(57)【要約】  本発明は、ヒト胃癌または食道胃接合部癌患者における腫瘍の処置に用いるための医薬を提供し、ここで、該医薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、特に抗ＬＡＧ−３抗体または可溶性ＬＡＧ−３単独であるか、またはＰＤ−１経路阻害剤、特に抗ＰＤ−１抗体と併用され、要すれば１以上の化学療法剤と組み合わされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ−３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ−１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、方法。
【請求項２】
ヒト患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ−３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ−１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、方法。
【請求項３】
ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ−３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ−１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４】
ヒト患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）ＬＡＧ−３アンタゴニスト；
（ｂ）ＰＤ−１経路阻害剤；および
（ｃ）１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項５】
悪性腫瘍が、肝臓癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頸部癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物(ＣＮＳ)、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、以下を含む血液系腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、ならびにそれらの何れかの組み合わせ
からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
悪性腫瘍が、胃癌または食道胃接合部癌である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
胃癌が、腺癌、リンパ腫、消化管間質腫瘍またはカルチノイド腫瘍である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
悪性腫瘍が、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌および胃腺癌から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＬＡＧ−３アンタゴニストが抗ＬＡＧ−３抗体である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＬＡＧ−３抗体が完全長抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ−Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＬＡＧ−３抗体が、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ−４２８０（２８Ｇ−１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１（ＬＡＧ−５２５０）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＴＳＲ−０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＢＩ７５４１１１、ＭＧＤ０１３、ＡＶＡ−０１７、Ｐ１３Ｂ０２−３０またはＦＳ−１１８である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ＬＡＧ−３アンタゴニストがＩＭＰ３２１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＬＡＧ−３抗体が、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＬＡＧ−３抗体が、
(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＬＡＧ−３抗体が、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＬＡＧ−３抗体が、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１経路阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１およびＳＨＲ−１２１０からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＰＤ−１抗体が、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体が、
(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体が、配列番号１５および１７にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体が、配列番号１３および１４にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
１以上の化学療法剤が、白金化合物またはフルオロピリミジンである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
１以上の化学療法剤が、オキサリプラチン、シスプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、ギメラシルまたはオテラシルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
１以上の化学療法剤が、オキサリプラチンおよびカペシタビン（ＸＥＬＯＸ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１以上の化学療法剤が、オキサリプラチンおよびフルオロウラシルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
化学療法剤が化学保護剤をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
化学保護剤がロイコボリンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
１以上の化学療法剤が、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびフルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
１以上の化学療法剤が、オキサリプラチンおよびテガフール／ギメラシル／オテラシルカリウム（ＳＯＸ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体の固定用量の組合せ剤が投与される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
固定用量が、対象に投与される化学療法剤に基づいて決定されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
方法が少なくとも１つの投与サイクルを含み、ここで、該サイクルが６週間を１期間とし、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、抗ＬＡＧ−３抗体の２用量が１２０または１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ−１抗体の２用量が３６０または４８０ｍｇの用量で投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＸＥＬＯＸが投与される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
１６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＦＯＬＦＯＸが投与される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＳＯＸが投与される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体が、静脈内投与用に製剤される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体が共製剤される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体が別個に製剤される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ヒト患者において胃腺癌または胃食道接合部腺癌の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) オキサリプラチン／カペシタビン（ＸＥＬＯＸ）、オキサリプラチン／ロイコボリン／フルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）およびオキサリプラチン／テガフール／ギメラシル／オテラシル（ＳＯＸ）からなる群より選択される１以上の化学療法剤
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、方法。
【請求項４４】
ヒト患者における胃癌または食道胃接合部癌の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸおよびＳＯＸからなる群より選択される１以上の化学療法剤
の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前治療を受けていない患者に投与される（例えば、第一選択療法として）、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前治療がＨＥＲ２阻害剤の投与である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＥＲ２陰性である患者に投与される、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者が以前の全身療法を受けていない、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体が固定用量の組合せとして投与される、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
胃癌または食道胃接合部癌が、再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道腺癌である、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ＬＡＧ−３の発現が、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーション、ＲＮａｓｅ保護、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイ、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによりアッセイされる、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ＬＡＧ−３発現が、免疫組織化学によりアッセイされる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ヒト患者において胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) １以上の化学療法剤
の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
前治療を受けていない患者に投与される（例えば、第一選択療法として）、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ヒト患者において再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、ならびに
(b) １以上の標準療法の治療レジメン、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、方法。
【請求項５７】
ヒト患者において再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) １以上の標準療法の治療レジメン、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している、方法。
【請求項５８】
ヒト患者において再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) １以上の標準療法の治療レジメン
の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５９】
抗ＬＡＧ−３抗体および 抗ＰＤ−１抗体が固定用量の組合せとして投与される、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
１以上の標準療法の治療レジメンは、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、フルオロウラシル／ロイコボリン カルシウム（ＦＵ−ＬＶ）、ドセタキセル／シスプラチン／フルオロウラシル（ＴＰＦ）またはカペシタビン／イリノテカン塩酸塩（ＸＥＬＩＲＩ）の投与を含む、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前治療を受けた患者に投与される、（例えば、第二選択療法としての）請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
抗ＬＡＧ−３抗体がリラトリマブである、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
抗ＬＡＧ−３抗体が、アミノ酸残基２２８のセリンからプロリンへの変異を含む、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２６日出願の米国仮特許出願第６２／７０３，６９０号および２０１８年８月３１日出願の同第６２／７２５，３３６号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤の併用により、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３）は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ−３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連している。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、それらの機能的活性のために、それらのリガンドである主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩへの結合を必要とする。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ−３は活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、その細胞表面からの切断によりＬＡＧ−３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ−３は可溶性タンパク質としても見出されるが、ＭＨＣクラスＩＩには結合せず、可溶性ＬＡＧ−３の機能は不明である。
【０００４】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞の活性化および耐性の調節において重要な役割を果たす細胞表面シグナル伝達受容体である（Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704）。これはＩ型膜貫通型タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−4、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８とともに、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを含む。ＰＤ−１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞上で発現する（Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369）。また、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上でも発現している（Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399）。そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２によるＰＤ−１の結合は、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害ドメインのチロシン残基のリン酸化をもたらし、次いでリン酸化酵素ＳＨＰ−２が動員され、最終的にはＴ細胞活性化の下方制御がもたらされる。ＰＤ−１の重要な役割の１つは、感染に対する炎症反応時に末梢組織のＴ細胞の活性を抑制し、自己免疫の発生を抑制することである（Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264）。この負の調節的役割の証拠は、ＰＤ−１欠損マウスが心筋症とともに関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫疾患を発症するという知見に由来する(Nishimura H, et al., Immunity、1999; 11:141-151; および、Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322)。腫瘍環境では、その結果として、腫瘍微小環境内での免疫抵抗性の発現が起こる。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤リンパ球上で高度に発現され、そのリガンドは、多くの異なる腫瘍の細胞表面で上方制御されている（Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800）。複数のマウス癌モデルは、ＰＤ−１へのリガンドの結合が免疫回避をもたらすことを実証している。加えて、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす（Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al. NEJM 2013; 369:134-144）。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介することが示されている（米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号）。
【０００５】
本発明の目的は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍を処置するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤；ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞はＬＡＧ−３を発現する。本発明の別の面は、ヒト患者において癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤；ここで、患者の腫瘍関連免疫細胞はＬＡＧ−３を発現する。本発明の一面は、ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤。本発明の別の面は、ヒト患者において癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤。
【０００７】
一態様において、悪性腫瘍は、肝臓癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頸部癌、乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸 癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物(ＣＮＳ)、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、以下を含む血液系腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、ならびにそれらの何れかの組み合わせからなる群より選択される。別の態様において、悪性腫瘍は、胃癌または食道胃接合部癌である。別の態様において、胃癌は、腺癌、リンパ腫、消化器間質腫瘍またはカルチノイド腫瘍である。別の態様において、悪性腫瘍は、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、膀胱癌、頭頸部扁平細胞癌腫、腎細胞癌および胃腺癌から選択される。
【０００８】
本発明の一態様において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは抗ＬＡＧ−３抗体である。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、完全長抗体である。別の態様において、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。別の態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ−Ｉｇまたは二重特異性抗体である。別の態様において、抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ−４２８０（２８Ｇ−１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１（ＬＡＧ−５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＴＳＲ−０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＢＩ７５４１１１、ＭＧＤ０１３、ＡＶＡ−０１７、Ｐ１３Ｂ０２−３０またはＦＳ−１１８である。別の態様において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、ＩＭＰ３２１である。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【０００９】
一態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１およびＳＨＲ−１２１０からなる群より選択される。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１５および１７にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【００１０】
一態様において、１以上の化学療法剤は、白金化合物またはフルオロピリミジンである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチン、シスプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、ギメラシルまたはオテラシルである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびカペシタビン（ＸＥＬＯＸ）である。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびフルオロウラシルである。別の態様において、化学療法剤は、化学保護剤をさらに含む。別の態様において、化学保護剤はロイコボリンである。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびフルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）を含む。別の態様において、１以上の化学療法剤は、オキサリプラチンおよびテガフール／ギメラシル／オテラシルカリウム（ＳＯＸ）である。
【００１１】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体の固定用量の組合せが投与される。別の態様において、固定用量は、対象に投与される化学療法剤に基づいて決定されている。
【００１２】
一態様において、本方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、ここで、このサイクルは、６週間の期間であり、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、抗ＬＡＧ−３抗体の２用量が１２０または１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ−１抗体の２用量が３６０または４８０ｍｇの用量で投与される。別の態様において、１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＸＥＬＯＸが投与される。別の態様において、１６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＦＯＬＦＯＸが投与される。別の態様において、１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体およびＳＯＸが投与される。
【００１３】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に製剤される。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および 抗ＰＤ−１抗体は、共製剤される。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、別個に製剤される。
【００１４】
本発明はまた、ヒト患者における胃腺癌または胃食道接合部腺癌の増殖を阻害する方法にも関連しており、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) オキサリプラチン／カペシタビン（ＸＥＬＯＸ）、オキサリプラチン／ロイコボリン／フルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）およびオキサリプラチン／テガフール／ギメラシル／オテラシル（ＳＯＸ）からなる群より選択される１以上の化学療法剤、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している。
【００１５】
本発明はまた、ヒト患者における胃癌または食道胃接合部癌を処置する方法にも関連しており、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸおよびＳＯＸからなる群より選択される１以上の化学療法剤、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現している。
【００１６】
一態様において、ＬＡＧ−３の発現は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュウハイブリダイゼーション、ＲＮａｓｅ保護、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイ、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによってアッセイされる。別の態様において、ＬＡＧ−３発現は、免疫組織化学によってアッセイされる。
【００１７】
本発明はまた、ヒト患者における胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法にも関連し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) １以上の化学療法剤、の有効量を投与することを含む。一態様において、この方法は、（例えば、第一選択療法として）前治療（prior therapy）を受けていない患者に投与される。
【００１８】
本発明はまた、ヒト患者における再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、および(b) １以上の標準療法の治療レジメン、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞がＬＡＧ−３を発現する。
【００１９】
本発明はまた、ヒト患者において再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に有効量の：(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) １以上の標準療法の治療レジメン、を投与することを含み、ここで、該患者の腫瘍関連免疫細胞はＬＡＧ−３を発現している。本発明の一面は、ヒト患者において再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法に関し、この方法は、該患者に有効量の：(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) １以上の標準療法の治療レジメン、を投与することを含む。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、固定用量の組合せ剤として投与される。別の態様において、１以上の標準療法の治療レジメンは、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、フルオロウラシル／ロイコボリンカルシウム（ＦＵ−ＬＶ）、ドセタキセル／シスプラチン／フルオロウラシル（ＴＰＦ）またはカペシタビン／イリノテカン塩酸塩（ＸＥＬＩＲＩ）の投与を含む。別の態様において、この方法は、（例えば、第二選択療法として）前治療を受けた患者に投与される。一態様において、１以上の標準療法の治療レジメンは、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、フルオロウラシル／ロイコボリンカルシウム（ＦＵ−ＬＶ）、ドセタキセル／シスプラチン／フルオロウラシル（ＴＰＦ）またはカペシタビン／イリノテカン塩酸塩（ＸＥＬＩＲＩ）の投与を含む。
【００２０】
本発明はまた、ヒト患者において胃癌または食道胃接合部癌を処置する方法に関し、個の方法は、該患者に有効量の：(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに(c) ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸおよびＳＯＸからなる群より選択される１以上の化学療法剤、を投与することを含む。ある態様において、本方法は、（例えば、第一選択療法として）前治療を受けていない患者に投与される。ある態様において、患者は、ＨＥＲ２阻害剤療法を受けていない。ある態様において、本発明は、ＨＥＲ２陰性である患者に投与される。特定の態様において、患者は、以前の全身療法を受けていない。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、固定用量の組合せ剤として投与される。ある態様において、胃癌または食道胃接合部癌は、再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道腺癌である。
【００２１】
本発明のある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はリラトリマブである。本発明のある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、アミノ酸残基２２８のセリンからプロリンへの変異を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
一面において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍の処置の改善された方法に関する。特に、本発明は、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ−３抗体、および１以上の化学療法剤の投与により、ＬＡＧ−３陽性腫瘍およびＬＡＧ−３陰性腫瘍の両方を有する患者を含む集団よりも、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有する患者集団において、驚くほど改善された処置結果を達成することを示す。従って、一面において、本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）およびＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）と、１以上の化学療法剤との組合せを投与することにより、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃腺癌または胃食道接合部腺癌）を処置する方法に関する。
【００２３】
１．定義
本明細書の記載をより容易に理解できるように、いくつかの用語を先ず定義する。本明細書で用いる場合、本明細書に明示的に異なる定義をされている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載される意味を有し得る。さらなる定義は、本明細書全体にわたって記載されている。
【００２４】
“抗体”（Ａｂ）には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互結合された少なくとも２本の重鎖（Ｈ）および２本の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質免疫グロブリンが含まれるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書中、ＶＨと略する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つの定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中、ＶＬと略する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分化できる。各ＶＨとＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織もしくは因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有していても、有していなくてもよい。本明細書で特に明記しない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ番号付けシステムを用いて番号付けされ、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを用いて番号付けされる。一態様において、抗体は、無傷の抗体である。
【００２５】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般的に公知のアイソタイプのいずれか由来であり得る。ＩｇＧサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれるが、これらに限定されない。“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。用語“抗体”は、例として、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；全合成抗体；ならびに、一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおいてその免疫原性を低減させるための組換え法によってヒト化され得る。明示的に記載されていない限り、および文脈上他の意味が記載されない限り、用語“抗体”には、単一特異性抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体、ならびに一本鎖抗体を含む。ある態様において、抗体は二重特異性抗体である。他の態様において、抗体は単一特異性抗体である。一面において、定常領域アイソタイプは、アミノ酸残基２２８における変異、例えばＳ２２８Ｐを有するＩｇＧ４である。
【００２６】
本明細書で用いる“ＩｇＧ抗体”は、天然ＩｇＧ抗体の構造を有し、すなわち、同じサブクラスの天然ＩｇＧ抗体と同数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＬＡＧ−３ ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）からなり、ここで、該２つの重鎖および軽鎖は、それぞれ天然ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体に生じるジスルフィド結合の数および位置が同じである（抗体がジスルフィド結合を修飾するように変異している場合を除く）。
【００２７】
“単離抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＬＡＧ−３に特異的に結合する単離抗体は、ＬＡＧ−３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＬＡＧ−３に特異的に結合する単離抗体は、異なる種由来のＬＡＧ−３分子などの他の抗原に対する交差反応性を有していてもよい。さらに、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００２８】
抗体は、（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分への結合によって）改変された抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１以上の変異アミノ酸（天然抗体と比較して）を含んでいてもよい。例えば、患者における抗体に対する半減期、エフェクター機能、および／または免疫応答などに影響を与える、多数のそのような変異が当技術分野で知られている。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物を含む。
【００２９】
用語“モノクローナル抗体”（“ｍＡｂ”）は、単一分子組成物の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物を意味する。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られている他の技術によって産生され得る。
【００３０】
“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基を含んでいてよい（例えば、インビトロで無作為もしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞変異により導入した変異）。しかしながら、本明細書で用いる用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖細胞由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に用いられる。
【００３１】
“ヒト化抗体”とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部が、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部は、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されており、一方、１以上のＣＤＲ領域内の一部、大部分または全部のアミノ酸は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが抗体の特定の抗原に結合する能力を損なわない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持している。
【００３２】
“キメラ抗体”とは、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が別の種由来である抗体を意味する。
【００３３】
“抗抗原”抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３に特異的に結合する。
【００３４】
抗体の“抗原結合部分”（“抗原結合フラグメント”とも称される）とは、抗体全体が結合した抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントまたは部分によって実行できることが示されている。抗体、例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ−３抗体の“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”という用語に包含される結合フラグメントの例としては、以下が挙げられる：
(1) ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆａｂフラグメント（パパイン切断によるフラグメント）または同様の一価フラグメント；
(2) ヒンジ領域のジスルフィド架橋で連結された２つのＦａｂフラグメントを含む、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断からのフラグメント）または類似の二価のフラグメント；
(3) ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(4) 抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；
(5) ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341:544-46）；
(6) ヒンジによって連結された２つのＶＨドメインからなるバイ・シングルドメイン抗体（二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ：dual-affinity re-targeting antibody)）；
(7) 二重可変ドメイン免疫グロブリン；
(8) 単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；および
(9) 要すれば合成リンカーによって結合させることができる、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を用いて、合成リンカーによって結合させることができ、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;および、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照のこと）。このような一本鎖抗体は、抗体の“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”という用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、そのフラグメントは、無傷の抗体と同様の方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、または無傷の免疫グロブリンの酵素的切断もしくは化学的切断によって製造することができる。いくつかの態様において、抗体は抗原結合フラグメントである。
【００３５】
用語“ＬＡＧ−３”は、リンパ球活性化遺伝子−３を意味する。用語“ＬＡＧ−３”は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、特定の場合において、ヒト以外の種由来のＬＡＧ−３タンパク質と交差反応し得る。他の態様において、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を示さないか、または、特定の他の種由来のＬＡＧ−３と交差反応してもよいが、全ての他の種とは交差反応しない（例えば、サルＬＡＧ−３と交差反応するが、マウスＬＡＧ−３とは交差反応しない）。用語“ヒトＬＡＧ−３”は、ヒト配列ＬＡＧ−３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７を有するヒトＬＡＧ−３の完全なアミノ酸配列を意味する。用語“マウスＬＡＧ−３”は、マウス配列ＬＡＧ−３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_０３２５０５を有するマウスＬＡＧ−３の完全なアミノ酸配列を意味する。ＬＡＧ−３はまた、例えばＣＤ２２３として当技術分野で知られている。ヒトＬＡＧ−３配列は、例えば、保存されている変異または非保存領域における変異を有することにより、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ−３と異なっていてもよく、ＬＡＧ−３はGenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ−３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、本明細書の抗体によって特異的に結合されるＬＡＧ−３の細胞外ドメイン内にエピトープを有することか、またはＭＨＣクラスＩＩ分子へ結合することである。
【００３６】
特定のヒトＬＡＧ−３配列は、一般に、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ−３とアミノ酸配列において少なくとも９０％同一であり、他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ−３アミノ酸配列と比較したとき、そのアミノ酸配列がヒトであると同定されるアミノ酸残基を含む。ある場合において、ヒトＬＡＧ−３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ−３とアミノ酸配列において少なくとも９５％、またはさらには少なくとも９６%、９７%、９８％もしくは９９％同一であり得る。特定の態様において、ヒトＬＡＧ−３配列は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ−３配列と１０個を超えるアミノ酸配列の相違を示さない。特定の態様において、ヒトＬＡＧ−３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ−３配列から、５個を超えるアミノ酸相違、または４個、３個、２個もしくは１個を超えるアミノ酸相違を示さない。同一性パーセントは、本明細書に記載のように決定され得る。
【００３７】
本明細書で用いる用語“プログラムされた死１（Programmed Death 1）”、“プログラムされた細胞死１（Programmed Cell Death 1）”、“タンパク質ＰＤ−１”、“ＰＤ−１”、“ＰＤ１”、“ＰＤＣＤ１”、“ｈＰＤ−１”および“ｈＰＤ−Ｉ”は、互換的に用いられ、ヒトＰＤ−１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なＰＤ−１配列はGenBank受託番号Ｕ６４８６３に見出され得る。
【００３８】
タンパク質“プログラムされた死１（ＰＤ−１）”は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含むＣＤ２８受容体ファミリーの阻害メンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞上で発現されている（Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8）。ファミリーの初期メンバーであるＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加後にＴ細胞増殖を増強する機能的効果によって発見された（Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260）。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞における差次的発現のためにスクリーニングによって発見された（Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95）。ファミリーの他のメンバーであるＣＴＬＡ−４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞傷害性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における差次的発現のためにスクリーニングによって発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は全て、ホモ二量体化を可能にする対になっていないシステイン残基を有している。対照的に、ＰＤ−１はモノマーとして存在することが示唆されており、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な対になっていないシステイン残基を欠く。
【００３９】
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72）。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む（Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91）。ＣＴＬＡ−４と構造的に類似しているが、ＰＤ−１は、Ｂ７−１結合およびＢ７−２結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフ（配列番号３２）を欠く。ＰＤ−１の２つのリガンドとしてＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が同定されており、それらはＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43）。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は両方とも、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しない、Ｂ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、ヒトの種々の癌に豊富である（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球が減少し、Ｔ細胞受容体介在増殖が減少し、癌細胞による免疫回避が起こる（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の局所的な相互作用を阻害することにより免疫抑制を逆転させることができ、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用も阻害されると、その効果は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
【００４０】
ＰＤ−１がＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーであることと一致して、ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む種々の自己免疫表現型を発現する（Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22）。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、Ｉ型糖尿病およびリウマチ性関節炎に関与することが見いだされている（Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510)。マウスＢ細胞腫瘍系統において、ＰＤ−１のＩＴＳＭは、ＢＣＲを介したＣａ２＋−fluxおよび下流エフェクター分子のチロシンリン酸化を阻害するために必須であることが示された（Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71）。
【００４１】
“プログラムされた死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）”は、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（もう１つはＰＤ−Ｌ２である）。本明細書で用いる用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列はGenBank受託番号Ｑ９ＮＺＱ７に見いだされ得る。
【００４２】
本明細書で用いる用語“プログラムされた死リガンド−２”および“ＰＤ−Ｌ２”は、ヒトＰＤ−Ｌ２（ｈＰＤ−Ｌ２）、ｈＰＤ−Ｌ２の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ２と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ−Ｌ２配列は、GenBank受託番号Ｑ９ＢＱ５１に見いだされ得る。
【００４３】
本明細書で用いる“患者”には、癌（例えば、胃癌または胃食道癌）に罹患している患者が含まれる。用語“対象”および“患者”は互換的に用いられる。
【００４４】
“投与する”とは、当業者に知られている種々の方法および送達システムの何れかを用いて対象へ治療剤を含む組成物を物理的に導入することを意味する。本明細書に記載の製剤の投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、脊髄投与または例えば注射もしくは点滴による他の非経腸投与経路が含まれる。本明細書で用いる用語“非経腸投与”とは、経腸投与および局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射による投与であり、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、胸腔内投与、病巣内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、皮内投与、腹腔内投与、経気管投与、皮下投与、表皮下（subcuticular）投与、関節内投与、被膜下投与、くも膜下腔内投与、脊髄内投与、硬膜外投与および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、製剤は非経腸投与ではない経路で投与され、ある態様において、経口投与される。他の非経腸投与ではない経路には、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与が含まれる。投与はまた、例えば１回、複数回および／または長期間にわたって１以上の回数行われ得る。
【００４５】
対象の“処置”または“治療”とは、症状、合併症または病状、あるいは疾患と関連する生化学的徴候の進行、発症、重篤化または再発を、回復、緩和、改善、阻害もしくは遅延する目的で、対象に対して行われる何らかの治療介入（intervention）または方法、あるいは対象への有効成分の投与を意味する。固形腫瘍における効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）は、処置効果の尺度であり、処置中、腫瘍がいつ応答し、安定し、または進行するかを定義する確立された基準である。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、成人および小児癌の臨床治験で用いるための腫瘍サイズの変化を客観的に評価するための固形腫瘍測定および定義の現在のガイドラインである。
【００４６】
本明細書で用いる“有効な処置”とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善、を生じる処置を意味する。有益な効果は、ベースラインに対する改善、すなわち、方法に従って治療を開始する前に行われた測定または観察に対する改善の形態をとり得る。有益な効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形態をとり得る。有効な処置とは、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の緩和を意味し得る。そのような有効な処置は、例えば、患者の痛みを軽減し、病変のサイズおよび／もしくは数を減少させ、腫瘍の転移を軽減もしくは予防し、ならびに／または腫瘍増殖を遅延させ得る。
【００４７】
用語“有効量”は、所望の生物学的結果、治療結果および／または予防結果を与える薬剤の量を意味する。その結果は、１以上の兆候、症状または疾患の原因、あるいは生物学的システムの何らかの他の所望の変化の、減少、改善、緩和、消退、遅延および／または緩解であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）か、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。ある態様において、有効量は、腫瘍発生を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害、遅延、ある程度減速し、停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する、すなわちある程度遅らせ、停止させることができる；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；ならびに／または、（ｖｉｉ）癌に関連する１以上の症状をある程度緩和する、ことができる量である。一例において、“有効量”は、癌の有意な減少または固形腫瘍などの癌の進行の遅延に影響を与えることが臨床的に証明されている、抗ＬＡＧ−３抗体の量、抗ＰＤ−１抗体の量および化学療法剤の量、またはそれらの組み合わせである。本明細書で用いる用語“固定用量”、“一定用量”および“一定の固定用量”は、互換的に用いられ、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。従って、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトおよび１００ｋｇのヒトは、同じ用量の組成物を受容し得る（例えば、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体の両方を含む単一の固定投与用製剤バイアル中の３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体（または、１８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体を含む２つの固定投与用製剤バイアルなど））。
【００４８】
本発明の組成物に関して、用語“固定用量の組合せ”の使用は、単一の組成物中の２以上の異なる抗体が、互いに特定の（固定）比で組成物中に存在することを意味する。いくつかの態様において、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の態様において、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。ある態様において、比率は、第１の抗体：第２の抗体（ｍｇ）が、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。例えば、第１の抗体と第２の抗体の３：１の比は、バイアルが約２４０ｍｇの第１の抗体および８０ｍｇの第２の抗体、または約３ｍｇ／ｍｌの第１の抗体および１ｍｇ／ｍｌの第２の抗体を含み得ることを意味し得る。
【００４９】
本明細書で用いる用語“体重ベースの用量”は、患者に投与される用量が、該患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が、３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体と３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体の併用を必要とするとき、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体の１：１比の固定用量の組合せ溶液から、一度に、適切な量の抗ＬＡＧ−３抗体（すなわち、１８０ｍｇ）および抗ＰＤ−１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を吸引して取り出すことができる。
【００５０】
本明細書で用いる用語“無増悪生存期間”は、ＰＦＳと略することができ、患者が疾患と共に生きるが、それが悪化することはない、固形腫瘍（すなわち、黒色腫）の処置中および処置後の期間の長さを意味する。
【００５１】
本明細書で用いる“投与間隔”とは、対象に投与される本明細書に記載の製剤の複数投与間の時間の経過を意味する。従って、投与間隔は時間範囲として示すことができる。
【００５２】
本明細書で用いる用語”投与頻度”とは、所定の時間に本明細書に記載の製剤の複数用量を投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間あたりの投与回数として示すことができ、例えば、週に１回または２週間に１回である。
【００５３】
本明細書で用いる用語“１週間に約１回”、“約１週間に１回”、“約２週間に１回”または他の同様の投与間隔用語は、おおよその回数を意味し、“１週間に約１回”または“約１週間に１回”は、７日±２日毎、すなわち、５日から９日毎を包含し得る。従って、“１週間に１回”の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。“約２週間に１回”は、約１４日±３日毎に１回、すなわち、約１１日から約１７日毎に１回を含み得る。同様の近似値は、例えば、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、および約１２週間毎に１回に適用される。いくつかの態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投与が、第１週目の任意の日に投与され、その後、次の投与が、第６週目または第１２週目の任意の日にそれぞれ投与され得ることを意味する。他の態様において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の投与が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、その後、次の投与が第６週または第１２週の同じ日（例えば、月曜日）にそれぞれ投与されることを意味する。
【００５４】
“癌”とは、体内の異常細胞の無制御の増殖によって特徴づけられる種々の疾患の幅広い群を意味する。無制御の細胞分裂および増殖は、悪性腫瘍の形成をもたらし、隣接する組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の遠くの部分に転移することもある。“癌”または“癌組織”には、腫瘍が含まれる。“消化器癌（gastric cancer）”および“胃癌”は、本明細書において互換的に用いられる。本明細書で用いる“胃癌”は、胃の何れかの部分で発生する可能性があり、胃全体および他の臓器に拡がっているものを含む。胃壁に沿って食道または小腸に向かって増殖し得る。また、胃壁を通って拡がり、近くのリンパ節ならびに肝臓、膵臓および大腸などの臓器に拡がることもある。肺、鎖骨上のリンパ節および卵巣などの離れた臓器に転移することもある。胃癌の種々のタイプには、腺癌、リンパ腫、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）およびカルチノイド腫瘍が含まれる。
【００５５】
本明細書で用いる用語“腫瘍”は、前癌性病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかの過剰な細胞増殖または増殖に起因する組織の何らかの腫瘤を意味する。
【００５６】
ＬＡＧ−３発現に関連する用語“ＬＡＧ−３陽性”または“ＬＡＧ−３発現陽性”は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味し、その組織サンプルはＬＡＧ−３を発現していると記録される。いくつかの態様において、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイされたＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％がＬＡＧ−３を発現していることを意味する。他の態様において、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはフローサイトメトリーによってアッセイされたＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、腫瘍関連炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％がＬＡＧ−３を発現する。ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍はまた、本明細書において、ＬＡＧ−３を発現する腫瘍として現わされ得る。いくつかの態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約２０％の細胞がＬＡＧ−３を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、腫瘍関連炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約２０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約１０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約１０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約１％の細胞が細胞表面上でＬＡＧ−３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ−��陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約１％が細胞表面上でＬＡＧ−３を発現していることを意味する。他の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、全細胞の少なくとも約５％の細胞が細胞表面上でＬＡＧ−３を発現していることを意味する。他の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約５％が細胞表面上でＬＡＧ−３を発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約１％、または１〜５％の範囲で細胞表面上にＬＡＧ−３を発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約１％、または１〜５％の範囲内で、細胞表面上でＬＡＧ−３を発現することを意味する。
【００５７】
“ＬＡＧ−３陰性”または“ＬＡＧ−３発現陰性”は、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性ではない腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味する。
【００５８】
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関連する用語“ＰＤ−Ｌ１陽性”または“ＰＤ−Ｌ１発現陽性”は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味し、そのサンプルは細胞表面ＰＤ−Ｌ１を発現していると記録される。免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイされた細胞表面発現については、例えば、ｍＡｂ２８−８を用いて、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％がＰＤ−Ｌ１を発現していることを意味する。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、本明細書において、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍として現わされ得る。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約２０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．１％〜少なくとも約１０％の細胞がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約１％が細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現していることを意味する。他の態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約５％が細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約１％、または約１〜５％の範囲で細胞表面上にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。
【００５９】
細胞表面のＰＤ−Ｌ１発現に関連する用語“ＰＤ−Ｌ１陰性”または“ＰＤ−Ｌ１発現陰性”とは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む生検組織サンプル中の細胞のうち、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性ではない細胞の割合を意味する。
【００６０】
用語“評価可能なＰＤ−Ｌ１発現状態”は、ＰＤ−Ｌ１の測定可能な発現レベルに関連し、一般的には５％以上または５％未満である。
【００６１】
本明細書で用いる用語“腫瘍遺伝子変異量”（ＴＭＢ：tumor mutation burden）は、腫瘍のゲノムにおける体細胞突然変異の数、および／または腫瘍ゲノムの領域あたりの体細胞突然変異の数を意味する。生殖細胞系列（遺伝）変異体は、免疫系がこれらを自己として認識する可能性が高いため、ＴＭＢを決定するときに除外される。腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）はまた、“腫瘍変異負荷（tumor mutation load, tumor mutational burden, tumor mutational load）と互換的に用いることもできる。
【００６２】
ＴＭＢは、腫瘍ゲノムの遺伝子分析であり、従って、当業者にはよく知られている配列決定法を用いて決定することができる。腫瘍ＤＮＡは、患者に適合した正常組織からのＤＮＡと比較して、生殖細胞変異または多型を排除することができる。
【００６３】
ある態様において、ＴＭＢは、ハイスループット配列決定技術、例えば、次世代配列決定（ＮＧＳ）またはＮＧＳベースの方法を用いて腫瘍ＤＮＡを配列決定することによって決定される。ある態様において、ＮＧＳベースの方法は、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）またはFOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）およびＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ臨床治験などのがん遺伝子パネルの包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）から選択される。ある態様において、本明細書で用いるＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡのメガベース（Ｍｂ）当たりの体細胞変異の数を意味する。一態様において、ＴＭＢは、例えば、ミスセンス変異（すなわち、タンパク質中の特定のアミノ酸を変化させる）および／またはナンセンス（タンパク質配列の未成熟終結およびその結果、タンパク質配列の切断を引き起こす）などの非同義突然変異の総数を用いて決定され、一致した腫瘍を生殖細胞系列サンプルと正規化して、遺伝性生殖細胞遺伝的変化を除外することにより決定される。別の態様において、ＴＭＢは、腫瘍におけるミスセンス突然変異の総数を用いて決定される。ＴＭＢを決定するためには、十分量のサンプルが必要である。一態様において、組織サンプル（例えば、少なくとも１０枚のスライド）が評価のために用いられる。ある態様において、ＴＭＢは、メガベースあたりのＮｓＭｓ（ＮｓＭ／Ｍｂ）として表される。１メガベースは１００万塩基を表す。
【００６４】
ＴＭＢの状態は、対照セットの最も高い分位値内、または三分位値内の数値または相対値、例えば、高値、中値または低値であり得る。
【００６５】
本明細書で用いる用語“高ＴＭＢ”は、正常または平均である多くの体細胞変異を超える腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味する。ある態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５のスコアを有する。少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。他の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有し；そして、特定の態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。他の態様において、“高ＴＭＢ”とは、対照ＴＭＢ値の最も高い分位値内のＴＭＢを意味する。例えば、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は、ＴＭＢのフラクタル（fractile）分布に従ってグループ化され、すなわち、対象は遺伝子変化の最も高い数から最も低い数まで順位付けされ、定義された数の群に分類される。一態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は、ランク順に並べられ、３つの群に分割され、“高ＴＭＢ”は、対照ＴＭＢ値の最も高い三分位値である。特定の態様において、三分位値の境界は、０＜１００個の遺伝子変異；１００〜２４３個の遺伝子変異；および、＞２４３個の遺伝子変異である。一旦ランク付けされると、評価可能なＴＭＢデータを有する対象は、いずれかの群数（例えば、四分位、五分位など）に分類することができるものと理解されるべきである。ある態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも約２０変異／���瘍、少なくとも約２５変異／腫瘍、少なくとも約３０変異／腫瘍、少なくとも約３５変異／腫瘍、少なくとも約４０変異／腫瘍、少なくとも約４５変異／腫瘍、少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍または少なくとも約１００変異／腫瘍のＴＭＢを意味する。ある態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、少なくとも約１２０変異／腫瘍、少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１３０変異／腫瘍、少なくとも約１３５変異／腫瘍、少なくとも約１４０変異／腫瘍、少なくとも約１４５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍または少なくとも約２００変異／腫瘍のＴＭＢを意味する。特定の態様において、高ＴＭＢを有する腫瘍は、少なくとも約１００変異／腫瘍を有する。
【００６６】
“高ＴＭＢ”はまた、例えば、変異アッセイ、例えば、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される、配列決定された腫瘍ゲノムの１メガベースあたりの変異数を意味し得る。一態様において、高ＴＭＢは、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定される、ゲノムの１メガベースあたり、少なくとも約９個、少なくとも約１０個、少なくとも約１１個、少なくとも１２個、少なくとも約１３個、少なくとも約１４個、少なくとも約１５個、少なくとも約１６個、少なくとも約１７個、少なくとも約１８個、少なくとも約１９個、または少なくとも約２０個の変異を意味する。特定の態様において、“高ＴＭＢ”は、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより、配列決定されたゲノムの１メガベースあたり少なくとも１０個の変異を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる用語“中間ＴＭＢ”は、正常または平均である多くの体細胞変異またはその位の腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味し、用語“低ＴＭＢ”は、正常または平均である体細胞変異より少ない腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数を意味する。特定の態様において、“高ＴＭＢ”は、少なくとも２４３のスコアを有し、“中間ＴＭＢ”は、１００〜２４２のスコアを有し、そして“低ＴＭＢ”は、１００以下（または０〜１００）のスコアを有する。“中間または低ＴＭＢ”は、例えば、FOUNDATIONONE（登録商標） CDX（商標）アッセイにより測定されるように、配列決定されたゲノムの１メガベースあたり９個未満の変異を意味する。
【００６８】
マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, ＭＳＩ）は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）の障害に起因する遺伝的高変異性（genetic hypermutability）の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能していない表現型の証拠である。ほとんどの場合、ＭＳＩ腫瘍の不安定性の遺伝的根拠は、５つのヒトＭＭＲ遺伝子：ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１のいずれかにおける遺伝性の生殖細胞系列の変化である。特定の態様において、腫瘍処置を受けている対象は、高度のマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１に少なくとも１つの変異を有する。他の態様において、対照群内で腫瘍処置を受けている対象は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＳまたはＭＳＩ安定性）を有さず、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１に変異を有さない。
【００６９】
“免疫応答”とは、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用を意味し、結果として、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌性のまたは他の異常細胞、あるいは、自己免疫性または病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織を選択的に標的化し、結合し、損傷し、破壊しおよび／または脊椎動物体内から排除する。
【００７０】
“腫瘍浸潤性炎症性細胞”または“腫瘍関連炎症性細胞”は、対象の炎症反応に一般的に関与し、腫瘍組織に浸潤する何らかのタイプの細胞である。このような細胞には、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞が含まれる。
【００７１】
代替語（例えば、“または”）の使用は、代替語の一方、両方、またはそれらの組合せの何れかを意味すると理解されるべきである。本明細書で用いる、不定冠詞“ａ”または“ａｎ”は、記載されたまたは列挙された構成要素の“１以上”を意味することが理解されるべきである。
【００７２】
本明細書で用いる用語“および／または”は、２つの特定された特徴または構成要素のそれぞれが、他のものの有無にかかわらず、具体的に開示されていると解釈されるべきである。従って、本明細書中、“Ａおよび／またはＢ”などの語句で用いられる用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”（単独）、ならびに“Ｂ”（単独）を含むことを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”などの語句で用いられる用語“および／または”は、以下の各面を包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；および、Ｃ（単独）。
【００７３】
ある面が用語“〜を含む”と共に記載されている場合、“〜からなる”および／または“〜から本質的に構成される”という用語で記載されている類似の面も提供されることが理解される。
【００７４】
用語“約”または“〜を本質的に含む”は、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を意味し、これは、この値または組成物がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存し得る。例えば、“約”または“〜を本質的に含む”は、当技術分野における実施（practice）につき、１または２以上の標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、“約”または“〜を本質的に含む”は、１０％または２０％（すなわち、±１０％または±２０％）までの範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）または２．４ｍｇから３．６ｍｇ（２０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、最大１桁上または最大５倍の値までを意味し得る。本明細書および特許請求の範囲で特定の値または組成物が提供されるとき、特に明記しない限り、“約”または“〜を本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内にあると仮定されるべきである。
【００７５】
本明細書に記載のように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に明記しない限り、記載される範囲内の任意の整数値、および適当なとき、その端数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【００７６】
特に他に定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002、CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press;および、the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本開示で用いられる多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【００７７】
単位、接頭辞および記号は、それらの基本単位国際単位系（ＳＩ）に承認された形式で表される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。本明細書で提供される見出しは、本本明細書の開示の様々な態様を限定するものではなく、明細書全体の参照用に記載されているとすることができる。従って、すぐ下に定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。
【００７８】
本発明の種々の面は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載される。
【００７９】
２．本発明の方法
一面において、本発明は、それを必要とする対象におけるＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または食道胃接合部癌）を処置するための方法に関する。ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）および１以上の化学療法剤の併用療法は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃腫瘍または食道胃接合部癌）を有する患者集団において、ＬＡＧ−３陰性悪性腫瘍およびＬＡＧ−３−陽性悪性腫瘍が混在する一般的な患者集団よりも良好な治療結果（例えば、客観的奏効率および疾患制御率）をもたらす。ある面において、悪性腫瘍の処置を改善するために、本発明は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍を有する患者を同定し、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）および１以上の化学療法剤の免疫療法を提供する。
【００８０】
本発明の一面は、ヒト患者において悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、該患者に、(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤、の各々の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明の別の面は、ヒト患者における癌の処置法であって、該患者に、(a) ＬＡＧ−３アンタゴニスト；(b) ＰＤ−１経路阻害剤；および、(c) １以上の化学療法剤、の各々の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明の一面は、ヒト患者における再発性、局所進行性または転移性胃癌または胃食道接合部腺癌を処置する方法であって、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) １以上の標準療法の治療レジメン、の有効量を投与することを含む方法に関する。一態様において、本発明は、ヒト患者において胃癌または食道胃接合部癌を処置する方法であって、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、および(c) ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸおよびＳＯＸからなる群より選択される１以上の化学療法剤、の有効量を投与することを含む方法に関する。一態様において、本発明は、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、免疫療法のために腫瘍を選択することを含む、免疫療法のためにヒト患者の悪性腫瘍を選択する方法を含む。一態様において、本発明は、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b) 腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、免疫療法に適格であるとして腫瘍を同定することを含む、免疫療法に適格であるとしてヒト患者の悪性腫瘍を同定する方法を含む。一態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性が高いヒト患者の悪性腫瘍を同定する方法を含み、この方法は、(a) 腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、処置に応答する可能性があるとして腫瘍を同定することを含む。一態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性が高いヒト患者の悪性腫瘍を同定する方法を含み、この方法は、(a) 腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、処置に応答する可能性があるとして腫瘍を同定することを含む。一態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性が高いヒト患者の悪性腫瘍を分類する方法を含み、この方法は、(a) 腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、免疫療法に応答する可能性があるとして腫瘍を分類することを含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を腫瘍に接触させることを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、本発明の方法の何れかは、腫瘍サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現を決定することをさらに含む。
【００８１】
一態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性が高い悪性腫瘍の患者を同定する方法を含み、この方法は、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、処置に応答する可能性が高い患者を同定することを含む。一態様において、本発明は、免疫療法のために悪性腫瘍を有する患者を選択する方法を含み、この方法は、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現のレベルを決定すること；および、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍である場合、免疫療法のために患者を選択することを含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を腫瘍に接触させることを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、本発明の方法のいずれかは、腫瘍サンプルにおいてＰＤ−Ｌ１発現を決定することを含む。
【００８２】
一態様において、本発明は、ヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、該患者に本明細書に記載の免疫療法を投与すること；ここで、患者は、ＬＡＧ−３発現に基づいて、または患者の腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現に基づいて、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤による処置に応答することが予測される、を含む方法を含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００８３】
一態様において、本発明は、ヒト患者の腫瘍を処置する方法を含み、以下：患者に本明細書に記載の免疫療法を投与すること；ここで、患者は、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有することに基づいて、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤による処置に応答することが予測される、を含む。一態様において、本発明は、ヒト患者において癌を処置する方法を含み、以下：患者に本明細書に記載の免疫療法を投与すること；ここで、患者が、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状態を有することに基づいて、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤による処置に応答することが予測されること、を含む。ある態様において、癌は胃癌または食道胃接合部癌である。
【００８４】
一態様において、本発明は、ヒト患者における腫瘍を処置する方法を含み、以下：患者に本明細書に記載の免疫療法を投与すること；ここで、患者が、高度のマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を有することに基づいて、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤による処置に応答することが予測される、を含む。一態様において、本発明は、ヒト患者において癌を処置する方法を含み、以下：患者に本明細書に記載の免疫療法を投与すること；ここで、患者が、高度のマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を有することに基づいて、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および化学療法剤による処置に応答することが予測される、を含む。ある態様において、癌は胃癌または食道胃接合部癌である。
【００８５】
一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法を含み、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定すること；ならびに、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である場合に、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤を患者に投与すること、を含む。一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置するための方法を含み、以下：(a)ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして該患者を同定すること；ならびに、(b)患者に、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与することを含む。一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、ＬＡＧ−３阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、投与に先立って、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定される、方法を含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００８６】
一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、以下：(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定すること；ならびに、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性／ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である場合に、該患者に治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与すること、を含む方法を含む。一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置するための方法であって、(a)ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性／ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する患者を同定すること；ならびに、(b)該患者に治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与すること、を含む方法を含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００８７】
一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、(a)腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定すること；ならびに、(b)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である場合に、該患者に治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与すること、を含む方法を含む。一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、(a)ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する患者を同定すること；ならびに、(b)該患者に治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与すること、を含む方法を含む。一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、該患者に治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されている、方法を含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００８８】
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者において悪性腫瘍を処置する方法であって、該患者に本明細書に記載の免疫療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前に、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されている、方法を含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００８９】
特定の態様において、本発明は、悪性腫瘍に罹患しているヒト患者において、無増悪生存期間を１２ヶ月以上延長する方法であって、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含み、ここで、患者は、投与前に、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されており、かつ１２ヶ月以上の無増悪生存期間を示す、方法を含む。ある態様において、患者の無増悪生存期間は、投与後、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長され得る。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９０】
さらに他の態様において、本発明は、悪性腫瘍に罹患しているヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、該患者に本明細書に記載の免疫療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前に、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または食道胃接合部癌）またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されており、該投与は、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させる、方法を含む。ある態様において、この方法は、投与前に、患者を、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するものとして同定することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９１】
本発明はまた、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む、該患者における再発の予防方法および／または寛解の誘導方法を含んでいてもよく、ここで、患者は、投与に先立って、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または胃食道接合部癌）またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されている。ある態様において、本発明の方法は、（ｉ）患者を、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定すること；（ｉｉ）患者に、本明細書に記載の免疫療法を投与することを含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を患者に投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９２】
特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む癌処置において、各患者が悪性腫瘍に罹患している患者集団において客観的奏効率を５５％よりも高くするための方法であって、ここで、各患者は、投与前に、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または食道胃接合部癌）またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されており、かつ客観的奏効率は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％よりも高い、方法を含む。ある態様において、本方法は、投与に先立って、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定することを含む。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９３】
特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む癌処置において、各患者が悪性腫瘍に罹患している患者集団において疾患制御率を５５％よりも高くするための方法であって、ここで、各患者は、投与前に、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または食道胃接合部癌）またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されており、疾患制御率は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％よりも高い、方法を含む。ある態様において、本方法は、投与に先立って、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定することを含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９４】
他の態様において、本方法の各患者は、（ｉ）１２ヶ月以上の無増悪生存期間の延長、（ｉｉ）投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％の腫瘍サイズの減少、または（ｉｉｉ）その両方を経験する。ある態様において、患者集団は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍（例えば、胃癌または食道胃接合部癌）またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する少なくとも１００名の患者であってもよい。ある態様において、患者集団は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００名の患者であり得る。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、組合せ療法に適するヒト患者を選択するための方法であって、（ａ）患者を、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定すること；および（ｂ）本明細書に記載の免疫療法を患者に投与するように医療提供者に指示すること、を含む方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の免疫療法を投与することをさらに含み得る。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある態様において、投与は悪性腫瘍を処置する。
【００９６】
本明細書に記載の免疫療法の投与の結果として、本発明の方法は、悪性腫瘍を処置し、腫瘍サイズを減少させ、腫瘍増殖を抑制し、患者から腫瘍を除去し、腫瘍の再発を防止し、患者に寛解を誘導し、またはそれらの何れかの組み合わせをもたらし得る。特定の態様において、本明細書に記載の免疫療法の投与は、完全奏効を誘導する。他の態様において、本明細書に記載の免疫療法の投与は、部分奏効を誘導する。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００９７】
ある態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍は、ＬＡＧ−３発現細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％含む。ある態様において、ＬＡＧ−３発現細胞は、腫瘍浸潤リンパ球を含む。
【００９８】
ある態様において、同定とは、悪性腫瘍においてＬＡＧ−３発現を決定することを含む。
【００９９】
ある態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現を決定することができるアッセイの結果を受け取ることにより決定される。
【０１００】
特定の態様において、本発明の方法のいずれかは、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現を決定することをさらに含む。
【０１０１】
特定の態様において、本発明の方法のいずれかは、投与前に、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定することをさらに含む。特定の態様において、本発明の方法のいずれかは、悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を決定することをさらに含む。
【０１０２】
本発明の方法のいずれかの特定の態様において、患者は、投与前に、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定される。本発明の方法のいずれかの特定の態様において、患者は、投与前に、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有すると同定される。
【０１０３】
腫瘍サンプルにおいてＰＤ−Ｌ１発現を決定する方法、患者をＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定する方法および悪性腫瘍においてＰＤ−Ｌ１発現を決定する方法は、その内容全体を引用により本明細書中に包含させるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２９８７８に記載されている。
【０１０４】
ＬＡＧ−３発現の測定
特定の態様において、本発明のためのＬＡＧ−３阻害剤／ＰＤ−１経路阻害剤／化学療法併用療法に適する患者を同定することは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む悪性腫瘍生検組織サンプル中のＬＡＧ−３発現を測定または評価することを含む。語句“ＬＡＧ−３を発現する腫瘍”、“ＬＡＧ−３発現腫瘍”、“ＬＡＧ−３陽性腫瘍”および“ＬＡＧ−３発現陽性腫瘍”は、本明細書中、互換的に用いられ、ＬＡＧ−３発現腫瘍浸潤リンパ球を含む腫瘍を包含する。ＬＡＧ−３発現を測定または評価する方法は、適用可能な何らかの方法で達成できる。
【０１０５】
ＬＡＧ−３発現を評価するために、一態様において、生検組織サンプルは、治療を必要としている患者から得られる。ある態様において、生検組織サンプルには、腫瘍生検、コア生検組織サンプル、細針吸引生検（fine needle aspirate）または血液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液もしくは尿などの体液のサンプルなどの臨床的に関連する組織サンプルが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、生検組織サンプルは、原発腫瘍からのものである。ある態様において、生検組織サンプルは、転移からのものである。ある態様において、生検組織サンプルは、複数の時点で、例えば、処置前、処置中および／または処置後に対象から採取される。ある態様において、生検組織サンプルは、対象の異なる部位から採取され、例えば、原発腫瘍からのサンプルおよび離れた部位の転移からのサンプルである。
【０１０６】
ある態様において、生検組織サンプルは、パラフィン包埋固定組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、新鮮な組織（例えば、腫瘍）サンプルでる。ある態様において、生検組織サンプルは、凍結組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、新鮮な凍結（ＦＦ）組織（例えば、腫瘍）サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、体液（fluid）から単離された細胞である。ある態様において、生検組織サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、循環リンパ球を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、保存された（archival）組織サンプルであり。ある態様において、生検組織サンプルは、既知の診断、処置および／または結果の履歴を有する保存された組織サンプルである。ある態様において、サンプルは組織塊である。ある態様において、生検組織サンプルは分散した細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０６ 個以上の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０５ 個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０，０００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１，０００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは単一の細胞である。
【０１０７】
別の態様において、ＬＡＧ−３発現の評価は、生検組織サンプルを得ることなく達成することができる。ある態様において、好適な患者を選択することは、（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から取得される生検組織サンプルを供することであって、該生検組織サンプルには、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞が含まれ；そして、（ｉｉ）細胞表面上でＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合が所定の閾値レベルより高いとの評価に基づいて、細胞表面上でＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合を評価することが含まれる。
【０１０８】
しかしながら、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ−３発現の測定を含む方法において、患者から取得される生検組織サンプルの提供を含む工程は、任意の工程であることが理解されるべきである。すなわち、特定の態様において、本方法はこの工程を含む、他の態様において、この工程は方法に含まれない。また、特定の態様において、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプルにおける細胞の数または割合を同定し、または決定するための“測定”または“評価”工程は、ＬＡＧ−３発現をアッセイする形質転換方法によって、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって行われることが理解されるべきである。ある他の態様において、形質転換工程を含まず、ＬＡＧ−３発現は、例えば、試験室からの試験結果の報告を検討することによって評価される。ある態様において、ＬＡＧ−３発現は、試験室からの免疫組織化学アッセイの結果を検討することによって評価される。特定の態様において、ＬＡＧ−３発現を評価するまで、およびこれらを含む該方法の工程は、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および１以上の化学療法剤の併用療法の適当な候補の選択において用いるために医師または医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。特定の態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下で実施する他の者によって行われる。他の態様において、これらの工程は、独立した試験室または独立した人、例えば、試験室の技術者によって行われる。
【０１０９】
本発明の方法の特定の態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の割合は、ＬＡＧ−３のＲＮＡの存在を検出するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様において、ＬＡＧ−３のＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションによって決定される。ある態様において、ＬＡＧ−３のＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイにより検出される。ある態様において、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイをスコア付けすることは、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ−３のＲＮＡ発現レベルを所定のレベルと比較して評価することを含む。
【０１１０】
他の態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の割合は、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。さらなる態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによって決定される。ある態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法の全ての他の態様において、ＬＡＧ−３の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ画像法を用いてアッセイされる。
【０１１１】
他の態様において、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ−３を発現する細胞の割合は、フローサイトメトリーにより評価される。ある態様において、フローサイトメトリーによりアッセイされる生検組織サンプルは、腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある態様において、悪性腫瘍は、血液の悪性腫瘍であり、フローサイトメトリーによりアッセイされる該組織サンプルは、末梢血細胞を含む。ある態様において、フローサイトメトリーは、マルチプレックスアッセイである。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３およびそれらの何れかの組合せを含むマーカーの発現を検出することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＴ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【０１１２】
本発明の何れかの特定の態様において、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ−３を発現する細胞の割合は、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。ある態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在は、免疫組織化学アッセイにより検出される。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍生検である。ある態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。
【０１１３】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、モノプレックスアッセイである。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、マルチプレックスアッセイである。ある態様において、マルチプレックス免疫組織化学アッセイは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３またはそれらのいずれかの組合せの存在を検出することができる。
【０１１４】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１７Ｂ４マウス抗ヒトＬＡＧ−３ＩｇＧ１モノクローナル抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを配列番号３および５にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ−３抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルをＳＰ３４６ウサギ抗ヒトＬＡＧ−３ＩｇＧモノクローナル抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１１Ｅ３（Novusbio）、８７４５０１（Novusbio）またはＥＰＲ４３９２（２）（Abcam）抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体と接触させることを含む。
【０１１５】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、低倍率でスコア付けされる。ある態様において、低倍率は約２０倍である。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、高倍率でスコア付けされる。ある態様において、高倍率は約４０倍である。
【０１１６】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、画像分析ソフトウェアによってスコア付けされる。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、病理担当者の視覚的免疫スコアによってスコア付けされる。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、手動でスコア付けされる。
【０１１７】
ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中の細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中の免疫細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＴ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプル中のＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【０１１８】
ＬＡＧ−３ポリペプチドの局在化には、部分的な膜／細胞質局在化、ドット様局在化および完全膜／細胞質局在化が含まれる。ある態様において、部分的膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞をスコア付けする。ある態様において、ドット様ＬＡＧ−３局在化を有する細胞をスコア付けする。ある態様において、完全膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞をスコア付けする。ある態様において、何れかのＬＡＧ−３局在化パターンを有する細胞をスコア付けする。
【０１１９】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍細胞によるＭＨＣクラスＩＩの発現を検出することをさらに含む、マルチプレックスアッセイである。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する生検組織サンプル中の細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する生検組織サンプル中の非免疫細胞の割合を評価することを含む。
【０１２０】
画像化技術は、癌研究および癌処置における重要なツールを提供する。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光リフレクタンスイメージング（ＦＲＩ）、蛍光媒介トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む分子画像化システムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらなる用途を予見させ得るものである。これらの分子画像化システムのいくつかは、臨床医が、腫瘍が体内に局在する位置を見ることだけではなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を及ぼす特定の分子の発現および活性、細胞ならびに生物学的プロセスを視覚化することも可能にする(Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。抗体特異性について、ＰＥＴの感度および解像度を組み合わせて、免疫ＰＥＴ画像法が、特に組織サンプルにおける抗原の発現をモニターし、アッセイすることを可能にする（McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＬＡＧ−３発現は、免疫ＰＥＴ画像法によってアッセイされる。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＬＡＧ−３を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合は、生検組織サンプルにおける細胞表面上のＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。特定の態様において、生検組織サンプルは、ＦＦＰＥ組織サンプルである。他の態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化された方法を用いて行われる。ある態様において、ＩＨＣアッセイは、ＬＡＧ−３ポリペプチドに結合する抗ＬＡＧ−３ ｍＡｂを用いて行われる。
【０１２１】
自動化されたＩＨＣによるＬＡＧ−３発現のアッセイ
本方法の一態様において、自動化されたＩＨＣ法は、ＦＦＰＥ組織試料におけるＬＡＧ−３の発現をアッセイするために用いられる。本発明は、生検組織サンプル中のヒトＬＡＧ−３抗原の存在を検出するか、またはヒトＬＡＧ−３抗原を発現するサンプル中のヒトＬＡＧ−３抗原のレベルもしくは細胞の割合を定量するための方法であって、試験サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合するｍＡｂ抗体またはその一部とヒトＬＡＧ−３との間で複合体の形成を可能とする条件下で、該抗体と接触させることを含む、方法を提供する。特定の態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次に、複合体の形成が検出され、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体の形成における相違は、サンプル中にヒトＬＡＧ−３抗原の存在を示すことである。種々の方法がＬＡＧ−３発現を定量するために用いられる。
【０１２２】
特定の態様において、自動化されたＩＨＣ法には、（ａ）包埋された組織切片を自動染色装置において脱パラフィンおよび再水和し；（ｂ）自動染色装置にて抗原を回収し；（ｃ）自動染色装置に試薬をセットし；（ｄ）組織試料における内因性ペルオキシダーゼを中和し；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキングし；スライドを一次抗体と共にインキュベートし；一次抗体後の(post primary)ブロッキング剤と共にインキュベートし；検出酵素に結合している場合も結合していない場合もある別の抗体などの一次抗体後の抗体検出試薬と共にインキュベートし；クロモゲン基質を加え、発色させ；次いで、ヘマトキシリンで対比染色する工程を含む、自動染色装置を作動させること、が含まれる。ある態様において、抗原回収は、何れかの熱利用抗原回収装置の使用を含む。
【０１２３】
ある態様において、腫瘍組織サンプルにおけるＬＡＧ−３発現を評価するために、病理担当者は、顕微鏡で各視野におけるＬＡＧ−３＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞の割合を暗算で概算し、その後、各視野の概算値を平均して最終割合値を得る。異なる染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中間、および３＋／強として定義される。一般的に、パーセント値は、最初に０および３＋バケットに割り当て、次いで中間の１＋および２＋強度を検討する。極めて不均一な組織については、試料を区域に分類し、各区域を別個にスコア化し、次いで単一セットのパーセント値に合わせる。異なる染色強度についての陰性および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各区域に付与する。最終的なパーセンテージ値を各染色強度カテゴリー：陰性、１＋、２＋および３＋、について組織に付与する。全ての染色強度の合計は、１００％であることが必要となる。
【０１２４】
ある態様において、染色はまた、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症細胞において評価される。マクロファージおよびリンパ球は、ＬＡＧ−３染色について評価され、全てのサンプルについて各細胞カテゴリーの陽性または陰性としてのみ記録される。染色はまた、腫瘍内側／外側の免疫細胞の名称に従って特徴付けられる。“内側”は、免疫細胞が、腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍領域の境界上に存在することを意味する。“外側”は、腫瘍との物理的な関連が存在しないことを意味し、免疫細胞が結合組織と関連する末梢またはこれに関連する隣接組織で見出される。
【０１２５】
これらのスコア付け法の特定の態様において、サンプルは、独立して実施する２名以上の病理担当者によってスコア付けされ、これらのスコアは後に統合される。ある他の態様において、陽性および陰性細胞の同定は、適当なソフトウェアを用いてスコア付けされる。
【０１２６】
組織スコア（H-score）は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として用いられる。組織スコアは、以下のように算出される：
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
【０１２７】
組織スコアを決定するために、病理担当者は、試料内の各強度カテゴリーで染色細胞の割合を推定する。多くのバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアは、全体の発現のより正確な表示である。最終的な組織スコアの範囲は、０（最少スコア、発現なし）〜３００（最大スコア、最大発現およびこれを含む）である。
【０１２８】
３．ＬＡＧ−３阻害剤
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置においてＬＡＧ−３阻害剤を使用する方法を特徴とする。本明細書で用いる、ＬＡＧ−３阻害剤としては、ＬＡＧ−３結合剤および可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ−３結合剤には、ＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体が含まれる。
【０１２９】
ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ−３結合剤、例えば抗ＬＡＧ−３抗体である。ある態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチド、例えばＭＨＣクラスＩＩに結合することができるＬＡＧ−３−Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【０１３０】
抗ヒト−ＬＡＧ−３抗体（または、それに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体を用いることができる。
【０１３１】
ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９（その内容は引用により本明細書中に包含される）に記載のように、配列番号１および２にそれぞれ示される配列を含む重鎖および軽鎖、またはそれらの抗原結合フラグメントおよび変異体を含む、ＢＭＳ−９８６０１６である。ある態様において、ＢＭＳ−９８６０１６抗体は、配列番号１の重鎖末端リシンアミノ酸を含まない。
【０１３２】
他の態様において、抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、一態様において、抗体は、配列番号３に記載の配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号７、８および９にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１０、１１および１２にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号３および／または配列番号５のそれぞれに記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。別の態様において、抗体は、配列番号４および／または配列番号６のそれぞれに記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の態様において、抗体は、上記の抗体と同じＬＡＧ−３上のエピトープと結合について競合する、および／または上記の抗体と同じＬＡＧ−３上のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、アミノ酸配列ＰＧＨＰＬＡＰＧ（配列番号１４）を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、アミノ酸配列ＨＰＡＡＰＳＳＷ（配列番号１５）またはＰＡＡＰＳＳＷＧ（配列番号１６）を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。
【０１３３】
別の態様において、抗体は、上記の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【０１３４】
ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＬＡＧ−３への結合についてＢＭＳ−９８６０１６（リラトリマブ）と交差競合する。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ＢＭＳ−９８６０１６（リラトリマブ）と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＬＡＧ−３への結合について、ＴＳＲ−０３３と交差競合する。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ＴＳＲ−０３３と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＬＡＧ−３への結合について、ＴＳＲ−０７５と交差競合する。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ＴＳＲ−０７５と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分である。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はＢＭＳ−９８６０１６（リラトリマブ）である。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ＢＭＳ−９８６０１６（リラトリマブ）のバイオシミラーである。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はＴＳＲ−０３３である。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分は、ＴＳＲ−０３３のバイオシミラーである。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はＴＳＲ−０７５である。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合部分はＴＳＲ−０７５のバイオシミラーである。
【０１３５】
ある態様において、当技術分野で認められる抗ＬＡＧ−３抗体を、本発明の治療法に用いることができる。例えば、ＵＳ２０１１／０１５０８９２ Ａ１（引用により本明細書中に包含させる）に記載され、モノクローナル抗体２５Ｆ７と称される（“２５Ｆ７”および“ＬＡＧ−３．１”としても公知）、抗ヒトＬＡＧ−３抗体を使用できる。使用できる他の当技術分野で認められる抗ＬＡＧ−３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載のＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２に記載のＭＫ−４２８０（２８Ｇ−１０）、Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195に記載のＲＥＧＮ３７６７、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１（ＬＡＧ−５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＴＳＲ−０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２−３０、ＡＶＡ−０１７およびＧＳＫ２８３１７８１が挙げられる。本発明で有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、ＵＳ１０，１８８，７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ１８／１８５０４６、ＷＯ１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８およびＷＯ２０１４／１４０１８０に見出され得る。一態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）である。これらの文献のそれぞれの内容全体は、引用により本明細書中に包含される。
【０１３６】
ＬＡＧ−３への結合について、上記の当技術分野で認められている抗体の何れかと競合する抗体もまた、使用することができる。
【０１３７】
特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３発現を決定するために用いられる。 ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料においてＬＡＧ−３に結合する能力について選択される。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、凍結組織においてＬＡＧ−３に結合することができる。さらなる態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３の膜結合型、細胞質型および／または可溶性形態を区別することができる。
【０１３８】
ある態様において、本明細書に記載の方法に従い、ＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するのに有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)を参照のこと。
【０１３９】
４．ＰＤ−１経路阻害剤
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置におけるＰＤ−１阻害剤の使用方法を特徴とする。本明細書で用いる“ＰＤ−１経路阻害剤”としては、ＰＤ−１結合剤、ＰＤ−Ｌ１結合剤およびＰＤ−Ｌ２結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤ−１結合剤には、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体が含まれる。ＰＤ−Ｌ１結合剤およびＰＤ−Ｌ２結合剤には、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する抗体、ならびにＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に結合する可溶性ＰＤ−１ポリペプチドが含まれる。
【０１４０】
ある態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１結合剤、例えば抗ＰＤ−１抗体である。ある態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１結合剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２結合剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。さらなる態様において、ＰＤ−Ｌ１結合剤は、可溶性ＰＤ−１ポリペプチド、例えばＰＤ−Ｌ１に結合できるＰＤ−１−Ｆｃ融合ポリペプチドである。さらなる態様において、ＰＤ−Ｌ２結合剤は、可溶性ＰＤ−１ポリペプチド、例えばＰＤ−Ｌ２に結合できるＰＤ−１−Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【０１４１】
本発明で用いるのに適する抗ヒトＰＤ−１抗体（またはそれに由来するＶＨドメインおよび／もしくはＶＬドメイン）は、当技術分野において周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で認めされている抗ＰＤ−１抗体を用いることができる。例えば、ＷＯ２００６／１２１１６８（その内容全体を引用により本明細書に包含させる）に記載のモノクローナル抗体５Ｃ４（本明細書中、ニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８と称される）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４を用いることができる。他の既知のＰＤ−１抗体としては、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４が挙げられ、それらは引用により本明細書中に包含される。さらに既知のＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載の物が挙げられる。一態様において、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。一態様において、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。別の既知の抗ＰＤ−１抗体はピジリズマブ（ＣＴ−０１１）である。
【０１４２】
一態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ（“ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）”としても公知；以前は、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と称された）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)）。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１４３】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合について、ニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分である。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブのバイオシミラーである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ペムブロリズマブのバイオシミラーである。
【０１４４】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１７および１８に示される配列を含む重鎖および軽鎖、またはそれらの抗原結合フラグメントおよび変異体を含む。
【０１４５】
他の態様において、抗体は、ニボルマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。従って、一態様において、抗体は、配列番号１９に記載の配列を有するニボルマブのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有するニボルマブのＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号２３、２４および２５にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２６、２７および２８にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号１９および／または配列番号２１のそれぞれに記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。別の態様において、抗体は、配列番号２０および／または配列番号２２のそれぞれに記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の態様において、抗体は、上記の抗体と同じＰＤ−１上のエピトープと結合について競合する、および／または上記の抗体と同じＰＤ−１上のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、上記の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１９または配列番号２１と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【０１４６】
高い親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載されている。他の抗ＰＤ−１ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載されている。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および、（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つを示すｍＡｂが含まれる。１以上のこれらの特徴を示す抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号、同第８，７７９，１０５号、同第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載されている。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載されている。
【０１４７】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（“ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても公知）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号（引用により本明細書中に包含される；また、http://www.cancer.gov/drugdictionary−cdrid=695789 (最終アクセス日：２０１４年１２月１４日)も参照）に記載されている。
【０１４８】
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８（以前は、ＡＭＰ−５１４）である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば米国特許第８，６０９，０８９Ｂ２号（引用により本明細書中に包含される、またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary−cdrid=756047 (最終アクセス日：２０１４年１２月１４日)）に記載されている。
【０１４９】
特定の態様において、第一の抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例は、Ｂ７−ＤＣ Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国特許公報２０１３/００１７１９９（引用により本明細書中に包含される、またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug−cdrid=700595 (最終アクセス日：２０１５年７月８日）に記載されている。
【０１５０】
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、米国特許公報２０１５／００７９１０９（引用により本明細書中に包含される）に記載されている。
【０１５１】
ある態様において、抗体は、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）であり、これはＰＤ−１に結合することが以前に報告された抗体であり、異なる標的に結合すると考えられている。ピジリズマブは、米国特許第８，６８６，１１９ Ｂ２号またはＷＯ ２０１３／０１４６６８ Ａ１（引用により本明細書中に包含される）に記載されている。
【０１５２】
特定の態様において、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと競合するか、またはヒト ＰＤ−１と同じエピトープ領域に結合する抗体は、ｍＡｂである。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。かかるキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトｍＡｂは、当技術分野で周知の方法によって作製および単離され得る。
【０１５３】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国特許公報２０１６／０２７２７０８、ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０（それぞれその内容全体を引用により本明細書中に包含させる）に記載されている。
【０１５４】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても公知）、ペムブロリズマブ（Merck；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ−０６８０（AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、セミプリマブ（Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブ（toripalimab）としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ−０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ−０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ−１１１０（Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Macrogenics，ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、およびＩＢＩ３０８（Innovent;ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）からなる群より選択される。これらの文献のそれぞれの内容は、その全体を引用により本明細書中に包含させる。
【０１５５】
本明細書に記載の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部位が挙げられる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントによって行われ得ることは実証されている。抗体の“抗原結合部分”という用語に包含される結合フラグメントの例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントが挙げられる。
【０１５６】
本発明の方法に用いられ得る抗ＰＤ−１抗体としてはまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、本明細書に記載の何れかの抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照、それらは引用により本明細書中に包含される）とヒトＰＤ−１への結合について交差競合する、単離抗体も挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）のいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のため、対照抗体（例えば、ニボルマブ）と顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合抗体は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照、それらは引用により本明細書中に包含される）。
【０１５７】
本発明の方法における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害し、ならびにＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１“抗体”には、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に完全抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒトモノクローナル抗体またはそれらの部分である。特定の態様において、抗体はヒト化抗体である。他の態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を用いることができる。
【０１５８】
特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の他の態様において、抗ＰＤ−１抗体のＩｇＧ４重鎖定常領域またはその抗原結合部分の配列は、ヒンジ領域のセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常みられるプロリン残基で置換するＳ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連するＦｃ受容体を活性化するための低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する（Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。さらに他の態様において、抗体は、ヒトκまたはλ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む本明細書に記載の治療方法のいずれかの特定の好ましい態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の好ましい態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８（以前は、ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【０１５９】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は二重特異性抗体である。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の両方に結合する二重特異性抗体である。
【０１６０】
５．抗ＰＤ−Ｌ１抗体
特定の態様において、本発明は、ＰＤ−１経路阻害剤としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用を包含する。一態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１受容体の結合を阻害し、すなわち、ＰＤ−１のそのリガンドＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。
【０１６１】
本発明における使用に適する抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体（またはそれ由来のＶＨドメインおよび／もしくはＶＬドメイン）は、当業者によく知られている方法を用いて作製され得る。あるいは、当技術分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いることができる。例えば、米国特許第７，９４３，７４３号に記載のヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いることができる。かかる抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、３Ｇ１０、１２Ａ４（BMS-936559としても称される）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４が挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（Tecentriq またはＲＧ７４４６）（例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許第８，２１７，１４９号参照）、デュルバルマブ（ImfinziまたはMEDI4736）（Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1、2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802）、アベルマブ（Bavencio）である。他の当技術分野で認められている、使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、米国特許第７，６３５，７５７号および同第８，２１７，１４９号、米国特許出願公開第２００９／０３１７３６８、ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１/０６６３８９およびＷＯ２０１２/１４５４９３（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載のものが挙げられる。ＰＤ−Ｌ１への結合について、これらの当技術分野で認められている抗体または阻害剤と競合する抗体もまた、使用できる。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、米国特許第９，５８０，５０７号（引用により本明細書中に包含される）に記載の抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴によって測定される、１ｘ１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本発明に用いられ得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
【０１６２】
特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９（以前は、１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５）である（例えば、米国特許第７，９４３，７４３号；ＷＯ２０１３/１７３２２３参照）（引用により本明細書中に包含される）。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブとしても公知）（例えば、Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000；米国特許第８，２１７，１４９号参照）、ＭＥＤＩ４７３６（Khleif、2013、In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1、2013; Amsterdam、The Netherlands. Abstract 802）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Avelumabとも称される；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照）（引用により本明細書中に包含される）である。特定の態様において、ヒトＰＤ−１への結合について交差競合するか、上記の参照ＰＤ−Ｌ１抗体と同じヒトＰＤ−Ｌ１のエピトープ領域に結合する抗体は、ｍＡｂである。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。かかるキメラｍＡｂ、ヒト化ｍＡｂまたはヒトｍＡｂは、当技術分野で周知の方法で調製および単離できる。特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても公知；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Roche；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ−４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Pfizer；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ−１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ−０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、およびＣＫ−３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群より選択される。
【０１６３】
特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）)である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１６４】
特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ(IMFINZI(商標))である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１６５】
特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１６６】
他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびそれらの何れかの組合せからなる群より選択される。
【０１６７】
本発明の方法で用い得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体としてはまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１との結合について交差競合する単離抗体が挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）のいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合のため、対照抗体、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的なＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおいてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照のこと、これは引用により本明細書中に包含される）。
【０１６８】
特定の態様において、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じヒトＰＤ−Ｌ１抗体のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、改変されたヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る。
【０１６９】
本発明の方法に使用できる抗ＰＤ−Ｌ１抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部分が挙げられる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントによって行われうることは実証されている。
【０１７０】
本発明の方法または組成物で用いるのに適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−１の結合を阻害し、およびＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”としては、ＰＤ−Ｌ１に結合し、かつ受容体結合を阻害して免疫系を上方制御する際に完全長抗体と類似する機能特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントが挙げられる。特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０１７１】
本発明に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、本明細書に記載のＶＨおよび／またはＶＬ配列の１以上を有する抗体から出発して作製された抗体であって、出発抗体から改変された特徴を有し得る抗体が挙げられる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本発明の改変された抗ＰＤ−１抗体の作製のために上記のような種々の修飾により操作されていてよい。
【０１７２】
６．化学療法剤
本発明の方法は、悪性腫瘍の処置のために、ＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤と組合せて１以上の化学療法剤を用いることを特徴とする。一態様において、化学療法剤は、悪性腫瘍の処置のための標準療法とみなされる。“化学療法剤”は、癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキル硫酸塩；ベンゾドーパ（benzodopa）、、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、MARINOL(登録商標))；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類縁体トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレチンおよび９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類縁体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン(sarcodictyin）；スポンジスタチン(spongistatin）；クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、とりわけカリケアマイシンγ1ＩおよびカリケアマイシンωI1 （例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)参照）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラミシン；ならびに、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連するクロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポゾーム注射（DOXIL（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム ＴＬＣ Ｄ���９９（MYOCET（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（CAELYX（登録商標）)、and deオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリゴマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン (GEMZAR（登録商標）)、テガフール (UFTORAL（登録商標）)、カペシタビン (XELODA（登録商標）)、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類縁体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（Doxifl uridine）、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸リプレニッシャー(replenisher)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド（maytansinoid）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）複合多糖類（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（sizofiran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけ、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（verracurin A）、ロリジンＡ（roridin A）およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（“Ara-C”）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ABRAXANE（商標）)およびドセタキセル（タキソテール（登録商標）)；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ELOXATIN（登録商標）)およびカルボプラチンなどの白金剤；ビンブラスチン(VELBAN（登録商標）)、ビンクリスチン (ONCOVIN（登録商標）)、ビンデシン(ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標）)およびビノレルビン(NAVELBINE（登録商標）)を含む、微小管を形成することからチューブリン重合を防ぐ、ビンカ（vinca）；エトポシド(VP-16)；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン(TARGRETIN（登録商標）)を含む、レチノイン酸などのレチノイド類；クロドロン酸などのビスホスホネート（例えば、BONEFOS（登録商標）またはOSTAC（登録商標）)、エチドロネート（DIDROCAL（登録商標）)、NE-58095、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ZOMETA（登録商標）)、アレンドロネート(FOSAMAX（登録商標）)、パミドロン酸(AREDIA（登録商標）)、チルドロン酸(SKELID（登録商標）)またはリセドロン酸(ACTONEL（登録商標）)；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣα、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓおよび上皮細胞増殖因子受容体(EGF-R)などの異常な細胞増殖と関係するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの；THERATOP（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN（登録商標）ワクチン、LEUVECTIN（登録商標）ワクチンおよびVAXID（登録商標）ワクチンなどのワクチン類；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ルルトテカン（LURTOTECAN）（登録商標）)；rmRH (例えば、アバレリクス（登録商標）)；BAY439006 （ソラフェニブ；Bayer)；SU-11248（スニチニブ、SUTENT（登録商標）、Pfizer）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、PS341）；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）)；CCI-779；ティピファルニブ(R11577)；オラフェニブ、ABT510；オブリメルセンナトリウム(GENASENSE（登録商標）)などのＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照）；チロシンキナーゼ阻害剤（以下の定義を参照）；ラパマイシン（シロリムス、RAPAMUNE（登録商標）)などのセリン−スレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（SCH 6636、SARASAR（商標）)などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰなどの上記の２以上の組合せ；５−フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせたイリノテカンによる処置レジメンの略語であるＩＦＬ；カペシタビンと組み合わせたオキサリプラチン（ELOXATIN（商標）)による処置レジメンの略語であるＸＥＬＯＸ；テガフール／ギメラシット／オテラシルカリウムと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN（商標）)による処置レジメンの略語であるＳＯＸ；ならびに、５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン (ELOXATIN（商標）)による処置レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。ある態様において、本発明の方法の１以上の化学療法剤は、ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸまたはＳＯＸである。
【０１７３】
本明細書で定義される化学療法剤としては、癌の増殖を促進できるホルモンの作用を調節、低減、阻止または阻害するように作用する“抗ホルモン剤”または“内分泌療法剤”が挙げられる。それらは、ホルモン自体であってもよく、以下を含むが、これらに限定されない：タモキシフェン (NOLVADEX（登録商標）)、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン (FARESTON（登録商標）)、イドキシフェン、ドロキシフェン、ラロキシフェン (EVISTA（登録商標）)、トリオキシフェン、ケオキシフェンおよびＳＥＲＭ３などの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）を含む混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント (FASLODEX（登録商標）)およびＥＭ８００（かかる薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を阻止し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲターンオーバーを増加させ、および／またはＥＲレベルを抑制し得る）などの、アゴニスト特性のない純粋な抗エストロゲン；アロマターゼ阻害剤、including フォルメスタンおよびエキセメスタン (AROMASIN（登録商標）)などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、アナストロゾール(anastrazole) (ARIMIDEX（登録商標）)、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）)およびアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール (RIVISOR（登録商標）)、酢酸メグストロール (MEGASE（登録商標）)、ファドロゾールおよび４（５）−イミダゾールを含む他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（LUPRON（登録商標）およびELIGARD（登録商標）)、ゴセレリン、ブセレリンおよびトリプテレリンを含むルテン化ホルモン放出ホルモンアゴニスト；酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロンなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロールおよびプレマリンなどのエストロゲン、ならびにフルオキシメステロン、全トランスレチオン酸およびフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；および、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに、上記の２以上の組合せ。
【０１７４】
７．医薬組成物
ヒト患者への投与に適した医薬組成物は、典型的には、非経腸投与用に、例えば液体担体中に、または静脈内投与用の溶液または懸濁液への再構成に適しているように製剤される。
【０１７５】
一般に、そのような組成物は、一般的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いる用語“薬学的に許容される”とは、動物、特にヒトにおける使用のために、規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に局方同等と認められているものに記載されていることを意味する。用語“担体”とは、化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを意味する。このような医薬用担体は、水および油などの滅菌液、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ポリエチレングリコールリシノレイン酸グリセロールなどの石油由来のもの、動物由来のもの、植物由来のもの、または合成由来のものを含み得る。水または生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリセロール水溶液を、特に注射用溶液（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を含む）のために担体として用いることができる。非経腸投与用の液体組成物は、注射による投与または持続点滴による投与のために製剤することができる。注射または点滴による投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下が含まれる。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与される（例えば、別個の製剤で、または共製剤で（同一製剤または別個の製剤で））。
【０１７６】
８．患者集団
本発明は、本明細書に記載の免疫療法、例えば、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）および１以上の化学療法剤の組み合わせを用いて、ヒト患者における悪性腫瘍（例えば、進行性難治性固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍）を処置するための臨床的方法を提供する。
【０１７７】
本発明の方法を用いて処置され得る悪性腫瘍の例としては、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌、小細胞肺癌、ＮＳＣＬＣ、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、食道胃接合部癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部（ＳＣＣＨＮ）の扁平細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物(ＣＮＳ)、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、血液系腫瘍、例えば多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む、ならびにこれらの癌のあらゆる組み合わせが挙げられる。本発明はまた、転移性癌の処置にも用いられ得る。
【０１７８】
一態様において、ヒト患者は、免疫チェックポイント阻害剤による処置に抵抗性である悪性腫瘍に罹患している。別の態様において、患者は、ＰＤ−１阻害剤による処置に抵抗性である悪性腫瘍に罹患している。別の態様において、患者は、抗ＰＤ−１抗体による処置に抵抗性である悪性腫瘍に罹患している。。別の態様において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置に抵抗性である悪性腫瘍に罹患している。ある態様において、悪性腫瘍は胃癌または食道胃接合部癌である。
【０１７９】
一態様において、ヒト患者は、胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。別の態様において、患者は、癌治療による処置に抵抗性である胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。ある態様において、癌治療は、放射線療法、外科手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法または上記の組合せであり得る。治療は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であってもよい。本明細書で用いる“アジュバント療法”とは、癌が再発するリスクを低下させるために、一次療法の後に行われる癌治療を意味する。アジュバント療法には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、標的療法または生物学的療法が含まれ得る。アジュバント療法は、手術や放射線などの一次療法後に行われることが多い。主な処置の前に行われるアジュバント療法は、ネオアジュバント療法と呼ばれる。この種のアジュバント療法はまた、がんが再発する可能性を減少させることができ、一次療法、例えば、手術または放射線治療を腫瘍負担(burden)の軽減においてより効果的なものにするために用いられることが多い。別の態様において、患者は、化学療法による処置に難治性の胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。別の態様において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による処置に抵抗性の胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。別の態様において、患者は、ＰＤ−１阻害剤による処置に抵抗性の胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。別の態様において、患者は、抗ＰＤ−１抗体による処置に抵抗性の胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。別の態様において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置に抵抗性の胃癌または食道胃接合部癌に罹患している。
【０１８０】
患者は、処置前、処置中または処置後に、上記の臨床上の特性のうちの１以上について試験されるか、または選択され得る。
【０１８１】
本明細書に記載の方法に従って、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３発現を決定するために試験され得る。ある態様において、本明細書に記載の方法に従って処置された悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍である。ある態様において、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性胃腺癌または胃食道接合部腺癌である。
【０１８２】
ある態様において、悪性腫瘍の細胞総数の少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％がＬＡＧ−３を発現している。ある態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の割合は、ＬＡＧ−３ ＲＮＡの存在を検出するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様において、ＬＡＧ−３ ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュウハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護によって検出される。ある態様において、ＬＡＧ−３ ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲに基づくアッセイによって検出される。他の態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の割合を、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイを行うことにより評価する。ある態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在は、ＩＨＣ、ＥＬＩＳＡ、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによって検出される。ある態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＩＨＣによってアッセイされる。
【０１８３】
本明細書に記載の方法に従って、悪性腫瘍を試験して、ＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現を決定することができる。ある態様において、本明細書に記載の方法に従って試験される悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である。ある態様において、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性胃腺癌または胃食道接合部腺癌である。
【０１８４】
ある態様にいて、患者はＨＥＲ２陰性である。ある態様において、患者は、切除不能、局所進行または転移性胃癌もしくは胃食道接合部腺癌の組織学的または細胞学的に確認された診断を有する。特定の態様において、患者は、以前に全身療法を受けていない。ある態様において、患者は、ＨＥＲ２阻害剤を投与されていない。特定の態様において、患者は、既知の未処置の中枢神経系転移を有していない。ある態様において、患者は、未制御の、または重篤な心血管疾患を有していない。ある態様において、患者は、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有している。
【０１８５】
９．免疫療法
一面において、本明細書に記載の免疫療法は、悪性腫瘍（例えば、進行性難治性固形腫瘍または血液悪性腫瘍）を有する対象を処置するために、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および１以上の化学療法剤の投与を伴う。
【０１８６】
一態様において、本発明は、悪性腫瘍（例えば、進行性難治性固形腫瘍）を有する対象を処置するために、定義された臨床的投与レジメンに従って化学療法剤と組み合わせて抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を提供する。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＭＳ−９３６５５８である。別の態様において、投与レジメンは固定されている。別の態様において、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、効果的な応答）を提供するように調整される。
【０１８７】
本明細書に記載の、補助的または組合せ投与（同時投与）には、同じかまたは異なる投与形態で化合物の同時投与、または化合物の別個投与（例えば、逐次投与）が含まれる。従って、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、単一の製剤で同時に投与され得る。あるいは、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、別個の投与のために製剤され得て、かつ同時投与または連続投与される（例えば、第一の抗体は、第二の抗体の投与前の約３０分以内に投与される）。
【０１８８】
例えば、抗ＰＤ−１抗体を最初に投与することができ、（例えば、直後に）抗ＬＡＧ−３抗体を投与することができ、またはその逆も可能である。一態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の前に投与される。別の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の後に投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、同時に投与される。かかる同時投与または連続投与は、好ましくは、両抗体が処置された患者に同時に存在することをもたらす。
【０１８９】
１０．処置プロトコール
一面において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適切な処置プロトコールには、有効量のＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）および１以上の化学療法剤を投与することが含まれる。
【０１９０】
ある態様において、ヒト患者において悪性腫瘍を処置するための適切な処置プロトコールは、例えば、患者へ以下の各々の有効量を投与することを含む：
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＬＡＧ−３抗体、
(b)配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＰＤ−１抗体、ならびに
(c) １以上の化学療法剤、
ここで、該方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、該サイクルは、６週間の期間であり、少なくとも１サイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体の少なくとも２つの用量が、約１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは２８０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ−１抗体の少なくとも２つの用量が、約５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２８０ｍｇ、３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４４０ｍｇまたは４８０ｍｇの用量で投与される。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、約３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４４０ｍｇ、４８０ｍｇ、５２０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、６８０ｍｇ、７２０ｍｇ、７６０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、８８０ｍｇ、９２０ｍｇ、９６０ｍｇまたは１０００ｍｇの用量で投与される。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、約１０４０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１６０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２４０ｍｇ、１２８０ｍｇ、１３２０ｍｇ、１３６０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４４０ｍｇ、１４８０ｍｇ、１５２０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６４０ｍｇ、１６８０ｍｇ、１７２０ｍｇ、１７６０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８４０ｍｇ、１８８０ｍｇ、１９２０ｍｇ、１９６０ｍｇまたは２０００ｍｇの用量で投与される。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、約４８０ｍｇの用量で投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体の４用量は、体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ−１抗体の４用量は、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。
【０１９１】
特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、３週間毎に１回、約３００ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、３週間毎に１回、約４００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、４週間毎に１回、約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される。
【０１９２】
さらなる態様において、１以上の化学療法剤が投与される。一態様において、少なくとも１つの化学療法剤は、静脈内投与される。一態様において、少なくとも１つの化学療法剤は、経口投与される。
【０１９３】
一態様において、１以上の化学療法剤は、体表面ベースの投与を用いて投与される。
【０１９４】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量で投与される：
(a) １２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；または
(b) １６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体。
【０１９５】
一態様において、腫瘍は胃癌または食道胃接合部癌である。
【０１９６】
別の態様において、投与される抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体の量は、各用量について一定である。別の態様において、投与される抗体の量は、各用量によって変化する。例えば、抗体の維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量よりも高用量でも同じ用量でもよい。別の態様において、抗体の維持用量は、負荷用量よりも低用量でも同じ用量でもよい。
【０１９７】
別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に製剤される。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１日目および２２日目に投与される。一態様において、１以上の化学療法剤は、各サイクルの１日目および２２日目に投与される。一態様において、１以上の化学療法剤は、少なくとも１日１回投与される。
【０１９８】
別の態様において、投与のサイクルは６週間であり、必要に応じて繰り返すことができる。別の態様において、処置は最大１２サイクルまでからなる。
【０１９９】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量で投与される：(a) ６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目に、１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；ならびに、オキサリプラチンおよびカペシタビン（ＸＥＬＯＸ）が投与される。さらなる態様において、オキサリプラチン １３０ｍｇ／ｍ２ は、６週間毎に各処置サイクルの１日目および２２日目に投与され、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２は、６週間毎に各処置サイクルの１日目から１４日目および２２日目から３５日目に１日２回投与される。
【０２００】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量で投与される： (a) 奇数のサイクル毎（サイクル１、３、５など）の１日目および２９日目ならびに偶数のサイクル毎（サイクル２、４、６など）の１５日目に、１６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体、ならびにオキサリプラチン、ロイコボリン、フルオロウラシル（ＦＯＬＦＯＸ）が投与される。さらなる態様において、オキサリプラチン ８５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ４００ｍｇ／ｍ２、およびフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２ は、６週間毎に各処置サイクルの１日目、１５日目および２９日目に投与され、フルオロウラシル １２００ｍｇ／ｍ２ は、６週間毎に各処置サイクルの１日目および２日目、１５日目および１６日目、２９日目および３０日目に投与される。
【０２０１】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量で投与される： (a) ６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目に、１２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；ならびに、オキサリプラチンおよびテガフール／ギメラシル／オテラシル(Oral S-1) (SOX)を投与する。さらなる態様において、オキサリプラチン １３０ｍｇ／ｍ２ を、６週間毎に各処置サイクルの１日目および２２日目に投与し、Oral S-1を、６週間毎に各処置サイクルの１日目から１４日目および２２日目から３５日目に１日２回投与する。さらなる態様において、S-1用量は、体表面積によって計算される（ＢＳＡ、ｍｇ／ｍ２／用量）：ＢＳＡ＜１．２５ｍ２、４０ｍｇ／用量；≧１．２５および＜１．５ｍ２、５０ｍｇ／用量；≧１．５ｍ２、６０ｍｇ／用量。
【０２０２】
別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および化学療法剤は、第一選択療法（例えば、開始処置または最初の処置）として投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および化学療法剤は、第二選択療法として（例えば、再発後および／または第１選択薬処置が失敗した場合を含む、開始処置もしくは最初の処置後に）投与される。
【０２０３】
一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。一態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。
【０２０４】
一態様において、患者は、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、ならびに(c) ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸおよびＳＯＸからなる群より選択される１以上の化学療法剤、の有効量を投与される。ある態様において、該方法は、（例えば、第一選択療法として）前治療を受けていない患者に投与される。ある態様において、前治療は、ＨＥＲ２阻害剤である。特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、固定用量の組合せとして投与される。ある態様において、患者は、再発性、局所進行性または転移性胃癌もしくは胃食道腺癌を有する。
【０２０５】
別の面において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体によって置換されるか、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせられる、上記の態様のいずれかを特徴とする。
【０２０６】
１１．結果
本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、好ましくは、癌の少なくとも１つの兆候の改善を経験する。一態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。別の態様において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の態様において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
【０２０７】
一態様において、処置された患者は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）、免疫関連で完全奏効（ｉｒＣＲ）、免疫関連で部分奏効（ｉｒＰＲ）または免疫関連で疾患安定（ｉｒＳＤ）を示す。別の態様において、処置される患者は、腫瘍の縮小および／または増殖率の低減、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の態様において、望ましくない細胞増殖は、軽減または阻害される。さらに別の態様において、以下の１以上が起こり得る：がん細胞の数を減らすことができる；腫瘍サイズを小さくすることができる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を、阻害、遅延、遅滞または停止することができる；腫瘍転移を、遅延させるかまたは阻害することができる；腫瘍増殖を、抑制することができる；腫瘍の再発を予防または遅延させることができる；癌に関連する１以上の症状を、ある程度緩和することができる。
【０２０８】
他の態様において、本発明の方法の何れかに従う抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および１以上の化学療法剤の有効量の投与は、腫瘍サイズの減少、経時的に現れる転移性病変の数の減少、完全寛解、部分寛解または疾患の安定化からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【０２０９】
さらに別の態様において、処置方法は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせを含まない処置方法によって達成されるよりも優れた臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヶ月）をもたらす。他の態様において、臨床的有用率の改善は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせを含まない処置方法と比較して、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ以上である。
【０２１０】
さらに他の態様において、処置方法は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）をもたらす。一態様において、処置方法は、少なくとも約１５％の客観的奏効率をもたらし、ここで、悪性腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置に抵抗性のＬＡＧ−３陽性黒色腫である。ある態様において、奏効期間の中央値は、≧３ヶ月、≧６ヶ月、≧１２ヶ月、または≧１８ヶ月である。一態様において、奏効期間の中央値は６ヶ月以上である。ある態様において、奏効期間６ヶ月以上の患者の割合は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または１００％である。
【０２１１】
さらに他の態様において、処置方法は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせ、を含まない処置方法によって達成されるものよりも優れた客観的奏効率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）をもたらす。他の態様において、客観的奏効率の改善は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせを含まない処置方法と比較して、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ以上である。ある態様において、奏効期間の中央値は、≧３ヶ月、≧６ヶ月、≧１２ヶ月、または≧１８ヶ月である。一態様において、奏効期間の中央値は６ヶ月以上である。
【０２１２】
さらに他の態様において、処置方法は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％の病勢制御率（disease control rate：ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）をもたらす。一態様において、本処置方法は、少なくとも約７０％の病勢制御率をもたらし、ここで、悪性腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置に抵抗性のＬＡＧ−３陽性黒色腫である。ある態様において、奏効期間の中央値は、≧３ヶ月、≧６ヶ月、≧１２ヶ月、または≧１８ヶ月である。一態様において、奏効期間の中央値は６ヶ月以上である。ある態様において、奏効期間６ヶ月以上の患者の割合は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または１００％である。
【０２１３】
さらに他の態様において、処置方法は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせ、を含まない処置方法によって達成されるものよりも優れた病勢制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）をもたらす。他の態様において、病勢制御率の改善は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ−３発現レベルを決定する工程、(ii) 処置のためにＬＡＧ−３陽性腫瘍を選択する工程、(iii) 処置前にＬＡＧ−３陽性と同定された腫瘍を処置する工程、または(iv) それらの任意の組み合わせを含まない処置方法と比較して、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ以上である。ある態様において、奏効期間の中央値は、≧３ヶ月、≧６ヶ月、≧１２ヶ月、または≧１８ヶ月である。一態様において、奏効期間の中央値は６ヶ月以上である。
【０２１４】
１２．キットおよび単位投与量形態
免疫療法のための患者をスクリーニングするため、または免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして、ＬＡＧ−３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ−３抗体を含む診断キットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の使用目的を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語“ラベル”には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。診断キットの特定の態様において、ＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第１の抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍の処置のための少なくとも１つの治療用抗体（例えば、第２の抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体）と共に包装されている。ある態様において、キットは、免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてＰＤ−Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体をさらに含む。一態様において、免疫療法は、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体）、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）および１以上の化学療法剤の治療的有効量を患者に投与することを含む。
【０２１５】
特定の態様において、診断キットは、ＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体を含む。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)を参照のこと。
【０２１６】
本発明はまた、抗ＬＡＧ−３抗体、例えばＢＭＳ−９８６０１６、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブ、および１以上の化学療法剤を含む医薬組成物を、前記方法での使用に適した治療的有効量で含む、治療用キットも提供する。治療用キットの特定の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、単位投与量形態で抗ＰＤ−１抗体と共に包装される。該キットはまた、要すれば、施術者（例えば、医師、看護師または患者）がそこに含まれる組成物を癌（例えば、固形腫瘍）を有する患者に投与することを可能にするために、例えば、投与スケジュールを含む指示を含んでいてもよい。キットはまた、注射器を含み得る。
【０２１７】
要すれば、診断および／または治療用キットは、上記の方法に従って単回投与するための有効量の抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体をそれぞれ含む単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物（複数可）を投与するために必要な装置または機器もまたキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体を含む１以上の充填済シリンジを提供することができる。
【０２１８】
一態様において、本発明は、悪性腫瘍に罹患している患者を処置するためのキットを提供し、該キットは、
(a) 抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；
(b) 抗ＰＤ−１抗体、例えば、配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；
(c) １以上の化学療法剤；ならびに、
(d) 本明細書に記載の方法において、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および１以上の化学療法剤を使用するための指示書
を含む。
【０２１９】
ある態様において、悪性腫瘍は胃癌または食道胃接合部癌である。
【０２２０】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、それらはさらに限定するものと解されるべきではない。本明細書中に引用されたすべての文献の内容は、引用により本明細書に明示的に包含される。
【実施例】
【０２２１】
実施例
実施例１
進行性または転移性の胃癌または食道胃接合部癌を有する患者におけるニボルマブおよび化学療法剤と併用する抗リンパ球活性化遺伝子−３抗体（抗ＬＡＧ−３；ＢＭＳ−９８６０１６）の有効性
本治験の目的は、胃癌または食道胃接合部癌の処置における、ＢＭＳ−９８６０１６（リラトリマブ）、ニボルマブおよび化学療法剤の併用療法を評価することである。
【０２２２】
患者は、以下の適格基準に基づいて選択される：（１）進行性または転移性の胃癌または食道胃接合部癌を有する；（２）全身治療歴なし；（３）米国東部腫瘍学共同研究グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）のＰＳ ０−１；（４）ＨＥＲ２陰性；および、（５）ＩＨＣにより決定されたＬＡＧ−３陽性腫瘍。処置期間中、患者は、ＢＭＳ−９８６０１６およびニボルマブを、選択した化学療法剤（ＸＥＬＯＸ、ＦＯＬＦＯＸまたはＳＯＸ）と併用して投与される。
【０２２３】
ＸＥＬＯＸに割り当てられた患者は、以下を投与される：
・リラトリマブ １２０ｍｇ／ニボルマブ ３６０ｍｇを、６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目に６０分かけて静脈内投与（ＩＶ）する、
・オキサリプラチン １３０ｍｇ／ｍ２を、６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目に静脈内投与（ＩＶ）する、および
・カペシタビン １０００ｍｇ／ｍ２を、６週間毎の各処置サイクルの１日目から１４日目および２２日目から３５日目に１日２回経口投与する。
【０２２４】
ＦＯＬＦＯＸに割り当てられた患者は、以下を投与される：
・リラトリマブ １６０ｍｇ／ニボルマブ ４８０ｍｇを、奇数のサイクル毎（サイクル１、３、５など）の１日目および２９日目ならびに偶数のサイクル毎（サイクル２、４、６など）の１５日目に６０分かけて静脈内投与（ＩＶ）する、
・オキサリプラチン ８５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ４００ｍｇ／ｍ２、およびフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２を、６週間毎に各処置サイクルの１日目、１５日目および２９日目にＩＶ投与し、フルオロウラシル １２００ｍｇ／ｍ２を、６週間毎に各処置サイクルの１日目および２日目、１５日目および１６日目、ならびに２９日目および３０日目に２４時間かけて（または局所基準に従い）ＩＶ持続投与する。
【０２２５】
ＳＯＸに割り当てられた患者は、以下を投与される：
・リラトリマブ １２０ｍｇ／ニボルマブ ３６０ｍｇを、６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目に６０分かけてＩＶ投与する、
・オキサリプラチン １３０ｍｇ／ｍ２を、６週間毎の各処置サイクルの１日目および２２日目にＩＶ投与する、および
・Ｏｒａｌ Ｓ−１（テガフール／ギメラシル／オテラシル）を、６週間毎に各処置サイクルの１日目から１４日目、２２日目から３５日目に１日２回ＩＶ投与する。Ｓ−１用量は、体表面積に応じて計算される（ＢＳＡ、ｍｇ/ｍ２/用量）：ＢＳＡ＜１．２５ｍ２、４０ｍｇ／用量；≧１．２５および＜１．５ｍ２、５０ｍｇ／用量；≧１．５ｍ２、６０ｍｇ／用量。
【０２２６】
配列
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号５ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号６ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
DYYWN
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
RASQSISSYLA
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
DASNRAT
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
QQRSNWPLT
配列番号１３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
【０２２７】
配列番号１６ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号１７ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
配列番号１９ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
NSGMH
配列番号２０ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号２１ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
NDDY
配列番号２２ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
RASQSVSSYLA
配列番号２３ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
DASNRAT
配列番号２４ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１ｍＡｂ (BMS936558)
QQSSNWPRT
配列番号２５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
配列番号２６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
【配列表】
2021532143000001.app
【国際調査報告】
2021532143.tif 000002
2021532143.tif 000003
2021532143.tif 000004
2021532143.tif 000005
2021532143.tif 000006
2021532143.tif 000007