(57)【要約】  本開示は、インドール化合物およびその医薬組成物、ならびに免疫系の刺激を必要とする患者の免疫系の刺激および癌の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式2：
【化１】
2021503498.tif 000322
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式2a：
【化２】
2021503498.tif 000323
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式3：
【化３】
2021503498.tif 000324
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は、芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化４】
2021503498.tif 000325
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式3c：
【化５】
2021503498.tif 000326
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は、芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化６】
2021503498.tif 000327
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式3a：
【化７】
2021503498.tif 000328
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化８】
2021503498.tif 000329
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式3b：
【化９】
2021503498.tif 000330
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１０】
2021503498.tif 000331
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNは、H、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式4：
【化１１】
2021503498.tif 000332
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化１２】
2021503498.tif 000333
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式5：
【化１３】
2021503498.tif 000334
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化１４】
2021503498.tif 000335
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１５】
2021503498.tif 000336
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式6：
【化１６】
2021503498.tif 000337
(式中：
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR14(n=0〜2、R14はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR14は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は、それぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、それらの数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１７】
2021503498.tif 000338
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化１８】
2021503498.tif 000339
からなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は、一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式7：
【化１９】
2021503498.tif 000340
(式中：
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化２０】
2021503498.tif 000341
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNは、H、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は、それぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、それらの数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化２１】
2021503498.tif 000342
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化２２】
2021503498.tif 000343
からなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は、一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
R4、R5、R6およびR7のいずれかが水素である、請求項１〜１０いずれか記載の化合物。
【請求項１２】
R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他が水素である、請求項１〜１０いずれか記載の化合物。
【請求項１３】
R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つが独立してF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他が水素である、請求項１〜１０いずれか記載の化合物。
【請求項１４】
F、ClまたはBrがインドール環炭素5、6または7にある、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１５】
R2がヒドロキシルであり、R3がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、請求項１、２および７いずれか記載の化合物。
【請求項１６】
R2がアミノであり、R3がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、請求項１、２および７いずれか記載の化合物。
【請求項１７】
アミノが非置換である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R9が水素である、請求項１、２、７および１５〜１７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R2がアシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３〜６および８いずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
アリールが置換アリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
アリールがハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
アミノが非置換アミノである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
ヘテロアリール(heteroary)がハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
アミノが非置換アミノである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R9が水素である、請求項３〜６、８および１９〜２５いずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式：
【化２３】
2021503498.tif 000344
で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
以下の式：
【化２４】
2021503498.tif 000345
で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
以下の式：
【化２５】
2021503498.tif 000346
で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３０】
以下の式：
【化２６】
2021503498.tif 000347
で表される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３１】
式8、
【化２７】
2021503498.tif 000348
(式中、R2は、置換アルキル、ヘテロアリールおよび
【化２８】
2021503498.tif 000349
からなる群より選択され、ここでR2aは、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択される)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３２】
R2が置換アルキルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
置換アルキルが、1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されるC1-C6アルキルである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
R2がヘテロアリールである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
ヘテロアリールが、1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルアミノで任意に置換されるオキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
R2が-C(O)-R2aであり、R2aがC1-C6アルキルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３７】
R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項３８】
R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6、R7のその他が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項３９】
R5がFであり、R4、R6およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４０】
R6がFであり、R4、R5およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４１】
R7がFであり、R4、R5およびR6が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４２】
R5がClであり、R4、R6およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４３】
R6がClであり、R4、R5およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４４】
R7がClであり、R4、R5およびR6が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４５】
R5およびR6がFであり、R4およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４６】
R5およびR7がFであり、R4およびR6が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４７】
R6およびR7がFであり、R4およびR5が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４８】
R5およびR6がClであり、R4およびR7が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項４９】
R5およびR7がClであり、R4およびR6が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項５０】
R6およびR7がClであり、R4およびR5が水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項５１】
R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、請求項３１〜３６いずれか記載の化合物。
【請求項５２】
以下の表：
【表１−１】
2021503498.tif 000350
【表１−２】
2021503498.tif 000351
【表１−３】
2021503498.tif 000352
【表１−４】
2021503498.tif 000353
中の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか1つから選択される、請求項３１記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５２いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項５４】
免疫系の刺激を必要とする患者に請求項１〜５２いずれか記載の化合物または請求項５３記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者において免疫系を刺激する方法。
【請求項５５】
化合物が患者においてIL-21レベルを減少させる、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
患者が癌を有する、請求項５４または５５記載の方法。
【請求項５７】
癌の治療を必要とする患者に請求項１〜５２いずれか記載の化合物または請求項５３記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者において癌を治療する方法。
【請求項５８】
癌が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌 乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項５６または５７記載の方法。
【請求項５９】
患者に別の癌治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項５４〜５８いずれか記載の方法。
【請求項６０】
請求項５４〜５９いずれか記載の方法における免疫系の刺激または癌の治療における使用のための、請求項１〜５２いずれか記載の化合物または請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項５４〜５９いずれか記載の方法における免疫系を刺激するためまたは癌を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜５２いずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本願は、2017年11月20日に出願された米国仮特許出願第62/588,751号および2018年8月10日に出願された同第62/717,387号の優先権を主張し、それらの両方がそれらの全体において参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本開示は、インドール化合物および治療を必要とする患者、例えば癌を有する患者または免疫刺激を必要とする患者の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アリール炭化水素(Ah)受容体(AhR)は、リガンド誘導性転写因子であり、ベーシックヘリックス-ループ-ヘリックス/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS)スーパーファミリーの一員である。そのリガンドへの結合の際に、AhRは、細胞分裂、アポトーシス、細胞分化、脂肪弁別(adipose differentiation)、視床下部作用、新脈管形成、免疫系調節、催奇形性、腫瘍形成性、腫瘍進行、塩素ざ瘡、るい痩、ホルモン系(例えばエストロゲンおよびアンドロゲン)の作用、およびP450ファミリーの遺伝子の発現を含む一連の生物学的プロセスを媒介する(Poland et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22:517-554 (1982)；Poellinger et al., Food Addit Contam. 17(4):261-6 (2000)；Bock et al., Biochem. Pharmacol. 69(10):1403-1408 (2005)；Stevens et al., Immunology 127(3):299-311 (2009)；Puga et al., Biochem Pharmacol. 69(2):199-207 (2005)；Safe et al., Int J Oncol. 20(6):1123-8 (2002)；Dietrich et al., Carcinogenesis 31(8):1319-1328 (2010)；米国特許第7,419,992号)。リガンドが結合した受容体は、細胞質から核へのトランスロケーション、Ah受容体核トランスロケーターと称される別の因子とのヘテロ二量体化およびAhR制御遺伝子のAh応答因子へのヘテロダイマーの結合を介して生物学的プロセスに参加して、これらの遺伝子の転写の増大または阻害を生じる。
【０００４】
AhRは、異なる親和性で、多環式芳香族炭化水素、例えば3-メチルコラントレン(3-MC)およびハロゲン化芳香族炭化水素、例えば2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン(TCDD)を含むいくつかの群の外因性化学物質または人工リガンドに結合し得る。これらのAhR人工リガンドを用いた試験は、AhR系の理解の進歩の助けとなった。AhRについての内因性または生理学的リガンドは、以下の式：
【化１】
2021503498.tif 000002
を有する2-(1'H-インドール-3'-カルボニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(ITE)として同定されている。例えばSong et al., PNAS USA 99(23):14694-9 (2002)；および米国特許第6,916,834号参照。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本開示は、ヒトアリール炭化水素受容体(AhR)の活性の調節に有用な新規のインドール化合物、これらの化合物の1つ以上を含む医薬組成物、AhR活性の調節により利益を受け得る患者における疾患および状態の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を提供する。
【０００６】
式2：
【化２】
2021503498.tif 000003
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る);
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は、一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11 (n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12 (n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
【０００７】
式2a：
【化３】
2021503498.tif 000004
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩も本明細書に提供される。
【０００８】
式3：
【化４】
2021503498.tif 000005
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化５】
2021503498.tif 000006
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩も本明細書に提供される。
【０００９】
式3a：
【化６】
2021503498.tif 000007
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12 (n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化７】
2021503498.tif 000008
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩がさらに本明細書に提供される。
【００１０】
式3b：
【化８】
2021503498.tif 000009
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化９】
2021503498.tif 000010
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩がさらに本明細書に提供される。
【００１１】
式3c：
【化１０】
2021503498.tif 000011
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１１】
2021503498.tif 000012
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩も本明細書に提供される。
【００１２】
式4：
【化１２】
2021503498.tif 000013
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化１３】
2021503498.tif 000014
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩も本明細書に提供される。
【００１３】
式5：
【化１４】
2021503498.tif 000015
(式中、
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化１５】
2021503498.tif 000016
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１６】
2021503498.tif 000017
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩がさらに本明細書に提供される。
【００１４】
式6：
【化１７】
2021503498.tif 000018
(式中：
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR14(n=0〜2、R14はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR14は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6はそれぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10はその数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞのれの原子価とそろい、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化１８】
2021503498.tif 000019
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化１９】
2021503498.tif 000020
からなる群より選択され；
ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩も本明細書に提供される。
【００１５】
いくつかの態様において、本発明は、式7：
【化２０】
2021503498.tif 000021
(式中：
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化２１】
2021503498.tif 000022
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6はそれぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、その数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化２２】
2021503498.tif 000023
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化２３】
2021503498.tif 000024
からなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
式2、2a、3、3a、3b、3c、4および5のそれぞれにおいて、いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。さらに他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つは独立して、F、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。F、ClまたはBrは、インドール環炭素5、6または7にあり得る。
【００１７】
式3、3a、3b、3cおよび5のそれぞれにおいて、ある態様において、R9は水素であり得る。R2はアシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。アリールまたはヘテロアリールは置換または非置換であり得る。置換アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換され得る。アミノは非置換であり得る。
【００１８】
式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、ある態様において、R2はヒドロキシルまたはアミノであり得、R3はアルキル、アリール、ニトロまたはシアノであり得る。R9は水素であり得る。アミノは置換または非置換であり得る。
【００１９】
いくつかの態様において、本発明は、式8：
【化２４】
2021503498.tif 000025
(式中、R2は、置換アルキル、ヘテロアリールまたは
【化２５】
2021503498.tif 000026
からなる群より選択され、ここでR2aはH、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択される)
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２０】
いくつかの態様において、R2は置換アルキル、例えば1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されたC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R2はヘテロアリール、例えば1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルアミノで任意に置換されるオキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである。いくつかの態様において、R2は-C(O)-R2aであり、R2aはC1-C6アルキルである。
【００２１】
構造式8の化合物の一態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。別の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。
【００２２】
一態様において、R5はFであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はFであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はFであり、R4、R5およびR6は水素である。
【００２３】
一態様において、R5はClであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はClであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はClであり、R4、R5およびR6は水素である。
【００２４】
一態様において、R5およびR6はFであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はFであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はFであり、R4およびR5は水素である。
【００２５】
一態様において、R5およびR6はClであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はClであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はClであり、R4およびR5は水素である。
【００２６】
いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。
【００２７】
いくつかの態様において、本開示は、表1の化合物(例えばARI-017、ARI-018、ARI-019、ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-140、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149またはARI-150)から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、ARI-087、ARI-140、ARI-143、ARI-149およびARI-150から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146およびARI-148から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２８】
本開示はまた、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本開示は、免疫系の刺激を必要とする患者に、本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者において免疫系を刺激する方法を提供する。いくつかの態様において、該患者は、白血球、マクロファージ、好中球、リンパ球(例えばBリンパ球および/またはTリンパ球)、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞、および血小板からなる群より選択される細胞の増加した数(count)、または投与工程後の刺激された免疫系を示すサイトカインの増加したレベルを有する。いくつかの態様において、該化合物は、患者においてIL-21レベルを減少させる。いくつかの態様において、患者は癌を有する。
【００３０】
本開示はまた、患者に、本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与する工程を含む、患者において癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、癌は、血液学的悪性疾患(例えばリンパ腫、白血病または骨髄腫)または固形腫瘍である。いくつかの態様において、癌は、びまん性大B細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、卵巣癌、ファローピース管癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、皮膚癌(例えば黒色腫)、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟部組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択され得る。いくつかの態様において、該方法はさらに、患者に、別の癌治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤(例えばPD-1、PD-L1および/またはPD-L2阻害剤)を投与する工程を含む。いくつかの態様において、該方法はさらに、患者が寛解期にいる間に化合物の1以上の維持用量を投与する工程を含む。
【００３１】
本明細書に記載される治療方法において、免疫系の刺激または癌の治療を必要とする患者における免疫系の刺激または癌の治療における使用のための、本明細書に記載される化合物または医薬組成物も本明細書に提供される。
【００３２】
本開示はさらに、本明細書に記載される治療方法において、免疫系の刺激または癌の治療を必要とする患者において免疫系を刺激するまたは癌を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。
【００３３】
本開示はまた、本明細書に記載される化合物を含む製品、例えばキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
図面の簡単な説明
【図１】図1は、置換インドール中間体についての合成スキームを示す。
【図２】図2は、エステルおよびアミドについての合成スキームを示す。
【図３】図3は、ニトリルについての合成スキームを示す。
【図４】図4は、ケトンについての合成スキームを示す。
【図５】図5は、複素環についての第1の合成スキームを示す。
【図６】図6は、複素環についての第2の合成スキームを示す。
【図７】図7は、複素環についての第3の合成スキームを示す。
【図８】図8は、複素環についての第4の合成スキームを示す。
【図９】図9は、複素環についての第5の合成スキームを示す。
【図１０】図10は、複素環についての第6の合成スキームを示す。
【図１１】図11は、複素環についての第7の合成スキームを示す。
【図１２】図12は、複素環についての第8の合成スキームを示す。.
【図１３】図13は、CF3ケトンについての合成スキームを示す。
【図１４】図14は、CF3アミンについての合成スキームを示す。
【図１５】図15は、α-アミノニトリルについての合成スキームを示す。
【図１６】図16は、重要な中間体Int-A、Int-BおよびInt-Cを調製するためのスキームを示す。
【図１７】図17は、重要な中間体Int-Eを調製するためのスキームを示す。
【図１８】図18は、実施例43によるARI-064についての合成スキームを示す。
【図１９】図19は、実施例48によるARI-075についての合成スキームを示す。
【図２０】図20は、実施例64によるARI-121についての合成スキームを示す。
【図２１】図21は、実施例65によるARI-041 (PTC17341-17)についての合成スキームを示す。
【図２２】図22は、実施例68によるARI-049 (PTC17341-06)についての合成スキームを示す。
【図２３】図23は、実施例71によるARI-058 (PTC17341-05)についての合成スキームを示す。
【図２４】図24は、実施例75によるARI-077についての合成スキームを示す。
【図２５】図25は、実施例77によるARI-068 (PTC17341-16)、ARI-092 (PTC17341-16A)およびARI-094 (PTC17341-16B)についての合成スキームを示す。
【図２６】図26は、実施例78によるARI-069およびARI-070 (PTC17341-22-AおよびPTC17341-22-B)についての合成スキームを示す。
【図２７】図27は、実施例82によるARI-085 (PTC17341-46)についての合成スキームを示す。
【図２８】図28は、実施例83によるARI-086 (PTC17341-35)についての合成スキームを示す。
【図２９】図29は、実施例84によるARI-087についての合成スキームを示す。
【図３０】図30は、実施例87によるPTC17341-11Aについての合成スキームを示す。
【図３１】図31は、実施例102によるARI-123 (PTC17341-95)についての合成スキームを示す。
【図３２】図32は、実施例106によるARI-127 (PTC17341-54)についての合成スキームを示す。
【図３３】図33は、実施例114によるARI-137 (PTC17341-108)についての合成スキームを示す。
【図３４】図34は、実施例115によるARI-138 (PTC17341-107)についての合成スキームを示す。
【図３５】図35は、実施例116によるARI-139 (PTC17341-109)についての合成スキームを示す。
【図３６】図36は、実施例118によるARI-141 (PTC17341-60)についての合成スキームを示す。
【図３７】図37は、実施例125によるARI-149についての合成スキームを示す。
【図３８】図38は、実施例127によるARI-054 (PTC17341-21)についての合成スキームを示す。
【図３９】図39は、実施例129によるARI-150についての合成スキームを示す。
【図４０】図40は、実施例130による2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸についての合成スキームを示す。
【図４１】図41は、実施例131によるARI-154についての合成スキームを示す。
【図４２】図42は、実施例135によるジブロモ化合物を合成するスキームを示す。
【図４３】図43は、実施例136による、エステル加水分解を潜在的に遅らせるようにチアゾールおよびエステル断片が改変された例示的な化合物を示す。
【図４４】図44は、実施例137によるARI-1073およびARI-024についての合成経路を記載する。
【図４５】図45は、実施例138によるARI-068、ARI-092およびARI-094についての合成経路を図示する。
【図４６】図46は、実施例139によるARI-1029およびARI-1030についての合成経路を図示する。
【図４７】図47は、実施例140による化合物のアミノアミドおよび環式型についての合成経路を図示する。
【図４８】図48は、実施例141によるヒンダードケトンを有するオキシム化合物についての合成経路を図示する。
【図４９】図49は、実施例142によるピラジン化合物についての合成経路を図示する。
【図５０】図50は、実施例143によるチアゾールおよびインドールの置き換えを有する化合物の特性を比較する。
【図５１】図51は、実施例144によるARI-020についての合成スキームを示す。
【図５２】図52は、実施例145によるARI-018についての合成スキームを示す。
【図５３】図53は、実施例146によるARI-019についての合成スキームを示す。
【図５４】図54は、実施例147によるARI-017についての合成スキームを示す。
【図５５】図55は、実施例148によるARI-030についての合成スキームを示す。
【図５６】図56は、実施例149によるアルデヒド中間体についての合成スキームを示す。
【図５７】図57は、実施例150によるARI-021についての合成スキームを示す。
【図５８】図58は、実施例151によるARI-1057についての合成スキームを示す。
【図５９】図59は、ヒンダードケトンについての合成スキームを示す。
【図６０−１】図60A〜Dは、示される同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-002およびARI-087の腫瘍阻害活性を示すグラフである。A：EMT-6。B：Pan02。IP：腹腔内注射。ビヒクル対照：DMSO。
【図６０−２】図60A〜Dは、示される同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-002およびARI-087の腫瘍阻害活性を示すグラフである。C：A20。D：LL/2。IP：腹腔内注射。ビヒクル対照：DMSO。
【図６１】図61 は、EMT-6同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-087およびARI-140の腫瘍阻害活性を比較するグラフである。
【図６２】図62は、EMT-6同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-087およびARI-149の腫瘍阻害活性を比較するグラフである。
【図６３】図63は、EMT-6同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-087およびARI-143の腫瘍阻害活性を比較するグラフである。
【図６４】図64は、EMT-6同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-087およびARI-118の腫瘍阻害活性を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、そうではないと具体的に定義されない限り、本発明が属する技術における当業者により一般的に使用されるものと同じである。
【００３６】
以下に記載される部分は置換または非置換であり得る。「置換」は、分子またはR基の水素原子の、1つ以上のさらなるR基、例えばハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、カルボキシ、シアノ、アシル、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ニトロ、ホスフィン、ホスフィネート、ホスホネート、スルファート、=O、=Sまたは他のR基による置き換えをいう。そうではないと示されない限り、任意に置換される基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得る。本明細書で企図される置換基の組合せは、好ましくは安定(例えば湿度または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、40℃以下の温度で保存される場合に、1週間以上実質的に変化しない)、または化学的にあり得る化合物の形成を生じるものである。
【００３７】
「ヒドロキシ」、「チオール」、「シアノ」、「ニトロ」および「ホルミル」は、それぞれ-OH、-SH、-CN、-NO2および-CHOをいう。
【００３８】
「アシルオキシ」は、RC(=O)O-ラジカルをいい、ここでRは、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、アシルオキシは、C1-C4アシルオキシラジカルであり、これはアシルオキシ基のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖もしくは環の原子およびアシルのカルボニル炭素、すなわち他の環または鎖の原子およびカルボニルの合計数をいう。Rラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖の原子は、鎖または環の原子の合計数に寄与する。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖、分岐および環状結合性の組合せを含む直鎖、分岐または環状様式で連結された1〜18、1〜16、1〜12、1〜10、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6個の非置換または置換水素飽和炭素の基をいう。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびペンチルが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、炭素および水素を含み、飽和または部分的に不飽和であり得る単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。シクロアルキル基は3〜10個の環原子を有する基(例えばC3-C10シクロアルキル)を含む。シクロアルキルが本明細書中に現れる場合はいつでも、「3〜10」などの数値範囲は、所定の範囲内のそれぞれの整数をいい；例えば「3〜10炭素原子」は、シクロアルキル基が10炭素環原子までで10炭素環原子を含む3炭素環原子、4炭素環原子、5炭素環原子等からなり得ることを意味する。いくつかの態様において、シクロアルキルはC3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの態様において、シクロアルキルはC3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル環が1つの炭素原子を共有する螺旋形の環系をいう。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の環炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む3〜18員非芳香族環(例えばC3-C18ヘテロシクロアルキル)ラジカルをいう。ヘテロシクロアルキルが本明細書中に現れる場合はいつでも「3〜18」などの数値範囲は所定の範囲内のそれぞれの整数をいい；例えば「3〜18環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が18環原子までで18環原子を含む 3環原子、4環原子等からなり得ることを意味する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC5-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC4-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC3-C10ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋される環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得る。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は任意に酸化され得る。存在する場合、1つ以上の窒素原子は、任意に、第四級化され得る。ヘテロシクロアルキルラジカルは部分的または完全に飽和され得る。ヘテロシクロアルキルは、環(1つまたは複数)の任意の原子を介して分子の残りに結合され得る。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、ジオキソラニル、チエニル[l,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリンおよびベンゾオキサジニル、好ましくはジヒドロオキサゾリルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００４２】
「ハロ」は、ハロゲン原子フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)のいずれかをいう。かかるハロ基の特定の例はフッ素である。
【００４３】
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロにより置換されるアルキルをいう。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐、環状またはそれらの組合せである2〜18、2〜16、2〜12、2〜10、例えば2〜8(例えば2〜6)個の炭素を含む非置換または置換の炭化水素の基をいう。
【００４５】
「ハロアルケニル」は、1つ以上のハロで置換されるアルケニルをいう。
【００４６】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐、環状またはそれらの組合せである2〜18、2〜16、2〜12、2〜10、例えば2〜8(例えば2〜6)個の炭素を含む非置換または置換の炭化水素の基をいう。
【００４７】
「ハロアルキニル」は、1つ以上のハロで置換されるアルキニルをいう。
【００４８】
「アミノ保護基」は、合成手順の際の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが意図され、その後除去されてアミンを生じ得る基をいう。一般的に使用されるアミノ保護基はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (3版、1999)に開示される。アミノ保護基としては、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル等；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル等；アルコキシ-またはアリールオキシ-カルボニル基(保護されたアミンとウレタンを形成する)、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アラルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等；およびシリル基、例えばトリメチルシリル等が挙げられる。アミン保護基としてはまた、アミノ窒素を複素環に組み込む環状アミノ保護基、例えばフタロイルおよびジチオスクシンイミジルが挙げられる。典型的に、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Alloc、Teoc、ベンジル、Fmoc、BocおよびCbzが挙げられる。
【００４９】
「アミノ」は、非置換アミノ基および置換アミノ基、例えば第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよび第四級アミンをいう。具体的に、「アミノ」は、-NRaRbをいい、ここでRaおよびRbは、両方直接Nに結合し、独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ、窒素保護基、-(CO)-アルキル、-(CO)-O-アルキルまたは-S(O)nRc(n=0〜2、RcはSに直接結合する)から選択され得、ここでRcは、独立して水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオまたはハロチオカルボニルチオから選択される。
【００５０】
「アリール」は、C6-C14芳香族炭化水素をいう。例えばアリールは、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得る。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、1つ以上のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを有するC6-C14芳香族炭化水素をいう。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][l,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][l,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[l,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[l,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、ジチアジニル、フリル、イミダゾイル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば(1,3,4)-オキサジアゾリルまたは(1,2,4)-オキサジアゾリル)、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾニル、ピラジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、(1,2,3)-トリアゾリル、(1,2,4)-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-トリア��リル、1,3,4-チアジアゾリル、5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾリル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(メチルアミノ)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-4-シアノオキサゾリル、5,6-ジクロロ-1H-インドリル、5,6-ジフルオロ-1H-インドリル、5-クロロ-1H-インドリル、5,6-ジブロモ-1H-インドリル、5-フルオロ-1H-インドリル、5-メトキシ-1H-インドリル、7-フルオロ-1H-インドリル、6-シアノ-1H-インドリル、5-シアノ-1H-インドリル、4-フルオロ-1H-インドリル、5,6-ジフルオロ-1H-インドリル、6-フルオロ-1H-インドリルまたは5,7-ジフルオロ-1h-インドリルであり得る。
【００５２】
ヘテロアリール基上の置換基は、アルキル(例えばC1-C6アルキル)、アミノ、シアノ、ハロ(例えばフルオロ、ブロモおよびクロロ)、アルキルアミノ(例えばC1-C6アルキルアミノ)、メチレンアミノ、ニトロまたはヒドロキシルであり得る。ヘテロアリール基は2、3または4個の置換基を有し得る。
【００５３】
「炭素環」は、C6-C14環状炭化水素をいう。例えば、アリールは、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得る。
【００５４】
「複素環」は、N、OまたはSなどの1つ以上のヘテロ原子を有するC6-C14環状炭化水素をいう。
【００５５】
「アルコキシ」は、酸素原子に結合されたアルキル(-O-アルキル)をいう。
【００５６】
「ハロアルコキシ」は、酸素原子に結合されたハロアルキル(-O-ハロアルキル)をいう。
【００５７】
「チオアルコキシ」は、硫黄原子に結合されたアルキル(-S-アルキル)をいう。
【００５８】
「ハロチオアルコキシ」は、硫黄原子に結合されたハロアルキル(-S-ハロアルキル)をいう。
【００５９】
「カルボニル」は-(CO)-をいい、ここで(CO)は酸素が二重結合で炭素に結合することを示す。
【００６０】
「アルカノイル」または「アシル」は、カルボニル基に結合したアルキル[-(CO)-アルキル]をいう。
【００６１】
「ハロアルカノイル」または「ハロアシル」は、カルボニル基に結合したハロアルキル[-(CO)-ハロアルキル]をいう。
【００６２】
「チオカルボニル」は-(CS)-をいい、ここで(CS)は、硫黄が二重結合で炭素に結合することを示す。
【００６３】
「チオアルカノイル(またはチオアシル)」は、チオカルボニル基に結合したアルキル[-(CS)-アルキル]をいう。
【００６４】
「ハロチオアルカノイル」または「ハロチオアシル」は、チオカルボニル基に結合したハロアルキル[-(CS)-ハロアルキル]をいう。
【００６５】
「カルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したアルカノイル(またはアシル)[-O-(CO)-アルキル]をいう。
【００６６】
「ハロカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したハロアルカノイル(またはハロアシル)[-O-(CO)-ハロアルキル]をいう。
【００６７】
「カルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したアルカノイル(またはアシル)[-S-(CO)-アルキル]をいう。
【００６８】
「ハロカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したハロアルカノイル(またはハロアシル)[-S-(CO)-ハロアルキル]をいう。
【００６９】
「チオカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したチオアルカノイル(またはチオアシル)[-O-(CS)-アルキル]をいう。
【００７０】
「ハロチオカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したハロチオアルカノイル(またはハロチオアシル)[-O-(CS)-ハロアルキル]をいう。
【００７１】
「チオカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したチオアルカノイル(またはチオアシル)[-S-(CS)-アルキル]をいう。
【００７２】
「ハロチオカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したハロチオアルカノイル(またはハロチオアシル)[-S-(CS)-ハロアルキル]をいう。
【００７３】
インドール化合物
本開示の一局面は、ヒトアリール炭化水素受容体(AhR)を調節し得る新規のインドール化合物に関する。これらの化合物はAhRに特異的に結合する。理論に拘束されることを望まないが、本化合物の1つにより結合されたAhRは、受容体の免疫刺激活性に関して弱められる(agonized)ことが企図される。
【００７４】
いくつかの態様において、化合物は、式2：
【化２６】
2021503498.tif 000027
(式中：
X1は、N(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシル)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたは C1-C6アシル)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は好ましくはそれぞれ独立して、-ORまたは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００７５】
ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。
【００７６】
いくつかの態様において、化合物は、式2a：
【化２７】
2021503498.tif 000028
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は好ましくは=Oであり得、R3は好ましくは-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００７７】
ある態様において、5員窒素含有環の炭素-炭素二重結合は飽和され得る。本明細書に記載される化合物は、飽和炭素原子の立体異性体またはジアステレオマーを含む。飽和は炭素-炭素結合に付加される水素またはC1-C6アルキル基であり得る。ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。
【００７８】
いくつかの態様において、化合物は、式3：
【化２８】
2021503498.tif 000029
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは、任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価はHまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化２９】
2021503498.tif 000030
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００７９】
ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノはアルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって、3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。
【００８０】
いくつかの態様において、化合物は、式3c：
【化３０】
2021503498.tif 000031
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価はHまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化３１】
2021503498.tif 000032
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８１】
ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって、3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。
【００８２】
いくつかの態様において、化合物は、式3a：
【化３２】
2021503498.tif 000033
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか；または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化３３】
2021503498.tif 000034
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８３】
ある態様において、5員窒素含有環の炭素-炭素二重結合は飽和され得る。本明細書に記載される化合物は、飽和炭素原子の立体異性体またはジアステレオマーを含む。飽和は、炭素-炭素結合に付加される水素またはC1-C6アルキル基であり得る。ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。
【００８４】
いくつかの態様において、化合物は、式3b：
【化３４】
2021503498.tif 000035
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化３５】
2021503498.tif 000036
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８５】
ある態様において、5員窒素含有環の炭素-炭素二重結合は飽和され得る。本明細書に記載される化合物は飽和炭素原子の立体異性体またはジアステレオマーを含む。飽和は、炭素-炭素結合に付加される水素またはC1-C6アルキル基であり得る。ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。
【００８６】
いくつかの態様において、化合物は、式4：
【化３６】
2021503498.tif 000037
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化３７】
2021503498.tif 000038
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
R2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８７】
ある態様において、5員窒素含有環の炭素-炭素二重結合は飽和され得る。本明細書に記載される化合物は飽和炭素原子の立体異性体またはジアステレオマーを含む。飽和は、炭素-炭素結合に付加される水素またはC1-C6アルキル基であり得る。ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。
【００８８】
いくつかの態様において、化合物は、式5：
【化３８】
2021503498.tif 000039
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化３９】
2021503498.tif 000040
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR9はそれぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化４０】
2021503498.tif 000041
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0〜2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
の構造、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８９】
ある態様において、5員窒素含有環の炭素-炭素二重結合は飽和され得る。本明細書に記載される化合物は、飽和炭素原子の立体異性体またはジアステレオマーを含む。飽和は、炭素-炭素結合に付加される水素またはC1-C6アルキル基であり得る。ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。
【００９０】
さらに別の態様において、化合物は、構造式6：
【化４１】
2021503498.tif 000042
(式中：
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR14(n=0〜2、R14はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR14は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6はそれぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、その数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化４２】
2021503498.tif 000043
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化４３】
2021503498.tif 000044
からなる群より選択され；ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９１】
ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。
【００９２】
いくつかの態様において、化合物は、構造式7：
【化４４】
2021503498.tif 000045
(式中：
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
【化４５】
2021503498.tif 000046
であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0〜2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、C1-C6アルキル、-OH、-(CO)-ORまたは-ORであり、ここでRはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルであり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6はそれぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、その数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
【化４６】
2021503498.tif 000047
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0〜2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
【化４７】
2021503498.tif 000048
からなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
ここでR2およびR3は一緒になって、=O、=Sもしくは=NRa(RaはH、C1-C6アルキル、C1-C6アシルまたは-ORであり、RはH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)からなる群より選択されるか、または
R2およびR3はそれぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0〜2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
任意に、隣接するR基は、一緒になって、6〜12員環を形成し得る)
、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９３】
ある態様において、Z1はCR4であり、Z2はCR5であり、Z3はCR6であり、Z4はCR7であり、Z5はCR8であり、Z6はCであり、Z7はCであり、ここでR4はハロ、シアノ、ホルミルまたはニトロであり、R5、R6、R7およびR8のそれぞれはHである。ある態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはハロ、例えばF、ClまたはBrである。ある態様において、R2aは置換アミノである。置換アミノは、アルキルアミノ、例えば非置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノ、例えば-NRaRbを含み得、ここでRaおよびRbは一緒になって、3、4、5、6、7または8員のアルキレン環を形成する。アルキレン環は、非置換であり得るかまたは例えばハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアルキル(置換アルキルを含む)基で置換され得る。
【００９４】
該式のそれぞれにおいて、いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。さらに他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つは独立して、F、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。F、ClまたはBrはインドール環炭素5、6または7にあり得る。
【００９５】
式3、3a、3b、3cおよび5のそれぞれにおいて、ある態様において、R9は水素であり得る。R2はアシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。アリールまたはヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。置換アリールまたはヘテロアリールはハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換され得る。アミノは非置換であり得る。
【００９６】
式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、ある態様において、R2はヒドロキシルまたはアミノであり得、R3はアルキル、アリール、ニトロまたはシアノであり得る。R9は水素であり得る。アミノは置換または非置換であり得る。
【００９７】
いくつかの態様において、化合物は、構造式8：
【化４８】
2021503498.tif 000049
(式中、R2は、置換アルキル、ヘテロアリールおよび
【化４９】
2021503498.tif 000050
からなる群より選択され、ここでR2aはH、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択される)
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９８】
いくつかの態様において、R2は置換アルキル、例えば1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されるC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R2はヘテロアリール、例えば1つ以上のヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルアミノで任意に置換されるオキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである。いくつかの態様において、R2は-C(O)-R2aであり、R2aはC1-C6アルキルである。
【００９９】
構造式8の化合物の一態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。別の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7のその他は水素である。
【０１００】
一態様において、R5はFであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はFであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はFであり、R4、R5およびR6は水素である。
【０１０１】
一態様において、R5はClであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はClであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はClであり、R4、R5およびR6は水素である。
【０１０２】
一態様において、R5およびR6はFであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はFであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はFであり、R4およびR5は水素である。
【０１０３】
一態様において、R5およびR6はClであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はClであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はClであり、R4およびR5は水素である。
【０１０４】
いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。
【０１０５】
本開示の例示的な化合物を表1に示す。
【表１−１】
2021503498.tif 000051
【表１−２】
2021503498.tif 000052
【表１−３】
2021503498.tif 000053
【表１−４】
2021503498.tif 000054
【表１−５】
2021503498.tif 000055
【表１−６】
2021503498.tif 000056
【表１−７】
2021503498.tif 000057
【表１−８】
2021503498.tif 000058
【表１−９】
2021503498.tif 000059
【表１−１０】
2021503498.tif 000060
【表１−１１】
2021503498.tif 000061
【表１−１２】
2021503498.tif 000062
【表１−１３】
2021503498.tif 000063
【表１−１４】
2021503498.tif 000064
【表１−１５】
2021503498.tif 000065
【表１−１６】
2021503498.tif 000066
【表１−１７】
2021503498.tif 000067
【表１−１８】
2021503498.tif 000068
【表１−１９】
2021503498.tif 000069
【表１−２０】
2021503498.tif 000070
【表１−２１】
2021503498.tif 000071
【表１−２２】
2021503498.tif 000072
【表１−２３】
2021503498.tif 000073
【表１−２４】
2021503498.tif 000074
【表１−２５】
2021503498.tif 000075
【表１−２６】
2021503498.tif 000076
【表１−２７】
2021503498.tif 000077
【表１−２８】
2021503498.tif 000078
【表１−２９】
2021503498.tif 000079
【表１−３０】
2021503498.tif 000080
【表１−３１】
2021503498.tif 000081
【表１−３２】
2021503498.tif 000082
【表１−３３】
2021503498.tif 000083
【表１−３４】
2021503498.tif 000084
【０１０６】
さらなる例示的なインドール化合物を以下の表2に示す。
【表２−１】
2021503498.tif 000085
【表２−２】
2021503498.tif 000086
【表２−３】
2021503498.tif 000087
【表２−４】
2021503498.tif 000088
【表２−５】
2021503498.tif 000089
【表２−６】
2021503498.tif 000090
【表２−７】
2021503498.tif 000091
【表２−８】
2021503498.tif 000092
【表２−９】
2021503498.tif 000093
【表２−１０】
2021503498.tif 000094
【表２−１１】
2021503498.tif 000095
【表２−１２】
2021503498.tif 000096
【表２−１３】
2021503498.tif 000097
【表２−１４】
2021503498.tif 000098
【表２−１５】
2021503498.tif 000099
【表２−１６】
2021503498.tif 000100
【表２−１７】
2021503498.tif 000101
【表２−１８】
2021503498.tif 000102
【表２−１９】
2021503498.tif 000103
【表２−２０】
2021503498.tif 000104
【表２−２１】
2021503498.tif 000105
【表２−２２】
2021503498.tif 000106
【０１０７】
上記の例示された化合物の単一の立体化学同位体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に許容され得る塩も、本開示の範囲内にある。薬学的に許容され得る塩は、例えば適切な無機および有機の酸および塩基に由来し得る。
【０１０８】
酸付加塩は、可能な場合はその遊離塩基形態の精製された化合物と適切な有機または無機の酸を反応させて、形成された塩を単離することにより調製され得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、限定されることなく、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により形成されたアミノ基の塩が挙げられる。
【０１０９】
塩基付加塩は、その酸形態の精製された化合物と、適切な有機または無機の塩基を反応させて、形成された塩を単離することにより調製され得る。かかる塩としては、限定されることなく、アルカリ金属(例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムおよびN+(C1-4アルキル)4の塩が挙げられる。
【０１１０】
他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
【０１１１】
いくつかの態様において、化合物は、ARI-017、ARI-018、ARI-019、ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-140、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149もしくはARI-150、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択され得る。いくつかの態様において、化合物はARI-087、ARI-140、ARI-143、ARI-149およびARI-150、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩から選択され得る。いくつかの態様において、本開示は、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146およびARI-148、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を提供する。
【０１１２】
AhRの刺激におけるインドール化合物の活性は、例えば以下の実施例152 に記載されるERODアッセイにより測定され得る。ERODアッセイは、例えばヒトまたはマウスの肝細胞株を用いて実施され得る。本開示のインドール化合物は、ヒトまたはマウスERODアッセイにおいて約100nM以下(例えば50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、9nM以下、8nM以下、7nM以下、6nM以下、5nM以下、4nM以下、3nM以下、2nM以下、1nM以下または0.1nM以下)のEC50を有し得る。
【０１１３】
AhR免疫刺激活性に対するインドール化合物の拮抗効果は、以下の実施例153に記載されるように、CD4+ T細胞からのIL-21分泌を阻害する化合物の能力により測定され得る。かかるアッセイにおいて、本開示のインドール化合物は、約500nM以下(例えば400nM以下、300nM以下、200nM以下、100nM以下、50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、1nM以下または0.1nM以下)のIC50を有し得る。
【０１１４】
本発明のインドール化合物の代謝およびPKプロフィールを実施例154および155に例示する。
【０１１５】
本開示のインドール化合物は、当該技術分野で公知の方法または以下の実施例1〜151に示される方法により合成され得る。
【０１１６】
医薬組成物および使用
本開示の一局面は、1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤または担体(担体系)を用いて調製される本明細書に開示される1つ以上のインドール化合物を含む医薬組成物に関する。担体系は、例えば溶媒、希釈剤またはほかの液体ビヒクル、分散もしくは懸濁の補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、充填剤、増量剤、崩壊剤、固形結合剤、吸着剤、滑剤、湿潤剤等を含み得る。医薬組成物は、例えば経口、または非経口(例えば皮下、静脈内または筋内)、経鼻、または局所で患者に投与され得る。医薬組成物は、例えばクリーム剤、カプセル剤、錠剤、ロゼンジまたは注射剤の形態で提供され得る。
【０１１７】
本開示の別の局面は、免疫系の刺激を必要とする患者、例えば癌または感染(例えばウイルス、細菌または寄生生物感染)に苦しむ患者において免疫系を刺激する方法に関する。該方法は、患者に、本明細書に記載される化合物の1つまたは組合せの治療有効量を投与する工程を含む。いくつかの態様において、患者は、投与後に、白血球、Tおよび/またはBリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、および/または血小板の増加した数を有する。いくつかの態様において、該化合物は患者においてIL-21レベルを減少させる。該患者は、癌を有し得るかまたは免疫欠陥(immune-compromised)であり得る。
【０１１８】
したがって、本開示は、癌の治療を必要とする患者に、本明細書に記載される化合物の1つまたは組合せの治療有効量を投与する工程を含む、該患者において癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、該患者は、液体癌(例えば血液学的悪性疾患、例えばリンパ腫、白血病および骨髄腫)または固形腫瘍を有する。いくつかの態様において、該患者は、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、卵巣癌、ファローピウス管の癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌(例えば黒色腫)、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、中皮腫、腎臓癌(例えば腎細胞癌)、膀胱癌、前立腺癌、軟組織癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫または脳腫瘍を有する。化合物の広範囲の癌阻害能力が与えられるが、これは、化合物の治療的範囲を制限するものではない。いくつかの態様において、癌は転移性またはそうでなければ進行性である。
【０１１９】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、生物学的障害および/またはその付随の症状の少なくとも1つを緩和または排除する方法をいう。本明細書で使用する場合、疾患、障害または状態を「緩和する」ことは、疾患、障害または状態の症状の重症度および/または発生頻度を低減することを意味する。さらに「治療」についての本明細書における言及は、治療的、軽減的および予防的な治療についての言及を含む。癌の治療は、癌の成長の阻害(部分的または完全な癌の寛解を引き起こすことを含む)、癌の進行もしくは転移の阻害、癌の再発もしくは残存の疾患の予防、および/または患者の生存の延長を含む。「治療有効量」は、治療される状態についての所望の治療的、軽減的または予防的な効果を達成し得る医薬の量である。
【０１２０】
いくつかの態様において、化合物の有効用量範囲は、濃度-時間プロフィールを確立するために特定の投与養生法の下患者の化合物の血中濃度を測定すること、濃度-時間プロフィールと試験中に得られた癌阻害または根絶についての効果との間の確立された相関を調べること、および達成可能な治療効果と患者に起こり得る毒性のバランスを取ること、さらには患者の健康状態または身体的耐久性の考慮により決定される。化合物の投与頻度は同様に決定され得る。投与は、患者(patiunlessent)が癌を有さなくなるまで継続され得る。
【０１２１】
いくつかの態様において、腫瘍治療の有効量は、疾患進行を安定化するおよび/または患者における症状を緩和する、ならびに好ましくは例えば腫瘍サイズを低減することにより疾患進行を逆転させるその能力により測定され得る。いくつかの態様において、患者が癌を有さなくなった後に、癌の完全な排除もしくは根絶、または残存の疾患の予防を確実にする維持用量が提供され得る。維持用量の持続時間は、臨床試験データに基づいて決定され得る。
【０１２２】
いくつかの態様において、化合物は、AhRも標的化するかまたはAhR以外の分子も標的化する1つ以上の他の癌治療剤と組み合わせて投与され得る。化合物は、他の癌治療剤とは別にまたは他の癌治療剤と一緒に調製され得る。化合物は、他の癌治療剤と同じスケジュールまたは異なるスケジュールのいずれかで投与され得る。他の癌治療剤に対する化合物の割合は、臨床試験により決定され得る。化合物と他の癌治療剤を組み合わせることで、互いの有効性をさらに高め得る。例えば、本発明の化合物は、相加的または相乗的な抗癌効果を達成するために、免疫チェックポイント阻害剤、例えばPD-1、PD-L1もしくはPD-L2の阻害剤(例えばペンブロリズマブ、ニボルマブまたはアテゾリズマブ)と共に投与され得るか、またはCAR-T治療(例えばaxicabtagene ciloleucel)と共に投与され得る。
【０１２３】
投与養生法は、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。本明細書で使用する場合、単位剤型は、治療される患者/被験体についての単位用量として適合された物理的に別々の単位をいい、それぞれの単位は、必要とされる医薬担体と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含む。
【０１２４】
用量の値は、緩和される状態の型および重症度に伴って変化し得、単一または複数の用量を含み得ることに注意されたい。任意の特定の被験体について、特定の用量養生法は、個々の必要性および組成物を投与するかまたは組成物の投与を監視する人物の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される用量範囲は、例示のみのものであり、具体化される組成物の範囲または実施の制限を意図しないことがさらに理解される。さらに、本発明の組成物を用いた投与養生法は、疾患の型、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の抗体を含む種々の要因に基づき得る。したがって、用量養生法は、大きく異なり得るが、標準的な方法を使用して常套的に決定され得る。例えば、用量は、毒性効果および/または実験値などの臨床効果を含み得る薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整され得る。
【０１２５】
本発明の化合物の適切な用量は、0.1〜100mg/kg、例えば約0.5〜50mg/kg、例えば約1〜20mg/kgの範囲内であり得ることが企図される。化合物は、例えば少なくとも0.25mg/kg、例えば少なくとも0.5mg/kg、例えば少なくとも1mg/kg、例えば少なくとも1.5mg/kg、例えば少なくとも2mg/kg、例えば少なくとも3mg/kg、例えば少なくとも4mg/kg、例えば少なくとも5mg/kgの用量；および例えば50mg/kg以下、例えば30mg/kg以下、例えば20mg/kg以下、例えば15mg/kg以下の用量で投与され得る。投与は通常、適切な間隔例えば1日に2回、1日に3回、1日に1回、1週間毎に1回、2週間毎に1回または3週間毎に1回、および必要な場合に用量を任意に増加または減少し得る責任のある医師が適切と考える限りの間に反復され得る。
【０１２６】
合成
本明細書に開示される化合物は、以下に例示される以下の一般的な合成スキームの1つ以上を使用して、調製され得る。これらの一般的な合成スキームならびにそれに続く実施例は、例示のみのためのものであり、いかなる様式において発明の範囲の限定と解釈されない。
【０１２７】
そうではないと示されない限り、試薬および溶媒は、商業的供給者から受け取った通りに使用した。市販されないインドールカルボン酸は、A.S. Katner; Organic Preparations and Procedures 2(4):297-303 (1970)；J Med Chem 57(17):7293-7316 (2014)；およびChem. Eur. J 17(26):7298-7303 (2011)の方法により調製した。市販されない重要な中間体メチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレートおよび2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸は、文献の調製から入手した。tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの調製は公知である。Crestey, Francois; Stiebing, Silvia; Legay, Remi; Collot, Valerie; Rault, Sylvain; Tetrahedron 63(2):419-428 (2007)参照。
【０１２８】
全ての非水性反応は、乾燥窒素(そうでないと示されない限り)の雰囲気下で行った。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、オートサンプラー付Bruker Avance III 400MHz NMR、Bruker Avance II 300MHz NMRまたはBruker Ascend 500分光計500MHzにより得た。スペクトルはppm(δ)で示し、共役定数、J値はヘルツ(Hz)で報告する。テトラメチルシランを、プロトン核磁気共鳴内部標準として使用した。質量スペクトルおよびLCMS分析は、Waters Acquity UPLC-H Class LC-MSシステムまたはShimadzu 2020単一四重極質量分光計(DUIS、UP-LCMS)を使用して得た。HPLC分析は、Waters Separations Module 2695/2998 PDA検出器を使用して行った。
【０１２９】
中間体調製
調製1：2-ブロモ-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール(1)
【化５０】
2021503498.tif 000107
この化合物は、文書WO2013/163279およびTetrahedron Lett. 1991, 32, 4263に記載される手順に従って調製した。NaBH4(32.0g、0.845mol)を、EtOH(800mL)中エチル2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(100.0g、0.424mol)の溶液に0.5時間かけて、撹拌しながら<50℃で滴下した。懸濁液を還流下で5時間加熱した。混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2 (500mL)に溶解して、得られた溶液を飽和水性NaHCO3(300mL×3)およびブライン(300mL×1)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮して対応するアルコール(70g)を得た。
【０１３０】
アルコールをジメチルホルムアミド(DMF)(300mL)に溶解してイミダゾール(36.8g、0.54mol)を添加した。次いで、テトラヒドロフラン(THF)(200mL)中のTBS-Cl(81.5g、0.54mol)の溶液を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水(100mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水性5% KHSO4(200mL×3)、飽和水性NaHCO3(200mL×3)およびブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣を、減圧下、蒸留により精製して、油状物として化合物1を得た(bp130〜140C/13.3 pa、96.1g、74%収率)。
【０１３１】
調製2：5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(2)
【化５１】
2021503498.tif 000108
この化合物は、Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(17), 7293-7316に記載される手順に従って調製した。無水トリフルオロ酢酸(38mL、56.0g、0.27mol)を、DMF(300mL)中の5-フルオロ-1H-インドール(30.0g、0.22mol)に、0.5時間かけて0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水(1L)でクエンチし、その後固体の形成を開始させ、混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過した。固体を回収し、水(200mL×3)で洗浄し、次いで水性水酸化ナトリウム(20%、150mL、0.75mol)に添加して、還流下で8時間加熱した。反応混合物を冷却して、水性3N HClでpH3まで酸性化して、その際沈殿が生じた。濾過により固体を回収し、水(200mL×3)で洗浄し、乾燥させて灰白色の固体として化合物2(27.1g、68%収率)を得た。
【０１３２】
調製3：7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(3)
【化５２】
2021503498.tif 000109
この化合物は調製2に記載されるプロトコルに従って7-フルオロ-1H-インドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(75%収率)を得た。
【０１３３】
調製4：1H-インドール-5-メトキシ-3-カルボン酸(4)
【化５３】
2021503498.tif 000110
この化合物は調製2に記載されるプロトコルに従って5-メトキシ-1H-インドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(65%収率)を得た。
【０１３４】
調製5：5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(5)
【化５４】
2021503498.tif 000111
この化合物は調製2に記載されるプロトコルに従って5-ブロモ-1H-インドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(70%収率)を得た。
【０１３５】
調製6：6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(6)
【化５５】
2021503498.tif 000112
この化合物は調製2に記載されるプロトコルに従って6-ブロモ-1H-インドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(55%収率)を得た。
【０１３６】
調製7：7-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(7)
【化５６】
2021503498.tif 000113
この化合物は調製2に記載されるプロトコルに従って7-ブロモ-1H-インドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(63%収率)を得た。
【０１３７】
調製8：5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(8)
【化５７】
2021503498.tif 000114
この化合物は、Chemistry-A European Journal, 2011, 17(26), 7298-7303に記載される手順に従って調製した。InBr3(5mg、cat.)および無水MgSO4(24.0g、0.2mol)をジクロロメタン(DCM) (200mL)中の4-クロロアニリン(24.0g、0.21mol)およびメチルアセトアセテート(28.0g、0.24mol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をDMF(200mL)に溶解し、Pd(OAc)2(2.2g、10mmol)、Cu(OAc)2(110.0g、0.61mol)、K2CO3(83.0g、0.60mol)を添加した。得られた混合物を140℃まで加熱し、5時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、水(500mL)でクエンチして、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(500mL×3)、飽和水性NaHCO3(500mL×3)およびブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、次いで乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(EtOAc:ヘキサン-1:20〜1:10)、メチル5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(10.1g、21%収率)を得た。
【０１３８】
上述のメチルエステル(10.0g、45mmol)を水性水酸化ナトリウム(10%、100mL、0.25mol)に添加し、還流下で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、水性3N HClでpH3まで酸性化し、その際沈殿が形成され始めた。濾過により固体を回収し、水(20mL×3)で洗浄し、乾燥させて灰白色の固体として化合物8(6.7g、71%収率)を得た。
【０１３９】
調製9：5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(9)
【化５８】
2021503498.tif 000115
この化合物は調製8に記載されるプロトコルに従って4-フルオロアニリンから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(22%収率)を得た。
【０１４０】
重要な中間体Int-A、Int-BおよびInt-Cの調製。
重要な中間体Int-A、Int-BおよびInt-Cを、図16のスキームに従って、以下の工程により合成した：
【０１４１】
工程1：塩化オキサリル(473.3g、3.73mol)をDCM(4L)中のインドール-3-カルボン酸(400g、2.48mol)の懸濁液に1時間かけて0℃で滴下した。混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮し1H-インドール-3-カルボニルクロライド(446.0g)を得た。
【０１４２】
上述の1H-インドール-3-カルボニルクロライド(446.0g)を、DCM(5L)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(266.0g、2.73mol)およびTEA(551.1g、5.46mol)の懸濁液に室温で1時間かけて滴下した。混合物を一晩撹拌し、水(2L)でクエンチした。有機相を回収し、水(2L×2)、飽和水性NaHCO3 (2L×2)およびブライン(2L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣およびDMAP(15.1g、0.124mol)をDMF(1L)およびDCM(4L)に溶解し、0℃に冷却した。Boc2O(540.64g、2.48)およびDMAP(15.1g、0.124mol)を1時間かけて滴下した。
【０１４３】
得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水(2L)でクエンチした。有機相を分離して水(2L×2)、飽和水性NaHCO3(2L×2)およびブライン(2L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、1L)で粉砕し、濾過して乾燥させて、灰白色の固体としてtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(557.9g、75%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
【０１４４】
工程2：THF(1.5L)中の2-ブロモ-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール(135.0g、0.44mol)の溶液を-78℃まで冷却し、n-BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液、385mL、0.62mol)を-78℃で1時間かけて滴下した。この温度で混合物を0.5時間撹拌し、次いでTHF(500mL)中のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(120.0g、0.4mol)の溶液を1時間かけて滴下した。混合物を-78oで1時間撹拌し、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Cl(1L)でクエンチした。有機相を回収し、水(1L×2)、飽和水性NaHCO3(1L×2)およびブライン(1L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、500mL)で粉砕して、濾過して、乾燥して、灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(132.0g、70%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.42 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.69 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
【０１４５】
工程3：THF(500mL)およびピリジン(50mL)中のtert-ブチル3-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(91.0g、0.19mol)の溶液を0℃まで冷却し、HF-ピリジン(30%、50mL)を10分かけて滴下した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いで室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水性10% NH4Cl(1L)およびEtOAc(500mL)でクエンチした。有機相を回収して、水(500mL×2)、飽和水性NaHCO3 (500mL×2)およびブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、100mL)で粉砕して、濾過して、乾燥させて灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(49.6g、73%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.43 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 5.5557 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H). ESI MS: m/z 359 [M + H]+.
【０１４６】
工程4：水浴中DCM(53.0ml)中のtert-ブチル3-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.9g、5.30mmol)の混合物に1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードオキソール-3-(1H)-オン(2.473g、5.83mmol)を添加した。1時間後、飽和NaHCO3(aq)および10% Na2S2O3(aq)を添加して、次いで混合物を30分間撹拌した。相を分離して、有機相を重炭酸塩で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜CH2Cl2)により白色固体としてtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.63g)を得た。ESI MS m/z 357 [M + H]+.
【０１４７】
工程5：H2O(200mL)中のNaClO2(19.0g、210mmol)およびKH2PO4(46.7g、0.336mmol)の溶液を、tBuOH/H2O/DCM(300mL/60mL/60mL)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(15.0g、42mmol)の溶液に室温で0.5時間かけて滴下した。混合物を5 時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mL×4)で抽出し、合わせた有機相を水性5% KHSO4(500mL×3)およびブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:2、50mL)で粉砕して、濾過して乾燥させ、灰白色の固体として2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(13.5g、86%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (m 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 1.69 (s, 9H). ESI MS m/z 371 [M - H]-.
【０１４８】
重要な中間体Int-Bの代替的な調製。
【化５９】
2021503498.tif 000116
アセトニトリル(175ml)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(5.00g、17.46mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(5.27ml、22.70mmol)の懸濁液にDMAP(0.640g、5.24mmol)を添加した。完了時に反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中1%〜10% MeOH)により灰白色の固体としてメチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(6.30g)を得た。ESI MS m/z 373 [M + H]+.
【０１４９】
重要な中間体Int-Eの調製。
重要な中間体Int-Eは図17のスキームに従って以下の方法により合成した。
【０１５０】
アセトニトリル(6986μl)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.699mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(198mg、0.908mmol)の懸濁液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(25.6mg、0.210mmol)を添加した。完了時に、反応溶媒を濃縮させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜% MeOH/CH2Cl2)により白色固体としてメチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(269mg)を得た。ESI MS m/z 387 [M + H]+.
【０１５１】
以下の実施例および図1〜64は、本発明のインドール化合物の合成および使用を例示することを意図し、いかなる様式においても本開示の限定として解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５２】
実施例
実施例1：メチル2-(1H-インドール-3-カルボノチオイル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-007)の調製
【化６０】
2021503498.tif 000117
THF(6.99ml)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.200g、0.699mmol)およびLawesson's試薬(0.113g、0.279mmol)を合わせて混合物を65℃まで加熱した。完了時に、反応物をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%ヘプタン〜酢酸エチル)その後逆相クロマトグラフィー(C18、10% ACN/H2O〜ACN)により褐色固体としてメチル2-(1H-インドール-3-カルボノチオイル)チアゾール-4-カルボキシレート(75mg)を得た。
【０１５３】
実施例2：(4-ブロモチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-008)の調製
【化６１】
2021503498.tif 000118
工程1. Org. Lett. 2016, 18, 3918-3921に類する方法により行った。3mLの無水THF中の1H-インドール(360mg、3.07mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(THF中1M)(3.38mL、3.38mmol)を添加した。30分撹拌後、トリエチルボラン(ヘキサン中1M)(3.38mL、3.38mmol)を添加した。30分後、溶液を、THF(3mL)中の4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライド(763mg、3.37mmol)の氷冷混合物にゆっくりカニューレ挿入した。完了時に、反応物を飽和NH4Cl(aq)でクエンチした。この混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜10% MeOH/CH2Cl2)により不純な橙色固体として(4-ブロモチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(760mg)を得た。ESI MS m/z 307 [M + H]+.
【０１５４】
工程2. アセトニトリル(7.10ml)中の (4-ブロモチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(0.218g、0.710mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.214ml、0.923mmol)の懸濁液にDMAP(0.026g、0.213mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を減圧下シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50% DCM/ヘプタン)により白色固体としてtert-ブチル3-(4-ブロモチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.177g)を得た。ESI MS m/z 407 [M + H]+.
【０１５５】
工程3. ジクロロメタン(2.5ml)中tert-ブチル3-(4-ブロモチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.100g、0.246mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)(0.500ml)を添加した。完了時に、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜40%酢酸エチル/ヘプタン)により黄色固体として(4-ブロモチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(0.060g)を得た。
【０１５６】
実施例3：メチル(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)カルバメート(ARI-009)の調製
【化６２】
2021503498.tif 000119
トリエチルアミン(0.410ml、2.94mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.950ml、4.41mmol)をジオキサン(2.94ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.400g、1.469mmol)の氷冷混合物に0℃で添加した。15分後、氷浴を除去し、次いで気体放出が止まってからメタノール(16ml、395mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。水を添加して、混合物を酢酸エチル2x75mLで抽出して、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% 酢酸エチル/ヘプタン)により黄色固体としてメチル(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)カルバメート(0.021g)を得た。
【０１５７】
実施例4：メチル2-((1H-インドール-3-イル)(メトキシイミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-011)の調製
【化６３】
2021503498.tif 000120
MeOH中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(314mg、1.153mmol)およびO-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(450mg、5.39mmol)の混合物をマイクロ波で140℃まで30分加熱した。完了時、混合物を乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜DCM次いで〜10% MeOH/DCM)によりアセトニトリル/H2Oからの凍結乾燥後、E/Z同位体の混合物としておよび橙色固体としてメチル2-((1H-インドール-3-イル)(メトキシイミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(163.8mg)を得た。
【０１５８】
実施例5：S-メチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボチオエート(ARI-013)の調製
【化６４】
2021503498.tif 000121
アセトニトリル(18.36ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.500g、1.836mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.554ml、2.387mmol)の懸濁液にDMAP(0.067g、0.551mmol)およびトリエチルアミン(0.256ml、1.836mmol)を添加した。開始材料の消費後、ナトリウムメチルメルカプチド(0.167g、2.387mmol)を添加して、反応混合物を一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに再度溶解し、次いで飽和NH4Clで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、固体負荷、0〜80% CH2Cl2/ヘパタン(hepatane))によりtert-ブチル3-(4-((メチルチオ)カルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.21g、0.522mmol、28.4%収率)を得た。ESI MS: m/z 403 [M + H]+.
【０１５９】
DCM(4ml)中のtert-ブチル3-(4-((メチルチオ)カルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.207g、0.514mmol)の溶液にTFA(1.8ml)を添加した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールから一晩沈殿させ、S-メチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボチオエート(0.116g)を得た。
【０１６０】
実施例6：メチル2-((ヒドロキシイミノ)(1H-インドール-3-イル)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-014)の調製
【化６５】
2021503498.tif 000122
メチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.300g、1.048mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.218g、3.14mmol)をピリジン(11ml)と合わせた。反応混合物を密封して、マイクロ波で130℃に加熱した。完了時に、反応混合物をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(DCM〜1% MeOH/DCM)により黄色ガラスとしておよびE/Z同位体の混合物としてメチル2-((ヒドロキシイミノ)(1H-インドール-3-イル)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(214.1mg)を得た。
【０１６１】
実施例7：メチル2-(1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-015)の調製
【化６６】
2021503498.tif 000123
氷冷THF(3877μl)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(111mg、0.388mmol)の懸濁液にカリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M)(814μl、0.407mmol)を添加した。DMF(500uL)を添加して溶解性を向上させ、混合物を10分撹拌して、次いでヨードメタン(25.3μl、0.407mmol)を添加した。無水MeOHを添加して反応混合物をクエンチし、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜1% MeOH/CH2Cl2)により淡橙色の固体としてメチル2-(1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(66.7mg)を得た。
【０１６２】
実施例8：メチル(S)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボキシレートカルボキシレート(ARI-016)の調製
【化６７】
2021503498.tif 000124
工程1. 1H-インドール-3-カルボニルシアニド(213mg、1.252mmol)および(S)-2-アミノ-3-メルカプト-3-メチルブタン酸(187mg、1.252mmol)をDMF(12mL)と合わせて、次いで混合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(18.72μl、0.125mmol)で処理した。反応混合物を40℃に加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜EtOAc+0.1% AcOH)により白色固体として(S)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸(97mg)を得た、ESI MS m/z 303 [M + H]+。溶媒を乾燥まで除去した後、MeOH(10ml)中のナトリウムメトキシド(16.97mg、0.314mmol)による固体の処理によりナトリウム(S)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボキシレートを得た。この材料をそのまま使用した。
【０１６３】
工程2. DMF(6280μl)中の(S)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボキシレート(102mg、0.314mmol)の溶液にヨードメタン(19.55μl、0.314mmol)を添加した。反応が完了した後、反応物を乾燥まで濃縮し、次いでEtOAcと水の間で分離させた。有機相をブラインで乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜6% MeOH/CH2Cl2)により明黄色固体としてメチル(S)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボキシレートカルボキシレート(48.7mg)を得た。
【０１６４】
実施例9：メチル2-(1-(1H-インドール-3-イル)-2-メトキシビニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-017)の調製
【化６８】
2021503498.tif 000125
工程1. THF(8mL)中の (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド (322mg、0.939mmol)の氷冷溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M)(1.708mL、0.854mmol)を添加した。30分後、固体メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(300mg、0.776mmol)を添加して、次いでゆっくり室温に温めた。完了時に、飽和NH4Clを添加して、15分後、反応混合物をEtOAcと飽和NH4Clの間で分離した。有機相をブラインおよびNa2SO4で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン)により淡黄色固体としてメチル2-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシビニル)チアゾール-4-カルボキシレート(276.9mg)を得た。ESI MS m/z 415 [M + H]+.
【０１６５】
工程2. メチル2-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-メトキシビニル)チアゾール-4-カルボキシレート(80mg、0.193mmol)およびK2CO3(53.4mg、0.386mmol)の混合物を50℃に加熱しながらMeOH(10mL)中で撹拌した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2)により灰白色の固体としておよびE/Z同位体の混合物としてメチル2-(1-(1H-インドール-3-イル)-2-メトキシビニル)チアゾール-4-カルボキシレート(5.7mg)を得た。
【０１６６】
実施例10：メチル2-(1-(1H-インドール-3-イル)プロプ-1-エン-1-イル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-018)の調製
【化６９】
2021503498.tif 000126
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドの代わりに(エチル)トリフェニルホスホニウムブロミドを使用した以外は、実施例9に記載される方法に従って調製した。
【０１６７】
実施例11：メチル2-(1-(1H-インドール-3-イル)ビニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-019)の調製
【化７０】
2021503498.tif 000127
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドの代わりにメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用した以外は、実施例9に記載される方法に従って調製した。
【０１６８】
実施例12：メチル2-(1-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-020)の調製
【化７１】
2021503498.tif 000128
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドの代わりにイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨーダイドを使用した以外は、実施例9に記載される方法に従って調製した。
【０１６９】
実施例13：N-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)アセトアミド(ARI-021)の調製
【化７２】
2021503498.tif 000129
工程1. ジフェニルホスホリルアジド(0.231ml、1.071mmol)をDMF(40ml)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.266g、0.714mmol)およびトリエチルアミン(0.199ml、1.429mmol)の溶液に常温で添加して、次いで30分撹拌した。この時点の後、水(2ml)を添加して、得られた混合物を1時間、80℃に加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水を添加して(50mL)、次いで得られた混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機相をプールして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過して、減圧下シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜30%酢酸エチル/ヘプタン)によりtert-ブチル3-(4-アミノチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.116g)を得た。ESI MS m/z 344 [M + H]+.
【０１７０】
工程2. 塩化アセチル(0.025ml、0.352mmol)を、ジクロロメタン(21ml)中のtert-ブチル3-(4-アミノチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.110g、0.320mmol)およびトリエチルアミン(0.067ml、0.480mmol)の氷冷溶液を添加した。完了時に、炭酸カリウム(0.144g、0.320mmol)およびメタノール(10.50ml)を添加してBoc基を除去した。完了時に、水を反応物に添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン洗浄で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して粗生成物をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜80%酢酸エチル/ヘプタン)によりN-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)アセトアミド(44.2mg)を得た。
【０１７１】
実施例14：3-ヒドロキシプロピル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-022)の調製
【化７３】
2021503498.tif 000130
テトラヒドロフラン(11.02ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.300g、1.102mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.013g、0.110mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.192ml、1.377mmol)、1,3-プロパンジオール(0.735ml、11.02mmol)および3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンヒドロクロライド(0.232g、1.212mmol)を順次添加した。反応混合物を常温に温めて撹拌した。完了時に、1M HCl(aq)を添加して、その後の混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。粗生成物を濾過してシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM〜5% MeOH/DCM)により黄色固体として3-ヒドロキシプロピル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.126g)を得た。
【０１７２】
実施例15：2-ヒドロキシエチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-023)の調製
【化７４】
2021503498.tif 000131
1,3-プロパンジオールの代わりにエチレングリコールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０１７３】
実施例16：メチル2-((1H-インドール-3-イル)(メトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-024)の調製
【化７５】
2021503498.tif 000132
ホウ化水素ナトリウム(0.092g、2.445mmol)を、テトラヒドロフラン(6.99mL)およびメタノール(6.99mL)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.200g、0.699mmol)の混合物に滴下した。完了時に、反応混合物を1M HClでクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM〜5% MeOH/DCM)により桃色固体としてメチル2-((1H-インドール-3-イル)(メトキシ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.035g)を得た。
【０１７４】
実施例17：2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-025)の調製
【化７６】
2021503498.tif 000133
1,3-プロパンジオールの代わりにジエチレングリコールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０１７５】
実施例18：2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-026)の調製
【化７７】
2021503498.tif 000134
トリエチルアミン(2.57ml、18.43mmol)を、テトラヒドロフラン(36.9ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(WO2018121434A1参照)(1.00g、3.69mmol)の氷冷懸濁液に添加した。順次、無水トリフルオロ酢酸(1.302ml、9.22mmol)を滴下した。氷浴を除去した。完了時に、反応混合物を氷に注いで酢酸エチルで希釈した。有機相を2M Na2CO3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(0.720g)を得た。
【０１７６】
実施例19：(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-028)の調製
【化７８】
2021503498.tif 000135
ジオキサン(5.61ml)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.200g、0.561mmol)およびエチレングリコール(0.094ml、1.684mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.067mg、5.61μmol)を添加し、混合物を50℃に加熱した。完了時に、炭酸カリウム(0.116g、0.842mmol)およびMeOHを添加して、Boc基を除去した。完了時に、水を添加して溶液のpHを1M HClにより8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(73.4mg)を得た。
【０１７７】
実施例20：(4-(ジメトキシメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-029)の調製
【化７９】
2021503498.tif 000136
エチレングリコールの代わりにメタノールを使用した以外は、実施例19に記載される方法に従って調製した。
【０１７８】
実施例21：(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-030)の調製
【化８０】
2021503498.tif 000137
DMF(2.5ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(50mg、0.197mmol)、K3PO4(126mg、0.592mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(34.3mg、0.494mmol)の混合物をマイクロ波で30分間100℃に加熱した。塩化アセチル(0.028ml、0.395mmol)を添加して、反応物を110℃に2時間加熱した。高真空下でDMFを除去した。水を添加して、超音波処理し、次いで濾過により固体を回収した。固体をH2Oですすぎ、次いで高真空下、50℃で乾燥させ、黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(34mg)を得た。
【０１７９】
実施例22：(1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-031)の調製
【化８１】
2021503498.tif 000138
工程1. 酢酸エチル(2685μl)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(200mg、0.537mmol)、N-ヒドロキシアセトアミジン(39.8mg、0.537mmol)およびトリエチルアミン(299μl、2.148mmol)に環状無水1-プロパンホスホン酸(EtOAc中50wt%)(799μl、1.343mmol)を滴下した。混合物を80℃に加熱した。完了時に、飽和 NaHCO3(aq)を添加して、濾過により固体を回収した。固体をH2O、次いで最小のEtOAcで洗浄した。固体を高真空下、50℃で乾燥させ、灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。ESI MS m/z 411 [M + H]+.
【０１８０】
工程2. tert-ブチル3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(99mg、0.241mmol)にK2CO3(33.3mg、0.241mmol)およびMeOH(5ml)を添加した。反応完了時に、シリカゲルを添加して混合物を濃縮した。真空オーブン中50℃で一晩乾燥させた後、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(64mg)を得た。
【０１８１】
実施例23：メチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピコリネート(ARI-032)の調製
【化８２】
2021503498.tif 000139
工程1において4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりにメチル6-(クロロカルボニル)ピコリネートヒドロクロライドを使用して、以下のようにBoc脱保護を行った以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。メチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピコリネート(1197mg、4.27mmol)を硫酸ナトリウム(606mg、4.27mmol)で処理して、無水MeOH(50ml)中で30分間撹拌し、次いでK2CO3(177mg、1.281mmol)を添加した。完了時、混合物をセライトにより濾過して、シリカゲルを添加して、乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜EtOAc)およびその後の逆相(C18、H2O〜CH3CN)により灰白色の固体としてメチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピコリネートを得た。
【０１８２】
実施例24：N-エチル-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(ARI-033)の調製
【化８３】
2021503498.tif 000140
無水プロピルホスホン酸(0.352ml、0.591mmol、EtOAc中50wt%)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5.37ml)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.200g、0.537mmol)、エタンアミン(0.322ml、0.644mmol)およびDIPEA(0.141ml、0.806mmol)の溶液に添加した。完了時に、炭酸カリウム(0.300g、2.171mmol)および10mLのMeOHを添加し、混合物を50℃に加熱してBoc基を除去した。完了時、混合物を減圧下で濃縮し、次いでそこに20mLの水を添加し、次いで1M HClでpH7に中和した。混合物を3x40mL酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を50mLの5% LiClおよびブラインで洗浄し、次いで減圧下、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM〜5% MeOH/DCM)により黄色固体としてN-エチル-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(89.5mg)を得た。
【０１８３】
実施例25：2-(1H-インドール-3-カルボニル)-N-イソプロピルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-034)の調製
【化８４】
2021503498.tif 000141
エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外は、実施例24に記載される方法に従って調製した。
【０１８４】
実施例26：2-(1H-インドール-3-カルボニル)-N-イソブチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-035)の調製
【化８５】
2021503498.tif 000142
エチルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用した以外は、実施例24に記載される方法に従って調製した。
【０１８５】
実施例27：N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(ARI-036)の調製
【化８６】
2021503498.tif 000143
N,N-ジメチルホルムアミド(7.35ml)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.200g、0.735mmol)およびヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム(HATU)(0.335g、0.881mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.385ml、2.204mmol)および次いでエタノールアミン(0.222ml、3.67mmol)を添加した。完了時に、水を添加して、反応混合物を減圧下で濃縮しDMFを除去した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間で分離した。有機相を連続して1M HCl、H2O、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。濾過後、粗製溶液をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(DCM〜25% 80:18:2 CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH)により黄色固体としてN-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.164g)を得た。
【０１８６】
実施例28：2-(1H-インドール-3-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-4-カルボキサミド(ARI-037)の調製
【化８７】
2021503498.tif 000144
エタノールアミンの代わりに2-メトキシエタン-1-アミンを使用した以外は、実施例27に記載される方法に従って調製した。
【０１８７】
実施例29：メチル2-(1-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-038)の調製
【化８８】
2021503498.tif 000145
臭化シアン(0.740g、6.99mmol)をアセトニトリル(17.46ml)中のメチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.500g、1.746mmol)および炭酸セシウム(0.683g、2.096mmol)の氷冷溶液に添加した。反応懸濁液を濾過してアセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、次いで煮沸DCMで処理してろ過した。濾液を直接シリカゲルカラムに負荷した。クロマトグラフィー(ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により白色固体としてメチル2-(1-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(0.046g)を得た。
【０１８８】
実施例30：N-(tert-ブチル)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(ARI-039)の調製
【化８９】
2021503498.tif 000146
エチルアミンの代わりにtert-ブチルアミンを使用した以外は、実施例24に記載される方法に従って調製した。
【０１８９】
実施例31：1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(ARI-040)の調製
【化９０】
2021503498.tif 000147
2,4,6-トリメチルピリジン(1ml、0.533mmol)中の(4-ブロモチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(217mg、0.533mmol)およびスクシンイミド(79mg、0.799mmol)の混合物に酸化銅(45.7mg、0.320mmol)を添加した。次いで混合物をマイクロ波で7時間、175℃に加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、次いで5% H2SO4(aq)を添加した。濾過により固体を除去した。濾液を5% H2SO4(aq)で処理し、次いでCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM〜1% MeOH/DCM、セライトに乾燥負荷)により黄色固体として1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(7mg)を得た。
【０１９０】
実施例32：(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(ARI-044)の調製
【化９１】
2021503498.tif 000148
エタノールアミンの代わりにアゼチジンヒドロクロライドを使用した以外は、実施例27に記載される方法に従って調製した。
【０１９１】
実施例33：(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(ARI-046)の調製
【化９２】
2021503498.tif 000149
エタノールアミンの代わりに3-メトキシアゼチジンヒドロクロライドを使用した以外は、実施例27に記載される方法に従って調製した。
【０１９２】
実施例34：6-(1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルピコリンアミド(ARI-047)の調製
【化９３】
2021503498.tif 000150
工程1. 水酸化ナトリウム(0.813ml、0.813mmol)をテトラヒドロフラン(4.5ml)および水(3.7ml)中のメチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピコリネート(0.228g、0.813mmol)の撹拌溶液に添加した。完了時に、反応混合物を水で希釈して、30mLのEtOAcで抽出して未反応エステルを除去した。水相を1M HClでpH5に調整し、EtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。粗生成物をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜60% ACN/水)により黄色固体として6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピコリン酸(0.185g、0.695mmol、85%収率)を得た。ESI MS m/z 267 [M + H]+.
【０１９３】
工程2. エタノールアミンの代わりにTHF中のメチルアミンを使用した以外は、実施例27に記載される方法に従って調製した。
【０１９４】
実施例35：2-(ヒドラジニリデン(1H-インドール-3-イル)メチル)-4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール(ARI-050)の調製
【化９４】
2021503498.tif 000151
工程1. 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(60mg、0.161mmol)、塩化アンモニウム(60.3mg、1.128mmol)、HOBt(37.0mg、0.242mmol)およびエチレンジクロライド(EDC)(93mg、0.483mmol)の混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(1.6mL)および次いでDIPEA(0.169mL、0.967mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を水および飽和NaHCO3で希釈した。沈殿を回収して、水で洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体としてtert-ブチル3-(4-カルバモイルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(56.6mg、0.152mmol)を得た。ESI MS m/z 372 [M + H]+.
【０１９５】
工程2. tert-ブチル3-(4-カルバモイルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(56.6mg、0.152mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(1.0mL、6.84mmol)の混合物を80℃で撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、暗褐色粘性油状物まで濃縮した。油状物を酢酸(1.0ml)に溶解し、次いでヒドラジン水和物(24μl、0.762mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜60% MeCN)により黄色固体として2-(ヒドラジニリデン(1H-インドール-3-イル)メチル)-4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール(18mg)を得た。
【０１９６】
実施例36：(4-エチニルチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-052)の調製
【化９５】
2021503498.tif 000152
無水メタノール(2.0mL)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(71mg、0.200mmol)の撹拌溶液にK2CO3(55.3mg、0.400mmol)、次いでジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(53.8mg、0.280mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をブラインおよびEtOAcで処理した。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として(4-エチニルチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(28mg)を得た。
【０１９７】
実施例37：メチル2-(1H-インダゾール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-053)の調製
【化９６】
2021503498.tif 000153
THF(8.19ml)中のメチル2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(0.775g、3.49mmol)の-78℃懸濁液にiPrMgCl-LiCl(THF中1.3M)(2.52ml、3.28mmol)を添加した。15分後、THF(8.19ml)中のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(1.0g、3.28mmol)の溶液にワイン色のグリニャールを滴下した。1.5時間後、槽温度を-10℃に維持して1N HCl(aq)を添加した。混合物をEtOAcで抽出して、次いで飽和NaHCO3(aq)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、固体まで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン)により不純のメチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(317mg、0.818mmol)を得た。Boc基を除去するために、これを無水MeOH(10mL)で処理し、次いでK2CO3(113mg、0.818mmol)を添加した。反応完了時に、1N HClを添加して酸性化して、次いで混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜CH3CN、両方0.1%TFA修飾基を有する)により固体を得て、これを温MeOHで粉砕して、次いで真空下50℃で乾燥させ、黄色固体としてメチル2-(1H-インダゾール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(64mg)を得た。
【０１９８】
実施例38：(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-056)の調製
【化９７】
2021503498.tif 000154
工程1. テトラヒドロフラン(2.0mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(200mg、0.537mmol)およびカルボニルジイミダゾール(113mg、0.698mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。沈殿が形成された。粗生成物を先に持ち越した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでヒドラジン水和物(78μl、1.612mmol)を添加した。反応物を一晩室温まで温め、次いで濃縮した。粗生成物を先に持ち越した。ESI MS m/z 387 [M + H]+.
【０１９９】
工程2. 粗生成物tert-ブチル3-(4-(ヒドラジンカルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(208mg、0.538mmol)、トリエチルオルトホルメート(2.7mL、16.21mmol)および酢酸(1.0mL、17.47mmol)の混合物を100℃で撹拌した。黄色沈殿が形成された。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、混合物を超音波処理した。沈殿を回収してCH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させて黄色固体として(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(98mg)を得た。
【０２００】
実施例39：(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-060)の調製
【化９８】
2021503498.tif 000155
工程1. ジクロロメタン(7.0mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(200mg、0.537mmol)の撹拌懸濁液に、室温でHATU(408mg、1.074mmol)、次いでDIPEA(0.141mL、0.806mmol)を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.7mL)を添加して溶解性を補助した。10分後、アセトヒドラジド(47.7mg、0.644mmol)を添加した。完了時に、反応混合物をシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2)により灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(347mg)を得た。ESI MS m/z 427 [M - H]-.
【０２０１】
工程2. ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル3-(4-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(230mg、0.537mmol)の撹拌懸濁液に、室温でトリエチルアミン(0.374mL、2.68mmol)次いでトシル-クロライド(307mg、1.610mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら3時間65℃に加熱した。透明溶液が形成された。次いで反応混合物をシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜65% EtOAc/ヘプタン)により灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(172mg)を得た。ESI MS m/z 411[M + H]+.
【０２０２】
工程3. メタノール(8mL)中のtert-ブチル3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(162mg、0.395mmol)の撹拌懸濁液に、室温で炭酸カリウム(164mg、1.184mmol)を添加した。完了時、混合物を氷-水浴で冷却し、2M HClで中和した。濾過により沈殿を回収し、水およびメタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(130mg)を得た。
【０２０３】
実施例40：2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルバルデヒド(ARI-061)の調製
【化９９】
2021503498.tif 000156
炭酸カリウム(0.175g、1.263mmol)およびtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.150g、0.421mmol)をメタノール(4.21ml)に懸濁した。完了時に、反応混合物を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。次いで有機物をシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルバルデヒド(0.090g)を得た。
【０２０４】
実施例41：(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-062)の調製
【化１００】
2021503498.tif 000157
N,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)/メタノール(0.500mL)中の(4-エチニルチアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(150mg、0.595mmol)およびヨウ化銅(I)(5.66mg、0.030mmol)の撹拌溶液にTMSN3(0.118mL、0.892mmol)を添加した。反応混合物を密封反応容器中100℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を温MeOH/水に溶解し、濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2で粉砕して、真空で乾燥させ、黄色固体として(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(154mg)を得た。
【０２０５】
実施例42：2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノ酢酸(ARI-063)の調製
【化１０１】
2021503498.tif 000158
工程1. 水(500μl)/エタノール(500μl)中の酢酸アンモニウム(130mg、1.684mmol)、シアン化ナトリウム(30.3mg、0.617mmol)および水酸化アンモニウム(170μl、1.268mmol)の溶液に、室温でtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg、0.561mmol)を添加した。曇った反応混合物を18.5時間撹拌した。より多くのエタノール(500μl)、酢酸アンモニウム(130mg、1.684mmol)、水酸化アンモニウム(170μl、1.268mmol)およびシアン化ナトリウム(30.3mg、0.617mmol)を添加した。さらに19.5時間撹拌を続けた。より多くのエタノール(500μl)、酢酸アンモニウム(130mg、1.684mmol)、水酸化アンモニウム(170μl、1.268mmol)およびテトラブチルシアン化アンモニウム(166mg、0.617mmol)を添加した。撹拌を24時間続けた。反応混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を真空で橙-褐色粘性固体(293mg)まで乾燥させた。粗生成物を先に持ち越した。ESI MS m/z 383 [M + H]+ .
【０２０６】
工程2. 酢酸(4.0mL)中の粗製のtert-ブチル3-(4-(アミノ(シアノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(215mg、0.562mmol)の撹拌溶液に、室温で濃塩酸(2.0mL、24.36mmol)を添加した。反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜50% MeCN/H2O)により明赤色の固体として2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノ酢酸(26.1mg)を得た。
【０２０７】
実施例43：(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-064)の調製
【化１０２】
2021503498.tif 000159
工程1. 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(240mg、0.644mmol)、塩化アンモニウム(241mg、4.51mmol)、HOBt(148mg、0.967mmol)およびEDC(371mg、1.933mmol)の撹拌混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)および次いでDIPEA(0.675mL、3.87mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を水および飽和NaHCO3(aq)で希釈した。濾過により沈殿を回収して水で洗浄し、真空で乾燥させ、明黄色固体としてtert-ブチル3-(4-カルバモイルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(224mg)を得た。ESI MS m/z 372 [M + H]+.
【０２０８】
工程2. メタノール(10.0mL)中のtert-ブチル3-(4-カルバモイルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg、0.538mmol)の氷冷撹拌溶液にホウ化水素ナトリウム(61.1mg、1.615mmol)を2部分で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、pHが5〜6になるまで反応混合物を2M HClでクエンチして、次いで乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分離した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、無色シロップとしてtert-ブチル3-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(224mg)を得た。粗生成物を先に持ち越した。ESI MS m/z 374 [M + H]+.
【０２０９】
工程3. ジクロロメタン(5.5mL)中のtert-ブチル3-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(224mg、0.538mmol)およびジヒドロピラン(98μL、1.072mmol)の撹拌溶液に、室温でピリジニウムp-トルエンスルホネート(6.76mg、0.027mmol)を添加した。反応混合物を20.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜70% EtOAc/ヘプタン)により明黄色シロップとしてtert-ブチル3-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(244mg)を得た。ESI MS m/z 458 [M + H]+.
【０２１０】
工程4. tert-ブチル3-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(5mg、10.93μmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(150μL、1.026mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を真空で乾燥させ、褐色粘性油状物としてtert-ブチル(E)-3-((4-((1-(ジメチルアミノ)エチリデン)カルバモイル)チアゾール-2-イル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得、これを精製することなく次の工程に使用した。ESI MS m/z 527 [M + H]+.
【０２１１】
工程5. 酢酸(3.5mL)中の粗製のtert-ブチル(E)-3-((4-((1-(ジメチルアミノ)エチリデン)カルバモイル)チアゾール-2-イル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(261mg、0.496mmol)およびヒドラジン水和物(77μl、2.478mmol)の溶液を80℃で撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜50% 80:18:2 CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH)により黄色固体としてtert-ブチル3-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(41mg)を得た。ESI MS m/z 496 [M + H]+.
【０２１２】
工程6. ジクロロメタン(2.5mL)中tert-ブチル3-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(41mg、0.100mmol)の撹拌溶液に、室温でデス-マーチンペルヨージナン(54.9mg、0.130mmol)を添加した。完了時に、反応物を飽和NaHCO3(2mL)および10% Na2S2O3(2mL)でクエンチした。有機相を分離した。水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2)により黄色固体としてtert-ブチル3-(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(29.1mg)を得た。ESI MS m/z 410 [M + H]+.
【０２１３】
工程7. メタノール(2.4mL)中のtert-ブチル3-(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(29mg、0.071mmol)の撹拌懸濁液に、室温で炭酸カリウム(29.4mg、0.212mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を氷-水浴中で冷却しながら2M HClで中和した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、明黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(19.1mg)を得た。
【０２１４】
代替的に、ARI-064は、図18のスキームに従って、以下の方法により合成した：
工程：(1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-064)
【化１０３】
2021503498.tif 000160
ジオキサン(20mL)中の化合物49-1(1.45g、3.7mmol)、塩酸アセトイミドアミド(700mg、7.5mmol)およびNaOH(300mg、7.5mmol)の懸濁液をマイクロ波で30分間110℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して固体を回収し、EtOAc(20mL×3)およびMeOH(20mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体の形態の化合物ARI-064(880mg、76%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33〜8.36 (m, 1H), 7.28〜7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29〜7.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3H). LC-MS: m/z 308.1 [M-H]-.
【０２１５】
実施例44：(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-071)の調製
【化１０４】
2021503498.tif 000161
工程1. DMF(10mL)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(160mg、0.632mmol)、K3PO4 (402mg、1.895mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(110mg、1.579mmol)の混合物をマイクロ波リアクター中30分間100℃に加熱した。トリエチルオルトホルメート(3.16mL、18.97mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(31.8mg、0.126mmol)およびTFA(0.317mL、4.11mmol)を添加した。マイクロ波リアクターで反応混合物を2時間100℃にさらに加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を超音波処理により水で粉砕した。沈殿を回収して洗浄して乾燥させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜6% MeOH/CH2Cl2)により黄色固体として(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(69mg)を得た。
【０２１６】
実施例45：(1H-インドール-3-イル)(チアゾール-4-イル)メタノン(ARI-072)の調製
【化１０５】
2021503498.tif 000162
工程1において4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりにエチル4-(クロロカルボニル)チアゾール-2-カルボキシレートを使用して、メタノール中NaOHを使用してBoc脱保護を行った以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。
【０２１７】
市販のエチル4-(クロロカルボニル)チアゾール-2-カルボキシレートから以下のようにエチル4-(クロロカルボニル)チアゾール-2-カルボキシレートを得た。DCM(9.94ml)中の2-(エトキシカルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(1g、4.97mmol)の氷冷懸濁液に2滴のDMF次いで塩化オキサリル(0.505ml、5.96mmol)を滴下した。槽を除去して大きなバブラーを添加した。室温付近でCO2放出を観察して3時間後の時点で、気体放出を止めた。溶液を減圧下で濃縮し粗生成物として使用した。
【０２１８】
実施例46：(1H-インドール-3-イル)(フェニル)メタノン(ARI-073)の調製
【化１０６】
2021503498.tif 000163
4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりにベンゾイルクロライドを使用した以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。
【０２１９】
実施例47：(1H-インドール-3-イル)(m-トリル)メタノン(ARI-074)の調製
【化１０７】
2021503498.tif 000164
4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりに3-メチルベンゾイルクロライドを使用した以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。
【０２２０】
実施例48：2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノアセトニトリル(ARI-075)の調製
【化１０８】
2021503498.tif 000165
工程1. 水(1.2mL)中の酢酸アンモニウム(195mg、2.53mmol)、テトラブチルシアン化アンモニウム(249mg、0.926mmol)および水酸化アンモニウム(0.255mL、1.902mmol)の溶液をエタノール(1.2mL)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg、0.842mmol)の懸濁液に室温で添加した。曇った反応混合物を26時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜4.5% MeOH/CH2Cl2)および次いで(C18、H2O〜CH3CN))により黄色固体として2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノアセトニトリル(37.6mg)を得た。
【０２２１】
代替的に、ARI-075は、図19のスキームに従って、以下の方法により合成した：
工程1:tert-ブチル3-(4-(アミノ(シアノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(93-1)
【化１０９】
2021503498.tif 000166
トリメチルシリルシアニド(0.74mL、5.5mmol)を、THF(5mL)およびNH3-MeOH(7M溶液、20mL)中の化合物1-4(1.40g、4mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を2時間撹拌して、次いで乾燥まで濃縮し、化合物93-1(2.0g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２２】
工程2: 2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノアセトニトリル(ARI-075)
【化１１０】
2021503498.tif 000167
化合物93-1(2.00g、5mmol)のBOC基を、実施例24(メタノール中のK2CO3を用いて50℃で維持する処理)に記載されるように除去して、黄色固体の形態の表題の化合物ARI-075(680mg、43%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31〜8.35 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56〜7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28〜7.33 (m, 2H), 5.34〜5.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05〜3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LC-MS: m/z 281.0 [M-H]-.
【０２２３】
実施例49：(1H-インドール-3-イル)(ピリジン-2-イル)メタノン(ARI-081)の調製
【化１１１】
2021503498.tif 000168
4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりに塩化ピコリノイル塩酸塩を使用した以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。
【０２２４】
実施例50：メチル3-(1H-インドール-3-カルボニル)ベンゾエート (ARI-082) 調製
【化１１２】
2021503498.tif 000169
4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドの代わりにメチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエートを使用した以外は、実施例2に記載される方法に従って調製した。カルボン酸は第1級の生成物であり、これをその後、100℃でのメタノール中の硫酸を用いた処理によりエステル化した。
【０２２５】
実施例51：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-083)の調製
【化１１３】
2021503498.tif 000170
工程1. メタノール(0.90mL)/N,N-ジメチルホルムアミド(0.900mL)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg、0.421mmol)の撹拌懸濁液に、室温で水(0.900mL)中のヒドラジンカルボキサミド(46.9mg、0.421mmol)および酢酸ナトリウム(34.5mg、0.421mmol)の溶液を添加した。反応混合物を21.5時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、明黄色固体としてtert-ブチル3-(4-((2-カルバモイルヒドラゾノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得て、粗生成物として先に持ち越した。ESI MS m/z 414 [M + H]+.
【０２２６】
工程2. 1,4-ジオキサン(30mL)中の粗生成物のtert-ブチル3-(4-((2-カルバモイルヒドラゾノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(174mg、0.421mmol)の撹拌した曇った溶液に、室温で炭酸カリウム(174mg、1.263mmol)その後ヨウ素(128mg、0.505mmol)を添加した。反応混合物を80℃で25時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体としてtert-ブチル3-(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(155mg)を得た。ESI MS m/z 410 [M - H]-.
【０２２７】
工程3. メタノール(12.5mL)中のtert-ブチル3-(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(155mg、0.377mmol)の撹拌懸濁液に、室温で炭酸カリウム(156mg、1.130mmol)を添加した。反応混合物を15.5時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、2M HClで中和した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体として (4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(87.5mg)を得た。
【０２２８】
実施例52：(1H-インドール-3-イル)(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-088)の調製
【化１１４】
2021503498.tif 000171
工程1. DCM(100ml)中のtert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.63g、4.57mmol)およびテトラブチル酢酸アンモニウム(0.034g、0.114mmol)の-35℃溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.676ml、4.57mmol)を滴下した。反応物をゆっくり室温に温めた。完了時に、飽和NaClを添加した。層を分離して、有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜CH2Cl2)により無色の堅い膜状物としてtert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.67g)を得た。ESI MS m/z 427 [M + H]+.
【０２２９】
工程2. tert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.145g、5.03mmol)にMeOH(10.06ml)を添加し、次いで1M NaOH(aq)(10.06ml、10.06mmol)を添加して混合物を30分間65℃に加熱した。溶媒を濃縮して残渣を1N HClとEtOAcの間で分離した。有機相を分離して、水および次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過してシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜45% EtOAc/ヘプタン)により黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.44g)を得た。
【０２３０】
実施例53：1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(ARI-089)の調製
【化１１５】
2021503498.tif 000172
工程1. tert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(417mg、0.978mmol)および1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードオキソール-3-(1H)-オン(539mg、1.271mmol)にCH2Cl2(10mL)を添加した。1時間後、飽和NaHCO3および10% Na2S2O3を添加して反応物をクエンチした。20分撹拌後、CH2Cl2を添加した。分離後、有機相を重炭酸塩の第2の部分で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(hepane))により黄色固体としてtert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(409.7mg)を得た。生成物についての質量スペクトルは、生成物がジオールとして存在し得ることを示すESI MS m/z 443 [M + H + H2O]+.
【０２３１】
工程2. THF(2ml)中のtert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(180mg、0.407mmol)の溶液に2M NaOH(aq)(1.2ml、2.4mmol)を添加し、混合物を40℃に加熱した。完了時に、反応物を1N HCl(aq)で中和した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜CH3CN、液体負荷)により黄色固体として1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(80mg)を得た。
【０２３２】
実施例54：(4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-090)の調製
【化１１６】
2021503498.tif 000173
ヒドラジンカルボキサミドの代わりにヒドラジンカルボチオアミドを使用した以外は、実施例51に記載される方法に従って調製した。
【０２３３】
実施例55：3-(1H-インドール-3-カルボニル)ベンゾニトリル(ARI-091)の調製
【化１１７】
2021503498.tif 000174
工程1. 塩化オキサリル(0.119ml、1.357mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中の3-(1H-インドール-3-カルボニル)安息香酸(0.300g、1.131mmol)の氷冷懸濁液に滴下した。氷浴を除去して反応物を常温で撹拌した。1滴のDMFを添加して、気体流入を窒素流入口からバブラーに切り替えた。CO2の泡立てを止めた後、水酸化アンモニウム(0.944ml、6.79mmol)を0℃で添加した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水で粉砕し、乾燥させて、3-(1H-インドール-3-カルボニル)ベンゾアミドを得た。粗製の固体をそのように使用した。ESI MS m/z 264 [M - H]-.
【０２３４】
工程2. テトラヒドロフラン(10.10ml)中の3-(1H-インドール-3-カルボニル)ベンゾアミド(0.267g、1.010mmol)およびトリエチルアミン(0.704ml、5.05mmol)の溶液を氷浴中で10分間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(0.357ml、2.53mmol)を滴下した。完了時に、反応混合物を氷に注いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を2M Na2CO3およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)により灰白色の固体として3-(1H-インドール-3-カルボニル)ベンゾニトリル(109.7mg)を得た。
【０２３５】
実施例56：(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-096)の調製
【化１１８】
2021503498.tif 000175
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに5-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸由来の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例22に記載される方法に従って調製した。
【０２３６】
実施例57：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-099)の調製
【化１１９】
2021503498.tif 000176
工程1. 塩化オキサリル(0.129ml、1.475mmol)をテトラヒドロフラン(24ml)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.500g、1.229mmol)の氷冷懸濁液に滴下した。氷浴を除去して、反応物を常温で撹拌した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでテトラヒドロフラン(24ml)に再懸濁し、氷浴中で冷やした。水酸化アンモニウム(1.026ml、7.37mmol)を0℃で添加した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で粉砕して濃縮した。固体(0.357g、0.880mmol)をメタノール(8.80ml)に懸濁して、炭酸カリウム(0.365g、2.64mmol)を添加した。完了時に、反応混合物を濃縮し、次いで水に懸濁し、1M HClによりpH4に調整し、二相の混合物を濾過し、乾燥させ、黄色固体として2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.244g、0.798mmol)を得た。ESI MS m/z 306 [M + H]+.
【０２３７】
工程2. トリエチルアミン(0.556ml、3.99mmol)を、テトラヒドロフラン(7.98ml)中の2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.244g、0.798mmol)の氷冷懸濁液に添加して、次いで10分間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(0.282ml、1.995mmol)を反応混合物に滴下した。完了時に、反応混合物を氷に注いで、次いで酢酸エチルで希釈した。二相の混合物を濾過して、水で洗浄して、黄色固体として2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(0.192g)を得た。
【０２３８】
実施例58：(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-100)の調製
【化１２０】
2021503498.tif 000177
工程1. CH2Cl2(7153μl)中のtert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.305g、0.715mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(299μl、2.146mmol)を添加し、次いでメタンスルホニルクロライド(83μl、1.073mmol)を滴下した。完了時に、冷たい反応混合物を飽和NaHCO3に注いだ。有機相を分離して、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、黄色ゴム状物としてtert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(422mg)を得た。これをそのように使用した。ESI MS m/z 505 [M + H]+.
【０２３９】
工程2. tert-ブチル3-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.361g、0.715mmol)およびアジ化ナトリウム(0.279g、4.29mmol)の混合物にDMFを添加した。反応物を60℃に加熱して一晩撹拌した。部分Boc除去が観察された。真空下でDMFを濃縮した。残渣をEtOAcと5% 水性LiClの間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し黄色固体(340mg)を得た。固体をMeOH(20mL)および2mLの2N NaOH(aq)で処理し、次いで混合物を50℃に加熱した。完了時、混合物を1N HClで中和し、次いでMeOHのほとんどを蒸発させた。次いで混合物をEtOAcとH2Oの間で分離した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して黄色固体として(4-(1-アジド-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(245mg)を得て、これをそのように使用した。ESI MS m/z 352 [M + H]+.
【０２４０】
工程3. THF(10ml)および水(3.33ml)の混合物中の粗生成物の(4-(1-アジド-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(242mg、0.689mmol)の撹拌溶液を60℃に一晩加熱した。混合物をSCX-2 5gカラムに吸着した。MeOH中の10%濃NH4OHで溶出し、次いでさらに濃縮した。クロマトグラフィー(C18、H2O〜CH3CN)により黄色固体として(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(90mg)を得た。
【０２４１】
実施例59：(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-109)の調製
【化１２１】
2021503498.tif 000178
工程1. tert-ブチル5-クロロ-3-(4-シアノチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.860g、2.217mmol)および炭酸カリウム(0.919g、6.65mmol)の混合物をメタノール(44.3ml)中で撹拌した。完了時に、反応混合物を1M HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、次いでシリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(Chromatrography)(シリカゲル、ヘプタン〜EtOAc、次いで20% MeOH/DCM)によりメチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボイミデート(0.705g)を得た。ESI MS m/z 320 [M + H]+.
【０２４２】
工程2. N,N-ジメチルホルムアミド(7.82ml)中のメチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボイミデート(0.200g、0.625mmol)、リン酸カリウム(0.398g、1.876mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.109g、1.564mmol)をマイクロ波で30分間100℃に加熱した。塩化アセチル(0.36ml、5.06mmol)を添加して、反応混合物を再度マイクロ波で5時間100℃への加熱に供した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水および次いで温メタノールで粉砕し、(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(144mg)を得た。ESI MS m/z 345 [M + H]+.
【０２４３】
工程3. DMAP(0.017g、0.136mmol)を、アセトニトリル(5.45ml)中の(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(0.188g、0.545mmol)およびBoc2O(0.165ml、0.709mmol)の懸濁液に常温で添加した。完了時に、反応混合物を減圧下、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン)、その後逆相クロマトグラフィー(C18、5%〜100%アセトニトリル/水)によりtert-ブチル5-クロロ-3-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(24mg)を得た。ESI MS m/z 445 [M + H]+.
【０２４４】
工程4. メタノール(0.539ml)中のtert-ブチル5-クロロ-3-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.024g、0.054mmol)の懸濁液に炭酸カリウム(0.030g、0.216mmol)を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、1M HClで酸性化した。濾過により固体を回収して灰白色の固体として(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(11.7mg)を得た。
【０２４５】
実施例60：(4-(5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-110)の調製
【化１２２】
2021503498.tif 000179
工程1. DMF(1.1mL)中の2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(25mg、0.099mmol)、リン酸、カリウム塩(62.9mg、0.296mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(17.15mg、0.247mmol)の混合物をマイクロ波リアクターで30分間100℃に加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をブラインおよびEtOAcで希釈した。濾過により沈殿を回収し、水(3x)で洗浄し、次いで真空で乾燥させ、黄色固体としてN'-ヒドロキシ-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシイミドアミド(23.4mg)を得た。ESI MS m/z 287 [M + H]+.
【０２４６】
工程2. N'-ヒドロキシ-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシイミドアミド(23.4mg、0.082mmol)および2,2,2-トリクロロ無水酢酸(150μL、0.821mmol)の混合物を150℃(槽温度)で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。30分間撹拌した後、有機相を分離して、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン〜30% EtOAc)により(1H-インドール-3-イル)(4-(5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(19mg)を得た。ESI MS m/z 413 [M - H]-.
【０２４７】
工程3. メタノール(2.0mL、14.0mmol)中のアンモニア(7N)を(1H-インドール-3-イル)(4-(5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(19mg、0.046mmol)に室温で添加した。反応混合物を15時間撹拌して、次いで乾燥まで濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、黄色固体として(4-(5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(15.4mg)を得た。
【０２４８】
実施例61：(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-116)の調製
【化１２３】
2021503498.tif 000180
N,N-ジメチルホルムアミド(10.86ml)中の2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(0.250g、0.869mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.151g、2.172mmol)およびリン酸カリウム三塩基(0.553g、2.61mmol)の混合物をマイクロ波で1時間100℃に加熱した。次いで冷却溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.491ml、3.48mmol)を添加して、反応物を再度マイクロ波でさらに1時間、100℃に加熱した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(C18、0〜100% ACN/水)により黄色固体として(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(41.9mg)を得た。
【０２４９】
実施例62：(1H-インドール-3-イル)(4-(5-(メチルアミノ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-117)の調製
【化１２４】
2021503498.tif 000181
メチルアミン(THF中2.0M、15mL、30.0mmol)を(1H-インドール-3-イル)(4-(5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(120mg、0.290mmol)に0℃で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温めながら22時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、黄色固体として(1H-インドール-3-イル)(4-(5-(メチルアミノ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(79mg)を得た。
【０２５０】
実施例63：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-120)の調製
【化１２５】
2021503498.tif 000182
工程1において5,6-ジフルオロ-1H-インドールの代わりに5,6-ジクロロ-1H-インドールを使用した以外は、実施例131に記載される方法に従って調製した。
【０２５１】
実施例64：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-121)の調製
【化１２６】
2021503498.tif 000183
ARI-121は、図20のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２５２】
工程1：tert-ブチル5-クロロ-3-(4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(96-1)
【化１２７】
2021503498.tif 000184
この化合物は、実施例21工程1に記載されるプロトコルに従って化合物39-2から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物96-1(2.10g、83%収率)を得た。
【０２５３】
工程2：tert-ブチル3-(4-(5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-カルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(96-2)
【化１２８】
2021503498.tif 000185
BrCN(1.0g、9mmol)をEtOH(200mL)およびH2O(50mL)中の化合物96-1(420mg、1mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を65℃に加熱して、20時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をを濾過して固体を回収した。固体をEtOH(10mL×3)で洗浄し、黄色固体として化合物96-2(290mg、65%収率)を得た。
【０２５４】
工程3：(4-(5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-121)
【化１２９】
2021503498.tif 000186
この化合物は、実施例116工程2に記載されるプロトコルに従って化合物96-2(380mg、0.85mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物ARI-121(228mg、78%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (bs, 1H), 9.14〜9.16 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.63〜7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.33〜7.36 (m, 1H). LC-MS: m/z 344.3 [M-H]-.
【０２５５】
実施例65：エチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(PTC17341-17、ARI-041)の調製
【化１３０】
2021503498.tif 000187
ARI-041は、図21のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２５６】
工程：エチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート
K2CO3(1.85g、13.4mmol)をDMF(30mL)中の化合物1-5(2.5g、6.7mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いでヨードエタン(1.57g、10.1mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌して、次いで水(200mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌して、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(30mL×3)およびEtOAc(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体としてエチルエステル(2.52g、94%収率)を得た。
【０２５７】
上述のエチルエステル(2.50g、6.3mmol)をTHF/DCM(10mL/10mL)に0℃で溶解し、混合物を室温(room temperate)に温め、次いで2時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3(50mL)およびEtOAc(50mL)に懸濁し、0.5時間撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(30mL×3)およびEtOAc(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてエチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(1.70g、91%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30〜8.35 (m, 1H), 7.55〜7.62 (m, 1H), 7.28〜7.33 (m, 2H), 4.35〜4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34〜1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 301.2 [M+H]+.
【０２５８】
実施例66：イソプロピル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-042)の調製
【化１３１】
2021503498.tif 000188
1,3-プロパンジオールの代わりにイソプロパノールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０２５９】
実施例67：プロピル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-043)の調製
【化１３２】
2021503498.tif 000189
1,3-プロパンジオールの代わりにプロパノールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０２６０】
実施例68：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(PTC17341-06)(ARI-049)の調製
【化１３３】
2021503498.tif 000190
ARI-049は、図22のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２６１】
工程：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルチアゾール- 4-カルボキサミド(PTC17341-06、ARI-049)
【化１３４】
2021503498.tif 000191
HATU(2.40g、6.4mmol)およびDIPEA(1.90g、14.7mmol)を、DMF(20mL)中の化合物2-5(2.00g、4.9mmol)およびメチルアミンヒドロクロライド(0.50g、7.4mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでH2O(100mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(30mL×3)およびEtOAc(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体としてアミド(1.20g、58%収率)を得た。
【０２６２】
上述のアミド(1.20g、2.8mmol)をTHF/DCM(10mL/10mL)に0℃で溶解し、次いで混合物を室温(room temperate)に温め、2時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3(50mL)およびEtOAc(50mL)に懸濁し、0.5時間撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(30mL×3)およびEtOAc(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてPTC17341-06(ARI-049)(820mg、89%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30〜8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58〜7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30〜7.35 (m, 2H), 2.85〜2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 318.0 [M-H]-. 
【０２６３】
実施例69：メチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-055)の調製
【化１３５】
2021503498.tif 000192
2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸およびメタノールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０２６４】
実施例70：2-(5,6-ジブロモ-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-057)の調製
【化１３６】
2021503498.tif 000193
BOC保護化ARI-004(2.3g)を氷酢酸(25mL)に溶解した。Br2(3eq)を滴下した。得られた混合物を20〜30℃で72時間撹拌した。真空下で酢酸を除去して、5,6 ジブロモおよびモノブロモカルボキサミド生成物の3:1混合物として粗生成物を得た。粗生成物混合物を温氷酢酸から再結晶化して、灰白色の固体として2.3gmのARI-057を得た。
【０２６５】
実施例71：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(PTC17341-05、ARI-058)の調製
【化１３７】
2021503498.tif 000194
ARI-058は、図23のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２６６】
工程：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(PTC17341-05、ARI-058)
DCM(10mL)およびTFA(10mL)中の化合物2-5(1.5g、3.7mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に懸濁し、飽和水性NaHCO3によりpH7〜8までアルカリ化し、次いで水性1N HClによりpH3まで酸性化した。混合物を濾過して固体を回収した。固体を水(10mL×3)およびEtOAc(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてARI-058(HCl塩、1.1g、87%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (bs, 1H), 12.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28〜8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63〜7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31〜7.35 (m, 1H) LC-MS: m/z 305.0 [M-H]-.
【０２６７】
実施例72：tert-ブチル2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-059)の調製
【化１３８】
2021503498.tif 000195
1,3-プロパンジオールの代わりにtert-ブタノールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０２６８】
実施例73：2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-065)の調製
【化１３９】
2021503498.tif 000196
5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸およびメチルアミンを使用した以外は、実施例24に記載される方法に従って調製した。
【０２６９】
実施例74：メチル2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-066)の調製
【化１４０】
2021503498.tif 000197
1,3-プロパンジオールの代わりにメタノールを使用した以外は、実施例14に記載される方法に従って調製した。
【０２７０】
実施例75：1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)エタン-1-オン(ARI-077)の調製
【化１４１】
2021503498.tif 000198
ARI-077は、図24のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２７１】
工程1. HATU(12.9g、34mmol)およびDIPEA(10.1g、78mmol)をDMF(50mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(10.0g、26mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド(3.7g、38mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでH2O(200mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(50mL×3)およびEtOAc(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体としてtert-ブチル3-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(9.1g、84%収率)を得た。
【０２７２】
工程2. NaBH4(0.54g、14mmol)を、DCM(50mL)およびEtOH(50mL)中の化合物tert-ブチル3-(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(5.88g、14mmol)の溶液に0℃で10分かけて滴下した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、次いで水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物としてアルコール(約6.0g)を得た。アルコール(6.0g、14mmol)およびトリエタノールアミン(TEA)(2.2g、28mmol)をTHF(60mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでTMSCl(2.2g、20mmol)を10分かけて滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和水性NaHCO3(50mL×2)およびブライン(200mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油状物として化合物tert-ブチル3-((4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)(トリメチルシリルオキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(6.9g、約100%収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７３】
工程3. MeMgBr(Et2O中2M、5mL、10mmol)をTHF(20mL)中の化合物tert-ブチル3-((4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)(トリメチルシリルオキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.0g、4.1mmol)の溶液に0℃で10分かけて滴下した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、次いで飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチし、EtOAc (50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物としてケトン(約1.8g)を得た。
【０２７４】
上述のケトン(1.8g)をTHF(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)(1.1g、4mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)で精製して、tert-ブチル3-((4-アセチルチアゾール-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(950mg、62%収率)を得た。
【０２７５】
工程4. ピリジニウムクロロクロメート(PCC)(0.8g、3.7mmol)を、DCM(50mL)中の化合物tert-ブチル3-((4-アセチルチアゾール-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(950mg、2.6mmol)の溶液に室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチした。混合物を濾過して、濾液をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/THF=1:3:1)により精製して、tert-ブチル3-(4-アセチルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(670mg、69%収率)を得た。
【０２７６】
工程5. DCM(10mL)およびTFA(10mL)中のtert-ブチル3-(4-アセチルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.5g、3.7mmol)の溶液を室温で撹拌した。完了時、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAcに懸濁し、飽和水性NaHCO3でpH7〜8まで塩基性化し、次いで水性1N HClでpH3に酸性化した。混合物を濾過して固体を回収した。固体を水およびEtOAcで洗浄し、乾燥させ、黄色固体の形態の1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)エタン-1-オン(660mg、90%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). LC-MS: m/z 270 [M+H]+.
【０２７７】
実施例76：1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-067)の調製
【化１４２】
2021503498.tif 000199
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例75に記載される方法に従って調製した。
【０２７８】
実施例77：(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16、ARI-068)の合成
【化１４３】
2021503498.tif 000200
(S)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16A、ARI-092)および(R)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16B、ARI-094)
ARI-068は、図25のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２７９】
工程1：tert-ブチル3-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(78-1)
【化１４４】
2021503498.tif 000201
NaBH4(60mg、1.6mmol、0.6eq)を、DCM(30mL)およびMeOH(20mL)中の化合物Boc-ARI-002(1.0g、2.6mmol)の溶液に0℃で滴下した。混合物を2時間撹拌し、次いでH2O(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=2:1)により精製して油状物として化合物78-1(700mg、70%収率)を得た。
【０２８０】
工程2：(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16)
【化１４５】
2021503498.tif 000202
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物78-1(2.2g、5.7mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-16(ARI-068)(1.4g、86%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30〜8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55〜7.60 (m, 1H), 7.26〜7.30 (m, 2H), 5.46〜5.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71〜4.77 (m, 1H), 1.90〜2.00 (m, 1H), 1.75〜1.88 (m, 1H), 0.90〜0.99 (t, J = 5.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+.
【０２８１】
工程3：(S)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16A)および(R)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16B)
【化１４６】
2021503498.tif 000203
化合物PTC17341-16(1.0g、3.5mmol)をキラルprep-HPLCにより分離して、化合物PTC17341-16A(ARI-092)(140mg、14%収率(yiled))およびPTC17341-16B(ARI-094)(128mg、13%収率)を得た。
PTC17341-16A (ARI-092): 黄色固体、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.30〜8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55〜7.60 (m, 1H), 7.24〜7.31 (m, 2H), 5.44〜5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70〜7.77 (m, 1H), 1.88〜1.95 (m, 1H), 1.75〜1.85 (m, 1H), 0.90〜0.96 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+.
PTC17341-16B (ARI-094): 黄色固体、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.30〜8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55〜7.60 (m, 1H), 7.24〜7.31 (m, 2H), 5.44〜5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70〜4.77 (m, 1H), 1.88〜2.05 (m, 1H), 1.74〜1.85 (m, 1H), 0.92〜0.98 (t, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+.
【０２８２】
実施例78：(E)-(1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-22-A)および(Z)-(1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-22-B)(ARI-069およびARI-070)の合成
【化１４７】
2021503498.tif 000204
ARI-069およびARI-070は、図26のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２８３】
工程1：tert-ブチル3-((4-イソブチリルチアゾール-2-イル)(トリメチルシリルオキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(80-1)
【化１４８】
2021503498.tif 000205
この化合物は、実施例127に記載されるプロトコルに従って化合物40-2(23.0g、47mmol)から合成し、表題の化合物80-1(15.3g、69%収率)を得た。
【０２８４】
工程2：(E)-tert-ブチル3-(ヒドロキシ(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(80-2A)および(Z)-tert-ブチル3-(ヒドロキシル(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(80-2B)
【化１４９】
2021503498.tif 000206
NaOAc(2.64g、32mmol)およびメトキシルアミンヒドロクロライド(1.34g、16mmol)を、EtOH(20mL)およびH2O(50mL)中の化合物80-1(3.80g、8mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を70℃に加熱して、2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解し、TBAF(2.30g、8.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:15)により精製して化合物80-2A(600mg、17%収率)および80-2B(598mg、17%収率)を得た。
【０２８５】
工程3a：(E)-tert-ブチル3-(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(80-3A)
【化１５０】
2021503498.tif 000207
この化合物は、実施例127に記載されるプロトコルに従って化合物80-2A(600mg、1.4mmol)から合成し、表題の化合物80-3A(310mg、52%収率)を得た。
【０２８６】
工程3b：(Z)-tert-ブチル3-(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(80-3B)
【化１５１】
2021503498.tif 000208
この化合物は、実施例127に記載されるプロトコルに従って化合物80-2B(598mg、1.4mmol)から合成し、表題の化合物80-3B(301mg、50%収率)を得た。
【０２８７】
工程4a：(E)-(1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-22-A、ARI-069)
【化１５２】
2021503498.tif 000209
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物80-3A(300mg、0.7mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物ARI-069(PTC17341-22-A)(130mg、57%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.30〜8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55〜7.60 (m, 1H), 7.26〜7.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65〜3.69 (m, 1H), 1.24〜1.32 (m, 6H). LC-MS: m/z 328.3 [M+H]+.
【０２８８】
工程4b：(Z)-(1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)-2-メチルプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-22-B)
【化１５３】
2021503498.tif 000210
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物80-3B(300mg、0.7mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物ARI-070(PTC17341-22-B)(172mg、75%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31〜8.33 (m, 1H), 7.56〜7.59 (m, 1H), 7.28〜7.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50〜3.55 (m, 1H), 1.24〜1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 326.3 [M-H]-.
【０２８９】
実施例79：メチル2-(1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-076)の調製
【化１５４】
2021503498.tif 000211
実施例130に記載される方法によりインドール2-カルボン酸から調製して2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得た。次いで、ヨードエタンの代わりにヨードメタンを使用した以外は、実施例65に記載される方法に従って、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を、メチル2-(1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-076)に変換した。
【０２９０】
実施例80：2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-078)の調製
【化１５５】
2021503498.tif 000212
5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを、HATUおよびTFA法を使用して最終生成物に変換した。実施例27：N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキサミド(ARI-036)の調製参照。
【０２９１】
実施例81：2-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-079)の調製
【化１５６】
2021503498.tif 000213
1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを、実施例24に記載される条件を使用してメチルアミドに変換した。
【０２９２】
実施例82：6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピラジン-2-カルボニトリル(PTC17341-46、ARI-085)の調製
【化１５７】
2021503498.tif 000214
ARI-085は、図27のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２９３】
工程1：tert-ブチル3-(6-ブロモピラジン-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(83-1)
【化１５８】
2021503498.tif 000215
THF(100mL)中の化合物1-1(2.00g、6.6mmol)および2,6-ジブロモピラジン(5.50g、23mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、8.4mL、13.4mmol)を、-78℃で10分かけて滴下した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Cl(100mL)およびEtOAc(100mL)でクエンチした。有機相を回収して、水(100mL×2)、飽和水性NaHCO3(100mL×2)およびブライン(100mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:5)により精製して化合物83-1(2.10g、79%収率)を得た。
【０２９４】
工程2：6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピラジン-2-カルボニトリル(PTC17341-46、ARI-085)
【化１５９】
2021503498.tif 000216
この化合物は、実施例118に記載されるプロトコルに従って化合物83-1(1.00g、2.5mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-46(ARI-085)(101mg、16%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.40〜9.44 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.32〜8.35 (m, 1H), 7.56〜7.60 (m, 1H), 7.29〜7.32 (m, 2H). LC-MS: m/z 248.8 [M+H]+.
【０２９５】
実施例83：メチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4-カルボキシレート(PTC17341-35)(ARI-086)の合成
【化１６０】
2021503498.tif 000217
ARI-086は、図28のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０２９６】
工程1：ジメチルピリミジン-4,6-ジカルボキシレート(81-1)
【化１６１】
2021503498.tif 000218
SOCl2(4.76g、4mmol)を、MeOH(250mL)中のピリミジン-4,6-ジカルボン酸(3.40g、2mmol)の溶液に0℃で添加した。混合物を還流下で加熱し、5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:5)で精製し、化合物81-1(3.10g、79%収率)を得た。
【０２９７】
工程2：6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-カルボン酸(81-2)
【化１６２】
2021503498.tif 000219
水酸化ナトリウム(632mg、15.8mmol)をMeOH(60mL)およびH2O(6mL)中の化合物81-1(3.10g、15.8mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1M 水性HClでpH3に酸性化した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をTHF(50mL部分)で2回共沸して粗製の化合物81-2(3.30g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９８】
工程3：メチル6-(クロロカルボニル)ピリミジン-4-カルボキシレート(81-3)
【化１６３】
2021503498.tif 000220
この化合物は、実施例84に記載されるプロトコルに従って化合物81-2(3.00g、16.5mmol)から合成し、表題の化合物81-3(3.25g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９９】
工程4：メチル6-(1H-インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4-カルボキシレート(PTC17341-35、ARI-086)
【化１６４】
2021503498.tif 000221
この化合物は、実施例84に記載されるプロトコルに従って化合物81-3(3.25g、16.5mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-35(ARI-086)(275mg、6%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (bs, 1H), 9.58〜9.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33〜8.35 (m, 1H), 7.55〜7.58 (m, 1H), 7.28〜7.32 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). LC-MS: m/z 280.2 [M+H]+.
【０３００】
実施例84：1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-087)の調製
【化１６５】
2021503498.tif 000222
ARI-087は、図29のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３０１】
工程1：2-(エトキシカルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(70-1)
【化１６６】
2021503498.tif 000223
反応物を水浴で冷却しながら、エチルチオオキサメート(1.0Kg、7.52mol)を、THF(4L)中の2-ブロモピルビン酸(1.38Kg、8.27mol)の溶液に20分かけて滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去した。濾液を乾燥まで濃縮し、粗製の化合物70-1(1.8kg)を得た。粗製の70-1をEtOAc/ヘキサン/H2O(1:3:2、6L)で粉砕し、濾過して、固体をさらにEtOAc/ヘキサン(1:8、3L)で粉砕し、濾過して、固体をDCM(6L)に溶解し、無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮して明黄色固体として化合物70-1(617g、エチルチオオキサメートに対して41%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 4.38〜4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.3〜1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３０２】
工程2：エチル4-(クロロカルボニル)チアゾール-2-カルボキシレート(70-2)
【化１６７】
2021503498.tif 000224
塩化オキサリル(63.1g、0.497mol)を、DCM(500mL)中の化合物70-2(50.0g、0.248mol)の懸濁液を室温で0.5時間かけて滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、DCM(500mL部分)で2回共沸して、粗製の化合物70-2(55.1g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０３】
工程3：エチル4-プロピオニルチアゾール-2-カルボキシレート(70-3)
【化１６８】
2021503498.tif 000225
化合物70-2(55.1g、0.248mol)およびヨウ化銅(I)(9.5g、50mmol)の混合物を撹拌して、N2下で-60℃に冷却した。EtMgBr(THF中2M、150mL)を、-60〜-45℃で1時間かけて滴下した。この温度で混合物を2時間撹拌して、次いで飽和水性NH4Cl(500mL)でクエンチした。混合物を室温に温め、次いでEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=20:1)により精製して、黄色固体として化合物70-3(23.7g、45%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 4.39〜4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07〜3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33〜1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07〜1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３０４】
工程4：4-プロピオニルチアゾール-2-カルボン酸(70-4)
【化１６９】
2021503498.tif 000226
水酸化リチウム一水和物(3.8g、90mmol)を、THF(60mL)およびH2O(6mL)中の化合物70-3(6.4g、30mmol)の溶液に、0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1M水性HClでpH3に酸性化した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をTHF(50mL部分)で2回共沸し、粗製の化合物70-4(10.9g、約100%収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０５】
工程5：4-プロピオニルチアゾール-2-カルボニルクロライド(70-5)
【化１７０】
2021503498.tif 000227
塩化オキサリル(961mg、7.6mol)をDCM(20mL)中の化合物70-4(700mg、3.8mmol)の懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、DCM(20mL部分)で2回共沸し、粗製の化合物70-5(750mg、約100%収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０６】
工程6：1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-087)
【化１７１】
2021503498.tif 000228
MeMgBr(THF中3M、1.5mL、4.4mmol)をDCM(20mL)中の7-フルオロインドール(500mg、3.7mmol)および無水塩化亜鉛(1.5g、11mmol)の混合物に、N2下、0℃で滴下した。この温度で混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(20mL)中の化合物70-5(750mg、3.7mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl(100mL)でクエンチして、20分間撹拌し、濾過した。固体を回収し水(30mL×3)、EtOAc(30mL×3)およびMeOH(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてARI-087(620mg、化合物70-3から55%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.97〜8.00 (m, 1H), 7.60〜7.63 (m, 1H), 7.16〜7.19 (m, 1H), 3.22〜3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13〜1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 302.7 [M+H]+.
【０３０７】
実施例85：5-(1H-インドール-3-カルボニル)ピラジン-2-カルボニトリル(ARI-093)の調製
【化１７２】
2021503498.tif 000229
実施例82に記載される方法に従って、2,5-ジブロモピラジンから調製した。
【０３０８】
実施例86：メチル5-(1H-インドール-3-カルボニル)ピラジン-2-カルボキシレート(ARI-095)の調製
【化１７３】
2021503498.tif 000230
開始材料として3,6-カルボキシメチルピラジンを使用した以外は、実施例83に記載される方法に従って調製した。
【０３０９】
実施例87：1-(2-(5,6-ジブロモ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-097)の調製
【化１７４】
2021503498.tif 000231
メチル臭化マグネシウムの代わりにエチル臭化マグネシウムを使用した以外は、実施例75に記載される方法に従って、メチル2-(5,6-ジブロモ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(PTC17341-11A)(以下に示され、図30のスキームに示されるように調製)を用いて開始した。
【０３１０】
工程1：メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(86-1)
【化１７５】
2021503498.tif 000232
この化合物は、実施例65に記載されるプロトコルに従って化合物1-5(10.00g、27mmol)と共にMeIから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物86-1(9.8g、94%収率)を得た。
【０３１１】
工程2：メチル2-(5,6-ジブロモ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(PTC17341-11A)
【化１７６】
2021503498.tif 000233
化合物86-1(3.0g、7.8mmol)を HOAc(25mL)に溶解し、次いで臭素(5.0g、31mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で72時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体を回収し、HOAc(10mL×2)で洗浄し、粗製のPTC17341-11Aを得た。粗生成物をDMF/H2O(2:1、50mL)で再結晶化し、化合物PTC17341-11A(2.3g、67%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: m/z 422.6 [M+H]+.
【０３１２】
実施例88：メチル2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-101)の調製
【化１７７】
2021503498.tif 000234
7-フルオロインドール-3-カルボン酸から開始して、ARI-101を、実施例130に記載されるように調製し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレートを得て、次いでこれをK2CO3、MeIおよびTFAの存在下で、実施例65に記載される方法によりARI-101に変換した。
【０３１３】
実施例89：メチル2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-102)の調製
【化１７８】
2021503498.tif 000235
7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製した。
【０３１４】
実施例90：2-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-103)の調製
【化１７９】
2021503498.tif 000236
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを実施例24に記載される条件または実施例68に記載されるHATUおよびTFA法を使用して最終生成物に変換した。
【０３１５】
実施例91：2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-104)の調製
【化１８０】
2021503498.tif 000237
7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを実施例57に記載される方法を使用して最終生成物に変換した。
【０３１６】
実施例92：2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(ARI-105)の調製
【化１８１】
2021503498.tif 000238
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して実施例130に記載される重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製した。
【０３１７】
実施例93：2-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(ARI-106)の調製
【化１８２】
2021503498.tif 000239
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法(実施例130)に従って調製した。
【０３１８】
実施例94：2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-107)の調製
【化１８３】
2021503498.tif 000240
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを実施例57に記載される方法を使用して最終生成物に変換した。
【０３１９】
実施例95：2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(ARI-108)の調製
【化１８４】
2021503498.tif 000241
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを実施例24に記載される方法または実施例68に記載されるHATUおよびTFA法を使用して最終生成物に変換した。
【０３２０】
実施例96：メチル2-(6-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-111)の調製
【化１８５】
2021503498.tif 000242
5-ブロモインドール3-カルボン酸の代わりに6-ブロモインドール-3-カルボン酸を使用した以外は、実施例118に記載される方法に従って調製した。
【０３２１】
実施例97：2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-112)の調製
【化１８６】
2021503498.tif 000243
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを先に記載される第一級アミドの無水トリフルオロ酢酸(TFAA)媒介脱水(実施例57に記載される方法参照)により最終4-シアノチアゾール生成物に変換した。
【０３２２】
実施例98：2-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリル(ARI-113)の調製
【化１８７】
2021503498.tif 000244
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用して重要な中間体2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を調製するための方法に従って調製して、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸を得て、これを先に記載される第一級アミドの無水トリフルオロ酢酸(TFAA)媒介脱水(実施例57に記載される方法参照)により最終4-シアノチアゾール生成物に変換した。
【０３２３】
実施例99：(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-114)の調製
【化１８８】
2021503498.tif 000245
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(それ自体実施例130に記載される方法により7-フルオロインドール-3-カルボン酸から調製)から、実施例59に記載される方法により調製した。
【０３２４】
実施例100：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-118)の調製
【化１８９】
2021503498.tif 000246
5,6-ジフルオロインドールの代わりに7-フルオロインドールを使用した以外は、実施例131に記載される方法に従って調製した。
【０３２５】
実施例101：(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-119)の調製
【化１９０】
2021503498.tif 000247
実施例21に記載される方法に従って2-(1H-インドール-5-フルオロ-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリルから調製した。
【０３２６】
実施例102：(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-95、ARI-123)の調製
【化１９１】
2021503498.tif 000248
ARI-123は、図31のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３２７】
工程1：tert-ブチル3-(4-((1-アミノエチリデンアミノオキシ)カルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-7-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(56-1)
【化１９２】
2021503498.tif 000249
塩化オキサリル(500mg、4mmol)をDCM(20mL)中の化合物5-5(780mg、2mmol)の懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温まで温めて、5時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、DCM(20mL)中のN-ヒドロキシアセトアミドアミド(220mg、3mmol)およびTEA(410mg、4mmol)の懸濁液に0℃で10分かけて滴下した。得られた混合物を室温まで温めて、1時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/DCM=2:1:1)により精製して化合物56-1(450mg、50%収率)を得た。
【０３２８】
工程2：tert-ブチル7-フルオロ-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(56-2)
【化１９３】
2021503498.tif 000250
THF(20mL)中の化合物56-1(450mg、1mmol)およびTBAF(780mg、3mmol)の溶液を還流下で4時間加熱した。混合物を室温に冷却して、Boc2O(430mg、2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(10mg、cat.)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/DCM=1:2:1)により精製して化合物56-2(150mg、35%収率)を得た。
【０３２９】
工程3：(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-95、ARI-123)
【化１９４】
2021503498.tif 000251
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物56-2(150mg、0.35mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-95(ARI-123)(85%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (bs, 1H), 9.12〜9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12〜8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27〜7.33 (m, 1H), 7.17〜7.23 (m, 1H), 2.51 (s, 3H). LC-MS: m/z 327.2 [M-H]-.
【０３３０】
実施例103：メチル2-(7-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-124)の調製
【化１９５】
2021503498.tif 000252
7-ブロモインドール-3-カルボン酸を使用した以外は、実施例118に記載される方法に従って調製した。
【０３３１】
実施例104：4-(1H-インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2-カルボニトリル(ARI-125)の調製
【化１９６】
2021503498.tif 000253
実施例82に記載されるように2,4-ジブロモピリミジンから調製した。
【０３３２】
実施例105：(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-126)の調製
【化１９７】
2021503498.tif 000254
実施例21に記載される方法に従って2-(1H-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボニトリルから調製した。
【０３３３】
実施例106：(1H-インドール-3-イル)(5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)メタノン(PTC17341-54、ARI-127)の調製
【化１９８】
2021503498.tif 000255
ARI-127は、図32のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３３４】
工程1：5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)ピラジン-2-カルボン酸(99-1)
【化１９９】
2021503498.tif 000256
水酸化リチウム一水和物(380mg、9mmol)を、THF(10mL)およびH2O(10mL)中の化合物PTC17341-39(840mg、3mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1M水性HClでpH3に酸性化した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をTHF(50mL部分)で2回共沸し、次いでDMF(10mL)に溶解した。DMAP(730mg、6mmol)およびBoc2O(1.3g、6mmol)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、1M水性HClでpH3に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL×2)およびブライン(50mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、50mL)で粉砕し、濾過して乾燥させ、化合物99-1(810mg、73%収率)を得た。
【０３３５】
工程2：tert-ブチル3-(5-((1-アミノエチリデンアミノオキシ)カルボニル)ピラジン-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(99-2)
【化２００】
2021503498.tif 000257
この化合物は、実施例102工程1に記載されるプロトコルに従って化合物99-1 (800mg、2.2mmol)から合成し、表題の化合物99-2(1.10g、約100%収率)を得た。
【０３３６】
工程3/4：(1H-インドール-3-イル)(5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)メタノン(PTC17341-54、ARI-127)
【化２０１】
2021503498.tif 000258
この化合物は、実施例102 工程2および3に記載されるプロトコルに従って化合物99-2(1.10g、2.2mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-54(ARI-127)(80mg、2工程について12%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 8.73〜8.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.37〜8.40 (d, m, 1H), 7.56〜7.60 (m, 1H), 7.29〜7.33 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). LC-MS: m/z 303.6 [M-H]-.
【０３３７】
実施例107：2-(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(ARI-128)の調製
【化２０２】
2021503498.tif 000259
実施例130に記載されるように調製した2-メチル-インドール-3-カルボン酸を用いて開始した。
【０３３８】
実施例108：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(ARI-129)の調製
【化２０３】
2021503498.tif 000260
実施例131に記載される方法に従って2-(1H-5-フルオロ-インドール-2-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸から調製した。
【０３３９】
実施例109：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(ARI-131)の調製
【化２０４】
2021503498.tif 000261
実施例131に記載される方法に従って2-(1H-5-クロロ-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸から調製した。
【０３４０】
実施例110：2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(ARI-130)の調製
【化２０５】
2021503498.tif 000262
実施例130に記載される方法に従って2-メチル-5-フルオロインドール-3-カルボン酸から調製した。
【０３４１】
実施例111：(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-132)の調製
【化２０６】
2021503498.tif 000263
実施例22に記載される方法に従って2-(1H-5-フルオロ-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸から調製した。
【０３４２】
実施例112：(4-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-133)の調製
【化２０７】
2021503498.tif 000264
2-(1H-インドール-5-クロロ-3-カルボニル)チアゾール-4-ヒドロキシイミデート(実施例21に記載されるように調製)から開始して、この化合物は実施例115に記載されるように調製した。
【０３４３】
実施例113：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-134)の調製
【化２０８】
2021503498.tif 000265
実施例131に記載される方法に従って2-(1H-インドール-2-メチル-5-クロロ-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレートから調製した。
【０３４４】
実施例114. (4-(5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-108、ARI-137)の調製
【化２０９】
2021503498.tif 000266
ARI-137は、図33のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３４５】
工程1：tert-ブチル3-(4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(59-1)
【化２１０】
2021503498.tif 000267
HATU(664mg、17.mmol)およびDIPEA(520mg、4mmol)を、DMF(10mL)中の化合物1-5(500mg、1.3mmol)およびBoc-グリシンヒドラジド(305mg、1.6mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、H2O(50mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(10mL×3)およびEtOAc(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体として59-1(700mg、約100%収率)を得た。
【０３４６】
工程2：tert-ブチル3-(4-(5-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(59-2)
【化２１１】
2021503498.tif 000268
トリフェニルホスフィン(470mg、1.8mmol)およびTEA(209mg、2.1mmol)をACN(20mL)中の化合物59-1(700mg、1.3mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を20分間撹拌し、次いでCCl4(320mg、2.1mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱して、5時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/DCM=1:1:1)により精製して、化合物59-2(290mg、42%収率)を得た。
【０３４７】
工程3：(4-(5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-108、ARI-137)
【化２１２】
2021503498.tif 000269
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物59-2 (290mg、0.55mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-108 (ARI-137)(80%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32〜8.35 (m, 1H), 7.60〜7.63 (m, 1H), 7.29〜7.34 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.99 (s, 2H). LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+. 
【０３４８】
実施例115：(4-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-107、ARI-138)の調製
【化２１３】
2021503498.tif 000270
ARI-138は、図34のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３４９】
工程1：tert-ブチル3-(4-(N-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトキシ)カルバムイミドイル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(61-1)
【化２１４】
2021503498.tif 000271
T3P(EtOAc中の50%溶液、1.5g、5mmol)およびTEA(606mg、6mmol)を、EtOAc (150mL)中の化合物45-1(770mg、2mmol)およびBoc-グリシン(350mg、2mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を還流下で8時間加熱した。混合物を室温に冷却して、ブライン(100mL×3)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物61-1(約1g)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５０】
工程2：tert-ブチル(3-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルカルバメート(61-2)
【化２１５】
2021503498.tif 000272
THF(50mL)中の粗製の化合物61-1(約1g)およびTBAF(1.05g、4mmol)の溶液を還流下で4時間加熱した。混合物を室温に冷却して、次いで乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/DCM=1:2:1)により精製して、化合物61-2(220mg、化合物45-1から26%収率)を得た。
【０３５１】
工程3：(4-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-107、ARI-138)
【化２１６】
2021503498.tif 000273
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物61-2 (220mg、0.52mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-107 (ARI-138)(70%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32〜8.35 (m, 1H), 7.60〜7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30〜7.32 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.23 (s, 2H). LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+.
【０３５２】
実施例116：2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-5-アミノオキサゾール-4-カルボニトリル(PTC17341-109、ARI-139)の調製
【化２１７】
2021503498.tif 000274
ARI-139は、図35のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３５３】
工程1：tert-ブチル3-(4-(5-アミノ-4-シアノオキサゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(64-1)
【化２１８】
2021503498.tif 000275
塩化オキサリル(890mg、5.3mmol)を、DCM(20mL)中の化合物1-5(1.3g、3.5mmol)の懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温まで温めて5時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(5mL)に溶解し、2-アミノマロノニトリル4-メチルベンゼンスルホネート(1.15g、4.5mmol)を室温で添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc/THF(1:1、30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/DCM=1:1:1)により精製して、化合物64-1(440mg、29%収率)を得た。
【０３５４】
工程2：2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-5-アミノオキサゾール-4-カルボニトリル(PTC17341-109、ARI-139)
【化２１９】
2021503498.tif 000276
化合物64-1(440mg、1mmol)をTHF(5mL)およびMeOH(5mL)に溶解し、KHCO3(1.0g)およびNa2CO3(1.0g)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc/THF(1:1、30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)およびMeOH(20mL)で粉砕し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-109(ARI-139)(190mg、57%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.38 (bs, 1H), 9.08〜9.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30〜9.34 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58〜7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29〜7.33 (m, 2H). LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+.
【０３５５】
実施例117：1-(2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-140)の調製
【化２２０】
2021503498.tif 000277
実施例84-工程6に記載される手順を使用して7-フルオロインドールで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３５６】
実施例118：メチル2-(5-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(PTC17341-60)(ARI-141)の調製
【化２２１】
2021503498.tif 000278
ARI-141は、図36のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３５７】
工程1：メチル2-(5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(75-1)
【化２２２】
2021503498.tif 000279
この化合物は、実施例65に記載されるプロトコルに従って化合物10-5(1.0g、2.2mmol)から合成し、灰白色の固体の形態の表題の化合物75-1(0.93g、91%収率)を得た。
【０３５８】
工程2：メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(75-2)
【化２２３】
2021503498.tif 000280
乾燥DMF(30mL)中の化合物75-1(800mg、1.7mmol)、Zn(CN)2(600mg、5.2mmol)、活性化Zn(28mg、0.4mmol)および新たに調製したPd(PPh3)4(0.5g)の混合物を窒素雰囲気下、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)でクエンチし、EtOAc/THF(1:1、50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(20mL)で粉砕し、濾過して、乾燥させ、75-2(250mg、35%収率)を得た。
【０３５９】
工程3：メチル2-(5-シアノ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(PTC17341-60、ARI-141)
【化２２４】
2021503498.tif 000281
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物75-2 (250mg、0.6mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物(65%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.78〜7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68〜7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: m/z 310.1 [M-H]-.
【０３６０】
実施例119：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-148)の調製
【化２２５】
2021503498.tif 000282
実施例131に記載される手順を使用して5-フルオロインドールを用いて開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６１】
実施例120：1-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-142)の調製
【化２２６】
2021503498.tif 000283
実施例84-工程6に記載される手順を使用して4-フルオロインドールで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６２】
実施例121：5-アミノ-2-(2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボニトリル(ARI-144)の調製
【化２２７】
2021503498.tif 000284
実施例116に記載される手順を使用して2-(1H-インドール-7-フルオロ-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸で開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６３】
実施例122：(4-(5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-145)の調製
【化２２８】
2021503498.tif 000285
実施例114に記載される手順を使用して2-(1H-インドール-7-フルオロ-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレートで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６４】
実施例123：(4-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-146)の調製
【化２２９】
2021503498.tif 000286
実施例115に記載される手順を使用して2-(1H-インドール-7-フルオロ-3-カルボニル)チアゾール-4-ヒドロキシイミデートで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６５】
実施例124：5-アミノ-2-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボニトリル(ARI-147)の調製
【化２３０】
2021503498.tif 000287
実施例116に記載される手順を使用して2-(1H-インドール-5-フルオロ-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸で開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６６】
実施例125：1-(2-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-149)の調製
【化２３１】
2021503498.tif 000288
ARI-149は、図37のスキームに従って、以下の方法により合成した。カリウムtert-ブトキシド(1.76g、16mmol)を、THF(100mL)中の6,7-ジフルオロインドール(2.0g、13mmol)の溶液に0℃、N2下で添加した。この温度で混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(20mL)中の化合物70-5(2.6g、13mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl(100mL)でクエンチし、20分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水(30mL×3)、EtOAc(30mL×3)およびMeOH(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてARI-149(459mg、11%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.13〜8.19 (m, 1H), 7.64〜7.70 (m, 1H), 3.21〜3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13〜1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  LC-MS: m/z 319.4 [M-H]-.
【０３６７】
実施例126：1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(ARI-048)の調製
【化２３２】
2021503498.tif 000289
実施例75に記載される手順を使用して、メチル臭化マグネシウムの代わりに2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸およびイソプロピル臭化マグネシウムで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３６８】
実施例127：(1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)プロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-21、ARI-054)の調製
【化２３３】
2021503498.tif 000290
ARI-054は、図38のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３６９】
工程1：tert-ブチル3-((4-プロピオニルチアゾール-2-イル)(トリメチルシリルオキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(79-1)
【化２３４】
2021503498.tif 000291
EtMgBr(Et2O中2M、40mL、80mmol)をTHF(200mL)中の化合物40-2(13.0g、26.6mmol)の溶液に0℃で30分かけて滴下した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、次いで飽和水性NH4Cl(500mL)でクエンチし、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物として79-1(12.8g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３７０】
工程2：tert-ブチル3-((4-(1-(メトキシイミノ)プロピル)チアゾール-2-イル)(トリメチルシリルオキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(79-2)
NaOAc (722mg、8.8mmol)およびメトキシルアミンヒドロクロライド(355mg、4.2mmol)をEtOH(5mL)およびH2O(15mL)中の化合物79-1(1.0g、2.2mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を70℃に加熱して、2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5:1)で精製し、化合物79-2(340mg、32%収率)を得た。
【０３７１】
工程3：tert-ブチル3-(ヒドロキシ(4-(1-(メトキシイミノ)プロピル)チアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(79-3)
【化２３５】
2021503498.tif 000292
化合物79-2(340mg、0.7mmol)をTHF(20mL)に溶解して、TBAF(200mg、0.77mmol)を添加した。混合物をを室温で2時間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)により精製して、化合物79-3(210mg、72%収率)を得た。
【０３７２】
工程4：tert-ブチル3-(4-(1-(メトキシイミノ)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(79-4)
【化２３６】
2021503498.tif 000293
この化合物は、実施例75に記載されるプロトコルに従って化合物79-3 (470mg、1.1mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物79-4(268mg、57%収率)を得た。
【０３７３】
工程5：1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メトキシイミノ)プロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-21、ARI-054)
【化２３７】
2021503498.tif 000294
この化合物は、実施例71に記載されるプロトコルに従って化合物79-4 (268mg、0.65mmol)から合成し、黄色固体の形態の表題の化合物PTC17341-21(ARI-054)(95mg、47%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31〜8.34 (m, 2H), 7.56〜7.59 (m, 1H), 7.27〜7.31 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.86〜2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14〜1.25 (m, 3H).  LC-MS: m/z 314.3 [M+H]+.
【０３７４】
実施例128：1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-143)の調製
【化２３８】
2021503498.tif 000295
実施例84-工程6に記載される方法を使用して6-フルオロインドールで開始して、表題の化合物を調製した。
【０３７５】
実施例129：1-(2-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-150)の調製
【化２３９】
2021503498.tif 000296
ARI-150は、図39のスキームおよび実施例84に記載されるプロトコルに従って、化合物70-7(2.05g、10mmol)および5,7-ジフルオロインドールから合成し、黄色固体の形態の表題の化合物ARI-150(1.51g、48%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.11 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83〜7.87 (m, 1H), 7.24〜7.31 (m, 1H), 3.23〜3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13〜1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  LC-MS: m/z 318.9 [M-H]-
【０３７６】
実施例130：2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-カルボニル) チアゾール-4-カルボン酸(1-5)の調製
この化合物は、図40のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３７７】
工程1：tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1-1)
【化２４０】
2021503498.tif 000297
塩化オキサリル(473.3g、3.73mol)を、DCM(4L)中のインドール-3-カルボン酸(400.0g、2.48mol)の懸濁液に0℃で1時間かけて滴下した。混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮し、1H-インドール-3-カルボニルクロライド(446.0g)を得た。
【０３７８】
上述の1H-インドール-3-カルボニルクロライド(446.0g)を、DCM(5L)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(266.0g、2.73mol)およびTEA(551.1g、5.46mol)の懸濁液に室温で1時間かけて滴下した。混合物を一晩撹拌し、次いで水(2L)でクエンチした。有機相を回収し、水(2L×2)、飽和水性NaHCO3(2L×2)およびブライン(2L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣およびDMAP(15.1g、0.124mol)をDMF(1L)およびDCM(4L)に溶解して、0℃に冷却した。Boc2O(540.64g、2.48)およびDMAP(15.1g、0.124mol)を1時間かけて滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水(2L)でクエンチした。有機相を分離して、水(2L×2)、飽和水性NaHCO3(2L×2)およびブライン(2L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、1L)で粉砕し、濾過して乾燥させ、灰白色の固体として化合物1-1(557.9g、75%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36〜8.38 (m 1H), 8.15〜8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40〜7.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
【０３７９】
工程2：tert-ブチル3-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1-2)
【化２４１】
2021503498.tif 000298
THF(1.5L)中の2-ブロモ-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール(135.0g、0.44mol)の溶液を-78℃に冷却して、n-BuLi(ヘキサン中1.6 M溶液、385mL、0.62mol)を-78℃で1時間かけて滴下した。この温度で混合物を0.5時間撹拌し、次いでTHF(500mL)中の化合物1-1(120.0g、0.4mol)の溶液を1時間かけて滴下した。混合物を-78oで1時間撹拌し、次いで0℃に温め、水性10% NH4Cl(1L)でクエンチした。有機相を回収して水(1L×2)、飽和水性NaHCO3(1L×2)およびブライン(1L×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、500mL)で粉砕して、濾過して乾燥させて灰白色の固体として化合物1-2(132.0g、70%収率)を得た。
【０３８０】
工程3：tert-ブチル3-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1-3)
【化２４２】
2021503498.tif 000299
THF(500mL)およびピリジン(50mL)中の化合物1-2(91.0g、0.19mol)の溶液を0℃に冷却して、HF-ピリジン(30%、50mL)を10分かけて滴下した。この温度で混合物を0.5時間撹拌し、次いで室温に温めて一晩撹拌した。混合物を水性10% NH4Cl(1L)およびEtOAc(500mL)でクエンチした。有機相を回収して、水(500mL×2)、飽和水性NaHCO3(500mL×2)およびブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:5、100mL)で粉砕して、濾過して、乾燥させて灰白色の固体として化合物1-3(49.6g、73%収率)を得た。
【０３８１】
工程4：tert-ブチル3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1-4)
【化２４３】
2021503498.tif 000300
デス-マーチンペルヨージナン(DMP、26.1g、61mmol)を、DCM(350mL)中の化合物1-3(20.0g、56mmol)の溶液に0℃で添加した。この温度で混合物を0.5時間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水性H2O(500mL)およびDCM(500mL)で希釈し、次いで濾過した。ケークをDCM(200mL×3)洗浄した。濾液および洗浄物を分離して、有機相を回収し、水性5% KHSO4(500mL×3)、飽和水性NaHCO3(500mL×3)およびブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:2、50mL)で粉砕して、濾過して、乾燥させ、灰白色の固体として化合物1-4(20.2g、93%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35〜8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14〜8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40〜7.50 (m, 2H), 1.71 (s, 9H).  LC-MS: m/z: 357.4 [M+H]+
【０３８２】
実施例131：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-154)の調製
【化２４４】
2021503498.tif 000301
ARI-154は、図41のスキームに従って、以下の方法により合成した：
【０３８３】
工程1：5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(91-1)
【化２４５】
2021503498.tif 000302
無水トリフルオロ酢酸(38mL、56.0g、0.27mol)を、DMF(300mL)中の5,6-ジフルオロ-1H-インドール(0.22mol)の溶液に0℃で0.5時間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水(1L)でクエンチし、多くの固体が形成され始め、混合物を0.5時間撹拌し、次いで濾過した。固体を回収し、水(200mL×3)で洗浄し、次いで水性水酸化ナトリウム(20%、150mL、0.75mol)に添加して、還流下で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、水性3N HClでpH3に酸性化した。多くの固体が形成され始めた。濾過により固体を回収し、水(200mL×3)で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物91-1(15.53g、59%収率)を得た。
【０３８４】
工程2/3/4：2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボン酸(91-4)
【化２４６】
2021503498.tif 000303
この化合物は、実施例130に記載されるプロトコルに従って化合物91-1 (8.80g、44mmol)から合成し、36%収率の表題の化合物91-4を得た。
【０３８５】
工程5：tert-ブチル3-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジンカルボニル)チアゾール-2-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(91-5)
【化２４７】
2021503498.tif 000304
HATU(3.60g、95mmol)およびDIPEA(2.80g、22mmol)を、DMF(20mL)中の化合物91-4(3.00g、7.3mmol)およびBoc-ヒドラジン(1.50g、11mmol)の懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温まで温めて、5時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:2〜1:1)により精製して、化合物91-5(1.61g、42%収率)を得た。
【０３８６】
工程6：2-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボヒドラジド(91-6)
【化２４８】
2021503498.tif 000305
DCM(50mL)およびTFA(50mL)中の化合物91-6(1.60g、3mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に懸濁し、飽和水性NaHCO3でpH7〜8までアルカリ化した。混合物を濾過して固体を回収した。固体を水(10mL×3)およびEtOAc(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、91-6(0.92g、95%収率)を得た。
【０３８７】
工程7：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-154)
【化２４９】
2021503498.tif 000306
BrCN(0.50g、4.5mmol)をEtOH(250mL)中の化合物91-6(0.90g、2.8mmol)の懸濁液に室温で添加した。混合物を65℃に加熱して20時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して固体を回収した。固体をEtOH(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、黄色固体としてARI-154(520mg、52%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.55 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13〜8.16 (m, 1H), 7.67〜7.70 (m, 1H), 7.44 (s, 2H). LC-MS: m/z 346.0 [M-H]-.
【０３８８】
実施例132：メチル2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレート(ARI-080)の調製
【化２５０】
2021503498.tif 000307
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-カルボキシレートおよび実施例65に記載される方法を用いて開始して、表題の化合物を調製した。
【０３８９】
実施例133：(4-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チアゾール-2-イル)(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-135)の調製
【化２５１】
2021503498.tif 000308
5-フルオロ-2-メチル-1H-インドールおよび実施例131に記載される方法を用いて開始して、表題の化合物を調製した。
【０３９０】
実施例134：(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(ARI-045)の調製
【化２５２】
2021503498.tif 000309
エチルアミンの代わりにアゼチジン-3-オールおよび実施例24に記載された方法を使用して、表題の化合物を調製した。
【０３９１】
実施例135：ジブロモインドール化合物
5,7-ジブロモインドール3-カルボン酸は、その全体において参照により本明細書に援用されるKatner et al., "An Improved Synthesis of Indole-3-Carboxylic Acids," Organic Preparations and Procedures Vol. 2, Iss. 4, 1970に従って調製され得る。図42は、ジブロモインドール化合物を合成するスキームを示す。
【０３９２】
実施例136：エステル加水分解を潜在的に遅らせるためのチアゾールおよびエステル断片の修飾
図43は、チアゾールおよびエステル断片が、エステル加水分解を潜在的に遅らせるように修飾された例示的なインドール化合物を示す。化合物は、市販されるLおよびDのペニシラミンおよび2-アミノ-3-スルファニルブタン酸などのシステイン誘導体を使用して合成され得る。
【０３９３】
実施例137：ARI-1073およびARI-024の合成
図44は、ARI-1073およびARI-024についての合成経路を記載する。
【０３９４】
実施例138：ARI-068、ARI-092およびARI-094の合成
図45は、ARI-068、ARI-092およびARI-094についての合成経路を図示する。
【０３９５】
実施例139：ARI-1029およびARI-1030の合成
図46は、ARI-1029およびARI-1030についての合成経路を図示する。
【０３９６】
実施例140：アミノアミドおよびインドール化合物の環状型の合成
図47は、アミノアミドインドール化合物の環状型についての合成経路を図示する。
【０３９７】
実施例141：ヒンダードケトンを有するオキシム化合物の合成
図48は、ヒンダードケトンを有するオキシム化合物についての合成経路を図示する。ヒンダードケトンについてのさらなる経路を図59に示す。
【０３９８】
実施例142：ピラジン化合物の合成
図49は、ピラジン化合物についての合成経路を図示する。
【０３９９】
実施例143：チアゾールおよびインドール置換を有する化合物の特性
図50は、チアゾールおよびインドール置換を有する化合物の特性を比較する。
【０４００】
実施例144：ARI-020の合成
図51は、ARI-020(合成スキームにおける生成物3に対応)の合成スキームを図示する。このスキームによると、300mgの開始材料1由来の生成物2の収率は224mg(70%)であった。1H NMRおよびMSの結果は一致した。さらに、224mgの開始材料2由来の生成物3の収率は45mg(27%)であった。ARI-020は、HPLC純度>99%を有する凍結乾燥白色固体として単離した。構造は、1H NMRおよびMSにより確認した。
【０４０１】
実施例145：ARI-018の合成
図52は、ARI-018(合成スキームにおける生成物3に対応)の合成スキームを図示する。このスキームによると、300mgの開始材料1由来の生成物2(E/Z同位体の混合物)の収率は230mg(74%)であった。
【０４０２】
実施例146：ARI-019の合成
図53は、ARI-019(合成スキームにおける生成物3に対応)の合成スキームを図示する。このスキームによると、開始材料1由来の生成物2の収率は36%であり；開始材料2由来の生成物3の収率は22%であった。合成されたARI-019は、2カラム後に90% HPLC純度で単離された。
【０４０３】
実施例147：ARI-017の合成
図54は、ARI-017(合成スキームにおける生成物3に対応)の合成スキームを図示する。このスキームによると、300mgの開始材料1由来の生成物2(カラム後のE/Z同位体)の収率は277mg(86%)であった。
【０４０４】
実施例148：ARI-030の合成
図55は、ARI-030(合成スキームにおける生成物4に対応)の調製についての合成スキームを図示する。
【０４０５】
実施例149：アルデヒド中間体の合成
図56は、アルデヒド中間体の合成スキームを示す。
【０４０６】
実施例150：ARI-021の合成
図57は、ARI-021(合成スキームBにおける生成物3に対応)の調製についての合成スキームを図示する。スキームAは、81%の収率を有する開始カルボン酸(生成物1)のBoc保護を示す。スキームBは、113mg(48%)の開始材料1(0.266g)由来の生成物2の収率を有する生成物1に対するその後のクルチウス反応を示す。1H NMRおよびMSの結果は提案された構造と一致した。
【０４０７】
実施例151：ARI-1057の合成
図58は、ARI-1057(合成スキームにおける生成物4に対応)の合成スキームを図示する。
【０４０８】
実施例152：ヒトHepG2細胞およびマウスHepa1-6細胞におけるCYP1A1の刺激
CYP1A1誘導は、AhRシグナル伝達経路の制御下にある。この実施例は、本明細書に記載されるインドール化合物のAhR調節活性を評価するインビトロアッセイ(7-エトキシ-レゾルフィン-O-デエチラーゼ(EROD)アッセイ)を記載する。このアッセイにおいて、インドール化合物を、ヒトHepG2細胞またはマウスHepa1-6細胞とインキュベートした。細胞におけるCYP1A1の活性は、読み出しが変換生成物と関連する蛍光信号である基質7-エトキシレゾルフィンの変換により測定された。アッセイにおけるインドール化合物のEC50値およびそれにより誘導される最大発光を決定した。
【０４０９】
材料
ヒトHepG2細胞はSigma Aldrich (Catalog 85011430-1VL)から入手した。マウスHepa1-6細胞もSigma Aldrich (Catalog 92110305-1V)から入手した。
【０４１０】
方法
ヒトHepG2およびマウスHepa1-6細胞を、組織培養フラスコ中60〜80%コンフルエントまで増殖させ、非酵素解離溶液(細胞ストリッパー)で持ち上げ、1ウェル当たり5,000細胞で384ウェルプレートに播種し、試験化合物で処理して、37℃で20時間一晩インキュベートした。処理培地を除去して基質7-エトキシレゾルフィン(ETX)の溶液を添加して反応を開始させた。プレートを37℃で30分間インキュベートした。その後、調節されたメタノールを添加して反応を終結させた。FLEXSTATION III機器(Molecular Devices)中530nmの励起で、蛍光発光を590nmで測定した。
【０４１１】
結果
表3は、ヒトHepG2細胞およびマウスHepa1-6細胞のそれぞれを使用したARI-001 (ITE)、ARI-002およびARI-002誘導体ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143およびARI-149のERODアッセイデータを示す。各細胞株についてのデータは同じプレートから得た。
【表３】
2021503498.tif 000310
【０４１２】
上記の表からの結果は、ヒトHepG2細胞において、ARI-087、ARI-140、ARI-143およびARI-149は、ARI-001またはARI-002と同様またはそれ未満のEC50値を有したことを示す。ARI-142はARI-002よりも活性が低かった。マウスHepa1-6細胞アッセイにおいて、ARI-140はARI-002よりも低い活性であることが示された以外は、該アッセイにおいて同様の結果が見られた。
【０４１３】
ヒトERODアッセイは、ARI-030、ARI-031、ARI-056、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145およびARI-148などのオキサジアゾール部分を含むインドール化合物は、ARI-001よりも有意に高い活性であり(約4〜900倍以上)、一方でARI-146はARI-001の活性と同様であったことを示す。ITEのこれらのより活性の高いオキサジアゾール誘導体は、それらのEC50値に基づいて、活性の増加の順で：(1)活性：ARI-030(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール)、ARI-031(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール)、ARI-056(1,3,4-オキサジアゾール)およびARI-060(2-メチル-1,3,4 オキサジアゾール)；(2)より高い活性：ARI-083(2-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール)、ARI-090(2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール)、ARI-145(7-フルオロインドロ-2-アミノメチル-1,3,4-オキサジアゾール)およびARI-148(5-フルオロインドロ-2-アミノ-1,3,4 オキサジアゾール)；ならびに(3)最も高い活性：ARI-118(7-フルオロインドロ-2-アミノ-1,3,4 オキサジアゾールARI-118)およびARI-120(5,6-ジクロロインドロ-2-アミノ-1,3,4 オキサジアゾール)の3つの群に分類され得た。ARI-002は群(2)の化合物と同様の活性であった。注意として、このアッセイにおいて、ARI-118はARI-001よりも約930倍活性が高く、ARI-002よりも約13倍活性が高かった。ヒトERODアッセイと同様に、マウスERODアッセイは、ARI-118、ARI-120およびARI-145が試験したオキサジアゾール化合物中で最も活性が高かったことを示す。
【０４１４】
ヒトおよびマウスERODアッセイはまた、ARI-004、ARI-049、ARI-055、ARI-065、ARI-066およびARI-067は、多くの場合においてARI-002よりも有意に活性が低かったことを示す。
【０４１５】
実施例153：活性化Th17細胞によるIL-21分泌の抑制
IL-21は、CD4+ Th17細胞により分泌される前炎症性サイトカインであり、IL-2と重複した役割を担いT細胞増殖因子として働くと考えられている。この実施例には、TH17細胞を生じさせる刺激性条件で処理されたヒトCD4+ T細胞からのIL-21分泌を抑制するための本明細書に開示されるインドール化合物のIC50値を測定した試験(例えばDobritsa et al., J Biomol Screen. 18(1):75-84 (2013)参照)が記載される。
【０４１６】
材料
ヒトCD4+ T細胞はLonza Walkersville Inc. (Walkersville, MD)から購入した。DMSOはSigma (St. Louis, MO)から入手した。Greiner細胞培養プレート、Gibco DMEM細胞培養培地、培地添加物および抗体、ならびにDYNABEADS Human T-Activator CD3/CD28およびR&D Systems TGF-β、IL-1βおよびIL-23ならびにInvitrogen IL-6サイトカインはFisher Scientific (Pittsburg, PA)から購入した。ALPHALISAアッセイプレートおよびHuman Interleukin-21 ALPHALISAキットはPerkin Elmer (Boston, MA)から入手した。
【０４１７】
方法
細胞培養条件および処理
細胞培養プレートは、頂点濃度1μMまたは100nMを有する10点、3倍用量応答曲線を生じるための連続希釈における試験化合物で予めコーティングされた。これを行うために、化合物をDMSOに溶解して、ECHO555を有する細胞培養プレートへの移行のためのECHO定量化プレートに添加した。試験されるインドール化合物を水に溶解して、全ての処理が0.1% DMSO最終体積を受けるように、ウェルにDMSOを充填した。化合物を1.0% DMSOに置き換えた陽性対照(0%阻害)ウェルをそれぞれのプレートに含めた。化合物の1プレート当たり少なくとも15 X 106凍結CD4+ T細胞を37℃の水槽で溶かして、細胞を10mLの完全培地(10%ウシ胎仔血清(FBS)、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを添加したDMEM)で2回洗浄し、次いで遠心分離した(250xg、10分)。細胞を所望の密度に再懸濁して、384ウェル処理滅菌細胞培養プレート中、1ウェル当たり合計50μlの体積で培養した。それぞれのプレートは誘導された細胞および誘導されない細胞を有するウェルを含んだ。
【０４１８】
誘導された細胞を、1:2.5のビーズ 対 細胞比でDYNABEADS Human T-Activator CD3/CD28を有する完全培地中で活性化して、以下のサイトカイン：トランスホーミング増殖因子-β(TGF-β、5ng/mL)、IL-6 (20ng/mL)、IL-23(20ng/mL)およびIL-1β (10ng/mL)で刺激した。
【０４１９】
誘導されない細胞は、さらなる添加無しで完全培地中に残した。プレートを37℃、5%CO2で合計5日間インキュベートした。5日間のインキュベーション期間の完了時、細胞をスピンダウンして(1,000xg、1分)、Mosquito HTS液体ハンドラー(TTP Labtech Inc., Cambridge, MA)を使用して上清をALPHALISAアッセイプレートに移した。
【０４２０】
IL-21 ALPHALISAアッセイ
細胞上清および細胞非含有対照試料中のIL-21レベルをPerkin ElmerのALPHALISAアッセイキットを使用して、製造業者の指示書に従って測定した。アッセイは、室温、384ウェルALPHAPLATES (cat. 6005350; Boston, MA)中で行った。簡潔に、細胞上清をアッセイプレートに移した直後、抗IL-21アクセプタービーズをCERTUS FLEX液体ハンドラー(LEAP Technologies, Morrisville, NC)を用いて添加した。プレートを密封して、スピンダウンし、30分間インキュベートした。インキュベーション後、密封を外し、CERTUS FLEXを用いて抗IL-21ビオチニル化抗体を添加して、プレートを再度密封してスピンダウンして60分間インキュベートした。次いで、密封を外し、ストレプトアビジンコートドナービーズをCERTUS FLEXを用いて添加して、プレートを密封してスピンダウンし、さらに60分間インキュベートした。最終的に、密封を外し、680nmの励起フィルターおよび615nmの発光フィルターを付したENVISIONリーダー(Perkin Elmer, Boston, MA)を使用して、プレートを読み取った。ALPHALISAキットに提供された分析物を用いて1プレート当たり2つの独立したIL-21標準希釈曲線を作成した。
【０４２１】
データ解析
アッセイ性能の推定のために、陽性対照と陰性対照を比較して、それぞれのプレートについてZ'値を計算した。≧0.5のZ'値を許容カットオフとして選択した。曲線適合のためにXLfit 5.2.0.0ソフトウェア(IDBS, Guildford, UK)を使用した。4パラメーターロジスティック適合モデル、モデル205を使用してIC50値を計算し、直線多項モデル、モデル100を使用してIL-21標準曲線を適合した。
【０４２２】
結果
表4は、IL-21分泌の抑制のための本明細書の種々のインドール化合物のIC50(nM)値を示す。
【表４】
2021503498.tif 000311
【０４２３】
上述の表は、ケトンシリーズにおいて、ARI-067、ARI-087、ARI-140、ARI-143およびARI-149は全て、ARI-002と同様またはそれより低いIC50値を有したことを示す。ARI-142はIL-21分泌抑制において最も活性が低かった。これらのデータは、先に注意したように、マウスERODアッセイにおいてより低い活性を示したARI-140を除いて、上述のERODデータと一致する。しかしながら全体的に、両アッセイの間に高い一致が見られた。
【０４２４】
オキサ-またはチア-ジアゾールシリーズにおいて、ARI-30、ARI-031およびARI-060は、上述のERODアッセイにおいても示されたように最も低い能力であった。ARI-083、ARI-118およびARI-120は最も高い能力であった。注意すべきことに、このアッセイにおいてARI-118は、ARI-087よりも約32倍高い能力であった。ARI-118およびARI-120はまた、ERODアッセイにおいて最も活性が高い群であることが示された。
【０４２５】
上述のIL-21分泌データはまた、ARI-004は弱い活性を有したが、そのインドール環での5-クロロまたは5-フルオロ基の付加により活性が有意に向上したことを示す。しかしながら、同じ修飾はARI-001の活性(エステルシリーズ)を有意に向上しなかった。
【０４２６】
実施例154：インドール化合物の代謝安定性の決定
肝臓は、薬物代謝のための体内での重要な臓器である。この実施例には、本明細書に開示されるインドール化合物の代謝安定性を評価するためにヒトおよびマウスの両方の肝細胞を使用した、肝細胞固有のクリアランスアッセイが記載される。測定されたパラメーターはt1/2(半減期)、CLint(固有クリアランス)およびEH(肝臓抽出比)を含む。
【０４２７】
材料
テストステロン(Lot FE111011-01)はCerilliant (Round Rock, TX)から入手した。7-ヒドロキシクマリン(Lot 11631ED)はSigma Aldrich (St. Louis, MO)から入手した。ドナー男性からプールした凍結保存ヒト肝細胞(X008001)、凍結保存オスIRC/CD-1マウス肝細胞(M005052)、INVITROGRO HI培地(インキュベーション)およびINVITROGRO HT培地(融解)は、Bioreclamation IVT (Baltimore, MD)から入手した。全ての溶媒は市販の供給源から入手して、さらに精製することなく使用した。
【０４２８】
方法
代謝安定性肝細胞
それぞれの試験化合物はDMSO中1mMストック溶液として調製した。2μM溶液の試験化合物および陽性対照は、INVITROGRO HI培地(インキュベーション)中に調製した。これらの溶液を、37℃、5% CO2および98%湿度を維持するように設定した滅菌インキュベーター中で予め温めた。凍結保存肝細胞は、インキュベーション培地中2x106生細胞/mLの濃度で調製し、インキュベーター中で予め温めた。次いで化合物溶液および肝細胞混合物を、1:1(v:v)の比で合わせた。反応混合物の最終体積は750μlであり、1μM試験化合物(7-ヒドロキシクマリンについて10μM)および1x106細胞を含んだ。反応混合物をプレート振盪器上のインキュベーターに置いた。インキュベーションの0、15、30、60、90および120分後、100μlの反応混合物をインキュベーションプレートから除去し、96ウェルプレートの指定されたウェルにおいて150μlの氷冷アセトニトリルと混合した。96ウェルクラッシュプレートを氷上に15分間置き、試料を遠心分離して(3,600RPM、10分、4℃)、タンパク質を沈殿させた。96ウェル浅底注入プレート中、上清を0.15μMベラパミルおよび/または1μMトルブタミド(陽性モードおよび陰性モードのそれぞれについての内部標準)を含む水で1:1(v:v)に希釈した。このプレートをLC-MS回析のために密封した。全ての測定は2重で行った。
【０４２９】
LC-MS回析
液体クロマトグラフィー
カラム：Waters Atlantis T3カラム、100Å、3μm、2.1mm X 50mm (Part #186003717)。移動相A：0.1%蟻酸を含む水。移動相B：0.1%蟻酸を含むアセトニトリル。流速：0.7mL/分。勾配プログラム：
【表５】
2021503498.tif 000312
合計実行時間：3分。オートサンプラー：10μl注入体積。オートサンプラー洗浄：A：90%水、10%アセトニトリル；B：90%アセトニトリル、10%水。
【０４３０】
質量分光計
機器：AB SCIEX API4000。インターフェース：Turbo Ionspray。モード：Q1 Multiple Ions。方法：3.0分持続時間。質量分光計供給源設定：
【表６】
2021503498.tif 000313
【０４３１】
データおよび計算
60分でのt1/2、CLint、EHおよび%Rの決定
残った残存化合物(%R)を、0時点に対する比較によりLC-MSピーク面積から決定した。代謝半減期(t1/2)および固有クリアランス(CLint)値を、時間に対するln(%R)のプロットの傾斜およびインキュベーション中に存在する肝細胞の濃度から計算した。60分での残存パーセントは、パーセント残存時点により生じた傾斜の式に60分の値を組み込むことにより計算した。
【０４３２】
インビボ肝臓クリアランスの計算
インビボ肝臓クリアランスCLHは、以下の式：
【数１】
2021503498.tif 000314
(式中、QHは総肝臓血流であり、fuは薬物の未結合画分であり、CL'intは以下：
CL'int=CLint×(106細胞/肝臓重量g)×(肝臓重量g/体重kg)
のように定義される。第1の近似において、この試験に使用される場合、fu=1である。)
に従って十分に撹拌された肝臓モデルを使用して計算された。
【０４３３】
肝臓抽出比EHは、以下の式：
【数２】
2021503498.tif 000315
を使用して計算された。全ての種についての計算に使用される対応する生理学的パラメーターを以下の表5に示す。
【表７】
2021503498.tif 000316
【０４３４】
結果
表6は、ヒトおよびマウス肝細胞に対してアッセイされる場合の本明細書に記載される種々のインドール化合物のt1/2、CLintおよびEHを示す。
【表８】
2021503498.tif 000317
【０４３５】
これらの結果は、ARI-002、ARI-001(ITE)のケトンアナログは、高い抽出比(EH)により示されるように、ヒトおよびマウスの両方の肝細胞において高いクリアランスを有したことを示す。対照的に、インドール環にフッ素または塩素の置換を有するARI-002の誘導体は、大きく向上された代謝プロフィールを示した。例えば、ヒト肝細胞において、ARI-087は、ARI-002と比較して23倍低いクリアランスおよび2倍低いEHを有した。マウス肝細胞において、ARI-087は、ARI-002と比較して、153倍低いクリアランスおよび3倍低いEHを有した。同様に、ARI-143のクリアランスは、ヒトおよびマウスの肝細胞のそれぞれにおいて、ARI-002よりも30倍および418倍低く、ARI-143のEHは、ヒトおよびマウスの肝細胞のそれぞれにおいて、ARI-002よりも2倍および8倍低かった。
【０４３６】
化合物のオキサ-またはチア-ジアゾールシリーズは同様に、ARI-001およびARI-002よりも顕著に向上された代謝プロフィールを有した。例えば、ARI-031、ARI-118およびARI-120は、ヒトおよびマウスの肝細胞において、例えばそれらの抽出比(EH)により示されるように低いクリアランスを有した。驚くべきことに、1,3,4-オキサジアゾール部分に2-アミノ置換を有するARI-083は、1,3,4オキサジアゾール部分に2-メチル置換を有するARI-060よりも低いクリアランスおよび肝臓抽出パラメーターを有した。ARI-118およびARI-120は、ハロゲンで置換されないARI-083よりもかなり低い値を有した。
【０４３７】
アミドシリーズにおいて、ARI-004の代謝プロフィールは、ヒトおよびマウスの両肝細胞におけるARI-049およびARI-065のより低いクリアランスおよびEH値により示されるように、インドール環でのフルオロまたはクロロ置換により向上された。しかしながらエステルシリーズにおいて、フルオロ置換(ARI-055)のみは、ARI-001の代謝プロフィールにおいて向上をもたらした。
【０４３８】
インドール環でのハロゲン置換が本明細書に記載されるインドール化合物の活性および代謝プロフィールに影響するかどうかは不明のままである。高分解能質量分光学による肝細胞におけるこれらの化合物の代謝産物を分析する予備的な試験により、インドール代謝により典型的に観察されているものに基づいて予想されるよりも少ないARI-002、ARI-087またはARI-143のインドール環の第1の代謝産物が同定された。さらに、これらの分子に対する電子求引および原子的帯電のコンピュータ内でのモデルは、本発明のインビトロ結果を説明し得るものを何も明らかにしなかった。これらのデータは、本明細書に開示されるインドール化合物の部類は予測されず以前には未知であった特性を有する全く新しい部類の分子であることを示唆する。
【０４３９】
実施例155：げっ歯類におけるインビボ薬物動力学的試験
この実施例には、前臨床毒性評価に広く使用されるげっ歯類であるラットにおける本明細書に記載される種々のインドール化合物の薬物動力学的(PK)試験が記載される。本試験において、試験化合物は、Sprague-Dawleyラット(各群にN=3)の群に、静脈内で(IV)2mg/kgまたは経口で(PO)10mg/kgで与えられた。IV用量はDMSO中に調製され、PO用量はPEG400とTween 80の50/50混合物中に調製された。投与前および投与後24時間かけて血液試料を回収した。インドール化合物の血漿濃度をHPLCにより決定した。以下の表7は、選択されたインドール化合物に対するPK試験の結果を示す。
【表９】
2021503498.tif 000318
【０４４０】
ケトンシリーズにおいて、PKデータは、IV投与について、ARI-002はARI-001と比較してより低い血漿クリアランスおよびより高いAUCinfを有したことを示す。ARI-087は、ARI-002よりも3.2倍高い血漿クリアランスおよびARI-002の45%であるIV AUCinfを有した。ARI-143は、ARI-002の74%である血漿クリアランスおよびARI-002よりも1.5倍高いIV AUCinfを示した。試験した全てのケトン化合物中、ARI-149は、最も低い血漿クリアランス(ARI-002の50%)および最も高いIV AUCinf(ARI-002よりも2.3倍高い)を有した。
【０４４１】
経口投与について、ARI-149は、ARI-002よりも約1.4倍高いPO AUCinfを示したが、ARI-002のわずか62%の絶対経口バイオアベイラビリティを示した。これらの経口曝露データおよび絶対バイオアベイラビリティの値は、ARI-149の高いIV AUCinfと一致する。ARI-087は、ARI-002の81%であるPO AUCinfおよびARI-002よりも1.8倍高い絶対経口バイオアベイラビリティを示した。驚くべきことに、ARI-149と同等のIV PKプロフィールを有するARI-143は、ARI-149よりもかなりよい経口PKプロフィールを示し；ARI-149とは異なりARI-143は、ARI-002よりも有意に高いPO AUCinf(2.6倍高い)および高い絶対経口バイオアベイラビリティ(1.8倍高い)を有した。
【０４４２】
特に、インドール環に5-フルオロ置換(ARI-087)および5-クロロ置換(ARI-067)を有するケトン化合物はインビトロで同等の代謝プロフィールを有したが、前者の置換は、動物における化合物溶解性および吸収が同様に、さらに影響のある因子であったインビボPK試験において、後者の置換よりも有意に低い血漿クリアランスおよびかなり良い経口バイオアベイラビリティ有することが示された。
【０４４３】
オキサジアゾールシリーズにおいて、ラットにおけるPK試験は、オキサジアゾール部分を有するインドール化合物、すなわちARI-030、ARI-031、ARI-083およびARI-118は、ARI-001、ARI-002およびARI-004と比較して向上されたIV PKプロフィールを有したことを示す。ARI-030およびARI-031についてマウスで行った別のPK試験により、ARI-001およびARI-002に対するオキサジアゾール部分による向上が確認される(データは示さず)。ラットにおいて試験したオキサジアゾール誘導体中、ARI-030、ARI-083およびARI-118は、ARI-031よりもよいIV PKプロフィールを示し、ARI-118は最良のプロフィールを有した。
【０４４４】
実施例156：動物モデルにおけるインドール化合物の抗腫瘍活性
この実施例には、同系のマウス腫瘍モデルにおける開示されるインドール化合物の抗癌有効性を評価したインビボ試験が記載される。4種類の癌細胞を皮下移植されたマウスを、以下に記載されるように試験インドール化合物またはビヒクル対照で処理した。
【０４４５】
材料および方法
細胞培養
腫瘍細胞の単層培養物を、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMまたはRPMI1640培地中37℃、5% CO2雰囲気中、インビトロで維持した。指数関数的増殖期にある細胞を回収して、腫瘍接種の前に細胞カウンターにより定量した。使用した細胞株を以下の表に記載する。
【表１０】
2021503498.tif 000319
【０４４６】
皮下同系マウス腫瘍モデル
以下の表に詳細に示されるように、メスBALB/CまたはC57BL/6マウスの右下または右前腹部に癌細胞を接種して、4つの皮下同系マウス腫瘍モデルを作製した：
【表１１】
2021503498.tif 000320
【０４４７】
それぞれのマウスの皮下に、0.1mLのPBS中の腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍サイズが約80〜120mm3(約100mm3)に達した際に処理を開始した。各試験群におけるインドール化合物の投与および動物数を試験設計に示す。腫瘍細胞接種の日を0日目と記した。
【０４４８】
インドール化合物の調製
インドール化合物を26.7mg/mlの最終濃度でDMSOに溶解し、室温で保存した。
【０４４９】
試験設計
平均腫瘍サイズが約90mm3に達した際に動物の無作為化を開始して、マウス試験群を形成した。マルチタスク法(StudyDirectorTMソフトウェア、バージョン3.1.399.19)/無作為化ブロック設計を使用して、「適合分布」法に基づいて無作為化を行った。マウス群(各群に10匹)を、ビヒクル(DMSO)またはインドール化合物を用いてi.p.注射、28日以上のQDにより40mg/kgの用量で処理した。
【０４５０】
観察およびデータ収集
腫瘍細胞接種の後、罹病率および死亡率についてマウスを毎日調べた。常套的なモニタリングの間、腫瘍増殖、ならびに移動性、食物および水の消費、体重増加/減少(体重は無作為化後1週間に2回調べた)、眼/毛のつや消しおよび任意の他の異常などの挙動に対する治療の任意の効果について、マウスを調べた。死亡率および観察された臨床的徴候を個々のマウスについて詳細に記録した。
【０４５１】
カリパスを使用して2次元で、1週間に2回腫瘍体積を測定し、式：
V=(LxWxW)/2
(式中、Vは腫瘍体積であり、Lは腫瘍の長さ(最長腫瘍寸法)であり、Wは腫瘍の幅(Lに対して直角な最長の腫瘍の寸法)である)を使用して体積をmm3で表した。流層キャビネットにおいて投与ならびに腫瘍および体重測定を行った。体重および腫瘍体積は、StudyDirectorTMソフトウェア(バージョン3.1.399.19)を使用して測定した。
【０４５２】
投与休息日
>30%の体重減少(BWL)の1回の測定後、マウスに投与休息日を与えた。投与休息日の長さは、体重がBWL <30%を回復するのに十分な長さであり、この時点で処理を再開した。投与休息日の間、マウスにはさらなる栄養補助は何ら与えなかった。
【０４５３】
実験終結
腫瘍増殖阻害パーセンテージ(TGI %)は、薬物化合物の抗腫瘍活性の指標であり：
TGI(%)=100x(1-T/C)
と表し、ここでTおよびCはそれぞれ、所定の日の処理群および対照群の平均腫瘍体積(または重量)である。群の間の平均腫瘍体積(MTV)の差の統計学的回析は、ビヒクル群のMTVが人道的な終点に達した日に収集したデータを使用して行ったので、TGIは、試験に登録された全てまたはほとんどのマウスについて得られ得た。
【０４５４】
全ての動物の体重は試験を通じてモニタリングし、試験開始時の重量に対する体重の20%以上が消失し、72時間以内に回復できなかった場合に動物を安楽死させた。
【０４５５】
同じ群の全てのマウスはMTVが2000mm3に達した際に屠殺するか、または個々のマウスは腫瘍体積が3000mm3に達した際に屠殺する。
【０４５６】
共食いをやめさせるために、潰瘍性または壊死性の腫瘍を示した任意の動物はすぐに分けて、1匹で飼育し、動物を安楽死させる前または腫瘍後退が完了するまで毎日モニタリングした。腫瘍表面の約25%以上の腫瘍潰瘍を有するマウスを安楽死させた。
【０４５７】
統計学的回析
2群間の比較について、スチューデントt検定を行った。全てのデータはSPSS 18.0および/またはGraphPad Prism 5.0を使用して分析した。P<0.05は統計的に有意であるとみなされた。
【０４５８】
結果
ARI-001、ARI-002、ARI-004；ARI-002誘導体ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143およびARI-149；ならびにオキサ-またはチア-ジアゾール誘導体ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146およびARI-148の抗腫瘍活性を評価するために、上述の同系マウス腫瘍モデルにおいてインビボ試験を行った。
【０４５９】
試験1および3において、160mg/kg(mpk)でARI-002と同時にARI-001の抗腫瘍活性、および40mpkでARI-002と同時にARI-087の抗腫瘍活性を、EMT-6、Pan02、A20およびLL/2モデルを使用して評価した。EMT-6は、化合物間の性能の比較的迅速な差別化を可能にする早い成長モデルを提供するので、他の試験についてこの同系マウス腫瘍モデルを選択した。試験2において、ARI-002の抗腫瘍活性を10、40および80mpkでARI-004と比較した。試験4において、ARI-087の抗腫瘍活性をARI-140と比較した。試験5において、ARI-087の抗腫瘍活性を、40mpkのARI-143およびARI-149と同時に評価した。表8は、腫瘍接種後の示された日に収集された腫瘍増殖阻害(TGI)データを要約する。ビヒクル対照マウスが人道的な終点に達した際に、示された日(D)にビヒクルアームを終結した。
【表１２】
2021503498.tif 000321
【０４６０】
試験2のTGIデータは、80mpkのARI-002は、160mpkのARI-001と同等の有効性を有したことを示す。試験3のTGIデータは、腫瘍モデルの3つ(乳房、肺およびリンパ腫)において、ARI-087は、親化合物ARI-002よりも良い腫瘍阻害活性を示し、一方で膵臓癌モデルにおいてARI-002と比較して同様の腫瘍阻害活性を示したことを示す。上述のTGIの表および図60A〜D参照。その高い潜在性のために、その後のインビボ抗腫瘍試験のためにARI-087を陽性対照として選択した。
【０４６１】
試験4および5は示されないデータと共に、他のケトン誘導体、ARI-140、ARI-142およびARI-149は抗腫瘍能力においてARI-087と同様であったことを示す。上述のTGIの表および図61および62参照。該データはまた、EMT-6モデルにおいて、ARI-087はARI-002と同じ試験の27日目に腫瘍増殖を遅らせ、生存を延長し、10匹の動物のうち3匹のみが<1000mm3の腫瘍体積を有するARI-002アームと比較して、ARI-087アームは、10匹の動物のうち6匹が<1000mm3の腫瘍体積を有したことを示す。
【０４６２】
試験5はさらに、ARI-143は、EMT-6腫瘍モデルにおいて最も有効なケトン誘導体であったことを示す。上述のTGIの表および図63参照。ARI-143は、腫瘍増殖を遅延して生存を延長することが示され；これは、完全腫瘍後退(CR)の動物を有さなかったARI-087アームと比較して、51日目までに10匹の動物のうち2匹の動物で完全腫瘍後退(CR)をもたらし、その2匹は共に腫瘍を有さないままであった。ARI-143のより優れた抗腫瘍有効性により、インビトロ能力および代謝アッセイにおいて示され、ならびに化合物のインビボPKデータにより示唆された化合物の特性が確認される。
【０４６３】
ARI-002およびARI-087と比較してオキサ-またはチア-ジアゾール誘導体ARI-030、ARI-056、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146およびARI-148の抗腫瘍活性を評価するためにさらなる試験を行った。試験3、5および6のTGIデータは、EMT-6モデルにおいて、ARI-120、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-056およびARI-090がARI-087よりも低い抗腫瘍能力を示したことを示す。上述のTGIの表参照。
【０４６４】
特に、試験した残りのオキサジアゾール誘導体ARI-118は、ARI-087よりも優れた抗腫瘍活性を示した。上述のTGIの表および図64参照。ARI-118は、腫瘍増殖を遅延し、生存を延長することが示され；これは、同じ試験で81日目までに完全腫瘍後退(CR)を生じなかったARI-087アームと比較して、46日目までに10匹の動物のうち1匹の動物で完全腫瘍後退(CR)をもたらした。
【０４６５】
本明細書においてそうではないと定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的な用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。例示的な方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料は、本発明の実施または教示においても使用され得る。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配的である。一般的に、本明細書に記載される細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、分析化学、合成有機化学、医薬および薬物化学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションに関して使用される命名法ならびにそれらの技術は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用される。酵素反応および精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるかまたは本明細書に記載されるように、製造業者の仕様書に従って実行される。さらに、文脈によりそうではないことが求められない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。本明細書および態様を通じて、単語「有する(have)」および「含む(comprise)」または「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載される整数または整数の群を含み、任意の他の整数または整数の群を排除しないことを暗示することが理解される。本明細書において言及される全ての刊行物および他の参照文献は、それらの全体において参照により援用される。書類のいくつかは本明細書において引用されるが、この引用は、これらの書類のいずれかが当該技術分野における一般常識の一部を形成することの容認を構成しない。
【０４６６】
本開示の他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
2021503498.tif 000354
【図２】
2021503498.tif 000355
【図３】
2021503498.tif 000356
【図４】
2021503498.tif 000357
【図５】
2021503498.tif 000358
【図６】
2021503498.tif 000359
【図７】
2021503498.tif 000360
【図８】
2021503498.tif 000361
【図９】
2021503498.tif 000362
【図１０】
2021503498.tif 000363
【図１１】
2021503498.tif 000364
【図１２】
2021503498.tif 000365
【図１３】
2021503498.tif 000366
【図１４】
2021503498.tif 000367
【図１５】
2021503498.tif 000368
【図１６】
2021503498.tif 000369
【図１７】
2021503498.tif 000370
【図１８】
2021503498.tif 000371
【図１９】
2021503498.tif 000372
【図２０】
2021503498.tif 000373
【図２１】
2021503498.tif 000374
【図２２】
2021503498.tif 000375
【図２３】
2021503498.tif 000376
【図２４】
2021503498.tif 000377
【図２５】
2021503498.tif 000378
【図２６】
2021503498.tif 000379
【図２７】
2021503498.tif 000380
【図２８】
2021503498.tif 000381
【図２９】
2021503498.tif 000382
【図３０】
2021503498.tif 000383
【図３１】
2021503498.tif 000384
【図３２】
2021503498.tif 000385
【図３３】
2021503498.tif 000386
【図３４】
2021503498.tif 000387
【図３５】
2021503498.tif 000388
【図３６】
2021503498.tif 000389
【図３７】
2021503498.tif 000390
【図３８】
2021503498.tif 000391
【図３９】
2021503498.tif 000392
【図４０】
2021503498.tif 000393
【図４１】
2021503498.tif 000394
【図４２】
2021503498.tif 000395
【図４３】
2021503498.tif 000396
【図４４】
2021503498.tif 000397
【図４５】
2021503498.tif 000398
【図４６】
2021503498.tif 000399
【図４７】
2021503498.tif 000400
【図４８】
2021503498.tif 000401
【図４９】
2021503498.tif 000402
【図５０】
2021503498.tif 000403
【図５１】
2021503498.tif 000404
【図５２】
2021503498.tif 000405
【図５３】
2021503498.tif 000406
【図５４】
2021503498.tif 000407
【図５５】
2021503498.tif 000408
【図５６】
2021503498.tif 000409
【図５７】
2021503498.tif 000410
【図５８】
2021503498.tif 000411
【図５９】
2021503498.tif 000412
【図６０−１】
2021503498.tif 000413
【図６０−２】
2021503498.tif 000414
【図６１】
2021503498.tif 000415
【図６２】
2021503498.tif 000416
【図６３】
2021503498.tif 000417
【図６４】
2021503498.tif 000418
【国際調査報告】
2021503498.tif 000419
2021503498.tif 000420
2021503498.tif 000421