(57)【要約】  本技術は、ＡＳＫ１の阻害に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。特に、本化合物（例えば、本明細書で定義される式Ｉの化合物）および組成物は、とりわけ、例えば線維性疾患ならびに急性および慢性肝疾患を含む、ＡＳＫ１介在障害および病態を治療するために使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2021503475.tif 000096
の化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＮＲ３またはＯであり、
Ｘ２は、ＮＲ４またはＯであり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ５であり、
Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、置換または非置換のフェニル基または５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ２〜Ｃ３アルキレンもしくはアルケニレン基またはフェニレン基であり、
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキルである、
化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
2021503475.tif 000097
を有し、式中、
Ｘ４は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ１がＮＲ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２がＮＲ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮＲ３であり、Ｘ２がＮＲ４であり、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ２〜Ｃ３アルキレンもしくはアルケニレン基またはフェニレン基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＢ：
2021503475.tif 000098
を有する、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ４がＮである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ５がＣＲ７である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ６がＣＲ８である、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ７がＣＲ９である、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＣ：
2021503475.tif 000099
を有する、請求項１〜６もしくは８〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘ８がＣＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ９がＮである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１０がＮである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＤ：
2021503475.tif 000100
を有する、請求項１〜６もしくは８〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＥ、ＩＦまたはＩＧ：
2021503475.tif 000101
の化合物である、請求項１〜６もしくは８〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンズチアゾリル基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アールキル(arlkyl)）、Ｃ（Ｏ）（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（キノリル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（デカヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（イソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロイソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（３−アザスピロ［５，５］−ウンデカニル）、Ｃ（Ｏ）（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（アリール）、ＳＯ２（ピペリジニル）、ＳＯ２（モルホリニル）、アルキル、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルチオ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピランおよびピリジニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記アルキル基は示されている場合を除いて非置換であり、前記フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニル置換基は、それ自体、ハロ、ＯＨ、オキソ、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ＳＯ２（アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）およびモルホリニルから選択される１つ以上の二次置換基で置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）（置換または非置換のアルキル）、およびＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）ＮＨＣ（非置換アルキル）Ｃ（Ｏ）（非置換アルキル）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項２６】
ＡＳＫ１介在障害または病態を治療するための、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記障害または病態が、線維性疾患、急性および慢性肝疾患、腎臓疾患、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、心腎疾患、および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記障害または病態が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記障害または病態が肝線維症またはＮＡＳＨである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または有効量の請求項２５に記載の組成物を、ＡＳＫ１によって介在される疾患または障害に罹患している対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記障害または病態が、線維性疾患、急性および慢性肝疾患、腎臓疾患、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、心腎疾患、および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記障害または病態が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＡＳＫ１を有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物と接触させることによってＡＳＫ１を阻害する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年１１月１７日に提出された米国仮特許出願第６２／５８７，６１３号の利益と優先権を主張し、その開示全体は、いずれかのおよび全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本技術は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば、線維性疾患、急性および慢性肝疾患ならびに腎臓疾患を含む、ＡＳＫ１介在障害および病態を処置するために使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
ＡＳＫ１は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼファミリーのメンバーであり、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを活性化する。ＡＳＫ１は、細胞死の調節、サイトカイン応答、細胞分化および免疫調節に寄与し、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、癌、糖尿病、心血管疾患および神経変性疾患に関与することがわかっている。したがって、ＡＳＫ１阻害剤は、医薬用途にとって重要な化合物である。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、本技術は、式Ｉ：
2021503475.tif 000002
による化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＯまたはＮＲ３であり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ５であり、
Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、置換または非置換のフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ２〜Ｃ３アルキレンもしくはアルケニレン基またはフェニレン基であり、
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基である、
化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
いずれかの実施形態において、Ｙは、置換または非置換のピリジニル基である。
【０００５】
式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、式ＩＡ：
2021503475.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｘ４は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル基、および残りの変数（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２）は式Ｉで定義したとおりである、
化合物、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００６】
関連する態様において、本明細書に開示される実施形態のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【０００７】
別の態様において、医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は、有効量の、ＡＳＫ１介在障害または病態を治療するための本明細書に開示される化合物のいずれか１つを含む。
【０００８】
別の態様において、ＡＳＫ１介在障害または病態に罹患している対象に、有効量の、本明細書に開示される化合物のいずれか１つを投与する工程、または有効量の、本明細書に開示される化合物のいずれか１つを含む医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０００９】
別の態様において、ＡＳＫ１を有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか１つと接触させることによりＡＳＫ１を阻害する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ＡＳＫ１を阻害するための、ならびにＡＳＫ１介在障害および病態の治療のための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示される方法において有用な医薬組成物および薬剤に製剤化することができる。薬学的製剤および薬剤の調製における化合物の使用も提供される。
【００１１】
以下で定義されるように、以下の用語が全体を通して使用される。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素を記載する文脈において、（特に、後続の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の指示語などの単数形冠詞は、本明細書において別段の記載がないか、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を網羅するよう解釈されることになっている。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書において別段の記載がない限り、この範囲内に入る各別個の値に対して、個々に言及する簡便法として働くと意図されるに過ぎず、各別個の値は、本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法は全て、本明細書において別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるいずれかのおよび全ての例、または例示的な言語的表現（例えば、「など」）の使用は単に、実施形態をより良好に明らかにするよう意図されており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲に制限を与えるものではない。本明細書におけるいかなる言語的表現も、請求されていないあらゆる要素を不可欠なものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」は当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変化するだろう。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約（ａｂｏｕｔ）」はその特定の用語のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００１４】
一般に、水素およびＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されている場合、重水素およびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかになるであろう。
【００１５】
一般に、「置換されている」は、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換されている基は、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、二重または三重結合を含む１つ以上の結合によってヘテロ原子に置き換えられている基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換されている基は、１つ以上の置換基で置換されている。いずれかの実施形態において、置換基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン類（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ヒドロキシル類；アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル類（オキソ）；カルボキシレート類；エステル類；ウレタン類；オキシム類；ヒドロキシルアミン類；アルコキシアミン類；アラルコキシアミン類；チオール類；スルフィド類；スルホキシド類；スルホン類；スルホニル類；スルホンアミド類；アミン類；Ｎ−オキシド類；ヒドラジン類；ヒドラジド類；ヒドラゾン類；アジド類；アミド類；アミン類；尿素類；アミジン類；グアニジン類；エナミン類；イミド類；イソシアネート類；イソチオシアネート類；シアネート類；チオシアネート類；イミン類；ニトロ基類；ニトリル類（例えば、ＣＮ）などが挙げられる。
【００１６】
置換されているシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基などの置換されている環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および環系も含まれる。したがって、置換されているシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はまた、以下で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよい。
【００１７】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、またはいずれかの実施形態において、１〜８、１〜６、もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐状アルキル基の例には、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換されているアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどを含む。
【００１８】
シクロアルキル基には、環（複数可）に３〜１２個の炭素原子、またはいずれかの実施形態において、３〜１０、３〜８、もしくは３〜４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アルキル基が含まれる。例示的な単環式シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いずれかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有するが、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７個の範囲である。二環式および三環式環系には、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどの架橋シクロアルキル基および縮合環の両方が含まれる。置換されているシクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換されているシクロアルキル基には、上記で定義した直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換されているシクロアルキル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されていてもよい、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基であってもよい。
【００１９】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いずれかの実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、および典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。置換されているシクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分およびシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されているシクロアルキルアルキル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい。
【００２０】
アルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいずれかの実施形態において、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いずれかの実施形態において、アルケニル基は、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれる。代表的な置換されているアルケニル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい。
【００２１】
アルキニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいずれかの実施形態において、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いずれかの実施形態において、アルキニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。代表的な置換されているアルキニル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい。
【００２２】
アリール基は、６〜１４個の炭素を有し、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基には、単環式、二環式、および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いずれかの実施形態において、アリール基は、基の環部分に６〜１２個の炭素原子を含むか、または６〜１０個の炭素原子さえ含む。いずれかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換されているアリール基と呼ばれる。代表的な置換されているアリール基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよい。例えば、一置換されているアリール基には、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されていてもよい、二、三、四、五、もしくは六置換されているフェニル基またはナフチル基が含まれる。
【００２３】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したアリール基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。本技術のアラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、またはいずれかの実施形態において、７〜１４個の炭素原子、またはさらには７〜１０個の炭素原子を含む。置換されているアラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分およびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基には、限定されないが、ベンジルおよびフェネチル基、および４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。代表的な置換されているアラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２４】
ヘテロシクリル基には、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３個以上の環員を含む非芳香族炭素含有環化合物が含まれ、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いずれかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。いずれかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環を含むが、他のこのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニル基などの芳香族、部分不飽和、および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句には、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれる。しかしながら、この語句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。むしろ、これらは、「置換されているヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾロニル（１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルを含む）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジアニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されていてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの様々な置換基で二、三、四、五、もしくは六置換されている、または二置換されている、ピリジルまたはモルホリニル基であってもよい。代表的な置換されているヘテロシクリル基は、一置換されていてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが二、三、四、五、もしくは六置換されているピリジルまたはモルホリニル基であってもよく、または、上記に列記された置換基などの様々な置換基で二置換されていてもよい。
【００２５】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族炭素含有環化合物であり、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロアリール基には、インドリル基などの全ての環が芳香族である縮合環化合物が含まれ、２，３−ジヒドロインドリル基などの環の１つのみが芳香族である縮合環化合物が含まれる。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基は含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換されているヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換されているヘテロアリール基は、上記に列記された置換基などの様々な置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２６】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分およびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、限定されないが、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリルアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２７】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられた、上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分およびヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されているヘテロアラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２８】
本技術の化合物内の２つ以上の結合点を有する（すなわち、二価、三価、または多価）本明細書に記載の基は、接尾辞「エン」の使用により示される。例えば、二価のアルキル基はアルキレン基であり、二価のアリール基はアリーレン基であり、二価のヘテロアリール基はヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一付着点を有する置換基は、「エン（ｅｎｅ）」表示を用いて言及されていない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンと呼ばれない。
【００２９】
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義した置換もしくは非置換のアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。線状アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分岐状アルコキシ基の例には、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。代表的な置換されているアルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含む−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３１】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換もしくは非置換のアリール基、およびアルキルの酸素原子に結合した置換もしくは非置換のアラルキル基を指す。例には、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的な置換されているアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ７０および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義される置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｇは、カルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は、当業者に周知である。本明細書に記載される手順を使用して付加または除去することができるカルボキシレート基機能の保護基の広範なリストは、本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりその全体ならびにいずれかのおよび全ての目的のために本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に見出すことができる。
【００３４】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基が含まれる。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いずれかの実施形態において、アミドは−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態において、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００３５】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００３６】
ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｒ７３は、Ｈであってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いずれかの実施形態において、アミンは、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。いずれかの他の実施形態において、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００３８】
「スルホンアミド」という用語には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基が含まれる。Ｒ７８およびＲ７９は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。本明細書のいずれかの実施形態において、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
【００３９】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を指し、「スルフィド」は−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、各々独立して、本明細書で定義される置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いずれかの実施形態において、スルフィドは、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４０】
置換基に関しては、「尿素」という用語は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４１】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義されている置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４２】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、およびＲ９３は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４３】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、およびＲ９７は、各々独立して、水素、本明細書で定義される置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４４】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いずれかの実施形態において、ハロゲンはフッ素である。いずれかの実施形態において、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４５】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指し得る。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ−ＣＨ２−などのヒドロキシル置換アルキル基である。
【００４６】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、Ｒ９８およびＲ９９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
「イミン」という用語は、−ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および−Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、Ｒ１００およびＲ１０１は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基であり、但し、Ｒ１００およびＲ１０１は両方同時に水素ではない。
【００４８】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３を指す。
【００５１】
「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００５２】
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、−Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正に帯電しているため、典型的には、ハロゲンアニオンなどの会合アニオンを有する。
【００５３】
「イソシアノ」という用語は、−ＮＣを指す。
【００５４】
「イソチオシアノ」という用語は、−ＮＣＳを指す。
【００５５】
本明細書で使用される「選択的に阻害する」という語句は当業者に理解され、語句が使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない語句の使用がある場合、語句が使用される文脈を考慮すると、その語句は、少なくとも特定の作用機序を介して作用する化合物を指し、当該化合物が他の受容体よりも特定の受容体、例えば他のキナーゼよりもＡＳＫ１、を標的とするため、より少ないオフターゲット効果をもたらす。この語句は、本明細書で述べるようにさらに修正することができる。
【００５６】
当業者には理解されるように、いずれかのおよび全ての目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせをも包含する。列記されたいずれの範囲は、十分に説明されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で述べられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者であれば理解するであろうが、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「を超える（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語的表現は列挙された数字を含み、上で述べられるようにその後部分範囲に分解され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個々の構成員を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する群は、１、２、または３個の原子を有する群を指す。同様に、１〜５個の原子を有する群は、１、２、３、４、または５個の原子を有する群などを指す。
【００５７】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましくない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性ではなく、生物学的利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）で形成され得る。本技術の化合物が、例えばカルボン酸基などの酸性基を有する場合、アルカリおよび土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）などの金属、アンモニア、または有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基または遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ適切な酸または塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００５８】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲内の式の図面は、可能な互変異性体、立体配座異性体、立体化学体、または幾何異性体のうちの１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載の有用性の１つ以上を有する化合物のあらゆる互変異性体、立体配座異性体、立体化学および／または幾何異性体、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
【００５９】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかによって異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンは、プロトン性有機溶液中に次の異性体を示してもよく、互いに互変異性体とも呼ばれる。
2021503475.tif 000004
【００６０】
構造式による化合物の表現に限界があるため、本明細書に記載の化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性体を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
【００６１】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が含まれる。したがって、本技術で使用される化合物には、説明から明らかなように、いずれかまたは全ての不斉原子において濃縮または分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体は全て本技術の範囲内である。
【００６２】
一態様では、本技術は、ＡＳＫ１を阻害するピリジンおよび他の複素環およびそのような化合物を製造するための中間体を含む尿素誘導体（置換尿素、チオ尿素、ウレタン、グアニジンなどを含む）を提供する。化合物には、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本技術の化合物のいくつかの態様または実施形態において、式Ｉ：
2021503475.tif 000005
の化合物であって、式中、
Ｘ１が、ＯまたはＮＲ３であり、
Ｘ２が、ＯまたはＮＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ５であり、
Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は独立してＣＨまたはＮであり、
Ｙは、置換または非置換のフェニル基または５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ２〜Ｃ３アルキレンもしくはアルケニレン基またはフェニレン基である、
化合物、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、Ｙは、置換または非置換の５員ヘテロアリール基である。いずれかの他の実施形態において、Ｙは、置換または非置換のフェニルまたは６員ヘテロアリール基である。式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、Ｙは置換または非置換ピリジニル基である。他の実施形態において、Ｙは非置換のピリジニル基である。
【００６５】
式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、化合物は式ＩＡ：
2021503475.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ４は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または置換または非置換のアルキル、シクロアルキル基であり、残りの変数（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２）は式Ｉで定義したとおりである。
【００６６】
本化合物のいずれかの実施形態において、Ｘ１はＮＲ３でよい。他の実施形態において、Ｘ１はＯでよい。他の実施形態において、Ｘ２はＮＲ４でよい。ある実施形態において、Ｘ２はＯでよい。いずれかの実施形態において、Ｘ３はＯでよい。他の実施形態において、Ｘ３はＳでよい。さらに他の実施形態において、それはＮＨまたはＮＯＲ５でよい。いずれかの実施形態において、Ｘ１はＮＲ３でよく、Ｘ２はＮＲ４でよく、Ｘ３はＯでよく、そして化合物は式ＩＢ：
2021503475.tif 000007
の尿素またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
本化合物のいずれかの実施形態において、尿素誘導体は、複素環またはフェニル基を含む。例えば、式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、Ｘ４はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ４はＣＲ６でよい。あるこのような実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチルである。いずれかの実施形態において、Ｘ５はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ５はＣＲ７でよい。あるこのような実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチルである。いずれかの実施形態において、Ｘ６はＮでよい。他のいずれかの実施形態において、Ｘ６はＣＲ８でよい。あるこのような実施形態において、Ｒ８は、Ｈまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばＡはメチルでよい。いずれかの実施形態において、Ｘ７はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ７はＣＲ９でよい。あるこのような実施形態において、Ｒ９は、Ｈまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばＡはメチルでよい。特定の実施形態において、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣＲ７であり、Ｘ６はＣＲ８であり、Ｘ７はＣＲ９である。このようなある実施形態において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全てＨであり、化合物は式ＩＣ：
2021503475.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
本化合物のいずれかの実施形態において、Ｘ８はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ８はＣＨでよい。いずれかの実施形態において、Ｘ９はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ９はＣＨでよい。いずれかの実施形態において、Ｘ１０はＮでよい。他の実施形態において、Ｘ１０はＣＨでよい。特定の実施形態において、Ｘ８はＣＨであり、Ｘ９はＮであり、Ｘ１０はＮであり、化合物は式ＩＤ：
2021503475.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００６９】
いずれかの実施形態において、化合物は、式ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧ：
2021503475.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩でもよい。Ｒ１およびＲ２は、本明細書に開示されるいずれかの実施形態におけるように定義され得る。
【００７０】
本化合物（式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物のいずれかを含むがこれらに限定されない）は、本明細書で定義されるような様々なＲ１基を含んでもよい。いずれかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンズチアゾリル基であり得る。いずれかの実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはオキサゾリル基である。いずれかの実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである。いずれかの実施形態において、前述の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アールキル(arlkyl)）、Ｃ（Ｏ）（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（キノリル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（デカヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（イソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロイソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（３−アザスピロ［５，５］−ウンデカニル）、Ｃ（Ｏ）（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（アリール）、ＳＯ２（ピペリジニル）、ＳＯ２（モルホリニル）、アルキル、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルチオ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラン、およびピリジニルからなる群から選択されてもよく、アルキル基は指定されている場合を除いて非置換であり、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニル置換基はそれ自体、ハロ、ＯＨ、オキソ、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ＳＯ２（アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、およびモルホリニルから選択される１個以上の二次置換基で置換されていてもよい。いずれかの実施形態において、前述の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アラルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）（アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アールキル）、Ｃ（Ｏ）（アルケニル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、チオアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジ���ル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびピリジニルからなる群から選択されてもよく、アルキル基は指定されている場合を除いて非置換である。あるそのような実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。いずれかの実施形態において、前述の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、Ｃ（Ｏ）（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（キノリル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（デカヒドロキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（イソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロイソキノリニル）、Ｃ（Ｏ）（３−アザスピロ［５，５］−ウンデカニル）、Ｃ（Ｏ）（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（アリール）、ＳＯ２（ピペリジニル）、ＳＯ２（モルホリニル）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルチオ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラン、およびピリジニルからなる群から選択されてもよく、アルキル基は指定されている場合を除いて非置換であり、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニル基はそれ自体、Ｆ、ＯＨ、オキソ、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロプロピル、フェニル、ＳＯ２（非置換アルキル）、Ｃ（Ｏ）（非置換アルキル）、およびモルホリニルから選択される１個以上の二次置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
本化合物のいずれかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）（置換または非置換のアルキル）、およびＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）ＮＨＣ（非置換アルキル）Ｃ（Ｏ）（非置換アルキル）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基でもよい。いずれかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基は、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
いずれかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基である。いずれかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。いずれかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は両方ともＨである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ２〜Ｃ３アルキレンもしくはアルケニレン基またはフェニレン基である。
【００７３】
いずれかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはアルケニル基である。他の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【００７４】
本技術の態様において、本明細書に開示される化合物（式（Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤ）の態様および実施形態のいずれか１つと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物が提供される。関連する態様において、ＡＳＫ１介在障害または病態を治療するための、有効量の式ＩおよびＩＡ〜ＩＤの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。ＡＳＫ１介在障害または病態は、肝線維症、肺線維症、腎線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む急性および慢性肝疾患、腎疾患、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、心腎疾患、および神経変性疾患などの線維性疾患であり得る。例えば、障害または病態は肝線維症またはＮＡＳＨであり得る。
【００７５】
さらに関連する態様において、ＡＳＫ１介在障害または病態に罹患している対象に、有効量の、本化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を投与する工程、または、有効量の、本化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。ＡＳＫ１介在障害または病態は、ＡＳＫ１介在障害または病態が、肝線維症、肺線維症、腎線維症およびＩＰＦを含む線維性疾患、ＮＡＳＨを含む急性および慢性肝疾患、腎臓疾患、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、心腎疾患、および神経変性疾患などの線維性疾患であり得る。例えば、障害または病態は肝線維症またはＮＡＳＨであり得る。
【００７６】
「有効量」とは、所望の効果を生み出すのに必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の１例には、限定されないが、肝線維症またはＮＡＳＨの治療を含む治療（医薬）用途に許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量が含まれる。有効量の別の例には、肝線維症またはＮＡＳＨに関連する症状を緩和または軽減することができる量または投薬量が含まれる。化合物の有効量は、ＡＳＫ１を選択的に阻害することができる。本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象はヒトであり、好ましくは、ＡＳＫ１介在障害または病態に罹患している、または罹患していると疑われるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用され得る。
【００７７】
さらに別の態様では、本技術は、限定されないが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物を含む、本明細書に記載される有効量の任意の化合物とＡＳＫ１とを接触させることによりＡＳＫ１を阻害する方法を提供する。いずれかの実施形態において、方法は、インビトロでＡＳＫ１を阻害する工程を含む。
【００７８】
したがって、本技術は、本明細書に開示される化合物（例えば、式ＩおよびＩＡ〜ＩＤの化合物）のいずれか、および薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤を含む、医薬組成物および医薬を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療において使用され得る。そのような組成物および医薬は、治療上有効量の、限定されないが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物を含む本明細書に記載の任意の化合物を含む。医薬組成物は、単位剤形で包装することができる。
【００７９】
医薬組成物および医薬は、ＡＳＫ１に関連するまたはそれによって介在された障害または病態を予防および治療するために、本技術の１つ以上の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物および組成物は、限定するものではないが、肝線維症、肺線維症、腎線維症およびＩＰＦを含む線維性疾患、ＮＡＳＨ、腎病疾患、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、心腎疾患および神経変性疾患を含む急性および慢性肝疾患を含む様々な障害および病態を予防または治療する製剤および薬剤を調製するために使用され得る。そのような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液の形態でもよい。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、膣投与による、または埋め込みリザーバを介した、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与には、限定されないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。以下の剤形は、例として与えられ、本技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８０】
経口、口腔、および舌下投与の場合、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加剤などの少なくとも１つの添加剤と混合することにより調製することができる。適切な添加物は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、またはグリセリドである。任意に、経口剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロール、もしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味料、または芳香剤など、投与を補助する他の成分を含むことができる。錠剤および丸薬は、当該分野で既知の適切なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００８１】
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含んでよい薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態でもよい。薬学的製剤および薬剤は、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの無菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。経口または非経口投与のために、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してもよい。
【００８２】
上記のように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油には、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油が含まれる。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含んでもよい。懸濁製剤は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコールを含んでもよい。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用してもよい。
【００８３】
注射可能な剤形は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤で調製される溶液相または懸濁液の形態であり得る。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として用いてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドを含む不揮発性である。
【００８４】
注射の場合、薬学的製剤および／または薬剤は、上述の適切な溶液で再構成するのに適した粉末でもよい。これらの例には、限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。注射の場合、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせを任意選択で含んでもよい。
【００８５】
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入により肺に投与することができる。吸入に適した薬学的製剤には、任意の適切な溶媒と、限定されないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせなどの任意の他の化合物と、を含む、溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件によって異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤において）エアロゾルは、典型的には、吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
【００８６】
本技術の化合物の局所（口腔および舌下を含む）または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて任意の防腐剤または緩衝剤と混合することができる。粉末およびスプレーは、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤で調製され得る。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含んでもよい。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本技術の化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供する（例えば、経皮パッチの一部として）か、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【００８７】
上述の代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に既知であり、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用性、速放性、長時間作用性、および持続放出性であるように設計され得る。したがって、薬学的製剤は、制御放出用または徐放用に製剤化することもできる。
【００８９】
本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含んでよいか、あるいは長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与されてもよい。したがって、薬学的製剤および薬剤は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され、デポー注射またはステントなどの移植片として筋肉内または皮下に埋め込まれてもよい。そのような移植片は、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を用いる場合がある。
【００９０】
特定の投与量は、対象の疾患の病態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整することができる。有効量を含む上記の剤形のいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
【００９１】
当業者は、例えば、（メタボリックシンドロームおよび／または肥満の場合）血漿の上昇、または白血球数の上昇、または肝臓のコレステロールもしくはトリグリセリド、または疾患状態の進行が低減または停止するまで、単純に本技術の化合物を増加量で患者に投与することにより、有効量を容易に決定することができる。メタボリックシンドロームおよび／または肥満の場合、疾患状態の進行は、記載されるように、インビボイメージングを使用して、または患者から組織試料を採取し、その中の目的の標的を観察することにより評価することができる。
【００９２】
本技術の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な成人の場合、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は、当業者により適切と考えられるように異なり得るか、または調整され得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療される病態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【００９３】
本技術による治療の治療効果を決定するために、様々なアッセイおよびモデルシステムを容易に用いることができる。
【００９４】
本技術の組成物および方法の有効性は、例えば、血流中のトリグリセリドの減少など、高脂血症の症状の減少によっても示され得る。本技術の組成物および方法の有効性は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の徴候および症状の減少によっても示され得る。
【００９５】
本明細書に記載の示される病態の各々について、試験対象は、プラセボ治療を受けた対象または他の適切な対照対象と比較して、対象の障害によって引き起こされた、またはそれに関連する１つ以上の症状（複数可）において、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５〜９０％、または９５％以上の減少を示す。
【００９６】
本技術の化合物はまた、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の治療に有用であり得る他の従来の治療薬とともに患者に投与することもできる。投与には、経口投与、非経口投与、または経鼻投与が含まれ得る。これらの実施形態のいずれにおいても、投与には、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、または筋肉内注射が含まれ得る。これらの実施形態のいずれにおいても、投与には経口投与が含まれ得る。本技術の方法は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の治療に潜在的に有効であり得る量の従来の治療薬を、連続的に、または本技術の１つ以上の化合物と組み合わせてのいずれかで投与する工程も含んでもよい。
【００９７】
一態様では、本技術の化合物は、治療用途に適した量または投与量で患者に投与される。一般に、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変化するだろう。そのような考慮事項には、例えば、年齢、プロトコル、病態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮事項に基づく例示的な単位投与量はまた、当業者によって調整または修正され得る。例えば、本技術の化合物を含む患者の単位投与量は、１×１０−４ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０−３ｇ／ｋｇ〜１．０ｇ／ｋｇで変化し得る。本技術の化合物の投与量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変化し得る。
【００９８】
「会合」および／または「結合」という用語は、例えば、本技術の化合物と目的の標的との間の化学的または物理的相互作用を意味し得る。会合または相互作用の例には、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、および複合体が含まれる。また、各々は様々な化学的または物理的相互作用を説明するために使用することができるため、会合は一般に「結合」または「親和性」を指す場合がある。結合または親和性の測定も、当業者には日常的である。例えば、本技術の化合物は、目的の標的または前駆体、その部分、断片、およびペプチド、ならびに／またはそれらの沈着物に結合またはそれらと相互作用することができる。
【００９９】
本技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、ラセミ混合物、またはその互変異性体の調製または使用により、本技術の利点を示し、当業者をさらに補助するために、本明細書において実施例が提供される。本技術の好ましい態様をより完全に示すために、本明細書において実施例も提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本技術の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例は、上記の本技術の変形形態、態様または態様（複数可）のいずれかを含むか組み込むことができる。上記の変形、態様または態様（複数可）は、各々、本技術のいずれかまたは全ての他の変形、態様または態様（複数可）をさらに含むか、または組み込むこともできる。
【実施例】
【０１００】
略語一覧
ACN    アセトニトリル
AcOH    酢酸
Ad2PBu    ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン
t-Bu    tert-ブチル
CDI    1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM    ジクロロメタン
DIAD    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF    ジメチルホルムアミド
DMA    ジメチルアセトアミド
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
DMP    tert-2,2-ジメトキシプロパン
DMSO    ジメチルスルホキシド
EDC    3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
Et    エチル
HATU    (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)
LAH    水酸化アルミニウムリチウム
Me    メチル
MeCN    アセトニトリル
NCS    N-クロロスクシンイミド
PCC    ピリジニウムクロロクロメート
Pd2(dba)3    トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2    [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
PE    石油エーテル
Ph    フェニル
Py    ピリジン
Ruphos    2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル
STAB    トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム
TEA    トリエチルアミン
TFA    トリフルオロ酢酸
TFAA    トリフルオロ酢酸無水物
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
TMS    トリメチルシリル
TsOH    p-トルエンスルホン酸
キサントホス    4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１０１】
実施例１：化合物Ｉ−００１の合成：
2021503475.tif 000011
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−００１）：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で数分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のピリジン（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および５−メチルピリジン−２−アミン（１１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色の固体として１９．７ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ）、５．４４−５．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０２】
実施例２：化合物Ｉ−００２の合成：
2021503475.tif 000012
（Ｒ）−１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素（化合物２ａ）：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、フェニルカルボノクロリデート（２．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴下した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、当該混合物に、ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のピリジン（２．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および６−｛４−［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン（２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で滴下した。得られた混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１．５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．２。
【０１０３】
１−（６−｛４−［（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−３−［４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］尿素（化合物２ｂ）：ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２ａ（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸（４８．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（８８．０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．３。
【０１０４】
３−［４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−（６−｛４−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−００２）：ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の化合物２ｂ（８８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３４％Ｂから５８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３２分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（８ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
実施例３：化合物Ｉ−００３の合成：
2021503475.tif 000013
６−［４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（化合物３ａ）：ＡＣＮ（４４ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（６−アミノピコリノイル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミド（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ３ＣＯＯＨ（１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次に、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に９５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１４／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（１．２ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
【０１０６】
３−（ピリジン−２−イル）−１−［６−［４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］尿素（化合物Ｉ−００３）：ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（４４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７５．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（９４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で混合物に滴下した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、当該混合物に、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のピリジン（７５．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および化合物３ａ（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で滴下した。得られた混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。得られた混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９３／７、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７３分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（５３．７ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例４：化合物Ｉ−００４の合成：
2021503475.tif 000014
Ｎ−（２−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物Ｉ−００４）：ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物Ｉ−１７７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびベンズアミド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２６％Ｂから４９％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．８２分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（２２．１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．４９（ｍ，４Ｈ）、５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０８】
実施例５：化合物Ｉ−００５の合成：
2021503475.tif 000015
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−０９５）：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ−１８１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（５８．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（１００．０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
【０１０９】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−００５）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物Ｉ−０９５（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（５．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（１０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７％で１６％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２３分を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（１１．２ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．４２−５．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１０】
実施例６：化合物Ｉ−００６の合成：
2021503475.tif 000016
２−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）イソニコチン酸メチル（化合物６ａ）：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のフェニルカルボノクロリデート（１．０３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５２６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の２−アミノイソニコチン酸メチル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、当該混合物に、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のピリジン（５２６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（６６８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で混合物に滴下した。得られた混合物を、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（３２ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２。
【０１１１】
２−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）イソニコチン酸（化合物Ｉ−２０２）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６ａ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（６７．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で６に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（７／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
【０１１２】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−００６）：ＤＭＦ（３ｍＬ）の化合物Ｉ−２０２（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１．７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌを添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１４％Ｂから３０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．８５分での分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（１０．６ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．４８−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７９および４．５２（ｓ，合計２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１３】
実施例７：化合物Ｉ−００７の合成：
2021503475.tif 000017
（Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２、４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素（化合物Ｉ−００７）：ＤＭＦ（３ｍＬ）の（Ｒ）−２−（３−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（５８．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２１％Ｂから３８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１０．２７分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（４．８ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
実施例８：化合物Ｉ−００８の合成：
2021503475.tif 000018
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物８ａ）：ＨＯＡｃ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（６−（（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（２．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９５℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（５０％）で８に調整し、次に真空下で濃縮した。残渣を、５〜５０％のＨ２Ｏ中ＡＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（４７０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝２１８．１
【０１１５】
メチル２−（［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−４−カルボン酸メチル（化合物８ｂ）：ピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびフェニルカルボノクロリデート（５０７．０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、化合物６ａ（４７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝３９６．２
【０１１６】
２−（［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−４−カルボン酸（化合物８ｃ）：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２／２／２ｍＬ）中の化合物８ｂ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で６に調整し、真空下で濃縮した。固体を収集し、乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物（２６０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝３８２。
【０１１７】
３−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］尿素（化合物Ｉ−００８）：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物８ｃ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４５．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８８．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で０．５時間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２１％Ｂから４４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（７７．９ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝４４９．２；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１１８】
実施例９：化合物Ｉ−００９の合成：
2021503475.tif 000019
メチル−６−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ニコチン酸（化合物９ａ）：ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のメチル６−アミノニコチン酸塩（７６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で混合物に滴下した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、当該混合物に、ピリジン（８０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および６−［４−（プロパン−２−ｙｌ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。得られた混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。得られた混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９３／７、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（２５ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１
【０１１９】
６−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ニコチンアミド（化合物Ｉ−００９）：化合物９ａ（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１４％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：４．７３、６．５３分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（８．５ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２０】
実施例１０：化合物Ｉ−０１０の合成：
2021503475.tif 000020
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［［クロロ（フェノキシ）ホスホリル］アミノ］プロパノエート（化合物１０ａ）：ＤＣＭ（５５ｍＬ）中のフェニルクロロホスホノクロリデート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−アミノプロパノエート（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を−７８℃、Ｎ２下で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で２．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、次いで濾過した。濾液を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（１．２ｇ、２６％）を得た。
【０１２１】
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（［フェノキシ［（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロポキシ］ホスホリル］アミノ）−プロパノエート（化合物Ｉ−０１０）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ−１１０（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ））および化合物１０ａ（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、−４０℃、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（６．１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、１．７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を、−４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次にＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（２７２ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９  ａｎｄ  ８．８１（ｓ，ｔｏｔａｌ  １Ｈ）、８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６−６．９５（ｍ，６Ｈ）、６．１０−５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７６−５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ，９Ｈ）。
【０１２２】
実施例１１：化合物Ｉ−０１１の合成：
2021503475.tif 000021
ジベンジルホスホロクロリデート（化合物１１ａ）：トルエン（５０ｍＬ）中のジベンジルホスホネート（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（１．８ｇ、５５％）を得た。
【０１２３】
ジベンジル（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロピルホスフェート（化合物１１ｂ）：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１１ａ（１．８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）と化合物Ｉ−１１０（４６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（６．０ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ，１．７ｍｏｌ／Ｌ）を−４０℃、Ｎ２下で滴下した。混合物を−４０℃〜室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．３
【０１２４】
［（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロポキシ］ホスホン酸（化合物Ｉ−０１１）：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、ウェット）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．５７分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（１４．１ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．０３−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０１２５】
実施例１２：化合物Ｉ−０１２の合成：
2021503475.tif 000022
（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロピルアセテート（化合物Ｉ−０１２）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｉ−１１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８８．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化アセチル（５２．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％  ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから５６％Ｂまで７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５３分での分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（４２．４ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
実施例１３：化合物Ｉ−０１３の合成：
2021503475.tif 000023
（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロピル（２Ｓ）−２−（［［［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）−３−メチルブタノエート（化合物１３ａ）：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物Ｉ−１１０（３９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−（［［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）−３−メチルブタン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＥＤＣ（２７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７２．３。
【０１２７】
（２Ｒ）−２−［３−［６−（［［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル］アミノ）ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］プロピル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート（化合物Ｉ−０１３）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１３ａ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（８２．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１９％Ｂから３９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．８２分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（３１．６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．８０−５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ，１２Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例１４：化合物Ｉ−０１４の合成：
2021503475.tif 000024
１−［４−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−イル］−３−［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］尿素（化合物１４ａ）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（８．７ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。次に、化合物Ｉ−１８７（４．８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（６．０ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
【０１２９】
２−［（［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］カルバモイル）アミノ］ピリジン−４−スルホニルクロリド（化合物１４ｂ）：ＡｃＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物１４ａ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１。
【０１３０】
１−［４−（フェニルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］尿素（化合物Ｉ−０１４）：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１４ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０％で２４％Ｂから３４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１０．７３分での分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（９．５ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ）、５．４３−５．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３１】
実施例１５：化合物Ｉ−０１５の合成：
2021503475.tif 000025
３−（４−ベンゼンスルホンアミドピリジン−２−イル）−１−［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］尿素（化合物Ｉ−０１５）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１７７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンスルホンアミド（４６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％  ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１８％Ｂから４８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．７７分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（６．８ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３２】
実施例１６：化合物Ｉ−０１６〜Ｉ−２１８の合成：
上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
実施例１７：化合物ＩＩ−０１の合成：
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ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−メチルフェニルカルバメート（化合物１６ａ）：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、無色の油として３００ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１。
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−メチルフェニル（メチル）カルバメート（化合物１６ｂ）：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１６ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１８９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を添加して反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１７：８３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、淡黄色の固体として７０ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１。
【０１３６】
２−フルオロ−Ｎ、４−ジメチルアニリン（化合物１６ｃ）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１６ｂ（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ、４Ｍ）溶液を添加した。混合溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として６０ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．１。
【０１３７】
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（化合物ＩＩ−０１）：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合溶液を室温で一晩撹拌し、次にピリジン（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および化合物１６ｃ（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色の固体として５ｍｇ（３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３８】
実施例１８：化合物ＩＩＩ−０１の合成：
2021503475.tif 000076
２−フルオロ−１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（化合物１７ａ）：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、トリホスゲン（２３８ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた水相を、分離後、ＤＣＭで数回抽出した。得られた有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。これにより、黄色がかった油として２４０ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．０。
【０１３９】
３−（２，２−ジメトキシエチル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（化合物１７ｂ）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１７ａ（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３２：６８）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色の固体として１５０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０１４０】
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１７ｃ）：ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１７ｂ（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８８：１２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色の固体として７０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１。
【０１４１】
３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＩＩ−０１）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１７ｃ（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、水および生理食塩水で洗浄した。得られた混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７：９３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。得られた粗製物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４２：５８）を用いたＣ１８カラムにより精製した。これにより、白色の固体として６．０ｍｇ（４％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．０６（ｍ，５Ｈ）、５．４３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０１４２】
実施例１９：化合物ＩＩＩ−０２の合成：
2021503475.tif 000077
（６−ブロモピリジン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１８ａ）：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４２２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．２。
【０１４３】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物１８ｂ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（９４．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７３１．８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
【０１４４】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＩＩ−０２）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１８ｂ（８０．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１８ａ（８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで濾過した。固体を収集し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９．９ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，１２Ｈ）。
【０１４５】
実施例２０：化合物ＩＩＩ−０３の合成：
2021503475.tif 000078
４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（化合物１９ａ）：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１。
【０１４６】
５−モルホリノピリジン−２−アミン（化合物１９ｂ）：メタノール（３０ｍＬ）中の化合物１９ａ（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）とＦｅ（３．２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として表題化合物（２．５ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．１。
【０１４７】
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）尿素（化合物１９ｃ）：ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物１９ｂ（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６７．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、フェニルカルボノクロリデート（２．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で混合物に滴下した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（１．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、混合物に−２０℃で滴下した。得られた混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２。
【０１４８】
３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物１９ｄ）：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１９ｃ（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（４８７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（４００ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１。
【０１４９】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−ｏｎｅ（化合物ＩＩＩ−０３）：化合物１９ｄ（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（３２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で２３％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．７５分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体として表題化合物（３６．７ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４−５．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５０】
実施例２１：化合物ＩＩＩ−０４の合成：
2021503475.tif 000079
フェニル６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イルカーバメート（化合物２０ａ）：６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、フェニルカルボノクロリデート（４６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（７００ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２。
【０１５１】
３−（２，２−ジメトキシエチル）−１−［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］尿素（化合物２０ｂ）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２０ａ（１．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（４．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１
【０１５２】
１−［６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物２０ｃ）：化合物２０ｂ（５００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２ｍＬ、２．５Ｍ）溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でｐＨ８に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、０〜１００％のＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（２２０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２０ｄ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２０ｃ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン）−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３。ＣＨＣｌ３（３８．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２。
【０１５４】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＩＩ−０４）：化合物２０ｄ（２５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。残渣を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１４％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１０．２５分での分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（９．７ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５５】
実施例２２：化合物ＩＩＩ−０５〜ＩＩＩ−１０の合成：
上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０１５６】
【表２】
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2021503475.tif 000081
【０１５７】
実施例２３：化合物ＩＶ−０１の合成：
2021503475.tif 000082
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ベンゼンアミン（化合物２１ａ）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をバッチ法で添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３ｍＬを加えることにより、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで数回抽出した。得られた有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２５：７５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、黄色の固体として２００ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１。
【０１５８】
Ｎ１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（化合物２１ｂ）：エタノール（５ｍＬ）中の化合物２１ａ（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）、鉄粉（９０７ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、さらに真空下で乾燥させた。これにより、黄色の固体として３００ｍｇ（９８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１。
【０１５９】
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２１ｃ）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２１ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、水および生理食塩水で連続して洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９１：９）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、黄色の固体として８０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０。
【０１６０】
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＶ−０１）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２１ｃ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色の固体として１７．７ｍｇ（１７％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．５４−５．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６１】
実施例２４：化合物Ｖ−０１の合成：
2021503475.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２２ａ）：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および４Ａ  ＭＳ（５．０ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物（５００ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２２ｂ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物２２ａ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾリジン−２−オン（７５７ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５０．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（２００ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．２。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物２２ｃ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２２ｂ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（１９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．３。
【０１６４】
１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（化合物Ｖ−０１）：化合物２２ｃ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−ｐｈｅｎｙ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１３％Ｂから４２％Ｂまで７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．７２分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（１５．９ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例２５：化合物Ｖ−０２〜Ｖ−２７の合成：
上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
実施例２６：化合物ＶＩ−０１の合成：
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１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）チオ尿素（化合物ＶＩ−０１）：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＳＣＣｌ２（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、−５０℃で混合物に滴下した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。次に、当該混合物に、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のピリジン（３２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および６−［４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（４０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、−５０℃で滴下した。得られた混合物を、−５０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％  ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２７％Ｂから４４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（２１．０ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １４．３４（ｓ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６８】
実施例２７：化合物の生物活性
アッセイプロトコル
試薬：組換えヒトＡＳＫ１キナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．から購入した。ＨＴＲＦ−ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＳＴＫ  Ｓ３キットは、Ｃｉｓｂｉｏ（ベッドフォード、マサチューセッツ州）から購入した。他の全ての試薬は、市販されている最高グレードのものであった。
【０１６９】
アッセイ：アッセイは、ＨＴＲＦ検出を使用して、ＡＳＫ１キナーゼによるビオチン化ペプチド基質のリン酸化レベルを測定する。ＡＳＫ１キナーゼアッセイは、ＣｉｓｂｉｏのＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＳＴＫマニュアルに基づく。試験化合物、１ｕＭ  ＳＴＫ−基質−ビオチン、３ｎＭのＡＳＫ１キナーゼを、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＤＴＴを含む１＊キナーゼ緩衝液とともにインキュベートする。２５０ｎＭ  Ｓａ−ＸＬ６６５（４＊）およびＳＴＫ−抗体−Ｃｒｙｐｔａｔｅ作業溶液を添加して反応を停止させ、リン酸化ペプチド基質をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダーを使用して検出する。蛍光は６１５ｎｍ（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）と６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）で測定し、各ウェルについて６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比率が計算する。結果のＴＲ−ＦＲＥＴレベル（６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比率）は、基質のリン酸化レベルに比例する。
【０１７０】
生物学データ
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A:  EC50 ≦ 50 nM;  
B:  50 nM < EC50 ≦ 500 nM; 
C:  500 nM < EC50 ≦ 5000 nM
【０１７１】
等価物
ある特定の実施形態を図示し、説明したが、当業者は、前述の明細書を読んだ後、本明細書に記載される本技術の化合物もしくは塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、その互変異性体もしくはラセミ混合物に対する変更、同等物の置換、および他の種類の改変をもたらすことができる。上記の各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関して開示されたそのような変形形態または態様もそこに含むかまたは組み込むことができる。
【０１７２】
本技術はまた、本技術の個別の態様の単一の例示として意図される、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その意図および範囲から逸脱することなく、本技術の多くの変更および変形形態が行われ得る。本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、本明細書に列挙されたものに加えて、前述の説明から当業者に明らかとなる。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本技術が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物系に限定されず、これらは当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、およびそれらのいずれの等価物によってのみ示される本技術の広さ、範囲、および意図によってのみ例示とみなされることが意図される。
【０１７３】
本明細書で実例として説明される実施形態は、本明細書に具体的には開示されていないいかなる要素以上の要素、制限以上の制限の不在下でも適切に実施され得る。したがって、例えば、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範にかつ制限なしで読まれることになっている。さらに、本明細書で採用される用語および表現は、説明の用語として使用されており、制限の用語として使用されてはおらず、このような用語および表現の使用において、示されおよび説明される特徴またはその部分のいかなる等価物も除外することを意図するものではなく、特許請求された技術の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に引用される複数の要素、および特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素を含むよう理解されることになっている。「からなる」という語句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【０１７４】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュグループのメンバーの任意の個別のメンバーまたはサブグループの観点から記載されることを認識するであろう。一般的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けの各々も、本発明の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関係なく、属から任意の主題を除去する条件または否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明が含まれる。
【０１７５】
当業者には理解されるように、いずれかのおよび全ての目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、いずれかのおよび全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせをも包含する。列記されたいずれの範囲は、十分に説明されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位の１／３、中間の１／３、および上位の１／３などへと容易に分解されることができる。また、当業者によって理解されることになっているように、「最高」、「少なくとも」、「より大きな」、「より小さな」、およびこれらに類するものなどの言語的表現は全て、列挙された数を含み、先に考察した下位範囲へと後に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個別の部材を含む。
【０１７６】
全ての刊行物、特許出願、発行された特許、および本明細書で参照される他の文書（例えば、ジャーナル、記事、および／または教科書）は、各々の個別の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体が参照によって組み込まれるように具体的かつ個別的に示されるように、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０１７７】
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に、以下の特許請求の範囲に記載される。
【国際調査報告】
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