラット子宮アッセイ
Sprague-Dawleyラットの子供を19日齢で離乳させ、無作為化して群(n=6)に分け、ビヒクル(H2O中水性20%HPBCD、10% PEG400)、E2(0.01mg/kg)、E2(0.01mg/kg)と組合せた試験化合物(0.1mg/kg〜3mg/kg)を、1日1回を3日間、皮下注射または経口栄養法のいずれかにより投与した。最後の投与の24時間後、全ての動物を二酸化炭素吸入により殺した。体重および湿潤子宮重量をそれぞれの動物について記録した。GraphPadPrism 6.0ソフトウェアを使用してデータを分析した。例えば、化合物D-102は、3mg/kgの経口用量によるベースラインまで湿潤子宮重量を抑制した。
【０４９６】
MCF-7異種移植片モデル
腫瘍異種移植片試験には雌胸腺除去ヌードマウス[Crl:NU(NCr)-Foxn1nu]を使用する。腫瘍細胞移植の3日前、エストロゲンペレット(0.36mg E2、60日解放；Innovative Research of America, Sarasota, Florida, USA)を、滅菌トロカールを用いて試験動物の肩甲骨の間の皮下に埋め込む。MCF-7ヒト乳腺癌細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンG、100μg/ml硫酸ストレプトマイシン、2mmol/lグルタミン、10mmol/l HEPES、0.075%重炭酸ナトリウムおよび25μg/mlゲンタマイシンを含むRPMI-1640培地中、中期対数期まで培養する。腫瘍細胞の移植日に、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、5×107細胞/mlの濃度でPBSに再懸濁する。それぞれの試験マウスは、右脇腹の皮下に埋め込まれた1×107 MCF-7細胞を受け、腫瘍増殖をモニタリングする。以下の式：腫瘍体積(mm3)=l×w2/2(式中、w=幅およびl=長さ、mmのMCF-7腫瘍)を使用して体積を計算する。必要な場合、1mm3の腫瘍体積が1mgの腫瘍湿潤重量と等しくなるという推定に基づいて腫瘍重量を推定する。腫瘍細胞埋め込みの14日後(試験の1日目を示す)、マウスは9週齢であり、体重は21.4〜32.5gの範囲であり、個々の腫瘍体積は75〜144mm3の範囲であり、群の平均腫瘍体積(MTV)は108mm3である。マウスを9〜15匹の動物の群に無作為化して、ビヒクル、対照SERM、例えばタモキシフェン(1mg/動物、1日おき)および試験化合物(毎日0.3、1、3、10、30、60、90および120mg/kg)で処理する。1週間に2回腫瘍体積を評価する。腫瘍終点は、対照群中1500mm3のMTVとして規定する。動物は、部分後退(PR)および完全後退の応答についてもモニタリングする。処理許容可能性は、体重測定および処理関連有害作用の臨床的な徴候の頻繁な観察により評価する。1回の測定について30%を超える、または3回の測定について25%を超える重量低下を有する動物は人道的に屠殺して、それらの死は処理関連死として分類する。許容可能な毒性は、試験の間の20%未満の群平均体重低下および10処理動物中1以下の処理関連死または10%として規定される。試験の終わりに、イソフルラン麻酔下での最終心臓穿刺により動物を屠殺する。
【表１−１】
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【表１−２】
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【国際調査報告】
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