(57)【要約】【課題】神経膠腫のためのイミプリドンに関する。【解決手段】イミプリドンは、ドーパミン受容体のＤ２様サブファミリーなどのクラスＡ  Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を選択的に調節し、がんなどの、そのような調節を必要とする病態および障害の治療に有用である。具体的には、がんは、脳の正中線構造に関与するか、ヒストンＨ３変異を有するがんであるか、またはそれらの両方である。加えて、これらの病態を有する対象が、イミプリドン投与などの治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを特定する方法が、提供される。さらに、イミプリドン投与などの治療レジメンの有効性を評価する方法、監視する方法、またはこれらの病態を有する対象の予後を提供する方法もまた、提供される。【選択図】図１８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする前記対象に、治療有効量の化合物（１）、
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、脳の正中線構造に関与し、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する、方法。
【請求項２】
前記がんが、視床、髄質、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、または脊髄に関与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異が、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異が、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
がん性組織中で、ＤＲＤ２が、過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、飼い慣らされたペットである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、小児対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする前記対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、ヒストンＨ３変異を有する、方法。
【請求項１０】
前記がんが、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、副腎皮質がん、副腎腫瘍、および神経内分泌腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが、グリア細胞に由来し、髄膜腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、星細胞腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、ラブドイド腫瘍、およびびまん性内在性橋膠腫からなる群から選択されるか、または前記がんが、神経細胞に由来し、髄芽腫、神経芽腫、神経節腫、原始神経外胚葉性腫瘍、およびシュワン腫からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが、視床、髄質、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、または脊髄に関与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒストンＨ３変異が、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にＫ２７Ｍ変異を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＲＤ２が、がん性組織中で過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、ヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、飼い慣らされたペットである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、ＯＮＣ２０１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、小児対象である、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする前記対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、脳の正中線構造に関与する、方法。
【請求項２１】
前記がんが、視床、髄質、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、または脊髄に関与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、ヒストンＨ３変異を有し、前記ヒストンＨ３変異が、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＤＲＤ２が、がん性組織中で過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、ヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、飼い慣らされたペットである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＯＮＣ２０１である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、小児対象である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＯＮＣ２０１（７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン）は、イミプリドンと呼ばれる抗がん化合物のクラスの創設メンバーであり、複数の進行がんにおいて第ＩＩ相臨床試験中である。それがＴＲＡＩＬ遺伝子転写のｐ５３非依存性誘導因子として発見されてから、前臨床研究により、それが正常細胞ではなく広範囲の腫瘍細胞に対して抗増殖効果およびアポトーシス促進効果を有することが示されている。その作用機構は、統合されたストレス応答のＰＥＲＫ非依存性活性化の係合に関与し、これが、ＤＲ５の腫瘍上方制御および二重Ａｋｔ／ＥＲＫ不活性化、ならびにデスリガンドＴＲＡＩＬ上方制御をもたらす結果的なＦｏｘｏ３ａ活性化をもたらす。ＯＮＣ２０１は、経口で活性であり、動物モデルでは投薬頻度が低く、持続的な薬力学的効果を引き起こし、かつ遺伝毒性はない。侵襲性抵抗性進行固形腫瘍におけるヒトで最初のＯＮＣ２０１臨床試験により、その耐容性がよいことが確認された。
【０００２】
発がん性変異としてのＨ３  Ｋ２７Ｍ（ヒストンＨ３タンパク質における特異的変異）の発見は、脳の正中線構造、すなわち、視床、髄質、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、または脊髄に関与するがんの文脈で生じた。これらの腫瘍の位置、つまり重要な生理学的機能に関与する脳の領域のために、それらは、（特に脳橋が位置する脳幹内では）歴史的に手術不能であった。これは、近年まで、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）などの正中線神経膠腫がＸ線撮影のみに基づいて診断されていたことを意味する。脳神経外科技術の進歩および死後の腫瘍組織の回収に対する親の同意の増加により、ＤＩＰＧおよび他の正中線神経膠腫の系統的なゲノム評価を可能にするのに十分な生体試料の利用可能性がもたらされた。脳の正中線における神経膠腫は、最も侵襲性の種類の原発性悪性脳腫瘍に属する。この疾患は、脳内および脊髄内に見出される他の神経細胞を包囲および保護する組織を形成するグリア細胞から生じる。
【０００３】
正中線神経膠腫の標準療法は、実行可能な場合には神経外科手術に関与し、その後分割外照射療法が行われる。脳内の位置、侵襲性、および短い生存期間のために、脳の正中線における神経膠腫は、最も致死的な形態のがんの一部と見なされている。
【０００４】
成人および小児のＨ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫患者の生存期間を延長するための医学療法は、示されていない。標準治療のＤＩＰＧ治療である、６週間にわたって分割された５５Ｇｙ焦点放射線は、９〜１１ヶ月間の全生存期間に関連付けられている。成人のＨ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫はしばしば、膠芽腫と同じレジメンで治療され、このレジメンは、同時および維持のテモゾロミドとともに放射線に関与する。成人におけるこの新たに定義された疾患の治療に使用されているにも関わらず、このレジメンの有効性は、成人の変異Ｈ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫患者において具体的には評価されていない。
【０００５】
ヒストンの機能は、主にタンパク質−ＤＮＡおよびタンパク質−タンパク質相互作用であり、それらは、標的がん療法の大部分を占める酵素（キナーゼ、ＨＤＡＣ阻害剤など）としては機能しない。したがって、変異Ｈ３タンパク質自体を直接標的とする療法（変異ＢＲＡＦの場合など）は存在せず、代わりに、治療努力は、エピジェネティック依存性および転写依存性などの、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する腫瘍細胞の特徴を標的とすることに焦点を当てている。ヒストン脱アセチル化、ヒストン脱メチラーゼ、またはブロモドメインなどのエピジェネティクスに関与するタンパク質の阻害は、前臨床モデルでは有効性をもたらしているが、それらが臨床転帰を改善する能力は示されていない。
【０００６】
有効なＨ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫療法の主な課題は、現在のがん療法の珍しい特徴である、血液脳関門を通過する必要性である。これは、他の脳の位置よりも通過が困難であることが示されている正中線脳構造におけるこれらの腫瘍の位置によって、さらに増強される。Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異はまた、ドーパミンが存在し、ＤＲＤ２発現が腫瘍環境内で蔓延している正中線神経膠腫においても生じる傾向がある。
【０００７】
Ｈ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫の治療の欠如により、疾患の制御、症状の緩和、および生存率に関して、満たされていない大きな医学的必要性が残されている。放射線照射後に疾患が再発する患者には、生存利益が実証されている治療の選択肢は存在しない。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、式（１０）の化合物、
【化１】
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が、本明細書で提供され、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、およびアシルラジカルから選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２０１）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｆ−Ｐｈ）（ＯＮＣ２０６）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２１２）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｆ−Ｐｈ）（ＯＮＣ２１３）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２−（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈ）であり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２３４）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２−３−チエニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２３６）である。
【０００９】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の化合物（１）、
【化２】
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またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、脳の正中線構造に関与し、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する、方法が、本明細書で提供される。
【００１０】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、ヒストンＨ３変異を有する、方法が、本明細書で提供される。
【００１１】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、脳の正中線構造に関与する、方法が、本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
上記の概要、および本発明の実施形態についての以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて閲読したときに、よりよく理解されるだろう。しかしながら、本発明は、示される正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。図面
【００１３】
【図１】ＯＮＣ２０１によるドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４、およびＤＲＤ５）のアンタゴニズム。
【図２】がんにおける薬物感受性のゲノムプログラム（ＧＤＳＣ）の細胞株収集物の腫瘍型感受性。平均感受性は、治療の７２時間後に実行した細胞生存率アッセイからの平均推定ＩＣ５０値によって決定した。バーの上の数字は、腫瘍型あたりの細胞株の数を示す。
【図３】より高いＤＲＤ２発現またはより低いＤＲＤ５発現を有するＧＢＭ細胞株は、ＯＮＣ２０１に対してより応答性である。（Ａ）ＯＮＣ２０１濃度の関数としての、ＮＣＩ６０  ＧＢＭ細胞株の阻害。（Ｂ）各ＧＢＭ細胞株の、対数ＯＮＣ２０１  ＧＩ５０（Ｍ）対ＤＲＤ２発現。Ｒ２＝０．８７０７。（Ｃ）低いＤＲＤ５発現は、ＮＣＩ６０がん細胞株のパネルにおけるＯＮＣ２０１の有効性の改善と有意に相関する。
【図４】ＯＮＣ２０６およびＯＮＣ２１２は、ＮＣＩ６０がん細胞株のパネルにおいて様々な腫瘍型にわたって抗がん有効性を実証した。ＯＮＣ２０３は、不活性陰性対照である。
【図５】骨がんは、ＯＮＣ２０１よりもＯＮＣ２０６に対して応答性である。
【図６】ユーイング肉腫は、ＯＮＣ２０６に最も応答性の骨がんサブタイプである。
【図７】ＯＮＣ２０６抗がん有効性は、１６個のユーイング肉腫細胞株のうち１４個でナノモル範囲内であり、それは、全ての細胞株内でＯＮＣ２０１と比較して優れた有効性を示した。
【図８】白血病は、ＯＮＣ２０１よりもＯＮＣ２１２に対して応答性である。
【図９】ＯＮＣ２１２は、サブタイプに関わらず、５５個の白血病細胞株内で、ナノモル範囲内の抗がん有効性（およびＯＮＣ２０１と比較して優れた有効性）を示す。
【図１０】急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株内での、ＯＮＣ２１２の抗がん有効性。（Ａ）ＯＮＣ２１２またはシタラビンで治療したＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞の細胞生存率の比較。（Ｂ）ＯＮＣ２１２で治療した、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞、ＭＲＣ５肺線維芽細胞、およびＨｓ２７ａ骨髄細胞の細胞生存率の比較。（Ｃ）ＯＮＣ２１２（２５０ｎＭ）で４、８、２４、４８、７２、および９６時間治療した、ＭＯＬＭ１４およびＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞の生存率。
【図１１】ＯＮＣ２０１抵抗性ＡＭＬの異種移植片モデル（胸腺欠損ヌードマウスの側腹部に皮下移植したＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞（５×１０６個））における、ＯＮＣ２１２有効性。  ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を、示されるように経口（ＰＯ）投与した。腫瘍体積（ＡおよびＢ）ならびに体重（Ｃ）（ｎ＝１０）を、示される日に測定した。＊は、ビヒクルと比較したｐ＜０．０５を表す。
【図１２】ユーイング肉腫異種移植片モデル（胸腺欠損ヌードマウスの側腹部に皮下移植したＭＨＨ−ＥＳ−１ユーイング肉腫細胞（５×１０６個））における、ＯＮＣ２０６有効性。ＯＮＣ２０６（経口）およびメトトレキセート（静脈内）を、示されるように１日目および１３日目に投与した。腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）（ｎ＝４）を、示される日に測定した。
【図１３】ＯＮＣ２１３は、ＨＣＴ１１６／ＲＰＭＩ８２２６がん細胞内でＯＮＣ２１２に類似したインビトロ抗がん効力を有するが、正常細胞に対するインビトロ毒性は、ＯＮＣ２１２と比較して低減した。
【図１４】免疫誘導は、膠芽腫における腫瘍縮小に相関する。
【図１５】再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ膠芽腫を有する７４歳の女性。第１のオントリートメントの８週間のＭＲＩは、腫瘍病変の完全な消失を示す。
【図１６】Ｈ３  Ｋ２７Ｍびまん性内在性橋膠腫を有する１０歳の女児は、１６回の用量後に顔面神経麻痺の改善および病変の収縮を有する。
【図１７】Ｈ３  Ｋ２７Ｍびまん性内在性橋膠腫を有する３歳の女児。第１のオントリートメントの６週間のＭＲＩは、安定した腫瘍病変を示す。
【図１８】ＯＮＣ２０１療法の開始前に、ＭＲＩによってベースライン時点で存在する高悪性度の再発性神経膠腫を有する患者の無増悪生存期間。コホートを、２つの群、つまり既知のＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する群（赤色の曲線）、および野生型または不明なＨ３状態を有する群（青色の曲線）に分ける。
【図１９】ＯＮＣ２０１で治療した、成人の再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫患者のウォーターフォールプロット。ベースラインと比較した、全ての測定可能な増強病変の垂直直径の積の合計における最良のオントリートメント変化として計算した、腫瘍サイズの変化。ＰＤ−ＲＡＮＯによる進行性疾患、ＳＤ−ＲＡＮＯによる安定疾患、ＰＲ−ＲＡＮＯによる部分応答、ＮＥ−ＲＡＮＯによる応答評価不能（１ｃｍ未満の多巣性病変）。
【図２０】（Ａ）３週間に１回６２５ｍｇのＯＮＣ２０１を受けた再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異視床正中線神経膠腫患者における２つの病変の、ベースライン時点およびＯＮＣ２０１開始の７２週間後のガドリニウム増強ＭＲＩ。（Ｂ）ベースラインと比較した総腫瘍サイズを、ＯＮＣ２０１投与の期間にわたって示す。
【図２１】再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫患者における、ベースライン時点およびＯＮＣ２０１（１週間に１回６２５ｍｇ）開始の８週間後のガドリニウム増強ＭＲＩ。
【図２２】再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫患者における、ベースライン時点およびＯＮＣ２０１（１週間に１回６２５ｍｇ）開始の１５週間後のガドリニウム増強ＭＲＩ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。そのような用語は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；３ｒｄ  Ｅｄ．，２００１、Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｅｄ．，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；５ｔｈ  Ｅｄ．，２００２、Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ，２００２、Ｎｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｘ，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，２００４、Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｄ．Ｒ．，ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）：Ｎｕｔｓ  ａｎｄ  Ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＲＮＡｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＤＮＡ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，Ｅａｇｌｅｖｉｌｌｅ，ＰＡ，２００３、Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（Ｅｄ．），Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００４、Ａ．Ｎａｇｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；２００２，ＩＳＢＮ−１０：０８７９６９５９１９、Ｋｕｒｓａｄ  Ｔｕｒｋｓｅｎ（Ｅｄ．），Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００２；１８５，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＢＮ：９７８０４７０１５１８０８、および米国特許第８，６７３，９２３号を例示的に含む、様々な標準的な参考文献の文脈において見出され、使用されている。上記の参考文献の各々の内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１個以上の水素が示される群から選択したもので置き換えられるが、但し、指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件とすること、およびその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環二重結合は、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００１６】
ある化合物の構成物中または式中、変数（例えば、Ｒ４）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。したがって、例えば、ある基が０〜３個のＲ４部分で置換されることが示される場合、その基は、任意で最大３個のＲ４部分で置換されてもよく、各出現におけるＲ４は、Ｒ４の定義とは独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせも許容されるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合のみである。
【００１７】
ある原子または化学部分に下付きの数値範囲（例えば、Ｃ１−６）が続く場合、これがその範囲内および全ての中間範囲内の各数を包含することが理解されるだろう。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むことが意図される。
【００１８】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、Ｃ１−６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基が含まれる。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。特定の場合では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ６、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ６）、他の場合では、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有してもよく、場合によっては、シクロアルキルは、環構造内に５個または６個の炭素を有する。最も好ましいのは、Ｃ１−６アルキル、具体的にはエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびシクロプロピルメチルである。
【００１９】
「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキル、好ましくはハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、より好ましくはハロゲン、アルコキシ、および−ＯＨから選択される、１個または２個の置換基を含有するものを意味する。置換アルキルの例には、２，２−ジフルオロプロピル、カルボキシシクロペンチル、および３−クロロプロピルが含まれる。
【００２０】
別段炭素の数が指定されない限り、「低級アルキル」は、その骨格に１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、および好ましくは２〜４個の炭素原子の鎖長を有する。
【００２１】
「アルケニル」は、長さおよび可能性のある置換が上記のアルキルに類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。特定の場合では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に６個の以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２−Ｃ６、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有してもよく、場合によっては、シクロアルケニル基は、環構造内に５個または６個の炭素を有する。「Ｃ２−Ｃ６」および「Ｃ３−Ｃ６」という用語はそれぞれ、２〜６個の炭素原子および３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００２２】
「アルキニル」は、長さおよび可能性のある置換が上記のアルキルに類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。特定の場合では、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に６個の以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２−Ｃ６、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ６）。「Ｃ２−Ｃ６」および「Ｃ３−Ｃ６」という用語はそれぞれ、２〜６個の炭素原子および３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指す。場合によっては、シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和である。他の場合では、シクロアルキル基は、芳香環に縮合している。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例には、以下の部分が含まれるが、これらに限定されない。
【化３】
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【００２４】
単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが含まれるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルには、アダマンチンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」基または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、このどちらも、少なくとも１つの炭素二重結合または１つの炭素三重結合を含有する、本明細書で定義される非芳香族炭素環を指す。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルアルキル、シクロヘキシルアルキルが含まれる。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環形成原子の１個以上がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳ原子など）である、非芳香族複素環を指す。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系、およびスピロ環が含まれる。例示的なヘテロシクロアルキル基には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に融合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、複素環のキノリル、イソキノリル、およびベンゾ誘導体も含まれ得る。１つ以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかを通して結合する。ヘテロシクロアルキルの定義には、１個以上の環形成原子が１つまたは２つのオキソ基またはスルフィド基によって置換され得る部分も含まれる。場合によっては、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる場合では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。場合によっては、ヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０、３〜約１４、３〜約７、または５〜６個の環形成原子を含有する。場合によっては、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約４、１〜約３、または１〜２個のヘテロ原子を有する。場合によっては、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含有する。場合によっては、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの三重結合を含有する。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキルアルキルの例には、モルホリノアルキルおよびピペラジニルアルキルが含まれる。
【００２８】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどの、単環式または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。場合によっては、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子を有する。
【００２９】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチルが含まれる。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する、芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環式および多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基中の環形成Ｎ原子を酸化させて、Ｎ−オキソ部分を形成することもできる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルが含まれる。場合によっては、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、場合によっては、約３〜２０個の炭素原子を有する。場合によっては、ヘテロアリール基は、３〜約１４、３〜約７、または５〜６個の環形成原子を含有する。場合によっては、ヘテロアリール基は、１〜約４、１〜約３、または１〜２個のヘテロ原子を有する。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジルメチルである。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを指す。「過ハロゲン化された」という用語は、全ての水素がハロゲンによって置き換えられている部分を指す。「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換えているアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルには、６個以下の骨格炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルが含まれ、ハロゲンは、１つ以上の骨格炭素上の水素を置き換える。
【００３３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、炭化水素骨格内に６個以下の炭素原子を有する部分を指す。アルコキシ基（またはアルコキシルラジカル）の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、具体的にはエトキシおよびメトキシが好ましい。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。
【００３４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性の塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはこの２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）、およびＰ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄ．，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ（２０１１）に見出すことができ、これらの各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
好適な無機酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸が含まれる一方で、好適な有機酸の例には、カルボン酸、スルホ酸（ｓｕｌｐｈｏ  ａｃｉｄ）、またはスルホン酸（酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、もしくはナフタレン−２−スルホン酸など）が含まれる。好適な無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニアが含まれる一方で、好適な有機塩基の例には、アミン、例えば、第三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン、またはピリミジンなど）が含まれる。
【００３７】
「抗体」という用語は、抗体の天然の生物学的形態を構成する構造を包含する。ヒトを含むほとんどの哺乳動物およびマウスでは、この形態は、四量体であり、２つの同一対の２つの免疫グロブリン鎖からなり、各対は、１つの軽鎖および１つの重鎖を有し、各軽鎖は、免疫グロブリンドメインＶＬおよびＣＬを含み、各重鎖は、免疫グロブリンドメイＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２、およびＣγ３を含む。各対では、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が、抗原に対する結合をともに担い、定常領域（ＣＬ、Ｃγ１、Ｃγ２、およびＣγ３、具体的にはＣγ２およびＣγ３）が、抗体エフェクター機能を担う。いくつかの哺乳動物、例えば、ラクダおよびラマでは、完全長抗体は、２本の重鎖のみからなり、各重鎖は、免疫グロブリンドメインＶＨ、Ｃγ２、およびＣγ３を含み得る。本明細書において「免疫グロブリン（Ｉｇ）」とは、免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味する。免疫グロブリンには、抗体が含まれるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、完全長抗体、抗体断片、ならびに個々の免疫グロブリンドメイン（ＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、ＶＬ、およびＣＬ）を含む、いくつかの構造形態を有し得る。
【００３８】
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、インタクトな抗体は、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクトな抗体には、５つの主要なクラス（アイソタイプ）、つまりＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、「サブクラス」、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なる抗体クラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元配置は、当業者に周知である。
【００３９】
「抗体」または「抗原結合断片」という用語はそれぞれ、インタクトな分子ならびにそれらの機能的断片（Ｆａｂ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ二価分子、Ｆ（ａｂ’）２、および所望の標的と特異的に相互作用することができるＦｖなど）を指す。場合によっては、抗原結合断片は、以下を含む。
（１）抗体分子の一価抗原結合断片を含有する断片である、Ｆａｂ。これは、全抗体を酵素パパインで消化して、インタクトな軽鎖および１つの重鎖の一部をもたらすことによって生成することができる。
（２）全抗体をペプシンで処理し、その後還元して、インタクトな軽鎖および重鎖の一部をもたらすことによって得ることができる抗体分子の断片である、Ｆａｂ’。１つの抗体分子あたり２つのＦａｂ’断片が得られる。
（３）全抗体を酵素ペプシンで処理し、その後還元することなく得ることができる抗体の断片である、（Ｆａｂ’）２。Ｆ（ａｂ’）２は、２つのジスルフィド結合によってともに保持された２つのＦａｂ’断片の二量体である。
（４）２本の鎖として発現した、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作された断片である、Ｆｖ。
（５）遺伝子融合した単鎖分子として好適なポリペプチドリンカーによって連結された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作された分子である、単鎖抗体（「ＳＣＡ」）。
（６）ｓｃＦｖ−Ｆｃは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を免疫グロブリン（Ｉｇ）（ＩｇＧなど）からのヒンジ領域およびＦｃ領域と融合させることによって生成される。
【００４０】
一実施形態では、本明細書で提供される抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、本明細書で提供される抗原結合断片は、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、タンデムｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ二価分子、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、または抗原結合足場（例えば、アフィボディ、モノボディ、アンチカリン、ＤＡＲＰｉｎ、ノッチン）である。
【００４１】
「結合する」、「結合すること」、または文法的に同等な用語は、直接的または間接的に互いに対する親和性を有する組成物を指す。「特異的結合」は、２つの分子間の選択的結合を指す。例えば、特異的結合は、抗体と抗原との間で生じる。解離定数（ＫＤ）が約１×１０−５Ｍ未満または約１×１０−６Ｍ未満または１×１０−７Ｍ未満である場合、典型的には、特異的結合は、非特異的結合とは区別することができる。特異的結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、共沈（化学的架橋の有無に関わらない）、および２ハイブリッドアッセイによって検出することができる。適切な対照の使用により、「特異的」結合と「非特異的」結合とを区別することができる。「親和性」は、抗原およびその抗体などの２つの分子の結合相互作用の強度であり、これは、２つ以上の結合部位を有する抗体および他の分子では、１つの指定された結合部位でのリガンドの結合の強度として定義される。リガンドの抗体または他の分子への非共有結合は、典型的には共有結合ほどは強くないが、「高親和性」リガンドは、阻害ＥＬＩＳＡによって決定して、１０４Ｍ−１、典型的には１０５−１０１１Ｍ−１超の親和性定数（Ｋａ）、またはスキャッチャードプロット同等の技術によって、もしくは（Ｋａの逆数である）Ｋｄ／解離定数を使用して決定される同等な親和性で、抗体または他の分子に結合する。
【００４２】
結合、阻害、刺激、または調節に関して、「選択的」という用語はそれぞれ、第２の活性と比較した第１の活性の優先的な結合、阻害、刺激、または調節を意味する（例えば、１つの受容体の別の受容体への優先的な結合、他の受容体と比較した優先的な阻害、または野生型に対する変異体の優先的な阻害もしくはその逆）。場合によっては、結合は、所望ではない所望の分子標的または経路と比較して、所望の分子標的または経路に対して、２倍超、５倍超、１０倍超、５０倍超、１００倍超、または１０００倍超より選択的である。場合によっては、化合物は、同じ条件下で、第２の標的または経路と比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍だけ、第１の分子標的に結合するか、または経路に影響を与える。好ましい実施形態では、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーまたはそのメンバーへの結合は、ドーパミン受容体のＤ１様ファミリーまたはそのメンバーに関して、前述の量のうちの１つだけ、選択的であることが理解されるだろう。分子標的または経路のインビトロまたはインビボ活性は、任意の好適で再現可能な手段によって測定することができる。
【００４３】
「調節すること」という用語は、分子標的または経路の活性を「刺激すること」または「阻害すること」を指す。例えば、組成物が分子標的または経路の活性を調節するのは、それが、組成物の存在が欠如しているが同じ条件下で、その分子標的または経路の活性と比較して、その活性を少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％以上だけ刺激または阻害する場合である。別の例では、組成物が分子標的または経路の活性を調節するのは、それが、組成物の存在が欠如しているが同じ条件下で、その分子標的または経路の活性と比較して、その活性を少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０、少なくとも１００倍だけ刺激または阻害する場合である。分子標的または経路の活性は、任意の再現可能な手段によって測定することができる。例えば、分子標的または経路の活性は、活性を測定するための当該技術分野で既知の好適なアッセイによって、インビトロまたはインビボで測定することができる。（組成物で処理されていない）対照試料には、１００％の相対活性値を割り当てることができる。
【００４４】
一実施形態では、抗体、抗原結合断片、または親和性タグは、０．１ｎＭ〜１０ｍＭ、０．１ｎＭ〜１ｍＭ、または０．１ｎＭ範囲内のＫＤで、その標的に結合する。一実施形態では、それは、０．１〜２ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、０．０５〜１ｎＭ、０．１〜０．５ｎＭ、または０．１〜０．２ｎＭのＫＤで、その標的に結合する。一実施形態では、それは、その標的に直接結合する。一実施形態では、それは、その標的に間接的に結合する（例えば、標的に結合した抗体に結合する二次抗体）。
【００４５】
「標識」という単語は、核酸プローブまたは抗体などの試薬に直接的または間接的に共役または融合し、それが共役または融合する試薬の検出を促進する、化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能であっても（例えば、放射性同位元素または蛍光標識）、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物または組成物の化学的改変を触媒してもよい。
【００４６】
「プローブ」という用語は、核酸配列を標的とする厳密な条件下でハイブリダイズする特定のヌクレオチド配列を含有する、合成核酸または生物学的に生成された核酸を指す。「標識されたプローブ」、「検出可能な標識に作動可能に連結された核酸プローブ」、または「検出可能な標識に作動可能に連結された核酸鎖」という用語は、検出のためのマーカー基または「検出可能な標識」を有するように調製されるプローブを指す。マーカー基は、５’末端、３’末端、内部、またはそれらの組み合わせのいずれかに結合する。つまり、１つのプローブは、複数のマーカーに結合することができる。好ましい基は、フルオロフォアなどの識別標識である。標識されたプローブはまた、各々が１つ以上のマーカーで標識された、複数の異なる核酸配列も含み得る。各マーカーは、同じであっても、異なっていてもよい。異なるプローブ（例えば、核酸配列）を各々異なるマーカーで標識することが、有益であり得る。これは、各プローブ上に単一の区別可能なグループを有することによって達成することができる。例えば、プローブＡは、基Ｘに結合し、プローブＢは、基Ｙに結合する。あるいは、プローブＡは、基ＸおよびＹに結合する一方で、プローブＢは、基ＺおよびＷに結合する。あるいは、プローブＡは、基ＸおよびＹに結合する一方で、プローブＢは、基ＹおよびＺに結合する。上記の全てのプローブ「Ａ」および「Ｂ」は、区別可能であり、特有に標識される。
【００４７】
「組織試料」とは、対象または患者の組織から得られた、好ましくは染色体材料を有する有核細胞を含有する、類似した細胞の収集物を意味する。４つの主要なヒト組織は、（１）上皮、（２）血管、骨、および軟骨を含む、結合組織、（３）筋肉組織、ならびに（４）神経組織である。組織試料源は、新鮮な、凍結された、かつ／または保存された、器官もしくは組織試料または生検または吸引液からなどの固形組織；血液または血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発達のある時点からの細胞であり得る。組織試料は、初代または培養細胞または細胞株であり得る。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、または抗生物質などの、自然界では組織と天然には混合されない化合物を含有し得る。組織試料「切片」とは、組織試料の単一の部分または小片、例えば、組織または組織試料から切り出された細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片を採取し、分析に供してもよい。「細胞株」は、新鮮な培地および空間を適切に与えれば増殖する、永久に確立された細胞培養物を指す。
検出方法
【００４８】
様々な態様では、生体試料中の標的受容体（例えば、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲ）を検出または測定する方法が、本明細書で提供される。標的は、試料を標的検出試薬（例えば、抗体またはその断片）および標識試薬と接触させることによって検出される。標的の存在または不在は、標識試薬の存在または不在によって検出される。場合によっては、試料は、標的検出および標識試薬と同時に接触させられ、例えば、検出試薬は、一次抗体であり、標識試薬は、それに共役した蛍光色素である。あるいは、生体試料は、標的検出および標識試薬と連続的に接触させられ、例えば、検出試薬は、一次抗体であり、標識試薬は、二次抗体を含む。例えば、試料は、検出試薬（および標識試薬）と標的との複合体の形成を可能にする条件下で、場合によっては、標識試薬と一緒に、検出試薬とともにインキュベートされる。複合体の形成後、試料は、未結合の検出試薬（および標識試薬）を除去するために、任意で１回以上洗浄される。試料が、標的に結合した検出試薬に特異的に結合する標識試薬とさらに接触させられる場合、試料は、未結合の標識試薬を除去するために、任意で１回以上洗浄してもよい。その後、標識試薬を検出することによって、試料中の標的の存在または不在が決定される。
【００４９】
本明細書に記載の方法は、試料中の複数の標的の検出を提供する。記載の方法を使用して、生体試料を追加の検出試薬と接触させ、その後その追加の検出試薬に特異的な追加の標識試薬を接触させることによって、複数の標的を特定する。
【００５０】
検出部分、すなわち、検出可能な標識は、標的の特定および／または定量化の促進に使用される物質である。検出部分は、直接的に観察もしくは測定されるか、または間接的に観察もしくは測定される。検出部分の非限定的な例には、放射線計数デバイスで測定することができる放射標識；分光光度計で視覚的に観察または測定することができる顔料、色素、または他の色素原；スピン標識分析計で測定することができるスピン標識；および出力シグナルが、好適な分子付加物の励起によって生成され、色素によって吸収される光による励起によって可視化することができるか、または標準的な蛍光光度計もしくは画像化システムで測定することができる、蛍光部分が含まれる。検出部分は、蛍光体もしくは蛍光原などの発光物質；生物発光物質；出力シグナルがシグナル化合物の化学修飾によって生成される、化学発光物質；金属含有物質；または無色の基質からの有色生成物の形成などの酵素依存性のシグナルの二次生成が生じる、酵素であり得る。検出部分はまた、コロイド金、マイクロスフェア、量子ドット、または無機結晶（ナノ結晶もしくは蛍光体など）を含む、化学的もしくは生化学的粒子、または不活性粒子の形態をとることもできる。「検出部分」または「検出可能な標識」という用語は、標識分子が、その後の添加時に、検出可能なシグナルの生成に使用されるように、標識分子に選択的に結合することができる「タグ」またはハプテンも指し得る。例えば、ビオチン、イミノビオチン、またはデスチオビオチンをタグとして使用し、その後西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジン共役体をタグへの結合に使用し、その後発色基質（例えば、テトラメチルベンジジン）または蛍光発生基質（Ａｍｐｌｅｘ  ＲｅｄもしくはＡｍｐｌｅｘ  Ｇｏｌｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）など）を使用して、ＨＲＰの存在を検出することができる。同様に、タグは、ハプテンまたは抗原（例えば、ジゴキシゲニン）であってもよく、酵素標識、蛍光標識、または放射性標識された抗体を、タグへの結合に使用してもよい。多数の標識が、当業者に既知であり、非限定的な例には、粒子、蛍光色素、ハプテン、酵素、ならびにそれらの発色基質、蛍光発生基質、および化学発光基質が含まれる。
【００５１】
フルオロフォアは、２８０ｎｍ超の吸収極大を呈する化学基であり、標識試薬への共有結合時に、そのスペクトル特性を保持する。フルオロフォアには、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、インドールまたはベンズインドール、オキサゾールまたはベンゾオキサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾール、ポルフィリン、シアニン、ペリレン、４−アミノ−７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール（ＮＢＤ）、カルボシアニン、カルボスチリル、サリチル酸塩、アントラニル酸塩、アズレン、ピリジン、キノリン、ボラポリアザインダセン、キサンテン、オキサジンまたはベンゾキサジン、カルバジン、フェナレノン、クマリン、ベンゾフラン、およびベンズフェナレノン、ならびにそれらの誘導体が含まれる。オキサジンには、レゾルフィン、アミノオキサジノン、ジアミノオキサジン、およびそれらのベンゾ置換類似体が含まれる。
【００５２】
キサンテンフルオロフォアの場合、フルオロフォアは、フルオレセイン、ロドール、またはローダミンであり得る。フルオレセインには、ベンゾもしくはジベンゾフルオレセイン、セミナフトフルオレセイン、またはナフトフルオレセインが含まれる。同様に、ロドールには、セミナフトローダフルオルが含まれる。あるいは、フルオロフォアは、キサンテンの９位にある単一の共有結合を介して結合しているキサンテンである。好ましいキサンテンには、３Ｈ−キサンテン−６−オール−３−オン、６−アミノ−３Ｈ−キサンテン−３−オン、または６−アミノ−３Ｈ−キサンテン−３−イミンの誘導体が含まれる。フルオロフォアには、キサンテン（ロドール、ローダミン、フルオレセイン、およびそれらの誘導体）、クマリン、シアニン、ピレン、オキサジン、ならびにボラポリアザインダセンが含まれる。加えて、フルオロフォアは、スルホン化キサンテン、フッ化キサンテン、スルホン化クマリン、フッ化クマリン、およびスルホン化シアニンであり得る。標識試薬中のフルオロフォアの選択により、標識試薬の吸収特性および蛍光発光特性が決定される。フルオロフォア標識の物理的特性には、スペクトル特徴（吸収、発光、およびストークスシフト）、蛍光強度、寿命、偏光、ならびに光退色率などが含まれ、これらは全て、１つのフルオロフォアの別のフルオロフォアからの区別に使用することができる。
【００５３】
典型的には、フルオロフォアは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アシル、アリール、もしくはヘテロアリール環系を含む１つ以上の置換基、ベンゾ、または当該技術分野で既知のフルオロフォア上に典型的に見出される他の置換基によって任意で置換される、１つ以上の芳香環またはヘテロ芳香環を含有する。
【００５４】
好ましくは、検出部分は、蛍光色素である。蛍光色素には、例えば、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ０、Ｃｙ０．５、Ｃｙ１、Ｃｙ１．５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ７、ＶＥＣＴＯＲ  Ｒｅｄ、ＥＬＦ（商標）（酵素標識蛍光）、ＦｌｕｏｒＸ、カルセイン、カルセイン−ＡＭ、ＣＲＹＰＴＯＦＬＵＯＲ（商標）、オレンジ（４２ｋＤａ）、タンジェリン（３５ｋＤａ）、ゴールド（３１ｋＤａ）、レッド（４２ｋＤａ）、クリムゾン（４０ｋＤａ）、ＢＨＭＰ、ＢＨＤＭＡＰ、Ｂｒ−Ｏｒｅｇｏｎ、ルシファーイエロー、Ａｌｅｘａ色素ファミリー、Ｎ−（６−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）カプロイル）（ＮＢＤ）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）、ホウ素ジピロメテンジフルオリド、オレゴングリーン、ＭＩＴＯＴＲＡＣＫＥＲ（商標）レッド、ＤｉＯＣ７（３）、ＤｉＩＣ１８、フィコエリスリン、フィコビリプロテインＢＰＥ（２４０ｋＤａ）ＲＰＥ（２４０ｋＤａ）ＣＰＣ（２６４ｋＤａ）ＡＰＣ（１０４ｋＤａ）、スペクトラムブルー、スペクトラムアクア、スペクトラムグリーン、スペクトラムゴールド、スペクトラムオレンジ、スペクトラムレッド、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＦＡＤ、赤外線（ＩＲ）色素、環式ＧＤＰリボース（ｃＧＤＰＲ）、カルコフロールホワイト、チロシン、およびトリプトファンが含まれる。多くのフルオロフォアは、発色団としても機能することができるため、それらはまた、好ましい発色団でもある。
【００５５】
フルオロフォアに加えて、酵素もまた、検出可能部分としての用途がある。酵素は、検出可能なシグナルの増幅を達成し、アッセイ感受性の増加をもたらすことができるため、望ましい検出可能部分である。酵素自体は、検出可能な応答を生成しないが、変換された基質が蛍光、比色、または発光シグナルを生成するように、適切な基質への接触時に基質を分解する。標識試薬上の１つの酵素が、複数の基質の検出可能なシグナルへの変換をもたらし得るため、酵素は、検出可能なシグナルを増幅する。これは、試料中に少量の標的が存在する場合、または酵素と同等であるか、もしくはそれよりも強いシグナルを発するフルオロフォアが存在しない場合に、有利である。しかしながら、フルオロフォアは追加のアッセイステップを必要とせず、したがってアッセイを完了するための全体的な時間を短縮するため、フルオロフォアが好ましい。酵素基質は、好ましい測定可能な生成物、例えば、比色、蛍光、または化学発光をもたらすように選択される。そのような基質は、当該技術分野で広範に使用されている。
【００５６】
好ましい比色または蛍光発生基質と酵素との組み合わせは、西洋ワサビペルオキシダーゼなどのオキシドレダクターゼ、ならびに３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）および３−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）（それぞれ褐色および赤色）などの基質を使用する。検出可能な生成物をもたらす比色オキシドレダクターゼ基質の他の非限定的な例には、２，２−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアズ−オリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）、ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、ｏ−ジアニシジン、５−アミノサリチル酸、４−クロロ−１−ナフトールが含まれる。蛍光発生基質の非限定的な例には、ホモバニリン酸または４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸、還元フェノキサジンおよび還元ベンゾチアジン（Ａｍｐｌｅｘｅ  Ｒｅｄ試薬およびその変異体を含む）、ならびに還元ジヒドロキサンテン（ジヒドロフルオレセインおよびジヒドロローダミン（ジヒドロローダミン１２３を含む）を含む）が含まれる。チラミドであるペルオキシダーゼ基質は、酵素の作用前に本質的に検出可能であるが、チラミドシグナル増幅（ＴＳＡ）として記載されるプロセスでペルオキシダーゼの作用によって「定位置に固定」される、ペルオキシダーゼ基質のクラスを表す。これらの基質は、細胞、組織、またはアレイである、試料中の標的を標識して、その後それらを顕微鏡、フローサイトメトリー、光学走査、および蛍光定量によって検出するために、広範に利用されている。
【００５７】
追加の比色（場合によっては、蛍光発生）基質と酵素との組み合わせは、酸性ホスファターゼ、アルカリホスファターゼ、あるいは比色基質（５−ブロモ−６−クロロ−３−インドリルリン酸塩（ＢＣＩＰ）、６−クロロ−３−インドリルリン酸塩、５−ブロモ−６−クロロ−３−インドリルリン酸塩、ｐ−ニトロフェニルリン酸塩、もしくはｏ−ニトロフェニルリン酸塩など）または蛍光発生基質（４−メチルウンベリフェリルリン酸塩、６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ４−メチルクマリニルリン酸塩（ＤｉＦＭＵＰ）、フルオレセイン二リン酸塩、３−０−メチルフルオレセインリン酸塩、レゾルフィンリン酸塩、９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）リン酸塩（ＤＤＡＯリン酸塩）、またはＥＬＦ９７、ＥＬＦ３９、もしくは関連するリン酸塩など）と組み合わせたそのようなホスファターゼの組換えバージョンなどのホスファターゼ酵素を使用する。
【００５８】
グリコシダーゼ、具体的にはβ−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、およびβ−グルコシダーゼは、他の好適な酵素である。好適な比色基質には、５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｘ−ｇａｌ）および類似したインドリルガラクトシド、グルコシド、およびグルクロニド、ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ）、ならびにｐ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドが含まれる。好ましい基質には、レゾルフィンβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、フルオレセインジガラクトシド（ＦＤＧ）、フルオレセインジグルクロニドおよびそれらの構造変異体、４−メチルウンベリフェリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、カルボキシウンベリフェリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、ならびにフッ化クマリンβ−Ｄ−ガラクトピドが含まれる。他の酵素には、ヒドロラーゼ（例えば、コリンエステラーゼおよびペプチダーゼ）、オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ）、ならびに好適な基質が既知であるチトクロームオキシダーゼおよびレダクターゼが含まれる。
【００５９】
いくつかのアッセイでは、化学発光を生成する酵素およびそれらの基質が好ましい。これらには、例えば、天然および組換えルシフェラーゼおよびエクオリンが含まれる。ルシフェラーゼまたはエクオリンの場合、例示的な基質は、ルシフェリン、ＡＴＰ、Ｃａ＋＋、およびセレンテラジンであり、ホスファターゼ、グリコシダーゼ、およびオキシダーゼの化学発光基質（安定したジオキセタン、ルミノール、イソルミノール、およびアクリジニウムエステルを含有するものなど）もまた有用である。
【００６０】
酵素に加えて、ビオチンなどのハプテンは、有用な検出可能部分である。ビオチンは、検出可能なシグナルをさらに増幅することができる酵素系にあり、単離目的の親和性クロマトグラフィーのタグとして機能することができる。検出には、ビオチンに対する親和性を有する酵素共役体（アビジン−ＨＲＰなど）が使用される。その後、ペルオキシダーゼ基質を添加して、検出可能なシグナルを生成する。ハプテンには、ホルモン、天然に存在する薬物および合成薬物、汚染物質、アレルゲン、影響因子分子、成長因子、ケモカイン、サイトカイン、リンホカイン、アミノ酸、ペプチド、化学中間体、またはヌクレオチドもまた含まれる。
【００６１】
場合によっては、検出可能部分は、蛍光タンパク質である。例えば、それらには、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、フィコビリタンパク質およびそれらの誘導体、ルシフェラーゼ、またはエクオリンが含まれる。蛍光タンパク質、特にフィコビリタンパク質は、タンデム色素で標識された標識試薬の作製に特に有用である。タンデム色素は、蛍光タンパク質およびフルオロフォアを含むため、より蛍光タンパク質の吸収スペクトルからさらにシフトした大きなストークスシフトが得られる。これは、放出される蛍光が最大限に最適化されている（換言すると、蛍光タンパク質が放出される光をほとんどまたは全く再吸収しない）試料中の少量の標的の検出に特に有利である。蛍光タンパク質およびフルオロフォアは、エネルギー移動対として機能し、蛍光タンパク質は、フルオロフォアが吸収する波長を放出し、フルオロフォアは、蛍光タンパク質のみで得られる波長よりも蛍光タンパク質から遠い波長を放出する。特に有用な組み合わせは、フィコビリタンパク質およびスルホローダミンフルオロフォア、スルホン化シアニンフルオロフォア、またはスルホン化キサンテン誘導体である。あるいは、フルオロフォアは、エネルギー供与体であり、蛍光タンパク質は、エネルギー受容体である。
【００６２】
検出部分を可視化する方法は、ラベルに依存する。
場合によっては、試料を、検出可能な光学的応答をもたらすように選択された光波長で照射し、応答を検出するための手段で観察する。蛍光化合物の照射に有用な機器には、手持ち式紫外線ランプ、水銀アークランプ、キセノンランプ、レーザー、およびレーザーダイオードが含まれる。これらの照射源は、レーザー走査装置、蛍光マイクロプレートリーダー、または標準もしくはマイクロ蛍光光度計に光学的に統合されている。標準または予想される応答と比較した、シグナルの程度または位置は、試料が所与の特徴または所望の標的を持つかどうか、およびその程度を示す。
【００６３】
光学的応答は、目視検査によって、または以下のデバイス、ＣＣＤカメラ、ビデオカメラ、写真フィルム、レーザー走査デバイス、蛍光光度計、光ダイオード、量子計数器、落射蛍光顕微鏡、走査型顕微鏡、フローサイトメーター、蛍光マイクロプレートリーダーのうちの１つを使用することによって、または光電子増倍管などのシグナルを増幅するための手段によって検出される。試料がフローサイトメーターを使用して検査される場合、その検査には、任意でその部分をそれらの蛍光応答に従って選別することが含まれる。
【００６４】
間接的に検出可能な標識が使用される場合、照明には、典型的には、比色酵素基質などの検出可能なシグナルを生成する試薬の添加が含まれる。放射性同位元素もまた、追加の試薬が必要とされず、むしろシグナルの記録および測定のために放射性同位元素がＸ線フィルムまたは他の機構に曝露される場合に、間接的に検出可能であると見なされる。これは、フィルムへの曝露後に観察されるいくつかの化学発光シグナルに当てはまる。
【００６５】
Ｉ．ＯＮＣ２０１（化合物（１））、その塩、およびそれらの合成
ＯＮＣ２０１（化合物（１））
【化４】
2021502417.tif 000006
、
その類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの合成が、本明細書で提供される。インビトロモデル、動物モデル、およびヒト臨床試験では、ＯＮＣ２０１は、幅広い抗がん作用、存在したとしても有害作用をほとんど含まない低い毒性、低い遺伝毒性、および高い生物学的利用率（経口を含む）を有する。これらの特徴により、ＯＮＣ２０１および様々な類似体は、様々な用途によく適したものとなっている。ＯＮＣ２０１は、スキーム１に示されるように合成することができる。
【化５】
2021502417.tif 000007
【００６６】
ＯＮＣ２０１二塩酸塩の合成は、市販の中間体Ｎ−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン塩酸塩、化合物（３）から出発する。一実施形態では、化合物（３）を塩基で中和して（ステップ１）、遊離塩基である化合物（４）を得る。例えば、化合物（３）を無機塩基で中和して、化合物（４）を得る。あるいは、それを有機塩基で中和して、化合物（４）を得る。一実施形態では、化合物（３）は、アルコール（例えば、ｎ−ブタノール）の存在下で中和される。一実施形態では、化合物（３）は、少なくとも１つの有機溶媒（例えば、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、またはそれらの両方）の存在下で中和される。一実施形態では、それは、塩基および少なくとも１つの有機溶媒（例えば、ＮａＨＣＯ３およびｎ−ブタノール）の存在下で中和される。一実施形態では、化合物（３）は、ｎ−ブタノールおよびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で中和される。
【００６７】
一実施形態では、合成は、化合物（４）を（５）と反応させて（ステップ２）、中間化合物（１）を生成することを含む。一実施形態では、ステップ２は、化合物（４）を（５）とともに加熱することを含む。一実施形態では、ステップ２は、溶媒の存在下で化合物（４）を（５）とともに加熱還流することを含む。一実施形態では、ステップ２は、ディーン・スタークトラップを使用して、反応中に形成された水および／またはメタノール（ＭｅＯＨ）を除去することを含む。
【００６８】
一実施形態では、ＯＮＣ２０１二塩酸塩が、合成される（ステップ３）。一実施形態では、ステップ３は、ＯＮＣ２０１をジオキサン中のＨＣｌで処理することを含む。一実施形態では、ステップ３は、ＯＮＣ２０１をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することを含む。一実施形態では、合成は、任意でＯＮＣ２０１二塩を再結晶化することを含む。好ましくは、ＯＮＣ２０１二塩酸塩は、スキーム２に示されるように合成される。
【化６】
2021502417.tif 000008
【００６９】
ＩＩ．ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（「ＴＲＡＩＬ」）
対象から得られる試料中のＴＲＡＩＬタンパク質をアッセイして、本明細書に記載の化合物およびそれらの塩によって誘導されるＴＲＡＩＬ発現を検出することができる。酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、酵素結合免疫濾過測定法（ＥＬＩＦＡ）、免疫ブロット、免疫沈降、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、および放射免疫測定法を含む、免疫測定法を使用することができる。定性的および／または定量的な結果を得ることができる。定性的および定量的アッセイに好適な方法は、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８、Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ＆Ｄｉｉｂｅｌ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｈ．Ｚｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ，ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００、Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００３、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００２、Ｓ．Ｋｌｕｓｓｍａｎ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ａｐｔａｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００６、Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｇｉｖａｎ，Ａ．Ｌ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ｆｉｒｓｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｏｒｃｚｙｃａ，Ｗ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，２００６、Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｈｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｗｉｌｄ，Ｄ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５、およびＳａｍｂｒｏｏｋ＆Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，２００１を含む、標準的な参考文献に記載されている。
【００７０】
ＴＲＡＩＬについて試料を分析して、薬学的組成物の効果を検出するためのアッセイは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国第８，６７３，９２３号に記載されている。
【００７１】
一実施形態では、ＴＲＡＩＬアッセイは、対象の監視に使用される。例えば、試料を、医薬品による治療前、ならびに治療中および／または治療後に１回以上対象から得て、治療有効性を評価する。別の例では、試料を、様々な時点で対象から得て、疾患の経過もしくは進行または治癒を評価する。一実施形態では、循環腫瘍細胞からの細胞死受容体をアッセイして、本明細書に記載の治療が細胞死受容体の量または種類を増加させるかどうかを確認する。
【００７２】
本明細書に記載の方法および組成物を使用して治療されるがんは、新生物発生前の過剰増殖を含む異常な細胞増殖、上皮内がん、新生物、および転移を特徴とする。本明細書に記載の方法および組成物は、予防、およびがんの徴候または症状の寛解に使用することができる。対象におけるがんの「治療」には、対象におけるがんの予防、阻害、または寛解（がん進行の遅延、またはがんの徴候もしくは症状の低減もしくは寛解など）が含まれる。本明細書に記載の方法および組成物を使用して治療されるがんの例には、乳がん、中枢神経系がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、白血病、肺がん、およびリンパ腫が含まれる。
【００７３】
ＩＩＩ．式の化合物（１０）およびその塩
一態様では、式（１０）の化合物および塩、ならびにそれらを作製する方法が、本明細書で提供される。当業者は、方法および薬学的組成物に関する原理および概念を含む、ＯＮＣ２０１（化合物（１））およびその塩と併せて本明細書に記載の一般的な原理および概念を理解し、式（１０）の化合物およびその塩に同等の効力で適用するだろう。
【００７４】
一実施形態では、式（１０）の化合物
【化７】
2021502417.tif 000009
が、本明細書で提供され、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、およびアシルラジカルから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２０１）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｆ−Ｐｈ）（ＯＮＣ２０６）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２１２）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｆ−Ｐｈ）（ＯＮＣ２１３）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２−（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈ）であり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ（ＯＮＣ２３４）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２−３−チエニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（ＯＮＣ２３６）である。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、およびＣ１−４アルキルピラジニルは、任意でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換または非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキルピロリル、Ｃ１−４アルキルフリル、Ｃ１−４アルキルピリジル、Ｃ１−４アルキル−１，２，４−チアジアゾリル、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１−４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−４アルキルテトラゾリル、Ｃ１−４アルキルピラジニル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルキノリル、Ｃ１−４アルキルピラゾリル、Ｃ１−４アルキルイソキノリル、Ｃ１−４アルキルチオフェニル、Ｃ１−４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１−４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１−４アルキルインドリル、Ｃ１−４アルキルプリニル、Ｃ１−４アルキルカルバゾリル、Ｃ１−４アルキルベンズイミダゾリル、およびＣ１−４アルキルイソオキサゾリルから選択される。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ベンジル環上の以下の置換基、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍの１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含む、ハロゲンである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（ＯＣＨ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピラジニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｆ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２（２−ＣＨ３、４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（４−ＯＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３−ピリジニル）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、ＣＨ２−（２−Ｆ，４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５から選択される。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換または置換アリールアルキル、例えば、ベンジル（ＣＨ２Ｐｈ）またはフェニルエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、ピペラジニルアルキルまたはモルホリノアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルまたはイソオキサゾリジニルメチルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。
【００８０】
一実施形態では、化合物（１０）は、式の構造（８０）、
【化８】
2021502417.tif 000010
（８０）を有し、式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群から選択され、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【００８１】
一実施形態では、化合物（１０）は、式（９０）、
【化９】
2021502417.tif 000011
（９０）の構造を有し、式中、Ｒ２は、上記で定義されるとおりであり、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群から選択され、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【００８２】
一実施形態では、化合物（１０）は、式（４０）、
【化１０】
2021502417.tif 000012
（４０）の構造を有し、式中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、およびＲａ５は各々独立して、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍから選択され、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチルなどの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ベンジルは、１つ以上のハロで置換される。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、ベンジルは、オルト位またはパラ位で、１つのハロ、例えば、Ｆで置換される。一実施形態では、ベンジルは、両方のメタ位で、２つのハロゲン、例えば、Ｆで置換される。
【００８３】
一実施形態では、化合物（４０）は、化合物（４５）、
【化１１】
2021502417.tif 000013
（４５）の構造を有し、式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、およびＲａ５は、上記で定義されるとおりである。一実施形態では、ベンジルは、１つ以上のハロゲンで置換される。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒａ１またはＲａ５は、ハロ、例えば、Ｆである。一実施形態では、Ｒａ２およびＲａ３の両方は、ハロ、例えば、Ｆである。
【００８４】
一実施形態では、化合物（１０）は、化合物（５０）、
【化１２】
2021502417.tif 000014
（５０）の構造を有し、式中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍから選択され、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およをＲａ５は各々独立して、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍから選択され、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５の１つ以上は、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は、Ｈであり、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン、例えば、Ｆであり、Ｒａ１は、ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒｂは、ＦまたはＣｌであり、Ｒａ２は、ＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒｂは、ＣＦ３である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂおよびＲａ１は、Ｃｌである。
【００８５】
一実施形態では、化合物（５０）は、化合物（５５）、
【化１３】
2021502417.tif 000015
（５５）の構造を有し、式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、およびＲｂは、上記で定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５の１つ以上は、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は、Ｈであり、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、例えば、Ｆであり、Ｒａ１は、ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒｂは、ＦまたはＣｌであり、Ｒａ２は、ＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒｂは、ＣＦ３である。一実施形態では、Ｒｂは、ＯＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂおよびＲａ１は、Ｃｌである。
【００８６】
一実施形態では、化合物（１０）は、化合物（６０）、
【化１４】
2021502417.tif 000016
（６０）の構造を有する。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチルなどの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピラジニル、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−３−ピリジニル、ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）などの置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ベンジルは、１つ以上のハロゲンで置換される。一実施形態では、ベンジルは、ハロ（例えば、Ｆ）、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、ベンジルは、パラ位で、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フルオロフェニルオキソブチルまたはヒドロキシフェニルエチルである。
【化１５】
2021502417.tif 000017
【００８７】
式（１０）の化合物（イミプリドン）を置換ピペリドンから出発して合成し、これを置換アミノイミダゾリンとの反応によって変換して、コア化合物（１０）をもたらす。２つの経路が存在し、その１つでは、Ｒ１置換基がピペリドンに存在する（例えば、６８）。その経路では、８０℃のトルエン中の水素化ナトリウムを使用して、（６８）を炭酸ジメチルでアシル化して、ピペリドンエステル（６９）を形成する。市販のメチルチオイミダゾリンＨＩ塩（６３）を７０℃のジオキサン中のアミンと反応させて、Ｒ２−置換アミノイミダゾリン（６４）をＨＩ塩として得る。（６４）を１−ブタノール中のピペリドンエステル（６９）と還流下で直接反応させ、ディーン・スタークトラップを介して３〜６時間にわたって水を除去することで、三環式化合物（１０）をもたらす。このスキームの変形では、Ｎ−ＢＯＣ保護ピペリドン（６１）を同じ方法によってＢＯＣ保護化合物（６５）に変換し、これをジオキサン中のＨＣｌで処理して、ＢＯＣ基を除去し、その後塩化メチレンを用いた抽出によって、１Ｎ  ＮａＯＨで（６６）の遊離塩基に変換する。その後（６６）をハロゲン化物（６７）またはエポキシド（７０）で処理することで、所望の化合物（１０）を得る。
【００８８】
粗生成物を、塩化メチレン：メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、またはアセトニトリル：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏを使用するＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基またはＴＦＡ塩のいずれかを最終生成物として生成することができる。ジオキサン中のＨＣｌによる遊離塩基の処理またはＴＦＡ塩の凍結乾燥により、生成物（１０）をＨＣｌ塩またはＴＦＡ塩として生成する。あるいは、遊離塩基を別の無機酸または有機酸で処理して、一般に薬学的に許容されることが既知であるものから選択される他の塩を形成してもよい。化合物（１０）の塩は、通常固体であり、例は、高品質の結晶をもたらすために、エタノールまたは他の溶媒から結晶化されている。化合物（１）の三環式構造は、Ｘ線結晶構造およびＮＭＲによって決定的に確認されている。
【００８９】
本明細書に記載の化合物は、アミノアルキルリンカー（例えば、化合物（３３））の有無に関わらず、細胞の文脈でそれらと相互作用する分子（例えば、タンパク質）の特定に使用することができる。これらの結合標的の発現を使用して、イミプリドンまたはそれらの類似体に対する応答を予測する（すなわち、バイオマーカーとして機能する）ことができる。これらの化合物を使用して、当該技術分野で既知の競合アッセイを使用して、構造的に無関係の分子についてスクリーニングして、より高い親和性で標的相互作用を打ち負かすことができる薬物を特定することもできる。加えて、これらの分子は、改善された薬物特性を有しても、安全性、効力、薬物動態、体内分布、または代謝などの薬物特性を改変することによって追加の用途を可能にしてもよい。
【表１−１】
2021502417.tif 000018
【表１−２】
2021502417.tif 000019
【００９０】
ＩＶ．治療レジメンの感受性および有効性の評価
ドーパミン受容体または他のＧタンパク質−共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現、遺伝子変異、または遺伝子コピー数の測定を使用して、本明細書に記載の治療方法に対する応答もしくは感受性の予測、または本明細書に記載の治療方法（式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその類似体による治療など）に応答する可能性が高い対象の特定に使用することができる。一態様では、ある病態を有する対象が本明細書に記載の治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを特定するための方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧＰＣＲの発現レベルを測定することと、（ｉｉｉ）試料中で測定されるレベルを所定の標準のレベルと比較することと、（ｉｖ）所定の基準のレベルに対する、試料中で測定されるレベルに基づいて、対象が治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを決定することとを含む。一実施形態では、試料中の発現レベルを測定するステップは、（ｉ）試料を、受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合断片と接触させて、抗体または抗原結合断片と受容体との複合体を形成するステップと、（ｉｉ）複合体の量を測定するステップとを含む。一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、がんは、神経腫瘍疾患である。一実施形態では、がんは、神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、がんは、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫、およびびまん性内在性橋膠腫からなる群から選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、またはそれを有するリスクがある。例えば、精神障害は、精神病、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される。一実施形態では、対象は、細菌感染症などの感染症を有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、感染症は、グラム陽性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、グラム陰性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種から選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症である。例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症（例えば、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療レジメンは、式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその類似体などの、有効量の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、Ｄ２様ファミリーに由来する。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３、またはそれらの両方である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ４である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、クラスＡ  ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の治療薬、例えば、式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、所定の標準と比較した、試料中で測定されるＤＲＤ５発現の増加は、対象が治療レジメンに応答する可能性が高いこと、またはそうでない可能性が高いことを示す。
【００９１】
別の態様では、本明細書に記載の治療レジメンの有効性を評価する方法、監視する方法、またはある病態を有する対象の予後を提供する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧＰＣＲの発現レベルを測定することと、（ｉｉｉ）試料中で測定されるレベルを所定の標準のレベルと比較することと、（ｉｖ）所定の基準のレベルに対する、試料中で測定されるレベルに基づいて、予後、または対象が治療レジメンに応答しているかどうかを決定することとを含む。一実施形態では、試料中のドーパミン受容体またはＧＰＣＲの発現レベルを測定するステップは、（ｉ）試料を受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合断片と接触させて、抗体または抗原結合断片と受容体との複合体を形成するステップと、（ｉｉ）複合体の量を測定するステップとを含む。一実施形態では、本方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体中の遺伝子コピー数または変異を測定することと、（ｉｉｉ）試料中で測定されるコピー数または試料中に見出される変異を所定の標準のコピー数または変異と比較することと、（ｉｖ）所定の基準のコピー数または変異に対する、試料中で測定されるコピー数または試料中に見出される変異に基づいて、対象が治療レジメンに応答しているかどうかを決定することとを含む。一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、がんは、神経腫瘍疾患である。一実施形態では、がんは、神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、がんは、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫、およびびまん性内在性橋膠腫からなる群から選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、またはそれを有するリスクがある。例えば、精神障害は、精神病、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される。一実施形態では、対象は、細菌感染症などの感染症を有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、感染症は、グラム陰性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、グラム陽性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種から選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症である。例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症（例えば、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の治療薬、例えば、式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、およびＤＲＤ３から選択される。一実施形態では、ドーパミン受容体は、Ｄ２様ファミリーに由来する。一実施形態では、それは、Ｄ１様ファ��リーに由来する。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ１である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２である。一実施形態では、それは、ＤＲＤ３である。一実施形態では、それは、ＤＲＤ４である。一実施形態では、それは、ＤＲＤ５である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３、またはそれらの両方である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、クラスＡ  ＧＰＣＲである。一実施形態では、それは、ＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００９２】
一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、所定の標準と比較した、試料中で測定されるＤＲＤ５発現レベルの増加は、治療レジメンが有効であること、または有効ではないことを示す。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の治療薬（式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含み、試料中で測定されるＤＲＤ５遺伝子中の変異は、治療レジメンが有効であること、または有効ではないことを示す。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の治療薬（式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含み、試料中で測定されるＤＲＤ５遺伝子中のミスセンス変異Ｑ３６６Ｒは、治療レジメンが有効であること、または有効ではないことを示す。
【００９３】
別の態様では、ある病態を有する対象が本明細書に記載の治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを特定する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体中の遺伝子コピー数または変異を測定することと、（ｉｉｉ）試料中で測定されるコピー数または試料中に見出される変異を所定の標準のコピー数または変異と比較することと、（ｉｖ）所定の基準のコピー数または変異に対する、試料中で測定されるコピー数または試料中に見出される変異に基づいて、対象が治療レジメンに応答しているかどうかを決定することとを含む。一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、がんは、神経腫瘍疾患である。一実施形態では、がんは、神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、がんは、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫、およびびまん性内在性橋膠腫からなる群から選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、またはそれを有するリスクがある。例えば、精神障害は、精神病、統合失調症、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される。一実施形態では、対象は、細菌感染症などの感染症を有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、感染症は、グラム陰性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、グラム陽性菌感染症である。一実施形態では、感染症は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種から選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症である。例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症（例えば、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療レジメンは、式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその類似体などの、有効量の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーに由来する。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ１である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ３である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ４である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３、またはそれらの両方である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の治療薬（式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含み、試料中で測定されるＤＲＤ５遺伝子中の変異は、対象が治療レジメンに応答する可能性が高いこと、またはそうでない可能性が高いことを示す。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ５であり、治療レジメンは、有効量の治療薬（式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩な��）を投与することを含み、試料中で測定されるＤＲＤ５遺伝子中のミスセンス変異Ｑ３６６Ｒは、対象が治療レジメンに応答する可能性が高いこと、またはそうでない可能性が高いことを示す。
【００９４】
加えて、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断型もしくは全サイトケラチン１８における発現、翻訳後修飾、または活性レベルもしくは変異の測定を使用して、本明細書に記載の治療方法に対する応答または感受性を予測すること、および本明細書に記載の治療方法（式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその類似体による治療など）に応答する可能性が高い対象を特定することができる。加えて、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断型もしくは全サイトケラチン１８における発現、翻訳後修飾、または活性レベルもしくは変異の測定を使用して、本明細書に記載の治療方法の有効性を評価または本明細書に記載の治療方法を監視することができる。さらに、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断型もしくは全サイトケラチン１８における発現、翻訳後修飾、または活性レベルもしくは変異の測定を使用して、構造的に無関係の抗がん分子について、インビボ、インビトロ、またはインシリコでスクリーニングすることができる。例えば、競合アッセイおよび他のアッセイを使用して、より高い親和性で標的相互作用を打ち負かして、それらのレベルの変化を式（１０）の化合物またはその類似体によって生成されるそれぞれの変化と比較することができる、薬物を特定することができる。アッセイはまた、体内の特定の血清薬物レベルの効果により密接に近似する、生きている哺乳動物細胞に対して、または培養細胞株から調製されるミクロソーム抽出物に対しても行うことができる。
【００９５】
一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、治療レジメンは、有効量のイミプリドン（ＯＮＣ２０１など）またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量のＯＮＣ２０１を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（４０）の化合物、例えば、式（４５）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（５０）の化合物、例えば、化合物式（５５）である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（８０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（９０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）、式（２９）、式（３０）、または式（３１）の構造から選択される構造を有する。
【００９６】
レベル所定の基準は、例えば、対象からの試料中で測定される平均または中央値レベルであり得る。所定の基準のレベルは、対象からの試料を測定する場合と同じまたは実質的に類似した実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）またはその類似体による治療に応答している対象から得ることができる。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答している対象から得られ、対象からの試料中のレベルおよび基準中のレベルが類似している場合、対象は、治療に応答する可能性が高いと分類することができる。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答していない対象から得ることができる。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答していない対象から得られ、対象からの試料中のレベルおよび所定の基準中のレベルが異なる（例えば、上方制御または下方制御されている）場合、対象は、治療に応答する可能性が高いと分類することができる。所定の基準のレベルは、正常で健常な対象から得ることができる。
【００９７】
酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、および放射免疫測定法などを含む、免疫測定法を使用して、試料中のタンパク質レベルまたはメチル化レベルをアッセイすることができる。ｍ６Ａ  ｍＲＮＡメチル化レベルは、メチル化ＲＮＡ免疫沈降（Ｍｅ−ＲＩＰ）または当該技術分野で既知の他の定量的生化学的アッセイによって得ることができる。
【００９８】
核酸変異は、いくつかの手順のいずれかによって決定することができる。例えば、対象から生体試料が得られる。生体試料の非限定的な例には、体液（例えば、尿、唾液、血漿、もしくは血清）または組織試料（例えば、頬側組織試料もしくは頬側細胞）が含まれる。その後、既知の方法を使用して、生体試料を配列決定または走査することができる。例えば、ＤＮＡアレイを使用して、対象のゲノム配列の少なくとも一部分を分析することができる。さらに、全ゲノムまたは部分ゲノム配列情報を使用することができる。そのような配列は、連鎖ターミネーション（サンガージデオキシヌクレオチド）、色素ターミネーター配列決定、およびＳＯＬＩＤ（商標）配列決定（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含む、標準的な配列決定方法を使用して決定することができる。全ゲノムは、配列決定のために、制限酵素によって切断されても、より短い断片に（機械的に）剪断されてもよい。ＤＮＡ配列はまた、ＰＣＲおよびベクターベースのクローニング法（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）などの方法を使用して、増幅することができる。一実施形態では、変異またはコピー数変動の存在または不在を特定するために、対象の遺伝子材料（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、他のヌクレオチド塩基、またはこれらの誘導体）の少なくとも一部分は、例えば、従来のＤＮＡ配列決定装置またはチップベースの技術を使用して、走査または配列決定される。
【００９９】
一態様では、ある病態を有し、かつ本明細書に記載の治療レジメンに応答する可能性が高い対象を特定および治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本方法は、（ｉ）ある病態を有する対象が、本明細書に記載の治療レジメンに応答する可能性が高いかどうかを特定することと、（ｉｉ）その治療レジメンに応答する可能性が高いと決定された対象を、その治療レジメンで治療することとを含む。一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、治療レジメンは、有効量のイミプリドン、例えば、ＯＮＣ２０１、またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の化合物（１）を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（４０）の化合物、例えば、式（４５）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（５０）の化合物、例えば、化合物式（５５）である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（８０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（９０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）、式（２９）、式（３０）、または式（３１）の構造から選択される構造を有する。
【０１００】
所定の基準のレベルは、例えば、対象からの試料中で測定される平均または中央値レベルであり得る。所定の基準のレベルは、対象からの試料を測定する場合と同じまたは実質的に類似した実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）またはその類似体による治療に応答している対象から得ることができる。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答している対象から得られ、対象からの試料中のレベルが基準中のレベルに類似している場合、対象は、治療に応答する可能性が高いと分類することができる。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答していない対象から得ることができる。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答していない対象から得られ、対象からの試料中のレベルが所定の基準中のレベルとは異なる（例えば、上方制御または下方制御されている）場合、対象は、治療に応答する可能性が高いと分類することができる。所定の基準のレベルは、正常で健常な対象から得ることができる。免疫測定法を使用して、試料中のタンパク質レベルをアッセイすることができる。
【０１０１】
一態様では、ある病態を有する対象における治療の有効性を治療および評価する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、本方法は、（ｉ）対象を本明細書に記載の治療方法に従って治療することと、（ｉｉ）治療の有効性を本明細書に記載のように評価することとを含む。一実施形態では、対象は、がんを有するか、またはそれを有するリスクがある。一実施形態では、治療レジメンは、有効量のイミプリドン（ＯＮＣ２０１など）またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の化合物（１）を投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは、有効量の式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（４０）の化合物、例えば、式（４５）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（５０）の化合物、例えば、化合物式（５５）である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（８０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（９０）の化合物である。一実施形態では、式（１０）の化合物は、式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）、式（２９）、式（３０）、または式（３１）から選択される構造を有する。
【０１０２】
本明細書に記載の方法に好適であり得る他の病態には、注意欠陥障害；中毒；てんかん；ウイルス感染症；炎症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患；冠動脈疾患、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺性心、不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、心臓弁膜症、脳血管疾患、末梢動脈疾患、先天性心疾患、リウマチ性心疾患などの循環器疾患；糖尿病；および軽鎖アミロイドーシスが含まれる。
【０１０３】
Ｖ．組成物
一態様では、式（１０）
【化１６】
2021502417.tif 000020
の化合物または式（１）
【化１７】
2021502417.tif 000021
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が、提供される。一実施形態では、塩は、化合物の薬学的に許容される一塩である。一実施形態では、塩は、化合物の薬学的に許容される二塩である。一実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ならびにカルボン酸塩から選択される、それらの薬学的に許容される一塩または多塩（例えば、二塩もしくは三塩）である。一実施形態では、塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩からなる群から選択される塩である。一実施形態では、塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択され、かつ／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびトリエチルアミノ対イオンなどの対イオンを有する塩である。一実施形態では、塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である。
【０１０４】
化合物（１）（ＯＮＣ２０１）は、国立がん研究所の開発治療薬プログラムリポジトリから入手可能な化合物ＮＳＣ３５０６２５の構造分析（例えば、ＮＭＲ、Ｘ線回折）によって明らかにされるものと同じ化学構造を有する。
【０１０５】
一実施形態では、薬学的組成物は、ＯＮＣ２０１の二塩（例えば、二塩酸塩）またはその類似体（例えば、イミプリドン）を含む。ＯＮＣ２０１類似体の塩（例えば、二塩または三塩）は、本明細書に記載のように、または当業者に既知の標準的な化学合成方法論を使用して合成することができる、ＯＮＣ２０１類似体から調製することができる。
【０１０６】
一実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ、および以前の版のものが含まれる。例示的な薬学的に許容される担体、薬学的組成物および様々な剤形を作製するための方法、ならびに投与様式は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｒｒｙ  Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ＆Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｗ．Ｈｏａｇ．，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８、ならびにＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄ．，２００５、特に第８９章、およびＪ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ  ｅｄ．，２００１に詳述されているように、当該技術分野で周知である。
【０１０７】
一実施形態では、薬学的組成物は、点眼用に製剤化される。一実施形態では、薬学的組成物は、局所投与用に製剤化される。一実施形態では、薬学的組成物は、滴剤、軟膏剤、または液剤として製剤化される。一実施形態では、薬学的組成物は、水性、粉末状、または油性の基剤、増粘剤などの従来の薬学的担体を含む。
【０１０８】
一実施形態では、薬学的組成物は、静脈内投与用の製剤である。一実施形態では、静脈内製剤は、溶媒中に溶解した、式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、溶媒は、水を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、約０．２５、約０．５、約２．５、約５、約２５、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、０．５、または５ｍｇ／ｍＬ〜約１、１０、または１００ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．００５％、０．０５％、または０．５％〜約０．１％、１％、または１０％の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５％、０．５％、または５％の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、より高いかまたはより低い濃度の化合物またはその塩を含む。
【０１０９】
一実施形態では、静脈内製剤は、約３のｐＨを有する。一実施形態では、製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度およびｐＨ３の化合物またはその塩を含み、安定した溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度およびｐＨ５未満の化合物またはその塩を含み、安定した溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物またはその塩および１つ以上の酸化防止剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物の一塩酸塩および二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物またはその塩を約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の１％溶液として含む。例えば、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは、４．０未満である。
【０１１０】
一実施形態では、好適な薬学的に許容される担体には、水性担体が含まれる。一実施形態では、水性担体は、滅菌水を含む。一実施形態では、製剤は、デキストロース、塩化ナトリウム、またはそれらの両方を含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、油を含む。
【０１１１】
一実施形態では、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍＬで水中に溶解した、ＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。一実施形態では、製剤は、デキストロース、塩化ナトリウム、またはそれらの両方を含む。一実施形態では、製剤は、より高いかまたはより低い濃度のＯＮＣ２０１の二塩酸塩またはその類似体を含む。一実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度のＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩酸塩を含む。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬの製剤は、安定した溶液およびｐＨ３を形成する。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍＬの製剤は、ｐＨ５未満を有し、安定した溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩酸塩、および１つ以上の酸化防止剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体の一塩酸塩および二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩酸塩を約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の１％溶液として含む。例えば、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは、４．０未満である。
【０１１２】
一実施形態では、静脈内製剤は、約０．５％〜約１０％（または約５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ）のＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩を含む。一実施形態では、製剤は、約５％（または約５０ｍｇ／ｍＬ）のＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩を含む。一実施形態では、静脈内注入速度を遅延させて、ＯＮＣ２０１またはその類似体またはその二塩の副作用を低下させることができる。
【０１１３】
一実施形態では、薬学的組成物は、約０．１〜９９％のＯＮＣ２０１塩またはその類似体、および薬学的に許容される担体、例えば、油または滅菌水もしくは他の水性担体を含む。一実施形態では、組成物は、経口剤形の場合、約５％〜約５０％の範囲内のＯＮＣ２０１またはその類似体の一塩または二塩を含む。
【０１１４】
一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤を含む。好適な酸化防止剤には、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸、エリトルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなど）、チオール誘導体（チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスレイトール、ジチオトレイトール、グルタチオン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など）、亜硫酸塩（硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびチオ硫酸ナトリウムなど）、ノルジヒドログアヤレチン酸が含まれる。水性製剤に使用される酸化防止剤には、典型的には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、またはアスコルビン酸、およびそれらの組み合わせが含まれる一方で、油ベースの溶液、有機溶媒に使用される酸化防止剤には、ＢＨＴ、ＢＨＡ、または没食子酸プロピル、およびそれらの組み合わせが含まれることに留意されたい。さらに他の実施形態では、酸化防止剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸６−パルミチン酸、ジヒドロリポ酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、β−カロテン、およびアスコルビン酸の１つ以上であり得る。酸化防止剤は、典型的には、約０．１重量％〜１．０重量％、より典型的には、約０．２重量％で使用することができる。
【０１１５】
一実施形態では、薬学的組成物は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの他の治療剤を含む。例えば、他の治療剤は、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、成長因子の阻害剤、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；抗代謝剤；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；有糸分裂阻害剤；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例えば、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３調節剤（例えば、Ｎｕｔｌｉｎ）、抗血管新生剤（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブ）、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナット（ｃｌｏｄｒｏｎａｔ）、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラクス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダル二クエン酸塩、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、Ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５���０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベステロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサト（ｅｄａｔｒｅｘａｔ）、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシル酸塩、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィチツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート（ｇａｌｌｉｕｍ  ｍａｌｔｏｌａｔｅ）、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリンチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、イン��スラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロスオキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、Ｎｅｘａｖａｒ、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノルレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセディナリン、タラポルフイン、Ｔａｒｃｅｖａ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドミジン、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、トムデックス、チラパザミン、トクラデシン、トレモフィン、トラベクチン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トレチノイン、トラスツマブ、トレメリムマブ、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６、ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナト（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔ）、ゾスキダー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１６】
一実施形態では、他の治療剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロール酢酸塩、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロン酢酸塩、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせから選択される、ホルモン類似体、抗ホルモン剤、またはそれらの両方を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のＬＨＲＨアゴニストを含み、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリクス、デガレリクス、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の阻害剤から選択される１つ以上の成長因子阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択されるヒト上皮成長因子の１つ以上の阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、およびトラスツズマブ、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、メトトレキセート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体から選択される抗葉酸剤である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびゲムシタビンから選択されるピリミジン類似体である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、ならびにそれらの組み合わせから選択されるプリンおよび／またはアデノシン類似体である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態では、他の治療剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の白金誘導体を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のアルキル化剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせから選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ビンカアルカロイドおよびタキサンから選択される有糸分裂阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のタキサンを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のビンカアルカロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は、エピポドフィロトキシンである１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上のエピポドフィロトキシンを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のタンパク質−タンパク質相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の治療剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラクス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸ���−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダル二クエン酸塩、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、Ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト、ジエチルスチルベステロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィチツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ���７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリンチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロスオキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、Ｎｅｘａｖａｒ、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノルレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、Ｏ
Ｘ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセディナリン、タラポルフイン、Ｔａｒｃｅｖａ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドミジン、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、トムデックス、チラパザミン、トクラデシン、トレモフィン、トラベクチン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トレチノイン、トラスツマブ、トレメリムマブ、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６、ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナト、ゾスキダー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む。
【０１１７】
一実施形態では、他の治療剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびコルチバゾールを含むステロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は、制吐剤を含み、制吐剤には、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、およびメトクロプラミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（例えば、大麻、ドロナビノール、ナビロン、およびサチベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン剤（例えば、ヒヨスチン）、トリメトベンズアミド、ショウガ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、ならびにアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
一実施形態では、他の治療剤は、有糸分裂阻害剤を含む抗がん剤を含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、タキサンを含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサンを含む。
【０１１９】
一実施形態では、薬学的組成物は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにアシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスパーリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナール、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼルシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含むＩＬ−２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトプリン、メトレデパ、ミチンドマイド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲル��ニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビグリシネート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン、およびそれらの組み合わせの１つ以上を含む少なくとも１つの抗がん剤を含む。
【０１２０】
一実施形態では、薬学的組成物は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにロラチニブ（ＬＯＲＢＲＥＮＡ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、タラゾパリブ（ＴＡＬＺＥＮＮＡ）、エミシズマブ−ｋｘｗｈ注射（ＨＥＭＬＩＢＲＡ）、セミプリマブ−ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、ダコミチニブ錠（ＶＩＺＩＭＰＲＯ）、デュベリシブ（ＣＯＰＩＫＴＲＡ）、モキセツモマブパスドトックス−ｔｄｆｋ（ＬＵＭＯＸＩＴＩ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、モガムリズマブ−ｋｐｋｃ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ）、ルストロンボパグ（Ｍｕｌｐｌｅｔａ）、イオベングアンＩ−１３１（ＡＺＥＤＲＡ）、イボシデニブ（Ｔｉｂｓｏｖｏ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、エンコラフェニブおよびビニメチニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩおよびＭＥＫＴＯＶＩ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ）、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ（Ｍｉｒｃｅｒａ）、Ｆｕｌｐｈｉｌａ（ペグフィルグラスチム−ｊｍｄｂ）、アバトロンボパグ（Ｄｏｐｔｅｌｅｔ）、Ｒｅｔａｃｒｉｔ（エポエチンアルファ−ｅｐｂｘ）、チサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ）、フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物錠（ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ）、経口懸濁液用エベロリムス錠（Ａｆｉｎｉｔｏｒ  Ｄｉｓｐｅｒｚ）、ルカパリブ、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ）、アベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ）、アパルタミド、アビラテロン酢酸塩（Ｚｙｔｉｇａ）、ルテチウムＬｕ１７７ドータテート（ＬＵＴＡＴＨＥＲＡ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、オラパリブ錠（Ｌｙｎｐａｒｚａ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ）、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ）、Ｏｇｉｖｒｉ（トラスツズマブ−ｄｋｓｔ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ）、エミシズマブ−ｋｘｗｈ（ＨＥＭＬＩＢＲＡ）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ）、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ）、エミシズマブ−ｋｘｗｈ（ＨＥＭＬＩＢＲＡ）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ）、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ）、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ）、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ）、アキシカブタゲンシロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ）、アベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ）、コパンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡ）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ−ａｗｗｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、イノツズマブオゾガマイシン（ＢＥＳＰＯＮＳＡ）、リポソーム封入ダウノルビシンおよびシタラビンの組み合わせ（ＶＹＸＥＯＳ）、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、エナシデニブ（ＩＤＨＩＦＡ）、ネラチニブ（ＮＥＲＬＹＮＸ）、ベトリキサバン（ＢＥＶＹＸＸＡ）、ダブラフェニブおよびトラメチニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲおよびＭＥＫＩＮＩＳＴ）、リツキシマブおよびＲＩＴＵＸＡＮヒアルロニダーゼヒト（ＲＩＴＵＸＡＮ  ＨＹＣＥ��Ａ）、アミノレブリン酸塩酸塩（ＡＬＡ  ＨＣｌ、Ｇｌｅｏｌａｎ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ）、ブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧ）、ミドスタウリン（ＲＹＤＡＰＴ）、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ）、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ）、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ）、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ）、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、カボザンチニブ（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ）、デフィブロチドナトリウム（Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ）、クリゾチニブ錠（Ｘａｌｋｏｒｉ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、エリブリン（ＨＡＬＡＶＥＮ注射）、およびそれらの組み合わせの１つ以上を含む少なくとも１つの抗がん剤を含む。
【０１２１】
一実施形態では、薬学的組成物は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにエロツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ）、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ）、イクサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ錠）、タリモジーンラハーパレプベック（ＩＭＬＹＧＩＣ）、トラベクチン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ注射）、イリノテカンリポソーム注射（ＯＮＩＶＹＤＥ）、イダルシズマブ（Ｐｒａｘｂｉｎｄ注射）、トリフルリジン／チピラシル（ＬＯＮＳＵＲＦ）、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏカプセル）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ）、ジヌツキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ）、フィルグラスチム−ｓｎｄｚ（ＺＡＲＸＩＯ注射）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫカプセル）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）、ランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅデポ注射）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ）、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ錠）、ベリノスタット（ＢＥＬＥＯＤＡＱ）、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ）、メルカプリンシルバント注射）、オファツマブ（アルゼラ注射）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ錠剤）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｘａｎ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ注射）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ注射）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ錠）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合）（注射用懸濁液用Ａｂｒａｘａｎｅ）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ注射）、塩化ラジウムＲａ２２３（Ｘｏｆｉｇｏ注射）、アド−トラスツズマブエンタンシン（注射用ＫＡＤＣＹＬＡ）、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴカプセル）、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射、およびそれらの組み合わせの１つ以上を含む少なくとも１つの抗がん剤を含む。
【０１２２】
好適な抗がん剤の例には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂｒｕｃｅ  Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ  Ｋｎｏｌｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２０１０に記載のものが含まれる。
【０１２３】
いくつかの例示的な実施形態では、薬学的組成物は、イミプリドン（例えば、ＯＮＣ２０１）またはその類似体の塩（例えば、一塩または二塩）、および少なくとも１つの他の治療剤を含み、他の治療剤は、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）を含む。一実施形態では、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、１６ｋＤａプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１、−２）、腫瘍壊死因子α（高用量、インビトロ）、ＴＧＦ−β１、インターフェロン（ＩＦＮ−α、−β、γ）、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカイン、ＩＬ−１２；ＳＤＦ−１；ＭＩＧ；血小板第４因子（ＰＦ−４）；ＩＰ−１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン（ＡＧＭ−１４７０、ＴＮＰ−４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ抑制剤、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１２４】
薬学的組み合わせは、任意の所望の割合の第１および第２の治療剤を含むことができるが、但し、相乗効果または協同効果が依然として生じることを条件とする。相乗的な薬学的組み合わせ、好ましくは第１および第２の治療剤は、約１：９〜約９：１の比率である。一実施形態では、第１および第２の治療剤の相乗的組み合わせは、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の比率である。一実施形態では、相乗的な組み合わせの治療剤は、約１：１の比率である。
【０１２５】
一実施形態では、第２の治療剤は、アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、フロクスウリジン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、イクサベピロン、レナリドミド、メゲストロール酢酸塩、メトトレキセート、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキセート、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、トポテカン塩酸塩、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１２６】
一実施形態では、第２の治療剤は、小分子多標的キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。一実施形態では、第２の治療剤は、ヘッジホッグ経路阻害剤、例えば、ビスモデギブを含む。一実施形態では、第２の治療剤は、以下の表２から選択される薬物を含む。
【表２−１】
2021502417.tif 000022
【表２−２】
2021502417.tif 000023
【０１２７】
一実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的とする薬物を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、組換えＴＲＡＩＬ、または１つ以上のＴＲＡＩＬ受容体を活性化するアゴニスト抗体を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、ＤＲ４、ＤＲ５、またはそれらの両方によるシグナル伝達を活性化する１つ以上の抗体または組換えＴＲＡＩＬを含む。一実施形態では、第２の治療剤は、ＡＭＧ−６５５、ＬＢＹ−１３５、マパツムマブ、レキサツムマブ、アポマブ、およびｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの１つ以上を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、カンプトテシン、５−ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ−２、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ−１０１（ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、およびＧＸ−１５−０７０（オバトクラクス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ−２アンタゴニスト、ならびにＳｍａｃ模倣物から選択される活性剤を含む。
【０１２８】
ＶＩ．用量
一実施形態では、薬学的組成物は、約４０、５０、６０、もしくは１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約４、５、６、もしくは１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約０．４、０．５、０．６、もしくは１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の用量の、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含み、重量は、その遊離塩基形態の化合物に基づき得る。一実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約４０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００ｍｇ、約４ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇ、または約０．４ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約６０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００ｍｇ、約６ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇ、または約０．６ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００ｍｇ、もしくは２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、その遊離塩基形態の化合物に基づいて、約２００ｍｇ〜約３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇ、または約２ｍｇ〜約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、その遊離塩基形態の化合物に基づいて、約４００ｍｇ〜約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇ、または約４ｍｇ〜約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍｇ〜約６０、７０、８０、９０、もしくは１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０、８０、９０、もしくは１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０、９０、もしくは１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０もしくは１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ、約６ｍｇ〜約７、８、９、もしくは１０ｍｇ、約７ｍｇ〜約８、９、もしくは１０ｍｇ、約８ｍｇ〜約９もしくは１０ｍｇ、約９ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約０．７、０．８、０．９、もしくは１ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約０．８、０．９、もしくは１ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約０．９もしくは１ｍｇ、または約０．９ｍｇ〜約１ｍｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２９】
一実施形態では、薬学的組成物は、約１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９ｍｇ／ｋｇ〜約１０、２０、３０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇ、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、もしくは１９ｍｇ／ｋｇ〜約２０、３０、もしくは４０ｍｇ／ｋｇ、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、もしくは２９ｍｇ／ｋｇ〜約３０もしくは４０ｍｇ／ｋｇ、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、もしくは３９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、もしくは０．９ｍｇ／ｋｇ〜約１、２、３、もしくは４ｍｇ／ｋｇ、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、もしくは１．９ｍｇ／ｋｇ〜約２、３、もしくは４ｍｇ／ｋｇ、約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、もしくは２．９ｍｇ／ｋｇ〜約３もしくは４ｍｇ／ｋｇ、または約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、もしくは３．９ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９ｍｇ／ｋｇ〜約０．１０、０．２０、０．３０、もしくは０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、もしくは０．１９ｍｇ／ｋｇ〜約０．２０、０．３０、もしくは０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、もしくは０．２９ｍｇ／ｋｇ〜約０．３０もしくは０．４００．ｍｇ／ｋｇ、または約０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、もしくは０．３９ｍｇ／ｋｇ〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルの、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３０】
一実施形態では、薬学的組成物は、約３７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３．７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、または約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量の、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１００５、１０１０、１０１５、１０２０、１０２５、１０３０、１０３５、１０４０、１０４５、１０５０、１０５５、１０６０、１０６５、１０７０、１０７５、１０８０、１０８５、１０９０、１０９５、１１００、１１０５、１１１０、１１１５、１１２０、１１２５、１１３０、１１３５、１１４０、１１４５、１１５０、１１５５、１１６０、１１６５、１１７０、１１７５、１１８０、１１８５、１１９０、１１９５、１２００、１２０５、１２１０、１２１５、１２２０、１２２５、１２３０、１２３５、１２４０、１２４５、１２５０、１２５５、１２６０、１２６５、１２７０、１２７５、１２８０、１２８５、１２９０、１２９５、１３００、１３０５、１３１０、１３１５、１３２０、１３２５、１３３０、１３３５、１３４０、１３４５、１３５０、１３５５、１３６０、１３６５、１３７０、１３７５、１３８０、１３８５、１３９０、１３９５、１４００、１４０５、１４１０、１４１５、１４２０、１４２５、１４３０、１４３５、１４４０、１４４５、１４５０、１４５５、１４６０、１４６５、１４７０、１４７５、１４８０、１４８５、１４９０、１４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、または約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量の、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含むを含む。
【０１３１】
ＶＩＩ．剤形
本明細書に記載の方法で使用するための薬学的組成物は、患者に投与され得る剤形に製剤化することができる。一実施形態では、組成物は、経口または非経口投薬単位の形態である。一実施形態では、それは、経口投薬単位の形態である。一実施形態では、経口投薬単位は、投与される治療剤の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与されるいくつかのより少ない用量に分割される。一実施形態では、経口投薬単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、または錠剤を含み得る徐放性製剤を含む、錠剤またはカプセルとして投与される。場合によっては、組成物は、非経口投薬単位の形態である。例えば、非経口投薬単位は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（Ｍ）、直腸内（ＰＲ）、または経皮投薬単位から選択される。一実施形態では、剤形は、滅菌溶液、懸濁液、坐剤、錠剤、およびカプセルから選択される。一実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液、およびエリキシル剤から選択される。一実施形態では、経口剤形は、錠剤、硬質シェルカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、および半固体から選択される。
【０１３２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための薬学的組成物は、皮膚局所投与に適合した皮膚科学的組成物を含む。例えば、皮膚科学的組成物は、薬学的または美容的に許容される培地を含む。局所投与用の皮膚科学的組成物には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれる。場合によっては、従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、皮膚増強剤、増粘剤が必要であるかまたは望ましいために、使用されてもよい。好適な増強剤には、エーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として入手可能）およびジエチレングリコールモノメチルエーテル；界面活性剤、例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロクサマー（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）、およびレシチン；アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール；ポリエチレングリコールおよびそのエステル、例えば、ポリエチレングリコールモノラウレート；アミドおよび他の窒素化合物、例えば、ウレア、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン；テルペン；アルカノン；ならびに有機酸、具体的にはクエン酸およびコハク酸が含まれる。ＡＺＯＮＥ（登録商標）およびスルホキシド、例えば、ＤＭＳＯおよびＣι０ＭＳＯもまた使用することができるが、優先度はより低い。
【０１３３】
一実施形態では、剤形は、持続性、徐放性、遅延放出性、および応答放出性形態から選択される。
【０１３４】
ＶＩＩＩ．使用方法
本明細書に記載される組成物および方法は、がん（例えば、結腸直腸、脳、および膠芽腫）を含む多くの病状の治療において有用性を有する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、眼黒色腫、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患（ｌｅｐｔｏｍｅｎｇｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がんまたは直腸がん、虫垂がん、星細胞腫、および非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、基底細胞がん、基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、ならびに脊髄腫瘍などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、軟髄膜疾患、中枢神経系胚腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群および菌状息肉腫（ＭＦ）を含む）などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、中枢神経系の胚腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、ならびに眼がん（眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含む）などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝）がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭がんからなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、カポジ肉腫および腎（腎細胞）がんなどの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、非ホジキンリンパ腫、ならびに原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、潜在性原発性転移性扁平頸部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔がん、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、複合核型、急性転化期の白血病、骨髄異形成新生物／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、ならびに骨髄増殖性疾患などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明���書に記載の組成物および方法は、がんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ならびに神経芽腫などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮がん、ならびに卵巣低悪性度腫瘍などの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膵がん、乳頭腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質細胞腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠がんおよび乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、ならびに前立腺がんなどの疾患の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、直腸がん、腎細胞（腎）がん、腎盂および尿管、第１５染色体のＮＵＴ遺伝子に関与する気道がん、網膜芽細胞腫、ならびに横紋筋肉腫からなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、高悪性度前立腺がんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、中悪性度前立腺がんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、低悪性度前立腺がんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、去勢抵抗性前立腺がんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、神経系腫瘍の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、中枢神経系腫瘍の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、末梢神経系腫瘍の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、傍神経節腫の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、褐色細胞腫の治療に使用される。
【０１３５】
インビトロモデル、動物モデル、およびヒト臨床試験では、化合物（１）（ＯＮＣ２０１）は、幅広い抗がん作用、存在したとしても有害作用をほとんど含まない低い毒性、低い遺伝毒性、および高い生物学的利用率（経口生物学的利用率を含む）を有する。これらの特徴により、ＯＮＣ２０１および様々な類似体は、小児患者に特によく適したものとなっている。これらの特徴により、ＯＮＣ２０１および様々な類似体は、長期療法、高リスク患者、および持続性の応答もしくは安定した疾患の確保、または疾患再発の予防に特によく適したものとなっている。
【０１３６】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の化合物（１）、
【化１８】
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またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、脳の正中線構造に関与し、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、視床、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、脊髄、または髄質に関与する。一実施形態では、がんは、脊髄腫瘍ではない。一実施形態では、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異は、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである。一実施形態では、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異は、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にある。一実施形態では、がん性組織中で、ＤＲＤ２が、過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、飼い慣らされたペットである。一実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１３７】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、ヒストンＨ３変異を有する、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、副腎皮質がん、副腎腫瘍、および神経内分泌腫瘍からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、グリア細胞に由来し、髄膜腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、星細胞腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、ラブドイド腫瘍、およびびまん性内在性橋膠腫からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、神経細胞に由来し、髄芽腫、神経芽腫、神経節腫、原始神経外胚葉性腫瘍、およびシュワン腫からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、視床、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、脊髄、または髄質に関与する。一実施形態では、ヒストンＨ３突然変異は、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである。一実施形態では、がんは、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にＫ２７Ｍ変異を有する。一実施形態では、がん性組織中で、ＤＲＤ２が、過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である。一実施形態では、化合物は、ＯＮＣ２０１である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、飼い慣らされたペットである。一実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１３８】
別の態様では、がんの治療または予防を必要とする対象における、がんを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（１０）の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、がんが、脳の正中線構造に関与する、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、視床、視床下部、大脳基底核、松果体、中脳、小脳、脳橋、脊髄、または髄質に関与する。一実施形態では、がんは、脊髄腫瘍ではない。一実施形態では、がんは、ヒストンＨ３変異を有し、ヒストンＨ３変異は、Ｈ３．３  Ｋ２７ＭまたはＨ３．１  Ｋ２７Ｍである。一実施形態では、がんは、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、またはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊから選択される１つ以上のヒストン遺伝子中にＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する。一実施形態では、がん性組織中で、ＤＲＤ２が、過剰発現するか、ＤＲＤ５が、過少発現するか、またはそれらの両方である。一実施形態では、化合物は、ＯＮＣ２０１である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、飼い慣らされたペットである。一実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１３９】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、小児がん（例えば、小児固形腫瘍、小児肉腫、小児ユーイング肉腫、小児神経膠腫、小児中枢神経系がん、小児神経芽腫、小児白血病、および小児リンパ腫）の治療に使用される。
【０１４０】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、乾癬などの増殖性皮膚障害の治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（Ｓｋｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ）、眼がん、皮膚がん（Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、潜在性原発性扁平頸部がん、およびテント上原始神経外胚葉腫瘍からなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、ならびに妊娠性絨毛性腫瘍からなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、原発部位不明がん（Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  Ｕｎｋｎｏｗｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｉｔｅ）、原発部位不明がん（Ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｕｎｋｎｏｗｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｉｔｅ）、小児の異常ながん、腎盂および尿管の移行上皮がん、尿道がん、ならびに子宮肉腫からなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膣がんおよび外陰がんからなる群から選択されるがんの治療に使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、ウィルムス腫瘍および女性のがんからなる群から選択されるがんの治療に使用される。
【０１４１】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、第一選択療法（一次療法と呼ばれることもある）として使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、第二選択療法として使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、第三選択療法として使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、救援療法として使用される。「救援療法」という用語は、対象の初期治療レジメンが失敗した後、または対象の病態が初期治療に応答しなかった後に、任意のレジメンとともに服用することができる治療剤を意味する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、レスキュー療法として使用される。一実施形態では、組成物は、初期療法の作用に対抗するためのレスキュー剤として使用される。一実施形態では、組成物は、標準治療または初期治療に対して耐性が発達した対象に投与されるレスキュー剤として使用される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、ネオアジュバント療法として使用される。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、主要治療または第一選択治療の前に、対象に本明細書に記載の治療剤の１つ以上を投与することを含む。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、治療を受けている対象に主要治療または第一選択治療が施される前に、治療されるがんのサイズまたは程度を低減する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、アジュバント療法として使用される。一実施形態では、アジュバント療法は、本明細書に記載の１つ以上の治療剤を対象に投与することを含み、対象にすでに投与されているか、または対象に同時に投与されるか、またはその後対象に投与される他の治療剤の効果を修飾する１つ以上の治療剤。
【０１４２】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、低減した薬物間相互作用の可能性を呈する。一実施形態では、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）またはその類似体は、それが別の薬学的に活性な薬剤と相互作用する前に、患者の身体から排除される。
【０１４３】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、他の医薬品との組み合わせを促進する毒性レベルを呈する。
【０１４４】
本明細書に記載の方法および組成物は、特定の動物種に限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物を使用して治療される対象は、哺乳動物または非哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物対象には、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、またはモルモットなどのげっ歯類；ネコまたはイヌなどの飼い慣らされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、非哺乳動物対象には、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウなどのトリが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、いずれの性別およびいずれの年齢であってもよい。組成物および方法はまた、がんの予防にも使用することができる。組成物および方法はまた、免疫系の刺激にも使用することができる。
【０１４５】
本明細書に記載の方法および組成物は、対象の特定の年齢に限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の方法に従って、かつ本明細書に記載の組成物を使用して治療される対象は、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、または６５歳以上である。一実施形態では、本明細書に記載の方法に従って、かつ本明細書に記載の組成物を使用して治療される対象は、５０歳未満、５５歳未満、６０歳未満、または６５歳未満である。
【０１４６】
一実施形態では、本明細書に記載の方法に従って、かつ本明細書に記載の組成物を使用して治療される対象は、小児患者である。一実施形態では、小児患者は、１８歳未満、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、１歳未満である。一実施形態では、小児患者は、１２ヶ月未満、１１ヶ月未満、１０ヶ月未満、９ヶ月未満、８ヶ月未満、７ヶ月未満、６ヶ月未満、５ヶ月未満、４ヶ月未満、３ヶ月未満、２ヶ月未満、１ヶ月未満である。一実施形態では、小児患者は、４週齢未満、３週齢未満、２週齢未満、１週齢未満である。一実施形態では、小児患者は、７日齢未満、６日齢未満、５日齢未満、４日齢未満、３日齢未満、２日齢未満、または１日齢未満である。一実施形態では、小児患者は、新生児である。一実施形態では、小児患者は、早産児である。
【０１４７】
一実施形態では、患者は、体重４５ｋｇ未満、体重４０ｋｇ未満、体重３５ｋｇ未満、体重３０ｋｇ未満、体重２５ｋｇ未満、体重２０ｋｇ未満、１５ｋｇ未満、１４ｋｇ未満、１０ｋｇ未満、５ｋｇ未満、４ｋｇ未満、３ｋｇ未満、２ｋｇ未満、または体重１ｋｇ未満である。
【０１４８】
一実施形態では、対象は、少なくとも１つの事前の治療剤を受けている。一実施形態では、対象は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの事前の治療剤を受けている。一実施形態では、事前の治療剤は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、またはレナリドミドである。
【０１４９】
一実施形態では、対象は、放射線で治療されている。一実施形態では、対象は、手術で治療されている。一実施形態では、対象は、養子Ｔ細胞療法で治療されている。
【０１５０】
一実施形態では、がんは、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドミド、放射線、手術、またはそれらの組み合わせによる治療にもはや応答していない。
【０１５１】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、正常細胞内での同じ組成物および方法の用量応答関係とは異なる、がん細胞内での用量応答関係を有する。正常細胞内および腫瘍細胞内での増殖および細胞死に対するＯＮＣ２０１の用量応答関係を、様々な濃度のＯＮＣ２０１で７２時間処理した後の細胞生存率を測定することによって決定した。試験した腫瘍には、ヒト結腸がん細胞株（ＨＣＴ１１６）、乳腺腫瘍細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、およびヒト初原発性膠芽腫細胞株（Ｕ８７）が含まれた。試験した正常細胞には、ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞、およびヒト肺線維芽細胞株（ＷＩ−３８）が含まれた。１μｇ／ｍＬのドキソルビシンを、正常な線維芽細胞内で陽性対照として使用した。試験した正常細胞の細胞生存率は、約１〜５ｍｇ／ｍＬのＯＮＣ２０１で少なくとも約７５％であった一方で、腫瘍細胞の生存率は、同じＯＮＣ２０１濃度で有意により低かった（例えば、５０％以下）。さらに、ＯＮＣ２０１濃度が約５ｍｇ／ｍＬを超えて増加するにつれて、腫瘍細胞の生存率は２５％未満に低下した一方で、正常細胞の生存率は約７５％のままであった。ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞内の細胞生存率アッセイは、化合物（１）（５μＭ）またはＤＭＳＯによる７２時間の処理、および処理後の完全無薬物培地中での回復期間の後に実行した。細胞の回復は、ＯＮＣ２０１では見られたが、ＤＭＳＯでは見られなかった。
【０１５２】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、対象におけるがんの治療に有用である。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、ヒト対象におけるがんの治療に有用である。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、薬学的有効量のイミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与することを含む。
【０１５３】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第１および第２の治療剤は、同時または連続的のいずれかで投与される。第２の治療剤は、本明細書に開示される薬学的に活性な薬剤を含む、任意の好適な治療剤であり得る。薬学的に許容されるＯＮＣ２０１塩には、以下の二塩酸塩が含まれる。
【化１９】
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。
【０１５４】
ＯＮＣ２０１もしくはその類似体（式（１０）の化合物を含む）の二塩酸塩、または本開示の教示から明らかなその代替的な二塩は、本明細書に記載の組成物中または投薬レジメンにおいて、ＯＮＣ２０１またはその類似体に対して置換され得ることが理解される。
【０１５５】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、同時または連続的のいずれかで、相乗的な薬学的組み合わせを投与することを含み、相乗的な薬学的組み合わせは、（ｉ）イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）第２の治療剤を含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、同時または連続的のいずれかで、相乗的な治療有効量の第１の治療剤を第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の第１の治療剤を有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに感受性であるがんのインビボ治療において相乗効果を提供し、第１および第２の治療剤は、同時または連続的のいずれかで投与される。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の第１の治療剤を有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに感受性である微小残存病変のインビボ治療において相乗効果を提供し、第１および第２の治療剤は、同時または連続的のいずれかで投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤の前または事前に与えられる。
【０１５６】
一実施形態では、治療は、固形腫瘍、液体腫瘍、リンパ腫、白血病、または骨髄腫からなる群から選択されるがんを標的とする。
【０１５７】
一実施形態では、治療は、固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍は、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛性腫瘍；卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮がん、および卵巣低悪性度腫瘍；陰茎がん、前立腺がん；妊娠がんおよび乳がん；高悪性度前立腺がん；中悪性度前立腺がん；低悪性度前立腺がん；去勢抵抗性前立腺がん；乳がん；胆管がん；肝外胆管がん；胆嚢がん；肝細胞（肝）がん；腎（腎細胞）がん；肝がん、腎細胞（腎）がん、腎盂および尿管；基底細胞がん；基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、黒色腫、メルケル細胞がん、乳頭腫、多発性内分泌腫瘍症候群；膵がん、副甲状腺がん、眼黒色腫；眼がん；網膜芽細胞腫；悪性線維性組織球腫；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；線維形成性円形細胞腫瘍；軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫；脊髄腫瘍、軟髄膜疾患、中枢神経系胚腫瘍、脊索腫、中枢神経系の胚腫瘍、上衣芽腫、上衣腫、神経芽腫；中分化型松果体実質細胞腫瘍、松果体芽腫；副腎皮質がん；骨がん、骨肉腫；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；カルチノイド腫瘍、原発不明がん、気管支腫瘍、肺がん、胸膜肺芽腫；第１５染色体のＮＵＴ遺伝子に関与する気道がん、星細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳がん、髄芽腫、髄上皮腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍；下垂体腫瘍；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膀胱がん、肛門がんまたは直腸がん、虫垂がん、食道がん、下咽頭がん；喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、潜在性原発性転移性扁平頸部がん、口腔がん（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、咽頭がん；頭頸部がん、ならびに中皮腫からなる群から選択される。
【０１５８】
一実施形態では、治療は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症（ＭＦ）；組織球増殖症；バーキットリンパ腫、および中枢神経系リンパ腫；非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症；菌状息肉腫；原発性中枢神経系リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫、ならびに原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫を標的とする。一実施形態では、治療は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性ＮＨＬ、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、および皮膚リンパ腫からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を標的とする。
【０１５９】
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性障害；有毛細胞白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；およびランゲルハンス細胞組織球増殖症からなる群から選択される白血病を標的とする。一実施形態では、治療は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される急性白血病を標的とする。
【０１６０】
一実施形態では、治療は、ＩｇＧ骨髄腫；ＩｇＭ骨髄腫；ＩｇＤ骨髄腫；ＩｇＥ骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌性骨髄腫；複合核型、急性転化期の白血病；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成新生物／骨髄増殖性新生物、および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される骨髄腫を標的とする。
【０１６１】
場合によっては、治療は、末梢神経系腫瘍を標的とする。場合によっては、治療は、傍神経節腫を標的とする。場合によっては、それは、褐色細胞腫を標的とする。
【０１６２】
一実施形態では、がんの治療は、がん対象における腫瘍成長の予防を含む。一実施形態では、がんの治療は、がん対象におけるがん転移の形成の予防を含む。一実施形態では、がんの治療は、がんに微小残存病変を有することが既知であるがん対象、または微小残存病変を有するリスクがある対象における微小残存病変の標的治療を含む。
【０１６３】
これは、手術による原発性腫瘍の治療後、および／または化学療法（放射線療法）が開始された後もしくはそれが有効であると決定された後に示され得る。播種性腫瘍細胞は、休止状態にある可能性があり、しばしば化学療法（放射線療法）による攻撃ができない。そのようにして治療された患者は、外見上は治癒状態にあるように見え、「微小残存病変」と呼ばれる。それにも関わらず、休止状態の腫瘍細胞は、より長い休止状態の後に成長刺激のために転移細胞になると、転移を形成する潜在性を有する。
【０１６４】
「微小残存病変」という用語は、対象が寛解している（疾患の症状または徴候を呈さない）治療中または治療後に対象に残る少数のがん細胞を意味する。本明細書に記載の方法は、好ましくはこれらの疾患の成人および小児形態を含む、本明細書に列挙した疾患の形態に適用される。
【０１６５】
一実施形態では、治療方法は、自己免疫疾患の治療に有用である。自己免疫疾患には、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、および白斑が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
一実施形態では、治療方法は、糖尿病を含む代謝障害、Ｂ１２および葉酸ビタミン欠乏症、化学療法薬物およびＨＩＶの治療に使用される薬物、末梢神経損傷を引き起こす毒物、末梢神経障害および腫瘍随伴症候群を発症するがん、アルコール乱用、慢性腎臓病、神経および他の病変に圧迫を引き起こす外傷、ライム病などの感染症、ギラン・バレー症候群、結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシスなどの特定の炎症性病態、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース症候群などの遺伝性疾患、フリードライヒ運動失調症、ならびに／または特定の原因が見つからないが、炎症性機構および／もしくは自己免疫機構が発症の原因である、特発性のものなどの様々な原因に基づく、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの末梢神経系の自己免疫障害および炎症性障害の治療に有用である。
【０１６７】
一実施形態では、治療方法は、眼症状を伴う自己免疫障害および炎症性障害の治療に有用である。そのような眼症状には、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、様々な形態のぶどう膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）および強直性脊椎炎、網膜色素変性、黄斑変性、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、周辺角膜潰瘍、ならびにあまり一般的はでない実体（脈絡膜炎、網膜血管炎、上強膜小結節、網膜剥離、および／または黄斑浮腫など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
一実施形態では、治療方法は、移植患者における急性同種移植片拒絶の治療に有用である。一実施形態では、治療方法は、虚血性脳卒中の治療に有用である。一実施形態では、治療方法は、関節炎、乾癬、喘息、および大腸炎を含む炎症性疾患の治療に有用である。
【０１６９】
一実施形態では、治療剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体（例えば、式（１０）の化合物）の薬学的に許容される一塩を含む。一実施形態では、治療剤は、薬学的に許容されるＯＮＣ２０１二塩またはその類似体（例えば、式（１０）の化合物）を含む。本明細書に記載のように、類似体のいくつかは、三塩であり得る。一実施形態では、治療剤は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ならびにカルボン酸塩からなる群から選択される、薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体（例えば、式（１０）の化合物）を含む。一実施形態では、治療剤は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩から選択される薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体を含む。一実施形態では、治療剤は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択され、かつ／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ対イオン、およびそれらの組み合わせなどの対イオンを有する、薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体を含む。一実施形態では、治療剤は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩などのハロゲン化物二塩の形態の本明細書に記載の化合物を含む。
【０１７０】
一実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスパーリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナール、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼルシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含むＩＬ−２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトプリン、メトレデパ、ミチンドマイド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ス��レプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビグリシネート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７１】
一実施形態では、第２の治療剤は、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、成長因子の阻害剤、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；抗代謝剤；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；有糸分裂阻害剤；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラクス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダル二クエン酸塩、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、Ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１���ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト、ジエチルスチルベステロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシル酸塩、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィチツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリンチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム���ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロスオキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、Ｎｅｘａｖａｒ、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノルレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲ���−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセディナリン、タラポルフイン、Ｔａｒｃｅｖａ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドミジン、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、トムデックス、チラパザミン、トクラデシン、トレモフィン、トラベクチン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トレチノイン、トラスツマブ、トレメリムマブ、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナト、ゾスキダー、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７２】
一実施形態では、第２の治療剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロール酢酸塩、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロン酢酸塩、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、ＬＨＲＨアゴニストおよびＬＨＲＨアンタゴニストから選択される。一実施形態では、ＬＨＲＨアゴニストは、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、ＬＨＲＨアンタゴニストを含み、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリクス、デガレリクス、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、成長因子の阻害剤を含む。一実施形態では、成長因子の阻害剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、およびそれらの組み合わせの阻害剤から選択される。一実施形態では、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ）は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択される。
【０１７３】
一実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、およびトラスツズマブ、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、アロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７４】
一実施形態では、第２の治療剤は、抗代謝剤を含む。一実施形態では、抗代謝剤は、抗葉酸剤を含む。一実施形態では、抗葉酸剤は、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、抗代謝剤は、ピリミジン類似体である。一実施形態では、ピリミジン類似体は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、抗代謝剤は、プリン類似体またはアデノシン類似体である。一実施形態では、プリン類似体またはアデノシン類似体は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、抗腫瘍抗生物質を含む。一実施態様では、抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、白金誘導体を含む。一実施形態では、白金誘導体は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、アルキル化剤を含む。一実施形態では、アルキル化剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、ニトロソウレアを含む。一実施形態では、ニトロソウレアは、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、有糸分裂阻害剤を含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイドおよびタキサンから選択される。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンである。一実施形態では、トポイソメラーゼエピポドフィロトキシンは、エトポシド、エトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、ラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、ラパマイシン類似体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、第２の治療剤は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラクス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダル二クエン酸塩、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、Ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２���３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト、ジエチルスチルベステロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィチツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリンチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノ���ド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロスオキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、Ｎｅｘａｖａｒ、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノルレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レ
ベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセディナリン、タラポルフイン、Ｔａｒｃｅｖａ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドミジン、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクチン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６、ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナト、ゾスキダー、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７５】
一実施形態では、他の治療剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびコルチバゾールを含むステロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は、制吐剤を含む。制吐薬には、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピンなど）、ドーパミンアゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、およびメトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（アプレピタントおよびカソピタントなど）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（大麻、ドロナビノール、ナビロン、およびサチベックスなど）、ベンゾジアゼピン（ミダゾラムおよびロラゼパムなど）、抗コリン剤（ヒヨスチンなど）、トリメトベンズアミド、ショウガ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、ならびにアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
薬学的組成物は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与することができる。一実施形態では、薬学的組成物は、対象に経口、非経口、経皮、または経粘膜投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、対象に非経口的投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（ＩＭ）から選択される非経口投与経路を介して対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、直腸および経皮から選択される投与経路を介して対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌溶液、懸濁液、坐剤、錠剤、およびカプセルからなる群から選択される剤形で対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液、およびエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、硬質シェルカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、および半固体からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。
【０１７７】
一実施形態では、薬学的組成物は、持続性、徐放性、遅延放出性、および応答放出性形態から選択される剤形として対象に投与される。
【０１７８】
一実施形態では、薬学的組成物は、１日１回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、低頻度の投薬レジメンに従って対象に投与される（例えば、１週間に１回または低頻度で投与される）。一実施形態では、薬学的組成物は、高頻度の投薬レジメンに従って対象に投与される（例えば、１週間に２回以上投与される）。一実施形態では、薬学的組成物は、１週間に１回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、４週間に１回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、１週間に２回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、２週間に１回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、３週間に１回対象に投与される。一実施形態では、薬学的組成物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、またはそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
【０１７９】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第１の治療剤および第２の治療剤は、同時または連続的のいずれかで投与され、該方法は、生体試料中の小胞体（ＥＲ）ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、ならびにＣＨＯＰおよびＡＴＦ３の両方を含むがこれらに限定されない群から選択される。一実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、ＡＴＦ３、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）、ＣＨＯＰ、ＩＲＥ１、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢｉＰ）、真核生物翻訳開始因子２Ａ（ｅＩＦ２ａ）、Ｘ−Ｂｏｘ結合タンパク質１（ＸＢＰ１）を含むがこれらに限定されない群から選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、または皮膚生検であってもよい。生体試料は、薬物投与前、投与前中、または投与前後に得ることができる。一実施形態では、治療方法は、第１の治療剤の用量を調整して、約５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％、５００％、５２５％、５５０％、５７５％、６００％、または６００％超の１つ以上のＥＲストレス遺伝子の誘導を達成することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、第１の治療剤の用量を調整して、約５０％〜約１００％、約１００％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、約２５０％〜約３００％、約３００％〜約３５０％、約３５０％〜約４００％、約４００％〜約４５０％、約４５０％〜約５００％、約５００％〜約５５０％、約５５０％〜約６００％、または６００％超のＥＲストレス遺伝子の誘導を達成することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、第１の治療剤の用量を調整して、約５０％〜約１００％、約１００％〜約２００％、約２００％〜約３００％、約３００％〜約４００％、約４００％〜約５００％、約５００％〜約６００％、または６００％超のＥＲストレス遺伝子の誘導を達成することをさらに含む。
【０１８０】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第１の治療剤および第２の治療剤は、同時または連続的のいずれかで投与され、該方法は、生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、プロテアソーム活性は、キモトリシン様、トリプシン様、および／またはカスパーゼ様活性であり得る。一実施形態では、生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、または皮膚細胞であってもよい。生体試料は、薬物投与前、投与前中、または投与前後に得ることができる。一実施形態では、治療方法は、用量を調整して、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％のプロテアソーム活性の阻害を達成することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、用量を調整して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のプロテアソーム活性の阻害を達成することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、用量を調整して、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、または９０％超のプロテアソーム活性の阻害を達成することをさらに含む。
【０１８１】
一態様では、治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩もしくは三塩）を含む第１の治療剤と、第２の治療剤との組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供され、該方法は、
（ｉ）第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）対象に第１の治療剤を投与した後、所定の待機時間が経過するまで、かつ／または有害事象が解決もしくは消散するまで待機することと、
（ｉｉｉ）第２の治療剤を対象に投与することとを含み、所定の待機時間は、第１および第２の治療剤の可能性のある複合毒性効果のリスクを増加させることなく、第１の治療剤の遅延治療効果を得るように選択される。一実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療剤の化合物またはその代謝物のクリアランス速度に基づいて決定される。一実施形態では、所定の待機時間は、腎機能および腎のパラメータの定量的評価によって決定される。一実施形態では、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイによって決定され、アッセイは、第１の治療剤の化合物またはその代謝物の血清レベル、第１の治療剤の化合物またはその代謝物のクリアランス速度、第１の治療剤の化合物またはその代謝物の２４時間の尿中クリアランスからなる群から選択される。
【０１８２】
一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの第１の治療剤の化合物またはその代謝物の全身クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの第１の治療剤の化合物またはその代謝物の腎クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの第１の治療剤の化合物またはその代謝物の肝クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの第１の治療剤の化合物またはその代謝物の総クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。一実施形態では、所定の待機時間は、約４時間である。他の実施形態では、待機時間は、１日間である。一実施形態では、待機時間は、第１の治療剤の化合物のＣｍａｘが経過するまでである。他の実施形態では、待機時間は、有害事象のほとんどが解決または消散した後である。一実施形態では、所定の待機時間は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間である。一実施形態では、所定の待機時間は、約１〜７日間、約１〜６日間、約１〜５日間、約１〜４日間、約１〜３日間、または約１〜２日間の範囲である。一実施形態では、待機時間は、最大３週間である。上記は、「治療期間」と見なされる。
【０１８３】
投与の順序が逆である場合、第１の治療剤または治療薬の投与のタイミングは、第２の治療剤（すなわち、最初に投与された薬物）のＣｍａｘが経過した後であり得る。一実施形態では、第１の治療剤の投与は、第１の薬物のほとんどもしくは実質的に全てが身体から排除された後、または第１の薬物の毒性効果が解消もしくは消散した後であり得る。
【０１８４】
一実施形態では、治療方法は、薬物動態プロファイリングを使用して、対象における第１の治療剤の化合物またはその代謝物のレベルを監視することをさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、薬物動態プロファイリングを使用して、対象における第１の治療剤の化合物またはその代謝物のレベルを監視することは、薬物動態プロファイルの構築に好適な時点で対象から得られる少なくとも２つの試料中の第１の治療剤の化合物またはその代謝物の濃度を使用して、対象の第１の治療剤の化合物またはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。薬物動態プロファイリングを使用して、対象における第１の治療剤の化合物またはその代謝物のレベルを監視することを含む、一実施形態では、試料は、治療時点デバイスもしくは使用時点デバイスで、または実験室での定量化前の試料の保管に好適なマトリックスで、試料採取または自己試料採取することによって、治療時点または使用時点で対象から収集される。一実施形態では、治療時点デバイスまたは使用時点デバイスの各々は、第１の治療剤の化合物またはその代謝物を定量化することができる。対象における第１の治療剤の化合物またはその代謝物のレベルを監視することを含む、一実施形態では、１つ以上の試料は、治療時点もしくは使用時点デバイスでの分析のため、または実験室による分析前の保管のために、生検デバイスによって、治療時点または使用時点で対象から収集される。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、３〜８時間の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、３〜２４時間の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、８〜２４時間の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、２日の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、３日の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、対象に第１の治療剤を投与した後、４日の間隔後に行われる。一実施形態では、生検は、第１の治療剤を投与した後、１〜７日の間隔後に行われる。
【０１８５】
一実施形態では、薬物動態プロファイルは、治療を受けている対象に対する第１の治療剤の投薬を導くのに好適な薬物動態パラメータを含む。一実施形態では、対象に投与した後の第１の治療剤のＣｍａｘは、治療期間にわたって、約１０００ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬの範囲である。一実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間にわたって、１５００ｎｇ／ｄＬ未満かつ８５ｎｇ／ｄＬ超である。一実施形態では、対象に投与した後の第１の治療剤のＣｍａｘは、治療期間にわたって、約１０００ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬの範囲である。一実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間にわたって、１５００ｎｇ／ｍＬ未満かつ８５ｎｇ／ｍＬ超である。
【０１８６】
一実施形態では、投与後の対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療剤の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、もしくは１４９０ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、または１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘである。
【０１８７】
一実施形態では、その投与後の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療剤の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、もしくは１４９０ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ、または約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘである。
【０１８８】
一実施形態では、その投与後の対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療剤の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、または１４９０ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、その投与後の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療剤のＣｍａｘ（「Ｃｍａｘ」）、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
【０１８９】
一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、または１４９０ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
【０１９０】
一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５、または１５００ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
【０１９１】
一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５、または１５００ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
【０１９２】
一実施形態では、それを対象に投与した後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬ、約８．５ｎｇ／ｄＬ〜１５０ｎｇ／ｄＬまたは約０．８５ｎｇ／ｄＬ〜１５ｎｇ／ｄＬの範囲である。一実施形態では、その投与後の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、もしくは１４９５ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬから選択される。
【０１９３】
一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または約０．８５ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの範囲である。一実施形態では、その投与後の第１の治療剤のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、もしくは１４９５ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ、または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬから選択される。
【０１９４】
一実施形態では、薬物の投与後の時間に対する、薬物の投与後の対象の血液（全血、血漿、または血清）中の薬物の濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される、経時的な総薬物曝露量は、約１５０ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ、約１５ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ、または約１．５ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬの範囲である。一実施形態では、ＡＵＣは、８０００ｎｇ時／ｍＬ未満であり、かつ１５０ｎｇ時／ｍＬ以上である。一実施形態では、ＡＵＣは、８００ｎｇ時／ｍＬ未満であり、かつ１５ｎｇ／ｍＬ以上である。一実施形態では、ＡＵＣは、８０ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ１．５ｎｇ／ｍＬ以上である。
【０１９５】
一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ、約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ、または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００、または７８００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、または７８０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、または７８ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。
【０１９６】
一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ、約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ、または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１５０ｎｇ時／ｍＬ〜約７８００、７６００、７４００、７２００、７０００、６８００、６６００、６４００、６２００、６０００、５８００、５６００、５４００、５２００、５０００、４８００、４６００、４４００、４２００、４０００、３８００、３６００、３４００、３２００、３０００、２８００、２６００、２４００、２２００、２０００、１８００、１６００、１４００、１２００、１０００、８００、６００、４００、または２００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１５ｎｇ時／ｍＬ〜約７８０、７６０、７４０、７２０、７００、６８０、６６０、６４０、６２０、６００、５８０、５６０、５４０、５２０、５００、４８０、４６０、４４０、４２０、４００、３８０、３６０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、８０、６０、４０、または２０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１．５ｎｇ時／ｍＬ〜約７８、７６、７４、７２、７０、６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８、４６、４４、４２、４０、３８、３６、３４、３２、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４、または２ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約２００ｎｇ時／ｍＬ、約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約２０ｎｇ時／ｍＬ、または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約２ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。
【０１９７】
一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１００、１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６０００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００、７８００、および８０００ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６００、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、および８００ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。一実施形態では、経時的な総薬物曝露量は、約１、１５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６０、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、および８０ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。
【０１９８】
別の態様では、治療方法、または病状を治療するための組成物の使用であって、そのような治療を必要とする対象に、第１の治療剤と第２の治療剤との組み合わせを投与することを含む、治療方法が提供され、方法は、
（ｉ）イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）薬物動態プロファイリングを使用して、対象における第１の治療剤の化合物またはその代謝物のレベルを監視することと、
（ｉｉｉ）対象における第１の治療剤のレベルを条件として、第２の治療剤を投与することとを含む。一実施形態では、監視ステップは、薬物動態プロファイルの構築に好適な時点で対象から得られる複数の試料中の第１の治療剤の化合物またはその代謝物の濃度を使用して、対象の第１の治療剤の化合物またはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。一実施形態では、少なくとも２つの試料が、治療時点デバイスもしくは使用時点デバイスで、または実験室による化合物もしくはその代謝物の定量化前の試料の保管に好適なマトリックスで、試料採取または自己試料採取することによって、治療時点または使用時点で収集される。一実施形態では、各治療時点デバイスまたは使用時点デバイスは、化合物またはその代謝物を定量化することができる。一実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象に対する化合物またはその塩の投薬を導くのに好適な薬物動態パラメータを含む。一実施形態では、試料は、２〜１２個の試料を含む。一実施形態では、試料は、最大８時間、最大２４時間、最大４８時間、または最大７２時間の期間にわたって収集される。一実施形態では、薬物動態パラメータは、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分布速度、終末相Ｔ−１／２、または非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）もしくはコンパートメントＰＫ分析（生理学的モデルベースのコンパートメントＰＫ分析を含む）から引き出されるパラメータからなる群から選択される、少なくとも１つのパラメータを含む。一実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含む報告を生成することをさらに含む。一実施形態では、報告は、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。一実施形態では、ＯＮＣ２０１、その類似体、またはその薬学的に許容される塩の投薬量の低減は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて毒性のリスクを低減することが示されている。一実施形態では、化合物またはその塩の投薬量の低減は、閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、またはＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）の１つ以上、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）、終末相中の分布体積（Ｖｚ）、もしくは薬物動態プロファイルを適切に記載するための薬物動態変数の群の組み合わせの１つ以上である。一実施形態では、化合物またはその塩の用量調整は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて有効性を増加させることが示されている。一実施形態では、化合物またはその塩の投薬量の増加は、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）、終末相中の分布体積（Ｖｚ）、または薬物動態プロファイルを適切に記載するための薬物動態変数の群の組み合わせの１つ以上に基づいて示される。一実施形態では、化合物またはその塩の用量は、所望の目標値の５％〜２５％以内に調整される。一実施形態では、試料の各々は、化合物またはその代謝物の濃度を決定するために、治療時点デバイスまたは使用時点デバイスに適用され、治療時点デバイスまたは使用時点デバイスは、側方流動ストリップを含み、側方流動ストリップは、試料の１つ以上を適用すると、試料中の薬物の画分が側方流動ストリップの構成要素に結合して、適用される試料中の薬物の濃度に比例した検出可能なシグナルを生成するような、構造および組成を有する。一実施形態では、試料は、実験室による定量化の前の試料の保管に好適なマトリックスに適用される。一実施形態では、試料は、乾燥血斑として保管される。一実施形態では、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ  ＭＳ  ＭＳ、ＬＣ  ＵＶ、またはＬＣＭＳによって測定される。一実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、および終末相Ｔ１／２の少なくとも１つを含む。一実施形態では、試料の少なくとも１つは、全血である。
【０１９９】
ＩＸ．多様式治療方法
一態様では、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩の、それを必要とする対象への投与が、他の治療様式によって補完される、多様式治療方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、放射線療法と組み合わせて、または放射線が有効ではないと決定された後に、対象に投与することを含む。一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、放射線療法と組み合わせて対象に投与することを含み、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、および射線療法は、同時または任意の順序で連続的に投与される。一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、放射線療法と組み合わせて連続的な配置で投与することを含む。一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、放射線療法と同時に投与することを含む。一実施形態では、多様式治療は、がんの治療に使用される。一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物をがん対象に投与することと、がん細胞を放射線ビームで照射することとを含む。一実施形態では、多様式治療は、原体照射療法（ＣＲＴ）を使用して、がん対象に処方された線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を送達する。一実施形態では、多様式治療方法は、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を使用して、放射線をがん細胞に送達する。一実施形態では、多様式治療方法は、治療中の対象における腫瘍の動きを補償するための技術を使用する（例えば、患者が呼吸するにつれて動く胸部腫瘍に放射線量を投与しなければならない場合）。例えば、多様式治療では、送達された放射線場を調整して、呼吸サイクルにわたる腫瘍の動きを補償するための四次元コンピュータ断層撮影（４Ｄ  ＣＴ）走査技術を使用する。
【０２００】
分割照射されるガンマ線、ＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）、ガンマナイフ、陽子線療法、および近接照射療法などを含む、任意の好適な種類の放射線を多様式治療で使用することができる。放射線療法およびイミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩の投与を使用して、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、または肺がんから脳に転移している疾患を治療することができる。多様式治療を使用して、肺がん、膵がん、直腸がん、乳がん、肉腫、前立腺がん、婦人科悪性腫瘍、およびリンパ腫を治療することができる。ガンマナイフは、脳転移の治療に頻繁に使用される。一実施形態では、多様式治療は、脳腫瘍、前立腺がん、および近くの正常組織への毒性を最小化することが非常に重要である重要な臓器に近接する任意の腫瘍を含む、がんの治療のための陽子線療法の使用を含む。
【０２０１】
一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、同時または組み合わせのいずれかで、養子細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ（ＪＣＡＲ１４、１５、１６、１７、ＫＴＥ−Ｃ１９、もしくはＣＴＬ０１９）、他のＴ細胞（ＡＦＭ１３）、またはＮＫ（ＣＤＮＯ−１０９もしくはＮＫ−９２））と組み合わせて、がん対象に投与することを含む。
【０２０２】
一実施形態では、多様式治療は、イミプリドン（ＯＮＣ２０１など）、その類似体、またはその薬学的に許容される塩による治療から生じる毒性を増加させることなく、微小残存病変を排除する。一実施形態では、多様式治療は、治療を受けている対象における予後を改善し、かつ／または病状もしくは病態に関連する有害な副作用を低減する。
【０２０３】
Ｘ．追加のイミプリドン誘導体、類似体、および塩
一態様では、式（１０）の化合物の類似体およびそれらを作製する方法が、本明細書で提供される。当業者は、方法および薬学的組成物に関する原理および概念を含む、ＯＮＣ２０１および化合物（１０）の化合物、ならびにそれらの塩と併せて上記の一般的な原理および概念を理解し、以下の類似体およびそれらの塩に同等の効力で適用するだろう。
【０２０４】
一実施形態では、類似体は、化合物（２５）、
【化２０】
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の構造を有し、式中、Ｙは、ＮＲ４またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、、およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、任意で置換される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における一部または全部の水素は、重水素で置換される。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは、任意でＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、またはハロで置換される。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２０５】
一実施形態では、類似体は、化合物（２６）、
【化２１】
2021502417.tif 000027
の構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２０６】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０２０７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２０８】
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２０９】
一実施形態では、類似体は、化合物（２７）、
【化２２】
2021502417.tif 000028
の構造を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２１０】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２１１】
一実施形態では、類似体は、化合物（２８）の構造、
【化２３】
2021502417.tif 000029
を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
【０２１２】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０２１３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２１４】
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１５】
一実施形態では、類似体は、化合物（２９）、
【化２４】
2021502417.tif 000030
の構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
【０２１６】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを指すを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０２１７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２１８】
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１９】
一実施形態では、類似体は、化合物（３０）、
【化２５】
2021502417.tif 000031
の構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
【０２２０】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを指すを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０２２１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２２２】
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、または過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２２３】
一実施形態では、類似体は、化合物（３１）、
【化２６】
2021502417.tif 000032
の構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジル−ピペラジンは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
【０２２４】
一実施形態では、Ｒ１は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含むハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は、単独、またはベンジル環のオルト、メタ、および／もしくはパラ位の組み合わせの、以下の置換基、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１の１つ以上で置換されたベンジルであり、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０２２５】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。
【０２２６】
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２２７】
一実施形態では、式（１００）の化合物、
【化２７】
2021502417.tif 000033
（１００）が、本明細書で提供され、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、およびアシルラジカルから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）であり、これは、抗がん活性を欠如するＯＮＣ２０１線形異性体
【化２８】
2021502417.tif 000034
ＴＩＣ−１０である（Ｊａｃｏｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（２０１４）５３：６６２８、Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）５（２４）：１２７２８）。ＴＩＣ−１０は、ＣＸＣＲ７アゴニストである。ＣＸＣＲ７アゴニストは、肝再生、および肝線維症の予防または治療に使用することができる。
【０２２８】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルは任意で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで置換される。一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換または非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキルピロリル、Ｃ１−４アルキルフリル、Ｃ１−４アルキルピリジル、Ｃ１−４アルキル−１，２，４−チアジアゾリル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１−４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−４アルキルテトラゾリル、Ｃ１−４アルキルピラジニル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルキノリル、Ｃ１−４アルキルイソキノリル、Ｃ１−４アルキルチオフェニル、Ｃ１−４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１−４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１−４アルキルピラゾリル、Ｃ１−４アルキルインドリル、Ｃ１−４アルキルプリニル、Ｃ１−４アルキルカルバゾリル、Ｃ１−４アルキルベンズイミダゾリル、およびＣ１−４アルキルイソオキサゾリルから選択される。
【０２２９】
一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ベンジル環上の以下の置換基、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍの１つ以上で任意で置換されたベンジルであり、ＲｍおよびＲｎは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、式中、ｐは、２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、より好ましくは、ＦまたはＣｌを含む、ハロゲンである。
【０２３０】
ＸＩ．実施例
以下の説明および実施例は、例示の目的でのみ意図され、本開示の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。以下の実施例は、開示される実施形態を例示することが意図され、それらに対する限定であると解釈されるべきではない。後述のもの以外の追加の化合物は、以下の反応スキームまたはそれらの適切な変形または修飾によって作製することができる。
【０２３１】
実施例１。２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩の合成
２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４４ｍｇ、１．００ｍＭｏｌ）の撹拌乾燥ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、２−クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、７０℃で９０分間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体化合物４・ＨＩ（Ｒ２＝２−クロロベンジル）（２４２ｍｇ、７２％）を得、さらに精製することなく使用した。
【０２３２】
実施例２。２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンの合成
２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４２ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）の撹拌水溶液（３ｍＬ）に、７℃の１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、７℃で３０分間撹拌した。その後、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた遊離塩基（１５０ｍｇ、１００％）を粘性液体として得、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２１０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３３】
実施例３。メチル−１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（化合物（６））の合成。
撹拌したメチル−１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（５．７ｇ、２０ｍＭｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、７℃のトリエチルアミン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性油として得られた遊離塩基残留物（５、Ｒ１＝ベンジル）を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）
【０２３４】
実施例４。ＯＮＣ２０２の合成（化合物（１４））
２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１５０ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）、メチル１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（５、Ｒ１＝ベンジル）（１９５ｍｇ、０．７９ｍＭｏｌ）の１−ブタノール溶液（２ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％のアセトニトリル／水）によって精製して、ＯＮＣ２０２  ＴＦＡ塩を白色固体（２２８ｍｇ、５０％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３５】
同じプロセスを使用して、異なるベンジルアミンから出発して、様々な類似体、例えばＯＮＣ２０３、２０４、２０５、２０６、９１２、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、および２２６を調製した。
【０２３６】
実施例５。ＯＮＣ２０７の合成（化合物（１９））
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の６０％の水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ｍＭｏｌ）の懸濁液に、炭酸ジメチル（４．３２ｇ、４８．０ｍＭｏｌ）を窒素下、室温で０．５時間滴加した。数滴のメタノールを添加した後、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．８ｇ、２４ｍＭｏｌ）を、反応混合物に、８０℃で撹拌しながら１時間にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、その後０℃まで冷却し（氷浴）、酢酸でｐＨ６〜６．５に調整した。得られた冷混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を真空で乾燥させて、メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（５．０ｇ、８０％）を得た。得られた化合物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２３７】
２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０ｍｇ、１ｍＭｏｌ）、１−ブタノール（２ｍＬ）中のメチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（３１５ｍｇ、１．１ｍＭｏｌ）をＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗遊離塩基をジクロロメタン中の１０％のトリフルオロ酢酸で切断し、ＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％のアセトニトリル／水）によって精製して、ＯＮＣ２０７（２６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
実施例６。ＯＮＣ２０９の合成（化合物（２１））
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＯＮＣ２０７（１００ｍｇ、０．２ｍＭｏｌ）、臭化フェニルエチル（５５．０ｍｇ、０．２８ｍＭｏｌ）、および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％のアセトニトリル／水）によって精製して、ＯＮＣ２０９（６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
同じプロセスを使用して、異なるハロゲン化物から出発して、ＯＮＣ２１５および２１４を得た。実施例１および５に類似したプロセスを使用して、異なるベンジルアミンから出発して、化合物２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、および２３６を調製した。その後、Ｒ１がＨである中間化合物を、上記のように異なるハロゲン化物で処理する。
【０２４０】
ＴＦＡでの処理によって、ＯＮＣ２１５から、化合物ＯＮＣ２１６を調製した。
【０２４１】
実施例５に類似して調製した前駆体ＮＨ化合物を反応させ、それを酸化スチレンで処理することによって、化合物（７２）を調製した。
【０２４２】
実施例７。ＯＮＣ２０８の合成（化合物（２０））
２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル１−メチル４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（１８５．０ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）の１−ブタノール溶液（２．０ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＨＰＬＣ（１０％〜４０％のアセトニトリルおよび水）によって精製して、ＯＮＣ２０８（２７０．０ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４３】
実施例８。ＯＮＣ２０１の合成（化合物（１））
２Ｌの丸底フラスコ中の撹拌した８００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に、化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５ｍｏｌ、１．６当量）を少量に分けて添加した。得られた混合物に、ｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌してから分液漏斗に移した。化合物（４）を含有する有機相を分離し、機械撹拌、Ｎ２注入口、熱電対、冷却器、およびディーン・スタークトラップを備えた２Ｌの三口丸底フラスコに移した。フラスコの内容物に、化合物（５）（１００ｇ、０．５２８ｍｏｌ、１当量）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇ、０．０２６ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を６時間加熱還流した。反応混合物中の水を、必要に応じてディーン・スタークトラップに分離した。還流温度を９３℃から１１８℃に上昇させた。反応進行をＨＰＬＣによって監視した。ＨＰＬＣの化合物（１）のピーク面積が反応時間に関わらず一定になったときに、反応を停止した。
【０２４４】
実施例９。ＯＮＣ２０１の二塩（化合物（１）・２ＨＣｌ）の合成
化合物（１）を単離することなく、実施例８の反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、機械撹拌、Ｎ２注入口、熱電対、冷却器、およびディーン・スタークトラップを備えた３Ｌの三口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、ＨＣｌの添加時に反応混合物から固体が沈殿しなくなるまで、ジオキサン−ＭＴＢＥ溶液中の１Ｎ  ＨＣｌを滴加した（ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ：３００ｍＬ、１．２ｍｏｌ、２．２７当量、ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）。反応混合物を６０〜６５℃で２時間加熱還流した。水を、必要に応じてディーン・スタークトラップに分離した。室温まで冷却したら、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、ｎ−ブタノール−ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６００ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。固体を６５℃の真空オーブン内で一晩（１６時間）乾燥させて、２００ｇの黄色固体を得た。
【０２４５】
機械撹拌、Ｎ２注入口、熱電対、および冷却器を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、上記の固体（２００ｇ）を添加し、その後エタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で２時間加熱還流した。室温まで冷却したら、固体を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、エタノール（２００ｍＬ×３）で洗浄した。残留溶媒が規格を満たすまで、湿った固体を８５℃の真空オーブン内で３日間乾燥させた。４９％の収率、ＨＰＬＣ純度９９．７％で、１２０ｇの化合物（２）を白色固体として得た。
【０２４６】
実施例１０。イミプリドンの活性
上記の合成に基づいて、いくつかのイミプリドンを調製した。ヒトがん細胞の生存率を、各化合物での処理の７２時間後に測定した。（ＯＮＣ２０１と比較した）効力の変化を決定し、表３に示した。
【表３−１】
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【表３−２】
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【化２９】
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【０２４７】
いくつかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株（ｎ＝３）の処理時の、ＯＮＣ２０１およびＯＮＣ２１２（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）のＩＣ５０を決定し、表４に示した。
【表４】
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【０２４８】
ＯＮＣ２１２およびシタラビン（５ｎＭ〜５μＭ、２４時間）（ｎ＝３）で処理したＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞の細胞生存率を測定した（図１０Ａ）。さらに、ＯＮＣ２１２（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）（ｎ＝３）で処理した、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞、ＭＲＣ５肺線維芽細胞、およびＨｓ２７ａ骨髄細胞の細胞生存率を測定した（図１０Ｂ）。ＯＮＣ２１２（２５０ｎＭ）で４、８、２４、４８、７２、および９６時間処理したＭＯＬＭ１４およびＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞の細胞生存率を測定した。ＯＮＣ２１２培地をこれらの時点で新鮮な培地に交換し、細胞生存率を全ての試料について９６時間で決定した。（ｎ＝２）（図１０Ｃ）。
【０２４９】
加えて、ヒト結腸がん異種移植片担持マウスへの経口または腹腔内投与による単回ＯＮＣ２１２用量は、ビヒクルで処理した対照コホートと比較して、有意な腫瘍体積低減をもたらした。ＯＮＣ２１２は、マウスにおける少なくとも最大２２５ｍｇ／ｋｇの用量で耐容性がよいため、幅広い治療ウィンドウを有する。
【０２５０】
さらに、ＯＮＣ２１２は、ＯＮＣ２０１耐性ＡＭＬ異種移植片モデルにおいて有効性を実証した（図１１）。ＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞（５×１０６）を胸腺欠損ヌードの側腹部に皮下移植した。ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を、示されるように経口（ＰＯ）投与した。腫瘍体積（ＡおよびＢ）ならびに体重（Ｃ）（ｎ＝１０）を、示される日に測定した。＊は、ビヒクルと比較したｐ＜０．０５を表す。
【０２５１】
ＡＭＬにおけるＯＮＣ２１２の有効性をインビトロで評価し、ＯＮＣ２０１と比較して最大４００倍より強力であった（表４）。ＯＮＣ２１２はまた、標準治療であるシタラビンに耐性のあるＡＭＬ細胞内でも有効であった（図１０Ａ）。有効性が確実に改善しているにも関わらず、ＯＮＣ２１２は、インビトロで幅広い治療ウィンドウを維持し、有効な濃度で正常細胞に対して非毒性である（図１０Ｂ）。２５０ｎＭのＯＮＣ２１２の８時間の曝露は、ＭＯＬＭ１４およびＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞の細胞生存率の確実な低減を引き起こすのに十分であった（図１０Ｃ）。ＯＮＣ２０１の有効性には、少なくとも２４〜４８時間の曝露が必要であった。
【０２５２】
標準治療のシタラビンに耐性のあるＭＶ４１１  ＡＭＬ細胞を有する白血病異種移植片モデルにおいて、ＯＮＣ２１２の有効性を決定した（図１１）。５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２１２は、毎週の経口投与で白血病異種移植片腫瘍の成長を有意に低減した一方で、類似した用量のＯＮＣ２０１は、このモデルでは有効ではなかった（図１１Ａ）。興味深いことに、２５ｍｇ／ｋｇでの隔週のＯＮＣ２１２投薬および５ｍｇ／ｋｇでの毎週／隔週の投薬は、有効ではなかった（図１１Ｂ）。これらのＯＮＣ２１２投与レジメンのいずれも、体重減少（図１１Ｃ）または総括的観察には関連付けられなかった。
【０２５３】
２５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２１２は、マウスおよびラットの非ＧＬＰ経口単回用量研究におけるＮＯＡＥＬを表し、これはまた、マウス異種移植片研究における有効な用量でもある。ＯＮＣ２１２は、ＯＮＣ２０１と比較して、毒性が約１０倍高い（ラットの非ＧＬＰ経口単回用量研究における２２５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ）。
【化３０】
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【０２５４】
ＯＮＣ２０６は、ユーイング肉腫異種移植片モデルにおいて有効性を実証した。ＭＨＨ−ＥＳ−１ユーイング肉腫細胞（５×１０６）を胸腺欠損ヌードマウスの側腹部に皮下移植した。示されるように１日目および１３日目に、ＯＮＣ２０６（経口）およびメトトレキセート（静脈内）を投与した。腫瘍体積（図１２Ａ）および体重（図１２Ｂ）（ｎ＝４）を、示される日に測定した。
【０２５５】
加えて、いくつかの細胞株（ｎ＝３）の処理時の、ＯＮＣ２０１およびＯＮＣ２０６（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）のＩＣ５０を決定し、以下の表５に示した。
【表５】
2021502417.tif 000040
【０２５６】
ＯＮＣ２０６は、ＯＮＣ２０１と比較して、インビトロでの効力の最大２０倍の改善を示し、治療用量での正常細胞に対するインビトロ毒性はなかった（表５）。ＯＮＣ２０６について、ラット非ＧＬＰ経口単回用量研究では、ＯＮＣ２０１（２２５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ）と比較して、毒性の２倍（１２５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ）の増加のみが全体的に認められた。毒性を有しないユーイング肉腫モデルにおけるインビトロ有効性（図１２）。ＯＮＣ２０６の有効性は、化学療法のメトトレキセートに匹敵したが、化学療法は、体重減少に関連付られた。
【化３１】
2021502417.tif 000041
【０２５７】
ＧＰＣＲ活性化の特徴であるアレスチン動員の異種レポーターアッセイを使用する、ＧＰＣＲ活性のインビトロプロファイリングは、ＯＮＣ２１３がＤＲＤ２／３およびＧＰＲ１３２／９１を選択的に標的とすることを示した。ＤＲＤ２／３およびＧＰＲ１３２／９１の二重標的化は、毒性を有しない抗がん有効性に対する新規の戦略を表す。ＯＮＣ２１３は、ＤＲＤ２／３阻害剤かつＧＰＲ１３２／９１アゴニストである。ＯＮＣ２１３のＤＲＤ２／３効力は、ＯＮＣ２０１を超えるが、ＯＮＣ２０６未満である。ＯＮＣ２１３のＧＰＲ１３２効力は、ＯＮＣ２１２未満である。具体的には、ＯＮＣ２１３は、ＨＣＴ１１６／ＲＰＭＩ８２２６がん細胞内で、ＯＮＣ２１２に類似したインビトロ抗がん効力を実証したが、正常細胞に対するインビトロ毒性は、ＯＮＣ２１２と比較して低減した（図１３）。ＯＮＣ２１３の安全性プロファイルは、７５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬによるマウスＭＴＤ研究において、ＯＮＣ２１２（２５ｍｇ／ｋｇ）の３倍であることを確認した。ＯＮＣ２１３のＧＰＲ９１アゴニスト活性は、免疫学、免疫腫瘍学、および造血の用途に対する機会を提供する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９：１２６１（２００８）、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．８５（５）：８３７（２００９））。
【化３２】
2021502417.tif 000042
【０２５８】
ＧＰＣＲ活性化の特徴であるアレスチン動員の異種レポーターアッセイを使用する、ＧＰＣＲ活性のインビトロプロファイリングは、ＯＮＣ２３７がＧＰＲ１３２およびＤＲＤ５を選択的に標的とすることを示した。ＯＮＣ２３７は、ＧＰＲ１３２アゴニストかつＤＲＤ５アンタゴニストであり、ＯＮＣ２０１と比較して低減した抗がん有効性を有する（ＩＣ５０３１．２μＭ）。このデータは、ＧＰＲ１３２アゴニズムとＤＲＤ５（Ｄ１様ドーパミン受容体）アンタゴニズムとを組み合わせると、ＧＰＲ１３２アゴニズムとＤＲＤ２／３アンタゴニズムとを組み合わせるＯＮＣ２１３と比較して、不良な抗がん効果がもたらされることを示す。
【化３３】
2021502417.tif 000043
【０２５９】
ＧＰＣＲ活性化の特徴であるアレスチン動員の異種レポーターアッセイを使用する、ＧＰＣＲ活性のインビトロプロファイリングは、ＯＮＣ２３６が高度に選択的なＧＰＲ１３２アゴニストであることを示した。ＯＮＣ２３６は、ＯＮＣ２０６／ＯＮＣ２０１よりも良好な、ＯＮＣ２１２（１０ｎＭ）に匹敵した抗がん有効性（ＩＣ５０８８ｎＭ）を有し、応答の完全性は、ＯＮＣ２０１よりも良好であるが、ＨＣＴ１１６細胞内のＯＮＣ２１２ほど良好ではなかった。
【化３４】
2021502417.tif 000044
【０２６０】
ＧＰＣＲ活性化の特徴であるアレスチン動員の異種レポーターアッセイを使用する、ＧＰＣＲ活性のインビトロプロファイリングは、ＯＮＣ２３４が広域スペクトルかつ強力なＧＰＣＲ標的化小分子であることを示した。ＯＮＣ２３４は、アドレナリン性、ヒスタミン、セロトニン、ＣＨＲＭ、ＣＣＲ、ＤＲＤ２／５受容体のアンタゴニスト活性、およびＣＸＣＲ７アゴニスト活性を含む、いくつかのＧＰＣＲを攻撃する。ＯＮＣ２３６は、ＯＮＣ２０６と類似した抗がん有効性（ＩＣ５０２３４ｎＭ）、ＯＮＣ２１２と同じであり、かつＨＣＴ１１６細胞内のＯＮＣ２０１よりも良好な、応答の完全性を有する。
【０２６１】
実施例１１。ＯＮＣ２０１のＧＰＣＲアンタゴニズム
βアレスチンと、レポーターとして機能する活性化ＧＰＣＲとの相互作用を検出することにより、ドーパミン受容体活性を直接測定する、βアレスチンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）活性の全細胞機能アッセイで、ＯＮＣ２０１を評価した。各ドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４、およびＤＲＤ５）について、レポーター構築物を過剰発現する細胞株を冷凍庫ストックから拡張した。細胞を２０μＬの総体積で白壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種し、ＥＣ８０濃度でアンタゴニスト負荷、その後アゴニスト負荷して、試験前に３７℃でインキュベートした。試料ストックの中間希釈を実行して、アッセイ緩衝液中の５つの試料を生成した。３．５μＬの５つの試料を細胞に添加し、３７℃または室温で３０分間インキュベートした（ビヒクル濃度は１％であった）。アッセイ緩衝液中の５μＬの６×ＥＣ８０アゴニストを細胞に添加し、３７℃または室温で９０または１８０分間インキュベートしてから、アッセイを読み取った。以下の式、％：アンタゴニズム＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）を使用して、アンタゴニズム％を計算した。
【０２６２】
実施例１２：ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２の選択的アンタゴニズム。
ＯＮＣ２０１は、腫瘍選択的アポトーシス促進経路のｐ５３非依存性誘導因子の表現型スクリーニングで発見されたファースト・イン・クラスの小分子である。経口ＯＮＣ２０１は、侵襲性および難治性の腫瘍における明白な有効性ならびに優れた安全性に基づいて、特定の進行がんに対する５つの初期相の臨床試験で、新たな治療剤として評価されている。
【０２６３】
この実施例では、ＯＮＣ２０１と特定のドーパミン受容体ファミリーメンバーとの間の選択的な直接分子相互作用の予測および検証を報告する。実験的なＧＰＣＲプロファイリングは、ＯＮＣ２０１がＤ１様ではなくＤ２様ドーパミン受容体サブファミリーに選択的にアンタゴナイズすることを示した。異種発現系におけるレポーターアッセイは、ＯＮＣ２０１がＤＲＤ２およびＤＲＤ３の短鎖アイソフォームおよび長鎖アイソフォームの両方を選択的にアンタゴナイズし、ＤＲＤ４に対しては効力がより弱く、ＤＲＤ１またはＤＲＤ５のアンタゴニズムがないことを明らかにした。プロラクチンの分泌の増加は、この受容体を強力に標的とするいくつかの精神薬によるＤＲＤ２アンタゴニズムの臨床的な特徴である。進行固形腫瘍を用いたヒトで最初の試験における、ＯＮＣ２０１で治療した患者の末梢血中のＥＬＩＳＡ測定は、評価した１１人中１０人の患者がプロラクチンの誘導を呈する（２倍の平均）ことを決定した。
【０２６４】
ＴＣＧＡデータベースを使用すると、Ｄ２様ドーパミン受容体サブファミリー、具体的にはＤＲＤ２がいくつかの悪性腫瘍で蔓延し、選択的に過剰発現した。前臨床報告は、ＤＲＤ２阻害が、正常細胞を殺傷することなく、全てがＯＮＣ２０１の特質であるＡＴＦ４／ＣＨＯＰ誘導ならびにＡｋｔおよびＥＲＫシグナル伝達阻害を介して、抗腫瘍有効性を与えることを示している。
【０２６５】
方法
ＯＮＣ２０１二塩酸塩は、Ｏｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓから得た。カイノームのキナーゼ阻害アッセイは、記載のように実行した（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ２９：１０３９（２０１１）を参照されたい）。ＧＰＣＲアレスチン動員およびｃＡＭＰ調節レポーターアッセイは、記載のように実行した（ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ１４：４９（２００９）を参照されたい）。いくつかのＧＰＣＲ標的のうちの１つを発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）β−アレスチン細胞を、適切な細胞プレーティング試薬中の２０μＬの体積で、１ウェルあたり５０００個の細胞で３８４ウェルの白色固体底アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）にプレーティングした。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。試料を、０．０５％の無脂肪酸ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有する緩衝液中で調製した。アゴニスト様式試験では、試料（５μＬ）を事前にプレーティングした細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で９０分間インキュベートした。アンタゴニスト様式試験では、試料（５μＬ）を事前にプレーティングした細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で３０分間インキュベートした後、ＥＣ８０アゴニスト（５μＬ）を３７℃、５％のＣＯ２で９０分間添加した。シルド分析では、試料（５μＬ）を事前にプレーティングした細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で３０分間インキュベートした後、段階希釈したアゴニスト（５μＬ）を３７℃、５％のＣＯ２で９０分間添加した。各アッセイ様式の最大および最小応答を定義する対照ウェルを並行して試験した。１５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を添加することによって、アレスチン動員を測定し、室温で１〜２時間インキュベートして、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。アゴニストおよびアンタゴニストの試験では、適切な対照を使用して、データを有効性パーセントについて正規化し、Ｓ字形用量応答（可変勾配）、Ｙ＝下＋（上−下）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））（式中、Ｘは、化合物の対数濃度である）にフィットさせた。シルド分析では、適切な対照を使用して、データを有効性パーセントについて正規化し、全般的フィッティングを使用して、ガダム／シルドＥＣ５０シフトにフィットさせた（Ｙ＝下＋（上−下）／／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ−Ｘ）＊ヒル勾配））、アンタゴニスト＝１＋（Ｂ／（１０＾（−１＊ｐＡ２）））＾シルド勾配およびＬｏｇＥＣ＝Ｌｏｇ（ＥＣ５０＊アンタゴニスト））。ＥＣ５０／ＩＣ５０分析をＣＢＩＳデータ分析スイート（Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）で実行し、シルド分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０．５で実行した。
【０２６６】
結果：
ＯＮＣ２０１は、特定の進行がんに対する第ＩＩ相臨床試験中の小分子である。それは、アポトーシス促進ＴＲＡＩＬ経路のｐ５３非依存性誘導因子の表現型スクリーニングにおいて発見された。その抗がん活性に対する、ＯＮＣ２０１誘導性ＡＴＦ４／ＣＨＯＰ上方制御の寄与およびＡｋｔ／ＥＲＫシグナル伝達の不活性化（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ５，１７１ｒａ１１７−１７１ｒａ１１７（２０１３））は特性評価されているが、その分子結合標的は依然として理解しづらいままであった。
【０２６７】
ＧＰＣＲ活性化の特徴であるアレスチン動員の異種レポーターアッセイを使用する、ＧＰＣＲ活性のインビトロプロファイリングは、ＯＮＣ２０１がＤ１様（ＤＲＤ１／５）ではなくＤ２様（ＤＲＤ２／３／４）ドーパミン受容体サブファミリーを選択的にアンタゴナイズすることを示した（図１）。評価した条件下では、アドレナリン受容体アルファ受容体または他のＧＰＣＲのアンタゴニズムは、観察されなかった。ＤＲＤ２ファミリーのうち、ＯＮＣ２０１は、ＤＲＤ２およびＤＲＤ３の短鎖および長鎖アイソフォームの両方をアンタゴナイズし、ＤＲＤ４に対しては効力がより弱かった。ＤＲＤ２Ｌへのアレスチン動員のＯＮＣ２０１媒介性アンタゴニズムのさらなる特性評価を、ガダム／シルドＥＣ５０シフト分析によって評価し、これは、多くのヒトがん細胞内でのその有効量と同等であるＯＮＣ２０１の、２．９μＭの解離定数を決定した。ＤＲＤ２Ｌの活性化の別の尺度であるＯＮＣ２０１に応答して、ｃＡＭＰ調節を確認する結果を得た。ドーパミンが最大１００μＭのＯＮＣ２０１の用量依存的アンタゴニズムを逆転させる能力は、ＤＲＤ２Ｌの直接的で競合的なアンタゴニズムを示唆する。ＢＡＮＤＩＴによって予測されたＯＮＣ２０１の特異性と一致して、ＯＮＣ２０１と、核内ホルモン受容体、カイノーム、またはＦＤＡ承認がん療法の他の薬物標的との間には、有意な相互作用は特定されなかった。興味深いことに、ＯＮＣ２０１の生物学的に不活性な構造異性体（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ５：１２７２８（２０１４））は、ＤＲＤ２Ｌを阻害せず、これは、この受容体のアンタゴニズムがその生物学的活性に関連している可能性を示唆する。要約すると、これらの研究は、ＯＮＣ２０１が腫瘍学において有望な治療標的であると思われるＤ２様ドーパミン受容体サブファミリーに選択的にアンタゴナイズすること、およびＯＮＣ２０１がいくつかの進行中の第ＩＩ相臨床試験でこの治療パラダイムを活用する第１の化合物であることを確立する。
【０２６８】
実施例１３：Ｈ３  Ｋ２７Ｍ成人および小児神経膠腫における前臨床データ。
発がん性変異としてのＨ３  Ｋ２７Ｍの発見は、視床、脳橋、または脊髄に関与する正中線神経膠腫の文脈で生じた。Ｈ３  Ｋ２７Ｍは、ヒストンＨ３タンパク質の特異的変異を指す。これらの腫瘍の位置、つまり重要な生理学的機能に関与する脳の領域のために、これらの腫瘍は、（特に脳橋が位置する脳幹内では）歴史的に手術不能であった。これは、近年まで、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）などの正中線神経膠腫がＸ線撮影のみに基づいて診断されていたことを意味する。脳神経外科技術の近年の進歩および死後の腫瘍組織の回収に対する親の同意の増加により、ＤＩＰＧおよび他の正中線神経膠腫の系統的なゲノム評価を可能にする十分な生体試料の利用可能性がもたらされた。脳の正中線における神経膠腫は、最も侵襲性の種類の原発性悪性脳腫瘍に属する。この疾患は、脳内および脊髄内に見出される他の神経細胞を包囲および保護する組織を形成する細胞であるグリア細胞から生じる。
【０２６９】
正中線神経膠腫の標準療法は、実行可能な場合には神経外科手術に関与し、その後分割外照射療法が行われる。脳内の位置、侵襲性、および短い生存期間のために、脳の正中線における神経膠腫は、最も致死的な形態のがんの一部と見なされている。
【０２７０】
Ｈ３  Ｋ２７Ｍが、正中神経膠腫において、およびより若年の患者において主に生じるという証拠が存在する（視床脳腫瘍の約７５％、脳幹腫瘍の約５４％、および脊髄腫瘍の５５％；小児神経膠腫の２４％および成人神経膠腫の８％）。Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異は、特有の時空間パターンで生じ、脳橋に関与する正中線神経膠腫（すなわち、ＤＩＰＧ）は、小児患者（１８歳未満）で生じる傾向がある一方で、視床および脊髄に関与する正中線神経膠腫は、若年成人患者で生じる傾向がある。
【０２７１】
正中線神経膠腫におけるＨ３  Ｋ２７Ｍ変異の存在は一般に、より悪い臨床予後をもたらすと考えられている。この理解は、現在ではＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を伴うびまん性正中線神経膠腫を新たな別個の疾患実体として定義する、中枢神経系腫瘍に関する２０１６年の世界保健機関の分類に組み込まれた。この疾患は、この変異を伴う脳腫瘍の幅広く認識された悲惨な予後のために、組織病理学的特徴に関わらず、グレードＩＶとして定義される。
【０２７２】
Ｈ３  Ｋ２７Ｍの予後に関する文献のほとんどは、７０〜８５％のこの変異の有症率を呈するＤＩＰＧに由来する。脳橋の腫瘍におけるＨ３  Ｋ２７Ｍ変異の存在が、この変異を有しない少数の患者と比較して、はるかにより短い全生存期間をもたらすことは明らかである。脳橋の外に神経膠腫を有する少数の小児患者の場合、文献は、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する患者はより不良な予後を有することに関して一貫している。この分野では、ＤＩＰＧが、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫の変異の高い有症率に基づいて、その疾患に関する臨床経験の中で最も確実なものであると考えられている。何十年間ものＤＩＰＧ臨床試験でも、転帰を改善することはできておらず、標準治療である６週間の放射線が、依然として９〜１１ヶ月間の全生存期間と関連付られている。歴史的に、ＤＩＰＧの治療臨床試験は、成人高悪性度神経膠腫において有効であること証明された療法の評価に焦点を当てていた。Ｈ３  Ｋ２７Ｍ正中線神経膠腫の近年の分子プロファイリングおよび新興の前臨床モデルは、これらの腫瘍が、膠芽腫などの他の成人神経膠腫と比較して、非常に異なる生物学および治療感受性を呈することを示している。
【０２７３】
Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫は、小児患者と比較して、成人ではより低い比率で生じる。文献は、小児所見と比較的一致しており、成人の脳腫瘍、特に脳幹神経膠腫におけるＨ３  Ｋ２７Ｍ変異の悲惨な効果を全体的に確認しているようである。Ｈ３  Ｋ２７Ｍ正中線神経膠腫を有する成人患者の全生存期間は、約１６ヶ月間であり、研究は、脳幹位置にあるＨ３  Ｋ２７Ｍ変異が有意により短い生存期間に関連していることを示している。
【０２７４】
ＯＮＣ２０１を抗がん剤として特定した選択プロセスの特徴のうちの１つは、多くの利用可能な治療方法とは異なり、それが血液脳関門を通過して、中枢神経系に存在する腫瘍に対処する能力であった。後続の動物実験は、ＯＮＣ２０１が迅速に血液脳関門を横断し、血漿と比較して、脳内で５倍より高い濃度を達成し、脳内の下流シグナル伝達（ＴＲＡＩＬ誘導）を誘導することを明らかにした。
【０２７５】
この化合物は、脳内で高度に生理活性であり、神経毒性の証拠を示さず、インビトロ、エクスビボ、およびインビボで高悪性度神経膠腫腫瘍に対して強力に細胞毒性である。ＯＮＣ２０１は、放射線療法に対する耐性を有するものを含む高悪性度神経膠腫細胞株に対して、ｐ５３非依存性活性を有する。細胞株に加えて、ＯＮＣ２０１は、テモゾロミドに耐性のある原発性高悪性度神経膠腫試料中で強力な抗がん活性を発揮する。
【０２７６】
インビボでは、ＯＮＣ２０１は、テモゾロミド耐性高悪性度神経膠腫異種移植片を収縮させ、単剤として、およびベバシズマブと組み合わせて、同所性異種移植片を有するマウスの生存期間を延長する。ＯＮＣ２０１の説得力のある単剤有効性はまた、放射線耐性および化学療法耐性の高悪性度神経膠腫細胞株内、ならびに新たに診断された患者および再発患者の試料の３Ｄ神経球培養物中でも観察されている。
【０２７７】
ＤＲＤ２は、高悪性度神経膠腫において過剰発現する。細胞株のＮＣＩ６０パネルからの６つのヒトＧＢＭ細胞株を利用する研究では、ＤＲＤ２の発現レベルは、ＯＮＣ２０１に対する細胞の応答性と相関した（図３）。興味深いことに、ＤＲＤ２シグナル伝達に対抗するＤ１様ドーパミン受容体であるＤＲＤ５の発現は、ＮＣＩ６０およびＧＤＳＣデータセットにおけるＯＮＣ２０１効力と有意に逆相関した（Ｐ＜．０５）（図３）。
【０２７８】
公的に入手可能なＣｈＩＰ−Ｓｅｑデータベースでは、Ｈ３、およびＫ２７Ｍ変異によって阻害されるＰＲＣ２メチルトランスフェラーゼ複合体の構成要素が、ＤＩＰＧモデルおよび同質遺伝子モデルにおけるＤＲＤ２遺伝子およびＤＲＤ５遺伝子の両方を特徴付けることが見出された。ＤＲＤ２：ＤＲＤ５発現のバランスを制御する正確なエピジェネティック機構は、現在積極的に調査されている領域である一方で、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫は、高いＤＲＤ２発現およびＤＲＤ５発現の抑制をもたらすクロマチンの空間配置を促進し、これが転じてこれらの主要細胞をＯＮＣ２０１に対してより感受性にすることが仮定された。ＯＮＣ２０１を、無血清神経幹細胞培地中で成長させた患者由来の神経膠腫腫瘍球培養物のパネルに対して試験した。患者由来の株には、５つのヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異ＤＩＰＧ（２つのＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂおよび３つのＨ３Ｆ３Ａ変異）、２つのＨ３Ｆ３Ａ  Ｇ３４変異小児膠芽腫（１つのＧ３４Ｖ、１つのＧ３４Ｒ）、ならびに７つのＨ３野生型（３つの小児、４つの成人）膠芽腫細胞株が含まれた。ＯＮＣ２０１は、ヒストンＨ３野生型神経膠腫株（ＩＣ５０中央値約１．５μＭ、ｎ＝７株、ｐ＜．０１）と比較して、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異（ＩＣ５０中央値約０．６μＭ、ｎ＝５株）に対して強力に細胞毒性であった。
【０２７９】
加えて、未治療の患者の神経膠腫試料中の、ＤＲＤ２およびＤＲＤ５の発現を分析した。Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫（ｎ＝８）、野生型の小児（ｎ＝３）および成人神経膠腫（ｎ＝２５）、Ｈ３  Ｇ３４Ｒ変異神経膠腫（ｎ＝３）の患者の生検に対して、ＲＮＡ次世代配列決定を実行した。ＤＲＤ２発現は、成人および小児のＨ３野生型腫瘍と比較して、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫腫瘍において有意に増加した（ｐ＝０．０２）。対照的に、試験した全ての神経膠腫腫瘍におけるＤＲＤ５発現は低かったが、ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫腫瘍におけるＤＲＤ５発現は、野生型神経膠腫よりも低い発現に向かう傾向を示した。したがって、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異患者の神経膠腫のＤＲＤ２およびＤＲＤ５発現プロファイルは、ＯＮＣ２０１の感受性を予測する前臨床モデルにおける発現シグネチャーと一貫しているようである。
【０２８０】
がん幹細胞は、大部分の集団と比較して比較的高レベルのＤＲＤ２を発現することが示されており、ＯＮＣ２０１は、多数の悪性腫瘍においてがん幹細胞を効果的に枯渇させる。多くの患者が限定された薬物曝露（１回または２回の用量）を受けていたという事実に関わらず、この効果は、ＯＮＣ２０１の第ＩＩ相ＧＢＭ研究における患者の生存期間の延長に寄与する可能性がある。
【０２８１】
ＮＫ細胞は、ＤＲＤ２を発現することが知られており、ＯＮＣ２０１は循環および腫瘍内ＮＫ細胞のプールを増加させることが報告されている。さらに重要なのは、インビボおよび患者の試料中で記録されたＮＫ細胞機能の活性化である。この有意な免疫刺激効果は、化合物の抗腫瘍活性に寄与する可能性が高く、進行中の臨床試験で見られる応答速度論、すなわち、延長した応答および遅延応答と一致している。ＧＢＭ腫瘍微小環境は深く免疫抑制されているものとして説明されており、免疫機能を刺激するいくつかの様式がＧＢＭ腫瘍細胞の成長に影響を与えることが示されている。
【０２８２】
実施例１４：再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異膠芽腫を有する２２歳の女性におけるＯＮＣ２０１。
ヒストンＨ３  Ｋ２７Ｍ変異は、有効な医学療法が存在しない壊滅的な予後を有する、小児および若年成人における正中線神経膠腫のサブグループを区別する。ＯＮＣ２０１を受ける第１のＨ３  Ｋ２７Ｍ神経膠腫患者は、視床を含む多巣性疾患を有する２２歳の女性であり、この女性は、成人における第ＩＩ相再発性膠芽腫試験（ＮＣＴ０２５２５６９２）の一部として治療された。彼女は、再発性膠芽腫（非メチル化ＭＧＭＴ、Ｈ３．３  Ｋ２７Ｍ変異）を有し、３週間に１回、６２５ｍｇのＯＮＣ２０１で治療された。彼女は、以前に、事前の手術、放射線、およびテモゾロミド後に進行していた。
【０２８３】
ＯＮＣ２０１療法の開始後、彼女は、耐久性のある客観的応答を示し、視床病変が完全に退縮した（図２０Ａ）。全体的な腫瘍サイズは、１８回の用量後に９６％退縮した（図２０Ｂ）。ＯＮＣ２０１の開始前とは異なり、彼女は、もはや抗けいれん薬を定期的に服用していない。この応答は耐久性のあるものであり、彼女は１．５年超にわたって治療を続けているが、薬物関連有害事象は報告されていない。腫瘍細胞内の細胞毒性効果に加えて、ＤＲＤ２アンタゴニズムは、ＮＫ細胞および他の免疫細胞の活性化を誘導する可能性がある。免疫誘導は、腫瘍の収縮と相関した（図１４）。血清中の免疫エフェクターレベルは、客観的応答の動態と相関しており、これは、耐久性のある遅延応答と一致していする。
【０２８４】
実施例１５：再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異膠芽腫を有する７４歳の女性におけるＯＮＣ２０１。
この実施例は、７４歳の女性のＨ３  Ｋ２７Ｍ（不明なＭＧＭＴ状態）神経膠腫患者の事例研究を提供し、この女性はまた、前の実施例で参照されているＯＮＣ２０１による第ＩＩ相再発性膠芽腫試験にも参加した。彼女もまた、多病巣性疾患を有しており、第一選択手術、放射線、およびテモゾロミド後に進行していた。彼女はまた、ロムスチンによる第二選択治療後にも進行していた。ＯＮＣ２０１治療前に、この対象は、３つの病変を有した。ＯＮＣ２０１療法の開始の８週間後時点での彼女の第１のオントリートメント評価は、悪性病変の完全な消失を明らかにした（図１５）。彼女はまた、療法に対してよい耐容性を示し、１０週間を超えた後も研究を続けている。
【０２８５】
実施例１６：Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異ＤＩＰＧを有する１０歳の女児におけるＯＮＣ２０１治療。
この実施例では、Ｈ３．３  Ｋ２７Ｍ変異びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を有する１０歳の女児を、１週間に１回、５００ｍｇのＯＮＣ２０１で治療した。対象は、左顔面神経麻痺および左耳の聴力の低下に苦しんでいた。事前の治療には、６週間の放射線が含まれた。１６週間のＯＮＣ２０１療法後、彼女の腫瘍のＸ線撮影評価により、有意な退縮および外方増殖性脳腫瘍の増強の低下が明らかになった（図１６）。彼女はまた、彼女の腫瘍の位置による脳神経麻痺に関連付けられていた、顔面神経麻痺のほぼ完全な消散を経験した。彼女はまた、療法に対してよい耐容性を示し、試験を続けている。
【０２８６】
実施例１７：Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異ＤＩＰＧを有する３歳の女児におけるＯＮＣ２０１治療。
この実施例では、Ｈ３．３  Ｋ２７Ｍ変異びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を有する３歳の女児を、１週間に１回、１２５ｍｇのＯＮＣ２０１で治療した。対象は、右第六神経麻痺ならびに左腕および手の脱力に苦しんでいた。事前の治療には、６週間の放射線が含まれた。６週間のＯＮＣ２０１療法後、彼女の腫瘍のＸ線撮影評価により、安定した腫瘍病変が明らかになった（図１７）。彼女はまた、彼女の腫瘍の位置による脳神経麻痺に関連付けられていた、左腕および手の使用不能の完全な消散を経験した。彼女は完全に歩行可能であり、療法に対してよい耐容性も示し、試験を続けている。
【０２８７】
Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異を伴う高悪性度神経膠腫は、変異を有しない患者と比較して、有意に劣る臨床転帰を有する。３９人の小児びまん性内因性橋膠腫の１つの研究では、Ｋ２７Ｍ−Ｈ３．３変異を担持するＤＩＰＧ患者（ｎ＝３０）は、野生型の患者（ｎ＝９）と比較して、より悪い全生存期間を有する（Ｋｈｏｕｎｇ−Ｑｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２０１２）１２４：４３９）。注目すべきことに、全ての長期生存者は、Ｈ３．３野生型であった。驚くべきことに、ＯＮＣ２０１治療は、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ患者において優れた無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす。ＯＮＣ２０１療法の開始前に、ＭＲＩによってベースライン時点で存在する再発性高悪性度神経膠腫を有する５０人の患者について、ＯＮＣ２０１治療による無増悪生存期間（ＰＦＳ）を決定した（図１８）。コホートを、２つの群、つまり既知のＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する群（ｎ＝１５）、および野生型または不明なＨ３状態を有する群（ｎ＝３５）に分ける。注目すべきことに、ＯＮＣ２０１で治療した長期無増悪患者は全て、Ｈ３  Ｋ２７Ｍ患者であった。
【０２８８】
実施例１８：再発性神経膠芽腫におけるイミプリドンＯＮＣ２０１の臨床評価：予測的および薬力学的バイオマーカー分析。
イミプリドンＯＮＣ２０１は、臨床腫瘍学のためのＧタンパク質共役受容体ＤＲＤ２の第１の選択的アンタゴニストである。ＯＮＣ２０１は、インビトロ、エクスビボ、およびインビボで、新たに診断された膠芽腫および再発性膠芽腫におけるｐ５３非依存性アポトーシスを誘導する。３週間ごとに、６２５ｍｇのＯＮＣ２０１を受けた、再発性でベバシズマブ未使用のＩＤＨ１／２野生型膠芽腫を有する１７人の患者の初期コホートを登録した、第ＩＩ相臨床試験を実行した。１人の患者は、時間の経過とともに深化する耐久性のある客観的応答を有し続け、１５ヶ月間の療法後に９２％の退縮を９２％だけ呈した。別の患者は、再切除後にこの試験に登録してから１４ヶ月後、依然として無病のままである。ＯＳ中央値は、４１．６週間であり、ＯＳ１２は、３５％であった。毒性による薬物関連のＳＡＥまたは治療の中止は生じなかった。用量後２時間時点での血漿ＰＫは、２．６μｇ／ｍＬであり、血清プロラクチン誘導が、標的関与の代替マーカーとして観察された。腫瘍細胞内の細胞毒性効果に加えて、ＤＲＤ２アンタゴニズムは、ＮＫ細胞および他の免疫細胞の活性化を誘導する可能性がある。血清中の免疫エフェクターレベルは、客観的応答の動態と相関した。前臨床研究は、ＯＮＣ２０１に対する生来の感受性を予測するＤＲＤ２＋ＤＲＤ５−腫瘍バイオマーカーのシグネチャーを特定している。１５人の利用可能なアーカイブ腫瘍組織標本のうち、全てがＤＲＤ２の発現を有し、１７人中８人の患者は、ＤＲＤ５の低い発現を有した。５ヶ月超のＰＦＳを有する患者では、５ヶ月未満のＰＦＳを有する患者とは異なり、ＤＲＤ５の発現は検出されなかった。加えて、８人中４人のＤＲＤ２＋ＤＲＤ５−患者および７人中０人のＤＲＤ２＋ＤＲＤ５＋患者は、４７．４週間の経過観察中央値で、依然として生存していた。要約すると、ＯＮＣ２０１は、予測バイオマーカーシグネチャーおよび免疫活性化に関連する可能性のある潜在的な抗膠芽腫活性を有する、耐容性がよい療法である。
【０２８９】
実施例１９：ＯＮＣ２０１は、ＤＲＤ２経路調節不全を伴う膠芽腫において活性である。
ＯＮＣ２０１、つまりＧタンパク質共役受容体ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）およびＤ３（ＤＲＤ３）の選択的アンタゴニストであるイミプリドンは、再発性膠芽腫の第ＩＩ相臨床試験において腫瘍収縮および例外的な安全性プロファイルを呈している。インビトロおよびインビボの研究は、膠芽腫モデルにおいて単剤ＯＮＣ２０１の有効性を実証している（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ５，１７１ｒａ１１７−１７１ｒａ１１７（２０１３））。がんにおける薬物感受性のゲノムプログラム（ＧＤＳＣ）の細胞株収集物におけるＯＮＣ２０１のインビトロ有効性プロファイリングは、ヒト脳がん細胞株内で高い感受性で幅広い抗がん有効性を確認した（図２）。ＤＲＤ２は、膠芽腫において過剰発現し、ＤＲＤ２アンタゴニズムは、ＯＮＣ２０１に応答する同じシグナル伝達経路を介して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）の調査は、ＤＲＤ２が他のドーパミン受容体ファミリーメンバーと比較して、膠芽腫において高度に発現すること、および遺伝子異常が稀であることを明らかにした。高いＤＲＤ２発現は、続発性膠芽腫よりもむしろ原発性膠芽腫において生じ、不良な予後と関連付けられた。組織マイクロアレイの免疫組織化学分析は、正常な脳と比較して、膠芽腫におけるＤＲＤ２の過剰発現を明らかにした。ＤＲＤ２  ｍＲＮＡとＯＮＣ２０１  ＧＩ５０との間の線形相関が、ＮＣＩ６０パネルの膠芽腫細胞株間で観察された。ＯＮＣ２０１で治療した膠芽腫患者において、標的関与の代替バイオマーカーである血清プロラクチンの有意な誘導が検出された。興味深いことに、ＤＲＤ２シグナル伝達に対抗するＤ１様ドーパミン受容体であるＤＲＤ５の発現は、ＮＣＩ６０およびＧＤＳＣデータセットにおけるＯＮＣ２０１効力と有意に逆相関した（Ｐ＜．０５）（Ｐ＜０．０５）。ミスセンスＤＲＤ５変異はまた、ＯＮＣ２０１に対する獲得耐性を有するがん細胞内でも確認された。耐性は、変異ＤＲＤ５遺伝子の過剰発現によって、またはより少ない程度ではあるが野生型遺伝子の過剰発現によって再現することができる。結論として、ＤＲＤ２経路は、膠芽腫において調節不全であり、ＯＮＣ２０１に対する腫瘍感受性のバイオマーカーを含有する治療標的である。
【０２９０】
実施例２０：臨床神経腫瘍学における第１の選択的ＤＲＤ２／３アンタゴニストである、イミプリドンＯＮＣ２０１の分化薬理学。
化合物のイミプリドンクラスの創設メンバーであるＯＮＣ２０１は、再発性膠芽腫患者における例外的な安全性とともに、腫瘍収縮の証拠を実証している。この実施例では、以前は未知であったＯＮＣ２０１の結合標的を特定し、特性評価した。ＢＡＮＤＩＴ（機械学習ベースの薬物標的特定プラットフォーム）は、ＯＮＣ２０１が、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）およびＤ３（ＤＲＤ３）に高い選択性で結合することを予測した。ＤＲＤ２は、膠芽腫において過剰発現し、生存促進機構を制御し、そのアンタゴニズムは、悪性細胞内でアポトーシス促進効果を引き起こす。ＰＡＴＨＨＵＮＴＥＲ（登録商標）β−アレスチンおよびｃＡＭＰアッセイは、ＯＮＣ２０１がＤＲＤ２およびＤＲＤ３を選択的にアンタゴナイズすることを決定した。ＢＡＮＤＩＴと一貫し、かつＤＲＤ２遮断抗精神病剤とは対照的に、ＯＮＣ２０１は、他のドーパミン受容体または特定された内因性リガンドを有する他の密接に関連するＧＰＣＲをアンタゴナイズしなかった。シルド分析および放射性リガンド競合アッセイは、ＯＮＣ２０１抗がん活性について特定されたものと一貫したＤＲＤ２親和性を明らかにした。優れた選択性に従って、ＯＮＣ２０１は、他の抗精神病剤と比較して、より幅広い治療ウィンドウを呈した。Ｄ２様受容体の選択的標的化が優れた抗がん有効性をもたらすという仮説を支持して、複合ＤＲＤ２／ＤＲＤ１阻害は、ＤＲＤ２阻害単独に劣ることが見出された。ＯＮＣ２０１は、抗精神病剤と比較して、ＤＲＤ２の非常に緩徐な会合速度を呈した一方で、解離速度は、臨床的に耐容性がよりよい非定型抗精神病剤に類似していた。ＤＲＤ２の３５０個のアミノ酸にわたるショットガン変異原性により、ＤＲＤ２誘導性カルシウム流のＯＮＣ２０１媒介性アンタゴニズムに重要な８個の残基が特定された。いくつかの残基は、他のドーパミン受容体間では保存されず、これは、ＯＮＣ２０１選択性の付与における潜在的な役割を示唆した。競合阻害と一貫して、いくつかの変異残基は、オルソステリック結合部位（ＯＢＳ）内にあったが、２つの遠位残基がＯＢＳの外側に確認され、これは、二次結合ポケットを示唆した。要約すると、臨床神経腫瘍学における第１の選択的ＤＲＤ２／３アンタゴニストであるＯＮＣ２０１の受容体薬理学は、臨床試験におけるその特有の選択性、安全性、および抗がん活性を説明する可能性がある。
【０２９１】
実施例２１：イミプリドンファミリーメンバーＯＮＣ２０６は、神経膠腫幹細胞の維持を抑制する。
イミプリドンは、様々ながん細胞内の重要なシグナル伝達経路を制御するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を選択的に標的とする。異常なＧＰＣＲ過剰発現は、腫瘍形成に関係付けられている。ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）を直接アンタゴナイズする第一世代イミプリドンであるＯＮＣ２０１は、進行がんの臨床試験での評価が続いている。
【０２９２】
方法および結果：本明細書では、同じイミプリドンコア化学構造および選択的ＤＲＤ２アンタゴニズムを共有するＯＮＣ２０１類似体であるＯＮＣ２０６が、患者由来の神経膠腫幹細胞（ＧＳＣ）集団を強力に阻害する。神経膠腫患者データベースのインシリコ分析は、神経膠腫におけるＤＲＤ２シグナル伝達の調査をもたらし、ＤＲＤ２  ｍＲＮＡ発現の改変は、神経膠腫患者データベースの全般的遺伝子発現変化に直接関連していた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイは、用量依存的な様式でのＯＮＣ２０６への曝露が、分化神経膠腫細胞と比較して、ＧＳＣを優先的に排除することを示した。幹細胞マーカーのタンパク質アレイは、ＯＮＣ２０６治療がＧＳＣ内の発がん性幹細胞マーカーのタンパク質発現を下方制御することを明らかにした。さらに、インビトロ限界希釈アッセイおよび球体形成分析は、ＯＮＣ２０６が腫瘍球の形成および腫瘍成長を予防することを示した。これらの観察は、ＯＮＣ２０６が有望な抗神経膠腫活性を呈することを示し、神経膠腫におけるＤＲＣ２シグナル伝達をＯＮＣ２０６でアンタゴナイズすることの下流効果の解明を正当化する。
【０２９３】
実施例２２：成人Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異高悪性度神経膠腫におけるＯＮＣ２０１の使用に関する臨床データ。
再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異高悪性度神経膠腫患者を有する、１５人の成人患者（１８歳以上）のコホートを、臨床試験または拡張アクセスプロトコルの参加者として、ＯＮＣ２０１で治療した。人口統計および臨床的特徴を以下の表６に記載する。このコホートは、ＯＮＣ２０１（ＮＣＴ０３２９５３９６およびＮＣＴ０２５２５６９２）の現在の成人再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫試験のいずれにも適格ではない患者を除外し、すなわち、ＯＮＣ２０１の服用中に外科的処置を受けた患者、またはＯＮＣ２０１を受ける前に軟髄膜疾患を有した患者を除外する。３週間に１回、６２５ｍｇの経口ＯＮＣ２０１を受けた１人の患者を除いて、全ての患者が１週間に１回、６２５ｍｇの経口ＯＮＣ２０１を受けた。
【表６】
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【０２９４】
１５人の患者のうち１４人は、研究者が腫瘍測定およびＲＡＮＯ基準による反応評価を報告して、少なくとも１回のオントリートメントＭＲＩを受けている。これらの１４人の患者のうち４人は、ベースラインと比較して５０％超の退縮を示し、この退縮は、依然として耐久性がある（９．４ヶ月間の初回用量からの経過観察中央値、３．５〜２７．３ヶ月間）（図１９）。ＲＡＮＯ基準によると、３人の患者が部分応答を有し、１人の患者がベースライン時点で測定可能な疾患（１ｃｍ未満の多巣性病変）を有さず、６人の患者が安定した疾患を有し、残りの４人の患者は進行性疾患を有した。これにより、７１％の疾患制御率（ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ）および２３％の客観的応答率（ＰＲ＋ＣＲ）が得られる。
【０２９５】
Ｘ線撮影の改善に加えて、神経症状および生活の質の潜在的な臨床改善が、一部の患者で報告されている。５０％超の退縮を有する４人の患者におけるＸ線撮影利益および臨床利益を、完結な病歴とともに以下に要約する。
【０２９６】
以前にテモゾロミドおよび放射線で治療した再発性膠芽腫を有する１人の成人は、原発性視床病変の完全な退縮を含め、ベースラインと比較して腫瘍サイズの９６％の低減を呈した（図２０）。この部分応答は、ＯＮＣ２０１の開始後４．９ヶ月時点で最初に達成された後も依然として耐久性があり、患者は、ＯＮＣ２０１を２７ヶ月間超続けている。この患者は、以前に、開始したテモゾロミド７５ｍｇ／ｍ２と組み合わせて５，９４０ｃＧｙの放射線を受けていた。彼女は、以前に、毎月のテモゾロミド１５０ｍｇ／ｍ２のアジュバントサイクルを４回完了していた。疲労の訴えがあっため、第４のテモゾロミドのサイクルまで、用量は２００ｍｇ／ｍ２に増量しなかった。彼女は、進行を発症し、３週間に１回、６２５ｍｇのＯＮＣ２０１を開始した。
【０２９７】
再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異神経膠腫を有する別の成人は、原発性視床病変の完全な退縮を含め、ベースラインと比較して腫瘍サイズの６０％の低減を呈した（図２１）。この患者は、３８歳であり、左視床にＨ３  Ｋ２７Ｍ変異を有するグレード３の未分化星細胞腫と診断された。患者は、テモゾロミド（連続４２日間にわたって７５ｍｇ／ｍ２／日）および放射線（６０Ｇｙ）を開始した。彼は、彼の進行性疾患を考慮して、３，０００ｃＧｙの後に２００ｃＧｙ〜２５０ｃＧｙの１日用量の加速分割を必要とした。彼は、左視床への放射線を完了した。彼はまた、６週間のテモゾロミドを完了し、加速放射線スケジュールの完了後に、最後の第６週目を終了した。彼は、１５０ｍｇ／ｍ２のテモゾロミドを再開し、これは、１ヶ月後に、約４ヶ月間にわたって２００ｍｇ／ｍ２まで増加させた。ＭＲＩ評価は、進行した疾患を明らかにした。患者は、１１０ｍｇ／ｍ２のロムスチンを開始した。２サイクル後、ＭＲＩ評価は、浸潤性浮腫のさらなる進行、ならびに新たな腫瘤効果またはヘルニア形成を伴わずに、新生物に対する特徴的な分光および灌流特徴を有する、小さなコントラスト強調病変を明らかにした。患者は、救済使用の緊急治療プロトコルを介してＯＮＣ２０１を開始し、１週間に１回、６２５ｍｇのＯＮＣ２０１を経口で受けた。ベースライン時点で、この患者は、１日６０ｍｇのヒドロコルチゾンおよび１０ｍｇのプレドニゾンを服用しており、頭痛には１日最大８ｍｇのデキサメタゾンを服用していた。ＯＮＣ２０１の開始から６週間後の彼の第１のＭＲＩは、側方心房周囲の増強および浮腫の改善、ならびに３４％の全体的な退縮を示した。その後のＭＲＩは、ＲＡＮＯ基準による部分応答を表す５０％超の退縮を示した。患者は、頭痛、悪心、右側のしびれ感などの疾患関連症状の潜在的な臨床的改善を報告している。患者は、ＯＮＣ２０１を９．１ヶ月間超続けている。
【０２９８】
再発性Ｈ３  Ｋ２７Ｍ変異を有する別の成人は、ＯＮＣ２０１開始の１５週間後に、ベースラインと比較して、腫瘍体積のＲＡＮＯによる５３％の低減を呈した（図２２）。この患者は、ＷＨＯによるグレードＩＶのびまん性正中線神経膠腫と診断された。この患者は、テモゾロミド７５ｍｇ／ｍ２と組み合わせて６，０００ｃＧｙの放射線で約５週間治療した。患者は、１週間に１回、６２５ｍｇの経口ＯＮＣ２０１を開始した。患者は、ステロイドの漸減のためにＡｖａｓｔｉｎ（３週間ごとに）を開始した。患者は、ＯＮＣ２０１を３．５ヶ月間超継続している。
【０２９９】
当業者は、その幅広い発明の概念から逸脱することなく、上記に示され、説明された例示的な実施形態に対して変更を行うことができることを理解するだろう。したがって、本発明は、示され、説明された例示的な実施形態に限定されず、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲内の修正を網羅することが意図されることが理解される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、主張される本発明の一部であってもなくてもよく、開示される実施形態の特徴は、組み合わされてもよい。本明細書で具体的に明記されない限り、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、１つの要素に限定されず、むしろ「少なくとも１つ」を意味することが理解されるべきである。
【０３００】
図面および説明は、明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化され得る一方で、明確さを目的とした、当業者が理解するであろう他の要素の排除もまた、本発明の一部分を構成し得ることを理解されたい。しかしながら、そのような要素は当該技術分野で周知であるため、かつそれらは必ずしも本発明のよりよい理解を促進するわけではないため、そのような要素の説明は、本明細書では提供されない。
【０３０１】
さらに、方法が明記されたステップの特定の順序に依存しない程度まで、特定の順序は、特許請求の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。方法を対象とする請求項は、記述された順序でのステップの実行に限定されるべきではなく、当業者は、それらが変更可能であり、依然として本発明の趣旨および範囲内にあることを容易に理解することができる。
【０３０２】
本明細書に引用される、出版物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々かつ具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に明記されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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