(57)【要約】本開示は、がんまたは自己免疫疾患の治療を必要とする患者におけるそのような治療のための方法、医薬組成物、及びキットを提供する。方法は、低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）活性化酵素（ＳＡＥ）阻害剤（［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）または医薬的に許容可能な塩など）を１つ以上の抗ＣＤ２０抗体と併せて、必要な患者に投与することを含む。がんまたは自己免疫疾患の治療において使用するための薬剤も提供される。【選択図】図６Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害の治療方法であって、前記障害が、がんまたは自己免疫疾患であり、前記方法が、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体とを、前記治療を必要とする患者に対して、併せて投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、オカラツズマブ、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、イブリツモマブ−チウキセタン、ｈＡ２０、ＢＬＸ−３０１、Ｒｅｄｉｔｕｘ、ＰＲＯ７０７６９、及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、経口投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、静脈内投与または皮下投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、静脈内注入によって投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記障害が、がんである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記障害が、ＣＤ２０陽性癌である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、血液悪性腫瘍である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害が、リンパ腫または白血病である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が、ＣＤ２０陽性慢性リンパ球性白血病またはＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、またはバーキットリンパ腫である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、またはラスムッセン脳炎（ＲＥ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、１週間に２回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、１週間に１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ２０抗体が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ２０抗体が、２週間に１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、１週間に１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ２０抗体が、８週間に１回または４週間に１回投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ２０抗体が、治療サイクルの１日目に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療サイクルが、２１日または２８日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、前記抗ＣＤ２０抗体とが、８週間に１回、４週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１日に１回、または２１日サイクルの１日目及び８日目に、同時に投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１日に１回、または２１日サイクルの１日目及び８日目に投与され、
前記抗ＣＤ２０抗体が、８週間に１回、４週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回、別に投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がん及び自己免疫疾患の治療方法に関する。具体的には、本開示は、低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）活性化酵素（ＳＡＥ）阻害剤を１つ以上の抗ＣＤ２０抗体と併せて投与することによって、さまざまながん及び自己免疫疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２０１２年の推計では、がんと診断された症例は世界で１４００万件であり、死亡例は約８２０万件であった。がんによる世界的な負荷は憂慮すべきペースで高まっており、２０３０年の単年予測では、単に人口の増加及び高齢化のみを原因とするだけでも、新たながんの症例が約２１３０万件となり、がんによる死亡例は１３１０万件に上るとされている。がんは、米国における２番目に多い一般死因であり、これを上回るものは心疾患のみであり、４件の死亡例のうちのほぼ１件を占めている。米国国立がん研究所の推計によれば、がん歴を有するアメリカ人で、２０１４年に生存していたのは約１４５０万人である。こうした個人には、がんが消失していた人もいれば、依然としてがんの証拠が存在した人もおり、後者は治療を受け続けている可能性がある。医学が進歩したことによってがん生存率は改善してはいるものの、有効性が向上した新たな治療が依然として必要とされている。
【０００３】
がん治療は、手術、放射線療法、及び／または細胞傷害性化学療法の併用に主に依存している。しかしながら、過去１０年で、標的がん治療によって腫瘍学の分野に新たな時代が開かれている。標的がん治療は、腫瘍の増殖及び進行に必要な特定の分子を妨害するようにデザインされた薬物であり、小分子及びより大きな化学物質（モノクローナル抗体（ｍＡｂ）など）が含まれ得る。
【０００４】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国及び欧州における最も一般的ながんの１つであり、それぞれ７０，０００件及び９３，０００件を超える診断症例が毎年新たに報告される。Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．６８（１）：７−３０（２０１８）、Ｆｅｒｌａｙ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０３：３５６−８７（２０１８）。ＮＨＬは、さまざまな異なる治療様式によって最適に管理されるさまざまな臨床的特徴を有する不均一な悪性腫瘍群である。ＮＨＬのスペクトルは、より無痛性のバリアント（濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫など）から、より侵襲性のサブタイプ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など）までを含む。ほとんどのＮＨＬバリアントに対して頼みの綱となる治療は全身化学療法である一方で、この疾患の治療においては、抗腫瘍指向化モノクローナル抗体が重要な役割を担っている。Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ  ２（１）：１４−９（２０１０）。Ｂ細胞抗原ＣＤ２０を標的とするモノクローナル抗体（リツキシマブなど）は、今や、多くのＢ細胞ＮＨＬに対する標準的な治療レジメンの一部である。Ｋｅａｔｉｎｇ  ＧＭ，Ｄｒｕｇｓ  ７０（１１）：１４４５−７６（２０１０）。しかしながら、標準的な化学療法、及び抗体ベースの治療に対してＮＨＬが治療抵抗性を獲得すると、全体的な予後は不良となり、長期的な生存が限られたものとなる。したがって、この強いアンメットメディカルニーズに対処するために、新規の有効な治療が必要とされている。
【０００５】
無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）は、すべてのＮＨＬサブタイプの４０％に相当し、濾胞性リンパ腫が最も高い頻度で生じる。Ｈａｒｒｉｓ  Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０（１２）：１４１９−３２（１９９９）。ｉＮＨＬは、幅広い疾患特徴スペクトルを示す。患者は、再発及び寛解が慢性的に生じる疾患経過をたどることが多く、いくつかの治療レジメンを連続的に受け、結果的に疾患が進行することで最終的に死に至る。一般に、顕著な症状が生じている患者、または早期治療の利点を得るにはリスクが十分に高い患者については、治療は保留される。Ｇｒｉｂｂｅｎ  Ｊ．Ｇ．，Ｂｌｏｏｄ  １０９（１１）：４６１７−２６（２００７）。
【０００６】
リツキシマブでの単剤治療が初期には奏功し（完全奏功または部分奏功（ＰＲ）（進行に至るまでの期間が少なくとも６ヶ月））、その後に再発が生じるｉＮＨＬ患者については、リツキシマブ単独またはリツキシマブと化学療法との併用による再治療が行われることが多い。Ｇｒｉｂｂｅｎ  Ｊ．Ｇ．，Ｂｌｏｏｄ  １０９（１１）：４６１７−２６（２００７）、Ｋａｈｌ  Ｂ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２８）：３０９６−１０２（２０１４）、ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）：Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２０１９），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｍａｙ  ６，２０１９。リツキシマブ単独またはリツキシマブと化学療法との併用に対する治療抵抗性を獲得した患者が有する有効な治療の選択肢は限られている。
【０００７】
侵襲性非ホジキンリンパ腫（ａＮＨＬ）は、すべてのＮＨＬの約３０〜４０％を占めており（Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＴＮ−ＨｓＬＣ，Ｂｌｏｏｄ  ８９（１１）：３９０９−１８（１９９７））、最も一般的な組織学的サブタイプはＤＬＢＣＬである。Ｂｅｈａｍ−Ｓｃｈｍｉｄ  Ｃ．，Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２０１６：ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＷＨＯ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｍｅｍｏ  １０（４）：２４８−５４（２０１７）。リツキシマブを加えた併用化学療法が、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する患者の標準治療である。しかしながら、ＤＬＢＣＬ患者の約４０％は、最初の免疫化学療法が行われた後に再発を起こす。Ｖａｉｄｙａ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５（１１）：２１２４−３３（２０１４）。適格な患者については、救援化学療法レジメンを行った後、自家幹細胞移植を行うことが標準治療である。しかしながら、患者の多くが、年齢及び他の医学的状態によって移植適格性を有さない。再発／治療抵抗性疾患に対しては併用化学療法を含むさまざまな救援レジメンが利用可能ではあるが、現在のところ標準的な救援レジメンは存在せず、早期再発を起こしているＮＨＬ患者または抗ＣＤ２０治療レジメンが奏功しないＮＨＬ患者については、アンメットニーズが依然として残っている。
【０００８】
低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）活性化酵素（ＳＡＥ）阻害剤は、標的治療に使用可能な小分子の例である。ＳＵＭＯは、Ｕｂ結合と類似した様式で細胞タンパク質に共有結合で結合するユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）ファミリーのメンバーである（Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２２：１５９−８０（２００６））。哺乳類細胞は、ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３という３つの主要アイソフォームを発現する。ＳＵＭＯ２及びＳＵＭＯ３は、約９５％のアミノ酸配列相同性を共有するが、ＳＵＭＯ１との配列相同性は約４５％である（Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３（１８）：１１３４９−５３（１９９８））。ＳＵＭＯタンパク質は、タンパク質の単一リジン残基に結合するか（モノｓｕｍｏ化）、または既にタンパク質に結合してＳＵＭＯ鎖を形成している第２のＳＵＭＯタンパク質に結合する（ポリｓｕｍｏ化）ことができる。そのような鎖を形成できるのはＳＵＭＯ２／３のみであり、これは、ＳＵＭＯ２／３が内部コンセンサスＳＵＭＯ修飾部位を有するためである（Ｔａｔｈａｍ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（３８）：３５３６８−７４（２００１））。腎臓、リンパ節、及び脾臓の細胞では追加のアイソフォーム（ＳＵＭＯ４）が見つかっているが、ＳＵＭＯ４が細胞タンパク質に結合できるかどうかは不明である。
【０００９】
ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３は、ＳＡＥによってＡＴＰ依存性の様式で活性化される（例えば、米国特許出願公開公報第２０１０／０１６０１７７Ａ１号（図１Ｂ）及び米国特許９，４３４，７６５Ｂ２（図２）を参照のこと）。ＳＡＥは、ＳＡＥ１（ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット１）及びＳＡＥ２（ＵＢＡ２）からなるヘテロ二量体である。ＳＡＥは、他のＥ１活性化酵素と同様に、ＡＴＰを使用してＳＵＭＯのＣ末端グリシン残基をアデニル化する。次に、第２のステップでは、ＳＵＭＯのＣ末端グリシンとＳＡＥ２中のシステイン残基との間にチオエステル中間結合が形成される。次に、Ｅ１からＳＵＭＯ結合酵素（Ｅ２）であるＵＢＣ９のシステイン残基にＳＵＭＯが転移する。Ｕｂ経路が多くのＥ２酵素を含むのとは異なり、Ｕｂｃ９は、現在知られている唯一のＳＵＭＯ結合酵素であり、ＳＵＭＯ１タンパク質、ＳＵＭＯ２タンパク質、及びＳＵＭＯ３タンパク質と共に機能する。次に、ＳＵＭＯタンパク質は、標的タンパク質上のリジン側鎖のイプシロンアミノ基とイソペプチド結合を形成することによって、直接的に、またはＥ３リガーゼの支援を受けて、標的タンパク質に結合する。ＰＩＡＳ（活性化されたシグナル伝達兼転写活性化因子タンパク質のタンパク質阻害物質）タンパク質、及びＲａｎ結合タンパク質２（ＲａｎＢＰ２）、及びポリコーム２（Ｐｃ２）を含めて、いくつかのＳＵＭＯ  Ｅ３リガーゼが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ａ，Ｃｅｌｌ．１０６（６）：７３５−４４（２００１）、Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１０８（１）：１０９−２０（２００２）、Ｋａｇｅｙ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１１３（１）：１２７−３７（２００３））。ＳＵＭＯは、細胞標的に付加されると、基質タンパク質の機能、細胞内局在性、複合体形成、及び／または安定性を調節する（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（３）：２０２−１０（２００１））。ＳＵＭＯの結合は、ＳＥＮＰと呼ばれる脱ｓｕｍｏ化酵素の作用によって可逆的であり（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７（８）：３７０−６（２００７））、ひいては、ＳＵＭＯタンパク質は、さらなる結合サイクルに関与し得る。
【００１０】
ＳＡＥによって開始されるＳＵＭＯの結合は、細胞サイクルの制御、転写制御、細胞タンパク質の標的化、ゲノム完全性の維持、染色体の分配、及びタンパク質の安定性を含めて、多様な細胞プロセスの制御において主要な役割を担っている（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．１８（１）：１−１２（２００５）、Ｇｉｌｌ，Ｇ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８（１７）：２０４６−５９（２００４））。例えば、ＳＵＭＯが結合すると、ＲａｎＧＡＰ１が核膜孔複合体へと標的化されることによってＲａｎＧＡＰ１の細胞内での局在性が変化する（Ｍａｈａｊａｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．８８（１）：９７−１０７０（１９９７））。ｓｕｍｏ化は、ユビキチン化を相殺する結果として、ＩκＢの分解を遮断し、それによってＮＦ−κＢ活性化を負に制御する（Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２（２）：２３３−９（１９９８））。ｓｕｍｏ化は、転写において重要な役割を担い、抑制作用も刺激作用も示すことが報告されている。調節を受ける転写ノードの多くが、がんにおいて重要な役割を担っている。例えば、ｓｕｍｏ化は、転写因子（ｐ５３及びＨＳＦ２など）の転写活性を刺激する（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１８（２２）：６４５５−６１（１９９９）、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１８５１３−８（２００１））。対照的に、ＳＵＭＯが結合すると転写活性が抑制される転写因子（ＬＥＦ（Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２３）：３０８８−１０３（２００１））及びｃ−Ｍｙｂ（Ｂｉｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（１１）：８９９９−９００９（２００２））など）もある。ＳＵＭＯ化は、Ｉ型インターフェロンの産生を制御することも示されている（Ｃｒｏｗｌ，Ｊ．Ｔ．ａｎｄ  Ｓｔｅｔｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．ＰＮＡＳ  １１５（２６）：６７９８−６８０３（２０１８）、Ｄｅｃｑｕｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７（２）：１４０−１４９（２０１６））。したがって、ＳＵＭＯの結合は、がん細胞の生存に重要な遺伝子発現及び増殖の制御経路を制御している。
【００１１】
多発性骨髄腫（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１１５（１４）：２８２７−３４（２０１０））、及び乳癌（Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３０（９）：６３８−４４（２０１１））を含めて、さまざまながん型においてＳＡＥ経路の構成要素の発現変化が認められている：（Ｍｏｓｃｈｏｓ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．４１（９）：１２８６−９８０（２０１０））。さらに、Ｍｙｃ誘導性のがんが、ＳＡＥ阻害に対して特に感受性であり得ることが前臨床試験によって示されている（Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３５（６０６６）：３４８−５３（２０１２）、Ｈｏｅｌｌｅｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１２４（１３）：２０８１−９０（２０１４））。腫瘍細胞の増殖及び生存に寄与する必要不可欠な細胞機能がＳＵＭＯの結合によって制御されるため、ＳＡＥを標的とすることは、増殖性疾患（がんなど）を治療するための手法となり得る（Ｈｅ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．１３：１１６４−１１７１（２０１７））。したがって、いくつかのがんは、ＳＡＥ介在性障害であり得る。
【００１２】
ＳＡＥ阻害剤は、腫瘍学の範囲から外れる他の疾患及び状態の治療にも適用可能であり得る。例えば、ＳＵＭＯは、神経変性疾患において重要な役割を担うタンパク質を修飾する（Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０４（５６６７）：１００−４（２００４）、Ｄｏｒｖａｌ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｆｒａｓｅｒ，Ｐ．Ｅ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８１（１５）：９９１９−２４（２００６）、Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８（９）：６６３−７２（２００７））。ｓｕｍｏ化は、病原性ウイルス感染症、炎症、及び心機能においても重要な役割を担うことが報告されている（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６５２７−４２（２００４）、Ｌｉｕ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｓｈｕａｉ，Ｋ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３５（６）：７３１−２（２００９）、Ｗａｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．１０７（１）：１９−２９（２０１０））。
【００１３】
小分子に加えて、標的治療には、モノクローナル抗体が含まれ得る。モノクローナル抗体標的治療は多く知られており、例えば、その中の１つは、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（例えば、リンパ腫を治療するためのリツキシマブ／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））である。追加のモノクローナル抗体標的治療には、限定されないが、ＣＤ５２に対するモノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ／Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ／Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体（例えば、Ｈｅｒ２＋乳癌及び胃癌を治療するためのトラスツズマブ／Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ならびにＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体（例えば、結腸直腸癌を治療するためのセツキシマブ／Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））が含まれる。
生活の質を高く維持しながら患者の寿命を延ばすためには、がんの治療において有益な効果が得られるように治療剤を新たに組み合わせることが望ましい。新たな組み合わせによって、薬剤をそれぞれ単独で使用する場合と比較して、得られる恩恵が増大する可能性がある。具体的には、併用治療レジメンは、病状（増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患を含む）を患う患者にとって有益であり得、再発率を下げるか、またはこうした患者に見られることがある特定の抗がん剤に対する治療抵抗性を克服することさえ可能にし得る。このことは、がんが、現在利用可能な治療レジメンに対して治療耐性または治療抵抗性であり得る症例に特に当てはまる。
したがって、併用療法を含めて、新たながん治療レジメンが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開公報第２０１０／０１６０１７７Ａ１号
【特許文献２】米国特許９，４３４，７６５
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．６８（１）：７−３０（２０１８）
【非特許文献２】Ｆｅｒｌａｙ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０３：３５６−８７（２０１８）
【非特許文献３】Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ  ２（１）：１４−９（２０１０）
【非特許文献４】Ｋｅａｔｉｎｇ  ＧＭ，Ｄｒｕｇｓ  ７０（１１）：１４４５−７６（２０１０）
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｓ  Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０（１２）：１４１９−３２（１９９９）
【非特許文献６】Ｇｒｉｂｂｅｎ  Ｊ．Ｇ．，Ｂｌｏｏｄ  １０９（１１）：４６１７−２６（２００７）
【非特許文献７】Ｇｒｉｂｂｅｎ  Ｊ．Ｇ．，Ｂｌｏｏｄ  １０９（１１）：４６１７−２６（２００７）
【非特許文献８】Ｋａｈｌ  Ｂ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２８）：３０９６−１０２（２０１４）
【非特許文献９】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｍａｙ  ６，２０１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
１つの態様では、本開示は、障害の治療方法に関し、障害は、がんまたは自己免疫疾患であり、この方法は、そのような治療を必要とする対象に対して、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を併せて投与することを含む。
【００１７】
１つの態様では、本開示は、障害の治療方法に関し、障害は、がんまたは自己免疫疾患であり、この方法は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体とを、当該治療を必要とする患者に対して、併せて投与することを含む。化合物Ｉ−２６３ａは、本明細書ではＴＡＫ−９８１とも称される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＨＩ４７  ＩｇＧ３抗体、２Ｃ６  ＩｇＧ１抗体、２Ｆ２  ＩｇＧ１抗体、及び２Ｈ７  ＩｇＧ１抗体からなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、オカラツズマブ、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、イブリツモマブ−チウキセタン、ｈＡ２０、ＢＬＸ−３０１、Ｒｅｄｉｔｕｘ、ＰＲＯ７０７６９、及びリツキシマブからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、経口投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、皮下投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、静脈内注入によって投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内注入によって投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、皮下注射によって投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、皮下投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、障害は、がんである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、障害は、ＣＤ２０陽性癌である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、障害は、血液悪性腫瘍である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、障害は、リンパ腫または白血病である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、障害は、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、障害は、ＣＤ２０陽性慢性リンパ球性白血病またはＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、障害は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、再発または治療抵抗性の非ホジキンリンパ腫を患っている。いくつかの実施形態では、障害は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、またはバーキットリンパ腫である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、障害は、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、またはラスムッセン脳炎（ＲＥ）である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、１週間に２回投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、１週間に１回投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２週間に１回投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１週間に１回投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、４週間に１回投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、８週間に１回投与される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、治療サイクルの１日目に投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、治療サイクルは、２１日または２８日である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体とは、８週間に１回、４週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回、同時に投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体とは、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、及び１１日目に同時に投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩は、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１日に１回、または２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与され、抗ＣＤ２０抗体は、８週間に１回、４週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１日に１回、別に投与される。
【００５２】
１つの態様では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患の治療を必要とする対象におけるそのような治療において使用するための薬剤を含むキットに関する。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む薬剤と、ＳＡＥ阻害剤及び１つ以上の抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明と、を含むか、またはキットは、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体を含む薬剤と、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体、及びＳＡＥ阻害剤を投与するための説明と、を含む。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む薬剤と、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体を含む薬剤と、の両方、ならびにＳＡＥ阻害剤及び１つ以上の抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明を含み得る。キットは、１つ以上の追加の治療剤も含み得る。
【００５３】
１つの態様では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患の治療を必要とする対象におけるそのような治療において使用するための薬剤に関する。薬剤は、ＳＡＥ阻害剤と、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体と、を含む。薬剤は、１つ以上の追加の治療剤も含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１Ａ】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図１Ｂ】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデルにおける処理期間中及び処理後期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図２Ａ】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図２Ｂ】ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデルにおける処理期間中及び処理後期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図３】ＷＳＵ−ＤＬＣＬＳ異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図４Ａ】ＴＭＤ８異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図４Ｂ】ＴＭＤ８異種移植モデルにおける処理期間中及び処理後期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図５Ａ】ＰＨＴＸ−１６６Ｌ原発性異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図５Ｂ】ＰＨＴＸ−１６６Ｌ原発性異種移植モデルにおける処理期間中及び処理後期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図６Ａ】ＰＨＴＸ−１６６Ｌ原発性異種移植モデルにおける処理期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【図６Ｂ】ＰＨＴＸ−１６６Ｌ原発性異種移植モデルにおける処理期間中及び処理後期間中の腫瘍体積を時間の関数として示すプロットを示し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをマウスに投与して観察したものである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義及び略語
本開示の理解が容易になるように、いくつかの略語、用語、及び語句が以下に定義される。
【表Ａ】
2021532067.tif 000003
【００５６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される特許及び刊行物はすべて、その全体が参照によって組み込まれる。
【００５７】
本明細書で使用される「がん」という用語は、細胞増殖が無制御または制御不全であること、細胞分化が減少していること、周囲組織に不適切に浸潤する能力が見られること、及び／または異所に新たに増殖を確立する能力が見られること、によって特徴付けられる細胞障害を指す。「がん」という用語は、固形腫瘍及び非固形腫瘍（例えば、血液腫瘍など）を含む。「がん」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び血管の疾患を包含する。「がん」という用語は、原発性癌及び転移性癌をさらに包含する。
【００５８】
本明細書で使用される「自己免疫疾患」という用語は、正常な体部位に対する異常な免疫応答から生じる障害を指す。「自己免疫疾患」という用語は、障害を包含し、こうした障害には、限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）が含まれる。
【００５９】
「ＣＤ２０」という用語（Ｂリンパ球ＣＤ２０抗原、ＭＳ４Ａ１、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｂｐ３５、白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６としても知られる）は、別段の指定がない限り、任意の天然ＣＤ２０を指す。「ＣＤ２０」という用語は、プロセシングを受けていない「全長」のＣＤ２０ならびに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語は、ＣＤ２０の天然起源のバリアント（例えば、スプライスバリアント、アレルバリアント、及びアイソフォーム）も包含する。
【００６０】
「抗体」という用語は、自体の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して標的（タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、糖質、ポリヌクレオチド、脂質、またはそれらの組み合わせなど）を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片など）、一本鎖抗体Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多特異性抗体（少なくとも２つのインタクトな抗体から生成される二重特異性抗体など）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子（当該抗体が所望の生物学的活性を示すことが条件である）を包含する。抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭという主要な５つのクラス（それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと称されるその重鎖定常ドメインの独自性に基づく）、またはそのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）の免疫グロブリンのいずれかのものであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、知見が豊富な異なるサブユニット構造及び三次元配置を有する。抗体は、非修飾抗体であるか、または他の分子（毒素、放射性同位体など）と複合体化した抗体であり得る。
【００６１】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、その結合対象である抗原（例えば、ＣＤ２０など）の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。ある特定の実施形態では、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。望ましくは、生物学的活性が低減される％は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％にさえなる。
【００６２】
「抗ＣＤ２０抗体」または「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、十分な親和性でＣＤ２０に結合する能力を有する抗体を指し、こうした抗体は、そのような能力を有する結果、ＣＤ２０を標的とする際の診断剤及び／または治療剤として有用である。抗ＣＤ２０抗体が無関係な非ＣＤ２０タンパク質に結合する程度は、ＣＤ２０に対する当該抗体の結合の約１０％未満であり、こうした結合は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される。ある特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体の解離定数（Ｋｄ）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭである。
【００６３】
抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体及びＩＩ型抗ＣＤ２０抗体という２つのカテゴリーに分けることができる。Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０３，２７３８−２７４３（２００４）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０１，１０４５−１０５２（２００３）を参照のこと。Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、ＨＩ４７  ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６  ＩｇＧ１（ＷＯ２００５／１０３０８１に開示のもの）、２Ｆ２  ＩｇＧ１（ＷＯ２００４／０３５６０７及びＷＯ２００５／１０３０８１に開示のもの）、ならびに２Ｈ７  ＩｇＧ１（ＷＯ２００４／０５６３１２に開示のもの）が挙げられる。ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、ヒト化Ｂ−Ｌｙｌ抗体ＩｇＧ１（ＷＯ２００５／０４４８５９に開示のキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８  ＩｇＧ１（ＷＯ２００４／０３５６０７に開示のもの）、ならびにＡＴ８０  ＩｇＧ１が挙げられる。
【００６４】
「モノクローナル抗体」は、単一の抗原決定基（すなわち、エピトープ）を高度に特異的に認識し、それに結合することを伴う均一な抗体集団を指す。これは、異なる抗原決定に対して指向化された異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル抗体」という用語は、インタクトなモノクローナル抗体も全長モノクローナル抗体も包含し、さらには、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、任意の数の方法で調製されるそのような抗体を指し、こうした方法には、限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物が含まれる。
【００６５】
「キメラ抗体」という用語は、当該免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する１つの哺乳類種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変領域に対応する一方で、定常領域は、別の種（通常はヒト）に由来する抗体の配列に相同的であることで、その種における免疫応答の誘発が回避される。
【００６６】
本明細書で使用される「有効量」または「治療的に有効な量」という用語は、投与（連続投与または同時投与）されると所望の生物学的応答または薬物的応答を誘発する（例えば、標的がん細胞を破壊するか、または患者におけるがんの進行を遅延もしくは抑止する）化合物の量または１つ以上の化合物の組み合わせの量を指す。治療的に有効な量は、意図される用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療されている患者及び病状（例えば、患者の体重及び年齢、病状の重症度、投与様式、ならびに同様のもの）によって変わり得るものであり、治療的に有効な量は、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着及び／または細胞遊走の減少など）を誘導することになる用量にも適用される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「治療的に有効な量」は、別々に投与されるか、または併せて投与されると有益な効果を有する、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩の量、及び抗ＣＤ２０抗体の量を指す。いくつかの実施形態では、併用効果は、相加的である。いくつかの実施形態では、併用効果は、相乗的である。さらに、併用療法の場合、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）もしくはその医薬的に許容可能な塩の量及び／または抗ＣＤ２０抗体の量は、「治療量以下の量」とされ得ることを当業者なら認識するであろう。「治療量以下の量」は、すなわち、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）もしくはその医薬的に許容可能な塩、または抗ＣＤ２０抗体が単独では治療的に有効な量を下回る量である。
【００６７】
任意の形態または組成物において、投与される用量（複数可）または治療的に有効な（総）量は、（ｉ）ＢＳＡ（例えば、ｍｇ／ｍ２としてのもの）または（ｉｉ）量（例えば、ｍｇとしてのもの）に基づいて患者当たりの治療物質（複数可）の量（複数可）として表現され得る。
【００６８】
「約」という用語は、およそ、辺り、大まかには、またはほぼを指す。「約」という用語は、数または数値範囲と関連して使用される場合、言及されるそうした数または数値範囲が実験的なばらつき内（または統計的な実験誤差内）の近似であることを意味し、したがってそうした数または数値範囲は、例えば、記載の数または数値範囲の１％〜１５％の変動を伴い得る。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載値の上下に±１０％変動するものに数値を修正するために使用される。
【００６９】
本明細書で使用される「患者」は、一般に、疾患、障害、もしくは状態（がんなど）を有すると診断されているか、その症状を示しているか、またはその他の状況でそれを患っていると考えられる哺乳類（例えば、ヒト）を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される「体表面積」（ＢＳＡ）は、標準的なノモグラムを使用して計算され、例えば、以下のものを使用して計算される。
【数１】
2021532067.tif 000004
【００７１】
「併用投与」、「併せて投与される」、及び「併せて投与すること」という用語は、２つ以上の医薬的に活性な成分（限定されないが、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩、及び本明細書に開示の抗ＣＤ２０抗体を含む）を患者に投与することを指す。併用投与は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、本明細書に開示の抗ＣＤ２０抗体との同時投与または連続投与を指し得る。
【００７２】
「同時」及び「同時に」という用語は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、本明細書に開示の抗ＣＤ２０抗体とが、同じ時間に患者に投与されるか、または２時間以下の時間間隔を有する２つの異なる時点に患者に投与されることを指す。［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と抗ＣＤ２０抗体との同時投与は、単一の剤形または別々の剤形で行われ得る。
【００７３】
「連続的」及び「連続的に」という用語は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）またはその医薬的に許容可能な塩と、本明細書に開示の抗ＣＤ２０抗体とが、２時間超の時間間隔（例えば、約３時間、約４時間、約５時間、約８時間、約１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、またはそれを超える期間）を有する２つの異なる時点に患者に投与されることを指す。
【００７４】
「間欠期」という用語は、間欠レジメンにおいて患者に対して特定の医薬的に活性な成分を１つ以上投与した後の期間を指す。間欠期は、特定の医薬的に活性な成分が少なくとも１日間投与されない休止期間を指す。
【００７５】
「相乗効果」という用語は、２つ以上の薬剤を併用することで、それら個々の薬剤のそれぞれの効果の総和を上回る効果が得られる状況を指す。この用語は、治療すべき障害の症状の低減だけでなく、副作用プロファイルの改善、忍容性の改善、患者コンプライアンスの改善、有効性の改善、または任意の他の臨床転帰の改善も包含する。
【００７６】
例示用語として本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「など」、「例えば」、及び同様のもの（ならびにその変化形（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「例」）は、別段の指定がない限り、非限定であることが意図される。すなわち、別段の明確な記載がない限り、そのような用語は、「限定されないが」を暗示することが意図され、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、含むが、限定されないということを意味する。
【００７７】
別段の記載のない限り、本明細書で示される構造は、同位体的に濃縮された原子が１つ以上存在することのみが異なる化学物質を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素によって水素原子が置き換えられているか、または１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素によって炭素原子が置き換えられていることのみが提示構造と異なる化学物質は、本発明の範囲に含まれる。
【００７８】
立体化学的配置が示されない限り、本明細書で示される構造は、そうした構造の立体化学的形態（すなわち、不斉中心ごとのＲ配置及びＳ配置）をすべて含むことが意図される。したがって、別段の指定がない限り、提示化学物質の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ラセミ混合物、及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。化合物の立体化学的配置が示される場合、化合物のジアステレオマー過剰率またはエナンチオマー過剰率は、少なくとも９９．０％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。
【００７９】
ＳＡＥ阻害剤
本開示は、がんまたは自己免疫疾患を有する患者のための併用治療を提供する。併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に対して、少なくとも１つのＳＡＥ阻害剤を治療的に有効な量で投与することを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、以下の構造：
【化１】
2021532067.tif 000005
を有する［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその医薬的に許容可能な塩である。本明細書では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートは、化合物Ｉ−２６３ａとも称される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、または化合物Ｉ−２６３ａである。
【００８３】
本明細書に開示のＳＡＥ阻害剤は、例えば、ＵＳ２０１６／０００９７４４及びＵＳ９，６９５，１５４に記載されている。そうしたＳＡＥ阻害剤は、当業者に知られる方法によって調製することができ、及び／またはＵＳ２０１６／０００９７４４及びＵＳ９，６９５，１５４（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って調製することができる。本開示の組み合わせ及び方法において有用なＳＡＥ阻害剤（化合物Ｉ−２６３ａなど）の作用機序の中心は、１型ＩＦＮを産生させ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びマクロファージの両方の活性化を伴う自然免疫応答を誘導することである。化合物Ｉ−２６３ａは、ＳＵＭＯとの共有結合付加体を形成することによって酵素活性を強力に阻害するという機序を基礎とするＳＵＭＯ活性化酵素の阻害剤であることが生化学アッセイによって実証されている。他の密接に関連するユビキチン活性化酵素であるユビキチン活性化酵素、Ｎｅｄｄ８活性化酵素、及びオートファジー関連７酵素と比較してＳＵＭＯ活性化酵素に対して強い選択性が存在することが観測された。化合物Ｉ−２６３ａがＳＵＭＯ活性化酵素及びＳＵＭＯ化を選択的かつ強力に阻害することが、培養されたマウス腫瘍細胞株及びヒト腫瘍細胞株において実証されており、これに加えて、マウスの血液腫瘍細胞株及び固形腫瘍細胞株（合計７株）の一団において化合物Ｉ−２６３ａが抗増殖活性を有することが実証されている。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）、またはその結晶形態である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその医薬塩は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）の結晶形態１であり、この結晶形態１は、米国公開出願第ＵＳ２０１６／０００９７４４号に記載のものである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその医薬塩は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）の結晶形態２であり、この結晶形態２は、米国公開出願第ＵＳ２０１６／０００９７４４号に記載のものである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその医薬塩は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６３ａ）の結晶形態３であり、この結晶形態３は、米国公開出願第ＵＳ２０１６／０００９７４４号に記載のものである。
【００８８】
抗ＣＤ２０抗体
本開示は、併用治療を提供し、この併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に対して、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を治療的に有効な量で投与することを含む。
【００８９】
ＣＤ２０は、ヒト及びマウスのｐｒｅ−Ｂ細胞及び成熟末梢Ｂ細胞に主に発現する疎水性の膜貫通型リン酸化タンパク質である。ヒトでは、ＣＤ２０は、ほとんどの成熟Ｂ細胞悪性腫瘍（例えば、ほとんどの非ホジキンＢ細胞リンパ腫（ＮＨＬ）及びＢ細胞型慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）を含む）にも強くかつ均一に発現する。ＣＤ２０抗原は、造血幹細胞または形質細胞には発現しない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体またはＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＨＩ４７  ＩｇＧ３抗体、２Ｃ６  ＩｇＧ１抗体、２Ｆ２  ＩｇＧ１抗体、２Ｈ７  ＩｇＧ１抗体、及びリツキシマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【００９２】
リツキシマブは、ＣＤ２０抗原に対して指向化されるように遺伝子操作されたマウス／ヒトキメラモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、米国特許第５，７３６，１３７号で「Ｃ２Ｂ８」と呼ばれる抗体である。いくつかの実施形態では、リツキシマブ抗体のアミノ酸配列、及びチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞での組換え発現を介したその産生方法例は、米国特許第５，７３６，１３７号に開示されている。リツキシマブは、初期には、非ホジキンリンパ腫の治療向けに１９９７年にＦＤＡによって承認されたものである。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）またはＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）として市販されているものである。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、バイオ後続医薬品または互換医薬品（Ｔｒｕｘｉｍａ（登録商標）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ（登録商標）、Ｍａｂｉｏｎ  ＣＤ２０、ＡＢＰ７９８、ＰＦ−０５２８０５８６、ＲＧＢ−０３、またはＳＡＩＴ１０１など）である。
【００９３】
追加の抗ＣＤ２０抗体には、例えば、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、ベルツズマブ、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１）、ＡＭＥ−１３３ｖ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、オカラツズマブ（Ｍｅｎｔｒｉｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、イブリツモマブ−チウキセタン、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＬＸ−３０１（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及びＰＲＯ７０７６９（ＷＯ２００４／０５６３１２に記載のもの）が含まれる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであるか、またはリツキシマブのエピトープと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブである。
【００９５】
がんまたは自己免疫疾患の治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害の治療方法に関し、この方法での治療は、当該治療を必要とする患者に対して、ＳＡＥ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩と、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体とを併せて投与することによって行われる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療方法に関し、この方法での治療は、当該治療を必要とする患者に対して、ＳＡＥ阻害剤と抗ＣＤ２０抗体とを併せて投与することによって行われる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＥ阻害剤と、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害を治療するための抗ＣＤ２０抗体と、を併用することに関する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害の治療において使用するためのＳＡＥ阻害剤を含む組成物に関し、患者は、抗ＣＤ２０抗体でも治療される。いくつかの態様では、本開示は、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害の治療において使用するためのＳＡＥ阻害剤を含む組成物に関し、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体と併用される。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体と同時または連続的に投与され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、ＳＡＥ阻害剤と抗ＣＤ２０抗体とを併せて、治療的に有効な量で投与することを含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療方法に関し、この方法での治療は、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体とを併せて患者に投与することによって行われる。
【０１０１】
別の態様では、本開示は、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、がんまたは自己免疫疾患である障害を治療するための抗ＣＤ２０抗体と、を併用することに関する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんまたは自己免疫疾患である障害の治療方法は、ＳＡＥ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、及び１つ以上の追加の治療剤を併用することを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤には、限定されないが、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサートアントラサイクリンベースの化学療法剤、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、糖質コルチコイド、イブリツモマブチウキセタン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。別の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒトヒアルロニダーゼと同時投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、障害は、ＣＤ２０陽性癌である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の例としては、限定されないが、膵癌、膀胱癌（浸潤性膀胱癌を含む）、結腸直腸癌、甲状腺癌、胃癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、前立腺癌（アンドロゲン依存性前立腺癌及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）、腎癌（例えば、転移性腎細胞癌を含む）、肝癌（例えば、肝細胞癌及び肝内胆管癌を含む）、肺及び気管支の癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、肺の腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む）、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌及び原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、子宮癌（例えば、子宮体部及び子宮頸部のものを含む）、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌、鼻咽頭癌、口腔のもの、及び咽頭のものを含む）、メラノーマ、神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）、脳癌（例えば、神経膠腫／神経膠芽腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、成人未分化星細胞腫、及び髄芽腫を含む）、神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）、骨癌、食道胃接合部癌、ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、がんは、血液癌である。血液悪性腫瘍の例としては、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（ＣＭＬ移行期及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）のものを含む）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びバーキットリンパ腫を含む）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、アミロイドーシス、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫（濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びバーキットリンパ腫を含む）である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ−２０陽性慢性リンパ球性白血病である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、こうした非ホジキンリンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びバーキットリンパ腫が含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ−２０陽性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ２０陽性侵襲性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、再発または治療抵抗性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性侵襲性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、がんは、再発したものである。いくつかの実施形態では、再発癌は、がんが検出不可能であり得る期間の後に再び出現した癌である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、がんは、治療抵抗性である。いくつかの実施形態では、治療抵抗性癌は、がん治療に対して不応性であり、治療耐性癌としても知られる。いくつかの実施形態では、がんは、リツキシマブに対して治療耐性である。いくつかの実施形態では、がんは、リツキシマブによる治療に対して不応性である。いくつかの実施形態では、がんは、リツキシマブ耐性再発癌である。いくつかの実施形態では、患者は、リツキシマブを含むレジメンに対する治療抵抗性を獲得している。いくつかの実施形態では、腫瘍は、切除不能なものである。いくつかの実施形態では、切除不能の腫瘍は、手術によって除去することが不可能なものである。いくつかの実施形態では、がんは、以前に治療されたことのないものである。いくつかの実施形態では、がんは、局所的に進行したものである。いくつかの実施形態では、「局所的に進行した」は、がんが、いくらかは広範なものであるが、依然として１つの領域に限局していることを指す。場合によっては、「局所的に進行した」は、小さな腫瘍が、広がってはいないが、近くの器官または組織に浸潤しているが故に、手術のみで当該腫瘍を除去することが困難となっていることを指し得る。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。いくつかの実施形態では、転移性癌は、それが出現した体の部分（原発部位）から体の別の部分へと広がっている癌である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫も、再発または治療抵抗性の非ホジキンリンパ腫も有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性侵襲性非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性侵襲性非ホジキンリンパ腫を有し、以前の治療レジメンが少なくとも１つ進行している状況にある。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫を有し、以前の治療レジメンが少なくとも２つ進行している状況にある。いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫を有し、任意の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体に対して治療抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、再発または治療抵抗性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫を有し、以前の治療レジメンが少なくとも２つ進行している状況にあり、任意の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体に対して治療抵抗性である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、障害は、がん以外のＳＡＥ介在性障害である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、障害は、自己免疫疾患である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、障害は、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、またはラスムッセン脳炎（ＲＥ）である。
【０１１７】
薬剤
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療を必要とする患者におけるそのような治療において使用するための薬剤に関する。薬剤は、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を含み、単一の剤形または別々の剤形に存在する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＳＡＥ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤、の組み合わせを含み得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害を治療するための薬剤の製造におけるＳＡＥ阻害剤の使用に関し、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体と共に投与され、薬剤は、単一の剤形または別々の剤形に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体及び１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害の治療の際の薬剤を製造するためのＳＡＥ阻害剤の使用に関し、患者は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤でも治療される。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体と同時または連続的に投与され得る。いくつかの態様では、本開示は、患者におけるがんまたは自己免疫疾患である障害の治療の際の薬剤を製造するためのＳＡＥ阻害剤の使用に関し、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体が存在する組成物と同じ組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体が存在する組成物とは別の組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、１つ以上の追加の治療剤が存在する組成物と同じ組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤が存在する組成物と同じ組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、１つ以上の追加の治療剤が存在する組成物とは別の組成物に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤が存在する組成物とは別の組成物に存在する。
【０１２１】
別の態様では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療において使用するための薬剤の製造において化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体と、を併用することに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害の治療において使用するための薬剤の製造において化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤と、を併用することに関する。
【０１２２】
別の態様では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患である障害を治療するための薬剤の製造における化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の使用に関し、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤には、限定されないが、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサートアントラサイクリンベースの化学療法剤、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、糖質コルチコイド、イブリツモマブチウキセタン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。別の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒトヒアルロニダーゼと同時投与される。
【０１２４】
組み合わせの投与
化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤と併せて、単一の剤形において投与されるか、または別々の剤形として投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、別の剤形として投与される場合、Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の１回用量以上は、別の剤形として投与される場合、抗ＣＤ２０抗体の投与前に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の投与前に投与される。本明細書で使用される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤を「併せて」投与することは、そうした薬剤の同時投与または連続投与を指すだけでなく、そうした薬剤を１回の治療サイクルの中で投与することも指し、このことは、当業者なら理解していることである。化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩が抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤と併せて投与される場合、この組み合わせは、治療的に有効な量で投与される。
【０１２５】
ＳＡＥ阻害剤は、当業者に知られる任意の方法によって投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、ＳＡＥ阻害剤及び医薬的に許容可能な担体（本明細書に記載のものなど）の医薬組成物の形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適したものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセルである。いくつかの他の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した液体剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与に適したものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与に適したものである。いくつかの実施形態では、こうした組成物は、１つ以上の追加の治療剤を任意選択でさらに含む。
【０１２６】
抗ＣＤ２０抗体は、当業者に知られる任意の方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内（ＩＶ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、皮下（ＳＣ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、経口投与される。例えば、抗ＣＤ２０抗体は、第２の組成物（いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体及び医薬的に許容可能な担体（本明細書に記載のものなど）の医薬組成物）の形態で投与され得る。いくつかの態様では、医薬組成物は、経口投与に適したものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセルである。いくつかの他の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した液体剤形である。いくつかの実施形態では、こうした組成物は、１つ以上の追加の治療剤を任意選択でさらに含む。
【０１２７】
本開示の方法の量または適切な用量は、いくつかの要因に依存し、こうした要因には、治療すべき状態の重症度の本質、特定の阻害剤、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、総体的な健康、及び応答が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な用量レベルは、腫瘍退縮、または他の標準的疾患進行尺度、無増悪生存期間、もしくは全生存期間によって測定される治療効果を達成する用量レベルである。いくつかの実施形態では、適切な用量レベルは、この治療効果を達成し、治療剤の投与に伴ういずれかの副作用も最小化する用量レベルである。適切な用量レベルは、治療効果及び／または寿命を長期化させる用量レベルであり得る。
【０１２８】
ＳＡＥ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤の適切な用量は、昼夜の任意の時間に服用され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、それぞれの薬剤の適切な用量は、午前に服用される。いくつかの他の実施形態では、それぞれの薬剤の適切な用量は、夜間に服用される。いくつかの実施形態では、薬剤のそれぞれの適切な用量は、午前及び夜間の両方に服用される。それぞれの薬剤の適切な用量は、食物の摂取を伴って服用されるか、または食物の摂取を伴わずに服用され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、薬剤の適切な用量は、食事と共に服用される。いくつかの実施形態では、薬剤の適切な用量は、絶食中に服用される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１日に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２日に１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、３日に１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１週間に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１週間に３回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２週間に１回のスケジュールで投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、７日サイクル中に１日おきに少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、７日サイクルの１日目及び４日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、７日サイクル中に連日投与された後、間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１回の７日サイクルについて、２日連続で投与された後、５日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１回の７日サイクルについて、３日連続で投与された後、４日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１回の７日サイクルについて、４日連続で投与された後、３日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１回の７日サイクルについて、５日連続で投与された後、２日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、７日治療サイクルの１回以上の間に休止期間が設けられることになる。いくつかの実施形態では、７日治療サイクルの１回以上の間に７日間の休止期間が設けられる。
【０１３１】
本明細書は、１回以上の治療サイクル（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上の治療サイクル）で薬物を投与することを企図する。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、約７日〜約５６日以上である。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日である。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、２１日または２８日である。いくつかの実施形態では、治療サイクルの１回以上の最中または間に休止期間が設けられることになる。例えば、いくつかの実施形態では、治療サイクルの終了時に休止期間が設けられることになる。いくつかの実施形態では、２回目の治療サイクルと３回目の治療サイクルとの間に休止期間が設けられるが、１回目の治療サイクルと２回目の治療サイクルとの間には休止期間が設けられないことになる。別の実施形態では、１回目の治療サイクルと２回目の治療サイクルとの間に休止期間が設けられるが、２回目の治療サイクルと３回目の治療サイクルとの間には休止期間が設けられない可能性がある。投薬スケジュールには、例えば、治療スケジュール中にＳＡＥ阻害剤を１回投与するもの（例えば、２１日サイクルの１日目に投与するもの）、治療サイクル中にＳＡＥ阻害剤を２回投与するもの（例えば、２１日サイクルの１日目及び１５日目に投与するもの、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与するもの）、治療サイクル中にＳＡＥ阻害剤を３回投与するもの（例えば、２１日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与するもの、または２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与するもの）、ならびに治療サイクル中にＳＡＥ阻害剤を４回投与するもの（例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与するもの、または２８日サイクルの１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与するもの）が含まれる。本発明は、他の投薬スケジュールも包含する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクル中に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクル中に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクル中の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクル中の８日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、２１日サイクル中の１日目及び８日目に投与される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１年以下の期間投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、１年以上の期間投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２ｍｇ〜約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約４ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約８ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１２ｍｇである。投薬量はすべて、投与される化合物Ｉ−２６３ａの量を指し、いずれの医薬的に許容可能な塩の重量も含まない。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１６０ｍｇである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１日に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２日に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、３日に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１週間に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１週間に３回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、３週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、４週間に１回のスケジュールで投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、７日サイクル中に１日おきに少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、７日サイクルの１日目及び４日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、７日サイクル中に連日投与された後、間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１回の７日サイクルについて、２日連続で投与された後、５日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１回の７日サイクルについて、３日連続で投与された後、４日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１回の７日サイクルについて、４日連続で投与された後、３日連続の間欠期が設けられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１回の７日サイクルについて、５日連続で投与された後、２日連続の間欠期が設けられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２１日サイクル中に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２１日サイクル中の１日目に投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、３回用量が毎週投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、３回用量が毎週投与された後、少なくとも１回の２１日サイクル中の１日目に投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内注入によって投与された後、１回以上の後続皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、静脈内注入及び１回以上の後続皮下注射は、本明細書に開示の投薬スケジュール及び方法に従って行われる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約２５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約７００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約８００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約９００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約１５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約２０００ｍｇ／ｍ２である。投薬量はすべて、投与される抗ＣＤ２０抗体の量を指し、いずれの医薬的に許容可能な塩の重量も含まない。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約７００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約８００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約９００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約１６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約２０００ｍｇ／ｍ２である。投薬量はすべて、投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量を指し、いずれの医薬的に許容可能な塩の重量も含まない。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、各投薬日に投与されるリツキシマブまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与は、保健機関によって承認されたその処方情報（ＦＤＡまたはＥＭＡによって発行される処方情報（その全体が本明細書に組み込まれる）など）に従って行われる。
【０１４６】
医薬組成物
本明細書に記載の方法及びキットにおいて使用されるＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体は、投与に適した医薬組成物へと製剤化され得る。医薬組成物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物を含み得る。本明細書で使用される医薬的に許容可能な医薬品添加物には、限定されないが、所望の特定の剤形に適する任意及びすべての溶媒、分散媒体、または他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、希釈剤、造粒剤及び／または分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、結合剤、滑沢剤または油、着色剤、甘味剤または香味剤、安定剤、抗酸化剤、抗微生物剤または抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、抗凍結剤、及び／または増量剤が含まれる。医薬組成物を製剤化するため医薬品添加物、及び組成物を調製するための技術は、さまざまなものが当該技術分野で知られている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ），２００６（その全体が参照によって組み込まれる）を参照のこと）。
【０１４７】
本明細書に記載の治療剤はいずれも、医薬的に許容可能な塩の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、そのような塩は、無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基から得られる。適切な塩の総説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照のこと。
【０１４８】
適切な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１４９】
適切な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩など）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジン、及び同様のものなど）との塩が挙げられる。
【０１５０】
例えば、Ｂｅｒｇｅは、ＦＤＡに承認された市販塩として下記のものを載せている：陰イオン（酢酸、ベシル酸（ベンゼンスルホン酸）、安息香酸、炭酸水素、酒石酸水素、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミン四酢酸）、カンシル酸（カンファースルホン酸）、炭酸、塩化物、クエン酸、二塩酸、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸）、エジシル酸（１，２−エタンジスルホン酸）、エストル酸（ラウリル硫酸）、エシル酸（エタンスルホン酸）、フマル酸、グルセプト酸（グルコヘプトン酸）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸（グリコールアミドフェニルアルソン酸）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸（２−ヒドロキシエタンスルホン酸）、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸（メタンスルホン酸）、臭化メチル、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ナプシル酸（２−ナフタレンスルホン酸）、硝酸、パモ酸（エンボン酸）、パントテン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸（８−クロロテオフィリネート）、及びトリエチオダイド）；有機陽イオン（ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカイン）；ならびに金属陽イオン（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛）。
【０１５１】
Ｂｅｒｇｅは、ＦＤＡによって認可されていない市販塩（米国以外で市販されている塩）として下記のものを追加で載せている：陰イオン（アジピン酸、アルギン酸、アミノサリチル酸、無水メチレンクエン酸、アレコリン、アスパラギン酸、硫酸水素、臭化ブチル、ショウノウ酸、ジグルコン酸、二臭化水素酸、ジコハク酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、メチレンビス（サリチル酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレン二硫酸）、シュウ酸、ペクチン酸、過硫酸、フェニルエチルバルビツール酸、ピクリン酸、プロピオン酸、チオシアン酸、トシル酸、及びウンデカン酸）；有機陽イオン（ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｌｄｉｎｅ）−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン））；ならびに金属陽イオン（バリウム及びビスマス）。
【０１５２】
医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体を含み得る。本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体」は、レシピエント対象（ヒト）と適合し、活性薬剤を、その薬剤の活性を損なうことなく標的部位に送達する上で適した材料を指す。担体と関連する毒性または有害作用は、あるとすれば、好ましくは、活性薬剤の意図される使用に合理的なリスク／利益比で見合うものである。
【０１５３】
こうした組成物において使用され得る医薬的に許容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩または炭酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛が含まれる。
【０１５４】
本開示の方法において使用するための医薬組成物は、当該技術分野でよく知られる方法によって製造することができ、こうした方法は、とりわけ、通常の造粒プロセス、混合プロセス、溶解プロセス、封入プロセス、凍結乾燥プロセス、または乳化プロセスなどである。組成物は、さまざまな形態で得ることができ、こうした形態には、顆粒、沈殿物、もしくは微粒子、粉末（凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末、もしくは噴霧乾燥粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射液、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液、または溶液が含まれる。製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、生物学的利用率調整剤、及びこれらの組み合わせを含み得る。こうした医薬組成物は、ヒトに対する医薬的な投与向けに製剤化される。そのような組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔に、腟内に、または埋め込み式リザーバーを介して、投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨下、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内への注射手法または注入手法を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、静脈内投与は、静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注入によって投与された後、皮下注射によって連続的に投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒトヒアルロニダーゼと共に皮下に同時投与される。こうした製剤は、短時間作用型、速放型、または長時間作用型となるようにデザインされ得る。さらに、組成物は、全身的な手段ではなく、局所的な手段（腫瘍部位に対する（例えば、注射による）投与など）によって投与され得る。
【０１５５】
医薬製剤は、液体（油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせなど）を使用して液状の懸濁液または溶液として調製され得る。可溶化剤（シクロデキストリンなど）が含められることもあり得る。経口投与または非経口投与向けには、医薬的に適した界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤が添加され得る。懸濁液は、油（ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、及びオリーブ油など）を含み得る。懸濁液調製物は、脂肪酸のエステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリドなど）も含み得る。懸濁液製剤は、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）など）、石油炭化水素（ミネラルオイル及びワセリンなど）、ならびに水を含み得る。
【０１５６】
こうした医薬組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。こうした懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して当該技術分野で知られる技術に従って製剤化され得る。注射用滅菌調製物は、無毒かつ非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒における注射用の滅菌溶液または滅菌懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてのもの）でもあり得る。利用され得る許容可能な媒体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁媒体としては、滅菌不揮発性油が通常利用される。この目的のためには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。注射用物の調製においては、脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）が有用であり、同様に、医薬的に許容可能な天然油（オリーブ油またはヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化バージョン）など）も有用である。こうした油溶液または油懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（カルボキシメチルセルロースなど）、または医薬的に許容可能な剤形（乳濁液及び懸濁液を含む）の製剤に一般に使用される同様の分散剤も含み得る。一般に使用される他の界面活性剤（ソルビタンアルキルエステル（ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎなど）など）、及び医薬的に許容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤または生物学的利用率増進剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。化合物は、注射による非経口投与（ボーラス注射または持続注入によるものなど）向けに製剤化され得る。注射用の単位剤形は、アンプルまたは複数用量容器に存在し得る。
【０１５７】
こうした医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めて、任意の経口的に許容可能な剤形において経口投与され得る。水性懸濁液が経口用途に必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合され得る。望まれるのであれば、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口用途の錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）もまた、典型的には添加される。コーティングは、さまざまな目的（例えば、味のマスキング、溶解部位もしくは吸収部位の改変、薬物作用の長期化）に使用され得る。コーティングは、錠剤に適用されるか、またはカプセルにおいて使用するための顆粒に適用され得る。
【０１５８】
あるいは、こうした医薬組成物は、直腸内投与のための坐剤の形態で投与され得る。こうした医薬組成物は、室温では固体であるが、直腸内の温度では液体であり、それ故に、直腸内で融解して薬物を放出することになる適切な非刺激性医薬品添加物と共に薬剤を混合することによって調製され得る。そのような材料には、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５９】
こうした医薬組成物は、特に、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、治療標的が局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的にも投与することができる。こうした領域または器官のそれぞれに適した局所製剤を調製することは容易である。
【０１６０】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記の内容を参照のこと）または適切な浣腸製剤において達成され得る。局所的経皮吸収パッチも使用され得る。局所適用については、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏において医薬組成物が製剤化され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体には、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれる。あるいは、１つ以上の医薬的に許容可能な担体に懸濁または溶解された活性成分（複数可）を含む適切なローションまたはクリームにおいて医薬組成物が製剤化され得る。適切な担体には、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【０１６１】
眼科的な使用については、医薬組成物は、等張性のｐＨ調製済滅菌生理食塩水における微粒子化懸濁液として製剤化するか、または好ましくは、等張性のｐＨ調製済滅菌生理食塩水における溶液として製剤化することができ、この製剤化は、保存剤（塩化ベンザルコニウムなど）を含めて行われるか、または含めずに行われる。あるいは、眼科的な使用については、医薬組成物は、軟膏（ワセリンなど）において製剤化され得る。
【０１６２】
医薬組成物は、エアロゾルまたは吸入によって経鼻的にも投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られる手法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用率を増進させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を利用して生理食塩水における溶液として調製され得る。
【０１６３】
１つの実施形態では、式Ｉ−２６３ａの化合物は、静脈内注入のための溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉ−２６３ａの化合物は、緩衝剤またはＰＨ調整剤と、シクロデキストリン（ベータ−シクロデキストリンなど）と、を含む溶液において製剤化される。１つの実施形態では、溶液は、リン酸及びＣａｐｔｉｓｏｌ（ベータデックススルホブチルエーテルナトリウム）を水中に含むものである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−２６３ａの化合物は、医薬品として製剤化され、医薬品は、リン酸及びＣａｐｔｉｓｏｌ（ベータデックススルホブチルエーテルナトリウム）を水中に含む溶液中に化合物Ｉ−２６３ａを含む。いくつかの実施形態では、医薬品は、体積１０ｍＬの化合物Ｉ−２６３ａ滅菌溶液として包装される。
【０１６５】
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＡＥ阻害剤または抗ＣＤ２０抗体は、キットに含めるために製造され得る。「キット」は、少なくとも１つの試薬または化学療法剤を含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）である。本明細書に記載の方法において使用するためのキットは、ＳＡＥ阻害剤（式Ｉ−２６３ａの化合物またはその医薬的に許容可能な塩など）を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、式Ｉ−２６３ａの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、抗ＣＤ２０抗体、及び任意選択の１つ以上の追加の治療剤を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上のＳＡＥ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の抗ＣＤ２０抗体を含み得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患の治療を必要とする患者におけるそのような治療において使用するための薬剤を含むキットに関する。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む薬剤と、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明と、を含むか、またはキットは、抗ＣＤ２０抗体を含む薬剤と、抗ＣＤ２０抗体及びＳＡＥ阻害剤を投与するための説明と、を含む。キットは、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を含む薬剤と、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明と、を含み得、薬剤は、単一の剤形または別々の剤形に存在する。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の追加の治療剤を任意選択で含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を含むキットは、別の構成要素または試薬をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キットに含まれる試薬は、投与のためのＳＡＥ阻害剤を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態では、キットに含まれる試薬は、投与のための抗ＣＤ２０抗体を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態では、キットに含まれる構成要素は、ＳＡＥ阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を組み合わせて混合するための容器であり得る。
【０１６８】
別の態様では、本開示は、がんまたは自己免疫疾患を治療するためのキットに関し、当該キットは、少なくとも１回用量の化合物Ｉ−２６３ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含む少なくとも１つの薬剤と、少なくとも１回用量の抗ＣＤ２０抗体を含む少なくとも１つの薬剤と、を含み、がんを治療するための当該キットは、治療の必要があると考えられる患者を治療するための薬剤を投与するための投薬説明をさらに含む。
【０１６９】
本開示がより完全に理解されるように、実施例が以下に示される。こうした実施例は例示にすぎず、いかなる様式においても本開示の範囲の限定を意図するものではない。
【実施例】
【０１７０】
【表Ｂ−１】
2021532067.tif 000006
【表Ｂ−２】
2021532067.tif 000007
実施例１：インビボでの腫瘍効果
一般的な分析方法
別段の記載がない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚを使用して取得した。別段の記載がない限り、ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで実施し、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓによって実施した。
【０１７１】
以下の実施例では、化合物Ｉ−２６３ａを使用しており、化合物Ｉ−２６３ａは、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ２０１６／００４１３６号の実施例２０１に記載の手順に従って合成することができる。
【０１７２】
インビボの腫瘍効果モデルのための一般的な実験条件
異種移植モデル
下記の異種移植モデルを、以下に具体的に記載されるように、試験１〜６のそれぞれにおいて利用した。
【０１７３】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０  試験１：ＯＣＩ−Ｌｙ１０は、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株から得られた異種移植片である。６週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の右側腹部に４×１０６個のＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞（細胞浮遊液）を皮下接種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝７／群）に無作為化した。処理の２１日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）から最大で処理開始後１２０日目までの間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７４】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０  試験２：ＯＣＩ−Ｌｙ１０は、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株から得られた異種移植片である。８週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の右側腹部に４×１０６個のＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞（細胞浮遊液）を皮下接種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝８／群）に無作為化した。処理の２１日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）から最大で処理開始後１２０日目までの間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７５】
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２  試験３：ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２は、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株から得られた異種移植片である。７週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右側腹部に対して皮下接種（４．０×１０６個の細胞を含む細胞浮遊液）を行った。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝８／群）に無作為化した。処理の２１日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）にさらに１週間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７６】
ＴＭＤ８  試験４：ＴＭＤ８は、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株から得られた異種移植片である。８週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）の右側腹部に対して皮下接種（４×１０６個の細胞を含む細胞浮遊液）を行った。平均腫瘍体積が約１９０ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝８／群）に無作為化した。処理の１８日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）にさらに１週間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７７】
ＰＨＴＸ−１６６Ｌ  試験５：ＰＨＴＸ−１６６Ｌは、ヒト患者由来のＢ細胞リンパ腫原発性異種移植片である。約２ｍｍ×２ｍｍの大きさにした腫瘍小片を、トロカール針によって右側腹部に皮下注射して移植した。平均腫瘍体積が約１６０ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝７／群）に無作為化した。処理の１１日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）から処理開始後１４６日目までの間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７８】
ＰＨＴＸ−１６６Ｌ  試験６：ＰＨＴＸ−１６６Ｌは、ヒト患者由来の原発性Ｂ細胞リンパ腫異種移植片である。約２ｍｍ×２ｍｍの大きさにした腫瘍小片を、トロカール針によって右側腹部に皮下注射して移植した。平均腫瘍体積が約１６０ｍｍ３に達した時点で、動物を処理群及び対照群（ｎ＝６／群）に無作為化した。処理の９日目に腫瘍増殖抑制及び体重変化を計算した。処理終了後（処理後期間）から処理開始後３５日目までの間、サイズが人道的エンドポイントを下回る腫瘍については、その体積の監視を継続した。平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達するまでの各群の処理開始後日数を記録した。
【０１７９】
試験薬剤
下記の試験薬剤を、以下に具体的に記載されるように、試験１〜６のそれぞれにおいて利用した。
【０１８０】
試験１：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの２．５ｍｇ／ｍＬ原液または１．５ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、各処理日に動物の正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／体重ｋｇとして静脈内投与した。最終投与用量は、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．２ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において１．０ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、各処理日に正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ用量となる）として静脈内投与した。リツキシマブの投与体積は０．２ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで３週間（１日目、８日目、及び１５日目）ＩＶ投与した。
【０１８１】
試験２：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの１．０ｍｇ／ｍＬ原液または０．５ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、各処理日に動物の正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／体重ｋｇとして静脈内投与した。最終投与用量は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．２ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において０．５ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、各処理日に正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ用量となる）として静脈内投与した。リツキシマブの投与体積は０．２ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで３週間（１日目、８日目、及び１５日目）ＩＶ投与した。
【０１８２】
試験３：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの０．４８ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、５ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．２ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において０．４８ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、５ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。リツキシマブの投与体積は０．２ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで３週間（１日目、８日目、及び１５日目）ＩＶ投与した。
【０１８３】
試験４：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの２．５ｍｇ／ｍＬ原液または１．５ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、各処理日に動物の正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／体重ｋｇとして静脈内投与した。最終投与用量は、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．２ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において１．０ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、各処理日に正確な体重に基づいて投与体積を１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ用量となる）として静脈内注射した。リツキシマブの投与体積は０．２ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで３週間（１日目、８日目、及び１５日目）ＩＶ投与した。
【０１８４】
試験５：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの５．７５ｍｇ／ｍＬ原液または２．８８ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ用量及び１２．５ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．１ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において２．１ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、１０ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。リツキシマブの投与体積は０．１ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで１週間（１日目及び８日目）ＩＶ投与した。
【０１８５】
試験６：２０％のＨＰβＣＤにおいて化合物Ｉ−２６３ａの０．５ｍｇ／ｍＬ原液を毎週製剤化し、５．０ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。化合物Ｉ−２６３ａの投与体積は０．２ｍＬであった。リツキシマブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、及びＭｙｏｄｅｒｍ，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｎ，ＰＡを含めて、複数の供給業者から入手可能である）を、０．９％の生理食塩水において０．５ｍｇ／ｍＬで各注射前に製剤化し、５．０ｍｇ／ｋｇ用量となるように平均体重に基づいて静脈内投与した。リツキシマブの投与体積は０．２ｍＬであった。化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブをＱＷスケジュールで１週間（１日目及び８日目）ＩＶ投与した。
【０１８６】
腫瘍測定：
ノギスを使用して週に２回腫瘍を測定した。腫瘍異種移植片に対して標準的な手順（Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２（Ｖ＝体積、Ｗ＝幅、及びＬ＝長さ））を使用して腫瘍体積を計算した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３（試験１、試験２、及び試験３）、１９０ｍｍ３（試験４）、１６０ｍｍ３（試験５）、または１４５ｍｍ３（試験６）に達した時点で、表１ａ、表２ａ、表３ａ、表４ａ、表５ａ、または表６ａに記載のようにｎ＝４／群またはｎ＝６／群の群にマウスを無作為化し、媒体（２０％のＨＰβＣＤ）、化合物Ｉ−２６３ａ、リツキシマブ、またはＩ−２６３ａとリツキシマブとの組み合わせを、以下の表１ａ、表２ａ、表３ａ、表４ａ、表５ａ、または表６ａに記載のさまざまな用量及びスケジュールでマウスに投与した。試験期間中は、腫瘍サイズ及び体重を週に２回測定した。処理群または対照群の平均腫瘍体積が約１０００ｍｍ３に達した場合、または個々の腫瘍のサイズが人道的エンドポイントを超えた場合、マウスを安楽死させた。２１日目（試験１、試験２、及び試験３）、１８日目（試験４）、１１日目（試験５）、または９日目（試験６）に下記の式において平均腫瘍体積（ＭＴＶ）を使用して腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）パーセントを計算することによって抗腫瘍活性を決定した：
ＴＧＩパーセント＝（ＭＴＶ媒体群−ＭＴＶ処理群）÷ＭＴＶ媒体群×１００
【０１８７】
ＭＴＶ値及びＴＧＩ値は、表１ａ、表２ａ、表３ａ、表４ａ、表５ａ、及び表６ａに示される。全試験期間の試験平均腫瘍体積は、図１ａ及び図１ｂ、図２ｂ、図３ｂ、図４ｂ、図５ｂ、ならびに図６ｂに時間の関数として報告される。
【０１８８】
皮下異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対する治療効果及び併用効果の統計解析
試験１〜６のそれぞれにおいて下記の統計解析方法を利用した。
【０１８９】
腫瘍体積はすべて、それらに１の値を加えてからｌｏｇ１０変換した。こうした値を処理群間で比較することで、経時的な傾向の差異が統計的に有意であるかどうかを評価した。処理群ペアを比較するために、最尤法を使用して下記の混合効果線形回帰モデルをデータに当てはめた：
Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ＝Ｙｉ０ｋ＋ｔｒｅａｔｉ＋ｄａｙｊ＋ｄａｙｊ２＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ）ｉｊ＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ２）ｉｊ＋ｅｉｊｋ  （１）
式中、Ｙｉｊｋは、ｉ番目の処理におけるｋ番目の動物のｊ番目時点のｌｏｇ１０腫瘍値であり、Ｙｉ０ｋは、ｉ番目の処理におけるｋ番目の動物の０日目（ベースライン）のｌｏｇ１０腫瘍値であり、ｄａｙｊは、中間時点であり、（ｄａｙｊ２と共に）連続変数として扱い、ｅｉｊｋは、残差である。空間べき乗則共分散行列を使用することで、同じ動物に対する経時的な反復測定を考慮した。交互作用項ならびにｄａｙｊ２項は、統計的に有意でない場合、除外した。
【０１９０】
所与の処理群ペアに生じた差異が統計的に有意であるかどうかの評価には尤度比検定を使用した。完全モデルの−２ｌｏｇ尤度を、いずれの処理項も含まないモデル（制約モデル）のものと比較し、カイ二乗検定を使用して値の差異を検定した。この検定の自由度を、完全モデルの自由度と制約モデルの自由度との差異として計算した。
【０１９１】
上記のモデルからｌｏｇ腫瘍値の予測差異（Ｙｉｊｋ−Ｙｉ０ｋ（ｌｏｇ１０（０日目からの倍率変化）として解釈され得る））を取得することで、各処理群に対する平均ＡＵＣ値を計算した。次に、以下の式からｄＡＵＣ値を計算した。
【数２】
2021532067.tif 000008
ここでは、ＡＵＣ対照は正と想定した。ＡＵＣ対照が負であった場合、上記の式に−１を掛けた。Ｐ値＜０．０５を有意と見なした。
【０１９２】
相乗性分析については、ｌｏｇ腫瘍値の観測差異を使用して各動物のＡＵＣ値を計算した。処理群の動物が試験から除外され場合、最後に観測された腫瘍値を、その後のすべての時点に一貫して使用した。対照群（すなわち媒体群）のＡＵＣは、上記のペアワイズモデルから予測される値を使用して計算した。本発明者らは、相乗性尺度を以下のように定義した：
【数３】
2021532067.tif 000009
相乗スコア＝（平均（ＦｒａｃＡ）＋平均（ＦｒａｃＢ）−平均（ＦｒａｃＡＢ））＊１００  （６）
式中、Ａｋ及びＢｋは、個々の処理群におけるｋ番目の動物であり、ＡＢｋは、併用処理群におけるｋ番目の動物である。ＡＵＣ対照は、対照群に対するモデル予測ＡＵＣであり、不変定数として扱った。相乗スコアの標準誤差は、Ａ群、Ｂ群、及びＡＢ群にまたがる標準誤差の二乗の合計の平方根として計算した。自由度は、ウェルチ・サタスウェイトの式を使用して推定した。仮説検定を実施することで、相乗スコアが０ではないかを判定した。相乗スコアをその標準誤差で割ることによってＰ値を計算し、上で計算した自由度でのｔ分布（両側）に対する検定を行った。Ｐ値＜０．０５を有意と見なした。
【０１９３】
この効果を４つの異なるカテゴリーに分類した。相乗スコアが０未満であれば相乗的と見なし、相乗スコアが統計的に０ではないのであれば相加的と見なした。相乗スコアが０超であるが、２つの単剤処理のうちの最小平均ＡＵＣと比較して併用の平均ＡＵＣが小さいのであれば、併用は準相加的とした。相乗スコアが０超であり、かつ単剤処理のうちの少なくとも１つの平均ＡＵＣと比較して併用の平均ＡＵＣが大きいのであれば、併用は拮抗的とした。
【０１９４】
結果
マウス異種移植モデルを、上記の一般方法に記載のように実験に利用し、化合物Ｉ−２６３ａ及びリツキシマブのインビボでの併用効果の評価に使用した。各試験の詳細は、以下の表１ａ、表２ａ、表３ａ、表４ａ、表５ａ、及び表６ａに示される通りである。上記の統計解析を使用して結果を解析した。処理期間に対する併用の分類は、以下の表１ｂ、表２ｂ、表３ｂ、表４ｂ、表５ｂ、及び表６ｂに示される。
【０１９５】
腫瘍増殖曲線は、図１ａ、図２ａ、図３、図４ａ、図５ａ、及び図６ａに処理期間中のものが示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図１ｂ、図２ｂ、図４ｂ、図５ｂ、及び図６ｂに示される。表１ｂ、表２ｂ、表３ｂ、表４ｂ、表５ｂ、及び表６ｂに示される併用分類に加えて、処理後期間の腫瘍増殖曲線もまた、併用効果を示しており、薬剤処理に対する腫瘍応答の経時的スペクトルをより広く捉えるものである。
【０１９６】
試験１：ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデル
ＯＣＩ−Ｌｙ１０びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から１４日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで２５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０１９７】
化合物Ｉ−２６３ａとリツキシマブとの併用群では、試験の２１日処理相中に相加効果が得られた。処理後測定は、１２０目まで実施した。両方の併用群において、すべてのマウスの腫瘍が完全に退縮し、この完全退縮は１２０日目まで維持された。Ｉ−２６３ａで単剤処理したマウスはすべて、群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達するか、または個々の腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えた時点で、１２０日目までに安楽死させた。
【０１９８】
試験１の処理群は、表１ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表１ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図１ａに示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図１ｂに示される。
【表１Ａ−１】
2021532067.tif 000010
【表１Ａ−２】
2021532067.tif 000011
【表１Ｂ】
2021532067.tif 000012
【０１９９】
試験２：ＯＣＩ−Ｌｙ１０異種移植モデル
ＯＣＩ−Ｌｙ１０びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から３０日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０２００】
化合物Ｉ−２６３ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の２１日処理相中に相乗効果が得られた。１２０日目までに、７／８のマウスの腫瘍が完全に退縮した。化合物Ｉ−２６３ａ（５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の２１日処理相中に相加効果が得られた。１２０日目までに、６／８のマウスの腫瘍が完全に退縮した。Ｉ−２６３ａで単剤処理したマウスはすべて、群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達するか、または個々の腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えた時点で、３５日目までに安楽死させた。リツキシマブで単剤処理したマウスはすべて、７７日目に安楽死させた（７７日目の時点で、リツキシマブで処理したマウスの３／８においてその腫瘍が完全に退縮していた）。
【０２０１】
試験２の処理群は、表２ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表２ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図２ａに示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図２ｂに示される。
【表２Ａ】
2021532067.tif 000013
【表２Ｂ−１】
2021532067.tif 000014
【表２Ｂ−２】
2021532067.tif 000015
【０２０２】
試験３：ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植モデル
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から８日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０２０３】
化合物Ｉ−２６３ａ（５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の２１日処理相中に相加効果が得られた。２８日目までに、併用群におけるマウスの１／８において腫瘍が完全に退縮した。Ｉ−２６３ａで単剤処理したマウスはすべて、群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達するか、または個々の腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えた時点で、２４日目までに安楽死させた。
【０２０４】
試験３の処理群は、表３ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表３ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図３に示される。
【表３Ａ−１】
2021532067.tif 000016
【表３Ａ−２】
2021532067.tif 000017
【表３Ｂ】
2021532067.tif 000018
【０２０５】
試験４：ＴＭＤ８異種移植モデル
ＴＭＤ８びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から１０日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで２５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０２０６】
化合物Ｉ−２６３ａ（２５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の１８日処理相中に相加効果が得られた。１２０日までに、Ｉ−２６３ａ（いずれかの用量）とリツキシマブとで処理したものの１６／１６において腫瘍が完全に退縮することが実証された。Ｉ−２６３ａで単剤処理したマウスはすべて、群の腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達するか、または個々の腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えた時点で、１２０日目までに安楽死させた。
【０２０７】
試験４の処理群は、表４ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表４ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図４ａに示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図４ｂに示される。
【表４Ａ−１】
2021532067.tif 000019
【表４Ａ−２】
2021532067.tif 000020
【表４Ｂ】
2021532067.tif 000021
【０２０８】
試験５：ＰＨＴＸ−１６６Ｌ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１６６Ｌ患者由来原発性Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から２４日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで２５ｍｇ／ｋｇ及び１２．５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０２０９】
化合物Ｉ−２６３ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の１１日処理相中に相乗効果が得られた。化合物Ｉ−２６３ａ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、相加効果が得られた。処理開始から最大で１４７日目までの間、マウスを継続的に監視した。群の平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３を超えるか、いずれかの個々のマウスの腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えるか、または腫瘍が潰瘍化し始めた時点で、マウスを安楽死させた。１４７日目の時点で、化合物Ｉ−２６３ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）とで処理したマウスの４／８において腫瘍の完全な退縮が維持されていた。この群のマウスの２／８は、腫瘍が潰瘍化したため、７日目に安楽死させた。この群のマウスの１／８は、潰瘍化が生じたため、４９日目に安楽死させた。化合物Ｉ−２６３ａ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用処理を行った場合、４７日目の時点で１／８のマウスの腫瘍が完全に退縮していた（この群では、残りのマウスは、腫瘍体積の巨大化または潰瘍化が生じたため、４７日目に安楽死させた）。化合物Ｉ−２６３ａまたはリツキシマブで単剤処理したマウスはすべて、腫瘍体積の巨大化または潰瘍化が生じたため、２１日目までに安楽死させた。
【０２１０】
試験５の処理群は、表５ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表５ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図５ａに示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図５ｂに示される。
【表５Ａ−１】
2021532067.tif 000022
【表５Ａ−２】
2021532067.tif 000023
【表５Ｂ】
2021532067.tif 000024
【０２１１】
試験６：ＰＨＴＸ−１６６Ｌ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１６６Ｌ患者由来原発性Ｂ細胞リンパ腫異種移植モデルでは、マウスの接種を行い、０日目（接種から１２日後）にマウスを無作為化し、すべての群で１日目に処理を開始した。化合物Ｉ−２６３ａは、ＱＷ（１週間に１回）スケジュールで５．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。リツキシマブは、ＱＷスケジュールで５．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を行って試験した。併用処理群では、化合物Ｉ−２６３ａを最初に投与し、その後にリツキシマブを直ちに投与した。１つの群を、ＱＷスケジュールでＩ−２６３ａ用の媒体（２０％のＨＰβＣＤ）でＩＶ処理する媒体処理群（群１）とした。
【０２１２】
化合物Ｉ−２６３ａ（５．０ｍｇ／ｋｇ）とリツキシマブ（５．０ｍｇ／ｋｇ）との併用群では、試験の９日処理相中に相乗効果が得られた。処理開始から最大で３５日目までの間、マウスを継続的に監視した。群の平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３を超えるか、いずれかの個々のマウスの腫瘍体積が、サイズの人道的エンドポイントを超えるか、または腫瘍が潰瘍化し始めた時点で、マウスを安楽死させた。３５日目の時点で、Ｉ−２６３ａとリツキシマブとで処理したマウスの１／８において腫瘍が完全に退縮していた。化合物Ｉ−２６３ａまたはリツキシマブで単剤処理したマウスはすべて、腫瘍体積の巨大化または潰瘍化が生じたため、１４日目までに安楽死させた。
【０２１３】
試験６の処理群は、表６ａに示される。処理期間に対する併用効果は、表６ｂに示される。腫瘍増殖曲線は、処理期間中のものが図６ａに示される。処理期間及び処理後期間の腫瘍増殖曲線は、図６ｂに示される。
【表６Ａ】
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【表６Ｂ】
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【０２１４】
実施例２：再発／治療抵抗性ＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療において抗ＣＤ２０抗体と併用して化合物Ｉ−２６３ａを評価する臨床試験
併用療法の効果を評価するために、第１ｂ／２相臨床試験が実施されることになる。この併用療法は、リツキシマブの静脈内注入による投与と、化合物Ｉ−２６３ａの静脈内注入による投与とからなるものであり、ＣＤ２０陽性（ＣＤ２０＋）かつ再発または治療抵抗性（ｒ／ｒ）の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する成人患者において行われる。試験は、以下の２部で実施されることになる：１）ベイズロジスティック回帰モデル化（ＢＬＲＭ）を指針として用量漸増が行われる第１ｂ相部（無痛性のＣＤ２０＋かつｒ／ｒのＮＨＬを有する患者も、侵襲性のＣＤ２０＋かつｒ／ｒのＮＨＬを有する患者も、受け入れられる）、ならびに２）２つの治療群（無痛性のＣＤ２０＋かつｒ／ｒのＮＨＬリンパ腫、及び侵襲性のＣＤ２０＋かつｒ／ｒのＮＨＬリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含めることは許可されない））でサイモンの２段階最適デザインに従って実施される第２相部。
【０２１５】
第１ｂ相部では、最大耐量（ＭＴＤ）及び／または薬理学的に活性な用量（ＰＡＤ）ならびに併用スケジュールを決定するために、ＮＨＬ患者における非無作為化用量漸増試験が行われることになる。ＰＡＤは、薬力学的効果の証拠が存在する用量として定義される。ＰＡＤは、ＭＴＤに達した時点で遡及的に定義することができ、ＭＴＤ未満であるか、またはＭＴＤと一致し得る。
【０２１６】
第２相部は、２つの並行群で非無作為化非盲検試験が行われることになる。この相の期間中は、侵襲性非ホジキンリンパ腫（ａＮＨＬ）を有する患者、及び無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）を有する患者で行われる第１ｂ相の終了時に選択される用量で、併用の抗腫瘍効果の評価が実施されることになる。
【０２１７】
化合物Ｉ−２６３ａは、３ｍｇを開始用量として静脈内投与されることになる。化合物Ｉ−２６３ａは、２１日サイクルの１日目及び８日目に１時間の静脈内（ＩＶ）注入として投与されることになる。リツキシマブの投与は、ｉＮＨＬ患者及びａＮＨＬ患者の両方に対して２１日サイクルで行われ、１週間に１回のスケジュールで３７５ｍｇ／ｍ２用量で３回行われた後、その後は２１日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２で行われることになる。リツキシマブ及び化合物Ｉ−２６３ａは、疾患が進行するか、または許容不可能な毒性が生じるまで、静脈内投与されることになる。
【０２１８】
化合物Ｉ−２６３ａの用量漸増は、過量投与制御を伴うＢＬＲＭを使用する適応的デザインを用いるコホートベースのものとなる。ＭＴＤ（リツキシマブと併用時の化合物Ｉ−２６３ａの最大用量であり、第１サイクルにおいて用量制限毒性（ＤＬＴ）の定義を満たす有害事象（ＡＥ）のパーセントが＜３３％であるもの）が選択されることになる。ＰＡＤ（薬力学的効果の証拠が存在する用量として定義される）が同定されることになり、こうした薬力学的効果には、低分子ユビキチン様修飾因子［ＳＵＭＯ］への化合物Ｉ−２６３ａ付加物の存在、低分子ユビキチン様修飾因子２／低分子ユビキチン様修飾因子３結合体の減少、血液中での１型インターフェロンシグネチャーの誘導（例えば、１型インターフェロンシグナル伝達に関与するサイトカイン／ケモカインの増加）が含まれる。化合物Ｉ−２６３ａ／リツキシマブ併用のための推奨第２相用量は、利用可能な安全性データ、薬物動態（ＰＫ）データ、薬力学的情報をすべて考慮し、いずれかの早期抗腫瘍活性が観測された後に決定されることになる。
【０２１９】
毒性は、米国国立がん研究所による有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）のバージョン５．０に従って評価されることになる。
【０２２０】
用量漸増の決定は、各患者に対する最初の３週間の治療期間中に生じる上記基準を満たすＤＬＴに基づいて臨床試験チーム（ＣＳＴ）によってなされることになる。ＤＬＴの定義を満たす治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）が後のサイクルで生じた場合、そうしたＴＥＡＥによって、推奨第２相用量としてのＭＴＤの妥当性が決定されることになる。
【０２２１】
患者内の用量漸増は、次の用量レベル（ＤＬ）のコホートの患者が第１サイクルの評価を完了し、このＤＬがＭＴＤを超えないという決定がなされたときのみに許可されることになる。
【０２２２】
用量漸増の期間中、化合物Ｉ−２６３ａをリツキシマブと併用する最初の第１注入サイクルの１日目（Ｃ１Ｄ１）については、薬剤投与及び観察（化合物Ｉ−２６３ａの注入終了時点から最小で１８時間）のためにあらゆる患者が入院しなくてはならない。あるＤＬでの最初の３人の患者の試験後、または以前にクリアされたＤＬで規模を拡大した後であり、これまでの経験に基づくと注入反応のリスクが低いと考えられる場合にのみ、入院は不要である。グレード３以上の注入に伴う反応（ＩＲＲ）もしくはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）がＰＡＤもしくはＭＴＤで観測されないか、または進行中のファースト・イン・ヒューマンＴＡＫ−９８１−１００２試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３６４８３７２）から得られる安全性データによって化合物Ｉ−２６３ａの最初の用量については入院を不要にできるという裏付けが得られるのであれば、こうしたことが、ＣＳＴによって考慮されることになる。
【０２２３】
用量漸増の期間中、すべてのＤＬにおいて患者登録は、第１の患者と第２の患者との間で１週間ずらされることになる。各ＤＬにおいて、第２の患者及び第３の患者については、そのコホートの第１の患者が臨床的に顕著な急性毒性が生じることなく８日目の訪問を通過しているのであれば、同時に投与を行うことができる。あるＤＬに４人以上の患者が登録されることになるか、または漸減が指示されるのであれば、安全性の知見によって指示されない限り、登録をずらすことは不要となる。
【０２２４】
試験の第１ｂ相用量漸増部が完了し、ＭＴＤ及び／またはＰＡＤが決定された時点で、ＣＳＴが試験の第２相部を開くことになる。グレード２以上の注入反応またはＣＲＳがＰＡＤまたはＭＴＤで観測されないのであれば、最初の用量のための入院は、第２相試験については不要となる。
【０２２５】
この試験には、最大で約９０人の対象が登録されることになる。
【０２２６】
第１ｂ相のプライマリーエンドポイント
第１ｂ相試験のプライマリーエンドポイントは、全体のＴＥＡＥの頻度及びＤＬ当たりのＴＥＡＥの頻度、ＤＬ当たりのＤＬＴ発生患者の数、グレード３以上のＴＥＡＥが生じた患者の数／パーセント、重大な有害事象が１つ以上生じた患者の数／パーセント、用量変更（遅延、中断、または低減）及び治療の中止に繋がる１つ以上のＴＥＡＥが生じた患者の数／パーセント、臨床的に顕著な臨床検査値を有する患者の数／パーセント、ならびに臨床的に顕著なバイタルサイン測定値を有する患者の数／パーセントを含み得る。
【０２２７】
第２相のエンドポイント
第２相試験のプライマリーエンドポイントは、リンパ腫のＬｕｇａｎｏ分類に従って治験責任医師によって定義される全奏効率（ＯＲＲ）（完全奏功＋部分奏功）を含むことになる。
【０２２８】
試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準に準拠して実施されることになる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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