(57)【要約】  本発明は、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法を提供する。本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、金属錯化剤と、ｐＨ調整剤と、注射用水とを含有する。本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、高効率、低毒性、優れた安定性及び高安全性等の特性を備え、特に薬剤を服用する患者に対して肝毒性及び腎毒性を大幅に軽減した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、金属錯化剤と、ｐＨ調整剤と、注射用水とを含有することを特徴とするカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤。
【請求項２】
経肺投与に適し、酸化防止剤及び界面活性剤を含む１種又は複数種の医薬品添加物をさらに含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして２０〜１２０ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、０．１〜５ｍｇの金属錯化剤と、適量のｐＨ調整剤と、注射用水とを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして５０〜１００ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、０．５〜２ｍｇの金属錯化剤と、適量のｐＨ調整剤と、注射用水とを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記ｐＨ調整剤は、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はリン酸水素二カリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤のｐＨ値が５〜８であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤のｐＨ値が６〜７であることを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記金属錯化剤は、エデト酸、無水エデト酸二ナトリウム、及びエデト酸カルシウム二ナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
慢性気管支炎、気管支喘息に起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難、及び痰による気管閉塞疾患の治療に用いられることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
（１）ディスペンサに水全量の５０〜８０％の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を２５±１０℃に制御し、且つ注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
（２）金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
（３）カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
（４）ｐＨ調整剤を加えてｐＨを調整し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
（５）注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
（６）０．４５μｍのろ過膜による粗ろ過、０．２２μｍのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を５ｍＬとするステップと、
を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤分野に属し、具体的には、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口の密集、多くの喫煙者、環境汚染などの要因により、近年、呼吸器系疾患の罹患率及び死亡率は高くなっている。米国統計年鑑のデータで死因別にみると、呼吸器関連疾患（腫瘍を除く）は１９７０年の１０位から１９９１年の４位（慢性閉塞性肺疾患）、及び８位（肺炎、インフルエンザ、上気道感染症）に上がった。また、中国では、呼吸器系疾患の発生率はどの年齢層でもトップを占めている。この問題は人々からますます注目されるようになり、呼吸器系疾患治療薬（呼吸器薬という。）の開発も医薬品研究の重要な研究開発分野となっている。
【０００３】
咳及び喀痰は呼吸器系疾患の一般的な臨床症状である。頻繁で過度の咳は患者に痛みをもたらし、休息及び睡眠に悪影響を与え、体力の消耗をきたすのみならず、疾患の発展を促進し、肺炎、慢性咽頭炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺膿瘍及び空洞性肺結核などの他の合併症を引き起こすこともある。この場合、呼吸器系疾患に対して対症療法を取るに加えて、咳を緩和するために鎮咳去痰薬を適切に使用する必要がある。鎮咳薬の適用は症状を緩和するだけであり、根本的な方法は咳の病因を究明して治療することである。咳のほとんどは、気管支炎、喘息、肺炎及び肺腫瘍などの炎症性メディエーターの過剰な放出が原因であるので、症状に応じて去痰薬を使用する必要もある。
【０００４】
現在、一般的に使用されている去痰薬は、中枢性鎮咳薬であるコデイン又は臭化水素酸デキストロメトルファンと去痰薬であるグアヤコールグリセロールエーテルを有効成分とする配剤である。デキストロメトルファンはコデインと同等以上の作用を有するが、２００５年６月に、米国ＦＤＡにより、デキストロメトルファンの不当な使用は死亡や脳の損傷、意識喪失及び不整脈など他の副作用を引き起こす可能性があることが指摘されている。
【０００５】
近年、カルボステインは慢性気管支炎、気管支喘息などの疾患に起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難及び痰による気管閉塞疾患の治療に用いられており、主に、気管支腺の分泌に作用し、低粘度のムチンの分泌を増やし、高粘度のフコイダンの生成を低減することで、喀出しやすいように痰の粘稠度を低減する。特許文献１には、慢性気管支炎、気管支喘息などの疾患に起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難の治療に用いられるカルボステインの経口溶液及びその製造方法が開示されている。この経口溶液は、２〜１０％のカルボステイン、水酸化ナトリウム、酸化防止剤、溶液安定剤の組み合わせ及び矯味剤を含み、ｐＨ値が６．０〜７．５である。上記のカルボステイン経口溶液は、水酸化ナトリウム溶液でカルボステインを塩にしてから水に溶解し、次に酸化防止剤、溶液安定剤の組み合わせ及び矯味剤を添加し、攪拌、定容、濾過、缶詰及び滅菌を経て製造される。しかし、特許文献１では、経口溶液の服用量が多く、肝臓や腎臓の代謝が多いため、臓器損傷が起こりやすく、目的臓器に到達する薬剤量が少なく、作用の発現が遅いなどの欠点が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＣＮ１０４５１１０２５Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上のことに鑑みて、本発明が解決しようとする課題は、慢性気管支炎、気管支喘息などに起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難及び痰による気管閉塞疾患の治療に用いられるカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を提供することである。本発明のカルボステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、口や鼻から直接吸入され、肝臓の初回通過効果及び胃腸管での破壊及び分解を回避でき、肝臓や腎臓での薬剤の代謝を大幅に低減し、患者の臓器への損傷を大幅に低減した。
【０００８】
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、従来の中国市場で空白だった部分を埋め、カルボシステインの新規、安全且つ効果的な投与製剤及び投与方法を提供できる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、金属錯化剤と、ｐＨ調整剤と、注射用水とを含有するカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を提供する。
【００１０】
好ましい実施の形態においては、前記溶剤は、経肺投与に適し、酸化防止剤及び界面活性剤を含む１種又は複数種の医薬品添加物をさらに含有する。
【００１１】
好ましい実施の形態においては、前記製剤は、ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして２０〜１２０ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、０．１〜５ｍｇの金属錯化剤と、適量のｐＨ調整剤と、注射用水とを含む。
【００１２】
好ましい実施の形態においては、前記製剤は、ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして５０〜１００ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、０．５〜２ｍｇの金属錯化剤と、適量のｐＨ調整剤と、注射用水とを含む。
【００１３】
好ましい実施の形態においては、前記ｐＨ調整剤は、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はリン酸水素二カリウムである。
【００１４】
好ましい実施の形態においては、前記製剤のｐＨ値が５〜８である。
【００１５】
好ましい実施の形態においては、前記製剤のｐＨ値が６〜７である。
【００１６】
好ましい実施の形態においては、金属錯化剤は、エデト酸、無水エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウム二ナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種を含む。
【００１７】
好ましい実施の形態においては、前記カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、慢性気管支炎、気管支喘息に起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難及び痰による気管閉塞疾患の治療に用いられる。
【００１８】
本発明はさらに、
（１）ディスペンサに水全量の５０〜８０％の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を２５±１０℃に制御し、且つ、注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
（２）金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
（３）カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
（４）ｐＨ調整剤を加えてｐＨを調整し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定でき確認した後、次のステップへ進むステップと、
（５）注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
（６）０．４５μｍのろ過膜による粗ろ過、０．２２μｍのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を５ｍＬとするステップと、
を含む上記カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
従来の技術に比べ、本発明は以下のような有利な効果を有する。
【００２０】
（１）ほかの剤形に比べ、薬剤が目的臓器に直接的に到達するため、肝臓の初回通過効果及び胃腸管での破壊及び分解を回避でき、全身の臓器、特に肝臓や腎臓への損傷を低減し、より安全な投薬を可能にする。
【００２１】
（２）本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、吸入型であるため、呼吸器系疾患に対して経口剤よりも効果が早く効き、薬剤が消化管で吸収されてから血液循環により全身において作用を発揮するので、効くのが遅いという欠点を解消する。
【００２２】
（３）カルボシステインの安定性を向上させ、長期間の放置後にも各指標に明らかな変化がなく、有効期限内での製品品質を保証できる。
【００２３】
（４）添加される医薬品添加物の種類が少なく、薬剤の使用安全性が高く、且つ生産プロセスが簡単で、コストが低く、工業スケールでの生産が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明の様々な例示的実施例、構成及び方面を詳細に説明する。
【００２５】
さらに、本発明をより詳しく説明するために、下記の発明を実施するための形態において、多くの特定の細部を説明した。当業者であれば、本発明は、これら特定の細部がなくても実施できることが理解されよう。以下の実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲はこれらに制限されることがない。本発明の内容に基づく当業界の任意の均等物でも本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２６】
＜カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤＞
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、金属錯化剤と、ｐＨ調整剤と、注射用水とを含有する。
【００２７】
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を使用することで、慢性気管支炎、気管支喘息などに起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難及び痰による気管閉塞疾患を治療することができる。また、本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、口や鼻から直接吸入され、肝臓の初回通過効果及び胃腸管での破壊及び分解を回避でき、肝臓や腎臓での薬剤の代謝を大幅に低減し、患者の臓器への損傷を大幅に低減した。さらに、呼吸器系疾患に対して経口剤よりも効果が早く効き、薬剤が消化管で吸収されてから血液循環により全身において作用を発揮するので効果が遅いという欠点を解消した。
【００２８】
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤はユニットドーズ包装である。ユニットドーズとは、１回の吸入で使用される医薬有効成分の用量を指す。本明細書では、ユニットドーズは５ｍＬを意味する。
【００２９】
本発明で提供されるカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤はユニットドーズであり、使用が簡便で、希釈や調製を必要とせず、使用時の微生物汚染及び浪費を大幅に低減することができ、且つマルチドーズでは秤量、希釈及び調製を繰り返して微生物を繁殖しやすいという欠点を回避できる。
【００３０】
本発明は、従来の技術にはない、薬剤投与量が正確であり、薬剤の品質が高くて安定し、臨床応用が安全で簡便な新規製剤及びその製造方法を提供する。
【００３１】
以下、本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を構成する各成分について説明する。
【００３２】
［カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物］
本実施の形態では、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして２０〜１２０ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物を含むことが好ましく、５０〜１００ｍｇのカルボシステイン、その塩及び／又はその水和物を含むことがより好ましい。
【００３３】
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ユニットドーズで、カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物の含有量が上記の範囲内であることにより、痰の粘稠度を低減し、慢性気管支炎、気管支喘息などに起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難及び痰による気管閉塞疾患の治療に好適に使用することができる。
【００３４】
［金属錯化剤］
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤に含まれる金属錯化剤は錯形成能を有し、製剤の安定性を向上させることができる。
【００３５】
金属錯化剤の実例として、例えば、エデト酸、無水エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムなどのエデト酸塩等が挙げられる。中でも、好ましくはエデト酸塩であり、より好ましくは無水エデト酸二ナトリウムである。これらの金属錯化剤は金属イオンに対して高い錯形成能を有し、且つ複数のイオンと配位できる。特にエデト酸塩は、調製時に導入された金属イオンによる薬液品質への影響を回避することができる。これら金属錯化剤は単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３６】
カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ユニットドーズで、金属錯化剤を０．１〜５ｍｇ含むことが好ましく、０．５〜２ｍｇ含むことがより好ましい。上記の範囲で金属錯化剤を含むことで、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の薬効をよりよく発揮させ、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の安定性を向上し、長期間の放置後にも各評価指標に明らかな変化がなく、有効期限内での製品品質を保証することができる。
【００３７】
金属錯化剤の含有量が０．１ｍｇ未満であると、カルボシステインの安定性が悪くなり、長期間の放置後に各評価指標の変化が顕著であり、製品品質が低下する。金属錯化剤の含有量が５ｍｇより大きくなると、摂取される無水エデト酸二ナトリウム等の金属錯化剤がヒトの体内のカルシウムイオンと水溶性キレートを形成し、体外に排出される。摂取量が多過ぎると、低カルシウム血症や骨カルシウムの流失を引き起こす可能性があるため、製品における無水エデト酸二ナトリウム等の金属錯化剤の含有量は、酸化防止を効果的に確保する範囲内で、できる限り少なくする必要がある。
【００３８】
［ｐＨ調整剤］
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ｐＨ値を調整するために、ｐＨ調整剤を含む。
【００３９】
ｐＨ調整剤として、上記カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の効果を損なわない限り、特に制限されないが、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩酸、硫酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、リン酸、クエン酸等が挙げられる。これらｐＨ調整剤は単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びリン酸水素二カリウムがより好ましい。
【００４０】
ｐＨ調整剤の含有量は、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤のｐＨ値が目標値となるように、ほかの成分の含有量に応じて適宜決定することができる。本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ユニットドーズで、ｐＨ調整剤の含有量が１０．８〜１２．４ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１１．２〜１１．４ｍｇ／ｍＬであることがより好ましい。上記の範囲でｐＨ調整剤を含むことで、カルボシステインが塩に形成することを効率的に促進し、カルボシステインの溶解性を高めることができる。
【００４１】
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤のｐＨ値は、５〜８であることが好ましく、６〜７であることがより好ましい。カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤のｐＨ値の範囲を上記の範囲とすることにより、カルボシステインの溶解性を高めることができる。ｐＨ値が５未満であると、カルボシステイン原料が水中で完全に溶解しないという不利な結果となる。一方、ｐＨ値が８を超えると、溶液の色が黄色となり、不純物の量が増える傾向にあるため、好ましくない。
【００４２】
［医薬品添加物］
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は必要に応じて、経肺投与に適する１種又は複数種の医薬品添加物を含有することができる。
【００４３】
医薬品添加物は特に制限されないが、その実例として、酸化防止剤、界面活性剤、矯味剤、安定剤等が挙げられる。医薬品添加物は酸化防止剤及び界面活性剤を含むことが好ましい。酸化防止剤として、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン等が好ましく挙げられる。界面活性剤として、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が好ましく挙げられる。
【００４４】
＜カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の製造方法＞
本発明において、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の製造工程について特に制限されないが、原則上、カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物と、金属錯化剤と、ｐＨ調整剤と、注射用水とを混合して製剤を製造する方法であれば、すべて本発明に適用することができる。本発明の製剤の製造方法は、好ましくは、
（１）ディスペンサに水全量の５０〜８０％の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を２５±１０℃に制御し、且つ、注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
（２）金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
（３）カルボシステイン、その塩及び／又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
（４）ｐＨ調整剤を加えてｐＨを調整し、酸素残留量が２ｍｇ／Ｌ未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
（５）注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
（６）０．４５μｍのろ過膜による粗ろ過、０．２２μｍのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を５ｍＬとするステップと、
を含むものである。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を参酌して本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに制限されない。
【００４６】
配合１：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  ２０ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          ０．１ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを５に調整した
【００４７】
配合２：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  ４０ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          ０．５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを６に調整した
【００４８】
配合３：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  ５０ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          ２ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを６に調整した
【００４９】
配合４：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  ８０ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          ５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを７に調整した
【００５０】
配合５：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  １００ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          １．２５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを８に調整した
【００５１】
配合６：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  １２０ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム          ４ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを７に調整した
【００５２】
配合７：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  １２０ｍｇ
エデト酸                          ３ｍｇ
炭酸水素ナトリウム                適量、ｐＨを７．５に調整した
【００５３】
配合８：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  １００ｍｇ
エデト酸                          １．２５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを８に調整した
【００５４】
配合９：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                  １００ｍｇ
エデト酸カルシウム二ナトリウム    １．２５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  適量、ｐＨを８に調整した
【００５５】
配合１０：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                    １００ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム            ０．５ｍｇ
水酸化ナトリウム                    適量、ｐＨを８に調整した
【００５６】
配合１１：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                    １００ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム            １ｍｇ
水酸化ナトリウム                    適量、ｐＨを８に調整した
【００５７】
配合１２：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                    １００ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム            ２ｍｇ
水酸化ナトリウム                    適量、ｐＨを８に調整した
【００５８】
配合１３：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                    １００ｍｇ
無水エデト酸二ナトリウム            ４ｍｇ
水酸化ナトリウム                    適量、ｐＨを８に調整
【００５９】
配合１４：カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤
カルボシステイン                    １００ｍｇ
水酸化ナトリウム                    適量、ｐＨを８に調整
【００６０】
実施例１：配合１に従い、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を１０００ｍＬ調製した。
【００６１】
ディスペンサに水全量の７０％の注射用水を７００ｍＬ加え、製造が終了するまで、水温を３０℃に制御し、且つ注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が１．６ｍｇ／Ｌになったことを測定で確認した後、次のステップへ進んだ。
【００６２】
次に、無水エデト酸二ナトリウム（成都華邑薬用補料製造有限責任公司製）２０ｍｇを秤量し、上記注射用水に徐々に加え、無水エデト酸二ナトリウムが全部溶解するまで撹拌した。
【００６３】
次いで、カルボシステイン（国薬集団汕頭金石製薬有限公司製）４ｇを徐々に加え、全部溶解するまで撹拌した。
【００６４】
次に、適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを５に調整し、且つ酸素残留量が１．５ｍｇ／Ｌになったことを測定で確認した後、次のステップへ進んだ。
【００６５】
次いで、注射用水を全量１０００ｍＬまでに補充し、均一に混合するように５分間撹拌した。
【００６６】
次に、０．４５μｍのろ過膜による粗ろ過、０．２２μｍのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を５ｍＬとした。
【００６７】
実施例２〜１３
配合１の代わりに、配合２〜１３を使用した以外、実施例１と同様にカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。
【００６８】
比較例１
配合１の代わりに、配合１４を使用した以外、実施例１と同様にカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。
【００６９】
本発明の効果をさらに説明するために、以下の具体的な実験例を提供する。
【００７０】
実験例１
実施例５、８及び９（配合５、８及び９に従いカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。）で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤を一年間放置した。下記のカルボシステイン含有量の測定方法により、一年後の実施例５、８及び９で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤におけるカルボシステインの含有量を測定し、且つ目視で製剤の色及び明澄度を観察した。結果を表１に示す。
【００７１】
カルボシステインの含有量の測定
（１）オクタデシル基結合シランシリカゲルを充填剤（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）として、２０ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム及び２０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液（リン酸でｐＨを２．５に調整した）を流動相として用い、検出波長を２１０ｎｍとし、カラム温度を３０℃とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。
【００７２】
（２）適量の上記サンプルを正確に秤量し、流動相でｌｍＬあたりカルボシステインを０．２５ｍｇ含む溶液に定量的に希釈し、被験サンプル溶液とした。また、適量のカルボシステインコントロールを正確に秤量し、流動相を加えて溶解させ、且つｌｍＬあたりカルボシステインを０．２５ｍｇ含む溶液に定量的に希釈し、コントロール溶液とした。それぞれ２０μＬの被験サンプル溶液及びコントロール溶液を正確に秤量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。外部標準法によりピーク面積として計算し、カルボシステイン含有量を得た。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
表１から分かるように、本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、一年間放置されても、カルボシステインの含有量が高く、カルボシステインの安定性に優れ、製剤の色及び明澄度に変化が小さかった。
【００７５】
実験例２
実施例１０〜１３及び比較例１（配合１０〜１４に従いカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。）で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤を一年間放置した。上記のカルボシステインの含有量の測定方法により、一年後の実施例１０〜１３及び比較例１で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤におけるカルボシステインの含有量を測定し、且つ目視で製剤の色及び明澄度を観察した。結果を表２に示す。
【００７６】
【表２】
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【００７７】
表２から分かるように、本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、一年間放置されても、カルボシステインの含有量が高く、カルボシステインの安定性に優れ、製剤の色及び明澄度に変化が小さかった。
【００７８】
一方、無水エデト酸二ナトリウムを含まない比較例１では、一年間放置された後、カルボシステインの含有量が顕著に下がり、製剤の色が顕著に変わり、且つ少し濁った。
【００７９】
実験例３
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤（実施例５で製造されたもの）と市販のカルボシステイン経口液（商品名：ＢＲＯＮＣＨＯＫＯＤ、剤形：経口液、配合組成は、カルボシステイン、サッカリンナトリウム、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロースナトリウム、フレーバー、水酸化ナトリウム及び精製水であり、ＡＮＡＴＴＥＲＭＡＮＮ＆ＣＩＥ．ＧＭＢＨ製）をマウスに投与した際の肝細胞の各モニタリングデータを比較した。
【００８０】
オスとメスを半分ずつで計６０匹のマウス（２０±２ｇ）を正常コントロール群、経口投与群及びエアロゾル吸入投与群にランダムに分け、各群２０匹で計３組とした。エアロゾル吸入投与群に実施例５で製造されたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を投与し、経口投与群に同量の上記市販のカルボシステイン経口液を強制経口投与し、正常コントロール群に同量の生理食塩水を腹腔内注射し、毎日午前１０時と午後４時に１回ずつ、１回あたり０．１ｍＬを２週間継続的に投与した。投与２週間後に、各投与群のマウスモデルの肝細胞上澄み液におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の数値を検出し、統計分析によりカルボシステインの肝臓損害への影響を研究した。結果を表３に示す。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
表３から分かるように、経口投与群のマウスは、ＡＬＰ、ＡＬＴ及びＡＳＴ数値が顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。それに比べ、エアロゾル吸入投与群のマウスは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ活性が顕著に低く（Ｐ＜０．０１）、エアロゾル吸入投与群では、肝臓損害への影響が小さく、より安全な投薬を可能にした。
【００８３】
以上は本発明を実施するための形態に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業界に詳しい技術者が本発明に開示された範囲内で容易に想到しえる変更又は代替はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、本発明の範囲は特許請求の範囲を基準とすべきである。
【国際調査報告】
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