(57)【要約】  本開示は、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法であって、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドを、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物に、哺乳動物における発作頻度を減少させるのに有効な量で長期投与することを含む方法を提供する。特定の好ましい実施形態において、哺乳動物は、ＣＤＫＬ５遺伝子突然変異を有するヒト患者である。特定の好ましい実施形態において、患者は、ニューロステロイドの内因性レベルが低い。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するプレグネノロンニューロステロイドであって、哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであると判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される、プレグネノロンニューロステロイド。
【請求項２】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項３に記載の使用。
【請求項４】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、式ＩＡの化合物：
【化１】
2021502403.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、場合によっては置換されている窒素含有５員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、５−アルファＤＨＰ（５−アルファジヒドロプロゲステロン）、プレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ガナキソロン、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１’−イル）−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ガナキソロンは、経口投与される、請求項に９記載の使用。
【請求項１１】
前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルの前記判定は：
前記哺乳動物から生体サンプルを得ることと；
前記内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための前記生体サンプルのアッセイを実行することと
によってなされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記アッセイの結果が、前記プレグネノロンニューロステロイドの前記投与の前または後に、前記哺乳動物または医療提供者に伝達される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記哺乳動物においてベースライン発作頻度を確立することと；
前記哺乳動物に、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の量のガナキソロンの用量を最初に投与することと；
ガナキソロンの前記用量を、４週にわたって、約１８ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日の量まで徐々に増大させることと
をさらに含み、ガナキソロンの総用量は、最大約１８００ｍｇ／日である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
てんかん性障害を処置する方法であって、
てんかん性障害を抱える哺乳動物を確認することと、
前記哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであるかを判定することと、
前記哺乳動物の内因性ニューロステロイドが低レベルであれば、前記哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投薬レジメンを、前記哺乳動物における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すことと
を含む方法。
【請求項１５】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物は、ヒトであり；
前記てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択され；
前記投薬レジメンは、経口的に、または非経口的に施され；
前記プレグネノロンニューロステロイドは、式ＩＡの化合物：
【化２】
2021502403.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、場合によっては置換されている窒素含有５員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており、
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、１日２回または１日３回経口投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項１８または１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１０日出願の米国仮出願第６２／５８４，４０３号明細書の優先権を主張し、その開示は、その全体が全ての目的について参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
乳児てんかん性脳症および希少小児てんかんは、医学的必要性があまり満たされていない症状である。これらの症状として、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続性睡眠波（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｓｌｅｅｐ  Ｗａｖｅ  ｉｎ  Ｓｌｅｅｐ；ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、および他の難治性の遺伝性てんかん症状（ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に似ている）が挙げられる。
【０００３】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、主に女性を襲う深刻かつ稀なてんかん症候群である。当該症状は、Ｘ染色体上に位置するプロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）遺伝子の遺伝性突然変異によって引き起こされる。そして、早期発症および高度に可変的なクラスター発作、認知障害および感覚障害、ならびに行動障害によって特徴付けられる。現在、ＰＣＤＨ１９関連てんかん用に承認された治療法も、効果的な標準治療もない。
【０００４】
ＣＤＫＬ５は、早期発症、発作の制御困難、および重度の神経発達障害をもたらす、稀なＸ連鎖遺伝性疾患である。ＣＤＫＬ５欠乏症の最も共通する特徴は、通常生後数ヶ月以内に始まる、早期の薬剤耐性てんかんである。発作は、概して高度に多型性である。複雑な部分発作、乳児痙攣、ミオクロニー性発作、全身性強直間代発作、および強直発作が、全て報告されている。また、多くの異なる発作型が、同じ患者において、経時的に非常に頻繁に変化して発生する虞もある。抗てんかん薬（「ＡＥＤ」）で処置した患者は、発作のない短いハネムーン期間を経験するが、残念ながらその後再発する（Ｋｉｌｓｔｒｕｐ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。ＣＤＫＬ５欠乏症は、処置に対して最も難治性であるてんかん性脳症の１つである。
【０００５】
ＣＤＫＬ５におけるＡＥＤまたは他のあらゆる介入に由来する有意義な処置利益の欠如が、患者擁護団体、ＣＤＫＬ５ＵＫによってよく要約されている：「現時点では、ＣＤＫＬ５欠乏症の人々に有益な、特定の薬物療法について、全く認識していない。迷走神経刺激装置を埋め込んでいる人もいる；これは、一部の人々にとって有益であった。何人かは、彼らの子供が、いかなる抗てんかん薬にも応答しないことを見出し、専門医は、全ての抗てんかん薬を中止する決定をするという難しい判断をしている。多くの親は、子供の絶食時に発作がかなり良好であることに気付いていたが、ケトン食療法はほとんどの人に効かなかった。ＣＤＫＬ５遺伝子およびその機能の理解が深まることで、より効果的な新しい処置につながることを願っている」。
【０００６】
てんかん性脳症および希少小児てんかんの処置に一様に有効である治療剤は発見されておらず、多くの場合、複数の治療剤（例えば抗痙攣薬）が、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続性睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに他の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状（ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に似ている）を処置するのに併用される。
【０００７】
また、米国では、ＣＤＫＬ５欠乏症患者の処置用に承認された治療法も認可された治療法もない。当該患者の処置に関して、受け入れられている標準治療も、権威ある科学機関からのガイドラインもない。しかしながら、ステロイド／副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が挙げられるほとんどの抗てんかん薬（「ＡＥＤ」）、ケトン食療法、迷走神経刺激、および（続発性全身性発作の軽減のために半球間接続を破壊するための）脳梁切断術が、当該症状を処置するために試みられてきた。
【０００８】
ＣＤＫＬ５突然変異を有する患者における複数のＡＥＤおよびケトン食療法の効果は、非常に低い。新薬は、鎮静効果が低く、記憶および学習に及ぼす悪影響が少なく、アレルギー反応および深刻な副作用を引き起こす可能性が低い傾向がある。しかしながら、ＣＤＫＬ５欠乏症関連発作を処置するのに最も一般的に使用されるＡＥＤのいくつかは、以下の深刻な副作用を伴う。
・トピラマートに関して、認知副作用が大きな懸念事項となる。
・フェルバマートは、再生不良性貧血または肝不全を引き起こす虞がある。
・ビガバトリンは、子供の視界を永久に狭める虞がある。
・スティーブンス・ジョンソン症候群は、重度のアレルギー性薬物反応であり、ラモトリギンに関する懸念が残っている。
【０００９】
１９９０年以前の薬と比較して、より新しい薬の多くは、作用範囲が広く、全身性発作に効く可能性が高くなっている。しかしながら、ガバペンチン、プレガバリン、オキシカルバゼピン、およびチアガビンのような一部のものは、限局的発症がある発作に対してしか効かないようである。
【００１０】
ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続性睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、および他の難治性の遺伝性てんかん症状（共通の発作型を共有し、かつＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に似ている）における発作は、時々、従来の抗てんかん薬および抗痙攣薬に対して処置耐性となる。
【００１１】
より効果的な治療法、特に既存の治療法と比較して副作用が最小限の治療法が、難治性てんかん性脳症および希少小児てんかんの子供に必要である。
【００１２】
本発明は、この必要性を、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳ、そしてそのような症状の処置用の経口液体ニューロステロイド製剤、経口固体ニューロステロイド製剤、および注射可能なニューロステロイド製剤；ならびにＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠損症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳ、そしてそのような症状の診断および処置の方法を提供することによって満たすものである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、乳児期早期てんかん性脳症の処置を実現することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、ガナキソロンのガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性作用機序を利用して、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続性睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、および他の難治性の遺伝性てんかん症状（共通の発作型を共有し、かつＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に似ている）に関連する発作、神経心理学的障害、および睡眠障害についての治療上の利点をもたらすことである。
【００１５】
上記の目的およびその他を促進するために、本発明は、部分的に、以下を含む粒子を含む経口即時放出製剤に関する：（ｉ）プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）および（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル）。ここで、粒子は、疑似胃腸液（ＳＧＦおよび／またはＳＩＦ）内への分散後の凝集の不在を確実にする粒径を有し、そして２５℃／６０％ＲＨにて１ヶ月間製剤を保存しても、変化しない。好ましい実施形態において、製剤は、５００ｍｌの溶解媒体（例えば、ＳＧＦ（疑似胃液）中５％ＳＬＳおよび／またはＳＩＦ（疑似腸液）中５％ＳＬＳ）中に製剤を入れて、ＵＳＰ装置１（Ｂａｓｋｅｔ）内、１００ｒｐｍ、３７℃＋０．５℃、４５分にて、約７０％または約８０％以上のプレグネロンニューロステロイドを放出し、そして、単回用量および／または複数回用量の投与後、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌのプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルを、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、または約１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルにまでする。これらの実施形態の一部において、粒子の容積加重メジアン径（ｖｏｌｕｍｅ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｍｅｄｉａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、約２５０ｎｍ〜約４５０ｎｍ（例えば約３３２ｎｍ）である。実施形態の一部において、粒子は、Ｄ（１０）粒径が約２００ｎｍ〜約２２０ｎｍであり、Ｄ（５０）粒径が約２５０ｎｍ〜約４５０ｎｍであり、そしてＤ（９０）粒径が約４８０ｎｍ〜約７００ｎｍであり、製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびその修飾型が挙げられるシクロデキストリンが含まれておらず、そして、ヒトにおいて、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。
【００１６】
本発明はまた、部分的に、以下を含む粒子を含む経口即時放出製剤に関する：（ｉ）ガナキソロン、および（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル）。ここで、粒子は、約０．３ミクロンの平均粒径（すなわち、約０．３ミクロンの容積加重メジアン径（Ｄ５０））を有し；粒径は、２５℃／６０％ＲＨにて１ヶ月間製剤を保存しても変化せず；製剤は、５００ｍｌの溶解媒体（例えば、ＳＧＦ（疑似胃液）中５％ＳＬＳおよび／またはＳＩＦ（疑似腸液）中５％ＳＬＳ）中に製剤を入れて、ＵＳＰ装置１（Ｂａｓｋｅｔ）内、１００ｒｐｍ、３７℃＋０．５℃、４５分にて、約７０％または約８０％以上のガナキソロンを放出し；製剤は、単回投薬および／または複数回投薬の後、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌのガナキソロンの血漿レベルを、投与後少なくとも６時間〜１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）の血漿レベルにまでし、そして、ヒトにおいて、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌのガナキソロンの血漿レベルから、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）の血漿レベルまでが、製剤の絶食投与および／または摂食投与の後に実現されてもよい。これらの実施形態の一部において、約０．３ミクロンの平均粒径は、疑似胃腸液（ＳＧＦおよび／またはＳＩＦ）中に製剤を入れて、４５分にて、約７０％または約８０％以上のプレグネロンニューロステロイドの溶解を実現するのに、そして約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌのプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルを、少なくとも６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、または約１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルにするのに、重要である。
【００１７】
本発明はまた、部分的に、以下を含む粒子を含む即時放出製剤に関する：（ｉ）ガナキソロン、および（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、経口の懸濁液、錠剤、またはカプセル）。ここで、粒子は、約０．３ミクロンの平均粒径を有し；平均粒径は、２５℃／６０％ＲＨにて２ヶ月間および／または３ヶ月間および／または４ヶ月間、製剤を保存しても変化せず；製剤は、５００ｍｌの溶解媒体（例えば、ＳＧＦ（疑似胃液）中５％ＳＬＳおよび／またはＳＩＦ（疑似腸液）中５％ＳＬＳ）中に製剤を入れて、ＵＳＰ装置１（Ｂａｓｋｅｔ）内、１００ｒｐｍ、３７℃＋０．５℃、４５分にて、８０％以上のガナキソロンを放出し；製剤は、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌのガナキソロンの血漿レベルを、投与後少なくとも６時間〜１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）の血漿レベルにまでし、そして、ヒトにおいて、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に類似した他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害を処置するためのものである。
【００１８】
本発明はさらに、哺乳動物（例えばヒト）におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するプレグネノロンニューロステロイド、およびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物に関する。ここで、プレグネノロンニューロステロイドは、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低いと判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。硫酸アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の血漿レベルである。アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下の血漿レベルである。２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の硫酸アロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、プレグネノロンニューロステロイドによる処置に応答する（すなわち、発作頻度が２５％以上減少する）可能性が高いことを示す。また、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のアロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、プレグネノロンニューロステロイドによる処置に応答する（すなわち、発作頻度が２５％以上減少する）可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドの低いレベルは、哺乳動物から生体サンプル（例えば血漿）を得て、内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための生体サンプルのアッセイを実行することによって、求められてよい。アッセイの結果は、プレグネノロンニューロステロイドの投与前または投与後に、哺乳動物または医療提供者に伝達されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドは、例えば、式ＩＡの化合物、式ＩＢの化合物、式ＩＩの化合物、または式ＩＩＩの化合物であってよい。好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、５−アルファＤＨＰ（５−アルファジヒドロプロゲステロン）、プレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ガナキソロン、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１’−イル）−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである。プレグネノロンニューロステロイドは、約１ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で、１、２、３、または４回の分割用量で投与することができる。プレグネノロンニューロステロイドは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも１１週、または少なくとも１２週の間、投与されてもよい。経口投与される場合、プレグネノロンニューロステロイドは、本明細書中に記載されるように、経口の懸濁液またはカプセルで投与されてよい。経口の懸濁液およびカプセルは、プレグネノロンニューロステロイドを含む粒子を含んでよく、粒子は、約０．３ミクロンの平均粒径（すなわち、約０．３ミクロンの容積加重メジアン径（Ｄ５０））を有する。好ましくは、平均粒径は、���口の懸濁液またはカプセルを２５℃／相対６０％ＲＨにて１ヶ月保存しても、変化しない。経口懸濁液は、１日３回投与されてもよい。そしてカプセルは、１日２回投与されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドの投与により、プレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルは、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌから、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、または約１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルとなる。そして好ましくは、対象におけるてんかん性障害の病徴（例えば発作）の頻度が減少する。てんかん性障害は、例えば、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。より好ましい実施形態において、てんかん性障害は、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に類似した、別の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状である。プレグネノロンニューロステロイドの投与によって達成される発作頻度の減少は、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、プレグネノロンニューロステロイドの２８日間の投与の後、概して３５％以上；好ましくは約４０％以上；より好ましくは約４５％以上；より好ましくは約５０％以上である。
【００１９】
本発明はまた、てんかん性障害を処置する方法であって、てんかん性障害を抱える哺乳動物（例えばヒト）を確認することと、哺乳動物が低レベルの内因性ニューロステロイドを有するかを判定することと、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低ければ、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投薬レジメンを、哺乳動物における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すこととを含む方法、ならびにそのような方法における、プレグネノロンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物の使用に関する。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。低血漿レベルの硫酸アロプレグナノロンとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルであり、低レベルのアロプレグナノロンとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである。てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。投与レジメンは、経口的または非経口的に施されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、式ＩＡの化合物（例えばガナキソロン）であってよい。プレグネノロンニューロステロイドは、約１ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で、１、２、３、または４回の分割用量で、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも１１週、または少なくとも１２週の間、投与されてもよい。プレグネノロンニューロステロイドの投与により、プレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルは、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌから、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、または約１２時間、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば２６２ｎｇ／ｍＬ）のプレグネノロンニューロステロイドの血漿レベルとなる。そして好ましくは、対象における発作頻度が減少する。
【００２０】
本発明はさらに、哺乳動物（例えばヒト）におけるてんかん性障害を処置する方法に使用するガナキソロン、およびガナキソロンを含む組成物に関する。ここで、ガナキソロンは、哺乳動物の内因性ニューロステロイドの血漿レベルが低いと判定した後に、哺乳動物に経口的または非経口的に投与される。内因性ニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンであってよい。硫酸アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の血漿レベルである。アロプレグナノロンの低い血漿レベルは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下の血漿レベルである。２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の硫酸アロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、ガナキソロンによる処置に応答する（すなわち、発作頻度が２５％以上減少する）可能性が高いことを示す。また、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のアロプレグナノロンの血漿レベルは、哺乳動物が、ガナキソロンによる処置に応答する（すなわち、発作頻度が２５％以上減少する）可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドの低いレベルは、哺乳動物から生体サンプル（例えば血漿）を得て、内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための生体サンプルのアッセイを実行することによって、求められてよい。アッセイの結果は、ガナキソロンの投与前または投与後に哺乳動物または医療提供者に伝達されてもよい。ガナキソロンは、約１ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日の量で、１回、２回、３回、または４回の分割用量で投与することができる。ガナキソロンは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも１１週、または少なくとも１２週の間、投与されてもよい。経口投与される場合、ガナキソロンは、本明細書中に記載されるように、経口の懸濁液またはカプセルで投与されてよい。経口懸濁液は、１日３回投与されてもよい。そしてカプセルは、１日２回投与されてもよい。経口の懸濁液またはカプセルは、ガナキソロンを含む粒子を含んでよく、粒子は、約０．３ミクロンの平均粒径（すなわち、約０．３ミクロンの容積加重メジアン径（Ｄ５０））を有する。好ましくは、平均粒径は、経口の懸濁液またはカプセルを２５℃／相対６０％ＲＨにて１ヶ月保存しても、変化しない。てんかん性障害は、例えば、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択されてもよい。より好ましい実施形態において、てんかん性障害は、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）���ならびに、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に類似した、別の難治性てんかん症状および難治性遺伝性てんかん症状である。発作頻度は、例えば、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与の後、３５％以上；好ましくは約４０％以上；より好ましくは約４５％以上；より好ましくは約５０％以上減少し得る。当該方法はさらに、哺乳動物においてベースライン発作頻度を確立することと；哺乳動物に、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の量のガナキソロンの用量を最初に投与することと；ガナキソロンの当該用量を、４週にわたって、約１８ｍｇ／ｋｇ／日〜約６５ｍｇ／ｋｇ／日の量まで徐々に増大させることとを含んでよい。ガナキソロンの総用量は、最大約１８００ｍｇ／日であってよい。体重が３０ｋｇ以下の哺乳動物について、１日あたりのガナキソロンの総用量は、より少なくなってよい（例えば約６３ｍｇ／日）。
【００２１】
本発明はまた、てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物が低レベルの内因性ニューロステロイドを有するかを判定することと；哺乳動物の内因性ニューロステロイドのレベルが低ければ、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドを長期投与することとを含む方法に使用するためのプレグネノロンニューロステロイドまたはプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物に関する。好ましい実施形態において、哺乳動物は、ヒトであり；てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、および脆弱Ｘ症候群からなる群から選択され；内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり；低レベルの内因性ステレオイドとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルであり、かつ／または内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、かつ内因性ニューロステロイドの低レベルとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルであり；プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり；ガナキソロンは、約１ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で、１、２、３、または４回の分割用量で、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも１１週、または少なくとも１２週の間、経口投与される。ガナキソロンの投与は、好ましくは、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与の後、発作頻度を、３５％以上；好ましくは約４０％以上；より好ましくは約４５％以上；より好ましくは約５０％以上減少させる。
【００２２】
本発明はさらに、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物を処置する方法であって、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、遺伝性てんかん性障害を抱える哺乳動物に、哺乳動物における発作頻度を減少させるのに有効な量で長期投与することを含む方法、ならびにそのような方法における、プレグネノロンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドを含む組成物の使用に関する。特定の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトであり；てんかん性障害は、遺伝性てんかん性障害、例えば、乳児期早期てんかん性脳症である。特定の好ましい実施形態において、障害は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ様５（「ＣＤＫＬ５」）欠乏症、プロトカドヘリン１９（「ＰＣＤＨ１９」）てんかん、レノックス・ガストー症候群（「ＬＧＳ」）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時持続性棘波（ＣＳＷＳ）てんかん症候群、ならびに他の疾患、例えば、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんから選択される。これらの実施形態の一部において、ヒトは、低レベルの内因性ニューロステロイド（例えば、硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ））を有する。
【００２３】
本発明はまた、てんかん性脳症を抱える哺乳動物を処置する方法であって、当該方法は、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を含む固体の経口即時放出製剤を１日２回（例えば、１０〜１３時間毎に）経口投与することを含み、ニューロステロイドの半減期は、約１８時間から約２４時間であり、製剤は、疑似胃腸液（ＳＧＦおよび／またはＳＩＦ）中に製剤を入れて４５分にて、約７０％または約８０％以上のガナキソロンを放出し、投与により、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日あたりの発作頻度が、少なくとも約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％減少する、方法に関する。
【００２４】
本発明はさらに、てんかん性脳症を抱える哺乳動物を処置する方法であって、当該方法は、哺乳動物に、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を含む液体の経口即時放出製剤を１日３回（例えば、６〜８時間毎に）経口投与することを含み、ニューロステロイドの半減期は、約１８時間から約２４時間であり、製剤は、疑似胃腸液（ＳＧＦおよび／またはＳＩＦ）中に製剤を入れて４５分にて、約７０％または約８０％以上のガナキソロンを放出し、投与により、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日あたりの発作頻度が、少なくとも約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％減少する、方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、プレグネノロンニューロステロイドで患者を処置するための方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトから生体サンプルを得ることによって；そして
内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための、生体サンプルに対するアッセイを実行することによって、
ヒトの内因性ニューロステロイドのレベルが低いかを判定する工程であって：
２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、２０００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１０００ｐｇ  ｍＬ−１以下、９００ｐｇ  ｍＬ−１以下、８００ｐｇ  ｍＬ−１以下、７００ｐｇ  ｍＬ−１以下、６００ｐｇ  ｍＬ−１以下、５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、４００ｐｇ  ｍＬ−１以下、３００ｐｇ  ｍＬ−１以下、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１００ｐｇ  ｍＬ−１以下、７５ｐｇ  ｍＬ−１以下、５０ｐｇ  ｍＬ−１以下、または２５ｐｇ  ｍＬ−１以下の内因性ニューロステロイドのレベルは、ヒトの内因性ステロイドのレベルが低いことを示す、工程と、
ヒトの内因性ステロイドのレベルが低ければ、プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、患者に、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量で経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、内因性ニューロステロイドのレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、２０００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１０００ｐｇ  ｍＬ−１以下、９００ｐｇ  ｍＬ−１以下、８００ｐｇ  ｍＬ−１以下、７００ｐｇ  ｍＬ−１以下、６００ｐｇ  ｍＬ−１以下、５００ｐｇ  ｍＬ−１以下、４００ｐｇ  ｍＬ−１以下、３００ｐｇ  ｍＬ−１以下、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下、１００ｐｇ  ｍＬ−１以下、７５ｐｇ  ｍＬ−１以下、５０ｐｇ  ｍＬ−１以下、または２５ｐｇ  ｍＬ−１以下であることは、前記ガナキソロンの投与が、患者における発作頻度を、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与後、例えば、３５％以上；約４０％以上；約４５％以上；または約５０％以上減少させる可能性が高いことを示す。内因性ニューロステロイドは、プレグナノロン、硫酸プレグナノロン、５−アルファＤＨＰ、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン−Ｓ、プレグナノロン、プレグナノロン−Ｓ、ＤＨＥＡ、およびそれらの組合せを含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。そしてプレグネノロンニューロステロイドは、例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、またはテトラヒドロコルチコステロン、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む、またはそれらからなる群から選択されてもよい。これらの実施形態の一部において、方法はさらに、プレグネノロンニューロステロイドの投与の前または後に、アッセイの結果を患者または医療提供者に伝達することを含む。
【００２６】
本発明はまた、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であれば、ガナキソロンを、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与後に、例えば、少なくとも約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％低下させる可能性が高いことを示す。
【００２７】
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であれば、内因性ニューロステロイド（例えば、アロプレグナノロン、プレグナノロン）または合成ニューロステロイド（例えば、Ｃｏ２６７４９／ＷＡＹ−１４１８３９、Ｃｏ１３４４４４、Ｃｏ１７７８４３、Ｓａｇｅ−２１７（３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１’−イル）−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン）、ガナキソロン）を、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
ヒトの硫酸アロプレグナノロンのレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１を超えるならば、内因性もしくは合成のニューロステロイドを、ヒトに投与すること、および／または異なる抗痙攣薬を投与することを控える工程と
を含む方法に関する。異なる抗痙攣薬は、例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、クロバザム、ジアゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム）、クロラゼピン酸、レベチラセタム、フェルバマート、ラモトリジン、脂肪酸誘導体（例えばバルプロ酸）、カルボキサミド誘導体（ルフィナミド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン等）、アミノ酸誘導体（例えばレボカルニチン）、バルビツラート（例えばフェノバルビタール）、または前述の剤の２つ以上の組合せからなる群から選択される。
【００２８】
本発明はまた、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であるかを判定する工程と、
ヒトの硫酸アロプレグナノロンレベルが２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下であれば、ガナキソロンを、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量でヒトに経口投与する工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の硫酸アロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与後に、例えば、少なくとも約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％減少させる可能性が高いことを示す。
【００２９】
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１以下であれば、ガナキソロンを、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。これらの実施形態の一部において、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のアロプレグナノロンレベルは、前記ガナキソロンの投与が、ヒトにおける発作頻度を、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、２８日間の投与後に、例えば、少なくとも約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％減少させる可能性が高いことを示す。
【００３０】
本発明はさらに、ガナキソロンでヒトを処置する方法であって、ヒトは、脳症を患っており、当該方法は：
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１以下であるかを判定する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１以下であれば、ガナキソロンを、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、少なくとも１日の間、２または３回の分割用量でヒトに経口投与する工程と、
ヒトのアロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ  ｍＬ−１を超えるならば、ガナキソロンをヒトに投与することを控える工程と
を含む方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、ヒトにおける脳症を処置する方法であって、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、少なくとも１日の間、１日あたり約１８００ｍｇ以下の用量にてヒトに投与することを含み、ヒトは、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＰＲＲＴ２、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＫＣＮＴ１、ＡＡＲＳ、ＡＲＶ１、ＤＯＣＫ７、ＦＲＲＳ１Ｌ、ＧＵＦ１、ＩＴＰＡ、ＮＥＣＡＰ１、ＰＬＣＢ１、ＳＬＣ１２Ａ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＺＴ２、ＷＷＯＸ、ＣＤＫＬ５、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＬＧ１３、ＰＣＤＨ１９、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＦＧＦ１２、ＧＡＢＲＢ１、ＧＮＡＯ１、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＩＮ２Ｄ、ＨＣＮ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＸＢＰ１、ＵＢＡ５、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ９Ａｂ、ＧＰＲ９８、ＳＣＮ９Ａ、ＣＰＡ６、ＧＡＢＲＤ、ＧＡＢＲＧ２、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＴＸ１Ｂ、ＫＣＮＭＡ１、ＳＬＣ６Ａ１、ＣＨＤ２、ＧＲＩＮ２Ａ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＬＣＮ２ａ、ＥＦＨＣ１、ＣＡＣＮＢ４、ＳＬＣ２Ａ１、ＣＡＳＲ、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＣＮＴＮ２、ＧＡＬ、ＧＩ１、ＫＣＮＣ１、ＣＥＲＳ１、ＣＳＴＢ、ＥＰＭ２Ａ、ＧＯＳＲ２、ＫＣＴＤ７、ＬＭＮＢ２、ＮＨＬＲＣ１、ＰＲＤＭ８、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＳＣＡＲＢ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＤＥＰＤＣ５、ＵＢＥ３Ａ、ＭｅＣＰ２、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＦＯＸＧ１、ＴＰＰ１、ＺＥＢ２、ＡＲＸ、ＣＨＲＮＡ７、ＴＣＦ４、ＰＯＬＧ、ＳＬＣ９Ａ６、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＢＤ５、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＡＴＰ１Ａ２、ＬＧ１１、ＫＡＮＳＬ１、ＧＡＭＴ、ＣＮＴＮＡＰ２、ＫＣＮＪ１０、ＰＮＫＰ、ＰＰＴ１、ＡＤＳＬ、ＭＦＳＤ８、ＳＹＮ１、ＣＬＮ８、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＣＴＳＤ、ＤＮＡＪＣ５、ＦＯＬＲ１、ＧＡＴＭ、ＧＯＳＲ２、ＬＩＡＳ、ＭＡＧ１２、ＮＲＸＮ１、ＳＲＰＸ２、および前述のいずれかの２つ以上の組合せからなる群から選択される遺伝子内に遺伝子突然変異を有し、ヒトが経験する病徴の少なくとも１つが、（ｉ）４〜８週（例えば６週）間の、制御されないクラスター発作（１２時間にわたって３回以上の発作）、（ｉｉ）てんかん重積状態の断続的な発作、（ｉｉｉ）４〜８週（例えば４週）間の発作頻度が≧４回の、制御されない非クラスター型発作（焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作）、（ｉｖ）４〜８週（例えば４週）間の≧４回の全身性痙攣発作（強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作）、および（ｖ）前述のいずれか２つ以上の組合せからなる群から選択される、方法に関する。これらの実施形態の一部において、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり、約２００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約６７５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１１２５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１５７５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日の量で、２または３回の分割用量で経口投与される。一部の実施形態において、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドの投与により、２８日あたりの平均発作頻度は、最初の投与前の２８日間の発作頻度と比較して、３５％以上（例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％）減少する。一部の実施形態において、改善は５０％以上である。
【００３２】
本発明はまた、早期発症乳児てんかん性脳症を経験したヒト患者の処置に関する。そのような早期発症乳児てんかん性脳症の例として、以下に限定されないが、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、ＰＣＤＨ１９（プロトカドヘリン１９）てんかん、ＣＤＫＬ５（サイクリン依存性キナーゼ様５）てんかん、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続性棘波（ＣＳＷＳ）、ならびに他の疾患、例えば、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんが挙げられる。当該方法は、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、哺乳動物に投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３３】
本発明はさらに、（ｉ）４〜８週（例えば６週）間の、制御されないクラスター発作（１２時間にわたって３回以上の発作）、および／または（ｉｉ）てんかん重積状態の断続的な発作（ｂｏｕｔ）、および／または（ｉｉｉ）４〜８週（例えば４週）間の発作頻度が≧４回の、制御されない非クラスター型発作（焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作）、および／または（ｉｖ）４〜８週（例えば４週）間の≧４回の全身性痙攣発作（強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作）の病歴がある哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３４】
追加の態様において、本発明は、ＥＥＧの臨床事象の有無に拘らない非顕性ＣＳＷＳ症候群を抱える哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３５】
本発明は部分的に、ＰＣＤＨ１９女性優位型てんかんおよびＣＤＫＬ５欠乏症等の遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症の処置における、ガナキソロン等のプレグネノロンニューロステロイドの使用に関する。本発明に従うプレグネノロンニューロステロイドの投与は、アロプレグナノロン欠乏症の影響を補償する一助となり得る。
【００３６】
本発明はまた、ＰＣＤＨ１９障害を抱える哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３７】
本発明はまた、ドラベット症候群を抱える哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３８】
本発明はまた、ＬＧＳを抱える哺乳動物を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００３９】
本発明はまた、ＣＳＷＳを抱える哺乳動物を処置する方法に関し、当該方法は、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を、哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日、または約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与することを含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明の方法はさらに、投与された薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド、および／または、存在するならば、併用ＡＥＤ薬、および／またはアロプレグナノロン（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン）、および／または関連する内因性ＣＮＳ活性ステロイドの血漿レベルの定期的な測定を含む。一部の実施形態において、肝臓酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＡＬＫ  Ｐｈｏｓ）の血漿レベルもまた、薬学的に許容されるプレグネノロンニューロステロイドによる処置の開始前、間、または後に測定される。血漿レベルは、例えば、毎週、２週毎、３週毎、４週毎、５週毎、６週毎、７週毎、８週毎、９週毎、１０週毎、１１週毎、または１２週毎に測定されてもよい。
【００４１】
特定の実施形態において、低内因性レベルのニューロステロイドとは、ヒトにおいて、約２５００ｐｇ／ｍｌ以下の血漿硫酸アロプレグナノロンとして測定され得る。ゆえに、ヒトにおける低内因性レベルのニューロステロイドは、例えば、２４００ｐｇ／ｍｌ以下、２３００ｐｇ／ｍｌ以下、２２００ｐｇ／ｍｌ以下、２１００ｐｇ／ｍｌ以下、２０００ｐｇ／ｍｌ以下、１９００ｐｇ／ｍｌ以下、１８００ｐｇ／ｍｌ以下、１７００ｐｇ／ｍｌ以下、１６００ｐｇ／ｍｌ以下、１５００ｐｇ／ｍｌ以下、１４００ｐｇ／ｍｌ以下、１３００ｐｇ／ｍｌ以下、１２００ｐｇ／ｍｌ以下、１１００ｐｇ／ｍｌ以下、１０００ｐｇ／ｍｌ以下、９００ｐｇ／ｍｌ以下、８５０ｐｇ／ｍｌ以下、８００ｐｇ／ｍｌ以下、７５０ｐｇ／ｍｌ以下、７００ｐｇ／ｍｌ以下、６５０ｐｇ／ｍｌ以下、６００ｐｇ／ｍｌ以下、５５０ｐｇ／ｍｌ以下、５００ｐｇ／ｍｌ以下、４５０ｐｇ／ｍｌ以下、４００ｐｇ／ｍｌ以下、３５０ｐｇ／ｍｌ以下、３００ｐｇ／ｍｌ以下、２５０ｐｇ／ｍｌ以下、２００ｐｇ／ｍｌ以下、１５００ｐｇ／ｍｌ以下、１００ｐｇ／ｍｌ以下、５０ｐｇ／ｍｌ以下、２５ｐｇ／ｍｌ以下、１０ｐｇ／ｍｌ以下、または５ｐｇ／ｍｌ以下であってよい。
【００４２】
特定の実施形態において、低内因性レベルのニューロステロイドとは、ヒトにおいて、約２００ｐｇ／ｍｌ以下の血漿アロプレグナノロンとして測定され得る。ゆえに、ヒトにおける低内因性レベルのニューロステロイドは、例えば、２００ｐｇ／ｍｌ以下、１９９ｐｇ／ｍｌ以下、１９８ｐｇ／ｍｌ以下、１９７ｐｇ／ｍｌ以下、１９６ｐｇ／ｍｌ以下、１９５ｐｇ／ｍｌ以下、１９４ｐｇ／ｍｌ以下、１９３ｐｇ／ｍｌ以下、１９２ｐｇ／ｍｌ以下、１９１ｐｇ／ｍｌ以下、１９０ｐｇ／ｍｌ以下、１８９ｐｇ／ｍｌ以下、１８８ｐｇ／ｍｌ以下、１８７ｐｇ／ｍｌ以下、１８６ｐｇ／ｍｌ以下、１８５ｐｇ／ｍｌ以下、１８４ｐｇ／ｍｌ以下、１８３ｐｇ／ｍｌ以下、１８２ｐｇ／ｍｌ以下、１８１ｐｇ／ｍｌ以下、１８０ｐｇ／ｍｌ以下、１７９ｐｇ／ｍｌ以下、１７８ｐｇ／ｍｌ以下、１７７ｐｇ／ｍｌ以下、１７６ｐｇ／ｍｌ以下、１７５ｐｇ／ｍｌ以下、１７４ｐｇ／ｍｌ以下、１７２ｐｇ／ｍｌ以下、１７１ｐｇ／ｍｌ以下、１７０ｐｇ／ｍｌ以下、１６９ｐｇ／ｍｌ以下、１６８ｐｇ／ｍｌ以下、１６７ｐｇ／ｍｌ以下、１６６ｐｇ／ｍｌ以下、１６５ｐｇ／ｍｌ以下、１６４ｐｇ／ｍｌ以下、１６３ｐｇ／ｍｌ以下、１６２ｐｇ／ｍｌ以下、１６１ｐｇ／ｍｌ以下、１６０ｐｇ／ｍｌ以下、１５９ｐｇ／ｍｌ以下、１５８ｐｇ／ｍｌ以下、１５７ｐｇ／ｍｌ以下、１５６ｐｇ／ｍｌ以下、１５５ｐｇ／ｍｌ以下、１５４ｐｇ／ｍｌ以下、１５３ｐｇ／ｍｌ以下、１５２ｐｇ／ｍｌ以下、１５１ｐｇ／ｍｌ以下、１５０ｐｇ／ｍｌ以下、１４９ｐｇ／ｍｌ以下、１４８ｐｇ／ｍｌ以下、１４７ｐｇ／ｍｌ以下、１４６ｐｇ／ｍｌ以下、１４５ｐｇ／ｍｌ以下、１４４ｐｇ／ｍｌ以下、１４３ｐｇ／ｍｌ以下、１４２ｐｇ／ｍｌ以下、１４１ｐｇ／ｍｌ以下、１４０ｐｇ／ｍｌ以下、１３９ｐｇ／ｍｌ以下、１３８ｐｇ／ｍｌ以下、１３７ｐｇ／ｍｌ以下、１３６ｐｇ／ｍｌ以下、１３５ｐｇ／ｍｌ以下、１３４ｐｇ／ｍｌ以下、１３３ｐｇ／ｍｌ以下、１３２ｐｇ／ｍｌ以下、１３１ｐｇ／ｍｌ以下、１３０ｐｇ／ｍｌ以下、１２９ｐｇ／ｍｌ以下、１２８ｐｇ／ｍｌ以下、１２７ｐｇ／ｍｌ以下、１２６ｐｇ／ｍｌ以下、１２５ｐｇ／ｍｌ以下、１２４ｐｇ／ｍｌ以下、１２３ｐｇ／ｍｌ以下、１２２ｐｇ／ｍｌ以下、１２１ｐｇ／ｍｌ以下、１２０ｐｇ／ｍｌ以下、１１９ｐｇ／ｍｌ以下、１１８ｐｇ／ｍｌ以下、１１７ｐｇ／ｍｌ以下、１１６ｐｇ／ｍｌ以下、１１５ｐｇ／ｍｌ以下、１１４ｐｇ／ｍｌ以下、１１３ｐｇ／ｍｌ以下、１１２ｐｇ／ｍｌ以下、１１１ｐｇ／ｍｌ以下、１１０ｐｇ／ｍｌ以下、１０９ｐｇ／ｍｌ以下、１０８ｐｇ／ｍｌ以下、１０７ｐｇ／ｍｌ以下、１０６ｐｇ／ｍｌ以下、１０５ｐｇ／ｍｌ以下、１０４ｐｇ／ｍｌ以下、１０３ｐｇ／ｍｌ以下、１０２ｐｇ／ｍｌ以下、１０１ｐｇ／ｍｌ以下、１００ｐｇ／ｍｌ以下、９９ｐｇ／ｍｌ以下、９８ｐｇ／ｍｌ以下、９７ｐｇ／ｍｌ以下、９６ｐｇ／ｍｌ以下、９５ｐｇ／ｍｌ以下、９４ｐｇ／ｍｌ以下、９３ｐｇ／ｍｌ以下、９２ｐｇ／ｍｌ以下、９１ｐｇ／ｍｌ以下、９０ｐｇ／ｍｌ以下、８９ｐｇ／ｍｌ以下、８８ｐｇ／ｍｌ以下、８７ｐｇ／ｍｌ以下、８６ｐｇ／ｍｌ以下、８５ｐｇ／ｍｌ以下、８４ｐｇ／ｍｌ以下、８３ｐｇ／ｍｌ以下、８２ｐｇ／ｍｌ以下、８１ｐｇ／ｍｌ以下、８０ｐｇ／ｍｌ以下、７９ｐｇ／ｍｌ以下、７８ｐｇ／ｍｌ以下、７７ｐｇ／ｍｌ以下、７６ｐｇ／ｍｌ以下、７５ｐｇ／ｍｌ以下、７４ｐｇ／ｍｌ以下、７３ｐｇ／ｍｌ以下、７２ｐｇ／ｍｌ以下、７１ｐｇ／ｍｌ以下、７０ｐｇ／ｍｌ以下、６９ｐｇ／ｍｌ以下、６８ｐｇ／ｍｌ以下、６７ｐｇ／ｍｌ以下、６６ｐｇ／ｍｌ以下、６５ｐｇ／ｍｌ以下、６４ｐｇ／ｍｌ以下、６３ｐｇ／ｍｌ以下、６２ｐｇ／ｍｌ以下、６１ｐｇ／ｍｌ以下、６０ｐｇ／ｍｌ以下、５９ｐｇ／ｍｌ以下、５８ｐｇ／ｍｌ以下、５７ｐｇ／ｍｌ以下、５６ｐｇ／ｍｌ以下、５５ｐｇ／ｍｌ以下、５４ｐｇ／ｍｌ以下、５３ｐｇ／ｍｌ以下、５２ｐｇ／ｍｌ以下、５１ｐｇ／ｍｌ以下、５０ｐｇ／ｍｌ以下、４９ｐｇ／ｍｌ以下、４８ｐｇ／ｍｌ以下、４７ｐｇ／ｍｌ以下、４６ｐｇ／ｍｌ以下、４５ｐｇ／ｍｌ以下、４４ｐｇ／ｍｌ以下、４３ｐｇ／ｍｌ以下、４２ｐｇ／ｍｌ以下、４１ｐｇ／ｍｌ以下、４０ｐｇ／ｍｌ以下、３９ｐｇ／ｍｌ以下、３８ｐｇ／ｍｌ以下、３７ｐｇ／ｍｌ以下、３６ｐｇ／ｍｌ以下、３５ｐｇ／ｍｌ以下、３４ｐｇ／ｍｌ以下、３３ｐｇ／ｍｌ以下、３２ｐｇ／ｍｌ以下、３１ｐｇ／ｍｌ以下、３０ｐｇ／ｍｌ以下、２９ｐｇ／ｍｌ以下、２８ｐｇ／ｍｌ以下、２７ｐｇ／ｍｌ以下、２６ｐｇ／ｍｌ以下、２５ｐｇ／ｍｌ以下、２４ｐｇ／ｍｌ以下、２３ｐｇ／ｍｌ以下、２２ｐｇ／ｍｌ以下、２１ｐｇ／ｍｌ以下、２０ｐｇ／ｍｌ以下、１９ｐｇ／ｍｌ以下、１８ｐｇ／ｍｌ以下、１７ｐｇ／ｍｌ以下、１６ｐｇ／ｍｌ以下、１５ｐｇ／ｍｌ以下、１４ｐｇ／ｍｌ以下、１３ｐｇ／ｍｌ以下、１２ｐｇ／ｍｌ以下、１１ｐｇ／ｍｌ以下、１０ｐｇ／ｍｌ以下、９ｐｇ／ｍｌ以下、８ｐｇ／ｍｌ以下、７ｐｇ／ｍｌ以下、６ｐｇ／ｍｌ以下、５ｐｇ／ｍｌ以下、４ｐｇ／ｍｌ以下、３ｐｇ／ｍｌ以下、２ｐｇ／ｍｌ以下、１ｐｇ／ｍｌ以下、または０ｐｇ／ｍｌであってよい。
【００４３】
プレグネノロンニューロステロイドは、好ましくは、経口的または非経口的に投与され得る。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンであり、経口懸濁液または経口固体剤形（例えば経口カプセル）として、合計で最大６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与され、そしてガナキソロンは、好ましくは、最大１８００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、ガナキソロンは、例えば、患者が処置の中止を必要とする不所望の副作用なしに、処置から治療上の利益を受ける限り、長期投与される。特定の実施形態において、ガナキソロンは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも１１週、または少なくとも１２週の間、投与される。
【００４４】
プレグネノロンニューロステロイドは、経口懸濁液で投与される場合、例えば、１日あたり１〜約３回、どこでも投与されてよい。特定の好ましい実施形態において、プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）は、経口投与される場合、食物と一緒に（より良好な吸収のために）投与されてもよいし、食物なしで投与されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、経口の錠剤またはカプセルで投与される場合、例えば、１日あたり１〜約４回、どこでも投与されてよい。プレグネノロンニューロステロイドは、非経口的に投与される場合、例えば、１日あたり１〜約３回、どこでも投与されてよい。
【００４５】
本発明はさらに、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症を処置する方法であって、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症を患うヒト患者を特定することと、ヒト患者のニューロステロイドの内因性レベルが低いかを判定することと、ヒト患者に、医薬的に許容されるプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）の投薬レジメンを、ヒト患者における発作の頻度を減少させるのに有効な量で施すこととを含む方法に関する。内因性ニューロステロイドの低レベルとは、例えば、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の硫酸アロプレグナノロンのレベル、および／または２００ｍｇ  ｍＬ−１以下のアロプレグナノロンのレベルであってもよい。特定の実施形態において、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症は、例えば、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９てんかん、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、ならびに他の疾患、例えば、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんから選択される。特定の実施形態において、遺伝子関連早期発症乳児てんかん性脳症は、ＣＤＫＬ５であり、そして患者は、ＣＤＫＬ５遺伝子突然変異を有する。
【００４６】
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象がＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異および／またはＣＤＫＬ５遺伝子突然変異および／またはＳＣＮ１Ａ突然変異を有するかを試験することと、対象が、ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異および／またはＣＤＫＬ５遺伝子突然変異および／またはＳＣＮ１Ａ突然変異を有するならば、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ／または前記投与前に、対象および／または医療提供者に伝達する工程を包含する。
【００４７】
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象が、例えば、少なくとも６ヶ月間の発作（脱力、強直、またはミオクロニー性）の低下、および病歴におけるある時点でのＬＧＳについての診断基準を報告するＥＥＧパターン（遅い棘波パターン＜２．５Ｈｚを伴う異常なバックグラウンド活性）が挙げられる、複数のタイプの全身性発作を抱えるかを確認することと、対象がこれらを抱えていれば、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および／または医療提供者に伝達する工程を包含する。
【００４８】
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象の、睡眠中の現在または過去のＥＥＧが、ＣＳＷＳの診断と一致する（例えば、ノンレム睡眠中の連続的な［８５％〜１００％］主に二重同期の１．５〜２Ｈｚ［および３〜４Ｈｚ］の棘波）かを確認することと、対象において一致すれば、続いて、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および／または医療提供者に伝達する工程を包含する。
【００４９】
本発明はまた、遺伝性てんかん性脳症の症状または症候群を処置する方法であって、対象が、ステロイドまたはＡＣＴＨの投与に対する応答に対して以前に陽性反応を示したかを確認することと、対象が示したならば、続いて、治療有効量のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）を対象に長期間投与することとを含む方法に関する。当該方法は、遺伝子検査の結果を、前記検査後かつ前記投与前に、対象および／または医療提供者に伝達する工程を包含する。
【００５０】
定義
値の範囲の説明は単に、本明細書中で別段の指定がない限り、範囲内の別個の各値に個々に言及する速記方法として機能することが意図されており、別個の各値は、本明細書中で個々に記載されているかの如く、本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、そして独立して組合せ可能である。本明細書に記載される方法は全て、本明細書中で別段の指定がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行することができる。あらゆる全ての例、または例示的な文言（例えば「等」）の使用は、単に例示が意図されているだけであり、別段の特許請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言が、特許請求されていないあらゆる要素を、本発明の実施に不可欠であると示すと解釈されるべきでない。
【００５１】
用語「ａ」および「ａｎ」は、量の限定を示すのではなく、参照される項目の少なくとも１つの存在を示す。
【００５２】
用語「約」は、用語「およそ」の同義語として使用される。当業者であれば、「約」の正確な境界は、組成の構成要素によって決まることとなると理解するであろう。実例として、用語「約」の使用は、引用される値の僅かに外側の値、すなわちプラスまたはマイナス０．１％〜１０％外側であることを示すが、これらもまた、有効かつ安全である。ゆえに、引用される範囲の僅かに外側の組成もまた、本特許請求の範囲によって包含される。
【００５３】
「活性剤」は、患者に単独で、または別の薬剤と組み合わせて投与された場合に、患者に生理学的効果を直接的または間接的に与えるあらゆる化合物、要素、または混合物である。活性剤が化合物である場合、塩、遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物が挙げられる）、結晶形態および非結晶形態、ならびに化合物の種々の多形が含まれる。化合物は、ステレオジェニック中心およびステレオジェニック軸等の１つ以上の非対称の元素、例えば不斉炭素原子を含有してもよいので、化合物は、様々な立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物、または光学的に活性な形態であり得る。２つ以上の非対称の元素を有する化合物について、当該化合物は、加えて、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物について、純粋な形態の光学異性体およびそれらの混合物が全て包含されることが理解されるべきである。また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で存在してよく、化合物の全ての異性形態が本発明に含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用する、クロマトグラフィ等の従来の方法によって達成することもできる。
【００５４】
用語「内因性ニューロステロイド」は、脳内で生成され、かつニューロン膜受容体およびイオンチャネル、主にＧＡＢＡ−Ａ受容体との相互作用によってニューロン興奮性を調節することができるステロイドを意味し、例えば、プレグナンニューロステロイド（例えば、アロプレグナノロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン）、アンドロスタンニューロステロイド（例えば、アンドロスタンジオール、エチオコラノン）、および硫酸化ニューロステロイド（例えば、硫酸プレグナノロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ））が挙げられる。
【００５５】
用語「プレグネノロンニューロステロイド」は、ニューロン膜受容体およびイオンチャネル、主にＧＡＢＡ−Ａ受容体との相互作用によってニューロン興奮性を調節することができる内因性ステロイドまたは外因性ステロイドを意味し、例えば、内因性ニューロステロイド、および、プレグネノロンからインビトロ、そしてインビボで合成または誘導される合成ニューロステロイドを包含する。
【００５６】
用語「バイオマーカー」は、薬物応答者を非応答者から区別するニューロステロイドの血清レベルまたは血漿レベルを意味する。
【００５７】
本明細書中に開示される用語「血清」および「血漿」は、互換的に使用され得る。
【００５８】
用語「含む」、「挙げられる」、および「含有する」は、非限定的である。他の引用されていない要素は、これらの移行句によって特許請求される実施形態内に存在し得る。「含む」、「含有する」、または「挙げられる」が移行句として使用される場合、他の要素が含まれてもよく、そしてなお、特許請求の範囲内の実施形態を形成する。オープンエンドの移行句「含む」は、中間の移行句「から本質的になる」およびクローズドエンドの句「からなる」を包含する。
【００５９】
「ボーラス用量」は、短期間、例えば１〜３０分以内に投与される比較的大量の薬剤である。
【００６０】
「Ｃｍａｘ」は、最大濃度点での血漿中の活性剤の濃度である。
【００６１】
「ガナキソロン」は、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンとしても知られており、代わりに本文書内で「ＧＮＸ」と呼ぶ。
【００６２】
「点滴」投与は、非経口投与、典型的には静脈内投与であるが、硬膜外投与等の他の非経口経路が、一部の実施形態に含まれる。点滴投与は、ボーラス投与よりも長い期間にわたって、例えば、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間の期間にわたって行われる。
【００６３】
「患者」は、医学的処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置として、障害または怪我等の既存の症状の処置が挙げられる。また、特定の実施形態において、処置として、予防的処置または診断的処置が挙げられる。
【００６４】
「子供」とは、１８歳を含む、生後１日から１８歳（例えば、生後１日から１５歳）のヒトを意味する。
【００６５】
「大人」とは、１８歳超のヒトを意味する。
【００６６】
「医薬組成物」は、式（Ｉ）の化合物、または塩、溶媒和物、もしくは水和物等の少なくとも１つの活性剤、およびキャリア等の少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、場合によっては、１つ以上の付加的な活性剤を含有する。指定される場合、医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物に関する米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造基準）規格を満たす。「医薬組合せ」は、単一の剤形で組み合わされても、別々の剤形で一緒に提供されてもよい、少なくとも２つの活性剤の組合せであり、発作障害等の障害を処置するために、活性剤が一緒に使用されるべきという指示事項がある。
【００６７】
「ポビドン」は、ポリビドンおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）としても知られており、モノマー、Ｎ−ビニルピロリドンから形成される水溶性ポリマーである。プラスドンＣ−１２およびＣ−１７は、Ｎ−ビニルピロリドンの医薬品グレードのホモポリマーである。プラスドンＣ−１２のＫ値は、１０−２〜１３．８であり、公称分子量は４０００ｄである。プラスドンＣ−１７のＫ値は１５．５〜１７．５であり、公称分子量は１０，０００ｄである。
【００６８】
「滅菌」とは、サンプル、製剤、または生成物中の実質的に全ての生物学的夾雑物を不活化することを意味する。また、バイオバーデンの１００万倍の引下げも、ほとんどの医薬用途について「滅菌済み」とみなされる。
【００６９】
用語、発作または発作活性を「減少させる」は、発作の頻度、重症度および／または持続時間の検出可能な減少を指す。発作の頻度、重症度、および／または持続時間の引下げは、自己評価（例えば、患者の報告）または訓練を受けた臨床観察者によって測定され得る。発作の頻度、重症度、および／または持続時間の引下げの判定は、処置前後の患者の状態を比較することによってなされ得る。
【００７０】
「治療的に有効な量」または「有効量」は、薬理効果を達成するための医薬品の量である。用語「治療的に有効な量」には、例えば、予防的に有効な量が含まれる。ニューロステロイドの「有効量」は、所望の薬理効果または治療上の改善を、過度の有害な副作用なしに達成するのに必要とされる量である。ニューロステロイドの有効量は、特定の患者および疾患に応じて、当業者によって選択されることとなる。「有効量」または「治療的に有効な量」は、ニューロステロイドの代謝の変化、対象の年齢、体重、全身状態、処置されることとなる症状、処置されることとなる症状の重症度、および処方する医師の判断に起因して、対象毎に異なり得ることが理解される。
【００７１】
「処置する」または「処置」とは、例えば、障害もしくは疾患の進行を阻止し、障害もしくは疾患を和らげ、障害もしくは疾患の退行を引き起こし、疾患もしくは障害によって引き起こされる症状を和らげ、または疾患もしくは障害の病徴を軽減するといった、障害または疾患を抑制する等の、障害または疾患のあらゆる処置を指す。
【００７２】
「アルキル」は、分枝状または直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であり、指定された数の炭素原子、一般に１〜約８個の炭素原子を有する。本明細書中で使用される用語Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態として、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、およびＣ１〜Ｃ２−アルキルが挙げられる。アルキルの例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる。
【００７３】
「アリール」は、芳香族環内に炭素のみを含有する芳香族基を示す。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の、縮合した、またはペンダントの環、および６〜約１８個の環原子を含有し、環メンバーとしてのヘテロ原子は含有しない。示される場合、そのようなアリール基は、炭素または非炭素の原子または基でさらに置換されていてもよい。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられ、１−ナフチル、２−ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。「アリールアルキル」置換基は、置換する基にアルキレンリンカーを介して結合する、本明細書で定義されるアリール基である。アルキレンは、二価であることを除いて、本明細書に記載されるようなアルキル基である。
【００７４】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子または３〜６個（３、４、５、または６個）の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換された窒素、酸素、または炭素原子からのペンダントであってもよいし、２つの置換基を有し得る置換された炭素原子は、スピロ基として結合するシクロアルキル基を有してもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアルキル」基は、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳによって置換されている、記載されるアルキル基である。
【００７６】
本明細書で使用される用語「置換されている」は、指定された原子または基上のいずれか１つ以上の水素が、示される基からの選択肢（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）と置き換えられていることを意味する。但し、指定された原子の通常の原子価を超えない場合に限る。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基がヘテロ芳香族部分を置換する場合、生じる分子は、時折、互変異性形態をとり得る。例えば、オキソによって２位または４位にて置換されるピリジル基は時折、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと書くことができる。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容される。安定した化合物または安定した構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療剤への製剤化を生き残るほど十分にロバストである化合物を意味すると定められる。特に明記しない限り、置換基は、コア構造中に命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基の、コア構造への結合点がアルキル部分内にあることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することが理解されるべきである。
【００７７】
「置換されている」または「場合によっては置換されている」位置上に存在し得る適切な基として、以下に限定されないが、例えば、ハロゲン；シアノ；−ＯＨ；オキソ；−ＮＨ２；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基が挙げられる）；アルケニルおよびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合および２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を有する基が挙げられる）；１つ以上の酸素結合および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシ等のアリールオキシ；アルキルチオ基（１つ以上のチオエーテル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するものが挙げられる）；アルキルスルフィニル基（１つ以上のスルフィニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するものが挙げられる）；アルキルスルホニル基（１つ以上のスルホニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するものが挙げられる）；アミノアルキル基（１つ以上のＮ原子および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有する基が挙げられる）；モノ−またはジアルキルアミノ基（１〜約６個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられる）；約１〜約６個の炭素原子のアルキル基を有するモノ−またはジアルキルアミノカルボニル基（すなわち、アルキルＮＨＣＯ−または（アルキル１）（アルキル２）ＮＣＯ−）；６個以上の炭素を有するアリールが挙げられる。
【００７８】
「ＡＡＲＳ」は、アラニル−ｔＲＮＡシンテターゼを意味する。
【００７９】
「ＡＤＲＡ２Ｂ」は、アルファ−２Ｂ−アドレナリン受容体を意味する。
【００８０】
「ＡＬＤＨ７Ａ１」は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ７ファミリ、メンバーＡ１を意味する。
【００８１】
「ＡＬＧ１３」は、アスパラギン結合グリコシル化１３（出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、そのホモログを意味する。
【００８２】
「ＡＲＨＧＥＦ９」は、ＲＨＯグアニンヌクレオチド交換因子９を意味する。
【００８３】
「ＡＲＶ１」は、ＡＲＶ１（出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、そのホモログを意味する。
【００８４】
「ＣＡＣＮＡ１Ａ」は、カルシウムチャネル、電圧依存性、Ｐ／Ｑタイプ、アルファ−１Ａサブユニットを意味する。
【００８５】
「ＣＡＣＮＡ１Ｈ」は、カルシウムチャネル、電位依存性、Ｔタイプ、アルファ−１Ｈサブユニットを意味する。
【００８６】
「ＣＡＣＮＢ４」は、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ−４サブユニットを意味する。
【００８７】
「ＣＡＳＲ」は、カルシウム感知受容体を意味する。
【００８８】
「ＣＤＫＬ５」は、サイクリン依存性キナーゼ様５を意味する。
【００８９】
「ＣＥＲＳ１」は、セラミドシンターゼ１を意味する。
【００９０】
「ＣＨＤ２」は、染色体ドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質２を意味する。
【００９１】
「ＣＨＲＮＡ２」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、アルファポリペプチド２を意味する。
【００９２】
「ＣＨＲＮＡ４」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、アルファポリペプチド４を意味する。
【００９３】
「ＣＨＲＮＢ２」は、コリン作動性受容体、ニューロンニコチン性、ベータポリペプチド２を意味する。
【００９４】
「ＣＬＣＮ２」は、クロリドチャネル２；ＣＮＴＮ２、コンタクチン２を意味する。
【００９５】
「ＣＰＡ６」は、カルボキシペプチダーゼＡ６；ＣＳＴＢ、シスタチンＢを意味する。
【００９６】
「ＤＥＰＤＣ５」は、ＤＥＰドメイン含有タンパク質５を意味する。
【００９７】
「ＤＮＭ１」は、ダイナミン１を意味する。
【００９８】
「ＤＯＣＫ７」は、細胞質分裂７のデディケータを意味する。
【００９９】
「ＥＥＦ１Ａ２」は、真核生物の翻訳伸長因子１、アルファ−２を意味する。
【０１００】
「ＥＦＨＣ１」は、ＥＦ−ハンドドメイン（Ｃ末端）含有タンパク質１を意味する。
【０１０１】
「ＥＰＭ２Ａ」は、ラフォリンをコードするＥＰＭ２Ａ遺伝子を意味する。
【０１０２】
「ＦＧＦ１２」は、線維芽細胞増殖因子１２を意味する。
【０１０３】
「ＦＲＲＳ１Ｌ」は、鉄キレートリダクターゼ１様を意味する。
【０１０４】
「ＧＡＢＲＡ１」は、ガンマ−アミノ酪酸受容体、アルファ−１を意味する。
【０１０５】
「ＧＡＢＲＢ１」は、ガンマ−アミノ酪酸受容体、ベータ−１を意味する。
【０１０６】
「ＧＡＢＲＢ３」は、ガンマ−アミノ酪酸受容体、ベータ−３を意味する。
【０１０７】
「ＧＡＢＲＤ」は、ガンマ−アミノ酪酸受容体、デルタを意味する。
【０１０８】
「ＧＡＢＲＧ２」は、ガンマ−アミノ酪酸受容体、ガンマ−２を意味する。
【０１０９】
「ＧＡＬ」は、ガラニン；ＧＮＡＯ１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質、アルファ−活性化活性ポリペプチドＯを意味する。
【０１１０】
「ＧＯＳＲ２」は、ゴルジスナップ受容体複合体メンバー２を意味する。
【０１１１】
「ＧＰＲ９８」は、Ｇタンパク質共役受容体９８を意味する。
【０１１２】
「ＧＲＩＮ２Ａ」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート、サブユニット２Ａを意味する。
【０１１３】
「ＧＲＩＮ２Ｂ」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート、サブユニット２Ｂを意味する。
【０１１４】
「ＧＲＩＮ２Ｄ」は、グルタマート受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート、サブユニット２Ｄを意味する。
【０１１５】
「ＧＵＦ１」は、ＧＵＦ１  ＧＴＰａｓｅ（出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、そのホモログを意味する。
【０１１６】
「ＨＣＮ１」は、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウムチャネル１を意味する。
【０１１７】
「ＩＴＰＡ」は、イノシントリホスファターゼを意味する。
【０１１８】
「ＫＣＮＡ２」は、カリウムチャネル、電位依存性、ｓｈａｋｅｒ関連サブファミリ、メンバー２を意味する。
【０１１９】
「ＫＣＮＢ１」は、カリウムチャネル、電位依存性、ｓｈａｂ関連サブファミリ、メンバー１を意味する。
【０１２０】
「ＫＣＮＣ１」は、カリウムチャネル、電位依存性、ｓｈａｗ関連サブファミリ、メンバー１を意味する。
【０１２１】
「ＫＣＮＭＡ１」は、カリウムチャネル、カルシウム活性化、大コンダクタンス、サブファミリＭ、アルファメンバー１を意味する。
【０１２２】
「ＫＣＮＱ２」は、カリウムチャネル、電位依存性、ＫＱＴ様サブファミリ、メンバー２を意味する。
【０１２３】
「ＫＣＮＱ３」は、カリウムチャネル、電位依存性、ＫＱＴ様サブファミリ、メンバー３を意味する。
【０１２４】
「ＫＣＮＴ１」は、カリウムチャネル、サブファミリＴ、メンバー１を意味する。
【０１２５】
「ＫＣＴＤ７」は、カリウムチャネル四量体化ドメイン含有タンパク質７を意味する。
【０１２６】
「ＬＧＩ１」は、ロイシンリッチ遺伝子、神経膠腫不活化、１を意味する。
【０１２７】
「ＬＭＮＢ２」は、ラミンＢ２を意味する。
【０１２８】
「ＮＥＣＡＰ１」は、ＮＥＣＡＰエンドサイトーシス関連タンパク質１を意味する。
【０１２９】
「ＮＨＬＲＣ１」は、ＮＨＬリピート含有１遺伝子を意味する。
【０１３０】
「ＰＣＤＨ１９」は、プロトカドヘリン１９を意味する。
【０１３１】
「ＰＬＣＢ１」は、ホスホリパーゼＣ、ベータ−１を意味する。
【０１３２】
「ＰＮＰＯ」は、ピリドキサミン５−プライム−ホスファートオキシダーゼを意味する。
【０１３３】
「ＰＲＤＭ８」は、ＰＲドメイン含有タンパク質８を意味する。
【０１３４】
「ＰＲＩＣＫＬＥ１」は、プリクル（ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）属）、そのホモログ、１を意味する。
【０１３５】
「ＰＲＲＴ２」は、プロリンリッチ膜貫通タンパク質２を意味する。
【０１３６】
「ＳＣＡＲＢ２」は、スカベンジャ受容体クラスＢ、メンバー２を意味する。
【０１３７】
「ＳＣＮ１Ａ」は、ナトリウムチャネル、ニューロンタイプＩ、アルファサブユニットを意味する。
【０１３８】
「ＳＣＮ１Ｂ」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプＩ、ベータサブユニットを意味する。
【０１３９】
「ＳＣＮ２Ａ」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプＩＩ、アルファサブユニットを意味する。
【０１４０】
「ＳＣＮ８Ａ」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプＶＩＩＩ、アルファサブユニットを意味する。
【０１４１】
「ＳＣＮ９Ａ」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、タイプＩＸ、アルファサブユニットを意味する。
【０１４２】
「ＳＩＫ１」は、塩誘導性キナーゼ１を意味する。
【０１４３】
「ＳＬＣ１Ａ２」は、溶質キャリアファミリ１（グリア高親和性グルタマートトランスポータ）、メンバー２を意味する。
【０１４４】
「ＳＬＣ１２Ａ５」は、溶質キャリアファミリ１２（カリウム／クロリドトランスポータ）、メンバー５を意味する。
【０１４５】
「ＳＬＣ１３Ａ５」は、溶質キャリアファミリ１３（ナトリウム依存性シトラートトランスポータ）、メンバー５を意味する。
【０１４６】
「ＳＬＣ２５Ａ１２」は、溶質キャリアファミリ２５（ミトコンドリアキャリア、ａｒａｌａｒ）、メンバー１２を意味する。
【０１４７】
「ＳＬＣ２５Ａ２２」は、溶質キャリアファミリ２５（ミトコンドリアキャリア、グルタマート）、メンバー２２を意味する。
【０１４８】
「ＳＬＣ２Ａ１」は、溶質キャリアファミリ２（促進されたグルコーストランスポータ）、メンバー１を意味する。
【０１４９】
「ＳＬＣ６Ａ１」は、溶質キャリアファミリ６（神経伝達物質トランスポータ、ｇａｂａ）、メンバー１を意味する。
【０１５０】
「ＳＰＴＡＮ１」は、スペクトリン、アルファ、非赤血球１を意味する。
【０１５１】
「ＳＴ３ＧＡＬ３」は、ＳＴ３ベータ−ガラクトシドアルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ３を意味する。
【０１５２】
「ＳＴ３ＧＡＬ５」は、ＳＴ３ベータ−ガラクトシドアルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ５を意味する。
【０１５３】
「ＳＴＸ１Ｂ」は、シンタキシン１Ｂを意味する。
【０１５４】
「ＳＴＸＢＰ１」は、シンタキシン結合タンパク質１を意味する。
【０１５５】
「ＳＺＴ２」は、発作域値２（マウス）、そのホモログを意味する。
【０１５６】
「ＴＢＣ１Ｄ２４」は、Ｔｒｅ２−Ｂｕｂ２−Ｃｄｃ１６／ＴＢＣ１ドメインファミリ、メンバー２４を意味する。
【０１５７】
「ＵＢＡ５」は、ユビキチン様修飾因子活性化酵素５を意味する。
【０１５８】
「ＷＷＯＸ」は、ＷＷドメイン含有オキシドレダクターゼを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】ＰＣＤＨ１９患者に１２ヶ月使用した後のＡＥＤの有効性を示す図である。略語は、参照によって本明細書に組み込まれるＬｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１６において見出すことができる。
【０１６０】
【図２】ガナキソロンナノミル分散液、バルクＩＲビーズ、およびカプセル化ＩＲビーズの製造に由来する粒径データのグラフ表示である。粉砕中の粒径の典型的な減少に続く、硬化期間中の安定剤の添加後の粒径の成長、および約３００ｎｍにて達したプラトー。
【０１６１】
【図３Ａ】ＩＲ放出ガナキソロン粒子を含む５０ｍｇ／ｍｌ懸濁液および２２５ｍｇカプセルを製造する製造プロセスにおける主要な工程の概要を示す。示されるように、双方の生成物が、共通する安定化分散液中間体を利用する。
【０１６２】
【図３Ｂ】例１の５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液に使用される、懸濁液製造プロセスにおける主要な工程の概要である。
【０１６３】
【図３Ｃ】例２の２２５ｍｇガナキソロンカプセルに使用される製造プロセスにおける主要な工程の概要である。
【０１６４】
【図３Ｄ】ガナキソロンナノミル懸濁液およびカプセル化ＩＲビーズの粒径安定性のグラフである。
【０１６５】
【図３Ｅ】パラベンを含有するガナキソロン粒子の硬化曲線のグラフである。安定化された３００ｎｍナノ粒子は、小児用懸濁液薬物生成物フォーマットおよびカプセル化薬物生成物フォーマットでの粒子成長に対して、良好な安定性を示す。安定化プロセスは、水溶性安定剤であるパラベンの正確な添加および溶解によって制御される。硬化プロセスは、懸濁液希釈（５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液の場合）または流動床ビーズコーティング（２２５ｍｇガナキソロンカプセルの場合）に先立つ、安定化分散液の保持時間および温度の調整によって制御される。
【０１６６】
【図４】例４の個々の発作およびクラスターの合計についての、２８日発作頻度に関する累積応答者曲線を示す。
【０１６７】
【図５】高脂肪食後の健康なボランティアにおける例２のガナキソロン０．３ミクロンカプセルの単回経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度プロファイルである（例５）。
【０１６８】
【図６】健康なボランティアにおける標準的な食事または軽食と一緒の、例２の０．３ミクロンガナキソロンカプセルの単回および複数回のＢＩＤ経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度−時間プロファイルである（例５）。
【０１６９】
【図７】健康なボランティアにおける標準的な食事または軽食と一緒の、０．３ミクロンガナキソロンカプセルの単回および複数回のＢＩＤ経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度−時間プロファイルである。
【０１７０】
【図８】健康なボランティアにおける標準的な食事または軽食と一緒の、０．３ミクロンガナキソロンカプセルの複数回のＢＩＤ経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度−時間プロファイルである。
【０１７１】
【図９】標準的な食事または軽食と一緒の、０．３ミクロンガナキソロンカプセルの複数回のＢＩＤ経口投薬後の平均ガナキソロン血漿トラフレベルである（片対数軸）。対象は、４〜６日目に６００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ；７〜９日目に８００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ；そして１０〜１２日目に１０００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ受けた。６．５、９．５、および１２．５日目の値は、ＰＫサンプリング日の最後の投薬から１２時間後に収集した夕方のサンプル由来である。
【０１７２】
【図１０】例１１の応答者および非応答者における血漿Ａｌｌｏ−Ｓ濃度（ｐｇ  ｍＬ−１）である。
【０１７３】
【図１１】硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ）レベルによるＰＣＤＨ１９対象の階層化、および例１１における、ガナキソロンに対する付随する発作頻度応答である。「−１００変化」とは、発作の完全な解放を意味し、患者は、その２６週の間にいかなる発作も経験しない。「０」〜「−１００％」のどこでも、有効性を示している。円は、「応答者」（発作頻度が≧２５％低下）を示し、正方形は、「非応答者」発作頻度が（＜２５％）低下を示す。
【０１７４】
【図１２】アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ）レベルによるＣＤＫＬ５対象の階層化、および例１１における、ガナキソロンに対する付随する発作頻度応答である。閉じた円はそれぞれ、治験におけるユニーク対象を表す。
【０１７５】
【図１３】０．３ミクロンカプセル製剤内のガナキソロンの用量と曝露（ＡＵＣ）との関係を示しており、用量が２０００ｍｇ／日に近づくにつれて、曝露の飽和を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
ＣＤＫＬ５
ＣＤＫＬ５欠乏症またはＣＤＫＬ５は、サイクリン依存性キナーゼ様５を表す。
【０１７７】
ＣＤＫＬ５遺伝子は、Ｘ染色体上に位置し、以前はＳＴＫ９と呼ばれていた。
【０１７８】
ＣＤＫＬ５に冒された子供のほとんどは、周産期における過敏性、早期てんかん、手の常同症、重度の精神運動発達障害、および重度の筋緊張低下を示す。また、古典的なレット症候群とは対照的に、古典的な退行期間の欠神（ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｃｌａｓｓｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｅｒｉｏｄ）、不十分なアイコンタクト、概して正常な頭囲および他の成長パラメータ、ならびに自律神経機能障害の相対的な欠神（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ａｂｓｅｎｃｅ）がある場合がある。
【０１７９】
ＣＤＫＬ５欠乏症の他の病徴として、多くの場合：低筋緊張、手絞り動作または手を口にすること、著しい発達遅延、発語の制限または欠損、アイコンタクトの欠如または不十分なアイコンタクト、胃食道逆流、便秘、小さくて冷たい足、過換気等の呼吸異常、歯ぎしり、理由もなく笑ったり泣いたりする症状の発現、低い／弱い筋肉緊張、非常に限られたハンドスキル、いくつかの自閉症のような傾向、脊柱側弯症、大脳性視覚障害（ＣＶＩ）、別名「皮質盲」、失行症、飲食忌避（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）、睡眠障害および横目等の特徴、ならびに足を組む癖が挙げられる。
【０１８０】
ＣＤＫＬ５欠乏症は、事実上、処置に対して常に難治性である脳症を伴う遺伝性てんかんの１つである。
【０１８１】
発作は、生後数日〜数ヶ月以内に始まり、ほとんどの患者では次第に処置が困難となる。ニューロステロイド以外の治療剤に対する最良の初期応答は、バルプロ酸に対するものであるが、１２ヶ月目の応答者率は、僅か９％である（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ）。ＣＤＫＬ５欠乏症の処置によく使用されるＡＥＤとして、ビガバトリン、フェルバマート、およびバルプロ酸が挙げられる。これら３つのＡＥＤは全て、重大な副作用を伴う。ビガバトリンによる視野喪失およびフェルバマートによる再生不良性貧血のリスクに加えて、これらの３剤の忍容性は、特に長期処置について、比較的低い。患者はまた、高用量パルスステロイドまたはＡＣＴＨで処置される場合があるが、どちらも頻繁かつ重篤な副作用のために、長期間投与され得ない。迷走神経刺激および脳梁切断術は、非常に絶望的なケースにおいて試みられるが、双方とも侵襲的であり、概して有効ではない。脳梁切断術は特に侵襲的であり、全身発作からの一時的な緩和しかもたらさない（一部の場合においてのみである）。認知機能および運動機能を改善する可能性があるガナキソロンとは異なり、利用可能な多くのＡＥＤは、認知鈍化、運動失調、肝毒性、および深刻な体重管理問題が挙げられる副作用がある。これらのいずれも、ガナキソロンの使用と関連しなかった。ナトリウムチャネルブロッカー、フェニトイン、およびカルバマゼピン等の治療指数の狭い薬剤とは対照的に、ガナキソロンは、血中レベルを頻繁に監視する必要がない。
【０１８２】
ＣＤＫＬ５は、他のいくつかの遺伝的疾患がマッピングされているＸ染色体領域であるＸｐ２２内の候補遺伝子をスクリーニングするために設計されたエクソントラッピング法によって同定された（Ｍｏｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。ＣＤＫＬ５は、ＣＤＫＬキナーゼおよび微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）として知られている細胞周期依存性キナーゼの双方に対して相同性を有するプロリン指向性キナーゼサブファミリのメンバーである（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５；Ｇｕｅｒｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ｐａｒｒｉｎｉ，２０１２）。
【０１８３】
ヒトＣＤＫＬ５遺伝子は、Ｘｐ２２領域の約２４０ｋｂを占め、そして最初の３つ（エクソン１、１ａ、１ｂ）が翻訳されない２４個のエクソンで構成されるが、コーディング配列は、エクソン２〜２１内に含有される。他とは異なる５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）（リーダー配列またはリーダーＲＮＡとしても知られている）を有する２つのスプライス変異体が見出された：エクソン１を含有するアイソフォームＩは、広範囲の組織内で転写されるが、エクソン１ａおよび１ｂを含むアイソフォームＩＩは、その発現が精巣および胎児の脳に限定される。選択的スプライシングイベントにより、少なくとも３つの異なるヒトタンパク質アイソフォームが生じる。オリジナルのＣＤＫＬ５転写産物は、１０３０アミノ酸（ＣＤＫＬ５−１１５；１１５ｋＤａ）のタンパク質を生成する。ＣＤＫＬ５−１１５は、主に精巣内で発現される一方、最近同定された転写産物は、Ｃ末端領域の変更によって特徴付けられるＣＤＫＬ５脳機能に関連している可能性がある。臓器によるＣＤＫＬ５スプライス変異体のそのような異なる富化は、タンパク質機能の調節に選択的スプライシングが関与していることを示唆している。ＣＤＫＬ５は、遍在するタンパク質であるが、主に、脳（大脳皮質、海馬、小脳、線条体、および脳幹）、胸腺、および精巣内で発現される（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。
【０１８４】
ＣＤＫＬ５は、その遺伝子がＸ染色体上に位置するタンパク質である。ＣＤＫＬ５遺伝子は、正常な脳発達のための接続を形成するのに不可欠なタンパク質を形成する命令を与え、突然変異が、タンパク質レベルでの欠失を引き起こす（ＬｏｕＬｏｕ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｗｅｂｓｉｔｅ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｏｕｌｏｕｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ａｂｏｕｔ−ｃｄｋｌ５．ｈｔｍｌ）。ＣＤＫＬ５欠乏症症候群は、早期発症の難治性発作、重度の粗大運動技術障害、ならびに睡眠障害、異常な筋肉緊張、歯ぎしり、脊柱側弯症、および消化管の問題を伴う全般的発達遅延によって特徴付けられる（Ｍａｎｇａｔｔ  Ｍ，Ｗｏｎｇ  Ｋ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｂ，Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ａ，Ｈｏｄｇｅｔｔｓ  Ｓ，Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｈ．，Ｄｏｗｎｓ  Ｊ．ＣＤＫＬ５欠乏症における併存症の罹患率および発症は、レット症候群とは異なる（Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＤＫＬ５  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｄｉｆｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｔｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．２０１６；１１：３９）。
【０１８５】
Ｋａｌｓｃｈｅｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）は、乳児痙攣（当時はウエスト症候群と診断された）および深刻な発達遅延を呈した血縁関係のない２人の少女について報告した。双方の患者において、ＣＤＫＬ５遺伝子は、均衡転座に起因する、Ｘ染色体上の切断点によって破壊された。これらの最初の患者と非典型的レット症候群との重複する臨床的類似性により、レット症候群の古典的変異体または非典型的変異体と診断された患者（早期発作を示し、そして典型的にはレット症候群に関連するメチル−ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）遺伝子突然変異について陰性であった）の考えられる根本的な遺伝的病因として、ＣＤＫＬ５遺伝子突然変異の可能性が生じた（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．２００４；Ｗｅａｖｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４；Ｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５；Ｓｃａｌａ  ｅｔ  ａｌ．２００５；Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ａ）。この根本的な遺伝子突然変異は、後にＣＤＫＬ５欠乏症として知られることとなる新しい臨床疾患実体の基礎となるであろう。
【０１８６】
ＣＤＫＬ５突然変異と共通して関連する臨床的特徴として、早期発症発作、重度の知的／粗大運動障害、および特定の異形性の特徴が挙げられる。てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子欠失突然変異に苦しむほぼ全ての患者において、初期に現れる。典型的な発作は、乳児痙攣（すなわち、ウエスト症候群）または多巣性ミオクロニー性発作のいずれかである（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６；Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ｂ；Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。ＣＤＫＬ５遺伝子異常のある患者は、生後数日間は正常であり、その後、発作が始まる前であっても、不十分な哺乳力および不十分なアイコンタクトが挙げられる、不十分な発達能力の初期徴候を示すと報告されている。胎児の運動の低下が、母親をあてにして回顧的に報告されてきた（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。その後、目的のある手の使用の欠如、重度の発達遅延、および言語スキルの欠如が明らかとなる（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６；Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ｂ；Ｅｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｎｅｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｎｅｕｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｍｅｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。患者の約３分の１は、最終的に歩くことができることとなる（Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ｂ）。男性は、表現型スペクトルのより深刻な側にあり、運動獲得（ｍｏｔｏｒ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）が事実上ない（Ｖａｎ  Ｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００７；Ｓａｒｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｍｅｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）一方、稀な女性患者は、ある程度の自立を達成し得、予想よりも優れた言語および運動マイルストーンを達成する（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。ＣＤＫＬ５遺伝子とレット症候群との関連を特定する前に、多くのＣＤＫＬ５患者が、早期発作を伴う非典型的レット症候群として分類された（Ｈａｎｅｆｅｌｄ変異体）。というのも、重度の筋緊張低下、精神運動発達障害、および手の常同運動の記録が、典型的なレット症候群の臨床症状の範囲内にあるからである（Ａｒｔｕｓｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｓｔａｌｐｅｒｓ  ＸＬ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２；Ｎｅｍｏｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。しかしながら、レット症候群とは異なり、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症患者は、典型的には後年に退行しない。ＣＤＫＬ５てんかん性脳症の患者は、レット症候群の患者と同様の睡眠病徴および呼吸病徴：睡眠障害（入眠困難、頻繁な覚醒、低い睡眠効率、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の低下、歯ぎしり、昼間の傾眠、および無呼吸（中枢性または閉塞性）によって特徴付けられる）を示す。睡眠障害は、根本的な神経障害に関連している可能性が高い一方、胃逆流、発作、およびＡＥＤが、ある程度寄与している可能性がある（Ｈａｇｅｂｅｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１２；Ｍａｎｇａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。消化管の病徴は、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症患者において非常に共通しており、約９０％が、便秘、胃食道逆流、および／または空気嚥下を経験したと報告している。便秘および逆流を経験する確率は、特に１０歳以降に、年齢と共に増す。ＣＤＫＬ５てんかん性脳症の異形性の特徴は、後天性小頭症（身長および体重の増加に関連して、頭の成長が遅くなる）を除いて、微妙であると報告されている。特徴のスペクトルは、女性と男性で全体的に類似する。頻繁に観察される顔の特徴として：突き出た、かつ／または広い額；高い生え際；相対的な顔面中央の低形成；深く窪んだ、しかし「大きく」見える目；および眼窩下シャドウイングが挙げられる。米国では、ＣＤＫＬ５欠乏症患者の処置用に承認または認可された治療法はない。
【０１８７】
ＣＤＫＬ５突然変異と共通して関連する臨床的特徴として、早期発症型薬物難治性発作、重度の知的障害および粗大運動障害、ならびに重度の睡眠障害が挙げられる。ガナキソロンがある程度の治療利益を示し得るＣＤＫＬ５欠乏症の臨床徴候は、以下のように要約される：
【０１８８】
難治性てんかん
てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子欠失突然変異に苦しむほぼ全ての患者において、初期に現れる。典型的な発作は、乳児痙攣（すなわち、ウエスト症候群）または多巣性ミオクロニー性発作のいずれかである（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６；Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ｂ；Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。一部の患者は、「長引く」全身性強直間代性事象（緊張性振動性収縮の後に、一連の痙攣を伴う間代期が続いて、反復的遠位ミオクロニー性ジャークに徐々に変換されることからなる）が２〜４分間続く独特な発作パターンを示す。また、発作が、概して高度に多形性であること、そして多くの異なる発作型が、同じ患者で発生して、時間と共に発展し得ることも指摘されている。
【０１８９】
国際的なレット症候群の患者のレジストリおよびデータベース（ＩｎｔｅｒＲｅｔｔ；Ｆｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）に由来する８６人の患者（７７人の女性、９人の男性）のコホートから、発作が、１人の女性を除いて全てで発生したと報告された。発作は、３ヶ月齢までに患者の約９０％で発生し、平均発症年齢は女性で７．３週（０．３〜３４．８週に及ぶ）、男性では僅かに早く６．４週（２．１〜１３週に及ぶ）であった。発作の制御は全体的に不十分であり、７２人中５２人（７２％）の女性、および９人中８人（８９％）の男性が、発作を毎日起こした（Ｆｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０１９０】
主にＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＣＤＫＬ５  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＩＣＤＤ、ここで「ＣＤＤ」は、ＣＤＫＬ５欠乏症を表す）から得られたデータは、発作制御の同様の欠如を報告した（Ｍａｎｇａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。発作頻度に関する情報は、コホート調査の１３７／１４５人の患者について入手可能であった。９５人（６９．３％、９５／１３７人）が発作を毎日経験しており、毎日の発作の平均頻度は１〜２１回に及んだ。毎日の発作の回数に関する情報を提供した人々（ｎ＝８２）のうち、約３分の１が毎日少なくとも５回の発作を経験していた。
【０１９１】
深刻な発達遅延
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。ＣＤＫＬ５遺伝子異常のある患者は、生後数日間は正常であるが、その後、発作が始まる前であっても、不十分な哺乳力および不十分なアイコンタクトが挙げられる、不十分な発達能力の初期徴候を示すと報告されている。胎児の運動の低下が、母親をあてにして回顧的に報告されてきた（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。その後、目的のある手の使用の欠如、重度の発達遅延、および言語スキルの欠如が明らかとなる（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６；Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８ｂ；Ｅｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｎｅｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｎｅｕｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｍｅｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。患者の約３分の１は、最終的に歩くことができることとなる（Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８ｂ）。男性は、表現型スペクトルのより深刻な側にあり、運動獲得が事実上ない（Ｖａｎ  Ｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｓａｒｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ，２００９；Ｍｅｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）一方、稀な女性患者は、ある程度の自立を達成し得、予想よりも優れた言語および運動マイルストーンを達成する（Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。ほとんどの子供は、社会的相互作用がひどく損なわれており、かつ注視固定を欠いている（Ｇｕｅｒｒｉｎｉ，Ｒ  ａｎｄ  Ｐａｒｒｉｎｉ，Ｅ，２０１２）。
【０１９２】
睡眠障害
ＣＤＫＬ５欠乏症のほぼ全ての患者は、睡眠障害（入眠困難、頻繁な覚醒、低い睡眠効率、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の低下、歯ぎしり、昼間の傾眠、および無呼吸（中枢性または閉塞性）によって特徴付けられる）を示す。睡眠障害は、根本的な神経障害に関連している可能性が高い一方、胃逆流、発作、およびＡＥＤが、ある程度寄与している可能性がある（Ｈａｇｅｂｅｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１２；Ｍａｎｇａｔｔ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）。
【０１９３】
夜の目覚めは、患者の半数以上が経験する、最もしつこく発生する睡眠問題である。夜の目覚めは、特に気がかりであり、親を混乱させるものである。というのも、多くの場合、不快な叫び声または大きな笑い声（ｌｏｕｄ  ｌａｕｇｈｉｎｇ  ｓｐｅｌｌｓ）を伴うからである（Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００８ｂ、Ｍａｎｇａｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。Ｍｏｒｉ，ｅｔ  ａｌの研究では、ＣＤＫＬ５欠乏症の子供を世話することで、親の健康および家族の生活の質に及ぶ影響が評価された。データは、病原性ＣＤＫＬ５突然変異を有する子供をもつ１９２家族が２０１６年１月までにデータを提供した、国際ＣＤＫＬ５欠乏症データベースをソースとした。この介護者集団では、精神的健康がかなり損なわれ、そして特に、子供の睡眠問題の重症度の増大と関連していた（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
【０１９４】
重度の粗大運動能力障害
ＩＣＤＤは、親からデータを収集して、粗大運動能力に関する統計を提供することができた。サンプルサイズは比較的小さく、親主導のデータであることに注意することが重要である。異なる１７ヶ国からの１１６人の子供（女性１０２人、男性１４人）のサンプルサイズ（年齢は、女性が４ヶ月齢〜２９歳（メジアン値は６歳）、男性が２歳〜２２歳８ヶ月（メジアン値は９歳２ヶ月）に及ぶ）に基づいて、粗大運動能力の所見は以下の通りであった。
・寝返る（ｒｏｌｌｉｎｇ  ｏｖｅｒ）：少女の約８４％対少年の３５％
・支えなしで座る：少女の５５％対少年の２３％
・這う（Ｃｒａｗｌｉｎｇ）：少女のほぼ２１％対少年の１０％
・自立：少女のほぼ２０％
・支えなしで歩く：少女のほぼ１８．８％
・支えなしで走る：少女の８％
【０１９５】
ほとんどの少年は、座る、立つ、移動する、そして歩くのに最大限のサポートを必要としたが、この研究では、３人の少年がサポートありで立つことを学び、その２人がサポートありで歩くことを学んだ。ＣＤＫＬ５欠乏症に冒された少年の数のため、サンプル数は非常に少なかった。しかしながら、過去２年間で、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＣＤＫＬ５  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＦＣＲ）は、ほとんどの少年と比較して軽度に冒された少年を認識しており、何人かは、歩く、走る、そして登ることができることが報告されている。
【０１９６】
平均余命が短縮される可能性が高い
ＣＤＫＬ５欠乏症の希少さに起因して、長期の予後および平均余命について、ほとんど知られていない。確認された患者のほとんどは１８歳未満であるが、年長の子供および大人を確認することが、多くの場合、この年長集団において、乳幼児期の完全な成長記録および遺伝子検査の欠如の頻度が高いことに起因して、困難である。しかしながら、２０代、３０代、さらには４０代でこの障害を抱えて生活していると確認された成人が数人いる。５０代であると考えられる一卵性双生児が、欧州で生活している。しかしながら、ＣＤＫＬ５欠乏症のように複数の臓器系に影響を与えるあらゆる症状と同様に、てんかん症候群、ならびに重度の呼吸器感染症および消化器系の問題／失敗に寄与する他の要因に起因して、死亡の可能性が高いことに注意することが重要である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｕｒｅｃｄｋｌ５．ｏｒｇ／）。
【０１９７】
英国のＣＤＫＬ５患者擁護団体が参加している様々なソーシャルメディアソース由来の情報は、過去数年内に、肺炎による呼吸不全または消化管障害に関連する合併症のいずれかに主に起因して、何人かの低年齢児が亡くなっていることを示している。何人かの子供が予期せず亡くなっており、てんかんの予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）に起因する可能性が最も高い。ＣＤＫＬ５欠乏症の患者は、頻繁な全身性強直間代発作に起因して、ＳＵＤＥＰのリスクが高くなる。
【０１９８】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（実践ガイドラインの要約：てんかんにおける予期せぬ突然死の発生率および危険因子（Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ：Ｓｕｄｄｅｎ  Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒｓ）、２０１７年４月）に従えば：
・全身性強直間代発作（ＧＴＣＳ）の発生（対ＧＴＣＳ発生なし）が、２つのクラスＩＩ研究由来の証拠における中程度の信頼に基づいて、ＳＵＤＥＰリスクを増大させる可能性がある。
・ＧＴＣＳの頻度が、ＳＵＤＥＰリスクの増大と関連している可能性が非常に高い（影響の大きさのために、中程度から高にアップグレードされた２つのクラスＩＩ研究に基づく）。ＳＵＤＥＰリスクは、３倍に増大する（１〜２のＧＴＣＳ頻度／年と比較して、＞３のＧＴＣＳ頻度／年）。
・過去１年以内に発作を起こすと、てんかん発作なしと比較して、過去５年間に発作を起こすのと同様に（１つのクラスＩ研究に基づく証拠において中程度の信頼）、ＳＵＤＥＰリスク（２つのクラスＩＩ研究に基づく証拠において中程度の信頼）が増大する可能性がある。
【０１９９】
ＣＤＫＬ５突然変異の１つを有すると一度に確認された推定１２００人の患者がいる。それらの患者の何人が病理学的突然変異を有するかは知られておらず、現在世界中で様々なレジストリに含まれる患者は、約４００人に過ぎない。これらのレジストリにおける多くの患者は、ソーシャルメディアの報告に基づいて、死亡している可能性が高く、他の患者は、２〜１７歳の範囲内に含まれない。この障害のある患者のあらゆる研究は、適切に支えられ（ｐｏｗｅｒｅｄ）、無作為化され、制御された研究（発作数の減少または応答する対象の割合（古典的に、ベースライン発作数から少なくとも５０％の減少と定義される）が、主要な有効性エンドポイントである）を実行するのに十分な数の対象を登録することが難しいため、著しく妨げられる。これらの研究は、典型的に、２００〜４００人の対象を登録しており、これは本質的に、世界中の資格がある対象の集団全体であろう。
【０２００】
将来の研究では、ＣＧＩ−Ｉ等のこの特定の集団における処置効果全体を測定する主要エンドポイントを、最も臨床的に意味のあるエンドポイントをキャプチャする副次エンドポイントと共に、発作頻度に関連するエンドポイントに加えて、構築することとなる。
【０２０１】
ＰＣＤＨ１９
ＰＣＤＨ１９遺伝子は、タンパク質、プロトカドヘリン１９をコードしており、これは、中枢神経系内の細胞間の伝達を支持する分子のファミリの一部である。突然変異の結果として、プロトカドヘリン１９は奇形である、その機能が低下する、または全く産生されない可能性がある。
【０２０２】
プロトカドヘリン１９の異常な発現は、非常に可変的かつ難治性の発作、認知機能障害、および自閉的特性を伴う行動障害または社会障害を伴う。
【０２０３】
ＰＣＤＨ１９女性優位型小児てんかんは、米国において約１５，０００〜３０，０００人の女性に影響を及ぼしている。この遺伝性疾患は、生後初期に始まる発作、ほとんどの場合、数週間続き得るクラスター焦点発作を伴う。
【０２０４】
ＰＣＤＨ１９遺伝子の突然変異は、低レベルのアロプレグナノロンと関連してきた。
【０２０５】
プロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）関連てんかんは、早期発症型クラスター発作、様々な程度の認知障害および感覚障害、ならびに精神障害および行動障害によって特徴付けられる深刻なてんかん症候群である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＮＩＨ−ｐｃｄｈ１９関連女性限定てんかん）によって、希少な疾患として特徴付けられる。この障害は、Ｘ染色体上のプロトカドヘリン１９をコードするＰＣＤＨ１９遺伝子の突然変異によって引き起こされる（Ｄｉｂｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２００８；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。この突然変異がてんかんおよび知的障害の進行に寄与する機序は、十分に理解されていない。しかしながら、プロトカドヘリン１９は、神経組織（例えば、海馬、大脳皮質、視床、扁桃体）内で強く発現され、かつシナプス伝達、および脳の発達中のシナプス結合の形成に関連しているようである、カルシウム依存性細胞間接着分子の膜貫通タンパク質である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、遺伝的伝達の異常なＸ連鎖様式を有し、症状は主に女性に限定される（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ）。
【０２０６】
この遺伝子突然変異の影響を受けた人々は、年齢を一致させた対照と比較して、内因性アロプレグナノロンレベルが低下していることが見出された。
【０２０７】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんの臨床的特徴は、十分に特徴付けられてきた（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんのホールマーク特徴は、短い発作のクラスター（乳児期または幼児期早期（４〜６０ヶ月に及ぶ；発症の平均齢＝１２．９ヶ月）に始まる）、および様々な程度の認知障害である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；ｗｗｗ．ｐｃｄｈ１９ｉｎｆｏ．ｏｒｇ；Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。発作の最初のクラスターの発症は通常、発熱（すなわち熱性発作）または免疫処置と同時に起こり、その後の発作は、熱性または無熱性であり得る。しかしながら、発熱は、発作を悪化させる虞がある（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。ＰＣＤＨ１９−ＦＰＥの患者は、個々の発作を、クラスターおよび複数の発作型に加えて経験する虞がある。一部の患者において、おそらくプロゲステロンおよびアロプレグナノロンの内因性レベルの増大に起因して、思春期に達すると発作が改善する。
【０２０８】
発作クラスターは、１〜５分間続く短い発作によって特徴付けられ、多くの場合、怖がりの叫び声が先行する（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。これらのクラスターは、数日にわたって１日１０回超発生する場合があり、発作クラスター間の時間は様々である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんの患者は、障害の過程にわたって１つまたは複数の発作型を経験する場合があり、全身性強直間代発作、強直発作、間代発作、および／または焦点発作が最も共通して見られる。また、頻度は低いが、欠神発作、脱力発作、およびミオクローヌスが発生する可能性もある（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。てんかん重積状態は、障害の過程において初期に発生する可能性がある。さらに、発作は、とりわけ乳児期および小児期において、処置に対して多くの場合難治性である。注目に値するのは、発作の頻度、および処置に対する耐性が、経時的に低下する傾向があり、一部の患者は、思春期において発作がなくなり、または成人期において単剤療法で維持されることである（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ；Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８；Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。
【０２０９】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、常にではないが、通常、認知障害を伴う。ＰＣＤＨ１９関連てんかんの患者の最大７５％が、境界域〜重度に及ぶ認知障害を抱えていると推定されている（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９；ｗｗｗ．ｐｃｄｈ１９ｉｎｆｏ．ｏｒｇ；Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。子供の成長は通常、発作に続く退行を伴う正常な成長、退行のない正常な成長、および出産から成人期を通してずっと続く遅延の３つのコースの１つに従いる（ｗｗｗ．ｐｃｄｈ１９ｉｎｆｏ．ｏｒｇ）。認知障害は、発作の頻度、重症度と関連がないようである（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ；Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。
【０２１０】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、種々の精神障害、特に自閉症または自閉症の特徴（患者の最大６０％）、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、行動障害、強迫性障害、または運動常同症、攻撃性、および不安を伴う場合もある（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；ｗｗｗ．ｐｃｄｈ１９ｉｎｆｏ．ｏｒｇ；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。また、睡眠障害、発作時無呼吸、運動障害、筋緊張低下、言語遅延、感覚統合の問題、および自律神経障害が挙げらる他の神経学的異常が存在する場合がある（ｗｗｗ．ｐｃｄｈ１９ｉｎｆｏ．ｏｒｇ；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。
【０２１１】
ＰＣＤＨ１９遺伝子の突然変異が、２００８年に、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞（ＥＦＭＲ）のある７つの大家族で初めて、そしてその後、ドラベット症候群（ＤＳ）と関連する特徴的な遺伝子突然変異（ＳＣＮ１Ａ）を示さない、ＤＳと当初診断された個人で確認された（Ｄｉｂｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２００８；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ＬｅＧｕｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ｂ）。この障害は、ＤＳ等の他の早期発症てんかん性脳症と臨床的特徴を共有するが、病徴の明確な進展、およびＰＣＤＨ１９遺伝子の特定の遺伝子突然変異を伴う独特の障害である。ＰＣＤＨ１９関連てんかんの発見以来、この疾患のかなりの数の患者が診断され、そしてＰＣＤＨ１９に関連する突然変異は、てんかん分野において２番目に関連性の高い遺伝子となっている（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ＬｅＧｕｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。
【０２１２】
小児てんかんにおけるＰＣＤＨ１９の役割を発見する前は、多くの患者がＤＳと診断された。また、２つの障害において、いくつかの差異がある。男性が、ＤＳ集団において過剰に表れる（男性対女性の比率は２：１）。逆に、ＰＣＤＨ１９突然変異を有する女性は、深刻に冒され、当該突然変異を有する男性は通常、発作および認知に関して、表現型が正常である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。発作のタイプの差異が挙げられる、２つの障害の臨床症状における付加的な差異も存在する（例えば、ＰＣＤＨ１９関連てんかん患者において、ミオクローヌスおよび欠神発作が少ない）。また、ＰＣＤＨ１９患者は、ＤＳの患者と比較すると、発作発症の平均年齢が高齢であり、発作クラスターの発生率が高く、かつ光過敏性を欠いていることを示す（Ｔｒｉｖｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１６  ａｎｄ  Ｓｔｅｅｌ  ２０１７）。
【０２１３】
プロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）は、カドヘリンスーパーファミリ内の接着分子であり、中枢神経系（ＣＮＳ）、特に脳内で高度に発現される。この遺伝子の突然変異がてんかんおよび知的障害の進行に寄与する機序は、十分に理解されていない。しかしながら、プロトカドヘリン１９は、神経組織（例えば、海馬、大脳皮質、視床、扁桃体）内で強く発現され、かつシナプス伝達、および脳の発達中のシナプス結合の形成に関連しているようである、カルシウム依存性細胞間接着分子の膜貫通タンパク質である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、遺伝的伝達の異常なＸ連鎖様式を有し、表現型は主に女性に限定され、保因者の男性は、概して影響を受けない（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ，ＬｅＧｕｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ｂ）。小児てんかんにおけるこの遺伝子の役割は、２００８年に発見されただけである（Ｄｉｂｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。当該文献において報告された２７１人のＰＣＤＨ１９変異個体の大規模な系統的レビューおよびメタ分析が最近公開され、この突然変異に起因する障害および典型的な表現型の結果の包括的なレビューが提供される（Ｋｏｌｃ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。
【０２１４】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんの罹患率は、遺伝子の最近の発見、およびその、早期発症の小児てんかんへの寄与に起因して、ほとんど知られていない。トップダウンの集団ベースのアプローチでは、米国において、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの子供は約５，７５５人いると推定されている。この数は、活動性てんかん（Ｚａｃｋ  ａｎｄ  Ｋｏｂａｕ  ２０１７）の米国在住の４７０，０００人（＜１８歳）の子供に由来し、そのうち約２４．５％が、遺伝的病因によるてんかんを抱えていると考えられている（Ｔｒｕｍｐ  ｅｔ  ａｌ，２０１６、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７、およびＬｉｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１８の非加重平均）。米国在住の遺伝性てんかんを抱える約１１２，８００人の子供のうち、約５％が病原性ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異に関連していると考えられている（Ｔｒｕｍｐ  ｅｔ  ａｌ，２０１６およびＬｉｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１８の非加重平均）。この方法論的アプローチにも拘らず、ＰＣＤＨ１９関連てんかんと正式に診断された子供の数は、上記の推定よりもかなり少ないと考えられている。米国に拠点を置く主要な患者支援団体ＰＣＤＨ１９  Ａｌｌｉａｎｃｅは、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの正式に診断された個人の数が、世界中で約１，０００人であると推定している。ＰＣＤＨ１９の認識が限られていることに起因して、多くの個人が誤診されている、または遺伝子検査のアクセスもしくは償還（ｒｅｉｍｂｕｒｓｅｍｅｎｔ）の欠如に起因して、診断されていないという仮説が立てられている。
【０２１５】
ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異の臨床症状
ＰＣＤＨ１９遺伝子の突然変異の影響を受けた人々において、表現型のスペクトルは大きく、遺伝子型−表現型の相関関係が、これまで確立されていない。ＰＣＤＨ１９は、典型的にはクラスターで発生する早期発症（約１０ヶ月齢）発作によって大きく特徴付けられる。発作は典型的に、熱性疾患のトリガによって引き起こされる。所見は変動するが、思春期と相関する年齢期間にて発作が相殺されるようである（ｖａｎ  Ｈａｒｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１３およびＳｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。発作の負担に加えて、ＰＣＤＨ１９突然変異を有する罹患者はまた、重度の知的障害（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９およびＭａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）および行動調節不全（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１１およびＤｉｂｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２００８）も経験する。ＰＣＤＨ１９関連てんかんおよびドラベット症候群（ＤＳ）との一部の表現型重複があるが、各遺伝的てんかんのユニークな臨床症状を説明する多くの報告がある。ＰＣＤＨ１９遺伝子が発見される前は、多くの患者がＤＳと診断された。実際、ＤＳと診断されたＳＣＮ１Ａ陰性患者の約２５％がＰＣＤＨ１９陽性である可能性があると考えられている（Ｊｏｎｇｈｅ  ２０１１）。この数字は、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの認識が高まるにつれて変化する可能性がある。
【０２１６】
難治性てんかん
発作は、特に生後の早い段階で、ＰＣＤＨ１９関連てんかんを抱える人々にとって大きな臨床的負担となる。発作の発症は、生後約８〜１２ヶ月で発生する（Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。この症状において、全身性発作および焦点発作の双方が報告されてきた（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。また、頻度は低いが、欠神発作、脱力発作、およびミオクローヌスが発生する可能性もある（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ  ２０１２ｂ；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。ＰＣＤＨ１９発作のホールマーク特徴は、典型的にはクラスターで発生することであり、そして１〜５分間続く短い発作によって特徴付けられ、多くの場合、怖がりの叫び声が先行する（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ，２０１２ｂ；Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。これらのクラスターは、数日にわたって１日１０回超発生する場合があり、発作クラスター間の時間は様々である（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ａｎｄ  ＬｅＧｕｅｒｎ  ２０１２ｂ）。ＰＣＤＨ１９関連てんかんの患者は、障害の過程にわたって１つまたは複数の発作型を経験する可能性がある。てんかん重積状態は、障害の過程において初期に発生する可能性がある。さらに、発作は、とりわけ乳児期および小児期において、処置に対して多くの場合難治性である。
【０２１７】
知的障害
ＰＣＤＨ１９遺伝子が発見される前は、この症状がある少女は「精神遅滞がある女性のてんかん」（ＥＦＭＲ）と診断された。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および知的障害（ＩＤ）は、ＰＣＤＨ１９突然変異を有する個人において７５〜８０％に示される（Ｂｒｅｕｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，２０１６；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。認知結果は非常に不均一であり、軽度〜重度に及ぶ障害がある。ＩＤは、全ての認知領域における低いスコアによって診断されてきたが、心の理論ではより大きな障害がある。てんかんの重症度とＩＤのレベルとの間に相関関係はなかった（Ｓｐｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。
【０２１８】
行動調節不全
ＰＣＤＨ１９遺伝子変異を有する罹患者では、行動および精神疾患併存がよく説明されている。これらの問題として、攻撃性、抑鬱気分、および精神病の特性が挙げられる。ＰＣＤＨ１９変異体を有する２７１人の個人を対象とした大規模なメタ分析では、女性の６０％、罹患モザイク男性（ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｍｏｓａｉｃ  ｍａｌｅｓ）の８０％、および９人のヘミ接合男性が、多動、自閉症の特徴、および強迫性挙動が共通して挙げられる精神的特徴を発症すると報告した（Ｋｏｌｃ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。さらに、行動障害および精神障害が、患者および介護者の主な懸念事項であることが一般的である。発作の負担は典型的に、年齢と共に減少するが、行動および精疾患併存は、生涯を通じて比較的変化しないままである。
【０２１９】
睡眠障害
睡眠調節不全もまた、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの共通する属性として報告されており、家族にとって大きな懸念事項の１つである。当該障害は、寝付く（ｆａｌｌｉｎｇ）、かつ／または眠り続けるトラブルとして説明されてきた。睡眠障害は、５３％（２０／３８人）の発端者において報告されており、主に、多くの子供があまりに早く目覚めて、睡眠に戻るのに苦労する睡眠持続障害不眠症として説明されている（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。発作活動が睡眠機能障害とどのように相関するかは知られておらず、その逆も同じである。
【０２２０】
ＰＣＤＨ１９遺伝子およびタンパク質
ＰＣＤＨ１９遺伝子は、Ｘ染色体の長（ｑ）腕上の位置２２．１にあり、そのコード配列は、６つのエクソンからなる。この遺伝子は、１１４８アミノ酸のタンパク質であるプロトカドヘリン１９をコードしており、これは、プロトカドヘリンファミリのメンバーであり、細胞間相互作用において重要な役割を果たす。ＰＣＤＨ１９が挙げられるプロトカドヘリンは、軸索誘導／ソーティング、神経突起自己回避、およびシナプス形成において重要な役割を果たす（Ｇａｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｅｒ  ２００９；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。
【０２２１】
ＰＣＤＨ１９関連てんかん遺伝子変異の大部分は、エクソン１によってコードされるタンパク質の細胞外ドメインにおいて観察された。ミスセンス変異体が最も一般的であり（約４５％）、フレームシフト（２７％）、ナンセンス（２０％）突然変異が続く（Ｋｏｌｃ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。
【０２２２】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんは、Ｘ連鎖疾患であり、逆説的に、ＰＣＤＨ１９遺伝子の点突然変異を有する女性は、深刻な影響を受けるが、伝達性の男性（ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ  ｍａｌｅｓ）はそうでもない。通常、ほとんどのＸ連鎖優性障害において、男性は女性よりも重症であり、子宮内で死亡することが多い。遺伝が決定される大規模な一連の症例において、ＰＣＤＨ１９突然変異の半分は新規に発生し、半分は、健康であり、かつ発作または認知障害の証拠がない父親から遺伝した（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。ＰＣＤＨ１９突然変異の発現は、高度に可変的であり、ほとんど影響を受けない人もいれば、重度の疾患を示す人もいる。突然変異を有する一卵性双生児でさえ、発作の頻度および認知障害の程度にばらつきがあり得る（Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。
【０２２３】
この異常な伝達様式について、いくつかの仮説的な機序があり、Ｙ染色体上の代償性プロトカドヘリン遺伝子の存在、または細胞干渉が挙げられる（Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２ａ；Ｄｅｐｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。後者に関しては、突然変異がある場合、２つの細胞集団が発生し得、一方は突然変異ＰＣＤＨ１９を有し、もう一方は正常な遺伝子を有する。この天然のモザイクは、正常な脳機能に害を及ぼす可能性がある。男性は、１つのＸ染色体および１コピーのＰＣＤＨ１９遺伝子しか有していないため、突然変異の事象において、単一の均一な細胞集団を有することとなり、脳細胞に害を及ぼすことはないと思われる。非モザイク半接合の男性が、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの表現型を示すという事実は、ＰＣＤＨ１９タンパク質がヒトにおいて必須でないかもしれないことを示唆している。
【０２２４】
満たされていない治療上の必要性
ＰＣＤＨ１９関連てんかん冒された個人にとっての、明確かつ重要な満たされていない医学的ニーズが残されている。今日まで、この特定の患者集団用の承認された薬物または治療法は示されていない。個人は現在、確立されたいかなる標準治療もなしに、種々の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で処置されている。さらに、一部の抗発作薬は、重大な負の副作用があり、行動等の他の結果を悪化させる。したがって、発作を効果的に制御すると同時に、他の神経精神障害を潜在的に補助することができる、安全な、耐久性のある薬物が必要とされている。
【０２２５】
発作制御の向上の必要性
多くのＡＥＤが利用可能であるにも拘らず、その治療効果は限られており、当該患者集団において非常に可変的である。Ｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌは、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの５８人の女性におけるＡＥＤの有効性を遡及的にレビューした。結果を図１に示す。クロバザムによる適度な有効性が報告されているにも拘らず、多くの人が発作を経験し続けて、適切に処置されないままである。
【０２２６】
また、他の複数の報告では、大多数のＰＣＤＨ１９関連てんかん患者が、制御不能な難治性発作を経験していると記載されている。３８人のコホートにおける発端者の５８人（５８％）は、３つ以上の発作薬に対して難治性のままであった（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。さらに、最近の研究では、２７１人の発端者のうち、発作が「制御された」のは発端者１７人のみであると記載されている（Ｋｏｌｃ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。
【０２２７】
現在、ＰＣＤＨ１９関連てんかん用に承認された抗てんかん薬（ＡＥＤ）はないため、当該患者集団において、満たされていない大きなニーズが残されている。
【０２２８】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんの最初の数年の間、発作クラスターは頻繁かつ重篤であり、適切な処置にも拘らず、存続して、最終的には処置難治性となる場合がある（Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。多くの利用可能なＡＥＤがあるにも拘らず、ＰＣＤＨ１９関連てんかん患者において発作の一貫した制御を提供する現在利用可能なものはない。Ｈｉｇｕｒａｓｈｉおよび同僚らは、ＰＣＤＨ１９関連てんかん患者におけるＡＥＤの有効性を調査した（Ｈｉｇｕｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。著者らは、とりわけ、強いクラスター発作を経験する子供において、カルバマゼピンの効力が非常に低いことを指摘した。ミダゾラム（当該患者において発作を制御することができる）の減量または中止の後、発作の再発、そして時折、発作の悪化が観察された。フェニトイン／ホスフェニトインまたはフェノバルビタール等の他のＡＥＤは、一過性の効果しか示さなかった。また、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．は、患者のレジストリに集められたＰＣＤＨ１９関連てんかんの患者３８人のコホートを報告した。これらの患者のうち、３０人（７９％）は、多くは３ＡＥＤ以上であったにも拘らず、発作が制御されなかったことを示す（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）。これらの理由により、ＰＣＤＨ１９関連てんかん患者の発作制御を維持することができる、新規の作用機序および副作用プロファイルの向上を備えた新しいＡＥＤが必要とされている。
【０２２９】
ゆえに、異なったジェネリックてんかんであるＰＣＤＨ１９関連てんかんについて満たされていない医療ニーズがある。本明細書中で開示される製剤および方法は、この必要性を満たし得る。
【０２３０】
本明細書中で開示される方法に加えて、ガナキソロンが、ＰＣＤＨ１９関連てんかんに関連する精神神経障害、行動障害、および睡眠障害にもプラスの作用を及ぼす可能性がある。これらの個人が直面する様々な病徴に関連する多モード作用を提供し得る可能性のある薬物処置が、現在の標準治療に対する治療上の向上となるであろう。そのような処置は、本発明の範囲内にあろう。
【０２３１】
ＰＣＤＨ１９関連てんかん患者におけるステロイド合成の引下げ
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。最近の２つの報告では、ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異の影響を受けた人々において内因性ニューロステロイドの産生が低下するという説得力のある証拠が提供された。
【０２３２】
Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．は、この現象を報告した最初のグループであった。彼らは、ＰＣＤＨ１９関連てんかんに冒された人々の原発性皮膚線維芽細胞、および年齢が合う対照について、遺伝子発現分析を実行した。彼らは、ＡＫＲ１Ｃ１−３遺伝子が、対照と比較して、有意に調節不全であることを報告した。当該遺伝子は、アロプレグナノロンの生成を担うステロイドホルモン代謝酵素の生成に重要であることが知られている。この遺伝子発現の結果は、血中アロプレグナノロンの分析的評価によってさらに確認された（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）。
【０２３３】
Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．の発見は、Ｔｒｉｖｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌが、１２人のＰＣＤＨ１９患者において、アロプレグナノロンが挙げられる種々のニューロステロイドの血中レベルについて報告し、そして当該レベルを、年齢が合う対照と比較したときに、さらに支持された。全体的に、遺伝子突然変異の影響を受けた人々において、ステロイド合成の引下げが見出された（Ｔｒｉｖｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
【０２３４】
したがって、プレグネノロンニューロステロイドの投与は、アロプレグナノロン欠乏症の影響を最小限に抑えるのに役立ち得る。
【０２３５】
ドラベット症候群
ドラベット症候群は、１９７８年に記載された希少遺伝性てんかん性脳症である。これは、それ以外の点では健康な乳児において、生後１年以内に始まる。１９８９年以前は、この症候群は、多形性発作を伴うてんかん、乳児多形性てんかん（ＰＭＥＩ）、または乳児重症ミオクロニー性てんかん（ＳＭＥＩ）として知られていた。当該疾患は乳児期に始まるが、生涯にわたる。
【０２３６】
当該症候群を患う人々の約８０％が、遺伝子突然変異を有し（ＳＣＮ１Ａが最も頻度が高い）、これは、脳内のイオンチャネルが機能する経路において問題を引き起こす。ドラベット症候群の患者の約９５％は、新規のヘテロ接合突然変異を有しており、このことは、多くのきょうだいおよび親の非罹患状態を説明する。
【０２３７】
最初の発作は、多くの場合、発熱を伴い、そして強直間代発作、または半身の間代性運動を伴う発作であり得る。発作は、ほとんどの場合、難治性である。ほとんどの子供は、ある程度の発達障害を発症し、そして当該症候群に関連する他の症状がある。乳児は、発作が始まった時点では正常に成長しており、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および脳波（ＥＥＧ）検査もまた、乳児期において正常である。
【０２３８】
生後初期の発作は、多くの場合、長く続き（２分超続く）、または反復的であり、てんかん重積状態をもたらす虞がある。ドラベット症候群の子供は、多くの異なる発作型：ミオクロニー性発作、強直間代発作、欠神発作または非典型的欠神発作、脱力発作、部分発作、非痙攣性てんかん重積状態を発症する可能性がある。ミオクロニー性発作は、ドラベット症候群の子供の８５％において、１〜５歳の間に現れる。
【０２３９】
発作は、発熱なしで起こる。しかしながら、これらの子供は、感染症に非常に敏感であり、疾病または発熱がある場合、発作を起こすことがよくある。発作は、感染症が原因ではない体温の僅かな変化、例えば、温かい、もしくは熱いお風呂の水、または暑い天気によってトリガされる場合もある。多くの子供は、光過敏性発作がある。感情的なストレスまたは興奮もまた、一部の子供において、発作をトリガする可能性がある。
【０２４０】
子供は通常、初期の頃は正常に成長する。２歳を過ぎると、成長マイルストーンを失う場合があり、または年を取るのと同じほどの速さでは発達せず、かつ発作が増える。子供において、発作の頻度と、てんかん重積状態が発生する頻度と、発育遅延の程度との間に、相関があるようである。６歳前後では、一部の子供において、認知問題が安定し、または向上し始める場合がある。しかしながら、ドラベット症候群のほとんどの子供は、持続するある程度の発達障害を抱えている。
【０２４１】
想像され得る他の問題として：運動の緊張（ｍｏｔｏｒ  ｔｏｎｅ）の低下（足の痛みの問題の原因となる虞がある）、不安定な歩行（かがみ歩行をする場合もある）、慢性感染、低い液性免疫、成長および栄養の問題（自律神経系の問題）、ならびに行動または発達の問題（自閉症スペクトラム障害等）が挙げられる。
【０２４２】
ＬＧＳ
レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）は、てんかんの重症型である。発作は通常、４歳よりも前に始まる。発作型は患者間で異なるが、強直性、脱力性、非典型的欠神性、およびミオクロニー性が挙げられる。頻繁な発作の期間が、短い、比較的発作のない期間と混在する場合がある。
【０２４３】
ＬＧＳのほとんどの子供は、知的機能または情報処理のある程度の障害を、発達遅延および行動障害と共に経験する。レノックス・ガストー症候群は、脳奇形、周産期窒息、重度の頭部損傷、中枢神経系感染、および遺伝性の変性条件または代謝条件によって引き起こされ得る。症例の３０〜３５％において、原因が見出され得ない。ＬＧＳの多くの症例では、臨床的に診断に関連する遺伝子突然変異があった。これらとして、レット症候群における既知の脳症てんかん遺伝子、ＣＮＴＮＡＰ１、ＸＰ２２．３３、ＳＣＮ２Ａ、ＧＡＢＲ３、Ｓｈａｎｋ２、Ｓｈａｎｋ３、および他の、ＬＧＳ型の臨床てんかんに関連する遺伝的状態が挙げられ得る。
【０２４４】
ＬＳＧの患者、およびＬＧＳ症状に臨床的に類似する難治性てんかんの他の遺伝的症状のある患者は、折々、プレドニゾンまたは副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のようなコルチコステロイドのクラスで処置され、かつこれに応答性であった。
【０２４５】
ＬＧＳの非変性遺伝子型または特発性屈折（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）症例は、本明細書中に記載されるニューロステロイド処置に応答する可能性がある。
【０２４６】
ＣＳＷＳ
睡眠期持続性棘波（ＣＳＷＳ）が、２〜１２歳の間に発作と共に始まる；４〜５歳でのピークは、徐波睡眠中のＥＥＧ持続性棘波を、通常、発作の発症から１〜２年有する（２２）。男性（６２％）が優位を示し、患者の最大３分の１が、異常な精神状態を示す。臨床症状には、３つの進化ステージが含まれる。
【０２４７】
ＣＳＷＳ以前の第１ステージ：稀な夜間運動焦点発作、頻繁な片麻痺性てんかん重積状態、欠神発作、脱力発作、複雑焦点発作、および全身性強直間代発作が発生する。
【０２４８】
ＣＳＷＳの第２ステージ：発作がより頻繁かつ複雑になり、典型的な、またはより頻繁な非典型的欠神、ミオクロニー性欠神、欠神てんかん重積状態、希少脱力または間代発作、および焦点単純認知障害発作または部分的複雑認知障害発作（通常、ＥＥＧのＣＳＷＳ状態中の夜間）、ならびにいくつかの二次全身性強直間代発作または一次全身性強直間代発作。強直発作は起こらない。顕著な精神運動低下および行動異常、ならびにウェルニッケ型または全体的な言語退行が、ＥＥＧおよび脳磁図（ＭＥＧ）研究でのシルビウス皮質の局在化と共に発生する。
【０２４９】
第３ステージ（数ヶ月〜通常２〜１０年後）は、ＣＳＷＳおよび発作の寛解、ならびに全般的な改善、ＣＳＷＳパターンの正常化、ならびに残存する言語困難または他の学習困難を伴う。
【０２５０】
自閉症の遺伝学およびてんかんの遺伝学、とりわけ主にＧｒｉｎ２ＡまたはＧｒｉｎ２Ｂとの新しい遺伝的重複が指摘されてきた。多くは試験に対して特発的であるかもしれない。
【０２５１】
乳児期早期てんかん性脳症
乳児期早期てんかん性脳症は、新生児を襲う遺伝病である。これは、発作によって特徴付けられる。乳児は主に、強直発作（体の筋肉、一般的には背中、脚、および腕の筋肉の硬化を引き起こす）を抱えるが、部分発作、そして稀に、ミオクロニー性発作（上半身、腕、または脚のジャークまたは痙攣を引き起こす）を経験する場合もある。症状の発現が、１日に１００回を超える場合がある。
【０２５２】
てんかん重積状態（ＳＥ）
てんかん重積状態（ＳＥ）は、てんかん患者が５分超続く発作を、または５分間に複数回の発作を経験し、発作の間に回復することのない深刻な発作障害である。場合によっては、痙攣発作は、数日または数週間続くこともある。てんかん重積状態は、緊急治療室内で従来の抗痙攣薬により処置される。ベンゾジアゼピン（ＢＺ）等のＧＡＢＡＡ受容体モジュレータが、第１選択処置である。ＢＺ単独に応答しない患者は通常、ＢＺと組み合わせて麻酔薬またはバルビツラートで処置される。ベンゾジアゼピンおよび少なくとも１つの付加的な抗てんかん薬で処置されたてんかん重積状態の患者の約２３〜４３％は、処置に応答せず、難治性とみなされている（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ａ．Ｏ．ａｎｄ  Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１０）：９２２−９３０）。現在、これらの患者にとって良好な処置選択肢はない。難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）患者の死亡率は高く、ほとんどのＲＳＥ患者は、ＲＳＥ以前の臨床状態に戻らない。ＳＥで入院した患者の約１５％は、超難治性ＳＥ（ＳＲＳＥ）と言われるＲＳＥ患者のサブグループに属し、患者は、麻酔療法の開始から２４時間以上の後に、発作が継続または再発した。ＳＲＳＥは、高い死亡率および罹患率を伴う（Ｓｈｏｒｖｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｆｅｒｌｉｓｉ，Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２−２８１８）。
【０２５３】
早期重症てんかん発作
初期の重度のてんかん発作障害は、非常に限られた発達進行および顕著な筋緊張低下を伴う。
【０２５４】
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）
脆弱Ｘは、学習障害および認知障害が挙げられる様々な発達問題によって特徴付けられる遺伝的症状である。
【０２５５】
ニューロステロイド
内因性ニューロステロイドは、脳活動の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。ニューロステロイドは、脳環境の変化に応じて脳の変化を迅速に制定（ｅｎａｃｔ）する能力を有する。ニューロステロイドは、遺伝子転写を調節する古典的なステロイドホルモン受容体との相互作用がなく、主にニューロン膜受容体およびイオンチャネルとの相互作用によって、脳の興奮性を調節する。
【０２５６】
ニューロステロイドは、ステロイド分子の化学構造に応じて、ＧＡＢＡＡ受容体機能の正または負のレギュレータとなり得る（Ｐｉｎｎａ  ａｎｄ  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，２０１４、Ｒｅｄｄｙ，２００３）。ＧＡＢＡＡ受容体は、ＣＮＳにおけるシナプス抑制の大きな役割を媒介する。構造的に、ＧＡＢＡＡ受容体は、塩素イオンチャネルを形成する５つのタンパク質サブユニットのヘテロペンタマーである。サブユニットには７つの異なるクラスがあり、そのうちのいくつかは、複数の相同変異体（α１〜６、β１〜３、γ１〜３、σ１〜３、δ、ε、θ）を有し、ほとんどのＧＡＢＡＡ受容体は、α、β、およびγ、またはδサブユニットで構成される。神経伝達物質ＧＡＢＡは、塩素イオンチャネルの開口部を活性化して、塩素イオンの流入、および引き続いて起こる過分極を可能にする。ＧＡＢＡＡ受容体は、興奮性神経伝達によって生じる脱分極を回避することによって、活動電位の発生を妨げる。ＧＡＢＡ受容体を介して媒介される抑制性神経伝達には、シナプス（一過性）抑制およびシナプス外（持続性）抑制の２種類がある。ニューロステロイドは、シナプスおよびシナプス外の双方のＧＡＢＡＡ受容体を調節することによって、一過性電流および持続性電流の双方を増強する。一過性抑制は、シナプス前のＧＡＢＡ作動性のニューロン間の軸索末端からの、ミリモル濃度のＧＡＢＡの断続的放出による、シナプスでのγ２含有受容体の活性化に起因する。対照的に、持続性抑制は、ＧＡＢＡトランスポータによる再取込みを逃れた低レベルの周囲ＧＡＢＡによるシナプス間隙の外側のδ含有シナプス外受容体の継続的な活性化によって媒介される。持続性抑制は、興奮性のベースラインを設定することによって、海馬の興奮性を制御する上でユニークな役割を果たす（Ｒｅｄｄｙ  ２０１０）。
【０２５７】
ガナキソロン等のニューロステロイドは、ＧＡＢＡＡ受容体の強力な正のアロステリックモジュレータである（Ａｋｋ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。ニューロステロイドが、ＧＡＢＡ受容体によって媒介されるＧＡＢＡ誘発応答を増強するという最初の観察は、１９８４年にアルファキソロンで報告された（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，１９８４）。ニューロステロイドのこの調節作用は、α−およびβ−サブユニットの膜貫通ドメイン内に位置するＧＡＢＡＡ受容体上の個別の部位への結合によって生じる（Ｈｏｓｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｈｏｓｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。ニューロステロイド用の結合部位は、ＧＡＢＡ、ベンゾジアゼピン、バルビツラートとは異なる。ニューロステロイド結合部位の正確な位置は現在知られていないが、α−サブユニットのＭ１ドメイン内の位置２４１にて高度に保存されたグルタミンが、ニューロステロイド調節において重要な役割を果たすことが示されてきた（Ｈｏｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。また、結合部位に加えて、ニューロステロイドとベンゾジアゼピンとの間には、ＧＡＢＡＡ受容体とのそれぞれの相互作用に差異がある。ニューロステロイドは、ほとんどのＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームを調節する一方、ベンゾジアゼピンは、γ２サブユニットを含有し、α４−またはα６−サブユニットを含有しないＧＡＢＡＡ受容体にのみ作用する（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，２００３；Ｒｅｄｄｙ、２０１０）。特定のαサブユニットは、ニューロステロイドの有効性に影響する場合があるが、γサブユニットタイプは、ＧＡＢＡＡ受容体のニューロステロイド調節についての有効性および効力の双方に影響を及ぼす場合がある（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。
【０２５８】
最近の研究では、ＧＡＢＡＡ受容体上の少なくとも３つのニューロステロイド結合部位の存在が示されている：１つは、アロプレグナノロンによるＧＡＢＡ誘発電流のアロステリック増強用、１つは、アロプレグナノロンによる直接的活性化用、そして１つは、低（ｎＭ）濃度での硫酸プレグナノロン等の硫酸化ニューロステロイドのアンタゴニスト作用用である（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，２００３；Ｈｏｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。ＧＡＢＡＡ受容体クロリド電流のニューロステロイド増強は、チャネルオープン頻度およびチャネルオープン期間の双方の増大を通じて生じる（Ｒｅｄｄｙ，２０１０）。ゆえに、ニューロステロイドは、大量の塩化物イオンの流入を可能にするＧＡＢＡＡ受容体クロリドチャネルの開口の見込みを大幅に増強することによって、抑制性ＧＡＢＡ作動性伝達の増強を促進する。これらの作用は、ニューロステロイドの生理的濃度にて生じる。ゆえに、内因性ニューロステロイドのレベルは、ＧＡＢＡＡ受容体の機能を継続的に調節する（Ｒｅｄｄｙ，２０１０）。
【０２５９】
シナプス外δサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体は、ニューロステロイドに対する感受性の増大を示し、これは、持続性抑制における主要な調節的役割を示唆している（Ｗｏｈｌｆａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。δサブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体は、ＧＡＢＡ応答のニューロステロイド誘導増強に対してより感受性である（Ｓｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。δサブユニットを欠くマウスは、ニューロステロイドに対する感受性の劇的な低下を示す（Ｍｉｈａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。δ−サブユニットは、ニューロステロイド結合部位に寄与しないが、ニューロステロイドが受容体に結合した後に、ニューロステロイド作用のトランスダクションを増強するようである。δサブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体の脱感作度は低く、細胞外空間において周囲濃度のＧＡＢＡによって活性化される持続性ＧＡＢＡＡ受容体電流の媒介が促進される。持続性ＧＡＢＡＡ受容体電流は、ニューロンの安定した阻害を引き起こし、そしてその興奮性を引き下げる。ＧＡＢＡは、δ含有ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニストであるが、たとえ高い親和性で結合しても、有効性が比較的低い（Ｇｌｙｋｙｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｙ，２００７）。ゆえに、ニューロステロイドは、飽和ＧＡＢＡ濃度の存在下でも、δ含有ＧＡＢＡＡ受容体によって生成される電流を著しく高めることができる。ニューロン活性中に、シナプス周囲δサブユニット含有ＧＡＢＡ受容体およびシナプス外δサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体と相互作用することができる、活性ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンからのＧＡＢＡの実質的な放出があることが予想される。全体として、ニューロステロイドのロバストな作用は、シナプスおよびシナプス周囲ＧＡＢＡＡ受容体／シナプス外ＧＡＢＡＡ受容体の双方に及ぼす作用に起因する可能性が高い（Ｒｅｄｄｙ，２０１０）。
【０２６０】
プレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、麻酔薬、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗振戦薬、自閉症行動の処置薬、および抗痙攣薬として有用な化合物のクラスである。当該化合物は、非常に低い水溶性を特徴としており、これにより製剤形態の選択肢が限られる。本発明は、経口的かつ非経口的に生物が利用可能なプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドのナノ粒子製剤を提供する。
【０２６１】
プレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドの注射可能な製剤は、当該化合物が、麻酔等の経口投与が除外される臨床的適応（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）に、そして特に活動性発作の緊急処置に使用されるので、特に所望される。
【０２６２】
本開示は、注射可能なナノ粒子ニューロステロイド製剤を含む。
【０２６３】
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式ＩＡの化合物：
【化１】
2021502403.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、または場合によっては置換されている窒素含有５員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２６４】
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式ＩＡの化合物であってよく、式中、
ＸはＯであり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−オキシドキノリン−６−イルオキシル、および４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１’−イルである。
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルである。
【０２６５】
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドは、それぞれ、式ＩＢの化合物：
【化２】
2021502403.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ８は、水素もしくはアルキルであり、Ｒ９はヒドロキシルであり；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルである。
【０２６６】
式ＩＡおよび式ＩＢの化合物として、例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、またはテトラヒドロコルチコステロン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２６７】
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドはまた、それぞれ、式ＩＩの化合物：
【化３】
2021502403.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２６８】
本発明のプレグナンニューロステロイドおよびプレグネノロンニューロステロイドはまた、それぞれ、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2021502403.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であってよく、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２６９】
ガナキソロン
ガナキソロン（ＣＡＳ登録番号３８３９８−３２−２、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン）（ＧＮＸ）は、希少小児発作障害、例えば、プロトカドヘリン（ＰＣＤＨ）１９女性優位型てんかん（ＰＣＤＨ１９女性限定てんかんとしても知られている）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）突然変異に関連するてんかん（ＤＣＫＬ５欠乏症）、およびレノックス・ガストー症候群に用いられる抗てんかん薬（ＡＥＤ）として調査中の新しい化学物質であり、ドラベット症候群、エンジェルマン症候群、てんかん重積状態、ならびに精神神経障害および行動、例えば、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、産後鬱病、月経前不快気分障害、ならびに他の気分または運動障害における付加的な潜在的ユーティリティがある。
【０２７０】
ガナキソロンの構造式は、以下の通りである：
【化５】
2021502403.tif 000006
【０２７１】
ガナキソロンは、中枢神経系（ＣＮＳ）内のγ−アミノ酪酸タイプＡ（ＧＡＢＡＡ）受容体の内因性アロステリックモジュレータである内因性ニューロステロイドアロプレグナノロンの３β−メチル化合成類似体である。ガナキソロンは、アロプレグナノロンと同じコア化学構造を有するが、核ホルモン受容体にて活性な実体に戻る変換を防ぐように設計された３βメチル基が追加されることによって、不所望のホルモン作用の機会が排除される一方、ニューロステロイドの生体利用性が高まり、かつその所望されるＣＮＳ活性が維持される。
【０２７２】
アロプレグナノロンと同様に、ガナキソロン（神経活性ステロイド）は、中枢神経系（ＣＮＳ）内でγ−アミノ酪酸タイプＡ（ＧＡＢＡＡ）受容体をアロステリックに調節することによって、動物において強力な抗てんかん活性、抗不安活性、鎮静活性、および催眠活性を示す。ガナキソロンは、ベンゾジアゼピン部位とは異なる部位にてシナプスおよびシナプス外のＧＡＢＡＡ受容体を活性化する際に、アロプレグナノロンに匹敵する効力および作用を有する。
【０２７３】
ガナキソロンは、クラスに固有の結合部位にてシナプスおよびシナプス外の双方のＧＡＢＡＡ受容体と相互作用することによって、機能する。シナプスの外側では、ガナキソロンが細胞膜中に吸収されて拡散して、シナプス外ＧＡＢＡＡ受容体を活性化して、過興奮したニューロンを落ち着かせるＧＡＢＡ抑制シグナルの一定の、またはトーナルな調節を実現する。
【０２７４】
ガナキソロンは、抗痙攣活性があり、そして、例えば、てんかんおよび他の中枢神経系障害の処置に有用である。
【０２７５】
ガナキソロンは、水に不溶性である。９５％アルコール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール中の溶解度は、それぞれ１３ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、および３．１ｍｇ／ｍＬである。
【０２７６】
ガナキソロンは、肝臓酵素のＣＹＰ３Ａファミリによって主に代謝されるが、肝臓の代謝に基づく相互作用は、ケトコナゾール等の他の薬物によるＣＹＰ３Ａ４／５の誘導または阻害によって引き起こされる相互作用に限定される。
【０２７７】
インビトロでは、ガナキソロンのクリアランスは、主に、ＣＹＰ３Ａ４によって駆動されるようである。成人における臨床研究では、グレープフルーツの投与により、健康なボランティアにおけるガナキソロンの曝露が増大した。ガナキソロンのレベルは、酵素誘導ＡＥＤで同時に処置された患者において、減少した。これらのデータはさらに、ＣＹＰ３Ａ４が、ヒトにおけるガナキソロンのクリアランスに大きく貢献するという仮説を支持している。
【０２７８】
成人において、経口投与後のガナキソロンの血漿濃度は、高い変動性によって特徴付けられる。単回用量のＰＫパラメータは、ガナキソロン吸収の速度および程度、そして対象者が摂食状態であるか絶食状態であるかによって、強く影響された。
【０２７９】
小児集団では、ＣＹＰ３Ａ４発現のレベルは、個人間の高度な変動性はあるが、約２歳までに成人のレベルに近づく（ｄｅ  Ｗｉｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。したがって、２歳を超える患者は、ガナキソロンのクリアランス率が成人と同様であると予想される。
【０２８０】
ガナキソロンは、半減期が比較的長く、経口投与後のヒト血漿中で約２０時間である（Ｎｏｈｒｉａ，Ｖ．ａｎｄ  Ｇｉｌｌｅｒ，Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００７）４（１）：１０２−１０５）。さらに、ガナキソロンは、Ｔｍａｘが短く、このことは、治療上の血中レベルに迅速に達することを意味する。ゆえに、最初のボーラス用量（負荷用量）は、必要とされない場合があり、これは、他の処置法に勝る利点を表す。ガナキソロンは、成人および小児のてんかん患者の発作の処置に有用である。
【０２８１】
ガナキソロンは、ベンゾジアゼピン等の他のアロステリックＧＡＢＡＡ受容体モジュレータとは異なる認識部位と相互作用することによって、ＧＡＢＡＡ受容体に影響を及ぼす。ガナキソロンは、シナプス内受容体およびシナプス外受容体に結合して、一過性および持続性の双方の調節をそれぞれ媒介する。これらの２つの受容体へのガナキソロンのユニークな結合は、ベンゾジアゼピンで見られる耐性に至らない。アロプレグナノロンとは対照的に、ガナキソロンは、経口的に生物が利用可能であり、体内で、プロゲステロン等の中間体に逆変換され得ず、古典的なステロイドホルモン活性があるため、直接的にも、代謝変換を介して間接的にも、プロゲステロン受容体を活性化しない。
【０２８２】
また、静脈内投与されるガナキソロンも評価されており、本来であれば正常なラットにおいてバースト抑制のような脳波（ＥＥＧ）パターンを誘導して、臨床てんかん重積状態（ＳＥ）を表すモデルにおける発作反応を阻止することが示された。ガナキソロンは、鎮静応答を引き起こしたが、完全な麻酔応答を引き起こさなかった。
【０２８３】
抗痙攣活性に加えて、ガナキソロンは、抗不安特性があるだけでなく、自閉症に関連する行動を改善することが示されてきた。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のマウスモデルでは、ガナキソロン処置により、攻撃性および社会的孤立によって誘導される不安のような行動が減少した（Ｐｉｎｎａ  ａｎｄ  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，２０１４）。別の研究では、ガナキソロン処置は、自閉症のＢＴＢＲマウスモデルにおける社会性を向上させた（Ｋａｚｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）。脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の子供および青年期の男女のガナキソロン処置の臨床研究では、ガナキソロンは不安および活動亢進を軽減し、ベースライン不安がより高い人々の注意力を改善した（Ｌｉｇｓａｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
【０２８４】
ガナキサロンは、多数の動物モデルにおいて強力な抗発作活性を示すことが示され、そして難治性てんかんの子供での予備研究において、安全かつ有効であることが示されてきた（Ｎｏｈｒｉａ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｅｒ，２００７）。
【０２８５】
ガナキサロンの抗痙攣活性は、発作活性の複数のインビボモデルにおいて確立された。これらの研究の結果は、ガナキサロンが発作の伝播を阻止し、発作の閾値を上昇させ、かつ急性投与または遅延投与によりてんかん重積状態を回復に向かわせることができることを示している。
【０２８６】
安全薬理試験が、ガナキソロンで実施された。
【０２８７】
ガナキサロンは、７０ｎＭの測定濃度にて、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）受容体と相互作用しなかった（ｎ＝２）。ガナキサロンは、イヌにおいて、最大１５ｍｇ／ｋｇ（最大濃度［Ｃｍａｘ］が１０００ｎｇ／ｍＬ、そして濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０〜２４）が１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ）の単回投薬の後に、心血管パラメータに影響を及ぼさなかった。１歳のイヌ毒性研究（Ｃｍａｘ＞１５００ｎｇ／ｍＬ）において、４頭の動物において３ヶ月投薬した後に、一過性の洞性頻脈（＞１９０拍動／分［ｂｐｍ］）が観察され、そしてＰＲおよびＱＴの間隔の減少を伴ったが、ＱＲＳ期間または補正されたＱ−Ｔ間隔（ＱＴｃ）に及ぼす処置効果はなかった。雌ラットにおいて最大４０ｍｇ／ｋｇの用量にて、肺への影響は観察されなかった。
【０２８８】
より高い心拍数に応じて、ＰＲおよびＱＴの間隔の生理学的に正常な短縮があった。ＱＲＳ期間またはＱＴｃ間隔に及ぼす影響はなかった。雌ラットにおいて最大４０ｍｇ／ｋｇの用量にて、肺への影響は観察されなかった。
【０２８９】
ガナキサロンは、雄ラットではなく雌ラットにおいて、主要なチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイム１Ａ１／２および２Ｂ１／２を誘導する。また、自動誘導が、マウスおよびラットにおいて観察されている一方、イヌでは自動誘導が観察されていない。
【０２９０】
マウスおよびラットにおける組織分配研究は、［１４Ｃ］−ガナキソロンが、全身を通って、高度に灌流された臓器、腸、および脂肪組織中に急速に分配されて、脳のガナキソロン濃度が血漿中よりも約５倍高かったことを示した。
【０２９１】
全ての種において、排出されたほとんどの放射能は、糞便を介しており（＞７０％）、残りは尿中に排出される。
【０２９２】
毒性学研究において、ガナキサロンによる処置後の最も共通した効果は、ＧＡＢＡＡ受容体の正のモジュレータの予想される薬理効果である用量関連鎮静であった。経口プログラムおよびＩＶプログラムの双方において、ガナキソロンによる単回用量処置または複数回用量処置のいずれかに関連する標的臓器または全身毒性の証拠は、ほとんどなかった。造血組織内、または肝臓、腎臓、消化管（ＧＩ）系等の特定のあらゆる臓器内の機能的変化も解剖学的変化も、反復用量研究において見られなかった。ラットでは、ガナキサロンは肝臓酵素を誘導し、雌では効果がより顕著であった。これは、６ヶ月の研究における肝臓重量の増大および用量に関連した肝細胞の肥大と相関した。
【０２９３】
イヌにおける長期間にわたる経口毒性研究では、１５００ｎｇ／ｍＬ（１０および１５ｍｇ／ｋｇ／日）を超えるＣｍａｘの平均レベルが、体重および総血漿コレステロールレベルの増大と関連した。
【０２９４】
ラットおよびイヌにＩＶ投与した場合、主な用量制限毒性所見は、鎮静であった。ラットにおいて、１４日間のＩＶ投薬後に、最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、雄で４２ｍｇ／ｋｇ／日、そして雌で３０ｍｇ／ｋｇ／日と確立された。イヌにおいて、ＩＶボーラスによるガナキソロンの投与とそれに続く２８日間の継続的なＩＶ注射後のＮＯＡＥＬは、７．２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは、約３３０ｎｇ／ｍＬおよび３３３ｎｇ／ｍＬの定常状態の濃度に相当した。ウサギにおいて、局所耐性研究における所見はなかった。最後に、インビトロでのガナキサロンは、溶血を引き起こさず、そしてヒト血漿と適合した。
【０２９５】
ガナキサロンは、ラットまたはマウスにおいて催奇形性ではなく、後代の成長に大きな影響を与えなかった。ガナキサロンは、ラットにおいて、生殖能力および初期の胚発生に影響を与えなかった。変異原性の可能性は検出されなかった。ガナキサロンによる新生児ラットの処置は、鎮静の予想される徴候をもたらしたが、発達に影響を与えたり、死後の何らかの変化を示したりしなかった。
【０２９６】
経口投薬プログラムにおいて、イヌでは、非ヒトＮＯＡＥＬレベルから、成犬部分発作てんかんおよび薬物動態研究までの治療指数は、約２〜３倍である（鎮静）。
【０２９７】
ガナキソロンは、てんかんおよびてんかん重積状態の双方の動物モデルにおいて、全身性痙攣発作を停止させることが示された。
【０２９８】
発作の軽減に加えて、ガナキソロンは、行動的併存症だけでなく、遺伝性てんかんのある対象の睡眠にも有益である可能性がある。
【０２９９】
本発明の一態様において、ガナキソロンは、希少小児発作障害、例えば、プロトカドヘリン（ＰＣＤＨ）１９小児てんかん（ＰＣＤＨ１９関連てんかんとしても知られている）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠乏症（ＣＤＤ）、およびレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）の処置に使用され、てんかん重積状態（ＳＥ）、ならびに神経精神障害および行動、例えば、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、産後鬱病、月経前不快気分障害、ならびに他の気分障害における付加的な潜在的有用性がある。
【０３００】
アロプレグナロン
アロプレグナノロン（ＣＡＳ登録番号５１６−５４−１、３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）は、抗痙攣作用を有する内因性プロゲステロン誘導体である。
【化６】
2021502403.tif 000007
【０３０１】
アロプレグナノロンの半減期は比較的短く、ヒト血漿中では約４５分である。
【０３０２】
アロプレグナノロンは、そのＧＡＢＡＡ受容体調節活性により、動物において強力な抗てんかん活性、抗不安活性、鎮静活性、および催眠活性を示す。
【０３０３】
アロプレグナノロンは、発作の処置におけるその有効性に加えて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる神経変性疾患の処置における使用について、そしてコレステロール合成の異常によって特徴付けられるリソソーム蓄積症、例えば、ニーマンピックＡ、Ｂ、およびＣ、ゴーシェ病、ならびにテイ・サックス病の処置について、評価されている（神経学的障害を処置するためのアロプレグナノロンの使用に関する教示については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６０４，０１１号明細書を参照）。
【０３０４】
アロプレグナノロン等の特定のニューロステロイドホルモンの撹乱は、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの分子病因に関係している可能性があるとの仮説が立てられてきた（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５およびＴｒｉｖｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。アロプレグナノロンは、ＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリックモジュレータとして作用する抗痙攣作用および抗不安作用が知られているニューロステロイドである。Ｇｅｃｚおよび共同研究者らは、ＰＣＤＨ１９関連てんかんの分子病理学の種々の態様を研究してきた（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）。ＰＣＤＨ１９関連てんかん皮膚線維芽細胞の発現分析は、この疾患における特定の性ベースの遺伝子のダウンレギュレーションを示唆している。ＡＫＲ１Ｃ遺伝子は、最も一貫して変更されている遺伝子である。ＰＣＤＨ１９突然変異を有する少女および対照由来の皮膚細胞標本がプロゲステロンで刺激された場合、ＰＣＤＨ１９突然変異患者由来の線維芽細胞は、プロゲステロンの、アロプレグナノロンへのより不十分な代謝者であった。これは、ＡＫＲ１Ｃ  ｍＲＮＡ、タンパク質レベル、および酵素活性の悪化が、ＰＣＤＨ１９関連てんかんを抱える患者において、アロプレグナノロン欠乏症の原因となる虞があることを示唆している。Ｇｅｃｚおよび共同研究者らは現在、ＰＣＤＨ１９関連てんかんにおけるアロプレグナノロン欠乏症を評価するための更なる前臨床モデルを研究している（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）。
【０３０５】
プロゲステロンおよびその代謝産物と、アロプレグナノロンと、発作との関係は、月経周期の様々な段階に関連する発作の頻度に変化がある症状である月経てんかんの女性において、広く研究されてきた。プロゲステロンがより低い月経周期（例えば閉経周辺期）中の時点では、発作の可能性が高くなる傾向がある（Ｆｒｅｎｃｈ  ２００５）。循環アロプレグナノロンレベルは、プロゲステロンのレベルと平行する。プロゲステロンの生殖影響は、細胞内プロゲステロン受容体との相互作用に関連しているが、プロゲステロンの抗痙攣作用はそうではない（Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ２００９）。プロゲステロンの抗発作活性は、ニューロステロイドであるアロプレグナノロンへの変換に由来する（Ｋｏｋａｔｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。アロプレグナノロンは、ＧＡＢＡＡ受容体に及ぼす作用に起因して、いくつかの動物モデルにおいて発作活性から保護することが示されてきた（Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ２００９）。プロゲステロン関連作用がないアロプレグナノロンの合成類似体であるガナキソロンは、ＰＣＤＨ１９関連てんかんに関連する発作の処置に有用である可能性がある。
【０３０６】
アルファキサロン
アルファキサロン（ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅ）は、アルファキサロン（ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）としても知られており（ＣＡＳ登録番号２３９３０−１９−０、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）、麻酔活性のあるニューロステロイドである。アルファキサロンは、獣医学的実施において、全身麻酔薬として使用されている。麻酔薬は、難治性発作の処置用の抗痙攣薬と組み合わせて投与されることがよくある。アルファキサロンを単独で、またはガナキソロンもしくはアロプレグナノロンのいずれかと組み合わせて含有する注射可能なナノ粒子ニューロステロイド剤型は、本開示の範囲内である。
【化７】
2021502403.tif 000008
【０３０７】
アファドロン
アルファドロン（ａｌｐｈａｄｏｌｏｎｅ）は、アルファドロン（ａｌｆａｄｏｌｏｎｅ）としても知られており（ＣＡＳ登録番号１４１０７−３７−０、３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）、麻酔特性を有するニューロステロイドである。その塩、酢酸アルファドロンは、アルファキサロンと組み合わされて、獣医麻酔薬として使用される。
【化８】
2021502403.tif 000009
【０３０８】
付加的なニューロステロイド
新たに公開されたデータは、ガナキソロンに関連するニューロステロイドであるプレグネノロンが、ＣＤＫＬ５欠乏症によって引き起こされる神経損傷の修復の特異的な一助となる可能性があるという更なる証拠を提供する。キナーゼＣＤＫＬ５は、ＣＤＫＬ５遺伝子突然変異を有する患者において欠損しており、ＩＱモチーフ含有ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１（ＩＱＧＡＰ１）が、そのエフェクタであるＲａｃ１、および微小管プラスエンドトラッキングタンパク質ＣＬＩＰ１７０との機能的複合体を形成することが必要とされる。この複合体は、標的細胞の移動および極性にとって必要とされ、これらは双方とも、ニューロンの形態に影響を及ぼす。ＣＤＫＬ５欠乏症は、ＣＬＩＰ１７０の微小管結合を破壊するので、ダイナミクスを乱す。ＣＬＩＰ１７０は、構造および機能がガナキソロンと非常に類似するニューロステロイドであるプレグネノロンの細胞標的である。プレグネノロンは、ＣＬＩＰ１７０を活性立体配座内で阻止することによって、ＣＤＫＬ５欠損細胞におけるＣＬＩＰ１７０の微小管結合を回復させて、ＣＤＫＬ５を欠くニューロンの形態学的欠陥を救済する（Ｂａｒｂｉｅｒｏ  Ｉ，Ｐｅｒｏｎｉ  Ｄ，Ｔｒａｍａｒｉｎ  Ｍ，Ｃｈａｎｄｏｌａ  Ｃ，Ｒｕｓｃｏｎｉ  Ｌ，Ｌａｎｄｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎ，Ｋｉｌｓｔｒｕｐ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｃ．ニューロステロイドプレグネノロンは、機能的ＣＤＫＬ５−ＩＱＧＡＰ１複合体の喪失によって誘導される微小管の乱れを元に戻す（Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｏｉｄ  ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ  ｒｅｖｅｒｔｓ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｄｅｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＣＤＫＬ５−ＩＱＧＡＰ１  ｃｏｍｐｌｅｘ）．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２０１７  Ｊｕｎ  ２１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｘ２３７．［印刷前の電子出版］）。これらの調査結果は、ＣＤＫＬ５機能への新規の洞察をもたらして、ＣＤＫＬ５障害に罹患した個人のためのガナキソロン等のターゲット特異的治療戦略への道を開く。
【０３０９】
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る追加のニューロステロイドとして、ヒドロキシジオン（ＣＡＳ登録番号３０３−０１−５、（５β）−２１−ヒドロキシプレグナン−３，２０−ジオン）、ミナキソロン（ＣＡＳ登録番号６２５７１−８７−３、２β，３α，５α，１１α）−１１−（ジメチルアミノ）−２−エトキシ−３−ヒドロキシプレグナン−２０−オン）、プレグナノロン（ＣＡＳ登録番号１２８−２０−１、（３α，５β）−ｄ−ヒドロキシプレガナン−２０−オン）、レナノロン（ＣＡＳ登録番号５６５−９９−１、３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−１１，２０−ジオン）、またはテトラヒドロコルチコステロン（ＣＡＳ登録番号６８−４２−８、３α，５α−プレグナン−２０−ジオン）が挙げられる。
【０３１０】
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る付加的なニューロステロイドとして、Ｃｏ２６７４９／ＷＡＹ−１４１８３９、Ｃｏ１３４４４４、Ｃｏ１７７８４３、ならびにＳａｇｅ−２１７、Ｓａｇｅ−３２４、およびＳａｇｅ−７１８が挙げられる。Ｃｏ２６７４９／ＷＡＹ−１４１８３９、Ｃｏ１３４４４４、Ｃｏ１７７８４３、およびＳａｇｅ−２１７は、以下の構造を有する。
【表Ａ】
2021502403.tif 000010
【０３１１】
本開示のナノ粒子ニューロステロイド製剤、および本明細書中で開示される方法に使用され得る付加的なニューロステロイドとして、米国特許出願公開第２０１６−０２２９８８７号明細書（２０１６年２月２３日出願の米国特許出願第１４／９１３，９２０号明細書）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物が挙げられる。
【０３１２】
投与量
本発明の方法におけるプレグネノロンニューロステロイドは、約１ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の量で、１、２、３、または４回の分割用量で投与することができる。特定の実施形態において、１６００ｍｇ／日および２０００ｍｇ／日の用量は、傾眠を伴う虞があり、１８００ｍｇ／日の用量が、薬物曝露、投薬の利便性、および忍容性の最適な組合せを定義する。
【０３１３】
プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、ガナキソロンの標的および最大用量は、約１８００ｍｇ／日である。これらの実施形態において、この用量は、ガナキソロンの非線形動態に基づいて、最も高い実現可能な曝露を実現する。ゆえに、プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、本発明の方法において投与されるガナキソロンの量は、一般に、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、１、２、３、または４回の分割用量で、約２００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約６７５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１１２５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、約１５７５ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日である。
【０３１４】
特定の実施形態において、１日あたり、約９００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、または約１２００ｍｇのガナキソロンが、連続して２日間以上投与される。ガナキソロンは、１日１、２、３、または４回の用量で、経口的または非経口的に投与されてよい。
【０３１５】
ヒトがガナキソロンを１日２回受けるか３回受けるかは、製剤によって決まる。経口即時放出カプセルを投薬している患者について、ガナキソロンは、一般的に、１日２回投与され、それぞれの用量は、次の用量および／または前の用量から８〜１２時間離れている。経口懸濁液を服用している患者について、ガナキソロンは、一般的に、１日３回投与され、それぞれの用量は、次の用量および／または前の用量から４〜８時間離れている。
【０３１６】
プレグネノロンニューロステロイドがガナキソロンである場合、本発明の方法は、１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのガナキソロンの投与を含む。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【０３１７】
即時放出０．３ミクロン粒子を含む製剤（例えば、例２の製剤）内のガナキソロンの薬物動態は、約１２００ｍｇ／日（１日２回の投与（「ＢＩＤ」））まで直線的であり、１６００ｍｇ／日の用量での曝露では適度な増大であり、２０００ｍｇ／日の用量での曝露では、ほとんど、またはさらに増大しない。したがって、全ての対象において可能な限り高いトラフレベルを維持するために、１８００ｍｇの用量が一般的に標的とされる。１８００ｍｇ／日よりも高い用量レベルは、医学的に有利ではなかろう。なぜならこれは、より大きな曝露には至らず、さらに患者の遵守を妨げる虞がある１日３回超の投薬を必要とすることとなるからである。
【０３１８】
特定の実施態様において、ガナキソロンは、５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて投与される。但し、ガナキソロンの総投与量が、１８００ｍｇ／日を超えないことを条件とする。
【０３１９】
特定の実施形態において、ガナキソロンの用量は、処置中の１日あたり１８００ｍｇの最大用量で、１５ｍｇ／ｋｇ／日から最大６３ｍｇ／ｋｇ／日まで調整される。
【０３２０】
特定の実施形態において、処置方法は、少なくとも３３ｍｇ／ｋｇ／日のガナキソロンを、１、２、３、または４回の用量で投与することを含み、最大１日用量は約１８００ｍｇである。
【０３２１】
特定の実施形態において、ヒトは、約０．６〜約７歳であり、約１．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１２ｍｇ／ｋｇ（１日３回（「ＴＩＤ」）のガナキソロン用量（３６ｍｇ／ｋｇ／日）が投与される。当該実施形態において、ヒトが１２ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ用量レジメンを受ける場合、少なくとも約３８．５±３７．４ｎｇ／ｍＬのトラフ濃度が達成される。
【０３２２】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、５〜１５歳のヒトに、β−シクロデキストリン製剤中６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（１２ｍｇ／ｋｇ／日）〜１２ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ（３６ｍｇ／ｋｇ／日）の用量にて、食物と共に経口投与されて、最大２２．１ｎｇ／ｍＬおよび５．７〜４３．７ｎｇ／ｍＬのガナキソロンの血漿濃度が、投与の４週目および８週目にそれぞれ達成される。
【０３２３】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、同じ製剤中で、１〜１３歳のてんかん患者に、食物と共に、１〜１２ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ（３〜３６ｍｇ／ｋｇ／日）の用量にて経口投与されて、最大５．７８ｎｇ／ｍＬ（１ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ）から１０．３〜１６．１ｎｇ／ｍＬ（１２ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ）のガナキソロン血漿濃度が達成される。
【０３２４】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、４〜４１ヶ月齢（０．３３〜３．４２歳）の患者に、経口懸濁液製剤中３〜１８ｍｇ／ｋｇ  ＴＩＤ（９〜５４ｍｇ／ｋｇ／日）の用量にて経口投与されて、約１２３ｎｇ／ｍＬのガナキソロンＣｍａｘ、および約２３ｎｇ／ｍＬのトラフ濃度が達成される。
【０３２５】
特定の実施形態において、平均ガナキソロンＣｍｉｎ（トラフ）は、０．３μｍのガナキソロン懸濁液（すなわち、例１の製剤）中１０００ｍｇガナキソロンの１日３回投与に基づいて、５５ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌであり、Ｃｍａｘレベルは、約２４０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ（例えば、２６２ｎｇ／ｍＬ）である。
【０３２６】
特定の実施形態において、当該方法は、０．３ミクロンのガナキソロンカプセル製剤（すなわち、例２の製剤）中１０００ｍｇガナキソロンの１日２回投与に基づいて、平均Ｃｍｉｎ（トラフ）およびＣｍａｘレベルが、それぞれ、約５６．９ｎｇ／ｍｌおよび約２６２ｎｇ／ｍＬである結果をもたらす。
【０３２７】
特定の実施形態において、ガナキソロンの投与は、３、３．５、４、４．５、５、または６を超えるＣｍｉｎ／Ｃｍａｘ比を実現する。このＣｍｉｎ／Ｃｍａｘ比は、単回用量の投与後かつ／または定常状態での投与後に、実現されてよい。特定の実施形態において、投与されるガナキソロンの用量に拘らず、Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ比は同じままである。
【０３２８】
特定の実施形態において、投与される用量は、小児の薬物動態モデルから決定され、これは、様々な小児年齢範囲において、成人てんかん集団において決定された有効な用量に従って達成されるものと似たＣｍａｘおよびＡＵＣ曝露をもたらすこととなるガナキソロンの用量の決定を可能とする。モデルは、例えば、本出願における薬物動態データを考慮して、標準的な方法で構築することができる。
【０３２９】
特定の実施形態において、プレグネノロンニューロステロイドは、治療的に有効な投薬レジメンが達成されるまで、いくつかの滴定工程を用いて患者に投与されてもよい。例えば、患者のサイズに応じて、約６〜８滴定工程が用いられてもよい。
【０３３０】
特定の実施形態において、本発明の処置方法は、患者のベースライン発作頻度を確立することと、最初にガナキソロンの用量を約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与することと、４週間にわたってガナキソロンの用量を約１８ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日の量にまで徐々に増やすこととを含み、ガナキソロンの総用量は、体重が３０ｋｇを超える患者について、最大約１８００ｍｇ／日であり、体重が３０ｋｇ未満の患者について、約６３ｍｇ／日である。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの最初の用量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの用量は、約３６ｍｇ／ｋｇ／日にまで増やされる。特定の好ましい実施形態において、ガナキソロンの用量は、患者が用量制限有害事象を経験すれば、以前のレベルにまで下げられる。
【０３３１】
特定の実施形態において、体重が３０ｋｇを超える対象について、処置は、９００ｍｇ／日の用量にて分割用量で開始される。その後、用量は、３日以上２週間以下の間隔にて、約２０〜５０％増大する（例えば、９００ｍｇ／日から１２００ｍｇ／日への増大は、３３％の増大である）。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量（ＭＴＤ）レベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整は、約２０〜５０％の増分で、用量変化の間に最低３日をおいてなされてよい。当該実施形態における最大許容用量は、１８００ｍｇ／日である。
【０３３２】
特定の実施形態において、体重が３０ｋｇ以下の対象について、処置は、１８ｍｇ／ｋｇ／日にて開始され、そして３日以上２週間以下の間隔にて、約２０％〜５０％の増分で増大させることができる。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量（ＭＴＤ）レベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整は、約２０％〜５０％の増分で、用量変化の間に最低３日をおいてなされてよい。当該実施形態における最大許容用量は、６３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３３３】
体重が≧２８ｋｇ（６２ポンド）のヒトについて、ガナキソロンは、約３００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日（例えば、４００ｍｇ／日）の用量にて分割用量で開始されてよい。用量は、１８００ｍｇ／日または最大耐量に達するまで、７日毎に４５０ｍｇ／日ずつ増大することとなる。
【０３３４】
体重が＜２８ｋｇ（６２ポンド）のヒトについて、ガナキソロンは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１８ｍｇ／ｋｇ／日）の用量にて開始されてよく、６３ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで、毎週約１５ｍｇ／ｋｇ／日ずつ増大する。
【０３３５】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、経口懸濁液として、１０ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ／日）、最大６３ｍｇ／ｋｇ／日（最大１８００ｍｇ／日）の増分で、または経口カプセルとして、２２５ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日（例えば、４５０ｍｇ／日）の増分で投与される。当該実施形態の一部において、ガナキソロンは、例えば、以下のように投薬されてよい：
６ｍｇ／ｋｇを１日３回（ＴＩＤ）（１８ｍｇ／ｋｇ／日）（懸濁液）／２２５を１日２回（ＢＩＤ）（４５０ｍｇ／日）（カプセル）−１〜７日目
１１ｍｇ／ｋｇをＴＩＤ（３３ｍｇ／ｋｇ／日）（懸濁液）／４５０をＢＩＤ（９００ｍｇ／日）（カプセル）−８〜１４日目；
１６ｍｇ／ｋｇをＴＩＤ（４８ｍｇ／ｋｇ／日）（懸濁液）／６７５をＢＩＤ（１３５０ｍｇ／日）（カプセル）−１５〜２１日目；
２１ｍｇ／ｋｇをＴＩＤ（６３ｍｇ／ｋｇ／日、１８００ｍｇ／日を超えない）（懸濁液）／９００をＢＩＤ（１８００ｍｇ／日）（カプセル）−２２〜２８日目。
【０３３６】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、経口懸濁液で投与され、そして以下の滴定スケジュールが使用される：
【表Ｂ】
2021502403.tif 000011
【０３３７】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、カプセルで投与され、そして以下の滴定スケジュールが使用される：
【表Ｃ】
2021502403.tif 000012
【０３３８】
特定の実施形態において、最大効力に関連するトラフ濃度は、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍｌ、または約６５ｎｇ／ｍｌ（０．３ミクロンの懸濁液；ＴＩＤの投薬）の範囲内であり、１８００ｍｇ／日の用量（０．３ミクロンのカプセル、ＢＩＤの投薬）が、この範囲内のトラフ血漿濃度を実現する。
【０３３９】
本明細書中に開示される処置の方法は、食物を伴う、または伴わないニューロステロイド（例えばガナキソロン）の投与を包含する。特定の実施形態において、ガナキソロンは、食物と共に投与される。
【０３４０】
処置期間
本発明に従う処置期間は、１日〜２年超に及んでもよい。例えば、処置期間は、１日〜８０年、１日〜７０年、１日〜６０年、１日〜５０年、１日〜４５年、２日〜４５年、２日〜４０年、５日〜３５年、１０日〜３０年、１０日〜３０年、１５日〜３０年であってよい。一部の実施形態において、処置期間は、対象がニューロステロイドの投与から治療利益を引き出し続ける限りである。一部の実施形態において、処置期間は、１４日、２８日、３０日、６週、８週、１０週、１２週、６ヶ月、１年、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年、５．５年、６年、６．５年、７年、７．５年、８年、８．５年、９年、９．５年、または１０年である。
【０３４１】
特定の実施形態において、処置期間の終わりに、または処置を中止して直ぐに、用量は、対象の年齢、体重、用量、および処置の期間に基づいて、１〜４週間にわたって徐々に減らされる。
【０３４２】
製剤
本発明の製剤は、プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびその修飾形態が挙げられるシクロデキストリンを含まない。
【０３４３】
好ましい実施形態において、製剤中のプレグネノロンニューロステロイドの量は、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５てんかん性脳症、ドラベット症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、睡眠時持続的睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、ならびに、一般的な発作型を共有し、かつ１週間および／または２週間および／または３週間および／または４週間および／または６週間および／または７週間および／または８週間および／または９週間および／または１０週間および／または１１週間および／または１２週間の製剤の投与直後のＰＣＤＨ１９関連てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症、ドラベット症候群、ＬＧＳ、ＣＳＷＳ、およびＥＳＥＳに臨床的に似ている他の難治性の遺伝性てんかん症状を含む、またはこれらからなる群から選択される障害の病徴を処置するのに治療的に有効である。病徴は、難治性てんかん、発育遅延、知的障害、睡眠障害、粗大運動能力障害、行動調節異常、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択されてよい。当該実施形態の一部において、プレグネノロンニューロステロイドの量は、本明細書中に記載される投薬量および期間での投与の後に、ヒトにおける発作頻度を減少させるのに有効である。
【０３４４】
本発明の好ましい実施形態において、ガナキソロン等のプレグネノロンニューロステロイドは、経口投与用の薬学的に許容される組成物中に組み込まれる。特定の好ましい実施形態におけるそのような製剤は、液体（例えば、水性の液体（懸濁液、溶液等を包含する））であってよい。他の好ましい実施形態において、経口製剤は、経口固形剤形（例えば、経口のカプセルまたは錠剤）であってよい。最も好ましい実施形態において、経口製剤は、プレグネノロンニューロステロイドを含む経口懸濁液である。好ましくは、経口製剤の単位用量は、（例えばヒト）患者（例えば、乳児、子供、青年期の男女、または成人）に経口投与することができる治療有効量のプレグネノロンニューロステロイドを含有する。特定の実施形態において、経口懸濁液は、経口シリンジの使用を介して患者に投与される。例えば、経口懸濁液は、体重が３０ｋｇ未満の子供に利用されることが意図されている。一方、経口懸濁液は、固体経口剤形を飲み込むことが困難であろう患者に投与されてよい。３０ｋｇを超える子供は、例えばガナキソロンカプセルといった固形剤形を服用してよい。ガナキソロン経口懸濁液は、例えば１日３回、経口投薬シリンジを介して投与されてよい。ガナキソロンカプセルは、例えば１日２回、投与されてよい。患者は、食事（牛乳）により、ガナキソロンのより良好な吸収を経験する。
【０３４５】
特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、出願人の以前の米国特許第８，０２２，０５４号明細書（表題「液体ガナキソロン製剤、ならびにその製造方法および使用（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）において記載され、かつ調製される製剤であってもよい。しかしながら、プレグネノロンニューロステロイドの経口液体（例えば懸濁液）製剤は、当業者に知られている他の方法に従って調製されてもよい。
【０３４６】
米国特許第８，０２２，０５４号明細書に記載されているように、液体製剤は、ガナキソロン、親水性ポリマー、湿潤剤、および、最初の粒子成長後に、そしてエンドポイントに達した後に、粒子成長を安定させる有効量の錯化剤を含む、安定化されたプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）粒子の水性分散液であってもよく、錯化剤は、分子量が５５０未満であり、かつ、フェノール部分、芳香族エステル部分、および芳香族酸部分からなる群から選択される部分を含有する、有機小分子の群から選択され、安定化された粒子は、粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）が約５０ｎｍ〜約５００ｎｍであり、錯化剤は、粒子の重量に基づいて、約０．０５％〜約５ｗ／ｗ％の量で存在し、粒子は、少なくとも２つの防腐剤を、微生物の増殖を阻害するのに十分な量でさらに含有する水溶液中に分散する。親水性ポリマーは、固体粒子の重量に基づいて、約３％〜約５０ｗ／ｗ％の量であってよい。湿潤剤は、固体粒子の重量に基づいて、約０．０１％〜約１０ｗ／ｗ％の量であってよい。プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）は、安定化粒子の重量に基づいて、約１０％〜約８０％（そして特定の実施形態において、約５０％〜約８０％）の量であってよい。安定化された粒子は、粒子が疑似胃液（ＳＧＦ）または疑似腸液（ＳＩＦ）中に０．５〜１ｍｇガナキソロン／ｍＬの濃度にて分散しており、かつ３６℃〜３８℃での温浴内に１時間入れられた場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）と比較して、約１５０％以下のＤ５０の増大を示し得、ＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）は、約７５０ｎｍ未満である。安定化された粒子は、製剤が０．５〜１ｍｇガナキソロン／ｍＬの濃度にて１５ｍＬのＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散している場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）と比較して、約１５０％以下のＤ５０の増大を示し得、ＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）は、約７５０ｎｍ未満である。錯化剤は、パラベン、安息香酸、フェノール、安息香酸ナトリウム、アントラニル酸メチル等であってよい。親水性ポリマーは、セルロースポリマー、ビニルポリマー、およびそれらの混合物であってよい。セルロースポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。ビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、例えば、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）であってよい。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物であってよい。水性分散液はさらに、甘味料、例えばスクラロースを含んでもよい。防腐剤は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ブチルパラベン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、および前述のいずれかの混合物からなる群から選択される。
【０３４７】
一部の実施形態において、本明細書中に記載されるガナキソロン粒子、および対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む液体プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤が提供される。ガナキソロン製剤は、懸濁液用の粉末および／または顆粒であってよく、水と混合すると直ぐに、実質的に均一な懸濁液が得られる。本明細書中に記載されるように、水性分散液は、有効粒径がより小さなガナキソロン粒子が、より素早く吸収され、そして有効粒径がより大きなガナキソロン粒子が、よりゆっくりと吸収されるように、複数の有効粒径からなる、アモルファスおよび非アモルファスのガナキソロン粒子を含み得る。特定の実施形態において、水性の分散液または懸濁液は、即時放出製剤である。別の実施形態において、アモルファスガナキソロン粒子を含む水性分散液は、ガナキソロン粒子の約５０％が投与後約３時間以内に吸収され、そしてガナキソロン粒子の約９０％が投与後約１０時間以内に吸収されるように、製剤化される。他の実施形態において、水性分散液への錯化剤の添加により、粒子の５０〜８０％が最初の３時間で吸収され、そして約９０％が約１０時間で吸収されるように、薬物吸収段階を延長するためのガナキソロン含有粒子のスパンが長くなる。
【０３４８】
懸濁液は、これがほとんど均質である場合、すなわち、懸濁液が、懸濁液の全体にわたるあらゆる点にてほぼ同じ濃度のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）で構成される場合、「実質的に均一」である。好ましい実施形態は、振とう後のガナキソロン水性経口製剤中の種々の点にて測定された場合に、本質的に同じ（１５％以内）濃度を提供するものである。とりわけ好ましいのは、振とうの２時間後に測定された場合に、均質性（最大１５％の変動）を維持する水性の懸濁液および分散液である。均質性は、組成物全体の均質性の決定について一貫したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。さらに別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。さらに別の実施形態において、均質な水性分散液を維持するための撹拌は必要ない。
【０３４９】
一部の実施形態において、本明細書中に記載される水性分散液用のプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）粉末は、有効粒径が重量で５００ｎｍを超えるガナキソロン粒子で製剤化された、有効粒径が重量で５００ｎｍ未満の安定したガナキソロン粒子を含む。そのような実施形態では、製剤は、約１０％〜約１００重量％のガナキソロン粒子が、約７５ｎｍ〜約５００ｎｍであり、約０％〜約９０重量％のガナキソロン粒子が、約１５０ｎｍ〜約４００ｎｍであり、約０％〜約３０重量％のガナキソロン粒子が、約６００ｎｍを超える粒度分布を有する。本明細書中に記載されるガナキソロン粒子は、アモルファス、半アモルファス、結晶、半結晶、またはそれらの混合物であり得る。
【０３５０】
一実施形態において、本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を、懸濁液の約２０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて含む。別の実施形態において、本明細書中に記載される水性経口分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合粒子を、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌ溶液の濃度にて含む。さらに別の実施形態において、本明細書中に記載される水性の経口分散液は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を、懸濁液の約５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて含む。本明細書中に記載される水性分散液は、とりわけ、乳児（２歳未満）、１０歳未満の子供、および固体経口剤形を飲み込む、または摂取することができないあらゆる患者群へのガナキソロンの投与に、有益である。
【０３５１】
経口投与用の液体プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤剤型は、薬学的に許容される水性経口分散液、エマルジョン、溶液、およびシロップが挙げられるがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２．ｓｕｐ．ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照。ガナキソロン粒子に加えて、液体剤形は、以下のような添加剤を含んでもよい：（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、（ｇ）少なくとも１つの香味剤、（ｈ）錯化剤、および（ｉ）イオン分散モジュレータ。一部の実施形態において、水性分散液はさらに、結晶阻害剤を含み得る。
【０３５２】
水性の懸濁液および分散液に使用される崩壊剤の例として、以下に限定されないが、デンプン、例えば、天然のデンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えばＮａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌｅ（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；セルロース、例えば木製品、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム；架橋ポリマー、例えばクロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギナート、例えばアルギン酸、またはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム；クレイ、例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ガム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；樹脂、例えば陽イオン交換樹脂；柑橘果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにデンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３５３】
一部の実施形態において、本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液に適した分散剤は、当該技術において知られており、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８０としても知られているＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８０（プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの、エチレンジアミンへの逐次添加に由来する四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）））が挙げられる。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（信越化学工業株式会社））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチル−酢酸ステアリン酸セルロース；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標））；またはポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８％としても知られているＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））。
【０３５４】
本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液に適した湿潤剤（界面活性剤が挙げられる）は、当該技術において知られており、以下に限定されないが、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、ならびにＣａｒｐｏｏｌ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、およびホスホチジルコリンが挙げられる。
【０３５５】
本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液に適した防腐剤として、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）およびその塩、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールもしくはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが挙げられる。本明細書中で使用される防腐剤は、微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度にて剤形中に組み込まれる。一実施形態において、水性分散液は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、水性分散液の重量に対して約０．０１％〜約０．３重量％のメチルパラベン、および総水性分散液の重量に対して０．００５％〜０．０３重量％のプロピルパラベンに及ぶ濃度で含み得る。さらに別の実施形態において、水性分散液は、水性分散液の０．０５〜約０．１重量％のメチルパラベンおよび０．０１〜０．０２重量％のプロピルパラベンを含み得る。
【０３５６】
本明細書中に記載される水性の懸濁液または分散液に適した増粘剤として、以下に限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アラビアガム、キトサン、およびそれらの組合せが挙げられる。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤および所望される粘度によって決まることとなる。
【０３５７】
本明細書中に記載される水性懸濁液または分散液に適した天然甘味剤および人工甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ（ｃｙｃｌａｍａｔｅ，ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリチルリザ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリリジン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、ソーマチン、トゥッティフルーツ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香料成分のあらゆる組合せ、例えば、アニスメントール、チェリーアニス、シナモンオレンジ、チェリーシナモン、チョコレートミント、ハニーレモン、レモンライム、レモンミント、メントールユーカリ、オレンジクリーム、バニラミント、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水性分散液は、水性分散液の重量の約０．０００１％〜約１０．０％に及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。別の実施形態において、水性分散液は、水性分散液の約０．０００５％〜約５．０ｗｔ％に及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。さらに別の実施形態において、水性分散液は、甘味剤または香味剤を、水性分散液の約０．０００１％〜０．１ｗｔ％、約０．００１％〜約０．０１重量％、または０．０００５％〜０．００４％に及ぶ濃度で含み得る。
【０３５８】
上記の添加剤に加えて、液体プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤等の、当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤を含むこともできる。
【０３５９】
一部の実施形態において、本明細書中に記載される医薬プレジェネロロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、通常は液滴の形態の、ある非混和性の相の、別の相中への分散液である。一般に、エマルジョンは、激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンと対照的に、外部のいかなる機械的分散も機械的撹拌もなしに、過剰の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体に液滴を分配させるのに穏やかな混合しか必要とされないことである。加えて、水または水性相を、投与直前に加えることができ、これにより、不安定な、または疎水性の有効成分の安定性が確実にされる。ゆえに、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口送達および非経口送達のための効果的な送達系を実現する。ＳＥＤＤＳは、疎水性の有効成分の生体利用性を向上させ得る。自己乳化剤形を生成する方法が、当該技術において知られており、例えば、以下に限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号明細書、米国特許第６，６６７，０４８号明細書、および米国特許第６，９６０，５６３号明細書が挙げられ、これらの特許はそれぞれ、参照によって具体的に組み込まれる。
【０３６０】
例示的な乳化剤として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセン酸ナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、油、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等がある。
【０３６１】
特定の好ましい実施形態において、液体医薬製剤は、ガナキソロン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムをｐＨ３．８〜４．２にて含む。懸濁液は、ガナキソロンを５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて含んでよい。製剤はさらに、薬学的に許容される甘味料（例えばスクラロース）および／または薬学的に許容される香味料（例えばチェリー）を含んでよい。製剤は、例えば、１２０ｍＬ、１８０ｍＬ、２４０ｍＬ、または４８０ｍＬのボトル内に封入されてもよい。
【０３６２】
特定の好ましい実施形態において、本発明の経口固形製剤は、出願人の以前の米国特許第７，８５８，６０９号明細書（表題「固体ガナキソロン製剤、ならびにその製造方法および使用（Ｓｏｌｉｄ  Ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）において記載され、かつ調製される製剤であってもよい。しかしながら、プレグネノロンニューロステロイドの経口固形投薬製剤（例えば、経口のカプセルまたは錠剤）は、当業者に知られている他の方法に従って調製されてもよい。
【０３６３】
例えば、米国特許第７，８５８，６０９号明細書に開示されるように、経口固形製剤は、プレゲノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）、親水性ポリマー、湿潤剤、および、最初の粒子成長後に、そしてエンドポイントに達した後に、粒子成長を安定化させる有効量の錯化剤を含む、安定化された粒子を含み、錯化剤は、分子量が５５０未満であり、かつ、フェノール部分、芳香族エステル部分、および芳香族酸部分からなる群から選択される部分を含有する、有機小分子であり、安定化された粒子は、粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）が約５０ｎｍ〜約５００ｎｍであり、錯化剤は、固体粒子の重量に基づいて、約０．０５％〜約５ｗ／ｗ％の量で存在する。親水性ポリマーは、固体粒子の重量に基づいて、約３％〜約５０ｗ／ｗ％の量であってよい。湿潤剤は、固体粒子の重量に基づいて、約０．０１％〜約１０ｗ／ｗ％の量であってよい。プレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）は、安定化粒子の重量に基づいて、約１０％〜約８０％（そして特定の実施形態において、約５０％〜約８０％）の量であってよい。安定化された粒子は、粒子が疑似胃液（ＳＧＦ）または疑似腸液（ＳＩＦ）中に０．５〜１ｍｇガナキソロン／ｍＬの濃度にて分散しており、かつ３６℃〜３８℃での温浴内に１時間入れられた場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）と比較して、約１５０％以下のＤ５０の増大を示し得、ＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）は、約７５０ｎｍ未満である。安定化された粒子は、製剤が０．５〜１ｍｇガナキソロン／ｍＬの濃度にて１５ｍＬのＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散している場合、同じ条件下で粒子が蒸留水中に分散している場合の安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）と比較して、約１５０％以下のＤ５０の増大を示し得、ＳＧＦまたはＳＩＦ中に分散した安定化粒子の容積加重メジアン径（Ｄ５０）は、約７５０ｎｍ未満である。安定化された固体粒子は、任意選択の賦形剤と組み合わされてもよく、そして粉末の形態での投与用に調製されてもよく、または錠剤もしくはカプセルからなる群から選択される剤形中に組み込まれてもよい。錯化剤は、パラベン、安息香酸、フェノール、安息香酸ナトリウム、アントラニル酸メチル等であってよい。親水性ポリマーは、セルロースポリマー、ビニルポリマー、およびそれらの混合物であってよい。セルロースポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。ビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、例えば、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）であってよい。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物であってよい。粒子が固体剤形中に組み込まれる場合、固体剤形はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、例えば、イオン分散モジュレータ、水溶性スペーサ、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、潤滑剤、希釈剤、およびそれらのあらゆる組合せまたは混合物を含んでもよい。水溶性スペーサは、糖類またはアンモニウム塩、例えば、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトールであってよい。界面活性剤は、例えば、ポリソルバートであってよい。可塑剤は、例えば、ポリエチレングリコールであってよい。崩壊剤は、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、およびそれらの混合物等であってよい。
【０３６４】
カプセルは、例えば、先に記載されるバルクブレンドプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤を、カプセルの内側に配置することによって、調製され得る。一部の実施形態において、ガナキソロン製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、軟ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態において、ガナキソロン製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセル等の標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態において、ガナキソロン製剤は、スプリンクルカプセル内に入れられ、当該カプセルは、丸ごと飲み込まれてもよいし、開かれて、内容物が食事の前に食物上に振りかけられてもよい。本発明の一部の実施形態において、治療用量は、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。一部の実施形態において、ガナキソロン製剤の用量全体が、カプセル形態で送達される。
【０３６５】
特定の実施形態において、各カプセルは、２００ｍｇまたは２２５ｍｇのガナキソロン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４００、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸無水物、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロース、３０％シメチコンエマルジョン、ゼラチンカプセル、ポリソルバート８０、および塩化ナトリウムを含有する。一部の実施形態において、カプセルのサイズは００である。
【０３６６】
これ以外にも、本発明の経口剤形は、米国特許第７，８５８，６０９号明細書に記載されるように、放出制御剤形の形態であってもよい。
【０３６７】
本発明での使用に適したプレグネノロンニューロステロイド（例えばガナキソロン）製剤は、非経口的に投与されてもよい。そのような実施形態において、製剤は、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射に適しており、生理学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および無菌の注射溶液または分散液への再構成用の無菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶剤、またはビークルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、およびクレモホール等）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイル等）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。加えて、ガナキソロンは、水溶性ベータシクロデキストリン（例えば、ベータ−スルホブチル−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン）を使用して、＞１ｍｇ／ｍｌの濃度にて溶解され得る。特に適切なシクロデキストリンは、置換β−シクロデキストリンであり、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。適切な流動性が、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には、必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注射に適したガナキソロン製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤等の添加剤を含有してもよい。微生物の増殖の防止は、パラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にされ得る。糖および塩化ナトリウム等の等張剤を含めることが所望される場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅らせる剤を使用することによって、注射可能な医薬形態の薬物吸収の延長をもたらすことができる。皮下注射または筋肉内注射を介した持続放出用に設計されたガナキソロン懸濁液製剤は、最初に通過代謝を回避することができ、そして低投薬量のガナキソロンが、約５０ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを維持するのに必要とされることとなる。そのような製剤では、ガナキソロン粒子の粒径およびガナキソロン粒子の粒径の広がりを使用して、薬物の放出を、脂肪または筋肉内での溶解速度を制御することによって制御することができる。
【０３６８】
特に有用な注射用製剤が、出願人の米国特許出願公開第２０１７／０２５８８１２号明細書（２０１６年１０月１４日出願の米国特許出願第１５／２９４，１３５号明細書）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。当業者に知られているプレグネノロンニューロステロイドの他の有用な注射可能な製剤を使用することもできる。
【０３６９】
併用処置
本開示は、ニューロステロイドが唯一の活性剤である実施形態、およびニューロステロイドが、１つ以上の付加的な活性剤と組み合わされて投与される実施形態を含む。付加的な活性剤と組み合わされて使用される場合、ニューロステロイドおよび付加的な活性剤は、同じ製剤内で組み合わされてもよいし、別個に投与されてもよい。ニューロステロイドは、付加的な活性剤が投与されているのと同時に投与されてもよいし（同時投与）、付加的な活性剤が投与される前または後に投与されてもよい（逐次投与）。
【０３７０】
本開示は、付加的な活性剤が抗痙攣薬である実施形態を含む。抗痙攣薬として、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ、ナトリウムチャネルブロッカー、ＧＡＴ−１  ＧＡＢＡトランスポータモジュレータ、ＧＡＢＡトランスアミナーゼモジュレータ、電位依存性カルシウムチャネルブロッカー、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータが挙げられる。
【０３７１】
本開示は、患者に、ニューロステロイドと組み合わされて麻酔薬または鎮静剤が投与される実施形態を含む。麻酔薬または鎮静剤は、昏睡を医学的に誘導するのに十分な濃度または全身麻酔を誘導するのに有効な濃度等、患者が意識を失うのに十分な濃度にて投与されてよい。麻酔薬または鎮静剤は、鎮静に有効であるが、意識の喪失を誘導するほど十分ではない低用量にて投与されてもよい。
【０３７２】
ベンゾジアゼピンは、抗痙攣薬および麻酔薬の双方として使用される。麻酔薬として有用なベンゾジアゼピンとして、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムが挙げられる。
【０３７３】
特定の実施形態において、ニューロステロイドは、ベンゾジアゼピン（例えば、クロバザム、ジアゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム）、クロラゼピン酸、レベチラセタム、フェルバマート、ラモトリジン、脂肪酸誘導体（例えばバルプロ酸）、カルボキサミド誘導体（ルフィナミド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン等）、アミノ酸誘導体（例えばレボカルニチン）、バルビツラート（例えばフェノバルビタール）、または前述の剤の２つ以上の組合せと併用されて投与される。
【０３７４】
本開示のニューロステロイドナノ粒子注射可能製剤は、別の抗痙攣剤と共に投与されてもよい。抗痙攣薬は、いくつかの薬物クラスを含んでおり、ニューロステロイドと組み合わされて使用されてもよい昏睡誘導薬、麻酔薬、および鎮静薬とある程度重複する。本開示のニューロステロイドナノ粒子注射製剤と組み合わされて使用され得る抗痙攣薬として、アルデヒド、例えばパラアルデヒド；芳香族アリルアルコール、例えばスチリペントール；バルビツラート（上記のもの、ならびにメチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンが挙げられる）；ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロリダゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、コラゼパート、クロパザム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、タトラゼパム、およびトリアゾラムが挙げられる）；ブロミド、例えば臭化カリウム；カルボキサミド、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、および酢酸エスリカルバゼピン；脂肪酸、例えば、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウム；フルクトース誘導体、例えばトピラマート；ＧＡＢＡ類似体、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ヒダントイン、例えば、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトイン；他のニューロステロイド、例えばアロプレグナノロン、オキサソリジンジオン、例えば、パラメタジオン、トリメタジオン、およびエタジオン、プロピオナート、例えばベクラミド；ピリミジンジオン、例えばプリミドン、ピロリジン、例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム、およびセレトラセタム、スクシンイミド、例えば、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメスクシミド；スルホンアミド、例えば、アセタゾロアミド、スルチアム、メタゾラミド、およびゾニサミド；トリアジン、例えばラモトリジン、尿素、例えばフェネツリドおよびフェナセミド；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばフェルバマート、ならびにバルプロイルアミド、例えばバルプロミドおよびバルノクタミド；ならびにペランパネルが挙げられる。
【０３７５】
バイオマーカー
予測バイオマーカーは、より均質であり、かつ治療に応答する傾向がより高い患者集団を確認するために使用される。
【０３７６】
プロゲステロンの代謝物であるアロプレグナノロンは、抗痙攣作用が知られているＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）である。この内因性ＧＡＢＡＡモジュレータの欠乏は、脳内の過興奮性ニューロンネットワークを生じさせて、発作のリスクの増大に至る虞がある。
【０３７７】
ＰＣＤＨ１９突然変異を有する人々のほとんど／全てがこのアロプレグナノロン欠乏症を示すと考えられ、このことは、ガナキソロンによる処置が発作の頻度を引き下げ、そしてＰＣＤＨ１９の付加的な病徴を改善する可能性があるという仮説を支持する。
【０３７８】
ＰＣＤＨ１９関連てんかんに冒された個人は、年齢が一致する対照と比較した場合、内因性アロプレグナノロン欠乏症を示すことが見出された（Ｔａｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。この観察についての機序は、アロプレグナノロンをもたらすステロイド代謝を担う主要な酵素をコードするＡＫＲ１Ｃ２遺伝子およびＡＫＲ１Ｃ３遺伝子のダウンレギュレーションに起因した。
【０３７９】
予想外にも、今般、ニューロステロイド処置に対する高応答者を確認する方法が、患者における内因性ニューロステロイド（例えば、硫酸アロプレグナノロン；Ａｌｌｏ−Ｓ）レベルの測定によることが見出された。Ａｌｌｏ−Ｓは、アロプレグナノロンと相互に関連しており、血漿において、２つの間の有力な分析物であり得ると仮定される。低レベルの内因性ニューロステロイドを使用して、内因性ニューロステロイドが高レベルである患者集団よりも、ガナキソロン処置に対する応答率が潜在的にはるかに高い患者集団を確認することができる。
【０３８０】
例１１に記載する１１人のＰＣＤＨ１９対象におけるベースライン内因性ニューロステロイドレベルの事後レビューは、追加の重要な観察をもたらした。これらの対象において、硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ）レベルおよび２８日発作率が評価された。ガナキソロン応答者は、事後定義によって、２８日発作率が少なくとも２５％の低下があったと特定された。これらの１１人のＰＣＤＨ１９対象では、応答者（ｎ＝６）および非応答者（ｎ＝５）の血漿Ａｌｌｏ−Ｓ濃度は、それぞれ５０１±４３０ｐｇ  ｍＬ−１および９，８２９±６，６３８ｐｇ  ｍＬ−１（平均±ＳＤ）であった。Ａｌｌｏ−Ｓ血漿レベルの二峰性分布があるように見え、対象の一方のサブセットは、他方と比較して、レベルが劇的に上昇した（図１０）。ベースラインから６ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は、有意に改善し（ｐ＝０．０２、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）、バイオマーカー陰性（高Ａｌｌｏ−Ｓ）群は改善しなかったが、有意に悪化しなかった（ｐ＝０．２５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）。
【０３８１】
さらに、ＰＣＤＨ１９コホートを、Ａｌｌｏ−Ｓレベルに従って遡及的に分離すると、Ａｌｌｏ−Ｓレベルが２，５００ｐｇ  ｍＬ−１（Ｇ．Ｐｉｎｎａ  Ｌａｂ  Ｍｅｔｈｏｄ）未満の７人の対象で、発作率の５３．９％の低下があった一方、Ａｌｌｏ−Ｓレベルが２，５００ｐｇ  ｍＬ−１を超える４人の対象では、２４７％の増大があったことが発見された。
【０３８２】
ゆえに、本発明の特定の実施形態において、硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ）は、アロプレグナノロンの類似体であるガナキソロンに対する応答についての予測バイオマーカーとして使用される。これらの実施形態では、２，５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のＡｌｌｏ−Ｓ血漿レベルは、対象がガナキソロン療法に応答して利益を得る可能性が高いことを示している。そして、血漿レベルが２，５００ｐｇ  ｍＬ−１を超えるＡｌｌｏ−Ｓ血漿レベルでは、対象がガナキソロン療法に応答する可能性が低いこと、そして異なる治療剤が使用されるべきであることを示している。Ａｌｌｏ−Ｓ血漿レベルが２，５００ｐｇ  ｍＬ−１以下の対象にガナキソロンを投与すると、これらの対象において正常な神経ネットワークが回復して、発作の頻度が減少し得る。
【０３８３】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明に従う製剤の以下の例は、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本明細書中に記載される種々の製剤のサンプルにすぎない。
【０３８４】
ガナキソロン製剤の開発中、適切な薬物動態（「ＰＫ」）パラメータを示し、かつ開発および商品化に適している製剤を確立するために、種々の製剤が評価された。使用したガナキソロンの他の製剤として、ラウリル硫酸ナトリウムと、溶液中のヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）と、そして種々の懸濁液として投与されるベータシクロデキストリン（β−ＣＤ）と混合されたガナキソロン、ならびに懸濁液製剤、錠剤製剤、および制御放出カプセル製剤中のガナキソロン０．５ミクロン粒子、ならびにガナキソロンの可溶化のためにスルホブチルエーテルシクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を使用するＩＶ溶液が挙げられる。開発努力により、例１に記載される０．３ミクロンのガナキソロン即時放出粒子を含む経口懸濁液、および例２に記載される０．３ミクロンのガナキソロン即時放出粒子を含む経口カプセル製剤が得られた。ヒトにおけるガナキソロンのこれらの製剤の薬物動態が、成人におけるいくつかの単回投薬および複数回投薬研究において調査されてきた。これらの研究結果は、例６および例７に要約されている。
【０３８５】
例１
以下の表１に示す成分を有する５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液を調製する：
【表１】
2021502403.tif 000013
【０３８６】
表２は、５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液に使用される賦形剤の機能を示す。
【表２】
2021502403.tif 000014
【０３８７】
５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液の経口生体利用性は、関連する生理学的環境におけるナノ粒子薬物溶解の速度および程度に依存する。粒子サイジングの方法および仕様は、ガナキソロン薬物生成物が、疑似胃腸液中での分散後に凝集の不在を示すことを確実にすることが意図される。
【０３８８】
図３Ｂは、５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液に使用される、懸濁液製造プロセスにおける主要な工程の概要を示す。
【０３８９】
分散ナノミリングプロセスを使用して、ガナキソロンの粒径を小さくして、安定したガナキソロンナノ粒子が得られる。ナノミリングプロセスには、ナノミル内での高エネルギー撹拌下でのイットリア安定化ジルコニア（ＹＴＺ）ミリング媒体の使用が含まれる。分散ナノミリングの前に一貫したスラリー粒径を確実にするために、Ｍａｒｉｎｕｓは、ＶａｋｕＭｉｘ  ＤＨＯ−１を使用した高エネルギーのローター／ステータプレミリングプロセスを開発した。ナノミリングの後に、分散液を、２５ｗ／ｗ％ガナキソロンから２０ｗ／ｗ％ガナキソロンに希釈して、２０ミクロンフィルターで濾過し、そして安定剤（メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および無水クエン酸）を加えて、室温にて５〜１０日の硬化期間中の制御成長を、約３００ｎｍになるまで促進する。図９は、典型的な粒径成長プロファイルを示す。安定化された３００ｎｍナノ粒子は、小児用懸濁液薬物生成物フォーマットおよびカプセル化薬物生成物フォーマットでの粒子成長に対して、良好な安定性を示す。安定化プロセスは、水溶性安定剤であるパラベンの正確な添加および溶解によって制御される。硬化プロセスは、懸濁液希釈（５０ｍｇ／ｍｌガナキソロン懸濁液の場合）または流動床ビーズコーティング（例２に記載される２２５ｍｇガナキソロンカプセルの場合）に先立つ、安定化分散液の保持時間および温度の調整によって制御される。
【０３９０】
分散ナノミリングスケールアップ研究において調製した３つの分散バッチを、メチルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、および無水クエン酸の添加により希釈かつ安定化して、７日間硬化させた。硬化後、粒径を測定した。これを表３に示す。
【表３】
2021502403.tif 000015
示すように、Ｄ（５０）粒径は、２５０〜４５０ｎｍの仕様内で安定した。
【０３９１】
例２
以下の表４および表５に記載する成分を有するガナキソロンカプセル（２２５ｍｇ）を調製する。
【表４】
2021502403.tif 000016
【０３９２】
表５は、２２５ｍｇガナキソロンカプセル製剤に使用される賦形剤の機能を要約している。
【表５】
2021502403.tif 000017
【０３９３】
図３Ｃは、２２５ｍｇガナキソロンカプセルに使用される、懸濁液製造プロセスにおける主要な工程の概要を示す。当該カプセルの調製に使用される製造プロセスは、同じ薬物生成物仕様および同じ定量的組成、ならびに同じナノミリング分散希釈および分散安定化プロセスを利用する。ゆえに、例２の生成物は、例１の生成物と共通する、安定化された分散中間体を利用する。メチルパラベンナトリウムをメチルパラベンと置換してもよい。
【０３９４】
表５Ａは、ガナキソロン即時放出（ＩＲ）２２５ｍｇカプセルの３６ヶ月の定型（ｆｏｒｍａｌ）安定性データの結果を要約している。
【表５Ａ】
2021502403.tif 000018
【０３９５】
例３
例３は、遺伝子てんかん（ＰＣＤＨ１９、ＣＤＫＬ５  ＬＧＳ、およびＣＳＷＳ）を抱える子供のコホートにおけるガナキソロン（ＧＮＸ）のフェーズ２多施設非盲検プルーフ・オブ・コンセプト治験に関する（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２３５８５３８）。遺伝子突然変異が確認された５〜１６歳のＰＣＤＨ１９てんかんを抱える１１人の女児が存在した。ＣＤＫＬ５コホートにおいて、遺伝子突然変異が確認された６人の女児および１人の男児が存在した。レノックス・ガストー症候群コホートにおいて、１０人の子供が存在した。ＣＳＷＳの２人の子供を、研究に登録した。研究を、１２週のベースラインで、そして最大２６週の処置に続く５２週の非盲検処置で実施した。主要有効性は、毎日の発作日記を使用して計算したベースラインに対する、２８日あたりの発作頻度の変化パーセンテージであった［時間枠：２６週］。副次結果尺度は：アンケートによって評価した、変化スコアの臨床医全般印象［時間枠：２６週］；アンケートによって評価した、変化スコアの患者全般印象［時間枠：２６週］；希少遺伝性てんかんを抱える子供における制御不能な発作の補助療法としての非盲検ガナキソロンの安全性および忍容性の評価（有害事象ログおよび他の臨床安全性評価に基づく）［時間枠：２６週］；応答者率［時間枠：２６週］；ならびに発作のない日［時間枠：２６週間］であった。
【０３９６】
表６に示すように、てんかんが挙げられる複数の徴候の全体にわたるガナキソロンの複数のプラセボ対照研究の全体にわたって、プラセボ処置対象において報告されるよりも高い率にて発生する副作用は、ほとんど報告されていない。当該副作用は、概して軽度であり、そして常に反転可能であった。他の利用可能な治療法と比較して、ガナキソロンは、発作の制御が良好な子供にとって、概して安全であり、かつ忍容性が高く、そして安全な長期的選択肢であることが示されてきた。当該研究に登録した７人の子供のうち４人は、ガナキソロンを続けている。当該研究における有害事象は、以下の表６に要約するように、これまでに完了した全てのプラセボ対照研究について報告されたものと同様である。
【表６】
2021502403.tif 000019
【０３９７】
スクリーニングおよびベースライン評価の後、同意した患者を、２６週の研究に登録し、この間に、調査者は、ガナキソロンを、体重が＞３０ｋｇである患者については最大１，８００ｍｇ／日、または体重が＜３０ｋｇの患者については最大６３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で可変的に投薬した。主要有効性の指標は、２８日発作頻度カウントにおけるベースラインからの変化％である。安全性および忍容性は、試験の副次的目的の範囲内であった。
【０３９８】
当該研究では、経口ガナキソロン懸濁液またはカプセルを、２〜４週にわたって、最大、合計６３ｍｇ／ｋｇ／日（最大１８００ｍｇ／日）投与した。患者のサイズに応じて、約６〜８滴定工程を用いる。３０ｋｇを超える子供は、ガナキソロンカプセルを服用してもよい。ガナキソロン経口懸濁液を、１日３回、経口投薬シリンジを介して投与した。ガナキソロンカプセルを、１日２回投与した。患者は、食事（牛乳）により、ガナキソロンのより良好な吸収を経験する。
【０３９９】
表７は、ガナキソロン経口懸濁液の提案滴定スケジュールを、重量別に示す。
【表７】
2021502403.tif 000020
【０４００】
表８は、ガナキソロン経口カプセルの提案滴定スケジュールを、重量別に示す。
【表８】
2021502403.tif 000021
【０４０１】
ＣＤＫＬ５欠乏症患者と同様に、ガナキソロンの抗てんかん処置効果シグナルが、複数の以前の同時ＡＥＤレジメンにも拘らず制御不能な発作を伴う希少遺伝性てんかんを抱える子供において、ガナキソロンのこのフェーズ２非盲検研究でのＰＣＤＨ１９コホートにおいて現れた。１１人のＰＣＤＨ１９患者からの予備データでは、１１人中９人の患者が、ある程度の発作の軽減を示し、４人の患者が、５０％超の発作の軽減を達成し、これは６ヶ月超持続した。２人の患者がガナキソロン投与を７８週完了し、そして今では、調査者支援ＩＮＤの下で、ガナキソロンを受けている。示さないが、臨床医および親／介護者によって評価されたＣＧＩ−Ｉは、発作制御と一致する改善を示した。
【０４０２】
予備データを表９に示す。
【表９】
2021502403.tif 000022
【０４０３】
調査者からの患者の臨床状態を説明する話では、ガナキソロンで処置した一部の子供が、非発作関連の問題の意味のある改善があったように思われることが示される。
【０４０４】
ＣＤＫＬ５欠乏症の５人の対象を処置した医師によると、対象は全員、発作頻度の減少、発作重症度の低下、および／または穏やかな態度を伴う注意力の高まり等、何らかの形で処置の恩恵を受けた。
【０４０５】
既知の作用機序、前臨床データおよび臨床データ、ならびに調査者らからの叙述的報告に基づいて、ガナキソロンは、不安、不十分な社会的相互作用、運動障害、および睡眠不足（これらは全て、ＣＤＫＬ５欠乏症の子供において共通しており、かつ重度に機能障害性である）が挙げられる発作および非発作関連の問題に対処する潜在性がある。
【０４０６】
ガナキソロン処置に関連する可能性のある有害事象を、以下の表１０に示す。
【表１０】
2021502403.tif 000023
【０４０７】
完了した４人のＣＤＫＬ５患者のうち、４人中３人が、発作数の＞５０％の減少を示し、それぞれ５２％、５９％、８８％であった。そして４人中２人が、発作のない日数の顕著な向上を示した（７８％、３６８％）。調査者（ＣＧＩ−Ｉ）および保護者（ＣＧＩ−Ｐ）のＣｏｎｎｏｒ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｄｅｘは、発作制御と一致する改善を示した。発作制御の欠如に起因して、１人の患者は中止したが、調査者は、介護者の信頼性を疑問視した。これらの患者において見られた安全性および忍容性のプロファイルは、以前の研究と一致した。
【０４０８】
最初の６人のＣＤＫＬ５患者からの予備データは、６人の患者のうち３人において、最大６ヶ月持続する、発作制御の改善を示した。研究に最近追加された７人目の患者は、処置の最初の２８日の後に、実質的な発作の減少を経験することとなった。また、７人の患者のうちの４人は、発作のない日数が増大した。示していないが、臨床医および親／介護者が評価した臨床全般印象改善スケール（ＣＧＩ−Ｉ）は、発作制御と一致する改善を示した。対象は全員、発作頻度の減少、発作重症度の低下、および／または穏やかな態度を伴う注意力の高まり等、何らかの形で処置の恩恵を受けた。社会的相互作用の増大に関する報告と同様に、ＰＣＤＨ１９およびレノックス・ガストー症候群の子供について、発作の重症度および期間の引下げ、ならびに注意力の高まりが報告されており、ＣＤＫＬ５欠乏症におけるガナキソロンの次の臨床研究においてこれらの重要なエンドポイントを把握する必要性をさらに確信した。ＰＣＤＨ１９突然変異を有する１人の子供は、ガナキソロン処置前は重度の自閉症であり、かつ言葉が拙かった（ｎｏｎ−ｖｅｒｂａｌ）。ガナキソロン処置を開始した後に、社会的相互作用および口話は著しく改善された（参照としてビデオによって資料化されている。そのようなビデオは、ガナキソロン処置中の当該子供たちの機能的能力の変化を資料化するための重要な態様であり得る）。
【０４０９】
表１１は、上位３人の高応答者対下位３人の非応答者のステロイドレベルおよびニューロステロイドレベルを示す。高応答者は、発作の低下が＞７０％であった。非応答者では、発作の増大が＞１００％であった。１人の高応答者および１人の非応答者は、ベースライン値のみであったため、ベースライン値を、ベースラインと２６週の双方の時点について使用した。
【表１１】
2021502403.tif 000024
【０４１０】
これらの結果は、発作が最大１００％軽減するという非常に高い応答率を示し続ける患者について、他の患者とは異なり、ＧＡＢＡＡ結合部位についてアロプレグナノロンと実際に競合する可能性があるプレグナノロンおよび硫酸プレグナノロンを除いて、バックグラウンドの血漿ニューロステロイドがかなり低いことを示す。高レベルの血漿ニューロステロイドのこの特定のパターンは、ガナキソロンによる処置の２６週まで続く。これは、ニューロステロイド、特にアロプレグナノロン、そしてとりわけ硫酸アロプレグナノロンのバックグラウンドレベルが非常に高い患者が、アロプレグナノロン、ガナキソロン、または他のプレグナノロンベースの治療にあまり応答しないことが予測できることを意味する。この発見により、ガナキソロン等のプレグナノロンベースの治療法の使用を、ニューロステロイド、とりわけアロプレグナノロンおよび硫酸アロプレグナノロンのバックグラウンドレベルが低い患者に選択的に向けることができる。というのも、発作の軽減およびてんかんの全体的な制御に関して、応答する可能性が最も高く、かつ高度であり得るからである。
【０４１１】
限局的発症発作障害のある対象では、事後分析により、プラセボを受けている対象と比較して、３つ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）を服用する、ガナキソロンの対象の発作頻度が、統計的に有意に減少することが示された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２３５８５３８）。ガナキソロンは、発作頻度のメジアン値の、プラセボよりも２０％大きな減少を伴った（ｐ＝０．０２）（Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ  Ｊ，Ｔｓａｉ  Ｊ，Ａｍｅｒｉｎｅ  Ｗ，Ｐａｔｒｏｎｅｖａ．薬剤耐性限局的発症発作の成人に対する補助療法としてのガナキソロンの有効性および安全性を判定する、多施設二重盲検無作為化プラセボ対照フェーズ３治験（Ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｔｒｉａｌ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ  ａｓ  Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｆｏｃａｌ−Ｏｎｓｅｔ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１７：８８，１６  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｐ５．２３７）。数値的には優れているが、３つ未満のＡＥＤを服用している対象については、プラセボと比較して、ガナキソロンの統計的に有意な効果はなかった。これらのデータは、最も集約的な薬物投与レジメンを必要とする最も難治性のてんかん患者を処置するためのガナキソロンの有効性を示す。ＣＤＫＬ５欠乏症の患者は、利用可能な全てのＡＥＤに対して、複数の併用薬による処置にも拘らず、ほぼ普遍的に難治性である。
【０４１２】
これまでに得られた結果に基づいて、ガナキソロンは、重度の、現在処置不可能な障害を抱える子供における、長期の安全性および忍容性プロファイルを示した。表１２に示すように、ＣＤＫＬ５障害およびＰＣＤＨ１９障害の子供についてのそれぞれ４３％および３４％の発作軽減パーセントメジアン値は、ガナキソロンが、重度の難治性の小児遺伝性てんかん性脳症、特にＣＤＫＬ５欠乏症の子供用の既存の治療法に勝る大幅な改善となる潜在性を示している。
【表１２】
2021502403.tif 000025
【０４１３】
これらの予備データは、Ｍｕｌｌｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌに引用された結果とほとんど遜色がなく（Ｍｕｌｌｅｒ  Ａ，Ｈｅｌｂｉｇ  Ｉ，Ｊａｎｓｅｎ  Ｃ，Ｂａｓｔ  Ｔ，Ｇｕｅｒｒｉｎｉ  Ｒ，Ｊａｈｎ  Ｊ，Ｍｕｈｌｅ  Ｈ，Ａｕｖｉｎ  Ｓ，Ｋｏｒｅｎｋｅ  ＧＣ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｓ，Ｋｅｉｍｅｒ  Ｒ，Ｓｔｒｉａｎｏ  Ｐ，Ｗｏｌｆ  ＮＩ，Ｐｕｓｔ  Ｂ，Ｔｈｉｅｌｓ  Ｃｈ，Ｆｏｇａｒａｓｉ  Ａ，Ｗａｌｔｚ  Ｓ，Ｋｕｒｌｅｍａｎｎ  Ｇ，Ｋｏｖａｃｅｖｉｃ−Ｐｒｅｒａｄｏｖｉｃ  Ｔ，Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ  Ｂ，Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｂ，Ｐｈｉｌｉｐｐｉ  Ｈ，Ｔａｒｑｕｉｎｉｏ  Ｄ，Ｂｕｅｒｋｉ  Ｓ，ｖｏｎ  Ｓｔｕｌｐｎａｇｅｌ  Ｃ，Ｋｌｕｇｅｒ  Ｇ．ＣＤＫＬ５関連てんかんを抱える３９人の患者における抗てんかん薬およびケトン食療法の低い長期有効性の遡及的評価（Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ３９  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＤＫＬ５−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１６；Ｊａｎ；２０（１）：１４７−５１．ｌ）、総応答者率は４３％（３／７人の対象）であり、１人の追加対象は、応答者ステータスを３ヶ月にてほぼ達成し、３３％（２／６人の対象）は６ヶ月にて達成した。これは、６ヶ月での大部分のＡＥＤおよびステロイドについて、１０％未満の総応答率に匹敵する。７人の対象のうちの５人は、発作のない日が向上し、これは、いくつかのケースでは、著しく改善された。
【０４１４】
結論
既知の作用機序、前臨床データおよび臨床データ、ならびに調査者らからの叙述的報告に基づいて、ガナキソロンは、不安、不十分な社会的相互作用、運動障害、および睡眠不足（これらは全て、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、および他の遺伝性てんかんの子供において共通しており、かつ重度に機能障害性である）が挙げられる発作および非発作関連の問題に対処する潜在性がある。
【０４１５】
ＰＣＤＨ１９患者におけるこれまでの研究では、以下のことを示してきた：（ｉ）ＩＴＴ（処置意図）集団におけるベースラインからの２８日発作頻度のメジアン値の変化（主要エンドポイント）は、２６％の低下であった（ｎ＝１１、４人の患者にＬＯＣＦがあった）；（ｉｉ）ＩＴＴ集団において発作のない日のベースラインからのメジアン値の変化（重要な副次エンドポイント）は、１４％の増大であった（ｎ＝１１）；（ｉｉｉ）調査者（ＣＧＩ−Ｉ）および介護者（ＣＧＩ−Ｐ）が評価した臨床全般印象スケールは、発作制御と一致した；（ｉｖ）２人の対象は、５２の延長（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を完了し、そして調査者が開始したＩＮＤを通じてガナキソロンを受け続けている。
【０４１６】
この研究における対象の更なるコホートでは、ＰＣＤＨ１９てんかんがあった。このコホートは、研究を完了した。ＰＣＤＨ１９小児てんかんは、主に女性を襲う深刻かつ稀なてんかん症候群である。当該症状は、Ｘ染色体上に位置するプロトカドヘリン１９（ＰＣＤＨ１９）遺伝子の遺伝性突然変異によって引き起こされ、早期発症および高度に可変的なクラスター発作、認知障害および感覚障害、ならびに行動障害によって特徴付けられる。ＰＣＤＨ１９遺伝子は、タンパク質プロトカドヘリン１９をコードし、これは、ＣＮＳ内の細胞間の伝達を支持する分子ファミリの一部である。突然変異の結果として、プロトカドヘリン１９は奇形となり、その機能が低下し、または全く産生されない可能性がある。プロトカドヘリン１９の異常な発現は、非常に可変的かつ難治性の発作、認知機能障害、および自閉的特性を有する行動障害または社会障害を伴う。現在、ＰＣＤＨ１９小児てんかん用の承認された治療法はない。
【０４１７】
合計で１１人の、ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異が確認され、そして抗てんかん薬物療法にも拘らず発作が制御されない４〜１５歳の女性対象を登録した。ガナキソロンを、補助的な処置として研究し、表７および表８における滴定スケジュールに従って、ＰＯ懸濁液またはカプセルとして、最大１２週のベースライン発作頻度を確立してから２６週間、投与した。主要エンドポイントおよび副次エンドポイントは、ＣＤＫＬ５欠乏症コホートと同じであった。
【０４１８】
例４
例３の研究は、ガナキソロンが、ＰＣＤＨ１９てんかん、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＣＳＷＳてんかんにおいて制御不能な発作がある子供に抗痙攣効果をもたらすかを、非盲検の概念実証研究において調査するために計画した（競合治験のために、ドラベット症候群の対象は登録しなかった）。この例では、例３の研究に関する追加の詳細、結果、および結論を示す。
【０４１９】
ベースライン発作頻度を確立した後に、認可を受けた対象を研究に参加させて、非盲検ガナキソロン経口懸濁液またはガナキソロンカプセルで、最大１８００ｍｇ／日の用量にて、最大６ヶ月間処置した。最大の研究参加は、９４週であった（ベースライン発作頻度を確立するための最大１２週のスクリーニング期間、最大２６週の処置、ガナキソロン処置の恩恵を受けた対象について５２週の延長、および最大４週のダウン滴定期間）。包含基準には、認定された遺伝子ラボでの遺伝子検査によって確認され、かつ病原性であり、またはてんかん症候群に関連する可能性が高いと考えられる、ＰＣＤＨ１９遺伝子突然変異またはＣＤＤ遺伝子突然変異が含まれる（ドラベット症候群の対象は、認定された遺伝子ラボでの遺伝子検査によって確認され、かつ病原性であり、またはてんかん症候群に関連する可能性が高いと考えられる、ＳＣＮ１Ａ突然変異を有するであろう）。ＣＳＷＳコホートに登録した対象は、小児神経科医によって判断されるＣＳＷＳの臨床診断を受けていなければならず、睡眠中の現在または過去のＥＥＧは、この診断と一致する（例えば、ノンレム睡眠中の連続的な［８５％〜１００％］主に二重同期（ｂｉｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）の１．５〜２Ｈｚ［および３〜４Ｈｚ］の棘波）。以前にステロイドまたはＡＣＴＨに応答したＬＧＳまたはＣＳＷＳの屈折症例（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｃａｓｅｓ）を登録することもできた。さらに、対象の発作基準は、対象にａ）ベースラインの間の６週以下毎の制御されないクラスター発作（１２時間にわたる３回以上の発作）、もしくはてんかん重積状態の断続的な発作、またはｂ）ベースラインの間の２８日間あたりの発作頻度が≧４回の、制御されない非クラスター発作（焦点性認知障害、焦点性痙攣、非典型的欠神、片側発作、痙攣、または強直性痙攣発作）、またはｃ）ベースラインの間の２８日ベースライン期間あたりの≧４回の全身性痙攣（強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作）、またはｄ）ＥＥＧの臨床事象の有無に拘らない非顕性ＣＳＷＳ症候群があることであった。
【０４２０】
ガナキソロンを、経口用の懸濁液またはカプセルのいずれかとして提供して、食物と共に摂取させた。研究中、グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースを禁止した。
【０４２１】
ガナキソロン経口懸濁液を、朝、正午、および夕方の食事または軽食の後に、親または法定後見人が経口投薬シリンジを介して１日３回（ＴＩＤ）投与した。各用量は、最短で４時間、最長で８時間離れていた。ガナキソロンの投与を逃した用量は、次の予定した用量の最大４時間前に摂取させることができた。そうできなければ、逃した用量を与えることはなかった。
【０４２２】
ガナキソロンカプセルを、朝および夕方の食事または軽食の後に、コップ１杯の水または他の液体と共に１日２回（ＢＩＤ）投与した。ガナキソロンを、研究開始時の対象の体重に基づいて、経口用の懸濁液またはカプセルとして与えた。ガナキソロン経口懸濁液を、朝、正午、および夕方の食事または軽食の後に、親または後見人が経口投薬シリンジを介してＴＩＤ投与した。各用量は、最短で４時間、最長で８時間離れていた。ガナキソロンカプセルを、朝および夕方の食事または軽食の後に、ＢＩＤ投与した。各用量は、最短で８時間、最長で１２時間離れていた。薬物の投与を逃した用量は、次の用量の最大８時間前に摂取させることができた。そうできなければ、与えることはなかった。カプセルは丸ごと飲み込ませることとし、開封も粉砕も咀嚼もさせなかった。
【０４２３】
ガナキソロン懸濁液は、５０ｍｇガナキソロン／ｍＬ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムをｐＨ３．８〜４．２にて含有し、そしてスクラロースで甘くして、人工チェリーで風味付けした。懸濁液は、乳白色の外観をしており、チャイルド・レジスタンス・クロージャを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内にパッケージした。ガナキソロンを、１２０ｍＬのボトル内に５０ｍｇ／ｍＬ（ガナキソロン当量）の濃度にて供給して、１１０ｍＬのガナキソロンを含有させた。
【０４２４】
ガナキソロンカプセルを、ホイル誘導シールおよびチャイルド・レジスタンス・クロージャが付いたＨＤＰＥボトル内にパッケージしたサイズ００白色／不透明ゼラチンカプセル内に入れた。各カプセルは、２００ｍｇまたは２２５ｍｇのガナキソロン、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４００、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸無水物、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロース、３０％シメチコンエマルジョン、ゼラチンカプセル、ポリソルバート８０、および塩化ナトリウムを含有する。
【０４２５】
＞３０ｋｇの対象について
【０４２６】
ガナキソロン処置を、９００ｍｇ／日の用量にて２回用量または３回用量で開始した。用量を、３日以上２週間以下の間隔にて、約２０〜５０％増大させる。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、最大耐量（ＭＴＤ）レベル（最大１８００ｍｇ／日）に達するまで、無理なく耐容されることを条件とする。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整を、約２０％〜５０％の増分で、用量変化の間に最低３日をおいて行った。安全性および忍容性を評価するために、１５００ｍｇ／日を超えるそれぞれの用量漸増には、用量増大から４〜６日後に予定したクリニック訪問が必要であった。最大許容用量は１８００ｍｇ／日であった。
【０４２７】
≦３０ｋｇの対象について
【０４２８】
体重３０ｋｇ（６６ｌｂｓ）以下の対象について、投薬を、１８ｍｇ／ｋｇ／日から、２回または３回に分けた用量で開始した。その後、用量を、３日以上２週間以下の間隔にて、約２０％〜５０％の増分で増大させた。但し、現在の用量は、所望の有効性が達成されるか、ＭＴＤレベルに達するまで、無理なく耐容されることを条件とした。安全のために必要とされる場合を除き、その後の用量調整を、約２０％〜５０％の増分で、用量変化の間に最低３日をおいて行った。安全性および忍容性を評価するために、５４ｍｇ／ｋｇ／日を超えるそれぞれの用量漸増には、用量増大から４〜６日後に予定したクリニック訪問が必要であった。最大許容用量は、６３ｍｇ／ｋｇ／日（最大１８００ｍｇ／日）であった。
【０４２９】
有効性評価
主要結果尺度は、ベースラインに対する２８日あたりの発作頻度（個々の発作およびクラスターの双方）の変化パーセンテージであった。
【０４３０】
副次有効性結果尺度として、ベースラインからの２８日間あたりの発作頻度（個々の発作のみ）の変化パーセント；ベースラインからの２８日間あたりのクラスター頻度の変化パーセント；クラスターあたりの発作数の変化パーセント；発作サブタイプあたりのベースラインからの２８日間あたりの発作頻度（個々の、そしてクラスターの発作）の変化パーセント；発作またはクラスターなしの最長期間（％）；ベースラインからの２８日間あたりの個々の発作およびクラスターの双方のない日数の変化；ベースラインからの２８日間あたりのクラスターのない日数の変化；ベースラインからの２８日間あたりの個々の発作のない日数の変化；ベースラインと比較して、２８日間発作頻度（個々の発作およびクラスター発作）が≧２５％、５０％、または７５％減少している対象の割合；ならびに改善の臨床全般印象：臨床医（ＣＧＩＩ−Ｃ）および改善の臨床全般印象：患者／介護者（ＣＧＩＩ−Ｐ）の評価を含めた。
【０４３１】
ベースライン後２８日合計発作頻度は、２６週の非盲検処置期間内の個々の発作およびクラスターの総数を、期間内の入手可能な発作／クラスターデータのあった日数で割って、２８を掛けて算出した。ベースライン２８日合計発作頻度は、ベースライン期間内の個々の発作およびクラスターの総数を、期間内の入手可能な発作／クラスター数データのあった日数で割って、２８を掛けて算出した。２８日合計発作頻度におけるベースラインからの変化パーセントについての計算は、各対象について次のように行った。
【数１】
2021502403.tif 000026
【０４３２】
ベースラインおよびベースライン後の値、ならびに２８日合計発作頻度のベースラインからの算術および変化パーセントを、ＭＩＴＴ集団およびＰＰ母集団における記述統計が異なるならば、それらを別個に使用して、コホートによって要約した。
【０４３３】
副次有効性分析は、以下のものであった：ベースラインからの２８日間あたりの個々の発作頻度の変化パーセント；ベースラインからの２８日間あたりのクラスター頻度の変化パーセント；ベースラインからのクラスターあたりの発作の平均数の変化パーセント；発作サブタイプあたりのベースラインからの２８日間あたりの合計発作頻度（個々の、そしてクラスターの発作）の変化パーセント；ベースラインからの個々の発作およびクラスターのない日のパーセンテージの変化；ベースラインからの個々の発作のない日のパーセンテージの変化；ベースラインからのクラスターのない日のパーセンテージの変化；ベースラインからの個々の発作およびクラスターのない最長期間の変化（％）；ベースラインと比較して、２８日の合計発作頻度（個々の発作およびクラスターの合計）が２５％、５０％、または７５％減少した対象の割合；ならびにＣＧＩＩ−Ｃ（改善の臨床全般印象：臨床医）およびＣＧＩＩ−Ｐ（改善の臨床全般印象：患者／介護者）に対する応答の頻度およびパーセンテージ。全ての副次有効性変数を、記述統計を使用して要約した。
【０４３４】
合計３０人の対象を研究に登録した：半分（１５人の対象）が２６週の非盲検処置期間を完了し、半分（１５人の対象）が研究を中止した。全体として、安全集団における研究中止の主な理由は、有効性の欠如（８人の対象［２６．７％］）、およびＡＥまたはＳＡＥ（４人の対象［１３．３％］））であった。対象の３０人全員（１００．０％）が、安全性およびＭＩＴＴの集団であった。表１３は、２６週の非盲検期間にわたる対象の傾向を示す。
【表１３】
2021502403.tif 000027
【０４３５】
ＭＩＴＴ集団およびＰＰ集団の患者背景および他のベースライン特性は、安全集団のものと類似した。
【表１４】
2021502403.tif 000028
【０４３６】
主要有効性分析
表１３に、ＭＩＴＴ集団について、ベースラインに対する、２６週の非盲検処置期間における個々の発作およびクラスターの合計についての２８日の合計発作頻度の変化パーセントを示す。最初の３ヶ月（９１日目）まで、ベースラインからの平均変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ３１．２３％（ＳＤ＝４１．４４％）、１２２．１０％（ＳＤ＝３２１．１２％）、および５２．８３％（ＳＤ＝２３４．０８％）であった。９１日目のメジアン変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ４７．３４％、１０．２２％、および２５．９８％であった。
【０４３７】
２６週目に、ベースラインからの平均変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ２０．５５％（ＳＤ＝６０．５９％）、１２５．３８％（ＳＤ＝３１９．０５％）、および４６．３６％（ＳＤ＝２３５．６６％）であった。ベースラインから２６週までのメジアン変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ３７．７０％、９．１９％、および２４．５９％であった。
【０４３８】
ＰＰ集団では、ベースラインから２６週までの２８日の合計発作頻度の平均変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ２０．５５％、１８．４３％、および６０．９９％であった。ベースラインから２６週までのメジアン変化パーセントは、ＣＤＤ、ＬＧＳ、およびＰＣＤＨ１９のコホートについて、それぞれ３７．７０％、１１．１５％、および２２．１１％であった。
表１５：個々の発作およびクラスターの合計についての２８日発作頻度の概要（ＭＩＴＴ集団）
【表１５】
2021502403.tif 000029
【０４３９】
図４は、個々の発作およびクラスターの合計について、２８日発作頻度に関する累積応答者曲線を示す。
【０４４０】
表１６に、ＭＩＴＴ集団について、ベースラインに対する２８日の個々の発作頻度の変化パーセントの概要を示す。ＣＤＤコホートおよびＰＣＤＨ１９コホートは、ベースラインと比較して、９１日目の個々の発作が少なかった（ベースラインからの平均変化パーセントはそれぞれ−３０．３３％［ＳＤ＝３９．８３％］および−１６．９２％［ＳＤ＝８９．１１％］）一方、ＬＧＳコホートは、ベースラインと比較して、９１日目の個々の発作頻度が増大した（ベースラインからの平均変化パーセントは２２６．７２％［ＳＤ＝４９６．７５％］）。２６週目では、傾向は同じままで、ベースラインからの平均変化パーセントは、ＣＤＤコホートについては−２１．０６（ＳＤ＝５９．２５％）、ＬＧＳコホートについては２２９．９０％（ＳＤ＝４９４．１６％）、そしてＰＣＤＨ１９コホートについては−２３．９５％（ＳＤ＝８８．２２％）であった。
【表１６】
2021502403.tif 000030
【０４４１】
改善の臨床全般印象に関して、２６週目の終わりに、ＣＤＤコホートでは、３人の対象（４２．９％）が大幅に改善され、そして０人の対象が非常に改善された；ＬＧＳコホートでは、１人の対象（１４．３％）が大幅に改善され、そして１人の対象（１４．３％）が非常に改善された；ＰＣＤＨ１９コホートでは、２人の対象（２２．２％）が大幅に改善され、そして２人の対象（２２．２％）が非常に改善された。
【０４４２】
ガナキソロンは、概して安全であり、てんかん性障害を抱える対象において十分に許容された。全体として、安全集団における処置により発現した有害事象（「ＴＥＡＥ」）の評価に基づくと、ガナキソロンによる処置は、コホートの全体にわたって忍容性が良好であった。ＣＤＤコホートでは、６人の対象（８５．７％）が合計４５個のＴＥＡＥを経験し；ＣＳＷＳコホートでは、１人の対象（５０．０％）が７個のＴＥＡＥを経験し；ＬＧＳコホートでは、７人の対象（７０．０％）が２４個のＴＥＡＥを経験し；そしてＰＣＤＨ１９コホートでは、１１人の対象（１００．０％）が９５個のＴＥＡＥを経験した。
【０４４３】
合計で８３．３％の対象が、全体としてＴＥＡＥを経験した：２３．３％が軽度、４６．７％が中等度、１３．３％が重度であった。６人の対象（２０．０％）がＳＡＥを経験し、１６人の対象（５３．３％）に処置関連ＴＥＡＥがあり、そして４人の対象（１３．３％）に、研究薬の中止の原因となるＴＥＡＥがあった。この研究では、死亡は報告されなかった。
【０４４４】
図１０に、ベースライン内因性アロプレグナノロンレベルおよび発作頻度変化（有効性）の相関関係に関する予備的な所見を示し、これは、本例に従うガナキソロンの投与による発作頻度の変化パーセンテージと比較した、各対象における血漿アロプレグナノロンのプロットである。図１０では、閉じた円はそれぞれ、治験におけるユニーク対象を表す。図１０では、−１００％の発作頻度の変化パーセンテージは、発作活性からの完全な解放を、すなわち、対象が、２６週間の研究期間中にいかなる発作も経験しなかったことを意味する。それが、考えられる最良の結果を表すであろう。本例のガナキソロン投薬レジメンについて、０〜−１００％のどこでも、有効性を示す。図１０に示す結果からわかるように、血漿アロプレグナノロンレベルが２００ｐｇ／ｍｌ未満（１００ｐｇ／ｍｌ未満、約７５ｐｇ／ｍｌ未満、そして特定の患者では約５０ｐｇ／ｍｌ未満）である対象は、本例のガナキソロン投薬レジメンに最も良く応答した。
【０４４５】
例５
単回／用量絶食摂食研究
例１の０．３ミクロンガナキソロン懸濁液を、絶食の研究において２００ｍｇ、そして絶食および高脂肪状態の研究において４００ｍｇにて、健康なボランティアに投与した。２および３倍の摂食／絶食効果が、ＡＵＣ（０〜∞）およびＣｍａｘでそれぞれ見られた。絶食状態での２００および４００ｍｇの用量は、用量に比例した。
【０４４６】
表１７に、摂食状態および絶食状態の健康なボランティアにおける０．３ミクロンのガナキソロン懸濁液の単回投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
【表１７】
2021502403.tif 000031
【０４４７】
例２の０．３ミクロンのガナキソロンカプセルを、２００、４００、および６００ｍｇの単回摂食／絶食用量、ならびに２００、４００、および６００ｍｇＢＩＤ（４００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日）の複数回用量にて、健康なボランティアにおいて試験した。
【０４４８】
図５に、高脂肪食後の健康なボランティアにおける例２のガナキソロン０．３ミクロンカプセルの単回経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度プロファイルを示す。
【０４４９】
図６に、健康なボランティアにおける標準的な食事または軽食と一緒の、例２の０．３ミクロンガナキソロンカプセルの単回および複数回のＢＩＤ経口投薬後の平均ガナキソロン血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【０４５０】
ＰＯ投与後、０．３ミクロンガナキソロンカプセルは、急速な分布段階に続くより長い排出段階を示した（図５）。
【０４５１】
絶食および高脂肪食状態での単回投薬は、２００、４００、６００ｍｇ用量について、摂食／絶食幾何平均比（ＧＭＲ）が、それぞれＣｍａｘについて２．２、３．２、および４．９であり、ＡＵＣ（０〜∞）について１．８、２．４、および３．８であることを示した。摂食状態では、ＡＵＣ（０〜∞）値およびＣｍａｘ値は、用量比例に近かった。絶食状態では、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ（０〜∞）値は、２００ｍｇ、４００ｍｇ、および６００ｍｇの用量範囲の全体にわたって、あまり用量比例せず、ＣｍａｘはＡＵＣ（０〜∞）よりも比例しなかった。摂食状態では、２００、４００、６００ｍｇの用量での０．３ミクロンガナキソロンカプセルによるＡＵＣ（０〜ｔ）値は、Ｃｍａｘ値（それぞれ９１％および１０６％のＧＭＲ）と同様に、用量比例に近かった（それぞれ１０８％および１３０％のＧＭＲ）。絶食状態では、ガナキソロンの高いＣＬが観察された。０．３ミクロンカプセル試験では、経口クリアランスＣＬ／Ｆ値は、２００〜６００ｍｇの用量と統計的に異ならず、５８６〜４３３Ｌ／ｈに及んだ。本研究についての絶食および高脂肪摂食のＰＫパラメータを、それぞれ図５および図６に示す。
【０４５２】
表１８に、絶食状態の健康なボランティアにおけるガナキソロン０．３ミクロンカプセルの単回経口投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
【表１８】
2021502403.tif 000032
【０４５３】
表１９に、高脂肪食後の健康なボランティアにおけるガナキソロン０．３ミクロンカプセルの単回経口投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータの概要を示す。
【表１９】
2021502403.tif 000033
【０４５４】
０．３ミクロンのガナキソロンカプセル製剤は、胃および小腸内での接触時間を最大化させて、ＢＩＤ反復投薬条件下で投与した場合の有効なＴ１／２を高めるように設計した。急性用量により、カプセルは、胃および小腸内での粒子の保持におそらく起因して、０．３ミクロン懸濁液と比較して、ＰＫの変動をより大きくし、結果として投薬の２４時間後にはデータの変動がより大きくなる。投薬後２４〜７２時間での血漿濃度の対象内変動性は、変動性が最も高い排出Ｔ１／２値をもたらした。ガナキソロンカプセルの２００ｍｇ用量から６００ｍｇ用量へのＴ１／２の増大は、飽和効果ではないようであった。というのも、２００ｍｇから６００ｍｇまでのＡＵＣ値は、用量比例に近かった一方、Ｔ１／２値は、それぞれ３．４６時間および１８．７時間であったからである。用量に伴うＴ１／２増大は、高用量では、親油性組織への薬物負荷がより高いことに起因して、当該製剤についての排出段階が、対象においてより識別可能であったという事実に起因する可能性がある。
【０４５５】
ガナキソロンのＧＩ部位特異的吸収分析は行わなかった。しかしながら、最大濃度時間（Ｔｍａｘ）の値は、結腸への予想される送達の範囲（７〜１０時間）内にほとんどなかった。これは、ガナキソロン吸収の大部分が、小腸内で起こる可能性が高いことを示唆している。
【０４５６】
表２０に、高脂肪食後の健康なボランティアにおけるガナキソロン０．３ミクロン製剤の単回投薬後のガナキソロン薬物動態パラメータ（平均［ＳＤ］）の概要を示す。
【表２０】
2021502403.tif 000034
【０４５７】
例６
複数回投薬ＰＫ研究
経口ガナキソロン製剤の複数回投薬研究を、健康なボランティアにおいて行った。０．３ミクロンガナキソロンカプセルを、標準的な食事または軽食と共に７日間、用量を増やしてＢＩＤ投与した。表２１に、これらの研究についてのＰＫデータを示す。
【０４５８】
２００、４００、および６００ｍｇのＢＩＤ用量での０．３ミクロンガナキソロンカプセルによる７日の研究では、標準的な食事または軽食と共に投薬した場合、４８時間以内に定常状態が達成された。定常状態にて、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜１２）は、用量比例に近かった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜１２）は、高脂肪または標準的な食事／軽食と一緒の投薬を比較した場合、用量間で類似しており、６００ｍｇ用量は、平均ＡＵＣ（０〜１２）が、標準的な食事／軽食の場合、高脂肪食よりも約２５％低かった。２００、４００、および６００ｍｇでのＢＩＤ投薬の７日後のトラフレベルは、１４．３ｎｇ／ｍＬ、３９．４、および５６．４  ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ（０〜１２）の累積は、約４３〜８１％であり、７〜１０時間のＢＩＤ投薬で効果的なＴ１／２が得られた。時間依存血漿濃度曲線を図７に示す。０．３ミクロンガナキソロンカプセルの定常状態ＰＫは、有意な日周的効果を示さなかった。
【０４５９】
健康な対象に、６００、８００、および１０００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ投与して、３日以内に定常状態に達した。中用量レジメンおよび高用量レジメンを、それぞれ低用量レジメンおよび中用量レジメンの３日後に開始した。一般に、ガナキソロンは、ＰＯ投与後に急速に吸収され、平均Ｃｍａｘは、複数回投薬後の２時間以内に達成された。メジアンＴｍａｘは、用量レベルとは無関係であった。平均Ｃｍａｘは、３つの用量レベルについて、２２４、２６３、および２６２ｎｇ／ｍＬであった。これは、統計的には用量に比例しておらず、主に８００ｍｇから１０００ｍｇまでの曝露の増大の欠如によって、不均衡（ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）が引き起こされた。Ｃｍｉｎ、Ｃａｖｇ、およびＡＵＣτは、半比例的に（ｉｎ  ｓｕｂ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）、同様の傾向を示した。比例性は、６００ｍｇから８００ｍｇまで保存された。図８に時間依存血漿曲線を示し、図９に毎日のトラフレベルを示す。定常状態での見かけの平均全身ＣＬおよび平均変動は、６００〜１０００ｍｇのガナキソロンＢＩＤ用量範囲にわたって、それぞれ６０９〜７７０Ｌ／ｈｒおよび１７２％〜１９１％に及んだ。これらのデータは、摂食条件下で６００〜１０００ｍｇのＢＩＤ用量範囲にわたって、ガナキソロンへの曝露が増大するが、用量の増大とあまり比例せず、この不均衡は、用量範囲の上限にてより顕著であった。
【表２１】
2021502403.tif 000035
６．５、９．５、および１２．５日目の値は、ＰＫサンプリング日の最後の投薬から１２時間後に収集した夕方のサンプル由来である。
対象は、４〜６日目に６００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ；７〜９日目に８００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ；そして１０〜１２日目に１０００ｍｇのガナキソロンをＢＩＤ受けた。
【０４６０】
例７
マスバランス
マスバランスを、健康な男性ボランティアに３００ｍｇ１４Ｃ−ＧＮＸの単回ＰＯ用量（ＨＰ−β−ＣＤを有する）を投与した後に、評価した。達成された総血漿放射活性濃度は、非標識ＧＮＸによる臨床研究におけるＧＮＸ血漿レベルよりもはるかに高かった。この結果は、血漿中の代謝産物の存在を示唆している。また、総放射活性は、排出半減期が、無傷のＧＮＸよりも長いようである（２３０時間対約２５時間）。総放射活性の９４％超が排出されて、３０日にわたって尿および糞便中で収集された。これは、投薬された全ての１４Ｃ−ＧＮＸのほぼ完全な回収を示した。総放射活性の約８０％が、１４日目までに糞便および尿中に排出された。回収された放射活性の大部分は、糞便中にあり（６８．９５％）、残りが尿中にあった（２５．３４％）。表２２に、健康な男性ボランティアにおける１４Ｃ−ＧＮＸ駆動総放射活性のＰＫパラメータ（平均±ＳＤ）（研究番号ＣＡ０４２  ９４０２．０１［ｎ＝５］）を要約する。
【表２２】
2021502403.tif 000036
【０４６１】
例８
食物効果
現在の、そして過去のガナキソロン製剤は全て、摂食状態対絶食状態において、より高いレベルおよび曝露を示した。
【０４６２】
現在の製剤による摂食／絶食効果の大きさは、過去のガナキソロンβＣＤ複合体懸濁液と比較した場合、Ｃｍａｘについて約３倍、そしてＡＵＣ（０〜∞）について７〜８倍減少した。
【０４６３】
２００、４００、６００ｍｇの用量での健康なボランティアにおける０．３ミクロンガナキソロンカプセルによる摂食／絶食研究では、用量の増大に伴う食物効果の増大が示された（表３１）。
【０４６４】
表２３に、０．３ミクロンガナキソロンカプセルを健康なボランティアに投与した後のガナキソロン薬物動態パラメータの幾何平均比（摂食／絶食）を示す。
【表２３】
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【０４６５】
０．３ガナキソロンカプセルに及ぼす様々な種類の食物の効果を間接的に測定した。表に示すように、高脂肪食後または標準食後のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜∞）の比率が類似していた。別の研究では、標準的な食事対流動食（８ｏｚ．Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））による定常状態での４００ｍｇのＢＩＤ投薬レジメンを使用して、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜１２）について、それぞれ１．２倍および１．３の比率が示された。
【０４６６】
表２４に、０．３ミクロンガナキソロンカプセルを健康なボランティアに投与した後のガナキソロン薬物動態パラメータの平均比率（高脂肪／標準食）を要約する。
【表２４】
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【０４６７】
これらの結果は、ガナキソロンの吸収が、０．３ミクロン製剤と一緒の食物の存在下で増強され、以前の製剤と比較して、高脂肪対標準食または絶食の比率が低下していることを示す。摂食／絶食比はまた、用量の増大と共に増大する。
【０４６８】
例９
性別効果
健康なボランティアを使用して繰り返し行った研究では、ガナキソロン投薬によるＰＫパラメータについての性別効果は示されなかった。表２５に、ガナキソロンβ−ＣＤ懸濁液の投薬後の代表的な例を示す。
【表２５】
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【０４６９】
例１０
バイオマーカー
また、例３および例４に記載した研究におけるベースライン内因性ニューロステロイドレベルの重要な遡及的レビューは、強力な予測バイオマーカー（硫酸アロプレグナノロン；Ａｌｌｏ−Ｓ）およびアロプレグナノロン（Ａｌｌｏ）の予備的証拠を明らかにした。これらは、バイオマーカー陰性である患者集団よりも、ガナキソロン処置に対する応答率が潜在的にはるかに高い患者集団を確認するのに使用することができる。この硫酸化バージョンのアロプレグナノロンは、循環系内でより容易に見出され、そして脳内のアロプレグナノロンレベルを質的に表し得ると仮定される。
【０４７０】
方法：ＰＣＤＨ１９突然変異が確認されており、かつ発作負担が最小の個人（ｎ＝１１）を、２０１５年５月から２０１５年１１月の間に、米国およびイタリアにおける６つのセンターにて登録した。発作頻度変化（％）を、主要エンドポイントとして評価して、応答者の発作率が２５％以上低下したことを明らかにした。以前に公開されたＧＣ／ＭＳ法（ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００２８−３９０８（９９）００１４９−５）を使用して、血漿ニューロステロイドレベルを定量化した。２つのケースでは、ベースラインニューロステロイドレベルを測定しなかった。これらのケースでは、ニューロステロイドレベルが経時的に大きく変化しないことが観察されたため、６ヶ月の値を使用した。
【０４７１】
結果：全来訪者（ｎ＝１１）についてのベースラインからの２８日発作頻度（全発作タイプ）のメジアン変化は、２６％の減少であった。この群では、平均血漿硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ）濃度は、４，７４１ｐｇ  ｍＬ−１（メジアン値＝４３３ｐｇ  ｍＬ−１）であった。応答者分析、およびＡｌｌｏ−Ｓとの相関により、２つの離散集団が示された。応答者（ｎ＝６）（発作率が≧２５％低下）および非応答者（ｎ＝５）の血漿Ａｌｌｏ−Ｓ濃度は、それぞれ５０１±４３０ｐｇ  ｍＬ−１および９，８２９±６，６３８ｐｇ  ｍＬ−１（平均±ＳＤ、ｐ＝０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）であった（図１０）。
【０４７２】
ベースラインから６ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は有意に改善し（ｐ＝０．０２、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）、バイオマーカー陰性（高Ａｌｌｏ−Ｓ）群は改善しなかったが、有意に悪化しなかった（ｐ＝０．２５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）。
【０４７３】
バイオマーカー陽性（ｎ＝７、Ａｌｌｏ−Ｓ＜２，５００ｐｇ  ｍＬ−１）対バイオマーカー陰性（ｎ＝４、Ａｌｌｏ−Ｓ＞２，５００ｐｇ  ｍＬ−１）対象の遡及的分析では、それぞれ−５３．９％および２４７％の発作率のメジアン変化％が得られた（ｐ＝０．００６、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）（図１１）。さらに、ベースラインから６ヶ月目に、発作頻度を比較すると、バイオマーカー陽性群は、有意に改善し（ｐ＝０．０２、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位）、バイオマーカー陰性群は、有意に悪化しなかった（ｐ＝０．２５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位）。図１１の％は、バイオマーカー＋およびバイオマーカー−の対象によって層化された発作頻度の変化（主要有効性エンドポイント）を示す。
【０４７４】
アロプレグナノロンは、ＣＤＫＬ５を抱える対象において、バイオマーカーとして使用することができる。図１２は、ＣＤＫＬ５コホートの応答者における発作頻度の変化％を示す。閉じた円はそれぞれ、治験におけるユニーク対象を表す。「−１００の変化」とは、発作の完全な解放を意味し、患者はその２６週の間にいかなる発作も経験していない。「０」〜「−１００％」のどこでも、有効性を示している。増大した患者−研究中に発作が悪化した。当該患者は、アロプレグナノロンのレベルが約１０×であった。というのも、他の患者の効果が陽性であった（発作が低下した）からである。
【０４７５】
これらの結果は、例えば、例えばＰＣＤＨ１９、ＣＤＤ、および他のてんかん性脳症において、ガナキソロンで処置した場合に、血漿ニューロステロイド（硫酸アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ−Ｓ）および／またはアロプレグナノロン（Ａｌｌｏ））バイオマーカーを使用して、発作応答を予測することができることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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