(57)【要約】  インフルエンザウイルスの複製を阻害し、インフルエンザウイルスの量を低減させ、かつ／またはインフルエンザを治療し得る、式Ａ、Ｂ、またはＣの化合物が本明細書で提供される。【化１】2021532149.tif 000247
2021532149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ、Ｂ、またはＣの化合物であって、
【化１】
2021532149.tif 000239
式中、
Ｚ１は、−Ｒ＊、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＯ２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ２は、−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＲ＊２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ３は、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ５部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により５または６員の複素環を形成し、その場合、Ｌは、環原子（例えば、環炭素または窒素原子）に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、前記５または６員の複素環は、任意選択により１つまたは２つのオキソ置換基を含むことができ、
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル；またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シアノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｓ、Ｃ２−８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ＊は、独立して、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル中の前記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、あるいはＩＩＩ）各々が独立して、かつ任意選択により１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換された、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｊは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｙ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚであり、
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ｒ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｒ５）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＯＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−Ｏ−Ｙ、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）−Ｙ、ＣＯ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ−Ｙ、およびＹから選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）２−または５〜１０員のヘテロアリール以外である場合、ｑは１、２、または３であり、
ｒおよびｓの各々は、０、１、２、または３であり、ｒ＋ｓは、１〜６である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式１〜１３のうちのいずれか１つの構造を有し、
【化２】
2021532149.tif 000240
式中、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、または−Ｏ−であり、
各Ｑが、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ＊であり、＊は、Ｌ基の結合点を示し、１つのＱのみが、Ｃ＊であり、
ｎが、独立して、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｌが、以下の式、
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｔ（式中、Ｔは、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯ２ＮＨＲ５、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１−８アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される）；
−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ
−Ｃ６−１３アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−アリール；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８−アルキル−（任意選択により置換された）フェノキシ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｃ１−８−アルコキシ−（任意選択により置換された）フェノキシ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕのうちの１つであり、Ｕは、Ｈ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシルコアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、
前記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ２−８アルキルアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキル、アリールアルコキシＣＯ−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ３、シアノ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｎ（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（ＣＯ）ＯＲ’、Ｎ（ＣＯ）ＣＯＲ’、ＳＣＯＲ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’からなる群から選択される１〜３つ（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換することができ、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｌが、Ｓ１〜Ｓ５７：
【化３−１】
2021532149.tif 000241
【化３−２】
2021532149.tif 000242
【化３−３】
2021532149.tif 000243
から選択される、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｚ１およびＲ３が、それぞれ独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれ、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｚ１およびＲ３の一方または各々が、Ｆである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｈであり、
Ｒ２が、−Ｈであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｚ１が、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｚ２が、−Ｈであり、
Ｚ３が、−Ｈであり、
Ｒ９が、独立して、−ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
以下の構造を有し、
【化４】
2021532149.tif 000244
式中、
Ｈｅｔ／Ａｒが、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｌが、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＲｚまたはＣ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚであり、
Ｒｚが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５であり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、
−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルのうちの１つ以上（例えば、１、２、または３つ）で任意選択により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｈｅｔ／Ａｒが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フェニル、またはナフチルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｈｅｔ／Ａｒが、ピリジルまたはフェニルである、請求項８または９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｈｅｔ／Ａｒが、ピリジルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｌが、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｌが、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒｚである、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、およびＣ１４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、およびＡ１５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、およびＡ１６０からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１、Ａ２２２、Ａ２２３、Ａ２２４、Ａ２２５、Ａ２２６、Ａ２２７、Ａ２２８、Ａ２２９、Ａ２３０、Ａ２３１、Ａ２３２、Ａ２３３、Ａ２３４、Ａ２３５、Ａ２３６、Ａ２３７、Ａ２３８、Ａ２３９、Ａ２４０、Ａ２４１、Ａ２４２、Ａ２４３、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２４９、およびＡ２５０からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ａ２６３、Ａ２６４、Ａ２６５、Ａ２６６、Ａ２６７、Ａ２６８、Ａ２６９、Ａ２７０、Ａ２７１、Ａ２７２、Ａ２７３、Ａ２７４、Ａ２７５、Ａ２７６、Ａ２７７、Ａ２７８、Ａ２７９、Ａ２８０、Ａ２８１、Ａ２８２、Ａ２８３、Ａ２８４、Ａ２８５、Ａ２８６、Ａ２８７、Ａ２８８、Ａ２８９、およびＡ２９０からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、およびＢ７からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
以下の式を有し、
【化５】
2021532149.tif 000245
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
以下の式を有し、
【化６】
2021532149.tif 000246
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ’’が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
表Ａに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
患者におけるインフルエンザを治療または予防する方法であって、安全かつ有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、安全かつ有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記生体試料または患者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記化合物の前、後、または同時に前記患者にインフルエンザワクチンを投与することをさらに含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、リポソームまたはニオソームにより投与される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記リポソームが、小さな単層小胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記リポソームが、静脈内注射または吸入により投与される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、吸入により投与される、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、肺の肺胞領域に粒子を送達するサイズを有する多孔質粒子の形態で提供される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトにおけるインフルエンザ感染症を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項３４】
ヒトにおけるインフルエンザウイルスの量を低減させるための薬剤の調製における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記薬剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、イオンチャネル阻害剤、およびポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項３３または３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記薬剤が、リポソーム製剤の形態である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記リポソーム製剤が、小さな単層小胞を含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬剤が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬剤が、肺または鼻腔内投与用に製剤化されている、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記薬剤が、肺の肺胞領域への肺投与用のサイズを有する多孔質粒子を含む、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩、ならびに治療有効量の、ノイラミニダーゼ阻害剤、イオンチャネル阻害剤、およびポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１つ以上の追加の活性剤を、この組み合わせが、対象におけるインフルエンザ感染症を治療するのに治療上有効である量で含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、インフルエンザウイルス複製の阻害剤、およびインフルエンザ感染症の治療または予防を必要とする患者に阻害剤を投与することによりインフルエンザ感染症を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは季節的流行で世界中に広がり、その結果、毎年数十万人、汎流行の年には数百万人が死亡する。例えば、２０世紀には３つのインフルエンザ汎流行が発生し、数千万人が死亡し、これらの汎流行はそれぞれ、ヒトでの新しいウイルス株の出現によって引き起こされている。しばしば、これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに広がったことに起因する。
【０００３】
インフルエンザは主に、感染者が咳またはくしゃみをしたときに生じる大きなウイルスを含んだ液滴を介して人から人へと伝染される。次いで、これらの大きな液滴は、感染者の近くの（例えば、約６フィート以内の）感染を受けやすい個人の上気道粘膜表面に定着し得る。伝染は、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れ、次いで目、鼻、または口に触れるなど、気道分泌物との直接的な接触または間接的な接触によっても発生し得る。成人は、症状が出る１日前から症状が始まってから約５日後までにインフルエンザを他人に広めることが可能となり得る。小児および免疫系が弱っている人は、症状の発症後１０日以上感染し得る。
【０００４】
インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、およびトゴトウイルスの５つの属を含む、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡウイルスである。
【０００５】
Ａ型インフルエンザウイルス属は、季節性インフルエンザおよび汎流行なインフルエンザ流行の原因である。Ａ型インフルエンザウイルス属は、Ａ型インフルエンザウイルスという１つの種を有しており、野生の水鳥は非常に様々なＡ型インフルエンザの自然宿主である。時には、ウイルスは他の種に伝染し、次いで家禽において壊滅的発生を引き起こし得、またはヒトインフルエンザ汎流行を引き起こし得る。Ａ型ウイルスは、３つのインフルエンザ型の中で最も伝染性の高いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす。Ａ型インフルエンザウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて様々な血清型に細分化され得る。ヒトで確認されている血清型は、既知のヒト汎流行死者数によって順番が付けられ、Ｈ１Ｎ１（１９１８年にスペイン風邪（Ｓｐａｎｉｓｈ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）を引き起こした）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年にアジア風邪（Ａｓｉａｎ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）を引き起こした）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年に香港風邪（Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  Ｆｌｕ）を引き起こした）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜２００８年のインフルエンザ流行期における汎流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（潜在的な汎流行の脅威）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタにおける風土病）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、およびＨ１０Ｎ７である。
【０００６】
Ｂ型インフルエンザウイルス属は、季節性インフルエンザの原因であり、Ｂ型インフルエンザウイルスという１つの種を有する。Ｂ型インフルエンザはほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザよりも一般的ではない。Ｂ型インフルエンザ感染を受けやすいことが既知である他の動物はアザラシのみである。この型のインフルエンザは、Ａ型より２〜３倍遅い速度で変異し、その結果、遺伝的な多様性が低く、Ｂ型インフルエンザ血清型は１つだけである。抗原多様性の欠如の結果として、Ｂ型インフルエンザに対するある程度の免疫は、通常、幼時期に獲得される。しかしながら、Ｂ型インフルエンザは、持続的な免疫が不可能になるほど十分に変異する。その宿主範囲が限定されていること（これは種間抗原シフトを妨げる）と組み合わせて、この低い抗原変化率により、Ｂ型インフルエンザの汎流行が発生しないことが確保される。
【０００７】
Ｃ型インフルエンザウイルス属は、Ｃ型インフルエンザウイルスという１つの種を有し、これはヒトおよびブタに感染し、重篤な病気および局所的な流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他の型よりも一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
【０００８】
インフルエンザウイルスは、血清型および属にわたって構造が非常に類似している。インフルエンザウイルスゲノムは、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）として既知である、様々なサイズの棒状構造にパッケージングされた８つの一本鎖ＲＮＡからなる。各ＲＮＰは、固有のウイルスＲＮＡ、足場核タンパク質の複数コピー、ならびにウイルスゲノムの転写および複製を触媒するＰＡ、ＰＢ１、およびＰＢ２サブユニットからなるヘテロ三量体ウイルスポリメラーゼを含む。インフルエンザポリメラーゼ複合体の最近の生化学的および構造的研究は、インフルエンザポリメラーゼによるキャップスナッチング（ｃａｐ−ｓｎａｔｃｈｉｎｇ）およびＲＮＡ合成の機構の理解についての洞察を提供している。簡単に述べると、ＰＢ２キャップ結合ドメインは、最初に、５’キャップに結合することによって宿主のプレ−ｍＲＮＡを隔離する。次いで、エンドヌクレアーゼサブユニットであるＰＡが、キャップ下流にある捕捉されたプレ−ｍＲＮＡの１０〜１３個のヌクレオチドを切断する。その後、ＰＢ２サブユニットは約７００回廻旋し（ｒｏｔａｔｅ）、キャップされたプライマーをＰＢ１ポリメラーゼ活性部位へと方向付ける。ＰＢ１サブユニットは、ＰＢ２およびＰＡサブユニットの両方と直接相互作用する。これらのサブユニットは、異なるインフルエンザ株間で高度に保存されたドメインを含み、魅力的な抗インフルエンザ薬標的として注目されている。ポリメラーゼ複合体に加えて、インフルエンザゲノムは、その独自のノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質Ｍ１およびＭ２、ならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２をコードする。ＮＡは、抗ウイルス薬であるオセルタミビル（タミフル）およびザナミビル（リレンザ）の標的である。これらの薬物は、ＮＡの酵素活性を阻害し、したがって感染細胞からの子孫ウイルスの放出を遅延させる、シアル酸類似体である。
【０００９】
インフルエンザにより、生産性の低下およびそれに伴う医療治療に起因する直接的な費用、ならびに予防手段の間接的な費用が生じる。米国では、インフルエンザは年間１００億ドル超の総費用の原因となっているが、将来の汎流行により直接および間接的な費用が数千億ドルになり得ると推定されている。予防の費用も高い。世界中の政府は、潜在的なＨ５Ｎ１鳥インフルエンザ汎流行についての準備および計画に数十億ドルを費やしており、薬およびワクチンの購入、ならびに災害訓練および国境管理の改善のための戦略の進展に関連する費用を伴う。
【００１０】
インフルエンザについての現在の治療の選択肢には、ワクチン接種、および抗ウイルス薬による化学療法または化学予防が含まれる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種はしばしば、小児および高齢者などのリスクの高い群、または喘息、糖尿病、もしくは心臓疾患を有する人に対して推奨される。しかしながら、ワクチン接種を受けてもまだインフルエンザに感染する可能性がある。ワクチンは、いくつかの特定のインフルエンザ株について各流行期に再び製剤化されるが、その流行期において世界中の人々に活発に感染しているすべての株を含めることはできない。季節的流行に対処するために必要となる数百万の用量を製剤化および製造するのに、製造業者が約６ヶ月かかる。時には、新しいまたは見過ごされていた株がその期間中に顕著になり、ワクチン接種を受けたにもかかわらず人々に感染する（２００３〜２００４年のインフルエンザ流行期におけるＨ３Ｎ２福建省インフルエンザによるものなど）。ワクチンは効果が発揮されるまでに約２週間かかるので、ワクチン接種の直前に感染し、ワクチンによって予防されるはずのまさにその株によって病気になる可能性もある。
【００１１】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は変動的である。ウイルスの変異率が高いために、特定のインフルエンザワクチンによっては、通常、数年しか防御されない。インフルエンザウイルスは時間とともに急速に変化し、異なる株が優勢になるので、ある年について製剤化されたワクチンは翌年には有効ではなくなり得る。
【００１２】
ＲＮＡ校正酵素が存在しないために、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである約１万個のヌクレオチドごとに１つのヌクレオチド挿入エラーを生じる。したがって、新しく作り出されるすべてのインフルエンザウイルスは、変異抗原ドリフト（ｍｕｔａｎｔ−ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  ｄｒｉｆｔ）である。ゲノムをｖＲＮＡの８つの別々のセグメントに分離することにより、２つ以上のウイルス系統が単一の細胞に感染した場合にはｖＲＮＡを混合または再分類することが可能となる。結果として生じるウイルス遺伝の急速な変化により、抗原シフトが生じ、ウイルスが新しい宿主種に感染し、防御免疫を迅速に克服することが可能となる。
【００１３】
抗ウイルス薬はインフルエンザの治療にも使用でき、ＮＡ阻害剤が特に有効であるが、ウイルスは承認されたＮＡ抗ウイルス薬に対する耐性を発現し得る。多剤耐性汎流行Ａ型インフルエンザウイルスが出現することも十分に実証されている。薬剤耐性汎流行Ａ型インフルエンザは、公衆衛生上の大きな脅威になる。薬剤耐性Ａ型インフルエンザウイルスに加えて、ＮＡ阻害剤は、早期の（インフルエンザ症状発症から４８時間以内の）インフルエンザ感染症の治療用に承認されている。
【００１４】
したがって、治療枠の拡大および／またはウイルス力価に対する感受性の低下を伴う薬物など、インフルエンザ感染症を治療するための薬物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１５】
本開示は、一般に、インフルエンザを治療する方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法、ならびにそのような方法に使用し得る化合物および組成物に関する。
【００１６】
一態様では、本開示は、式Ａ、Ｂ、およびＣの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2021532149.tif 000003
式中、
Ｚ１は、−Ｒ＊、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＯ２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ２は、−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＲ＊２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ３は、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ５部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により５または６員の複素環を形成し、その場合、Ｌは、環原子（例えば、環炭素または窒素原子）に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、５または６員の複素環は、任意選択により１つまたは２つのオキソ置換基を含むことができ、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル；またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シアノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｓ、Ｃ２−８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ＊は、独立して、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル中の上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、あるいはＩＩＩ）各々が独立して、かつ任意選択により、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換された、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｊは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｙ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚであり、
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ｒ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｒ５）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＯＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−Ｏ−Ｙ、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）−Ｙ、ＣＯ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ−Ｙ、およびＹから選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）２−または５〜１０員のヘテロアリール以外である場合、ｑは１、２、または３であり、
ｒおよびｓの各々は、０、１、２、または３であり、ｒ＋ｓは１〜６である。
【００１７】
いくつかの場合では、化合物は、式１〜１３の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２】
2021532149.tif 000004
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、または−Ｏ−であり、
各Ｑは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ＊であり、＊は、Ｌ基の結合点を示し、１つのＱのみが、Ｃ＊であり、ｎは、独立して、１、２、３、または４である。
【００１８】
いくつかの場合では、化合物またはその薬学的塩は、以下の構造を有し、
【化３】
2021532149.tif 000005
式中、
Ｈｅｔ／Ａｒは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、またはＣ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚであり、
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５であり、上記アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルのうちの１つ以上の（例えば、１、２、または３つ）で任意選択により置換されている。
【００１９】
いくつかの場合では、化合物またはその薬学的塩は、以下の式を有し、
【化４】
2021532149.tif 000006
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２０】
いくつかの場合では、化合物またはその薬学的塩は、以下の式を有し、
【化５】
2021532149.tif 000007
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２１】
生体試料または患者に、安全かつ有効な量の、例えば式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３によって表される、本明細書に開示される化合物を投与する方法がさらに提供される。
【００２２】
生体試料または患者に、安全かつ有効な量の、例えば式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３によって表される、本明細書に開示される化合物を投与することによって、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる方法も本明細書に提供される。
【００２３】
安全かつ有効な量の、例えば式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３によって表される、本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、上記患者におけるインフルエンザを治療または予防する方法がさらに提供される。
【００２４】
例えば式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３によって表される本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物も提供される。
【００２５】
生体試料もしくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体試料もしくは患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させるため、または患者におけるインフルエンザを治療するための本明細書に記載の化合物の使用も提供する。
【００２６】
患者におけるインフルエンザを治療するため、生体試料もしくは患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させるため、または生体試料もしくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造のための本明細書に記載の化合物の使用も本明細書でさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
インフルエンザウイルスを阻害することにおける化合物およびこれらの化合物の使用が本明細書に開示される。本開示の一態様は、一般に、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる（ウイルス力価を低下させる）ため、および患者におけるインフルエンザを治療するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物の使用に関する。
【００２８】
本開示の化合物
本開示は、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
【化６】
2021532149.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｚ１は、−Ｒ＊、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＯ２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ２は、−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＲ＊２、または−ＣＯＮ（Ｒ＊）２であり、
Ｚ３は、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ５部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により５または６員の複素環を形成し、その場合、Ｌは、環原子（例えば、環炭素または窒素原子）に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、５または６員の複素環は、任意選択により１つまたは２つのオキソ置換基を含むことができ、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル；またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シアノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｓ、Ｃ２−８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ＊は、独立して、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル中の上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、あるいはＩＩＩ）各々が独立して、かつ任意選択により、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＪの例で置換された、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｊは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、カルボキシ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換され、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｒｚ、（Ｃ１−Ｃ１４アルキル）ｑ−Ｙ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−（Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ）ｑ−Ｒｚであり、
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ｒ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｒ５）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＯＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−Ｏ−Ｙ、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）−Ｙ、ＣＯ−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｙ、Ｃ１−Ｃ１４アルコキシ−Ｙ、およびＹから選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）２−または５〜１０員のヘテロアリール以外である場合、ｑは１、２、または３であり、
ｒおよびｓの各々は、０、１、２、または３であり、ｒ＋ｓは１〜６である。
【００２９】
いくつかの場合では、化合物は以下の式のうちの１つの構造を有するか、
【化７】
2021532149.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５−ＳＯ２−、または−Ｏ−であり、
各Ｑは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ＊であり、＊は、Ｌ基の結合点を示し、１つのＱのみが、Ｃ＊であり、
ｎは、独立して１、２、３、または４であり、残りのすべての置換基は、式Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つについて記載した通りである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の式のうちの１つを有することができ、
【化８】
2021532149.tif 000010
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３１】
本明細書に記載される式の実施形態では、構造中の特定の位置に結合することが示されていない側鎖部分Ｌは、任意の開放位置に結合すると理解される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式７〜１３の化合物は、側鎖を含まない、すなわち、Ｌ＝Ｈである。
【００３３】
側鎖部分Ｌは、以下の式、
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｔ（式中、Ｔは、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯ２ＮＨＲ５、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１−８アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される）；
−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ
−Ｃ６−１３アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−アリール、
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｕ、
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アルコキシ−Ｕ、
−Ｃ１−８−アルキル−（任意選択により置換された）フェノキシ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｃ１−８−アルコキシ−（任意選択により置換された）フェノキシ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−Ｃ１−８−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−Ｃ１−８アルキル−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕ；または
−アリール／ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｕのうちの１つを有し得、
Ｕは、Ｈ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１３個の環ヘテロ原子を有し、
アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ２−８アルキルアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキル、アリールアルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ３、シアノ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｎ（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（ＣＯ）ＯＲ’、Ｎ（ＣＯ）ＣＯＲ’、ＳＣＯＲ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’からなる群から選択される１〜３つ（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換することができ、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。
【００３４】
代表的な側鎖部分Ｌは、側鎖Ｓ１〜Ｓ５７を含み得る：
【化９−１】
2021532149.tif 000011
【化９−２】
2021532149.tif 000012
【化９−３】
2021532149.tif 000013
【００３５】
いくつかの実施形態では、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３のいずれかについて、Ｚ１およびＲ３は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２およびＺ３は、Ｈである。いくつかの態様では、Ｚ１およびＲ３の一方または両方がＦである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３、あるいはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかについて、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｚ１は、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｚ２は、−Ｈであり、Ｚ３は、−Ｈであり、各Ｒ８は、独立して、−Ｈ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシアルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ９は、独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の式を有することができ、
【化１０】
2021532149.tif 000014
式中、Ｈｅｔ／Ａｒは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０−員のヘテロアリールであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚ、またはＣ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚであり、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５であり、アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルのうちの１つ以上（例えば、１、２、または３つ）で任意選択により置換されている。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｈｅｔ／Ａｒは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フェニル、またはナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｈｅｔ／Ａｒは、ピリジルまたはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｈｅｔ／Ａｒは、ピリジルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ１４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１４アルキル−Ｒｚである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒｚである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の式を有することができ、
【化１１】
2021532149.tif 000015
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の式を有することができ、
【化１２】
2021532149.tif 000016
式中、Ｒ’’は、−Ｈまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で任意選択により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４２】
各可変部の値の選択は、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが理解される。
【００４３】
企図される特定の化合物には、以下の表中の化合物が含まれる。特定の立体中心を示す化合物は、少なくとも相対的な立体異性を示し、絶対立体異性を指し得る。特定の立体異性を示さないキラル中心を有する化合物は、そのキラル中心での立体中心の混合物を示す。
【００４４】
化合物は、表Ａに列挙される化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【表１−１】
2021532149.tif 000017
【表１−２】
2021532149.tif 000018
【表１−３】
2021532149.tif 000019
【表１−４】
2021532149.tif 000020
【表１−５】
2021532149.tif 000021
【表１−６】
2021532149.tif 000022
【表１−７】
2021532149.tif 000023
【表１−８】
2021532149.tif 000024
【表１−９】
2021532149.tif 000025
【表１−１０】
2021532149.tif 000026
【表１−１１】
2021532149.tif 000027
【表１−１２】
2021532149.tif 000028
【表１−１３】
2021532149.tif 000029
【表１−１４】
2021532149.tif 000030
【表１−１５】
2021532149.tif 000031
【表１−１６】
2021532149.tif 000032
【表１−１７】
2021532149.tif 000033
【表１−１８】
2021532149.tif 000034
【表１−１９】
2021532149.tif 000035
【表１−２０】
2021532149.tif 000036
【表１−２１】
2021532149.tif 000037
【表１−２２】
2021532149.tif 000038
【表１−２３】
2021532149.tif 000039
【表１−２４】
2021532149.tif 000040
【表１−２５】
2021532149.tif 000041
【表１−２６】
2021532149.tif 000042
【表１−２７】
2021532149.tif 000043
【表１−２８】
2021532149.tif 000044
【表１−２９】
2021532149.tif 000045
【表１−３０】
2021532149.tif 000046
【表１−３１】
2021532149.tif 000047
【表１−３２】
2021532149.tif 000048
【表１−３３】
2021532149.tif 000049
【表１−３４】
2021532149.tif 000050
【表１−３５】
2021532149.tif 000051
【表１−３６】
2021532149.tif 000052
【表１−３７】
2021532149.tif 000053
【表１−３８】
2021532149.tif 000054
【表１−３９】
2021532149.tif 000055
【表１−４０】
2021532149.tif 000056
【表１−４１】
2021532149.tif 000057
【００４５】
使用方法
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、生体試料（例えば、感染細胞培養物）またはヒトにおけるウイルス力価（例えば、患者における肺ウイルス力価）を低下させるために使用され得る。
【００４６】
本明細書で使用される「インフルエンザウイルス媒介状態」、「インフルエンザ感染症」、または「インフルエンザ」という用語は、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために交換可能に使用される。
【００４７】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる鳥類および哺乳類に罹患する感染症である。インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、およびトゴトウイルスの５つの属を含む、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡウイルスである。Ａ型インフルエンザウイルス属は、Ａ型インフルエンザウイルスという１つの種を有し、これは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３Ｈ７Ｎ９、およびＨ１０Ｎ７に分類し得る。Ｂ型インフルエンザウイルス属は、Ｂ型インフルエンザウイルスという１つの種を有する。Ｂ型インフルエンザは、ほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザよりも一般的ではない。Ｃ型インフルエンザウイルス属は、Ｃ型インフルエンザウイルスウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）という１つの種を有し、これはヒトおよびブタに感染し、重篤な病気および局所的流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他の型よりも一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、Ａ型またはＢ型インフルエンザウイルスに関連している。いくつかの実施形態では、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスに関連している。いくつかの特定の実施形態では、Ａ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、またはＨ５Ｎ１である。
【００４９】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、激しい頭痛、咳、衰弱、一般的な不快感である。より深刻な場合では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、これは特に小児および高齢者では致命的となり得る。インフルエンザはしばしば風邪と混同されるが、インフルエンザははるかに重篤な疾患であり、異なる型のウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に子供において悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症状は、「胃のインフルエンザ（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ」と呼ばれることもある関連のない胃腸炎により特徴的である。
【００５０】
インフルエンザの症状は、感染後１〜２日で非常に突然に発生し得る。通常、最初の症状は悪寒または肌寒い感覚であるが、発熱も感染初期には一般的であり、体温は３８〜３９℃（約１００〜１０３°Ｆ）の範囲である。多くの人々は非常に具合が悪くなるので、体全体に痛みおよび疼痛を伴って数日間寝たきりになり、これにより背中および脚が悪化する。インフルエンザの症状には、体の痛み、特に関節および喉、極度の寒さおよび発熱、疲労感、頭痛、炎症を起こした目、赤くなった目、皮膚（特に顔）、口、喉および鼻、腹痛（Ｂ型インフルエンザを有する子供で）が含まれる。インフルエンザの症状は非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾患）。通常、診断を確認するにはラボデータ（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｄａｔａ）が必要である。
【００５１】
「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、ここでは交換可能に使用され得、インフルエンザウイルス媒介性の医学的または病的状態を指す。
【００５２】
「対象」および「患者」という用語は交換可能に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、またはマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジー、またはヒト）を含む「哺乳類」、より具体的にはヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、またはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象は「ヒト」である。
【００５３】
本明細書で使用される「生体試料」という用語には、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類またはその抽出物から得られた生検材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「インフルエンザウイルスの複製の阻害」という用語には、ウイルス複製量の低下（例えば、少なくとも１０％の低下）およびウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルスの複製量の１００％の低下）の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害される。
【００５５】
インフルエンザウイルスの複製は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって測定され得る。例えば、生体試料（例えば、感染細胞培養物）またはヒト（例えば、患者における肺のウイルス力価）におけるインフルエンザウイルス力価が測定され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイについて、それぞれの場合で、細胞をインビトロで培養し、試験薬剤の存在下または非存在下でウイルスを培養物に添加し、好適な時間後にウイルス依存性評価項目を評価した。典型的なアッセイでは、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養物に適合したインフルエンザ株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本開示で使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスである、感染標的細胞の死に依存し、ウイルス感染は、細胞供給源の枯渇および最終的な細胞溶解を引き起こす。第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェル中の低い割合（通常１／１０〜１／１０００）の細胞が感染し、ウイルスは４８〜７２時間にわたって数回の複製を行うことが可能となり、次いで、細胞死の量は、感染していない対象と比較した細胞ＡＴＰ含有量の低下を用いて測定される。本開示で使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の増殖に依存し、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を使用して直接測定される。第２のタイプの細胞アッセイでは、最初に少数の細胞をマイクロタイタープレートのウェル中で感染させ、ウイルスを感染細胞中で複製し、さらに細胞の追加のラウンドに広げ、次いで細胞を溶解し、ウイルスＲＮＡ含有量を測定する。このアッセイは、早期に、通常は１８〜３６時間後に停止するが、すべての標的細胞はいまだ生存している。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に結合された追加のプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量化される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ウイルス力価」または「力価」は、ウイルス濃度の尺度である。力価試験は、連続希釈を使用して、本質的に正または負としてのみ評価される分析手順からおおよその定量情報を取得し得る。力価は、なおも正の読み取り値をもたらす最高希釈係数に対応する。例えば、最初の８つの連続２倍希釈での正の読み取り値は１：２５６の力価に変換される。具体例は、ウイルス力価である。力価を決定するために、いくつかの希釈物は１０−１、１０−２、１０−３、・・・、１０−８のように調製されるであろう。なおも細胞に感染するウイルスの最低濃度がウイルス力価である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）治療および予防的治療の両方を指す。例えば、治療的治療には、１つ以上の療法（例えば、本明細書に記載の化合物または組成物などの１つ以上の治療剤）の投与によって生じる、インフルエンザウイルスが媒介する状態の進行、重症度、および／もしくは持続期間の減少もしくは改善、またはインフルエンザウイルスが媒介する状態の１つ以上の症状（具体的には、１つ以上の認識可能な症状）の改善が含まれる。特定の実施形態では、治療的治療には、インフルエンザウイルスが媒介する状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態では、治療的治療には、例えば、認識可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメーターの安定化によって生理学的に、またはその両方で、インフルエンザウイルスが媒介する状態の進行を阻害することが含まれる。他の実施形態では、治療的治療には、インフルエンザウイルスが媒介する感染の低減または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症状の重症度を軽減し、人々が病気にかかっている日数を減らすために、すでにインフルエンザを有する人々を治療するために、共同体環境で使用され得る。
【００５８】
「化学療法」という用語は、障害または疾患を治療するための薬剤、例えば（「ワクチン」ではなく）低分子薬の使用を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」、「予防的使用」および「予防的治療」という用語は、疾患を治療または治癒するのではなく予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）ことを目的とする任意の医学的または公衆衛生手順を指す。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、病気ではないが疾患を有している人であるかまたはその人の近くにいたことがある対象における、所与の状態を獲得もしくは発症するリスクの低下または上記状態の軽減もしくは再発の阻害を指す。「化学的予防」という用語は、障害または疾患の予防のための薬品、例えば「ワクチン」ではなく低分子薬の使用を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、予防的使用には、重篤なインフルエンザ合併症のリスクが高い多くの人々が互いに密接に住んでいる場所（例えば、病棟、保育所、刑務所、養護施設など）での感染の伝染または拡散を防ぐために、発生が検出された状況での使用が含まれる。予防的使用はまた、インフルエンザからの保護を必要とするがワクチン接種後に保護が得られない集団（例えば、免疫系が弱いことなどによる）、もしくはワクチンがその集団に利用可能でない集団、または副作用のためにワクチンを受けることできない集団の間での使用も含まれる。ワクチン接種後２週間、またはワクチン接種後であるがワクチンが有効である前の任意の期間の使用も含まれる。予防的使用には、インフルエンザに感染し、密接に接触している高リスクの人（例えば、医療従事者、養護施設の労働者など）にインフルエンザを移す機会を減らすために、インフルエンザを有するが病気ではない人または合併症のリスクが高いと考えられていない人を治療することも含まれる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、米国疾病管理センター（ＵＳ  ＣＤＣ）によると、インフルエンザの「発生（ｏｕｔｂｒｅａｋ）」は、通常のバックグラウンド率（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｒａｔｅ）を超えて、または分析される集団の任意の対象がインフルエンザ陽性である場合に、互いに近接している人々の群（例えば、介護施設の同じエリア、同じ世帯など）において、４８〜７２時間以内に発生する急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の突然の増加と定義されている。任意の検査方法により、確認されたインフルエンザの１つの例は発生とみなされる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「初発症例（ｉｎｄｅｘ  ｃａｓｅ）」、「一次症例（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｓｅ）」、または「第一号患者（ｐａｔｉｅｎｔ  ｚｅｒｏ）」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。初発症例は、発生の存在を示す最初の患者である。より早期の症例が見つかり、第一次、第二次、第三次などと標識される場合がある。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症にかかりやすい素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）手段である。本明細書に記載の予防的方法は、残りの共同体または人口群において感染の拡大を予防するために、初発症例または発生が確認された状況で使用され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、感染の拡散を予防するために、共同体または集団群のメンバー、特にヒトに対して、予防的手段として適用される。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を低減させること、またはインフルエンザウイルス感染症の重症度、持続期間、進行、もしくは発症を低減もしくは改善すること、インフルエンザウイルス感染症の進行を予防すること、インフルエンザウイルス感染症に関連する症状の再発、発生、発症、もしくは進行を予防すること、またはインフルエンザ感染症に対して使用される別の療法の予防もしくは治療効果（複数可）を増強もしくは改善することである。対象に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染の種類および重症度、ならびに全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などの対象の特性に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に依存して適切な投与量を決定し得るであろう。他の抗ウイルス剤と共投与される場合、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与される場合、第２の薬剤の有効量は、使用される薬物の種類に依存する。安全な量は、当業者によって容易に決定され得るように、最小限の副作用を伴うものである。好適な用量は、承認された薬剤については既知であり、対象の状態、治療される状態（複数可）の種類、および使用される本明細書に記載の化合物の量に応じて当業者によって調整され得る。量が明記されていない場合は、安全かつ有効な量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療的または予防的治療のために約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で対象に投与され得る。
【００６６】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物または組成物の「安全かつ有効な量」は、患者において過度または有害な副作用を引き起こさない化合物または組成物の有効量である。
【００６７】
一般的に、投与レジメンは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；対象の腎および肝機能；および使用される特定の化合物またはその塩、治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、様々な要因に従って選択され得る。当業者は、疾患の進行を治療、予防、阻害（完全もしくは部分的に）、または停止するのに必要な本明細書に記載の化合物の有効量を容易に決定および処方し得る。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回投与で投与され得るか、または１日２回（例えば１２時間ごと）、１日３回（例えば８時間ごと）、または１日４回（６時間ごとなど）などの複数回投与で投与され得ると理解される。
【００６９】
治療的治療のために、本明細書に記載の化合物は、例えば、症状（例えば、鼻づまり、喉の痛み、咳、痛み、疲労、頭痛、および悪寒／汗）の発症の４８時間以内（もしくは４０時間以内、もしくは２日未満以内、もしくは１．５日未満以内、または２４時間以内）に患者に投与され得る。治療的治療は、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などの任意の好適な期間、継続され得る。共同体での発生の際の予防的治療のためには、本明細書に記載の化合物は、例えば、初発症例では症状の発症の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間など継続され得る。
【００７０】
併用療法
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または追加の好適な治療剤、例えば、抗ウイルス剤またはワクチンと組み合わせて投与し得る。併用療法が用いられる場合、安全かつ有効な量は、第１の量の本明細書に開示される化合物、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣのいずれか１つ、または式１〜１３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第２の量の追加の好適な治療剤（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
【００７１】
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤は、それぞれ、安全かつ有効な量で（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療上有効であり得る量で）投与される。いくつかの実施形態では、化合物および追加の治療剤はそれぞれ、単独では治療効果を提供しない量（治療量以下の用量）で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、安全かつ有効な量で投与することができ、追加の治療剤は、治療量以下の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療量以下の用量で投与することができ、追加の治療剤、例えば、好適な癌治療剤は、安全かつ有効な量で投与される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「併用療法」、「組み合わせて」、および「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を指すために交換可能に使用され得る。この用語の使用は、療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に対して投与される順序を制限しない。
【００７３】
共投与は、例えば、単一の医薬組成物、例えば、固定比の第１の量および第２の量を有するカプセル剤もしくは錠剤において、またはそれぞれについて複数の別々のカプセル剤もしくは錠剤において、本質的に同時形式での、組み合わせの第１の量および第２の量の化合物の投与を包含する。さらに、そのような共投与はまた、組み合わせの各化合物をいずれの順序による逐次形式で使用することも含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルス複製を阻害するための、または本開示の化合物または医薬組成物を使用して患者におけるインフルエンザウイルス感染を治療または予防するための併用療法の方法に関する。したがって、本明細書に記載の医薬組成物はまた、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物と組み合わせた、本明細書に記載のインフルエンザウイルス複製の阻害剤を含む医薬組成物を含む。
【００７５】
使用方法はまた、化学療法と本明細書に記載の化合物との組み合わせ、または本明細書に開示される化合物と別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との組み合わせを含む。
【００７６】
共投与が、本明細書に記載の第１の量の化合物および第２の量の追加の治療剤の別々の投与を含む場合、化合物および薬剤は、所望の治療効果を有するのに十分に近い時間で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の期間は、数分〜数時間の範囲であり得、効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期、および動態プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定され得る。例えば、本明細書に記載の化合物および第２の治療剤は、互いの約２４時間以内、互いの約１６時間以内、互いの約８時間以内、互いの約４時間以内、互いの約１時間以内、または互いの約３０分以内に任意の順序で投与され得る。
【００７７】
より具体的には、第１の療法（例えば、本開示の化合物などの予防剤または治療剤）は、追加の治療剤（例えば、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチン）の投与の前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後に）、対象に投与され得る。
【００７８】
本明細書に記載の第１の量の化合物と第２の量の追加の治療剤との共投与の方法は、増強されたまたは相乗的な治療効果をもたらすことができ、組み合わせの効果は、本明細書に記載の第１の量の化合物および第２の量の追加の治療剤の別々の投与から生じるであろう相加効果より大きい。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、療法の相加効果よりも有効である、本開示の化合物と別の療法（例えば、予防剤または治療剤）との組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１つ以上の療法をより低い投与量で使用することおよび／または上記療法をより少ない頻度で対象に投与することが可能となる。より低い投与量の療法（例えば、予防剤または治療剤）を利用できること、および／またはより少ない頻度で上記療法を投与できることによって、障害の予防、管理、または治療における上記療法の有効性を低下させることなく、患者への上記療法の投与に関連する毒性を低下させることができる。さらに、相乗効果により、障害の予防、管理、または治療における薬剤の有効性が向上され得る。最後に、療法の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの療法単独の使用に伴う有害なまたは望ましくない副作用を回避または軽減し得る。
【００８０】
本開示の化合物を使用する併用療法をインフルエンザワクチンと組み合わせる場合、各投与間の期間をより長くし得るように（例えば、数日、数週間、または数ヶ月）、両方の治療剤を投与し得る。
【００８１】
相乗効果の存在は、薬物相互作用を評価するための好適な方法を使用して決定され得る。好適な方法には、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１）），ｔｈｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ，ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および５０％有効式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が含まれる。上で言及した各式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の併用効果の評価に役立てることができる。上で言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用指数曲線（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｃｕｒｖｅ）である。
【００８２】
抗インフルエンザワクチン
本明細書に記載の化合物は、抗インフルエンザワクチンと組み合わせて予防的に投与され得る。これらのワクチンは、例えば、皮下または鼻腔内投与により投与され得る。皮下注射によるワクチン接種は、典型的には、血清中で中和活性を有するＩｇＧ抗体を誘導し、肺炎などのより重篤な状態への状態の進行を予防するのに非常に効果的である。しかしながら、感染部位である上気道粘膜では、ＩｇＡが主要な予防成分である。ＩｇＡは皮下投与では誘導されないので、鼻腔内経路でワクチンを投与することも有利であり得る。
【００８３】
抗ウイルス阻害剤
様々な他の化合物を本明細書に記載の化合物と組み合わせて、インフルエンザ感染症を治療または予防するために使用し得る。承認されている化合物には、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤、イオンチャネル（Ｍ２）阻害剤、ポリメラーゼ（ＰＢ１）阻害剤、および他のインフルエンザ抗ウイルス剤が含まれる。
【００８４】
リレンザ（登録商標）（ザナミビル）、タミフル（登録商標）（リン酸オセルタミビル）、およびラピバブ（登録商標）（ペラミビル）を含むインフルエンザウイルスに対する使用のための３つのＦＤＡに承認されたインフルエンザ抗ウイルス薬がある。シンメトレル（登録商標）（アマンタジン）およびフルマジン（登録商標）（リマンタジン）などの長年の薬剤はＡ型インフルエンザの治療および予防について承認されている。
【００８５】
ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤は、ノイラミニダーゼ酵素を遮断する（ｂｌｏｃｋ）薬剤のクラスである。この阻害剤は、宿主細胞から出芽する（ｂｕｄｄｉｎｇ）ことによってその複製（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）を防ぐことによりインフルエンザウイルスのウイルスノイラミニダーゼの機能を阻害するので、抗ウイルス薬として一般的に使用されている。代表的なノイラミニダーゼ阻害薬にはオセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル（レンザ（登録商標））、ラニナミビル（イナビル（登録商標））およびペラミビル（ラピバブ（登録商標））が含まれる。
【００８６】
Ｍ２阻害剤も使用し得る。マトリックス−２（Ｍａｔｒｉｘ−２）（Ｍ２）タンパク質は、Ａ型インフルエンザウイルスのウイルスエンベロープに不可欠なプロトン選択性イオンチャネルタンパク質である。
【００８７】
抗インフルエンザウイルス薬のアマンタジンは、Ｍ２  Ｈ＋チャネルの特定の遮断薬である。アマンタジンおよびリマンタジンを含むアミノアダマンタンはウイルス抵抗性のために広く見放されているが、併用療法では、ある活性剤に対して耐性になるウイルスは併用療法において他の薬剤（複数可）によってなおも治療し得るので、これらの薬剤に対する抵抗性の発生を低減し得る。
【００８８】
インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤には、ファビピラビルおよびＰＣＴ  ＷＯ２０１３／１３８２３６に記載の化合物が含まれる。Ｍｕｒａｔｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０９（１６），６２４７−６２５２（２０１２年４月）に開示される追加の化合物には以下が含まれる。
【化１３】
2021532149.tif 000058
【００８９】
本明細書に記載の化合物と共投与し得る具体例にはオセルタミビル（タミフル（登録商標））およびザナミビル（レンザ（登録商標））などのノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジン（シンメトレル（登録商標））およびリマンタジン（フルマジン（登録商標））などのウイルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断薬、ならびに日本富山化学が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載の抗ウイルス薬が含まれる。（Ｒｕｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，８２：９５−１０２（２００９）も参照されたい）いくつかの実施形態では本明細書に記載の化合物は従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルス複製の阻害剤として有用であり得る。これらの化合物はまた、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルス（ウイルス力価）の量を低減させるのにも有用であり得る。それらはまた、生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスによって引き起こされる感染症の治療的および予防的治療にも有用である。
【００９１】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は式１〜１３によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製することに関する。
【００９２】
本明細書に開示される化合物の調製
本明細書に記載の化合物の合成は１つ以上の足場を使用して簡素化し得る。例えば、以下の式のうちの１つの足場を好適に官能化されたピリミジン環と反応させてピリミジン環に結合したアザインドール環を含むコア構造を形成し得る。
【化１４】
2021532149.tif 000059
【００９３】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供する。本明細書に記載の化合物およびその薬学的塩およびプロドラッグは、すべてピリミジン環と結合されたアザインドール環を含む共通のコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を提供するための適切な置換パターンを有するこれらの２つの環系は、以下に記載の化学を使用して結合し得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、方法は前駆体Ａ
【化１５】
2021532149.tif 000060
を前駆体ＢまたはＢ１：
【化１６】
2021532149.tif 000061
と反応させて、式Ｉ１によって表される化合物（中間体または式１の化合物の「Ｉ」）を形成する工程を含む：
【化１７】
2021532149.tif 000062
。
【００９５】
カリウム塩以外の塩を使用することができトシレートノシレートブロシレートメシレートトリフラートなどを含む様々な脱離基（ＬＧ）のいずれかを使用し得る。
【００９６】
前駆体ＢおよびＢ１の代表的な例には以下が含まれ、
【化１８】
2021532149.tif 000063
、
式中、Ｔｓはトルエンスルホネートであり、「トシル」または「トシレート」としても既知である。
【００９７】
これらの式の変数（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＬ）は、本明細書に記載される化合物を定義する項目で提供される定義と同じであるか、または変数によって定義される官能基が本明細書に記載の反応条件下で不安定である場合には、官能基の保護形態、もしくはそのような基のシントンのいずれかであり得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）に詳細に記載され、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
ジオキサボラオランをクロロピリミジンと結合させるための、例えばＰＣＴＷＯ２００５／０９５４００およびＰＣＴＷＯ２００７／０８４５５７における、当該技術分野で既知である任意の好適な反応条件を前駆体（Ａ）と（ＢまたはＢ１）間の反応のために使用し得る。例えば、前駆体（Ａ）と（ＢまたはＢ１）間の反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で実施し得る。特定の例示的な条件は、本出願の実施例項目における実施例で記載されている。
【００９９】
式Ｉ１の化合物上の脱離基を置換して、式１の化合物を得ることができ、
【化１９】
2021532149.tif 000064
、
式中、Ｒ１は上記の通りである。
【０１００】
式Ｉ１の化合物の合成のいくつかの実施形態では、合成は、以下のスキームＢに示すように、前駆体Ｃ１またはＣ２を、適切に置換されたシクロヘキシルアミン（すなわち、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｘ−Ｌ）で置換された）と反応させて、構造式Ｉ１によって表される化合物を形成する工程を含む。
【化２０】
2021532149.tif 000065
【０１０１】
いくつかの実施形態では、脱離基は、トシレート基であり、トシレート基は、「脱トシル化されて（ｄｅ−ｔｏｓｙｌａｔｅｄ）」、式（ＩＡ）の中間体を生成する。当該技術分野で既知のＴｓ基を脱保護するための任意の好適な条件を使用し得る。特定の例示的な条件は、実施例に記載されている。脱トシル化により、Ｒ１が−Ｈである構造式（ＩＡ）の化合物を生成し得る。所望する場合、Ｒ１位置は、当技術分野で既知の任意の適切な方法によってアルキル化して、Ｒ１がＣ１−６アルキルである構造式（ＩＡ）の化合物を形成し得る。
【０１０２】
前駆体（Ａ）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、および適切に置換されたシクロヘキシルアミンは、当技術分野で既知の任意の適切な方法によって調製し得る。特定の例示的な合成方法は、以下の実施例でより詳細に記載されている。
【０１０３】
類似の化学を使用して、式２〜１１の化合物を調製し得る。スキームＢで使用するのに好適な前駆体の列挙を以下に示す。
【化２１】
2021532149.tif 000066
【０１０４】
あるいは、中間体Ｉｎｔ−１１の構造の化合物を使用して、中間体Ｉｎｔ−１２の構造の化合物を調製し得る。
【化２２】
2021532149.tif 000067
【０１０５】
中間体１２から、適切なアミド化条件下で（典型的には、プロトンスポンジとしてトリアルキルアミンを使用する）、式Ｌ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物と反応させることにより、式１の化合物を調製し得る。
【０１０６】
中間体１２から、適切なアミド化条件下で、適切に置換されたアザシクロペンタン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたはアザシクロヘキサン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ化合物と反応させることにより、式２〜３の化合物を調製し得る。
【０１０７】
中間体１２から、適切なアミド化条件下で、適切に置換されたテトラヒドロイソキノリン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させることにより、式４〜５の化合物を調製し得る。
【０１０８】
中間体１２から、適切なアミド化条件下で、適切に置換されたピリジン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ピリミジン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはピラジン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させることにより、式８〜９の化合物を調製し得る。
【０１０９】
中間体１２から、適切なアミド化条件下で、適切に置換されたアザナフタレン−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させることにより、式１０〜１３の化合物を調製し得る。
【０１１０】
キラル分離
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得、すべての異性体が本開示に含まれる。キラル中心を有する本明細書に記載の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を有する本開示の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、もしくはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、または酵素分割によって調製され得る。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、または化合物自体を精製し得る。
【０１１１】
化合物の光学活性体は、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して調製され得る。
【０１１２】
光学活性材料を得る方法の例には、少なくとも以下が含まれる。
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、材料が集塊（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用され得る。
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される技術であり、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによって、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１つの工程で酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得る合成技術。
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成され得る、生成物に非対称性（キラリティ）をもたらす条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、今やより区別される構造の差異によってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、キラル助剤を後で除去し、所望のエナンチオマーを取得する。
ｖｉｉ）一次および二次非対称変換：ラセミ化合物由来のジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液において優勢を生じるか、または所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原則として、すべての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される、技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技術は、速度論条件下で、エナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬、または触媒との反応速度が等しくないことにより、ラセミ化合物の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）を達成することを指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いにより、液体移動相で分離される技術（キラルＨＰＬＣを含むがこれに限定されない）。固定相はキラル材料で作られ得、または移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含み得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相での相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：１つのエナンチオマーが特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより、エナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送：ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させて配置する技術。バリアは、典型的には２つの混和性流体を分離し、１つはラセミ化合物を含み、濃度または圧力差などの駆動力により、膜バリアを通過する優先的な輸送が引き起こされる。ラセミ化合物のうちの１つのエナンチオマーのみを通過させることを可能とする膜の非ラセミキラル性質の結果として、分離が起こる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、擬似移動床式クロマトグラフィーを含むがこれに限定されないキラルクロマトグラフィーが使用される。非常に様々なキラル固定相が市販されている。
【０１１４】
定義および一般的用語
本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学および物理学ハンドブック、第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、以下に一般的に示されるものなどの、または本明細書に記載の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される、１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよい。「任意選択により置換された」という語句は、「置換されたまたは非置換の」という語句と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択により」という用語が前にあるかまたはないかに関わらず、所与の構造における１つ以上の水素基を特定された置換基で置き換えることを指す。別段で明記しない限り、任意選択により置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における２つ以上の位置を特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、置換基は各位置において同じでもまたは異なっていてもよい。「任意選択により置換される」という用語が列挙の前にある場合、その用語はその列挙中にある後続のすべての置換可能な群を指す。置換基または構造が「任意選択により置換される」と特定または定義されていないとき、置換基または構造は非置換である。例えば、Ｘが任意選択により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルのいずれであってもよい。同様に、「任意選択により置換される」という用語が列挙の後に続く場合、その用語はまた、別段で明記しない限り、前にある列挙中のすべての置換可能な基も指す。例えば、Ｘが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルであって、ここで、Ｘが、任意選択によりかつ独立してＪＸで置換される場合、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルの両方がＪＸで任意選択により置換されてもよい。当業者には明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３などの基は置換可能な基ではないであろう。
【０１１６】
本明細書で使用される「まで（ｕｐ  ｔｏ）」という語句は、ゼロまたはその語句に続く数値以下の任意の整数を指す。例えば、「３まで」は、０、１、２、および３のいずれか１つを意味する。本明細書に記載されるように、原子の特定された数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する群は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「１つ以上の例で置換される」という句は、参照される部分が、置換される部分の原子価によって許容される、本明細書で定義される少なくとも１つの置換基を有することを示す。例えば、Ｊの１つ以上の例で置換されている６員のアリール環（例えば、フェニル環）は、１、２、３、４、５、および６つのＪのうちのいずれか１つで置換され得る。
【０１１８】
本開示により企図される置換基および置換基の組み合わせの選択は、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の目的のために、それらの生成、検出、ならびに具体的にはそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供されても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保持したときに実質的に変化しないものである。安定した構造をもたらす置換基の選択および組み合わせのみが企図される。そのような選択および組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験なしに決定され得る。
【０１１９】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが非芳香族である、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状炭化水素鎖を意味する。別段で指定のない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状または分枝状の置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。特定の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにアセチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」、または「アルキニル」の各々は、以下に記載されるように任意選択により置換され得る。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、「アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【０１２１】
「脂環式」（または「シクロアルキル」、「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」）という用語は、飽和であり得るか、または３〜１４個の環炭素原子を有する１つ以上の不飽和単位を含む、環系のみを含む非芳香族炭素を指す。いくつかの実施形態では、炭素原子の数は３〜１２（すなわち、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）である。他の実施形態では、炭素原子の数は４〜７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の数は５または６個である。この用語には、単環式、二環式、または多環式の縮合、スピロ、または架橋炭素環系が含まれる。この用語は、炭素環が、１つ以上の非芳香族炭素環もしくは複素環もしくは１つ以上の芳香環またはそれらの組み合わせに「縮合され」得る多環系も含み、ここで、基または結合点は炭素環上にある。「縮合」二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）系は、２個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環式基は、３個または４個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。脂環式基の例には、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブチル、およびシクロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書で使用される「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「非芳香族複素環」）という用語は、飽和であり得るか、または３〜１４個の環原子を有する１つ以上の不飽和単位を含み、１つ以上の環炭素がＮ、Ｓ、またはＯなどのヘテロ原子で置き換えられた、非芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、環系は、３〜１２個の環原子を含むことができる（すなわち、３〜１２員のヘテロシクリル）。いくつかの実施形態では、非芳香族複素環は、環内にＮ、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含む。他の実施形態では、非芳香族複素環は、環系内にＮ、Ｓ、およびＯから選択される２個までのヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環は、環系内にＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を含む。この用語には、単環式、二環式、または多環式の縮合、スピロ、または架橋複素環系が含まれる。この用語は、複素環が、１つ以上の非芳香族炭素環もしくは複素環または１つ以上の芳香族環またはそれらの組み合わせに縮合され得る多環式環系も含み、ここで、基または結合点は複素環上にある。複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、ジアゾカニル（ｄｉａｚｏｃａｎｙｌ）、トリアゾカニル（ｔｒｉａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（ｏｘａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾニカル（ｔｈｉａｚｏｃａｎｙｌ）、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノを含む、モルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オニル、および１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式芳香族基、例えば、フェニルを指す。別段で明記しない限り、アリール基は、環中に６〜１４個の炭素原子、例えば、環（すなわち、Ｃ６−Ｃ１０アリール）中に６〜１０個の炭素原子を有し得る。別段で明記しない限り、アリール基は、非置換、または例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に、１〜４個の基で置換されていてもよい。アリール基は、孤立していても（例えば、フェニル）、または別のアリール基（例えば、ナフチル、アントラセニル）、シクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、ヘテロシクロアルキル基、および／またはヘテロアリール基と縮合していてもよい。例示的なアリール基には、フェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、２−アントラシル、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」、または「ヘテロ芳香族基」という用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として使用され、単環式芳香族環および単環式芳香族環が１つ以上の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含む、５〜１４員を有する複素環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、芳香環中に窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、５〜１４個の環原子、例えば、５〜１０個の環原子を有し得る（すなわち、５〜１０員のヘテロアリール）。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語の範囲内には、芳香環が１つ以上の非芳香環（炭素環式または複素環式）に「縮合」している基も含まれ、ここで、基または結合点は芳香環上にある。本明細書で使用される二環式６．５ヘテロ芳香環は、例えば、第２の５員環に縮合された６員のヘテロ芳香環であり、ここで、基または結合点は６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル、例えば以下を含み、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「環状」、「環式」、「環式基」または「環式部分」には、各々が先に定義されている、単環式、二環式、および三環式環系、架橋二環式環系、ならびにスピロ環系が含まれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「架橋二環系」は、環が架橋されている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例には、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれるが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、任意選択により置換され得る。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、２つの環の間の唯一の共通原子として１個の原子（通常は第四級炭素）を有する環系を指す。
【０１２８】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の環中にあるＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの原子である。
【０１２９】
「置換可能な環原子」は、水素原子に結合し得るが、水素原子以外の部分に結合している環炭素または窒素原子である。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合したときに共有される環窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、構造が、水素以外の部分にすでに結合していることを示す場合、環炭素または窒素原子を含まない。
【０１３０】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で別途明記しない限り、酸素、硫黄、窒素、リン、またはのうちの１つ以上を意味する。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、アルキル鎖に結合したアリール環を指し、「アラルコキシ」は、アルコキシ鎖に結合したアリール環を指す。任意選択により置換されたアラルキルは、アルキル部分およびアリール部分の両方において置換され得る。別段で明記しない限り、本明細書で使用される場合、任意選択により置換されたアラルキルは、アリール部分上で任意選択により置換される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、例えば、Ｊの定義において上記に列挙されたものから選択される。他の適切な置換基には、炭素環式アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に好適であるとして列挙されたものが含まれ、さらに以下が含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、式中、各Ｒ＊は、独立して、水素または任意選択により置換されたＣ１−６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、水素、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ（ハロＣ１−４アルキル）、またはハロ（Ｃ１−４アルキル）から選択され、Ｒ＊の上記Ｃ１−４アルキル基の各々は、非置換である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、非芳香族複素環の窒素上の任意選択の置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が含まれ、Ｒ＋は、水素、任意選択により置換されたＣ１−６アルキル、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意選択により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２つの独立したＲ＋の出現は、各Ｒ＋基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ（ハロＣ１−４アルキル）、またはハロ（Ｃ１−４アルキル）から選択され、Ｒ＋の上記Ｃ１−４アルキル基の各々は非置換である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、アリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基を含み得る。好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで任意選択により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで任意選択により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで任意選択により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏで任意選択により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏが含まれ、Ｒｏの各独立した出現は、水素、任意選択により置換されたＣ１−６アルキル、非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（ＰＨ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいは、同じ置換基または異なる置換基上のＲｏの２つの独立した出現は、各Ｒｏ基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ（ハロＣ１−４アルキル）、またはハロＣ１−４アルキル、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択され、Ｒｏの上記Ｃ１−４アルキル基の各々は非置換である。
【０１３５】
環窒素上で置換され、かつ環炭素原子において分子の残部に結合している非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ置換されていると言われる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位、または４位で分子の残部に結合し、かつ環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換され、かつ第２の環窒素原子において分子の残部に結合しているピラジニルなどの非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ’置換されたＮ−複素環と言われる。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子において分子の残部に結合し、かつ第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。
【０１３６】
上で詳述したように、いくつかの実施形態では、Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義された任意の他の可変部）の２つの独立した出現は、各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の可変部）の２つの独立した出現が、各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になったときに形成される例示的な環には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成する、Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の可変部）の２つの独立した出現、例えば、Ｎ（Ｒｏ）２、ここでは、Ｒｏの両方の出現が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する、およびｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する、Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される任意の他の可変部）の２つの独立した出現、例えば、ここでは、フェニル基がＯＲｏの２つの出現
【化２３】
2021532149.tif 000068
で置換され、これらの２つのＲｏの出現は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、６員の酸素含有縮合環
【化２４】
2021532149.tif 000069
を形成する。
【０１３７】
Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の可変部）の２つの独立した出現が各可変部が結合している原子（複数可）と一緒になったときに様々な他の環が形成され得、上記で詳述した例は限定されることを意図するものではないことが理解されるであろう。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、任意選択により、別の原子または基で中断され得る。これは、アルキル鎖のメチレン単位が、任意選択により、上記他の原子または基で置き換えられることを意味する。このような原子または基の例には、各々の式の後に続く変数の定義に列挙されているものが含まれるが、これらに限定されない。例えば、側鎖中のメチレン基は、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えることができ、式中、Ｒ４は、上記で定義される通りである。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹであり、式中、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員の複素環であり、それらの各々は、独立して、本明細書で定義され、任意選択により置換される。これらの基に好適な置換基には、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、が含まれ、上記アルキル基の各々は、任意選択により、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、−Ｈ、任意選択により置換されたＣ１−６アルキル基、または任意選択により置換されたＣ３−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、−Ｈまたは任意選択により置換されたＣ１−６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、−Ｈ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１−６アルキルである。アミノ基の例には、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「アミド」は、末端で使用する場合のＮ（ＲＸＲＹ）−Ｃ（Ｏ）−またはＲＹＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−および内部で使用される場合の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−を包含し、式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。いくつかの実施形態では、アミド基は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、上記アルキルの各々は、任意選択により、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、アミド基は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、アルキル基の各々は、任意選択により、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれる−アルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は先に定義されている。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される場合、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または内部基として使用する場合、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ＲＸは上記で定義した通りである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基と関連して使用されるカルボキシとの用語に包含される「アルコキシカルボニル」は、（アルキル−Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合された、先に定義したアルキル基を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「シアノ」または「ニトリル」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１４９】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」、および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。
【０１５０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ素化（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）アルキル基が含まれる。
【０１５１】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、および「シアノアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１つ以上のシアノ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。いくつかの実施形態では、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【０１５２】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、および「アミノアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、アミノ基は上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指し、式中、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、上記で定義された通りである。いくつかの特定の実施形態では、アミノアルキルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの特定の実施形態では、アミノアルケニルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１−Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、アミノアルコキシは−、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、アルキル基は１つ以上の−ＮＨ２基で置換されている。
【０１５３】
「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１つ以上の−ＯＨ基で置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。
【０１５４】
「アルコキシアルキル」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。例えば、「アルコキシアルキル」は、（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは上記で定義された通りである。
【０１５５】
「カルボキシアルキル」という用語は、１つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキルを意味し、アルキルおよびカルボキシは上記で定義された通りである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノ基の各々は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、上記アルキルおよびシクロアルキル基は、それぞれ、任意選択により、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数（例えば、Ｒ６、Ｒ７、Ｊ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ＊、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃ）の記載において言及されるカルボキシ基の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ６シルコアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−ＣＯ２Ｈであり、上記アルキルおよびシクロアルキル基は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１５７】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミド基の各々は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、上記アルキル基およびシクロアルキル基は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１５８】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノアルキル基の各々は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５９】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノアルコキシ基の各々は、独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、アルキル基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の１つ以上のアミノ基で置換されている。
【０１６０】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノ基の各々は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、上記アルキル基は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１６１】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるカルボキシ基の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＣＯ２Ｈであり、上記アルキル基は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１６２】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１１３の変数の記載において言及されるアミド基の各々は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、上記アルキル基は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４〜アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１６３】
本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノアルキル基の各々は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、本明細書に開示される式、例えば、式Ａ、ＢもしくはＣ、または式１〜１３の変数の記載において言及されるアミノアルコキシ基の各々は、独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、アルキル基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上１つ以上の置換基で置換されている。
【０１６４】
本明細書で使用される「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の１つ以上の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される作用因子を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１つ以上または特にすべてを有する：保護基は、ａ）保護される基質を得るために、良好な収率で官能基に選択的に加えられ、ｂ）該保護される基質は、他の反応部位のうちの１つ以上で起こる反応に対して安定的であり、ｃ）再生および脱保護された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、いくつかの場合では、試薬は化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合では、試薬は化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）に詳細に記載され、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つ以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される作用因子を指す。好ましい窒素保護基は、上記の保護基について例示される特性も有しており、特定の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章にも詳細に記載され、これは参照により本願明細書に組み込まれる。
【０１６５】
本明細書で使用される「置換可能部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義される脂肪族基または芳香族基と結合し、かつ求核剤による求核攻撃による置換に供される基を指す。
【０１６６】
別段で明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス、立体配座、および回転）の形態も含むことを意味する。例えば、各非対称中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体は、異性体のうちの１つのみが具体的に示されていない限り、本開示に含まれる。
【０１６７】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、立体配座、および回転混合物は、本開示の範囲内である。
【０１６８】
別段で明記しない限り、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態は本開示の範囲内である。
【０１６９】
さらに、別段で明記しない限り、本明細書に示される構造には、１つ以上の同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。例えば、Ｒ２に対応する位置に−Ｄを有する式１〜１３の化合物も本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素類似体も治療的に有用であり得る。
【０１７０】
「結合」および「非存在」という用語は、基が非存在であることを示すために交換可能に使用される。
【０１７１】
本開示の化合物は、その化学構造および／または化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造および化学名の両方で言及され、化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を決定する。
【０１７２】
薬学的に許容される塩
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、または適切な場合には塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的用の以下に記載される化合物の投与に有用であるので、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、単離および精製目的のための製造プロセスにおいて有用であり、いくつかの場合では、本明細書に記載の化合物またはその中間体の立体異性体の分離での使用に有用である。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の副作用なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物の塩を指す。
【０１７４】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製され得る。
【０１７５】
本明細書に記載の化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、酸付加塩を調製し得る。実際には、酸付加塩が、使用のためにより好都合な形態である場合があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。
【０１７６】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【０１７７】
本明細書に記載の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、１）酸性形態の精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、塩基付加塩を調製し得る。実際には、塩基付加塩の使用がより好都合である場合があり、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と本質的に等しい。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図している。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって得られ得る。
【０１７８】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩およびアミン塩が含まれる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムが含まれる。ナトリウムおよびカリウムの塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などが含まれる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、低毒性および医療用途に対する許容性のために、医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【０１７９】
他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【０１８０】
本開示は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせ、ならびに遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせを含むと理解されたい。
【０１８１】
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルをさらに含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、安全かつ有効な量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体には、例えば、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の製薬慣行に合致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体が含まれる。
【０１８２】
「有効量」には、「治療有効量」および「予防有効量」が含まれる。「治療有効量」という用語は、患者におけるインフルエンザウイルス感染の治療および／または改善するのに有効な量を指す。「予防有効量」という用語は、インフルエンザウイルス感染の発生の機会またはサイズを予防および／または実質的に低減させるのに有効な量を指す。
【０１８３】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、非毒性であり、非炎症性であり、非免疫原性であり、または対象に投与したときに他の望ましくない反応もしくは副作用がないものでなければならない。標準的な医薬製剤技術を使用し得る。
【０１８４】
本明細書で使用される薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルには、所望の特定の剤形に好適である、任意の溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体およびその調製のための既知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、またはその他では、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害的な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本開示の範囲内であることが企図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防薬または治療剤）の望ましくない有害な効果を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法（予防剤または治療剤など）由来の有害な効果は、害となる、もしくは不快である、または危険であり得る。副作用には、発熱、寒気、嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ）、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍および糜爛を含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの症状を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少、および貧血を含む）、口内乾燥症、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、および頭痛を含む）、脱毛、無力症）（ａｓｔｈｅｎｉａ）、めまい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害、および性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
薬学的に許容される担体として機能し得る材料の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、または亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂肪、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘｅｓ）などの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガーの溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液が含まれるが、これらに限定されず、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、製剤製造者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１８６】
肺送達のための製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、吸入により気道を通して下気道（例えば、肺）に直接投与されるように適合される。吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器またはエアロゾル分配デバイスを使用して標準形態で投与され得る。そのようなデバイスは周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースまたはデンプンなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ゼラチンまたは同様の材料のカプセルおよびカートリッジ、または吸入器または吹送器で使用するための積層アルミニウム箔のブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）で提供されてもよい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｇの各活性化合物を含んでもよい。あるいは、本記載の組成物は、賦形剤なしで提供されてもよい。
【０１８７】
吸入可能な組成物は、単位用量または複数回用量送達用に包装されてもよい。例えば、組成物は、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、同５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号、および同５，５９０，６４５号（すべて「Ｄｉｓｋｕｓ」デバイスを示す）、もしくはＧＢ２ｉ７８９６５、ＧＢ２１２９６９１、ＧＢ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同４，８１１，７３１号、および同５，０３５，２３７号（「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ」デバイスを示す）、もしくはＥＰ６９７１５（「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ」デバイス）、またはＧＢ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号（「Ｒｏｔａｈａｌｅｒ」デバイス）に記載されている方法と同様の様式で、複数回用量用に包装され得る。
【０１８８】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、およびそれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを含む、好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または定量吸入器（ＭＤＩ）などの加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）から送達されるエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかとして提供され得る。
【０１８９】
吸入による投与のための薬剤は、典型的には、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常は約１〜約１０μｍであり、いくつかの実施形態では約２〜約５μｍである。約２０μｍ超のサイズを有する粒子は、吸入時に小さな気道に到達するには一般的に大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するために、活性成分の粒子を微粉化などのサイズ低下プロセスに供してもよい。空気分級（ａｉｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）または篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって所望のサイズ画分を分離してもよい。好ましくは、粒子は結晶性である。
【０１９０】
鼻腔内スプレーは、増粘剤、ｐＨを調整するための緩衝塩または酸もしくはアルカリ、等張調整剤または抗酸化剤などの剤を添加した水性または非水性ビヒクルを使用して製剤化してもよい。
【０１９１】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調整剤、または抗菌剤などの剤を添加した水性ビヒクルを使用して製剤化してもよい。それらは、濾過またはオートクレーブでの加熱によって滅菌されるか、または非滅菌製品として提供されてもよい。噴霧器は、水性製剤から生成されたミストとしてエアロゾルを供給する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、補助的な活性成分とともに製剤化され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器から投与される。
【０１９４】
他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意選択により「Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ」（登録商標）吸入チャンバーなどの吸入チャンバーと組み合わせて、エアロゾル分配デバイスによって投与される。
【０１９５】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および／または植物油を含有する溶媒または分散媒質であり得る。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。本明細書に記載の組成物における微生物の作用の防止は、抗菌剤および／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを添加することにより達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射用組成物の長時間の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物の放出を制御するマトリックス内にあり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスは、脂質、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸）酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アクリル末端（ａｃｒｙｌｉｃ  ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、およびそれらの組み合わせ、ならびに例えば米国特許第６，６６７，３７１号、同６，６１３，３５５号、同６，５９６，２９６号、同６，４１３，５３６号、同５，９６８，５４３号、同４，０７９，０３８号、同４，０９３，７０９号、同４，１３１，６４８号、同４，１３８，３４４号、同４，１８０，６４６号、同４，３０４，７６７号、同４，９４６，９３１号に開示されているものなどの他のポリマーを含み得、それらの各々はそれらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの実施形態では、マトリックスは薬物を持続的に放出する。
【０１９７】
薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および／または抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物でのその使用が企図される。
【０１９８】
本開示の医薬組成物は、従来の技術に従って投与用に製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版．２０００）を参照のこと。例えば、本開示の鼻腔内医薬組成物は、エアロゾルとして製剤化され得る（この用語には、液体エアロゾルおよび乾燥粉末エアロゾルの両方が含まれる）。液体粒子のエアロゾルは、当業者に既知であるような、圧力駆動エアロゾル噴霧器または超音波噴霧器などの任意の好適な手段によって生成され得る。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照のこと。同様に、固体粒子のエアロゾル（例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）など）は、製薬業界で既知の技術により、任意の固体粒子医薬品エアロゾル生成装置で生成し得る。別の例として、本開示の医薬組成物は、医薬組成物の凍結乾燥部分および医薬組成物の溶解溶液部分を提供するオンデマンドの（ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ）溶解可能な形態として製剤化され得る。
【０１９９】
本開示のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液または懸濁液から調製され得る、水性懸濁液の形態である。溶液または懸濁液に関して、剤形は、親油性物質、リポソーム（リン脂質小胞／膜）、および／または脂肪酸（例えばパルミチン酸）のミセルから構成され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、該医薬組成物が投与、適用、および／または送達される組織の上皮粘膜によって分泌される液体に溶解することができる溶液または懸濁液であり、これは吸収を有利に高めることができる。
【０２００】
医薬組成物は、水溶液、非水溶液、または水溶液と非水溶液との組み合わせであり得る。
【０２０１】
好適な水溶液には、水性ゲル、水性懸濁液、水性ミクロスフェア懸濁液、水性ミクロスフェア分散液、水性リポソーム分散液、リポソームの水性ミセル、水性マイクロエマルジョン、および上記の任意の組み合わせ、または鼻腔の粘膜から分泌される液体に溶解し得る任意の他の水溶液が含まれるが、これらに限定されない。例示的な非水性溶液には、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性ミクロスフェア懸濁液、非水性ミクロスフェア分散液、非水性リポソーム分散液、非水性エマルジョン、非水性マイクロエマルジョン、および前述の任意の組み合わせ、または粘膜から分泌された液体に混合もしくは溶解し得る任意の他の非水性溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
粉末製剤の例には、単純な粉末混合物、微粉化粉末、フリーズドライ粉末、凍結乾燥粉末、粉末ミクロスフェア、コーティングした粉末ミクロスフェア、リポソーム分散液、および前述の任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。粉末ミクロスフェアは、デンプン、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸ポリビニルアルコール、アカシア、キトサン、およびそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な多糖類およびセルロースから形成され得る。
【０２０３】
特定の実施形態では、組成物は、吸収を促進するために、粘膜によって分泌される流体に少なくとも部分的に、またはさらに実質的に（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％またはそれ以上）可溶性であるものである。あるいはまたはさらに、組成物は、担体ならびに／または、脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）、リン脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、および乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含むがこれらに限定されない、分泌物内での剤の溶解を促進する他の物質とともに製剤化され得る。
【０２０４】
当業者は、鼻腔内投与または送達では、投与される医薬組成物の体積は一般に小さく、鼻腔内のｐＨの範囲は５〜８と広範であり得るので、鼻分泌物が投与用量のｐＨを変化させ得ることを理解するであろう。そのような変化は、吸収に利用可能な非イオン化薬物の濃度に影響を与え得る。したがって、代表的な実施形態では、医薬組成物は、ｐＨをインサイチュで維持または調節するための緩衝液をさらに含む。典型的な緩衝液には、アスコルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、およびリン酸塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本開示の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、投与後の粘膜組織の内部環境が酸性側から中性側になるように選択され、これは（１）吸収のために非イオン化形態の活性化合物を提供でき、（２）アルカリ性環境で発生する可能性がより高い病原菌の増殖を防ぎ、（３）粘膜の刺激の可能性を低下させる。
【０２０６】
液体および粉末スプレーまたはエアロゾルのために、医薬組成物は、任意の好適かつ望ましい粒子または液滴サイズを有するように製剤化され得る。例示的な実施形態では、粒子または液滴の大部分および／または平均サイズは、約１、２．５、５、１０、１５、もしくは２０ミクロン以上、および／または約２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、もしくは４２５ミクロン以下（前述のすべての組み合わせを含む）の範囲である。大部分および／または平均の粒子または液滴サイズの好適な範囲の代表例には、約５〜１００ミクロン、約１０〜６０ミクロン、約１７５〜３２５ミクロン、および約２２０〜３００ミクロンが含まれるが、これらに限定されず、これらは例えば鼻腔内（例えば、嗅覚神経経路を標的とするため、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域、および／または副鼻腔領域）における安全かつ有効な量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約５ミクロンより小さい粒子または液滴は、気管またはさらに肺に沈着するが、約５０ミクロン以上の粒子または液滴は一般に、鼻腔に到達せず、前鼻に沈着する。
【０２０７】
国際特許公開第ＷＯ２００５／０２３３３５号（Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）は、本開示の医薬組成物の代表的な実施形態の実施に好適な直径サイズを有する粒子および液滴を記載している。特定の実施形態では、粒子または液滴は、約５〜３０ミクロン、約１０〜２０ミクロン、約１０〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、約１２〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、または約１０〜１２ミクロンの平均直径を有する。粒子は、本明細書に記載の平均直径またはサイズを「実質的に」有し得、すなわち、粒子の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは９５％、またはそれ以上が、示された直径またはサイズ範囲のものである。
【０２０８】
本明細書に記載の医薬組成物は、上記のような液滴サイズを有する噴霧化された液体または霧状の液体として送達され得る。
【０２０９】
鼻腔内送達方法を含む本開示の特定の実施形態によれば、例えば吸収を高めるために、鼻腔における（例えば、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域における、および／または副鼻腔領域における）医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましいものであり得る。したがって、医薬組成物は、任意選択により、鼻腔での滞留時間を延ばす剤である、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（または鼻粘膜に適用されたときにゲルまたは乳化剤のように増粘化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、および／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル、ヒドロキシルまたはカルボキシ、カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）とともに製剤化され得る。さらなる手法として、製剤の粘度を増加させることによってもまた、薬剤と鼻上皮との接触を延長する手段が提供され得る。医薬組成物は、鼻用エマルジョン、軟膏、またはゲルとして製剤化され得、これらは、その粘度により、局所適用に対する利点を提供する。
【０２１０】
湿っていて血管の多い膜は迅速な吸収を促進し得、その結果として、医薬組成物は、十分な鼻腔内水分含量を確保するために、特にゲルベースの組成物の場合において、保湿剤を任意選択により含み得る。好適な保湿剤の例には、グリセリンまたはグリセロール、鉱油、植物油、膜調整剤（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒｓ）、緩和剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、および／または糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、および／またはマンニトール）が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物中の保湿剤の濃度は、選択された薬剤および製剤に応じて変わる。
【０２１１】
医薬組成物はまた、酵素活性を阻害し、粘液の粘度もしくは弾性を低下させ、粘液線毛クリアランス効果を低下させ、タイトジャンクションを開かせ、および／または活性化合物を可溶化する剤などの吸収促進剤を任意選択により含み得る。化学的増強剤は当該技術分野で既知であり、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、および／または防腐剤が含まれる。浸透促進剤は、低い膜透過性、親油性の欠如を示し、および／またはアミノペプチダーゼにより分解される化合物を製剤化する場合に特に有用であり得る。医薬組成物中の吸収促進剤の濃度は、選択された薬剤および製剤に応じて変わる。
【０２１２】
貯蔵寿命を延長するために、防腐剤を医薬組成物に任意選択により添加し得る。好適な防腐剤には、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、および塩化ベンザルコニウム、および前述の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤の濃度は、使用される防腐剤、製剤化される化合物、製剤などに応じて変わる。代表的な実施形態では、防腐剤は約２重量％以下の量で存在する。
【０２１３】
本明細書に記載の医薬組成物は、嗅覚領域への送達を促進し、および／または嗅覚神経細胞による輸送を引き起こすために、臭気を提供して組成物の吸入を助けるための例えばＥＰ０５０４２６３Ｂ１に記載されるような付臭剤を任意選択により含み得る。
【０２１４】
別の選択肢として、組成物は、例えば組成物の対象への味および／または受容性を高めるために香味剤を含み得る。
【０２１５】
肺投与のための多孔質粒子
いくつかの実施形態では、粒子は、吸入器を介して投与されたときに咽喉の奥での沈着を避けるために適切な密度を有するような多孔性である。比較的大きな粒子サイズと比較的低い密度との組み合わせにより、肺での食作用が回避され、適切に標的化された送達が提供され、成分の全身送達が回避され、肺において高濃度の成分が提供される。
【０２１６】
そのような粒子を調製し、そのような粒子を送達するための代表的な方法は、例えば、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題の米国特許第７，３８４，６４９号、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題の米国特許第７，１８２，９６１号、  「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第７，１４６，９７８号、「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｈａｖｉｎｇ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」という表題の米国特許第７，０４８，９０８号、「Ｓｔａｂｌｅ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｉｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」という表題の米国特許第６，９５６，０２１号、「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ」という表題の米国特許第６，７６６，７９９号、および「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第６，７３２，７３２号に記載されている。
【０２１７】
そのような粒子を開示する追加の特許には、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許第７，２７９，１８２号、「Ｕｓｅ  ｏｆ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｔｏ  ｆｏｒｍ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許第７，２５２，８４０号、および「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第７，０３２，５９３号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｄｒｙ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号７，００８，６４４号、「Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｌａｒｇｅ，ｐｏｒｏｕｓ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号６，８４８，１９７号、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号６，７４９，８３５  号が含まれる
【０２１８】
「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｈａｖｉｎｇ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」という表題の米国特許第７，６７８，３６４号は、治療、予防、または診断を必要とする患者の気道に、ａ）治療剤、予防剤、または診断剤と複合体を形成している多価金属カチオン、ｂ）薬学的に許容される担体、およびｃ）乾燥粉末が、噴霧乾燥され、かつ剤の全重量の約１０％ｗ／ｗ以上である多価金属カチオンの総量、０．４ｇ／ｃｍ３以下の約タップ密度、約５マイクロメートル〜約３０マイクロメートルの幾何学的直径中央値、および約１〜約５ミクロンの空気動力学的直径を有する、多価金属カチオン含有成分を含む、安全かつ有効な量の乾燥粉末を投与することを含む、肺系に粒子を送達するための方法を開示している。
【０２１９】
粒子中に存在する本明細書に記載の化合物またはその塩の量は、約０．１重量％〜約９５重量％の範囲であり得るが、いくつかの場合では、１００％の高さでもあり得る。例えば、約１〜約５０％、例えば約５〜約３０％。薬物が粒子全体に分布している粒子が好ましいものであり得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、粒子は、上記のリン脂質以外の界面活性剤を含む。本明細書で使用する場合、「界面活性剤」という用語は、水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、または有機溶媒／空気界面などの２つの非混和性相の間の界面に優先的に吸収する任意の剤を指す。界面活性剤は一般に、親水性部分および親油性部分を有し、そのため、粒子に吸収すると、それらは同様にコーティングされた粒子を引き付けない部分を外部環境に提示する傾向があり、したがって粒子の凝集を低減させる。界面活性剤はまた、治療剤または診断剤の吸収を促進し、薬剤の生物学的利用能を増加させ得る。
【０２２１】
本明細書に記載の粒子の製造に使用され得る好適な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびチロキサポールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
界面活性剤は、約０〜約５重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。好ましくは、界面活性剤は、約０．１〜約１．０重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
【０２２３】
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５μｍの直径中央値、および約１μｍ〜約５μｍまたは約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、中咽頭領域での慣性および重力沈着をより回避することができ、気道または肺深部に標的化される。より大きく、より多孔性の粒子の使用が有利であるが、その理由は、それらは、吸入療法のために現在使用されているものなどのより小さく、より密度の高いエアロゾル粒子よりも効率的にエアロゾル化できるからである。
【０２２４】
リポソーム送達
本明細書に記載の組成物は、実際のまたは潜在的なインフルエンザ感染症の部位で化合物を提供するように、肺に有利に送達される。これは、定量吸入器または他の肺送達デバイスによる肺送達により達成され得、肺の肺胞を取り囲む毛細血管床に粒子を収容することによっても達成され得る。
【０２２５】
小さな単層小胞を含むリポソームなどのナノ担体は、薬物の長期放出および細胞特異的標的化薬物送達などの、薬物を肺に送達する他の従来の手法よりもいくつかの利点を示す。ナノサイズの薬物担体は難水溶性薬物の送達にも有利であり得、本明細書に記載の特定の化合物は難水溶性である。追加の利点には、制御された放出を提供する能力、代謝および分解からの保護、薬物毒性の低減、および標的化能力が含まれる。
【０２２６】
リポソーム（好ましくは単層小胞）は、肺胞を取り囲む毛細血管床にその化合物量を優先的に送達（すなわち、標的化）するのに十分な、動的光散乱により測定される２００ｎｍ未満のサイズを有し、化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの脂肪族側鎖を含むことを特徴とし、かつ、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。小胞の直径は、例えば、ヘリウムネオン１００ｍＷ  ＮＥＣガスレーザーおよびＭａｌｖｅｒｎ  Ｋ７０２７相関器を使用して動的光散乱によって測定され得、理想的には、各サイズ決定のためにそれぞれにつき少なくとも２つまたは３つの測定を行う。
【０２２７】
「化学的に純粋なリン脂質」という表現は、有害な界面活性剤部分および不純物（これらは、それらから形成される小さな単層小胞（ＳＵＶ）の凝集を引き起こす）を本質的に含まず、９７％超の純粋である、リン脂質を定義することを意味する。好ましくは、リポソームは、主に約５０〜約１６０ｎｍの直径を有し、本質的に電荷が中性であり、１６〜１８個の炭素原子の側鎖長を有するリン脂質を組み込んでいる。より好ましくは、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から調製され、小胞安定剤としてコレステロール（最も好ましくは総脂質の１０〜５０％の量）を含む。
【０２２８】
リポソームが体温を超える（すなわち、３７℃を超える）融点を有することも有利であり得る。この理由のために、純粋なリン脂質、好ましくは飽和であり、少なくとも１６個の炭素、好ましくは１６〜１８個の炭素の炭素鎖長を有するものを使用することが有利であり得る。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が好ましいリン脂質である。コレステロールはリポソームの安定化に役立ち、リポソームの安定性を提供するのに十分な量で添加することが好ましい。最も好ましくは、リポソームは、ＤＳＰＥＰＥＧなどのペグ化リン脂質をさらに含む。方法は、肺胞を取り囲む肺の毛細血管床にある量の化合物を優先的に送達（すなわち、標的化）するのに十分な、２００ｎｍ未満のサイズであり、好ましくは化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの脂肪族側鎖を含むことを特徴とし、かつ、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、ある量のリポソーム（好ましくは単層小胞）を患者の血流に導入することを含む。
【０２２９】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載されるように他の抗インフルエンザ剤と組み合わせ得る。そのような追加の薬剤は、リポソーム中に存在し得、異なるリポソーム中にも存在し得、または異なる経路を介して共投与され得る。
【０２３０】
リポソームは、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上またはその薬学的に許容される塩を含み、他の抗インフルエンザ剤を任意選択により含み得る。リポソームは、リン脂質およびコレステロールをクロロホルムなどの適切な有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させて脂質フィルムを形成することにより調製され得る。本明細書に記載の化合物をリポソームに充填するためにイオノフォアが使用される場合、イオノフォアは蒸発前に脂質溶液に添加されてもよい。次いで、乾燥された脂質フィルムは、リン酸緩衝生理食塩水または他の生理学的に好適な溶液などの適切な水相で再水和される。水溶性薬物または治療剤は水和溶液に含まれてもよいが、遠隔充填が望ましい場合、上記のキレート剤などの充填剤を水和溶液に添加して、リポソームの内部水性空間内に封入してもよい。
【０２３１】
水和溶液を添加したときに、様々なサイズのリポソームが自発的に形成され、水相の一部を封入する。その後、リポソームおよび懸濁水溶液を、米国特許第４，７５３，７８８号に記載されている方法に従って、押出、超音波処理、またはホモジナイザーによる処理などの剪断力に供し、特定のサイズの小胞を生成する。
【０２３２】
次いで、リポソームは、懸濁溶液から望ましくない化合物、例えば、封入されていない薬物を除去するように処理され得、これは、ゲルクロマトグラフィーまたは限外濾過などのプロセスによって達成してもよい。
【０２３３】
標的化肺送達のための乾燥粉末エアロゾルにおけるリポソームの使用は、例えば、Ｗｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ，Ｊｕｎｅ２０１２，１９０（３）：２５１−２６２に記載されている。１つの利点は、リポソームの調製に使用されるリン脂質が内因性肺界面活性剤に類似していることである。
【０２３４】
投与方法
上記の化合物および薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤、または点滴剤など）、口腔、定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入器を使用するなどによる肺系への経口または鼻スプレーとしてなどにより、投与され得る。
【０２３５】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの補助剤も含み得る。
【０２３６】
注射可能な製剤、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁化媒質として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２３７】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより、滅菌され得る。
【０２３８】
本明細書に提供される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、難水溶性である結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に該溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。薬物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２３９】
直腸または膣投与用の組成物は、具体的には坐薬であり、これは、本明細書に記載の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る。
【０２４０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２４１】
同様のタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）、ならびに医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを使用して調製され得る。それらは乳白剤を任意選択により含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択により遅延様式で、活性成分のみまたは活性成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
【０２４２】
活性化合物はまた、上記のように１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤も含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。それらは乳白剤を任意選択により含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択により遅延様式で、活性成分のみまたは活性成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０２４３】
本明細書に記載の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、溶剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本開示の範囲内であることが企図される。さらに、本開示は、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、化合物を好適な媒体に溶解または分配することにより作成され得る。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御され得る。
【０２４４】
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、膣投与してもよいし、または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されない。具体的には、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【０２４５】
本明細書に記載の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁化媒質として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型の、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的のために使用してもよい。
【０２４６】
本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望する場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤をまた添加してもよい。
【０２４７】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。
【０２４９】
下部腸管用の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチをまた使用してもよい。
【０２５０】
局所適用用に、医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。本明細書に記載の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適なローション剤またはクリーム剤に製剤化されてもよい。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５１】
眼科用途用では、医薬組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。あるいは、眼科用途用に、医薬組成物はワセリンなどの軟膏剤に製剤化されてもよい。
【０２５２】
本明細書に記載の方法で使用するための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、治療を受ける対象の単位と投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意選択により好適な医薬担体を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、１回の日用量または複数回の日用量（例えば、１日あたり約１〜４回またはそれ以上）用であり得る。複数回の日用量が使用される場合、単位剤形は各用量で同じまたは異なり得る。
【０２５３】
本開示は、例示的な実施形態を詳述する以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたるすべての引用は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２５４】
実施例１：側鎖の調製
側鎖１
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（側鎖１）
【化２５】
2021532149.tif 000070
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−（２−エトキシエトキシ）エタン−１−オール１（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、０℃に冷却し、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２（７．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル（２５０ｍｇ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した水層を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し（約ｐＨ２）、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、純粋な２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）酢酸側鎖１（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率３９％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール  Ｒｆ：０．１０
【０２５５】
側鎖２
【化２６】
2021532149.tif 000071
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）
【化２７】
2021532149.tif 000072
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−オール１（５．０ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．２８ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．８４ｇ、３５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次いで、混合物を室温にし、４時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、氷冷水（２×２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（９．０２ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の４０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．３；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
２−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３）
【化２８】
2021532149.tif 000073
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（６ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミドカリウム（４．４１８ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン３（３．５ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の４０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖２）
【化２９】
2021532149.tif 000074
エタノール（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン３（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンで抽出し（２×５０ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン４（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール  Ｒｆ：０．１０
【０２５８】
側鎖３
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（側鎖３）
【化３０】
2021532149.tif 000075
密閉菅中で、エタノール溶液（３ｍＬ）中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖２で報告した）（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および３３％メチルアミンの撹拌溶液を５０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン側鎖３（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、７３％）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール  Ｒｆ：０．２０
【０２５９】
側鎖４
【化３１】
2021532149.tif 000076
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−チオール（２）
【化３２】
2021532149.tif 000077
エタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成が側鎖２で報告した）（２．２ｇ、６．６２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（１ｍＬ）に硫化水素ナトリウム水和物（３．７ｇ、６６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−チオール２（１．１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、８５％）を淡褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．２０
【０２６０】
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−スルホニルクロリド（側鎖４）
【化３３】
2021532149.tif 000078
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−チオール２（１．４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および硝酸カリウム（２．４１ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化スルフリル（１．５ｍｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−スルホニルクロリド側鎖４（１．４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、７４％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．４０
【０２６１】
側鎖５
【化３４】
2021532149.tif 000079
２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（２）
【化３５】
2021532149.tif 000080
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタノール１（５０ｇ、３３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロピラン（２０ｇ、２３３．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール２（３ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、収率１０％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％アセトン  Ｒｆ：０．３５
【０２６２】
エチル２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート（４）
【化３６】
2021532149.tif 000081
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール２（２．７ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５５４ｍｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸エチル３（２．３ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用したコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート４（５５０ｍｇ、１．７１８７ｍｍｏｌ、収率１５％）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５０
【０２６３】
２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（側鎖５）
【化３７】
2021532149.tif 000082
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物（１２ｍＬ）中のエチル２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート３（５５０ｍｇ、１．７１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８８ｍｇ、６．８７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機揮発物を除去し、粗製物に添加水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和クエン酸溶液で酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（３４０ｍｇ、１．１６４３ｍｍｏｌ、６８％）を淡黄色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール；Ｒｆ：０．１０
【０２６４】
側鎖６
【化３８】
2021532149.tif 000083
２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）
【化３９】
2021532149.tif 000084
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール１（９．５ｇ、４０．５９８ｍｍｏｌ、（化合物１の合成は側鎖５で報告した））の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３．２５ｇ、８１．１９６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．３ｇ、４８．７１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（１４ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ、粗製物）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中７０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．０４（Ｍ−ＴＨＰ）＋
【０２６５】
２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４０】
2021532149.tif 000085
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（１４ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミドカリウム（８．８ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン３（９ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル：Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（４）
【化４１】
2021532149.tif 000086
エタノール中の２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン３（９ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１８ｍＬ）を添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物に水（１００ｍＬ）を添加し、トルエン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン４（３．４ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、５９％）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％アセトン−Ｒｆ：０．１０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５）
【化４２】
2021532149.tif 000087
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（４）（３．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１５ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）および０．１当量のＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物に水（１００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出することにより、１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート５（２．８ｇ、８．４０８ｍｍｏｌ、６１％）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（６）
【化４３】
2021532149.tif 000088
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート５（２．８ｇ、８．４０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．４ｇ、５．８８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を留去し、粗製物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート６（１．８ｇ、７．２２９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０
【０２６９】
エチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエート（８）
【化４４】
2021532149.tif 000089
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート６（１２５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を０℃で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸エチル７（１２５ｍｇ、０．７５３０ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルを使用することによってコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエート８（３５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．２０；直接質量（Ｄｉｒｅｃｔ  ｍａｓｓ）：ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０２７０】
２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オイック酸（側鎖６）
【化４５】
2021532149.tif 000090
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の混合物（２０ｍＬ）中のエチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエート８（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１２ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）を室温で１６時間添加した。反応混合物を濃縮して有機揮発物を除去し、残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オイック酸側鎖６（２８０ｍｇ、０．９１２０ｍｍｏｌ、粗製物）の粗化合物を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０；直接質量：ｍ／ｚ＝２０８．０７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０２７１】
側鎖７
【化４６】
2021532149.tif 000091
２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エタノール（２）
【化４７】
2021532149.tif 000092
ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の２，２’−オキシジエタノール１（２５ｇ、２３５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロピラン（１３．８ｇ、１６４．８５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．４８ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を２％メタノール／ジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エタノール２（７．８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、収率１７％）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．３
【０２７２】
エチル３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（４）
【化４８】
2021532149.tif 000093
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＮａＨ（１．７４ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エタノール２（５．５ｇ、２８．９４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモプロパン酸エチル３（７．８５ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、エチル３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート４（３．４ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色がかった油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０２７３】
エチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート（５）
【化４９】
2021532149.tif 000094
メタノール（４０ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート４（４．３ｇ、１４．８２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．８６ｇ、７．４１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して残渣を得て、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、エチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート５（２．６ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色がかった粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．２０
【０２７４】
エチル３−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート
【化５０】
2021532149.tif 000095
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート５（２．０ｇ、９．７０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＨ（０．３５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、エチル３−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート６（６００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色がかった油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．６０
【０２７５】
１２−オキソ−３，６，９，１３−テトラオキサペンタデカン−１−酸（側鎖７）
【化５１】
2021532149.tif 000096
ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート６（６００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄することにより精製し、１２−オキソ−３，６，９，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイック酸（側鎖７）（４．０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、８５％）を黄色がかった油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０２７６】
２，２−ジメチル−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイック酸（側鎖８）
【化５２】
2021532149.tif 000097
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の混合物（１０ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、化合物１の合成は側鎖７で報告した）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機揮発物を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイック酸側鎖８（７０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、３８％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．４０
【０２７７】
側鎖９
２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（２）
【化５３】
2021532149.tif 000098
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−１−オール）１（１０ｇ、５１．５４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロピラン（２．８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（９７９ｍｇ、５．１５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を２％メタノール／ジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール２（２．２ｇ、７．９１３ｍｍｏｌ、収率１５．４％）を黄色の粘性液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０２７８】
２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３）
【化５４】
2021532149.tif 000099
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール２（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート３（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．３９（Ｍ＋Ｎａ）＋
２−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４）
【化５５】
2021532149.tif 000100
【０２７９】
ＤＭＦ中の２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート３（５００Ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（１０ｍＬ）に、フタルイミドカリウム（２８２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物に氷水（２×２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン４（４００ｍｇ、９．８２８ｍｍｏｌ、８４％）を淡褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．９７（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８０】
２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖９）
【化５６】
2021532149.tif 000101
エタノール（３ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン４（４００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（３ｍｌ）を添加し、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物にトルエン（１０ｍｌ）を添加し、二層が形成され、二層を分離した。トルエン層を食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖９（１５０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、５５％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０２８１】
側鎖１０
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖１０）
【化５７】
2021532149.tif 000102
密閉菅中の２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、化合物１の合成は側鎖９で報告した）の撹拌溶液に、エタノール（５ｍＬ）中の３３％のＭｅＮＨ２を室温で添加し、次いで６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を残渣に添加し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖１０（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、４４％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０２８２】
側鎖１１
【化５８】
2021532149.tif 000103
エチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−オエート（３）
【化５９】
2021532149.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート１（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）で０℃〜室温で３０分間処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチル３−ブロモプロパノエート２（１．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出することによりカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−オエート３（３１０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；直接質量：ｍ／ｚ＝３７２．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８３】
エチル３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（側鎖１１）
【化６０】
2021532149.tif 000105
ジオキサン（１ｍＬ）中のエチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−オエート３（３１０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣｌを室温で添加し、アルゴン雰囲気下にて１６時間撹拌した。有機溶媒を留去し、ジクロロメタンと共蒸留して、３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸エチル側鎖１１（２６０ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、粗製物）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の２０％メタノール−Ｒｆ：０．１０；直接質量：ｍ／ｚ＝２５０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
側鎖１２
【化６１】
2021532149.tif 000106
エチル３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（３）
【化６２】
2021532149.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール１（化合物１の合成は側鎖５で報告した）（５ｇ、２１．３６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、５３．４１７ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル３−ブロモプロパノエート２（５．８ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用したコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート３（１ｇ、２．９９４ｍｍｏｌ、収率１４％）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．６０
【０２８５】
エチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（４）
【化６３】
2021532149.tif 000108
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート３（１ｇ、２．９９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３７６ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート４（５８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０２８６】
エチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート（５）
【化６４】
2021532149.tif 000109
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート４（５８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３０ｍｇ、２．７８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×４０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エチル）エチル）エトキシ）プロピオネート５（７５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率１７％）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．７０
【０２８７】
エチル５，８，１１−トリオキサ−２−アザトテトラデカン−１４−オエート（側鎖１２）
【化６５】
2021532149.tif 000110
エチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネート５（７５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）を密封管に入れ、エタノール（５ｍＬ）に溶解した。エタノール（０．９ｍＬ、９．２８２ｍｍｏｌ）中の３３％のＭｅＮＨ２を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、１Ｎ  ＨＣＬでｐＨ＝２に酸性化した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、側鎖１２（２００ｍｇ、０．７６０４ｍｍｏｌ、４１％）を赤褐色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１０
【０２８８】
側鎖１３
【化６６】
2021532149.tif 000111
２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）
【化６７】
2021532149.tif 000112
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−１−オール）１（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化銀（３．５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．３ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３４２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。出発物質の消費後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭで数回洗浄した。濾液を水、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出して、２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（２．６ｇ、７．４７１ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．１９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８９】
５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−オール（３）
【化６８】
2021532149.tif 000113
密閉菅中で、エタノール（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（６００ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール中の３３％のＭｅＮＨ２（０．８ｍＬ）（２６７ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と共蒸留し、５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−オール３（６５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、粗製物）を無色の粘着性液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０；直接質量：ｍ／ｚ＝２０８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４）
【化６９】
2021532149.tif 000114
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−オール３（２．９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２８．０１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート４（１．８ｇ、５．８６３ｍｍｏｌ、収率４２％）を淡褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０４（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９１】
２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５）
【化７０】
2021532149.tif 000115
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート４（１．８５ｇ、６．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４８５ｍｇ、１２．０５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６３ｇ、７．２３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート５（２．５ｇ、５．４２３ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６）
【化７１】
2021532149.tif 000116
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート５（２．５ｇ、５．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミドカリウム（１．３ｇ、７．０４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過した。濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート６（１．６５ｇ、３．７８４ｍｍｏｌ、粗製物）を淡褐色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．４５（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９３】
２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（側鎖１３）
【化７２】
2021532149.tif 000117
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート６（１．５５ｇ、３．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）を粗製物に添加し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン側鎖１３（７００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ、粗製物）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
側鎖１４
【化７３】
2021532149.tif 000118
エチル５−（２−エトキシエトキシ）ペンタノエート（３）
【化７４】
2021532149.tif 000119
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−エトキシエタノール１（５００ｍｇ、５．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２６７ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル５−ブロモペンタノエート２（１．７４ｇ、８．３３３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の６％酢酸エチルを使用した１００〜２００シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−（２−エトキシエトキシ）ペンタノエート３（２２０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ、収率１８％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．４５
【０２９５】
５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン酸（側鎖１４）
【化７５】
2021532149.tif 000120
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）の混合物（４ｍＬ）中のエチル５−（２−エトキシエトキシ）ペンタノエート３（２２０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２７ｍｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機揮発物を除去し、水（５０ｍＬ）を粗製物に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水溶液を飽和クエン酸溶液で酸性化し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン酸−１４（１１０ｍｇ、０．５７８９ｍｍｏｌ、５７％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０
【０２９６】
側鎖１５
【化７６】
2021532149.tif 000121
５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１オール（３）
【化７７】
2021532149.tif 000122
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のペンタン１，５−ジオール１（１１ｇ、１０５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％のＮａＨ（４．５ｇ、１１６．３４ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エトキシエタン２（１２ｍＬ、１０５．７６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、室温で撹拌し、アルゴン雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）により精製して、５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１オール３（５．１ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、収率２７％）を油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９．１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９７】
５−（２−エトキシエトキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（４）
【化７８】
2021532149.tif 000123
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１オール３（４．６ｇ、２６．１３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７８．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．９５ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の３５％酢酸エチルで溶出して、５−（２−エトキシエトキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート４（３．９ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．６０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９８】
１−アジド−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン（５）
【化７９】
2021532149.tif 000124
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−（２−エトキシエトキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート４（１．４ｇ、４．２４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（４４１ｍｇ、６．７８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を粗製物に添加し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出することによりカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製し、１−アジド−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン５（７５０ｍｇ、３．７３１ｍｍｏｌ、８８％）を液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．４０
【０２９９】
５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１−アミン（側鎖１５）
【化８０】
2021532149.tif 000125
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）（１０ｍＬ）中の１−アジド−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン５（８４０ｍｇ、４．１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（８．３ｍＬ、８．３５８ｍｍｏｌ）中の１ＭのＰ（Ｍｅ）３を０℃で添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させて、５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１−アミン側鎖１５（１．１ｇ、粗製物）を液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
５−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−メチルペンタン−１−アミン（側鎖１６）
【化８１】
2021532149.tif 000126
エタノール（７０ｍＬ）中の１Ｍメチルアミン溶液中の５−（２−エトキシエトキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖１５で報告した）（３ｇ、９．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミンで有機層を塩基性化し、水を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−メチルペンタン−１−アミン側鎖１６（１．６ｇ、８．４６５ｍｍｏｌ、粗製物）を褐色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール／トリエチルアミン−Ｒｆ：０．２０；直接質量：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
側鎖１７
【化８２】
2021532149.tif 000127
Ｎ−ベンジル−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタンアミド（２）
【化８３】
2021532149.tif 000128
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン酸１（化合物１の合成は側鎖１４で報告した）（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌し、次いで、ベンジルアミン（４２０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物に氷冷水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出して、Ｎ−ベンジル−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタンアミド２（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．４０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
Ｎ−ベンジル−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１−アミン（側鎖１７）
【化８４】
2021532149.tif 000129
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタンアミド２（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５．７ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）中の１Ｍボラン溶液を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、過剰のボランを１ｍｌのメタノール、氷水（５０ｍｌ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−ベンジル−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１−アミン側鎖１７（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１４（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０３】
側鎖１８
【化８５】
2021532149.tif 000130
５−エトキシペンタン−１−オール（２）
【化８６】
2021532149.tif 000131
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のペンタン−１，５−ジオール１（５００ｍｇ、４．８０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１１５ｍｇ、４．８０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ化エチル（７４０ｍｇ、４．８０７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用した１００〜２００シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシペンタン−１−オール２（３１０ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ、収率４９％）を赤褐色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−エトキシペンチルオキシ）アセテート（４）
【化８７】
2021532149.tif 000132
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−エトキシペンタン−１−オール２（５００ｍｇ、３．７８７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．３６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート３（１．８５ｇ、９．４６９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の８％酢酸エチルを使用した１００〜２００シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−エトキシペンチルオキシ）アセテート４（６００ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３０５】
２−（５−エトキシペンチルオキシ）酢酸（側鎖１８）
【化８８】
2021532149.tif 000133
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−エトキシペンチルオキシ）アセテート４（２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）を粗物質に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（５−エトキシペンチルオキシ）酢酸側鎖１８（１．３ｇ、６．８４２ｍｍｏｌ、８３％）を無色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０
【０３０６】
側鎖１９
【化８９】
2021532149.tif 000134
５−エトキシペンタン−１−オール（２）
【化９０】
2021532149.tif 000135
ＮａＨ（３．８ｇ、９６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のペンタン−１，５−ジオール１（１０ｇ、９６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化エチル（３．７ｍｌ、９６．１５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシペンタン−１−オール２（６．５ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ、収率５１％）を油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；直接質量：ｍ／ｚ＝１３３．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
（（２−ブロモエトキシ）メタントリチル）トリベンゼン（４）
【化９１】
2021532149.tif 000136
ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の２−ブロモエタン−１−オール３（７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および塩化トリチルを０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（（２−ブロモエトキシ）メタントリチル）トリベンゼン４（４．５ｇ、１２．２９５ｍｍｏｌ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．６０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
（（２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エトキシ）メタントリチル）トリベンゼン（５）
【化９２】
2021532149.tif 000137
ＮａＨ（５６８ｍｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−エトキシペンタン−１−オール２（１．２５ｇ、９．４６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（（２−ブロモエトキシ）メタントリチル）トリベンゼン４（４．５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エトキシ）メタントリチル）トリベンゼン５（２．５ｇ、５．９８０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％酢酸エチル−Ｒｆ：０．４０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．４６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０９】
２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−オール（６）
【化９３】
2021532149.tif 000138
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（（２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エトキシ）メタントリチル）トリベンゼン５（１２ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２４ｍＬ）を０℃で添加し、次いで室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−オール６（４．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．３０；直接質量：ｍ／ｚ＝１７７．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（７）
【化９４】
2021532149.tif 000139
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−オール６（３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．３ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗化合物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート７（５．２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、収率９２％）を液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
１−（２−アジドエトキシ）−５−エトキシペンタン（８）
【化９５】
2021532149.tif 000140
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート７（３．５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１．１ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−アジドエトキシ）−５−エトキシペンタン８（１．９５ｇ、６．４１４ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３１２】
２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−アミン（側鎖１９）
【化９６】
2021532149.tif 000141
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）（１２．５ｍＬ）中の１−アジド−５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン８（９００ｍｇ、４．４７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（８．９ｍＬ、８．９５５ｍｍｏｌ）中の１ＭのＰ（Ｍｅ）３を０℃で添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２−エトキシエトキシ）ペンタン−１−アミン側鎖１９（２４０ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、粗製物）を淡黄色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール−Ｒｆ：０．１０；直接質量：ｍ／ｚ＝１７６．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
側鎖２０
２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（側鎖２０）
【化９７】
2021532149.tif 000142
密閉菅中のエタノール（３ｍＬ）中の２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖１９で報告した）（１ｇ、３．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール（１Ｍ、５ｍＬ）中のＭｅＮＨ２を室温で添加し、次いで密閉菅中で６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させた。粗製物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン側鎖２０（２４０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、４１％）無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０；直接質量：ｍ／ｚ＝１９０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
側鎖２１
Ｎ−ベンジル−２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−アミン（側鎖２１）
【化９８】
2021532149.tif 000143
密閉菅中のエタノール（４ｍＬ）中の２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖１９で報告した）（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（６３ｍｇ、０．５９０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を粗製物に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−ベンジル−２−（（５−エトキシペンチル）オキシ）エタン−１−アミン側鎖２１（９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、粗製物）の粗化合物を無色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．４０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
側鎖２２
【化９９】
2021532149.tif 000144
２−（ペンチルオキシ）エタン−１−オール（３）
【化１００】
2021532149.tif 000145
ナトリウム金属（０．６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール１（５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、８０℃に加熱した。次いで、１−ブロモペンタン２（３．７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に同じ温度で添加し、反応混合物を４時間撹拌し続けた。混合物を濾過して無機物質を除去し、氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、純粋な２−（ペンチルオキシ）エタン−１−オール３（２．２ｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、５５％）を黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．５
【０３１６】
２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）酢酸（側鎖２２）
【化１０１】
2021532149.tif 000146
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（ペンチルオキシ）エタン−１−オール３（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．８４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４（１．３ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル（２５ｍｇ）を反応混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、ジクロロメタン混合物中の１０％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、純粋な２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）酢酸側鎖２２（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２４％）を粘性の褐色液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１０
【０３１７】
側鎖２３
【化１０２】
2021532149.tif 000147
２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−オール（３）
【化１０３】
2021532149.tif 000148
５０％ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍｌ）中のメチル２，２’−オキシビス（エタン−１−オール）１（１０ｇ、６６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモペンタン２を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水を反応混合物（２００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−オール３（８．４ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ、７２％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３１８】
２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４）
【化１０４】
2021532149.tif 000149
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−オール３（４ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．１ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート４（５．４ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、収率７２％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
１−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）ペンタン（５）
【化１０５】
2021532149.tif 000150
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート４（２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（６３０ｍｇ、９．６９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物に氷水（２×５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）ペンタン５（１．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、９１％）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．３０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖２３）
【化１０６】
2021532149.tif 000151
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）（１０ｍＬ）中の１−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）ペンタン５（１．１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中Ｐ（Ｍｅ）３（１Ｍ、１１ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させて、２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖２３（１．１ｇ、６．２８５ｍｍｏｌ、粗製物）を褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１
【０３２１】
側鎖２４
Ｎ−メチル−２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖２４）
【化１０７】
2021532149.tif 000152
２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖２３で報告した）（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）に、エタノール中のメチルアミン（１Ｍ、５ｍＬ）を室温で添加し、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、分離した水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−メチル−２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖２４（２４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８４％）を褐色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール（１滴のＥｔ３Ｎ）−Ｒｆ：０．２０
【０３２２】
側鎖２５
Ｎ−ベンジル−２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖２５）
【化１０８】
2021532149.tif 000153
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖２３で報告した）（５００ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２５６ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物に氷水（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出することによりコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−２−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖２５（３００ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ、収率７４．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
側鎖２６
【化１０９】
2021532149.tif 000154
ウンデシル４−メチルベンゼンスルホネート（２）
【化１１０】
2021532149.tif 000155
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のウンデカン−１−オール１（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．９３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６５ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ウンデシル４−メチルベンゼンスルホネート２（２．６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．７０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５６（Ｍ−Ｈ）−
【０３２４】
Ｎ−メチルウンデカン−１−アミン（側鎖２６）
【化１１１】
2021532149.tif 000156
密閉菅中のメタノール（２ｍＬ）中のウンデシル４−メチルベンゼンスルホネート２（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（２．５ｍＬ）中の１Ｍ  ＭｅＮＨ２を室温で添加し、次いで８０℃で１６分間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させた。粗製物に水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣＬ溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−メチルウンデカン−１−アミン（側鎖２６）（１９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、粗製物）を褐色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
側鎖２７
【０３２５】
Ｎ−ベンジルウンデカン−１−アミン（側鎖２７）
【化１１２】
2021532149.tif 000157
密閉菅中のエタノール（１０ｍＬ）中のウンデシル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖２６で報告した）（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗製物に水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣＬ溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−メチルウンデカン−１−アミン側鎖２７（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイトの半固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
側鎖２８
【化１１３】
2021532149.tif 000158
（３−（エトキシメチル）フェニル）メタノール（２）
【化１１４】
2021532149.tif 000159
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，３−フェニレンジメタノール（１）（５ｇ、３６．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．１７ｇ、２９．１９７ｍｍｏｌ）で０℃〜室温で３０分間処理した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化エチル（２．３ｍｌ、２９．１９７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて６０℃で６時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用したコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−（エトキシメチル）フェニル）メタノール３（２．１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色がかった油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０．９９（Ｍ−４６）＋
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）アセテート（４）
【化１１５】
2021532149.tif 000160
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３−（エトキシメチル）フェニル）メタノール２（７５０ｍｇ、４．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５４２ｍｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート３（１．７６ｇ、９．０３６ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル（４０ｍｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）アセテート４（９００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３２８】
２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）酢酸（側鎖２８）
【化１１６】
2021532149.tif 000161
密閉菅中の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）アセテート４（３００ｍｇ、１．０７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を粗製物に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕することにより精製し、２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）酢酸側鎖２８（１９０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を黄色がかった油状液として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
側鎖２９
【化１１７】
2021532149.tif 000162
２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エタノール（２）
【化１１８】
2021532149.tif 000163
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）アセテート１（化合物１の合成は側鎖２８で報告した）（５００ｍｇ、１．７８５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５．３ｍＬ、５．３５７ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬｉＡｌＨ４を０℃で３時間添加した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）および食塩水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エタノール２（３５０ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ、９３％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３３０】
２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３）
【化１１９】
2021532149.tif 000164
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エタノール２（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．４２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出して、２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート３（１．６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．７０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．９８（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３３１】
１−（（２−アジドエトキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ベンゼン（４）
【化１２０】
2021532149.tif 000165
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート３（１．７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．４８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、粗製物に水（２×１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、ｎ−ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄することにより精製し、１−（（２−アジドエトキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ベンゼン４（１．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、定量的）を褐色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．７０
【０３３２】
２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エタンアミン（側鎖２９）
【化１２１】
2021532149.tif 000166
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−（（２−アジドエトキシ）メチル）−３−（エトキシメチル）ベンゼン４（６００ｍｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７．７ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）中の１ＭのＰ（Ｍｅ）３を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗化合物をトルエン（５０ｍＬ）とともに共蒸留して、２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エタンアミン側鎖２９（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、９３％）を褐色の半固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
側鎖３０
２−（（３−（エトキシメチル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（側鎖３０）
【化１２２】
2021532149.tif 000167
密閉菅中のメタノール（３ｍＬ）中の２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート３（化合物３の合成は側鎖２９で報告した）（５００ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール（５ｍＬ）中の１ＭのＭｅＮＨ２を室温で添加し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣＬ溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（３−（エトキシメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン側鎖３０（３００ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
側鎖３１
２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）酢酸（側鎖３１）
【化１２３】
2021532149.tif 000168
室温の１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸１（２．０ｇ、１３．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−エトキシエタン２（２．０１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８０℃で４時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を（１００〜２００メッシュシリカゲル）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出して、２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）酢酸側鎖３１（５２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル−Ｒｆ：０．６０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
側鎖３２
【化１２４】
2021532149.tif 000169
３−（２−エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（３）
【化１２５】
2021532149.tif 000170
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド１（１５ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エトキシエタン２（３４ｍＬ、３０７．３ｍｍｏｌ）を８０℃で滴下して添加し、次いで同じ温度で１０時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２−エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド３（５．４ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ、２２％）を無色の油状液として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
（Ｅ）−１−（２−エトキシエトキシ）−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（４）
【化１２６】
2021532149.tif 000171
ニトロメタン（０．５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）中の３−（２−エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（８８ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中０．１％ギ酸中の６０％アセトニトリルで溶出することによるグレース（ｇｒａｃｅ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１−（２−エトキシエトキシ）−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン４（１２０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、４９％）を無色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：１００％ジクロロメタン−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（側鎖３２）
【化１２７】
2021532149.tif 000172
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（２−エトキシエトキシ）−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン４（１．２５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ、２６．３ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで７５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）エタン−１−アミン側鎖３２（３１０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、粗製物）を赤褐色の粘着性液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
側鎖３３
【化１２８】
2021532149.tif 000173
２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２）
【化１２９】
2021532149.tif 000174
ＤＭＦ（５ｍＬ）の２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）酢酸１（化合物１の合成は側鎖３１で報告した）（４００ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（２９９ｍｇ、４．４６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させ、粗残渣に水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することにより１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド２（２７０ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、粗製物）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール−Ｒｆ：０．５０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（側鎖３３）
【化１３０】
2021532149.tif 000175
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド２（１６５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（２．０８ｍＬ、２．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。粗残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン側鎖３３（１２５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、粗製物）を赤褐色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール−Ｒｆ：０．７０
【０３４０】
側鎖３４
【化１３１】
2021532149.tif 000176
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）
【化１３２】
2021532149.tif 000177
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−オール１（８．５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．８９ｇ、９７．４１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．６３ｇ、６１．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出することにより１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（４ｇ、１２．０４８ｍｍｏｌ、収率２５％）を褐色の液体として得た。ＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３４１】
Ｎ−ベンジル−２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（側鎖３４）
【化１３３】
2021532149.tif 000178
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート２（５００ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２７３ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにょって示される）、氷水を反応混合物（１００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出することによるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン側鎖３４（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の液体として得た。ＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．２０
【０３４２】
側鎖３５
【化１３４】
2021532149.tif 000179
５−（ペンチルオキシ）ペンタノエート（３）
【化１３５】
2021532149.tif 000180
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のペンタン−１−オール１（１．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４５０ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモペンタン酸エチル２（１．９９ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−（ペンチルオキシ）ペンタノエート３（２００ｍｇ、１．７１８７ｍｍｏｌ、収率８％）を淡黄色の油状液として得た。ＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル−Ｒｆ：０．３０
【０３４３】
５−（ペンチルオキシ）ペンタン酸（側鎖３５）
【化１３６】
2021532149.tif 000181
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）の混合物中のエチル５−（ペンチルオキシ）ペンタノエート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８８ｍｇ、３．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗残渣をエーテルで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をペンタン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、側鎖３５（１５０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率８６％）を油状液として得た。ＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
側鎖３６
【０３４４】
【化１３７】
2021532149.tif 000182
５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−オール（３）
【化１３８】
2021532149.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中のペンタン−１，５−ジオール１（１０ｇ、９６．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％のＮａＨ（４．２ｇ、１０５．７６８ｍｍｏｌ）を０％で添加し、室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−ブロモペンタン（１４．５ｇ、９６．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に０℃で添加し、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用した１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−オール３（７ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、収率４３％）を淡黄色の油状液として得た。ＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３４５】
５−（ペンチルオキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（４）
【化１３９】
2021532149.tif 000184
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−オール３（４ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７ｇ、６８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．５８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×２００ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（ペンチルオキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート４（６ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の油状液として得た。ＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．５０
【０３４６】
１−アジド−５−（ペンチルオキシ）ペンタン（５）
【化１４０】
2021532149.tif 000185
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−（ペンチルオキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート４（４．０ｇ、１２．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１．２ｇ、１８．２９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させた。粗残渣に水（２×２００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をペンタン（３×２５ｍＬ）で洗浄することによって精製して、１−アジド−５−（ペンチルオキシ）ペンタン５（２．３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、９５％）を油状液として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．８０
【０３４７】
５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−アミン（側鎖３６）
【化１４１】
2021532149.tif 000186
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の１−アジド−５−（ペンチルオキシ）ペンタン（５）（２．３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２３ｍｌ、２３．１１ｍｍｏｌ）中の１ＭのＰ（Ｍｅ）３を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させて、５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−アミン側鎖３６（２．８ｇ、１６．１８５ｍｍｏｌ、粗製物）を油状液として得た。ＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル−Ｒｆ：０．１０
【０３４８】
側鎖３７
Ｎ−メチル−５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−アミン（側鎖３７）
【化１４２】
2021532149.tif 000187
密閉菅中のエタノール（２０ｍＬ）中の５−（ペンチルオキシ）ペンチル４−メチルベンゼンスルホネート１（化合物１の合成は側鎖３６で報告した）（６ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール中の１Ｍメチルアミン（９１ｍＬ、９１．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、有機溶媒を蒸発させた。粗残渣に水を添加し（２×２００ｍｌ）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）中の１％トリエチルアミン、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−メチル−５−（ペンチルオキシ）ペンタン−１−アミン（側鎖３７）（２．６ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、７６％）を淡黄色の油状液として得た。ＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール−Ｒｆ：０．１０
【０３４９】
実施例２：化合物の調製
中間体１および２
【化１４３】
2021532149.tif 000188
実験：
５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２）
【化１４４】
2021532149.tif 000189
２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１０ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１００℃で加熱した。次いで、水（３０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（１３．５ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して添加し、２時間維持した。出発物質の消費後、混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し（ｐＨ約８）、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、続いて食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００シリカを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の１５〜２０％酢酸エチルで溶出して、５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２）（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ、５６％）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
５−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（３）
【化１４５】
2021532149.tif 000190
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエチン（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を水、食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチルで化合物を溶出し、５−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（３）（８ｇ、３８ｍｍｏｌ、７６％）を黄色の粘性液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．４ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）
【化１４６】
2021532149.tif 000191
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（３）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）（２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６１％）を淡褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．３ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）
【化１４７】
2021532149.tif 000192
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（６．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加し、それを２時間放置した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ、６４％）を淡褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
３−ブロモ−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）
【化１４８】
2021532149.tif 000193
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ中の３−ブロモ−５−フルオロ１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＣｌ（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度でゆっくりと添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、３−ブロモ−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．８ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン中間体１
【化１４９】
2021532149.tif 000194
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ溶液に、ビスピナカラトジボロン（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。密閉菅中で、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体１）（６２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．３ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
カリウムトリフルオロ（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ボレート（中間体２）
【化１５０】
2021532149.tif 000195
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体１）（３６ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（２９ｇ、０．３８９ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨとともに３〜４回共蒸留した。粗化合物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、濾過して、未溶解の無機固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＬＣ上でより極性の低いスポットが消失するまで得られた粗化合物をジエチルエーテルで粉砕して、カリウムトリフルオロ（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ボレート（中間体２）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体１２
【化１５１】
2021532149.tif 000196
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３）
【化１５２】
2021532149.tif 000197
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１）（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２）（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費（化合物２の不存在）後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３ｘ１５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカゲルを使用することによりカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎで溶出して、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３）（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ（２滴のＥｔ３Ｎ）中の１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（中間体１２）
【化１５３】
2021532149.tif 000198
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３）（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、中間体２（７．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、および１，２−ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００シリカを使用することによってカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎで溶出して、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（中間体１２）（３．５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、５８％）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ（２滴のＥｔ３Ｎ）  中の１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．２ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
中間体１３
【化１５４】
2021532149.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５５】
2021532149.tif 000200
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１）（１．４３７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）およ２，４−ジクロロ−５−フルオロ１イリミジン（２）（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費（化合物２の不存在）後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３ｘ１０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカゲルを使用することによりカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の２０％ＥＡで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）（１．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３０．７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５６】
2021532149.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、中間体２（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、および１，２−ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート４（７５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
【化１５７】
2021532149.tif 000202
密封管に、アセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを入れた。次いで、７０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、混合物をエーテルで粉砕して白色の沈殿物を形成し、これを濾過し、さらにエーテルで粉砕して、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（中間体１３）（１４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨーＤＣＭ  Ｒｆ：０．３ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１．３７（Ｍ＋１）＋
【０３６１】
中間体１４
【化１５８】
2021532149.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2021532149.tif 000204
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１）（１．４３７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２）（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費（化合物２の不存在）後、混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）（１．６７０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥＡ  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１．４４（Ｍ＋１）＋
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2021532149.tif 000205
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、中間体２（４．４９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、および１，２−ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３０％酢酸エチルー石油エーテルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート４（３．６５０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８５．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
【化１６１】
2021532149.tif 000206
密閉管に、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）（３．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。次いで、７０℃で１６時間加熱し、出発物質の消費後、混合物をエーテルで粉砕し、沈殿した白色固体を濾過し、さらにエーテルで粉砕して、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（中間体１４）（２．０２０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨーＤＣＭ  Ｒｆ：０．３ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
中間体１８
【化１６２】
2021532149.tif 000207
３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２）
【化１６３】
2021532149.tif 000208
アセトン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１（５．０ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（７．０２ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ）を０℃で何回に分けて添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２（７．０ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、９２％）を淡褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ  ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３）
【化１６４】
2021532149.tif 000209
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．４ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ中の３−ブロモ−５−クロロ１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２（７．０ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＣｌ（６．３ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度でゆっくりと添加し、２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより示される）、混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３（８．５ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ  ：０．８ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）
【化１６５】
2021532149.tif 000210
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３（２．８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ溶液に、ビスピナカラトジボロン（３．７１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１４ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６７８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を密閉菅中で６０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４（６０２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．３ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
カリウム（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）トリフルオロボレート（中間体１８）
【化１６６】
2021532149.tif 000211
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４（９．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（７．３２ｇ、９３．７４ｍｍｏｌ）を室温で６時間添加した。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨとともに３〜４回共蒸留した。粗化合物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、未溶解の無機固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得て、ＴＬＣ上でより極性の低いスポットが消えるまで該粗化合物をジエチルエーテルで粉砕した。次いで、固体を濾過し、乾燥して、カリウムトリフルオロ（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ボレート中間体１８（３．２ｇ、７．７６６ｍｍｏｌ、３７％）を褐色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５１［Ｍ−６０］＋。
【０３６８】
中間体１９
【化１６７】
2021532149.tif 000212
エチル（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシレート（２）
【化１６８】
2021532149.tif 000213
密閉菅中に、シクロヘキサ−１，３−ジエン１（１５．０ｇ、１８７．１９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１８．７４ｇ、１８７．１９ｍｍｏｌ）、およびメチレンブルー（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を１４０℃で１６時間加熱した。出発物質の消費後、エチル（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレート２（２０．０ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ、収率５９％）を分留（７０℃および０．１ｍｍＨｇで）によって無色の油として得た。１ＨＮＭＲに準拠する。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％ＥＡ  Ｒｆ：０．５
【０３６９】
エチル（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（３）
【化１６９】
2021532149.tif 000214
Ｐａｒｒシェーカー装置中で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレート２（２０．０ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物をＨ２ガス下で５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールでパッドを完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート３（１８．５ｇ、１０１．６４ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲは、ＴＬＣシステムに準拠する：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．５
【０３７０】
（１Ｓ，４Ｓ）−エチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（４）
【化１７０】
2021532149.tif 000215
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の新しく蒸留したＤＩＰＡ（７．６８ｍＬ、５４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（ヘキサン中、１９．７８ｍＬ、４９．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート３（５．０ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のＰｈＳｅＢｒ（９．７２４ｇ、４１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し、０℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）、続いてＡｃＯＨ（７．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチルで化合物を溶出して、（１Ｓ，４Ｓ）−エチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−２−カルボキシレート４（４．０２ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
中間体２０
２−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン
【化１７１】
2021532149.tif 000216
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１（５．０ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中のナトリウムメタンチオレートの１５％溶液（１５．３６ｍＬ、３２．９３ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン２（５．０ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．６ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７９．０８（Ｍ＋１）＋
【０３７２】
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１７２】
2021532149.tif 000217
２−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン２（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、中間体２（２．６６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、および１，２−ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した褐色の固体を濾過し、乾燥させて、微量のトリフェニルホスフィンオキシドを含む粗５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３（２ｇ）を得て、これらをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．６ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．１５（Ｍ＋１）＋
【０３７３】
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、および５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１７３】
2021532149.tif 000218
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を少しずつ７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に０℃で３０分間添加し、次いで、室温にし、４時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を１００〜２００シリカを使用することによってカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出して、５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン中間体２０Ａ（９０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得て、８０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出して、５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン中間体２０（６０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。両方の化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用する。中間体２０ａについてのＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．１５（Ｍ＋１）＋  中間体２０についてのＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．１５（Ｍ＋１）＋
【０３７４】
標的化合物
【化１７４】
2021532149.tif 000219
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（３）
【化１７５】
2021532149.tif 000220
トルエン中の２，２，２−トリフルオロエタノール１（３．０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート２（０．９７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温でトリブチルホスフィン（３．０ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製し、化合物を石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出して、化合物Ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート３（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．６
【０３７５】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩（４）
【化１７６】
2021532149.tif 000221
撹拌溶液に、ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（３）（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を０℃で添加し、密封管中で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（３ｘ２５ｍｌ）で粉砕することにより精製して、化合物２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩４（１．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．１
【０３７６】
（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（５）
【化１７７】
2021532149.tif 000222
ＤＭＦ中のＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド（中間体２３）（２００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩４（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃で６時間撹拌した。氷水（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、乾燥させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製した。化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（５）（１８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０３．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート
【化１７８】
2021532149.tif 000223
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の化合物５の（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を留去して、組成物を水（５ｍＬ）に添加し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で酸性化し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させた。粗残渣をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１７９】
2021532149.tif 000224
【０３７８】
メチル４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリネート（３）
【化１８０】
2021532149.tif 000225
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ヒドロキシメチル）ピコリネート１（１５０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９１ｍｇ  １．７９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２４６ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費後、混合物に氷水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を氷水（２×２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリネート３（１５０ｍｇ、粗製物）を得た。粗化合物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＴＬＣシステム：７０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ：０．３；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリン酸（４）
【化１８１】
2021532149.tif 000226
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中のメチル４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリネート３（１５０ｍｇ、０．４５４）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリン酸（４）（９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン；Ｒｆ：０．１；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル４−メトキシベンジルカルバメート（５）
【化１８２】
2021532149.tif 000227
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−メトキシベンジルカルバモイルオキシ）メチル）ピコリン酸（４）（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（中間体１２、エナンチオマー２（Ｅｎｔ−２））（９４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ））を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過した。これをグレース（ｇｒａｃｅ）逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル４−メトキシベンジルカルバメート（５）（９０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル；Ｒｆ：０．６；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル４−メトキシベンジルカルバメート
【化１８３】
2021532149.tif 000228
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）８ｍＬの混合物中の（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジンー４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチル４−メトキシベンジルカルバメート（５）（９０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をグレース逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）ピリジン−４−イル）メチルベンジルカルバメート（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．３０；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
標的化合物
【化１８４】
2021532149.tif 000229
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド（中間体２３）
【化１８５】
2021532149.tif 000230
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸１（４６１ｍｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（中間体１２、エナンチオマー２（Ｅｎｔ−２））（７５０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過して、純粋な化合物Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド（中間体２３）（９５０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度７５％）を茶色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３４．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
メチル（（（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリネート（３）
【化１８６】
2021532149.tif 000231
ＤＭＦ中のＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（中間体２３）（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で撹拌した２時間。反応混合物に、氷水（３０ｍＬ）を添加し、濾過し、乾燥させ、粗製物を、ＤＭＦに溶解Ｄ−バラニンメチルエステル塩酸塩２（５３ｍｇ、０．３１５９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間７０℃で撹拌した乾燥した。反応終了後、混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー化合物により精製し、化合物を５０％酢酸エチルー石油エーテルで溶出して、化合物メチル（（（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−））を得た。トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリネート３（６５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＴＬＣシステム：７０％酢酸エチルー石油エーテル；Ｒｆ：０．６；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９１．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
（（（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリン
【化１８７】
2021532149.tif 000232
１，４ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル（（（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリネート３（１４０ｍｇ、０．１７７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（３９ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを水（５ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液で約ｐＨ６まで酸性化した。次いで、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。粗残留物をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（（（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリン（１７ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン／酢酸中の１０％メタノール；Ｒｆ：０．１；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
実施例３：選択した化合物のデータ
インビトロ抗ウイルスアッセイ
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ：
ＭＤＣＫ細胞（雌コッカースパニエル腎上皮、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−３４）でのＡ型インフルエンザ（Ａ／ＰＲ／８／３４株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−９５）またはＢ型インフルエンザ（細胞培養適応Ｂ／Ｌｅｅ／４０株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−１５３５）複製後のウイルス誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害および細胞生存率をＸＴＴ色素の低下により測定した（Ａｐｐｌｅｙａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１（４  Ｓｕｐｐｌ）：４９−５３，１９７５およびＳｈｉｇｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１（７）：１４２３−１４２７，１９９７）。ウェルあたり１００μＬの体積の１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補充したダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）を使用して、９６ウェルの平底組織培養プレート中でＭＤＣＫ細胞（１×１０４細胞／ウェル）を増殖させて単層とした。アッセイの設定日に、細胞単層をＤＰＢＳで３回洗浄した。ウイルスをＡＴＣＣから入手し、ストックウイルスプールの生成のためにＭＤＣＫ細胞中で増殖させた。試験化合物をアッセイ培地（ＤＭＥＭ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０ｎｇ／ｍｌ  ＴＰＣＫ処理トリプシン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、および１ｍＭピルビン酸ナトリウム）に２×所望の開始濃度で希釈し、連続希釈した。希釈したウイルスの添加直前に、有効性のために三連で、細胞毒性のために二連で、および比色評価のために濃度あたり単一のウェルで、ウェルあたり１００μＬの体積の試験化合物を添加した。リバビリンおよびオセルタミビルカルボキシレートを、対照化合物として並行して評価した。予め力価測定したウイルスのアリコートを冷凍庫（−８０℃）から取り出し、生物学的安全キャビネット中で急速に解凍した。各ウェルに１００μＬの体積で添加されたウイルスの量が、感染後４日目で８５〜９５％の細胞死をもたらすと決定される量になるように、ウイルスをアッセイ培地で希釈した。培地のみを含む細胞対照、培地およびウイルスを含むウイルス感染対照、培地および各々を含む細胞傷害性対照を３７℃、５％ＣＯ２での４日間のインキュベーション後、ＣＰＥの阻害（細胞生存率の増加）を３７℃で４時間のインキュベーション後のホルマザン色素ＸＴＴの減少によって測定し、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ４．６ソフトウェアを使用して、６５０ｎｍを基準波長として４５０ｎｍで分光光度計で測定した。ウイルス感染したウェルのＣＰＥ減少率および非感染薬物対照ウェルの細胞生存率を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔ４を使用して４つのパラメーター曲線適合分析によって計算する。
【０３８６】
（２）ＰＢ２結合アッセイは、ＰＢ２阻害剤のＩＣ５０を測定するために設計された均質で高スループットの結合／置換アッセイ用である。アッセイの原理は、ＰＢ２阻害剤によるＰＢ２との複合体からの蛍光プローブ（ｍ７ＧＴＰ類似体）の競合的置換に依存する。簡単に言えば、精製したＰＢ２を蛍光ｍ７ＧＴＰ類似体とともにインキュベートし、試験阻害剤を反応混合物に添加した。蛍光ｍ７ＧＴＰの置換をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。効力は、表Ｂに以下のように報告されている：＋＋＋＋＋：ＩＣ５０、＜５μＭ；＋＋＋＋：ＩＣ５０、５−２５μＭ；＋＋＋：ＩＣ５０、２５−５０μＭ；＋＋：ＩＣ５０、５０−１００μＭ；および＋：ＩＣ５０、＞１００μＭ。
【表２−１】
2021532149.tif 000233
【表２−２】
2021532149.tif 000234
【表２−３】
2021532149.tif 000235
【表２−４】
2021532149.tif 000236
【表２−５】
2021532149.tif 000237
【０３８７】
ＰＢ２結合アッセイを、いくつかのＡ型インフルエンザ株について比較して行った。ＩＣ５０値は、表Ｃ中に次のように報告される：＋＋＋＋＋：ＥＣ５０、＜５μＭ；＋＋＋＋：ＥＣ５０、５−２５μＭ；＋＋＋：ＥＣ５０、２５−５０μＭ；＋＋：ＥＣ５０、５０−１００μＭ；および＋：ＥＣ５０、＞１００μＭ、−：試験なし。
【表３】
2021532149.tif 000238
【国際調査報告】
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2021532149.tif 000249
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