(57)【要約】  本出願の一実施態様は、第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ、該第１のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ、及び少なくとも一部には第１のコール緩和周波数に基づいて患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップを含む、患者における癌性細胞の再発を予測する方法を説明する。
2021516336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌性細胞の再発を予測する方法であって、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の周波数で前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２のインピーダンスに基づいて、前記第１のサンプルの前記第２の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップをさらに含み、前記第１の予測が、前記第１のコール緩和周波数及び前記第２のコール緩和周波数のうちの少なくとも一方に基づいている、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１のサンプル内の前記第１の切片に関連する第１の位置、及び前記第１のサンプル内の前記第２の切片に関連する第２の位置に基づいて、前記第１のサンプルにおける癌性細胞の位置を決定するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の周波数で動作する前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの前記第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ；
前記第２のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
前記患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップであって、前記第２の予測が、少なくとも前記第１のコール緩和周波数又は前記第２のコール緩和周波数に基づいているステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のコール緩和周波数が、前記第１のサンプルの前記第１の切片に含まれる複数の細胞膜に関連する平均放電速度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の予測を生成するステップが、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のサンプルの前記第１の切片の前記第１のインピーダンスを測定するステップが、
前記第１の電極サブセットに含まれる第１の電極で、前記第１の周波数で第１の交流電流を注入すること；
前記第１の電極サブセットに含まれる第２の電極で、前記第１の交流電流を戻すこと；及び
前記交流電流が前記第１のサンプルの前記第１の切片を通過するときに、前記第１の電極と前記第２の電極との間に位置した１つ以上の電極で、前記第１のサンプルの前記第１の切片に関連する電圧を測定すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者における癌性細胞の再発を予測するための装置であって、該装置が、
第１の周波数で動作中に、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定する電極アレイに含まれる第１の電極サブセット；及び
アナライザであって、
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算し；かつ
前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成し、該第１の予測が少なくとも前記第１のコール緩和周波数に基づいている、
アナライザ
を含む、装置。
【請求項１０】
前記第１の電極サブセットが、
第１の電極；
前記第１の電極に平行な第２の電極；及び
前記第１及び第２の電極に平行な第３の電極
を含み、
前記第１の電極と第２の電極との間の第１の距離が、前記第２の電極と第３の電極との間の第２の距離に等しい、
請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記第１の電極サブセットが、
前記第１の周波数で第１の交流電流を注入する第１の電極；
前記第１の交流電流を戻す第２の電極；及び
前記第１の電極と前記第２の電極との間に位置した少なくとも１つの第３の電極
を含み、
前記交流電流が前記第１のサンプルの前記第１の切片を通過するときに、前記少なくとも１つの第３の電極が、前記第１のサンプルの前記第１の切片に関連する電圧を測定する、
請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記電極アレイに接続されたセレクタをさらに含み、該セレクタが、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、前記第１の電極サブセットが前記第１のインピーダンスを測定するときに前記電極アレイに含まれる残りのすべての電極を電気的に切断する、請求項９に記載の装置。
【請求項１３】
前記第１の周波数で、前記第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定する、前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセット；及び
コントローラであって、
前記第１のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、かつ
前記第２のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第２の電極サブセットを電気的に接続する、
コントローラ
をさらに含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置が、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
によって前記第１の予測を生成する、請求項９に記載の装置。
【請求項１５】
前記第１の周波数が１ｋＨｚ〜２５ＭＨｚの周波数である、請求項９に記載の装置。
【請求項１６】
前記電極アレイに含まれる少なくとも１つの電極が白金電極を含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１７】
前記電極アレイに含まれる各電極が、前記第１のサンプルと接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１８】
１つ以上のプロセッサによって実行されたときに、前記１つ以上のプロセッサに、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除された組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を実行させる命令を含む、１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項１９】
前記命令が、前記１つ以上のプロセッサに、
前記第１の周波数で電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの前記第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ；
前記第２のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
前記患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップであって、前記第２の予測が、少なくとも前記第１のコール緩和周波数又は前記第２のコール緩和周波数に基づいている、ステップ
をさらに実行させる、請求項１８に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項２０】
前記第１の予測を生成するステップが、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
を含む、請求項１８に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年２月２８日に出願し、米国特許出願番号６２／６３６，７９８を有する「TECHNIQUES FOR PREDICTING RECURRENCE OF CANCEROUS CELLS USING IMPEDANCE DETECTION（インピーダンス検出を使用した癌性細胞の再発予測技術）」と題された米国仮特許出願、及び、２０１９年２月２７日に出願し、米国特許出願番号１６／２８８，００１を有する「TECHNIQUES FOR PREDICTING RECURRENCE OF CANCEROUS CELLS USING IMPEDANCE DETECTION（インピーダンス検出を使用した癌性細胞の再発予測技術）」と題された米国仮特許出願に対する優先権の利益を主張する。これらの関連出願の主題は、ここに参照することにより本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明の実施態様は、概して、医学診断技術に関し、より詳細には、インピーダンス検出を使用して癌性細胞の再発を予測する技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
さまざまな医療処置では、分析者が患者に対してさまざまな診断を行うために、さまざまな組織細胞が患者から切除され、分析される。例えば、皮膚組織サンプルが手術中に切除され、分析されることがある。このような例の１つは、モース顕微鏡手術（ＭＭＳ）であり、これは、基底細胞癌（ＢＣＣ）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）を除去するときに用いられる、皮膚がんの治療法である。ＭＭＳ中に、外科医は、一部のがん細胞を含んでいる疑いのある患者の標的領域から皮膚層を除去する。切除層を除去した直後に、凍結切片が調製され、外科医が顕微鏡下でスライドを検査し、がん細胞の存在を確認する。手順全体を通して、外科医は患者から皮膚層を連続的に除去し、１つ以上の切除した皮膚層から疾患組織が十分に取り除かれるまで、取り出した皮膚層を検査する。ＭＭＳは、外科医が患者から最小量の組織を除去し、標的切除の周りの最大量の健康な細胞を保存することを有利に可能にする。
【０００４】
ＭＭＳの欠点の１つは、がん細胞を含むと疑われる組織の異なる層の切除、検査、及び評価が、外科医にとって非常に時間がかかることである。特に、上記で示唆したように、組織の各切除層について、外科医は凍結切片を手動で調製し、次に顕微鏡下で凍結切片を検査し、サンプルにがん細胞が含まれているかどうかを評価する必要がある。ＭＭＳの時間のかかる性質に起因して、この特定の手順は、高価ながん治療形態であると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前述のように、モース顕微鏡手術中に切除された組織層を分析及び評価するためのより効果的な技術が当技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願の一実施態様は、第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ、該第１のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ、及び少なくとも一部には第１のコール緩和周波数に基づいて患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップを含む、患者における癌性細胞の再発を予測する方法を説明する。
【０００７】
本開示の組織分析システムの主な利点は、該システムが、外科医の関与なしに、患者から切除された組織内のがん細胞の存在及び位置を迅速かつ正確に検出することである。さらには、組織分析システムは、切除した組織を確実に分析して、患者においてがんが再発する可能性と、がんの再発が最終的に転移につながるかどうかを予測する。本開示のシステムは、凍結切片の調製前にＭＭＳの手順で連続的に切除された組織層を自動的に分析及び評価することができることから、ＭＭＳを実行するのに必要な時間が大幅に短縮され、それによってＭＭＳをより費用効果の高い癌治療形態にする。さらには、本開示のシステムは、ユーザががんの再発の確率を確実に決定することを可能にし、これは、がんの再発及び転移に関連する特定の治療をもたらしうる。
【０００８】
本発明の上記の特徴を詳細に理解することができるように、上記で簡単に要約した本発明のより具体的な説明は、実施態様を参照することによって得ることができ、その幾つかは添付の図面に示されている。しかしながら、添付の図面は、本発明の典型的な実施態様のみを示しており、したがって、本発明が他の同等に有効な実施態様を許容することができるため、その範囲を限定すると見なされるべきではないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の１つ以上の態様を実施するように構成された組織測定システムを示す図
【図２】本発明のさまざまな実施態様による、図１の組織測定システムに含めることができる例示的な電極アレイの詳細な図
【図３】本発明のさまざまな実施態様による、図１の組織測定システムに含めることができる例示的な電極セレクタの詳細な図
【図４】本発明のさまざまな実施態様による、切除した組織の１つ以上の切片について計算したコール緩和周波数のグラフ
【図５】本発明のさまざまな実施態様による、さまざまな計算したコール緩和周波数に基づいた患者のサンプル群におけるがん検出の精度を示す表
【図６】本発明のさまざまな実施態様による、がん細胞について切除した組織のサンプルを自動的に分析及び評価するための方法ステップのフローチャート
【図７】本発明のさまざまな実施態様による、切除した組織の切片のインピーダンスを検出するための方法ステップのフローチャート
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の説明では、本発明のより完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が示されている。しかしながら、本発明が、これらの特定の詳細の１つ以上がなくても実施できることは、当業者には明らかであろう。
【００１１】
上記のように、モース顕微鏡手術（ＭＭＳ）の従来技術では、外科医が皮膚組織を切除し、切除した皮膚組織を顕微鏡評価するために凍結切片を手動で調製し、切除した組織にがん細胞が含まれているかどうかを決定することが必要とされる。この長いプロセスは外科医又は第三者が手術中に切除した各層の幾つかの凍結切片の評価を実施することを必要とすることから、このような技術は時間と費用がかかる。
【００１２】
この問題に対処するため、本発明の実施態様は、切除した組織サンプルの特定の切片に電極アレイを介して電流を送る組織測定システムを含む。電極アレイに接続された診断モジュールは、電気的測定値を受け取り、インピーダンス、コール緩和周波数、及び／又は電気的測定値に基づいた電子変換年齢（electronic transformation age）を含めた電気的特性を計算する。診断モジュールは、１つ以上の計算したコール緩和周波数をがん検出閾値と比較し、切除した組織サンプルの対応する切片に癌性細胞が存在するかどうかを決定する。幾つかの実施態様では、診断モジュールは、切除した組織サンプル内の検出された癌性細胞の位置を決定することができる。
【００１３】
診断モジュールはまた、電子変換年齢を再発閾値と比較し、一度切除されたがん細胞が対象において再発するかどうかを決定する。電子変換年齢（ＥＴＡ）は、組織細胞が長期間にわたって良性から癌性へと徐々に変化するにつれて緩和周波数の値が増加することを示す、組織細胞の特性を反映している。電子変換年齢が増加するにつれて、がんの再発及び／又は転移の可能性が増加する。さまざまな実施態様では、診断モジュールは、計算された電子変換年齢を転移閾値と比較して、一度切除された癌性細胞が対象において再発及び転移するかどうかを決定する。診断モジュールは、電子変換年齢とそれぞれの閾値との比較に基づいて、がんの再発及び／又は転移の予測を生成する。
【００１４】
本説明はモース顕微鏡手術中に切除した皮膚組織サンプルについて論じているが、本開示の技術は他のタイプの切除組織細胞に対しても実施することができる。さらには、本開示の技術はＭＭＳの手順とは独立して実施することができる。
【００１５】
本開示全体を通して、次の用語は、組織測定システムの動作を説明する。
【００１６】
インピーダンスは、導電性材料及び／又は誘電性材料で構成される所与のシステムの、外部交番電界による励起に対する応答である。所与のシステムのインピーダンスは、電圧の電流に対する比であり、２つの要素、すなわち抵抗とリアクタンスを含む。細胞では、抵抗成分は、通常、入力信号の周波数が高くなるにつれて低下する。リアクタンス成分は、特性周波数で最小に達し、これは、概して周波数範囲の中間点で発生する。
【００１７】
緩和周波数は、細胞が励起中に蓄積された電荷を放散する速度である。一般に、測定デバイスは電荷を注入し、該電荷が放散する速度を測定する。さまざまな実施態様では、測定デバイスは、無傷組織である細胞（又は細胞の群）若しくは懸濁液中の細胞における通電経路に等価回路モデルを使用することができる。コール緩和周波数は、無傷の生組織に関連する測定データをコールの式に当てはめることによって得られる、細胞の特徴的な周波数である。
【００１８】
電極分極（ＥＰ）は、組織と電極との間の界面に絶縁障壁が形成される場合に発生する現象である。ＥＰは、イオンと導通する組織と電子と導通する電極との不一致に起因して発生し、イオンは電極内に移動できない。さまざまな実施態様では、ＥＰに起因する過剰電荷は、測定デバイスによって測定される電圧の一因となりうる。過剰電荷はＱ／Ａの値に比例し、ここで、ＱはＥＰ電荷、Ａは電極の表面積である。さまざまな実施態様では、測定デバイスは、特定の電極及び／又は該電極上のコーティングを使用する、特定の測定技術などの１つ以上の技術を使用して、過剰電荷を軽減する。
【００１９】
さまざまな実施態様では、所与の電極上の電気化学的コーティングは、測定中のＥＰを低減することができる。例えば、銀電極上の塩化銀コーティング（銀−塩化銀）は、電極上の塩素イオンの存在によって、ＥＰを低減することが示されている。追加的又は代替的に、黒化白金（ＢＰｔ）電極を測定デバイスに含めることができる。例えば、白金は電極に対して銀よりも堅牢で、実質的に不活性でありうる。さまざまな実施態様では、滑らかな白金に、より多くの白金を迅速に電着させ、原子レベルで粗い表面を生成し、滑らかな白金に対して表面積を（最大で１０，０００倍）増加させることができる。コーティング及び／又は白金電極を使用する測定デバイスは、表面積を増加させることによってＥＰの影響を低減し、したがってＱ／Ａ比を低下させる。
【００２０】
さまざまな実施態様では、測定デバイスは、リード線４本のインピーダンス測定を使用して、測定中のＥＰの影響を低減する。例えば、測定デバイスは、リード線４本の測定構成を使用することができ、この構成では、高インピーダンス入力アンプの使用などを介して、電流がほとんど流れない２本のリード線によって電圧が測定される。このような場合、他の２つのリード電極は、それぞれ、電流を注入及び抽出する。電流は電流ループで測定され、これにより、測定デバイスが電圧の電流に対する比を決定するときにＥＰが測定され、考慮される。追加的又は代替的に、測定デバイスは、リード線２本のインピーダンス測定を使用することができる。このような場合、測定デバイスは、同じ電極で電流と電圧を測定する。測定デバイスは、電極がＥＰの影響を軽減するように処理されている場合、２本のリード線で正確な測定を行うことができる。
【００２１】
図１は、本発明の１つ以上の態様を実施するように構成された組織測定システムを示している。組織分析システム１００は、組織測定デバイス１１０、ディスプレイ１２０、及び入力／出力（Ｉ／Ｏ）ユニット１３０を含む。組織測定デバイス１１０は、分類モジュール１１２、電極セレクタ１１４、及び電極アレイ１１６を含む。分類モジュール１１２は、アナライザ１２１、コントローラ１２３、及びメモリ１２５を含む。幾つかの実施態様では、組織測定デバイス１１０は、個別の物理的構成要素として、分類モジュール１１２、電極セレクタ１１４、及び電極アレイ１１６を含むことができる。代替的な実施態様では、分類モジュール１１２、電極セレクタ１１４、及び／又は電極アレイ１１６は、共通の筐体を共有してもよい。追加的又は代替的に、組織測定デバイス１１０は、ディスプレイ１２０及び／又はＩ／Ｏユニット１３０と無線で通信することができる。
【００２２】
組織測定デバイス１１０は、切除した組織サンプルの切片のインピーダンスを自動的に測定する。分類モジュール１１２は、電極セレクタ１１４に、電極アレイ１１６の異なる測定サブセットを選択させる。電極アレイ１１６の選択された測定サブセットは、切除した組織サンプルの所与の切片の電気的特性を測定する。幾つかの実施態様では、選択された測定サブセットを介して、切除した組織サンプルの所与の切片で測定を実行する場合に、分類モジュール１１２は、指定された動作周波数範囲内で測定の掃引を実行することができる。例えば、電極アレイ１１６の測定サブセットは、最初に１ｋＨｚ〜２５ＭＨｚの初期動作周波数で電流を注入し、次に切除した組織サンプルの対応する切片の電気的特性を測定し、記録することができる。次に、組織測定デバイス１１０は、選択された測定サブセットを使用して、動作周波数の範囲を掃引することができる。例えば、組織測定デバイス１１０は、１ｋＨｚのステップで注入電流の動作周波数を増加させて、切除した組織サンプルの対応する切片の電気的特性を記録することができる。
【００２３】
組織測定デバイス１１０は、電気的特性のインピーダンスを計算し、続いて、計算されたインピーダンスから緩和周波数を計算する。切除した組織サンプルの切片についての緩和周波数は、蓄積された電荷を細胞膜が放出する速度を反映している。さまざまな実施態様では、組織測定デバイスは、収集されたデータがコールの式に適合する場合、コール緩和周波数などの１つ以上の特定の周波数を計算することができる。組織測定デバイス１１０はコールの緩和周波数を計算しているが、組織測定デバイス１１０によって計算することができる技術的に実現可能な緩和周波数は、さまざまな実施態様の範囲内にある。
【００２４】
幾つかの実施態様では、組織測定デバイス１１０は、切除した組織サンプルの所与の切片に含まれる複数の細胞の平均放電速度として、切除した組織サンプルの所与の切片の緩和周波数を計算することができる。幾つかの実施態様では、組織測定デバイス１１０は、切除した組織サンプルの１つ以上の切片の緩和周波数の計算に基づいて、癌性細胞の存在及び／又は位置を決定することができる。追加的又は代替的に、組織測定デバイス１１０は、測定データをディスプレイ１２０及び／又はＩ／Ｏユニット１３０に出力することができる。
【００２５】
電極アレイ１１６は、介在するチャネルによって互いに電気的に絶縁されている複数の電極を含む。幾つかの実施態様では、電極アレイ１１６は平面であり、切除した組織サンプルを電極アレイ１１６の１つ以上の電極上に直接配置することを可能にする。追加的又は代替的に、電極アレイ１１６に含まれる１つ以上の電極は、非侵襲的であってよく、電極アレイ１１６の個々の電極と切除した組織サンプルとの間の電気分極を低減するように構成された表面を有することができる。例えば、電極アレイ１１６の１つ以上の電極は、切除した組織サンプルの一部に物理的に接触する黒化白金（ＢＰｔ）表面を有していてよく、電極アレイ１１６と切除した組織サンプルとの間の電気分極を低減する。
【００２６】
電極セレクタ１１４は、電極アレイ１１６と分類モジュール１１２との間の電気信号を接続する。さまざまな実施態様では、電極セレクタ１１４は、電圧計及び／又は電流計を含めた、測定回路の構成要素を含む。このような事例では、電極セレクタ１１４は、切除した組織サンプルの切片の電圧及び／又は電流を測定するために、それぞれ、電極アレイ１１６から電圧計及び／又は電流計に、電極の測定サブセットを接続することができる。
【００２７】
電極セレクタ１１４は、電極のサブセットを接続して測定回路を形成するためのハードウェア及び／又はソフトウェアを含む。例えば、電極セレクタ１１４は、マイクロリレー回路などの個々のスイッチのアレイを含むことができ、それらはそれぞれ、電極アレイ１１６内の別の電極に接続している。このような場合、個々のスイッチは、分類モジュール１１２内のコントローラ１２３によって制御されて、対応する電極を電流検出回路及び／又は電圧検出回のいずれかに接続することができる。追加的又は代替的に、電極セレクタ１１４は、残りの電極を絶縁しつつ、電極アレイ１１６に含まれる１つ以上の電極を接続するための１つ以上の機械的スイッチを含むことができる。電流検出回路及び電圧検出回路の各々は、単一の測定回路の構成要素でありうる。幾つかの実施態様では、電極セレクタ１１４は、マイクロリレー回路に含まれる１つ以上のマイクロリレーを開いたままにすることができ、接続された電極は浮いたまま維持され、電流が注入されたときに高インピーダンスを提供する。
【００２８】
分類モジュール１１２は、電極セレクタ１１４を介して電極アレイ１１６に接続する。分類モジュール１１２は処理装置を含む。処理装置は、単一の中央処理装置（ＣＰＵ）、又は処理装置の組合せでありうる。処理装置は、データを処理する及び／又はソフトウェアコードを実行することができる、技術的に実現可能な任意のハードウェア装置でありうる。幾つかの実施態様では、分類モジュール１１２の処理装置は、ユーザ及び／又はメモリ１２５から命令を受け取ることができ、かつ、該命令を実行することができる。追加的又は代替的に、処理装置は、アナライザ１２１及び／又はコントローラ１２３によって実行される１つ以上の技術を実装することができる。
【００２９】
例えば、分類モジュール１１２は、Ｉ／Ｏユニット１３０を介してユーザから命令を受け取って、データを格納すること、及び／又は電極アレイ１１６を介して特定の電気的測定を実行することができる。次に、分類モジュール１１２は、コントローラ１２３を使用して、メモリ１２５に格納されたプログラムを実行し、電極アレイ１１６の１つ以上の測定サブセットを使用して、切除した組織サンプルに対して１つ以上の電気測定を行うことができる。幾つかの実施態様では、分類モジュール１１２は、測定回路によって決定されるように、測定した電気的特性を保存することができる。測定した電気的特性には、例えば、特定の動作周波数での入力信号についての測定電圧及び測定電流が含まれうる。追加的又は代替的に、コントローラ１２３は、プログラムを実行して、１つ以上の電気的測定値を１つ以上の事前定義された閾値と比較し、各比較に基づいて１つ以上のがんの再発予測を行うことができる。
【００３０】
分類モジュール１１２のアナライザ１２１は、電極アレイ１１６から受け取った、測定した電気的特性に基づいて、切除した組織サンプルの切片の実数及び／又は虚数のインピーダンスを計算する。幾つかの実施態様では、分類モジュール１１２は、計算したインピーダンスをメモリ１２５に保存する。計算したインピーダンスに基づいて、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片について１つ以上のコール緩和周波数を計算する。さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、少なくとも１つ以上の計算したコール緩和周波数に基づいて、がんの再発予測を生成することができる。
【００３１】
アナライザ１２１は、動作周波数に対応するインピーダンスに基づいて、切除した組織サンプルの切片についてのコール緩和周波数を計算する。切除した組織サンプルの切片についてのコール緩和周波数は、蓄積された電荷を細胞膜が放出する速度を反映する。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片が癌性細胞を含むかどうかを決定する。悪性細胞と非悪性細胞との対照的な電気的特性に起因して、悪性細胞は、非悪性細胞のコール緩和周波数の１０００倍を超えるコール緩和周波数を有する。アナライザ１２１は、計算したコール緩和周波数を事前決定したがん検出閾値と比較して、切除した組織サンプルの切片が癌性細胞を含むかどうかを決定する。
【００３２】
さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、がん検出閾値を超える１つ以上の周波数範囲に基づいて、悪性がん細胞の存在の確率を決定することができる。このような事例では、各周波数範囲は、癌性細胞がより危険であることを示し、より積極的な治療の必要性を示唆しうる。例えば、乳がん細胞の初期がん検出閾値は１００ｋＨｚ、がん再発閾値は３００ｋＨｚ、転移閾値は６００ｋＨｚでありうる。１００ｋＨｚ〜３００ｋＨｚの第１の臨界範囲内で生じるコール緩和周波数は、乳がんに関連する癌性細胞が存在するが、再発する可能性が低いことを示しうる。３００ｋＨｚ〜６００ｋＨｚの第２の臨界範囲内で生じるコール緩和周波数は、乳がんが治療後に再発しうるが、転移はしない可能性があることを示唆しうる。６００ｋＨｚを超える第３の臨界範囲内で生じるコール緩和周波数は、治療後の転移の可能性が高いことを示唆しうる。がん検出閾値と、各臨界範囲の数及び閾値は、がんの種類ごとに異なりうる。
【００３３】
さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数に基づいて電子変換年齢を計算する。電子変換年齢（ＥＴＡ）は、コール緩和周波数に正比例する無次元比である。例えば、アナライザ１２１は、コール緩和周波数を１００ｋＨｚで除算することによって電子変換年齢を生成することができる。次に、アナライザ１２１は、電子変換年齢を１つ以上のがん再発閾値と比較することができる。電子変換年齢を１つ以上のがん再発閾値と比較した後、アナライザ１２１は、次に、手術及び治療の後に患者にがんが再発するかどうかを予測する予測パラメータを生成することができる。
【００３４】
非限定的な例として、分類モジュール１１２は、複数のがん再発閾値に基づいて、メモリ１２５にルックアップテーブルを格納することができる。がん再発閾値は、がん存在閾値１、がん再発閾値３、及び転移閾値６を含みうる。これらの閾値に基づいて、アナライザ１２１は、電子変換年齢の範囲に基づいてがんの再発予測を検索することができる。表１は、ＥＴＡの範囲及び対応するがん再発予測を含む例示的なルックアップテーブルを示している。
【００３５】
【表１】
2021516336.tif 000003
【００３６】
幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、測定中に用いられる動作周波数の関数としてインピーダンスの抵抗成分とリアクタンス成分とを示す、１つの計算されたインピーダンスセットについてのインピーダンススペクトルを生成する。このような事例では、アナライザ１２１は、回帰分析を実行して、メモリ１２５に格納された事前定義されたインピーダンススペクトルに最適なものを見つけることにより、インピーダンスのそのセットのコール緩和周波数を計算することができる。アナライザ１２１は、インピーダンススペクトルのリアクタンス成分の負のピークインピーダンスに対応する周波数を決定することによって、インピーダンススペクトルからコール緩和周波数を決定することができる。
【００３７】
分類モジュール１１２のコントローラ１２３は、電極セレクタ１１４に電極アレイ１１６の異なる測定サブセットを選択させ、接続させる。各選択された測定サブセットは、切除した組織サンプルの特定の切片の電気的特性を測定する。コントローラ１２３はまた、電極アレイ１１６の測定サブセットを使用して測定を開始するときの注入電流の動作周波数及び振幅を設定する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、メモリ１２５に格納された命令をロードすること、及び／又は電極アレイ１１６の１つ以上の測定サブセットを使用して測定プログラムを実行することができる。
【００３８】
例えば、コントローラ１２３は、１つ以上の制御信号を生成して電極セレクタ１１４に送信して、スイッチを開閉するか、さもなければ電極アレイ１１６の異なる測定サブセットに接続することができる。別の例では、コントローラ１２３は、制御信号を電極セレクタ１１４に送信して、測定サブセットに含まれる１つ以上の電極を接続するとともに、電極アレイ１１６に含まれる他のすべての電極を切断することができる。さまざまな実施態様では、コントローラ１２３は、制御信号を電極セレクタ１１４に送信することによって異なる測定サブセットに変更することができ、電極セレクタ１１４は、測定サブセットの電極を測定回路に電気的に接続するとともに、電極アレイ１１６の残りのすべての電極を切断する。
【００３９】
メモリ１２５は、データ及び／又はソフトウェアアプリケーションを格納するように構成される。メモリ１２５は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）モジュール、ハードディスク、フラッシュメモリユニット、又は任意の他のタイプのメモリユニット、若しくはこれらの組合せを含むことができる。分類モジュール１１２及びＩ／Ｏユニット１３０は、メモリ１２５からデータを読み取るように構成される。分類モジュール１１２及びＩ／Ｏユニット１３０はまた、メモリ１２５にデータを書き込むように構成される。
【００４０】
ディスプレイ１２０は、組織測定デバイス１１０から送信されたデータを表示する。幾つかの実施態様では、ディスプレイ１２０は、計算したコール緩和周波数、癌性細胞領域の（一又は複数の）位置、切除した組織サンプルにおけるがんの確率、及び／又はがんの再発に関する予測のうちの１つ以上を表示する。幾つかの実施態様では、ディスプレイ１２０は、組織測定デバイス１１０が切除した組織サンプルに対して測定を実行している間に、組織測定デバイス１１０から受信したデータをリフレッシュすることができる。追加的又は代替的に、ディスプレイ１２０は、切除した組織サンプルの画像を表示し、癌性細胞の可能性のある位置を示すことができる。
【００４１】
Ｉ／Ｏユニット１３０は、組織測定デバイス１１０から出力信号を受信し、ユーザから組織測定デバイス１１０に入力信号を送信する。幾つかの実施態様では、Ｉ／Ｏユニット１３０は、プログラム入力信号を分類モジュール１１２に送信し、該分類モジュール１１２は、プログラムをメモリ１２５に格納する。幾つかの実施態様では、Ｉ／Ｏユニット１３０は、キーボード、マウス、入力タブレット、カメラ、及び／又は３次元（３Ｄ）スキャナを含む、１つ以上の入力を受信することができるデバイスを含みうる。幾つかの実施態様では、Ｉ／Ｏユニット１３０はまた、スピーカー又はプリンターなどの１つ以上の出力を提供することができるデバイスを含みうる。さまざまな実施態様では、Ｉ／Ｏユニット１３０は、タッチスクリーン及びユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）ポートなど、入力の受信と出力の提供の両方が可能なデバイスを含みうる。
【００４２】
図２は、本発明のさまざまな実施態様による、図１の組織測定システム１００に含めることができる例示的な電極アレイ１１６の詳細な図である。示されるように、電極アレイ１１６は、電極２０２ａ〜ｌの第１の列及び電極２０４ａ〜ｌの第２の列を含む。電極アレイ１１６は、電極２０６ａ〜ｃの１つ以上の測定サブセットを含む。
【００４３】
幾つかの実施態様では、電極列２０２ａ〜ｌの各電極間の物理的距離は一定である。追加的又は代替的に、異なる電極対の電気経路は一定である。例えば、電極２０２ａと電極２０２ｂとの間の物理的距離は、１ｍｍの物理的距離を有することができ、これは、電極２０４ｊと２０４ｋとの間の１ｍｍの物理的距離に等しくなりうる。同様に、それぞれの電極対を使用して形成された電気経路は一定のままである。例えば、電極２０２ａ、２０２ｂが電極セレクタ１１４に接続されたときに形成される電気経路は、電極２０４ｊ、２０４ｋが電極セレクタ１１４に接続されたときに形成される電気経路に等しい。
【００４４】
動作中、コントローラ１２４は、電極セレクタ１１４を介して、測定サブセット２０６ａを選択する。幾つかの実施態様では、測定回路は、同じ経路長を有する電極を含む。さまざまな実施態様では、測定サブセット２０６ａの選択は、複数の測定を実行するときに反射及び位相シフトを回避することによって同期の問題を回避するという利点を提供する。追加的又は代替的に、電極２０２ａ〜ｌ、２０４ａ〜ｌの物理的経路長及び／又は電気経路長は、等しくない場合があるが、時間的に固定されうる。このような場合、その後の信号処理ステップは、等しくない物理的経路長及び／又は等しくない電気経路長を補償するように調整されうる。
【００４５】
非限定的な例示的動作中、コントローラ１２３は、電極２０２ａ〜ｄを含む電極アレイ１１６の測定サブセット２０６ａを選択することによって、セクション２０８ａに位置する切除した組織サンプルの切片の電気的特性を測定することができる。同様に、コントローラ１２３は、電極２０４ｄ〜ｇを含む測定サブセット２０６ｂを選択することによって、切片２０８ｂを測定することができる。コントローラ１２３はまた、電極２０２ｆ〜ｉ、２０４ｆ〜ｉを含む測定サブセット２０６ｃを選択することによって、切片２０８ｃを測定することもできる。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、切片からさらに離れて位置する電極を含む測定サブセットを選択することによって、切除した組織サンプルのさまざまな深さを測定することができる。例えば、切片２０８ｃを測定するときに、コントローラ１２３は、電極２０２ｃ〜ｌの各々を含む測定サブセットを選択することによって、切片２０８ｃの異なる深さを測定することができる。電極セレクタ１１４が測定サブセット２０６ａを測定回路に接続する場合には、電極２０２ａ〜ｄの１つ以上を電圧検出デバイスに接続することができ、電極２０２ａ〜ｄの１つ以上を電流検出デバイスに接続することができ、一方、残りの電極２０２ｅ〜ｌ、２０４ａ〜ｌは、測定回路から切断されている。
【００４６】
測定サブセット２０６ａの電極対２０２ａ、２０２ｄは電流検出回路を形成する。電極２０２ａは、電流発生器から電流を受け取る注入電極として機能する。注入電極２０２ａは、コントローラ１２３によって指定された動作周波数に対応する周波数を有する交流電流を受け取る。電極２０２ｄは、電極２０２ａに接続することによって電流経路を完成させる戻り電極として機能する。幾つかの実施態様では、戻り電極２０２ｄは、電流検出回路又は電流計などの電流検出デバイスに接続される。分類モジュール１１２は、電流検出回路又は電流検出デバイスによって提供される電流測定値を受け取り、測定した電流を初期電流の動作周波数と関連付けることができる。
【００４７】
幾つかの実施態様では、電流検出回路を形成する電極間の１つ以上の電極は、電圧検出回路の一部でありうる。例えば、測定サブセット２０６ａの電極２０２ｂ、２０２ｃは、電圧検出電極として機能し、電圧検出回路又は電圧計などの電圧検出デバイスに接続することができる。電圧検出電極２０２ｂ、２０２ｃは、測定回路への迷走電流の追加を回避するために、高インピーダンスを有することができる。分類モジュール１１２は、電圧検出回路又は電圧検出デバイスによって提供される電圧測定値を受け取り、測定した電流を初期電流の動作周波数と関連付けることができる。
【００４８】
非限定的な例示的実施態様では、コントローラ１２３は、異なる測定サブセット２０６ａ、２０６ｂ、２０６ｃに切り替えることによって、切除した組織サンプルの異なる切片を測定することができる。例えば、コントローラ１２３は、測定サブセット２０６ａを測定回路から切断し、測定サブセット２０６ｂを測定回路に接続することによって、電極セレクタ１１４を切片２０８ａから切片２０８ｂの測定に切り替えることができる。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、事前定義されたパターンで切片２０８ａ、２０８ｂ、２０８ｃを切り替えることができる。例えば、コントローラ１２３は、切片２０８ａで１０〜６０秒間の一連の電気的測定を実行することができる。次に、コントローラ１２３は、電極セレクタ１１４に異なる測定サブセットを選択させて、電極２０２ｃと２０２ｄとの間に位置する切除した組織サンプルの切片に対して１０〜６０秒間の一連の電気測定を実行させることができる。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、６０〜１２０秒未満で電極アレイ１１６内のすべての切片の電気的測定を実行することができる。
【００４９】
図３は、本発明のさまざまな実施態様による、図１の組織測定システム１００に含めることができる例示的な電極セレクタ１１４の詳細な図である。示されるように、電極セレクタ１１４は、リレードライバ３０４に接続されたマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄを含む。幾つかの実施態様では、リレードライバ３０４は、コントローラ１２３から１つ以上の制御信号を受信し、１つ以上の電極を測定回路の電圧検出回路に接続し、１つ以上の電極を測定回路の電流検出回路に接続することができる。さまざまな実施態様では、電極セレクタ１１４は、リレードライバ３０４に接続されたマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄを含むマイクロスイッチを使用することができる。追加的又は代替的に、電極セレクタ１１４は、１つ以上の機械的スイッチを使用して、電極セレクタ１１４を介して電極アレイ１１６に含まれる１つ以上の電極を機械的に接続及び／又は切断することができる。
【００５０】
電極セレクタ１１４が電子マイクロスイッチングを使用して１つ以上の電極を接続する場合、リレードライバ３０４は、１つ以上のマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄを制御する、マイクロコントローラ又は他の電子回路でありうる。幾つかの実施態様では、１つ以上のリレードライバ３０４は、電極アレイ１１６内の対応する電極に接続されたマイクロリレー回路の各々を制御することができる。幾つかの実施態様では、リレードライバ３０４は、コントローラ１２３から制御信号を受信し、電極を測定回路に接続することができる。リレードライバ３０４は、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄの各々に含まれるマイクロリレー構成要素に１つ以上の駆動信号を送信することによって、受信した制御信号に応答することができる。駆動信号は、マイクロリレー構成要素の対の一方を閉じるか、又はマイクロリレー構成要素の各々を開くことができる。幾つかの実施態様では、リレードライバ３０４は、測定サブセット２０６ａ、２０６ｂに含まれる電極に対応するマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄの各々に駆動信号を送信することによって、測定サブセット２０６ａを別の測定サブセット２０６ｂに切り替える。追加的又は代替的に、電極セレクタ１１４が機械的切り替えを使用する場合、リレードライバ３０４は、１つ以上の機械的スイッチを使用して電極を測定回路に接続することができる。
【００５１】
マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄの各々は、電極アレイ１１６内の別の電極に接続されている。幾つかの実施態様では、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、増幅器と、該増幅器の入力における２つの別個のマイクロリレー構成要素とを含む。幾つかの実施態様では、リレードライバ３０４は、両方のマイクロリレー構成要素を開き、電極アレイ１１６内の対応する電極で電圧検出を実行するように回路を構成することができる。リレードライバ３０４は、２つのマイクロリレー構成要素のうちの第１のマイクロリレー構成要素を閉じて、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄ及び対応する電極を電流注入源に接続することができる。幾つかの実施態様では、リレードライバ３０４は、２つのマイクロリレー構成要素のうちの第２のマイクロリレー構成要素を閉じて、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄ及び対応する電極を電流検出回路に接続することができる。幾つかの実施態様では、測定サブセット２０６ａ内にない残りの電極のうちの１つ以上が接地に短絡されうる。
【００５２】
幾つかの実施態様では、２電極構成は、電流と電圧の両方を検出することができる。２電極構成では、電圧検出用に構成された電極アレイ１１６内の１つの電極は、同時に電流注入用に構成することもでき、一方、電圧検出用に構成された第２の電極は、同時に電流検出用に構成することもできる。
【００５３】
マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、１つ以上のマイクロリレー構成要素を使用して切り替えを実行する。マイクロリレー構成要素は、測定回路に追加される寄生インピーダンス又はキャパシタンス（１〜２ｐＦ）を最小限に抑えて、電極への電流注入回路及び／又は電流検出回路の接続と切断とを有利に切り替える。このような寄生インピーダンス及びキャパシタンスの追加を回避することにより、電極セレクタ１１４は、収集された電気測定の精度を犠牲にすることなく、測定サブセット２０６ａ〜ｃを迅速に切り替えることができる。マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄはまた、より遅い機械的回転スイッチの代わりに電気スイッチを使用するという利点も提供する。
【００５４】
幾つかの実施態様では、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、測定サブセット２０６ａが電気的測定を実行しているときに、電極アレイ１１６内の１つ以上の電極によって引き起こされるクロストークを最小限に抑えるための１つ以上の補正技術を含みうる。例えば、測定サブセット２０６ａの電極のみを測定電子機器に接続することができ、一方、測定サブセット２０６ａに含まれない電極アレイ１１６内の他のすべての電極は、機械的又は電気的に絶縁することができる。幾つかの実施態様では、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、反射及び位相シフトを回避するために、ソースとシンクのインピーダンスを一致させることができる。
【００５５】
図４は、本発明のさまざまな実施態様による、切除した組織の１つ以上の切片についての計算したコール緩和周波数を示している。グラフ４００は、電極アレイ１１６によって測定された電圧及び電流に基づいて、動作周波数の範囲についてのインピーダンスの計算した負のリアクタンス成分を示すインピーダンススペクトルを示している。グラフ４１０は、悪性細胞を含む可能性が高い、切除した組織サンプルの切片についてのインピーダンススペクトル４１２のリアクタンス成分の負の値を示している。グラフ４３０は、悪性細胞を含まない可能性が高い、切除した組織サンプルの切片についてのインピーダンススペクトル４３２のリアクタンス成分の負の値を示している。
【００５６】
グラフ４１０は、がん存在閾値４１６、がん再発閾値４１７、及び転移閾値４１８を含む。インピーダンススペクトル４１２は、該インピーダンススペクトル４１２のリアクタンス成分の負のピークに対応するコール緩和周波数４１４を含む。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、インピーダンススペクトル４１２のリアクタンス成分の負の値を生成し、曲線のピークに対応する周波数を決定することによって、コール緩和周波数４１４を計算する。他の実施態様では、コール緩和周波数は、インピーダンス曲線の抵抗成分とリアクタンス成分の両方に対するコール関数の最良適合として取得される。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数を、がん存在閾値４１６、がん再発閾値４１７、及び／又は転移閾値４１８と比較することができる。さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数と、がん存在閾値４１６、がん再発閾値４１７、及び／又は転移閾値４１８との比較に基づいて、がんの再発予測を提供することができる。比較に基づいて、アナライザ１２１は、コール緩和周波数が、がん検出なしの範囲４２２、がん検出あり（再発なし）の範囲４２４、がん再発あり転移なしの範囲４２６、及び転移を伴うがん再発ありの範囲４２８内にあるかどうかを決定する。同様に、アナライザ１２１は、コール緩和周波数を閾値４３２〜４３８と比較して、コール緩和周波数がそれぞれの範囲４４２〜４４８内にあるかどうかを決定する。
【００５７】
さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４をがん存在閾値４１６と比較することができる。例えば、がん存在閾値４１６は１００ｋＨｚでありうる。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４ががん存在閾値４１６を超えていることから、切除した組織サンプルの切片が悪性細胞を含む可能性が高いと決定することができる。別の例では、アナライザ１２１は、インピーダンススペクトル４３２について決定されたコール緩和周波数４３４をがん存在閾値４３６と比較することができる。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４３４ががん存在閾値４３６よりも低く、コール緩和周波数ががん検出なしの範囲４４２内にあることから、切除した組織サンプルの切片が悪性細胞を含まない可能性が高いと判断することができる。場合によっては、悪性がん細胞を含む組織サンプルのコール緩和周波数４１４は、悪性がん細胞を含まない組織サンプルのコール緩和周波数４３４よりも最大で１０００倍大きくなる。
【００５８】
幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４をがん再発閾値４１７及び／又は転移閾値４１８と比較することができる。例えば、がん再発閾値は２００〜４００ｋＨｚの範囲の値とすることができ、転移閾値４１８は３００〜６００ｋＨｚの範囲の値とすることができる。示されるように、がん再発閾値４１７、４３７は３００ｋＨｚであり、転移閾値４１８、４３８は６００ｋＨｚである。
【００５９】
動作中、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片が、臨界段階に近づいている可能性が高い細胞を含まないという評価を提供し、臨界転移段階は、より危険性の高いがん細胞濃度を示す。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４が転移閾値４１８を下回っているという決定に基づいて評価を提供する。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４２４が転移閾値４２８を下回ることから、切除した組織サンプルの切片が臨界段階に近づいている細胞を含まない可能性が高いという評価を提供することができる。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、コール緩和周波数４２４を複数の閾値と比較することができ、閾値が高いほど、がん、再発、及び／又は転移の可能性が高いなど、より危険性の高い診断結果を示す。
【００６０】
図５は、本発明のさまざまな実施態様による、計算したさまざまなコール緩和周波数に基づいた患者のサンプル群におけるがん検出の精度を示す表を示している。表５００は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）の診断の表形式の結果、及び組織分析システム１００を使用した患者の群についての総合結果を示している。
【００６１】
表５３０は、基底細胞癌についての１７７の試験のサンプルから、組織分析システム１００が、切除した組織サンプルの９７パーセントを超えて正確に分類したことを示している。組織分析システム１００の精度は、高い検出率を含み、組織分析システム１００が悪性細胞を実際に含む切除した組織において悪性細胞を正確に検出した割合を反映している。組織分析システム１００の精度はまた、高い特異率も含み、組織分析システム１００が実際に悪性細胞を含まない切除した組織において悪性細胞がないことを正確に検出した割合を反映している。
【００６２】
表５２０は、扁平上皮癌についての２９の試験のサンプルから、組織分析システム１００が、切除した組織サンプルの各々を正確に分類したことを示している。表５１０は、組織分析システム１００が、切除した組織サンプルの９８パーセント超で、ＢＣＣ又はＳＣＣの有無を正確に検出したことを示している。組織分析システム１００は、切除した組織サンプル中の癌性細胞を迅速かつ高精度で自動的に検出することについて、以前のデバイスに対する技術的改善を提供する。
【００６３】
図６は、本発明のさまざまな実施態様による、がん細胞についての切除した組織のサンプルを自動的に分析及び評価するための方法ステップのフローチャートである。方法ステップは図１〜４のシステムに関連して説明されているが、当業者は、方法ステップを任意の順序で実行するように構成された任意のシステムが本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
【００６４】
示されるように、切除した組織サンプルを自動的に分析及び評価するための方法６００は、組織測定デバイス１１０の分類モジュール１１２が切除した組織サンプルの測定する切片を選択する、ステップ６０１から開始する。分類モジュール１１２に含まれるコントローラ１２３は、制御信号を電極セレクタ１１４に送信して、選択した切片を取り囲む電極アレイ１１６の測定サブセット２０６ａを接続する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、メモリ１２５からロードされたプログラムからの命令に基づいて、切除した組織サンプルの切片を選択する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、（一又は複数の）Ｉ／Ｏユニット１３０を介して受信されたユーザ入力に基づいて、切除した組織サンプルの切片を選択する。
【００６５】
ステップ６０３では、組織測定デバイス１１０が、切除した組織サンプルの切片についての少なくとも１つのインピーダンスを測定する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、切除した組織サンプルの切片の電圧及び電流を測定するために、電極セレクタ１１４に測定回路の動作周波数を掃引させることができる。このような場合、分類モジュール１１２は、各動作周波数で測定した電圧及び電流をメモリ１２５に保存することができる。追加的又は代替的に、分類モジュール１１２のアナライザ１２１は、測定した電圧と測定した電流の比として所与の動作周波数のインピーダンスを計算することができる。
【００６６】
ステップ６０５では、組織測定デバイス１１０の分類モジュール１１２は、切除した組織サンプルの切片についての緩和周波数を計算することができる。さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片について計算された１つ以上のインピーダンスに基づいて、コール緩和周波数４１４、４３４を計算することができる。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、単一の動作周波数でのインピーダンスに基づいて、コール緩和周波数４１４、４３４を計算することができる。追加的又は代替的に、アナライザ１２１は、複数の動作周波数で計算されたインピーダンスのセットから、インピーダンススペクトル４１２のリアクタンス成分の負の値を生成することができる。このような場合、アナライザ１２１は、次に、インピーダンススペクトル４１２、４３２のリアクタンス成分の負の値のピークを決定し、ピークが生じる周波数を決定することによって、コール緩和周波数４１４、４３４を計算することができる。
【００６７】
ステップ６０６では、分類モジュール１１２は、コール緩和周波数に基づいて評価を生成する。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４、４３４に基づいて癌性細胞の有無を決定する。さまざまな実施態様では、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片のコール緩和周波数４１４、４３４をがん存在閾値４１６、４３６と比較する。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４、４３４ががん存在閾値４１６、４３６を上回る場合に、切除した組織サンプルの切片が癌性細胞を含むという指標を生成する。追加的又は代替的に、アナライザ１２１は、切除した組織サンプルの切片のコール緩和周波数４１４、４３４を、がん再発閾値４１７、４３７、及び／又は転移閾値４１８、４３８などの異なる閾値と比較する。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４、４３４が転移閾値４１８、４３８を上回る場合に、転移を伴う癌の再発の可能性が高いことを示す予測を生成する。
【００６８】
ステップ６０７では、組織測定デバイス１１０の分類モジュール１１２は、計算した結果及び／又は評価のうちの１つ以上を表示させる。例えば、分類モジュール１１２は、計算したコール緩和周波数４１４、４３４、癌性細胞が切除した組織サンプルの切片に存在するかどうかの予測、及び／又は患者ががんを再発するかどうかの予測を表示するグラフィック及び／又はテキスト情報を、ディスプレイ１２０に表示させることができる。幾つかの実施態様では、アナライザ１２１は、該アナライザ１２１が癌性細胞を含むと決定した、切除された組織サンプルの切片に対応する、癌性細胞の位置を特定するマッピング画像を生成することができる。このような場合、アナライザ１２１は、がん検出インジケータ及び／又はマッピング画像をディスプレイ１２０に送信することができる。
【００６９】
ステップ６０９では、組織測定デバイス１１０の分類モジュール１１２は、切除した組織サンプルの別の切片を測定するかどうかを決定する。さまざまな実施態様では、コントローラ１２３は、切除した組織サンプルの複数の切片を事前定義された順序で測定するための命令を実行するときに、切除した組織サンプルの別の切片を測定する決定を行うことができる。例えば、コントローラ１２３は、電極アレイ１１６内の電極２０２ａ〜ｌの単一の列を使用して、切除した組織サンプルの連続切片を測定するための命令を実行することができる。コントローラ１２３が別の切片を測定することを決定する場合、分類モジュール１１２はステップ６１１に進み、そうでない場合には、方法６００はステップ６１３で終了する。
【００７０】
ステップ６１３では、組織測定デバイス１１０の分類モジュール１１２は、切除した組織サンプルの異なる切片を測定するために、電極アレイ１１６の異なる測定サブセット２０６ｂを選択する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、電極セレクタ１１４に、１つ以上の電極を前の測定サブセット２０６ａから切断させ、測定サブセット２０６ｂの電極を測定回路に接続させる。新しい測定サブセット２０６ｂに切り替えた後、組織測定デバイス１１０はステップ６０１に戻る。
【００７１】
図７は、本発明のさまざまな実施態様による、切除した組織の切片のインピーダンスを検出するための方法ステップのフローチャートである。方法ステップは図１〜４のシステムに関連して説明されているが、当業者は、方法ステップを任意の順序で実行するように構成された任意のシステムが本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
【００７２】
方法６０３は、方法６００のステップ６０１とステップ６０５の間に行われる。示されるように、方法６０３は、分類モジュール１１２のコントローラ１２３が切除した組織サンプルの選択切片を測定するために電極の群を選択するステップ７０１で開始する。コントローラ１２３は、電極セレクタ１１４に、測定サブセット２０６ａを測定回路に接続させる。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、電極セレクタ１１４に、残りの電極を接地に短絡することによって、電極アレイ１１６内の残りのすべての電極を切断させる。
【００７３】
ステップ７０３では、コントローラ１２３は、交流電流を測定するための動作周波数を選択する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、信号発生器を含む電極セレクタ１１４に制御信号を送信する。コントローラ１２３は、電極セレクタ１１４内の信号発生器に、交流電流を有する測定信号を生成させ、該交流電流の周波数は動作周波数である。
【００７４】
ステップ７０５では、電極セレクタ１１４は、動作周波数で測定信号を注入する。幾つかの実施態様では、電極セレクタ１１４は、測定サブセット２０６内の電極対を信号発生器に接続して電流経路を閉じることによって、測定信号を注入する。幾つかの実施態様では、電流経路は、測定信号の電流を測定する電流検出回路又は電流検出デバイスを含みうる。
【００７５】
ステップ７０７では、電極セレクタ１１４は、切除した組織サンプルの切片の電圧を検知する。幾つかの実施態様では、電極セレクタ１１４は、１つ以上の電極２０２ｂ〜ｃを電圧検出回路又はデバイスに接続する。１つ以上の電極２０２ｂ〜ｃは、電流経路を形成する電極対の間に物理的に配置されている。１つ以上の電極２０２ｂ〜ｃは、測定信号を運ぶ電流経路に迷走電流を導入しない高インピーダンス電圧検出回路を提供する。幾つかの実施態様では、電圧検出回路は、電圧検出回路に含まれる１つ以上の電極２０２ｂ〜ｃ間に配置された、切除した組織サンプルの切片の電圧を測定する。
【００７６】
ステップ７０９では、分類モジュール１１２のコントローラ１２３は、切除した組織の切片の電気的特性を別の周波数で測定するかどうかを決定する。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、周波数掃引の一部として測定した信号の動作周波数を変更し、複数の動作周波数を使用して切除組織サンプルの同じ切片を測定することができる。幾つかの実施態様では、コントローラ１２３は、指定された周波数範囲にわたって一定の割合で動作周波数を増加させることができる。例えば、コントローラ１２３は、１ｋＨｚの初期動作周波数を設定し、１ＭＨｚの最終動作周波数に達するまで、動作周波数を５０ｋＨｚずつ増加させることができる。コントローラ１２３が、測定回路が別の周波数で測定を実行することを決定すると、コントローラ１２３はステップ７０３に戻り、そうでない場合、コントローラ１２３は方法６００のステップ６０５に進む。
【００７７】
要約すると、本明細書に開示される組織分析システムは、切除した組織の切片の測定したインピーダンスに基づいて、切除した組織のサンプル内で癌性細胞を自動的に検出することを可能にする。組織分析システムのコントローラは、電極セレクタを使用して、電極アレイ内の第１の電極サブセットを選択し、該第１の電極サブセットは、切除した組織の所与の切片に電流を伝える。電流が切除した組織の所与の切片を通じて伝わるときに、組織分析システムに含まれるアナライザが、切除した組織の所与の切片の電気インピーダンスを測定する。次に、アナライザは、測定した電気インピーダンスに基づいて、切除した組織の所与の切片のコール緩和周波数を計算する。切除した組織の所与の切片についてのコール緩和周波数は、細胞膜が蓄積された電荷を放出する速度を反映している。アナライザは、切除した組織の切片に与えられた計算したコール緩和周波数を、切除した組織の切片における癌性細胞の濃度に関連する１つ以上の閾値と比較する。切除した組織の所与の切片について計算したコール緩和周波数ががん存在閾値を超える場合、切除した組織の所与の切片に癌性細胞が存在すると見なされる。同様に、切除した組織の所与の切片についての計算したコール緩和周波数ががん再発閾値を超える場合、アナライザは、患者にがんが再発するが、転移する可能性は低いという予測を提供する。切除した組織の所与の切片についての計算したコール緩和周波数が転移を伴うがん再発閾値を超える場合、アナライザは、患者における転移の可能性を伴って、がんが再発するという予測を提供する。
【００７８】
幾つかの実施態様では、電極セレクタは、電極アレイによって、切除した組織の異なる切片の測定されたインピーダンスにクロストーク信号、漂遊インピーダンス、又は他の寄生電荷が導入されるのを防ぐために、電極アレイ内の各電極に接続された別個のマイクロリレーを含む。このような場合、コントローラは、切除した組織の異なる切片についてのインピーダンスを決定するために、電極アレイに含まれる電極の異なるサブセットを電極セレクタに選択させる。したがって、アナライザは、切除した組織の各切片について測定されたそれぞれのインピーダンスに基づいて、それらの切片についての癌性細胞の存在を判断することができる。アナライザはまた、癌性細胞を含むと決定された異なる切片の位置に基づいて、検出された癌性細胞の各位置を示す。さまざまな実施態様では、電極セレクタは、クロストーク及び漂遊インピーダンスを防ぐために、電極の測定サブセットのみを所与の時間に単一の電子機器セットに機械的に接続する。このような場合、電極セレクタは、単一の電子機器セットを電極の測定サブセットに接続するために、単一の電極セットを移動する信号を出す。
【００７９】
開示された技術の主な利点は、組織分析システムにより、ユーザが、計算されたコール緩和周波数に基づいて、組織内の癌細胞の存在及び位置を高精度で迅速に検出することができることである。コール緩和周波数に基づいて癌性細胞を検出することにより、外科医は、凍結切片の調製及び各切除組織層の顕微鏡評価を必要とせずに、ＭＭＳ中に切除組織を評価する際に高い精度を維持することができ、ＭＭＳの手順時間を大幅に短縮することができる。ＭＭＳの時間の短縮は、皮膚がんの治療としてＭＭＳを実施するコストも大幅に削減する。
【００８０】
開示された技術の別の利点は、組織分析システムが、寄生インピーダンス又はキャパシタンスを導入することなく、切除された組織サンプルの電気的特性を測定するために電極の接続及び切断を有利に切り替えるマイクロリレー構成要素及び／又は機械的構成要素を含むことである。寄生インピーダンス及びキャパシタンスの追加を回避することにより、組織分析システムは、収集される電気的測定の精度を犠牲にすることなく、異なる電極への接続を迅速に切り替えることができる。さらには、組織分析システムは、切除した組織を確実に分析して、患者にがんが再発する可能性と、がんの再発が最終的に転移につながるかどうかを予測する。したがって、本開示のシステムは、ユーザががんの再発の確率を確実に決定することを可能にし、これは、がんの再発及び転移に関連する特定の治療をもたらしうる。
【００８１】
１．さまざまな実施態様では、患者における癌性細胞の再発を予測する方法であって、該方法は、第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ、第１のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ、及び、少なくとも一部には第１のコール緩和周波数に基づいて患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップを含む。
【００８２】
２．第１の周波数で電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定するステップをさらに含む、第１項に記載の方法。
【００８３】
３．第２のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第２の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップをさらに含み、第１の予測が、第１のコール緩和周波数及び第２のコール緩和周波数のうちの少なくとも一方に基づいている、第１項又は第２項に記載の方法。
【００８４】
４．第１のサンプル内の第１の切片に関連する第１の位置、及び第１のサンプル内の第２の切片に関連する第２の位置に基づいて、第１のサンプルにおける癌細胞の位置を決定することをさらに含む、第１項〜第３項のいずれか一項に記載の方法。
【００８５】
５．第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、第１のサンプルの第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ、第２のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ、及び、患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップ、をさらに含み、ここで、第２の予測が、少なくとも第１のコール緩和周波数又は第２のコール緩和周波数に基づいている、第１項〜第４項のいずれか一項に記載の方法。
【００８６】
６．第１のコール緩和周波数が、第１のサンプルの第１の切片に含まれる複数の細胞膜に関連する平均放電速度を含む、第１項〜第５項のいずれか一項に記載の方法。
【００８７】
７．第１の予測を生成するステップが、第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えることを決定すること、及び、第１の予測について、第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択することを含む、第１項〜第６項のいずれか一項に記載の方法。
【００８８】
８．第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップが、第１の電極サブセットに含まれる第１の電極で、第１の周波数で第１の交流電流を注入すること、第１の電極サブセットに含まれる第２の電極で、第１の交流電流を戻すこと、及び、交流電流が第１のサンプルの第１の切片を通過するときに、第１の電極と第２の電極との間に位置した１つ以上の電極で、第１のサンプルの第１の切片に関連する電圧を測定することを含む、第１項〜第７項のいずれか一項に記載の方法。
【００８９】
９．さまざまな実施態様では、患者における癌性細胞の再発を予測するための装置であって、該装置は、第１の周波数で動作中に、患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットと、第１のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算し、患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するアナライザとを含み、ここで、第１の予測は、少なくとも第１のコール緩和周波数に基づいている。
【００９０】
１０．第１の電極サブセットが、第１の電極、該第１の電極に平行な第２の電極、及び第１及び第２の電極に平行な第３の電極を含み、第１の電極と第２の電極との間の第１の距離が、第２の電極と第３の電極との間の第２の距離に等しい、第９項に記載の装置。
【００９１】
１１．第１の電極サブセットが、第１の周波数で第１の交流電流を注入する第１の電極、第１の交流電流を戻す第２の電極、及び、第１の電極と第２の電極との間に位置した少なくとも１つの第３の電極を含み、ここで、少なくとも１つの第３の電極が、交流電流が第１のサンプルの第１の切片を通過するときに第１のサンプルの第１の切片に関連する電圧を測定する、第９項又は第１０項に記載の装置。
【００９２】
１２．電極アレイに接続されたセレクタをさらに含み、該セレクタが、第１の電極サブセットを電気的に接続し、第１の電極サブセットが第１のインピーダンスを測定するときに電極アレイに含まれる残りのすべての電極を電気的に切断する、第９項〜第１１項のいずれか一項に記載の装置。
【００９３】
１３．第１の周波数で、第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定する、電極アレイに含まれる第２の電極サブセットと、第１のインピーダンスを測定するときに第１の電極サブセットを、セレクタを介して電気的に接続し、かつ、第２のインピーダンスを測定するときに第２の電極サブセットを、前記セレクタを介して電気的に接続するコントローラとをさらに含む、第９項〜第１２項のいずれか一項に記載の装置。
【００９４】
１４．装置が、第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えることを決定すること、及び、第１の予測について、第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択することによって、第１の予測を生成する、第９項〜第１３項のいずれか一項に記載の装置。
【００９５】
１５．第１の周波数が１ｋＨｚ〜２５ＭＨｚの周波数である、第９項〜第１４項のいずれか一項に記載の装置。
【００９６】
１６．電極アレイに含まれる少なくとも１つの電極が白金電極を含む、第９項〜第１５項のいずれか一項に記載の装置。
【００９７】
１７．電極アレイに含まれる各電極が、第１のサンプルと接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、第９項〜第１６項のいずれか一項に記載の装置。
【００９８】
１８．さまざまな実施態様では、１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体は、１つ以上のプロセッサで実行させたときに、１つ以上のプロセッサに、第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除された組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ、第１のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ、及び、少なくとも一部には第１のコール緩和周波数に基づいて患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップを実行させる命令を含む。
【００９９】
１９．命令が、１つ以上のプロセッサに、第１の周波数で電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、第１のサンプルの第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ、第２のインピーダンスに基づいて第１のサンプルの第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ、及び、患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップをさらに実行させ、ここで、第２の予測が、少なくとも第１のコール緩和周波数又は第２のコール緩和周波数に基づいている、第１８項に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【０１００】
２０．第１の予測を生成するステップが、第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えることを決定すること、及び、第１の予測について、第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択することを含む、第１８項又は第１９項に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【０１０１】
請求項のいずれかに列挙されている及び／又は本出願に記載される任意の要素に列挙されている請求項要素のいずれか及びすべての組合せは、いかなる態様であっても、本発明及び保護の企図された範囲内にある。
【０１０２】
さまざまな実施態様の説明は、例示の目的で提示されているが、網羅的であることを意図するものではなく、開示される実施態様に限定されるものでもない。説明された実施態様の範囲及び精神から逸脱することなく、多くの修正及び変形が当業者には明らかであろう。
【０１０３】
本実施態様の態様は、システム、方法、又はコンピュータプログラム製品として具現化することができる。したがって、本開示の態様は、完全にハードウェアの実施態様、完全にソフトウェアの実施態様（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）、あるいは、本明細書ではすべて概して「モジュール」又は「システム」と呼ばれうるソフトウェアとハードウェアの態様を組み合わせた実施態様の形をとることができる。さらには、本開示の態様は、具現化されたコンピュータ可読プログラムコードを有する１つ以上のコンピュータ可読媒体において具現化されたコンピュータプログラム製品の形をとることができる。
【０１０４】
１つ以上のコンピュータ可読媒体のいずれかの組合せを利用することができる。コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読信号媒体又はコンピュータ可読記憶媒体でありうる。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、限定はしないが、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、又は半導体のシステム、装置、又はデバイス、若しくは前述の任意の適切な組合せでありうる。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例（網羅的ではないリスト）には、次のものが含まれよう：１つ以上のワイヤを有する電気接続、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能なプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、ポータブルコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光記憶デバイス、磁気記憶デバイス、若しくは前述の任意の適切な組合せ。この文書の文脈において、コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行システム、装置、又はデバイスによって、若しくはそれらに関連して使用するためのプログラムを含むか、記憶することができる任意の有形的表現媒体でありうる。
【０１０５】
本開示の態様は、本開示の実施態様による方法、装置（システム）、及びコンピュータプログラム製品のフローチャート図及び／又はブロック図を参照して上で説明されている。フローチャート図及び／又はブロック図の各ブロック、並びに、フローチャート図及び／又はブロック図のブロックの組合せは、コンピュータプログラム命令によって実装させることができることが理解されよう。これらのコンピュータプログラム命令は、機械を製造するために、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサに提供されうる。命令は、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行させると、フローチャート及び／又はブロック図の一又は複数のブロックで指定された機能／動作の実装を可能にする。このようなプロセッサは、限定はしないが、汎用プロセッサ、専用プロセッサ、アプリケーション固有のプロセッサ、又はフィールドプログラマブルゲートアレイでありうる。
【０１０６】
図面中のフローチャート及びブロック図は、本開示のさまざまな実施態様による、システム、方法、及びコンピュータプログラム製品の可能な実装のアーキテクチャ、機能、及び動作を示している。この点に関し、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、指定された論理機能を実装するための１つ以上の実行可能命令を含む、モジュール、セグメント、又はコードの一部を表しうる。幾つかの代替の実装形態では、ブロックに示されている機能が、図に示されている順序とは異なる場合があることにも注意する必要がある。例えば、連続して示される２つのブロックは、実際には実質的に同時に実行される場合があり、あるいは、関連する機能に応じて、時折、ブロックが逆の順序で実行される場合がある。ブロック図及び／又はフローチャート図の各ブロック、並びにブロック図及び／又はフローチャート図のブロックの組合せは、指定された機能又は動作を実行する専用ハードウェアベースのシステムによって、若しくは専用ハードウェアとコンピュータ命令との組合せによって実装できることにも留意されたい。
【０１０７】
上記は本開示の実施態様を対象としているが、本開示の他の及びさらなる実施態様は、その基本的な範囲から逸脱することなく考案することができ、その範囲は、以下の特許請求の範囲によって決定される。
【符号の説明】
【０１０８】
１００  組織分析システム
１１０  組織測定デバイス
１１２  分類モジュール
１１４  電極セレクタ
１１６  電極アレイ
１２０ディスプレイ
１２１  アナライザ
１２３  コントローラ
１２５  メモリ
１３０  Ｉ／Ｏユニット
２０２ａ〜ｌ，２０４ａ〜ｌ  電極
２０６ａ，２０６ｂ，２０６ｃ  測定サブセット
２０８ａ，２０８ｂ，２０８ｃ  切片
３０２ａ〜ｄ  マイクロリレー回路
３０４  リレードライバ
【図１】
2021516336.tif 000004
【図２】
2021516336.tif 000005
【図３】
2021516336.tif 000006
【図４】
2021516336.tif 000007
【図５】
2021516336.tif 000008
【図６】
2021516336.tif 000009
【図７】
2021516336.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月20日(2021.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
図面中のフローチャート及びブロック図は、本開示のさまざまな実施態様による、システム、方法、及びコンピュータプログラム製品の可能な実装のアーキテクチャ、機能、及び動作を示している。この点に関し、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、指定された論理機能を実装するための１つ以上の実行可能命令を含む、モジュール、セグメント、又はコードの一部を表しうる。幾つかの代替の実装形態では、ブロックに示されている機能が、図に示されている順序とは異なる場合があることにも注意する必要がある。例えば、連続して示される２つのブロックは、実際には実質的に同時に実行される場合があり、あるいは、関連する機能に応じて、時折、ブロックが逆の順序で実行される場合がある。ブロック図及び／又はフローチャート図の各ブロック、並びにブロック図及び／又はフローチャート図のブロックの組合せは、指定された機能又は動作を実行する専用ハードウェアベースのシステムによって、若しくは専用ハードウェアとコンピュータ命令との組合せによって実装できることにも留意されたい。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
実施形態１
患者における癌性細胞の再発を予測する方法であって、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を含む、方法。
実施形態２
前記第１の周波数で前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３
前記第２のインピーダンスに基づいて、前記第１のサンプルの前記第２の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップをさらに含み、前記第１の予測が、前記第１のコール緩和周波数及び前記第２のコール緩和周波数のうちの少なくとも一方に基づいている、実施形態２に記載の方法。
実施形態４
前記第１のサンプル内の前記第１の切片に関連する第１の位置、及び前記第１のサンプル内の前記第２の切片に関連する第２の位置に基づいて、前記第１のサンプルにおける癌性細胞の位置を決定するステップをさらに含む、実施形態３に記載の方法。
実施形態５
前記第１の周波数で動作する前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの前記第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ；
前記第２のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
前記患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップであって、前記第２の予測が、少なくとも前記第１のコール緩和周波数又は前記第２のコール緩和周波数に基づいているステップ
をさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態６
前記第１のコール緩和周波数が、前記第１のサンプルの前記第１の切片に含まれる複数の細胞膜に関連する平均放電速度を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態７
前記第１の予測を生成するステップが、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態８
前記第１のサンプルの前記第１の切片の前記第１のインピーダンスを測定するステップが、
前記第１の電極サブセットに含まれる第１の電極で、前記第１の周波数で第１の交流電流を注入すること；
前記第１の電極サブセットに含まれる第２の電極で、前記第１の交流電流を戻すこと；及び
前記交流電流が前記第１のサンプルの前記第１の切片を通過するときに、前記第１の電極と前記第２の電極との間に位置した１つ以上の電極で、前記第１のサンプルの前記第１の切片に関連する電圧を測定すること
を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態９
患者における癌性細胞の再発を予測するための装置であって、該装置が、
第１の周波数で動作中に、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定する電極アレイに含まれる第１の電極サブセット；及び
アナライザであって、
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算し；かつ
前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成し、該第１の予測が少なくとも前記第１のコール緩和周波数に基づいている、
アナライザ
を含む、装置。
実施形態１０
前記第１の電極サブセットが、
第１の電極；
前記第１の電極に平行な第２の電極；及び
前記第１及び第２の電極に平行な第３の電極
を含み、
前記第１の電極と第２の電極との間の第１の距離が、前記第２の電極と第３の電極との間の第２の距離に等しい、
実施形態９に記載の装置。
実施形態１１
前記第１の電極サブセットが、
前記第１の周波数で第１の交流電流を注入する第１の電極；
前記第１の交流電流を戻す第２の電極；及び
前記第１の電極と前記第２の電極との間に位置した少なくとも１つの第３の電極
を含み、
前記交流電流が前記第１のサンプルの前記第１の切片を通過するときに、前記少なくとも１つの第３の電極が、前記第１のサンプルの前記第１の切片に関連する電圧を測定する、
実施形態９に記載の装置。
実施形態１２
前記電極アレイに接続されたセレクタをさらに含み、該セレクタが、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、前記第１の電極サブセットが前記第１のインピーダンスを測定するときに前記電極アレイに含まれる残りのすべての電極を電気的に切断する、実施形態９に記載の装置。
実施形態１３
前記第１の周波数で、前記第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定する、前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセット；及び
コントローラであって、
前記第１のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、かつ
前記第２のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第２の電極サブセットを電気的に接続する、
コントローラ
をさらに含む、実施形態１２に記載の装置。
実施形態１４
前記装置が、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
によって前記第１の予測を生成する、実施形態９に記載の装置。
実施形態１５
前記第１の周波数が１ｋＨｚ〜２５ＭＨｚの周波数である、実施形態９に記載の装置。
実施形態１６
前記電極アレイに含まれる少なくとも１つの電極が白金電極を含む、実施形態９に記載の装置。
実施形態１７
前記電極アレイに含まれる各電極が、前記第１のサンプルと接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、実施形態９に記載の装置。
実施形態１８
１つ以上のプロセッサによって実行されたときに、前記１つ以上のプロセッサに、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除された組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を実行させる命令を含む、１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
実施形態１９
前記命令が、前記１つ以上のプロセッサに、
前記第１の周波数で電極アレイに含まれる第２の電極サブセットによって、前記第１のサンプルの前記第１の切片の第２のインピーダンスを測定するステップ；
前記第２のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第２のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
前記患者の癌性細胞に関する第２の予測を生成するステップであって、前記第２の予測が、少なくとも前記第１のコール緩和周波数又は前記第２のコール緩和周波数に基づいている、ステップ
をさらに実行させる、実施形態１８に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
実施形態２０
前記第１の予測を生成するステップが、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
を含む、実施形態１８に記載の１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌性細胞の再発を予測する方法であって、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
患者における癌性細胞の再発を予測するための装置であって、該装置が、
第１の周波数で動作中に、前記患者から切除した組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定する電極アレイに含まれる第１の電極サブセット；及び
アナライザであって、
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算し；かつ
前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成し、該第１の予測が少なくとも前記第１のコール緩和周波数に基づいている、
アナライザ
を含む、装置。
【請求項３】
前記第１の電極サブセットが、
第１の電極；
前記第１の電極に平行な第２の電極；及び
前記第１及び第２の電極に平行な第３の電極
を含み、
前記第１の電極と第２の電極との間の第１の距離が、前記第２の電極と第３の電極との間の第２の距離に等しい、
請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の電極サブセットが、
前記第１の周波数で第１の交流電流を注入する第１の電極；
前記第１の交流電流を戻す第２の電極；及び
前記第１の電極と前記第２の電極との間に位置した少なくとも１つの第３の電極
を含み、
前記交流電流が前記第１のサンプルの前記第１の切片を通過するときに、前記少なくとも１つの第３の電極が、前記第１のサンプルの前記第１の切片に関連する電圧を測定する、
請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記電極アレイに接続されたセレクタをさらに含み、該セレクタが、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、前記第１の電極サブセットが前記第１のインピーダンスを測定するときに前記電極アレイに含まれる残りのすべての電極を電気的に切断する、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の周波数で、前記第１のサンプルの第２の切片の第２のインピーダンスを測定する、前記電極アレイに含まれる第２の電極サブセット；及び
コントローラであって、
前記第１のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第１の電極サブセットを電気的に接続し、かつ
前記第２のインピーダンスを測定するときに、前記セレクタを介して、前記第２の電極サブセットを電気的に接続する、
コントローラ
をさらに含む、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記装置が、
前記第１のコール緩和周波数が第１の閾値を超えていることを決定すること；及び
前記第１の予測について、前記第１の閾値を超えることに関連する事前定義された予測を選択すること
によって前記第１の予測を生成する、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
前記第１の周波数が１ｋＨｚ〜２５ＭＨｚの周波数である、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記電極アレイに含まれる少なくとも１つの電極が白金電極を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１０】
前記電極アレイに含まれる各電極が、前記第１のサンプルと接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１１】
１つ以上のプロセッサによって実行されたときに、前記１つ以上のプロセッサに、
第１の周波数で動作する電極アレイに含まれる第１の電極サブセットによって、患者から切除された組織の第１のサンプルの第１の切片の第１のインピーダンスを測定するステップ；
前記第１のインピーダンスに基づいて前記第１のサンプルの前記第１の切片についての第１のコール緩和周波数を計算するステップ；及び
少なくとも一部には前記第１のコール緩和周波数に基づいて前記患者の癌性細胞に関する第１の予測を生成するステップ
を実行させる命令を含む、１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体。
【国際調査報告】
2021516336.tif 000011