(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの医薬活性成分を含む咀嚼可能な経口ガム（ＯＧ）製剤に関する。製剤は、特定の比で存在する、ゼラチン、グリセリン、ソルビトールおよび水を含有する。本発明は、前記咀嚼可能な経口ガム製剤を製造するために特に適する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
咀嚼可能な経口ガム医薬製剤であって、水、ソルビトール、ゼラチンおよびグリセリン、ならびに少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含み、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２０〜０．８０：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．６５〜３．５０：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜１．４５：１である
ことを特徴とする、前記咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項２】
−  ゼラチンの水に対する重量比は、０．２８〜０．７０：１であり、
−  グリセリンの水に対する重量比は、０．７０〜３．００：１であり、
−  ソルビトールの水に対する重量比は、０．２〜１．４０：１である、
請求項１に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項３】
ゼラチンの量は、４〜１２％ｗ／ｗであり、水の量は、１５〜３０％ｗ／ｗであり、ソルビトールの量は、６〜３０％ｗ／ｗであり、グリセリンの量は、３０から６０％ｗ／ｗである、請求項１または２に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項４】
該製剤の水分活性（Ａｗ）は０．７５未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項５】
医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチリジン、プソイドエフェドリン、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルリプロフェン、ケトプロフェン、ドロタベリン、コデイン、マグネシウム塩、例えば、クエン酸塩、シリビニン、アンブロキソール、臭化ブチルヒヨスチン、ブロムヘキシン、デキストロメトルファン、ピコスルフェート、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、または１つもしくはそれ以上のプロバイオティクス株、ビタミンＡ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９もしくはＢ１２、またはマルチビタミン組成物、エストロゲン、不飽和脂肪酸、フラボノイド、フィトステロールおよびそれらの組合せから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、およびアセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項５に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、ダイズリン脂質もしくはその抽出物、アンブロキソールまたはブロムヘキシンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．３〜０．４：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．７〜１．３：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．４０〜１．４：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜２．９：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．６：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの医薬活性成分は、アセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの医薬活性成分は、ブロムヘキシンまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．５：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの医薬活性成分は、１つまたはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜０．２０：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１４】
少なくとも１つの医薬活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．６０〜０．８：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの医薬活性成分は、アンブロキソールまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２０〜０．６０：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬活性成分は、マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤を製造するための方法であって、
（ｉ）グリセリンを添加する工程、
（ｉｉ）ソルビトールを添加する工程、
（ｉｉｉ）水を添加する工程、
（ｉｖ）ゼラチンを添加する工程、
（ｖ）混合物を約４５℃から７５℃の温度に加熱する工程、
（ｖｉ）少なくとも１つの医薬活性成分を添加する工程、
（ｖｉｉ）場合により、存在する場合、代替糖（複数可）および／または着色剤（複数可）および／または香味料（複数可）を添加する工程、
（ｖｉｉｉ）結果として生じた液体製剤から気泡を取り除く工程、
（ｉｘ）液体製剤を、自動充填機を使用して（場合により新規に）熱成形されたブリスター中へと注入する工程であって、ブリスター中へと注入される液体の量は、ブリスター中の液体製剤のレベルを測定することにより制御され、その後、そのブリスター中で測定された液体レベルがあらかじめ決められた標的の液体レベルと異なる場合、あらかじめ決められた液体レベルが達成されるように、後続のブリスター中へと注入される液体製剤の量を調節する、工程、
（ｘ）製剤を含有するブリスターパックを、フィルム／シート／カバーで密閉する工程、
（ｘｉ）充填されたブリスターパックを冷却する工程、
（ｘｉｉ）場合により、ブリスターパックを包装に好適なサイズの単位に切断する工程
を含み、好ましくは、該注入、密閉および冷却工程ならびに該ブリスターの熱成形は、１つの連続した製造ラインにおいて実行される、方法。
【請求項１８】
工程（ｉｘ）中、標的の液体レベルは１．０ｍｍ〜２．５０ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）は、１つのタンク中で実行される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｖｉ）で添加される少なくとも１つの医薬活性成分および／または工程（ｉｖ）で添加されるゼラチンは、別個のタンク中で先に溶解または懸濁され、該別個のタンクから主タンクに添加される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
加熱工程（ｖ）および／または注入工程（ｉｘ）での製剤の加熱温度は、４５℃から５５℃である、請求項１７または１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの医薬活性成分を含む咀嚼可能な経口ガム（ＯＧ）製剤に関する。製剤は、特定の比で存在する、ゼラチン、グリセリン、ソルビトールおよび水を含む。本発明は、前記咀嚼可能な経口ガム製剤を製造するために特に適する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤物質の溶解度または圧縮度のような物理的特徴は、大いに、薬剤物質の製剤形態およびサイズを決定する。有効量を投与するために、剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、ある程度最小サイズでなければならない。よって、一部の患者、特に高齢の患者および小児は、比較的大きな錠剤またはカプセル剤を嚥下することに困難を有し得る。
【０００３】
さらに、錠剤の投与は通常、嚥下を容易とするために液体の摂取を必要とする。患者は常に手近に液体を有するわけではなく、よって、患者が彼らのそばに一杯の水を有することができるまで薬剤物質の服用を後回しにするか、または単純に薬剤物質を全く服用しないことがある。
【０００４】
同様に、小児は水を用いてさえ固形剤形を単純に嚥下することができず、固体剤形を服用することを拒否することがある。サイズを減少させるために錠剤またはカプセル剤を２つに割ることは、ほぼ確実に、不正確な投薬をもたらす。割れた錠剤を口に入れることは、しばしば、（錠剤中の組成物に由来する）苦味またはチョーク様の感覚を有する。このことすべてにより、小児、高齢者および嚥下に困難を有する者に対して医薬を投与するという既に複雑な課題が増える。
【０００５】
これらの問題点は、処置への不良な服薬遵守または服薬非遵守をもたらすことがある。
【０００６】
よって、大半の患者、特に高齢者および小児の集団にとって、ならびに嚥下に困難を有する、または錠剤の摂取に関連する他の困難を有する患者にとって都合のよい、新規の経口医薬製剤の必要性が、なお存在する。特に、このような製剤は、嚥下が容易であり、好ましくは液体なしで摂取されるべきである。
【０００７】
本発明は、固形剤形の代わりとして、特に上述の集団に好適な医薬経口ガム製剤を提供する。
【０００８】
ヨーロッパ薬局方は、「経口ガム」を、「嚥下される前に舐めるまたは咀嚼されることが意図される、ガム状の粘度を有する固形の一回量の製造物。薬用チューインガムを除く」として定義している。「経口ガム」という用語は、本願において使用される場合、この意味を有する。よって、摂取されることが意図される経口ガムは、摂取されることを意図されない医薬または薬用チューインガムとは別個のものである。
【０００９】
経口ガムはまた、ヨーロッパ薬局方で「軟質シェル中に含有される固形の一回量の製造物であり；軟質カプセル剤は、口腔内でその内容物を放出するために咀嚼されることが意図され；軟質シェルの内容物は、口腔粘膜を通した、または嚥下されるときには胃腸管における吸収後に全身送達の局所作用を意図される半固形または液体製剤であることができる」として定義される、咀嚼可能な軟質カプセル剤と別個のものである。
【００１０】
したがって、経口ガム剤形は、咀嚼されること、または舐めることおよびその後嚥下により摂取されることが意図される、特定の種類の製剤である。したがって、経口ガムは、それを容易に咀嚼する、または患者が咀嚼するよりもむしろ舐めることを好む場合、舐めることができるように、適切な硬度を有するべきである。経口ガムは、心地よい食感を有するべきであり、患者の歯または歯茎に固着するべきではない。
【００１１】
経口ガム製剤を製作するために、成分は通常、ゲル化剤を有する溶液中で加熱される。溶解した溶液は、その後型に注入され、結果として生じたガム単位は、放置して乾燥される。例えば、キャンディを製造するための周知の方法では、液体ガム（通常、９０℃を超える高温である）は、通常、再利用可能な、木、セラミックまたは硬質プラスチックの型に注入され、その後、硬化したガム単位をコンベアベルト上へと移され、包装するために運搬される。この種類の方法は、薬学的方法に適用される質および規制上の制約に準拠しないため、例えば成分の相互汚染のリスクのため、医薬ガムの製作には好適でない。この種類の方法はまた、方法の再現性の欠如および単位投与における精度の欠如のために、好適でない。医薬剤形を製造するとき、投与単位が同一であることが必須であり、これは最終組成物に関してだけでなく、投与単位を製作する方法にも関する。これは、加工条件の変動が、医薬活性成分（ＡＰＩ）の薬物動態および／または薬力学における差異をもたらし引き起こすことがあるためである。これは特に、加工温度が余りに高いおよび／または余りに長く適用される場合に効能を失うことのある感熱性ＡＰＩについて当てはまる。例えば、キャンディの作成方法において典型的に使用される高温は、感熱性の医薬活性成分に損害を与えることがあるため、薬学的方法に好適でない。
【００１２】
ＳＡＮＴＡ−ＣＲＵＺ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳからの特許出願である特許文献１では、ゼラチンおよびペクチンの混合物を含有する経口ガム医薬が提供されている。使用される加熱温度は１００℃を超え、したがって、方法は、感熱性の医薬活性成分に好適でない。
【００１３】
同様に、高（メチル）ペクチンを含む経口投与のための咀嚼可能な組成物に関する、ＳＡＮＯＦＩからの特許出願である特許文献２では、上記の理由から、比較的高い加工温度（９０℃を超える）により、感熱性活性成分を含めることが不可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第２０１６００６７１８０Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２０１４１２４９８１Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
感熱性であるものを含む医薬成分の投薬に好適であり、液体の摂取なしでの投与に好適な形態である、医薬製剤を提供する必要性が存在する。小児、高齢者ならびに錠剤または液体剤形を嚥下することに困難を有する患者への投与に好適な、摂取可能な医薬投与量を提供する必要性が存在する。感熱性活性成分を含む製剤を含む、このような医薬製剤の製作に好適な方法を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一態様によると、本発明は、水、ソルビトール、ゼラチンおよびグリセリン、ならびに少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含み、水に対して：
−  ゼラチンの重量比が、０．２０〜０．８０：１であり、
−  グリセリンの重量比が、０．６５〜３．５０：１であり、
−  ソルビトールの重量比が、０．１５〜１．４５：１である
ことを特徴とする、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤に関係する。
【００１７】
本発明の一実施形態によると：
−  ゼラチンの水に対する重量比は、０．２８〜０．７０：１であり、
−  グリセリンの水に対する重量比は、０．７０〜３．００：１であり、
−  ソルビトールの水に対する重量比は、０．２０〜１．４０：１である。
【００１８】
本発明の一実施形態によると、ゼラチンの量は、４〜１２％ｗ／ｗであり、水の量は、１５〜３０％ｗ／ｗであり、ソルビトールの量は、６〜３０％ｗ／ｗであり、グリセリンの量は、３０から６０％ｗ／ｗである。
【００１９】
本発明の一実施形態によると、前記製剤の水分活性（Ａｗ）は、０．７５未満であり、好ましくは０．７０未満であり、より好ましくは０．６１未満である。
【００２０】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、クエン酸マグネシウムとビタミンＢ６との組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチリジン、プソイドエフェドリン、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルリプロフェン（Ｆｌｕｒｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ドロタベリン、コデイン、マグネシウム塩、例えば、クエン酸塩、シリビニン、アンブロキソール、臭化ブチルヒヨスチン、ブロムヘキシン、デキストロメトルファン、ピコスルフェート、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、または１つもしくはそれ以上のプロバイオティクス株、ビタミンＡ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｂｌ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９もしくはＢ１２、またはマルチビタミン組成物、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、リン脂質を含む不飽和脂肪酸、フラボノイド、フィトステロールおよびそれらの組合せから選択される。
【００２１】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物、またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、およびアセトアミノフェンもしくは薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００２２】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、アンブロキソール、ブロムヘキシン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、またはダイズリン脂質もしくはその抽出物から選択される。
【００２３】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．３〜０．４：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．７〜１．３：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．４：１〜１．４：１である。
【００２４】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である。
【００２５】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せであり、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である。
【００２６】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜２．９：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．６：１である。
【００２７】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、アセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である。この事例では、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２：１から０．４：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２：１から１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５：１から０．３：１である。
【００２８】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、ブロムヘキシンまたは薬学的に許容されるその塩であり、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．６：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．５：１である。
【００２９】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、マグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．６：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．０〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜０．２０：１である。
【００３０】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、ダイズリン脂質であり、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．６〜０．８：１である。
【００３１】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、アンブロキソールまたは薬学的に許容されるその塩であり、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２〜０．６：１である。
【００３２】
一般に、医薬経口ガム製剤は、安定であり、防腐剤を必要としない。製剤は、許容される官能的性質を有する。
【００３３】
医薬経口ガム製剤は、薬学的な製造方法で製造することができる。
【００３４】
したがって、別の態様によると、本発明はまた、上述の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤を製造するための方法であって：
（ｉ）グリセリンを添加する工程、
（ｉｉ）ソルビトールを添加する工程、
（ｉｉｉ）水を添加する工程、
（ｉｖ）ゼラチンを添加する工程、
（ｖ）混合物を約４５℃から７５℃の温度に加熱する工程、
（ｖｉ）少なくとも１つの医薬活性成分を添加する工程、
（ｖｉｉ）場合により、存在する場合、代替糖（複数可）および／または着色剤（複数可）および／または香味料（複数可）を添加する工程、
（ｖｉｉｉ）結果として生じた液体製剤から気泡を取り除く工程、
（ｉｘ）液体製剤を、自動充填機を使用して（場合により新規に）熱成形されたブリスター中へと注入する工程であって、ブリスター中へと注入した液体の量が、ブリスター中の液体製剤のレベルを測定することにより制御され、その後、そのブリスター中で測定された液体レベルがあらかじめ決められた標的の液体レベルと異なる場合、あらかじめ決められた液体レベルが達成されるように、後続のブリスター中へと注入される液体製剤の量を調節する、工程、
（ｘ）製剤を含有するブリスターパックを、フィルム／シート／カバーで密閉する工程、
（ｘｉ）充填されたブリスターパックを冷却する工程、
（ｘｉｉ）場合により、ブリスターパックを包装に好適なサイズの単位に切断する工程
を含み、好ましくは、注入、密閉および冷却工程ならびにブリスターの熱成形が、１つの連続した製造ラインにおいて実行される、方法に関する。
【００３５】
本発明の一実施形態によると、工程（ｉｘ）では、標的の液体は１．０ｍｍ〜２．５０ｍｍである。
【００３６】
本発明の一実施形態によると、工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）は、１つのタンク中で実行される。
【００３７】
本発明の一実施形態によると、工程（ｉｉｉ）で添加される少なくとも１つの医薬活性成分および／または工程（ｉ）で添加されるゼラチンは、別個のタンク中で先に溶解または懸濁され、前記別個のタンクから主タンクに添加される。
【００３８】
本発明の一実施形態によると、加熱工程（ｉｉ）および／または注入工程（ｖｉ）での製剤の温度は、約４０℃から５５℃である。
【００３９】
本発明の一実施形態によると、加熱工程（ｉｉ）および／または注入工程（ｖｉ）での製剤の温度は、約６０℃から７５℃である。
【００４０】
ＯＧ製剤は、ブリスター中へと直接注入することができ、ＯＧ製剤は、冷却すると硬化する。ＯＧは、ブリスターに固着することなく、ブリスターから、容易に取り除くことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ】咀嚼可能な経口ガム医薬製剤の製作のための製造方法の概略図である。（１）ブリスター材料を有するコイル、（２）加熱プレート、（３）熱成形されたブリスター、（４）充填ノズル、（５）充填ユニット／ホッパー、（６）（レーザー）測定ユニット、（６ａ）レーザービーム、（７）冷却ユニット、（８）密閉フィルムコイル、（９）密閉プレート、（１０）切断具。
【図１Ｂ】充填ユニット／ホッパー（５）の下を通過するブリスターの詳細であり、液体レベルが、特にレーザービーム（６ａ）を備えた測定ユニット（６）により測定されることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の製剤は、容易に投与することができる咀嚼可能な経口ガムの形態である。製剤は、許容される官能的性質を有し、防腐剤の不在下で安定である。活性成分を特定の比で存在する賦形剤と配合することにより、これらの性質を達成することができた。
【００４３】
よって、ソルビトール、ゼラチンおよびグリセリンは、水に対して以下の比で存在する：
−  ゼラチンの重量比は０．２０〜０．８０：１、好ましくは０．２８〜０．７０：１であり、
−  グリセリンの重量比は０．６５〜３．５０：１、好ましくは０．７０〜３．００：１であり、
−  ソルビトールの重量比は０．１５〜１．４５：１、好ましくは０．２０〜１．４０：１である。
【００４４】
後者の３つの賦形剤を特定の比で水と配合することにより、得られる製剤は、優れた物理的、化学的および官能的性質を有する経口ガムを製造するために使用することができる。経口ガムは、薬学的な規制上の要件に合致した方法および再現可能な様式で製作することができる。さらに、経口ガムは安定であり、経口ガムの貯蔵寿命の持続のために、包装上にいかなる残留物も残すことなく、これらのブリスターパックから脱型することができる。
【００４５】
一般に、水、ゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの特定の比から逸脱すると、製造された経口ガムは、必要とされる化学的および物理的性質を有さず、劣った官能的性質を有することを発見した。例えば、製剤中に存在する水の量が、上記で挙げられたゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの比を達成するために必要とされる量未満である場合、賦形剤および／もしくは活性医薬成分は、完全に分散しないことがあり、ならびに／または、ゼラチンは、十分に水和しないことがある。
【００４６】
さらに、ゼラチンの水に対する比が０．２０未満である場合、経口ガムは余りにもろく、まとまらなくなることがあることを発見した。一方、ゼラチンの水に対する比が０．８０より大きい場合、経口ガムは心地よく咀嚼するには余りに硬くなることがあることを発見した。
【００４７】
上述の比は、存在する純粋な成分の量に対して算出されていることに留意すべきである。したがって、ソルビトールを、液体、例えば、７０％ｗ／ｖ溶液として製剤に添加する場合、その後、溶液を作製するために使用される固形のソルビトールの量は、水との比を算出するために使用される。同様に、このような７０％ソルビトール溶液中に存在するであろう３０％の水は、製剤中の水の総量の算出において考慮される。
【００４８】
上記の４つの成分、水、ゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの比に関して、咀嚼可能なＯＧ医薬製剤は一般に：
ゼラチン４〜１２％ｗ／ｗ、
水１５〜３０％ｗ／ｗ、
ソルビトール６〜３０％ｗ／ｗ、
グリセリン３０〜６０％ｗ／ｗを含む。
【００４９】
これらの特定の比であるこれらの成分の組合せは、経口ガムに所望の物理的および官能的性質を与える。製剤は、安定であり、咀嚼可能であり、味が良く、脱型されるときにこれらのブリスター包装に固着しない。さらに、製剤は、薬学的な工業的方法で製作することができる。
【００５０】
製剤がガムを形成する能力は、組成物の許容される官能的性質に貢献し、ゲル化剤の性質および量、ならびに製剤中の他の成分に対するその比に、大いに依存する。
【００５１】
一般に、ゼラチンの総量が４％ｗ／ｗ未満である場合、経口ガムは、余りにもろく、まとまらなくなることがあり、一方でゼラチンの総量が１２％ｗ／ｗを超える場合、経口ガム構造は、心地よく咀嚼するには余りに硬くなることがあることを発見した。
【００５２】
また、一般に、水の総量が１５％ｗ／ｗ未満である場合、賦形剤および／または活性医薬成分は、完全に分散しないことがあり；さらに、水の総量が１５％ｗ／ｗ未満である場合、ゼラチンは十分に水和しないことがあることを発見した。
【００５３】
本発明の一実施形態によると、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２０〜０．８０：１である。好ましい一実施形態では、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２８〜０．７０：１である。
【００５４】
本発明の製剤は、好ましくは、ソルビトール４〜３０％ｗ／ｗを含有することができることを発見した。ソルビトールの総量が４％ｗ／ｗ未満である場合、経口ガムは、医薬製剤について許容されない粘度をもたらす、不良な構造を有することがある。ソルビトールの総量が３０％ｗ／ｗを超える場合、経口ガムは、ブリスター包装から取り除くときに、ブリスター包装に固着することがある。
【００５５】
一般に、ソルビトールの重量比は、水に対して、０．１５〜１．４５：１である。好ましい一実施形態では、ソルビトールの重量比は、水に対して、０．２０〜１．４０：１である。
【００５６】
一般に、グリセリンの総量が３０％ｗ／ｗ未満である場合、経口ガムは、製剤について許容されない粘度をもたらす、不良な構造を有することがある。さらに、グリセリンは製剤中で可溶化機能を有するため、グリセリンの総量が３０％ｗ／ｗ未満である場合、他の賦形剤および活性医薬成分は、適切に溶解しないことがある。しかし、グリセリンの総量が６０％ｗ／ｗを超える場合、経口ガムは、ブリスター包装から取り除くときに、ブリスター包装に固着することがある。
【００５７】
一般に、グリセリンの重量比は、水に対して、０．６５〜３．５０：１である。好ましい一実施形態では、グリセリンの重量比は、水に対して、０．７０〜３．００：１である。
【００５８】
本願を通して、範囲は、端値を含むことが意図されることに留意すべきである。
【００５９】
活性物質：
「活性物質」または「薬剤物質」または「活性成分」または「活性医薬成分」（ＡＰＩ）により、場合により少なくとも１つの医薬賦形剤を有する薬剤物質が意味される。
【００６０】
本発明の医薬製剤は、一般に市販の医薬として利用可能な１つまたはそれ以上の活性医薬成分を含む。
【００６１】
薬剤物質は、より特には、分子もしくは分子の混合物（中性型で、遊離塩基、遊離酸として、または塩形態で存在することができる）、または少なくとも１つの疾患の処置もしくは予防、および／もしくは少なくとも１つの症状の治癒もしくは予防が意図される分子の混合物である。この薬剤物質は、その特定の薬剤物質についての通常の投与量と対応する量で、製剤中に導入される。
【００６２】
一例として、薬剤物質は：
−  制酸剤、鎮痛剤（ａｎｔａｌｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔ）、解熱剤、咳嗽および感冒を処置することが可能な分子（特に鎮咳剤、充血除去剤および／または去痰剤）、アレルギーを処置するための分子（抗ヒスタミン剤）、鎮痙剤、止瀉剤、抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のような）、鎮痙剤、抗片頭痛剤、筋弛緩剤、利尿剤、または他の薬剤物質、およびそれらの組合せからなる群の中で選択することができる。
【００６３】
薬剤物質は、明確な健康上の利益を示す植物抽出物の形態であることができる。健康上の利益は、好ましくは、咳嗽、感冒、鼻または気管支の充血、アレルギー、下痢、炎症、片頭痛、月経痙攣、閉経期症状の処置または予防から選択される。植物抽出物の形態の薬剤物質はまた、筋弛緩剤、鎮痙剤、利尿剤、充血除去剤もしくは去痰剤、鎮咳剤、または抗ヒスタミン剤であることができる。
【００６４】
植物抽出物は、ＯＧ製剤中に薬剤物質として組み込むための任意の好適な形態であることができる。抽出物は、液体または粉末形態であることができる。
【００６５】
好ましくは、前記薬剤物質は：
−  ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチリジン、プソイドエフェドリン、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルリプロフェン、ケトプロフェン、ドロタベリン、コデイン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、マグネシウム塩、例えば、クエン酸塩、１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩、例えばクエン酸マグネシウム、またはピドロ酸マグネシウムとビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるビタミンＢ６の塩との組合せ、ダイズリン脂質もしくはその抽出物、フェキソフェナジンもしくは薬学的に許容されるその塩、タイム抽出物、プリムラ抽出物、またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、および適切なそれらの組合せ、
−  シリビニン、アンブロキソール、臭化ブチルヒヨスチン、ブロムヘキシン、デキストロメトルファン、ピコスルフェート、または薬学的に許容されるその塩、およびそれらの組合せからなる群の中で選択される。
【００６６】
薬剤物質はまた、１つまたはそれ以上のプロバイオティクス株であることができる。プロバイオティクス株は、一般に、十分な量で投与されるとき、宿主に健康上の利益を与える微生物である（ＷＨＯの定義）。
【００６７】
好ましい株は、バチルス・クラウジイ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｌａｕｓｉｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｕｓ  Ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バチルス  セレウス（Ｂａｃｉｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、バチルス・プミルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓ）、バチルス・コアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ）、バチルス・シンプレクス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）、およびバチルス・ソノレンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ）である。
【００６８】
薬剤物質はまた：
−  ビタミン（Ａ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２）またはマルチビタミン組成物、無機物（カルシウムおよび／またはマグネシウム塩のような）、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、リン脂質を含む不飽和脂肪酸、フラボノイド、フィトステロールおよびそれらの組合せのような、予防的または栄養学的活性を有する分子からなる群の中で選択することができる。
【００６９】
より好ましくは、前記薬剤物質は：
−  アンブロキソール、ブロムヘキシン、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、マグネシウム塩（複数可）とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、ダイズリン脂質もしくはその抽出物、タイム抽出物、プリムラ抽出物、またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、およびアセトアミノフェンもしくは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の一実施形態によると、医薬活性成分または薬学的に許容されるその塩は、前記医薬活性成分の性質を修正する薬剤でコーティングすることができる。例えば、矯味剤を、苦味のある医薬活性成分をコーティングするために使用することができる。例えば、アミノアセトフェンを、矯味剤でコーティングされる成分として挙げることができる。
【００７１】
矯味剤も、ＡＰＩをコーティングする代わりとして、またはそれに加えて、別個の成分として経口ガム製剤中に含むことができる。例えば、ＮａＣｌまたはＫＣｌのような塩を、経口ガム製剤中に添加することができる。例えば、本発明の一実施形態によると、ＮａＣｌを、０．２−１．５％ｗ／ｗ、例えば０．６％ｗ／ｗの量で添加することができる。本発明の一実施形態によると、ＮａＣｌを、ＡＰＩとしてアセトアミノフェンを有する製剤中に含むことができる。
【００７２】
医薬賦形剤：
薬剤物質は、水、ソルビトール、ゼラチンおよびグリセリンとともに、製剤中に存在する。場合により、他の医薬賦形剤を、以降に記載する限られた量で添加することができる。
【００７３】
好ましくは、医薬賦形剤は、以下からなる群の中で選択される：
−  薬剤物質の溶解度を増強するための賦形剤からなる群の中で選択される。一例として、シクロデキストリン、または例えばＰＥＧ  ４０００もしくはＰＥＧ  ４００のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧと略される）、ダイズ油、ヒマワリ油、ヤシ油、および米国薬局方もしくはヨーロッパ薬局方に挙げられている賦形剤として好適な他の油のような植物油を挙げることができ；
−  ヨーロッパ薬局方において「硬性脂肪（ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ）」としても周知である米国薬局方（ＵＳＰ−ＮＦ）において周知の硬性脂肪（ｈａｒｄ  ｆａｔ）は、例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）の商標名の下で市販されており；
−  緩衝液、例えば、リン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸二水素一ナトリウムおよびリン酸二水素一ナトリウムであり得るリン酸緩衝液のような、ｐＨ６．０から６．５、好ましくはｐＨ６．２の緩衝液；
−  コーティング剤、例えば、腸抵抗性（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）ポリマー。これらは、ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌの商標名の下で市販されているもののような）、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＡＳ）および／もしくは酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）のようなセルロースエステル、ならびに／またはポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）のようなポリビニル誘導体等の中で選択することができ；
−  薬剤物質の風味を隠すコーティング剤。一例として、矯味賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、（ＰＥＧと略され、ＰＥＧ  ４０００またはＰＥＧ  ４００のような）ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、エチルセルロース（ＥＣ）、ステアリン酸、（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５の商標名の下で市販されているパルミトステアリン酸グリセリンのような）ジアシルグリセリド、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯの商標名の下で市販されているもののような）ポリメタクリレート等の中で選択することができる。
−  脱型をさらに促進し、経口ガムのブリスター型への固着をさらに予防する、界面活性剤、例えばリン脂質またはポリソルベート。以下の好適な界面活性剤の例；ポリソルベート８０（登録商標）（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）としても周知）、マクロゴールリシノレエート、マクロゴール１５００−グリセリントリリシノレエート、レシチン、およびグリココール酸を挙げることができる。
【００７４】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンであり、ゼラチン、グリセリンおよびソルビトールは、水に対して、以下の比で存在する：
−  ゼラチンの重量比は、０．３〜０．４：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．７〜１．３：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．４〜１．４：１である。
（例えば、実施例１を参照のこと）。
【００７５】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である。
（例えば、実施例２を参照のこと）。
【００７６】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せである。この事例では、典型的に、水に対して、
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である。
【００７７】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．３〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜２．９：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．６：１である。
（例えば、実施例３を参照のこと）。
【００７８】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、アセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である（例えば、実施例４Ａを参照のこと）。この事例では、典型的に、
−  ゼラチンの水に対する重量比は、０．２：１から０．４：１であり、
−  グリセリンの水に対する重量比は、０．５：１から１．６：１であり、
−  ソルビトールの水に対する重量比は、０．１５：１から０．３：１である。
【００７９】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、矯味剤でコーティングされた、アセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である（例えば、実施例４Ｂを参照のこと）。この事例では、典型的に、
−  ゼラチンの水に対する重量比は、０．２：１から０．４：１であり、
−  グリセリンの水に対する重量比は、１．２：１から１．６：１であり、
−  ソルビトールの水に対する重量比は、０．１５：１から０．３：１である。
【００８０】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物である。この事例では、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．６〜０．８：１である。
（例えば、実施例７を参照のこと）。
【００８１】
好ましくは、ダイズリン脂質は、固形（室温で）の脂肪との組合せで、脂肪塊の形態で存在する。ダイズリン脂質の製剤中への組込みを促進するために、植物油、例えば、ダイズ油も、製剤中に含むことができる。
【００８２】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、アンブロキソールである。この事例では、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．５：１である。
（例えば、実施例８を参照のこと）。
【００８３】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、マグネシウム塩（複数可）とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せである。この事例では、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜０．２０：１である。
（例えば、実施例６を参照のこと）。
【００８４】
本発明の一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、ブロムヘキシンまたは薬学的に許容されるその塩である。この事例では、典型的に、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．５：１である。
（例えば、実施例５を参照のこと）。
【００８５】
ゼラチン：
本発明の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤の１つの利点は、ゲル化剤がゼラチンであり、約３０〜３５℃で溶解することである。ペクチンおよびペクチン誘導体を含む一部の他のゲル化剤について不可欠なより高い温度は、感熱性医薬成分の劣化を引き起こすことがある。
【００８６】
任意の好適な種類のゼラチンは、本発明による製剤中に存在することができる。例えば、ゼラチンは、動物由来のゼラチン、化学的に修飾されたゼラチン、物理的に修飾されたゼラチン、およびそれらの組合せであることができる。動物由来のゼラチンは、例えば、ブタ皮またはウシ骨またはウシ皮膚または魚皮のような任意の好適な供給源に由来し得る。代わりに、ゼラチンは、加水分解されたゼラチンであることができる。加水分解されたゼラチンはまた、加水分解されたゼラチン、コラーゲン加水分解物、およびコラーゲンペプチドとして、一般に周知である。
【００８７】
「ブルーム値」は、ゼラチンのゲル強度を特徴付けるためにしばしば使用される。本発明の一実施形態によると、ゼラチンは、１５０から２８０、例えば１６０、または１８０または２００、または２２０または２５０、好ましくは１２０〜２００のブルーム値を有する。
【００８８】
好適なゼラチンの例は、Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ（オランダ）から入手可能である、Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ  １６０  ＬＢ８（ウシ起源）、Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ  １８０  ＰＳ（ブタ皮起源）、およびゼラチン  ７５（同じくブタ起源）の商標名の下で市販されているものである。
【００８９】
好ましい一実施形態によると、使用されるゼラチンは、ゼラチン  １６０  ＬＢ８、ゼラチン  ７５（ブタ）またはそれらの混合物である。
【００９０】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．３〜０．４：１である。
【００９１】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せであり、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２〜０．３５：１である。
【００９２】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．４〜０．７：１である。
【００９３】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、（コーティングされたまたはコーティングされていない）アセトアミノフェンであり、典型的に、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２〜０．４：１である。
【００９４】
本発明の一実施形態によると、活性成分はブロムヘキシンであり、典型的に、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２〜０．５：１である。
【００９５】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、１つまたはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、典型的に、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２〜０．５：１である。
【００９６】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物であり、典型的に、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．４〜０．７：１である。
【００９７】
本発明の一実施形態によると、活性成分はアンブロキソールであり、典型的に、ゼラチンの重量比は、水に対して、０．２〜０．５：１である。
【００９８】
本発明の一実施形態によると、製剤中のゼラチンの量は、４〜１２％ｗ／ｗであることができる。
【００９９】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せ、ブロムヘキシン、アセトアミノフェンまたはアンブロキソールであり、製剤中のゼラチンの量は、８〜１４％であることができ、好ましくは１０〜１２％ｗ／ｗであることができる。
【０１００】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せ、または１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せであり、製剤中のゼラチンの量は、６〜１４％ｗ／ｗであることができ、好ましくは８〜１２％ｗ／ｗであることができる。
【０１０１】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンもしくは薬学的に許容されるその塩、またはダイズリン脂質もしくはその抽出物であり、製剤中のゼラチンの量は、６〜１２％ｗ／ｗであることができ、好ましくは８〜１０％ｗ／ｗであることができる。
【０１０２】
グリセリン：
本発明による経口ガム製剤は、一般にグリセリンとも呼ばれる、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を含有する。グリセリンは、保湿剤および甘味料として使用される。
【０１０３】
グリセリンは、通常、市場において容易に入手可能である純粋な液体形態として、本発明の製剤に添加される。
【０１０４】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、グリセリンの重量比は、典型的に、水に対して、０．７〜１．３：１である。
【０１０５】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せであり、グリセリンの重量比は、典型的に、水に対して、１．２〜１．５：１である。
【０１０６】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、グリセリンの重量比は、典型的に、水に対して、１．３〜２．９：１である。
【０１０７】
本発明の一実施形態によると、活性成分はアセトアミノフェンであり、典型的に、グリセリンの重量比は、水に対して、０．５〜１．６：１である。
【０１０８】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、矯味剤でコーティングされたアセトアミノフェンであり、典型的に、グリセリンの重量比は、水に対して、１．２〜１．６：１である。
【０１０９】
本発明の一実施形態によると、活性成分はブロムヘキシンであり、グリセリンの重量比は、典型的に、水に対して、１．２〜１．６：１である。
【０１１０】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、１つまたはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、グリセリンの重量比は、典型的に、水に対して、１．２〜１．６：１である。
【０１１１】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物であり、典型的に、グリセリンの重量比は、水に対して、１．２〜１．５：１である。
【０１１２】
本発明の一実施形態によると、活性成分はアンブロキソールであり、典型的に、グリセリンの重量比は、水に対して、１．３〜１．６：１である。
【０１１３】
本発明の一実施形態によると、製剤中のグリセリンの量は、１６〜６０％ｗ／ｗであることができる。
【０１１４】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せ、またはブロムヘキシン、アンブロキソール、または１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せであり、製剤中のグリセリンの量は、３５〜６０％であることができ、好ましくは４０〜５５％ｗ／ｗであることができる。
【０１１５】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せであり、製剤中のグリセリンの量は、３０〜４０％ｗ／ｗであることができ、好ましくは３２〜３８％ｗ／ｗであることができる。
【０１１６】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、ダイズリン脂質もしくはその抽出物、フェキソフェナジン、またはアセトアミノフェンもしくは薬学的に許容されるその塩であり、製剤中のグリセリンの量は、１６〜４０％ｗ／ｗであることができ、好ましくは１８〜３５％ｗ／ｗであることができる。
【０１１７】
ソルビトール：
Ｅ４２０としても周知の、ポリオール糖（ｐｏｌｙｏｌ  ｓｕｇａｒ）であるソルビトールは、本発明による咀嚼可能な経口ガム医薬製剤中に存在する。ソルビトールの存在は、製剤中のスクロースの使用を回避し、スクロースは、カロリーがあり齲蝕原性である。本発明による製剤の１つの特定の利点は、前記製剤が無糖であるということである。
【０１１８】
ソルビトールは、乾燥または液体（溶液として）の形態で、製剤に添加することができる。例えば、ソルビトールは、市場において入手可能である７０％ｖ／ｖ水溶液として添加することができる。この事例では、当量の乾燥ソルビトールを、製剤に添加するソルビトール溶液の量を算出するために使用し、７０％ソルビトール溶液中の水の量は、製剤中の水の総量の算出において考慮される。
【０１１９】
一般に、ソルビトールは、水に対して、０．１５〜１．４５：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２０】
本発明の一実施形態によると、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩は、活性成分であり、ソルビトールは、水に対して、０．４０〜１．４０：１の重量比で、製剤中に存在する。
【０１２１】
本発明の一実施形態によると、医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せであり、典型的に、ソルビトールの重量比は、水に対して、０．２：１〜０．４：１である。
【０１２２】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、ソルビトールは、典型的に、水に対して、０．３〜０．６：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２３】
本発明の一実施形態によると、活性成分はブロムヘキシンであり、典型的に、ソルビトールは、水に対して、０．３０〜０．５０：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２４】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、（コーティングされたまたはコーティングされていない）アセトアミノフェンであり、典型的に、ソルビトールは、水に対して、０．１５〜０．３：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２５】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、１つまたはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、典型的に、ソルビトールは、水に対して、０．１５〜０．２０：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２６】
本発明の一実施形態によると、活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物であり、典型的に、ソルビトールは、水に対して、０．６０〜０．８０：１の重量比で、本発明の製剤中に存在する。
【０１２７】
本発明の一実施形態によると、活性成分はアンブロキソールであり、典型的に、ソルビトールの重量比は、水に対して、０．２０〜０．６０：１である。
【０１２８】
本発明の一実施形態によると、製剤中のソルビトールの量は、４％〜３０％ｗ／ｗであることができる。
【０１２９】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、製剤中のソルビトールの量は、８〜１５％であることができ、好ましくは１０〜１２％ｗ／ｗであることができる。
【０１３０】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せ、またはアセトアミノフェンであり、製剤中のソルビトールの量は、４．５〜１０％ｗ／ｗであることができ、好ましくは５〜６％ｗ／ｗであることができる。
【０１３１】
本発明の好ましい一実施形態によると、少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンもしくはブロムヘキシン、アンブロキソールもしくは薬学的に許容されるそれらの塩、または１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、またはダイズリン脂質もしくはその抽出物であり、製剤中のソルビトールの量は、８〜３４％ｗ／ｗであることができ、好ましくは１２〜３２％ｗ／ｗであることができる。
【０１３２】
水／水分活性：
好ましくは、本発明による製剤中に導入される水は、米国およびヨーロッパ薬局方による精製水である。水は、ゼラチンを水和させるため、ならびに／または、賦形剤および活性医薬成分を溶解するために、使用される。
【０１３３】
一般に、本発明による製剤は、０．７５未満の水分活性を有する。
【０１３４】
「水分活性」は、試料中の微生物が増殖のために利用可能な水の利用性（すなわち、自由水）を表す。水分活性は、当該技術分野において周知の方法によって測定することができる。例えば、水分活性を測定するために好適な装置として、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ（フランス）から入手可能であるＨｙｇｒｏｌａｂ  Ｃｌ（例えば、ＨｙｇｒｏＣｌｉｐ  ２プローブとともに使用される）を挙げることができる。
【０１３５】
一般に、水分活性は０．７５未満であり、好ましくは０．７０未満であり、より好ましくは０．６５未満である。水分活性についてのこの低い値は、パラベンのような防腐剤の製剤への添加を不要とするため、特に有利である。
【０１３６】
増粘剤：
本発明の一実施形態によると、キサンタンガム、ゲランガム（高アシルおよび低アシルグレードおよびそれらの組合せを含む）、トラガントガムおよびアラビアガムのような増粘剤を、個別にまたは混合物として、限られた量で、製剤中に含むことができる。これは、活性成分が許容されない風味を有するものであり、従来の矯味剤に加えてさらなる薬剤の存在を必要とする事例であり得る。同様に、カラゲナン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースおよびデンプン誘導体のようなさらなるゲル化剤は、それらが６０℃未満の融解温度を有し得る限りにおいて、限られた量で存在することができる。増粘剤およびさらなるゲル化剤に対する「限られた量」により、２％ｗ／ｗ未満が意味される。好ましい量は、０．２％〜１．５％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．２％〜０．５０％ｗ／ｗであり、最も好ましくは０．２４％〜０．２７％ｗ／ｗである。
【０１３７】
本発明の一実施形態によると、活性医薬成分がアセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、咀嚼可能なＯＧ製剤は、キサンタンガムを、約０．２％〜１．１％ｗ／ｗ、好ましくは０．２％〜１．０３％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．２４％〜０．２７％ｗ／ｗの量で含有することができる。
【０１３８】
界面活性剤：
本発明のある特定の実施形態によると、製剤は、少なくとも１つの界面活性剤を、限られた量で含むことができる。例えば、液体の活性成分、例えば液体の植物抽出物、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せ、またはビタミンの事例では、界面活性剤の存在は有利である。
【０１３９】
存在するとき、界面活性剤は、非イオン性、陽イオン性、両性、または陰イオン性の界面活性剤である。好ましくは、非イオン性界面活性剤が使用される。有利には、界面活性剤は：エチレンプロピレン、ポリオキシエチレン（２０）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、およびＫｏｌｌｉｐｈｏ（登録商標）の商標名の下で市販されているポロキサマーのようなオキシドコポリマー、商標名ＴＷＥＥＮ（Ｃｒｏｄａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，  Ｉｎｃ．により供給される）の下で市販されているもののようなポリソルベートからなる群の中で選択される。好ましくは、界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，  Ｉｎｃ．により供給される）の商標名の下で市販されているソルビタンモノオレエート（またはポリソルベート８０）である。
【０１４０】
活性医薬成分がタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せであるとき、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、例えば、ＴＷＥＥＮ  ８０を、０．１％〜０．５％ｗ／ｗ、好ましくは０．１％〜０．４％ｗ／ｗおよびより好ましくは０．１％〜０．３％ｗ／ｗの量で含有することができる。
【０１４１】
本発明の一実施形態によると、活性医薬成分が、アセトアミノフェン、またはブロムヘキシン、または１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、またはアンブロキソールもしくは薬学的に許容されるその塩であるとき、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）のような界面活性剤を、およそ０．１％から０．４％ｗ／ｗ、好ましくは０．１％から０．３％ｗ／ｗ、およびより好ましくは０．１％ｗ／ｗから０．２％ｗ／ｗの量で含有することができる。
【０１４２】
理論により拘束されるものではないが、界面活性剤の存在は、（経口ガムの組成物それ自体だけでなく）ゲル化した製剤の脱型においてさらに助けとなると考えられている。
【０１４３】
ポリエチレングリコール、例えば４００（ＰＥＧ  ４００）、およびポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ  ４０００）のような可塑剤も、製剤中に限られた量（２％から８％）で存在することができる。
【０１４４】
本発明の一実施形態によると、活性医薬成分がフェキソフェナジンＨＣｌの形態であるフェキソフェナジンであるとき、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、フェキソフェナジンＨＣｌのバイオアベイラビリティーを増大させるために、ＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ  ４００のようなさらなる薬剤を含有することができる。ＰＥＧは、０％〜６％ｗ／ｗの量で存在することができる。
【０１４５】
フェキソフェナジンの事例では、活性物質のバイオアベイラビリティーを増大させることが周知である他の薬剤を、製剤中に含むことができる。例えば、コール酸ナトリウムまたはタウロコール酸ナトリウムのようなイオン性界面活性剤は、フェキソフェナジンＨＣｌの腸透過性を増大させることが周知である。Ｐ糖タンパク質阻害剤も、フェキソフェナジンＨＣｌのバイオアベイラビリティーを増大させることが周知であり（米国特許第６４５１８１５号を参照のこと）、限られた量で添加することができる。Ｐ糖タンパク質阻害剤には、例えば、水溶性ビタミンＥ、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８を含むポロキサマー、ポリエチレンオキシド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０を含むポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、クリシン、（＋）−タキシフォリン、ナリンゲニン、ジオスミン、ケルセチン等が挙げられる。製剤中に添加することができるこれらのＰ糖タンパク質阻害剤の好適な量は、米国特許第６４５１８１５号において詳述されている（ｃｏｌ．７、ｌ．６１からｃｏｌ．８、ｌ．２４を参照のこと）。
【０１４６】
シリカも、限られた量で咀嚼可能なＯＧ製剤に添加することができる。製剤中のシリカの存在は、ゲル化した製剤の脱型においてさらに助けとなり得ることを発見した。本発明の一実施形態によると、活性医薬成分がフェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、シリカを、４％〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは６％〜８％ｗ／ｗの量で含有することができる。シリカの好適な形態は、例えば、Ｇｒａｃｅ（Ｍａｒｙｌａｎｄ、米国）により、「Ｓｙｌｏｉｄ」の名の下で供給されている。
【０１４７】
代替糖、香味料、着色剤：
加えて、本発明による咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、例えば、さらなる代替糖（甘味料としても周知）、香味料、および／または着色剤を含む、少なくとも１つの別の成分を含むことができる。後者の薬剤は、当業者に周知の量で、例えば０．４％ｗ／ｗ未満で、添加することができる。
【０１４８】
さらなる代替糖により、糖の風味を再現する食品添加物が意味される。好ましくは、前記代替糖は、スクラロース、イソマルト、イソマルト９９０、イソマルト７２１、サッカリン、ネオヘスペリジンおよび／またはアセスルファムカリウムのような人工甘味料である。さらなる代替糖は、当業者に周知の量で、例えば２％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．４％ｗ／ｗ未満で、添加することができる。
【０１４９】
香味料は、好ましくは、ライム、レモン、イチゴ、リンゴ、メントール、ハチミツ、ショウガ、パイナップルおよび熱帯性のものからなる群において選択される。
【０１５０】
着色剤により、染料、顔料、および／または不透明化剤が意味される。このような着色剤の例は、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、ＴｉＯ２、カルミンＥ１２０、ＦＤ＆Ｃブルー１  アルミニウム顔料、ベータカロテンＥ１６０ａ等である。
【０１５１】
ｐＨ調節剤：
製剤のゲル化を促進するため、および最終の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤について所望のｐＨを達成するために、製剤のｐＨを、好適なｐＨ調節剤を使用して調節することができる。最終製剤は、通常、３．５から８のｐＨを有する。酸性ｐＨ調節剤の非限定的な例として、クエン酸、酒石酸、リン酸および乳酸、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸二水素一ナトリウムおよびリン酸二水素一ナトリウムを挙げることができる。
【０１５２】
好ましくは、前記製剤の活性成分がフェキソフェナジンであるとき、ｐＨは、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸二水素一ナトリウムおよびリン酸二水素一ナトリウムを用いて調節される。
【０１５３】
本発明の一実施形態によると、例えば、フェキソフェナジンが活性成分であるときの事例では、製剤のｐＨは６．５と７．５との間の値に調節される。
【０１５４】
経口ガム製剤の投与：
ゲル化すると、本発明による製剤は咀嚼可能な固形の形態となることに留意されたい。固形単位は、患者への投与に好適な任意の形状となることができる。例えば、小児への投与のために、咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、動物またはキャラクターまたは物体の形状であることができる。歯がほとんどないまたは全くない人々のために、前記咀嚼可能な製剤は、舐めることもできる。
【０１５５】
このことは、小児への投与が予定される医薬製剤について特に興味深いものである。加えて、特に小児への投与のための医薬製剤が好ましい風味を有することは有利である。したがって、
−  製剤の風味を、好適な代替糖（複数可）および香味料（複数可）の添加により修正することができ、
−  着色剤（複数可）により、咀嚼可能な製剤をより魅力的なものとすることができる。
【０１５６】
これらの機能は、患者の服薬遵守に対して明確に貢献する。
【０１５７】
本発明の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤は、固形の形態で、一般に個別の単位で投薬される。好ましくは、各単位は、成人に好適な、または小児に好適な、薬剤物質の用量を含む。
【０１５８】
方法：
本発明は、上述の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤の製造のための方法に、さらに関する。薬学的な規制および品質ガイドラインの要件に合致する連続した薬学的な作製方法を開発した。ブリスターパックの熱形成、製剤化、製造、加熱および注入、ブリスターの密閉、ブリスターの冷却、ならびに場合により切断は、好ましくは１つの連続製造ライン中で実行される。
【０１５９】
図１Ａは、ＯＧ製造のための方法の一実施形態の概略図を示し、特に連続製造ラインを示す。
【０１６０】
「連続」製造ラインにより、最初の製品製造工程から最終のブリスター密閉工程まで、または場合により最終のブリスター包装切断工程までの、包装された（および、よって、閉じられ汚染から保護された）最終製品を製造するための工程のすべてを同一のライン中で実行する、製造ラインが意味される。よって、一般に、加熱された製剤は新規に熱成形されたブリスター中へと注入され、製剤は冷却され密閉される。本発明の好ましい一実施形態によると、充填されたブリスターは、まず密閉され、その後冷却される。代わりに、充填されたブリスターは密閉され、同時に冷却される。本発明の一実施形態によると、充填されたブリスターは冷却され、その後密閉される。
【０１６１】
場合により、同一の製造ライン中で、ブリスター包装はその後、第２の包装中に包装されるために、好適な数の単位、例えば、６、１２、または２４個の単位に切断される。
【０１６２】
製剤の注入工程は、好ましくはレーザーを使用して、ブリスター中に分配された製剤の量を測定することにより制御され、それにより正確な製剤の投薬が保証される。本方法は連続的であるため、１つの機能ユニットから別のものへの製剤の（手動の）移動においてもたらされることがある、経口ガムおよび機械の汚染のリスクは最小化される。
【０１６３】
よって、製造ラインは、好ましくは、連続作製方法の工程を続けて実行する、機能ユニットまたは装置のモジュール式組立体である。一般に、製造ラインは、少なくとも１つのブリスター熱生成ユニット、製剤化または製造ユニット、注入または充填ユニット、充填されたブリスターをカバーするためにフィルムを連続的に配置する密閉ユニット、密閉ユニット、冷却ユニットおよび場合により切断ユニットを含む。
【０１６４】
連続製造ラインは、特に、先に記載した咀嚼可能な経口ガム医薬製剤を製造すると考えられている。
【０１６５】
上記の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤を製造する方法は、少なくとも１つの以下の工程を含む：
（ｉ）グリセリンを添加する工程、
（ｉｉ）ソルビトールを添加する工程、
（ｉｉｉ）水を添加する工程、
（ｉｖ）ゼラチンを添加する工程、
（ｖ）混合物を約４５℃から７５℃に加熱する工程、
（ｖｉ）少なくとも１つの医薬活性成分を添加する工程、
（ｖｉｉ）場合により、代替糖（複数可）および／または着色剤（複数可）および／または香味料（複数可）を添加する工程、
（ｖｉｉｉ）製剤から気泡を取り除く工程、
（ｉｘ）製剤を、ブリスター空洞（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｃａｖｉｔｙ）中のあらかじめ決められた標的の液体レベルで、（場合により新規に）熱成形されたブリスター中へと注入する工程、
（ｘ）製剤を含有するブリスターパックを、フィルム／シート／カバーで密閉する工程、
（ｘｉ）充填されたブリスターパックを冷却する工程、
（ｘｉｉ）場合により、ブリスターパックを包装に好適なサイズの単位に切断する工程。
【０１６６】
本発明の好ましい一実施形態によると、注入工程（ｉｘ）は、レーザー操作される測定ユニットと接続された自動充填ユニットを使用して実行される。レーザーは、ブリスター中の注入される製剤のレベルを測定する。所与のブリスター中へと注入される液体の量は、先行するブリスター中で測定される液体製剤のレベルの関数として調節される。
【０１６７】
工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）：
一般に、工程（ｉ）から（ｖｉ）は、製剤中に含まれる活性成分に依存して、任意の順序で実施することができる。該当する場合、方法工程（ｉ）から（ｖｉ）は、方法中の異なる時間における試薬の部分的な添加を伴う一連のサブ工程として実行することができる。
【０１６８】
工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、一般に、混合しながら、当業者に周知の好適な混合速度を使用して実行される。混合速度の選択は、タンク容量、混合物の粘性および成分の提示ならびに当業者に周知の他の因子によって異なる。一般に、固形成分は、粉状（ｐｕｌｖｅｒａｎｔ）または顆粒であることができ、粉状成分は、顆粒であるものよりも高い混合速度を必要とすることがある。同様に、液体成分は流動性または粘性であることができ；粘性成分は、より流動性のもの等と比較してより遅い混合速度を必要とすることがある。
【０１６９】
粉砕も、ある特定の成分を添加するときに必要とされることがある。例えば、粉砕は、通常、フェキソフェナジンおよび赤色酸化鉄をフェキソフェナジンＯＧ製剤の製造物中に添加するときに実行される。当業者には、粉砕をいつどのように使用すべきか周知である。
【０１７０】
加熱工程（ｖ）は、使用される活性成分の物理化学的特徴に依存して、工程（ｉ）から（ｉｘ）のいずれかに適用することができる。
【０１７１】
例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムについて、加熱温度は約６５℃から７５℃の範囲である。
【０１７２】
例えば、フェキソフェナジンについて、加熱温度は約６０℃から６５℃の範囲である。
【０１７３】
例えば、アセトアミノフェンについて、加熱温度は約５５℃から６５℃の範囲、好ましくは６０℃である。
【０１７４】
しかし、感熱性活性成分、例えばタイム抽出物およびプリムラ抽出物のような植物抽出物について、これらの成分を含有する混合物は、一般に、５５℃を下回る温度、好ましくは４５℃と５５℃との間で保持される。
【０１７５】
本発明の一実施形態によると、１つまたはそれ以上のｐＨ調製工程は、方法中の任意の適切な点で実行することができる。
【０１７６】
本発明の一実施形態によると、医薬製剤の混合物の製造（工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ））は、１つの容器またはタンク中で実行することができる。医薬製剤の製造に好適なタンクは、当業者に周知である。
【０１７７】
本発明の一実施形態によると、医薬製剤の混合物の製造（工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ））は、２つ以上の容器またはタンク中で実行することができる。
【０１７８】
活性医薬成分がフェキソフェナジンである本発明の一実施形態によると、１つのタンクまたは２つのタンクを使用することができる。例としてフェキソフェナジンを使用した、典型的な「１タンク方法」（工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）が１つのタンク中で実行される）の工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）を、以下に記載する（実施例１も参照のこと）。
【０１７９】
フェキソフェナジンは、双性イオンとして、水性媒体中に、生理的ｐＨで存在する。薬物は、それぞれ４．２５および９．５３のｐＫａ値に貢献する、側鎖上の遊離カルボン酸基および置換された環窒素に対応する２つのイオン化基を有する。フェキソフェナジンＨＣｌの水性溶液は酸性であり、０．１％（ｗ／ｖ）水性溶液のｐＨは、３．２〜３．３の範囲にある。したがって、フェキソフェナジンＨＣｌを溶解するために、好ましくは水のｐＨを調節すべきである。ｐＨ調節工程は、双性イオンの溶解を促進する。ｐＨ調節は、フェキソフェナジンＨＣｌの添加の前またはそれと同時に実行することができる。本発明の一実施形態によると、フェキソフェナジンＨＣｌが溶解されることとなる水のｐＨは、フェキソフェナジンの添加の前に調節される。よって、本発明の一実施形態によると、フェキソフェナジンが活性成分であるとき、ｐＨは、好適な緩衝液、例えばリン酸ナトリウムを使用して、６．５〜７．５に調節される。その後、例えばＮａＯＨを使用して、ｐＨは、１２〜１４、好ましくは１３に上昇させることができる。よって、好適な緩衝液（例えば、リン酸塩およびＮａＯＨ）の添加に続き、フェキソフェナジンが添加される。混合物のｐＨは、一般に、６．５〜７．５に維持される。場合により、着色剤を溶液に添加することができる。
【０１８０】
典型的に、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムとの組合せについて、特定のｐＨ調節は不可欠ではない。
【０１８１】
典型的に、タイムおよびプリムラの植物抽出物について、特定のｐＨ調節は不可欠ではない。
【０１８２】
一般に、いかなる気泡も取り除く脱気工程（ｖｉｉｉ）を、工程（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかと同時に実行することができる。
【０１８３】
本発明の一実施形態によると、工程（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）を、同時に実行することができる。本発明の一実施形態によると、気泡を取り除くための部分的な脱気の後、ソルビトール、場合により甘味料、およびグリセリンを、混合および加熱しながら添加することができる。
【０１８４】
混合を、一般に、２０〜９０ｒｐｍで実行することができる。当業者は、混合速度を、使用している装置、例えば内部および外部パドルを使用するかまたは内部パドルのみを使用するかどうかによって変化させることができることを理解する。混合速度は、混合物の物理的状態によって変化させることができ、混合物がより均質かつあまり粘性でなくなるときに、より速い混合速度が許容され；粘性は、混合物の温度ならびに添加した成分の性質に依存する。混合速度は、よって、方法中で使用される成分の物理的性質によって変化させることができる。以下の実施例の節における実施例は、使用される異なる活性成分による、本発明のいくつかの異なる実施形態を例示する。
【０１８５】
好ましくは、混合は、真空下で実行される。当業者に周知の任意の好適な混合装置を使用することができる。
【０１８６】
好ましくは、ゼラチンを、好ましくは最短で２時間の期間中、混合しながらゆっくりと添加する。さらなる脱気を実行することができる。この医薬製剤を、工程（ｉｘ）中で経口ガムを形成するために使用することができる。
【０１８７】
本発明の一実施形態によると、例えば、活性成分が、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムとの組合せまたは水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せであるとき、水、グリセリンおよびソルビトールを添加し、５５〜７５℃、好ましくは７０℃で加熱しながら混合することができる。活性成分（複数可）をその後添加することができ、場合により、他の賦形剤、甘味料、着色剤等を添加することができる。
【０１８８】
本発明の一実施形態によると、例えば、活性成分が、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物、または水酸化マグネシウムとアルミニウムとシメチコンとの組合せ、または１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せであるとき、脱固化（ｄｅ−ｃａｋｉｎｇ）または粉砕工程は、医薬製剤中の活性成分の塊を除去または予防するのに有利である。塊破砕機（ｃｌｏｄ  ｂｒｅａｋｅｒ）を、タンクの底の近くで塊破砕機を作動させることを含め、任意の好適な手段により実行する。
【０１８９】
典型的に、ゼラチンをその後添加し、（例えば、少なくとも２時間の期間）水和させることができる。他の成分、例えば香味料および／または着色剤を、その後添加することができる。この医薬製剤を、工程（ｉｘ）中で経口ガムを形成するために使用することができる。
【０１９０】
水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物について記載されたものと同様の方法でガムを製造するために使用される活性成分の他の例は、炭酸カルシウムおよびクエン酸マグネシウムである。
【０１９１】
本発明の一実施形態によると、医薬製剤の混合物の製造（工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ））は、１つを超えるタンク中で実行することができ、製剤の主ブレンドが製造される主タンクは、主タンクに流れ込む１つまたはそれ以上の第２のタンクに接続されている。
【０１９２】
本発明の一実施形態によると、水および／または他の成分を、これらを主タンクに添加する前に、この／これらの第２のタンク（複数可）に添加して、ある特定の水溶性成分、例えばゼラチンを事前に溶解させる、および／または均質な混合物を形成する、および／または感熱性成分を混合することができる。例えば、香味料および／または着色剤を、このように、第２のタンクから添加することができる。
【０１９３】
一部の事例では、経口ガムの製造の方法中、３つのタンクを使用することが有利であり得る。例えば、活性成分が疎水性であるとき、例えばダイズリン脂質の抽出物またはその抽出物であるとき、３つのタンクを使用することが有用であり得、そのうち１つで、ゼラチンを水中で可溶化し、グリセリン、ソルビトールおよび甘味料を含有するブレンド、ならびにダイズリン脂質（抽出物）および可溶化剤（ダイズ油、半合成グリセリドで作製された硬性脂肪等）を含有する別のブレンドを添加する。
【０１９４】
活性成分が感熱性である、または製剤中の他の成分の一部もしくはすべてに対して異なる可溶化もしくは分散条件を必要とする本発明の一実施形態によると、活性成分を、主タンクに流れ込む第２のタンク中で溶解または分散させることができる。
【０１９５】
感熱性成分として、一例として、タイム抽出物および／またはプリムラ抽出物を挙げることができる。一般に、この成分は、５５℃を超えて加熱するべきではない。
【０１９６】
活性成分が感熱性である、例えば活性成分がタイム抽出物および／またはプリムラ抽出物であるときの本発明の一実施形態によると、成分の主ブレンドを、グリセリン、ソルビトールおよびゼラチンを、約５５〜７５℃、好ましくは６０℃から７０℃で、混合物が均質となるまで混合することにより製造することができる。第２のタンク中、水および感熱性成分を含有する第２のブレンドを、室温（１９℃〜２５℃）で製造することができる。場合により、スクラロースのような甘味料（複数可）、芳香および／または香味を、第２のブレンドまたは主ブレンドに添加することができる。第２のブレンドを、有利には均質となるまで混合することができる。混合を、混合物が均質となるが、物理的ストレスに感受性であり得るいかなる活性成分も損傷しないことを保証するために、好適な速度で実行することができる。混合を、例えば、３００〜３５０ｒｐｍで実行することができる。主ブレンドの温度は、一般に、好適な温度、好ましくは約４５から５５℃、より好ましくは５０℃に低減される。その後、第２のブレンドを、主ブレンドに添加し（または逆も同様）、混合することができる。結果として生じる医薬製剤を、工程（ｉｘ）中で経口ガムを形成するために使用することができる。
【０１９７】
本発明の一実施形態によると、加熱工程（ｖ）および／または注入工程（ｉｘ）での製剤の加熱温度は、約４５℃から５５℃である。
【０１９８】
例えば、本発明による製剤の活性医薬成分がアセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である実施形態では、製剤は、典型的に、２つのタンク中で製造することができる。主ブレンドは、主タンク中で、アセトアミノフェン、水、グリセリンおよびソルビトール、ならびに場合により増粘剤等のような他の成分を配合することにより、製造することができる。水およびゼラチンを含む第２のブレンドを混合し、その後主ブレンドと配合し、工程（ｉｘ）中で経口ガムを形成するのに使用される医薬製剤を形成することができる。好ましくは、微粒子化アセトアミノフェンが使用される。
【０１９９】
別個の（例えば、第２のまたは第３の等）タンク中で別個の処理を必要とするさらなる活性成分、およびタイム抽出物およびプリムラ抽出物について記載されているものと同様の方法で製造することができるＯＧ製剤のさらなる例は、主タンク中の条件と適合しない、溶解または懸濁または乳化される条件を必要とする植物抽出物を含む他の活性成分である。
【０２００】
本発明の一実施形態によると、成分の均質な分散または溶解を保証しながら、方法中で可能な限り遅く、活性成分（複数可）を製剤混合物に添加することができる。例えば、ビタミン、例えばビタミンＣのような、熱または酸素に対して不安定な活性成分を挙げることができる。
【０２０１】
粘性：
有利には、製剤が注入（工程ｉｘ）のために加熱されるとき、製剤は、製剤が充填ユニットのノズルに固着することなく注入されることを可能とする粘性を有する。
【０２０２】
粘性の測定は、当業者に公知である。本事例では、粘性の測定は、塊の温度を保持することを可能とするために少量サンプルアダプターを使用して、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＤＶ３Ｔｅｘｔｒａを使用して実行することができる。後者の装置についての以下のパラメーター（パラメーターセットＡ）を、例えば、測定のために使用することができる：スピンドル：２９、トルク：５０ｒｐｍ、ねじり偶力４０．３％、温度５０℃、および時間：２分３０秒。
【０２０３】
本発明の一実施形態によると、活性物質は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、注入時の混合物の粘性は、上記のパラメーターセットＡにより測定する場合、７５０〜７６０ｍＰＡｓ、好ましくは７５６ｍＰａｓである。
【０２０４】
以下のパラメーター（パラメーターセットＢ）を、例えば、粘性を測定するのに使用することができる：モバイル番号６、温度５５．５℃、トルク５ｒｐｍおよびねじり偶力１６．３％。
【０２０５】
本発明の一実施形態によると、活性物質はフェキソフェナジンであり、注入時の混合物の粘性は、パラメーターセットＢにより測定される場合、３２６００ｃＰから３４２００ｃＰであることができる。
【０２０６】
粘性測定を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＤＶ２Ｔを使用して、以下のパラメーター（パラメーターセットＣ）を用いて実行することができる：モバイル６、ＲＶ０６、トルク５０ｒｐｍ、ねじり偶力１３．７％、温度６０℃。
【０２０７】
本発明の一実施形態によると、活性物質は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、混合物の注入時における混合物の粘性は、パラメーターセットＣにより測定した場合、２７００から２７５０、好ましくは２７４０ｃＰであることができる。
【０２０８】
粘性測定を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＤＶ２Ｔを使用して、以下のパラメーター（パラメーターセットＤ）を用いて実行することができる：モバイル５、トルク５０ｒｐｍ、ＲＶ０５、ねじり偶力１９％、温度６０℃。
【０２０９】
本発明の一実施形態によると、活性物質は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、混合物の注入時における混合物の粘性は、パラメーターセットＤにより測定した場合、１５００から１６００、好ましくは１５２０ｃＰであることができる。
【０２１０】
例えばＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）のような、製剤中の界面活性剤の存在は、注入工程での充填ユニットノズルにおける製剤の固着のリスクを減少させるのに役立つことがある。
【０２１１】
工程（ｉｘ）に進む前に、好ましくは、気泡を混合物から好ましく除去する。好ましくは、気泡を、真空下で、または攪拌の停止中に、除去する。気泡の除去を、方法中、複数回実行することができる。
【０２１２】
工程（ｉｘ）：
一般に、医薬製剤は、ブリスターパック空洞中に直接注入される。ブリスターパック空洞は、製剤について型の役割を果たす。
【０２１３】
本発明の一実施形態によると、ブリスターパック空洞を形成するために使用されるプラスチックフィルムは、ブリスターを形成するのに適合する、医薬包装分野に利用可能な変形可能なフィルムである。本発明の一実施形態によると、個別に投薬される投与形態のブリスターは、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、またはＰＶＣ−ＰＶＤＣ−ＰＶＣのような積層物から選択される。例えば、ＰＶＤＣ層は、１２０ｇ／ｍ２の密度を有することができ、ＰＶＣ層は、１２７マイクロメートルの厚さを有することができる。ブリスターパックを熱形成するのに好適な、市場において入手可能である材料の例は、Ｋｌｏｃｋｎｅｒ  Ｐｅｎｔａｐｌａｓｔ（ドイツ）によるＰｅｎｔａｐｈａｒｍ（登録商標）Ａｌｆｏｉｌ（登録商標）レンジ、例えば、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ（登録商標）Ａｌｆｏｉｌ（登録商標）Ｅ  Ｓ０３、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ（登録商標）Ａｌｆｏｉｌ（登録商標）ＸＣ  ＳＧ、およびまた、Ｋｌｏｃｋｎｅｒ  Ｐｅｎｔａｐｌａｓｔ（ドイツ）から利用可能なＰｅｎｔａｐｈａｒｍ（登録商標）ＡＣＬＡＲ（登録商標）レンジ、例えばＡｃｌａｒ  ３００  Ｓ０３である。
【０２１４】
一般に、ブリスターパック空洞は、熱形成方法を使用して作製される。熱形成された空洞は、連続した方法中、注入ユニットへと直接移動される。
【０２１５】
本発明の一実施形態によると、ガイドレールにより、熱成形されたブリスターが充填ユニットの下を移動することが可能となる。一般に、医薬製剤は、熱成形されたブリスターが移動を停止したとき注入される。
【０２１６】
一般に、工程（ｖｉｉｉ）で得られた製剤は、カバーフィルムが配置されるブリスター開口部の上部に対して注入される製剤のレベルを測定する測定ユニットと接続された自動充填ユニットを使用して熱成形されたブリスター中へと注入される。所与のブリスター中へと注入される液体の量は、先行するブリスター中で測定される液体製剤のレベルの関数として調節される。
【０２１７】
注入工程は、一般に、製剤が液体状態であるのに十分高い温度で、好ましくは製剤が充填ユニットノズルに固着しない粘性で、実行される。本明細書において、「注入温度」は、工程（ｉｘ）で注入されるときの液体製剤の温度として定義される。
【０２１８】
正確な注入温度は、平らな表面を得るためにブリスター中で十分に流動性であるべき製剤混合物の均質な分布を保証する。注入温度が余りに高い（例えば、７５℃より高い）場合、プラスチックのブリスターは融解することがあり、製剤中の感熱性成分は生物学的活性を失うことがある。より低い注入温度（例えば、４５℃から６５℃）は、作製方法中の加熱時間およびエネルギーを節約するため、有利である。
【０２１９】
本発明の一実施形態によると、活性成分が植物抽出物および／またはビタミンである場合、注入温度は、４５〜５５℃の範囲であることができる。
【０２２０】
一方で、注入温度が余りに低い（例えば、４０℃を下回る）場合、ゲル化した製剤の表面は平坦でないことがあり、または前記製剤が余りに硬性になり、投薬ユニットのノズルに固着するようになることがある。
【０２２１】
一般に、感熱性でない活性成分について、４０〜７０℃の注入温度を使用することができることを発見した。
【０２２２】
活性成分が水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せである本発明の一実施形態によると、注入温度は、５５°〜７０℃の範囲、好ましくは６０℃であることができる。
【０２２３】
活性成分がアセトアミノフェンである本発明の一実施形態によると、注入温度は、約４０℃から約５０℃、好ましくは４２〜４５℃の範囲であることができる。
【０２２４】
工程（ｉｘ）、（ｘ）および（ｘｉ）：
図１Ｂは、充填ユニット（５）（投薬ユニットとしても周知）およびレーザー測定ユニットの描写を示す。
【０２２５】
注入工程（ｉｘ）では、充填ユニット（５）は、測定ユニット（６）、好ましくはレーザー（６ａ）を操作する測定ユニット（６）により制御される。測定ユニット（６）は、典型的に、充填ユニット（５）と隣接して位置する。充填ユニットおよび測定ユニットは、好ましくは、冷却ユニット（７）中、またはそれに隣接して、位置することができる。
【０２２６】
冷却は、変則的な形態、例えばブリスターの動きに起因する「波形」が、平坦であるべき製剤表面に形成されないように、密閉工程（ｘ）の前の製剤の硬化に対して、さらには製剤が硬化するときにさえ、少なくとも一部役割を果たす。
【０２２７】
よって、一般に、方法の冷却工程（ｘｉ）は、ブリスターの密閉前、またはブリスターの密閉後、またはブリスターパックの密閉の前後両方で実行することができる。
【０２２８】
典型的に、冷却は、約１５秒から２分の期間で、約０℃と１０℃との間の温度で生じることがある。冷却ユニット（７）は、層流空気流室（ａｉｒ  ｆｌｏｗ  ｃｈａｍｂｅｒ）であることができる。典型的に、ブリスター上の層流空気流は、製剤を冷却するだけでなく、製剤がブリスター（３）中へと注入されているときに、または製剤がブリスター中へと注入された後であるがブリスターが密閉される前に、埃または他の汚染物質による製剤の外部汚染を避ける役割を果たす。
【０２２９】
本発明の一実施形態によると、層流ユニットは、方法ライン中に統合することができる。本発明の一実施形態によると、層流ユニットは、方法ラインに沿った様々な位置に移すことができる、別個の携帯ユニットであることができる。
【０２３０】
本発明の一実施形態によると、充填されたブリスターは、約３０秒から１分、好ましくは４０から４５秒の期間、冷却される。一般に、冷却温度は、約０℃と５℃との間、好ましくは３〜５℃である。よって、層流ユニットが冷却のために使用される場合、冷却温度は、空気流中の空気の温度を表す。
【０２３１】
本発明の一実施形態によると、充填されたブリスターは、約１５秒から９０秒、好ましくは３５から４５秒の期間、約８℃の空気の温度で冷却される。
【０２３２】
ブリスター空洞中へと注入される製剤のレベルは、レーザー検出セル（６）を使用して測定することができる。レーザービーム（６ａ）は、一般に、ブリスター空洞（または小穴）（３）の中心を狙う。レーザーは、空のブリスター空洞の深さを測定し、注入後にブリスター中に堆積した製剤のレベルの高さを測定する。測定ユニットから受けた信号に基づいて、注入される製剤のレベルと（密閉フィルムが配置される）ブリスターパックの上部との距離が算出される。好ましくは、この距離は、１．０から２．５ｍｍ、より好ましくは１．８から２．２ｍｍ、最も好ましくは２．０ｍｍであるべきである。この距離は、「あらかじめ決められた標的距離」である。
【０２３３】
このあらかじめ決められた標的距離までブリスターを製剤で充填することにより、製剤が、密閉工程（ｘ）の前に空洞の外側に飛び散らず、密閉工程（ｘ）の最中またはその後に、密閉フィルム上に飛び散らないことを発見した。したがって、正確な製剤の量がブリスター中へと注入され、各ブリスター中の正確な投与量が保証される。
【０２３４】
よって、測定ユニット（６）は、ブリスター中の測定された距離を、注入ユニットに送る。注入ユニット（５）は、その後、好ましくは充填注入器または充填ノズル（４）のより速い開口または閉口により、充填レベルの補正または調節の操作をすることができる。製剤の精密な投与量は、一般に、注入ユニット（５）の弁の開口時間および注入器（４）の直径に依存する。よって、充填注入器の開口および閉口の速度は、レーザーにより測定された距離の関数として、好ましくは自動で調節される。
【０２３５】
本発明の一実施形態によると、３つの連続した注入調節が注入されている製剤にあらかじめ決められた標的距離をもたらさなかった後、ブリスターは、あらかじめ決められた許容限度を超えたと考えられ、製造ラインから受容タンクへと排除される。
【０２３６】
本発明の一実施形態によると、測定ユニットは、１つまたはそれ以上のレーザービームを含有することができる。本発明の一実施形態によると、測定ユニットは、最大で、充填されるブリスター空洞と同じ数のレーザービームを含有することができる。例えば、１２個のレーザービームは、１２個の注入器を用いて充填される、１２個のブリスター空洞の中心を狙うことができる。例えば、６個のレーザービームは、６個の注入器を用いて充填される、６個のブリスター空洞の中心を狙うことができる。
【０２３７】
充填されたブリスター空洞は、好適なフィルムで密閉される。本発明の一実施形態によると、空洞は、任意の好適なフィルム、例えば、アルミニウムフィルム、または紙層を有するアルミニウムフィルム、またはアルミニウムおよび紙およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、またはアルミニウムおよびＨＳＬ（ヒートシールラッカー）フィルム、またはＰＥＴおよびアルミニウムおよびＨＳＬフィルム、またはアルミニウムおよびＨＳＬフィルムで密閉される。ブリスターを密閉するために使用することのできる材料の例は、Ａｍｃｏｒ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）からの、以下の商標「ＡＣＥ−１００−７００」（Ａｍｃｏｒ標準蓋箔（ｌｉｄｄｉｎｇ  ｆｏｉｌ）：Ａｌｕ  ２０μおよびＨＳＬ）、「ＤＢ０３４  ＴＤＳＰ００５７−Ｅ」（Ａｍｃｏｒ可剥性蓋箔：ＰＥＴ２３μ／Ａｌｕ２０μおよびＨＳＬ）、「ＤＢ１１２  ＴＤＳＰ０３１３−Ｅ」（Ａｍｃｏｒ可剥性蓋箔：Ａｌｕ  ３８μ軟質およびＨＳＬ）および「ＤＢ０８９  ＴＤＳＰ０２５７−Ｅ」（Ａｍｃｏｒ可剥性蓋箔：紙５０ｇ／ＰＥＴ１２μ／Ａｌｕ２０μおよびＨＳＬ）の下で、入手可能である。
【０２３８】
典型的に、密閉フィルムは、密閉フィルムコイル（８）から供給される。密閉工程（ｘ）は、当業者に周知の任意の好適な装置、例えば密閉プレート（９）を使用して実行される。
【０２３９】
本発明の一実施形態によると、密閉工程（ｘ）の後、ブリスターは、製剤が硬化してガムを形成するように、さらに冷却される。本発明の一実施形態によると、ブリスターは、冷却ステーション中へと連続して循環する。冷却温度は、一般に、８℃〜１４℃の範囲内である。好ましくは、冷却は、水溶液回路により冷却されたプレート中へと組み込まれた一連の冷却空気噴流を用いて実行される。
【０２４０】
冷却は、より長期間、周囲温度で操作することもできる。当業者には、平らな表面を有する硬質経口ガムを達成するための冷却温度および時間を調節する方法が周知である。
【０２４１】
冷却後、本発明の一実施形態によると、場合により、当業者に周知の好適な切断手段（１０）を使用して、ブリスターパックを、包装に好適なサイズの単位へと切断することができる。
【０２４２】
本発明はまた、記載される方法を使用して入手可能である、上述の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤に関する。
【実施例】
【０２４３】
本実施例は、限定的なものではなく、本発明を単に例示するものである。
【０２４４】
実施例１
フェキソフェナジンを含む経口ガム（単位重量１８０ｍｇ）
【０２４５】
【表１】
2021520408.tif 000002
【０２４６】
【表２】
2021520408.tif 000003
【０２４７】
製造方法：
フェキソフェナジンＨＣｌが溶解されることとなる水のｐＨを、例えばリン酸ナトリウムを使用して、６．５〜７．５に調節した。その後、ｐＨを、例えばＮａＯＨを使用して、１３に上昇させた。混合物のｐＨを、一般に、６．５〜７．５に維持した。着色剤を、フェキソフェナジンを有する溶液に添加した（粉砕工程）。
【０２４８】
脱気を実行し、気泡を取り除いた。ソルビトール、甘味料およびグリセリンを、真空下、２０〜４０ｒｐｍで混合しながら、および６０〜６５℃で加熱しながら添加した。
【０２４９】
ゼラチンを、好ましくは最短で２時間の期間中、混合しながらゆっくりと添加した。さらなる脱気を実行した。その後、医薬製剤を、６０〜６５℃でブリスター中へと注入し、密閉した。
【０２５０】
実施例２
ＭＡＡＬＯＸ経口ガム（単位重量３４４７ｍｇ）
【０２５１】
【表３】
2021520408.tif 000004
【０２５２】
製剤ＰＯＰ３５００（単位重量３４００ｍｇ）：
代わりの方法では、ゼラチンを、水を含有する主ブレンド中で調製した。このブレンドを、他の成分を含有する第２のブレンドと配合した。
【０２５３】
【表４】
2021520408.tif 000005
【０２５４】
製造方法：
水、グリセリンおよび液体ソルビトール７０％を含有する最初のブレンドを製造した。成分を混合し、７０℃に加温した。活性医薬成分（ＡＰＩ）（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）を、着色剤とともに添加した。その後、ゼラチン、甘味料および香味料のすべてを添加した。混合物を脱気し、温度を６０℃まで冷却し、最終ブレンドを、新規に熱成形されたブリスター空洞中へと注入した。ブリスターを密閉し、保存前に８℃で冷却した。
【０２５５】
実施例３
胸部の炎症による咳嗽の処置のための、植物抽出物を含有する経口ガム製剤
【０２５６】
【表５】
2021520408.tif 000006
【０２５７】
製造方法：
室温で混合した、水、タイム抽出物、プリムラ抽出物を含有する主ブレンドを製造した。その後、スクラロース、ＴＷＥＥＮ  ８０、香味料およびベータカロテンを、添加し、混合した。第２のブレンド中、グリセリン、ソルビトール溶液、ゼラチンおよび水を添加し、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）の温度に加熱した。混合した後、吸引工程を実施し、溶液の温度を、およそ３０分、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）まで低減させた。その後、主ブレンドを第２のブレンドと配合した。最終ブレンドをブリスター中へと注入し、密閉し冷却した。
【０２５８】
実施例４Ａ
アセトアミノフェンを含有する経口ガム製剤
【０２５９】
【表６】
2021520408.tif 000007
【０２６０】
製造方法：
水、キサンタンガム、微粒子化アセトアミノフェン、スクラロース、甘味料、塩化ナトリウム、クエン酸無水物を含有する主ブレンドを製造し、香味料を添加および混合した。防腐剤を添加する場合、防腐剤は主ブレンド中に含んだ。第２のブレンド中、グリセリン、ソルビトール溶液、ゼラチンおよび水を添加し、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）の温度に加熱した。混合した後、吸引工程を実施し、溶液の温度を、およそ３０分、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）まで低減させた。その後、主ブレンドを第２のブレンドと配合した。最終ブレンドをブリスター中へと注入し、密閉し冷却した。
【０２６１】
実施例４Ｂ
矯味剤でコーティングされたアセトアミノフェンを含有する経口ガム製剤
【０２６２】
【表７】
2021520408.tif 000008
【０２６３】
製造方法：
水、キサンタンガム、微粒子化アセトアミノフェン、スクラロース、甘味料、塩化ナトリウム、クエン酸無水物を含有する主ブレンドを製造し、香味料を添加および混合した。防腐剤を添加する場合、防腐剤は主ブレンド中に含んだ。第２のブレンド中、グリセリン、ソルビトール溶液、ゼラチンおよび水を添加し、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）の温度に加熱した。混合した後、吸引工程を実施し、溶液の温度を、およそ３０分、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）まで低減させた。その後、主ブレンドを第２のブレンドと配合しタイム抽出物とプリムラ抽出物。最終ブレンドをブリスター中へと注入し、密閉し冷却した。
【０２６４】
実施例５
ブロムヘキシンを含有する経口ガム製剤
【０２６５】
【表８】
2021520408.tif 000009
【０２６６】
製造方法：
水およびゼラチンを含有する主ブレンドを製造し：これらを６０℃で加熱し、１０分混合した。ゼラチンが適切に水和するように、主ブレンドを、６０℃のオーブン中に、少なくとも２時間の間置いておいた。
【０２６７】
グリセリンおよびソルビトールを含有する第２のブレンドを製造し：これらを５０℃で加熱し、混合した。第２のブレンドを主ブレンドと配合した。甘味剤、香味料、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびブロムヘキシン塩酸塩を、最終ブレンドに添加し、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）で加熱した。最終ブレンドをブリスターパック中へと注入し、密閉し冷却した。
【０２６８】
実施例６
ピドロ酸マグネシウムとビタミンＢ６との組合せを含有する経口ガム製剤
【０２６９】
【表９】
2021520408.tif 000010
【０２７０】
製造方法：
水、グリセリンおよびソルビトール溶液を含有する主ブレンドを製造した。その後、ピドロ酸マグネシウムおよびビタミンＢ６を、混合しながら添加した。ピドロ酸マグネシウムを混合して溶解させた後、ゼラチンを添加し、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）の温度に加熱した。混合した後、吸引工程を実施し、溶液の温度を、およそ３０分、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）まで低減させた。スクラロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０および香味料を、添加し、混合した。防腐剤を添加する場合、防腐剤は主ブレンド中に含んだ。
【０２７１】
実施例７
ダイズリン脂質を含有する経口ガム製剤
【０２７２】
【表１０】
2021520408.tif 000011
【０２７３】
製造方法：
水、ゼラチンおよび香味料を含有する主ブレンドを、加熱しながら（７０℃）攪拌することにより製造した。第２のブレンド中、グリセリン、ソルビトール溶液、およびスクラロースを添加し、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）の温度に加熱した。第２のブレンドを、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）で、攪拌しながら、主ブレンドに添加した。第３のブレンドを、リン脂質の脂肪塊を、およそ７０℃（６５℃〜７５℃）で、攪拌しながら、ダイズ油およびポリエチレングリコール２００に添加することにより、製造した。第３のブレンドを主ブレンドに添加し、攪拌を、およそ１から２時間続けた。吸引を適用し、気泡を取り除いた。最終ブレンドをブリスターパック中へと注入し、密閉し冷却した。
【０２７４】
実施例８
アンブロキソールを含有する経口ガム製剤
【０２７５】
【表１１】
2021520408.tif 000012
【０２７６】
製造方法：
水およびゼラチンを含有する主ブレンドを製造し：これらを６０℃で加熱し、１０分混合した。ゼラチンが適切に水和するように、主ブレンドを、６０℃のオーブン中に、少なくとも２時間の間置いておいた。
【０２７７】
グリセリンおよびソルビトールを含有する第２のブレンドを製造し：これらを５０℃で加熱し、混合した。第２のブレンドを主ブレンドと配合した。甘味剤、香味料、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびアンブロキソール塩酸塩を、最終ブレンドに添加し、およそ５０℃（４５℃〜５５℃）で加熱した。最終ブレンドをブリスター中へと注入し、密閉し冷却した。
【符号の説明】
【０２７８】
１  ブリスター材料を有するコイル
２  加熱プレート
３  ブリスター
４  充填ノズル
５  充填ユニット／ホッパー
６  測定ユニット
６ａ  レーザービーム
７  冷却ユニット
８  密閉フィルムコイル
９  密閉プレート
１０  切断具
【図１Ａ】
2021520408.tif 000013
【図１Ｂ】
2021520408.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月22日(2019.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
咀嚼可能な経口ガム医薬製剤であって、咀嚼されるまたは舐められ、その後摂取されることが意図され、水、ソルビトール、ゼラチンおよびグリセリン、ならびに少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含み、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２０〜０．８０：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．６５〜３．５０：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜１．４５：１である
ことを特徴とする、前記咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項２】
−  ゼラチンの水に対する重量比は、０．２８〜０．７０：１であり、
−  グリセリンの水に対する重量比は、０．７０〜３．００：１であり、
−  ソルビトールの水に対する重量比は、０．２〜１．４０：１である、
請求項１に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項３】
ゼラチンの量は、４〜１２％ｗ／ｗであり、水の量は、１５〜３０％ｗ／ｗであり、ソルビトールの量は、６〜３０％ｗ／ｗであり、グリセリンの量は、３０から６０％ｗ／ｗである、請求項１または２に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項４】
該製剤の水分活性（Ａｗ）は０．７５未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項５】
医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチリジン、プソイドエフェドリン、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルリプロフェン、ケトプロフェン、ドロタベリン、コデイン、マグネシウム塩、例えば、クエン酸塩、シリビニン、アンブロキソール、臭化ブチルヒヨスチン、ブロムヘキシン、デキストロメトルファン、ピコスルフェート、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、または１つもしくはそれ以上のプロバイオティクス株、ビタミンＡ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９もしくはＢ１２、またはマルチビタミン組成物、エストロゲン、不飽和脂肪酸、フラボノイド、フィトステロールおよびそれらの組合せから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジン、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せ、タイム抽出物、プリムラ抽出物またはタイム抽出物とプリムラ抽出物との組合せ、およびアセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項５に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せ、１つもしくはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６もしくは薬学的に許容されるその塩との組合せ、ダイズリン脂質もしくはその抽出物、アンブロキソールまたはブロムヘキシンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬活性成分は、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．３〜０．４：１であり、
−  グリセリンの重量比は、０．７〜１．３：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．４０〜１．４：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬活性成分は、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬活性成分は、プリムラとタイムの植物抽出物との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜２．９：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．６：１である、
請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの医薬活性成分は、アセトアミノフェンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの医薬活性成分は、ブロムヘキシンまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．３〜０．５：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの医薬活性成分は、１つまたはそれ以上のマグネシウム塩とビタミンＢ６または薬学的に許容されるその塩との組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．１５〜０．２０：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１４】
少なくとも１つの医薬活性成分は、ダイズリン脂質またはその抽出物であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．４〜０．７：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．６０〜０．８：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの医薬活性成分は、アンブロキソールまたは薬学的に許容されるその塩であり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．３〜１．６：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２０〜０．６０：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬活性成分は、マグネシウムと水酸化アルミニウムとシメチコンとの組合せであり、水に対して：
−  ゼラチンの重量比は、０．２〜０．３５：１であり、
−  グリセリンの重量比は、１．２〜１．５：１であり、
−  ソルビトールの重量比は、０．２：１〜０．４：１である、
請求項７に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の咀嚼可能な経口ガム医薬製剤を製造するための方法であって、
（ｉ）グリセリンを添加する工程、
（ｉｉ）ソルビトールを添加する工程、
（ｉｉｉ）水を添加する工程、
（ｉｖ）ゼラチンを添加する工程、
（ｖ）混合物を約４５℃から７５℃の温度に加熱する工程、
（ｖｉ）少なくとも１つの医薬活性成分を添加する工程、
（ｖｉｉ）場合により、存在する場合、代替糖（複数可）および／または着色剤（複数可）および／または香味料（複数可）を添加する工程、
（ｖｉｉｉ）結果として生じた液体製剤から気泡を取り除く工程、
（ｉｘ）液体製剤を、自動充填機を使用して（場合により新規に）熱成形されたブリスター中へと注入する工程であって、ブリスター中へと注入される液体の量は、ブリスター中の液体製剤のレベルを測定することにより制御され、その後、そのブリスター中で測定された液体レベルがあらかじめ決められた標的の液体レベルと異なる場合、あらかじめ決められた液体レベルが達成されるように、後続のブリスター中へと注入される液体製剤の量を調節する、工程、
（ｘ）製剤を含有するブリスターパックを、フィルム／シート／カバーで密閉する工程、
（ｘｉ）充填されたブリスターパックを冷却する工程、
（ｘｉｉ）場合により、ブリスターパックを包装に好適なサイズの単位に切断する工程
を含み、好ましくは、該注入、密閉および冷却工程ならびに該ブリスターの熱成形は、１つの連続した製造ラインにおいて実行される、方法。
【請求項１８】
工程（ｉｘ）中、標的の液体レベルは１．０ｍｍ〜２．５０ｍｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉ）から（ｖｉｉｉ）は、１つのタンク中で実行される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｖｉ）で添加される少なくとも１つの医薬活性成分および／または工程（ｉｖ）で添加されるゼラチンは、別個のタンク中で先に溶解または懸濁され、該別個のタンクから主タンクに添加される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
加熱工程（ｖ）および／または注入工程（ｉｘ）での製剤の加熱温度は、４５℃から５５℃である、請求項１７または１８に記載の方法。
【国際調査報告】
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