(57)【要約】本発明は１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンから４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールを合成する方法を開示し、有機合成の技術分野に属する。１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンを硫酸水溶液と有機カルボン酸からなる混合溶液にて反応させ、得た混合物について無機アルカリの作用下でエステル基の加水分解反応を行い、さらに、無機アルカリの作用下で水酸基のメチル化反応を行って、最後に分離により精製して、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールを得て、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンを回収する。本発明は、価値の低い１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンの資源化を実現し、さらに、反応試薬が低価で入手しやすく、反応条件が穏やかであり、容易に操作でき、合成収率が高く、製品の品質が高いなどの利点を有し、社会的・経済的価値が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法であ
って、
１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）を硫酸水溶
液と有機カルボン酸からなる混合溶液にて反応させ、混合物（ＩＩ）を得るステップ（１
）と、
混合物（ＩＩ）を無機アルカリの作用下で加水分解反応させ、混合物（ＩＩＩ）を得るス
テップ（２）と、
混合物（ＩＩＩ）を、無機アルカリの作用下で、メチル化試薬と反応させて、混合物（Ｉ
Ｖ）を得て、混合物（ＩＶ）を分離により精製して、４−メトキシメチル−２,３,５,６
−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）を得て、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,
３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）を回収するステップ（３）と、を含む、ことを
特徴とする４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合
成方法。
【請求項２】
ステップ（１）では、前記硫酸水溶液は硫酸と水を用いて調製されたものであり、硫酸が
５０〜９０質量％であり、硫酸水溶液の使用量が１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,
５,６−テトラフルオロベンゼンの質量の１〜１０倍である、ことを特徴とする請求項１
に記載の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成
方法。
【請求項３】
ステップ（１）では、前記有機カルボン酸は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状の一塩基性
アルキルカルボン酸から選ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、有機カ
ルボン酸の使用量が１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼ
ンの質量の０．５〜１０倍である、ことを特徴とする請求項１に記載の４−メトキシメチ
ル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項４】
ステップ（１）では、前記有機カルボン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イ
ソ酪酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸から選ばれるいずれかの１種又は複数種の
組み合わせである、ことを特徴とする請求項１又は請求項３に記載の４−メトキシメチル
−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項５】
ステップ（１）の反応温度が９０〜１６０℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項６】
ステップ（２）では、反応溶媒は水又は水と有機溶媒からなる混合溶媒であり、水を反応
溶媒とする場合、水の使用量が混合物（ＩＩ）の重量の１〜１０倍であり、水と有機溶媒
からなる混合溶媒を反応溶媒とする場合、有機溶媒はジクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンから選
ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、混合溶媒中の水の使用量が混合物
（ＩＩ）の重量の１〜１０倍であり、有機溶媒の使用量が水の質量の１０倍以下である、
ことを特徴とする請求項１に記載の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロ
ベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項７】
ステップ（２）では、前記無機アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選ば
れるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、無機アルカリと混合物（ＩＩ）に含
まれるエステル基の総物質の量との比が（１〜１０）：１である、ことを特徴とする請求
項１に記載の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの
合成方法。
【請求項８】
ステップ（２）の反応温度が３０〜１００℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項９】
ステップ（３）では、前記的無機アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選
ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、無機アルカリと混合物（ＩＩＩ）
中の２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールの物質量との比が（１
〜１０）：１である、ことを特徴とする請求項１に記載の４−メトキシメチル−２,３,５
,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項１０】
ステップ（３）では、前記メチル化試薬は、モノクロロメタン、ブロモメタン、ヨードメ
タン、硫酸ジメチルから選ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、メチル
化試薬と混合物（ＩＩＩ）中の２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノ
ールの物質量との比が（１〜５）：１である、ことを特徴とする請求項１に記載の４−メ
トキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項１１】
ステップ（３）では、反応溶媒は、水又は水と有機溶媒からなる混合溶媒であり、水を反
応溶媒とする場合、水の使用量が混合物（ＩＩＩ）の重量の１〜１５倍であり、水と有機
溶媒からなる混合溶媒を反応溶媒とする場合、有機溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソプロピル
エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選ばれるいずれかの１種又は複数種の
組み合わせであり、水と有機溶媒との質量比が（０．１〜１０）：１であり、混合溶媒の
使用量が混合物（ＩＩＩ）の質量の１〜１５倍である、ことを特徴とする請求項１に記載
の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【請求項１２】
ステップ（３）の反応温度が２０〜８０℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の４
−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成の技術分野に属し、具体的には、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,
３,５,６−テトラフルオロベンゼンから４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフル
オロベンゼンメタノールを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールは、トランスフ
ルトリン、メトフルトリン及びメペルフルトリンを合成するための重要な中間体である。
トランスフルトリン及びメトフルトリンは日本住友化学工業株式会社により研究・開発さ
れ、メペルフルトリンは江蘇揚農化工股&#20221;有限公司により研究・開発されており、
３種類はいずれも低毒性・高性能のピレスロイド類殺虫剤であり、蚊、ハエなどの衛生害
虫に対して優れたノックダウン及び殺虫活性があり、現在、衛生害虫の防除に広く使用さ
れている。
【０００３】
現在、文献において報告された４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベン
ゼンメタノールの合成方法は、主に以下の複数種である。
【０００４】
（１）文献Ｊ．Ｆｌｕｏ．Ｃｈｅｍ．１３０（２００９）,９３８−９４１では、２,３,
５,６−テトラフルオロ−４−メチルベンジルアルコールを原料として、メチルエーテル
化、カルボキシ化及びカルボキシ還元の３つのステップの反応を行い、４−メトキシメチ
ル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールを合成することが報告されている
。
2021516255.tif 000002
該方法は、反応ステップが長く、合成プロセスには強塩基、強還元剤などの危険な試薬が
必要であり、低温などの過酷な条件も必要であり、反応プロセスの制御要件が高く、合成
コストが高いため、研究にのみ適し、工業化生産には適していない。
【０００５】
（２）発明特許ＪＰ  ２０００３４４７０３では、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４
−ベンゼンジメタノールを原料として、ハロゲン化、メトキシ化反応を行い、４−メトキ
シメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールを合成することが報告され
ている。
2021516255.tif 000003
該合成方法は、反応ステップが短く、２つのステップの反応で製品を得ることができ、使
用される試薬がすべて工業用の従来の原料であり、安価で入手が容易であるため、合成コ
ストが低く、工業的生産に適している。その欠点としては、原料の２,３,５,６−テトラ
フルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールの水酸基が、ハロゲン化産物である４−ハロメ
チル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの水酸基と同様の化学的性質を
持っているので、ハロゲン化反応において両方の選択性が悪く、ジハロゲン化副生成物が
生成されやすく、さらに後続のメトキシ化反応で１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,
５,６−テトラフルオロベンゼンが生成され、その結果、反応収率が低下し、合成コスト
が高まる。
【０００６】
（３）２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールを原料として、メチ
ル化試薬の作用下で、選択的メチル化反応を行い、４−メトキシメチル−２,３,５,６−
テトラフルオロベンゼンメタノールを得る。
2021516255.tif 000004
。
たとえば、日本住友化学工業株式会社により出願した発明特許ＣＮ１２９７８７５Ａでは
、硫酸ジメチルがメチル化試薬として用いられ、貴州柏絲特化工社により出願した発明特
許ＣＮ１０１９１３９９７Ａでは、モノクロロメタンがメチル化試薬として用いられる。
該方法は、合成ステップが短く、ワンステップの反応だけで製品を得ることができ、そし
て使用される試薬が低価で入手しやすく、現在、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テ
トラフルオロベンゼンメタノールを工業的に合成するための主な方法である。主な欠点と
して、反応中、原料の２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールの水
酸基が、産物である４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノ
ールの水酸基と同様の化学的性質を持っているので、反応における選択性が悪くなり、副
生成物である１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンが生
成されやすく、一般的には、該副生成物の含有量が１０％程度であり、その結果、反応収
率が低下し、合成コストが高まる。
【０００７】
現在、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの工業的
製造には、副生成物である１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ
ベンゼンが生成され、プロセスの経路及びプロセスの条件によって、該副生成物の割合が
通常５〜１５％であり、現在のところ、該副生成物には応用価値が発見されておらず、有
害廃棄物として焼却するしかなく、多くの処理コストを支払う必要があるだけでなく、焼
却プロセスで二次汚染を引き起こす恐れもある。したがって、１,４−ジ（メトキシメチ
ル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンの資源化は急務となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新しいプロセスの経路を設計して、新しいプロセスの条件を利用することで、
１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンを原料として４−
メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールを合成するものであ
り、価値の低い１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンを
価値の高い４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールに転
化するだけでなく、技術の革新を通じて、プロセスにおける反応の条件が穏やかになり、
試薬が低価で入手しやすく、簡単に操作でき、合成収率が高く、製品の品質が高いなどの
利点を達成させ、社会的・経済的価値が高い。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に使用される技術案は、以下のとおりである。
【００１０】
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの合成方法であ
って、
１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）を硫酸水溶
液と有機カルボン酸からなる混合溶液にて反応させ、混合物（ＩＩ）を得るステップ（１
）と、
混合物（ＩＩ）を無機アルカリの作用下で加水分解反応させ、混合物（ＩＩＩ）を得るス
テップ（２）と、
混合物（ＩＩＩ）を、無機アルカリの作用下で、メチル化試薬と反応させて、混合物（Ｉ
Ｖ）を得て、混合物（ＩＶ）を分離により精製して、４−メトキシメチル−２,３,５,６
−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）を得て、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,
３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）を回収するステップ（３）と、を含む。
【００１１】
具体的には、まず、原料として１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフル
オロベンゼン（Ｉ）を、硫酸水溶液と有機カルボン酸からなる混合溶液にて、エーテル結
合切断及び水酸基のその場エステル化反応を行い、少量の１,４−ジ（メトキシメチル）
−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）とほとんどのカルボキシレート、アルコ
ールからなる混合物（ＩＩ）が得られ、次に、無機アルカリの作用下で、混合物（ＩＩ）
中のカルボキシレートがエステル基の加水分解反応を発生させて、水酸基を回復させ、主
に一価アルコール、二価アルコール及び少量の１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,
６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）からなる混合物（ＩＩＩ）が得られ、次に、混合物（
ＩＩＩ）が、無機アルカリの作用下で、水酸基のメチル化反応を行い、二価アルコールが
一価アルコールに転化され、主に一価アルコールと少量の１,４−ジ（メトキシメチル）
−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）からなる混合物（ＩＶ）が得られ、その
中の一価アルコールが４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタ
ノール（Ｖ）であり、最後に、混合物（ＩＶ）が分離により精製され、製品として４−メ
トキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）及び回収原料と
して１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）がそれ
ぞれ得られる。該技術案は、価値の低い１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テ
トラフルオロベンゼンは、簡単に制御可能な反応プロセス及び低価な反応試薬を利用して
、価値の高い４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール（
Ｖ）に転化され、また、回収された１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラ
フルオロベンゼン（Ｉ）はリサイクル可能であり、社会的・経済的価値が明らかに高まる
。
【００１２】
本発明に使用される技術ルートは下記反応式に示される。
2021516255.tif 000005
【００１３】
本発明のさらなる構成として、
ステップ（１）では、
硫酸水溶液と有機カルボン酸からなる混合溶液の調製を研究したところ、好ましい配合方
式としては、前記硫酸水溶液は硫酸と水を用いて調製されたものであり、硫酸が５０〜９
０質量％であり、硫酸水溶液の使用量が化合物（Ｉ）の質量の１〜１０倍であるように構
成されており、前記有機カルボン酸とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状の一塩基性アル
キルカルボン酸のうちのいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、具体的には、た
とえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カ
プロン酸などが挙げられ、好ましい有機カルボン酸は酢酸とプロピオン酸のうちの１種又
は２種である。有機カルボン酸は、反応中に反応溶媒として機能するとともに、反応試薬
として使用され、使用量が化合物（Ｉ）の質量の０．５〜１０倍である。
【００１４】
反応温度は、硫酸水溶液の濃度と使用量、有機カルボン酸の種類使用量に関連する。反応
系を構成する硫酸水溶液の濃度及び使用量、有機カルボン酸の種類及び使用量によって、
化合物（Ｉ）の反応活性が異なるため、反応温度は、具体的な状況に応じて適宜調整する
ことができ、好ましくは、９０〜１６０℃である。
【００１５】
反応において、まず、硫酸の作用下で原料として１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,
５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）のエーテル結合が切断され、４−メトキシメチル
−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）及び２,３,５,６−テトラフル
オロ−１,４−ベンゼンジメタノールが生成され、上記エーテル結合切断産物は、硫酸に
より触媒されながら、有機カルボン酸とその場エステル化反応を行い、混合物（ＩＩ）を
生成し、それによって、原料のエーテル結合切断−ヒドロキシ保護が同時に行われ、エー
テル結合切断産物の二分子又は多分子の分子間エーテル化の副反応が完全に回避される。
反応して得た混合物（ＩＩ）は、主に、化合物として４−メトキシメチル−２,３,５,６
−テトラフルオロベンゼンメタノールカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフルオロ
−１,４−ベンゼンジメタノールジカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフルオロ−１
,４−ベンゼンジメタノールモノカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,
４−ベンゼンジメタノール、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼ
ンメタノール（Ｖ）及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベ
ンゼン（Ｉ）で構成され、各化合物の割合が反応条件の変化及び反応時間に応じて変化す
る。反応において、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼ
ン（Ｉ）の含有量及びほかの不純物の生成量が主な制御パラメータとされ、４−メトキシ
メチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールカルボキシレート、２,３,５,
６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジカルボキシレート、２,３,５,６−
テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノカルボキシレート及び２,３,５,６−
テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールは、すべて後続の反応において産物（Ｖ
）に転化され、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール
（Ｖ）自体は産物（Ｖ）であり、このため、これらの割合が反応効果へ影響を及ぼさない
。通常、反応系中の１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼ
ン（Ｉ）の含有量が１５％以下、好ましくは１０％以下に下がると、反応を停止する。
【００１６】
反応終了後、生成した混合物（ＩＩ）が硫酸水溶液及び有機カルボン酸と混合しているの
で、次の反応を行う前に混合物（ＩＩ）を反応系から分離する分離操作が必要である。し
たがって、ステップ（１）とステップ（２）の間に分離ステップが設置されるのが好まし
く、好適な分離方法は抽出であり、抽出溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンから選ばれ
るいずれかの１種又は複数種の組み合わせである。抽出溶媒の使用量及び抽出温度、抽出
回数などは、実際のニーズに応じて適宜調整され得る。抽出された混合物（ＩＩ）含有溶
液は、そのままステップ（２）に供してもよく、溶媒を留去して得た混合物（ＩＩ）をス
テップ（２）に供してもよい。
【００１７】
ステップ（２）では、
前記混合物（ＩＩ）は、ステップ（１）で得られた抽出溶媒含有混合物（ＩＩ）の溶液で
あってもよいし、抽出溶媒を留去して得た溶媒フリー混合物（ＩＩ）であってもよい。抽
出溶媒含有混合物（ＩＩ）の溶液が使用される場合、他の材料の使用量の計算し易さから
、使用前に溶液中の混合物（ＩＩ）の実際量を換算する。
【００１８】
反応は、有機カルボキシレートのアルカリ性加水分解反応であり、通常、水を反応溶媒と
するが、適切な有機溶媒と水からなる混合溶媒を反応溶媒としてもよい。水を反応溶媒と
する場合、水の使用量は混合物（ＩＩ）の重量の１〜１０倍である。水と有機溶媒からな
る混合溶媒を反応溶媒とする場合、有機溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンから選ばれ
るいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、混合溶媒中の水の使用量が混合物（Ｉ
Ｉ）の重量の１〜１０倍であり、有機溶媒の使用量が水の質量の１０倍以下である。ステ
ップ（１）で得た抽出溶媒含有混合物（ＩＩ）の溶液が使用される場合、この溶液に含ま
れる抽出溶媒を有機溶媒として使用することができ、そして、この抽出溶媒はステップ（
２）の有機溶媒の使用量に含まれる。
【００１９】
前記無機アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選ばれるいずれかの１種又
は複数種の組み合わせである。反応では、混合物（ＩＩ）中の４−メトキシメチル−２,
３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールカルボキシレート、２,３,５,６−テトラ
フルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフル
オロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノカルボキシレートは、無機アルカリの作用下で
エステル基の加水分解反応を行い、混合物（ＩＩＩ）を生成する。無機アルカリの使用量
は、混合物（ＩＩ）中の各化合物の割合に関連し、より詳しくは、混合物（ＩＩ）中のエ
ステル基の全物質量に関連する。混合物（ＩＩ）中の各化合物の割合が一定の範囲で変動
するので、混合物（ＩＩ）中の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベン
ゼンメタノールカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメ
タノールジカルボキシレート、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノ
ールモノカルボキシレートが完全に加水分解できるように、反応前に混合物（ＩＩ）中の
各化合物の実際の割合に基づいて、混合物（ＩＩ）の投入量から、混合物（ＩＩ）中のエ
ステル基の全物質量を算出し、これに基づいて、無機アルカリの使用量を決定する必要が
ある。好ましくは、無機アルカリと混合物（ＩＩ）中の各化合物に含まれるエステル基の
全物質量との比は（１〜１０）：１である。
【００２０】
反応温度は、使用される無機アルカリの種類と使用量、及び溶媒の使用量に関連し、実際
の状況に応じて一定の範囲で調整することができるが、好ましくは３０〜１００℃である
。
【００２１】
反応終了後、得られた混合物（ＩＩＩ）は、主に、化合物として２,３,５,６−テトラフ
ルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフル
オロベンゼンメタノール（Ｖ）及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラ
フルオロベンゼン（Ｉ）からなる。混合物（ＩＩＩ）は、適切な方法により反応系から分
離された後、ステップ（３）の反応に供してもよく、利用可能な分離方法には、結晶化−
ろ過、抽出−濃縮などが含まれる。コスト、環境保存などの点から、好ましい方法は、反
応済みの混合液を分離せずに、そのままステップ（３）の反応を行う。
【００２２】
ステップ（３）では、
前記混合物（ＩＩＩ）は、ステップ（２）の反応が終了した後、結晶化−ろ過、抽出−濃
縮などの操作を行って得た混合物（ＩＩＩ）であってもよいし、そのままステップ（２）
とステップ（３）を直列接続する方式で反応を行ってもよく、後者の場合、混合物（ＩＩ
Ｉ）は、ステップ（２）の反応終了時の混合物（ＩＩＩ）を含有する反応液であり、ステ
ップ（２）のエステル加水分解反応に明らかな副反応がないので、定量的に加水分解が行
われると考えられ、したがって、前記混合物（ＩＩＩ）の投入量及びその各成分の割合は
、ステップ（２）における混合物（ＩＩ）の投入量及びその各成分の割合に基づいて算出
し、それに基づいて、ステップ（３）におけるほかの材料の使用量は算出することができ
る。
【００２３】
反応は、無機アルカリの作用下でのアルコール性水酸基のエーテル化反応である。反応に
は、系中の２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールは、無機アルカ
リの作用下で、メチル化試薬とエーテル化反応を発生させ、産物（Ｖ）を生成し、また、
産物（Ｖ）のエーテル化反応による副生成物である１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３
,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）の生成をできるだけ抑える。
【００２４】
前記無機アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選ばれるいずれかの１種又
は複数種の組み合わせであり、無機アルカリと混合物（ＩＩＩ）中の２,３,５,６−テト
ラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールの物質量との比が（１〜１０）：１である。
なお、ステップ（２）とステップ（３）は直列接続方式で反応を行う場合、ステップ（２
）における過量のアルカリは、ステップ（３）におけるアルカリとして使用されることが
でき、そのアルカリはステップ（３）のアルカリの使用量に含まれる。
【００２５】
前記メチル化試薬は、モノクロロメタン、ブロモメタン、ヨードメタン、硫酸ジメチルか
ら選ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせであり、メチル化試薬と混合物（ＩＩ
Ｉ）中の２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールの物質量との比は
（１〜５）：１である。
【００２６】
反応は、水相にて行われてもいし、水と有機溶媒からなる混合溶媒において行われてもよ
く、水と有機溶媒からなる混合溶媒は、産物（Ｖ）のさらなるエーテル化を抑えて、副生
成物である１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）
の生成を減らすことに有利であることから、反応溶媒として好適である。水を反応溶媒と
する場合、水の使用量は混合物（ＩＩＩ）の質量の１〜１５倍である。水と有機溶媒から
なる混合溶媒を反応溶媒とする場合、有機溶媒はジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、シクロヘ
キサン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソプロピルエーテル、
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選ばれるいずれかの１種又は複数種の組み合わせ
であり、水と有機溶媒との質量比が（０．１〜１０）：１であり、混合溶媒の使用量が混
合物（ＩＩＩ）の質量の１〜１５倍である。ステップ（２）で使用される混合物（ＩＩ）
は、ステップ（１）で得られた抽出溶媒含有混合物（ＩＩ）の溶液であり、且つステップ
（２）とステップ（３）は直列接続方式で反応を行う場合、ステップ（１）の抽出溶媒は
、ステップ（３）の有機溶媒として使用することができ、ステップ（３）の有機溶媒の使
用量に含まれ、また、ステップ（２）の水の量はステップ（３）の水として使用すること
ができ、ステップ（３）の水の使用量に含まれ。
【００２７】
反応温度は、使用されるメチル化試薬の種類、無機アルカリの種類及び使用量、並びに溶
媒の組成及び使用量に関連し、実際の状況に応じて一定の範囲で調整できるが、好ましく
は２０〜８０℃である。
【００２８】
反応終了後、主に産物として４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼ
ンメタノール（Ｖ）と副生成物として１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テト
ラフルオロベンゼン（Ｉ）からなる混合物（ＩＶ）が得られ、分離により精製されると、
産物の４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）と
１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）がそれぞれ
得られ、利用可能な分離方法には、精留と再結晶が含まれ、分離して回収した副生成物１
,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン（Ｉ）は、原料とし
て、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール（Ｖ）の合
成に再度利用される。
【発明の効果】
【００２９】
従来技術に比べて、本願の有益な効果は以下のとおりである。
（１）４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールの工業的
製造における副生成物の１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベ
ンゼンを原料として、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタ
ノールを合成するため、副生成物の資源化及びリサイクルが実現される。
（２）硫酸水溶液と有機カルボン酸からなる混合溶液を用いてエーテル結合の切断反応を
行い、さらに水酸基のその場エステル化反応を行ってカルボキシレートを生成し、それに
よって、水酸基を効果的に保護し、硫酸水溶液だけを用いてエーテル結合切断を行う場合
の、二分子又は多分子の分子間エーテル化の副反応を回避し、誘導化により生成されたカ
ルボキシレートは簡単なアルカリ性加水分解反応を行うだけで、水酸基を回復できる。
（３）本願に使用されている反応試薬は、低価で入手しやすく、反応条件が穏やかであり
、簡単に操作でき、合成収率が高く、製品の品質が高いなどの利点を有し、反応中に生成
される副生成物の１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン
はリサイクル可能であり、社会的・経済的価値が明らかに高まる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施例１
化合物（Ｉ）１４０ｇ、７０％硫酸水溶液４２０ｇ、プロピオン酸１１２０ｇを２Ｌ反応
フラスコに加え、撹拌しながら１４０〜１４５℃に昇温して、保温して１０時間反応させ
た後、反応を停止して、温度を下げた。反応液をクロロホルム７００ｇで抽出し、有機相
を併せて、クロロホルムを減圧下留去し、混合物（ＩＩ）１５９．５ｇ（ＨＰＬＣ検出：
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールプロピオネート
３５．５％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジプロピオネ
ート２０．２％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノプロ
ピオネート１６．８％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール４
．８％、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール１１．
８％及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン９．１％
）を得て、次の反応に用いた。
得られた混合物（ＩＩ）を２Ｌ反応フラスコに加えて、水１２５０ｇ、炭酸カリウム３７
０ｇを加え、撹拌しながら９０〜９５℃に昇温し、保温して１２時間反応させた後、反応
を停止して、温度を下げ、混合物（ＩＩＩ）（ＨＰＬＣ検出：４−メトキシメチル−２,
３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール４７．１％、２,３,５,６−テトラフルオ
ロ−１,４−ベンゼンジメタノール４１．６％、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５
,６−テトラフルオロベンゼン９．１％）を得て、次の反応に用いた。
系へトルエン２５０ｇを加え、温度を４０〜４５℃に制御し、硫酸ジメチル６０ｇをゆっ
くり滴下し、滴下終了後、系を４０〜４５℃で保温して２時間反応させた後、反応を停止
して、温度を下げた。反応液を静置して層化し、有機相を分離して、水相をトルエン２０
０ｇで抽出し、有機相を併せて、溶媒を減圧下留去し、濃縮物を減圧下精留し、製品（Ｖ
）９９．８ｇ（含有量９９．２％、収率７５．７％、回収化合物（Ｉ）１６．１ｇ（含有
量９８．２％、回収率１１．５％）を得た。
【００３１】
実施例２
化合物（Ｉ）１５０ｇ、６０％硫酸水溶液６００ｇ、酢酸９００ｇを２Ｌ反応フラスコに
加え、撹拌しながら１２０〜１２５℃に昇温して、保温して８時間反応させた後、反応を
停止して、温度を下げた。反応液をトルエン９６０ｇで抽出し、有機相を併せて、混合物
（ＩＩ）のトルエン溶液１１２５ｇ（ＨＰＬＣ検出：４−メトキシメチル−２,３,５,６
−テトラフルオロベンゼンメタノールアセテート３２．５％、２,３,５,６−テトラフル
オロ−１,４−ベンゼンジメタノールジアセテート２２．４％、２,３,５,６−テトラフル
オロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノアセテート１７．８％、２,３,５,６−テトラフ
ルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール５．４％、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テ
トラフルオロベンゼンメタノール１１．６％及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,
５,６−テトラフルオロベンゼン８．２％）を得て、次の反応に用いた。
得られた混合物（ＩＩ）のトルエン溶液を２Ｌ反応フラスコに加えて、水４８０ｇ、水酸
化カリウム８４ｇを加え、撹拌しながら６０〜６５℃に昇温して、保温して８時間反応さ
せた後、反応を停止して、温度を下げ、混合物（ＩＩＩ）（ＨＰＬＣ検出：４−メトキシ
メチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール４４．１％、２,３,５,６−テ
トラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール４５．３％、１,４−ジ（メトキシメチル）
−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン８．２％）を得て、次の反応に用いた。
系へ水酸化カリウム４０ｇを加え、温度を５０〜５５℃に制御し、硫酸ジメチル７２ｇを
ゆっくり滴下し、滴下終了後、系を５０〜５５℃で保温して２時間反応させた後、反応を
停止して、温度を下げた。反応液を静置して層化し、有機相を分離して、水相をトルエン
２００ｇで抽出し、有機相を併せて、溶媒を減圧下留去し、濃縮物を減圧下精留し、製品
（Ｖ）１０８ｇ（含有量９９．３％、収率７６．５％）、回収化合物（Ｉ）１６．８ｇ（
含有量９８．３％、回収率１１．２％）を得た。
【００３２】
実施例３
化合物（Ｉ）１６０ｇ、８０％硫酸水溶液１２８０ｇ、酢酸４８０ｇを２Ｌ反応フラスコ
に加え、撹拌しながら１１０〜１１５℃に昇温して、保温して９時間反応させた後、反応
を停止して、温度を下げた。反応液をジクロロエタン３５０ｇで抽出し、有機相を併せて
、混合物（ＩＩ）のジクロロエタン溶液５２５ｇ（ＨＰＬＣ検出：４−メトキシメチル−
２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールアセテート３３．４％、２,３,５,６−
テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジアセテート２２．３％、２,３,５,６−
テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノアセテート１８．１％、２,３,５,６
−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール３．４％、４−メトキシメチル−２,３
,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール１４．３％及び１,４−ジ（メトキシメチル
）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン６．８％）を得て、次の反応に用いた。
得られた混合物（ＩＩ）のジクロロエタン溶液を２Ｌ反応フラスコに加えて、水１０００
ｇ、炭酸ナトリウム２４０ｇを加え、撹拌しながら５０〜５５℃に昇温して、保温して１
４時間反応させた後、反応を停止して、温度を下げ、混合物（ＩＩＩ）（ＨＰＬＣ検出：
４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール４７．６％、２,
３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール４３．７％、１,４−ジ（メト
キシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン６．８％）を得て、次の反応に用
いた。
反応液を３Ｌオートクレーブに移し、炭酸カリウム６０ｇ、ブロモメタン７０ｇを加えて
、オートクレーブを密閉させ、撹拌しながら６０〜６５℃に昇温して、保温して６時間反
応させた後、反応を停止して、温度を下げた。反応液を静置して層化し、有機相を分離し
て、水相をジクロロエタン２００ｇで抽出し、有機相を併せて、溶媒を減圧下留去し、濃
縮物を減圧下精留し、製品（Ｖ）１１８．７ｇ（含有量９９．０％、収率７８．８％）、
回収化合物（Ｉ）１４．２ｇ（含有量９８．５％、回収率８．９％）を得た。
【００３３】
実施例４
化合物（Ｉ）２００ｇ、５０％硫酸水溶液１２００ｇ、酢酸２００ｇを２Ｌ反応フラスコ
に加え、撹拌しながら１２０〜１２５℃に昇温して、保温して１２時間反応させた後、反
応を停止して、温度を下げた。反応液をキシレン８５０ｇで抽出し、有機相を併せて、混
合物（ＩＩ）のキシレン溶液１０７５ｇ（ＨＰＬＣ検出：４−メトキシメチル−２,３,５
,６−テトラフルオロベンゼンメタノールアセテート３６．８％、２,３,５,６−テトラフ
ルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジアセテート２５．６％、２,３,５,６−テトラフ
ルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノアセテート１５．２％、２,３,５,６−テトラ
フルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール２．５％、４−メトキシメチル−２,３,５,６−
テトラフルオロベンゼンメタノール８．９％及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,
５,６−テトラフルオロベンゼン９．５％）を得て、次の反応に用いた。
得られた混合物（ＩＩ）のキシレン溶液を３Ｌ反応フラスコに加えて、水８５０ｇ、水酸
化ナトリウム７０ｇを加え、撹拌しながら８０〜８５℃に昇温して、保温して９時間反応
させた後、反応を停止して、温度を下げ、混合物（ＩＩＩ）（ＨＰＬＣ検出：４−メトキ
シメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール４５．３％、２,３,５,６−
テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール４３．１％、１,４−ジ（メトキシメチル
）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン９．５％）を得て、次の反応に用いた。
系へ水酸化ナトリウム１５ｇを加え、温度を３０〜３５℃に制御し、硫酸ジメチル７０ｇ
をゆっくり滴下し、滴下終了後、系を３０〜３５℃で保温して５時間反応させた後、反応
を停止して、温度を下げた。反応液を静置して層化し、有機相を分離して、水相をキシレ
ン２００ｇで抽出し、有機相を併せて、溶媒を減圧下留去し、濃縮物を減圧下精留し、製
品（Ｖ）１４２．３ｇ（含有量９９．２％、収率７５．６％）、回収化合物（Ｉ）２４．
２ｇ（含有量９８．１％、回収率１２．１％）を得た。
【００３４】
実施例５
化合物（Ｉ）１８０ｇ、９０％硫酸水溶液３６０ｇ、プロピオン酸９００ｇを２Ｌ反応フ
ラスコに加え、撹拌しながら１３０〜１３５℃に昇温して、保温して６時間反応させた後
、反応を停止して、温度を下げた。反応液をクロロベンゼン６００ｇで抽出し、有機相を
併せて、クロロベンゼンを減圧下留去し、混合物（ＩＩ）２０６ｇ（ＨＰＬＣ検出：４−
メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノールプロピオネート３１
．５％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールジプロピオネート
２１．２％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノールモノプロピオ
ネート１４．５％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール６．５
％、４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール１６．４％
及び１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン７．６％）を
得て、次の反応に用いた。
得られた混合物（ＩＩ）を２Ｌ反応フラスコに加えて、水４００ｇ、クロロベンゼン１４
００ｇ、水酸化ナトリウム８０ｇを加え、撹拌しながら７０〜７５℃に昇温して、保温し
て６時間反応させた後、反応を停止して、温度を下げ、混合物（ＩＩＩ）（ＨＰＬＣ検出
：４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンメタノール４７．８％、
２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼンジメタノール４２．１％、１,４−ジ（
メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼン７．６％）を得て、次の反応
に用いた。
反応液を３Ｌオートクレーブに移し、炭酸ナトリウム３５ｇを加えて、系を密閉させ、モ
ノクロロメタンガス５６ｇを導入し、撹拌しながら７０〜７５℃に昇温して、保温して５
時間反応させた後、反応を停止して、温度を下げた。反応液を静置して層化し、有機相を
分離して、水相をクロロベンゼン２００ｇで抽出し、有機相を併せて、溶媒を減圧下留去
し、濃縮物を減圧下精留し、製品（Ｖ）１３１．６ｇ（含有量９９．０％、収率７７．７
％）、回収化合物（Ｉ）１６．６ｇ（含有量９８．２％、回収率９．２％）を得た。
【００３５】
比較例
化合物（Ｉ）４０ｇ、６０％硫酸水溶液１６０ｇを２５０ｍＬ反応フラスコに加え、撹拌
しながら１２０〜１２５℃に昇温して、保温して１２時間反応させた後、反応を停止して
、温度を下げた。反応液のＨＰＬＣ検出：４−メトキシメチル−２,３,５,６−テトラフ
ルオロベンゼンメタノール１４．５％、２,３,５,６−テトラフルオロ−１,４−ベンゼン
ジメタノール２２．１％、１,４−ジ（メトキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ
ベンゼン２１．８％、二分子エーテル化不純物２３．３％、三分子エーテル化不純物１０
．４％、ほかの未知不純物７．９％であった。
【国際調査報告】
2021516255.tif 000006
2021516255.tif 000007
2021516255.tif 000008
2021516255.tif 000009