(57)【要約】  本発明は、それを必要とする患者におけるアルポート症候群、アルポート症候群に関連する様々な態様および症状を治療および軽減するための方法、医薬組成物およびその使用であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法、医薬組成物およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者におけるアルポート症候群を治療するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
アルポート症候群と診断された患者における腎機能を改善させるための方法または腎機能の障害を遅延または減速させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
アルポート症候群と診断された患者における慢性腎疾患の進行を遅延させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
アルポート症候群と診断された患者における糸球体高血圧を治療または軽減するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
アルポート症候群と診断された患者におけるアルブミン尿および/またはタンパク尿の進行を減速または逆転させることを含む、治療のための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
アルポート症候群と診断された患者における糸球体濾過量を改善させるかまたは糸球体濾過量の低下を遅延または減速させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記患者が、20mL/分/1.73m2以上のeGFRを有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
成人の前記患者が、75mL/分/1.73m2未満または90mL/分/1.73m2未満のeGFRを有する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、300mg/gクレアチニン以上の上昇したタンパク対クレアチニン比(PCR)、１日当たり200mg以上のタンパクの上昇したレベルのタンパク尿(24時間尿タンパク)または200mg/gクレアチニン以上もしくは300mg/gクレアチニン以上の上昇したアルブミン対クレアチニン比(ACR)を有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
エンパグリフロジンが、前記患者に１日当たり１mg〜25mgの範囲の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
エンパグリフロジンが、前記患者に１日当たり10mgの用量で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
エンパグリフロジンが、前記患者に１種以上の他の治療物質と組合せて投与される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記１種以上の他の治療物質が、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法に使用するためのエンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項１５】
エンパグリフロジンをアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される１種以上の他の治療物質と組合せて含む、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１〜25mgの量のエンパグリフロジンを含む、請求項１４または１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、それを必要とする患者におけるアルポート症候群、アルポート症候群に関連する様々な態様および症状を治療するための方法に関する。本発明はさらに、アルポート症候群、アルポート症候群に関連する様々な態様および症状を治療するための方法に使用するためのエンパグリフロジンに関する。さらに、本発明は、アルポート症候群、アルポート症候群に関連する様々な態様および症状を治療するための薬剤の製造のためのエンパグリフロジンの使用に関する。加えて、本発明は、特に上記および下記の方法において使用するための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物に関する
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
遺伝性腎炎とも呼ばれるアルポート症候群(AS)は、腎不全、聴力損失、前部円錐水晶体および網膜斑点に可変的に関連する血尿の糸球体腎炎に特徴を有する遺伝的異質性疾患である。さらに、アルポート症候群は、異常コラーゲンIV組成物を有するラメラ状の糸球体基底膜(GBM)に特徴を有する。アルポート症候群は、糸球体、蝸牛、角膜、水晶体、および網膜における成熟基底膜の主要なコラーゲン成分である、コラーゲンIVアルファ345ネットワークの産生、沈着または機能を損なう突然変異によって引き起こされるものとして記載されている。X連鎖型のアルポート症候群は、コラーゲンIVアルファ５鎖をコードするCOL4A5の突然変異に起因する。染色体２上に位置し、コラーゲンIVアルファ３およびアルファ４鎖をそれぞれコードする、COL4A3およびCOL4A4における突然変異によって、アルポート症候群の常染色体形態が生じる。COL4A3またはCOL4A4の両方の対立遺伝子における突然変異は、常染色体劣性伝達に関連し、一方、ヘテロ接合性突然変異は、常染色体優性疾患を引き起こす。個体が糸球体性血尿または腎不全を有し、また、アルポート症候群の家族歴または他の明らかな原因がない腎不全を有する場合には、アルポート症候群の診断が疑われる。アルポート症候群の診断は、糸球体性血尿症やアルポート症候群の家族歴がある場合；左右の高トーン感音性聴力損失、円錐水晶体、または斑点網膜症が存在する場合；またはGBMがコラーゲンIVアルファ５鎖を欠いている場合には、高い可能性がある。[O. Gross et al., Nephrol. Dial. Transplant(2017)32: 916-924; J. Savige et al., J. Am. Soc. Nephrol. 24: 364-375, 2013; C. Kashtan, F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev):50]。タンパク尿、聴力損失、円錐水晶体、網膜症、およびGBMコラーゲンIV a5鎖の減少したレベルは、全て、男性における早期発症腎不全の可能性の増加と相関する。アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を投与して、タンパク尿を減少させる。アンジオテンシン受容体遮断薬およびアルドステロン阻害剤は、タンパク尿のためのさらなる利点を有する。[J. Savige et al., dto.]。約10,000人の小児および約25,000人の成人がヨーロッパではアルポート症候群を有すると診断され、また、アルポート症候群の米国ステージは、血尿(血液の混じった尿)、微量アルブミン尿、タンパク尿、糸球体濾過量(GFR)から約22〜45歳の年齢での透析の開始を伴う末期腎不全(ESKD)までである。現在まで、アルポート症候群のための治癒的治療がなく、RAS遮断薬による介入にもかかわらず、アルポート症候群を有する大部分の患者は、腎機能の進行性消失に直面し続け、ESKDの高いリスクを維持するであろう。従って、既に現在の標準治療を受けかつ高いESKDリスクのままである患者が含まれる、アルポート症候群を有する患者に対して可能性のある新規な治療選択を探索するために満たされていない高度の医療が求められている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の概要
１つの態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるアルポート症候群を治療するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
別の態様においては、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における腎機能を改善させるかまたは腎機能障害を遅延または減速させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
さらに別の態様においては、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における慢性腎疾患の進行を遅延させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
さらに別の態様においては、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における糸球体高血圧を治療または軽減するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
【０００４】
さらに別の態様においては、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における、微量アルブミン尿および顕性アルブミン尿が含まれるアルブミン尿の進行を遅延または逆転させることが含まれる治療するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
さらに別の態様においては、アルポート症候群と診断された患者におけるタンパク尿の進行を減速または逆転させることが含まれる治療するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
さらに別の態様においては、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における糸球体濾過量を改善させるかまたは糸球体濾過量の低下を遅延もしくは減速させるための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。この態様の変形によれば、本発明は、アルポート症候群と診断された患者における、例えば透析の開始を伴う、末期腎疾患(ESKD)への糸球体濾過量の低下を遅延または減速させる方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。
【０００５】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のいずれか１つにおいて薬剤として使用するためのエンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、方法において、特に本明細書に記載の疾患または状態のいずれか１つにおける治療のための方法において、使用するためのエンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、薬剤の製造に使用するための、特に本明細書に記載の方法のいずれか１つに使用するための、エンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明に従う方法および使用において、エンパグリフロジンは、１種以上の他の治療薬と組合せて患者に投与されてもよい。
本発明に従うエンパグリフロジンを含む医薬組成物は、１種以上の他の治療薬を含むことができる。
本発明のさらなる態様は、上記および下記の説明ならびに実施例によって、当業者に明らかになるであろう。
【０００６】
定義
本発明に従う医薬組成物の用語「有効成分」は、本発明に従うSGLT2阻害剤エンパグリフロジンを意味する。「有効成分」は、本明細書では「活性物質」と呼ばれることもある。
用語「エンパグリフロジン」は、例えばWO 2005/092877号に記載されているように、下記式
【化１】
2021532191.tif 000002
のSGLT2阻害剤1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを意味する。合成の方法は、文献、例えば、WO 06/120208号およびWO 2011/039108号に記載されている。本発明によれば、エンパグリフロジンの定義はまた、その水和物、溶媒和物および多形形態、ならびにそれらのプロドラッグも含むことが理解されるべきである。エンパグリフロジンの有利な結晶形態は、WO 2006/117359号およびWO 2011/039107号に記載されており、それらの全体が本明細書に援用されている。この結晶形態は、SGLT2阻害剤の良好な生物学的利用能を可能にする良好な溶解性を有する。さらに、この結晶形態は物理化学的に安定であり、従って、医薬組成物の良好な貯蔵寿命安定性を与える。経口投与用の固形製剤、例えば錠剤のような好ましい医薬組成物は、WO 2010/092126号に記載されており、その全体が本明細書に援用されている。
【０００７】
用語「治療」および「治療する」は、上記症状を既に発現している、特に顕在的な形態の患者の治療的治療を含む。この治療的治療は、特定の適応症の症状を取り除くための対症療法または適応症の症状を逆転あるいは部分的に逆転させるかもしくは疾患の進行を停止あるいは遅らせるための原因療法であり得る。従って、本発明の組成物および方法は、例えば、長期間にわたる治療的治療だけでなく慢性治療のために使用され得る。
用語「予防的治療」、「防止的治療」および「防止する」は、互換的に使用され、前に述べた状態を発症するリスクのある患者の治療を含み、従って、上記リスクを低減する。
用語「錠剤」は、コーティングを含まない錠剤および１つ以上のコーティングを有する錠剤を含む。さらに、「用語」錠剤は、１、２、３またはそれ以上の層を有する錠剤およびプレスコーティング錠を含み、これらの種類の錠剤の各々は、１つ以上のコーティングなしであってもよく、または１つ以上のコーティングを有していてもよい。用語「錠剤」はまた、ミニ錠、溶解錠、咀嚼錠、発泡錠および口腔内崩壊錠を含む。
【０００８】
用語「薬局方(pharmacopoe)」および「薬局方(pharmacopoeias)」は、「第2の栄養補助食品によるUSP31-NF26」(米国薬局方)または「欧州薬局方6.3」(欧州医薬品品質部門、2000〜2009年)のような標準的な薬局方を意味する。
用語「アルポート症候群」は、患者に見られるような下記の症状のうちの１つ以上に特徴を有する：
a)腎不全、聴力損失、前部円錐水晶体および網膜斑点と可変的に関連する血尿または血尿糸球体腎炎；
b)異常なコラーゲンIV組成を有するラメラ状の糸球体基底膜(GBM)；
c)コラーゲンIVアルファ345ネットワークの産生、沈着、または機能を損なう１つ以上の突然変異；
d)コラーゲンIVアルファ５鎖をコードする、COL4A5における１つ以上の突然変異；
e)コラーゲンIVアルファ３鎖をコードする、COL4A3における１つ以上の突然変異；
f)コラーゲンIVアルファ４鎖をコードする、COL4A4における１つ以上の突然変異；
g)コラーゲンIVアルファ３鎖およびアルファ４鎖をコードする、それぞれCOL4A3およびCOL4A4における１つ以上の突然変異。
アポート症候群は、X連鎖型の、常染色体優性または常染色体劣性であってもよい。
【０００９】
用語「血尿」は、尿中の赤血球の存在に特徴を有する状態として定義される。
用語「血尿糸球体腎炎」は、ネフロンの患部糸球体に起因する尿中の赤血球の存在に特徴を有する症状として定義される。
用語「タンパク尿」は、尿中に過剰なタンパクが存在している状態として定義される。尿中のタンパク量は、通常、濃度としてmg/dlで測定される。尿中のタンパク濃度を尿試料中のクレアチニンレベルと比較できる。これをタンパク/クレアチニン比(PCR)と呼ぶ。通常、タンパク尿は、45mg/mmolよりも大きいタンパク/クレアチニン比(PCR)として規定され、これは、30mg/mmolよりも大きいかまたは約300mg/gよりも大きいアルブミン対クレアチニン比(ACR)と等価である。
【００１０】
用語「アルブミン尿」は、正常の量を超えるアルブミンが尿中に存在する状態として定義される。アルブミン排泄速度(AER)および/または尿中アルブミン対クレアチン比(ACR)(UACRともいう)によりアルブミン尿を判定できる。CKDにおけるアルブミン尿の分類は、下記のように定義される：
2021532191.tif 000003
【００１１】
分類A1は、アルブミン尿を反映せず、分類A2は、微量アルブミン尿を反映し、分類A3は、顕性アルブミン尿を反映している。分類A1の進行は、通常、微量アルブミン尿(A2)に至るが、顕性アルブミン尿(A3)も直接生じることがあり得る。微量アルブミン尿(A2)の進行により、顕性アルブミン尿(A3)が生じる。
用語「eGFR」は、推定された糸球体濾過量(GFR)を意味する。GFRは、腎臓を通る濾過された流体の流量を記述する。推定GFRは、例えば、慢性腎臓病疫学(CKD-EPI)式、コッククロフト・ゴールト式または腎疾患における食事改善(MDRD)式(これらは当該技術において、全て公知である)を使用して血清クレアチニン値に基づいて計算され得る。本発明の一態様によれば、推定糸球体濾過量(eGFR)は、CKD-EPI式に基づいて、血清クレアチニン値、年齢、性別および人種から誘導される：
GFR＝141×min(Scr/κ,１)α×max(Scr/κ,１)-1.209×0.993Age×1.018[女性の場合]×1.159[黒人の場合]
(ここで、
Scrは、血清クレアチニン、mg/dLであり、
κは、女性で0.7、男性では0.9であり、
αは、女性で-0.329、男性では-0.411であり、
minは、Scr/κの最小値または１を示し、
maxは、Scr/κの最大値または１を示す)。
【００１２】
本発明のために、患者における腎障害の程度は、下記の推定糸球体濾過量(eGFR)により規定される：
正常腎機能(CKDステージ１)：eGFR≧90mL/分/1.73m2
軽度腎障害(CKDステージ２)：eGFR≧60〜＜90mL/分/1.73m2
中程度腎障害(CKDステージ３)：eGFR≧30〜＜60mL/分/1.73m2
重度腎障害(CKDステージ４)：eGFR≧15〜＜30mL/分/1.73m2
腎不全(CKDステージ５)：eGFR＜15mL/分/1.73m2
本発明によれば、中程度の腎障害をさらに２つのサブステージに分割できる：
中程度Aの腎障害(CKD3A)：eGFR≧45〜＜60mL/分/1.73m2
中程度Bの腎障害(CKD3B)：eGFR≧30〜＜45mL/分/1.73m2
用語「慢性腎疾患(CKD)」は、健康に影響を与える、特に３ヶ月を超えて存在する腎臓構造または機能の異常として定義される。CKDは、原因、GFR分類、アルブミン尿分類(CGA)に基づいて区分される。CKDは５段階に分類され、ステージ１は、正常なGFR(mL/分/1.73m2)が90以上の腎臓損傷であり；ステージ２は、GFRの穏やかな減少を伴う腎臓損傷であり(GFR60〜89)；ステージ３は、GFRの中程度の減少であり(GFR(30〜59)、ステージ４は、GFRの重度の減少であり(GFR15〜29)、ステージ５は、腎不全である(GFR＜15または透析)。ステージ３は、ステージ3A(これはGFRの緩やかな減少から中程度の減少(GFR45〜59)である)およびステージ3B(これはGFRの中程度の減少から重度の減少(GFR30〜44)である)に細分されている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の詳細な説明
尿中グルコース排泄の増加に起因する血糖コントロールおよび体重減少の改善を超えて、エンパグリフロジンは利尿効果、動脈硬化の減少および直接血管作用を示す(Cherney et al., Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28; Cherney et al., Circulation. 2014;129:587-597)。EMPA-REG OUTCOMETMの研究において、エンパグリフロジンが2型糖尿病および高い心血管リスクを有する患者における心血管死、心不全での入院および全体的な死亡率のリスクを減少させることが証明された(Zinman et al., N Engl J Med. 2015;373:2117-2128)。エンパグリフロジンによる治療が心拍数の臨床的に関連した変化のない血圧低下につながり、これにより、心臓の酸素消費量の代用マーカーである心拍数×収縮期血圧(RPP)が改善されることが観察された。さらに、利尿薬で観察される増加とは対照的に、臨床的に関連する反射媒介性交感神経活性化に関連していないことが見出された。腎臓内の改変されたグルコースおよびナトリウム勾配が、交感神経抑制作用のある腎神経信号を生成し得ると仮定できる。交感神経活性化の欠如は、エンパグリフロジンの有益な心血管および腎プロファイルに寄与し得る(心腎軸)。2型糖尿病および確立された心血管疾患を有する患者におけるEMPA-REG OUTCOMETM試験の二次アウトカム分析において、エンパグリフロジンは腎疾患の進行が遅くなり、臨床的に関連する腎臓事象(包括的な末期腎疾患)のリスクが低減される。エンパグリフロジンの腎臓への影響は、ベースラインで一般的な慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはそれを伴わない患者において一貫し、全体的な結果は、RAS遮断薬を使用して血圧が充分に管理されている患者の集団において観察された。
【００１４】
進行性腎損傷の基礎となる病態生理学は、異なるCKD実体の間で変化し得る;しかしながら、CKDのより進行した段階で(すなわち、アルポート症候群を有する患者にしばしば見られる症状である、GFRの著しい低下および/または高レベルのタンパク尿を有する個体において)、一般的な尿細管調節不全が腎疾患の全体的な進行を推進し得る、かなりの実験的および臨床的証拠が存在する。この尿細管調節不全は、ナトリウムの過再吸収を特徴とし、脆弱で未熟な糸球体基底膜(GBM)によるアルポート症候群を有する患者にとって特に重要な状態である、糸球体高血圧および腎圧外傷につながる。糸球体高血圧は、腎疾患の進行において、主な原因であると仮定されるが、RAS遮断を超える有効な治療は欠如している。エンパグリフロジンは、特に進行性腎機能消失のリスクが高いものである、アルポート症候群を有する患者の近位尿細管において、ナトリウム−グルコース共輸送体２(SGLT2)を遮断することにより糸球体高血圧を緩和する可能性を有する。糸球体高血圧を低下させることによりエンパグリフロジンは、アルポート症候群を有する患者のネフロンにおけるストレスや損傷を軽減することが期待される。アルポート症候群の治療にエンパグリフロジンを使用することが上述および後述されている。
【００１５】
本発明は、それを必要とする患者におけるアルポート症候群を治療するための方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法に関する。用語アルポート症候群を治療するには、アルポート症候群の発生を遅延させることまたは進行を減速もしくは逆転させることが含まれる。加えて、用語アルポート症候群を治療するには、アルポート症候群の徴候または症状を治療または予防することが含まれる。本発明の範囲内で、その徴候または症状が含まれる、アルポート症候群を治療することは、特に、腎臓機能の低下または消失によって引き起こされるかまたは媒介されるものが含まれる、腎臓関連兆候、徴候または症状を指す。
本発明の一態様によれば、アルポート症候群の徴候または症状には、血尿、タンパク尿、円柱尿、白血球尿、高血圧、浮腫、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、明白なアルブミン尿、糸球体濾過量の低下、間質性線維症、間質炎、尿細管損傷、GBMの超微細構造の異常、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、末期腎疾患、慢性貧血、マクロ血小板減少症、骨形成異常症、感音性難聴、前部円錐水晶体、ドットアンドフレック網膜症、後部多形性角膜変性症、 再発性角膜びらん、一時的黄斑菲薄化、白内障、流涙、羞明、視力喪失、円錐角膜、および平滑筋腫症、特に、タンパク尿、高血圧、浮腫、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、明白なアルブミン尿、糸球体濾過量の低下、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、末期腎疾患のうちの１つ以上が含まれる。
本発明の一態様によれば、アルポート症候群と診断された患者における末期腎疾患(ESKD)の発症を遅延させるための方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。
【００１６】
本発明の一態様によれば、アルポート症候群と診断された患者における平均余命を改善するための方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。
本発明の一態様によれば、アルポート症候群と診断された患者における腎機能を改善させるかまたはの腎機能の障害を遅延または減速させるための方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。
本発明のこの態様の変形によれば、アルポート症候群と診断された患者における腎機能喪失率を減速させるための方法が提供される。
本発明のこの態様の変形によれば、患者における腎機能は、GFRまたはeGFRのいずれかとして決定される。
この変形によれば、腎機能を改善させることまたは腎機能障害を遅延または減速させることは、eGFRの低下を減速させること、例えば、eGFRの進行性低下を減速させることである。この実施形態の別の態様によれば、腎機能の改善は、eGFRの改善により診断される。
本発明のこの態様の変形によれば、患者における腎機能はPCR(タンパク−クレアチニン比)、ACR(アルブミン−クレアチニン比)またはUACR(尿中アルブミン−クレアチニン比)として決定する。
この変形によれば、腎機能を改善させるかまたは腎機能の障害を遅延または減速させることは、PCR、ACRまたはUACRの増加を減速させること、例えば、PCR、ACRまたはUACRの進行性の増加を減速させることである。この実施形態の別の態様によれば、腎機能の改善は、PCR、ACRまたはUACRの改善により診断される。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明は、アルポート症候群と診断された患者において、下記の１つ以上に対して治療、予防、防止するか、それの発生を遅延させるか、またはそれのリスクを低減させる方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法を提供する：
−eGFRの低下、例えばeGFRの年間の低下、
−アルブミン尿、
−タンパク尿、
−新たなアルブミン尿の発症
−末期腎疾患(ESKD)
−アルブミン尿なしから微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿への進行、
−微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への進行
−顕性アルブミン尿から末期腎疾患(ESKD)への進行
−eGFR(腎疾患における食事改善(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍化
−≧30％、≧40％、≧50％または≧57％のeGFR(CKD-EPI)持続減少、特に≧40％のeGFR(CKD-EPI)の持続減少、
−ベースラインeGFR≧30mL/分/1.73m2を有する患者でeGFR(CKD-EPI)＜15mL/分/1.73m2持続、
−ベースラインeGFR＜30mL/分/1.73m2を有する患者でeGFR(CKD-EPI)＜10mL/分/1.73m2持続、
−持続的腎代替療法の必要性、
−透析治療、特に慢性透析治療の必要性、
−腎移植を受ける必要性、
−腎不全に起因する死。
【００１８】
本発明の一態様によれば、アルポート症候群を有する患者は、一般的な慢性腎疾患を有する。
本発明のこの態様によれば、患者は、下記の群のうちの１つ以上に従う腎機能の低下を有し得る
a)軽度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)60〜89mL/分/1.73m2、
b)中程度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)30〜59mL/分/1.73m2、
c)中程度Aの腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)45〜59mL/分/1.73m2、
d)中程度Bの腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)30〜44mL/分/1.73m2、
e)重度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)15〜29mL/分/1.73m2、
f)軽度から重度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)15〜89mL/分/1.73m2、
g)中程度から重度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)15〜59mL/分/1.73m2、
h)軽度から中程度の腎機能障害、すなわち糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)30〜89mL/分/1.73m2、
i)糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)20〜74mL/分/1.73m2。
【００１９】
本発明の一態様によれば、患者は、例えばスクリーニングの際にCKD-EPIを介して決定される、90mL/分/1.73m2未満の糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)を有する腎機能低下を有する。
本発明の一態様によれば、患者は、例えばスクリーニングの際にCKD-EPIを介して決定される、75mL/分/1.73m2の糸球体濾過量(GFRまたはeGFR)を有する腎機能低下を有する。
上記および下記の方法の１つの実施形態によれば、患者は20mL/分/1.73m2以上のeGFRを有する。
上記および下記の方法の１つの実施形態によれば、患者は30mL/分/1.73m2以上のeGFRを有する。
上記および下記の方法の１つの実施形態によれば、患者は45mL/分/1.73m2以上のeGFRを有する。
本発明のこの態様の変形によれば、患者は、タンパク尿、例えば１日当たり200mg以上のタンパク(24時間尿タンパク)の上昇したレベルを有する。
本発明のこの態様の変形によれば、患者は、300mg/gクレアチニン以上のタンパク対クレアチニン比(PCR)の上昇を有する。
本発明のこの態様の変形によれば、患者は、200mg/gクレアチニン以上のアルブミン対クレアチニン比(ACR)の上昇を有する。
本発明のこの態様の変形によれば、患者は、10.0g/gクレアチニン以下のPCRを有する。
本発明の一実施形態によれば、患者は成人患者である。
【００２０】
特に、軽度から重度の減少した腎機能、例えばeGFR≧15〜＜90mL/分/1.73m2またはeGFR≧20〜＜75mL/分/1.73m2、およびタンパク尿、例えば１日当たり(24時間尿)300mg/gクレアチニン以上のPCRまたは200mgを超えるタンパクによりアルポート症候群と診断された患者における腎機能喪失率を減速させるための方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。本発明のこの態様の一実施形態によれば、患者は成人患者である。
さらに、軽度から重度の減少した腎機能、eGFR≧15〜＜90mL/分/1.73m2またはeGFR≧20〜＜75mL/分/1.73m2、およびアルブミン尿、特に顕性アルブミン尿、例えば200mg/gクレアチニン以上のUACRによりアルポート症候群と診断された患者における腎機能喪失率を減速させる方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。本発明のこの態様の一実施形態によれば、患者は成人患者である。
さらに、軽度から重度の減少した腎機能、例えばeGFR≧15〜＜90mL/分/1.73m2またはeGFR≧20〜＜90mL/分/1.73m2、およびアルブミン尿、特に顕性アルブミン尿、例えば500mg/gクレアチニン以上のUACRによりアルポート症候群と診断された患者における腎機能喪失率を減速させる方法であって、この患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。本発明のこの態様の一実施形態によれば、患者は成人患者である。
【００２１】
さらに、アルポート症候群およびアルブミン尿、特に顕性アルブミン、例えば、200mg/gクレアチニン以上または300mg/gクレアチニン以上のUACRにより規定される慢性腎疾患と診断された患者における腎機能喪失率を減速させる方法であって、患者が青年または子供である患者にエンパグリフロジンを投与することを含む、上記方法が提供される。
本発明の一態様によれば、それを必要とする患者は、例えば正常な対照患者と比較して、コラーゲンIVアルファ345ネットワークの産生、沈着または機能の障害を表示する。
本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする患者は、例えば正常な対照患者と比較して、COL4A5の発現の障害または低減を表示する。COL4A5は、コラーゲンIVアルファ５鎖をコードする。
本発明のさらに別の態様によれば、それを必要とする患者は、例えば正常な対照患者と比較して、COL4A3の発現の障害または低減を表示する。COL4A3は、染色体２上に位置し、コラーゲンIVアルファ３鎖をコードする。
本発明のさらに別の態様によれば、それを必要とする患者は、例えば正常な対照患者と比較して、COL4A4の発現の障害または低減を表示する。COL4A4は、染色体２上に位置し、コラーゲンIVアルファ４鎖をコードする。
【００２２】
本発明のさらに別の態様によれば、それを必要とする患者は、例えば正常な対照患者と比較して、COL4A3およびCOL4A4の発現の障害または低減を表示する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者は、COL4A5に１つ以上の遺伝子変異を担持する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者は、COL4A3に１つ以上の遺伝子変異を担持する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者は、COL4A4に１つ以上の遺伝子変異を担持する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者は、COL4A3およびCOL4A4に１つ以上の遺伝子変異を担持する。
本発明の一態様によれば、患者は、アルポート症候群を有すると診断される。この態様の変形によれば、患者は、X染色体連鎖型アルポート症候群を有すると診断される。この態様の別の変形によれば、患者は、常染色体優性または常染色体劣性アルポート症候群を有すると診断される。
【００２３】
上記および下記の方法の一実施形態によれば、エンパグリフロジンは、１日当たり0.5〜25mg、特に１日当たり2.5〜25mgの範囲の用量で、例えば１日当たり0.5mg、１mg、2.5mg、５mg、7.5mg、10mgまたは25mgの用量で患者に投与される。エンパグリフロジンの投与は、１日に１回または２回、最も好ましくは１日１回行われてもよい。例えば、１日１回投与する用量は、2.5mg、５mg、10mgまたは25mgである。好ましい投与経路は、経口投与である。
本発明の特定の態様によれば、エンパグリフロジンは、１日当たり2.5mgの用量で患者に投与される。
本発明の特定の態様によれば、エンパグリフロジンは、１日当たり５mgの用量で患者に投与される。
本発明の特定の態様によれば、エンパグリフロジンは、１日当たり10mgの用量で患者に投与される。
本発明の別の特定の態様によれば、エンパグリフロジンは、１日当たり25mgの用量で患者に投与される。
エンパグリフロジンは、１日１回、患者に経口投与することが好ましい。
従って、一実施形態によれば、本発明に従う医薬組成物または剤形は、エンパグリフロジンを0.5〜25mg、特に2.5〜25mg、例えば0.5mg、１mg、2.5mg、５mg、7.5mg、10mgまたは25mgの量で含む。例えば、本発明に従う固形医薬組成物または剤形は、2.5mg、５mg、10mgまたは25mgのエンパグリフロジンを含む。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明の意味の範囲内の患者には、アルポート症候群を治療するために薬剤で以前に治療されていないアルポート症候群を有する患者が含まれ得る。従って、一実施形態においては、本明細書に記載される治療法は、アルポート症候群−薬物治療歴のない患者において使用され得る。
さらに、本発明に従う医薬組成物の投与は、低血糖のリスクがないかまたはそのリスクが低くなることが見出され得る。従って、本発明に従う治療または予防は、低血糖のリスクの増大を示すかまたはそれを有する患者においても有利に可能である。
エンパグリフロジンの投与によりSGLT2阻害活性に基づいて患者の尿中に過剰の血中グルコースが排出されるので、患者の体重増加がなくまたは体重の減少さえも生じ得る。従って、本発明に従う方法は、有利には、過体重および肥満、特にクラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満、腹部肥満からなる群から選択される１つ以上の症状が診断されたアルポート症候群を有する患者に適している。加えて、本発明に従う方法は、有利には、体重増加が禁忌である患者に適している。
さらに、エンパグリフロジンは、血圧を低下させることが期待される。従って、エンパグリフロジンは、有利には、血圧低下が必要とされているアルポート症候群を有する患者に適している。
さらに、エンパグリフロジンは、ヘマトクリットおよびヘモグロビンのレベルを増加させることが期待される。従って、エンパグリフロジンは、有利には、ヘマトクリットおよびヘモグロビンのレベルの増加が必要とされているアルポート症候群を有する患者に適している。
【００２５】
本発明が治療または予防を必要とする患者を指す場合、主としてヒトにおける治療および予防に関する。本発明の範囲では、患者は、成人患者、青年または子供であってもよい。成人患者は、18歳以上の年齢である。また、本発明の範囲において、青年は、年齢10〜17歳、好ましくは年齢13〜17歳である。また、本発明の範囲において、子供は、年齢２〜10歳、好ましくは年齢６〜10歳である。
本発明の一実施形態によれば、エンパグリフロジンは、１種以上の他の治療物質と組合せて患者に投与される。併用投与は、同時に、別々に、または順次に投与できる。
本発明のこの実施形態の１つの態様において、この１種以上の他の治療物質は、アルポート症候群の症状の治療または軽減に必要とされている活性物質、特に、アルブミン尿、タンパク尿、腎機能障害および/または高血圧を治療する物質から選択される。
例えば、エンパグリフロジンは、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される１種以上の活性物質と組合わせて投与される、
さらに、本発明はまた、エンパグリフロジンと、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に活性な成分とを含む、医薬組成物または医薬剤形、例えば錠剤またはカプセルに関する。
【００２６】
アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)の例は、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンであり；これらの薬剤のいくつかの投与量を例として下記に示す：
・カンデサルタン(アタカンド)、４mg、８mg、16mg、または32mgのカンデサルタンシレキセチル
・エプロサルタン(テベテン)、400mgまたは600mg
・イルベサルタン(アバプロ)、75mg、150mg、または300mgのイルベサルタン。
・ロサルタン(コザール)、25mg、50mgまたは100mgのロサルタンカリウム
・テルミサルタン(ミカルディスHCT)、40mgまたは80mg
・テルミサルタン(ミカルディスHCT)、40mg/12.5mg、80mg/12.5mg、および80mg/25mgの各々テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジド
・テルミサルタン/アムロジピン(トウィンスタ)、40mg/5mg、40mg/10mg、80mg/5mgおよび80mg/10mgの各々テルミサルタンおよびアムロジピン
・バサルタン(ディオバン)、40mg、80mg、160mgまたは320mgのバルサルタン
【００２７】
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤の例は、ベナゼプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルであり；これらの薬剤のいくつかの投与量を例として下記に示す：
・ベナゼプリル(ロテンシン)、５mg、10mg、20mg、および40mgを経口投与用として
・カプトプリル(キャポテン)、12.5mg、25mg、50mg、および100mgを経口投与用分割錠として
・エナラプリル(バソテック)、2.5mg、５mg、10mg、および20mgの経口投与用錠剤
・フォシノプリル(モノプリル)、経口投与用に10mg、20mg、および40mgの錠剤として
・リシノプリル(プリニビル、ゼストリル)、５mg、10mg、20mgの経口投与用錠剤
・モエキシプリル(ユニバスク)、7.5mgおよび15mgを経口投与用として
・ペリンドプリル(アセオン)、２mg、４mgおよび８mgの経口投与用強度
・キナプリル(アキュプリル)、５mg、10mg、20mg、または40mgのキラプリルを経口投与用として
・ラミプリル(アルテース)、1.25mg、2.5mg、５mg、10mg
・トランドラプリル(マビック)、１mg、２mg、または４mgのトランドプリルを経口投与用として
【００２８】
ベータ遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール、プロプラノロール、チモロールおよびカルベジロールであり；これらの薬剤のいくつかの投与量を例として下記に示す：
・アセブトロール(セクトラール)、200mgまたは400mgの塩酸塩としてのアセブトロール
・アテノロール(テノルミン)、25mg、50mgおよび100mgの経口投与用錠剤
・ベタキソロール(ケルロン)、10mgおよび20mgの経口投与用錠剤
・ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(ジアック)、2.5/6mg、5/6.25mg、10/6.25mg
・ビソプロロール(ゼベタ)、５mgおよび10mgの経口投与用錠剤
・メトプロロール(ロプレッサー、トプロールXL)、50mgおよび100mgの経口投与用錠剤および５mLの静脈内投与用アンプルで
・プロプラノロール(インデラル)、10mg、20mg、40mg、60mg、および80mgの経口投与用錠剤
・チモロール(ブロカドレン)、５mg、10mgまたは20mgのチモロールマレイン酸塩を経口投与用として
【００２９】
アルドステロン拮抗薬の例は、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンおよびフィネレノンであり；これらの薬剤のいくつかの投与量を例として下記に示す：
・スピロノラクトン(例えば、アルダクトン)、25mgまたは50mgを１日１回または２日に１回
・エプレレノン(例えば、インスプラ)、25mgまたは50mgを１日１回
【００３０】
利尿薬の例は、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、キシパミド、インダパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライドおよびトリアムテレンであり；例えば、これらの薬剤は、チアジド利尿薬、例えば、クロルタリドン、HCT、ループ利尿薬、例えば、フロセミド、トラセミドまたはカリウム保持性利尿薬、例えばエプレレノン、またはこれらの組合せであり；これらの薬剤のいくつかの投与量を例として下記に示す：
・アミロライド(ミダモル)、５mgの無水アミロライドHCl
・ブメタニド(ブメックス)、分割錠として入手可能、0.5mg(淡緑色)、１mg(黄色)および２mg(桃色)を経口投与用として
・クロロチアジド(ディウリル)、
・クロルタリドン（ハイグロトン)
・フロセミド(ラシックス)
・ヒドロクロロチアジド(エシドレックス、ヒドロジウリル)
・インダパミド(ロゾール)およびスピノラクトン(アルダクトン)
・エプレレノン(インスプラ)
アンギオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)の一例は、バルサルタンとサクビトリル(エントレスト)との組合せである。
【００３１】
カルシウムチャンネル遮断薬の例は、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムである。
血圧を低下させる薬剤の例としては、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、利尿薬およびカルシウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
この実施形態の１つの態様において、上記薬剤またはアルポート症候群の症状を治療または軽減する他の治療物質の数、投与量および/または投薬計画は上記患者において低減され、一方、エンパグリフロジンの投与は開始および/または継続される。
上記のグループにおける活性物質の例は、当業者に公知であり、それらの用量強度、投与スキームおよび製剤が含まれる。
本発明の範囲内で、本発明に従い組合せたこれらの組合せ、組成物または投与が、活性成分または有効成分の同時、順次または別々の投与を想定できることは理解されるべきである。
これに関連して、本発明の意味の範囲内の「組合せ」または「組合せた」には、限定されることなく、固定された、また、固定されていない(例えば自由な)形態(キットを含む)および使用、例えば、活性成分または有効成分の同時、順次または別々の使用が含まれてもよい。
【００３２】
本発明の併用投与は、活性成分または有効成分を一緒に投与することによって、例えば、単一のまたは２つの別個の製剤または剤形で同時に投与することにより行われてもよい。あるいは、投与は、活性成分または有効成分を順次、例えば、２つの別個の製剤または剤形で連続して投与することにより行なわれてもよい。
本発明の併用療法のために、活性成分または有効成分を別々に投与する(これは、それらが別々に製剤化されることを意味する)かまたは全部製剤化されてもよい(これは、それらが同じ調製でまたは同じ剤形で製剤化されることを意味する)。従って、本発明の組合せの一方の要素の投与は、組合せのもう一方の要素の投与の前、同時またはそれに続いてであってもよい。
特記しない限り、併用療法は、第一選択療法、第二選択療法もしくは第三選択療法、または初期の併用療法もしくは追加の併用療法もしくは置換療法を指すことができる。
本発明に従う方法は、上記および下記の疾患および/または状態の長期治療または予防に特に適している。上文および下文で使用される用語「長期」は、12週間より長い期間、好ましくは25週間より長い期間、さらに好ましくは１年より長い期間で患者を治療するかまたは患者に投与することを示す。
【００３３】
本発明に従うエンパグリフロジンを含む医薬組成物は、液体もしくは固体形態でまたは吸入もしくは吹送による投与に適した形態で経口または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与のために製剤化できる。経口投与が好ましい。医薬組成物は、錠剤、顆粒、細粒、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセル、丸薬、経口溶液、シロップ、ドライシロップ、チュアブル錠、トローチ、発泡錠、液滴、懸濁液、速溶解性錠、口腔内速分散錠などの形態に製剤化できる。医薬組成物および剤形は、製剤の他の成分と相溶性であり、その受容者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない１種以上の薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。薬学的に許容される担体の例は、当業者に知られている。好ましい医薬組成物は、例えば、WO 2010/092126号に記載されている。
本発明に従う医薬組成物および方法は、上記のこれらの疾患および状態の治療および予防に有利な効果を示す。さらに有利な効果は、例えば、有効性、投与強度、投与頻度、薬力学的性質、薬物動態学的性質、より少ない副作用、利便性、コンプライアンスなどに対して見ることができる。
エンパグリフロジンの製造方法は、当業者に知られている。有利には、本発明に従うエンパグリフロジンは、先に引用した特許出願を含む文献に記載されているような合成法を用いて調製できる。好ましい製造方法は、WO 2006/120208号およびWO 2007/031548号に記載されている。エンパグリフロジンに関して、有利な結晶形態は、国際特許出願WO 2006/1117359号に記載されており、その全体が本明細書に援用されている。
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の実施例から明らかになるであろう。以下の実施例は、例として、本発明の原理を制限することなく例示するのに役立つ。
【実施例】
【００３４】
実施例１：アルポート症候群を有する患者の治療
アルポート症候群を有する患者の関連集団におけるエンパグリフロジンによる治療の腎機能への長期間の影響および他のパラメータを下記のように調べる：
エンパグリフロジンを患者に無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験において投与して、エンパグリフロジンによる治療、例えば１日に１回10mgを、アルポート症候群を有する患者の標準治療に対するアドオン療法としてのプラセボと比較する。これらの患者の持続時間は、好ましくは、例えば24、48、50、52、102または104週間の長期治療であり、これには、例えば２週間の治療後のフォローアップ期間が含まれてもよい。
アルポート症候群(遺伝性腎炎)の診断には、アルポート症候群が示唆する腎不全および難聴の家族歴、または皮膚もしくは腎生検で証明された診断、または分子遺伝的試験による診断が含まれる。
【００３５】
患者、特に成人には、アルポート症候群および下記に定義される慢性腎疾患の存在を有する個体が含まれる：
−eGFR＜75ml/分/1.73m2、例えば、スクリーニングの際にCKD-EPIにより決定される、および
−尿タンパク−クレアチニン比(PCR)≧300mg/gクレアチニンとして規定される高レベルのタンパク尿または非常に高レベルのアルブミン尿、すなわち、UACR≧200mg/gクレアチニンとして規定される、特にUACR≧300mg/gクレアチニンとして規定される顕性アルブミン尿。
または
−eGFR＜90ml/分/1.73m2、例えば、スクリーニングの際にCKD-EPIにより決定される、および
−UACR≧500mg/gクレアチニンとして規定される、非常に高レベルのアルブミン尿。
【００３６】
さらに、患者、特に青年(例えば年齢10〜17歳)または子供(例えば年齢２〜10歳または６〜10歳)には、アルポート症候群および下記に規定される慢性腎疾患の存在を有する個体が含まれる：
−UACR≧300mg/gクレアチニンとして規定される高レベルのアルブミン尿。
特に、上記PCRは、スクリーニングの際におよびスクリーニング前の12ヶ月以内に少なくとももう１つのさらに文書化された機会に存在しなければならない。
患者は、20ml/分/1.73m2以上の腎機能を有することが好ましい。さらに、患者は、10.0g/g以下のPCRを有することが好ましい
さらに、患者には、安定な単一RAS遮断基礎療法を有するもの、例えばACE阻害剤またはARBのいずれかが日用量を変えずに含まれる。
患者は成人患者である。さらに、この研究には、青年患者(例えば年齢10〜18歳)および/または子供(例えば、年齢２〜10歳または６〜10歳)が含まれてもよい。
【００３７】
研究の主要評価項目は、例えばCKD-EPIにより評価された、eGFRにおけるベースラインからの変化である。
重要な副次評価項目は、尿中アルブミン対クレアチニン比(UACR、mg/gクレアチニン)におけるベースラインからの変化、例えば、ベースラインからのパーセント変化の時間加重平均値に関連する。
さらに副次評価項目は下記のものである
−eGFRにおけるベースラインからの変化
−UACRにおけるベースラインからの変化
−PCRにおけるベースラインからの変化
−UACR分類の退行または進行
−体量および血圧のベースラインからの変化。
さらに、評価項目は下記に関連し得る
−時間経過に伴う腎機能のためのスロープ分析
−急速な腎機能低下の発生、例えば、年間低下が５ml/分/年以上
−代謝パラメータにおけるベースラインからの変化(例えば、FPG、脂質、尿酸)。
【００３８】
実施例２：医薬組成物および剤形
経口投与のための固形医薬組成物および剤形の以下の実施例は、本発明を実施例の内容に限定することなく、より完全に説明するのに役立つ。経口投与のための組成物および剤形のさらなる例は、WO 2010/092126号に記載されている。用語「活性物質」は、本発明に従うエンパグリフロジン、特にWO 2006/117359号およびWO 2011/039107号に記載されているようなその結晶形態を示す。
活性物質エンパグリフロジン2.5mg、5mg、10mgまたは25mgを含有する錠剤。この成分の量は、フィルムコーティングされた１錠当たりのmgで示される。
【００３９】
2021532191.tif 000004
【００４０】
錠剤、医薬品有効成分、賦形剤およびフィルムコーティング系の製造に関する詳細は、WO 2010/092126号、特に実施例５および６に記載されており、その全体が本明細書に援用されている。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月1日(2021.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者におけるアルポート症候群を治療するための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項２】
アルポート症候群と診断された患者における腎機能を改善させるための、または腎機能の障害を遅延もしくは減速させるための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項３】
アルポート症候群と診断された患者における慢性腎疾患の進行を遅延させるための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項４】
アルポート症候群と診断された患者における糸球体高血圧を治療または軽減するための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項５】
アルポート症候群と診断された患者におけるアルブミン尿および/またはタンパク尿の進行を減速または逆転させることを含む治療のための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項６】
アルポート症候群と診断された患者における糸球体濾過量を改善させるかまたは糸球体濾過量の低下を遅延または減速させるための、エンパグリフロジンを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、20mL/分/1.73m2以上のeGFRを有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
成人である前記患者が、75mL/分/1.73m2未満または90mL/分/1.73m2未満のeGFRを有する、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、300mg/gクレアチニン以上の上昇したタンパク対クレアチニン比(PCR)、１日当たり200mg以上のタンパクの上昇したレベルのタンパク尿(24時間尿タンパク)または200mg/gクレアチニン以上もしくは300mg/gクレアチニン以上の上昇したアルブミン対クレアチニン比(ACR)を有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者に１日当たり１mg〜25mgの範囲の用量でエンパグリフロジンを投与するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者に１日当たり10mgの用量でエンパグリフロジンを投与するための、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記患者に１種以上の他の治療物質と組合せてエンパグリフロジンを投与するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１種以上の他の治療物質が、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
エンパグリフロジンをアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤(ARNi)、カルシウムチャンネル遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびイバブラジンからなる群から選択される１種以上の他の治療物質と組合せて含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１〜25mgの量のエンパグリフロジンを含む、１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021532191.tif 000005
2021532191.tif 000006
2021532191.tif 000007