(57)【要約】  本発明は、式（Ａａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体である置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系大環状化合物の医薬組成物およびその使用を提供する。本発明の化合物は、Ｔｒｋキナーゼ阻害剤であり、痛み、癌、炎症、神経変性疾患および特定の感染性疾患の治療に使用することができる。  【化１】2021511353.tif 000045
2021511353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化１】
2021511353.tif 000039
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つが重水素である。
【請求項２】
式（Ａａ−１）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化２】
2021511353.tif 000040
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、請求項１に定義される通りである。
【請求項３】
式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化３】
2021511353.tif 000041
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、請求項２に定義される通りである。
【請求項４】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して水素から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ３から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して重水素から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2021511353.tif 000042
【化５】
2021511353.tif 000043
【化６】
2021511353.tif 000044
【請求項１１】
薬学的に許容される賦形剤および請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
野生型および突然変異型Ｔｒｋキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、または請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記の疾患がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはｒｋＡおよびＴｒｋＢによって媒介される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記の疾患が痛み、癌、炎症、神経変性疾患、またはトリパノソーマ感染から選択される、請求項１２または１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に属し、特に、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系大環状化合物およびそれを含む組成物、並びにそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｒｋファミリーのタンパク質チロシンキナーゼへの阻害を示し、痛み、炎症、癌、および特定の感染症の治療のための使用が可能である、特定の重水素で置換された９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン化合物およびその立体異性体に関し、これらの重水素で置換された化合物は、より優れた薬物動態的な特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｒｋは、神経栄養因子（ＮＴ）となる一群の可溶性成長因子によって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣという３つのメンバーがある。神経栄養因子には、（１）  ＴｒｋＡを活性化できる神経成長因子（ＮＧＦ）、（２）  ＴｒｋＢを活性化できる脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、並びに（３）  ＴｒｋＣを活性化できるＮＴ３がある。Ｔｒｋはニューロン組織で広く発現しており、ニューロン細胞の維持、シグナル伝達、生存に関連している。
【０００３】
文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が神経芽細胞腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、多発性骨髄腫、星状細胞腫および髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、膵臓がん、大細胞神経内分泌腫瘍、及び大腸がんを含む多くの癌に関連していることも示している。さらに、Ｔｒｋ／神経栄養因子経路の阻害剤は、痛みや炎症性疾患を治療するためのさまざまな前臨床動物モデルにおいて有効であることが実証されている。
【０００４】
神経栄養因子／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路は、多発性硬化症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む神経変性疾患の原因にも関与している。神経栄養因子／Ｔｒｋ経路の調節は、これらの疾患および関連疾患の治療に有用である。
【０００５】
ＴｒｋＡ受容体は、クルーズ・トリパノソーマ（シャーガス病）のヒト宿主への寄生虫感染症における疾患経過にとって重要であると考えられている。したがって、ＴｒｋＡ阻害剤はシャーガス病および関連する原虫感染症の治療に有用である。
【０００６】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨リモデリング調節の不均衡に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移の治療に使用することができる。骨転移は癌の一般的な合併症であり、末期乳がんまたは前立腺がんの患者では最大７０％、肺がん、結腸がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、直腸がん、甲状腺がん、または腎臓がんの患者では約１５〜３０％になる。骨溶解性転移は、激しい痛み、病的な骨折、生命にかかわる高カルシウム血症、脊髄圧迫およびその他の神経圧迫症候群を引き起こす可能性がある。これらの理由により、骨転移は費用がかかる深刻な癌の合併症である。したがって、増殖性骨細胞アポトーシスを誘導できる薬剤は非常に有利である。ＴｒｋＡ受容体とＴｒｋＣ受容体の発現は、骨折したマウスモデルの骨形成領域で観察されている。また、ほとんどすべての骨芽細胞のアポトーシス剤が非常に有利である。ＴｒｋＡ受容体とＴｒｋＣ受容体の発現は、骨折したマウスモデルの骨形成領域で観察されている。さらに、ＮＧＦの局在化はほとんどすべての骨芽細胞で観察されている。最近、ｐａｎ−Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞において、３つのＴｒｋ受容体すべてに結合する神経栄養因子によって活性化されるチロシンシグナル伝達を阻害できることが実証されている。このデータは、Ｔｒｋ阻害剤を使用して、癌患者における骨転移などの骨リモデリング疾患を治療する理論をサポートしている。
【０００７】
ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１）はＬｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社によって開発された第１世代のＴｒｋ阻害剤であり、ＬＯＸＯ−１０１は２０１５年３月に最初の患者の治療を開始し、２０１６年７月１３日に、Ｔｒｋ融合遺伝子の変異が陽性である成人および小児の外科的に切除不可能または転移性固形腫瘍について、ＦＤＡにより画期的な薬剤認定を受けされ、決定的な入選は２０１７年２月に完了された。しかしながら、ラロトレクチニブ阻害剤による治療を受けた後、がん患者のＴｒｋ遺伝子は、いくつかの突然変異（ＮＴＲＫ１  Ｇ５９５Ｒ，ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒなどの部位における突然変異）を引き起こし得、薬物耐性の産生をもたらす。ＬＯＸＯ−１９５  （化学名は（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オンであり、下記構造式を有する）は、Ｌｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社が開発した第２世代のＴｒｋ阻害剤であり、ラロトレクチニブによる耐薬品性を効果的に抵抗することができる。１名の大腸がんの成人患者及び線維肉腫の小児患者がラロトレクチニブへの耐性を発生した後、ＬＯＸＯ−１９５による治療を受けることにより、Ｔｒｋ遺伝子突然変異患者の疾患経過を延長させることができ、患者のいずれも徐放効果を持ち、副作用がほとんどないことが実証されている（Ｄｒｉｌｏｎ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１７，  ７（９），  １−１０）。現在、ＦＤＡは、ＬＯＸＯ−１９５を試験的な新薬として正式に承認し、臨床第Ｉ相および第ＩＩ相試験を行っている。
【化１】
2021511353.tif 000003
【０００８】
不十分な吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性は、多くの薬剤候補の臨床試験が失敗する主な原因であることが知られている。現在市販されている多くの薬物も、ＡＤＭＥの特性が悪いため、それらの適用範囲が制限されている。薬物の急速な代謝は、本来疾患を効率的に治療できる多くの薬物が、体内代謝からの早すぎる除去のために、薬物化し難いという結果をもたらし得る。薬物の迅速なクリアランスの問題は頻繁または高用量の投与によって解決されるものの、その方法では患者のコンプライアンスの悪さ、高用量の投与による副作用、および治療コストの上昇などの問題が生じる。さらに、急速に代謝される薬物はまた、患者を有害な毒性または反応性代謝物に曝露させる場合がある。
【０００９】
ＬＯＸＯ−１９５は、Ｔｒｋ阻害剤として多くの癌などの病気を治療するのに有効であるが、癌などの病気を治療し、優れた経口バイオアベイラビリティを有し、製薬性を有す新規化合物を見出すことは、依然として困難な課題である。したがって、治療剤として適切なＴｒｋキナーゼ媒介性疾患に対する選択的阻害活性、またはより良い薬力学的／薬物動態を有する化合物を開発することが当技術分野で依然として必要であり、本発明は、そのような化合物を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
上記の技術的課題に対して、本発明は、より良好なＴｒｋキナーゼ阻害活性、より低い副作用、より良い薬力学／薬物動態学的特性を有し、Ｔｒｋキナーゼが媒介する疾患の治療に使用できる新しい重水素で置換される９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オンおよびその立体異性体（例えば、化合物Φ、化合物Φ−ａおよび化合物Φ−ｂ、構造式は次のとおりである）並びにその組成物および使用。
【化２】
2021511353.tif 000004
【００１１】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ａａ−２）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＶａ）で表される化合物を意味する。この用語は、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ａａ−２）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＶａ）の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体も含む。
【００１２】
これに対し、本発明は、以下の技術的解決策を採用する。
【００１３】
本発明の第１の側面では、式（Ａａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体が提供される。
【化３】
2021511353.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つが重水素である。
【００１４】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体が提供される。
【化４】
2021511353.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つが重水素である。
【００１５】
本発明は、別の側面において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物が、有効量で医薬組成物中に提供される。ある実施形態では、本発明の化合物は、治療的有効量で提供される。ある実施形態では、本発明の化合物は、予防的有効量で提供される。
【００１６】
本発明はまた、別の側面において、薬学的に許容される賦形剤を本発明の化合物と混合して医薬組成物を形成するステップを含む、上記の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、別の側面において、対象においてＴｒｋキナーゼに媒介される疾患を治療する方法を提供することに関する。この方法は、当該対象に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む。ある実施形態では、前記の癌は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＡおよびＴｒｋＢによって媒介されるものである。ある実施形態では、患者は、Ｔｒｋ関連癌を有すると診断または識別される。ある実施形態では、前記化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に投与される。ある実施形態では、前記化合物は長期的に投与される。ある実施形態では、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患が痛み、癌、炎症、神経変性疾患、またはトリパノソーマ感染から選択される。
【００１８】
本発明の他の目的および利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの１つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味します。重水素化は、一置換、二置換、多置換、または全置換であり得る。「１つ以上の重水素化」という用語は、「１回以上の重水素化」と互換的に使用される。
【００２０】
本明細書において、「非重水素化化合物」とは、特に断りのない限り、重水素原子の含有割合が天然の重水素同位体含有量（０．０１５％）以下である化合物を意味する。
【００２１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギーなどなしにヒトおよび下等動物の組織との接触に適しており、妥当な利益／危険比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．によってＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６：  １−１９に詳細に記載されている薬学的に許容される塩。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸ならびに塩基から誘導される塩が含まれる。
【００２２】
本発明は、元の化合物と同等に本明細書に開示される同位体標識化合物も含む。本発明の化合物の同位体としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、そのうち上記の化合物を含有する同位体または他の同位体原子が、すべて本発明の範囲内である。本発明では、特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃの放射性同位体はまた、薬物および基質の組織分布実験において有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）は、それらの製造および検出が比較的容易で、同位体の中での第一選択である。同位体で標識される化合物は、一般的方法で、入手容易な同位体で標識される試薬を非同位体の試薬に置き換えることにより、例示でのプロトコルを用いて、製造することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、様々な「立体異性体」形態、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）であってもよく、またはラセミ混合物および１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体は、不斉合成によって製造することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、非晶質または結晶形態であり得る。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の結晶形態で存在し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の非晶質または結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶形」という用語は、一般的に固体状態での医薬品原材料の存在形態として表現される、化学薬物分子の異なる配列を意味する。一種の薬物は、複数の結晶性物質の状態で存在する可能性があり、同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異なる可能性があり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【００２５】
「溶媒化合物」という用語とは、本発明の化合物が溶媒分子に特定の比率で配位して形成される錯体を意味する。「水和物」とは、本発明の化合物と水との配位により形成される錯体を意味する。
【００２６】
「プロドラッグ」という用語とは、例えば、血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、並びにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されており、各々の文献は参照として本明細書に組み込まれる。
【００２７】
プロドラッグは、共有結合した任意の本発明の化合物であり、そのようなプロドラッグが患者に投与されると、体内で親化合物を放出する。プロドラッグは、通常、修飾が、慣習的な操作によって、または体内での開裂によって親化合物を生成することで行われ得るように、官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基が任意の基に結合している本発明の化合物を含み、患者に投与されると、開裂してヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、本発明の化合物のヒドロキシル基、チオール基、およびアミノ基官能基のアセテート／アミド、ホルメート／アミド、およびベンゾエート／アミド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、例えば、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを使用することができる。エステルは、それ自身が活性であってもよく、および／またはヒトの体内条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容される体内で加水分解可能なエステル基には、ヒトの体内で容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが含まれる。
【００２８】
「結晶形」という用語とは、一般的に固体状態での医薬品原材料の存在形態として表現される、化学薬物分子の異なる配列を意味する。一種の薬物は、複数の結晶性物質の状態で存在する可能性があり、同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異なる可能性があり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））、および／または非ヒト動物、例えば哺乳類、例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。他の実施形態では、対象は非ヒト動物である。
【００３０】
「疾患」、「障害」および「病気」は、本明細書では互換的に使用される。
【００３１】
特に断りのない限り、本明細書で使用される「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、または病気を有する場合に生じる、疾患、障害、または病気の重症度を低下させるか、または疾患、障害、または病気の進行を遅延させる作用（「治療的処置」）と、対象が特定の疾患、障害、または病気を有することを始める前に生じる作用（「予防的処置」）とを含む。
【００３２】
一般に、化合物の「有効量」は、標的生物学的反応を引き起こすのに十分な量を意味する。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、例えば、生物学的標的、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与の様式、ならびに対象の年齢、健康状態および症状に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防的治療有効量を含む。
【００３３】
特に断りのない限り、本明細書で使用される化合物の「治療的有効量」は、疾患、障害または病気の治療の間に治療上の利益を提供するのに十分な量、または疾患、障害、または病気に関連する１つ以上の症状を遅延かもしくは最小化させる。化合物の治療的有効量とは、疾患、障害、または病気の治療の間に治療的利益を提供する、単独で、または他の治療と併用される治療剤の量を指る。「治療的有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、疾患または病気の症状または原因を減少または回避する、または他の治療剤の治療効果を増強する量を含み得る。
【００３４】
特に断りのない限り、本明細書で使用する化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害もしくは病気を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気に関連する１つ以上の症状を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気の再発を予防する量である。化合物の予防的有効量とは、疾患、障害、または病気の予防の間に予防上の利益を提供する、単独で、または他の薬剤と併用される治療剤の量を指る。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量、または他の予防剤の予防効果を増強する量を含み得る。
【００３５】
「組み合わせ」および関連用語は、本発明の治療剤が同時または逐次に投与されることを意味する。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と別々の単位剤形で同時または逐次に投与され、または別の治療剤とともに単一の単位剤形で同時に投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
化合物
本発明は、一つの実施形態において、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体を提供する。
【化５】
2021511353.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つが重水素である。
【００３７】
一つのある実施形態では、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素または重水素から選択される」という技術的解決策は、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択される、と同様に、Ｒ１２が水素または重水素から選択されるまでの技術的解決策を含み、より具体的には、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素である、と同様に、Ｒ１２が水素またはＲ１２が重水素であるまでの技術的解決策を含む。別のある実施形態では、「Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して水素または重水素から選択される」という技術的解決策は、Ｙ１が水素または重水素から選択され、Ｙ２が水素または重水素から選択され、Ｙ３が水素または重水素から選択される、と同様に、Ｙ５が水素または重水素から選択されるまでの技術的解決策を含み、より具体的には、Ｙ１が水素またはＹ１が重水素であり、Ｙ２が水素またはＹ２が重水素であり、Ｙ３が水素またはＹ３が重水素である、と同様に、Ｙ５が水素またはＹ５が重水素であるまでの技術的解決策を含む。
【００３８】
別のある実施形態では、「ＸははＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」という技術的解決策は、ＸがＣＨ３であり、ＸがＣＤ３であり、ＸがＣＨＤ２であり、またはＸがＣＨ２Ｄである技術的解決策を含む。
【００３９】
本発明は、一つのある実施形態において、式（Ａ−１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化６】
2021511353.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つが重水素である。
【００４０】
本発明は、別のある実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化７】
2021511353.tif 000009
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つが重水素である。
【００４１】
本発明は、別のある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化８】
2021511353.tif 000010
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、
但し、ＸがＣＨ３であると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つが重水素である。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態として、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１つの重水素原子、より好ましくは２つの重水素原子、より好ましくは３つの重水素原子、より好ましくは４つの重水素原子、より好ましくは５つの重水素原子、より好ましくは６つの重水素原子、より好ましくは７つの重水素原子、より好ましくは８つの重水素原子、より好ましくは９つの重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子、より好ましくは１１個の重水素原子、より好ましくは１２個の重水素原子、より好ましくは１３個の重水素原子、より好ましくは１４個の重水素原子、より好ましくは１５個の重水素原子を含む。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態として、重水素化位置での重水素の重水素同位体含有量は、天然重水素同位体含有量の少なくとも０．０１５％を超え、好ましくは３０％を超え、より好ましくは５０％を超え、より好ましく７５％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。
【００４４】
具体的には、本発明においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＸは、それぞれ重水素化位置における重水素同位体含有量が、少なくとも５％であり、好ましくは１０％を超え、より好ましくは１５％を超え、より好ましくは２０％を超え、より好ましくは２５％を超え、より好ましくは３０％を超え、より好ましくは３５％を超え、より好ましくは４０％を超え、より好ましくは４５％を超え、より好ましくは５０％を超え、より好ましくは５５％を超え、より好ましくは６０％を超え、より好ましくは６５％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは７５％を超え、より好ましくは８０％を超え、より好ましくは８５％を超え、より好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。
【００４５】
別のある実施形態では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＸの少なくとも１つ、より好ましくは２つ、より好ましくは３つ、より好ましくは４つ、より好ましくは５つ、より好ましくは６つ、より好ましくは７つ、より好ましくは８つ、より好ましくは９つ、より好ましくは１０個、より好ましくは１１個、より好ましくは１２個、より好ましくは１３個、より好ましくは１４個、より好ましくは１５個、より好ましくは１６個、より好ましくは１７個、より好ましくは１８個、より好ましくは１９個、より好ましくは２０個は重水素を含む。具体的には、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）における化合物は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１０個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、および２０個の重水素原子を含む。
【００４６】
本発明のある実施形態として、Ｒ１は水素または重水素から選択される。
【００４７】
別のある実施形態では、Ｒ１が水素である。
【００４８】
別のある実施形態では、Ｒ１が重水素である。
【００４９】
本発明のある実施形態として、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００５０】
別のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３が同じである。
【００５１】
別のある実施形態では、Ｒ４およびＲ５が同じである。
【００５２】
別のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３がすべて重水素である。
【００５３】
別のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３がすべて水素である。
【００５４】
別のある実施形態では、Ｒ４およびＲ５がすべて重水素である。
【００５５】
別のある実施形態では、Ｒ４およびＲ５がすべて水素である。
【００５６】
別のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて重水素である。
【００５７】
別のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素である。
【００５８】
本発明のある実施形態として、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００５９】
別のある実施形態では、Ｒ７およびＲ８が同じである。
【００６０】
別のある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０が同じである。
【００６１】
別のある実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が同じである。
【００６２】
別のある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべて重水素である。
【００６３】
別のある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべて水素である。
【００６４】
別のある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０がすべて重水素である。
【００６５】
別のある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０がすべて水素である。
【００６６】
別のある実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２がすべて重水素である。
【００６７】
別のある実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２がすべて水素である。
【００６８】
本発明のある実施形態として、ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
【００６９】
別のある実施形態では、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７０】
本発明のある実施形態として、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００７１】
本発明のある実施形態として、ＸはＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００７２】
別のある実施形態では、ＸがＣＤ３であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がすべて水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００７３】
別のある実施形態では、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がすべて水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００７４】
別のある実施形態では、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がすべて水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。
【００７５】
本発明のある実施形態として、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべて重水素であり、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７６】
別のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がすべて重水素であり、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７７】
別のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０がすべて重水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７８】
別のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２がすべて重水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００７９】
本発明のある実施形態として、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はすべて重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８０】
本発明のある実施形態として、Ｒ９およびＲ１０はすべて重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８１】
本発明のある実施形態として、Ｒ１１およびＲ１２はすべて重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００８２】
本発明は、別のある実施形態において、式（Ａａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化９】
2021511353.tif 000011
式中、Ｒ１〜Ｒ１２およびＸは上記で定義した通りである。
【００８３】
本発明は、別のある実施形態において、式（Ａａ−１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化１０】
2021511353.tif 000012
式中、Ｒ１〜Ｒ１２およびＸは上記で定義した通りである。
【００８４】
本発明は、別のある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化１１】
2021511353.tif 000013
式中、Ｒ１〜Ｒ１２およびＸは上記で定義した通りである。
【００８５】
本発明は、別のある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化１２】
2021511353.tif 000014
式中、Ｒ１〜Ｒ１２およびＸは上記で定義した通りである。
【００８６】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００８７】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００８８】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００８９】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９０】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１０が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９３】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９４】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９５】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ９およびＲ１０が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９６】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９７】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１がＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９８】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２がＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【００９９】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１０がＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１００】
別のある実施形態では、本発明は、ＸがＣＨ３から選択され、Ｒ１、Ｒ９〜Ｒ１２がＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０３】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１、Ｒ６〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０４】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１、Ｒ６〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０５】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０６】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０７】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０８】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１０９】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１０】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１、Ｒ６〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１、Ｒ６〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１３】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１４】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１５】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ８およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１６】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ６〜Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供し、付加的な条件は、上記の化合物に少なくとも１つの重水素が含まれることである。
【０１１７】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１１８】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１１９】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２０】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ１およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２３】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２４】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２５】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２６】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２７】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２８】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２９】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３０】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３３】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３４】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３５】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ１およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３６】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ１およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３７】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３８】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１３９】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４０】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４１】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４２】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５が水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４３】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ１１〜Ｒ１２が水素から選択され、Ｒ９〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４４】
別のある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６〜Ｒ８が重水素から選択され、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１０が水素から選択され、Ｒ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３から選択される、式（Ａａ）、式（Ａａ−１）、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１４５】
本発明は、別の実施形態において、式（Ａａ−２）、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【化１３】
2021511353.tif 000015
式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｙ１〜Ｙ５およびＸは上記で定義した通りである。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態として、前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される。
【化１４】
2021511353.tif 000016
【化１５】
2021511353.tif 000017
【化１６】
2021511353.tif 000018
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、前記化合物は非重水素化化合物を含まない。
【０１４８】
医薬組成物および投与方法
別の側面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療的有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活性成分を含む。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤または担体とを安全かつ有効な量で含有する。ここで、「安全で有効な量」とは、重篤な副作用を生じることなく、病状を著しく改善するのに十分な量の化合物を意味する。一般に、医薬組成物は、用量あたりに本発明の化合物を０．５〜２０００ｍｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇ含有する。好ましくは、前記の「一用量」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【０１５０】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一緒に処方される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより製造でき、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、およびエアロゾルなどの固形、半固形、液体または気体の製剤に製剤化することができる。
【０１５２】
本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するための典型的な経路には、経口、直腸、経粘膜、経腸、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下および静脈内投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当該分野で公知の方法により製造することができる。
【０１５４】
経口投与の場合、この医薬組成物は、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬学的に許容される賦形剤と混合することにより調製することができる。これらの賦形剤は、本発明の化合物を、患者への経口投与のために錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤などに調製することを可能にする。
【０１５５】
固形経口組成物は、通常の混合、充填または打錠法により調製することができる。例えば、前記活性化合物と固体賦形剤とを混合し、必要に応じて得られた混合物を磨り砕き、更に必要に応じて適当な補助剤を添加し、次いで該当混合物を顆粒状に加工して錠剤又は糖衣剤のコアを得ることにより得ることができる。適切な補助剤には、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤または矯味剤などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアゴムスラリー、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトールまたはリン酸二カルシウム；シリカ；架橋ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ヒドロキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。糖衣剤のコアは、通常の医薬の実施において公知の方法に従って、任意に、特に腸溶コーティングを用いてコーティングされてもよい。
【０１５６】
医薬組成物は、非経口投与、例えば、適切な単位剤形の無菌溶液剤、懸濁剤、または凍結乾燥製品にも適用可能である。充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【０１５７】
本発明の化合物は、任意の使用経路および方法により、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与により投与することができる。本発明の化合物の治療的有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１５８】
本発明の化合物の投与頻度は、患者の個々の必要性、例えば、１日１回または２回、または１日複数回によって決定される。投与は間欠的であってもよく、例えば、患者が数日の期間にわたって本発明の化合物の１日用量を受け、次いで、数日以上の期間にわたって本発明の化合物の１日用量を受けない。
【０１５９】
本発明の化合物の治療適応
本発明の化合物は、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害効果を示し、この化合物は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患、またはトリパノソーマ感染を治療するために使用することができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼの阻害によって治療できる病気および疾患（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣによって媒介される病気、例えば、Ｔｒｋ関連癌を含む本明細書に記載の１つ以上の病気）を治療するための本発明の化合物の使用を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、痛み（慢性および急性疼痛を含む）の治療にも有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、様々なタイプの痛み、神経性疼痛、外科的疼痛および癌、手術および骨折に関連する痛みを治療するために使用することができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における炎症を治療または予防する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。一つの実施形態では、前記の方法は、対象における前記の炎症を治療することを含む。一つの実施形態では、前記の方法は、対象における前記の炎症を予防することを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における神経変性疾患を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。一つの実施形態では、前記の神経変性疾患は脱髄疾患である。一つの実施形態では、前記の神経変性疾患は、髄鞘形成障害である。一つの実施形態では、前記の神経変性疾患は多発性硬化症である。一つの実施形態では、前記の神経変性疾患はパーキンソン病である。一つの実施形態では、前記の神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における感染症を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。一つの実施形態では、前記の感染症はトリパノソーマ感染である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書は、Ｔｒｋ関連癌と診断されている患者を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。例えば、Ｔｒｋ関連癌は、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、大腸がん、大細胞神経内分泌がん、前立腺がん、結腸がん、急性骨髄性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管がん、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺がん、唾液腺がん、分泌型乳がん、線維肉腫、腎臓腫瘍、及び乳がんからなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋ関連癌は、ＴＲＫ関連癌から選択されるが、非限定的な例としては、スピッツ様黒色腫、スピッツ腫瘍（例えば、転移性スピッツ腫瘍）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭腫瘍（ＰＴＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫（例えば、未分化肉腫または成人軟組織肉腫）、小児神経膠腫、大腸がん（ＣＲＣ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）、甲状腺がん、肝内胆管がん（ＬＣＣ）、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、腎臓腫瘍、黒色腫、気管支がん、Ｂ細胞がん、気管支がん、口腔がんまたは咽頭がん、血液組織がん、子宮頸がん、胃がん、腎臓がん、肝がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵臓がん、唾液腺がん、小腸がんまたは虫垂がん、精巣がん、膀胱がん、小細胞性肺がん、炎症性筋線維芽細胞がん、胃腸間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、小細胞性肺がん、扁平上皮がん、食道−胃がん、皮膚がん、新生物（例、メラノサイト新生物）、スピッツ母斑、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、大細胞神経内分泌腫瘍、骨がんおよび直腸がんが挙げられる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、小児患者のＴｒｋ関連癌を治療するために使用することができる。例えば、本明細書で提供される化合物は、乳児肉腫、神経芽細胞腫、先天性中胚葉性腎腫、低悪性度脳神経膠腫および脳橋神経膠腫を治療するために使用することができる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序により作用する１つ以上の他の治療剤または療法と組み合わせて、Ｔｒｋ関連癌を治療するために使用することができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤であり、１つ以上のＴｒｋキナーゼドメイン変異体によって調節されるか、または別様に影響を受ける疾患または障害を治療、予防、または改善するために使用でき、あるいは別様にその１つ以上の症状または原因を治療、予防、または改善するのに効果的である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、前記のＴｒｋキナーゼは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣから選択される。
【０１７０】
ＮＴＲＫ１遺伝子、ＮＴＲＫ２遺伝子、ＮＴＲＫ３遺伝子における点突然変異は、Ｔｒｋ阻害剤耐性癌細胞において発見されている。ＮＴＲＫ１／２／３遺伝子における点突然変異は、野生型ＴｒｋＡ／Ｂ／Ｃタンパク質におけるアミノ酸の異なるアミノ酸への置換を含むＴｒｋＡ／Ｂ／Ｃタンパク質を生成できる。
【０１７１】
本発明の化合物は、Ｔｒｋタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異によって媒介される疾患を治療するために使用することができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、Ｔｒｋタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における使用のために使用することができる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異（１つ以上のアミノ酸位置での突然変異を含む）は、（ｉ）５１７、５４２、５６８、５７３、５８９、５９５、５９９、６００、６０２、６４６、６５６、６５７、６６７および６７６からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸位置での突然変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子における少なくとも１つの点突然変異、および／または（ｉｉ）５４５、５７０、５９６、６０１、６１７、６２３、６２４、６２８、６３０、６７２、６８２、６８３、６９３および７０２からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸位置での突然変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子における少なくとも１つの点突然変異、および／または（ｉｉｉ）５４５、５７０、５９６、６０１、６１７、６２３、６２４、６２８、６３０、６７５、６８５、６８６、６９６および７０５からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸位置での突然変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子における少なくとも１つの点突然変異から選択される。別のいくつかの実施形態では、Ｔｒｋタンパク質は、Ｇ５１７Ｒ、Ａ５４２Ｖ、Ｖ５７３Ｍ、Ｆ５８９Ｌ、Ｆ５８９Ｃ、Ｇ５９５Ｓ、Ｇ５９５Ｒ、Ｄ５９６Ｖ、Ｄ５９６Ｖ、Ｆ６００Ｌ、Ｆ６４６Ｖ、Ｃ６５６Ｙ、Ｃ６５６Ｆ、Ｌ６５７Ｖ、Ｇ６６７Ｓ、Ｇ６６７ＣおよびＹ６７６Ｓの１つ以上のアミノ酸置換を含む。別のいくつかの実施形態では、ＴｒｋＢタンパク質は、Ｇ５４５Ｒ、Ａ５７０Ｖ、Ｑ５９６Ｅ、Ｑ５９６Ｐ、Ｖ６０１Ｇ、Ｆ６１７Ｌ、Ｆ６１７Ｃ、Ｆ６１７Ｉ、Ｇ６２３Ｓ、Ｇ６２３Ｒ、Ｄ６２４Ｖ、Ｒ６３０Ｋ、Ｃ６８２Ｙ、Ｃ６８２Ｆ、Ｌ６８３Ｖ、Ｇ６９３ＳおよびＧ７１３Ｓの１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＴｒｋＣタンパク質は、Ｇ５４５Ｒ、Ａ５７０Ｖ、Ｆ６１７Ｌ、Ｇ６２３Ｒ、Ｄ６２４Ｖ、Ｃ６８５Ｙ、Ｃ６８５Ｆ、Ｌ６８６ＶＨＥ  Ｇ６９６Ａの１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾチニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブおよびトラスツズマブを含む、受容体チロシンキナーゼを標的とする治療剤からなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、例えば、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブ））、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、またはシロリムス）およびアポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバトクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））を含むシグナル伝達経路阻害剤からなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミドおよびビンクリスチンを含む細胞毒性化学療法剤からなる群から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、例えば、アフリベルセプトおよびベバシズマブを含む、血管新生を標的とする療法からなる群から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、例えば、アルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ（Ｉａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、およびシプロイセルＴを含む免疫標的薬剤からなる群から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、他の治療剤は、例えば、ＮＧＦ抗体およびｐａｎＴｒｋ阻害剤のようなＮＧＦを標的とする生物学的薬物を含む、下流のＴｒｋ経路に抵抗するのに有効な薬剤からなる群から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、他の治療剤または療法は、例えば、放射性ヨウ素化合物療法、外部放射線照射、およびラジウム２２３療法を含む放射線療法である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、他の治療剤は、癌がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはそれらの発現や活性やレベルの障害を有する癌の治療基準である、上記に列挙した療法または治療剤のいずれかを含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書は、患者の癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）を治療する方法であって、前記患者に本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供される。いくつかの実施形態では、該当少なくとも１つの他の治療または治療剤は、放射線療法（例えば、放射性ヨウ素化合物治療、外部放射線照射、またはラジウム２２３治療）、細胞毒性化学療法剤（例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、またはビンクリスチン）、チロシンキナーゼ標的治療（例えば、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダラフイニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾチニブ、パゾチニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、またはトラスツズマブ）、アポトーシス調節剤およびシグナル伝達阻害剤（例えば、エベロリムス、ペリフォシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、シロリムス、トラメチニブ、またはベムラフェニブ）、免疫標的治療（例えば、アルデスロイキン、インターフェロンａ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、またはシプロイセルＴ）および血管新生標的治療（例えば、アフリベルセプトまたはベバシズマブ）からなる群から選択され、他の治療または治療剤と組み合わせると、本発明の化合物は前記の癌を効果的に治療することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、前記他の治療剤は、異なるＴｒｋ阻害剤である。他のＴｒｋ阻害剤の非限定的な例には、（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、ＡＺＤ６９１８、ＧＮＦ−４２５６、ＧＴＸ−１８６、ＧＮＦ−５８３７、ＡＺ６２３、ＡＧ−８７９、アルチラチニブ（ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ）、ＣＴ３２７、ＡＲ−７７２、ＡＲ−５２３、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺＤ７４５１、カボザンチニブ、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＰＨＡ−７３９３５８、ドビチニブ、エヌトレクチニブ、ＰＬＸ７４８６、ＧＷ４４１７５６、ＭＧＣＤ５１６、ＯＮＯ−５３９０５５６、ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＴＳＲ−０１１、ＶＭ−９０２Ａ、Ｋ２５２ａ、４−アミノピラゾリルピリミジンおよび置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が含まれる。
【０１８３】
これらの他の治療剤は、同じまたは別個の剤形の一部として、本明細書に提供される１つ以上の化合物とともに、同じまたは異なる投与経路を介して、同じまたは異なる投与スケジュールに基づいて、当業者に公知の標準的な薬務に従って投与され得る。
【０１８４】
本発明の化合物は、先行技術で知られている非重水素化化合物と比較して、一連の利点を有する。本発明の利点には、以下が含まれる。第一に、本発明の技術的解決策を採用する化合物および組成物は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患または特定の感染症、特にＴＲＫ関連疾患の治療のためのより有利な治療ツールを提供する。第二に、生体内での化合物の代謝が改善され、化合物がより良好な薬物動態パラメータ特性を有するようになる。この場合、用量を変化させ、長期作用性製剤を形成させ、適用性を改善することができる。第三に、動物体内での化合物の薬物濃度が増加し、薬物治療効果が向上する。第四に、特定の代謝産物が抑制され、化合物の安全性が向上する。
【実施例】
【０１８５】
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を例示するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解される。以下の実施例において、具体的な条件を記載していない実験方法は、通常、慣用の条件、または製造業者が提案する条件に従う。部および百分率は、特に断りのない限り、重量部および重量百分率である。
【０１８６】
一般に、製造プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温〜還流温度（例えば、０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃）で行われる。反応時間は、通常０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１８７】
実施例１：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１３，１３，１４，１４−ｄ４（化合物１３）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１３，１３，１４，１４−ｄ４（化合物Ｌ−１−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１３，１３，１４，１４−ｄ４（化合物Ｌ−１−ｂ）の製造。
【化１７】
2021511353.tif 000019
【０１８８】
以下の経路で合成を行う。
【化１８】
2021511353.tif 000020
【０１８９】
ステップ１：化合物１の合成
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（３．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、０℃に自然昇温し１時間撹拌してから、−１５℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で３０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬに注ぎ１０分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として２．８６ｇ（収率：６１．１％）の化合物１を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
ステップ２：化合物２の合成
化合物１（１．８７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸１．１ｍＬを加え、６５℃に昇温し、一晩撹拌反応させ、室温に戻し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、撹拌を１時間続け、ＴＬＣ検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として６２４ｍｇ（収率：５３．９％）の化合物２を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
ステップ３：化合物３の合成
化合物２（６２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮することにより、無色の油状液として６２０ｍｇ（収率：９８．５％）の化合物３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．３（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
ステップ４：化合物４の合成
化合物３（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステル（１８５．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４２３．９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３０％〜５０％）により、淡黄色の固形粉末として２０４ｍｇ（収率：６４．７％）の化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．５（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
ステップ５：化合物５の合成
化合物４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素のジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、密封して１１０℃に加熱し、２４時間撹拌反応させた。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに用いた。
【０１９４】
ステップ６：化合物６の合成
化合物５（１．７８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ２５ｍＬに分散させ、トリエチルアミン（５８１．６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加え希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０％〜６６％）により、黄色の固形粉末として２．０５ｇ（収率：８５％）の化合物６を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
ステップ７：化合物７の合成
（Ｓ）−３−ブチン−２−オール（２８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（４４５．２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６２．６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、ジクロロメタンを加えて希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体として８０６ｍｇ（収率：９０％）の化合物７を得た。
【０１９６】
ステップ８：化合物８の合成
化合物７（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  １０ｍＬに溶解し、カリウムアシルイミド（３７０．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌反応させた。ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として２４３ｍｇ（収率：６１％）の化合物８を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２００．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
ステップ９：化合物９の合成
化合物６（５０３．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮除去し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として２８７ｍｇ（収率：５２％）の化合物９を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．３（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
ステップ１０：化合物１０の合成
化合物９（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール１０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、重水素ガスを通して室温で２〜４時間撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除して、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０１９９】
ステップ１１：化合物１１の合成
化合物１０（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１８１．２ｍｇ（収率：８１％）の淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
ステップ１２：化合物１２の合成
化合物１１（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２０１】
ステップ１３：化合物１３の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルリン酸エステル、２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として７３．９ｍｇ（収率：３７％）の化合物１３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０２】
ステップ１４：化合物Ｌ−１−ａおよびＬ−１−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物１３を分離し、化合物Ｌ−１−ａおよびＬ−１−ｂを得た。
【０２０３】
実施例２：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６−ｄ３（化合物２２）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６−ｄ３（化合物Ｌ−２−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６−ｄ３（化合物Ｌ−２−ｂ）の製造。
【化１９】
2021511353.tif 000021
【０２０４】
以下の経路で合成を行う。
【化２０】
2021511353.tif 000022
【０２０５】
ステップ１：化合物１４の合成
化合物２（１．２５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、重水素ガスを通して室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として１．２１ｇ（収率：９５％）の化合物１４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
ステップ２：化合物１５の合成
化合物１４（３２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステル（３７０．８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８４７．８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３０％〜５０％）により、淡黄色の固形粉末として４４５ｍｇ（収率：７０％）の化合物１５を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．５（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
ステップ３：化合物１６の合成
化合物１５（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素ジオキサン（８ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、密封して１１０℃に加熱し、２４時間撹拌反応させた。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに用いた。
【０２０８】
ステップ４：化合物１７の合成
化合物１６（１．７９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ２５ｍＬに分散させ、トリエチルアミン（５８１．６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０％〜６６％）により、黄色の固形粉末として２．０５ｇ（収率：８５％）の化合物１７を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．８（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
ステップ５：化合物１８の合成
化合物１７（５０６．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として２８９ｍｇ（収率：５２％）の化合物１８０を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
ステップ６：化合物１９の合成
化合物１８（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌとの混合溶液に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガスを通して室温で２〜４時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２１１】
ステップ７：化合物２０の合成
化合物２０（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１８１．２ｍｇ（収率：８１％）の淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
ステップ８：化合物２１の合成
化合物２０（２２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２１３】
ステップ９：化合物２２の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として６５ｍｇ（収率：３２．５％）の化合物２２を得た。
【０２１４】
ステップ１０：化合物Ｌ−２−ａおよびＬ−２−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物２２を分離し、化合物Ｌ−２−ａおよびＬ−２−ｂを得た。
【０２１５】
実施例３：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６，１３，１３，１４，１４−ｄ７（化合物２６）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６，１３，１３，１４，１４−ｄ７（化合物Ｌ−３−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−５，５，６，１３，１３，１４，１４−ｄ７（化合物Ｌ−３−ｂ）の製造。
【化２１】
2021511353.tif 000023
【０２１６】
以下の経路で合成を行う。
【化２２】
2021511353.tif 000024
【０２１７】
ステップ１：化合物２３の合成
化合物１８（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール１０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、重水素ガスを通して室温で２〜４時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２１８】
ステップ２：化合物２４の合成
化合物２３（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１５３．２ｍｇ（収率：６８％）の淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
ステップ３：化合物２５の合成
化合物２４（２２５．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮除去し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２２０】
ステップ４：化合物２６の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として９０．５５ｍｇ（収率：４５％）の化合物２６を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
ステップ５：化合物Ｌ−３−ａおよびＬ−３−ｂの調製
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物２６を分離し、化合物Ｌ−３−ａおよびＬ−３−ｂを得た。
【０２２２】
実施例４：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４−ｄ２（化合物４０）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４−ｄ２（化合物Ｌ−４−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４−ｄ２（化合物Ｌ−４−ｂ）の製造。
【化２３】
2021511353.tif 000025
【０２２３】
以下の経路で合成を行う。
【化２４】
2021511353.tif 000026
【０２２４】
ステップ１：化合物２７の合成
スクシンイミド（９．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール６０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波加熱し１２０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体は化合物２７であり、そのまま次のステップに用いた。
【０２２５】
ステップ２：化合物２８の合成
上記のステップで得られた固体を無水テトラヒドロフラン４００ｍＬに分散させ、氷浴で水素化アルミニウムリチウム（３．０５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、氷浴で１５分間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、ろ過し、濾渣を酢酸エチル２００ｍＬで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２５％〜５０％）により、無色の油状液として１．４４ｇの化合物２８を得、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２２６】
ステップ３：化合物２９の合成
化合物２８（１．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、室温でＤＩＰＥＡとＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加え、氷水浴でＢｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、褐色の油状液として５８６ｍｇの化合物２９を得、そのまま次のステップに供した。
【０２２７】
ステップ４：化合物３０の合成
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（３．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、０℃に自然昇温し１時間撹拌してから、化合物２９（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−１５℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬに注ぎ１０分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として化合物３０を得た。
【０２２８】
ステップ５：化合物３１の合成
化合物３０（１．８８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸１．１ｍＬを加え、６５℃に昇温し、一晩攪拌反応させ、室温に戻し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、攪拌を１時間続け、ＴＬＣ検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として６５０ｍｇの化合物３１を得た。
【０２２９】
ステップ６：化合物３２の合成
化合物３１（６５０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として６５０ｍｇの化合物３２を得た。
【０２３０】
ステップ７：化合物３３の合成
化合物３２（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステル（１８５．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４２３．９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３０％〜５０％）により、淡黄色の固形粉末として化合物３３を得た。
【０２３１】
ステップ８：化合物３４の合成
化合物３３（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、密封して１１０℃に加熱し、２４時間攪拌反応させた。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに供した。
【０２３２】
ステップ９：化合物３５の合成
化合物３４（１．７９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ２５ｍＬに分散させ、トリエチルアミン（５８１．６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０％〜６６％）により、黄色の固形粉末として化合物３５を得た。
【０２３３】
ステップ１０：化合物３６の合成
化合物３５（５０３．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として化合物３６を得た。
【０２３４】
ステップ１１：化合物３７の合成
化合物３６（２８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌとの混合溶液に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガスを通して室温で２〜４時間攪拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２３５】
ステップ１２：化合物３８の合成
化合物３７（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物３８を得た。
【０２３６】
ステップ１３：化合物３９の合成
化合物３８（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２３７】
ステップ１４：化合物４０の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物４０を得た。
【０２３８】
ステップ１５：化合物Ｌ−４−ａおよびＬ−４−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物４０を分離し、化合物Ｌ−４−ａおよびＬ−４−ｂを得た。
【０２３９】
実施例５：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３−ｄ２（化合物５３）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３−ｄ２（化合物Ｌ−５−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３−ｄ２（化合物Ｌ−５−ｂ）の製造。
【化２５】
2021511353.tif 000027
【０２４０】
以下の経路で合成を行う。
【化２６】
2021511353.tif 000028
【０２４１】
ステップ１：化合物４１の合成
スクシンイミド（３．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１３０ｍＬに分散させ、氷浴でＬｉＡｌＤ４（１．０２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、氷浴で１５分間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、ろ過し、濾渣を酢酸エチル７０ｍＬで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２５％〜５０％）により、無色の油状液として１．４４ｇの化合物４１を得、そのまま次のステップに供した。
【０２４２】
ステップ２：化合物４２の合成
化合物４１（１．４４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ（８．５５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４０４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、氷水浴でＢｏｃ２Ｏ（７．２２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、褐色の油状液として５８６ｍｇの化合物４２を得、そのまま次のステップに供した。
【０２４３】
ステップ３：化合物４３の合成
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（３．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、０℃に自然昇温し１時間撹拌してから、化合物４２（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−１５℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬに注ぎ１０分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として化合物４３を得た。
【０２４４】
ステップ４：化合物４４の合成
化合物４３（１．８７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸１．１ｍＬを加え、６５℃に昇温し、一晩攪拌反応させ、室温に戻し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、攪拌を１時間続け、ＴＬＣ検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として６２４ｍｇの化合物４４を得た。
【０２４５】
ステップ５：化合物４５の合成
化合物４４（６２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として６２０ｍｇの化合物４５を得た。
【０２４６】
ステップ６：化合物４６の合成
化合物４５（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステル（１８５．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４２３．９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３０％〜５０％）により、淡黄色の固形粉末として化合物４６を得た。
【０２４７】
ステップ７：化合物４７の合成
化合物４６（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、密封して１１０℃に加熱し、２４時間攪拌反応させた。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに供した。
【０２４８】
ステップ８：化合物４８の合成
化合物４７（１．７８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ２５ｍＬに分散させ、トリエチルアミン（５８１．６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：５０％〜６６％）により、黄色の固形粉末として化合物４８を得た。
【０２４９】
ステップ９：化合物４９の合成
化合物４８（５０３．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として化合物４９を得た。
【０２５０】
ステップ１０：化合物５０の合成
化合物４９（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌとの混合溶液に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガスを通して室温で２〜４時間攪拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２５１】
ステップ１１：化合物５１の合成
化合物５０（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物５１を得た。
【０２５２】
ステップ１２：化合物５２の合成
化合物５１（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２５３】
ステップ１３：化合物５３の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物５３を得た。
【０２５４】
ステップ１４：化合物Ｌ−５−ａおよびＬ−５−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物５３を分離し、化合物Ｌ−５−ａおよびＬ−５−ｂを得た。
【０２５５】
実施例６：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物５７）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物Ｌ−６−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−４，４，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物Ｌ−６−ｂ）の製造。
【化２７】
2021511353.tif 000029
【０２５６】
以下の経路で合成を行う。
【化２８】
2021511353.tif 000030
【０２５７】
ステップ１：化合物５４の合成
化合物３６（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール１０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、重水素ガスを通して室温で２〜４時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２５８】
ステップ２：化合物５５の合成
化合物５４（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物５５を得られた。
【０２５９】
ステップ３：化合物５６の合成
化合物５５（２２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２６０】
ステップ４：化合物５７の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物５７を得た。
【０２６１】
ステップ５：化合物Ｌ−６−ａおよびＬ−６−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物５７を分離し、化合物Ｌ−６−ａおよびＬ−６−ｂを得た。
【０２６２】
実施例７：（１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物６１）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物Ｌ−７−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−３，３，１３，１３，１４，１４−ｄ６（化合物Ｌ−７−ｂ）の製造。
【化２９】
2021511353.tif 000031
【０２６３】
以下の経路で合成を行う。
【化３０】
2021511353.tif 000032
【０２６４】
ステップ１：化合物５８の合成
化合物４９（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール１０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、重水素ガスを通して室温で２〜４時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２６５】
ステップ２：化合物５９の合成
化合物５８（２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（１３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１〜２時間加熱還流し、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物５９を得られた。
【０２６６】
ステップ３：化合物６０の合成
化合物５９（２２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２６７】
ステップ４：化合物６１の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物６１を得た。
【０２６８】
ステップ５：化合物Ｌ−７−ａおよびＬ−７−ｂの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物６１を分離し、化合物Ｌ−７−ａおよびＬ−７−ｂを得た。
【０２６９】
実施例８：９−フルオロ−１５−（メチル−ｄ３）−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１５−ｄ（化合物７０）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−（メチル−ｄ３）−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１５−ｄ（化合物Ｌ−８−ａ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−（メチル−ｄ３）−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１５−ｄ（化合物Ｌ−８−ｂ）、
（６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−（メチル−ｄ３）−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１５−ｄ（化合物Ｌ−８−ｃ）、
（６Ｓ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−（メチル−ｄ３）−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６，０７，１２，０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプテン−１７−オン−１５−ｄ（化合物Ｌ−８−ｄ）の製造。
【化３１】
2021511353.tif 000033
【０２７０】
以下の経路で合成を行う。
【化３２】
2021511353.tif 000034
【０２７１】
ステップ１：化合物６２の合成
アラニン−ｄ４（１．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を無水メタノール２０ｍＬに溶解し、塩化スルホキシド（６．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で滴下し、滴下終了後、２〜４時間還流反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、トルエンを２〜３回加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えて溶解し、トリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、ジクロロメタンを加えて希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより、１．８２ｇ（収率：８２％）の無色の油状液を得た。
【０２７２】
ステップ２：化合物６３の合成
化合物６２（１．８２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下で温度を−７８℃に下げ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム、８．８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、低温で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１．０１ｇ（収率：６５％）の無色の液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
ステップ３：化合物６５の合成
化合物６３（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および化合物６４（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール２５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、７５９ｍｇ（収率：７７％）の淡黄色の固形粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．３（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
ステップ４：化合物６６の合成
化合物６（２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および化合物６５（１３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３６．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えてから、炭酸カリウム（１０７．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して一晩攪拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより、１９４ｍｇ（収率：７１％）の淡黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋１）＋。
【０２７５】
ステップ５：化合物６７の合成
化合物６６（１９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガスを通して室温で２〜４時間反応し、ＴＬＣ検出反応終了後、触媒を濃縮去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２７６】
ステップ６：化合物６８の合成
化合物６７（１９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム（１０９．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、４〜６時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、１７５ｍｇ（収率：９４％）の淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
ステップ７：化合物６９の合成
化合物６８（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を取り、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜２時間撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
【０２７８】
ステップ７：化合物７０の合成
上記のステップで得られた生成物を無水ＤＭＦ  １０ｍｌに溶解し、ＦＤＰＰ（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、ＴＬＣ検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、５８．３ｍｇ（収率：４３．３％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７４  （ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７９】
ステップ７：化合物Ｌ−８−ａ、Ｌ−８−ｂ、Ｌ−８−ｃおよびＬ−８−ｄの製造
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物７０を分離し、化合物Ｌ−８−ａ、Ｌ−８−ｂ、Ｌ−８−ｃおよびＬ−８−ｄを得た。
【０２８０】
生物活性試験
（１）キナーゼ阻害作用
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭの母液に調製した。使用前に、ＤＭＳＯで化合物を０．１ｍＭ（最終濃度の１００倍の希釈液）に希釈し、３倍の勾配で１１個の濃度に希釈した。薬物を添加する場合は、緩衝液で最終濃度の４倍の希釈液に希釈した。
【０２８１】
キナーゼの検出：緩衝液を調製した後、事前に希釈して調製した異なる濃度の化合物と酵素とを混合し、室温で３０分間放置し、各濃度をダブルウェルにした。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で６０分間反応させた（ここで、ネガティブおよびポジティブコントロールを設定した）。反応終了後、抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎで検出し、データを採取した。Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにより検出し、各濃度の本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した後、４パラメータ方程式に従い、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアにより、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０２８２】
上記の方法に従って、ＴＲＫ  Ａ、ＴＲＫ  Ｂ、およびＴＲＫ  Ｃキナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性について試験した。代表的な実施例における化合物のキナーゼ阻害作用の結果を表１に示す。
【０２８３】
【表１】
2021511353.tif 000035
【０２８４】
表１に示すように、本発明の化合物は、有意なプロテインキナーゼ阻害活性を有し、一般に１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有した。特に、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物Φおよび化合物Φ−ａと比較して、ＴＲＫＡ／Ｂ／Ｃに対して強い阻害活性を示した。
【０２８５】
（２）細胞毒性実験
ＫＭ１２（ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ）細胞の活性に対する実施例の化合物の阻害効果を試験した。
【０２８６】
消耗品および試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ａ１０４９１−０１）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）、抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン）、ＩＬ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ピューロマイシン、生細胞検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）、９６ウェル黒壁透明な平底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３３４０）。
【０２８７】
実験方法：１．  細胞プレートを製造し、９６ウェルプレートにＫＭ１２細胞をそれぞれ播種して、８ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３をＫＭ１２細胞に加え、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れて一晩培養した。２．  試験化合物をＤＭＳＯで溶解し、３．１６倍の勾配希釈を行い、９つの化合物濃度にし、トリプルウェル試験を設定した。３．  化合物で細胞を処理し、１０μＭの開始濃度で化合物を細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れて３日間培養した。４．  検出は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに加え、室温で３０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーの読み取り値を使用した。代表的な実施例における化合物の細胞増殖に対する阻害効果の結果を表２に示す。
【０２８８】
【表２】
2021511353.tif 000036
【０２８９】
表２に示すように、本発明の化合物はいずれもＫＭ１２細胞の増殖をより阻害する性質を示した。
【０２９０】
（３）代謝安定性評価
ミクロソーム実験：ヒト肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；ラット肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；コエンザイム（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０２９１】
ストック溶液の調製：一定量の実施例の化合物の粉末を精密に秤量し、ＤＭＳＯでそれぞれ５ｍＭに溶解した。
【０２９２】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）の調製：事前に調製された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム溶液１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合してから、０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含み、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０２９３】
ＮＡＤＰＨ再生システム溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−Ｐ  Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含有する）を調製し、使用前に湿った氷の上に置いた。
【０２９４】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールおよび２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのヒト肝ミクロソームをそれぞれ加え、均一に混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのＳＤラット肝ミクロソームをそれぞれ加え、均一に混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。
【０２９５】
試料のインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリル含有水溶液で０．２５ｍＭにそれぞれ希釈し、作業溶液として準備した。それぞれ３９８μＬのヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソーム希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）に加え、それぞれ２μＬの０．２５ｍＭ作業溶液を加えて、均一に混合した。
【０２９６】
代謝安定性の測定：事前に冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに加え、氷上に置き、ストッププレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートとＮＡＤＰＨ再生システムを３７℃のウォーターバスに入れ、１００回転／分で振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取り出し、それをストッププレートに加え、均一に混合し、２０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液を追加して０分の試料とした。次に、８０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液をインキュベーションプレートの各ウェルに加え、反応を開始し、計時を開始した。対応する化合物の反応濃度は１μＭであり、タンパク質濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。反応開始１０、３０および９０分で、反応液を１００μＬずつ取り出し、ストッププレートに加え、３分間ボルテックスして反応を停止させた。ストッププレートを５０００×ｇ、４℃の条件で１０分間遠心分離した。上清１００μＬを、蒸留水１００μＬを事前に加えた９６ウェルプレートに取り、均一に混合して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて試料分析を行った。
【０２９７】
データ解析：対応する化合物と内部標準のピーク面積をＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで検出し、内部標準に対する化合物のピーク面積比を算出した。傾きは、時間に対する化合物の残量のパーセンテージの自然対数をプロットすることによって測定され、ｔ１／２およびＣＬｉｎｔは以下の式に従って算出された。ここで、Ｖ／Ｍが１／タンパク質濃度に等しい。
【０２９８】
【数１】
2021511353.tif 000037
【０２９９】
本発明の化合物と、重水素化されていない化合物とを同時に試験比較して、ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおけるそれらの代謝安定性を評価した。重水素化されていない化合物ＬＯＸＯ−１９５を対照として使用した。ヒトおよびラットの肝ミクロソーム実験では、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物ＬＯＸＯ−１９５と対照して、代謝安定性を有意に改善することができる。代表的な実施例における化合物のヒトおよびラットの肝ミクロソーム実験の結果を以下の表３に示す。
【０３００】
【表３】
2021511353.tif 000038
【０３０１】
（４）ラットの薬物動態実験
体重約２１０ｇの７〜８週齢の６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを２群（各群３匹）に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ経口）を投与し、その薬物動態の差を比較した。
【０３０２】
ラットは標準飼料で飼育され、水を投与された。試験前１６時間で絶食を開始した。薬物をＰＥＧ４００とジメチルスルホキシドで溶解した。眼窩から採血し、採血の時点は、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間とした。
【０３０３】
ラットはエーテルを吸入させた後、短時間麻酔させ、眼窩から血液試料３００μＬを試験管に採取した。試験管内に１％ヘパリン塩溶液３０μＬが入れた。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点で血液試料の採取が完了した後、ラットがエーテルで麻酔させた後に屠殺される。
【０３０４】
血液試料を採取した後、直ちに少なくとも５回試験管を穏やかに転倒させて、混合が十分となったことを保証した後に氷に置いた。血液試料を４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿と赤血球を分離させた。化合物の名称及び時点を示した清潔なプラスチック遠心管に、血漿１００μＬをピペットで吸引した。血漿は、分析前に−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。薬物動態パラメータは、各動物の異なる時点での血中薬物濃度に基づいて算出した。
【０３０５】
実験は、本発明の化合物が、動物の体内でより良好な薬物動態特性を有し、したがってより良好な薬力学的および治療的効果を有することを示した。
【０３０６】
以上、本発明を具体的な好ましい実施形態に関連して更に詳細に説明したが、本発明の具体的な実施はこれらの説明に限定されるものではない。本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者にとって、本発明の意旨を逸脱しない範囲内で、いくつかの簡単な演繹または置換を行っても、本発明の保護範囲に属するとみなされるべきである。
【国際調査報告】
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