(57)【要約】  本発明は、生体組織の粘性媒体内で内部デバイスを推進するための装置に関する。本発明は、デバイスの推進及び推進されたデバイスの医療的使用のための、デバイス、装置及びシステム、並びに方法に関する。【選択図】図５Ｃ
2021531076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織における粘性媒体内で、前記生体組織の第１の位置から前記生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進するための装置であって、
前記生体組織の外側の第１の外部磁気源（Ｓ１）であって、前記内部デバイスから当該第１の外部磁気源への線に実質的に沿った、回転可能かつ不均一な、回転軸を有する磁場を生成するように機能し、前記不均一な磁場は前記回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する、該第１の外部磁気源と、
前記回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する、前記内部デバイス内の局所磁石（Ｍ１）と、
前記内部デバイスの表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起であって、前記粘性媒体と相互作用することによって、前記内部デバイスの回転から、前記生体組織に対する回転に基づいた推進力を前記内部デバイスに生成する、該螺旋状突起とを備え、
（ｉ）前記第１の外部磁気源（Ｓ１）の前記不均一な磁場が前記内部デバイスの前記局所磁石（Ｍ１）の前記局所磁場に結合されることにより、前記回転軸上の前記第１の外部磁気源（Ｓ１）の前記不均一な磁場の回転は、前記局所磁石（Ｍ１）及び前記内部デバイスの対応する回転を生成し、
（ｉｉ）前記不均一な磁場は実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、前記内部デバイスの前記局所磁石とのその相互作用は、実質的に前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、
（ｉｉｉ）前記回転に基づいた推進力は、前記勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、前記生体組織の前記第１の位置から前記生体組織の前記第２の位置へ前記内部デバイスを推進することを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項１に記載の装置であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）が双極子磁石であり、
前記内部デバイスの前記局所磁石（Ｍ１）が双極子磁石であることを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項１に記載の装置であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石であることを特徴とする装置。
【請求項５】
請求項２に記載の装置であって、
前記永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含むことを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項５に記載の装置であって、
前記少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、前記特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項７】
請求項６に記載の装置であって、
前記アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、前記特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、磁気支持構造上に構築されることを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項１に記載の装置であって、
前記局所磁石（Ｍ１）は、直径方向に磁化された磁石であることを特徴とする装置。
【請求項９】
請求項１に記載の装置であって、
前記内部デバイスは、前端部及び後端部を有し、
前記局所磁石（Ｍ１）は、前記内部デバイスの前記前端部に近接していることを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求項１に記載の装置であって、
前記内部デバイスは、前記第１の外部磁気源（Ｓ１）の前記不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素（Ｍ２）をさらに含むことを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の装置であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記螺旋状突起の前記軸に沿って軸方向に磁化されることを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１０に記載の装置であって、永久磁石を含む第２の外部磁気源（Ｓ２）をさらに備えることを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載の装置であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記第２の外部磁気源（Ｓ２）と磁気的に結合することを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項１０に記載の装置であって、
前記内部デバイスの前記磁性構成要素（Ｍ２）は、磁化可能な材料を含み、
前記磁化可能な材料は、前記第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合されることを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項１０に記載の装置であって、
前記内部デバイスの前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含むことを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１０に記載の装置であって、
前記不均一な磁場は、可逆的な磁束方向を有し、
（ｉ）前記不均一な磁場の前記磁束方向が前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線に沿った第１方向である場合、前記勾配に基づいた推進力は、前記内部デバイスを前記第１の外部磁気源へ引きつけ、
（ｉｉ）前記不均一な磁場の前記磁束方向が前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線に沿った第２方向である場合、前記勾配に基づいた推進力は、前記内部デバイスを前記第１の外部磁気源から遠ざけることを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項１０に記載の装置であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石（Ｍ２）を含むことを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１０に記載の装置であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスの対称軸に対して直交して直径方向に磁化され、前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスのキャビティ内で回転自在であることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項１８に記載の装置であって、
直径方向に磁化された前記磁性構成要素（Ｍ２）は、円筒形であり、前記内部デバイスの前記キャビティに固定されず、
前記キャビティは、前記磁性構成要素（Ｍ２）と同一の寸法の円筒形キャビティであることを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項１２に記載の装置であって、
前記局所磁石（Ｍ１）は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれていることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項２０に記載の装置であって、
前記磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能であることを特徴とする装置。
【請求項２２】
生体組織における粘性媒体内で、前記生体組織の第１の位置から前記生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する方法であって、
（ａ）（ｉ）前記生体組織の前記第１の位置に前記内部デバイスを提供し、（ｉｉ）前記生体組織の外側に第１の外部磁気源（Ｓ１）を提供する、提供ステップであって、
前記内部デバイスは、回転軸を有し、かつ、前記回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する局所磁石（Ｍ１）と、表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起とを含む、該提供ステップと、
（ｂ）前記第１の外部磁気源（Ｓ１）によって、実質的に前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への線に沿った、回転可能かつ不均一な、回転軸を有する磁場を生成する生成ステップであって、
前記局所磁石（Ｍ１）は、前記内部デバイス内に配置され、
前記不均一な磁場は、前記内部デバイス内の前記回転軸に実質的に直交する磁束線を有し、
前記回転軸上の前記第１の外部磁気源（Ｓ１）の回転する前記不均一な磁場の回転は、前記局所磁石（Ｍ１）及び前記内部デバイスの対応する回転を生成し、前記少なくとも１つの螺旋状突起は、前記粘性媒体と相互作用することによって、前記内部デバイスの前記回転から、前記生体組織に対する回転に基づいた推進力を前記内部デバイスに生成し、
回転する前記不均一な磁場は、実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、前記内部デバイスの前記局所磁石とのその相互作用は、実質的に前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、
前記回転に基づいた推進力は、前記勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、前記生体組織の前記第１の位置から前記生体組織の前記第２の位置へ前記内部デバイスを推進する、該生成ステップと、
（ｃ）前記生体組織の前記第１の位置から前記第２の位置へ前記内部デバイスを推進するために、回転する前記不均一な磁場を調整するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）が双極子磁石であり、
前記内部デバイスの前記局所磁石（Ｍ１）が双極子磁石であることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法であって、
前記第１の外部磁気源（Ｓ１）が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石であることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、
前記永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、
前記少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、前記特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されていることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、
前記アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、前記特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、磁気支持構造上に構築されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法であって、
前記局所磁石（Ｍ１）は、直径方向に磁化された磁石であることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２２に記載の方法であって、
前記内部デバイスは、前端部及び後端部を有し、
前記局所磁石（Ｍ１）は、前記内部デバイスの前記前端部に近接していることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２２に記載の方法であって、
前記内部デバイスは、前記第１の外部磁気源（Ｓ１）の前記不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素（Ｍ２）をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記螺旋状突起の前記軸に沿って軸方向に磁化されることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、永久磁石を含む第２の外部磁気源（Ｓ２）を前記生体組織の外側に提供するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記第２の外部磁気源（Ｓ２）と磁気的に結合することを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、
前記内部デバイスの前記磁性構成要素（Ｍ２）は、磁化可能な材料を含み、
前記磁化可能な材料は、前記第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、
前記内部デバイスの前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含むことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３１に記載の方法であって、
前記不均一な磁場は、可逆的な磁束方向を有し、
（ｉ）前記不均一な磁場の前記磁束方向が前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線に沿った第１方向である場合、前記勾配に基づいた推進力は、前記内部デバイスを前記第１の外部磁気源へ引きつけ、
（ｉｉ）前記不均一な磁場の前記磁束方向が前記内部デバイスから前記第１の外部磁気源への前記線に沿った第２方向である場合、前記勾配に基づいた推進力は、前記内部デバイスを前記第１の外部磁気源から遠ざけることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３１に記載の方法であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石（Ｍ２）を含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３１に記載の方法であって、
前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスの対称軸に対して直交して直径方向に磁化され、前記磁性構成要素（Ｍ２）は、前記内部デバイスのキャビティ内で回転自在であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、
直径方向に磁化された前記磁性構成要素（Ｍ２）は、円筒形であり、前記内部デバイスの前記キャビティに固定されず、
前記キャビティは、前記磁性構成要素（Ｍ２）と同一の寸法の円筒形キャビティであることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３３に記載の方法であって、
前記局所磁石（Ｍ１）は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれていることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、
前記磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織の粘性媒体内で内部デバイスを推進するための装置に関する。本発明は、デバイスの推進及び推進されたデバイスの医療的使用のための、デバイス、装置及びシステム、並びに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医療用途において、移動式の医療デバイスを使用して生体内を移動することが有用である。例えば、組織を介して内部デバイスを特定の解剖学的位置に移動させることにより、薬物の放出、診断データの収集、または遠隔操作の外科手術の実施を行うことが望ましい。このような移動を実現するために、磁場を利用した推進モードが開発されている。
【０００３】
１つの推進モードは、体内に配置された内部デバイスへの、外部の均一な回転磁場の適用を含む。このモードによれば、内部デバイスは（ねじのような）螺旋形状を有し、直径方向に磁化され埋め込まれた磁石を備えている。外部場を回転させると、デバイスに回転トルクがかかり、デバイスが（ねじのように）前方に推進される。この推進方法を「回転」と呼ぶ。
【０００４】
別の推進モードは、体内に配置された内部デバイスへの、外部の不均一な磁場（磁場勾配）の適用を含む。デバイスは、埋め込まれた磁石または金属構成要素を含む。外部の磁場勾配に応答して、デバイスは外部磁石によって生成された勾配線に沿って移動する。この推進方法を「勾配に基づいた運動」と呼ぶ。
【０００５】
各推進技術は、組織内を移動する内部デバイスに必要な運動スキームを考慮すると、能力に制限がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、様々な組み合わせで内部デバイスを推進するために、回転と勾配に基づいた運動との両方を組み合わせるデバイス及び方法を提供する。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進するための装置であって、生体組織の外側の第１の外部磁気源であって、内部デバイスから当該第１の外部磁気源への線に実質的に沿った、回転可能かつ不均一な、回転軸を有する磁場を生成するように機能し、不均一な磁場は回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する、該第１の外部磁気源と、回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する、内部デバイス内の局所磁石と、内部デバイスの表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起であって、粘性媒体と相互作用することによって、内部デバイスの回転から、生体組織に対する回転に基づいた推進力を内部デバイスに生成する、該螺旋状突起とを備え、（ｉ）外部磁気源の不均一な磁場が内部デバイスの局所磁石の局所磁場に結合されることにより、回転軸上の外部磁気源の不均一な磁場の回転は、局所磁石及び内部デバイスの対応する回転を生成し、（ｉｉ）不均一な磁場は実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、内部デバイスの局所磁石とのその相互作用は、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、（ｉｉｉ）回転に基づいた推進力は、勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する、装置を提供する。
【０００８】
一実施形態では、第１の外部磁気源は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、第１の外部磁気源が双極子磁石であり、内部デバイスの局所磁石が双極子磁石である。一実施形態では、第１の外部磁気源が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石である。
【０００９】
一実施形態では、永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含む。一実施形態では、少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されている。一実施形態では、アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、磁気支持構造上に構築される。
【００１０】
一実施形態では、局所磁石は、直径方向に磁化された磁石である。
【００１１】
一実施形態では、局所磁石は、（内部デバイスの後端部の近傍ではなく）内部デバイスの前端部の近傍に配置され、磁石Ｍ１の引力に起因する内部デバイスの移動の正確な制御を容易にする。内部デバイス内に磁石Ｍ１が１つだけ使用され、磁石Ｍ１が内部デバイスの後端部の近傍に配置されている場合、近傍部が磁場発生器（Ｓ１）に引き付けられ、内部デバイスがねじれる（後端部が最初に）ことに留意されたい。磁石Ｍ１を内部デバイスの前端部の近傍に配置すると、この問題を防ぐことができる。
【００１２】
一実施形態では、外部磁気源の不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素をさらに含む。一実施形態では、磁性構成要素は、螺旋状突起の軸に沿って軸方向に磁化される。
【００１３】
一実施形態では、装置は、永久磁石を含む第２の外部磁気源をさらに備える。一実施形態では、磁性構成要素は、第２の外部磁気源と磁気的に結合する。
【００１４】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素は、磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料は、第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合される。
【００１５】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素は、内部デバイスから外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含む。
【００１６】
一実施形態では、不均一な磁場は、可逆的な磁束方向を有し、（ｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第１方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源へ引きつけ、（ｉｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第２方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源から遠ざける。
【００１７】
一実施形態では、永久磁石（磁性構成要素）は、内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石を含む。
【００１８】
一実施形態では、局所磁石は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれている。一実施形態では、磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能である。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する方法であって、（ａ）（ｉ）生体組織の第１の位置に内部デバイスを提供し、（ｉｉ）生体組織の外側に第１の外部磁気源を提供する、提供ステップであって、内部デバイスは回転軸を有し、かつ、回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する局所磁石と、表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起とを含む、該提供ステップと、（ｂ）第１の外部磁気源によって、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線に沿った、回転可能かつ不均一な、回転軸を有する磁場を生成する生成ステップであって、不均一な磁場は、内部デバイス内の回転軸に実質的に直交する磁束線を有し、局所磁石（Ｍ１）は、内部デバイス内に配置され、回転軸上の外部磁気源の回転する不均一な磁場の回転は、局所磁石及び内部デバイスの対応する回転を生成し、少なくとも１つの螺旋状突起は、粘性媒体と相互作用することによって、内部デバイスの回転から、生体組織に対する回転に基づいた推進力を内部デバイスに生成し、回転する不均一な磁場は、実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、内部デバイスの局所磁石とのその相互作用は、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、回転に基づいた推進力は、勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する、該生成ステップと、（ｃ）生体組織の第１の位置から第２の位置へ内部デバイスを推進するために、回転する不均一な磁場を調整するステップと、を含む方法を提供する。
【００２０】
一実施形態では、第１の外部磁気源は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、第１の外部磁気源が双極子磁石であり、内部デバイスの局所磁石が双極子磁石である。一実施形態では、第１の外部磁気源が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石である。
【００２１】
一実施形態では、永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含む。一実施形態では、少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されている。一実施形態では、アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、磁気支持構造上に構築される。
【００２２】
一実施形態では、局所磁石は、直径方向に磁化された磁石である。
【００２３】
一実施形態では、内部デバイスは、外部磁気源の不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素をさらに含む。一実施形態では、磁性構成要素は、螺旋状突起の軸に沿って軸方向に磁化される。
【００２４】
一実施形態では、本方法は、永久磁石を含む第２の外部磁気源を生体組織の外側に提供するステップをさらに含む。
【００２５】
一実施形態では、磁性構成要素は、第２の外部磁気源と磁気的に結合する。
【００２６】
一実施形態では、内部デバイス記磁性構成要素は、磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料は、第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合される。
【００２７】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素は、内部デバイスから外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含む。
【００２８】
本方法の一実施形態では、不均一な磁場は、可逆的な磁束方向を有し、（ｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第１方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源へ引きつけ、（ｉｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第２方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源から遠ざける。
【００２９】
一実施形態では、永久磁石（磁性構成要素）は、内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石を含む。
【００３０】
一実施形態では、磁石Ｍ２（磁性構成要素）は、（磁石Ｍ１と同様に）内部デバイスの対称軸に対して直交して直径方向に磁化されてもよいが、磁石は、所定の回転面において、内部デバイスのキャビティ内で回転自在でもある。例えば、例えば、これは、直径方向に磁化された磁石Ｍ２（円筒形）を、磁石Ｍ２と同一の寸法の円筒形キャビティ内に、当該キャビティに固定することなく配置することによって達成することができる。そのような構成では、磁石Ｍ２は、内部デバイスにヨートルクを加えて、外部から加えられた回転磁界の対称軸と整列していない場合に内部デバイスの運動方向を修正してもよい。
【００３１】
一実施形態では、局所磁石は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれている。一実施形態では、磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され、明確に主張されている。しかしながら、構成及び操作方法、並びに、その目的、特徴及び利点の両方に関する本発明は、以下の詳細な説明を参照して添付の図面と共に読まれると、最もよく理解され得る。
【００３３】
【図１Ａ】本発明の実施形態で利用される外部磁気源を示す図であり、左図は、外部から適用される回転磁場で回転する、直径にわたって磁化された磁石が埋め込まれた内部デバイスを示している。外部磁場は、平坦な永久磁石によって生成され、平坦な表面に沿って磁化され、磁化面（平坦な表面の平面）において回転する。右図は、磁束線を有する、図１Ａの左図に対応する側面図である。磁束線は、永久磁石に近接するにつれて密になることに留意されたい。
【図１Ｂ】本発明の実施形態で利用される外部磁気源を示す、２以上の磁石を含む磁石構成の場合の磁束線を示す側面図である。磁束は、図１Ａに見られるような磁気ブロックの平面に沿って磁化される単純構成よりも強いと予想されることに留意されたい。
【図１Ｃ】本発明の実施形態で利用される外部磁気源を示す、２以上の磁石を含むさらなる構成の側面図である。
【図２Ａ】内部磁石を備えた内部デバイスの実施形態を示す、磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２を備えた内部デバイスの側断面図である。磁石Ｍ２は内部デバイスの長軸に沿って磁化されている。
【図２Ｂ】内部磁石を備えた内部デバイスの実施形態を示す、直径にわたる磁石Ｍ１の磁化を示す内部デバイスの底断面図である。
【図２Ｃ】内部に埋め込まれた（見えない）磁石Ｍ１／磁石Ｍ２を備えた内部デバイスの３Ｄ画像である。
【図３Ａ】内部デバイスＤ１と、第１の外部磁気源Ｓ１と、第２の外部磁気源Ｓ２とを含む装置の構成を示している。内部デバイスＤ１は、埋め込まれた磁石を備え、磁場源（外部磁気源Ｓ１）は回転場を生成し、磁場源（第２の外部磁気源Ｓ２）は外部磁気源Ｓ１の回転軸に沿って磁場勾配を生成する。外部磁気源Ｓ１、外部磁気源Ｓ２及び内部デバイスＤ１が示されている。
【図３Ｂ】図３Ａの装置の側面図であり、磁束線を示している。
【図４Ａ】磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２を備えた内部デバイスＤ１の側断面図であり、磁石Ｍ２がキャビティ内で自由回転する磁化された球体であることを示している。この図は、内部デバイスＤ１の長軸の周囲を回転する磁場、外部磁気源Ｓ１によって生成される磁場（図示せず）に応答して、磁石Ｍ２がその中で自由に回転するキャビティを示している。磁石Ｍ２はキャビティ内で自由に回転するため、内部デバイスＤ１に力またはトルクを加えない。
【図４Ｂ】磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２を備えた内部デバイスを示す図であり、外部場（外部磁気源Ｓ２）の影響下にある内部デバイスＤ１を示している。内部デバイスＤ１の長軸に沿って外部磁気源Ｓ２が生成した勾配の影響下では、磁石Ｍ２はキャビティ壁を押し始め、内部デバイスＤ１が外部磁気源Ｓ２に向かって前方に推進することを助ける。
【図５Ａ】内部デバイスの実施形態を示す、磁石Ｍ１、磁石Ｍ２を備えた内部デバイスの側断面図である。
【図５Ｂ】内部デバイスの実施形態を示す、直径にわたる磁石Ｍ１の磁化を示す内部デバイスの底断面図である。
【図５Ｃ】内部デバイスの実施形態を示す、磁石Ｍ１の３Ｄ画像であり、灰色の領域は、（外部磁気源Ｓ２によって生成される）磁化面に直交した磁束を最小化する鋼製のシールドの配置を示す。この例では、シールドは磁石Ｍ１の両方の平面で対称であり、反対側の曲面を部分的に覆っていることに留意されたい。
【００３４】
例示を単純かつ明確にするために、図示される要素は必ずしも一定の縮尺で描かれていないことが理解されよう。例えば、いくつかの要素の寸法は、明確にするために他の要素に比べて誇張されている。さらに、適切であると考えられる場合、対応する要素または類似の要素を示すために、参照番号は複数の図の間で繰り返される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が説明されている。しかしながら、本発明はこれらの特定の詳細なしで実施され得ることが当業者によって理解されるであろう。他の例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、及び構成要素は詳細に説明されていない。
【００３６】
（ｉ）回転トルク及び勾配に基づいた運動
【００３７】
直径方向に磁化された磁石が埋め込まれたねじ状のデバイスの構造を想定されたい。「回転」推進法は、デバイスの周囲に均一な磁場を単に適用する。デバイスは、均一な磁場と整列しようとするときに回転する。この技術の実践者は、真に均一な回転磁場を生成するために多くの努力を払っている（たとえば、ヘルムホルツコイルまたはマクスウェルコイルを使用して）。しかしながら、均一な回転磁場を生成するのではなく、回転面に対して直交する勾配成分によって不均一な回転磁界を生成することができ、これによりデバイスの運動を強化できることがわかった。一例として、平坦な表面（平面）にわたって磁化された平坦な矩形または平坦なディスクなどの、回転する平坦な永久磁石について考慮する（図１Ａの外部磁気源Ｓ１を参照）。平面に直交する軸を中心に回転すると、平面に平行な不均一な磁場が発生する。磁束線は、磁石表面に近いほど密である。デバイスのねじ中心軸が磁場の回転軸と同一である場合、２つの推進モードが対象となる。
１．回転磁場とのアライメントによって加えられる回転トルク
２．大きな回転磁石に向かう、中心軸に沿った勾配に基づいた運動
【００３８】
２つの成分が同一方向であることに留意されたい（回転方向がねじのキラリティと一致すると仮定する）。したがって、推進モードのうち１つのみを使用することとは対照的に、２つの推進モードが使用され、そのような使用によってデバイスの可動性が向上する。これは、ねじを回転させるのみ、または押すのみであることに対して、ねじを押し、「かつ」回転させることに類似している（図１Ａを参照）。
【００３９】
そのような設定の別の利点は、回転する固定磁石が、デバイスの片側にのみ必要であるという事実である（体積が減少し、患者へのアクセスが容易になる）。これにより、大きな対象（大きな動物または人間など）において、より簡単に使用することができる。参考までに、ヘルムホルツコイルまたは永久磁石を使用して（人間の患者の身体のように）大きな体積にわたって均一な磁場を生成することは非常に困難であり、そのようなシステムは、非常に重く、複雑なエンジニアリングが必要である。
【００４０】
不均一な回転磁場（勾配を有する）は、電磁コイルまたは永久磁石（上記の回転永久磁石構成だけではない）の組み合わせなどの他の方法を使用して生成できることに留意されたい。
【００４１】
不均一な回転磁場の方向、並びに回転軸及び勾配の方向をシフトすることが可能であり（例えば、回転する永久磁石をシフトすることによって）、それによって、デバイスの運動方向を変化させることができる。
【００４２】
（ｉｉ）追加の磁性構成要素を含むデバイス
【００４３】
勾配に基づいた運動は、別の磁性構成要素をデバイスに追加することによってさらに強化できることに留意されたい。デバイス内部の直径方向に磁化された磁石を磁石Ｍ１として示す（直径方向の磁化とは、推進デバイスの直径全体を意味する）。デバイス内の新たな磁性構成要素を磁石Ｍ２として定義する（図２Ａを参照）。そのような磁性構成要素（磁石Ｍ２）は、（回転推進を可能にする第１の磁石Ｍ１とは異なり）直径方向に磁化されない。その代わりに、磁石Ｍ２はねじの運動方向に軸方向に磁化される。したがって、上記のように、勾配によってより大きな吸引力を受け、可動度がさらに向上する。デバイス内の２つの磁石（Ｍ１、Ｍ２）の位置は、様々な方法で設計できることに留意されたい（例えば、磁石Ｍ２を後端部に、磁石Ｍ２を前端部に、またはその逆、もしくはその他の構成）。また、磁石Ｍ１／Ｍ２は様々な形状（例えば、ロッド、キューブ、ディスクなど）を有することができることに留意されたい。
【００４４】
（ｉｉｉ）追加の外部磁気源を含むデバイス
【００４５】
本明細書で上述したように、回転磁場（外部磁気源Ｓ１）の磁場源が提供される。追加の外部磁石／磁場源（外部磁気源Ｓ２）を追加して、上記で定義したように磁石Ｍ２に作用する磁場勾配を増加させることができる。例えば、デバイスの推進軸に沿って磁化され、回転磁場に直交する外部の大きな永久磁石（外部磁気源Ｓ２）を配置することができる（図３Ａ、３Ｂを参照）。したがって、磁石Ｍ２にプッシュ／プルの勾配に基づいた力（磁石Ｍ２、外部磁気源Ｓ２の磁化の方向に応じて）を加えることによって、推進力をさらに支援することができる。この外部磁石（外部磁気源Ｓ２）は永久磁石または電磁石とすることができることに留意されたい。この勾配構成要素は、（とりわけ）以下の方法でオンまたはオフに切り替えることができることに留意されたい。
【００４６】
電磁石の場合、オンまたはオフに切り替えることができる。
【００４７】
永久磁石の場合、鋼製シールドを取り付けることによって、必要のないときに磁束をデバイスから遠ざけるように向け直すことができる。
【００４８】
そのようなオン／オフ切り替え機構は、回転成分（外部磁気源Ｓ１によって生成され、磁石Ｍ１に影響を与える）と勾配成分（外部磁気源Ｓ２によって生成され、磁性構成要素（磁石Ｍ２）に影響を与える）との間の干渉を防ぐために必要とされ得る。例えば、回転成分を適用し、スイッチをオフにしてから、軸方向の勾配を繰り返し適用することができる。
【００４９】
磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２は互いに直交しているので、それらはほとんど干渉することなく、直交する磁場成分（回転場、勾配）と別々に相互作用すると予想されることに留意されたい。
【００５０】
（ｉｖ）磁性構成要素（磁石Ｍ２）
【００５１】
上記のような磁石Ｍ１／Ｍ２及び外部磁気源Ｓ１／Ｓ２を含むシステムの場合、磁石Ｍ２と外部磁気源Ｓ１によって生成される回転磁場との間に相互作用が依然として存在する可能性があり、その結果、磁石Ｍ２が（回転軸に沿った位置ではなく）回転磁場と整列しようとすると、磁石Ｍ２によって、不必要なトルクがデバイスに影響を与える可能性があることに留意されたい。これを改善する１つの方法は、磁石Ｍ２を、球体、またはデバイス内部のキャビティで回転自在な別の形状として設計することである（図４Ａ、４Ｂを参照）。これは、磁石Ｍ２が、回転磁場（外部磁気源Ｓ１）に応答してデバイスにトルクを生成しないことを意味する（自由に回転するため）。しかしながら、球体が磁場源（外部磁気源Ｓ２）によって加えられるプッシュ／プル勾配にさらされると、球体は、プッシュ／プルされ、デバイスに対応する力を加え、デバイスを正しい方向に推進する。いくつかの実施形態では、磁石Ｍ２の自由回転を可能にするために、キャビティ内に潤滑剤または他のコーティングが追加される。同一の効果を達成するための別のオプションは、磁石Ｍ２をキャビティ内の回転軸またはジンバルに接続することにより、磁石Ｍ２が外部磁気源Ｓ１によって生成される回転磁場に応答してトルクまたは力を発生させることなく、自由に回転できるようにすることである。
【００５２】
（ｖ）磁性シールド構成要素（磁石Ｍ２）
【００５３】
上記の実施形態では、磁石Ｍ１と、磁場源（外部磁気源Ｓ２）によって生成される磁場勾配との間に依然として相互作用が存在し得、この相互作用は、デバイスが（回転面の磁束線の代わりに）回転軸に沿った外部磁気源Ｓ２の磁束線に整列しようとするときに、磁石Ｍ１によってデバイスに影響を与える不必要なトルクをもたらし得ることに留意されたい。これを改善する方法は、回転軸に平行な構成要素の磁場をシールドする構成に磁気シールド材料（例えば、鋼）を配置することである（図５Ｃ、磁石Ｍ１のシールド構成の例を参照）。このようにして、磁石Ｍ１は、回転面内で回転する磁場構成要素にのみ効率的に曝され、軸に沿った構成要素には曝されないため、正しい方向での効果的な回転が維持される。磁石Ｍ１のこのシールドは、上記のように磁石Ｍ２を使用する任意の構成で適用可能であることに留意されたい。
【００５４】
本発明のデバイス
【００５５】
一実施形態では、本発明は、粘性媒体内で移動することができる内部デバイスを提供する。「内部デバイス」という用語は、デバイスが特定の媒体内で推進され、したがってこの媒体の内部にあることを意味する。内部粘性媒体は、一実施形態では、生体組織である。
【００５６】
一実施形態では、デバイスは、回転軸に対して実質的に直交した磁束線を有する局所磁場を有する局所磁石（Ｍ１）を含む。一実施形態では、デバイスは、その表面に、少なくとも１つの螺旋状突起を含む。一実施形態では、少なくとも１つの螺旋状突起は、粘性媒体と相互作用することにより、内部デバイスの回転から、生体組織に対する回転に基づいた推進力を内部デバイスへ生成する。この態様及び一実施形態によれば、デバイスはねじ状の構造を想定し、デバイスは外部磁気源に応答してその長軸の周囲を回転する。回転により、螺旋状突起の方向にしたがってデバイスが推進される。
【００５７】
一実施形態では、外部磁気源（Ｓ１）の不均一な磁場は、内部デバイスの局所磁石（Ｍ１）の局所磁場に結合され、回転軸の周囲の外部磁気源（Ｓ１）の不均一な磁場の回転は、局所磁石（Ｍ１）及び内部デバイスの対応する回転を生成する。
【００５８】
一実施形態では、不均一な磁場は、実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、内部デバイスの局所磁石とのその相互作用は、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成する。
【００５９】
一実施形態では、回転に基づいた推進力は、勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する。一実施形態では、回転に基づいた推進力と勾配に基づいた推進力との組み合わせは、単一の推進機構（すなわち、回転に基づいた推進力または勾配に基づいた推進力）と比較すると、デバイスの推進を向上させる。
【００６０】
一実施形態では、内部デバイスの局所磁石（Ｍ１）が双極子磁石である。一実施形態では、局所磁石（Ｍ１）は、直径方向に磁化された磁石である。この態様及び一実施形態によれば、デバイスは、細長い形状（例えば、ロッド、コーン、ねじ、釘の形状）を有し、デバイスの長軸の断面の直径に対応して直径方向に磁化された磁石である。
【００６１】
一実施形態では、デバイスは、磁性構成要素（Ｍ２）をさらに含む。一実施形態では、磁性構成要素は、外部磁気源（Ｓ１）の不均一な磁場と磁気的に結合する。一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、螺旋状突起の軸に沿って軸方向に磁化される。一実施形態では、磁性構成要素は、永久磁石を含む第２の外部磁気源（Ｓ２）によって影響を受けるように設計される。
【００６２】
一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、第２の外部磁気源（Ｓ２）と磁気的に結合する。一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料は、第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合される。
【００６３】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は、内部デバイスから外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含む。
【００６４】
一実施形態では、デバイスは、以下のように外部場に応答する。不均一な磁場（Ｓ１の磁場）は、可逆的な磁束方向を有し、（ｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第１方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源へ引きつけ、（ｉｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第２方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源から遠ざける。
【００６５】
一実施形態では、デバイスはキャビティを含む。一実施形態では、永久磁石（Ｍ２）は、内部デバイスのキャビティ内で回転自在である。一実施形態では、回転自在な磁石は、球形磁石（Ｍ２）を含む。
【００６６】
一実施形態では、局所磁石（Ｍ１）は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれている。一実施形態では、磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能である。
【００６７】
材料：本発明のデバイスは、デバイスの使用に対応する材料から製造される。いくつかの実施形態では、デバイスは、生体適合性材料で作製されている。一実施形態では、デバイスは、生分解性材料で作製されている。別の実施形態では、デバイスは、生分解性ではない材料で作製されている。一実施形態では、デバイスは、磁石、磁性構成要素またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、磁性構成要素は、磁性材料を含む。一実施形態では、磁性材料は、強磁性または常磁性材料を含む。いくつかの実施形態では、強磁性または常磁性材料は、当該技術分野で知られている任意の強磁性または常磁性材料である。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｅｕ、それらの酸化物、それらの合金、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは金属を含む。いくつかの実施形態では、金属はＦｅ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｒ、Ａｌ、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、それらの合金、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、デバイスはシリコンを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは有機材料を含む。いくつかの実施形態では、デバイスはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＰｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌＳ１ｌｏｘａｎｅ（ＰＤＭＳ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ＰＴＦＥ、ポリエステル、アクリレート系ポリマー、ＰＶＣまたは当該技術分野で知られている任意の他のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、金属、金属合金、金属酸化物、ＩＩＩ−ＩＶ材料、シリコン、酸化ケイ素、有機材料、複合材料の任意の組み合わせを含む。一実施形態では、デバイスの外部表面またはその部分は、コーティング材料によってコーティングされている。一実施形態では、コーティング材料は低摩擦材料である。一実施形態では、コーティング材料の厚さは、１ｎｍから１０μｍ（ミクロン）の範囲である。
【００６８】
形状及び幾何学：本発明のデバイスは、適切な任意の形状で形成される。一実施形態では、デバイスは、外部螺旋形状を含む。一実施形態では、デバイスはねじ状の形状である。一実施形態では、デバイスは細長い形状である。一実施形態では、デバイスは、ロッド、コーン、ディスク、球体、ピラミッド、ボックス、円筒形、キューブの形状である。一実施形態では、デバイスは左右対称である。一実施形態では、デバイスは左右非対称である。一実施形態では、デバイスは左右対称な部分及び左右非対称な部分を含む。一実施形態では、デバイスは特定の方向に沿ったテーパ形状を有している。一実施形態では、デバイスは鋭い端部、鈍い端部またはそれらの組み合わせを含む。任意の形状または幾何学が、本発明のデバイスに適合し得る。一実施形態では、デバイスはキャビティを含む。一実施形態では、キャビティ体積は全デバイス体積の５０％未満である。別の実施形態では、キャビティ体積は全デバイス体積の５０％より大きい。一実施形態では、デバイスは、１以上のキャビティを有する。
【００６９】
寸法：いくつかの実施形態では、本発明のデバイスはマイクロデバイスである。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスはナノデバイスである。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、マイクロメートル範囲の寸法とナノメートル範囲の寸法とを有することを特徴とする。マイクロデバイスは、マイクロメートル範囲（すなわち、１μｍから１０００μｍの間）の少なくとも１つの寸法を有する。ナノデバイスは、ナノメートル範囲（すなわち、１ｎｍから１０００ｎｍの間）の少なくとも１つの寸法を有する。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、ミリメートル（ｍｍ）範囲またはセンチメートル（ｃｍ）範囲の寸法を有することを特徴とする。本発明のデバイスは、複数の寸法の組み合わせを有する（例えば、センチメートル、ミリメートル、ナイクロメートル及びナノメートルの範囲の寸法を有する）ことを特徴とし得る。一実施形態では、デバイスの最大寸法はマイクロメートルの範囲であり、デバイスは、マイクロメートル及び／またはナノメートルの範囲で測定する特徴を含む。一実施形態では、マイクロデバイスは、最大寸法がマイクロメートルの範囲であるデバイスである。一実施形態では、ナノデバイスは、最大寸法がナノメートルの範囲のデバイスである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、デバイス、磁性構成要素、磁石またはそれらの組み合わせは、強磁性及び／または常磁性の構成要素／材料を含む。いくつかの実施形態では、デバイスまたはデバイス内の構成要素は可撓性を有する。いくつかの実施形態では、デバイスまたはデバイス内の構成要素は可撓性を有していない。いくつかの実施形態では、デバイスまたはデバイス内の構成要素は撥水性を有する。いくつかの実施形態では、デバイスまたはデバイス内の構成要素は多孔性を有する。
【００７１】
一実施形態では、推進のためのデバイスに含まれる磁気的特徴に加えて、デバイスは、本明細書で以下に詳細に説明するように、医療タスクを実行するように設計された要素を含む。そのような要素は、これに限定しないが、例えば以下の要素を含む：（ｉ）医薬品成分／薬物、または他の材料、化学的化合物または生物学的化合物を保持するための、デバイスの内部またはデバイスの表面に設けられたキャビティ、孔または区画；（ｉｉ）薬物運搬キャビティを開閉するための開閉機構及び構成要素、キャビティから薬剤（材料）を開放するための圧力誘導要素または他のインジェクタ、アクチュエータ、センサ、タイマー、膜、ばね、シールなどの、薬剤（または他の材料）の送達のために使用される要素；（ｉｉｉ）ナイブ、ブレード、ねじ、ばね、捕捉デバイス（例えば、ピンセット、鋭利なツール、操作ツールの配列、シリンジ、吸引要素など）のような、組織のサンプリングまたは医療処置を実施するための操作ツール；（ｉｖ）画像化を可能にするため、またはデバイスによって実施されるアクションを開始／停止するために使用される、外部刺激に反応するセンサまたは要素（例えば、超音波、磁気または放射線反応要素）；（ｖ）電子回路、電子構成要素、マイ微小電気機械（ＭＥＭＳ）デバイス、遠隔制御型構成要素などの、医療タスクの実施を制御するための要素；（Ｖｉ）生体組織へのデバイスの注入及び生体組織からのデバイスの回収を容易にするためのハンドルまたは他の特徴などの要素。
【００７２】
本発明の装置及びシステム
【００７３】
一実施形態では、本発明は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進するための装置を提供する。一実施形態では、本発明の装置は、組織内で移動することができる内部デバイスと、内部デバイスの移動を制御することができる外部磁気源とを含む。「外部」は、磁気源がデバイスの外側にあること、または、磁気源がデバイス及び組織の外側にあることを意味する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進するための装置であって、生体組織の外側の第１の外部磁気源（Ｓ１）であって、内部デバイスから当該第１の外部磁気源への線に実質的に沿った、回転可能かつ不均一な、回転軸を有する磁場を生成するように機能し、不均一な磁場は回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する、該第１の外部磁気源と、回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する、内部デバイス内の局所磁石（Ｍ１）と、内部デバイスの表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起であって、粘性媒体と相互作用することによって、内部デバイスの回転から、生体組織に対する回転に基づいた推進力を内部デバイスに生成する、該螺旋状突起とを備え、（ｉ）外部磁気源（Ｓ１）の不均一な磁場が内部デバイスの局所磁石（Ｍ１）の局所磁場に結合されることにより、回転軸上の外部磁気源（Ｓ１）の不均一な磁場の回転は、局所磁石（Ｍ１）及び内部デバイスの対応する回転を生成し、（ｉｉ）不均一な磁場は実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、内部デバイスの局所磁石とのその相互作用は、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、（ｉｉｉ）回転に基づいた推進力は、勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する装置を提供する。
【００７５】
一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含む。
【００７６】
一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）が双極子磁石であり、内部デバイスの局所磁石（Ｍ１）が双極子磁石である。
【００７７】
一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石である。
【００７８】
一実施形態では、永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含む。
【００７９】
一実施形態では、少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されている。
【００８０】
一実施形態では、アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、（例えば、磁性鋼製の）磁気支持構造上に構築される。
【００８１】
一実施形態では、局所磁石（Ｍ１）は、直径方向に磁化された磁石である。
【００８２】
一実施形態では、内部デバイスは、外部磁性源（Ｓ１）の不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素（Ｍ２）をさらに含む。
【００８３】
一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、螺旋状突起の軸に沿って軸方向に磁化される。
【００８４】
一実施形態では、装置は、永久磁石を含む第２の外部磁気源（Ｓ２）をさらに含む。
【００８５】
一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、第２の外部磁気源（Ｓ２）と磁気的に結合する。
【００８６】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は、磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料は、第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合される。
【００８７】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は、内部デバイスから外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含む。
【００８８】
一実施形態では、不均一な磁場（Ｓ１の磁場）は、可逆的な磁束方向を有し、（ｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第１方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源へ引きつけ、（ｉｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第２方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源から遠ざける。
【００８９】
一実施形態では、永久磁石（Ｍ２）は、内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石（Ｍ２）を含む。
【００９０】
一実施形態では、局所磁石（Ｍ２）は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれている。一実施形態では、磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能である。
【００９１】
本発明の方法
【００９２】
一実施形態では、本発明は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する方法を提供する。
【００９３】
一実施形態では、本方法は、生体組織の粘性媒体内で、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する方法であって、（ａ）（ｉ）生体組織の第１の位置に内部デバイスを提供し、（ｉｉ）生体組織の外側に第１の外部磁気源（Ｓ１）を提供する、提供ステップであって、内部デバイスは回転軸を有し、かつ、回転軸に対して実質的に直交する磁束線を有する局所磁場を有する局所磁石と、表面に設けられた少なくとも１つの螺旋状突起とを含む、該提供ステップと、（ｂ）第１の外部磁気源（Ｓ１）によって、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線に沿った回転軸を有する、回転する不均一な磁場を生成する生成ステップであって、不均一な磁場は、内部デバイス内の回転軸に実質的に直交する磁束線を有し、回転軸上の外部磁気源（Ｓ１）の回転する不均一な磁場の回転は、局所磁石（Ｍ１）及び内部デバイスの対応する回転を生成し、少なくとも１つの螺旋状突起は、粘性媒体と相互作用することによって、内部デバイスの回転から、生体組織に対する回転に基づいた推進力を内部デバイスに生成し、回転する不均一な磁場は、実質的にゼロではない磁束密度勾配を有し、内部デバイスの局所磁石とのその相互作用は、実質的に内部デバイスから外部磁気源への線の方向に、勾配に基づいた推進力を生成し、回転に基づいた推進力は、勾配に基づいた推進力と組み合わされることにより、生体組織の第１の位置から生体組織の第２の位置へ内部デバイスを推進する、該生成ステップと、（ｃ）生体組織の第１の位置から第２の位置へ内部デバイスを推進するために、回転する不均一な磁場を調整するステップと、を含む方法を提供する。
【００９４】
一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）は、永久磁石、電磁石、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）が双極子磁石であり、内部デバイスの局所磁石（Ｍ１）が双極子磁石である。
【００９５】
一実施形態では、第１の外部磁気源（Ｓ１）が、平坦な表面にわたって磁化された、矩形または平坦なディスクの形態の、平坦な永久磁石である。
【００９６】
一実施形態では、永久磁石は、異なる磁化方向で配置され、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成された、少なくとも２つの磁石を含む。一実施形態では、少なくとも２つの磁石は、互いに対して非平面の配向でアセンブリに組み立てられ、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するように構成されている。
【００９７】
一実施形態では、アセンブリは、前記アセンブリに機械的支持を提供し、かつ、特定の平面における磁束を最大化し、及び／または前記平面に対して直交する特定の軸に沿った磁気勾配を最大化するために、（例えば、磁性鋼製の）磁気支持構造上に構築される。
【００９８】
一実施形態では、局所磁石（Ｍ１）は、直径方向に磁化された磁石である。
【００９９】
一実施形態では、内部デバイスは、外部磁性源（Ｓ１）の不均一な磁場と磁気的に結合する磁性構成要素（Ｍ２）をさらに含む。一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、螺旋状突起の軸に沿って軸方向に磁化される。
【０１００】
一実施形態では、本方法は、永久磁石を含む第２の外部磁気源（Ｓ２）を生体組織の外側に提供するステップをさらに含む。
【０１０１】
一実施形態では、磁性構成要素（Ｍ２）は、第２の外部磁気源（Ｓ２）と磁気的に結合する。一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は、磁化可能な材料を含み、磁化可能な材料は、第１の外部磁気源、第２の外部磁気源またはそれらの組み合わせに磁気的に結合される。
【０１０２】
一実施形態では、内部デバイスの磁性構成要素（Ｍ２）は、内部デバイスから外部磁気源への線に実質的に平行な磁束線を有する磁場を有する永久磁石を含む。
【０１０３】
一実施形態では、不均一な磁場（Ｓ１の磁場）は、可逆的な磁束方向を有し、（ｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第１方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源へ引きつけ、（ｉｉ）不均一な磁場の磁束方向が内部デバイスから外部磁気源への線に沿った第２方向である場合、勾配に基づいた推進力は、内部デバイスを外部磁気源から遠ざける。
【０１０４】
一実施形態では、永久磁石（Ｍ２）は、内部デバイスのキャビティ内で回転自在な球形磁石（Ｍ２）を含む。一実施形態では、局所磁石（Ｍ１）は、磁性シールド材料内に部分的に囲まれている。一実施形態では、磁性シールド材料は、取り外し可能かつ交換可能である。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の推進の方法は、向上した推進能力を提供する。一実施形態では、デバイスの推進の間、デバイスは、外部画像化システムによって画像化される。一実施形態では、一実施形態では、外部画像化システムは、両音波（ＵＳ）発生源を含む。一実施形態では、外部画像化システムは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を含む。一実施形態では、画像化システムは、Ｘ線ベースの画像化を含む。上記の画像化技術の組み合わせも、本発明の実施形態に適用可能である。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の方法は、２以上のデバイスを使用するステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、２以上のデバイスが生体組織内で推進される。２以上のデバイスは、同一方向に推進され得る。そのような２以上のデバイスは、同一であってもよく、または異なる要素／特徴を有していてもよい。そのような２以上のデバイスは、異なるデバイスが異なる目的のために備えられるように準備される。この態様及び一実施形態によれば、一群の推進デバイスの中のいくつかのデバイスは、送達すべき薬物を包含していてもよいが、他のデバイスは、薬物が送達される領域または別の領域で処置を実施するための医療操作ツールを包含していてもよい。一群のデバイスの中のデバイスは協調して機能することができ、複数のタスクを、並行して、または順番に実行することができる。一群のデバイスのそのような操作により、いくつかの実施形態では、複数のタスク処理が可能になる。そのような操作は、例えば高感度の処置、高い精度が必要な治療、少量のサンプリング、無痛または痛みの少ない処置、効率的な送達、迅速な処置、低コストの処置などの、複雑な処置のために有用かつ有利である。
【０１０７】
使用
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、本発明の装置の使用の方法を提供する。一実施形態では、粘性媒体内でデバイスを推進するという本発明の方法は、医療目的のために使用される。
【０１０９】
一実施形態では、本発明の装置及び方法の使用は、生体組織内の、または生体組織に隣接する特定の位置に薬剤または薬学的成分を送達するステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、薬剤はデバイスに（例えば、デバイス内に）入れられ、デバイスは薬剤が必要とされる特定の位置まで推進する。この定義された位置で、デバイスは必要に応じて薬剤を排出する。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の装置及び方法の使用は、生体組織内の、または生体組織に隣接した特定の位置から生体サンプルを得るステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、デバイスは、生体サンプルが得られるべき特定の場所まで推進する。デバイスは、サンプルを得るために必要な要素（例えば、切断ツール、格納キャビティ、シリンジ、ピンセットなど）を含む。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の装置及び方法の使用は、生体組織内の、または生体組織に隣接した特定の位置での生態学的状態／パラメータを感知／評価／測定／定量化するステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、デバイスは、生態学的状態／パラメータが試験を必要とする特定の位置まで推進する。デバイスは、パラメータを感知／評価するために必要な要素（例えば、ｐＨセンサ、特定の生体物質のためのセンサ、水センサ、熱センサ、機械センサなど）を含む。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の装置及び方法の使用は、生体組織内の、または生体組織に隣接した特定の位置の生体領域を画像化またはマッピングするステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、デバイスは、画像化／マッピングが必要とされる特定の位置まで推進する。デバイスは、必要な領域を画像化／マッピングするために必要な要素（例えば、エネルギーまたは物質信号を感知するために適したセンサまたはセンサアレイ、トランスデューサ、センサ制御ユニットなど）を含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の装置及び方法の使用は、生体組織内の、または生体組織に隣接した特定の位置の生体組織の部分を切断／スライス／穿孔／圧力を適用／吸引または引く力を加える／つかむ／押すステップを含む。この態様及び一実施形態によれば、デバイスは、機械的処置／操作が必要とされる特定の位置まで推進する。デバイスは、処置／操作を実施するために必要な要素（例えば、切断ツール、ブレード、シリンジ、ピンセット、エネルギー源など）を含む。
【０１１４】
本発明の装置は、薬剤送達、診断、治療、手術、及び生体組織内、または生体組織に隣接した特定の位置に必要な任意の他の医療処置のために、いくつかの実施形態において有用である。
【０１１５】
定義
【０１１６】
本発明の文脈における内部デバイスは、組織の内部で、または組織に隣接して動作するデバイスである。螺旋状突起は、ねじの螺旋状突起などの、螺旋の形態または形状の突起を指す。局所磁石（Ｍ１）は、内部デバイス内に配置された磁石Ｍ１を指す。
【０１１７】
本発明の装置は、いくつかの実施形態ではシステムも指す。いくつかの実施形態では、装置はシステムの一部である。いくつかの実施形態では、本発明のシステムは本発明の装置を含む。いくつかの実施形態では、装置はシステムを含む。
【０１１８】
本明細書で使用するとき、「１つの（ａ、ｏｎｅ、またはａｎ）」という用語は、少なくとも１つを指す。本明細書で使用するとき、「２以上の」という語句は、特定の目的に適合する任意の数であり得る。「約」、「およそ」または「実質的に」という用語は、＋１％、いくつかの実施形態では−１％、いくつかの実施形態では±２．５％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±７．５％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±１５％、いくつかの実施形態では±２０％、または、いくつかの実施形態では±２５％の、示された範囲からの逸脱を含み得る。
【０１１９】
本発明の特定の特徴は本明細書に図示及び記載されているが、多くの修正、置換、変更及び均等物が当業者に想起されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内にあるすべてのそのような修正及び変更を包含することを意図していることを理解されたい。
【０１２０】
実施例
【０１２１】
実施例１
【０１２２】
回転トルク及び勾配に基づいた運動
【０１２３】
螺旋状突起及び直径方向に磁化された磁石を含むデバイス（内部デバイスＤ１）を組織に挿入する。表面にわたって磁化された回転する永久磁石（外部磁気源Ｓ１）を組織の外部に提供する。外部回転磁石は、その磁化された表面に対して直交する軸の周囲を回転すると、その表面に対して平行な不均一な磁場を生成する。磁束線は磁石の表面に近接するほど密になる。デバイスのねじ（螺旋状突起）の中心軸は、磁場の回転軸と同一であり、以下の２つの推進モードが適用される。
１．回転する磁場と整列することによって加えられる回転トルク
２．大きな回転磁石に向かう、中心軸に沿った勾配に基づいた運動
【０１２４】
２つの成分は、同一の方向である（回転方向がねじのキラリティと一致すると仮定する）。したがって、２つの推進モードが使用されることにより、デバイスの可動性が向上する。
【０１２５】
必要に応じて、不均一な回転磁場の方向、及び勾配の方向がシフトされ（例えば、回転する永久磁石をシフトすることによって）、これによりデバイスの運動方向が変化する。
【０１２６】
実施例２
【０１２７】
追加の磁性構成要素を含むデバイス
【０１２８】
螺旋状突起と、実施例１で説明した直径方向に磁化された磁石（Ｍ１）とを含むデバイス（内部デバイスＤ１）は、磁石または磁石の材料の形態の別の磁性構成要素（磁石Ｍ２）をさらに含む。デバイスは、組織内に挿入される。磁性構成要素（磁石Ｍ２）は、（第１の磁石Ｍ１とは異なり）直径方向に磁化されない。代わりに、磁性構成要素（磁石Ｍ２）は、ねじ（螺旋）の運動方向に、軸方向に磁化される。したがって、磁性構成要素（磁石Ｍ２）は、外部磁石によって引き起こされる勾配により、より大きな吸引力を受け、可動性がさらに向上する。
【０１２９】
実施例３
【０１３０】
追加の外部磁気源を含むデバイス
【０１３１】
実施例２に記載されるように、螺旋状突起と、直径方向に磁化された磁石（Ｍ１）と、磁石または磁性材料の形態の別の磁性構成要素（Ｍ２）とを含むデバイス（内部デバイスＤ１）が提供される。デバイスは、組織に挿入される。回転する磁場の発生源（外部磁気源Ｓ１）が提供される。追加の外部磁石／磁場源（外部磁気源Ｓ２）が、磁石（Ｍ２）に作用する磁場勾配を増加するために追加される。外部磁石／磁場源（外部磁気源Ｓ２）は、デバイスの推進軸に沿って磁化され、磁場源（外部磁気源Ｓ１）によって形成される回転磁場に対して直交する外部の大きな永久磁石であるか、または外部磁石／磁場源（外部磁気源Ｓ２）は電磁石である。外部磁石／磁場源（外部磁気源Ｓ２）によって形成される磁場は、磁石Ｍ２にプッシュ／プルの勾配に基づいた力（磁石Ｍ２、外部磁気源Ｓ２の磁化の方向に依存）を加え、推進をさらに支援する。必要に応じて、勾配構成要素は、（とりわけ）以下の方法でオンまたはオフに切り替えられる。
ａ．電磁石の場合、電流をオン及びオフに切り替える。
ｂ．永久磁石の場合、磁石には取り外し可能な鋼製のシールドが取り付けられ、必要でないときにデバイスから磁束を遠ざける。
【０１３２】
そのようなオン／オフ機構は、回転成分（外部磁気源Ｓ１によって生成され、磁石Ｍ１に影響を与える）と勾配成分（外部磁気源Ｓ２によって生成され、磁性構成要素（磁石Ｍ２）に影響を与える）との間の干渉を防ぐ。必要に応じて、外部磁気源Ｓ１によって生成された回転成分が適用された後、スイッチがオフになり、外部磁気源Ｓ２によって生成された軸方向の勾配が繰り返される。
【０１３３】
磁性構成要素が磁石Ｍ２である場合、磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２は、互いに磁気的に直交しており、磁石Ｍ１及び磁石Ｍ２は、ほとんど干渉することなく、直交する磁場成分（回転磁場、勾配）と別々に相互作用することが予想される。
【０１３４】
実施例４
【０１３５】
磁性構成要素（磁石Ｍ２）
【０１３６】
実施例３に記載の磁石Ｍ１／Ｍ２及び外部磁気源Ｓ１／Ｓ２を含むシステムの場合、磁石Ｍ２と、外部磁気源Ｓ１によって生成される回転磁場との間に相互作用が依然として存在し、その結果、磁石Ｍ２によってデバイスに不必要なトルクがもたらされ得る。この相互作用を防止または低減するために、磁石Ｍ２は、デバイス内のキャビティで回転自在な球体または別の形状として設計される。したがって、磁石Ｍ２は、回転磁場（外部磁気源Ｓ１）に応答してデバイスにトルクを生成しない（磁石Ｍ２は自由に回転するため）。しかしながら、球体が磁場源（外部磁気源Ｓ２）によって適用されるプッシュ／プルの勾配にさらされると、球体はプッシュ／プルされ、デバイスに対応する力を加え、デバイスを正しい方向に推進する。必要に応じて、磁石Ｍ２が自由に回転できるように、キャビティ内に潤滑剤または他のコーティングが追加される。同一の効果を達成するためのいくつかのデバイスでは、磁石Ｍ２はキャビティ内の回転軸またはジンバルに接続されているため、外部磁気源Ｓ１によって生成された回転磁場に応答してトルクまたは力を生成せずに自由に回転することができる。
【０１３７】
実施例５
【０１３８】
磁性シールド構成要素（磁石Ｍ２）
【０１３９】
磁石Ｍ１と、実施例３及び４に記載の装置において外部磁気源Ｓ２によって生成される磁場勾配との間の、磁石Ｍ１によって不必要なトルクがデバイスに影響を与え得る相互作用を防止または低減するために、（回転面の磁束線の代わりに）回転軸に沿って外部磁気源Ｓ２の磁束線と整列しようとすると、磁石Ｍ１のシールドが提供される。磁性シールド材料（例えば、鋼）は、回転軸に対して平行な磁場成分をシールド（リダイレクト）する構成で配置される（図５Ｃ、磁石Ｍ１のシールド構成の例を参照）。したがって、磁石Ｍ１は、回転面において回転する磁場成分にのみ効率的に曝され、軸に沿った成分には曝されず、これにより、正しい方向への効果的な回転が維持される。この磁石Ｍ１のシールドは、実施例２−４で説明されているように、磁石Ｍ２を使用するすべての構成で適用可能であることに留意されたい。
【図１Ａ】
2021531076.tif 000003
【図１Ｂ】
2021531076.tif 000004
【図１Ｃ】
2021531076.tif 000005
【図２Ａ】
2021531076.tif 000006
【図２Ｂ】
2021531076.tif 000007
【図２Ｃ】
2021531076.tif 000008
【図３Ａ】
2021531076.tif 000009
【図３Ｂ】
2021531076.tif 000010
【図４Ａ】
2021531076.tif 000011
【図４Ｂ】
2021531076.tif 000012
【図５Ａ】
2021531076.tif 000013
【図５Ｂ】
2021531076.tif 000014
【図５Ｃ】
2021531076.tif 000015
【国際調査報告】
2021531076.tif 000016