(57)【要約】  本発明は、グルココルチコイド受容体の調節物質として作用し、かつグルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用することができる一般式（Ｉ）による化合物2021532100.tif 000125に関する。
2021532100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2021532100.tif 000115
式中、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；アリール；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール及び５もしくは６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ３がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ４がＦまたはＣｌを表し；
Ｒ５及びＲ６が相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｘが、ＮまたはＮＲ７を表し；
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、またはＣＲ９を表し；
ただし、
ＸがＮＲ７を表す場合、ＺはＮまたはＣＲ９を表し；
ＸがＮを表す場合、ＺはＮＲ７を表し；
Ｒ７が、ＨまたはＬ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜６−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｏ；ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜１０−アルキル）を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０が相互に独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
ｎが０、１、２、または３を表し；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜６アルキレンがそれぞれの場合に相互に独立に、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５もしくは６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されており；
この際、アリール及び５または６員ヘテロアリールがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている；
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の前記化合物。
【請求項２】
Ｒ５及びＲ６が両方とも、ＣＨ３を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
2021532100.tif 000116
による、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲ７を表し、かつＺがＮまたはＣＲ９を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５または６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；及び／または
Ｒ３が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｌ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；
Ｒ８がＣ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、Ｈ；Ｆ；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；２−プロピル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−  Ｃ１〜６−アルキルを表し；
及び／または
ｎが、０、１、または２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群：
【表１】
2021532100.tif 000117
2021532100.tif 000118
2021532100.tif 000119
2021532100.tif 000120
2021532100.tif 000121
2021532100.tif 000122
2021532100.tif 000123
2021532100.tif 000124
から選択される、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、医薬剤形。
【請求項１４】
疼痛及び／または炎症の処置及び／または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疼痛の処置及び／または予防において使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体の調節物質として作用し、かつグルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用することができる一般式（Ｉ）による化合物
【化１】
2021532100.tif 000003
に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）により媒介される強力な抗炎症、免疫抑制及び疾患修飾治療効果を発揮する。これらは炎症性及び免疫疾患を処置するために数十年にわたって広く使用されており、依然としてそれらの状態において最も有効な治療法となっている。しかしながら、炎症性疾患の長期ＧＣ処置は、ＧＣ関連有害作用により妨げられる。これらの望ましくない副作用には、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、緑内障、うつ病、骨粗鬆症、副腎抑制及び筋消耗が含まれ、その際、骨粗鬆症及び糖尿病が、医師の観点からは最も重症なものである（Ｈａｐｇｏｏｄ  ＪＰ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２０１６  Ｓｅｐ；１６５：  ９３−１１３；Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．  ｅｌ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３３（４  Ｓｕｐｐｌ  ９２）：Ｓ２９−３３；Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ２０１６  Ａｐｒ；９６（２）：４０９−４７）。
【０００３】
経口グルココルチコイドの一例は、いくつかの炎症性疾患を処置するために多くの場合に処方されるプレドニゾンである（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６；Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ．  ２０１６；３１５（２２）：２４４２−２４５８）。ＧＣは副腎抑制を引き起こすので、疾患の徴候がすべて消失したときに薬物を突然中止すると、プレドニゾロン離脱症状は重症であり得る。したがって、生理学的用量へのＧＣ漸減が多くの場合に、再発及び他の離脱症状のリスクを減少させる処置プロトコルの一部である（Ｌｉｕ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３  Ａｕｇ  １５；９（１）：３０）。したがって、有害作用の少ない新規の強力な抗炎症薬に対する高い医学的必要性が存在する。
【０００４】
最近の研究は、炎症を阻害するための経路は活性化するが、ＧＣ関連の有害作用につながる経路を標的とすることは回避する部分的アゴニストまたは選択的グルココルチコイド受容体調節物質の開発に焦点を合わせている。これらの作用のほとんどは、トランス活性化及びトランス抑制と呼ばれる異なるＧＲ依存性ゲノム機構により媒介されることが実証されている。ＧＣの抗炎症作用は主に炎症遺伝子のトランス抑制に起因するが、特定の副作用は主に、いくつかの遺伝子のトランス活性化を介して媒介される。リガンドの性質に従って、ＧＲは、トランス活性化よりもトランス抑制に有利に働き、治療効果を向上させる特定のコンフォメーションで選択的に調節され得る（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６）。このような解離リガンドの概念は、約２０年前にすでに定義されており、いくつかの化合物が特定され、前臨床及び治験で評価されているが、臨床使用にはまだ承認されていない。
【０００５】
グルココルチコイド受容体の調節物質として活性である化合物も、ＷＯ２００９／０３５０６７及びＷＯ  ２０１７／０３４００６から公知である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、グルココルチコイド受容体の調節物質であり、好ましくは従来技術の化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することであった。新規化合物は特に、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の処置及び／または予防における使用に適しているべきである。
【０００７】
この目的が、特許請求の範囲の主題により達成された。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の非常に強力な調節物質であることが見い出された。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化２】
2021532100.tif 000004
式中、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；アリール；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール及び５もしくは６員ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ３がＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ４が、ＦまたはＣｌを表し；
Ｒ５及びＲ６が相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｘが、ＮまたはＮＲ７を表し；
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、またはＣＲ９を表し；
ただし、
ＸがＮＲ７を表す場合、ＺはＮまたはＣＲ９を表し；
ＸがＮを表す場合、ＺはＮＲ７を表し；
Ｒ７が、ＨまたはＬ−Ｒ８を表し；この際、
Ｌが、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜６−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｏ；ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜１０−アルキル）を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０が相互に独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
Ｒ１１が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜１０−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）；Ｏ−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０−アルキル）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜６−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
ｎが０、１、２、または３を表し；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜６アルキレンがそれぞれの場合に相互に独立に、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり；
この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５もしくは６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５もしくは６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されており；
この際、アリール及び５または６員ヘテロアリールがそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている；
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１０】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は遊離化合物の形態で存在する。本明細書の目的では、「遊離化合物」は好ましくは、本発明による化合物が塩の形態で存在するのではないことを意味する。化学物質が遊離化合物として、または塩として存在しているかどうかを決定するための方法は、１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、ＩＲ、ラマン、ＸＰＳなど、当業者に公知である。溶液で記録される１Ｈ−ＮＭＲも、プロトン化の存在を検討するために使用することができる。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的では、「生理学的に許容される塩」という用語は好ましくは、本発明による化合物及び生理学的に許容される酸または塩基から得られる塩を指す。
【００１２】
本発明によれば、本発明による化合物は、溶媒和物、共結晶及び多形体を含む任意の可能な形態で存在し得る。本明細書の目的では、「溶媒和物」という用語は好ましくは、（ｉ）本発明による化合物及び／またはその生理学的に許容される塩と（ｉｉ）１種または複数の溶媒の別個の分子当量との付加物を指す。
【００１３】
さらに、本発明による化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体またはそれらの任意の混合物の形態で存在し得る。
【００１４】
また、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１個の原子が自然界で支配的に存在する異性体とは異なる各原子の同位体により置き換えられている本発明の化合物の同位体異性体や、このような化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は一般に、当業者に公知の従来の手順により調製することができる。
【００１５】
本発明によれば、「Ｃ１〜１０−アルキル」、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」及び「Ｃ１〜４アルキル」という用語は好ましくは、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状であってよく、かつ非置換であってもよいし、または一置換もしくは多置換（例えば、二置換または三置換）されていてもよく、かつそれぞれ１〜１０個（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）、１〜８個（すなわち、１、２、３、４、５、６、７または８個）、１〜６個（すなわち、１、２、３、４、５または６個）及び１〜４個（すなわち、１、２、３または４個）の炭素原子を含有する非環式飽和または不飽和脂肪族（すなわち、非芳香族）炭化水素残基を意味する。好ましい一実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは飽和している。別の好ましい実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは飽和していない。この実施形態によれば、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは、少なくとも１つのＣＣ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）または少なくとも１つのＣＣ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。さらに別の好ましい実施形態では、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル及びＣ１〜４−アルキルは、（ｉ）飽和しているか、または（ｉｉ）飽和しておらず、この際、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、及びＣ１〜４−アルキルは、少なくとも１つ、好ましくは１つのＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましいＣ１〜１０−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２）；ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンチル−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルから選択される。好ましいＣ１〜８−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル及び３−メチルペンチル−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルから選択される。好ましいＣ１〜６−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンチル−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンチル−２−イル及び３−メチルペンタ−３−イル；より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルから選択される。特に好ましいＣ１〜６−アルキル基は、Ｃ１〜４−アルキル基から選択される。好ましいＣ１〜４−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び３−メチルブタ−１−イニルから選択される。
【００１６】
さらに本発明によれば、「Ｃ１〜６アルキレン」；「Ｃ１〜４アルキレン」及び「Ｃ１〜２−アルキレン」という用語は好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；より好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）及びエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、最も好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）からなる群から選択される直鎖状または分枝状、好ましくは直鎖状の、好ましくは飽和している脂肪族残基を指す。好ましくは、Ｃ１〜６アルキレンは、Ｃ１〜４アルキレン、より好ましくはＣ１〜２アルキレンから選択される。
【００１７】
またさらに、本発明によれば、「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」及び「Ｃ３〜６−シクロアルキル」という用語は好ましくは、それぞれ３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子及び３、４、５または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、この際、炭化水素はそれぞれの場合に、飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）で非置換であってもよいし、または一置換もしくは多置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは飽和している。Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、シクロアルキル基の任意の所望で可能な環員を介してそれぞれの上位の一般構造に結合していてよい。Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキル基はまた、それぞれの場合に、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてもよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。さらに、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合においてなど、単一または多重に架橋されていてもよい。しかしながら好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもいない。より好ましくは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもなく、飽和している。好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、Ｃ３〜６−シクロアルキル基から選択される。好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルからなる群から選択される。
【００１８】
本発明によれば、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」及び「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は好ましくは、それぞれ３〜７個、すなわち、３、４、５、６または７個の環員及び３〜６、すなわち、３、４、５または６個の環員を有するヘテロ脂環式飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）残基を意味し、この際、それぞれの場合に、少なくとも１個、適切ならば２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜４−アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられており、環の炭素原子が非置換であるか、または一置換もしくは多置換されている。好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは飽和している。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はまた、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香環系と縮合していてもよい。しかしながら、より好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合していない。さらにより好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合してなく、飽和している。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別段に示されていなければ、ヘテロシクロ脂肪族残基の任意の所望で可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてよい。好ましい一実施形態では、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。
【００１９】
好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル；テトラヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択される。好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキサラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００２０】
本発明によれば、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを含む、６〜１４個、すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環員を有する、好ましくは６〜１０個、すなわち、６、７、８、９、または１０個の環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。アリールは、アリール残基の任意の所望で可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてよい。アリール残基はまた、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。好ましい一実施形態では、アリールは、さらなる環系と縮合している。縮合アリール残基の例は、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル及びアントラセニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。別の好ましい実施形態では、アリールは、任意のさらなる環系と縮合していない。特に好ましいアリールは、非置換であるか、または一置換もしくは多置換フェニルである。
【００２１】
本発明によれば、「５〜６員ヘテロアリール」という用語は好ましくは、少なくとも１個、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５または６員環式芳香族残基を意味し、この際、ヘテロ原子はそれぞれ相互に独立にＳ、Ｎ及びＯの群から選択され、ヘテロアリール残基は、別段に示されていなければ、非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。ヘテロアリールでの置換の場合、置換基は同じでも、または異なってもよく、ヘテロアリールの任意の所望で可能な位置にあってよい。上位の一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で可能な環員を介して行われてよい。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは、複素環の炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。ヘテロアリールはまた、最大１４個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってよく、この際、環系は、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で形成され得、別段に示されていなければ、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。好ましい一実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、二環式または多環式、好ましくは二環式の系の一部である。別の好ましい実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、二環式または多環式系の一部ではない。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル及びトリアジニルからなる群から選択される。特に好ましい５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）からなる群から選択される。
【００２２】
本発明による化合物は、置換基により、例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代置換基）により定義され、その置換基も任意選択で、それらの部分自体について置換されていてもよい（第２世代置換基）。定義に応じて、置換基のこれらの置換基も任意選択で、それらの部分について再置換されていてもよい（第３世代置換基）。例えば、Ｒ１＝Ｃ１〜１０−アルキル（第１世代置換基）であれば、そのＣ１〜１０−アルキルは、その部分について、例えば、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）（第２世代置換基）で置換されていてもよい。これは、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル）をもたらす。ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルも、その部分について、例えば、Ｃｌ（第３世代置換基）で再置換されていてもよい。全体として、これは、官能基Ｒ１＝Ｃ１〜１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルをもたらし、この際、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキルはＣｌにより置換されている。しかしながら、好ましい一実施形態では、第３世代置換基は再置換されていなくてもよい、すなわち第４世代置換基は存在しない。より好ましくは、第２世代置換基は再置換されていなくてもよい、すなわち、第３世代置換基は存在しない。
【００２３】
ある残基が１つの分子内で複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基でそれぞれ異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ２及びＲ３の両方がＣ１〜６−アルキルを示す場合、Ｃ１〜６−アルキルは例えば、Ｒ２ではエチルを表してよく、かつＲ３ではメチルを表してよい。
【００２４】
「Ｃ１〜１０−アルキル」、「Ｃ１〜６−アルキル」、「Ｃ１〜４−アルキル」、「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」、「Ｃ３〜６−シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキレン」、「Ｃ１〜４−アルキレン」及び「Ｃ１〜２−アルキレン」という用語に関連して、「置換」という用語は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基によるそれぞれ相互に独立した１個または複数の水素原子の単一の置換（一置換）または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換に；より好ましくは一置換または二置換に関する。複数回の置換の場合、すなわち二置換または三置換残基などの多置換残基の場合、これらの残基は、異なるかまたは同じ原子のいずれかで多置換され得、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のとおり同じ炭素原子上で三置換され得るか、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のとおり、または様々なポイントでＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のとおり二置換され得る。複数回の置換は、同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００２５】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」及び「５〜６員ヘテロアリール」という用語に関連して、「置換」という用語は、本発明の意味では、少なくとも１個の置換基によるそれぞれ相互に独立した１個または複数の水素原子の単一の置換（一置換）または複数回の置換（多置換）、例えば、二置換または三置換を指す。複数回の置換は、同じ置換基を使用してか、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００２６】
本発明によれば、好ましくはＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ１〜４−アルキレン及びＣ１〜２−アルキレンはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５または６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５または６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニル及びＳ（Ｏ）２−（５または６員ヘテロアリール）から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００２７】
Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン及びＣ１〜４アルキレンの好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリール；特に好ましくは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される。この実施形態によれば、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルは好ましくは、それぞれ相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されており、より好ましくは非置換であるか、または一置換もしくは二置換されている。好ましくは、Ｃ１〜６アルキレン基及びＣ１〜４−アルキレン基は非置換である。
【００２８】
本発明によれば、好ましくはアリール、フェニル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換か、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００２９】
アリール、フェニル及び５または６員ヘテロアリールの好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル；特に好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択される。この実施形態によれば、アリール、フェニル及び５員または６員ヘテロアリールは好ましくは、それぞれ相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣ１〜６−アルキル；ＯＣ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されており、より好ましくは非置換であるか、または一置換もしくは二置換されている。
【００３０】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化３】
2021532100.tif 000005
による。
【００３１】
好ましい一実施形態では、Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＮまたはＣＲ９を表す。より好ましくは、Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＣＲ９を表す。別の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎを表し、Ｚは、ＮＲ７を表す。
【００３２】
より好ましくは、本発明による化合物は、ＸがＮＲ７を表し、ＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくはＣＲ９を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；または５もしくは６員ヘテロアリールを表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５または６員ヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。この実施形態によれば、好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；；；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；；Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル；５または６員ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｏ−フェニル；Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｃ（Ｏ）−（５または６員ヘテロアリール）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたはＳ（Ｏ）２−（５または６員ヘテロアリール）；より好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリール；特に好ましくはＦ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；Ｆ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルから選択される１個または複数の置換基で一置換；二置換または三置換されており；
かつ好ましくはフェニル及び５または６員ヘテロアリールは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール；より好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ３；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ；Ｃ１〜４−アルキレン−ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル及びＣ３〜６−シクロアルキル；特に好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルから選択される１個または複数の置換基で一置換；二置換または三置換されている。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４−アルキル；任意選択でＣ１〜２アルキレンを介して架橋されているＣ３〜６−シクロアルキル、任意選択でＣ１〜２アルキレンを介して架橋されている３〜６員ヘテロシクロアルキル、任意選択でＣ１〜２−アルキレンを介して架橋されているフェニル；または任意選択でＣ１〜２−アルキレンを介して架橋されている５もしくは６員ヘテロアリールを表し；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換か、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換、または三置換されており；かつ
Ｃ１〜２アルキレンは非置換であり；かつ
フェニル及び５または６員ヘテロアリールは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＨ２−ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−シクロプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択される１個または複数の置換基で、一置換、二置換、または三置換されている。
【００３５】
さらに別の好ましい実施対形態では、Ｒ１は、Ｈ；ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；（ＣＨ２）１〜２ＯＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＯＨ；（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＳＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２Ｎ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）１〜２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；（ＣＨ２）１〜２ＣＮ；（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｈ）（ＣＮ）−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３；（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル及び（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル；（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル；（ＣＨ２）０〜２−フェニル；（ＣＨ２）０〜２−ピリジル、（ＣＨ２）０〜２−ピリミジニル、（ＣＨ２）０〜２−ピリダジニル、（ＣＨ２）０〜２−チエニル、（ＣＨ２）０〜２−オキサゾリルまたは（ＣＨ２）０〜２−チアゾリルを表す。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１−４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜６−アルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換または三置換されており；かつ
Ｃ１〜４アルキレンは、非置換である。
【００３８】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；メチル；エチル；エテニル（ビニル）；ｎ−プロピル；２−プロピル；１−プロピニル；２−プロピニル；プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２ＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；ＣＨ２−シクロプロピル；ＣＨ２−シクロブチル；ＣＨ２−シクロペンチル；ＣＨ２−シクロヘキシル；Ｏ−シクロプロピル；Ｏ−シクロブチル；Ｏ−シクロペンチル；Ｏ−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；Ｃ（Ｏ）−シクロブチル；Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル；Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたはＣ（Ｏ）−ＮＨ２を表す。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００４０】
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、この際、
Ｃ１〜６−アルキル及びＣ３〜６−シクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換、二置換または三置換されており；かつ
Ｃ１〜４−アルキレンは非置換である。
【００４１】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；メチル；エチル；エテニル（ビニル）；ｎ−プロピル；２−プロピル；１−プロピニル；２−プロピニル；プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２ＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；ＣＨ２−シクロプロピル；ＣＨ２−シクロブチル；ＣＨ２−シクロペンチル；ＣＨ２−シクロヘキシル；Ｏ−シクロプロピル；Ｏ−シクロブチル；Ｏ−シクロペンチル；Ｏ−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；Ｃ（Ｏ）−シクロブチル；Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル；Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を表す。
【００４２】
好ましい一実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；及び／または
Ｒ３が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキルが任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【００４３】
本発明によれば、Ｒ４は、ＦまたはＣｌを表す。
【００４４】
本発明によれば、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜４−アルキルを表す。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は相互に独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、より好ましくはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；さらにより好ましくは、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３；最も好ましくはＨまたはＣＨ３を表す。特に好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＣＨ３を表す。
【００４５】
特に好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、式中、ＸがＮＲ７を表し、かつＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくはＣＲ９を表し、かつＲ５及びＲ６は両方ともＣＨ３を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００４６】
好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１個はＨではない。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１個はＨではない。好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１個はＨではない。別の好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方ともＨではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの２個はＨではない。また別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＨではない。
【００４７】
特に好ましい一実施形態では、
−本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）により；及び／または
−Ｘは、ＮＲ７を表し、Ｚは、ＮまたはＣＲ９を表し；及び／または
−Ｒ５及びＲ６は両方ともメチルを表し；及び／または
−Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１個はＨではない。
【００４８】
本発明によれば、Ｒ７はＨまたはＬ−Ｒ８を表す。
【００４９】
好ましい一実施形態では、Ｒ７はＨを表す。この実施形態によれば、好ましくは、ＸはＮＨを表し、ＺはＮまたはＣＲ９を表すか；または、ＸはＮを表し、ＺはＮＨを表す。より好ましくは、ＸはＮＨを表し、ＺはＣＲ９を表す。
【００５０】
またさらにこの実施形態によれば、好ましくは、本発明による化合物は、式中、ＸがＮＨを表し、ＺがＮまたはＣＲ９、より好ましくは、ＣＲ９を表す一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ７はＨではない。この好ましい実施形態によれば、Ｒ７はＬ−Ｒ８を表す。
【００５２】
好ましい一実施形態では、Ｌは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表す。この実施形態によれば、Ｃ１〜４アルキレン及びＣ１〜６−アルキルは、好ましくは非置換である。
【００５３】
より好ましくは、Ｌは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；さらにより好ましくは結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；より好ましくは結合；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表す。
【００５４】
好ましい一実施形態では、Ｒ８はＣ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００５５】
より好ましくは、Ｒ８は、
メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンチル−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンチル−２−イル及び３−メチルペンタ−３−イル；好ましくは、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるＣ１〜６−アルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６−シクロアルキル；
または
テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロインドリニル；好ましくはテトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；かつ
この際、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または他置換されている。
【００５６】
最も好ましくは、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨＦＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル、（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニルまたは（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニルを表す。
【００５７】
好ましい実施形態（Ｅ１からＥ４５）は、Ｌ及びＲ８が以下の表に示されているとおりの意味を有するものを包含する：
【表１】
2021532100.tif 000006
2021532100.tif 000007
【００５８】
好ましくは、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００５９】
特に好ましい一実施形態では、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；
Ｒ８がＣ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよい。
【００６０】
より好ましくは、
Ｌは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；Ｃ１〜４−アルキレン；Ｃ（Ｏ）；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣ１〜４−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；さらにより好ましくは、結合；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）；ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；最も好ましくは、結合；Ｓ（Ｏ）２；ＣＨ２；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏを表し；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルを表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６１】
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；
好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に非置換である。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）；Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２ＣＨ３）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）；Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル）、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を表す。
【００６３】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；２−プロピル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し；
この際、Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意選択で、Ｃ１〜４−アルキレンを介して架橋されていてもよく；かつ
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；フェニル及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル）；Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）（Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル））を表し；
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜４−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜４−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２；Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４−アルキル及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４−アルキル；より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチル−１−ブチニル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｓ（Ｏ）−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｓ（Ｏ）２−（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）２、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロペンチル）、Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）（（ＣＨ２）０〜２−シクロヘキシル）、（ＣＨ２）０〜２−シクロプロピル、（ＣＨ２）０〜２−シクロブチル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）０〜２−オキセタニル、（ＣＨ２）０〜２−オキシラニル、（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラニル、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を表す。
【００６７】
好ましい一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１個はＨである。
【００６８】
本発明によれば、ｎは０、１、２または３を表す。好ましい一実施形態では、ｎは０を表す。別の好ましい実施形態では、ｎは１を表す。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２を表す。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは３を表す。より好ましくは、ｎは１または２、最も好ましくは１を表す。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＯ２；ＯＨ、ＮＨ２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２を表し；
好ましくは、この際、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれの場合に相互に独立に非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜４−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜４−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２；Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４−アルキル及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４−アルキル；より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００７０】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表し；
好ましくは、Ｃ１〜６−アルキルは、それぞれの場合に相互に独立に、非置換であるか、またはＦ及びＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている。
【００７１】
より好ましくは、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−ＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００７２】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表し；及び／またはｎは０、１または２を表す。
【００７３】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、以下からなる群から選択される：
【表２】
2021532100.tif 000008
2021532100.tif 000009
2021532100.tif 000010
2021532100.tif 000011
2021532100.tif 000012
2021532100.tif 000013
2021532100.tif 000014
2021532100.tif 000015
から選択される、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態の先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【００７４】
本発明による化合物は、当業者に公知の有機化学の分野における標準的な反応により、または本明細書に記載の方法で（下の反応スキーム１を参照されたい）、または同様に合成することができる。本明細書に記載の合成経路における反応条件は当業者に公知であり、場合によっては本明細書に記載の実施例にも例示されている。
【００７５】
反応スキーム１：
【化４】
2021532100.tif 000016
式（ＶＩＩ）の化合物中の置換インドール／インダゾール部分は、式（ＩＶ）の化合物を金属触媒によるＣ−Ｃカップリング反応に掛けることにより導入することができる。金属触媒によるＣＣカップリング反応は当技術分野で知られているＭｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｅ，  ３  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓｅｔ  Ｗｉｌｅｙ，  ２０１４；Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２０１２，  ５１，  ５０６２  −  ５０８５を参照されたい）。有利なＣ−Ｃカップリング反応は、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応であるＡｎｇｅｗ．（Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  １１７，  ４５１６  −  ４５６３を参照されたい）。化合物（ＩＩ）のトリアゾール環化は、一般式（ＩＩＩ）の化合物へのアクセスを与える。キノキサリン上でのトリアゾール形成は当技術分野で公知である（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３４，７７１  −  ７８０；Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００５，  ２８，  １２１６  −  １２２０を参照されたい）。化合物（ＩＩＩ）の求電子芳香族臭素化により、化合物（ＩＶ）が得られる。芳香族化合物の臭素化反応は一般的に公知である（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｎｅ  Ｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｂｏｎｄ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３５，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  ２００７を参照されたい）。所望の場合には、式（ＩＩ）の化合物を臭素化して化合物（Ｖ）にすることができ、これを金属触媒によるクロスカップリング反応に掛けると化合物（ＶＩ）を得ることができる。トリアゾール形成は、一般式（ＶＩＩ）の化合物への代替経路をもたらす。化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への銅媒介キノキサリン環化は当技術分野で公知であるＡｄｖ．（Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．，  ２０１０，  ３５２，  ２５３１  −  ２５３７を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
【００７６】
本発明による化合物は、本明細書に記載の方法、または同様の方法で生成することができる。
【００７７】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の調節物質である。本発明の意味では、「グルココルチコイド受容体の選択的調節物質（グルココルチコイド受容体調節物質）」という用語は好ましくは、それぞれの化合物が、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して最大１５μＭ（１０・１０−６ｍｏｌ／Ｌ）または最大１０μＭ；より好ましくは最大１μＭ；さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大３００ｎＭ；さらにより好ましくは最大１００ｎＭ；最も好ましくは最大１０ｎＭ；特に最大１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を示すことを意味する。
【００７８】
当業者は、グルココルチコイド受容体の活性を調節（アゴニスト的またはアンタゴニスト的）するための化合物を試験する方法を知っている。グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力（ＥＣ５０、ＩＣ５０）について化合物を試験するための好ましい標的係合アッセイを以下に記載する：
【００７９】
グルココルチコイド受容体の細胞ベースのアッセイ
細胞ベースのアッセイを使用して、この介入の潜在的な選択的グルココルチコイド受容体調節物質をグルココルチコイド受容体の活性の調節について試験することができる。これらのアッセイは、グルココルチコイド受容体の断片、さらには融合タンパク質を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を必要とする。使用されるグルココルチコイド受容体断片は、リガンド（例えば、ベクロメタゾン）に結合して、グルココルチコイド受容体リガンドとの結合について競合する分子を同定することができる。より詳細には、グルココルチコイド受容体リガンド結合ドメインを転写因子ＧＡＬ４（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合し、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター構築物を含むＣＨＯ細胞株に安定して組み込む。選択的グルココルチコイド受容体調節物質を同定するために、レポーター細胞株を、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を使用して分子と共に数時間にわたってインキュベートする。細胞溶解後に、基質の添加後にルシフェラーゼにより生成される発光を検出し、ＥＣ５０またはＩＣ５０値を計算することができる。ＤＮＡへのグルココルチコイド受容体の結合を介して遺伝子発現を誘導する分子の係合は、融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下でルシフェラーゼ遺伝子の発現をもたらし、したがって、発光シグナルの用量依存的な増加をもたらす。融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子のベクロメタゾン誘導遺伝子発現を抑制する分子の結合は、発光シグナルの用量依存的な減少をもたらす。
【００８０】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して最大１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）；さらにより好ましくは最大３００ｎＭ；さらにより好ましくは最大で１００ｎＭ；最も好ましくは最大５０ｎＭ；特に最大１０ｎＭまたは最大１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を示す。
【００８１】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的係合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して０．１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜８００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜５００ｎＭ；さらにより好ましくは１ｎＭ〜３００ｎＭ；最も好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ；特に１ｎＭ〜８０ｎＭの範囲のＥＣ５０またはＩＣ５０値を示す。
【００８２】
好ましくは、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の選択的調節物質として有用である。
【００８３】
したがって、本発明による化合物は好ましくは、グルココルチコイド受容体の関与が関係している疾患のインビボ処置または予防に有用である。
【００８４】
したがって、本発明はさらに、グルココルチコイド受容体活性の調節で使用するための本発明による化合物に関する。
【００８５】
したがって、本発明の別の態様は、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。本発明のまた別の態様は、グルココルチコイド受容体により少なくとも部分的に媒介される障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む上記方法に関する。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、薬物としての本発明による化合物の使用に関する。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む医薬剤形に関する。好ましくは、医薬剤形は、本発明による化合物と、生理学的に許容される担体、添加剤及び／または補助物質などの１種または複数の医薬品添加剤と；任意選択で１種または複数のさらなる薬理学的活性成分とを含む。適切な生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
【００８８】
本発明による医薬剤形は好ましくは、全身、局所、または局部投与用であり、好ましくは経口投与用である。したがって、医薬剤形は、液体、半固形または固形の形態、例えば、注射液、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、貼付剤、フィルム剤、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアロゾルの形態、または多粒子形態、例えば、適切な場合、錠剤に圧縮されるか、カプセルに注入されるか、もしくは液体に懸濁されるペレット剤もしくは顆粒剤の形態であってよく、そのまま投与することもできる。
【００８９】
本発明による医薬剤形は好ましくは、当技術分野で公知の従来の手段、装置、方法及びプロセスの助けを借りて調製される。患者に投与される本発明による化合物の量は変動し得、例えば、患者の体重または年齢に、また投与の種類、適応症、及び障害の重症度にも依存する。患者の体重１ｋｇあたり、本発明による化合物を好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５〜５０ｍｇを投与する。
【００９０】
グルココルチコイド受容体は、ヒトなどの哺乳類におけるさまざまな疾患または障害を変調する可能性を有すると考えられる。これらには、特に炎症性疾患が含まれる。
【００９１】
本発明の別の態様は、疼痛及び／または炎症；より好ましくは炎症性疼痛の処置及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９２】
本発明のさらなる一態様は、疼痛及び／または炎症；より好ましくは炎症性疼痛を処置する方法に関する。
【実施例】
【００９３】
次の略語を実施例の記載で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｃ＝アセチル基；Ａｔｔａｐｈｏｓ＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｒ＝アルゴン；ＢＩＳＰＩＮ（またはＢｉｓ−Ｐｉｎ）＝ビス（ピナコラト）ジボラン；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＣＭ＝ＤＣＭ；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’；ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝ＥｔＯＡｃ；ＥｔＯＨ＝ＥｔＯＨ；ｈ＝時間；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍｃ＝多重項中心；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ｍｉｎ＝分；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝保持時間；ｔｅｒｔ＝第三級；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｐ−ＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【００９４】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１）の合成
【化５】
2021532100.tif 000017
ステップ１：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロトルエン（４．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５当量）及びピロリジン（１．４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して暗色の残渣にした。この残渣にＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及び鉄粉末（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで反応混合物を１時間にわたって還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を５０％水酸化ナトリウム溶液により中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３０％）を茶色の液体として得た。
【００９５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を反応混合物に添加し、再び、１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、８２％）を薄黄色の固体として得た。
【００９６】
６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）の合成
【化６】
2021532100.tif 000018
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．１１４ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００９７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．７９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３９ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０７当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、８０％）を薄黄色の固体として得た。
【００９８】
１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−８）の合成
【化７】
2021532100.tif 000019
ステップ１：ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２２４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、エタンスルホニルクロリド（０．６０４ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５１３ｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００９９】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．８４３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．６５３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．２１２ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１００】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（中間体Ａ−１０）の合成
【化８】
2021532100.tif 000020
ステップ１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．１２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌を続けた。次いで、塩化アセチル（０．０２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、再びさらに２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．５５ｇ、９１％）を茶色の液体として得た。
【０１０１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．５５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．７０７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．６８０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０６ｇ、０．１１５５ｍｍｏｌ、０．０８当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０５２ｇ、０．１８４８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を反応混合物に添加し、９０℃でさらに１６時間にわたって還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（０．６００ｇ、９２％）を茶色の液体として得た。
【０１０２】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドールの合成（中間体Ａ−１１）
【化９】
2021532100.tif 000021
ステップ１：密閉管内でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、９．３４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１８ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ、５当量）及び１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５．８ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間にわたって還流させた。反応混合物を焼結物に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を冷水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して混合物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．４００ｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．４５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．４６１ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸カリウム（０．４４６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１２４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、９０℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１０４】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）の合成
【化１０】
2021532100.tif 000022
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．５８４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．５３２ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０Ｌｌ）中の１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．６６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（０．５７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いでセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０６】
５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１５）の合成
【化１１】
2021532100.tif 000023
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１３．６ｍＬ、６．８１８ｍｍｏｌ、３当量）を−６０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−６０℃でクエンチした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．３ｇ、５８％）を濃い黄色の液体として得た。
【０１０７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、３．６６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡＣ（１．４３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、４当量）及びビスピナコラトジオキサン（１．１２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０８２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、７０％）を茶色の固体として得た。
【０１０８】
３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１６）の合成
【化１２】
2021532100.tif 000024
ステップ１：ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロインドール（７．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、粉末水酸化カリウム（４．５６ｇ、８１．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ素（１２．４６ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、最後に室温で２時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（６．２、５６％）を茶色の固体として得た。
【０１０９】
ステップ２：ＴＨＦ（１０９ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（６．２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）（９１．１５ｍＬ、９１．１５ｍｍｏｌ、５当量）を−７８℃で不活性雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を同じ条件で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＭＯＭＣｌ（５．８３ｇ、７２．９４ｍｍｏｌ、４当量）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（５．４ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１０】
ステップ３：１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルブロン酸（１．８４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）及びＫ３ＰＯ４（４．５ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３５２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びキサントホス（０．４０７ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたって脱酸素化した。最後に、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（０．６５ｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１１】
ステップ４：ＭｅＯＨ及び水（３：１）（６６ｍＬ）の混合物中の７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（１．２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、シュウ酸（１．１３ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５７ｇ、５４％）を無色の液体として得た。
【０１１２】
ステップ５：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、３当量）及び酢酸カリウム（０．６６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１３】
２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（中間体Ａ−２０）の合成
【化１３】
2021532100.tif 000025
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１３０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、続いて（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．１７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを不純物として含む４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、９８％）を茶色の液体として得た。
【０１１４】
ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（３．４９ｍＬ）（１Ｍ）を室温で添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳ及びＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（０．５５ｇ、６１％）を茶色の液体として得た。
【０１１５】
ステップ３：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジオキサン（０．６４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸カリウム（０．６２６ｇ、６．３９３ｍｍｏｌ、３当量）を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．１７３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オールを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１１６】
２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（中間体Ａ−２１）の合成
【化１４】
2021532100.tif 000026
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、混合物を２０分間にわたって撹拌した。次いで、ブロモエタン−１−オール（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（０．１２ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０１１７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（０．９ｇ、３．４７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．０２ｇ、１０．４１９ｍｍｏｌ、３当量）及びビスピナコラトイボラン（１．７６ｇ、６．９４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｙ３Ｐ（０．０７７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（０．９５ｇ、８９％）を茶色の固体として得た。
【０１１８】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ａ−２２）の合成
【化１５】
2021532100.tif 000027
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．４０６ｇ、１０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．５９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ、６９％）を薄黄色の固体として得た。
【０１１９】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．９５、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１４１ｇ、０．１７２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４５）により精製して、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９ｇ、８５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２０】
６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ａ−２３）の合成
【化１６】
2021532100.tif 000028
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．４４６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．６５ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、８０％）を薄黄色の固体として得た。
【０１２１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１．３、４．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．２５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４５）により精製して、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２２】
６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２４）の合成
【化１７】
2021532100.tif 000029
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．８１２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（０．６３ｇ、９９％）を茶色のゴム状物として得た。
【０１２３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス−ピナコラトジボラン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酢酸カリウム（０．８６５ｇ、８．８２３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．２３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０１当量）ｑ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．９３ｇ、９９％）を薄茶色のゴム状の固体として得た。
【０１２４】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２５）の合成）
【化１８】
2021532100.tif 000030
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５７ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてＬｉＢｒ（８６．８４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、２，２−ジフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１３３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、８０℃で３時間にわたって加熱した（ＴＬＣ）。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈した。有機層を冷水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）；Ｒｆ値−０．５）により精製して、４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．７５ｇ、５８％）を得た。
【０１２５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２７５ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酢酸カリウム（０．２１２ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより十分に脱酸素化した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（０．０３ｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した（ＬＣＭＳ）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した（ＬＣＭＳで収率約４９％）。
【０１２６】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２７）の合成
【化１９】
2021532100.tif 000031
ステップ１：トルエン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．４ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（４．３３ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（０．４１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びピリジン（６．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧及びＭｅＯＨによる２回の共沸下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、４−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、１３％）を茶色の液体として得た。
【０１２７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１．３１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びオムトリシクロヘキシルホスフィン（ｏｍｍｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０７２当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。反応混合物を１１０℃で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．６１ｇ、６１％）を薄黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２（１２Ｈ），１．０３−１．０８（２Ｈ），０．８２−０．９２（２Ｈ）．
【０１２８】
５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−７１）の合成
【化２０】
2021532100.tif 000032
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸カリウム（９１７ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素で脱気し、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロ−ヘキサン）により精製して、５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９４０ｍｇ、７７％）を得た。
【０１２９】
表１の中間体を、中間体Ａ−１から中間体Ａ−２７と同様に合成した。
【表３】
2021532100.tif 000033
2021532100.tif 000034
【０１３０】
表２の中間体は市販されている：
【表４】
2021532100.tif 000035
2021532100.tif 000036
2021532100.tif 000037
【０１３１】
８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−７）の合成：
【化２１】
2021532100.tif 000038
ステップ１：ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でピリジン（１２９ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＡＰ（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、０℃で塩化ピボリル（１０９ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に、反応混合物を氷冷１（Ｎ）ＨＣｌ溶液（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間にわたって撹拌した。２層を分離し、有機層を１（Ｎ）ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）、続いて、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ヘキサンを使用して摩砕して、Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１５８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【０１３２】
ステップ２：トルエン（２０００ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８２．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（９．６６ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４．５ｇ、０．４７３ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。２０％ＥＡ−Ｈｅｘでの反応モニター用ＴＬＣが約６０％の未反応のＳＭ（Ｒｆ＝０．５）と共に所望の生成物（Ｒｆ＝０．４）の形成を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層全体を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物の合わせた２つのバッチ（Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの９０ｇ及び１００ｇ反応から得た）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６０ｇ、２３％）を白色の固体として得、かつ未反応のＮ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２５ｇ）を回収した。
【０１３３】
ステップ３：水（４３０ｍＬ）中の７０％Ｈ２ＳＯ４の事前冷却溶液に、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、２時間にわたって１００℃に加熱した。出発物質の終了後に（１０％ＥＡ−ＨｅｘでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ＝０．８）、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で約１０に調節した。得られた塩基性水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層全体を水、続いて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（３６ｇ、８５％）を淡黄色の液体として得た。
【０１３４】
ステップ４：無水ＤＭＳＯ（５４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（３６ｇ、０．１７６４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１６．９ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（７５ｇ、０．３５３ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を窒素で３０分間にわたって脱気し、次いで、ＣｕＣｌ（１．７５ｇ、０．０１７６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥＡ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（２５００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。有機部分全体を水（２×７５０ｍＬ）、続いて、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１９ｇ、５２％）を茶色の固体として得た。
【０１３５】
ステップ５：トルエン（３８０ｍＬ）中の５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１９ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（５５．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃で還流させた。出発物質の終了後に（２０％ＥＡ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．７）、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）、続いて、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１９ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０１３６】
ステップ６：ＴＨＦ（５１２ｍＬ）中の５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（２０．５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１３．５ｍＬ、２７４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（６４ｍＬ、４５７．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（２１．５ｍＬ、２７４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加し、２時間にわたって室温で撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×５００ｍＬ）により抽出した。有機部分全体をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して酢酸（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（２１ｇ、８７％、粗製）を淡黄色の固体として得た。
【０１３７】
ステップ７：酢酸（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１０．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を丸底フラックス（１００ｍＬ）に入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（１８．５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ＴＥＡ（５．６ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を滴下添加した。その後、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで、１０分間にわたって室温で、かつ最後に還流状態で１時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、砕氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニア水溶液（１００ｍＬ）を滴下で使用して塩基性化した。次いで、得られた塩基性水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機部分全体をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。粗製生成物をＭＴＢＥと共に２回共蒸留し、次いで、ヘキサンで摩砕し、乾燥させて６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。
【０１３８】
ステップ８：ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９．３９ｇ、０．０５２８ｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）で、続いてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ＭＴＢＥを使用して摩砕して、８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（９．１ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３９】
８−ブロモ−９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−９）の合成：
【化２２】
2021532100.tif 000039
ステップ１：ＤＭＦ（７８ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．０３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１６．５ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌懸濁液を５分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。５−フルオロ−２−ヨードアニリン（３．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルボラン（１Ｍ）（１６．４５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。最後に、反応混合物を１６時間にわたって７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、２−エチル−５−フルオロアニリン（１．２０ｇ、６８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４０】
ステップ２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−エチル−５−フルオロアニリン（２．０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（２．３１ｍＬ、２８．７７ｍｍｏｌ、２当量）、及びＤＭＡＰ（０．０１８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．０１当量）の撹拌溶液に、塩化ピボリル（１．９１ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物をさらに１時間にわたって０℃で撹拌し、次いで、氷冷ＨＣｌ（２０ｍｌ）（１Ｍ）溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、Ｎ−（２−エチル−５−フルオロフェニル）ピバルアミド（２．３ｇ、７２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４１】
ステップ３：トルエン（５００ｍＬ）中のＮ−（２−エチル−５−フルオロフェニル）ピバルアミド（２５．０ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１９．３ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５２ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮＢＳ（２１．５ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）をそれぞれ室温で添加した。反応混合物を４８時間にわたって室温で大気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）、続いて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４５）により精製して、Ｎ−（２−ブロモ−６−エチル−３−フルオロフェニル）ピバルアミド（５．０ｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４２】
ステップ４：丸底フラスコ内で７０％Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）を、Ｎ−（２−ブロモ−６−エチル−３−フルオロフェニル）ピバルアミド（９．２ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で添加した。反応混合物を２０分間にわたって０℃で、かつ２時間にわたって１１０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ溶液により約ｐＨ１４まで塩基性化した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．５）により精製して、２−ブロモ−６−エチル−３−フルオロアニリン（５．９ｇ、８９％）を茶色の液体として得た。
【０１４３】
ステップ５：密閉管内の無水ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−エチル−３−フルオロアニリン（４．９ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸（４．６３ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（９．５４ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ、２当量）及び塩化第一銅（０．２２ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１４０℃で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．８３ｇ、５７％）を薄茶色の固体として得た。
【０１４４】
ステップ６：トルエン（１１０ｍＬ）中の８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（８．０３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、続いて、ｅｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（３．０ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
【０１４５】
ステップ７：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（３．０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．０３ｍＬ、６２．９３ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（８．５６ｍＬ、６２．９３ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。塩化アセチル（２．７ｍｌ、３７．７４ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に０℃で非常にゆっくり添加し、次いで、２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（３．４ｇ、９７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４６】
ステップ８：Ｎ’−（８−エチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（３．４ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラックス（１００ｍＬ）に入れ、−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（１１．７ｍＬ、１２２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を上記化合物に滴下添加し、続いて、ＴＥＡ（１．６６ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで、１０分間にわたって室温で撹拌し、最後に２時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、常に撹拌しながら砕氷に滴下添加した。この水性部分に、冷アンモニウム溶液を約ｐＨ１２までゆっくりと添加した。水性部分をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．４ｇ、４４％）を薄黄色の固体として得た。
【０１４７】
ステップ９：−１０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）で１０分かけて滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．４５ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．５４−７．５６（１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．８５（２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｓ，３Ｈ），０．９４−０．９７（３Ｈ）
【０１４８】
８−ブロモ−６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１０）の合成：
【化２３】
2021532100.tif 000040
ステップ１：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（１００ｇ、５２３．５６ｍｍｏｌ、１当量）及び硫酸アンモニウムニッケル（ＩＩ）六水和物（１０３．４ｇ、２６１．７７ｍｍｏｌ、０．５当量）の氷冷溶液に、発煙硝酸を滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３時間にわたって撹拌した（ＴＬＣ）。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＤＣＭで希釈した。抽出した有機層をブラインで洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．２）により精製して、３−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（３５ｇ、２８％）を得た。
【０１４９】
ステップ２：ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（３５ｇ、１４８．３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６１．４８ｇ、４４４．９１ｍｍｏｌ、３当量）及びヨードメタン（６３．１５ｇ、４４４．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を４時間にわたって８０℃で加熱した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．６）により精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、９４％）を得た。
【０１５０】
ステップ３：ＥｔＯＨ及び水（３００ｍＬ、１：１）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、鉄粉末（７８．１７ｇ、１４００ｍｍｏｌ、１０当量）及び塩化アンモニウム（７４．８８６ｇ、１４００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を１２時間にわたって加熱還流させた。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．６）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシアニリン（３０ｇ、９７％）を得た。
【０１５１】
ステップ４：丸底フラスコ内の無水ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシアニリン（３０ｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノイソ酪酸（４４．６５ｇ、３４０．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＢＵ（４９．７０ｇ、２７２．２１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化銅（２．５９ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、これをセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、水（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、５−フルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１４ｇ、４６％）を茶色の固体として得た。
【０１５２】
ステップ５：トルエン（１５０ｍＬ）中の５−フルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１４ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（３７．７５ｇ、９３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１０ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．４）。
【０１５３】
ステップ６：ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１０ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ヒドラジド（１０．８０ｇ、１４５．９３ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、続いて、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．５ｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．２）。
【０１５４】
ステップ７：０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．５ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．４８ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、１．０５当量）で滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、３０分間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、溶離溶媒としてＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．９ｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−９−メトキシ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１１）の合成：
【化２４】
2021532100.tif 000041
ステップ１：ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１０ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド（１４．５８ｇ、１４５．６２ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、続いて、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−９−メトキシ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．６ｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５６】
ステップ２：０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−９−メトキシ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体のＮ−ブロモスクシンアミド（１．６８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、溶離溶媒としてＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−９−メトキシ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．８ｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５７】
８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−１２）の合成：
【化２５】
2021532100.tif 000042
ステップ１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でヒドラジン水和物（１．７２ｍＬ、３７．９４ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌した。ＴＥＡ（５．１３ｍＬ、３７．９４ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（２．３９ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に０℃で非常にゆっくり添加し、次いで、２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）シクロプロパンカルボヒドラジド（２．１ｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５８】
ステップ２：Ｎ’−（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）シクロプロパンカルボヒドラジド（１．４４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラックス（５０ｍＬ）に入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（４．７ｍＬ、４９．６５ｍｍｏｌ、１０当量）を上記化合物に滴下添加し、続いて、ＴＥＡ（１０．６７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで、１０分間にわたって室温で、最後に還流状態で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、これを常に撹拌しながら砕氷に滴下添加した。この水性部分に、冷アンモニウム溶液を約ｐＨ１２までゆっくりと添加した。水性部分をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ−０．４）により精製して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２４ｇ、１８％）を薄黄色の固体として得た。
【０１５９】
ステップ３：−１０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体のＮ−ブロモスクシンイミド（０．３６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５５ｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−Ｄ６，２０℃）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．７７（１Ｈ），１．４４（ｂｓ，６Ｈ），１．０２−１．２７（４Ｈ）．
【０１６０】
８−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３０）の合成：
【化２６】
2021532100.tif 000043
ステップ１：ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１００ｇ、０．８ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１２９ｍＬ、１．６ｍｏｌ、２当量）、続いて、ＤＭＡＰ（１ｇ、０．００８ｍｏｌ、０．０１当量）を室温で添加した。この反応混合物に、塩化ピボイル（１０９ｍＬ、０．８８ｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（１０％ＥｔＯＡｃ−ＨｅｘでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．７）、反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間にわたって撹拌した。２層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１Ｌ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、ヘキサンを用いて摩砕して、Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１５８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【０１６１】
ステップ２：トルエン（２Ｌ）中のＮ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８２．０ｇ、０．４３ｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．６６ｇ、０．０４３ｍｏｌ、０．１当量）、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４．５ｇ、０．４７３ｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）による反応のモニタリングは、約６０％の未反応出発物質（Ｒｆ０．５）と共に所望の生成物（Ｒｆ０．４）の形成を示した。次いで、第２のバッチを、Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド１００ｇから出発して、上記のとおりの同じ手順に従って実行した。
【０１６２】
次いで、２つのバッチの合わせた反応混合物（合計で出発物質１９０ｇ）を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水（２回）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として１〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６０ｇ、２２．９％）を白色の固体として、回収された未反応の出発物質（１２５ｇ）と共に得た。
【０１６３】
ステップ３：事前冷却しておいた水中７０％Ｈ２ＳＯ４溶液（４３０ｍＬ）に、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６０ｇ、０．２０８ｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、２時間にわたって１００℃で加熱した。出発物質の完全な消費後に（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．８）、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で約１０に調節した。得られた塩基性水性画分をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ；溶離液として１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（３６ｇ、８５％）を淡黄色の液体として得た。
【０１６４】
ステップ４：無水ＤＭＳＯ（５４０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（３６ｇ、０．１７６４ｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１６．９ｇ、０．１６３６ｍｏｌ、０．９３当量）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（７５ｇ、０．３５２８ｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気し、次いで、ＣｕＣｌ（１．７５ｇ、０．０１７６ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を５時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、セライトの床で濾過した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した後に、得られた濾液を氷冷水（２．５Ｌ）に注ぎ入れ、得られた水性画分をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５０ｍＬ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製残渣を得た。これをヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１９ｇ、５２％）を茶色の固体として得た。
【０１６５】
ステップ５：トルエン（３８０ｍＬ）中の５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１９、９１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（５５．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃で還流させた。出発物質の完全な消費後に（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．７）、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られた水性画分をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ；３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１９ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０１６６】
ステップ６：テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）中の５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（９ｇ、０．０４０１ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．０２ｇ、０．１２０３ｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（２７．８ｍＬ、０．２００６ｍｏｌ、５当量）及び塩化プロパニル（１０．５ｍＬ、０．１２０３ｍｏｌ、３当量）を反応混合物に０℃で滴下添加し、これを２時間にわたって室温で撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、プロピオン酸（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（粗製物質１２．５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６７】
ステップ７：粗製プロピオン酸（５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−イリデン）−ヒドラジド（１２．５ｇ、０．０４４９ｍｏｌ、１当量）を丸底フラスコに入れ、これを次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキサリル塩化リン（２０．９ｍＬ、０．２２４３ｍｏｌ、５当量）を上記化合物に滴下添加し、続いて、トリエチルアミン（６．２５ｍＬ、０．０４４９ｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって撹拌し、続いて、室温で１０分間にわたって、最後に還流状態で４時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を０℃に冷却し、水中の砕氷（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性部分を、冷アンモニア溶液（２５０ｍＬ）を滴下添加することにより塩基性化した。得られた塩基性水性画分をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、ＭＴＢＥを用いる摩砕により精製して、１−エチル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６．５ｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６８】
ステップ８：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の１−エチル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１０ｇ、０．０３８４ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７．５２ｇ、０．０４２２ｍｏｌ、１．１当量）を−１０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−４，４，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７．５ｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６９】
８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３８）の合成：
【化２７】
2021532100.tif 000044
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−メチルアニリン（０．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＢｒ２（０．５５ｇ、０．１７ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）、続いて、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−メチルアニリン（０．４ｇ、５２％）を得た。
【０１７０】
ステップ２：密閉管内のＤＭＡ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−メチルアニリン（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ酪酸（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。ＤＢＵ（０．３５ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、これをセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、７５％）を得た。
【０１７１】
ステップ３：トルエン（７５ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（１０．６７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．８ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。
【０１７２】
ステップ４：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（５．５０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．１７ｍｌ、１２２．７６ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌した。ＴＥＡ（１６．７ｍｌ、１２２．７６ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、さらに１０分間にわたって撹拌した。塩化アセチル（５．７８ｇ、７３．６５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で非常にゆっくり添加し、次いで、混合物を２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これを、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（５．５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
ステップ５：Ｎ’−（５，６−ジフルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラックス（５０ｍｌ）に入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（１８．４ｍｌ、１９７．６ｍｍｏｌ、９．５当量）を上記化合物に滴下添加し、続いてＴＥＡ（２．９ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後に、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで室温で１０分間にわたって、最後に還流状態で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、常に撹拌しながら砕氷に滴下添加した。この水性部分に冷アンモニウム溶液（１００ｍｌ）をゆっくりと添加した。水性部分をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．０ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
【０１７４】
ステップ６：−１０℃のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体のＮ−ブロモスクシンイミド（３．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．３ｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７５】
８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（中間体Ｂ−３９）の合成：
【化２８】
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０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（合成については中間体Ｂ−４１を参照されたい）（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体のＮ−ブロモスクシンイミド（１．３８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（１．５ｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７６】
（８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）ＭｅＯＨ（中間体Ｂ−４１）の合成：
【化２９】
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ステップ１：水性ＨＢｒ（３５０ｍｌ）中の６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（合成については中間体Ｂ−１０を参照されたい）（１２ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃まで加熱し、次いで、酢酸（１００ｍｌ）を添加し、加熱を１２０℃で４８時間にわたって継続した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を氷冷水（１０００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ＞８）にする。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍｌ）、ブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−オール（８ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．２）として得た。
【０１７７】
ステップ２：ＤＣＭ中の６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−オール（８ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、１当量）の氷冷溶液に、ＴＥＡ（４．８９ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（５．９１ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を同じ温度で１０分間にわたって撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．９２ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を氷冷水（１０００ｍｌ）で希釈し、反応混合物をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍｌ）、ブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イルトリフルオロメタンスルホナート（４ｇ、３３％）を液体として得た。（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．５）。
【０１７８】
ステップ３：アルゴンパージした１，４−ジオキサン中の６−フルオロ−１，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イルトリフルオロメタンスルホナート（４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．６１１ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びシアン化亜鉛（０．９６２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０８９ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びキサントホス（０．６１１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をさらに５分間にわたってパージし、反応混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（３ｇ、３７％）を液体として得た（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．４）。
【０１７９】
ステップ４：トルエン（５ｍｌ）中の６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２ｍｌ、０．３８９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で３時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（０．０４ｇ、３４％）を茶色の固体として得た。
【０１８０】
ステップ５：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボアルデヒド（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（０．００５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）ＭｅＯＨ（０．０１ｇ、２５％）を茶色のゴム状物として得た。
【０１８１】
ステップ６：０℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）ＭｅＯＨ（０．１８ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、（８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−イル）ＭｅＯＨ（０．１２ｇ、５０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８２】
８−ブロモ−６−クロロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４２）の合成：
【化３０】
2021532100.tif 000047
ステップ１：−１０℃のＤＭＦ（５３０ｍｌ）中の５−クロロ−２−メチルアニリン（２５．０ｇ、１７６．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体のＮ−ブロモスクシンイミド（６９．１３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ、２．２当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、２，４−ジブロモ−３−クロロ−６−メチルアニリン（３５ｇ、６６％）を茶色の固体として得た。
【０１８３】
ステップ２：密閉管中の無水ＤＭＡ（１１２ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−３−クロロ−６−メチルアニリン（７．５ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸（５．１６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＢＵ（９．５４ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。ヨウ化銅（０．４７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、再び１０分間にわたってＡｒにより脱酸素化した。次いで、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で希釈し、水（４×１５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、６−ブロモ−５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、２９％）を薄茶色の固体として得た。
【０１８４】
ステップ３：１，４−ジオキサン及び水の混合物（１：１）（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１０．３２ｇ、１９３．０６ｍｍｏｌ、１５当量）及び亜鉛粉末（１２．２６ｇ、１９３．０６ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を還流状態で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで焼結漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣にし、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２×３０ｍｌ）、続いて、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８５】
ステップ４：トルエン（７５ｍｌ）中の５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（５．３７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍｌ）、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．０ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。
【０１８６】
ステップ５：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２．０８ｍｌ、４１．６４ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＥＡ（５．８ｍｌ、４１．６５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物をさらに１０分間にわたって撹拌した。塩化アセチル（１．７８ｍｌ、２４．９９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で反応混合物に非常にゆっくり添加し、次いで、２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄することにより精製して、Ｎ’−（５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（２．２ｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８７】
ステップ６：Ｎ’−（５−クロロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（５．２ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラスコ（１００ｍｌ）に入れ、次いで、−１０℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（１７．８ｍｌ、１８５．７ｍｍｏｌ、１０当量）を上記化合物に滴下添加し、続いて、ＴＥＡ（２．５２ｍｌ、１８．５７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。その後、反応混合物を−１０℃で１０分間にわたって、次いで、１０分間にわたって室温で、最後に還流状態で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、常に撹拌しながら砕氷に滴下添加した。この水性部分に、冷アンモニウム溶液をｐＨ約１２までゆっくりと添加した。水性部分をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭＥＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、６−クロロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．２５ｇ、６７％）を薄黄色の固体として得た。
【０１８８】
ステップ７：−１０℃のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６−クロロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３．０ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８９】
８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４３）の合成：
【化３１】
2021532100.tif 000048
ステップ１：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（２０ｇ、１１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２３．２６ｍｌ、１７７．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、続いて、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２〜３％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２２ｇ、８８％）を黄色の液体として得た。
【０１９０】
ステップ２：ＥｔＯＨ（３７２ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４７ｇ、２０９．４６ｍｍｏｌ、４当量）、続いて、濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に、反応混合物を濃縮し、残渣を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、続いて、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロアニリン（７．０ｇ、８３％）を黄色のゴム状の液体として得た。
【０１９１】
ステップ３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロアニリン（４ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１３ｇ、７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製２，４−ジブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロアニリン（７ｇ、８５％）を得、これをさらに精製せずに次のステップのために使用した。
【０１９２】
ステップ４：ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の粗製２，４−ジブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロアニリン（８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、２−アミノ酪酸（５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。Ｋ３ＰＯ４（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＣｌ（０．０２４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に、これをセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、６−ブロモ−８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、２０％）を得た。
【０１９３】
ステップ５：１，４−ジオキサン及び水の混合物（１：１）（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．４７ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ、１５当量）及び亜鉛粉末（９．０８ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、焼結漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２×３０ｍｌ）、続いて、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９４】
ステップ６：トルエン（１０ｍｌ）中の８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２．４８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ｅｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．６ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
【０１９５】
ステップ７：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２．４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。次いで、オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．０ｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９６】
ステップ８：−１０℃のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）で滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．３）により精製して、８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．５ｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９７】
８−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４５）の合成：
【化３２】
2021532100.tif 000049
ステップ１：２−ブロモ−５−フルオロ−フェニルアミン（５０ｇ、０．２６２ｍｏｌ、１当量）を無水酢酸（２５ｍＬ）に１０℃で溶解させ、室温で３時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、高粘度の反応物をｎ−ヘキサンで希釈し、濾過した。固体物質をｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（５５ｇ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９８】
ステップ２：トルエン：水（１：１、１Ｌ）混合物中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（５０ｇ、０．２５９ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（７．２６ｇ、０．０２５９ｍｏｌ、０．１当量）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（１９２ｇ、０．９０６ｍｏｌ、３．５当量）を室温で添加し、混合物を３０分間にわたってアルゴンで脱気した。シクロプロピルボロン酸（２８．９８ｇ、０．３３６ｍｏｌ、１．３当量）、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９ｇ、０．０１２９、０．０５当量）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（３６ｇ、８６％）を茶色がかった固体として得た。
【０１９９】
ステップ３：ＨＣｌ水溶液（２．１Ｌ、２Ｍ）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（５４ｇ、０．２７９ｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液を１６時間にわたって９０℃で加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．６）、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）でｐＨ約１３〜１４に塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、水（２×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニルアミン（４８ｇ、粗製）を暗茶色の液体として得た。
【０２００】
ステップ４：ＤＭＦ（４８０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニルアミン（２７ｇ、０．１８ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（７９．５ｇ、０．４４７ｍｏｌ、２．５当量）を−１０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，４−ジブロモ−６−シクロプロピル−３−フルオロ−フェニルアミン（２２ｇ、２ステップで４５％）を茶色がかった液体として得た。
【０２０１】
ステップ５：無水ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−６−シクロプロピル−３−フルオロ−フェニルアミン（２０ｇ、０．０６５ｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１３．３５ｇ、０．１２９ｍｏｌ、２当量）、続いて、ＤＢＵ（１９．２ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたってアルゴンで脱気し、ＣｕＩ（１．２ｇ、０．００６ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによりモニター、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、次いで、そのセライトをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を水（２×７５０ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜１６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−８−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１３ｇ、６４％）を茶色の固体として得た。
【０２０２】
ステップ６：ジオキサン：水（２：１、２００ｍＬ）混合物中の６−ブロモ−８−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１０ｇ、０．０３１ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｚｎ粉末（１２．５２ｇ、０．１９１ｍｏｌ、６当量）、続いて、塩化アンモニウム（１０．２５ｇ、０．１９１ｍｏｌ、６当量）を室温で添加し、反応物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過し、次いで、そのセライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を水（２×７５０ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４．３ｇ、５９％）を茶色の固体として得た。
【０２０３】
ステップ７：トルエン（８６ｍＬ）中の８−シクロプロピル−６−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４．３ｇ、１８．３７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（１１．１６ｇ、２７．５６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．６）、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた水性画分をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ；５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（４．２ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
【０２０４】
ステップ８：テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の８−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２．３５ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をオルト酢酸トリエチルに入れ、４８時間にわたって１４０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、９−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．７ｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０２０５】
ステップ９：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の９−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．２７ｇ、８．３４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．３３ｇ、７．５１１ｍｍｏｌ、０．９当量）を−１０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を別のバッチ（９−シクロプロピル−６−フルオロ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン８００ｍｇから出発し、上記と同じ手順に従った）と合わせ、次いで、すべての粗製量をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．２ｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０６】
８−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（中間体Ｂ−４６）の合成：
【化３３】
2021532100.tif 000050
ステップ１：ＤＭＦ中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１２０ｇ、７５４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（８２．４１ｇ、９８１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、Ｎ−メチルベンジルアミン（１０９．５８ｇ、９０５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１１０ｇ、５６％）を得た。
【０２０７】
ステップ２：ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１１０ｇ、４２３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（３８１．８ｇ、１６９２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。濃ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水に溶解させ、ＮａＯＨペレットで（ｐＨ約１２）まで塩基性化し、水性部分をＥｔＯＡｃで希釈した。抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）、（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．４）により精製して、Ｎ１−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｇ、１００％）を得た。
【０２０８】
ステップ３：−１０℃のＤＭＦ中のＮ１−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｇ、４３４．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１．２６ｇ、４５６．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ１−ベンジル−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｇ、４５％）を無色の液体として得た。
【０２０９】
ステップ４：−１０℃のＤＭＦ中のＮ１−ベンジル−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｇ、１９４．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４．５６ｇ、１９４．１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ１−ベンジル−３，５−ジブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１０】
ステップ５：丸底フラスコ内のＤＭＡ（３００ｍｌ）中のＮ１−ベンジル−３，５−ジブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ、７７．３１ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノイソ酪酸（１５．９４ｇ、１５４．６３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＢＵ（２９．４２ｇ、１９３．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びヨウ化銅（１．４７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１３０℃で１６時間にわたって撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（５×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．２）により精製して、８−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｇ、２６％）を茶色の固体として得た。
【０２１１】
ステップ６：ＥｔＯＨ中の８−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応をｐａｒオートクレーブ内で、水素雰囲気（２００ｐｓｉ）下で８時間にわたって行った。反応の終了後に、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、このセライトのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、５−フルオロ−３，３−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、２２％）を白色の固体として得た。
【０２１２】
ステップ７：トルエン（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−３，３−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（５．４３ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、５−フルオロ−３，３−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．８５ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。
【０２１３】
ステップ８：ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−３，３−ジメチル−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（１．８５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸ヒドラジド（２ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、触媒量の酢酸を添加し、混合物を１６時間にわたって加熱還流させた。反応の終了後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＭｅｏＨ／ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ＝０．２）により精製して、６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（１．０ｇ、５０％）を液体として得た。
【０２１４】
ステップ９：−１０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６８１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＭｅｏＨ／ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ＝０．４）により精製して、８−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（１．０ｇ、７７％）を液体として得た。
【０２１５】
８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４７）の合成：
【化３４】
2021532100.tif 000051
ステップ１：ＤＭＦ中の５−クロロ−２−メトキシアニリン（２５ｇ、１５８．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６．４７ｇ、３１７．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を少しずつ添加し、混合物を同じ温度で１時間にわたって撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）；Ｒｆ＝０．５）により精製して、２，４−ジブロモ−３−クロロ−６−メトキシアニリン（３０ｇ、６０％）を得た。
【０２１６】
ステップ２：丸底フラスコ内のＤＭＡ（３００ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−３−クロロ−６−メトキシアニリン（３０ｇ、９５．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノイソ酪酸（２４．９２ｇ、１９０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＢＵ（４３．４４ｇ、２８５．３６ｍｍｏｌ、３当量）及びＣｕＩ（１．８１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、２０分間にわたってＡｒで脱酸素化した。次いで、反応混合物を１３０℃で１６時間にわたって撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（５×１００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．２）により精製して、６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１０％）を茶色の固体として得た。
【０２１７】
ステップ３：水及び１，４−ジオキサンの混合物（１：１）中の６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、亜鉛（８．９４ｇ、１４０．７８ｍｍｏｌ、１５当量）及び塩化アンモニウム（７．５３ｇ、１４０．７４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、混合物を１６時間にわたって還流に加熱した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（５×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．４）により精製して、５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０２１８】
ステップ４：トルエン（３０ｍｌ）中の５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（６．３０ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を４０分間にわたって１２０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）；Ｒｆ＝０．３）により精製して、５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．１ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
【０２１９】
ステップ５：５−クロロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（２．１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸ヒドラジド（２．１３ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、３．５当量）の撹拌溶液にｎ−ブタノール（２０ｍｌ）を入れ、触媒量の酢酸を添加し、混合物を１６時間にわたって還流に加熱した。反応の終了後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＭｅｏＨ／ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ＝０．２）により精製して、６−クロロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．２ｇ、５３％）を液体として得た。
【０２２０】
ステップ６：−１０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−クロロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８０４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；（ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ＝０．４）により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．９ｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０２２１】
８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４９）の合成：
【化３５】
2021532100.tif 000052
ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール（２０ｇ、１１４．２２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４７．２ｇ、３４２．６８ｍｍｏｌ、３当量）及びヨードメタン（２１．３４ｍｌ、３４２．６８ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に室温で４時間にわたって添加した。終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）；Ｒｆ＝０．６）により精製して、１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２０ｇ、９３％）を得た。
【０２２２】
ステップ２：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、１０５．７５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、水分１０％）を添加し、反応混合物を水素バルーンと共に２時間にわたって室温で撹拌した。終了後に（ＴＬＣによりモニター、ＴＬＣシステム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＭｅＯＨで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望の４，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（１６．０ｇ、９５％）を得た。
【０２２３】
ステップ３：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５０ｍｌ：１００ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（８．０ｇ、５０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（８．８２ｇ、６０．３２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。出発物質の終了後に、反応混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．４）により精製して、２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−メトキシアニリン（０．５ｇ、４％）を黄色の固体として得た。
【０２２４】
ステップ４：無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−メトキシアニリン（０．４１３ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（０．５３６ｇ、５．２０５ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（０．９１９ｇ、４．３３７ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間にわたってＡｒで脱気し、次いで、ＣｕＩ（０．０３３ｇ、０．１７３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１２時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の終了後に、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を水（２×５０ｍｌ）、続いて、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．２）により精製して、５，６−ジフルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、７１％）を茶色の固体として得た。
【０２２５】
ステップ５：トルエン（５０ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（０．６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１時間にわたって１２０℃に加熱した。出発物質の終了後に、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、続いて、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ値−０．６）により精製して、５，６−ジフルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．３ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０２２６】
ステップ６：ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−８−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．１ｇ、０．３８７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ヒドラジド（０．０９４ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し、続いて、酢酸（１ｍｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、溶離溶媒としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジフルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２７】
ステップ７：０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６，７−ジフルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．８ｇ、２．８５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、１０分かけて固体Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．６ｇ、３．４２５ｍｍｏｌ、１．２当量）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、３０分間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を水（３×５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これを溶離溶媒としてＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ及び２３０〜４００シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２５ｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２８】
８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５０）の合成：
【化３６】
2021532100.tif 000053
ステップ１：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、ＣｕＢｒ（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（０．８８ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ、１．６５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、氷冷水（２〜３回）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを、１００〜２００シリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６ｇ、４５％）を薄黄色の液体として得た。
【０２２９】
ステップ２：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．９９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加し、続いて、濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水（２〜３回）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて、所望の４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２１ｇ、９３％）を薄黄色の液体化合物として得た。
【０２３０】
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（０．２１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を５時間にわたって徐々に室温にした。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機層を氷冷水（２〜３回）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを、１００〜２００シリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１９ｇ、６３％）を薄黄色の液体化合物として得た。
【０２３１】
ステップ４：密閉管内に入れた無水ＤＭＳＯ（８６ｍｌ）中の２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノイソ酪酸（３．７６ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（９．６ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をＡｒで脱酸素化した。ＣｕＩ（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再び５分間にわたって脱酸素化した。次いで、反応混合物を１２０℃で６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．２）、これをセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により洗浄し、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ−値−０．２）により精製して、５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．７ｇ、１４％）を茶色の固体として得た。
【０２３２】
ステップ５：トルエン（１５ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（１．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１．５時間にわたって１２０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．５）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．７ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０２３３】
ステップ６：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（０．７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５９ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ−０．５）、反応混合物を濃縮した。反応混合物をＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１．６ｍｌ、１１．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び塩化アセチル（０．５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ−０．５）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製Ｎ’−（５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジドを得、これをさらに精製せずに次のステップに入れた。
【０２３４】
ステップ７：ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）中のＮ’−（５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（２．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３３ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を同じ温度で１０分間にわたって、次いで、還流状態で６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、５０％アセトン−ヘキサン、Ｒｆ−０．５）、反応混合物を濃縮した。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニア水溶液を使用して塩基性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサン中５０％アセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５ｇ、６６％）を茶色の固体として得た。
【０２３５】
ステップ８：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（０．５５９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって、次いで、還流状態で２時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、５０％アセトン−ヘキサン、Ｒｆ−０．５）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を氷冷水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、２３０〜４００メッシュシリカゲル及び溶離溶媒としてヘキサン中５０％アセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．４５ｇ、７２％）を茶色の固体として得た。
【０２３６】
８−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５１）の合成：
【化３７】
2021532100.tif 000054
ステップ１：ＭｅＯＨ（５２６ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．５４ｇ、０．０５２７ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５．９７ｇ、０．１５８ｍｏｌ、３当量）を０℃で少しずつ添加し、得られた懸濁液を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、１−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（２０ｇ、０．１０５５ｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、さらにＮａＢＨ４（１３．９５ｇ、０．３６９ｍｏｌ、７当量）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、続いて、アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、セライト床で濾過し、得られた水性濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（３５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１４ｇ、８３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２３７】
ステップ２：ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１４ｇ、０．０８７ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＢｒ２（４．９７ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター）、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（１１．２ｇ、５３％）を茶色の固体として得た。
【０２３８】
ステップ３：無水ＤＭＡｃ（２７０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（１８ｇ、０．０７５ｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１５．５６ｇ、０．１５ｍｏｌ、２当量）、続いて、ＤＢＵ（２２．５７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気した。次いで、ＣｕＩ（１．４３ｇ、０．００７５ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．４）、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水（２×５００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣をヘキサンで摩砕して、５−クロロ−６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８ｇ、４４％）を茶色の液体として得た。
【０２３９】
ステップ４：トルエン（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１２ｇ、０．０４９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２９．９７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を２時間にわたって１２０℃で還流させた。出発物質の完全な消費後に（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．６）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−クロロ−６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１２８ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０２４０】
ステップ５：テトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１１ｇ、０．０４２ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．３８ｇ、０．１２７ｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。イミン中間体の形成後に、反応混合物を濃縮し、トルエンと共に２回共沸させた。得られた残渣をオルト酢酸トリエチル（１２０ｍＬ）に溶解させ、２４時間にわたって加熱還流させた。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を濃縮し、得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（８．５ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４１】
ステップ６：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（８ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（５．０７ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６．２ｇ、６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４２】
８−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５３）の合成：
【化３８】
2021532100.tif 000055
ステップ１：ＥｔＯＨ−水（１：１、１２０ｍＬ）混合物中の１−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１０．０ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加し、続いて、鉄粉末（１０．３ｇ、１８５．１８ｍｍｏｌ、３．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ０．３）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（７．５ｇ、８９％）を薄茶色の固体として得た。
【０２４３】
ステップ２：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（５．５ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢｒ２（１．７９ｍＬ、３４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．６）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水性画分を抽出し、合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−６−メチルアニリン（４．５ｇ、５４％）を茶色の固体として得た。
【０２４４】
ステップ３：無水ＤＭＡｃ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−６−メチルアニリン（５ｇ、２１．００８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（４．４ｇ、４２．０１６ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＢＵ（５．４６ｍＬ、４２．０１６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、得られた反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気した。ＣｕＩ（４００ｍｇ、２．１００６ｍｍｏｌ、０．１当量）をこの反応混合物に添加し、これを１６時間にわたって１４０℃で加熱した。出発物質の完全な消費後に（ＴＬＣによりモニター、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ０．３）、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、冷水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２８ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４５】
ステップ４：トルエン（２４０ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１２ｇ、４９．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ローソン試薬（３０．０８ｇ、７４．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を２時間にわたって１２０℃で還流させた。出発物質の消費後に（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．６）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（１１．５ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０２４６】
ステップ５：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−３，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−チオン（８ｇ、３１．００７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．２０９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。出発物質の完全な消費後に（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭでのＴＬＣによりモニター、Ｒｆ０．４）、反応混合物を濃縮して粗製７−クロロ−８−フルオロ−３−ヒドラジンイリデン−２，２，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０２４７】
ステップ６：粗製７−クロロ−８−フルオロ−３−ヒドラジンイリデン−２，２，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ、１当量）に、オルト酢酸トリエチル（２４０ｍＬ）を室温で添加し、溶液を１４０℃で４８時間にわたって撹拌した。出発物質の消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−クロロ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６ｇ、２ステップで６９％）を白色の固体として得た。
【０２４８】
ステップ７：ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３ｇ、１０．６８６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．９９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。出発物質の消費後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３つのバッチ（３×３ｇ）を並行して行い、合わせた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７．６ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。
【０２４９】
当業者に公知の標準的な化学反応、例えば、以下に記載のとおりの化学反応で、どの中間体Ａも、いずれかの中間体Ｂにカップリングさせることができる。
【０２５０】
実施例３８：８−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化３９】
2021532100.tif 000056
密閉管内でトルエン：ＥｔＯＨ（２：１）（９ｍｌ）中の中間体Ｂ−７（０．３０ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍｌ）溶液及び３−シクロプロピル−５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１６）（０．３６１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５３ｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で還流させた。反応の終了後に、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、８−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１４０ｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｄ，２Ｈ），０．６０（ｄ，２Ｈ）．
【０２５１】
実施例４９：９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４０】
2021532100.tif 000057
密閉管内で、１，４−ジオキサン及び水（１５ｍｌ及び１．５ｍｌ）中の中間体Ｂ−９（０．２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＦ（０．３３６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３当量）及び中間体Ａ−２（０．３４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、９−エチル−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０８ｇ、２４％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ１００℃）：７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．５１（ｔ）．
【０２５２】
実施例５８：８−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４１】
2021532100.tif 000058
ｔ−アミルアルコール（３ｍｌ）／ジオキサン（３ｍｌ）／水（０．３ｍｌ）混合物中の中間体Ｂ−１０（０．１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）及び中間体Ａ−２５（０．１１５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２２ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、溶液を１０分間にわたって脱気（Ｎ２）し、続いて、Ａｔｔａｐｈｏｓ触媒（０．０１１ｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって１００℃で加熱した。終了後に（ＬＣＭＳ）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、８−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０７１ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．２７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２５３】
実施例４４６：８−（１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４２】
2021532100.tif 000059
ｔ−アミルアルコール：１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：２：１）（１００ｍｌ）中の８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３８）（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−８）（０．９３０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０６２ｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃の事前加熱しておいた油浴に２時間にわたって入れた。反応の終了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを最初に、溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その後、これを再び、溶離液としてアセトン−ヘキサンを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで再精製した。次いで、生成物をエーテルで洗浄して、純粋な８−（１−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．３２ｇ、３８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．
【０２５４】
実施例４４８：６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４３】
2021532100.tif 000060
密閉管内で、１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中の８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３８）（０．０５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＦ（０．０６７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、３当量）及び１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）（０．０７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃で還流させた。反応の終了後に（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ値−０．４）により精製して、６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０４ｇ、６１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０２５５】
実施例４５０：８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル
【化４４】
2021532100.tif 000061
ジオキサン：水（１０：１、１０ｍｌ）中の８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（中間体Ｂ−３９）（０．１３０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｓＦ（０．１７６ｇ、１．１６４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−４４）（０．２１９ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−カルボニトリル（０．０４５ｇ、２８．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例４５５：９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４５】
2021532100.tif 000062
ｔ−アミルアルコール：ジオキサン：水（３：２：１、３０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４３）（０．４７０ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８７ｇ、２．０８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を周囲温度で添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）（０．２５０ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０２５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を２時間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。次いで、この粗製物質を、溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、再び、溶離液としてアセトン−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた物質をエーテルで洗浄して、９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．１５０ｇ、４２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，６Ｈ）；（ＣＨ３−ＤＭＳＯにより除外）．
【０２５７】
実施例４６５：６−フルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４６】
2021532100.tif 000063
マイクロ波バイアル内で、６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１）（１４４．５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−７）（９０．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を秤量添加した。撹拌棒を加え、バイアルを密閉し、バイアルを撹拌下で５分間にわたって窒素でパージした。次いで、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１６時間にわたって６０℃に加熱した。次いで、混合物を周囲温度に再冷却し、続いて、ＤＣＭ及び水を添加した。混合物を疎水性フリットに通して濾過し、有機層を減圧下で蒸発させた。次いで、粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、６−フルオロ−８−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例４６５）８４．０ｍｇ（８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０２５８】
実施例４６６：９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４７】
2021532100.tif 000064
ステップ１：ジオキサン（１０．０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４３）（０．０５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．０４１ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、３当量）及びビスピンコラトジボラン（０．４２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０１１ｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５ｇ、８９％）を茶色の固体として得た。
【０２５９】
ステップ２：ｔ−アミルアルコール：ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：２：１）（３０ｍｌ）中の７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．１０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１９６ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．２３１ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＡｔｔａｐｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を事前加熱しておいた９０℃の油浴に２時間にわたって入れた。反応の終了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、これを初めは、溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。その後、これを再び、溶離液としてアセトン−ヘキサンを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで再精製した。次いで、生成物をエーテルで洗浄して、純粋な９−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０８ｇ、４０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，６Ｈ）．
【０２６０】
実施例４８１：８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン
【化４８】
2021532100.tif 000065
ｔ−アミルアルコール：ジオキサン（２：１）（５．０−２．５ｍｌ）中の８−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（中間体Ｂ−４６）（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｌ）溶液及び１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−４４）（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ａｔｔａｐｈｏｓ（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｒｆ値−０．３：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−フルオロ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−９−アミン（０．０９ｇ、４９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０２６１】
実施例４８３：６−クロロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４９】
2021532100.tif 000066
ｔ−アミルアルコール：ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：２：１）（１０ｍｌ）中の８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−４７）（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１７４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）及び６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）（０．１７１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ａｔｔａｐｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を３０分間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｒｆ値−０．３：５０％アセトン／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メトキシ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０５ｇ、２４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０２６２】
実施例４９０：６−フルオロ−８−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５０】
2021532100.tif 000067
マイクロ波バイアルに、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１２８．５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、８−ブロモ−６−フルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−７）（８０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を秤量添加した。撹拌棒を加え、バイアルを密閉し、バイアルを撹拌下で５分間にわたって窒素でパージした。次いで、トルエン（２．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を連続的に添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びＤＣＭで希釈し、疎水性フリットに通して濾過した。有機層を減圧下で蒸発させて粗製物質を得、次いで、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣにより精製して、６−フルオロ−８−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例４９０）を収率７１％（６６．０ｍｇ）で白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７６（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０２６３】
実施例５００：６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５１】
2021532100.tif 000068
ｔ−アミルアルコール：ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：２：１）（３．０ｍｌ：２．０ｍｌ：１ｍｌ）中の８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５０）（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３当量）及び１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−１２）（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ａｔｔａｐｈｏｓ（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｒｆ値−０．３：５０％アセトン／ヘキサン）により精製して、６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０３７ｇ、３９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
実施例５１８：６，７−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５２】
2021532100.tif 000069
ｔ−アミルアルコール：ジオキサン（１：１）（２．５ｍｌ−２．５ｍｌ）中の８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−５０）（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３当量）及び６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ−２）（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。溶液を２０分間にわたってＡｒで脱気し、続いて、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって９０℃で還流させた。反応の終了後に（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｒｆ値−０．３：５０％アセトン／ヘキサン）により精製して、６，７−ジフルオロ−８−（６−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４，４−トリメチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（０．０３７ｇ、３７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（Ｓ，３Ｈ）．
【０２６５】
実施例５２０：４−（６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化５３】
2021532100.tif 000070
マイクロ波バイアルに、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（中間体Ｂ−３８）（６０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（中間体Ａ−７５）（９３．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１６．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を秤量添加した。次いで、撹拌棒を加え、バイアルを密閉した。次いでバイアルを真空にし、３回、窒素を再充填し、続いて、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．３ｍＬ）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に超音波処理下で窒素を散布し、続いて、４時間にわたって６０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びＤＣＭで希釈し、疎水性フリットに通して濾過した。有機層を減圧下で蒸発させて粗製物質を得、次いで、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣにより精製して、４−（６，７−ジフルオロ−１，４，４，９−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（実施例５２０）を収率７６％（５４．０ｍｇ）で白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）
【０２６６】
次の表３、４、及び５に、残りの実施例をどのように得たかをまとめる。
【表５】
2021532100.tif 000071
2021532100.tif 000072
2021532100.tif 000073
【表６】
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【表７】
2021532100.tif 000090
2021532100.tif 000091
2021532100.tif 000092
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【０２６７】
（下の）表６の実施例を、当業者に公知の標準的な化学反応で合成した。
【表８】
2021532100.tif 000095
【０２６８】
表３、４、５及び６にまとめた実施例の分子構造及び化学名を下の表７に示す：
【表９】
2021532100.tif 000096
2021532100.tif 000097
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【０２６９】
生物学的アッセイ
グルココルチコイド受容体に対するアゴニストモードの作用
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に取り込まれたＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下のホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ  −  Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：  ＡＣＣ−１１０）からなった。この細胞株を、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにより記録した。これにより、ＧＲのリガンド誘導活性化の特異的検出が可能になり、したがってアゴニスト特性を持つ化合物の同定が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
【０２７０】
アッセイ用の完全培養培地は次のとおりであった：
・ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
・５ｍＬの１００ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
・２５ｍＬの７．５％重炭酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号ＢＥ１７−６１３Ｅ）
・６．５ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
・５ｍＬの１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
・５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）
・０．２５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ｃａｔ．：ａｎｔ−ｐｒ−１）
・０．５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ｃａｔ．：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０２７１】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号  ４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ−ＭＥＭ３０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号  ３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、化合物１０μｌを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ３０μｌを含むウェルに添加して、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭから０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのベクロメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号  Ｙ００００３５１）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で、４０μｌの総体積で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
【０２７２】
化合物の相対有効性（作用％）を、アゴニストのベクロメタゾンの完全作用に基づき計算した：
作用％＝（（化合物−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ））×１００
［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ベクロメタゾン］
【０２７３】
各化合物についてＥＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び勾配係数を計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して作用％を化合物濃度に対してプロットすることによりフィッティングした：
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
［Ａ＝ｍｉｎ  ｙ、Ｂ＝ｍａｘ  ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、Ｄ＝勾配］
【０２７４】
グルココルチコイド受容体に対するアンタゴニストモードの作用
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に取り込まれたＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下のホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ  −  Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：  ＡＣＣ−１１０）からなった。この細胞株を、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにより記録した。これにより、ベクロメタゾン活性化ＧＲのリガンド誘導阻害を測定することで、化合物のアンタゴニスト特性の特異的検出が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
アッセイ用の完全培養培地は次のとおりであった：
・ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
・５ｍＬの１００ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
・２５ｍＬの７．５％重炭酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号ＢＥ１７−６１３Ｅ）
・６．５ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
・５ｍＬの１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡ  カタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
・５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）
・０．２５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ｃａｔ．：ａｎｔ−ｐｒ−１）
・０．５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ｃａｔ．：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０２７５】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ−ＭＥＭ２０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、アンタゴニストモードで化合物を試験するために、化合物１０μｌをＯｐｔｉ−ＭＥＭ２０μｌを含むウェルに添加し、１０分間にわたってインキュベートした。このプレインキュベーションの後に、２．５ｎＭのＥＣ５０で参照アゴニストであるベクロメタゾン１０μｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）を添加して、４０μｌの総体積で０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのミフェプリストン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ８０４６）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
【０２７６】
化合物の相対有効性（作用％）を、アンタゴニストのミフェプリストンの完全作用に基づき計算した：
作用％＝（（化合物−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ））×１００
［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ミフェプリストン］
【０２７７】
各化合物についてＩＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び勾配係数を計算するために、濃度反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して作用％を化合物濃度に対してプロットすることによりフィッティングした：
ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
［Ａ＝ｍｉｎ  ｙ、Ｂ＝ｍａｘ  ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＩＣ５０、Ｄ＝勾配］
【０２７８】
下の表７に、上記アゴニストアッセイまたはアンタゴニストアッセイで観察された実施例のＩＣ５０またはＥＣ５０の範囲をまとめる。
【表１０】
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【国際調査報告】
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