(57)【要約】  本開示の主題は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法、及びネコがＣＫＤを発症するリスクを予防及び／又は低減する方法に関する。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、又は尿素を含む。
2021532344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定するためのシステムにおいて、該システムが、
プロセッサ；及び
コードを格納するメモリ
を備えており、前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに：
前記ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記ネコの年齢の入力レベルを受信させ（ここで、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む）；
各入力レベルを編成及び／又は修正して分類アルゴリズムを介して分類ラベルを導出することによって、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記年齢の前記入力レベルを分析及び変換させ（ここで、前記分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、前記トレーニングデータセットは、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、トレーニングアルゴリズムを使用して開発される）；
ここで、前記分類アルゴリズムは、前記ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子である；
前記分類ラベルに基づいて、前記ネコを分類し；
ここで、前記分類ラベルが、前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、前記ネコは「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、
前記分類ラベルが、前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、前記ネコは「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、
前記分類ラベルが、前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、前記ネコは「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられ、又は
前記分類ラベルが、前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、前記ネコは「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる；並びに
前記分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定させる、
システム。
【請求項２】
前記「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２５％以下であると決定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す前記分類ラベルが、約９５％の精度を有する、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２６％から約５０％であると決定される、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す前記分類ラベルが、約８０％の精度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約５１％から約７５％であると決定される、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す前記分類ラベルが、約７０％の精度を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約７６％から約１００％であると決定される、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す前記分類ラベルが、約９８％の精度を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定するためのシステムにおいて、該システムが、
プロセッサ；及び
コードを格納するメモリ
を備えており、前記コードは、前記プロセッサによって実行されるとコンピュータシステムに：
前記ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記ネコの年齢の入力レベルを受信させ（ここで、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む）；
各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムによって確率スコアを導出することによって、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記年齢の前記入力レベルを分析及び変換させ（ここで、前記分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、前記トレーニングデータセットは、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、トレーニングアルゴリズムを使用して開発される）；
ここで、前記分類アルゴリズムは、前記ＣＫＤを発症するネコの前記確率スコアを決定するソフト分類子である；
前記確率スコアに基づいて、前記ネコを分類し、
ここで、前記確率スコアが高確率スコアである場合には、前記ネコは「疾患の予測」のカテゴリに割り当てられ、
前記確率スコアが中確率スコアである場合には、前記ネコは「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、又は
前記確率スコアが低確率スコアである場合には、前記ネコは「疾患の予測なし」のカテゴリに割り当てられる；並びに
前記分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定させる、
システム。
【請求項１１】
前記中確率スコアが中低確率スコアである場合には、前記ネコは第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、前記中確率スコアが中高確率スコアである場合には、前記ネコは第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記高確率スコアが、前記ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症することを示す、請求項１０又は１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記低確率スコアが、前記ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症しないことを示す、請求項１０から１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記中確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症すること又はＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項１０から１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記中低確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項１０から１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記中高確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症することを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項１０から１５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症する確率を示す、請求項１０から１６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記確率スコアが、０から１００の範囲である、請求項１０から１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記高確率スコアが、５１から１００の間又は５０から１００の間の値を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記低確率スコアが０から５の間の値を有する、請求項１８又は１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記中確率スコアが、６から５０の間又は６から４９の間の値を有する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記中低確率スコアが６から２５の間の値を有する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記中低確率スコアが、２６から５０の間又は２６から４９の間の値を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記「疾患の予測なし」のカテゴリ又は前記「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから１年又は２年以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は前記「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項１１から２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は前記「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから３ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項１から９、及び１１から２６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記「疾患の予測」のカテゴリ又は前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、潜在的な併存疾患を特定すること、前記ネコをＣＫＤについて検査すること、及び／又は国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）の病期分類を継続することを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記「疾患の予測」のカテゴリ又は前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、再確認の予定の設定、水の消費量及びトイレ習慣の監視、食餌計画の提供、タンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌の提供、脂肪酸サプリメントの提供の検討、腎毒性薬物の回避、並びに歯科治療計画の実施、及び／又は良好な口腔衛生の維持を含む、請求項１０から２８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記ネコをＣＫＤについて検査することが、前記ネコに由来する血液、尿、血清、及び／又は血漿サンプル中の化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及び／又はチロキシン（Ｔ４）を測定することを含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記コードが、前記プロセッサによって実行されると、前記システムにさらに、グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に前記分類及びカスタマイズされた推奨事項を表示させる、請求項１から３０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３２】
情報を送受信するための通信デバイス
をさらに備えており、ここで、
前記少なくとも１つの入力レベルが、前記通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；かつ
前記コードが、前記プロセッサによって実行されると、前記システムにさらに、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第２のシステムに前記分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信させる、
請求項１から３１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３３】
ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法であって、
前記ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記ネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、前記１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；
各入力レベルを編成及び／又は修正して分類アルゴリズムを介して分類ラベルを導出することによって、前記１つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に前記年齢の前記入力レベルを分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、前記トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、ステップ；
ここで、前記分類アルゴリズムは、前記ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子の１つである；
前記分類ラベルに基づいて、前記ネコを分類するステップ；
ここで、前記分類ラベルが、前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、前記ネコは「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、
前記分類ラベルが、前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、前記ネコは「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、
前記分類ラベルが、前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、前記ネコは「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられ、又は
前記分類ラベルが、前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、前記ネコは「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる；並びに
分類に基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項３４】
前記「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２５％以下であると決定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す前記分類ラベルが、約９５％の精度を有する、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２６％から約５０％であると決定される、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す前記分類ラベルが、約８０％の精度を有する、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約５１％から約７５％であると決定される、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す前記分類ラベルが、約７０％の精度を有する、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコが、前記分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約７６％から約１００％であると決定される、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルが、約９８％の精度を有する、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法であって、
ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；
各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムによって確率スコアを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、ステップ；
ここで、前記分類アルゴリズムは、前記ＣＫＤを発症するネコの前記確率スコアを決定するソフト分類子である；
前記確率スコアに基づいて、前記ネコが分類され；
ここで、前記確率スコアが高確率スコアである場合には、前記ネコは「疾患の予測」のカテゴリに割り当てられ、
前記確率スコアが中確率スコアである場合には、前記ネコは「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、又は
前記確率スコアが低確率スコアである場合には、前記ネコは「疾患の予測なし」のカテゴリに割り当てられる；並びに、
前記分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定するステップ、
を含む、方法。
【請求項４３】
前記中確率スコアが中低確率スコアである場合には、前記ネコは第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、前記中確率スコアが中高確率スコアである場合には、前記ネコは第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記高確率スコアが、前記ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症することを示す、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記低確率スコアが、前記ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症しないことを示す、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記中確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症すること又はＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記中低確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。  
【請求項４８】
前記中高確率スコアが、前記ネコがＣＫＤを発症することを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記確率スコアが、０から１００の間の値を有する、請求項４２から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記高確率スコアが、５１から１００の間、又は５０から１００の間の値を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記低確率スコアが、０から５の間の値を有する、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記中確率スコアが、６から５０の間又は６から４９の間の値を有する、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記中低確率スコアが６から２５の間の値を有する、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記中低確率スコアが、２６から５０の間又は２６から４９の間の値を有する、請求項４９から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記「疾患の予測なし」のカテゴリ又は前記「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから１年又は２年以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項３３から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は前記「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項３３から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項３３から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は前記「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから３ヶ月以内に前記ネコをＣＫＤについて検査することを含む、請求項３３から４１、及び４３から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記「疾患の予測」のカテゴリ又は前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、潜在的な併存疾患を特定すること、前記ネコをＣＫＤについて検査すること、及び／又は国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）の病期分類を継続することを含む、請求項３３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記「疾患の予測」のカテゴリ又は前記「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのための前記カスタマイズされた推奨事項が、再確認の予定の設定、水の消費量及びトイレ習慣の監視、食餌計画の提供、タンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌の提供、脂肪酸サプリメントの提供の検討、腎毒性薬物の回避、及び歯科治療計画の実施、及び／又は良好な口腔衛生の維持を含む、請求項３３から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ネコをＣＫＤについて検査することが、前記ネコに由来する血液、尿、血清、及び／又は血漿サンプル中の化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及び／又はチロキシン（Ｔ４）を測定することを含む、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に前記分類及びカスタマイズされた推奨事項を表示することをさらに含む、請求項３３から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの入力レベルが、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され、かつ
前記通信デバイスを介して前記遠隔の第２のシステムに前記分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信するステップをさらに含む、
請求項３３から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
プロセッサによって実行されるとコンピュータシステムに請求項３３から６３のいずれか一項に記載の方法に記載のステップを実施させる命令を格納する、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項６５】
前記分類アルゴリズムが、前記１つ以上のバイオマーカー及び任意選択的に前記年齢の監督下で、教師ありトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項６６】
前記分類アルゴリズムが教師なしトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、上述のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項６７】
前記少なくとも１つの入力レベルが、異なる時点で測定された前記１つ以上のバイオマーカーの一連の測定値を含む、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項６８】
サンプリングされるネコの第１のセットがＣＫＤと診断されており、サンプリングされるネコの第２のセットがＣＫＤと診断されていない、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項６９】
前記トレーニングデータセットが、交差検証のために２分割以上に階層化される、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７０】
前記トレーニングデータセットが、包含基準及び／又は除外基準のセットによってフィルタリングされる、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７１】
前記トレーニングアルゴリズムが、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、ｋ近傍法（ＫＮＮ）、単純ベイズ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択されるアルゴリズムを含む、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７２】
前記トレーニングアルゴリズムが、動的時間伸縮（ＤＴＷ）を用いたＫＮＮを含む、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７３】
前記トレーニングアルゴリズムが、長短期記憶（ＬＳＴＭ）を用いたＲＮＮを含む、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７４】
前記分類アルゴリズムが、過剰適合を防ぐために、５％以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む、上述の請求項のいずれか一項に記載される、システム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７５】
前記食餌計画が、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補給食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補給食、抗酸化補給食、ビタミンＢ補給食、流動食、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項２９から３２及び請求項６０から７４のいずれか一項に記載のシステム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７６】
前記分類ラベル又は前記確率スコアが、前記ネコが前記分類ラベル又は前記確率スコアの決定後に慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載のシステム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７７】
前記分類ラベル又は前記確率スコアが、前記ネコが前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定から約１年後に慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する、請求項７６に記載のシステム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【請求項７８】
前記分類ラベル又は前記確率スコアが、前記ネコが前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定から約２年後に慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する、請求項７６に記載のシステム、非一時的なコンピュータ可読媒体、又は方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その各々の内容がここに参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される、２０１８年７月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６９８，０４６号及び２０１９年６月７日出願の米国仮特許出願第６２／８５８，７７１号に対する優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本開示の主題は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法、及びネコがＣＫＤを発症するリスクを予防及び／又は低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性腎疾患又は慢性腎不全としても知られる慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、数ヶ月又は数年にわたる、進行性の腎機能低下である。ＣＫＤは、さまざまな条件及び機構によって引き起こされる可能性があり、人間と他の哺乳動物の両方に影響を及ぼす。ＣＫＤは、老齢のネコの病気及び死亡の一般的な原因である。重大な損傷が発生する前に治療を開始するためには、できるだけ早くＣＫＤを検出することが重要である。
【０００４】
腎臓疾患を患っているネコにおいて、ネコ及びイヌのＣＫＤを病期分類するためのスキームが、国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）によって開発された（非特許文献１も参照のこと）。病期分類は、最初は空腹時の血中クレアチニン濃度に基づいており、安定したネコにおいて少なくとも２回、評価される。その後、ネコはタンパク質尿及び血圧に基づいて病期亜分類される。しかしながら、ＣＫＤのリスクを予測、予防、及び／又は低減するための方法が、依然として当技術分野で必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015
【発明の概要】
【０００６】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定するためのシステムを提供し、該システムは、プロセッサ；及び、コードを格納するメモリを備えており、該コードは、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信させ（１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む）；各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの入力レベル及び任意選択的に入力レベルを分析及び変換させ（分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、該トレーニングデータセットは、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムは、トレーニングアルゴリズムを使用して開発され、ここで、分類アルゴリズムは、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子、又はＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子のうちの１つである）；分類ラベル又は確率スコアである出力を生成させ；ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかを出力に基づいて決定又は分類し；並びに、決定又は分類に基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定させる。
【０００７】
ある特定の実施態様では、コードは、プロセッサによって実行されると、システムにさらにグラフィカル・ユーザー・インターフェース上に、決定又は分類、及びカスタマイズされた推奨事項を表示させる。
【０００８】
ある特定の実施態様では、システムは、情報を送受信するための通信デバイスをさらに含み、ここで、少なくとも１つの入力レベルが通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され、コードは、プロセッサによって実行されると、さらにシステムに通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに決定又は分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信させる。
【０００９】
ある特定の実施態様では、システムは、出力に基づいて、食餌計画のカスタマイズされた推奨事項を提供する、及び／又は１つ以上のバイオマーカーをさらに監視する。
【００１０】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、次のステップを実施することによってネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法を提供する：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信することであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発され、該分類アルゴリズムが、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子、又はＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子のうちのいずれかである、ステップ；出力を生成するステップであって、該出力が分類ラベル又は確率スコアである、ステップ；出力に基づいて、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかを決定又は分類するステップ；並びに、決定又は分類に基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップ。
【００１１】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、次を含む、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクを低減する方法を提供する：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発され、分類アルゴリズムが、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子、又はＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子のうちのいずれかである、ステップ；分類ラベル又は確率スコアである出力を生成するステップ；並びに、出力に基づいて、食餌計画のカスタマイズされた推奨事項を決定する及び／又は１つ以上のバイオマーカーをさらに監視するステップ。
【００１２】
ある特定の実施態様では、方法は、グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に、決定又は分類、及びカスタマイズされた推奨事項を表示するステップをさらに含む。
【００１３】
ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され、かつ、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに決定又は分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信するステップをさらに含む。
【００１４】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに本明細書に開示される方法のいずれかのステップを実施させる命令を格納する、コンピュータ可読媒体を提供する。
【００１５】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、１つ以上のバイオマーカー及び任意選択的に年齢の監督下で、教師ありトレーニングアルゴリズムを使用して開発される。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、教師なしトレーニングアルゴリズムを使用して開発される。
【００１６】
ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、異なる時点で測定された１つ以上のバイオマーカーの一連の測定値を含む。
【００１７】
ある特定の実施態様では、サンプリングされるネコの第１のセットはＣＫＤと診断されており、サンプリングされるネコの第２のセットはＣＫＤと診断されていない。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、交差検証のために２分割以上に階層化される。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、包含基準及び／又は除外基準のセットによってフィルタリングされる。
【００１８】
ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、ｋ近傍法（ＫＮＮ）、単純ベイズ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択されるアルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、動的時間伸縮（ＤＴＷ）を用いたＫＮＮを含む。ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、長短期記憶（ＬＳＴＭ）を用いたＲＮＮを含む。
【００１９】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、過剰適合を防ぐために、５％以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む。
【００２０】
ある特定の実施態様では、食餌計画は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補給食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補給食、抗酸化補給食、ビタミンＢ補給食、流動食及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
【００２１】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関する情報を含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨに関する情報を含む。ある特定の実施態様では、方法は、ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及びネコの年齢の入力レベルを受信することを含む。ある特定の実施態様では、方法は、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関する情報を含むバイオマーカーの入力レベル；並びに、ネコの年齢の入力レベルを受信することを含む。
【００２２】
ある特定の実施態様では、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、分類アルゴリズムは、標準的なＲＮＮアルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルは、ネコの１回以上の訪問の医療記録に関連する。ある特定の実施態様では、バイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルは、ネコの少なくとも２回の訪問の医療記録に関連する。ある特定の実施態様では、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、分類ラベル又は確率スコアは、その各々がネコの１回の訪問の医療記録に関連するバイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルに基づいて決定される、中間確率スコアの組合せから変換される。
【００２３】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定時に慢性腎臓病（ＣＫＤ）を患っているネコの状態に関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定から約１年後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、分類ラベル又は確率スコアの決定から約２年後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。
【００２４】
ある特定の実施態様では、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、カスタマイズされた推奨事項は、ネコにおける併存疾患の存在を診断することを含む。ある特定の実施態様では、併存疾患は、甲状腺機能亢進症、糖尿病、肝障害、低体重、心雑音、関節炎、不快感、便秘、胃腸炎、嘔吐、炎症性腸疾患、結晶尿、腸炎、尿路感染症、上気道疾患、尿路機能障害、肥満、不適切な排泄、膀胱炎、大腸炎、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。ある特定の実施態様では、併存疾患は、甲状腺機能亢進症、糖尿病、肝障害、低体重、心雑音及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
【００２５】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法を提供し、該方法は、ネコの１つ以上のバイオマーカーの量に基づいて、スコアを計算するステップ、及びスコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤを発症するリスクを決定するステップを含み；ここで、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、若しくはそれらの任意の組合せを含む。
【００２６】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクを低減する方法を提供し、該方法は、ネコの１つ以上のバイオマーカーの量に基づいて、スコアを計算するステップ；スコアを閾値と比較することによって、ＣＫＤを発症するリスクを決定するステップ；並びに、リスクに基づいて、食餌計画を推奨する及び／又は１つ以上のバイオマーカーをさらに監視するステップを含み、ここで、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、若しくはそれらの任意の組合せを含む。
【００２７】
ある特定の実施態様では、食餌計画は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補給食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補給食、抗酸化補給食、ビタミンＢ補給食、流動食、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
【００２８】
ある特定の実施態様では、スコアは、各バイオマーカーとそれらの係数との積を合計することによって計算される。
【００２９】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーの係数は、複数のネコの医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、ここで、医療記録は、１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。
【００３０】
ある特定の実施態様では、閾値は、複数のネコの医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、ここで、医療記録は、１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。
【００３１】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びＢＵＮ  （又は尿素）を含む。ある特定の実施態様では、クレアチニン及びＢＵＮ（又は尿素）の量は、１デシリットルあたりのミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）で測定され、尿比重の量は、尿サンプルの密度の水の密度に対する比として測定され、ここで、クレアチニンの係数は約０．００４から約０．０１であり、尿比重の係数は約−５から約−８０であり、尿素の係数は約０．０１から約０．５であり、閾値は約−１０から約−７０であり；かつ、閾値よりも大きいスコアは、ＣＫＤのリスクがあることを示す。ある特定の実施態様では、クレアチニンの係数は約０．００５から約０．００９であり、尿比重の係数は約−２０から約−５０であり、尿素の係数は約０．０６から約０．１２である。ある特定の実施態様では、閾値は約−２０から約−５０である。
【００３２】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定するためのシステムを提供し、該システムは、プロセッサ；及び、コードを格納するメモリを備えており、該コードは、プロセッサによって実行されるとコンピュータシステムに：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信させ（１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む）；各入力レベルを編成及び／又は修正して分類アルゴリズムを介して分類ラベルを導出することによって１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換させ（分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムはトレーニングアルゴリズムを使用して開発され；ここで、分類アルゴリズムは、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子である）；分類ラベルに基づいて、ネコを分類し（分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、ネコは「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、ネコは「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、ネコは「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられ、又は分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、ネコは「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる）；並びに、分類に基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定させる。
【００３３】
ある特定の実施態様では、「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２５％以下であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、約９５％の精度を有する。
【００３４】
ある特定の実施態様では、「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２６％から約５０％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、約８０％の精度を有する。
【００３５】
ある特定の実施態様では、「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約５１％から約７５％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、約７０％の精度を有する。
【００３６】
ある特定の実施態様では、「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約７６％から約１００％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、約９８％の精度を有する。
【００３７】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定するためのシステムを提供し、該システムは、プロセッサ；及び、コードを格納するメモリを備えており、該コードは、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信させ（１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む）；各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムによって確率スコアを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換させ（分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットは、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムはトレーニングアルゴリズムを使用して開発され；ここで、分類アルゴリズムは、ＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子である）；確率スコアに基づいて、ネコを分類し（確率スコアが高確率スコアである場合には、ネコは「疾患の予測」のカテゴリに割り当てられ、確率スコアが中確率スコアの場合には、ネコは「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、又は確率スコアが低確率スコアの場合には、ネコは「疾患の予測なし」のカテゴリに割り当てられる）；並びに、分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定させる。
【００３８】
ある特定の実施態様では、中確率スコアが中低確率スコアである場合には、ネコは、第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、中確率スコアが中高確率スコアである場合には、ネコは、第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる。
【００３９】
ある特定の実施態様では、高確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症することを示す。ある特定の実施態様では、低確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症しないことを示す。ある特定の実施態様では、中確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する又はＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中高確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症することを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。
【００４０】
ある特定の実施態様では、確率スコアは、０から１００の間の値を有する。ある特定の実施態様では、高確率スコアは、５１から１００の間又は５０から１００の間の値を有する。ある特定の実施態様では、低確率スコアは、０から５の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中確率スコアは、６から５０の間又は６から４９の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、６から２５の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、２６から５０の間又は２６から４９の間の値を有する。
【００４１】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測なし」のカテゴリ又は「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから１年又は２年以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００４２】
ある特定の実施態様では、「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００４３】
ある特定の実施態様では、第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００４４】
ある特定の実施態様では、第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコ又は「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから３ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００４５】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測」のカテゴリ又は「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、潜在的な併存疾患を特定すること、ネコのＣＫＤについて検査すること、及び／又は国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）の病期分類を継続することを含む。
【００４６】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測」のカテゴリ又は「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、再確認の予定の設定、水の消費量及びトイレ習慣の監視、食餌計画の提供、タンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌の提供、脂肪酸サプリメントの提供の検討、腎毒性薬物の回避、及び歯科治療計画の実施、及び／又は良好な口腔衛生の維持を含む。
【００４７】
ある特定の実施態様では、ネコのＣＫＤについて検査することは、ネコに由来する血液、尿、血清、及び／又は血漿サンプル中の化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及び／又はチロキシン（Ｔ４）を測定することを含む。
【００４８】
ある特定の実施態様では、コードは、プロセッサによって実行されると、システムにさらにグラフィカル・ユーザー・インターフェース上に分類及びカスタマイズされた推奨事項を表示させる。
【００４９】
ある特定の実施態様では、システムは、情報を送受信するための通信デバイスをさらに含み、ここで、少なくとも１つの入力レベルは通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；かつ、コードは、プロセッサによって実行されると、システムにさらに通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信させる。
【００５０】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法を提供し、該方法は、次のステップを含む：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；各入力レベルを編成及び／又は修正して分類アルゴリズムを介して分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、ステップ；分類アルゴリズムが、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子の１つである、ステップ；分類ラベルに基づいて、ネコを分類するステップであって、分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、ネコは「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、ネコは「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられ、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、ネコは「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられ、又は分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、ネコは「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる、ステップ；並びに、分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定するステップ。
【００５１】
ある特定の実施態様では、「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２５％以下であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、約９５％の精度を有する。
【００５２】
ある特定の実施態様では、「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約２６％から約５０％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、約８０％の精度を有する。
【００５３】
ある特定の実施態様では、「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約５１％から約７５％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、約７０％の精度を有する。
【００５４】
ある特定の実施態様では、「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が約７６％から約１００％であると決定される。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、約９８％の精度を有する。
【００５５】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対する感度を特定する方法を提供し、該方法は、次のステップを含む：ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムによって確率スコアを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発され、分類アルゴリズムが、ＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子を含む、ステップ；確率スコアに基づいて、ネコを分類するステップであって、確率スコアが高確率スコアの場合、ネコは「疾患の予測」のカテゴリに割り当てられ、確率スコアが中確率スコアの場合、ネコは「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、又は確率スコアが低確率スコアの場合、ネコは「疾患の予測なし」のカテゴリに割り当てられる、ステップ；並びに、分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定するステップ。
【００５６】
ある特定の実施態様では、中確率スコアが中低確率スコアである場合には、ネコは、第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられ、中確率スコアが中高確率スコアである場合には、ネコは、第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる。
【００５７】
ある特定の実施態様では、高確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症することを示す。ある特定の実施態様では、低確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症しないことを示す。ある特定の実施態様では、中確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する又はＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症しないことを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中高確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症することを正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。
【００５８】
ある特定の実施態様では、確率スコアは、０から１００の間の値を有する。ある特定の実施態様では、高確率スコアは、５１から１００の間又は５０から１００の間の値を有する。ある特定の実施態様では、低確率スコアは、０から５の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中確率スコアは、６から５０の間又は６から４９の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、６から２５の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、２６から５０の間又は２６から４９の間の値を有する。
【００５９】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測なし」のカテゴリ又は「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから１年又は２年以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００６０】
ある特定の実施態様では、「予測するには不十分な確実性」のカテゴリ又は「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００６１】
ある特定の実施態様では、第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから６ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００６２】
ある特定の実施態様では、第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられたネコ又は「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリのためのカスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから３ヶ月以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【００６３】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測」のカテゴリ又は「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、潜在的な併存疾患を特定すること、ネコのＣＫＤについて検査すること、及び／又は国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）の病期分類を継続することを含む。
【００６４】
ある特定の実施態様では、「疾患の予測」のカテゴリ又は「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコのためのカスタマイズされた推奨事項は、再確認の予定の設定、水の消費量及びトイレ習慣の監視、食餌計画の提供、タンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌の提供、脂肪酸サプリメントの提供の検討、腎毒性薬物の回避、及び歯科治療計画の実施、及び／又は良好な口腔衛生の維持を含む。
【００６５】
ある特定の実施態様では、ネコのＣＫＤについて検査することは、ネコに由来する血液、尿、血清、及び／又は血漿サンプル中の化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及び／又はチロキシン（Ｔ４）を測定することを含む。
【００６６】
ある特定の実施態様では、方法は、グラフィカル・ユーザー・インターフェース上に分類及びカスタマイズされた推奨事項を表示することをさらに含む。
【００６７】
ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信され；かつ、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムに分類及びカスタマイズされた推奨事項を通信するステップをさらに含む。
【００６８】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示は、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに本明細書に開示されるいずれか１つの方法のステップを実施させる命令を格納する、非一時的なコンピュータ可読媒体を提供する。
【００６９】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、１つ以上のバイオマーカー及び任意選択的に年齢の監督下で、教師ありトレーニングアルゴリズムを使用して開発される。
【００７０】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、教師なしトレーニングアルゴリズムを使用して開発される。
【００７１】
ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、異なる時点で測定された１つ以上のバイオマーカーの一連の測定値を含む。
【００７２】
ある特定の実施態様では、サンプリングされるネコの第１のセットはＣＫＤと診断されており、サンプリングされるネコの第２のセットはＣＫＤと診断されていない。
【００７３】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、相互検証のために２分割以上に階層化される。
【００７４】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、包含基準及び／又は除外基準のセットによってフィルタリングされる。
【００７５】
ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、ｋ近傍法（ＫＮＮ）、単純ベイズ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択されるアルゴリズムを含む。
【００７６】
ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、動的時間伸縮（ＤＴＷ）を用いたＫＮＮを含む。ある特定の実施態様では、トレーニングアルゴリズムは、長短期記憶（ＬＳＴＭ）を用いたＲＮＮを含む。
【００７７】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、過剰適合を防ぐために、５％以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む。
【００７８】
ある特定の実施態様では、食餌計画は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補給食、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）補給食、抗酸化補給食、ビタミンＢ補給食、流動食、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
【００７９】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定から約１年後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、分類ラベル又は確率スコアの決定から約２年後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】訪問時のネコの年齢ごとの訪問回数の分布を示す図
【図２Ａ−１】最小−最大正規化及び欠損値補完の後のデータセットを含む６１，１６０の記録の階層的クラスタリング。１２２３個の外れ値を削除した後のデータセットを示している；予測に用いられる６つの特徴が、黒い長方形のボックスで示されている。
【図２Ａ−２】図２Ａ−１と同じ
【図２Ｂ−１】最小−最大正規化及び欠損値補完の後のデータセットを含む６１，１６０の記録の、６つの特徴のみのヒートマッププロット
【図２Ｂ−２】図２Ｂ−１と同じ
【図２Ｃ−１】最小−最大正規化及び欠損値補完の後のデータセットを含む６１，１６０の記録の、１２２３個の外れ値を削除していないヒートマッププロット
【図２Ｃ−２】図２Ｃ−１と同じ
【図３−１】健康なネコ及びＣＫＤのネコの訪問が、それぞれ、黒及び灰色の点で示されている、最も有益な６つの変数の散布図行列を示す図
【図３−２】図３−１と同じ
【図４Ａ】健康な訪問及びＣＫＤの訪問のＰＣＡの２Ｄプロット
【図４Ｂ】健康な訪問及びＣＫＤの訪問のＰＣＡの３Ｄプロット
【図４Ｃ】健康な訪問及びＣＫＤの訪問のｔ−ＳＮＥの２Ｄプロット
【図４Ｄ】健康な訪問及びＣＫＤの訪問のｔ−ＳＮＥの３Ｄプロット
【図５】再帰的特徴除去トップダウンラッパー法による特徴選択を示す図
【図６】すべてのトレーニングデータを使用した最適なＫパラメータの選択を示す図
【図７Ａ】サンプリングされたデータセットのＫ＝３〜１７の適合率−再現率曲線（ＰＲ曲線）を示すグラフ
【図７Ｂ】サンプリングされたデータセットのＫ＝３〜１７の受信者操作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を示すグラフ
【図８Ａ】個々の時間予測子及び混合エキスパート（ＭＯＥ）のＰＲ曲線を示すグラフ
【図８Ｂ】個々の時間予測子及び混合エキスパート（ＭＯＥ）のＲＯＣ曲線を示すグラフ
【図９】回帰型ニューラルネットワークアーキテクチャを示す図
【図１０Ａ】ＲＮＮアーキテクチャに対するトレーニングデータセットの構造を示しており、ＲＮＮタイムスライスごとに一意のネコの６つの特徴のベクトルが読み込まれる、機械学習プロセスの概略図
【図１０Ｂ】単一出力ＲＮＮ（バニラ又はＬＳＴＭ）のトレーニングスキーマを示す、機械学習プロセスの概略図。タイムスライスごとに、単一の訪問／ネコがロードされ、フォワード活性化関数が計算される。最後の訪問時に、出力が計算され（バイナリ予測に変換されるＣＫＤの確率）、次に、実際のラベルと比較される。真のラベルと予測との違いは、重みを調整するために逆伝播される。この手順は幾つかのエポックで繰り返され、１つのエポックはデータセットを完全利用する。
【図１１−１】３つの測定基準による、ＬＳＴＭ（上）とバニラＲＮＮ（下）のアーキテクチャを示す表。各構成について、最初の行は層ごとのノード分布を表しており、その後の３行はそれぞれＦ１スコア、ＡＵＣ  ＲＯＣ、及びＡＵＣ  ＰＲ値を表している。最高の機能を発揮したものは、黒い長方形で強調表示されている。
【図１１−２】図１１−１と同じ。
【図１２】ＬＳＴＭとバニラＲＮＮのノード数の関数としてのＦ１スコアを示すグラフ（それぞれ、青及びオレンジの円）
【図１３Ａ】最適な構成のＲＮＮ−ＬＳＴＭのアーキテクチャ（３つのＬＳＴＭ層７−７−７と、最後の高密度のフィードフォワード層）を示している、ＲＮＮ−ＬＳＴＭアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１３Ｂ】ＡＵＣ  ０．９３〜０．９６（全体で０．９４）での５分割ＣＶのＲＯＣ曲線を示している、ＲＮＮ−ＬＳＴＭアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１３Ｃ】エポックの数に対する損失関数を示している、ＲＮＮ−ＬＳＴＭアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１３Ｄ】ＡＵＣ  ０．８９〜０．９４（全体で０．９１）での５分割ＣＶのＰＲ曲線を示している、ＲＮＮ−ＬＳＴＭアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図。ベースライン性能は、ＣＫＤクラスの成員の事前確率（２６％）であり、星印（＊）で示されている。
【図１４Ａ】バニラＲＮＮアーキテクチャ（３つのＲＮＮ層３−５−３と、最後の高密度のフィードフォワード）を使用した代替となる、ほぼ最適な実装形態を示している、バニラＲＮＮアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１４Ｂ】ＡＵＣ  ０．９３〜０．９５（全体で０．９４）での５分割ＣＶのＲＯＣ曲線を示している、バニラＲＮＮアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１４Ｃ】エポックの数に対する損失関数を示している、バニラＲＮＮアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１４Ｄ】ＡＵＣ  ０．９０〜０．９３（全体で０．９１）での５分割ＣＶのＰＲ曲線を示している、バニラＲＮＮアルゴリズムに基づいたモデルの特徴を示す図
【図１５】回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）アプローチの概略図。標準的なＲＮＮでは、訪問ごとの入力特徴データ（ここでは一例として、尿比重（尿ＳＧ）、年齢、クレアチニン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ））が、それぞれ３ノード及び７ノードの２つの隠れ層を介して非線形に結合され、以前のＣＫＤ確率−Ｐ（ＣＫＤ）と併合されて、更新されたＰ（ＣＫＤ）が作成される。非線形パターンを規定する重みと活性化関数は、すべての訪問で同じである。モデル出力は、前回の訪問時のＰ（ＣＫＤ）である。ＬＳＴＭ（長短期記憶）アプローチは、概念的には似ているが、これらを現在の訪問情報と組み合わせると、以前の訪問からの情報の一部を忘れる追加のメカニズムを有している。
【図１６】ＣＫＤのステータスによって区別された研究データセットにおける評価時年齢（Ｔ０）、クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重の分布を示すグラフ
【図１７Ａ】診断前の時間（Ｔ０）の関数としてのクレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重の観察結果を示す、「ＣＫＤなし」のＣＫＤステータスを有する個々のネコについてランダムに選択された電子健康記録（ＥＨＲ）を示すグラフ
【図１７Ｂ】図１７Ａと同じ
【図１７Ｃ】診断前の時間（Ｔ０）の関数としてのクレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重の観察結果を示す、「ＣＫＤの可能性あり」のＣＫＤステータスを有する個々のネコについてランダムに選択された電子健康記録（ＥＨＲ）を示すグラフ
【図１７Ｄ】図１７Ｃと同じ
【図１７Ｅ】診断前の時間（Ｔ０）の関数としてのクレアチニン、血中尿素窒素、及び尿比重の観察結果を示す、「ＣＫＤ」のＣＫＤステータスを有する個々のネコについてランダムに選択された電子健康記録（ＥＨＲ）を示すグラフ
【図１７Ｆ】図１７Ｅと同じ
【図１７Ｇ】図１７Ｅと同じ
【図１７Ｈ】図１７Ｅと同じ
【図１８】ＲＮＮ及びＬＳＴＭ予測モデルのモデルアーキテクチャの関数としてのＦ１−スコアを示すグラフ
【図１９】テストデータセットの評価Ｔ０で予測された３つの異なる群のモデル確率出力の分布を示すグラフ。０．５を超える診断確率ｐ（ＣＫＤ）は、将来的ＣＫＤリスクの予測を示し、０．５未満の予測は、そのネコが、将来的ＣＫＤリスクが低いことを予測する。
【図２０】診断前の訪問数の関数としての９５％信頼区間でのモデル感度を示すグラフ。診断前の訪問数が多いＥＨＲが少ないほど、信頼区間が長くなることに留意されたい。
【図２１】その時点までのデータのみを用いて予測を行った、診断前の時間の関数としての９５％信頼区間でのモデル感度を示すグラフ
【図２２】診断時の年齢の関数としての９５％信頼区間でのモデル特異度を示すグラフ
【図２３】検査されたネコが、高い確実性（９５％の精度）でのＣＫＤなし、低い確実性（８０％の精度）でのＣＫＤなし、低い確実性（７０％の精度）での将来的ＣＫＤ、及び高い確実性（９８％の精度）での将来的ＣＫＤを含む、４つのカテゴリのうちの１つに割り当てられる、リスク評価に基づく例示的な出力を示す図
【図２４】本明細書に開示される例示的な方法の全体的な予測精度を示す図。一例として、アルゴリズムの特異度と４４．０％の感度との組合せは、有病率１５％の１００匹のネコのうち、９１の症例が、今後２４ヶ月以内に高窒素血症を発症しない又は高窒素血症を発症すると正しく予測されることを意味する。
【図２５】本開示の主題の別の例示的な出力を示す図。スコアは、本開示の方法から生成した。０から５の間のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が低いことを示唆する。６から５０の間のスコアは、ＣＫＤを正確に予測するにはデータが不確定又は不十分であることを示す。５１から１００の間のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症することを示す。
【図２６】本開示の主題の別の例示的な出力を示す図。提案されたケア経路も各スコアバケットに提供された。０から５の間のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が低いことを示唆する。６から２５の間のスコアは、ネコのＣＫＤを予測するには不十分な確実性を示唆しており、６ヶ月以内の獣医の訪問が推奨される。２６から４９の間のスコアは、ネコのＣＫＤを予測するには不十分な確実性を示唆しており、３ヶ月以内の獣医の訪問が推奨される。５１から１００のスコアは、ネコが２年以内にＣＫＤを発症することを示す。
【図２７】本開示のトレーニングアルゴリズムを開発するためのデータのソース及びキュレーションを示す図。データは、２０年を超える期間にわたってバンフィールドペット病院を訪れたネコのＥＨＲから抽出した。
【図２８】クレアチニン（Ａ、Ｄ）、血中尿素窒素（Ｂ、Ｅ）、及び尿比重（Ｃ、Ｆ）の観察結果を診断前の時間（Ｔ０）の関数として示す、ＣＫＤステータスを有する個々のネコについてのランダムに選択された電子健康記録（ＥＨＲ）を示す図。（Ａ〜Ｃ）のＣＫＤステータスは「ＣＫＤなし」。（Ｄ〜Ｆ）のＣＫＤステータスは「ＣＫＤ」である。
【図２９】ネコが将来的なＣＫＤリスクと低ＣＫＤの２つのカテゴリに分類される、ネコのＣＫＤの簡単な予測フローを示す図
【図３０】ネコが、ＣＫＤの可能性が非常に低い、ＣＫＤの予測不能、及びＣＫＤの可能性が高い、の３つのカテゴリに分類される、ネコのＣＫＤの予測フローを示す図
【発明を実施するための形態】
【００８１】
今日でも、ＣＫＤを予測、治療、及び／又は予防する方法が依然として必要とされている。本願は、バイオマーカー及び、任意選択的にネコの年齢を使用して、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定すること、並びにネコがＣＫＤを発症するリスクを予防及び／又は低減する方法に関し、ここで、バイオマーカーには、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）（又は尿素）、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨが含まれるが、これらに限定されない。明確にするためであって限定はしないが、本開示の主題の詳細な説明は、以下の小区分に分けられている：
１．定義；
２．バイオマーカー；
３．検査方法；
４．治療方法；及び
５．デバイス及びシステム。
【００８２】
１．定義
本明細書で使用される用語は、概して、本発明の文脈内及び各用語が使用される特定の文脈内で、当技術分野における通常の意味を有する。本発明の方法及び組成物、並びにそれらを製造及び使用する方法を説明する際に、実施者に追加のガイダンスを提供するために、以下又は本明細書の他の場所で、ある特定の用語について論じられる。
【００８３】
本明細書で用いられる場合には、特許請求の範囲及び／又は明細書で「含む」という用語と併せて用いられる単語「ａ」又は「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味する場合もあるが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ又はそれより多く」という意味とも一致する。さらには、「有する」、「含む」、「含有する」、及び「包含する」という用語は交換可能であり、当業者はこれらの用語がオープンエンドの用語であることを認識している。
【００８４】
「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、これは、一部には、値を測定又は決定する方法、すなわち、測定システムの制限に依存するものである。例えば、「約」は、当技術分野の慣行に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味しうる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、さらに好ましくは５％まで、さらになお好ましくは１％までの範囲を意味しうる。あるいは、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、さらに好ましくは２倍以内を意味しうる。
【００８５】
物質の「効果的な治療」又は「有効量」という用語は、臨床結果を含む有益又は望ましい結果をもたらすのに十分な治療又は物質の量を意味し、したがって、「効果的な治療」又は「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。ＣＫＤの発症のリスクを低減するための組成物の投与、及び／又はＣＫＤの進行を治療又は遅延させるための組成物の投与の文脈において、本明細書に記載される組成物の有効量は、ＣＫＤを治療及び／又は改善、並びに、ＣＫＤの症状を軽減及び／又は可能性を低減するのに十分な量である。本明細書に記載される効果的な治療は、ＣＫＤを治療及び／又は改善、並びに、ＣＫＤの症状を軽減及び／又は可能性を低減するのに十分な治療である。低減は、ＣＫＤの症状の重症度又はＣＫＤの可能性の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の低下でありうる。有効量は、１回以上の投与回数で投与することができる。本明細書に記載される効果的な治療の可能性は、治療が有効である、すなわち、ＣＫＤを治療及び／又は改善，並びに症状を軽減するのに十分な可能性である。
【００８６】
本明細書で用いられる場合には、当技術分野で十分に理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益又は望ましい結果を得るための手法である。この主題の目的のために、有益又は望ましい臨床結果には、１つ以上の症状の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の予防、疾患の発症の可能性の低減、疾患の進行の遅延又は減速、及び／又は疾患状態の改善又は緩和が含まれるが、これらに限定されない。低減は、合併症又は症状の重症度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の低下でありうる。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味しうる。
【００８７】
「ペットフード」又は「ペットフード組成物」又は「ペットフード製品」又は「最終ペットフード製品」という用語は、ネコ、イヌ、モルモット、ウサギ、トリ、又はウマなどの愛玩動物による消費を目的とし、ある特定の栄養上の利益を提供する製品又は組成物を意味する。例えば、限定はしないが、愛玩動物は、例えば、イエイヌ（Canis lupus familiaris）などの「飼い」イヌでありうる。ある特定の実施態様では、愛玩動物は、イエネコ（Felis domesticus）などの「飼い」ネコでありうる。「ペットフード」又は「ペットフード組成物」又は「ペットフード製品」又は「最終ペットフード製品」には、任意の食品、飼料、スナック、栄養補助食品、液体、飲料、おやつ、おもちゃ（噛むことができるおもちゃ及び／又は消費できるおもちゃ）、食事代用品、又は食事代替品が含まれる。
【００８８】
本明細書で用いられる場合には、「所定の基準値」又は「基準値」という用語は、バイオマーカーの閾値レベルを指し、これと比較することにより、ＣＫＤの診断を行うことができる。基準値は、閾値又は基準範囲でありうる。ある特定の実施態様では、基準値は、ＲＯＣ曲線解析から導出することができ、特異度をユーザ定義の閾値より上に保ちつつ、感度を最大化するものとして基準値を選択する。受信者動作特性曲線、すなわちＲＯＣ曲線は、バイナリ分類子システムの診断能力を示すグラフプロットである。ある特定の実施態様では、基準値は、感度を、例えば８０％の感度など、ユーザ定義の閾値よりも高く保ちつつ、特異度を最大化するものとして選択することができる。ある特定の実施態様では、ＣＫＤを有する被験体においてバイオマーカーが増加する場合、すなわち所定のアルゴリズムが正論理である場合には、基準値は、健康な被験体の母集団から生成されるバイオマーカーレベルの範囲の上限でありうる。逆に、ＣＫＤを有する被験体においてバイオマーカーが減少する場合、すなわちアルゴリズムが負論理である場合には、基準値は、健康な被験体の母集団から生成されるバイオマーカーレベルの範囲の下限でありうる。
【００８９】
「対照集団」という用語は、慢性腎臓病を有しておらず、かつ変数が操作されていないネコの対照群を意味する。対照群に含まれるネコの選択は、遺伝的背景、平均健康状態、年齢、栄養履歴、予防接種、及び／又は予防的治療に基づくことができる。ある特定の実施態様では、対照集団は、同様の遺伝的背景、年齢、及び／平均健康状態を有する少なくとも３匹、好ましくは少なくとも１０匹、又はさらに好ましくは少なくとも５０匹のネコの群でありうる。
【００９０】
「訪問」という用語は、医療従事者とネコとの対面を意味する。ある特定の実施態様では、医療記録は、訪問中又は訪問後に作成される。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーの量は、訪問中に決定される。ある特定の実施態様では、ＣＫＤの診断は、訪問中に行われる。開業医は、病院で、及び／又は自宅又は他の場所でネコを訪問することができる。飼い主に連れられたネコは、外来診療所又は診療室にいる開業医を訪問することができる。
【００９１】
「尿比重」（別名、尿ＳＧ又はＵＳＧ）という用語は、水の密度と比較した尿密度の比率を測定する。これは、尿中の溶質の濃度の尺度であり、腎臓が尿を濃縮する能力に関する情報を提供する。
【００９２】
２．バイオマーカー
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、バイオマーカー、並びに、ＣＫＤの発症に対するネコの感度を決定するためにそれを使用する方法を提供する。
【００９３】
本明細書で用いられる「バイオマーカー」という用語は、目的の疾患の発症に関連する任意の生体測定値、パラメータ、又はそれらの組合せを指す。特に、ＣＫＤを予測するためのバイオマーカーは、ＣＫＤの発症に関連する１つ以上の生物学的パラメータである。腎臓病の予防及び／又は治療は、バイオマーカーによって示されるＣＫＤを発症するリスクに応じて、調整することができる。回復の予測もまた、バイオマーカーを監視することによって決定することができる。
【００９４】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、少なくとも１つのクレアチニンレベル、少なくとも１つの尿比重レベル、少なくとも１つの血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、若しくはそれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、若しくはそれらの組合せを含む。
【００９５】
ある特定の実施態様では、ＢＵＮと尿素の測定は互換性がある。ＢＵＮは尿素の窒素含有量（分子量２８）のみを反映し、尿素測定値は分子全体（分子量６０）を反映するため、尿素測定値は、ＢＵＮの測定値の２．１４（６０／２８）倍である。
【００９６】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの尿サンプル中の尿比重レベルを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血中の総クレアチニンレベルを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血清中のクレアチニンレベルを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血漿中のクレアチニンを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの尿サンプル中のクレアチニンを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの尿サンプル中の尿タンパク質を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血中の総尿素を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血清中の尿素を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血漿中の尿素を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの尿サンプル中の尿素を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血中の血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの血中の白血球数（ＷＢＣ）を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、ネコの尿サンプルにおける尿ｐＨを含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーのレベルの変化は、ＣＫＤを発症するリスクの増加と関連している。
【００９７】
各バイオマーカーでは、バイオマーカーのレベルの増加又は減少は、特定のバイオマーカーに応じて決まる、ＣＫＤの発症に対するネコの感度に関する情報を提供することができる。例えば、ある特定の実施態様では、尿比重のレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、尿比重のレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿比重の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低い尿比重レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿比重の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高い尿比重レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿比重の平均レベルは、約１．００から約１．１、約１．０１から約１．０９、約１．０２から約１．０８、又は約１．０３から約１．０７の間である。ある特定の実施態様では、対照集団における尿比重の平均レベルは、約１．００１から約１．０８である。ある特定の実施態様では、尿比重の所定の基準値は、対照集団における尿比重の平均レベルの約１００％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、又はそれ以下、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、尿比重の所定の基準値は、対照集団における尿比重の平均レベルの約９９．９％から約９０％、約９５％から約９０％、又は約９９％から約９２％の間である。ある特定の実施態様では、尿比重の所定の基準値は、約１．００１から約１．０８、約１．００１から約１．０７、約１．００１から約１．０６、約１．００１から約１．０５、又は約１．００１から約１．０４の間である。ある特定の実施態様では、ネコの水分補給状態は、尿比重レベルを調整すると考えられる。
【００９８】
ある特定の実施態様では、クレアチニンのレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、クレアチニンのレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高いクレアチニンレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低いクレアチニンレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルは、約０．５ｍｇ／ｄＬから約５ｍｇ／ｄＬ、約０．８ｍｇ／ｄＬから約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２．８ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬから約２．２ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルは、約０．８ｍｇ／ｄＬから約２．４ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの所定の基準値は、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、又はそれ以上、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの所定の基準値は、対照集団におけるクレアチニンの平均レベルの約１００％から約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％から約２００％、又は約２００％から約５００％の間である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬから約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬから約１．８ｍｇ／ｄＬの間である。
【００９９】
ある特定の実施態様では、尿タンパク質のレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、尿タンパク質のレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、尿タンパク質のレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、尿タンパク質のレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿タンパク質の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低い尿タンパク質レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿タンパク質の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高い尿タンパク質レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、高い尿タンパク質レベルは、感染又は腎臓の損傷を示す。ある特定の実施態様では、尿タンパク質の上昇の履歴は、初期の感染症及び／又は腎臓の損傷のリスクが高いことを示す。ある特定の実施態様では、尿タンパク質の現在の上昇は、腎機能の低下及び／又はＣＫＤのリスクが高いことを示す。ある特定の実施態様では、ネコは、現在における所定の基準値と比較して高い尿タンパク質レベルを示し、例えば、ネコの現在のサンプル又はネコの最近の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約１０週間、約３ヶ月、又は約６ヶ月以内に作成された記録）に、高い尿タンパク質レベルが見られる。ある特定の実施態様では、ネコは、過去の所定の基準値と比較して高い尿タンパク質レベルを示し、例えば、ネコの過去のサンプル又はネコの過去の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、又は約６ヶ月超に作成された記録）に、高い尿タンパク質レベルが見られる。ある特定の実施態様では、対照集団における尿タンパク質の平均レベルは、約０ｍｇ／ｄＬから約５０ｍｇ／ｄＬ、約０ｍｇ／ｄＬから約２５ｍｇ／ｄＬ、約０ｍｇ／ｄＬから約１０ｍｇ／ｄＬ、又は約０ｍｇ／ｄＬから約５ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、対照集団における尿タンパク質の平均レベルは、約０ｍｇ／ｄＬから約２０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、尿タンパク質の所定の基準値は、対照集団における尿タンパク質の平均レベルの少なくとも約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、約１０００％、約２０００％、約５０００％、約１００００％、又はそれ以上、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、尿タンパク質の所定の基準値は、対照集団における尿タンパク質の平均レベルの約１００％から約２００％、約２００％から約５００％、又は約２００％から約１０００％の間である。ある特定の実施態様では、尿タンパク質の所定の基準値は、約０．００１ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約８０ｍｇ／ｄＬ、約５ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬから約６０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬから約５０ｍｇ／ｄＬの間である。
【０１００】
ある特定の実施態様では、ＢＵＮ又は尿素のレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、ＢＵＮ又は尿素のレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＢＵＮ又は尿素の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高いＢＵＮ又は尿素レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＢＵＮ又は尿素の平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低いＢＵＮ又は尿素レベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＢＵＮの平均レベルは、約５ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬから約５０ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬから約４０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬから約３０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＢＵＮの平均レベルは、約１６ｍｇ／ｄＬから約３６ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、対照集団における尿素の平均レベルは、約１０．７ｍｇ／ｄＬから約２１４ｍｇ／ｄＬ、約２１．４ｍｇ／ｄＬから約１０７ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬから約８５．６ｍｇ／ｄＬ、又は約４２．８ｍｇ／ｄＬから約６４．２ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、対照集団における尿素の平均レベルは、約３４．２４ｍｇ／ｄＬから約７７．０４ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮ又は尿素の所定の基準値は、対照集団におけるＢＵＮ又は尿素の平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれ以上、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮ又は尿素の所定の基準値は、対照集団におけるＢＵＮ又は尿素の平均レベルの約１００％から約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％から約２００％、又は約２００％から約５００％の間である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮの所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬから約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬから約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬから約６０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、尿素の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬから約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬから約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬから約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１２８．４ｍｇ／ｄＬの間である。
【０１０１】
ある特定の実施態様では、ＷＢＣのレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣのレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣのレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣのレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣは、他の感染を除外するために予測モデルで使用することができる。ある特定の実施態様では、ＷＢＣは、以前の感染を将来のリスクに関連付けるために予測モデルで使用することができる。ある特定の実施態様では、ＷＢＣは、脱水レベルを理解し、他のバイオマーカーの値を正規化するために予測モデルで使用することができる。ある特定の実施態様では、機械学習プロセスによって生成された予測モデルは、他のバイオマーカーの訪問、現在及び／又は以前の値に従ってＷＢＣカウント数を解釈することができる。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高いＷＢＣレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、高いＷＢＣレベルは、感染又は腎臓の損傷を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの上昇の履歴は、初期の感染症及び／又は腎臓の損傷のリスクが高いことを示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの現在の上昇は、腎機能の低下及び／又はＣＫＤのリスクが高いことを示す。ある特定の実施態様では、ネコは、現在における所定の基準値と比較して高いＷＢＣレベルを示し、例えば、ネコの現在のサンプル又はネコの最近の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約１０週間、約３ヶ月、又は約６ヶ月以内に作成された記録）に、高いＷＢＣレベルが見られる。ある特定の実施態様では、ネコは、過去の所定の基準値と比較して高いＷＢＣレベルを示しており、例えば、ネコの過去のサンプル又はネコの過去の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、又は約６ヶ月超に作成された記録）に、高いＷＢＣレベルが見られる。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルは、約１×１０９／Ｌから約６０×１０９／Ｌ、約２×１０９／Ｌから約５０×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌから約３０×１０９／Ｌ、約６×１０９／Ｌから約２０×１０９／Ｌ、又は約８×１０９／Ｌから約１６×１０９／Ｌの間である。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルは、約５．５×１０９／Ｌから約１９．５×１０９／Ｌの間である。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルの約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、又はそれ以上、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルの約１００％から約１２０％、約１２０％〜約１５０％、約１５０％から約２００％、又は約２００％から約５００％の間である。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの所定の基準値は、約２×１０９／Ｌから約１００×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌから約８０×１０９／Ｌ、約１０×１０９／Ｌから約７０×１０９／Ｌ、約２０×１０９／Ｌから約６０×１０９／Ｌ、又は約３０×１０９／Ｌから約５０×１０９／Ｌの間である。ある特定の実施態様では、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低いＷＢＣレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルの約１００％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、又はそれ以下、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、ＷＢＣの所定の基準値は、対照集団におけるＷＢＣの平均レベルの約１００％から約９０％、約８０％から約６０％、又は約６０％から約４０％の間である。
【０１０２】
ある特定の実施態様では、尿ｐＨのレベルの低下は、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、尿ｐＨのレベルの増加は、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿ｐＨの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して低い尿ｐＨレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの増加を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿ｐＨの平均レベルに基づいた所定の基準値と比較して高い尿ｐＨレベルは、ＣＫＤを発症するリスクの低下を示す。ある特定の実施態様では、対照集団における尿ｐＨの平均レベルは、約４から約８．５、約５から約８、約５．２から約７．５、又は約６から約７の間である。ある特定の実施態様では、対照集団における尿ｐＨの平均レベルは、約５．５から約７．５の間である。ある特定の実施態様では、尿ｐＨの所定の基準値は、対照集団における尿ｐＨの平均レベルの約１００％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、又はそれ以下、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲である。ある特定の実施態様では、尿ｐＨの所定の基準値は、対照集団における尿ｐＨの平均レベルの約１００％から約８０％、約８０％から約６０％、又は約６０％から約４０％の間である。ある特定の実施態様では、尿ｐＨの所定の基準値は、約３から約８、約４から約７．５、約４．５から約７、約４．５から約６．５、約５から約６．５、又は約５から約６の間である。ある特定の実施態様では、ネコの食餌及びネコの尿サンプルの取り扱いは、尿比重レベルを調整すると考えられる。
【０１０３】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーのレベルの増加又は低下が、現在、検出されており、例えば、ネコの現在のサンプル又はネコの最近の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約１０週間、約３ヶ月、又は約６ヶ月以内に作成された記録）に、バイオマーカーのレベルの増加又は低下が見られる。ある特定の実施態様では、ネコは、過去にバイオマーカーのレベルの増加又は低下を示した。例えば、ネコの過去のサンプル又はネコの過去の医療記録（例えば、本明細書に開示される方法のいずれか１つを実施する前約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、又は約６ヶ月超に作成された記録）に、尿タンパク質のレベルの増加又は低下が見られる。
【０１０４】
概して、バイオマーカーの平均レベルの範囲は、健康で正常な母集団の８０〜９０％、又はそれ以上を占める可能性がある。したがって、母集団の約５〜１０％は、平均／正常範囲の上限を上回る値を有する可能性があり、母集団の別の約５〜１０％は、平均／正常範囲の下限を下回る値を有する可能性がある。しかしながら、これらの値は、特定のネコでは正常でありうる。ある特定の実施態様では、バイオマーカーの実際の範囲及び有効性は、機械に応じて、及び／又は平均／正常範囲を決定するために検査したネコの母集団に応じて、各実験室又は検査によって決定することができる。加えて、実験室での検査は、サンプルの取り扱い及び機械の保守／較正の影響を受ける可能性がある。機械を更新すると、通常の範囲に変更が生じる可能性もある。これらの要因のいずれか１つを考慮して、各バイオマーカーの平均レベル及び／又は所定の基準値を調整することができる。
【０１０５】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーを含む。ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、実施例１の表１で特定されるバイオマーカーである。ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、リン酸塩及び副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、収縮期血圧、カリウム、総カルシウム、ヒアルロン酸、細胞死受容体５、トランスフォーミング増殖因子−β１、フェリチン、ベータグロビン、カタラーゼ、アルファグロビン、上皮成長因子受容体経路基質８、ムチンアイソフォーム前駆体、エズリン、デルタグロビン、モエシン、リンタンパク質アイソフォーム、アネキシンＡ２、ミオグロビン、ヘモペキシン、セリンプロテアーゼ阻害剤、セルピンペプチダーゼ阻害剤、ＣＤ１４抗原前駆体、フィブロネクチンアイソフォームプレタンパク質、アンジオテンシノーゲンプレタンパク質、補体成分前駆体、炭酸脱水酵素、ウロモジュリン前駆体、補体因子Ｈ、補体成分４ＢＰ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン２、オルファクトメジン−４、ロイシンリッチアルファ−２グリコプロテイン、リングフィンガータンパク質１６７、インターアルファグロブリン阻害剤Ｈ４、ヘパラン硫酸プロテオグリカン２、Ｎ−アシルシンゴシンアミノヒドロラーゼ、セリンプロテアーゼ阻害剤クレードＡメンバー１、ムチン１、クラステリンアイソフォーム１、脳に豊富な膜付着シグナルタンパク質１、ジペプチダーゼ１、フィブロネクチン１アイソフォーム５プレタンパク質、アンギオテンシノーゲンプレプレタンパク質、炭酸脱水酵素、ウロモジュリン前駆体、メタロプロテアーゼ阻害剤２、インスリン様成長因子結合タンパク質７、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＧ１、免疫グロブリンＧ２、アルファ−１アンチトリプシン、血清アミロイドＰ成分、肝細胞成長因子、細胞間接着分子１、ベータ−２−グリコプロテイン１、インターロイキン−１ベータ、好中球エラスターゼ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１１Ｂ、インターロイキン−１１、カテプシンＤ、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２４、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン６、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１３、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン−１、−２、及び−３、マトリライシン、インターロイキン−２受容体アルファ鎖、インスリン様成長因子結合タンパク質３、マクロファージコロニー刺激因子１、アポリポタンパク質Ｃ−Ｉ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ、フィブリノーゲンアルファ鎖、フィブリノーゲンＡ−アルファ鎖、キニノーゲン、インター−アルファ阻害剤Ｈ４（ＩＴＩＨ４）、ケラチンＩ型細胞骨格１０、シスタチンＡ、シスタチンＢ、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。例えば、米国特許出願公開第２０１２／００７７６９０号、同第２０１３／０３２３７５１号、欧州特許出願公開第３，１１２，８７１号、同第２，４６２，４４５号、及び同第３，０５４，３０１号の各明細書を参照のこと。
【０１０６】
ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、ネコの血中にある。ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、ネコの血清中にある。ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、ネコの血漿中にある。ある特定の実施態様では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカーは、ネコの尿中にある。
【０１０７】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団の検査サンプル中のバイオマーカーの平均量に基づくことができる。対照集団は、同様の遺伝的背景、年齢、及び平均健康状態を有する、少なくとも３匹、好ましくは少なくとも１０匹、さらに好ましくは少なくとも５０匹のネコの群でありうる。
【０１０８】
ある特定の実施態様では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団におけるバイオマーカーの平均レベルの約９０％未満、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、又は約１％でありうる。ある特定の実施態様では、バイオマーカーの所定の基準値は、対照集団における血中のバイオマーカーの平均レベルの約１１０％超、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又はそれ以上でありうる。
【０１０９】
ある特定の実施態様では、ネコにおけるバイオマーカーの量は、当該分野で知られている任意の手段によって検出及び定量化することができる。ある特定の実施態様では、クレアチニン、尿タンパク質、ＷＢＣ、尿素及び／又はＢＵＮのレベルは、蛍光法又は発光法によって決定される。ある特定の実施態様では、クレアチニン、尿タンパク質、ＷＢＣ、尿素及び／又はＢＵＮのレベルは、抗体をベースとした検出方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定される。ある特定の実施態様では、尿タンパク質のレベルは、尿アルブミン抗体を使用することによって決定される。ある特定の実施態様では、尿比重のレベルは、屈折計、液体比重測定、及び試験紙によって測定することができる。ある特定の実施態様では、尿ｐＨレベルは、ｐＨ試験紙又はｐＨメーター、及びｐＨプローブによって測定することができる。ある特定の実施態様では、ＷＢＣのレベルは、フローサイトメトリによって測定することができる。
【０１１０】
ある特定の実施態様では、他の分光法、クロマトグラフィ法、標識技術、又は定量化学法などの他の検出法を使用することができる。ある特定の実施態様では、ネコに由来するバイオマーカーのレベル及びバイオマーカーの所定の基準値は、同じ方法によって決定される。
【０１１１】
３．検査方法
本開示の主題は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定するための検査方法、及びネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクを予防及び／又は低減する方法を提供する。
【０１１２】
ある特定の非限定的な実施態様では、該方法は、ネコにおける１つ以上のバイオマーカーの量を取得するステップ；及び、１つ以上のバイオマーカーの各々の量を所定の基準値と比較するステップを含む。ある特定の実施態様では、所定の基準値は、対照集団のサンプル中のバイオマーカーの平均量に基づく。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びＢＵＮ又は尿素を含む。ある特定の実施態様では、第１の所定の値を上回るクレアチニンの量、第２の所定の基準値を下回る尿比重の量、及び第３の所定の基準値を上回るＢＵＮ又は尿素の量は、ＣＫＤのリスクを示す。ある特定の実施態様では、第１の所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬから約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬから約１．８ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、第２の所定の基準値は約１．００１から約１．０８、約１．００１から約１．０７、約１．００１から約１．０６、約１．００１から約１．０５、又は約１．００１から約１．０４の間である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮの測定値が用いられる場合には、第３の所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬから約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬから約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬから約６０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、尿素の測定値が用いられる場合には、第３の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬから約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬから約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬから約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１２８．４ｍｇ／ｄＬの間である。
【０１１３】
ある特定の非限定的な実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、白血球数（ＷＢＣ）、及び／又は尿ｐＨを含む。ある特定の実施態様では、第１の所定の値を上回るクレアチニンの量、第２の所定の基準値を下回る尿比重の量、第３の所定の基準値を上回るＢＵＮ又は尿素の量、第４の所定の値を上回る尿タンパク質の量、第５の所定の基準値を上回るＷＢＣの量、及び第６の所定の基準値を下回る尿ｐＨの量は、ＣＫＤのリスクを示す。ある特定の実施態様では、第１の所定の基準値は、約０．５ｍｇ／ｄＬから約３ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２．４ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約２ｍｇ／ｄＬ、又は約１．２ｍｇ／ｄＬから約１．８ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、第２の所定の基準値は約１．００１から約１．０８、約１．００１から約１．０７、約１．００１から約１．０６、約１．００１から約１．０５、又は約１．００１から約１．０４の間である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮの測定値が用いられる場合には、第３の所定の基準値は、約１０ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５ｍｇ／ｄＬから約９０ｍｇ／ｄＬ、約２０ｍｇ／ｄＬから約８０ｍｇ／ｄＬ、約３０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、又は約４０ｍｇ／ｄＬから約６０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、尿素の測定値が用いられる場合には、第３の所定の基準値は、約２１．４ｍｇ／ｄＬから約２１４ｍｇ／ｄＬ、約３２．１ｍｇ／ｄＬから約１９２．６ｍｇ／ｄＬ、約４２．８ｍｇ／ｄＬから約１７１．２ｍｇ／ｄＬ、約６４．２ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１４９．８ｍｇ／ｄＬ、又は約８５．６ｍｇ／ｄＬから約１２８．４ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、第４の所定の基準値は、約０．００１ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬ、約１ｍｇ／ｄＬから約８０ｍｇ／ｄＬ、約５ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬ、約１０ｍｇ／ｄＬから約６０ｍｇ／ｄＬ、又は約２０ｍｇ／ｄＬから約５０ｍｇ／ｄＬの間である。ある特定の実施態様では、第５の所定の基準値は、約２×１０９／Ｌから約１００×１０９／Ｌ、約５×１０９／Ｌから約８０×１０９／Ｌ、約１０×１０９／Ｌから約７０×１０９／Ｌ、約２０×１０９／Ｌから約６０×１０９／Ｌ、又は約３０×１０９／Ｌから約５０×１０９／Ｌの間である。ある特定の実施態様では、第６の所定の基準値は、約３から約８、約４から約７．５、約４．５から約７、約４．５から約６．５、約５から約６．５、又は約５から約６の間である。
【０１１４】
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は、ネコから採取したサンプルに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルを受信するステップ；１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルを分析及び変換して、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出するステップ；並びに、出力を生成するステップを含む。ある特定の実施態様では、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は、ネコから採取したサンプルに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及びネコの年齢の入力レベルを受信するステップ；１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び年齢の入力レベルを分析及び変換して、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出するステップ；並びに、出力を生成するステップを含む。ある特定の実施態様では、方法は、決定又は分類に基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップをさらに含む。ある特定の実施態様では、コードは、プロセッサによって実行されると、システムにさらにグラフィカル・ユーザー・インターフェース上に、決定又は分類、及びカスタマイズされた推奨事項を表示させる。ある特定の実施態様では、ネコの年齢は、本明細書に開示される方法が実施される年齢である。
【０１１５】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの組合せに関する情報を含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーは、実施例１の表１から選択される１つ以上のパラメータをさらに含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップは、各入力レベルを編成及び修正することを含む。ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、正規化される。ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、１つ以上のバイオマーカーの複合レベルへと変換される。ある特定の実施態様では、年齢の入力レベルは、年齢の複合レベルへと変換される。ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、ネコの生物学的情報、例えば、体重、年齢、体長、病歴、品種などに従って変換及び／又は調整される。ある特定の実施態様では、少なくとも１つの入力レベルは、異なる時点で測定された１つ以上のバイオマーカーの一連の測定値を含む。
【０１１６】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発されたコードを含む。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、機械学習技術、例えば、トレーニングアルゴリズムを使用して開発される。
【０１１７】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子、又はＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子である。
【０１１８】
ある特定の実施態様では、出力は、分類ラベル又は確率スコアである。
【０１１９】
ある特定の実施態様では、データを取得するステップは、ネコに由来するサンプル中の１つ以上のバイオマーカーの各々の量を測定することを含む。ある特定の実施態様では、検査サンプルからデータを取得するステップは、データを決定するために、ネコに由来するサンプル中の１つ以上のバイオマーカーの各々の量を測定した第三者機関からデータを受信することを含む。ある特定の実施態様では、個体由来のサンプルは、血液サンプル又は尿サンプルである。
【０１２０】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する第１の複数のバイオマーカーと、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する第２の複数のバイオマーカーとの両方に関する医療情報を含む。ある特定の実施態様では、サンプリングされるネコの第１のセットはＣＫＤと診断されており、サンプリングされるネコの第２のセットはＣＫＤと診断されていない。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、ＣＫＤと診断されているネコ及びＣＫＤと診断されていないネコに由来するバイオマーカーの量を含む。ある特定の実施態様では、第１の複数のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む。ある特定の実施態様では、第１の複数のバイオマーカーは、本出願で開示されたバイオマーカーのうちのいずれか１つを含む。ある特定の実施態様では、第２の複数のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む。ある特定の実施態様では、第２の複数のバイオマーカーは、本出願で開示されたバイオマーカーのうちのいずれか１つを含む。
【０１２１】
ある特定の実施態様では、データがＣＫＤのリスクを意味するものとして分類されている場合、データがＣＫＤのリスクが低いことを意味するものとして分類されている場合と比較して、ネコはＣＫＤを発症する可能性が高いと予測される。
【０１２２】
ある特定の非限定的な実施態様では、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法は、ネコにおける複数のバイオマーカーの量及び任意選択的にネコの年齢を含むデータを取得するステップ；並びに、分析アルゴリズム、例えば分類アルゴリズム、すなわち分類子を使用して、データに対して分析を実行するステップを含む。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、機械学習アルゴリズムによって開発される。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットから開発される。
【０１２３】
ある特定の非限定的な実施態様では、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法は、
ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベルを受信し、任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つが、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せを含む、ステップ；
各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムを介して確率スコア又は分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢とに関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、ステップ；
ここで、分類アルゴリズムは、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するか、又はＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定する；
出力を生成するステップであって、出力が分類ラベル又は確率スコアである、ステップ；
出力に基づいて、例えば食餌計画などのカスタマイズされた推奨事項を提供する、及び／又は１つ以上のバイオマーカーをさらに監視するステップ；及び
グラフィカル・ユーザー・インターフェースに出力及び／又はカスタマイズされた推奨事項を表示するステップ
を含む。
【０１２４】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関する情報を含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、及び尿ｐＨに関する情報を含む。
【０１２５】
ある特定の実施態様では、方法は、ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及びネコの年齢の入力レベルを受信するステップを含む。
【０１２６】
ある特定の実施態様では、方法は、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベルに関する情報を含むバイオマーカーの入力レベル；並びに、ネコの年齢の入力レベルを受信するステップを含む。
【０１２７】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ロジスティック回帰アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、回帰型ニューラルネットワークアルゴリズム（ＲＮＮ）、ｋ近傍法アルゴリズム（ＫＮＮ）、単純ベイズアルゴリズム、サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）、ランダムフォレストアルゴリズム、ＡｄａＢｏｏｓｔアルゴリズム、及びそれらの任意の組合せから選択されるアルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、正則化アルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、正則化アルゴリズムは過剰適合を防止する。
【０１２８】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、入力層、出力層、及び隠れ層を含む標準的なＲＮＮアルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、バニラのノード及び／又は層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、長短期記憶（ＬＳＴＭ）のノード及び／又は層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、又はそれより多くの隠れ層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、約１から約３、約２から約４、約３から約５、約５から約１０、約１から約４、約１から約５、又は約２から約６の隠れ層を含む。
【０１２９】
ある特定の実施態様では、各層は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００のノード、又は任意の中間の数又は範囲のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約２から約１０、約２から約２０、約３から約３０、約２から約５０、約３から約１００、約４から約２００、約５から約３００、約１０から約５００、約２から約１０００、約４から約５００のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約５から約３００のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約６から約２５０のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約７から約２００のノードを含む。ある特定の実施態様では、隠れ層は、ｔａｎｈ活性化関数を含む。
【０１３０】
ある特定の実施態様では、バイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルは、ネコの１回以上の訪問の医療記録に関連する。ある特定の実施態様では、バイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルは、ネコの少なくとも約２回の訪問、少なくとも約３回の訪問、少なくとも約４回の訪問、少なくとも約５回の訪問、少なくとも約６回の訪問、少なくとも約７回の訪問、少なくとも約８回の訪問、少なくとも約９回の訪問、少なくとも約１０回の訪問、又はそれ以上の医療記録に関連する。ある特定の実施態様では、バイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルは、ネコの約１回〜約１０回の訪問、約２回〜約１０回の訪問、約３回〜約１０回の訪問、約１回〜約５回の訪問、約１回〜約３回の訪問、約２回〜約５回の訪問、約３回〜約５回の訪問の医療記録に関連する。
【０１３１】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、中間確率スコアの組合せから変換され、その各々は、ネコの１回の訪問の医療記録に関連するバイオマーカー及びネコの年齢の入力レベルに基づいて決定される。
【０１３２】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定時に慢性腎臓病（ＣＫＤ）を患っているネコの状態に関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。
【０１３３】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定の約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、又はそれ以上の後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定の約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、又はそれ以上の後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。
【０１３４】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、該分類ラベル又は確率スコアの決定の約１ヶ月から約１２ヶ月、約１ヶ月から約６ヶ月、約１ヶ月から約３ヶ月、約３ヶ月から約１２ヶ月、約６ヶ月から約１２ヶ月、約３ヶ月から約６ヶ月後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、分類ラベル又は確率スコアの決定の約１年から約５年、約１年から約３年、約１年から約２年、約２年から約５年、約２年から約３年、約３年から約５年後に、ネコが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクに関連する。
【０１３５】
ある特定の実施態様では、カスタマイズされた推奨事項は、ネコにおける併存疾患の存在を診断することを含む。ある特定の実施態様では、併存疾患は、甲状腺機能亢進症、糖尿病、肝障害、低体重、心雑音、関節炎、不快感、便秘、胃腸炎、嘔吐、炎症性腸疾患、結晶尿、腸炎、尿路感染症、上気道疾患、尿路機能障害、肥満、不適切な排泄、膀胱炎、大腸炎、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。ある特定の実施態様では、併存疾患は、甲状腺機能亢進症、糖尿病、肝障害、低体重、心雑音及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
【０１３６】
ある特定の実施態様では、ネコは飼いネコである。
【０１３７】
３．１  トレーニングデータセット
本開示の主題では、トレーニングデータセットは、複数のネコの医療記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、本明細書に開示されるバイオマーカーの量及び任意選択的にネコの年齢を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ネコの１回以上の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ネコの少なくとも２回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの少なくとも３回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの少なくとも４回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの最近の２回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの最近の３回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの最近の４回の訪問の記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、異なる時点でのネコの最初及び最後の訪問の記録を含む。
【０１３８】
ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約１００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約１００匹の異なるネコの記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約２００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約２００匹の異なるネコの記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約５００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約５００匹の異なるネコの記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約１０００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約１０００匹の異なるネコの記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約２０００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約２０００匹の異なるネコの記録を含む。ある特定の実施態様では、医療記録は、ＣＫＤと診断されている少なくとも約５０００匹の異なるネコ、及びＣＫＤと診断されていない少なくとも約５０００匹の異なるネコの記録を含む。
【０１３９】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、交差検証のために階層化される。交差検証とは、トレーニングアルゴリズムの結果（例えば、分類アルゴリズム）を独立したデータセットに一般化する方法を評価するプロセスである。トレーニングデータセットは、２分割以上へと分割又は階層化することができ、１つ以上のサブセットを使用して、１つ以上の異なるサブセットによってトレーニングされた分類アルゴリズムを検証する。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、約２分割に階層化される。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、約３分割に階層化される。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、約４分割に階層化される。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、約５分割に階層化される。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、又はそれ以上の分割へと階層化される。
【０１４０】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、異なる予測モデルのサブセットへと分割される。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問中にすでにＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後３ヶ月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後６ヶ月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後９ヶ月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後１２ヶ月以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後２年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後３年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後４年以内にＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、サブセットは、所与の訪問後５年以内に、又はそれ以上でＣＫＤと診断された個体に対応する測定値を含む。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、上記開示された１つ以上のサブセットを含むサブセットへと分割される。
【０１４１】
ある特定の実施態様では、ネコの記録に１つ以上のバイオマーカーの量又はレベルが不足している場合及び／又は年齢が不足している場合、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢の量又はレベルが補完される。ある特定の実施態様では、補完は、ランダムフォレストの実装を使用して実施される。
【０１４２】
ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、包含基準及び除外基準のセットによってフィルタリングされる。ある特定の実施態様では、ネコの訪問回数は、２回以上、３回以上、４回以上、又は５回以上である（例えば、必ずしも血液又は尿のデータが付随するとは限らない）。ある特定の実施態様では、訪問の病歴は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、又はそれ以上に及ぶ。ある特定の実施態様では、ネコの訪問年齢は、約１から約２５年、約１．５から約２２年、約２から約２０年である（例えば、年齢は、すべての訪問の平均で１９．５歳未満）である。
【０１４３】
ある特定の実施態様では、ネコの品種は、所定の品種である。ネコに関しては、品種は、短毛の飼いネコ（ＤＳＨ）、中毛の飼いネコ（ＤＭＨ）、長毛の飼いネコ（ＤＬＨ）、又は一般的な雑種のネコでありうる。
【０１４４】
ある特定の実施態様では、ネコの記録は、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、又はそれ以上にわたって、少なくとも２、３、４、５回、又はそれ以上のクレアチニン測定を含む。ある特定の実施態様では、ネコの記録は、ＣＫＤの診断前約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９年以内、又はそれ以上で、少なくとも１回のクレアチニン測定を含む。ある特定の実施態様では、ネコの記録は、診断されていない年が２年以上続いてから約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９年以内、又はそれ以上で、少なくとも１回のクレアチニン測定を含む。
【０１４５】
３．２  機械学習アルゴリズム
ある特定の実施態様では、機械学習アルゴリズムは、教師あり学習（例えば、ロジスティック回帰の使用、逆伝播ニューラルネットワークの使用）、教師なし学習（例えば、Ａｐｒｉｏｒｉアルゴリズムの使用、Ｋ−ｍｅａｎｓクラスタリングの使用）、半教師あり学習、強化学習（例えば、Ｑ学習アルゴリズムの使用、時間差学習の使用）、並びに任意の他の適切な学習スタイルのいずれか１つ以上の学習スタイルを有するアルゴリズムで構成される。
【０１４６】
ある特定の実施態様では、機械学習アルゴリズムは、回帰アルゴリズム（例えば、通常の最小二乗法、ロジスティック回帰、ステップワイズ回帰、多変量適応回帰スプライン、局所的に推定された散布図の平滑化など）、事例ベースの方法（例えば、ｋ近傍法、学習ベクトル量子化、自己組織化マップなど）、正則化法（例えば、リッジ回帰、最小絶対収縮及び選択演算子、エラスティックネットなど）、決定木学習法（例えば、分類及び回帰ツリー、反復二分法３、Ｃ４．５、カイ二乗自動相互作用検出、決定株、ランダムフォレスト、多変量適応型回帰スプライン、勾配ブースティングマシンなど）、ベイズ法（例えば、単純ベイズ、ＡＯＤＥ、ベイズ信頼ネットワークなど）、カーネル法（例えば、サポートベクターマシン、放射基底関数、線形判別分析など）、クラスタリング法（例えば、ｋ−ｍｅａｎｓクラスタリング、期待値最大化など）、相関ルール学習アルゴリズム（例えば、Ａｐｒｉｏｒｉアルゴリズム、Ｅｃｌａｔアルゴリズムなど）、人工ニューラルネットワークモデル（例えば、パーセプトロン法、誤差逆伝播法、ホップフィールド・ネットワーク法、自己組織化マップ法、学習ベクトル量子化法など）、深層学習アルゴリズム（例えば、制限ボルツマンマシン、ディープビリーフネットワーク法、畳込みネットワーク法、積層オートエンコーダ法など）、次元縮小法（例えば、主成分分析、部分最小二乗回帰、サモンマッピング、多次元尺度構成法、射影追跡など）、アンサンブル法（例えば、ブースティング、ブートストラップ集約、ＡｄａＢｏｏｓｔ、積み重ね一般化、勾配ブースティングマシン法、ランダムフォレスト法など）、条件付き確率場アルゴリズム、並びに任意の適切な形式のアルゴリズムのうちのいずれか１つ以上を含む。
【０１４７】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、教師あり学習アルゴリズムを使用してトレーニングされる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ロジスティック回帰アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、回帰型ニューラルネットワークアルゴリズム（ＲＮＮ）、ｋ近傍法アルゴリズム（ＫＮＮ）、単純ベイズアルゴリズム、サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）、ランダムフォレストアルゴリズム、ＡｄａＢｏｏｓｔアルゴリズム及びそれらの組合せから選択されるアルゴリズムを使用してトレーニングされる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは正則化アルゴリズムである。ある特定の実施態様では、正則化アルゴリズムは過剰適合を防止する。
【０１４８】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、動的時間伸縮（ＤＴＷ）を用いたＫＮＮを使用してトレーニングされる。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢は、例えばピアソンの相関係数を使用して、フィルタ法によって選択される。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢は、トップダウンのラッパー法ＫＮＮ−ＤＴＷによって選択される。ある特定の実施態様では、Ｋは７、例えば、７の近傍である。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカー及び／又は年齢は、ボトムアップのラッパーによって選択される。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、白血球数（ＷＢＣ）、及び／又は尿ｐＨを含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び９の１つ以上のパラメータを含む。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、トレーニングデータセットの層化サブセットを使用してトレーニングされ、１つ以上のバイオマーカーの量が決定される訪問のさまざまな期間の後にＣＫＤを発症するリスクを予測する予測子を作成する。ある特定の実施態様では、予測子は、バイオマーカーの量が決定された約０ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、又は約１２ヶ月後にＣＫＤを発症するリスクを予測するために生成される。ある特定の実施態様では、予測子は、バイオマーカーの量が決定された約０年、約０．５年、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年後に、又はそれ以上でＣＫＤを発症するリスクを予測するために作成される。ある特定の実施態様では、予測子のアンサンブルを例えば単純な投票又は加重投票と組み合わせる混合エキスパート（ＭＯＥ）アプローチを使用して、分類アルゴリズムをトレーニングする。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ＫＮＮアルゴリズムを使用してトレーニングされ、ここでＫは少なくとも約７である。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ＫＮＮアルゴリズムを使用してトレーニングされ、ここでＫは少なくとも約１３である。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ＫＮＮアルゴリズムを使用してトレーニングされ、ここでＫは約１５である。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、ＫＮＮアルゴリズムを使用してトレーニングされ、ここでＫは約１７である。
【０１４９】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、入力層、出力層、及び隠れ層を含むＲＮＮアルゴリズムを使用してトレーニングされる。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、バニラのノード及び／又は層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、長短期記憶（ＬＳＴＭ）のノード及び／又は層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、又はそれより多くの隠れ層を含む。ある特定の実施態様では、ＲＮＮは、約１から約３、約２から約４、約３から約５、約５から約１０、約１から約４、約１から約５、又は約２から約６の隠れ層を含む。ある特定の実施態様では、各層は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００のノード、又は任意の中間の数又は範囲のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約２から約５０、約３から約１００、約４から約２００、約５から約３００、約１０から約５００、約２から約１０００、約４から約５００のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約５から約３００のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約６から約２５０のノードを含む。ある特定の実施態様では、各層は、約７から約２００のノードを含む。ある特定の実施態様では、隠れ層は、ｔａｎｈ活性化関数を含む。ある特定の実施態様では、出力層は、ソフトマックス関数を含む。ある特定の実施態様では、バイナリ交差エントロピーを損失の計算に使用することができる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムは、過剰適合を防ぐために、正則化アルゴリズムを含む。ある特定の実施態様では、正則化アルゴリズムは、過剰適合を回避するために、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のドロップアウトを生じる。ある特定の実施態様では、正則化アルゴリズムは、過剰適合を回避するために、約５％から約１０％、約１０％から約２０％、約２０％から約３０％、又は約３０％から約４０％のドロップアウトを生じる。
【０１５０】
ある特定の実施態様では、後続のステップには、機械学習アルゴリズムの評価又は検証が含まれる。例えば、機械学習アルゴリズムは、評価／検証に基づいて更新することができる。ある特定の実施態様では、トレーニングデータセットは、交差検証のために、約２分割、約３分割、約４分割、約５分割、約６分割、約７分割、約８分割、約９分割、約１０分割、約２０、約３０分割、約４０分割、約５０分割、又はそれ以上の分割、若しくは任意の中間の数の分割へと階層化される。
【０１５１】
ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムの性能は、約０．５０〜約０．９９の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴づけられる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムの性能は、約０．６０〜約０．９９の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴づけられる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムの性能は、約０．７０〜約０．９９の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴づけられる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムの性能は、約０．８０〜約０．９９の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴づけられる。ある特定の実施態様では、分類アルゴリズムの性能は、約０．８０〜約０．９５の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）によって特徴づけられる。
【０１５２】
３．３  線形法
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを予測する方法は、ネコの１つ以上のバイオマーカーの量に基づいて、スコアを計算するステップ、及びスコアを閾値と比較するステップを含む。ある特定の実施態様では、スコアは、各バイオマーカーとそれらの係数との積を合計することによって計算される。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーの係数は、複数のネコの医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、ここで、医療記録は、１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。ある特定の実施態様では、閾値は、複数のネコの医療記録を含むデータセットに線形判別分析（ＬＤＡ）を適用することによって決定され、ここで、医療記録は、１つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。ある特定の実施態様では、閾値よりも大きいスコアは、ＣＫＤのリスクを示す。ある特定の実施態様では、閾値よりも小さいスコアは、ＣＫＤのリスクを示す。
【０１５３】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及び／又はＢＵＮ又は尿素を含む。ある特定の実施態様では、クレアチニンの量は、１デシリットルあたりのミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）で測定される。ある特定の実施態様では、尿比重の量は、尿サンプルの密度の水の密度に対する比として測定される。ある特定の実施態様では、ＢＵＮ又は尿素の測定は、１デシリットルあたりのミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）で測定される。 
【０１５４】
ある特定の実施態様では、クレアチニンの係数は、約０．０００００１から約１０、約０．００００１から約１、約０．００００５から約０．５、約０．０００１から約０．１０、又は約０．０００５から約０．０５の間である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの係数は、約０．００１から約０．０２、約０．００２から約０．０１５、約０．００３から約０．０１２、約０．００４から約０．０１、約０．００５から約０．００９、約０．００５５から約０．００８５、約０．００５７から約０．００８３、又は約０．００６から約０．００７の間である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの係数は、約０．００５７、約０．００５８、約０．００６１、約０．００６８、約０．００６９、又は約０．００８３である。
【０１５５】
ある特定の実施態様では、尿比重の係数は、約−０．０１から約−１０００、約−０．０５から約−５００、約−０．１から約−３００、又は約−０．５から約−２００の間である。ある特定の実施態様では、尿比重の係数は、約−１から約−１００、約−５から約−８０、約−１０から約−７０、約−１５から約−６０、約−２０から約−５０、約−２５から約−４５、又は約−３０から約−４０の間である。ある特定の実施態様では、クレアチニンの係数は、約−２５．７３４３、約−３６．９８９７、約−４０．０５６３、約−４４．３３６９、約−４７．０４２、又は約−４９．９１８６である。
【０１５６】
ある特定の実施態様では、尿素の係数は、約０．００００１から約１００、約０．０００１から約１０、約０．０００５から約５、約０．００１から約１、又は約０．００５から約０．８の間である。ある特定の実施態様では、尿素の係数は、約０．０１から約０．５、約０．０２から約０．４、約０．０３から約０．３、約０．０４から約０．２、約０．０５から約０．１５、約０．０６から約０．１２、約０．０７から約０．１１、又は約０．０８から約０．１の間である。ある特定の実施態様では、尿素の係数は、約０．０６５９、約０．１０４４、約０．１０７７、約０．１０８５、約０．１１３７、又は約０．１１８２である。ある特定の実施態様では、ＢＵＮの測定値が用いられる場合には、尿素の係数は、２．１４倍になる。
【０１５７】
ある特定の実施態様では、スコアは、次式によって計算される：
スコア＝クレアチニンの測定値×クレアチニンの係数＋尿比重の測定値×尿比重の係数＋ＢＵＮ又は尿素の測定値×ＢＵＮ又は尿素の係数。
【０１５８】
ある特定の実施態様では、閾値は、約−０．０１から約−１０００、約−０．０５から約−５００、約−０．１から約−３００、又は約−０．５から約−２００の間である。ある特定の実施態様では、閾値は、約−１から約−１００、約−５から約−８０、約−１０から約−７０、約−１５から約−６０、約−２０から約−５０、約−２５から約−４５、又は約−３０から約−４０の間である。ある特定の実施態様では、閾値は、約−３８．７１２８、約−２２．６０３、約−３４．８０５１、約−４２．７７０９、約−４５．６２５、又は約−４８．７９６６である。
【０１５９】
ある特定の実施態様では、クレアチニン、尿比重、及び尿素の閾値及び係数は、実施例４の表１９に従って選択される。ある特定の実施態様では、ＢＵＮの測定値が用いられる場合には、尿素の係数は、２．１４倍になる。
【０１６０】
ある特定の実施態様では、閾値よりも大きいスコアは、ＣＫＤのリスクを示す。ある特定の実施態様では、閾値よりも小さいスコアは、ＣＫＤのリスクがないことを示す。
【０１６１】
ある特定の実施態様では、方法は、バイオマーカーの量が決定された約０ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１８ヶ月及び／又は約２４ヶ月の後のＣＫＤのリスクを予測する。ある特定の実施態様では、方法は、バイオマーカーの量が決定された約０年、約０．５年、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年後、及び／又はそれ以上でのＣＫＤを発症するリスクを予測する。
【０１６２】
３．４  分類及び関連するケア経路
ある特定の非限定的な実施態様では、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法は、
ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；
各入力レベルを編成及び／又は修正して分類アルゴリズムを介して分類ラベルを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発され、該分類アルゴリズムが、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかの分類ラベルを決定するハード分類子の１つである、ステップ；
分類ラベルに基づいて、ネコを分類するステップ；及び
分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定するステップ
を含む。
【０１６３】
ある特定の実施態様では、分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合には、ネコは、「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、高い精度（例えば、約９５％以上の精度）を有する。ある特定の実施態様では、「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が低い（例えば、約２５％以下の確率）と決定される。ある特定の実施態様では、約９５％の精度は、「ＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコの約９５％がＣＫＤを発症しないことを示す。
【０１６４】
ある特定の実施態様では、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す場合、ネコは、「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルは、中程度の精度（例えば、約８０％以下の精度）を有する。ある特定の実施態様では、「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が中低である（例えば、約２６％から約５０％の確率）と決定される。ある特定の実施態様では、約８０％の精度は、「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコの約８０％がＣＫＤを発症しないことを示す。
【０１６５】
ある特定の実施態様では、分類ラベルが、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合には、ネコは、「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、中程度の精度（例えば、約７０％以下の精度）を有する。ある特定の実施態様では、「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が中高である（例えば、約５１％から約７５％の確率）と決定される。ある特定の実施態様では、約７０％の精度は、「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコの約７０％がＣＫＤを発症することを示す。
【０１６６】
ある特定の実施態様では、分類ラベルが、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す場合、ネコは、「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがあることを示す分類ラベルは、高い精度（例えば、約９８％の精度以上）を有する。ある特定の実施態様では、「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、分類アルゴリズムによって、ＣＫＤを発症する確率が高い（例えば、約７６％以上の確率）と決定される。ある特定の実施態様では、約９８％の精度は、「将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコの約９８％がＣＫＤを発症することを示す。
【０１６７】
ある特定の非限定的な実施態様では、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の発症に対するネコの感度を決定する方法は、
ネコに由来する１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを受信するステップであって、１つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素レベル、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨ、又はそれらの任意の組合せに関する情報を含む、ステップ；
各入力レベルを編成及び／又は修正し、分類アルゴリズムによって確率スコアを導出することによって、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換するステップであって、分類アルゴリズムが、トレーニングデータセットから開発されたコードを含み、トレーニングデータセットが、サンプリングされるネコの第１のセットに由来する、第１の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢と、サンプリングされるネコの第２のセットに由来する、第２の複数のバイオマーカー及び任意選択的に年齢との両方に関する医療情報を含み、分類アルゴリズムがトレーニングアルゴリズムを使用して開発される、ステップ；
ここで、分類アルゴリズムは、ＣＫＤを発症するネコの確率スコアを決定するソフト分類子である；
確率スコアに基づいて、ネコを分類するステップ；及び
分類に基づいてカスタマイズされた推奨事項を決定するステップ
を含む。
【０１６８】
ある特定の実施態様では、ネコの確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する確率を示す。ある特定の実施態様では、ネコがＣＫＤを発症する確率は、分類アルゴリズムによって決定される。確率スコアの範囲は、例えば、０から１００、０から１、又は０から１０００など、任意の数値範囲でありうる。高確率スコア、中確率スコア、中低確率スコア、中高確率スコア、及び／又は低確率スコアの数値範囲は、本明細書に開示される方法によって決定されるＣＫＤを発症するリスクに基づく。非限定的な実施態様では、確率スコアが０〜１００の範囲の場合、確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する確率に１００を掛けることによって決定される。非限定的な実施態様では、確率スコアが０〜１０００の範囲の場合、確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する確率に１０００を掛けることによって決定される。非限定的な実施態様では、確率スコアが０から１の範囲の場合、確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する確率（０から１００％の範囲）である。
【０１６９】
ある特定の実施態様では、高確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症することを示す。ある特定の実施態様では、高い予測可能な精度は、約９９％を超える。ある特定の実施態様では、確率スコアが高確率スコアである場合には、ネコは「疾患の予測」のカテゴリに割り当てられる。
【０１７０】
ある特定の実施態様では、中確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する又はＣＫＤを発症しない感度を正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中高確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症する感度を正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、ネコがＣＫＤを発症しない感度を正確に予測するための結論がないか又は不十分なデータを示す。ある特定の実施態様では、確率スコアが中確率スコアの場合には、ネコは、「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、中確率スコアが中低確率スコアである場合には、ネコは、第１の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる。ある特定の実施態様では、中確率スコアが中高確率スコアである場合には、ネコは、第２の「予測するには不十分な確実性」のカテゴリに割り当てられる。
【０１７１】
ある特定の実施態様では、低確率スコアは、ネコが高い予測可能な精度でＣＫＤを発症しないことを示す。ある特定の実施態様では、高い予測可能な精度は、約９６％を超える。ある特定の実施態様では、確率スコアが低確率スコアの場合には、ネコは、「疾患の予測なし」のカテゴリに割り当てられる。
【０１７２】
ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、バイオマーカーの量が決定された後、若しくは分類ラベル又は確率スコアの決定後、約０ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、０年、約０．５年、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年以内に、又はそれ以上で、ネコがＣＫＤを発症するリスクに関連する。ある特定の実施態様では、分類ラベル又は確率スコアは、バイオマーカーの量が決定された後、若しくは分類ラベル又は確率スコアの決定後、約１２ヶ月又は約２年以内にネコがＣＫＤを発症するリスクを示す。
【０１７３】
ある特定の非限定的な実施態様では、確率スコアは、０から１００の範囲である。ある特定の実施態様では、高確率スコアは、約５１から約１００、又は約５０から約１００の間の値を有する。ある特定の実施態様では、低確率スコアは、約０から約５の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中確率スコアは、約６から約５０、又は約６から約４９の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、約６から約２５の間の値を有する。ある特定の実施態様では、中低確率スコアは、約２６から約５０、又は約２６から約４９の間の値を有する。
【０１７４】
ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルを有する場合、又はネコが低確率スコアを有する場合、カスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーの入力レベルが測定されてから１年又は２年以内に、ネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【０１７５】
ある特定の実施態様では、中確率スコアを有するネコでは、カスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーが測定されてから６ヶ月以内にネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【０１７６】
ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクがないことを示す分類ラベルを有する場合、又はネコが中低確率スコアを有する場合、カスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーが測定されてから６ヶ月以内にネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【０１７７】
ある特定の実施態様では、ネコが低い確実性でＣＫＤを発症するリスクを示す分類ラベルを有する場合、又はネコが中高確率スコアを有する場合、カスタマイズされた推奨事項は、１つ以上のバイオマーカーが測定されてから３ヶ月以内にネコのＣＫＤについて検査することを含む。
【０１７８】
ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクを示す分類ラベルを有する場合、又はネコが高確率スコアを有する場合、カスタマイズされた推奨事項は、本明細書に開示される、潜在的な併存疾患を特定すること、ネコのＣＫＤについて検査すること、及び／又は国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）の病期分類を継続することを含む。
【０１７９】
ある特定の実施態様では、ネコが高い確実性でＣＫＤを発症するリスクを示す分類ラベルを有する場合、又はネコが高確率スコアを有する場合、カスタマイズされた推奨事項は、再確認の予定の設定、水の消費量及びトイレ習慣の監視、食餌計画の提供、タンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌の提供、脂肪酸サプリメントの提供の検討、腎毒性薬物の回避、及び歯科治療計画の実施、及び／又は良好な口腔衛生の維持を含む。
【０１８０】
ある特定の実施態様では、ネコのＣＫＤについて検査することは、ネコに由来する血液、尿、血清、及び／又は血漿サンプル中の化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及び／又はチロキシン（Ｔ４）を測定することを含む。
【０１８１】
４．治療方法
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を治療、予防、又はその発症するリスクを低減する方法を提供する。ある特定の実施態様では、方法は、ネコの飼い主にネコのＣＫＤを治療又は予防するための食餌計画を提供することを含む。
【０１８２】
本開示の主題の組成物及び方法は、さまざまなネコ科動物、例として、例えば飼いネコなどに有用でありうる。
【０１８３】
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコは、慢性腎臓病のリスクがある。
【０１８４】
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコは、慢性腎臓病のリスクがあることは知られていない。
【０１８５】
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコは、慢性腎臓病と診断されている。
【０１８６】
ある特定の非限定的な実施態様では、ネコは、慢性腎臓病を有することは知られていない。
【０１８７】
本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクを治療、予防、及び／又は低減する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される予測方法のいずれかを使用して、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかを決定するステップを含み、ここで、ネコがＣＫＤを発症するリスクがある場合には、方法は、本出願で開示された１つ以上のバイオマーカーのさらなる分析を含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーのさらなる分析は、ネコに由来するサンプル中の１つ以上のバイオマーカーの量を決定することを含む。ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、白血球数（ＷＢＣ）、及び／又は尿ｐＨを含む。ある特定の実施態様では、方法は、本出願で開示された予測方法のいずれか１つを使用し、かつバイオマーカーの新たに取得した測定値及び任意選択的にネコの年齢を使用する、ＣＫＤを発症するリスクの再分析をさらに含む。
【０１８８】
ある特定の実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、対称性ジメチルアルギニン  （ＳＤＭＡ）、尿比重、及び／又はクレアチニンを含む。ある特定の実施態様では、方法は、ネコがＣＫＤを有するかどうかを診断することをさらに含む。例えば、国際獣医腎臓病研究グループ（ＩＲＩＳ）によって開発された病期分類法など（www.iris-kidney.com;Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015も参照されたい）、あらゆる標準的なＣＫＤ診断法を使用することができる。ある特定の実施態様では、診断方法は、下記実施例３及び／又は表１７に記載される病期分類基準に従う。
【０１８９】
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題は、ネコの慢性腎臓病（ＣＫＤ）を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される予測方法のいずれかを使用して、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかを決定するステップを含み、ここで、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあると決定された場合には、該方法は、ネコに治療計画を処方することをさらに含む。
【０１９０】
ある特定の実施態様では、治療計画は、食餌療法、血液透析、腎代替療法、腎臓損傷化合物の中止、腎臓移植、腎臓損傷手順の遅延又は回避、利尿剤投与の変更、及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの治療計画を含む。ある特定の実施態様では、治療計画は、リン酸摂取の低減、タンパク質摂取の低減、多価不飽和脂肪酸の投与、リン酸結合剤療法の投与、カリウムの投与、食餌性ナトリウム摂取の低減、アルカリ補給剤の投与、及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの治療計画を含む。例えば、Jonathan D. Foster, Update on Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease, Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2016 Nov;46(6):1131-49を参照されたい。
【０１９１】
ある特定の実施態様では、治療計画は食餌療法である。ある特定の実施態様では、食餌療法は、低リン食；低タンパク質食；低ナトリウム食；カリウム補給食；多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ、例えば、長鎖オメガ−３脂肪酸）補給食；抗酸化補給食；ビタミンＢ補給食；流動食；カルシウム補給食、通常のタンパク質食、及びそれらの組合せから選択される食餌を含む。
【０１９２】
ある特定の実施態様では、低リン食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％から約５％、約０．１％から約２％、約０．１％から約１％、約０．０５％から約２％、又は約０．５％から約１．５％のリンを含む。ある特定の実施態様では、低リン食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のリン酸塩、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のリン酸塩を含む。ある特定の実施態様では、低リン食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２０ｇ／１０００ｋｃａｌ、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のリン酸塩を含む。ある特定の実施態様では、低リン食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌから約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌから約５．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから２ｇ／１０００ｋｃａｌのリン酸塩を含む。ある特定の実施態様では、低リン食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．５％のリン酸塩を含む。（例えば、乾燥腎臓病用食で約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は湿潤腎臓病用食で約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ）。ある特定の実施態様では、低リン食は、ペットフードの重量／重量基準で約０．９又は１％のリン酸塩を含む（例えば、乾燥維持食で約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は湿潤維持食で約２．３ｇ／１０００ｋｃａｌ）。ある特定の実施態様では、低リン食は、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌのリンを含む。ある特定の実施態様では、低リン食は、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌのリンを含む。
【０１９３】
ある特定の実施態様では、カルシウム補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％から約５％、約０．１％から約２％、約０．１％から約１％、約０．０５％から約２％、又は約０．５％から約１．５％のカルシウムを含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のカルシウム、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のカルシウムを含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２０ｇ／１０００ｋｃａｌ、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のカルシウムを含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌから約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌから約５．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから２ｇ／１０００ｋｃａｌのカルシウムを含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給食は、約２ｇ／１０００ｋｃａｌのカルシウムを含む。
【０１９４】
ある特定の実施態様では、カルシウム補給と低リン食の組合せは、約１から約２、約１．１から約１．４、約１．２から約１．４、約１．１から約１．３、約１．３から約１．８、約１．４から約１．６、約１．５から約１．８、又は約１．６から約１．８のカルシウム−リン比（Ｃａ：Ｐ比）を含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給と低リン食の組合せは、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、又は約２．０のカルシウム−リン比（Ｃａ：Ｐ比）を含む。ある特定の実施態様では、カルシウム補給と低リン食の組合せは、約１．３のカルシウム−リン比（Ｃａ：Ｐ比）を含む。
【０１９５】
ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．００００１％から約５％、約０．０００１％から約１％、約０．００１％から約０．１％、又は約０．００１％から約０．０５％のナトリウムを含む。ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のナトリウム、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のナトリウムを含む。ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、若しくは任意の中間の量又は範囲のナトリウムを含む。ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約４０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌから２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌのナトリウムを含む。ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、約０．４から約０．９ミリモル／ｋｇ／日、又は約９．２から約２０．７ｍｇ／ｋｇ／日を含む。ある特定の実施態様では、低ナトリウム食は、約２ミリモル／ｋｇ／日、又は約４６ｍｇ／ｋｇ／日を含む。
【０１９６】
ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、ペットフードの重量／重量基準で、約０．００００１％から約５％、約０．０００１％から約１％、約０．００１％から約０．１％、又は約０．００１％から約０．０５％のカリウム補給を含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、又はそれ以上のカリウム補給、若しくは、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、ペットフードの重量／重量基準で、任意の中間のパーセンテージ又は範囲のカリウム補給を含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はそれ以上、若しくは任意の中間の量又は範囲のカリウム補給を含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフード中に存在するカリウムに加えて、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約５０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約５ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｍｇ／１０００ｋｃａｌから約４０ｍｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｍｇ／１０００ｋｃａｌから２０ｍｇ／１０００ｋｃａｌのカリウム補給を含む。
【０１９７】
ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％から約５％、約０．１％から約２％、約０．１％から約１％、約０．０５％から約２％、又は約０．５％から約１．５％のカリウムを含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％のカリウム、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のカリウムを含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．９ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２０ｇ／１０００ｋｃａｌ、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のカリウムを含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌから約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌから約５．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０１ｇ／１０００ｋｃａｌから約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．０５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１．０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約０．１ｇ／１０００ｋｃａｌから約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから２ｇ／１０００ｋｃａｌのカリウムを含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、約２ｇ／１０００ｋｃａｌから約２．５ｇ／１０００ｋｃａｌのカリウムを含む。ある特定の実施態様では、カリウム補給食は、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌのカリウムを含む。
【０１９８】
ある特定の実施態様では、通常のタンパク質食は、約７０ｇ／１０００ｋｃａｌから約９０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約７０ｇ／１０００ｋｃａｌから約７５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約７０ｇ／１０００ｋｃａｌから約８０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約８０ｇ／１０００ｋｃａｌから約９０ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は約８５ｇ／１０００ｋｃａｌから約９０ｇ／１０００ｋｃａｌのタンパク質レベルを含む。ある特定の実施態様では、通常のタンパク質食は、約７３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約７４ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は約７５ｇ／１０００ｋｃａｌのタンパク質レベルを含む。
【０１９９】
ある特定の実施態様では、低タンパク質食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０００１％から約２０％、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０５％から約２％、又は約０．０１％から約１％のタンパク質を含む。ある特定の実施態様では、低タンパク質食は、ペットフードの重量／重量基準で、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％のタンパク質、若しくはその中間のパーセンテージ又は範囲のタンパク質を含む。ある特定の実施態様では、低タンパク質食は、約１ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日、約３ｇ／ｋｇ／日、約４ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日、約６ｇ／ｋｇ／日、約７ｇ／ｋｇ／日、約８ｇ／ｋｇ／日、約９ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日、約１５ｇ／ｋｇ／日、約２０ｇ／ｋｇ／日、若しくはその中間の量又は範囲のタンパク質を含む。ある特定の実施態様では、低タンパク質食は、約１ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日から約５０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日から約３０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日から約８ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日、若しくはその中間の量又は範囲のタンパク質を含む。ある特定の実施態様では、低タンパク質食は、約４から約６ｇ／ｋｇ／日、又は約５から約５．５ｇ／ｋｇ／日を含む。
【０２００】
ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．０１％から約３０％、約０．１％から約２０％、約１％から約１０％、約０．１％から約５％、又は約１％から約１０％のＰＵＦＡ補給を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、又はそれ以上のＰＵＦＡ補給、若しくは、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、任意の中間のパーセンテージ又は範囲のＰＵＦＡ補給を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１ｇ／ｋｇ／日、約０．５ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日、約３ｇ／ｋｇ／日、約４ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日、約６ｇ／ｋｇ／日、約７ｇ／ｋｇ／日、約８ｇ／ｋｇ／日、約９ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日、約１５ｇ／ｋｇ／日、約２０ｇ／ｋｇ／日、約３０ｇ／ｋｇ／日、約４０ｇ／ｋｇ／日、約５０ｇ／ｋｇ／日、約６０ｇ／ｋｇ／日、約７０ｇ／ｋｇ／日、約８０ｇ／ｋｇ／日、約９０ｇ／ｋｇ／日、約１００ｇ／ｋｇ／日、若しくは任意の中間の量又は範囲のＰＵＦＡ補給を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ペットフード中に存在するＰＵＦＡに加えて、約０．１ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日、約１ｇ／ｋｇ／日から約１００ｇ／ｋｇ／日、約２ｇ／ｋｇ／日から約２００ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日から約１５０ｇ／ｋｇ／日、約１０ｇ／ｋｇ／日から約１００ｇ／ｋｇ／日、約５ｇ／ｋｇ／日から約５０ｇ／ｋｇ／日、若しくは任意の中間の量又は範囲のＰＵＦＡ補給を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから約３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約１ｇ／１０００ｋｃａｌから約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｇ／１０００ｋｃａｌから約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌから約８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約７ｇ／１０００ｋｃａｌから約１０ｇ／１０００ｋｃａｌのＰＵＦＡレベルを含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、約１ｇ／１０００ｋｃａｌ、約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、約３ｇ／１０００ｋｃａｌ、約４ｇ／１０００ｋｃａｌ、約５ｇ／１０００ｋｃａｌ、約６ｇ／１０００ｋｃａｌ、約７ｇ／１０００ｋｃａｌ、約８ｇ／１０００ｋｃａｌ、約９ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は約１０ｇ／１０００ｋｃａｌのＰＵＦＡレベルを含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、約２ｇ／１０００ｋｃａｌ、又は２．１ｇ／１０００ｋｃａｌのＰＵＦＡレベルを含む。
【０２０１】
ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ｎ−６のＰＵＦＡ（例えば、植物油）を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、ｎ−３のＰＵＦＡ（例えば、魚油）を含む。ある特定の実施態様では、ＰＵＦＡ補給食は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び／又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。
【０２０２】
ある特定の実施態様では、抗酸化補給食は、ペットフードの重量／重量基準でペットフード中に存在する、約０．００１％から約５％、約０．０１％から約１％、約０．０１％から約２％、約０．１％から約１％、又は約１％から約５％の抗酸化剤を含む。ある特定の実施態様では、抗酸化補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約３％、約４％、約５％、又はそれ以上の抗酸化補給、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲の抗酸化補給を含む。ある特定の実施態様では、抗酸化補給食は、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はそれ以上、若しくは任意の中間の量又は範囲の抗酸化補給を含む。ある特定の実施態様では、抗酸化補給食は、ペットフード中に存在する抗酸化剤に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、若しくは任意の中間の量又は範囲の抗酸化補給を含む。ある特定の実施態様では、抗酸化剤は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、タウリン、カロテノイド類、フラバノール類、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。ある特定の実施態様では、フラバノールは、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキンガレート、プロシアニジン、タンニン、又はそれらの任意の組合せでありうる。ある特定の実施態様では、抗酸化補給食は、高いフラバノール濃度を有する植物、例えば、ココア、ブドウ、及び緑茶を含む。
【０２０３】
ある特定の実施態様では、ビタミンＢ補給食は、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はニコチンアミドリボシド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン類、例えば、シアノコバラミン又はメチルコバラミン）、若しくはそれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施態様では、ビタミンＢ補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在するビタミンＢ群に加えて、約０．００１％から約２％、約０．０１％から約１％、約０．０５％から約１％、約０．００１％から約０．１％、又は約０．０１％から約０．２％のビタミンＢ群を含む。ある特定の実施態様では、ビタミンＢ補給食は、ペットフードの重量／重量基準で、ペットフード中に存在するビタミンＢ群に加えて、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、又はそれ以上のビタミンＢ群、若しくは任意の中間のパーセンテージ又は範囲のビタミンＢ補給を含む。ある特定の実施態様では、ビタミンＢ補給食は、ペットフード中に存在するビタミンＢ群に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はそれ以上、若しくは任意の中間の量又は範囲のビタミンＢ補給を
含む。ある特定の実施態様では、ビタミンＢ補給食は、ペットフード中に存在するビタミンＢ群に加えて、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、若しくは任意の中間の量又は範囲のビタミンＢ補給を含む。
【０２０４】
ある特定の実施態様では、食餌療法には、低リン食、カルシウム補給食、カリウム補給食、及び通常のタンパク質食の組合せが含まれる。ある特定の実施態様では、食餌療法は、ＣＫＤを発症するリスクのあるネコに食餌を投与することを含み、ここで、食餌は、約１．５ｇ／１０００ｋｃａｌのリンレベル、約２ｇ／１０００ｋｃａｌのカルシウムレベル、約１．３のＣａ：Ｐ比、約２．１ｇ／１０００ｋｃａｌのカリウムレベル、及び約７４ｇ／１０００ｋｃａｌのタンパク質レベルを含む。
【０２０５】
ある特定の実施態様では、食餌療法は、当技術分野のいずれかの食餌療法でありうる。例えば、Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015, and Elliott et al., Chronic renal disease: the importance of nutrition, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015を参照されたい。
【０２０６】
５．デバイス、システム、及びアプリケーション
ある特定の非限定的な実施態様では、本開示の主題はまた、例えば、感度を決定するため、又はネコがＣＫＤを発症するリスクを低減するための、本出願で開示される（一又は複数の）方法のためのデバイス、システム、及びアプリケーションも提供する。デバイス、システム及び／又はアプリケーションにより、介護者又は飼い主などのユーザは、ＣＫＤを発症するリスクを評価し、自身で行動を起こすことができ、あるいは、医療専門家／獣医の助けを借りて、ネコがＣＫＤを発症するリスクを評価し、必要に応じて、ネコに適切な治療を施すこともできる。
【０２０７】
ある特定の実施態様では、デバイスは、本出願で開示された（一又は複数の）方法を行うために用いられる。ある特定の実施態様では、デバイスは、ユーザ入力を受け入れるように構成される。ある特定の実施態様では、ユーザ入力は、入力情報を受信するステップによるネコの複数のバイオマーカーのレベル、例えば、本出願で開示される方法の１つ以上のバイオマーカーのレベル、及び任意選択的にネコの年齢の入力レベルを含む。ある特定の実施態様では、複数のバイオマーカーは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、白血球数（ＷＢＣ）、若しくは尿ｐＨを含む。ある特定の実施態様では、デバイスは、例えば、１つ以上のバイオマーカーの入力情報及び任意選択的に年齢の入力レベルを分析及び変換して、確率スコア又は分類ラベルを導出するなど、本出願で開示された方法の分析及び変換ステップを自動的に（又は要求に応じて）実行する。ある特定の実施態様では、分析及び変換ステップは、本出願で開示されたいずれかの方法に従って開発された分類アルゴリズムを使用して実行される。該分析は、ネコがＣＫＤを発症するリスクの分類を提供し、かつ出力情報を提供する。
【０２０８】
ある特定の実施態様では、デバイスは、ステップ（ｂ）の出力とともにメッセージを提供する。ある特定の実施態様では、メッセージには、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあると判断される警告が含まれる。ある特定の実施態様では、（一又は複数の）方法の結果は、デバイスによってユーザインターフェイスに提供される。ある特定の実施態様では、デバイスは、本出願に開示された治療／予防方法、例えば、食餌及び／又は食餌計画に従って、治療／予防の提案の推奨事項を提供する。
【０２０９】
ある特定の実施態様では、デバイスは、必要な目的のために特別に構築されてもよく、あるいは、コンピュータに格納されたコンピュータプログラム／アプリケーションによって選択的にアクティブ化又は再構成された汎用コンピュータを備えていてもよい。ある特定の実施態様では、コンピュータプログラム／アプリケーションは、本明細書に開示される方法のいずれかを実行するためのコードを含む。このようなコンピュータプログラム／アプリケーションは、限定はしないが、それぞれがコンピュータシステムの相互接続に結合された、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気又は光学カード、フロッピーディスク、光ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、及び磁気光ディスクを含むあらゆるタイプのディスク、又は電子命令を保存するのに適したあらゆるタイプの媒体などのコンピュータ可読記憶媒体に格納することができる。
【０２１０】
ある特定の実施態様では、デバイスは、入力情報を受信するステップ並びに分析及び変換ステップに関連するユーザ入力のエントリのためのデータフィールドを提供するようにデバイスに指示するアプリケーションを実行するプロセッサを備える。ある特定の実施態様では、アプリケーションは、バイオマーカーの測定後、ある一定期間にネコがＣＫＤを発症するリスクを評価するために、プロセッサを使用する。ある特定の実施態様では、アプリケーションは、本出願で開示された（一又は複数の）任意の方法を実行するための、例えばオンラインなどの容易にナビゲート可能なアプリケーションである。
【０２１１】
ある特定の実施態様では、デバイスは、タブレット、スマートフォン、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、又は携帯情報端末である。ある特定の実施態様では、デバイスは、スマートフォン及びタブレットなどのモバイルデバイスである。
【０２１２】
ある特定の実施態様では、ネコがＣＫＤを発症するリスクがあるかどうかを決定する、本出願で開示された（一又は複数の）方法のためのシステムも提供される。ある特定の実施態様では、システムは、本明細書に開示される遠隔に位置するデバイスに接続されたデータベースを含む。ある特定の実施態様では、デバイスは、本出願で開示された（一又は複数の）方法に従った決定を評価する分析を実行するプロセッサを含む。ある特定の実施態様では、システム及び／又はデバイスは、情報を送受信するための通信デバイスをさらに含む。ある特定の実施態様では、バイオマーカーの少なくとも１つの入力レベル及び任意選択的に年齢の入力レベルが、通信デバイスを介して遠隔の第２のシステムから受信される。ある特定の実施態様では、システム及び／又はデバイスは、通信デバイスを介して、遠隔の第２のシステムに決定又は分類及びカスタマイズされた推奨事項を送信する。
【０２１３】
特に明記しない限り、以下の論述から明らかなように、説明全体を通して、「処理」又は「演算」又は「計算」又は「決定」又は「表示」又は「分析」などの用語を利用した論述は、コンピュータシステムのレジスタ及びメモリ内の物理的（電子）量として表されるデータを操作し、コンピュータシステムのメモリ又はレジスタ若しくは他のこのような情報ストレージ、送信、又は表示デバイス内の物理量として同様に表される他のデータへと変換する、コンピュータシステム又は同様の電子計算デバイスのアクション及びプロセスを指すことが認識される。
【０２１４】
本明細書に提示されるアルゴリズム及びディスプレイは、特定のコンピュータ又は他のデバイスに本質的に関連しているわけではない。本明細書の教示に従って、さまざまな汎用システムをアプリケーションと共に使用することができ、あるいは、必要とされる方法操作を実行するためのより特殊なデバイスを構築することが便利であることが証明されうる。これらのさまざまなシステムの構造は、上記の説明から明らかであろう。加えて、本実施態様は、特定のプログラミング言語を参照して説明されておらず、したがって、さまざまな例は、さまざまなプログラミング言語を使用して実装することができる。本出願で開示される方法及び食餌／食餌計画のすべての好ましい特徴及び／又は実施態様は、デバイス、システム、及びアプリケーションに適用される。
【実施例】
【０２１５】
本開示の主題は、限定としてではなく、本発明の例示として提供される以下の実施例を参照することにより、より良く理解されよう。
【０２１６】
実施例１
獣医データベースの７０，０００匹を超えるネコに由来する６００，０００件を超えるデータ点を使用して、予測モデルを構築及び検証された。定期的に測定した血液及び尿のパラメータに由来する情報を使用した。このモデルは、数百時間にわたって数千のコンピュータコアを使用して、健康が維持されたネコとＣＫＤを発症したネコの血液及び尿の化学のパターンを学習させた。次に、モデルが見る新しいネコごとにこの知識が適用され、ネコが過去の症例又は対照と類似しているかどうかに基づいて、ネコがＣＫＤを発症するリスクを有するかどうかを予測する。
【０２１７】
方法
包含／除外基準
データの基本的な包含基準：
１．データベースの訪問回数は、ネコの訪問回数が３回以上である（必ずしも血液又は尿データを伴うとは限らない）；
２．訪問期間は２年以上である、すなわち、ネコは少なくとも２年間診られている（必ずしも血液／尿を伴うとは限らない）；
３．訪問年齢は１．５歳から２２歳の間である（年齢はすべての訪問の平均で１９．５歳未満）；
４．品種は、短毛の飼いネコ（ＤＳＨ）、中毛の飼いネコ（ＤＭＨ）、又は長毛の飼いネコ（ＤＬＨ）、すなわち、一般的な雑種のネコである；
５．少なくとも２年間にわたり少なくとも３つのクレアチニン測定値（これらの測定値の一部は、「健康な」ネコのこの２年間のもの又はＣＫＤ症例の診断後のものである場合には、データセットに含まれていない可能性がある）；及び
６．少なくとも１つのクレアチニン測定値が、診断前６．５年以内又は診断されていない年が２年以上ある６．５年以内である。これにより、モデルが少なくとも１つのクレアチニンデータ点を確認することが確実になる。
【０２１８】
さらなる基準：
１．ある特定のモデルでは、データは、診断又は健康データカットオフの３．５年のウィンドウ内にクレアチニン値を含む、少なくとも３回の訪問があるネコのみを許可するようにフィルタリングされた。フェーズ３では、データセットへの１回又は２回の訪問が追加で許可され、モデルが単回及び２回の訪問でより良好に予測するのに役立った。
【０２１９】
２．ある特定のモデルのデータは、データベース内のネコのランダムな半分を使用し、トレーニングとテストのためにそれらを再びランダムに半分に分けた。
【０２２０】
３．ある特定のモデルのネコは、順番に、ペットＩＤによって設定されたトレーニング又はブラインドテストにランダムに割り当てられた。すなわち、時間の経過に伴い、３つの連続番号ごとにそのうちの２つがトレーニングデータになる。残りはブラインドテストに使用した。ある特定のモデルは、データベース内のすべての適切なネコを使用した。
【０２２１】
４．ある特定のモデルでは、約１８，５００匹のネコが、医療ノートのスコアリングと、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、及び尿比重（尿ＳＧ又はＵＳＧ値）のヒューリスティック分析との組合せから「リスクあり」と特定されたため、対照から分離された。これについては、以下でさらに詳しく説明する。次に、トレーニングデータは、０から３．５年の間で＞０のクレアチニン点、及び＞０のＵＳＧデータ点についてフィルタリングされた。
【０２２２】
症例は、獣医データベースに記録されている病歴中のある時点で、以下の表２に記載されている診断の１つを有していると定義される。医療ノートの一貫した使用がなく、数が多すぎて手動でネコを分類できないために、現在、医療ノートに診断のみが記載されているネコは症例として含まれていない。血液化学が類似しうることから、急性腎不全が含まれている。本開示は、これをテストし、データセットからＡＲＦを削除してＣＲＦのみでトレーニング／テストすることが必要かどうかを確認する。
【０２２３】
対照は、一生のどの時点においても、記載されている腎臓病と診断されていないネコとして定義される。それらは他の疾患を有している可能性がある。モデルのデータの最後の２年間分は削除されたため（トレーニング／テスト中のみ）、それらは、モデルに与えられた最後のデータ点から２年間はＣＫＤを発症しないまま維持された。これは、それらがＣＫＤを発症している可能性があるが、血液化学が変化している可能性があるにもかかわらず、まだ診断されていないという理由によるものである。次に、対照は、以下に説明するヒューリスティックなアプローチによって、さらにクリーンアップされる。
【０２２４】
モデリング中に検査された血液及び尿の分析物
太字のパラメータは、現在のモデル用に選択された。例えば尿糖などの追加のパラメータをチェックして、モデルの性能が向上するかどうかを確認することができる。
【０２２５】
【表１】
2021532344.tif 000003
【０２２６】
包含／除外される診断
表２の太字の病気は、一部は急性の可能性もあるが、ある特定のモデルの目的では、ＣＫＤの診断として分類された。「慢性腎不全」は、これらの診断の中で群を抜いて最も一般的である。表２で太字ではない病気が記録されたが、ネコの一生のある時点で太字のカテゴリ由来の診断もなかった場合は、対照としてモデルに含めた。
【０２２７】
ある特定のモデルの最終的なテスト中に、これらの診断のすべてにわたって予測を行い、「健康な」ネコと「「慢性腎不全」と診断されたネコのみを使用して（すなわち、以下の表にある他の疾患のいずれかを有していたすべてのネコを症例及び対照から除外して）、第２のセットの予測を実行した。他の疾患を除外すると、予測がより正確になることがわかった。
【０２２８】
すべてのトレーニング中、診断ステータスは調査されず、太字のカテゴリの「病気ＩＤ」を有するすべてのネコは、獣医師によって、少なくともＣＫＤの疑いがあり、症例に含められると仮定した。テストの最終ステージでは、より「確認された」診断を有していた（すなわち、診断が後に「解決済み」、「変更済み」、又は「無効」としてマークされなかった）ネコの洗練されたサブセットを使用した。
【０２２９】
【表２】
2021532344.tif 000004
【０２３０】
データセット
データセットが作成され、ブラインドテストが行われた。データセットは、１９９５年に遡るペットの訪問とともに、獣医データベースの、クリーンアップされ、拡張されたコピーから作成された。データセット及びモデルの幾つかの反復が構築された。トレーニングのデータセットサイズが表３にまとめられている。
【０２３１】
【表３】
2021532344.tif 000005
【０２３２】
対照群のクリーンアップのためのヒューリスティック
ＣＫＤの正式な診断を有しておらず、対照として分類されたであろうネコを、腎臓の問題の証拠について分析した。一生にわたる尿比重、クレアチニン、及びＢＵＮのレベルは、以下のアルゴリズムによって分析した。加えて、例えば、腎臓、Ｋ／Ｄ、高窒素血症、ＣＫＤなどのある特定のキーワードを医療ノートから参照した。医療ノートはまた、症例及び対照の医療ノートでトレーニングされたテキスト分析アルゴリズムによって採点された。これらの因子の組合せを使用して、ＣＫＤへと向かうリスクを有しているか、すでにＣＫＤを有していたがそれが医療ノートに記録されただけのネコを対照から除外した。以下の「３」又は「４」のいずれかに分類されたネコは、トレーニングセット及びテストセットから削除され、個別に評価される。
【０２３３】
このアルゴリズムは、高い確実性で真の対照であるか、又は調査中のパラメータを上昇させる可能性のある他の疾患を患っているネコを対照から削除することがあるという点で、過度に保守的である。しかしながら、モデルをトレーニング及びテストするには、クリーンな症例及び対照を有することがより重要であると見なされた。ＣＫＤと間違われる可能性のある併存疾患及び他の疾患を分析することもまた有用でありうる。
【０２３４】
例示的なヒューリスティックアルゴリズム：
max (case when ail_k.Diag_Age_First is not null then ‘0 Diagnosed CKD’ else
case when ( URINE_SG_MIN < 1.025 and ( CREATININE_MAX > 2.4 or BUN_MAX >= 36 or PREDICTION_MAX > 0.4 or RENAL_NOTES_TOT > 1) )
or   ( CREATININE_MAX > 3 and BUN_MAX >= 40 ) 
then ‘3 CKD’
else case when ( URINE_SG_MIN <= 1.035 and (CREATININE_MAX > 1.8 or BUN_MAX >= 32) )
or   ( CREATININE_MAX > 2.4 and BUN_MAX > 36 )
or   ( CREATININE_MAX > 1.8 and BUN_MAX >= 32 and ( PREDICTION_COUNT > 1 or RENAL_NOTES_TOT > 1 )  )
then ‘2 CKD Risk’ 
else ‘1 Normal’ end  
end    end) OVER (partition by enc.pet_id) Renal_Filter,  -- Filter based on medical notes and blood chem - select only ‘0 Diagnosed CKD’ or ‘1 Normal’ for modelling datasets。
【０２３５】
ＵＲＩＮＥ＿ＳＧ＿ＭＩＮは、すべての訪問でそのネコに見られるＵＳＧの最低値である。
【０２３６】
ＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ＿ＭＡＸは、すべての訪問でそのネコに見られるクレアチニンの最高値である。
【０２３７】
ＢＵＮ＿ＭＡＸは、すべての訪問でそのネコに見られるＢＵＮの最高値である。
【０２３８】
ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ＿ＭＡＸは、ＣＫＤ関連の単語がメモにあるかどうかを確認するために用いられるスコアリングアルゴリズムからの医療ノートの最高スコアである。
【０２３９】
ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ＿ＣＯＵＮＴは、ＣＫＤに関連するものとしてスコアリングされた医療ノートの数である。
【０２４０】
ＲＥＮＡＬ＿ＮＯＴＥＳ＿ＴＯＴは、単語（「腎臓」、「Ｋ／Ｄ」、「高窒素血症」、「ＣＫＤ」、「ＣＲＦ」）のいずれかを含む医療ノートの数である。
【０２４１】
結果
予測モデルの概要
モデルは、診断能力ではなく予測能力のために選択された６つの因子を使用する。それらは、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、白血球数（ＷＢＣ）、尿ｐＨである。尿比重、クレアチニン、及びＢＵＮは、ＣＫＤの診断に役立つことが知られており、疾患のＩＲＩＳ病期分類に用いられる。尿タンパク質、ＷＢＣ、及び尿ｐＨは、より新しく、モデルが将来の病気を予測するのに役立つ。ＷＢＣは、他の感染を除外するために幾つかの症例のモデルで使用することができ、脱水レベルを理解して他の値を正規化するために使用することができる。
【０２４２】
モデルは、これらのパラメータの経時変化に注目する。例えば、尿比重、尿ｐＨ及びＷＢＣ数の減少を、これらの因子のいずれも正常範囲外にない場合でさえも、腎機能の低下の指標として経時的に獲得することができる。これにより、獣医師はネコの病歴をより詳細に調べ、早期治療を開始するか、又は必要に応じてさらなる検査を手配したりすることができる。
【０２４３】
モデルの精度
モデルは、獣医データベースに由来する数万匹のネコの履歴データを使用して検証した。多数の偽陽性を与えることなく、これらのネコにおける将来的ＣＫＤの予測に効果的であることが示された。モデルは、血液及び尿のデータを用いた数回（２回以上）の訪問で最高のパフォーマンスを示し、３回以上の訪問でさらに正確になった。一定期間にわたりウェルネスプランにいたペットは、このモデルから最大の利益を得ることができる。
【０２４４】
このモデルは、理想的なデータで９５％を超える精度を有していることが示され、これは、獣医データベースの過去のネコに関する予測が１０回のうち９回を超えて正しかったことを意味する。その感度（それを有しているネコの疾患を予測する能力）は、診断前の０．５年から１年の間で最も高く、一般的に将来診断されるであろうネコの７９％超を占めた。しかしながら、診断のかなり早い段階で優れた予測力を有しており、ネコが最終的に診断される３年前までのデータを確認したときに、５０％以上の確率でＣＫＤの将来の診断を正しく予測することができた。正式な診断の４年前までのパフォーマンスも驚くほど良好であるように見える。非常に早期にリスクがあった一部のネコにさえもハイライトを当てるこの機能は、偽陽性率が低いことと相まって、問題が深刻で治療が難しくなるまで発見されなかった可能性のあるこれらのネコを調査する自信を獣医師に与えることができる。これにより、多くのネコに非常に早期に介入を開始する機会を与えることができ、その後、状態をより重篤になる前に安定させ、ネコの健康寿命を延ばすことができる。また、疾患のこの初期段階に特別に調整された食餌を開発する機会も与えられ、これにより、他の介入を必要とせずにネコを安定させることができる。
【０２４５】
表４は、獣医データベースに由来する盲検化された縦断的データ（以前は複数回の訪問で見られなかったデータ）において実行された６つのバイオマーカーモデルの実施結果を示している。ネコは、診断に基づいて、またＩＲＩＳステージ０又はステージ３＋のいずれかと一致する血液及び尿のデータを有していたことから、症例と対照とに分けられた。これにより、あいまいなネコの多くが削除され、モデルは残りのネコについて非常に良好に予測した。このネコのサブセットの偽陽性率は、１％未満であった。診断の３．５年前の予測は高い精度を示している。４年以上の縦断的データを有するネコの数は不十分であった。
【０２４６】
【表４】
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【０２４７】
表５は同じ分析を示しているが、モデルでは１回の訪問のみが表示されている（すなわち、横断面）。単回訪問が多かったことから、ネコが診断される４年前までの予測が示されている。このモデルは、単回訪問データで非常に良好に機能し、精度は複数回の訪問とほぼ同じであった。これは、一部には、単回訪問データがクレアチニンとＵＳＧの両方の測定値を使用した訪問に限定されていたのに対し、縦断的モデルは非常に多くの欠測データで予測していたことを理由とする。縦断的モデルの予測は、より完全なデータ（ペットあたりのウェルネス訪問数の増加）によって改善されるであろう。
【０２４８】
参考までに、ランダムで約２０％の感度が予想されるであろうことから、４年で４７％はランダムよりもはるかに優れており、これらのクリーンなデータの特異度は非常に高かった（偽陽性は約１％）。
【０２４９】
【表５】
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【０２５０】
完全を期すために、データセット全体について同じ予測を表６及び７に含めた（すなわち、妥当な品質データを有するが、データベースにキャプチャされた獣医診断にのみ基づいており、血液化学の病期分類によってクリーンアップされていないネコ）。これらの個々のネコの一部は、血液化学値が非常に高く、また、尿比重が低い場合もあった。臨床医は、腎臓病の可能性について医療ノートでコメントすることがよくあったものの、証拠が不十分なため、これらのネコのすべてについて必ずしも正式な診断を下したわけではなかった。したがって、モデルはこれらの追加のネコのＣＫＤを予測することがあったが、ＣＫＤの正式な診断は存在しなかった。これにより、クリーンアップされていないデータセット全体にわたり、偽陽性がわずかに増加し、見かけの精度が低下した。甲状腺機能亢進症のようなものの一部には、診断を困難にする可能性のある併存疾患も存在する可能性がある。
【０２５１】
クレアチニンが低い症例とクレアチニンが高い対照とを含むすべてのデータを用いた縦断的予測の結果が表６に示されている。このデータセットの対照には、クレアチニンが＞１．６ｍｇ／ｄＬ（１４０μｍｏｌ／Ｌ）の大きい割合が含まれていた。
【０２５２】
一般的に感度は高いまま維持されたが、より曖昧なデータが導入されると、偽陽性率が増加したことに起因して、特異度及び精度が低下した。しかしながら、結果は非常に強力かつ堅調なままであった。
【０２５３】
【表６】
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【０２５４】
表７には、クレアチニンが低い症例とクレアチニンが高い対照とを含むすべてのデータを用いた横断的（１回の訪問）予測の結果が示されている。このデータセットの対照には、クレアチニンが＞１．６ｍｇ／ｄＬ（１４０μｍｏｌ／Ｌ）の大きい割合が含まれていた。
【０２５５】
【表７】
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【０２５６】
モデル構築
データセット
１．生データ
獣医データベースに由来する８，８０６匹の一意的なネコ（６，７１１匹の健康な対照と２，０９５匹のＣＫＤを有する／発症するネコ）の６１，１５９回のネコの訪問記録のトレーニングデータセットを使用した。個体数統計学、血液化学、血液学、及び尿レベルに由来する３５の特徴が存在する（表８）。健康な対照は、最後の（診断されていない）訪問の最長で２年前までに訪問エントリがあるが、ＣＫＤのネコは、ＣＫＤの診断につながった訪問の最長で１ヶ月後までに訪問がある。
【０２５７】
【表８】
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【０２５８】
獣医データセットの特徴。ＣＫＤと最初に診断されたときのネコの個体群統計（下線付き）、血液／尿、及び年齢（太字）。
【０２５９】
２．事前処理
欠損値は、ランダムフォレストの実装を使用して帰属された［１］。すべての訪問からＵＲＩＮＥ＿ＳＧ値が欠落しているネコが削除された（記録の１０．１％）。各特徴の最小−最大正規化が適用された［２］。
【０２６０】
３．データの概観
図１は、ＣＫＤのネコの年齢分布を示しており、最初に診断された年齢（黒）と健康なネコの年齢分布（白）の両方である。健康な訪問及びＣＫＤの訪問の中央値は、それぞれ、５．８±４．１７及び１３．５±３．８０である。
【０２６１】
図２は、最小−最大正規化及び欠損値補完の後の階層的クラスタリング（全データセット）の結果を示している。幾つかの外れ値が存在すると、データ範囲の変動性が隠されてしまうため（図２Ｃ）、視覚化の目的でそれらの極値を削除した（１２２３個の値）。結果として得られるヒートマップ及び階層的クラスタリング（凝集）が図２Ａに示されている。特徴選択で最も有益であることが判明した６つの特徴（ＵＲＩＮＥ＿ＳＧ、ＵＲＩＮＥ＿ＰＲＯＴＥＩＮ、ＵＲＩＮＥ＿ＰＨ、ＷＢＣ、ＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ、ＢＵＮ）が、暗い長方形で強調表示されており、図２Ｂにも示されている。階層的クラスタリングは、クレアチニンとＢＵＮ、並びにＵＲＩＮＥ＿ＳＧとＵＲＩＮＥ＿ＰＨとを組み合わせて、それぞれのサンプルにおけるそれらの値の高い相関関係を示した。ＵＲＩＮＥ＿ＰＲＯＴＥＩＮとＷＢＣは、ＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ／ＢＵＮクラスタに近い。
【０２６２】
図３は、６つの最も有益な特徴の散布図行列とヒストグラムを示している。各変数の範囲が広いのは、外れ値が原因である、つまり健康な（黒）訪問とＣＫＤ（灰色）の訪問との間の変数値の重複が大きいためであり、これにより、予測タスクが不明瞭になりうる。
【０２６３】
図４Ａ及び４Ｂは、それぞれ、ＰＣＡ（線形）及びｔ−ＳＮＥ（非線形）の次元縮小を実行することにより、データセットを特徴空間に投影する。表９には、ＰＣＡ及びｔ−ＳＮＥの結果に基づいてランク付けされた特徴が記載されており、それらを特徴選択方法（フィルタ、ラッパー）に基づいたランク付けと比較している。
【０２６４】
教師あり学習
１．トレーニング及びテストデータセット
予測子が答える質問は、「ネコの記録を所与とすれば、今後２年以内にＣＫＤになるか？」であった。該方法のトレーニング及び検査をする状態にするには、データセットをさらに処理する必要があった。これは、すべての可能な訪問軌跡の上位セットである汎ネコデータセットを最初に構築し、次にそれを復元抽出することによってサンプリングされたデータセットを作成することにより、行われた。
【０２６５】
Ｎ回の訪問があるネコでは、その軌跡は訪問の時間的に順序付けられたリストとして定義された。縮小された軌跡は、最後のＫ回の訪問が削除された（Ｋは１からＮまでの数である）、訪問の順序付けられたサブセットとして定義された。言い換えれば、ネコの訪問履歴が文字列と見なされ、各要素が訪問に対応する文字列である場合、縮小された軌跡は文字列の任意のプレフィックスになるであろうし、最大でＮ−１個の可能なプレフィックス（軌跡）が存在しうる。元のデータセットが拡張されて、訪問が最長で診断の２年前まで削除されたＣＫＤネコのすべての可能な縮小された軌跡を含む場合には、汎ネコデータセットと呼ばれる拡張データセットが作成された。
【０２６６】
サンプリングされたデータセットは、各ＣＫＤネコの単一の軌跡がランダムに選択された汎ネコデータセットのサブセットとして定義された。健康なネコの記録は最初のデータセットと同一であることに留意されたい。ペットＩＤごとに異なる軌跡（異なる訪問数）が選択されるように（復元抽出）、異なるシードを有する乱数発生器を使用することによって、多数のサンプリングされたデータセットが作成された。
【０２６７】
予測子のトレーニング及びテストにサンプリングされたデータセットが必要とされた理由は、次の通りであった：ＣＫＤを患っている各ネコについて、最初のデータセットには、ペットの病歴の最初から最長で診断後１ヶ月までのデータが含まれている。予測子がこのデータセットを使用してトレーニングされた場合、その予測子は、診断されていないネコが１ヶ月前にＣＫＤと診断されたかどうかを識別することを学習するが、これはほとんど価値がなかった。しかしながら、サンプリングされたデータセットを使用すると、予測子は、今後２年間の任意の時点でＣＫＤと診断されるであろうネコのパターンを学習する。
【０２６８】
２．特徴選択
特徴は、選択基準としてＫ＝７近傍、トレーニングデータの２５％、３分割交差検証、及びＦ１値を用いた、フィルタ法（ピアソンの相関係数；ＰＣＣ）とトップダウンラッパー法ＫＮＮ−ＤＴＷを使用することによって選択された（図４）。最初の６つの特徴のボトムアップラッパーも結果と一致していた［３］。表９に示されるように、上位の特徴は、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ＷＢＣ、及び尿ｐＨであった。興味深いことに、訪問年齢は出力ラベルと高い相関関係があったが、どちらのラッパー法（トップダウン又はボトムアップ）も訪問年齢を重要な特徴として取り上げていなかった。データを詳しく調べると、この特徴はクレアチニンと同様の情報を有していることがわかり（ただし、程度は低い）、したがって、後者を含めると、前者の価値が低下した。
【０２６９】
【表９】
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【０２７０】
表９は、特徴の分析及び選択を示している。データセット内の３５個の特徴は、ラッパーのトップダウン排除に基づいてランク付けされた（１は最も有益；３５は最も有益ではない）。これは、また、各特徴のピアソン相関係数とＣＫＤ出力、ｐ値、及びＰＣ１の特徴の重みも示している。
【０２７１】
３．時系列予測
ｋ近傍法（ＫＮＮ）と動的時間伸縮（ＤＴＷ）との組合せ：ＫＮＮ−ＤＴＷを、測定基準としてユークリッド距離を用いて、使用した［４］，［５］。最適なＫを見つけるために、５分割交差検証を使用した。これを行うために、ＣＫＤのネコの病歴（トレーニング及び検査の両方）の最後の｛０、３、６、９、１２、１８、２４｝ヶ月を削除して、次の質問に答える予測子を作成した：「私のネコは今からＸヶ月後にＣＫＤになるか？」。予測子はまた、「サンプリングされたデータセット」に基づいてトレーニング及び評価された。これには、過去｛０、３、６、９、１２、１８、２４｝ヶ月を削除することによる各ネコのランダムな軌跡が含まれ、元の質問（「私のネコは今後２年以内にＣＫＤになるか？」）に答えるように予測子がトレーニングされる。図６に示されるように、Ｋ＝７になった後、測定基準はわずかに増加したのみであり、パフォーマンスはＫ＝１３まで漸近的に増加した。サンプリングされたデータセットでは、１５及び１７に等しいＫで実行が継続され、非常にわずかな違いが観察された（ＡＵＣ  ＲＯＣは、それぞれ９１．０％及び９１．１％）。そのため、最終的な予測子は、Ｋ＝１７のサンプリングされたデータセットに基づいており、その混同表が表１０に、ＲＯＣ／ＰＲが図７に示されている。
【０２７２】
【表１０】
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【０２７３】
混合エキスパート（ＭＯＥ）：次に、個々のＫＮＮ−ＤＴＷ予測子が｛０、３、６、９、１２、１８、２４｝のＣＫＤを予測するようにトレーニングされた、アンサンブル学習手法かどうかを検討した。ＭＯＥメタ予測子は、単純投票又は加重投票のいずれかで調査した。すべての予測子のＲＯＣ／ＰＲの結果が図８に示されている。ＡＵＣは個々の予測子よりも大幅に低かったが、Ｆ１値は最も高かった。
【０２７４】
長短期記憶を備えた回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ−ＬＳＴＭ）：図９に示されるアーキテクチャを、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）のトレーニングに使用した。１つ〜４つの隠れ層と１層あたり６〜２５０個のノードのさまざまな構成を実行した。Ｔａｎｈを、隠れ層では活性化関数として使用し、出力層ではソフトマックス（ここでは２項分類なのでシグモイド）として使用した。バイナリ交差エントロピーを損失の計算に使用し、過剰適合を回避するために２０％のドロップアウトを考慮した［６］。時間による逆伝播を、ＲＭＳｐｒｏｐ勾配降下最適化アルゴリズムを使用したトレーニングに使用した。加えて、バニラＲＮＮ構造と並行して、消失勾配に対処するために長短期記憶（ＬＳＴＭ）セル構造を調査した。
【０２７５】
図１０は、データセットがＲＮＮへの入力として構造化された方法（図１０Ａ）と、ＲＮＮが時間経過とともにトレーニングされた方法（図１０Ｂ）とを示している。層ごとのノード数と層の数におけるランダム化されたパラメータ掃引を実行することにより、さまざまな構成を検討した（図１１）。図１２は、ノードの総数の関数としてのＦ１値がどのように変化するかを示している。５分割交差検証後の最良の２つの構成は、３層ＲＮＮ−ＬＳＴＭ（図１３）と３層バニラＲＮＮ（図１４）であった。これら２つの実装の混同表が表１１及び１２に示されている。損失は、最初の５エポック内で指数関数的に低下し、その後すぐに飽和する（図１３Ｃ、１４Ｃ）。アーキテクチャの堅調性を、さまざまな分割にわたるさまざまな測定基準を計算することによってテストした。すべてのパラメータの検討後は、７−７−７ＲＮＮ−ＬＳＴＭアーキテクチャを続行することが推奨される。
【０２７６】
【表１１】
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【０２７７】
【表１２】
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【０２７８】
モデル構築の概要
縦断的分析の２つの方法：動的時間伸縮（ＫＮＮ−ＤＴＷ）と、バニラ又は長短期記憶セル（ＲＮＮ−ＬＳＴＭ）のいずれかの回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）とを用いたＫ最近傍法を使用した。データセットには、獣医データベースに由来する８，８０６匹の一意的なネコ（６，７１１匹の健康な対照と２，０９５匹のＣＫＤを有する／発症するネコ）の６１，１５９回のネコの訪問記録が含まれていた。個体数統計学、血液化学、血液学、及び尿レベルに由来する３５の特徴が存在していた。
【０２７９】
構築された数百の予測子から、２つの最良のものは、（ａ）Ｋ＝１７近傍（ＡＵＣ  ＲＯＣ＝０．９１；ＡＵＣ  ＰＲ＝０．８７；Ｆ１＝０．７９５）でのＫＮＮ−ＤＴＷと、（ｂ）３つのＬＳＴＭ層（７−７−７）及び１つの高密度層（ＡＵＣ  ＲＯＣ＝０．９４；ＡＵＣ  ＰＲ＝０．９１；Ｆ１＝０．８４２）でのＲＮＮ−ＬＳＴＭであった。混合エキスパート構成では、パフォーマンスはわずかに低下したが、安定性はより良好になった。（非）線形の次元縮小に続いて、３Ｄ空間でのデータの明確な分離が存在した。上位６つの特徴は、分類には十分であった。体重も、体重の変化（絶対的又は相対的）も良い予測子ではなかった。興味深いことに、訪問年齢はＣＫＤの発症と高い相関関係があったが、分類には用いられなかった。
【０２８０】
データが予測に提供することができるすべての情報を取得するためには、６つの特徴、すなわち、情報内容に基づいて順序付けられた、尿ＳＧ、クレアチニン、尿タンパク質、ＢＵＮ、ＷＢＣ、尿ｐＨのみが必要とされた。最終的なＫＮＮ−ＩＤＴ及びＲＮＮ−ＬＳＴＭ予測子が得られた。事前にトレーニングされたＲＮＮ予測子は、ＫＮＮ予測子よりも速く計算され、パフォーマンスが向上する。予測子は、０．９４のＡＵＣＲＯＣ、０．９１のＡＵＣＰＲ、及び０．８４２のＦ１を達成し、精度、適合率、再現率、特異度がすべて高い数値で示された。このパフォーマンスは、ネコが今後２年以内にランダムな層化ポイントでＣＫＤを患う場合の現実的なシナリオで測定された。一定の時間範囲でＣＫＤを患ったネコでテストすると、パフォーマンスは、それぞれ今から０〜３か月から２１〜２４か月以内にＣＫＤを患うネコで、約０．９５〜約０．８３の精度範囲になる。このプロジェクトサイクル内でパフォーマンスが５％を超えるようにするためにさらに最適化することは期待していなかった。データの量／質が高いほど、将来的にパフォーマンスが向上するであろう。
【０２８１】
参照文献
[1] Stekhoven, Daniel J. “MissForest - nonparametric missing value imputation for mixed- type data.” Oxford Journal’s Bioinformatics 28.1 (2012) 2012, 112-118.
[2] http://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.preprocessing.MinMaxScaler.
[3] Granitto, Pablo M., et al. “Recursive feature elimination with random forest for PTR- MS analysis of agroindustrial products.” Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 83.2 (2006): 83-90.
[4] Giorgino, Toni. “Computing and visualizing dynamic time warping alignments in R: the dtw package.” Journal of statistical Software 31.7 (2009): 1-24.
[5] Tan, Songbo. “Neighbor-weighted k-nearest neighbor for unbalanced text corpus.” Expert Systems with Applications 28.4 (2005): 667-671.
[6] Srivastava, Nitish, et al. “Dropout: a simple way to prevent neural networks from overfitting.” Journal of Machine Learning Research 15.1 (2014): 1929-1958。
【０２８２】
実施例２
この実施例は、尿の測定に基づいてネコの高窒素血症（ＡＺＯ）の予測モデリングシステムを開発し、獣医用のソフトウェアにシステムを実装することであった。予測モデリングシステムは、５つの独立した数学的モデルを含み、それぞれ、測定後０、９０、１８０、２７０、及び３６０日での高窒素血症の確率を予測することができる。これらのモデルは、クレアチニン、尿比重、及び尿素の３つの血液パラメータから、所与の期間にネコが高窒素血症になる確率を予測するロジスティック方程式に基づいている。これらのモデルの各々は、それを超えると個体が陽性であると予測される確率に対応する決定閾値に関連付けられる。この制限は、各モデルのＲＯＣ曲線とＹｏｕｄｅｎ法によって決定された。予測モデリングシステムは、各ネコの測定履歴を考慮したベイズ評価システムを統合し、測定数を増加させることで予測の精緻化を可能にする。
【０２８３】
この実施例では、初期モデルの構築に用いたデータとは独立したデータを使用して、次のことを行った：１）初期モデルの検証；２）初期モデルの改善；及び、３）ロジスティック方程式アプローチの代替としての教師ありニューラルネットワーク（ＡＮＮ）アプローチのテスト。
【０２８４】
方法
１．データ
新しいデータは獣医データベースから取得される。生ファイルは、一定の間隔で追跡される８４２２匹の一意的な個体に対応する５８，２９２行を有する。３つの変数：クレアチニン、尿比重、及び尿素が測定される。しかしながら、すべての個体が３つの変数のそれぞれの値を一貫して表示したのではない。モデルが３つの変数すべての同時使用に基づいていたことから、値が欠落している個体は研究から除外された。このプロセスの後、７０５１匹の個体について１８，９７６行が残った。
【０２８５】
次の表１３は、不完全な個体の削除の前後の訪問年齢と診断値の年齢を示している。
【０２８６】
【表１３】
2021532344.tif 000015
【０２８７】
不完全な個体の削除は、とりわけ病気の診断の年齢に関して、年齢分布の特徴にほとんど影響を与えなかった。合計で、７０５１匹の選択された個体（１８，９７６の測定値）のうち、５３４８匹はＡＺＯと診断されたことがなく、１７０３匹はＡＺＯと診断された。１８，９７６の測定値のうち、１，３０２は陰性であり、５９３３はフォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた。
【０２８８】
データセットは、無作為抽選によって２つに分割され、次のものが作成された：
１．  ９，４６９の測定値からなる検証データセット。そのうち６，５２１は陰性で、２，９４８がフォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた。次に、このデータセットを使用して、初期モデルの検証と、更新されたモデル及びＡＮＮの検証の両方を行った。
【０２８９】
２．  ９５０６の測定値からなる一連の学習データ。そのうち６５２１は陰性で、２９８５がフォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた。次に、このデータセットを使用して、新しい学習フェーズで初期モデルを更新するだけでなく、ＡＮＮも調整した。この目的のために、４５９の陰性測定値（１７０の一意的な個体）と、フォローアップ中に陽性と診断された個体に関連付けられた２４４の測定値（５６の一意的な個体）を伴う、初期の調査に由来するデータがこの学習ゲームに追加された。
【０２９０】
ある特定の個体は、検証フェーズと学習フェーズとの間で共有する測定値を有していた。
【０２９１】
その後、学習データセットは、５つのモデルに一致するように構築された幾つかのサブセットに分割される：
１．所与の訪問中にすでにＡＺＯと診断された個体に対応する測定値；
２．所与の訪問後３ヶ月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；
３．所与の訪問後６ヶ月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；
４．所与の訪問後９ヶ月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値；及び
５．所与の訪問後１２ヶ月以内にＡＺＯと診断される個体に対応する測定値。
【０２９２】
これらのサブセットの各々に、ＡＺＯと診断されたことのないすべての個体に対応する測定値（モデルの陰性を提供）が追加される。
【０２９３】
２．初期モデルの検証
最初のフェーズでは、すべての新しい測定値が初期モデルで予測された。各測定値（訪問）について、各モデル（ｔ０、ｔ３、ｔ６、ｔ９、ｔ１２）によって予測が行われ、対応する個体のデータの検索が実行され、モデルの予測期間（０ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月）にＡＺＯと診断されたかどうかがわかった。これにより、予測の質を測定することが可能になった。
【０２９４】
例えば、１月１日に測定が行われ、陰性であった（１月１日にはＣＫＤなし）。モデルＴ０は陰性と予測するが、モデルＴ３はＣＫＤと予測する。モデルＴ３では、ネコが病気にならない、又はネコが病気になったが３月１日以降である場合にはエラーとなり、１月１日の測定値が陰性であることを示していたとしても、３月１日より前にネコが病気になった場合には無過失となる。
【０２９５】
次に、検証中のモデルの感度及び特異度が、真及び偽の陽性及び陰性の数に基づいて計算された。
【０２９６】
３．初期モデルの更新
第２のフェーズでは、学習データセットを使用して、初期ロジスティックモデルを再調整した（元の研究報告を参照）。モデルが調整されると、個体を予測患者又は非病気患者として分類するための決定閾値が、Ｙｏｕｄｅｎ指数を使用して計算された。次に、検証データセットをこれらの更新されたモデルに投影し、検証におけるモデルの感度及び特異度を計算することにより、予測の一致を検証した。
【０２９７】
４．ニューラルネットワークアプローチ
一般的なアプローチは以前と同じであった：学習データセットを使用してモデルを調整し、次に、検証データを投影して、検証の感度及び特異度を計算した。ニューラルネットワークの調整フェーズは、ネットワークのパラメータに関する要因計画と、１０分割交差検証によるアプローチとの結合に基づいていた。
【０２９８】
手順は次の通りであった：
１．以下を使用してパターン調整を５回繰り返した：
・学習データのサブセット；
・すべての入力変数；
・各モデルに最適なパラメータセット（ニューラルネットワークに固有のもの）を設定するための完全要因計画（モデルチューニング）；
・各抽選でランダムに作成されたデータセットの１０分割の区分：ｋ分割交差検証の手法は、１０個のスコアのうち９個に基づいてトレーニングを実行し、１０番目の区分を検証し、次に、検証スコアを学習区分と交換するなどして、すべての区分が学習及び検証に用いられるまでこのプロセスをやり直すことによって構成される。よって、モデルが学習／検証データの特定の構成によってトレーニングされていないことが保証された。したがって、ニューラルネットワークの最良のパラメータセットを備えた全体的なモデルを形成するためにアセンブリされるであろう１０の重み調整を取得した。
【０２９９】
２．反復ごとに、このような方式で確立されたモデルを検証するためのＹｏｕｄｅｎ指数の計算。
【０３００】
３．各反復にとって最良のモデルの選択。
【０３０１】
４．最終的なモデルは、組み立てられたニューロンの１０のネットワークからなる、それら自体で構成された５つの最良のモデルの全体的なモデルであった。結果として、最終的な予測モデルは、最終的な予測を与えるためにアセンブリされた５０のネットワークで構成される。Ｙｏｕｄｅｎ指数は、このアセンブリの結果に基づいて計算され、検証データセットの投影中に決定閾値を形成した（サブセットはこの調整フェーズでは使用しなかった）。
【０３０２】
結果
初期モデルにおけるすべての新しいデータの予測結果が表１４に示されている。
【０３０３】
【表１４】
2021532344.tif 000016
【０３０４】
モデルの初期トレーニングが２２６匹の個体に及ぶ７０３回以下の測定値に基づいて実行されたという事実を考慮すると、モデルの構築に使用されなかった１８，９７６回の新しい測定値（７０５１匹の異なる個体）の予測の結果は、非常に良好であると見なすことができる。特異度は、１８０日（Ｔ６）までは９０％以上であり、Ｔ９とＴ１２でそれぞれ８８％及び８７％であった。特異度は、Ｔ０、Ｔ９、及びＴ１２で７０％を超えたままであったが、より低かった。Ｔ６では６９％であった。モデルＴ３の検証特異度のみが、はるかに低かった（５８％）。結果の品質を評価するには、重要なのは感度又は特異度の単独の値ではなく、この２つのパラメータが相互に依存していることから（一方が減少すると、もう一方が増加）、感度と特異度との組合せであることにも留意する必要がある。
【０３０５】
新しいトレーニングデータを用いた、更新された初期モデルでの新しい検証データの予測結果が表１５に示されている。この後続の新しいデータの追加により、すべてのモデルが改善された。すべての「感度＋特異度」の合計が改善され、特にすべての特異度の値が増加した。
【０３０６】
【表１５】
2021532344.tif 000017
【０３０７】
新しい学習データを用いた、更新されたニューラルネットワークモデルでの新しい検証データの予測結果が表１６に示されている。
【０３０８】
【表１６】
2021532344.tif 000018
【０３０９】
すべてのモデルが、ロジスティック回帰によるモデルよりも１つずつ優れた「感度＋特異度」の合計を提示したことから、ＡＮＮの結果も非常に満足のいくものであった。すべてのモデルにおいて大幅に改善されたのは特異度であったことに留意されたい。
【０３１０】
考察
データを更新することにより、モデルの品質を大幅に改善させることができた。トレーニングに用いられた新しいデータの数の重要性がモデルを統合及び安定化すべきであることを考慮すると、この改善は、同時に、新しいデータの追加による感度／特異度の組合せの改善による定量的な改善、及び定性的な改善と見なすことができる。
【０３１１】
ロジスティック回帰（トレーニング／検証データセットのランダム化）に基づくモデルの方法論的改善と、２つのアプローチの長所を組み合わせるためにニューロンネットワークアプローチをロジスティック回帰に基づくものと組み合わせた包括的なモデルの構築とを検討することが推奨される（ニューロンネットワークはより優れた特異度を提供し、ロジスティックモデルはより優れた感度を有する）。
【０３１２】
実施例３
この実施例は、実験室の基準範囲内のクレアチニンレベルを有するネコのベースライン血清クレアチニンレベルを使用してＣＫＤを診断する方法に関する。
【０３１３】
ネコが以前に血液検査（±尿検査）を伴う訪問をしたことがある場合は、ネコの血清クレアチニンのベースラインを確立することができる。ベースラインを確立するためには、次の基準を満たす必要がある：
ａ．現在の訪問の時点で、ネコが、過去２年間に得られたクレアチニンの結果を少なくとも２つ有している。可能な場合は、その期間中に利用可能な、基準（ｂ）〜（ｄ）を満たすすべてのクレアチニンの結果を使用することが推奨される；
ｂ．ネコは、クレアチニンの結果を伴うこれらのそれぞれの訪問中に、１歳以上である；
ｃ．ネコは、ベースラインで用いられる最初のクレアチニンの結果の少なくとも２ヶ月前に、去勢／不妊手術される；及び
ｄ．ネコは、他の点では健康であり、併発する病気（例えば、甲状腺機能亢進症、糖尿病）があってはならない。
【０３１４】
血清クレアチニンの評価には、検査前の絶食は必要ない。
【０３１５】
上記の基準を満たす以前のクレアチニンの結果を使用して、平均クレアチニン値を計算することによって、ベースラインのクレアチニンレベルを確立することができる。
【０３１６】
したがって、表１７を使用してＣＫＤの診断を行うことができる。
【０３１７】
【表１７】
2021532344.tif 000019
【０３１８】
実施例４
この実施例は、実施例２の機械学習によって構築された予測モデリングシステムに加えて、高窒素血症（ＡＺＯ）を患っている／患っていないネコの類型を確立するための簡略化されたルールに関連している。
【０３１９】
即時予測モデリングシステムは、ネコの高窒素血症を予測するための６つのモデルからなる。各モデルは、疾患が引き起こされる可能性のある最初の時点から経過した期間と関連している：０ヶ月（ｔ０）、３ヶ月（ｔ３）、６ヶ月（ｔ６）、９ヶ月（ｔ９）、１２ヶ月（ｔ１２）、及び２４ヶ月（ｔ２４）。
【０３２０】
ルールの作成には、実施例２のニューロンネットワークを介してＡＺＯ−Ｐｒｅｄｉｃｔモデルを較正及び検証するために役立ったデータが用いられた。提案されたさまざまなルールのパフォーマンスは、ＡＵＣ、感度、及び特異度を計算することによってテストした。実施例２とは異なり、交差検証は実行しなかった。すなわち、すべてのデータを使用してルールを確立し、モデルのパフォーマンスを計算した。
【０３２１】
表１８は、機械学習プロセスによって構築された、最適化されたＡＺＯ−Ｐｒｅｄｉｃｔモデルのパフォーマンスを示している。
【０３２２】
【表１８】
2021532344.tif 000020
【０３２３】
簡略化された予測ルール
簡略化された予測ルールは、線形判別分析（ＬＤＡ）のアプリケーションに基づいており、これは、ＳＣ１と指定されたスコアを計算する線形モデルを提供し、その値によって疾患の予測が可能になる。
【０３２４】
訪問中に測定された３つの変数、すなわち、クレアチニン濃度（Ｃｒｅａｔ；ｇ／ｄＬで測定）、尿比重（尿ＳＧ）、及び尿素（尿素；ｇ／ｄＬで測定）、並びにそれらの係数、すなわち、ａ（Ｃｒｅａｔ）、ｂ（ＵｒｉｎｅＳＧ）、及びｃ（Ｕｒｅａ）を簡略化された予測ルールで使用した。これらの係数は、毎回の予測（ｔ０、ｔ３、ｔ６、ｔ９、ｔ１２、ｔ２４）のデータにＬＤＡを適用した結果である。係数の値が下記表１９に示されている。
【０３２５】
閾値係数を使用して、ＳＣ１値に基づいて、ネコが病気になるかどうかを決定した。閾値はＬＤＡを適用した結果であり、毎回の予測の値が表３に示されている。
【０３２６】
簡略化された予測ルールを以下に要約する：
１−  ＳＣ１＝ａ（Ｃｒｅａｔ）×Ｃｒｅａｔ＋ｂ（ＵｒｉｎｅＳＧ）×ＵｒｉｎｅＳＧ＋ｃ（Ｕｒｅａ）×Ｕｒｅａ
２−  ＳＣ１＞閾値の場合、ネコは病気であると予測され、ＳＣ１≦閾値の場合、ネコは病気ではないと予測される。
【０３２７】
【表１９】
2021532344.tif 000021
【０３２８】
パフォーマンスは、表１８に示される機械学習プロセスによって構築された、最適化されたＡＺＯ−Ｐｒｅｄｉｃｔモデルのパフォーマンスと同等であった。
【０３２９】
実施例５
６つのバイオマーカーに基づいて実施例１に従って開発された予測モデルをさらに改善した。選択基準を、異なる時点でネコに行われた何万もの予測について精緻化した（すなわち、異なる量のデータが削除された）。
【０３３０】
表２０は、獣医データベースに由来するブラインドデータに対して縦モードで（複数回の訪問にわたって）実行した、改善されたモデルの結果を示しており、ここで、ネコは診断に基づいて症例と対照とに分けられ、ＩＲＩＳステージ０又はステージ３＋のいずれかと一致する血液及び尿のデータを有していた。これにより、あいまいなネコの多くが削除され、モデルは残りのネコについて良好に予測した。このネコのサブセットの偽陽性率は、１％未満であった。３年までの予測は高精度であった。
【０３３１】
【表２０】
2021532344.tif 000022
【０３３２】
表２１は、同じ分析の結果を示しているが、モデルでは１回の訪問のみが表示されている。１回の訪問が多かったため、４年までの予測が示されている。モデルは、複数回の訪問に匹敵する精度で、１回の訪問データで良好に機能した。理由の１つは、１回の訪問データがクレアチニンとＵＳＧの測定値を有することに限定されていたのに対し、縦断的モデルは大量の欠測データを予測していたことである。したがって、縦断的モデルは、より完全なデータ（ペットあたりのウェルネス訪問数の増加）によって改善されるであろう。参考までに、ランダムに約２０％の感度が予測されたため、４年後の４７％はランダムよりも有意に良好であり、特異度は高かった（約１％の偽陽性）。
【０３３３】
【表２１】
2021532344.tif 000023
【０３３４】
データセット全体についての同じ予測のパフォーマンスが以下に示されている（すなわち、ネコは妥当な品質のデータを有するが、データベースにキャプチャされた獣医の診断にのみ基づいており、血液化学の感度チェックによるクリーンアップはされていない）。ある特定の個々のネコは、血液化学が非常に高く、尿のｐＨが低い場合があった。獣医師は、腎臓病の可能性に関する特定の医療ノートにコメントしたが、必ずしも正式な診断を下したわけではなかった。したがって、ＣＫＤの診断がなかった場合には、モデルはこれらの追加のネコのＣＫＤを予測することがある。これにより、クリーンアップされていないデータセット全体にわたり、偽陽性がわずかに増加し、見かけの精度が低下した。ある特定の境界例は、臨床医が早期の決定を下すのにモデルが役立つ場合であると考えられていた。甲状腺機能亢進症のような特定の症例では、診断を困難にする可能性のある併存疾患も存在する可能性がある。
【０３３５】
クレアチニンが低い症例とクレアチニンが高い対照を含むすべてのデータを用いた縦断的モデルのパフォーマンスが表２２に示されている。このデータセットの対照には、クレアチニンが＞１．６ｍｇ／ｄｌ（１４０μｍｏｌ／ｌ）の大きい割合が含まれていた。一般的に感度は高いまま維持されたが、より曖昧なデータが導入されると、偽陽性率が増加したことに起因して、特異度及び精度が低下した。しかしながら、結果は引き続き堅調であった。
【０３３６】
【表２２】
2021532344.tif 000024
【０３３７】
クレアチニンが低い症例とクレアチニンが高い対照とを含むすべてのデータを用いた断面（１回の訪問）モデルのパフォーマンスが表２３に示されている。このデータセットの対照には、クレアチニンが＞１．６ｍｇ／ｄｌ（１４０μｍｏｌ／ｌ）の大きい割合が含まれていた。
【０３３８】
【表２３】
2021532344.tif 000025
【０３３９】
実施例６
第２の獣医データベースに由来するデータ（６３，５００匹のネコ、１７７，５００回の訪問）を使用して、予測モデルをさらにテストし、改善した。データは、最後の訪問がＩＲＩＳステージ３であり、かつ以前の訪問がＩＲＩＳステージ３を下回っているか、あるいはすべての訪問でＩＲＩＳステージ０のままであることに基づいて、クリーンな「症例」と「対照」を生成するように処理された。ネコは、次のいずれかの生涯の（第２の獣医データベースでの２年以上の結果にわたる）腎臓ＩＲＩＳステージを有していると定義された：
・ステージ３：３日以内にクレアチニン＞２．８かつＵＲＩＮＥ＿ＳＧ≦１．０３５の場合
・ステージ０：記録されたすべての訪問にわたってＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ＿ＭＡＸ＜１．６かつＵＲＩＮＥ＿ＳＧ＿ＭＩＮ≧１．０３５の場合。
【０３４０】
レベルの他のすべての組合せがステージ化されたが、この予測セットには含まれなかった。他の臨床徴候のないＩＲＩＳ病期分類は、高レベルの相関があったものの、ＣＫＤの診断に関して完全ではないことが知られていた。しかしながら、他の臨床情報は、第２の獣医データベースのほとんどのネコについて利用できなかった。
【０３４１】
ステージ３に到達する前の訪問（ネコが３未満にステージングされたとき）までがモデルに与えられ、次の訪問がステージ３として分類される可能性が予測された。これにより、リスクが高いと見られた場合に臨床医が介入する機会が与えられるであろう。
【０３４２】
パフォーマンスの例が以下に示されている。まず、表２４に示されるように、モデルはすべての主要なネコの品種で良好に機能した。
【０３４３】
【表２４】
2021532344.tif 000026
【０３４４】
複数の過去のクレアチニンとＵＳＧの値が存在した場合、モデルは９８％を超える精度で将来の状態（平均６ヶ月）を予測していた。
【０３４５】
精度は、１つの過去のクレアチニン値のみ、わずかに低下したが、それでもなお９６％を上回っていた。
【０３４６】
【表２５】
2021532344.tif 000027
【０３４７】
【表２６】
2021532344.tif 000028
【０３４８】
表２７に示されるように、後の訪問でステージ３への進行を予測するときに、予測の時点までにネコが到達した最大ステージを計算した。予測の時点でステージ０にしか達していなかったネコでは、３０８０匹のうち８匹がＣＫＤを発症した（次の訪問でステージ３に到達することによって定義される）。モデルはこれらの８匹のうちの１匹だけを予測した。特定の症例は急性障害であり、６〜９か月でステージ０から３に進行したと考えられた。モデルは、ステージ０の３０４９例がステージ３を下回ったままであると正しく予測し、誤った予測は２３例だけであった。したがって、ステージ０で開始したものの精度は９９％である。ステージ３に到達する前の訪問時にステージ０．５であったネコでは、モデルは１６例中４例を正しく予測した。これもまた、ＣＫＤの急速な進行でありうる。前回の訪問時（又はそれ以前）にステージ１以上であったネコでは、モデルは、以前の訪問時のステージが増加するにつれて、８６％から１００％の精度で症例を予測した。
【０３４９】
０から３の間の中間ステージは、クレアチニンの増加とＵＳＧの減少に基づくアルゴリズムを使用して定義されたが、重症度が低すぎてＩＲＩＳステージ３として分類できなかった。それらのほとんどは正常範囲内にあるか、１つの分析物で超過しているだけであろう。例えば、ステージ２．５では、ＵＳＧは低いが、クレアチニンは正常範囲で高く、２．６〜２．８である。ステージ２では、クレアチニンは２〜２．６であり、ＵＳＧは低い。
【０３５０】
【表２７】
2021532344.tif 000029
【０３５１】
表２８は同じ分析を示しているが、ステージ３の訪問前にクレアチニン測定値が１つしかないネコにおいて行った（すなわち、１つだけのクレアチニン測定値＋他の分析物で予測した）。
【０３５２】
【表２８】
2021532344.tif 000030
【０３５３】
明確にするために、データは必ずしもステージ２にあったすべてのネコが９ヶ月以内にステージ３に進行するであろうことは意味していなかった。この検証では、ネコはステージ３に到達することがわかっているものとして選択され、ステージ３に到達する前の訪問用に選択された。したがって、これらすべての症例について、次の訪問でステージ３に到達することが期待され、モデルが正しく予測するか、偽陰性を予測するかをテストするために使用された。対照については、偽陽性を予測するかどうかをテストした。
【０３５４】
次のデータ点をステージ３にすべきであるとは指定せずに、ステージ２のデータ点を有するネコをランダムに選択したならば、定常状態又は進行のいずれかを予測する同様の能力が観察されるであろう。したがって、すべてのステージ２のネコが必ずしも短期間でステージ３に進行するわけではないであろうが（数千匹のネコを見ると、進行が予想よりも頻繁にあったように見えたが）、このモデルは、中期から後期ステージへと進行するであろうネコ（及び進行しないであろうネコ）を見つけるのに効果的であった。しかし、当然のことながら、ステージ３に急速に進行するステージ０又は０．５のネコは、それらのネコの疾患の性質がおそらく異なっていたために、簡単に見つけることができない場合がある。
【０３５５】
実施例７
実施例１、５、及び６で説明した６つのバイオマーカーに基づく予測モデルを、さらに多くのネコを用いて、より高いデータ品質レベルでさらに改善した。獣医データベースの純血種のネコに対する予測能力を検証した。獣医データベースに由来するブラインドデータのモデル性能（例えば、精度）は、約１％向上した。精度が１％向上すると、ほとんどの場合、偽陽性率が大幅に低下し、例えば、偽陽性が２．６％から１．５％へと４０％低下する。
【０３５６】
トレーニング用のネコの総数は５３，５９０匹であり、化学データを伴った３０万回を超える訪問があった。ブラインドテストのネコの総数は１５万匹であり、化学データを伴った７０万回を超える訪問があった。
【０３５７】
表２９は、クリーンアップされていないデータを使用した、獣医データベース内の雑種及び一般的な品種すべての診断の１年前の予測精度を示している。精度のわずかな変動は、特定の群のネコの数が少ないことによるランダムな変動によって引き起こされた（例えば、２５，２４８匹のＤＳＨと比較して８６匹のレッドタビーキャット）。シャムネコとヒマラヤンネコの見かけの精度は、これらの品種のＣＫＤの有病率が高いことに起因して、わずかに低くなった。しかしながら、感度と特異度は、どちらも高かった。
【０３５８】
【表２９】
2021532344.tif 000031
【０３５９】
実施例８
予測モデリングに適切な変数を選択するための新しい方法論を使用して、ＣＫＤ４と名付けられた新しいより単純なネコのＣＫＤモデルが開発された。獣医データベースのデータに基づいて開発されたＣＫＤ４は、クレアチニン、ＢＵＮ、尿比重、及び年齢を使用し、複数回の訪問にわたる縦断的データを使用するが、単回訪問も使用することができる。比較すると、実施例２及び４で開示されているＣＫＤ３モデルは、クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿比重、並びに単回訪問に由来するデータを使用している；実施例１及び５〜７に開示されているＣＫＤ６モデルは、クレアチニン、ＢＵＮ、尿比重、尿ｐＨ、尿タンパク質、及びＷＢＣ数を使用し、複数回の訪問にわたる縦断的データを使用するが、単回訪問も使用することができる。
【０３６０】
ＣＫＤ４の利点は、血球数データ、尿ｐＨ、又は尿タンパク質の必要性に関して要求が少ないことである。したがって、これらのデータが収集されていない多くの診療所及び訪問に適用することができる。
【０３６１】
縦断的ブラインドデータ（獣医データベース内の１５０，０００匹のネコ）におけるＣＫＤ６のパフォーマンスとより単純なＣＫＤ４のパフォーマンスとを比較すると、モデルは予測の約４％にしか同意しなかった。これらの予測のうち、ＣＫＤ４は対照の予測に優れていた（８３％の正解対３３％）。ＣＫＤ６は、症例の予測に優れていた（７７％対２０％）。縦断的データでは、ＣＫＤ４はＣＫＤ６と比較して精度の点で１％未満だけ劣っていた。しかしながら、ＣＫＤ４は、診断から１年で９２％に対して９４．９％のより良好な陽性予測値（ＰＰＶ）を示し、その感度はわずかに低かったが特異度が高かったことを示している（表３０）。ＣＫＤ６は、例えば２．５年以上などの診断前のより時間間隔の離れた時点でわずかに良好に機能した。
【０３６２】
１回の訪問データでは、パフォーマンスが逆転した。両方のモデルは、予測の４．９％のみが同意しなかった。全体として、ＣＫＤ４はＣＫＤ６よりも２〜３％正確であった。診断の１年前に、ＢＵＮ、クレアチニン、及びＵＳＧのデータが１回の訪問で入手可能であった場合、ＣＫＤ４の正確性は９２％であり、ＰＰＶでは８９％であった（表３１）。ＣＫＤ４は、例えば２．５年以上などの診断前のより時間間隔の離れた時点でわずかに良好に機能した。
【０３６３】
以下の表で、「時間分割」とは、獣医データベースに記載されている公式診断の数年前を指し、例えば、時間分割２は、公式診断の２年前にリスクを予測することを示している。２つのモデルを、各時点におけるブラインドデータで比較した。
【０３６４】
【表３０】
2021532344.tif 000032
【０３６５】
【表３１】
2021532344.tif 000033
【０３６６】
実施例９
慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、結果的に糸球体濾過率（ＧＦＲ）の低下を生じる、腎機能障害又は腎臓の構造的損傷の証拠として定義される。ＣＫＤは、５歳以上のネコの主な死亡原因として記載されており（Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、２０１５）、老年期のネコでは８〜３１％の有病率が報告されている（Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、２０１４；Ｌｕｌｉｃｈら、１９９２；Ｍａｒｉｎｏら、２０１４）。多くのネコＣＫＤ症例の病因は依然として不明であり、組織学的調査では、毒性傷害、低酸素症、慢性糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、上部尿路閉塞、及びウイルス感染を含めたさまざまな根本原因に起因しうる腎炎及び腎線維化が強調されている（Ｂｒｏｗｎら、２０１６）。ＣＫＤを患うネコの予後は、診断時の疾患の重症度に応じて決まり、ＩＲＩＳステージ４に特定されたネコは、ＩＲＩＳステージ２に診断されたネコよりも平均余命が９〜２５倍短いことが報告されている（Ｂｏｙｄら、２００８；Ｇｅｄｄｅｓら、２０１３；Ｓｙｍｅら、２００６）。ＣＫＤの早期発見により、疾患の進行を遅らせ、臨床的見通しと生活の質を改善し、腎機能の悪化及び急性腎障害を引き起こしうる状況を回避することができるケア経路の実践が可能となる（例えば、administration of NSAIDs; Levin and Stevens, 2011を参照）。
【０３６７】
臨床診療において腎機能を評価するための単一の正確なバイオマーカーは現在、存在していない（Ｓｐａｒｋｓら、２０１６）。ＧＦＲの測定は腎機能の直接評価を提供するが、受け入れられている方法を臨床現場で実践することは技術的に困難である。その結果、血清クレアチニンは、初期診断の一部として、並びに認識された基準を使用して疾患を病期分類する場合の両方において、依然としてＧＦＲの標準的な代理であり続ける（例えば、ＩＲＩＳ；  Ｆｉｎｃｈ  ２０１４）。さらには、尿素、タンパク質尿（尿タンパク質のクレアチニンに対する比率の上昇；ＵＰ／Ｃ）、血圧、及び尿比重を含めた従来の臨床バイオマーカーも、適切なケア経路を決定する際にネコを病期亜分類するために用いられるＵＰ／Ｃ及び血圧による診断の一部として参照することができる。最近では、血清クレアチニンよりも早く腎機能の変化に反応し、非高窒素血症のネコのＣＫＤを早期に検出することができるという初期の証拠により、血清対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）の使用が臨床現場で普及してきている（Ｈａｌｌら、２０１４）。加えて、リン酸及びビタミンＤの代謝の調節における重要な因子である線維芽細胞増殖因子−２３（ＦＧＦ２３）は、ＧＦＲが低下するにつれて、高窒素血症を発症する前に循環内で増加することが示されている（Ｆｉｎｃｈら、２０１３）。これらのより最近のＣＫＤバイオマーカーは、ネコのＣＫＤをより高い感度で、又はより早い段階で検出する診断テストの開発の進歩を表しているが、疾患の複雑な性質に起因して、これらのアプローチの臨床的価値を完全に理解するにはさらなる研究が必要である。
【０３６８】
ヒトのヘルスケアでは、機械学習モデルを使用して、リスクを評価し、診療管理に情報を提供し（Ｐａｒｉｋｈら、２０１６）、個々の結果を予測し（Ｐｅｃｋら、２０１２；Ｐｅｃｋら、２０１３）、滞在期間を決定し（Ｇｕｌｔｅｐｅら、２０１３）、治療を勧告し（Ｔｓｏｕｋａｌａｓら、２０１５）、個別化医療を行う（Ｃａｌｌａｈａｎら、２０１８；Ｐｅｎｃｉｎａら、２０１６）。
【０３６９】
この研究では、日常的な獣医診療に由来する１０６，２５１の個々のネコの電子健康記録（ＥＨＲ）のデータセットを使用して、ネコが高窒素血症性ＣＫＤを高い特異度で発症するリスクを予測するアルゴリズムをトレーニングし、次に検証した。早期診断のためのこのアルゴリズムの臨床使用と、これが新しい臨床ケア経路にもたらす選択肢について考察した。
【０３７０】
方法
１．データソース及び初期クレンジング
データは、１９９５年１月１日から２０１７年１２月３１日までの間にバンフィールドペット病院（米国ワシントン州バンクーバー所在）を訪問したネコの電子健康記録（ＥＨＲ）から抽出した。この期間の終わりに、１０００を超えるバンフィールド病院が米国内の４２の州で運営された。１．５歳より前及び２２歳を超えるネコから収集されたデータは除外した。ネコ１匹あたり少なくとも３回の診療所訪問というさらなる包含基準によって、９１０，７８６匹のネコのサンプルが得られた。サンプルには、短毛、中毛、及び長毛の飼いネコ、並びに５０を超える血統品種が含まれていた。血液及び尿検査の極端な外れ値（正常範囲の最大値を上回る６標準偏差超）は、欠落と設定した。
【０３７１】
個々のＥＨＲには、患者の個体群統計データ（年齢、品種、体重、及び生殖状態）、血液と尿の検査結果、及び臨床情報（正式な診断と構造化されていない医療ノート）が含まれていた。ＣＫＤ予測モデルの特徴として、合計３５種類の情報が選択された。データ点は、主に病院訪問中又はその周辺で収集され、個々の訪問には、データが本質的に長期的であることを意味するタイムスタンプが付された。
【０３７２】
２．ＣＫＤステータス及び評価時年齢Ｔ０
研究データセットのＥＨＲは、３つのＣＫＤステータス群に分類された。第１の群は、正式に記録されたＣＫＤ診断（「ＣＫＤ」）を有するＥＨＲで構成される。最初のＣＫＤ診断の年齢を評価時の年齢（Ｔ０）として使用した。この群では、診断から３０日を超えて収集されたデータは除外された（診断訪問の直後に返された血清、血液、又は尿の検査データを取得するために、追加の３０日のウィンドウを含んでいた）。
【０３７３】
正式なＣＫＤ診断はなされていないが、医療ノートの次のリスト：正常値を超える血中クレアチニン、正常値を下回る尿比重、及び「ＣＫＤ」、「高窒素血症」、「ＲＯＹＡＬ  ＣＡＮＩＮ腎臓用食餌療法食」又は「Ｈｉｌｌの処方食ｋ／ｄ」から少なくとも２つのＣＫＤを示唆するデータ点を有するＥＨＲは、「ＣＫＤの可能性あり」として分類された。これらのＥＨＲについては正式な診断が欠けている正確な理由は不明のままであるが、獣医師は診断について確信が持てなかったか、あるいは正式な診断を記入しなかった可能性がある。この群では、評価時の年齢（Ｔ０）を最後に利用可能な訪問時の年齢に設定し、完全なＥＨＲを使用した。
【０３７４】
前の２つの群には含まれておらず、ＣＫＤの不存在を検証するためにＥＨＲの最後に少なくとも２年間のデータ（記録された訪問）がある、すべてのＥＨＲには、「ＣＫＤなし」のステータスが割り当てられた。これらのＥＨＲでは、評価時年齢（Ｔ０）は、最後の訪問時の年齢から２年を引いたものとして設定され、過去２年間のデータはＥＨＲから削除された。
【０３７５】
３．モデル構築及びテスト用のデータセット
切り詰められたＥＨＲは、該ＥＨＲが血液クレアチニンデータを伴う少なくとも２回の訪問を含んでいる必要があることを強制することにより、情報内容に基づいてさらにフィルタリングされた。これにより、１０６，２５１のネコのＥＨＲを有するデータセットが得られた。このデータセットをランダムに２つに分割した。合計で７０，６８７のＥＨＲ又はデータの約６７％をＣＫＤ予測モデルの構築に使用した。残りの３５，５６４のＥＨＲ又は約３３％は、モデルのパフォーマンスを評価するためのテストセットとして使用した。両方のデータセットは、テスト段階でのバイアスを排除するために、分析全体を通して別々に保たれた。使用前は、ＣＫＤステータス情報を使用することなく、血液及び尿検査データの欠落した情報が帰属された。これは、２つのデータセット間の情報の流れを回避するために、モデル構築とテストデータセットに対して別々に行われた。
【０３７６】
４．モデル構築
使用する前に、モデル構築データセットをさらにフィルタリングして、最も特徴的なＥＨＲのみが学習に用いられることを確実にした。ステータスが「ＣＫＤの可能性あり」のＥＨＲは、併存疾患として「急性腎障害」又は「尿路感染症」を伴う７，５４９の「ＣＫＤ」及び「ＣＫＤなし」のＥＨＲと同様に、削除された。これにより、５３，５９０のＥＨＲが残り、そのうち９，５８６が「ＣＫＤ」であり、４４，００４が「ＣＫＤなし」であった。モデルがＣＫＤの早期発見のために機能できるようにするために、次に、このデータセットは、元のＥＨＲの切り詰められたバージョンを追加することによって拡張された（Ｐｅｒｅｚ及びＷａｎｇ、２０１７）（最後のｋ回目の訪問は削除され、ｋは１から合計訪問数−１までの範囲）。これにより、モデルによって確認された最後の訪問から診断時までの間に最大で２年の間隔があるＥＨＲを用いてデータセットが強化された。
【０３７７】
ＣＫＤ予測モデルに向けた最初のステップは、含める特徴の限定されたセットを選択することであった。特徴選択は、３−５−３隠れ層構造を有する標準的な回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ、（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗら、２０１６）、図１５）を使用して、トップダウン及びボトムアップのラッパー法（Ｔａｎｇら、２０１４）によって実行された。このＲＮＮモデルは、動的時間伸縮を用いたｋ最近傍法（ＫＮＮ−ＤＴＷ）（Ｓａｌｖａｄｏｒ及びＳｔａｎ、２００７）及び長期短期記憶ＲＮＮの代替案（ＬＳＴＭ、（Ｇｕｌｌｉ及びＰａｌ、２０１７）、図１５）などの代替案を上回った探索的研究（結果は示されていない）に基づいて選択された。ＲＮＮは、出力層をＣＫＤ確率スコアへと変換するための隠れ層及びソフトマックスのｔａｎｈ活性化関数を用いて実施された。時間による逆伝播を、ＲＭＳｐｒｏｐ勾配最適化アルゴリズムを使用したトレーニングに使用した。モデルのパフォーマンスは、３分割交差検証セットアップでのＦ１交差エントロピーに基づいて評価した。Ｆ１交差エントロピーは、ＣＫＤの発生率とは無関係に感度と特異度のバランスを取ることから、測定基準として使用した。
【０３７８】
次に、上記のＲＮＮ構造について及びＬＳＴＭの代替案について選択された特徴を使用して、完全なモデルアーキテクチャ選別を実行した。両方の構造について、１〜５の隠れ層のさまざまな構成を、層ごとに３〜２００のノードでテストした。セットアップは、過剰適合を回避するために２０％のドロップアウトが追加されたことを除いて、上記と同じであった（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、２０１４）。評価は、１０分割交差検証セットアップにおけるＦ１スコアに基づいていた（Ｐｏｗｅｒｓら、２０１１）。最後に、同じ交差検証セットアップでのトレーニング時間に関して、最適なモデル構成を微調整した。
【０３７９】
５．モデルテスト
バイアスされていないモデルのパフォーマンスを、選択した予測モデルをテストデータセットに適用することによって評価した。「ＣＫＤ」、「ＣＫＤの可能性あり」、及び「ＣＫＤなし」の群のすべてのＥＨＲについて、予測を実行した。結果は、粗モデル出力のレベル（ＣＫＤ診断の確率ｐ）で、並びに、カットオフ点としてｐ＝０．５を使用して「ＣＫＤなし」及び「ＣＫＤ」にカテゴリ分けされた後に、解釈した。「ＣＫＤ」及び「ＣＫＤなし」群のカテゴリ分けの結果を使用して、それぞれ、感度（ＣＫＤとして予測された真陽性（「ＣＫＤ」ステータス）の割合）及び特異度（ＣＫＤなしとして予測された真陰性（「ＣＫＤなし」）の割合）の推定値を計算した。感度及び特異度の推定値の信頼区間は、正規近似を使用して計算した。併存疾患分析のオッズ比検定（表３５）は、標準のカイ２乗検定を使用して行った。
【０３８０】
確定診断に先立ってモデルがＣＫＤを予測する能力は、「ＣＫＤ」群の診断時の年齢以前のさまざまな時点へとＥＨＲを切り詰めることによって評価した。
【０３８１】
６．ソフトウェア
一般的なデータ管理、統計分析、及びプロットは、Ｒバージョン３．４．３（Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ、２０１７）を使用して実行し、補完はＭｉｓｓＦｏｒｅｓｔパッケージバージョン１．４を使用して実行した（Ｓｔｅｋｈｏｖｅｎら、２０１２）。機械学習作業は、Ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗバージョン１．３（ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ））を使用して行われ、Ｋｅｒａｓの深層学習ライブラリバージョン２．０．８（ｆａｒｏｉｔ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ）を使用してＰｙｔｈｏｎ内からインターフェースし、デュアルＩｎｔｅｌ  Ｅ５−２６９０  ｖ３ＣＰＵを搭載した５００コア、４ＧＢメモリ／コアのＤｅｌｌ  ＰｏｗｅｒＥｄｇｅ  Ｒ７３０ｘｄクラスタで実行した。
【０３８２】
結果
１．研究データセット及び臨床ＣＫＤ診断
この研究は、１９９５年から２０１７年の間にバンフィールドペット病院を訪問した１０６，２５１の個々のネコのＥＨＲの抽出物に対して実施された。ＣＫＤのステータスによって区別されたこのサンプルの個体群統計と、診断時における血液及び尿検査データの概要が表３３に示されている。このサンプルのＣＫＤ有病率は、「ＣＫＤ」ステータス群のみに基づく場合は１７％、さらに「ＣＫＤの可能性あり」のネコを含めた場合は４２％であった。「ＣＫＤ」のステータスを有するネコは「ＣＫＤなし」のネコよりも年齢が上であった。欠測データの有病率は、ほとんどの血液化学測定で約９％、尿検査結果で最大６２％であったが、これらはすべての訪問で定期的に測定されたわけではない。モデル構築及びテストデータセット（表３２）の内訳後の結果は非常に類似しており、これらが同じ母集団の独立したサンプルとして使用できることを示している。
【０３８３】
【表３２】
2021532344.tif 000034
【０３８４】
【表３３】
2021532344.tif 000035
【０３８５】
ＣＫＤの診断についての複数のガイドラインが存在し、これらはこの研究で拘束された期間中に発展したため、この研究に用いられるＣＫＤステータスが、ＣＫＤ診断を行うときに日常的に評価されるさまざまな診断パラメータにどのように関連するかを調査した。ステータスが「ＣＫＤ」のネコは、ステータスが「ＣＫＤなし」のネコと比較して、一般的に年齢が高く、クレアチニンレベルが高く、ＵＳＧが低かった（図１６）。これらの結果は、受け入れられている診断基準に対するバンフィールドデータベース内のＣＫＤ診断の品質を裏付けており、モデルの構築に用いられるバックグラウンドデータに信頼性を提供するものである。評価されたすべての基準について、ＣＫＤステータス群間の分布に有意な重複が存在したため、単一のパラメータだけでは診断に十分な識別力がない。ネコのＣＫＤのこの本質的に多因子的な性質は、臨床的価値を加えるための予測モデルにとって理想的な設定を提示する。
【０３８６】
獣医師は、診断を行う際に履歴（縦断的）データを参照し、ＥＨＲ内のこれらの診断パラメータをさらに分析すると、ネコのステータスに基づくだけでなく、ステータスのグループ化内でも、これらのパラメータのさまざまな変化が明らかになった（図１７）。これは、予測モデルが診断時に複数の要因を考慮するだけでなく、診断前のこれらのさまざまな時点での情報も含める必要があることを示している。
【０３８７】
２．ＣＫＤの予測モデルの構築
３−５−３隠れ層構造を有する標準的なＲＮＮを、ＣＫＤ診断の多因子的側面と時間的側面の両方を認めるＣＫＤの予測モデルの開始点として使用した。３５の候補因子又は特徴を有するこの種のモデルの使用は、モデルのトレーニングとその後の実際の使用の両方にとって実用的ではなかった。したがって、トレーニングデータセットでトップダウン及びボトムアップの特徴選択戦略を使用して、最も重要な特徴を最初に選択した。このアプローチは、交差エントロピースコアに関するモデルのパフォーマンスが４つまでの特徴を追加することによって改善され、その後は横ばい状態になることを示した（データは示されていない）。その結果、次の特徴：クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢を有する予測モデルが構築された。
【０３８８】
これらの４つの特徴を使用して、標準的なＲＮＮ及びＬＳＴＭの変形の隠れ層（層の数及び層ごとのノードの数）にとって最良の構造を決定した。交差エントロピースコア（図１８）に関する結果及び交差エントロピースコアが高いほど優れているという概念により、ＲＮＮモデルがＬＳＴＭモデルよりもわずかに優れていることが実証された。ＲＮＮでは、ノード数が少ない単純なモデルの方が、複雑なモデルよりも優れていた。３−７構造を有する２層ＲＮＮが最良であった。さまざまな数のエポックをテストすることによって、このモデルをトレーニング時間に最適化すると、１６エポックにわたってトレーニングされた３−７構造を有する最終的なＲＮＮモデルが得られた。
【０３８９】
３．診断時点におけるＣＫＤの検出
ＣＫＤモデルの臨床的価値を理解するために、これをモデルの構築に使用しなかった４０，２０５のネコのＥＨＲのテストデータセットに適用した。モデル（表３４）は、ステータス「ＣＫＤ」に基づく９０．７％（６，４１８／６，９４３）の感度を示し、ステータス「ＣＫＤなし」に基づく９８．９％（２２，１６６／２３，４３２）の特異度を示した（表３４）。「ＣＫＤの可能性あり」群の予測は、「ＣＫＤ」及び「ＣＫＤなし」の予測に分割される。
【０３９０】
【表３４】
2021532344.tif 000036
【０３９１】
生のＣＫＤ予測モデル出力の分布（図１９）は、「ＣＫＤなし」及び「ＣＫＤ」のステータス群の同様に明確な画像を示している：「ＣＫＤなし」では０に近く、「ＣＫＤ」では１に近い位置にある。「ＣＫＤの可能性あり」のステータス群は、１に近い約３０％とより混合されており、残りは０．５のあたりに広がっており、診断があいまいであったか、又は初期段階の症例であった可能性が示唆される。
【０３９２】
正しく分類された「ＣＫＤなし」のネコと誤って分類された「ＣＫＤなし」のネコとの併存疾患発生率を比較することにより、「ＣＫＤなし」のネコの誤分類が特定の併存疾患に関連しているかどうかも評価した。甲状腺機能亢進症及び糖尿病は、肝障害及び低体重と同様に、偽陽性に分類されたネコで明らかに過剰表現されていることがわかった（表３５）。
【０３９３】
【表３５】
2021532344.tif 000037
【０３９４】
予測感度に対する事前情報の量（訪問数）の影響は、このようなアプローチの臨床的実施を評価する際の重要な考慮事項である。一般的なモデルのパフォーマンスデータは、１〜１５回の訪問の範囲を含むＥＨＲの完全なサンプルに基づいているため、この考慮事項には対処していない。したがって、次に、診断が行われた訪問より前のＥＨＲの訪問数によって、モデルの感度を調べた。感度は、診断前の少なくとも２回の訪問を使用することによって、最大で約９０％まで増加するため（図２０）、事前情報から明らかに恩恵を受けることがわった。これは、履歴情報が、平均２年の期間である２回の訪問の範囲までのＣＫＤの診断に寄与することを示している。
【０３９５】
４．早期発見のためのモデルの使用
モデルは診断の約２年前にＣＫＤ信号を検出することから、将来の疾患リスクの早期予測への使用を評価した。これを達成するために、ＥＨＲは診断前のさまざまな時点で切り詰められ（例えば、１年の早期予測では、診断から１年前までのすべての情報が削除された）、その後、ＣＫＤの将来の発症を予測するモデルの能力を評価した。予想通り、予測から診断までの期間を増加させると感度（図２１）が低下したが、ＣＫＤを発症した猫の６３％は診断の１年前、４４．２％は診断の２年前に正しく予測した。
【０３９６】
ネコは診療所への以前の訪問のすべてで「ＣＫＤなし」のままであることから、この文脈で特異度を評価するためには、ＥＨＲの切り捨ては意味がない。したがって、特異度は代わりに評価時の年齢の関数として計算した（図２２）。特異度は１１歳まで一貫して９８％を上回り、その後低下し、１５歳で８０％に達した。
【０３９７】
考察
計算モデリングアプローチを日常的な獣医診療に由来する電子健康記録（ＥＨＲ）の大規模かつ豊富なデータセットに適用し、ＣＫＤを診断するアルゴリズムを導出し、次に検証し、さらにネコが将来的に高窒素血症性ＣＫＤを発症するリスクを予測した。３５の候補特徴の初期セットから、モデルを４つ（クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢）に絞り込んだ。診断点に近いＣＫＤを予測した場合、モデルは９０．７％の感度と９８．９％の特異度を示した。興味深いことに、ＣＫＤリスクの予測は、診断の１年前及び２年前に、それぞれ６３．０％及び４４．２％の感度で、可能であった。特異度は両方の進行した時点で９９％を超えていた。
【０３９８】
高窒素血症性ＣＫＤの発症の予測を可能にする選択されたモデルの特徴は、ＣＫＤが疑われる場合に獣医師によって日常的に参照され、したがって、疾患の病因に機械的に関与している。クレアチニン及び血中尿素窒素濃度は濾過マーカーであり、循環中のそれらの保持は機能的腎量の減少を示唆しうる。尿素はクレアチニンよりも脂質膜を通過しやすく、尿素への集合管及びダクトの透過性は抗利尿ホルモンによって選択的に増加することから、尿素は、機能的腎量が減少したときだけでなく、体が水分不足に反応し、水分を節約するメカニズムを活性化するときにも血中に保持される。このモデルにクレアチニンと尿素の両方を含めると、システムが、急激に量が減少したネコを、ＣＫＤを有すると誤って識別するのを防ぐのに役立つ可能性があり、これらの状況下では、尿素は血漿クレアチニンよりもはるかに大きく変化するであろう。クレアチニンの連続モニタリングは、クレアチニン産生が非腎因子（例えば、筋肉量；Ｓｐａｒｋｅｓら、２０１６）の影響を受ける可能性があるため、１回限りの測定よりも腎量の減少の特定においてより感度である。しかしながら、本明細書に記載するアプローチの長所は、アルゴリズムが、腎機能の進行性の悪化をともに示されるさまざまな診断パラメータの経時による変化を識別することである。経時による、これらの頻繁なわずかな変化は、特に、臨床検査値が正常範囲外に移動していない場合に、獣医師が見落とす可能性がある。
【０３９９】
ＵＳＧは、腎臓が過剰の水の存在下で溶質（主に排泄物）を排出する能力の尺度であるが、機能的な腎量が減少すると、ＵＳＧも減少する。正常な健康な腎臓を有するネコに由来する単一の尿サンプルは、ネコが過剰な水分を節約する必要があるか排泄する必要があるかに応じて異なるＵＳＧを有する可能性があり、その結果、単一の評価を解釈することは困難である。ネコは、ＩＲＩＳステージ２及び３のＣＫＤにおいて、ある程度の集中力を保持することが多く、ＩＲＩＳステージ４のＣＫＤに近づくにつれて、尿が等張尿範囲に近づくだけである（Ｅｌｌｉｏｔｔら、２００３）。血漿クレアチニン及び血中尿素窒素と組み合わせたＵＳＧの連続データを解釈することは、モデルが腎機能量の低下を予測するパターンを特定し、これらを、脱水症の通常又は急性の発症を取り巻く自然変動と区別するのに役立つ可能性がある。
【０４００】
最後に、ＣＫＤは主に年齢の疾患であることから、ネコの年齢が最終モデルの特徴として選択されたことは驚くべきことではない。表３３で強調されているように、「ＣＫＤなし」の群及び「ＣＫＤ」の群の年齢プロファイルは異なっていたが、若齢のネコと老齢のネコのモデルに挑むのに十分な重なりがあった。比率及び年齢分布は、過去２０年間にわたってバンフィールド診療所で見られたネコの実際の分布を表している。老化はさまざまな慢性疾患に関連しており、ＣＫＤは通常、高血圧、甲状腺機能亢進症、及び糖尿病の前又は同時に診断される（Ｃｏｎｒｏｙら、２０１８）。ＥＨＲに複数の診断が存在している状況でモデルがどのように機能したかを理解するために、モデルによる「ＣＫＤなし」又は「ＣＫＤ」の誤分類が特定の併存疾患に関連しているかどうかも評価した（表３５）。甲状腺機能亢進症及び糖尿病は、偽陽性に分類されたネコで過剰表現されており、これは、これらの状態全体の診断を通知するために日常的に使用される臨床パラメータの非特異的な性質に起因する可能性がある。モデルの相対的なパフォーマンスはこれらの症例によってわずかに影響を受けたが、これは獣医師が臨床現場でも遭遇する課題であることに留意する必要がある。
【０４０１】
このモデルで提示したバイオマーカーの選択は、ほとんどの臨床状況で高い予測精度をもたらしたパラメータの組合せを表している。（この文書の範囲を超えた）さらなる研究は、モデルのより複雑な組合せを使用して適用した場合に、他のバイオマーカーが将来的なＣＫＤを予測するのに役立つ可能性があることを強調している。これらは、例えば、非常に老齢のネコを予測する場合の特異度の損失を減らすことによって機能するか（図２２）、又は他の併存疾患をより正確に分離するのに役立てることができよう（表３５）。特定された他の予測バイオマーカーには、尿タンパク、尿ｐＨ、及び白血球数が含まれていた。（すべての訪問で測定されていないことに起因する）履歴データのこれらのパラメータに関連する欠損値の量は、信号を強化するだけでなく、モデルに追加のノイズをもたらすことを意味する。より完全なデータセットを使用したさらなるテストは、これら及び他のバイオマーカーについて、より高い予測力を示しうる。
【０４０２】
最近、血清ＳＤＭＡ濃度は、血漿クレアチニン（Ｊｅｐｓｏｎら、２００８）及びネコの血漿イオヘキソールクリアランス（Ｂａｒｆｆら、２０１４）と密接に相関することが示されていることから、ＧＦＲの代替マーカーとして示唆されている。栄養研究に用いたネコのコロニーの管理の一部として収集された、保存された縦断的サンプルの遡及的分析は、血漿クレアチニンの増加が検出される前に高窒素血症を発症した２１匹のネコのうち１７匹でＳＤＭＡの血清濃度が実験室の基準範囲外に増加したことを示した。平均して、クレアチニンの上昇の１７か月前（１．５〜４８ヶ月の範囲）にＳＤＭＡの上昇が検出された（Ｈａｌｌら、２０１４）。ネコの小群とこの研究の遡及的性質は、高窒素血症性ＣＫＤの発症の予測子としてのＳＤＭＡの感度及び特異度を過大評価している可能性がある。ＳＤＭＡは、本研究で用いたデータが収集された期間の多くで利用できなかった。さまざまな異なる疾患を有する、獣医の診療に現れる非常に多数のネコを含めたこれらの大規模な縦断的データセットから考案されたアルゴリズムは、獣医の診療で日常的に収集されたデータを使用して、発症の３年前でさえも高窒素血症性ＣＫＤの発症を予測することができたことに注目するのは興味深いことである。ＳＤＭＡの縦断的測定が、本研究で開発されたアルゴリズムの予測値を改善するかどうかについては、さらなる研究を必要とする。
【０４０３】
ＥＨＲデータは間違いなく臨床的に関連性があるが、科学的な設定で使用することは困難であった。そのため、ＣＫＤ診断の精度を確認することは重要な最初のステップであった。このモデルの構築と検証に使用したデータは、２０年を超える期間にわたって非常に多くの診療所及び獣医師から得られたものであり、正式なＣＫＤ診断を受けたネコは、現在受け入れられているガイドラインと一致する血液と尿のパターンを示した（図１６）；これ自体が、モデルを開発するための基準点としてこれらのデータを使用する際の信頼性を提供する。正式なＣＫＤ診断なしに、ネコの補完的なセットの健康状態を定義することは、より大きな問題であった。これらのサブセットである「ＣＫＤの可能性あり」として分類されたものは、血液及び／又は尿の検査結果においてＣＫＤの明確な兆候を有していたか、若しくはＣＫＤを示唆する医療ノートの参照があった。このネコの群には、獣医師が診断に確信が持てなかったか（情報の矛盾が原因である可能性が高い）、又はネコが疾患の初期段階にあったか、あるいは正式な理由で診断できなかったネコが含まれる。しかしながら、この群は、感度を計算するときには含まれておらず、予測がより困難な症例が含まれている可能性があることを考慮すると、これによって評価にバイアスがかかる可能性があることが認識される。正式なＣＫＤ診断がない他のネコについては、「ＣＫＤなし」のステータスに確信を持つための観察結果及びＣＫＤなしの２年間のウィンドウが課された。一部は非常に早期ステージのＣＫＤを有していた可能性があることから、これは特異度の評価にバイアスをかける可能性もある。
【０４０４】
ＣＫＤを患うネコの予後は、診断時の疾患の重症度に応じて決まり、ＩＲＩＳステージ４に特定されたネコは、より早期のステージで診断されたネコよりも平均余命が大幅に短いことが報告されている（Ｂｏｙｄら、２００８；Ｇｅｄｄｅｓら、２０１３；Ｓｙｍｅら、２００６）。ＣＫＤの早期発見により、疾患の進行を遅らせ、臨床的見通しと生活の質を改善し、腎機能の悪化及び急性腎障害を引き起こしうる状況を回避することができるケア経路の早期実践が可能となる（Ｌｅｖｉｎ及びＳｔｅｖｅｎｓ、２０１１）。その結果、ＣＫＤの早期診断において臨床医を支援し、現在の獣医診療で日常的に適用されている臨床測定（例えば、血漿クレアチニン、ＵＳＧ）の改善を示す新しい診断ツールの開発と検証のための作業が続けられている；その限界はよく認識されている。本明細書では、ＣＫＤ診断の有無にかかわらず、ネコの間で日常的に適用されるさまざまな診断基準の分布に有意な重複が見られた（図１６）。これは、ＣＫＤの本質的に多因子的な性質を強調しており、これは、単一の既存の臨床パラメータだけでは、診断を通知するのに十分な識別力を有しないことを意味する。
【０４０５】
この研究で開発されたＣＫＤ予測モデルは、獣医診療に幾つかの利点をもたらす。１つ目は、特定の症例で現在利用可能な血液及び尿検査データに基づいて正しい診断を行う獣医師を支援することである。診断はＣＫＤの多因子的な性質によって複雑になり、個々のネコはしばしばこれらのパラメータの発展の違いを示しており（図１７）、これは病因と疾患の進行の微妙な違いによる可能性が高い。人間がすべての可能なパターンを学習できるかどうかについても議論されるかもしれない。なぜなら、これらは個々のネコ間でかなり異なる可能性があるからである（例えば、図１７ＥのＣＫＤネコと図１７Ｈとを比較されたい）。したがって、ＣＫＤのリスクを強調するアルゴリズムを有することは、実践的な獣医のツールキットに対する非常に役立つ追加になりうる。第２の利点は、従来の診断戦略よりも先にＣＫＤのリスクを予測するアルゴリズムの能力である（診断の２年前で４４．２％、診断の１年前で６３％の成功（感度）を伴う）。しかしながら、この早期発見を可能にするためには、ネコが定期的に（隔年又は毎年）獣医師を訪問するだけでなく、訪問のたびに血液及び尿のサンプルを採取することが重要である。データベースから判断すると、これは現在、よくありがちなことではない（表３３）。このようなアプローチは予防的ケアの価値を強調し、スクリーニングの頻度を増やすことによって、ＣＫＤの早期発見を支援するだけでなく、日常的な臨床測定によって診断されるより広範囲の状態を積極的にモニタリングする機会も提供する。最後に、例えば、疾患の進行を遅らせるか又は止めるために、特別に処方された食餌を開始するなど、ＣＫＤの早期予測に基づいてケア経路を開発及び検証することが重要である。
【０４０６】
結論として、本明細書は、診断の２年前までにＣＫＤを発症するリスクのあるネコを予測するアルゴリズムを構築するための機械学習の使用に関する証拠を提示した。アルゴリズムの高い特異度（＞９９％）と６３％の感度との組合せは、有病率１５％の１００匹のネコのうち、９０の症例が今後１２ヶ月以内に高窒素血症を発症しない又は高窒素血症を発症すると正しく予測されることを意味する。現在のアプローチの特定の強みは、日常的な獣医診療の一部として収集された健康スクリーニングデータの使用にあり、これは、このモデルを病院診療で実践及び／又は診断検査ソフトウェアに迅速に実装して、獣医師が臨床決定を行うのを直接支援することができる。
【０４０７】
参照文献
Boyd LM, Langston C, Thompson K, et al. Survival in cats with naturally occurring chronic kidney disease (2000-2002). J Vet Intern Med 2008; 22: 1111-1117.
Brown SA. Management of chronic kidney disease. In Elliott J, Grauer GF (editors). British Small Animal Veterinary Association (BSAVA) Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology 2007.
Brown CA, Elliott J, Schmiedt CW, Brown SA. Chronic Kidney Disease in Aged Cats: Clinical Features, Morphology, and Proposed Pathogeneses. Vet Pathol. 2016;53(2):309-26.
Callahan A, Shah NH. Machine Learning in Healthcare. Key Advances in Clinical Informatics 2018:279-291.
Conroy M, Chang YM, Brodbelt D, Elliott J. Survival after diagnosis of hypertension in cats attending primary care practice in the United Kingdom. J Vet Intern Med. 2018;1-10.
Finch NC. Measurement of glomerular filtration rate in cats; Methods and advantages over routine markers of renal function. J Feline Med Surg. 2014;16(9):736-48.
Finch NC, Geddes RF, Syme HM, et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) concentrations in cats with early non azotemic chronic kidney disease (CKD) and in healthy geriatric cats. J Vet Intern Med 2013; 27: 227-233.
Geddes RF, Finch NC, Elliott J, et al. Fibroblast growth factor 23 in feline chronic kidney disease. J Vet Intern Med 2013;27: 234-241.
Gultepe, Eren, et al. From vital signs to clinical outcomes for patients with sepsis: a machine learning basis for a clinical decision support system. Journal of the American Medical Informatics Association 2013; 21.2: 315-325.
Hall JA, Yerramilli M, obare E, et al. Comparison of serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine as kidney function biomarkers in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 2014;28:1676-1683.
Hochreiter S, Schmidhuber J. Long Short-Term Memory. Neural Computation. 1997;9(8):1735-1780. https://doi.org/10.1162/neco.1997.9.8.1735.
Jepson RE, Brodbelt D, Vallance C, Syme HM, Elliott J. Evaluation of the predictors of azotemia in cats. J Vet Intern Med 2009;23:806-813.
Levin A, Stevens PE. Early detection of CKD: the benefits, limitations and effects on prognosis. Nat Rev Nephrol. 2011 28;7(8):446-57.
Lulich et al., Compendium on Continuing Education for the Practising Veterinarian 1992;14:127.
Marino CL, Lascelles BD, Vaden SL, Gruen ME, Marks SL. Prevalence and classification of chronic kidney disease in cats randomly selected from four age groups and in cats recruited for degenerative joint disease studies. J Feline Med Surg. 2014;16(6):465-72.
Morota, Gota, et al. Machine learning and data mining advance predictive big data analysis in precision animal agriculture. J Animal Sci 2018.
O’Neill D, Church D, McGreevy P, Thompson P, Brodbelt D. Prevalence of disorders recorded in cats attending primary-care veterinary practice in England. Vet J 2014;202:286 - 291.
O’Neill DG, Church DB, McGreevy PD, et al. Longevity and mortality of cats attending primary care veterinary practices in England. J Feline Med Surg 2015;17:125-133.
Parikh RB, Kakad M, Bates DW. 2016. Integrating predictive analytics into high-value care: the dawn of precision delivery. JAMA 315, 651652.
Peck JS, Benneyan JC, Nightingale DJ, Gaehde SA. Predicting emergency department inpatient admissions to improve same-day patient flow. Acad Emerg Med 2012;19:E1045E1054.
Peck JS, Gaehde SA, Nightingale DJ, Gelman DY, Huckins DS, Lemons MF, et al., Generalizability of a simple approach for predicting hospital admission from an emergency department. Acad Emerg Med 2013;20:11561163.
Pencina MJ, Peterson ED. Moving from clinical trials to precision medicine: the role for predictive modelling. JAMA 2016;315:17131714.
Perez and Wang (2017). The Effectiveness of Data Augmentation in Image Classification using Deep Learning. arXiv:1712.04621.
Pineda, Arturo Lopez, et al. Deep learning facilitates rapid cohort identification using human and veterinary clinical narratives. BioRxiv 2018: 429720.
R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2017 https://www.R-project.org/
Ross LA, Finco DR, Crowell WA. Effect of dietary phosphorus restriction on the kidneys of cats with reduced renal mass. Am J Vet Res. 1982;43(6):1023-6.
Sparkes AH, Caney S, Chalhoub S, Elliott J, Finch N, Gajanayake I, Langston C, Lefebvre HP, White J, Quimby J. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J Feline Med Surg. 2016;18(3):219-39.
Srivastava et al. (2014). Dropout: a simple way to prevent neural networks from overfitting. Journal of Machine Learning Research 15:1929-1958.
Stekhoven et al. (2012). MissForest - nonparametric missing value imputation for mixed-type data. Oxford Journal Bionformatics 28:112-118.
Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, et al. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med 2006; 20: 528-535.
Tang J, Alelyani S and Liu (2014) Feature selection for classification: a review. In: Data Classification: Algorithms and applications. CRC press.
Tsoukalas A, Albertson T, Tagkopoulos I. From data to optimal decision making: a data-driven, probabilistic machine learning approach to decision support for patients with sepsis. JMIR medical informatics 201; 53.1。
【０４０８】
実施例１０
老齢のネコの約３０％が、高窒素血症慢性腎臓病（ＣＫＤ）と診断される。ＣＫＤは進行性疾患であり、臨界量の腎障害とネフロン量の減少が発生した後に発生する。非高窒素血症性ＣＫＤの現在の診断は、腎臓の少なくとも４０％が損傷した後に行われている。早期の診断及び治療は困難である。実験室パラメータの微妙な変更は、忙しい開業医には認識されないことがよくある。ＣＫＤは通常、顕性高窒素血症（例えば、クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄｌ）、並びに、食欲不振、嘔吐、体重減少、多尿症、及び多飲症などの高度な臨床徴候に基づいて獣医によって診断される。非高窒素血症性ＣＫＤの現在の診断は、腎臓の少なくとも４０％が損傷した後に行われている。
【０４０９】
現在、ネコのＣＫＤを診断する方法には、高窒素血症、最小尿中濃度、血清クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄＬ、及びＵＳＧ＜１．０３５の検出などの従来の方法が含まれている。診断方法には、画像処理技術を使用した腎臓のサイズとエコーテクスチャの評価、対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）の測定、基準範囲内でのクレアチニンとＵＳＧの経時変化の測定も含まれる。
【０４１０】
本開示の方法は、ネコが高い特異度でＣＫＤを発症するリスクを予測するために開発された。本明細書に開示される方法は、獣医師からのフィードバック及び臨床データを通じてさらに検証された。本明細書に開示される方法はまた、ＩＲＩＳステージ４のＣＫＤネコを予測するために、商業パイロットで収集されたデータにおいて臨床的に検証された。
【０４１１】
本開示の方法の例示的な出力が図２３に示されている。この例示的な出力は、リスク評価に基づいており、各カテゴリについてのケア経路を提供する。例示的な出力では、各ネコは、４つのカテゴリのうちの１つに割り当てられる：高い確実性でＣＫＤなし（９５％の精度）、低い確実性でＣＫＤなし（８０％の精度）、低い確実性で将来的ＣＫＤ（７０％の精度）、及び高い確実性で将来的ＣＫＤ（９８％の精度）。分類は、各ネコがＣＫＤを発症する確率に基づいており、その確率は、本明細書に開示される方法によって決定される。「高い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、ＣＫＤを発症する確率が０％から２５％の間である。「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリに割り当てられたネコは、ＣＫＤを発症する確率が２６％から５０％の間である。「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、ＣＫＤを発症する確率が５１％から７５％の間である。「高い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリに割り当てられたネコは、ＣＫＤを発症する確率が７６％から１００％の間である。「高い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリの９５％精度は、このカテゴリのネコの９５％がＣＫＤを発症しないことを示す。「低い確実性でＣＫＤなし」のカテゴリの８０％精度は、このカテゴリのネコの８０％がＣＫＤを発症しないことを示す。「低い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリの７０％精度は、このカテゴリのネコの７０％がＣＫＤを発症することを示す。「高い確実性で将来的ＣＫＤ」のカテゴリの９８％精度は、このカテゴリのネコの９８％がＣＫＤを発症することを示す。
【０４１２】
本明細書に開示される例示的な方法の全体的な予測精度が図２４に示されている。
【０４１３】
本開示の方法の別の例示的な出力が図２５に示されている。スコアは、本開示の方法から生成した。０から５のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が低いことを示唆する。６から５０のスコアは、ＣＫＤを正確に予測するにはデータが不確定又は不十分であることを示す。５１から１００のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症することを示す。
【０４１４】
本開示の方法の別の例示的な出力が図２６に示されている。スコアは、本開示の方法から生成され、提案されたケア経路も各スコアバケットに提供された。０から５のスコアは、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が低いことを示唆しており、毎年の継続的な訪問が推奨される。６から２５のスコアは、ネコのＣＫＤを予測するには不十分な確実性を示唆しており、６ヶ月以内の獣医の訪問が推奨される。２６から４９のスコアは、ネコのＣＫＤを予測するには不十分な確実性を示唆しており、３ヶ月以内の獣医の訪問が推奨される。５１から１００のスコアは、ネコが２年以内にＣＫＤを発症することを示唆する。５１から１００のスコアを有するネコに提案されるケア経路には、ＩＲＩＳ病期分類の適用、並びに、糖尿病、甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、心臓病、歯周病、感染症、膀胱炎、尿路結石などの潜在的な併存疾患の予期が含まれる。
【０４１５】
０〜５０のスコア又は５１〜１００のスコアを有するカテゴリは、図２０〜２２に示されるモデルの性能に基づいて分類される。０〜５０のスコアを有するカテゴリのネコは、ＣＫＤを発症する可能性（特異度）が非常に低く、５１〜１００のスコアを有するカテゴリのネコは、ＣＫＤを発症する可能性が非常に高い。０〜５０のスコアを有するカテゴリ内でのさらなる分割は、完全なるデータ駆動型ではないが、確率スコアが低いネコは確率スコアが高いネコよりもＣＫＤを発症する可能性が低いという直感的な仮定に基づいている。確率スコアは、現在の訪問時のデータと前回の訪問時のデータによって決定された、生涯のある時点でＣＫＤと診断されたネコの確率を表していることを所与とすると、この仮定は理にかなっている。図２３は、２５〜５０のスコアを有するカテゴリの使用をサポートしている。これは、精度の低下が、このカテゴリにＣＫＤを発症するリスクのあるネコが含まれる可能性があることを示唆しているためである。
【０４１６】
陽性の予測子のネコについては、体重減少、歯の障害の病歴、ＦＩＶネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）、及びイヌ糸状虫（ＨＷ検査）の病歴に関する情報を収集した。体重減少及び歯の障害の病歴がなく、Ｆｅｌｖ／ＦＩＶ／ＨＷ検査の適切な病歴のないネコについては、追加の検査を実施した。７歳以下のネコでは、血清化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）を測定した。７歳より上のネコでは、血清化学プロファイル、電解質レベル、全血球計算（ＣＢＣ）、尿検査（ＵＡ）、及びチロキシン（Ｔ４）を測定した。測定値が正常範囲内の場合には、ネコのＣＫＤを６ヶ月間隔で監視した。測定値が正常範囲内にない場合には、尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣ）を測定し、尿培養を行った。潜在的な併存疾患が疑われた場合には、潜在的な併存疾患が改善した後、ネコを再検査した。ネコに行った追加の測定値がＣＫＤと一致している場合、血圧（ＢＰ）測定とともに、ＣＫＤのＩＲＩＳ病期分類をネコに行った。
【０４１７】
陽性の予測子のネコには、再チェックの予定を組んだ。値が安定しているネコには、３ヶ月から６ヶ月以内に再チェックを行う。値が上昇しているネコには、１ヶ月から３ヶ月以内に再チェックを行う。
【０４１８】
陽性の予測子のネコの飼い主と獣医師には、水の消費量とトイレ習慣の監視、脂肪酸サプリメントの検討、腎毒性薬物の回避を含めた推奨事項が与えられた。現在は腎臓病用食の利点の証拠が存在しなかったことから、ネコにタンパク質制限のない、適切なリンレベルの高品質の食餌を提供することも推奨された。さらに、リスクのあるネコの良好な口腔衛生の維持の重要性が伝えられ、歯科治療計画の実施が推奨された。
【０４１９】
実施例１１
老齢のネコのかなりの割合がＣＫＤの状態にある。今日、診断は重大な腎臓の損傷が存在した後にのみ行われている；これは介入及び治療を困難にする。早期診断は早期介入を可能にし、これにより、疾患の進行速度が低下し、臨床転帰が改善する可能性がある。腎臓病の初期段階では、健康な動物は大きな機能的予備力を有しているため、ネフロンの喪失は腎臓機能全体にほとんど又はまったく影響を与えない；すなわち、適切なＧＦＲを維持するために必要なネフロンの数が２倍を超えている。加えて、疾患の初期段階では、ネフロンの喪失により、糸球体のサイズと残りのネフロンである「スーパーネフロン」の機能との代償的な増加をもたらし、腎臓全体のＧＦＲを維持するのに役立つ。縦断的臨床データのモデリングにより、１２ヶ月以内にＣＫＤを発症するネコと発症しないネコを区別することができた。しかしながら、感度及び特異度に関するこのモデルのパフォーマンスは、おそらくは用いられるデータセットが小さいために、臨床現場で使用するには不十分であった。
【０４２０】
高度な機械学習方法と大規模の健康スクリーニングデータセットとの組合せは、人間医学及び獣医学における診断価値の機会を提供する。この研究の目的は、日常的な獣医診療中に収集された電子健康記録（ＥＨＲ）からのデータを使用して、ネコが高窒素血症性慢性腎臓病（ＣＫＤ）を発症するリスクを予測するアルゴリズムを導出することであった。
【０４２１】
データは、２０年を超える期間にわたってバンフィールドペット病院を訪れたネコのＥＨＲから抽出された。データのソース及びキュレーションが図２７に示されている。個々のＥＨＲには、患者の個体群統計データ（年齢、品種、体重、及び生殖状態）、血液と尿の検査結果、及び臨床情報（正式な診断と構造化されていない医療ノート）が含まれていた。ＣＫＤ予測モデルの特徴として、合計で３５種類の情報が選択された。これにより、１０６，２５１の個々のネコのＥＨＲを有するデータセットが得られ、これを２つに分割した；データの６７％は予測モデルの構築に使用し、残りはモデルのパフォーマンスの検証に使用した。特徴選択は、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）アーキテクチャでの交差検証を使用して行い、モデルのパフォーマンスは、受信者操作特性（ＲＯＣ）／適合率−再現率（ＰＲ）曲線及びＦ１スコアに基づいて評価した。
【０４２２】
正式なＣＫＤ診断はなされていないが、医療ノートの次のリスト：正常値を超える血中クレアチニン、正常値を下回る尿比重、及び「ＣＫＤ」、「高窒素血症」、「ＲＯＹＡＬ  ＣＡＮＩＮ腎臓用食餌療法食」又は「Ｈｉｌｌの処方食ｋ／ｄ」から少なくとも２つのＣＫＤを示唆するデータ点を有するＥＨＲは、「ＣＫＤの可能性あり」として分類された。これらのＥＨＲについては正式な診断が欠けている正確な理由は不明のままであるが、獣医師は診断について確信が持てなかったか、あるいは手続き上の理由から正式な診断を記入しなかった可能性がある。後者の例は、病院訪問後に受け取った血液又は尿の検査結果に基づく診断、並びに、ネコがいない場合には正式な診断を許可しないという方針である。症例及び対照の特徴が図１６に示されている。
【０４２３】
モデルは、症例及び対照からのトレーニングデータとともに提示され、２つの群を区別する特徴のパターンを探す；モデルにはＣＫＤにまつわる事前情報が与えられておらず、したがって特徴は完全に予測パフォーマンスに基づいてランク付けされる。選択された４つは、ほとんどのシナリオで最高のパフォーマンスを示したが、モデルのより複雑な組合せを使用して適用された他のバイオマーカー（例えば、尿タンパク質、尿ｐＨ、及び白血球数）は、特定の状況で（例えば、より老齢のネコの特異度を改善するため）モデルを改善する可能性がある。アルゴリズムは、ともに腎機能の進行性の悪化を示す、さまざまな日常的に測定されるパラメータの経時変化を識別する。
【０４２４】
回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）アプローチの概略図が、図１５に示されている。標準的なＲＮＮでは、訪問ごとの入力特徴データ（ここでは一例として、尿比重−ＳＧ、年齢、クレアチニン、及び血中尿素窒素−ＢＵＮ）が、それぞれ３ノード及び７ノードの２つの隠れ層を介して非線形に結合され、以前のＣＫＤ確率−Ｐ（ＣＫＤ）と併合されて、更新されたＰ（ＣＫＤ）が作成される。非線形パターンを規定する重みと活性化関数は、すべての訪問で同じである。モデル出力は、前回の訪問時のＰ（ＣＫＤ）である。ＬＳＴＭ（長短期記憶）アプローチは、概念的には似ているが、これらを現在の訪問情報と組み合わせると、以前の訪問からの情報の一部を忘れる追加のメカニズムを有している。
【０４２５】
一般的なデータ管理、統計分析、及びプロットは、Ｒバージョン３．４．３を使用して実行し、補完は、ＭｉｓｓＦｏｒｅｓｔパッケージバージョン１．４を使用して行った。機械学習作業はＴｅｎｓｏｒｆｌｏｗバージョン１．３（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ／ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ／  ｔｒｅｅ／ｒ１．３）を使用して行われ、Ｋｅｒａｓの深層学習ライブラリバージョン２．０．８（ｈｔｔｐｓ：／／ｆａｒｏｉｔ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｋｅｒａｓ−ｄｏｃｓ／２．０．８）を使用してＰｙｔｈｏｎ内からインターフェースし、デュアルＩｎｔｅｌ  Ｅ５−２６９０  ｖ３ＣＰＵを搭載した５００コア、４ＧＢメモリ／コアのＤｅｌｌ  ＰｏｗｅｒＥｄｇｅ  Ｒ７３０ｘｄクラスタで実行した。３５の候補特徴の初期セットから、モデルをクレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢の４つに絞り込んだ。モデルがＣＫＤの早期発見のために機能できるようにするために、次に、このデータセットを、元のＥＨＲの切り詰められたバージョンを追加することによって拡張した（最後のｋ回目の訪問は削除され、ｋは１から合計訪問数−１までの範囲）。これにより、モデルによって確認された最後の訪問から診断時までの間に最大で２年の間隔があるＥＨＲを用いてデータセットを強化した（図２８Ａ〜２８Ｆ）。
【０４２６】
最終モデルは、４つの特徴（血漿クレアチニン、尿素窒素、尿比重、及び年齢）を有するＲＮＮであった。データセット内のＣＫＤ有病率は１７％（１８，４０８匹のネコ）であり、これらのネコは一般的に年齢が高く、ステータスが「ＣＫＤなし」のネコと比較してクレアチニンレベルが高く、ＵＳＧが低かった。モデルのパフォーマンスが表３６に提示されている。正の予測値（ＰＰＶ）と負の予測値（ＮＰＶ）は、診断テスト又は他の統計的測定のパフォーマンスを表している。高い結果は、このような統計の精度を示していると解釈することができる。ＰＰＶ及びＮＰＶは、テストに固有のものではない；それらは有病率にも依存する。診断点近くでＣＫＤを予測した場合、モデルは、９０．７％の感度（ＣＫＤと診断されたネコの６，８８５匹／７，５９３匹を正しく分類）及び９８．９％の特異度（ＣＫＤの病歴のないネコの２２，５３４匹／２２，７８１匹を正しく分類）を示した。将来的ＣＫＤのリスクを予測する際に、予測の計画対象期間を長くするとモデルの感度が低下し、診断の１年前で６３．０％、診断の２年前で４４．２％であったが、特異度は約９９％のままであった。一例として、アルゴリズムの特異度と６３．０％の感度との組合せは、有病率１５％の１００匹のネコのうち、９３の症例が今後１２ヶ月以内に高窒素血症を発症しない又は高窒素血症を発症すると正しく予測されることを意味する。最長で診断の３年前に予測した場合、特異度は９９％のままであった。疾患の初期段階を示す非常に初期の変化がまだ起こっていないか、又はこれらのパラメータに最小限の影響しか及ぼさなかった可能性があるため、診断から間隔が空くほど感度が低下することは理にかなっている。
【０４２７】
【表３６】
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【０４２８】
このモデルで提示したバイオマーカーの選択は、ほとんどの臨床状況で高い予測精度をもたらしたパラメータの組合せを表している。本開示は、モデルのより複雑な組合せを使用して適用した場合に、他のバイオマーカーが将来的なＣＫＤを予測するのに役立つ可能性があることを強調している。これらは、例えば、非常に老齢のネコを予測する場合の特異度の損失を減らすことによって機能するか、又は他の併存疾患をより正確に分離するのに役立てることができよう。特定された他の予測バイオマーカーには、尿タンパク、尿ｐＨ、及び白血球数が含まれていた。（すべての訪問で測定されていないことに起因する）履歴データのこれらのパラメータに関連する欠損値の量は、信号を強化するだけでなく、モデルに追加のノイズをもたらすことを意味する。より完全なデータセットを使用したさらなるテストは、これら及び他のバイオマーカーについて、より高い予測力を示しうる。
【０４２９】
本実施例は、診断の２年前までにＣＫＤを発症するリスクのあるネコを高い特異度で予測するアルゴリズムを構築するための機械学習の使用に関する証拠を提示する。本開示の特定の強みは、日常的な獣医診療の一部として収集された健康スクリーニングデータの使用にある。このアプローチの適用は、臨床的決定を下す際に獣医師を直接支援することができる。
【０４３０】
実施例１２
ＣＫＤを予測するための例示的な方法が、図２９及び３０に示されている。図２９及び３０は、２つの異なる予測モデルを使用したＣＫＤ診断の例示的な決定フローを示しており、第１のモデルは６つの特徴のＬＳＴＭモデルであり、第２のモデルは４つの特徴のＲＮＮである。両方の例示的な決定フローでは、最初にＬＳＴＭモデルスコアが計算され、ＬＳＴＭスコアが高い場合はＣＫＤリスクが結論付けられる。それ以外の場合は、ＲＮＮスコアが計算され、該ＲＮＮスコアに基づいて疾患リスクカテゴリが定義される。これらの決定フローについては、以下で詳しく説明する。
【０４３１】
図２９は、ネコのＣＫＤの単純な予測フローを示しており、ここで、ネコは２つのカテゴリ、将来的ＣＫＤリスクと低ＣＫＤとに分類される（図２９）。単純な予測フローでは、最初に、実施例１及び５〜７に開示されているＣＫＤ６モデルと、ＬＳＴＭのトレーニングアルゴリズムを使用して開発された分類アルゴリズムとを使用して、検査したネコの情報が分析される。第１の確率は、これらの分析から導出される。０．９８を超える第１の確率は、将来的ＣＫＤリスクの予測を意味する。０．９８以下の第１の確率は、実施例８に開示されたＣＫＤ４モデルと、ＲＮＮのトレーニングアルゴリズムを使用して開発された分類アルゴリズムとを使用してデータを分析する２番目の分析につながる。第２の確率は、これらの分析から導出される。０．５を超える第２の確率は、将来的ＣＫＤリスクの予測を意味する。０．５以下の第２の確率は、低ＣＫＤリスクの予測を意味する。
【０４３２】
図３０は、ネコのＣＫＤの予測フローを示しており、ここで、ネコは３つのカテゴリ、すなわち、ＣＫＤの可能性が非常に低い、ＣＫＤの予測不可能、及びＣＫＤの可能性が非常に高い（図３０）に分類される。この予測フローでは、最初に、実施例１及び５〜７に開示されているＣＫＤ６モデルと、ＬＳＴＭのトレーニングアルゴリズムを使用して開発された分類アルゴリズムとを使用して、検査したネコの情報が分析される。第１の確率は、これらの分析から導出される。０．９８を超える第１の確率は、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が非常に低いＣＫＤのカテゴリを意味する。０．９８以下の第１の確率は、実施例８に開示されたＣＫＤ４モデルと、ＲＮＮのトレーニングアルゴリズムを使用して開発された分類アルゴリズムとを使用してデータを分析する２番目の分析につながる。第２の確率は、これらの分析から導出される。０．５を超える第２の確率は、ネコが今後２年以内にＣＫＤを発症する可能性が非常に低いＣＫＤのカテゴリを意味する。０．５以下の第２の確率は、実施例８に開示されたＣＫＤ４モデルと、ＲＮＮのトレーニングアルゴリズムを使用して開発された分類アルゴリズムとを使用してデータを分析する第３の分析につながる。第３の確率は、これらの分析から導出される。０．０５を超える第３の確率は、ＣＫＤの予測が不可能なカテゴリを示し、データはＣＫＤを正確に予測するには不十分である。０．０５以下の第３の確率は、ネコが今後２年以内に慢性腎疾患を発症する可能性が低い、ＣＫＤの可能性が非常に低いカテゴリを示す。
【０４３３】
検査した各ネコに、今後２４ヶ月以内にＣＫＤを発症する可能性を示す数値指数スコアを付与することができる。指数スコアは、０〜１００の範囲でありうる。図３０に示される各カテゴリに対応して、０から５の指数スコアはＣＫＤの可能性が非常に低いカテゴリに対応し、６から５０の指数スコアはＣＫＤの予測が不可能なカテゴリに対応し、５１から１００の指数スコアはＣＫＤの可能性が非常に高いカテゴリに対応する。
【０４３４】
０から５の指数スコアを有する検査されたネコでは、スコアは、この検査されたネコが、＞９６％の精度で、今後２年以内に慢性腎疾患を発症する可能性が低いことを示す。ｃＫＤＩは近い将来腎疾患を発症する可能性に対し経時的に使用できることから、化学パネルとＵＡの両方を使用した継続的な年１回及び／又は年２回のウェルネス検査が推奨される。
【０４３５】
６から５０の指数スコアを有する検査したネコでは、スコアは、ＣＫＤを正確に予測するには不確定又は不十分なデータであることを示す。化学、ＣＢＣ、及びＵＡを含むパネルを今後６ヶ月以内に実施して、慢性腎臓病を発症する可能性の変化を監視するために経時的に使用することができるベースライン指数スコアを確立することが推奨される
５１から１００の指数スコアを有する検査したネコでは、スコアは、検査したネコが、＞９９％の予測可能な精度で、今後２年以内に慢性腎臓病を発症することを示す。次を含む完全な腎臓の精密検査が推奨される：
・  １．徹底的な身体検査
・  ２．甲状腺機能亢進症、糖尿病、及び肥大型心筋症など、ＣＲＤを引き起こす可能性のある他の疾患の除外
・  ３．画像化、（Ｘ線写真及び／又は超音波）
・  ４．血圧評価
・  ５．尿／タンパク質クレアチニン比
・  ６．タンパク質／リン食の低減の検討。
【０４３６】
本開示の主題及びその利点を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書にさまざまな変更、置換、及び修正を行うことができることが理解されるべきである。さらには、本出願の範囲は、本明細書に記載されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、及びステップの特定の実施態様に制限されることは意図されていない。本開示の主題、プロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップの開示から、当業者が容易に認識するように、本明細書に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を実行するか又は実質的に同じ結果を達成する、既存のもの又は今後開発されるものは、本開示の主題に従って利用することができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのようなプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップをその範囲内に含むことを意図している。
【０４３７】
特許、特許出願、刊行物、製品説明、及びプロトコルは、本出願全体を通して引用されており、その開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ−１】
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【図２Ａ−２】
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【図２Ｂ−１】
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【図２Ｂ−２】
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【図２Ｃ−１】
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【図２Ｃ−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
2021532344.tif 000052
【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１７Ｇ】
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【図１７Ｈ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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