(57)【要約】  本発明は、セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途を提供し、結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ回折角が、６．８４０±０．２、９．３９０±０．２、１５．９８０±０．２、１６．８３０±０．２、１７．７８０±０．２、１８．７６０±０．２、１９．３４０±０．２、２０．４００±０．２、２１．９１０±０．２、２３．２８０±０．２、２５．５２０±０．２、２６．６８０±０．２、２７．４９０±０．２、３２．１１０±０．２、３２．３００±０．２、３７．９８０±０．２、４４．２３０±０．２に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。本発明の前記結晶形Ａは、結晶化度が高く、吸湿性がほぼなく、より好ましい溶出速度論を示し、そしてバイオアベイラビリティが８５．８％に達する。【選択図】図１
2021508338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａであって、前記セスキテルペン誘導体の構造式は、
【化１】
2021508338.tif 000007
（Ｉ）であり、
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ回折角が、６．８４０±０．２、９．３９０±０．２、１５．９８０±０．２、１６．８３０±０．２、１７．７８０±０．２、１８．７６０±０．２、１９．３４０±０．２、２０．４００±０．２、２１．９１０±０．２、２３．２８０±０．２、２５．５２０±０．２、２６．６８０±０．２、２７．４９０±０．２、３２．１１０±０．２、３２．３００±０．２、３７．９８０±０．２、４４．２３０±０．２に対応する位置で特徴的回折ピークを有する、ことを特徴とする、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａ。
【請求項２】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ回折角が、６．８４０、９．３９０、１５．９８０、１６．８３０、１７．７８０、１８．７６０、１９．３４０、２０．４００、２１．９１０、２３．２８０、２５．５２０、２６．６８０、２７．４９０、３２．１１０、３２．３００、３７．９８０、４４．２３０に対応する位置で特徴的回折ピークを有する、ことを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンが図１に示される、ことを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Ａの調製方法であって、
前記構造式（Ｉ）の化合物を単一の溶媒で溶解して再結晶することにより、結晶形Ａを調製し、
好ましくは、溶媒は酢酸エチルであり、
好ましくは、酢酸エチルの使用量は構造式（Ｉ）の化合物の１０〜１００倍であり、
好ましくは、加熱温度は２０〜８０℃である、ことを特徴とする、調製方法。
【請求項５】
溶媒として酢酸エチルが使用され、溶媒の使用量は構造式（Ｉ）の化合物の２５倍であり、加熱温度は７８℃である、ことを特徴とする、請求項４に記載の結晶形Ａの調製方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Ａの用途であって、
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを薬物として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを抗肺線維症薬として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを抗腫瘍薬として用いる、ことを特徴とする、用途。
【請求項７】
医薬組成物であって、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Ａを含む、ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む、ことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、経口投与または非経口投与に用いられ、
好ましくは、前記医薬組成物は、活性成分である構造式（Ｉ）の結晶形Ａおよび吸入製剤に適用できる少なくとも１種の薬用補助剤を含み、
好ましくは、霧化吸入剤、エアロゾル剤または粉末エアロゾル剤であり、
好ましくは、前記エアロゾル剤の処方は、構造式（Ｉ）の結晶形Ａ  １〜１０重量部、推進剤５０００〜１００００重量部、溶媒１００〜５００重量部であり、
好ましくは、前記推進剤は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンから選ばれる１種以上であり、前記溶媒は、グリセリナム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールおよびオレイン酸から選ばれる１種以上であり、
好ましくは、前記推進剤は、１,１,１,２−テトラフルオロエタンであり、
好ましくは、前記好適な溶媒はエタノールである、ことを特徴とする、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを１ｍｇ〜１０００ｍｇの量で含む単位剤形である、ことを特徴とする、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬結晶形の技術分野に属し、特にセスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
セスキテルペン系誘導体は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の用途に用いられ、その中でも、構造式（Ｉ）の化合物がある。ブレオマイシンにより誘導されるマウス特発性肺線維症モデルでは、該化合物は、一定の治療効果を有する。
【０００３】
また、従来技術では、構造式（Ｉ）のセスキテルペン誘導体の化学合成プロセス、および抗腫瘍薬を調製する用途がある。
【０００４】
しかし、従来の構造式（Ｉ）のセスキテルペン誘導体は、調製プロセスが複雑であり、吸湿性が高く、加水分解や水により起こる他の分解プロセスが発生しやすく、水により起こる粒子間の架橋により医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒子が粘着しやすくなり、溶出速度論性能が悪い。さらに、従来の構造式（Ｉ）のセスキテルペン誘導体のバイオアベイラビリティは低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上に鑑み、本発明は、従来のセスキテルペン誘導体の吸湿性が高く、加水分解や水により起こる他の分解プロセスが発生しやすく、水により起こる粒子間の架橋によりＡＰＩ粒子が粘着しやすくなり、溶出速度論性能が悪く、バイオアベイラビリティが低いなどの問題を解決するために、セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成させるために、本発明の技術案は以下のように実現される。
【０００７】
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａであって、前記セスキテルペン誘導体の構造式は、
【化１】
2021508338.tif 000003
（Ｉ）であり、
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ回折角が、（ＰＸＲＤ）６．８４０±０．２、９．３９０±０．２、１５．９８０±０．２、１６．８３０±０．２、１７．７８０±０．２、１８．７６０±０．２、１９．３４０±０．２、２０．４００±０．２、２１．９１０±０．２、２３．２８０±０．２、２５．５２０±０．２、２６．６８０±０．２、２７．４９０±０．２、３２．１１０±０．２、３２．３００±０．２、３７．９８０±０．２、４４．２３０±０．２に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。
【０００８】
好ましくは、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ回折角が、６．８４０、９．３９０、１５．９８０、１６．８３０、１７．７８０、１８．７６０、１９．３４０、２０．４００、２１．９１０、２３．２８０、２５．５２０、２６．６８０、２７．４９０、３２．１１０、３２．３００、３７．９８０、４４．２３０に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。
【０００９】
さらに、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンが図１に示される。
【００１０】
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａの調製方法であって、前記構造式（Ｉ）の化合物を単一の溶媒で溶解して再結晶することにより、結晶形Ａを調製し、
好ましくは、溶媒は酢酸エチルであり、
好ましくは、酢酸エチルの使用量は構造式（Ｉ）の化合物の１０〜１００倍であり、
好ましくは、加熱温度は２０〜８０℃である。
【００１１】
好ましくは、溶媒として酢酸エチルが使用され、溶媒の使用量は構造式（Ｉ）の化合物の２５倍であり、加熱温度は７８℃である。
【００１２】
セスキテルペン誘導体の結晶形Ａの用途であって、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを薬物として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを抗肺線維症薬として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを抗腫瘍薬として用いる。
【００１３】
医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Ａを含む。
【００１４】
さらに、前記医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む。
【００１５】
さらに、前記医薬組成物は、経口投与または非経口投与に用いられる。例えば、好ましい実施形態は、経口投与用の錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液もしくはエリキシル剤に適した形態、または経口投与シロップ、懸濁液もしくはエリキシル剤の形態の調製に適した組成物を含む。他の好ましい実施形態には、非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態、または非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態の調製に適した組成物が含まれる。
【００１６】
好ましくは、前記組成物は、活性成分である構造式（Ｉ）の結晶形Ａおよび吸入製剤に適用できる少なくとも１種の薬用補助剤を含み、
好ましくは、前記吸入医薬組成物は、霧化吸入剤、エアロゾル剤または粉末エアロゾル剤である。好ましくは、エアロゾル剤である。
【００１７】
前記吸入医薬組成物であるエアロゾル剤の処方は、活性成分１〜１０重量部、推進剤５０００〜１００００重量部、溶媒１００〜５００重量部であり、前記推進剤は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンから選ばれる１種以上であり、前記溶媒は、グリセリナム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールおよびオレイン酸から選ばれる１種以上である。前記推進剤は、好ましくは、１,１,１,２−テトラフルオロエタンである。前記好ましい溶媒は、エタノールである。
【００１８】
さらに、前記組成物は、セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを１ｍｇ〜１０００ｍｇの量で含む単位剤形である。
【００１９】
医薬組成物は、各種の癌を治療するために提供される。この癌には、婦人科癌類、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、膣癌、陰部癌、子宮／子宮内膜癌、妊娠性絨毛腫瘍、卵管癌、子宮肉腫；内分泌癌類、例えば、副腎癌、下垂体癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腫瘍；骨癌類、例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫など；肺癌類、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌；脳およびＣＮＳ腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、聴神経腫、神経膠腫およびその他の脳腫瘍、脊髄腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、進行性結腸直腸腺癌；胃腸癌類、例えば、肝臓癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、胃癌、食道癌、小腸癌；泌尿生殖器癌類、例えば、陰茎癌、精巣癌、前立腺癌；頭頸部腫瘍類、例えば、鼻癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、唇癌、唾液腺癌、咽頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌；血液癌類、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、血漿細胞性白血病；骨髄癌の血液障害、例えば、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、ファンコーニ貧血、再生不良性貧血、特発性マクログロブリン血症；リンパ腫類、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫；眼癌類、例えば、網膜芽細胞腫、ブドウ膜黒色腫；皮膚癌類、例えば、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌；軟部肉腫類、例えば、カポジ肉腫、小児軟部肉腫、成人軟部肉腫；泌尿器系癌、例えば、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌、転移性細胞癌が含まれる。好ましくは、乳癌、結腸直腸癌、肺癌の治療に用いられる。
【発明の効果】
【００２０】
従来技術に比べて、本発明の前記セスキテルペン誘導体の結晶形Ａは、以下の利点を有する。
【００２１】
本発明の前記化合物（Ｉ）の結晶形Ａは、結晶化度が高く、吸湿性がほぼなく、結晶形の変化を引き起こすことなくジェットミリングにより微粉化することができ、さらに、結晶形Ａは、加水分解やほかの水によって引き起こされる分解プロセスの可能性がより低く、水の存在によって引き起こされるフマル酸塩から遊離塩基への部分的な変換の可能性がより低くなる。ＡＰＩ粒子は、粒子同士が水を介して架橋するため、粘着の可能性が低くなり、結晶形Ａは、より好ましい溶解速度論を示す。さらに、本発明の前記化合物（Ｉ）の結晶形Ａは、高いバイオアベイラビリティを有し、８５．８％に達する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】セスキテルペン誘導体の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンであり、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ｃｏｕｎｔｓ）は、検出器が受信する粒子数であり、２−Ｔｈｅｔａ（°は入射光と反射光との夾角を意味し、図におけるｄ値は、結晶面間隔を示し、２Ｔは入射光と反射光との夾角を示す。
【図２】セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを尾静脈注射投与（３０ｍｐｋ）したときの薬物血中濃度−時間曲線であり、横座標Ｔｉｍｅ（ｈ）は投与後の採血・検出の時刻を示し、縦座標ｎｇ／ｍＬは投与後のさまざまな時刻で検出した血液サンプルにおける薬物の濃度を示す。
【図３】セスキテルペン誘導体の結晶形Ａを強制的経口投与（１５０ｍｐｋ）したときの薬物血中濃度−時間曲線であり、横座標Ｔｉｍｅ（ｈ）は、投与後の採血・検出の時刻を示し、縦座標ｎｇ／ｍＬとは、投与後のさまざまな時刻で検出した血液サンプルにおける薬物の濃度を示す。
【図４】動物有効性実験の病理学的切片の結果である。
【図５】動物有効性実験における肺線維化面積、図５におけるＦｉｂｒｏｔｉｃ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ（肺線維化面積の割合）は肺部線維化面積と総面積の百分率である。
【図６】動物有効性実験におけるヒドロキシプロリンの発現結果であり、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ（ヒドロキシプロリン）：肺部線維化は、コラーゲンの堆積として認められ、ヒドロキシプロリンはコラーゲンに特有のアミノ酸であり、ヒドロキシプロリンのレベルで肺線維化の度合いを評価できる。
【図７】動物有効性実験における強制肺活量であり、ＦＶＣ（強制肺活量）は、機械支援方式により３０ｃｍ  Ｈ２Ｏ圧力でマウスへ通気し、肺容量が最大値となった後、最大努力、最高速度で呼気させると肺活量が肺容量の最低値となり、両方の差を強制肺活量とする。図４〜図７のうち、ＮａＣｌは塩化ナトリウム群、すなわち濃度０．９％のＮａＣｌ水溶液が投与される一般的な生理食塩水群を表し、ＢＬＭは、マウス肺線維症モデルの構築に広く使用されている薬物であるブレオマイシンが投与されるブレオマイシン群を表し、ＣＰ０１１６  １００ｍｐｋは、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａが投与される群を表し、Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂは、現在市販されている特発性肺線維症を治療するための薬物であるニンテダニブが本開示において陽性薬として投与されるニンテダニブ群を表し、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅは、現在市販されている特発性肺線維症を治療するための薬物であるピルフェニドンが本開示において陽性薬として投与されるピルフェニドン群を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に定義しない限り、以下の実施例に使用される技術的用語は、当業者が理解する一般的な意味と同じである。特に断らない限り、以下の実施例に使用される試験試薬はすべて一般的な生化試薬であり、前記実験方法は、一般的な方法である。
【００２４】
以下、実施例および図面にて本発明を詳しく説明する。以下の実施案に使用される分析機器の型番およびパラメータは、Ｘ−ｒａｙ：ＣｕＫａ３６ｋＶ２０ｍＡである。比較例１である構造式（Ｉ）の化合物は、再結晶を行わずに得られるアモルファス粉末である。
【００２５】
実施例１
構造式（Ｉ）の化合物（２ｇ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を混合し、撹拌しながら７８℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流し、次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、２５℃で真空乾燥させ、結晶形Ａの製品１．６ｇを得た。
【００２６】
実施例１で得られた結晶形Ａの製品について粉末Ｘ線回折分析を行い、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図１に示した。
【００２７】
実施例２
構造式（Ｉ）の化合物（２ｇ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を混合し、撹拌しながら７８℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、２５℃で真空乾燥させ、結晶形Ａの製品１．２ｇを得た。
【００２８】
実施例３
構造式（Ｉ）の化合物（２ｇ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を混合し、撹拌しながら２５℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、２５℃で真空乾燥させ、結晶形Ａの製品０．９２ｇを得た。
【００２９】
実施例１、実施例２および実施例３で製造された結晶形Ａの製品をはかり瓶に入れて、精密に量り、瓶の蓋を開けて、乾燥器の上部に配置し、２５℃、湿度７５％の恒温恒湿培養箱に入れて、３つの部分を平行に操作し、それぞれ２週間、１ヵ月および２ヵ月後、取り出して重量を量り、構造式（Ｉ）の化合物であるアモルファス粉末を比較例１として、さまざまな時間保管した後、吸湿性を表１に示した。
吸湿率＝（吸湿後の重量−吸湿前の重量）／吸湿前の重量×１００％
【００３０】
表１  各種の構造式（Ｉ）の化合物の吸湿率結果（％）
【００３１】
【表１】
2021508338.tif 000004
【００３２】
上表から分かるように、構造式（Ｉ）のアモルファス化合物に比べて、本発明の構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの吸湿性が明らかに低減した。
【００３３】
吸収実験および動物有効性実験のいずれも、以下の方法で調製された構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａが使用された。
【００３４】
構造式（Ｉ）の化合物と酢酸エチルを混合し、実施例２の方法で構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを得た。
【００３５】
一、吸収実験
【００３６】
（一）実験方法
試験ラットは、品種Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、合計７匹であり、１匹を空白対照（空白血漿を使用）とし、３匹に尾静脈注射（３０ｍｐｋ）、３匹に強制的経口投与（１５０ｍｐｋ）した。設定した時刻で、眼窩静脈からヘパリンナトリウムを含む採血管に血液を採取し、３５００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿の上清をＥＰチューブに採取して、血液における構造式（Ｉ）の化合物の含有量を検出した。次の式に従ってバイオアベイラビリティを計算した。
バイオアベイラビリティＦ％＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣＩＶ）×（用量ＩＶ／用量ｐｏ）×１００％
【００３７】
時刻の設定は表２に示す。
【００３８】
【表２】
2021508338.tif 000005
【００３９】
（二）実験結果
尾静脈注射投与（３０ｍｐｋ）と強制的経口投与（１５０ｍｐｋ）の場合の薬物血中濃度−時間曲線は、それぞれ図２および図３に示した。
【００４０】
薬物動態パラメータは表３に示す。
【００４１】
【表３】
2021508338.tif 000006
【００４２】
Ｆ％＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣＩＶ）×（用量ＩＶ／用量ｐｏ）×１００％＝（１０４５２７１０／２４３７１９０）×（３０／１５０）×１００％＝８５．８％
【００４３】
ＡＵＣｐｏは薬物を経口投与した場合の血漿中薬物濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣＩＶは薬物を静脈内投与した場合の血漿中薬物濃度−時間曲線下面積、用量ＩＶは注射された薬物の投与量、用量ｐｏは経口した薬物の投与量、Ｔｍａｘ（ｈ）は血漿中薬物濃度ピークに達する時間、Ｔ１／２（ｈ）は薬物血中濃度の半減期、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は血漿中薬物濃度−時間曲線の薬物ピーク濃度である。
【００４４】
二、動物有効性
構造式（Ｉ）の化合物から、実施例２の方法により構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製し、この結晶形Ａを強制的経口投与することにより、動物有効性試験を実施した。
【００４５】
（一）試験方法
試験マウスは、品種Ｃ５７ＢＬ／６、合計３５匹であり、１群７匹とし、生理食塩水群、ブレオマイシン群、ニンテダニブ投与群（１００ｍｐｋ）、ピルフェニドン投与群（２００ｍｐｋ）、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの投与群（１００ｍｐｋ）であった。０日目に、ブレオマイシン（２Ｕ／ｋｇ）の気管注射によってＩＰＦモデルが作成され、０〜７日目はマウスの炎症期であり、７〜１４日目はマウスの線維化の継続進行期であった。７日目から投与し始め、１４日目に材料を取って、麻酔後にマウスの肺機能を測定し、次に左肺を取って病理学的切片を作製し、右肺を取ってヒドロキシプロリンを測定した。
【００４６】
（二）試験結果
１）病理学的切片
病理学的切片の結果を図４に示した。病理学的切片は、マウスの肺線維化の程度を明確に反映することができる。病理学的切片から、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、肺線維化病巣の面積を大幅に縮小し、肺胞構造を正常化することができていた。
【００４７】
２）肺線維化面積
肺線維化面積を図５に示した。投与群の肺線維化面積は、陽性薬であるニンテダニブおよびピルフェニドンのそれよりも小さく、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは陽性薬よりも優れていた。
【００４８】
３）ヒドロキシプロリンの発現
肺の線維化は、肺線維芽細胞の活性化とコラーゲンの過剰分泌を引き起こす可能性があり、ヒドロキシプロリンはコラーゲンの主成分であり、コラーゲンのレベルは、ヒドロキシプロリンのレベルによって間接的に反映され得る。図６に示すように、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの投与群は、肺のコラーゲン含有量を有意に減少できることが示された。
【００４９】
４）強制肺活量
図７に示すように、ＩＰＦ患者の臨床的強制力容量（ＦＶＣ）は大幅に減少し、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡはマウスのＦＶＣを大幅に改善できた。
【００５０】
構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、特発性肺線維症を有意に緩和することができ、陽性薬であるピルフェニドンおよびニンテダニブよりも優れていた。
【００５１】
また、実施例１および実施例３で採用された方法によって調製された構造式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａのバイオアベイラビリティもすべて８５．５を超え、特発性肺線維症を有意に緩和することができた。
【００５２】
上記は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の精神および原理の範囲内で行われる変更、同等置換、改良なども本発明の保護範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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