(57)【要約】  【解決手段】  治療を必要とする被験者の肝臓疾患または状態、またはその症状を治療する方法が開示され、記載される。一つの方法は、肝疾患または状態、またはその症状を治療するのに十分な量のテストステロンまたはそのエステルを有する医薬組成物を被験者に経口投与する工程を含む。  【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験者の肝臓疾患または状態、またはその症状を治療する方法であって、前記方法は、肝臓疾患または状態またはその症状を治療するのに十分な量のテストステロンまたはそのエステルを有する医薬組成物を被験者に経口投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記方法が、ベースライン値と比較して、前記被験者における１またはそれ以上のバイオマーカーのレベルを改善する、方法。
【請求項３】
被験者が男性である請求項１記載の方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、治療を開始する前に低テストステロンまたはテストステロン欠乏症を有する、方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記被験体が、正常範囲の上限またはそれを超える肝臓疾患または状態の少なくとも１またはそれ以上のバイオマーカーを有する、方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、正常範囲の上限またはそれを超える肝臓疾患または状態の少なくとも２つのバイオマーカーを有する、方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、正常範囲の上限またはそれを超える肝臓疾患または状態の少なくとも３つのバイオマーカーを有する、方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、正常範囲の上限またはそれを超える肝臓疾患または状態の少なくとも４つのバイオマーカーを有する、方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、肝臓疾患または状態の少なくとも１またはそれ以上のバイオマーカーが正常上限値を超えて上昇する、方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、肝臓疾患または状態の少なくとも２つのバイオマーカーが正常上限値を超えて上昇する、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、肝臓疾患または状態の少なくとも３つのバイオマーカーが正常上限値を超えて上昇する、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記方法が、前記被験者のベースライン値と比較して、前記被験者の血清アルカリホスファターゼレベルを低下させる、方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記治療が、前記被験者が肝臓移植を待つことができるまたは生存できる時間の量を延長する、方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、前記テストステロンエステルの量が、１日あたり１０ｍｇ〜５０００ｍｇである、方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法において、前記テストステロンエステルが、ウンデカン酸テストステロン、トリデカン酸テストステロン、ドデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせから選択される、方法。
【請求項１６】
請求項１記載の方法において、前記医薬組成物が、ビタミンＥ、ビタミンＥプロドラッグ、ビタミンＥ誘導体、またはオメガ３脂肪酸を含む、方法。
【請求項１７】
請求項５〜１１いずれか１項に記載の方法において、前記１またはそれ以上のバイオマーカーが、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７いずれか１項に記載の方法において、前記肝臓疾患または状態が、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む全型）、肝硬変（全型）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む脂肪性肝疾患、危険な患者の肝硬変を含む脂肪性肝疾患、原発性ＮＡＳＨまたは肝移植に続発するＮＡＳＨから選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８いずれかの方法において、前記治療を必要とする前記被験者が、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、および悪液質から選択される１、２または３またはそれ以上の併存疾患または状態を有する、方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、前記治療を必要とする前記被験者が、メタボリックシンドローム、糖尿病（２型糖尿病等）、高血圧、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎から選択される疾患または状態を有し、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けたことがある、原発性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、肝臓移植に関連する移植片対宿主病、及び肝臓に関連する自己免疫疾患、もしくはこれらの疾患または状態の１またはそれ以上に関連するかまたはそれらを示すバイオマーカーレベルを有する、方法。
【請求項２１】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２２】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり３００ｍｇ〜６００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり４５０ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、前記被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり４００ｍｇ〜２０００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２５】
請求項１記載の方法において、前記被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり６００ｍｇ〜１８００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法であって、前記被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項２７】
請求項２１〜２６いずれか１項に記載の方法において、前記被験者が、男性被験者の代わりに女性被験者であり、テストステロンウンデカン酸塩またはテストステロントリデカン酸塩の前記用量が約１／１０〜１／１５の値である、方法。
【請求項２８】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、１〜１８歳、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳より高い年齢から選択される年齢を有する、方法。
【請求項２９】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、線維症を伴うＮＡＳＨを有する、方法。
【請求項３０】
請求項１記載の方法において、前記被験者が、Ｆ２またはＦ３線維症（ＮＡＳＨ  ＣＲＮスケール）を有するＮＡＳＨを有する、方法。
【請求項３１】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり１００ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項３２】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜４００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項３３】
請求項１記載の方法において、前記被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり５ｍｇ〜１００ｍｇ経口投与する工程を含み、前記被験者が成人男性である、方法。
【請求項３４】
請求項１の方法であって、さらに、肝臓病、肝臓病の併存疾患、またはその症状の治療に適した１またはそれ以上の追加の医薬剤で前記被験者を治療する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月２０日に出願された米国仮特許出願番号６２／７０１，３０９、２０１８年８月６日に出願された６２／７１４，９６８、２０１８年９月７日に出願された６２／７２８，５８０、２０１８年１２月２０日に出願された６２／７８３，１９０、および２０１９年１月１７日に出願された６２／７９３，７２４の優先権を主張し、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、肝臓疾患を治療し、特定の患者集団における死亡率を低減するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
歴史的には、アナボリックアンドロゲンのようなアンドロゲンの中には、肝臓に毒性を有するものがあると考えられた。Ｂｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．ＰＭＩＤ：２７３７２８７７；Ｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＭＩＤ：２１４４３５０８；及びＫｅｍｐ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．ＰＭＩＤ：２７９８４２１などを参照。
【０００４】
文献上のアンドロゲンの肝毒性の証拠にもかかわらず、脂肪肝疾患における肝脂肪の減少に対するテストステロンの効果を検討した研究では、一般的にヒトでは結論の出ない、または否定的な結果が報告される。例えば、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＭＩＤ：２３２９２２８８）は、「高齢男性の移動制限と低テストステロンレベルのテストステロン投与は、肝脂肪の減少とは関連していない」と結論付ける。また、女性のテストステロンレベルの上昇は、脂肪肝や肝臓病、関連する合併症と関連する可能性がある。Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ＰＭＩＤ：２８５２２６４６は、２型糖尿病でテストステロン値が低い男性にテストステロンゲルを２４週間投与したところ、「肝脂肪量とＶＡＴは変化しなかった」と報告する。また、Ｓａｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＰＭＩＤ：２５３９２７４８は、ベースラインのテストステロン値が低い男性２０人にテストステロンゲルを２０週間投与した場合、テストステロンの補充は肝脂肪に影響を与えなかったと報告する。
【０００５】
個人の特定の集団のためのテストステロン／アンドロゲンベースの治療法の必要性がある。より具体的には、肝臓病に対する新しい治療法が必要とされる。
【０００６】
本明細書に記載されるのは、肝臓病（またはその併存疾患）またはその症状の治療、予防、進行の遅化、またはリスクの低減に使用するための方法および組成物である。特に、アンドロゲン受容体モジュレーター、例えばアゴニストが、肝機能、肝疾患または状態、および関連する併存疾患を改善するのに有用であることが発見された。肝臓疾患を治療するためのいくつかの方法が、経口アンドロゲン療法、例えば、ウンデカン酸テストステロンのようなテストステロンエステルの経口投与の文脈で本明細書に記載されるが、当業者は、本開示の観点から、他のアンドロゲン受容体アゴニストは、経皮、鼻腔、頬、および注射可能なテストステロン製剤のようなこれらの方法に適応され、採用され得ることを認識する。テストステロン、テストステロンエステルおよびそのようなものに加えて、他のアンドロゲン受容体アゴニストは、血清テストステロンレベル、血清遊離テストステロンレベル、または標的組織またはコンパートメントにおけるアンドロゲン受容体シグナリングを増加させる方法および化合物、医薬品、栄養剤またはビタミンサプリメントと同様に、本明細書において採用され得る。
【０００７】
驚くべきことに、経口テストステロン（またはアンドロゲン）療法、例えば、テストステロンエステル（例えば、アンドロゲン受容体アゴニストまたは同化剤）を含む医薬組成物の経口投与が、肝臓疾患を治療するために特に有用であることが発見された。例えば、即席の方法および組成物は、肝臓疾患（例えば、脂肪肝疾患、肝線維症、アルコール性肝疾患、肝炎、ステアトーシス、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変を伴うＮＡＳＨ、およびテストステロン欠乏の併存疾患）に関連する上昇したバイオマーカーを有する患者において、関連するバイオマーカーレベルを低下させることが見出された。予期せぬことに、本明細書に開示された方法および組成物は、経皮ルートを介して投与される市販のテストステロン補充療法である１日１回の局所テストステロン製品（例えば、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標））で観察されたものよりも有意に良好な血清アルカリホスファターゼレベルの低下を示した。他の予期せぬ所見には、トリグリセリドレベル、肝臓損傷のバイオマーカー、および他の疾患および状態のバイオマーカー（例えば、心血管疾患のバイオマーカーであるリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２）の大幅な減少（または改善）が含まれる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の方法は、アルカリホスファターゼに対する血清テストステロンレベルの比率を増加させる（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、または２５％以上）。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、血清テストステロンレベルの血清トリグリセリドレベルに対する比率を増加させる（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、または２５％またはそれ以上）。別の実施形態では、本明細書に開示された方法および組成物は、低テストステロンレベル（例えば、総テストステロンまたは遊離テストステロンのいずれか）と共存する状態における疾患および状態（または症状または関連するバイオマーカー）を改善する。
【０００８】
理論に拘束されることを望むことなく、いくつかの文脈において、本明細書に例示されるように、高正常範囲または正常以上の特定のバイオマーカーを有するテストステロン欠乏被験者は、本明細書に記載された方法および組成物に特に敏感であり、これらのバイオマーカーのレベルの驚くべき減少または改善が見られると考えられる。繰り返しになるが、多くの場合、これらのバイオマーカーの改善は、ベースライン値を超えて、活性対照（経皮テストステロン製剤）と比較して、両方である。さらに、特定の疾患および状態を発症するリスクが高い個体の集団は、本明細書に記載された治療に特に従順である（テストステロン欠乏症を有していない個体を含む）。したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、ベースライン値と比較して、疾患に関連するバイオマーカーを５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％以上改善または改善する。また、本明細書に記載の方法および組成物は、有用性を有し、テストステロン欠乏症を有しない被験者において使用することができると考えられる。
【０００９】
本明細書に記載の組成物を用いた方法の開始後に、バイオマーカー（例えば、１つ以上のバイオマーカー）の正常化または改善が比較的迅速に起こり得ることが予想外に見出された。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、または７週間以上の処置は、肝臓疾患または死亡率に関連する１つ以上のバイオマーカーの実質的な改善を提供し得る。さらに、方法および組成物は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月以上の持続的な応答を提供する。実施例に例示されるように、本明細書に記載された方法および組成物を用いた３週間の処置は、バイオマーカーレベルの実質的な改善をもたらし得る。典型的には、本明細書に記載された治療は、１日１回または１日２回の投与レジメンであるが、他の投与レジメンが企図され、例えば１日３回の投与が有効であることが示される。また、テストステロンウンデカン酸塩ベースの経口投与レジメンおよびテストステロントリデカン酸塩投与レジメンの両方が、これらの治療において有効であることも注目に値する。したがって、理論に縛られることを望むことなく、本明細書に記載された方法および組成物は、多数のテストステロンエステルおよび他のステロイド（およびステロイドエステルを含有する組成物）と共に使用することができると考えられる。例えば、本明細書に記載された方法および組成物は、エステル部位が２〜２０個の炭素を有することができるテストステロンエステルと共に使用することができる（例えば、エステル部位は、２個の炭素から２０個の炭素の脂肪酸または直鎖、分岐鎖、環状（例えば、シピオン酸またはシピオン酸）、飽和および不飽和（オレイン酸またはオレイン酸）の２個の炭素から２０個の炭素のアルカン酸のバージョンを含む脂肪酸または脂肪酸誘導体に由来する）。このように、２またはそれ以上のテストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸およびテストステロントリデカン酸）を含む組成物は、本明細書に開示された方法において有用であり、予想外の効果を有することができる。
【００１０】
本明細書で提供されるのは、肝臓疾患、特に脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、ステアトーシス、肝硬変、アルコール性肝疾患および他の肝臓疾患などの死亡率の増加に関連する状態を治療するのに有用な方法および組成物である。さらに、本明細書で提供されるのは、肝臓疾患またはその症状を治療するための方法である。さらに、本明細書で提供されるのは、肝臓疾患またはその症状に関連するバイオマーカーを調節するための組成物および方法である。
【００１１】
したがって、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、例えば肝臓疾患または状態を有する治療を必要とする対象者を特定する工程を含む。一実施形態では、前記方法は、男性被験者（例えば、治療を必要とする）にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜約１／１５に対応する。ある側面において、前記被験者は、１〜１８歳、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記対象者（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ（「非アルコール性ステアトーシス肝炎」）、ＮＡＦＬＤ（「非アルコール性脂肪性肝疾患」）、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けたことがある、原発性胆管炎、慢性炎症、肝細胞癌、移植片対宿主病などに関連する肝臓から選択される疾患または状態、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１またはそれ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれているものとして読み取られる。
【００１２】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常範囲の上限にある前記肝臓疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜約１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症、肝細胞癌、移植片対宿主病に関連する肝臓疾患または状態から選択される疾患または状態、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られる。
【００１３】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常範囲外（例えば、上または下）である前記疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、前記被験者にテストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を含む医薬組成物を、バイオマーカーのレベルを改善または改善し（例えば、レベルを正常範囲の方向に移動させる）、バイオマーカーの増加または減少の速度を減少させ、または疾患または状態を治療するのにのに十分な量で経口投与する工程を含む、方法を提供する。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られる。
【００１４】
従って、さらに別の実施形態において、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常上限を超える前記疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に組み込まれた特定のものとして読み取られるべきである。
【００１５】
従って、一実施形態では、疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常範囲上限の２倍を超える前記疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの上昇率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む、方法を提供する。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られる。
【００１６】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常上限値の３倍以上である前記疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、前記被験者にテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む医薬組成物を、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量で経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１つ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られる。
【００１７】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーが正常上限値と正常上限値の間にあり、かつ正常上限値の２倍または３倍である、前記疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定することと、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を含む医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む、方法を提供する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１またはそれ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１またはそれ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１つ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に組み込まれた特定のものとして読み取られるべきである。
【００１８】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、前記疾患または状態に関連して、正常上限値よりも大きい、正常上限値の２倍よりも大きい、正常上限値の３倍よりも大きい、正常上限値の４倍よりも大きい、またはこれらの境界（例えば、正常上限値の３〜４倍）のいずれか２つによって定義されるバイオマーカーを有する被験者を特定する工程を含む、方法を提供する。前記疾患または状態に関連して、前記バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む医薬組成物を、前記被験者に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要としている）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けている、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連する肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主病、例えば、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患の１つ以上に関連するか、またはこれらの疾患の１またはそれ以上を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする被験者を特定する工程を含む。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１またはそれ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られるべきである。
【００１９】
従って、一実施形態では、肝臓疾患または状態を治療する方法が提供され、前記方法は、バイオマーカーがイメージングバイオマーカー（例えば、肝臓）または肝臓組織学的バイオマーカーである場合に、前記肝臓疾患または状態に関連するバイオマーカーを有する被験者を特定し、バイオマーカーのレベルを低下させるか、またはバイオマーカーの増加率を低下させるのに十分な量のテストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を含む医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む、方法である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが、男性対象者では３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬ、または１００ｎｇ／ｄＬ未満であり、女性対象者ではこれらの値の１／１０未満であるテストステロン欠乏症である。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜約１／１５に対応する。一つの側面において、前記被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、前記被験体（例えば、治療を必要とする）は、メタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、高血圧症、肥満、低ゴナディズム、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患、肝線維症、ステアトーシス、肝硬変、肝炎、心血管疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、原発性硬化性胆管炎、肝臓移植を待っている、肝臓移植を受けたことがある、原発性胆道性胆管炎、慢性炎症に関連した肝臓疾患または状態、肝細胞癌、移植片対宿主疾患、例えば、肝臓移植に関連した自己血栓症または自己血栓症、肝臓移植に関連する、肝臓に関連する自己免疫疾患（またはこれらの疾患のうちの１またはそれ以上に関連する、またはそれらの疾患を示すバイオマーカーレベルを有する）から選択される疾患または状態を有する。ある側面において、前記方法は、治療を必要とする対象を特定する工程を含む。ある側面において、疾患または状態は、テストステロン欠乏症の併存疾患である。特定の側面において、治療を必要とする対象は、１またはそれ以上の追加の治療剤（例えば、併用療法）で治療される。さらに、本段落は、詳細な説明に記載された各特定の方法または方法の実施形態に具体的に組み込まれるものとして読み取られる。
【００２０】
上述の方法および本開示の他のいくつかの態様において、４００ｎｇ／ｄＬ未満、４５０ｎｇ／ｄＬ未満、５００ｎｇ／ｄＬ未満、５５０ｎｇ／ｄＬ未満、６００ｎｇ／ｄＬ未満、または７００ｎｇ／ｄＬ未満の範囲の血清テストステロンレベルを有する男性被験者は、本明細書に記載の方法に従って、本明細書に記載の組成物で処理することができる。
【００２１】
本開示の上記および他の場所に記載の方法のいくつかの側面において、５０〜１００ｎｇ／ｄＬ、ｌ００〜１５０ｎｇ／ｄＬ、１５０〜２００ｎｇ／ｄＬ、２００〜２５０ｎｇ／ｄＬ、２５０〜３００ｎｇ／ｄＬ、３００〜３５０ｎｇ／ｄＬ、３５０〜４００ｎｇ／ｄＬ、４００〜４５０ｎｇ／ｄＬ、４５０〜５００ｎｇ／ｄＬ、５５０〜６００ｎｇ／ｄＬ、６００〜７００ｎｇ／ｄＬ、またはこれらの範囲の任意の組み合わせの範囲の血清テストステロンレベルを有する男性被験者は、本明細書に記載の方法に従って本明細書に記載の組成物で処理することができる。
【００２２】
上記および本開示の他の場所に記載された方法のいくつかの側面において、２０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、３０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、４０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、６０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、７０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、８０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、９０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２００ｎｍｏｌ／Ｌ未満、３００ｎｍｏｌ／Ｌ未満、４００ｎｍｏｌ／Ｌ未満、または例えば１０００ｎｇ／ｄＬ未満の範囲の血清ＳＨＢＧレベルを有する男性被験者は、本明細書に記載された方法に従って、本明細書に記載された組成物で処理することができる。これらの血清ＳＨＢＧ範囲は、本明細書に記載されたような治療に特に適した特定の集団のために、本明細書に記載された血清テストステロンレベルと組み合わせて使用することができる。
【００２３】
本開示の上記および他の場所に記載の方法のいくつかの側面において、１〜２０ｎｍｏｌ／Ｌ、２０〜２５ｎｍｏｌ／Ｌ、２５〜３０ｎｍｏｌ／Ｌ、３０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌ、３５〜４０ｎｍｏｌ／Ｌ、４０〜４５ｎｍｏｌ／Ｌ、４５〜５０ｎｍｏｌ／Ｌ、５０〜５５ｎｍｏｌ／Ｌ、５５〜６０ｎｍｏｌ／Ｌ、６０〜６５ｎｍｏｌ／Ｌ、６５〜８０ｎｍｏｌ／Ｌ、８０〜１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１００〜１２５ｎｍｏｌ／Ｌ、１２５〜１５０ｎｍｏｌ／Ｌ、１５０〜２００ｎｍｏｌ／Ｌ、２００〜３００ｎｍｏｌ／Ｌ、３００〜４５０ｎｍｏｌ／Ｌ、または例えば４５０〜７５０ｎｍｏｌ／Ｌ、またはこれらの範囲の任意の組み合わせの範囲の血清テストステロンレベルを有する男性被験者は、本明細書に記載の方法に従って本明細書に記載の組成物で処理することができる。これらの血清ＳＨＢＧの範囲は、本明細書に記載されるような治療に特に適した特定の集団のために、本明細書に記載されている血清テストステロンレベルと組み合わせて使用することができる。
【００２４】
本明細書に記載された方法の各々（例えば、本明細書の上記各段落および各方法の実施形態）の１つの側面において、方法は、被験者の血清テストステロンレベルを増加させる。一つの側面において、方法は、被験体の血清テストステロンレベル（例えば、Ｃａｖｅ０−２４）を、被験体のベースライン（治療前）値（例えば、男性被験体の場合、または女性被験体または小児被験体の場合、適宜調整された値）を超えて少なくとも１０、２０、３０、４０、または５０ｎｇ／ｄＬ増加させる。一つの側面において、方法は、被験者の血清テストステロンレベル（例えば、Ｃａｖｅ０−２４）を、被験者のベースライン（治療前）値（例えば、男性の被験者について、または女性または小児科の被験者について、適宜調整された値）に対して、少なくとも３０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００または５００ｎｇ／ｄＬ増加させる。被験者のベースラインの血清テストステロンレベルは、朝の一回の採血によって決定することができる。あるいは、ベースラインの血清テストステロン値は、異なる日からの２回の朝の採血の平均によって決定することができる。ベースライン値に対する増加は、関連する医療専門家によって適切とみなされる方法でＣａｖｅ血清テストステロンレベルとして推定することができる。例えば、Ｃａｖｅ血清テストステロンレベルは、Ｃａｖｅ０−２４、Ｃａｖｅ０−１２、Ｃａｖｅ０−８、Ｃａｖｅ０−６、Ｃａｖｅ０−４、Ｃａｖｅ０−３、およびＣａｖｅ０−２として推定することができる。あるいは、臨床家は、臨床転帰または特徴（例えば、症状の改善）の観察、または１つ以上のバイオマーカーの変調を介して、血清テストステロンレベルの十分な上昇が起こったことを確認することができる。
【００２５】
本明細書に記載された各方法の別の側面（例えば、要約の上記各段落および詳細な説明の各方法の実施形態）では、方法は、健康な若い被験者のパターン（必ずしも絶対レベルではない）に近似した２４時間の期間にわたる血清テストステロンプロファイルを生成する。つまり、血清テストステロンのレベルの増加が朝にあると言うが、その日の残りの部分の間に先細りする。したがって、ある側面において、２４時間血清テストステロンプロファイルは、テストステロン療法の他の手段によって提供されるものとは実質的に異なることを特徴とする。例えば、一般的に使用され、処方されるテストステロン療法は、特定の療法に応じて、２４時間の期間にわたって相対的に平坦な薬物動態プロファイルを提供する経皮テストステロン療法、または特定の療法に応じて、２４時間の期間およびそれ以上にわたって相対的に平坦な薬物動態プロファイルを提供する注射型テストステロン療法（例えば、筋肉内または皮下）を含む。この違いを特徴付ける別の方法は、血清テストステロンＣｍａｘと血清テストステロンＣａｖｅ０−２４との間の差またはデルタである。経皮および注射療法の両方において、血清テストステロンＣｍａｘと血清テストステロンＣａｖｅ０−２４との間の差は、経口投与されたテストステロン療法のそれと比較して比較的小さい。したがって、いくつかの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０より大きいＣｍａｘ対Ｃａｖｅ比（例えば、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ０−２４）を提供する。したがって、いくつかの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１００未満、９０未満、８０未満、７０未満、６０未満、５０未満、４０未満、３５未満、３０未満、または２５未満のＣｍａｘ対Ｃａｖｅ比（例えば、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ０−２４）を提供する。いくつかの局面では、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ０−２４の比は、前の２つの文中の任意の２つの値によって定義される範囲として定義される。
【００２６】
一実施形態では、上述の方法は、経口療法と組み合わせて注射または経皮テストステロン療法を使用することを含むことができる。例えば、注射または経皮療法は、被験者の基礎血清テストステロンレベルを増加させることができ、経口療法は、正常な生理学的プロフィールを模倣する２４時間血清テストステロンプロフィールを提供するために使用することができる。あるいは、本明細書に記載されている方法は、これらに限定されないが、（１）例えばエナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、または別のテストステロンエステルなどの注射用テストステロン製品、（２）Ａｎｄｒｏｇｅｌ、Ｔｅｓｔｉｍ、またはＡｘｉｒｏｎのような経皮または局所テストステロン製品、頬側テストステロン製品、（３）経鼻テストステロン製品または任意の他のアンドロゲンベースの治療（例えば、アンドロゲン受容体アゴニスト）を含むなどの非経口テストステロン療法で使用するために適応させることができる。特定の側面において、これらの非経口製剤は、経口組成物について記載されているような特定の疾患状態、集団、バイオマーカーおよびそのようなものを標的とするために使用することができる。
【００２７】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ビタミンＥ、ビタミンＥプロドラッグ、またはビタミンＥ誘導体と配合されたテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロン、トリデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせ）を経口投与する工程を含む。好ましい側面において、ビタミンＥ化合物は、ｄ−α−トコフェロールまたはｄ−α−トコフェロールアセテートである。別の好ましい側面において、１日あたりのｄ−α−トコフェロール（またはその酢酸塩）の投与量は、約１００ＩＵ〜約２０００ＩＵ、約２００ＩＵ〜約１６００ＩＵ、約４００ＩＵ〜約１０００ＩＵ、または約６００ＩＵ〜約９００ＩＵである。これらの量は、テストステロンエステルと共調合しても良いし、別々に投与しても良い。本明細書に記載される例示的な製剤は、ｄ−α−トコフェロール（または例えば、そのプロドラッグ（ｄ−α−トコフェリルアセテート））、トコトリエノール、および他の関連するビタミンＥ関連化合物を使用するように適宜適合させることができる。
【００２８】
理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載される組成物および方法は有用であり、以下：膵臓ステアトーシス、腎ステアトーシス、心臓ステアトーシス、肺ステアトーシス、腸ステアトーシス、脳ステアトーシス、および筋肉ステアトーシス、またはその症状のうちの１つまたは複数を含むがこれらに限定されない、任意の組織または細胞におけるステアトーシス（または線維化またはその症状）を治療するために使用することができると考えられる。いくつかの局面において、細胞または組織は、アンドロゲン受容体を発現する。
【００２９】
理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載された組成物および方法は有用であり、マクロベシキュラーステアトーシスまたはマイクロベシキュラーステアトーシスを治療するために使用することができると考えられる。
【００３０】
男性性腺機能低下症（テストステロン、Ｔ、レベル３００ｎｇ／ｄＬ未満）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の併存疾患として十分に評価されていない。低Ｔ値とメタボリックシンドローム（肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、および２型糖尿病）の側面との間の確立されたリンクに加えて、低性腺機能不全もまた、男性のＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨと関連する。
【００３１】
本開示は、肝臓脂肪含量の非侵襲的定量的バイオマーカーである磁気共鳴イメージング−陽子密度脂肪分率（ＭＲＩ−ＰＤＦＦ）によって同定される、低ゴナダル患者における脂肪肝の有病率に関する。
【００３２】
ＬＰＣＮ１１４４（ウンデカン酸テストステロン経口テストステロン）治療を評価したプロスペクティブデザインのオープンラベル、多施設、シングルアームの「肝脂肪試験」では、試験患者のサブセット（Ｎ＝３６）でベースラインの肝脂肪がＭＲＩ−ＰＤＦＦで評価された。
【００３３】
調査対象者のメタボリックシンドロームの特徴の有病率は、肥満８１％、高トリグリセリド血症５８％、高血圧２８％、２型糖尿病１７％であった。体格指数（ＢＭＩ）は３４±６ｋｇ／ｍ２、Ｔ値は１９９±６１ｎｇ／ｄＬ、及び肝脂肪率は８．８±７．９％（平均±ＳＤ）であった。肝脂肪率５％以上から、約７０％の性腺機能低下症患者がＮＡＦＬＤであることが判明した。ＮＡＦＬＤを有する性腺機能低下症患者では、肥満が最も有病率が高かった（８８％）。さらに、ＮＡＦＬＤの有病率はＢＭＩが増加するにつれて低血圧患者で増加し、クラスＩＩＩの肥満（ＢＭＩ≧４０ｋｇ／ｍ２）では有病率が１００％に上昇した。
【００３４】
結論として、この肝脂肪試験ではＮＡＦＬＤの高い有病率が観察された。評価された併存疾患の中で、肥満は、低性腺症の男性患者においてＮＡＦＬＤと最も強い関連性を有する。従って、本明細書に提供される方法は、治療を必要とする被験者を治療する方法であって、前記方法は、（１）被験者の血清または血漿テストステロンレベル；（２）被験者のＢＭＩを決定する工程を含み、前記被験者は（Ａ）低テストステロンまたは低性腺症であり、（Ｂ）肥満であるかまたは３０ｋｇ／ｍ２またはそれより大きいＢＭＩを有する被験者は、脂肪肝疾患のために治療される。別の実施形態では、対象者を診断する方法が提供され、前記方法は、（１）対象者の血清または血漿テストステロンレベル；（２）対象者のＢＭＩを決定する工程を含み、前記被験者は（Ａ）低テストステロンまたは低性腺症であり、（Ｂ）肥満であるかまたはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２またはそれより大きい対象者は、脂肪肝疾患を有する可能性が高く、肝臓画像技術によって評価されるか、または脂肪肝疾患の病期を決定するために評価された１つ以上のバイオマーカーを有する、脂肪肝疾患である。方法は、前記被験者にＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療するための薬剤を投与することをさらに含むことができる。
【００３５】
したがって、本明細書ではまた、脂肪肝疾患を有する被験体を診断、病期分類、予後および治療するための方法も提供される。本項に記載された方法は、詳細な説明に記載された特定の状態／疾患に対して記載された方法に適用可能であることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、実施例１の試験において、肥満（例えば、ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２）の被験者と非肥満の被験者とを比較した、ベースラインから試験終了時までの肝機能酵素の変化の解析値の要約を示す。
【図２】図２は、実施例１の試験における被験者の血清アラニン・トランスアミナーゼレベルの分析の概要を、ベースライン値と試験終了時の値とを比較して示す。この図および残りの図において、Ｑ−ｍａｘは、指定された四分位のバイオマーカーの最大値を指す。例えば、この図では、第１の四分位は、血清アラニン・トランスアミナーゼ値が２１Ｕ／Ｌ以下の被験者であり、第２の四分位は、血清アラニン・トランスアミナーゼ値が２１Ｕ／Ｌ以上２７Ｕ／Ｌ以下の被験者である。
【図３】図３は、実施例１の試験の経過中、ベースラインでのアラニン・トランスアミナーゼレベルの最高四分位の被験者の血清アラニン・トランスアミナーゼレベルの分析の概要を示す。
【図４】図４は、実施例１の試験におけるベースラインと試験終了時の値を比較した被験者の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの分析の概要を示す。
【図５】図５は、実施例１の試験におけるベースラインと試験終了時の値を比較した被験者の血清アルカリホスファターゼ値の分析結果の概要を示す。
【図６】図６は、実施例１、２、３及び４の試験におけるベースラインと試験終了時の値を比較した被験者の血清アルカリホスファターゼ値の分析結果の概要を示す図である。
【図７】図７は、実施例１の試験におけるベースラインと試験終了時の値を比較した被験者の血清γ−グルタミルトランスフェラーゼレベルの分析の概要を示す。
【図８】図８は、実施例１の試験におけるベースラインと試験終了時の値を比較した被験者の血清ビリルビン値の分析の概要を示す。
【図９】図９は、実施例１の試験において、ベースライン時の糖尿病患者および非糖尿病患者の血清トリグリセリド値を試験終了時の値と比較した分析の概要を示す。
【図１０】図１０は、実施例１の試験において、脂質代謝障害を有する被験者と非脂質代謝障害を有する被験者のベースライン時の血清トリグリセリド値を試験終了時の値と比較した分析結果の概要を示す。
【図１１】図１１は、実施例１の試験における試験終了時と比較したベースライン時の被験者の血清トリグリセリドレベルの分析の概要を示す。
【図１２】図１２は、実施例１、２及び４の試験において、ベースライン時の被験者の血清トリグリセリド値を試験終了時と比較した分析結果の概要を示す。
【図１３】図１３は、実施例１の試験において、ベースライン時の被験者の血清ＬＤＬレベルを試験終了時と比較した分析の概要を示す。
【図１４】図１４は、実施例１の試験において、ベースライン時と試験終了時とを比較した被験者の血清総コレステロール値の分析の概要を示す。
【図１５】図１５は、実施例１の試験において、ベースライン時と試験終了時とを比較した被験者の血清非ＨＤＬコレステロール値の分析の概要を示す。
【図１６】図１６は、経口テストステロン療法（実施例２の結果）と経皮療法（これも比較的平坦なプロファイルという意味で注射療法に類似する）の血清テストステロン値の違いを示す。
【図１７】図１７は、本明細書で研究された男性性腺機能低下症集団における併存疾患の有病率を示す。
【図１８】図１８は、本明細書で研究した男性性腺機能低下集団におけるＢＭＩクラスの関数としての平均肝脂肪％を示す。
【図１９】図１９は、本明細書で研究した男性性腺機能低下症集団について、ＢＭＩクラスの関数として、５％および８％の肝脂肪カットオフ値によって定義されるＮＡＦＬＤを有する被験者の割合を示す。
【図２０】図２０は、本明細書で調査した男性低性腺集団全体の肝脂肪％値の分布を示す。
【図２１】図２１は、肝脂肪％カットオフに従って、本明細書で調査した男性性腺機能低下症集団における併存疾患の有病率を示す。
【００３７】
図は、そのような組成物およびそのような組成物を使用するための方法の具体的な側面を例示する。以下の説明とともに、図は、これらの方法によって製造された方法および組成物の原理を実証し、説明する。図面では、層および領域の厚さは、明確にするために誇張される。また、方向（例えば、上（ａｂｏｖｅ）、下（ｂｅｌｏｗ）、上（ｔｏｐ）、下（ｂｏｔｔｏｍ）、横（ｓｉｄｅ）、上（ｕｐ）、下（ｄｏｗｎ）、下（ｕｎｄｅｒ）、以上（ｏｖｅｒ）、上方（ｕｐｐｅｒ）、下方（ｌｏｗｅｒ）、横、縦、「ｘ」、「ｙ」、「ｚ」など）は、提供される場合には、相対的なものであり、例示および説明および議論を容易にするためにのみ提供され、制限の方法によるものではない。さらに、要素のリスト（例えば、要素ａ、ｂ、ｃ）への参照が行われる場合、そのような参照は、リストされた要素のうちの任意の１つを単独で、リストされた要素のすべて未満の任意の組み合わせ、および／またはリストされた要素のすべての組み合わせを含むことを意図する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
アンドロゲン受容体モジュレーター、例えばアゴニストは、肝機能、肝疾患または状態、および関連する併存疾患を改善するのに有用であることが予想外に見出された。肝臓疾患を治療するためのいくつかの方法が、経口アンドロゲン療法、例えば、ウンデカン酸テストステロンのようなテストステロンエステルの経口投与の文脈で本明細書に記載されるが、当業者は、本開示の観点から、他のアンドロゲン受容体アゴニストは、経皮、鼻腔、頬、および注射可能なテストステロン製品のようなこれらの方法に適応され、採用され得ることを認識する。テストステロン、テストステロンエステルなどに加えて、他のアンドロゲン受容体アゴニスト（選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、アナボリックステロイドｗｔｃを含む）が、本明細書において、血清テストステロンレベル、血清遊離テストステロンレベル、または標的組織またはコンパートメントにおけるアンドロゲン受容体シグナリングを増加させる方法および化合物、医薬品、栄養剤またはビタミンサプリメントと同様に採用され得る。
【００３９】
以下の説明は、本発明の方法および組成物の完全な理解を提供するために、特定の詳細を供給する。それにもかかわらず、当業者であれば、そのような組成物の製造および使用のための組成物および関連する方法が、これらの特定の詳細を採用することなく実施され、使用され得ることを理解するだろう。実際、組成物および関連する方法は、図示された装置および方法を修正することによって実施に移すことができ、当業界で従来使用される任意の他の薬剤および技術と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書は特定の適応症に言及するが、他の適応症で使用されるように修正することができる。
【００４０】
驚くべきことに、経口アンドロゲン療法、例えば、テストステロンエステル（例えば、またはアンドロゲン受容体アゴニストまたは同化剤）を含む医薬組成物の経口投与が、肝臓疾患、テストステロン欠乏の併存疾患の治療に特に有用であり、死亡率を減少させ、これらの状態または疾患に関連するバイオマーカーを改善または改善することができることが発見された。例えば、即席の方法および組成物は、肝臓疾患（例えば、脂肪肝疾患、肝線維症、アルコール性肝疾患、肝炎、ステアトーシス、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変を伴うＮＡＳＨ、およびテストステロン欠乏の併存疾患）に関連する上昇したバイオマーカーを有する患者において、関連するバイオマーカーレベルを低下させることが見出された。予期せぬことに、本明細書に記載されるように、血清アルカリホスファターゼレベルの低下は、経皮ルートを介して投与される市販のテストステロン補充療法である１日１回の局所テストステロン製品（例えば、アンドロゲル（登録商標））を用いて観察されるものよりも、経口療法を用いて有意に良好であった。他の予期せぬ所見には、トリグリセリドレベル、肝臓損傷のバイオマーカー、および心血管疾患のバイオマーカーであるリポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２に関連する他の疾患および状態のバイオマーカーの実質的な減少（または改善）が含まれる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の方法は、アルカリホスファターゼに対する血清テストステロンレベルの比率を増加させる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の方法は、血清テストステロンレベルの血清トリグリセリドに対する比率を増加させる。
【００４１】
理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載されたいくつかの側面において、方法および組成物は、経皮製品および注射製品のような他のテストステロン療法の相対的に平坦なプロファイルとは対照的に、血清テストステロンレベルのピークおよびトラフを有する血清テストステロンレベルの正常な生理学的パターンに近似した治療法を提示すると信じられる。いくつかの側面において、血清テストステロンレベルのより正常な生理学的パターンが、内因性血清テストステロンレベルおよび本明細書に記載された予期しない結果につながる相対的なホルモン／バイオマーカーのより少ない抑制を提供することが信じられる。
【００４２】
濃度、量、レベルおよびその他の数値データは、本明細書では範囲の形式で表現または表示されても良い。このような範囲形式は、単に便宜上、簡潔にするために使用されるものであり、したがって、範囲の限界として明示的に引用された数値だけでなく、各数値およびサブレンジが明示的に引用されているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値またはサブレンジまたは小数単位を含むように柔軟に解釈されるべきであることが理解されるべきである。例示として、「約１〜約５」という数値範囲は、「約１〜約５」という明示的に暗唱された数値だけでなく、指示された範囲内に含まれる個々の数値やサブレンジも含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、３、４などの個別の値と、１〜３、２〜４、３〜５などのサブレンジ、および１、２、３、４、５などの個別の値が含まれる。この原則は、最小値または最大値として１つの数値のみを記載した範囲にも適用される。さらに、このような解釈は、範囲の幅や記述される特性に関係なく適用されるべきである。
【００４３】
用語「血清テストステロン」または「血清（１７−β）−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−１レベル」、「血清Ｔレベル」、「血清テストステロン濃度」、「血漿テストステロン濃度」、「血中テストステロン濃度」および「血清テストステロン濃度」は、互換的に使用され、遊離テストステロン濃度および結合テストステロン濃度を含む生物学的に利用可能なテストステロンの合計である「総」テストステロン濃度を指す。特に指定がない限り、これらの値は、被験者のベースライン血清テストステロン濃度を調整または補正することなく、「観察された」テストステロン濃度である。任意の生物学的分析尺度と同様に、一貫性を高めるために、初期血清テストステロン濃度を測定するために採用された方法は、臨床試験および被験者のテストステロン療法中に血清テストステロン濃度をモニターし、再測定するために使用された方法と一致する必要がある。別段の記載がない限り、「テストステロン濃度」は血清総テストステロン濃度を指す。
【００４４】
平均血清テストステロン濃度は、当技術分野で知られる方法および慣行を用いて決定することができる。例えば、ヒト男性の平均ベースライン血漿テストステロン濃度は、例えば、約１時間〜約１６８時間間隔で、互いに合理的に間隔をおいている少なくとも２回の連続した時間点で決定された総血漿テストステロン濃度の算術平均である。特定の実施例では、血漿テストステロン濃度は、約１２時間〜約４８時間間隔である少なくとも２回の連続した時間点で決定され得る。別の特定の方法では、ヒト男性の血漿テストステロン濃度は、朝の約５時〜約１１時の間の時間に決定することができる。さらに、血漿テストステロン濃度は、例えば、自動または手動のイムノアッセイ法、液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）などのような、当技術分野で利用可能な標準的な分析手順および方法によって決定することができる。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「遊離テストステロン血清濃度」は、タンパク質、例えばＳＨＢＧまたはアルブミンに結合していないテストステロン濃度を指す。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、血清総テストステロン濃度の代わりに、遊離テストステロン血清濃度が使用される。例えば、被験者は、血清総テストステロン濃度が正常範囲内にあるように見えても、遊離テストステロン濃度に基づいて、まだ低ゴナダルまたはテストステロン欠乏と見なされ得る。
【００４６】
本明細書で使用されるように、「治療を必要とする」とは、当業者に典型的に使用される様々な診断基準に従って疾患を有するか、またはその疑いがあるか、または治療を希望するか、または治療のために指示される被験体を意味する。したがって、「治療を必要とする」は、治療を必要とする被験体を特定する工程を含み得る。
【００４７】
本明細書で使用されるように、「治療を必要とする被験体を特定する」ことは、被験体から生物学的サンプルを取得し、本明細書に記載されるような１つ以上のバイオマーカーのレベルを決定する工程、前記被験体から取得した生物学的サンプルの組織学的評価を行うステップ、前記被験体の画像分析を行う工程、前記被験体の１つ以上の臨床的特徴を評価する工程（例えば、症状または顕在症状を評価する工程）、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００４８】
本明細書で使用されるように、用語ＡＵＣｔ１−ｔ２は、時間"ｔ１"から時間"ｔ２"までの分析物について決定された血漿−対時間グラフの曲線下の面積である。ここで、ｔ１およびｔ２は、投与後の時間（時間単位）である。例として、ｔ１は１時間であり、ｔ２は２時間である。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「Ｃａｖｇ」、「Ｃａｖｅ」、または「Ｃ平均」は互換的に使用され、ＡＵＣｔ１−ｔ２の平均ＡＵＣを期間（｜ｔ１−ｔ２｜）で割ったものとして決定される。例えば、Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ８は、ＡＵＣｔ０−ｔ８の値を８で除算することによって決定される、ｔ１＝０からｔ２＝８時間までの８時間の期間の投与後の平均血漿濃度であり、同様に、Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ１２は、ＡＵＣ  ｔ０−ｔ１２の値を１２で除算することによって決定される、ｔ１＝０からｔ２＝１２までの１２時間の期間の投与後の平均血漿濃度であり、ＡＵＣｔ０−ｔ１２の値を１２で除算することによって決定される。同様に、Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４は、ＡＵＣｔ１２−ｔ２４の値を１２で除算することによって決定される投与後１２時間の期間の平均血漿濃度であり（ｔ１＝１２−ｔ２＝２４）、Ｃａｖｇ−ｔ２４は、ＡＵＣｔ０−ｔ２４の値を２４で除算することによって決定される投与後２４時間の期間の平均血漿濃度であり（ｔ１＝０−ｔ２＝２４）、などが挙げられる。特に断りのない限り、全てのＣａｖｇ値はＣａｖｇ−ｔ２４とされ、特に断りのない限り、全ての時間値は時間（ｈ）で表される。例えば、Ｃａｖｇｔ０−ｔ２４という用語は、時間ゼロ（０）から投与後２４時間までのＣａｖｇを表す。
【００５０】
本明細書で使用される「アンドロゲン受容体アゴニスト」とは、アンドロゲン受容体に結合して活性化するテストステロンなどの化合物または分子を指す。アンドロゲン受容体アゴニストとしては、ジヒドロテストステロン、ミボレロン、テストステロン、メチルトリエノロン、オキサンドロロン、ナンドロロン、およびフルオキシメステロンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な場合には、これらのアンドロゲン受容体アゴニストの脂肪酸エステルを適宜本明細書で使用することができる。
【００５１】
本明細書で使用される「テストステロンエステル」は、脂肪酸でエステル化されたテストステロンを指し、テストステロンウンデカン酸エステル、テストステロントリデカン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカン酸エステル、テストステロンパルミチン酸エステル、テストステロンシピオン酸エステル、およびテストステロンプロピオン酸エステルを含むが、これらに限定されない。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物に従って経口投与するための好ましいテストステロンエステルは、ウンデカン酸テストステロンである。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物に従った経口投与のための好ましいテストステロンエステルは、デカン酸テストステロンである。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物に従った経口投与のための好ましいテストステロンエステルは、ドデカン酸テストステロンである。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物に従った経口投与のための好ましいテストステロンエステルは、トリデカノエートテストステロンである。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物に従った経口投与のための好ましいテストステロンエステルは、テトラデカノエートテストステロンである。
【００５２】
本明細書で使用される「線維化」または「肝線維化」とは、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および新生物に続いて起こる細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「正常範囲」とは、一般的に健康な個人または集団を代表すると考えられる値の範囲を指す。「正常範囲」は、アッセイまたはラボのタイプに特有の一般的なものであることが理解される。例えば、特定の分析物については、あるアッセイまたはラボの正常範囲は、同じ分析物についての別のアッセイまたはラボの正常範囲と比較して異なることがある。したがって、本明細書に記載された正常範囲は、ラボからラボへ、またはアッセイからアッセイへと変化し得る。当業者は、本明細書に開示される正常範囲は、個人によって異なることがあることを理解する。当業者は、本明細書に記載された正常範囲は、典型的には、指示されたサンプル、例えば血清に対して適切であり、他のサンプル、例えば唾液は異なる正常範囲を有し得ることを理解する。
【００５４】
本明細書で使用される「上部正常範囲」とは、その範囲の５０％レベル以上を指す。例えば、バイオマーカーは、１０〜４０Ｕ／Ｌの正常範囲を有しても良く、この定義によれば、上部正常範囲は、２５Ｕ／Ｌを超え、４０Ｕ／Ｌを下回る。別の例では、４３〜１１５Ｕ／Ｌの範囲を有するバイオマーカーを考えてみて、高い正常範囲は、７９Ｕ／Ｌを超え、１１５Ｕ／Ｌを下回る。
【００５５】
本明細書で使用されるように、「ＡＬＴ正常範囲」は、健康な個体に対して正常と考えられる血清アラニン・トランスアミナーゼ値の範囲を指し、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約１０〜約４０Ｕ／Ｌである。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「ＡＳＴ正常範囲」は、健康な個人にとって正常と考えられる血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ値の範囲を指し、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約１０〜約４３Ｕ／Ｌである。
【００５７】
本明細書で使用されるように、「ＡＬＰ正常範囲」は、健康な個体にとって正常と考えられる血清アルカリホスファターゼ値の範囲を指し、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約４３〜１１５Ｕ／Ｌである。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「ＧＧＴ正常範囲」は、健康な個体にとって正常と考えられる血清γ−グルタミルトランスフェラーゼ値の範囲を指し、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約１０〜４９Ｕ／Ｌである。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「トリグリセリド正常範囲」とは、健康な個体にとって正常と考えられる血清トリグリセリド値の範囲を指し、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約４５〜２００ｍｇ／ｄＬである。
【００６０】
本明細書で使用されるように、「ＬＤＬ正常範囲」は、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約５０〜約１６０ｍｇ／ｄＬである。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「望ましい総コレステロール」または「総コレステロール正常範囲」、および成人のための総コレステロールは、実施例１で使用されたアッセイ／ラボによれば、約１２５〜約２００ｍｇ／ｄＬである。
【００６２】
本明細書で使用されるように、成人の「非ＨＤＬコレステロール正常範囲」は、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ（３．４〜４．０ｍｍｏｌ／Ｌ）が理想に近いと考えられる。当業者は、理想的なレベルは多くの要因に依存し、正常範囲はこれらの要因に依存して可変であることを認識する。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「ＶＬＤＬ」は、非常に低密度のリポタンパク質を意味し、２〜３０ｍｇ／ｄＬの正常範囲を有する。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「ＳＨＢＧ」は性ホルモン結合グロブリンを指し、健康な成人男性の場合、約２０〜６０ｎｍｏｌ／Ｌの正常範囲を有する。本明細書に開示されているバイオマーカーの他の任意のものと同様に、正常範囲は、性別や年齢、例えば、成人女性、閉経前４０〜１２０ｎｍｏｌ／Ｌ、成人女性、閉経後２８〜１１２ｎｍｏｌ／Ｌ、成人男性、２０〜６０ｎｍｏｌ／Ｌ、乳児（１〜２３ヶ月）６０〜２５２ｎｍｏｌ／Ｌ、思春期前（２歳〜８歳）７２〜２２０ｎｍｏｌ／Ｌ、思春期女性３６〜１２５ｎｍｏｌ／Ｌ、および思春期男性１６〜１００ｎｍｏｌ／Ｌを含む多くの要因に依存する。
【００６５】
本明細書で使用されるように、脂肪肝疾患、肝線維症、アルコール性肝疾患、肝炎、ステアトーシス、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、および肝硬変を伴うＮＡＳＨのような用語は、当技術における通常の熟練者に慣用的な意味を与えられ、そのような状態は、患者における関連する疾患特性の評価に基づいて、医師、肝臓専門医、消化器専門医などの医療専門家によって識別可能であり、診断可能である。
【００６６】
方法
以下に記載するように、ステロイド、例えばステロイドエステルを含む組成物が、本明細書の要約項に記載されたもの、または以下に記載されたものを含むがこれらに限定されない、様々な疾患および状態を有する被験体、例えば男性または女性のヒトの被験体を治療するために使用され得ることが発見された。通常の熟練した当業者は、これらの組成物および方法が、本開示に基づく他の疾患および状態のために使用され得ることを理解する。
【００６７】
本明細書の一部は、テストステロンエステルの経口投与に焦点を当てているが、本明細書に記載された方法および組成物は、本明細書に記載された研究の観点から、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲン、アンドロゲン同化化合物、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、およびアンドロゲン受容体シグナル伝達経路を標的とする他の化合物のような他の医薬品に適合させることができる。
【００６８】
一実施形態では、被験者におけるステアトーシスが肝硬変に進行するリスクを低減する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、対象者は、例えば、治療を必要とする、例えば、ステアトーシスを有するか、またはステアトーシスが肝硬変に進行するリスクがある。一つの側面において、治療を必要とする対象は、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍の間かそれ以上である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、対象者はテストステロン欠乏症である。この方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクを減少させる。本方法の一側面において、対象者は、アルコール性または非アルコール性のステアトーシスを有する。本実施形態の１つの側面において、被験体は、以下：肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質の併存疾患のうちの１つ以上を有する。一つの側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００６９】
別の実施形態では、肝硬変を有する対象者が肝移植を待っている間に生存できる時間を増加させる方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、対象者は、治療を必要とする、例えば、肝硬変を有しているか、または肝硬変で死亡する危険性があるか、または肝移植を待っている。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、肝臓移植を待っている間、生存時間が損なわれていることを示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。本方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを低下させない一方で、肝硬変を有する対象者が肝移植を待つ間に生存できる時間を増加させる。一つの側面において、前記治療は、前記被験者のＭＥＬＤスコアを減少させるか、または増加率を減少させる。一つの側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１つまたはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、被験者における脂肪肝を減少させる方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者へ経口投与工程を含む方法とされる。一つの側面において、対象者は、治療を必要としており、例えば、脂肪肝もしくは脂肪肝疾患を有しているか、または脂肪肝疾患を有するリスクが増大している。一つの側面において、治療を必要としている対象は、脂肪肝を有するか、または脂肪肝を有するリスクが増加していることを示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。この方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。この方法の１つの側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させないか、または減少させることなく、脂肪肝を減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７１】
さらに別の実施形態では、被験者における脂肪肝増加率を減少させる方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む、前記方法を提供する。一つの側面において、前記対象者は、治療を必要としている、例えば、脂肪肝を有している、または脂肪肝を増加させている。一つの側面において、治療を必要としている対象は、脂肪肝の増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを減少させない一方で、脂肪肝の増加率を減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７２】
一実施形態では、脂肪肝を有するかまたは有する疑いのある対象における脂肪肝のＮＡＦＬＤへの進行または進行のリスクを低減する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記対象に経口投与する工程を含む。一つの側面において、対象者は、治療を必要とする、例えば、脂肪肝を有しているか、または脂肪肝がＮＡＦＬＤに進行する危険性がある。一つの側面において、治療を必要とする対象は、脂肪肝がＮＡＦＬＤに進行するリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。本方法の一側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを低下させない一方で、脂肪肝疾患のＮＡＦＬＤへの進行を減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させます。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７３】
さらに別の実施形態では、ＮＡＦＬＤを有するかまたは有する疑いのある対象においてＮＡＦＬＤの進行またはＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行のリスクを低減する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記対象に経口投与する工程を含む。一つの側面において、対象者は、治療を必要とする、例えば、ＮＡＦＬＤを有しているか、またはＮＡＦＬＤがＮＡＳＨに進行する危険性がある。一つの側面において、治療を必要とする対象は、ＮＡＦＬＤがＮＡＳＨに進行するリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。この方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを低下させない一方で、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクを減少させる。本方法の一側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを減少させない間に、ＮＡＦＬＤがＮＡＳＨに進行するリスクを減少させる。ある側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７４】
一実施形態では、ＮＡＳＨを有するかまたは有する疑いのある対象者におけるＮＡＳＨの肝硬変への進行または進行のリスクを低減する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、対象者は、治療を必要としている、例えば、ＮＡＳＨを有しているか、またはＮＡＳＨが肝硬変に進行する危険性がある。ある側面において、治療を必要とする対象は、ＮＡＳＨが肝硬変に進行するリスクの増加を示す１つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ＮＡＳＨの進行を肝硬変にまで低下させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、以下：肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質の併存疾患のうちの１またはそれ以上を有する。
【００７５】
一実施形態では、肝硬変に進行するステアトーシスを有する危険性のある対象者を治療するための方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記被験体は治療を必要とする。一つの側面において、治療を必要とする対象は、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクを減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７６】
一実施形態では、肝臓移植を待つ被験者の生存率を改善するか、または死亡率を減少させる方法が提供され、前記方法は、治療を必要としている被験者にテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を経口投与する工程を含む。一つの側面において、治療を必要とする対象は、例えば、肝臓移植待ちリストに載っているか、または肝臓移植を必要とする。ある側面において、治療を必要とする対象は、生存率が低下していることを示す１つまたは複数のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、被験者の生存を改善する（例えば、死亡率を減少させる）。一つの側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与することからなる。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇから１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７７】
ある実施形態では、被験者における血清アルカリホスファターゼレベルを改善する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする前記被験者（例えば、肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）に、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を経口投与する工程を含む方法である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、アルカリホスファターゼレベルの低下の必要性を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、血清アルカリホスファターゼレベルを改善する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与することからなる。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７８】
別の実施形態では、被験者における血清アラニンアミノトランスフェラーゼレベルを改善する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記対象者は、治療を必要とする（例えば、肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、血清アミノトランスフェラーゼレベルの改善の必要性を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。本方法の一側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、血清アラニン・トランスアミナーゼレベルを改善する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、対象者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳以上である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００７９】
さらに別の実施形態では、被験者における血清アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼレベルを改善する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記対象者は、治療を必要としている（肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、血清アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼレベルの改善の必要性を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ステアトーシスが肝硬変に進行するリスクを減少させる。ある側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４６〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８０】
別の実施形態では、被験者における肝性ステアトーシスを治療または予防するための方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記対象者は、治療を必要とする（例えば、肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）。一つの側面において、治療を必要としている前記対象は、肝性ステアトーシスのリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。一つの側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８１】
一実施形態において、被験者における（ａ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、（ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ、または（ｃ）（ｂ）および（ｃ）の両方に対する血清アルカリホスファターゼレベルの比率を改善する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記対象者は、治療を必要とする（肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、（ａ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、（ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ、または（ｃ）（ｂ）および（ｃ）の両方に対する血清アルカリホスファターゼレベルの比率を改善する必要性を示す１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、１またはそれ以上ののバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、対象者はテストステロン欠乏症である。本方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルを改善する一方で、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または血清レベルを低下させない。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与することからなる。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４６〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８２】
さらに別の実施形態において、対象者における貧血を治療する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする前記対象者（例えば、肝臓疾患を有するか、または肝臓疾患を有する危険性がある）に、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。本方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させずに、肝疾患を有する対象の貧血を治療する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン上で増加させる。別の側面において、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８３】
再び別の実施形態では、被験者における移植片拒絶反応を治療する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者（例えば、肝臓移植を受けている）に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする対象は、移植片拒絶のリスクの増加を示す一つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または減少させずに、移植片拒絶を治療する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８４】
別の実施形態において、被験者におけるアルコール性ステアトーシスを治療する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症を有する。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、アルコール性ステアトーシスに関連する１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、前記対象は、治療を必要とする、例えば、アルコール性ステアトーシスまたはアルコール性ステアトーシスの進行のリスクが増加する。一つの側面において、前記一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または減少させない間に、アルコール性ステアトーシスを治療する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８５】
別の実施形態において、被験者におけるアルコール性肝硬変を治療する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を有する医薬組成物を前記被験者（例えば、アルコール性肝硬変を有する）に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症を有する。一つの側面において、治療を必要とする前記対象者は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、アルコール性肝硬変に関連する１つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、前記対象は、治療を必要としている、例えば、アルコール性肝硬変の増加リスクまたはアルコール性肝硬変の進行リスクまたはアルコール性肝硬変による死亡リスクの増加を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない間に、アルコール性肝硬変を治療する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇから２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８６】
別の実施形態において、被験者におけるアルコール性肝疾患を治療する方法が提供され、前記方法は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む。本方法の一側面において、前記被験者は、テストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症を有する。１つの側面において、治療を必要とする前記対象は、アルコール性肝疾患の１つ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、前記対象は、例えば、治療を必要としている、アルコール性肝疾患のリスクの増加またはアルコール性肝疾患の進行のリスクの増加またはアルコール性肝疾患による死亡のリスクの増加を有する。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、一つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させずに、アルコール性肝疾患を治療する。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン以上に増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【００８７】
ある側面において、本明細書に記載の方法は、肝臓の線維化状態を治療するのに有用である。特定の実施形態では、肝臓の線維化状態は、脂肪肝疾患、ステアトーシス（例えば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、胆管損傷、胆道線維症、胆汁性線維症または胆管症のうちの１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態において、肝線維症または肝線維症は、アルコール依存症、ウイルス感染症、例えば、肝炎（例えば、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性大規模線維症、毒素または刺激物（例えば、アルコール、医薬品、および環境毒素）への曝露を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書に記載の方法および組成物はまた、特に肝炎（すべての形態、特にウイルス性肝炎を含む）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性ステアト肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む様々な病因に起因または二次的に発生する同じリスクを有する患者における肝障害の可能性を阻害または低減する方法に向けられる。原発性ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨ、肝移植後の二次性ＮＡＳＨ（肝移植後のＮＡＳＨ）、提供臓器の保存傷害、急性および慢性の肝移植拒絶、ならびに例えばウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびα１抗トリプシン欠乏症を含む代謝状態は、本発明の代替的な側面を表す。本発明の方法では、本明細書に記載の組成物の有効量を、上述のように肝臓損傷の可能性を阻害または減少させるために、上述のように肝臓損傷の危険性がある患者に投与する。肝損傷の可能性を低減および／または抑制する本発明に従った化合物の作用の結果として、肝損傷の特定の合併症は、例えば、肝不全、肝ショック、閉塞性黄疸、原発性胆道性肝硬変、原発性硬化性胆管炎を含む肝硬変、門脈高血圧症、腹水、静脈出血、脳症、うつ病、倦怠感、腎疾患、関節炎、門脈血栓症、およびブッドキアリ（ｂｕｄｄ  ｃｈｉａｒｉ）を含み、それらが低減され得る。本開示はまた、肝臓損傷を治療するため、および／または肝臓損傷のさらなる可能性を低減するため、特に肝炎（すべての形態）、肝硬変（すべてのタイプ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性ＮＡＳＨ、肝移植に続発するＮＡＳＨ（肝移植後のＮＡＳＨ）、提供臓器の保存損傷、急性および慢性の肝移植拒絶反応、および例えばウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびα１抗トリプシン欠損症を含む代謝状態を含むＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを含む様々な病因に直接または二次的に関連または発生する肝臓損傷を治療するために向けられる。この方法では、本発明に従ったアンドロゲン受容体アゴニストの有効量を、上記のような疾患状態および／または状態のうちの１またはそれ以上の結果として直接または二次的に生じる肝臓損傷の可能性を治療し、阻害し、または減少させるために、上記のような肝臓損傷および／またはさらなる肝臓損傷の危険性がある患者に投与する。上記の治療方法の結果として、以下：肝不全、肝臓ショック、閉塞性黄疸、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、門脈高血圧症、腹水、静脈瘤出血、脳症、うつ病、倦怠感、腎疾患、関節炎、門脈血栓症、およびバッドキアリの１またはそれ以上の病態の発生および／または重症度が実質的に低減される。
【００８９】
当業者であれば容易に認識するように、本明細書に開示された実施形態は、小児の被験者、例えば１８歳未満の被験者に適応させることができる。使用される有効成分の用量は、被験者の年齢および性別に応じて適宜調整することができる。
【００９０】
本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、治療を必要とする被験体を識別する工程は、被験体のアンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧまたはＧＧＮリピートの数を決定する工程を含むことができる。当業者は、本明細書に記載されるようなアンドロゲン受容体アゴニスト（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）の特定の用量、またはその両方を提供し、治療を必要としている被験者を識別するために、この情報を使用することができる。
【００９１】
理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載された実施形態のいくつかの側面において、方法および組成物は、血清テストステロン対エストラジオール比を正常化することができると信じられる。したがって、いくつかの側面において、被験者は、治療され得るテストステロン対エストラジオール比の不均衡を有し、したがって、より正常になると信じられる。
【００９２】
理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載された実施形態のいくつかの側面では、本明細書に記載された方法および組成物は、例えば、経口的に送達され、腸リンパ系を介して吸収されるため、肝臓および関連する疾患において、驚くべきまたは予想外の効果を発揮したと考えられる。腸リンパ系を介した送達は、以下：リンパ系または間質コンパートメントにおける効果、標的組織または細胞への改善された送達（例えば、脂肪、脂肪細胞、脂肪細胞、前脂肪細胞、肝臓、肝臓細胞、肝細胞、脂肪、白血球、赤血球、幹細胞、骨、骨細胞、幹細胞、アンドロゲン受容体細胞、非アンドロゲン受容体含有細胞、グルコース代謝に関与する細胞、および脂肪酸代謝に関与する細胞のうちの１またはそれ以上）のうちの１またはそれ以上のために、驚くべきまたは予想外の結果をもたらすことが企図される。したがって、いくつかの特定の局面において、本明細書に開示された方法を介した組成物の送達は、腸管リンパ管、カイロミクロン、カイロミクロン残基を介した活性剤（例えば、テストステロンエステル）の特定の標的組織および細胞への輸送をもたらし、本明細書に記載された予期しないまたは驚くべき結果を発揮するか、または提供することになる。
【００９３】
本明細書に記載の方法の実施形態のいくつかの側面において、テストステロン欠乏被験者における経口テストステロンエステルを用いた治療は、被験者の血清テストステロンレベルをベースラインを超えて、または例えば、１日あたり０〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間、８〜１０時間、１０〜１２時間、１２〜１４時間、１４〜１８時間、１８〜２０時間、２０〜２２時間、または２２〜２４時間の間、正常範囲またはユーゴナダル範囲に引き上げる。
【００９４】
組み合わせ療法
本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態では、経口テストステロンエステル療法は、別の治療薬と併用される。ある側面において、経口テストステロン療法は、１またはそれ以上の追加の治療剤（必ずしも経口テストステロンエステル療法またはアンドロゲン受容体アゴニスト療法と同じ時間または頻度ではない）とともに投与される。いくつかの実施形態では、１またはそれ以上の追加の治療剤はスタチンである。いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、またはピタバスタチンである。ある側面において、１日あたりのアトルバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのルスバスタチンの投与量は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのシンバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのプラバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇである。
【００９５】
ある側面において、１日あたりのラバスタチンの投与量は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのフルバスタチンの投与量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのピタバスタチンの投与量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇである。ある側面において、アトルバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【００９６】
側面において、ルスバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、シムバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、プラバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、ラバスタチンの量は、約４０ｍｇである。ある側面において、フルバスタチンの量は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、ピタバスタチンの量は、約１ｍｇ〜約３ｍｇである。
【００９７】
併用療法は、以下：ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲαオルデルタ剤、脂質調節剤、抗炎症剤（例えばステロイド系抗炎症剤または非ステロイド系抗炎症剤またはその他）、抗酸化剤、免疫調節剤、インスリン増強剤、インクレチン模倣薬、出血性薬剤、アポトーシス阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子のアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、ＡＳＫ１阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート、ガレクチン阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせをアンドロゲン受容体アゴニスト（例えば、以下：ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロンのようなテストステロンエステルのようなもの）のうちの１またはそれ以上の投与を含み得ると組み合わせて使用する。
【００９８】
本開示はまた、本明細書に別段の記載があるように、アンドロゲン受容体アゴニスト化合物の有効量を前記患者に投与することによって、リスクのある患者における肝硬変を含む肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むすべてのタイプ）、肝硬変（すべてのタイプ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む脂肪肝疾患、原発性ＮＡＳＨまたは肝移植後の二次性ＮＡＳＨを治療すにも向けられる。この局面において、ＮＡＦＬＤ、原発性ＮＡＳＨを含むＮＡＳＨ、肝硬変、および／または肝移植に続発するＮＡＳＨ（肝移植後のＮＡＳＨ）を治療するための方法は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステル）の有効量を必要とする患者に経口投与する工程を含む。テストステロンウンデカン酸テストステロン、テストステロントリデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせ）と、本明細書に開示されるようなビタミンＥ、ビタミンＥプロドラッグまたはビタミンＥ誘導体とを、任意に、担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて、経口投与する工程を含む。上記の疾患状態および／または状態を治療する際に、肝臓損傷の可能性の抑制または低減があり、または以下：肝不全、門脈高血圧症、腹水、静脈出血、脳症、うつ病、倦怠感、腎疾患、関節炎、門脈血栓症、および／またはブッディアリの状態のうちの１またはそれ以上が治療された患者に起こることがある。したがって、ある側面において、本明細書に記載の方法は、ビタミンＥ、ビタミンＥプロドラッグ、またはビタミンＥ誘導体と配合されたテストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロン、トリデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせ）を経口投与することを含む。好ましい側面において、ビタミンＥ化合物は、ｄ−α−トコフェロールまたはｄ−α−トコフェロールアセテートである。別の好ましい側面において、１日あたりのｄ−α−トコフェロール（またはその酢酸塩）の投与量は、約１００ＩＵ〜約２０００ＩＵ、約２００ＩＵ〜約１６００ＩＵ、約４００ＩＵ〜約１０００ＩＵ、または約６００ＩＵ〜約９００ＩＵである。これらの量は、テストステロンエステルと共調合してもよいし、別々に投与しても良い。本明細書に記載される例示的な製剤は、ｄ−α−トコフェロール（または例えば、そのプロドラッグ（ｄ−α−トコフェリルアセテート））、トコトリエノール、および他の関連するビタミンＥ関連化合物を使用するように適宜適合させることができる。このように、本実施形態の特定の側面において、治療を必要とする対象を治療する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする（例えば、肝臓疾患または状態を有している）対象を特定し、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を、１またはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて前記対象に経口投与する工程を含む。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、併用治療の必要性を示す１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは��正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１つ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させないか、または減少させない一方で、肝臓疾患を改善するか、または肝臓疾患のリスクを減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン上で増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇから７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビンから選択される１またはそれ以上である。アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカー。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１つまたは複数の併存疾患を有する。
【００９９】
急性および慢性の移植拒絶反応を含む肝臓移植に続発する肝臓疾患、肝臓損傷、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨまたは肝硬変の治療に関連する特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（シクロスポリン）、Ｎｅｏｒａｌ（シクロスポリン）、Ｐｒｏｇｒａｆ（シクロスポリン）、Ｐｒｏｇｒａｆ（プログラフ）、プレドニゾン、イムラン（アザチオプリン）、セルセプト（マイコフェノレートモフェチル）、ゼナパックス（ダクリズマブ）、またはシムレクト（バシリキシマブ）から選ばれる少なくとも１つの有効量の免疫抑制剤を移植患者に（例えば、本明細書に記載の方法に従って）共投与する。このように、本実施形態の特定の側面において、治療を必要とする被験者を治療する方法が提供され、この方法は、治療を必要とする被験者（例えば、肝臓移植を受けた被験者）を特定し、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を、１種または複数種の免疫抑制剤と組み合わせて、当該被験者に経口投与する工程を含む。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、併用治療の必要性を示す１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させないか、または減少させない一方で、肝臓疾患を改善するか、または肝臓疾患のリスクを減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン上で増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４５〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１つ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１つまたは複数の併存疾患を有する。
【０１００】
他の代替的な実施形態では、本明細書に記載の組成物は、適用可能な場合（メタボリックシンドロームおよび／またはＩＩ型糖尿病の結果として生じるＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨなどのような状態においてメタボリックシンドロームおよび／またはＩＩ型糖尿病の結果として生じるそれらの状態）を、メトホルミン、グリベンクラミド、グリクラジド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、アカルボース、ミグリトール、ナテグリニド、リパグリニド、エキセナチド、シタグリプチン、プラムリンチドおよびそれらの混合物を含む、ＩＩ型糖尿病またはメタボリックシンドロームを治療するために使用される１またはそれ以上の薬剤の有効量と組み合わせて患者に投与することができる。このように、本実施形態の特定の側面において、治療を必要とする対象を治療する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする対象（例えば、肝臓疾患を有するかまたはその危険性がある対象）を特定し、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を、ＩＩ型糖尿病またはメタボリックシンドロームの治療に有用な薬剤と組み合わせて、前記対象に経口投与することを含む、方法である。一つの側面において、治療を必要とする前記対象は、併用治療の必要性を示す１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、対象者はテストステロン欠乏症である。この方法の１つの側面において、前記テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させないか、または減少させない一方で、肝疾患を改善するか、または肝疾患のリスクを減少させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースライン上で増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４６〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカー。から選択される１またはそれ以上である本実施形態の一側面において、被験体は、肥満、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧、サルコペニア、または悪液質のうちの１またはそれ以上の併存疾患を有する。
【０１０１】
特定の実施形態は、感染症（ウイルス性および非ウイルス性）、薬物、虚血、毒素、妊娠、アルコール、毒素、自己免疫状態（全身性エリテマトーデス）、およびウィルソン病、ヘモクロマトーシスおよびα１抗トリプシン欠損症を含む代謝状態の結果として起こる肝炎（アルコール性および非アルコール性）の治療に関する。本発明に従って治療され得る肝炎は、感染症の結果として生じる肝炎、特にＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎またはＥ型肝炎、サイトメガロウイルス、エプスタインバー、黄熱、おたふくかぜウイルス、風疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルスの感染、またはトキソプラズマ、レプトスピラ、Ｑ熱、またはロッキー山斑熱からの感染を含む非ウイルス性選択の結果として起こる肝炎のようなウイルス感染症を含む肝炎を含む。本実施形態において、アンドロゲン受容体アゴニスト（例えば、ウンデカン酸テストステロン、トリデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせ）は、そのウイルス性または非ウイルス性感染の結果として生じる肝障害の可能性を阻害、治療、または減少させるために、ウイルス性肝炎感染症の患者に有効量で投与される。本明細書に記載の組成物は、単独で、または抗ウイルス剤、例えばヘプセラ（アデフォビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビルを含む抗肝炎感染剤の有効量と組み合わせて投与することができる。テルビブジン、テノフォビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデフォビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、ベイ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）およびそれらの混合物がＢ型肝炎感染症のために使用され、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、およびそれらの混合物は、Ｃ型肝炎感染症のために使用される。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症、特にＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染症からの肝炎を治療するために特に有用な追加の医薬組成物は、１またはそれ以上のアンドロゲン受容体アゴニストの有効量（例えばウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）と、ヘプセラ（アデフォビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノフォビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデフォビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、ベイ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）およびＢ型肝炎感染症のためのそれらの混合物、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル）、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０およびそれらの混合物、製薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤との組み合わせで、本明細書に開示されるような有効量のアンドロゲン受容体アゴニスト（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を含む。
【０１０２】
バイオマーカー
任意の適切なバイオマーカーは、本明細書に記載された方法および組成物（イメージング分析、組織学、遺伝学、マイクロＲＮＡなどを含む）において使用することができる。特定のバイオマーカーは、本明細書に記載される方法の実施形態および実施例に記載される。他の場所で本明細書に記載されるいくつかのものを含む、追加のバイオマーカーを以下に例示する。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物は、治療を必要とする対象、例えば、ＮＡＳＨを有するか、またはＮＡＳＨを有するか、または脂肪性肝疾患を有するか、または肝臓疾患を有すると疑われる対象を治療するために有用である。したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、任意のグレードまたはタイプのＮＡＳＨ（またはＮＡＳＨを有するか、またはＮＡＳＨを有するか、または脂肪性肝疾患を有するか、または肝疾患を有すると疑われる）を治療するために使用することができる。一側面において、本明細書に開示される方法および組成物は、肝臓脂肪（または例えば、ステアトーシス）を減少させるか、または肝臓脂肪（またはステアトーシス）の増加率を減少させる。一つの側面において、方法および組成物は、治療された被験者の少なくとも１、５、１０、２０、３０、４０、または５０％において、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％を超える量の肝脂肪を減少させることができる。一側面において、バイオマーカー（肝脂肪）は、ＭＲＩ−ＰＤＦＦ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｐｒｏｔｏｎ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｆａｔ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を用いた肝脂肪減少の％平均相対減少として決定される。一つの側面において、方法および組成物は、肝臓トリグリセリド濃度を減少させるか、または肝臓トリグリセリド濃度の増加率を減少させる。一側面において、バイオマーカー（肝トリグリセリド濃度）は、ＮＭＲＳ（磁気共鳴分光法）によって測定される。一つの側面において、方法および組成物は、肝臓脂肪または鉄の沈着によるびまん性肝疾患を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、またはそれ以上改善または改善することができる。一側面において、非侵襲的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ−ＰＤＦＦ）は、肝臓脂肪または鉄沈着の評価のために訴えられる。一つの側面において、本明細書に開示される方法および組成物は、脂肪浸潤を改善する（例えば、脂肪浸潤を減少させる、または脂肪浸潤の増加率を減少させる）。一側面において、腹部超音波は、脂肪浸潤を決定するために使用される。一側面において、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）は、肝臓バイオマーカーを評価するために使用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝硬直度（ＬＳ）／線維化を改善する。一つの側面において、改善された肝硬直／線維化は、ＭＲＥ（Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｎａｎｓｅ  Ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ）−硬直の少なくとも５、１０、１５、２０、または２５％の減少である。一つの側面において、超音波ベースのエラストグラフィは、線維化における肝臓組織の硬さの評価に使用される。一側面において、肝臓の硬さを決定するために、過渡エラストグラフィ（ＴＥ）（例えば、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）、Ｅｃｈｏｓｅｎｓ、Ｐａｒｉｓ）が使用される（超音波ベースのエラストグラフィ）。一側面において、肝臓の硬さを評価するために、ｐＳＷＥ（Ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ  ｐｏｉｎｔ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ＥｌａｓｔＰＱ（登録商標）、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）またはＡＲＦＩイメージング（Ｖｉｒｔｕａｌ  ｔｏｕｃｈ  ｔｉｓｓｕｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉ���ｎ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ）が（超音波ベースのエラストグラフィ技術）として使用される。一面では、肝臓の硬さは、肝臓の硬さの定性的な評価であるリアルタイムＴＥ（ＲＴＥ）を介してモニターされる。磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）は、肝臓を伝搬する機械的波の分析によって肝臓の硬さを決定することができる。一つの側面において、本明細書に開示された方法および組成物は、肝臓の硬さを５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、または７５％以上減少させる。一つの側面において、本明細書に開示された方法および組成物は、肝臓剛性の増加率を５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７５％、またはそれ以上減少させる。一つの側面において、本明細書に開示された方法および組成物は、非侵襲的ＬｉｖｅｒＭｕｌｔｉｓｃａｎによって測定されるような肝線維化を改善する。一つの側面において、方法および組成物は、ＡＬＴ、ＣＫ１８、またはその両方の減少とともに、イメージング研究によってモニターされる肝ステアトーシスを減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、組織学によって評価されるように肝線維化を改善または改善し、肝硬変への進行のリスクを減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）を少なくとも１または２ポイント（例えば、減少）改善する。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、葉状炎症または肝細胞バルーン化のいずれかを少なくとも１ポイント減少させることを改善する。一つの側面において、方法および組成物は、経験豊富な病理医による全体的な病理組織学的解釈において、ＮＡＳＨを改善または解決する（例えば、バルーン化についての目標スコアは０であり、炎症についての目標スコアは０または１であるが、１を超えることはない）、および線維化の悪化がない（例えば、線維化スコアの１段階の増加がない）。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、進行した線維化（例えば、ステージ３または４）への進行の証拠がない状態で、ＮＡＳＨを逆転させる（例えば、ＮＡＳスコアを５から３に変化させる）。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＮＡＳの悪化を伴わずに、またはステアト肝炎の進行を伴わずに（またはステアト肝炎の進行を減少させることなく）線維化を改善する（例えば、減少させる）。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＮＡＳによって評価されるＮＡＦＬＤ活性を増加させず、線維化を減少させないか、または逆に減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、患者の集団において使用される場合、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上が、ＮＡＳＨの悪化なしに、ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク（ＣＲＮ）分類によると、線維症の１段階以上の改善を達成する。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝硬変の発症を予防するか、または肝硬変への進行の可能性を減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝硬変への組織学的進行を遅らせる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、���ベントフリーの生存（例えば、全死因死亡率、新たな減退イベント、ＭＥＬＤスコアの進行によって評価される）を改善する。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、全死因死亡率を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝臓特異的死亡率を減少させる。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝移植率を減少させる。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１２ヶ月生存率を増加させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、第一臨床事象への時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖｅｎｔ）によって評価されるように、５２週目におけるイベントフリー生存（ＥＦＳ）を増加させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、補償された患者におけるイベント／減縮のイベント率を減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、腹水イベントまたは腹水グレードの発生率を減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、（例えば、ＭＲＩによって評価されるように）ＨＥの発生率またはＨＥの進行率を減少させる。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、入院または入院率を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、予定外の診療所またはＥＲの受診を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、実行される検査の数を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、休業日を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、感染率またはイベントの数を減少させる。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ−Ｔｕｒｃｏｔｔｅスコアを改善する。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＡからＢ治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、対象者はテストステロン欠乏症である。この方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ＮＡＳＨの進行を肝硬変にまで低下させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンの２００ｍｇ〜７５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４６〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１つまたはそれ以上の併存疾患を有する。
【０１０４】
一つの側面において、本明細書に開示される方法および組成物は、身体組成物、筋肉量、盲腸除脂肪量、総除脂肪量、脂肪量、高ＶＡＴ（内臓脂肪脂肪）、ウエスト周長、体重増加、ＢＭＩの変化、可動性／虚弱性：（例えば、握力（ｋｇ）、バランス（秒）、および椅子の立ち方（秒）の機能評価におけるスコアによって測定されるように、タイムアップおよびゴーＴＵＧ（移動性）スコア、手の握力、肝臓虚弱指数）、ＰＲＯｓ：患者にのみ知られている患者−ＣＯＡ−症状の機能的状態、ＣＬＤＱによって評価されるＱＯＬ（生活の質）、知覚されたＨＲＱｏＬスコア、うつ病、移動性機能障害、性的機能障害、およびＦＩＳ疲労質問票によって評価される、治療を必要とする対象において（例えば、本発明の方法の実施形態に記載されているように、本明細書に記載された方法の実施形態に記載されたように、具体的には、肝硬変、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝炎、肝臓病を有する被験体である）。一実施形態では、ＮＡＳＨを有するかまたは有する疑いのある被験者を肝硬変に進行させるかまたはそのリスクを低減する方法は、テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）を有する医薬組成物を前記被験者に経口投与する工程を含む前記方法を提供する。一つの側面において、対象者は、治療を必要とする、例えば、ＮＡＳＨを有しているか、またはＮＡＳＨが肝硬変に進行する危険性がある。ある側面において、治療を必要とする対象は、ＮＡＳＨが肝硬変に進行するリスクの増加を示す１またはそれ以上のバイオマーカー（または臨床的特徴）を有する。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲外である。一つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えているが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の一側面において、前記被験者はテストステロン欠乏症である。一つの側面において、治療を必要とする前記被験体は、血清テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、２５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬ、１５０ｎｇ／ｄＬまたは１００ｎｇ／ｄＬ未満であるテストステロン欠乏症である。１つの側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２〜３倍かそれ以上である。ある側面において、１またはそれ以上のバイオマーカーは、正常範囲を超えるが、正常範囲の上限の２倍未満である。本方法の１つの側面において、対象者はテストステロン欠乏症である。この方法の一側面において、テストステロンエステルの経口投与は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２の血清レベルを実質的に増加させず、または低下させない一方で、ＮＡＳＨの進行を肝硬変にまで低下させる。一つの側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルをベースラインよりも増加させる。別の側面では、前記方法は、前記被験者の血清テストステロンレベルを正常範囲に増加させる。一つの側面では、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日あたり２００ｍｇ〜７５０ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを１日に経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にウンデカン酸テストステロンを１日４５０ｍｇ経口投与する工程を含む。ある側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約４００ｍｇ〜２０００ｍｇを経口投与する工程を含む。ある側面では、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンを１日あたり約６００ｍｇ〜１８００ｍｇを経口投与する工程を含む。一つの側面において、前記方法は、男性被験者にトリデカン酸テストステロンの約５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇを１日あたり経口投与する工程を含む。これらの用量範囲は、典型的には、男性被験者に対するものであり、女性の用量範囲は、これらの値の約１／１０〜１／１５に対応する。一側面において、被験者は、１８〜２５歳、２６〜３５歳、３６〜４５歳、４６〜５５歳、５６〜６５歳、または６５歳よりも高い年齢である。一つの側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、トリグリセリド、ＬＤＬ、コレステロール、肝生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、実施例１の表に開示された任意の特定のバイオマーカー、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。本実施形態の１つの側面において、被験体は、肥満、２型糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、甲状腺機能障害、慢性腎臓病、肝臓病、骨粗鬆症、低ゴナディズム、高血圧症、サルコペニア、または悪液質のうちの１つまたはそれ以上の併存疾患を有する。
【０１０５】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の血清バイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１０６】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の脂質産生／脂質輸送体バイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１０７】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、脂肪酸トランスポートプロテイン−５（ＦＡＴＰ−５）または脂肪酸トランスポーターＣＤ３６、肝臓脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、セラミド、３−ニトロチロシン（酸化ストレスマーカー）、ＨＮＥ（４−ヒドロキシ−２−ノネール、脂質過酸化のマーカー）、８−ヒドロキシデオキシグアノシン（酸化性ＤＮＡ損傷のマーカー）、グルタミン酸脱水素酵素（ミトコンドリアマーカー酵素）、グルコース６−ホスファターゼ（ミクロソーム酵素マーカー）、ＬＤまたはＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、およびｒｅｓｉｔｓｉｎから選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の脂質産生／脂質トランスポーターバイオマーカーと関連して利用される。
【０１０８】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のリポアポトーシスバイオマーカー、例えば、ＣＫ−１８（サイトケラチン１８）カテプシンＢ、カスパーゼ切断ＣＫ１８、ｆｌＣＫ、カスパーゼ３／７、血小板数、全血球数（例えば、血小板減少症、α１−アンチトリプシン、フェリチン、およびアディポカイン（例えば、アディポネクチンおよびレプチン））と関連して利用される。
【０１０９】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のメタロプロテアーゼバイオマーカー、例えば（ＭＭＭＰｓ）−ＭＭＰｓ２、ＭＭＰｓ３、およびＭＭＰｓ９と組み合わせて利用される。
【０１１０】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、バイオマーカーとしてのトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）−β１と関連して利用される。
【０１１１】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、バイオマーカー、例えば、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、マイクロフィブリル関連タンパク質４（ＭＦＡＰ４）などのメタロプロテアーゼ（ＴＩＭＰ）の１またはそれ以上の組織阻害剤と組み合わせて利用される。
【０１１２】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、バイオマーカーとしてのヒアルロン酸（ＨＡ）Ｎグリカンのプロファイルと関連して利用される。
【０１１３】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、以下：ラミニン、プロコラーゲンタイプＩＩＩアミノ末端ペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、キチナーゼ−３様タンパク質１（ＣＨＩ３Ｌ１またはＹＫＬ−４０）、ＣＴＧＦ（結合組織成長因子）、およびコラーゲンタイプＩＶ−ＳまたはＶＩのバイオマーカーのうちの１またはそれ以上と組み合わせて利用される。
【０１１４】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、バイオマーカーとしてのプロ炎症メディエーターおよびプロ線維化メディエーターと組み合わせて利用される。
【０１１５】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ｈｓ−ＣＲＰまたはサイトカインバイオマーカーのうちの１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のバイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＩＬ−１、ＩＬ−１β、ＮＦ−κＢ、ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２−ケモカイン）ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＲＢＰ−４、可溶性ＣＤ１４、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、レプチン、ビスファチン、アディポネクチン、フィブリノゲン、フィブリノネクチン、コラゲン（Ｉ−ＩＩＩ）、ウンデュリン、エラスチン、プロテオグリカン、ＰＩＣＰ（プロコラーゲン１型カルボキシ末端ペプチド）、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ（接着分子）、ＪＮＫ（プロテインキナーゼ）から選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のバイオマーカーと関連して利用される。
【０１１６】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝臓酵素である１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のバイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上と組み合わせて利用される。
【０１１７】
ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、合成機能の１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のバイオマーカーと組み合わせて使用される。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、プロトロンビン時間（ＰＴ／ＩＮＲ）、ビリルビン、ハプトグロビン、ヘモグロビン、アルブミン、アポリポ蛋白質Ａ１、α２−マクログロブリン、セルロプラスミン、トランスフェリンおよびヘプチジン、血清α蛋白質ナトリウム、循環アンモニア、およびクレアチニンから選択される合成機能の１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のバイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１１８】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のホルモンまたは内分泌バイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、プロラクチン、ＬＨ、ＦＳＨ、Ｅ、ＴＴ、ｆｒｅｅＴ、ＤＨＴ、ＳＨＢＧ、オエストロン、甲状腺パネル、およびコルチゾールから選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のホルモンまたは内分泌バイオマーカーと関連して利用される。
【０１１９】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の高血圧関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１２０】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の糖尿病関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＨＢ１ＡＣ、Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇグルコース、空腹時インスリン、およびＨＯＭＡ−ＩＲ（Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−インスリン抵抗性）から選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の糖尿病関連バイオマーカーと関連して利用される。
【０１２１】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の貧血関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリットレベル、完全血球数（ＣＢＣ）、およびＭＣＶ（例えば、赤血球の平均サイズの測定値）から選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の貧血関連バイオマーカーと関連して利用される。
【０１２２】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の脂質異常症関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＨＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、トリグリセリド、非ＨＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ、飽和遊離脂肪酸、不飽和遊離脂肪酸、総遊離脂肪酸、ＡｐｏＢ、およびアポリポタンパク質Ａ１から選択される１つ、２つ、または、３つまたはそれ以上の脂質異常症関連バイオマーカーと関連して利用される。
【０１２３】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のサルコペニア関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。ある側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、脂肪のない質量（筋肉の質量を含む）に対する脂肪の質量の減少、骨ミネラル、脂肪、骨ミネラル-脂肪のない質量、脂肪のない骨格筋の質量、例えばイメージング技術（コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）など）で得られる脂肪のない骨格筋の質量のためのＤＥＸＡスキャン、筋肉の質量のためのバイオインピーダンス分析（ＢＩＡ）から選択される１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上のサルコペニアに関連するバイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１２４】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、クレアチニン、３−メチルヒスチジン、および尿中クレアチニン排泄物のうちの１つ、２つ、または３つと組み合わせて利用される。
【０１２５】
一つの側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、メタボリックシンドロームに関連するバイオマーカー、例えば、ｓＢＰ＞１３０、高血糖空腹時グルコース＞１００、男性のウエスト周囲長＞４０、ＴＧ＞１５０、ＨＤＬ＜４０などの１つ、２つまたは３つまたはそれ以上のメタボリックシンドローム関連バイオマーカーと組み合わせて利用される。
【０１２６】
一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、肝線維症の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上の組み合わせバイオマーカーと組み合わせて利用される。一側面において、本明細書に記載の方法および組成物は、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、ＢＡＲＤ関連（例えば、ＢＭＩ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、および糖尿病）、ならびに例えば、ＦＩＢ−４、血小板数、ＡＳＴ、ＡＬＴ、および年齢の組み合わせから選択される肝臓線維症の１つ、２つ、または３つ、またはそれ以上の組み合わせバイオマーカーと関連して利用される。
【０１２７】
本発明の方法で使用するための他のバイオマーカーには、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【表１】
2021531348.tif 000003
【０１２８】
その他の方法
被験者のＮＡＦＬＤを診断する方法が本明細書に提供され、この方法は、被験者の血清テストステロンレベルを決定する工程と、被験者のＢＭＩを決定する工程と、またはその両方を行う工程とを含み、被験者のテストステロンレベルが低く、ＢＭＩが３０より大きいかそれと同等であるか、または肥満である被験者はＮＡＦＬＤと診断される。この方法によれば、ＮＡＦＬＤと診断された被験者は、診断および病期を確認し、治療を決定するために、１またはそれ以上のバイオマーカーを分析するか、またはイメージング研究を実行することによって、さらに評価される。例えば、肝臓と診断された被験者は、ＭＲＩ−ＰＤＦＦまたはＭＲＥによってさらに評価されるか、または１つまたはそれ以上の血清またはＮＡＳバイオマーカーが評価される。一側面において、バイオマーカーは、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＴＲＩＧＬＹＣＥＲＩＤＥＳ、ＬＤＬ、コレステロール、肝臓生検、炎症バイオマーカー、非ＨＤＬコレステロール、ヘマトクリット、ヘモグロビン、リポ蛋白ホスホリパーゼＡ２、ビリルビン、アルブミン、ＳＨＢＧ、イメージングバイオマーカー、肝臓組織学バイオマーカー、本明細書に記載された疾患および状態に関連する文献のバイオマーカー、および肝臓損傷バイオマーカーから選択される１またはそれ以上である。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された被験体（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨなどのような状態、またはメタボリックシンドロームおよび／またはＩＩ型糖尿病の結果として生じる状態ではメタボリックシンドロームおよび／またはＩＩ型糖尿病の結果として生じる状態）は、メトホルミン、グリベンクラミド、グリクラジド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、アカルボース、ミグリトール、ナテグリニド、レパグリニド、エキセナチド、シタグリプチン、プラムリンチドおよびそれらの混合物を含む、ＩＩ型糖尿病またはメタボリックシンドロームを治療するために使用される１またはそれ以上の薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために治療することができる。
【０１３０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、またはその両方を阻害する１つ以上の医薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置され得る。
【０１３１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、ＡＳＫ１キナーゼを阻害する１またはそれ以上の薬剤を用いて、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置され得る。そのような薬剤の一例は、セロンセルチブである。
【０１３２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、１つまたはそれ以上の薬剤のうちの１つまたは複数の薬剤がファルネソイドＸ受容体のアゴニストであることにより、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために治療され得る。そのような薬剤の一例は、オベチコール酸である。
【０１３３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、１またはそれ以上の薬剤のうちの１またはそれ以上の薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置され得る、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ、ベータ、またはその両方の阻害剤である。そのような薬剤の一例は、エラフィブリノールである。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、１またはそれ以上の薬剤のうちの１またはそれ以上の薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置され得る、Ｃ−Ｃケモカイン受容体タイプ２、５、またはその両方のアンタゴニストである。そのような薬剤の一例は、セニクリビロクである。
【０１３５】
一実施形態では、診断された対象（例えば低性腺症、肥満、脂肪肝、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）と診断された対象は、本明細書に記載の方法を用いて、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療することができる。）は、本明細書に記載の方法を用いて、ブタン酸、ＣＥＲ２０９、エボグリプチン、ＤＵＲ９２８、ＭＫ−４０７４、ＯＰＲＸ−１０６、ＰＦ０６８６５５７１、ＰＦ０６８８２９６１、ＰＸＳ−５３８２Ａ、ＲＧ−１２５、ＲＹＩ−０１８、セラデルパー、ＳＧＭ−１０１９、ＴＶＢ−２６４０、またはそれらの組み合わせから選択される１またはそれ以上の製薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置することができる。
【０１３６】
一実施形態では、診断された対象（例えば低性腺症、肥満、脂肪肝、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１またはそれ以上の血清バイオマーカーなど）と診断された対象は、本明細書に記載の方法を使用して、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療することができる。）は、本明細書に記載された方法を用いて、アラムコール、ＡＲＸ６１８、ＢＩ  １４６７３３５、ＤＳ１０２、ＥＤＰ−３０５、エムリカサン、ゲムカベン、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＲＩ−０６２１、ＧＳ−０９７６から選択される１またはそれ以上の医薬剤でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置することができる。ＧＳ−９６７４、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＩＶＡ−３３７、リパグリン、ＬＪＮ４５２、ＬＭＢ７６３、ＭＧＬ−３１９６、ＭＮ−０１０１、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、ＮＣ１０１、ＮＧＭ２８２、ＮＳ−０２００、Ｏｚｅｍｐｉｃ、ＰＦ−０５２２１３０４、ＰＦ−０６８３５９１９、レモグリフロジンエタボン酸塩、ＳＨＰ６２６、ＴＶＢ−２６４０、ＶＫ２８０９、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
一実施形態では、本明細書に記載の方法で診断された対象（例えば、性腺機能低下症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１つ以上の血清バイオマーカーなど）は、セニクリビロク、エラフィブラノール、オカリバ（オベチコール酸）、セロンセルチブ、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の医薬剤のうちの１つでＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために処置することができる。
【０１３８】
一実施形態では、診断された対象（例えば、低性腺症、肥満、脂肪肝を有する、８％を超える生脂肪を有する、ＭＲＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の血清バイオマーカーなど）は、本明細書に記載の方法でＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのために、１またはそれ以上の薬剤のうちの１またはそれ以上の薬剤で治療することができる、アンドロゲン受容体アゴニストである。そのような薬剤の一例は、テストステロンまたはテストステロンエステル（および好ましい局面では、テストステロンまたはテストステロンエステルは、経口的に製剤化され、送達される）である。
【０１３９】
本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法に従って診断された被験体は、経口テストステロンエステル療法を投与される。ある側面において、経口テストステロン療法は、１またはそれ以上の追加の治療剤（必ずしも経口テストステロンエステル療法またはアンドロゲン受容体アゴニスト療法と同じ時間または頻度ではない）とともに投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、１またはそれ以上の追加の治療剤はスタチンである。いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、またはピタバスタチンである。ある側面において、１日あたりのアトルバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのルスバスタチンの投与量は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのシンバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのプラバスタチンの投与量は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇである。テストステロンまたはテストステロンエステルの代わりに、スタチンおよび別の薬剤と本明細書に記載された他の薬剤との組み合わせもまた企図される。
【０１４１】
ある側面において、１日あたりのラバスタチンの投与量は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのフルバスタチンの投与量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである。ある側面において、１日あたりのピタバスタチンの投与量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇである。ある側面において、アトルバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【０１４２】
ある側面において、ロスバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、シンバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、プラバスタチンの量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。ある側面において、ラバスタチンの量は、約４０ｍｇである。ある側面において、フルバスタチンの量は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある側面において、ピタバスタチンの量は、約１ｍｇ〜約３ｍｇである。
【０１４３】
併用療法（または単剤療法）は、本明細書に記載されるようなアンドロゲン受容体アゴニストまたはモジュレーターとの、以下のうちの１またはそれ以上の投与を含み：ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＰＡＲαまたはδ剤、脂質モジュレーター、抗炎症剤（例えば、ステロイド剤または非ステロイド性抗炎症剤またはその他）、抗酸化剤、免疫調節剤、インスリン増感剤、インクレチン模倣剤、出血剤、アポトーシス阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤のアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、ＡＳＫ１阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート、ガレクチン阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせをアンドロゲン受容体アゴニスト（例えば、以下：ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロンのようなテストステロンエステル）のようなものと組み合わせて使用する。併用療法はまた、例えば、アンドロゲン、テストステロン、テストステロンエステル、テストステロンウンデカン酸エステル、テストステロントリデカン酸エステルとｇｌｐ−１アゴニストまたはモジュレーター（例えば、リラグルチドまたはセマグルチド）またはｓｌｇｔ−２阻害剤（例えば、グリフロジン、カナグリフロジン、エルトゥグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、およびソタグリフロジン）との併用療法を含む。
【０１４４】
さらなる診断・予後検査・治療の対象者
本明細書に記載されるように、肝臓疾患、特に脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変、およびそれらの症状の診断／予後および治療のための方法が提供される。治療および診断／予後は、以下の段落に記載されるように、被験体または被験体から得られたサンプルに対して、または医療専門家によって適切とみなされるように実施することができる。例えば、以下に特定されるような被験体は、肝脂肪画像検査（例えば、ＭＲＩ−ＰＤＦＦによる）または肝硬変（ＭＲＥ）のために評価されるか、または血清サンプルが評価されるか、または本明細書に記載される１またはそれ以上のバイオマーカーのために評価される。この情報は、その後、対象をさらに診断するために使用され、また、最も効果的な治療法を決定するためにも使用され得る。
【０１４５】
ある側面において、対象は、男性低性腺症の対象である。ある側面において、対象は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ肥満を有する男性性低性腺症の対象である。ある側面において、対象者は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ肥満を有する男性低性腺症の対象者である。ある側面において、対象者は、血清トリグリセリドが上昇しているか、または正常値を超えている男性性腺機能低下症の対象者である。ある側面において、対象者は、血清ＡＳＴまたはＡＬＴレベルが上昇しているか、または正常値以上である男性性腺機能低下症の対象者である。一つの側面において、対象者は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの肥満と、上昇したまたは正常値を超える血清トリグリセリドを有する男性性腺機能低下症の対象者である。ある側面において、対象者は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの肥満を有し、かつ正常な血清ＡＬＴまたはＡＳＴ値が上昇しているか、またはそれ以上である男性性腺機能低下症の対象者である。一側面において、対象は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ肥満と、上昇したまたはそれ以上の正常な血清トリグリセリドと、上昇したまたはそれ以上の正常な血清ＡＬＴまたはＡＳＴとを有する、男性の性腺機能低下対象である。
【０１４６】
医薬品組成物
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つのステロイド化合物（例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、またはそれらのアナログもしくはプロドラッグ）と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。特定の実施形態では、ステロイド化合物は、ステロイド性アンドロゲン（例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン、またはそれらのプロドラッグ）である。いくつかの実施形態では、ステロイド化合物は、アルキル化、ヒドロキシアルキル化および／またはヒドロキシアルコイル化された天然ステロイド（例えば、テストステロンアルキルエステル、ジヒドロテストステロンアルキルエステル、エストラジオールアルキルエステル、またはそのようなもの）である。特定の実施形態では、テストステロンのアナログまたはプロドラッグは、例えば、テストステロンのエステルを含む。特定の実施形態では、テストステロンのエステルは、例えば、テストステロンのアルキル（例えば、直鎖、分岐、環状、不飽和、部分飽和、完全飽和など）エステルを含む。具体的には、テストステロンのアルキルエステルは、非限定的な例を挙げれば、低級アルキルエステル（例えば、テストステロンプロピオン酸、テストステロンエンタネート、またはテストステロンウンデカン酸などのテストステロンＣ２−Ｃ１３アルキルエステル）、または高級アルキルエステル（例えば、テストステロンパルミチン酸などのテストステロンＣ１４＋アルキルエステル）を含む。さらなる実施形態では、テストステロンのアルキルエステルは、非限定的な例として、シクロアルキルエステル（例えば、テストステロンシピオネート）、シクロアルキルエステル、およびアルキルシクロアルキルエステルを含む。さらなる特定の実施形態では、テストステロンアルキルエステルは、テストステロンウンデカン酸塩である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのステロイド化合物は、（１）テストステロン低級アルキルエステル（例えば、テストステロンプロピオン酸、テストステロンエナント酸、またはテストステロンウンデカン酸）；および（２）テストステロン高級アルキルエステル（例えば、テストステロンパルミチン酸）を含む。一般に、本明細書で使用されるように、ステロイド化合物からなる医薬組成物は、１またはそれ以上のステロイド化合物を含む医薬組成物の開示を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ジヒドロテストステロンまたはジヒドロテストステロンエステルは、本明細書に記載されるようなテストステロンエステルの代わりに、またはテストステロンエステルと一緒に使用することができる。例示的なジヒドロテストステロンエステルとしては、ジヒドロテストステロンプロピオネート、ジヒドロテストステロンエナントエート、ジヒドロテストステロンサイピオネート、ジヒドロテストステロンウンデカン酸塩、ジヒドロテストステロンデカン酸塩、ジヒドロテストステロンドデカン酸塩、ジヒドロテストステロントリデカン酸塩、ジヒドロテストステロンテトラデカン酸塩、およびジヒドロテストステロンパルミチン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物は、少なくとも１つのステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンアルキルエステル）の治療上有効な量を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンのようなテストステロンアルキルエステル）の治療上有効な量は、１つ以上の経口投与形態に分割される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された１つ以上の経口投与形態は、集合的に、テストステロンアルキルエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロン）の治療上有効な量を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物内のステロイド化合物（例えば、テストステロンアルキルエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロンなど））の治療上有効な量は、医薬組成物が他の治療と組み合わせて投与される場合に変化することがある。さらに、製剤の治療的に有効な量は、少なくとも１またはそれ以上のステロイド化合物が見出される特定の製剤内に依存しても良い。例えば、いくつかの実施形態では、１またはそれ以上のステロイド化合物が、本明細書に記載された医薬組成物中に存在する。したがって、ステロイド化合物の組み合わせがある場合、特定の実施形態では、存在するステロイド化合物の１または両方は、ステロイド化合物が別々にまたは単独で投与されるときに必要とされるよりも低い治療上有効な量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、さらにアジュバントを含み、これは、特定の実施形態では、より低い量のステロイド化合物を治療上有効な量として利用することを可能にする。
【０１４９】
成人男性および女性被験者のための典型的な総一日投与量の範囲に記載されているように、ウンデカン酸テストステロンおよびトリデカン酸テストステロンについて与えられる。これらの用量に基づいて、他のテストステロンエステルの用量は、例えば、ウンデカン酸テストステロン分子あたりのテストステロンの量によって決定されるＴ相当量に基づいて推定することができる。例えば、計算の目的のために、１ｍｇのＴは次のものに相当する。１．３９ｍｇ  Ｔ−エナント酸；１．５８ｍｇ  Ｔ−ウンデカン酸；１．４３ｍｇ  Ｔ−ｃｙｐｉｏｎａｔｅ  ａｂ  ｓｏ  ｏｎ．変換は、様々な特性のために正確ではないが、熟練した当業者は、この計算に基づいて、別のテストステロンエステルのための１のテストステロンエステルの用量を推定する方法を理解する。
【０１５０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１．５ｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンアルキルエステル）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２５ｍｇのステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンのようなテストステロンアルキルエステル）を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３３０ｍｇ、約３３０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４３０ｍｇ、約４３０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜約５３０ｍｇ、または約５３０ｍｇ〜約５８０ｍｇまでのステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンアルキルエステル）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与形態が投与されるべき個体の１ｋｇ当たり、ステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンのようなテストステロンアルキルエステル）の約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１ｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇのステロイド化合物を含む。ウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンアルキルエステル）を１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の経口投与時に個人に提供するのに十分な量のステロイド化合物（例えば、ウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンアルキルエステル）を提供する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体は、ステロイド化合物、例えばテストステロンアルキルエステルの有効量を個人に送達するのに適した任意の担体である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、親水性担体（例えば、親水性界面活性剤または親水性添加剤）であるか、またはそれからなる。特定の実施形態では、少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体は、親油性担体（例えば、親油性界面活性剤または親油性添加剤）である。特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、親水性担体（例えば、親水性界面活性剤または親水性添加剤）および親油性担体（例えば、親油性界面活性剤または親油性添加剤）であり、親油性担体は、親油性界面活性剤または親油性添加剤であり、親油性担体は、親油性界面活性剤または親油性添加剤である。特定の実施形態では、親水性担体は、親水性トリグリセリドである。特定の実施形態では、親水性トリグリセリドは、ポリオキシル化ヒマシ油、またはポリオキシル化水素化ヒマシ油である。特定の実施形態では、本明細書で提供される任意の医薬組成物は、親油性担体または親油性担体の組み合わせから本質的に構成される。特定の実施形態では、本明細書で提供される任意の医薬組成物は、親油性担体と、１０％未満の重量％未満、５％未満の重量％未満、または実質的に親水性担体を含まないものを含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される任意の医薬組成物は、親油性担体と、１０％重量％未満、５％重量％未満、または実質的に親水性担体を含まないものを含む。ある実施形態では、担体（例えば、親水性担体および／または親油性担体）を構成する医薬組成物は、固体、半固体、ゲル、ゼリー、ペースト、またはそのようなものである。特定の実施形態では、例えば、親水性担体および／または親油性担体、粘性増強剤または固化剤からなる医薬組成物が、固体、半固体、ゲル、ゼリー、ペーストまたはそのようなものである医薬組成物を得るために利用される。このように、特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、親水性担体（例えば、親水性界面活性剤または親水性添加剤）および粘度増強剤または固化剤である。特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、親油性担体（例えば、親油性界面活性剤または親油性添加剤）および粘度増強剤または固化剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、親水性担体（例えば、親水性界面活性剤または親水性添加剤）、親油性担体（例えば、親油性界面活性剤または親油性添加剤）、および粘度増強剤または固化剤であるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、両親媒性または双性イオン性担体（例えば、両親媒性界面活性剤または両親媒性添加剤）であるか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、本明細書に記載される１つ以上の薬物動態および／または薬力学的プロファイルを達成するのに適した任意の担体である。
【０１５２】
本明細書で有用な添加物は、一般に薬理学的に不活性な化学物質を含む。さらに、添加剤は、約周囲の室温で固体、液体または半固体であっても良い。さらに、添加物は、親水性または親油性であっても良い。特定の実施形態では、「親水性添加剤」は、水を引き付ける化学構造中に少なくとも１つの極性側基を有する物質であり、一方、「親油性添加剤」は、水をはじく傾向を示す。
【０１５３】
ある実施形態では、親水性または親油性添加剤は、組成物および／またはその医薬的剤形を形成する成分内に含まれる。特定の実施形態では、親水性または親油性添加剤は、組成物中のカプセル化コート中にある。あるいは、添加剤は、医薬組成物中に含まれ得るが、組成物自体の一部としてではなく、医薬組成物中に含まれ得る。添加剤の特定の、非限定的な例を以下に記載する。
【０１５４】
好適な添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物および／または医薬製剤の調製を含むプロセスを容易にすることができる任意の添加剤を含む。いくつかの実施形態では、そのような添加剤は、本明細書に記載された組成物および／または医薬用剤形の調製を含むプロセスを容易にするために一般的に利用されるものを含む。これらのプロセスは、凝集、空気懸濁液の冷却、空気懸濁液の乾燥、ボールイング、共保存、粉砕、圧縮、ペレット化、クライオペレット化、カプセル化、押出、造粒、均質化、包接錯化、凍結乾燥、ナノカプセル化、溶融、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波化、球形化、スプレーチリング、スプレー凝固、スプレー乾燥、または当技術分野で知られている他のプロセスを含む。特定の実施形態では、添加剤は、任意に、プレコートまたはカプセル化される。好適な添加剤は、任意に、組成物および／または医薬的投与形態からの薬物放出に影響を与えるために利用される。
【０１５５】
本明細書に記載された様々な実施形態で利用される好適な添加剤には、非限定的な例として、吸着剤、抗付着剤、抗凝固剤、抗発泡剤、抗酸化剤、抗固化剤、帯電防止剤、結合剤、胆汁酸、緩衝剤、増量剤、キレート剤、凝固剤、着色剤、共溶媒、不透明剤、凝固剤、冷却剤、凍結防止剤、希釈剤、除湿剤、乾燥剤、減感作剤、崩壊剤、分散剤酵素阻害剤、滑剤、充填剤、水和剤、超崩壊剤、ガム、粘液、水素結合剤、酵素、香料、加湿剤、加湿剤、潤滑油、イオン交換樹脂、潤滑剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、固化剤、溶剤、可溶化剤、展着剤甘味料、安定剤、表面積向上剤、懸濁剤、増粘剤、増粘剤、ワックス及びこれらの混合物が含まれる。
【０１５６】
本発明に適した親水性または親油性の添加剤の非限定的な例としては、以下のものがある。
【０１５７】
アルコールおよび／またはポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、その他の誘導体、形態、それらの混合物または類似物）；約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル類（例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル、メトキシＰＥＧまたは類似物）；アミド類（例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、８−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン、およびそのようなもの）；エステル類（例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、８−カプロラクトンおよびその異性体、６−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体、およびジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのような、技術的に知られる他の添加剤；アミノ酸（例えば、ｐ−アミノベンズアミジン、グリココラートナトリウム）メシル酸塩；アミノ酸および修飾アミノ酸（例えば、アミノボロン酸誘導体およびＮ−アセチルシステイン）；ペプチドおよび修飾ペプチド（例えば、バシトラシン、ホスフィン酸ジペプチド誘導体、ペプスタチン、抗ペイン、リューペプチン、カイモスタチン、エラスチン、ベスタチン、ホシュポラミンドン、ピューロマイシン、シトカラシンポタトカルボキシペプチダーゼ阻害剤、アマスタチンなど）；ポリペプチドプロテアーゼ阻害剤；粘接着性ポリマー（例えば、ポリアクリレート誘導体、キトサン、セルロース、キトサン−ＥＤＴＡ、キトサン−ＥＤＴＡ−アンチパイン、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース等）；またはそのようなもの；またはそれらの組み合わせである。
【０１５８】
本明細書に記載される組成物および／または剤形に適した添加剤のさらなる例としては、非限定的な例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、シリカ（例えば、ヒュームドシリカ、ミクロン化シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等）および／またはその誘導体、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、油分、セチルアルコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水添植物油、水添ヒマシ油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ、アルキル硫酸塩；アセチル化モノグリセリド；長鎖アルコール；シリコーン誘導体、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ガロン酸、ガレートプロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、乾燥デンプン、乾燥糖、ポリビニルピロリドン、デンプンペースト、メタクリル系共重合体、ベントナイト、ショ糖、高分子セルロース誘導体、シェラック、シュガーシロップ、コーンシロップ；多糖類、アカシア、トラガカンス、グアーガム、キサンタンガム；アルギン酸塩；ゼラチン；ゼラチン加水分解物；寒天；ショ糖；デキストロース；ＰＥＧ、ビニルピロリドン共重合体、ポロキサマー；プレゼラチン化デンプン、ソルビトール、グルコース）、酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、食酢、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミンなどの薬剤学的に許容される塩基；薬学的に許容されるカチオンおよびアニオンの塩；ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡの塩；二酸化チタン、食品染料、湖沼、天然植物性着色剤、酸化鉄、ケイ酸塩、硫酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムハロゲン化炭化水素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジエチルエーテル、トレハロース、リン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストラン及びマンニトール、乳糖、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、噴霧乾燥乳糖、加水分解澱粉、直接圧縮可能な澱粉、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、ショ糖、ショ糖系材料、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、デキストロース、クロスカメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、クレイ、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム脱感作剤、スプレードライ香料、エッセンシャルオイル、エチルバニリン、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、第四級アンモニウム化合物、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチルなど）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトールおよびセバシン酸ジブチル、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸およびそれらの塩、パラベン、フェノール類、ベンジルアルコールおよび第四級アンモニウム化合物；アルコール類、ケトン類、エステル類、塩素化炭化水素水；甘味料、（例えば、マルトース、ショ糖、グルコース、ソルビトール、グリセリンおよびデキストリン、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン塩、グリチルリチン）、粘度調整剤、糖類、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリマー、ガムおよび／またはアルギン酸塩を含む。
【０１５９】
添加物はまた、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質）；炭水化物（例えば、アルギン酸塩、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）；ガム（例えば、キサンタンガム、アラビアガム）；スペルマセッティ；天然または合成ワックス；カルヌアバワックス；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；脂肪アルコール；糖類；糖類（例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖）に基づくものなどのシェラック；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；脂肪アルコール；糖類；糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、デキストロース）または澱粉に基づくものなどのシェラック；多糖類に基づくシェラック（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体）；セルロースに基づくポリマー（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ酸コハク酸塩、セルロースアセテート、硝酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、シェラック；リン酸二カルシウム、ヒドロキシアピタイト、リン酸三カルシウム、タルク、及びチタニアなどの無機物；マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどのポリオール；ポリエチレングリコールエステル；およびアルギン酸塩、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ゼラリン、架橋ゼラチン、寒天アガーなどのポリマーであり得る。
【０１６０】
所与の親水性または親油性添加剤は、当該分野の異なる当業者によって異なる分類をされることが多く、またはいくつかの異なるまたは重複する機能のいずれかに一般的に使用されるので、一般的な使用法において上記の添加剤の間にはかなりの重複があることを理解すべきである。したがって、上記の親水性または親油性添加剤は、本発明の組成物に含有され得る添加剤の種類の単なる例示的なものとしてとられるべきであり、これを限定するものではない。特定の実施形態では、そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に応じて、当業者によって任意に調整および／または決定される。
【０１６１】
特定の実施形態では、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体は、少なくとも１つの親水性担体（例えば、親水性界面活性剤）を含む。いくつかの実施形態では、親水性担体は、ポリオキシル化グリセリド（例えば、モノ、ジ、またはトリグリセリド）、ポリオキシル化植物油、ポリオキシル化水素化植物油、ポリオキシル化脂肪酸（モノ、またはジ置換）、それらの組み合わせ、またはそのようなものである。特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、親油性担体からなるか、またはさらに親油性担体を含む。親油性担体は、非限定的な例として、親油性界面活性剤、植物油（例えば、ヒマシ油）、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリド（例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−）から選択される。トリグリセリド、脂肪酸、ポリオキシル化脂肪酸、ポリオキシル化トリグリセリド、ポリオキシル化植物油、またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、ポリオキシル化化合物は、ポリエトキシル化化合物を含む。
【０１６２】
特定の実施形態では、少なくとも１つの親水性担体は、本明細書に記載の任意の医薬組成物の約１％〜約９９％ｗ／ｗ、約２％〜約８０％ｗ／ｗ、約２％〜約５０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約４０％ｗ／ｗを構成する。いくつかの実施形態では、親油性担体は、本明細書に記載の任意の医薬組成物の約１％〜約９９％ｗ／ｗ、約２％〜約８０％ｗ／ｗ、約１０％〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％ｗ／ｗを構成する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、親水性担体を含む医薬組成物（例えば、遅延放出製剤）である。さらなる特定の実施形態では、親水性担体は、ポリオキシル化植物油（例えば、ポリオキシル化水素化植物油）であるか、またはそれを含む。さらなる特定の実施形態では、ポリオキシル化植物油は、ポリオキシル化ヒマシ油（例えば、ポリオキシル化、水添ヒマシ油）である。特定の実施形態では、脂質および／または親油性担体は、Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸ではない。いくつかの実施形態では、親油性担体は、Ｃ２０＋脂肪酸である。いくつかの実施形態では、脂質性および／または親油性担体は、脂肪酸または未修飾（例えば、非ポリオキシル化）植物油ではない。より特定の実施形態では、脂質性および／または親油性担体は、オレイン酸またはヒマシ油ではない。本明細書で提供される特定の実施形態では、両親媒性担体からなる医薬組成物（例えば、遅延放出剤形）である。さらなる特定の実施形態では、両親媒性担体は、ジツビチオン性コリン（例えば、ホスファチジルコリン）であるか、またはそれを含む。いくつかの特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、親油性担体を含む医薬組成物（例えば、遅延放出剤形）である。さらなる特定の実施形態では、親油性担体は、非限定的な例として、モノ−、ジ−またはトリグリセリド（例えば、グリセロールモノリノレイン酸塩）であるか、またはそれを含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、少なくとも１つの親水性担体、および少なくとも１つの脂質および／または親油性担体を含む。さらなる実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、少なくとも１つの親水性担体、少なくとも１つの脂質および／または親油性担体、および少なくとも１つの粘度増強剤または固化剤を含む。いくつかの実施形態では、固化剤は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００などの高分子量ポリエチレングリコール）である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ステロイド剤（例えば、テストステロンアルキルエステル）、水素化およびポリオキシル化ヒマシ油、およびポリエチレングリコールとともに含む。より具体的な実施形態では、水素化およびポリオキシル化ヒマシ油およびポリエチレングリコールからなる医薬組成物は、さらに脂質および／または親油性の担体を含む。いくつかの実施形態では、追加の脂質および／または親油性担体は、モノグリセリド、ジグリセリド、ビタミンＥ化合物、またはそれらの組み合わせである。
【０１６５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、表Ａ〜Ｑのいずれかの経口投与形態または遅延放出経口投与形態を含み、表Ａ〜Ｑでは、カプセルに製剤化された組成物のおおよその重量％が提供される。特定の実施形態では、カプセルＡ１〜Ｑ２のいずれかのステロイド化合物は、アルキルエステルテストステロン（例えば、ウンデカン酸テストステロン）を含む。特定の実施形態では、表中に提供される開示は、非限定的なグレードおよび／または利用される成分の供給源である。表Ａ〜Ｑで提供される開示は、記載されたグレードおよび／またはソースに限定されない。これらの表に開示される任意の特定のテストステロンエステルの代わりに任意のテストステロンエステルを使用することができることに留意されたい（例えば、テストステロンウンデカン酸の代わりにトリデカノエートテストステロンを使用することができ、または２つのテストステロンエステルを使用することができ、例えば、テストステロンウンデカン酸およびトリデカノエートテストステロンを使用することができる）。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【０１６６】
上記の組成物（またはどこでも）はまた、特定の固化剤のいずれも使用せずに調製することができ、本明細書に記載された方法で使用されることに留意されたい。
【０１６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載された任意の医薬組成物、例えば、表Ａ〜Ｑのいずれかの医薬組成物は、（ｉ）溶融混合物が得られるまで（例えば、５０〜７０℃）、すべての成分を組み合わせて加熱する工程と、（ｉｉ）ステロイド化合物の選択された用量（例えば、治療上有効な量または治療上有効な量の部分用量）を含む溶融混合物の量をカプセル化して経口投与形態を得る工程によって調製することができる。特定の実施形態では、溶融混合物は、ビーズを得るために噴霧凝固される。特定の実施形態では、溶融混合物は、コーティングされたコアを得るために、不活性コア（例えば、糖球）に噴霧される。特定の実施形態では、そのようなビーズ、コア、または類似の形態は、経口投与形態を提供するためにカプセル化されるか、または別の方法で製剤化される。いくつかの実施形態では、溶融混合物は、担体上にアドミックスされ、均一に分散され、または造粒され、錠剤の投薬形態に圧縮される。特定の実施形態では、圧縮に先立って、溶融混合物／担体組成物は、非限定的な例として、滑沢剤、滑沢剤、結合剤、またはそのようなものを含む１またはそれ以上の医薬助剤とさらに混合される。いくつかの実施形態では、担体は、非限定的な例によって、微結晶セルロース、デンプン、ラクトース、またはそのようなもののような、治療上不活性な担体である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば、表Ｋ〜Ｍに記載の組成物）は、任意に、遅延放出カプセルまたはシェルに充填されるか、または別の方法で遅延放出コートで被覆またはカプセル化される。
【０１６９】
担体
本明細書に提供される医薬組成物は、ステロイド化合物（例えば、テストステロンウンデカン酸テストステロンのような１種以上のテストステロンアルキルエステル（例えば、テストステロンエステル））と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む。特定の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、少なくとも１つの親水性担体（例えば、親水性界面活性剤または添加剤）、少なくとも１つの親油性担体（例えば、親油性界面活性剤または添加剤）、および／または少なくとも１つの粘性増強剤または固化剤を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体は、親水性担体である。さらなる特定の実施形態では、少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体は、親油性担体からなるか、またはさらに親油性担体を含む。さらなる実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、少なくとも１つの親水性担体、少なくとも１つの脂質性担体および／または親油性担体、ならびに少なくとも１つの粘度増強剤または固化剤を含む。
【０１７０】
特定の実施形態では、親水性担体は、非限定的な例として、親水性界面活性剤を含む。様々な実施形態では、親水性界面活性剤は、非限定的な例を挙げれば、以下を含む、いくつかの有利な特徴のうちの任意の１またはそれ以上を組成物に提供するために使用される。固体担体である担体の少なくとも１つの画分における活性成分の溶解性の増加；活性成分の溶解性の改善；脂質担体の分散性の改善および／または溶解性の改善；溶解時の活性成分の溶解性の改善；活性成分、特に親水性、疎水性、または親油性の活性成分の吸収性および／またはバイオアベイラビリティの改善；ならびに活性成分の物理的および化学的安定性の改善。様々な実施形態において、親水性界面活性剤は、単一の親水性界面活性剤または親水性界面活性剤の混合物を含む。親水性界面活性剤はまた、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤の両方を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、親油性担体は、非限定的な例として、１またはそれ以上の親油性界面活性剤、１またはそれ以上のモノ−、ジ−、またはトリグリセリド、またはそれらの混合物を含む、１またはそれ以上の親油性界面活性剤を含むか、またはさらに含む。様々な実施形態では、親油性界面活性剤は、親水性界面活性剤について上述した有利な特性のうちの任意の１またはそれ以上を提供し、および／または医薬組成物中に存在する他の（例えば、親水性の）界面活性剤の機能を増強する。
【０１７２】
用語「親水性」および「親油性」は相対的な用語である。親水性および／または親油性は、任意の適切な方法で決定される。一実施形態では、本明細書に記載された担体の相対的な親水性および親油性を特徴付けるために、経験的パラメータが使用される。例えば、一態様において、親水性および／または親油性の非イオン性両親媒性化合物は、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い担体または界面活性剤は、親油性が高く、油中での溶解度が高いのに対し、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、親水性が高く、水性媒体中での溶解度が高い。この尺度は、一般に、界面活性剤が極性部位（例えば、極性の非帯電性部位または帯電性部位）と親油性部位（例えば、脂肪族基）との両方からなるように両親媒性であるため、本明細書に記載された界面活性剤に適する。
【０１７３】
ＨＬＢ値を目安にすると、親水性界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０より大きい化合物、およびＨＬＢスケールが一般的に適用できない非イオン性、アニオン性、カチオン性、または双性イオン性の化合物と一般的に考えられる。同様に、親油性界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０未満の化合物である。
【０１７４】
界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、製薬用、化粧品用エマルジョンの処方を可能にするために一般的に使用される目安に過ぎないことを理解すべきである。いくつかのポリエトキシル化界面活性剤を含む多くの重要な界面活性剤について、ＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために選択された経験的方法に依存して、約８ＨＬＢ単位ものＨＬＢ値が異なることが報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７９（１），８７−８８（１９９０））。同様に、特定のポリプロピレン酸化物を含むブロックコポリマー（ポロキサマー、ＰＬＵＲＯＮＩＣ(登録商標)界面活性剤として市販されている、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）についても、ＨＬＢ値は、化合物の真の物理化学的性質の権威ある指標とは限らない。最後に、市販の界面活性剤製品は、一般に純粋な化合物ではなく、多くの場合、化合物の複雑な混合物であり、特定の化合物について報告されたＨＬＢ値は、化合物が主要な構成要素である市販製品の特性をより正確に示すかもしれない。同じ主な界面活性剤成分を有する異なる市販品は、異なるＨＬＢ値を有することがあり、典型的には、異なるＨＬＢ値を有することがある。さらに、単一の商業的界面活性剤製品であっても、一定量のロット間変動が予想される。したがって、これらの考慮事項を考慮に入れておくと、当技術分野の通常の熟練者は、ＨＬＢ値および所与の製品の同一性を利用して、本明細書に記載された医薬組成物での使用に適した親油性および／または親水性のための界面活性剤を決定することができる。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、有用な界面活性剤は、薬学的に許容され、医薬組成物中での使用に適した任意の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤には、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤が含まれる。本明細書で提供される（例えば、表中の）界面活性剤は、いくつかの一般的なクラスである。以下の表で与えられたＨＬＢ値は、一般に、対応する市販製品の製造業者によって報告されたＨＬＢ値を表す。１つ以上の市販品が記載されている場合、表中のＨＬＢ値は、いずれかの市販品について報告されている値、報告されている値の大まかな平均値、または本発明者らの判断で、より信頼性の高い値である。
【０１７６】
表に記載された界面活性剤は例示的なものであり、非限定的な例として提供される。例えば、精製された、蒸留された、または分画された界面活性剤、それらの精製された画分、または再エステル化された画分も、表には特に記載されていないが、本明細書に記載された界面活性剤の範囲内である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤は、ポリエトキシル化脂肪酸（すなわち、ＰＥＧ脂肪酸エステル）などのポリオキシル化脂肪酸を含む。表１に提供されるのは、ポリエトキシル化脂肪酸モノエステル界面活性剤の例示的かつ非限定的な例のリストである。
【表１９】
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【０１７８】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤は、非限定的な例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸ジエステルを含む。ＰＥＧ脂肪酸ジエステルの例示的かつ非限定的な例を表２に示す。
【表２０】
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【０１７９】
上述したように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、界面活性剤の混合物、例えば、２つまたはそれ以上の市販の界面活性剤の混合物を含む、界面活性剤の混合物を含む。いくつかのＰＥＧ脂肪酸エステルは、混合物またはモノ−およびジエステルとして市販される。界面活性剤混合物の例示的かつ非限定的な例を表３に示す。
【表２１】
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【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤は、非限定的な例として、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル（ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル）を含む。ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステルの例示的かつ非限定的な例を表４に示す。
【表２２】
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【０１８１】
特定の実施形態では、親油性または親水性の程度の異なる界面活性剤は、アルコールまたはポリアルコールと種々の天然および／または水素添加された油との反応によって調製される。いくつかの実施形態では、使用される油は、ヒマシ油または水添ヒマシ油、またはコーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、アプリコット核油、またはアーモンド油などの食用植物油である。特定の実施形態では、アルコールは、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリスリトールを含む。特定の実施形態では、そのような界面活性剤は、本明細書に記載される医薬組成物に利用される。本明細書に記載の医薬組成物中での使用に適したこのクラスの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表５に示す。
【表２３】
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【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物において利用される界面活性剤は、非限定的な例として、ポリグリセリル化脂肪酸を含む。好適なポリグリセリルエステルの例示的かつ非限定的な例を表６に示す。
【表２４】
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【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物中で利用される界面活性剤は、非限定的な例として、プロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルを含む。このクラスの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表７に示す。
【表２５】
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【０１８４】
上述したように、いくつかの実施形態では、界面活性剤の混合物もまた、本明細書に記載される医薬組成物において使用される。界面活性剤の混合物には、非限定的な例として、プロピレングリコール脂肪酸エステルとグリセロール脂肪酸エステルの混合物が適しており、市販される。このような界面活性剤の混合物の例示的かつ非限定的な例としては、非限定的な例として、表８に示すものが挙げられる。
【表２６】
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【０１８５】
特定の実施形態では、界面活性剤の重要なクラスは、モノおよびジグリセリドのクラスを含む。これらの界面活性剤は、一般に親油性である。これらの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表９に示す。
【表２７】
2021531348.tif 000035
2021531348.tif 000036
2021531348.tif 000037
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物に利用される界面活性剤は、ステロールおよびステロールの誘導体を含む。様々な実施形態において、これらの界面活性剤は、親水性または親油性である。このクラスの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１０に示す。
【表２８】
2021531348.tif 000038
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物において有用な界面活性剤は、種々のＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルを含む。一般に、これらの界面活性剤は親水性であるが、このクラスのいくつかの親油性界面活性剤を使用することができる。これらの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１１に示す。
【表２９】
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2021531348.tif 000040
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本明細書で利用される界面活性剤は、ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールのエーテルを含む。これらの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１２に示す。
【表３０】
2021531348.tif 000041
【０１８９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物に利用される界面活性剤は、糖のエステルを含む。そのような界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１３に示す。
【表３１】
2021531348.tif 000042
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物において利用される界面活性剤は、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えば、親水性ＰＥＧ−アルキルフェノール界面活性剤を含む。これらの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１４に示す。
【表３２】
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【０１９１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物中で利用される界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含む。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、高分子界面活性剤のユニークなクラスである。親水性ＰＯＥおよび親油性ＰＯＰ部位を十分に定義された比率および位置に有する界面活性剤のユニークな構造は、本発明での使用に適した多種多様な界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は、シンペロニックＰＥシリーズ（ＩＣＩ）；プルロニック（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦ）、エムカリックス、ルトロール（ＢＡＳＦ）、スプロニック、モノラン、プルラケア、およびプルロダックを含む様々な商品名で入手可能である。これらのポリマーの総称は、「ポロキサマー」（ＣＡＳ  ９００３−１１−６）である。これらのポリマーは、式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ；ここで、用語「ａ」および「ｂ」は、それぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンの単位数を表す。
【０１９２】
このクラスの好適な界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１５に示す。これらの化合物は広く入手可能であるので、商業的な供給源は表には記載されていない。化合物は、対応する「ａ」および「ｂ」の値とともに、一般名で記載される。
【表３３】
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【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物に利用される界面活性剤は、脂肪酸のソルビタンエステルを含む。そのような界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１６に示す。
【表３４】
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【０１９４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物に利用される界面活性剤は、低級アルコール（Ｃ２〜Ｃ４）および脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１８）のエステルを含む。これらの界面活性剤の例示的かつ非限定的な例を表１７に示す。
【表３５】
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【０１９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物中で利用される親水性界面活性剤は、イオン性界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、およびツビテリオン性界面活性剤）を含む。特定の特定の実施形態では、アニオン性界面活性剤は、脂肪酸塩および胆汁酸塩を含む。特定の特定の実施形態において、カチオン性界面活性剤は、カルニチンを含む。特定の特定の実施形態では、イオン性界面活性剤は、非限定的な例として、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシネートナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コレートナトリウム、タウロコレートナトリウム；ラウロイルカルニチン；パルミトイルカルニチン；およびミリストイルカルニチンを含む。そのような界面活性剤の例示的で非限定的な例を表１８に示す。単純化のために、例示的な対イオンは、表中のエントリに示される。様々な実施形態において、そのようなカウンターイオンは、任意の適当なカウンターイオンで任意に置換される。例えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されるが、他のカチオン対イオン、例えばアルカリ金属カチオンまたはアンモニウムが任意に使用される。特定の非イオン性界面活性剤とは異なり、これらのイオン性界面活性剤は、一般に、商業的な（プロプライエタリな）混合物ではなく、純粋な化合物として入手可能である。これらの化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａなどの様々な商業的供給者から容易に入手可能であるため、商業的供給源は、一般的に表には記載されていない。
【表３６】
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【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物中で利用される界面活性剤は、イオン化可能な界面活性剤を含む。特定の実施形態では、イオン化可能な界面活性剤は、それらの組合わせ（中性、非塩）形態で存在する場合、本発明の組成物中での使用に適した親油性界面活性剤である。そのような界面活性剤の特に例としては、遊離脂肪酸、特にＣ６−Ｃ２２脂肪酸、および胆汁酸が挙げられる。より具体的には、好適なユニオン化イオン化界面活性剤には、表１８に示す脂肪酸塩および胆汁酸塩のいずれかの遊離脂肪酸および胆汁酸の形態が含まれる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、油溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの誘導体もまた、本明細書に記載される医薬組成物において使用するための有用な界面活性剤である。そのような誘導体の例は、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００００（ＴＰＧＳ、イーストマンから入手可能）である。
【０１９８】
特定の実施形態において、周囲の室温で固化する（例えば、固体、半固体、ゲル、ゼリー、ペーストまたはそのようなものを形成する）界面活性剤または界面活性剤の混合物が、本明細書に記載の医薬組成物において利用される。特定の特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物において利用される界面活性剤または界面活性剤の混合物は、追加の薬剤（例えば、トリグリセリド、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）などの特定の親油性成分、粘度調整剤、安定化剤、固化剤、結合剤、増粘剤など）と組み合わせた場合、周囲室温で固化する（例えば、固体、半固体、ゲル、ゼリー、ペースト、またはそのようなものを形成する）。このような追加の薬剤は、本明細書に記載される医薬組成物において任意に利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親水性担体（例えば、親水性界面活性剤）、親油性担体、および／または粘度調節剤または固化剤を含む。
【０１９９】
いくつかの特定の実施形態において、非イオン性親水性界面活性剤は、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水添植物油；ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水添植物油およびステロールとの反応混合物；糖エステル、糖エーテル；スクログリセリド；ポリエトキシル化脂溶性ビタミンまたはその誘導体；およびそれらの混合物を含む。
【０２００】
特定の特定の実施形態において、非イオン性親水性界面活性剤は、非限定的な例として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセリル脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；およびポリオキシエチレン水添植物油から選択される。様々な実施形態において、グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの混合物である。
【０２０１】
いくつかの特定の実施形態において、非イオン性親水性界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水添植物油またはステロールの反応混合物の生成物である。これらの反応混合物は、他の反応生成物のしばしば複雑な混合物と共に、反応のトランスエステル化生成物から大部分が構成される。より具体的な実施形態では、ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカライドである。
【０２０２】
特定の特定の実施形態では、親水性界面活性剤は、イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含む。特定のイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩；胆汁酸およびその塩、類似体およびその誘導体；フシジン酸およびその誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；アシルラクチレート；モノ−、ジグリセリドのモノ−、ジアセチル化酒石酸エステル、サクシニル化モノグリセリド；モノ、ジグリセリドのクエン酸エステル；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；レシチンおよび水添レシチン；リソレシチンおよび水添リソレシチン；リゾリン脂質およびその誘導体；リン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩；脂肪酸の塩；ドクシン酸ナトリウム；カルニチン；およびそれらの混合物である。
【０２０３】
いくつかの特定の実施形態において、イオン性界面活性剤は、胆汁酸およびその塩、類似体およびその誘導体；レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩、脂肪酸の塩；ドクサン酸ナトリウム；アシル乳酸塩；モノ、ジグリセリドのモノ、ジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノグリセリド；モノジグリセリドのクエン酸エステル；カルニチン；およびそれらの混合物を含む。より具体的な実施形態では、イオン性界面活性剤は、非限定的な例として、レシチン、リソルシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、チェノデオキシコレート、グリコチェノデオキシコレート、グリコチェノデオキシコレート、タウロチェノデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、グリコウルソデオキシコレート、コリルサルコシン、Ｎ−メチルタウロコレート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノレイン酸塩、リノレイン酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラシル硫酸塩、ドクサテート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびそれらの塩および混合物を含む。より具体的な実施形態では、イオン性界面活性剤は、レシチン、リソルシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、タウロデオキシコレート。グリコデオキシコラート、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、ラウリン酸塩、オレイン酸塩、ラウリル硫酸塩、ドクサン酸塩、およびそれらの塩および混合物から選択され、最も好ましいイオン性界面活性剤はレシチン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸塩、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、タウロコレート、カプリル酸塩、カプリン酸塩、カプリン酸塩、オレイン酸塩、ラウリル硫酸塩、ドクサン酸塩、およびそれらの塩および混合物を含む。
【０２０４】
様々な実施形態において、親油性界面活性剤は、非限定的な例として、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；グリセリン脂肪酸エステル；アセチル化グリセリン脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド、モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；トランスエステル化植物油；ステロール類；ステロール誘導体；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水添植物油などが挙げられる。親水性界面活性剤と同様に、親油性界面活性剤は、任意に、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水添植物油、およびステロールの反応混合物の生成物である。特定の実施形態では、親油性界面活性剤は、脂肪酸；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水添植物油；およびポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水添植物油、およびステロールの反応混合物から選択される。特定の特定の実施形態において、親油性界面活性剤は、低級アルコール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン植物油；およびそれらの混合物から選択され、グリセロール脂肪酸エステルおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルが最も好ましい。グリセリン脂肪酸エステルの中でも、エステルは、例えば、モノもしくはジグリセリド、またはモノとジグリセリドの混合物であり、ここで、脂肪酸部位は、Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの特定の実施形態では、親油性界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸の反応混合物の生成物、グリセリド、植物油、水添植物油、およびステロールから選択される。より特定の実施形態では、ポリオールは、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、およびペンタエリスリトールである。
【０２０５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性成分または担体を含む。特定の実施形態では、親油性担体は、親油性界面活性剤、トリグリセリド、およびビタミンＥ化合物（例えば、ｄ，ｌ−α−トコフェロール）から選択される。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物において利用されるトリグリセリドは、適切な添加剤の添加の有無にかかわらず、周囲の室温で固化する（例えば、固体、半固体、ゲル、ゼリー、ペーストなどを形成する）もの、または特定の界面活性剤および／または活性成分と組み合わせて室温で固化するものである。本明細書に記載の医薬組成物における使用に適したトリグリセリドの例示的かつ非限定的な例を表１９に示す。一般に、これらのトリグリセリドは、商業的な供給源から容易に入手可能である。いくつかのトリグリセリドについては、代表的な市販品および／または市販の供給者が記載される。
【表３７】
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【０２０６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物において利用されるトリグリセリドは、分画されたトリグリセリド、修飾されたトリグリセリド、合成トリグリセリド、およびトリグリセリドの混合物を含むが、これらのトリグリセリドもまた、本発明の範囲内である。特定の実施形態では、トリグリセリドは、非限定的な例として、植物油、魚油、動物性脂肪、水添植物油、部分的に水添された植物油、中鎖および長鎖トリグリセリド、および構造化トリグリセリドを含む。いくつかの市販の界面活性剤組成物は、典型的には、例えばトランスエステル化反応におけるトリグリセリド出発物質の不完全な反応の結果として、少量から中程度の量のトリグリセリドを含むことが理解されるべきである。このような市販の界面活性剤組成物は、名目上「界面活性剤」と呼ばれるが、本発明の組成物にトリグリセリド成分の全部または一部を提供するのに適していても良い。トリグリセリドを含む市販の界面活性剤組成物の例としては、界面活性剤ファミリーのゲルシレス（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、メイジン（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、およびイムビトール（Ｈｕｌｓ）の一部のメンバーが挙げられる。これらの組成物の具体例としては、以下：ゲルキュア４４／１４（飽和ポリグリコール化グリセリド）；ゲルキュア５０／１３（飽和ポリグリコール化グリセリド）；ゲルキュア５３／１０（飽和ポリグリコール化グリセリド）；ゲルキュア３３／０１（Ｃ８〜Ｃ１８飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド）などが挙げられる。ゲルキュール３９／０１（半合成グリセリド）；他のゲルキュール、例えば、３７／０６、４３／０１、３５／１０、３７／０２、４６／０７、４８／０９、５０／０２、６２／０５等；マイシン３５−Ｉ（リノール酸グリセリド）；イムビトール７４２（カピリック／カプリン酸グリセリド）等が挙げられる。
【０２０７】
その他のエージェント
本明細書に記載される医薬組成物は、任意に、１またはそれ以上の追加の薬剤または添加剤を含む。特定の実施形態では、適切な添加剤は、経口投与形態として本明細書に記載された医薬組成物の製剤化を容易にするものを含み、例えば、コーティング剤およびカプセル成分を含む。さらなる添加剤は、非限定的な例として、可溶化剤、酵素阻害剤、消泡剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、希釈剤、崩壊剤、香料、防腐剤、甘味料、増粘剤、またはそのようなものを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、任意に、１またはそれ以上の可溶化剤、すなわち、固体担体中の医薬活性成分または他の組成物成分の溶解度を増加させるための添加剤を含む。本発明の組成物において使用するための適切な可溶化剤としては、アルコール類、ポリオール類、ポリエチレングリコールのエーテル類、アミド類、エステル類などが挙げられる。アルコールおよびポリオールとしては、非限定的な例として、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体などが挙げられる。ポリエチレングリコールのエーテルには、非限定的な例として、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ、商品名Ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌの下でＢＡＳＦから市販される）およびメトキシＰＥＧ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）のような、約２００〜約６００００の平均分子量を有するものが含まれる。アミド類としては、非限定的な例として、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。エステル類としては、非限定的な例として、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などが挙げられる。他の可溶化剤としては、非限定的な例として、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ  ＤＭＩ（ＩＣＩ））、Ｎ−メチルピロリドン（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（ＩＳＰ））、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌの下で入手可能）、および水が挙げられる。可溶化剤の混合物もまた、本開示の範囲内である。示される場合を除き、これらの化合物は、標準的な商業的供給源から容易に入手可能である。特定の実施形態では、可溶化剤は、非限定的な例として、トリアセチン、トリエチルクエン酸塩、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスキュトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドを含む。特定の特定の実施形態において、可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールを含む。本明細書に記載の医薬組成物に含まれる可溶化剤の量は、任意の適当な量である。
【０２０９】
付着防止剤（付着防止剤、滑沢剤、流動促進剤、滑沢剤）としては、非限定的な例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（カルボシル、エアロシル）、微粉化シリカ（サイロイド  Ｎｏ．ＦＰ２４４、グレース  Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水添植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ−４０００、ラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられる。酸化防止剤としては、非限定的な例として、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ガロン酸、胆汁酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、トコフェロールなどが挙げられる。バインダー（接着剤）、すなわち粒子−粒子結合を介して粉末材料に凝集特性を付与する薬剤は、非限定的な例として、マトリックスバインダー（乾燥デンプン、乾燥糖）、フィルムバインダー（ＰＶＰ、デンプンペースト、セルローズ、ベントナイト、ショ糖）、および化学バインダー（高分子セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ＨＰＣおよびＨＰＭＣなど；シュガーシロップ；コーンシロップ；アカシア、トラガカンス、グアー、アルギン酸塩などの水溶性多糖類；ゼラチン；ゼラチン加水分解物；寒天；スクロース；デキストロース；およびＰＶＰＰ、ＰＥＧ、ビニルピロリドン共重合体、プレゼラチン化デンプン、ソルビトール、およびグルコースなどの非セルロース系結合剤）が挙げられる。緩衝剤は、酸および塩基を含み、ここで、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸ハイドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの製薬学的に許容される酸であり、塩基は、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、アルミニウムケイ酸塩、合成アルミニウムケイ酸塩、合成ハイドロタルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミンまたはその塩のいずれかの薬学的に許容されるカチオンと、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸との塩、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸��トルエンスルホン酸、および尿酸などの薬剤学的に許容される塩基である。キレート剤としては、非限定的な例として、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＡ塩が挙げられる。着色剤または不透明剤としては、非限定的な例として、二酸化チタン、食物染料、湖沼、天然植物性着色剤、酸化鉄、ケイ酸塩、硫酸塩、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどが挙げられる。希釈剤または充填剤としては、非限定的な例として、乳糖、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥乳糖、加水分解澱粉、直接圧縮可能な澱粉、微結晶セルロース、セルロース、ソルビトール、ショ糖、ショ糖系材料、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、およびブドウ糖などが挙げられる。崩壊剤およびスーパー崩壊剤としては、非限定的な例として、クロスカメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、クレー、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースなどが挙げられる。香料または減感作剤としては、非限定的な例として、スプレードライ香料、エッセンシャルオイル、エチルバニリンなどが挙げられる。可塑剤としては、非限定的な例として、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトール、セカン酸ジブチルなどが挙げられる。防腐剤としては、非限定的な例として、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸およびその塩、パラベン、フェノール類、ベンジルアルコールおよび第四級アンモニウム化合物が挙げられる。溶媒としては、非限定的な例として、アルコール類、ケトン類、エステル類、塩素化炭化水素類および水が挙げられる。甘味料としては、非限定的な例として、マルトース、ショ糖、グルコース、ソルビトール、グリセリン、デキストリン等の天然甘味料、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン塩等の人工甘味料等が挙げられる。増粘剤（粘度調整剤、増粘剤）としては、非限定的な例として、糖類、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリマー、高分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００）、アルギン酸塩などが挙げられる。添加物はまた、非限定的な例として、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質）；炭水化物（例えば、アルギン酸塩、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）；ガム（例えば、キサンタンガム、アラビアガム）；スペルマセチ；天然または合成のワックス；カルヌアバワックス；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；脂肪アルコール；糖類；糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、デキストロース）または澱粉に基づくものなどのシェラック；多糖類に基づくシェラック（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体）；セ��ロースに基づくシェラック（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸トリメリテートセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、リン酸二カルシウム、ヒドロキシアピタイト、リン酸三カルシウム、タルク、チタニアなどの無機物；マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどのポリオール；ポリエチレングリコールエステル；およびアルギン酸塩、ポリラクチドコグリコリド、ゼラチン、架橋ゼラチン、寒天アガーなどのポリマーが挙げられる。
【０２１０】
所与の添加剤は、当該分野の異なる当業者によって異なる分類をされることが多く、またはいくつかの異なる機能のいずれかに一般的に使用されるので、一般的な使用法において上記の添加剤の間にはかなりの重複があることを理解すべきである。したがって、上記に列挙した添加剤は、本発明の組成物に含有され得る添加剤の種類の単なる例示的なものであり、これを限定するものではないととらえるべきである。このような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特定の特性に応じて容易に決定することができる。
【０２１１】
組成物および単位剤形は、当業者に知られているか、または本明細書の教示を考慮して開発された任意の適切な方法によって調製することができる。
【０２１２】
一つの特定の側面において、担体およびＡＰＩは、それらが流動性を有する温度（例えば、１０℃以上、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上、３５℃以上、または４０℃以上）にもたらされるか、またはそれらの温度に維持される。ある側面において、担体とＡＰＩの混合物は、所定の温度（例えば、１０℃以上、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上、３５℃以上、または４０℃以上）での明確な溶液である。ある側面において、担体と原薬の混合物は、所定の温度（例えば、１０℃未満、２０℃未満、２５℃未満、３０℃未満、３５℃未満、または４０℃未満）では、濁ったまたは霞んだ溶液である。
【０２１３】
一実施例では、組成物は、ＡＰＩを除く全成分を清潔なステンレス鋼容器に計量し、周囲温度または高温、例えば約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約４５℃、または約５０℃〜約７０℃の温度で、攪拌機を用いて一緒に混合することにより調製される。ＡＰＩが溶解するまで、他の成分の混合物にＡＰＩを添加して撹拌する。この「液体充填材料」の所定量をカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）に投薬単位当たりの必要なＡＰＩ用量を得るために投薬する。カプセルは室温で冷却され、（必要に応じて）バンディングされ、ＨＤＰＥボトルに包装され、適切な蓋でしっかりと閉じられる。様々なカプセルサイズ（例えば、ハードゲルまたはソフトゲル）が当業者に利用可能であり、単位投与量当たりｍｇのＡＰＩのローディング量のバリエーションを可能にすることに留意されたい。典型的には、経口投与用のソフトゲルカプセルは、１．５ｍＬ未満、１．３ｍＬ未満、または１．２５ｍＬの充填量を有し、これらの範囲内で多数の増分充填量を有する。同様に、ハードゲルカプセルの充填量は通常、１．２５ｍＬ、１．１０ｍＬ、または１ｍＬ未満である。一部のハードゲルカプセルの性質上、全充填量が使用できない場合がある。カプセルを充填できる温度には実際的な限界があり、例えば４０℃以上の温度は、一般的に業界で採用されているソフトゲルカプセルを溶かしたり、変形させたり、破損させたりする。ハードゲルカプセルは、一般的に温度に対する感受性が低く、より高い温度、例えば４０℃を超える温度で充填することができる。
【０２１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の医薬組成物、例えば、Ａは、（ｉ）溶融混合物が得られるまで（例えば、５０〜７０℃）、すべての成分を組み合わせて加熱する工程と、（ｉｉ）選択された用量（例えば、治療上有効な量または治療上有効な量の部分用量）のＡＰＩを含む溶融混合物の量をカプセル化して経口投与形態を得る工程によって調製することができる。特定の実施形態では、溶融混合物は、ビーズを得るために噴霧凝固される。特定の実施形態では、溶融混合物は、コーティングされたコアを得るために、不活性コア（例えば、糖球）に噴霧される。特定の実施形態では、そのようなビーズ、コア、または類似の形態は、経口投与形態を提供するためにカプセル化されるか、または別の方法で製剤化される。いくつかの実施形態では、溶融混合物は、担体上にアドミックスされ、均一に分散され、または造粒され、錠剤の投薬形態に圧縮される。特定の実施形態では、圧縮に先立って、溶融混合物／担体組成物は、非限定的な例として、滑沢剤、滑沢剤、結合剤、またはそのようなものを含む１またはそれ以上の医薬助剤とさらに混合される。いくつかの実施形態では、担体は、非限定的な例によって、微結晶セルロース、デンプン、ラクトース、またはそのようなもののような、治療上不活性な担体である。
【０２１５】
様々な実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与形態として製剤化される。経口剤形は、非限定的な例を挙げれば、凝集、空気懸濁液の冷却、空気懸濁液の乾燥、ボールイング、凝固、コミネーション、圧縮、ペレット化、クライオペレット化、カプセル化、押出、造粒、均質化、包接錯化、凍結乾燥、ナノカプセル化、溶融、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波化、球形化、スプレーチリング、スプレー凝固、スプレー乾燥などの１またはそれ以上の工程を含む任意の好適なプロセスによって調製される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与形態を形成するための基質と一緒に製剤化される。様々な実施形態において、経口投与形態として本明細書に記載される医薬組成物を形成するのに有用な基質は、非限定的な例を挙げれば、粉末または多粒子（例えば１またはそれ以上の顆粒、１またはそれ以上のペレット、１またはそれ以上のビーズ、１またはそれ以上の球体、１またはそれ以上のビーズレット、１またはそれ以上のマイクロカプセル、１またはそれ以上のミリ球体、１またはそれ以上のミニカプセル、１またはそれ以上のマイクロカプセル、１またはそれ以上のナノカプセル、１またはそれ以上のナノスフィア、１またはそれ以上のマイクロスフィア、１またはそれ以上のミニタブレット、１またはそれ以上の錠剤、１またはそれ以上のカプセル、またはそれらの１またはそれ以上組み合わせ）が挙げられる。特定の実施形態では、粉末は、活性成分または添加物の分子集合体、または複数の成分の複合集合体、または活性成分および／または添加物の集合体の物理的混合物を細かく分割した（粉砕した、ミクロン化した、ナノ化した、沈殿した）形態を構成する。
【０２１７】
例示的な製剤の実施形態
本項で提供されるのは、本明細書に記載される方法で使用するための製剤である。任意のテストステロンエステルが、指定された原薬（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロンウンデカン酸エステルとテストステロントリデカン酸エステルの組み合わせ）の代わりに使用され得ることに留意されたい。
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０２１８】
以下に示すのは、本明細書に記載されているような経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例では、賦形剤の量は１００％まで加算され（原薬を含まない）、原薬の重量パーセントは、医薬組成物中の最終的な重量パーセントである。
【表５３】
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【０２１９】
特定の組成物におけるこれらの組成物中のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、これらの組成物中で適宜使用され得ることを理解する。特定の組成物中の賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデック−９−エン酸である。特定の組成物中の賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、またはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルとの組み合わせであり、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨであり；ここで、ｎは３から９００までの整数であり；オクタデカン酸であり；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］エステル、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２，２］オクタン、および（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンまたはそれらの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤３は、ポリオキシル化水添植物油である。特定の組成物中の賦形剤４は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの剤形を作るのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填することができる。
【０２２０】
組成物の実施例
以下に示すのは、本明細書に記載されているような経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例では、賦形剤の量は１００％まで加算され（原薬を含まない）、原薬の重量パーセントは、医薬組成物中の最終的な重量パーセントである。
【表５４】
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【０２２１】
特定の組成物におけるこれらの組成物中のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、これらの組成物中で適宜使用され得ることを理解する。特定の組成物中の賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデック−９−エン酸である。特定の組成物中の賦形剤２は、オクタデカン酸とヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、またはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、オクタデカン酸またはそれらの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤３は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、（２Ｓ．５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］エステル、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタン、および（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンである。特定の組成物中の賦形剤４は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨであり、ここでｎは３から９００までの整数である（例えば、２００００から１２０００の範囲の平均分子量を有するＰＥＧ）。これらの組成物は、これらの剤形を作るのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填することができる。これらの組成物は、親水性添加剤を含んでも良い。
【０２２２】
以下に示すのは、本明細書に記載されているような経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例では、賦形剤の量は１００％まで加算され（原薬を含まない）、原薬の重量パーセントは、医薬組成物中の最終的な重量パーセントである。
【表５５】
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【０２２３】
特定の組成物におけるこれらの組成物中のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、これらの組成物中で適宜使用され得ることを理解する。特定の組成物中の賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデック−９−エン酸である。特定の組成物中の賦形剤２は、オクタデカン酸とヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、またはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、オクタデカン酸またはそれらの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤３は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨであり、ここでｎは３から９００までの整数である（例えば、２００００から１２０００の範囲の平均分子量を有するＰＥＧ）。特定の組成物中の賦形剤４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、（２Ｓ．５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］エステル、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタン、および（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンである。これらの組成物は、これらの剤形を作るのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填することができる。
【０２２４】
組成物の実施例
以下に示すのは、本明細書に記載されているような経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例では、賦形剤の量は１００％まで加算され（原薬を含まない）、原薬の重量パーセントは、医薬組成物中の最終的な重量パーセントである。
【表５６】
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【０２２５】
特定の組成物におけるこれらの組成物中のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、これらの組成物中で適宜使用され得ることを理解する。特定の組成物中の賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデック−９−エン酸である。特定の組成物中の賦形剤２は、オクタデカン酸とヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、またはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤３は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨであり、ここでｎは３から９００までの整数である（例えば、２００００から１２０００の範囲の平均分子量を有するＰＥＧ）。特定の組成物中の賦形剤４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、（２Ｓ．５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］エステル、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタン、および（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンである。これらの組成物は、これらの剤形を作るのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填することができる。
【０２２６】
組成物の実施例
以下に示すのは、本明細書に記載されているような経口投与に適した様々な組成物である。これらの例では、賦形剤の量は１００％まで加算され（原薬を含まない）、原薬の重量パーセントは、医薬組成物中の最終的な重量パーセントである。
【表５７】
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【０２２７】
特定の組成物におけるこれらの組成物中のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、これらの組成物中で適宜使用され得ることを理解する。特定の組成物中の賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデック−９−エン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤２は、オクタデカン酸とヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、またはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせである。特定の組成物中の賦形剤３は、ポリオキシル化水添ヒマシ油（クレモフォアＲ４０）である。特定の組成物中の賦形剤４は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの剤形を作るのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填することができる。
【０２２８】
アンドロゲン受容体アゴニスト、テストステロンおよびテストステロンエステルの様々な製剤が、本明細書に記載された方法において使用され得ることが理解される。そのような例示的な製剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１７０３５４６６３号；２０１８００２８５４２号；２０１８０１２５７８７号；２０１８０１４７２１５号；２０１８００２１３４９号；２０１７００６５６１４号；２０１５０３２８２３３号；２０１７０１３６０３３号；２０１４００１１７８０号；２０１７００５６４１５号；２０１７００２０８９３号；２０１７０２４６１８７号；２０１８０１１０７８６号；および２０１７０１０６００２号に見出すことができ、これらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。
【０２２９】
このような製剤の例としては、以下のようなものが挙げられる：
配合ＡＡＡの成分ｍｇ／カプセル（％ｗ／ｗ）．ウンデカン酸テストステロン１５８．３ｍｇ（１９．８％）；オレイン酸４１３．１ｍｇ（５１．６％）；クレモフォアＲＨ４０  １２８．４ｍｇ（１６．１％）；ボラージ種子油８０．０ｍｇ（１０％）；ペパーミント油２０．０ｍｇ（２．５％）；ＢＨＴ０．２ｍｇ（０．０３％）；合計８００ｍｇ（１００％）。
【０２３０】
配合ＡＡＢの成分ｍｇ／カプセル（％ｗ／ｗ）．ウンデカン酸テストステロン１５８．３ｍｇ（１９．８％）、オレイン酸４１２．５ｍｇ（５１．６％）、クレモフォＲＨ４０  １２８．４ｍｇ（１６．０％）、ペパーミントオイル２０．０ｍｇ（２．５％）、ボラージ種子油８０．０ｍｇ（１０％）、ＢＨＴ０．２ｍｇ（０．０３％）、パルミチン酸アスコルビル０．８ｍｇ（０．１％）、合計８００ｍｇ（１００％）。
【０２３１】
したがって、製剤は以下のように構成することができる。ａ）可溶化テストステロンウンデカン酸塩の１５〜２５重量％；（ｂ）少なくとも１つの親水性界面活性剤の１２〜１８重量％；（ｃ）少なくとも１つの親油性界面活性剤の５０〜６５重量％；および（ｄ）ボラージ油およびペパーミント油の混合物の１０〜１５重量％。
【０２３２】
したがって、製剤は以下のように構成され得る。ａ）可溶化テストステロンウンデカン酸塩の１８〜２２重量％；（ｂ）少なくとも１つの親水性界面活性剤の１５〜１７重量％；（ｃ）少なくとも１つの親油性界面活性剤の５０〜５５重量％；および（ｄ）ボラージ油およびペパーミント油の混合物の１０〜１５重量％。
【０２３３】
したがって、本発明の製剤は、以下のように構成される：ａ）植物ステロールまたは植物ステロールエステル；ｂ）非ステロール可溶化剤；およびｃ）少なくとも１つの親油性で水に溶けにくい治療剤（例えば、テストステロンウンデカノエートまたはテストステロントリデカナートのようなテストステロンエステル）を組成物中に含有し、ここで、組成物は、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカナートテストステロンのようなテストステロンエステル）、組成物中で、組成物は、ａ）植物ステロールまたは植物ステロールエステルおよびｂ）非ステロール可溶化剤の非存在下での同じ治療剤の溶解度と比較して、少なくとも１つの治療剤の溶解度を高めるのに有効である。型の例示的な製剤を次の２つの表に示す。
【表５８】
2021531348.tif 000075
【０２３４】
本明細書に記載のいくつかの製剤は、水溶性（親水性）界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および水不溶性（疎水性）界面活性剤を含む。界面活性剤は、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸エステルまたはテストステロントリデカン酸エステル）を有する製剤の所望の特性を与える任意の比率であり得る。本明細書に記載された製剤の特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、約１：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、２：１：１、２：２：１、２：３：１、２：４：１、２：５：１、３：１：１、３：２：１、３：３：１、３：４：１、３：５：１、４：１：１、４：２：１、４：３：１、４：４：１、４：５：１、５：１：１、５：２：１、５：３：１、５：４：１、または５：５：１である。本明細書に記載された製剤の特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、約１：１：２、１：２：２、１：３：２、１：４：２、１：５：２、２：１：２、２：２：２、２：３：２、２：４：２、２：５：２、３：１：２、３：２：２、３：３：２、３：４：２、３：５：２、４：１：２、４：２：２、４：３：２、４：４：２、４：５：２、５：１：２、５：２：２、５：３：２、５：４：２、５：４：２または５：５：２である。本明細書に記載された製剤の特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、約１：１：３、１：２：３、１：３：３、１：４：３、１：５：３、２：１：３、２：２：３、２：３：３、２：４：３、２：５：３、３：１：３、３：２：３、３：３：３、３：４：３、３：５：３、４：１：３、４：２：３、４：３：４、４：４：３、４：５：３、５：１：３、５：２：３、５：３：３、５：４：３、または５：５：３である。本明細書に記載された製剤の特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、約１：１：４、１：２：４、１：３：４、１：４：４、１：５：４、２：１：４、２：２：４、２：３：４、２：４：４、２：５：４、３：１：４、３：２：４、３：３：４、３：４：４、３：５：４、４：１：４、４：２：４、４：３：４、４：４：４、４：５：４、５：１：４、５：２：４、５：３：４、５：４：４、または５：５：４である。本明細書に記載された製剤の特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、約１：１：５、１：２：５、１：３：５、１：４：５、１：５：５、２：１：５、２：２：５、２：３：５、２：４：５、２：５：５、３：１：５、３：２：５、３：３：５、３：４：５、３：５：５、４：１：５、４：２：５、４：３：５、４：４：５、４：５：５、５：１：５、５：２：５、５：３：５、５：４：５、または５：５：５のいずれかである。特定の実施形態では、水溶性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および水不溶性界面活性剤の重量比は、１：３：５である。
【０２３５】
これらのタイプの製剤の例は、例えば、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカン酸塩またはテストステロントリデカン酸塩）の５％〜３０％、好ましくは５％〜１５％のローディング（ｗ／ｗ％）を有し、ウンデカン酸テストステロンまたはトリデカン酸テストステロン）、および製剤ＸＡ（カプリオール９０／ＴＷＥＥＥＮ８０／ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ  Ｐ（２：５：５））；製剤ＸＢ（プロピレングリコール／ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ／カプリオール９０（１：３．５）；製剤ＸＣ（ヒマワリ種子油／ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ／ＳＰＡＮ（登録商標）８０（３／４／３重量％）；製剤ＸＤ（コーン油／ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ／ＳＰＡＮ（登録商標）８０（３／４／３重量％））；および製剤Ｅ（ヒマワリ種子油／ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ／マイシン（１：１：１）が開示される。関連する製剤は以下（トリデカン酸テストステロンを含む他のテストステロンエステルを訴求することができる）に開示される。さらに、下記のテストステロンウンデカノエートを含まない製剤は、テストステロンウンデカノエート、テストステロントリデカノエートまたは他のテストステロンエステルを含むように適合させることができる。
【表５９】
2021531348.tif 000076
【０２３６】
ここに記載の方法で使用することができる別の組成物は、市販されているか、または市販されていたアンドリオールまたはアンドリオールテストキャップを含む。
【０２３７】
（ａ）ウンデカン酸テストステロン、（ｂ）コレステロール、および（ｃ）少なくとも１つのリン脂質であって、（ａ）および（ｂ）は、１．０．０．０５〜１０：０．３０の範囲の重量比（ａ）：（ｂ）で存在し、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、１．０：１．０および１．０：２．５の範囲の重量比（ａ）：（（ｂ）＋（ｃ））で存在する。
【０２３８】
一つの側面において、リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジミルシチルホスファチジルグリセロールナトリウム、１，２−ジミリストイル−ホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、リン酸ジパルミトイル、１，２−ジステアロイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホラック−グリセロール。１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ホスファチジルセリンおよびスフィンゴミエリン、またはそれらの組み合わせから選択される。一側面において、リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリンである。
【０２３９】
経口医薬組成物であって、少なくとも５の対数Ｐを有するテストステロン誘導体を含み、前記テストステロン誘導体がウンデカン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、オレイン酸テストステロン、またはパルミチン酸テストステロンから選択され、該テストステロン誘導体が組成物の総重量１００％に基づいて０．５％〜２０％の量で存在する、前記テストステロン誘導体と、ビヒクルであって、前記ビヒクルは、（ａ）哺乳動物のリンパ系吸収を達成するのに十分な量の少なくとも５００ｍｇの脂肪成分を含み、前記脂肪成分は、長鎖脂肪酸のモノグリセリド、長鎖脂肪酸のトリグリセリド、または長鎖脂肪酸のモノおよびトリグリセリドを含み、前記モノグリセリド中の長鎖脂肪酸が１４〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸鎖から選択され、前記トリグリセリド中の長鎖脂肪酸が１４から２２個の炭素原子を有する脂肪酸鎖から選択される、（ｂ）親水性界面活性剤と、前記親水性界面活性剤は、水添ヒマシ油エトキシレート、ポリソルベート、または親水−親油バランス（ＨＬＢ）値が１０以上の他の親水性界面活性剤、およびそれらの任意の組み合わせから選択され、前記重量比（ａ）：（ｂ）は、１０：１〜１：１である、前記ビヒクルと、を含む経口医薬組成物である。
【０２４０】
本開示は、主に経口テストステロン／テストステロンエステル処理の文脈で記載されるが、当技術分野で使用される他の投与経路が、本開示に記載された方法に適合され得ることも理解される。
【０２４１】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態のより明確な理解を促進するために提供されるものであり、これを限定することを意味するものではない。
【０２４２】
［実施例１］
実施例１：臨床試験
経口テストステロン療法は、１３週間の有効性評価群と５２週間の安全性評価群を含む多施設、第３相無作為化、非盲検、能動的対照、並行群間比較試験で評価された。安全性のみを評価するために、Ｔゲルを投与した有効群が含まれた。
【０２４３】
材料と方法
学習センターと倫理
米国の４０施設が２０１４年２月〜２０１５年４月までに被験者を登録した。各施設は、研究開始前のプロトコールについて、施設審査委員会の承認を受けた。
【０２４４】
研究人口
原発性性低性腺機能低下症（先天性または後天性）または低性腺刺激性低性腺機能低下症（先天性または後天性）の診断が文書化されており、ほぼ同時期に２日間の０６００〜１０００の間に２回連続して採血した朝の血清Ｔ＜３００ｎｇ／ｄＬに基づく１８〜８０歳の男性が参加資格を有した。被験者は、Ｔ療法を受けていないか、Ｔ療法の適切なウォッシュアウトを完了した（例えば、より長い待機期間を必要とするＴＵ注射を除く筋肉内アンドロゲン注射後１２週間、局所アンドロゲンまたは頬側アンドロゲン注射後４週間、経口アンドロゲン注射後３週間）。除外基準には、触知可能な結節を伴う前立腺直腸指診異常、または国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）＞１９点、体格指数３８ｋｇ以上／ｍ２、臨床的に有意な検査値（ベースラインのヘモグロビン＜１１．５または＞１６．５ｇ／ｄＬ、ヘマトクリット＜３５％または＞５４％、血清トランスアミナーゼ＞２．５倍正常上限、血清ビリルビン＞２．０ｍｇ／ｄＬ、クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄＬ、前立腺特異抗原［ＰＳＡ］＞２ｎｇ／ｍＬ、プロラクチン＞１７．７ｎｇ／ｍＬ）；痙攣または痙攣の既往歴；消化管の運動性、ｐＨ、または吸収を妨げる可能性のある外科的処置；５年以内の脳卒中または心筋梗塞；現在の前立腺がんまたは乳がんの疑いがある場合；重度の未治療の閉塞性睡眠時無呼吸；長ＱＴ症候群または一親等親族の原因不明の突然死；ＴＵの吸収、分布、代謝、排泄に影響を与える可能性のある薬剤の同時使用、またはＴ剤治療の危険性のある対象者；および過去３ヶ月以内の降圧剤、脂質低下剤、または血糖降下剤の投与量の変更が含まれた。
【０２４５】
スタディデザインと手順
被験者は、経口テストステロンウンデカン酸塩またはＴゲルに２：１の比率で無作為に割り付けられた。経口テストステロンウンデカン酸塩の被験者は、１日２回（１日総投与量：４５０ｍｇＴＵ）を１２時間ごとに服用する２２５ｍｇＴＵ（「ウンデカン酸テストステロン」）の用量から開始された。最適なリンパ系吸収のために経口テストステロンウンデカン酸テストステロンを食事で投与する必要がある［１５，１６］。したがって、被験者は、標準的な食事の後に経口テストステロンウンデカン酸ウンデカン酸塩を投与するように指示された（約２０％〜３５％の脂肪含有量と８００〜１４００カロリーで構成される食事として定義される）。ウンデカン酸テストステロン経口投与量は、それぞれ第３週目と第７週目に得られた２４時間集中ＰＫ血液サンプリングの結果に基づいて、必要に応じて、第４週目と第８週目に滴定した。経口テストステロンウンデカン酸塩の被験者は、各集中的なＰＫ血液サンプリング期間中に一晩クリニックに滞在した。投与量の滴定は、２４時間の血清Ｔ平均濃度（Ｃａｖｇ０−２４ｈ）および最大観察血清濃度（Ｃｍａｘ）に基づき、７５ｍｇの用量調整により滴定した。試験中に許容されたテストステロンウンデカン酸塩経口投与量は、１５０ｍｇＢＩＤ、２２５ｍｇＢＩＤ、および３００ｍｇＢＩＤであった。１３週目の２４時間集中ＰＫサンプリング泊まり込みで収集したデータを有効性解析に使用した；この訪問では用量の調整は行わなかった。２６週目、３９週目、５２週目に追加の外来通院が行われ、その際、朝の投与３〜６時間後に単回採血が行われた。これらの訪問では投与量の調整は行われなかった。
【０２４６】
Ｔゲル（ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）１．６２％、ＡｂｂＶｉｅ、シカゴ、イリノイ州、米国）は、ポンプの完全な作動あたり２０．２５ｍｇＴを送達する非エアゾールの定量ポンプで供給された。Ｔゲルは製品ラベルに従って投与された。Ｔゲルを投与された被験者は、２週目と４週目には滴定を決定するための単回の採血、３週目と５週目には必要に応じて投与量を変更するための外来受診を完了した。また、７週目には安全性評価のための外来受診、１３、２６、３９、５２週目には朝の投与後３〜６時間後に単回採血を行った。これらの訪問では投与量の調整は行われなかった。Ｔゲルの被験者には、夜間の診療所滞在は必要なかった。
【０２４７】
評価
安全性評価項目は、有害事象（ＡＥｓ）、身体検査所見、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧｓ）、臨床検査値とした。有害事象の分類は、規制活動医学用語辞典（第１６．１版）を用いて行った。安全性評価項目は記述統計を用いてまとめた。臨床検査パラメータは、ベースラインから試験終了までの変化（ＥＯＳ）を比較する２標本のｔ検定を用いて評価し、ｐ値＜０．０５を統計的に有意とした。
【０２４８】
ホルモンの評価と統計解析
Ｔ、ＴＵ、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヒドロテストステロンウンデカン酸塩（ＤＨＴＵ）、およびエストラジオール（Ｅ２）の血清レベルを、テストステロンウンデカン酸塩を経口投与した被験者において評価した。薬物動態パラメータは、Ｔ  ＣｍａｘとＴ  Ｃａｖｇ０−２４ｈについて計算した。性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）を全被験者のデータで評価した。スクリーニング時の血清Ｔ濃度は、化学発光イムノアッセイキットを用いて測定した。薬物動態評価のためのホルモンアッセイは、バージニア州リッチモンドのＰＰＤ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで分析した。血清サンプルは、有効な液体-クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して、Ｔ、ＤＨＴ、ＴＵ、ＤＨＴＵ、およびＥ２について分析した。
【０２４９】
被験者
人口統計学的特徴は、経口テストステロンウンデカン酸処理群とＴゲル群の被験者で同様であった（表１）。本試験は、ウンデカン酸テストステロン経口投与群とＴゲル投与群のそれぞれ６１．９％と６７．６％の被験者によって終了した。安全性に関連しない早期中止の理由としては、追跡調査に失敗した（６．７％及び１１．４％）、監禁やスケジュールの不一致による同意の撤回（６．７％及び２．９％）、監禁やスケジュール以外の理由による同意の撤回（４．８％及び１．９％）、Ｃｍａｘまたはカバノエートに達した（４．８％及び１．９％）、ＣｍａｘまたはＣａｖｇの中止基準を満たした（ウンデカン酸テストステロン経口投与群の４．３％、Ｔゲル投与群には適用されない）、プロトコール逸脱（３．３％及び２．９％）、有効性の欠如（２．４％、３．８％）、複数の試験部位に登録された被験者（１．９％及び２．９％）などがあった。早期中止の安全性に関連した理由を表２に示す。
【０２５０】
薬物動態評価
この試験の有効性および薬物動態学的結果は別の場所で述べられる［１４］。要するに、１３週目の血清Ｔ  Ｃａｖｇ０−２４ｈは、ＬＰＣＮ  １０２１人の８７．４％（９５％下限ＣＩ：８１．７％）で３００〜１１４０ｎｇ／ｄＬであり、事前に定義された有効性基準を満たした。１３週目のＣａｖｇ０−２４ｈは４４６ｎｇ／ｄＬ、Ｃｍａｘは１１３４ｎｇ／ｄＬであった。血清Ｔ値の平均値は、試験期間中を通じて優性腺レベルの範囲内で推移した（２６週目、３９週目、５２週目にそれぞれ４８１±３７１、５４３±４３８、５３８±５４５ｎｇ／ｄＬ）。計算された遊離Ｔ値は、一貫して９〜３０ｎｇ／ｄＬと正常値の範囲内であった。測定されたＤＨＴ濃度は、Ｔ濃度が上昇するにつれて増加し、Ｔが５αリダクターゼ活性を介してＤＨＴに変換され、Ｔと同様のＤＨＴ薬物動態を示すことが示唆された。３週目、７週目、１３週目のＣａｖｇ０−２４ｈに基づくテストステロンウンデカン酸塩経口投与群のＤＨＴ／Ｔ比はそれぞれ０．２４、０．２６、０．２６であり、３週目、７週目、１３週目のＣｍａｘに基づくＤＨＴ／Ｔ比はそれぞれ０．１６、０．１８、０．１８であり、ＤＨＴ／Ｔ比は０．０５〜０．３３の正常範囲内であった。ウンデカン酸テストステロン経口投与被験者の血清Ｅ２濃度は、ウンデカン酸テストステロン経口投与被験者の５２週目を通して正常レベル内にとどまった。
【０２５１】
平均ＳＨＢＧ値は、ウンデカン酸テストステロン経口投与後、ベースライン後の各回で低下したが、Ｔゲルでは低下しなかった（図１）。ウンデカン酸テストステロン経口投与群で最も大きな減少は１３週目（ベースラインからの変化は−１１．７５ｎｍｏｌ／Ｌ）であったが，その後はＳＨＢＧ値がわずかに上昇し，比較的安定した状態を維持した。
【０２５２】
リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２は、経口テストステロンウンデカン酸塩とＴゲルの両方でベースラインからＥＯＳまで有意に減少したが、グループ間のベースラインからの変化の差は有意ではなかった。
【表６０】
2021531348.tif 000077
【表６１】
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2021531348.tif 000079
【０２５３】
ベースラインからＥＯＳまでの平均ヘマトクリット上昇率は治療群間で同様であった。ヘマトクリットの過剰な上昇を最小限に抑えるために、ヘマトクリットが＞５４％の被験者を早期に取り下げることができた。ヘマトクリット上昇（＞５４％）は、ＴＵ経口投与８例とＴゲル投与１例に認められた。経口ＴＵ投与８例のうち３例（１．４％）とＴゲル投与１例（１．０％）は中止された；経口ＴＵ投与３例はその後の臨床検査でヘマトクリット値が低下したため中止されなかった；２例はヘマトクリット値上昇以外の理由で中止された。経口ＴＵおよびＴゲル投与群では，治療前からＥＯＳまでのヘモグロビンの増加は小さく，同様の増加がみられた．
【０２５４】
血清ＨＤＬコレステロールは、ＥＯＳ時にＴゲルよりもウンデカン酸テストステロン経口投与群の方が有意に大きな減少を示した。ＨＤＬコレステロールについては、ウンデカン酸経口テストステロン被験者の１９．０％、Ｔゲル被験者の１４．５％がＥＯＳ時にベースラインで正常から低値へと変化していた。他の脂質パラメータについては、ウンデカン酸経口テストステロンとＴゲルの間に統計学的に有意な差は認められなかった。
【０２５５】
テストステロンウンデカン酸塩経口投与試験結果−肝機能酵素・脂質分析
【表６２】
2021531348.tif 000080
【表６３】
2021531348.tif 000081
【０２５６】
実施例２：臨床試験
以下の試験は、テストステロン欠乏症を有する男性被験者の集団における２２５ｍｇＴＵの１日２回投与を評価するために設計され、実施された。この試験は、実施例１と同様の方法で実施した。
【０２５７】
全被験者に２２５ｍｇのＴＵ  ＢＩＤ（１１２．５ｍｇの２カプセル）を１日２回（朝２２５ｍｇ、夕２２５ｍｇとして１日合計４５０ｍｇを服用）、約１２時間間隔で、朝夕の食後約３０分後に水で服用させた。
【０２５８】
実験室はベースラインと試験終了時に収集された。被験者は２４日間投与された。図の凡例では、この試験は「１６−００２」と呼ばれる。
【０２５９】
［実施例３］
実施例３：臨床試験
以下の試験は、テストステロン欠乏症を有する男性被験者集団を対象に、１５０ｍｇ  ＴＵ（１日あたり４５０ｍｇ  ＴＵ）を１日３回投与することを評価するために設計され、実施された。この試験は、実施例１と同様の方法で実施した。
【０２６０】
全被験者に１５０ｍｇのＴＵ  ＢＩＤ（７５ｍｇの２カプセル）を３回（朝食後１５０ｍｇ、昼食後１５０ｍｇ、夕食後１５０ｍｇとして１日総量４５０ｍｇを食後約３０分後に水で服用）投与した。
【０２６１】
実験室はベースラインと試験終了時に収集された。被験者は２４日間投与された。この試験への図の凡例では、「１６−００３」と呼ばれる。
【０２６２】
［実施例４］
実施例４：臨床試験
本試験は、５群の性腺機能低下男性を対象に、トリデカン酸テストステロン経口投与の安全性、忍容性、およびＰＫを評価した多施設共同、非盲検、無作為化、並行、２期間、多回投与試験である。第１期と第２期には、それぞれ最大２８日間のスクリーニング期間、１４日間の治療期間、およびＰＫの最終的な血液サンプルの収集後に実行される終了時評価が含まれる。
【０２６３】
第１期では、各約１２名の性腺機能低下男性被験者（合計約３６名）を３群に無作為に割り付け、治療Ａ（トリデカン酸テストステロン経口５００ｍｇ）、治療Ｂ（トリデカン酸テストステロン経口７５０ｍｇ）、治療Ｃ（トリデカン酸テストステロン経口１０００ｍｇ）のいずれかを１日１回、標準化された食事の後１４日間（ＱＤ）投与した。第１期の終了後、第２期の治療Ｄ（トリデカン酸テストステロン２５０ｍｇまたは１２５０ｍｇのいずれかの経口トリデカン酸テストステロン）の適切な用量は、第１期のデータの評価に基づいて決定された。第１期を完了した被験者は、２日間のウォッシュアウトを経て第２期に進んだ。
【０２６４】
第２期では、各約１２名の性腺機能低下男性被験者（合計約２４名）の２群に無作為に割り付け、標準化された食事の後１４日間、治療薬Ｄ（トリデカン酸テストステロン２５０ｍｇまたは１２５０ｍｇ経口テストステロン）のＱＤ、または治療薬Ｅ（トリデカン酸テストステロン５００ｍｇ経口テストステロン）の１日２回（ＢＩＤ）を標準化された食事の後１４日間投与を受けるようにする。
【０２６５】
第１期または第２期の各被験者は、３回の夜間クリニックでの閉じ込めを受けた（第１日目、第８日目、第１４日目）。被験者は予定されていた朝の投与の少なくとも２時間前にクリニックに入り、朝の投与後も２４時間閉じ込められたままであった。この間、被験者は、標準化された食事を開始してから３０分後（プラス／マイナス５分後）に、トリデカン酸テストステロンの経口投与を割り当てられた各用量を受けた。ＰＫ分析のための血液サンプルを、朝の投与後２４時間、一定の間隔で採取した。時間目の採血後、被験者は診療所から退院した。１日目と８日目のクリニックでの収監の終わりに、被験者は次の収監まで自宅で割り当てられた治療を行うのに十分な量のトリデカン酸テストステロン経口投与を受けた。被験者はまた、トリデカン酸テストステロン経口投与の約３０分前に、監禁中の投与とほぼ同じ時間帯に消費されるべき標準化された食事（おおよその構成および／または様々なレストランからの食事の例および食事の準備のための指示）についての具体的な指示を受けた。
【０２６６】
３回の監禁に加えて、期間１の被験者は、６日目、７日目、１２日目、１３日目の朝にクリニックに戻り、１回の投与前採血を行った。
【０２６７】
本試験の第１期に予定されている被験者の総数は約３６名であり、このうち約２４名が第２期への参加を継続する予定である。そうでない場合は、スポンサーの判断で第２期に追加の被験者が登録される。
【０２６８】
両治療期間に参加する被験者の最大治療期間は、２８日間（すなわち、各治療期間で１４日間）とする。被験者の最大参加期間は、第１期間の終了から第２期間の開始までの日数に依存した。これは３０日未満、または３０日と同等とすることを意図したものであるが、被験者は同意の際に、この期間が３０日を超えて延長される可能性があることを知らされる。期間間を３０日間と仮定した場合、被験者の最大参加期間は８６日間である（すなわち、スクリーニングに２８日間、第１期に１４日間、期間間を３０日間、第２期に１４日間まで）。図の凡例では、この試験は「１１１１」または「１１１１ＱＤ」と呼ばれる。
【０２６９】
［実施例５］
実施例５：医薬組成物、製剤及び単位投与形態
特定の組成物における本例のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、それに応じて本組成物中で使用され得ることを理解する。
【０２７０】
これらの組成物は、任意の適当な方法で製造することができ、適当にハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填することができる。例えば、１またはそれ以上の組成物を、任意の固形成分を溶解させることができる温度まで温めまたは加熱し、原薬を添加し、均質な混合物が得られるまで混合し、カプセルを適切な温度で充填し、必要に応じて室温まで冷却することができる。
【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【０２７１】
［実施例７］
実施例７：医薬組成物、製剤及び単位投与形態
特定の組成物における本例のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせである。あるいは、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、それに応じて本組成物中で使用され得ることを理解する。
【０２７２】
これらの組成物は、任意の適当な方法で製造することができ、適当にハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填することができる。例えば、１またはそれ以上の組成物を、任意の固形成分を溶解することができる温度まで温めるかまたは加熱し、原薬を添加し、均質な混合物が得られるまで混合し、カプセルを適切な温度で充填し、必要に応じて室温まで冷却することができる。
【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【０２７３】
本明細書に記載された記載および臨床試験の結果に基づいて、ＡＰＩを有する組成物（Ａ）〜（Ｊ）として記載されたものと同様の医薬組成物を提供することが可能になった。特定の組成物におけるこの例のＡＰＩは、トリデカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、またはそれらの組み合わせが、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７５ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３２５ｍｇ、３２５ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４２５ｍｇ、４２５ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜４７５ｍｇ、４７５ｍｇ〜５００ｍｇ、５２５ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜５７５ｍｇ、または５７５ｍｇ〜６００ｍｇの量で有する（代替的に、当業者は、任意の他のテストステロンエステルまたはステロイド、またはステロイドエステルが、それに応じてこの組成物中で使用され得ることを理解する）。
【０２７４】
方法で使用するための他の製剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。製法ＸＸ１成分ｍｇカプセル％、ｗ／ｗテストステロンウンデカン酸１５８．３ｍｇ（１９．８ｗ／ｗ％）オレイン酸４１３．１ｍｇ（５１．６％）クレモポールＲＨ  ４０  １２８．４ｍｇ（１６．１ｗ／ｗ％）ボラージ種子油８０．０ｍｇ（１０ｗ／ｗ％）ペパーミント油２０．０ｍｇ（２．５％）ＢＨＴ０．２ｍｇ（０．０３ｗ／ｗ％）合計８００ｍｇ（１００ｗ／ｗ％）、ＸＸ２成分ｍｇ／カプセルｗ／ｗ％、テストステロンウンデカン酸１５８．３ｍｇ（１９．８％）オレイン酸４１２．５ｍｇ（５１．６％ｗ／ｗ）クレモフォアＲＨ４０  １２８．４ｍｇ（１６．０重量％）ペパーミント油２０．０ｍｇ（２．５ｗ／ｗ％）ボラージ種子油８０．０ｍｇ（１０％ｗ／ｗ）０．０３％ｗ／ｗ  ＢＨＴパルミチン酸アスコルビル０．８ｍｇ（０．１％ｗ／ｗ）合計８００ｍｇ（１００％ｗ／ｗ）。
【０２７５】
本明細書に記載される任意の特定の組成物と同様の組成物はまた、例えば、
（ａ）別の脂肪酸、付加的な脂肪酸、またはその両方、
（ｂ）別の親水性界面活性剤、追加の親水性界面活性剤、またはその両方、
（ｃ）脂肪酸の代わりに、または脂肪酸と組み合わせたモノグリセリドまたはジグリセリド、
（ｄ）別の固化剤、追加の固化剤、またはその両方、
（ｅ）パルミトステアリン酸グリセリルとは異なるジグリセリド、追加のジグリセリド、またはその両方。
（ｆ）別の酸化防止剤、追加の酸化防止剤、またはその両方、
（ｇ）追加添加物、
（ｈ）ペパーミントオイルの代わりに、またはペパーミントオイルに加えてメントールや他のアルコールを使用、
（ｉ）脂肪酸の代わりに、脂肪酸と組み合わせて、ペパーミントオイルの代わりに、ペパーミントオイルに加えて、またはそれらの組み合わせでトコフェロールを使用、
（ｊ）モノリノレイン酸グリセリルとは別のモノグリセリド、追加のモノグリセリド、モノリノレイン酸グリセリルの代わりのジグリセリド、モノリノレイン酸グリセリルとの組み合わせのジグリセリド、またはそれらの組み合わせを使用、
（ｋ）またはのいずれかの組み合わせ、有することができる。
【０２７６】
さらに、本明細書に開示された製剤のいずれかは、所望の製剤を達成するために他の製剤成分の相対量を調整することにより、ビタミンＥ（例えば、トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＥプロドラッグ、オメガ３脂肪酸、およびそのようなものを含むことができることに留意されたい。
【表７４】
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【表７５】
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【０２７７】
［実施例６］
実施例６：臨床試験
この例は、３６名の性腺機能低下男性のコホート（ＮＣＴ０３８６８０５９）において、ＬＰＣＮ１１４４治療（例えば、アンドロゲン療法、テストステロン療法、経口テストステロンエステル、またはウンデカン酸テストステロン２２５ｍｇ経口）を評価する非盲検、多施設、片腕試験である進行中の肝脂肪試験の一部である。ベースラインの肝脂肪が少なくとも１０％以上ある被験者は、ＮＡＳＨの可能性があるＮＡＦＬＤを持つ被験者を示していると評価された。ベースラインの肝脂肪が１０％以上であった肝脂肪試験の９人の被験者のうち７人の中間結果が発表されたが、２人の被験者は８週間のＭＲＩ−ＰＤＦＦ検査の予定を立てることができなかったためである。これら７人の被験者のベースライン平均肝脂肪は２１．０％であった。
【０２７８】
ベースラインの結果
現在進行中の試験の一環として、３６人の男性性腺機能低下症の被験者（朝のテストステロン値が３００ｎｇ／ｄＬ以下の被験者）を対象としたＭＲＩ−ＰＤＦＦ試験が実施された。肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴなど）および血清トリグリセリドを含む基本的なベースライン検査値が収集され、分析された。非線形回帰により、ＢＭＩ（ＡＬＴ、ＡＳＴ、血清トリグリセリド）が肝脂肪と関連することが判明した（Ｐ＜０．００６）。血清トリグリセリド値（肥満、高血圧、２型糖尿病）が肝脂肪と関連することが非線形回帰により明らかになった（Ｐ＜０．００６）。このデータの解析を図にまとめた。
【０２７９】
中間決算
治療の結果、ベースラインからの絶対平均肝脂肪減少率は７．６％であり、ベースラインからの相対平均肝脂肪減少率は３８％であった。さらに、ベースラインからの肝脂肪の絶対的な減少が少なくとも４．１％であった被験者の応答率は８６％であり、ベースラインからの肝脂肪の減少が少なくとも２９％であった被験者の応答率は７１％であった。
【０２８０】
研究結果の終了
試験終了時に評価可能な被験者は３４人であった。ベースライン時にＮＡＦＬＤ（肝脂肪５％より大きいかそれと同等、平均肝脂肪＝１２．１％）を有する被験者２１人、ベースライン時に８％より大きい（平均１２．１％）肝脂肪を有する被験者１０人、ベースライン時に１０％より大きい（平均２０．５％）肝脂肪を有する被験者８人であった。治療１６週後の相対的な肝脂肪率の平均変化率は、ＮＡＦＬＤ（例：ベースラインの肝脂肪が５％かまたはそれより大きい）を有する被験者で−３３％、８％かまたはそれより大きい（平均２０．５％）ベースラインの肝脂肪の被験者で−４２％、１０％かまたはそれより大きいベースラインの肝脂肪の被験者で−４０％であった。レスポンダー率（ベースラインから肝脂肪が３０％以上相対的に減少した患者の割合）は、５％かそれより大きいベースライン肝脂肪で７１％、８％かそれより大きいベースライン肝脂肪で８０％、１０％かそれより大きいベースライン肝脂肪で７０％であった。ＮＡＦＬＤは４８％の被験者で消失した（ベースライン肝脂肪５％以上が試験終了時に５％未満になった）。ＡＬＴ値が正常値を超えていた被験者の１００％（平均ベースライン＝４８．７）は、ＡＬＴ値が正常値で試験を終了した。ＧＧＴ値が正常値を超えていた被験者の０％は、ＧＧＴ値が正常値で試験を終了した。被験者の６０％はＢＵＮが正常化していた。総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドの正常化率はそれぞれ２９％、５０％、２１％であった。ＮＡＦＬＤが消失した患者の平均相対肝脂肪変化率は−５５％であった。治療期間を８週間から１６週間に延長すると、肝脂肪減少率が改善され、ＮＡＦＬＤ消失を達成した被験者の割合も改善された。
【０２８１】
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙに掲載された最近の論文（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１６  Ｓｅｐ；９（５）：６９２−７０１）は、ペア肝生検を行った臨床設定で、ＮＡＳＨにおける組織学的反応に対応するＭＲＩ−ＰＤＦＦ減少の大きさを定量化した。その結果、組織学的反応者のＭＲＩ−ＰＤＦＦの減少は−４．１％で、相対的な平均変化率は−２９．３％と統計学的に有意であったと結論づけた。
【０２８２】
これは、特に驚くべきことと予想外の発見は、経口テストステロンウンデカン酸が血清ＳＨＢＧ  のレベルを下げるので、当業者は、下のＳＨＢＧは、当分野によると、より大きな肝臓脂肪になることが期待されるだろう。
【０２８３】
したがって、当業者は、これらの教示および実施例を適用して、本明細書に記載されるような肝臓疾患を治療または予防するためのアンドロゲン療法を採用することができる。
【０２８４】
上述の様々なタイプの組成物、剤形および／または適用形態は、本発明の好ましい実施形態を例示するものに過ぎないことが理解される。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多数の改変および代替的な配置が、当技術分野の当業者によって考案されても良く、添付の特許請求の範囲は、そのような改変および配置をカバーすることを意図している。したがって、本発明は、本発明の最も実用的で好ましい実施形態であると現時点で考えられるものに関連して、上記で特に詳細に説明してきたが、サイズ、材料、形状、形態、機能、操作、組立、および使用の方法のバリエーションを含むが、これらに限定されないバリエーションが、本明細書に記載された原理および概念から逸脱することなくなされ得ることは、当技術分野の当業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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