(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、新規のmp53レスキュー化合物およびPANDA剤、p53障害の治療、ならびにp53障害の治療方法である。【選択図】図９【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物がＰＡＮＤＡ剤であるｍｐ５３レスキュー化合物。
【請求項２】
ＰＡＮＤＡ剤が、１つまたは複数の３価ヒ素化合物、５価ヒ素化合物、３価ビスマス化合物、５価ビスマス化合物、３価ヒ素化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。  原子価アンチモン化合物、および５価アンチモン化合物。
【請求項３】
ＰＡＮＤＡ剤がＣＰ−３１３９８；  ＰＲＩＭＡ−１；  ＰＲＩＭＡ−１−ＭＥＴ；  ＳＣＨ５２９０７４；亜鉛；スティック酸、ｐ５３Ｒ３；メチレンキヌクリジノン；  ＳＴＩＭＡ−１；  ３−メチレン−２−ノルボルナノンを除外する、請求項２に記載の化合物。  ；  ＭＩＲＡ−１；  ＭＩＲＡ−２；  ＭＩＲＡ−３；  ＮＳＣ３１９７２５；  ＮＳＣ３１９７２６；  ＳＣＨ５２９０７４；  ＰＡＲＰ−ＰＩ３Ｋ；  ５，５０−（２，５−ｆｕｒａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ−２−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ；  ＭＰＫ−０９；  Ｚｎ−ｃｕｒｃ  ｏｒ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ−  ベースのＺｎ（ＩＩ）錯体、Ｐ５３Ｒ３、（２−ベンゾフラニル）−キナゾリン化合物、５−フルオロウリジンの核脂質化合物、２−アミノアセトフェノン塩酸塩の化合物、ＰＫ０８３、ＰＫ５１７４、およびＰＫ７０８８。
【請求項４】
Ｍを含むｍｐ５３レスキュー化合物。Ｍは、１つ以上の３価ヒ素、５価ヒ素、３価ビスマス、５価ビスマス、３価アンチモン、および５価からなるグループから選択されます。  アンチモン。
【請求項５】
Ｍ基がＰＡＮＤＡシステイン、好ましくは２つのＰＡＮＤＡシステイン、より好ましくはすべてのＰＡＮＤＡシステインと１つまたは複数の強固な会合を形成することができる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式の１つ以上を有する、請求項４に記載の化合物：
【化１−１】
2021516214.tif 000069
【化１−２】
2021516214.tif 000070
中：
Ｍは、Ａｓ、Ｓｂ、およびＢｉからなる群から選択される原子であり、
Ｚは、Ｍと結合を形成する非炭素原子を含む官能基であり、
非炭素原子は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂａ、  Ｔａ、Ｗ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｘ、Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｎｉ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｂ、Ｙ、Ｌａ、Ｚｒ、Ｎｂ、  Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ。  
中：
Ｒ１は１〜９個のＸグループから選択されます。
Ｒ２は１〜７個のＸグループから選択されます。
Ｒ３は１〜８個のＸグループから選択され、
各Ｘ基がＭと結合を形成する原子を構成するもの；および  
中：
Ｍ、非炭素原子、および原子のそれぞれは、化合物内で適切な電荷を持ち（電荷を含む）、
ＺおよびＸのそれぞれは独立して選択され、化合物中の他のＺまたはＸとそれぞれ同じでも異なっていてもよい；および
Ｍ、非炭素原子、および原子はそれぞれ、環員の一部であることができます。
【請求項７】
非炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｘ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＨからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍｐ５３レスキュー化合物。ここで、化合物は、表１〜表７から選択される。
【請求項９】
化合物が、Ａｓ２Ｏ３、Ａｓ２Ｏ５、ＫＡｓＯ２、ＮａＡｓＯ２、ＨＡｓＮａ２Ｏ４、ＨＡｓＫ２Ｏ４、ＡｓＦ３、ＡｓＣｌ３、ＡｓＢｒ３、ＡｓＩ３、ＡｓＡｃ３、Ａｓ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ａｓ（ＯＣＨ３）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。  ３、Ａｓ２（ＳＯ４）３、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ａｓ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ａｓ２  、ＳｂＡｃ３、Ｓｂ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｓｂ（ＯＣＨ３）３、Ｓｂ２（ＳＯ４）３、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ｓｂ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２ｘＨ２Ｏ、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＳｂＯ、［Ｏ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ２）ＣＨ２ＣＯ２］  Ｓｂ、Ｂｉ２Ｏ３  ＮａＢｉＯ２、ＨＢｉＮａ２Ｏ４、ＨＢｉＫ２Ｏ４、ＢｉＦ３、ＢｉＣｌ３、ＢｉＢｒ３、ＢｉＩ３、ＢｉＡｃ３、Ｂｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｂｉ（ＯＣＨ３）３、Ｂｉ２（ＳＯ４）３、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ｂｉ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｂｉ２  Ｃ１３Ｈ１４Ａｓ２Ｏ６（ＮＳＣ４８３００）、Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ８Ｓｂ（ＮＳＣ３１６６０）、Ｃ６Ｈ１２ＮａＯ８Ｓｂ  ＋（ＮＳＣ１５６０９）、Ｃ１３Ｈ２１ＮａＯ９Ｓｂ  ＋（ＮＳＣ１５６２３）、およびそれらの組み合わせ。
【請求項１０】
化合物が表７から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、Ａｓ２Ｏ３、ＫＡｓＯ２、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯ、ＢｉＩ３、ＳｂＩ３、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２Ｈ２Ｏ、Ａｓ２Ｓ２、Ａｓ４Ｓ４、Ａｓ２Ｓ３、およびＡｓ２Ｓ５からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物がＡｓ２Ｏ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物およびそのための非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、ｐ５３障害のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、薬学的に許容される塩または溶媒和物に処方される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、またはくも膜下腔内注射用に製剤化されている、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物がＡＴＯである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
局所または経皮適用のために製剤化される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
吸入用に処方される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与用に処方される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、Ａｓ２Ｓ３、Ａｓ２Ｓ２、およびＡｓ２Ｓ５からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物が、眼、耳、およびノセナーサルからなる群から選択される経路を介して投与するために処方される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ｐ５３障害のための少なくとも１つの適合性のある治療薬をさらに含み、該治療薬がｐ５３障害の治療に有効である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ｐ５３障害に適合する治療薬が、デシタビン（「ＤＡＣ」）、シスプラチン（「ＣＩＳ」）、エトポシド（「ＥＴＯ」）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。  、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）、シタラビン（「ＡＲＡ  ／  ａｒａＣ」）、アザシチジン（「ＡＺＡ」）。
【請求項２４】
ｐ５３障害の適合性のある治療薬が、ＤＡＣおよびＡＲＡ  ／  ａｒａＣからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ｐ５３障害が腫瘍である、請求項１３〜２４の医薬組成物。
【請求項２６】
ｐ５３障害が癌である、請求項１３〜２４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ｐ５３障害がＭＤＳである、請求項１３〜２４の医薬組成物。
【請求項２８】
ｐ５３障害がＡＭＬである、請求項１３〜２４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義される化合物およびそのための非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、複数のタイプのｐ５３障害の治療のための広範囲の医薬組成物。
【請求項３０】
組成物が、段落［００９４］に記載されている既知の癌タイプの少なくとも３０％を治療するのに有効である、請求項２９記載の広範囲の医薬組成物。
【請求項３１】
組成物が、段落［００９４］に記載されている既知の癌タイプの約２％〜５０％を治療するのに有効である、請求項２９に記載の広範囲の医薬組成物。
【請求項３２】
段落［００９４］に記載されている既知の癌のタイプの約２％〜３０％を治療するのに有効である、請求項２９に記載の広範囲の医薬組成物。
【請求項３３】
段落［００９４］に記載されている既知の癌のタイプの約２％〜１５％を治療するのに有効である、請求項２９に記載の広範囲の医薬組成物。
【請求項３４】
段落［００９４］に記載されている癌のタイプの少なくとも２０％を治療するのに有効である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
対象におけるｐ５３障害を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項３６】
対象におけるｐ５３障害を治療する方法であって、１３〜２４のいずれか１つにより定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項３７】
対象が動物、好ましくは哺乳動物、好ましくは家畜、より好ましくはヒトである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ｐ５３障害が腫瘍である、請求項３６〜３７の方法。
【請求項３９】
ｐ５３障害が癌である、請求項３６〜３７の方法。
【請求項４０】
ｐ５３障害がＭＤＳである、請求項３６〜３７の方法。
【請求項４１】
対象のｐ５３障害を治療する方法であって、１３〜２４のいずれか１つにより定義される化合物を、約０．５ｍｇ  ／  ｋｇ〜からなる群から選択される有効日用量で対象に投与することを含む方法。  約５０  ｍｇ  ／  ｋｇ、約０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約２５  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約２５ｍｇ  ／  ｋｇ、約１  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１５  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１．７  ｍｇ  ／  ｋｇ  〜約１５  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１．７  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約５  ｍｇ  ／  ｋｇ、約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１０００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１０  ｍｇ  ／  ｋｇから約５００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約２０  ｍｇ  ／  ｋｇから約５００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約２０  ｍｇ  ／  ｋｇから約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約３３  ｍｇ  ／  ｋｇから約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ、さらに  約３３  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１００  ｍｇ  ／  ｋｇ、約１００  ｍｇ  ／  ｋｇ、および約５  ｍｇ  ／  ｋｇ。
【請求項４２】
対象のｐ５３障害を治療する方法であって、１３〜２４のいずれか１つにより定義される化合物を対象に投与して、以下から選択される対象の血中の最大Ａｓ、Ｂｉ、および／またはＳｂ濃度をもたらすことを含む方法。  約０．０９４  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９．４  ｍｇ  ／  Ｌ、約０．０９４  ｍｇ  ／  Ｌ〜約４．７  ｍｇ  ／  Ｌ、約０．１９  ｍｇ  ／  Ｌ〜約４．７  ｍｇ  ／  Ｌ、約０．３１  ｍｇ  ／  Ｌ〜  約２．８２  ｍｇ  ／  Ｌ、約０．３１  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１．３１  ｍｇ  ／  Ｌ、約０．５７〜約１．３１  ｍｇ  ／  Ｌ、約３．５８  ｍｇ  ／  Ｌ〜約３５７．５  ｍｇ  ／  Ｌ、約３．５８  ｍｇ  ／  Ｌ〜約  １７９  ｍｇ  ／  Ｌ、約７．１５  ｍｇ  ／  Ｌから約１７９  ｍｇ  ／  Ｌ、約７．１５  ｍｇ  ／  Ｌから約１０７  ｍｇ  ／  Ｌ、約１２  ｍｇ  ／  Ｌから約１０７  ｍｇ  ／  Ｌ、約３２．７  ｍｇ  ／  Ｌ  〜約３８．８  ｍｇ  ／  Ｌ、約３  ｍｇ  ／  Ｌ〜約３００  ｍｇ  ／  Ｌ、約３  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１５０  ｍｇ  ／  Ｌ、約６  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１５０  ｍｇ  ／  Ｌ、約６  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９０  ｍｇ  ／  Ｌ、約１０  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９０  ｍｇ  ／  Ｌ、約３０  ｍｇ  ／  Ｌ。
【請求項４３】
請求項１〜１２のいずれか１項で定義された化合物を対象に投与することにより、対象のｐ５３障害の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１３〜２４のいずれか１項に定義された医薬組成物を対象に投与することにより、対象のｐ５３障害の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項４５】
対象のｐ５３障害を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項４６】
化合物の治療有効量が調製される、請求項４５に記載の使用。  
【請求項４７】
治療有効量の化合物が対象に投与される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合物と密接に関連するｍｐ５３を含む、精製されたレスキューされたタンパク質。
【請求項４９】
ｍｐ５３が表８から選択される救済可能なｍｐ５３である、請求項４８に記載の精製された救出タンパク質。
【請求項５０】
それを必要とする対象においてｐ５３障害を治療する方法であって、該方法は以下の工程を含む：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する；および
（ｂ）  サンプルがｐ５３突然変異を有する場合、請求項１３〜２４のいずれか１つで定義された医薬組成物を対象に投与する。
【請求項５１】
前記ｐ５３変異が、救済可能なｐ５３変異である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｐ５３突然変異が、構造的に救済可能なｐ５３突然変異である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ｐ５３変異が機能的に救済可能なｐ５３変異である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ｐ５３突然変異が表８に列記されている救済可能なｐ５３突然変異である、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象におけるｐ５３障害を治療する方法であって、以下のステップを含む方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する；および
（ｂ）  サンプルに救済不可能なｐ５３変異がある場合、代替治療薬を対象に投与し、代替治療薬は（ｉ）ＰＡＮＤＡエージェントおよび（ｉｉ）ｍｐ５３レスキュー化合物を本質的に含まない。
【請求項５６】
救済不可能なｐ５３突然変異が表８に記載されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
それを必要とする対象におけるｐ５３障害を治療する方法であって、該方法は以下の工程を含む：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する；および
（ｂ）  サンプルにｐ５３変異がない場合、代替治療薬を対象に投与し、代替治療薬は（ｉ）ＰＡＮＤＡエージェントおよび（ｉｉ）ｍｐ５３レスキュー化合物を本質的に含まない。
【請求項５８】
以下のステップを含む、被験者の救済可能なｍｐ５３を検出する方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  ＰＡＮＤＡエージェントをサンプルに追加する。
（ｃ）  ＰＡＮＤＡエージェントの存在下で、（ｉ）ＰＡｂ１６２０免疫沈降シグナルが１．５倍以上に増加した場合、および／または（ｉｉ）シグナルのルシフェラーゼアッセイが１．５に増加した場合に、被験者の救済可能なｍｐ５３の存在を識別する  回以上。
【請求項５９】
以下のステップを含む、対象における救済可能なｍｐ５３の存在を識別する方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  サンプル中のＴＰ５３  ＤＮＡのシーケンシング；および
（ｃ）  ＴＰ５３  ＤＮＡの配列が、表８にリストされている救済可能なｍｐ５３の配列と一致する場合、救済可能なｐ５３の検出が対象に存在します。
【請求項６０】
以下のステップを含む、対象における救済可能なｍｐ５３の存在を識別する方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  ＰＡＮＤＡエージェントをサンプルの最初の部分に追加する；
（ｃ）  ４℃を超えるＰＡｂ１６２０による最初の部分の免疫沈降シグナルが、ＰＡＮＤＡエージェントのないサンプルの２番目の部分の免疫沈降シグナルの１．５倍以上である場合に、被験者の救済可能なｍｐ５３の存在を特定します。
【請求項６１】
対象が請求項１３に記載の医薬組成物による治療に適しているかどうかを決定する方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）  対象からサンプルを入手する。
（ｂ）  ＰＡＮＤＡエージェントをサンプルに追加する。
（ｃ）  ＰＡＮＤＡエージェントの存在下で、（ｉ）ＰＡｂ１６２０免疫沈降シグナルが１．５倍以上に増加した場合、および／または（ｉｉ）シグナルのルシフェラーゼアッセイが１．５に増加した場合に、被験者の救済可能なｍｐ５３の存在を識別する  回以上。
【請求項６２】
対象が請求項１３に記載の医薬組成物による治療に適しているかどうかを決定する方法であって、以下のステップを含む方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する；および
（ｂ）  対象を決定することは、サンプルがｐ５３突然変異を有する場合、請求項１３の医薬組成物に適している。
【請求項６３】
前記ｐ５３突然変異が、表８に列記されている救済可能なｐ５３突然変異である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ｐ５３障害のある被験者における救済可能なｍｐ５３の存在を特定し、以下のステップを含む被験者を治療する方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  サンプル中のＴＰ５３  ＤＮＡのシーケンシング；
（ｃ）  ＴＰ５３  ＤＮＡの配列が、表８にリストされている救済可能なｍｐ５３の配列と一致する場合、救済可能なｐ５３が被験者に存在することを検出します。
（ｄ）  サンプルが救済可能なｍｐ５３を有する場合、請求項１３〜２４のいずれか１つに定義された医薬組成物を対象に投与することにより対象を治療する。
【請求項６５】
以下の工程を含む、ｐ５３障害を有する対象を診断および治療する方法：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  対象の診断は、サンプルに救済可能なｐ５３変異がある場合、請求項１３の医薬組成物に適している。
（ｃ）  サンプルが救済可能なｍｐ５３を有する場合、請求項１３〜２４のいずれか１つに定義される医薬組成物を対象に投与することにより対象を治療する。
ｐ５３突然変異が表８に列記されている救済可能なｐ５３突然変異である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
ＰＡＮＤＡ剤の存在下で（ｉ）ＰＡｂ１６２０免疫沈降シグナルが１．５倍以上に増加した場合、および／または（ｉｉ）ルシフェラーゼである場合、サンプルがｐ５３突然変異を有するｐ５３突然変異が、請求項６２に記載の方法。  シグナルのアッセイは１．５倍以上に増加します。
【請求項６７】
有効性が増加した、それを必要とする対象におけるｐ５３関連障害の個別治療の方法であって、以下のステップを含む方法：
（ａ）  対象からｐ５３  ＤＮＡサンプルを入手する。          
（ｂ）  ｐ５３  ＤＮＡサンプルのシーケンス；            
（ｃ）  対象者のｐ５３が救助可能かどうかを判断し、対象者のｐ５３を救助するのに最も適切な１つ以上のＰＡＮＤＡエージェントおよび／またはＰＡＮＤＡエージェントの組み合わせを特定し、            
（ｄ）  有効量のＰＡＮＤＡ剤および／またはＰＡＮＤＡ剤の組み合わせを対象に投与すること；
ここで、ステップ（ｃ）にはステップ（ｉ）が含まれます（ｉ）ｐ５３  ＤＮＡサンプルのシーケンスが救済可能なｐ５３のデータベースに匹敵するかどうかをコンピューター内で決定し、対応するＰＡＮＤＡエージェントやＰＡＮＤＡの組み合わせを特定します  データベースを使用してｐ５３を救助するために最も適切なエージェント、および／または（ｉｉ）対象のｐ５３をＰＡＮＤＡエージェントのパネルに対してスクリーニングすることによって救済できるかどうかをｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏで決定します。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ｍｐ５３を救出するための様々な組成物、癌などのｐ５３疾患のための様々な医薬組成物、およびｐ５３疾患を治療するための様々な方法が、本明細書に開示されている。
【０００２】
関連アプリケーションの相互参照
この出願は、２０１８年１月２日に出願された「ＰＡＮＤＡ  ＡＳ  Ａ  ＮＯＶＥＬ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ」という名称の国際出願番号ＰＣＴ  ／  ＣＮ２０１８  ／  ０７００５１および２０１８年４月２８日に出願された国際出願番号ＰＣＴ  ／  ＣＮ  ／  ２０１８／０８５１９０の優先権を主張している。「ＰＡＮＤＡ  ＡＳ  Ａ  ＮＯＶＥＬ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ」と題され、各出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ｍｐ５３を救い、癌を含むｐ５３疾患を治療するための様々な化合物、およびｐ５３疾患を治療する様々な方法が提案されている。これらの化合物、治療および治療方法は最適ではないため、改善されたｍｐ５３レスキュー化合物、ｐ５３障害の治療、およびｐ５３障害の治療方法。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、１つまたは複数の有用な特性を有し、ＰＡＮＤＡポケットと１つまたは複数の強固な会合を形成することができる化合物について説明した（各化合物は「ＰＡＮＤＡエージェント」）．    １つ以上のｐ５３標的遺伝子のレベルを調節できます。例示的な標的遺伝子には、Ａｐａｆ１、Ｂａｘ、Ｆａｓ、Ｄｒ５、ｍｉｒ−３４、Ｎｏｘａ、ＴＰ５３ＡＩＰ１、Ｐｅｒｐ、Ｐｉｄｄ、Ｐｉｇ３、Ｐｕｍａ、Ｓｉｖａ、ＹＷＨＡＺ、Ｂｔｇ２、Ｃｄｋｎ１ａ、Ｍｄｍ２、  Ｔｐ５３ｉ３、Ｇａｄｄ４５ａ、ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−３４ｂ  ／  ３４ｃ、Ｐｒｌ３、Ｐｔｐｒｖ、Ｒｅｐｒｉｍｏ、Ｐａｉ１、Ｐｍｌ、Ｄｄｂ２、Ｅｒｃｃ５、Ｆａｎｃｃ、Ｇａｄｄ４５ａ、Ｋｕ８６、Ｍｇｍｔ、Ｍｌｈ１、Ｍｓｈ２、Ｐ５３ｒ２、Ｐｏｌｋ、Ｘｐｃ、Ａｄｏｒａ２ｂ、Ａｌｄｈ４、  Ｇａｍｔ、Ｇｌｓ２、Ｇｐｘ１、Ｌｐｉｎ１、Ｐａｒｋｉｎ、Ｐｒｋａｂ１、Ｐｒｋａｂ２、Ｐｔｅｎ、Ｓｃｏ１、Ｓｅｓｎ１、Ｓｅｓｎ２、Ｔｉｇａｒ、Ｔｐ５３ｉｎｐ１、Ｔｓｃ２、Ａｔｇ１０、Ａｔｇ２ｂ、Ａｔｇ４ａ、Ａｔｇ４ｃ、Ａｔｇ７、Ｃｔｓｄ、Ｄｄｉｔ４、Ｄｒａｍ１、Ｆｏｘｏ  Ｐｉｋ３ｒ３、Ｐｒｋａｇ２、Ｐｕｍａ、Ｔｐｐ１、Ｔｓｃ２、Ｕｌｋ１、Ｕｌｋ２、Ｕｖｒａｇ、Ｖａｍｐ４、Ｖｍｐ１、Ｂａｉ１、Ｃｘ３ｃｌ１、Ｉｃａｍ１、Ｉｒｆ５、Ｉｒｆ９、Ｉｓｇ１５、Ｍａｓｐｉｎ、Ｍｃｐ１、Ｎｃｆ２、Ｐａｉ１、Ｔｌｒ１−−Ｔｌｒ１０、Ｔｓｐ１、Ｕｌｂｐ  ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−２００ｃ、ｍｉｒ−１４５、ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−３４ｂ  ／  ３４ｃ、Ｎｏｔｃｈ１、およびそれらの組み合わせ特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡエージェントとＰＡＮＤＡポケットによって形成される緊密な会合は、ｐ５３を実質的に安定化させる。好ましくは、緊密な会合は、ｐ５３のＴｍを少なくとも約０．５℃、より好ましくは少なくとも約１℃さらに上昇させる。好ましくは少なくとも約２℃、さらに好ましくは少なくとも約５℃、さらに好ましくは少なくとも約８℃。特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡエージェントとＰＡＮＤＡポケットによって形成される緊密な会合により、適切に折り畳まれたｐ５３の集団が増加する。少なくとも約１．５倍、好ましくは少なくとも約３倍、より好ましくは少なくとも約５倍、より好ましくは少なくとも約１０倍、さらに好ましくは約１００倍である。  ＰＡｂ１６２０免疫沈降アッセイ。
【０００５】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、ＰＡＮＤＡポケット上の１つ以上のアミノ酸、好ましくは１つ以上のシステイン、より好ましくは２つ以上のシステイン、さらに好ましくは４つ以上のシステインに結合できる１つ以上のＰＡＮＤＡポケット結合基を含む。さらに好ましくは約３〜約６システイン。ＰＡＮＤＡポケット結合基は、金属基、半金属基、およびマイケルアクセプターなどのＰＡＮＤＡポケットに結合することができる他の基を含むことが好ましい。  ｓ）およびチオール基ＰＡＮＤＡポケット結合基は、その任意のアナログおよびそれらの任意の組み合わせを含む、１つまたは複数のヒ素、アンチモン、およびビスマスを含むことがさらに好ましい。  ３価および／または５価のヒ素原子、３価および／または５価のアンチモン原子、３価および／または５価のビスマス原子、および／またはそれらの組み合わせを含む化合物。
【０００６】
ＰＡＮＤＡ剤の例示的な実施形態は、以下の式Ｉ〜ＸＶのいずれか１つを含むことができる。
【０００７】
【化１−１】
2021516214.tif 000002
【０００８】
【化１−２】
2021516214.tif 000003
中：
Ｍは、Ａｓ、Ｓｂ、およびＢｉからなる群から選択される原子であり、
Ｚは、Ｍと結合を形成する非炭素原子を含む官能基であり、
非炭素原子は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂａ、  Ｔａ、Ｗ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｘ、Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｎｉ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｂ、Ｙ、Ｌａ、Ｚｒ、Ｎｂ、  Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ。
中：
Ｒ１は１〜９個のＸグループから選択されます。
Ｒ２は１〜７個のＸグループから選択されます。
Ｒ３は１〜８個のＸグループから選択され、
各Ｘ基がＭと結合を形成する原子を構成するもの；および
中：
Ｍ、非炭素原子、および原子のそれぞれは、化合物内で適切な電荷を持ち（電荷を含む）、
ＺおよびＸのそれぞれは独立して選択され、化合物中の他のＺまたはＸとそれぞれ同じでも異なっていてもよい；および
Ｍ、非炭素原子、および原子はそれぞれ、環員の一部であることができます。
好ましい実施形態では、非炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｘ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＨからなる群から選択される。
【０００９】
以下の式（１）は、ＰＡＮＤＡ剤の反応である：Ｍ１基をＺ１（第１のシステインに結合する能力を有する第１の基）および／またはＺ２（第２の基が第１のシステインに結合する能力を有する）を含む化合物。  ２番目のシステインを結合する）および／またはＺ３（３番目のシステインを結合する能力を持つ３番目のグループ）、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の例には、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｘ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨが含まれる、およびＨ。Ｚ１、Ｚ２、および／またはＺ３は互いに結合することができる。Ｍ基は、例えば、ビスマスなどの金属、ヒ素およびアンチモンなどの半金属、マイケルアクセプターなどの基を含む。  ／またはチオール、および／またはシステイン結合能力のある類似体。ＰＡＮＤＡエージェントは、反応してＰＡＮＡを形成するｐ５３に結合する前に加水分解を受ける可能性があります。場合によっては、グループが加水分解を受けず、したがってシステインに結合できない場合があります。このような場合、システイン結合の可能性がある残りのグループは、ｐ５３に結合します。Ｘ１とＸ２は、Ｍに結合された任意のグループを表します。Ｘ１とＸ２の両方またはいずれかが空になることもあります。Ｘ１と／またはＸ２はシステインに結合することもできます。
【００１０】
【化２】
2021516214.tif 000004
【００１１】
以下の式（２）および（３）は、トリシステイン結合能を有するＰＡＮＤＡ剤の例示的な反応である。３価のＡＴＯまたはＫＡｓＯ２は加水分解を受け、ｐ５３上の３つのＰＡＮＤＡシステインに共有結合する。
【００１２】
【化３】
2021516214.tif 000005
【００１３】
【化４】
2021516214.tif 000006
【００１４】
次の式（４）は、トリシステイン結合ポテンシャルを有するＰＡＮＤＡ剤の例示的な反応である。５価化合物が加水分解を受けると、ｐ５３上の３つのＰＡＮＤＡシステインに共有結合する。
【００１５】
【化５】
2021516214.tif 000007
【００１６】
次の式（５）は、バイシステイン結合ポテンシャルを持つＰＡＮＤＡエージェントの例示的な反応です。ＰＡＮＤＡエージェントは、ＰＡＮＤＡシステイン、またはＰＡＮＤＡシステイン（Ｃｙｓ１２４、Ｃｙｓ１３５、またはＣｙｓ１４１）、またはＣｙｓ２７５およびＣｙｓ２７７に結合できます。  またはＣ２３８およびＣ２４２。
【００１７】
【化６】
2021516214.tif 000008
【００１８】
以下の式（６）は、モノシステイン結合能を有するＰＡＮＤＡエージェントの例示的な反応である。ＰＡＮＤＡエージェントは、ＰＡＮＤＡシステイン（すなわち、Ｃｙｓ１２４、Ｃｙｓ１３５、またはＣｙｓ１４１）またはＰＡＮＤＡポケット上の他の３つのシステインに結合することができる。  （Ｃｙｓ２３８、Ｃｙｓ２７５、またはＣｙｓ２７７）。
【００１９】
【化７】
2021516214.tif 000009
【００２０】
例示的なＰＡＮＤＡ剤は、ＰＡＮＤＡシステインに効率的に結合し、インビトロ、インビボ、および／またはインサイチュでｐ５３を効率的に救済すると予測する、表１〜表６に記載の化合物の１つまたは複数を含む。  ＰＡＮＤＡエージェントは１つ以上のＡｓ２Ｏ３（ＦＤＡ承認の急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）用の薬物三酸化ヒ素（「ＡＴＯ」））であり、Ａｓ２Ｏ５、ＫＡｓＯ２、ＮａＡｓＯ２、ＨＡｓＮａ２Ｏ４、ＨＡｓＫ２Ｏ４、ＡｓＦ３、ＡｓＣｌ３、ＡｓＢｒ３、ＡｓＩ３、ＡｓＡｃ３、Ａｓ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ａｓ（ＯＣＨ３）３、Ａｓ２（ＳＯ４）３、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ａｓ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ａｓ２Ｏｓ  Ｏ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ２）ＣＨ２ＣＯ２］  Ａｓ、Ｓｂ２Ｏ３、Ｓｂ２Ｏ５、ＫＳｂＯ２、ＮａＳｂＯ２、ＨＳｂＮａ２Ｏ４、ＨＳｂＫ２Ｏ４、ＳｂＦ３、ＳｂＣｌ３、ＳｂＢｒ３、ＳｂＩ３、ＳｂＡｃ３、Ｓｂ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｓｂ（３）  、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ｓｂ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２  ｘＨ２Ｏ、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＳｂＯ、［Ｏ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ２）ＣＨ２ＣＯ２］  Ｓｂ、Ｂｉ２Ｏ３、Ｂｉ２Ｏ５、ＫＢｉＯ２、ＮａＢｉＯ２、ＨＢｉＮａ２Ｏ４、ＨＢｉＦ３ＢｉＦ２  Ｂｉ３Ｆ３  Ｂｉ３Ｆ３  Ｂｉ３Ｆ３  ３、Ｂｉ（ＯＣＨ３）３、Ｂｉ２（ＳＯ４）３、（ＣＨ３ＣＯ２）３Ｂｉ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｂｉ２  ＰＡＮＤＡ剤のさらなる例示的な実施形態は、我々の実験によって確認されたように、強力なｐ５３構造救助能力およびｐ５３転写活性（すなわち機能的）救助能力を有する表７の化合物を含む。
【００２１】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、ＣＰ−３１３９８；  ＰＲＩＭＡ−１；  ＰＲＩＭＡ−１−ＭＥＴ；  ＳＣＨ５２９０７４；亜鉛；スティック酸、ｐ５３Ｒ３；メチレンキヌクリジノン；  ＳＴＩＭＡ−１；  ３−メチレン−２−ノルボルナノン；  ＭＩＲＡ−１；  ＭＩＲＡ−２；  ＭＩＲＡ−３；  ＮＳＣ３１９７２５；  ＮＳＣ３１９７２６；  ＳＣＨ５２９０７４；  ＰＡＲＰ−ＰＩ３Ｋ；  ５，５０−（２，５−ｆｕｒａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ−２−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ；  ＭＰＫ−０９；  Ｚｎ−ｃｕｒｃ  ｏｒ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ−ｂａｓｅｄ  Ｚｎ（ＩＩ）−複合体；  Ｐ５３Ｒ３；（２−ベンゾフラニル）−キナゾリン誘導体；  ５−フルオロウリジンのヌクレオ脂質誘導体；  ２−アミノアセトフェノン塩酸塩の誘導体；  ＰＫ０８３；  ＰＫ５１７４；  ＰＫ７０８８；および他のｍｐ５３レスキュー化合物  グループ。
【００２２】
好ましいｍｐ５３は、任意の単一アミノ酸変異を含む、ｐ５３上に少なくとも１つの変異を有する；好ましくは、変異は、ｐ５３の構造および／または機能を改変および／または部分的に改変し、より好ましくは、突然変異は、救済可能な突然変異である。  例示的な救済可能なｐ５３突然変異を表８に列挙する。
【００２３】
特定の好ましい実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤が結合されていない場合と比較して、形成されたＰＡＮＤＡ複合体は、１つまたは複数のｗｔｐ５３構造、好ましくはＤＮＡ結合構造を獲得し、１つまたは複数のｗｔｐ５３機能、好ましくは転写機能を獲得した。および／または１つまたは複数のｍｐ５３機能、好ましくは発癌機能を失ったおよび／または減少させた。野生型機能は、インビトロおよび／またはインビボで得ることができる。得られる例示的な野生型機能は、核酸、標的遺伝子の転写活性化または抑制、ｗｔｐ５３またはｍｐ５３パートナーへの関連付け、ｗｔｐ５３またはｍｐ５３パートナーへの解離、および翻訳後修飾への受け取り；栄養レベルの剥奪などのストレスに対する応答性などの細胞レベルで、低酸素、酸化ストレス、過剰増殖シグナル、発がんストレス、ＤＮＡ損傷、リボヌクレオチド枯渇、複製ストレス、テロメアの消耗、細胞周期停止の促進、促進ＤＮＡ修復のｎ、アポトーシスの促進、ゲノム安定性の促進、老化の促進、およびオートファジーの促進、細胞代謝再プログラミングの調節、腫瘍微小環境シグナル伝達の調節、細胞幹細胞性の阻害、生存、浸潤および転移；そしてがんの再発の遅延または防止、がん治療の有効性の増加、がん治療に対する応答率の増加、発生の調節、老化、寿命、免疫学的過程、老化、それらの組み合わせなどの生物レベル。ｍｐ５３関数失われたｍｐ５３機能の例には、発癌性機能など、癌細胞の転移、ゲノムの不安定性、浸潤、移動、散乱、血管新生、幹細胞を促進する機能が含まれます。拡張、生存、増殖、組織リモデリング、治療抵抗性、マイトジェン欠損、それらの組み合わせなど。
【００２４】
特定の好ましい態様において、ＰＡＮＤＡ剤は、ｍｐ５３に、生物系において、ＲＮＡレベルおよび／またはタンパク質レベルで、１つまたは複数のｐ５３下流標的を上方制御または下方制御する能力を獲得および／または喪失させることができる。  ＰＡＮＤＡまたはｍｐ５３の好ましい機能的変化は、少なくとも約１．５倍、好ましくは少なくとも約３倍、より好ましくは少なくとも約５倍、より好ましくは少なくとも約１０倍、さらに好ましくは約１００倍である。  
【００２５】
特定の好ましい実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤を使用して、ｍｐ５３を有するおよび／または機能的ｐ５３を有さない対象のｐ５３障害を治療することができ、好ましくはｍｐ５３は救済可能なｍｐ５３である。
【００２６】
特定の好ましい実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、腫瘍を、好ましくは少なくとも統計的に有意なレベルまで抑制でき、より好ましくは、統計的に有意なレベルで腫瘍を強力に抑制する能力を有することができる。  細胞増殖または腫瘍増殖を、好ましくはｗｔｐ５３レベルの少なくとも約１０％、さらに好ましくはｗｔｐ５３レベルの少なくとも約１００％、さらに好ましくはｗｔｐ５３の約１００％を超えるまで調節する能力。
【００２７】
特定の好ましい実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、１つまたは複数のｗｔｐ５３構造、好ましくはＤＮＡ結合構造を救い、１つまたは複数のｗｔｐ５３機能、好ましくは転写機能を救い、１つまたは複数のｍｐ５３機能を除去および／または減少させることができ、好ましくは  特定の好ましい実施形態では、これは、ＰＡＮＤＡエージェントをｐ５３と組み合わせてＰＡＮＤＡ、好ましくは、単一アミノ酸変異を含むｐ５３に少なくとも１つの変異を有するｍｐ５３を形成することによって達成される。好ましくは、変異は、および／または部分的に変化する  ｐ５３の構造および／または機能を変更します。より好ましくは、変異はレスキュー可能なｐ５３変異です。レスキュー可能なｐ５３変異の例を表８に示します。
【００２８】
特定の好ましい実施形態では、１つまたは複数のｗｔｐ５３構造、好ましくはＤＮＡ結合構造は、細胞、好ましくはヒト細胞、および／または対象、好ましくは哺乳動物にＰＡＮＤＡおよび／またはＰＡＮＤＡ剤を加えることによって救済することができる。より好ましくはさらに好ましくはヒト。
【００２９】
特定の好ましい実施形態では、１つまたは複数のｗｔｐ５３機能、好ましくは転写機能は、細胞、好ましくはヒト細胞、および／または対象、好ましくはヒト対象にＰＡＮＤＡおよび／またはＰＡＮＤＡ剤を加えることによって救済することができる。  特定の好ましい実施形態では、１つまたは複数のｍｐ５３機能、好ましくは発癌機能は、細胞、好ましくはヒト細胞、および／または対象に、ＰＡＮＤＡおよび／またはＰＡＮＤＡ剤を加えることによって、排除および／または減少させることができる。  哺乳動物、さらに好ましくはヒト被験者。
【００３０】
ここでは、ＰＡＮＤＡまたはＰＡＮＤＡエージェントをｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏで使用して、１つ以上のｗｔｐ５３構造、好ましくはＤＮＡ結合構造をレスキューする方法、１つ以上のｗｔｐ５３機能、好ましくは転写機能をレスキューする方法を開示します。  ／または１つまたは複数のｍｐ５３機能、好ましくは発癌機能を減少させ、方法は、有効量のＰＡＮＤＡまたはＰＡＮＤＡ剤を細胞、好ましくはヒト細胞、および／または対象、好ましくはヒト対象に添加するステップを含む。
【００３１】
記載されたＰＡＮＤＡ剤は、ｍｐ５３を有する対象におけるｐ５３障害を治療するために使用することができ、障害は、好ましくは癌および／または腫瘍である。
【００３２】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、ｐ５３障害を有する対象を治療するのに適した医薬組成物に製剤化することができる。医薬組成物は、通常、薬学的に許容される担体を含有する。化合物の経口投与が好ましい投与経路であるが、経鼻、局所または直腸投与、または注射または吸入などの他の投与手段もサポートされている。意図する投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体、または液体の剤形であり得る。例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、軟膏、またはローションなどの形態、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態である。適切な方法で、レミントンの製薬科学に開示されているような慣行に従って化合物を配合、Ｇｅｎｎａｒｏ、編、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州。１９９０年。
【００３３】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、製薬上許容される塩または溶媒和物に配合することができる製薬上許容される塩は、中性錯体を形成するために対イオンと組み合わされたイオン化可能な薬物であり得る。  このプロセスによる塩は、その化学的安定性を高め、複合体を管理しやすくし、薬剤の薬物動態プロファイルの操作を可能にします（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ、２００９）。
【００３４】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡエージェントおよびＰＡＮＤＡは以下の特徴を有する：
（１）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯのＡｓアトムは、ｍｐ５３のフォールディングを含むｐ５３構造を変更するプロセスで、ｐ５３に直接結合してＰＡＮＤＡを形成します。
（２）  ＰＡＮＤＡエージェントを介したＰＡＮＤＡの形成は、マウスやヒトなどの哺乳動物を含め、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方で発生します。
（３）  ＰＡＮＤＡは構造も機能もｗｔｐ５３と非常に似ています。
（４）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯは、構造ｍｐ５３の構造を非常に高い効率で折りたたむため、ＰＡＮＤＡの構造はｗｔｐ５３の構造と非常に似ています。
（５）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯは、構造ｍｐ５３の転写活性をＰＡＮＤＡを介して驚くほど高い効率で救います。
（６）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯは、ＰＡＮＤＡを介してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでｍｐ５３発現細胞の増殖を阻害します。
（７）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯで処理されたｍｐ５３発現細胞またはＰＡＮＤＡを含む細胞は、ＤＮＡ損傷処理に積極的に反応します。
（８）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯは非常に効果的で、さまざまなｍｐ５３に固有であり、効果的なｍｐ５３レスキューエージェントです。
（９）  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯおよびＰＡＮＤＡは、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）および／または骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）を含む広範囲の癌と直接闘うことができます。
（１０）  ＡＭＬおよびＭＤＳの患者を含む癌患者は、ＡＴＯまたはＰＡＮＤＡで治療すると、抗癌治療に対して顕著な反応を示し始める。
【００３５】
また、本明細書には、癌などのｐ５３疾患の診断、予後、および治療の改善された方法、ならびに癌などのｐ５３疾患の診断、予後、および治療を含む、ＰＡＮＤＡ剤を使用する方法も含まれる。  この方法は、有効量の治療薬を対象に投与するステップを含み、治療薬は１つまたは複数のＰＡＮＤＡ剤を含む。好ましい実施形態では、治療薬は、１つまたは複数の追加の治療薬、好ましくは任意の既知の治療薬と組み合わせて投与される。  癌および／またはＤＮＡ損傷剤の治療に有効な治療法。
【００３６】
我々はさらに、それを必要とする対象におけるｐ５３障害の非常に効率的な個別化された治療方法を開示する：
（ａ）  被験者からサンプルを入手する。
（ｂ）  サンプル中のＴＰ５３のシーケンス。
（ｃ）  ＴＰ５３および／または対象の対応するｐ５３が救助可能かどうかを決定する。
（ｄ）  被験者のｐ５３を救助するのに最も効果的および／または適切である１つ以上のＰＡＮＤＡエージェントおよび／またはＰＡＮＤＡエージェントの組み合わせを特定し、
（ｅ）  有効量のＰＡＮＤＡ剤および／またはＰＡＮＤＡ剤の組み合わせを対象に投与すること；
ここで、ステップ（ｃ）には、（ｉ）ＴＰ５３  ＤＮＡおよび／または対応するｐ５３の配列が救済可能なｐ５３のデータベースに匹敵するかどうかをコンピュータ内で判断するステップ、および／または（ｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／または  または、対象のｐ５３をＰＡＮＤＡエージェントのパネルに対してスクリーニングすることにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで救出できるかどうか。
【００３７】
本発明者らは、ＰＡＮＤＡを同定する方法をさらに開示する：この方法は、ＰＡｂ１６２０、ＰＡｂ２４６、および／またはＰＡｂ２４０などの適切に折り畳まれたＰＡＮＤＡに特異的な抗体を使用して免疫沈降を行う工程を含み、免疫沈降は、  ４°Ｃ以上の温度；質量分析による分子量の増加の測定；ルシフェラーゼアッセイで転写活性が救済されているかどうかの測定；  ｐ５３ターゲットのｍＲＮＡおよびタンパク質レベルの測定；  ｐ５３特異的ＤＮＡ結合能の測定；共結晶化による構築  ３−Ｄ構造、および／またはＴｍの増加の測定。
【００３８】
ここでは、ｍｐ５３を発現する、または機能的なｐ５３を欠く生物系でｐ５３ターゲットのレベルを調節する能力を持つＰＡＮＤＡエージェントのコレクションを開示します。さらに、１つ以上のタンパク質やＲＮＡを制御する方法  ｐ５３および／またはＰＡＮＤＡによって、方法は、レギュレーターを生体系に投与するステップを含み、レギュレーターは、以下からなる群から選択される：
（ｉ）  １つ以上のＰＡＮＤＡエージェント。
（ｉｉ）  １つまたは複数のＰＡＮＤＡ。
（ｉｉｉ）  ＰＡＮＤＡエージェントをｐ５３から除去する１つ以上の化合物。
（ｉｖ）  １つ以上のｍｐ５３（ｓ）；
（ｖ）  抗ｐ５３抗体、ドックスサイクリン、および抗ＰＡＮＤＡ抗体を含むＰＡＮＤＡを除去する１つまたは複数の化合物；および
（ｖｉ）  それらの組み合わせ。
【００３９】
本明細書では、生物系、好ましくはｍｐ５３を発現する系において腫瘍を抑制する能力を有するＰＡＮＤＡ剤のコレクションを開示する。さらに、腫瘍を抑制する方法を開示する。この方法は、投与するステップを含む。  それを必要とする対象は有効量の治療薬を含み、治療薬は以下からなる群から選択される腫瘍抑制因子を含む：
（ｉ）  １つ以上のＰＡＮＤＡエージェント、および
（ｉｉ）  １つ以上のＰＡＮＤＡ。
好ましい実施形態では、サプレッサーは、１つ以上の追加のサプレッサー、好ましくは腫瘍成長を抑制するのに有効な任意の既知のサプレッサーおよび／またはＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。
【００４０】
本明細書では、生物系、好ましくはｍｐ５３を発現する系において細胞増殖または腫瘍増殖を調節する能力を有するＰＡＮＤＡ剤のコレクションを開示する。細胞増殖または腫瘍増殖を調節する方法をさらに開示する。  それを必要とする対象に有効量の調節剤を投与する工程、ここで調節剤は以下からなる群から選択される：  
（ｉ）  好ましい態様において、レギュレーターは、１つまたは複数の追加のレギュレーター、好ましくは細胞増殖の遅延および／またはＤＮＡ損傷に有効な任意の既知のレギュレーターと組み合わせて投与される。  エージェント。
【００４１】
開示方法は次のステップで構成されます  有効量の治療薬を対象に投与し、ＰＡＮＤＡが形成されるかどうかを検出する方法。治療薬は以下からなる群から選択される：  
（ｉ）  １つ以上のＰＡＮＤＡエージェント；および
（ｉｉ）  １つ以上のＰＡＮＤＡ。
好ましい実施形態では、診断方法は、治療薬が１つ以上の追加のＰＡＮＤＡ剤および／または癌の治療に有効な他の既知の治療薬などの１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される治療ステップを含む。  またはＤＮＡ損傷剤。対象のｐ５３障害を効果的に治療します。
【００４２】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、複数のシステインを結合する可能性があり、ｍｐ５３フォールディングを促進することによって構造的ｍｐ５３発現細胞を選択的に阻害することができる。
【００４３】
特定の実施形態では、形成されたＰＡＮＤＡ複合体は、ＰＡｂ１６２０を使用する免疫沈降などによる、本出願に開示される任意の方法を含む任意の従来の方法を使用して精製および単離できる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ｐ５３突然変異のホットスポットを示す。左上のパネルは、高頻度のｐ５３突然変異を示す。右上のパネルは、Ｐｙｍｏｌによって生成されたｐ５３−ＤＮＡ複合体（ＰＤＢ受入：１ＴＵＰ）の３Ｄ構造を示す。  灰色の固体球（Ｒ２４８およびＲ２７３）。ｐ５３構造を維持するためのｍｐ５３機能は、黒い固体球（Ｒ１７５、Ｇ２４５、Ｒ２４９、およびＲ２８２）にあります。Ｃ＃＃＃は、４つのシステインペアを含む１０個のｐ５３システインを指定します：Ｃ１７６  ／  Ｃ１８２  、Ｃ２３８  ／  Ｃ２４２、Ｃ１３５  ／  Ｃ１４１、およびＣ２７５  ／  Ｃ２７７、およびＰＡＮＤＡシステイン（Ｃ１２４、Ｃ１３５、およびＣ１４１）。左下のパネル、６つのｍｐ５３ホットスポットの図、ＰＡＮＤＡ図面にオーバーレイされたＤＮＡ。右下のパネル、図  竹を保持して食べる接触残基Ｒ２４８およびＲ２８２を示すＰＡＮＤＡの図ＰＡＮＤＡ  Ｐｏｃｋｅｔは、母親につかまれたときにパンダの子を安定させることが知られている後首として描かれています。
【図２】ＴＰ５３が、癌のタイプ全体で、そしてしばしば癌のタイプ内で最も一般的に変異している遺伝子であることを示している。
【図３】カプラン・マイヤー生存曲線が、１８の大規模ＴＣＧＡ癌研究（８，８１０患者）におけるハザード比（ＨＲ）およびＰ値（一変量コックス比例ハザードモデルにおけるログランク検定）を示すことを示す。  ２０１８年１１月にｃＢｉｏＰｏｒｔａｌから収集された利用可能な患者の全生存データを含む癌研究、ｐ５３変異頻度＜５％または患者数のいずれかを含む１０件の研究（ＣＥＳＣ、ＫＩＲＣ、ＫＩＲＰ、ＴＧＣＴ、ＴＨＣＡ、ＴＨＹＭ、ＡＣＣ、ＣＨＯＬ、ＤＬＢＣ、およびＫＩＣＨ）  ＜１００は分析から除外されました。ｂ、１８を超えるコホートおよび６つのＭＤＳ  ／  ＡＭＬコホートのｐ５３変異ハザード比の要約、文献から。
【図４】上海血液学研究所（ＳＩＨ）によって検出された臨床的ｐ５３変異およびＡＭＬ  ／  ＭＤＳ患者で報告されたｐ５３変異を示す。
【図５】ＮＣＩ６０細胞パネルにおけるＡＴＯ、ＫＡｓＯ２、Ｎｕｔｌｉｎ３、ＰＲＩＭＡ−１、およびＮＳＣ３１９７２６のＧＩ５０増殖阻害プロットグラフ（ＣｅｌｌＭｉｎｅｒにより取得）を示し、それが異常を阻害する場合、構造的ｍｐ５３がＡＴＯおよびＫＡｓＯ２選択的標的であることを示す。  ＩＡＲＣ  ＴＰ５３データベースを介してコンパイルされます。「Ｓｔｒｕｃ。」は、構造的ホットスポットｍｐ５３（Ｒ１７５、Ｇ２４５、Ｒ２４９、およびＲ２８２）を発現する細胞株を意味します。「ＷＴ」はｗｔｐ５３を発現する細胞株を意味します。「その他」は残りの細胞株を意味します。「Ｎｕｌｌ」  切り捨てられたｐ５３、フレームシフトｐ５３およびｎｕｌｌ  ｐ５３を意味します。「接触」はＲ２４８およびＲ２７３のホットスポット変異を意味します。「＊」はｐ  ＜０．０５を意味します。
【図６】ｐ５３−Ｒ１７５ＨトランスフェクトＨ１２９９細胞またはＴｒｐ５３−Ｒ１７２Ｈ  ／  Ｒ１７２Ｈ  ＭＥＦが、ＡＴＯまたはＫＡｓＯ２で２時間処理され、溶解され、ＰＡｂ１６２０、ＰＡｂ２４０、またはＰＡｂ２４６  ＩＰを使用して免疫沈降され、そしてｐ５３抗体で免疫ブロットされたことを示す。
【図７】ＡＴＯがｍｐ５３に結合したことを示す、ＡＴＯの存在下および非存在下での様々なｍｐ５３の質量分析を示す。
【図８】デコンボリューションされた質量分光法が、Ｒ２４９Ｓ変異を有する精製された組換えｍｐ５３（９４〜２９３）コアの分子量が、Ａｓ２Ｏ３、ＮａＡｓＯ２、ＳｂＣｌ３、およびＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯの存在下で、約７２ダルトン（Ｄａ）増加したことを示すことを示す。  、７２  Ｄａ、１１９  Ｄａ、２０６  Ｄａ。それぞれ、ネイティブの変性条件下で増加します。この増加は、おおよそ３つのプロトンの喪失と、ヒ素原子、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子の獲得にそれぞれ相当します。精製されたｍｐ５３コア  １．５モル比のＤＭＳＯ、Ａｓ２Ｏ３、ＮａＡｓＯ２、ＳｂＣｌ３、またはＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯで一晩誘導した。
【図９】様々な化合物の存在下での様々なｍｐ５３の融解温度を示す。精製された組換えｐ５３Ｃの融解曲線（ｐ５３Ｃ−ＷＴ、ｐ５３Ｃ−Ｒ１７５Ｈ、ｐ５３Ｃ−Ｇ２４５Ｓ、ｐ５３Ｃ−Ｒ２４９Ｓおよびｐ５３Ｃ−Ｒ２８２Ｗ、それぞれ５μＭ）  反応）は示されている比率のＡＴＯと他の化合物で示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）を介して記録されました。ｐ５３Ｃ−Ｒ１７５Ｈ、ｐ５３Ｃ−Ｇ２４５Ｓ、ｐ５３Ｃ−Ｒ２４９Ｓ、およびｐ５３Ｃ−Ｒ２８２Ｗの見かけのＴｍは１−８℃上昇します。  （平均値±ＳＤ、ｎ  ＝  ３）。
【図１０】遺伝子変異頻度が、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌを使用することによってＴＣＧＡデータベースから導出されたことを示している。
【図１１】Ｐｙｍｏｌによって生成されたｐ５３−ＤＮＡ複合体（ＰＤＢ受入：１ＴＵＰ）を示す。左のパネルは、システインの３つのクラスター（Ｃ１３５  ／  Ｃ１４１、Ｃ２３８  ／  Ｃ２４２、Ｃ２７５  ／  Ｃ２７７）およびＲ１７５隣接Ｃ１７６を示す。  中央のパネルは、ＡｓＩ３で促進されたｐ５３（９４−２９３）−Ｒ２４９Ｓを発現する細菌から精製されたＰＡＮＤＡ複合体を示しています（図１３も参照）。右側のパネルは、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２ｍＭ  ＡＴＯで浸された精製ｐ５３（９４−２９３）−Ｒ２４９Ｓの結晶を示しています。  １９時間。
【図１２】パンダ剤媒介の機能的および構造的救済を示す、ｐ５３フォールディングアッセイでは、示されたＴＰ５３でトランスフェクトされたＨ１２９９細胞を１μｇ／ｍｌのＡＴＯで２時間処理し、細胞を溶解し、続いてＰＡｂ１６２０を使用して免疫沈降した。  免疫ブロット。実験を２回繰り返します。ｐ５３転写活性アッセイでは、Ｈ１２９９細胞を指定のＴＰ５３およびＰＵＭＡレポーターで２４時間コトランスフェクトし、１μｇ／ｍｌＡＴＯを２４時間処理しました。プロットは、ＡＴＯを介したｍｐ５３レスキューを示しています  プロファイル、ｐ５３フォールディングアッセイおよび転写活性アッセイに由来。Ｘ軸：ＰＡｂ１６２０  ＩＰ効率；  Ｙ軸：ＰＵＭＡルシフェラーゼレポート信号。中空サイクル：ＡＴＯ処理なし；固体サイクル：ＡＴＯ処理あり。
【図１３】ｐ５３の３Ｄ構造を示す。上部パネルは、リボンとして示されるＰＡＮＤＡの３Ｄ構造を示す。ＰＡＮＤＡトライアドおよびヒ素原子は、球として示され、ＰＡＮＤＡポケットは、より濃い色で示される。中央パネルは、３Ｄ構造を示す。  ＰＡＮＤＡの球が球体として表示されます。ＰＡＮＤＡポケットは濃い色で表示されます。下のパネルはＰＡＮＤＡポケットの残りを示します。
【図１４】左パネルは、Ｈ１２９９細胞が、ｐ５３−Ｇ２４５ＳプラスミドおよびＰＵＭＡレポーターまたはＰＩＧ３レポーターのいずれかに示されたＴＰ５３突然変異で２４時間コトランスフェクトされたことを示す。棒グラフは、指定されたＳＳＳＭ（平均±  ＳＤ、ｎ  ＝  ３）右側のパネル、上向きの矢印と下向きの矢印は、左側のパネルでテストされた突然変異の位置を示しています。上向きの矢印（Ｓ１１６およびＱ１３６）：突然変異はｐ５３−Ｇ２４５Ｓを救い、下向きの矢印：突然変異はｐ５３−Ｇ２４５Ｓを救助できません  。
【図１５】ＡＴ５３を効率的かつ適切に折り畳むことを示す。左側のパネル、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ  ＤＮＡでトランスフェクトされたＨ１２９９細胞は、指示された薬剤で一晩処理され、細胞は溶解され、続いてＰＡｂ１６２０  ＩＰが行われた。右側のグラフは、ＰＡｂ１６２０  ＩＰの正規化された変化を示す。  ＤＭＳＯグループの効率と比較した効率括弧内の数値は、使用した濃度（μｇ／ｍｌ）を示します。
【図１６】ＰＡＮＤＡがＤＮＡ結合能力を回復することを示す、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞を指示された薬剤で一晩処理し、細胞を溶解し、続いて１０ｐＭのビオチン化二本鎖ＤＮＡの存在下でストレプトアビジンビーズを使用してプルダウンアッセイした。  ｐ５３−Ｒ１７５Ｈは免疫ブロットされた。
【図１７】ＰＡＮＤＡが、Ｄｏｘによってスイッチオフすることができる野生型様転写活性を回復することを示す。左上のパネルでは、ｔｅｔ−ｏｆｆ−制御ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞を、ドキシサイクリン（「Ｄｏｘ」）で／なしで前処理した。  ４８時間後、１μｇ／ｍｌＡＴＯの存在下／非存在下でｐ５３ターゲットのプロモーターを含むレポーターを一晩トランスフェクションします。棒グラフは、３つの独立した実験からのルシフェラーゼシグナルの平均±ＳＤを示します（ｎ  ＝  ３、＊＊はｐ  ＜  ０．０１）左下のパネルは、救出されたｐ５３−Ｒ１７５ＨがＤＯＸによって大幅に枯渇したことを示しています。中央と右のパネルは、ｐ５３−Ｒ２８２Ｗ  ＤＮＡと、ＰＵＭＡまたはｐ５３−Ｇ２４５Ｓ  ＤＮＡのプロモーターとＰＩＧ３レポーターを含むレポーターのいずれかで同時トランスフェクトされたＨ１２９９細胞を示しています  ２４時間、続いて示された薬剤の２４時間の処理。括弧内の数字は、使用された濃度（μｇ／ｍｌ）を示します。棒グラフは、ルシフェラーゼシグナルで示された転写活性の正規化された変化を示します（平均±ＳＤ、ｎ  ＝  ３）。
【図１８】示されたｍｐ５３でトランスフェクトされたＨＣＴ１１６細胞が、１μｇ／ｍｌのＡＴＯで４８時間処理されたことを示し、ＰＵＭＡのタンパク質レベルが決定された。
【図１９】ＰＡＤＯ−Ｒ１７５Ｈが細胞増殖を抑制することを示し、これは、ＡＴＯがｔｅｔ−ｏｆｆ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞に添加された場合の細胞死に対する感受性の上昇に示される。左パネルは、ＭＴＴ細胞生存率アッセイを示し、右パネルはコロニー形成を示す  アッセイ（平均値±ＳＤ、ｎ  ＝  ３、＊  ｐ  ＜０．０５）。ＡＴＯを４８時間追加し、Ｈ１２９９細胞をドキシサイクリン（ＤＯＸ）の有無で４８時間前処理しました。
【図２０】ＰＡＮＤＡ媒介性腫瘍抑制が悪性腫瘍抑制を含むことを示す。細胞生存率（ＩＣ５０）は、ｗｔｐ５３またはヌル／トランケートｐ５３を発現する細胞と比較して、構造的ｍｐ５３（Ｒ１７５およびＲ２４９）を発現する細胞のためである。陽性対照ヌトリン（ａ  ＭＤＭ２阻害剤、したがってｗｔｐ５３再活性化因子）、好ましくは細胞株のｗｔｐ５３をターゲットにします。細胞をＡＴＯまたはＮｕｔｌｉｎで４８時間処理しました。各値は、３つの独立した実験の平均値です。
【図２１】ＰＡＮＤＡ媒介性腫瘍抑制を示す。ｔｅｔ−ｏｆｆ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞を、ヌードマウスの脇腹に皮下注射した。  ０．１  ｃｍ（１日目）に達しました。ＤＯＸグループでは、飲料水に０．２  ｍｇ  ／  ｍｌのＤＯＸが含まれていました。腫瘍サイズの測定を３日ごとに繰り返しました（左パネル）。２８日目にマウスを犠牲にし、摘出した腫瘍の重量を測定しました。腫瘍のサイズと重量ドキサイクリンによるｐ５３−Ｒ１７５Ｈ枯渇後のＡＴＯを介した腫瘍抑制の抑制によって示されるように、腫瘍抑制は主にＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５Ｈ依存的でした（黒い実線を比較）腫瘍サイズについては黒い点線に、腫瘍の重量については最後の２つのバーを比較してください。ｐ５３ＩＨＣ染色（右パネル、バー＝  ５０  μｍ）、Ｈ＆Ｅ染色（データは示さず）、およびｐ５３タンパク質レベル測定（データは示さず）もＡＴＯを介した腫瘍抑制を示すグラフ。グラフは平均±ＳＥＭを示します（＊  ｐ  ＜０．０５、＊＊  ｐ  ＜０．０１、＊＊＊  ｐ  ＜０．００１、ｎ  ＝  ４  ／グループ）。
【図２２】ＰＡＮＤＡ媒介性腫瘍抑制を示すＮＯＤ  ／  ＳＣＩＤマウスへの尾静脈注射により異種移植されたＣＥＭ−Ｃ１（ｈＣＤ４５  ＋）癌細胞は、２２日目に検出され、２３日目にＰＢで０．１％に達することができる。  ／  ｋｇのＡＴＯを２３日目から週６日連続で静脈内投与すると、２６日目にＰＢのＣＥＭ−Ｃ１細胞の増殖が大幅に遅くなり、コントロール（Ｃｔｒビークル）と比較して、注射されたマウス（ｎ  ＝  ７）の生存が延長されました  、ｎ  ＝  ６）。サンプルは、マウスの眼窩洞から７〜２６日目まで３〜４日ごとに取得されました。左のパネル、１６、２２、および２６日目のＰＢにおけるｍＣＤ４５  ＋およびｈＣＤ４５  ＋細胞の割合。右  パネル、媒体または処理されたマウスのマンテル・コックス生存曲線。
【図２３】ｐ５３−Ｒ１７２Ｈ  ／  Ｒ１７２Ｈ  ＤＮＡまたはヌルｐ５３  ＤＮＡを発現するＭＥＦが４８時間ＡＴＯで処理され、続いて細胞生存率アッセイ（左パネル）およびコロニー形成アッセイ（右パネル）（平均±ＳＤ、ｎ  ＝  ３、＊  ｐ  ＜０．０５）。
【図２４】ＡＴＯが、ＭＤＭ２阻害剤Ｎｕｔｌｉｎ３などの他の臨床薬の効果を相乗作用させることを示す細胞生存率アッセイを示す。ヌルｐ５３  ＤＮＡ、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ  ＤＮＡ、またはｗｔｐ５３  ＤＮＡを有する細胞のＨ１２９９細胞生存率アッセイは、  １μｇ／ｍｌＡＴＯの不在または存在は、ＡＴＯの不在下でｗｔｐ５３を発現する細胞のみのＮｕｔｌｉｎ依存性阻害を示します。しかし、ＡＴＯの存在下では、Ｎｕｔｌｉｎ依存性阻害はｐ５３−Ｒ１７５を発現する細胞でも観察されます。（平均±ＳＤ、  ｎ  ＝  ３、＊  ｐ  ＜０．０５）。
【図２５】上部パネルは、ＡＴＯと示された化学療法剤（ＣＩＳ：シスプラチン；  ＥＴＯ：エトポシド；  ＡＤＭ：アドリアマイシン（ドキソルビシン）；  ＡＲＡ：シタラビン；  ＡＺＡ：アザシチジン；  ＤＡＣ：デシタビン）の併用治療の相乗効果を示す。  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ。ｔｅｔ−ｏｆｆ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞を１２時間処理し、タンパク質レベルを測定しました。中央のパネルは、トランスフェクトしたＴｈｐ−１細胞の生存率アッセイで測定したＡＴＯとＣＩＳ、ＡＺＡ、ＤＡＣの相乗効果を示しています  ｐ５３−Ｒ２８２で。
【図２６】ＡＭＬ  ／  ＭＤＳを治療するためのＡＴＯおよびＤＮＡ損傷剤の臨床試験を示し、５０人のＭＤＳ患者が、ｐ５３突然変異に基づく個人化された臨床試験のために採用された。
【図２７】ヒートマップは、化合物処理の際に有意に上方制御された標的を示す、上方制御された標的は灰色のバーとして示され、上方制御されていない標的は黒いバーとして示される。
【図２８】ＡＴＰが非常に効率的であり、Ｔｈｐ−１細胞およびＵ９３７細胞に示されるように低いオフターゲットポテンシャルを有する多数のｐ５３に特異的であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
１．１            解釈と定義
他に示さない限り、この説明は、この分野の当業者にとって通常の意味を有する従来の化学、生化学、分子生物学、遺伝学および薬理学の方法および用語を使用する。  その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４６】
本明細書で使用される場合、生物学的サンプルは、対象から採取された任意のサンプルに対応し、組織サンプルおよび血液、リンパ液または間質液およびそれらの組み合わせなどの液体サンプルを含むことができる。
【００４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、以下の一般的な規則が適用される。内容が明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の参照を含む。遺伝子およびタンパク質の一般的な命名規則つまり、遺伝子は斜体または下線付き（例：ＴＰ５３またはＴＰ５３）ですが、タンパク質やペプチドなどの遺伝子産物は標準フォントであり、斜体または下線付き（例：ｐ５３）ではありません。アミノ酸の命名法の一般規則場所も適用されます。つまり、アミノ酸の略語の後に番号が続きます（例：Ｒ１７５、Ｒ  １７５、Ｒ−１７５）。ここで、アミノ酸名は略語で表されます（例：アルギニンは「Ｒ」、「ａｒｇ」  「Ａｒｇ」は、当業者によく知られている他の任意の略語）およびタンパク質またはペプチド上のアミノ酸の位置は、番号（例えば、１７５位については１７５）によって表される。変異の命名法に関する一般的な規則も適用される。例、Ｒ１７５Ｈは、位置１７５のアルギニンが潜水であることを意味しますヒスチジンによって滴定されます。ＲからＨへの位置１７５のｐ５３の別の例として、ＲからＨへの突然変異は、たとえば「ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ」または「ｍｐ５３−Ｒ１７５Ｈ」で表すことができます。野生型ｐ５３、好ましくは表１４にリストされているヒトｗｔｐ５３アイソフォーム「ａ」。生物分類の一般的な命名規則も適用されます。つまり、順序、家族、属、種の名前は斜体で表示されます。
【００４８】
本明細書で使用される場合、以下の用語は特定の意味を有するものとする：「約」という用語は、当業者が理解するように、「おおよそ」というその平易で通常の意味を引き受け、一般にプラスまたはマイナス２０％  「特に含まない」、「含む」、「含む」、「含む」、「含む」、「含むがこれらに限定されない」、または「特徴付けられる」という用語は、包括的または自由回答です。  そして、追加の、引用されていない要素を除外しません。
【００４９】
本明細書で使用される場合、以下の用語は特定の意味を有するものとする：
【００５０】
「発現」または「発現レベル」は、参照された遺伝子によってコードされるｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを意味する。  
【００５１】
「ＰＡＮＤＡ」は、ｐ５３  ＡＮＤ剤複合体について略され、１つまたは複数のｐ５３および１つまたは複数のＰＡＮＤＡ剤から構成される複合体を意味する。
【００５２】
「ＰＡＮＤＡ剤」は、ＰＡＮＤＡポケットと少なくとも１つの緊密な会合を形成することができ、１つまたは複数の有用な特性を有する物質の組成物を意味する。
【００５３】
「ＰＡＮＤＡポケット」は、１つ以上の適切に折りたたまれたＰＡＮＤＡトライアドに隣接するすべてのアミノ酸、１つ以上に接触するすべてのアミノ酸を含む、適切に折りたたまれたＰＡＮＤＡトライアドからの約７Åの領域から本質的になる領域を意味する  適切に折りたたまれたＰＡＮＤＡトライアド、およびすべてのＰＡＮＤＡトライアド。これは、ｐ５３上のポケットであり、ＰＡＮＤＡエージェントの１つ以上の原子と相互作用してＰＡＮＤＡを形成します。ＰＡＮＤＡポケットの３Ｄ構造の例は、図１１と図１３にあります。  実施形態では、ＰＡＮＤＡポケットを含む得られた三次構造が本出願に記載される有用な特徴の１つまたは複数を示す限り、ＰＡＮＤＡポケットは、上記アミノ酸のすべて、上記アミノ酸のサブセット、およびおそらく他の成分を含み得る。  したがって、ＰＡＮＤＡポケットは、上記のアミノ酸またはそのサブセットを含むか、またはそれらから本質的になることができる。
【００５４】
「パンダコア」は、パンダポケットとパンダエージェントの１つまたは複数の原子との間に少なくとも１つの緊密な会合が形成されるときに、ｐ５３のパンダポケット上に形成される三次構造を意味する。
【００５５】
「強固な会合」とは、ＰＡＮＤＡポケットとＰＡＮＤＡ剤との間に形成される結合、共有結合、非共有結合（水素結合など）、およびそれらの組み合わせを意味する。強固な会合は、ＰＡＮＤＡ剤と１つとの間に形成されることが好ましい。  以上のＰＡＮＤＡシステイン、好ましくは２つ以上のＰＡＮＤＡシステイン、より好ましくは３つすべてのＰＡＮＤＡシステイン。
【００５６】
「ＰＡＮＤＡシステイン」は、システイン１２４（「Ｃ１２４」または「ｃｙｓ１２４」）、システイン１３５（「Ｃ１３５」または「ｃｙｓ１３５」）、およびシステイン１４１（「Ｃ１４１」または「Ｃｙｓ１４１」）（まとめて「ＰＡＮＤＡトライアド」）。
【００５７】
「ｐ５３」は、すべての天然および人工ｐ５３を含む任意の野生型ｐ５３（「ｗｔｐ５３」）；すべての天然および人工ｐ５３を含む任意の変異ｐ５３（「ｍｐ５３」）、それらの組み合わせなどを意味する。
【００５８】
「ｗｔｐ５３」は、一般に野生型と見なされるか、または野生型配列を有するすべての野生型ｐ５３を意味し、一塩基多型（「ＳＮＰ」）によって引き起こされる変異などの一般に許容されるあらゆる変異を含む。  、ｐ５３γ、Δ４０ｐ５３α、Δ４０ｐ５３β、Δ４０ｐ５３γ、および１つまたは複数の一塩基多型（「ＳＮＰ」を有するものなど）の許容可能な変異体。例示的なｗｔｐ５３は、表１４に記載されている。
【００５９】
「ＳＮＰ」は、ゲノム内の特定の位置で生じる単一ヌクレオチドの変動である単一ヌクレオチド多型を意味し、各変動は、集団内である程度の程度まで提示される。  ｐ５３は表１３です。
【００６０】
「ｍｐ５３」は、変異ｐ５３を意味し、これは、すべてのｐ５３およびｗｔｐ５３ではない高分子のようなｐ５３を含む。ｍｐ５３には、組換えｍｐ５３、キメラｐ５３、ｐ５３誘導体、融合ｐ５３、ｐ５３フラグメント、およびｐ５３ペプチドなどの人工ｍｐ５３が含まれる。  典型的なｍｐ５３は救済可能なｍｐ５３です。
【００６１】
「レスキュー可能ｍｐ５３」は、１つまたは複数のｍｐ５３の野生型機能および／または構造をレスキューできるように、ＰＡＮＤＡエージェント（ＡＴＯなど）によってレスキューできるレスキュー可能変異を伴うｐ５３を意味する。レスキュー可能ｍｐ５３には、  構造的にレスキュー可能なｍｐ５３と機能的にレスキュー可能なｍｐ５３代表的なレスキュー可能なｍｐ５３を表８に示します。
【００６２】
「構造的に救済可能なｍｐ５３」は、１つまたは複数の野生型構造がＰＡＮＤＡエージェント（ＡＴＯなど）によって救済され得るｍｐ５３を意味する。
【００６３】
「機能的に救済可能なｍｐ５３」は、１つまたは複数の野生型転写機能がＰＡＮＤＡエージェント（ＡＴＯなど）によって救済され得るｍｐ５３を意味する。
【００６４】
「ホットスポットｍｐ５３」は、ｍｐ５３ホットスポットに少なくとも１つの変異を有するｍｐ５３、すなわちＲ１７５、Ｇ２４５、Ｒ２４８、Ｒ２４９、Ｒ２７３、Ｒ２８２、それらの組み合わせなどを意味する。ホットスポットｍｐ５３の例を図１に示す。
【００６５】
「ｍｐ５３との接触」とは、ｐ５３の構造に大きな影響を与えることなくＤＮＡ結合能を失うｍｐ５３を意味し、ｍｐ５３との接触は、例えば、ｐ５３−Ｒ２７３Ｈ、ｐ５３−Ｒ２７３Ｃ、ｐ５３−Ｒ２４８Ｑ、ｐ５３−Ｒ２４８Ｗで表される。
【００６６】
「構造ｍｐ５３」は、ｗｔｐ５３と比較して三次元構造を著しく破壊したｍｐ５３を意味する。構造ｍｐ５３は、例えば、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ、ｐ５３−Ｇ２４５Ｄ、ｐ５３−Ｇ２４５Ｓ、ｐ５３−Ｒ２４９Ｓ、ｐ５３−Ｒ２８２Ｗ。
【００６７】
「人工ｐ５３」とは、人工的に操作されたｐ５３を意味する。人工的に操作されたｐ５３の好ましい例には、ｐ５３融合タンパク質、ｐ５３断片、ｐ５３ペプチド、ｐ５３由来融合高分子、ｐ５３組換えタンパク質、２番目のｐ５３が含まれる。  部位サプレッサー変異（「ＳＳＳＭ」）、およびスーパーｐ５３。
【００６８】
「ｐ５３阻害タンパク質」は、ｐ５３の活性の機能を阻害するタンパク質を意味し、例えば、マウス二重分２（「ＭＤＭ２」）、ｐ５３のアポトーシス刺激タンパク質の阻害剤（「ｉＡＳＰＰ」）および  サーチュイン−１（「ＳＩＲＴ１」）。
【００６９】
「有用な特徴」は、ｍｐ５３における少なくとも１つの野生型構造、転写活性、細胞増殖阻害機能、および／または腫瘍抑制機能を効率的かつ効果的に救済する能力を意味する。例示的な有用な特徴には、以下が含まれる：（ａ）能力適切に折りたたまれたｐ５３の集団を実質的に増加させるには、ＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる増加よりも少なくとも約３倍多く増加させることがより好ましく、ＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる増加よりも少なくとも約５倍増加することが好ましいさらに好ましくは、増加はＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる増加よりも少なくとも約１０倍大きく、さらに好ましくは、増加はＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる増加より少なくとも約１００倍大きい；（ｂ）転写を実質的に改善する能力ｐ５３の機能、好ましくは、改善はＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりも少なくとも約３倍大きい；より好ましくは、改善は改善の少なくとも約５倍よりも大きいさらに、好ましくは、改善は、ＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりも少なくとも約１０倍大きく、さらに好ましくは、改善は、ＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりも少なくとも約１００倍であり；（ｃ）例えば、ｐ５３  Ｔｍの増加により測定されるｐ５３の安定性を実質的に増強する能力、好ましくは増強はＰＲＩＭＡ−１により引き起こされる増強よりも少なくとも約３倍、より好ましくは改善は少なくとも約５倍より多いＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりもさらに好ましくは、改善はＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりも少なくとも約１０倍大きいことがさらに好ましく、ＰＲＩＭＡ−１によって引き起こされる改善よりも改善が少なくとも約１００倍大きいことが好ましい。  ＰＡＮＤＡエージェントには２つ以上の有用な特性があり、より好ましくは３つ以上の有用な特性があります。例示的なＰＡＮＤＡエージェントはＡＴＯです。他の例示的なＰＡＮＤＡエージェントにはＡｓアナログが含まれます。追加の例示的なＰＡＮＤＡエージェントは表１から表７にリストされています。
【００７０】
「有効に」または「効率的」は、有用な特性の増強を説明するために使用され、ｍｐ５３における少なくとも１つの野生型構造、転写活性、細胞増殖阻害機能、および／または腫瘍抑制機能を救助することは、一般に増強を意味する  ＰＲＩＭＡ−１による強化と比較して、約３倍を超える、好ましくは約５倍を超える、より好ましくは約１０倍を超える、より好ましくは約１００倍の有用な特性。  は、ｍｐ５３のＴｍをＰＲＩＭＡ−１のＴｍの約３−１００倍高め、および／またはｍｐ５３をＰＲＩＭＡ−１のＴｍの３−１００倍倍にし、および／またはｍｐ５３の転写活性を約３−１００倍刺激します。  ＰＲＩＭＡ−１のそれらの。
【００７１】
「ＡＴＯ」または「Ａｓ  ２  Ｏ  ３」は、三酸化ヒ素および三酸化ヒ素として一般に理解されている化合物を意味する。
【００７２】
「アナログ」または「アナログ」は、例えば、単純な反応または元の化合物の原子、部分、または官能基の置換を介して、元の化合物の化学構造を変化させることによって得られる化合物を意味する。  元の化合物の基本的な足場を根本的に変更せずに、１つ以上の原子、部分、または官能基の挿入、削除、または置換を伴う場合があります。そのような原子、部分、または官能基の例には、メチルが含まれますが、これに限定されません  、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、エステル、エーテル、アシル、アルキル、カルボキシル、ハライド、ケチル、カルボニル、アルデヒド、アルケニル、アジド、ベンジル、フルオロ、ホルミル、アミド、イミド、フェニル、ニトリル、メトキシ、ホスフェート、ホスホジエステル  、ビニル、チオール、スルフィド、またはスルホキシドの原子、部分、または官能基元の化合物から化学的類似体を作成する多くの方法が、当技術分野で知られている。
【００７３】
「ｐ５３障害」は、ＴＰ５３遺伝子および／またはｐ５３タンパク質の変異によって引き起こされる異常な身体的および／または精神的状態を意味する。状態は、ヒトまたは別の動物、例えばマウス、イヌおよび他のコンパニオンであり得る。動物、牛および他の家畜、オオカミまたは他の動物園の動物、および馬または他のウマ。ｐ５３障害の例には、癌腫（例えば、腺癌および扁平上皮癌）、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫などの癌が含まれる。  、芽細胞腫、および混合型の癌（例えば、腺扁平上皮癌、混合中胚葉腫瘍、癌肉腫、および奇形癌）；腫瘍（例えば、結合組織の腫瘍、内皮および中皮、血液およびリンパ系細胞、筋肉、上皮組織、神経系、アミン前駆体の取り込みと脱炭酸系、他の神経堤由来細胞、乳房、腎分節、および／または性腺）；神経疾患、発達疾患、免疫疾患、および加齢など。  ｓ既知のｐ５３障害のセクション１．２に記載されています。ｐ５３の癌および／または腫瘍は、少なくとも１つのｐ５３変異を有する癌および／または腫瘍です。既知のｐ５３の癌および／または腫瘍の追加の例は、セクション１．３に記載されています。
【００７４】
「対象」は、任意の生物を意味する。対象は、好ましくは脊椎動物などの動物、さらに好ましくは、ウシ、ウマ、ブタ、子羊、および他の家畜などの哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。  たとえば、患者、癌患者、胎児、および２人の親を持つ、想像もできていない架空の子供などです。
【００７５】
「必要とする人」は、癌などのｐ５３障害を有する個体を意味し、癌は、ｍｐ５３、好ましくは救済可能なｍｐ５３を発現する。
【００７６】
「生物系」は、ｐ５３経路および関連タンパク質を含む細胞、細菌、人工系を意味する。
【００７７】
「治療」は、ｐ５３障害を有する対象への治療用製品または方法の投与および／または適用を意味し、とりわけ、ｐ５３障害に対するあるタイプの治療の有効性を監視することを含む。
【００７８】
「診断」は、特定の疾患を同定する任意の方法を意味し、とりわけ、疾患の症状の検出、疾患の重症度の評価、疾患の段階の決定、および疾患の進行のモニタリングを含む。
【００７９】
「予後」は、疾患の可能性のある経過を決定する任意の方法を意味し、とりわけ、疾患の素因の決定、疾患が発症する可能性の決定、疾患の可能性のある重症度の評価、可能性のある決定を含む。  病気の段階、および病気の進行の可能性を予測します。
【００８０】
「治療有効量」は、障害の症状を予防、緩和、または改善するか、または治療される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量である。治療有効量の決定は、十分にそれらの能力の範囲内である。  特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、当業者は、インビボで使用される化合物の有効用量、レベル、または量を、治療される障害を考慮して、当業者が決定することができる。  個々の患者の状態、分娩部位、投与方法、効力、生物学的利用能、化合物の代謝特性、およびその他の要因。
【００８１】
「効果的な治療のスクリーニング」とは、特定の疾患の治療のための効果的な治療用製品または方法のスクリーニングを意味する。これは、インビトロおよび／またはエクスビボのスクリーニング方法を含み得、とりわけ、以下のものへの製品または組成物の両方を含む：  疾患を治療し、治療のための組成物を調製する方法。
【００８２】
本明細書で使用される「担体」は、溶媒、分散媒体、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、緩衝液、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを含むことができる。
【００８３】
本明細書で使用される「医薬担体」は、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、可溶性合成ポリマー、ＤＮＡ複合体、タンパク質−薬物コンジュゲート、担体赤血球、ならびに薬物の送達および有効性を改善するために組み込まれる他の物質を含み得る。  医薬活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療組成物でのその使用が実施される。  組成物。
【００８４】
「ｐ５３障害に対する適合性療法」は、１つ以上のＰＡＮＤＡ剤を含有するｐ５３治療と適合性および／または相乗的である療法（実験的療法を含む）を意味し、ｐ５３障害に対する適合性療法は、手術、化学療法、および放射線療法を含み得る。  治療には、ウイルスまたはウイルス様粒子ベースの送達ベクターに基づく腫瘍におけるｗｔｐ５３の発現が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される「ｐ５３癌治療薬」には、一般的な化学療法薬が含まれる一般的な化学療法薬の例には、アバスチン、リツキサン、ハーセプチン、タキソール、およびグリベックが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
“ＤＴＰ”  ｍｅａｎｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ａｓ  ｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ  ｂｙ  ａ  ｐｅｒｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒｄｉｎａｒｙ  ｓｋｉｌｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｒｔ．
【００８７】
「ＤＮＡ損傷剤」は、それらが機能するときにＤＮＡ損傷が関与する抗癌剤を意味する。ＤＮＡ損傷剤の例には、デシタビン（「ＤＡＣ」）、シスプラチン（「ＣＩＳ」）、エトポシド（「ＥＴＯ」が含まれる。  ”）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）、シタラビン（「ＡＲＡ  ／  ａｒａＣ」）、およびアザシチジン（「ＡＺＡ」）。
【００８８】
１．２              ｐ５３は細胞生物学において最も重要なタンパク質の１つです
５３キロダルトンのｐ５３タンパク質は転写因子であり、細胞生物学において最も重要なタンパク質の１つである。ｐ５３は歴史上最も研究されたタンパク質であり、２００１年以来毎年最も研究されたタンパク質でもあるが、  ｍｐ５３の再利用性はまだほとんどわかっていません。野生型ｐ５３（「ｗｔｐ５３」）配列は、遺伝子バンク、タンパク質バンク、Ｕｎｉｐｏｒｔなどの公共の遺伝子バンクにあります。例示的なｗｔｐ５３配列は、表１４にリストされています。  表１４にリストされているヒトｐ５３アイソフォーム「ａ」のｗｔｐ５３配列を使用して、ｐ５３のアミノ酸位置を参照します。
【００８９】
活性ヒトｗｔｐ５３は、本質的に無秩序なＮ末端トランス活性化ドメイン（「ＴＡＤ」）、プロリンリッチドメイン（「ＰＲＤ」）、構造化ＤＮＡ結合を含む複数のドメインを有する４×３９３アミノ酸のホモ四量体である。  ドメイン（「ＤＢＤ」）と四量体化ドメイン（「ＴＥＴ」）は、柔軟なリンカーを介して接続され、本質的に無秩序なＣ末端調節ドメイン（「ＣＴＤ」）（図１を参照）。複数のアイソフォームを発現する多くのＴＰ５３ファミリー遺伝子が存在し、  しばしば拮抗作用を示す。
【００９０】
ｗｔｐ５３は、細胞の中心的な役割を果たし、最も重要な腫瘍抑制因子と見なされることが多い。ＤＮＡ損傷または発癌性ストレスなどの細胞ストレスにより、ｐ５３は活性化され、遺伝子をバッチで転写調節して、とりわけ、サイクル停止、ＤＮＡ修復、アポトーシス、細胞修復、細胞死、ｐ５３によって転写調節される遺伝子の例には、Ａｐａｆ１、Ｂａｘ、Ｆａｓ、Ｄｒ５、ｍｉｒ−３４、Ｎｏｘａ、ＴＰ５３ＡＩＰ１、Ｐｅｒｐ、Ｐｉｄｄ、Ｐｉｇ３、Ｐｕｍａ、Ｓｉｖａが含まれます、ＹＷＨＡＺ、Ｂｔｇ２、Ｃｄｋｎ１ａ、Ｍｄｍ２、ＢＢＣ３  ／  ＰＵＭＡ、Ｔｐ５３ｉ３、Ｇａｄｄ４５ａ、ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−３４ｂ  ／  ３４ｃ、Ｐｒｌ３、Ｐｔｐｒｖ、Ｒｅｐｒｉｍｏ、Ｐａｉ１、Ｐｍｌ、Ｄｄｂ２、Ｅｒｃｃ５、Ｆａｎｃｃ、Ｇａｄｄ４５ａ、Ｋｕ８６、Ｍｇ  、Ｍｓｈ２、Ｐ５３ｒ２、Ｐｏｌｋ、Ｘｐｃ、Ａｄｏｒａ２ｂ、Ａｌｄｈ４、Ｇａｍｔ、Ｇｌｓ２、Ｇｐｘ１、Ｌｐｉｎ１、Ｐａｒｋｉｎ、Ｐｒｋａｂ１、Ｐｒｋａｂ２、Ｐｔｅｎ、Ｓｃｏ１、Ｓｅｓｎ１、Ｓｅｓｎ２、Ｔｉｇａｒ、Ｔｐ５３ｉｎｐ１、Ｔｓｃ２、Ａｔｇ１０、Ａｔｇ２ｂ、Ａｔｇ４ａ  、Ｃｔｓｄ、Ｄｄｉｔ４、Ｄｒａｍ１、Ｆｏｘｏ３、Ｌａｐｔｍ４ａ、Ｌｋｂ１、Ｐｉｋ３ｒ３、Ｐｒｋａｇ２、Ｐｕｍａ、Ｔｐｐ１、Ｔｓｃ２、Ｕｌｋ１、Ｕｌｋ２、Ｕｖｒａｇ、Ｖａｍｐ４、Ｖｍｐ１、Ｂａｉ１、Ｃｘ３ｃｌ１、Ｉｃａｍ１、Ｉｒｆ５、Ｉｒｆ９、Ｉｓｇ１５、Ｍａｓｐｉｎ、Ｍａｓｇ２  、Ｐａｉ１、Ｔ  ｌｒ１〜Ｔｌｒ１０、Ｔｓｐ１、Ｕｌｂｐ１、Ｕｌｂｐ２、ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−２００ｃ、ｍｉｒ−１４５、ｍｉｒ−３４ａ、ｍｉｒ−３４ｂ  ／  ３４ｃ、Ｎｏｔｃｈ１、それらの組み合わせなど。抗癌作用に加えて、ｐ５３ターゲット遺伝子はまた、老化、血管新生、オートファジー、接続、酸化ストレスの調節、代謝ホメオスタシスの調節、幹細胞の維持などに重要な役割を果たします。とりわけ、癌、腫瘍、神経疾患、発達疾患、免疫疾患、老化などの健康問題。  
【００９１】
既知のｐ５３障害の例としては、アカラシア、腺房細胞癌、先端顔面異骨症、光線性口唇炎、光線性角化症、急性リンパ性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、成人肝細胞癌、成人Ｔ細胞白血病、加齢、失書症、アルファサラセミア、アルファサラセミア／精神遅滞症候群、肛門扁平上皮癌、未分化甲状腺癌、肛門性器性性疣贅、前頭蓋窩髄膜腫、再生不良性貧血、失調性毛細血管拡張症、萎縮性胃炎、前立腺の萎縮、非定型濾胞腺腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、自律神経系腫瘍、常染色体遺伝性疾患、Ｂ細胞前リンパ性白血病、バレット食道、バレット腺癌、バーリン腺管嚢胞、バルトリン腺腺腺、基底細胞癌、基底細胞扁平上皮細胞癌腫、Ｂ細胞リンパ腫、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群、胆管腺癌、胆管癌腫、胆管乳頭腫症、胆管腫瘍、膀胱癌、上皮内膀胱癌、膀胱乳頭状移行細胞腫瘍、膀胱扁平上皮癌、膀胱移行上皮乳頭腫、膀胱尿路上皮癌、骨巨細胞肉腫、骨扁平上皮癌、脳癌、脳上衣腫、多発性脳膠芽腫、脳神経膠腫、脳幹星細胞腫、脳幹癌、脳幹神経膠腫、乳腺腺癌、乳房良性新生物、乳癌、上皮内乳癌、乳房疾患、乳管癌、乳腺葉状腫瘍、乳腺扁平上皮癌、石灰化上皮歯原性腫瘍、白内障、細胞型良性新生物、細胞型癌、細胞性上衣腫、細胞性神経線維腫、細胞性神経鞘腫、中枢神経系リンパ腫、中枢神経系良性腫瘍、中枢神経系原始神経外胚葉新生物、小脳血管芽細胞腫、小脳星細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、小脳癌、大脳凸髄膜腫、大脳神経芽細胞腫、大脳原始神経外胚葉腫瘍、大脳癌、大脳癌、大脳癌、大脳癌、子宮頸部腺癌子宮頸がん、子宮頸部小細胞がん、上皮内子宮頸がん、口唇炎、小児白血病、胆管がん、胆嚢炎、脊索神経膠腫、脊索腫、脈絡叢がん、色素嫌性腺腫、慢性卵管炎、明細胞腺がん、明細胞嚢胞腺線維腫斜頸髄膜腫、ｃｌｌ  ／  ｓｌｌ、結腸直腸腺癌、結腸直腸腺腫、結腸直腸癌、結膜変性、結膜扁平上皮癌、結合組織癌、嚢胞腺癌、嚢胞性奇形腫、膀胱炎、脱分化型脂肪肉腫、皮膚皮膚線維肉腫、分化型甲状腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、先天性先天性角化異常症、先天性角化異常症、先天性角化異常症、常染色体劣性、エクリン汗腺新生物、外胚葉性外胚葉、外胚葉胚肉腫、子宮頸部腺癌、内分泌腺癌、子宮内膜腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜明細胞腺癌、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜上皮内癌、上衣芽細胞腫、表皮付属腫瘍、硬膜外腫瘍、上皮性食道食道癌、食道疾患、食道炎、食道腺癌、本態性血小板血症、エストロゲン受容体陽性乳癌、ユーイング肉腫、卵管腺癌、卵管癌、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性結腸直腸癌、女性の乳癌、ｆ男性生殖器類内膜癌、女性生殖器癌、原線維性星細胞腫、限局性皮質異形成、タイプＩＩ、前頭凸性髄膜腫、胆嚢癌、胆嚢扁平上皮癌、神経節神経膠腫、胃腺癌、胃腺扁平上皮癌、胃リンパ腫、胃リンパ腫、胃食道逆流、消化管間質腫瘍、消化器系良性新生物、消化器系癌、生殖細胞および胚性癌、巨細胞神経膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫、神経膠腫豊富な明細胞乳がん、グレードＩＩＩの星細胞腫、卵巣の顆粒膜細胞腫、ヘリコバクターピロリ感染、血液がん、ヘパドナ��イルス感染、肝芽腫、肝細胞がん、遺伝性乳房卵巣がん症候群、汗腺がん、組織球腫、ハンティングｎ疾患、水頭症、過形成性ポリポーシス症候群、低酸素症、上皮内癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、テント下癌、外皮系癌、腸の良性新生物、腸疾患、頭蓋内軟骨肉腫、肝内胆管癌、浸潤性膀胱移行上皮癌、逆行性絨毛移行上皮、逆転乳頭癌星状細胞腫、カポジ肉腫、角質化扁平上皮癌、角化棘細胞腫、角化嚢胞性歯原性腫瘍、喉頭癌、喉頭喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、急性骨髄性、白血病、慢性白血病、リフラウメニ症候群、リフラウメニ症候群、唇癌、脂肪肉腫、肝血管肉腫、肺良性新生物、肺癌感受性、肺癌、肺潜在性扁平上皮癌、肺乳頭腺癌、肺扁平上皮癌、リンパ節癌、リンパ様間質性肺炎、リンパ腫ａ、非ホジキン、家族性、リンチ症候群、男性生殖器癌、悪性上衣腫、悪性巨細胞腫、悪性間葉腫、悪性卵巣表面上皮間質性腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性スパイラノーマ、マントル細胞リンパ腫、マレク病、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟奇形腫、上顎洞扁平上皮癌、髄芽腫、髄芽腫、巨食道、巨核球性白血病、黒色腫、黒色腫、皮膚悪性腫瘍、髄膜黒色腫、髄膜肉腫、家族性腺腫、細胞腺腫星細胞腫−上衣腫、混合細胞型癌、混合神経膠腫、混合オリゴデンドログリオーマ−星細胞腫、多発性骨原性肉腫、多発性脳神経麻痺、筋癌、変異原性感受性、粘液関連ポリポーシス、筋無力症候群、骨髄異形成症候群骨髄腫、多発性、粘液様脂肪肉腫、粘液肉腫、鼻腔腺癌、鼻咽頭癌、壊死性唾液腺異形成、神経系癌、神経芽細胞腫、太母斑、ナイメーヘン破損症候群、非侵襲性膀胱乳頭状尿路上皮腫瘍、乳房の非増殖性線維嚢胞性変化、眼癌、嗅覚腺溝視神経神経膠腫、視神経新生物、口腔癌、口腔癌、口腔白板症、臓器系良性新生物、中咽頭癌、骨形成肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、卵巣腺癌、卵巣上皮癌、膵臓腺癌、膵臓癌、膵管癌、乳頭腺癌、乳頭漿液性腺癌、乳頭腫、脈絡叢乳頭腫、乳頭腫、傍髄膜胚性横紋筋肉腫、頭頂葉腫瘍、陰茎癌、上皮内陰茎癌、陰茎陰茎、末梢神経系新生物、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ポイツ・ジェガース症候群、咽頭癌、色素性絨毛結節性滑膜炎、毛様細胞性星細胞腫、ピンゲキュラ、足底疣贅、多形性腺腫癌、多形性腺腫、多形性癌、多形性黄色腫悪性新生物、原発性腹膜癌、プロラクチン産生下垂体腫瘍、前立腺癌、前立腺扁平上皮癌、原形質星状細胞腫、腹膜偽粘液腫、肺芽細胞腫、まれな乳房の腺癌、劣性ジストロフィー表皮水疱症、直腸新生物、乳頭状細胞、腎細胞ｌ癌腫、呼吸器系癌、網膜癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、リヒター症候群、リフトバレー熱、輪状染色体、肉腫、肉腫様扁平上皮細胞皮膚癌、シュナイダース癌腫、硬化性脂肪肉腫、陰嚢癌、感覚器癌、漿液性嚢胞腺癌多指症を伴うまたは伴わない肋骨胸部異形成、印環細胞腺癌、皮膚黒色腫、皮膚扁平上皮癌、肺の小細胞癌、小細胞癌、小細胞肉腫、軟部肉腫、脊髄癌、脊髄星細胞腫、脊髄神経膠腫、脊髄原発性神経外胚葉新生物、スピラ腺腫、スピッツ母斑、脾びまん性紅斑性Ｂ細胞リンパ腫、片手／足奇形、散発性乳がん、扁平上皮がん、扁平上皮乳頭腫、顎下腺がん、腫瘍原性の抑制、抑制因子原性、テント上癌、汗腺癌、同時性両側乳癌��特徴ａ、奇形腫、精巣胚細胞腫瘍、精巣捻転、四倍体、胸部良性新生物、胸腺癌、甲状腺癌、甲状腺リンパ腫、舌癌、舌扁平上皮癌、移行上皮癌、潰瘍性口内炎、尿管閉塞、尿路乳頭移行良性新生物、子宮体混合癌、子宮癌肉腫、子宮体癌、子宮体漿液性腺癌、ワクシニア、前庭腺良性新生物、外陰癌、外陰部扁平上皮癌、外陰腺癌、外陰上皮内腫瘍、外陰上皮内異形成症胆嚢炎、色素性乾皮症、変異型、ジカウイルス感染症、それらの組み合わせなど。
【００９２】
２０１７年だけでｍｐ５３患者の直接医療費は約６５０億米ドルになると推定されている。
【００９３】
１．３            ｒ  ｐ５３とがん
ｐ５３は、最も頻繁に変異する癌タンパク質である（図２）。ｐ５３変異は、ｗｔｐ５３の腫瘍抑制機能を排除することができる。さらに、ｐ５３変異は、発癌特性を得ることができる。例えば、変異ｐ５３（「ｍｐ５３」）は、  癌の転移を促進し、治療への耐性を与え、癌患者の再発を引き起こすため、すべてのヒトの癌のほぼ半分がｐ５３遺伝子および／またはタンパク質を変異および不活性化していると推定されています（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。
【００９４】
１つまたは複数のｐ５３変異を有することが報告されている癌および／または腫瘍の例には、癌腫、腺房細胞癌、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、アポクリン腺癌、基底細胞癌、基底細胞癌、基底扁平上皮癌、細気管支肺胞が含まれる。腺癌、多形性腺腫の癌、胆管癌、絨毛癌、脈絡叢癌、明細胞腺癌、肝細胞癌と胆管癌の組み合わせ、コデカルシノーマ、輪状癌、管癌、固形型、エクリン腺癌、類内膜類すべて。癌、巨細胞癌、肝細胞癌、肝様腺癌、浸潤性基底細胞癌、浸潤性管癌、浸潤性管癌、炎症性癌、管内癌、管内癌および小葉癌、管内乳頭状腺癌、管内乳頭状粘液癌、大細胞癌、大細胞神経内分泌癌、平滑筋肉腫、小葉癌、髄様癌、メルケル細胞癌、化生性癌、混合細胞腺癌、粘液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘表皮癌、多巣性表在性基底細胞癌癌腫、非小細胞癌、オート麦細胞癌、乳頭腺癌、乳頭癌、乳頭嚢胞腺癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、乳頭移行上皮癌、下垂体癌、形質細胞様癌、多形性癌、偽肉腫性癌、腎細胞癌、皮脂腺癌乳がん、漿液性嚢胞腺がん、漿液性表面乳頭がん、印環細胞がん、小細胞がん、固形がん、紡錘細胞がん、扁平上皮がん、汗腺腺がん、奇形がん、胸腺がん、移行期ｌ細胞癌、毛包腺癌、尿細管腺癌、肉腫、肺胞横紋筋肉腫、癌肉腫、軟骨芽細胞性骨肉腫、軟骨肉腫、腎明細胞肉腫、脱分化型軟骨肉腫サロンコマコム、皮膚線維肉腫、肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、混合型脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、骨肉腫、骨膜性骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、滑膜肉腫、未分化肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、急性白血病、急性巨核芽球性白血病細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、バーキット細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、前駆細胞Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆細胞リンパ芽球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、未分化白血病、リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットＴリンパ腫、皮膚リンパ腫細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、悪性腫瘍ｔリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、成熟Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ  ／  Ｔ細胞リンパ腫、前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、エナメル上皮腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、胸膜肺芽腫、および肺芽腫、および網膜芽細胞腫、腫瘍、腺カルチノイド腫瘍、異型カルチノイド腫瘍、ブレナー腫瘍、カルチノイド腫瘍、上皮性腫瘍、胃腸間質腫瘍、巨細胞腫グロムス腫瘍、顆粒膜細胞腫瘍、クラツキン腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、中胚葉混合腫瘍、混合腫瘍、境界悪性の粘液性嚢胞腫瘍、ミュラー混合腫瘍、筋線維芽細胞腫瘍、末梢神経外胚葉腫瘍、葉状腫瘍、葉状腫瘍、原発性神経外胚葉性腫瘍、漿液性表面乳頭状腫瘍、孤立性線維性腫瘍、腫瘍細胞、卵黄嚢腫瘍、腺腫、副腎皮質腺腫、非定型腺腫、嚢胞腺腫、非定型腺腫、嚢胞腺腫、線維腺腫、濾胞腺腫、肝細胞腺腫、管内乳頭粘液性腺腫、多形性腺腫、漿液性嚢胞��腫、アルノーマ混合腫瘍、血管筋脂肪腫、星細胞腫、非定型線維性組織球腫、バレット食道、ボーエン病、中枢神経細胞腫、明細胞腺癌線維腫、異形成細胞腫、異形成、胚線維芽細胞、子宮内膜症、上衣腫、食道線維症、本態性線維症腺上皮内腫瘍、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、杯細胞カルチノイド、血管内皮腫、血管周皮腫、汗嚢胞腫、胞状奇胎、過形成、インスリノーマ、ケロイド、角化棘細胞腫、角化症、ランゲルハンス細胞組織球症、黒子性悪性黒色腫、白板症、真菌、脂肪腫、悪性線維性細胞性悪性腫瘍、悪性黒色腫混合神経膠腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成を伴う骨髄硬化症、筋上皮腫、新生物、神経鞘腫、結節性黒色腫、乏突起神経膠腫、骨軟骨腫、褐色細胞腫、色素性母斑、毛様細胞性星細胞腫、脾臓、胸膜、難治性貧血、セミノーマ、漿液性腺癌線維腫、セザリー症候群、扁平上皮内腫瘍、表在性黒色腫、奇形腫、胸腺腫、尿路上皮乳頭腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、侵攻性線維腫症、リンパ腫性丘疹症ｅｏｆなど。
【００９５】
１．４              ｍｐ５３の救出
ｐ５３変異の約３分の１は、６つのｍｐ５３ホットスポット：Ｒ１７５、Ｇ２４５、Ｒ２４８、Ｒ２４９、Ｒ２７３、およびＲ２８２（それぞれ「ｍｐ５３ホットスポット」）の１つに位置している（Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｖｅｓ，  ２０１２）。変異したｐ５３（またはｍｐ５３）は、大きく２つのカテゴリーに分類されます。ｍｐ５３に接触すると、ｐ５３の構造に劇的な影響を与えずにＤＮＡ結合能力が失われます（「ｍｐ５３に接触」）。  −Ｒ２７３Ｃ（２．５％変異頻度）、ｐ５３−Ｒ２４８Ｑ（３．３％変異頻度）およびｐ５３−Ｒ２４８Ｗ（２．７％変異頻度）。図１も参照してください。構造ｍｐ５３はｗｔｐ５３  ３Ｄ構造（「構造ｍｐ５３」）を失いました。構造ｍｐ５３はｗｔｐ５３よりも熱安定性が低く、構造ｍｐ５３は展開されたｐ５３の集団がｗｔｐ５３よりはるかに多い。構造ｍｐ５３の例には、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ（４．２％変異頻度）、ｐ５３−Ｒ１７５Ｌ（０．１％変異頻度）、ｐ５３−Ｇ２４５Ｄがある。  （突然変異頻度０．６％）、ｐ５３−Ｇ２４５Ｓ（突然変異頻度１．６％）、ｐ５３−Ｒ２４９Ｓ（突然変異ｆｒｅ  １．５％）頻度）、ｐ５３−Ｒ２４９Ｍ（０．２％変異頻度）、ｐ５３−Ｒ２８２Ｗ（２．１％変異頻度）、およびｐ５３−Ｒ２８２Ｇ（０．２％変異頻度）。図１も参照してください。接触するｍｐ５３と構造ｍｐ５３の両方がＤＮＡ−結合能力と転写活性さらに、癌由来のｍｐ５３のほとんどはｗｔｐ５３の腫瘍抑制機能を失い、多くは発癌性も獲得します。
【００９６】
その代表的なメンバーに見られるように、Ｒ２８２Ｗ変異は、局所ループシートヘリックスモチーフの水素結合ネットワークを破壊し、融解温度（「Ｔｍ」、タンパク質の熱安定性の指標）を低下させ、全体的な原因となる。  したがって、広域スペクトルのレスキューエージェントはＴｍを増加させる必要があります。さらに、１０のｍｐ５３システイン（Ｃ１７６  ／  Ｃ１８２、Ｃ２３８  ／  Ｃ２４２、Ｃ１３５  ／  Ｃ１４１、およびＣ２７５  ／  Ｃ２７７）の４つのペアが近接していることを発見しました。  構造的なｍｐ５３ホットスポット（図１１）に加えて、システインのペアやクラスターを共有結合で架橋すると、ローカル領域を固定でき、その後、近くのホットスポットの変異によって生じる柔軟性を相殺するのに十分です。
【００９７】
ＰＡＮＤＡはまた、１２７個のｐ５３標的のセットのＲＮＡ発現レベルのヒートマップに示されるように、ほとんどのｐ５３標的遺伝子に対する転写活性を回復する。ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）データはまた、報告された１１６個の遺伝子ｐ５３−  活性化された標的、標的遺伝子の大部分は、よく知られているｐ５３標的ＢＢＣ３、ＢＡＸ、ＴＰ５３Ｉ３、ＣＤＫＮ１Ａ、およびＭＤＭ２を含むＰＡＮＤＡ−Ｒ２８２Ｗによってアップレギュレートされました。
【００９８】
約１〜３Åの分解能で少なくとも１つのｍｐ５３の３Ｄ構造を解決し（図１１は、ｍｐ５３、ｐ５３−Ｒ２４９Ｓの３Ｄ構造を示す）、野生型の回復のためのｐ５３上のドラッグ可能なポケットを特定した。構造と機能（「ＰＡＮＤＡポケット」）（ＰＡＮＤＡポケットがｐ５３の背側の端にあることを示す図１を参照）、およびＰＡＮＤＡポケットがｐ５３の構造的安定性の鍵であることを発見しました。重要なのは、ドラッグ可能なＰＡＮＤＡポケットを使用してスクリーンｐ５３レスキュー化合物。さらに、ＰＡＮＤＡポケットをＰＡＮＤＡエージェントで固定するとｍｐ５３構造が安定することを発見しました。さらに、主要な残基のグループがＰＡＮＤＡポケットの安定性の制御に重要な役割を果たすことを発見しました（図１４）。これらのアミノ酸残基には、  Ｓ１１６、Ｆ１３４、Ｑ１３６、Ｔ１４０、Ｐ１４２、およびＦ２７０。たとえば、ｐ５３−Ｇ２４５ＳのＳ１１６Ｎ、Ｓ１１６Ｆ、およびＱ１３６Ｒ変異はＰＩＧ３転写活性を救済できることがわかりました。同様に、ｐ５３−Ｇ２４５ＳのＳ１１６ＮおよびＱ１３６Ｒ変異はＰＵＭＡトランスクリプションを救済できることがわかりました私たちの結晶構造（たとえば、ｐ５３−Ｒ２４９Ｓ、Ａｓを含むｐ５３−Ｒ２４９Ｓ、ｐ５３−Ｇ２４５Ｓ、およびＡｓを含むｐ５３−Ｇ２４５Ｓ）と私たちの質量分析結果に基づいて、単一のヒ素（またはアナログ）原子を確認しましたＰＡＮＤＡポケット内の３つのシステインＣ１２４、Ｃ１３５、およびＣ１４１（それぞれ「ＰＡＮＤＡシステイン」と一緒に「ＰＡＮＤＡトライアド」）を共有結合します。
【００９９】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡコアは、ＰＡＮＤＡポケットとＰＡＮＤＡ剤との間の反応によって生成される好ましくは、反応は、ＰＡＮＤＡシステインの１つまたは複数のチオール基を酸化するＡｓ、Ｓｂ、および／またはＢｉ基によって媒介される。  （ＰＡＮＤＡシステインは１〜３個の水素を失う）そしてＰＡＮＤＡ剤のＡｓ、Ｓｂ、および／またはＢｉ基が減少する（ＰＡＮＤＡ剤は酸素を失う）。特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤はｐ５３と密接に関連することから形成される還元物である。  特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子、それらの任意の類似体、それらの組み合わせなどである。
【０１００】
ＰＡＮＤＡエージェントが仲介するｍｐ５３レスキューＰＡＮＤＡエージェントが仲介するｍｐ５３レスキュー特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡエージェントのＡＴＯは、ＰＡＮＤＡを介して、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈのほぼ完全な救済を、その救済効率の約１％に相当するレベルから提供できます。堅牢なＰＡｂ１６２０（ＰＡｂ２４６の場合も）ＩＰアッセイを使用してｗｔｐ５３からｗｔｐ５３の約９７％まで。標準的なルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、アポトーシスの標的。ｗｔｐ５３の約４％に相当するレベルからｗｔｐ５３の約８０％まで。  ｔｓ、ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯは、ｍｐ５３の機能を、たとえばｐ５３−Ｉ２５４Ｔおよびｐ５３−Ｖ２７２Ｍのルシフェラーゼアッセイで示されているように、ｗｔｐ５３の機能を超えるレベルまで救うことができます。これらの優れた結果を、既存の化合物と比較して、多くの状況で、ホットスポットｍｐ５３の構造または転写活性を、アッセイでｗｔｐ５３の約５％に相当するレベルでレスキューできる既存の化合物はありません。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯおよびＰＡＮＤＡは、驚くほど高い効率で構造的ｍｐ５３を選択的に標的とすることができる。  ホットスポットｍｐ５３の大部分は、ＰＡＮＤＡの形成を通じてＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯによって効率的に救うことができます。さらに、接触するｍｐ５３は、ＰＡＮＤＡを通じてＡＴＯによって限られた効率で救出できることもわかりました。この驚くべき特性は優れているだけではありません  しかし、ＣＰ−３１３９８（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、ＰＲＩＭＡ−１（Ｂｙｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、ＳＣＨ５２９０７４（Ｄｅｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、Ｚｉｎｃ（Ｐｕｃａ  ｅｔ  ａｌ。  ら、２０１１）、スチクチン酸（Ｗａｓｓｍａｎら、２０１３）、ｐ５３Ｒ３（Ｗｅｉｎｍａｎｎら、２００８）、および両方のタイプのｍｐ５３を救うことができると報告されている他のもの。
【０１０２】
１．５              パンダエージェント、ｍｐ５３を救うための化合物  
本出願で使用される場合、「ＰＡＮＤＡ」はｐ５３およびヒ素アナログ複合体を指し、「ＰＡＮＤＡシステイン」はＣ１２４、Ｃ１３５、またはＣ１４１の１つを指す。「ＰＡＮＤＡ  Ｔｒｉａｄ」はＣ１２４、Ｃ１３５、Ｃ１４１を合わせて指す。  「ＰＡＮＤＡポケット」とは、ＰＡＮＤＡトライアドを中心とする３次元構造を指します。ＰＡＮＤＡポケットには、ＰＡＮＤＡトライアドと直接接触する残基（Ｓ１１６がＣ１２４、Ｃ２７５およびＲ２７３接点Ｃ１３５、Ｙ２３４がＣ１４１に接触）、ＰＡＮＤＡトライアド（Ｖ１２２、  Ｔ１２３、Ｔ１２５、およびＹ１２６、Ｍ１３３、Ｆ１３４、Ｑ１３６、およびＬ１３７、Ｋ１３９、Ｔ１４０、Ｐ１４２、およびＶ１４３）、およびＰＡＮＤＡトライアド（Ｌ１１４、Ｈ１１５、Ｇ１１７、Ｔ１１８、Ａ１１９、Ｋ１２０、Ｓ１２１）までの距離７Åの残基、Ａ１３８、Ｉ２３２、Ｈ２３３、Ｎ２３５、Ｙ２３６、Ｍ２３７、Ｃ２３８、Ｎ２３９、Ｆ２７０、Ｅ２７１、Ｖ２７２、Ｖ２７４、Ａ２７６、Ｃ２７７、Ｐ２７８、Ｇ２７９、Ｒ２８０、Ｄ２８１、およびＲ２８２）（図１３）。「ＰＡＮＤＡコア」は「ＰＡＮＤＡエージェント」とは、ＰＡＮＤＡポケットにバインドされた少なくとも１つの緊密な関連付けを形成できるレスキューエージェントを指します。ＰＡＮＤＡエージェントは、ポテンシャルをＰＡＮＤＡポケットに結合することにより、ｍｐ５３を効率的に安定化します。好ましくは、ＰＡＮＤＡエージェントは、ｍｐ５３のＴｍをＰＲＩＭＡ−１のＴｍの約３〜１００倍、および／またはｍｐ５３をＰＲＩＭＡ−１の約３〜１００倍に増強します。  、および／またはｍｐ５３の転写活性をＰＲＩＭＡ−１の約３〜１００倍刺激します。好ましくは、ＰＡＮＤＡエージェントは少なくとも１つのシステイン結合ポテンシャル、さらに好ましくは２つ以上のシステイン結合ポテンシャル、さらに好ましくは３つ以上のシステイン結合ポテンシャルを持っていますさらに好ましくは、ＰＡＮＤＡ剤は、１つまたは複数のＡｓ、ＢｉまたはＳｂ原子を含む化合物である、さらに好ましくは、ＰＡＮＤＡ剤は、ＰＡＮＤＡシステインに効率的に結合すると予測した、表１〜表６にリストされた数千の化合物から選択できる。より好ましくは、ＰＡＮＤＡエージェントは、ｍｐ５３の構造と転写活性を救出することを実験的に確認した、表７にリストされている３３の化合物の１つです。より好ましくは、ＰＡＮＤＡエージェントｉｎｃ  Ａｓ２Ｏ３、ＮａＡｓＯ２、ＳｂＣｌ３、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯ（ｐ５３−Ｒ２４９Ｓに直接結合することが確認されています）（図８）、Ａｓ２Ｏ３、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯ、ＢｉＩ３、ＳｂＩ３、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２●ｘＨ２Ｏなどのヒ素類似体を誘導します。  （セクション１．５の説明を参照してください）。
一般に、ｐ５３に１つ以上のシステイン結合ポテンシャル、好ましくはｐ５３に２つ以上のシステイン結合ポテンシャル、より好ましくはｐ５３に３つ以上のシステイン結合ポテンシャルを持つ化合物が、幅広いｍｐ５３の優れたレスキュー化合物であることを発見しました。これらの化合物の一部は、ｍｐ５３を野生型に近い状態に救うことができます（図１５および図１７を参照）。たとえば、ＤＴＰライブラリーの４７のヒ素含有化合物のうち、１つ以上のシステイン結合ポテンシャルを持つ化合物は、強力な構造的および機能的救助能力を持つｍｐ５３救助剤であるＡＴＯと同様のＮＣＩ６０阻害プロファイル（表９および図５−図１０を参照）。これらのうち、３つ以上のシステイン結合能を持つ化合物（例：ＮＳＣ３０６０（ＫＡｓＯ２、ピアソンの相関０．８３７、ｐ  ＜０．０１）、ＮＳＣ１５７３８２（ピアソンの相関０．８１２、ｐ  ＜０．０１）、ＮＳＣ４８３００（４システイン結合ポテンシャル；ピアソンの相関０．６２７、ｐ  ＜０．０１）は、化合物よりもＡＴＯとの類似性が高い２つのシステイン結合ポテンシャル（ＮＳＣ９２９０９、ピアソンの相関０．７９７、ｐ  ＜０．０１；  ＮＳＣ９２９１５、ピアソン相関０．６７０、ｐ  ＜０．０１；  ＮＳＣ３３４２３、ピアソンの相関０．７１７、ｐ  ＜０．０１）で、システイン結合ポテンシャルが１つの化合物よりも高い類似性、（ＮＳＣ７２７２２４、ピアソンの相関０．５９８、ｐ  ＜０．０１；  ＮＳＣ７２４５９７、ピアソンの相関０．３８、ｐ  ＜０．０１；  ＮＳＣ７２４５９９、ピアソンの相関０．５５３）さらに、モノシステイン結合能を持つＡｓ、Ｓｂ、および／またはＢｉ化合物（例：  ：ＮＳＣ７２１９５１）、バイシステイン結合ポテンシャル（例：ＮＳＣ９２９０９）、またはトリシステイン結合ポテンシャル（例：ＮＡＳ３０６０）は、ｍｐ５３の構造と転写活性を救うことができます（表７）。さらに、３つ以上のシステイン結合ポテンシャルを持つ化合物は、最高のレスキュー効率、次にシステイン結合能のある化合物、次にモノシステイン結合能のある化合物が続きます（表７を参照。式（１）〜（６）も参照）。
【０１０３】
我々はさらに、他の非Ａｓ、Ｓｂ、およびＢｉ化合物もまた、それらがｍｐ５３安定性をもたらすＰＡＮＤＡポケットに結合することができる限り、ＰＡＮＤＡ剤として有効に機能することができることを示唆する。これらの化合物は、チオールのグループ（例えば：１、  ４−ベンゼンジチオール）、マイケル受容体（例：（１Ｅ、６Ｅ）−１，７−ジフェニルヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン）、およびシステインを結合できるその他。  結合能力は、しかし、彼らはｍｐ５３を安定させるためにＰＡＮＤＡポケットの他の残基に結合します。
【０１０４】
さらに、ｍｐ５３の好ましいレスキュー化合物は、（ｉ）ヒドロキシル化時に、１つ以上のｍｐ５３システイン、好ましくは２つ以上のｍｐ５３システイン、より好ましくは３つのｍｐ５３システインに同時に結合でき、（ｉｉ）少なくとも１つを形成できることを発見した。  ＰＡＮＤＡ  Ｐｏｃｋｅｔとの強固な結合；（ｉｉｉ）折りたたまれたｐ５３と折りたたまれていないｐ５３の比率を高めたり、ｍｐ５３を高い効率で再折りたたんだりすることができます（場合によっては、ｗｔｐ５３に匹敵するレベルで（ＰＡｂ１６２０および／またはＰＡｂ２４６）；（ｉｖ）ｍｐ５３の転写活性をｗｔｐ５３の転写活性に匹敵するレベルで救済できる場合があります（たとえば、ルシフェラーゼレポートアッセイで測定）；（ｖ）ｐ５３を安定化させ、  ｍｐ５３；（ｖｉ）構造ホットスポットｍｐ５３を発現するＮＣＩ６０細胞株などのｍｐ５３発現細胞株を選択的に阻害できる；（ｖｉｉ）構造ｍｐ５３に依存するマウス異種移植片を阻害できる；および／または（ｖｉｉｉ）ｍｐ５３の治療に使用できるがんを宿すＤＮＡ損傷剤と組み合わせた患者。
さらに、ヒ素元素、ビスマス元素、アンチモン元素、およびヒ素元素、ビスマス、アンチモンを含む化合物は、ｍｐ５３の優れたレスキュー化合物であることを発見しました。ヒ素、ビスマス、アンチモンを含む化合物は、ｍｐ５３の構造を安定化できることを示し、  ／またはその転写活性を救う（表７を参照）。ヒ素、ビスマス、およびアンチモンを介したｍｐ５３の救出は、放出されたヒ素、ビスマス、およびアンチモンがｍｐ５３に結合することによって達成されます。たとえば、質量分析データはヒ素を示し、ビスマスおよびアンチモン原子は、ｍｐ５３に直接かつ共有結合的に結合します（変性条件下での単一原子の分子量の増加を示す図８を参照）。１：１原子：ｍｐ５３比（またはｐ５３あたり０．９３±０．１９ヒ素、誘導結合プラズマ質量分析で測定）  （「ＩＣＰ−ＭＳ」））ヒ素、ビスマス、アンチモンを介したｍｐ５３レスキューもｍｐ５３  Ｔｍを上昇させます。たとえば、ｍｐ５３  Ｔｍは、Ａｓ２Ｏ３の場合は１°Ｃ−８°Ｃ、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯの場合は１．８５°Ｃ増加しました。  ０．８６°  ＢｉＩ３の場合はＣ、ＳｂＩ３の場合は３．９２°Ｃ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２の場合は２．９５°Ｃ●Ｈ２Ｏさらに、これらのレスキュー化合物は、１つ以上のｍｐ５３をレスキューすることもできます。  −Ｒ１７５Ｈ、ｐ５３−Ｖ２７２Ｍ、およびｐ５３−Ｒ２８２Ｗは、表９のレスキュー可能なｍｐ５３もレスキューすることが期待されています。
【０１０５】
我々はさらに、以下の６つのクラスの化合物が好ましいｍｐ５３レスキュー化合物であることを発見した：３価のヒ素含有化合物、好ましくは化合物は加水分解され得、さらに好ましくは化合物は炭素−ヒ素結合を有さず、さらに好ましくは化合物は表１に記載されているものである；  ５価のヒ素含有化合物、好ましくは化合物は加水分解可能であり、さらに好ましくは化合物は炭素−ヒ素結合を有さず、さらに好ましくは化合物は表２に記載されているものである）；  ３価のビスマス含有化合物、好ましくは化合物は加水分解可能であり、さらに好ましくは化合物は炭素−ビスマス結合を持たず、さらに好ましくは化合物は表３に記載されているものである；  ５価のビスマス含有化合物、好ましくは化合物は加水分解可能であり、さらに好ましくは化合物は炭素−ビスマス結合を有さず、さらに好ましくは化合物は表１に記載されているものである。  ｅ  ４；三価アンチモン含有化合物、好ましくは化合物は加水分解可能であり、さらに好ましくは化合物は炭素−アンチモン結合を持たず、さらに好ましくは化合物は表５に記載されているものであり、５価アンチモン含有化合物化合物、好ましくは化合物は加水分解可能であり、さらに好ましくは化合物は炭素−アンチモン結合を有さず、さらに好ましくは化合物は表６に記載されているものである。分析により、表１〜表６の化合物のリストに到達した。  、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）に由来する約９４２０万の化合物、（ｉ）ヒ素元素またはその類似体（アンチモンなど）、ビスマスなどを含む化合物の選択基準を使用（ｉｉ）３つのシステインに同時に結合する能力（表１から表６にリストされている化合物は、ＰＡＮＤＡトライアドの３つのシステインに同時に結合できるため、非常に高い効率でｍｐ５３を救助すると予測されています）。  ｄｓには、３価と５価のヒ素、３価と５価のアンチモン、３価と５価のビスマスが含まれます。ＢｉやＳｂ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉを含む化合物の発見ｍｐ５３レスキュー能力を持つ化合物は、体内の無機Ａｓ化合物よりも一般的に毒性が低いため、多大な臨床的価値があります。
【０１０６】
レスキュー化合物の例示的な実施形態は、式Ｉ〜ＸＶのいずれか１つを含むことができる。
【０１０７】
【化８−１】
2021516214.tif 000010
【０１０８】
【化８−２】
2021516214.tif 000011
中：
Ｍは、Ａｓ、Ｓｂ、およびＢｉからなる群から選択される原子であり、
Ｚは、Ｍと結合を形成する非炭素原子を含む官能基であり、
非炭素原子は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂａ、  Ｔａ、Ｗ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｘ、Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｎｉ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｂ、Ｙ、Ｌａ、Ｚｒ、Ｎｂ、  Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ。
中：
Ｒ１は１〜９個のＸグループから選択されます。
Ｒ２は１〜７個のＸグループから選択されます。
Ｒ３は１〜８個のＸグループから選択され、
各Ｘ基がＭと結合を形成する原子を構成するもの；および
中：
Ｍ、非炭素原子、および原子のそれぞれは、化合物内で適切な電荷を持ち（電荷を含む）、
ＺおよびＸのそれぞれは独立して選択され、化合物中の他のＺまたはＸとそれぞれ同じでも異なっていてもよい；および
Ｍ、非炭素原子、および原子はそれぞれ、環員の一部であることができます。
【０１０９】
好ましい実施形態では、非炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｘ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＨからなる群から選択される。
【０１１０】
式Ｉの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１１１】
【化９】
2021516214.tif 000012
【０１１２】
式ＩＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１１３】
【化１０】
2021516214.tif 000013
【０１１４】
式ＩＩＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、Ａｓ＋（ＯＨ）２を含む。
【０１１５】
【化１１】
2021516214.tif 000014
【０１１６】
式Ｖの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１１７】
【化１２−１】
2021516214.tif 000015
【０１１８】
【化１２−２】
2021516214.tif 000016
【０１１９】
【化１２−３】
2021516214.tif 000017
【０１２０】
式Ｖの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１２１】
【化１３】
2021516214.tif 000018
【０１２２】
式ＶＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１２３】
【化１４】
2021516214.tif 000019
【０１２４】
式ＶＩＩＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１２５】
【化１５】
2021516214.tif 000020
【０１２６】
式ＩＸの構造を有する例示的なレスキュー化合物が含まれる。
【０１２７】
【化１６】
2021516214.tif 000021
【０１２８】
式Ｘの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１２９】
【化１７】
2021516214.tif 000022
【０１３０】
式ＸＩＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１３１】
【化１８】
2021516214.tif 000023
【０１３２】
式ＸＩＩＩの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。  
【０１３３】
【化１９】
2021516214.tif 000024
【０１３４】
式ＸＶの構造を有する例示的なレスキュー化合物は、以下を含む。
【０１３５】
【化２０】
2021516214.tif 000025
【０１３６】
以下の式（１）は、パンダ剤の反応である：Ｍ１基をＺ１（第１のシステインに結合する能力を有する第１のグループ）および／またはＺ２（第２のグループを第１のシステインに結合する能力を有する）を含む化合物。  ２番目のシステインを結合する）および／またはＺ３（３番目のシステインを結合する能力を持つ３番目のグループ）、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の例には、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｘ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨが含まれる、およびＨ。Ｚ１、Ｚ２、および／またはＺ３は、互いに結合することができる。Ｍ基は、例えば、ビスマスなどの金属、ヒ素およびアンチモンなどの半金属、マイケル受容体などの基を含む。  ／またはチオール、および／またはシステイン結合能力のある類似体。ＰＡＮＤＡエージェントは、反応してＰＡＮＡを形成するｐ５３に結合する前に加水分解を受ける可能性があります。場合によっては、グループが加水分解を受けず、システインに結合できない場合があります。このような場合、システイン結合の可能性がある残りのグループは、ｐ５３に結合します。Ｘ１およびＸ２は、Ｍに結合された任意のグループを表します。Ｘ１および／またはＸ２も空にすることができます。Ｘ１および／  ｏ  ｒ  Ｘ２はシステインに結合することもできます。
【０１３７】
【化２１】
2021516214.tif 000026
【０１３８】
以下の式（２）および（３）は、トリシステイン結合能を有するＰＡＮＤＡ剤の例示的な反応である。３価のＡＴＯまたはＫＡｓＯ２は、加水分解を受け、ｐ５３上の３つのＰＡＮＤＡシステインに共有結合する。
【０１３９】
【化２２】
2021516214.tif 000027
【０１４０】
【化２３】
2021516214.tif 000028
【０１４１】
次の式（４）は、トリシステイン結合能を有するＰＡＮＤＡ剤の例示的な反応である。５価化合物が加水分解を受けると、ｐ５３上の３つのＰＡＮＤＡシステインに共有結合する。
【０１４２】
【化２４】
2021516214.tif 000029
【０１４３】
次の式（５）は、バイシステイン結合ポテンシャルを持つＰＡＮＤＡエージェントの例示的な反応です。ＰＡＮＤＡエージェントは、ＰＡＮＤＡシステイン、またはＰＡＮＤＡシステイン（Ｃｙｓ１２４、Ｃｙｓ１３５、またはＣｙｓ１４１）、またはＣｙｓ２７５およびＣｙｓ２７７に結合できます。  またはＣ２３８およびＣ２４２。
【０１４４】
【化２５】
2021516214.tif 000030
【０１４５】
以下の式（６）は、モノシステイン結合能を有するＰＡＮＤＡエージェントの例示的な反応である。ＰＡＮＤＡエージェントは、ＰＡＮＤＡシステイン（すなわち、Ｃｙｓ１２４、Ｃｙｓ１３５、またはＣｙｓ１４１）またはＰＡＮＤＡポケット上の他の３つのシステインに結合することができる。  （Ｃｙｓ２３８、Ｃｙｓ２７５、またはＣｙｓ２７７）。
【０１４６】
【化２６】
2021516214.tif 000031
【０１４７】
さらに、ＫＡｓＯ２、ＡｓＣｌ３、ＨＡｓＮａ２Ｏ４、ＮａＡｓＯ２、ＡｓＩ３、Ａｓ２Ｏ３、Ａｓ２Ｏ５、ＫＡｓＦ６、ＬｉＡｓＦ６、ＳｂＣｌ３、ＳｂＦ３、ＳｂＡｃ３、Ｓｂ２Ｏ３、Ｓｂ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｓｂ（ＯＣＨ３）２、２  （ＳＯ４）３、ＢｉＩ３、Ｃ１６Ｈ１８Ａｓ２Ｎ４Ｏ２、Ｃ１３Ｈ１４Ａｓ２Ｏ６、Ｃ１７Ｈ２８ＡｓＣｌＮ４Ｏ６Ｓ、Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ８Ｓｂ、Ｃ６Ｈ１２ＮａＯ８Ｓｂ  ＋、（ＣＨ  ３  ＣＯ  ２）３ＳＢ、Ｃ８Ｈ４Ｋ２Ｏ１２Ｓｂ２●ｘＨ  ２  Ｏ、Ｃ１３Ｈ２１ＮａＯ９Ｓｂ  ＋、ＨＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＢｉＯ、［Ｏ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ  ２）ＣＨ  ２  ＣＯ  ２］のＢｉ（ＣＨ  ３  ＣＯ  ２）３Ｂｉ、Ａｓ２Ｓ２、Ａｓ２Ｓ３  、およびＡｓ２Ｓ５は、ｍｐ５３の構造と転写機能の両方を実験的アッセイで救うことができる驚くべきｍｐ５３レスキュー化合物です（表７を参照）。たとえば、いくつかの構造ｍｐ５３のタンパク質のリフォールディング、Ｔｍの増加、および転写の刺激の能力をテストしましたこれらの好ましいｍｐ５３レスキュー化合物の中で、Ａｓ２Ｏ３は２０００年にＮＤＡ  ２１−２４８として急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）を治療するために米国食品医薬品局によって以前に承認されたが、他の種類の癌の治療は承認されなかったことを発見しました。ただし、統計的に有意な効果は得られなかったためです。加えて、ＰＡＮＤＡエージェントファウラーのソリューション（ＫＡｓＯ２）には重大な副作用があり、過去数十年で臨床設定で使用されなくなっていますが、このアプリケーションで開示されているように、救済可能なｍｐ５３の患者を選択して治療することでこれを克服できる可能性があります。  ＰＡＮＤＡエージェントＡｓ４Ｓ４は、ＡＰＬ患者の治療において従来の静脈内ＡＴＯと同じくらい効果的であることが示されていますが、ＡＴＯとは異なり、Ａｓ４Ｓ４は便利に経口投与でき（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、特に魅力的な癌治療になります。  ｍｐ５３を救出する強力な能力を持つＰＡＮＤＡエージェントＡｓ２Ｓ３、Ａｓ２Ｓ２、およびＡｓ２Ｓ５は、経口投与用に処方することもできます。
【０１４８】
さらに、三酸化ヒ素（ＡＴＯ：ＮＳＣ９２８５９およびＮＳＣ７５９２７４）および亜ヒ酸カリウム（ＫＡｓＯ２：ＮＳＣ３０６０）は、非常に高いレスキュー効率を有する２つの広域スペクトルのｍｐ５３救助剤であることをさらに発見した（表７、表９および図１２）。  、Ａｓ２Ｏ３は、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈのｗｔｐ５３のような構造を約５０−１００倍まで増加させて、ｗｔｐ５３の約９７％に相当するレベルにしました（図１５を参照）；  ｐ５３−Ｒ２８２Ｗのｗｔｐ５３のような転写活性を約２１倍に増加ｗｔｐ５３の約８４％に相当するレベル（図１２および図１７）、およびｐ５３−Ｇ２４５Ｓのｗｔｐ５３のような転写活性を約３倍に増加して、ｗｔｐ５３の約７７％に相当するレベル（図１２および図１７）  ＡＴＯとＫＡｓＯ２の両方が、とりわけ、（ｉ）ｍｐ５３構造を救済できることを実証しました（図６は、折り畳まれたＰＡｂ１６２０ヒトエピトープとＰＡｂ２４６マウスエピトープの測定可能な増加と、ＰＡｂ２４０エピトープの測定可能な減少を示しています。表７も参照してください。  ）；（ｉｉ）ｍｐ５３のＤＮＡ結合能力を救出する（図１６を参照してください。ｐ５３の自己調節に関与するＭＤＭ２に関してＡＴＯがｐ５３−Ｒ１７５Ｈ  ＤＮＡ結合能力を救出したことを示しています。ＣＤＫＮ１Ａは、ｐ２１タンパク質をコードし、老化、浸潤、転移、細胞幹細胞性および細胞周期の停止に関与しています。  ；アポトーシスに関与するＰＩＧ３；アポトーシスに関与するＰＵＭＡ；アポトーシスに関与するＢＡＸ；およびｐ５３結合コンセンサス配列；（ｉｉｉ）ｍｐ５３の転写活性を救出する（図５、図１２、および図１７；表７も参照）；（ｉｖ）ＭＤＭ２、ＰＩＧ３、ＰＵＭＡ、ＣＤＫＮ１Ａ、およびＢＡＸなどのｐ５３下流ｍＲＮＡの生成を約２４時間で増加させる；（ｖ）ＰＵＭＡなどの下流ｐ５３タンパク質の生成を増加させる、ＢＡＸ、ＰＩＧ３、ｐ２１、およびＭＤＭ２を約４８時間で（図１８を参照）、（ｖｉ）ヒト細胞（図１９を参照）、マウス細胞（図を参照）でｍｐ５３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ腫瘍抑制機能を救出（図５を参照）  ２３）；（ｖｉｉ）固形腫瘍異種移植片モデル（図２１参照）を含む、生体内でのｍｐ５３の腫瘍抑制機能の救済ｄ血液悪性腫瘍異種移植モデル（図２２）；（ｖｉｉｉ）悪性腫瘍の抑制（図２０を参照）；（ｉｘ）さまざまなｍｐ５３の救済（図５、表７、表９および図１２を参照）；（ｘ）驚くべき救助能力構造ｍｐ５３の場合（図５）。これらの実験データは、レスキューエージェントの加水分解（方程式（１）〜（６）を参照）およびｐ５３への結合（方程式（１）を参照）など、原子レベルのレスキューメカニズムによってさらにサポートされます。  （６））および図７は、直接および共有結合をサポートする質量分析データを示しています）。これにより、ｍｐ５３折り畳み状態の安定性が向上し（ｍｐ５３  Ｔｍの約１°Ｃ〜８°Ｃの増加を示す図９を参照）、  ｍｐ５３の変性および凝集状態（たとえば、非変性ＰＡＧＥおよびウエスタンブロットで示されるように、図１０も参照）。第ＩＩ相臨床試験中のＰＲＩＭＡ−１およびそのアナログＰＲＩＭＡ−１ＭＥＴと比較（Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ａｌ．，２０���６；  Ｊｏｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ、２０１６）、そしてますますオキシダチを標的とすることが示唆されているストレス信号コンポーネントの場合、ＰＡＮＤＡエージェントは非常に効果的で、さまざまなｍｐ５３に特異的で、オフオフターゲットが低い（図２８を参照。表９も参照）。
【０１４９】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価のヒ素を含み、静脈内注射および経口投与による広範囲の投薬量の用量で、動物を含む対象の癌を治療するのに一般に有効である。  日用量は、約０．５ｍｇ  ／  ｋｇ〜約５０ｍｇ  ／  ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ  ／  ｋｇ〜約２５ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ  ／  ｋｇ〜約２５ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ  ／  ｋｇである。  ｋｇから約１５ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１．７ｍｇ  ／  ｋｇから約１５ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１．７ｍｇ  ／  ｋｇから約５ｍｇ  ／  ｋｇ、特定の実施形態では、用量は約５ｍｇ  ／  ｋｇである。  特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤ＡＴＯは、１日あたり５ｍｇ  ／  ｋｇの用量で、１ｍｇ  ／  ｍｌの濃度で静脈内注射または経口投与によって投与される。
【０１５０】
他の実施形態において、日用量は、約１０ｍｇ  ／  ｋｇから約１０００ｍｇ  ／  ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ  ／  ｋｇから約５００ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約２０ｍｇ  ／  ｋｇから約５００ｍｇ  ／  ｋｇである。  ｋｇ、より好ましくは約２０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約３３  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約３３  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１００  ｍｇ  ／  ｋｇ。  特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤Ａｓ２Ｓ２、Ａｓ２Ｓ３、Ａｓ２Ｓ５、およびＡｓ４Ｓ４は、１５ｍｇ  ／  Ｌの濃度で１００ｍｇ  ／  ｋｇの用量で経口投与により投与される。
【０１５１】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価アンチモンを含み、静脈注射および経口投与による広範囲の投与量の用量で、動物を含む対象の癌を治療するのに一般に有効である。  投与量は、約６０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約６０００  ｍｇ  ／  ｋｇ、好ましくは約６０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３０００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１２０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３０００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１２０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１５００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１５０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２００  ｍｇ  ／  ｋｇ。特定の実施形態では、用量は約６００  ｍｇである。  特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、１日あたり６００  ｍｇ  ／  ｋｇの用量で、１００  ｍｇ  ／  ｍｌの濃度で静脈内または経口投与によって投与される。
【０１５２】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価のビスマスを含み、静脈注射および経口投与による広範囲の投与量の用量で、動物を含む対象の癌を治療するのに一般的に有効である。  日用量は、約６０ｍｇ  ／  ｋｇ〜約６０００ｍｇ  ／  ｋｇ、好ましくは約６０ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３０００ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１２０ｍｇ  ／  ｋｇ〜約３０００ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約６０ｍｇ  ／  ｋｇ〜約６０００ｍｇ  ／  ｋｇである。  １２０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１５００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約１５０  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２００  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約３００  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２００  ｍｇ  ／  ｋｇ。  ６００  ｍｇ  ／  ｋｇ特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、１００  ｍｇ  ／  ｍｌの濃度で、１日あたり６００  ｍｇ  ／  ｋｇの用量で静脈内または経口投与によって投与される。
【０１５３】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価のヒ素を含み、静脈内注射および経口投与による広範囲の用量でヒトの癌を治療するのに一般に有効である。特定の実施形態では、有効用量は最大Ａｓ濃度をもたらす。患者の血液（血漿）中、約０．０９４  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９．４  ｍｇ  ／  Ｌ、好ましくは約０．０９４  ｍｇ  ／  Ｌ〜約４．７  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約０．１９  ｍｇ  ／  Ｌ〜約４．７  ｍｇ  ／  Ｌ、より多く好ましくは約０．３１  ｍｇ  ／  Ｌ〜約２．８２  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約０．３１  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１．３１  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約０．５７〜約１．３１  ｍｇ  ／  Ｌである。約０．６７  ｍｇ  ／  ｋｇ〜約１２  ｍｇ  ／  ｋｇ、より好ましくは約０．２〜約４．０５  ｍｇ  ／  ｋｇ、ここで最大Ａｓ濃度は約０．５７  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１．３１  ｍｇ  ／  Ｌであり、プラットフォームの血中Ａｓ濃度（血漿）は、約０．０３ｍｇ  ／  Ｌから約０．０７ｍｇ  ／  Ｌである。特定の実施形態では、ＰＡＮＤＡ剤は、ＡＴＯ、Ａｓ２Ｓ２、  Ａｓ２Ｓ３、Ａｓ２Ｓ５、およびＡｓ４Ｓ４。
【０１５４】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価のアンチモンを含み、静脈内注射および経口投与による広範囲の投与量でヒトの癌を治療するのに一般に有効である。特定の実施形態では、有効量は最大Ｓｂ濃度をもたらす。  患者の血液（血漿）中、約３．５８  ｍｇ  ／  Ｌ〜約３５７．５  ｍｇ  ／  Ｌ、好ましくは約３．５８  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１７９  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約７．１５  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１７９  ｍｇ  ／  Ｌ、より多く  好ましくは約７．１５  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１０７  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約１２  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１０７  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約３２．７〜約３８．８  ｍｇ  ／  Ｌである。  約２０  ｍｇ  ／  ｋｇ、最大Ｓｂ濃度は約３２．７  ｍｇ  ／  Ｌから約３８．８  ｍｇ  ／  Ｌ、血液（血漿）のプラットフォームＳｂ濃度は約３．５  ｍｇ  ／  Ｌ。  
【０１５５】
ＰＡＮＤＡ剤は、３価および／または５価のビスマスを含み、静脈内注射および経口投与による広範囲の投与量でヒトの癌を治療するのに一般に有効である。特定の実施形態では、有効量は最大Ｂｉ濃度をもたらす。  患者の血液（血漿）中、約３  ｍｇ  ／  Ｌ〜約３００  ｍｇ  ／  Ｌ、好ましくは約３  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１５０  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約６  ｍｇ  ／  Ｌ〜約１５０  ｍｇ  ／  Ｌ、より多く  好ましくは約６  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９０  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約１０  ｍｇ  ／  Ｌ〜約９０  ｍｇ  ／  Ｌ、より好ましくは約３０  ｍｇ  ／  ｍＬ。特定の実施形態では、日用量は約２０  ｍｇ  ／  Ｌ〜  ／  ｋｇ、ここで最大Ｂｉ濃度は約３２．７ｍｇ  ／  Ｌ〜約３８．８ｍｇ  ／  Ｌであり、血液（血漿）中のプラットフォームＢｉ濃度は約３．５ｍｇ  ／  Ｌである。
【０１５６】
我々はさらに、ＡＴＯと他の承認された薬物の組み合わせが癌の治療に効果的であり得ることを発見した；例えば、我々はＡＴＯとＤＮＡ損傷剤の併用療法がＡＭＬおよびＭＤＳの患者を治療できることを発見した。  （「ＤＡＣ」）−骨髄異形成症候群（ＤＭＳ）のＡＴＯ併用療法試験では、救済可能なｍｐ５３を宿した２人の患者の完全寛解が示されました（表１１および図２６）。ＤＡＣは、結合するＭＤＳ患者のシチジン類似体および第一選択薬ですへの損傷を引き起こし、ＤＮＡを脱メチル化します。病院倫理委員会によって承認されたこの進行中の試験では、５０人のＭＤＳ患者を募集し、ＴＰ５３エクソームを配列決定し、患者＃２７、＃３５、および＃４９にｐ５３変異（  ｍｐ５３バリアント対立遺伝子画分＞  １０％）（表１１および図２６）。これらの中で、患者＃２７および＃３５は、それぞれＡＴＯ救済可能なｐ５３−Ｓ２４１Ｆおよびｐ５３−Ｓ２４１Ｃを宿し、試験中の治療対象として選択され、患者＃  ４９救出不可能なｐ５３が隠れている−Ｒ２７３Ｌ、試験治療には選択されませんでした（図２６、表８と表９も参照）。試験条件下では、患者＃２７と＃３５に２５  ｍｇのＤＡＣと０．２  ｍｇ  ／  ｋｇのＡＴＯの治療サイクルが投与されました静脈内ガッタ（「ｉｖｇｔｔ」）により４週間ごと。各サイクルで、ＤＡＣは１、２、３日目に投与され、ＡＴＯは３、４、５、６、７日目に投与されました。患者＃２７と＃３５は治療とその最小残存病変（「ＭＲＤ」）、骨髄芽球細胞（「ＢＭ芽球」）、白血球数（「ＷＢＣ」）、血球凝集素数（「Ｈｂ」）、血小板数（「ＰＬＴ」）を通して監視」）は定期的に測定されました（図２６を参照）。患者＃２７と＃３５の癌細胞は、それぞれ約８か月と７か月間除去されました（芽細胞は５％未満、つまり「完全寛解」）（図２６を参照）報告されている標準的なＤＡＣの単剤治療では、ｍｐ５３を選択せずに１０１人のＭＤＳ患者を治療したところ、２７人の患者のみが４〜４８か月間完全寛解を達成し、  ｎｇ  ７４患者は完全寛解を達成しなかった（完全寛解期間０か月）（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、２０１６）。したがって、患者は、完全寛解期間（Ｐ  ＝  ０．０４０６）から判断して、ＤＡＣ−ＡＴＯ併用レジメンから統計的に有意により多くの利益を得ました。  ｍｐ５３を発現しているＭＤＳ患者１４名の標準的なＤＡＣ単剤治療では、わずか９名の患者が３〜１４か月間完全寛解を達成しました（例：３、３、４、４、６、６、１０、１２、および１４か月）。  ５人の患者は完全寛解を達成しませんでした（完全寛解期間０か月）。したがって、ｍｐ５３の患者でさえ、ＤＡＣ単剤治療と比較してＤＡＣ−ＡＴＯ併用治療からより多くの利益を得ました（Ｐ  ＝  ０．００１３）。
【０１５７】
最初のスクリーニング中にｗｔｐ５３を宿した患者＃１９も同定したが、後にＤＡＣ単剤治療の第８月に、ＤＡＣ治療関連の救済可能なｐ５３−Ｑ０３８Ｈおよびｐ５３−Ｑ３７５Ｘを開発した（図２６を参照）。ポイント、疾患の進行は速く、ＭＤＳは１か月でＡＭＬに変化すると予想され、患者＃１９は２〜４か月以上生存しないと予想されたため、患者＃１９には２５  ｍｇのＤＡＣ、０．２  ｍｇ  ／  ｋｇのＡＴＯ、および２５ｍｇのＡＲＡ−ｃのＡＲＡの静脈内ガッタ（「ｉｖｇｔｔ」）による４週間ごと。各サイクルについて、ＤＡＣは１、２および３日目に投与され、ＡＴＯは３、４、５日目に投与された、６、７、およびＡＲＡは１、２、３、４、および５日目に投与されます。患者＃２７および＃３５と同様に、患者＃１９も併用療法に反応しました。ＡＴＯとａｒａ−  Ｃは、８か月目のＤＡＣ単剤治療でも疾患が急速に進行したにもかかわらず、患者＃１９で効果がありました。治療がん細胞は６ヶ月間有意に増加しませんでした。
【０１５８】
総合すると、我々は、ＡＴＯがＭＤＳ患者などの癌患者、特にｍｐ５３救済可能な突然変異を有する患者の治療に有効であることを発見した。さらに、（１）サンプルからサンプルを入手することにより、治療の有効性を改善できることを発見した。患者と患者のｐ５３のシーケンス、（２）ｍｐ５３が救助可能かどうかの判断、および（３）有効量の１つ以上のＰＡＮＤＡエージェント（ＡＴＯや他の候補薬など）を単独で、または他の有効ながんと組み合わせて投与する患者への薬物；  Ｓ２４１ＣやＳ２４１Ｆの変異など、ＡＴＯに最も反応する残基にｐ５３変異がある患者の選択。重要なことに、ＡＴＯレスキュー可能ｍｐ５３には、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｑ、Ｒ２４９Ｓ、Ｒ２８２Ｗ、Ｉ２３２Ｔ、Ｆ２７０Ｃが含まれていると判断しました。  、Ｙ２２０Ｈ、Ｉ２５４Ｔ、Ｃ１７６Ｆ、Ｈ１７９Ｒ、Ｙ２２０Ｃ、Ｖ１４３Ａ、Ｓ０３３Ｐ、Ｄ０５７Ｇ、Ｄ０６１Ｇ、Ｙ１２６Ｃ、Ｌ１３０Ｈ、Ｋ１３２Ｍ、Ａ１３８Ｖ、Ｇ１５４Ｓ、Ｒ１５６Ｐ、Ａ１５９Ｖ、Ａ１５９Ｐ、Ｙ１６３Ｈ、Ｙ１６３Ｃ、Ｒ１７４Ｌ、Ｃ１７６Ｙ、Ｈ１７９Ｙ、Ｃ２３８Ｙ、Ｃ２３８Ｙ  、Ｒ２４８Ｗ、Ｇ２６６Ｒ、Ｆ２７０Ｓ、Ｄ２８１Ｈ、Ｄ２８１Ｙ、Ｒ２８３Ｈ  、Ｆ０５４Ｙ、Ｓ０９０Ｐ、Ｑ３７５Ｘ、Ｑ０３８Ｈ、Ｒ１５６Ｐ、Ａ１５９Ｖ、Ａ１５９Ｐ、Ｙ１６３Ｈ、Ｙ１６３Ｃ、Ｒ１７４Ｌ、Ｃ１７６Ｙ、Ｈ１７９Ｙ、Ｈ１７９Ｑ、Ｐ１９０Ｌ、Ｈ１９３Ｒ、Ｒ２０９Ｋ、Ｖ２１６Ｅ、Ｙ２３４Ｈ、Ｍ２３７Ｉ、Ｖ２７２Ｍ、Ｓ２４１Ａ、Ｓ２４１Ｃ、Ｓ２４１Ｄ、Ｓ２４１Ｄ、Ｓ２４１Ｄ、Ｓ２４１Ｄ  、Ｓ２４１Ｇ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｉ、Ｓ２４１Ｌ、Ｓ２４１Ｍ、Ｓ２４１Ｎ、Ｓ２４１Ｐ、Ｓ２４１Ｑ、Ｓ２４１Ｒ、Ｓ２４１Ｔ、Ｓ２４１Ｖ、Ｓ２４１Ｗ、およびＳ２４１Ｙ（表８を参照）。  ＡＴＯのレスキュー不可のｍｐ５３には、Ｒ２７３Ｈ、Ｒ２７３Ｃ、Ｒ２７８Ｓ、Ｓ００６Ｐ、Ｌ０１４Ｐ、Ｑ０５２Ｒ、Ｐ０７２Ａ、Ｐ０８０Ｓ、Ｔ０８１Ｐ、Ｓ０９４Ｐ、Ｓ０９５Ｆ、Ｒ２７３Ｓ、Ｒ２７３Ｌ、Ｐ２７８Ｈ、Ｌ３８３Ｐ、Ｍ３８４Ｔ、Ｓ２４１Ｋが含まれます（表８のｍｐ５３を参照）構造的に救済も機能的に救済もされません）。
【０１５９】
ｍｐ５３は、骨髄性白血病（ＡＭＬ  ／  ＭＤＳ）患者を含む広範囲の癌のかなり劣った全生存および予後と関連している（癌ゲノムアトラスリサーチら、２０１３；リンズレイら、２０１７）。  ガイドライン、推奨されるＡＭＬ  ／  ＭＤＳ治療の大部分は、ＡＰＬを除いて、ＤＮＡ損傷剤です。これらのＤＮＡ損傷剤は、ｐ５３の翻訳後修飾（「ＰＴＭ」）（Ｍｕｒｒａｙ  −Ｚｍｉｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。これらのＰＴＭには、たとえば、リン酸化、アセチル化、ＳＵＭＯ化、ネディル化、メチル化、およびユビキチン化が含まれます。
【０１６０】
本発明者らの発見は、ＰＡＮＤＡ剤ＡＴＯが臨床試験において広範囲のＡＴＯ応答性癌に使用できることをさらに示している最大の効力を達成するために、患者の募集が特定の非常に正確な募集前提条件に従うことが好ましい。  ＡＴＯは、白血病のサブタイプである急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を治療するためにＦＤＡによって承認され、過去２０年間に非ＡＰＬのがんの種類への適用を拡大することを目的として、これはまだ承認されていませんこれは主に、ＡＴＯに影響を与える癌のスペクトルを明らかにできなかったことに起因します。実際、ｍｐ５３グループとｗｔｐ５３グループにラインを区別するだけでは、ＮＣＩ６０セルパネルのＡＴＯの感度プロファイルでｍｐ５３依存性は観察されません。非ＡＴＯレスキュー化合物も広範囲にわたって調査され、ＣＰ−３１３９８；  ＰＲＩＭＡ−１；  ＰＲＩＭＡ−１−ＭＥＴ；  ＳＣＨ５２９０７４；亜鉛；スティック酸、ｐ５３Ｒ３；メチレンキヌクリジノン；  ＳＴＩＭＡ−１；  ３−メチルを含む一部が特定されましたｎｅ−２−ノルボルナノン；  ＭＩＲＡ−１；  ＭＩＲＡ−２；  ＭＩＲＡ−３；  ＮＳＣ３１９７２５；  ＮＳＣ３１９７２６；  ＳＣＨ５２９０７４；  ＰＡＲＰ−ＰＩ３Ｋ；  ５，５０−（２，５−ｆｕｒａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ−２−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ；  ＭＰＫ−０９；  Ｚｎ  −ｃｕｒｃまたはクルクミンベースのＺｎ（ＩＩ）複合体；  Ｐ５３Ｒ３；（２−ベンゾフラニル）−キナゾリン誘導体；  ５−フルオロウリジンのヌクレオ脂質誘導体；  ２−アミノアセトフェノン塩酸塩の誘導体；  ＰＫ０８３；  ＰＫ５１７４；およびＰＫ７０８８。彼らは救急効果が低い。
ここで特定して説明したＰＡＮＤＡエージェントは、製剤Ｉ−ＸＶのＰＡＮＤＡエージェント、表１から表６にリストされているＰＡＮＤＡエージェント、および表７にリストされているＰＡＮＤＡエージェントは、救済可能な変異（例、それらの多くは、特にｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで表８にリストされているものです。それらの多くは、ＡＴＯとは大きく異なる構造を有し、ｐ５３障害の治療での使用はこれまで提案されていません。救急可能なｍｐ５３を患者のプールから分離することにより私たちは初めて、ｐ５３障害で、複数の種類の癌を含む複数のタイプのｐ５３障害を効果的に治療するための化合物と方法を発見しました。クラスのサイズはかなり大きく、推定量の１５％をカバーしています−  ３０％の癌症例です。前述のように、これは、ｐ５３が細胞生物学で最も重要なタンパク質の１つであり、広範囲の疾患に関与していることが原因の１つです。たとえば、６時間のうち少なくとも４時間はｏｔｓｐｏｔ  ｍｐ５３と多数の非ホットスポットｍｐ５３は、ＡＴＯとＰＡＮＤＡによって効率的にレスキュー可能です。
【０１６１】
私たちの個別化された治療は、ＰＡＮＤＡエージェントによる治療に適した患者とそうでない患者を分けます。救済可能なｍｐ５３を持つ患者を選択することにより、癌のタイプではなくｐ５３変異に基づいて患者の治療を開始できます。変異はｍｐ５３にさまざまな活動をもたらし（Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｖｅｓ、２０１２）、さまざまなｍｐ５３を持つ患者でさまざまな治療結果につながる可能性があります。したがって、私たちのような他の人は、単にｍｐ５３またはｗｔｐ５３が存在します（Ｍｕｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｖｏｕｓｄｅｎ、２０１３、２０１４）。ただし、ｍｐ５３を効果的に治療および救出できる化合物はこれまで特定されていませんでした。驚くべきことに、ＭＤＳ患者由来のｐ５３−Ｓ２４１Ｆ、ｐ５３−Ｓ２４１Ｃ  Ｓ２４１で人工的に生成された他のｐ５３変異体は、ＰＡＮＤＡエージェントが効率を救うことが、ｐ５３変異部位だけでなく、新しい残基ｇによっても決定されることをサポートしているためさらに、ＰＡＮＤＡエージェントは癌治療によって作成された新規のｐ５３変異を救出できることを示しています。したがって、私たちのＰＡＮＤＡエージェントは、癌を含むｐ５３障害を治療するための他の効果的な薬物に重要な補完的治療を提供できます。治療中にＤＮＡ変異（したがって、ｐ５３変異）も引き起こす可能性のある薬物によって引き起こされる副作用を使用する可能性を開きます。
【０１６２】
ＭＰ５３が救済可能であるか否かをＩＰまたは機能アッセイによって決定する方法を以前に記載したが、これらの手順は専門の実験室で行わなければならず、時間と費用がかかる。  本明細書に記載されているように、救済可能なｍｐ５３が対象に存在するかどうかを決定することによって救済可能であると、対象の効率および経済的負担が大幅に改善される。
【０１６３】
ヒトでの使用に加えて、我々の動物研究からの結果は、例えばマウス、イヌ、ネコなどの獣医学的使用のために、ＰＡＮＤＡ剤を使用して癌などのｐ５３障害を治療することもサポートする。  コンパニオンアニマル、牛およびその他の家畜、オオカミ、パンダのクマまたはその他の動物園の動物、および馬またはその他のウマ。
【０１６４】
さらに、ｍｐ５３（たとえば、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ）とＰＡＮＤＡ（たとえば、ＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５Ｈ）は、シスプラチン、エトポシド、アドリアマイシン／ドキソルビシン、５−フルオロウラシルなどのＤＮＡ損傷剤に異なる応答をすることを発見しました。シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、アザシチジン、およびデシタビン（ＤＡＣ）は、治療の結果を明確にトリガーする可能性があることを示唆しています。Ｓｅｒ１５、Ｓｅｒ３７、およびＬｙｓ３８２が、ＤＮＡ損傷の治療時にｐ５３−Ｒ１７５Ｈで不活性に改変されていることを発見しました。彼らはＤＮＡ損傷処理時にＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５Ｈで積極的に変更されるという点で（図２５）。Ｓｅｒ２０はＤＮＡ損傷ストレスに関係なくｐ５３−Ｒ１７５Ｈで不活性に変更されたことを発見しましたが、ＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５ＨではＤＮＡ損傷に関係なく積極的に変更されています。これらの結果は、ｐ５３−Ｒ１７５ＨとＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５Ｈが治療に明確に反応し、したがって治療結果を明確にトリガーする可能性があることを示唆しています。これは、ＰＡＮＤＡ−Ｒ１７５ＨがＤＮＡ損傷剤によって積極的に修飾されることによりｗｔｐ５３のように振る舞うことも示唆しました。  ＰＡＮＤＡエージェントと、ＤＡＣやａｒａ−ＣなどのＤＮＡ損傷剤の組み合わせを使用して、救済可能なｍｐ５３を持つＭＤＳ患者などのｐ５３障害を治療する、相乗的な治療方法をサポートします。
さらに、ＰＡＮＤＡエージェントＡｓ２Ｏ３は、構造的および／または転写により、ｐ５３−Ｃ１７６Ｆ、ｐ５３−Ｈ１７９Ｒ、およびｐ５３−Ｙ２２０Ｃなどの他の一般的に発生するｍｐ５３を含む広範囲のｍｐ５３を救済した（表９）。  、ｍｐ５３−Ｒ２４８Ｑ、およびｐ５３−Ｖ１４３Ａ、ｐ５３−Ｆ２７０Ｃ、ｐ５３−Ｉ２３２ＴなどのＤＮＡ結合領域外の変異を持つｍｐ５３（表９および図１２）。
【０１６５】
ＰＡＮＤＡ形成反応の特徴には、以下が含まれる。
（ａ）  構造ｍｐ５３を救うことを好む；
（ｂ）  ヒトｍｐ５３とマウスｍｐ５３の両方で機能します。
（ｃ）  哺乳類細胞と細菌細胞の両方で機能します。
（ｄ）  ｉｎ  ｖｉｖｏ（細胞内）およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ（反応バッファー内）で機能。
（ｅ）  ｍｐ５３システインが関与しています。
（ｆ）  反応は、ｍｐ５３とＡｓ原子のモル比が１：１である。
（ｇ）  直接反応；そして。
（ｈ）  共有反応。
【０１６６】
ＡＴＯ媒介性折りたたみの特徴には、以下が含まれる：
（ａ）  テストされたすべてのＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｏｔｓｐｏｔ  ｍｐ５３を、高効率から超高効率まで、さまざまな効率で適切に折りたたむことができます。
（ｂ）  インスタントフォールディング（＜１５分）；
（ｃ）  折りたたみは、ＩＰバッファー中のＥＤＴＡへの耐性を含む、細胞の種類や治療状況に依存しません。
（ｄ）  折りたたみは、報告されているどの化合物よりもはるかに効率的です。
（ｅ）  ＰＡｂ１６２０エピトープで測定すると、ｐ５３−Ｒ１７５Ｈはほぼ完全に回復しています。
（ｆ）  ヒトｍｐ５３とマウスｍｐ５３の両方に効率的です。
（ｇ）  哺乳類細胞と細菌細胞の両方で機能します。
（ｈ）  以前に展開されたｍｐ５３を折りたたむことができます。
（ｉ）  ｍｐ５３凝集を阻害し、
（ｊ）  Ｃｙｓ１３５とＣｙｓ１４１はＡｓを介したｍｐ５３フォールディングに関与しています。
【０１６７】
本明細書に開示されるように、我々は、（１）ＡＴＯが他の癌抑制療法と相乗的に機能できること、（２）ＡＴＯを含む抗癌療法の組み合わせが重要な約束を有すること、および（３）ＡＴＯがｗｔｐ５３の有効性を増加できることを発見した。  −ＭＤＭ２阻害剤などの再活性化薬。その多くは現在臨床試験中です（図２４）。
【実施例】
【０１６８】
１．６            プラスミド、抗体、細胞株、化合物、マウス
ヒト全長ｐ５３を発現するｐｃＤＮＡ３．１は、Ｘｉｎ  Ｌｕ教授（オックスフォード大学）からの贈り物であり、ＧＳＴおよびヒト全長ｐ５３の融合タンパク質を発現するｐＧＥＸ−２ＴＫは、Ａｄｄｇｅｎｅ（＃２４８６０）から購入し、ｐ５３を発現するｐＥＴ２８ａ  コアはタグを導入せずに結晶化実験のためにクローン化されました。
【０１６９】
Ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｗｅｒｅ  ｐｕｒｃｈａｓｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ：  ＤＯ１  （ａｂ１１０１，  Ａｂｃａｍ），  ＰＡｂ１６２０  （ＭＡＢＥ３３９，  ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ），  ＰＡｂ２４０  （ＯＰ２９，  ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ），  ＰＡｂ２４６  （ｓｃ−１００，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ），  ＰＵＭＡ  （４９７６，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），  ＰＩＧ３  （ａｂ９６８１９，  Ａｂｃａｍ），  ＢＡＸ  （ｓｃ−４９３，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ），  ｐ２１  （ｓｃ−８１７，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ），  ＭＤＭ２  （ＯＰ４６−１００ＵＧ，  ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ），  Ｂｉｏｔｉｎ  （ａｂ１９２２１，  Ａｂｃａｍ），  Ｔｕｂｕｌｉｎ  （ａｂ１１３０８，  Ａｂｃａｍ），  β−ａｃｔｉｎ  （Ａ００７０２，  Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ），  ｐ５３−Ｓ１５  （９２８４，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），  ｐ５３−Ｓ２０  （９２８７，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），  ｐ５３−Ｓ３７  （９２８９，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），  ｐ５３−Ｓ３９２  （９２８１，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），  ｐ５３−Ｋ３８２  （ａｂ７５７５４，  Ａｂｃａｍ），  ＫＵ８０  （２７５３，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）．    ＣＭ５  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｗａｓ  ｇｉｆｔ  ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｆ．  Ｘｉｎ  Ｌｕ．  ＨＲＰ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｒｅａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｗａｓ  ｆｒｏｍ  Ａｂｃａｍ  （ａｂ９９６３２）．
【０１７０】
一次抗体は以下の会社から購入した：ＤＯ１（ａｂ１１０１、Ａｂｃａｍ）、ＰＡｂ１６２０（ＭＡＢＥ３３９、ＥＭＤミリポア）、ＰＡｂ２４０（ＯＰ２９、ＥＭＤミリポア）、ＰＡｂ２４６（ｓｃ−１００、サンタクルーズ）、ＰＵＭＡ（４９７６、セル）。  シグナリング）、ＰＩＧ３（ａｂ９６８１９、Ａｂｃａｍ）、ＢＡＸ（ｓｃ−４９３、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、ｐ２１（ｓｃ−８１７、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、ＭＤＭ２（ＯＰ４６−１００ＵＧ、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ビオチン（ａｂ１９２２１、Ａｂｃａｍ）、チューブリン（ａｂ１１３０８  、Ａｂｃａｍ）、β−アクチン（Ａ００７０２、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）、ｐ５３−Ｓ１５（９２８４、細胞シグナル伝達）、ｐ５３−Ｓ２０（９２８７、細胞シグナル伝達）、ｐ５３−Ｓ３７（９２８９、細胞シグナル伝達）、ｐ５３−Ｓ３９２（９２８１、細胞  シグナル伝達）、ｐ５３−Ｋ３８２（ａｂ７５７５４、Ａｂｃａｍ）、ＫＵ８０（２７５３、細胞シグナル伝達）ＣＭ５抗体は、Ｘｉｎ  Ｌｕ教授から贈られました。ＨＲＰ共役二次抗体は、Ａｂｃａｍ（ａｂ９９６３２）からの軽鎖と特異的に反応します。
【０１７１】
化合物は、ＤＭＳＯ（Ｄ２６５０、シグマ）、ＣＰ３１３９８（ＰＺ０１１５、シグマ）、三酸化ヒ素（２０２６７３、シグマ）、ＳＴＩＭＡ−１（５０６１６８、メルクバイオサイエンス）、ＳＣＨ  ５２９０７４（４２４０、トクリスバイオサイエンス）から購入しました。  ）、ＰｈｉＫａｎ  ０８３（４３２６、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭｉＲＡ−１（３３６２、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ（３３５７、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＮＳＣ  ３１９７２６（Ｓ７１４９、ｓｅｌｌｅｃｋ）、ＰＲＩＭＡ−１（Ｓ７７２３、ｓｅｌｌｅｃｋ）、ＲＩＴＡ（ＮＳＣ  ６５２２８７  、Ｓ２７８１、ｓｅｌｌｅｃｋ）、シクロヘキシミド（Ｃ７６９８、シグマ）、ビオチン（Ａ６０００７８、Ｓａｎｇｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ドキシサイクリンハイクレート（Ｄ９８９１、シグマ）、シスプラチン（ＣＩＳ、Ｐ４３９４、シグマ）、エトポシド（ＥＴＯ、Ｅ１３８３、シグマ）、アドリアマイシン（ＡＤＭ  、Ｓ１２０８、ｓｅｌｌｅｃｋ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、Ｆ６６２７、ｓｉｇｍａ）、シタラビン（ＡＲＡ、Ｓ１６４８、ｓｅｌｌｅｃｋ）、アザシチジン（ＡＺＡ、Ａ２３８５、ｓｉｇｍａ）、デシタビン（ＤＡＣ、Ａ３６５６、ｓｉｇｍａ）。  Ｂｉｏ−Ｄｉｔｈｉ−ＡｓはＫｅｎｎｅｔｈ  Ｌ．  Ｋｉｒｋ（ＮＩＨ；  ＰＭＩＤ：１８３９６４０６）からの贈り物でした。
【０１７２】
ＴＰ５３野生型マウス、雌ヌードマウスおよびＮＯＤ  ／  ＳＣＩＤマウスは、中国科学院上海実験動物センターから入手したＴＰ５３−Ｒ１７２Ｈ  ／  Ｒ１７２Ｈマウスは、ジャクソンから購入した親マウス（０２６２８３）から生成した  Ｌａｂ。ＴＰ５３−／−マウス（００２１０１）は、中国モデルマウス国家資源センターから購入しました。
【０１７３】
ＤＮＡサンプルは、レインボーゲノムテクニック社（上海）および上海バイオテクノロジー社（上海）で配列決定された。
【０１７４】
１．７            細菌で形成されたＰＡＮＤＡ（ｐ５３のＮ末端とＣ末端なし、タグなし）の準備
組換えＴＰ５３コアドメインを発現する構築物を大腸菌ＢＬ２１−Ｇｏｌｄ株に形質転換した。細胞をＬＢまたはＭ９培地のいずれかで３７℃から対数中期まで培養した。０．５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）  ５０  μＭ  Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉおよび１  ｍＭ  ＺｎＣｌ２の存在下／非存在下、２５℃で一晩添加した。４０００  ＲＰＭで２０分間遠心分離して細胞を回収した（１リットルの培地から約１０  ｇの細胞ペーストが得られた）。次に、溶解液バッファー（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ７．０、５０  ｍＭ  ＮａＣｌ、１０  ｍＭ  ＤＴＴおよび１  ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド）で、５０  μＭ  Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉの存在下／非存在下で超音波処理します。可溶性溶解物をＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカチオン交換にロードしましたカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびＮａＣｌグラジエント（０〜１  Ｍ）で溶出し、必要に応じて、Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ  ７．０、ＮａＣｌグラジエントを含む１０  ｍＭ  ＤＴＴのヘパリン−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用したアフィニティークロマトグラフィーでさらに精製（０−１  Ｍ）溶出用。将来の精製は、標準手順を使用したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５カラムを使用したゲルろ過で行いました。再。
【０１７５】
細胞溶解後のプロセスを４℃で行う。タンパク質濃度は、２８０  ｎｍで１６  ５３０  ｃｍ−１Ｍ−１の吸光係数を使用して分光光度法で測定した。すべてのタンパク質精製ステップは、４〜２０％の勾配ＳＤＳ−ＰＡＧＥで監視した。  それらが実質的に均質であることを保証するため。
１．８            細菌で形成されたＰＡＮＤＡ（ＧＳＴタグ付き）の調製
【０１７６】
ＧＳＴ−ｐ５３（またはＧＳＴ−ｍｐ５３）を発現する構築物を大腸菌株ＢＬ２１−Ｇｏｌｄに形質転換した。細胞を８００  ｍｌのＬＢ培地で３７℃で対数中期まで増殖させた。  Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉを１６℃で２４時間追加しました。細胞を４，０００  ＲＰＭで２０分間遠心分離して回収し、３０  ｍｌの溶解バッファー（５８  ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、１７  ｍＭ  ＮａＨ２  ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、６８  ｍＭ）で超音波処理しました。  ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）、５０  μＭ  Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ存在下／非存在下。９０００ＲＭＰの１時間後の細胞上清に、４００  μｌのグルタチオンビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を加え、一晩促進しました。ビーズはライセートバッファーで洗浄しました。  次に、組換えタンパク質を３００  μｌの溶出バッファー（１０  ｍＭ  ＧＳＨ、１００  ｍＭ  ＮａＣｌ、５  ｍＭ  ＤＴＴおよび５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ８．０）で溶出しました。細胞溶解後のプロセスは４℃で行います。すべてのタンパク質精製  ステップが４〜２０％の勾配ＳＤＳ−−ＰＡＧＥで監視され、実質的に均一であることを確認しました。
【０１７７】
１．９            昆虫細胞で形成されたＰＡＮＤＡの調製
５０μＭのＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉの存在下／非存在下で組換えヒト全長ｐ５３またはｐ５３コアを発現するバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞を収集した。それらを溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）で溶解した。  、１％ＮＰ−４０、５  ｍＭ  ＤＴＴ、１  ｍＭ  ＰＭＳＦ、および０．１５  Ｍ  ＮａＣｌ）を５０  μＭ  Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉの存在下／非存在下で溶解し、ライセートを氷上で３０分間誘導した後、１３０００  ｒｐｍで遠心分離しました。  上清を１５％グリセロール、２５  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．６、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５  ｍＭ  ＤＴＴ、１  ｍＭベンザミジンを使用して４倍に希釈しました。０．４５ｍｍフィルターを使用してさらにろ過し、精製しました  Ｈｅｐａｒｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって精製されたタンパク質は、ＹＭ３０  Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ（ＥＭＤ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮されました。すべてのタンパク質精製ステップは、４〜２０％グラジエントＳＤＳ−ＰＡＧＥで監視され、実質的に均一であることを確認しました。
【０１７８】
１．１０          ｉｎ  ｖｉｔｒｏで形成されたＰＡＮＤＡの調製
細胞溶解物中の精製されたｐ５３またはｐ５３のいずれかであるｐ５３を、１つまたは複数のＰＡＮＤＡ剤と混合することにより、ＰＡＮＤＡを効率的に形成できる。例えば、反応バッファー（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．５）中で、精製  組換えｐ５３コアとＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ化合物の比率が１０：１−１：１００で、４℃で一晩。形成されたＰＡＮＤＡは、透析を使用して精製され、化合物が除去されました。
【０１７９】
１．１１          組換えＧＳＴ−ｐ５３−Ｒ１７５ＨとＡｓのｉｎ  ｖｉｔｒｏ反応
反応緩衝液中の５０μＭ精製組換えタンパク質ＧＳＴ−ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ（１０ｍＭ  ＧＳＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴおよび５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）をビオチン−Ａとともに加えて、ヒ素とｐ５３のモル比を得た。  混合液を４℃で一晩加温した後、３分割し、各部をＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、クーマシーブルー染色（５μｇＧＳＴ−ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ塗布）  ）、ｐ５３イムノブロッティング（０．９  μｇ  ＧＳＴ−ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを適用）またはビオチンイムノブロッティング（５  μｇ  ＧＳＴ−ｐ５３−Ｒ１７５Ｈを適用）。
【０１８０】
１．１２          免疫沈降
免疫沈降のために、哺乳動物細胞または細菌細胞を収集し、プロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含むＮＰ４０緩衝液（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０）で溶解した。次に細胞溶解物を超音波処理した  １３，０００  ＲＰＭで２０分間回転させた後、上澄み液を４５０  μｌ  ＮＰ４０バッファーを使用して１  ｍｇ  ／  ｍｌ総タンパク質の最終濃度に調整し、２０  μｌのプロテインＧビーズと１〜３  μｇの対応する一次抗体で誘導した。  ４℃で２時間。ビーズを室温で２０〜２５℃のＮＰ４０バッファーで３回洗浄し、スピンダウンした後、ビーズを２×ＳＤＳローディングバッファー中で５分間煮沸し、その後ウエスタンブロッティングを行った。
【０１８１】
１．１３          ビオチン−ヒ素ベースのプルダウンアッセイ
細胞を、４μｇ／ｍｌのＢｉｏ−ＡｓまたはＢｉｏ−ｄｉｔｈｉ−Ａｓで２時間処理した。細胞を、ＮＰ４０緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０）のカクテルと共に溶解した。  プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）。次に細胞溶解物を３回超音波処理し、１３，０００  ＲＰＭで１時間遠心しました。上清を４５０μｌ  ＮＰ４０バッファーを使用して１  ｍｇ  ／  ｍｌ総タンパク質の最終濃度に調整し、２０μｌでインキュベートしました。  ４℃で２時間ストレプトアビジンビーズ、続いてビーズ洗浄とウエスタンブロッティング。
【０１８２】
１．１４          ビオチン−ＤＮＡベースのプルダウンアッセイ
二本鎖オリゴヌクレオチドを調製するために、等量の相補的一本鎖オリゴヌクレオチドを０．２５  Ｍ  ＮａＣｌ中で８０℃で５分間加熱し、続いて室温にゆっくりと冷却した：
【０１８３】
【表１】
2021516214.tif 000032
【０１８４】
細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含むＮＰ４０緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０）で溶解した。その後、細胞溶解物を３回超音波処理し、続いて回転させた。  １３，０００  ＲＰＭで１時間。上清を４５０  μｌ  ＮＰ４０バッファーを使用して１  ｍｇ  ／  ｍｌ総タンパク質の最終濃度に調整し、２０  μｌのストレプトアビジンビーズ（ｓ−９５１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０  ｐｍｏｌのビオチン化二本鎖オリゴヌクレオチドでモニターした。  ２μｇのポリ（ｄＩ−ｄＣ）（ｓｃ−２８６６９１、Ｓａｎｔａｚ  ｃｒｕｚ）ライセートを４℃で２時間誘導した後、ビーズ洗浄とイムノブロッティングを行いました。
【０１８５】
１．１５          イムノブロッティング
以前に報告されたように（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）イムノブロッティングを実施した。
【０１８６】
１．１６          ルシフェラーゼアッセイ
細胞を２４ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルの濃度でプレーティングし、その後ルシフェラーゼレポータープラスミドを２４時間トランスフェクションしました。すべてのトランスフェクションは３００  ｎｇのｐ５３発現プラスミド、１００  ｎｇのルシフェラーゼレポータープラスミドおよび５  ウェルあたりのレニラプラスミドｎｇ  （Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）．
【０１８７】
１．１７          コロニー形成アッセイ
処理した細胞をトリプシンで消化し、１００、１０００または１０，０００細胞／ウェルを１２ウェルプレートに播種し、２〜３週間培養し、新鮮な培地を３日ごとに交換した。
【０１８８】
１．１８          非変性ページ  
細胞を、ＤＮａｓｅおよびプロテアーゼ阻害剤を含むＣＨＡＰＳ緩衝液（１８ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］  −１−プロパンスルホン酸／  ＴＢＳ）またはＤＮａｓｅおよびプロテアーゼ阻害剤を含有するＭ−ＰＥＲ緩衝液（７８５０１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のいずれかで１５分間４で溶解した。  セルライセートに２０％グリセロールと５  ｍＭ  Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｇ−２５０を加えてから、３〜１２％Ｎｏｖｅｘ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓグラジエントゲルにロードしました。電気泳動は、製造元の指示に従って４℃で行った。  ポリフッ化ビニリデンメンブレン上に固定し、８％酢酸で２０分間固定します。固定したメンブレンを風乾し、１００％メタノールで脱染します。イムノブロッティングの前に、メンブレンをＴＢＳ中４％ＢＳＡで一晩ブロックしました。
【０１８９】
１．１９          リアルタイムｑＰＣＲ
トータルＲＮＡは、トータルＲＮＡ精製キット（Ｂ５１８６５１、Ｓａｎｇｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して細胞から単離された１μｇのトータルＲＮＡは、メーカーのプロトコルに従ってＧｏＳｃｒｉｐｔ（登録商標）逆転写酵素システム（Ａ５００１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して逆転写されました。  ＳＹＢＲグリーンミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）とＶｉｉＡＴＭ７リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、次の条件下で３回繰り返します：９５℃で１０分間、その後９５℃で１５秒間、６０℃で１分間４０サイクル。  ＰＣＲ産物の特異性は、各プライマーセットと融解曲線分析からのサンプルについてチェックされました。標的遺伝子の発現レベルは、比較Ｃｔ法を採用したβ−アクチンのレベルに対して正規化されました。プライマーシーケンスは次のとおりです：ＭＤＭ２フォワード５’  −ＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＴＡＣＧＧＴＴＴＣ−３’、リバース５’−ＣＴＣＣＧＴＣＡＴＧＴＧＣＴＧＴＧＡＣＴＧ−３’；  ＰＩＧ３フォワード５’−ＣＧＣＴＧＡＡＡＴＴＣＡＣＣＡＡＡＧＧＴＧ−３’、リバース５’−ＡＡＣＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧ−３’；  ＰＵＭＡフォワード５’−ＡＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＧＣＡＣＡＧＴＡＣＧ−３’、リバース５’−ＴＣＣＣＡＴＧＡＴＧＡＴＴ  ３’；  ｐ２１フォワード５’−ＧＴＣＴＴＧＴＡＣ  ＣＣＴＴＧＴＧＣＣＴＣ−３’、リバース５’−ＧＧＴＡＧＡＡＡＴＣＴＧＴＣＡＴＧＣＴＧＧ−３’；バックスフォワード５’−ＧＡＴＧＣＧＴＣＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＣＴ−３’、リバース５’−ＣＧＧＣＣＣＣＡＧＴＴＧＡＡＧＴＴＧ−３’；β−アクチンフォワード５’−ＡＣＴＴＡＧＴＴＧＣＧＴＴＡＣＡＣＣＣＴＴＴＣＴ−３’、リバース５’−ＧＡＣＴＧＣＴＧＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣ  −３’。
【０１９０】
１．２０          異種移植アッセイ
Ｈ１２９９異種移植片１００μｌの生理食塩水に懸濁されたｔｅｔ−ｏｆｆにより調節されたｐ５３−Ｒ１７５Ｈを発現するＨ１２９９細胞（１×１０６細胞）を、８〜９週齢の雌ヌードマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍面積が０．１に達したとき  ｃｍ（１日目）、５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ＡＴＯを週６日連続で腹腔内注射しました。ＤＯＸグループでは、飲料水に０．２  ｍｇ  ／  ｍｌドキシサイクリンを添加しました。腫瘍サイズは、バーニアキャリパーで３日ごとに測定しました。腫瘍体積は、  次の式：（Ｌ  ＊  Ｗ  ＊  Ｗ）／  ２、ここでＬは腫瘍の大直径を表し、Ｗは小直径を表します。いずれかのグループで腫瘍領域が直径約１  ｃｍに達したら、マウスを屠殺して腫瘍を分離しました  グループ間の差異の分析は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正付きの２元ＲＭ  ＡＮＯＶＡによって実行されました。
【０１９１】
ＣＥＭ−Ｃ１異種移植片８〜９週齢のＮＯＤ  ／  ＳＣＩＤマウスに、ＣＥＭ−Ｃ１  Ｔ−ＡＬＬ細胞（１日目）の１×１０７細胞を尾静脈から静脈内注射した（生着後、末梢血サンプルが得られた）。  １６日目から２６日目まで３日または４日ごとにマウス眼窩洞から。赤血球溶解緩衝液（ＮＨ４Ｃｌ  １．５ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  １０Ｍｍ、ＥＤＴＡ−２Ｎａ  １ｍＭ）を使用して、残存赤血球を除去した。フローサイトメトリー分析前のＰｅｒＣＰ−  Ｃｙ５．５標識抗マウスＣＤ４５（ｍＣＤ４５）（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ（商標）、カリフォルニア州サンディエゴ）およびＦＩＴＣ標識抗ヒトＣＤ４５（ｈＣＤ４５）（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ（商標）、カリフォルニア州サンディエゴ）抗体末梢血中のｈＣＤ４５  ＋細胞の割合が１匹のマウスで０．１％に達したら（２２日目）、注射用にＡＴＯを準備しました。２３日目に、５  ｍｇ  ／  ｋｇのＡＴＯを尾静脈を介して０．１  ｍｌ食塩水で静脈内注射しました。  １週間あたりの日数。グループ間のｈＣＤ４５  ＋細胞の割合の比較は、対応のないｔ検定によって行われました。マイクの寿命ｅは、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定によって分析されました。
【０１９２】
すべての統計分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．００（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して行われた動物は特定の無菌状態で収容された実験は、米国国立衛生研究所のケアおよび使用ガイドに従って実施された。  実験動物
【０１９３】
１．２１          統計分析
統計分析は、特に指定のない限りフィッシャーの正確確率検定（両側）を使用して実行されました。０．０５未満のｐ値は、特に指定のない限り統計的に有意であると見なされました。
【０１９４】
１．２２          表１  １１００の３価ヒ素（“Ａｓ”）含有化合物は、ＰＡＮＤＡポケットに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ。  ｇｏｖ  ／）が４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合の可能性が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解できないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０１９５】
【表２−１】
2021516214.tif 000033
【０１９６】
【表２−２】
2021516214.tif 000034
【０１９７】
１．２３          表２  ３０７１の５価ヒ素（“Ａｓ”）含有化合物は、ＰＡＮＤＡ  Ｐｏｃｋｅｔに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ。  ｇｏｖ  ／）が４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合の可能性が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解できないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０１９８】
【表３−１】
2021516214.tif 000035
【０１９９】
【表３−２】
2021516214.tif 000036
【０２００】
【表３−３】
2021516214.tif 000037
【０２０１】
【表３−４】
2021516214.tif 000038
【０２０２】
【表３−５】
2021516214.tif 000039
【０２０３】
【表３−６】
2021516214.tif 000040
【０２０４】
１．２４          表３  ５５８の３価ビスマス（「Ｂｉ」）含有化合物は、ＰＡＮＤＡポケットに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ。  ｇｏｖ  ／）が４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合の可能性が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解できないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０２０５】
【表４】
2021516214.tif 000041
【０２０６】
１．２５          表４  １２５の５価ビスマス（「Ｂｉ」）構造は、ＰＡＮＤＡポケットに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）に記録された９４２０万の構造すべて  ／）４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合能が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解されないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０２０７】
【表５】
2021516214.tif 000042
【０２０８】
１．２６          表５  ９３７の３価アンチモン（「Ｓｂ」）構造は、ＰＡＮＤＡポケットに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ  ／）４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合能が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解されないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０２０９】
【表６−１】
2021516214.tif 000043
【０２１０】
【表６−２】
2021516214.tif 000044
【０２１１】
１．２７          表６  １８９６の５価アンチモン（「Ｓｂ」）構造は、ＰＡＮＤＡポケットに効率的に結合し、構造ｍｐ５３を効率的に救済すると予測されました。ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ  ／）４Ｃ  ＋スクリーニングに適用されました。４Ｃ＋スクリーニングでは、システイン結合能が２つ以上あるものを収集しました。炭素結合Ａｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は、この結合が加水分解されないため、システインの結合に欠陥があります。他のＡｓ  ／  Ｓｂ  ／  Ｂｉ結合は細胞内で加水分解され、システインと結合することができます。
【０２１２】
【表７−１】
2021516214.tif 000045
【０２１３】
【表７−２】
2021516214.tif 000046
【０２１４】
【表７−３】
2021516214.tif 000047
【０２１５】
【表７−４】
2021516214.tif 000048
【０２１６】
１．２８          表７実験で確認された構造的および転写活性のレスキューを備えた例示的なＰＡＮＤＡエージェント化合物は、システイン結合能力が１つまたは２つしかない他の化合物とともに表１〜表６からランダムに選択され、ｐ５３の折りたたみ能力を実験的にテストしました。  ＰＡｂ１６２０  ＩＰアッセイとルシフェラーゼレポーターアッセイをそれぞれ使用したＲ１７５ＨおよびＰＵＭＡプロモーターの転写活性化ｐ５３−Ｒ１７５Ｈ。増加‘＋’は、化合物処理時にＰＵＭＡプロモーターのｐ５３−Ｒ１７５Ｈの転写活性の増加を表します。
【０２１７】
【表８−１】
2021516214.tif 000049
【０２１８】
【表８−２】
2021516214.tif 000050
【０２１９】
【表８−３】
2021516214.tif 000051
【０２２０】
【表８−４】
2021516214.tif 000052
【０２２１】
【表８−５】
2021516214.tif 000053
【０２２２】
【表８−６】
2021516214.tif 000054
【０２２３】
【表８−７】
2021516214.tif 000055
【０２２４】
【表８−８】
2021516214.tif 000056
【０２２５】
【表８−９】
2021516214.tif 000057
【０２２６】
１．２９          表８選択したｍｐ５３のＲｅｓｃｕｅプロファイル。Ｓｔｒ。Ｒｅｓ。列は、ｍｐ５３が構造的にレスキュー可能かどうかを示します。Ｆｕｎｃ。Ｒｅｓ。は、ｍｐ５３が機能的にレスキュー可能かどうかを示します。Ｒｅｓ。列は、ｍｐ５３がレスキュー可能かどうかを示します（つまり、構造的または機能的にレスキュー可能）  ）変異は、上海血液学研究所（ＳＩＨ）によって検出された臨床ｐ５３変異とＭＤＳ患者で報告されたｐ５３変異（図４）、および臨床データから選択されます。
【０２２７】
【表９】
2021516214.tif 000058
【０２２８】
１．３０          表９．代表的なｍｐ５３救済性実験データ。示されているｍｐ５３の構造的救済性は、ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯの存在下と不在下でのｍｐ５３のＰＡｂ１６２０免疫沈降効率を比較することによって測定されました。  ＰＡＮＤＡエージェントＡＴＯの存在下および不在下での、示されているｍｐ５３標的遺伝子のルシフェラーゼ、ｑＰＣＲ、および／またはウエスタンブロット。ｐ５３変異は、機能的または構造的に救済可能であれば救済可能です。  他のＰＡＮＤＡエージェントも同様の救助可能プロファイルを作成しました。
【０２２９】
【表１０−１】
2021516214.tif 000059
【０２３０】
【表１０−２】
2021516214.tif 000060
【０２３１】
１．３１          表１０．骨髄異形成症候群（ＤＭＳ）のフェーズＩデシタビン（「ＤＡＣ」）−ＡＴＯ併用療法試験の患者選択基準ミュータントＴＰ５３の患者が救済可能性についてテストされ、救急可能なｍｐ５３の患者が試験のために選択されます。
診断時のシーケンスされた５０人のＭＤＳ  ／  ＡＭＬ患者の特徴
【０２３２】
【表１１】
2021516214.tif 000061
【０２３３】
１．３２          表１１骨髄異形成症候群（ＤＭＳ）の第Ｉ相デシタビン（「ＤＡＣ」）−ＡＴＯ併用療法試験で観察された治療反応。
【０２３４】
【表１２】
2021516214.tif 000062
【０２３５】
１．３３          表１２骨髄異形成症候群（ＤＭＳ）の第Ｉ相デシタビン（「ＤＡＣ」）−ＡＴＯ併用療法試験で観察された悪影響。
【０２３６】
【表１３】
2021516214.tif 000063
【０２３７】
１．３４          表１３例示的なｐ５３  ＳＮＰ
【０２３８】
【表１４】
2021516214.tif 000064
【０２３９】
１．３５          表１４  ｐ５３アイソフォーム、命名法および配列
【０２４０】
【表１５−１】
2021516214.tif 000065
【０２４１】
【表１５−２】
2021516214.tif 000066
【０２４２】
１．３６          マウス研究の代表的な有効量。
【０２４３】
表１５．  マウスに投与するための代表的な有効用量。
【０２４４】
【表１６】
2021516214.tif 000067
【０２４５】
表１６．  ヒトにおける代表的な有効量。
【０２４６】
【表１７】
2021516214.tif 000068
【０２４７】
参考文献
以下の刊行物、参考文献、特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａ、ＥＭ、Ｙａｌｌｏｗｉｔｚ、ＡＲ、Ｌｉ、Ｄ．、Ｘｕ、Ｓ．、Ｓｃｈｕｌｚ、Ｒ．、Ｐｒｏｉａ、ＤＡ、Ｌｏｚａｎｏ、Ｇ．、Ｄｏｂｂｅｌｓｔｅｉｎ、Ｍ．、ａｎｄ  Ｍｏｌｌ、ＵＭ（２０１５）。腫瘍を利用して生存を改善する  治療のための安定化変異体ｐ５３への依存性Ｎａｔｕｒｅ  ５２３、３５２−３５６。（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａ，  Ｅ．Ｍ．，  Ｙａｌｌｏｗｉｔｚ，  Ａ．Ｒ．，  Ｌｉ，  Ｄ．，  Ｘｕ，  Ｓ．，  Ｓｃｈｕｌｚ，  Ｒ．，  Ｐｒｏｉａ，  Ｄ．Ａ．，  Ｌｏｚａｎｏ，  Ｇ．，  Ｄｏｂｂｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｍ．，  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，  Ｕ．Ｍ．  （２０１５）．  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５２３，  ３５２−３５６．）
【０２４９】
Ａｒｙｅｅ、ＤＮ、Ｎｉｅｄａｎ、Ｓ．、Ｂａｎ、Ｊ．、Ｓｃｈｗｅｎｔｎｅｒ、Ｒ．、Ｍｕｅｈｌｂａｃｈｅｒ、Ｋ．、Ｋａｕｅｒ、Ｍ．、Ｋｏｆｌｅｒ、Ｒ。、およびＫｏｖａｒ、Ｈ。（２０１３）機能的ｐ５３の変動性  ユーイング肉腫におけるＰＲＩＭＡ−１（Ｍｅｔ）／  ＡＰＲ−２４６による再活性化。英国癌ジャーナル１０９、２６９６−２７０４。（Ａｒｙｅｅ，  Ｄ．Ｎ．，  Ｎｉｅｄａｎ，  Ｓ．，  Ｂａｎ，  Ｊ．，  Ｓｃｈｗｅｎｔｎｅｒ，  Ｒ．，  Ｍｕｅｈｌｂａｃｈｅｒ，  Ｋ．，  Ｋａｕｅｒ，  Ｍ．，  Ｋｏｆｌｅｒ，  Ｒ．，  ａｎｄ  Ｋｏｖａｒ，  Ｈ．  （２０１３）．  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐ５３  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＲＩＭＡ−１（Ｍｅｔ）／ＡＰＲ−２４６  ｉｎ  Ｅｗｉｎｇ  ｓａｒｃｏｍａ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  １０９，  ２６９６−２７０４．）
【０２５０】
バース、Ｎ。、カー、ＪＬ、セッタンニ、Ｇ。、ジョーガー、ＡＣ、ラザフォード、ＴＪ、およびファーシュ、ＡＲ（２０１０）。  変異体。化学＆生物学１７、４６−５６。（Ｂａｓｓｅ，  Ｎ．，  Ｋａａｒ，  Ｊ．Ｌ．，  Ｓｅｔｔａｎｎｉ，  Ｇ．，  Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，  Ｔ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２０１０）．  Ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐ５３−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：  ｐｒｏｂｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｙ２２０Ｃ  ｍｕｔａｎｔ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  ４６−５６．）
【０２５１】
バウアー、ＭＲ、ジョーガー、ＡＣ、およびファーシュ、ＡＲ（２０１６）。２−スルホニルピリミジン：ｐ５３が低下した細胞に対する抗癌活性を有する穏やかなアルキル化剤。アメリカ合衆国国立科学アカデミーの議事録１１３、  Ｅ５２７１−５２８０。（Ｂａｕｅｒ，  Ｍ．Ｒ．，  Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２０１６）．  ２−Ｓｕｌｆｏｎｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：  Ｍｉｌｄ  ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏｗａｒｄ  ｐ５３−ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｃｅｌｌｓ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １１３，  Ｅ５２７１−５２８０．）
【０２５２】
Ｂｏｅｃｋｌｅｒ、ＦＭ、Ｊｏｅｒｇｅｒ、ＡＣ、Ｊａｇｇｉ、Ｇ．、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＴＪ、Ｖｅｐｒｉｎｔｓｅｖ、ＤＢ、およびＦｅｒｓｈｔ、ＡＲ（２００８）インシリコでスクリーニングされた薬物によるｐ５３の不安定化変異体の標的化された救助。  アメリカ合衆国の国立科学アカデミー１０５、１０３６０−１０３６５。（Ｂｏｅｃｋｌｅｒ，  Ｆ．Ｍ．，  Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  Ｊａｇｇｉ，  Ｇ．，  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，  Ｔ．Ｊ．，  Ｖｅｐｒｉｎｔｓｅｖ，  Ｄ．Ｂ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２００８）．  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  ａ  ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  ｐ５３  ｂｙ  ａｎ  ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｓｃｒｅｅｎｅｄ  ｄｒｕｇ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０５，  １０３６０−１０３６５．）
【０２５３】
Ｂｕｌｌｏｃｋ、Ａ．Ｎ．およびＦｅｒｓｈｔ、Ａ．Ｒ．（２００１）。変異体ｐ５３の機能を救済するＮａｔｕｒｅ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  １、６８−７６。（Ｂｕｌｌｏｃｋ，  Ａ．Ｎ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２００１）．  Ｒｅｓｃｕｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １，  ６８−７６．）
【０２５４】
ブロック、ＡＮ、ヘンケル、Ｊ。、デデッカー、ＢＳ、ジョンソン、ＣＭ、ニコロバ、ＰＶ、プロクター、ＭＲ、レーン、ＤＰ、およびファーシュ、ＡＲ（１９９７）野生型および変異型ｐ５３コアの熱力学的安定性  ドメイン。アメリカ合衆国科学アカデミーの議事録９４、１４３３８−１４３４２。（Ｂｕｌｌｏｃｋ，  Ａ．Ｎ．，  Ｈｅｎｃｋｅｌ，  Ｊ．，  ＤｅＤｅｃｋｅｒ，  Ｂ．Ｓ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｃ．Ｍ．，  Ｎｉｋｏｌｏｖａ，  Ｐ．Ｖ．，  Ｐｒｏｃｔｏｒ，  Ｍ．Ｒ．，  Ｌａｎｅ，  Ｄ．Ｐ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （１９９７）．  Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｃｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９４，  １４３３８−１４３４２．）
【０２５５】
ブロック、ＡＮ、ヘンケル、Ｊ、およびファーシュ、ＡＲ（２０００）変異ｐ５３コアドメインにおける残存フォールディングおよびＤＮＡ結合の定量分析：癌治療におけるレスキューのための変異状態の定義オンコジーン１９、１２４５〜１２５６。（Ｂｕｌｌｏｃｋ，  Ａ．Ｎ．，  Ｈｅｎｃｋｅｌ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２０００）．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｃｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ：  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｔａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｃｕｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，  １２４５−１２５６．）
【０２５６】
ビコフ、ＶＪ、イサエバ、Ｎ。、シロフ、Ａ。、フルクトランツ、Ｍ。、プガチェバ、Ｅ。、チュマコフ、Ｐ。、バーグマン、Ｊ。、ウィマン、ＫＧ、およびセリバノヴァ、Ｇ。（２００２）。  低分子化合物による変異型ｐ５３への腫瘍抑制機能の回復Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８、２８２−２８８。（Ｂｙｋｏｖ，  Ｖ．Ｊ．，  Ｉｓｓａｅｖａ，  Ｎ．，  Ｓｈｉｌｏｖ，  Ａ．，  Ｈｕｌｔｃｒａｎｔｚ，  Ｍ．，  Ｐｕｇａｃｈｅｖａ，  Ｅ．，  Ｃｈｕｍａｋｏｖ，  Ｐ．，  Ｂｅｒｇｍａｎ，  Ｊ．，  Ｗｉｍａｎ，  Ｋ．Ｇ．，  ａｎｄ  Ｓｅｌｉｖａｎｏｖａ，  Ｇ．  （２００２）．  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｂｙ  ａ  ｌｏｗ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８，  ２８２−２８８．）
【０２５７】
癌ゲノムアトラスリサーチ、Ｎ。、レイ、ＴＪ、ミラー、Ｃ。、ディン、Ｌ。、ラファエル、ＢＪ、マンガル、ＡＪ、ロバートソン、Ａ。、ホードリー、Ｋ。、トリチェ、ＴＪ、Ｊｒ。、  Ｌａｉｒｄ、ＰＷ、ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。成人のｄｅ  ｎｏｖｏ急性骨髄性白血病のゲノムおよびエピゲノムの展望。ニューイングランド医学ジャーナル３６８、２０５９−２０７４。（癌ゲノムアトラスリサーチ、Ｎ。、レイ、ＴＪ、ミラー、Ｃ。、ディン、Ｌ。、ラファエル、ＢＪ、マンガル、ＡＪ、ロバートソン、Ａ。、ホードリー、Ｋ。、トリチェ、ＴＪ、Ｊｒ。、  Ｌａｉｒｄ、ＰＷ、ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。成人のｄｅ  ｎｏｖｏ急性骨髄性白血病のゲノムおよびエピゲノムの展望。ニューイングランド医学ジャーナル３６８、２０５９−２０７４。（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｎ．，  Ｌｅｙ，  Ｔ．Ｊ．，  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｃ．，  Ｄｉｎｇ，  Ｌ．，  Ｒａｐｈａｅｌ，  Ｂ．Ｊ．，  Ｍｕｎｇａｌｌ，  Ａ．Ｊ．，  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ａ．，  Ｈｏａｄｌｅｙ，  Ｋ．，  Ｔｒｉｃｈｅ，  Ｔ．Ｊ．，  Ｊｒ．，  Ｌａｉｒｄ，  Ｐ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ  ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６８，  ２０５９−２０７４．）
【０２５８】
デマ、Ｍ、マクスウェル、Ｅ、ラモス、Ｒ、リャン、Ｌ、リー、Ｃ、ヘスク、Ｄ、ロスマン、Ｒ、マラムズ、Ａ、人形、Ｒ、リウ、  金属。  （２０１０）。  ＳＣＨ５２９０７４、ｐ５３  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）をバインドする突然変異体ｐ５３の小分子活性化因子は、成長抑制機能を突然変異体ｐ５３に復元し、野生型ｐ５３のＨＤＭ２を介したユビキチン化を中断します。  生化学ジャーナル２８５、１０１９８−１０２１２。（Ｄｅｍｍａ，  Ｍ．，  Ｍａｘｗｅｌｌ，  Ｅ．，  Ｒａｍｏｓ，  Ｒ．，  Ｌｉａｎｇ，  Ｌ．，  Ｌｉ，  Ｃ．，  Ｈｅｓｋ，  Ｄ．，  Ｒｏｓｓｍａｎ，  Ｒ．，  Ｍａｌｌａｍｓ，  Ａ．，  Ｄｏｌｌ，  Ｒ．，  Ｌｉｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）．  ＳＣＨ５２９０７４，  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３，  ｗｈｉｃｈ  ｂｉｎｄｓ  ｐ５３  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  （ＤＢＤ），  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｓ  ＨＤＭ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ  ｐ５３．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８５，  １０１９８−１０２１２．）
【０２５９】
Ｄｅｍｍａ、Ｍ．Ｊ．、Ｗｏｎｇ、Ｓ．、Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｅ．、ａｎｄ  Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ、Ｂ．（２００４）。  ＣＰ−３１３９８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで変異ｐ５３へのＤＮＡ結合活性を回復しますが、ｐ５３ホモログｐ６３およびｐ７３には影響しません。  生化学ジャーナル２７９、４５８８７−４５８９６。（Ｄｅｍｍａ，  Ｍ．Ｊ．，  Ｗｏｎｇ，  Ｓ．，  Ｍａｘｗｅｌｌ，  Ｅ．，  ａｎｄ  Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ，  Ｂ．  （２００４）．  ＣＰ−３１３９８  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｕｔ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｐ５３  ｈｏｍｏｌｏｇｓ  ｐ６３  ａｎｄ  ｐ７３．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７９，  ４５８８７−４５８９６．）
【０２６０】
Ｄｏｌｇｉｎ、Ｅ．（２０１７）。ヒトゲノムで最も人気のある遺伝子。Ｎａｔｕｒｅ  ５５１、４２７−４３１。（Ｄｏｌｇｉｎ，  Ｅ．  （２０１７）．  Ｔｈｅ  ｍｏｓｔ  ｐｏｐｕｌａｒ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５５１，  ４２７−４３１．）
【０２６１】
Ｄｏｎｏｇｈｕｅ、Ｎ．、Ｙａｍ、ＰＴ、Ｊｉａｎｇ、ＸＭ、およびＨｏｇｇ、ＰＪ（２０００）哺乳動物細胞の表面に近接して配置されたタンパク質チオールの存在。タンパク質科学：Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ９、２４３６−  ２４４５。（Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，  Ｎ．，  Ｙａｍ，  Ｐ．Ｔ．，  Ｊｉａｎｇ，  Ｘ．Ｍ．，  ａｎｄ  Ｈｏｇｇ，  Ｐ．Ｊ．  （２０００）．  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｌｏｓｅｌｙ  ｓｐａｃｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈｉｏｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ：  ａ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ９，  ２４３６−２４４５．）
【０２６２】
Ｆｅｌｄｓｅｒ，  Ｄ．Ｍ．，  Ｋｏｓｔｏｖａ，  Ｋ．Ｋ．，  Ｗｉｎｓｌｏｗ，  Ｍ．Ｍ．，  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｓ．Ｅ．，  Ｃａｓｈｍａｎ，  Ｃ．，  フェルダー、ＤＭ、コストバ、ＫＫ、ウィンスロー、ＭＭ、テイラー、ＳＥ、キャッシュマン、Ｃ。、ウィテカー、ＣＡ、サンチェス−リベラ、ＦＪ、レズニック、Ｒ。、ブロンソン、Ｒ。、ヘマン、ＭＴ、他。（２０１０）。肺癌の進行中のｐ５３回復に対する病期特異的感受性。Ｎａｔｕｒｅ  ４６８、５７２−５７５。（Ｆｅｌｄｓｅｒ，  Ｄ．Ｍ．，  Ｋｏｓｔｏｖａ，  Ｋ．Ｋ．，  Ｗｉｎｓｌｏｗ，  Ｍ．Ｍ．，  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｓ．Ｅ．，  Ｃａｓｈｍａｎ，  Ｃ．，  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，  Ｃ．Ａ．，  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｒｉｖｅｒａ，  Ｆ．Ｊ．，  Ｒｅｓｎｉｃｋ，  Ｒ．，  Ｂｒｏｎｓｏｎ，  Ｒ．，  Ｈｅｍａｎｎ，  Ｍ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）．  Ｓｔａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐ５３  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４６８，  ５７２−５７５．）
【０２６３】
Ｆｏｇａｌ、Ｖ．、Ｈｓｉｅｈ、ＪＫ、Ｒｏｙｅｒ、Ｃ．、Ｚｈｏｎｇ、Ｓ。、およびＬｕ、Ｘ。（２００５）Ｅ２Ｆ１によるｐ５３の細胞周期依存性核保持には、Ｓｅｒ３１５でのｐ５３のリン酸化が必要である。ジャーナル２４、２７６８−２７８２。（Ｆｏｇａｌ，  Ｖ．，  Ｈｓｉｅｈ，  Ｊ．  Ｋ．，  Ｒｏｙｅｒ，  Ｃ．，  Ｚｈｏｎｇ，  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｌｕ，  Ｘ．  （２００５）．  Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  ｂｙ  Ｅ２Ｆ１  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  ａｔ  Ｓｅｒ３１５．  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  ｊｏｕｒｎａｌ  ２４，  ２７６８−２７８２．）
【０２６４】
Ｆｏｓｔｅｒ、Ｂ．Ａ．、Ｃｏｆｆｅｙ、Ｈ．Ａ．、Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．、およびＲａｓｔｉｎｅｊａｄ、Ｆ．（１９９９）変異体ｐ５３のコンフォメーションおよび機能の薬理学的救済、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６、２５０７−２５１０。（Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｂ．Ａ．，  Ｃｏｆｆｅｙ，  Ｈ．Ａ．，  Ｍｏｒｉｎ，  Ｍ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｒａｓｔｉｎｅｊａｄ，  Ｆ．  （１９９９）．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，  ２５０７−２５１０．）
【０２６５】
Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒ、Ｗ．Ａ．およびＰｒｉｖｅｓ、Ｃ．（２０１２）。変異体ｐ５３：１つの名前、多くのタンパク質。Ｇｅｎｅｓ＆ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２６、１２６８−１２８６。（Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒ，  Ｗ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｐｒｉｖｅｓ，  Ｃ．  （２０１２）．  Ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３：  ｏｎｅ  ｎａｍｅ，  ｍａｎｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｇｅｎｅｓ  ＆  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２６，  １２６８−１２８６．）
【０２６６】
Ｇａｏ、Ｊ．、Ａｋｓｏｙ、ＢＡ、Ｄｏｇｒｕｓｏｚ、Ｕ．、Ｄｒｅｓｄｎｅｒ、Ｇ．、Ｇｒｏｓｓ、Ｂ．、Ｓｕｍｅｒ、ＳＯ、Ｓｕｎ、Ｙ．、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ａ．、Ｓｉｎｈａ、Ｒ．、Ｌａｒｓｓｏｎ、Ｅ．  、ｅｔ  ａｌ。ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌを使用した複雑な癌ゲノミクスおよび臨床プロファイルの統合分析。Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ６、ｐｌ１。（Ｇａｏ，  Ｊ．，  Ａｋｓｏｙ，  Ｂ．Ａ．，  Ｄｏｇｒｕｓｏｚ，  Ｕ．，  Ｄｒｅｓｄｎｅｒ，  Ｇ．，  Ｇｒｏｓｓ，  Ｂ．，  Ｓｕｍｅｒ，  Ｓ．Ｏ．，  Ｓｕｎ，  Ｙ．，  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，  Ａ．，  Ｓｉｎｈａ，  Ｒ．，  Ｌａｒｓｓｏｎ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ．  Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ６，  ｐｌ１．）
【０２６７】
ギロチン、Ｓ。、ヤップ、Ｄ。、およびル、Ｘ。（２０１０）：Ｓｅｒ３９２での突然変異は、突然変異体ｐ５３Ｈ１７５をｍｄｍ２媒介性分解に対して特異的に感作する。細胞周期９、１３９０〜１３９８。（Ｇｉｌｌｏｔｉｎ，  Ｓ．，  Ｙａｐ，  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｌｕ，  Ｘ．  （２０１０）．  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｓｅｒ３９２  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３Ｈ１７５  ｔｏ  ｍｄｍ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ９，  １３９０−１３９８．）
【０２６８】
Ｇｒｅｌｌｅｔｙ、Ｔ．、Ｌａｒｏｃｈｅ−Ｃｌａｒｙ、Ａ．、Ｃｈａｉｒｅ、Ｖ．、Ｌａｇａｒｄｅ、Ｐ．、Ｃｈｉｂｏｎ、Ｆ．、およびＮｅｖｉｌｌｅ、Ａ．（２０１５）。ＰＲＩＭＡ−１（ＭＥＴ）  ｐ５３とは無関係に軟部組織肉腫細胞の死を誘導します。ＢＭＣ癌１５、６８４。（Ｇｒｅｌｌｅｔｙ，  Ｔ．，  Ｌａｒｏｃｈｅ−Ｃｌａｒｙ，  Ａ．，  Ｃｈａｉｒｅ，  Ｖ．，  Ｌａｇａｒｄｅ，  Ｐ．，  Ｃｈｉｂｏｎ，  Ｆ．，  Ｎｅｕｖｉｌｌｅ，  Ａ．，  ａｎｄ  Ｉｔａｌｉａｎｏ，  Ａ．  （２０１５）．  ＰＲＩＭＡ−１（ＭＥＴ）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｓｏｆｔ−ｔｉｓｓｕｅ  ｓａｒｃｏｍａｓ  ｃｅｌｌ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｐ５３．  ＢＭＣ  ｃａｎｃｅｒ  １５，  ６８４．）
【０２６９】
エレディア−モヤ、Ｊ。、およびカーク、Ｋ．Ｌ。（２００８）−ヒ素−ビオチン結合体の改良された合成。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６、５７４３−５７４６。（Ｈｅｒｅｄｉａ−Ｍｏｙａ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｋｉｒｋ，  Ｋ．Ｌ．  （２００８）．  Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｓｅｎｉｃ−ｂｉｏｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６，  ５７４３−５７４６．）
【０２７０】
Ｈｕ、Ｊ、Ｌｉｕ、ＹＦ、Ｗｕ、ＣＦ、Ｘｕ、Ｆ．、Ｓｈｅｎ、ＺＸ、Ｚｈｕ、ＹＭ、Ｌｉ、ＪＭ、Ｔａｎｇ、Ｗ、Ｚｈａｏ、ＷＬ、Ｗｕ、Ｗ、他（２００９）。新たに診断された急性前骨髄球性白血病におけるオールトランス型レチノイン酸／三酸化ヒ素ベースの治療の長期的な有効性と安全性：全米科学アカデミー（アメリカ合衆国）１０６、３３４２−３３４７。（Ｈｕ，  Ｊ．，  Ｌｉｕ，  Ｙ．Ｆ．，  Ｗｕ，  Ｃ．Ｆ．，  Ｘｕ，  Ｆ．，  Ｓｈｅｎ，  Ｚ．Ｘ．，  Ｚｈｕ，  Ｙ．Ｍ．，  Ｌｉ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｔａｎｇ，  Ｗ．，  Ｚｈａｏ，  Ｗ．Ｌ．，  Ｗｕ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）．  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ／ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｅｗｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０６，  ３３４２−３３４７．）
【０２７１】
Ｊｏｅｒｇｅｒ、Ａ．Ｃ．およびＦｅｒｓｈｔ、Ａ．Ｒ．（２００７）。構造−機能−レスキュー：一般的なｐ５３癌変異体の多様な性質。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２６、２２２６−２２４２。（Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２００７）．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ｒｅｓｃｕｅ：  ｔｈｅ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｐ５３  ｃａｎｃｅｒ  ｍｕｔａｎｔｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２６，  ２２２６−２２４２．）
【０２７２】
Ｊｏｅｒｇｅｒ、Ａ．Ｃ。およびＦｅｒｓｈｔ、Ａ．Ｒ。（２０１６）ｐ５３経路：起源、癌における不活性化、および新興の治療的アプローチ生化学の年間レビュー８５、３７５−４０４。（Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２０１６）．  Ｔｈｅ  ｐ５３  Ｐａｔｈｗａｙ：  Ｏｒｉｇｉｎｓ，  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ，  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８５，  ３７５−４０４．）
【０２７３】
カンドス、Ｃ。、マクレラン、メリーランド州、バンディン、Ｆ。、イェ、Ｋ。、ニウ、Ｂ。、ル、Ｃ。、シェ、Ｍ。、チャン、Ｑ。、マクマイケル、ＪＦ、ウィツァルコウスキー、ＭＡ、  ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。１２の主要な癌のタイプにまたがる突然変異の状況と重要性Ｎａｔｕｒｅ  ５０２、３３３−３３９。（Ｋａｎｄｏｔｈ，  Ｃ．，  ＭｃＬｅｌｌａｎ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｖａｎｄｉｎ，  Ｆ．，  Ｙｅ，  Ｋ．，  Ｎｉｕ，  Ｂ．，  Ｌｕ，  Ｃ．，  Ｘｉｅ，  Ｍ．，  Ｚｈａｎｇ，  Ｑ．，  ＭｃＭｉｃｈａｅｌ，  Ｊ．Ｆ．，  Ｗｙｃｚａｌｋｏｗｓｋｉ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｃｒｏｓｓ  １２  ｍａｊｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｙｐｅｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５０２，  ３３３−３３９．）
【０２７４】
Ｋｈｏｏ、Ｋ．Ｈ．、Ｖｅｒｍａ、Ｃ．Ｓ。およびＬａｎｅ、Ｄ．Ｐ。（２０１４）：ｐ５３経路に薬物を投与する：臨床的有効性への経路を理解することＮａｔｕｒｅ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １３、２１７−２３６をレビューする。（Ｋｈｏｏ，  Ｋ．Ｈ．，  Ｖｅｒｍａ，  Ｃ．Ｓ．，  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，  Ｄ．Ｐ．  （２０１４）．  Ｄｒｕｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ：  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １３，  ２１７−２３６．）
【０２７５】
ランバート、ＪＭ、ゴルゾフ、Ｐ。、ヴェプリントセフ、ＤＢ、ソデルクヴィスト、Ｍ。、セガーバック、Ｄ。、バーグマン、Ｊ。、ファーシュト、ＡＲ、ハイナウト、Ｐ。、ウィマン、ＫＧ、およびビコフ、ＶＪ（２００９  ）ＰＲＩＭＡ−１は、コアドメインへの共有結合によって変異型ｐ５３を再活性化します。がん細胞１５、３７６−３８８。（Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｇｏｒｚｏｖ，  Ｐ．，  Ｖｅｐｒｉｎｔｓｅｖ，  Ｄ．Ｂ．，  Ｓｏｄｅｒｑｖｉｓｔ，  Ｍ．，  Ｓｅｇｅｒｂａｃｋ，  Ｄ．，  Ｂｅｒｇｍａｎ，  Ｊ．，  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．，  Ｈａｉｎａｕｔ，  Ｐ．，  Ｗｉｍａｎ，  Ｋ．Ｇ．，  ａｎｄ  Ｂｙｋｏｖ，  Ｖ．Ｊ．  （２００９）．  ＰＲＩＭＡ−１  ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｂｙ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  １５，  ３７６−３８８．）
【０２７６】
Ｌｉ、Ｄ．、Ｍａｒｃｈｅｎｋｏ、ＮＤ、およびＭｏｌｌ、ＵＭ（２０１１）ＳＡＨＡは、ＨＤＡＣ６−Ｈｓｐ９０シャペロン軸の阻害を通じて変異型ｐ５３を不安定化することにより、変異型ｐ５３癌細胞に優先的な細胞毒性を示す細胞死および分化１８、１９０４  −１９１３。（Ｌｉ，  Ｄ．，  Ｍａｒｃｈｅｎｋｏ，  Ｎ．Ｄ．，  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，  Ｕ．Ｍ．  （２０１１）．  ＳＡＨＡ  ｓｈｏｗｓ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＤＡＣ６−Ｈｓｐ９０  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ａｘｉｓ．  Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １８，  １９０４−１９１３．）
【０２７７】
リンズリー、ＲＣ、セイバー、Ｗ、３月、ＢＧ、レド、Ｒ、ワン、Ｔ、ハーゲンソン、ＭＤ、グローマン、ＰＶ、Ｈｕ、ＺＨ、スペルマン、ＳＲ、リー、ＳＪ、他（  ２０１７）。幹細胞移植後の骨髄異形成症候群の予後変異。ニューイングランド医学ジャーナル３７６、５３６−５４７。（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｒ．Ｃ．，  Ｓａｂｅｒ，  Ｗ．，  Ｍａｒ，  Ｂ．Ｇ．，  Ｒｅｄｄ，  Ｒ．，  Ｗａｎｇ，  Ｔ．，  Ｈａａｇｅｎｓｏｎ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｇｒａｕｍａｎ，  Ｐ．Ｖ．，  Ｈｕ，  Ｚ．Ｈ．，  Ｓｐｅｌｌｍａｎ，  Ｓ．Ｒ．，  Ｌｅｅ，  Ｓ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）．  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｆｔｅｒ  Ｓｔｅｍ−Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３７６，  ５３６−５４７．）
【０２７８】
リュー、Ｘ。、ウィルケン、Ｒ。、ジョーガー、ＡＣ、チャックウォーリー、ＩＳ、アミン、Ｊ。、スペンサー、Ｊ。、およびファーシュ、ＡＲ（２０１３）小分子は、癌細胞における変異体ｐ５３の再活性化を誘導した。核酸研究４１、６０３４−６０４４。（Ｌｉｕ，  Ｘ．，  Ｗｉｌｃｋｅｎ，  Ｒ．，  Ｊｏｅｒｇｅｒ，  Ａ．Ｃ．，  Ｃｈｕｃｋｏｗｒｅｅ，  Ｉ．Ｓ．，  Ａｍｉｎ，  Ｊ．，  Ｓｐｅｎｃｅｒ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２０１３）．  Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４１，  ６０３４−６０４４．）
【０２７９】
ロココ、Ｆ。、アビサティ、Ｇ。、ビグネッティ、Ｍ。、シーデ、Ｃ。、オーランド、ＳＭ、Ｉａｃｏｂｅｌｌｉ、Ｓ。、フェラーラ、Ｆ。、ファジ、Ｐ。、チッコーニ、Ｌ。、ディＢｏｎａ、Ｅ．、ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。急性前骨髄球性白血病に対するレチノイン酸と三酸化ヒ素。ニューイングランド医学ジャーナル３６９、１１１−１２１。（Ｌｏ−Ｃｏｃｏ，  Ｆ．，  Ａｖｖｉｓａｔｉ，  Ｇ．，  Ｖｉｇｎｅｔｔｉ，  Ｍ．，  Ｔｈｉｅｄｅ，  Ｃ．，  Ｏｒｌａｎｄｏ，  Ｓ．Ｍ．，  Ｉａｃｏｂｅｌｌｉ，  Ｓ．，  Ｆｅｒｒａｒａ，  Ｆ．，  Ｆａｚｉ，  Ｐ．，  Ｃｉｃｃｏｎｉ，  Ｌ．，  Ｄｉ  Ｂｏｎａ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９，  １１１−１２１．）
【０２８０】
Ｌｕ、Ｍ．、Ｂｒｅｙｓｅｎｓ、Ｈ．、Ｓａｌｔｅｒ、Ｖ．、Ｚｈｏｎｇ、Ｓ．、Ｈｕ、Ｙ．、Ｂａｅｒ、Ｃ．、Ｒａｔｎａｙａｋａ、Ｉ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ａ．、Ｂｒｏｗｎ、ＮＲ、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｊ  。、ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。ＭＤＭ２およびサイクリンＢ１  ／  ＣＤＫ１リン酸化核ｉＡＳＰＰを阻害することにより、ヒトメラノーマ細胞のｐ５３機能を回復させる。がん細胞２３、６１８−６３３。（Ｌｕ，  Ｍ．，  Ｂｒｅｙｓｓｅｎｓ，  Ｈ．，  Ｓａｌｔｅｒ，  Ｖ．，  Ｚｈｏｎｇ，  Ｓ．，  Ｈｕ，  Ｙ．，  Ｂａｅｒ，  Ｃ．，  Ｒａｔｎａｙａｋａ，  Ｉ．，  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ａ．，  Ｂｒｏｗｎ，  Ｎ．Ｒ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｐ５３  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＭＤＭ２  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ１／ＣＤＫ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉＡＳＰＰ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２３，  ６１８−６３３．）
【０２８１】
Ｌｕ、Ｍ．、Ｍｕｅｒｓ、Ｍ．Ｒ。、およびＬｕ、Ｘ。（２０１６ａ）ＳＴＲａＮＤの導入：非ＤＮＡ結合である転写調節因子の往復ネイチャーレビュー分子細胞生物学１７、５２３〜５３２。（Ｌｕ，  Ｍ．，  Ｍｕｅｒｓ，  Ｍ．Ｒ．，  ａｎｄ  Ｌｕ，  Ｘ．  （２０１６ａ）．  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ＳＴＲａＮＤｓ：  ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｎｏｎ−ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  ５２３−５３２．）
【０２８２】
Ｌｕ、Ｍ．、Ｂｒｅｙｓｅｎｓ、Ｈ．、Ｓａｌｔｅｒ、Ｖ．、Ｚｈｏｎｇ、Ｓ．、Ｈｕ、Ｙ．、Ｂａｅｒ、Ｃ．、Ｒａｔｎａｙａｋａ、Ｉ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ａ．、Ｂｒｏｗｎ、ＮＲ、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｊ  。、ｅｔ  ａｌ。（２０１３）。ＭＤＭ２およびサイクリンＢ１  ／  ＣＤＫ１リン酸化核ｉＡＳＰＰを阻害することにより、ヒトメラノーマ細胞のｐ５３機能を回復させる。がん細胞２３、６１８−６３３。（Ｌｕ，  Ｍ．，  Ｂｒｅｙｓｓｅｎｓ，  Ｈ．，  Ｓａｌｔｅｒ，  Ｖ．，  Ｚｈｏｎｇ，  Ｓ．，  Ｈｕ，  Ｙ．，  Ｂａｅｒ，  Ｃ．，  Ｒａｔｎａｙａｋａ，  Ｉ．，  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ａ．，  Ｂｒｏｗｎ，  Ｎ．  Ｒ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｐ５３  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＭＤＭ２  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ１／ＣＤＫ１−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉＡＳＰＰ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２３，  ６１８−６３３．）
【０２８３】
Ｌｕ、Ｍ．、Ｚａｋ、Ｊ．、Ｃｈｅｎ、Ｓ．、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｕｌｉｄｏ、Ｌ．、Ｓｅｖｅｒｓｏｎ、ＤＴ、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｊ．、Ｐｏｎｔｉｎｇ、ＣＰ、Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ、ＣＪ、およびＬｕ、Ｘ（２０１４）アンキリンリピートにおけるＲａｎＧＤＰ結合のコードは、核輸入経路を定義しますＣｅｌｌ  １５７、１１３０−１１４５。（Ｌｕ，  Ｍ．，  Ｚａｋ，  Ｊ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｓ．，  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｕｌｉｄｏ，  Ｌ．，  Ｓｅｖｅｒｓｏｎ，  Ｄ．Ｔ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｊ．，  Ｐｏｎｔｉｎｇ，  Ｃ．Ｐ．，  Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，  Ｃ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｌｕ，  Ｘ．  （２０１４）．  Ａ  ｃｏｄｅ  ｆｏｒ  ＲａｎＧＤＰ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔｓ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃｅｌｌ  １５７，  １１３０−１１４５．）
【０２８４】
Ｌｕ、Ｔ．、Ｚｏｕ、Ｙ．、Ｘｕ、Ｇ．、Ｐｏｔｔｅｒ、ＪＡ、テイラー、ＧＬ、Ｄｕａｎ、Ｑ．、Ｙａｎｇ、Ｑ．、Ｘｉｏｎｇ、Ｈ．、Ｑｉｕ、Ｈ．、Ｙｅ、Ｄ。  、ｅｔ  ａｌ。（２０１６ｂ）。ＰＲＩＭＡ−１Ｍｅｔは、ＭＥＫを標的とすることにより、ｐ５３とは無関係に大腸癌を抑制します。（Ｌｕ，  Ｔ．，  Ｚｏｕ，  Ｙ．，  Ｘｕ，  Ｇ．，  Ｐｏｔｔｅｒ，  Ｊ．Ａ．，  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｄｕａｎ，  Ｑ．，  Ｙａｎｇ，  Ｑ．，  Ｘｉｏｎｇ，  Ｈ．，  Ｑｉｕ，  Ｈ．，  Ｙｅ，  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６ｂ）．  ＰＲＩＭＡ−１Ｍｅｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｐ５３  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＥＫ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．）
【０２８５】
Ｌｕｋａｓｈｃｈｕｋ、Ｎ。、およびＶｏｕｓｄｅｎ、Ｋ．Ｈ。（２００７）、変異体ｐ５３のユビキチン化および分解、分子および細胞生物学２７、８２８４〜８２９５。（Ｌｕｋａｓｈｃｈｕｋ，  Ｎ．，  ａｎｄ  Ｖｏｕｓｄｅｎ，  Ｋ．Ｈ．  （２００７）．  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ２７，  ８２８４−８２９５．）
【０２８６】
Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｃ．Ｐ．、Ｂｒｏｗｎ−Ｓｗｉｇａｒｔ、Ｌ．、およびＥｖａｎ、Ｇ．Ｉ．（２００６）。腫瘍におけるｐ５３修復の治療効果のモデリング。Ｃｅｌｌ  １２７、１３２３−１３３４。（Ｍａｒｔｉｎｓ，  Ｃ．Ｐ．，  Ｂｒｏｗｎ−Ｓｗｉｇａｒｔ，  Ｌ．，  ａｎｄ  Ｅｖａｎ，  Ｇ．Ｉ．  （２００６）．  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｐ５３  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｃｅｌｌ  １２７，  １３２３−１３３４．）
【０２８７】
ミュラー、ＰＡ、キャスウェル、ＰＴ、ドイル、Ｂ。、イワニッキ、ＭＰ、タン、ＥＨ、カリム、Ｓ。、ルカシュチュク、Ｎ。、ギレスピー、ＤＡ、ルートヴィヒ、ＲＬ、ゴセリン、Ｐ。ら（２００９）。ミュータントｐ５３はインテグリンのリサイクルを促進することにより侵入を促進します。Ｃｅｌｌ  １３９、１３２７−１３４１。（Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｐ．Ａ．，  Ｃａｓｗｅｌｌ，  Ｐ．Ｔ．，  Ｄｏｙｌｅ，  Ｂ．，  Ｉｗａｎｉｃｋｉ，  Ｍ．Ｐ．，  Ｔａｎ，  Ｅ．Ｈ．，  Ｋａｒｉｍ，  Ｓ．，  Ｌｕｋａｓｈｃｈｕｋ，  Ｎ．，  Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ，  Ｄ．Ａ．，  Ｌｕｄｗｉｇ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）．  Ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｄｒｉｖｅｓ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｂｙ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ  １３９，  １３２７−１３４１．）
【０２８８】
Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐ．Ａ．およびＶｏｕｓｄｅｎ、Ｋ．Ｈ．（２０１３）癌におけるｐ５３変異。Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １５、２−８。（Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｐ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｖｏｕｓｄｅｎ，  Ｋ．Ｈ．  （２０１３）．  ｐ５３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １５，  ２−８．）
【０２８９】
Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐ．Ａ．およびＶｏｕｓｄｅｎ、Ｋ．Ｈ．（２０１４）。癌における突然変異体ｐ５３：新しい機能および治療の機会。Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２５、３０４−３１７。（Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｐ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｖｏｕｓｄｅｎ，  Ｋ．Ｈ．  （２０１４）．  Ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｎｅｗ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２５，  ３０４−３１７．）
【０２９０】
パラレス、Ａ。、ランジャン、Ａ．、Ｉｙｅｒ、ＳＶ、Ｐａｄｈｙｅ、Ｓ。、ウィアー、ＳＪ、ロイ、Ａ。、および岩熊、Ｔ。（２０１６）。ＤＮＡＪＡ１は、ミスフォールディングされた変異体ｐ５３の運命を制御する。メバロン酸経路。Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８、１２３３−１２４３。（Ｐａｒｒａｌｅｓ，  Ａ．，  Ｒａｎｊａｎ，  Ａ．，  Ｉｙｅｒ，  Ｓ．Ｖ．，  Ｐａｄｈｙｅ，  Ｓ．，  Ｗｅｉｒ，  Ｓ．Ｊ．，  Ｒｏｙ，  Ａ．，  ａｎｄ  Ｉｗａｋｕｍａ，  Ｔ．  （２０１６）．  ＤＮＡＪＡ１  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｆａｔｅ  ｏｆ  ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８，  １２３３−１２４３．）
【０２９１】
パティカ、Ｍ。、シャリフィ、Ｚ。、ペトレッカ、Ｋ。、マンシュア、Ｊ。、ジャン＝クロード、Ｂ。、およびサブリ、Ｓ。（２０１６）。ＰＲＩＭＡ−１ＭＥＴに対する感度は、  ｐ５３の状態に関係なく、ヒト神経膠芽腫細胞および神経膠芽腫幹細胞。（Ｐａｔｙｋａ，  Ｍ．，  Ｓｈａｒｉｆｉ，  Ｚ．，  Ｐｅｔｒｅｃｃａ，  Ｋ．，  Ｍａｎｓｕｒｅ，  Ｊ．，  Ｊｅａｎ−Ｃｌａｕｄｅ，  Ｂ．，  ａｎｄ  Ｓａｂｒｉ，  Ｓ．  （２０１６）．  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＰＲＩＭＡ−１ＭＥＴ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ＭＧＭＴ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｐ５３  ｓｔａｔｕｓ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．）
【０２９２】
Ｐｕｃａ、Ｒ．、Ｎａｒｄｉｎｏｃｃｈｉ、Ｌ．、Ｐｏｒｒｕ、Ｍ．、Ｓｉｍｏｎ、ＡＪ、Ｒｅｃｈａｖｉ、Ｇ．、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ、Ｃ．、Ｇｉｖｏｌ、Ｄ。、およびＤ’Ｏｒａｚｉ、Ｇ。（２０１１）。亜鉛によるアクティブなコンフォメーションは、抗がん剤に対する変異型ｐ５３腫瘍細胞の応答を増加させます。細胞周期１０、１６７９〜１６８９。（Ｐｕｃａ，  Ｒ．，  Ｎａｒｄｉｎｏｃｃｈｉ，  Ｌ．，  Ｐｏｒｒｕ，  Ｍ．，  Ｓｉｍｏｎ，  Ａ．Ｊ．，  Ｒｅｃｈａｖｉ，  Ｇ．，  Ｌｅｏｎｅｔｔｉ，  Ｃ．，  Ｇｉｖｏｌ，  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｄ’Ｏｒａｚｉ，  Ｇ．  （２０１１）．  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｐ５３  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｚｉｎｃ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ．  Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  １０，  １６７９−１６８９．）
【０２９３】
ライリーＴ．、ソンタグＥ．、チェンＰ．、およびレビンＡ．（２００８）、ヒトｐ５３調節遺伝子の転写制御。Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ９、４０２−４１２。（Ｒｉｌｅｙ，  Ｔ．，  Ｓｏｎｔａｇ，  Ｅ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｐ．，  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，  Ａ．  （２００８）．  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐ５３−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ９，  ４０２−４１２．）
【０２９４】
Ｒｉｐｐｉｎ、ＴＭ、Ｂｙｋｏｖ、ＶＪ、Ｆｒｅｕｎｄ、ＳＭ、Ｓｅｌｉｖａｎｏｖａ、Ｇ．、Ｗｉｍａｎ、ＫＧ、およびＦｅｒｓｈｔ、ＡＲ（２００２）ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび生細胞におけるｐ５３レスキュー薬ＣＰ−３１３９８の特徴。  ２１、２１１９−２１２９。（Ｒｉｐｐｉｎ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｂｙｋｏｖ，  Ｖ．Ｊ．，  Ｆｒｅｕｎｄ，  Ｓ．Ｍ．，  Ｓｅｌｉｖａｎｏｖａ，  Ｇ．，  Ｗｉｍａｎ，  Ｋ．Ｇ．，  ａｎｄ  Ｆｅｒｓｈｔ，  Ａ．Ｒ．  （２００２）．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３−ｒｅｓｃｕｅ  ｄｒｕｇ  ＣＰ−３１３９８  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，  ２１１９−２１２９．）
【０２９５】
シューメーカー、Ｒ．Ｈ。（２００６）ＮＣＩ６０ヒト腫瘍細胞株抗癌薬スクリーニングネイチャーレビューキャンサー６、８１３−８２３。（Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，  Ｒ．Ｈ．  （２００６）．  Ｔｈｅ  ＮＣＩ６０  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６，  ８１３−８２３．）
【０２９６】
ソラグニ、Ａ。、ヤンゼン、ＤＭ、ジョンソン、ＬＭ、リンドグレン、ＡＧ、タイ−クイングエン、Ａ。、ティウリン、Ｅ。、ソリアガ、ＡＢ、Ｌｕ、Ｊ。、ジャン、Ｌ。、フォール、ＫＦ  、ｅｔ  ａｌ。（２０１６）。ｐ５３凝集の設計された阻害剤は、卵巣癌におけるｐ５３腫瘍抑制を救済する。癌細胞２９、９０−１０３。（Ｓｏｒａｇｎｉ，  Ａ．，  Ｊａｎｚｅｎ，  Ｄ．Ｍ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｌ．Ｍ．，  Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，  Ａ．Ｇ．，  Ｔｈａｉ−Ｑｕｙｎｈ  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ａ．，  Ｔｉｏｕｒｉｎ，  Ｅ．，  Ｓｏｒｉａｇａ，  Ａ．Ｂ．，  Ｌｕ，  Ｊ．，  Ｊｉａｎｇ，  Ｌ．，  Ｆａｕｌｌ，  Ｋ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）．  Ａ  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐ５３  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｃｕｅｓ  ｐ５３  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２９，  ９０−１０３．）
【０２９７】
テズリン、Ｂ。、デカンプ、Ｇ。、モロー、Ｐ。、マイガ、Ｓ。、ロード、Ｌ。、ゴドン、Ｃ。、マリノー・ランボット、Ｓ。、ウリエ、Ｔ。、ル・グイユ、Ｓ。  、Ａｍｉｏｔ、Ｍ．、ｅｔ  ａｌ。（２０１４）。ＰＲＩＭＡ−１Ｍｅｔは、ＧＳＨ  ／  ＲＯＳバランスを損なうことにより、ｐ５３とは無関係に骨髄腫細胞死を誘導します。Ｂｌｏｏｄ１２４、１６２６−１６３６。（Ｔｅｓｓｏｕｌｉｎ，  Ｂ．，  Ｄｅｓｃａｍｐｓ，  Ｇ．，  Ｍｏｒｅａｕ，  Ｐ．，  Ｍａｉｇａ，  Ｓ．，  Ｌｏｄｅ，  Ｌ．，  Ｇｏｄｏｎ，  Ｃ．，  Ｍａｒｉｏｎｎｅａｕ−Ｌａｍｂｏｔ，  Ｓ．，  Ｏｕｌｌｉｅｒ，  Ｔ．，  Ｌｅ  Ｇｏｕｉｌｌ，  Ｓ．，  Ａｍｉｏｔ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）．  ＰＲＩＭＡ−１Ｍｅｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｐ５３  ｂｙ  ｉｍｐａｉｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ＧＳＨ／ＲＯＳ  ｂａｌａｎｃｅ．  Ｂｌｏｏｄ  １２４，  １６２６−１６３６．）
【０２９８】
ワシレフ、ＬＴ、Ｖｕ、ＢＴ、グレイブス、Ｂ。、カルバハル、Ｄ。、ポドラスキ、Ｆ。、フィリポビッチ、Ｚ。、コング、Ｎ。、カムムロット、Ｕ。、ルカーチ、Ｃ。、クライン、Ｃ。  、ｅｔ  ａｌ。（２００４）。ＭＤＭ２の小分子拮抗薬によるｐ５３経路のｉｎ  ｖｉｖｏ活性化。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３、８４４−８４８。（Ｖａｓｓｉｌｅｖ，  Ｌ．Ｔ．，  Ｖｕ，  Ｂ．Ｔ．，  Ｇｒａｖｅｓ，  Ｂ．，  Ｃａｒｖａｊａｌ，  Ｄ．，  Ｐｏｄｌａｓｋｉ，  Ｆ．，  Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃ，  Ｚ．，  Ｋｏｎｇ，  Ｎ．，  Ｋａｍｍｌｏｔｔ，  Ｕ．，  Ｌｕｋａｃｓ，  Ｃ．，  Ｋｌｅｉｎ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＭＤＭ２．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３，  ８４４−８４８．）
【０２９９】
ベンチュラ、Ａ。、キルシュ、ＤＧ、マクラフリン、ＭＥ、チューブソン、ＤＡ、グリム、Ｊ。、リントー、Ｌ。、ニューマン、Ｊ。、レゼック、ＥＥ、ワイスレーダー、Ｒ。、およびジャックス、Ｔ。（  ２００７）。  ｐ５３機能の回復により、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍が退縮します。  Ｎａｔｕｒｅ  ４４５、６６１−６６５。（Ｖｅｎｔｕｒａ，  Ａ．，  Ｋｉｒｓｃｈ，  Ｄ．Ｇ．，  ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，  Ｍ．Ｅ．，  Ｔｕｖｅｓｏｎ，  Ｄ．Ａ．，  Ｇｒｉｍｍ，  Ｊ．，  Ｌｉｎｔａｕｌｔ，  Ｌ．，  Ｎｅｗｍａｎ，  Ｊ．，  Ｒｅｃｚｅｋ，  Ｅ．Ｅ．，  Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ，  Ｒ．，  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓ，  Ｔ．  （２００７）．  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｕｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４５，  ６６１−６６５．）
【０３００】
フォーゲルスタイン、Ｂ。、レーン、Ｄ。およびレバイン、Ａ．Ｊ。  （２０００）。  ｐ５３ネットワークをサーフィンします。自然４０８、３０７−３１０。（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｂ．，  Ｌａｎｅ，  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，  Ａ．Ｊ．  （２０００）．  Ｓｕｒｆｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４０８，  ３０７−３１０．）
【０３０１】
王、Ｙ。、スー、ＹＡ、フラー、ＭＹ、ジャクソン、ＪＧ、Ｘｉｏｎｇ、Ｓ。、テルジアン、Ｔ。、キンタス・カルダマ、Ａ。、バンクソン、ＪＡ、エル・ナガー、ＡＫ、およびロザノ、  Ｇ．（２０１１）。野生型ｐ５３の発現を元に戻すと、腫瘍の成長は抑制されますが、ｐ５３ミスセンス変異を有するマウスでは腫瘍の退縮は引き起こされません。臨床調査のジャーナル１２１、８９３−９０４。（Ｗａｎｇ，  Ｙ．，  Ｓｕｈ，  Ｙ．Ａ．，  Ｆｕｌｌｅｒ，  Ｍ．Ｙ．，  Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｊ．Ｇ．，  Ｘｉｏｎｇ，  Ｓ．，  Ｔｅｒｚｉａｎ，  Ｔ．，  Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，  Ａ．，  Ｂａｎｋｓｏｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｅｌ−Ｎａｇｇａｒ，  Ａ．Ｋ．，  ａｎｄ  Ｌｏｚａｎｏ，  Ｇ．  （２０１１）．  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ｐ５３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｕｔ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｃａｕｓｅ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐ５３  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １２１，  ８９３−９０４．）
【０３０２】
Ｗａｓｓｍａｎ、Ｃ．Ｄ．、Ｂａｒｏｎｉｏ、Ｒ．、Ｄｅｍｉｒ、Ｏ．、Ｗａｌｒｅｎｔｉｎｅ、Ｂ．Ｄ．、Ｃｈｅｎ、Ｃ．Ｋ．、Ｈａｌｌ、Ｌ．Ｖ．、Ｓａｌｅｈｉ、Ｆ．、Ｌｉｎ、Ｄ．Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ、Ｂ．Ｐ．、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、Ｇ．Ｗ。、他（２０１３）。変異型ｐ５３の再活性化のための一過性に開いたＬ１  ／  Ｓ３ポケットの計算による同定。自然コミュニケーション４、１４０７。（Ｗａｓｓｍａｎ，  Ｃ．Ｄ．，  Ｂａｒｏｎｉｏ，  Ｒ．，  Ｄｅｍｉｒ，  Ｏ．，  Ｗａｌｌｅｎｔｉｎｅ，  Ｂ．Ｄ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｃ．Ｋ．，  Ｈａｌｌ，  Ｌ．Ｖ．，  Ｓａｌｅｈｉ，  Ｆ．，  Ｌｉｎ，  Ｄ．Ｗ．，  Ｃｈｕｎｇ，  Ｂ．Ｐ．，  Ｈａｔｆｉｅｌｄ，  Ｇ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ  ｏｐｅｎ  Ｌ１／Ｓ３  ｐｏｃｋｅｔ  ｆｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ５３．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４，  １４０７．）
【０３０３】
ウェインマン、Ｌ。、ウィシュフセン、Ｊ。、デマ、Ｍ．Ｊ。、ナウマン、Ｕ。、ロス、Ｐ。、ダスマハパトラ、Ｂ。、およびウェラー、Ｍ。新規のｐ５３レスキュー化合物は、ｐ５３依存性成長停止を誘発し、神経膠腫細胞をＡｐｏ２Ｌ  ／  ＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスに感受性にします。細胞死と分化１５、７１８−７２９。（Ｗｅｉｎｍａｎｎ，  Ｌ．，  Ｗｉｓｃｈｈｕｓｅｎ，  Ｊ．，  Ｄｅｍｍａ，  Ｍ．Ｊ．，  Ｎａｕｍａｎｎ，  Ｕ．，  Ｒｏｔｈ，  Ｐ．，  Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ，  Ｂ．，  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｅｒ，  Ｍ．  （２００８）．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐ５３  ｒｅｓｃｕｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐ５３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｓｅｓ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １５，  ７１８−７２９．）
【０３０４】
Ｘｕｅ、Ｗ．、Ｚｅｎｄｅｒ、Ｌ．、Ｍｉｅｔｈｉｎｇ、Ｃ．、Ｄｉｃｋｉｎｓ、Ｒ．Ａ．、Ｈｅｒｎａｎｄｏ、Ｅ．、Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ、Ｖ．、Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ、Ｃ。、およびＬｏｗｅ、Ｓ．Ｗ。  （２００７）。老化と腫瘍のクリアランスは、マウスの肝臓癌におけるｐ５３の回復によって引き起こされます。  Ｎａｔｕｒｅ  ４４５、６５６−６６０。（Ｘｕｅ，  Ｗ．，  Ｚｅｎｄｅｒ，  Ｌ．，  Ｍｉｅｔｈｉｎｇ，  Ｃ．，  Ｄｉｃｋｉｎｓ，  Ｒ．Ａ．，  Ｈｅｒｎａｎｄｏ，  Ｅ．，  Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ，  Ｖ．，  Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ，  Ｃ．，  ａｎｄ  Ｌｏｗｅ，  Ｓ．Ｗ．  （２００７）．  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｉｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｂｙ  ｐ５３  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｉｖｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４５，  ６５６−６６０．）
【０３０５】
チャン、Ｔ．Ｄ。、チェン、Ｇ．Ｑ。、ワン、Ｚ．Ｇ。、ワン、Ｚ．Ｙ。、チェン、Ｓ．Ｊ。およびチェン、Ｚ。（２００１）。三酸化ヒ素、ＡＰＬの治療薬。  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０、７１４６−７１５３。（Ｚｈａｎｇ，  Ｔ．Ｄ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｇ．Ｑ．，  Ｗａｎｇ，  Ｚ．Ｇ．，  Ｗａｎｇ，  Ｚ．Ｙ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｓ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  Ｚ．  （２００１）．  Ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ，  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ＡＰＬ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０，  ７１４６−７１５３．）
【０３０６】
チャン、Ｘ．Ｗ。、ヤン、Ｘ．Ｊ。、ジョウ、Ｚ．Ｒ。、ヤン、Ｆ．Ｆ。、ウー、Ｚ．Ｙ。、サン、Ｈ．Ｂ。、リャン、Ｗ．Ｘ。、ソング、Ａ．Ｘ。、ラレマンド−ブライテンバッハ、Ｖ。、ジーン、Ｍ。他（２０１０）。三酸化ヒ素は、ＰＭＬに直接結合することにより、ＰＭＬ−ＲＡＲａｌｐｈａ腫瘍性タンパク質の運命を制御します。  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８、２４０−２４３。（Ｚｈａｎｇ，  Ｘ．Ｗ．，  Ｙａｎ，  Ｘ．Ｊ．，  Ｚｈｏｕ，  Ｚ．Ｒ．，  Ｙａｎｇ，  Ｆ．Ｆ．，  Ｗｕ，  Ｚ．Ｙ．，  Ｓｕｎ，  Ｈ．Ｂ．，  Ｌｉａｎｇ，  Ｗ．Ｘ．，  Ｓｏｎｇ，  Ａ．Ｘ．，  Ｌａｌｌｅｍａｎｄ−Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，  Ｖ．，  Ｊｅａｎｎｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）．  Ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｆａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＭＬ−ＲＡＲａｌｐｈａ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ＰＭＬ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８，  ２４０−２４３．）
【０３０７】
朱、Ｊ。、陳、Ｚ。、ラレマンド・ブライテンバッハ、Ｖ。、およびデ・ザ、Ｈ。（２００２）。急性前骨髄球性白血病がいかにヒ素を復活させたか。  ＮａｔｕｒｅはＣａｎｃｅｒ  ２、７０５−７１３をレビューしています。（Ｚｈｕ，  Ｊ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｚ．，  Ｌａｌｌｅｍａｎｄ−Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，  Ｖ．，  ａｎｄ  ｄｅ  Ｔｈｅ，  Ｈ．  （２００２）．  Ｈｏｗ  ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ｒｅｖｉｖｅｄ  ａｒｓｅｎｉｃ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２，  ７０５−７１３．）
【０３０８】
Ｃｈａｎｇ  ＣＫ、Ｚｈａｏ  ＹＳ、Ｘｕ  Ｆ、Ｇｕｏ  Ｊ、Ｚｈａｎｇ  Ｚ、Ｈｅ  Ｑ、Ｗｕ  Ｄ、Ｗｕ  ＬＹ、Ｓｕ  ＪＹ、Ｓｏｎｇ  ＬＸ、シャオＣ、Ｌｉ  Ｘ（２０１６）。  ＴＰ５３変異は、骨髄異形成症候群の患者におけるデシタビン誘発完全反応を予測します。  Ｂｒ。  Ｊ．ヘマトール。  １７６、６００−６０８。（Ｃｈａｎｇ  ＣＫ，  Ｚｈａｏ  ＹＳ，  Ｘｕ  Ｆ，  Ｇｕｏ  Ｊ，  Ｚｈａｎｇ  Ｚ，  Ｈｅ  Ｑ，  Ｗｕ  Ｄ，  Ｗｕ  ＬＹ，  Ｓｕ  ＪＹ，  Ｓｏｎｇ  ＬＸ，  Ｘｉａｏ  Ｃ，  Ｌｉ  Ｘ  （２０１６）．  ＴＰ５３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  １７６，  ６００−６０８．）  
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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