(57)【要約】本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のための予後判定方法、予測方法、及び治療方法を提供する。本発明は、ＲＡを有する個体由来の試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中での本明細書に記載される１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルが、ＲＡを有する個体が疾患進行を呈しやすいかどうかの決定方法、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含む処置に応答しやすいＲＡを有する個体の特定方法、ＲＡを有する個体のＤＭＡＲＤを含む処置に対する応答性の予測方法、ＲＡを有する個体のための療法の選択方法、及びＲＡを有する個体の処置方法、ならびに関連するキットにおいて使用され得るという発見に、少なくとも部分的に基づく。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ（ＲＡ）を有する個体における疾患進行の予測方法であって、前記方法が、前記個体由来の試料中での表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比べた前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルの変化が、疾患進行を呈する可能性が高い者として前記個体を特定する、前記方法。
【請求項２】
前記変化が増加であり、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つ以上を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つ以上を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つ以上を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つ以上を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つ以上を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａからなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルが、前記参照発現レベルと比べて前記試料中で増加しており、前記方法が、前記個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記変化が減少であり、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
表３に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルが、前記参照発現レベルと比べて前記試料中で減少しており、前記方法が、前記個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患進行がＸ線写真による進行である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ線写真による進行がＳｈＳＳの増加を特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＲＡを有する個体の処置方法であって、前記方法が、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を前記個体に投与することを含み、前記個体が、請求項１〜１０、１２、１４、及び１５のいずれか１項に記載の方法によって、疾患進行を呈する可能性が高い者として特定されている、前記方法。
【請求項１７】
ＲＡを有する個体の処置方法であって、前記個体が、参照発現レベルと比べた、（ｉ）前記個体由来の試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子の増加した発現レベル、及び／または（ｉｉ）前記個体由来の試料中での表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子の減少した発現レベル、を有するとして特定されており、前記方法が、前記個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
ＲＡを有する個体の処置方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体由来の試料中での表２または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することであって、参照発現レベルと比べて、（ｉ）前記試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子の前記発現レベルが増加していると決定される、及び／または（ｉｉ）表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子の前記発現レベルが減少していると決定される、前記決定することと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された、表２または表３に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルに基づいて、前記個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することと、
を含む、前記方法。
【請求項１９】
表２に記載される前記１つまたは複数の遺伝子が、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルが、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルの平均値である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルの前記平均値が、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの平均値である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルが、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルの中央値である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルの前記中央値が、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの中央値である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記正規化された発現レベルが、参照遺伝子に対して正規化された表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルである、請求項２１または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記参照遺伝子が、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１９、ＴＵＢＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、またはそれらの組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記参照発現レベルが、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記参照発現レベルが、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのないＲＡを有する個体の参照集団中での、表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルであり、前記個体の参照集団が、疾患進行を呈した第１の個体のサブセット及び疾患進行を呈しなかった第２の個体のサブセットからなり、前記参照発現レベルが、前記第１の個体のサブセットにおける表１に記載される前記１つまたは複数の遺伝子の前記発現レベルと、前記第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
約１２ヶ月後に、前記第１の個体のサブセットが疾患進行を呈し、前記第２の個体のサブセットが疾患進行を呈しなかった、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体の１つまたは複数の臨床共変量を決定することをさらに含む、請求項１〜１５及び１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体について１つまたは複数の臨床共変量が決定されている、請求項１６、１７、及び１９〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記１つまたは複数の臨床共変量が、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）、疾患活動性スコア２８−Ｃ反応性タンパク質（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ）、リウマチ因子（ＲＦ）力価、罹患期間、ベースラインの病原型、ならびに超音波滑膜肥厚（ＵＳＳＴ）及び超音波パワードプラ（ＵＳＰＤ）の１２最大スコアのうちの１つまたは複数である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記臨床共変量がＤＡＳ２８−ＥＳＲである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記臨床共変量がＲＦ力価である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記発現レベルが核酸の発現レベルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記核酸の発現レベルがｍＲＮＡの発現レベルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｍＲＮＡの発現レベルが、核酸の直接デジタル計数、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、またはそれらの組み合わせによって決定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記発現レベルがタンパク質の発現レベルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記タンパク質の発現レベルが、免疫測定法、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）技術、比濁分析、アプタマー技術、またはそれらの組み合わせによって決定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体の特定方法であって、前記方法が、前記個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを含み、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、前記試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として前記個体を特定する、前記方法。
【請求項４０】
ＲＡを有する個体のための療法の選択方法であって、前記方法が、前記個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを含み、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、前記試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として前記個体を特定する、前記方法。
【請求項４１】
前記個体由来の前記試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに含み、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であるリンパ性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として前記個体を特定する、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
試料からの前記骨髄性固有遺伝子スコアが、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上であり、前記方法が、前記個体に治療上有効量のＤＭＡＲＤを投与することをさらに含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＲＡを有する個体の処置方法であって、前記方法が、ＤＭＡＲＤを前記個体に投与することを含み、前記個体が、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法によって、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性が高い者として特定されている、前記方法。
【請求項４４】
参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを有するとして特定された前記個体におけるＲＡの処置方法であって、前記方法が、前記個体にＤＭＡＲＤを投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記投与の前に、前記個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアが、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であると決定されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＲＡを有する個体の処置方法であって、前記方法が、
（ａ）前記個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することであって、前記試料からの前記骨髄性固有遺伝子スコアが、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上であると決定される、前記決定することと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記骨髄性固有遺伝子スコアに基づいて、前記個体にＤＭＡＲＤを投与することと、
を含む、前記方法。
【請求項４７】
前記投与の前に、前記方法が、前記個体由来の前記試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに含み、前記試料中のリンパ性固有遺伝子スコアが、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であると決定される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記参照骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤ療法で処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団からのものであり、前記個体の集団が、前記ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及び前記ＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなり、前記参照骨髄性固有遺伝子スコアが、前記第１の個体のサブセットにおける前記骨髄性固有遺伝子スコアと、前記第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、前記第１の個体のサブセットが前記ＤＭＡＲＤ療法に応答し、前記第２のサブセットが前記ＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記参照リンパ性固有遺伝子スコアが、ＲＡを有する個体の参照集団からのものであり、前記個体の集団が、ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなり、前記参照リンパ性固有遺伝子スコアが、前記第１の個体のサブセットにおける前記リンパ性固有遺伝子スコアと、前記第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する、請求項４１〜４３、４５、及び４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体が、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがない、請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記個体が、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある、請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ＲＡを有する個体のＤＭＡＲＤによる処置に対する応答の監視方法であって、前記方法が、
（ａ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、前記個体由来の試料から第１の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、
（ｂ）第２の時点で、前記個体由来の試料から第２の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、
（ｃ）前記第１の骨髄性固有遺伝子スコアを前記第２の骨髄性固有遺伝子スコアと比較することと、を含み、前記第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた前記第２の骨髄性固有遺伝子スコアの減少が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体の予測となる、
前記方法。
【請求項５４】
（ａ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、前記個体由来の試料から第１のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、
（ｂ）第２の時点で、前記個体由来の試料から第２のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、
（ｃ）前記第１のリンパ性固有遺伝子スコアを前記第２のリンパ性固有遺伝子スコアと比較することと、をさらに含み、前記第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた前記第２のリンパ性固有遺伝子スコアの減少が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体の予測となる、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の骨髄性固有遺伝子スコアが、前記第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、前記方法が、ＤＭＡＲＤの追加の用量を前記個体に投与することをさらに含む、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記第２のリンパ性固有遺伝子スコアが、前記第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べて減少している、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記個体が、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある、請求項５３〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記減少が約１．２５倍〜約５倍である、請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記減少が約１．２５倍〜約２倍である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記減少が約１．２５倍〜約１．５倍である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記減少が少なくとも約１．２５倍である、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記試料が滑膜試料である、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記滑膜試料が滑膜組織試料または滑液試料である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＤＭＡＲＤが、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの組み合わせである、請求項１１及び１３〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
ＤＭＡＲＤ以外の前記治療剤が、Ｂ細胞アンタゴニスト、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである、請求項１１、１３〜３８、６２、及び６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＪＡＫアンタゴニストがトファシチニブである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＩＬ−６受容体アンタゴニストがトシリズマブである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｂ細胞アンタゴニストがリツキシマブである、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本願は配列表を含み、この配列表はＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０１９年１月２２日に作成された該ＡＳＣＩＩの写しは、５０４７４−１７５ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１．２２．１９＿ＳＴ２５と名付けられ、サイズが９３，４４４バイトである。
【０００２】
本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のための診断方法及び治療方法を対象とする。特に、本発明は、疾患進行及び活動性の予後判定方法、治療応答性の予測方法、処置に対する応答性の監視方法、処置の選択方法、処置方法、ならびに診断キットを提供する。
【背景技術】
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、左右対称の関節障害、炎症、滑膜内層過形成、及び侵入性の肉芽組織の形成を特徴とする、病因が未知の自己免疫疾患である。制御されない場合、この疾患は、最終的な関節破壊と、それに伴う顕著な病的状態及び死亡の増加につながる。この疾患は、処置に対するその応答においてのみならず、その臨床所見及び生物学的所見に関して不均一である。
【０００４】
ＲＡは、臨床症状の発症の数年前に起こり得る、特にシトルリン化された自己抗原に対する、免疫寛容の侵害によって開始されると一般に考えられている。滑膜における自己反応性Ｔ細胞及びＢ細胞の蓄積と、それに伴う様々な関節抗原に向けられた自己抗体の産生、炎症性マクロファージの滑膜内層及び下内層への浸潤、ならびに滑膜炎を動員し、活性化し、持続させる役割を果たすサイトカイン及びケモカインの産生の上昇を含めた、複数の細胞要因が、ＲＡの病態生理に寄与することが特定されてきた。
【０００５】
メトトレキサート及びレフルノミド等の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ならびにＴＮＦα、ＩＬ−６、Ｔ細胞共刺激、Ｂ細胞、及びヤヌスキナーゼを標的とする生物学的治療剤を含めた、複数の治療的方策が、ＲＡ症状の管理及び予後の改善において有効性が高いことが示されている。しかしながら、どの個体が様々な治療法から最適に利益を得るかを予測することは、ＲＡの不均一性に起因して困難となっている。
【０００６】
故に、ＲＡを有する個体の処置のための改善された診断方法及び治療方法に対する未だ満たされない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）を有する個体を処置するための診断方法、治療方法、及びキットを提供する。
【０００８】
第１の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体における疾患進行の予測方法を扱い、該方法は、該個体由来の試料中での表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比べた１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの変化が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。ある特定の実施形態では、変化は増加であり、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子は、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子から選択される。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つ以上を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つ以上を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つ以上を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つ以上を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つ以上を含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａを含む。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａからなる。ある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルと比べて該試料中で増加しており、該方法は、該個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む。
【０００９】
他の実施形態では、変化は減少であり、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子は、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子から選択される。ある特定の実施形態では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルと比べて該試料中で減少しており、該方法は、該個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む。
【００１０】
ある特定の実施形態では、疾患進行は、Ｘ線写真による進行である。ある特定の実施形態では、Ｘ線写真による進行は、規定の時間枠にわたるＳｈＳＳ値の増加を特徴とする。
【００１１】
第２の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を該個体に投与することを含み、該個体は、第１の態様の実施形態によって、疾患進行を呈する可能性が高い者として特定されている。
【００１２】
第３の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、（ａ）該個体から試料を得ることと、（ｂ）該試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、参照発現レベルと比べた、（ｉ）該試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子の増加した発現レベル、及び／または（ｉｉ）表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子の減少したレベルを検出することと、（ｃ）ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤が有益である可能性が増加しているものとして該個体を特定することと、（ｄ）該個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することと、を含む。
【００１３】
第４の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該個体は、参照発現レベルと比べた、（ｉ）該個体由来の試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子の増加した発現レベル、及び／または（ｉｉ）該個体由来の試料中での表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子の減少した発現レベルを有するとして特定されており、該方法は、該個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することを含む。
【００１４】
第５の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、（ａ）該個体由来の試料中での表２または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することであって、参照発現レベルと比べて、（ｉ）該試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子の発現レベルが増加していると決定される、及び／または（ｉｉ）表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子の発現レベルが減少していると決定される、該決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）において決定された、表２または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルに基づいて、該個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することと、を含む。
【００１５】
第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子は、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳ３Ａのうちの１つまたは複数を含む。
【００１６】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの平均値である。ある特定の実施形態では、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの平均値は、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの平均値である。
【００１７】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの中央値である。ある特定の実施形態では、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの中央値は、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの中央値である。
【００１８】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルは、参照遺伝子に対して正規化された表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルである。ある特定の実施形態では、参照遺伝子は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１９、ＴＵＢＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、またはそれらの組み合わせである。
【００１９】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、参照発現レベルは、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベルである。ある特定の実施形態では、参照発現レベルは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのないＲＡを有する個体の参照集団中での、表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルであり、該個体の参照集団は、疾患進行を呈した第１の個体のサブセット及び疾患進行を呈しなかった第２の個体のサブセットからなり、参照発現レベルが、第１の個体のサブセットにおける表１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと、第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する。ある特定の実施形態では、約１２ヶ月後に、第１の個体のサブセットは疾患進行を呈し、第２の個体のサブセットは疾患進行を呈しなかった。
【００２０】
第１または第５の態様のある特定の実施形態では、該方法は、該個体の１つまたは複数の臨床共変量を決定することをさらに含む。
【００２１】
第２または第５の態様のある特定の実施形態では、該個体について１つまたは複数の臨床共変量が決定されている。
【００２２】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、１つまたは複数の臨床共変量は、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）、疾患活動性スコア２８−Ｃ反応性タンパク質（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ）、リウマチ因子（ＲＦ）力価、罹患期間、ベースラインの病原型、ならびに超音波滑膜肥厚（ＵＳＳＴ）及び超音波パワードプラ（ＵＳＰＤ）の１２最大スコアのうちの１つまたは複数である。ある特定の実施形態では、臨床共変量は、ＤＡＳ２８−ＥＳＲである。ある特定の実施形態では、臨床共変量は、ＲＦ力価である。
【００２３】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、発現レベルは、核酸の発現レベルである。ある特定の実施形態では、核酸の発現レベルは、ｍＲＮＡの発現レベルである。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡの発現レベルは、核酸の直接デジタル計数、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、またはそれらの組み合わせによって決定される。ある特定の実施形態では、核酸の直接デジタル計数は、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ＮＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）解析によるものである。
【００２４】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、発現レベルは、タンパク質の発現レベルである。ある特定の実施形態では、タンパク質の発現レベルは、免疫測定法、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）技術、比濁分析、アプタマー技術、またはそれらの組み合わせによって決定される。
【００２５】
第６の態様では、本発明は、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体の特定方法を扱い、該方法は、該個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子（ｅｉｇｅｎｇｅｎｅ）スコアを決定することを含み、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。
【００２６】
第７の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体のための療法の選択方法を扱い、該方法は、該個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを含み、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。
【００２７】
第６または第７の態様のある特定の実施形態では、該方法は、該個体由来の該試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに含み、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であるリンパ性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。
【００２８】
第６または第７の態様のある特定の実施形態では、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上であり、該方法は、該個体に治療上有効量のＤＭＡＲＤを投与することをさらに含む。
【００２９】
第８の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、ＤＭＡＲＤを該個体に投与することを含み、該個体は、第６または第７の態様の実施形態によって、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性が高い者として特定されている。
【００３０】
第９の態様では、本発明は、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを有するとして特定された該個体におけるＲＡの処置方法を扱い、該方法は、該個体にＤＭＡＲＤを投与することを含む。ある特定の実施形態では、投与の前に、該個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアが、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であると決定されている。
【００３１】
第１０の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、（ａ）該個体から試料を得ることと、（ｂ）試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、骨髄性固有遺伝子スコアが参照骨髄性固有遺伝子スコアと同等であるか、またはそれと比べて増加していることを決定することと、（ｃ）ＤＭＡＲＤが有益である可能性が増加しているものとして該個体を特定することと、（ｄ）該個体にＤＭＡＲＤを投与することと、を含む。ある特定の実施形態では、ＤＭＡＲＤが有益である可能性が増加しているものとして該個体を特定する前に、該方法は、該試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、リンパ性固有遺伝子スコアが参照リンパ性固有遺伝子スコアと同等であるか、またはそれと比べて増加していることを決定することをさらに含む。
【００３２】
第１１の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体の処置方法を扱い、該方法は、（ａ）該個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することであって、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上であると決定される、該決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）において決定された骨髄性固有遺伝子スコアに基づいて、該個体にＤＭＡＲＤを投与することと、を含む。ある特定の実施形態では、投与の前に、該方法は、該個体由来の該試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに含み、該試料中のリンパ性固有遺伝子スコアが、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上であると決定される。
【００３３】
第６、第７、第８、第９、第１０、及び第１１の態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、ＤＭＡＲＤ療法で処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団からのものであり、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなり、参照骨髄性固有遺伝子スコアが、第１の個体のサブセットにおける骨髄性固有遺伝子スコアと、第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する。ある特定の実施形態では、ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、第１の個体のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答し、第２のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった。
【００３４】
第６、第７、第８、第９、第１０、及び第１１の態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、ＲＡを有する個体の参照集団からのものであり、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなり、参照リンパ性固有遺伝子スコアが、第１の個体のサブセットにおけるリンパ性固有遺伝子スコアと、第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する。
【００３５】
第６、第７、第８、第９、第１０、及び第１１の態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、該個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがない。
【００３６】
第６、第７、第８、第９、第１０、及び第１１の態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、該個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある。
【００３７】
第１２の態様では、本発明は、ＲＡを有する個体のＤＭＡＲＤによる処置に対する応答の監視方法を扱い、該方法は、（ａ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料から第１の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｂ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｃ）第１の骨髄性固有遺伝子スコアを第２の骨髄性固有遺伝子スコアと比較することと、を含み、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた第２の骨髄性固有遺伝子スコアの減少が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体の予測となる。ある特定の実施形態では、該方法が、（ａ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料から第１のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｂ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｃ）第１のリンパ性固有遺伝子スコアを第２のリンパ性固有遺伝子スコアと比較することと、をさらに含み、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた第２のリンパ性固有遺伝子スコアの減少が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体の予測となる。ある特定の実施形態では、第２の骨髄性固有遺伝子スコアは、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、該方法は、ＤＭＡＲＤの追加の用量を該個体に投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第２のリンパ性固有遺伝子スコアは、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べて減少している。
【００３８】
第１２の態様のある特定の実施形態では、個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある。
【００３９】
第１２の態様のある特定の実施形態では、減少は、約１．２５倍〜約５倍である。ある特定の実施形態では、減少は、約１．２５倍〜約２倍である。ある特定の実施形態では、減少は、約１．２５倍〜約１．５倍である。ある特定の実施形態では、減少は、少なくとも約１．２５倍である。
【００４０】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、試料は、滑膜試料である。ある特定の実施形態では、滑膜試料は、滑膜組織試料または滑液試料である。
【００４１】
先行態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、ＤＭＡＲＤは、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの組み合わせである。
【００４２】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のうちのいずれかのある特定の実施形態では、ＤＭＡＲＤ以外の治療剤は、Ｂ細胞アンタゴニスト、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、ＪＡＫアンタゴニストは、トファシチニブである。ある特定の実施形態では、ＩＬ−６受容体アンタゴニストは、トシリズマブである。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、リツキシマブである。
【００４３】
本願のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願の写しは、要請及び必要な料金の支払いに応じて特許庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】研究に登録された、ＰＥＡＣコホートにおける１４４人の個人のサブセットのベースラインの人口統計学的特性を示す表である。
【図１Ｂ】超音波（ＵＳ）ガイド下の手首生検の代表的画像である。挿入図である手首関節のグレースケールの横断ＵＳ画像は、生検針が伸筋腱複合体下の関節裂隙に侵入しているところを示す。
【図１Ｃ】試料採取された関節の数及び種類を示すグラフである。
【図２Ａ】病原型別の免疫細胞の浸潤（ＣＤ３＋、Ｔ細胞、ＣＤ６８＋マクロファージ、ＣＤ２０＋Ｂ細胞、及びＣＤ１３８＋形質細胞）及びＨ＆Ｅ染色を示す、早期関節炎コホートの病理生物学（Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃｏｈｏｒｔ）（ＰＥＡＣ）に集めた個体から獲得した組織学的試料の一連の代表的画像である。全ての画像は１０倍の倍率である。
【図２Ｂ】病原型別の免疫細胞の浸潤（ＣＤ３＋、Ｔ細胞、ＣＤ６８＋マクロファージ、ＣＤ２０＋Ｂ細胞、及びＣＤ１３８＋形質細胞）の平均レベルを示す表である。アスタリスクは、群間の有意差を表す。
【図２Ｃ】ＰＥＡＣコホートデータにおけるＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）による遺伝子発現とＲＮＡ配列決定による遺伝子発現との間の一致に関するプロットである。全体的なスピアマンのロー＝２つの測定値間で０．８５。個々の患者は、遺伝子病原型の割り当てに基づいて色付けされる（赤色＝リンパ性、紫色＝骨髄性、緑色＝微量免疫型−線維性（ｐａｕｃｉｉｍｍｕｎｅ−ｆｉｂｒｏｉｄ）、黒色＝追加の生物学）。
【図２Ｄ】滑膜凝集スコア（Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３＝それぞれグレード１、２、及び３の凝集体）に対する、リンパ性（左パネル）、骨髄性（中央パネル）、及び微量免疫型−線維性（右パネル）の固有遺伝子スコアを示す一連のプロットである。アスタリスクは、群にわたる線形回帰によって決定したときの統計的有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１、及びｎ．ｓ．＝非有意。
【図３Ａ】ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）データのヒートマップである。個体由来の２１２個の遺伝子及び１１１個の試料についての生のｌｏｇ２  ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）計数を、平均値０及び標準偏差１を得るようにプローブ毎に正規化した。正規化したデータを、ユークリッド距離及びウォードのリンケージを用いて行及び列でクラスタ化した。試料は、ＩＨＣで決定された病原型に従って色付けされ、このうちグレードなしの試料が灰色で色付けされる。行は、当該遺伝子が元々関連付けられていた病原型に従って色付けされ、このうちＲＡ生物学関連遺伝子が黒色で色付けされる。
【図３Ｂ】固有遺伝子スコア対ＩＨＣで決定された病原型を示す一連のプロットである。個々の固有遺伝子スコアが、各試料につきプロットされ、ＩＨＣによって決定したときの病原型によって群分けされ、色付けされる。アスタリスクは、群にわたる線形回帰によって決定したときの統計的有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図３Ｃ】標準化された固有遺伝子スコアのレーダープロットである。固有遺伝子の値を、平均値０及び標準偏差１を得るように正規化した。試料を病原型によって群分けし、正規化された固有遺伝子について平均値（実線）及び平均値の標準誤差（影付きの領域）を算出した。レーダープロットのスポークは、各試料群についての正規化された各固有遺伝子に沿った距離を表す。
【図３Ｄ】病原型にわたる遺伝子発現の差異に関するボルケーノプロットである。各遺伝子について、一元配置分散分析を行って、３つの病原型にわたる発現を比較した。一元配置分散分析による−ｌｏｇ１０ｐ値が、固有遺伝子の各対間のｌｏｇ２の倍率変化の二乗平均平方根に対してプロットされる。遺伝子は、それが最初に特定された病原型に従って色付けされ、このうちＲＡ生物学関連遺伝子が黒色で色付けされる。
【図４Ａ】固有遺伝子スコアを比較する一連のプロットである。ベースライン試料についての固有遺伝子の値が、互いに対してプロットされ、このうち試料がＩＨＣで決定された病原型に従って色付けされる。
【図４Ｂ】３つの病原型の間の比較を示す一連のボルケーノプロットである。各病原型を、線形回帰を用いてその他の２つと比較した。これらの比較についてのｌｏｇ２の倍率変化及び−ｌｏｇ１０ｐ値が示され、このうち遺伝子が、それらが最初に割り当てられた病原型に従って色付けされ、ＲＡ生物学関連遺伝子が黒色で色付けされる。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ調整済みｐ値＜０．０１で有意であった遺伝子は黒点として示され、一方でこのカットオフを満たさないものは白点で示される。
【図５Ａ】微量免疫型−線維性／骨髄性病原型対リンパ性病原型に従って層別化された個体の１２ヶ月時点のＸ線写真による転帰を示す表である。
【図５Ｂ】１年後にＸ線写真により進行している（ＳｈＳＳ≧１）個体において差次的に発現している処置前の遺伝子のボルケーノプロットである。Ｐ値は、調整なしで進行者及び非進行者を比較する２標本ｔ検定からのものであった。ｐ値＜０．０５の４６個の遺伝子が赤色で強調表示され、破線の上部に位置する。
【図５Ｃ】１年時点でのＸ線写真による進行ステータス（ΔＳｈＳＳ≧１）に対する、リンパ性（左パネル）、骨髄性（中央パネル）、及び微量免疫型−線維性（右パネル）のベースラインスコアを示す一連のプロットである。＊＊＝ｔ検定によるｐ＜０．０１。
【図５Ｄ】線維性／骨髄性病原型と対比してリンパ性病原型において破骨細胞特異的遺伝子がより高発現していることを示す、遺伝子セット濃縮プロットである。ｘ軸は、リンパ性試料と線維性／骨髄性試料との間のｌｏｇ２の倍率変化を示す。灰色で示される密度は、アッセイした全ての遺伝子にわたる倍率変化の分布を示す。破骨細胞特異的遺伝子が黒点として示され、倍率変化の全体的な分布が黒線として示される。
【図５Ｅ】１年時点でのＸ線写真による進行の予測となる臨床的特徴及び遺伝子発現特徴の特定を示すＲＯＣグラフである。表１に列挙されるような４６個の遺伝子及び選択された共変量（８つの臨床共変量、すなわちベースラインのＲＦ力価、罹患期間、ＶＡＳ、腫脹関節数、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ベースラインの病原型、ならびに超音波滑膜肥厚（ＵＳＳＴ）及び超音波パワードプラ（ＵＳＰＤ）の１２最大スコア）を、最適なスパース予測モデルを決定するためにＬ１正則化ペナルティ（ＬＡＳＳＯ）を用いてロジスティックモデルに同時に投入した。このモデルは、ペナルティ付き臨床共変量（青色の破線）で、ペナルティを課さない臨床共変量（赤色の点線）と比較して改善された予測性能を示し、これらのモデルは両方とも、臨床的尺度単独（黒線）のみよりも優れている。
【図６Ａ】最終的なｇｌｍｎｅｔ適合モデルからのラムダ訓練曲線である。赤点は、１０分割交差検証を用いた平均二項分布逸脱度（ｍｅａｎ  ｂｉｎｏｍｉａｌ  ｄｅｖｉａｎｃｅ）を表す。エラーバーは、二項分布逸脱度の標準誤差を表す。垂直の点線は、最小二項分布逸脱度（λ最小）、及び二項分布逸脱度の誤差が最小二項分布逸脱度の１標準誤差（λ１標準誤差）以内であるより正則化されたモデルを示す。最終的モデルにおいて９つの非ゼロ係数に対応する、λ最小を選択した。
【図６Ｂ】ＬＡＳＳＯ回帰によって選択された最終変数に関連付けられる非ゼロ係数を示す表である。
【図７Ａ】３つの病理学的サブタイプ（ｎ＝１２９）に従って層別化されたベースラインの臨床的及び組織学的パラメータを示す表である。アスタリスクは有意差を示す。
【図７Ｂ】各固有遺伝子スコアと、臨床的疾患活動性、自己抗体、急性期反応物質、及び超音波検査のメトリクスとの相関分析を示すチャートである。値は、臨床的変数と個々の固有遺伝子スコアとの間のスピアマン相関係数を表す。アスタリスクは、相関係数の有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図８Ａ】病原型（リンパ性、骨髄性、及び微量免疫型−線維性）別の疾患活動性及び病原型に従った処置レジメンにおける臨床的変化を示す表である。
【図８Ｂ】ＥＵＬＡＲにより応答性の個体におけるベースラインと６ヶ月との間の遺伝子発現の変化を示すボルケーノプロットである。個々の点は、当該遺伝子が元々特定された病原型により色付けされ、このうちＲＡ生物学関連遺伝子が黒色で色付けされる。
【図８Ｃ】ＥＵＬＡＲにより非応答性の個体におけるベースラインと６ヶ月との間の遺伝子発現の変化を示すボルケーノプロットである。個々の点は、当該遺伝子が元々特定された病原型により色付けされ、このうちＲＡ生物学関連遺伝子が黒色で色付けされる。
【図８Ｄ】処置前のリンパ性（左パネル）、骨髄性（中央パネル）、及び微量免疫型−線維性（右パネル）の固有遺伝子スコアと、６ヶ月のＤＭＡＲＤ処置後のＤＡＳ２８−ＥＳＲにおける変化との相関を示す一連のプロットである。スピアマンの相関係数が、この値の有意性と共に示される。
【図８Ｅ】６ヶ月時点で達成したＤＭＡＲＤ処置に対する臨床応答がＥＵＬＡＲ応答基準によって良好であったまたは良好でなかった個体における、ベースライン及び６ヶ月時点のリンパ性（左パネル）、骨髄性（中央パネル）、及び微量免疫型−線維性（右パネル）の固有遺伝子スコアについての一連の対合プロットである。ＥＵＬＡＲ基準に従って良好な応答を達成した個体、または中程度の応答を達成できなかった個体が示される。各個体につき、３つの固有遺伝子の各々について、処置前の固有遺伝子スコアは、処置後の固有遺伝子スコアと接続されている。アスタリスクは、試料の日付を固定効果とし、個体をランダム効果とした線形混合効果モデルを用いた、処置前の試料と処置後の試料との間の差異の有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図９Ａ】処置前の血清中ＣＸＣＬ１３、ｓＩＣＡＭ１、ＭＭＰ３、及びＩＬ−８と、臨床的疾患メトリクス及び超音波検査スコアとの相関を示すチャートである。値は、臨床的変数と個々の固有遺伝子スコアとの間のスピアマン相関係数を表す。アスタリスクは、相関係数の有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図９Ｂ】処置前の血清中ＣＸＣＬ１３、ｓＩＣＡＭ１、ＭＭＰ３、及びＩＬ−８と、滑膜組織像スコアとの相関を示すチャートである。値は、臨床的変数と個々の固有遺伝子スコアとの間のスピアマン相関係数を表す。アスタリスクは、相関係数の有意性を表す：＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図９Ｃ】骨髄性または微量免疫型−線維性病原型と対比してリンパ性病原型において上昇したレベルを示す、血清中ＣＸＣＬ１３の濃度対滑膜病原型ステータスのプロットである。Ｐ値は、ｔ検定を用いて算出した。
【図９Ｄ】骨髄性または微量免疫型−線維性病原型と対比してリンパ性病原型において上昇したレベルを示す、血清中ＭＭＰ３の濃度対滑膜病原型ステータスのプロットである。Ｐ値は、ｔ検定を用いて算出した。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
Ｉ．定義
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含むこと」、態様及び実施形態「からなること」、ならびに態様及び実施形態「から本質的になること」を含むことを理解されたい。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途指示されない限り複数の参照対象を含む。
【００４６】
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の専門家には容易に分かる、それぞれ対応する値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００４７】
本明細書で使用される「病原型」という用語は、ＲＡのある特定の病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴を特徴とするＲＡのサブタイプを指す。ＲＡの病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴は、１つもしくは複数の特定の遺伝子または１つもしくは複数の特定のタンパク質の発現、あるいは遺伝子の組み合わせまたはタンパク質の組み合わせの特定の発現パターンにさらに関連付けられてもよい。かかる病原型には、リンパ性病原型（例えば、Ｂ細胞に富む凝集体を特徴とする）、骨髄性病原型（例えば、優勢的なマクロファージ浸潤を特徴とする）、及び微量免疫型−線維性病原型（例えば、浸潤免疫細胞が少数であるが、依然として線維芽細胞系列細胞が下内層及び内層で増殖していることを特徴とする）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、病原型は、リンパ性病原型であり、表９に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現をさらに特徴とする。一部の実施形態では、病原型は、骨髄性病原型であり、表１０に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現をさらに特徴とする。一部の実施形態では、病原型は、微量免疫型−線維性病原型であり、表１１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現をさらに特徴とする。
【００４８】
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得るか（例えば、遺伝子）、または試料から検出される１つもしくは複数の指標に由来し得る（例えば、固有遺伝子スコア）、指標、例えば、予測及び／または予後判定指標を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴を特徴とする、疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の特定のサブタイプの指標としての役目を果たし得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。他の実施形態では、バイオマーカーは、一まとまりの遺伝子である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドのコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／または糖脂質ベースの分子マーカーが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
かかるバイオマーカーには、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、ＵＢＡＳＨ３Ａ、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、ＣＣＬ１９、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ４０ＬＧ、ＣＩＬＰ、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＤＫＫ３、ＦＣＲＬ５、ＦＧＦ２、ＦＧＦ９、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＩＣＯＳ、ＪＣＨＡＩＮ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＲＦ４、ＬＯＣ１００５０５７４６、ＬＹ９、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＭＰ１、ＮＯＧ、ＰＩＭ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＲＨＯＨ、ＳＥＬ１Ｌ３、ＳＩＲＰＧ、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＣ３１Ａ１、ＳＰＩＢ、ＴＩＧＩＴ、ＴＬＲ１０、ＴＭＣ６、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＲＡＦ３ＰＩＰ３、及びＸＢＰ１、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａからなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーである。他の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、ＵＢＡＳＨ３Ａ、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、ＣＣＬ１９、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ４０ＬＧ、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＦＣＲＬ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＩＣＯＳ、ＪＣＨＡＩＮ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＲＦ４、ＬＯＣ１００５０５７４６、ＬＹ９、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＭＰ１、ＰＩＭ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＲＨＯＨ、ＳＥＬ１Ｌ３、ＳＩＲＰＧ、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＣ３１Ａ１、ＳＰＩＢ、ＴＩＧＩＴ、ＴＬＲ１０、ＴＭＣ６、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＲＡＦ３ＰＩＰ３、及びＸＢＰ１からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーである。なおも他の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＩＬＰ、ＤＫＫ３、ＦＧＦ２、ＦＧＦ９、ＮＯＧ、及びＴＮＦＲＳＦ１１Ｂからなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーである。かかるバイオマーカーの発現は、例えば、患者、例えば、ＲＡを有し、かつ処置に対する応答性に関して試験されている患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値；患者、例えば、ＲＡを有し、かつ処置に応答しないとして特定された患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値；前の時点で個体から事前に得られた試料中でのレベル；または前処置（例えば、ＤＭＡＲＤによる処置）を受けた患者由来の試料中でのレベルを含む、参照レベルよりも、処置（例えば、ＤＭＡＲＤ療法を含む関節リウマチ療法による処置）に感受性があるか、またはそれに対して応答性の患者から得られた試料中でより高いかまたはより低いと決定され得る。
【００５０】
本明細書で使用される「ＣＤ１８０」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然ＣＤ１８０抗原を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ１８０ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＣＤ１８０を包含する。この用語はまた、ＣＤ１８０の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＣＤ１８０はまた、当該技術分野において、リンパ球抗原６４（ＬＹ６４）、放射線防護性１０５ｋＤａタンパク質（ＲＰ１０５）、及びＬｙ７８とも称される。例となるヒトＣＤ１８０の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５５８２．２の下、または配列番号１に示される。ヒトＣＤ１８０によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９９４６７の下、または配列番号２に示される。
【００５１】
本明細書で使用される「ＣＳＦ２」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＳＦ２ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＣＳＦ２を包含する。この用語はまた、ＣＳＦ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＣＳＦ２はまた、当該技術分野において、ＧＭ−ＣＳＦ、コロニー刺激因子、ＣＳＦ、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｎ）、及びサルグラモスチムとも称される。例となるヒトＣＳＦ２の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００７５８．３の下、または配列番号３に示される。ヒトＣＳＦ２によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４１４１の下、または配列番号４に示される。
【００５２】
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ１ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＣＸＣＬ１を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＣＸＣＬ１はまた、当該技術分野において、ケモカインリガンド１、成長調節アルファタンパク質、ＧＲＯ−アルファ（１−７３）、黒色腫成長刺激活性、ＭＧＳＡ、好中球活性化タンパク質３、及びＮＡＰ−３とも称される。例となるヒトＣＸＣＬ１の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１５１１．３の下、または配列番号５に示される。ヒトＣＸＣＬ１によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９３４１の下、または配列番号６に示される。
【００５３】
本明細書で使用される「ＤＥＮＮＤ１Ｃ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のＤＥＮＮドメイン含有タンパク質１Ｃを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＤＥＮＮＤ１Ｃならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＤＥＮＮＤ１Ｃを包含する。この用語はまた、ＤＥＮＮＤ１Ｃの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＤＥＮＮＤ１Ｃはまた、当該技術分野において、コネクデン３及びタンパク質ＦＡＭ３１Ｃとも称される。例となるヒトＤＥＮＮＤ１Ｃの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２９０３３１．１の下、または配列番号７に示される。ヒトＤＥＮＮＤ１Ｃによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ８ＩＶ５３の下、または配列番号８に示される。
【００５４】
本明細書で使用される「ＭＭＰ１０」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のマトリックスメタロペプチダーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）１０を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＭＭＰ１０ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＭＭＰ１０を包含する。この用語はまた、ＭＭＰ１０の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＭＭＰ１０はまた、当該技術分野において、ストロメリシン−２、ＳＬ−２、及びトランシン−２（ｔｒａｎｓｉｎ−２）とも称される。例となるヒトＭＭＰ１０の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２４２５．２の下、または配列番号９に示される。ヒトＭＭＰ１０によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９２３８の下、または配列番号１０に示される。
【００５５】
本明細書で使用される「ＳＤＣ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のシンデカン１を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＳＤＣ１ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＳＤＣ１を包含する。この用語はまた、ＳＤＣ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＳＤＣ１はまた、当該技術分野においてＳＹＮＤ１及びＣＤ１３８とも称される。例となるヒトＳＤＣ１の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１００６９４６．１の下、または配列番号１１に示される。ヒトＳＤＣ１によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１８８２７の下、または配列番号１２に示される。
【００５６】
本明細書で使用される「ＵＢＡＳＨ３Ａ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のユビキチン結合・ＳＨ３ドメイン含有タンパク質Ａ（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｄ  ＳＨ３  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ）を指す。この用語は、細胞におけるプロセシングからの任意の形態のＵＢＡＳＨ３Ａとして「完全長」のプロセシングされていないＵＢＡＳＨ３Ａを包含する。この用語はまた、ＵＢＡＳＨ３Ａの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＵＢＡＳＨ３Ａはまた、当該技術分野において、Ｃｂｌ相互作用タンパク質４、ＣＬＩＰ４、Ｔ細胞受容体シグナル伝達の抑制因子２、ＳＴＳ−２、Ｔ細胞ユビキチンリガンド１、及びＴＵＬＡ−１とも称される。例となるヒトＵＢＡＳＨ３Ａの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１００１８９５．２の下、または配列番号１３に示される。ヒトＵＢＡＳＨ３Ａによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ５７０７５の下、または配列番号１４に示される。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「骨髄性固有遺伝子スコア」及び「骨髄性固有遺伝子」（これらの各々は互換的に使用され得る）という用語は、骨髄性病原型のＲＡの病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴の程度または量を反映し、かつ個体（例えば、ＲＡを有する個体）から得られた試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中で検出される表１０に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと相関する数値を指す。骨髄性固有遺伝子スコアは、骨髄性病原型のＲＡのバイオマーカー（例えば、予測及び／または予後判定バイオマーカー（ｂｉｏｍａｋｅｒ））としての役目を果たし得る。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「リンパ性固有遺伝子スコア」及び「リンパ性固有遺伝子」（これらの各々は互換的に使用され得る）という用語は、リンパ性表現型のＲＡの病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴の程度または量を反映し、かつ個体（例えば、ＲＡを有する個体）から得られた試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中で検出される表９に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと相関する数値を指す。リンパ性固有遺伝子スコアは、リンパ性表現型のＲＡのバイオマーカー（例えば、予測及び／または予後判定バイオマーカー）としての役目を果たし得る。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「微量免疫型−線維性固有遺伝子スコア」及び「微量免疫型−線維性固有遺伝子」（これらの各々は互換的に使用され得る）という用語は、微量免疫型−線維性病原型のＲＡの病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴の程度または量を反映し、かつ個体（例えば、ＲＡを有する個体）から得られた試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中で検出される表１１に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと相関する数値を指す。微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアは、微量免疫型−線維性病原型のＲＡのバイオマーカー（例えば、予測及び／または予後判定バイオマーカー（ｂｉｏｍａｋｅｒ））としての役目を果たし得る。
【００６０】
「検出すること」という用語は、標的分子の定性測定及び定量測定の両方を含むように本明細書で最も広義に使用される。検出することには、試料中での標的分子の単なる存在を特定すること、ならびに標的分子が試料中に検出可能なレベルで存在するかどうかを決定することが含まれる。検出することは、直接的であっても、または間接的であってもよい。
【００６１】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は一般に、互換的に使用され、全般的に、生体試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」とは全般的に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在しかつそこで作動する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用されるとき、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片もまた、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または、例えばタンパク質分解による、ポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかにかかわらず、発現されたものと見なされるものとする。「発現遺伝子」には、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、次いでポリペプチドに翻訳されたもの、及びまた、ＲＮＡに転写されたが、ポリペプチドに翻訳されていないもの（例えば、転移ＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）が含まれる。目的となる１つよりも多くの遺伝子の発現レベルは、例えば、目的となる遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される集計法によって決定されてもよい。集計前に、目的となる各遺伝子の発現レベルは、例えば、１つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化されるか、または全ライブラリーサイズに対して正規化されるか、または測定された全ての遺伝子にわたる発現レベル中央値もしくは平均値に対して正規化されることを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって正規化されてもよい。一部の事例では、目的となる複数の遺伝子にわたる集計前に、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルは、例えば、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルのＺスコアを算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって標準化されてもよい。
【００６２】
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特性に基づく特性評価及び／または同定の対象となる細胞実体及び／または他の分子実体を含有する、目的となる患者及び／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。試料には、滑膜組織試料、滑液試料、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養基、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
目的となるタンパク質を「発現する」試料または細胞とは、当該タンパク質をコードするｍＲＮＡ、または当該タンパク質（その断片を含む）が当該試料または細胞中に存在すると決定されるものである。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「参照発現レベル」及び「参照レベル」という用語は、例えば、診断（例えば、予測及び／または予後判定）及び／または治療上の決定を下すために、別の発現レベル、例えば、個体由来の試料中での本明細書に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表１〜３のうちのいずれか１つに記載される任意の遺伝子または遺伝子の組み合わせ）の発現レベルが照らし合わせて比較される、発現レベルを指して互換的に使用される。例えば、参照発現レベルは、参照集団中での発現レベル（例えば、参照集団、例えば、ＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチル））で処置されたことのないＲＡを有する患者の集団中での発現レベル中央値）、参照試料中での発現レベル、及び／または事前に割り当てられた値（例えば、疾患進行を呈した第１の個体のサブセットと疾患進行を呈しなかった第２の個体のサブセットとを有意に（例えば、統計学的に有意に）分離することが事前に決定された、カットオフ値）に由来してもよく、ここで、参照発現レベルは、第１の個体のサブセットにおける発現レベルと、第２の個体のサブセットのそれとの間を比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットを有意に分離する。一部の実施形態では、カットオフ値は、参照集団中での発現レベル中央値または平均発現レベルであってもよい。他の実施形態では、参照レベルは、参照集団中での発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であってもよい。特定の実施形態では、カットオフ値は、参照集団中での発現レベル中央値であってもよい。当業者には、参照発現レベルの数値が、兆候もしくは障害（例えば、ＲＡ）、発現レベルを検出するために用いられる手法（例えば、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ解析、またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、及び／または検査される遺伝子の特定の組み合わせ（例えば、表１〜３に記載される遺伝子の任意の組み合わせ）に応じて様々であってよいことが理解されよう。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「参照骨髄性固有遺伝子スコア」及び「参照骨髄性固有遺伝子」という用語は、例えば、診断（例えば、予測及び／または予後判定）及び／または治療上の決定を下すために、別の骨髄性固有遺伝子スコアが照らし合わせて比較される、骨髄性固有遺伝子スコアを指して互換的に使用される。例えば、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、参照試料、参照集団中の骨髄性固有遺伝子スコア、及び／または既定の値であり得る。一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、参照集団中のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ療法薬、例えば、メトトレキサートを含む療法薬）で処置されたことのある第１の個体のサブセットと、同じ参照集団中のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ療法薬、例えば、メトトレキサートを含む療法薬）で処置されたことのある第２の個体のサブセットとを、ＲＡ療法薬による処置に対する個体の応答性の間の有意差に基づいて有意に分離する、カットオフ値であり、ここで、カットオフ値は、ＲＡ療法薬に応答した第１の個体のサブセットを、ＲＡ療法薬に応答しなかった第２の個体のサブセットから有意に分離する。一部の事例では、カットオフ値は、参照集団中での骨髄性固有遺伝子スコア中央値または平均骨髄性固有遺伝子スコアであってもよい。他の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、参照集団中での骨髄性固有遺伝子スコア値の上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であってもよい。当業者には、参照骨髄性固有遺伝子スコアの値が、スコアを含む遺伝子の発現レベルを検出するために用いられる手法（例えば、核酸の直接デジタル計数（例えば、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ＮＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標））、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ解析、またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、及び／または参照骨髄性固有遺伝子スコアを導出するために検査される遺伝子の特定の組み合わせ（例えば、表１０に記載される遺伝子の任意の組み合わせ）に応じて様々であってよいことが理解されよう。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「参照リンパ性固有遺伝子スコア」及び「参照リンパ性固有遺伝子」という用語は、例えば、診断（例えば、予測及び／または予後判定）及び／または治療上の決定を下すために、別のリンパ性固有遺伝子スコアが照らし合わせて比較される、リンパ性固有遺伝子スコアを指して互換的に使用される。例えば、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、参照試料、参照集団中のリンパ性固有遺伝子スコア、及び／または既定の値であり得る。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、参照集団中のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ療法薬、例えば、メトトレキサートを含む療法薬）で処置されたことのある第１の個体のサブセットと、同じ参照集団中のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ療法薬、例えば、メトトレキサートを含む療法薬）で処置されたことのある第２の個体のサブセットとを、ＲＡ療法薬による処置に対する個体の応答性の間の有意差に基づいて有意に分離する、カットオフ値であり、ここで、カットオフ値は、ＲＡ療法薬に応答した第１の個体のサブセットを、ＲＡ療法薬に応答しなかった第２の個体のサブセットから有意に分離する。一部の事例では、カットオフ値は、参照集団中でのリンパ性固有遺伝子スコア中央値または平均リンパ性固有遺伝子スコアであってもよい。他の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、参照集団中でのリンパ性固有遺伝子スコア値の上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であってもよい。当業者には、参照リンパ性固有遺伝子スコアの値が、スコアを含む遺伝子の発現レベルを検出するために用いられる手法（例えば、核酸の直接デジタル計数（例えば、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ＮＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標））、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ解析、またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、及び／または参照リンパ性固有遺伝子スコアを導出するために検査される遺伝子の特定の組み合わせ（例えば、表９に記載される遺伝子の任意の組み合わせ）に応じて様々であってよいことが理解されよう。
【００６７】
あるレベルを「上回る」（例えば、参照レベルを上回る）発現、「増加した」、「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」とは、対照におけるバイオマーカーの発現レベルもしくは固有遺伝子スコア（例えば、疾患または障害（例えば、ＲＡ）を患っていない個体（単数または複数）、内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ）の投与前の個体から得られた試料中でのバイオマーカーのレベルまたは固有遺伝子スコア）と比べて、または参照レベル（例えば、患者、例えば、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬に対する応答性に関して試験されているＲＡを有する患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値もしくは固有遺伝子スコア中央値；患者、例えば、ＤＭＡＲＤに応答しないとして特定されたＲＡを有する患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値もしくは固有遺伝子スコア中央値；または前の時点で個体から事前に得られた試料中でのレベル）と比べて、個体において増加したバイオマーカーの発現、増加したバイオマーカーのレベル、または増加した固有遺伝子スコアを指す。
【００６８】
あるレベルを「下回る」（例えば、参照レベルを下回る）発現、「減少した」、「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減された」、「低減された発現」、「低減された発現レベル」、または「低減されたレベル」とは、対照におけるバイオマーカーの発現レベルもしくは固有遺伝子スコア（例えば、疾患または障害（例えば、ＲＡ）を患っていない個体（単数または複数）、内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、または療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ）の投与前の得られた試料中でのバイオマーカーのレベルもしくは固有遺伝子スコア）と比べて、または参照レベル（例えば、患者、例えば、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチル）を含むＲＡ療法薬に対する応答性に関して試験されているＲＡを有する患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値もしくは固有遺伝子スコア中央値；患者、例えば、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬に応答しないとして特定されたＲＡを有する患者の群／集団由来の試料中でのバイオマーカーの発現レベル中央値もしくは固有遺伝子スコア中央値；または前の時点で個体から事前に得られた試料中でのレベル）と比べて、個体において減少したバイオマーカーの発現、減少したバイオマーカーのレベル、または減少した固有遺伝子スコアを指す。一部の実施形態では、低減された発現とは、発現がほとんどまたは全くないことである。
【００６９】
本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的で使用される試料、細胞、組織、または標準物質を指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ患者または個体の身体の健常な及び／または非病変部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、病変細胞または組織に隣接する健常な及び／または非病変細胞または組織（例えば、罹患した関節に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態では、参照試料は、同じ患者または個体の身体の未処置の組織及び／または細胞から得られる。なおも別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者または個体ではない個体の身体の健常な及び／または非病変部分（例えば、組織または細胞）から得られる。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者または個体ではない個体の身体の未処置の組織及び／または細胞から得られる。別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチル）及び／または生物学的治療剤（例えば、Ｂ細胞アンタゴニスト（例えば、リツキシマブ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト（例えば、トファシチニブ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、またはＩＬ−６受容体アンタゴニスト（トシリズマブ））を含むＲＡ療法薬）の投与前の患者から得られる。
【００７０】
「ハウスキーピングバイオマーカー」という用語は、全ての細胞型において典型的に同様に存在するバイオマーカーまたはバイオマーカーの群（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド）を指す。一部の実施形態では、ハウスキーピングバイオマーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」とは、本明細書で、活性が細胞機能の維持に必須であり、かつ全ての細胞型において典型的に同様に存在するタンパク質をコードする、遺伝子または遺伝子の群を指す。例となるハウスキーピング遺伝子には、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１９、ＴＵＢＢ、及びＴＭＥＭ５５Ｂが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される「ＡＣＴＢ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然ベータ−アクチンを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＡＣＴＢならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＡＣＴＢを包含する。この用語はまた、ＡＣＴＢの天然に存在するバリアント、例えば、ＡＣＴＢのスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＡＣＴＢはまた、当該技術分野において、ベータ（β）−アクチン、アクチンベータ、ＰＳ１ＴＰ５結合タンパク質１、ベータ細胞骨格アクチン、ＰＳ１ＴＰ５ＢＰ１、ＢＲＷＳ１、及びアクチン、細胞質１とも称される。例となるヒトＡＣＴＢの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２０４６．６の下、または配列番号１５に示される。ヒトＡＣＴＢによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ６０７０９−１の下、または配列番号１６に示される。
【００７２】
本明細書で使用される「ＧＡＰＤＨ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＧＡＰＤＨならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＧＡＰＤＨを包含する。この用語はまた、ＧＡＰＤＨの天然に存在するバリアント、例えば、ＧＡＰＤＨのスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＧＡＰＤＨはまた、当該技術分野において、ＧＡＰＤ、ＥＣ１．２．１．１２、精巣上体分泌精子結合タンパク質Ｌｉ  １６２ｅＰ、老化関連遺伝子９タンパク質、ＨＥＬ−Ｓ−１６２ｅＰ、ＨＥＬ−Ｓ−１６２ｅＰ、ＥＣ１．２．１、Ｇ３ＰＤ、Ｇ３ＰＤＨ、及びペプチジル−システインＳ−ニトロシラーゼＧＡＰＤＨとも称される。例となるヒトＧＡＰＤＨの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２０４６．６の下、または配列番号１７に示される。ヒトＧＡＰＤＨによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４４０６の下、または配列番号１８に示される。
【００７３】
本明細書で使用される「ＧＵＳＢ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のグルクロニダーゼベータを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＧＵＳＢならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＧＵＳＢを包含する。この用語はまた、ＧＵＳＢの天然に存在するバリアント、例えば、ＧＵＳＢのスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＧＵＳＢはまた、当該技術分野において、ＥＣ３．２．１．３１、ベータ−Ｇ１、ベータ−Ｄ−グルクロニダーゼ、ベータ−グルクロニダーゼ、ＭＰＳ７、ＢＧ、及びグルクロニダーゼ、ベータとも称される。例となるヒトＧＵＳＢの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１８１．３の下、または配列番号１９に示される。ヒトＧＵＳＢによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８２３６の下、または配列番号２０に示される。
【００７４】
本明細書で使用される「ＨＰＲＴ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＨＰＲＴ１ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＨＰＲＴ１を包含する。この用語はまた、ＨＰＲＴ１の天然に存在するバリアント、例えば、ＨＰＲＴ１のスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＨＰＲＴ１はまた、当該技術分野において、ＥＣ２．４．２．８、ＨＧＰＲＴａｓｅ、ＨＧＰＲＴ、ＨＰＲＴ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ１、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、及び精巣組織タンパク質Ｌｉ８９とも称される。例となるヒトＨＰＲＴ１の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１９４．２の下、または配列番号２１に示される。ヒトＨＰＲＴ１によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ００４９２の下、または配列番号２２に示される。
【００７５】
本明細書で使用される「ＰＧＫ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のホスホグリセリン酸キナーゼ１を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＰＧＫ１ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＰＧＫ１を包含する。この用語はまた、ＰＧＫ１の天然に存在するバリアント、例えば、ＰＧＫ１のスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＰＧＫ１はまた、当該技術分野において、細胞遊走誘導遺伝子１０タンパク質、プライマー認識タンパク質２、ＥＣ２．７．２．３、ＰＲＰ２、ＰＧＫＡ、精巣上体分泌精子結合タンパク質Ｌｉ  ６８ｐ、ＨＥＬ−Ｓ−６８ｐ、及びＭＩＧ１０とも称される。例となるヒトＰＧＫ１の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００２９１．３の下、または配列番号２３に示される。ヒトＰＧＫ１によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ００５５８の下、または配列番号２４に示される。
【００７６】
本明細書で使用される「ＲＰＬ１９」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のリボソームタンパク質Ｌ１９を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＲＰＬ１９ならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＲＰＬ１９を包含する。この用語はまた、ＲＰＬ１９の天然に存在するバリアント、例えば、ＲＰＬ１９のスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＲＰＬ１９はまた、当該技術分野において、リボソーム大サブユニットタンパク質ＥＬ１９、リボソーム大サブユニットタンパク質ＥＬ１９、リボソームタンパク質Ｌ１９、サイトゾル、Ｎ末端切頭型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）、及びＬ１９とも称される。例となるヒトＲＰＬ１９の核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００９８１．３の下、または配列番号２５に示される。ヒトＲＰＬ１９によってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ８４０９８の下、または配列番号２６に示される。
【００７７】
本明細書で使用される「ＴＵＢＢ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のチューブリンベータクラスＩを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＴＵＢＢならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＴＵＢＢを包含する。この用語はまた、ＴＵＢＢの天然に存在するバリアント、例えば、ＴＵＢＢのスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＴＵＢＢはまた、当該技術分野において、チューブリン、ベータポリペプチド、チューブリンベータ−５鎖、ＴＵＢＢ５、クラスＩベータ−チューブリン、チューブリンベータ−１鎖、チューブリンベータ鎖、ベータＩｂチューブリン、ベータ１−チューブリン、チューブリン、ベータ、ＯＫ／ＳＷ−Ｃｌ．５６、ＣＤＣＢＭ６、ＣＳＣＳＣ１、ＴＵＢＢ１、及びＭ４０とも称される。例となるヒトＴＵＢＢの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２９３２１２．１の下、または配列番号２７に示される。ヒトＴＵＢＢによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０７４３７の下、または配列番号２８に示される。
【００７８】
本明細書で使用される「ＴＭＥＭ５５Ｂ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含めた、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然の膜貫通タンパク質５５Ｂを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＴＭＥＭ５５Ｂならびに細胞におけるプロセシングからもたらされる任意の形態のＴＭＥＭ５５Ｂを包含する。この用語はまた、ＴＭＥＭ５５Ｂの天然に存在するバリアント、例えば、ＴＭＥＭ５５Ｂのスプライスバリアント、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアントも包含する。ＴＭＥＭ５５Ｂはまた、当該技術分野において、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸４−ホスファターゼ１、ＰＩＰ４Ｐ１、Ｉ型ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸４−ホスファターゼ、Ｉ型ＰｔｄＩｎｓ−４，５−Ｐ（２）４−ホスファターゼ、１型ＰｔｄＩｎｓ−４，５−Ｐ２  ４−Ｐｔａｓｅ、ＰｔｄＩｎｓ−４，５−Ｐ２  ４−Ｐｔａｓｅ  Ｉ、ＥＣ３．１．３．７８、Ｃ１４ｏｒｆ９、１型ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸４−ホスファターゼ、ＰｔｄＩｎｓ−４，５−Ｐ（２）４−ホスファターゼＩ型、及び染色体１４オープンリーディングフレーム９とも称される。例となるヒトＴＭＥＭ５５Ｂの核酸配列が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１００８１４．２の下、または配列番号２９に示される。ヒトＴＭＥＭ５５Ｂによってコードされる例となるタンパク質のアミノ酸配列が、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ８６Ｔ０３の下、または配列番号３０に示される。
【００７９】
「相関付ける」または「相関付けること」とは、第１の分析またはプロトコルの性能及び／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能及び／または結果と、任意の方式で比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを実施するにあたって第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用してもよく、及び／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが行われるべきかどうかを決定してもよい。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定してもよい。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定してもよい。
【００８０】
本明細書で使用される「増幅」とは全般的に、所望の配列の複数コピーを生み出すプロセスを指す。「複数コピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、必ずしも、テンプレート配列に対する完全な配列相補性または同一性を意味するものではない。例えば、コピーは、デオキシイノシン等のヌクレオチド類似体、意図的な配列変化（テンプレートにハイブリダイズ可能であるが、それに相補的ではない配列を含むプライマーを通して導入された配列変化等）、及び／または増幅中に起こる配列エラーを含むことができる。
【００８１】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」の技法は全般的に、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように、増幅される手順を指す。全般的に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的となる領域の末端からのまたはそれを越える配列情報が利用可能である必要がある。これらのプライマーは、増幅対象のテンプレートの反対側の鎖と配列が同一または同様であろう。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅物質の末端と合致してもよい。ＰＣＲを用いて、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ、またはプラスミド配列等を増幅することができる。全般的に、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用されるとき、ＰＣＲは、既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）のプライマーとしての使用を含む、核酸試験試料を増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の、唯一の例ではないが一例であると見なされ、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するため、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
【００８２】
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応において２つ以上のＤＮＡ配列を増幅する目的で１つよりも多くのプライマーセットを用いた、単一の供給源（例えば、個体）から得られた核酸に対して実施される単一のＰＣＲ反応を指す。
【００８３】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ反応における各ステップでＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技法は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含めた種々の刊行物に記載されている。
【００８４】
「マイクロアレイ」という用語は、基板上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則的配置を指す。
【００８５】
「ＲＮＡ−ｓｅｑ」または「全トランスクリプトームショットガン配列決定法（ＷＴＳＳ）」とも呼ばれる「ＲＮＡｓｅｑ」という用語は、試料のＲＮＡ含有量についての情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定する及び／または定量するための高スループット配列決定技術の使用を指す。ＲＮＡｓｅｑについて記載している刊行物には、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０（１）：５７−６３，２００９、Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４５（１）：８１−９４，２００８、及びＭａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４５８（７２３４）：９７−１０１，２００９が含まれる。
【００８６】
本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、または合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。故に、例えば、本明細書で定義されるようなポリヌクレオチドには、限定されないが、１本鎖及び２本鎖ＤＮＡ、１本鎖及び２本鎖領域を含むＤＮＡ、１本鎖及び２本鎖ＲＮＡ、ならびに１本鎖及び２本鎖領域を含むＲＮＡ、１本鎖もしくは、より典型的には２本鎖であり得るか、または１本鎖及び２本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が含まれる。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む３本鎖領域を指す。かかる領域における鎖は、同じ分子由来であっても、または異なる分子由来であってもよい。これらの領域は、当該分子のうちの１つまたは複数の全てを含んでもよいが、より典型的には、当該分子のうちのいくつかのある領域のみを伴う。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、ｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを具体的に含む。
【００８７】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体等の修飾ヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーの組織化の前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列には、非ヌクレオチド構成成分が介在してもよい。ポリヌクレオチドは、例えば標識とのコンジュゲーションによって、合成後にさらに修飾されてもよい。他の種類の修飾には、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つまたは複数と類似体との置換、例えば、非荷電結合（例えば、メチルホスホン酸、リン酸トリエステル、ホスホロアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄａｔｅｓ）、カルバメート等）を有するもの、及び荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）を有するもの等のヌクレオチド間修飾、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジン等）等のペンダント部分を含有するもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラレン等）を有するもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化性金属等）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸）を有するもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかが、例えば、ホスホン酸基、リン酸基によって置き換えられるか、標準的な保護基によって保護されるか、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の結合を調製するように活性化されてもよいし、または固体もしくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端のＯＨがリン酸化され得るか、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー糖、アラビノース、キシロース、またはリキソース等のエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及びメチルリボシド等の脱塩基ヌクレオシド類似体を含めた、当該技術分野で周知のリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態も含有することができる。１つまたは複数のホスホジエステル結合が、代替の連結基によって置き換えられてもよい。これらの代替の連結基には、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、“（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられる実施形態が含まれるが、これらに限定されず、ここで、各ＲまたはＲ’は独立して、Ｈであるか、または任意選択でエーテル（−Ｏ−）結合を含有する置換もしくは非置換アルキル（１〜２０Ｃ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける全ての結合が同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含めた、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００８８】
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」とは全般的に、必ずしもそうではないが約２５０ヌクレオチド長未満である、短い１本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の説明は、オリゴヌクレオチドに等しくかつ完全に適用可能である。
【００８９】
本明細書で互換的に使用される「プライマー」または「プローブ」という用語は、全般的に遊離３’−ＯＨ基を提供することによって、核酸にハイブリダイズして、相補性核酸の重合をもたらすことができる１本鎖ポリヌクレオチドを指す。
【００９０】
「単離された」核酸分子は、当該核酸の天然源において通常関連付けられている少なくとも１つの混入核酸分子から特定され、分離されている核酸分子である。単離された核酸分子は、それが自然界で見出される形態または設定以外にある。単離された核酸分子はしたがって、天然細胞中に存在するような核酸分子とは区別される。
【００９１】
「診断」という用語は、分子状態もしくは病理学的状態、疾患または病態（例えば、ＲＡ）の特定または分類を指して本明細書で使用される。例えば、「診断」とは、例えば、組織病理学的基準による、または分子特徴（例えば、バイオマーカー（例えば、特定の遺伝子または該遺伝子によってコードされるタンパク質）のうちの１つまたはそれらの組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ）による、ＲＡの特定の病原型の分類を指し得る。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「個体」、「患者」、及び「対象」という用語は互換的に使用され、処置が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類等の非ヒト動物を含む）を指す。特定の実施形態では、本明細書における患者は、ヒトである。患者は、「ＲＡ患者」、すなわち、ＲＡを患う者、またはＲＡを患うリスクがある者、またはＲＡの１つもしくは複数の症状を患う者であり得る。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「処置」（及び「処置する」または「処置すること」等のその文法的変形）は、処置しようとしている個体の自然経過を変化させようとする臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理経過中のいずれでも行うことができる。望ましい処置の効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の縮小、疾患進行速度の減少、病状の回復または一次的緩和、及び寛解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、処置は、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチル）及び／または生物学的治療剤（例えば、Ｂ細胞アンタゴニスト（例えば、リツキシマブ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト（例えば、トファシチニブ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、またはＩＬ−６受容体アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ））を含むＲＡ療法薬によるものであり、疾患の発症を遅延させるか、または疾患もしくは障害（例えば、ＲＡ）の進行を減速させるために使用される。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」とは、ある投薬量の化合物（例えば、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチル）及び／または生物学的治療剤（例えば、Ｂ細胞アンタゴニスト（例えば、リツキシマブ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト（例えば、トファシチニブ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、またはＩＬ−６受容体アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ））を個体に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、経口的に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、局所的に、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、非経口的に、吸入により、注射により、埋め込みにより、注入により、持続注入により、標的細胞を直接浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、投与され得る。一部の事例では、本明細書に記載される方法で利用される組成物は、経口投与され得る。一部の事例では、本明細書に記載される方法で利用される組成物は、皮下投与され得る。本明細書に記載される方法で利用される組成物はまた、全身または局所投与され得る。投与方法は、種々の要因（例えば、投与しようとしている化合物または組成物、及び処置しようとしている病態、疾患、または障害（例えば、ＲＡ）の重症度）に応じて様々であり得る。
【００９５】
「同時に」という用語は、投与の少なくとも一部が時間的に重複する、２つ以上の治療剤の投与を指して本明細書で使用される。したがって、同時投与は、１つまたは複数の薬剤（複数可）の投与が、１つまたは複数の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後にも継続する場合の投薬レジメンを含む。
【００９６】
「低減するか、または阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれを超える全体的減少を引き起こす能力を意味する。低減するか、または阻害するとは、例えば、処置しようとしている障害（例えば、ＲＡ）の症状を参照することができる。
【００９７】
「治療上有効量」または「有効量」とは、哺乳動物において疾患または障害（例えば、ＲＡ）を処置するか、または予防する治療剤の量を指す。ＲＡの実例では、治療上有効量の治療剤は、関節リウマチの可能性を低減し、関節リウマチの発生を低減し、及び／または関節リウマチの重症度を、好ましくはその個体がそれに起因する不快感及び／または機能の変化をもはや経験しなくなる程度にまで、低減し得る。例えば、治療上有効量は、対象に投与されたときに、関節リウマチの発生を予防する、及び／または関節リウマチの症状、徴候、もしくは原因を治癒させるかもしくは緩和するのに必要な療法薬の量を指すことができる。治療上有効量はまた、少なくとも１つの疾患活動性指標及び／または臨床症状を軽減するか、もしくは減少させる、及び／または病態の進行を阻害するか、遅延させるか、もしくは逆戻りさせる、及び／または疾患もしくは疾病の発症を予防するか、もしくは遅延させるのに必要な治療薬の量も指す。ＲＡ療法薬の場合、インビボでの有効性は、例えば、ＲＡを有する患者におけるＡＣＲ及び／または欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）臨床応答パラメータを用いることによって、または患者におけるＲＡの程度の分子決定因子をアッセイすることによって、決定され得る。
【００９８】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドの生物学的活性を部分的にまたは完全に遮断するか、阻害するか、または中和する任意の分子を含む。同様の様態で、「アゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドの生物学的活性を模倣する任意の分子を含む。好適なアゴニストまたはアンタゴニスト分子には、具体的には、アゴニストまたはアンタゴニスト抗体または抗体断片、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアント、小分子阻害剤等が含まれる。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの特定方法は、ポリペプチドを候補アゴニストまたはアンタゴニスト分子と接触させることと、当該ポリペプチドに通常関連する１つまたは複数の生物学的活性における検出可能な変化を測定することと、を含んでもよい。
【００９９】
本明細書で使用される「Ｂ細胞アンタゴニスト」とは、Ｂ細胞と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞表面マーカーに結合すると、哺乳動物においてＢ細胞を破壊もしくは枯渇させる、及び／または１つもしくは複数のＢ細胞機能を、例えばＢ細胞によって誘発される体液性応答を低減するかもしくは予防することによって、妨害する分子である。ある特定の事例におけるアンタゴニストはまた、それで処置される哺乳動物においてＢ細胞を枯渇させる（すなわち循環Ｂ細胞レベルを低減する）ことができる。かかる枯渇は、ＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣ、Ｂ細胞増殖の阻害、及び／またはＢ細胞死の誘導（例えば、アポトーシスを介する）等の種々の機構を介して達成されてもよい。一部の実施形態では、「Ｂ細胞アンタゴニスト」とは、ＣＤ２０のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。一部の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、ＣＤ２０の活性化を阻害する。一部の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストには、ＣＤ２０と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニスト（例えば、Ｂ細胞結合アンタゴニスト）は、ＣＤ２０を阻害する。特定の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞のシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞のシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞のシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞のシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｂ細胞アンタゴニストは、Ｂ細胞のシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１００】
本明細書で互換的に使用される「ヤヌスキナーゼアンタゴニスト」または「ＪＡＫアンタゴニスト」とは、ヤヌスキナーゼと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに結合すると、それで処置される哺乳動物においてＪＡＫ／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）の活性化または機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストには、ヤヌスキナーゼと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体（例えば、トファシチニブ）、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼを阻害する。特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼに対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼのシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼのシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼのシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼのシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で。別の実施形態では、ヤヌスキナーゼアンタゴニストは、ヤヌスキナーゼのシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０１】
本明細書で互換的に使用される「腫瘍壊死因子アンタゴニスト」または「ＴＮＦアンタゴニスト」とは、ＴＮＦと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦに結合すると、それで処置される哺乳動物においてＴＮＦの活性化または機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストには、ＴＮＦと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦを阻害する。特定の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦに対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦに対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦに対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＴＮＦは、ＴＮＦに対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦに対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦのシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦのシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦのシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦのシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で。別の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦのシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０２】
本明細書で互換的に使用される「デコイ腫瘍壊死因子受容体」または「デコイＴＮＦ受容体」とは、ＴＮＦと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに結合すると、それで処置される哺乳動物においてＴＮＦの活性化または機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体には、ＴＮＦと、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦを阻害する。特定の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦに対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦのシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦのシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦのシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦのシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で。別の実施形態では、デコイＴＮＦ受容体は、ＴＮＦのシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０３】
本明細書で使用される「Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト」とは、Ｔ細胞と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞に結合すると、Ｔ細胞を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、「Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト」とは、ＣＤ８０及びＣＤ８６のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。一部の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞の活性化を阻害する。一部の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストには、Ｔ細胞と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞を阻害する。特定の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞に対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞またはその表面上に発現される分子に対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞のシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞のシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞のシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞のシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、Ｔ細胞のシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０４】
本明細書で互換的に使用される「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「インターロイキン１受容体アンタゴニスト」、または「ＩＬ−１Ｒアンタゴニスト」とは、ＩＬ−１受容体と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、ＩＬ−１受容体に結合すると、それで処置される哺乳動物においてＩＬ−１Ｒの活性化または機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、ＩＬ−１受容体アンタゴニストには、ＩＬ−１受容体と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１受容体結合アンタゴニスト）は、ＩＬ−１を阻害する。特定の実施形態では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒに対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒに対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒに対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒに対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０５】
本明細書で互換的に使用される「ＩＬ−６受容体アンタゴニスト」、「インターロイキン６受容体アンタゴニスト」、または「ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト」とは、ＩＬ−６受容体と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する任意の分子である。一部の実施形態では、ＩＬ−６受容体アンタゴニストは、ＩＬ−６受容体に結合すると、それで処置される哺乳動物においてＩＬ−６Ｒの活性化または機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子である。一部の実施形態では、ＩＬ−６受容体アンタゴニストには、ＩＬ−６受容体と、その相互作用パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗体（例えば、トシリズマブ）、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一部の実施形態では、ＩＬ−６受容体アンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。一部の実施形態では、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−６受容体結合アンタゴニスト）は、ＩＬ−６を阻害する。特定の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒに対して、約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒに対して、約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒに対して、約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒに対して、約１０ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒに対して、約１ｎＭ以下の結合親和性を有する。特定の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒのシグナル伝達を１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒのシグナル伝達を５００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒのシグナル伝達を５０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒのシグナル伝達を１０ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒのシグナル伝達を１ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。
【０１０６】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、半抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片（それらが所望の生物学的活性を呈する限り）を具体的に包含する。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書で抗体と互換的に使用される。
【０１０７】
「遮断」抗体または抗体「アンタゴニスト」とは、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害するか、または低減するものである。例えば、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト抗体は、ＩＬ−６受容体に結合し、ＩＬ−６受容体と、ＩＬ−６との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を完全に阻害する。
【０１０８】
「製品」とは、本明細書に記載される、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、ＲＡ）の処置のための医薬、またはバイオマーカー（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージまたは容器）またはキットである。ある特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載される方法を行うためのユニットとして販売促進されるか、流通されるか、または販売される。
【０１０９】
「添付文書」という用語は、当該治療品の適応症、用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び／または使用に関する警告を含む、治療品の商業的パッケージに通例含まれる説明書を指して使用される。
【０１１０】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生きている微生物及びそれらの胞子を含まない。
【０１１１】
本明細書で使用されるときの「〜に基づいて」という語句は、１つまたは複数のバイオマーカーについての情報が、処置決定、添付文書上で提供される情報、または製造販売／販売促進の指針について知らせるために使用されることを意味する。
【０１１２】
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で互換的に使用される「疾患進行」または「進行」とは、Ｘ線写真による進行及び／または増加した疾患活動性を指す。Ｘ線写真による進行は、例えば、ＳｈＳＳの増加（例えば、規定の時間枠にわたるＳｈＳＳの増加）によって定義され得る。例えば、時間枠は、最初の検査から最低でも１年間であり得る。
【０１１４】
本明細書で使用される「疾患活動性」または「関節リウマチ疾患活動性」とは、関節リウマチの重症度または強度を指し、例えば、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ、ＥＳＲレベル、ＣＲＰレベル、ＡＣＰＡ力価、ＲＦ力価、腫脹関節数、ＶＡＳ、関節損傷の評定（例えば、Ｘ線、超音波滑膜肥厚（ＵＳＳＴ）評定、または超音波パワードプラスコア（ＵＳＰＤ）による）、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されないＡＣＲ及び／またはＥＵＬＡＲ臨床指標によって、決定され得る。＜３．２のＤＡＳ２８−ＥＳＲは低疾患活動性を示すものであり、一方で、３．２〜５．１のＤＡＳ２８−ＥＳＲは中疾患活動性を示すものであり、＞５．１のＤＡＳ２８−ＥＳＲは最も重度の疾患活動性を示すものである。ＲＦ力価の血清陽性は高疾患活動性を示し、一方で、ＲＦ血清陰性は低疾患活動性を示す。２８ｍｍ／時超のＥＳＲレベル、１ｍｇ／ｄＬ超のＣＲＰレベル、陽性ＡＣＰＡ力価、少なくとも１つの腫脹関節数、及び／またはＸ線によるびらんもしくは関節裂隙狭小化の存在は異常であり、疾患活動性を示すものである。
【０１１５】
「応答性」または「有効な応答」は、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを用いて評定され得、限定されないが、（ｉ）減速及び完全阻止を含めた、疾患進行のある程度の阻害、（ｉｉ）疾患のエピソード及び／または症状の数の低減、（ｉｉｉ）病変サイズの縮小、（ｉｖ）隣接する末梢器官及び／または組織への疾患細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（ｖ）疾患の広がりの阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（ｖｉ）自己免疫応答の減少（これは疾患病変の退縮または消失をもたらす場合があるがその必要はない）、（ｖｉｉ）障害に関連する１つもしくは複数の症状のある程度の軽減、（ｖｉｉｉ）処置後の無病提示期間の増加、及び／または（ｉｘ）処置後の所与の時点における死亡率の低下を含む。
【０１１６】
ＩＩ．方法
本明細書では、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者を診断するため；疾患進行を呈しやすいＲＡを有する個体を特定するため；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するため；ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するため；ＲＡを有する個体が、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬による処置に応答しやすいかどうかを決定するため；ＲＡを有する個体のための療法を選択するため；本発明の診断方法に基づいて、ＲＡを有する個体を処置するため；ＲＡ療法薬の治療有効性を最適化するため；及びＲＡ療法薬の治療有効性を監視するための方法及びアッセイが提供される。本明細書に記載される方法及びアッセイは、ＲＡを有する個体由来の試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中での本明細書に記載される少なくとも１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを用いて、ＲＡ療法薬、例えば、ＤＭＡＲＤ（すなわち、ＤＭＡＲＤ）、または単独でのもしくはＤＭＡＲＤと組み合わせた生物学的治療剤（すなわち、生物学的治療剤）を含む療法薬の治療有効性を予測することができるという知見に基づく。本方法及びアッセイのうちのいずれも、骨髄性、リンパ性、及び／または微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアを決定することをさらに含んでもよい。本明細書に提供される方法及びアッセイのうちのいずれも、ＤＭＡＲＤ（例えば、下記の第ＩＩ−Ｂ節に記載されるＤＭＡＲＤ）を個体に投与することをさらに含んでもよい。したがって、本明細書では、個体由来の試料中での１つまたは複数のバイオマーカーの発現を評価する方法及びアッセイもまた提供される。本明細書に提供される方法のうちのいずれも、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えたＲＡ療法薬（例えば、下記の第ＩＩ−Ｂ節に記載されるＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えたＲＡ療法薬）を個体に投与することを含んでもよい。本方法のうちのいずれも、本明細書に記載されるような有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含んでもよい。
【０１１７】
Ａ．診断方法及びアッセイ
（ｉ）予後診断方法及びアッセイ
本発明は、疾患進行を呈しやすいＲＡを有する個体を特定するために使用され得る方法を提供し、該方法及びアッセイは、該個体由来の試料中での表１に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表１に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、または４６個の遺伝子）の発現レベルを決定することを含み、参照発現レベルと比べた１つまたは複数の遺伝子の発現レベルにおける変化が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。
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【０１１８】
一部の事例では、本明細書に提供される方法及びアッセイは、個体由来の試料中での表２（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）または表３（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを伴ってもよく、参照発現レベルと比べた表２または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルにおける変化が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。
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【０１１９】
一部の事例では、本明細書に提供される方法及びアッセイは、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の発現レベルを決定することを伴ってもよい。例えば、本方法は、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含んでもよく、参照発現レベルと比べた表２に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの増加（例えば、発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加）が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。ある特定の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１２０】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の発現レベルを決定することを含んでもよい。例えば、本方法またはアッセイは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含んでもよく、参照発現レベルと比べた、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの増加（例えば、発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加）が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。ある特定の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１２１】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つの、該少なくとも２つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つの増加した発現レベルは、該少なくとも２つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つの増加した発現レベルは、該少なくとも２つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。診断方法の一部の事例では、表４に示される例となる組み合わせのうちのいずれか等の、表１に記載される２つの遺伝子の組み合わせの発現レベルが決定されてもよい。
表４．ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つの遺伝子の組み合わせ
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【０１２２】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも３つの、該少なくとも３つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも３つの増加した発現レベルは、該少なくとも３つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも３つの増加した発現レベルは、該少なくとも３つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。診断方法の一部の事例では、表５に示される例となる組み合わせのうちのいずれか等の、表１に記載される３つの遺伝子の組み合わせの発現レベルが決定されてもよい。
表５．ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つの遺伝子の組み合わせ
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【０１２３】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも４つの、該少なくとも４つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも４つの増加した発現レベルは、該少なくとも４つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも４つの増加した発現レベルは、該少なくとも４つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。診断方法の一部の事例では、表６に示される例となる組み合わせのうちのいずれか等の、表１に記載される４つの遺伝子の組み合わせの発現レベルが決定されてもよい。
表６．ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つの遺伝子の組み合わせ
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【０１２４】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも５つの、該少なくとも５つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも５つの増加した発現レベルは、該少なくとも５つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも５つの増加した発現レベルは、該少なくとも５つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。診断方法の一部の事例では、表７に示される例となる組み合わせのうちのいずれか等の、表１に記載される５つの遺伝子の組み合わせの発現レベルが決定されてもよい。
表７．ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つの遺伝子の組み合わせ
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【０１２５】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも６つの、該少なくとも６つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも６つの増加した発現レベルは、該少なくとも６つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも６つの増加した発現レベルは、該少なくとも６つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。診断方法の一部の事例では、表８に示される例となる組み合わせのうちのいずれか等の、表１に記載される６つの遺伝子の組み合わせの発現レベルが決定されてもよい。
表８．ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つの遺伝子の組み合わせ
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【０１２６】
特定の事例では、本方法及びアッセイは、試料中での以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの、該７つの遺伝子の参照発現レベルと比べて増加している発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）の決定が、疾患進行を呈しやすい者として該個体を特定することを含んでもよい。ある特定の事例では、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの増加した発現レベルは、該７つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、以下の７つの遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの増加した発現レベルは、該７つの遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１２７】
一部の事例では、本明細書に提供される方法及びアッセイは、個体由来の試料中での表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の発現レベルを決定することを伴ってもよい。例えば、本方法またはアッセイは、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含んでもよく、参照発現レベルと比べた表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの減少（例えば、発現レベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、疾患進行を呈する可能性が高い者として該個体を特定する。ある特定の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の減少である。一部の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の減少である。
【０１２８】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照発現レベルは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのないＲＡを有する個体の参照集団中での参照発現レベルであってもよく、該個体の集団は、疾患進行を呈した第１の個体のサブセット及び疾患進行を呈しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照発現レベルは、第１の個体のサブセットにおける表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、約１２ヶ月後に、第１の個体のサブセットは疾患進行を呈し、第２の個体のサブセットは疾患進行を呈しなかった。
【０１２９】
表１、表２、または表３に記載されるバイオマーカーから選択される１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルが個体由来の試料中で決定され、参照発現レベル（例えば、表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベル）と比較される、上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、一部の事例では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルは、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルの平均値であってもよいことを理解されたい。一部の事例では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルは、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルの中央値であってもよい。一部の事例では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化されてもよい。一部の事例では、参照遺伝子は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１９、ＴＵＢＢ、またはＴＭＥＭ５５Ｂである。一部の事例では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルは、１つまたは複数のバイオマーカーの正規化された発現レベルの平均値であってもよい。一部の事例では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルは、１つまたは複数のバイオマーカーの正規化された発現レベルの中央値であってもよい。
【０１３０】
表１、表２、または表３に記載される遺伝子から選択される１つよりも多くのバイオマーカーの発現レベルが個体由来の試料中で決定され、参照発現レベル（例えば、表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベル）と比較される、上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、一部の事例では、試料中でのそれぞれ個々のバイオマーカーの発現レベルは、それぞれ個々のバイオマーカーの参照発現レベルと比較されることを理解されたい。例えば、ＣＤ１８０及びＣＸＣＬ１の発現レベルが個体由来の試料中で決定され、ＣＤ１８０及びＣＸＣＬ１の参照発現レベルと比較される場合、一部の事例では、個体由来の試料中でのＣＤ１８０の発現レベルは、ＣＤ１８０の参照発現レベルと比較され、個体由来の試料中でのＣＸＣＬ１の発現レベルは、ＣＸＣＬ１の参照発現レベルと比較される。他の事例では、目的となる１つよりも多くの遺伝子の発現レベルは、例えば、目的となる遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される集計法によって決定されてもよい。集計前に、目的となる各遺伝子の発現レベルは、例えば、１つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化されるか、または全ライブラリーサイズに対して正規化されるか、または測定された全ての遺伝子にわたる発現レベル中央値もしくは平均値に対して正規化されることを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって正規化されてもよい。一部の事例では、目的となる複数の遺伝子にわたる集計前に、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルは、例えば、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルのＺスコアを算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって標準化されてもよい。
【０１３１】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、疾患進行は、Ｘ線写真による進行であり得る。Ｘ線写真による進行は、ＳｈＳＳの増加（例えば、規定の時間枠にわたるＳｈＳＳの増加）を特徴とし得る。
【０１３２】
本発明はまた、個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを伴う、疾患活動性を呈する可能性が高い可能性のあるＲＡを有する個体を特定するために使用され得る方法及びアッセイも提供し、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、疾患活動性を呈する可能性が高い可能性のある者として該個体を特定する。一部の事例では、本明細書に提供される方法及びアッセイは、個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに伴ってもよく、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である、該試料からのリンパ性固有遺伝子スコアが、疾患活動性を呈する可能性が高い可能性のある者として該個体を特定する。
【０１３３】
本発明は、個体由来の試料から微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアを決定することを伴う、疾患活動性を呈する可能性が低い可能性のあるＲＡを有する個体を特定するために使用され得る方法及びアッセイを提供し、参照微量免疫型−線維性固有遺伝子スコア以上である、該試料からの微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアが、疾患活動性を呈する可能性が低い可能性のある者として該個体を特定する。
【０１３４】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、ＲＡを有する個体の参照集団中での参照骨髄性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、疾患活動性を呈した第１の個体のサブセット及び疾患活動性を呈しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアレベルは、第１の個体のサブセットにおける骨髄性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。
【０１３５】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、ＲＡを有する個体の参照集団中での参照リンパ性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、疾患活動性を呈した第１の個体のサブセット及び疾患活動性を呈しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアレベルは、第１の個体のサブセットにおけるリンパ性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。
【０１３６】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアは、ＲＡを有する個体の参照集団中での参照微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、疾患活動性を呈した第１の個体のサブセット及び疾患活動性を呈しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアレベルは、第１の微量免疫型−線維性のサブセットにおける微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。
【０１３７】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、疾患活動性の重症度は、例えば、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ、ＥＳＲレベル、ＣＲＰレベル、ＡＣＰＡ力価、関節損傷の評定（例えば、Ｘ線、超音波滑膜肥厚（ＵＳＳＴ）評定、または超音波パワードプラ（ＵＳＰＤ）スコアによる）、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されないＡＣＲ及び／またはＥＵＬＡＲ臨床指標を評価することによって、評定されてもよい。
【０１３８】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、該方法及びアッセイは、個体の１つまたは複数の臨床共変量（例えば、ベースラインのＲＦ力価、罹患期間、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ、ベースラインの病原型、ならびにＵＳＳＴ及びＵＳＰＤの１２最大スコア）を決定することをさらに含んでもよい。
【０１３９】
上述の予後判定方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、該方法及びアッセイは、個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、下記の第ＩＩ−Ｂ節に記載されるようなもの）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含んでもよい。特定の事例では、参照発現レベルと比べた表１または表２に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの変化が増加である場合、該方法は、該個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む。特定の事例では、参照発現レベルと比べた表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの変化が減少である場合、該方法は、該個体に疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することをさらに含む。
【０１４０】
上述の先行方法及びアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、ＲＡ治療剤は、ＤＭＡＲＤ（例えば、下記の第ＩＩ−Ｂ節に記載されるようなもの）であってもよい。上述の先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＲＡ治療剤は、ＤＭＡＲＤ（例えば、下記の第ＩＩ−Ｂ節に記載されるようなもの）以外の治療剤であってもよい。
【０１４１】
一部の事例では、個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがない。他の事例では、個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある。
【０１４２】
（ｉｉ）予測診断方法及びアッセイ
本発明は、個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを伴う、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定する方法及びアッセイを提供し、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該骨髄性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤによる処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。一部の事例では、本明細書に提供される方法及びアッセイは、個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに伴ってもよく、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該リンパ性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該試料からのリンパ性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤによる処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。
【０１４３】
本発明はまた、ＲＡを有する個体のための療法を選択するための方法及びアッセイも提供し、該方法またはアッセイは、該個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することを含み、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該骨髄性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）を含む処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアを上回る骨髄性固有遺伝子スコア、すなわち上昇または増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、本方法及びアッセイは、個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに伴ってもよく、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該リンパ性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該試料からのリンパ性固有遺伝子スコアが、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のある者として該個体を特定する。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアを上回るリンパ性固有遺伝子スコア、すなわち上昇または増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．��倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。
【０１４４】
上述の予測方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団中での参照骨髄性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、第１の個体のサブセットにおける骨髄性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、第１の個体のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答し、第２のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった。
【０１４５】
上述の予測方法及びアッセイのうちのいずれかにおいて、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団中での参照リンパ性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法に応答した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、第１の個体のサブセットにおけるリンパ性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、第１の個体のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答し、第２のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった。
【０１４６】
本発明は、ＲＡを有する個体のＤＭＡＲＤによる処置に対する応答を監視するために使用され得る方法及びアッセイを提供し、該方法またはアッセイは、（ｉ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉｉ）第１の骨髄性固有遺伝子スコアを第２の骨髄性固有遺伝子スコアと比較することと、を含み、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた第２の骨髄性固有遺伝子スコアの減少（例えば、骨髄性固有遺伝子スコアにおける約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体の予測となる。方法及びアッセイは、（ｉ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉｉ）第１のリンパ性固有遺伝子スコアを第２のリンパ性固有遺伝子スコアと比較することと、をさらに伴ってもよく、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた第２のリンパ性固有遺伝子スコアの減少（例えば、リンパ性固有遺伝子スコアにおける約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、ＤＭＡＲＤによる処置に応答しやすい個体のさらなる予測となる。一部の事例では、低減または減少した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減された骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。一部の事例では、低減または減少したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５���×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減されたリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。
【０１４７】
一部の事例では、第２の骨髄性固有遺伝子スコアは、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、該方法またはアッセイは、ＤＭＡＲＤの追加の用量を該個体に投与することをさらに伴う。一部の事例では、第２のリンパ性固有遺伝子スコアは、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、該方法またはアッセイは、ＤＭＡＲＤの追加の用量を該個体に投与することをさらに伴う。
【０１４８】
一部の事例では、第２の骨髄性固有遺伝子スコアは、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、第２のリンパ性固有遺伝子スコアは、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べて減少しており、該方法またはアッセイは、ＤＭＡＲＤの追加の用量を該個体に投与することをさらに伴う。
【０１４９】
骨髄性固有遺伝子スコア及び／またはリンパ性固有遺伝子スコアを決定することを伴う、先行方法またはアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがある。他の事例では、個体は、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことがない。
【０１５０】
ｉｉｉ．バイオマーカー発現レベルの決定のための例となる方策
本明細書に提供される方法及びアッセイは、個体由来の試料（例えば、滑膜組織試料、滑液試料、またはそれらの組み合わせ）中での１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含んでもよい。個体由来の試料は、保管試料、新鮮試料、または凍結試料であってもよい。１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、個体におけるＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数レベルの測定を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的に及び／または定量的に決定され得る。かかるバイオマーカーを測定するための手法は、当該技術分野で既知であり、当業者に理解されており、これには、全ゲノム配列決定、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、及び、例えば分岐ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等といった他の増幅型検出法、ＲＮＡＳｅｑ、マイクロアレイ解析、遺伝子発現プロファイリング、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、及び／または遺伝子発現の逐次分析（ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）（「ＳＡＧＥ」）、核酸の直接デジタル計数（例えば、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ）、免疫組織化学的検査（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット解析、免疫沈降法、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光標識細胞分取（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、生化学的酵素活性アッセイ、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン解析、ノーザン解析、ならびにタンパク質、遺伝子、及び／または組織アレイ解析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのどれでも１つが含まれるが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子産物のステータスを評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５）、Ｕｎｉｔｓ  ２（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、４（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、１５（Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）、及び１８（ＰＣＲ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）に見出される。Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  ＭｅｄｉｃｉｎｅまたはＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なもの等の多重化免疫測定法がまた使用されてもよい。
【０１５１】
先行方法及びアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、バイオマーカーの発現レベルは、核酸の発現レベル（例えば、ＤＮＡの発現レベルまたはＲＮＡの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡの発現レベル））であってもよい。核酸の発現レベルの任意の好適な決定方法が使用されてもよい。一部の事例では、核酸の発現レベルは、核酸の直接デジタル計数（例えば、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ）、ＲＮＡｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせを用いて決定される。
【０１５２】
細胞中のｍＲＮＡの評価方法は周知であり、これには、例えば、遺伝子発現の逐次分析（ＳＡＧＥ）、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、相補的ＤＮＡプローブを用いたハイブリダイゼーションアッセイ（当該１つまたは複数の遺伝子に特異的な標識リボプローブを用いたインサイツハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、及び関連する技法等）、及び種々の核酸増幅アッセイ（当該遺伝子のうちの１つまたは複数に特異的な相補的プライマーを用いたＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ｑＲＴ−ＰＣＲ）、及び、例えば分岐ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等といった他の増幅型検出法等）が含まれる。加えて、かかる方法は、生体試料中での標的ｍＲＮＡのレベルを決定することを可能にする（例えば、アクチンファミリーメンバー等の「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に検査することによって）、１つまたは複数のステップを含むことができる。任意選択で、増幅された標的ｃＤＮＡの配列が決定され得る。任意選択的な方法には、マイクロアレイ技術によって組織または細胞試料中での標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを検査または検出するプロトコルが含まれる。核酸マイクロアレイを用いて、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。次いで、プローブを、固体支持体上に固定化した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成される。例えば、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む処置の臨床的利益の増加または低減と発現が相関する選ばれた遺伝子を、固体支持体上に整列させてもよい。標識プローブの特定のアレイメンバーとのハイブリダイゼーションが、プローブの由来となった試料がその遺伝子を発現することを示す。
【０１５３】
先行方法のうちのいずれかの他の事例では、バイオマーカーの発現レベルは、タンパク質の発現レベルであってもよい。ある特定の事例では、本方法は、バイオマーカーの結合を許容する条件下で、本明細書に記載されるバイオマーカーに特異的に結合する抗体に試料を接触させることと、抗体とバイオマーカーとの間で複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む。
【０１５４】
当該技術分野で既知であるか、または本明細書に提供される、タンパク質の発現レベルの任意の測定方法が使用されてもよい。例えば、一部の事例では、バイオマーカーのタンパク質の発現レベルは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降法、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、フローサイトメトリー（例えば、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ（商標）））、免疫蛍光法、放射免疫測定法、ドットブロッティング、免疫検出法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光分光法、質量分析法、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）、比濁分析、アプタマー技術、及びＨＰＬＣから選択されるが、これらに限定されない方法を用いて決定される。
【０１５５】
ある特定の事例では、試料中のバイオマーカータンパク質の存在及び／または発現レベル／量は、ＩＨＣ及び染色プロトコルを用いて検査される。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を決定または検出する信頼のおける方法であることが示されている。本方法、アッセイ、及び／またはキットのうちのいずれかの一部の事例では、バイオマーカーは、表１に記載される遺伝子のタンパク質発現産物のうちの１つまたは複数である。１つの事例では、バイオマーカーの発現レベルは、（ａ）抗体により試料（個体から得られた滑膜組織試料等）のＩＨＣ分析を行うことと、（ｂ）試料中でのバイオマーカーの発現レベルを決定することと、を含む方法を用いて決定される。一部の事例では、ＩＨＣ染色強度が参照対象と比べて決定される。一部の事例では、参照対象は、参照値である。一部の事例では、参照対象は、参照試料（例えば、対照細胞株染色試料、非ＲＡ罹患個体由来の組織試料、または目的となるバイオマーカーに関して陰性であると決定されている滑膜組織試料）である。
【０１５６】
ＩＨＣは、形態学的染色及び／またはインサイツハイブリダイゼーション（例えば、ＩＳＨ）等の追加の技法と組み合わせて行われてもよい。ＩＨＣの２つの一般的方法、すなわち直接アッセイ及び間接アッセイが利用可能である。第１のアッセイによれば、抗体の標的抗原への結合が直接決定される。この直接アッセイは、さらなる抗体相互作用を伴わずに可視化することができる、蛍光タグまたは酵素標識一次抗体等の標識試薬を使用する。典型的な間接アッセイにおいては、コンジュゲートされていない一次抗体が抗原に結合し、次いで、標識二次抗体が一次抗体に結合する。二次抗体が酵素標識にコンジュゲートされる場合、抗原の可視化をもたらすために発色基質または蛍光発生基質が添加される。いくつかの二次抗体が一次抗体上の異なるエピトープと反応し得るため、シグナル増幅が起こる。
【０１５７】
ＩＨＣに使用される一次及び／または二次抗体は、典型的には、検出可能部分で標識されることになる。概して次のカテゴリーに群分けされ得る多数の標識が利用可能である：（ａ）放射性同位体、例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、１２５１、３Ｈ、及び１３１Ｉ、（ｂ）コロイド金粒子、（ｃ）希土類キレート（ユーロピウムキレート）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン、フィコエリトリン（ｐｈｙｃｏｃｒｙｔｈｅｒｉｎ）、フィコシアニン、もしくはＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＲＡＮＧＥ７及びＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＧＲＥＥＮ７等の市販のフルオロフォア、及び／または上記のうちのいずれか１つもしくは複数の誘導体を含むが、これらに限定されない、蛍光標識、（ｄ）種々の酵素−基質標識が利用可能であり、米国特許第４，２７５，１４９号は、これらのうちのいくつかについての概説を提供する。酵素標識の例としては、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ、例えば、米国特許第４，７３７，４５６号を参照されたい）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）等のペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、複素環式オキシダーゼ（ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼ等が挙げられる。
【０１５８】
酵素−基質の組み合わせの例としては、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）と基質としての水素ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と発色基質としてのパラニトロフェニルリン酸、及びβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）と発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生基質（例えば、４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）が挙げられる。これらの一般的概説については、例えば、米国特許第４，２７５，１４９号及び同第４，３１８，９８０号を参照されたい。
【０１５９】
検体は、例えば、手作業で、または自動染色機器（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ  ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＸＴまたはＢｅｎｃｈｍａｒｋ  ＵＬＴＲＡ機器）を用いて調製されてもよい。このようにして調製された検体は載置され、カバーガラスをかけられてもよい。次いで、例えば顕微鏡を用いて、スライド評価が決定され、当該技術分野で通例のように使用される染色強度基準が採用されてもよい。一部の事例では、バイオマーカーの存在は、ＩＨＣによって、試料の＞０％において、試料の少なくとも１％において、試料の少なくとも５％において、試料の少なくとも１０％において、試料の少なくとも１５％において、試料の少なくとも１５％において、試料の少なくとも２０％において、試料の少なくとも２５％において、試料の少なくとも３０％において、試料の少なくとも３５％において、試料の少なくとも４０％において、試料の少なくとも４５％において、試料の少なくとも５０％において、試料の少なくとも５５％において、試料の少なくとも６０％において、試料の少なくとも６５％において、試料の少なくとも７０％において、試料の少なくとも７５％において、試料の少なくとも８０％において、試料の少なくとも８５％において、試料の少なくとも９０％において、試料の少なくとも９５％において、またはそれよりも多くにおいて検出される。試料は、当該技術分野で既知の任意の方法を用いて、例えば、病理学者によって、または自動画像分析によって採点され得る。
【０１６０】
本方法及びアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、バイオマーカーは、診断抗体（例えば、一次診断抗体）を用いた免疫組織化学的検査によって検出される。一部の事例では、診断抗体は、ヒト抗原に特異的に結合する。一部の事例では、診断抗体は、非ヒト抗体である。一部の事例では、診断抗体は、ラット、マウス、またはウサギ抗体である。一部の事例では、診断抗体は、ウサギ抗体である。一部の事例では、診断抗体は、モノクローナル抗体である。一部の事例では、診断抗体は、直接標識される。他の事例では、診断抗体は、間接的に標識される（例えば、二次抗体によって）。
【０１６１】
先行方法及びアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、試料は、ＲＡ療法薬の投与前（例えば、その数分、数時間、数日、数週間（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週間）、数ヶ月、または数年前）の個体から得られる。先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、個体由来の試料は、ＲＡ療法薬の投与から約２〜約１０週間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間）後に得られる。一部の事例では、個体由来の試料は、ＲＡ療法薬の投与から約４〜約６週間後に得られる。
【０１６２】
先行方法及びアッセイのうちのいずれかの一部の事例では、バイオマーカーの発現レベルまたは数は、滑膜組織試料、滑液試料、初代もしくは培養細胞もしくは細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、組織培養基、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、またはそれらの任意の組み合わせにおいて検出される。一部の事例では、試料は、組織試料（例えば、滑膜組織試料）、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。一部の事例では、試料は、滑膜組織試料であり、ここで、滑膜組織試料は、常在細胞、滑膜浸潤免疫細胞、またはそれらの組み合わせを含む。一部の事例では、滑膜組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保管試料、新鮮試料、または凍結試料である。
【０１６３】
例えば、先行方法及びアッセイのうちのいずれかに関する一部の事例では、試料（例えば、滑膜組織試料）中でのバイオマーカーの発現レベルは、既知の技法（例えば、フローサイトメトリーまたはＩＨＣ）を用いて、滑膜浸潤免疫細胞、滑膜細胞、ＰＢＭＣ、またはそれらの組み合わせの中で検出される。滑膜浸潤免疫細胞には、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球（形質細胞を含む）、または顆粒球（例えば、肥満細胞）、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含めた他の骨髄系列細胞が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、バイオマーカーに関する染色は、膜染色、細胞質染色、またはそれらの組み合わせとして検出される。他の事例では、バイオマーカーの不在は、参照試料と比べた試料中での染色の不在または染色なしとして検出される。
【０１６４】
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られた時点とは異なる１つもしくは複数の時点で得られた、同じ患者もしくは個体由来の単一試料または組み合わせた複数試料である。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られた時点よりも早い時点で、同じ患者または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、参照試料がＲＡの最初の診断中に得られ、試験試料が、疾患が後ほど進行した時に得られる場合に有用であり得る。
【０１６５】
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者ではない１つまたは複数の健常な個体由来の組み合わせた複数試料である。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者または個体ではない、疾患または障害（例えば、ＲＡ）を有する１つまたは複数の個体由来の組み合わせた複数試料である。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者ではない１つまたは複数の個体由来の、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、またはプールされた血漿もしくは血清試料である。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、当該患者ではない、疾患または障害（例えば、ＲＡ）を有する１つまたは複数の個体由来の、滑膜組織、滑液由来のプールされたＲＮＡ試料、またはプールされた血漿もしくは血清試料である。
【０１６６】
Ｂ．治療方法
本発明はまた、ＲＡを有する個体の処置方法も提供する。したがって、一部の事例では、本発明の方法は、個体にＲＡ治療剤を投与することを含む。本明細書に記載される、または当該技術分野で既知のＲＡ治療剤のうちのいずれも、本方法に関連して使用されてもよい。
【０１６７】
本明細書では、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表１に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、または４６個の遺伝子）の発現レベルを決定することであって、表１に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数の発現レベルが参照発現レベルと比べて変化していると決定される、該決定することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）において決定された１つまたは複数の遺伝子の発現レベルに基づいて、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を個体に投与することと、を含む、ＲＡを有する個体の処置方法が提供される。一部の事例では、変化は、増加である。他の事例では、変化は、減少である。
【０１６８】
本明細書では、（ｉ）個体由来の試料中での表２に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の発現レベルを決定することであって、表２に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数の発現レベルが、参照発現レベルと比べて増加している（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）と決定される、該決定することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）において決定された１つまたは複数の遺伝子の発現レベルに基づいて、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を個体に投与することと、を含む、ＲＡを有する個体の処置方法が提供される。ある特定の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１６９】
本明細書では、（ｉ）個体由来の試料中での表３に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の発現レベルを決定することであって、表３に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数の発現レベルが、参照発現レベルと比べて減少している（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少した発現レベル）と決定される、該決定することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）において決定された１つまたは複数の遺伝子の発現レベルに基づいて、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を個体に投与することと、を含む、ＲＡを有する個体の処置方法が提供される。ある特定の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の減少である。一部の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の減少である。
【０１７０】
また、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を個体に投与することを含む、ＲＡを有する個体の処置方法も提供され、該個体は、上記の第ＩＩ−Ａ節に記載される予測診断方法のうちの１つまたは複数によって、疾患進行を呈する可能性が高い者として特定されている。
【０１７１】
本発明はまた、（ｉ）個体から試料を得ることと、（ｉｉ）該試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、参照発現レベルと比べた、（ａ）試料中での表２に記載される１つもしくは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）、及び／または（ｂ）試料中での表３に記載される１つもしくは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少したレベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少した発現レベル）を検出することと、（ｉｉｉ）ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤が有益である可能性が増加しているものとして該個体を特定することと、（ｉｖ）該個体にＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を投与することと、を含む、ＲＡを有する個体の処置方法も提供する。一部の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。ある特定の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の減少である。一部���事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の減少である。
【０１７２】
本発明はまた、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて増加した発現レベル（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した発現レベル）を有するとして特定された個体におけるＲＡの処置方法も提供し、該方法は、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を該個体に投与することを含む。ある特定の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて、少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加であり、該方法は、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を該個体に投与することを含む。一部の事例では、表２に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表２に記載される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加であり、該方法は、有効量のＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を該個体に���与することを含む。
【０１７３】
別の事例では、本発明は、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベル以上である（例えば、該発現レベルを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、個体由来の試料中での発現レベルを有するとして特定されている個体におけるＲＡの処置方法を提供し、該方法は、個体にＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を投与することを含む。ある特定の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の遺伝子）の増加した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１７４】
別の事例では、本発明は、個体由来の試料中での以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての、該少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての遺伝子の参照発現レベル以上である（例えば、該発現レベルを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、個体由来の試料中での発現レベルを有するとして特定されている個体におけるＲＡの処置方法を提供し、該方法は、該個体にＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を投与することを含む。ある特定の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つの、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての遺伝子の増加した発現レベルは、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の増加である。一部の事例では、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての遺伝子の増加した発現レベルは、該少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の増加である。
【０１７５】
別の事例では、本発明は、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベル以下である（例えば、該発現レベルを下回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の減少）、個体由来の試料中での発現レベルを有するとして特定されている個体におけるＲＡの処置方法を提供し、該方法は、個体にＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤）を投与することを含む。ある特定の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の減少である。一部の事例では、表３に記載される１つまたは複数の遺伝子（例えば、表３に記載される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の遺伝子）の減少した発現レベルは、該１つまたは複数の遺伝子の参照発現レベルと比べて少なくとも約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、または約１，０００倍以上の減少である。
【０１７６】
上述の治療方法のうちのいずれかにおいて、該方法は、個体の１つまたは複数の臨床共変量（例えば、ベースラインのＲＦ力価、罹患期間、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ、ベースラインの病原型、ならびにＵＳＳＴ及びＵＳＰＤの１２最大スコア）を決定することをさらに含んでもよい。
【０１７７】
上述の治療方法のうちのいずれかにおいて、参照発現レベルは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのないＲＡを有する個体の参照集団中での参照発現レベルであってもよく、該個体の集団は、疾患進行を呈した第１の個体のサブセット及び疾患進行を呈しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照発現レベルは、第１の個体のサブセットにおける表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを、第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、約１２ヶ月後に、第１の個体のサブセットは疾患進行を呈し、第２の個体のサブセットは疾患進行を呈しなかった。
【０１７８】
表１、表２、または表３に記載される遺伝子から選択される１つよりも多くのバイオマーカーの発現レベルが個体由来の試料中で決定され、参照発現レベル（例えば、表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベル）と比較される、上述の治療方法のうちのいずれかにおいて、一部の事例では、試料中でのそれぞれ個々のバイオマーカーの発現レベルは、それぞれ個々のバイオマーカーの参照発現レベルと比較されることを理解されたい。例えば、ＣＤ１８０及びＣＸＣＬ１の発現レベルが個体由来の試料中で決定され、ＣＤ１８０及びＣＸＣＬ１の参照発現レベルと比較される場合、一部の事例では、個体由来の試料中でのＣＤ１８０の発現レベルは、ＣＤ１８０の参照発現レベルと比較され、個体由来の試料中でのＣＸＣＬ１の発現レベルは、ＣＸＣＬ１の参照発現レベルと比較される。他の事例では、目的となる１つよりも多くの遺伝子の発現レベルは、例えば、目的となる遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される集計法によって決定されてもよい。集計前に、目的となる各遺伝子の発現レベルは、例えば、１つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化されるか、または全ライブラリーサイズに対して正規化されるか、または測定された全ての遺伝子にわたる発現レベル中央値もしくは平均値に対して正規化されることを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって正規化されてもよい。一部の事例では、目的となる複数の遺伝子にわたる集計前に、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルは、例えば、目的となる各遺伝子の正規化された発現レベルのＺスコアを算出することを含めて、当業者に既知で、また本明細書にも開示される統計法を用いることによって標準化されてもよい。
【０１７９】
表１、表２、または表３に記載されるバイオマーカーから選択される１つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルが個体由来の試料中で決定され、参照発現レベル（例えば、表１、表２、または表３に記載される１つまたは複数の遺伝子の事前に割り当てられた発現レベル）と比較される、上述の治療方法のうちのいずれかにおいて、一部の事例では、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの平均値であってもよいことを理解されたい。一部の事例では、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルの中央値であってもよい。一部の事例では、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、例えば、参照遺伝子、例えば、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化されてもよい。一部の事例では、参照遺伝子は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＧＵＳＢ、ＨＰＲＴ１、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１９、ＴＵＢＢ、またはＴＭＥＭ５５Ｂである。一部の事例では、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの平均値であってもよい。一部の事例では、１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、１つまたは複数の遺伝子の正規化された発現レベルの中央値であってもよい。
【０１８０】
本発明は、（ｉ）個体から試料を得ることと、（ｉｉ）該試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、骨髄性固有遺伝子スコアが参照骨髄性固有遺伝子スコアと同等であるか、またはそれと比べて増加していること（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加した骨髄性固有遺伝子スコア）を決定することと、（ｉｉｉ）ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）が有益である可能性が増加しているものとして該個体を特定することと、（ｉｖ）該個体にＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）を投与することと、を伴う、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）によりＲＡを有する個体を処置するために使用され得る方法を提供する。一部の事例では、増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、該方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）が有益である可能性が増加しているものとして個体を特定する前に、該試料に対して遺伝子発現アッセイを行って、リンパ性固有遺伝子スコアが参照リンパ性固有遺伝子スコアと同等であるか、またはそれと比べて増加していること（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加したリンパ性固有遺伝子スコア）を決定することをさらに含んでもよい。一部の事例では、増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固��遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。
【０１８１】
本発明は、（ｉ）個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを決定することであって、該試料からの骨髄性固有遺伝子スコアが参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該骨髄性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）と決定される、該決定することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の骨髄性固有遺伝子スコアに基づいて、有効量のＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）を該個体に投与することと、を伴う、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）によりＲＡを有する個体を処置するために使用され得る方法を提供する。一部の事例では、上昇または増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、該方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前に、該個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを決定することをさらに伴ってもよく、該試料からのリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該リンパ性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）と決定される。一部の事例では、上昇または増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、��１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。
【０１８２】
また、有効量のＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）を個体に投与することを含む、ＲＡを有する個体の処置方法も提供され、該個体は、上記の第ＩＩ−Ａ節に記載される予測診断方法のうちの１つまたは複数によって、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）が有益である可能性が高い者として特定されている。したがって、一部の事例では、個体は、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該骨髄性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）と決定されている、該個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアに基づいて、ＲＡ処置（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）が有益である可能性が高い者として特定されている。一部の事例では、上昇または増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、個体へのＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前に、該個体は、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該リンパ性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）と決定されている、該個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアにさらに基づいて、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）が有益である可能性が高い者として特定されている。一部の事例では、上昇または増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００��の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。
【０１８３】
また、有効量のＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）を個体に投与することを含む、ＲＡを有する個体の処置方法も提供され、該個体は、上記の第ＩＩ−Ａ節に記載される予測診断方法のうちの１つまたは複数によって、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である、該個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを有するとして特定されている。したがって、一部の事例では、個体は、参照骨髄性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該骨髄性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを有するとして特定されている。一部の事例では、上昇または増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、個体へのＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前に、該個体は、参照リンパ性固有遺伝子スコア以上である（例えば、該リンパ性固有遺伝子スコアを上回るか、またはその約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％以上の増加）、該個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアを有するとして特定されている。一部の事例では、上昇または増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍��約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。
【０１８４】
特定の事例では、本明細書に提供される方法を用いて、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の治療有効性を最適化してもよく、該方法は、ＲＡ療法薬による処置中に（例えば、処置期間にわたって）、個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを監視することを含む。監視することは、例えば、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前及び／または後に時間間隔を置いて採集された個体由来の試料から骨髄性固有遺伝子スコアを得て、比較することを含んでもよい。一部の事例では、骨髄性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間前、約１、２、３、４、５、６、７日前、約１、２、３、もしくは４週間前、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月前に採集された個体由来の試料から得られてもよい。一部の事例では、骨髄性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間後、約１、２、３、４、５、６、７日後、約１、２、３、もしくは４週間後、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月後に採集された該個体由来の試料から得られてもよい。ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与前及び／または後に採集された個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアは比較されてもよく、処置前に採集された試料からの骨髄性固有遺伝子スコアと比べた、処置後に採集された個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアの増加（例えば、骨髄性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加）が、投与されたＲＡ療法薬の低レベルの治療有効性を示し得、処置前に採集された試料からの骨髄性固有遺伝子スコアと比べた、処置後に採集された個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアの減少（例えば、骨髄性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、投与されたＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の治療有効性を示し得る。一部の事例では、上昇または増加した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、低減または減少した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減された骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。
【０１８５】
一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置前に個体から得られてもよい。一部の事例では、該方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置中に（例えば、処置期間にわたって）、処置前の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた、個体由来の試料からの骨髄性固有遺伝子スコアを監視することを含む。
【０１８６】
特定の事例では、本明細書に提供される方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置中に（例えば、処置期間にわたって）、個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアを監視することをさらに含んでもよい。監視することは、例えば、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前及び／または後に時間間隔を置いて採集された個体由来の試料からリンパ性固有遺伝子スコアを得て、比較することを含んでもよい。一部の事例では、リンパ性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間前、約１、２、３、４、５、６、７日前、約１、２、３、もしくは４週間前、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月前に採集された個体由来の試料から得られてもよい。一部の事例では、リンパ性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間後、約１、２、３、４、５、６、７日後、約１、２、３、もしくは４週間後、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月後に採集された該個体由来の試料から得られてもよい。ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与前及び／または後に採集された個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアは比較されてもよく、処置前に採集された試料からのリンパ性固有遺伝子スコアと比べた、処置後に採集された個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアの増加（例えば、リンパ性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の増加）が、投与されたＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の低レベルの治療有効性を示し得、処置前に採集された試料からのリンパ性固有遺伝子スコアと比べた、処置後に採集された個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアの減少（例えば、リンパ性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、投与されたＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の治療有効性を示し得る。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置前に個体から得られてもよい。一部の事例では、該方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置中に（例えば、処置期間にわたって）、処置前のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた、個体由来の試料からのリンパ性固有遺伝子スコアを監視することを含む。一部の事例では、上昇または増加したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的増加を指す。一部の事例では、上昇したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的増加を指す。一部の事例では、低減または減少したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減されたリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。
【０１８７】
特定の事例では、該方法は、（ｉ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料から第１の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２の骨髄性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉｉ）第１の骨髄性固有遺伝子スコアを第２の骨髄性固有遺伝子スコアと比較することと、を含んでもよく、参照固有遺伝子スコアを下回る、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた第２の骨髄性固有遺伝子スコアの減少（例えば、骨髄性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置に応答しやすい者として該個体を特定する。一部の事例では、該方法は、ＲＡ治療剤の追加の用量を該個体に投与することをさらに含んでもよい。一部の事例では、低減または減少した骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減された骨髄性固有遺伝子スコアは、参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、骨髄性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。
【０１８８】
一部の事例では、該方法は、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）の投与の前に、（ｉ）ＤＭＡＲＤの投与中または投与後の第１の時点で、該個体由来の試料から第１のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、該個体由来の試料から第２のリンパ性固有遺伝子スコアを決定することと、（ｉｉｉ）第１のリンパ性固有遺伝子スコアを第２のリンパ性固有遺伝子スコアと比較することと、をさらに含んでもよく、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた第２のリンパ性固有遺伝子スコアの減少（例えば、リンパ性固有遺伝子スコアの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の減少）が、ＲＡ療法薬（例えば、メトトレキサート等のＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬）による処置に応答しやすい者として該個体を特定する。一部の事例では、低減または減少したリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて少なくとも約１．１×、１．２×、１．３×、１．４×、１．５×、１．６×、１．７×、１．８×、１．９×、２×、２．１×、２．２×、２．３×、２．４×、２．５×、２．６×、２．７×、２．８×、２．９×、３×、３．５×、４×、４．５×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１５×、２０×、３０×、４０×、５０×、１００×、５００×、または１０００×の全体的減少を指す。一部の事例では、低減されたリンパ性固有遺伝子スコアは、参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べて約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍以上を超える、リンパ性固有遺伝子スコアの全体的減少を指す。
【０１８９】
上述の治療方法のうちのいずれかの一部の事例では、第１の骨髄性固有遺伝子スコアと比べた第２の骨髄性固有遺伝子スコアの減少は、約１．２５倍〜約１０倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約７．５倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約５倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約２倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約１．５倍である。一部の事例では、減少は、少なくとも約１．２５倍である。
【０１９０】
上述の治療方法のうちのいずれかの一部の事例では、第１のリンパ性固有遺伝子スコアと比べた第２のリンパ性固有遺伝子スコアの減少は、約１．２５倍〜約１０倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約７．５倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約５倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約２倍である。一部の事例では、減少は、約１．２５倍〜約１．５倍である。一部の事例では、減少は、少なくとも約１．２５倍である。
【０１９１】
上述の治療方法のうちのいずれかの一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団中での参照骨髄性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法への応答を呈した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照骨髄性固有遺伝子スコアレベルは、第１の個体のサブセットにおける骨髄性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、第１の個体のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答し、第２のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった。
【０１９２】
上述の治療方法のうちのいずれかの一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアは、ＤＭＡＲＤで以前に処置されたことのあるＲＡを有する個体の参照集団中での参照リンパ性固有遺伝子スコアであってもよく、該個体の集団は、ＤＭＡＲＤ療法への応答を呈した第１の個体のサブセット及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった第２の個体のサブセットからなる。一部の事例では、参照リンパ性固有遺伝子スコアレベルは、第１の個体のサブセットにおけるリンパ性固有遺伝子スコアを第２の個体のサブセットのそれと比較した有意差に基づいて、第１及び第２の個体のサブセットの各々を有意に分離する。一部の事例では、ＤＭＡＲＤ療法の開始から約６ヶ月後に、第１の個体のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答し、第２のサブセットはＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった。
【０１９３】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＲＡ治療剤は、ＤＭＡＲＤであってもよい。
【０１９４】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＤＭＡＲＤ以外のＲＡ治療剤が投与されてもよい。
【０１９５】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＤＭＡＲＤが、ＤＭＡＲＤ以外の治療剤と併用投与されてもよい。
【０１９６】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＤＭＡＲＤには、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、及びミコフェノール酸モフェチルが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１９７】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＤＭＡＲＤ以外の治療剤には、Ｂ細胞アンタゴニスト、ＪＡＫアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、デコイＴＮＦ受容体、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニスト、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１９８】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、Ｂ細胞アンタゴニストは、リツキシマブ（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））であり得るが、これに限定されない。
【０１９９】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＪＡＫアンタゴニストは、トファシチニブ（例えば、ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標））であり得るが、これに限定されない。
【０２００】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＴＮＦアンタゴニストは、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０２０１】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＴＮＦデコイ受容体は、エタネルセプトであり得るが、これに限定されない。
【０２０２】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、Ｔ細胞共刺激シグナルアンタゴニストは、アバタセプトであり得るが、これに限定されない。
【０２０３】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、アナキンラであり得るが、これに限定されない。
【０２０４】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、ＩＬ−６受容体アンタゴニストは、トシリズマブ（例えば、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））であり得るが、これに限定されない。
【０２０５】
先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、本明細書に記載される方法で利用されるＲＡ治療剤は、例えば、経口的に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、局所的に、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、非経口的に、吸入により、注射により、埋め込みにより、注入により、持続注入により、標的細胞を直接浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、投与され得る。先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、本明細書に記載される方法で利用されるＲＡ治療剤は、経口投与され得る。先行方法のうちのいずれかの一部の事例では、本明細書に記載される方法で利用されるＲＡ治療剤は、皮下投与され得る。本明細書に記載される方法で利用されるＲＡ治療剤はまた、全身または局所投与され得る。投与方法は、種々の要因（例えば、投与しようとしているＲＡ治療剤、及び処置しようとしている病態、疾患、または障害（例えば、ＲＡ）の重症度）に応じて様々であり得る。
【０２０６】
ＩＩＩ．組成物及び薬学的製剤
一態様では、本発明は、本発明のバイオマーカーを用いて、ＲＡ療法薬、例えば、ＤＭＡＲＤ（例えば、ＤＭＡＲＤ）、または単独でのもしくはＤＭＡＲＤと組み合わせた生物学的治療剤（例えば、生物学的治療剤）を含む療法薬が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができるという発見に部分的に基づく。
【０２０７】
一部の事例では、個体は、ＤＭＡＲＤ単独では応答する可能性が低い。別の事例では、本発明は、本発明のバイオマーカーを用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬で処置されているＲＡを有する個体の処置応答を監視する及び／または評定することができるという発見に部分的に基づく。これらの薬剤及びそれらの組み合わせは、例えば、本明細書の、例えば上記の第ＩＩ節に記載される方法及び使用のうちのいずれかの一部として、ＲＡの処置に有用である。任意の好適なＤＭＡＲＤが、本明細書に記載される方法及び用途において使用され得る。
【０２０８】
Ａ．薬学的製剤
本発明により使用される治療剤、例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤の治療製剤は、所望の程度の純度を有する治療剤を薬学的に許容される任意選択的な担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で貯蔵向けに調製される。製剤に関する一般情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ  １１９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
【０２０９】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントにとって無毒であり、これには、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含めた酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。
【０２１０】
本明細書における製剤はまた、１つよりも多くの活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。かかる医薬の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する治療剤（例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤）の量及び種類、ならびに患者の臨床的パラメータに左右される。
【０２１１】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルション中で、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルに封入されてもよい。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示される。
【０２１２】
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、治療剤を含有する疎水性固体ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２１３】
インビボ投与に使用されることになる製剤は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
【０２１４】
ＩＶ．製品及びキット
本発明の別の態様では、個体の処置、予防、診断、及び／または監視に有用な材料を含有するキットまたは製品が提供される。
【０２１５】
一部の事例では、かかるキットまたは製品を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを含むが、これらに限定されない）を含むＲＡ療法薬が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができる。かかる製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される１つもしくは複数の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、表２及び３のうちのいずれか１つに記載される任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬（複数可）、及び、任意選択で、（ｉｉ）該試薬（複数可）を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書（複数可）を含んでもよい。追加の事例では、製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される１つもしくは複数の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、表２及び３のうちのいずれか１つに記載される任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬（複数可）、及び、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）を含むＲＡ療法薬による処置に対する、ＲＡを有する個体の応答を監視する及び／または評定するための説明書（複数可）を含んでもよい。
【０２１６】
一部の事例では、かかるキットまたは製品を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを含むが、これらに限定されない）を含むＲＡ療法薬が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができる。かかる製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される１つもしくは複数の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、表２及び３のうちのいずれか１つに記載される任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬（複数可）、及び（ｉｉ）該試薬（複数可）を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書（複数可）を含んでもよい。追加の事例では、製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される１つもしくは複数の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、表２及び３のうちのいずれか１つに記載される任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬（複数可）、及び（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）含むＲＡ療法薬による処置に対する、ＲＡを有する個体の応答を監視する及び／または評定するための説明書（複数可）を含んでもよい。
【０２１７】
本明細書では、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表１に記載される遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、または４６個）の発現レベルを決定するための試薬、及び、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２１８】
例えば、本明細書では、ＲＡ療法薬（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）個体由来の試料中での以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の発現レベルを決定するための試薬、ならびに、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２１９】
先行事例のうちのいずれかにおいて、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の発現レベルを決定するための試薬を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つ、例えば、表４に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つ、例えば、表５に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つ、例えば、表６に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つ、例えば、表７に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つ、例えば、表８に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの発現レベルを決定するための試薬、ならびに、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２２０】
一部の事例では、かかるキットまたは製品を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬（ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤を含むが、これらに限定されない）が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができる。かかる製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での骨髄性固有遺伝子、または骨髄性固有遺伝子及びリンパ性固有遺伝子スコア（複数可）を決定するための試薬、ならびに、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含んでもよい。
【０２２１】
追加の事例では、製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での骨髄性固有遺伝子、または骨髄性固有遺伝子及びリンパ性固有遺伝子スコア（複数可）を決定するための試薬、ならびに、任意選択で、（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤）による処置に対する、ＲＡを有する個体の応答を監視する及び／または評定するための説明書を含んでもよい。
【０２２２】
本明細書では、ＲＡ療法薬（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）個体由来の試料中での表１に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表１に記載される遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、または４６個）の発現レベルを決定するための試薬、及び（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２２３】
例えば、本明細書では、ＲＡ療法薬（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）個体由来の試料中での以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の発現レベルを決定するための試薬、ならびに（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２２４】
先行事例のうちのいずれかにおいて、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の発現レベルを決定するための試薬を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つ、例えば、表４に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つ、例えば、表５に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つ、例えば、表６に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つ、例えば、表７に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つ、例えば、表８に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの発現レベルを決定するための試薬を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの発現レベルを決定するための試薬、ならびに、該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤を含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含む。
【０２２５】
一部の事例では、かかるキットまたは製品を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬（ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤を含むが、これらに限定されない）が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができる。かかる製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での骨髄性固有遺伝子、または骨髄性固有遺伝子及びリンパ性固有遺伝子スコア（複数可）を決定するための試薬、ならびに（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬による処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するための説明書を含んでもよい。
【０２２６】
追加の事例では、製品またはキットは、（ｉ）個体由来の試料中での骨髄性固有遺伝子、または骨髄性固有遺伝子及びリンパ性固有遺伝子スコア（複数可）を決定するための試薬、ならびに（ｉｉ）該試薬を用いて、ＤＭＡＲＤを含むＲＡ療法薬（例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤）による処置に対する、ＲＡを有する個体の応答を監視する及び／または評定するための説明書を含んでもよい。
【０２２７】
本明細書では、ＲＡを有する個体を処置するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ、ならびに（ｉｉ）参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中での表２に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表２に記載される遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個）の増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２２８】
本明細書では、ＲＡを有する個体を処置するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ、ならびに（ｉｉ）参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中での以下の遺伝子、すなわちＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１つまたは複数（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個）の増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２２９】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または７つ全ての増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３０】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの２つ、例えば、表４に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３１】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの３つ、例えば、表５に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３２】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの４つ、例えば、表６に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３３】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの５つ、例えば、表７に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３４】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａのうちの６つ、例えば、表８に示される例となる組み合わせのうちのいずれかの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、キットは、参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中でのＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａの増加した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３６】
本明細書では、ＲＡを有する個体を処置するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）ＲＡ治療剤（例えば、生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤ）、ならびに（ｉｉ）参照発現レベルと比べた、個体由来の試料中での表３に記載される遺伝子のうちの１つまたは複数（例えば、表３に記載される遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の減少した発現レベルの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量の生物学的治療剤単独、または生物学的治療剤及びＤＭＡＲＤを投与するための説明書を含む。
【０２３７】
本明細書では、ＲＡを有する個体を処置するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）ＲＡ治療剤（例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤）、及び（ｉｉ）参照骨髄性固有遺伝子スコアと比べた、個体由来の試料中での増加した骨髄性固有遺伝子スコアの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量のＲＡ治療剤を投与するための説明書を含む。
【０２３８】
本明細書では、ＲＡを有する個体を処置するためのキットまたは製品が提供され、該キットまたは製品は、（ｉ）ＲＡ治療剤（例えば、ＤＭＡＲＤ及び／または生物学的治療剤）、ならびに（ｉｉ）参照骨髄性固有遺伝子スコア及び参照リンパ性固有遺伝子スコアと比べた、個体由来の試料中での増加した骨髄性固有遺伝子スコア及び増加したリンパ性固有遺伝子スコアの決定に基づいて、該個体においてＲＡを処置するかまたはその進行を遅延させるために該個体に有効量のＲＡ治療剤を投与するための説明書を含む。
【０２３９】
記載されるキットまたは製品のうちのいずれも、バイアル、管等といった１つまたは複数の容器手段を厳重に閉じ込めて受け入れるように区画化されている運搬手段を含んでもよく、容器手段の各々が、本方法において使用されることになる別個の要素のうちの１つを含む。製品またはキットが、標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットはまた、標的核酸配列の増幅用のヌクレオチド（複数可）を収容する容器及び／または酵素、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｔ）、もしくは放射性同位体標識等のレポーター手段を含む容器を有してもよい。
【０２４０】
一部の事例では、製品またはキットは、上述の容器と、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書を含む添付文書を含めた、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つまたは複数の他の容器とを含む。ラベルもまた、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に存在してもよく、また、上述のもの等のインビボまたはインビトロいずれかでの使用のための指示を示してもよい。例えば、製品またはキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む容器をさらに含んでもよい。
【０２４１】
本明細書に記載されるキットまたは製品は、いくつかの事例を有してもよい。１つの事例では、キットまたは製品は、容器、該容器上のラベル、及び該容器内に収容された組成物を含み、この組成物は、本明細書に列挙される遺伝子（例えば、表１に記載される遺伝子、または表２及び３に記載される遺伝子の任意の組み合わせ）の相補配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含み、該容器上のラベルは、この組成物が、試料中での本明細書に列挙される遺伝子（例えば、表１に記載される遺伝子、または表２及び３に記載される遺伝子の任意の組み合わせ）の存在を評価するために使用され得ることを示し、このキットは、ポリヌクレオチド（複数可）を用いて、特定の試料の種類における遺伝子ＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するための説明書を含む。
【０２４２】
オリゴヌクレオチドに基づく製品またはキットの場合、製品またはキットは、例えば、（１）タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド、例えば、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）核酸分子の増幅に有用な一対のプライマーを含むことができる。製品またはキットはまた、例えば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定剤も含むことができる。製品またはキットは、検出可能な標識を検出するのに必要な構成要素（例えば、酵素または基質）をさらに含むことができる。製品またはキットはまた、アッセイされ、試験試料と比較され得る、対照試料または一連の対照試料を収容することもできる。製品またはキットの各構成要素は、個々の容器内に封入され得、種々の容器の全てが、キットを用いて行われたアッセイの結果を解釈するための説明書と共に、単一のパッケージ内にあり得る。
【実施例】
【０２４３】
Ｖ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上記に提供される概説を考慮して、種々の他の実施形態が実施されてもよいことが理解される。
【０２４４】
実施例１．関節リウマチ（ＲＡ）を有する個人の免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）による病原型と、遺伝子発現レベルとの間の関連性
超音波ガイド下の滑膜生検試料を、早期関節炎コホートの病理生物学（ＰＥＡＣ）に登録された、症状の持続期間が１２ヶ月未満の処置未経験の早期関節リウマチ（ＲＡ）患者集団である、１２９人の個人のコホートから採集した。予後判定及び予測目的で、病原型特異的な細胞マーカー及び遺伝子発現マーカーを特定し、遺伝子発現パターンと疾患の進行との間の関連性を評価し、かつ潜在的なバイオマーカーを特定するために、単離された滑膜組織に対して組織学的分析及び遺伝子発現マイクロアレイ実験を行った。
【０２４５】
研究設計
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）による２０１０年ＲＡ分類基準を満たした１４４人のＲＡの個人を、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＭＲＣ）により資金提供を受けた多施設共同の早期関節炎コホートの病理生物学（ＰＥＡＣ）の一部としてＢａｒｔｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＮＨＳ）トラストにて登録した。この研究は地域の倫理的承認を受け、全ての個人が書面によるインフォームドコンセントを提出した。個人は、臨床的に定義される滑膜炎を呈したが、症状の持続期間は１２ヶ月未満であった。研究被験者の特性が図１Ａに要約される。簡潔に述べると、平均ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコアは５．６（標準偏差１．５）であり、およそ６５％がリウマチ因子及び／または抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）に関して陽性であり、２０％が少なくとも１つのＸ線写真によるびらんを有した。全ての個人が疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及びステロイド療法に未経験であった。登録ならびに人口統計学的特性及び臨床的疾患パラメータの取得時に、個人に対して、低侵襲超音波（ＵＳ）ガイド下で臨床的に活動性の関節の滑膜生検を実施した（図１Ｂ）。このコホートにおける生検を受けた関節の大部分が手首に由来し（およそ６５％）、追加の構成部分はＭＣＰ／ＰＩＰ／ＭＴＰ関節に由来し（およそ１５％）、一方で、膝及び肘は合わせておよそ２０％を構成した（図１Ｃ）。その後、個人に対して標準的なＤＭＡＲＤ療法薬（メトトレキサート（ＭＴＸ）、スルファサラシン（ＳＳＺ）、及び／またはヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ））及び／または低用量ステロイド（筋肉内または経口）を開始した。低疾患活動性、すなわち２８個の関節における疾患活動性スコア（２８  ｊｏｉｎｔｓ−ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ）（ＤＡＳ２８）＜３．２を目標として、処置の段階的拡大に対する目標達成に向けた治療（ｔｒｅａｔ−ｔｏ−ｔａｒｇｅｔ）方策に従った。ＤＭＡＲＤ療法が奏功しない個人に対しては、６ヶ月時点でそれらの個人がＤＡＳ２８＞５．１を継続している場合、ＲＡの個人に対するＵＫ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）規定アルゴリズムに従って生物学的療法を開始した。６ヶ月間の処置後、疾患活動性の評定と共に、同じ関節に対して２回目の滑膜生検（臨床的に禁忌でない限り）を行った。生検時点で、生検を受けた個々の関節スコアならびに包括的関節スコアの両方のために超音波検査スコアを収集した。ベースラインの直前に、ＵＳガイド下の滑膜生検を経た関節の標準的画像に加えて、ＵＳガイド下の滑膜生検における第１〜第５中手指節（ＭＣＰ）関節の標準的長軸方向画像ならびに両手首関節の正中線、橈骨、及び尺骨像を取得した。その後、盲検下の評定者（ＩＬ）が、ＥＵＬＡＲ、Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＯＭＥＲＡＣＴ）による標準的ＵＳ滑膜炎スコア（グレード０〜３）に従って、滑膜肥厚（ＳＴ）及びパワードプラ（ＰＤ）の両方による活動性に関して画像の半定量的（ＳＱ）評定を実施した。各個人につき、手首における最大ス��アを含む、１２個の全ての関節についてのＳＴ及びＰＤの総スコアの平均値を導出することによって、ベースラインの総計平均（１２最大）ＳＴ（ＳＴＵＳ）及びＰＤ（ＰＤＵＳ）スコアを算出した。生検を受けた関節のＳＴＵＳ及びＰＤＵＳもまた記録した。訓練された読影者が、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ修正Ｓｈａｒｐスコア（ＳｈＳＳ）に従って、ベースライン及び１２ヶ月時点の追跡調査で行った手及び足の匿名化された単純Ｘ線写真を時系列順に採点した。
【０２４６】
組織像に基づく滑膜病原型の特定
個人を疾患病原型に分類するために、滑膜生検組織試料を免疫組織化学法によって評価した。最低限６つの生検試料をパラフィン包埋し、３μＭの切片を通例のヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色に供し、これらを形態及び試料の完全性に関して評定した。集めた１４４人の個人のうち１２９人から採集された滑膜組織試料が試料の完全性基準を満たし、これらをさらなる分析に向けて処理した。免疫細胞の浸潤の程度を決定するために、連続的に切断した切片をＢ細胞（ＣＤ２０）、Ｔ細胞（ＣＤ３）、マクロファージ（ＣＤ６８）、及び形質細胞（ＣＤ１３８）について染色した。次いで、切片をＣＤ３、ＣＤ２０、ＣＤ６８内層（ＣＤ６８ｌ）及び下内層（ＣＤ６８ｓｌ）、ならびにＣＤ１３８の数に関してＳＱ採点（０〜４）した。滑膜組織内にＣＤ２０＋凝集体の存在が認められ、以前に公開された採点システム（Ｈｕｍｂｙ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６（１）：ｅ１，２００９）に従って凝集体をグレード付けした（１〜３）。
【０２４７】
次いで、以下の基準に従って、生検試料を３つの滑膜病原型のうちの１つに層別化した：（ｉ）リンパ性：グレード２〜３のＣＤ２０＋凝集体の存在（ＣＤ２０≧２）、及び／またはＣＤ１３８＞２、（ｉｉ）骨髄性：ＣＤ６８  ＳＬ≧２、ＣＤ２０≦１、及び／またはＣＤ３≧１、ＣＤ１３８≦２、ならびに（ｉｉｉ）微量免疫型−線維性：ＣＤ６８  ＳＬ＜２、ならびにＣＤ３、ＣＤ２０、及びＣＤ１３８＜１。代表的な顕微鏡写真が図２Ａに示される。全体として、個人の３９％は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び形質細胞）が豊富なリンパ性病原型を有し（ｎ＝５１）、３４％は、マクロファージ及びＴ細胞が優勢であるが、Ｂ細胞及び形質細胞は少数であることを特徴とする骨髄性病原型を有し（ｎ＝４４）、２７％は、線維芽細胞が増殖しているが、免疫細胞がごく少数であることを特徴とする微量免疫型−線維性病原型を有した（ｎ＝３４）（図２Ｂ）。
【０２４８】
病原型特異的遺伝子発現マーカーの特定
３つの主要な病原型クラスタ間で差次的に発現した遺伝子を特定するために、ＰＥＡＣ個人のサブセットから採集した滑膜組織から全ＲＮＡを抽出した。滑膜試料を、２６ゲージ針によるせん断後、動静翼ホモジナイザーを用いて、ＴＲＩｚｏｌ試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＵＫ）中で均質化した。全ＲＮＡを製造業者のプロトコルに従って単離し、−８０℃で貯蔵した。全てのＲＮＡ試料を、ＮａｎｏＤｒｏｐ−ＮＤ２０００Ｃシステム（Ｌａｂ  Ｔｅｃｈ，ＵＫ）で行われた分光光度分析を用いて定量した。ＲＮＡの完全性をＡｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＫ）でのＲＮＡ  Ｎａｎｏｃｈｉｐ電気泳動によって決定した。ＲＮＡの完全性を確認した後、１μｇの全ＲＮＡ（利用可能な場合）を、ＴｒｕＳｅｑ  ＲＮＡ試料調製キット第２版（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を用いたライブラリー調製に使用した。生成したライブラリーをまず１０サイクルのＰＣＲにより増幅し、ライブラリーのサイズを、２２００  ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ及びＨｉｇｈ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｄ１Ｋ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｔａｐｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて確認し、それらの濃度を、ライブラリー定量キット（ＫＡＰＡ）を用いてｑＰＣＲに基づく方法によって決定した。ライブラリーをまず多重化し（１レーン当たり５つ）、次いでＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２５００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で配列決定して、５，０００万のペアエンド７５ｂｐリードを生成した。
【０２４９】
ＲＮＡ配列決定データの処理及び解析は、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  Ｐｒｏｊｅｃｔからのパッケージと共にＲプログラミング言語を用いて行った。生のＲＮＡ配列決定リードは、ＨＴＳｅｑＧｅｎｉｅ  Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージ（第４．０．１版）を用いて処理した。簡潔に述べると、ＧＳＮＡＰアルゴリズム及び以下のパラメータ：−Ｍ  ２  −ｎ  １０  −Ｂ  ２  −ｉ  １  −Ｎ  １  −ｗ  ２０００００  −Ｅ  １  −ｐａｉｒｍａｘ−ｒｎａ  ＝２０００００  −ｃｌｉｐ−ｏｖｅｒｌａｐを用いて、リードを参照ヒトゲノム配列（ビルド３８）にアライメントした。エクソン内に該当する１箇所のみにアライメントされた（Ｕｎｉｑｕｅｌｙ  ａｌｉｇｎｅｄ）リード対を計数して、個々の遺伝子についての発現レベルの推定値を得た。データを、ＤＥＳｅｑ２  Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージで実装された分散安定化変換を用いてさらに正規化した。
【０２５０】
病原型特異的遺伝子を特定するために、以前のマイクロアレイ研究において分類された病原型に対して差次的発現分析を行った（ＧＥＯ受託番号ＧＳＥ４８７８０、Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．１６（２）：Ｒ９０，２０１４）。微量免疫型−線維性、骨髄性、及びリンパ性病原型の試料間で対比較を行った。遺伝子が、ある病原型に関して、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ調整済みｐ値＜０．０１でその他の２つの病原型の各々との差次的発現を示した場合、それらの遺伝子をその病原型に関して選択した。次いで、これらの遺伝子を、ＰＥＡＣコホートからの９０人の個人のサブセットからのベースラインのＲＮＡ−ｓｅｑデータにおいてクエリした。
【０２５１】
病原型特異的遺伝子の各セットにつき、その遺伝子セットについてのｚスコアに変換された発現データの第１主成分と最も良好に相関する５０個の遺伝子を特定した。以前にＲＡ病理生物学に関係があるとされた８７個の遺伝子の追加のセットもまた含めた。ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）によって決定された発現レベルは、ＲＮＡ配列決定によって測定されたものと（両方の測定値が入手可能であった試料中において）一致した（図２Ｃ）。ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）発現データの分析は、Ｒ第３．３．２版を用いて行った。差次的発現分析については、ｌｉｍｍａ  Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージをデフォルト設定で使用した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を複数の試験の調整に使用し、遺伝子が調整済みｐ値＜０．０１を有する場合、それらの遺伝子を差次的に発現していると見なした。骨髄性病原型マーカーのより詳細な検査により、遺伝子の２つのクラスタが特定され、このうち各クラスタ内での相関性は高かったが、クラスタ間の相関性は中程度にすぎなかった。ＣＤ８６、ＰＩＬＲＡ、及びＣ５ＡＲ１を含む既知の骨髄性細胞発現マーカーを含有する、大きい方のクラスタを、骨髄性病原型のマーカー遺伝子セットとして選択して、骨髄性遺伝子セットを２６個の遺伝子に削減した。最終的なＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）データセットは、２１２個のプローブ、すなわち４９個のリンパ性特異的遺伝子（表９）、２６個の骨髄性特異的遺伝子（表１０）、５０個の微量免疫型−線維性特異的遺伝子（表１１）、及び８７個のＲＡ生物学関連遺伝子（表１２）を含んでいた。
表９．リンパ性特異的遺伝子
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表１０．骨髄性特異的遺伝子
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表１１．微量免疫型−線維性特異的遺伝子
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表１２．ＲＡ生物学関連遺伝子
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【０２５２】
病原型特異的固有遺伝子スコアは免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）で決定された病原型を予測する
固有遺伝子スコアを以前に記載されたように算出した（例えば、Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．４８（４）：４０７−１６，２０１６を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。
【０２５３】
遺伝子発現値を１試料当たり単一のスコアに圧縮した。滑膜組織学的グレードとリンパ性または骨髄性固有遺伝子スコアとの間で正の相関が観察され、対照的に、微量免疫型（ｐａｕｃｉｉｍｕｎｅ）線維性固有遺伝子スコアと滑膜組織学的グレードとの間で負の相関が観察された（図２Ｄ）。機械学習技法であるｋ近傍法を利用して、病原型特異的固有遺伝子を用いてＩＨＣで決定された病原型の予測子を開発した。５分割交差検証手法により、６４％の正確度（カッパ＝０．４４）でＩＨＣ病原型を予測した。一般に、リンパ性病原型は、骨髄性または微量免疫型−線維性よりも容易に予測され、ほとんどの誤分類は、微量免疫型−線維性と骨髄性との間で発生した。これは、分子の表現型決定がＩＨＣ病原型に近似し得る一方で、各技法が試料についての補足情報をもたらすことを示唆する。
【０２５４】
ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）発現データの教師なし（Ｕｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ）クラスタリングにより、組織学的検査によって割り当てられたそれらの最初の病原型と一致する、病原型により定義される遺伝子の強力な群分けが示された（図３Ａ）。リンパ性または微量免疫型−線維性のいずれかとして分類された試料は、それぞれリンパ性または微量免疫型−線維性固有遺伝子の発現スコアが最も高いことが示された（図３Ｂ）。骨髄性として分類された試料は、中間レベルの骨髄性固有遺伝子スコアを有し、微量免疫型−線維性試料よりも発現が高かったが、リンパ性試料よりも発現が低かった（図３Ｂ及び３Ｃ）。さらに、一元配置分散分析を使用して、複数の病原型にわたる遺伝子発現を比較すると、測定したほぼ全ての遺伝子が３つの群にわたって有意に異なることが明らかとなった。２１２個の遺伝子のうちの１個を除く全てが調整済みｐ値＜０．０１を有した（図３Ｄ）。
【０２５５】
微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアは、リンパ性及び骨髄性固有遺伝子スコアと逆相関し、一方で、リンパ性及び骨髄性固有遺伝子スコアは、互いに正の相関があった（図４Ａ）。骨髄性病原型試料をリンパ性または微量免疫型（ｐａｕｃｉｉｍｕｎｅ）−線維性病原型試料のいずれかと比較すると、差次的に発現する遺伝子がより少数であり、これらの試料中ではリンパ性／微量免疫型−線維性を組み合わせた群と比べてリンパ性特異的遺伝子の発現がより低かった（図４Ｂ）。これは、病原型を決定するために使用されたスコアリングアルゴリズムと一致しており、すなわち、骨髄性試料は主としてＢ細胞染色の相対的な欠如によりリンパ性試料とは異なる。
【０２５６】
まとめると、これらのデータは、病原型特異的遺伝子セットが、一致した臨床的及び免疫組織化学的に決定された病原型と強力な関連性を示すことを実証する。
【０２５７】
実施例２．ＲＡを有する個人の病原型、遺伝子発現レベル、臨床共変量、疾患活動性、及び疾患進行の間の関連性
滑膜病原型及び遺伝子発現レベルをそれらの臨床共変量との関連性に関して評価して、それらがＲＡを有する個人における疾患活動性及び／または進行の予測となるかどうかを決定した。
【０２５８】
滑膜病原型及び遺伝子発現はＸ線写真による進行を予測する
ベースラインの病原型または遺伝子発現を、最初の生検から１２ヶ月後のＳｈａｒｐ−ｖａｎ  ｄｅｒ  ＨｅｉｊｄｅのＸ線写真による進行スコア（ＳｈＳＳ）によって測定した進行中の構造的損傷との関連性について評定した。ベースラインの病原型は、１２ヶ月時点のびらんまたは関節裂隙狭小化の予測とはならなかったが、リンパ性の個人は、ＳｈＳＳの有意により高い増加を示し、骨髄性及び微量免疫型−線維性の個人と比べて疾患進行（＞１のΔＳｈＳＳ）のリスクがより高かった（図５Ａ）。重要な点として、６ヶ月〜１２ヶ月の追跡調査中に生物学的療法を後続して開始した１６人の個人のうち、骨髄性／微量免疫型−線維性（１３．８％、８／５８）群と比較してより高い割合がリンパ性に該当した（２２．８％、８／３５）（フィッシャーの正確確率検定、ｐ＝０．２７）。故に、より集中的な処置レジメン（生物学的治療剤のより高い使用率を含む）にもかかわらず、リンパ性病原型を有する個人は、関節損傷の進行を発症する可能性が有意に高かった。
【０２５９】
Ｘ線写真によるその後の進行に関連する遺伝子を検査するために、ＳｈＳＳ進行者及び非進行者を処置前の遺伝子発現に関して比較した（図５Ｂ）。Ｂ細胞関連遺伝子ＣＤ１９、ＦＣＲＬ５、及びＢＣＭＡを含む、ｐ値＜０．０５の４６個の遺伝子を特定した。これらの遺伝子の完全な一覧は表１に見出される。処置前のリンパ性固有遺伝子スコアは、１２ヶ月時点でＳｈＳＳスコアの上昇を有した個人において、そうでなかった個人と比較して有意に上昇していた（図５Ｃ）。対照的に、骨髄性及び微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアは、進行者において、非進行者と比較して上昇していなかった（図５Ｃ）。さらに、破骨細胞において発現しているとして以前に定義された（Ｈａｒｍｏｎｉｚｏｍｅデータベースにおけるデータセットから）遺伝子セットは、骨髄性及び線維性の患者と対比してリンパ性の患者において最も高発現していた。全体的な破骨細胞遺伝子セットは、その他の患者と対比してリンパ性の患者において有意に濃縮されており（図５Ｄ）、このことは、骨吸収機構及びＢ細胞高浸潤が、恐らくは滑膜内層における破骨細胞形成にとって非常に有利な条件の結果として、これらの患者において同時に起こっていることを示唆している。対照的に、非進行者は、ベースラインでＦＧＦファミリーメンバー（例えば、Ｎｏｇｇｉｎ）及び軟骨中間層タンパク質を含めた微量免疫型−線維性関連遺伝子の上昇したレベルを有した。さらに、核因子カッパＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）に対するデコイ受容体、したがって破骨細胞形成の負の調節因子である、オステオプロテゲリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）もまた、非進行者において上昇していた。
【０２６０】
ベースラインの臨床データ及び遺伝子発現データを、Ｘ線写真による進行を予測するためのモデルへと組み合わせることができるかどうかを決定するために、以下の２つの補完的方策を採用した：（１）臨床的予測子の最小セットを特定するための、変数減少（ｂａｃｋｗａｒｄ）モデル選択と併せたロジスティック回帰、及び（２）臨床的モデルを改善する遺伝子を特定するためのＬ１正則化ペナルティ（ＬＡＳＳＯ）を用いた、Ｒの統計パッケージからのｇｌｍ手順を用いて行われるロジスティック回帰に基づくペナルティ付き方法。
【０２６１】
変数減増（ｂａｃｋｗａｒｄ  ｓｔｅｐｗｉｓｅ）モデル選択と併せたロジスティック回帰を、１２ヶ月時点のＸ線写真による進行という従属変数に対するベースラインの臨床的パラメータに適用して、どの臨床共変量が予測に最も寄与したかを選択した。１６個のベースラインの臨床共変量がこの回帰モデルにおける候補と見なされた。ベースラインの変数には、性別、年齢、罹患期間、ＥＳＲ、ＣＲＰ、ＲＦ力価、ＡＣＰＡ力価（連続変数として）、ＶＡＳ、圧痛及び腫脹関節数、ベースラインＤＡＳ２８−ＥＳＲ、６ヶ月時点でのＥＵＬＡＲ応答（カテゴリー別）、ベースラインのＨＡＱ、ＵＳＳＴ及びＵＳＰＤの１２最大スコア、ならびにベースラインの病原型（リンパ性対微量免疫型−線維性／骨髄性の２つのカテゴリー）が含まれた。ステップワイズ変数選択により、以下の８つの臨床的変数によるモデルがもたらされた：ベースラインのＲＦ力価、罹患期間、ＶＡＳ、腫脹関節数、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、ベースラインの病原型、ならびにＵＳＳＴ及びＵＳＰＤの１２最大スコア。次に、最適なスパース予測モデルを決定するために、ＬＡＳＳＯをこれらの８つの臨床共変量、ならびに進行者と非進行者との間で有意に差次的に発現しているとして特定された４６個の遺伝子に適用した。遺伝子単独、臨床共変量単独、ならびに遺伝子及び臨床共変量の組み合わせによるこれらのモデルの予測性能を、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによって評定した。ＡＵＣは、Ｘ線写真による進行を有する個人及び有しない個人の無作為に選択された任意の対に関して、Ｘ線写真による進行を有した個人の予測されたリスクがより高かった確率を表す。０．５０の値は差別なしを表し、１は完全な差別を表す。見かけ上の検証及び内部検証の両方を評定した。曲線下面積（ＡＵＣ）によって評価したモデルの見かけ上の予測性能は、臨床共変量単独について０．８５（９５％ＣＩ：０．７１〜０．９８）、遺伝子単独について０．９１（％ＣＩ  ＣＩ：０．７９〜１．０）であった（図５Ｅ）。
【０２６２】
ＲＦ力価及び表２に含まれる７つの遺伝子（ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａ）の発現を組み込むモデルは、ラムダ比が０．０６３１の進行の予測子をもたらした（図６Ａ）。このモデルは、モデルの改善された見かけ上の予測性能をもたらした（ＡＵＣ０．９３、９５％ＣＩ：０．８６〜１、図５Ｅ及び６Ｂ）。ブートストラップの再抽出を行って、潜在的な過剰適合に関してＡＵＣを補正した。ブートストラップを行うために、元の標本からの復元を伴って無作為標本を抽出した。まず、モデルをブートストラップ標本で訓練し、元の標本で検証し、ＡＵＣ統計を計算した。次に、モデルを同じブートストラップ標本で訓練し、検証し、別のＡＵＣ統計を計算した。２つのＡＵＣ間の差異を計算し、この手順を５００回繰り返した。次いで、５００個の差異を平均化して、過大評価バイアス（ｏｐｔｉｍｉｓｍ）の推定値を得た。過大評価バイアス補正ＡＵＣ推定値を、見かけ上のＡＵＣから過大評価バイアス推定値を差し引いたものとして算出した。過大評価バイアス補正ＡＵＣは、純粋な臨床的モデルについて０．８５、純粋な遺伝子発現モデルについて０．９１、ならびに臨床的モデル及び遺伝子発現モデルの組み合わせについて０．９３であり、このことは、遺伝子の発現または臨床共変量単独の検査で、信頼のおける予後判定モデルがもたらされる一方で、臨床共変量及び遺伝子（例えば、ＣＤ１８０、ＣＳＦ２、ＣＸＣＬ１、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＭＭＰ１０、ＳＤＣ１、及びＵＢＡＳＨ３Ａ）の両方をモデルに含めると、臨床共変量または遺伝子発現単独を考慮したのみの予後判定モデルと比較して、Ｘ線写真による進行の有無にかかわらず個人間の差別が改善された予後判定モデルがもたらされたことを示唆している。
【０２６３】
滑膜リンパ性病原型及び骨髄性遺伝子発現スコアは全体的なＲＡ疾患活動性と相関する
滑膜病原型にわたるベースラインの疾患活動性特性を比較したところ、これらの群にわたる年齢または罹患期間の有意差は何ら特定されなかった（図７Ａ）。しかしながら、リンパ性病原型は、最も高いレベルのＥＳＲ、ＣＲＰ、ＡＣＰＡ力価、腫脹関節数、及びＤＡＳ２８−ＥＳＲスコアを有した。Ｘ線による関節損傷の評定で、リンパ性群においてより重度の関節裂隙狭小化の傾向が示された。さらに、超音波検査による評定では、リンパ性群が有意により高いレベルの滑膜肥厚及びパワードプラ（ＰＤ）スコア（生検を受けた関節内及び全体的なＰＤスコアの両方）を有したことが示され、このことは滑膜炎の存在を示しており、活動性疾患との臨床的関連性を示唆している。対照的に、微量免疫型−線維性群は、ＤＡＳ２８−ＥＳＲ、腫脹関節数、ＨＡＱ及びＶＡＳスコア、ならびに超音波検査によって決定された滑膜炎の上昇によって臨床的に決定したとき、活動性疾患の存在にもかかわらず、最も低いレベルの急性期反応物質、ＲＦ及びＡＣＰＡ陽性、ならびにＰＤ超音波スコアを有した。
【０２６４】
各固有遺伝子の発現スコアを、スピアマンの順位和相関法を用いて、生検を受けた関節及び全体の両方で、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア、ＥＳＲ、ＣＲＰ、腫脹及び圧痛関節数、視覚的アナログ尺度、ＨＡＱ  ＤＩスコア、ならびに超音波検査を含めた疾患活動性の臨床共変量と比較した（図７Ｂ）。骨髄性固有遺伝子スコアは、ＥＳＲ及びＣＲＰ、関節数、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア、ＨＡＱ  ＤＩスコア、ならびに全体的なＰＤ超音波検査スコアを含めた疾患重症度の多くの側面に高度に関連していた。リンパ性固有遺伝子スコアもまたこれらのうちの多くと相関していたが、レベルはより低く、生検を受けた関節における超音波検査（パワードプラ及び滑膜肥厚尺度の両方）により関連していた。遺伝子発現の相関に基づいて予想通り、微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアは、疾患活動性の多くの側面に負に関連していた。
【０２６５】
まとめると、これらのデータは、ベースラインの病原型または遺伝子発現レベルが単独で、または臨床共変量と組み合わせて、ＲＡを有する個体における疾患進行の予測となる予後判定バイオマーカーとしての役目を果たし得ることを示す。結果として、単独での、または臨床共変量と組み合わせたベースラインの病原型及び遺伝子発現レベルの評価を用いて、ＤＭＡＲＤ以外の、またはそれに加えた治療剤（例えば、生物学的治療剤）を含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定することができる。これらの結果はまた、個体における全体的な疾患活動性が関節における骨髄性関連遺伝子の発現に最も密接に関連し、一方で、微量免疫型−線維性遺伝子の上昇が様々な疾患活動性パラメータにわたるより低い疾患重症度に関連することを示唆する。
【０２６６】
実施例３．骨髄性及びリンパ性固有遺伝子スコアとＤＭＡＲＤ療法に対する応答との間の関連性
実施例２で考察したように、病原型特異的固有遺伝子スコアは、疾患活動性及び進行と相関していた。病原型特異的固有遺伝子スコアを、個人のＤＭＡＲＤ療法に対する応答性とのそれらの関連性に関してさらに評価して、それらがＤＭＡＲＤ療法に対する応答性を予測する及び／または監視するためのバイオマーカーとしての役目を果たし得るかどうかを決定した。
【０２６７】
ＤＭＡＲＤ処置に対する応答との処置前の病原型及び遺伝子発現レベルの関連性
３つの明確に異なる組織学的に決定された病原型の個人を、６ヶ月時点でのＤＡＳ２８−ＥＳＲにおける変化及びＥＵＬＡＲ応答基準によって決定したときのＤＭＡＲＤ療法に対する個人の応答に関して比較した。ベースラインの病原型ステータスと治療転帰との有意な関連性は何ら観察されなかったが、骨髄性及びリンパ性病原型の個人がより多くの場合において、より侵攻性の疾患を有する個人に使用される目標達成に向けた治療方策と一貫して、メトトレキサート及び他のＤＭＡＲＤの組み合わせで処置されたことは注目に値するものであった（図８Ａ）。ＥＵＬＡＲによる良好な応答を達成した個人におけるベースラインと６ヶ月との間の遺伝子発現の差異の検査により、リンパ性凝集体に関連する遺伝子（例えば、ＣＣＬ１９、ＢＴＬＡ、ＩＬ２１Ｒ、ＣＸＣＬ１３、ＬＴＡ、及びＬＴＢ）及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６）を含む、複数の炎症性経路が低減されたことが示された（図８Ｂ）。対照的に、応答しなかった個人は、滑膜炎を示すものである、炎症性遺伝子発現のより小さな減少を示した（図８Ｃ）。
【０２６８】
次いで、ベースラインにおける固有遺伝子スコアを、ＤＭＡＲＤ療法後の治療転帰との関連性に関して評定した。（微量免疫型−線維性ではなく）骨髄性及びリンパ性固有遺伝子のより高い発現が、処置後のＤＡＳ２８−ＥＳＲスコアのより大きな減少に関連していた（スピアマンのロー＝−０．３（Ｍ）、ｐ＝０．００３；ロー＝−０．２１（Ｌ）、ｐ＝０．０４４）（図８Ｄ）。
【０２６９】
病原型固有遺伝子スコアがＤＭＡＲＤ療法による影響を受けたかどうかを決定するために、ベースライン及び６ヶ月時点の試料を、ＤＭＡＲＤ療法に対する良好な応答を達成した個人及びＤＭＡＲＤ療法に応答しなかった個人について別個に比較した。ＤＭＡＲＤ療法に対する良好な応答を示した個人は、リンパ性固有遺伝子スコア及び骨髄性固有遺伝子スコアの両方の有意な減少、ならびにそれに付随した微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアの増加を伴い、非常に動的な遺伝子発現を有した（図８Ｅ）。非応答者は、リンパ性固有遺伝子スコアの有意な減少を伴うが、骨髄性及び微量免疫型−線維性固有遺伝子スコアの変化が大きくばらついた、遺伝子発現のより鈍い変化を呈した（図８Ｅ）。
【０２７０】
まとめると、これらのデータは、骨髄性固有遺伝子スコアが、単独で、またはリンパ性固有遺伝子スコアと組み合わせて、ＤＭＡＲＤを含む処置の治療有効性の予測となる予測的バイオマーカーとしての役目を果たし得ることを示す。したがって、例えば、ＤＭＡＲＤを含む処置が有益である可能性のあるＲＡを有する個体を特定するために、ならびにＤＭＡＲＤを含む処置に対する応答を監視する上で、固有遺伝子スコアの評価を使用することができる。これらの結果はまた、ＤＭＡＲＤ療法にもかかわらず継続的な疾患活動性を有する個体における骨髄性遺伝子発現の継続する存在を示す。
【０２７１】
実施例４．血清中遺伝子発現レベルと滑膜病理との間の関連性
疾患の滑膜サブセットにおける過剰発現から仮定される循環血清バイオマーカー（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．１６（２）：Ｒ９０，２０１４）を、それらがＰＥＡＣコホートにおける疾患活動性の信頼のおける尺度としての役目を果たす可能性に関して評定した。
【０２７２】
血清バイオマーカーは滑膜の病態生理を反映する
ベースラインでの１１１人の個人由来の血清試料を、異好性抗体からの干渉を最小限に抑えるための試料希釈ブロッキング試薬（ｓａｍｐｌｅ  ｄｉｌｕｅｎｔ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ）を組み込んだカスタム化された電気化学発光アッセイを用いて、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ１）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１３（ＣＸＣＬ１３）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ３）のレベルに関して評定した。血清中ＣＸＣＬ１３は、ＤＡＳ２８スコア、疾患活動性の血清学的尺度及び超音波検査尺度、ならびに滑膜組織像を含む、包括的疾患メトリクスと相関していた（図９Ａ及び９Ｂ）。血清中ＭＭＰ−３もまた、急性期反応物質及びＤＡＳスコア、ならびに滑膜組織像との中程度であるがなおも有意な相関を示した（図９Ａ及び９Ｂ）。注目すべきことに、ＣＸＣＬ１３及びＭＭＰ３は両方とも、リンパ性病原型を有する個人において、その他の２つの病原型と比較して上昇していた（図９Ｃ及び９Ｄ）。対照的に、ｓＩＣＡＭ１及びＩＬ−８は、ＲＡ個体において上昇するという以前の報告にもかかわらず、圧痛関節スコア、急性期反応物質、自己抗体力価、及び圧痛関節スコア等の臨床指標との中程度のばらついた相関を呈した（図９Ａ及び９Ｂ）（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．１６（２）：Ｒ９０，２０１４、Ｃａｓｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ．１２（５）：Ｒ１９６，２０１０。
【０２７３】
要約すると、これらのデータは、ＲＡの血清中の、全てではないがいくつかの炎症性タンパク質の上昇が、滑膜炎及び臨床的疾患活動性と相関することを実証する。
【０２７４】
ＶＩ．他の実施形態
上述の発明は、明確な理解を目的として例示説明及び例を用いてある程度詳細に記載されたが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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