(57)【要約】  本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤として有用な、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021520356.tif 000101
又はその薬学的に許容される塩［式中、
Ａ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ）2、又はＮＲであり；
Ｌは、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される２価の基であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ｙは、ＮＲ又はＳであり；
Ｚは、ＣＲ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；又は、
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は任意選択的に置換される］。
【請求項２】
Ａ’がＣ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、又はＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル、及びアゼチジニルから選択される２価の基であり、その各々は任意選択的に置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、
【化２】
2021520356.tif 000102
から選択される２価の基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃ3-10アリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
【化３】
2021520356.tif 000103
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、Ｃ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分岐ペンチル、又は直鎖若しくは分岐ヘキシルであるか、又はＲ2が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４員複素環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、−ＣＦ3、
【化４】
2021520356.tif 000104
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−ａ
【化５】
2021520356.tif 000105
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉ−ｃ
【化６】
2021520356.tif 000106
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式Ｉ−ｅ
【化７】
2021520356.tif 000107
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式Ｉ−ｈ
【化８】
2021520356.tif 000108
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される補助剤、担体、又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を、患者に投与するか又は生物学的試料と接触させる工程を含む、前記患者又は生物学的試料におけるＩＲＡＫ又はその変異体の活性を阻害する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるＩＲＡＫ介在障害を治療する方法。
【請求項１８】
前記障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ（Hyperimmunoglobulinemia D）、及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、子宮内膜症、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、前記対象の癌を治療する方法。
【請求項２０】
前記障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び多発性硬化症から選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、ならびに、癌の治療、及び炎症性疾患、自己免疫疾患、及び癌を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド、及び他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン、又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化、及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは２つの群、すなわち優先的にチロシン残基をリン酸化するものと優先的にセリン及び／又はスレオニン残基をリン酸化するもの、に分類される。
【０００３】
キナーゼは、適応性及び先天性免疫応答の調整に関与するキナーゼなどの抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。特に興味深いキナーゼ標的はＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
【０００４】
ＩＲＡＫ（ＩＬ−１受容体関連キナーゼ）は、ＴＮＦ−Ｒ、ＩＬ−１β−Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、及びＴｏｌｌ様受容体の下流にシグナル伝達するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。次にＩＲＡＫはＪＮＫ／ｐ３８及びＮＦκＢの活性化を仲介し、炎症促進性サイトカインの産生をもたらす。４つのファミリーメンバーから、ＩＲＡＫ１と４だけがキナーゼ活性を有し、ＩＲＡＫ４は同じ経路内のＩＲＡＫ１の上流で作用する。骨髄細胞では、ＩＲＡＫ１はＬＰＳが誘発するＩＬ−８とＩＮＦ−γの放出、ＳＴＡＴ３の活性化、ＩＬ１０の放出、及びβ２インテグリンを介した細胞拡散に必要である。ｐＤＣでは、ＩＲＡＫがＴＬＲ７と９が誘発するＩＮＦ−αの放出を仲介する。Ｔ細胞では、ＩＲＡＫはＩＬ−２の産生と増殖、ならびにＩＬ−１８が誘発するＴｈ１細胞の増殖とＩＮＦ−γの産生を仲介する。ＩＲＡＫの発現は、内皮、上皮、マクロファージ、単球、肥満細胞、顆粒球、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞で特に高い。ＩＲＡＫ−１又は４が不足しているマウスは、ＴＬＲ７／９の活性化に応答してＩＮＦ−αの産生障害を示し、ＩＬ−１８又はＩＬ−１に応答したＮＦ−κＢを活性化ができず、Ｔｈ１及びＮＫ細胞によるＩＮＦ−γ産生の劇的な低下を示す。これらはまた、ＬＰＳ誘発性心不全、ＣＩＡ、カラゲニン、肺の炎症と線維症、ならびにＭＯＧ誘発性ＥＡＥのモデルでも保護されている。ＩＲＡＫ１リン酸化は、ＲＡ患者からの滑膜細胞のＬＰＳ治療時に強化される。ＩＲＡＫ１のＳＮＰはＳＬＥに関連している。
【０００５】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与する（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む種々の細胞受容体からのシグナルを仲介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体及びＴＬＲ３を除くすべてのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化された初期タンパク質キナーゼであると考えられ、ＩＲＡＫ１の急速な活性化及びＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１はＩＬ−１のＩ型受容体と共免疫沈降するＩＬ−１依存性キナーゼ活性の生化学的精製により最初に同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１と相同的配列のヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースの検索によって同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ぶ）は、ヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするＩＲＡＫ１と有意な類似性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を用いて同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
【０００６】
野生型キナーゼの代わりにＩＲＡＫ４の触媒不活性変異体を発現するマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストによって誘発される敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、ＩＬ−１に対する応答が損なわれている。遺伝的欠陥に起因するＩＲＡＫ４活性を欠く子どもは、化膿性細菌による繰り返しの感染に悩まされる。ＩＲＡＫ−依存性ＴＬＲ及びＩＬ−１Ｒは、いくつかの化膿性細菌に対する小児期の免疫のために不可欠であるが、成人ではほとんどの感染に対する防御免疫に過剰な役割を果たしているようである。従って、ＩＲＡＫ４阻害剤は、細菌及びウイルス感染を受けやすくなりすぎることなく成人の慢性炎症性疾患の治療に有用であることができる（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)）。強力なＩＲＡＫ４阻害剤は開発されている（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＩＲＦ７のＴＬＲ７仲介性及びＴＬＲ９仲介性活性化及びインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）の産生に重要であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のために有用であることができることを示唆している。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、そして炎症促進性サイトカインの産生において役割を果たしている。従って、ＩＲＡＫ２阻害剤は炎症性疾患のために有用であることができる。
【発明の概要】
【０００７】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021520356.tif 000002
及び、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩、水和物、及び立体異性体を提供する。ここで、Ａ’、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、以下に定義され、実施態様に記載されるとおりである。
【０００８】
別の態様において本発明は、ＩＲＡＫに関連する障害の治療及び／又は予防に適した式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において本発明は、哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性又は機能を調節、特に阻害することができる化合物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、細菌及びウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動性、赤血球欠乏症、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血性状態、及び癌から選択される障害の治療及び／又は予防のための方法が提供される。
【００１０】
別の態様によれば本発明は、ＩＩ型の結合様式を有する、ＩＲＡＫ−４及び／又はＩＲＡＫ−１に対して選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
別の態様によれば本発明は、ＩＩ型の結合様式を有する、ＩＲＡＫ−４及びＩＲＡＫ−１に対して選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特定の実施態様の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明
特定の態様において本発明は、ＩＲＡＫの阻害剤を提供する。いくつかの実施態様において、そのような化合物は、本明細書に記載される式の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ここで、各変数は本明細書に定義され記載されるとおりである。
【００１３】
２．化合物と定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、特に他に明記されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999、及び “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001 に記載されており、これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち非分岐鎖）又は分岐鎖の置換若しくは非置換炭化水素鎖を、又は完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りに対して単一の結合点を有する、単環式炭化水素又は２環式炭化水素を意味する。特に他に明記されない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の結合点を有する単環式Ｃ3−Ｃ6炭化水素を指す。例示的な脂肪族基は、線状又は分岐した、置換又は非置換のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１５】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ1-4の直鎖若しくは分枝アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
「低級ハロアルキル」という用語は、１種以上のハロゲン原子で置換されているＣ1-4直鎖若しくは分岐アルキル基を指す。
【００１７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、又はリン（窒素、硫黄、又はリンの酸化形態；、任意の塩基性窒素の四級化形態；又は複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）、又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルなどの）を含む）の１種以上を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、成分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される「２価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和又は不飽和の直鎖若しくは分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される直鎖若しくは分岐した２価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
【００２０】
用語「アルキレン」は、２価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
【００２１】
用語「アルケニレン」は、２価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１つの２重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２３】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」などのより大きな成分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式及び２環式環系を指し、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてこの系の各環は３〜７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は芳香環系を指す。例示的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これらは、任意選択的に１つ以上の置換基を含む。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの１種以上の非芳香環と縮合している基も含まれる。
【００２４】
単独で又はより大きな成分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（heteroar-）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有し；環状配列中に共有された６、１０、又は１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、若しくは硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つ以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカル又は結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、任意選択的に、単環式又は２環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、任意選択的に置換された環を含む）と同義に用いられる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル及びヘテロアリール部分が独立して任意選択的に置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、及び「複素環」という用語は同義に用いられ、飽和しているか又は部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１つ以上、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式又は７〜１０員の２環式複素環成分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているか又は部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）又は+ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）である。
【００２６】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは任意選択的に置換されていてよい。かかる飽和か又は部分的不飽和の複素環ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環成分」及び「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では同義に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカル又は結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環又は脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、任意選択的に、単環式又は２環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル及びヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの２重結合又は３重結合を含む環成分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール成分は含まないものとする。
【００２８】
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は「任意選択的に置換された」成分を含む。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行してもしなくても、指定された成分の１つ以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、１つ以上の水素に適用される（例えば、
【化２】
2021520356.tif 000003
は、少なくとも
【化３】
2021520356.tif 000004
を指す；及び
【化４】
2021520356.tif 000005
は、少なくとも
【化５】
2021520356.tif 000006
を指す。特に他に明記されない限り、「任意選択的に置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、所定の任意の構造において２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換される場合、その置換基はその位置毎に同じであるか又は異なる。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定であるか又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、その製造、検出、及び、特定の実施態様において、回収、精製、及び本明細書で開示される目的の１つ以上の使用を可能にする条件に供されても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２９】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な１価置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；Ｒ○で任意選択的に置換された−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ○で任意選択的に置換された−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ○で任意選択的に置換された−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で任意選択的に置換された−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；又は−（Ｃ1-4直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2であり、各Ｒ○は、以下に定義するように任意選択的に置換され、それは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和、又はアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立して出現するＲ○はそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように任意選択的に置換された窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和、又はアリール単環式環若しくは２環式環を形成している。
【００３０】
Ｒ○（又は、２つの独立して出現するＲ○がそれらの介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な１価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、又は、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な２価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【００３１】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な２価の置換基には、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が含まれ、独立して出現するそれぞれのＲ*は、水素、以下に定義するように置換されたＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な２価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が含まれ、独立して出現するそれぞれのＲ*は、水素、以下に定義するように置換されたＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環から選択される。
【００３２】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、又は、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環である。
【００３３】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立して、水素、以下に定義するように任意選択的に置換されたＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立して出現するＲ†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール単環式環若しくは２環式環を形成している。
【００３４】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2であり、各Ｒ●は、置換されていないか、又は、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環である。
【００３５】
特定の実施態様において、用語「任意選択的に置換された」、「任意選択的に置換されたアルキル」、「任意選択的に置換されたアルケニル」、「任意選択的に置換されたアルキニル」、「任意選択的に置換された炭素環」、「任意選択的に置換されたアリール」、「任意選択的に置換されたヘテロアリール」、「任意選択的に置換された複素環」、及び他の任意選択的に置換された基は、本明細書で使用する場合、環上の水素原子の１つ、２つ又は３つ以上の、典型的な置換基での独立した置き換えにより置換されたか又は非置換の基をいい、典型的な置換基としては、限定されないが、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護アミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（これを参照により本明細書に組み込まれる）において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当該分野で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３７】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、ならびにアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【００３８】
特に他に明記されない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又は立体配座異性体））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型及びＳ型配置、Ｚ型及びＥ型２重結合異性体、ならびにＺ型及びＥ型の立体配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又は立体配座異性体）混合物は本発明の範囲内である。特に他に明記されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。
【００３９】
さらに、特に他に明記されない限り、本明細書で示される構造は、１種以上の同位体が富化された原子が存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素又は３重水素で置き換えること、あるいは、炭素を13Ｃ−又は14Ｃ−富化炭素で置き換えることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。いくつかの実施態様において、基は、１つ以上の重水素原子を含む。
【００４０】
さらに、式Ｉの化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識された形態は、化合物の１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子（単数）又は原子（複数）によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉの化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体の１種又は２種以上を含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩が、本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識した化合物は、種々の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば3Ｈ又は14Ｃなどが包含された式Ｉの同位体標識化合物は、医薬及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（3Ｈ）及び炭素１４（14Ｃ）は、単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（2Ｈ）の式Ｉの化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したインビボでの半減期又はより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉの同位体標識化合物は、本文中の合成スキーム及び関連する記載に、実施例の部分に、ならびに製造の部分に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応物により非同位体標識反応物を置き換えて実行することによって、製造することができる。
【００４１】
重水素（2Ｈ）はまた、化合物の酸化的代謝を１次速度論的同位体効果によって操作する目的で、式Ｉの化合物に包含させることができる。１次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、従って律速的な結合破壊の速度の低下が生じる。結合破壊が多重生成物反応の配位に沿った鞍点領域又はその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用する場合には、インビボでこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００４２】
治療薬を発見し開発する場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のインビトロ特性を保持することが可能である。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと推測することが、合理的である。現在利用可能なインビトロでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する重水素化された式Ｉの化合物の合理的な設計が可能になる。それによって式Ｉの化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量及び物質コストの点において、定量的に表すことができる。
【００４３】
以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための複数の潜在的な攻撃部位、例えばベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉの化合物は、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、従ってこれらの水素原子のいくつか、ほとんど、又はすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造される。半減期測定は、酸化的代謝に対する耐性が改善される程度の、好ましくかつ正確な測定を可能にする。このようにして、このタイプの重水素−水素交換の結果、親化合物の半減期を最大１００％まで延長できることが確定されている。
【００４４】
また、式Ｉの化合物における重水素−水素交換を使用して、不要な有毒代謝産物を減少させるか又は消失させるために、出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成することができる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって有毒な代謝産物が生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速段階でない場合であっても、不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか又は消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関する最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 及び Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 に見出され得る。
【００４５】
本明細書で使用される「モジュレーター」という用語は、測定可能な親和性で標的と結合する、及び／又はそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施態様において、モジュレーターは、約５０μＭより少ない、約１μＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、約１００ｎＭ未満の、又は約１０ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。
【００４６】
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能な程度に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物、及びＩＲＡＫを含む試料と、前記化合物及びその組成物の非存在下でＩＲＡＫを含む対応する試料との間のＩＲＡＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００４７】
本発明により想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的（例えば、対象への治療用投与若しくは予防用投与）のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。
【００４８】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基又は組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施態様の記載は、任意の単一の実施態様として、又は他の任意の実施態様又はその一部との組み合わせとしての、その実施態様を包含する。
【００４９】
３．例示的な化合物の説明
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物
【化６】
2021520356.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ａ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ）2、又はＮＲであり；
Ｌは、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される２価の基であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ｙは、ＮＲ又はＳであり；
Ｚは、ＣＲ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；又は、
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は任意選択的に置換される。
【００５０】
特定の実施態様において、Ａ’はＣ＝Ｏである。特定の実施態様において、Ａ’はＣ（Ｒ）2である。特定の実施態様において、Ａ’はＮＲである。
【００５１】
特定の実施態様において、Ａ’は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、又はＮＨである。
【００５２】
特定の実施態様において、Ａ’はＣ＝Ｏである。特定の実施態様において、Ａ’はＣＨ2である。特定の実施態様において、Ａ’はＣＨＯＨである。特定の実施態様において、Ａ’はＮＨである。
【００５３】
特定の実施態様において、Ｌは、２価の任意選択的に置換されたＣ3-10アリールである。特定の実施態様において、Ｌは、２価の任意選択的に置換された３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環である。特定の実施態様において、Ｌは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２価の任意選択的に置換された３〜７員の複素環である。特定の実施態様において、Ｌは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２価の任意選択的に置換された５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【００５４】
特定の実施態様において、Ｌは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、及びキサンテニル（その各々は任意選択的に置換される）から選択される２価の基である。
【００５５】
特定の実施態様において、Ｌは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル、及びアゼチジニル（その各々は任意選択的に置換される）から選択される２価の基である。
【００５６】
特定の実施態様において、Ｌは、フェニル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニル（その各々は任意選択的に置換される）から選択される２価の基である。
【００５７】
特定の実施態様において、Ｌは、
【化７】
2021520356.tif 000008
から選択される２価の基である。
【００５８】
特定の実施態様において、上記で提供されるＬの定義において、各基は、示された方向又は逆方向に面してもよい（例えば、
【化８】
2021520356.tif 000009
は、
【化９】
2021520356.tif 000010
の両方を表す）。
【００５９】
特定の実施態様において、ＸはＣＲである。特定の実施態様において、ＸはＣＨである。特定の実施態様において、ＸはＮである。
【００６０】
特定の実施態様において、ＹはＮＲである。特定の実施態様において、ＹはＮＭｅである。特定の実施態様において、ＹはＳである。
【００６１】
特定の実施態様において、ＺはＣＲである。特定の実施態様において、ＺはＣＨである。特定の実施態様において、ＺはＮである。
【００６２】
特定の実施態様において、ＺはＮであり、ＹはＮＲであり、ＸはＣＲである。
【００６３】
特定の実施態様において、ＺはＮであり、ＹはＮＲであり、ＸはＮである。
【００６４】
特定の実施態様において、ＺはＮであり、ＹはＳであり、ＸはＣＲである。
【００６５】
特定の実施態様において、ＺはＣＲであり、ＹはＮＲであり、ＸはＮである。
【００６６】
特定の実施態様において、Ｒ1はＣ3-10アリールである。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｒ1は、
【化１０】
2021520356.tif 000011
である。
【００６８】
特定の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は硫黄、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換される。
【００６９】
特定の実施態様において、Ｒ2はＣ1-6脂肪族である。
【００７０】
特定の実施態様において、Ｒ2はＣ3-10アリールである。
【００７１】
特定の実施態様において、Ｒ2は、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環である。
【００７２】
特定の実施態様において、Ｒ2は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環である。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｒ2は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環である。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分岐ペンチル、又は直鎖若しくは分岐ヘキシルであるか、又はＲ2は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４員の複素環である。
【００７６】
特定の実施態様において、Ｒ2は−ＣＦ3、
【化１１】
2021520356.tif 000012
である。
【００７７】
特定の実施態様において、Ａ’、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００７８】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ａの化合物
【化１２】
2021520356.tif 000013
【００７９】
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８０】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｂの化合物
【化１３】
2021520356.tif 000014
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８１】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｃの化合物
【化１４】
2021520356.tif 000015
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８２】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｄの化合物
【化１５】
2021520356.tif 000016
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８３】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｅの化合物
【化１６】
2021520356.tif 000017
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８４】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｆの化合物
【化１７】
2021520356.tif 000018
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８５】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｇの化合物
【化１８】
2021520356.tif 000019
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８６】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｈの化合物
【化１９】
2021520356.tif 000020
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８７】
特定の実施態様において本発明は、式Ｉ−ｊの化合物
【化２０】
2021520356.tif 000021
又は、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、及びＲ2のそれぞれは、上記で定義され、上記及び本明細書の実施態様、クラス、及びサブクラスに、単独で又は組み合わせて記載されたとおりである。
【００８８】
特定の実施態様において本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
【００８９】
表１
【表１−１】
2021520356.tif 000022
【表１−２】
2021520356.tif 000023
【表１−３】
2021520356.tif 000024
【表１−４】
2021520356.tif 000025
【表１−５】
2021520356.tif 000026
【表１−６】
2021520356.tif 000027
【００９０】
いくつかの実施態様において本発明は、上記したものから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、増加したミクロソーム安定性及び透過性を示す。
【００９２】
様々な構造描写は、結合した基、ラジカル、電荷、又は対イオンなしのヘテロ原子を示し得る。当業者は、そのような描写がヘテロ原子が水素に結合していることを示すことを意味することを承知している（例えば、
【化２１】
2021520356.tif 000028
は、
【化２２】
2021520356.tif 000029
であると理解される）。
【００９３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、以下の実施例で提供されるスキームに従って合成された。
【００９４】
４．使用、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、それが、生物学的試料又は患者において、ＩＲＡＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、それが、生物学的試料又は患者において、ＩＲＡＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。
【００９５】
本明細書で使用される用語「患者」又は「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【００９６】
用語「薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクル」は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【００９７】
「薬学的に許容される誘導体」は受容者への投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残基を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、又はその他の誘導体を意味する。
【００９８】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレイにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては、水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【００９９】
この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ−又はジ−グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、及び他の乳化剤、又はバイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用され得る。
【０１００】
本発明の薬学的に許容される組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液、又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるとき、活性成分が乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤が任意選択的に添加される。
【０１０１】
或いは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的にも投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【０１０３】
下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。また局所経皮パッチも使用される。
【０１０４】
局所投与のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化され得る。適切な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
【０１０５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、任意選択的に、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。
【０１０６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物とともに投与される。
【０１０７】
単一剤形の組成物を製造するために、担体材料と任意選択的に混合される本発明の化合物の量は、治療される宿主、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の用量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１０８】
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療計画は多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、治療医師の判断、及び、治療される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物に依存するであろう。
【０１０９】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本発明はさらに、ＩＲＡＫ関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１１０】
本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が過剰活性の免疫応答に関連する自己免疫疾患又は病態あるいは癌である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【０１１１】
本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼、及び喘息からなる群より選ばれる自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。
【０１１２】
本発明は、さらに免疫調節異常が骨髄又は臓器移植の拒絶反応又は移植片対宿主病である方法に関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、免疫調節異常が、器官又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防し又は毛髪発生を提供し及び／又は毛髪発生及び毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる器官の虚血性再潅流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、カルチノーマの転移、及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、��イルス性肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性増悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、パーキンソン病、外傷、及び慢性細菌感染からなる群より選ばれる方法に関する。
【０１１４】
特定の実施態様において、ＩＲＡＫに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ（Hyperimmunoglobulinemia D）、及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される。
【０１１５】
特定の実施態様において、癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、及び白血病又はリンパ性悪性疾患から選ばれる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃又は腸の癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌種、唾液腺癌、腎臓又は腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道腫瘍、ならびに頭頸部癌から選択される。
【０１１６】
特定の実施態様において、癌は、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性骨髄腫白血病、骨髄細胞性白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は転移性癌である。  いくつかの実施態様において、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸癌である。
【０１１７】
様々な実施態様において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、そしてさらにより好ましくは約０．１００μＭ未満の、ＩＲＡＫへの結合に関するＩＣ50を示す。
【０１１８】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明に係る化合物による処置を特定の細胞が受けることができることは、研究段階であろうと臨床応用であろうと、インビトロ試験により具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物は、活性薬剤がＩＲＡＫ活性を阻害するのに十分な時間、通常約１時間〜１週間、様々な濃度で、本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ処置は、生検試料又は細胞株由来の培養細胞を用いて行うことができる。
【０１１９】
宿主又は患者は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト；齧歯類、例えばマウス、ラット、及びハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。
【０１２０】
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、シグナルを調節するために相互作用する化合物を利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び／又は細胞培養モデルにおける、又は本出願に記載された臨床疾患における、ＩＲＡＫ−依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【０１２１】
さらに、予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以後の教示は、好都合であるならば、ＩＲＡＫ活性の阻害のための化合物の使用に対する制限なしに、有効かつ応用可能であると考えられる。
【０１２２】
本発明は、また、ＩＲＡＫ活性により引き起こされ、仲介され、及び／又は伝播される疾患を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はＩＲＡＫ活性により引き起こされ、仲介され、及び／又は伝播される疾患を、予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施態様において、本発明は、ＩＲＡＫ介在障害を予防的若しくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Ｉに係る化合物又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩はさらに、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば活性成分を少なくとも１種の固体、流体、及び／又は半流体の担体若しくは賦形剤と組み合わせ、そして任意選択的に、適切な剤形の１種以上の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
【０１２４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前又は後に１回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医療製品は、特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の１つ以上の症状をある程度緩和するか、又は疾患若しくは病的状態に関連するか又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを、部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば応答を強化しそして疾患の病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与するなら、ある種の治療と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、あらかじめ疾患を発症する可能性を低減するか、又はさらにはＩＲＡＫ活性に関連する障害の開始を予防するか、又は発生して継続している症状を治療するために、使用することができる。
【０１２５】
本発明の意味において、対象が、家族的素因、遺伝的欠陥、又は以前に経験した疾患などについて、上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば、予防的な処置が推奨される。
【０１２６】
本発明は、本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、及びこれらの立体異性体（すべての比のこれらの混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施態様において本発明は、本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を含む医薬に関する。
【０１２７】
「医薬」は、本発明の意味において、式（Ｉ）の１種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む医療分野の任意の薬剤であり、そしてＩＲＡＫ活性に関連する疾患に罹患している患者の予防、治療、フォローアップ、又はアフターケアに使用でき、それにより、生体の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化を、少なくとも一時的に確立することができる。
【０１２８】
種々の実施態様において、活性成分は単独で又は他の治療と併用して投与され得る。医薬組成物中に１種以上の化合物を使用すること、すなわち式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物若しくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果が達成され得る。複数の活性成分は同時に又は順次に使用され得る。
【０１２９】
本明細書中に提供される少なくとも１種の化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤としては、限定されるものではないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキサートが挙げられる。
【０１３０】
ＮＳＡＩＤの例としては、限定されるものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンの組み合わせが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤が挙げられる。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン、及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０１３２】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであることができる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであることができる。
【０１３３】
追加の実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１３４】
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えばメトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施態様をも包含する。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１種の抗炎症化合物が抗モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はペキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエンタネルセプト、又は抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１３７】
開示された式Ｉの化合物は、抗癌剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される用語「抗癌剤」は、癌を治療する目的で癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１３８】
上記の抗癌治療は単一療法として施すことも、又は本明細書に開示された式Ｉの化合物に加えて、従来の外科療法又は放射線療法又は医薬療法を伴うこともできる。このような医薬療法、例えば化学療法又は標的化療法は、１種以上の、しかし好ましくは１種の下記の抗癌剤を含むことができる：
アルキル化剤：例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4；
白金化合物：例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ変性剤：例えばアムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン；
微小管変性剤：例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン、テセタキセル；
代謝拮抗剤：例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキセート；
抗癌性抗生物質：例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン／アンタゴニスト：例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン；
小分子キナーゼ阻害剤：例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７４；
光増感剤：例えばメトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体：例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3、カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモバブ1、タバルマブ1,3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1,3；
サイトカイン：例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ２ａ3、インターフェロンアルファ２ｂ2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−１ａ4；
薬剤コンジュゲート：例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリデ1,3；
ワクチン：例えばシプロイセル3、ビテスペン3、エメプピムト−Ｓ3、オンコＶＡＸ4、リンドペピムト3、トロＶａｘ4、ＭＧＮ−１６０１4、ＭＧＮ−１７０３4；及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イクサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン4、ピシバニル4、レオリシン4、レタスピマイシンヒドロクロリド1,3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット3、ＭＧＮ−１７０３4。
（1Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案されている国際一般名）；2Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨されている国際一般名）；3ＵＳＡＮ（米国仮名称）；4ＩＮＮなし）。
【０１３９】
別の態様において本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、その誘導体、溶媒和物、及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）、及び任意選択的に有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ、又はアンプルを含む。キットは、例えば別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、その誘導体、溶媒和物、及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）、及び有効量のさらなる活性成分を、溶解形態又は凍結乾燥形態で含む。
【０１４０】
従って、特に好ましいのは：
（１）式Ｉの化合物
【化２３】
2021520356.tif 000030
又はその薬学的に許容される塩であって、式中
Ａ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ）2、又はＮＲであり；
Ｌは、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される２価の基であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ｙは、ＮＲ又はＳであり；
Ｚは、ＣＲ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、その各々は任意選択的に置換され；又は、
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は任意選択的に置換される、上記化合物又は塩。
（２）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）に記載の、Ａ’がＣ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、又はＮＨである化合物。
（３）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）及び／又はセクション（２）に記載の、Ｌが、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル、及びアゼチジニルから選択される２価の基であり、その各々は任意選択的に置換される、化合物。
（４）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（３）の１つ以上に記載の、Ｌが、
【化２４】
2021520356.tif 000031
から選択される２価の基である化合物
（５）Ｒ1がＣ3-10アリールである、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（４）の１つ以上に記載の化合物。
（６）Ｒ1が、
【化２５】
2021520356.tif 000032
である、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（５）の１つ以上に記載の化合物。
（７）Ｒ2が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子有するＣ1-6脂肪族又は３〜７員複素環である、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（６）の１つ以上に記載の化合物。
（８）Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分岐ペンチル、又は直鎖若しくは分岐ヘキシルであるか、又はＲ2が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４員の複素環である、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（７）の１つ以上に記載の化合物。
（９）Ｒ2が、−ＣＦ3、
【化２６】
2021520356.tif 000033
である、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（８）の１つ以上に記載の化合物。
（１０）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１０）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の、式Ｉ−ａの化合物
【化２７】
2021520356.tif 000034
又はその薬学的に許容される塩。
（１１）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１０）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の式Ｉ−ｃの化合物
【化２８】
2021520356.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩。
（１２）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１０）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の式Ｉ−ｅの化合物、
【化２９】
2021520356.tif 000036
又はその薬学的に許容される塩。
（１３）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１０）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の式Ｉ−ｈの化合物
【化３０】
2021520356.tif 000037
又はその薬学的に許容される塩。
（１４）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１０）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の、表１から選択される化合物。
（１５）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１４）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤、担体、又はビヒクルを含む医薬組成物。
（１６）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１４）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の化合物、又はその生理学的に許容される塩を、患者に投与するか又は生物学的試料に接触させる工程を含む、前記患者又は前記生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性を阻害する方法。
（１７）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１）〜（１４）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の化合物を、患者に投与する工程を含む、それを必要とする前記患者のＩＲＡＫ介在障害を治療する方法。
（１８）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１６）及び／又はセクション（１７）に記載の、特にセクション（１７）に記載の方法であって、前記障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ、及び周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、子宮内膜症、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬の欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌から選択される、上記方法。
（１９）本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の対象を治療する方法、より好ましくは対象の癌を治療する方法であって、前記方法は、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくはセクション（１）〜（１４）の１つ以上に記載の、特にセクション（１）に記載の化合物、又はその生理学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含む上記方法。
（２０）障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び多発性硬化症から選択される、本明細書に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に、より好ましくはセクション（１６）、セクション（１７）、セクション（１８）、及び／又はセクション（１９）に記載の、特にセクション（１８）に記載の方法。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、本明細書に記載のように、疾患若しくは障害又はその１つ以上の症状を逆転させ、緩和し、その発症を遅らせ、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施態様において、治療は１つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施態様において、治療は症状の非存在下で施される。例えば治療は、罹患可能性のある個体に症状の発症前に（例えば、症状の履歴、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性要因を考慮して）施される。治療は、症状が解消した後も、例えばその再発を防止又は遅らせるために継続される。
【０１４２】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。必要な正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に異なるであろう。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さ及び用量の均一性のために単回投与剤型で製剤化される。本明細書で使用される表現「単回投与剤型」は、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、治療期間；使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤、及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。
【０１４３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又はドロップによって）、口腔的に、経口若しくは経鼻スプレイとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の用量レベルで、１日当たり１回以上、経口的又は非経口的に投与される。
【０１４４】
特定の実施態様において、式（Ｉ）及び関連する式の化合物ならびに他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態、及びその重症度、製剤の特質、及び投与方法を含む多くの要因に依存し、そして治療している医師又は獣医師により最終的に決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ受容者（哺乳動物）体重の範囲であり、特に、典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。従って、７０ｋｇの体重の成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は１日あたり個別の用量として投与されてよく、又は、通常は合計の１日の用量は同一になるようにして、１日あたりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５、又は６回）として投与されてよい。その塩又は溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の分率として決定され得る。
【０１４５】
特定の実施態様において、医薬製剤は投与単位の形態で投与することができ、該投与単位は投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む。このような単位は、例えば治療される疾患の状態、投与の方法、及び患者の年齢、体重、及び状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に係る化合物を含むことができ、又は医薬製剤は、投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む投与単位の形態で投与されることができる。好ましい投与単位製剤は、上記のような１日用量又は部分用量、又は活性成分の対応する割合を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は医薬技術分野において一般に知られている方法を用いて調製され得る。
【０１４６】
経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は任意選択的に、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び香料などの補助剤を含むこともできる。
【０１４７】
注射用製剤、例えば無菌注射用水性若しくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の低刺激固定油は、合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１４８】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は、使用前に無菌水若しくは他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。従って化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。化合物とポリマーの比率及び使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１５０】
経直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って直腸内又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する座薬ワックスなどの、適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる。
【０１５１】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸薬の場合に、剤形はまた、任意選択的に緩衝剤を含む。
【０１５２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は任意選択的に乳白剤を含み、また任意選択的に遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ又はそこに優先的に、活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０１５３】
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合され得る。このような剤形はまた、常用のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、任意選択的に緩衝剤を含む。剤形は任意選択的に乳白剤を含み、また、それらが任意選択的に遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ又はそこで優先的に、活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要な場合には、要求される防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに本発明は、身体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。速度は速度制御膜を提供することによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１５５】
１つの実施態様によると、本発明は、生物学的試料中のＩＲＡＫ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む方法に関する。
【０１５６】
別の実施態様によると、本発明は、生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性をポジティブ様式で阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。
【０１５７】
本発明の化合物はＩＲＡＫの産生及びＩＲＡＫの相互作用に影響を与え、そして影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含む、ＩＲＡＫの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するため、ＩＲＡＫと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。ＩＲＡＫに結合する本発明の化合物は、生細胞中、固定細胞中、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などで、ＩＲＡＫを検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、ＩＲＡＫを発現する細胞を識別することができる。またＩＲＡＫに結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、現場染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞ソーター解析）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、酵素精製、又は、透過性細胞内でＩＲＡＫを発現する精製細胞において使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途としては、限定されるものではないが、様々な機能アッセイの候補ＩＲＡＫ阻害剤の活性を定量化するための較正標準物質としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわちＩＲＡＫリガンドの新規ファミリーの探求におけるブロッキング試薬としての使用（化合物は、現在特許請求されているＩＲＡＫ化合物の回復を阻止するために使用することができる）、ＩＲＡＫ酵素との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はＩＲＡＫに結合した化合物の結晶形成を可能にし、Ｘ線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途（ＩＲＡＫは、好ましくは活性化され、又はそのような活性化はＩＲＡＫ阻害剤の既知量などに対して便利に較正される）、細胞中のＩＲＡＫの発現を測定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及びＩＲＡＫ結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物は、それ自体で適用され、及び／又は治療効果の診断の物理的測定と組み合わせて適用され得る。前記化合物を含む医薬組成物及びＩＲＡＫ−仲介病態を治療するための前記化合物の使用は、ヒトでも動物であっても、健康状態に直接かつ急速な改良を生じさせる広範な治療の有望で新規のアプローチである。本発明の経口的に生物学的に利用可能なそして活性な新規の化学物質は、患者の便利さ及び医師のコンプライアンスを改良する。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ、及び／又は代謝物は、高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如が含まれる場合、及び標的構造との信頼できる安全な相互作用について、再現性作用の基礎を形成する。
【０１６０】
本明細書で使用される用語「生物学的試料」としては、限定されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、若しくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
【０１６１】
生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性の調節は、当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定されるものではないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保存、及び生物学的アッセイが挙げられる。
【０１６２】
数、数字、範囲、及び／又は量に関して本明細書で使用される「約」という用語は、「およそ（circa）」及び／又は「およそ（approximately）」を意味することが好ましい。これらの用語の意味は、当技術分野で周知であり、少なくとも±１５％、特に±１０％の、それぞれの数、数字、範囲、及び／又は量の分散、偏差、及び／又は変動を含むことが好ましい。
【０１６３】
いずれの場合にも、数、数字、範囲、及び／又は量に関して本明細書で使用される「約」という用語は、「およそ（circa）」及び／又は「およそ（approximately）」を意味することが好ましい。これらの用語の意味は、当技術分野で周知であり、少なくとも±５％又は±５％のそれぞれの数、数字、範囲及び／又は量の分散、偏差、及び／又は変動を含むことが好ましい。
【０１６４】
本明細書で使用される「障害」及び「疾患」という用語は、当技術分野で周知であり、理解されている。本発明の文脈では、これらは同義語として使用されることが好ましく、従って本明細書で使用される文脈が他の意味を強く示唆しない限り、好ましくは交換可能である。
【０１６５】
患者、医療スタッフ、及び／又は医師による使用の利便性及び／又は使いやすさ、ならびに結果などの信頼性及び／又は再現性のための、限定されるものではないが、治療計画、投薬スケジュール、及び臨床試験計画を含む医学的文脈において、「週」／「１週」、「月」／「１か月」、「年」／「１年」という用語は、グレゴリオ暦の定義からわずかに逸脱して使用できる。例えば、前記医学的文脈において、１ヶ月はしばしば２８日と呼ばれ、１年はしばしば４８週と呼ばれる。
【０１６６】
従って本発明の文脈において、「週」又は「１週」という用語は、好ましくは約５、約６、又は約７日、より好ましくは約７日の期間を指す。
【０１６７】
医学的文脈において、「月」又は「１か月」という用語は、好ましくは、約２８、約２９、約３０、又は約３１日、より好ましくは約２８、約３０、又は約３１日の期間を指す。
【０１６８】
医学的文脈において、用語「年」又は「１年」は、好ましくは約１２ヶ月の期間、又は約４８、約５０、又は約５２週間、より好ましくは１２ヶ月、又は約４８週間、は約５２週間の期間を指す。
【０１６９】
本発明で特に好ましいのは、本明細書に記載の主題であり、２つ以上の好ましい、より好ましい、及び／又は特に好ましい実施態様、態様、及び／又は対象の特性が、１つの実施態様、態様、及び／又は対象に組み合わされる。好ましくは、本発明によれば、好ましい対象又は実施態様は、他の好ましい対象又は実施態様と組み合わせることができる。より好ましい対象又は実施態様は、他のあまり好ましくない、又はさらにより好ましい対象又は実施態様と組み合わせることができる。特に好ましい対象又は実施態様は、他のちょうど好ましい、又はさらにちょうどより好ましい対象又は実施態様などと組み合わせることができる。
【０１７０】
例示
下記の実施例に示されるように、特定の例示的実施態様において、化合物は下記の一般的な方法により調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載のように、これらの化合物の各々のすべての化合物及びサブクラス及び種に適用することができることは理解されるであろう。
【０１７１】
プロセス、スキーム、及び実施例の以下の説明で使用される記号及び慣習は、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society、又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。
【０１７２】
すべてのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲ用の４００ＭＨｚ又はBruker DPX-300MHzで、Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD プローブを備えたBruker Avance III 400 NMR 分光光度計で記録した。ほとんどの重水素化溶媒には、通常０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランが含まれており、これを参照信号として使用した（1Ｈと13Ｃの両方についてσ ０．００に設定）。重水素化溶媒にテトラメチルシランが含まれていない場合、公開されたガイドライン（J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997）に従って、残留非重水素化溶媒ピークを参照信号として使用した。化学シフトは１００万分の１部（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分割パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｑｔ（五重項）、又はｂｒｓ（ブロードシングルレット）として指定される。
【０１７３】
以下の略語は、以下で使用される略語を指す。
Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ａｔｍ（大気）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；℃（摂氏度）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィンフェロセン）；当量（同等）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｏ／Ｎ（一晩）；ＰＥ（石油エーテル）；ＲＴ（室温）；ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）。
【０１７４】
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＳＱ検出器（ＥＳＩ）を備えたWaters AquityH で行い、ＬＣ／ＭＳは、四重極検出器を備えたAgilent 1200シリーズ、又はUFLC 20-ADシステムとLCMS 2020 ＭＳ検出器からなるSHIMADZU LC-MSマシンで行った。
【０１７５】
特に他に明記されない限り、純度は、ＸBridgeカラムC8、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍを備えたWaters aquityHを使用し、溶離液として０．１％ＴＦＡ含有水/ＡＣＮを使用して、８分で０から１００％の勾配で測定した（「ＵＰＬＣ」として報告される）。
【０１７６】
マイクロ波反応は、当技術分野で知られている標準的なプロトコルを使用して、Biotage Initiator Microwave Synthesizerを使用して行った。
【０１７７】
本発明の化合物は、液相及び固相化学プロトコル又は混合液及び固相プロトコルの両方を使用して、いくつかの合成アプローチによって、容易に入手可能な出発物質から調製された。合成経路の例は、以下の実施例に記載されている。特に他に明記されない限り、ラセミ混合物として得られた本発明の化合物を分離して、鏡像異性的に濃縮された混合物又は純粋な鏡像異性体を提供することができる。
【０１７８】
以下の実験の説明で使用される市販の出発材料は、他に報告がない限り、Sigma-Aldrich又はFisherから購入した。
【０１７９】
中間体１：３−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１】
2021520356.tif 000038
【０１８０】
ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）と水（４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、密閉チューブ内で窒素でパージした後、１００℃で２時間加熱した。次に、得られた溶液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。LC/MS: 241.0 [M+H]。
【０１８１】
中間体２：３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３２】
2021520356.tif 000039
【０１８２】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２３１ｍｇ、１．０１モル、１．２当量）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び炭酸セシウム（６０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）と食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配９９：１から８０：２０）により精製して、標題化合物（９５ｍｇ、４４％）を褐色の固体として得た。LC/MS: 259.1 [M+H]。
【０１８３】
中間体３：３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３３】
2021520356.tif 000040
【０１８４】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェニルアミン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（９０ｍｇ、４１％）として得た。
【０１８５】
中間体４：３−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３４】
2021520356.tif 000041
【０１８６】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし４−アミノ−３−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（１１１ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 1.66 分. UPLC/MS: 275.2 [M+H]。
【０１８７】
中間体５：５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３５】
2021520356.tif 000042
【０１８８】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を黄色の油状物（１２６ｍｇ、５７％）として得た。
【０１８９】
中間体６：５−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３６】
2021520356.tif 000043
【０１９０】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（１３２ｍｇ、６０％）として得た。
【０１９１】
中間体７：３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３７】
2021520356.tif 000044
【０１９２】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（１６９ｍｇ、７８％）として得た。
【０１９３】
中間体８：３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化３８】
2021520356.tif 000045
【０１９４】
窒素雰囲気下で維持したＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピリジン（２３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．４当量）、及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Molecules, 2014, Volume 19, Issue 2, 2004-2028に記載のように調製された、５２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．９３当量）の溶液を５℃で２時間撹拌した後、２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．９当量）とＤＩＥＡ（５２０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）により精製して、標題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、１９％）として得た。
【０１９５】
中間体９：５−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３９】
2021520356.tif 000046
【０１９６】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色非晶質固体（７１ｍｇ、３２％）として得た。
【０１９７】
中間体１０：５−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化４０】
2021520356.tif 000047
【０１９８】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を黄色の油状物（７１ｍｇ、３２％）として得た。
【０１９９】
中間体１１：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素
【化４１】
2021520356.tif 000048
【０２００】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４−イソシアナトフェニル）ボロン酸、ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃で維持したＤＣＭ（１７ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にゆっくり加えた。次に反応混合物を室温で温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムC18 X-bridge、30ｘ250mm、１０μm；勾配３０〜９５％の０．１％水酸化アンモニウム含有ＡＣＮ）で精製して、標題化合物を白色の固体（１７２ｍｇ、４５％）として得た。
【０２０１】
中間体１２：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
【０２０２】
工程１：Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４２】
2021520356.tif 000049
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．１０  ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．９７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、１２０℃、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：１から１０：１）により精製して、標題化合物を褐色の固体（１．３ｇ、６７％）として得た。LC/MS: 410.9 [M+H]。
【０２０３】
工程２：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４３】
2021520356.tif 000050
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１．３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を５０℃で３時間加熱した。次にＴＦＡを減圧下で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色の固体（４５０ｍｇ、５８％）として得た。LC/MS: 260.8 [M+H]。
【０２０４】
工程３：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４４】
2021520356.tif 000051
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＭｅＩ（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で室温で２時間撹拌した。次に、５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１０から１：１の勾配）により精製して、標題化合物を褐色の固体（６０ｍｇ、６２％）として得た。LC/MS (カラム Kinetex EVO  C18 100A、3.0×50mm、2.6 μm；水／5mM NH4HCO3／アセトニトリル、10から95%、254nm): 純度 93%； 274.7 [M+H]。
【０２０５】
中間体１３：３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化４５】
2021520356.tif 000052
【０２０６】
中間体８について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．９９当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（６００ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  （カラムＳｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、3.0×50mm、２．２μm；水／0.05% TFA含有ACN、2.2分で5から100%の勾配、保持 1.0分；254nm）：純度 86.0%；503.2 [M+H]。
【０２０７】
中間体１４：Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【化４６】
2021520356.tif 000053
【０２０８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１６当量）、及びＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に滴加した。次に、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカの分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を黄色の油状物（６５ｍｇ、１６％）として得た。LC/MS: 502.4 [M+H]。
【０２０９】
中間体１５：Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０２１０】
工程１：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド
【化４７】
2021520356.tif 000054
中間体１４について説明したものと同様の手順に従って、ただし４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６１１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（１．３８ｇ、１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラムKinetex EVO  C18 100A、3.0×50mm、2.6 μm；水／5mM NH4HCO3／アセトニトリル、10から95%、254nm）：純度 76.0%； 472.2 [M+H]。
【０２１１】
工程２：Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−［２−フルオロ−４−（テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【化４８】
2021520356.tif 000055
密封チューブ中のジオキサン（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏ）、１．５５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）、及びＡｃＯＫ（６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を窒素でパージ後、１００℃で３．５時間加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を黒色油状物（３００ｍｇ、１００％）として得た。LC/MS: 520.3 [M+H]。
【０２１２】
中間体１６：２−［５−（｛［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルプロピルアセテート
【化４９】
2021520356.tif 000056
【０２１３】
中間体８について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−［５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルプロピルアセテート（Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4676-4686; 2003に記載のように調製された；２９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．９３当量）及び２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．９０当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、５１％）として得た。LC/MS: 567.2 [M+H]。
【０２１４】
中間体１７：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０２１５】
工程１：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【化５０】
2021520356.tif 000057
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（９ｇ、７８．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で維持したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メチルオキセタン−３−カルボン酸ベンジル（９ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＣＮ（２．１ｍＬ、３９．９５ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：４から１：２の勾配）により精製して、標題化合物を黄色の油状物（４．０ｇ、６６％）として得た。
【０２１６】
工程２：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化５１】
2021520356.tif 000058
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．１７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＡｃＯＨ（３１０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：４から１：２の勾配）で精製し、次にC18−シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：水、１：４から１：３の勾配）で精製して、標題化合物を黄色の固体（１ｇ、９％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d,J=8.4Hz,2H), 7.26 (d,J=8.1Hz,2H), 5.46(s,1H), 5.27 (s,2H), 4.78(d,J=5.2Hz,2H), 4.40 (d,J=5.2Hz,2H),2.34 (s,3H), 1.5 9(s,3H).  LC/MS (カラム Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 μm; 水/5mM NH4HCO3含有アセトニトリル 10から95%, 254nm): 純度 97%; 244.2 [M+H]; mp: 136-140oC。
【０２１７】
中間体１８：１−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【化５２】
2021520356.tif 000059
【０２１８】
中間体８について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０１当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（１４０ｍｇ、５４％）として得た。LC/MS（カラムPhenomenex  Kinetext  3.0×50mm、2.7μm；水／0.05% TFA含有ACN、1.1分で5%から100%への勾配、保持 0.5 分；254nm）：純度 80%； 523.3 [M+H]。
【０２１９】
中間体１９：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０２２０】
工程１：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトアミド
【化５３】
2021520356.tif 000060
クロロトリメチルシラン（１８８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、窒素雰囲気下で維持したＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びピリジン（１３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（１１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。室温まで温めた後、ピリジン（０．２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０４当量）の溶液を添加し、１５℃でさらに２時間攪拌した。水で希釈した後、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を黄色の固体（９５ｍｇ、２４％）として得た。
【０２２１】
工程２：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【化５４】
2021520356.tif 000061
中間体１５、工程２について説明したものと同様の手順に従って、ただし２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（８０ｍｇ、５８％）として得た。LC/MS: 490.4 [M+H]。
【０２２２】
中間体２０：２−（５−アミノ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化５５】
2021520356.tif 000062
【０２２３】
中間体１７、工程２について記載したものと同様の手順に従って、ただし２，２−ジメチル−３−オキソペンタンジニトリルから出発して、標題化合物を得た。LC/MS: 241.1 [M+H]。
【０２２４】
中間体２１：２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
【化５６】
2021520356.tif 000063
【０２２５】
中間体１５、工程２について記載したものと同様の手順に従って、ただし４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を褐色の固体（１００ｍｇ、８３％）として得た。UPLC/MS: 272.3 [M+H]。
【０２２６】
中間体２２：５−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化５７】
2021520356.tif 000064
【０２２７】
中間体２について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）から出発して、標題化合物を黄色の固体（３１ｍｇ、２９％）として得た。
【０２２８】
中間体２３：１−（４−メチルフェニル）−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化５８】
2021520356.tif 000065
【０２２９】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０４当量）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をC18−シリカのフラッシュクロマトグラフィー（水：ＭｅＯＨ、１：１）により精製して、標題化合物を黄色の固体（２ｇ、３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.4 (s, 6H). LC/MS: 284.1 [M+H]. mp: 90oC。
【０２３０】
中間体２４：５−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２３１】
工程１：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2021520356.tif 000066
中間体２について説明したものと同様の手順に従って、ただしＮ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）から出発して、標題化合物を褐色の固体（２００ｍｇ、４３％）として得た。LC/MS（カラム Ascentis Express C18、3.0*x 50mm、0.7μm；水／0.05% TFA含有ACN、1.2分で5から100%の勾配、保持 0.5 分；254nm）：純度 90%；344.0 [M+H]。
【０２３２】
工程２：５−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６０】
2021520356.tif 000067
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（４−［４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量、９０％）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次に、ＮＨ４ＯＨを添加してｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色の固体（１３０ｍｇ、９２％）として得た。LC/MS（カラム Ascentis Express C18、3.0×50mm、2.7μm；水／0.05% TFA含有ACN、1.2分で5%から100%の勾配、保持 0.5 分；254nm）：純度 90%；244.0 [M+H]。
【０２３３】
中間体２５：３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化６１】
2021520356.tif 000068
【０２３４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（６４１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、０℃で窒素雰囲気下に維持したＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．６当量）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３：１）により精製して、標題化合物を褐色の固体（１８０ｍｇ、２０％）として得た。LC/MS: 493.0 [M+H]。
【０２３５】
実施例１：
１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素（１５）
【化６２】
2021520356.tif 000069
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Molecules, 2014, Volume 19, Issue 2, 2004-2028に記載のように調製された、２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、５℃に維持したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）とピリジン（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に滴加した。次に、３−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１、２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次にこれを真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラムGemini-NX  C18  AXAI、２１．２ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3含有水とＡＣＮの勾配、１０分で４０％から６３％）により精製して、標題化合物を黄色の固体（６ｍｇ、１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.24 (s, 1), 8.48 (s, 1), 8.25 (s, 1), 7.59 (m, 4), 7.43 (m, 4), 6.40 (s, 1), 3.94 (s, 3), 2.98 (t, 1, J=6.8 Hz), 1.28 (s, 9), 1.25 (d, 6, J=7.2 Hz)；LC/MS（カラムShim-pack XR-ODS、3.0×50mm、2.2μm；水／0.05% TFA 含有CAN、3.6分で5から100%の勾配、保持 1.0分；254nm）：純度 97.9％；524.3 [M+H]。
【０２３６】
実施例２：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（２）
【化６３】
2021520356.tif 000070
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体２、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254 nm) 純度 100%; Rt 3.5分。UPLC/MS: 514.5 [M+H]。
【０２３７】
実施例３：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（１１）
【化６４】
2021520356.tif 000071
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量））から出発して、標題化合物を白色の固体（２０ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s,1H), 8.54 (s,1H), 8.24 (s,1H), 7.66-7.60 (m,1H), 7.46-7.39 (m,5H), 7.25-7.21 (m,1H), 6.39 (s,1H), 3.94 (s,3H), 3.00-2.95 (m,1H), 1.28 (s,9H), 1.26-1.24 (d, J=6.9Hz,6H)；LC/MS（カラムKinetex EVO  C18 100A、3.0×50mm、2.6 μm；5mM NH4HCO3含有水/ACN、2.0分で10%から95%の勾配、保持0.5分；254nm）：純度 99.6%；542.3 [M+H]. mp: 160.0 to 162.0°C。
【０２３８】
実施例４：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（６）
【化６５】
2021520356.tif 000072
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体３、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254 nm) 純度 100%; Rt 3.5分。UPLC/MS: 514.5 [M+H]。
【０２３９】
実施例５：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（４）
【化６６】
2021520356.tif 000073
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６５８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体４、７８９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（４１ｍｇ、３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254 nm) 純度 100%; Rt 3.65分。UPLC/MS: 530.5 [M+H]。
【０２４０】
実施例６：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（１２）
【化６７】
2021520356.tif 000074
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体５、８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（３４ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254 nm) 純度 100%; Rt 3.81分。UPLC/MS: 516 [M+H] 。
【０２４１】
実施例７：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（９）
【化６８】
2021520356.tif 000075
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び５−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体６、１３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を黄色の固体（２７ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 10H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 3.7 分. UPLC/MS: 516 [M+H]。
【０２４２】
実施例８：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（８）
【化６９】
2021520356.tif 000076
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色の固体（８ｍｇ、８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). UPLC: (254nm) 純度 96 %; Rt 3.63 分. UPLC/MS: 530.3 [M+H]。
【０２４３】
実施例９：
１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素（１０）
【化７０】
2021520356.tif 000077
ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中の３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（中間体８、１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫＯＡｃ（９０．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．１当量）の混合物を窒素でパージし、ＭＷで８０℃で１時間、密封チューブ内で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、標題化合物を白色の固体（３０ｍｇ、１９％）として得た。mp: 166-168oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13-9.12 (m,1H), 8.94(s,1H), 8.34-8.30 (m,1H), 8.24 (s,1H), 7.45-7.41 (m,6H), 6.40 (s,1H), 3.92 (s,3H), 2.99-2.95 (m,1H), 1.26-1.23 (m,15H).    LC/MS (カラム ＸBridge C18, 4.6x50 mm, 3.5μm; 5mM NH4HCO3含有水/ACN、1.2分で10%から95%の勾配, 保持 1.0 分; 254nm):  99 % (純度); 542.2 [M+H]。
【０２４４】
実施例１０：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（１４）
【化７１】
2021520356.tif 000078
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体９、７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を黄色の泡状物（１２ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 3.97 分. LC/MS: 533.2 [M+H]。
【０２４５】
実施例１１：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（２０）
【化７２】
2021520356.tif 000079
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体１０、９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を黄色の泡状物（１０ｍｇ、５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 8H). UPLC: (254nm) 純度 99 %; Rt 3.93 分. LC/MS: 533.2 [M+H]。
【０２４６】
実施例１２：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（１３）
【化７３】
2021520356.tif 000080
１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を、１００℃、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）及び食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラムC18  X-Bridge、30ｘ250mm、１０μｍ、勾配３０〜９５の０．１％水酸化アンモニウム含有ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を白色の粉末（４１ｍｇ、２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 6.38 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 3.63 分. LC/MS: 598.3 [M+H]。
【０２４７】
実施例１３：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３−（２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（２６）
【化７４】
2021520356.tif 000081
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体２、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の粉末（７ｍｇ、６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 3.72 分. LC/MS: 525.2 [M+H]。
【０２４８】
実施例１４：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（１６）
【化７５】
2021520356.tif 000082
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（中間体１３、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（中間体１２、１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（２０ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s,1H), 8.48 (s,1H), 7.74-7.73 (d,J=6Hz,1H), 7.59-7.51 (m,4H), 7.44-7.38 (m,4H), 6.83-6.82 (d,J=6Hz,1H), 6.38(s,1H),5.74 (s,2H), 3.94 (s,3H), 2.98-2.95 (m,1H), 1.27 (s,9H), 1.25-1.23 (d,J=6.8Hz,6H); LC/MS (カラムKinetex  2.6μm XB-C18 100A, 3.0×50mm, 2.6 μm; 水／0.05% TFA含有ACN, 1.2分で5％から95％の勾配, 保持0.55 分; 254nm): 純度 99 %; 523 [M+H]. mp: 152-154oC。
【０２４９】
実施例１５：
２−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド（２１）
【化７６】
2021520356.tif 000083
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただしＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体１４、６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR  (300MHz, CDCl3) δ 8.43 (s,1H), 7.68 (d,J=8.0Hz,2H), 7.44-7.34 (m,3H), 7.24-7.17 (m,2H), 7.09 (m,2H), 6.64(s,1H),5.40 (s,2H), 4.12 (s,3H), 3.78 (s,2H), 2.80 (m,1H), 1.33 (s,9H), 1.11 (d,J=6.9Hz,6H). LC/MS (カラムKinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 μm; 5mM NH4HCO3含有水/ACN、2.0分で10%から95%の勾配、保持 0.5分；254nm）：純度 100%; 523.3 [M+H].  mp: 218-219 oC。
【０２５０】
実施例１６：
２−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド（１９）
【化７７】
2021520356.tif 000084
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただしＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（３０ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s,1H), 7.54-7.43 (m,4H), 7.29(m,2H), 7.24 (m,2H), 6.63 (s,1H), 5.81 (s,2H), 4.12 (s,3H), 3.77 (s,2H), 2.89 (m,1H),1.33 (s,9H), 1.19 (d,J=6.9Hz,6H).   LC/MS（カラムKinetex EVO  C18 100A、3.0×50mm、2.6 μm；水／5mM NH4HCO3／アセトニトリル、10から95%、254nm）：純度 100%；541.3 [M+H] 。
【０２５１】
実施例１７：
１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（２２）
【０２５２】
工程１：２−（５−｛３−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−ウレイド｝−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピルアセテート
【化７８】
2021520356.tif 000085
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−［５−（［［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバモイル］アミノ）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルプロピルアセテート（中間体１６、２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０３当量）から出発して、標題化合物をオフホワイトの固体（１５ｍｇ、７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s,1H), 8.79 (s,1H), 8.29-8.27 (d,1H), 8.24 (s,1H), 7.66-7.65 (d,1H), 7.57-7.54 (dd,1H), 7.41-7.39  (d,2H), 7.36-7.34 (d,2H), 6.43 (s,1H),4.09 (s,2H),3.92 (s,3H), 2.37 (s,3H), 2.01 (s,3H), 1.27 (s,6H).    LC/MS (カラム Kinetex EVO C18 100A, 3.0x50 mm, 2.6 μm; 5mM NH4HCO3含有水/ACN 2.0分で10％から95％までの勾配、保持 0.5分; 254nm): 純度 96 %; 588.2 [M+H].  mp: 126-128oC。
【０２５３】
工程２：１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【化７９】
2021520356.tif 000086
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−［［（４−［４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ］−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロピルアセテート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（カラムGemini-NX C18 AXAI Packed、２１．２ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；０．０５％ＮＨ4ＯＨ含有水/ＡＣＮ、８分で３３％から４６％の勾配）により精製して、標題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR  (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.30 (d,J=8.6Hz,1H), 8.26 (s,1H), 7.67 (d,J=2.0Hz,1H),7.57 (dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.45-7.33 (m,4H), 6.91 (s,1H), 6.39 (s,1H), 4.62 (t,J=5.5Hz,1H), 3.94 (s,3H), 3.44 (d,J=5.1Hz,2H), 2.38 (s,3H), 1.22 (s,6H).   LC/MS（カラムKinetex EVO  C18 100A、3.0×50mm、2.6 μm；5mM NH4HCO3含有水/ACN、2.0分で10％から95％の勾配、保持 0.5 分；254nm）：98 %（純度）；546.3 [M+H], mp: 192-194 oC。
【０２５４】
実施例１８：
１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（２４）
【化８０】
2021520356.tif 000087
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただし１−［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（中間体１８、１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１７、６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s,1H), 8.83 (s,1H), 8.30 (d,J=8.6Hz,1H), 8.26 (s,1H), 7.68 (d,J=2.0Hz,1H),7.58 (dd,J=8.5,2.0Hz,1H), 7.41 (d,4H), 6.93 (s,1H), 6.54 (s,1H), 4.85 (d,J=5.3Hz,2H), 4.47 (d,J=5.4Hz,2H), 3.94 (s,3H), 2.40 (s,3H), 1.67 (s,3H).  LC/MS（カラムShim-pack XR-ODS、3.0×50mm、2.2μm；水／0.05%TFA含有水、2.2分で5から100%の勾配、保持 1.0分；254nm）：純度 95%; 544.2 [M+H]. mp: 170-172oC。
【０２５５】
実施例１９：
２−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（１７）
【化８１】
2021520356.tif 000088
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただしＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体１９、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（２１ｍｇ、６２％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.65 (d,J=8.2Hz,2H), 7.55 (d,J=8.1Hz,2H), 7.34-7.24 (m,2H), 7.19 (d,J=8.3Hz,2H), 6.66-6.57 (m,1H), 6.30 (s,1H), 5.18-5.12 (m,1H), 3.97 (s,3H), 2.30 (s,3H), 1.26 (s,9H). LC/MS (カラム Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2μm; 水/ 0.05% TFA含有ACN 2.2 分で5%から100%の勾配, 保持 1.0 分; 254nm): 純度 99%; 511.3 [M+H]. mp: 260-262oC。
【０２５６】
実施例２０：
２−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（７）
【化８２】
2021520356.tif 000089
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−（４−［４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＢＸ（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を２０℃で４時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（カラムGemini-NX  C18  AXAI Packed、２１．２ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；０．０５％ＮＨ4ＯＨ含有水/ＡＣＮ、８分で５０％から６２％の勾配）により精製して、標題化合物を黄色の固体（２０ｍｇ、４４％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s,1H), 8.30 (s,1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz,2H), 7.84 (d,J=8.4Hz,2H), 7.40(d,J=8.4Hz,2H), 7.32 (d,J=8.3Hz,2H),7.05 (s,2H), 6.53 (s,1H), 3.99 (s,3H), 2.37 (s,3H), 1.32 (s,9H).  LC/MS (カラム Phenomenex Gemini-NX C18 3.0x50 mm, 3.0 μm; 6.5 mM NH4HCO3含有水/ACN, 2.2分で5%から95%の勾配, 保持 1.0 分; 254nm): 純度 99%; 509.1 [M+H]。
【０２５７】
実施例２１：
１−（４−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（２７）
【０２５８】
工程１：２−（５−｛３−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−ウレイド｝−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピルアセテート
【化８３】
2021520356.tif 000090
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−（５−アミノ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピルエステル（Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4676-4686; 2003に記載のように調製された；２０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体１０；２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（４０ｍｇ、９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.27 (m, 7H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). UPLC/MS 590.3 [M+H]。
【０２５９】
工程２：１−（４−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【化８４】
2021520356.tif 000091
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（５−｛３−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−ウレイド｝−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ2ＣＯ3（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＰ：ＥｔＯＡｃ；１００：０から０：１００の勾配）により精製して、標題化合物を白色の固体（２７ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 3.13 分. LC/MS: 551.0 [M+H]。
【０２６０】
実施例２２
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−［５−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（２５）
【化８５】
2021520356.tif 000092
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−（５−アミノ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（中間体２１；４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体１０；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１８ｍｇ、１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). UPLC: (254nm) 純度 99 %; Rt 3.69 分. UPLC/MS: 543.0 [M+H]。
【０２６１】
実施例２３：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（２３）
【化８６】
2021520356.tif 000093
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体２３；３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（３ｍｇ、５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 4.02 分. UPLC/MS: 550.0 [M+H] 。
【０２６２】
実施例２４：
１−［４−（４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−［２−ｐ−トリル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（１８）
【化８７】
2021520356.tif 000094
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし２−ｐ−トリル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体１０；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；１．０当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１４ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 6H). UPLC: (254nm) 純度 100 %; Rt 4.28 分. LC/MS: 586.0 [M+H]。
【０２６３】
実施例２５：
１−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（１）
【化８８】
2021520356.tif 000095
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２０１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、０℃で窒素雰囲気下で維持したＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．６０当量）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２４；１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。これをＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラムXBridge BEH130 Prep C18 OBD カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；０．０５％ＮＨ4ＯＨ含有水／ＣＡＮ、３６％ＡＣＮ  １７分）により精製して、標題化合物を白色の固体（１６ｍｇ、８％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).   LC/MS (カラム Ascentis Express C18,3.0x50 mm, 2.7μm; 水/0.05% TFA含有ACN, 1.2分で5%から100%の勾配, 保持 0.5 分; 254nm): 純度 96%; 499.3 [M+H]. mp: 145-147oC。
【０２６４】
実施例２６：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（３）
【化８９】
2021520356.tif 000096
実施例９について記載したものと同様の手順に従って、ただし３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（中間体２５、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｃ］ピリジン−４−アミン（中間体１２、８９４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１１．３当量）から出発して、標題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、７％）として得た。NMR (300MHz,DMSO-d6)  δ 9.09 (s,1H), 8.86(s,1H), 8.27 (t,J=8.4Hz,1H), 7.73(d,J=6.1Hz,1H), 7.49-7.27 (m,6H), 6.82 (d,J=6.0Hz,1H), 6.38 (s,1H), 5.79 (s,2H), 3.93(s,3H), 2.36 (s,3H), 2.04 (s,1H), 1.25 (s,10H).  LC/MS (カラム Poroshell HPH-C18, 3.0x50 mm, 2.7 μm; 5mM NH4HCO3含有水/ACN, 2.2分で5%から95%の勾配, 保持 1.0 分; 254nm): 純度 100 %; 513.0 [M+H]。
【０２６５】
実施例２７：
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル］尿素（５）
【化９０】
2021520356.tif 000097
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（４−［４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、パラジウム担持活性炭（２０ｍｇ）の存在下で４８時間水素化（１ａｔｍ）した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラムＸ−Bridge Prep C18 OBDカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ4ＯＨ含有水/ＡＣＮ、２０分で３８．０％から４０．０％の勾配）により精製して、標題化合物を白色の固体（９．９ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 - 1.56 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).    LC/MS (カラム Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2μm; 水/0.05% TFA含有CAN, 2.0分で5%から100%の勾配, 保持 0.7 分; 254nm): 純度 95 %; 501.3 [M+H]. mp: 228-230oC。
【０２６６】
実施例２８：
１−（４−｛４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素（２８）
【化９１】
2021520356.tif 000098
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし４−［５−アミノ−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリルから出発して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。1 H NMR (400 MH, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).  HPLC (Atlantis dC18, 254x4.6 mm, 5μm, TFA 0.1%含有水/ACN，15分で10%から100%の勾配, 254nm) 純度 98.0 %; Rt 12.7 分. LC/MS (ESI-): 539.0 [M-H]。
【０２６７】
実施例２９：
１−［４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（２９）
【化９２】
2021520356.tif 000099
実施例１について記載したものと同様の手順に従って、ただし５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MH, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.5 (brs, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).  HPLC: (Atlantis dC18, 254x4.6 mm, 5μm, 0.1% TFA含有水/ACN 15分で10%から100%の勾配, 254nm) 純度 97.3 %; Rt 13.3 分. LC/MS (ESI-): 546.0 [M-H]。
【０２６８】
実施例３０：
酵素及び細胞アッセイ
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ４はヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（１−４６０））である。このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化し、そしてセリン／スレオニン汎用ペプチド基質（ＳＴＫ：CisBio Internationalの６１ＳＴ１ＢＬＣ）をリン酸化した。ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、ルミネッセンスアッセイ（PromegaのADP-Glo（商標）キナーゼアッセイ）に基づいて３８４ウェルフォーマットで実施した。精製ヒト組換えＩＲＡＫ４（０．３μｇ／ｍＬ）及びＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物（１０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲）又は対照（１％ＤＭＳＯ）を、５０ｍＭ  ヘペス  ｐＨ７．０、脂肪酸不含ＢＳＡ  ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．５ｍＭ、トリトンＸ−１００  ０．０１％、ＭｎＣｌ２  ５ｍＭを含むアッセイ緩衝液中で、室温で１５分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ（２μＭ）及びペプチド基質ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）の添加によって、キナーゼ反応を開始した。室温で２時間インキュベートした後に、反応を停止させ、ADP-Glo（商標）試薬を供給業者の説明書に従って添加することにより、未消費ＡＴＰを枯渇させた。室温で４０分間インキュベートした後に、キナーゼ検出試薬を供給業者の説明書に従ってアッセイプレートに添加した。室温で２０分間インキュベートした後に、プレート読み取り照度計（PerkinElmer Envision、又は同等の読み取り機）を用いてルミネッセンスシグナルを測定した。
【０２６９】
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ１は、ヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２））である。このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ１はＡＴＰを加水分解し、そして自己リン酸化した。ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、ルミネッセンスアッセイ（PromegaのADP-Glo（商標）キナーゼアッセイ）に基づいて３８４ウェルフォーマットで実施した。精製ヒト組換えＩＲＡＫ１（０．３μｇ／ｍｌ）及びＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物（１０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲）又は対照（１％ＤＭＳＯ）を、５０ｍＭ  ヘペス  ｐＨ７．０、脂肪酸不含ＢＳＡ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．５ｍＭ、トリトンＸ−１００  ０．０１％を含むアッセイ緩衝液中で、室温で１５分間インキュベートした。次いで、１μＭの濃度でＡＴＰの添加によって、キナーゼ反応を開始した。室温で２時間インキュベートした後に、反応を停止させ、ADP-Glo（商標）試薬を供給業者の説明書に従って添加することにより、未消費ＡＴＰを枯渇させた。室温で４０分間インキュベートした後に、キナーゼ検出試薬を供給業者の説明書に従ってアッセイプレートに添加した。室温で２０分間インキュベートした後に、プレート読み取り照度計（PerkinElmer Envision、又は同等の読み取り機）を用いてルミネッセンスシグナルを測定した。
【０２７０】
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７誘発ＩＬ−６
ヒト単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ７誘発ＩＬ−６分泌に対するＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４小分子阻害剤の活性をモニターするための機能的なアッセイの１つとして、ヒトＰＢＭＣアッセイを使用した。アッセイ培地（ＲＰＭＩ＋２％Ｐ／Ｓ／Ｌ−ｇｌｕ＋１０％ＨＩ−ＦＢＳ）中にプレーティングした新鮮又は凍結のいずれかで使用した健康なボランティアから得たバフィーコート（白血球及び血小板が豊富な全血）からヒトＰＭＢＣを調製し、ＤＭＳＯ／培地（２５μＭ〜０．４ｎＭの濃度の範囲）又は対照（０．２５％ＤＭＳＯ）中の化合物を用いて、３７℃にて３０分間アッセイ培地中で前処理した。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４阻害剤による前処理後、ＰＢＭＣをＴＬＲ７特異的リガンド（２ｕＭ）を用いて３７℃で一晩（１６〜１８時間）刺激した。インキュベーション後、上清を３８４ウェルPE AlphaPlate-384に移し、ＩＬ−６をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISAキット（AL223C）を用いて定量した。プレートを、Alpha Technology（登録商標）のEnvision（登録商標）プレートリーダーで読んだ。
結果を以下の表に示す。
【０２７１】
【表２】
2021520356.tif 000100
【０２７２】
実施例３１：
医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：２回蒸留水３Ｌ中の本発明による活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌状態で密閉する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０２７３】
（Ｂ）座剤：本発明による活性成分２０ｇを大豆レシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇとの混合物に融解、型に注ぎ、冷却させる。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２７４】
（Ｃ）溶液：２回蒸留水９４０ｍｌ中の本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１Ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【０２７５】
（Ｄ）軟膏：本発明による活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと、無菌条件下で混合する。
【０２７６】
（Ｅ）錠剤：本発明による活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来法で圧縮して錠剤を得て、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２７７】
（Ｆ）コーティング錠：錠剤を例Ｅと同様にし圧縮し、次いで、従来法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、及び染料のコーティングで被覆する。
【０２７８】
（Ｇ）カプセル：本発明による活性成分２ｋｇを従来法で硬ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２７９】
（Ｈ）アンプル：２回蒸留水６０Ｌ中の本発明による活性成分１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下に密閉する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【０２８０】
（Ｉ）吸入スプレイ：本発明による活性成分１４ｇを１０Ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付きスプレイ容器内に移す。溶液は口又は鼻にスプレイすることができる。１回のスプレイショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【０２８１】
本明細書において本発明のいくつかの実施態様が説明されているが、基本的な例を変更して、本発明の化合物及び方法を利用する別の実施態様を提供できることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として表された特定の実施態様によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
【国際調査報告】
2021520356.tif 000109
2021520356.tif 000110