(57)【要約】【解決手段】本発明はトリプルネガティブ乳がんを処置するための、ＰＤ−１抗体及びアパチニブの併用処置の使用に関する。特に、本発明はトリプルネガティブ乳がんのための薬物の調製におけるアパチニブと組合せた抗ＰＤ−１抗体の使用に関する。【選択図】  なし
2021508699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳がんの処置のための医薬の製造における、アパチニブ又はその薬学的に許容される塩と組合せた抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の使用。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、ＡＭＰ−２２４、ＧＬＳ−０１０、ＩＢＩ−３０８、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ピディリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ジェノリムズマブ、ＣＡ−１７０、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１、ＴＳＲ−０４２、カムリリズマブ、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＬＺＭ−００９、ＡＫ−１０３及びニボルマブからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域が、配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示されたＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれ含み、及び前記抗ＰＤ−１抗体の重鎖可変領域が、配列番号１、配列番号２及び配列番号３に示されたＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれ含む、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記坑ＰＤ−１抗体がヒト化抗体である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ヒト化抗体の前記軽鎖可変領域配列は配列番号１０に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記軽鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＡ４３Ｓであり；前記重鎖可変領域配列は配列番号９に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記重鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＧ４４Ｒである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記ヒト化抗体の前記軽鎖配列は配列番号８に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記軽鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＡ４３Ｓであり；前記重鎖配列は配列番号７に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記重鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＧ４４Ｒである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記ヒト化抗体の前記軽鎖配列が配列番号８に記載されたものであり；及び前記重鎖配列が配列番号７に記載されたものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
化学療法がトリプルネガティブ乳がんの処置に失敗した、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
化学療法剤が、アントラサイクリン、タキソイド、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン及び白金ベースの薬物からなる群より選択される１つ又は複数である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の用量が、１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の用量が、５０〜６００ｍｇであり、好ましくは５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇであり、より好ましくは６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は６００ｍｇである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
アパチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量が、１００〜５００ｍｇであり、好ましくは１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇであり、より好ましくは２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ又は３７５ｍｇである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のアパチニブ又はその薬学的に許容される塩及び坑ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬パッケージ。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の有効量のＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片及びアパチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプルネガティブ乳がんの処置のための医薬の製造における、アパチニブ又はその薬学的に許容される塩と組合せた抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳がんは女性の健康を危険にさらす最も一般的な悪性腫瘍であり、中国の女性がんの中で発生率が最も高く、その発生率はまだ上昇している。乳がんは疾患の集合体であり、少なくとも４種の分子サブタイプ、ルミナール（Ｌｕｍｉｎａｌ）Ａ、ルミナールＢ、ＨＥＲ２過剰発現及びトリプルネガティブに分類することができる。トリプルネガティブ乳がんは乳がん症例すべての約１５％を占め、高い早期再発率、高い遠隔転移率及び予後不良であることが特徴である。効果的な標的療法薬がない場合に、ＡＢＣ３は現在トリプルネガティブ乳がんに対する低毒性の化学療法のみを推奨している。しかしながら、化学療法への耐性が処置中に生じることが多い。従って、トリプルネガティブ乳がんの処置に効果的な標的薬を見つけることが注目される困難な問題となっている。
【０００３】
国際公開第２００５０００２３２号に開示された小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるアパチニブは、ＡＴＰ結合部位を細胞内ＶＥＧＦＲ−２と高度に選択的に競合し、下流のシグナル伝達を妨害し、腫瘍の血管新生を阻害して、最終的に腫瘍を処置する目的を達成する。アパチニブの構造式（Ｉ）を以下に示す：
【化１】
2021508699.tif 000003
【０００４】
中国出願公開第１０１６７６２６７号は、一連のアパチニブ塩、例えばメシル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、その他を開示する。中国出願公開第１０１６７５９３０号に開示された前臨床動物実験はまた、アパチニブと細胞毒性薬（例えばオキサリプラチン、５−Ｆｕ、ドセタキセル、ドキソルビシン）との併用が、それらの有効性が有意に向上することを示す。
【０００５】
近年、腫瘍免疫療法において飛躍的な進歩が達成された。多くの臨床研究により、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体がさまざまな進行固形腫瘍（例えば黒色腫、腎がん、非小細胞肺がん及び乳がん）で顕著な効果を示し、種々の固形腫瘍に対する全奏功率（ＯＲＲ）は約１０％〜４０％であり、悪性黒色腫に対して最も効果的（約３６％〜５３％）であることが示された。国際公開第２０１５０８５８４７号は新規な抗ＰＤ−１抗体を開示し、それは現在臨床試験中であり、ある抗腫瘍効果を示した。しかしながら、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体単独での治療では、多くのトリプルネガティブ乳がん患者に対して良好な有効性を達成しなかった（Nanda R, Chow LQ, Dees EC et al. Pembrolizumab in Patients with Advanced Triple Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol 2016; 34: 2460-2467）。従って、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体と組合せて投与した場合に、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体の有効性を高めることができる標的薬を見つけることが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、トリプルネガティブ乳がんの処置のための医薬の製造における、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片と組合せたアパチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００７】
本発明はまた、トリプルネガティブ乳がんの処置のための医薬の製造における、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の使用を提供する。
【０００８】
本明細書で使用するトリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び癌原遺伝子Ｈｅｒ−２がすべて陰性である乳がんを示す。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、ＡＭＰ−２２４、ＧＬＳ−０１０、ＩＢＩ−３０８、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＦ−０６８０１５９１、ジェノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、ＣＡ−１７０、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１、ＴＳＲ−０４２、カムリリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ、ＬＺＭ−００９、ＡＫ−１０３及びニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）からなる群より選択される。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示されたＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれ含み、及びその重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３に示されたＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれ含む。
【００１１】
上記した各ＣＤＲ配列を以下の表に示す：
【表１】
2021508699.tif 000004
【００１２】
好ましくは、ＰＤ−１抗体はヒト化抗体である。
好ましくは、ヒト化抗体の軽鎖可変領域配列は、配列番号１０に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記軽鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＡ４３Ｓである。ヒト化抗体の重鎖可変領域配列は、配列番号９に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記重鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＧ４４Ｒである。
【００１３】
ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列は以下のものである：
重鎖可変領域
2021508699.tif 000005
配列番号９
軽鎖可変領域
2021508699.tif 000006
配列番号１０
【００１４】
好ましいヒト化抗体の軽鎖配列は、配列番号８に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記軽鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＡ４３Ｓである。ヒト化抗体の重鎖配列は、配列番号７に示されたもの又はその変異体であり；好ましくは、前記変異体は０〜１０個のアミノ酸変化を前記重鎖可変領域に有し；より好ましくは、前記アミノ酸変化はＧ４４Ｒである。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、ヒト化抗体の軽鎖配列は配列番号８に示されたものであり、その重鎖配列は配列番号７に示されたものである。
【００１６】
ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖の配列は以下のものである：
重鎖
2021508699.tif 000007
2021508699.tif 000008
配列番号７
軽鎖
2021508699.tif 000009
配列番号８
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、トリプルネガティブ乳がん患者は、化学療法に失敗した患者又は化学療法に耐えられない（不耐性）患者である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、化学療法剤は、アントラサイクリン、タキソイド、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン及び白金ベースの薬物（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇｓ）からなる群より選択される１つ又は複数である。
【００１９】
本発明に係るアントラサイクリンは、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ネモルビシン及びそれらの誘導体、その他を含む。
【００２０】
本発明に係るタキソイドは、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルリポソーム、アルブミン結合パクリタキセル、その他を含む。
【００２１】
本発明に係る白金ベースの薬物は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、シクロプラチン、ミボプラチン、エンロプラチン、イプロプラチン、ジシクロプラチン、その他を含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の用量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片の用量は、５０〜６００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は６００ｍｇである。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、アパチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量は１００〜５００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ、より好ましくは２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ又は３７５ｍｇである。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は月に１回の頻度で投与され、アパチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回、２日に１回、３日に１回、５日間の投与及び２日間の中止、又は７日間の投与及び７日間の中止の頻度で投与される。
【００２６】
本明細書中で使用される「との組合せ」は投与様式を示し、特に、一定期間にわたる少なくとも１回用量のアパチニブと少なくとも１回用量のＰＤ−１抗体との投与であって、両方の物質が薬理効果を示す投与を示す。期間（period of time）は、１つの投与サイクル内であってよく、好ましくは４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、又は２４時間以内、より好ましくは１２時間以内であってよい。アパチニブ及びＰＤ−１抗体は同時に又は逐次に投与してもよい。以下の処置が該期間に包含される：アパチニブ及びＰＤ−１抗体を同じ投与経路又は異なる投与経路にて投与する。本明細書に記載した同時投与の様式は、同時投与、独立した製剤の同時投与、及び独立した製剤の逐次投与からなる群より選択される。本明細書に記載した同時投与の経路は、経口投与、非経口投与及び経皮投与からなる群より選択され、非経口投与は、静脈内注射、皮下注射及び筋肉内注射を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が６０〜６００ｍｇの量で静脈内注入により１〜３週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で１日〜２日に１回経口投与される。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が６０〜６００ｍｇの量で静脈内注入により１〜３週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で５日間の投与及び２日間の中止にて経口投与される。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が６０〜６００ｍｇの量で静脈内注入により１〜３週間ごとに１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で７日間の投与及び７日間の中止にて経口投与される。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が３７５ｍｇの量で１日１回経口投与される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が３７５ｍｇの量で５日間の投与及び２日間の中止にて経口投与される。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩は３７５ｍｇの量で７日間の投与及び７日間の中止にて投与される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇの量で１日１回経口投与される。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇの量で５日間の投与及び２日間の中止にて経口投与される。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、投与時に、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が２００ｍｇの量で静脈内注入により２週間に１回投与され；アパチニブ又はその薬学的に許容される塩が２５０ｍｇの量で７日間の投与及び７日間の中止にて経口投与される。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体は、注射、例えば皮下又は静脈内注射によって投与され、ＰＤ−１抗体は、注射前に注射可能な形態として処方される。特に好ましいＰＤ−１抗体の注射可能な形態は、ＰＤ−１抗体、緩衝液、安定剤及び場合により界面活性剤を含む、注射溶液又は注射用の凍結乾燥粉末である。緩衝液は、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩及びリン酸塩からなる群より選択される１種又は複数種であってよい。安定剤は、糖類又はアミノ酸、好ましくは二糖類、例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、マルトースであってよい。界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセロール脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択され、好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリソルベート２０、４０、６０又は８０であり、最も好ましくは、ポリソルベート２０である。最も好ましくは、ＰＤ−１抗体の注射可能な形態は、ＰＤ−１抗体、酢酸緩衝液、トレハロース及びポリソルベート２０を含む。
【００３７】
本発明は、アパチニブ又はその薬学的に許容される塩と組合せた上記した抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を医薬の副作用を低減するための医薬として提供し、前記医薬の副作用は、好ましくは抗ＰＤ−１抗体若しくはその抗原結合断片、又はアパチニブ若しくはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片をアパチニブ又はその薬学的に許容される塩を組合せて使用した場合、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片によって媒介される薬物の副作用及び／又は免疫を低減することができ；好ましくは、前記副作用は、血管関連の副作用である。
【００３９】
本発明はまた、前記抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片及び上記アパチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬キット又は医薬パッケージを提供する。
【００４０】
本発明はまた、前記ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片及び上記アパチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がんの処置方法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、上記した有効量のＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片及びアパチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、アパチニブの連続投与群とベースラインとの間の標的病変の直径値の変化を示す。
【図２】図２は、アパチニブ群（７日間の投与及び７日間の中止）とベースラインとの間の標的病変の直径値の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
Ｉ．用語
本発明がより容易に理解されるように、特定の技術用語及び科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書で使用される他の技術用語及び科学用語はすべて、本明細書で明確な定義があることが明らかでない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００４４】
用語「ヒト化抗体」は、ＣＤＲグラフト抗体（ＣＤＲグラフト抗体）としても知られ、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体可変領域フレームワークに移植することによって生成された抗体、即ち種々のタイプのヒト生殖系列抗体フレームワーク配列において生成された抗体を示す。そのようなヒト化抗体は、キメラ抗体により運搬される大量のマウスタンパク質成分によって誘発される強い抗体応答を克服できる。このようなフレームワーク配列は、公共のＤＮＡデータベース又は生殖系列抗体の遺伝子配列を含む刊行された参考文献から入手することができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域の生殖系列ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」、ヒト生殖系列配列データベース（インターネットwww.mrccpe.com.ac.uk/vbaseにて入手可能）、及びKabat, E.A. et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th editionにて見出すことができる。本発明の好ましい実施形態では、ヒト化ＰＤ−１抗体のＣＤＲ配列は配列番号１、２、３、４、５及び６からなる群より選択される。
【００４５】
用語「抗原結合断片」は、抗原結合活性を有するＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片及びＦ（ａｂ’）２断片、並びにヒトＰＤ−１に結合するＦｖ断片及びｓＦｖ断片を示す。「抗原結合断片」は、本発明に係る抗体の配列番号１〜配列番号６から選択される１つ又は複数のＣＤＲ領域を含む。Ｆｖ断片は、抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むが、定常領域を含まず、すべての抗原結合部位を有する最小の抗体断片である。一般に、Ｆｖ抗体はまた、抗原結合に必要な構造を形成することができる、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを含む。２つの抗体可変領域はまた、種々のリンカーによって接続され、一本鎖抗体又は一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）と称されるポリペプチド鎖を形成し得る。本発明で使用される用語「ＰＤ−１への結合」は、ヒトＰＤ−１と相互作用することができることを意味する。本発明で使用される用語「抗原結合部位」は、本発明に係る抗体又は抗原結合断片によって認識される抗原上の個別の三次元部位を示す。
【００４６】
本明細書で使用される用語「処置に失敗した」は、対象が測定可能な腫瘍病変をベースラインにて有し、ＲＥＣＩＳＴ１．１有効性評価基準（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）に従って進行性疾患（ＰＤ）又は不耐性として分類されることを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「不耐性」は、医薬によって引き起こされる副作用のために処置を継続できないことを意味する。
【００４８】
全生存期間（ＯＳ）は、無作為な期間から何らかの原因による死亡までの期間を示す。前回の追跡時にまだ生存していた対象については、ＯＳは最後の追跡時に中途打切データとして記録された。追跡を逸した対象については、ＯＳは、追跡を逸する前の最後に生存が確認された時に中途打切データとして記録された。中途打切データを有するＯＳは、無作為な群分けから中途打切データまでの期間として定義される。
【００４９】
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＣＲ及びＰＲの場合を含め、腫瘍がある程度まで低減され、一定期間そのレベルを維持している患者の割合を示す。腫瘍の客観的応答は、腫瘍応答評価基準（ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＲＥＣＩＳＴ１．１基準）に従って評価される。対象は、測定可能な腫瘍病変をベースラインにて有する必要があり、その有効性は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従って完全奏効（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）及び進行性疾患（ＰＤ）に分類された。
【００５０】
疾病管理率（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒａｔｅ：ＤＣＲ）は有効性が評価可能な患者において完全奏効、部分奏功及び安定疾患（＞８週間）と確認された患者の百分率を示す。
【００５１】
完全奏効（ＣＲ）：  標的病変はすべて消失し、病理学的リンパ節（標的結節及び非標的結節を含む）がすべて１０ｍｍ未満の短径を有する。
【００５２】
部分応答（ＰＲ）：  標的病変の直径の合計がベースラインレベルと比較して少なくとも３０％減少する。
【００５３】
進行性疾患（ＰＤ）：  実験研究中に測定した全標的病変に関する直径の合計の最小値を参照として用い、直径の合計が少なくとも２０％相対的に増加する（ベースラインでの測定値が最小値の場合、それを参照として用いる）。加えて、直径の合計の絶対値が少なくとも５ｍｍ増加する必要がある（１つ又は複数の新たな病変の発生もまた進行性疾患と見做す）。
【００５４】
安定疾患（ＳＤ）：  標的病変の低減の程度がＰＲを満たさず、その増加の程度がＰＤを満たさない。ＳＤはＰＲとＰＤとの間に位置する。直径の合計の最小値を参照として用いてもよい。
【００５５】
［本開示の詳しい説明］
実施例に関連して、本発明を以下にさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例１：トリプルネガティブ乳がんの処置のためのアパチニブメシル酸塩と組合せた抗ＰＤ−１抗体の臨床試験
１．試験される抗体及び化合物
ＰＤ−１抗体は、本発明において配列番号７及び配列番号８に示されたように重鎖及び軽鎖を有する。使用するために、２０ｍｇ／ｍｌのＰＤ−１抗体を２００ｍｇ／バイアルから調製した。
アパチニブメシル酸塩錠剤は商業的に入手可能である。
【００５７】
２．登録基準：  （１）再発及び転移性トリプルネガティブ乳がんは病理学的に確認された（ＥＲ陰性（ＩＨＣ  ＥＲ陽性率＜１％）、ＰＲ陰性（ＩＨＣ  ＰＲ陽性率＜１％）、ＨＥＲ２陰性（ＩＨＣ−／＋又はＩＨＣ＋＋であるがＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ−））；（２）患者はアントラサイクリン及びタキソイドを用いて処置されたが、処置に失敗した。再発及び転移の段階では、化学療法ラインは＜３ラインを用いた；（３）患者は測定可能な病変を有する；（４）ＥＣＯＧスコアは０〜１である。
【００５８】
３．ＰＤ−１及びアパチニブの例示的な投与計画は以下のとおりである：
２００ｍｇのＰＤ−１抗体、静脈内注入、２週間に１回＋３７５ｍｇのアパチニブ、経口、１日１回；
２００ｍｇのＰＤ−１抗体、静脈内注入、２週間に１回＋３７５ｍｇのアパチニブ、経口、７日間の投与及び７日間の中止；
２００ｍｇのＰＤ−１抗体、静脈内注入、２週間に１回＋２５０ｍｇのアパチニブ、経口、１日１回；
２００ｍｇのＰＤ−１抗体、静脈内注入、２週間に１回＋２５０ｍｇのアパチニブ、経口、７日間の投与及び７日間の中止。
【００５９】
４．投与計画
ＰＤ−１抗体は固定用量２００ｍｇで静脈点滴にて３０分間（２０分以上、６０分以下）静脈投与され、投与は２週間に１回、４週間のサイクルで最大投与期間２年間行った。
アパチニブは食後に１日１回、毎回１錠（２５０ｍｇ／錠又は３７５ｍｇ／錠）経口投与され、投与は、７日間の投与、７日又は１４日間の中止にて行った。
【００６０】
５．投与量調整
試験薬の毒性及び副作用に基づいて、試験薬の投薬は試験中に休止され、下方調節され、及び終了され得る。
ＰＤ−１抗体の投与は、試験中、最大８週間休止することができた；ＰＤ−１抗体の投与が３日を越えて遅れた場合、その時点では投与せず、次回の投与予定時まで用量２００ｍｇを投与する。
投薬の休止に加えて、ＰＤ−１抗体の用量は体重過少の対象に対して３ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｗに下方調節され得る。
【００６１】
アパチニブ関連の毒性のため、投与量調整は、投薬の休止（２８日以内）、用量の下方調節（３７５ｍｇ／ｄ投与群）及び投薬の終了を含んだ。アパチニブの用量は、試験中、下方調節だけが許可され、アパチニブの用量は３７５ｍｇ／ｄから２５０ｍｇ／ｄに下方調節されてよい。しかしながら、アパチニブの用量は上方調節することは許可されなかった。アパチニブ関連の毒性が観察された場合、まず投与が休止されるべきであり、次いで、毒性からの回復に応じて、元の用量、下方調節された用量にて投与され、又は投与は終了された。アパチニブの投与終了後、対象へのＰＤ−１抗体単独療法の投与が継続されてもよい。
【００６２】
６．結果
２つの患者群は２００ｍｇのＰＤ−１抗体、ＩＶ、ｑ２Ｗ；２５０ｍｇのアパチニブ、毎日経口；及びＰＤ−１抗体、ＩＶ、ｑ２Ｗ；１４日間のサイクル（７日間の投与、７日間の中止を含む）で投与された２５０ｍｇのアパチニブをそれぞれ受けた。１９名の患者が登録され、１０名の患者が継続投与を受け、９名の患者が７日間投与され、７日間の中止を受けた。１７名の患者が評価可能であり、８名の患者が継続投与群に属し、９名の患者が７日間の投与＋７日間の休止の群に属した。有効性に関する第１の評価は継続投与群で行い、ＰＲ：３名の患者、ＳＤ：２名の患者、ＰＤ  ３名の患者であり、ＯＲＲは３７．５％、ＤＣＲは６２．５％であった。７日間投与＋７日間休止の群では、ＳＤ：４名の患者、ＰＤ：５名の患者であり、ＯＲＲは０％、ＤＣＲは４４．４％であった。
【００６３】
数名の対象がその後に登録され、患者は合計２３名となり、以下の結果が得られた。
【表２】
2021508699.tif 000010
【００６４】
本発明におけるＰＤ−１抗体及びアパチニブの同時投与は、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において許容可能であり、かつ安全であった。ほとんどの対象は進行性疾患のために処置を終了した。実質的に毛細血管腫は連続投与群では観察されず、第Ｉ相臨床試験で用いられたＰＤ−１抗体単独療法で発生した毛細血管腫の発生率よりも有意に優れていた。
【図１】
2021508699.tif 000011
【図２】
2021508699.tif 000012
【配列表】
2021508699000001.app
【国際調査報告】
2021508699.tif 000013
2021508699.tif 000014
2021508699.tif 000015
2021508699.tif 000016
2021508699.tif 000017
2021508699.tif 000018