(57)【要約】  放射性廃ガスを発生させることなく、一段階反応手順を使用する［１８Ｆ］ＳＦＢ（Ｎ−スクシンイミジル  ４−［１８Ｆ］フルオロ安息香酸塩）の合成が提供される。［１８Ｆ］ＳＦＢは、ペプチドおよび抗体などの低分子量化合物および高分子量化合物を標識するための試薬として有用であり、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）診断研究に使用可能である。
2021520383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021520383.tif 000006
式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した６員環炭素または７員環炭素、またはアダマンタン、を含む［１８Ｆ］ＳＦＢを調製するプロセス。
【請求項２】
前記プロセスは、塩基性炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、およびＤＢＵから選択される塩基の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＭｅＣＮまたは同様の極性非プロトン性溶媒から選択される溶媒である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プロセスは、［１８Ｆ］ＳＦＢを与えるように塩基性炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、およびＤＢＵから選択される塩基の存在下で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−４−（（７，９−ジオキソ−６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−ｌ３−ヨーダネイル）安息香酸塩と乾燥［１８Ｆ］フッ化物とを反応させることによって行われる、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
【化２】
2021520383.tif 000007
式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した６員環炭素および７員環炭素、またはアダマンタン、であるＳＦＢのスピロ環式ヨードニウム前駆体（式（Ｉ）の化合物）。
【請求項６】
前記前駆体は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−４−（（７，９−ジオキソ−６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−ｌ３−ヨーダネイル）安息香酸塩である、請求項５に記載のスピロ環式ヨードニウム前駆体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性廃ガスを発生させることなく、一段階反応手順を使用する［１８Ｆ］ＳＦＢ（Ｎ−スクシンイミジル  ４−［１８Ｆ］フルオロ安息香酸塩）の合成に関する。［１８Ｆ］ＳＦＢは、ペプチドおよび抗体などの低分子量化合物および高分子量化合物を標識するための試薬として有用であり、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）診断研究に使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
フッ素−１８は、商業化を可能にする量で生産できるため、ＰＥＴイメージングのための非常に魅力的な放射性核種である。フッ素−１８は、また、高空間分解能などの優れた核画像診断特性を有する。さらにまた、分子イメージングの目的のためには、フッ素−１８は、低く、また、許容可能な放射線負荷である。その高い陽電子の存在量およびほぼ単色の発光は、簡素化された検出、データ処理、および、感度向上につながる。フッ素−１８は、また、高い比放射能で利用可能であるため、新規のＰＥＴトレーサーの開発にも好ましい。フッ素−１８化学的性質の柔軟性は、小さな有機分子に由来する有用なＰＥＴトレーサーを大量に生産するだけでなく、タンパク質またはペプチドなどの特定の高度に特異的な標的生物学的分子を価値のあるＰＥＴトレーサーに変える可能性も有する。
【０００３】
インビボで受容体（過剰）発現組織を標的とするために放射性標識生体分子を適用するという概念は、例えば腫瘍性病変を視覚化するための非常に有用な診断ツールとしてのＰＥＴの新しい道を開いた。しかしながら、たいていの生物学的サンプルと通常融和性のない直接の放射性フッ素化に関連する過酷な化学的条件のため、生体分子への放射性核種が標識された補欠分子族の組み込みが最良の方法となる。
【０００４】
補欠分子族を使用する、穏やかな標識条件を使用する間接標識法は、それ自体、興味深い代替手段である。スクシンイミジル−４−［１８Ｆ］−フルオロ安息香酸塩（［１８Ｆ］ＳＦＢ）は、このような目的に最適な試薬（補欠分子族）であり、良好な結合収率および代謝安定性のためにタンパク質、ペプチド、ナノメディシン、および小分子をフッ素−１８で標識するために使用され得る。［１８Ｆ］ＳＦＢは、核医学界で広く使用されている。
【０００５】
最も頻繁に適用される臨床的に関連する［１８Ｆ］ＳＦＢの合成は、３段階の合成手順を利用し、多数のＳＰＥまたはＨＰＬＣ精製を必要とする。３段階の放射性合成手順は、特別で専用の自動化が必要なため、通常は不利である。すべての合成モジュールが３段階の合成手順をサポートしているわけではなく、したがって、［１８Ｆ］ＳＦＢの合成をすべての放射性医薬品製造現場で簡単に実施できるわけではない。３段階の手順では、また、合成中に放出される揮発性放射性副産物にもつながる。換気システムによって除去される揮発性放射性物質は最小限にするべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、［１８Ｆ］ＳＦＢ合成のさらなる改善および単純化が非常に望ましい。そのため、本発明の目的は、反応効率を改善し、揮発性副生成物を減らすように［１８Ｆ］ＳＦＢ合成の操作を単純化し、合成時間を減らすことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
揮発性放射性副生成物の形成を回避して［１８Ｆ］ＳＦＢを合成する新しい一段階反応経路が開発された。［１８Ｆ］ＳＦＢの新しい合成では、習慣的に適用される手順と比較して、必要とされる合成時間がより少なくなり、同等の放射化学的収率および放射化学的純度をもたらす。したがって、本発明は、［１８Ｆ］ＳＦＢの製造を単純化する。
【０００８】
本発明の第１の態様において、［１８Ｆ］ＳＦＢを調製するための以下を含むプロセスが提供される：
【０００９】
【化１】
2021520383.tif 000003
【００１０】
式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した６員環炭素および７員環炭素、またはアダマンタンである。
好ましい一実施形態において、反応は以下の通りである：
【００１１】
【化２】
2021520383.tif 000004
【００１２】
ここで、このプロセスは［１８Ｆ］ＳＦＢを与えるように炭酸イオンの存在下で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−４−（（７，９−ジオキソ−６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−ｌ３−ヨーダネイル）安息香酸塩と乾燥［１８Ｆ］フッ化物とを反応させることによって行われる。
【００１３】
本発明の第２の態様において、ＳＦＢのスピロ環式ヨードニウム前駆体（式（Ｉ）の化合物）が提供される：
【００１４】
【化３】
2021520383.tif 000005
【００１５】
式中Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した６員環炭素および７員環炭素、および／またはアダマンタンである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明による［１８Ｆ］ＳＦＢを調製するために使用される反応スキームを示す図。
【図２】本発明によって調製された［１８Ｆ］ＳＦＢの分析を示す液体ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図。
【図３】本発明によって調製された［１８Ｆ］ＳＦＢの反応混合物のガンマ放射能およびＵＶ  ＨＰＬＣプロファイルを示す図。
【図４】非放射性ＳＦＢ標準参照化合物をスパイクした本発明によって調製された［１８Ｆ］ＳＦＢの反応混合物のガンマ放射能およびＵＶ  ＨＰＬＣプロファイルを示す図。
【図５−１】本発明の一前駆体の１Ｈ，１３Ｃ−ＮＭＲを示す図。
【図５−２】本発明の一前駆体の１Ｈ，１３Ｃ−ＮＭＲを示す図。
【図６】本発明の代替的な前駆体の１Ｈ−ＮＭＲを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明において、スピロ環式ヨードニウムイリドをベースとした新しい前駆体を使用する新規の一段階手順が提示される。本発明の特徴を組み込んだ放射性合成手順は、［１８Ｆ］ＳＦＢを供給するための前駆体と［１８Ｆ］ＦＫとの反応を示す図１の反応スキームに示される手順に従う。塩基の存在下において、前駆体は、乾燥した［１８Ｆ］フッ化物と４分間、加熱下で反応する。［１８Ｆ］ＳＦＢは、様々なタイプのＳＰＥまたはセミ分取ＨＰＬＣによって精製され得る。溶媒を蒸発させた後、［１８Ｆ］ＳＦＢを水性緩衝液に溶解し、標識のためにペプチド／抗体／タンパク質／小分子の溶液を加える。放射性トレーサーを標準的なセミ分取Ｃ１８カラム（またはＳＥＣカラム）での逆相ＨＰＬＣによって精製し、その後、標準的な固相抽出で分離する。
【００１８】
記載された［１８Ｆ］ＳＦＢの放射性合成の新規の特徴は、それが一段階合成であり、その全体的な複雑さを大いに減らすことにある。より単純な合成は自動化がはるかに簡単であり、したがって、ほとんどすべての既存の自動化装置で実施可能である。本発明の前駆体は０℃で安定であり、全体的な合成時間はより速い。加えて、この手順の使用は、通常適用される３段階合成の場合のように、放射性揮発性副生成物の形成をもたらさない。また、全体的な合成時間が短縮される。本発明の合成手順は、中程度のＲＣＹおよび以前の手順に関して文献に記載されたものと少なくとも同等の放射化学的純度をもたらす。
【００１９】
改善された簡潔な合成により、［１８Ｆ］ＳＦＢの習慣的な製造がはるかに実用的で魅力的になる。［１８Ｆ］ＳＦＢの入手可能性が増加するにつれて、［１８Ｆ］ＳＦＢがより広く使用されることができれば、研究ツールとして１８Ｆ−標識された生体分子を使用する生物医学的発見および臨床研究が加速するであろうと考えられている。多くの生物学者および臨床医は、様々な生体分子に１８Ｆ−標識を組み付け、［１８Ｆ］ＳＦＢのこの合成経路にアクセスできることから恩恵を受け得る。
【００２０】
図２、３および４のＨＰＬＣ図は、本発明による合成を使用した典型的なクロマトグラムを示している。分析用ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｃ１８  ＬＵＮＡ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）カラム、２５０×４．６ｍｍ、２ｍＬ／分の溶媒フローにおいて得られた。２つの溶離液ＡおよびＢを使用し、Ｂ  ｖのフラクションを使用した勾配システムを使用した。図５は、対応するスピロ環式ヨードニウムイリド前駆体のＮＭＲを示す。図６は、１つの代替的な前駆体である２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ４−（（４'，６'−ジオキソスピロ［トリシクロ［４．４．０．０３，８］デカン−４，２'−［１，３］ジオキサン］−５'−イリデン）−ｌ３−ヨーダネイル）安息香酸塩のＨＮＭＲを示している。より具体的には、図２はセミ分取クロマトグラムを示し、図３はＵＶクロマトグラムを示すが、図４は精製された［１８Ｆ］ＳＦＢのスパイクされたクロマトグラムを示す。図５に、前駆体である２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（７，９−ジオキソ−６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−ｌ３−ヨーダネイル）安息香酸塩のＨ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
2021520383.tif 000008
【図２】
2021520383.tif 000009
【図３】
2021520383.tif 000010
【図４】
2021520383.tif 000011
【図５−１】
2021520383.tif 000012
【図５−２】
2021520383.tif 000013
【図６】
2021520383.tif 000014
【国際調査報告】
2021520383.tif 000015
2021520383.tif 000016
2021520383.tif 000017