(57)【要約】本開示は、鎮痒組成物を用いて肝疾患に関連する掻痒を有する患者を治療する方法；非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒を有する患者を治療する方法、及びそのような方法で使用される鎮痒組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝疾患に関連する掻痒を治療する方法であって、有効量のナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、そのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、
前記肝疾患が、胆汁うっ滞性肝疾患、感染性肝炎、肝硬変肝疾患、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
前記掻痒が、慢性掻痒、他の鎮痒剤を用いた治療が無効である掻痒、胆汁封鎖剤を用いた治療が無効である掻痒、及びリファンピシンを用いた治療が無効である掻痒からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記掻痒が慢性掻痒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記掻痒が、他の鎮痒剤を用いた治療が無効である掻痒である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記掻痒が、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムからなる群から選択される胆汁封鎖剤を用いた治療が無効である掻痒である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記掻痒が、リファンピシン、μ−オピオイドアンタゴニスト、κ−オピオイドアゴニスト、抗うつ剤、セロトニンアンタゴニスト、または抗ヒスタミン剤を用いた治療が無効である掻痒である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記κ−オピオイドアゴニストがナルフラフィンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記μ−オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が胆管閉塞を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記胆汁うっ滞性肝疾患が原発性硬化性胆管炎及び原発性胆汁性胆管炎から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記肝疾患が感染性肝炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記感染性肝炎が、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎（ＨＢＶ）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＣＶが、慢性ＨＣＶ及び持続性ウイルス陰性化後のＨＣＶから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｂ型肝炎が、キャリア中の不活性なＨＢＶ及び活性なＨＢＶ感染から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記肝疾患が肝硬変肝疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記肝硬変肝疾患が、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝疾患から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１８】
前記肝疾患が、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
内因性オピオイドの患者の血清レベルが正常な血清レベルと比較して上昇している、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
約３６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、約８週間、約１０週間、約１２週間、約２４週間、または約５０週間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも１週間、鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者において定常状態が達成されるまで約２週間、鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者において定常状態が達成されるまで約７〜３０日間、鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者において定常状態が達成されるまで約１４〜２０日間、鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記滴定することが、前記患者において定常状態が達成されるまで、漸増用量の前記鎮痒剤を投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記滴定することが、前記患者において１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、または３６０ｍｇの有効量が達成されるまで、漸増用量の前記鎮痒剤を投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記滴定することが、約３０ｍｇの初期用量を１日１回または２回投与することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記滴定することが、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の増分で前記鎮痒剤を投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者を治療することの後、前記患者が、前記治療することの前と比較してかゆみの実質的な減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも２ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記かゆみの減少が、最悪のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも３ポイントの低下である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記かゆみの減少が、最悪のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも４ポイントの低下である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者を治療することの後、前記患者が、平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも２ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記かゆみの減少が、平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも３ポイントの低下である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記かゆみの減少が、平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも４ポイントの低下である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者を治療することの後、前記患者が、視覚的アナログスケールの最悪のかゆみまたは平均のかゆみ（ＶＡＳ）値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約１０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみまたは平均のかゆみのＶＡＳ値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約２０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみまたは平均のかゆみのＶＡＳ値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約３０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、１つまたは複数の鎮痒剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記１つまたは複数の鎮痒剤が、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、セロトニンアンタゴニスト、抗炎症性コルチコステロイド、局所抗感染薬及び抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ならびに反対刺激剤／鎮痛剤からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが塩酸ナルブフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、持続放出経口剤形の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、フマル酸及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその内容の全てが本明細書に組み込まれる、２０１８年７月１１日に出願された米国仮出願第連続番号６２／６９６，６１０の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、いくつかの実施形態では、鎮痒組成物（ナルブフィン組成物など）を用いて肝疾患に関連する掻痒を有する患者を治療する方法；非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞を伴う肝疾患に関連する掻痒を有する患者を治療する方法、及びそのような方法で使用される鎮痒組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
掻痒、またはかゆみは、引っ掻きたいという欲求を刺激する感覚である。掻痒は、複数の非隣接解剖学的領域に普及するか、身体の皮膚表面上の１つの特定の解剖学的領域に局在化するかのいずれかであり得る。掻痒の原因は完全には理解されていない。掻痒の病因の提案された原因には、貧血またはエリスロポエチン欠乏の他の症状、皮膚肥満細胞からのヒスタミン放出、皮膚乾燥、二次性副甲状腺機能亢進症、皮膚におけるリン酸カルシウム沈着の増加を伴う高リン血症、及びオピオイドμ受容体の過剰発現を伴う内因性オピオイド系の変化が含まれ得る。
【０００４】
掻痒は慢性肝疾患の一般的な症状である。他の掻痒状態（上述）と同様に、肝疾患（または肝疾患によるかゆみ）に関連する掻痒の病因は完全には理解されていない。しかしながら、肝疾患によるかゆみはしばしば一般的な鎮痒剤を用いた治療が無効であり、ここではその状態の効果的な治療が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、とりわけ、掻痒を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の鎮痒剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、掻痒の治療を必要とする患者は、肝疾患に関連する掻痒を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、肝疾患に関連する慢性掻痒を有する。いくつかの実施形態では、掻痒の治療を必要とする患者は、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒を有する患者である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、掻痒の治療を必要とする患者は、他の治療法が無効である肝疾患に関連する掻痒を有する患者である。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する患者の掻痒は、他の鎮痒剤による治療が無効である。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する患者の掻痒（「肝疾患によるかゆみ」）は、胆汁封鎖剤による治療が無効である。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する患者の掻痒は、リファンピシンによる治療が無効である。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する患者の掻痒は、μ−オピオイドアンタゴニストによる治療が無効である。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する患者の掻痒は、κ−オピオイドアゴニストによる治療が無効である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、掻痒の治療を必要とする患者は、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性胆管炎及び原発性硬化性胆管炎）、感染性肝炎；肝硬変、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される肝疾患に関連する掻痒を有する患者である。
【０００９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患に関連する掻痒を治療する方法は、それを必要とする患者に少なくとも約３６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの１日用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、約１５ｍｇの鎮痒剤が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇの鎮痒剤が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇの鎮痒剤が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇの鎮痒剤が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約１８０ｍｇの鎮痒剤が１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約１８０ｍｇの鎮痒剤が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約３６０ｍｇの鎮痒剤が１日１回投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約８週間投与される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約１０週間投与される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約１２週間投与される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約１８週間投与される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約５０週間投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較してかゆみの実質的な減少を経験する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、掻痒を治療する方法は、患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも約１週間、鎮痒剤の用量を滴定するステップをさらに含む。一実施形態では、滴定は、患者において定常状態が達成されるまで約２週間行われる。別の実施形態では、滴定は、患者において定常状態が達成されるまで、約７日から約３０日間行われる。別の実施形態では、滴定は、患者において定常状態が達成されるまで、約１２日から約２０日間行われる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤の漸増用量は、患者において定常状態が達成されるまで、滴定中に投与される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の漸増用量は、患者において１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、または３６０ｍｇの有効量が達成されるまで、滴定中に投与される。
【００１４】
一実施形態では、滴定は、１日１回または２回の、約１５ｍｇの用量から開始される。別の実施形態では、滴定は、１日１回または２回の、約３０ｍｇの用量から開始される。いくつかの実施形態では、滴定は、約１５ｍｇから約３０ｍｇの範囲の増分で鎮痒剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの範囲の増分で鎮痒剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、１日２回の滴定は、ＡＭ投与量及びＰＭ投与量を用いて行われ、ここで、ＰＭ投与量は、ＡＭ投与量よりも高いかまたは同じである。
【００１５】
本開示のいくつかの実施形態によれば、鎮痒剤による治療後の有害事象の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。いくつかの実施形態では、鎮痒剤による治療後の肝臓関連有害事象の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。
【００１６】
本開示のいくつかの実施形態によれば、臨床研究は、鎮痒剤で治療された患者が、プラセボで治療された患者と比較して、統計的に有意なかゆみの減少を経験することを示している。いくつかの実施形態では、かゆみの統計的に有意な減少は、約０．０５以下のｐ値によって示される。いくつかの実施形態では、治療前に中等度または重度のベースラインかゆみを有する患者は、治療後に軽度のかゆみを経験する。
【００１７】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は、最悪のかゆみ強度の数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも約３０％、４０％、または５０％の低下を特徴とするかゆみの減少を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は、平均のかゆみ強度の数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも約３０％、４０％、または５０％の低下を特徴とするかゆみの減少を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は、最悪のかゆみ強度のＮＲＳの少なくとも３ポイントの低下または少なくとも４ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は、平均のかゆみ強度のＮＲＳの少なくとも３ポイントの低下または少なくとも４ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する。
【００１８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は、かゆみの口頭式評価スケール（ＶＲＳ）値の強度の少なくとも約１つのカテゴリー（または１単位）の低下を特徴とするかゆみの減少を経験する。
【００１９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は、ＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）合計スケールスコア、または症状サブスケールスコア、機能サブスケールスコア、もしくは感情サブスケールスコアのそれぞれのサブスケールのいずれかにおける、少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善を特徴とするかゆみの減少を経験する。
【００２０】
本開示のいくつかの実施形態によれば、治療後、患者は、患者利益指数−掻痒バージョン（ＰＢＩ−Ｐ）スケールの少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善を特徴とするかゆみの軽減を経験する。
【００２１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、掻痒を治療する方法は、実質的な水利尿効果をもたらさない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、掻痒を治療する方法は、少なくとも１つの追加の鎮痒薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の鎮痒薬は、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソン）、カプサイシン、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗けいれん剤（例えば、ガバペンチン）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート）、抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン）、神経弛緩薬（例えば、クロザピン）、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）、セロトニンアンタゴニスト、または免疫調節剤（例えば、サリドマイドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、掻痒を治療する方法は、コレスチラミンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、掻痒を治療する方法は、リファンピシンを投与することをさらに含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、持続放出経口剤形の形態である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される。
【００２５】
本発明の方法及びその利点は、実施例を含む以下の非限定的な詳細な説明によってさらに説明される。
【００２６】
定義
数値の直前の「約」という用語は、範囲（例えば、その値のプラスマイナス１０％）を意味する。例えば、開示の文脈が別段の指示をしない限り、またはそのような解釈と矛盾しない限り、「約５０」は４５から５５を意味し得、「約２５，０００」は、２２５００から２７，５００などを意味し得る。例えば、「約４９、約５０、約５５、…」などの数値の一覧において、「約５０」は、前後の値の間の間隔（複数可）の半分未満、例えば、４９．５より大きく５２．５未満に及ぶ範囲を意味する。さらに、「約未満」または「約よりも大きい」という語句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値または値の範囲（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０〜３０」）の前にある「約」という用語は、それぞれ、一連の全ての値、または範囲の終点を指す。
【００２７】
本開示を通して、様々な特許、特許出願、及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物の全体の開示は、本開示の日付の時点で当業者に知られている技術をより完全に説明するために、あらゆる目的のために参照により本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に矛盾がある場合に優先する。
【００２８】
便宜上、明細書、実施例及び特許請求の範囲中で使用される特定の用語をここにまとめる。特に定義されない限り、本開示で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２９】
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物を患者に直接投与することを指す。
【００３０】
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）という用語は、最初のスクリーニング日以降に報告された臨床調査患者における有害な医療上の出来事として定義される。ＡＥは必ずしも治療と因果関係がある必要はない。したがって、ＡＥは、好ましくない意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、医薬品（調査）製品に関連するかどうかに関係なく症状、または医薬品（調査）製品の使用に一時的に関連する疾患であり得る。典型的な有害事象としては、悪心、嘔吐、傾眠、めまいなどが挙げられる。本開示によれば、治療後の有害事象の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。
【００３１】
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、１つの臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または移送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【００３２】
「慢性掻痒」という用語は、本開示において、少なくとも６週間続く掻痒を意味するために使用される。
【００３３】
「障害」という用語は、特に示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と互換的に使用される。
【００３４】
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本開示において互換的に使用され、患者に投与されたときに意図された結果を実行することができる化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルの量を指す。例えば、鎮痒剤の有効量は、患者の掻痒の少なくとも１つの症状を軽減するために必要な量、例えば、患者のかゆみの感覚を軽減するために必要な量である。「有効量」または「治療有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者のサイズ及び健康、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない多くの状態に応じて変動する。熟練した開業医は、医療分野で知られている方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するために、及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。「塩」という用語はまた、水和物などの付加塩の溶媒和物、ならびに付加塩の多形を含む。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸から選択することができ、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸であり得る。
【００３７】
患者に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に回復することが挙げられ得る。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「治療効果」という用語は、方法及び／または組成物によって提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、掻痒を治療する方法は、その方法が、患者のかゆみの感覚などの掻痒の少なくとも１つの症状を軽減するときに治療効果を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示によれば、掻痒は、かゆみまたは掻痒の状態、例えば、引っ掻きたいという欲求を引き起こす感覚を含む。
【００４０】
掻痒は、慢性肝疾患の一般的で衰弱させる症状である。慢性肝疾患は、胆汁うっ滞または非胆汁うっ滞として特徴付けられる場合がある。胆汁うっ滞性肝疾患（または胆汁うっ滞）は、胆汁形成または胆汁の流れの障害である。非胆汁うっ滞性肝疾患は、胆汁うっ滞を引き起こさない肝疾患である（すなわち、胆汁の胆管系への正常な肝細胞排泄を妨害するほど深刻ではないため、血中を循環する胆汁うっ滞のレベルの上昇とは関連していない）。ある研究によると、全ての慢性肝疾患患者（胆汁うっ滞及び非胆汁うっ滞）の約４０％がそう痒を報告し、患者の約６０％が経口及び／または局所の鎮痒剤による治療に反応しない掻痒を報告する（Ｓ．  Ｏｅｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１８，  ４８：  Ｅ２５２−Ｅ２６２）。
【００４１】
その一般的な発生にもかかわらず、肝疾患に関連する掻痒の病因はよくわかっていない。Ｌｉｎｄｏｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  Ｊｕｌｙ  ２００９，  ２９１−３０８を含むいくつかの情報源は、胆汁うっ滞性肝疾患に関連するかゆみが、内因性オピオイドの肝クリアランスの減少に起因するオピオイド緊張の増加に関連している可能性があることを示唆している。しかしながら、Ｋｒｅｍｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００８；６８  （１５），  ２１６３−２１８２などの他の情報源、胆汁うっ滞性肝疾患患者の内因性オピオイドレベルとかゆみ強度との間に相関関係がないことを認めている。
【００４２】
欧州の肝疾患によるかゆみの学会（ＥＡＳＬ）ガイドラインでは、胆汁うっ滞性肝疾患と胆汁うっ滞性肝疾患の一種である原発性胆汁性胆管炎（別名、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））に関連する掻痒を軽減するための第一選択治療としてコレスチラミン、第二選択治療として、リファンピシン（プレグナンＸ受容体アゴニスト）、及び第三選択治療として経口オピエートアンタゴニストを推奨している。（ＥＡＳＬ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ５１，  ２３７−２６７；ＥＡＳＬ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：  Ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，  Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１７，  ６７，  １４５−１７２）。経口オピオイドアンタゴニストの使用は、「期待外れの」治療結果をもたらし、オピオイド離脱のような症状、ならびに痛みの閾値の減少及び混乱と関連する（２００９  ＥＡＳＬ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ａｔ  ２５８）。κ−オピオイド受容体アゴニストであるナルフラフィンは、日本で胆汁うっ滞性肝疾患に関連する掻痒の治療に承認されている。しかしながら、肝疾患に関連する掻痒を治療するためのＦＤＡ承認の治療法はない。
【００４３】
一態様では、本開示は、掻痒を治療する方法であって、有効量の鎮痒剤をそのような治療を必要とする患者に少なくとも約１週間投与することを含む方法を提供し、鎮痒剤はナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルである。本開示のいくつかの実施形態によれば、少なくとも約１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇの鎮痒剤が投与される。
【００４４】
別の実施形態では、本開示の方法は、肝疾患に関連する掻痒の治療に使用される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンＨＣｌは、肝疾患に関連する慢性掻痒を有する患者のかゆみの治療のために使用または適応される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンＨＣｌは、患者が胆管閉塞を有しない肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみの治療に使用または適応される。
【００４５】
別の実施形態では、本開示の方法は、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒の治療に使用される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンＨＣｌは、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する慢性掻痒を有する患者のかゆみの治療に使用または適応される。いくつかの実施形態では、ナルブフィンＨＣｌは、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒を有する患者のかゆみの治療に使用または適応され、閉塞は、膵臓癌、膵炎、先天性または後天性の胆汁うっ滞、リンパ腫または胆管結石などによるリンパ節閉塞からなる群から選択される状態によって引き起こされる。
【００４６】
別の実施形態では、本開示の方法は、胆汁うっ滞性肝疾患に関連する掻痒の治療に使用される。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性硬化性胆管炎である。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性胆汁性胆管炎である。
【００４７】
別の実施形態では、本開示の方法は、非胆汁うっ滞性肝疾患に関連する掻痒の治療に使用される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、感染性肝炎；肝硬変、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される肝疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、感染性肝炎に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、感染性肝炎は、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎（ＨＢＶ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、慢性ＨＣＶ及び持続的ウイルス学的著効後のＨＣＶから選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ型肝炎は、キャリア中の不活性なＨＢＶ及び活性なＨＢＶ感染から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、肝硬変肝疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、肝硬変肝疾患は、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝疾患から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される肝疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、肝疾患に関連する掻痒を治療するために使用され、患者の内因性オピオイドの血清レベルは、正常な血清レベルと比較して上昇している。いくつかの実施形態では、内因性オピオイドは、１つまたは複数の内因性μ−オピオイド受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、内因性μ−オピオイド受容体アゴニストは、エンケファリン及びβ−エンドルフィンから選択される。
【００５３】
本開示によれば、鎮痒剤は、他の治療法では効果的に緩和されない（すなわち、掻痒は他の治療法が無効である）、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒の症状の効果的な緩和を提供するために、１日１回または２回投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、掻痒が他の鎮痒剤による治療が無効である、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、掻痒は、抗うつ剤、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、または抗ヒスタミン剤から選択される鎮痒剤による治療が無効である。いくつかの実施形態では、掻痒は、セルトラリンによる治療が無効である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、掻痒が胆汁封鎖剤による治療が無効である、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、掻痒は、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムからなる群から選択される胆汁封鎖剤による治療が無効である。いくつかの実施形態では、掻痒は、コレスチラミンによる治療が無効である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、掻痒が１つまたは複数のプレグナンＸ受容体アゴニストによる治療が無効である、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、掻痒は、リファンピシンによる治療が無効である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、掻痒がμ−オピオイドアンタゴニストによる治療が無効である、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、掻痒は、ナルトレキソン及びナロキソンからなる群から選択されるμ−オピオイドアンタゴニストによる治療が無効である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、掻痒がκ−オピオイドアゴニストによる治療が無効である、肝疾患（または非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞）に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、掻痒は、ナルフラフィンを用いた治療が無効である。
【００５９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、方法は、実質的な有害事象を引き起こすことなく治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、鎮痒剤による治療後の有害事象の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。いくつかの実施形態では、鎮痒剤による治療後の肝臓関連有害事象（肝機能酵素（すなわち、血清アルカリホスファターゼ（「ＡＰ」）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴ」）、血清アミノトランスフェラーゼ（アラニントランスアミナーゼ（「ＡＬＴ」）、及び／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（「ＡＳＴ」）の血清レベルの上昇など）の割合は、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の割合と実質的に同じである。
【００６０】
本開示のいくつかの実施形態によれば、掻痒を治療する方法は、実質的な水利尿効果をもたらさない。
【００６１】
本開示のいくつかの実施形態では、掻痒の治療を受ける患者は小児患者である。本開示のいくつかの実施形態では、掻痒の治療を受ける患者は老人患者である。
【００６２】
ナルブフィン
本発明の方法で使用されるナルブフィンは、ナルブフィン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。さらに、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、放出修飾剤、及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含むことができる。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、または持続放出製剤であり得る。
【００６３】
ナルブフィンＨＣｌ（１７−（シクロブチルメチル）−４，５α−エポキシモルフィニアン−３，６α，１４−トリオール、塩酸塩）は合成オピオイドである。構造的に、ナルブフィンは１４ヒドロキシモルフィンの誘導体である。
【化１】
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【００６４】
ナルブフィンＨＣｌは現在、注射可能な形態のジェネリック医薬品としてのみ入手可能である。ナルブフィンの注射可能な形態は、１９７８年以来承認された製剤として利用可能である。ヌバイン（登録商標）は、現在販売されているジェネリック生物学的同等の注射用製剤の基礎となる、イノベーターブランドのナルブフィンの注射可能な形態であった。注射可能な製剤は、現在、中等度から重度の疼痛の緩和、バランス麻酔への補充成分、陣痛及び分娩中の術前及び術後の鎮痛及び産科鎮痛のための使用が承認されている。
【００６５】
本開示はまた、鎮痒剤の薬学的に許容されるエステルを含む。「エステル」という用語は、エステル形態が患者に投与されたときに薬剤を放出することができる、エステル官能基（本明細書に記載される）を含む薬剤の誘導体を意味する。有効成分の放出はｉｎ  ｖｉｖｏで起こる。薬学的に許容されるエステルは、当業者に知られている技法によって調製することができる。これらの技法は通常、特定の化合物の適切な官能基を変更する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の代謝によって元の官能基を再生する。エステルには、ヒドロキシ、カルボキシル、または同様の基が修飾されている化合物が含まれる。
【００６６】
ヒドロキシル基に適切な薬学的に許容されるエステルには、エステルのｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を提供する、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルなどの無機エステル、ならびに関連化合物が含まれる。ヒドロキシのｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル（例えば、Ｃ１−１０直鎖、分岐鎖または環状アルキル）、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本開示の製剤及び方法で使用されるナルブフィンは、ナルブフィンの薬学的に許容される共結晶である。
【００６８】
製剤
本開示の方法は、適切な量の鎮痒剤、例えば、ナルブフィン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、ならびに油水エマルションなどの、単位剤形での患者、例えば、ヒト及び動物への投与のための様々な製剤を使用することができる。
【００６９】
経口医薬剤形は、固体または液体のいずれかであり得る。固形剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末であり得る。経口錠剤の種類には、圧縮されたチュアブルロゼンジ及び錠剤が含まれ、腸溶コーティング、糖コーティング、またはフィルムコーティングが施されていてよい。カプセルは、硬質または軟質のゼラチンカプセルであり得るが、顆粒及び粉末は、当該技術分野で知られている他の成分の組み合わせとともに、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。他の実施形態では、経口剤形は、浸透圧制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）であり得る。他の実施形態では、経口剤形は、マトリックスに埋め込まれた剤形または関連するデバイスを含み得る。いくつかの実施形態では、本経口剤形は、口腔内崩壊錠を含み得る。
【００７０】
錠剤に使用される薬学的に許容される担体には、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤が含まれる。
【００７１】
液体経口剤形には、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、エマルション、懸濁液、溶液及び／または懸濁液、及び発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が含まれる。
【００７２】
水溶液には、例えば、エリキシル剤及びシロップが含まれる。エリキシル剤は、透明で甘い、水性アルコール製剤である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップは、砂糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり得、保存剤を含み得る。エマルションは、１つの液体が別の液体全体に小さな小球の形態で分散している２相システムである。エマルションは、水中油型または油中水型のいずれかである。エマルションに使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、及び保存剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤及び保存剤を使用することができる。非発泡性顆粒で使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される、発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。着色剤及び香味剤は、上述の全ての剤形で使用することができる。
【００７３】
本開示の製剤の非経口投与には、即時、持続（例えば、デポー）、持続、及び／または調節放出製剤（例えば、本明細書に記載される）の静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与の調製には、注射の準備ができている滅菌溶液、皮下錠剤を含む使用直前に溶媒と組み合わせる準備ができている滅菌乾燥可溶性製品、注射の準備ができている滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせる準備ができている滅菌乾燥不溶性製品、滅菌エマルションが含まれる。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。非経口製剤で使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、及び他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【００７４】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整することができる。当該技術分野で知られているように、正確な用量は、患者または動物の年齢、体重、及び状態に依存する。単位用量の非経口製剤は、アンプルまたは針付き注射器に包装されている。非経口投与のための全ての製剤は、当該技術分野で知られ、実践されているように、滅菌のものでなればならない。実例として、鎮痒剤を含む無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、効果的な投与様式である。
【００７５】
直腸投与用の医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル、及び錠剤であり得る。本明細書で使用される直腸坐剤は、体温で溶融または軟化して、本開示の組成物に含まれる薬理学的及び／または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、融点を上げるための基剤またはビヒクル及び薬剤である。基剤の例には、カカオバター（テオブロマオイル）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、ポリオキシエチレングリコール、及び脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを使用できる。坐剤の融点を上げる薬剤には、鯨蝋とワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法または成形法のいずれかによって調製することができる。直腸坐剤の典型的な重量は約２〜３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用して、同じ方法で製造することができる。
【００７６】
組成物は、微粉化または他の適切な形態で懸濁することができ、または誘導体化して、より可溶性の活性生成物を生成することができる。得られる組成物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクルにおける鎮痒剤の溶解度を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、掻痒を治療または緩和するのに十分であり、経験的に決定することができる。濃度は一般に、化合物の全身投与の濃度よりも高い。
【００７７】
得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、または局所投与に適した他の製剤として製剤化することができる。投与様式は、皮膚、頭皮、眼、及び／または鼻、頬、もしくは舌下粘膜への局所適用を含み得る。
【００７８】
組成物の投与に適した医薬及び化粧品の担体またはビヒクルには、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている任意のそのような担体が含まれる。鎮痒剤は、治療された個体に深刻な毒性作用を与えることなく治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で担体に含まれ得る。
【００７９】
これらの組成物を製剤化するために、鎮痒剤の重量分率を、掻痒状態が緩和または改善されるように、選択されたビヒクルに有効濃度で溶解、懸濁、分散、または他の方法で混合される。一般に、皮膚を水和させるのを助ける皮膚軟化剤または潤滑ビヒクルは、皮膚を乾燥させるエタノールなどの揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒトの皮膚で使用するための組成物を調製するための適切な基剤またはビヒクルの例は、ワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム（ＵＳＰ）、及び親水性軟膏（ＵＳＰ）である。
【００８０】
本発明の方法で使用される組成物は、皮膚に適用されたときに掻痒を軽減することができる。緩和は一時的または永続的であり得、そして組成物の単回投与後にさえ明らかになり得る。組成物が局所製剤以外の形態で投与される場合、それは、ＦＤＡによって確立された安全ガイドラインの範囲内である掻痒からの緩和を提供するのに十分な量で投与されるべきである。患者に投与するための適切な量を決定することは、本開示によって提供される教示に関連する当業者の技能の範囲内である。
【００８１】
局所投与を目的とした本開示の組成物の溶液は、鎮痒量を送達するのに有効な量の組成物を、典型的には約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度で含む。溶液のバランスは、水、適切な有機溶媒または他の適切な溶媒または緩衝液である。溶液または懸濁液として製剤化されるこれらの組成物は、皮膚に適用することができ、またはエアロゾルまたは泡として製剤化し、スプレーオンとして皮膚に適用することができる。エアロゾル組成物は、典型的には、２５％〜８０％ｗ／ｗ、好ましくは３０％〜５０％ｗ／ｗの適切な噴射剤を含む。ゲル組成物は、適切な増粘剤を溶液または懸濁液に単に混合することによって製剤化することができる。
【００８２】
局所適用を目的とした固体形態の組成物は、唇または身体の他の部分への適用を目的としたスティックタイプの組成物として製剤化することができる。そのような組成物は、有効量の鎮痒剤、例えばナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む。存在する鎮痒剤の量は、通常、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗである。固形物はまた、約４０％〜９８％ｗ／ｗ、好ましくは約５０％〜９０％ｗ／ｗの皮膚軟化剤を含む。この組成物はさらに、１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗの適切な増粘剤、及び所望なら、または必要に応じて、乳化剤及び水または緩衝液を含むことができる。
【００８３】
徐放
本発明の方法で使用することができるナルブフィン製剤には、米国特許公開第２０１９／０１１７５７６号、同第２０１９／００９９４１６号、同第２０１５／０３５９７８９号、同第２００９／００３００２６号、及び同第２００７／００４８３７６号、ならびにＰＣＴ公開第２０１５／１９２０７１号及び同第２００７／０２５００５号に記載されている経口徐放性ナルブフィン製剤が含まれ、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
「徐放」または「持続放出」は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルが、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの治療上有益な血中レベル（ただし毒性レベル未満）が長期間にわたって維持されるように制御された速度で製剤から放出されることを意味する。代替的に、「徐放」または「持続放出」は、所望の薬理学的効果が長期間にわたって維持されることを意味する。
【００８５】
ナルブフィン注射製剤（すなわち、ＩＶまたはＩＭまたはＳＣ）の半減期は比較的短く、約２〜３時間にすぎないと報告されている。いくつかの実施形態では、本方法は、鎮痒有効量のナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含むナルブフィンの経口徐放性製剤を使用することができる。経口徐放性製剤は、ボーラス注射または即時放出経口製剤で観察されるよりも長い期間（例えば、少なくとも約８〜１２時間）にわたって、制御放出及び鎮痒剤のより低いＣｍａｘを提供することができる。投薬の頻度を減らすことは、患者の利便性及び現在の方法への服薬順守を高める可能性を提供する。より低い投与頻度はまた、患者がより低いピーク濃度の薬剤に経時的に曝露される可能性があるため、副作用を低減する可能性を有する。
【００８６】
特定の理論に拘束されることを望まないが、鎮痒効果の予想よりも長い期間は、ナルブフィンの腸肝循環に起因している。ナルブフィンは、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼなどの酵素系との酵素反応を通じて、ｉｎ  ｖｉｖｏでグルクロン酸または他のタイプの抱合代謝物を形成する。胆汁中の親薬物が胆嚢から腸に放出されて再吸収されたときにも、腸肝循環が起こる可能性がある。一旦形成されると、抱合されたナルブフィン生成物は、胆汁分泌を介して胃腸管に輸送され、それによって薬物抱合体が切断されてナルブフィンを遊離し、これは腸から再吸収され得ると考えられる。徐放性製剤は、ナルブフィンをよりゆっくりとｉｎ  ｖｉｖｏ系に放出し、より多くの薬物を抱合させ、したがって再循環及びその後の腸からの再吸収に利用できるようにすることにより、鎮痒効果の持続時間を改善することができる。
【００８７】
本発明の方法は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、ならびに徐放性送達システムを含む組成物を使用することができる。徐放性送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、及び少なくとも１つの医薬希釈剤か、（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤か、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。代替的に、他の実施形態では、本発明の方法は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、ならびに徐放性送達システムを含む組成物を使用することができる。
【００８８】
ナルブフィンは、徐放性送達システムに均一に分散させることができる。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、組成物中に約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、組成物中に約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、組成物中に、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２４０ｍｇの量で存在する。別の実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩は、組成物中に、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。
【００８９】
さらに別の実施形態では、ナルブフィンの薬学的に許容される塩、例えば、ナルブフィンＨＣｌは、組成物中に、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。ナルブフィンの薬学的に許容される塩を含む組成物の場合、上記組成物中のナルブフィンの量は、組成物中のナルブフィンの薬学的に許容される塩の実際の量に基づいて組成物中のナルブフィン遊離塩基の計算された量であるナルブフィン遊離塩基の当量として表すことができる。組成物中のナルブフィン遊離塩基の当量は、製造プロセス内で変化し、本開示の組成物は、本開示に記載されているナルブフィン含有量からの薬学的に許容される逸脱（すなわち、ＦＤＡ許容）を包含する。
【００９０】
次の表は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇのナルブフィンＨＣｌ含む組成物のナルブフィン遊離塩基の当量を示す：
【表Ａ】
2021532080.tif 000003
1 ナルブフィン遊離塩基の当量は、以下の式を使用して小数点以下第０．１位に四捨五入される。
【００９１】
本開示を通して、組成物中のナルブフィンの量は、一般に、組成物中に存在する塩酸ナルブフィンの量の単位として表される。しかしながら、本開示は、ナルブフィンが別のナルブフィン形態（異なる薬学的に許容される塩及び／またはエステルなど）で存在し、本明細書に明示的に記載される実施形態とほぼ同じナルブフィン遊離塩基の当量を提供する実施形態を企図する。例えば、約２５１ｍｇのクエン酸ナルブフィン（ＦＷ＝５４９．５７ｇ／モル）は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィンとほぼ同じナルブフィン遊離塩基の当量を提供する。上記組成物中のナルブフィン遊離塩基の当量は、以下の式によって計算することができる：
【００９２】
【数１】
2021532080.tif 000004
【００９３】
上記の式を使用して計算された剤形のナルブフィン遊離塩基含有量の当量は、投与強度を参照するときに整数を使用して製品にラベルを付すことができるようにするための薬学的に許容される量によって調整され得る（例えば、ＦＤＡ安全基準によって許可される量内であり、いくつかの実施形態では、計算されたナルブフィン遊離塩基の当量の１％以下である）。例えば、２４０ｍｇの塩酸ナルブフィンについて計算されたナルブフィン遊離塩基の当量は２１７．６ｍｇである。本開示によれば、組成物のナルブフィン含有量は、ナルブフィン遊離塩基の当量の２１６ｍｇと製品にラベルを付すために調整されてもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇ；約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ；約２１ｍｇ〜約１９８ｍｇ；約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ；約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ；約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ；約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ；約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ；約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ；約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ；約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；約３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ；約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ；約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ；約２００ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で組成物中に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で組成物中に存在する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、徐放性送達システムは、約１１２ｍｇの量で組成物中に存在する。
【００９６】
組成物中のナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、一般に、約４：１〜約１：２５である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、一般に、約２．５：１〜約１：４である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、一般に、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１．２、及び約１：２〜約１：３である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約１：１、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００９７】
一実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約５重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約０．５重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。別の実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％〜約３１重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約１２重量％〜約４７重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％〜約７８重量％の量で徐放性送達システムに存在する。別の実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約１０重量％〜約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約１５重量％〜約２５重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約５０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、または約３６重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、または約３５重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、または約２２重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。一実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの架橋剤は、約１２重量％、約１８重量％、または約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【００９９】
一実施形態では、ナルブフィンは、当該技術分野で知られている任意の薬学的に許容される塩の形態である。例示的な薬学的に許容される塩には、非限定的に、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸などが含まれる。一実施形態は、ナルブフィンの塩酸塩を含む。
【０１００】
徐放性送達システムは、少なくとも１つの親水性化合物を含む。親水性化合物は、好ましくは、液体への曝露時に持続された速度でナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを放出するゲルマトリックスを形成する。ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルのゲルマトリックスからの放出速度は、ゲルマトリックスの成分と胃腸管内の水相との間の薬物の分配係数に依存する。ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、一般に、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、及び約２：１〜約１：２の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約２：１、約９：１〜約１：１、約８：１〜約１：１、約７：１〜約１：１、約６：１〜約１：１、約５：１〜約１：１、約４：１〜約１：１、約３：１〜約１：１、及び約２：１〜約１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約６：１〜約１：１、約５：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約４：１〜約２：１、及び約５：１〜約２：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約１：５、約１：４．５、約１：４．４、約１：４、約１：３．５、約１：３．３、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１、及び約１：１．５である。
【０１０１】
徐放性送達システムは、一般に、約５重量％〜約８０重量％の量の親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、一般に、約５％〜約３０％、約８％〜約３１％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、または約４０重量％〜約６０重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約８重量％〜約３１重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１０重量％〜約２０重量％の量の親水性化合物を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１２重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約８重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約２０重量％の量の親水性化合物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約２８重量％の量の親水性化合物を含む。
【０１０２】
親水性化合物は、親水性であることが当該技術分野で知られている任意の薬学的に許容される化合物である。例示的な親水性化合物には、非限定的に、薬学的に許容されるガム、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の化合物、及びそれらの混合物が含まれる。例示的なガムには、非限定的に、キサンタン、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ、アルギネート、寒天、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラギーナン、イナゴマメガム、及びジェランガムなどのヘテロ多糖ガム及びホモ多糖ガムが含まれる。例示的なセルロースエーテルには、非限定的に、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性化合物はガムである。他の実施形態では、親水性化合物はヘテロ多糖ガムである。さらなる実施形態では、親水性化合物は、キサンタンガムまたはその誘導体である。キサンタンガムの誘導体には、例えば、非限定的に、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、及びキサンタンガムのプロピレングリコールエステルが含まれる。
【０１０３】
別の態様では、徐放性送達システムは、少なくとも１つの架橋剤をさらに含む。一実施形態では、架橋剤は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成することができる化合物である。本明細書で使用されるとき、「液体」には、例えば、胃腸液、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験に使用されるものなどの水溶液が含まれる。徐放性送達システムは、一般に、約０．５重量％〜約８０重量％の量の架橋剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、一般に、約１２重量％〜約４７重量％の量の架橋剤を含む。別の実施形態では、徐放性送達システムは、一般に、約２０重量％〜約３０重量％の量の架橋剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、一般に、約１５重量％〜約２５重量％の量の架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの架橋剤は、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１８重量％の量の架橋剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１２重量％の量の架橋剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約３０重量％の量の架橋剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約４２重量％の量の架橋剤を含む。
【０１０４】
例示的な架橋剤には、ホモ多糖が含まれる。例示的なホモ多糖には、非限定的に、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、及びローカストビーンガムなどのガラクトマンナンガムが含まれる。いくつかの実施形態では、架橋剤は、ローカストビーンガムまたはグアーガムである。他の実施形態では、架橋剤は、アルギン酸誘導体または親水コロイドである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、親水性化合物と架橋剤との重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態では、親水性化合物と架橋剤との重量比は、約１：５、約１：４．５、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、及び約１：１である。
【０１０６】
徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤の合計との重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７であり、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１約１：２である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤の合計との重量比は、約４：１〜約１：１、約４：１〜約１：１．５、約３：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１である。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤の合計との比は、約５：１、約４：１（すなわち、１：０．２５）、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１（すなわち、１：０．５）、約１．９：１、約１．８：１、約１．７：１、約１．６：１、約１．５：１、約１．４：１、約１．３：１、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３、約１：４、及び約１：５である。
【０１０７】
徐放性送達システムは、当該技術分野で知られている１つまたは複数の医薬希釈剤をさらに含む。例示的な医薬希釈剤には、非限定的に、単糖、二糖、多価アルコール、及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤は、例えば、デンプン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤は水溶性である。水溶性医薬希釈剤の非限定的な例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、またはそれらの混合物が含まれる。医薬希釈剤と親水性化合物との重量比は、一般に、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤と親水性化合物との重量比は、一般に、約９：１〜約１：１．５である。いくつかの実施形態では、医薬希釈剤と親水性化合物との重量比は、約９：１、約８．７５：１、約８．５：１、約８．２５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。
【０１０８】
徐放性送達システムは、一般に、約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約２０重量％〜約７０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約５０重量％〜約８５重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約２０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約３０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約４０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約５０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約６０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約７０重量％の量の１つまたは複数の医薬希釈剤を含む。
【０１０９】
さらなる態様において、徐放性送達システムは、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物が、架橋剤の代わりに使用される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物が、架橋剤に加えて使用される。一実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、液体の存在下で親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成するのに十分な量で使用される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２５％、約０．５％〜約２０％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、約６％〜約１４％、７重量％〜約１３重量％、約８重量％〜約１２重量％、または約９重量％〜約１１重量％の量で徐放性送達システムに存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。一実施形態では、カチオン性架橋化合物は、徐放性送達システム中に約１０重量％の量で存在する。
【０１１０】
例示的なカチオン性架橋化合物には、非限定的に、アルカリ金属及び／またはアルカリ土類金属硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びそれらの混合物を含む、一価金属カチオン、多価金属カチオン、及び無機塩が含まれる。例えば、カチオン性架橋化合物には、非限定的に、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはそれらの混合物のうちの１つまたは複数が含まれる。
【０１１１】
徐放性送達システムが少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物を含む場合、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の範囲である。一実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は、約１：３〜約３：１の範囲である。いくつかの実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は、約３：１、約２．７５：１、約２．５：１、約２．２５：１、約２：１、約１．８：１、約１．６：１、約１．４：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．２５、約１：１．５、または約１：２である。一実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物の重量比は約１：１．２５である。一実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約１．２：１である。一実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約２：１である。一実施形態では、親水性化合物とカチオン性架橋化合物の重量比は約２．８：１である。
【０１１２】
一実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、徐放性送達システム中に約５重量％〜約８０重量％の量で存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、徐放性送達システム中に約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約２０重量％〜約８０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。別の実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％〜約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、徐放性送達システム中に約１０重量％の量で存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約２０重量％〜約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。別の実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、徐放性送達システム中に約５重量％〜約３０重量％の量で存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、徐放性送達システム中に約５重量％〜約２０重量％の量で存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約２０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。別の実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、徐放性送達システム中に約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、徐放性送達システム中に約５重量％〜約１５重量％の量で存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約５０重量％〜約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。一実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で徐放性送達システムに存在する。一実施形態では、少なくとも１つの親水性化合物は、約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つのカチオン性架橋剤は、約１０重量％、約１２重量％、または約１４重量％の量で徐放性送達システムに存在し、少なくとも１つの医薬希釈剤は、約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で徐放性送達システムに存在する。
【０１１４】
一実施形態では、徐放性送達システムは、約０．５％〜約８０％のローカストビーンガム、約５％〜約８０％のキサンタンガム、約２０％〜約８０％のマンニトール、及び約０．５％〜８０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１２％〜約４７％のローカストビーンガム、約８％〜約３１％のキサンタンガム、約２０％〜約７８％のマンニトール、及び約０．５％〜２５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトール、及び約５％〜１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１２％のローカストビーンガム、約８％のキサンタンガム、約７０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約２０％のローカストビーンガム、約３０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約３０％のローカストビーンガム、約２０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、徐放性送達システムは、約４２％のローカストビーンガム、約２８％のキサンタンガム、約２０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１１５】
この徐放システムの成分（例えば、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤；または少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）の２つの特性は、液体への曝露時にゲルマトリックスを形成することであり、化合物／薬剤の迅速な水和と、高いゲル強度を有するゲルマトリックスを形成する能力である。徐放性ゲルマトリックスを達成するために必要とされるこれらの２つの特性は、化合物の特定の組み合わせ（例えば、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤；または少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）によって最大化される。例えば、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）は、迅速な水和を提供する優れた吸水性を有する。親水性化合物と、親水性化合物の剛直ならせん状の秩序構造を架橋することができる材料（例えば、架橋剤及び／またはカチオン性架橋化合物）との組み合わせは、それによって相乗的に作用して、予想よりも高いゲルマトリックスの粘度（すなわち、高いゲル強度）を提供する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、１つまたは複数の湿潤剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水素化ヒマシ油、ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸、水素化ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸）、１つまたは複数の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、１つまたは複数の緩衝剤、１つまたは複数の着色剤、及び／または他の標準的な成分とさらに混合される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本方法で使用される組成物は、追加の医薬賦形剤を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、フマル酸を本明細書に記載の製剤に加えることができる。
【０１１８】
他の実施形態では、非機能性コーティング、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を、本明細書に記載の組成物に加えることができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、第２の親水性化合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物はセルロースエーテルである。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物は、ヒドロキシアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースである。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、第２の親水性は、エチルセルロースまたはワックス（例えば、非限定的に、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ホワイトワックス、またはカルナウバワックスを含む）である。第２の親水性化合物は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または１２重量％〜約１８重量％の範囲の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の量で製剤中に存在する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物とナルブフィンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルとの重量比は、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、または約１：１〜約１：２の範囲である。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物とナルブフィンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルとの重量比は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物と徐放性送達システムとの重量比は、約１０：１〜約１：１０、約８：１〜約１：８、約６：１〜約１：６、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：３、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：６、または約１：２〜約１：６の範囲である。いくつかの実施形態では、第２の親水性化合物と徐放性送達システムとの重量比は、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または約１：１０である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、経口徐放性固形投与製剤は、約１ｍｇ〜２００ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの徐放性送達システムとを含む。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１２％〜約４２％のローカストビーンガム、約８．０％〜約２８％のキサンタンガム、約２０％〜約７０％のマンニトール、及び約５％〜約２０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１５ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１９５ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１４％のローカストビーンガム、約９％のキサンタンガム、約４７％のマンニトール、及び約８％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１８０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本方法は、約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１２０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１０％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１２０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約２４０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィンと、約２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約２７０ｍｇまたは約３６０ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトール、及び約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本方法は、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸ナルブフィンと約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの徐放性送達システムとを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。これらの実施形態では、徐放性送達システムは、約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトール、及び約５％〜約１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約３２．４ｍｇのローカストビーンガム、約２１．６ｍｇのキサンタンガム、約１０８ｍｇのマンニトール、約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本方法は、約２９．８ｍｇの塩酸ナルブフィン、約３２．２ｍｇのローカストビーンガム、約２１．４ｍｇのキサンタンガム、約１０７ｍｇのマンニトール、約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本方法は、約６０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約２１．６ｍｇのローカストビーンガム、約１４．４ｍｇのキサンタンガム、約７２ｍｇのマンニトール、約１２ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本方法は、約５９．５ｍｇの塩酸ナルブフィン、約２１．４ｍｇのローカストビーンガム、約１４．３ｍｇのキサンタンガム、約７１ｍｇのマンニトール、約１２ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１２０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約４３．２ｍｇのローカストビーンガム、約２８．８ｍｇのキサンタンガム、約１４４ｍｇのマンニトール、約２４ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１１９．０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約４２．９ｍｇのローカストビーンガム、約２５．６ｍｇのキサンタンガム、約１４３ｍｇのマンニトール、約２４ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約６４．８ｍｇのローカストビーンガム、約４３．２ｍｇのキサンタンガム、約２１６ｍｇのマンニトール、約３６ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約９０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇのフマル酸を含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約４８．６ｍｇのローカストビーンガム、約３２．４ｍｇのキサンタンガム、約１６２ｍｇのマンニトール、約２７ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇのフマル酸を含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、約３０ｍｇの塩酸ナルブフィン、約３２．４ｍｇのローカストビーンガム、約２１．６ｍｇのキサンタンガム、約１０８ｍｇのマンニトール、約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び約７．４ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本方法は、約１７８．５ｍｇの塩酸ナルブフィン、約４８．２ｍｇのローカストビーンガム、約３２．２ｍｇのキサンタンガム、約１６１ｍｇのマンニトール、約２７ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇのフマル酸を含む経口徐放性固形投与製剤を使用する。
【０１３９】
ナルブフィンの徐放性製剤は、経口投与可能な固形投与製剤である。経口固形剤形の非限定的な例には、錠剤、複数の顆粒を含むカプセル、舌下錠剤、粉末、顆粒、シロップ、及び頬側剤形またはデバイス（例えば、頬側パッチ、錠剤など）が含まれる。いくつかの実施形態では、錠剤は、腸溶コーティングまたは親水性コーティングを有する。
【０１４０】
徐放性送達システムは、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルが添加される前に、乾式造粒または湿式造粒によって調製されるが、成分は、凝集技術によって一緒に保持されて許容可能な製品を生成することができる。湿式造粒技術では、成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）が一緒に混合され、次いで１つまたは複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）によって湿らされ、湿った塊を生成し、その後乾燥させる。次いで、乾燥した塊を標準的な装置で粉砕して、徐放性送達システムの顆粒にする。その後、徐放性送達システムは、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、及び任意選択で、１つまたは複数の湿潤剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の緩衝剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の第２の親水性化合物、あるいは他の標準的な成分と所望の量で混合され、粒状組成物を生成する。徐放性送達システム及びナルブフィンは、例えば、高剪断ミキサーによってブレンドすることができる。ナルブフィンは、好ましくは、徐放性送達システムに細かく均一に分散されている。錠剤の均一なバッチを作製するのに十分な量の造粒された組成物は、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００〜１６，０００ｐｓｉで標準的な生産規模の錠剤化機での錠剤化に供される。いくつかの実施形態では、混合物は、その後、液体への曝露時の水和が困難になる点まで圧縮されるべきではない。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ナルブフィン製剤は、乾式造粒または湿式造粒によって調製される。徐放性送達システムの構成要素は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルとともに添加される。代替的に、全ての構成要素を凝集技術によって一緒に保持して、許容可能な製品を製造することができる。湿式造粒技術では、ナルブフィンまたはその薬学的塩、溶媒和物もしくはエステル及び成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）が一緒に混合され、次いで１つまたは複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）によって湿らされ、湿った塊を生成し、その後乾燥させる。次いで、乾燥した塊を標準的な装置で粉砕して顆粒にする。任意選択で、１つまたは複数の湿潤剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の緩衝剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の第２の親水性化合物、あるいは他の従来の成分もまた、造粒物に添加される。錠剤の均一なバッチを作製するのに十分な量の造粒された組成物は、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００〜１６，０００ｐｓｉで標準的な生産規模の錠剤化機での錠剤化に供される。いくつかの実施形態では、混合物は、その後、液体への曝露時の水和が困難になる点まで圧縮されるべきではない。
【０１４２】
造粒組成物の重量平均粒経は、約５０μｍ〜約４００μｍである。いくつかの実施形態では、重量平均粒経は、約１８５μｍ〜約２６５μｍである。造粒組成物の平均密度は、約０．３ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、平均密度は、約０．５ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。造粒物から形成される錠剤は、一般に、約４Ｋｐ〜約２２Ｋｐの硬度である。造粒物の平均流量は約２５ｇ／秒〜約４０ｇ／秒である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本方法は、異なる速度で塩酸ナルブフィンを放出するように層が製剤化される多層固体剤形を使用することができる。例えば、一実施形態では、第２の層は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを、治療上有効な血中レベルが長期間（例えば、約８時間〜約１２時間）にわたって維持されるように制御された速度で放出するように設計された徐放性送達システムとを含む持続放出層である。第１の層は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを、即時の期間（例えば、約１〜約２時間）で治療的に有効な血中レベルを達成するために、第２の層の速度よりも速い速度で放出するように設計されたナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの製剤を含む即時放出層である。いくつかの実施形態では、第１の層は、徐放性送達システムを含む。いくつかの実施形態では、第１の層は、徐放性送達システムを含まない。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。一実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は、約５：１〜約１：５である。さらなる実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は、約１：１〜約１：２である。いくつかの実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、または約１：２である。一実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は約１：２である。一実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は約１：１．４である。いくつかの実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１である。一実施形態では、第２の層と第１の層との重量比は約２．５：１である。
【０１４５】
多層剤形の徐放性送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、及び少なくとも１つの医薬希釈剤か、（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤か、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の層が徐放性送達システムを含む場合、第１の層の徐放性送達システムは、第２の層の徐放性送達システムと同じ成分を含む（例えば、第１と第２の層の両方は、上に列挙された実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つである）。他の実施形態では、第１の層の徐放性送達システムは、第２の層の徐放性送達システムと異なる成分を含む（例えば、第１の層は上に列挙された実施形態（ｉ）であり、第２の層は上に列挙された実施形態（ｉｉｉ）である）。いずれかの層の徐放性送達システムは、上に列挙された実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１つであり得ることが認識されている。さらに、いくつかの実施形態では、第１の層は徐放性送達システムを含まないことが認識されている。
【０１４６】
徐放性送達システムは、一般に、約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの範囲の量で第２の層（例えば、持続放出層）に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１２３ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１０１ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約９２ｍｇの量で第２の層に存在する。別の実施形態では、徐放性送達システムは、約１１２．５ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１３５ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約１５０ｍｇの量で第２の層に存在する。
【０１４７】
ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、一般に、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で第２の層に存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約１５ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約３０ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約４５ｍｇの量で第２の層に存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で第２の層に存在する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。一実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：２〜約１：４である。一実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：１〜約１：５である。いくつかの実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、約１：２、約１：２．５、約１：３、または約１：３．５である。一実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：２．５である。別の実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：３．３である。さらなる実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの重量比は、約１：３である。さらに別の実施形態では、第２の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと、徐放性送達システムとの比は、約１：２である。
【０１４９】
徐放性送達システムが第１の層（例えば、即時放出層）に存在する場合、それは一般に、約０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約５ｍｇ〜約２５ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の量で第１の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約３ｍｇ〜約９ｍｇの量で第１の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約４ｍｇ〜約６ｍｇの量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムは、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で第１の層に存在する。一実施形態では、徐放性送達システムは、約６ｍｇの量で第１の層に存在する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、一般に、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇの範囲の量で第１の層（例えば、即時放出層）に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約５ｍｇ〜約２５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の量で第１の層に存在する。いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で第１の層に存在する。一実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で第１の層に存在する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、第１の層が徐放性送達システムを含む場合、第１の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。一実施形態では、第１の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約２：１〜約４：１である。いくつかの実施形態では、第１の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。一実施形態では、第１の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約２．５：１である。別の実施形態では、第１の層における、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと徐放性送達システムとの比は、約３：１である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、多層剤形は、医薬崩壊剤をさらに含む。崩壊剤は、即時放出層からのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの溶解及び吸収を促進する。医薬崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸塩、クロスポビドン、及び未修飾デンプンが含まれる。一実施形態では、崩壊剤は、剤形の第１の層（すなわち、即時放出層）にある。崩壊剤は、一般に、約１．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量で層中に存在する。一実施形態では、崩壊剤は約３ｍｇの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、約２〜１０重量％の量で層中に存在する。一実施形態では、崩壊剤は、約５重量％の量で層中に存在する。層が徐放性送達システムを含む場合、徐放性送達システムと崩壊剤との重量比は、約５：１〜約１：５の範囲である。いくつかの実施形態では、徐放性送達システムと崩壊剤との比は、約１：１〜約３：１の範囲である。他の実施形態では、徐放性送達システムと崩壊剤との比は、約２：１の範囲である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、多層錠剤は、最初に即時放出層と持続放出層ブレンドを別々に調製することによって調製される。持続放出層は上述のように調製される。次に、持続放出層の湿式造粒物を乾燥させ、次いで適切なサイズに粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを加え、粉砕した造粒物と混合する。即時放出層は、最初にナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを１つまたは複数の希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）と混合することによって調製される。次いで、この混合物は、任意選択で１つまたは複数の崩壊剤と混合される。ブレンドはステアリン酸マグネシウムと混合される。最後に、即時放出層ブレンド及び持続放出層ブレンドは、多層（例えば、二層）錠剤へと圧縮される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）などの製剤の特定の成分の化学的性質は、成分がナルブフィンの溶解度に実質的に感受性ではなく、ｐＨが胃腸管の長さに沿って変化する、自己緩衝剤であるとみなされるようなものである。さらに、成分の化学的性質は、ポリカルボフィルなどの特定の既知の粘膜付着性物質に類似していると考えられている。粘膜付着性は、頬側送達システムにとって望ましい。したがって、徐放性製剤は、胃腸管内のムチンと緩く相互作用することができ、それにより、ナルブフィンの一定の送達速度が達成される別のモードを提供する。
【０１５５】
上述の現象（粘膜付着特性）は、徐放性製剤がムチン及び胃腸管の体液と相互作用し、ナルブフィンの一定の送達速度を提供できるメカニズムである。
【０１５６】
ＵＳＰ手順薬物放出一般章＜７１１＞溶解（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって測定される場合、本方法で使用される徐放性製剤は、一般に、１時間後の約１５重量％〜約５０重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解、４時間後に約４５重量％〜約８０重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解、または１０時間後に少なくとも約８０重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を示す。いくつかの実施形態では、徐放性製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性は、１つまたは複数の異なる水不溶性及び／または水溶性化合物の混合物を使用して、異なる可塑剤を使用して、徐放フィルムの厚さを変化させ、コーティング中の放出修飾化合物を含ませ、及び／またはコーティングを通る通路を提供することによって改変される。いくつかの実施形態では、溶解速度は、ｐＨ６．８、３７℃及び１５ｄｐｍで装置ＵＳＰタイプＩＩＩ／２５０ｍＬを使用して決定される。いくつかの実施形態では、溶解速度は、３７℃及び１５ｄｐｍでｐＨを変化させて（０〜１時間ｐＨ１．２、１時間後ｐＨ４．５、２時間後ｐＨ６．８）実施される装置ＵＳＰタイプＩＩＩ／２５０ｍＬを使用して決定される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約６時間後に約５０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約６時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。他の実施形態では、徐放性製剤は、約６時間〜約８時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。さらなる実施形態では、徐放性製剤は、約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。さらに他の実施形態では、徐放性製剤は、約１２時間〜約２４時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約８時間〜約１２時間後に約８０％〜約１００％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。さらに他の実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約１５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。なおさらなる実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約６時間〜約８時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約８時間〜約１２時間に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約１２時間〜約２４時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、徐放性製剤は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。
【０１５８】
錠剤が、第１の持続放出層及び第２の即時放出層を有する多層剤形である場合、徐放性製剤は、約１時間後に約２５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約１時間後に約２５重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約１時間後に約５０重量％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約６〜８時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約８〜１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約１２〜２４時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。いくつかの実施形態では、多層剤形は、約１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、正常または障害のある（例えば、低下した）腎機能を有する患者に経口投与される場合、本明細書に記載の徐放性製剤は、以下のｉｎ  ｖｉｖｏ特性を示す：（ａ）ナルブフィンのピーク血漿レベルは、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害のある患者の場合、約４時間〜約６時間以内に起こり、または例えば、投与後に腎機能障害のない患者の場合、約３時間〜約５時間以内に起こる；（ｂ）投与の約３０分から投与の約６時間以内までのナルブフィン鎮痒効果の開始；（ｃ）ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は約２〜約２４時間である；（ｄ）相対的なナルブフィンのバイオアベイラビリティは、経口投与されたナルブフィンの水溶液と比較して、約０．５、約１、約１．５、または約０．５〜約１．５の間である。鎮痒効果の発現時間は、少なくとも投与量と鎮痒症状の重症度に依存する可能性がある。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態では、ナルブフィン鎮痒効果の持続時間は、約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、または１８時間である。いくつかの実施形態では、相対的なナルブフィンのバイオアベイラビリティは、経口投与されたナルブフィンの水溶液と比較して約０．９４である。いくつかの実施形態では、相対的なナルブフィンのバイオアベイラビリティは、経口投与されたナルブフィンの水溶液と比較して約１．３５である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、徐放性ナルブフィン製剤は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを含む経口単位剤形を提供する。経口剤形は、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間の期間にわたって鎮痒効果を提供する。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約６〜１８時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、約８〜約２４時間、約１２〜約２４時間、約１８〜約２４時間、または約８〜１０時間の期間にわたって鎮痒効果を提供する。経口剤形は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間の期間にわたって鎮痒効果を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、経口剤形は、鎮痒効果を提供するだけでなく、サイクル効果を破壊する。例えば、かゆみの感覚は、特定の治療期間後に戻らない。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、１つまたは複数のピークとそれに続くプラトー領域によって特徴付けられるナルブフィンの血漿レベルを提供する。プラトー領域は、ナルブフィンの比較的一貫した血漿レベルを有することを特徴とする（例えば、ナルブフィンの血漿レベルは、ある時点から時点まで一貫して増加または減少しない）。いくつかの実施形態では、プラトー領域は、ナルブフィンの一貫した平均血漿レベルを有することを特徴とする。プラトー領域は、ナルブフィンの血漿レベルが一般にある時点から次の時点へと減少するプラトー領域に続く領域とは対照的である。いくつかの実施形態では、プラトー領域は、少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態では、プラトー領域は、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間、または約４時間〜約１０時間、約４時間〜約８時間、または約４時間〜約６時間の持続時間を有する。いくつかの実施形態では、プラトー領域における各時点でのナルブフィンの血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約７５％〜約１２５％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域における各時点でのナルブフィンの血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約８０％〜約１２０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域における各時点でのナルブフィンの血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約８５％〜約１１５％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域における各時点でのナルブフィンの血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約９０％〜約１１０％の範囲である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の全ての時点での平均血漿レベルと比べて約２５％以下で低い。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の全ての時点での平均血漿レベルと比べて約２０％以下で低い。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の全ての時点での平均血漿レベルと比べて約１５％以下で低い。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の平均血漿レベルの約７５％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の平均血漿レベルの約８０％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の平均血漿レベルの約８５％〜約１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、プラトー領域中に観察されるナルブフィンの最小血漿レベルは、プラトー領域の平均血漿レベルの約８０％〜約９５％の範囲である。
【０１６４】
共療法
組成物は、本明細書に記載の方法において唯一の活性医薬成分または唯一の活性鎮痒成分として投与することができるが、他の実施形態では、それらはまた、掻痒に対して治療的に有効であること、及び／または鎮痒成分の効果を補完することが知られている１つまたは複数の成分と組み合わせて使用することができる。
【０１６５】
例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを、１つまたは複数の鎮痒剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、鎮痒剤、例えば、ナルブフィン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと組み合わされる追加の化合物には、抗ヒスタミン剤、抗炎症性コルチコステロイド、局所抗感染薬及び抗真菌剤、セロトニンアンタゴニスト、抗菌剤及び抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ならびに反対刺激剤／鎮痛剤が含まれる。他の鎮痒剤には、抗うつ剤、ビタミンＤ、カッパアゴニスト、石炭タール誘導体及びソラレンなどの刺激剤、オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト、シメチジンなどのＨ２受容体アンタゴニスト、セチリジンなどのＨ１受容体アンタゴニスト、タクロリムスなどの免疫調節剤、シクロスポリンＡなどの免疫抑制剤、μ−アンタゴニスト、カプサイシン、カンナビノイド、アマゾンジャングルに見られる様々なクロトン種からのラテックス抽出物（例、Ｚａｎｇｒａｄｏ（登録商標））、フマル酸ジエステル（例、フマル酸モノメチル及びフマル酸ジメチル）またはＮｋ１アンタゴニストなどが含まれる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、例えば、共製剤化されるか、または別々に投与される、第２の鎮痒剤と組み合わせて投与されない。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１つまたは複数の胆汁封鎖剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の胆汁封鎖剤は、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胆汁封鎖剤はコレスチラミンである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１つまたは複数のプレグナンＸ受容体アゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、プレグナンＸ受容体アゴニストはリファンピシンである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１つまたは複数のセロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤はセルトラリンである。
【０１７０】
投与
本発明は、有効量の鎮痒剤、すなわちナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを、それを必要とする患者に投与することによって掻痒を治療する方法を提供する。有効量とは、掻痒の症状を解消または大幅に軽減する、またはそれらの症状を緩和する（例えば、治療前に存在する症状と比較して、かゆみなどの症状を軽減する）のに十分な量である。本発明の方法で使用される製剤は、製剤が掻痒の治療のために治療的に有効なナルブフィンの血漿レベルを提供するように、鎮痒剤を徐放性製剤に組み込むことができる。
【０１７１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの投与は、統計的に有意な治療効果を提供する。一実施形態では、統計的に有意な治療効果は、米国の１つまたは複数の規制機関、例えば、ＦＤＡまたは他の国によって提供される１つまたは複数の標準または基準に基づいて決定される。別の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、規制当局が承認した臨床試験の設定及び／または手順から得られた結果に基づいて決定される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、少なくとも２０、５０、６０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または２０００の患者集団に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化及び二重盲検臨床試験の設定から得られたデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１以下のｐ値を有するデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の信頼区間を有するデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、本開示によって提供される方法の第ＩＩＩ相臨床試験の、例えば、米国のＦＤＡによる承認時に、決定される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルで、任意選択で標準治療と組み合わせて治療された患者のランダム化二重盲検臨床試験によって決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化臨床試験によって決定され、主要な有効性パラメータとして数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用し、任意選択で、掻痒評価のための他の一般的に受け入れられる基準と組み合わせて決定される。
【０１７４】
一般に、統計分析には、規制当局、例えば、米国、ヨーロッパ、またはその他の国のＦＤＡによって許可された適切な方法を含めることができる。いくつかの実施形態では、統計分析は、例えば、カプランマイヤー、ジェイコブソントルアックス、ガリケンロードノビック、エドワーズナナリー、ハーゲマンアリンデル及び階層線形モデリング（ＨＬＭ）及びコックス回帰分析からの非層化分析、ログランク分析を含む。
【０１７５】
本開示によれば、鎮痒剤は、肝疾患に関連する掻痒（例えば、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎などに関連する掻痒）の症状を効果的に軽減するために、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、総１日用量は、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇである。
【０１７６】
本開示によれば、鎮痒剤は、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒（例えば、膵臓癌、膵炎、先天性または後天性胆汁うっ滞、リンパ腫や胆管結石などによるリンパ節閉塞に関連する掻痒）の症状の効果的な軽減を提供するために、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、総１日用量は、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇが投与される。
【０１７７】
本明細書に記載の投薬実施形態は、肝疾患に関連する掻痒の治療に必要な用量を指す。しかしながら、本開示は、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒の治療のために本明細書に記載の用量を企図している。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約１５ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約６０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約９０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約１２０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約１８０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約２４０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも１日約３６０ｍｇであり得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約１５ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約６０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約９０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約１２０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約１８０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約２４０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、１日約３６０ｍｇであり得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、１日１回約１５ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１５ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約３０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約３０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約９０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約９０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１２０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１２０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約３６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約４８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、１日１回約１５ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１５ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約３０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約３０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約９０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約９０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１２０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１２０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約３６０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約４８０ｍｇの鎮痒剤が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみを実質的に低減するために選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、それを必要とする患者に投与される鎮痒剤の量は、薬学的に許容される塩の形態であり、上記患者に提供されるナルブフィン遊離塩基の当量の単位として表される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約１４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約２７ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約５４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約８１ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約１０８ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約１６２ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、少なくとも約２１６ｍｇであり得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約１４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約２７ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約５４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約８１ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約１０８ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約１６２ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ナルブフィン遊離塩基の当量の総１日用量は、肝疾患に関連する掻痒の治療のために、約２１６ｍｇであり得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、１日１回約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１６２ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１６２ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約２１６ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のかゆみを実質的に低減するために選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、１日１回約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日１回約１６２ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。いくつかの実施形態では、１日２回約１６２ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が、肝疾患に関連する掻痒を有する患者の慢性のかゆみの軽減を提供するために選択される。
【０１８７】
掻痒状態の患者のかゆみの軽減は、さまざまな方法で決定することができる。いくつかの実施形態では、投与レジメンの有効性は、最悪のかゆみのＶＡＳなどの掻痒視覚アナログスケール（ＶＡＳ）試験による評価によって決定することができる。いくつかの実施形態では、投与レジメンの有効性は、最悪または平均のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）による評価によって決定され得る。さらに他のいくつかの実施形態では、投与レジメンの有効性は、最悪または平均のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）、患者グローバル指標スケール、グローバル医師指標スケール、患者利益指数−掻痒バージョン（ＰＢＩ−Ｐ）、かゆみの口頭式評価スケール（ＶＲＳ）スコア、ＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）（エモリー大学；ｈｔｔｐ：／／ｅｍｏｒｙｏｔｔ．ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｐｕｂｌｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈ？ｔｉｔｌｅ＝ＩｔｃｈｙＱｏｌ％３ａ＿Ａ＿Ｐｒｕｒｉｔｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ＿Ｑｕａｌｉｔｙ＿ｏｆ＿Ｌｉｆｅ＿Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）またはそれらの任意の組み合わせによって決定され得る。さらに別の実施形態では、投与レジメンの有効性は、ＰＲＯＭＩＳ睡眠障害ショートフォーム８ａ質問票、ＰＲＯＭＩＳアイテムバンクｖ１．０疲労ショートフォーム７ａスケール、ＰＲＯＭＩＳアイテムバンクｖ１．０  ＰＲＯＭＩＳ睡眠障害−ショートフォーム８ａ質問票、患者評価の治療スケールのグローバル評価、医師評価の治療スケールのグローバル評価、患者利益指数−掻痒バージョン（ＰＢＩ−Ｐ）、かゆみの口頭式評価スケール（ＶＲＳ）スコア、ＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）スケールまたはそれらの任意の組み合わせなどの二次有効性評価項目に関連する一次有効性評価項目としての最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳを介した評価によって決定することができる。
【０１８８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、鎮痒剤の投与あたりの投与頻度及び投与量は、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒（例えば、膵臓癌、膵炎、先天性または後天性胆汁うっ滞、リンパ腫や胆管結石などによるリンパ節閉塞に関連する掻痒）の治療のための治療効果を提供するように選択される。
【０１８９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、鎮痒剤の投与あたりの投与頻度及び投与量は、肝疾患に関連する掻痒（例えば、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎などに関連する掻痒）の治療のための治療効果を提供するように選択される。
【０１９０】
本開示のいくつかの実施形態によれば、鎮痒剤の投与あたりの投与頻度及び投与量は、胆汁うっ滞性肝疾患、感染性肝炎、肝硬変、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される肝疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。
【０１９１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、鎮痒剤の投与あたりの投与頻度及び投与量は、他の治療が無効である肝疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の投与あたりの投与頻度及び投与量は、他の鎮痒剤による治療が無効であるか、胆汁封鎖剤による治療が無効であるか、またはリファンピシンによる治療が無効である肝疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで、少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、及び約５０週間投与される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１５ｍｇまたは約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３０ｍｇまたは約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６０ｍｇまたは約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０ｍｇまたは約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１８０ｍｇまたは約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３６０ｍｇまたは約３６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルは、１日１回または１日２回ベースで少なくとも１週間投与される。
【０１９４】
いくつかの実施形態によれば、本開示の方法によって提供されるかゆみの実質的な低減は、患者がかゆみの実質的な低減を経験する前に（すなわち、患者がかゆみの大幅な減少を経験する前に誘導期間がある）、指定された時間間隔（例えば、少なくとも１週間）の治療を必要とする。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間の治療後、患者は治療前と比較したかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間の治療後、患者は、治療前と比較したかゆみの実質的な減少を経験する。本実施形態によれば、かゆみの実質的な減少は、本明細書に記載の方法のいずれかを使用して表すことができる（例えば、治療前と比較した最悪または平均のかゆみ強度の数値評価スケール値の低下、治療前と比較したＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）スケールの改善など）。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、最悪または平均のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも約３０％の低下を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、約３０％〜約１００％の範囲、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、及び約１００％のＮＲＳ値の低下を特徴とする。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、最悪または平均のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも１ポイントの低下を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、約１ポイント〜約５ポイントの範囲、例えば、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、及び約５ポイントの最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、約２ポイントの最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、約３ポイントの最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、約４ポイントの最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、約５ポイントの最悪または平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の低下を特徴とする。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、ＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）スケールの少なくとも約１０％の改善を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、約１０％〜約１００％の範囲、例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、及び約１００％の範囲のＩｔｃｈｙＱｏＬ（商標）スケールの改善によって特徴付けられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、ＰＲＯＭＩＳアイテムバンクｖ１．０  ＰＲＯＭＩＳ睡眠障害−ショートフォーム８ａ質問票の８つの質問のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする睡眠の改善を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、ＰＲＯＭＩＳ睡眠障害ショートフォーム８ａ質問票の合計生スコアまたはそれぞれのサブスケールのうちのいずれかが１つのカテゴリー（１単位）で改善することを特徴とする。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、ＰＲＯＭＩＳアイテムバンクｖ１．０疲労ショートフォーム７ａ質問票の７つの質問のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つのカテゴリー変化を特徴とする疲労の減少を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、ＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａ質問票の合計生スコアまたはそれぞれのサブスケールのうちのいずれかが１つのカテゴリー（１単位）で改善することを特徴とする。
【０２００】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、かゆみの口頭式評価スケール（ＶＲＳ）スコアの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、少なくとも１つのカテゴリー（または変化の単位）から約３つのカテゴリー、例えば、約１つのカテゴリー、約２つのカテゴリー、及び約３つのカテゴリーにおよぶかゆみのＶＲＳスコアの改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、少なくとも１つのカテゴリー（または変化の単位）のかゆみのＶＲＳスコアの改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、少なくとも２つのカテゴリー（または変化の単位）のかゆみのＶＲＳスコアの改善によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、少なくとも３つのカテゴリー（または変化の単位）のかゆみのＶＲＳスコアの改善によって特徴付けられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較して、患者利益指数−掻痒バージョン（ＰＢＩ−Ｐ）スケールの少なくとも約１０％の改善を特徴とするかゆみの実質的な減少を経験する。いくつかの実施形態では、かゆみの減少は、治療前と比較して、約１０％から約１００％の範囲、例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、及び約１００％の患者利益指数−掻痒バージョン（ＰＢＩ−Ｐ）スケールの改善によって特徴付けられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤の１日用量は、１日１回または２回の用量であり、次いで、患者が掻痒状態から十分に緩和を経験するまで上方に滴定される。１日用量は、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲（例えば、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇ）の増分で滴定することができる。１日用量は１つまたは複数のステップで滴定することができる。１日投与量は、１日１回の投与量、または１日２回の投与レジメンの各用量を増やすことによって滴定することができる。複数の滴定ステップがある場合、投与量がステップされる量は、同じでも異なっていてもよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、滴定は、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇの鎮痒剤を１日１回または２回で使用して開始することができる。いくつかの実施形態では、用量は、１から４日ごとに３０ｍｇの増分で調整することができる。患者は、かゆみを十分に軽減し、副作用を最小限に抑える用量まで、約７日〜約３０日（例えば、約１２日〜約２０日）にわたって効果を発揮するように自己滴定することができる。いくつかの実施形態では、滴定は、患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間行われる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、患者は、最初に１５ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇの錠剤を提供されて、自己滴定して、１日１〜２回で、最大約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約４８０ｍｇをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、例えば、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のために、滴定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、次いで、１日２回、約６０ｍｇまたは１２０ｍｇに徐々に増加される。いくつかの実施形態では、例えば、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のために、滴定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、次いで、１日１回、約６０ｍｇまたは１２０ｍｇに徐々に増加される。別の実施形態では、例えば、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のために、滴定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、次いで、１日２回、約１２０ｍｇまたは２４０ｍｇに徐々に増加される。別の実施形態では、例えば、肝疾患に関連する掻痒を有する患者のために、滴定用量は、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇで開始され、次いで、１日１回、約１２０ｍｇまたは２４０ｍｇに徐々に増加される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤はナルブフィンであり、滴定は、以下の表に提供される用量スケジュールに従って２週間行われる：
【表Ｂ】
2021532080.tif 000005
【０２０６】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤はナルブフィンであり、滴定は、以下の表に提供される用量スケジュールに従って２週間行われる：
【表Ｃ】
2021532080.tif 000006
【０２０７】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤はナルブフィンであり、滴定は、以下の表に提供される用量スケジュールに従って１７日間行われる：
【表Ｄ】
2021532080.tif 000007
【０２０８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、本開示の方法は、肝疾患に関連する掻痒を有する患者を治療するための治療上有効なナルブフィンの血漿レベルを提供する。ナルブフィンの血漿レベルは、定常状態の血漿レベル、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎなどの当業者に知られている薬物動態パラメータを使用して表すことができる。ナルブフィンの血漿レベルは、米国公開第２０１４／０１７１４５９号、同第２０１４／０３５００４２号、同第２０１５／０３５９７８９号、及び同第２０１７／０２１６２７７号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本方法は、１つまたは複数の統計的に有意な治療効果と相関するナルブフィンの定常状態血漿レベルを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって提供されるナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、及び約８０ｎｇ／ｍＬと、その間の全ての範囲を含む、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、ナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、約３６０ｍｇであるナルブフィン、または薬学的に許容される塩もしくはエステルの１日用量を投与することによって提供される。さらなる実施形態では、ナルブフィンの治療上有効な定常状態血漿レベルは、約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを１日２回投与することによって提供される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本方法は、１つまたは複数の統計的に有意な治療効果と相関するナルブフィンの平均定常状態ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬで表される）レベルを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって提供される治療有効な平均定常状態ＡＵＣ０−２４ｈレベルのナルブフィンは、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、及び約１５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬと、その間の全ての範囲を含む、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、治療上有効な平均定常状態ＡＵＣ０−２４ｈレベルのナルブフィンは、約３６０ｍｇであるナルブフィンまたは薬学的に許容される塩もしくはエステルの１日用量を投与することによって提供される。さらなる実施形態では、ナルブフィンの治療上有効な平均定常状態ＡＵＣ０−２４ｈレベルは、約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを１日２回投与することによって提供される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤はナルブフィンであり、代謝物は、グルクロニド（おそらくフェノール及びシクロヘキサン環上）、２つのヒドロキシル化ナルブフィン代謝物（シクロブタン環上）、及び３つのケトン（シクロブタン環のヒドロキシル化、続いてカルボニルへの酸化またはそれに続くシクロブタン環の開環）を含む。いくつかの実施形態では、ナルブフィン代謝物は、ナルブフィン３−グルクロニドまたは６−グルクロニドを含む。いくつかの他の実施形態では、ナルブフィン代謝物は、三重ヒドロキシル化ナルブフィン、モノヒドロキシル化ナルブフィン、またはモノグルクロン酸抱合ナルブフィンまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、鎮痒剤の１つまたは複数の代謝物は、検出可能な鎮痒活性を有さない。他の実施形態では、鎮痒剤の１つまたは複数の代謝物は、鎮痒活性を示す。
【０２１２】
鎮痒剤の１つまたは複数の代謝物が鎮痒活性を示す実施形態では、鎮痒剤の投与レジメンは、鎮痒活性を示す１つまたは複数の代謝物のクリアランス速度に応じて、上述のように調整及び／または滴定され得る。このような鎮痒剤の投与量調整及び／または投与量の滴定は、本発明の鎮痒剤で治療された患者において、鎮痒剤及び／または鎮痒活性を示すことができる１つまたは複数の代謝物のいずれかの蓄積を防ぎ、毒性効果を回避するために実施することができる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、鎮痒剤は完全に代謝される（例えば、約１００％代謝される）。他の実施形態では、鎮痒剤は完全には代謝されない（例えば、約１００％未満の代謝）。例えば、いくつかの実施形態では、鎮痒剤は、約１００％代謝され、約９５％代謝され、約９０％代謝され、約８５％代謝され、約８０％代謝され、約７５％代謝され、約７０％代謝され、約６５％代謝され、約６０％代謝され、約５５％代謝され、約５０％代謝され、約４５％代謝され、約４０％代謝され、約３５％代謝され、約２５％代謝され、約２０％代謝され、約１５％代謝され、約１０％代謝され、約５％代謝され、約１％代謝され、または約０％代謝される。いくつかの実施形態では、透析可能な薬剤の量は、蓄積のレベル、例えば、鎮痒剤またはその１つもしくは複数の代謝物の血漿レベルによって測定またはモニターすることができる。
【０２１４】
本明細書に記載の実施形態は、本開示を例示するものとして理解されるべきであり、限定するものとして解釈されるべきではない。それどころか、本開示は、添付の特許請求の範囲によって具体化されるように、代替物及びその均等物を包含する。本明細書に開示される各参照は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
以下の非限定的な例は、本開示の様々な態様を示している。
【実施例】
【０２１６】
実施例１
３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇの持続放出（ＥＲ）ナルブフィン錠剤を次のように調製した：ナルブフィンＨＣ１、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガム、及び硫酸カルシウム二水和物を高せん断ミキサーに加え、低速で混合物を乾燥させた。造粒液（注射用水または精製水）を低速でミキサーに導入した。湿式造粒物を高速で造粒し、流動床処理装置で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕し、従来のミルを使用してサイジングした。粉砕された造粒物を拡散（タンブル）ミキサーに移した。ヒドロキシプロピルセルロースと、該当する場合はフマル酸（１８０ｍｇ製剤のみ）を拡散ミキサーに加えてブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散ミキサーに加えてブレンドした。最終ブレンドは、回転式錠剤プレスを使用して圧縮された。錠剤は、非機能性のＯｐａｄｒｙホワイトコーティングでコーティングされていてもよい。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【０２１７】
錠剤は、非機能性コーティング（Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ）でコーティングされた。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０２１８】
実施例２：
健康体と肝障害のある患者とは、用量の関数としての定常状態での薬物動態に対する肝機能障害の影響を研究するために、本明細書に記載の製剤に従って調製されたナルブフィン持続放出（ＥＲ）錠剤で治療される。肝機能障害のある対象に適したレジメンを選択するために、用量と用量頻度が評価される。研究の結果から、経口ナルブフィンは、用量依存的に肝疾患によるかゆみを軽減する可能性について評価される。
【０２１９】
研究デザイン
この研究は、本開示のナルブフィンＥＲ錠をそれぞれ投与する２つのコホートで構成される非盲検の複数回漸増用量試験となる。コホート１は、肝機能障害のある対象を３つのグループに分け、軽度のチャイルドピューカテゴリ（グループ１）、中程度のチャイルドピューカテゴリ、及び重度のチャイルドピューカテゴリの各対象で構成される。コホート２は健康な対象で構成される。
【０２２０】
投薬：対象は、１日目の朝にナルブフィンＥＲ錠剤の２７ｍｇの単回投与を受ける。その後、各対象の用量は、１３日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）、２７ｍｇ、５４ｍｇ、１０８ｍｇ、及び１６２ｍｇ（ナルブフィン遊離塩基の当量）に段階的に増加する。最終治療日（１４日目）に、対象は朝に１６２ｍｇの単回投与を受ける。対象は、各用量レベルで２〜３日間留まり、最低４〜６回の連続用量が提供される（表３を参照）。用量漸増は、前の用量の忍容性に基づいており、有害事象に基づいて中止することができる。コホート１グループの対象への投与は、暫定的なＰＫ分析を可能にするためにずらすことができる。
【０２２１】
血液と尿は、ＰＫ及びその他の分析のために指定された時間に各治療期間中に取得される（以下を参照）。標準的な安全性評価は、各治療期間中に測定される。
【０２２２】
薬物動態（ＰＫ）評価
健康な患者と肝機能障害のある患者のＰＫパラメータ（例、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ、相対的バイオアベイラビリティなど）を比較して、肝疾患によるかゆみの治療に対するナルブフィンＥＲ錠の適合性を評価する。データは、提供されたスケジュールに従って各コホートから収集された血漿試料から取得される。分析が完了すると、ナルブフィン血漿濃度対時間などのデータのグラフ表示を作成できる。
【０２２３】
血漿試料は、検証済みのアッセイ法を使用してナルブフィン濃度を決定するために分析される。薬物動態変数（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣ（０−最終）を含むがこれらに限定されない）は、非コンパートメント分析を使用して計算される。ナルブフィンのＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェア（バージョン５．２以降）を使用した非コンパートメント分析を使用して、血漿濃度データから導出される。
【０２２４】
プロトコール：
血液：各コホートの患者からの血液は、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに収集される。血漿画分は遠心分離により分離され、分析まで凍結保存される。血液試料は、ターミナルＴ１／２を計算するために、次の時点で１日目と１３日目に収集される：０時間（朝の投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、９時間、１２時間、１８時間、２４時間、ならびに朝の投与後３０時間、３６時間、４８時間、及び７２時間（１３日目のみ）。
【０２２５】
トラフレベルの血液試料は、２、４、７、１０、及び１２日目で、朝と夕方の投与前に収集される。２日目の朝の投与前のトラフ血液試料は、１日目のＰＫプロファイルの投与後２４時間の試料として機能する。その他の試料は、調査員の裁量で収集される場合がある。
【０２２６】
尿：尿は、１日目の投与前（−２時間から０時間）に、ナルブフィンの最後の投与に続いて、０〜１２時間、１２〜２４時間、及び２４〜４８時間の間隔で採取できる。尿量と採尿時間を記録し、複製したアリコートを凍結チューブに移し、分析まで凍結保存する。尿試料は、検証済みのアッセイ法を使用してナルブフィン濃度を決定するために分析される。個々の測定を可能にするのに十分な量がない場合は、患者間での尿のプールが許可される場合がある。
【表３】
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ａ対象は、少なくとも２日間、最低４回の連続投与の間、各用量レベルに留まる。ｂＢＩＤは朝と夕方の用量を構成する。ｃ朝の用量は２日目のトラフ血液試料を構成する。ｄ朝の用量は３日目のトラフ血液試料を構成する。ｅ朝の用量は４日目のトラフ血液試料を構成する。
【０２２７】
薬力学的評価
数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用して、設定された時点で対象が毎日、場合によっては１日２回、朝と夕方の食事を終えてから１時間以内１回で経験するかゆみの重症度を判断する。
【０２２８】
安全性評価／モニタリング
有害事象（ＡＥ）は、研究期間中ずっとモニターされる。
【０２２９】
起こりうる有害事象をモニターするために、座位血圧、心拍数、体温、臨床検査（血液学、化学、尿検査）及び呼吸数がモニターされ、身体検査及び１２誘導心電図が研究中に実施される。
【０２３０】
統計分析
ナルブフィンを少なくとも１回投与された全ての対象（Ｓａｆｅｔｙ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）について、治療に起因するＡＥ（ＴＥＡＥ）は、各ナルブフィン用量レベル（期間ごと）、システム臓器クラス及び優先期間、最大重症度、及び治療との関係によって要約される。
【０２３１】
全てのＡＥは、件名と発症日順に並べられた一覧に表示される。重篤な有害事象（ＳＡＥ）、研究の中止につながるＡＥ、及び死亡の結果を伴うＡＥは、必要に応じてそれぞれ別々の一覧に表示される。
【０２３２】
バイタルサイン、臨床安全検査、及びＥＣＧ間隔データは、用量ごとに記述的に要約される（試料サイズ（Ｎ）、平均、中央値、標準偏差、最小、及び最大）。バイタルサイン、安全検査パラメータ、ＥＣＧ、及び身体検査所見は、コホート、対象、治療、及び治療期間内の研究日ごとに一覧表示される。一覧には、スケジュールされた評価、スケジュールされていない評価、及び繰り返しの評価が含まれる。バイタルサインの一覧には、現在の治療期間の投与前からの変更が含まれる。バイタルサイン、安全検査パラメータ、及び身体検査所見の全ての臨床的に重要な変化は、コホート、対象、治療、及び治療期間内の研究日ごとに一覧表示される。
【０２３３】
薬物動態パラメータは、ナルブフィン血漿濃度データが任意の治療の最低レベルの定量化（ＬＬＯＱ）を超える全ての対象に対して生成され、ＰＫ評価可能母集団の情報がデータ一覧に提示される。尿からの薬物動態パラメータも生成され、データ一覧に提示される。
【０２３４】
ＰＫ評価可能母集団は、ナルブフィンを投与され、評価可能なＰＫデータを持っている全ての対象を含むように定義される。
【０２３５】
ＰＫ評価可能母集団の全てのナルブフィンＰＫの結果は、対象数（Ｎ）、平均、標準偏差、最小値と最大値、ＣＶ％など、適切な記述統計を使用して要約される。幾何平均及び幾何ＣＶ％値は、ナルブフィンＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−最終）パラメータについても導出される。Ｔｍａｘの記述統計は、対象数（Ｎ）とともに、平均値、中央値、最小値、及び最大値のみを使用して要約される。
【０２３６】
各グループ内で、用量比例性は、個々の及び平均のナルブフィンＰＫパラメータの視覚的評価によって評価される。治験薬を少なくとも１回投与された全ての対象（Ｓａｆｅｔｙ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）について、ＡＥが分析され、各治療のＡＥの総数、及び身体システムと治療ごとにＡＥを報告する対象の数と頻度によって記述的に要約される。ＡＥは、全ての治療に起因するＡＥ、全ての重度のＡＥ、治療に関連するＡＥ、及び重度の治療に関連するＡＥによって分類される。バイタルサイン、臨床安全検査、及びＥＣＧ間隔データは、分析され、治療ごとに記述的に要約される（試料サイズ（ｎ）、平均、中央値、標準偏差、最小、及び最大）。バイタルサイン、安全検査パラメータ、身体検査所見、及びＥＣＧ異常の全ての臨床的に重要な変化は、治療グループ、対象、期間、及び治療期間内の研究日ごとに一覧表示される。
【０２３７】
実施例３：
肝障害のある患者は、２部構成の研究デザインで、本明細書に記載の製剤に従って調製されたナルブフィン持続放出（ＥＲ）錠剤で治療される。第１の部分は、用量の関数として定常状態での薬物動態に対する肝機能障害の影響を決定するための、単一の漸増用量試験とそれに続く複数の漸増用量試験である。健康な対象は、ナルブフィン持続放出（ＥＲ）のＰＫの様相との相対的な比較を行うために、肝障害のある対象で研究された最高用量の薬物の単回投与を受ける。
【０２３８】
研究デザイン
この研究は、本開示のナルブフィンＥＲ錠をそれぞれ投与する６つのコホートで構成される、２部構成の非盲検、単一の漸増用量及び複数の漸増用量の試験となる。第１部は、単回漸増用量（ＳＡＤ）処理群であり、５つのコホートで構成される。コホート１〜４は、肝機能障害のある対象を３つのグループに分け、軽度のチャイルドピューカテゴリ（グループ１）、中程度のチャイルドピューカテゴリ（グループ２）、及び重度のチャイルドピューカテゴリ（グループ３）のそれぞれにいくつかの対象を含める。コホート５は、年齢、体格指数（ＢＭＩ）が適切であり、コホート１から４までの軽度及び中等度の肝機能障害のある対象と性別が一致している健康な対照対象で構成される。コホート６は、肝機能障害のある対象で構成され、軽度のチャイルドピューカテゴリー（グループ１）と中程度のチャイルドピューカテゴリー（グループ２）のそれぞれにいくつかの対象がいる２つのグループに分けられる。
【０２３９】
第２部は、複数回の漸増用量コホートであり、１つのコホートで構成される。コホート６は、肝機能障害のある対象を２つのグループに分け、軽度のチャイルドピューカテゴリー（グループ１）と中等度のチャイルドピューカテゴリー（グループ２）のそれぞれにいくつかの対象を含める。
【０２４０】
第１部：
投与：対象は、絶食条件下で、以下の用量レベルで、単一の漸増用量を投与される：
【表Ｅ】
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【０２４１】
各コホートは、最低用量から開始して逐次的に投与される。コホート１に登録された対象は、コホート２、３、及び４にも登録できる。各用量コホートについて、軽度または中等度の肝機能障害のある対象の登録を並行して行うことができる。軽度及び中等度の肝機能障害の対象データを組み合わせた安全性と忍容性の評価は、次の用量レベルに進む前に、各用量レベルで行われる。
【０２４２】
重度の障害のある対象は、軽度または中等度の障害のある対象でテストされた最高用量の完了時に、最低用量のコホートから登録される。重度の障害を持つ最初の２人の対象の安全性と忍容性を検討した後、用量コホートを完了するかどうかが決定される。安全性と忍容性の評価は、このグループの各用量レベルで行われる。
【０２４３】
肝機能障害の対象集団における薬物動態は、健康な対象集団（コホート５）と比較される。
【０２４４】
血液は、ＰＫ及びその他の分析のために、指定された時間に各コホートについて採取する（以下を参照）。標準的な安全性評価は、各治療期間中に測定される。
【０２４５】
プロトコール：
血液：各コホートの患者からの血液は、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに収集される。血漿画分は遠心分離により分離され、分析まで凍結保存される。血液試料は、次の時点で収集される：０時間（投与前）、投与後１．５、３、５、７、９、１２、２４、３６、４８、及び７２時間。
【０２４６】
安全性評価／モニタリング
有害事象（ＡＥ）は、研究期間中ずっとモニターされる。
【０２４７】
起こりうる有害事象をモニターするために、座位血圧、心拍数、体温、臨床検査（血液学、化学、尿検査）及び呼吸数がモニターされ、身体検査及び１２誘導心電図が研究中に実施される。
【０２４８】
統計分析
統計分析は、ＦＤＡの臨床試験での使用が承認されている統計手法を使用して実施される。薬物動態分析は、ｉｎＶｅｎｔｉｖによって生物学的同等性／バイオアベイラビリティ研究のために検証されたフェニックス（登録商標）ウィンノンリン（登録商標）を使用して実行される。推論統計分析は、ＦＤＡガイドラインに従ってＳＡＳ（登録商標）を使用して実行される。
【０２４９】
以下の薬物動態パラメータは、ナルブフィン及び代謝物（必要な場合）の標準的な非コンパートメント法によって計算される。
１）ＡＵＣ０−ｔ：時間ゼロから最後の非ゼロ濃度までの濃度−時間曲線下の面積；
２）ＡＵＣ０−ｉｎｆ：時間ゼロから無限大までの濃度−時間曲線下の面積（外挿）；
３）Ｃｍａｘ：観察された最大濃度；
４）Ｔｍａｘ：観測されたＣｍａｘの時間；
５）Ｔ1/2ｅｌ：消失半減期；
６）残留面積：１００＊（１−ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ）として計算される；
７）Ｋｅｌ：消失速度定数；
８）Ｃｌ／Ｆ：血漿からの薬物の見かけの全身クリアランス；及び
９）Ｖｄ／Ｆ：見かけの分布容積、用量／（Ｋｅｌ×ＡＵＣ０−ｉｎｆ）として計算される。
【０２５０】
第２部：
研究の第２部（ＭＡＤ）では、対象は、実施例２に記載したＭＡＤ研究に記載プロトコールに従って複数回投与を受ける。研究の第２部は、グループ１及び２（軽度及び中等度の肝機能障害）が研究の第１部（ＳＡＤ）及び安全委員会による安全性及び忍容性データの満足のいくレビューを完了した後に開始できる。第１部に登録されている対象は、第２部にも登録できる。
【０２５１】
実施形態：
１．  肝疾患に関連する掻痒を治療する方法であって、有効量の鎮痒剤をそのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記鎮痒剤はナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、前記方法。
【０２５２】
２．  前記肝疾患が、胆汁うっ滞性肝疾患、感染性肝炎、肝硬変、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
【０２５３】
３．  非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒を治療する方法であって、有効量の鎮痒剤をそのような治療を必要とする患者に経口投与することを含み、前記鎮痒剤はナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、前記方法。
【０２５４】
４．  前記閉塞が、膵臓癌、膵炎、先天性または後天性の胆汁うっ滞、リンパ腫または胆管結石などのリンパ節閉塞からなる群から選択される状態に起因する、実施形態３に記載の方法。
【０２５５】
５．  前記掻痒が、慢性掻痒、他の鎮痒剤を用いた治療が無効である掻痒、胆汁封鎖剤を用いた治療が無効である掻痒、リファンピシンを用いた治療が無効である掻痒からなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
６．  前記掻痒が慢性掻痒である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
７．  前記掻痒が他の鎮痒剤による治療が無効である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
８．  前記掻痒が、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムからなる群から選択される胆汁封鎖剤を用いた治療が無効である掻痒である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
９．  前記掻痒が、リファンピシン、μ−オピオイドアンタゴニスト、κ−オピオイドアゴニスト、抗うつ剤、セロトニンアンタゴニスト、または抗ヒスタミン剤を用いた治療が無効である掻痒である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
１０．  前記κ−オピオイドアゴニストがナルフラフィンである、実施形態９に記載の方法。
【０２６１】
１１．  前記μ−オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、実施形態９に記載の方法。
【０２６２】
１２．  前記患者が胆管閉塞を有しない、実施形態１〜２及び５〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
１３．  前記肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患である、実施形態１〜２及び５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
１４．  前記胆汁うっ滞性肝疾患が原発性硬化性胆管炎及び原発性胆汁性胆管炎から選択される、実施形態１３に記載の方法。
【０２６５】
１５．  前記肝疾患が感染性肝炎である、実施形態１〜２及び５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
１６．  前記感染性肝炎が、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎（ＨＢＶ）から選択される、実施形態１５に記載の方法。
【０２６７】
１７．  前記ＨＣＶが、慢性ＨＣＶ及び持続的ウイルス学的著効後のＨＣＶから選択される、実施形態１６に記載の方法。
【０２６８】
１８．  前記Ｂ型肝炎が、キャリア中の不活性なＨＢＶ及び活性なＨＢＶ感染から選択される、実施形態１６に記載の方法。
【０２６９】
１９．  前記肝疾患が肝硬変肝疾患である、実施形態１〜２及び５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７０】
２０．  前記肝硬変肝疾患が、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝疾患から選択される、実施形態１９の方法。
【０２７１】
２１．  前記肝疾患が、薬物誘発性肝疾患、特発性門脈高血圧症、先天性奇形または肝機能に影響を与える遺伝性疾患、サルコイドーシス、肝臓の原発性または転移性新生物病変、及び自己免疫性肝炎−胆管炎（重複症候群）から選択される、実施形態１〜２及び５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
２２．  内因性オピオイドの患者の血清レベルが正常な血清レベルと比較して上昇している、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
２３．  約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
２４．  約１４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
２５．  約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７６】
２６．  約２７ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
２７．  約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
２８．  約５４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
２９．  約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
３０．  約８１ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８１】
３１．  約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
３２．  約１０８ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
３３．  約１６２ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
３４．  約１６２ｍｇのそのナルブフィン遊離塩基の当量が１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
３５．  約３２４ｍｇのナルブフィン遊離塩基の当量が１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８６】
３６．  約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８７】
３７．  約１５ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
３８．  約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
３９．  約３０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
４０．  約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
４１．  約６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
４２．  約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９３】
４３．  約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９４】
４４．  約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９５】
４５．  約１２０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９６】
４６．  約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９７】
４７．  約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日２回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９８】
４８．  約３６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが１日１回投与される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９９】
４９．  前記投与が、約８週間、約１０週間、約１２週間、約２４週間、または約５０週間である、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０３００】
５０．  前記患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも１週間、前記鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０１】
５１．  前記患者において定常状態が達成されるまで約２週間、前記鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０２】
５２．  前記患者において定常状態が達成されるまで約７〜３０日間、前記鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０３】
５３．  前記患者において定常状態が達成されるまで約１４から２０日間、前記鎮痒剤の用量を滴定することをさらに含む、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０４】
５４．  前記滴定することが、前記患者において定常状態が達成されるまで、漸増用量の前記鎮痒剤を投与することを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０３０５】
５５．  前記滴定することが、前記患者において１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、または３６０ｍｇの有効量が達成されるまで、漸増用量の前記鎮痒剤を投与することを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０３０６】
５６．  前記滴定することが、前記患者において１４ｍｇ、２７ｍｇ、５４ｍｇ、８１ｍｇ、１０８ｍｇ、１６２ｍｇ、２１６ｍｇ、または３２４ｍｇの有効量が達成されるまで、前記ナルブフィン遊離塩基の当量の漸増用量を投与することを含む、実施形態５１に記載の方法。
【０３０７】
５７．  前記滴定することが、約３０ｍｇの初期用量を１日１回または２回投与することをさらに含む、実施形態５１に記載の方法。
【０３０８】
５８．  前記滴定することが、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の増分で前記鎮痒剤を投与することを含む、実施形態５０に記載の方法。
【０３０９】
５９．  前記滴定することが、約２７ｍｇの前記ナルブフィン遊離塩基の当量の初期用量を１日１回または２回投与することをさらに含む、実施形態５０に記載の方法。
【０３１０】
６０．  前記滴定することが、約１４ｍｇ〜約５４ｍｇの前記ナルブフィン遊離塩基の当量の範囲の増分で前記鎮痒剤を投与することを含む、実施形態５０に記載の方法。
【０３１１】
６１．  前記投与することが、ＡＭ投与量及びＰＭ投与量による１日２回の投与を含み、前記ＰＭ投与量が前記ＡＭ投与量よりも多いかまたは同じである、実施形態５０のいずれか１つに記載の方法。
【０３１２】
６２．  前記患者を治療することの後、前記患者が、前記治療することの前と比較してかゆみの実質的な減少を経験する、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【０３１３】
６３．  前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも２ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する、実施形態１〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０３１４】
６４．  前記かゆみの減少が、最悪のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも３ポイントの低下である、実施形態６３に記載の方法。
【０３１５】
６５．  前記かゆみの減少が、最悪のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも４ポイントの低下である、実施形態６３に記載の方法。
【０３１６】
６６．  前記患者を治療することの後、前記患者が、平均のかゆみ強度数値評価スケール（ＮＲＳ）値の少なくとも２ポイントの低下を特徴とするかゆみの減少を経験する、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【０３１７】
６７．  前記かゆみの減少が、平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも３ポイントの低下である、実施形態６６に記載の方法。
【０３１８】
６８．  前記かゆみの減少が、平均のかゆみ強度ＮＲＳ値の少なくとも４ポイントの低下である、実施形態６６に記載の方法。
【０３１９】
６９．  前記患者を治療することの後、前記患者が、視覚的アナログスケールの最悪のかゆみまたは平均のかゆみ（ＶＡＳ）値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約１０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、実施形態１〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０３２０】
７０．  前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみまたは平均のかゆみのＶＡＳ値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約２０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、実施形態６９に記載の方法。
【０３２１】
７１．  前記患者を治療することの後、前記患者が、最悪のかゆみまたは平均のかゆみのＶＡＳ値（「ＶＡＳ＝０でのかゆみなしからＶＡＳ＝１００ｍｍでの「最悪のかゆみ」までの範囲のＶＡＳスケールを使用する）の少なくとも約３０ｍｍの変化を特徴とするかゆみの減少を経験する、実施形態６９に記載の方法。
【０３２２】
７２．  前記ナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが、１つまたは複数の鎮痒剤と組み合わせて投与される、実施形態１〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
７３．  前記１つまたは複数の鎮痒剤が、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、セロトニンアンタゴニスト、抗炎症性コルチコステロイド、局所抗感染薬及び抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ならびに反対刺激剤／鎮痛剤からなる群から選択される、実施形態７２に記載の方法。
【０３２４】
７４．  前記鎮痒剤が塩酸ナルブフィンである、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【０３２５】
７５．  前記鎮痒剤が持続放出経口剤形の形態である、実施形態１〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【０３２６】
７６．  前記鎮痒剤が、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、フマル酸及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、実施形態１〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０３２７】
７７．  前記患者が小児患者である、実施形態１〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【０３２８】
７８．  前記患者が老人患者である、実施形態１〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【国際調査報告】
2021532080.tif 000017
2021532080.tif 000018
2021532080.tif 000019