(57)【要約】  本明細書は、ビスホスホネート（ＢＰ）及びキノロンを含み得るビスホスホネートキノロン化合物、ビスホスホネートキノロン複合体及びその医薬製剤であって、前記ＢＰがα置換基を有し、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基であり、前記キノロンが前記ＢＰに、前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ)炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化されているビスホスホネートキノロン化合物、ビスホスホネートキノロン複合体及びその医薬製剤を記載する。１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰがα−ＯＨ含有ＢＰであり得、前記キノロンが前記ＢＰに前記ＢＰのジェミナルＯＨで直接的又はインディレクテリーに（ｉｎｄｉｒｅｃｔｅｌｙ）可逆的に複合体化され得る。本明細書は、前記ビスホスホネートキノロン複合体及びその医薬製剤の作製方法及び前記ビスホスホネートキノロン複合体及びその医薬製剤の使用方法も提供する。
2021532087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホネート（ＢＰ）及びキノロンを含む化合物であって、
前記ＢＰは、α置換基を有し、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基であり、
前記キノロンは前記ＢＰに、ジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化されている、
下記式の化合物：
【化１】
2021532087.tif 000081
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る
化合物。
【請求項２】
前記ＢＰがα−ＯＨ含有ＢＰであり、前記キノロンが前記ＢＰに前記ＢＰのジェミナルＯＨで直接的又は間接的に複合体化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記キノロンがフルオロキノロンである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記キノロンが、アラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式（４１）、式（４３）、式（４４）又は式（４５）
【化２】
2021532087.tif 000082
【化３】
2021532087.tif 000083
【化４】
2021532087.tif 000084
又は  
【化５】
2021532087.tif 000085
で記載される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
下記式
【化６】
2021532087.tif 000086
Ｒ＝
【化７】
2021532087.tif 000087
で記載される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記キノロン又は前記ＢＰキノロン化合物が、式（Ａ）で記載されるキノロン抗生物質アナログ又はキノロン抗生物質置換体で構成され、
【化８】
2021532087.tif 000088
式中、Ｒ１は、
【化９】
2021532087.tif 000089
のいずれかであり得、
Ｒ２は、
【化１０】
2021532087.tif 000090
であり得、
Ｒ３はＨ又はＯＣＨ３のいずれかであり得、
Ｒ４はＨであり得、
Ｒ５はＨ又はＦであり得る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ビスホスホネートが：修飾型又は非修飾型の、エチドロネート、メチレンヒドロキシビスホスホネート（ＭＨＢＰ）、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、パミドロネート、アレンドロネート及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記キノロン化合物がフルオロキノロンである、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記キノロン化合物が：アラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記キノロン化合物がシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン又はネモノキサシンである、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記リンカーがカルバメート、チオカルバメート、ヒドラジン又はカーボネート若しくはエステル又はウレアである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンカーがカルバメートリンカー又はエステルリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記リンカーがアルキルカルバメートリンカー又はアリールカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記リンカーがＯ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記リンカーがＳ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカーがフェニルカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記リンカーがチオカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記リンカーがＯ−チオカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記リンカーがＳ−チオカルバメートリンカーである、請求項７〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物；及び
医薬的に許容可能なキャリア
を含む医薬製剤。
【請求項２２】
前記化合物の前記量が、細菌を死滅させるか、又は抑止するのに有効な量である、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記化合物の前記量が、異常な骨吸収を伴う骨疾患、骨粗鬆症、骨感染症、骨髄炎、骨壊死、インプラント周囲炎及び歯周炎を治療又は予防するのに有効な量である、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
骨感染症の治療を必要とする対象において骨感染症を治療する方法であって：
ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を、骨感染症の治療を必要とする前記対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２５】
骨髄炎の治療を必要とする対象において骨髄炎を治療する方法であって：
ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を、骨髄炎の治療を必要とする前記対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２６】
インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする対象においてインプラント周囲炎又は歯周炎を治療する方法であって、ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を、インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２７】
糖尿病足の治療を必要とする対象において糖尿病足を治療する方法であって、ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を、糖尿病足の治療を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２８】
ある量の請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２９】
骨移植材料及び請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤を含む骨移植組成物であって、前記化合物又は医薬製剤が前記骨移植材料に付着している、前記骨移植材料と一体化している、前記骨移植材料に化学吸着されている、又は前記骨移植材料と混合されている骨移植組成物。
【請求項３０】
前記骨移植材料が自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はそれらのあらゆる組合せである、請求項２９に記載の骨移植組成物。
【請求項３１】
必要とする対象において請求項２９又は請求項３０に記載の骨移植組成物を移植することを含む方法。
【請求項３２】
骨手術部位若しくはインプラント手術部位又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法であって：
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬製剤をバイオフィルム感染の予防を必要とする対象に投与すること
を含む方法。
【請求項３３】
骨手術部位若しくはインプラント手術部位又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法であって：
請求項２９又は請求項３０に記載の骨移植組成物をバイオフィルム感染の予防を必要とする対象に移植すること
を含む方法。
【請求項３４】
骨感染症の治療を必要とする対象における骨感染症の治療用の医薬製剤の製造のための請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１８年７月９日に出願された「ビスホスホネート・キノロン・バイオコンジュゲート及びそれらの使用（ＢＩＳＰＨＯＳＰＨＯＮＡＴＥ  ＱＵＩＮＯＬＯＮＥ  ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）」という標題の同時係属中の米国仮特許出願第６２／６９５，５８３号の利益とその仮特許出願に基づく優先権も主張するものであり、その仮出願の内容の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
合衆国政府の助成による研究又は開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨ／ＮＩＤＣＲによって支給された研究助成番号第Ｒ４１ＤＥ０２５７８９−０１号及びＲ４２ＤＥ０２５７８９−０２号、並びにＮＩＨ／ＮＩＡＭＳによって支給された研究助成番号第Ｒ４３ＡＲ０７３７２７号の政府支援によって行われた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
骨及び関節の感染症は、世界中で数百万人の成人及び小児が罹患している。米国での全発生数は３００万〜６００万人であり、具体的な集団が有するリスクはいろいろである。糖尿病患者では、足部潰瘍の年間発生率は３０例に約１例であり、その症例の３分の２に至る症例で骨髄炎が原因となっている。小児では、最近報告された年間発生率は１／４０００〜１／１５０００の範囲である。しかしながら、米国の小児病院による管理データのＰｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＨＩＳ）データベースにおいて、本発明者らは、２００９年〜２０１３年の５年間で、２，２４７，８８９例のうち１０，２４５例（０．５％）が骨髄炎の診断を伴って退院しており、これは、大雑把にいうと年間発生率が入院者数でおよそ１１００人に１人となることを見出した。
【０００４】
いくつかのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌並びに真菌及びマイコバクテリアは骨及び関節の感染症を引き起こすことがあり得る。骨及び関節の感染症に関与する生物体で群を抜いて最も一般的なのはメチシリン感受性（ＭＳＳＡ）及びメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）の両方の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）である。
【０００５】
骨及び関節の感染症の標準治療は通常、抗生物質の全身投与を必要とする。急性感染症では、２〜６週間の静脈内への抗生物質が一般的に処方される。長期の経口抗生物質の経過後、慢性感染症又は埋め込まれたハードウェアの保持と関連している感染症が起こる場合があり得る。急性感染症及び慢性感染症ではどちらも、このような長期間の治療過程により、有意なパーセンテージ、ＭＳＳＡによる感染症を治療されたコホートでの推定の一例では１５％の患者に薬品関連有害事象がもたらされ得る。さらに、ＭＲＳＡ感染症に対する最も一般的な治療薬であるバンコマイシンによる腎毒性が患者の４３％もの多くに起こっており、治療の持続期間に伴って増大することが知られている。
【０００６】
持続的骨感染症、例えば顎骨骨髄炎、他の骨格部位における骨髄炎及び骨壊死は、有意な骨吸収並びに骨及びヒドロキシアパタイト（ＨＡ）鉱物質の破壊に至り得る。骨及びＨＡの吸収は、骨細胞、すなわち破骨細胞によってだけでなく、微生物バイオフィルム病原体と宿主の炎症応答及び破骨細胞形成（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ）活性とが合わさることによっても誘導及び媒介されると考えられている。バイオフィルムは、基質に付着し、自己生産細胞外マトリックスによって囲まれた１種又は複数種の細菌種で構成された複雑な微生物集合体である。多くの異なる型の微生物感染症は、バイオフィルム状態で増殖している生物体によって引き起こされることがわかっている。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の細菌バイオフィルムは健康管理システムにおけるバイオフィルム関連感染症の主因であり、重篤な感染症、例えば骨髄炎と関連している。
【０００７】
骨髄炎は有意な罹病率及び死亡率と関連している。手術及び抗菌療法、多くの場合、抗生物質の長期静脈内投与が、骨髄炎マネージメントの中心である。手術は、感染した骨の保存的除去又はより積極的なモダリティ、例えば摘除を伴い得る。したがって、感染性骨疾患の治療は主に、臨床病理学的因子に応じて外科的介入を伴う、又は伴わない抗菌療法である。しかしながら、抗生物質がインビボで有する骨吸収能及び薬物動態は不充分である。したがって、治療用抗生物質の骨内生物学的利用率のあらゆる改善は骨髄炎の治療における大きな進歩となろう。
【０００８】
骨感染症の治療と関連している多くの課題を解決するため、医師は骨内でより高い治療的抗菌濃度を達成するために局所送達系を使用することが一般的な実務となっている。例えば、整形外科系感染症に対して抗生物質を送達するために使用される非生体分解性キャリア系の大部分はポリメチルメタクリレートビーズであるが、これは、薬品分離の終了時に外科的除去を必要とする。また、これは抗生物質を、キャリアビーズから大量の薬品を急速に枯渇させた後、感染防除に充分でないかもしれず、かつ耐性の発現を助長するかもしれない低濃度で低速分離するという初期バーストパターンで分離する傾向にある。このような懸念により、骨及び関節の感染症のほとんどにおけるこのアプローチの有用性が制限されている。
【０００９】
歯科医術では、歯周の骨量減少、顎骨骨髄炎及び骨壊死などの状態と関連している感染した顎骨を治療するために高い薬品局所濃度に達するようにするため抗菌薬の局所送達が使用されているが、このようなモダリティは多くの場合、外科的介入なしでは有効でなく、抗生物質の骨内生物学的利用率は不充分である。抗生物質含侵セメントは、感染防除を改善するために感染インプラントの最初のデブリードマンの時点で主に使用されるが、ハードウェアが埋め込まれていない天然状態の骨の骨及び関節の感染症の治療には一般的に使用されない。また、長期間の治療量下域濃度の抗生物質及び耐性生物体の淘汰に関する懸念はセメントにも当てはまる。
【００１０】
骨への抗菌剤の局所送達は感染性骨疾患の治療における大きな前進となり得るであろうが、依然として浸透制限及び真核生物細胞の潜在的細胞毒性を有する；したがって、より有効な生理学的標的化送達系の研究開発の需要は高い。理想的な抗生物質送達系は、外科的な埋込み又は除去の必要性を伴わずに骨組織を標的化するものである。また、そのような標的化により、全身用量及び骨以外の組織の抗生物質への曝露が最小限となり、したがって有害効果の危険性又は耐性生物体の出現を助長する淘汰圧が低減される。感染部位で抗生物質の長期濃縮が達成されることによって可能となる投与頻度の低減は別の大きな潜在的有益性である。
【００１１】
骨髄炎に対する現行の抗菌治療の不充分な効力は、骨表面上のバイオフィルム、さらには骨細胞の骨細管ネットワーク内の表面上のバイオフィルムをはじめとする原因細菌が存在し得る部位、ビスホスホネート（ＢＰ）として知られるクラスの薬品が容易に到達する部位に全身投与される抗生物質の限定的な到達に起因している。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書は、様々な態様において、前述の必要性に対処するためのＢＰキノロン抗生物質化合物、ＢＰキノロン抗生物質複合体及びＢＰキノロン抗生物質製剤並びにその様々な使用方法を記載する。
【００１３】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様においては、骨に対するＢＰの親和性を利用するため、骨表面又はヒドロキシアパタイト（ＨＡ）表面、特に、骨感染症が始まっており、高値の骨代謝が起こっている部位へのＢＰ複合体によるキノロン抗生物質の送達を伴う「ターゲット・リリース」ケミストリーアプローチを提供する。代謝されて親キノロン抗生物質を最も優先的に骨表面で分離する比較的血清安定性の薬品−ＢＰリンカーが使用され得る。
【００１４】
ＢＰキノロン化合物、ＢＰキノロン複合体及びＢＰキノロン製剤は、キノロン化合物又はキノロンアナログ（ａｎａｌｏｇ）に分離可能に複合体化され得るビスホスホネート（ＢＰ）を含有し得る。本明細書におけるいずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰがα置換基を有し、αサブシチュテント（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔ）がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基である。前記キノロンは前記ＢＰに、本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様に記載されるように（ａ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｉｎ）、前記ＢＰのジェミナル炭素のα置換基で直接的又は間接的に複合体化され得る。いずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記キノロンが前記ＢＰの２つのホスホネート基間の炭素上のジェミナルヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基に可逆的に結合又は複合体化されている。このように複合体化される場合、前記２つのホスホネート基は前記ＢＰに対する前記キノロンの結合を弱めるように作用し、前記ＢＰは、前記キノロンが前記ＢＰから分離する際に、前記キノロンを前記ＢＰに可逆的に結合又は複合体させるリンカーを活性化させている。特定の実施形態においては、前記ＢＰが、エチドロネート、メチレンヒドロキシビスホスホネート（ＭＨＢＰ）又はパミドロネート、好ましくはエチドロネート又はＭＨＢＰであり得る。特定の実施形態においては、前記ＢＰが、本明細書に記載されるように不活性なＢＰ又は低活性なＢＰであり得る。
【００１５】
いずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰキノロン化合物又はＢＰキノロン複合体が、キノロンを骨格に、特に感染骨部位に選択的に送達するために全身投与され得るか、或いは対象において骨移植片又は代替骨移植片と併せる場合は局所投与され得る（すなわち、骨、骨感染症又は他の高骨代謝部位が標的化され得る）。いずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰキノロン化合物又はＢＰキノロン複合体が前記キノロンを、特にキノロン化合物、その置換基又は誘導体を分離し得る。本明細書は、ＢＰキノロン化合物、複合体を合成する方法並びに本明細書において提供されるＢＰキノロン化合物、複合体及び／又は製剤のうちの１つ又は複数を用いて骨髄炎又は他の骨感染症を治療又は予防する方法も提供する。
【００１６】
本明細書は、様々な態様において、キノロンに分離可能に複合体化され得るビスホスホネート（ＢＰ）を含有し得るＢＰキノロン化合物及びＢＰキノロン複合体を提供する。諸実施形態においては、前記ＢＰキノロン化合物又はＢＰキノロン複合体はキノロンを骨、骨移植片及び又は代替骨移植片に、特に、対象において骨感染症が始まっている高骨代謝の部位に選択的に送達し得る。いずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰキノロン化合物又はＢＰキノロン複合体が前記キノロンを分離し得る。本明細書は、ＢＰキノロン化合物及びＢＰキノロン複合体を合成する方法並びに本明細書において提供されるＢＰキノロン化合物又はＢＰキノロン複合体のうちの１つ又は複数を用いて骨髄炎又は他の骨感染症を治療又は予防する方法も提供する。
【００１７】
本明細書における特定の実施形態においては、前記ＢＰが、フルオロキノロン抗生物質、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はシタフロキサシンに複合体化されたエチドロネートである。諸実施形態においては、前記ＢＰが、非フルオロキノロン、例えばネモノキサシンに複合体化されたエチドロネートである。例えば、前記複合体は式（４１）、式（４３）、式（４４）又は式（４５）で記載される化合物であり得る。
【００１８】
【化１】
2021532087.tif 000003
【００１９】
【化２】
2021532087.tif 000004
【００２０】
【化３】
2021532087.tif 000005
【００２１】
【化４】
2021532087.tif 000006
【００２２】
本明細書は、式（４１）、式（４３）、式（４４）及び／又は式（４５）で記載される化合物並びに医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物又は医薬製剤も提供する。
【００２３】
本明細書は、骨感染症の治療を必要とする対象において骨感染症を治療する方法であって、式（４１）、式（４３）、式（４４）及び／又は式（４５）で記載される化合物或いは式（４１）、式（４３）、式（４４）及び／又は式（４５）で記載される化合物を含有する医薬製剤をある量で、骨感染症の治療を必要とする対象に投与する工程を含み得る方法も提供する。
【００２４】
本明細書は、ビスホスホネート（ＢＰ）及びキノロン化合物を含有する化合物、複合体並びに抗菌剤及び抗生剤であって、前記キノロン化合物が前記ビスホスホネートに、本明細書に記載されるようにリンカーを介して分離可能に結合しているか、又は可逆的に結合している前記化合物、複合体並びに抗菌剤及び抗生剤も提供する。好ましい分離可能なリンカーは、本明細書に記載されるように、投与直後は血流中で多かれ少なかれ安定であり、身体の骨コンパートメント／骨格コンパートメント内で多かれ少なかれゆっくり切断されて、キノロン抗生物質化合物、キノロン抗生物質置換体又はキノロン抗生物質誘導体をゆっくり局所分離する。
【００２５】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ＢＰキノロン化合物は、下記の構造又は式（Ａ）で記載されるキノロン抗生物質アナログ又はキノロン抗生物質置換体で構成され得る。
【００２６】
【化５】
2021532087.tif 000007
【００２７】
式中、Ｒ１は、
【００２８】
【化６】
2021532087.tif 000008
【００２９】
のいずれかであり得、
Ｒ２は、
【化７】
2021532087.tif 000009
【００３０】
であり得、
Ｒ３はＨ又はＯＣＨ３のいずれかであり得、
Ｒ４はＨであり得、
Ｒ５はＨ又はＦであり得る。
【００３１】
図示のように、式（Ａ）のキノロンはビスホスホネート（ＢＰ）に連結され得る。本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、ビスホスホネート（ＢＰ）及びキノロン化合物又はキノロンアナログを含む化合物又は複合体であって、前記ＢＰがα置換基を有し得、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基であり得る前記化合物又は複合体を提供する。前記キノロンは前記ＢＰに、以下の式に示すように前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化され得る。
【００３２】
【化８】
2021532087.tif 000010
【００３３】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。
【００３４】
好ましいＢＰは、前記２つのホスホネート基間の炭素上にジェミナルヒドロキシ基を有するものである。そのようなＢＰの一般的なアナログを図２５に示す。このＢＰはα−ＯＨ含有ＢＰであり、ここではキノロンが前記ＢＰに前記ＢＰのジェミナルＯＨで直接的又は間接的に複合体化されている。
【００３５】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されたものであり得るエチリデンビスホスホネート部分（エチドロネート）であり得る。幾つかの態様では、前記ビスホスホネートがｐ−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含み得る。諸実施形態においては、前記ＢＰが、臨床的に既知のＢＰ、例えばパミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート及びエチドロネートであり得、これらは、本明細書に記載されるように非修飾であっても修飾されていてもよい。
【００３６】
いずれか１つ又は複数の好ましい実施形態においては、前記ＢＰがエチドロネートであり得る。エチドロネートはキノロンに連結され、例えば式（４１）のキノロン抗生物質エチドロネート−シプロフロキサシン（ＥＣＣ）複合体を形成し得るか、又は例えば本明細書における式（４３）のエチドロネートモキシフロキサシン（ＥＣＸ）複合体を形成し得る。
【００３７】
リンカーＬは、キノロンアナログ又はキノロン化合物、特に抗菌性キノロンアナログ若しくはその置換体又は抗生物質キノロンアナログ若しくはその置換体をＢＰに可逆的に結合させることを意味する切断可能な化合物であり得る。本明細書において使用される場合、「切断可能な」という用語は、基が生理学的条件下で化学的又は生化学的に不安定であることを意味し得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが、以下の構造又は式（Ｂ）
【００３８】
【化９】
2021532087.tif 000011
【００３９】
を有し、本明細書に記載されるようにキノロンをＲ２でＢＰにＲ１で結合させるためのカルバメートであり得、Ｒ３は、置換型及び非置換型のアルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【００４０】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが、以下の構造又は式（Ｃ）
【００４１】
【化１０】
2021532087.tif 000012
【００４２】
を有し、本明細書に記載されるようにキノロンをＲ２でＢＰにＲ１で結合させるためのカーボネートであり得る。
【００４３】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の実施形態のいずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーがアルキルカルバメートリンカー又はアリールカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはチオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはエステルリンカーであり得る。前記リンカーはジチオカルバメートであり得る。前記リンカーはウレアリンカーであり得る。前記リンカーは、前記ＢＰを伴う式（Ａ）のＲ１基の一部であり得、本明細書に記載されるように前記ＢＰを前記キノロンに結合させ得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが以下の式（Ｄ）〜式（Ｈ）のうちのいずれか１つで例示され得、式中：Ｒ２はキノロン又はキノロン置換基若しくはキノロン誘導体であり得、Ｒ１はＢＰであり得、ともに本明細書に記載されるものであり；Ｒ３は、置換型及び非置換型のアルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【００４４】
【化１１】
2021532087.tif 000013
【００４５】
幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートである。幾つかの態様では、前記キノロンがシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンである。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシプロフロキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、式（４１）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがモキシフロキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、式（４３）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシタフロキサシン又はネモノキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、以下の式（４４）又は式（４５）の化合物が提供される。
【００４６】
【化１２】
2021532087.tif 000014
【００４７】
【化１３】
2021532087.tif 000015
【００４８】
他の態様においては、前記ＢＰが、本明細書に記載される別のＢＰ、例えばパミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組み合わせであり得る。
【００４９】
本明細書は、ビスホスホネート（ＢＰ）及び式（Ａ）のキノロン化合物；並びに医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る医薬製剤であって、前記キノロン化合物が前記ビスホスホネートにリンカーＬを介して分離可能に結合している前記医薬製剤も提供する。前記ビスホスホネート（ＢＰ）及びリンカーＬはいずれか１つ又は複数の態様について本明細書に記載されるものであり得る。
【００５０】
本明細書における１つ又は複数の実施形態のいずれか１つ又は複数の態様においては、ビスホスホネート（ＢＰ）及びキノロン化合物を含有する化合物及び複合体であって、前記キノロン化合物がリンカーを介して前記ビスホスホネートに分離可能に結合している前記化合物及び複合体も提供する。前記ＢＰは、置換されていても置換されていなくてもよい、ヒドロキシルフェニルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニルアリールビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｏｒ  ａｒｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ  （ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイマダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００５１】
本明細書における１つ又は複数の実施形態のいずれか１つ又は複数の態様においては、前記キノロン化合物はフルオロキノロン、又は非フルオロキノロンであり得る。前記キノロン化合物はアラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００５２】
幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートである。幾つかの態様では、前記キノロンがシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンである。他の態様においては、前記ＢＰが、本明細書に記載される別のＢＰ、例えばパミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組み合わせであり得る。
【００５３】
前記キノロン化合物は式（Ａ）で記載される構造を有し得る。
【００５４】
【化１４】
2021532087.tif 000016
【００５５】
式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、
【００５６】
Ｒ２はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、
【００５７】
Ｒ３はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、
【００５８】
Ｒ４はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、且つ、
【００５９】
Ｒ５はＨ又はＦであり得る。
【００６０】
１つ又は複数の態様においては、前記リンカーはいずれか１つ又は複数の態様について本明細書のいずれかの箇所で記載したものであり得る。前記リンカーは式（Ａ）のＲ１基に結合し得る。
【００６１】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、前記ＢＰがα置換基を有し得、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基である。前記キノロンは前記ＢＰに、以下の式に示すように前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ)炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化され得る。
【００６２】
【化１５】
2021532087.tif 000017
【００６３】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。好ましいＢＰは、前記２つのホスホネート基間の炭素上にジェミナルヒドロキシ基を有するものである。
【００６４】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されたものであり得るエチリデンビスホスホネート部分（エチドロネート）であり得る。幾つかの態様では、前記ビスホスホネートがｐ−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含み得る。諸実施形態においては、前記ＢＰが、臨床的に既知のＢＰ、例えばパミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート及びエチドロネートであり得、これらは、本明細書に記載されるように非修飾であっても修飾されていてもよい。
【００６５】
幾つかの態様では、前記化合物は式（４１）、式（４３）、式（４４）又は式（４５）の式を有する。
【００６６】
【化１６】
2021532087.tif 000018
【００６７】
【化１７】
2021532087.tif 000019
【００６８】
【化１８】
2021532087.tif 000020
【００６９】
【化１９】
2021532087.tif 000021
【００７０】
本明細書は、ビスホスホネートとキノロン化合物と医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る医薬製剤であって、前記キノロン化合物がリンカーを介して、前記ビスホスホネートに分離可能に結合している前記医薬製剤も提供する。前記ビスホスホネートは、置換されていても置換されていなくてもよい、ヒドロキシルフェニルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニルアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイマダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００７１】
前記キノロン化合物はフルオロキノロン又は非フルオロキノロンであり得る。前記キノロン化合物はアラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００７２】
前記キノロン化合物は式（Ａ）で記載される構造を有し得る。
【００７３】
【化２０】
2021532087.tif 000022
【００７４】
式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、  
【００７５】
Ｒ２はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、  
【００７６】
Ｒ３はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、  
【００７７】
Ｒ４はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、且つ、
【００７８】
Ｒ５はＨ又はＦであり得る。
【００７９】
１つ又は複数の態様においては、前記リンカーはいずれか１つ又は複数の態様について本明細書のいずれかの箇所で記載したものであり得る。前記リンカーは式（Ａ）のＲ１基に結合し得る。
【００８０】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ＢＰがα置換基を有し得、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基である。前記キノロンは前記ＢＰに、以下の式に示すように前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ)炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化され得る。
【００８１】
【化２１】
2021532087.tif 000023
【００８２】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。好ましいＢＰは、前記２つのホスホネート基間の炭素上にジェミナルヒドロキシ基を有するものである。
【００８３】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されたものであり得るエチリデンビスホスホネート部分（エチドロネート）であり得る。幾つかの態様では、前記ビスホスホネートがｐ−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含み得る。諸実施形態においては、前記ＢＰが、臨床的に既知のＢＰ、例えばパミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート及びエチドロネートであり得、これらは、本明細書に記載されるように非修飾であっても修飾されていてもよい。
【００８４】
幾つかの態様では、前記製剤が、本明細書における式（４１）、式（４３）、式（４４）及び／又は式（４５）で記載される式を有する化合物を含む。
【００８５】
医薬製剤中の前記化合物又は複合体の量は、細菌を死滅させるか、又は抑止するのに有効な量であり得る。医薬製剤中の前記化合物又は複合体の量は、骨疾患を治療、抑止又は予防するのに有効な量であり得る。医薬製剤中の前記化合物又は複合体の量は、骨髄炎、骨壊死、インプラント周囲炎及び／又は歯周炎を治療、抑止又は予防するのに有効な量であり得る。医薬製剤中の前記化合物又は複合体の量は、前述のもののいずれかの予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）治療に有効な量であり得る。
【００８６】
さらに、１つ又は複数の実施形態においては、ビスホスホネートを本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様に記載されるキノロン化合物又はキノロン置換基と連結させることを含む、ビスホスホネート−キノロン化合物、その複合体又は製剤を調製する方法が提供される。また、本明細書において挙げた疾患のうちのいずれか１つ又は複数の治療のための医薬品又は医薬の調製におけるいずれか１つ又は複数のビスホスホネート−キノロン化合物又は複合体の使用のための方法も提供される。
【００８７】
本明細書は、骨疾患又は骨感染症、例えば骨髄炎の治療を必要とする対象において骨疾患又は骨感染症、例えば骨髄炎を治療する方法であって、ある量、特に有効量の本明細書において提供される化合物又はその医薬製剤を、骨疾患又は骨感染症、例えば骨髄炎の治療を必要とする前記対象に投与する工程を含み得る骨疾患又は骨感染症、例えば骨髄炎を治療する前記方法も提供する。本明細書は、骨疾患、例えば若年性骨髄炎をはじめとする血液原性骨髄炎若しくは局所骨髄炎及び人工関節置換術に関係する感染症又は骨壊死の治療を必要とする対象において骨疾患、例えば若年性骨髄炎をはじめとする血液原性骨髄炎若しくは局所骨髄炎及び人工関節置換術に関係する感染症又は骨壊死を治療する方法であって、ある量、特に有効量の本明細書において提供される化合物又はその医薬製剤を、骨疾患、例えば若年性骨髄炎をはじめとする血液原性骨髄炎若しくは局所骨髄炎及び人工関節置換術に関係する感染症又は骨壊死の治療を必要とする前記対象に投与する工程を含み得る骨疾患、例えば若年性骨髄炎をはじめとする血液原性骨髄炎若しくは局所骨髄炎及び人工関節置換術に関係する感染症又は骨壊死を治療する前記方法も提供する。
【００８８】
本明細書は、インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする対象においてインプラント周囲炎又は歯周炎を治療する方法であって、ある量、特に有効量の本明細書において提供される化合物又はその医薬製剤を、インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする前記対象に投与するというある量の投与を含むインプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする対象においてインプラント周囲炎又は歯周炎を治療する前記方法も提供する。
【００８９】
本明細書は、糖尿病足病変の治療を必要とする対象において糖尿病足病変を治療する方法であって、ある量、特に有効量の本明細書において提供される化合物又はその医薬製剤を、糖尿病足病変の治療を必要とする前記対象に投与することを含む糖尿病足病変を治療する前記方法も提供する。本明細書は、糖尿病足病変をはじめとする糖尿病患者における骨感染症の治療を必要とする対象において糖尿病足病変をはじめとする糖尿病患者における骨感染症を治療する方法であって、ある量、特に有効量の本明細書において提供される化合物又はその医薬製剤を、糖尿病足病変をはじめとする糖尿病患者における骨感染症の治療を必要とする前記対象に投与することを含む糖尿病足病変をはじめとする糖尿病患者における骨感染症を治療する前記方法も提供する。このようなより強力な限局的様式の抗生物質療法により、四肢及び感染骨格部位の関連する切断術、デブリードマンの低減がもたらされ得る。
【００９０】
本明細書は、骨移植材料と本明細書に記載される化合物又はその医薬製剤を含み得る骨移植組成物であって、前記化合物又はその医薬製剤が前記骨移植材料に付着している、前記骨移植材料と一体化している、前記骨移植材料に化学吸着されている、又は前記骨移植材料と混合されている前記骨移植組成物も提供する。前記骨移植材料は自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はそれらのあらゆる組合せであり得る。
【００９１】
本明細書は、必要とする対象において本明細書に記載される骨移植組成物を移植する工程を含み得る方法も提供する。
【００９２】
本明細書は、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法、又は予防処置する方法であって、バイオフィルム感染の予防を必要とする対象に本明細書に記載される化合物を投与する工程を含み得る前記方法も提供する。
【００９３】
本明細書は、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法、又は予防処置する方法であって、バイオフィルム感染の予防を必要とする対象に本明細書に記載される骨移植組成物を移植する工程を含み得る前記方法も提供する。
【００９４】
ナノワイヤーテンプレート合成用製造システムについての本開示の他の化合物、組成物、製剤、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び発明を実施するための形態を検討することで当業者に明らかとなろう。全てのそのような追加の系、方法、特徴、及び利点がこの説明の中に含まれ、本開示の範囲内にあり、且つ、添付されている特許請求の範囲によって保護されるものとする。
【００９５】
添付図面と併せて本開示の様々な実施形態の詳細な説明を検討すれば、本開示のその他の態様が容易に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、骨表面の内側及び外側にコロニー形成している特徴的な重層的マトリックス封入バイオフィルムを示す慢性骨髄炎の患者由来の外科標本の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ；１００倍の倍率）を示す図である。上右隅の挿入図は原因のスタフィロコッカスバイオフィルム病原体の高倍率図（５０００倍の倍率）である。（本試料はＳＥＭ用に処理され、プラチナでスパッタコーティングされ、そして二次電子像モードにおいて５ｋＶで作動するＸＬ  ３０Ｓ  ＳＥＭ（ＦＥＧ；ＦＥＩ社、ヒルズボロ、オレゴン州）によって画像撮影された。）
【００９７】
【図２】図２は、一般的なＢＰキノロン複合体標的化戦略を示す。
【図３】図３は、ＢＰ−ＦＱ複合体の実施形態を示す図である。
【図４】図４は、追加のＢＰ−Ａｂ複合体デザインを示す図である。
【図５】図５は、Ｏ−チオカルバメートリンカーを含むＢＰ−Ａｂ複合体の合成の合成スキームの一実施形態を示す図である。
【図６】図６は、α−ＯＨ保護ＢＰエステルの合成のスキームの一実施形態を示す図である。
【図７】図７は、ＢＰ３−リンカー３−シプロフロキサシンの合成のスキームの一実施形態を示す図である。
【図８】図８は、ＢＰ−カルバメート−モキシフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図９】図９は、ＢＰ−カルバメート−ガチフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１０】図１０は、ＢＰ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１１】図１１は、ＢＰ−ＯＨ−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１２】図１２は、ＢＰ−Ｏ−チオカルバメート−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１３】図１３は、ＢＰ−Ｓ−チオカルバメート−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１４】図１４は、ＢＰ−レゾルシノール−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１５】図１５は、ＢＰ−ヒドロキノン−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示す図である。
【図１６】図１６は、ＢＰ−フルオロキノロン類の構造の１つの実施形態を示す図である。
【図１７−１】図１７−１は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−２】図１７−２は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−３】図１７−３は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−４】図１７−４は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−５】図１７−５は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−６】図１７−６は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１７−７】図１７−７は、様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示す図である。
【図１８】図１８は、アリール基を含有するホスホネート類の構造の１つの実施形態を示す図である。
【図１９−１】図１９−１は、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る様々なＢＰを示す図である。
【図１９−２】図１９−２は、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る様々なＢＰを示す図である。
【図１９−３】図１９−３は、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る様々なＢＰを示す図である。
【図２０】図２０は、末端一級アミンを有する様々なＢＰを示す図である。
【図２１】図２１は、末端ヒドロキシル官能基及びアミン官能基を含有するリンカーに結合し、式中、Ｒがリセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、又はアレンドロネートであり得るリンカーに結合している様々なＢＰを示す図である。
【図２２−１】図２２−１は、様々なＢＰ−パミドロネート−シプロフロキサシン複合体を示す図である。
【図２２−２】図２２−２は、様々なＢＰ−パミドロネート−シプロフロキサシン複合体を示す図である。
【図２２−３】図２２−３は、様々なＢＰ−パミドロネート−シプロフロキサシン複合体を示す図である。
【００９８】
【図２３】図２３は、様々なＢＰ−アレンドロネート−シプロフロキサシン複合体を示す図である。
【図２４】図２４は、本発明の複合体化に使用された薬理学的に無反応性のＢＰの例を示す：中親和性ＢＰ（Ａ／Ｅ）、高親和性ＢＰ（Ｂ／Ｆ）及び低親和性ＢＰ（Ｃ／Ｇ）並びに長フェニルアルキル鎖ＢＰ（Ｄ／Ｈ）。
【図２５】図２５は、本発明の複合体化に使用され得る薬理学的に低活性なＢＰの例を示す。
【図２６】図２６は、異なる濃度の複合体の存在下でのバイオフィルム増殖の動的モニターの結果を示す。培養液（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  ２μｇ／ｍｌ  ｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  ５μｇ／ｍｌ  ｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  １０μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  ２μｇ／ｍｌ  ｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  ５μｇ／ｍｌ  ｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  １０μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）。
【図２７】図２７は、ＥＣＣ及びＥＣＸでのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０解析を示す。ＥＣＣ（−−−−−−−）、ＥＣＸ（−−−−−−−）。
【図２８】図２８は、異なる濃度の親抗生物質の存在下でのバイオフィルム増殖の動的モニターの結果を示す。培養液（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．１μｇ／ｍｌ  ｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．２５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  １μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ２μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．０５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．１μｇ／ｍｌ  （−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．２μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）。
【図２９】図２９は、Ｃｉｐｒｏ及びＭｏｘｉでのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０解析を示す。Ｍｏｘｉ（−−−−−−−）、Ｃｉｐｒｏ（−−−−−−−）。
【図３０】図３０は、Ｃｉｐｒｏ／Ｍｏｘｉ＋ＨＡ（１０μｇ／ｍｌ）の存在下でのバイオフィルム増殖の動的モニターの結果を示す。培養液（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．０１μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．０７５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．１μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．２５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＣｉｐｒｏ  ０．５０μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．０２μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、  Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．０４μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．０８μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．１μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＭｏｘｉ  ０．２μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）。
【図３１】図３１は、Ｃｉｐｒｏ／Ｍｏｘｉ＋ＨＡでのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０解析を示す。Ｍｏｘｉ（−−−−−−−）、Ｃｉｐｒｏ（−−−−−−−）。
【図３２】図３２は、ＥＣＣ／ＥＣＸ＋ＨＡ（１０μｇ／ｍｌ）の存在下でのバイオフィルム増殖の動的モニターの結果を示す。培養液（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  １μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  ５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  ７．５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＣ  １０μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  １μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  ２．５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  ７．５μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥＣＸ  １０μｇ／ｍｌ（−−−−−−−）。
【図３３】図３３は、ＥＣＣ／ＥＣＸ＋ＨＡでのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０解析を示す。ＥＣＸ（−−−−−−−）、ＥＣＣ（−−−−−−−）。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本開示をさらに詳細に説明する前に、本開示は説明される特定の実施形態に限定されず、したがって当然変化し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【０１００】
数値の範囲が提供されている場合、文脈によって別途明確に指示されない限り下限値の単位の１０分の１まで、その範囲の上限値と下限値の間にある各介在値、及びその記載範囲内の他の任意の記載値又は介在値が本開示に包含されると理解される。これらの小範囲の上限値と下限値は独立してそれらの小範囲に含まれてよく、また本開示に包含されるが、その記載範囲中の特に除外される任意の限界値が優先される。記載範囲が前記限度の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方又は両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
【０１０１】
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用途は本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同等又は均等であるどんな方法及び材料も本開示の実施又は検討において使用可能であるが、好ましい方法及び材料をこれより説明する。
【０１０２】
本明細書の中で引用される全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物又は特許が参照により援用されると具体的、且つ、個別に示されたかのように参照により本明細書に援用され、且つ、引用されたそれらの刊行物が関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために参照により本明細書に援用される。どの刊行物の特記も本願の出願日よりも前のその刊行物の開示のためのものであり、先行開示のために本開示がその刊行に先行するという資格が無いと認めたと解釈されてはならない。さらに、提示される刊行日は独立して確認される必要があり得る実際の刊行日とは異なる可能性がある。
【０１０３】
本開示を読めば当業者には明らかになるように、本明細書において記載及び例示される個々の実施形態のそれぞれが、本開示の範囲又は主旨から逸脱することなく他の幾つかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分けられる、又はいずれかの特徴と組み合わせられる別個の要素及び特徴を有する。列挙されるあらゆる方法を列挙された順序で実施することも論理的に可能である他のあらゆる順序で実施することも可能である。
【０１０４】
本開示の実施形態は別途指示されない限り分子生物学、微生物学、ナノテクノロジー、薬理学、有機化学、生化学、植物学等の技術であって当分野の技術内にある技術を使用する。そのような技術は文献中に充分に説明されている。
【０１０５】
定義
本明細書において別途明示されない限り、以下の定義が提供される。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「約」、「およそ」等が数値変数と共に使用されるとその言葉はその変数の値、及び表示されている値の実験誤差内（例えば平均値の９５％信頼区間内）か、又は±１０％の範囲内のどちらか大きい方の範囲内にあるその変数の全ての値を指すことが一般的である。
【０１０７】
本明細書において互換的に使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」は脊椎動物、好ましくは哺乳類動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳類動物にはネズミ、類人猿、ヒト、家畜、競技動物、及び愛玩動物が含まれるがこれらに限定されない。「愛玩動物」という用語にはイヌ、ネコ、モルモット、マウス、ラット、ウサギ、フェレット等が含まれる。「家畜」という用語にはウマ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ブタ、ウシ、ロバ、リャマ、アルパカ、七面鳥等が含まれる。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「対照」は比較目的のために実験に使用され、且つ、独立変数以外の変数の効果を最小限にする、又は区別するために含まれる代わりの対象又は試料を指すことができる。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、本明細書に記載されるビスホスホネートの類似体などの「類似体（ａｎａｌｏｇ又はａｎａｌｏｇｕｅ）」はその親分子の構造的に近縁のメンバー又はビスホスホネートなどの別記された親分子を指すことができる。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「複合体化」は１又は複数の共有結合又は非共有結合を介した２又は複数の化合物の相互直接結合を指すことができる。本明細書において使用される「複合体化」という用語はリンカーなどの介在性化合物を介した２又は複数の化合物の相互間接結合も指すことができる。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、「医薬製剤」は組成物を試験管内、生体内、又は生体外での診断用使用、治療用使用、又は予防用使用に適切なものにする活性薬剤、化合物、又は成分と医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との組合せを指す。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤」は全般的に安全であり、非毒性であり、且つ、生物学的にも他の点でも有害ではない医薬製剤の調製に有用であるキャリア又は賦形剤を指し、ヒト用の製薬用途と同様に獣医向け用途にも許容可能なキャリア又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤」には１つのそのようなキャリア又は賦形剤と１つより多くのそのようなキャリア又は賦形剤の両方が含まれる。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」は、それらの塩を医薬品としての用量で投与する対象にとって非毒性である対イオンを有するあらゆる酸付加塩又は塩基付加塩を指す。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、「活性薬剤」又は「活性成分」は効果の全体又は一部の原因であると考えられる組成物の一成分又は複数の成分を指す。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、「用量」、「単位用量」、又は「投与量」は対象における使用に適切な物理的に別個の単位を指しており、それぞれの単位はその投与に関連して所望の応答又は所望の複数の応答を生じるように計算された所定の量の本明細書に記載されるＢＰキノロン複合体などのＢＰ複合体、組成物、又は製剤を含有する。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、「誘導体」は、ある化合物と同じ、又は類似のコア構造を有するが、１又は複数の原子又は官能基の置換、欠失、及び／又は付加を含む少なくとも１つの構造上の差を有するあらゆる化合物を指す。「誘導体」という用語は出発物質又は中間体のどちらかとしての親化合物から誘導体が合成されるように思えるが、そのような意味ではない。「誘導体」という用語は親化合物のプロドラッグ又は代謝物を含み得る。誘導体には親化合物中の遊離アミノ基が誘導体化されてアミン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンズオキシカルボアミド、ｔ−ブチルオキシカルボアミド、チオウレタン型誘導体、トリフルオロアセチルアミド、クロロアセチルアミド、又はホルムアミドを形成する化合物が含まれる。誘導体には親化合物中のカルボキシル基が誘導体化されてメチル及びエチルエステル、又は他のタイプのエステル、アミド、ヒドロキサム酸、又はヒドラジドを形成する化合物が含まれる。誘導体には親化合物中のヒドロキシル基が誘導体化されてＯ−アシル誘導体、Ｏ−カルバモイル誘導体、又はＯ−アルキル誘導体を形成する化合物が含まれる。誘導体には供与基親化合物中の水素結合供与基がＯＨ、ＮＨ、又はＳＨなどの別の水素結合供与基によって置き換えられている化合物が含まれる。誘導体は親化合物中の水素結合受容基をエステル、エーテル、ケトン、カーボネート、第三級アミン、イミン、チオン、スルホン、三級アミド、及びスルフィドなどの別の水素結合受容基で置き換えることを含む。「誘導体」には一例として飽和若しくは不飽和シクロヘキサン又は他のより複雑な環、例えば窒素含有環によるシクロペンタン環の置換による拡大部分、及び様々な基によるこれらの環の拡大部分も含まれる。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「投与すること」は経口投与、局所投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、経皮投与、筋肉内投与、関節内投与、非経口投与、細動脈内投与、皮内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、傷害内投与、鼻腔内投与、直腸投与、膣内投与、吸入による投与、又は移植貯留槽を介した投与を指す。「非経口」という用語には皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、傷害内、及び頭蓋内の注射又は注入技法が含まれる。
【０１１８】
本明細書において使用される「置換された」という用語は本明細書に記載される化合物の全ての許容可能な置換基に当てはまる。広義では許容可能な置換基には有機化合物の非環式置換基及び環式置換基、分岐型置換基及び非分岐型置換基、炭素環置換基及び複素環置換基、芳香族置換基及び非芳香族置換基が含まれる。例となる置換基はハロゲン、ヒドロキシル基、又はあらゆる数の炭素原子、例えば１〜１４個の炭素原子を含有する他のあらゆる有機基を含むがこれらに限定されず、所望により直鎖状、分岐型、又は環状の構造形式で酸素、硫黄、又は窒素などの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。代表的な置換基にはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基が挙げられる。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、「置換基」又は「適切な置換基」は化学的及び医薬的に許容可能な基、すなわち本発明の化合物の調製をあまり妨害しない、又は本発明の化合物の効力を大きく損なわない部分を意味する。そのような適切な置換基は当業者によって日常的に選択され得る。適切な置換基には次のもの、すなわちハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、及びアリールスルホニルが含まれるがこれらに限定されない。適切な置換基として上に挙げられた基は以下に定義される通りであるが、適切な置換基はさらに所望により置換されなくてもよいことを例外とする。
【０１２０】
「アルキル」という用語は飽和脂肪族基のラジカル（すなわち、１個の水素原子が取り除かれたアルカン）を指し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルはその骨格中に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、及び分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）を有し得る。他の実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルはその骨格中に２０個以下、１５個以下、又は１０個以下の炭素原子を含み得る。同様に、幾つかの実施形態では、シクロアルキルはそれらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し得る。これらの実施形態のうちの幾つかでは、シクロアルキルは環構造中に５個、６個、又は７個の炭素を有し得る。
【０１２２】
本明細書において使用される「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むものとされ、後者は炭化水素骨格の１又は複数の炭素上の水素を置換する１又は複数の置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基にはハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルマート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２３】
炭素数が別途明示されない限り、本明細書において使用される「低級アルキル」は、その骨格構造中に１〜１０個の炭素を有することを除いて上で定義された通りのアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【０１２４】
炭化水素鎖上の置換された部分はそれ自体が適切な場合に置換され得ることを当業者は理解する。例えば、置換アルキルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオール基、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィナートを含む）、スルホニル基（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステル）、−ＣＦ３、−ＣＮ等を含み得る。シクロアルキルは同様に置換され得る。
【０１２５】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書において使用される場合に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する直鎖又は分岐鎖又は環状の炭素含有ラジカル、又はそれらの組合せを指す。適切なヘテロ原子にはＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ、及びＳが含まれるがこれらに限定されず、リン原子及び硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロアルキルはアルキル基について上で定義されたように置換され得る。
【０１２６】
「アルキルチオ」という用語は上で定義された通りのアルキル基であって、それに硫黄ラジカルが結合したものを指す。好ましい実施形態では「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、及び−Ｓ−アルキニルのうちの１つによって表現される。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。「アルキルチオ」という用語はシクロアルキル基、アルケン及びシクロアルケン基、並びにアルキン基も包含する。「アリールチオ」はアリール基又はヘテロアリール基を指す。アルキルチオ基はアルキル基について上で定義されたように置換され得る。
【０１２７】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び置換可能性の点で上記のアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【０１２８】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本明細書において使用される場合に上で定義された通りのアルキル基であって、それに酸素ラジカルが結合したものを指す。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルの置換基であって、そのアルキルをエーテルにする、又はアルコキシル様のものにする置換基は−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、及び−Ｏ−アルキニルのうちの１つによって表現可能である。「アロキシ」及び「アリールオキシ」という用語は本明細書において互換的に使用される場合に−Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールによって表現可能であり、アリール及びヘテロアリールは下で定義される通りである。アルコキシ基及びアロキシ基はアルキルについて上に記載されたように置換され得る。
【０１２９】
「アミン」及び「アミノ」（及びそのプロトン化形）という用語が当技術分野において理解されており、且つ、非置換型と置換型の両方のアミン、例えば次の一般式によって表現可能な部分を指す。
【０１３０】
【化２２】
2021532087.tif 000024
【０１３１】
式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣを表し、又はＲとＲ’が結合しているＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し、ＲＣはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多重環を表し、ｍは０又は１〜８の範囲の整数である。幾つかの実施形態ではＲ又はＲ’のうちの一方だけがカルボニルであり得、例えば、Ｒ、Ｒ’、及び窒素が一緒にイミドを形成することがない。他の実施形態では「アミン」という用語はアミドを包含せず、その場合に例えばＲ及びＲ’のうちの一方がカルボニルを表す。その他の実施形態ではＲ及びＲ’（及び所望によりＲ”）はそれぞれ独立して水素、アルキル若しくはシクロアルキル、アルケニル若しくはシクロアルケニル、又はアルキニルを表す。したがって、本明細書において使用される「アルキルアミン」という用語は上で定義された通りのアミン基であって、それに（アルキルについて上に記載されたような）置換アルキル又は非置換アルキルが結合したもの、すなわちＲ及びＲ’のうちの少なくとも一方がアルキル基であるものを意味する。
【０１３２】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当技術分野において理解されており、且つ、次の一般式によって表現可能である部分を含む。
【０１３３】
【化２３】
2021532087.tif 000025
【０１３４】
式中、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、「アリール」はＣ５〜Ｃ１０員の芳香族環系、複素環系、融合芳香族環系、融合複素環系、二芳香族環系、又は二複素環系を指す。広く定義すると、「アリール」は本明細書において使用される場合に０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい５員、６員、７員、８員、９員、及び１０員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等を含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は「アリール複素環」又は「複素芳香族」と呼ばれることもある。芳香族環は環の１又は複数の位置においてハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ（又は四級化アミノ）、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びそれらの組合せを含むがこれらに限定されない１又は複数の置換基によって置換され得る。「アリール」という用語はフェニルを含む。
【０１３６】
「アリール」という用語は、２又は複数の炭素が２つの隣接する環の間で共通である２又は複数の環状環を有する多重環系（すなわち、「融合環」）であって、それらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である多重環系も含み、例えば他の環状環又は他の複数の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は複素環であり得る。複素環の例にはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。それらの環のうちの１、又は複数が「アリール」について上で定義されたように置換され得る。
【０１３７】
「アラルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、アリール基（例えば芳香族基又は複素芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【０１３８】
「アラルキルオキシ」という用語は−Ｏ−アラルキルによって表現可能であり、その場合にアラルキルは上で定義された通りである。
【０１３９】
「炭素環」という用語は、本明細書において使用される場合、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を指す。
【０１４０】
「複素環」又は「複素環の」という用語は、本明細書において使用される場合に、〜１０個の環原子、幾つかの実施形態では５〜６個の環原子を含有する単環式又は二環式の構造体であって、それらの環原子が炭素及び１〜４個のヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が非過酸化物性酸素、硫黄、及びＹが存在しないか、又はＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、フェニル若しくはベンジルであるＮ（Ｙ）からなる群より選択され、且つ、所望により１〜３個の二重結合を含んでよく、且つ、所望により１又は複数の置換基で置換されてもよい前記構造体を指す。複素環の例にはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが含まれるがこれらに限定されない。所望により複素環基はアルキル及びアリールについて上で定義されたように１又は複数の位置において１又は複数の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、又はそのようなもので置換され得る。「複素環」又は「複素環の」という用語は、ヘテロサイクル又は複素環を含み得る化合物を説明するために使用され得る。
【０１４１】
「カルボニル」という用語が当技術分野において理解されており、且つ、次の一般式によって表現可能であるような部分を含む。
【０１４２】
【化２４】
2021532087.tif 000026
【０１４３】
式中、Ｘは結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒ又はＲ’が水素ではない場合、前記式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒが上で定義された通りである場合、前記部分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にＲが水素であるときに前記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒ’が水素である場合、前記式は「ホルマート」を表す。上の式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合、一般的に前記式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒ又はＲ’が水素ではない場合、前記式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒが水素である場合、前記式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒ’が水素である場合、前記式は「チオホルマート」を表す。他方、Ｘが結合であり、且つ、Ｒが水素ではない場合、上の式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、且つ、Ｒが水素である場合、上の式は「アルデヒド」基を表す。
【０１４４】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。例となるヘテロ原子にはホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素、ヒ素、及びセレンが挙げられるがこれらに限定されない。窒素などのヘテロ原子はそれらのヘテロ原子の価数に当てはまる水素置換基、及び／又は本明細書に記載される有機化合物からなるあらゆる許容可能な置換基を有し得る。「置換」又は「置換された」という用語にはそのような置換が置換原子及び置換基の許された価数に合致すること、及びその置換によって安定な化合物、すなわち自然に再構成、環化、脱離等のような変質を起こすことがない化合物が生じるという暗黙の条件が含まれることが理解される。        
【０１４５】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨラジカルを指す。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを指し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを指し、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を指す。
【０１４７】
本明細書において使用される場合、カルバミン酸（ＮＨ２ＣＯＯＨ）に由来する化合物を指すために「カルバメート」という用語を使用することができ、その用語はカルバメートエステルを含むことができる。「カルバメート」は次の一般構造を有することができる。
【０１４８】
【化２５】
2021532087.tif 000027
【０１４９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はあらゆる許容可能な置換基であり得る。
【０１５０】
本明細書において使用される場合、「カーボネート」は、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）から誘導される化合物を指すために使用することができ、カーボネートエステルが包含され得る。「カーボネート」は次の一般構造を有するものであり得る。
【０１５１】
【化２６】
2021532087.tif 000028
【０１５２】
本明細書において使用される場合、「有効量」は研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている組織、系、動物、植物、原生生物、細菌、酵母、又はヒトの望ましい生物学的応答又は医学的応答を誘発することになる本明細書に記載される組成物又は本明細書に記載される医薬製剤の量を指すことができる。その所望の生物学的応答は骨の形成及び／又は再構築の調整であり得、それには骨吸収の調整及び／又は本明細書に記載されるＢＰキノロン複合体などのＢＰ複合体の取り込みの調整が含まれるがこれらに限定されない。有効量は前記組成物又は医薬製剤の正確な化学構造、感染の原因因子及び／又は感染の重症度、治療又は予防される疾患、障害、症候群、又はそれらの症状、投与経路、投与期間、排出速度、薬品の組合せ、担当医師の判断、剤形、並びに治療を受ける対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び／又は食事に応じて変化する。「有効量」は細菌又は細菌集団を含むがこれらに限定されない微生物の増殖又は繁殖を抑制するのに有効である本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。「有効量」は細菌又は細菌集団を含むがこれらに限定されない微生物を殺菌する本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。「有効量」は必要とする対象において骨髄炎を治療及び／又は予防するのに有効である本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。
【０１５３】
「キノロン」、「キノロン抗菌性分子」及び「オキサゾリジノン抗菌剤」という用語又はその「置換基」若しくは「誘導体及び関連用語は同じ意味を有し、本明細書においてより詳細に記載しているような、よく知られたクラスの「キノロン」の一部である抗菌剤を指す。
【０１５４】
本明細書において使用される場合、「治療的」という用語は通常、疾患、障害、体調、又は副作用の治療、治癒、及び／又は改善、又は疾患、障害、体調、若しくは副作用の進行速度の減少に関連し得る。前記用語は正常な生理的機能、一時緩和的治療、及び疾患、障害、体調、副作用、又はそれらの症状の部分的治療の強化もその範囲内に含む。
【０１５５】
「抗菌の」という用語は、細菌の増殖を阻害、停止又は逆転させる化合物、細菌系酵素の活性又は生化学的経路を阻害、停止又は逆転させる化合物、細菌を死滅させるか、又は傷害する化合物及び細菌感染の発症をブロックするか、又は遅滞させる化合物を含む。
【０１５６】
本明細書において使用される場合、「治療すること」及び「治療」という用語は通常、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることに関連し得る。その効果は疾患、症状、又はそれらの状態の防止又は部分的防止の点で予防的であり得る。そして本明細書において使用される場合、哺乳類動物、例えばヒトをはじめとする対象における細菌感染と関連している疾患状態であって、あらゆる細菌、例えばグラム陽性生物体の成長、複製、及び／又は増殖の低減によって和らぐ疾患状態の少なくとも緩和を意味することが意図され、前記疾患状態を完全に、又はある程度治すこと、治癒すること、阻止すること、軽減すること、改善すること、及び／又は和らげることを含む。
【０１５７】
「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、細菌感染と関連している疾患状態が哺乳類動物、好ましくはヒトにおいて発症する尤度の少なくとも低減を意味することが意図される。「予防する」及び「予防」という用語は、細菌感染と関連している疾患状態が哺乳類動物、好ましくはヒトにおいて発症するのをブロックすること、又は停止させることを意味することを意図する。特に、この用語は、骨の修復若しくは置換術を伴う手術中或いは骨の修復若しくは置換術を伴う手術後に起こり得る細菌感染、例えば細菌感染の発生の尤度の低減（「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」）のための哺乳類動物の治療、又は骨の修復若しくは置換術を伴う手術中或いは骨の修復若しくは置換術を伴う手術後に起こり得る細菌感染、例えば細菌感染の発生を予防するための哺乳類動物の治療に関係している。また、この用語は、哺乳類動物が疾患状態の素因を有することがわかっているが前記疾患状態を有するとまだ診断されていない場合の細菌感染の尤度の低減（「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」）又は哺乳類動物が疾患状態の素因を有することがわかっているが前記疾患状態を有するとまだ診断されていない場合の細菌感染を予防することも含む。例えば、式（１）及び／又は式（２）の化合物或いはその医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩、活性代謝物又は溶媒和物を哺乳類動物における細菌感染の発生前に投与することにより、そのような感染の尤度が低減され得るか、又はそのような感染が予防され得る。
【０１５８】
本明細書において使用される場合、「相乗的効果」、「相乗作用」、又は「相乗」という用語は、２又は複数の分子、化合物、物質、因子、又は組成物の間で生じる効果であって、それらの個々の効果の合計よりも大きな効果、又はその合計とは異なる効果を指す。
【０１５９】
本明細書において使用される場合、「相加的効果」は２又は複数の分子、化合物、物質、因子、又は組成物の間で生じる効果であって、それらの個々の効果の合計に等しい効果、又はその合計と同一である効果を指す。
【０１６０】
本明細書において使用される場合に「生体適合性」という用語は、受容者にとって概ね非毒性であり、且つ、受容者に重大な悪性効果を引き起こさない材料とそのあらゆる代謝物又は分解産物に関連する。一般的に言うと生体適合性材料は患者に投与されたときに重大な炎症応答又は免疫応答を誘発しない材料である。
【０１６１】
本明細書において使用される場合、「骨髄炎」という用語は、急性又は慢性の骨髄炎、及び／又は糖尿病足性骨髄炎、糖尿病性慢性骨髄炎、人工関節感染症、歯周炎、インプラント周囲炎、骨壊死、及び／又は血液原性骨髄炎及び／又は他の骨感染症を指すことができる。
【０１６２】
考察
感染性骨疾患、すなわち骨髄炎は、ヒト医療及び獣医医療における世界的な大問題であり、四肢欠損に関わる後遺症及び死亡の可能性のために深刻な問題であり得る。骨髄炎に対する治療アプローチは主に抗菌剤によるものであり、長期間のアプローチであることが多く、多くの症例で感染を管理するために外科的介入を伴う。長骨骨髄炎の大半の症例における原因病原体は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の感染、及び該当するバイオフィルムであり、それらの黄色ブドウ球菌はそれらのプランクトン型（浮遊型）の対応物と対照的に骨に結合する。他の骨感染症及び該当するバイオフィルムが広範囲のグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方から生じることが知られている。
【０１６３】
多くのバイオフィルム病原体が培養不可能であり、且つ、（それらのプランクトン型の対応物と比較すると）増殖速度及び抗菌剤耐性に関して変化した表現型を示すため、骨髄炎のバイオフィルム介在性は臨床上及び実験上の設定において重要である。整形外科領域における感染症について比較的に高い成功率の抗菌剤治療が一般的に未だに実現していない理由は耐性バイオフィルム病原体の発生、骨内での抗菌剤の低い浸透度、及び全身毒性に関連付けられている有害事象と共に従来の抗生物質によってバイオフィルムを根絶することが困難であるということによって部分的に説明される。
【０１６４】
骨髄炎治療に伴う多くの困難を克服するため、全身曝露を最小限にしながら抗生物質の比較的に高い、又は比較的に持続的な局所的治療濃度を骨において達成するための骨標的複合体を使用する薬物送達アプローチに関心が高まっている。
【０１６５】
メチレンビスホスホネート又は置換メチリジンビスホスホネート部分は、一般的に「ビスホスホネート」（ＢＰ）と称され、これは、多くの骨障害の治療のための治療用薬剤である。ビスホスホネートのＰ−Ｃ−Ｐ基は、天然に存在する骨代謝メディエータである無機ピロホスフェートのＰ−Ｏ−Ｐ結合を模倣する。酸形態でのピロホスフェートとメチレンビスホスホネート構造的関係を以下に示す。個々のＢＰは、共有結合している置換基Ｒ１とＲ２によって規定され得る。
【０１６６】
【化２７】
2021532087.tif 000029
【０１６７】
ビスホスホネートの橋架け炭素は、この誘導体に対して特定の生物学的特性を付与するために修飾基（Ｒ１、Ｒ２）で置換され得る。ＢＰは、骨、特に高骨代謝部位にみられる主要無機物であるＨＡに対して強力な結合親和性を示し、化学的分解及び生物学的分解の両方に対して並外れて安定である。多くの場合、ＢＰはまた、身体の軟組織及び硬組織（例えば、内皮、骨膜、ＨＡ）を通り抜けて骨並びに骨内の骨細管ネットワーク及び脈管を標的化するということは正当に評価されていない。このようなＢＰは、その高度に特異的な骨標的化特性により薬品又は巨大分子を骨表面に送達するための理想的なキャリアとなっている。
【０１６８】
ビスホスホネート（ＢＰ）、例えば骨吸着性ＢＰに複合体化されたキノロン抗生物質、特にフルオロキノロン抗生物質は各成分の安全性についての長期の実績及びそれらの有利な生化学的特性のために有望なアプローチである。この状況におけるフルオロキノロンファミリーの初期の研究の中でシプロフロキサシンはＢＰに結合しているときに最良の結合特性及び微生物学的特性を示した。シプロフロキサシンはこの状況での目的再設定に対して幾つかの利点を有する。すなわち、シプロフロキサシンでは経口投与又は静脈内投与が可能であり、それらの投与は生物学的に見て比較的に同等であり、シプロフロキサシンは最も一般的に出会う骨髄炎病原体を含む広範囲の抗菌活性を有し、シプロフロキサシンは臨床的に達成可能な用量において殺菌活性を示し、シプロフロキサシンはフルオロキノロンファミリーの中で最も安価な薬品である。
【０１６９】
ＢＰファミリーは、その特異的な骨標的特性のため、骨髄炎薬物療法における骨への抗生物質の導入にとって理想的なキャリアとなっている。ＢＰはカルシウムと強力な二座配位結合及び三座配位結合を形成し、結果としてハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、特に代謝活性が高い部位、又は感染及び炎症部位のハイドロキシアパタイトに濃縮される。ＢＰは化学的分解と生物学的分解の両方に対する例外的な安定性も示す。ＢＰとの複合体化を介して骨をシプロフロキサシンの標的とするという考えが年とともに多数の報告書の中で考察されている。
【０１７０】
ＢＰ及びキノロン類、例えばシプロフロキサシンのこれらの肯定的な属性にもかかわらず、ＢＰ及びキノロン類を含有するプロドラッグを作製する現在の試みは成功していない。大半の試みが、たいていファーマコフォア要件に抵触することによって複合体のどちらの構成要素も不活性化することが分かっている全身的に不安定なプロドラッグか切断不可能な複合体のどちらかになって終わった。例えば、Ｄｅｌｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＯ２００７／１３８３８１）には、ビスホスホネートからのオキサゾリジノンの切断のためにアルキルカルバメートリンカーを活性化させるためのアシルオキシ化学隣接体の使用が記載されているが、これでは血流中での切断が活発すぎるようである。同様の所見が、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００８  Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１：６９５５−６９６９に記載されている。そして、Ｍｏｒｉｏｋａ  ｅｔ．ａｌ（“Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｓ  ｂｏｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（２０１０）１１４３−１１４８及びＡｒｎｓ  ｅｔ．ａｌ（“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｄｕａｌ−ａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０（２０１２）２１３１−２１４０には、アルキルカルバメートは骨標的化活性複合体のための「ターゲット・リリース」結合として有用であるには安定すぎることが示されている。
【０１７１】
現在のＢＰキノロン複合体の欠点を念頭に置いて、キノロン、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン又はネモノキサシン    に対して分離可能に複合体化可能であるＢＰを含有し得るＢＰキノロン複合体を本明細書において説明する。複数の実施形態において前記ＢＰキノロン複合体は対象においてキノロンを骨、骨移植片、及び／又は代替骨移植片へ選択的に送達することができる（すなわち、骨、骨移植片、又は代替骨移植片を標的とすることができる）。幾つかの実施形態では前記ＢＰキノロン複合体は前記キノロンを分離することができる。本明細書はＢＰキノロン複合体の合成方法及び本明細書において提供される１又は複数の前記ＢＰキノロン複合体を使用する骨髄炎又は他の骨感染症の治療方法又は予防方法も提供する。
【０１７２】
本明細書において提供される組成物には「ターゲット・リリースリンカー」戦略が使用され得、この場合、抗生物質又は抗菌剤、例えばキノロンをＢＰに結合させることにより、分離可能な骨特異的標的化ビスホスホネート−抗生物質（ＢＰ−Ａｂ）複合体が作製され得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ＢＰが、骨表面に結合したら、骨吸収又は骨感染症の活発な部位に典型的にみられる低ｐＨ及び／又は酵素的環境によって前記抗菌剤が分離され得るような切断可能なリンカー又は可逆的なリンカー、例えばカルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、ｈｙｄｒａｚｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，又はカーボネートが使用されている薬理学的に不活性なＢＰ又は薬理学的に低活性なＢＰであり得る。
【０１７３】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記キノロンがヒドロキシＢＰに、前記ＢＰの２つのホスホネート基間の炭素上のジェミナルヒドロキシル基に直接的又は間接的に結合され得る。これは、別の様式でキノロンを前記ＢＰにαヒドロキシル部位、αチオール部位又はαアミノ部位以外の部位で結合又は連結させるためのアリールカルバメートの使用とは対照的である。切断（「ターゲット・リリース」という思想）に充分な結合又はリンカーを活性化させるため、本開示では、充分な分離のためにビスホスホネートのα炭素又はα置換基によって固有に活性化されるカルバメート（及び類縁体）を使用する。本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様においては、既知の臨床的に使用されているＢＰすべてのアナログが好ましい。エチドロネート及びＭＨＤＰ又はメチレンヒドロキシＢＰが最も好ましかろう。
【０１７４】
また、本発明のケミストリー及び複合体デザインにより、２つの既知の（臨床的に使用されている）薬品、キノロンとＢＰ（特に臨床的に使用されているＢＰ）を分離するための切断が可能になる。二酸化炭素は、リンカーから分離される唯一のその他の成分である。したがって、分離される成分について新たな安全性の疑問は存在しない。これまでは、ビスホスホネートのジェミナルヒドロキシ基との結合がインビボでこの（「ターゲット・リリース」ベースの効力）目的を達成するためのこの使用のために適切に切断されるのかどうかは不明であった。これまでは、臨床的に使用されていなかった未知のＢＰが、ＢＰのα炭素以外の部位にアリールカルバメート結合を作製するために使用された。これまでヒト対象で試験されていなかったこのようなＢＰにより、生理活性に有用な分離速度／切断速度を可能にするためのアリールカルバメートベース複合体の作製が可能になった。ここでは、カルバメートがジェミナルヒドロキシ基との結合により、隣接するホスホネート基によって充分に活性化され、充分に切断されるため、分離が有用な速度で依然として起こることがインビトロでわかった。ここに、このようなことが起こることがわかったため、本発明の化合物、複合体及び製剤により、多くの臨床的に既知のビスホスホネートは、ほとんどがジェミナルヒドロキシ基を有するため前記複合体において使用される好機がもたらされる。
【０１７５】
例示的なキノロンとしてシプロフロキサシンを使用する例示的なＢＰ−キノロン分離機構を図２に示す。しかしながら、非フルオロキノロンもまた本明細書に記載されるようにＢＰに複合体化され得る。このＢＰ−Ａｂ複合体は、高骨代謝が起こっている感染性溶骨性部位に抗菌剤を特異的に送達して分離する能力を有し得る。また、不活性なＢＰ又は低活性なＢＰの使用により、高活性ＢＰを用いる場合より疾患部位において高濃度の抗菌剤及び比較的低い全身レベルが提供されることによって固有の治療オプションがもたらされ得る。本明細書に記載されるような他のＢＰ−キノロン化合物及びＢＰ−キノロン複合体は同じ活性又は同様の活性を有し得る。
【０１７６】
本明細書は、ある量の本明細書に記載される化合物、複合体又は組成物及び追加の化合物（例えばキャリア、希釈剤又は他の活性薬剤若しくは活性成分だがこれらに限定されない）を含み得る製剤も提供する。前記製剤は、医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る医薬製剤であり得る。前記組成物及び／又は製剤は対象に投与され得る。前記対象は骨感染症を有し得る。本明細書において提供される組成物及び製剤は骨感染症を治療及び／又は予防するために使用され得る。本明細書において提供される組成物及び製剤は、幾つかの実施形態においては抗菌剤の骨特異的送達を提供し得る。
【０１７７】
ＢＰを用いて活性薬品種を骨コンパートメントに標的化するという一般概念は、いくつかの報告で考察されている。しかしながら、早期の試行において、ファーマコフォア要件に支障をきたすことにより複合体のいずれかの成分を不活性化させることがほとんどの場合でみられた、全身投与で不安定なプロドラッグ又は切断不可能な複合体のいずれかがもたらされたため、薬品はまだ開発されていない。これは、ターゲット・リリース戦略が、おそらく化学物質クラス依存性（各成分の官能基の適合性を考慮する）並びに生化学的標的依存性であることを示唆し、具体的なあらゆる化学物質クラスに対するデザインはその使用のためにカスタマイズされなければならない。したがって、本明細書は、適切な分離を助長するために血流中では代謝的に安定であり得るが骨では代謝的に不安定であり得る結合を有する骨標的化抗生物質又は骨標的化抗菌剤を開発するための新規なアプローチの実施形態を提供する。
【０１７８】
特に、本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様においては、本明細書において使用される前記結合が、高骨代謝が存在する感染部位において最大限の局所抗菌効力が可能となるが、また、低代謝骨格部位、非骨格部位及び全身の遠隔コンパートメントは抗生物質又はビスホスホネート成分若しくはビスホスホネート複合体によるあらゆる有害効果への曝露が限定的となるように設計される。したがって、例えば、本明細書におけるαヒドロキシカルバメートリンカー及び他の関連α炭素配向リンカーは、血流中では最大限の安定性を有するが化学的切断に対する感受性を依然として有し、酵素的プロセス及びその環境のｐＨ特性に対する自身の感受性のためキノロン抗生物質を細菌感染の骨格部位で分離するように具体的に選択される。さらに、すべてでないが本開示において選択された実施形態は、このような薬品複合体の標的化成分に有意な薬理活性を有しないビスホスホネートの使用を含む。このような「非骨吸収抑制性」ビスホスホネート又は弱骨吸収抑制性ビスホスホネートは、抗生物質を記載の骨コンパートメントに標的化するだけの特性を有し、それ以外に骨代謝に直接的に影響を及ぼす特性は有しない例としては、置換型及び非置換型の２−［４−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［４−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるアリールカルバメート及びアリールチオカルバメートが挙げられる。また、置換型及び非置換型の２−［３−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［３−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネート置換型及び非置換型の２−［２−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［２−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるカルバメートが挙げられる。さらに、置換型及び非置換型の２−［４−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネート、２−［３−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［２−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるアリールジチオカルバメート。
【０１７９】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記複合体のＢＰが薬理学的に無反応性のＢＰ又は薬理学的に不活性なＢＰであり得る。本明細書に記載されるようにキノロンと複合体化され得る薬理学的に無反応性のＢＰ又は薬理学的に不活性なＢＰの例を図２４に示す。
【０１８０】
一例として、複合体化のための無反応性のＢＰ系列又は不活性なＢＰ系列は中程度の鉱物質親和性を有する４−ヒドロキシフェニルエチリデンＢＰ（図２４Ａ）又は４−アミノフェニルエチリデンＢＰ（図２４Ｅ）であり得る。骨におけるＢＰ−Ａｂ複合体の濃度を調整するために、さらなるアナログ、例えばヒドロキシＢＰ（図２４Ｂ及び図２４Ｆ）（高鉱物質親和性）並びにメチルＢＰ（図２４Ｃ及び図２４Ｇ）（低鉱物質親和性）が使用され得る。また、例えば図２４Ｄ及び図２４Ｈ（プロピル又はブチル対エチルフェニル）のような異なる鎖長を有するフェニルアルキルＢＰも、複合体化の化学反応収率及び複合体の安定性を最適化するために使用され得る。
【０１８１】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記複合体のＢＰが薬理学的に低活性なＢＰであり得る。本明細書に記載されるようにキノロンと複合体化され得る薬理学的に低活性なＢＰの例を図２５に示す。「低活性なＢＰ」により、本発明者らは、ビスホスホネートが骨代謝をもたらすほど高値でないか、又はビスホスホネートの投与量レベルが骨代謝をもたらすほど高くないかのいずれかを意図する。しかしながら、幾つかの態様においては、高活性なＢＰが所望され得、その場合、骨代謝の効果をもたらすことと、キノロン抗生物質を骨に送達して細菌を抑止すること、及び／又は死滅／効果をもたらすことの両方が所望される。
【０１８２】
以下の図面、発明を実施するための形態、及び実施例を検討すると本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点が当業者に明らかになる。全てのそのような追加の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点がこの説明の中に含まれ、且つ、本開示の範囲内にあるものとする。
【０１８３】
ビスホスホネート（ＢＰ）キノロン複合体及びそれらの製剤
ＢＰキノロン複合体  
本明細書はＢＰキノロン化合物、複合体及びそれらの製剤を提供する。ＢＰはリンカーを介してキノロンに複合体化され得る。複数の実施形態において前記リンカーは分離可能リンカーである。前記キノロンはリンカーを介して分離可能に前記ＢＰに結合し得る。したがって、幾つかの実施形態では前記ＢＰキノロン複合体は骨、骨移植片、又は代替骨移植片に、又はその近傍に前記キノロンを選択的に送達し、且つ、分離することができる（図２）。換言すると、例えば、ＢＰフルオロキノロン複合体は骨及び／又は骨の近接領域へのフルオロキノロンの標的化送達を提供することができる。
【０１８４】
本明細書において提供される前記ＢＰキノロン複合体のＢＰはあらゆるＢＰと複合可能であり得、そのＢＰにはヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｏｒ  ａｒｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ  （ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート（ａｍｉｎｏ  ｐｈｅｎｙｌ（ｏｒ  ａｒｙｌ）  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、前記化合物の全てがさらに置換されていないか、又はさらに置換されている。特に、前記ＢＰには、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。前記ビスホスホネートはホスホノホスフィン酸又はホスホノカルボン酸の代わりにもなり得る。複数の実施形態において前記ＢＰは、改変されていなくても本明細書に記載されるように改変されてもよい、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、エチドロネートであり得る。好ましい実施態様では、前記ＢＰは改変されていなくても改変されてもよい、エチドロネート、ＭＨＢＰ、又はパミドロネートである。
【０１８５】
前記ＢＰは、αサブシチュテントとの結合を含有し得るか、又はαサブシチュテントとの結合を含有するように修飾され得、前記αサブシチュテントは、ヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基であり得る。抗生物質キノロン化合物又は抗生物質キノロンアナログは前記ＢＰに前記ＢＰのジェミナル炭素の置換基で直接的又は間接的に複合体化され得る。前記キノロン及び／又はリンカーはまた、有意に低下又は消失する骨吸収抑制（ａｎｔｉ−ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ）効果を有するＢＰにも結合され得る。
【０１８６】
アリール又はフェニルを含有するＢＰではそのアリール又はフェニルは環上のあらゆる位置で適切な置換基によって置換され得る。幾つかの実施形態では前記ＢＰのアリール環又はフェニル環は１又は複数の電子供与種（例えばＦ、Ｎ、及びＣｌ）によって置換される。
【０１８７】
ＢＰ作用が無いキノロン送達目的で薬理学的に不活性のＢＰ変異体を使用してもよい。
【０１８８】
前記キノロンはあらゆるキノロン、フルオロキノロン又は非フルオロキノロンであり得、そのキノロンにはアラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン及びそれらのあらゆる組合せが含まれるがこれらに限定されない。特に、前記キノロンはフルオロキノロン、好ましくはシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンであり得る。
【０１８９】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、前記ＢＰキノロン化合物は、下記の構造又は式（Ａ）で記載されるキノロンアナログ又はキノロン置換基で構成され得る。
【０１９０】
【化２８】
2021532087.tif 000030
【０１９１】
式中、Ｒ１は、
【０１９２】
【化２９】
2021532087.tif 000031
【０１９３】
のいずれかであり得、
Ｒ２は、
【０１９４】
【化３０】
2021532087.tif 000032
【０１９５】
であり得、
Ｒ３はＨ又はＯＣＨ３のいずれかであり得、
Ｒ４はＨであり得、
Ｒ５はＨ又はＦであり得る。
【０１９６】
図示のように、式（Ａ）のキノロンはビスホスホネート（ＢＰ）に連結され得る。本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、前記ＢＰがα置換基を有し得、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基である。前記キノロンは前記ＢＰに、以下の式に示すように前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化され得る。
【０１９７】
【化３１】
2021532087.tif 000033
【０１９８】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。
【０１９９】
好ましいＢＰは、前記２つのホスホネート基間の炭素上にジェミナルヒドロキシ基を有するものである。そのようなＢＰの一般的なアナログを図２５に示す。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されたものであり得るエチリデンビスホスホネート部分（エチドロネート）であり得る。幾つかの態様では、前記ビスホスホネートがｐ−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含み得る。諸実施形態においては、前記ＢＰが、臨床的に既知のＢＰ、例えばパミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート及びエチドロネートであり得、これらは、本明細書に記載されるように非修飾であっても修飾されていてもよい。
【０２００】
いずれか１つ又は複数の実施形態においては、前記ＢＰがエチドロネートであり得る。エチドロネートはキノロンに連結され、例えば式（４１）のキノロン抗生物質エチドロネート−シプロフロキサシン（ＥＣＣ）複合体を形成し得るか、又は例えば本明細書における式（４３）のエチドロネートモキシフロキサシン（ＥＣＸ）複合体を形成し得る。
【０２０１】
リンカーＬは、キノロンアナログ又はキノロン化合物、特に抗菌性キノロンアナログ若しくはその置換基又は抗生物質キノロンアナログ若しくはその置換基をＢＰに可逆的に結合させることを意味する切断可能な化合物であり得る。本明細書において使用される場合、「切断可能な」という用語は、基が生理学的条件下で化学的又は生化学的に不安定であることを意味し得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが、以下の構造又は式（Ｂ）
【０２０２】
【化３２】
2021532087.tif 000034
【０２０３】
を有し、本明細書に記載されるようにキノロンをＲ２でＢＰにＲ１で結合させるためのカルバメートであり得、Ｒ３は、置換型及び非置換型のアルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【０２０４】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが、以下の構造又は式（Ｃ）
【０２０５】
【化３３】
2021532087.tif 000035
【０２０６】
を有し、本明細書に記載されるようにキノロンをＲ２でＢＰにＲ１で結合させるためのカーボネートであり得る。
【０２０７】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーがアルキルカルバメートリンカー又はアリールカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルクリル（ｔｈｉｏａｌｋｌｙｌ）カルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはチオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはエステルリンカーであり得る。前記リンカーはジチオカルバメートであり得る。前記リンカーはウレアリンカーであり得る。前記リンカーは、前記ＢＰを伴う式（Ａ）のＲ１基の一部であり得、本明細書に記載されるように前記ＢＰを前記キノロンに結合させ得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが以下の式（Ｄ）〜式（Ｈ）のうちのいずれか１つで例示され得、式中：Ｒ２はキノロン又はキノロン置換基若しくはキノロン誘導体であり得、Ｒ１はＢＰであり得、ともに本明細書に記載されるものであり；Ｒ３は、置換型及び非置換型のアルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【０２０８】
【化３４】
2021532087.tif 000036
【０２０９】
幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートである。幾つかの態様では、前記キノロンがシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンである。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシプロフロキサシンであり、前記リンカーがアリールカルバメート若しくはアルキルカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、式（４１）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがモキシフロキサシンであり、前記リンカーがアリールカルバメート若しくはアルキルカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、式（４３）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシタフロキサシン又はネモノキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、本明細書における式（４４）又は式（４５）の化合物が提供される。
【０２１０】
他の態様においては、前記ＢＰが、本明細書に記載される別のＢＰ、例えばパミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート（ＨＭＢＰ）、及びそれらの組み合わせであり得る。
【０２１１】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されているα置換基を有し得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ビスホスホネートが、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ）、アミノ又はチオールで置換されたものであり得るエチリデンビスホスホネート部分（エチドロネート）であり得る。幾つかの態様では、前記ビスホスホネートがｐ−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含み得る。諸実施形態においては、前記ＢＰが、臨床的に既知のＢＰ、例えばパミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート及びエチドロネートであり得、これらは、本明細書に記載されるように非修飾であっても修飾されていてもよい。
【０２１２】
本明細書は、ビスホスホネート（ＢＰ）及び式（Ａ）のキノロン化合物；並びに医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る医薬製剤であって、前記キノロン化合物が前記ビスホスホネートにリンカーＬを介して分離可能に結合している前記医薬製剤も提供する。前記ビスホスホネート（ＢＰ）及びリンカーＬはいずれか１つ又は複数の態様について本明細書に記載されるものであり得る。
【０２１３】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の実施形態及び態様においては、前記キノロンは一般式（Ａ）の一般構造を有することが可能であり、式中、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、Ｒ３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、且つ、Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得る。Ｒ５はＨ又はＦであり得る。
【０２１４】
【化３５】
2021532087.tif 000037
【０２１５】
前記ＢＰは、フルオロキノロン又は非フルオロキノロンのいずれかである前記キノロン、好ましくはフルオロキノロンに分離可能なリンカーを介して複合体化され得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーがアルキルカルバメートリンカー又はアリールカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオアリールカルバメートリンカー又はチオアルキルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはチオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＯ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはＳ−チオカルバメートリンカーであり得る。前記リンカーはエステルリンカーであり得る。前記リンカーはジチオカルバメートであり得る。前記リンカーはウレアリンカーであり得る。前記リンカーは、前記ＢＰを伴う式（Ａ）のＲ１基の一部であり得、本明細書に記載されるように前記ＢＰを前記キノロンに結合させ得る。いずれか１つ又は複数の態様においては、前記リンカーが以下の式（Ｄ）〜式（Ｈ）のうちのいずれか１つで例示され得、式中：Ｒ２はキノロン又はキノロン置換基若しくはキノロン誘導体であり得、Ｒ１はＢＰであり得、ともに本明細書に記載されるものであり；Ｒ３は、置換型及び非置換型のアルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【０２１６】
【化３６】
2021532087.tif 000038
【０２１７】
幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートである。幾つかの態様では、前記キノロンがシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンである。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシプロフロキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、本明細書における式（４１）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがモキシフロキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、本明細書における式（４３）の化合物が提供される。幾つかの態様では、前記ＢＰがエチドロネートであり、前記キノロンがシタフロキサシン又はネモノキサシンであり、前記リンカーがアルキルカルバメート若しくはアリールカルバメート又は式（Ｆ）のリンカーであり、本明細書における式（４４）又は式（４５）の化合物が提供される。
【０２１８】
本明細書におけるいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態においては、前記ＢＰがα置換基を有し、前記α置換基がヒドロキシ基、アミノ基又はチオール基であり、前記キノロンが前記ＢＰに、以下の式に示すように前記ＢＰのジェミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）炭素のα置換基（Ｘ）で直接的又は間接的に複合体化されている。
【０２１９】
【化３７】
2021532087.tif 000039
【０２２０】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。
【０２２１】
いずれか１つ又は複数の態様においては、前記ＢＰが、前記キノロン、例えばフルオロキノロンに、以下に示すように前記ＢＰ上のジェミナルＯＨ基で複合体化され得るα−ＯＨ含有ＢＰであり得る。様々な態様では、前記キノロン、例えばフルオロキノロンが前記ＢＰのジェミナルＯＨ基に直接的に複合体化され得る（例えば、Ｃ＝Ｏ以外のリンカーの使用なし）。様々な態様では、前記キノロンが前記ＢＰのジェミナルＯＨ基でリンカーを介して間接的に複合体化され得る。
【０２２２】
幾つかの態様では、前記化合物が、本明細書における式（４１）、式（４３）、式（４４）又は式（４５）で記載される式を有し得る。
【０２２３】
ＢＰキノロン複合体医薬製剤
本明細書は本明細書中のいずれかの１つ又は複数の態様又は実施形態のどこかに記載される量のＢＰキノロン化合物又は複合体を含有し得る医薬製剤をはじめとする製剤も説明する。その量は有効量であり得る。その量は細菌の増殖及び／又は繁殖を抑制するのに有効であり得る。その量は細菌を殺菌するのに有効であり得る。医薬製剤を含む製剤は様々な経路を介した送達向けに製剤化能であり、且つ、医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る。全般的にＲｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州（第２０版、２０００年）の中に技術と製剤を見出すことができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。全身投与には筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、及び皮下注射を含む注射が有用である。注射用に本発明の治療組成物は溶液中に、例えばハンクス液又はリンゲル液などの生理学的に適合する緩衝液中に製剤可能である。さらに、前記ＢＰキノロン複合体及び／又はそれらの構成要素は固形形態で製剤され、使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。前記ＢＰキノロン複合体の医薬製剤を含む製剤は少なくとも無菌であり、且つ、発熱性物質を含まないことを特徴とし得る。これらの製剤はヒト用及び獣医用に使用される製剤を含む。
【０２２４】
適切な医薬的に許容可能なキャリアには水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれるがこれらに限定されず、これらは前記ＢＰキノロン複合体に対して害となるように反応することがない。
【０２２５】
前記医薬製剤は滅菌可能であり、前記ＢＰキノロン複合体に対して害となるように反応することがない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、及び／又は芳香物質等と所望により混合可能である。
【０２２６】
別の製剤は骨髄炎、インプラント周囲炎又はプロテーゼ周囲感染症の予防又は治療のため、及び抜歯窩の維持のための骨移植材料又は骨間隙充填材に前記ＢＰキノロン複合体を添加することを含む。
【０２２７】
医薬製剤はその意図する投与経路と適合するように製剤可能である。投与経路の例には非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮（局所）投与、経粘膜投与、及び直腸内投与が挙げられる。非経口的適用、皮内適用、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は次の構成成分、すなわち注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの浸透圧調節剤を含み得る。ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基によって調節可能である。非経口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル瓶、使い捨て注射筒、又は複数回投与用バイアル瓶の中に封入可能である。
【０２２８】
注射用途に適切な医薬製剤を含む製剤は無菌水性溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉剤を含み得る。静脈内投与のため、適切なキャリアには生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー州）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれ得る。注射可能医薬製剤は無菌であり得、良好な注射針通過特性が存在する限り流体であり得る。注射可能医薬製剤は製造時及び保存時の状態で安定であり得、且つ、細菌及び真菌などの微生物の汚染混入活動に対抗して保存されなければならない。前記キャリアは、例えば水、エタノール、グリセロールのような医薬的に許容可能なポリオール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの適切な組み合わせを含有する溶媒又は分散媒体であり得る。適正な流動性が、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散剤の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の防止は様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。幾つかの実施形態では前記組成物の中に等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、及び塩化ナトリウムを含めることが有用であり得る。
【０２２９】
無菌注射溶液は必要に応じて本明細書において列挙された成分のうちの１つ、又はそれらの成分の組合せを含む適切な溶媒中に特定量の本明細書に記載される前記ＢＰキノロン複合体のうちのいずれかを組み入れ、続いてフィルター滅菌することにより調製され得る。概して分散体は基礎分散媒体及び本明細書において列挙された成分に由来する必要な他の成分を含有する無菌ベヒクルの中に前記ＢＰキノロン複合体を組み入れることにより調製され得る。無菌注射溶液調製用の無菌粉剤の場合では、前記活性成分とあらゆる望ましい追加成分の予め濾過滅菌された溶液からそれらの粉末を産出する真空乾燥及び凍結乾燥が有用な調製方法の例である。
【０２３０】
全身投与は経粘膜手段又は経皮手段による可能性もある。経粘膜投与又は経皮投与のため、透過される障壁にとって適切な浸透剤を前記製剤中に使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野において一般的に知られており、例えば経粘膜投与向けの浸透剤には界面活性剤、胆汁塩、及び流動性酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は点鼻スプレー剤又は坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のため、前記ＢＰキノロン複合体は当技術分野において一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲル剤、又はクリーム剤に製剤され得る。幾つかの実施形態では前記ＢＰキノロン複合体は経皮送達系を介して適用可能であり、それらの経皮送達系は前記ＢＰキノロン複合体を経皮吸収のためにゆっくりと放出することができる。透過増強剤を使用して条件媒体中の活性因子の経皮浸透を促進することができる。経皮送達用パッチは例えば米国特許第５，４０７，７１３号、第５，３５２，４５６号、第５，３３２，２１３号、第５，３３６，１６８号、第５，２９０，５６１号、第５，２５４，３４６号、第５，１６４，１８９号、第５，１６３，８９９号、第５，０８８，９７７号、第５，０８７，２４０号、第５，００８，１１０号、第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０２３１】
経口投与のため、本明細書に記載される製剤はカプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、又は懸濁剤若しくは水剤として提供され得る。その製剤はラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプンなどの従来の添加物；結合剤、クリスタリンセルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、崩壊剤、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水第二リン酸カルシウム、又はデンプングリコール酸ナトリウム、滑沢剤、及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有し得る。
【０２３２】
非経口投与（すなわち、消化管以外の経路を介した投与）のため、本明細書に記載される前記製剤は対象の血液と等張である無菌水性溶液と混合され得る。そのような製剤は、水溶液を作製するために塩化ナトリウム、グリシン等のような生理学的に適合可能な物質を含有し、且つ、生理的条件に適合可能である緩衝化されたｐＨを有する水の中に活性成分（例えば前記ＢＰキノロン複合体）を溶解し、そしてその溶液を無菌にすることで調製され得る。その製剤は単位投与用容器又は複数回投与用容器、例えば密封アンプル瓶又はバイアル瓶の中に入れて提供され得る。その製剤は注射、点滴、又は当技術分野において知られている他の手段によって送達され得る。
【０２３３】
経皮投与のため、本明細書に記載される前記製剤をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン等のような皮膚浸透増強剤と組み合わせることが可能であり、それらの皮膚浸透増強剤によって本発明の核酸ベクターに対する皮膚の透過性が上昇し、且つ、それらの核酸ベクターが皮膚を通過して血流中に浸透する。本明細書に記載される前記製剤及び／又は組成物をエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／ビニル酢酸、ポリビニルピロリドン等のような高分子物質とさらに混合してゲル状の組成物を提供することが可能であり、そのゲル状の組成物を塩化メチレンなどの溶媒に溶解し、所望の粘度まで水分を抜き、そしてパッチ剤を提供するための下地材料に添加することが可能である。
【０２３４】
局所的術後感染症又は術後移植片生着不全を防止し、且つ、移植部位における抗生物質の持続性局所的放出を提供するための代替骨移植片又は骨間隙充填材の中に含めるため、本明細書に記載される前記製剤は異種移植材料（ウシ）、自己移植材料（自己）又は同種移植材料（人間の死体）又は合成代替骨と組み合わせ可能である。例えば、担当外科医又は臨床医は市販されているあらゆる既存の代替骨移植片、又は自己移植片と粉末製剤を予め混合することができる。この製剤をこれまでに説明されたあらゆる製剤とさらに組み合わせることができ、且つ、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、コラーゲン、脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、メタクリレート、ポリメチルメタクリレート、樹脂、モノマー、ポリマー、海綿骨同種移植片、ヒトフィブリン、高血小板血漿、高血小板フィブリン、焼き石膏、燐灰石、合成ハイドロキシアパタイト、サンゴ性ハイドロキシアパタイト、珪灰石（ケイ酸カルシウム）、硫酸カルシウム、生体活性ガラス、セラミック、チタン、失活骨マトリックス、非コラーゲン性タンパク質、コラーゲン、及び骨細胞自己融解済み抗原性低下人骨を含む製品と組み合わせることができる。この実施形態ではＢＰキノロン複合体と組み合わせられる前記骨移植材料はペースト、粉末、パテ、ゲル、ヒドロゲル、マトリックス、顆粒、粒子、凍結乾燥粉末、凍結乾燥骨、脱ミネラル化凍結乾燥骨、生鮮又は生鮮凍結骨、皮質海綿骨ミックス、ペレット、ストリップ、プラグ、メンブレン、湿餅を形成するために水でもどされる凍結乾燥粉末、球状体、スポンジ、ブロック、モーセル、スティック、ウェッジ、セメント、又は非晶質粒子からなる製剤の状態であり得る。これらの多くは注射可能製剤の状態で存在してもよく、又は２又は複数の前述の製剤の組合せ（例えばスポンジと注射可能ペースト）として存在してもよい。
【０２３５】
別の実施形態では、前記ＢＰ−キノロン複合体はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、及び／又は骨形成タンパク質（ＢＭＰ）などの天然型又は組換え型の増殖因子を含有する因子系骨移植片と組み合わせ可能である。別の実施形態では前記ＢＰキノロン複合体は胚性幹細胞及び／又は成体幹細胞、組織特異的幹細胞、造血性幹細胞、表皮性幹細胞、上皮性幹細胞、歯肉性幹細胞、歯根膜性幹細胞、脂肪幹細胞、骨髄幹細胞、及び血液幹細胞をはじめとする再生医療及び歯科医術において使用される細胞系骨移植片と組み合わせ可能である。したがって、骨伝導性、骨誘導性、骨促進性、骨形成性、又はそれらのあらゆる組合せを有する骨移植片は臨床用途又は治療用途のＢＰキノロン複合体と組み合わせ可能である。
【０２３６】
剤形
本明細書のいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態に記載される前記ＢＰキノロン化合物又は複合体及びその製剤は錠剤、カプセル剤、単回投与注射バイアル、又は単回投与注入バイアルなどの単位剤形で、又は上記製剤の場合のように骨移植材料と混合するための所定の用量として提供され得る。適切な場合、本明細書に記載される剤形はマイクロカプセル化され得る。いずれかの成分の放出を長期化するように、又は持続させるように前記剤形を調製することも可能である。幾つかの実施形態では放出が遅くなっている成分は前記複合型活性薬剤であり得る。他の実施形態では補助成分の放出が遅くなっている。成分の放出を遅くするための適切な方法には前記成分をポリマー、ワックス、ゲル等の材料で被覆すること、又はその材料の中に包埋することが含まれるがこれらに限定されない。遅延放出製剤は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅｔｓ，”  ｅｄｓ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００、及び“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）などの標準的な参照文献の中に記載されているように調製され得る。これらの参照文献は賦形剤、材料、装置、並びに錠剤及びカプセル剤の調製方法、並びに錠剤及びペレット剤、カプセル剤、及び顆粒剤の遅延放出剤形についての情報を提供する。その遅延放出はどこでも約１時間〜約３か月又はそれ以上の期間にわたり得る。
【０２３７】
所望の放出プロファイルを生成するために、異なる比率の水溶性重合体、水不溶性重合体、及び／又はｐＨ依存性重合体を使用して水不溶性／水溶性非重合体賦形剤と共に、又は水不溶性／水溶性非重合体賦形剤を使用せずに被覆を形成してもよい。どちらの被覆も（被覆ビーズと共に打錠されるか、又は被覆ビーズを使用せずに打錠された）錠剤、（被覆ビーズを含むか、又は含まない）カプセル剤、ビーズ、粒状組成物、限定されないが懸濁剤形又は散布剤形として製剤される「現状態の成分」を含むがこれらに限定されない剤形（マトリックス型又は簡易型）に対して実施され得る。
【０２３８】
適切な被覆材の例には酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース重合体；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸重合体及び共重合体、並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、ヴェスターシュタット、ドイツ）の商品名で市販されているメタクリル酸樹脂、ゼイン、シェラック、及び多糖類が含まれるがこれらに限定されない。
【０２３９】
有効量
前記製剤は（細菌の抑制及び／又は殺菌に有効な）有効量の本明細書のいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態に記載されるＢＰキノロン化合物又は複合体を含有し得る。幾つかの実施形態ではその有効量は本明細書に記載される前記ＢＰキノロン複合体の約０．００１ｐｇ〜約１，０００ｇ又はそれ以上までの範囲にある。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記ＢＰキノロン複合体の有効量は体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。さらに他の実施形態では前記ＢＰキノロン複合体の有効量は製剤全体の％（重量／重量）、％（重量／体積）、又は％（体積／体積）で約１％〜約９９％又はそれ以上までの範囲であり得る。幾つかの実施形態では前記ＢＰキノロン複合体の有効量は骨髄炎及びその全ての亜型（例えば糖尿病足骨髄炎）、顎骨壊死、及び歯周炎の原因因子であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎａｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ、及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａのあらゆる株又は種を含むがこれらに限定されない細菌を殺菌するのに有効である。
【０２４０】
ＢＰキノロン複合体の使用方法
有効量を含む特定量の本明細書のいずれか１つ又は複数の態様又は実施形態に記載される前記ＢＰキノロン化合物、複合体及びそれらの製剤はそれらを必要とする対象に投与可能である。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有する可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有することが疑われる可能性があるか、他の場合としてそのようなものを有する傾向を持つ可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨髄炎、骨壊死、プロテーゼ周囲感染症、及び／又はインプラント周囲炎を発症する危険性を有する場合がある。複数の実施形態において前記疾患又は障害は骨髄炎及びその全ての亜型、骨壊死、インプラント周囲炎、又は歯周炎であり得る。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は細菌などの微生物が感染している骨を有する。幾つかの実施形態では前記細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎａｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ、またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａのあらゆる株又は種であり得る。幾つかの実施形態では前記細菌はバイオフィルムを形成し得る。幾つかの実施形態では必要とする対象に特定量、例えば有効量の本明細書に記載されるＢＰキノロン複合体又はその製剤を投与することにより前記対象において骨髄炎を治療することが可能である。幾つかの実施形態では本明細書において提供される前記組成物及び化合物は骨壊死の治療及び／又は予防、骨延長法、口唇口蓋裂修復、重症の歯槽上欠損の修復、顎骨再構築、並びに骨及び／又は関節の他のあらゆる再構築又は修復に使用可能である。
【０２４１】
前記ＢＰキノロン化合物又は複合体の投与は単一の経路に限定されず、複数の経路による投与を包含し得る。例えば、複数の経路による例となる投与には何よりも皮内投与と筋肉内投与の組合せ、又は皮内投与と皮下投与の組合せが挙げられる。複数回の投与は順次投与又は同時投与であり得る。複数の経路による他の適用モードが当業者に明らかになる。
【０２４２】
インビボで対象に対して前記医薬製剤がその効果を発揮することを可能にするあらゆる適切な方法によって前記対象に前記薬剤を投与することが可能である。例えば、経口投与、舌下又はバッカル投与、非経口投与、経皮投与、吸入、経鼻送達、膣内投与、直腸内投与、及び筋肉内投与を含むがこれらに限定されない公知の方法によって前記対象に本明細書に記載される前記製剤及び他の組成物を投与することが可能である。本明細書に記載される前記製剤又は他の組成物は筋膜上送達、嚢内送達、皮内送達、皮下送達、皮内送達、髄腔内送達、筋肉内送達、腹腔内送達、胸骨内送達、血管内送達、静脈内送達、実質送達、及び／又は舌下送達によって非経口的に投与可能である。送達は注射、点滴、カテーテル送達、又は他の幾つかの手段、例えば錠剤又はスプレーによるものであり得る。送達はハイドロキシアパタイト、又は手術部位の抗感染性骨移植材料の場合は骨などのキャリアによるものでもあり得る。送達は骨移植材料との結合又は他の接触によるものであり得る。
【実施例】
【０２４３】
これまでに本開示の実施形態を述べてきたが、以下の実施例は概して幾つかの追加的な本開示の実施形態を説明する。以下の実施例及び対応する文章と図との関連で本開示の実施形態を説明するが、本開示の実施形態をこの説明に限定するつもりはない。反対に本開示の実施形態の主旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、改変物、及び均等物を包含するつもりである。
【０２４４】
イントロダクション
感染性骨疾患、すなわち骨髄炎は、ヒト医療及び獣医医療における世界的な大問題であり、四肢欠損に関わる後遺症及び死亡の可能性のために深刻な問題であり得る（Ｌｅｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００４；３６４：３６９−７９；  Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｍｂ  ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ．Ｖｅｔ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍ  Ｐｒａｃｔ  ２０１４；３０：１４３−５５；  Ｓｔｏｏｄｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  ｂｉｏｆｉｌｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｐｒａｃｔ  ２０１１；２２：５５８−６３；  Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ：  ａ  ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．ＢＭＣ  Ｇｅｒｉａｔｒ  ２０１６；１６：７２）。骨髄炎に対する治療アプローチは主に抗菌剤によるものであり、長期間のアプローチであることが多く、多くの症例で感染を管理するために外科的介入を伴う。長骨骨髄炎の大半の症例における原因病原体が黄色ブドウ球菌のバイオフィルムであり、定義によるとこれらの微生物はそれらのプランクトン型（浮遊型）の対応物と対照的に骨（図１）に結合する（Ｗｏｌｃｏｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  ２００８；２９９：２６８２−２６８４）。
【０２４５】
多くのバイオフィルム病原体が培養不可能であり、且つ、（それらのプランクトン型の対応物と比較すると）増殖速度及び抗菌剤耐性の表現型が変化するため、骨髄炎のバイオフィルム介在性（ｂｉｏｆｉｌｍ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎａｔｕｒｅ）は臨床上及び実験上の設定において重要である（Ｊｕｎｋａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ａｒｅ  ａｂｌｅ  ｔｏ  ｄｅｓｔｒｏｙ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ  ２０１５；７３：４５１−６４；  Ｈｅｒｃｚｅｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏａｄｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；  ４５：２３３８−４１）。整形外科領域における感染症について比較的に高い成功率の抗菌剤治療が一般的に未だに実現していない理由は、耐性バイオフィルム病原体の発生、骨内での抗菌剤の低い浸透度、及び全身毒性に関連付けられている有害事象と共に従来の抗生物質によってバイオフィルムを根絶することが困難であるということによって部分的に説明される（Ｂｕｘｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｓｋｅｌｉｔｅ  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｏｃａｌ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｂｏｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ２００４；９１：１１９２−６）。
【０２４６】
骨髄炎治療に伴う多くの困難を克服するため、全身曝露を最小限にしながら抗生物質の比較的に高い、又は比較的に持続的な局所的治療濃度を骨において達成するための骨標的複合体を使用する薬物送達アプローチに関心が高まっている（Ｐａｎａｇｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｃａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：  Ｔｉｍｅ  ｆｏｒ  Ｏｎｅ  Ｓｔｅｐ  Ｂｅｙｏｎｄ？  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｌｏｗ  Ｅｘｔｒｅｍ  Ｗｏｕｎｄｓ  ２０１５；１４：８７−９１；  Ｐｕｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｐｏｌｙ−ｅｐｓｉｌｏｎ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ／ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ａｃｔａ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ２０１２；８：１５０７−１８）。骨吸着性ビスホスホネート（ＢＰ）に複合体化されたフルオロキノロン抗生物質は、各成分の安全性についての長期の実績及びそれらの有利な生化学的特性のために有望なアプローチであるＢｕｘｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｓｋｅｌｉｔｅ  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｏｃａｌ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｂｏｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ２００４；９１：１１９２−６）。この状況におけるフルオロキノロンファミリーの初期の研究の中で、シプロフロキサシンはＢＰに結合しているときに最良の結合特性及び微生物学的特性を示した（Ｈｅｒｃｚｅｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏａｄｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；４５：２３３８−４１）。シプロフロキサシンはこの状況での目的再設定に対して幾つかの利点を有する。すなわち、シプロフロキサシンでは経口投与又は静脈内投与が可能であり、それらの投与は生物学的に見て比較的に同等であり、シプロフロキサシンは最も一般的に出会う骨髄炎病原体を含む広範囲の抗菌活性を有し、シプロフロキサシンは臨床的に達成可能な用量において殺菌活性を示し、シプロフロキサシンはフルオロキノロンファミリーの中で最も安価な薬品である（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｆｒｅｅ  ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００８；５１：６９５５−６９）。
【０２４７】
実施例１
前記ＢＰ複合体に含めることが可能なキノロンの非限定的な例
フッ素化キノロン
【０２４８】
【化３８】
2021532087.tif 000040
【０２４９】
【化３９】
2021532087.tif 000041
【０２５０】
【化４０】
2021532087.tif 000042
2021532087.tif 000043
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【０２５１】
【化４１】
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【０２５２】
【化４２】
2021532087.tif 000051
2021532087.tif 000052
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【０２５３】
【化４３】
2021532087.tif 000055
2021532087.tif 000056
2021532087.tif 000057
【０２５４】
次のものは非フッ素化キノロンの一例である。
【０２５５】
【化４４】
2021532087.tif 000058
【０２５６】
実施例２  
【０２５７】
歯科インプラントは現代の歯科診療の重要な部分であり、最大で３５００万人のアメリカ人が一方又は両方の顎の歯の全てを失っていると推定されている。歯の置換と再構成のためのこれらのインプラントの市場全体が２０２２年までに４２億ドルに達すると期待されている。インプラントの大部分が成功する一方で、これらの補綴の中には、インプラント周囲炎のために失敗し、支持骨の破壊に至るものもある。インプラント周囲炎の発生は二峰性であり、初期（１２か月未満）障害と後期（５年超）障害を含む。これらの障害臨界点は両方とも主にインプラント上とインプラント周囲の細菌バイオフィルム感染の結果である。インプラント周囲炎はインプラントの失敗の一般的な理由である。歯科インプラントの失敗は生体機械上の理由、又は生物学／微生物学上の理由によって引き起こされることが一般的である。支持骨の破壊につながる最も重篤な形態の微生物関連インプラント疾患であるインプラント周囲炎の有病率は、現在の文献からは確認困難である。しかしながら、インプラント周囲炎が有病率の上昇と共に問題となりつつあることは最近の研究から示されている４。１５０人の患者を５〜１０年にわたって追跡した最近の研究からそれぞれ約１７％と約３０％というインプラント周囲炎の割合が示され、インプラント周囲炎が顕著な問題であることが示されている５。初期のインプラント失敗又は骨結合の欠如は個々の問題であり、インプラント処置した顎のざっと９％に起こる６。これは上顎ではもっとあり６、手術中の細菌感染又は近傍の部位からの細菌感染（例えば歯周炎）と関連し、同様に喫煙、糖尿病、過剰なセメント、及び不充分な口腔衛生状態などのよく認識されており、且つ、修復可能な他のリスク要因とも関連する２。
【０２５８】
バイオフィルム感染はインプラント周囲炎の疾患原因に含まれる可能性がある。バイオフィルム感染には治療について独自の問題が有り、診断困難であることが多く、標準的な抗生物質療法に対して耐性であり、宿主免疫応答に対する抵抗力を有し、そして持続的な難治性感染症を引き起こす７。細菌はマトリックス支持群落内に生存するという初期の説明８、９以来、バイオフィルム感染仮説が着実に発展してきている。今では慢性感染症の６５％超がバイオフィルム中に生存する細菌によって引き起こされると証明されている７。このことは米国のおよそ１２００万人の人々がこれらの感染症に罹り、毎年ほぼ５０万人の人々が米国内で死んでいることを意味する。インプラント周囲炎及び歯周炎は最も一般的なバイオフィルム感染の中に見受けられる。インプラント周囲炎は歯周炎感染症よりも多様ではない群落（及び主要病原体）１０の点で比較的に単純な感染症であることが分かっている。グラム陰性種が優位を占めることが典型的である１１。顎の感染症を含む他の整形外科領域における感染症又は骨感染症も細菌バイオフィルム群落によって引き起こされ１２、ここで開発された技術がこれらの疾患でも同様に使用できるようになる。
【０２５９】
現在のところインプラント周囲炎に対する治療アプローチには限界がある。インプラント周囲炎には幾つかの原因があるが、主な病因は細菌バイオフィルムである。インプラント周囲炎の治療には普遍的に受け入れられているガイドライン又はプロトコルが無く、細菌性インプラント周囲炎治療の臨床計画の多くが局所的抗生物質送達及び全身的抗生物質送達１３、並びに代替骨移植片を使用する再建移植を含む病変の外科的切除１４、１５を含む。しかしながら、深いインプラント周囲ポケットの底、及び感染した顎骨まで局所的抗生物質送達装置を進めること、又はバイオフィルム病原体を殺菌するために感染した顎骨に全身投与された抗生物質を適切に浸透させることすら１６難しいことが臨床上の経験から示されており、後者は抗生物質に本質的なその貧弱な骨（及びインプラント周囲）生体分布又は薬物動態１７に主に起因する。これまでの長期研究では感染したインプラントを消毒薬で局所的に清掃し、且つ、抗生物質の全身投与を行ったときでも進行したインプラント周囲炎病変の４０％超において支持骨の追加の喪失があった１５。
【０２６０】
さらに、長期全身抗生物質療法によって全身毒性又は副作用が生じる可能性があり、耐性が生じる可能性もあった。したがって局所送達系を使用して骨において比較的に高い治療抗菌濃度を達成することが臨床医の習慣になっている。例えば、歯科医は局所送達用の骨移植材料１８とミノサイクリン又はドキシサイクリンの粉末（例えばアレスチン（登録商標））又はクロルヘキシジン溶液（例えばペリオチップ（登録商標））の臨床時混合を用いる。そのようなアプローチは単にスラリーであり、ＢｉｏＶｉｎｃアプローチのような抗生物質と代替骨との間の強力な結合を意味せず、したがってこれまでに考察されたように比較的に早期の流失と効率性が低い薬物動態という難点がある。さらに、研究者は幾つかの生物分解性及び非生物分解性の局所的抗生物質送達系１９も使用してきた。しかしながら、これらのアプローチは幾つかの限界を有しており、例えば、非生物分解性アプローチ（例えばポリメチルメタクリレートセメント）は抗生物質負荷装置を除去するために２回目の手術を必要とし、ある特定の抗生物質と適合せず、そして非効率的な分離カイネティクスという難点を有し、幾つかの事例では送達された全抗生物質の１０％未満しか分離されない１７。ファイバー、ゲル、及びビーズを含む生物分解性材料に対する関心が増しているが、しかしながらインプラント周囲炎の治療に対するそれらの臨床効力はよく分かっていない３。局所的クロルヘキシジン送達などの効果的な抗菌薬／消毒薬を使用して顎のインプラント周囲炎を治療するときでも、有望な動物試験とヒト試験において実証されるような治療結果においてあまり影響がない１５、１７。まとめると、これまでに言及されたような骨における抗生物質の貧弱な薬物動態がこれらのデータによってさらに裏付けられており、骨結合性／骨標的化持続的抗生物質分離戦略の必要性が強調される。
【０２６１】
ＢＰ−複合体
現在の治療アプローチの限界を考慮すると、骨／バイオフィルム標的化抗菌剤を開発することは、本分野における顕著な進歩である。本明細書において提供される前記ＢＰ−抗生物質（ＢＰ−Ａｂ）複合体は骨内及び骨結合バイオフィルム内の貧弱な抗生物質薬物動態又は生物学的利用率に関連する多くの難点を克服することが可能である。これらの化合物は「ターゲット・リリースアプローチ」を介して感染を減少させることができ、そのアプローチは全身毒性及び／又は他の（例えば非感染）組織における薬品曝露に関する懸念を低減することができる。前記ＢＰ−Ａｂ複合体は代替骨移植片に組み込み可能である。前記ＢＰ−ＡｂはＢＰ−フルオロキノロン複合体であり得る。幾つかの例では、前記ＢＰ−Ａｂは図３に示されるようにビスホスホネート−カルバメート−シプロフロキサシン（ＢＣＣ、化合物６）であり得る。図３の例示構造体は本明細書においてＢＣＣ（化合物６）とも呼ばれる。骨移植片に組み込まれると前記ＢＰ−Ａｂ骨移植材料をＢＰ−Ａｂ−骨移植片と呼ぶことも可能である。例えば、その抗生物質がフルオロキノロンであるときにそれをＢＰ−ＦＱ−骨移植片と呼ぶことも可能である。これらの化合物は効果的にハイドロキシアパタイト（ＨＡ）／骨に吸着することが可能であり、且つ、経時的な持続的分離とバイオフィルム病原体に対する抗菌効果を達成することが可能である。本明細書において提供される前記化合物と前記化合物を組み込む移植材料をインプラント周囲炎の補助的治療又は予防のための抗感染性代替骨移植片として使用することが可能である。前記複合体は持続性分離カイネティクスで前記移植材料から局所的に放出され、我々が本明細書中の何処かで提供される他の結果の中でこれまでにインビトロ及びインビボで実証してきたように、細菌活性又は骨破壊活性が存在する中で切断されることになる。この様に前記移植片は現在の送達経路と比較して高い局所的濃度のＦＱ、例えばシプロフロキサシンを提供することができる。まとめると、本明細書において提供される前記化合物及び骨移植材料は、強力な多座配位静電相互作用を介して前記移植材料中のカルシウム／ＨＡに結合した安全な、又は薬理学的に不活性の（非骨吸収抑制性）ＢＰ部分に複合体化されている抗生物質を含有することが可能であり、その抗生物質は経時的に分離する。それはこの状況で幾つかの現在の臨床アプローチとして既存の骨移植材料と単純に混合されて泥状物になる局所抗生物質を単に表すだけではない。したがって、リン酸カルシウム鉱物質（ＨＡ）に結合したこの化学吸着薬品は本分野における大きな進歩であり、バイオフィルム病原体に対する効果的な殺菌活性のためのインプラント周囲骨への抗生物質送達における限界の多くを克服する。
【０２６２】
活性薬品分子をＢＰに連結することで骨を標的とするという全般的な考えが総説論文において考察されている３０。しかしながら、この時点でＦＤＡに認可された薬品は開発されておらず、初期の試みが、たいていファーマコフォア要件に抵触することによって複合体のどちらの構成要素も不活性化することが分かっている全身的に不安定なプロドラッグか切断不可能な複合体のどちらかになって終わった。キノロンの分野では安定なＢＰ連結同類物と複合体化されるとフルオロキノロンの抗菌特性が消失する顕著な例がＨｅｒｃｚｅｇｈによって述べられた３１〜３２。したがって、ターゲット・リリースリンカー戦略が必要である。
【０２６３】
近年、安定性が低い連結技術を活用する医薬化学戦略が出現し始めている。他の研究者によってカルボン酸基を介して幾つかの異なるＢＰ部分にフルオロキノロン類が連結された。彼らは抗生物質であるモキシフロキサシン及びガチフロキサシンのグリコールアミドエステルプロドラッグがラット骨髄炎モデルにおいて予防的に使用されると感染症を抑制することを見出した３３。この同じグループはアミン官能基を介して同じ抗生物質を単純なＢＰ系に係留するためにアシルオキシカルバメート系リンカー及びフェニルプロパノン系リンカーを使用した３４。彼らは同じ予防的ラットモデルを使用してこれらの複合体が感染症の確立の抑制の点でも親抗生物質よりも良好であることを示している。Ｔａｒｇａｎｔａチーム３３はこれらのプロドラッグ戦略のうちの幾つかをグリコペプチド抗生物質であるオリタバンシンについて使用している３５。この二重機能薬品は感染症の予防の点で幾らか効果的であるように見える。しかしながら、今日まで彼らは確立した感染症を治療することが可能であることを示す研究を公開しておらず、前記プロドラッグの薬物動態も公開していない。彼らの薬品候補選択は部分的に血漿不安定性に基づいているのでこの治療アプローチで完全に成功するにはこれらの類似体は血流中であまりに不安定であると考えられる。したがって、これらのグループによって開発されたこれらの化合物は前記抗生物質の効果的な局所的濃度を達成することができないと考えられる。
【０２６４】
ＢＣＣ化合物（図３）はフェニルカルバメートリンカーのフェニル部分を前記分子のＢＰ部分に直接的に組み込むことができる。前記リンカーの傾向性を変更可能な電子吸引基又は供与基によるフェニル環の修飾を介して分離カイネティクスを変更又は調整することが可能である。さらに、前記ＢＰコアは骨吸収抑制剤としての有効性を欠いており、したがって比較的に強力な窒素含有ＢＰ薬（例えばゾレドロネート）のような顎の薬物治療関連骨壊死３９、４０のリスクを持たない。フェニルカルバメートリンカーを使用するこのターゲット・リリース戦略は骨環境中の細菌バイオフィルムに直接的に活性薬品を放出する可能性が高いことが本明細書及び本明細書中の他の実施例において証明されている。骨標的化は非常に効果的であるので前記化合物はプラスチック製容器中に増殖したプランクトン型培養物よりもＨＡ骨マトリックス代用物上に増殖したバイオフィルムに対してシプロフロキサシンよりもよく効く。前記カルバメートのフェノール性酸素を除外している切断不可能アミド結合を使用して作製された類似複合体（ビスホスホネート−アミド−シプロフロキサシンはどんな状況下でも細菌増殖に対してほとんど効果を持たないことが分かり、前記複合体の能動的な切断が抗菌活性に必要であることを示した。
【０２６５】
実施例３
その他のＢＰ−Ａｂ複合体の設計と合成（図４）
例えば、カルバメート系リンカー（例えばカルバメート、Ｓ−チオカルバメート、及びＯ−チオカルバメート）を介してＢＰ（例えば４−ヒドロキシフェニルエチリデンＢＰ（ＢＰ１、図４）、そのヒドロキシ含有類似体（ＢＰ２、図４；比較的に高い骨親和性を有する）、及びパミドロネート（ＢＰ３、図４）に複合体化されているシプロフロキサシン及びモキシフロキサシンを使用して追加のＢＰ−Ａｂ複合体を設計することが可能である。図５はＯ−チオカルバメートリンカーを含むＢＰ−Ａｂ複合体の合成についての例となる合成スキームを示している。ニューマン・クワート転位を介するＯ−チオカルバメート結合を有する複合体の異性体化によってＳ−チオカルバメート結合（易変性がわずかに高い）を有する複合体を得ることができる（参照番号４７、４８）。これらの標的の急速合成の実現可能性を実証するための予備的な化学が既に実施されている。したがって、骨親和性の付加はα−ＯＨ含有性ＢＰを使用してよく実証されている（４９）。付加された骨親和性によって骨表面における前記複合体の濃度が上昇し、比較的に高い薬品の局所的濃度が短期及び長期にわたって容易に達成される。α−ＯＨビスホスホネートエステルはホスホノホスフェートに再構成されやすいのでα−ＯＨ含有性ＢＰ（ＢＰ２及びパミドロネート、図４）を有する複合体の合成のためにそのα−ＯＨはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基によって保護されてよい（スキーム２、図６）（５０）。その後、α−Ｏ−ＴＢＳ  ＢＰ２エステルは４−ニトロフェニルクロロホルマートによって活性化され、そして図５に示されているように同様にシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンと反応する。α−Ｏ−ＴＢＳ  ＢＰ３エステルについては、フェノール基を有するリンカー（例えば、リンカー１（レゾルシノール）、リンカー２（ヒドロキノン）、リンカー３（４−ヒドロキシフェニル酢酸）、図２０）を使用してＢＰと抗菌剤を係留する。ここではリンカー３を使用する合成経路が例として示されている（スキーム３、図７）。全てのＢＰ−Ａｂ複合体を識別するためにそれらの特性を１Ｈ、３１Ｐ、及び１３ＣのＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、並びに元素分析によって分析する。
【０２６６】
前記ＢＰ−Ａｂ複合体の鉱物質結合親和性を決定する。簡単に説明すると、大粒径（一様に１〜２ｍｍ）の無機牛骨の重量を正確に量り（１．４〜１．６ｍｇ）、適切な量のアッセイ緩衝液（０．０５％（重量／体積）ツイーン２０、１０μＭ  ＥＤＴＡ、及び１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４）を含有する４ｍＬの透明バイアル瓶の中で３時間にわたって懸濁することができる。その後、量を増やしていったＢＰ−Ａｂ（０、２５μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、及び３００μＭ）と共にこの骨材料をインキュベートすることができる。前記アッセイ緩衝液の中で試料を３７℃で３時間にわたって穏やかに振盪することができる。平衡時間の後にそれらのバイアル瓶を１０，０００ｒｐｍで５分間にわたって遠心分離して固形物と上清に分けることができる。その上清（０．３ｍＬ）を収集することができ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（２７５ｎｍの波長）を用いて平衡溶液の濃度を測定する。蛍光発光を用いて結合パラメーターを計算することも可能である。対照としてＨＡが存在しない状態で同様の方法を用いて非特異的結合を測定することが可能である。投入量と結合後に上清中に回収された量との間の差異からＨＡに結合した親薬品／ＢＰ−Ａｂ複合体の量を推測する。ＰＲＩＳＭプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ社、米国）を使用して結合パラメーター（ＫｄとＢｍａｘはそれぞれ平衡解離定数と最大結合部位数を表す）を計算し、５回の独立した実験でそれらの結合パラメーターを測定することが可能である。２０μＭ（親ＢＰの約２倍のＫｄ）よりも低い平衡解離定数（Ｋｄ）を有する化合物が好まれ得る。２標本ｔ検定を用いて前記ＢＰ−Ａｂの結合パラメーターを評価することが可能である。各群におけるサンプルサイズ（ｎ＝５）を用いて８０％の統計力及び０．０５の片側第一種過誤において１．７２の効果量を検出することができる。
【０２６７】
前記ＢＰ−Ａｂ複合体の結合安定性を決定することができる。簡単に説明すると、異なるｐＨ（ｐＨ＝１、４、７．４、１０）とヒト又はイヌの血清を有するＰＢＳ緩衝液において各ＢＰ−Ａｂ複合体のリンカー安定性を検査することが可能である。４００μＬの上述のＰＢＳ、又は４００μＬの５０％（ＰＢＳ中の体積／体積）のヒト又はイヌの血清の中にＢＰ−Ａｂを懸濁することが可能である。その懸濁液／溶液を３７℃で２４時間にわたってインキュベートし、そして１３０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離することが可能であり、その上清を回収することが可能である。メタノール（上清に対して５倍量）を各上清に添加することが可能であり、分離したフルオロキノロンを抽出するためにその混合物をボルテックスミキサーで１５分間にわたって撹拌することが可能である。その後、その混合物を１００００ｒｐｍで１５分間にわたって遠心分離して不溶性物質を沈殿させることが可能である。その抽出されたフルオロキノロンを含有する上清を回収し、乾燥するまで蒸発処理することが可能である。それらの乾燥沈殿物をＰＢＳ中に再懸濁することが可能であり、これまでに記載されたようにＵＶ−ＶＩＳ測定により分離したフルオロキノロンの量を決定することが可能である。その後、投入量と分離した薬品の測定量に基づいて分離したフルオロキノロン薬品のパーセンテージを計算することができる。分離した薬品が何であるかＬＣ−ＭＳ分析、及び／又は濃度が充分である場合にはＮＭＲにより確認することができる。
【０２６８】
ＨＡディスク上でのバイオフィルム増殖のインビトロ阻害を決定することができる。簡単に説明すると、特注仕様のディスクの製造のために市販のＨＡ粉末を使用することが可能である。結合剤を使用せずに９．６ｍｍの直径の粉末ペレットをプレス加工ことが可能である。焼結を９００℃で行うことが可能である。静的引張試験、圧縮試験、及び曲げ試験用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｓｔｒｏｎモデル３３８４；Ｉｎｓｔｒｏｎ社、ノーウッド、マサチューセッツ州）を使用してそれらの錠剤を圧縮することが可能である。それぞれＬＥＸＴ  ＯＬＳ４０００顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ社、センターバレー、ペンシルバニア州）とＭｅｔｒｏｔｏｍ  １５００マイクロトモグラフ（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ社、オーバーコッヘン、ドイツ）を使用する共焦点顕微鏡法とマイクロトモグラフィー（マイクロＣＴ）により、製造されたＨＡディスクの品質を検査することが可能である。その後、次の濃度、すなわち８００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、及び１ｍｇ／ｍＬの各ＢＰ−Ａｂ複合体及びシプロフロキサシン／モキシフロキサシンにＨＡディスクを投入し、２４時間にわたって３７℃で放置することが可能である。インキュベーション後にＨＡディスクを取り出し、１ｍＬのＰＢＳに投入し、軽揺動式撹拌機内で５分間にわたって放置することが可能である。後続の３回の洗浄をこの様に実施する。洗浄後に１ｍＬのＡａ懸濁液をディスクに投入し、２４時間にわたって３７℃で放置することが可能である。その後、ディスクを洗浄して結合しなかった細菌を除去し、それらのディスクをボルテックスミキサーで激しく撹拌することが可能である。その後、得られた懸濁液の段階希釈物を改変ＴＳＢ寒天プレート上に蒔くことができ、２４時間後にコロニーの増殖を数える。
【０２６９】
臨界サイズに対する前記ＢＰ−ＦＱ−骨移植片のオッセオインテグレーション効果は骨移植向けの上歯槽インプラント周囲欠損モデルにおいて評価可能である。簡単に説明すると、このスプリットマウスデザインにおいて６匹のビーグル犬（３匹のオス、３匹のメス）の下顎の両側のＰＭ２〜ＰＭ４を抜き取り、そして１２週間にわたって治癒させる。歯槽頂切開を行い、続いて粘膜骨膜弁の翻転を行う。骨切除術を実施して６ｍｍの上歯槽欠損を作製する。注水装置内臓型ドリルを使用して大量に注水しながら徐々に直径を増やす連続的切削により小臼歯部の各々にインプラント部位骨切除調製部位を作製する。作製された欠損に関して４ｍｍ歯槽頂上に向かって、且つ、頬側皮質骨板から同じ距離にインプラントが配置されるようにインプラント（Ａｓｔｒａ  Ｔｅｃｈ  Ｏｓｓｅｏｓｐｅｅｄ  Ｔｘ（登録商標）３×１１ｍｍ）を両側のＰＭ２〜ＰＭ４の位置に設置する。イヌを無作為に異なる３群（群当たり２匹のイヌ）に分ける。
【０２７０】
第１群：ＢＰ−フルオロキノロンを化学吸着させた無機牛骨（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径）を右側に使用し、コラーゲンプラグ（陰性対照）を左側に使用する。
【０２７１】
第２群：無機牛骨（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径；陽性対照）を右側に使用し、コラーゲンプラグ（陰性対照）を左側に使用する。
【０２７２】
第３群：ＢＰ−フルオロキノロンを化学吸着させたＢｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径）を右側に使用し、Ｂｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径、陽性対照）を左側に使用する。
【０２７３】
上記の実験の化学と抗菌アッセイの結果はここに記載される全てのインビボ実験に使用される移植材料への吸着向けの前記複合体の理想的な標準的な量の計算についての情報を伝えることができる。予備的な結果に基づいて予測された初期の計算は１ｇの移植材料に吸着された５ｍｇ以下の複合体によって試験病原体のＭＩＣの２〜３桁上の殺菌活性が提供されることを示している。我々のＢＰ−フルオロキノロン複合体は市販の骨移植材料、例えばＢｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）を含む広範囲の骨移植材料に適用可能であり、したがって我々は前記複合体の広範な適用の実証のための試験において自家製の無機牛骨とＢｉｏＯｓｓを陽性対照として選択する。標準的な量の生体材料で両側の各インプラントのプラットホームまで全ての欠損を（上記の群に応じて）充填し、安定性を改善するためにＢｉｏ−Ｇｉｄｅ（登録商標）膜を使用して移植片とインプラントをカバーする。骨膜減張切開、内側マットレス、そして最後に縁線単純結節用縫合糸（ＰＴＦＥ４，０、Ｃｙｔｏｐｌａｓｔ、米国）を使用して引張状態が無いように弁を閉じる。この時点でマイクロＣＴを取得し、炎症と有害事象について動物を臨床的にモニターする。さらに、後続の実験に記載されているようにこれらの動物は移植材料内の構成成分（例えば、完全な複合体、ＢＰ、抗生物質、又はリンカー）に対するあらゆる全身曝露の評価のためにＰＫ試験を受ける。１２週間後に動物を殺処理し、下顎を摘除し、且つ、マイクロＣＴで検査し、続いて組織学用の調製物を作製する。実験後のスキャンとの比較のために顎の基線マイクロＣＴを撮影する。定量的３Ｄ容量測定マイクロＣＴと組織形態計測分析を実施してインプラント周囲部位に存在する新しい骨の体積、並びに第１骨インプラント間接触部、総欠損領域、再生領域、総欠損領域内の再生領域、再生骨、残留代替骨材料、ミネラル化組織のパーセンテージ、軟組織のパーセンテージ、及び空隙のパーセンテージを調査する。最後に局所的口腔療法に由来する忍容性の問題についての肉眼的及び顕微鏡的兆候に関して内臓と系の死後検査するために剖検を実施する。
【０２７４】
イヌインプラント周囲炎モデルにおいて前記ＢＰ−ＦＱ−骨移植片の抗菌効果を評価することができる。簡単に説明すると、このスプリットマウスデザインにおいて外傷が最小限の方法を用いて８匹のビーグル犬の下顎の両側のＰＭ２〜ＰＭ４を抜き取る（４匹のオス、４匹のメス；合計４８個の歯）。３か月の治癒後に顎の両側において粘膜骨膜弁を持ち上げ、注水装置内臓型ドリルを使用して大量に注水しながら徐々に直径を増やす連続的切削により小臼歯部の各々に骨切除調製部位を作製する。非埋伏型手法を用いてインプラント（Ａｓｔｒａ  Ｔｅｃｈ  Ｏｓｓｅｏｓｐｅｅｄ  Ｔｘ（登録商標）３×１１ｍｍ）を各部位に設置する。インプラント設置の順序は両側で同一であるが、コンピューター生成されたランダム化スキームによってイヌとイヌとの間でランダム化される。吸収性縫合糸によって近接させた前記インプラントと弁にヒーリングアバットメントを接続する。その後、歯磨き剤を用いて歯を磨くことを含むプラークコントロール計画を週に４回発動する。インプラント設置から１２週間後のちょうど実験的インプラント周囲炎を始める前に無菌ペーパーポイント（Ｄｅｎｔｓｐｌｙ、サイズ３５；Ｍａｉｌｌｅｆｅｒ社、バレーグ、スイス）を使用して全てのインプラント周囲部位から微生物試料を獲得し、微生物分析のためにエッペンドルフチューブ（Ｓｔａｒｌａｂ社、アーレンスブルク、ドイツ）の中にすぐに入れる。我々が以前に詳細に説明したように（５５）ＤＮＡ抽出と１６Ｓ  ｒＲＮＡのＰＣＲ増幅を介して微生物分析を実施する。Ｒｏｃｈｅ  ４５４  ＧＳ  ＦＬＸプラットホームを使用してＰＣＲアンプリコンの配列を解析し、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ（ＱＩＩＭＥ）ソフトウェアパッケージ（５６）によってデータ分析する。以前に記載された我々の第Ｉ相試験において決定したように試料からコロニー形成単位数（ＣＦＵ／ｍＬ）を決定する。この時点で実験的インプラント周囲炎を次のように開始する。ラット動物モデルにおける我々の以前の実験において実施され、また我々の以前の動物インプラント周囲炎試験においても実施されたように重要な歯周病原体であるがイヌの細菌叢内には存在しないアグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（Ａａ）のバイオフィルムをインビトロで前記ヒーリングアバットメント上に創始する。それらのバイオフィルム接種ヒーリングアバットメントを前記インプラント上に設置し、インプラント頸部の周囲の辺縁下の位置に綿結紮糸を設置する。１０週間の細菌感染の後に細菌の試料採取と分析を前回のように実施し、マイクロＣＴスキャンをインプラント周囲炎欠損の基線として撮影する。全層頬舌弁を持ち上げることで全てのインプラント部位を外科的に切除し、エアーアブレーション装置を使用してインプラント表面から既存のあらゆる歯石を取り除き、そして０．１２％グルコン酸クロルヘキシジン中に浸したガーゼでインプラント表面をぬぐうことによりこの実験的インプラント周囲炎モデルの治療を開始する。それらの動物を異化のような４群（群当たり２匹のイヌ）に分ける。
【０２７５】
第１群：ＢＰ−フルオロキノロンを化学吸着させた無機牛骨（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径）を右側に使用し、コラーゲンプラグ（陰性対照）を左側に使用する。
【０２７６】
第２群：無機牛骨（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径；陽性対照）を右側に使用し、コラーゲンプラグ（陰性対照）を左側に使用する。
【０２７７】
第３群：ＢＰ−フルオロキノロンを化学吸着させた無機牛骨（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径）を右側に使用し、抗菌剤放出器具（１００ｍｇ局所ミノサイクリン、陽性対照）を左側に使用する。
【０２７８】
第４群：ＢＰ−フルオロキノロン（陽性対照）を化学吸着させたＢｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）（１ｇで１〜２ｍｍの大粒径）を右側に使用し、抗菌剤放出器具（１００ｍｇ局所ミノサイクリン、陽性対照）を左側に使用する。
【０２７９】
処置群への割り当てはデータ分析を行う予定の研究者に対して隠される。標準的、且つ、同等の量の抗菌剤を処置群に使用する。治療後に弁の位置を戻し、縫合し（ＰＴＦＥ４，０、Ｃｙｔｏｐｌａｓｔ、米国）、縫合糸の除去から１週間後に口腔衛生手段を再開する。臨床検査及びマイクロＣＴスキャン検査を手術から３か月後の時点で再度実施し、上に記載したような分析のためにこの時点で微生物試料も取得する。インプラント周囲炎手術から６か月後に動物を安楽死させ、マイクロＣＴスキャンを実施し、そして「臨界サイズ歯槽上インプラント周囲欠損モデル」の項で詳細に説明したように組織学的パラメーターの評価のために顎を摘除する。臨床所見及びＸ線所見との相関について以前に詳細に説明されたように（参照番号５７）組織学切片から炎症スコアを決定する。
【０２８０】
統計分析：
ＳＰＳＳ  ２２．０（ＩＢＭ社、アーモンク、ニューヨーク州）及びＥｘｃｅｌ  ２０１６（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社、レドモンド、ワシントン州）を使用して統計計算を行う。全ての動物試験についてサンプルサイズの見積もりをするためにＧ  Ｐｏｗｅｒ  ３ソフトウェア５８を使用して検定力分析を実施した。これらの動物試験からのデータ収集の後にデータ（パラメトリック又は非パラメトリック）の分布を理解し、且つ、平均値、標準誤差、標準偏差、尖度と歪度、及び９５％信頼レベルを生成するために定量結果をまず記述統計学によって分析する。場合に応じてクラスカル・ウォリス検定、ＡＮＯＶＡ、又は混合線形モデルを用いてそのデータを分析し、群と群とを比較するときにα＝０．０５のレベルで統計学的有意性を実施する。所見をさらに確認するために独立ｔ検定を活用するポストホック検定とダネットの多重比較検定も実施する。全ての動物実験は、結果の質、信頼性、有効性、及び再現性を確保するために動物実験について報告するためのＡＲＲＩＶＥガイドライン５９を使用して記載されている。
【０２８１】
前記薬品化合物と構成成分の安定性及びＢＣＣ（６）のインビトロＡＤＭＥを評価することができる。このデータはヒトの代謝と実験的動物との間で大きな差異が存在する可能性があるか確定するのに役立ち得る。ヒト、ラット、及びイヌの肝臓ミクロソーム及び肝細胞と６のインキュベーションとその後の代謝混合物のＬＣ／ＭＳ分析を実施する。シプロフロキサシンの代謝プロファイル６２、６３が知られているので我々は前記分子のＢＰ部分及び前記親のあらゆる代謝物（例えばシプロフロキサシンについて知られているようなピペラジン環切断）に焦点を当てる。代謝物がインビトロで決定されたところで上記の他のインビボ実験の血漿試料を使用してインビボのこれらの化合物を定常状態で決定する。
【０２８２】
ＢＣＣ（６）の毒物学をラット及びイヌで評価してＮＯＡＥＬを決定することができる。ラット及びイヌにおけるＮＯＡＥＬと最大忍容投与量（ＭＴＤ）を決定するために我々は用量範囲探索試験を最初に実施する。６匹のラット（３匹のオス、３匹のメス）からなる群に対して６を１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又はその時点での我々の最良評価に基づいて単回静脈内投与する。急性毒性が認められる（ＭＴＤ）まで用量を倍増し、その後で効果が見られなくなるまでこの用量を２０％ずつ順次減少させていってこの用量がその化合物のＮＯＡＥＬになる。毒性を軽度、中程度、又は重度と評価し、２匹以上の動物における中程度の毒性又は１匹以上の動物における重度の毒性がＭＴＤと定義される６４。５日間にわたって体重と臨床観察について動物を追跡調査する。５日後に動物を安楽死させ、内臓重量と組織学を評価するために剖検を実施する（臨床ＢＰ毒性学に基づいて肝臓と腎臓を含めるために１５切片）。同様の用量範囲探索試験をイヌ（性別ごとに１匹；ラットの体重を２５０ｇ、イヌの体重を１０ｋｇと仮定して相対成長率から決定される４ｍｇ／ｋｇという等価の用量から開始する）において実施し、その試験はラットと同様に同じ終末試験に加えて血液学と臨床化学を含む。この実験は合計で４〜６コホートを用いることが可能である。
【０２８３】
トキシコキネティクス並びにＮＯＡＥＬ及びＭＴＤにおける回復試験を含む拡大急性毒性試験を動物群に実施することができる。各用量の毒性評価に性別ごとに１０匹ずつ、トキシコキネティクスのために性別ごとに９匹ずつ、そして回復試験のために性別ごとに５匹ずつのラットを含む４８匹のラット群を使用することができる。６タイムポイント（オス又はメスから無作為に各時点につき３匹のラットを選択する）においてトキシコキネティクスを実施し、続いて各用量を投与する。タイムポイントは投与後５分、３０分、６０分、１２０分、１２時間、及び２４時間である。動物の回復を１４日間にわたって観察し、その後で上記の試験のように内臓重量と組織学を評価する。トキシコキネティクス試験から非コンパートメント分析（ＮＣＡ）によってＣｍａｘ、ＡＵＣ、及び半減期を含むＰＫパラメーターを決定する。全部で１０匹の動物（投与のために性別ごとに３匹、回復試験のために性別ごとに２匹）を含むことを除いて同一の実験をイヌにおいて実施し、ラットと同じ時点で各動物から血液採取した。イヌのＮＯＡＥＬにおけるＡＵＣを使用して目的２において記載される骨移植／ＢＰ−フルオロキノロン複合体の最大許容曝露量を計算し、イヌにおけるＰＫ実験を用いてこのレベルの１／１００を超える全身曝露が存在するか決定する。
【０２８４】
母集団解析のために臨床的に確認されているＢＰ薬物動態のユニークな３コンパートメント（血液／尿／骨）数理モデル６５を現在のプロジェクトに適用する。イヌ試験から、我々はＢＰ及びフルオロキノロン濃度の決定のために安楽死時点の各動物において骨（顎と大腿部）、腱（腓腹筋）を試料採取する。我々はこれらのデータ及び我々のモデルを組み合わせてイヌにおけるタイムコースを説明する。このモデルから我々は交互投与又は反復投与されたＢＰとフルオロキノロンの両方に対する骨と軟骨の予期される曝露をシミュレートすることができる。これにより後続のヒト投与についての情報を伝えることができる。これまでに記載されたように６６〜６８、Ｒ向けのＰｍｅｔｒｉｃｓパッケージ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、ロサンゼルス、カリフォルニア州）内に実装されている適応ガンマ付きノンパラメトリック適応型グリッド（ＮＰＡＧ）アルゴリズムを全てのＰＫモデルフィッティング法に使用する。測定された濃度の関数として誤差多項式を使用することの理由はアッセイ誤差（ＳＤ）であり、赤池の情報基準、予想濃度に対する観察濃度の回帰、ＰＫパラメーター共変数回帰の視覚的プロット、及び節約則を用いて性能比較評価を完了する。
【０２８５】
実施例４
前記ＢＰ−Ａｂ複合体を移植片及び移植器具に組み込むことができる。複数の実施形態において、ほんのわずかな例を挙げるとＢｉｏＯｓｓ（登録商標）（Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ社、スイス）又はＭｉｎｅｒＯｓｓ（登録商標）（ＢｉｏＨｏｒｉｚｏｎｓ社、バーミングハム、アラバマ州）の牛骨材料など、既に認可されている骨移植製品に前記ＢＰ−Ａｂ複合体のうちの１又は複数を組み込むことができる。歯科代替骨移植片として使用される支持材料と前記ＢＰ−Ａｂ複合体を混合することが可能である。その製品は無機牛骨材料に吸着された前記複合体を含むことになる。この材料によって骨移植片移植領域への抗生物質の局所送達が行われて細菌感染率とインプラント周囲炎及び他の感染症などの関連の歯科病理が減少する。我々の製品の歯科応用にはインプラント周囲炎の治療ばかりか抜歯窩の維持、堤又は洞底の拳上術、歯周炎の予防又は治療、骨髄炎又は骨壊死の治療又は予防、又はそのような骨移植片が有益であり得る他の口腔歯周外科用途が含まれ得るだろう。前記ＢＰ−フルオロキノロン複合体材料は本質的に代替骨移植片に吸着されることになり、我々の予備的データは感染症の場合では骨破壊領域への持続的放出を示しており、それによって我々の製品は抗生物質を感染部位へより効果的に送達することができ、前記複合体化合物のどちらの成分に対する全身曝露も無視できる。
【０２８６】
前記移植材料は洞底移植術などの非歯科移植術にとっても有益であり得る。
【０２８７】
実施例２〜４の参照先
１． ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａａｉｄ．ｃｏｍ／ａｂｏｕｔ／ｐｒｅｓｓ＿ｒｏｏｍ／ｄｅｎｔａｌ＿ｉｍｐｌａｎｔｓ＿ｆａｑ．ｈｔｍｌ
２． Ｑｕｉｒｙｎｅｎ  Ｍ，Ｄｅ  Ｓｏｅｔｅ  Ｍ，ｖａｎ  Ｓｔｅｅｎｂｅｒｇｈｅ  Ｄ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｒｉｓｋｓ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００２；１３（１）：１−１９．ｄｏｉ：  １０．１０３４／ｊ．１６００−０５０１．２００２．１３０１０１．ｘ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １２００５１３９．
３． Ｎｏｒｏｗｓｋｉ  ＰＡ，Ｊｒ．，Ｂｕｍｇａｒｄｎｅｒ  ＪＤ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ｂ  Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２００９；８８（２）：５３０−４３．ｄｏｉ：  １０．１００２／ｊｂｍ．ｂ．３１１５２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８６９８６２６．
４． Ｓａｌｖｉ  ＧＥ，Ｃｏｓｇａｒｅａ  Ｒ，Ｓｃｕｌｅａｎ  Ａ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．２０１６．ｄｏｉ：  １０．１１７７／００２２０３４５１６６６７４８４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２７６８００２８．
５． Ｍｅｉｊｅｒ  ＨＪＡ，Ｒａｇｈｏｅｂａｒ  ＧＭ，ｄｅ  Ｗａａｌ  ＹＣＭ，Ｖｉｓｓｉｎｋ  Ａ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔ  ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｅｄｅｎｔｕｌｏｕｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔ−ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｏｖｅｒｄｅｎｔｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａ  １０−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｐｅｒｉｏｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１４；４１（１２）：１１７８−８３．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｊｃｐｅ．１２３１１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５２２９３９７．
６． Ｊｅｍｔ  Ｔ，Ｏｌｓｓｏｎ  Ｍ，Ｓｔｅｎｐｏｒｔ  ＶＦ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｆｉｒｓｔ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ：  Ａ  Ｒｅｔｒｏｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ２７  Ｙｅａｒｓ  ｏｆ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｔ  Ｏｎｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ  Ｃｌｉｎｉｃ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１５；１７：Ｅ５０１−Ｅ１０．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｃｉｄ．１２２７７．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５５３６２７３．
７． Ｗｏｌｃｏｔｔ  ＲＤ，Ｅｈｒｌｉｃｈ  ＧＤ．Ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｊａｍａ−Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２００８；２９９（２２）：２６８２−４．ｄｏｉ：  １０．１００１／ｊａｍａ．２９９．２２．２６８２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８５４４７２９．
８． Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ  ＪＷ，Ｃｈｅｎｇ  ＫＪ，Ｇｅｅｓｅｙ  ＧＧ，Ｌａｄｄ  ＴＩ，Ｎｉｃｋｅｌ  ＪＣ，Ｄａｓｇｕｐｔａ  Ｍ，Ｍａｒｒｉｅ  ＴＪ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ｉｎ  ｎａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅｓａｅ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．１９８７；４１：４３５−６４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ３３１８６７６．
９． Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ  ＪＷ，Ｇｅｅｓｅｙ  ＧＧ，Ｃｈｅｎｇ  ＫＪ．Ｈｏｗ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｔｉｃｋ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ．１９７８；２３８（１）：８６−９５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ６３５５２０．
１０． Ｋｕｍａｒ  ＰＳ，Ｍａｓｏｎ  ＭＲ，Ｂｒｏｏｋｅｒ  ＭＲ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  Ｋ．Ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｕｎｉｑｕｅ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｎｄ  ｆａｉｌｉｎｇ  ｄｅｎｔａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ２０１２；３９（５）：４２５−３３．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｊ．１６００−０５１Ｘ．２０１２．０１８５６．ｘ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２４１７２９４；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３３２３７４７．
１１． Ｓｈｉｂｌｉ  ＪＡ，Ｍｅｌｏ  Ｌ，Ｆｅｒｒａｒｉ  ＤＳ，Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ  ＬＣ，Ｆａｖｅｒｉ  Ｍ，Ｆｅｒｅｓ  Ｍ．Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｐｒａ  ａｎｄ  ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｄ  ｉｍｐｌａｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  Ｒｅｓ．２００８；１９（１０）：９７５−８２．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｊ．１６００−０５０１．２００８．０１５６６．ｘ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８８２８８１２．
１２． Ｓｔｏｏｄｌｅｙ  Ｐ，Ｅｈｒｌｉｃｈ  ＧＤ，Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｈａｌｌ−Ｓｔｏｏｄｌｅｙ  Ｌ，Ｂａｒａｔｚ  ＭＥ，Ａｌｔｍａｎ  ＤＴ，Ｓｏｔｅｒｅａｎｏｓ  ＮＧ，Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ  ＪＷ，ＤｅＭｅｏ  Ｐ．Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  Ｂｉｏｆｉｌｍ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｐｒａｃｔ．２０１１；２２（６）：５５８−６３．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２３２３９２７；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３２７２６６９．
１３． Ｊａｖｅｄ  Ｆ，ＡｌＧｈａｍｄｉ  ＡＳＴ，Ａｈｍｅｄ  Ａ，Ｍｉｋａｍｉ  Ｔ，Ａｈｍｅｄ  ＨＢ，Ｔｅｎｅｎｂａｕｍ  ＨＣ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１３；６３（４）：１６９−７６．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｉｄｊ．１２０３４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３８７９２５１．
１４． Ｓｍｅｅｔｓ  Ｒ，Ｈｅｎｎｉｎｇｓｅｎ  Ａ，Ｊｕｎｇ  Ｏ，Ｈｅｉｌａｎｄ  Ｍ，Ｈａｍｍａｃｈｅｒ  Ｃ，Ｓｔｅｉｎ  ＪＭ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ  −  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｈｅａｄ  Ｆａｃｅ  Ｍｅｄ．２０１４；１０．ｄｏｉ：  １０．１１８６／１７４６−１６０ｘ−１０−３４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５１８５６７５；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ４１６４１２１．
１５． Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ  Ａ，Ｄａｈｌｅｎ  Ｇ，Ｒｅｎｖｅｒｔ  Ｓ．Ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ  ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．２００３；７４（１０）：１４１５−２２．ｄｏｉ：  １０．１９０２／ｊｏｐ．２００３．７４．１０．１４１５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １４６５３３８６．
１６． Ｍｏｍｂｅｌｌｉ  Ａ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ２０００．２００２；２８：１７７−８９．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １２０１３３４１．
１７． Ｌｅｖｉｓｏｎ  ＭＥ，Ｌｅｖｉｓｏｎ  ＪＨ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００９；２３（４）：７５−８９．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｉｄｃ．２００９．０６．００８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２４４８４５７６；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ４０７９０３１  
１８． Ｋａｕｒ  Ｋ，Ｓｉｋｒｉ  Ｐ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｗｉｔｈ  ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｈｅ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｒａｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ：  Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  Ｊ  （Ｉｓｆａｈａｎ）．２０１３；１０（２）：２３８−４６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３９４６７４３；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３７３１９６７．
１９． Ｉｎｚａｎａ  ＪＡ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＥＭ，Ｋａｔｅｓ  ＳＬ，Ａｗａｄ  ＨＡ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｉｍｐｌａｎｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１６；８１：５８−７１．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１５．１２．０１２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６７２４４５４．
２０． Ｓｃｈｍｉｔｔ  ＣＭ，Ｍｏｅｓｔ  Ｔ，Ｌｕｔｚ  Ｒ，Ｎｅｕｋａｍ  ＦＷ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  ＫＡ．Ａｎｏｒｇａｎｉｃ  ｂｏｖｉｎｅ  ｂｏｎｅ  （ＡＢＢ）  ｖｓ．ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｏｎｅ  （ＡＢ）  ｐｌｕｓ  ＡＢＢ  ｉｎ  ｍａｘｉｌｌａｒｙ  ｓｉｎｕｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ．Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎ−ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  Ｒｅｓ．２０１５；２６（９）：１０４３−５０．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｃｌｒ．１２３９６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２４７３０６０２．
２１． Ｋｌｕｉｎ  ＯＳ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｉ  ＨＣ，Ｂｕｓｓｃｈｅｒ  ＨＪ，Ｎｅｕｔ  Ｄ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｖｓ  ｎｏｎ−ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１３；１０（３）：３４１−５１．ｄｏｉ：  １０．１５１７／１７４２５２４７．２０１３．７５１３７１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３２８９６４５．
２２． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００９／０１９５３７ｓ０７３，０２０７８０ｓ０３０ｌｂｌ．ｐｄｆ
２３． Ｎａｎｃｏｌｌａｓ  ＧＨ，Ｔａｎｇ  Ｒ，Ｐｈｉｐｐｓ  ＲＪ，Ｈｅｎｎｅｍａｎ  Ｚ，Ｇｕｌｄｅ  Ｓ，Ｗｕ  Ｗ，Ｍａｎｇｏｏｄ  Ａ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＲＧＧ，Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ．Ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ：  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ．Ｂｏｎｅ．２００６；３８（５）：６１７−２７．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｏｎｅ．２００５．０５．００３．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １６０４６２０６．
２４． Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＲＧＧ，Ｗａｔｔｓ  ＮＢ，Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＭＪ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｉｎｔ  ２００８；１９（６）：７３３−５９．ｄｏｉ：  １０．１００７／ｓ００１９８−００７−０５４０−８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８２１４５６９．
２５． Ｋａｖａｎａｇｈ  ＫＬ，Ｇｕｏ  ＫＤ，Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＪＥ，Ｗｕ  ＸＱ，Ｋｎａｐｐ  Ｓ，Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＭＪ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＲＧＧ，Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ  Ｕ．Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｄｒｕｇｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００６；１０３（２０）：７８２９−３４．ｄｏｉ：  １０．１０７３／ｐｎａｓ．０６０１６４３１０３．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １６６８４８８１；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ１４７２５３０．
２６． Ｋａｓｈｅｍｉｒｏｖ  ＢＡ，Ｂａｌａ  ＪＬＦ，Ｃｈｅｎ  Ｘ，Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ，Ｘｉａ  Ｚ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＲＧＧ，Ｃｏｘｏｎ  ＦＰ，Ｒｏｅｌｏｆｓ  ＡＪ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＭＪ，ＭｃＫｅｎｎａ  ＣＥ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｌｙ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  ”ｍａｇｉｃ  ｌｉｎｋｅｒ”  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２００８；１９（１２）：２３０８−１０．ｄｏｉ：  １０．１０２１／ｂｃ８００３６９ｃ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９０３２０８０．
２７． Ｊｕｎｋａ  ＡＦ，Ｓｚｙｍｃｚｙｋ  Ｐ，Ｓｍｕｔｎｉｃｋａ  Ｄ，Ｋｏｓ  Ｍ，Ｓｍｏｌｉｎａ  Ｉ，Ｂａｒｔｏｓｚｅｗｉｃｚ  Ｍ，Ｃｈｌｅｂｕｓ  Ｅ，Ｔｕｒｎｉａｋ  Ｍ，Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ａｒｅ  ａｂｌｅ  ｔｏ  ｄｅｓｔｒｏｙ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．２０１５；７３（３）：４５１−６４．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｊｏｍｓ．２０１４．０９．０１９．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５５４４３０３．
２８． Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｋｕｍａｒ  ＳＫＳ，Ｇｏｒｕｒ  Ａ，Ｓｃｈａｕｄｉｎｎ  Ｃ，Ｓｈｕｌｅｒ  ＣＦ，Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ  ＪＷ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｊａｗｓ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ  ２００８；６６（４）：７６７−７５．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｊｏｍｓ．２００７．１１．０３５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８３５５６０３．
２９． Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｋｕｍａｒ  ＳＫＳ，Ｇｏｒｕｒ  Ａ，Ｓｃｈａｕｄｉｎｎ  Ｃ，Ｓｈｕｌｅｒ  ＣＦ，Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ  ＪＷ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｊａｗ  ａｎｄ  ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｊａｗ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｄｅｎｔ  Ａｓｓｏｃ．２００９；１４０（１０）：１２５９−６５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９７９７５５６．
３０． Ｚｈａｎｇ  ＳＦ，Ｇａｎｇａｌ  Ｇ，Ｕｌｕｄａｇ  Ｈ．’Ｍａｇｉｃ  ｂｕｌｌｅｔｓ’  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２００７；３６（３）：５０７−３１．ｄｏｉ：  １０．１０３９／ｂ５１２３１０ｋ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １７３２５７８９．
３１． Ｈｅｒｃｚｅｇｈ  Ｐ，Ｂｕｘｔｏｎ  ＴＢ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＪＣ，Ｋｏｖａｃｓ−Ｋｕｌｙａｓｓａ  Ａ，Ｂｒｅｗｅｒ  ＰＤ，Ｓｚｔａｒｉｃｓｋａｉ  Ｆ，Ｓｔｒｏｅｂｅｌ  ＧＧ，Ｐｌｏｗｍａｎ  ＫＭ，Ｆａｒｃａｓｉｕ  Ｄ，Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＪＦ．Ｏｓｔｅｏａｄｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２；４５（１１）：２３３８−４１．ｄｏｉ：  １０．１０２１／ｊｍ０１０５３２６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １２０１４９７２．
３２． Ｂｕｘｔｏｎ  ＴＢ，Ｗａｌｓｈ  ＤＳ，Ｈａｒｖｅｙ  ＳＢ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＪＣ，Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＪＦ，Ｐｌｏｗｍａｎ  ＫＭ．Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｓｋｅｌｉｔｅ  （ＴＭ）  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｏｃａｌ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｂｏｎｅ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．２００４；９１（９）：１１９２−６．ｄｏｉ：  １０．１００２／ｂｊｓ．４６４４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １５４４９２７３．
３３． Ｔａｎａｋａ  ＫＳＥ，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  ＴＪ，Ｋａｎｇ  Ｔ，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  Ｅ，Ｄｅｌｏｒｍｅ  Ｄ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ＳＳ，Ｃａｒｏｎ  Ｌ，Ｖｉｅｎｓ  Ｆ，Ａｒｈｉｎ  ＦＦ，Ｓａｒｍｉｅｎｔｏ  Ｉ，Ｌｅｈｏｕｘ  Ｄ，Ｆａｄｈｉｌ  Ｉ，Ｌａｑｕｅｒｒｅ  Ｋ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｏｓｔｉｇｕｙ  Ｖ，Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｈ，Ｍｏｅｃｋ  Ｇ，Ｐａｒｒ  ＴＲ，Ｆａｒ  ＡＲ．Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｄ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  ｏｓｔｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；１６（２０）：９２１７−２９．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２００８．０９．０１０．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８８１５０５１．
３４． Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  ＴＪ，Ｔａｎａｋａ  ＫＳＥ，Ｋａｎｇ  Ｔ，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  Ｅ，Ｌａｆｏｎｔａｉｎｅ  Ｙ，Ｄｅｌｏｒｍｅ  Ｄ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ＳＳ，Ｖｉｅｎｓ  Ｆ，Ａｒｈｉｎ  ＦＦ，Ｓａｒｍｉｅｎｔｏ  Ｉ，Ｌｅｈｏｕｘ  Ｄ，Ｆａｄｈｉｌ  Ｉ，Ｌａｑｕｅｒｒｅ  Ｋ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｏｓｔｉｇｕｙ  Ｖ，Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｈ，Ｍｏｅｃｋ  Ｇ，Ｐａｒｒ  ＴＲ，Ｆａｒ  ＡＲ．Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｒｅｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；５１（２１）：６９５５−６９．ｄｏｉ：  １０．１０２１／ｊｍ８０１００７ｚ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８８３４１０６．
３５． Ｔａｎａｋａ  ＫＳＥ，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  Ｅ，Ｃｉｂｌａｔ  Ｓ，Ｍｅｔａｙｅｒ  Ｃ，Ａｒｈｉｎ  ＦＦ，Ｓａｒｍｉｅｎｔｏ  Ｉ，Ｍｏｅｃｋ  Ｇ，Ｐａｒｒ  ＴＲ，Ｆａｒ  ＡＲ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｄ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１０；２０（４）：１３５５−９．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１０．０１．００６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２００９７０６９．
３６． Ａｒｎｓ  Ｓ，Ｇｉｂｅ  Ｒ，Ｍｏｒｅａｕ  Ａ，Ｍｏｒｓｈｅｄ  ＭＭ，Ｙｏｕｎｇ  ＲＮ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｄｕａｌ−ａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１２；２０（６）：２１３１−４０．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１２．０１．０２４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２３４１５７４．
３７． Ｌｉｕ  ＣＣ，Ｈｕ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｇ，Ｇｅｏｒｇｉｏｕ  Ｊ，Ａｒｎｓ  Ｓ，Ｋｕｍａｒ  ＮＳ，Ｙｏｕｎｇ  ＲＮ，Ｇｒｙｎｐａｓ  ＭＤ．Ｎｏｖｅｌ  ＥＰ４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ−Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｄｒｕｇ  （Ｃ１）  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｂｏｎｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ．Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５；３０（４）：６７０−８０．ｄｏｉ：  １０．１００２／ｊｂｍｒ．２３８２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５２８４３２５．
３８． Ｍｏｒｉｏｋａ  Ｍ，Ｋａｍｉｚｏｎｏ  Ａ，Ｔａｋｉｋａｗａ  Ｈ，Ｍｏｒｉ  Ａ，Ｕｅｎｏ  Ｈ，Ｋａｄｏｗａｋｉ  ＳＩ，Ｎａｋａｏ  Ｙ，Ｋａｔｏ  Ｋ，Ｕｍｅｚａｗａ  Ｋ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｓ  ｂｏｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０；１８（３）：１１４３−８．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２００９．１２．０４１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２００７１１８５  
３９． Ｋａｔｓａｒｅｌｉｓ  Ｈ，Ｓｈａｈ  ＮＰ，Ｄｈａｒｉｗａｌ  ＤＫ，Ｐａｚｉａｎａｓ  Ｍ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｗ．Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．２０１５；９４（４）：５３４−９．ｄｏｉ：  １０．１１７７／００２２０３４５１５５７２０２１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５７１０９５０．
４０． Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｃｈａｎ  ＲＣ，Ｃｈａｎｇ  ＳＳ，Ｔａｎ  ＹＬ，Ｃｈａｎｇ  ＫＨ，Ｌｅｅ  ＭＣ，Ｃｈａｎｇ  ＨＥ，Ｌｅｅ  ＣＣ．Ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ  ａｍｏｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；２２（２）：５５３−６０．ｄｏｉ：  １０．１００７／ｓ００５２０−０１３−２０１７−ｙ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２４２０３０８５．
４１． Ｍｏｕｒａ  ＬＡ，Ｒｉｂｅｉｒｏ  ＦＶ，Ａｉｅｌｌｏ  ＴＢ，Ｄｕｅｋ  ＥＡＤ，Ｓａｌｌｕｍ  ＥＡ，Ｎｏｃｉｔｉ  ＦＨ，Ｃａｓａｔｉ  ＭＺ，Ｓａｌｌｕｍ  ＡＷ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｂｙ  ＰＬＧＡ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ａｄｊｕｎｃｔ  ｔｏ  ｎｏｎ−ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  Ｅｄ  ２０１５；２６（１０）：５７３−８４．ｄｏｉ：  １０．１０８０／０９２０５０６３．２０１５．１０４５２４９．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２５９１７５０１  
４２． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｏｖｔｒａｃｋ．ｕｓ／ｃｏｎｇｒｅｓｓ／ｂｉｌｌｓ／１１４／ｈｒ３４／ｔｅｘｔ
４３． ＥＵＣＡＳＴ  ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ  ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＩＣｓ  ａｎｄ  ｚｏｎｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒｓ．２０１５．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｕｃａｓｔ．ｏｒｇ／
４４． ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＪＣ，Ｒｕｎｎｅｒ  Ｒ，Ｂｕｘｔｏｎ  ＴＢ，Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＪＦ，Ｆａｒｃａｓｉｕ  Ｄ，Ｂｅｒｅｃｚｋｉ  Ｉ，Ｒｏｔｈ  Ｅ，Ｔｏｌｌａｓ  Ｓ，Ｏｓｔｏｒｈａｚｉ  Ｅ，Ｒｏｚｇｏｎｙｉ  Ｆ，Ｈｅｒｃｚｅｇｈ  Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２；４７：６１５−８．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｅｊｍｅｃｈ．２０１１．１０．０４９．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２０９３７６０．
４５． Ｆｒｅｉｒｅ  ＭＯ，Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｓｃｈａｕｄｉｎｎ  Ｃ，Ｇｏｒｕｒ  Ａ，Ｄｏｗｎｅｙ  ＪＳ，Ｃｈｏｉ  ＪＨ，Ｃｈｅｎ  Ｗ，Ｋｏｏｋ  ＪＫ，Ｃｈｅｎ  Ｃ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＳＤ，Ｚａｄｅｈ  ＨＨ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ  Ｂｉｏｆｉｌｍ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．２０１１；８２（５）：７７８−８９．ｄｏｉ：  １０．１９０２／ｊｏｐ．２０１０．１００２６３．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２１２２２５４６．
４６． Ｖａｃｏｎｄｉｏ  Ｆ，Ｓｉｌｖａ  Ｃ，Ｌｏｄｏｌａ  Ａ，Ｆｉｏｎｉ  Ａ，Ｒｉｖａｒａ  Ｓ，Ｄｕｒａｎｔｉ  Ａ，Ｔｏｎｔｉｎｉ  Ａ，Ｓａｎｃｈｉｎｉ  Ｓ，Ｃｌａｐｐｅｒ  ＪＲ，Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ，Ｍｏｒ  Ｍ，Ｔａｒｚｉａ  Ｇ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ａ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｃａｒｂａｍａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  （ＦＡＡＨ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００９；４（９）：１４９５−５０４．ｄｏｉ：  １０．１００２／ｃｍｄｃ．２００９００１２０．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９５５４５９９；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣＰＭＣ３５１７９７４．
４７． Ｌｌｏｙｄ−Ｊｏｎｅｓ  ＧＣ，Ｍｏｓｅｌｅｙ  ＪＤ，Ｒｅｎｎｙ  ＪＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｗａｒｔ  Ｏ  −＞  Ｓ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏ−ａｒｙｌ  ｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．２００８（５）：６６１−８９．ｄｏｉ：  １０．１０５５／ｓ−２００８−１０３２１７９．
４８． Ｍｏｓｅｌｅｙ  ＪＤ，Ｓａｎｋｅｙ  ＲＦ，Ｔａｎｇ  ＯＮ，Ｇｉｌｄａｙ  ＪＰ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｗａｒｔ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｒｅ−ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｂｙ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２００６；６２（１９）：４６８５−９．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｔｅｔ．２００５．１２．０６３．
４９． Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ，Ｈｏｇａｎ  ＡＭ，Ｓｕｎ  Ｓ，Ｔｓｏｕｍｐｒａ  ＭＫ，Ｄｕａｎ  Ｘ，Ｔｒｉｆｆｉｔｔ  ＪＴ，Ｋｗａａｓｉ  ＡＡ，Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＪＥ，Ｂａｒｎｅｔｔ  ＢＬ，Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ  Ｕ，Ｌｕｎｄｙ  ＭＷ，Ｂｏｙｄｅ  Ａ，Ｋａｓｈｅｍｉｒｏｖ  ＢＡ，ＭｃＫｅｎｎａ  ＣＥ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＲＧ．Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．Ｂｏｎｅ．２０１１；４９（１）：２０−３３．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｂｏｎｅ．２０１１．０３．７７４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２１４９７６７７．
５０． Ｖａｃｈａｌ  Ｐ，Ｈａｌｅ  ＪＪ，Ｌｕ  Ｚ，Ｓｔｒｅｃｋｆｕｓｓ  ＥＣ，Ｍｉｌｌｓ  ＳＧ，ＭａｃＣｏｓｓ  Ｍ，Ｙｉｎ  ＤＨ，Ａｌｇａｙｅｒ  Ｋ，Ｍａｎｓｅｒ  Ｋ，Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ  Ｆ，Ｇｈｏｓｈ  Ｓ，Ａｌａｎｉ  ＬＬ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；４９（１１）：３０６０−３．ｄｏｉ：  １０．１０２１／ｊｍ０６０３９８ｖ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １６７２２６２４．
５１． Ｌｏｐｅｚ−Ｐｉｒｉｚ  Ｒ，Ｓｏｌａ−Ｌｉｎａｒｅｓ  Ｅ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐｏｒｔｕｇａｌ  Ｍ，Ｍａｌｐｉｃａ  Ｂ，Ｄｉａｚ−Ｇｕｍｅｓ  Ｉ，Ｅｎｃｉｓｏ  Ｓ，Ｅｓｔｅｂａｎ−Ｔｅｊｅｄａ  Ｌ，Ｃａｂａｌ  Ｂ，Ｇｒａｎｉｚｏ  ＪＪ，Ｍｏｙａ  ＪＳ，Ｔｏｒｒｅｃｉｌｌａｓ  Ｒ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｄｏｇ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｇｌａｓｓｙ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ：  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  ａｒｏｕｎｄ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ．２０１５；１０（１０）．ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４０３７４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６４８９０８８；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ４６１９２００  
５２． Ｏｒｔｉ  Ｖ，Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  Ｐ，Ｔｒａｍｉｎｉ  Ｐ，Ｇａｉｔａｎ  Ｃ，Ｍｅｒｔｅｎｓ  Ｂ，Ｃｕｉｓｉｎｉｅｒ  Ｆ．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｂｏｎｅ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ：  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｓｃｉ．２０１６；４６（５）：２９１−３０２．ｄｏｉ：  １０．５０５１／ｊｐｉｓ．２０１６．４６．５．２９１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２７８００２１２；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ５０８３８１３．
５３． Ｒｅｉｚｎｅｒ  Ｗ，Ｈｕｎｔｅｒ  ＪＧ，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  ＮＴ，Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ  ＲＤ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＥＭ，Ｋａｔｅｓ  ＳＬ．Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ＆  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１４；２７：１９６−２１２．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２４６６８５９４；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ４３２２６７９．
５４． Ｗａｎｃｋｅｔ  ＬＭ．Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ：  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｏｎｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕｓｅｓ．Ｖｅｔ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１５；５２（５）：８４２−５０．ｄｏｉ：  １０．１１７７／０３００９８５８１５５９３１２４．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６１６３３０３．
５５． Ｓａｂｅｒ  ＭＨ，Ｓｃｈｗａｒｚｂｅｒｇ  Ｋ，Ａｌｏｎａｉｚａｎ  ＦＡ，Ｋｅｌｌｅｙ  ＳＴ，Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｆｕｒｌａｎ  Ｍ，Ｌｅｖｙ  ＴＡ，Ｓｉｍｏｎ  ＪＨ，Ｓｌｏｔｓ  Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｆｌｏｒａ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｐｅｒｉｒａｄｉｃｕｌａｒ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  Ａｎａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ４５４−Ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．２０１２；３８（１１）：１４８４−８．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｊｏｅｎ．２０１２．０６．０３７．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３０６３２２２．
５６． Ｃａｐｏｒａｓｏ  ＪＧ，Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ  Ｊ，Ｓｔｏｍｂａｕｇｈ  Ｊ，Ｂｉｔｔｉｎｇｅｒ  Ｋ，Ｂｕｓｈｍａｎ  ＦＤ，Ｃｏｓｔｅｌｌｏ  ＥＫ，Ｆｉｅｒｅｒ  Ｎ，Ｐｅｎａ  ＡＧ，Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  ＪＫ，Ｇｏｒｄｏｎ  ＪＩ，Ｈｕｔｔｌｅｙ  ＧＡ，Ｋｅｌｌｅｙ  ＳＴ，Ｋｎｉｇｈｔｓ  Ｄ，Ｋｏｅｎｉｇ  ＪＥ，Ｌｅｙ  ＲＥ，Ｌｏｚｕｐｏｎｅ  ＣＡ，ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｄ，Ｍｕｅｇｇｅ  ＢＤ，Ｐｉｒｒｕｎｇ  Ｍ，Ｒｅｅｄｅｒ  Ｊ，Ｓｅｖｉｎｓｋｙ  ＪＲ，Ｔｕｍｂａｕｇｈ  ＰＪ，Ｗａｌｔｅｒｓ  ＷＡ，Ｗｉｄｍａｎｎ  Ｊ，Ｙａｔｓｕｎｅｎｋｏ  Ｔ，Ｚａｎｅｖｅｌｄ  Ｊ，Ｋｎｉｇｈｔ  Ｒ．ＱＩＩＭＥ  ａｌｌｏｗｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｄａｔａ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１０；７（５）：３３５−６．ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．ｆ．３０３．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２０３８３１３１．
５７． Ｂａｔｔｕｌａ  Ｓ，Ｌｅｅ  ＪＷ，Ｗｅｎ  ＨＢ，Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ  Ｓ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｍ，Ｒｏｍａｎｏｓ  ＧＥ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｄｅｓｉｇｎｓ  ｉｎ  ａ  Ｌｉｇａｔｕｒｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ  Ｍｏｄｅｌ：  Ａ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ＆  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ．２０１５；３０（３）：５３４−４５．ｄｏｉ：  １０．１１６０７／ｊｏｍｉ．３７３７．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６００９９０４．
５８． Ｆａｕｌ  Ｆ，Ｅｒｄｆｅｌｄｅｒ  Ｅ，Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ａ，Ｌａｎｇ  ＡＧ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｇ＊Ｐｏｗｅｒ  ３．１：  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｅｓ．Ｂｅｈａｖ  Ｒｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００９；４１（４）：１１４９−６０．ｄｏｉ：  １０．３７５８／ｂｒｍ．４１．４．１１４９．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９８９７８２３．
５９． Ｋｉｌｋｅｎｎｙ  Ｃ，Ｂｒｏｗｎｅ  Ｗ，Ｃｕｔｈｉｌｌ  ＩＣ，Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｍ，Ａｌｔｍａｎ  ＤＧ．Ａｎｉｍａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ：  Ｔｈｅ  ＡＲＲＩＶＥ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０；１６０（７）：１５７７−９．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｊ．１４７６−５３８１．２０１０．００８７２．ｘ．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２０６４９５６１；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ２９３６８３０．
６０． Ｓａｌｖｉ  ＧＥ，Ｌａｎｇ  ＮＰ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ．２００４；１９：１１６−２７．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １５６３５９５２．
６１．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ０７２１９３．ｐｄｆ
６２． Ｊａｅｈｄｅ  Ｕ，Ｚｕｒｃｈｅｒ  Ｊ，Ｓｏｒｇｅｌ  Ｆ，Ｎａｂｅｒ  Ｋ，Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．１９８９；１１：Ｓ１１３５．
６３． Ｖａｎｃｅｂｒｙａｎ  Ｋ，Ｇｕａｙ  ＤＲＰ，Ｒｏｔｓｃｈａｆｅｒ  ＪＣ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  １９９０；１９（６）：４３４−６１．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２９２１６８．
６４． Ｂａｕｍａｎｓ  Ｖ，Ｂｒａｉｎ  ＰＦ，Ｂｒｕｇｅｒｅ  Ｈ，Ｃｌａｕｓｉｎｇ  Ｐ，Ｊｅｎｅｓｋｏｇ  Ｔ，Ｐｅｒｒｅｔｔａ  Ｇ．Ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｒｏｄｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  （ＦＥＬＡＳＡ）  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ａｃｃｅｐｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＦＥＬＡＳＡ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９２．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ．１９９４；２８（２）：９７−１１２．ｄｏｉ：  １０．１２５８／００２３６７７９４７８０７４５３０８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ８０３５５７２．
６５． Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ，Ｊｏｎｅｓ  ＡＣ，ＬａＶａｌｌｅｅ  Ｃ，Ｊｅｌｌｉｆｆｅ  ＲＷ，Ｌｅ  ＡＤ，Ｌｅｅ  Ｐ，Ｋｉｓｓ  Ａ，Ｎｅｅｌｙ  Ｍ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｊａｗ．Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  ２０１３；１１５（２）：２２４−３２．ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｏｏｏｏ．２０１２．０８．４５５．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３２４６２２４；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３５４５０８７．
６６． Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＪＮ，Ｇｕｌａｔｉ  Ａ，Ｌａｖｈａｌｅ  ＭＳ，Ｓｈａｒｍａ  ＳＳ，Ｐａｔｅｌ  ＡＪ，Ｒｈｏｄｅｓ  ＮＪ，Ｓｃｈｅｅｔｚ  ＭＨ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｈａｑｕｉｎ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；６８（１）：５６−６２．ｄｏｉ：  １０．１１１１／ｊｐｈｐ．１２４９８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２６７２５９１３．
６７． Ｎｅｅｌｙ  ＭＮ，ｖａｎ  Ｇｕｉｌｄｅｒ  ＭＧ，Ｙａｍａｄａ  ＷＭ，Ｓｃｈｕｍｉｔｚｋｙ  Ａ，Ｊｅｌｌｉｆｆｅ  ＲＷ．Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｕｔｌｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｍｅｔｒｉｃｓ，ａ  Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  Ｒ．Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．２０１２；３４（４）：４６７−７６．ｄｏｉ：  １０．１０９７／ＦＴＤ．０ｂ０１３ｅ３１８２５ｃ４ｂａ６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２２７２２７７６  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３３９４８８０  
６８． Ｔａｔａｒｉｎｏｖａ  Ｔ，Ｎｅｅｌｙ  Ｍ，Ｂａｒｔｒｏｆｆ  Ｊ，ｖａｎ  Ｇｕｉｌｄｅｒ  Ｍ，Ｙａｍａｄａ  Ｗ，Ｂａｙａｒｄ  Ｄ，Ｊｅｌｌｉｆｆｅ  Ｒ，Ｌｅａｒｙ  Ｒ，Ｃｈｕｂａｔｉｕｋ  Ａ，Ｓｃｈｕｍｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｔｗｏ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ：  ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｇｒｉｄ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｂａｙｅｓｉａｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２０１３；４０（２）：１８９−９９．ｄｏｉ：  １０．１００７／ｓ１０９２８−０１３−９３０２−８．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３４０４３９３；  ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３６３０２６９．
６９． Ｗａｃｈａ  Ｈ，Ｗａｇｎｅｒ  Ｄ，Ｓｃｈａｆｅｒ  Ｖ，Ｋｎｏｔｈｅ  Ｈ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｆｔｅｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｌｄｅｒ  ｔｈａｎ  ７０  ｙｅａｒｓ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．１９９０；１８（３）：１７３−６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３６５４７０．
【０２８８】
実施例５
本実施例は様々なＢＰ複合体化合物及び合成スキームを示す。ＢＰ−カルバメート−モキシフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームが図８において示されている。図９はＢＰ−カルバメート−ガチフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１０はＢＰ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１１はＢＰ−ＯＨ−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１２はＢＰ−Ｏ−チオカルバメート−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１３はＢＰ−Ｓ−チオカルバメート−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１４はＢＰ−レゾルシノール−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。図１５はＢＰ−ヒドロキノン−シプロフロキサシンＢＰ複合体及び合成スキームを示している。
【０２８９】
図１６はＷがＯ又はＳ又はＮであり得、ＸがＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ、又はＣＨ２Ｓであり得、ＹがＨ、ＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＯ２Ｈであり得、ＺがＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得、且つ、ｎが１〜５であり得るＢＰ−フルオロキノロン複合体の構造の１実施形態を示している。図１７は様々なＢＰ−フルオロキノロン複合体を示している。
【０２９０】
図１８はＸがＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得、ＹがＰＯ３Ｈ２、又はＣＯ２Ｈであり得、ＺがＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、又はＮ３であり得、且つ、ｎが１又は２であり得るアリール基含有ホスホネート類の構造の１実施形態を示している。図１９はＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得、且つ、ｎが１又は２であり得る様々なＢＰを示している。
【０２９１】
図２０は末端一級アミンを有する様々なＢＰを示している。図２１は末端ヒドロキシル基とアミン官能基を含有するリンカーに結合した様々なＢＰであって、Ｒがリセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、パミドロネート、又はアレンドロネートであり得るものを示している。図２２は様々なＢＰ−パミドロネート−シプロフロキサシン複合体を示している。図２３は様々なＢＰ−アレンドロネート−シプロフロキサシン複合体を示している。
【０２９２】
実施例６
１．ジメチルアセチルホスホネート（３７）
【０２９３】
【化４５】
2021532087.tif 000059
【０２９４】
トリメチルホスファイト（２．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を氷冷塩化アセチル（１．４４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）にＮ２下で２０分間にわたって添加した。無色の溶液を室温まで昇温させ、３０分間撹拌し、真空下で濃縮して２．８９ｇ（９４％）の生成物を無色の油状物として得、これを次の反応でそのまま使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１．１０．
２．テトラメチル（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート（３８）
【０２９５】
【化４６】
2021532087.tif 000060
【０２９６】
ジメチルアセチルホスフェート（３７）（２．２ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（３０ｍＬ）中のジメチルホスファイト（１．６３ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）とジブチルアミン（０．７６７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ２下で滴下した。氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、３．２４ｇ（８５％）の生成物を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９４−３．８２（ｍ，１２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２２．２１．ＭＳ−ＥＳＩ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
３．テトラメチル（１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホネート）（３９）
【０２９８】
【化４７】
2021532087.tif 000061
【０２９９】
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（７６８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（４６６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ２下で添加した。１０分間撹拌した後、テトラメチル（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を各々２０ｍＬの冷０．１Ｎ  ＨＣｌ水（２回）、水、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１％から３％まで）を用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、１．１６ｇ（７１％）の明黄色油状物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７．９８．ＭＳ−ＥＳＩ：４４５．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０３００】
４：シプロフロキサシンカルバモイルエチドロネートテトラメチルエステル（４０）
【０３０１】
【化４８】
2021532087.tif 000062
【０３０２】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２３９．５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液にシプロフロキサシン（８９９．６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたテトラメチル（１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホネート）を２０分間にわたって滴下した。この黄色懸濁液を室温で一晩（１４時間）撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％から５％まで）を用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、８３２ｍｇ（４９％）の明黄色固形物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９８−３．８０（ｍ，１２Ｈ），３．７９−３．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０．１９．ＭＳ−ＥＳＩ：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
５．エチドロネート−カルバメート−シプロフロキサシン（４１）
【０３０４】
【化４９】
2021532087.tif 000063
【０３０５】
ＡＣＮ（２８ｍＬ）中のテトラメチルエチドロネート−カルバメート−シプロフロキサシン（７７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とブロモトリメチルシラン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）を残渣に添加した。３０分間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、６６２ｍｇ（９３％）のオフホワイト色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中２０％のＣＤ３ＣＮ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｐ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中２０％のＣＤ３ＣＮ）：δ  １５．５７．ＭＳ−ＥＳＩ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
６．モキシフロキサシンカルバモイルエチドロネートテトラメチルエステル（４２）
【０３０７】
【化５０】
2021532087.tif 000064
【０３０８】
モキシフロキサシンＨＣｌをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３の溶液に添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたテトラメチル（１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホネート）を３０分間にわたって滴下した。氷浴を取り除き、フラスコをアルミ箔で覆い、反応液を室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％から５％まで）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、６２４ｍｇ（２９％）の生成物をオフホワイト色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，１Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０．３６．ＭＳ−ＥＳＩ：６９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
７．エチドロネート−カルバメート−モキシフロキサシン（４３）
【０３１０】
【化５１】
2021532087.tif 000065
【０３１１】
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のテトラメチルエチドロネート−カルバメート−モキシフロキサシンテトラメチルエステル（７６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とブロモトリメチルシラン（１．３５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を残渣に添加した。３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、最小限の容量のＤＣＭを用いて３０分間摩砕した。固形物を濾過し、高真空下で乾燥させ、７５７ｍｇの生成物（定量的収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８３（ｍ，１Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １６．６０．ＭＳ−ＥＳＩ：６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
実施例７
下記のものは、本明細書における１つ又は複数の態様に記載されたものであり得るＢＰ−キノロンの一般構造である。
【０３１３】
【化５２】
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【０３１４】
式中、Ｒは、Ｈ、置換型及び非置換型のアルキル、アルキルアミノ、アルキル−アリール、アリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールであり得る。
【０３１５】
実施例８
以下は、本明細書の１つ又は複数の態様において記載したＢＰキノロン複合体の非限定的な例である。
【０３１６】
【化５３】
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【０３１７】
【化５４】
2021532087.tif 000068
【０３１８】
【化５５】
2021532087.tif 000069
【０３１９】
【化５６】
2021532087.tif 000070
【０３２０】
【化５７】
2021532087.tif 000071
【０３２１】
【化５８】
2021532087.tif 000072
【０３２２】
【化５９】
2021532087.tif 000073
【０３２３】
【化６０】
2021532087.tif 000074
【０３２４】
【化６１】
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【０３２５】
【化６２】
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【０３２６】
【化６３】
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【０３２７】
【化６４】
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【０３２８】
【化６５】
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【０３２９】
【化６６】
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【０３３０】
実施例９
骨に対するＢＰの親和性を利用するため、ＢＰ複合体による骨又はヒドロキシアパタイト（ＨＡ）への抗生物質の送達を伴う「ターゲット・リリース」ケミストリーアプローチを検討した。骨表面で代謝されて親抗生物質を分離する血清安定性の薬品−ＢＰリンカーを使用した。新規なキノロン抗生物質エチドロネート−シプロフロキサシン（ＥＣＣ）複合体であるＢＶ８１０２２、及びエチドロネート−モキシフロキサシン（ＥＣＸ）複合体であるＢＶ８１０５１を設計し、合成し、ほとんどの骨髄炎症例の原因であるＳ．ａｕｒｅｕｓのバイオフィルムに対する活性について試験した。
【０３３１】
細菌バイオフィルムによって引き起こされる骨髄炎などの公衆衛生の問題によりバイオフィルムの開発に関する情報の欠如が強調されている。スクレーピング、ボルテックスミキサーでの撹拌又は超音波処理による表面からの剥離後の付着細菌の定量、及びバイオフィルムの発達をモニターするための顕微鏡検査手法による観察をはじめとする、バイオフィルムをインビトロ又はエクスビボで試験するためのいくつかの方法が利用可能である。しかしながら、これらの適用は、高い労働集約性、侵襲的試料採取及び／又は試料採取から結果が得られるまでの長いタイムラグにより制限される１。したがって、改善されたバイオフィルムモニターアッセイがバイオフィルム挙動の研究及び生物医学的応用に不可欠である。したがって、感度がよく、正確で再現性があり、素早いバイオフィルムのリアルタイムモニター方法が望ましい。これに関連して、金電極を有するＭＴＰに付着させたときに細胞が電流を妨げる能力に基づいたインピーダンス技術の有望な進歩が近年、開発された。
【０３３２】
本発明の試験においては、シプロフロキサシン及びモキシフロキサシンとの比較におけるＳ．ａｕｒｅｕｓに対する本発明者らの新規なＥＣＣ複合体及びＥＣＸ複合体のバイオフィルムの形成及び増殖に対する治療効力及び治療効果を試験するために電極インピーダンスの測定を適用した。リアルタイム測定では、このようなバイオフィルムが抗菌療法中に影響を受けないかどうか、阻害されるかどうか、又は誘導されるかどうかを検出することができる２。
【０３３３】
微生物学：実験目的のため、ロバストなバイオフィルム形成性の充分に研究されたＳ．ａｕｒｅｕｓ株ＡＴＣＣ  ６５３８を使用した。以下の親抗生物質：シプロフロキサシン（Ｃ）、モキシフロキサシン（Ｘ）を試験し；以下の実験用複合体：エチドロネート−シプロフロキサシン（ＥＣＣ）及びエチドロネート−モキシフロキサシン（ＥＣＸ）を試験した。リアルタイムバイオフィルムアッセイは、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＳＰ装置を製造業者の使用説明書に従って用いて実施した４。バイオフィルムの形成のモニター及びＲＴＣＡ感受性アッセイのため、８０μｌのＴＳＢＹＥを、バックグラウンドインピーダンスの測定のために再使用不可能な１６個のマイクロタイターＥ−プレート（ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の各ウェルに、ソフトウェアに備えられた標準プロトコルを用いて添加した。次いで、合計１２０μｌのＴＳＢＹＥ中１μｌの細菌懸濁液を１６個のＥ−プレートのウェルに添加した。各試料を二連で実験した。Ｅ−プレートをｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＭＰ内に配置し、３７℃でインキュベートし、ＲＴＣＡシステムで１５分の時間間隔で２４時間モニターした。細胞センサーインピーダンスは、製造業者の使用説明書に従うセルインデックス（ｃｅｌｌ  ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）と称される単位で示された。各タイムポイントにおけるＣＩは（ＺｎＺｂ）／１５と定義され、ここで、Ｚｎは細胞を含有している場合のウェルの細胞電極インピーダンスであり、Ｚｂは、増殖培地のみのバックグラウンドインピーダンスである。二連又は三連のウェルの標準偏差を、ＲＴＣＡ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて解析した。
【０３３４】
ＨＡに対する抗生物質の親和性．１μｇ／ｍＬの各化合物を、１０μｇ／ｍＬのＨＡ粉末を含有する溶液に添加し、磁気撹拌下で４時間／３７℃にてインキュベートした。次に、ＨＡ粉末を１時間／４℃にて沈降させた。この時間後、上清み中の抗生物質の含有量を、ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）を用いて評価した。ＨＡに結合している複合体の量を評価するため、本発明者らは、本発明者らの先の研究でより詳細に報告した方法論を使用した３。ＨＡ粉末に対する化合物の親和性を以下のとおりに推定した：１００％−検出された試験化合物のピーク面積／対照試料のピーク面積＊１００％。
【０３３５】
感染予防実験．８０μｌのＴＳＢＹＥを各ウェルに添加し、バックグラウンドインピーダンスを測定した。次いで、抗生物質に関していろいろな濃度を含有する合計１２０μｌのＴＳＢＹＥ中１μｌの細菌懸濁液を１６個のＥ−プレートのウェルに添加した。各抗生物質濃度の２つの同型体及び抗生物質なしの陰性対照も含めた。細胞を２４時間モニターし、ＭＩＣ５０値を計算するための解析を行なった。
【０３３６】
ＨＡを用いた感染予防実験．異なる濃度の各化合物を１０μｇ／ｍＬのＨＡ粉末を含有する溶液に添加し、磁気撹拌下で２時間／３７℃にてインキュベートした。次いで、８０μｌのＴＳＢＹＥを各ウェルに添加し、バックグラウンドインピーダンスを測定した。次いで、抗生物質に関して勾配濃度＋ＨＡを含有する合計１２０μｌのＴＳＢＹＥ中１μｌの細菌懸濁液を１６個のＥ−プレートのウェルに添加した。各抗生物質濃度の２つの同型体及び抗生物質なしの陰性対照も含めた。細胞を２４時間モニターし、ＭＩＣ５０値を計算するための解析を実施した。
【０３３７】
結果：ＨＡに対する試験化合物の結合親和性を評価するＨＰＬＣの結果は、複合体が、非複合体化抗生物質と比較してＨＡに対して高い結合親和性と保持を有したことを示す。シプロフロキサシン及びモキシフロキサシンとの比較におけるＳ．ａｕｒｅｕｓに対する新規なＥＣＣ複合体及びＥＣＸ複合体のバイオフィルムの形成及び増殖に対する治療効力及び治療効果を試験するために電極インピーダンスの測定を適用した。リアルタイム測定では、このようなバイオフィルムが抗菌療法中に影響を受けないかどうか、阻害されるかどうか、又は誘導されるかどうかを検出することができた（図２６、図２８、図３０、図３２参照）。
【０３３８】
リアルタイムモニターを用いた感染予防実験では、ＭＩＣ５０が、各複合体及び親抗生物質について図２７及び図２９に示したとおりに計算された。シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ＥＣＣ及びＥＣＸのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０はそれぞれ：０．０９μｇ／ｍｌ、０．１１μｇ／ｍｌ、４．８８μｇ／ｍｌ及び５．１０μｇ／ｍｌである。
【０３３９】
ＨＡの存在下でのリアルタイムモニターを用いた感染予防実験では、ＭＩＣ５０が、各複合体及び親抗生物質について図３１及び図３３に示したとおりに計算された。シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ＥＣＣ及びＥＣＸのＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＩＣ５０はそれぞれ：０．２４μｇ／ｍｌ、０．０９μｇ／ｍｌ、９．６０μｇ／ｍｌ及び２８μｇ／ｍｌである。
【０３４０】
結論：このように、金電極を有するマイクロタイタープレート内でのインピーダンス測定を使用することにより、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの細菌バイオフィルム増殖に対する抗生物質の効果をリアルタイムで評価した。リアルタイムバイオフィルム解析により、抗菌療法中における経時的な微生物量の減少又は増加の検出が可能となった。これは、バイオフィルム媒介性感染症における抗生物質の感受性及び効力を臨床的に評価するために使用され得る。この試験で設計して試験した新規なエチドロネート−フルオロキノロン複合体（ＥＣＣ、ＥＣＸ）は、試験条件での化学修飾の性質及び起こり得る部分切断により低レベルにもかかわらず、ＨＡの存在下又は非存在下で親ＢＰ薬品の骨結合特性を保持しており、また、親抗生物質の抗菌活性も保持していた。骨（骨髄炎のバイオフィルム病原体が存在している箇所）への抗生物質薬剤の送達のための生化学的ベクターとしてＢＰ薬品を使用するこのクラスの複合体は、改善された骨薬物動態がもたらされるがこのような薬品の全身曝露（毒性）は最小限となることにより、骨髄炎の治療に対する好都合なアプローチを表す。
【０３４１】
実施例９の参照先：
１）Ｃｏｅｎｙｅ  Ｔ，Ｎｅｌｉｓ  Ｈ．Ｊ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１０；８３，８９−１０５．
２）Ｓａｇｉｎｕｒ  Ｒ，Ｓｔｄｅｎｉｓ  Ｍ，Ｆｅｒｒｉｓ  Ｗ，Ａａｒｏｎ，Ｓ．Ｄ，Ｃｈａｎ  Ｆ，Ｌｅｅ  Ｃ，Ｒａｍｏｔａｒ  Ｋ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ  ｆｒｏｍ  ｉｍｐｌａｎｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００６；５０，５５−６１．
３）Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ  ＰＰ  ａｎｄ  Ｅｂｅｔｉｎｏ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１７；６０，２３２６−４３．
４）Ａｔｉｅｎｚａ  Ｊ．Ｍ，Ｚｈｕ  Ｊ，Ｗａｎｇ  Ｘ，Ｘｕ  Ｘ，Ａｂａｓｓｉ  Ｙ．Ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｓｅｎｓｏｒ  ａｒｒａｙｓ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２００５；１０，７９５−８０５．
【図１】
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【図２】
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【図３】
2021532087.tif 000093
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
2021532087.tif 000107
【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１７−４】
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【図１７−５】
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【図１７−６】
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【図１７−７】
2021532087.tif 000113
【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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