(57)【要約】  免疫プロテアソーム（ＬＭＰ２及びＬＭＰ７など）阻害剤である、式（Ｉ）の化合物などの化合物、又はその薬剤として許容される塩が、本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物は、免疫プロテアソームの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。また、このような化合物を含有する医薬組成物及びこのような化合物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021503471.tif 000443
及び／又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、又は以下の式の基であり、
【化２】
2021503471.tif 000444
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、前記−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの前記アルキルは、所望により置換されており、
Ｒ’は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであり、
各Ｒ１は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｐは、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化３】
2021503471.tif 000445
であり、このとき、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、アルキルの各場合は所望により置換されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、所望により置換され飽和し
ている４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であり、
各Ｒは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであり、あるいは
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、一緒になって結合を形成しており、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているＣ１〜６アルキルであり、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、それらが結合して示されるホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、かつ任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する、所望により置換されている環状ボロン酸エステルを形成しており、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化４】
2021503471.tif 000446
ｍ及びｎはそれぞれ０であるとき、Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は
【化５】
2021503471.tif 000447
ではなく、アルキル及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、示されるように環窒素原子を有する環Ａは、環ヘテロ原子として示される１つの窒素のみを有する所望により置換されている飽和単環式５〜７員ヘテロシクリルであり、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに結合しており、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化６】
2021503471.tif 000448
ｍ及びｎはそれぞれ０であり、Ｐは、
【化７】
2021503471.tif 000449
であり、環Ｊ中のＹ１は窒素であるとき、Ｚ２は共有結合である、化合物。
【請求項２】
式（Ｉ’）の化合物：
【化８】
2021503471.tif 000450
及び／又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、又は以下の式の基であり、
【化９】
2021503471.tif 000451
式中、
Ａ１が、水素であり、ヒドロキシ；ハロ、ヒドロキシ、及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されているアルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル；ヘテロシクリル；アリール；又はヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されており、
Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、又は
【化１０】
2021503471.tif 000452
であり、
Ｚは、共有結合、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ８ａは、水素又はシアノであり、
Ｒ８ｂは、水素又はアルキルであり、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃは、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されている水素又はアルキルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、及びヘテロシクリルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されており、
Ｒｂ１は、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されているアルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜２つの置換基で所望により置換されており、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、それらが結合して示されるホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、かつ任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する、所望により置換されている環状ボロン酸エステルを形成しており、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化１１】
2021503471.tif 000453
ｍ及びｎはそれぞれ０であるとき、Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−又は
【化１２】
2021503471.tif 000454
ではなく、示されるように環窒素原子を有する環Ａは、環ヘテロ原子として示される１つの窒素のみを有する所望により置換されている飽和単環式５〜７員ヘテロシクリルであり、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに結合している、化合物。
【請求項３】
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（
Ｒ）−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの前記−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの
【化１３】
2021503471.tif 000455
中のＺの前記−アルキル−が、−（ＣＨ２）１〜４−であり、
Ｐの
【化１４】
2021503471.tif 000456
中のＺの前記−アルキル−Ｏ−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−であり、
Ｐの
【化１５】
2021503471.tif 000457
中のＺの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ）−であって、式中、ＲがＨ、非置換のアルキル、又はアルコキシで置換されているアルキルであり、
Ｐの
【化１６】
2021503471.tif 000458
中のＺの前記−アルキル−Ｏ−アルキル−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−であり、
Ｐの前記
【化１７】
2021503471.tif 000459
中の前記
【化１８】
2021503471.tif 000460
が、単環式又は多環式ヘテロシクリルであり、
Ｐの前記
【化１９】
2021503471.tif 000461
中の前記Ｚ１が、−（ＣＨ２）１〜４−であり、かつ
Ｐの前記
【化２０】
2021503471.tif 000462
中の環Ｊが、ヘテロシクリルであり、
各フェニル及び各ヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４】
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２１】
2021503471.tif 000463
であり、
Ｐの前記−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化２２】
2021503471.tif 000464
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２３】
2021503471.tif 000465
であり、
Ｐの前記−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２４】
2021503471.tif 000466
であり、
Ｐの前記−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２５】
2021503471.tif 000467
であり、
Ｐの前記−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化２６】
2021503471.tif 000468
Ｐの前記−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化２７】
2021503471.tif 000469
Ｐの前記
【化２８】
2021503471.tif 000470
が、
【化２９】
2021503471.tif 000471
であり、
Ｐの前記
【化３０】
2021503471.tif 000472
が、以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【化３１】
2021503471.tif 000473
【請求項５】
Ｒ８ｃの前記アルキルの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基であり、Ｒ８ｃの前記シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ８ｃが、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ２、及び所望により置換されているシクロアルキルから選択される１〜３つの置換基で所望により置換されているアルキルであり、前記所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、及び所望により置換されているヘテロアリールのそれぞれの所望による置換基が、アルキル、−ハロアルキル、ハロ、アルコキシアルキル、−ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基である、請求項５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８ｃが、
【化３２】
2021503471.tif 000474
から選択される非置換又は置換されているアルキルである、請求項５又は６のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ８ｃが、アルキル、−アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、及びヘテロシクリルから選択される１〜３つの置換基で所望により置換
されているヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８ｃの前記ヘテロシクリルが、
【化３３】
2021503471.tif 000475
から選択される、請求項８に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ８ｃが、
【化３４】
2021503471.tif 000476
から選択される所望により置換されているシクロアルキルである、請求項５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１１】
Ｗが、式
【化３５】
2021503471.tif 000477
の基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１３】
ｍ及びｎがそれぞれ１である、請求項１１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１４】
ｍが０であり、ｎが１である、請求項１１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１５】
ｍ及びｎがそれぞれ０である、請求項１１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１６】
Ａ１が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１７】
Ａ１の前記アリール又はヘテロアリールの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの基であり、Ａ１の前記アルキルの所望による置換基が、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ヒドロキシ、及びハロから独立して選択される１〜２つの基である、請求項１６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１８】
Ａ１の前記所望により置換されているアリールが２，５−ジクロロフェニルであり、Ａ１の前記所望により置換されているヘテロアリールが、２−ピラジニル、４−メチル−３−ピリジル、
【化３６】
2021503471.tif 000478
であり、Ａ１の前記所望により置換されているアルキルが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１６又は１７に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１９】
Ｐが、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、
【化３７】
2021503471.tif 000479
である、請求項１３及び１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２０】
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｐの前記−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｐの前記
【化３８】
2021503471.tif 000480
が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−である、請求項１９に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２１】
前記−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−が、
【化３９】
2021503471.tif 000481
であり、
前記−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−が、
【化４０】
2021503471.tif 000482
である、請求項２０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２２】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、請求項１２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２３】
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、請求項１２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２４】
Ｐが
【化４１】
2021503471.tif 000483
であり、式中、Ｚが共有結合又は−アルキル−であり、前記−アルキル−が−（ＣＨ２）１〜４−である、請求項１２、２２、及び２３のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２５】
前記
【化４２】
2021503471.tif 000484
が、
【化４３】
2021503471.tif 000485
である、請求項２４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２６】
前記
【化４４】
2021503471.tif 000486
が、
【化４５】
2021503471.tif 000487
である、請求項２２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２７】
前記
【化４６】
2021503471.tif 000488
が、
【化４７】
2021503471.tif 000489
である、請求項２３に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２８】
Ｒｂ１が所望により置換されているアルキルであり、前記所望による置換基は、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基であり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各場合は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２９】
前記Ｒｂ１が、式−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ”の非置換のアルキル又は置換されているアルキルであり、式中、Ｒ”は、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各場合は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、請求項２８に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３０】
前記Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−シクロペンテニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−トリフルオロメチル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−フェニルから選択される、請求項２８又は２９に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３１】
前記Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロペンテニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−トリフルオロメチル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、及び−ＣＨ２−ベンゾフラニルから選択される、請求項３０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ８ａが、水素又はシアノであり、Ｒ８ｂが、水素又はアルキルであり、あるいは、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって共有結合を形成する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素であり、あるいは、Ｒ８ａがハロゲンであり、かつ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３４】
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれＨであり、あるいは、Ｒｂ２及びＲｂ３が、これらが結合して図示されているホウ素原子と共に、式
【化４８】
2021503471.tif 000490
の所望により置換されている環状ボロン酸エステルを形成する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３５】
前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−
２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（４−メチルニコチンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
８−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−４−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−［１，３，２］オキサアザボロロ［２，３−ｂ］［１，３，２］オキサアザボロール−４−イウム−８−ウイド、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩である、請求項１３、１６〜２１、及び２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３６】
Ａ１が、所望により置換されているアルキル又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである、請求項１４及び２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３７】
Ａ１のアルキルの前記所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基である、請求項３６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３８】
Ａ１が、−ＣＨ２−ＣＦ３又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３である、請求項３６又は３７に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３９】
Ｐが、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、
【化４９】
2021503471.tif 000491
であり、式中、Ｚは−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａは、単環式５〜６員ヘテロシクリル、又は
【化５０】
2021503471.tif 000492
である、請求項１４、２８〜３４、及び３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４０】
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｐの前記
【化５１】
2021503471.tif 000493
が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニルであり、Ｐの前記−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項３９に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４１】
前記−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−が、
【化５２】
2021503471.tif 000494
であり、
前記−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−が、
【化５３】
2021503471.tif 000495
である、請求項４０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ８ａがシアノであり、Ｒ８ｂが水素又はアルキルである、請求項１〜３２、３４、及び３６〜４１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４３】
前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（メチルスルホンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、及び
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、請求項１４、２６〜３１、３４、及び３６〜４１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４４】
Ａ１が水素である、請求項１５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４５】
Ｐが
【化５４】
2021503471.tif 000496
であり、式中、Ｚは共有結合又は−アルキル−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａは、ピペリジニル又はモルホリニルである、請求項１５又は４４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４６】
Ｐの前記
【化５５】
2021503471.tif 000497
が、−（ＣＨ２）２〜３−ピペリジニル−、−ピペリジニル−、又は−モルホリニル−である、請求項４５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４７】
Ｐの前記−（ＣＨ２）２〜３−ピペリジニル−が、
【化５６】
2021503471.tif 000498
であり、
Ｐの前記ピペリジニルが、
【化５７】
2021503471.tif 000499
であり、
Ｐの前記モルホリニルが、
【化５８】
2021503471.tif 000500
である、請求項４６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４８】
前記化合物が、
（Ｒ）−（１−（４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトア
ミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩である、請求項１５及び４４〜４７のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４９】
前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シア
ノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、請求項２２、２４〜２６、及び２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項５０】
前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）
カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−
エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペ
ンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イ
ル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（７−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ）−１−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項５１】
前記化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、請求項２３〜３１及び３３〜３４のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
被験体における高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、当該阻害を必要としている当該被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５４】
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている患者におけるこのような疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
当該疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、乾癬、関節炎、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓炎、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（任意の優先権出願の参照による組み込み）
例えば、本出願と共に出願されたアプリケーションデータシート又は依頼届における、２０１７年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６２／５８７，３７６号を含む外国又は国内の優先権主張が確認される任意及び全ての出願は、３７  ＣＦＲ  １．５７、並びにＲｕｌｅ  ４．１８及びＲｕｌｅ  ２０．６に基づいて参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、タンパク質分解は、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸ポリペプチドユビキチンにライゲーションされるユビキチン経路を介して媒介される。次いで、ユビキチン化タンパク質は、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用を通してタンパク質を短いペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能する。プロテアソーム媒介性分解は、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）クラスＩの状況における抗原提示、アポトーシス及び細胞生存率、抗原プロセシング、ＮＦ−ＫＢ活性化、並びに炎症促進性シグナルの伝達などの多くのプロセスにおいて重要な役割を果たす。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、４個の積み重ねられた七員環に配列された、α及びβ型として分類される２８サブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及び他の真核生物では、７つの異なるサブユニットが外側環を形成し、７つの異なるサブユニットは内側環を含む。αサブユニットは、１９Ｓ及び１１Ｓ調節複合体の結合部位、並びに２つのサブユニット環によって形成される内側タンパク質分解チャンバの物理的障壁として機能する。したがって、インビボでは、プロテアソームは２６Ｓ粒子として存在すると考えられる。インビボ実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に相関させ得ることが示された。
【０００４】
遍在的に発現する構成的プロテアソームに加えて、免疫細胞並びに／又はＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインに曝露された細胞に見出すことができる別の複合体である免疫プロテアソームが存在する。免疫プロテアソームは、そのサブユニット組成において構成的プロテアソームとは異なる。免疫プロテアソームは、その構成的プロテアソームにおけるカウンターパート（それぞれβ５ｃ、β１ｃ、及びβ２ｃ）に取って代わるキモトリプシン様（β５ｉ／ＬＭＰ７）、カスパーゼ様（β１ｉ／ＬＭＰ２）、及びトリプシン様（β２ｉ）プロテアーゼ活性を有するサブユニットを含有する。３つのＩＦＮ−γ誘導性サブユニットが全て存在する場合、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と呼ばれる。したがって、真核細胞は、様々な比で２つの形態のプロテアソームを保有し得る。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、及びＭＨＣクラスＩ制限ＣＤ８α＋Ｔ細胞応答の形成に重要な役割を果たす（Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｕｂｄｏｍｉｎａｎｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｆｒｏｍ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７３：３９２５−３９３４（２００４）；Ｍｏｅｂｉｕｓ，Ｊ．，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４０：３４３９−３４４９参照）。
【０００５】
免疫プロテアソーム機能は、ＭＨＣクラスＩの提示に限定されるだけでなく、血液悪性腫瘍、炎症、及び自己免疫疾患を含む多数の病理学的障害にも関与している。多発性骨髄腫及び他の疾患において認可されている市販のプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブは、構成的及び免疫プロテアソームの両方を無差別に標的とするように思われる。この特異性の欠如は、これら剤の副作用の一部を部分的に説明することができる。しかしながら、これら免疫プロテアソームの治療有効性（抗リンパ腫及び抗骨髄腫の有効性など）を不変のまま維持し、同時に、免疫プロテアソームを選択的に標的とすることによって治療指数を増大させることが可能であり得る。したがって、免疫プロテアソームを選択的に阻害する阻害剤が関心対象となる。
【０００６】
ＬＭＰ７／β５ｉは、免疫プロテアソームの必須サブユニットである。それは、炎症性サイトカインの産生を調節し、免疫細胞は、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープの産生におけるその役割を超えて機能する。小分子のＬＭＰ７阻害剤であるＰＲ−９５７は、ヒト及びマウス両方のＴｈ１／１７分化（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ｂｌｏｃｋｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：７８１−７８７；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３参照）並びに、Ｂ細胞エフェクター機能及び炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３）の産生（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：６３４−６４１参照）を強力に遮断することが示されている。加えて、ＰＲ−９５７によるＬＭＰ７阻害は、いくつかの前臨床的自己免疫疾患モデルにおいて治療効果をもたらすことが実証されている。例えば、ＰＲ−９５７は、炎症及び骨侵食の有意な低減を含む、マウスコラーゲン誘発性関節炎における疾患活性を有意に阻害することが示された（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ｂｌｏｃｋｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：７８１−７８７参照）。また、ＰＲ−９５７は、ＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおいて血漿細胞数及び抗ｄｓＤＮＡ  ＩｇＧレベルを減少させ、疾患の進行を阻止した（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｕｐｕｓ
ｖｉａ  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ６４：４９３−５０３参照）。加えて、ＰＲ−９５７は、マウスＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおいて炎症及び組織破壊を低減した（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：６３４−６４１参照）。また、ＰＲ−９５７は、自己抗体駆動型橋本甲状腺炎モデルにおいて有効であることが示されている（Ｎａｇａｙａｍａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ
ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｆｏｒ
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  Ｇｒａｖｅｓ’ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：２６８−２７３参照）。加えて、ＬＭＰ７ノックアウトマウスは、ＩＢＤモデルでの疾患から保護される（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５：６３４−６４１；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ
Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ｐａｒｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ
ｂｙ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇｕｔ  ５９：８９６−９０６参照）。加えて、選択的阻害剤ＰＲ−９２４によるＬＭＰ７の阻害は、多発性骨髄腫細胞株、並びに、従来の治療及び新しいこれまでの治療に対する耐性を有する患者を含む原発腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている（Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．２０１１．ＰＲ−９２４，ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ−７，Ｂｌｏｃｋｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１１  Ｊａｎｕａｒｙ；１５２（２）：１５５−１６３参照）。
【０００７】
更なる免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ２／β１ｉは、抗原プロセシングに対する寄与に加えて、抗ウイルス及び先天性免疫応答を調節することが示されている（Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ２  ｉｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｈｕｍｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８４：４１１５−４１２２参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを優先的に標的とする小分子の阻害剤、ＩＳＰＩ−００１は、骨髄腫患者から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を阻害した（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ
ａｌ．２００９．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｔｈａｔ  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ
ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｌｏｏｄ  １１３：４６６７−４６７６参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを選択的に標的とする更なる小分子阻害剤であるＵＫ−１０１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで前立腺ＰＣ−３細胞株のアポトーシスを誘導し、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍増殖を有意に抑制した（Ｗｅｈｅｎｋｅｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ２  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＰＣ−３  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ
１０７：５３−６２）。
【０００８】
国際公開第２０１６／０５０３５８（Ａ１）号は、自己免疫障害又は血液悪性腫瘍の治療に使用され得るボロン酸誘導体であるＬＭＰ７の阻害剤を開示している。
【０００９】
国際公開第２０１５／１９５９５０（Ａ１）号は、ＬＭＰ７の阻害剤、及びこれら阻害
剤を使用して様々な疾患を治療する方法を開示している。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021503471.tif 000002
及び／又はその薬剤として許容される塩に関し、式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、又は以下の式の基であってよく、
【化２】
2021503471.tif 000003
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであってよく、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該アルキルは、所望により置換されており、
Ｒ’は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであってよく、
各Ｒ１は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであってよく、
Ｐは、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化３】
2021503471.tif 000004
であってよく、このとき、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であってよく、アルキルの各場合は所望により置換されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａは、所望により置換され飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであってよく、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、所望により置換され飽和し
ている４〜１０員ヘテロシクリルであってよく、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであってよく、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であってよく、
各Ｒは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであってよく、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であってよく、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、又はシアノであってよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであってよく、あるいは
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、一緒になって結合を形成してもよく、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであってよく、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであってよく、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているＣ１〜６アルキルであってよく、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、それらが結合して示されるホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、かつ任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する、環状ボロン酸エステルを形成することができ、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であってよく、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化４】
2021503471.tif 000005
ｍ及びｎはそれぞれ０であるとき、Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は
【化５】
2021503471.tif 000006
ではなく、アルキル及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、示されるように環窒素原子を有する環Ａは、環ヘテロ原子として示される１つの窒素のみを有する所望により置換されている飽和単環式５〜７員ヘテロシクリルであり、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに結合しており、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化６】
2021503471.tif 000007
ｍ及びｎはそれぞれ０であり、Ｐは、
【化７】
2021503471.tif 000008
であり、環Ｊ中のＹ１は窒素であるとき、Ｚ２は共有結合である。
【００１１】
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、患者におけるＬＭＰ２及び／又はＬＭＰ７の阻害によって治療可能である疾患（自己免疫疾患、炎症性疾患、及び／又は血液障害など）を治療する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義：
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される全ての未定義の技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味を有する。
【００１４】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、その実態の１つ以上を指す。例えば、化合物は、別途記載のない限り、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書で互換可能に使用され得る。
【００１５】
用語「約」は、本明細書において、大体、ほぼ、大まかに、又はおよそを意味するように使用される。用語「約」を数値範囲と共に使用するとき、記載される数値の上及び下に境界を拡大することによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書において、指定の値の上及び下に５％の分散で数値を修正するために使用される。
【００１６】
「患者」は、ヒト及び動物の両方を含む。「患者」及び「被験者」は、本明細書において互換可能に使用される。
【００１７】
「哺乳類」は、ヒト及び他の哺乳類動物を意味する。
【００１８】
式（Ｉ）中の「Ｐ」は左から右に読まれ、「Ｐ」の右側は「Ｑ」に結合している。
【００１９】
式（Ｉ）中の「Ｚ」及び「Ｚ１」は左から右に読まれ、「Ｚ」の右側は「環Ａ」に結合しており、「Ｚ１」の右側は「環Ｊ」に結合している。
【００２０】
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に１〜２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に１〜６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内に１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。「所望により置換されているアルキル」は、同じでも異なっていてもよい１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の置換基で所望により置換されていてよいアルキル基を意味し、各置換基は、ハロ、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているアリール、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているヘテロシクリル、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているヘテロシクレニル、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているヘテロアリール、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているシクロアルキル、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）環原子置換基で所望により置換されているシクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、カルボキシ、−ＳＨ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているアリール）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているアリール）、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロアリール）、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているシクロアルキル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＳＦ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に２〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「所望により置換されているアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の置換基であって、各置換基が、独立して、ハロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−Ｓ（アルキル）から選択される置換基によって所望により置換され得るアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルが挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に２〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「所望により置換されているアルキニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個又は２個）の置換基であって、各置換基が、独立して、アリール及びシクロアルキルから選択される置換基によって所望により置換され得るアルキニル基を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられる。
【００２３】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。「所望により置換されているアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るアリール基を意味する。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、環原子のうちの１つ以上が、単独で又は組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含有する。「所望により置換されているヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって所望により置換され得るヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。また、「ヘテロアリール」は、上に定義したようにアリールに縮合した、上に定義されたヘテロアリールも含み得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、「ヘテロアリール」は、環が芳香族であるならば、オキソ（＝Ｏ）基も環の一部である上記のようなヘテロアリール環を含む。例えば、
【化８】
2021503471.tif 000009
は、ヘテロアリール基である。
【００２５】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが既に記載された
とおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００２６】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、ｔ  ５〜７個の環原子を含有する。「所望により置換されているシクロアルキル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るシクロアルキル基を意味する。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子を含有する。「所望により置換されているシクロアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るシクロアルケニル基を意味する。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００２９】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換された、上に定義されたアルキルラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などの様々なハロゲンで置換されたものを含む。アルキルがフルオロのみで置換されているとき、本出願ではフルオロアルキルと呼ぶことがある。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既に記載されたとおりであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３１】
「アシル」は、様々な基が既に記載されたとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、及びプロパノイルが挙げられる。
【００３２】
「アリール」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルが挙げられる。
【００３３】
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素
を介する。
【００３４】
「アリールオキシ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３５】
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル基が既に記載されたとおりであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なシクロアルキルオキシ基の非限定的な例としては、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３６】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール基が既に記載されたとおりであるヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロアリールオキシ基の非限定的な例としては、ピリジルオキシ及びチオフェニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３７】
「ヘテロシクロルオキシ」は、ヘテロシクリル基が本明細書に記載のとおりであるヘテロシクリル−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロシクリルオキシ基の非限定的な例としては、ピペラジニルオキシ及びモルホリニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３９】
「アルキルチオ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４０】
「アリールチオ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４４】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、
ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００４６】
「アリールスルホニル」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００４７】
「環状ボロン酸エステル」は、環の一部としてボロン酸エステルを含む単環式又は多環式環系を意味する。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合（２つの環が２つの隣接する原子を共有する）又は架橋（２つの環が３個以上の原子を共有する）されていてよい。環状ボロン酸エステルは、環中に、Ｎ、Ｏ及び／又はＳなどの追加のヘテロ原子を含んでよい。環状ボロン酸エステルは、単環式又は二環式であってよい。
【００４８】
「環系置換基」は、例えば、環系における利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル）に結合している置換基を意味する。環系置換基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５（アリールの場合）、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアラルキルから選択される）から選択される。また、「環系置換基」は、２つの隣接する炭素原子における２つの利用可能な水素を同時に置換する（各炭素に対して１つのＨ、縮合環を形成）か、又は環系における単一の炭素原子における２つの利用可能な水素を置換する（すなわち、スピロ環）単一部分を意味し得る。前者の例、すなわち、隣接する炭素原子における２つの水素を置換する部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化９】
2021503471.tif 000010
などの部分を形成する。
【００４９】
後者の例、すなわち、単一の炭素原子における２つの水素を置換する部分（すなわち、スピロ環）は、
【化１０】
2021503471.tif 000011
である。
【００５０】
架橋様式で連結されるとき、環系内の１つ以上の原子の結合は、非隣接原子を介している。架橋様式で連結された２つの環の例は、
【化１１】
2021503471.tif 000012
である。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、３〜１０個の環原子、好ましくは４〜７個の環原子、又は５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルが多環式環系である場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で連結され得る。好ましいヘテロシクリルは、４〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく、ヘテロシクリルの一部である。「所望により置換されているヘテロシクリル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって所望により置換され得るヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクリル環を含む。
【００５２】
「ヘテロシクレニル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクレニルが多環式環系である場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で連結され得る。好ましいヘテロシクレニル環は、５〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。「所望により置換されているヘテロシクレニル」は、所望により１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の環系置換基によって置換され得るヘテロシクレニル基を意味し、ここで、「環系置換基」は、上に定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクレニル環を含む。
【００５３】
本明細書に記載されるヘテロ原子含有環系では、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子にヒドロキシル基が存在しないことに加えて、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮ基もＳ基も存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、次の環において、
【化１２】
2021503471.tif 000013
２及び５の記号のついた炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【００５４】
別段の指定がない限り、例えば、部分：
【化１３】
2021503471.tif 000014
などの互変異性型は等価であるとみなされることにも留意すべきである。
【００５５】
本明細書で使用するとき、構造
【化１４】
2021503471.tif 000015
は、二重結合における基の配置が、Ｅ（トランス）又はＺ（シス）のいずれでもあり得ることを示す。したがって、例えば、
【化１５】
2021503471.tif 000016
は、
【化１６】
2021503471.tif 000017
と同じ意味を有する。
【００５６】
用語「置換されている」は、既存の状況下における指定された原子の正常な原子価は超
えず、置換の結果安定な化合物が得られるならば、指定された原子における１つ以上の水素が、指定の基からの選択肢で置換されていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせの結果安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分にロバストである化合物を意味する。
【００５７】
用語「所望により置換されている」は、指定された基、ラジカル、又は部分による所望による置換（すなわち、置換されていないか又は置換されている）を意味する。所望による置換基のリストが明示的に提供されないとき、様々な用語（「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」など）の定義に提供される所望による置換基を使用すべきである。
【００５８】
別途記載のない限り、実施形態の番号の参照は、実施形態の全ての下位区分を指す。したがって、例えば、「実施形態１２」の参照は、実施形態１２に加えて実施形態１２Ａ〜１２Ｄを指す。しかしながら、この構成は、実施形態内の下位区分には適用されない。したがって、例えば、実施形態４Ｃにおける「実施形態４」の参照は、「実施形態４」のみを指し、別段の指定がない限り、「実施形態４、４Ａ、及び４Ｂ」のそれぞれを指すものではない。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６０】
「有効量」又は「治療的に有効な量」は、上記の疾患を阻害し、ひいては、所望の治療、寛解、阻害、及び／又は予防効果をもたらすのに有効な、本明細書に記載される化合物又は組成物の量を記載することを意味する。
【００６１】
実施形態
本出願の実施形態の例としては、以下が挙げられる。
【００６２】
実施形態１
式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2021503471.tif 000018
及び／又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、又は以下の式の基であり、
【化１８】
2021503471.tif 000019
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該アルキルは、所望により置換されており、
Ｒ’は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであり、
各Ｒ１は、Ｈ又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｐは、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化１９】
2021503471.tif 000020
であり、このとき、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、アルキルの各場合は所望により置換されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、所望により置換され飽和している４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であり、
各Ｒは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであり、あるいは
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、一緒になって結合を形成しており、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているＣ１〜６アルキルであり、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、それらが結合して示されるホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、かつ任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する、所望により置換されている環状ボロン酸エステルを形成しており、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化２０】
2021503471.tif 000021
ｍ及びｎはそれぞれ０であるとき、Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又は
【化２１】
2021503471.tif 000022
ではなく、アルキル及びシクロアルキルの各場合は、所望により置換されており、示されるように環窒素原子を有する環Ａは、環ヘテロ原子として示される１つの窒素のみを有する所望により置換されている飽和単環式５〜７員ヘテロシクリルであり、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに結合しており、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化２２】
2021503471.tif 000023
ｍ及びｎはそれぞれ０であり、Ｐは、
【化２３】
2021503471.tif 000024
であり、環Ｊ中のＹ１は窒素であるとき、Ｚ２は共有結合である、化合物。
【００６３】
実施形態１Ａ
式（Ｉ’）の化合物：
【化２４】
2021503471.tif 000025
及び／又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、又は以下の式の基であり、
【化２５】
2021503471.tif 000026
式中、
Ａ１は、水素；ヒドロキシ；ハロ、ヒドロキシ、及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されているアルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル；ヘテロシクリル；アリール；又はヘテロアリールであり、当該ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されており、
Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであり、
各Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、又は
【化２６】
2021503471.tif 000027
であり、
Ｚは、共有結合、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ８ａは、水素又はシアノであり、
Ｒ８ｂは、水素又はアルキルであり、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃは、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されている水素又はアルキルであり、当該ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、及びヘテロシクリルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されており、
Ｒｂ１は、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基で所望により置換されているアルキルであり、当該アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜３つの置換基で所望により置換されており、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、それらが結合して示されるホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、かつ任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する、所望により置換されている環状ボロン酸エステルを形成しており、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり、
ただし、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり、
【化２７】
2021503471.tif 000028
ｍ及びｎはそれぞれ０であるとき、Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−又は
【化２８】
2021503471.tif 000029
ではなく、示されるように環窒素原子を有する環Ａは、環ヘテロ原子として示される１つの窒素のみを有する所望により置換されている飽和単環式５〜７員ヘテロシクリルであり、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに結合している、化合物。
【００６４】
実施形態１Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、ヘテロシクリルで所望により置換されているアルキルであり、当該ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、当該シクロアルキルを含む当該ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、及びヘテロシクリルから選択される１〜２つの置換基で所望により置換される。
【００６５】
実施形態２
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ）−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−フェニル−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール（heteoaryl）−Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの当該−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｐの
【化２９】
2021503471.tif 000030
中のＺの当該−アルキル−が、−（ＣＨ２）１〜４−であり、
Ｐの
【化３０】
2021503471.tif 000031
中のＺの当該−アルキル−Ｏ−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−であり、
Ｐの
【化３１】
2021503471.tif 000032
中のＺの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ）−であって、式中、ＲがＨ、非置換のアルキル、又はアルコキシで置換されているアルキルであり、
Ｐの
【化３２】
2021503471.tif 000033
中のＺの当該−アルキル−Ｏ−アルキル−が、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−であり、
Ｐの当該
【化３３】
2021503471.tif 000034
中の当該
【化３４】
2021503471.tif 000035
が、単環式又は多環式ヘテロシクリルであり、
Ｐの当該
【化３５】
2021503471.tif 000036
中の当該Ｚ１が、−（ＣＨ２）１〜４−であり、かつ
Ｐの当該
【化３６】
2021503471.tif 000037
中の環Ｊはヘテロシクリルであり、
各フェニル及び各ヘテロシクリルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、実施形態１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００６６】
実施形態２Ａ
Ｐの−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−の当該−ヘテロアリール−が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、又はチアゾリルである、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００６７】
実施形態２Ｂ
Ｐの
【化３７】
2021503471.tif 000038
中の環Ｊの当該ヘテロシクリルが単環式環である、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００６８】
実施形態２Ｃ
Ｐの
【化３８】
2021503471.tif 000039
中の環Ｊの当該ヘテロシクリルが二環式環である、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００６９】
実施形態２Ｄ
Ｐの
【化３９】
2021503471.tif 000040
中の環Ｊの当該ヘテロシクリルが、ピロロジニル、アゼチジニル、又はピペラジニルである、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７０】
実施形態２Ｅ
Ｐの
【化４０】
2021503471.tif 000041
中の環Ａの当該ヘテロシクリルが単環式環である、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７１】
実施形態２Ｆ
Ｐの
【化４１】
2021503471.tif 000042
中の環Ａの当該ヘテロシクリルが二環式環である、実施形態２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７２】
実施形態３
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化４２】
2021503471.tif 000043
であり、
Ｐの当該−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化４３】
2021503471.tif 000044
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、
【化４４】
2021503471.tif 000045
であり、
Ｐの当該−アルキル−Ｏ−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、
【化４５】
2021503471.tif 000046
であり、
Ｐの当該−アルキル−アリール−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化４６】
2021503471.tif 000047
であり、
Ｐの当該−アルキル−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化４７】
2021503471.tif 000048
Ｐの当該−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、以下であり、
【化４８】
2021503471.tif 000049
Ｐの当該
【化４９】
2021503471.tif 000050
が、
【化５０】
2021503471.tif 000051
であり、
Ｐの当該
【化５１】
2021503471.tif 000052
が、以下である、実施形態１〜２のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【化５２】
2021503471.tif 000053
【００７３】
実施形態４
Ｒ８ｃの当該シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基であり、所望により、当該アルキルの置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基である、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７４】
実施形態４Ａ
Ｒ８ｃが、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ２、及び所望により置換されているシクロアルキルから選択される１〜３つの置換基で所望により置換されているアルキルであり、当該所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、及び所望により置換されているヘテロアリールのそれぞれの所望による置換基が、アルキル、−ハロアルキル、ハロ、アルコキシアルキル、−ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基である、実施形態４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７５】
実施形態４Ｂ
Ｒ８ｃの当該アルキルの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基である、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７６】
実施形態４Ｃ
Ｒ８ｃの当該シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（所望により置換されているシクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、−Ｎ（所望により置換されているシクロアルキル）（所望により置換されているヘテロシクリル）、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリール、及び所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基である、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７７】
実施形態４Ｄ
Ｒ８ｃが、
【化５３】
2021503471.tif 000054
から選択される非置換又は置換されているアルキルである、実施形態４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７８】
実施形態４Ｅ
Ｒ８ｃが、アルキル、−アルコキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−アルキル、及びヘテロシクリルから選択される１〜３つの置換基で所望により置換されているヘテロシクリルである、実施形態４の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００７９】
実施形態４Ｆ
Ｒ８ｃが、
【化５４】
2021503471.tif 000055
から選択される所望により置換されているヘテロシクリルである、実施形態４Ｅに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８０】
実施形態４Ｆ
Ｒ８ｂが、
【化５５】
2021503471.tif 000056
から選択される所望により置換されているシクロアルキルである、実施形態４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８１】
実施形態４Ｇ
Ｒ８ｂが水素である、実施形態４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８２】
実施形態４Ｈ
Ｒ８ｃが水素である、実施形態４に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８３】
実施形態５
Ｗが、式
【化５６】
2021503471.tif 000057
の基である、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８４】
実施形態６
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８５】
実施形態６Ａ
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、実施形態６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８６】
実施形態６Ｂ
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、実施形態６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８７】
実施形態６Ｃ
Ｐが
【化５７】
2021503471.tif 000058
であり、式中、Ｚが共有結合又は−アルキル−であり、当該−アルキル−が−（ＣＨ２）１〜４−である、実施形態６に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８８】
実施形態６Ｄ
Ｐが
【化５８】
2021503471.tif 000059
であり、式中、Ｚが共有結合である、実施形態６Ｃに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００８９】
実施形態６Ｅ
Ｐが
【化５９】
2021503471.tif 000060
であり、式中、Ｚが−ＣＨ２−である、実施形態６Ｃに記載の化合物及び／又はその薬
剤として許容される塩。
【００９０】
実施形態６Ｆ
当該
【化６０】
2021503471.tif 000061
が、
【化６１】
2021503471.tif 000062
である、実施形態６Ｃに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９１】
実施形態６Ｇ
当該
【化６２】
2021503471.tif 000063
が、
【化６３】
2021503471.tif 000064
である、実施形態６Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９２】
実施形態６Ｈ
当該
【化６４】
2021503471.tif 000065
が、
【化６５】
2021503471.tif 000066
である、実施形態６Ｂに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９３】
実施形態７
ｍ及びｎがそれぞれ１である、実施形態５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９４】
実施形態８
ｍが０であり、ｎが１である、実施形態５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９５】
実施形態９
ｍ及びｎがそれぞれ０である、実施形態５に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９６】
実施形態１０
Ａ１が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリールである、実施形態７に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９７】
実施形態１０Ａ
Ａ１のアルキルの所望による置換基が、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、ヒドロキシ、及びハロから選択される１〜２つの置換基である、実施形態１０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９８】
実施形態１０Ｂ
Ａ１の当該アリールの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基である、実施形態１０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【００９９】
実施形態１０Ｃ
Ａ１の当該ヘテロアリールの所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基である、実施形態１０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１００】
実施形態１０Ｄ
Ａ１の当該所望により置換されているアルキルが、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１０Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０１】
実施形態１０Ｅ
Ａ１の当該所望により置換されているアリールが２，５−ジクロロフェニルである、実施形態１０Ｂに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０２】
実施形態１０Ｆ
Ａ１の当該所望により置換されているヘテロアリールが、２−ピラジニル、４−メチル−３−ピリジル、
【化６６】
2021503471.tif 000067
である、実施形態１０Ｃに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０３】
実施形態１１
Ｐが、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、
【化６７】
2021503471.tif 000068
である、実施形態７又は１０に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０４】
実施形態１１Ａ
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｐの当該−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−が、−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｐの当該
【化６８】
2021503471.tif 000069
が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−である、実施形態１１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０５】
実施形態１１Ｂ
当該−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−が、
【化６９】
2021503471.tif 000070
であり、
当該−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−が、
【化７０】
2021503471.tif 000071
である、実施形態１１Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０６】
実施形態１２
Ｒｂ１が所望により置換されているアルキルであり、所望による置換基は、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基であり、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各場合は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０７】
実施形態１２Ａ
当該Ｒｂ１は、式−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ”の非置換のアルキル又は置換されているアルキルであり、式中、Ｒ”は、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールであり、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各場合は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、実施形態１２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０８】
実施形態１２Ｂ
Ｒｂ１が、所望により置換されているアルキルであり、所望による置換基が、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（アルキル）−アリール、又はヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基であり、当該アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各場合は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３つの置換基で所望により置換されている、実施形態１２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１０９】
実施形態１２Ｃ
当該Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−シクロペンテニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−トリフルオロメチル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−フルオロ、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−フェニルから選択される、実施形態１２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１０】
実施形態１２Ｄ
Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロペンテニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−トリフルオロメチル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、及び−ＣＨ２−ベンゾフラニルから選択される、実施形態１２Ｃに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１１】
実施形態１３
Ｒ８ａが、水素又はシアノであり、Ｒ８ｂが、水素又はアルキルであり、あるいは、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって共有結合を形成する、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１２】
実施形態１４
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素であり、あるいは、Ｒ８ａがハロゲンであり、かつ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素である、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１３】
実施形態１５
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれＨであり、あるいは、Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して図示されているホウ素原子と共に、式
【化７１】
2021503471.tif 000072
の環状ボロン酸エステルを形成する、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１１４】
実施形態１６
化合物が、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（４−メチルニコチンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
８−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−４−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−［１，３，２］オキサアザボロロ［２，３−ｂ］［１，３，２］オキサアザボロール−４−イウム−８−ウイド、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−
フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態７及び１０〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１５】
実施形態１７
Ａ１が、所望により置換されているアルキル又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである、実施形態８及び１２〜１６のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１６】
実施形態１７Ａ
Ａ１のアルキルの当該所望による置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基である、実施形態１７に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１７】
実施形態１７Ｂ
Ａ１が、−ＣＨ２−ＣＦ３である、実施形態１７Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１８】
実施形態１７Ｃ
Ａ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、当該アルキルがメチルである、実施形態１７に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１１９】
実施形態１８
Ｐが、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−アリール−Ｎ（Ｒ）−、
【化７２】
2021503471.tif 000073
であり、式中、Ｚは−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａは、単環式５〜６員ヘテロシクリル、又は
【化７３】
2021503471.tif 000074
である、実施形態８、１２〜１５、及び１７のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２０】
実施形態１８Ａ
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｐの当該
【化７４】
2021503471.tif 000075
が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニルであり、Ｐの当該−アルキル−アリール−Ｎ
（Ｒ）−が、−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−である、実施形態１８に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２１】
実施形態１８Ｂ
当該−ＣＨ２−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−が、
【化７５】
2021503471.tif 000076
であり、
当該−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピロリジニル−が、
【化７６】
2021503471.tif 000077
である、実施形態１８Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２２】
実施形態１９
Ｒ８ａがシアノであり、Ｒ８ｂが水素又はアルキルである、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態２０
【０１２３】
化合物が、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（メチルスルホンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エ
ンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、及び
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態８、１２〜１５、及び１７〜１９のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２４】
実施形態２１
Ａ１が水素である、実施形態９に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２５】
実施形態２２
Ｐが
【化７７】
2021503471.tif 000078
であり、式中、Ｚは共有結合又は−アルキル−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａは、ピペリジニル又はモルホリニルである、実施形態９又は２１に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２６】
実施形態２２Ａ
Ｐの当該
【化７８】
2021503471.tif 000079
が、−（ＣＨ２）２〜３−ピペリジニル−、−ピペリジニル−、又は−モルホリニル−である、実施形態２２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２７】
実施形態２２Ｂ
Ｐの当該−（ＣＨ２）２〜３−ピペリジニル−が、
【化７９】
2021503471.tif 000080
であり、
Ｐの当該ピペリジニルが
【化８０】
2021503471.tif 000081
であり、
Ｐの当該モルホリニルが
【化８１】
2021503471.tif 000082
である、実施形態２２Ａに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２８】
実施形態２３
化合物が、
（Ｒ）−（１−（４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態９及び２１〜２２のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１２９】
実施形態２４
化合物が、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイ
ル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド
）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態６Ａ、６Ｃ〜６Ｄ及び１２〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１３０】
実施形態２５
化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル
）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（７−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ）−１−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン
−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態６Ｂ〜６Ｄ及び１２〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１３１】
実施形態２５Ａ
化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態６Ｂ〜６Ｄ及び１４〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
【０１３２】
実施形態２６
特定の実施形態の組み合わせが、本明細書において更に想到される。
【０１３３】
例えば、式（Ｉ）の特定の実施形態では、式中、Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）（実施形態６Ｂ）であり、Ｐは
【化８２】
2021503471.tif 000083
であり、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ８ａはシアノであり、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物となり、
【化８３】
2021503471.tif 000084
式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）、Ｚ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは、式（Ｉ）について定められている。
【０１３４】
実施形態２６Ａ
式Ｉ（ａ）中、Ｒｂ１が、−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、Ｚが共有結合であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１イルである、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１３５】
実施形態２６Ｂ
式Ｉ（ａ）中、Ｒｂ１が、−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１イルである、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１３６】
実施形態２６Ｃ
Ｒｂ１が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、又は−ＣＨ２−ベンゾフラニルである、実施形態２６Ａ又は２６Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１３７】
実施形態２６Ｄ
式Ｉ（ａ）中、
環Ａの当該アゼチジニルが
【化８４】
2021503471.tif 000085
であり、
環Ａの当該ピロリジニルが
【化８５】
2021503471.tif 000086
であり、
環Ａの当該ピペリジニルが
【化８６】
2021503471.tif 000087
であり、
環Ａの当該７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル−が
【化８７】
2021503471.tif 000088
である、実施形態２６Ａ又は２６Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１３８】
実施形態２６Ｅ
式Ｉ（ａ）中、Ｒｂ２及びＲｂ３がそれぞれ水素である、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１３９】
実施形態２６Ｆ
式Ｉ（ａ）中、Ｒ８ｂがＨであり、Ｒ８ｃがＨ又は所望により置換されているアルキルである、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４０】
実施形態２６Ｇ
式Ｉ（ａ）中、Ｒ８ｂがＨであり、Ｒ８ｃがＨである、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４１】
実施形態２６Ｈ
Ｒ８ｃの当該アルキルの所望による置換基が
【化８８】
2021503471.tif 000089
である、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４２】
実施形態２６Ｉ
式Ｉ（ａ）の化合物がＥ異性体である、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４３】
実施形態２６Ｊ
式Ｉ（ａ）の化合物がＺ異性体である、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４４】
実施形態２６Ｋ
式Ｉ（ａ）の化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）
カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、及び
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態２６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４５】
実施形態２７
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）であり（実施形態６Ａ）、Ｐが
【化８９】
2021503471.tif 000090
であり、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ｂ）の化合物となり、
【化９０】
2021503471.tif 000091
式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）、Ｚ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは、式（Ｉ）について定められている、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４６】
実施形態２７Ａ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒｂ１が−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、各場合における所望による置換基は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜２つの置換基であり、Ｚが共有結合であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａがピロリジニルである、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４７】
実施形態２７Ｂ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒｂ１が−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、各場合における所望による置換基は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜２つの置換基であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａは、ピロリジニルである、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４８】
実施形態２７Ｃ
Ｒｂ１が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、又は−ＣＨ２−ベンゾフラニルである、実施形態２７Ａ又は２７Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１４９】
実施形態２７Ｄ
式Ｉ（ａ）中、環Ａの当該ピロリジニルが
【化９１】
2021503471.tif 000092
である、実施形態２７Ａ又は２７Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５０】
実施形態２７Ｅ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒ８ａがＨ又はシアノである、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５１】
実施形態２７Ｆ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒｂ２及びＲｂ３がそれぞれ水素である、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５２】
実施形態２７Ｇ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒ８ｂがＨであり、Ｒ８ｃがＨ又は所望により置換されているアルキルである、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５３】
実施形態２７Ｈ
式Ｉ（ｂ）の化合物がＥ異性体である、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５４】
実施形態２７Ｉ
式Ｉ（ｂ）の化合物がＺ異性体である、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５５】
実施形態２７Ｊ
式Ｉ（ｂ）の化合物が、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態２７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５６】
実施形態２８
Ｗが、式
【化９２】
2021503471.tif 000093
の基であり（実施形態５）、ｍ及びｎが、それぞれ１であり（実施形態７）、Ｒ１がＨであり、Ｐが
【化９３】
2021503471.tif 000094
であり、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ｃ）の化合物となり、
【化９４】
2021503471.tif 000095
式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）、Ｚ、Ａ１、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは、式（Ｉ）について定められている、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５７】
実施形態２８Ａ
式Ｉ（ｃ）中、Ｒｂ１が−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれＨであり、Ｚが−アルキル−Ｏ−アルキル−であり、図示されている窒素原子を有する環Ａがピロリジニルであり、Ｒ８ａがシアノであり、Ｒ８ｂがＨであり、Ｒ８ｃがアルキルであり、Ａ１がアリールである、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５８】
実施形態２８Ｂ
Ａ１が、１つ又は２つのハロゲンで所望により置換されているアリールである、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１５９】
実施形態２８Ｃ
式Ｉ（ｃ）の化合物がＥ異性体である、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６０】
実施形態２８Ｄ
式Ｉ（ｃ）の化合物がＺ異性体である、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６１】
実施形態２８Ｅ
式Ｉ（ｃ）の化合物が、
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６２】
実施形態２９
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）であり（実施形態６Ａ）、Ｐが
【化９５】
2021503471.tif 000096
であり、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ｄ）の化合物となり、
【化９６】
2021503471.tif 000097
式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）及びＺは、式（Ｉ）について定められており、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素であり、あるいは、式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）及びＺは、式（Ｉ）について定められており、Ｒ８ａがハロゲンであり、かつＲ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素である、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６３】
実施形態２９Ａ
Ｚが共有結合である、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６４】
実施形態２９Ｂ
Ｚが−（ＣＨ２）１〜４である、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６５】
実施形態２９Ｃ
Ｚが−（ＣＨ２）−である、実施形態２９Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６６】
実施形態２９Ｄ
式Ｉ（ｄ）中、Ｒｂ１が、−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１イルである、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６７】
実施形態２９Ｅ
Ｒｂ１が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、又は−ＣＨ２−ベンゾフラニルである、実施形態２９Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６８】
実施形態２９Ｆ
式Ｉ（ｄ）中、
環Ａの当該アゼチジニルが
【化９７】
2021503471.tif 000098
であり、
環Ａの当該ピロリジニルが
【化９８】
2021503471.tif 000099
であり、
環Ａの当該ピペリジニルが
【化９９】
2021503471.tif 000100
であり、
環Ａの当該７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル−が
【化１００】
2021503471.tif 000101
である、実施形態２９Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１６９】
実施形態２９Ｇ
式Ｉ（ｄ）の化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、及び
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸、
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
その薬剤として許容される塩から選択される、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７０】
実施形態３０
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）であり（実施形態６Ａ）、Ｐが
【化１０１】
2021503471.tif 000102
であり、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ｅ）の化合物となり、
【化１０２】
2021503471.tif 000103
式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）及びＺは、式（Ｉ）について定められており、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ水素であり、あるいは、式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、環Ａ（図示されている窒素原子を有する）及びＺは、式（Ｉ）について定められており、Ｒ８ａがハロゲンであり、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃが、それぞれ水素である、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７１】
実施形態３０Ａ
Ｚが共有結合である、実施形態３０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７２】
実施形態３０Ｂ
Ｚが−（ＣＨ２）１〜４である、実施形態３０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７３】
実施形態３０Ｃ
Ｚが−（ＣＨ２）−である、実施形態３０Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７４】
実施形態３０Ｄ
式Ｉ（ｅ）中、Ｒｂ１が、−ＣＨ２−（所望により置換されているフェニル）又は−ＣＨ２−（所望により置換されているベンゾフラニル）であり、図示されている環窒素原子を有する環Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１イルである、実施形態３０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７５】
実施形態３０Ｅ
Ｒｂ１が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、又は−ＣＨ２−ベンゾフラニルである、実施形態３０Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７６】
実施形態３０Ｆ
式Ｉ（ｄ）中、
環Ａの当該アゼチジニルが
【化１０３】
2021503471.tif 000104
であり、
環Ａの当該ピロリジニルが
【化１０４】
2021503471.tif 000105
であり、
環Ａの当該ピペリジニルが
【化１０５】
2021503471.tif 000106
であり、
環Ａの当該７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル−が
【化１０６】
2021503471.tif 000107
である、実施形態３０Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【０１７７】
実施形態３１
実施形態１〜３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【０１７８】
実施形態３２
被験体における高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、当該阻害を必要としている当該被験体に、治療的に有効な量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与し、それによって、高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害することを含む
、方法。
【０１７９】
実施形態３３
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている患者におけるこのような疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を当該患者に投与することを含む方法。
【０１８０】
実施形態３４
当該疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchene muscular dystrophy、ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy、ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（idiopathic inflammatory myopathies、ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathies、ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、乾癬、関節炎、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓炎、アルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態３３に記載の方法。
【０１８１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物は塩を形成することができる。本明細書における式（Ｉ）の化合物の参照は、特に指示がない限り、その塩の参照を含むと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩」は、無機及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物が、ピリジン又はイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分とを両方含有するとき、双極性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用するときの「塩」という用語内に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの媒体中又は水性媒体中において、式（Ｉ）の化合物をある量、例えば、等価量の酸又は塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０１８２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。追加の例示的な酸は、塩基性医薬化合物から製薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般的に考えられるものであり、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）によって説明されている。これら開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの剤で四級化されてもよい。
【０１８４】
このような酸塩及び塩基塩は全て、薬剤として許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、対応する化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ）））の化合物）の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物は、不斉又はキラル中心を含んでいることがあり、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物）、並びにラセミ混合物を含むその混合物の全ての立体異性型が、記載される化合物の一部を形成することが意図される。加えて、全ての幾何異性体及び位置異性体が、本明細書に記載される化合物に含まれる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物が包含される。
【０１８６】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出などの当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャー酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、式（Ｉ）の一部とみなされる。
【０１８７】
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の化合物）は、異なる互変異性型で存在し得、このような形態が全て包含されることも可能である。また、例えば、本明細書に記載される化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が含まれる。
【０１８８】
本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば、鏡像異性型（不斉炭素の不在下でさえも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含む、様々な
置換基における不斉炭素に起因して存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）と同様に、本明細書に記載される化合物内であると想到される。（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ）））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物）が包含される。本明細書に記載される化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。キラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されているＳ又はＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本明細書に記載される化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１８９】
１つ以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて本明細書に列挙されるものと同一である本明細書に記載される化合物の同位体標識された化合物も包含される。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２３Ｉが挙げられる。
【０１９０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製の容易性及び検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が特に好ましい。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の特定の同位体標識化合物は、医学撮像目的に有用であり得る。例えば、１１Ｃ又は１８Ｆのようなポジトロン放出同位体で標識されたものは、陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）に適用するのに有用であり得、１２３Ｉのようなガンマ線放出同位体で標識されたものは、単一光子放射断層撮影法（Single Photon Emission Computed Tomography、ＳＰＥＣＴ）に適用するのに有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。加えて、エピマー化が生じる部位での同位体置換は、エピマー化プロセスを減速又は低減し、それによって、より長い期間にわたって化合物のより活性の高い又は有効な形態を保持し得る。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、（Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、及びＩ（ｅ））の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有するものは、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製することができる。
【０１９１】
以下のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１０７】
2021503471.tif 000108
の基であり、
【０１９２】
Ａ１、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されており、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは−アルキレン−ＮＲ−（より具体的には、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−）であり、Ｑは−ＣＯ−である。市販の式１の化合物を、式２のカルボン酸とアミドカップリングさせて、式３の化合物を得る。加水分解と、その後の式５のアミノホウ酸塩とのアミドカップリングにより、式６の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の脱保護と、その後の式８の酸とのアミドカップリングにより、式（Ｉ）の化合物の群がもたらされる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応する式（Ｉ）の化合物が生じる。
【化１０８】
2021503471.tif 000109
【０１９３】
以下のスキーム２は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１０９】
2021503471.tif 000110
の基であり、
【０１９４】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、Ａ１
はアルキル基（具体的には、ＣＦ３ＣＨ２−）であり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは−アルキレン−ＮＲ−（より具体的には、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−）であり、Ｑは−ＣＯ−であり、Ｒ８ａは−ＣＮである。市販の式（Ｉ）の化合物を、式２のカルボン酸とアミドカップリングさせて、式３の化合物を得る。加水分解と、その後の式５のアミノホウ酸塩とのアミドカップリングにより、式６の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の脱保護と、その後の式８の酸とのアミドカップリングにより、式（Ｉ）の化合物の群がもたらされる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【化１１０】
2021503471.tif 000111
【０１９５】
以下のスキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１１１】
2021503471.tif 000112
の基であり、
【０１９６】
Ａ１、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは
【化１１２】
2021503471.tif 000113
であり、式中、Ｚはアルキレン−Ｏ−アルキレン（具体的には、−ＣＨ２ＯＣＨ２−）であり、Ａは５員ピロリジン環であり、Ｑは−ＣＯ−である。アゼチジン１３は、一連の変換（トリチル保護基のＣｂｚ基への切り替え、Ｎ−Ｂｏｃ保護ピロリジノールとの開環反応、遊離カルボン酸への加水分解）を受けて、式１７の中間体を得る。その後、式５のアミノホウ酸塩とのアミドカップリングにより、式１９の化合物が得られる。Ｃｂｚ基の脱保護と、その後の式２の酸とのアミドカップリングにより、式２０の化合物に至る。Ｂ
ｏｃ基の脱保護と、その後の式８の酸とのアミドカップリングにより、式（Ｉ）の化合物の群がもたらされる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【化１１３】
2021503471.tif 000114
【０１９７】
以下のスキーム４は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１１４】
2021503471.tif 000115
の基であり、
【０１９８】
Ａ１、Ｒ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは−アルキレン−フェニレン−ＮＲ−（具体的には、−ＣＨ２ＰｈＣＨ２ＮＨ−）であり、Ｑは−ＣＯ−である。アミノエステル２２はアミドカップリングを受けて、式２３の中間体が得られる。ニトロ基の還元と、その後の還元的アミノ化により、式２５の化合物に至る。式５のアミノホウ酸塩及び式８のカルボン酸との連続的な加水分解及びアミドカップリング反応により、式（Ｉ）の化合物の群が得られる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【化１１５】
2021503471.tif 000116
【０１９９】
以下のスキーム５は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１１６】
2021503471.tif 000117
の基であり、
【０２００】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、Ａ１はアルキル基（具体的には、ＣＦ３ＣＨ２−）であり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは
【化１１７】
2021503471.tif 000118
であり、式中、Ｚはアルキレン−Ｏ−アルキレン（具体的には、−ＣＨ２ＯＣＨ２−）であり、Ａは５員ピロリジン環であり、Ｑは−ＣＯ−である。化合物１６は、Ｃｂｚ基の脱保護を受けて式２８の化合物が得られ、次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応して式２９の化合物が得られる。その後、式３０の遊離カルボン酸への加水分解、及び式５のアミノホウ酸塩とのアミドカップリングにより、式３１の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の脱保護と、その後の式８の酸とのアミドカップリ
ングにより、式（Ｉ）の化合物の群がもたらされる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【化１１８】
2021503471.tif 000119
【０２０１】
以下のスキーム６は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｗは、式
【化１１９】
2021503471.tif 000120
の基であり、
【０２０２】
Ｒ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、Ａ１はアルキル基（具体的には、ＣＦ３ＣＨ２−）であり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｐは−アルキレン−フェニレン−ＮＲ−（具体的には、−ＣＨ２ＰｈＣＨ２ＮＨ−）であり、Ｑは−ＣＯ−である。アミノエステル２２は２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応して、式３３の中間体が得られる。ニトロ基の還元と、その後の還元的アミノ化により、式３５の化合物に至る。式５のアミノホウ酸塩及び式８のカルボン酸との連続的な加水分解及びアミドカップリング反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【化１２０】
2021503471.tif 000121
【０２０３】
上記のスキーム７は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示し、式中、Ｒ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、本明細書に提供されるものであり、Ａ１はＨであり、ｍは０であり、ｎは０であり、−Ｎ（Ｒ’）−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）、Ｒ’はＨであり、Ｐは
【化１２１】
2021503471.tif 000122
であり、Ｑは−ＣＯ−である。式３８の化合物をトリホスゲンと反応させて、式３９のイソシアネート中間体を得て、これを式５のアミノホウ酸塩とカップリングさせて、式４０の化合物を得る。Ｂｏｃ基の脱保護と、その後の式８の酸中間体との縮合により、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルの脱保護により、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである、対応するボロン酸アナログが生じる。
【０２０４】
有用性
免疫プロテアソーム（例えば、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７）が、様々な免疫反応の調節、並びに免疫プロテアソームを含有する組織におけるＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の選択的発現において重要であるというエビデンスに鑑みて、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の阻害剤を、自己免疫障害の治療に使用することができる。自己免疫疾患は、宿主の健康な臓器及び組織に対する免疫系の不適切な反応を特徴とする。ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７阻害剤で治療され得る自己免疫障害の例としては、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患（潰瘍
性大腸炎及びクローン病など）が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患の別の例は、シェーグレン症候群（Sjogren's Syndrome、ＳＳ）であり、これは、外分泌腺におけるリンパ球の浸潤及び巣状滞留を特徴とする。シェーグレン患者の唾液腺においてＬＭＰ７の有意な上方制御があることが示されている（Ｅｇｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６．Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｂｅｔａ５ｉ（ＬＭＰ７）ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５４：１５０１−８参照）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＳＳ患者の治療は、疾患の症状を軽減することができる。自己免疫疾患に加えて、組織／臓器移植拒絶反応は、免疫系が宿主の体内に導入される治療細胞を攻撃したときに生じる。同種移植から生じる移植片対宿主病（Graft versus host disease、ＧＶＨＤ）は、ドナー組織由来の免疫細胞が宿主の組織を攻撃したときに生じる。したがって、ＧＶＨＤは、免疫プロテアソーム阻害剤による治療の別の潜在的な有用性である。
【０２０５】
自己免疫疾患に加えて、免疫プロテアソーム阻害剤は、慢性又は急性炎症が組織損傷又は機能喪失を引き起こしたときの状況において使用することができる。プロテアソーム阻害剤は、抗炎症活性を有することが示されている（Ｅｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．２００３，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．８１：２３５−２４５を参照）。免疫プロテアソーム阻害剤による治療が有用であり得る炎症性疾患の例としては、炎症に関連する病態（線維症、感染症、及び虚血）と共に、急性病態（例えば、気管支炎、結膜炎、膵炎）及び慢性病態（例えば、慢性胆嚢炎、肝炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、ベーチェット病、乾癬、及び関節炎）が挙げられる。ベーチェット病（Behcet's
disease、ＢＤ）は、未知の病因の慢性、再発性、炎症性の多臓器疾患である。口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変が、この疾患の最も頻繁な特徴である。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤は、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変のうちの１つ以上を治療するために使用することができる。
【０２０６】
免疫プロテアソームの上方制御は、血管細胞のアポトーシスをもたらす可能性がある、心臓血管炎症に応答して検出されており（Ｚａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２９：１２１３−１２１９参照）、そのため、心臓血管疾患における有用性を提供する。また、免疫プロテアソームの上方制御は、慢性活動性肝炎、肝硬変、及び脂肪性肝炎を有する患者の肝臓生検においても検出されており（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍａｌｌｏｒｙ−Ｄｅｎｋ  ｂｏｄｙ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．２０１１，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ９０：２５２−２５６を参照）、したがって、慢性肝炎症の治療における有用性を提供する。組織損傷を特徴とする別の慢性炎症性病態は、脳内の常在マクロファージであるミクログリアが刺激されて様々な炎症促進性サイトカインを放出するアルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）である。認知症の症状を示さない対照高齢者と比較して、ＡＤ患者の脳組織では、免疫プロテアソームの発現の増加が見出されている（Ｍｉｓｈｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  ＬＭＰ２  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｒａｉｎｓ．２００６．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２７：５４−６６を参照）。加えて、封入体筋炎及び筋原線維ミオパチーは、タンパク質蓄積及び免疫プロテアソーム発現の増加を示す筋肉疾患である（Ｆｅｒｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｄｕ
ｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ  ｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｙ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．６３：４８４−４９８）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＡＤ患者又は他の神経変性病態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、及びタンパク質凝集体の蓄積に応答して慢性炎症から生じるハンチントン病）の治療は、追加の潜在的有用性を構成する。
【０２０７】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、進行性の筋肉変性及び衰弱を特徴とする遺伝性疾患である。当該疾患は、骨格筋及び心筋の両方において原形質膜の細胞質面全体に見出されるタンパク質であるジストロフィンの欠乏につながるＤＭＤ遺伝子の変異によって引き起こされる。当該疾患のはるかに軽度の対立形質であるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変化によって引き起こされる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０２０８】
特発性炎症性ミオパチー（ＩＩＭ）は、筋力低下及び筋肉における特異的炎症性浸潤を特徴とする筋肉疾患である。この疾患は、多発性筋炎、散発性封入体筋炎（sporadic inclusion body myositis、ｓＩＢＭ）、皮膚筋炎（dermatomyositis、ＤＭ）、及び免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）として分類することができる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０２０９】
また、免疫プロテアソームの標的阻害は、従来の薬物及び非特異的プロテアソーム阻害剤に対する耐性を克服する、多発性骨髄腫のモデルに対する強力なストラテジーである。したがって、多発性骨髄腫も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０２１０】
試験
本明細書に記載される化合物の免疫プロテアソーム阻害活性は、以下の生物学的実施例に記載されるインビトロアッセイを使用して試験することができる。これらアッセイのいずれかによる免疫プロテアソーム阻害活性の判定は、他のアッセイのいずれか又は全てによって免疫プロテアソーム阻害活性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で免疫プロテアソーム阻害活性であるとみなされる。化合物免疫プロテアソーム結合複合体の滞留時間は、以下の生物学的実施例５及び６を使用して試験することができる。免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物の能力は、以下の生物学的実施例４〜６に記載されるアッセイによって判定することができる。
【０２１１】
いかなる特定の機構理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載される化合物が免疫プロテアソームのシステインと可逆的共有結合を形成するとき、システインのスルフヒドリル基及び式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、式（ａ）又は（ｂ）の基である（式（Ｉ）を参照））のＹ基における炭素−炭素二重結合の一部を形成する炭素原子が、本明細書に定義される可逆的、すなわち、不安定な共有結合を形成することができると考えられ、例えば、ＬＭＰ７のＣｙｓ４８は、式（Ｉ）の化合物中の式（ａ）又は（ｂ）の基における炭素−炭素二重結合の電子不足炭素原子を攻撃して、チオール付加物を形成する（例えば、システインとのマイケル反応）。
【０２１２】
更に、免疫プロテアソームの全てのサブユニットは、不安定な共有結合を通してボロン酸／ボロン酸エステルと相互作用し得る触媒的トレオニン残基を含有する（例えば、Ｒｅｅｍ  Ｓｍｏｕｍ  ｅｔａ  ａｌ．，「Ｂｏｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ  ａｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１２，１１２，４１５６−４２２０を参照）。いくつかの実施形態では、オレフィンの電子不足炭素原子は、シアノ基に結合している炭素に対して、及び本明細書に記載される化合物中の電子求引性−Ｘ１ＮＲ６Ｒ７又はＨｅｔ部分に対して遠位である。したがって、シアノ、第２の電子求引基、及び本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）においてそれらが結合しているオレフィン部分の組み合わせは、オレフィンの反応性を増加させて、ＬＭＰ７における活性部位システイン残基とチオール付加体を形成することができる。
【０２１３】
本明細書に記載される化合物は、いくつかの異なる方法で免疫プロテアソームと結合することができる。（システイン−ＳＨ基及びトレオニン−ＯＨ基に関して）上で論じた不安定な共有結合に加えて、これらは、免疫プロテアソームと（例えば、ファンデルワールス結合、水素結合、疎水性結合、親水性結合、及び／又は静電荷結合を介して）非共有結合を形成することもでき、当該非共有結合は、免疫プロテアソームのキナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するのに十分である。
【０２１４】
本明細書に開示されるように、ＬＭＰ７に関して、本明細書に記載される化合物と免疫プロテアソームとの間の不安定な共有結合のうちの１つは、化合物がＬＭＰ７と前述の非共有結合を有する部位又はその近傍において、化合物中の上記のオレフィンとＬＭＰ７のシステイン４８のチオール（スルフヒドリル）残基との間で生じる。
【０２１５】
したがって、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物は、システイン媒介共有結合（ＬＭＰ７の場合）及びトレオニン媒介共有結合（免疫プロテアソームの全てのサブユニットについて）並びに非共有結合の両方を有することができる。これは、非共有結合のみを介して免疫プロテアソームを阻害し、システイン媒介性及び／又はトレオニン媒介共有結合を有しない非共有結合性可逆的阻害剤とは対照的である。
【０２１６】
本明細書に開示されるいくつかの異なる方法で本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と免疫プロテアソームとが結合した結果、場合によっては、恒久的な不可逆的タンパク質付加物を形成しない不可逆的共有結合性阻害剤に匹敵する、遅い解離速度（off-rate）及び長い作用持続時間を有する可逆的共有結合性阻害剤が生じる。不可逆的共有結合性阻害剤と可逆的共有結合性阻害剤、特に本明細書に開示される化合物との間の差は、本明細書に開示されるアッセイを利用して確認することができる。
【０２１７】
一般に、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する阻害剤、すなわち、本明細書に開示される化合物に関与する結合は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが特定の配置であるときに安定であり、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置であるときに破壊されやすく（いずれの場合も、生理学的条件下）、一方、不可逆的共有結合を形成する阻害剤との間の相互作用は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置である場合でも、生理学的条件下で安定である。
【０２１８】
可逆的共有結合は、多くの場合、システイン含有及び／又はトレオニン含有結合部位内の化合物の滞留時間に関連する固有の特性を付与する。この文脈において、滞留時間は、異なる条件下での化合物標的複合体の一時的持続時間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ  ＤＬ，Ｍｅｅｋ  ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）参照）。
【０２１９】
本明細書に開示される可逆的共有結合性阻害剤における可逆的共有結合の存在により、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットと共有結合を形成しない化合物と比較して、滞留時間を延長することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、可逆的共有結合性阻害剤である本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、少なくとも約１時間の滞留時間を有する。滞留時間は、生化学的又は細胞環境における洗い流しアッセイを使用して測定され得る（以下の生物学的実施例４〜６を参照）。以下の生物学的実施例４〜６のいずれかによる本明細書に記載される化合物のシステイン残基とオレフィン結合との間（ＬＭＰ７の場合）、及びトレオニン残基とボロン酸／エステルとの間（全ての免疫プロテアソームサブユニットの場合）の共有結合の結合可逆性の判定は、一方又は他の方法で結合可逆性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で結合可逆性であるとみなされる。
【０２２０】
投与及び医薬組成物
一般に、本明細書に記載される化合物は、同様の有用性を提供する剤の許容される投与モードのいずれかによって、治療的に有効な量で投与される。本明細書に記載される化合物の治療的に有効な量は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）／日の範囲であってよく、これは単回又は複数回投与することができる。好適な投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。好適な投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、又は約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与の場合、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多数の要因に依存する。
【０２２１】
一般に、本明細書に記載される化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、又は坐剤による）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、又は局所（例えば、皮膚への塗布）投与のいずれか１つによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調節することができる、便利な日用量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０２２２】
製剤の選択は、薬物投与のモード（例えば、経口投与については、腸溶性コーティング錠剤又は遅延放出錠剤を含む錠剤、丸剤、又はカプセル剤の形態の製剤、丸剤又はカプセル剤が好ましい）及び原薬の生物学的利用能などの様々な要因に依存する。近年、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、特に、乏しい生物学的利用能を示す薬物のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに担持されている１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で薬物物質をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで、液体媒体中に分散させて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の生産を記載している。
【０２２３】
組成物は、一般に、少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物）を含む。許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、化
合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に利用可能な任意の固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合、ガス状の賦形剤であってよい。
【０２２４】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射液のために好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
【０２２５】
圧縮ガスは、本明細書に記載される化合物をエアゾール形態で分散させるために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２２６】
他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第２０版，２０００年）に記載されている。
【０２２７】
製剤中の化合物の濃度は、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に基づいて、記載される化合物を約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。
【０２２８】
薬物の組み合わせが、薬物単独よりも安全であるか又はより効果的である場合、本明細書に記載される化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は病態の治療において、本明細書に記載される化合物を１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬剤は、一般に使用される経路によって及び量で、本明細書に記載される化合物と同時に又は逐次的に投与され得る。本明細書に記載される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、このような他の薬物及び本明細書に記載される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本明細書に記載される化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で使用され得ることも想到される。
【０２２９】
したがって、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含むこともできる。
【０２３０】
合成実施例
実施例１
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１２２】
2021503471.tif 000123
（Ｓ）−メチル２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、イソブチリル−Ｌ−アラニン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．３６ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温（ｒｔ）で４時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサノエートを白色固体として得た（１０ｇ、粗製）。
【０２３１】
（Ｓ）−メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサノエート（１０ｇ、粗製）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜３−４まで酸性化した。水を除去した後、油を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサン酸を淡褐色油として得た（５．７ｇ）。
【０２３２】
（Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサン酸（１．３ｇ、粗製）、（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６
−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミン（１．２２６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６７８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−６−（（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメートを褐色固体として得た（２ｇ、粗製）。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−６−（（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（２ｇ、粗製）及びＴＦＡ（５．３９ｇ、４７．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ溶液（５Ｎ）でｐＨ〜７−８まで処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミドを褐色油として得た（１．７ｇ、粗製）。
【０２３４】
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミド（１．７ｇ、粗製）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．４４３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．４９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６４２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュカラム（シリカ：２００〜３００メッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出）により精製し、（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミドを黄色固体として得た（０．６ｇ、５工程で１８％）。
【０２３５】
（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミド（０．６ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、イソブチルボロン酸（１８９ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びヘキサン（６ｍＬ）中溶液を、室温で６時間撹拌した。混合物を分離し、ＭｅＯＨ層をヘキサン（６ｍＬ）で洗浄して、溶液を分取ＨＰＬＣ［ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）、（６５：３５）〜（７５：２５）で溶出］で直接精製し、溶出液を凍結乾燥して、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸を白色固体として得た（１８
０ｍｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４４．０［Ｍ＋２３］；５０４．０［Ｍ−１７］。
【０２３６】
実施例２
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１２３】
2021503471.tif 000124
実施例１の手順を用い、ピラジン−２−カルボン酸から開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋２３］；４６９．１［Ｍ−１７］。
【０２３７】
実施例３
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１２４】
2021503471.tif 000125
実施例１の手順を用い、２，５−ジクロロ安息香酸から開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３１．２［Ｍ−１７］。
【０２３８】
実施例４
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルアミドプロパンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２５】
2021503471.tif 000126
実施例１の手順を用い、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７８．０［Ｍ＋２３］；５３８．１［Ｍ−１７］。
【０２３９】
実施例５
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２６】
2021503471.tif 000127
実施例１の手順を用い、ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４３．０［Ｍ＋２３］；５０３．０［Ｍ−１７］。
【０２４０】
実施例６
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２７】
2021503471.tif 000128
実施例１の手順を用い、６−ヒドロキシピコリン酸及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５７．９［Ｍ＋２３］；５１７．８［Ｍ−１７］。
【０２４１】
実施例７
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（６−ヒドロキシピコリンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１２８】
2021503471.tif 000129
実施例１の手順を用い、６−ヒドロキシピコリン酸から開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８３．８［Ｍ−１７］。
【０２４２】
実施例８
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２９】
2021503471.tif 000130
実施例１の手順を用い、２，５−ジクロロ安息香酸及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６８．９［Ｍ−１７］。
【０２４３】
実施例９
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１３０】
2021503471.tif 000131
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、追加後、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート塩酸塩を褐色油として得た（１５．３５ｇ、粗製）。
【０２４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート塩酸塩（１５．３５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１．２１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、イソブチリルクロライド（８．９６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。濾過によって不溶性物質を除去した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタノエートを褐色油として得た（１３ｇ、粗）。
【０２４５】
褐色油としての（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタノエート（６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（６．６８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌
した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタノエートを無色油として得た（９ｇ、粗製）。
【０２４６】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタノエート（９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（５．６８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜３−４に酸性化した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタン酸を明黄色油として得た（７ｇ、粗製）。
【０２４７】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタン酸（７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．６６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間アルゴン下で撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサノエートを明黄色油として得た（１７ｇ、粗製）。
【０２４８】
（Ｓ）−メチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサノエート（１７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（４．６ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜３−４に酸性化し、濾過によって沈殿物を回収し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサン酸を黄色固体として得た（９．７５ｇ、７９％）。
【０２４９】
（Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサン酸（２ｇ、３．７６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミン（１．３１ｇ、３．７６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５７４ｇ、４．１４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９６ｇ、７．５３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）−６−（（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメートを黄色固体として得た（２．９４ｇ、粗製）。
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−イソブチルアミドブタンアミド）−６−（（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（２．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中３Ｎ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水溶液を凍結乾燥して、（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミドを褐色油として得た（１．６ｇ、粗製）。
【０２５１】
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミド（１．６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．３９４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５７１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間アルゴン下で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカ：２００〜３００メッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）により精製し、（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミドを黄色固体として得た（０．３２ｇ、１７％）。
【０２５２】
（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）ヘキサンアミド（０．３２ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、イソブチルボロン酸（９５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びヘキサン（４ｍＬ）中溶液を、室温で６時間アルゴン下で撹拌した。混合物を分離し、ＭｅＯＨ層をヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄した後、分取ＨＰＬＣ［ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、（６０：４０）〜（７０：３０）で溶出］で精製し、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸を白色固体として得た（５５ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７３．９［Ｍ＋２３］；５３３．９［Ｍ−１７］。
【０２５３】
実施例１０
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソブチルアミドブタンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３１】
2021503471.tif 000132
実施例９の手順を用い、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０７．９［Ｍ＋２３］；５６７．８［Ｍ−１７］。
【０２５４】
実施例１１
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３２】
2021503471.tif 000133
Ｎ２−アセチル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（５７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、
水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−アセトアミド−６−オキソ−６−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバメートを灰白色固体として得た（６３０ｍｇ、５６％）。
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−アセトアミド−６−オキソ−６−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（６３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）のジオキサン中溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アセトアミド−６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ヘキサンアミドを灰白色固体として得た（５２０ｍｇ、粗製）。
【０２５６】
（Ｓ）−２−アセトアミド−６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ヘキサンアミド（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＯＰ（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（４７０ｍｇ、１．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ヘキサンアミドを灰白色固体として得た（３８０ｍｇ、６５％）。
【０２５７】
（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ヘキサンアミド（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及びＨＣｌ（０．５Ｎ、３ｍＬ）を加え、続いてイソブチルボロン酸（１６４ｍｇ、１．６１ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（２３ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋２３］；４３９．２［Ｍ−１７］。
【０２５８】
実施例１２
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（メチルスルホンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３３】
2021503471.tif 000134
実施例１０の手順を用い、Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（メチルスルホニル）−Ｌ−リジンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋２３］；４７５．１［Ｍ−１７］。
【０２５９】
実施例１３
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３４】
2021503471.tif 000135
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．５１６ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．９９ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。混合物を、封管内１００℃で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムで精製して、（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサノエートを淡黄色油として得た（１．８３５ｇ、５５％）。
【０２６０】
（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサノエート（３３４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で〜３−４に調整した後、ジクロロメタン：メタノール（５：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン酸を黄色固体として得て（２４０ｍｇ、７５％）、これを更に精製せずに直接用いた。
【０２６１】
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン酸（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（６９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（５６３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過を濃縮して乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−６−オキソ−６−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキシル）カルバメートを灰白色固体として得た（１．１９ｇ、粗製）。
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−６−オキソ−６−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（１．１９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）のジオキサン中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド塩酸塩を白色固体として得た（１．３５ｇ、粗製）。
【０２６３】
ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド塩酸塩（１．３５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（２７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．０９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミドを白色固体として得た（４００ｍｇ、２５％）。
【０２６４】
（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）を加え、続いてイソブチルボロン酸（１６７ｍｇ、１．６５ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（５４ｍｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋２３］；４７９．２［Ｍ−１７］。
【０２６５】
実施例１４
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３５】
2021503471.tif 000136
２５ｍＬの丸底フラスコに、上記結果から（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（２．３ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４０．１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０１当量）、及びヘキサン（６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３〜５時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水で希釈して凍結乾燥した後、ヘキサン及びエーテルで２回洗浄した。これにより、２４．４ｍｇ（３０％）の（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２７．２［Ｍ−１、ネガティブモード］。
【０２６６】
実施例１５
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３６】
2021503471.tif 000137
２，５−ジクロロ安息香酸（３．６６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中でよく撹拌した溶液に、０℃で、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．７１５ｇ、２４．９６ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３．８２ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヒューニッヒ塩基（７．１７５ｇ、９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌後、得られた混合物を冷水（２×１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して、（Ｓ）−メチル２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエートを明黄色固体として得た（５．６ｇ、７９％）。
【０２６７】
（Ｓ）−メチル２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート（２．６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２．１４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７４９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、５０℃、窒素下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して（Ｓ）−メチル３−（３−アミノフェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパノエートを明黄色固体として得た（２．０８ｇ、８７％）。
【０２６８】
（Ｓ）−メチル３−（３−アミノフェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパノエート（２．０８９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ホルマリン（４３１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１４滴）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、室温、窒素下で８時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３７ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌させた後、溶媒を減圧下で除去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、
濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）プロパノエートを明黄色固体として得た（１．３０６ｇ、６０％）。
【０２６９】
（Ｓ）−メチル２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）プロパノエート（１．３０６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１５９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去した。残った水性物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄し、０℃にて、ＨＣｌ水（６Ｎ、３０ｍＬ）でゆっくりとｐＨ＝７まで中和した。溶媒を除去した後、高真空で乾燥させ、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）プロパン酸を明黄色固体として得た（１．４１３ｇ、９９％）。
【０２７０】
ヒューニッヒ塩基（６４７．８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）プロパン酸（４０５．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（４４３．０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９６．３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミドを白色固体として得た（４００．０ｍｇ、５１．１５％）。
【０２７１】
塩化アクリロイル（５５．８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（７９．７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミドを白色固体として得た（５０．０ｍｇ、４６．３％）。
【０２７２】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、次いでイソブチルボロン酸（１４．５１ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（１６．５ｍｇ、４１．２５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ−１７］；５９０．２［Ｍ＋２３］。
【０２７３】
実施例１６
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３７】
2021503471.tif 000138
実施例１５の手順を用い、工程６で２−クロロエタンスルホニルクロライドを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６２６．０［Ｍ＋２３］；５８６．１［Ｍ−１７］。
【０２７４】
実施例１７
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エンアミド）−２−（４−メチルニコチンアミド）ヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３８】
2021503471.tif 000139
実施例１の手順を用い、４−メチルニコチン酸及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンから開始して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ−１７］。
【０２７５】
実施例１８
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３９】
2021503471.tif 000140
実施例１５の手順を用い、工程６でホスゲンによる処理によってその場で調製したブタ−２−イン酸の酸塩化物を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋２３］；５６２［Ｍ−１７］。
【０２７６】
実施例１９
８−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−４−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−［１，３，２］オキサアザボロロ［２，３−ｂ］［１，３，２］オキサアザボロール−４−イウム−８−ウイド
【化１４０】
2021503471.tif 000141
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）−１−（トリフェニルメチル）アジリジン−２−カルボキシレート（５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（１８．４ｍＬ）、メタノール（１８．４ｍＬ）を入れ、トリフルオロ酢酸（１８．４ｍＬ）を０℃で滴下して加え、得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を０℃にて真空下で除去し、得られた溶液をエーテル（２３ｍＬ）で希釈して、水（４×２３ｍＬ）で抽出し、水層を合わせた。ＮａＨＣＯ３（７．６９ｇ）を入れ、ＥＡ（１００ｍＬ）を滴加し、ベンジルクロロホルメート（２．５４５ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温で更に一晩反応させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩化ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、３ｇ（８８％）の１−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボキシレートを無色油として得た。
【０２７７】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボキシレート（３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．８５ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ、５．０１当量）を入れ、三フッ化ホウ素エーテラート（９０６．５８ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００
ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、５ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色油として得た。
【０２７８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４．３２８ｇ、１０３．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水相を合わせた。この溶液のｐＨ値を、３Ｍ  ＨＣｌで５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３ｇ（２１％）の（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−［［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］プロパン酸を無色油として得た。
【０２７９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−［［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（７６．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．４０当量）を入れ、−５℃に冷却した。２０分後、反応系の温度を−１５℃に冷却し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．２３当量）を入れ、予め冷却した（０℃）ＤＩＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．９９当量）、ＤＣＭの混合物を滴下して加えた。得られた溶液を−１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温で更に２〜４時間反応させた。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いて分取ＴＬＣによって残渣を精製した。これにより、０．１ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０２８０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（０．０６ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３〜５時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、０．２５ｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジ
ン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０２８１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２，５−ジクロロ安息香酸（４７．９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（７３．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．４９当量）、ＨＡＴＵ（９５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２〜３時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、０．１５ｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０２８２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和）で１１〜１２に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．１ｇ（９６％）の（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］プロパンアミドを明黄色油として得た。
【０２８３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］プロパンアミド（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（２８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３３．１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（７８．２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、０．０６ｇ（４６％）の（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，５−
ジクロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミドを無色油として得た。
【０２８４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５．９９当量）、０．１Ｎ塩化水素（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。得られた混合物を５％重炭酸ナトリウム（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．０２ｇ（８１％）の［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパンアミド］−２−フェニルエチル］ボロン酸を明黄色固体として得た。
【０２８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，５−ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパンアミド］−２−フェニルエチル］ボロン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３５ｍＬ）、２−［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］酢酸（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）を入れた。反応物を加熱して還流させ、ディーンスターク管で水を除去しながら、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（４ｍＬ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４５．０％ＡＣＮ→６０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、０．０１５ｇ（１８％）の８−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−４−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−［１，３，２］オキサアザボロロ［２，３−ｂ］［１，３，２］オキサアザボロール−４−イウム−８−ウイドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７４０．１［Ｍ＋１］；７６２．２［Ｍ＋２３］。
【０２８６】
実施例２０
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１４１】
2021503471.tif 000142
実施例１５の手順を用い、工程６でホスゲンによる処理によってその場で調製した２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸の酸塩化物を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１６．９［Ｍ−１７］。
【０２８７】
実施例２１
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１４２】
2021503471.tif 000143
実施例１５の手順を用い、ピラジン−２−カルボン酸から開始し、工程６でホスゲンによる処理によってその場で調製した２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸の酸塩化物を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５０．８［Ｍ−１７］；５９０．８［Ｍ＋２３］。
【０２８８】
実施例２２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
【化１４３】
2021503471.tif 000144
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、パラジウム炭素（０．５７ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３〜４時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３ｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【０２８９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．２８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−３−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【０２９０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−３−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５９０ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２〜３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、３Ｍ塩化水素で、６に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（８６％）の（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ
］プロパン酸を黄色油として得た。
【０２９１】
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパン酸（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（３９３．８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２．４０当量）を入れ、−５℃に冷却した。２０分後、反応系の温度を−１５℃に冷却し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５５９．２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．４０当量）を入れ、予め冷却した（０℃）（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（４０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．９９当量）、ＤＩＥＡ（１８８．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。得られた溶液を−５℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、−１５℃で更に１時間反応させた。得られた溶液を、撹拌しながら、室温で更に一晩反応させた。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：１）を用いたシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．２ｇ（２５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色油として得た。
【０２９２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、塩化水素（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで１１〜１２に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．７ｇ（６９％）の（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパンアミドを黄色油として得た。
【０２９３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、３−シクロプロピル−２−イソシアノプロパ−２−エン酸（２３．８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（４６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＨＡＴＵ（６６．１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いて分取ＴＬＣによって残渣を精製した。これにより、１０ｍｇ（１０％）の（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（シクロプロピルメチリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシ
クロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパンアミドを黄色油として得た。
【０２９４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（シクロプロピルメチリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロパンアミド（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５４．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６．０１当量）、１Ｍ塩化水素（０．４４７５ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム（１×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１８．６ｍｇ（３９％）の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ−１７］；５５９．２［Ｍ＋２３］。
【０２９５】
実施例２３
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
【化１４４】
2021503471.tif 000145
実施例２１の手順と、工程６で２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ−１７］；５６１．３［Ｍ＋２３］。
【０２９６】
実施例２４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
【化１４５】
2021503471.tif 000146
実施例２１の手順と、工程６で２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ−１７］。
【０２９７】
実施例２５
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１４６】
2021503471.tif 000147
実施例２１の手順を用い、工程１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（下記にて合成）を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３４．９［Ｍ−１７］。
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：１−ベンジル２−メチル（Ｓ）−アジリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．３２ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（６０３．３４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油として得て（８ｇ）、これを更に精製せずに次工程の反応に用いた。
【０２９９】
実施例２６
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１４７】
2021503471.tif 000148
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２．４２ｇ、５３．５２ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエート（６．０ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．３８ｇ、８０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。混合物を、封管内１００℃で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解した後、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、（Ｒ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエートを褐色固体として得た（１５ｇ、粗製）。
【０３００】
（Ｒ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８．５４ｇ、１３０．６２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２．０８ｇ、１３０．６２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、５０℃、窒素下で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−メチル３−（３−アミノフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエートを油として得た（８ｇ、粗製）。
【０３０１】
酢酸銅（８．７１ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル３−（３−アミノフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエート（５．３０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．３１ｇ、６７．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌した後、メチルボロン酸（５．８７ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間還流した後、室温まで到達させ、セライトを通して濾過し、溶媒を濃縮して除いた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−メチル３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエートを油として得た（１．６ｇ、２８．７３％）。
【０３０２】
（Ｒ）−メチル３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエート（１．６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４６．９
５ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で５〜６に調整した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、（Ｒ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパン酸を黄色固体として得た（１．０ｇ、６５．７８％）。
【０３０３】
（Ｒ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパン酸（３８６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（５４１．７６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（４６９．０３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。更に２時間室温で撹拌後、混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミドを油として得て（８００ｍｇ、粗製）、これを更に精製せずに用いた。
【０３０４】
２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（３００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２７３．６４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを加えた。室温で１時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５６．４３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でよく撹拌した溶液に、０℃にて、滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ、５％）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣで精製して、２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ペンタ−２−エンアミドを白色固体として得た（２５０ｍｇ、２５．６７％）。
【０３０５】
２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェニル）ペンタ−２−エンアミド（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、その後イソブチルボロン酸（１５０．２２ｍｇ、１．４７ｍｏｌ）を加えた。
【０３０６】
室温で１２時間撹拌後、溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ａｌ２ＣＯ３）で精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン
酸を白色固体として得た（８５ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ−１７］。
【０３０７】
実施例２７
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１４８】
2021503471.tif 000149
実施例２５の手順を用い、工程５で（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミンを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ−１７］。
【０３０８】
実施例２８
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化１４９】
2021503471.tif 000150
実施例２１の手順と、工程４で（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミン、及び工程６で２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ−１７］。
【０３０９】
実施例２９
（Ｒ）−（１−（４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１５０】
2021503471.tif 000151
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブタン酸（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過を濃縮して乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−４−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−４−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（８ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）のジオキサン中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを灰白色固体として得て（５７０ｍｇ、粗製）、これを更に精製せずに次工程の反応に用いた。
【０３１１】
２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（４８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタンアミド（４８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過した。濾過を濃縮して乾燥させ、４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ブタンアミド（５００ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
【０３１２】
４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ブタンアミド（４４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及びＨＣｌ（０．５Ｎ、５ｍＬ）を加え、次いでイソブチルボロン酸（１９６ｍｇ、２．５ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−（１−（４−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（６５ｍｇ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２２．２［Ｍ−１７］。
【０３１３】
実施例３０
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸
【化１５１】
2021503471.tif 000152
実施例２１の手順と、工程４で（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（以下の一連の７つの工程により合成）を、及び工程６で２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を使用して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４９．１［Ｍ−１７］。
【０３１４】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールの合成：
【化１５２】
2021503471.tif 000153
【０３１５】
３−エチルベンズアルデヒド（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製（３−エチルフェニル）メタノール（４．５ｇ、９０％）を、更に精製せずに次工程のために得た。
【０３１６】
（３−エチルフェニル）メタノール（３．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、三臭化リン（０．９４ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン（５ｇ、８２％）を更に精製せずに使用した。
【０３１７】
１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、６６％）を黄色油として得た。
【０３１８】
２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（３．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（３ｇ、６３％）を黄色油として得た。
【０３１９】
ジクロロメタン（０．９７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の冷却（−７８℃）混合物に、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間−７８℃で撹拌後、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を１０分間かけて加えた。次いで、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間かけて加えた。混合物を室温まで到達させ、３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウムを加え、水層をジエチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．２ｇ、６７％）を無色油として得た。
【０３２０】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔにし、３時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを添加し、次いで、沈殿した固形物を濾取した。粗製Ｎ−（（Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミンを含有する濾液を、更に精製せずに使用した。
【０３２１】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールの冷却（０℃）溶液を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温まで放置し、２時間撹拌して、白色固体を濾過し、生成物（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（３−エチルベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールを得て（４００ｍｇ、２工程で３０％）、これを更に精製せずに使用した。
【０３２２】
実施例３１
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１５３】
2021503471.tif 000154
実施例２２の手順と、工程４で（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（以下の一連の７つの工程により合成）、及び工程６で２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を使用して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６１．１［Ｍ−１７］。
【０３２３】
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンの合成：
【化１５４】
2021503471.tif 000155
【０３２４】
ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製ベンゾフラン−３−イルメタノール（４．６ｇ、９２％）を、更に精製せずに次工程のために得た。
【０３２５】
ベンゾフラン−３−イルメタノール（４．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、三臭化リン（０．７１ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（５．９ｇ、９０％）を更に精製せずに使用した。
【０３２６】
３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５８ｇ、６４％）を黄色油として得た。
【０３２７】
２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（３．９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．５ｇ、８０％）を黄色油として得た。
【０３２８】
ジクロロメタン（３．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）の冷却（−７８℃）混合物に、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間−７８℃で撹拌後、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて加えた。潰え、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間かけて加えた。混合物を室温まで到達させ、３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウムを加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．５ｇ精製、２ｇ粗製）を無色油として得た。
【０３２９】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔにし、３時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを添加し、次いで、沈殿した固形物を濾取した。Ｎ−（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミンを含有する濾液を、更に精製せずに使用した。
【０３３０】
Ｎ−（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミンの冷却（０℃）溶液を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温まで放置し、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過した。白色固体生成物である（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（８００ｍｇ、２工程で５１％）を、更に精製せずに使用した。
【０３３１】
実施例３２
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１５５】
2021503471.tif 000156
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１６ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（７７４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（１．７７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０３３２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７７４．５ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６７８．４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を精製し、凍結乾燥後に、７６０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３３３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０３３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（６３１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、２−シアノ−４−メ
チルペンタ−２−エン酸（４１２．７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（５７４．６ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３当量）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に、１９０ｍｇ（２３％）の３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を黄色固体として得た。
【０３３５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（８．２ｍＬ）、ヘキサン（８．２ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１０２．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．９０当量）及び１Ｍ塩化水素（７ｍＬ、２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、凍結乾燥後に、４８．６ｍｇ（３４％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５。
【０３３６】
実施例３３
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１５６】
2021503471.tif 000157
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れた。続いて、−６０℃で撹拌しながらＴＥＡ（４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。これに、４−ニトロフェニルクロロホルメート（９４０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を何回かに分けて−６０℃で加えた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１０：９０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、６００ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４−ニトロフェノ
キシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化１５７】
2021503471.tif 000158
【０３３７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（４４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＥＡ（５１１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×５ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、
【数１】
2021503471.tif 000159
１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（６８％ＡＣＮで１０分間維持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、９０ｍｇ（１３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【化１５８】
2021503471.tif 000160
【０３３８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７３ｍｇ（９０％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリ
シクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素を褐色油として得た。
【化１５９】
2021503471.tif 000161
【０３３９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（２ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１０ｍＬ）、２−メチルプロパナール（１．８５ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ピロリジン（４００ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、０．２４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、塩化水素：Ｈ２Ｏ（１２：２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．９ｇ（８９％）の２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を明黄色固体として得た。
【化１６０】
2021503471.tif 000162
【０３４０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液、ＤＩＥＡ（６４．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（７３ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６９％ＡＣＮ→７０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、２８ｍｇ（３０％）の３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を白色固体として得た。
【化１６１】
2021503471.tif 000163
【０３４１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール：ヘキサン（１．５：１．５ｍＬ）中溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水で希釈して、そのまま凍結乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物（２８ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１分間で２％ＡＣＮ→３０％、６分間で→３２％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５．３ｍｇ（２５％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９［Ｍ−１７］。
【０３４２】
実施例３４
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１６２】
2021503471.tif 000164
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１６ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（７４４ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（１．７７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【化１６３】
2021503471.tif 000165
【０３４３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（イソシアナトメチル
）ピロリジン−１−カルボキシレート（６７８．４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７７４．５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４６．０％ＡＣＮ→９５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、７５０ｍｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１６４】
2021503471.tif 000166
【０３４４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【化１６５】
2021503471.tif 000167
【０３４５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（６０７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（３９７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（５５２．７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６５．０％ＡＣＮ→６９．０％）；検出器、ＵＶ
２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２１０ｍｇ（２７％）の３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を黄色固体として得た。
【化１６６】
2021503471.tif 000168
【０３４６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（９．１ｍＬ）、ヘキサン（９．１ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１１３．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．９０当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（７．７ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥により乾燥させて粗生成物を得て、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３０．０％ＡＣＮ→３３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６４．７ｍｇ（４１％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ−１７］。
【０３４７】
実施例３５
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１６７】
2021503471.tif 000169
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＴＥＡ（４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−ニトロフェニルクロロホル
メート（９３９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を−６０℃で加えた。反応物を室温まで加温した後、室温で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。粗生成物を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、７９０ｍｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化１６８】
2021503471.tif 000170
【０３４８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１．３３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、４４０ｍｇ（２１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１６９】
2021503471.tif 000171
【０３４９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、３２０ｍｇ（８９％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）
−ピペリジン−２−イルメチル］尿素を黄色固体として得た。
【化１７０】
2021503471.tif 000172
【０３５０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（２ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１０ｍＬ）、２−メチルプロパナール（１．８５ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ピロリジン（４００ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、０．２４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、１２：２０ｍＬの塩化水素：Ｈ２Ｏを加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．９ｇ（８９％）の２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を明黄色固体として得た。
【化１７１】
2021503471.tif 000173
【０３５１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×５０ｍＬの塩化ナトリウム（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０．０％ＡＣＮ→７２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、６５ｍｇ（１６％）の３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を明黄色固体として得た。
【化１７２】
2021503471.tif 000174
【０３５２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３５．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２８．０％ＡＣＮ→３２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２９．４ｍｇ（５９％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９［Ｍ−１７］。
【０３５３】
実施例３６
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１７３】
2021503471.tif 000175
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１６ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（７７４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（１．７７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【化１７４】
2021503471.tif 000176
【０３５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，
８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７７４．５ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６７８．４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４６．０％ＡＣＮ→９５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、７６０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１７５】
2021503471.tif 000177
【０３５５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
【化１７６】
2021503471.tif 000178
【０３５６】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（２４２．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１７３．１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらプロパ−２−エノイルクロリド（６２．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５０．０％ＡＣＮ→５３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、６０ｍｇ（２２％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−
［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素を白色固体として得た。
【化１７７】
2021503471.tif 000179
【０３５７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２．６ｍＬ）、ヘキサン（２．６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３７．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．９０当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥により乾燥させて粗生成物を得た、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５．０％ＡＣＮ→３０．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、再度凍結乾燥後に、２５ｍｇ（５８％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８［Ｍ−１７］。
【０３５８】
実施例３７
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１７８】
2021503471.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋１］。
【０３５９】
実施例３８
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１７９】
2021503471.tif 000181
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＴＥＡ（４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（９３９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を−６０℃で加えた。反応物を室温まで加温した後、室温で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。粗生成物を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、７９０ｍｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化１８０】
2021503471.tif 000182
【０３６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１．３３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、４４０ｍｇ（２１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１８１】
2021503471.tif 000183
【０３６１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、３２０ｍｇ（８９％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素を黄色固体として得た。
【化１８２】
2021503471.tif 000184
【０３６２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパ−２−エン酸（３９．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４０．０％ＡＣＮ→７２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、３０ｍｇ（１７％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル］メチル］尿素を白色固体として得た。
【化１８３】
2021503471.tif 000185
【０３６３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル］メチル］尿素（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、ヘキサン（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、１１．７ｍｇ（５４％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋１］。
【０３６４】
実施例３９
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１８４】
2021503471.tif 000186
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジトリクロロメチルカーボネート（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．２８９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９４ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．１３ｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１８５】
2021503471.tif 000187
【０３６５】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾｛２，６｝］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１．５０７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．１６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ブライン（５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いる逆相Ｃ１８カラムにアプライした。これにより、１．８ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１８６】
2021503471.tif 000188
【０３６６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（８．３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、０．８ｇ（粗製）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素を黄色固体として得た。
【化１８７】
2021503471.tif 000189
【０３６７】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．４９当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１９当量）、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１〜２時間撹拌した。次いで、ブライン（１００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０．０％ＡＣＮ→７２．０％）；検出器、ＵＶ
２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、０．１３ｇ（２５％）の３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を白色固体として得た。
【化１８８】
2021503471.tif 000190
【０３６８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（８２．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、１Ｎ塩化水素（５．３ｍＬ、２０．００当量）、ヘキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液のヘキサンを除去した後、残りの溶液に水（１０ｍＬ）を加えて凍結乾燥した。凍結乾燥後、粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２２．０％ＡＣＮ→４７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、５４．３ｍｇ（４８％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（
Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９［Ｍ−１７］。
【０３６９】
実施例４０
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１８９】
2021503471.tif 000191
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＴＥＡ（４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（９３９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を−６０℃で加えた。反応物を室温まで加温した後、室温で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。粗生成物を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、７９０ｍｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化１９０】
2021503471.tif 000192
【０３７０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１．３３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮
した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、４４０ｍｇ（２１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化１９１】
2021503471.tif 000193
【０３７１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水：ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これにより、３２０ｍｇ（８９％）の１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素を黄色固体として得た。
【化１９２】
2021503471.tif 000194
【０３７２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（７８．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６７．０％ＡＣＮ→７７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、４０ｍｇ（２０％）の３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジ
オキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を白色固体として得た。
【化１９３】
2021503471.tif 000195
【０３７３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２１．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２５．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２０．６ｍｇ（６７％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋１］。
【０３７４】
実施例４１
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化１９４】
2021503471.tif 000196
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮａＢＨ４（１．９６ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（６０：４０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、白色の固形物として４．８ｇ（９５％）の１−ベンゾフラン−３−イルメタノールが得られた。
【化１９５】
2021503471.tif 000197
【０３７５】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−イルメタノール（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＰＢｒ３（７３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水：氷を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（粗製）の３−（ブロモメチル）−１−ベンゾフランを無色油として得た。
【化１９６】
2021503471.tif 000198
【０３７６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（ブロモメチル）−１−ベンゾフラン（１．３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．２１当量）、炭酸カリウム（２．５５ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（１００：０−９７：３）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として４９０ｍｇ（３１％）の２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
【化１９７】
2021503471.tif 000199
【０３７７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエーテル（５ｍＬ）中溶液、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（４２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、２００ｍｇ（３４％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを黄色油として得た。
【化１９８】
2021503471.tif 000200
【０３７８】
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中ジクロロメタン（６１７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（１．６ｍＬ、１．３０当量）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。これに、−７８℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。混合物に、−７８℃で撹拌しながらＺｎＣｌ２（５ｍＬ、１．００当量、０．５Ｎ）を滴下した。最終反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、ｒｔで更に３時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、６００ｍｇ（６９％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを黄色油として得た。
【化１９９】
2021503471.tif 000201
【０３７９】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（２ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に溶解した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８０ｍｇ（５９％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミンを黄色油として得た。
【化２００】
2021503471.tif 000202
【０３８０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）中［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミン（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃でジオキサン（０．８５ｍＬ、３．００当量）中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。濾過によって固形物を回収した。これによって、灰白色の固形物として２３０ｍｇ（６２％）の（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを得た。
【化２０１】
2021503471.tif 000203
【０３８１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３７ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２０２】
2021503471.tif 000204
【０３８２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（６２ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、９３ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２０３】
2021503471.tif 000205
【０３８３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７７ｍｇ（粗製）の１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素を褐色油として得た。
【化２０４】
2021503471.tif 000206
【０３８４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液、ＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、プロパ−２−エノイルクロライド（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡ
ＣＮ（７分間で５０．０％ＡＣＮ→６２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、５０ｍｇ（５８％）の１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素を白色固体として得た。
【化２０５】
2021503471.tif 000207
【０３８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−１−［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール：ヘキサン（１．５：１．５ｍＬ）中溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５％ＡＣＮ→５３％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２２．０ｍｇ（５９％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８［Ｍ−１７］。
【０３８６】
実施例４２
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２０６】
2021503471.tif 000208
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾｛２，６｝］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  
ｍ／ｚ：４２３［Ｍ−１７］。
【０３８７】
実施例４３
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２０７】
2021503471.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３［Ｍ−１７］。
【０３８８】
実施例４４
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２０８】
2021503471.tif 000210
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８９６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（３４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６４５ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２０９】
2021503471.tif 000211
【０３８９】
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（６９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５３７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。これに続いて、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（９９：１）を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１：９９）まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、７４０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２１０】
2021503471.tif 000212
【０３９０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３２８ｍｇ（粗製）の（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化２１１】
2021503471.tif 000213
【０３９１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２７８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（８２１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を飽和ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で７４．０％ＡＣＮ→７７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２９０ｍｇ（６８％）の［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【化２１２】
2021503471.tif 000214
【０３９２】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１２ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（８８．９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（１２ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（５．７ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。メタノール層を水（５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４０
．０％ＡＣＮ→５３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、３６．１ｍｇ（２７％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８［Ｍ−１７］。
【０３９３】
実施例４５
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
【化２１３】
2021503471.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩に置き換えることによって、実施例４２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ−１７］。
【０３９４】
実施例４６
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２１４】
2021503471.tif 000216
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、ジトリクロロメチルカーボネート（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【化２１５】
2021503471.tif 000217
【０３９５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：９９）を、１００分間以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９９：１）まで増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３５０ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２１６】
2021503471.tif 000218
【０３９６】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１７ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２７０ｍｇ（粗製）の（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色固体として得た。
【化２１７】
2021503471.tif 000219
【０３９７】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（６９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６０．０％ＡＣＮ→９５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、１７０ｍｇ（４８％）の［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【化２１８】
2021503471.tif 000220
【０３９８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、４０ｍＬのバイアル瓶に、［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール：ヘキサン：１Ｎ  ＨＣｌ（３：３：２ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層をＨ２Ｏ（１７ｍＬ）で希釈した後、凍結乾燥によって乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３２．０％ＡＣＮ→５２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍
結乾燥後に、５５．８ｍｇ（４３％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４［Ｍ−１７］。
【０３９９】
実施例４７
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
【化２１９】
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５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮａＢＨ４（１．９６ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（６０：４０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、白色の固形物として４．８ｇ（９５％）の１−ベンゾフラン−３−イルメタノールが得られた。
【化２２０】
2021503471.tif 000222
【０４００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−イルメタノール（２ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＰＣｌ５（３．６５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を塩化ナトリウムで洗浄した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：１００）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、１．７６ｇ（７８％）の３−（クロロメチル）−１−ベンゾフランを黄色油として得た。
【化２２１】
2021503471.tif 000223
【０４０１】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−１−ベンゾフラン（２ｇ
、１２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３５２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＣｕＩ（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰＰｈ３（３１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。続いて、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）リチウム（１．５３２ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、１．６０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、水：氷（２００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（１００％）を用いたシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１．５４ｇ（５０％）の２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを黄色油として得た。
【化２２２】
2021503471.tif 000224
【０４０２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエーテル（５ｍＬ）中溶液、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（４２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、２００ｍｇ（３４％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを黄色油として得た。
【化２２３】
2021503471.tif 000225
【０４０３】
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中ジクロロメタン（６１７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（１．６ｍＬ、１．３０当量）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。これに、−７８℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。混合物に、−７８℃で撹拌しながらＺｎＣｌ２（５ｍＬ、１．００当量、０．５Ｎ）を滴下した。最終反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、ｒｔで更に３時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃
縮した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、６００ｍｇ（６９％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを黄色油として得た。
【化２２４】
2021503471.tif 000226
【０４０４】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（２ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に溶解した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８０ｍｇ（５９％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミンを黄色油として得た。
【化２２５】
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【０４０５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）中［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミン（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃でジオキサン（０．８５ｍＬ、３．００当量）中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。濾過によって固形物を回収した。これによって、灰白色の固形物として２３０ｍｇ（６２％）の（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを得た。
【化２２６】
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【０４０６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３７ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２２７】
2021503471.tif 000229
【０４０７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（イソシアナトメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、９３ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２２８】
2021503471.tif 000230
【０４０８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−
（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７７ｍｇ（粗製）の１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素を褐色油として得た。
【化２２９】
2021503471.tif 000231
【０４０９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］尿素（５１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（ｍＬ）中溶液、ＤＩＰＥＡ（４２５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ酢酸（１４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（６２５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（８０：２０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、５７０ｍｇ（９８％）の３−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素を黄色固体として得た。
【化２３０】
2021503471.tif 000232
【０４１０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５ｍＬ）、モルホリン（２．０４ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、３．５０当量）を入れた。得られた溶液を氷：塩浴中０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．２２８ｇ（２２％）の２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールを灰白色油として得た。
【化２３１】
2021503471.tif 000233
【０４１１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］尿素（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（１１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＭＳＣｌ（１３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で５３％ＡＣＮ→５９％）；検出器、ＵＶ
２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、８０ｍｇ（４９％）の１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］尿素を白色固体として得た。
【化２３２】
2021503471.tif 000234
【０４１２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］尿素（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール：ｎ−ヘキサン（５：５ｍＬ）中溶液、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ
Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１分間で５．０％ＡＣＮ→２３．０％、６分間で→４７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、６２．１ｍｇ（７６％）の（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０［Ｍ−１７］。
【０４１３】
実施例４８
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
【化２３３】
2021503471.tif 000235
モルホリンを４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５［Ｍ−１７］。
【０４１４】
実施例４９
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
【化２３４】
2021503471.tif 000236
モルホリンを３，３−ジフルオロピペリジンに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４［Ｍ−１７］。
【０４１５】
実施例５０
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
【化２３５】
2021503471.tif 000237
モルホリンを２，２−ジフルオロピロリジン（difluoropyrrolodine）に置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０［Ｍ−１７］。
【０４１６】
実施例５１
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２３６】
2021503471.tif 000238
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メタノール（２０４．ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。これに、塩化アクリロイル（０．１９ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３３０ｍｇ（９９％）の１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４２［Ｍ＋１］。
【化２３７】
2021503471.tif 000239
【０４１７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３３０．００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れた。これに、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（６９３．６８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）をゆっく
りと加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を工程３で直ちに使用した。
【化２３８】
2021503471.tif 000240
【０４１８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（３２０．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れた。これに、［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルアゼチジン−２−イル］メチルカルボノクロリダート（３８８．２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をゆっくりと加えた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物に、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製物をＳｈｉｍａｚｕ  ＨＰＬＣによって分取した。回収した画分を凍らせて凍結乾燥し、１７５ｍｇ（４０％）の（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た。
【化２３９】
2021503471.tif 000241
【０４１９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１７０．ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール：ヘキサン（１．５：１．５ｍＬ）中溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄し、メタノール層をＳｈｉｍａｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を凍らせ、凍結乾燥して、５１ｍｇ（４２％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４５［２ｘＭ−１−１８］。
【０４２０】
実施例５２
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２４０】
2021503471.tif 000242
イソブチルアルデヒド（４．０４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｂｒ２（６．２８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、水（４５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５ｍＬ）及びブライン（４５ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を真空下で濃縮し、粗製の２−ブロモ−２−メチルプロパナールを６ｇの無色液体として得て、これを次の工程に使用した。
【０４２１】
２−ブロモ−２−メチルプロパナール（３．５ｇ未精製）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温させ、６時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを無色固体として得た（１．４ｇ、５７％）。
【０４２２】
２−シアノ酢酸（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメタノール（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、１．７５ｇ（精製）かつ１．８ｇ（７５％純度）の（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。
【０４２３】
氷水浴中の（Ｓ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．１５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（１．１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．７７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（１．３５ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、標題化合物である（Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（４７５ｍｇ）及び別の生成物である（Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（３−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ペンタ−２−エンニトリルを無色油として得た（５１０ｍｇ）。
【０４２４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液内に、−１５℃で滴下して加えた。混合物を０℃未満で２時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ｐ−トリルエタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た（１３３．４ｍｇ、収率３９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋１］。
【０４２５】
実施例５３
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４１】
2021503471.tif 000243
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミン塩酸塩を（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩に置き換えることによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ−１７］。
【０４２６】
実施例５４
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４２】
2021503471.tif 000244
氷水浴内におけるＤＣＭ（３０ｍＬ）中２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１．１０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（７．３９ｇ、１０３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（６．５８ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物のｐＨをＫＨＳＯ４（水溶液）で５〜６に調整した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、黄色の固形物として標題化合物（８００ｍｇ、２５．２４％）を得た。
【０４２７】
２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノール（１０４．１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６３．５５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＯＰ（５２８．７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリルを無色油として得た（１８２ｍｇ、４８．６７％）。
【０４２８】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１５５．１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（１８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７５．３４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｒ）−２−フ
ェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，５，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１５２．１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７５．７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た（７０ｍｇ、２４．３１％）。
【０４２９】
（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、続いて、ホウ酸イソブチル（３３．５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示唆した後、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これをゲルカラム（メタノール溶出）によって更に精製して、（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（１３．５ｍｇ、２５．４７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ−１７］。
【０４３０】
実施例５５
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４３】
2021503471.tif 000245
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピリジン（７３７ｍｇ
、９．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（１０ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（７３７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【化２４４】
2021503471.tif 000246
【０４３１】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（７５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（１８ｍＬ）、ピリジン（０．６ｍＬ、３．００当量）を入れた。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６５５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１×１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム（飽和、１×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ（アセトニトリル）：水（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：水（１００：０）まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、０．３８８４ｇ（３０％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【化２４５】
2021503471.tif 000247
【０４３２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３６４ｍｇ（粗製）の（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］
カルバメートを明黄色固体として得た。
【化２４６】
2021503471.tif 000248
【０４３３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、３．００当量）、２−シアノ酢酸（７２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、１×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：水（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：水（１００：０）まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、１５０ｍｇ（３６％）の（３Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【化２４７】
2021503471.tif 000249
【０４３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（１６１．９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（０．１５６ｍＬ、５．００当量）、ＴＭＳＣｌ（０．１６８ｍＬ、５．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を１×１００ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で６０．０％ＡＣＮ→９０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、８３ｍｇ（４１．８３％）の（３Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２
−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【化２４８】
2021503471.tif 000250
【０４３５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（６ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（２．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール相を凍結乾燥で乾燥させた。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で２８．０％ＡＣＮ→３９．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、凍結乾燥後に、２５．３ｍｇ（３８％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１［Ｍ−１７］。
【０４３６】
実施例５６
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４９】
2021503471.tif 000251
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル］酢酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７０３．２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．５００当量）、ＤＩＰＥＡ（４７８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（４１４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（２４：１）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、４４０ｍｇ（６８．０％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【化２５０】
2021503471.tif 000252
【０４３７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、２００ｍｇ（９６．２％）のＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチ
ル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミドを褐色油として得た。
【化２５１】
2021503471.tif 000253
【０４３８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミド（１９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１７７．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ酢酸（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．９８当量）、ＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（３０：７０）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、１８０ｍｇ（８０．１３％）の２−［（３Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを明黄色固体として得た。
【化２５２】
2021503471.tif 000254
【０４３９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２８０．９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（１８７．９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４．９９当量）、クロロトリメチルシラン（２８７．１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４．９９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３
．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で５０％相Ｂ→８０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１４０ｍｇ（４０．６７％）の２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た。
【化２５３】
2021503471.tif 000255
【０４４０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５６．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（４ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で６５％相Ｂ→９５％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、４９．５ｍｇ（５１．９％）の（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ−１７］。
【０４４１】
実施例５７
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２５４】
2021503471.tif 000256
イソブチルアルデヒド（４．０４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｂｒ２（６．２８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、水（４５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５ｍＬ）及びブライン（４５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を真空下で濃縮し、６ｇの２−ブロモ−２−メチルプロパナールを無色液体として得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０４４２】
２−ブロモ−２−メチルプロパナールの一部（３．５ｇ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温させ、６時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを無色固体として得た（１．４ｇ）。
【化２５５】
2021503471.tif 000257
【０４４３】
氷水浴内におけるＤＣＭ（３０ｍＬ）中２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１．１０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（７．３９ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（６．５８ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物のｐＨをＮａＨＳＯ４（水溶液）で５〜６に調整した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、８００ｍｇの２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸を黄色固体として得た。
【化２５６】
2021503471.tif 000258
【０４４４】
２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノール（１５６．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５２．５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＯＰ（５４３．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリルを無色油として得た（１７０ｍｇ、３９．２％）。
【化２５７】
2021503471.tif 000259
【０４４５】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１４２．７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７３．０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（１６１．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、４００ｍｇの（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを油として得て、これを更に精製せずに次の工程に用いた。
【化２５８】
2021503471.tif 000260
【０４４６】
（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次いで、ホウ酸イソブチル（１８０．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで更に精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を無色固体として得た（４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７［Ｍ＋２３］
【０４４７】
実施例５８
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２５９】
2021503471.tif 000261
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−２−イル］酢酸（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ
（６９８．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４７４．５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（４１０．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（９７：３）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、５００ｍｇ（７７．６％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【化２６０】
2021503471.tif 000262
【０４４８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（５３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ、３９．５２４当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（９６．４０％）の２−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを褐色油として得た。
【化２６１】
2021503471.tif 000263
【０４４９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（４３５．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１５７．３ｍｍｏｌ、１５３．９当量）、ＤＩＥＡ（３９６．３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ酢酸（８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５８３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（７０：３０
）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、４５０ｍｇ（８９．２％）の２−［（２Ｒ）−４−（２−シアノアセチル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを明黄色固体として得た。
【化２６２】
2021503471.tif 000264
【０４５０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｒ）−４−（２−シアノアセチル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２８０．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（１８７．４３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５．００１当量）、クロロトリメチルシラン（２８６．３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で５０％相Ｂ→８０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１２０ｍｇの２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た。
【化２６３】
2021503471.tif 000265
【０４５１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５６．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ
、２．９９８当量）、ヘキサン（４ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で２５％相Ｂ→４５％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、３６．６ｍｇ（３８．４０％）の（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１［Ｍ−１７］。
【０４５２】
実施例５９
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６４】
2021503471.tif 000266
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル］酢酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４７８．７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（４１３．９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、６００ｍｇ（９２．８％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【化２６５】
2021503471.tif 000267
【０４５３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、３２．８当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５２０ｍｇ（９９．６％）のＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミドを褐色油として得た。
【化２６６】
2021503471.tif 000268
【０４５４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミド（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４７６．８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．０１当量）、２−シアノ酢酸（１０４．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（７０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（７０：３０）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、５３０ｍｇ（８８．０％）の２−［（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを明黄色固体として得た。
【化２６７】
2021503471.tif 000269
【０４５５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（２５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２７６．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ピロリジン（１８５．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４．９９当量）、クロロトリメチルシラン（２８２．６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４．９９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で５０％相Ｂ→８０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１３１ｍｇ（３８．６％）の２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た。
【化２６８】
2021503471.tif 000270
【０４５６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（６５．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ヘキサン（５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４．３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で２５％相Ｂ→４５％）；検出器、ＵＶ。これにより、３８．４ｍｇ（５１．９％）の（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋１］。
【０４５７】
実施例６０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリ
ジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６９】
2021503471.tif 000271
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）及びピリジン（７０８ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ジトリクロロメチルカーボネート（４４２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、そのまま次工程で使用した。
【化２７０】
2021503471.tif 000272
【０４５８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２４ｍＬ）及びピリジン（７０７ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７８６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３．３３当量）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中懸濁液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、４００ｍｇ（８５．０１％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェ
ニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【化２７１】
2021503471.tif 000273
【０４５９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（１．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２４３ｍｇ（粗製）の（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得て、これをそのまま次の工程で使用した。
【化２７２】
2021503471.tif 000274
【０４６０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）、２−シアノ酢酸（７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５１当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、２３０ｍｇ（８１．８％）の（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【化２７３】
2021503471.tif 000275
【０４６１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（３０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ピロリジン（２０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＣＭ（２８ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（３０８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、１４０ｍｇ（３７．８％）の（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【化２７４】
2021503471.tif 000276
【０４６２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ヘキサン（６ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ、２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。２つの層を分離した。メタノール層を２０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分
取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で６０％Ｂ→８５％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：７分間。これにより、凍結乾燥後に、４４．０ｍｇ（４６．１６％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋１］、５０１［Ｍ−１７］。
【０４６３】
実施例６１
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２７５】
2021503471.tif 000277
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−２−イル］酢酸（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（６０４．９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４１１．２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．００２当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（３５６．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（９２：８）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、４７１．７ｍｇ（８４．５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【化２７６】
2021503471.tif 000278
【０４６４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（９５．３２％）の２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを褐色油として得た。
【化２７７】
2021503471.tif 000279
【０４６５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２０９．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０１当量）、２−シアノ酢酸（４６．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３０８．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５０４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（６２：３８）まで増加；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これにより、２２０ｍｇ（８２．６％）の２−［（２Ｓ）−４−（２−シアノアセチル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミドを明黄色固体として得た。
【化２７８】
2021503471.tif 000280
【０４６６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２Ｓ）−４−（２−シアノアセチル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］アセトアミド（２６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２８７．３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ピロリジン（１９２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４．９９当量）、クロロトリメチルシラン（２９３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４．９９当量）。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で４５％相Ｂ→７５％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１２１．３６ｍｇ（３４．４％）の２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た。
【化２７９】
2021503471.tif 000281
【０４６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．９９６当量）、ヘキサン（４ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０
ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３０％相Ｂ→６０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、４３．８１ｍｇ（５５．１５％）の（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１［Ｍ−１７］。
【０４６８】
実施例６２
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２８０】
2021503471.tif 000282
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（９．２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８２８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃にて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（３１６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【化２８１】
2021503471.tif 000283
【０４６９】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（６８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（１７．６ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８２８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５３３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムの上に、残渣をアプライした。これにより、７００ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−
３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【化２８２】
2021503471.tif 000284
【０４７０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、５７３ｍｇの（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【化２８３】
2021503471.tif 000285
【０４７１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）、ＴＥＡ（３７７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２．９４当量）、プロパ−２−エノイルクロライド（１３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１９当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をジクロロメタン（１×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で４５．０％ＡＣＮ→７０．０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１５０ｍｇ（２３％）の［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【化２８４】
2021503471.tif 000286
【０４７２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（６ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（５ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で３回洗浄した。メタノール層を水（１２ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１０．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、４０．１ｍｇ（４２％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５［Ｍ−１７］。
【０４７３】
実施例６３
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２８５】
2021503471.tif 000287
（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（１７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中１０％−５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇの１−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オンを無色油として得た。
【化２８６】
2021503471.tif 000288
【０４７４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、１−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（３７３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１１０ｍｇの（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを無色固体として得た。
【化２８７】
2021503471.tif 000289
【０４７５】
（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、続いてホウ酸イソブチル（６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示唆した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得て、これを、ゲルカラムによって精製して、２５ｍｇの（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋２３］。
【０４７６】
実施例６４
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル
）−３−メチルウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２８８】
2021503471.tif 000290
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．７８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。溶液を撹拌し、０℃に冷却した。トリフルオロアセチル２，２，２−トリフルオロアセテート（２．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、純粋の石油エーテルを酢酸エチル：石油エーテル（１：３）まで増加させるフラッシュシリカゲルカラムによって精製した。これにより、３．２０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【化２８９】
2021503471.tif 000291
【０４７７】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（３２ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。油中６０％ＮａＨ（４５４ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。メチルメタンスルホネート（１．３７ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６４ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、純粋の石油エーテルを酢酸エチル：石油エーテル（１：３）まで増加させるフラッシュシリカゲルカラムによって精製した。これにより、２．５ｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレ
ートを白色固体として得た。
【化２９０】
2021503471.tif 000292
【０４７８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７１ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（２３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解した。２つの層を分離した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．５０ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを明黄色油として得た。
【化２９１】
2021503471.tif 000293
【０４７９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＣＮ（１６ｍＬ）、ＴＥＡ（９７０ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ、４当量）及びＣＤＩ（１１６０ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で更に２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、９００ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［メチル（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【化２９２】
2021503471.tif 000294
【０４８０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［メチル（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ（２．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８３ｍｇ（９９％）の３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素を黄色油として得た。
【化２９３】
2021503471.tif 000295
【０４８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］尿素（４８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、２−シアノ酢酸（１３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、４３０ｍｇ（７８％）の３−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を明黄色固体として得た。
【化２９４】
2021503471.tif 000296
【０４８２】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（３８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１９ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（３８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（２６０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５当量）、及びクロロトリメチルシラン（３９６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、２００ｍｇ（４０％）の３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素を明黄色固体として得た。
【化２９５】
2021503471.tif 000297
【０４８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］尿素（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ヘキサン（８ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移
動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％Ｂ→４５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：７分間。これにより、１００ｍｇ（６３％）の（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８［Ｍ−１７）］。
【０４８４】
実施例６５
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２９６】
2021503471.tif 000298
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（７９３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．８５当量）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液、及びピリジン（４００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６５４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（２０：８０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、７４０ｍｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【化２９７】
2021503471.tif 000299
【０４８５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液、及びトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６４ｍｇの粗製（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化２９８】
2021503471.tif 000300
【０４８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液、ＴＥＡ（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３当量）、及びプロパ−２−エノイルクロライド（６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（５０：５０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、１１０ｍｇの（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化２９９】
2021503471.tif 000301
【０４８７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１５．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（３１％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ−１７］、４０９［Ｍ＋２３］。
【０４８８】
実施例６６
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化３００】
2021503471.tif 000302
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、（４−ＭｅＯＣ６Ｈ４）３Ｐ（０．２９４ｍＬ、０．０６当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．３２ｇ、１７．ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（２．２７ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、トルエン（９０ｍＬ）、及び１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を５
０℃で４８時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（０：１００−３：９７）を使用するシリカゲルカラムの上に、残渣をアプライした。これにより、２．２ｇ（５０％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，２−ジオキサボロランを明黄色液体として得た。
【化３０１】
2021503471.tif 000303
【０４８９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（０：１００−３：９７）を使用するシリカゲルカラムの上に、残渣をアプライした。これにより、２．２ｇ（７９％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを固体として得た。
【化３０２】
2021503471.tif 000304
【０４９０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１．４１ｍＬ、２２．１８ｍｍｏｌ、１．５４当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（６．８４ｍＬ、１．２当量）を、−１００℃で２０分間撹拌しながら滴下した。この混合物に、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（４．８２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、５分間撹拌しながら滴下して加えた。この混合物に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２２．８ｍＬ、０．８当量）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で１６時間終夜撹拌させ、次いで、室温まで加温させた。得られた混合物を濃縮した。残渣をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：９）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、４．８ｇ（８７％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを明黄色油として得た。
【化３０３】
2021503471.tif 000305
【０４９１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（４．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（４５ｍＬ）を入れた。この混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．２当量）を−７８℃で加えた。得られた溶液を、まず−７８℃で１６時間撹拌し、次いで、室温まで加温させた。残渣をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解した。固形物を濾別した。これにより、６．０ｇ（９４％）の［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミンを黄色固体として得た。
【化３０４】
2021503471.tif 000306
【０４９２】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミン（６．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この溶液に、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。この混合物に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１１．５ｍＬ）を−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で４時間、室温まで撹拌した。濾過によって固形物を回収した。これにより、３．９ｇ（８２％）の（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た。
【化３０５】
2021503471.tif 000307
【０４９３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この固体に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、続いてピリジン（０．２３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この溶液に、ジトリクロロメチルカーボネート（１４７．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【化３０６】
2021503471.tif 000308
【０４９４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＤＣＭ（７ｍＬ）、及びピリジン（０．２３８ｍＬ）を入れた。続いて、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ−水（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ−水（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、３３０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。
【化３０７】
2021503471.tif 000309
【０４９５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮
した。これにより、２７４ｍｇ（９９％）の（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを明黄色固体として得た。
【化３０８】
2021503471.tif 000310
【０４９６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．３２７ｍＬ）、及びプロパ−２−エノイルクロライド（０．０９５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ−：水（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：水（１００：０）まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０。これにより、０．３ｇ（７６％）の（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【化３０９】
2021503471.tif 000311
【０４９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３当量）、ヘキサン（１０ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（１０．９ｍＬ、２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１５％ＣＨ３ＣＮ→３５％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、３３．３ｍｇ（１５％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸を白色固体と
して得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋１］。
【０４９８】
実施例６７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３１０】
2021503471.tif 000312
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１９４．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３当量）、及びプロパ−２−エノイルクロライド（８７．１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、２２１ｍｇ（７３％）の（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【化３１１】
2021503471.tif 000313
【０４９９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１３２．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）、及びヘキサン（６ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を入れた。メタノ
ール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８
ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３５．０％ＡＣＮ→５９．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５７ｍｇ（３８％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋２３］。
【０５００】
実施例６８
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化３１２】
2021503471.tif 000314
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液、ＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）、２−シアノ酢酸（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（６０：４０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、１００ｍｇ（５３％）の（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化３１３】
2021503471.tif 000315
【０５０１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液、２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（１２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＭＳＣｌ（１９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（７０：３０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、１５０ｍｇ（６２％）の（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化３１４】
2021503471.tif 000316
【０５０２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（４ｍＬ）、ヘキサン（４ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３当量）を入れ
た。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４分間で３９％ＡＣＮ→６３％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、２６ｍｇ（２３％）の（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋１］。
【０５０３】
実施例６９
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化３１５】
2021503471.tif 000317
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、３当量）、２−シアノ酢酸（７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＨＡＴＵ（６３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：水（５：９５）、１時間以内にＡＣＮ：水（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、２９０ｍｇ（９３％）の（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【化３１６】
2021503471.tif 000318
【０５０４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（０．２１２ｍＬ、５当量）、ＴＭＳＣｌ（０．２２３ｍＬ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：水（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：水（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、２０５ｍｇ（５６％）の（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート、を灰白色固体として得た。
【化３１７】
2021503471.tif 000319
【０５０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート、（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）、ヘキサン（８ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（３．６ｍＬ、１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール相を凍結乾燥器内で乾燥させた。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分間で２５％ＡＣＮ→３４％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６７ｍｇ（３２％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１
−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９［Ｍ＋１］。
【０５０６】
実施例７０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１８】
2021503471.tif 000320
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（１５ｇ、１０３．７５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２９ｇ、１１４．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｕＩ（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。この混合物に、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）リチウム（１３．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（２２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２２５ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた溶液をエチルアセテートで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、純粋の石油エーテルを酢酸エチル：石油エーテル（１：３）まで増加させるフラッシュシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１５．３ｇ（６２％）の２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油として得た。
【化３１９】
2021503471.tif 000321
【０５０７】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５００ｍＬの丸底フラスコに、２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．３ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（１４．３ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．３当量）及びエトキシエタン（１５３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を、純粋の石油エーテルを酢酸エチル：石油エー
テル（１：３）まで増加させるフラッシュシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１６．７ｇ（８９％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを無色油として得た。
【化３２０】
2021503471.tif 000322
【０５０８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びＤＣＭ（７．６０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。溶液を−１００℃まで冷却した。得られた溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を−１００℃で２０分間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（１６．７ｇ、５８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５７ｍＬ）中溶液を、冷却した混合物に１５分間以内で滴下して加えた。５分後、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、０．９当量）を、冷却した混合物に１０分間以内で滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。２つの層を分離した。水性層をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を、純粋の石油エーテルを酢酸エチル：石油エーテル（１：３）まで増加させるフラッシュシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１７．５ｇ（９０％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを無色油として得た。
【化３２１】
2021503471.tif 000323
【０５０９】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（１７．５ｇ、５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（１７５ｍＬ）を入れた。溶液を−７８℃まで冷却した。得られた混合物に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ、６２．４ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温させ、反応物を一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣に、ヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固形物を濾別した。濾過ケークをヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空下で
濃縮した。これにより、１８．２ｇ（７６％）の［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミンを明黄色油として得た。
【化３２２】
2021503471.tif 000324
【０５１０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミン（１８．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１当量）及びヘキサン（１８２ｍＬ）を入れた。混合物を−７８℃に冷却した。得られた混合物に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２９．７ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温させ、その後、３時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをヘキサン（９０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、１１．７ｇ（８４％）の（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩を明黄色固体として得た。
【化３２３】
2021503471.tif 000325
【０５１１】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（２３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ジトリクロロメチルカーボネート（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、冷却した混合物に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、そのまま次工程で使用した。
【化３２４】
2021503471.tif 000326
【０５１２】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（２８４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（２３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．７当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．２４当量）のＤＣＭ中懸濁液を、冷却した混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、５０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、２５０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【化３２５】
2021503471.tif 000327
【０５１３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２０４ｍｇ（９９％）の（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た
。
【化３２６】
2021503471.tif 000328
【０５１４】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。この冷却した混合物に、プロパ−２−エノイルクロライド（５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、４５分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、１６０ｍｇ（７０％）の（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを無色油として得た。
【化３２７】
2021503471.tif 000329
【０５１５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。２つの層を分離した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１４％Ｂ→４４％Ｂ；ＵＶ  ２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．６２分間。これにより、５０ｍｇ（４３％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ：３４７［Ｍ−１７］。
【０５１６】
実施例７１
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化３２８】
2021503471.tif 000330
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた混合物を、（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（３４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（１ｓ，４Ｓ）−７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバメートを白色固体として得た（１００ｍｇ、２８％）。
【化３２９】
2021503471.tif 000331
【０５１７】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中有溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、続いてホウ酸イソブチル（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、その後凍結乾燥して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ
によって精製し、（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸を白色固体として得た（４９ｍｇ、５９％）。
【０５１８】
実施例７２
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３３０】
2021503471.tif 000332
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）、２−シアノ酢酸（４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの添加順で入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、２５０ｍｇ（９１％）の（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを明黄色固体として得た。
【化３３１】
2021503471.tif 000333
【０５１９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２４３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（１７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、５当量）、及びクロロトリメチルシラン（２６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１６６ｍｇ（５２％）の（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを明黄色固体として得た。
【化３３２】
2021503471.tif 000334
【０５２０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）、ヘキサン（７ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール層を水（２５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって乾燥して
、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３３％相Ｂ→６３％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、９２ｍｇ（５２％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］。
【０５２１】
実施例７３
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化３３３】
2021503471.tif 000335
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＭＳＣｌ（２３４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３０：７０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、１６０ｍｇ（５４％）の（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１
．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを無色油として得た。
【化３３４】
2021503471.tif 000336
【０５２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ヘキサン（４ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（５７．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３４％ＣＨ３ＣＮ→６４％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、５９ｍｇ（５５％）の（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９［Ｍ＋１］。
【０５２３】
実施例７４
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３３５】
2021503471.tif 000337
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４５．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．２２当量）、２−フルオロプロパ−２−エン酸（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（２０２．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：１００）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（９９：１）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１５７ｍｇ（８７％）の（３Ｓ）−１−（２−フルオロプロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化３３６】
2021503471.tif 000338
【０５２４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−フルオロプロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１８９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＭｅＯＨ（６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３当量）、ヘキサン（６ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を投入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール層を水（２５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１５％相Ｂ→４５％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５２ｍｇ（３７％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ−１７］。
【０５２５】
実施例７５
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３３７】
2021503471.tif 000339
メチル２−フルオロアクリレート（１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４６０．１６ｍｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物であるリチウム２−フルオロアクリレート（１．０５ｇ）を得た。粗生成物を精製することなく、そのまま次の工程で使用した。
【０５２６】
粗製のリチウム２−フルオロアクリレート（２１５ｍｇ）、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、続いて、ＰｙＢＯＰ（１．１７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中１０％〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−１−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１４ｍｇ、２６％）を無色油として得た。
【０５２７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１７０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−１−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（２０２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中でよく撹拌した溶液何に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た（１８０ｍｇ、５８％）。
【０５２８】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、その後イソブチルボロン酸（１０１．４８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム）によって精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−フルオロアクリロイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た（４９ｍｇ、３６％）。
【０５２９】
実施例７６
（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３３８】
2021503471.tif 000340
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１−（１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（４０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを
白色固体として得た（１５０ｍｇ、３６％）。
【０５３０】
（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、その後ホウ酸イソブチル（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−アクリロイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た（６２ｍｇ、５５％）。
【０５３１】
実施例７７
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化３３９】
2021503471.tif 000341
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最終的に減圧下で
濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバメートを白色固体として得た（１００ｍｇ、３９％）。
【０５３２】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、その後ホウ酸イソブチル（６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を、水（２０ｍＬ）、その後１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで更に精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸を白色固体として得た（６４ｍｇ、７３％）。
【０５３３】
実施例７８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３４０】
2021503471.tif 000342
２５ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン
−１−イル）−２−メチルプロパナール（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（１４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５当量）、及びクロロトリメチルシラン（２１０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、６０分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１７０ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色油として得た。
【化３４１】
2021503471.tif 000343
【０５３４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（６０５ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、３当量）、ヘキサン（３０ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１３分間で３４％相Ｂ→４０％；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これにより、３９６ｍｇ（３７％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９［Ｍ−１７］。
【０５３５】
実施例７９
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３４２】
2021503471.tif 000344
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液、２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパナール（３８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（２１６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＭＳＣｌ（３３０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（９９：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、３１０ｍｇ（７４％）の（３Ｓ）−１−（２−シアノ−２−［２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン］アセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを無色油として得た。
【化３４３】
2021503471.tif 000345
【０５３６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノ−２−［２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン］アセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（９０ｍｇ、１当量）を、その後ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、２０当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（６７ｍｇ、３当量）を投入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノールを水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で５％ＡＣＮ→９５％）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１６．３ｍｇの（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋１］。
【０５３７】
実施例８０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３４４】
2021503471.tif 000346
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、その後２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナール（３１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（２１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＴＭＳＣｌ（３３０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５当量）を投入した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムで残渣を精製した。これにより、２７０ｍｇ（６９％）の（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【化３４５】
2021503471.tif 000347
【０５３８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を、その後ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（４７．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１５％ＣＨ３ＣＮ→３５％）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、３２ｍｇ（３８％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋１］。
【０５３９】
実施例８１
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３４６】
2021503471.tif 000348
氷水浴中の、２−メチル−２−モルホリノプロパナール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート（１．３５ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーとヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノエートを黄色油として得た（２ｇ、７５％）。
【０５４０】
丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノエート（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、その後ＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌した後、濃縮し、２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エン酸化合物を黄色油ＴＦＡ塩として得た（７００ｍｇ、３２％）。
【０５４１】
２−シアノ−４−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−２−エン酸（５７７ｍｇ、粗製）、（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（２２９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）中混合物に、ＰｙＢＯＰ（１．１１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中１０％〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ（orpholinopent）−２−エンニトリル（３００ｍｇ、５０％）を無色油として得た。
【０５４２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（８９ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を、２−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エンニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１６．２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１００．６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ  １１６．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中でよく撹拌した溶液に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た（８４ｍｇ、４３％）。
【０５４３】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を、その後イソブチルボロン酸（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を、水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム）で更に精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た（１３ｍｇ、１９％）。
【０５４４】
実施例８２
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３４７】
2021503471.tif 000349
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、２−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エンニトリル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液内に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中５０−９０％ＥｔＯＡｃ勾配によって精製して、（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色油として得た（３５ｍｇ、１８％）。
【０５４５】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、その後ホウ酸イソブチル（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌後、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た（２２ｍｇ、８２％）。
【０５４６】
実施例８３
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３４８】
2021503471.tif 000350
５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、その後メチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（１３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（６０：４０）を用いるシリカゲルカラムで精製した。これにより、１３０ｍｇ（５２％）のメチル４−［４−シアノ−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボニル］ブタ−３−エン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【化３４９】
2021503471.tif 000351
【０５４７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−［４−シアノ−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボニル］ブタ−３−エン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物のヘキサン層を廃棄し、その後、メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させた。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（７分間で３０％ＭｅＣＮ→４５％）；検出器、ＵＶ：２２０ｎｍ。これにより、２８ｍｇ（３４％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋１］。
【０５４８】
実施例８４
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３５０】
2021503471.tif 000352
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中でよく撹拌した溶液内に、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最終的に減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た（１９０ｍｇ、６４％）。
【０５４９】
（（１ｓ，４Ｓ）−７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を、その後ホウ酸イソブチル（８３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物からヘキサン層を廃棄した。メタノール層を、水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで更に精製して、（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）
−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸を白色固体として得た（５５ｍｇ、３６％）。
【０５５０】
実施例８５
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３５１】
2021503471.tif 000353
（Ｃ＊における（Ｒ）−及び（Ｓ）−の混合物）
工程１
【化３５２】
2021503471.tif 000354
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、ピリジン（２．２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。これに続いて、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（８．４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を、０℃撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１０：９０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、２．５ｇ（４７．１６％）のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−［［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０５５１】
工程２
【化３５３】
2021503471.tif 000355
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−［［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（７１８ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、３当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，
９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（７９４．２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＭＡＰ（２８９．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１０：９０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をアプライした。これにより、５００ｍｇ（３９．１０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色油として得た。
【０５５２】
工程３
【化３５４】
2021503471.tif 000356
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１３当量）、及びＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ、３１．１９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、５７０ｍｇ（粗製）の３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０５５３】
工程４
【化３５５】
2021503471.tif 000357
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（３９２．９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、３当量）、及びプロパ−２−エノイルクロライド（１４０．６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（３０：７０）を用いたシリカゲルカラムに残渣をア
プライした。これにより、２６０ｍｇの３−メチル−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０５５４】
工程５
【化３５６】
2021503471.tif 000358
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（最初のピーク）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（１ｍＬ、２０当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（１８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１４．１ｍｇの（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．０［Ｍ＋２３］。
【０５５５】
実施例８６
（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３５７】
2021503471.tif 000359
工程１：
【化３５８】
2021503471.tif 000360
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、３当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れた。この溶液に、ビス（２，
５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（３．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、４．０ｇ（９８％）を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０５５６】
工程２：
【化３５９】
2021503471.tif 000361
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５，７ａ−テトラメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）をｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌させた。反応混合物に水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗製油まで濃縮し、これを順相シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカラムサイズ、１Ｌの溶媒を用いるＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、１．７ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５５７】
工程３：
【化３６０】
2021503471.tif 000362
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、工程２のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に入れた。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌させた。粗製物を油ま
で濃縮し、高真空下で一晩置いた後、アゼチジン−３−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋１］。
【０５５８】
工程４：
【化３６１】
2021503471.tif 000363
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を工程３のアゼチジン−３−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１．３７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌させた。反応混合物に水（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×４０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗製油まで濃縮し、これを順相シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカラムサイズ、溶出に１Ｌを用いるＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。所望の画分を濃縮し、８００ｍｇ（５２％）の（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０５５９】
工程５：
【化３６２】
2021503471.tif 000364
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、イソブチルボロン酸（６５５．７３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、工程４の（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（８００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）、ヘキサン（１０ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中溶液に入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を油まで濃縮して、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、７８ｍｇ（１４％）の（Ｒ）−（１−（（（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋１］。
【０５６０】
実施例８７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３６３】
2021503471.tif 000365
工程１：
【化３６４】
2021503471.tif 000366
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エン酸（３．１ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の溶液内にいれ、次いで、１０分間室温で撹拌させた。ＨＡＴＵ（９．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を２時間継続した。混合物にＤＣＭ（２×７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７２８ｍｇ（１５％）の（Ｅ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンニトリルを純粋油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋１］。
【０５６１】
工程２：
【化３６５】
2021503471.tif 000367
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、（Ｅ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンニトリル（７２８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液中に加えた。得られた溶液を徐々に室温まで加温させた。反応混合物を２０分間撹拌し、そのまま工程３で使用した。
【０５６２】
工程３：
【化３６６】
2021503471.tif 000368
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５，７ａ−テトラメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、工程２の反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌させ、粗製物を油まで濃縮し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。回収した所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、１５２ｍｇ（１５％）の（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８［Ｍ＋１］。
【０５６３】
工程４：
【化３６７】
2021503471.tif 000369
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、イソブチルボロン酸（８４．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヘキサン（７ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の溶液内に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。回収した所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で中和した。有機層を濃縮し、アセトニトリル：水（１０ｍＬ、７：３）で希釈し、凍らせた後に凍結乾燥し、２０ｍｇ（１７％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋１−１８］。
【０５６４】
実施例８８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３６８】
2021503471.tif 000370
工程１：
【化３６９】
2021503471.tif 000371
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、塩化アクリロイル（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液中に加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌させた。反応混合物に水（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×４０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗製油まで濃縮し、これを順相シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカラムサイズ、総量５００ｍＬの溶出液を用いるＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。所望の画分を濃縮し、７７２ｍｇ（４２％）の１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを油として得た。
【０５６５】
工程２：
【化３７０】
2021503471.tif 000372
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（７７２ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に加えた。得られたものを、室温で１時間撹拌させた。反応混合物に水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、２５ｇカラムサイズ、０−１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、７７５ｍｇ（５０％）の（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）［（３Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−３−イル］カーボネートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋１］。
【０５６６】
工程３
【化３７１】
2021503471.tif 000373
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５，７ａ−テトラメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（３８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）［（３Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−３−イル］カーボネート（４８８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌させた。混合物に水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、２５ｇカラムサイズ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−２０％勾配を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、４２０ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋１］。
【０５６７】
工程４：
【化３７２】
2021503471.tif 000374
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、イソブチルボロン酸（２７５．４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４２０．００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮した後、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＡＣＮ：水（１０ｍＬ、７：３）に希釈して後に凍らせ、凍結乾燥し、９３ｍｇ（３１％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋１−１８］。
【０５６８】
実施例８９
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリ
ジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３７３】
2021503471.tif 000375
工程１：
【化３７４】
2021503471.tif 000376
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４２８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の溶液に入れ、次いで、１０分間撹拌させた。ＨＡＴＵ（９３３．５１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後２時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（２×７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４００ｍｇ（７８％）の４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペンタ−２−エンニトリルを油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋１］。
【０５６９】
工程２：
【化３７５】
2021503471.tif 000377
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（３９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペンタ−２−エンニトリル（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗製油まで濃縮し、これを、２５ｇカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０−１５％を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２８２ｍｇ（４８％）の［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタ−２−エノイル］ピロリジン−３−イル］（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネートを固体として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］。
【０５７０】
工程３：
【化３７６】
2021503471.tif 000378
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５，７ａ−テトラメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタ−２−エノイル］ピロリジン−３−イル］（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（２７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液内に加えた。得られたものを室温で１．５時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、油まで濃縮して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（５０ｍＬ）で中和し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮生成物を、高真空内で一晩置き、２５２ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３９［Ｍ＋１］。
【０５７１】
工程４：
【化３７７】
2021503471.tif 000379
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、イソブチルボロン酸（８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）、ヘキサン（７ｍＬ）、及び１Ｎ
ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の溶液内に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で中和した。有機層を濃縮し、アセトニトリル：水（１０ｍＬ、７：３）で希釈し、凍らせた後に凍結乾燥し、８４ｍｇ（４２％）の（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキ
シ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋１−１８］。
【０５７２】
実施例９０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３７８】
2021503471.tif 000380
第１工程で（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３１４．６１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例８９の手順に従い、１６８ｍｇ（６１％）の標題化合物である、（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋１−１８］。
【０５７３】
実施例９１
（（１Ｒ）−１−（（（（１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３７９】
2021503471.tif 000381
（Ｃ＊における（Ｒ）−及び（Ｓ）−の混合物）
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−［［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２当量）、（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（９３６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ  １当量）、及びＤＭＡＰ（３２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１０：９０）を用いるシリカゲルカラムで精製した。これにより、６００ｍｇ（４０．９％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（［［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０５７４】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（［［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４０１ｍｇ（粗製）の３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０５７５】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（４０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（２６５．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３当量）、及びプロパ−２−エノイルクロライド（９５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９０ｍｇ（２０％）の３−メチル−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０５７６】
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、２０当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（２９．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（８ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で１８％ＣＨ３ＣＮ→４３％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これにより、１９．１ｍｇ（５０．７％）の標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋２３］。
【０５７７】
実施例９２〜９３
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（実施例９２）
【化３８０】
2021503471.tif 000382
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（実施例９３）
【化３８１】
2021503471.tif 000383
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（１．７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（３．９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６当量）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３当量）、及び実施例８５で調製した３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５００ｍｇの１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］−３−メチルピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０５７８】
工程２
１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ）を、以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨ
ＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で３０Ｂ→３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；これにより、５０ｍｇの１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートの各異性体が単離された。最初に、及び２番目に溶出する異性体を実施例８５の最終工程のように処理し、標題化合物９２及び９３を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．１［Ｍ＋１］。
【０５７９】
実施例９４
（（１Ｒ）−１−（（（（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３８２】
2021503471.tif 000384
（Ｃ＊における（Ｒ）−及び（Ｓ）−の混合物）
実施例９２及び９３で用いた手順に従うが、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩を（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩に置き換えて、標題化合物（ジアステレオ異性体を分離しなかった）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ−１７］。
【０５８０】
実施例９５
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３８３】
2021503471.tif 000385
工程１
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（１５４０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（５ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（５９０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０５８１】
工程２
【化３８４】
2021503471.tif 000386
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（１３６０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０３当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１５７０ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、３．０８当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０４０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製し、１５２０ｍｇ（７３．２％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０５８２】
工程３
【化３８５】
2021503471.tif 000387
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４４０ｍｇ（９８．８％）の（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色油として得た。
【０５８３】
工程４
【化３８６】
2021503471.tif 000388
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（１８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０２当量）、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．０４当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、６．０７当量）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。この後、（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、２００ｍｇ（８１．７％）の（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを明黄色油として得た。
【０５８４】
工程５
【化３８７】
2021503471.tif 000389
１００ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（６ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール層を水（２５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して８０．４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋１］。
【０５８５】
実施例９６
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）
メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３８８】
2021503471.tif 000390
工程１
【化３８９】
2021503471.tif 000391
１００ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、３．０３当量）、２−シアノ酢酸（８７．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨＡＴＵ（５９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、４１２ｍｇ（８１％）の（（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色固体として得た。
【０５８６】
工程２
【化３９０】
2021503471.tif 000392
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）、ＴＥＡ（４．２２ｇ、４１．７０ｍｍｏｌ、３．０１当量）、及び２−ブロモ−２−メチルプロパナール（３．１５ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムで精製し、１．９０ｇ（６３．９％）のメチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０５８７】
工程３
【化３９１】
2021503471.tif 000393
５０ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、メチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３８．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．１７当量）、ピロリジン（１２６．１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴＭＳＣｌ（１８８．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４．９０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、１６９ｍｇのメチル４−（４−シアノ−２−メチル−５−オキソ−５−（（Ｓ）−３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ペンタ−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを明黄色油として得た。
【０５８８】
工程４
実施例９５の工程５の手順に従い、（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋１］。
【０５８９】
実施例９７及び９８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（実施例９７）
【化３９２】
2021503471.tif 000394
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（実施例９８）
【化３９３】
2021503471.tif 000395
実施例９７及び９８の標題化合物を、実施例８０に記載の方法を用いるが、２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナールを（Ｓ）−２−メチル−２−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）プロパナール及び（Ｒ）−２−メチル−２−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）プロパナールにそれぞれ置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６［Ｍ−１７］及び５５４［Ｍ＋１］。
【０５９０】
実施例９９
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９４】
2021503471.tif 000396
実施例９５の方法を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋１］。
【０５９１】
実施例１００
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９５】
2021503471.tif 000397
工程１
２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン
−３−イルカルバメート（４５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（９３５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１８３ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを明黄色油として得た。
【０５９２】
工程２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１ｍＬジオキサン中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した後、真空下で濃縮し、２５５ｍｇの（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩を白色固体として得て、これを次工程にそのまま使用した。
【０５９３】
工程３
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＳＣ（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を−１５℃で処理し、１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、１７０ｍｇ（６４％）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色油として得た。
【０５９４】
工程４
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル塩酸塩（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を２時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、１６０ｍｇ、（５７％）の１−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）尿素を無色油として得た。
【０５９５】
工程５
１−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）尿素（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に、ヘキサン（２ｍＬ）及
び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を、続いてホウ酸イソブチル（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥によって乾燥させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇの（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］。
【０５９６】
実施例１０１
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９６】
2021503471.tif 000398
実施例１００で使用した方法でアルバ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメートに置き換えて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋１］。
【０５９７】
実施例１０２
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９７】
2021503471.tif 000399
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中５０％−８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇ（５３％）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを無色油として得た。
【０５９８】
工程２
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、ＤＳＣ（２８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０ｍｇ（８％）の（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネートを無色油として得た。
【０５９９】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温で滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでの分取ＴＬＣで精製し、２０ｍｇ（５８％）の（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを無色油として得た。
【０６００】
工程４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を、次いでホウ酸イソブチル（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈した後、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋２３］。
【０６０１】
実施例１０３
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９８】
2021503471.tif 000400
工程１
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１６ｍＬ）及びピリジン（５５２ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ジトリクロロメチルカーボネート（３４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、そのまま次工程で使用した。
【０６０２】
工程２
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（７０２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（１６５４ｍｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（クロロカルボニル）オキシ］アゼパン−１−カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ中溶液を滴下して加え、得られた混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた溶液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、４５分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、７００ｍｇ（６１．９％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【０６０３】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及び２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（３ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。これにより、５７０ｍｇ（９９．９％）のアゼパン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色油として得た。
【０６０４】
工程４
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、アゼパン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ酢酸（１６５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＣＭ（１７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５０３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（７３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、４０分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、５６０ｍｇ（８５％）の１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを明黄色固体として得た。
【０６０５】
工程５
１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−
［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｌｕｘ  ５ｕｍセルロース−４、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−分取グレード：５０；流量：１８０ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ；ＲＴ：３．９４分間。これにより、１７０ｍｇ（３０．３６％）の（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（最初の溶出ピーク）を明黄色固体として得た。立体化学性を、文献の方法（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１３，１７，１５６８−１５７１）によって調製されたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの単一の異性体から作られた化合物との相間によって割り当てた。
【０６０６】
工程６
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（１５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＣＭ（１７ｍＬ）、ピロリジン（１２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＴＭＳＣｌ（１８２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、２００ｍｇ（９２％）の（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを明黄色固体として得た。
【０６０７】
工程７
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、メタノール（４ｍＬ）、ヘキサン（４ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、６当量）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２つの層を分離した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で２５％Ｂ→４０％Ｂ；ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．７２分間。これにより、８７．９ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋１］。
【０６０８】
実施例１０４
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９９】
2021503471.tif 000401
実施例１０３の工程５で２番目に溶出される異性体である（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートから、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋１］。
【０６０９】
実施例１０５
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４００】
2021503471.tif 000402
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（最初に溶出する異性体、実施例１０３）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（１０４．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３当量）、ピロリジン（７０．１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＭＳＣｌ（１０７．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２〜３時間撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＣＨ３ＣＮ、２０分間で５％〜１００％勾配；検出器、ＵＶ
２２０ｎｍ。これにより、１１０ｍｇ（７５．３６％）の１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］アゼパン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【０６１０】
実施例１０３の工程７のボロネートの加水分解により、３９ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋１］。
【０６１１】
実施例１０６
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０１】
2021503471.tif 000403
実施例１０５の（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２番目に溶出する異性体、実施例１０３）から進め、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋１］。
【０６１２】
実施例１０７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０２】
2021503471.tif 000404
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（最初に溶出する異性体、実施例１０３）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ピロリジン（１４１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びクロロトリメチルシラン（２１４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１９：１）、４５分間以内に１００％ＣＨ３ＣＮまで増加；検出器、ＵＶ  ２
２０ｎｍ。これにより、２１０ｍｇ（７５．７２％）のメチル４−［４−シアノ−２−メチル−４−［３−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）アゼパン−１−カルボニル］ブタ−３−エン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（最初のピーク）を明黄色固体として得た。実施例１０３の工程７のように進め、６０ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋１］。
【０６１３】
実施例１０８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０３】
2021503471.tif 000405
実施例１０７の（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）アゼパン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２番目に溶出する異性体、実施例１０３）から進め、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋１］。
【０６１４】
実施例１０９
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０４】
2021503471.tif 000406
工程１
２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．４８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。粗製物を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでの分取ＴＬＣで精製し、２００ｍｇ  ４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリルを黄色油として得た。
【０６１５】
工程２
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、ＤＳＣ（２３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を、１００％ＥＡで溶出するシリカゲルでの分取ＴＬＣで精製し、１６０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレートを無色油として得た。
【０６１６】
工程３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温で滴下して加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでの分取ＴＬＣで精製し、１２０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを無色油として得た。
【０６１７】
工程４
実施例１０２の工程４の手順に従い、３７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］。
【０６１８】
実施例１１０
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０５】
2021503471.tif 000407
実施例１０２のように進めるが、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋２３］。
【０６１９】
実施例１１１
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０６】
2021503471.tif 000408
実施例１０９の手順に従うが、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］。
【０６２０】
実施例１１２
（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０７】
2021503471.tif 000409
実施例１０１で使用された方法によって、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋１］。
【０６２１】
実施例１１３
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０８】
2021503471.tif 000410
実施例１０９の手順に従うが、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］。
【０６２２】
実施例１１４
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０９】
2021503471.tif 000411
工程１
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（４７０ｍｇ、２．０６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（８０２ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（４９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）の溶液を滴下した。これに、ＤＭＡＰ（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、そのまま次工程で使用した。
【０６２３】
工程２
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩（６８３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（７８９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、工程１のｔｅｒｔ−ブチル１−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを明黄色固体として得た。
【０６２４】
工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．４３ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．１５ｇの（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色油として得た。
【０６２５】
工程４
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１．１５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３
０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（０．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．９０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、９００ｍｇの（７−（２−シアノアセチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを黄色固体として得た。
【０６２６】
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（１．９７ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、エトキシエタン（２０ｍＬ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ、２．９６当量）を入れた。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルカラムの上に、残渣をアプライした。これにより、１．５ｇ（９３．２５％）の２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチルプロパナールを明黄色油として得た。
【０６２７】
工程６
５０ｍＬの丸底フラスコに、（７−（２−シアノアセチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチルプロパナール（１７１．２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ピロリジン（２１９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＴＭＳＣｌ（３３４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５）、４５分間以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで増加；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１３３ｍｇの（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを明黄色固体として得た。
【０６２８】
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（６６．８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（４ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製し：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅ
ｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で２０％相Ｂ→４０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ、６２．３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋１］。
【０６２９】
実施例１１５
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１０】
2021503471.tif 000412
実施例１０２のように進めるが、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋２３］。
【０６３０】
実施例１１６
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１１】
2021503471.tif 000413
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋１）。
【０６３１】
実施例１１７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸
【化４１２】
2021503471.tif 000414
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３０ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（１２０．０ｍＬ）を含む５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１２９．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、１当量）を、−６０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−６０℃で３０分間撹拌した。これに、シクロペンタノン（１８．０ｇ、２１４．３６ｍｍｏｌ、０．８３当量）を−６０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、更に１時間−６０℃で撹拌させた。次いで、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、室温まで加温させた。得られた混合物を、１５０ｍＬの酢酸エチルと１５０ｍＬの水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３０．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセテートを黄色液体として得た。
【０６３２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセテート（３０．０ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を含む１０００ｍＬの丸底フラスコに、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（１７．０６ｇ、４４９．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を加温させ、室温で一晩撹拌した。次いで、１７．０ｍＬの水、１７．０ｍＬの１５％ＮａＯＨ、及び５１．０ｍＬの水を加えることによって反応をクエンチした。固体を濾過により除去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１２ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタン−１−オールを明黄色油として得た。
【０６３３】
工程３
５００ｍＬの丸底フラスコ中の１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタン−１−オール（１２ｇ、９２．１７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）、及びＩＢＸ（３８．７２ｇ、１３８．２６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、３０℃で２時間撹拌した。次いで、２００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を加えることによって反応をクエンチした。固体を濾過により除去した。濾液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム（水溶液）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１．０ｇ（９３．１１％）の２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアルデヒドを黄色油として得た。
【０６３４】
工程４
１０００ｍＬの丸底フラスコに、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアルデヒド（１１ｇ、１．１０当量）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．４７ｇ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４４．４１ｇ、２当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次に６００ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。固体を濾過により除去した。濾液を、３×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム（水溶液）（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１．０ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを黄色油として得た。
【０６３５】
工程５
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８ｇ、３４．５８０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、及び２，６−ジメチルピリジン（７．４１ｇ、６９．１５２ｍｍｏｌ、２．
００当量）を入れた。反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１３．７１ｇ、５１．８６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。次に１００ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６．０ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色油として得た。
【０６３６】
工程６
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、ＰＣｙ３．ＨＢＦ４（２３３．７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トルエン（１．６５ｍＬ）、ＣｕＳＯ４（５０．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＢｎＮＨ２（０．３４７ｍＬ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を１０分間室温で撹拌し、その後、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．２４５ｇ、１２．７７９ｍｍｏｌ、２．０１当量）のトルエン（１３．７５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を一晩室温にて撹拌して、その後、１×１００ｍＬの水で洗浄した。得られた溶液を、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、２．２ｇ（粗製）の（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色油として得た。
【０６３７】
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、４．６４５ｍｍｏｌ、１当量）、エトキシエタン（２０ｍＬ）、及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（５．４２ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ、６．８４当量）を入れた。得られた溶液を一晩室温にて撹拌して、その後、濃縮した。残渣を１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。得られた混合物を、１×１００ｍＬの水及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、２．１６ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色油として得た。
【０６３８】
工程８
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、４．７５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を含む２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＢＦ３．
Ｅｔ２Ｏ（１．１７５ｍＬ、９．２７２ｍｍｏｌ、１．９５当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ−分取ＨＰＬＣで精製し、１．６ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色油として得た。
【０６３９】
工程９
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、２．５４２ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（１５ｍＬ、１７７．０６１ｍｍｏｌ、６９．６５当量）、及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ、９８．７３６ｍｍｏｌ、３８．８４当量）を入れた。得られた溶液を１時間室温にて撹拌して、その後、濃縮した。これにより、８２０ｍｇ（粗製）の（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩を黄色油として得た。
【０６４０】
工程１０及び１１
（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを、（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩を（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩の代わりにした以外は、実施例６０に記載されるように調製した。
【０６４１】
工程１２
（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりにした以外は、実施例８９、工程１に記載されるように調製した。
【０６４２】
工程１３
標題化合物を、（３Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０
＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを、（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートの代わりにした以外は、実施例８９、工程４に記載されるように調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ−１７）。
【０６４３】
実施例１１８
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１３】
2021503471.tif 000415
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに（２Ｒ）−２−メチルモルホリンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］。
【０６４４】
実施例１１９
（Ｒ）−（１−（（（（７−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１４】
2021503471.tif 000416
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに２，２−ジメチルモルホリンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋１］。
【０６４５】
実施例１２０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸
【化４１５】
2021503471.tif 000417
（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートの代わりにした以外は、実施例６９、工程１に記載される手順を用いて調製した。
【０６４６】
（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを（３Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートの代わりにして、標題化合物を実施例８３に記載される手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８［Ｍ−１７］。
【０６４７】
実施例１２１
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸
【化４１６】
2021503471.tif 000418
シアノアセトアミドとのカップリングにおいて、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールをメチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにした以外は、実施例１２０に記載されるように標
題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋１］。
【０６４８】
実施例１２２
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１７】
2021503471.tif 000419
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルモルホリンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］。
【０６４９】
実施例１２３
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１８】
2021503471.tif 000420
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。
【０６５０】
実施例１２４
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１９】
2021503471.tif 000421
実施例１０２のように進めるが、（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋２３］、３３３［Ｍ−１７］。
【０６５１】
実施例１２５
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２０】
2021503471.tif 000422
実施例１０９の手順に従うが、（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］。
【０６５２】
実施例１２６
（（Ｒ）−１−（（（（７−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２１】
2021503471.tif 000423
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋１］。
【０６５３】
実施例１２７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２２】
2021503471.tif 000424
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−
２−メチルプロパナールの代わりに２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋１］。
【０６５４】
実施例１２８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２３】
2021503471.tif 000425
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋１］。
【０６５５】
実施例１２９
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２４】
2021503471.tif 000426
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋１］。
【０６５６】
実施例１３０
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２５】
2021503471.tif 000427
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋１］。
【０６５７】
実施例１３１
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２６】
2021503471.tif 000428
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋１］。
【０６５８】
実施例１３２
（（１Ｒ）−１−（（（（７−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２７】
2021503471.tif 000429
実施例１１４のように進めるが、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンの代わ
りに６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋１］。
【０６５９】
実施例１３３
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２８】
2021503471.tif 000430
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−メチル−２−（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）プロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］。
【０６６０】
実施例１３４
（（１Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ）−１−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２９】
2021503471.tif 000431
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−メチル−２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）プロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋１］。
【０６６１】
実施例１３５
（（Ｒ）−１−（（（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化４３０】
2021503471.tif 000432
実施例１０２のように進めるが、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋２３］、３５１［Ｍ−１７］。
【０６６２】
実施例１３６
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４３１】
2021503471.tif 000433
実施例１０５のように進めるが、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドから開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋１］。
【０６６３】
実施例１３７
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化４３２】
2021503471.tif 000434
実施例１０３のように進めるが、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋１］。
【０６６４】
実施例１３８
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）エチル）ボロン酸
【化４３３】
2021503471.tif 000435
実施例１０３のように進めるが、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（１Ｒ）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン塩酸塩から開始して、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋１］。
【０６６５】
生物学的実施例
実施例１
免疫プロテアソーム及び構成的プロテアソームの酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物について免疫プロテアソームＬＭＰ７／Ｂ５ｉサブユニット、免疫プロテアソームＬＰＭ２／βｌｉサブユニット、及び構成的プロテアソームβ５ｃユニットの阻害を測定した。ＬＭＰ７及びβ５ｃについては、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソーム又は構成的プロテアソームのいずれか（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（carboxyfluorescein、ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＴＹＥＴＦＫＳＩＭＫＫＳＰＦ−ＮＨ２（１μＭ）と共にｒｔで３時間インキュベートした。次いで、５μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。ＬＭＰ２については、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソームプロテアソーム（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＫ−ＮＨ２（１μＭ）と共にｒｔで２時間インキュベートした。次いで、６．７μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤イキサゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。反応バッファは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．０１％ウシ血清アルブミン、０．０１５％  ＳＤＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＤＭＳＯであった。ペプチド切断反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  
ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００で定量化した。各化合物希釈物について阻害率を計算し、５０％阻害が生じた濃度を計算した。この値をＩＣ５０として提示する。代表的な化合物番号のＩＣ５０値を以下に提供する。
【表１−１】
2021503471.tif 000436
【表１−２】
2021503471.tif 000437
【表１−３】
2021503471.tif 000438
【０６６６】
実施例２
プロテアソーム活性細胞の阻害
Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を使用して細胞内のプロテアソーム活性の阻害を測定することによって、免疫プロテアソームに対する本明細書に記載される化合物の細胞に基づく効果を判定した。Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）アッセイは、細胞透過処理、プロテアソーム活性、及びルシフェラーゼ活性のために最適化されたバッファ中に特
異的な発光プロテアソーム基質を含有する。キモトリプシン様活性（ＬＭＰ７及びβ５ｃ）については、ペプチド基質は、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−アミノルシフェリン（スクシニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チロシン−アミノルシフェリン）である。プロテアソームによって基質が切断されると、プロテアソーム活性に比例して発光シグナルが生じる。細胞株ＴＨＰ−１（免疫プロテアソームに富む単球性白血病細胞株）、細胞株ＨＴ−２９（構成的プロテアソームに富む結腸直腸腺癌細胞株）、及び初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用して、プロテアソーム活性を評価した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０高グルコース培地中で、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を播種した。５μＭの濃度で始まり、３倍希釈で減少する化合物の希釈物を、細胞に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。濃度範囲は、異なる効力の化合物に合わせて必要に応じて調整した。化合物で処理した細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション期間の終わりに、細胞を白色３８４ウェルアッセイプレートに移した。２０μＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。発光モードを使用して、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）でプレートを読み取った。活性の阻害率を、ｌｏｇ化合物濃度の関数としてプロットした。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算した。
【表２】
2021503471.tif 000439
【０６６７】
実施例３
抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で刺激されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−２産生
ヒト全血から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ウシ胎児血清中で試験化合物と共に又は試験化合物を用いずに３７℃で３０分間プレインキュベートした。ＰＢＭＣを、２．５ｕｇ／ｍＬのプレート結合抗ＣＤ３及び１ｕｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８で一晩刺激し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイのために上清を回収する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）シグナルカウントとしてＩＬ−２産生を測定した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ
Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒを介して健常ボランティアからヒト血液を得た。静脈穿刺によりナトリウムヘパリン管に血液を回収した。血液を５０ｍＬのコニカルチューブ内のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに重層し、室温にて２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。単核細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに回収し、プールし、１×ＰＢＳで希釈して、各チューブ内で最終体積を５０ｍＬにした。細胞を１５００ｒｐｍで５分間ペレット化し、細胞を２回洗浄した。細胞数及び生存率を決定するために、トリパンブルーを用いてＶｉ−Ｃｅｌｌで細胞を計数した。次いで、ＰＢＭＣを、１×１０６細胞／ｍＬの濃度で１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させた。
【０６６８】
９６ウェルのポリスチレンプレートを、４℃で一晩ＰＢＳ中２．５ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングした。カラム１のウェルは、未刺激対照としてＰＢＳのみでコーティングした。試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、化合物の１：３連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製した。化合物を、１０％ウシ胎児血清培地を含むＲＰＭＩで更に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて最終ＤＭＳＯ  ０．２％にした。ＰＢＭＣを化合物で処理するために、１００μＬの１×１０５個の細胞を９６ウェルポリプロピレンプレート中で培養した。次いで、８μＬの各希釈された化合物を、対応するウェルに２連で添加し、２．５％  ＤＭＳＯを含む培地８μＬを対照ウェルに添加した。プレートを３７℃のインキュベータで３０分間インキュベートした。抗ＣＤ３でコーティングされたプレートをＰＢＳで２回洗浄した。１ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８を含有する培地９２ｕＬを、未刺激対照を除いて全てのウェルに添加した。未刺激ウェルでは、９２ｕＬの培地を添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで一晩インキュベートした。
【０６６９】
翌日、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイのために、各ウェルから１５０μＬの上清を除去した。製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従って、１×バッファ、ＩＬ２標準（１０ｃｏｎｃ．）、２．５×受容体＋ビオチン化ビーズ混合物、２×ストレプトアビジンドナービーズを調製した。各ウェルに、２．５μＬの標準又はサンプルを添加し、次いで、１０μＬの２．５×ビーズを各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、振盪器上で室温において１時間インキュベートした。１２．５ｕＬのストレプトアビジンドナービーズを暗所で各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、振盪器上で室温において３０分間インキュベートした。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【０６７０】
各化合物についてのＩＣ５０を、全ての化合物についての１０点用量反応曲線から決定し、各用量を２連のウェルで試験した。ＩＣ５０は、化合物を含まない対照ウェルにおけるその５０％に対する、化合物によって抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激されたＰＢＭＣに応答してＩＬ−２産生の５０％阻害を示す化合物の濃度を表し、曲線適合ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。
【０６７１】
実施例４
透析時の酵素活性の回復
化合物が免疫プロテアソームに可逆的又は不可逆的に結合し、それによって、プロテアソーム活性の可逆的又は不可逆的阻害が生じるかどうかを判定するために、透析アッセイを行った。不可逆的結合モードを示す化合物は、広範囲に及ぶ透析後に酵素活性の有意な回復を示さない。透析中の長期間にわたるプロテアソーム活性の部分的又は完全な回復は、可逆的共有結合の形成に起因する遅い解離速度動態を示唆する。急速に可逆性の化合物については、透析時にプロテアソーム活性の完全な回復が観察されるはずである。
【０６７２】
免疫プロテアソームを含有する溶液を、本明細書に記載される化合物（試験化合物）又は免疫プロテアソームサブユニットの触媒トレオニンを標的とする免疫プロテアソームの不可逆的共有結合性阻害剤である（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド（参照化合物）（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，ａ  ｎｏｖｅｌ，ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｐａｔｈｗａｙ，ａｇａｉｎｓｔ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，１１０（９），３２８１−３２９０を参照）と共にインキュベートした。プレインキュベーション後に、免疫プロテアソームと試験化合物又は参照化合物とを含有する溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．１％ウシ血清アルブミン、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のバッファ中で、透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間室温で透析した。透析後、Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して酵素活性を測定した。試験化合物又は参照化合物を含む溶液の活性レベルを、同様に透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間透析した対照サンプル（すなわち、阻害剤を含まないプロテアソーム溶液）と比較した。
【０６７３】
実施例５
細胞内における結合の耐久性
洗い流しアッセイ及びＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬キットを使用して、細胞内においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価した。ＴＨＰ−１細胞、ＨＴ−２９細胞、又はＰＢＭＣを、８倍希釈系列の阻害剤と２時間インキュベートした。インキュベート２時間後、３回遠心して細胞を洗浄し、その後、培養培地に再懸濁した。阻害剤を洗い流した後、細胞を、３０分間、４時間、又は１８時間のいずれかでの培養に戻した。次に、細胞を白色の３８４プレートに移し、２０ｕＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルの１０分間加えた。続いて、プレートを、発光モードを使用するＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダーで読み取った。活性の阻害率を、ｌｏｇ化合物濃度の関数としてプロットした。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算した。
【表３】
2021503471.tif 000440
【０６７４】
実施例６
結合の生化学的耐久性
精製された構成的プロテアソーム及び免疫プロテアソーム、並びにＰｒｏ−ＣＩＳＥと呼ばれるＥＬＩに基づく活性部位占有アッセイを使用して、細胞内においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価した。ここでは、活性部位内の試験化合物の占有率を、プロテアソームに対する高親和性プローブの結合を遮断することによって時間依存的に測定する。初期工程には２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３％  ＳＤＳのバッファを使用する。２００ｎＭの試験化合物を６０ｎＭプロテアソームと共にｒｔで１時間インキュベートして、化合物の結合を促進する。次いで、混合物を５０倍に希釈し、希釈後１、３、６、及び２４時間時点で高濃度の５μＭビオチン化プロテアソーム活性結合プローブ（proteasome active binding probe、ＰＡＢＰ）を添加する（Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １１７２：１１４（２０１４）を参照）。プローブは、試験分子の解離後に利用可能となる任意のプロテアソーム部位に不可逆的に結合して、試験化合物の耐久性の読み出しを提供する。手順のＥＬＩＳＡ工程には、リン酸緩衝生理食塩水、１％ウシ血清アルブミン、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０のバッファを利用する。ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートをＥＬＩＳＡバッファでプレブロッキングし、バッファを除去し、以下を添加する：ＥＬＩＳＡバッファ２０μＬ、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含む２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８
．０中８ＭグアニジンＨＣｌ７０μＬ、及びのＰＡＢＰで処理されたプロテアソームサンプル１０μＬ。混合物をｒｔで１時間インキュベートする。プレートを洗浄し、サブユニット選択的な免疫又は構成的一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、二次抗体と共に室温で２時間インキュベートし、洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｋｉｔ溶液を使用して検出し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を検出する。試験化合物を有しない（最大シグナル）又はプロテアソームを有しない（最小シグナル）条件に対して正規化することによって各時点における占有率（％）を決定し、時間経過を一相指数関数的減衰に当てはめることによって化合物の解離半減期（ｔ１／２）を決定する。
【表４−１】
2021503471.tif 000441
【表４−２】
2021503471.tif 000442
【０６７５】
前述の開示は、明白性及び理解の目的のために、例証及び実施例によってある程度詳細に説明されている。変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者には明白であろう。したがって、上記の説明は、例示的であり、制限的でないことを意図していることを理解されたい。したがって、本開示の範囲は、上記の説明を参照せずとも決定されるべきであるが、代わりにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０６７６】
本出願は、様々な発行済み特許、公開済み特許出願、学術論文、及びその他出版物を参照し、これらはそれぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2021503471.tif 000501
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