(57)【要約】  本発明は、グルコース感受性アルブミン結合ジボロンコンジュゲートに関する。より具体的には、本発明は、新規のジボロン化合物、具体的にはジボロンコンジュゲートの合成のための中間化合物として有用なジボロネートまたはジボロキソール化合物を提供する。ジボロン化合物は、式（Ｉ）によって特徴付けられ、これはＲ１−Ｘ−Ｒ２であり、式中、「Ｘ」は、単原子から多原子リンカーであり、Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々が式（ｌｌａ）または（ＩＩｂ）の基を表す。一般式（Ｉ’）によって表されるジボロンコンジュゲートも記載され、これはＲ１’−Ｘ’−Ｒ２’であり、式中、部分Ｒ１’またはＲ２’またはＸ’のいずれかが、ジボロン化合物に共有結合した薬物を担持する。
2021502372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ： 
【化１】
2021502372.tif 000203
によって表されるジボロン化合物であって、
式Ｉ中、
Ｘが、式Ｉaのリンカーを表し、
【化２】
2021502372.tif 000204
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または  
Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化３】
2021502372.tif 000205
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくはＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化４】
2021502372.tif 000206
前記リンカーは、Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化５】
2021502372.tif 000207
前記リンカーは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｐが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化６】
2021502372.tif 000208
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化７】
2021502372.tif 000209
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化８】
2021502372.tif 000210
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化９】
2021502372.tif 000211
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化１０】
2021502372.tif 000212
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１１】
2021502372.tif 000213
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘが式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、またはＩｈであるとき、Ｒ１またはＲ２のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表す、ジボロン化合物。
【請求項２】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化１２】
2021502372.tif 000214
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１３】
2021502372.tif 000215
式中、
１つのＹが、式ＩａのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項３】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化１４】
2021502372.tif 000216
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１５】
2021502372.tif 000217
式中、
１つのＹが、式ＩｂのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項４】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化１６】
2021502372.tif 000218
前記リンカーは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１７】
2021502372.tif 000219
式中、
１つのＹが、式ＩｃのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項５】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化１８】
2021502372.tif 000220
前記リンカーは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、またはＳ，Ｓ、またはＲ，Ｓ、またはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｐが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１９】
2021502372.tif 000221
式中、
１つのＹが、式ＩｄのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項６】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化２０】
2021502372.tif 000222
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２１】
2021502372.tif 000223
式中、
１つのＹが、式Ｉｅのリンカー−ＣＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項７】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化２２】
2021502372.tif 000224
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２３】
2021502372.tif 000225
式中、
１つのＹが、式Ｉｆのリンカー−ＳＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項８】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化２４】
2021502372.tif 000226
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２５】
2021502372.tif 000227
式中、
１つのＹが、式Ｉｇのリンカー−（ＳＯ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項９】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化２６】
2021502372.tif 000228
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２７】
2021502372.tif 000229
式中、
１つのＹが、式Ｉｈのリンカー−（ＣＦ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項１０】
式Ｉによって表される、請求項１に記載のジボロン化合物であって、式中、
Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化２８】
2021502372.tif 000230
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２９】
2021502372.tif 000231
式中、
１つのＹが、式ＩｉのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、Ｙのうちの１もしくは２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項１１】
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、
３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミド、
（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸、
Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸、
Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、
３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸、
３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸、
３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸、
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、
（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシン、
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、
（３−（６−ボロノ−２−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ボロン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
Ｎ−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
３−（２，３−ビス（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
２−（（ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
４−ボロノ−２−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸、および
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸からなる群から選択される、請求項１に記載のジボロン化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジボロン化合物が、任意のリンカーを介して原薬にコンジュゲートしている、ジボロンコンジュゲート。
【請求項１３】
前記ジボロン化合物が、前記ジボロン化合物のカルボン酸部分の誘導体化によって、任意のリンカーを介して前記原薬にコンジュゲートしている、請求項１２に記載のジボロンコンジュゲート。
【請求項１４】
一般式Ｉ’： 
Ｒ１’−Ｘ’−Ｒ２’
によって表される、ジボロンコンジュゲートであって、
式Ｉ’中、
Ｘ’が、式Ｉａ’のリンカーを表し、
【化３０】
2021502372.tif 000232
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｄが、原薬を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｂ’のリンカーを表し、
【化３１】
2021502372.tif 000233
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ３’が、−（ＣＨ２）ｍ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
ｍ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｃ’のリンカーを表し、
【化３２】
2021502372.tif 000234
前記リンカーは、Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
ｎ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｄ’のリンカーを表し、
【化３３】
2021502372.tif 000235
前記リンカーは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ４’が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
式中、ｐ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｅ’のリンカーを表し、
【化３４】
2021502372.tif 000236
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｆ’のリンカーを表し、
【化３５】
2021502372.tif 000237
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｇ’のリンカーを表し、
【化３６】
2021502372.tif 000238
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｈ’のリンカーを表し、
【化３７】
2021502372.tif 000239
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｉ’のリンカーを表し、
【化３８】
2021502372.tif 000240
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｒ１’およびＲ２’が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａ’または式ＩＩｂ’の基を表し、
【化３９】
2021502372.tif 000241
式中、
１〜４つのＹ’が、Ｈを表し、
Ｙ’が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３ではないか、または、１もしくは２つのＹ’が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／もしくはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹ’が、式Ｉ’のＸ’に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘ’が、式Ｉｅ’、Ｉｆ’、Ｉｇ’、またはＩｈ’であるとき、Ｒ１’またはＲ２’のいずれかにおける１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（前記基は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、Ｄが、原薬を表す、
ジボロンコンジュゲート。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のジボロンコンジュゲートの製造のための中間化合物として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のジボロン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコース感受性アルブミン結合ジボロンコンジュゲートに関する。より具体的には、本発明は、新規のジボロン化合物、および特にジボロンコンジュゲートの合成のための中間化合物として有用なジボロネートまたはジボロキソール化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ボロン酸は、ボロネートエステルの形成を介してグルコースならびに他の炭水化物およびポリオールに結合する能力について知られている。このグルコース結合は、共有結合であるが、結合平衡は、急速かつ可逆的であるため、結合は、ミリモル範囲内の変位定数（Ｋｄ）を有する複雑な形成のように見える。
【０００３】
単純ボロン酸は、約９のｐＫａ値を有するが、最も強力にグルコースに結合するボロネート形態であるため（図２を参照）、電子求引性基を使用したボロン酸ｐＫａ値の調整は、生理学的ｐＨ７．５においてより強力なグルコース親和性を提供することができる。とりわけ、モノボロネートは、１０〜５０ミリモルの範囲のＫｄ値でグルコースに結合し、これは、グルコース変動の生理学的範囲とあまり良く一致しない（通常、糖尿病患者において約１〜３０ｍＭ）。
【０００４】
光グルコースセンサを追求して広範囲に研究されるように、ジボロン酸を使用することによってより強力なグルコース親和性が確保され得る。しかしながら、光グルコースセンサとして使用するためのジボロネートは、典型的には色付きで蛍光であり（Ｈａｎｓｅｎ，Ｈｏｅｇ−Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ  １６１（２０１２）４５）、そのような特性は、他の用途、特に治療用途には必ずしも望ましいとは限らない。
【０００５】
他のポリオールよりもグルコースに対するジボロネート選択性は、化合物のインビボ使用にとって所望の特性である。ジボロネート文献の大部分は、フルクトースよりもグルコースに対する選択性に焦点を当てているが、フルクトースのミリモル血液濃度は、フルクトースに富む食事の後でさえ発生しない。一方で、血中乳酸濃度は、安静時に低いミリモル値であるが、激しい運動中に１０〜２０ｍＭに増加し得る。したがって、乳酸よりもグルコースに対する選択性を有するジボロン化合物は、治療用途に有利である（Ｈａｎｓｅｎ，Ｈｏｅｇ−Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６７（２０１１）１３３４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
光グルコースセンサの開発のために特定されたジボロン酸は、典型的にはコンジュゲーションハンドルを欠いているため、タンパク質およびペプチド系薬物への付着にあまり適していない。
【０００７】
多くのタンパク質およびペプチド系薬物、特にインスリン、ＧＬＰ−１、およびアミリンは、糖尿病の治療に使用される。しかしながら、そのような治療薬は、低い血糖値ならびに高い血糖値でほぼ同じ生体活性を有し、そのような薬物の使用は、非常に低い血糖値をもたらす可能性があり、これは、生命を脅かす状態である低血糖症のリスクを同時に伴う。
【０００８】
血糖降下薬が糖尿病の治療にうまく使用されているが、そのような薬物はまた、患者がグルコースレベルを変化させたくない状況で血糖値を低下させる能力もある。これは、血糖が約５ｍＭグルコースの正常な空腹時値より低い場合に、特に当てはまり得る。したがって、低血糖値におけるより弱いインスリンのグルコース低下活性などのグルコース調節生物活性を有する、糖尿病関連ペプチドおよびタンパク質薬物を備えることが有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、ある特定のジボロネートおよびジボロキソールが提供され、ジボロン化合物は、低ミリモル範囲（約０．２〜５ｍＭ）のＫｄ値でグルコースに結合し、化合物は、乳酸よりもグルコースに対して良好な選択性を有する。さらに、本発明のジボロン化合物は、コンジュゲーションハンドル、例えば、カルボキシ基を含有するため、それらは、例えば、（天然または置換／導入）リジン残基またはタンパク質もしくはペプチドのＮ末端への付着を介して、糖尿病関連タンパク質およびペプチド系薬物にコンジュゲートされ得る。
【００１０】
さらに、本発明のジボロン化合物は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に結合することが可能であり、したがって、この結合はグルコース感受性でもあるため、二重作用を有する（ペプチド上の受容体結合部位の遮断により、ジボロンペプチドのＨＳＡ結合画分は、非活性である）。アルブミン結合は、一般的には、ペプチドおよびタンパク質系薬物のインビボ半減期を延ばすことができる。アルブミン結合画分が酵素分解および腎臓排除から保護され、遊離画分のみが生物活性であり、したがってアルブミン結合画分の受容体媒介クリアランスを防止するため、長期効果が達成される。
【００１１】
脂肪酸がコンジュゲートしたタンパク質およびペプチド系薬物のＨＳＡ結合は、ペプチド／タンパク質をインビボで長時間作用型にするための確立された方法である。しかしながら、脂肪酸を含まない本発明のジボロンコンジュゲートペプチドおよびタンパク質が、ＨＳＡに結合することが可能であり、かつ結合が、グルコースに対して感受性ではないという事実は、報告されていない。
【００１２】
したがって、その第１の態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、一般式Ｉによって表される新規のジボロン化合物を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式Ｉａ、より具体的には本明細書に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、およびＩｉの新規のジボロン化合物を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、本発明のジボロンコンジュゲートの製造における中間体としてのジボロン化合物の使用に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、一般式Ｉ’によって表される新規のジボロンコンジュゲートを提供する。
【００１６】
本発明の他の目的は、以下に記載する発明を実施するための形態および実施例から、当業者に明らかになることとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明は、以下に説明する添付の図面を参照することによってさらに説明される。
【００１８】
【図１】図１は、グルコース感受性アルブミン結合の図を示す。
【図２】図２は、ピラノース形態について示される、グルコースがボロネートに結合する方法を示す。
【図３】図３は、遊離形態（０．１ｍＭ）の、およびアルブミン（ＨＳＡ、１ｍＭ）、またはグルコース（５０ｍＭ）、またはアルブミン（１ｍＭ）＋グルコース（５０ｍＭ）で処置したジボロン化合物からの１９Ｆ−ＮＭＲシグナルを示し、したがって、グルコース感受性アルブミン結合を示す。
【図４】図４は、図３のようなアルブミンおよびグルコースありおよびなしの実施例２０のジボロン化合物からの１９Ｆ−ＮＭＲシグナルを示す。
【図５】図５は、図３のようなアルブミンおよびグルコースありおよびなしの実施例２５のジボロン化合物からの１９Ｆ−ＮＭＲシグナルを示す。
【図６】図６は、図３のようなアルブミンおよびグルコースありおよびなしの実施例２６のジボロン化合物からの１９Ｆ−ＮＭＲシグナルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のジボロンコンジュゲート
一態様において、本発明は、一般式Ｉ’によって表されるジボロンコンジュゲートを提供し、
Ｒ１’−Ｘ’−Ｒ２’
式Ｉ’中、
Ｘ’が、式Ｉａ’のリンカーを表し、
【化１】
2021502372.tif 000003
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｄが、原薬を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは
−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｂ’のリンカーを表し、
【化２】
2021502372.tif 000004
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ３’が、  −（ＣＨ２）ｍ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
ｍ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−Ｎ−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｃ’のリンカーを表し、
【化３】
2021502372.tif 000005
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
ｎ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは
−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｄ’のリンカーを表し、
【化４】
2021502372.tif 000006
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、またはＳ，Ｓ、またはＲ，Ｓ、またはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ４’が、  −（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および
−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
式中、ｐ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｅ’のリンカーを表し、
【化５】
2021502372.tif 000007
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｆ’のリンカーを表し、
【化６】
2021502372.tif 000008
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｇ’のリンカーを表し、
【化７】
2021502372.tif 000009
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｈ’のリンカーを表し、
【化８】
2021502372.tif 000010
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｉ’のリンカーを表し、
【化９】
2021502372.tif 000011
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表し、
Ｒ１’およびＲ２’が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａ’または式ＩＩｂ’の基を表し、
【化１０】
2021502372.tif 000012
式中、
１〜４つのＹ’が、Ｈを表し、
０、１、または２つのＹ’が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹ’が、式Ｉ’のＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
「Ｘ」が式Ｉｅ’、Ｉｆ’、Ｉｇ’またはＩｈ’であるとき、Ｒ１’またはＲ２’のいずれかのＹ’が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、Ｗ’が、共有結合、または−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
式中、Ｄが、原薬を表す。
【００２０】
本発明に従ってコンジュゲートされる原薬Ｄは、糖尿病の治療で使用される多数のタンパク質およびペプチド系薬物、具体的にはインスリン、ＧＬＰ−１、およびアミリンから選択され得る。
【００２１】
一実施形態において、本発明のジボロンコンジュゲートは、特に、一般式Ｉ’に従った化合物であり得、式中、Ｄは、インスリンまたはインスリン類似体を表す。
【００２２】
別の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、一般式Ｉ’に従った化合物であり、式中、Ｄは、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体を表す。
【００２３】
第３の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、一般式Ｉ’に従った化合物であり、式中、Ｄは、アミリンまたはアミリン類似体を表す。
【００２４】
本発明のジボロン化合物は、特に、一般式Ｉ’に従った化合物であり得、一般式Ｉ’によって表されるジボロン化合物は、天然のもしくは導入されたリジン残基であり得るリジン（Ｋ）残基を介して原薬Ｄに、または原薬のＮ末端にコンジュゲートされる。
【００２５】
別の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、特に、一般式Ｉ’に従った化合物であり得、ジボロン化合物は、天然リジン（Ｋ）残基を介して原薬Ｄに、または原薬のＮ末端にコンジュゲートされる。
【００２６】
第３の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、特に、一般式Ｉ’に従った化合物であり得、ジボロン化合物は、２つ以上の（天然のおよび／もしくは導入された）リジン残基を介して原薬Ｄに、ならびに／または原薬の１つまたは２つのＮ末端にコンジュゲートされる。
【００２７】
本発明のジボロン化合物
別の態様において、本発明は、式Ｉによって表されるジボロン化合物、具体的にはジボロネートまたはジボロキソール誘導体を提供し、
Ｒ１−Ｘ’−Ｒ２
式Ｉ中、
Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化１１】
2021502372.tif 000013
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化１２】
2021502372.tif 000014
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化１３】
2021502372.tif 000015
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化１４】
2021502372.tif 000016
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化１５】
2021502372.tif 000017
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化１６】
2021502372.tif 000018
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化１７】
2021502372.tif 000019
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化１８】
2021502372.tif 000020
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化１９】
2021502372.tif 000021
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２０】
2021502372.tif 000022
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
０、１、または２つのＹが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘが式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、またはＩｈであるとき、Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表す。
【００２８】
一実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化２１】
2021502372.tif 000023
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２２】
2021502372.tif 000024
式中、
１つのＹが、式ＩａのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨを表す。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｙのうちの１つが、ＦまたはＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｙのうちの１つが、Ｆを表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａの基を表し、
Ｙのうちの１つが、Ｆを表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩｂの基を表し、
Ｙのうちの１つが、Ｆを表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３４】
別の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化２３】
2021502372.tif 000025
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２４】
2021502372.tif 000026
式中、
１つのＹが、式ＩｂのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｂのリンカーを表し、式中、
ｍが、１であり、Ｗが、−ＯＨである。
【００３６】
第３の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化２５】
2021502372.tif 000027
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表し（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕまたはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２６】
2021502372.tif 000028
式中、
１つのＹが、式ＩｃのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｃのリンカーを表し、式中、
ｎが、１〜３の範囲の整数であり、Ｗが、−ＯＨである。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｃのリンカーを表し、式中、
ｎが、１、２または３であり、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
Ｙのうちの１つが、ＦまたはＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｃのリンカーを表し、式中、
ｎが、１、２または３であり、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａの基を表し、
Ｙのうちの１つが、Ｆを表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｃのリンカーを表し、式中、
ｎが、１または２であり、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩｂの基を表し、
Ｙのうちの１つが、ＦまたはＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４０】
第４の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化２７】
2021502372.tif 000029
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｐが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表し（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕまたはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化２８】
2021502372.tif 000030
式中、
１つのＹが、式ＩｄのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４１】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｄのリンカーを表し、式中、
ｐが、２であり、Ｗが、−ＯＨである。
【００４２】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｄのリンカーを表し、式中、
ｐが、２を表し、
Ｗが、−ＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩｂの基を表し、
Ｙのうちの１つが、ＦまたはＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４３】
第５の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化２９】
2021502372.tif 000031
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化３０】
2021502372.tif 000032
式中、
１つのＹが、式Ｉｅのリンカー−ＣＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４４】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｄのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨである。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｅのリンカーを表し、式中、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａの基を表し、
Ｗが、−ＯＨを表し、
１つのＹが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
１つのＹが、ＦまたはＣＦ３を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す。
【００４６】
第６の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化３１】
2021502372.tif 000033
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化３２】
2021502372.tif 000034
式中、
１つのＹが、式Ｉｆのリンカー−ＳＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４７】
第７の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化３３】
2021502372.tif 000035
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化３４】
2021502372.tif 000036
式中、
１つのＹが、式Ｉｇのリンカー−（ＳＯ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４８】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｇのリンカーを表し、式中、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａの基を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
１つのＹが、Ｆ、ＣＦ３、またはＳＦ５を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００４９】
第８の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化３５】
2021502372.tif 000037
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化３６】
2021502372.tif 000038
式中、
１つのＹが、式Ｉｈのリンカー−（ＣＦ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｈのリンカーを表し、式中、
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、式ＩＩａの基を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
１つのＹが、ＣＦ３を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００５１】
第９の実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化３７】
2021502372.tif 000039
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または
−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化３８】
2021502372.tif 000040
式中、
１つのＹが、式ＩｉのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、請求項１に記載のジボロン化合物。
【００５２】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉｉのリンカーを表し、式中、
Ｗが、−ＯＨである。
【００５３】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉによって表され、式中、Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、式ＩＩａの基を表し、
【化３９】
2021502372.tif 000041
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘが式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、またはＩｈであるとき、Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕまたはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）。
【００５４】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、式Ｉによって表され、式中、Ｘが、上記に定義される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉによって表され、式中、Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が、式ＩＩｂの基を表し、
【化４０】
2021502372.tif 000042
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、および／またはＳＯ２ＣＦ３を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘが式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、またはＩｈであるとき、Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕまたはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）。
【００５５】
さらなる実施形態において、本発明のジボロン化合物は、
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、
３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミド、
（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸、
Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸、
Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、
３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸、
３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸、
３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸、
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、
（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシン、
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、
（３−（６−ボロノ−２−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ボロン酸、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［［１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−カルボニル］−アミノ］ピロリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、
Ｎ−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
３−（２，３−ビス（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパンアミド）プロパン酸、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、
２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、および
２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、からなる群から選択される。
【００５６】
医療用途
別の態様から見ると、本発明は、薬剤として、具体的には代謝障害または症状の治療のための薬剤として使用するための新規のジボロンコンジュゲートを提供する。
【００５７】
グルコースに対する本発明のジボロン化合物の結合定数は、低ミリモル範囲（０．２〜５ｍＭの範囲のＫｄで）であり、したがって、グルコース変動の生理学的範囲（１〜３０ｍＭ）、具体的に低血糖に対する保護が望ましいグルコース範囲（１〜５ｍＭ）に一致することが見出されている。
【００５８】
血中乳酸値がグルコース値ほど変動しないか、またはそれと同じくらいまで高くなるため、ジボロキソール化合物は、乳酸よりもグルコースに対して最良の選択性を提供することが見出されたが（表１を参照）、ジボロネート化合物も可能性を有する。
【００５９】
医薬組成物
別の態様から見ると、本発明は、治療有効量の本発明のジボロンコンジュゲートを含む新規の医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明のジボロンコンジュゲートと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
中間化合物
別の態様から見ると、本発明は、本発明の新規のジボロンコンジュゲートの製造において中間化合物として使用するための新規のジボロン化合物を提供する。
【００６１】
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明のジボロンコンジュゲートの製造のための出発物質として、ジボロン化合物、具体的には式Ｉによって表されるジボロネートまたはジボロキソール化合物の使用に関する。
【００６２】
調製方法
本発明のジボロン化合物は、例えば、実施例に記載されるような化学合成のための従来の方法によって調製されてもよい。
【００６３】
その後、本発明のジボロン化合物は、本発明のジボロンコンジュゲートの調製のための出発物質として使用されてもよい。
【００６４】
治療方法
別の態様から見ると、本発明は、生体動物体の代謝疾患または障害または症状を治療、予防、または緩和する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明のジボロンコンジュゲートを、それを必要としているそのような生体動物体に投与するステップを含む。
【００６５】
特定の実施形態
本発明は、以下の非限定的実施形態によってさらに説明される：
１．一般式Ｉ’によって表される、ジボロンコンジュゲートであって、
【化４１】
2021502372.tif 000043
式Ｉ’中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２が、本明細書に定義されるとおりである、ジボロンコンジュゲート。
【００６６】
２．式Ｉによって表される、ジボロン化合物であって、
【化４２】
2021502372.tif 000044
式Ｉ中、
Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化４３】
2021502372.tif 000045
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨもしくは−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表すか、または
Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化４４】
2021502372.tif 000046
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表すか、または
Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化４５】
2021502372.tif 000047
これは、Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨもしくは−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表すか、または
式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化４６】
2021502372.tif 000048
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）を表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表すか、または
Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化４７】
2021502372.tif 000049
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化４８】
2021502372.tif 000050
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化４９】
2021502372.tif 000051
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化５０】
2021502372.tif 000052
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、およびＩｈ中、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化５１】
2021502372.tif 000053
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、およびＩｈ中、Ｙが、−ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表す、ジボロン化合物。
【００６７】
３．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、式Ｉａのリンカーを表し、
【化５２】
2021502372.tif 000054
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨまたは−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化５３】
2021502372.tif 000055
式中、
１つのＹが、式ＩａのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００６８】
４．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化５４】
2021502372.tif 000056
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、  −（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化５５】
2021502372.tif 000057
式中、
１つのＹが、式ＩｂのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００６９】
５．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化５６】
2021502372.tif 000058
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨまたは−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化５７】
2021502372.tif 000059
式中、
１つのＹが、式ＩｃのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７０】
６．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化５８】
2021502372.tif 000060
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、またはＳ，Ｓ、またはＲ，Ｓ、またはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）を表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化５９】
2021502372.tif 000061
式中、
１つのＹが、式ＩｄのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７１】
７．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化６０】
2021502372.tif 000062
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化６１】
2021502372.tif 000063
式中、
１つのＹが、式Ｉｅのリンカー−ＣＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
１つのＹが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７２】
８．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化６２】
2021502372.tif 000064
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化６３】
2021502372.tif 000065
式中、
１つのＹが、式Ｉｆのリンカー−ＳＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
１つのＹが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７３】
９．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化６４】
2021502372.tif 000066
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化６５】
2021502372.tif 000067
式中、
１つのＹが、式Ｉｇのリンカー−（ＳＯ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
１つのＹが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７４】
１０．式Ｉによって表される、実施形態２に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化６６】
2021502372.tif 000068
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化６７】
2021502372.tif 000069
式中、
１つのＹが、式Ｉｈのリンカー−（ＣＦ２）−Ｘに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
１つのＹが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態２に記載のジボロン化合物。
【００７５】
１１．
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミド、（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸、Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸、Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸］、３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸、３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸、
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパン酸、
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン、
３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン）、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシン、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、（３−（６−ボロノ−２−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ボロン酸、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）−グリシン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン、（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、および４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［［１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ−メチル）−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−カルボニル］−アミノ］ピロリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸、からなる群から選択される、ジボロン化合物。
【００７６】
１２．薬剤として使用するための実施形態１に記載のジボロンコンジュゲート。
【００７７】
１３．実施形態１に記載のジボロンコンジュゲートの製造のための中間化合物として使用するための、実施形態２〜１１のいずれか１つに記載のジボロン化合物。
【００７８】
１４．生体動物体の代謝疾患または障害または症状を治療、予防、または緩和する方法であって、治療有効量の実施形態１に記載のジボロンコンジュゲートを、それを必要としているそのような生体動物体に投与するステップを含む、方法。
【００７９】
本発明は、以下の非限定的実施形態によってさらに説明される。
【００８０】
１５．一般式Ｉ’によって表される、ジボロンコンジュゲートであって、
Ｒ１’−Ｘ’−Ｒ２’
式Ｉ’中、
Ｘ’が、式Ｉａ’のリンカーを表し、
【化６８】
2021502372.tif 000070
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｄが、原薬を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは
−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｂ’のリンカーを表し、
【化６９】
2021502372.tif 000071
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ３’が、−（ＣＨ２）ｍ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
ｍ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｃ’のリンカーを表し、
【化７０】
2021502372.tif 000072
これは、Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
ｎ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗ’が、共有結合、もしくは
−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｄ’のリンカーを表し、
【化７１】
2021502372.tif 000073
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｒ４’が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ’（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、
Ｗ’が、共有結合、もしくは−Ｎ−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−
（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
式中、ｐ’が、１〜４の範囲の整数を表し、
および
Ｄが、原薬を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｅ’のリンカーを表し、
【化７２】
2021502372.tif 000074
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｆ’のリンカーを表し、
【化７３】
2021502372.tif 000075
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｇ’のリンカーを表し、
【化７４】
2021502372.tif 000076
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｈ’のリンカーを表し、
【化７５】
2021502372.tif 000077
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表すか、または
Ｘ’が、式Ｉｉ’のリンカーを表し、
【化７６】
2021502372.tif 000078
式中、
−−−−が、Ｒ１’もしくはＲ２’に対する共有結合を表し、
Ｗ’が、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１’およびＲ２’が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａ’または式ＩＩｂ’の基を表し、
【化７７】
2021502372.tif 000079
式中、
１〜４つのＹ’が、Ｈを表し、
０、１、または２つのＹ’が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
１つのＹ’が、式Ｉ’のＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘ’が式Ｉｅ’、Ｉｆ’、Ｉｇ’またはＩｈ’であるとき、Ｒ１’またはＲ２’のいずれかのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ’−Ｄを表し、式中、Ｗ’が、共有結合、または−ＮＨＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、および−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）からなる群から選択されるリンカーを表し、
式中、Ｄが、原薬を表す、ジボロンコンジュゲート。
【００８１】
１６．式Ｉによって表される、ジボロン化合物であって、
【化７８】
2021502372.tif 000080
式Ｉ中、
Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化７９】
2021502372.tif 000081
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化８０】
2021502372.tif 000082
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくはＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化８１】
2021502372.tif 000083
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化８２】
2021502372.tif 000084
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、もしくはＳ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ、もしくはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｐが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表すか、または
Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化８３】
2021502372.tif 000085
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化８４】
2021502372.tif 000086
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化８５】
2021502372.tif 000087
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化８６】
2021502372.tif 000088
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表すか、または
Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化８７】
2021502372.tif 000089
式中、
−−−−が、Ｒ１もしくはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化８８】
2021502372.tif 000090
式中、
１〜４つのＹが、Ｈを表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
１つのＹが、式ＩのＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｘが式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、またはＩｈであるとき、Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕまたはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）、ジボロン化合物。
【００８２】
１７．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉａのリンカーを表し、
【化８９】
2021502372.tif 000091
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化９０】
2021502372.tif 000092
式中、
１つのＹが、式ＩａのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８３】
１８．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｂのリンカーを表し、
【化９１】
2021502372.tif 000093
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｍが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化９２】
2021502372.tif 000094
式中、
１つのＹが、式ＩｂのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８４】
１９．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｃのリンカーを表し、
【化９３】
2021502372.tif 000095
これは、Ｄ−またはＬ−アミノ酸形態を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化９４】
2021502372.tif 000096
式中、
１つのＹが、式ＩｃのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８５】
２０．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｄのリンカーを表し、
【化９５】
2021502372.tif 000097
これは、３，４−ジアミノ−ピロリジンのＲ，Ｒ、またはＳ，Ｓ、またはＲ，Ｓ、またはＲ，Ｓ立体異性体を表し、
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ４が、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、
式中、ｐが、１〜４の範囲の整数を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化９６】
2021502372.tif 000098
式中、
１つのＹが、式ＩｄのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８６】
２１．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｅのリンカーを表し、
【化９７】
2021502372.tif 000099
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化９８】
2021502372.tif 000100
式中、
１つのＹが、式Ｉｅのリンカー−ＣＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
Ｙの残りが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８７】
２２．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｆのリンカーを表し、
【化９９】
2021502372.tif 000101
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１００】
2021502372.tif 000102
式中、
１つのＹが、式Ｉｆのリンカー−ＳＯ−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８８】
２３．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｇのリンカーを表し、
【化１０１】
2021502372.tif 000103
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１０２】
2021502372.tif 000104
式中、
１つのＹが、式Ｉｇのリンカー−（ＳＯ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００８９】
２４．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｈのリンカーを表し、
【化１０３】
2021502372.tif 000105
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１０４】
2021502372.tif 000106
式中、
１つのＹが、式Ｉｈのリンカー−（ＣＦ２）−に対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかの１つのＹが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗを表し、式中、Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００９０】
２５．式Ｉによって表される、実施形態１６に記載のジボロン化合物であって、式中、Ｘが、式Ｉｉのリンカーを表し、
【化１０５】
2021502372.tif 000107
式中、
−−−−が、Ｒ１またはＲ２に対する共有結合を表し、
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（後者は、Ｌ−ガンマ−ＧｌｕもしくはＤ−ガンマ−Ｇｌｕ残基を表す）を表し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々が式ＩＩａまたはＩＩｂの基を表し、
【化１０６】
2021502372.tif 000108
式中、
１つのＹが、式ＩｉのリンカーＸに対する付着点（を表す共有結合）を表し、
Ｙのうちの０、１、または２つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２、ＣＦ３、および／またはＳＦ５を表し、
残りのＹが、Ｈを表す、実施形態１６に記載のジボロン化合物。
【００９１】
２６．
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸、３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロ−ベンズアミド）メチル）安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミド、（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸、Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸、Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン、Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸、３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸、３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸、
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン、（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）−グリシン、（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（リフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシン、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン、（３−（６−ボロノ−２−（エトキシ−カルボニル）−８−フルオロ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ボロン酸、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン、２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロメチル［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）−グリシン、Ｎ−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン、
３−（２，３−ビス（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパンアミド）プロパン酸、２−（（ビス（３−ボロノ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸；２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸、および２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−アミノ）酢酸、からなる群から選択される、ジボロン化合物。
【００９２】
２７．薬剤として使用するための実施形態１５〜２６のいずれかに記載のジボロンコンジュゲート。
【００９３】
２８．実施形態１５に記載のジボロンコンジュゲートの製造のための中間化合物として使用するための、実施形態１５〜２６のいずれか１つに記載のジボロン化合物。
【００９４】
２９．生体動物体の代謝疾患または障害または症状を治療、予防、または緩和する方法であって、治療有効量の実施形態１５〜２６のいずれか１つに記載のジボロンコンジュゲートを、それを必要としているそのような生体動物体に投与するステップを含む、方法。
【実施例】
【００９５】
本発明は、以下の実施例を参照しながらさらに説明されるが、決して請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９６】
本明細書で使用される略語
ＡＡ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＡＲＳ  アリザリンレッドナトリウム
ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクリオヘキシルカルボジイミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＬＳＤ  エレクトロスプレー検出
Ｆ−ＮＭＲ  フッ素−１９核磁気共鳴分光法
ＦＡ  ギ酸
ＨＡＴＵ  １−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＳＡ  ヒト血清アルブミン
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド（１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン）
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド（１−ヨードブロモピロリジン−２，５−ジオン）
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＨＯＳｕ、ＮＯＨＳｕ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＸＰｈｏｓ  ２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００９７】
本発明のジボロン化合物の調製
実施例１
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸
【化１０７】
2021502372.tif 000109
３，５−ビス（（４−ボロノ−２−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸を、化学反応１および化学反応２に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１０８】
2021502372.tif 000110
【００９８】
３，５−ジメチル安息香酸（４、２７．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に懸濁し、濃縮硫酸（８ｍＬ）で処理した。混合物を２日間還流させた。炭酸ナトリウム（５０ｇ）との中和後、混合物を水（２５０ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、淡黄色油として３，５−ジメチル安息香酸メチル５を得た。
【００９９】
収量：２９．３ｇ（９７％）。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．６７（ｓ，２  Ｈ）；７．１９（ｓ，１  Ｈ）；３．９１（ｓ，３  Ｈ）；２．３７（ｓ，６  Ｈ）。
【０１０１】
ギ酸メチル（４５０ｍＬ）中の上記の３，５−ジメチル安息香酸メチル（５、２９．３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１１１ｇ、６２３ｍｍｏｌ）、および１スパチュラのアゾビスイソブチロニトリルの混合物を、２０時間加熱還流させながら、可視光で照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。沈殿したスクシンイミドを濾過し、濾液を硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１５：１）によって精製した。生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン混合物から結晶化し、白色固体として３，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル６を得た。
【０１０２】
収量：２５．６ｇ（４５％）。
【０１０３】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．５０。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０２−７．９５（ｍ，２  Ｈ）；７．６２（ｓ，１  Ｈ）；４．５１（ｓ，４  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）。
【０１０５】
乾燥アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の上記の臭化物６（２５．３ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）およびジホルミルアミドナトリウム（２０．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間還流させた。白色固体を濾過によって除去した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／シクロヘキサン混合物からの再結晶により、白色粉末として３，５−ビス（（Ｎ−ホルミルホルムアミド）メチル）安息香酸メチル７を得た。
【０１０６】
収量：２１．０ｇ（８８％）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．０８（ｓ，４  Ｈ）；７．７２（ｓ，２  Ｈ）；７．４４（ｓ，１  Ｈ）；４．７０（ｓ，４  Ｈ）；３．８４（ｓ，３  Ｈ）。
【０１０８】
安息香酸塩（７、２０．９ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２２０ｍＬ）と濃縮塩酸（２８０ｍＬ）の混合物中に溶解し、２時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、空気の流れを溶液に通した。生成物は沈殿し始めた。１時間後、溶媒を蒸発させ、生成物をメタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶化し、白色粉末として３，５−ビス（アミノメチル）安息香酸二塩酸８を得た。
【０１０９】
収量：１７．１ｇ（９８％）。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．２６（ｂｓ，１  Ｈ）；８．６５（ｂｓ，６  Ｈ）；８．１０（ｓ，２  Ｈ）；７．８８（ｓ，１  Ｈ）；４．０８（ｓ，４  Ｈ）。
【化１０９】
2021502372.tif 000111
【０１１１】
乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１、１．１４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ピナコール（０．７４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、および分子ふるい（２．６０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に懸濁した。続いて、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、１．４３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、２．３８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル（８０ｍＬ）と０．１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を０．１Ｍ塩酸水溶液（２×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色粉末として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（２）を得た。
【０１１２】
収量：１．３６ｇ（６２％）。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０７−８．０３（ｍ，１  Ｈ）；７．６９−７．６５（ｍ，１  Ｈ）；７．６５−７．６０（ｍ，１  Ｈ）；２．９２（ｂｓ，４  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）。
【０１１４】
３，５−ビス（アミノメチル）安息香酸二塩酸塩（３、１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中に溶解した。続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（２、０．４４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。液体残渣を水性トリフルオロ酢酸（５０％、１０ｍＬ）中に溶解し、９０℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄して、白色粉末として表題化合物（４）を得た。
【０１１５】
収量：１０５ｍｇ（３５％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．９４（ｂｓ，１  Ｈ）；９．０３−８．８８（ｍ，２  Ｈ）；８．３６（ｓ，４  Ｈ）；７．８３（ｓ，２  Ｈ）；７．６７−７．５３（ｍ，７  Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，４  Ｈ）。
【０１１７】
ＬＣ−ＭＳ純度：９９％（ＥＬＳＤ）。
【０１１８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．２１分。
【０１１９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例２
３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸
【化１１０】
2021502372.tif 000112
３，５−ビス（（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）メチル）安息香酸を、実施例１の化合物と同様に４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸から調製した。
【０１２１】
実施例３
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミド
【化１１１】
2021502372.tif 000113
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−エチル−グリシンアミドを、実施例５の化合物と同様に４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸から調製した。
【０１２２】
実施例４
（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸
【化１１２】
2021502372.tif 000114
（Ｓ）−２，４−ビス（４−ボロノ−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸を、化学反応３に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１１３】
2021502372.tif 000115
【０１２３】
Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸二塩酸塩（０．２０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を水（３．６ｍＬ）中に溶解した。続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（１、１．２３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｍ塩酸水溶液によって酸性化した。溶媒をトルエンで３回共蒸発させた。残渣をジクロロメタン／トルエン混合物（１：１、１００ｍＬ）中に溶解した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、生成物が沈殿し始めた。シクロヘキサンを添加した（３５ｍＬ）。沈殿物を濾過によって収集し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、透明油として２，４−ビス（４−（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド）ブタン酸（２）を得た。
【０１２４】
収量：９６０ｍｇ（９２％）。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．９０−７．７５（ｍ，２  Ｈ）；７．６５−７．４０（ｍ，５  Ｈ）；７．１１−７．０２（ｍ，１  Ｈ）；４．９１−４．７９（ｍ，１  Ｈ）；３．５８−３．５０（ｓ，２  Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，４  Ｈ）；１．３６（ｓ，２４  Ｈ）。
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１２７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水０５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．８２分、３．５６分、４．５３分。
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋、５３３．５（Ｍ＋Ｈ−ピナコール）＋、４５１．４（Ｍ＋Ｈ−２×ピナコール）＋。
【０１２９】
上記の酸（２、２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中に溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．３５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度（２４℃）で２時間激しく撹拌し、その得られる懸濁液を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製して、白色固体として表題化合物（３）を得た。
【０１３０】
収量：５０．０ｍｇ（２６％）。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．７３（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．５８（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，４  Ｈ）；７．７０−７．５０（ｍ，６  Ｈ）；４．４９−４．４２（ｍ，１  Ｈ）；３．５４−３．４３（ｍ，２  Ｈ）；２．１９−１．９５（ｍ，２  Ｈ）。
【０１３２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．８０分。
【０１３４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例５
Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１１４】
2021502372.tif 000116
Ｎ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応４および化学反応５に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１１５】
2021502372.tif 000117
【０１３６】
エタン−１，２−ジアミン（２、４４．０ｍＬ、６５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、１１．０ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で０℃において、シリンジポンプ（３ｍＬ／時間）を使用して添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。得られる混合物を水（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を低温ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の３Ｍ塩化水素溶液で沈殿させて、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシネート塩酸塩（３）を得た。
【０１３７】
収量：１０．８ｇ（６３％）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：３．３１（ｓ，２  Ｈ）；２．８３−２．７５（ｍ，２  Ｈ）；２．７３−２．６４（ｍ，２  Ｈ）；１．４７（ｓ，９  Ｈ）。
【化１１６】
2021502372.tif 000118
【０１３９】
７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（２、０．３０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、０．５８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシネート塩酸塩（１、０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、反応物を１６時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、エステル３をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ純度：４０％（ＥＬＳＤ）。
【０１４１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４８分。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシネート（３、＜０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５．２Ｍ塩化水素溶液中に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５  μｍ、５０×２５０ｍｍ、アセトニトリル／水３：９７〜３０：７０＋０．０５％ＡＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン４を得た。
【０１４４】
収量：８１ｍｇ（２２％）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．４１−９．３３（ｍ，２  Ｈ）；８．４２−８．１８（ｍ，１  Ｈ）；７．８１−７．６４（ｍ，１  Ｈ）；７．４３−７．１１（ｍ，３  Ｈ）；５．０７−４．９７（ｍ，４  Ｈ）；４．２２（ｓ，１  Ｈ）；３．９８（ｓ，１  Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．６０−３．４０（ｍ，３  Ｈ）。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９６％（ＥＬＳＤ）。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９８分。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例６
３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸
【化１１７】
2021502372.tif 000119
３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸を、化学反応６に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１１８】
2021502372.tif 000120
【０１５０】
ブチルリチウム（ヘキサン中２．３５Ｍ、５３．０ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピぺリジンの窒素パージ溶液（１７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）に滴下し、内部温度を−３５℃未満に維持した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１、１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−７０℃に保持する速度で上記の混合物に滴下した。次いで、混合物を−５０℃まで４５分間温めた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のヨウ素（３１．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下し、内部温度を−６０℃未満に保持した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１０ｇ）の撹拌溶液に注ぐことによってクエンチした。混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理し、水相を分離し、再抽出した（１００ｍＬ）。混合した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を共蒸発によってシリカ上に装填し、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジエチルエーテル１０：１）により、粗生成物を得て、これをメタノールから結晶化して、白色結晶固体として２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（２）を得た。
【０１５１】
収量：１８．４９ｇ（６４％）。
【０１５２】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ジエチルエーテル９：１）：０．３５
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９および６．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１７−７．１２（ｍ，１  Ｈ），２．５６（ｓ，３  Ｈ）。
【０１５４】
７５％硫酸（２９ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（２、１８．５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のスラリーを１５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷／水（２７５ｇ）上に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、クリーム状固体として２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（３）を得た。
【０１５５】
収量：１９．１８ｇ（９７％）。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．３０（ｓ，１  Ｈ）；７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；２．４７（ｓ，３  Ｈ）。
【０１５７】
塩化アセチル（４．９０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（７５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（３、１９．１ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下した。混合物を９時間還流させた。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）、および重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和水溶液で処理した。混合物を、綿栓を通して濾過した（２００ｍＬの酢酸エチル洗浄）。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソプロパノール／水（１：１、３０ｍＬ）から結晶化して、オフホワイト色の針状物として２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（４）を得た。
【０１５８】
収量：１８．３６ｇ（９１％）。
【０１５９】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ジエチルエーテル９：１）：０．５０
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．５２（ｓ，３  Ｈ）。
【０１６１】
無水ジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸塩（４、１８．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５、２４．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１８．５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１１０℃において２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン９：１）によって精製して、２−フルオロ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６）を得た。
収量：１３．０ｇ（７０％）。
【０１６２】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ジクロロメタン９：１）：０．３０
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９０（ｓ，３  Ｈ）；２．４７（ｓ，３  Ｈ）；１．３９（ｓ，１２  Ｈ）。
【０１６４】
ベンゾトリフルオリド（１７０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６、１１．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、９．２０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．３３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水酸化カリウム（８０ｍＬ）の１２％水溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水層を分離し、水酸化カリウム（５０ｍＬ）の１２％水溶液の別の部分を有機層に添加し、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、混合した水層を１Ｍ塩酸水溶液で１未満のｐＨに酸性化し、周囲温度で２０時間撹拌させた。沈殿物を濾過して、ベージュ色固体として７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７）を得た。
【０１６５】
収量：５．３４ｇ（６８％）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．３９（ｓ，１  Ｈ）；７．９７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０４（ｓ，２  Ｈ）。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１６８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．９５分。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
１−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＨＯＳｕ、１．１７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１、５０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７、２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。次いで、揮発性物質を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（２×８０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を高温２−プロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化して、淡黄色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８）を得た。
【０１７１】
収量：１．３０ｍｇ（４４％）。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．５６（ｓ，１  Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９および６．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．１２（ｓ，２  Ｈ）；２．８４（ｓ，４  Ｈ）。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２０分。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の混合物（４：１、１０ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（アミノメチル）安息香酸二塩酸塩（９、８６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌させた。次いで、反応混合物を蒸発させ、残りを２０％水性アセトニトリル（１５ｍＬ）で沈殿させた。得られる懸濁液を水の追加の部分（２０ｍＬ）で希釈し、遠心分離した。次いで、固体を収集し、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって生成し、凍結乾燥させて、白色固体として３，５−ビス（（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）メチル）安息香酸（１０）を得た。
【０１７７】
収量：７１．０ｍｇ（３９％）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．３８（ｓ，２  Ｈ）；８．９９−８．８７（ｍ，２  Ｈ）；７．８３（ｓ，２  Ｈ）；７．７６（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．５５（ｓ，１  Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；５．０３（ｓ，４  Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，４  Ｈ）。
【０１７９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１６分。
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例７
Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１１９】
2021502372.tif 000121
Ｎ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応７に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１２０】
2021502372.tif 000122
【０１８３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（１、１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、２６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で撹拌させた。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシンネート塩酸塩（２、０．０９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、反応物を１８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、濃縮塩酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加して、中性ｐＨを調整した。水層をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）および酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物３を分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した。次いで、単離した化合物３を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８、１５μｍ、３０×１５０ｍｍ、アセトニトリル／水３：９７〜３０：７０＋０．０５％ＡＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（３）を得た。
【０１８４】
収量：１０ｍｇ（６％）。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．３９−９．２３（ｍ，２  Ｈ）；８．５５−８．２２（ｍ，１  Ｈ）；８．０５−７．９３（ｍ，１  Ｈ）；７．６７−７．６３（ｍ，１  Ｈ）；７．３６−７．２１（ｍ，２  Ｈ）；５．００−４．９７（ｍ，４  Ｈ）；４．２０（ｓ，１  Ｈ）；３．８８（ｓ，１  Ｈ）；３．７０−３．６５（ｍ，２  Ｈ）；３．５７−３．５３（ｍ，２  Ｈ）。
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９８分。
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例８
Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１２１】
2021502372.tif 000123
Ｎ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応８および化学反応９に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１２２】
2021502372.tif 000124
【０１９０】
硫酸（９６％、４００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１、６１．７ｇ、４００ｍｍｏｌ）の強く撹拌した溶液を外部氷水浴によって冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を３回に分けて２０分間添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミドの別の部分（７２．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物全体を室温で一晩撹拌した。得られる懸濁液を氷水（３．００Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水（３×６００ｍＬ）で粉砕し、可能な限り吸い出す。湿潤固体を水（４００ｍＬ）中に懸濁し、室温で撹拌し、水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬの水中５０．０ｇ、１．２５ｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を４０℃まで一晩加熱した。わずかに濁った溶液の濾過により、澄んだ黄色がかった濾液を得て、これに重硫酸カリウム溶液（４００ｍＬの水中１８０ｇ、１．３２ｍｏｌ）を添加した。白色沈殿物を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン４：１の混合物（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色固体残渣を得た。塩化チオニル（３０．０ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５００ｍＬ）中のこの残渣の撹拌冷却した（−７８℃）懸濁液に添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで、６０℃まで一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、４℃で一晩保持した。結晶材料を濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濾過して、無色結晶として２，３−ジブロモ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２）を得た。
【０１９１】
収量：７８．２ｇ（６０％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）；２．４６（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ純度：９８％（ＵＶ）。
【０１９４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．５５分。
【０１９５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
プロピオン酸（１００ｍＬ）中の微粉末銅（４４．０ｇ、６９２ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２、７５．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、８５〜９０℃まで６時間加熱し、室温まで冷却し、シクロヘキサン／トルエン（３：１、８００ｍＬ）の混合物で希釈した。反応混合物を水（３×２００ｍＬ）、１０％重硫酸カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色がかった油を得て、これを（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６０ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／トルエン３：１）によって精製して、無色結晶として３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（３）を得た。
【０１９７】
収量：５２．５ｇ（９２％）。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．５１（ｓ，１  Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８６（ｓ，３  Ｈ）；２．３７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ純度：９９％（ＵＶ）。
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．７２分。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（３、５１．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸カリウム（６５．３ｇ、６６６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４、７５．１ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で７５℃まで４０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（１．１Ｌ）中に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：トルエン／酢酸エチル９：１）によって精製して、白色固体として３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０２０３】
収量：５０．０ｇ（８１％）。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２０（ｓ，１  Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８５（ｓ，３  Ｈ）；２．５０（ｓ，３  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：６．１２分。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．８６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２５．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５、４０．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色がかった結晶として４−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６）を得た。生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２０９】
収量：３５．５ｇ（７０％）。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ純度：９６％（ＥＬＳＤ）。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：６．５３分。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
４−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６、７．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と室温で一晩撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液（２０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、４℃で一晩保持した。白色沈殿物を濾過によって収集し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、白色固体として４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２１４】
収量：３．７６ｇ（９６％）。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．８（ｓ，１  Ｈ）；９．５７（ｓ，１  Ｈ）；８．２０（ｓ，１  Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．１４（ｓ，２  Ｈ）。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９５％（ＥＬＳＤ）。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２２分。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２３】
2021502372.tif 000125
【０２１９】
４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（１、０．３０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解した。２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、白色固体としてペルフルオロフェニル４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２）を得た。
【０２２０】
収量：０．４１ｇ（７４％）。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．７２（ｓ，１  Ｈ）；８．４６（ｓ，１  Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．２３（ｓ，２  Ｈ）。
【０２２２】
（２−アミノエチル）グリシン（３、０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびペルフルオロフェニル４−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２、０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、全ての揮発性物質を次いで減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）から沈殿させ、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（４）を得た。
【０２２３】
収量：４７．０ｍｇ（２０％）。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．８３（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６３−９．４１（ｍ，２  Ｈ）；８．７８−８．５２（ｍ，１  Ｈ）；８．１３−７．９２（ｍ，１  Ｈ）；７．７９−７．４５（ｍ，２  Ｈ）；７．２２−６．９９（ｍ，１  Ｈ）；５．１９−５．０１（ｍ，４  Ｈ）；４．２０（ｓ，１  Ｈ）；４．００（ｓ，１  Ｈ）；３．７１−３．３６（ｍ，４  Ｈ）。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２２６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１９分。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例９：
Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１２４】
2021502372.tif 000126
Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応１０に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１２５】
2021502372.tif 000127
【０２２９】
６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボン酸（２、０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．４９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシンネート塩酸塩（１、０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、反応を３日間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、エステル３をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０２３０】
ＬＣ−ＭＳ純度：６６％（ＥＬＳＤ）。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．５５分。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシネート（３、＜０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３．５Ｍ塩化水素溶液中に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８、１５  μｍ、３０×１５０ｍｍ、アセトニトリル／水３：９７〜３０：７０＋０．０５％ＡＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド）エチル）グリシン４を得た。
【０２３４】
収量：０．０４ｇ（１４％）。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．５３−９．４０（ｍ，２  Ｈ）；８．５５−８．２３（ｍ，１  Ｈ）；７．６７−７．４０（ｍ，３  Ｈ）；７．３６−７．２２（ｍ，１  Ｈ）；５．０４−４．９４（ｍ，３  Ｈ）；４．７６（ｂｓ，１  Ｈ）；４．２２（ｓ，１  Ｈ）；３．９７（ｓ，１  Ｈ）；３．７３−３．６４（ｍ，２  Ｈ）；３．５８−３．５２（ｍ，２  Ｈ）。
【０２３６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９７分。
【０２３８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例１０
Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン
【化１２６】
2021502372.tif 000128
Ｎ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジンを化学反応１１に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１２７】
2021502372.tif 000129
【０２４０】
Ｌ−リシン塩酸塩（１、６８．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキシレート（２、０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５  μｍ、３０×１５０ｍｍ、アセトニトリル／水３：９７〜３０：７０＋０．０５％ＡＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ２，Ｎ６−ビス（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン（３）を得た。
【０２４１】
収量：８９．０ｍｇ（４７％）。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．６５（ｂｓ，１  Ｈ）；９．４１（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３９（ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６２−７．５３（ｍ，２  Ｈ）；７．５３−７．４３（ｍ，２  Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．４１−４．２９（ｍ，１  Ｈ）；３．３０−３．２０（ｍ，２  Ｈ）；１．８８−１．６８（ｍ，２  Ｈ）；１．６０−１．３７（ｍ，４  Ｈ）。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ純度：９７％（ＥＬＳＤ）。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．０８分。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例１１
３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸
【化１２８】
2021502372.tif 000130
３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸を、化学反応１２に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１２９】
2021502372.tif 000131
【０２４７】
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１、４．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（５．０２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、８６．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られる粘性懸濁液を２時間撹拌し、次いでその半分の体積まで濃縮した。水（３００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、白色固体の沈殿物を得て、これを濾過によって収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２）を得た。
【０２４８】
収量：３．８５ｇ（８８％）。
【０２４９】
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２、２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を硫酸（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、２．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら複数回に分けて添加した。次いで反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷冷水（１５０ｍＬ）に注いで、生成物を沈殿させ、これを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。粗酸をトルエンから再結晶化して、オフホワイト色固体として表題化合物３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード安息香酸（３）を得た。
【０２５０】
収量：２．４６ｇ（８１％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：９．６０（ｂｓ，１  Ｈ）；８．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．１３（ｓ，１  Ｈ）。
【０２５２】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード安息香酸（３、１．７２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。純ボラン−ジメチルスルフィド（１．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し（ガス発生）、得られる混合物を１６時間（一晩）撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で注意深くクエンチし、蒸発乾固させ、残渣をメタノール（２×１０ｍＬ）と共蒸留した。得られる固体をｎ−ヘキサンで粉砕し、濾過して、白色固体として（３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール（４）を得た。
【０２５３】
収量：１．４８ｇ（９０％）。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．７４−７．６６（ｍ，１  Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，１  Ｈ）；４．６４（ｓ，２  Ｈ）；１．８７（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０２５５】
（３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール（４、８２５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（５、７７６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を乾燥１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、得られる懸濁液を８０℃で４８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（酢酸エチルで洗浄）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、無色油として６を得た。これをメタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解し、ペルオキシ一硫酸カリウム（２．３０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り込み、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１〜１：１）によって精製して、無色固体として（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロフェニル）メタノール（７）を得た。
【０２５６】
収量：６６３ｍｇ（６０％）。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２６−８．１９（ｍ，１  Ｈ）；８．０５−７．９７（ｍ，２  Ｈ）；７．８９−７．８３（ｍ，１  Ｈ）；７．３６−７．２６（ｍ，１  Ｈ，ＣＨＣｌ３と重複）；４．７９（ｓ，２  Ｈ）；２．１８（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．１４分。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロフェニル）メタノール（７と、６２１ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（７０７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られる粘性懸濁液を１６時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色固体として純粋な３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸（８）を得た。
【０２６１】
収量：６２０ｍｇ（９７％）。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５２−８．４６（ｍ，１  Ｈ）；８．３３−８．２６（ｍ，１  Ｈ）；８．０７−８．００（ｍ，１  Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１  Ｈ），７．２２−７．１３（ｓ，１  Ｈ）；４．２４（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２６４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．６６分。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
２５ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸（８、３６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（４４７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をゴムセプタムで密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで２０時間（一晩）撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、さらなるジクロロメタン（３×５ｍＬ）を用いてセライトの短いプラグ（３．００ｇ）を通して迅速に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色発泡体として粗４−フルオロ−３−（（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（９）を得た。この材料の一部を分取ＬＣ−ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した（ピナコールエステル加水分解が自発的に生じた）。画分をプールし、凍結乾燥させて、白色固体として３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フルオロ安息香酸（１０）を得た。
【０２６７】
収量：３４ｍｇ（１１％）。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，１０：１，δＨ）：８．７０−８．６４（ｍ，１  Ｈ）；８．５９−８．５３（ｍ，１  Ｈ）；８．３５−８．２８（ｍ，１  Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，１  Ｈ），７．３８−７．２８（ｓ，１  Ｈ）。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２８分。
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１２
３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸
【化１３０】
2021502372.tif 000132
【０２７３】
３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸を、化学反応１３に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１３１】
2021502372.tif 000133
【０２７４】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１、６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に懸濁し、メタンスルホン酸（０．４ｍＬ）を添加した。得られる混合物を６０℃（油浴）で１６時間撹拌した。得られる透明溶液を冷凍庫で−２０℃まで１６時間冷却し、得られる固体を濾過によって収集し、冷却した（−２０℃）メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２）を得た。
【０２７５】
収量：４．７０ｇ（６９％）。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．１４（ｓ，１  Ｈ）；８．０４（ｓ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，１  Ｈ）。
【０２７７】
１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（３、０．６３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の２．３５Ｍｎ−ブチルリチウム（２．２０ｍＬ、ヘキサン中２．３５Ｍ、５．２５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。１５分後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで温めた。１時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった油として３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（４）を得て、これを冷凍庫で保存して固化した。
【０２７８】
収量：１．０２ｇ（１００％）。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：９．９２（ｓ，１  Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１  Ｈ）；７．５０（ｂｓ，２  Ｈ）。
【０２８０】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２、３４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解し、−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体をゆっくりと滴下した。３０分後、３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（４、２４３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を用いて添加した。得られる混合物を室温まで一晩（１６時間）温めた。０．５Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１〜６：１）によって精製して、無色油として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル）（５）を得た。これを乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を一晩（１６時間）撹拌し、その後２−プロパノール（０．３ｍＬ）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトＳで覆われたシリカゲルプラグ（５ｇ）を通して濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン６：１〜２：１）によって精製して、無色固体として３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸メチル（６）を得た。
【０２８１】
収量：２０８ｍｇ（５０％）。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４３（ｓ，１  Ｈ）；８．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．１１（ｓ，１  Ｈ）；７．７１（ｓ，１  Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２８４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．８４分。
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：分子油も断片も検出することができなかった。
【０２８６】
２５ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（１８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸メチル（６、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、２３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をゴムセプタムで密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで１６時間（一晩）撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、シクロヘキサン（２４ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（５ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色がかったワックス状固体として、３−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（７）を得た。
【０２８７】
収量：２４５ｍｇ（１００％）。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．６９（ｓ，１  Ｈ）；８．４８（ｓ，１  Ｈ）；８．３８（ｓ，１  Ｈ）；７．９７（ｓ，１  Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．７９分。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
３−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（７、２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中に溶解した。過ヨウ素酸（４３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で１時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中に溶解し、水酸化カリウム（２７０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７ｍＬ）で洗浄した。水相を濃縮塩酸（３ｍＬ）の添加によって酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量の湿潤（水と十分に振盪された）２−メチルテトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液を氷冷ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に撹拌しながら滴下し、生成物の沈殿物を得た。固体を濾過によって収集し、シクロヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色固体として表題の３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）安息香酸（８）を得た。
【０２９３】
収量：１３３．０ｍｇ（８３％）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ；１０：１，δＨ）：８．７５（ｓ，１  Ｈ）；８．４７−８．４０（ｍ，２  Ｈ）；８．０５（ｓ，１  Ｈ）；７．８５−７．７８（ｍ，１  Ｈ）；７．６０−７．５３（ｍ，１  Ｈ）。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０２９６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．５２分。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１３
３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸
【化１３２】
2021502372.tif 000134
３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸を、化学反応１４および化学反応１５に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１３３】
2021502372.tif 000135
【０２９９】
１，５−ジブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１、１．３６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の２．３５Ｍｎ−ブチルリチウム（２．２０ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。１５分後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで温めた。１時間後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製し、無色油としての５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２）を冷凍庫で保存して固化した。
【０３００】
収量：７８０ｍｇ（７０％）。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：１０．２６（ｓ，１  Ｈ）；８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６および８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０３０２】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３、６８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解し、−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体をゆっくりと滴下した。３０分後、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２、５３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を用いて添加した。得られる混合物を室温まで一晩（１６時間）温めた。０．５Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）によって精製して、無色油として３−ブロモ−５−（（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル（４）を得た。これを乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、４９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を一晩（１６時間）撹拌し、その後２−プロパノール（０．６ｍＬ）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトＳで覆われたシリカゲルプラグ（１０ｇ）を通して濾過し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン６：１〜２：１）によって精製して、無色固体として３−ブロモ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０３０３】
収量：６０６ｍｇ（７０％）。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．３および８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９６（ｓ，３  Ｈ）。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３０６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．７６分。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
２５ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（５２４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、メチル３−ブロモ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸メチル（５、５８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（７４８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をゴムセプタムで密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで１６時間（一晩）撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、シクロヘキサン（１８ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（５．０ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色がかったワックス状固体として、３−（２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６）を得た。これをアセトニトリル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。過ヨウ素酸（１．２２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量の湿潤酢酸エチル（水と十分に振盪された）中に溶解し、その溶液を氷冷ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に撹拌しながら滴下し、生成物の沈殿物を得た。固体を濾過によって収集し、低温ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色固体として表題の（５−（３−ボロノ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７）を得た。
【０３０９】
収量：４４３．０ｍｇ（９０％）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＨ）：８．８２−８．６８（ｍ，１  Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および１．４  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７および７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４および９．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９１（ｓ，３  Ｈ）。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．９９分。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３４】
2021502372.tif 000136
【０３１４】
（５−（３−ボロノ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１、２００ｍｇ、５４８  μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で６時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量の湿潤酢酸エチル（水と十分に振盪された）中に溶解し、その溶液を氷冷ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に撹拌しながら滴下し、生成物の沈殿物を得た。固体を濾過によって収集し、低温ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、無色固体として表題の３−ボロノ−５−（５−ボロノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（２）を得た。
【０３１５】
収量：１４０ｍｇ（７３％）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＨ）：８．７７（ｓ，１  Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７および１．１  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７および７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４および９．５  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１３分。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１４
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン
【化１３５】
2021502372.tif 000137
Ｎ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジンを化学反応１６に従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１３６】
2021502372.tif 000138
【０３２１】
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（１、７５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（２、０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。化合物３を無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の５．２Ｍ塩化水素溶液（５ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、化合物４を得て、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に再溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキシレート（５、８９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ６−（４−ボロノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボニル）−Ｌ−リジン（６）を得た。
【０３２２】
収量：８８．０ｍｇ（６２％）。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．４３（ｂｓ，１  Ｈ）；８．７０（ｂｓ，１  Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３５−８．２１（ｍ，１  Ｈ）；７．６８−７．４２（ｍ，５  Ｈ）；４．９９（ｓ，２  Ｈ）；４．３９−４．２４（ｍ，１  Ｈ）；３．２８−３．１８（ｍ，２  Ｈ）；１．９３−１．６６（ｍ，２  Ｈ）；１．６２−１．３３（ｍ，４  Ｈ）。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４８分。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１５
（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化１３７】
2021502372.tif 000139
（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸を、化学反応１７に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１３８】
2021502372.tif 000140
【０３２８】
（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパン酸塩酸塩（１、５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベン［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２、０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｍ水性塩酸（３ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−２，３−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸（３）を得た。
【０３２９】
収量：５５．０ｍｇ（３４％）。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．９０（ｂｓ，１  Ｈ）；９．３８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．５７−８．３８（ｍ，２  Ｈ）；７．８８−７．６９（ｍ，２  Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２  Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．７２−４．５９（ｍ，１  Ｈ）；３．８２−３．６５（ｍ，２  Ｈ）。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．２２分。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例１６
（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化１３９】
2021502372.tif 000141
（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸を、化学反応１８および化学反応１９に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１４０】
2021502372.tif 000142
【０３３５】
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１０５ｇ、５８４ｍｍｏｌ）を、濃縮硫酸（１．１Ｌ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１、９０．０ｇ、５８４ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５Ｌ）に注いだ。得られる沈殿物を濾過し、水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．２Ｌ）中に溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２）を得た。
【０３３６】
収量：１３３．５ｇ（９８％）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；２．４７（ｓ，３  Ｈ）。
【０３３８】
濃縮硫酸（１０ｍＬ）を、メタノール（１Ｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２、１３３ｇ、５７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を還流下で４時間、および周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）中に溶解し、水（２×６００ｍＬ）、および炭酸カリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、白色固体として５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（３）を得た。
【０３３９】
収量：１２５ｇ（８９％）。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９２（ｓ，３  Ｈ）；２．４３（ｓ，３  Ｈ）。
【０３４１】
水（１Ｌ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１３１ｇ、７３５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩（３、１２０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃において１００Ｗの電球下で２日間撹拌した。反応速度が遅い場合、さらに０．５等量のＮＢＳが添加される。７０℃の溶液は、放射線の吸収を防止するために澄んだままであるべきである。反応混合物をジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄した。臭素を還元するために、溶液が変色するまでメタ重亜硫酸ナトリウム五水和物を分液漏斗に添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１〜９：１）によって精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４）とラジカル二臭素化の生成物の混合物を得た。混合物を乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびジエチルホスファイト（３５．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、水（１Ｌ）および１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、１Ｍ炭酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４）を得た。
【０３４２】
収量９６ｇ（６０％）
【０３４３】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．５０。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．５４（ｓ，２  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）。
【０３４５】
アセトニトリル（１Ｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４、９６．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５９．０ｇ、６０１ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩撹拌した。懸濁液を脱脂綿を通して濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、再び濾過した。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／エチルアセテート９：１〜１：１）による精製により、５−ブロモ−２−フルオロ−４−（アセチルメチル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０３４６】
収量：７０ｇ（８０％）
【０３４７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．３０。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．１８（ｓ，２  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）；２．２１（ｓ，３  Ｈ）。
【０３４９】
乾燥１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−（アセチルメチル）安息香酸メチル（５、７０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６、６４．３ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７．６ｇ、６９０ｍｍｏｌ）、および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で８０℃において２４時間撹拌させた。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜４：１）を通して濾過して、２−フルオロ−４−（アセチルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（７）を得た。
【０３５０】
収量：７６．２ｇ（９４％）。
【０３５１】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．３０。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．４２（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）；２．１６（ｓ，３  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）。
【０３５３】
水（７００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（アセチルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（７、７６．２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４３．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）中の塩酸溶液（３５％、１２０ｍＬ）を添加して、ｐＨを１に低下させた。反応混合物を冷蔵庫に１６時間置いた。沈殿物を濾過し、凍結乾燥させて、白色固体として５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（８）を得た。
【０３５４】
収量：４０．７ｇ（９６％）。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．１７（ｂｓ，１  Ｈ）；９．３８（ｂｓ，１  Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０２（ｓ，２  Ｈ）。
【０３５６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９８％（ＥＬＳＤ）。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．１８分。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４１】
2021502372.tif 000143
【０３５９】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（９３９ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（１、１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．０５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。粗生成物２（６１８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（１２０ｍｇ、８５４μｍｏｌ）と周囲温度で一晩反応させた。粗生成物３を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−２，３−ビス（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸（３）を得た。
【０３６０】
収量：５４．０ｍｇ（１４％）。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．８８（ｂｓ，１  Ｈ）；９．３７（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３および３．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．５０−８．３８（ｍ，１  Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚおよび８．３  Ｈｚ，２  Ｈ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．７０−４．５９（ｍ，１  Ｈ）；３．８４−３．６５（ｍ，２  Ｈ）。
【０３６２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．４３分。
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例１７
（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化１４２】
2021502372.tif 000144
（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸を、化学反応２０に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１４３】
2021502372.tif 000145
【０３６６】
（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパン酸塩酸塩（１、７２．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２、０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−２，３−ビス（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸（３）を得た。
【０３６７】
収量：９５．０ｍｇ（４０％）。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．５５（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．７８（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．７９−７．６２（ｍ，２  Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．７５−４．６０（ｍ，１  Ｈ）；３．９０−３．６４（ｍ，２  Ｈ）。
【０３６９】
ＬＣ−ＭＳ純度：９７％（ＥＬＳＤ）。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．３０分。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例１８
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン
【化１４４】
2021502372.tif 000146
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシンを、化学反応２１および化学反応２２に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１４５】
2021502372.tif 000147
【０３７３】
１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１、３．０３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４．２４ｍＬ、ヘキサン中２．３５Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。１５分後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られる混合物を周囲温度まで１時間にわたって温めた。次いで、１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製して、無色油として３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２）を得た。
【０３７４】
収量：１３６６ｍｇ（５４％）。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：１０．０２（ｓ，１  Ｈ）；８．２０（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０７（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０２（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０３７６】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３、１．３６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶解し、３０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（３．１１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、４．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。３０分後、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２、１．２１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのテトラヒドロフランを用いて添加した。得られる混合物を周囲温度まで温め、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を添加することによって１時間後にクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に取り込み、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（４）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１．２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をセライトで覆われたシリカのプラグ（１５ｇ）を通して濾過し、その床をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。黄色がかった溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０−０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン６：１〜１：１）によって精製して、無色固体として３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０３７７】
収量：１６２０ｍｇ（８７％）。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４５（ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２９（ｍ，１  Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０８（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０４（ｂｓ，１  Ｈ）；７．９５（ｂｓ，１  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）。
【化１４６】
2021502372.tif 000148
【０３７９】
３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）安息香酸メチル（１、１０７１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（３．００ｍＬ）で２５ｍＬ反応槽を満たした。槽を密封し、窒素でパージし、９０℃（油浴）まで１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液を飽和炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと添加し、二相混合物を１時間撹拌して、過剰なフッ素化試薬を分解した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１〜１５：１）によって精製して、黄色油として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ５）−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）安息香酸メチル（２）を得た。
【０３８０】
収量：１０９６ｍｇ（９７％）。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．０８（ｓ，１  Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１  Ｈ）；７．８１（ｓ，１  Ｈ）；７．７１（ｓ，１  Ｈ）；３．９６（ｓ，３  Ｈ）。
【０３８２】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．８７（ｓ，３  Ｈ）；−９０．００（ｓ，２  Ｈ）。
【０３８３】
３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）安息香酸塩（２、１０９６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３７７ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を１６時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として粗３−ブロモ−５−（（３−（ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）安息香酸（３）を得た。これを無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４３７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５６４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に取り込み、有機層を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られるガムをｎ−ヘキサン（１２ｍＬ）で粉砕して、結晶化を誘発し、得られる固体を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサン（２×６ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシネート（４）を得た。
【０３８４】
収量：１２２０ｍｇ（９２％）。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０３（ｓ，１  Ｈ）；７．８８（ｓ，１  Ｈ）；７．８６（ｓ，１  Ｈ）；７．７９（ｓ，１  Ｈ）；７．７５（ｓ，１  Ｈ）；６．８６（ｍ，１  Ｈ）；６．８６（ｓ，１  Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５０（ｓ，９  Ｈ）。
【０３８６】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．８５（ｓ，３  Ｈ）；−８９．８５（ｓ，２  Ｈ）。
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．７０分。
【０３８９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
１００ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（７３５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシネート（４、８８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、５７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（８３８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルした（この手順を２回繰り返した）。無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をプラスチック栓で密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（１０ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジフルオロ（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシネート（５）を得た。
【０３９１】
これを乾燥ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸留した。残渣をアセトニトリル（９．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（１３６８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色がかった発泡体を得た。発泡体を湿潤酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩放置して撹拌し、沈殿生成物を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサン（２×６ｍＬ）で洗浄し、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を凍結乾燥させて、無色固体として表題の（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾイル）グリシン）（６）を得た。
【０３９２】
収量：５５８ｍｇ（８１％）。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＨ）：８．４８（ｓ，１  Ｈ）；８．３８（ｍ，１  Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）；８．２９（ｓ，１  Ｈ）；８．２５（ｓ，１  Ｈ）；８．２０（約ｓ，２  Ｈ）；７．９４（ｓ，１  Ｈ）；４．１６−４．０９（ｍ，２  Ｈ）。
【０３９４】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＦ）：−６３．０７（ｓ，３  Ｈ）；−８９．８９（ｓ，２  Ｈ）。
【０３９５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０３９６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９２分。
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例１９
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシン
【化１４７】
2021502372.tif 000149
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシンを、化学反応２３に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１４８】
2021502372.tif 000150
【０３９９】
１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１、３．０３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４．２４ｍＬ、ヘキサン中２．３５Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。１５分後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られる混合物を周囲温度まで１時間にわたって温めた。次いで、１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製して、無色油として３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２）を得た。
【０４００】
収量：１３６６ｍｇ（５４％）。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：１０．０２（ｓ，１  Ｈ）；８．２０（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０７（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０２（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０４０２】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３、１．３６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶解し、３０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（３．１１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、４．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。３０分後、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２、１．２１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのテトラヒドロフランを用いて添加した。得られる混合物を周囲温度まで温め、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を添加することによって１時間後にクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に取り込み、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（４）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１．２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をセライトで覆われたシリカのプラグ（１５ｇ）を通して濾過し、その床をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。黄色がかった溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０−０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン６：１〜１：１）によって精製して、無色固体として３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０４０３】
収量：１６２０ｍｇ（８７％）。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４５（ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２９（ｍ，１  Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０８（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０４（ｂｓ，１  Ｈ）；７．９５（ｂｓ，１  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）。
【０４０５】
３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）安息香酸メチル（５、４６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を１６時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られる固体（６）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、沈殿したガム状固体を濾過により収集し、空気中で乾燥させた。得られる固体をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で粉砕し、濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）アセテート（７）を得た。
【０４０６】
収量：３１１ｍｇ（５５％）。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２３（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０９（ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０７（ｂｓ，１  Ｈ）；８．０６−８．０１（ｍ，２  Ｈ）；７．９６（ｂｓ，１  Ｈ）；６．６７（ｔ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．１５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５２（ｓ，９  Ｈ）。
【０４０８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４０９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．１８分。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
２０ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（２０２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンズアミド）アセテート（７、２９０ｍｇ、５１３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ、１０μｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１９．５ｍｇ、５１μｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルした（この手順を２回繰り返した）。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をプラスチック栓で密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（１５ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色のワックス状発泡体としてｔｅｒｔブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシネート（８）を得た。
【０４１２】
収量３４０ｍｇ（定量）。
【０４１３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：５．５７分、３．９７分。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４．５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋，５２２．５（Ｍ−ピナコール−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾイル）グリシネート（８、３４０ｍｇ、５１３μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と混合し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣および過ヨウ素酸（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水混合物（４：１、２．５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これを分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体として表題生成物（９）を得た。
【０４１７】
収量：１０１ｍｇ（４９％）。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＨ）：８．６６（ｓ，１  Ｈ）；８．４８（ｓ，１  Ｈ）；８．４０（ｍ，３  Ｈ）；８．１５（ｓ，１  Ｈ）；４．１６  （ｍ，２  Ｈ）。
【０４１９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＦ）：６３．１３（ｓ）。
【０４２０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４２１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．３４分。
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例２０
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシン
【化１４９】
2021502372.tif 000151
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）グリシンを、化学反応２４に示される反応スキームに従い、以下に記載の手順に従って合成した。
【化１５０】
2021502372.tif 000152
【０４２４】
１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１、５．７４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、混合ジメチルスルホキシド／水（１０：１、３８ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（５．０３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応フラスコを窒素で充填し、最後にセプタムを通して１，２−エタンジオール（２．６８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。次いで、混合物を１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）によって精製して、黄色油として３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２）を得た。
【０４２５】
収量：２．２７ｇ（５１％）。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．６１（ｓ，１  Ｈ）；７．５６（ｓ，１  Ｈ）；７．４６（ｓ，１  Ｈ）；３．６６（ｓ，１  Ｈ）。
【０４２７】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（４０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、メタンスルホン酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃まで一晩加熱し、次いで反応物を撹拌しながら０℃まで冷却し、次いで冷凍庫で一晩保持した。３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３）を濾過によって白色固体として得た。
【０４２８】
収量：３４．５ｇ（８３％）。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３１（ｔ，Ｊ＝１．３４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１５（ｔ，Ｊ＝１．５０  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０５（ｔ，Ｊ＝１．５９  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）。
【０４３０】
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２、２．２７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３、１．８５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン（２２ｍＬ）中に溶解した。反応フラスコを８０℃まで４８時間加熱した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトＳを通して濾過し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：０〜２０：１）によって精製して、黄色油として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（４）を得た。
【０４３１】
収量：１．９３ｇ（７５％）。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．８２（ｍ，１  Ｈ）；７．６８（ｍ，３  Ｈ）；７．５２（ｍ，１  Ｈ）；２．５４（ｓ，３  Ｈ）。
【０４３３】
３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（４、１．９３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（３．８０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）中に懸濁し、水（１１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜３：１）によってクロマトグラフして、白色固体として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）サンホニル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０４３４】
収量：１．３０ｇ（６３％）。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５３（ｍ，１  Ｈ）；８．４３（ｍ，１  Ｈ）；８．２７（ｍ，２  Ｈ）；８．１６（ｍ，１  Ｈ）；８．０１（ｍ，１  Ｈ）；４．００（ｓ，３  Ｈ）。
【０４３６】
３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）サンホニル）安息香酸メチル（５、１．３０ｇ  ２．６０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３３０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をメタノール／水／テトラヒドロフラン（４：２：５、２３ｍＬ）の混合物中に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。全ての揮発性物質の蒸発後、白色固体として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）安息香酸（６）を得た。
【０４３７】
収量：１．１８ｇ（９３％）。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．９１（ｂｓ，１  Ｈ）；８．６８（ｓ，２  Ｈ）；８．５０（ｓ，１  Ｈ）；８．４５（ｓ，１  Ｈ）；８．４１（ｓ，１  Ｈ）；８．３２（ｓ，１  Ｈ）。
【０４３９】
３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）サンフニル）安息香酸（６、１．１８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１．０１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と３０分間混合し、次いで、トリエチルアミン（１．２２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（８１０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、反応終了後に水を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（７）を得た。
【０４４０】
収量：１．００ｇ（６９％）。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４４２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．３０分。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
５０ｍＬの反応フラスコを酢酸カリウム（８１５ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応フラスコを窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（７、１．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９．０ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、７９ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（９３０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応フラスコを空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）をシリンジで添加し、フラスコをプラスチック栓で密封し、６０℃まで加熱した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトＳで覆われたシリカゲルの短いプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色のワックス状発泡体としてｔｅｒｔブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロロアン−２−イル）−５−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（８）を得た。
【０４４５】
収量１．１６ｇ（定量）。
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：５．４０分、３．９７分、２．６２分。
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋，５５８．４（Ｍ−ピナコール−ｔＢｕ＋Ｈ）＋，４７６．３（Ｍ−２ピナコール−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
ｔｅｒｔブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロロアン−２−イル）−５−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（８、１．１６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混合し、室温で１時間撹拌し、この後、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロロアン−２−イル）−５−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン（９）を茶色のワックス状発泡体として得た。
【０４５０】
収量１．０６ｇ（定量）。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．３１分、２．８９分、１．１２。
【０４５３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋、５５８．４（Ｍ−ピナコール＋Ｈ）＋、４７６．３（Ｍ−２ピナコール＋Ｈ）＋。
【０４５４】
（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロロアン−２−イル）−５−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン（９、１．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（４３０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（混合物４：１、５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を黄色固体として得て、これから取り除き、これを分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した。全ての溶媒を凍結乾燥させ、白色固体として（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン（１０）を得た。
【０４５５】
収量：１１０ｍｇ（１４％）。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＨ）：８．６９（ｓ，１  Ｈ）；８．５９（ｍ，３  Ｈ）；８．３６（ｓ，１  Ｈ）；８．３３（ｓ，１  Ｈ）；４．１３（ｍ，２  Ｈ）。
【０４５７】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ  １０：１，δＦ）：６３．１６（ｓ）。
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４５９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．３４分。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例２１
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【化１５１】
2021502372.tif 000153
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸を、化学反応２５および化学反応２６に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１５２】
2021502372.tif 000154
【０４６２】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（１、１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水混合物（１：１、１０ｍＬ）中に溶解し、７日間放置した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色固体として４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（２）を得た。
【０４６３】
収量：１．１５ｇ（９５％）。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：５．５８−５．４５（ｍ，１  Ｈ）；５．４１−５．３０（ｍ，１  Ｈ）；４．１２−３．８０（ｍ，４  Ｈ）；３．３５−３．１７（ｍ，２  Ｈ）；２．７６−２．３９（ｍ，４  Ｈ）；１．４５（ｓ，１８  Ｈ）。
【０４６５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９７分。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
酸（２、１．１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁し、デカントし、真空下で乾燥させて、淡茶色粉末として４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸二塩酸塩（３）を得た。
【０４６９】
収量：０．７８ｇ（１００％）。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δＨ）：４．３３−４．１７（ｍ，３  Ｈ）；４．１０−３．９９（ｍ，１  Ｈ）；３．９２−３．８３（ｍ，１  Ｈ）；３．７８−３．６８（ｍ，１  Ｈ）；２．６７（ｓ，４  Ｈ）。
【化１５３】
2021502372.tif 000155
【０４７１】
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸二塩酸塩（１、０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）中に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２、０．３４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製して、白色固体として表題化合物（３）を得た。
【０４７２】
収量：１６．０ｍｇ（５％）。
【０４７３】
総収量：１６．０ｍｇ（５％）。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．３９（ｓ，２  Ｈ）；８．７３−８．６３（ｍ，２  Ｈ）；７．７５−７．６５（ｍ，２  Ｈ）；７．３４−７．２７（ｍ，２  Ｈ）；５．０３（ｓ，４  Ｈ）；４．６３−４．４８（ｍ，２  Ｈ）；３．９９−３．８８（ｍ，１  Ｈ）；３．８２−３．７２（ｍ，１  Ｈ）；３．４７−３．２２（ｍ，２  Ｈ）；２．４７−２．３９（ｍ，４  Ｈ）。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４７６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．０５分。
【０４７７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例２２
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン
【化１５４】
2021502372.tif 000156
（３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシンを、化学反応２７に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１５５】
2021502372.tif 000157
【０４７９】
３−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１、５４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に取り込み、０．５Ｍ塩酸水溶液（２×１５ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（２×１５ｍＬ）、５％炭酸水素カリウム水溶液（１×１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった粉末として化合物２を得た。固体をアセトニトリル（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（９１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に取り込み、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった発泡体を得て、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色固体を得て、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）およびシクロヘキサン（５ｍＬ）で粉砕した。得られる固体を濾過によって収集し、シクロヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、無色固体として表題の３−ボロノ−５−（３−ボロノ−５−フルオロベンゾイル）ベンゾイル）グリシン（３）を得た。
【０４８０】
収量：３９４ｍｇ（９２％）。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，δＨ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．０４（ｓ，１  Ｈ）；７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７，０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６２−７．４９（ｍ，１  Ｈ）；４．１２（ｓ，２  Ｈ）。
【０４８２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水０５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１１分。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例２４
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン
【化１５６】
2021502372.tif 000158
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシンを、化学反応２９に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１５７】
2021502372.tif 000159
【０４８６】
３−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール（１、１．５５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２、２．８１ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、７４９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、および乾燥１，２−ジメトキシエタン（３０．０ｍＬ）の混合物を、週末にわたってアルゴン下で８０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再溶解し、０．５Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）、０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）、および０．５Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９７：３）に供して、淡黄色油として、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２）で汚染された３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）チオ）安息香酸メチル（３）を得た。
【０４８７】
収量：２．５４ｇ（４０％）。
【０４８８】
含有量：５０％（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【０４８９】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．５０。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１３（ｍ，１  Ｈ）；７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．２４（ｔｄ，Ｊ＝１．６および０．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４および１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）。
【０４９１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１０８．９８（ｓ）。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳ純度：７３％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４７分。
【０４９４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
ペルオキシ一硫酸カリウム（２．７５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の上記のメチル３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）チオ）安息香酸メチル（３、５０％、２．５３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２．７５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のもう１つの部分を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その後、１５％炭酸水素カリウム水溶液（６０ｍＬ）および１５％硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を残渣に添加し、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５〜９：１）によって精製して、白色固体として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルホニル）安息香酸メチル（４）を得た。
【０４９６】
収量：１．２３ｇ（９１％）。
【０４９７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．２０。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４９（ｍ，１  Ｈ）；８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２４（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９０（ｔｄ，Ｊ＝１．６および０．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３および１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９８（ｓ，３  Ｈ）。
【０４９９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１０５．７３（ｓ）。
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０５０１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．１４分。
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５３５ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルホニル）安息香酸メチル（４、１．２１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られる溶液を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ水性塩酸（２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート塩酸塩（４８３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌し続けた。反応混合物を０．５Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を０．５Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、無色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（５）を得た。
【０５０４】
収量：９００ｍｇ（６１％）。
【０５０５】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：２）：０．５５。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２６（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２０−８．１６（ｍ，２  Ｈ）；７．８９（ｔｄ，Ｊ＝１．５および０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６３−７．５８（ｍ，１  Ｈ）；７．５２−７．４７（ｍ，１  Ｈ）；６．７５（ｂｓ，１  Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５２（ｓ，９  Ｈ）。
【０５０７】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１０５．６９（ｓ）。
【０５０８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２７分。
【０５１０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
５０ｍＬの反応フラスコを酢酸カリウム（５３３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応フラスコをアルゴンでバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（５、５９９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２．２ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、５１．８ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（６０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応フラスコを空にし、アルゴンでバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）をシリンジで添加し、フラスコを６０℃まで予熱した油浴に浸漬した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（７ｍＬ）で希釈し、セライトＳで覆われたシリカゲルの短いプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色発泡体として粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシネート（６）を得た。
【０５１２】
収量：７７２ｍｇ（粗生成物）。
【０５１３】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：２）：０．１５。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５３−８．４７（ｍ，２  Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７および１．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７および０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７６−７．７１（ｍ，１  Ｈ）；７．７０−７．６４（ｍ，１  Ｈ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．１５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５１（ｓ，９  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）；１．３４（ｓ，１２  Ｈ）。
【０５１５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１０．４７（ｓ）。
【０５１６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９６％（ＥＬＳＤ）。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．６９分。
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
上記の粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシネート（６、７７２ｍｇ、＜１．０９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８．００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）から蒸発させて、黄色発泡体として粗（３−（（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシン（７）を得た。
【０５２０】
収量：７９１ｍｇ（粗生成物）。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５４−８．４８（ｍ，２  Ｈ）；８．４３（ｍ，１  Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７および０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７６−７．７１（ｍ，１  Ｈ）；７．７０−７．６５（ｍ，１  Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）；１．３４（ｓ，１２  Ｈ）。
【０５２２】
ＬＣ−ＭＳ純度：８５％（ＥＬＳＤ）。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１６分。
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
アセトニトリル（６．５ｍＬ）中の上記の粗（３−（（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシン（７、７９１ｍｇ、＜１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を水（１．３ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（９９１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を最小量の湿潤酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解し、得られる溶液を、０℃に冷却した撹拌したｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）にゆっくりと添加した。沈殿した固体をデカントし、乾燥させて、４７２ｍｇの粗生成物（８）を得た。固体の一部分（８、１７２ｍｇ）を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０、４μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、アセトニトリル／水０：１００〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した。純粋な画分を混合し、凍結乾燥させて、白色粉末として表題化合物（８）を得た。
【０５２６】
収量：１００ｍｇ（５９％）。
【０５２７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、アセトニトリル／水／ギ酸８９：１０：１）：０．２５。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＨ）：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７および１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８および１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．４７（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．７および０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９０−７．８５（ｍ，１  Ｈ）；７．８５−７．７９（ｍ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，２  Ｈ）。
【０５２９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＦ）：−１１０．９２（ｓ）。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０５３１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１２分。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例２５
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１５８】
2021502372.tif 000160
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応３０に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１５９】
2021502372.tif 000161
【０５３４】
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、３４．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を、濃縮硫酸（４００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−４−メチル安息香酸（１、４０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注いだ。得られる沈殿物を濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸（２）を得た。
【０５３５】
収量：５５．４ｇ（１００％）。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．７１（ｂｓ，１  Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝０．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；２．５６（ｓ，３  Ｈ）。
【０５３７】
濃縮硫酸（２４ｍＬ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸（２、３５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を還流下で４時間、および周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、および炭酸カリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３）を得た。
【０５３８】
収量：３６ｇ（９８％）
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．３６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９０（ｓ，３  Ｈ）；２．５５（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０５４０】
水（３００ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、３２．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびメチル３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３、３５．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃において１００Ｗの電球下で６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として３−ブロモ−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（４）を得た。
【０５４１】
収量：４５．５ｇ（１００％）。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．７５（ｓ，２  Ｈ）；３．９８（ｓ，３  Ｈ）。
【０５４３】
アセトニトリル（０．５Ｌ）中の３−ブロモ−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル安息香酸塩（４、４５．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩撹拌した。懸濁液を脱脂綿を通して濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、再び濾過した。蒸発により、白色固体として３−ブロモ−４−（アセトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５）を得た。
【０５４４】
収量：４１．６ｇ（９７％）。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．３７（ｓ，２  Ｈ）；３．９９（ｓ，３  Ｈ）；２．１１（ｓ，３  Ｈ）。
【０５４６】
乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−アセチルメチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（５、４０．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で７５℃において１２日間撹拌させた。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）を通して濾過して、４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６）を得た。
【０５４７】
収量：３５．３ｇ（７７％）。
【０５４８】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）：０．４０。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．６５（ｓ，１  Ｈ）；８．４３（ｓ，１  Ｈ）；５．４８（ｓ，２  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）；２．０５（ｓ，３  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
【０５５０】
水（３００ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６、３４．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１７．０ｇ、４２５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）中の塩酸（３５％、３７ｍＬ）の溶液を添加して、ｐＨを１に低下させた。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色固体として１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７）を得た。
【０５５１】
収量：１７．０ｇ（８２％）。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．４７（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６６（ｓ，１  Ｈ）；８．６２（ｓ，１  Ｈ）；８．２４（ｓ，１  Ｈ）；５．２２（ｓ，２  Ｈ）。
【０５５３】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（４９７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７、６６５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、５５６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させて、白色固体としてペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８）を得た。
【０５５４】
収量：１．００ｇ（９１％）。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：９．７９（ｓ，１  Ｈ）；８．８６（ｓ，１  Ｈ）；８．４６（ｓ，１  Ｈ）；５．３０（ｓ，２  Ｈ）。
【０５５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８、８５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）グリシン（９、１２２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５日間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、粗生成物１０をシリカゲルの短パッド（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１０：１〜４：１）を通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（１０）を得た。
【０５５７】
収量：７０．０ｍｇ（１２％）。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．９１（ｂｓ，１  Ｈ）；９．９１−９．４０（ｍ，２  Ｈ）；９．０２−８．６５（ｍ，１  Ｈ）；８．６７−７．４１（ｍ，４  Ｈ）；５．２８−５．０３（ｍ，４  Ｈ）；４．３７−３．９０（ｍ，２  Ｈ）；３．７９−３．４２（ｍ，４  Ｈ）。
【０５５９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０５６０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．６３分。
【０５６１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例２６
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸
【化１６０】
2021502372.tif 000162
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸を、化学反応３１に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１６１】
2021502372.tif 000163
【０５６３】
１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（１、３．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で周囲温度において４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２）を得た。
【０５６４】
収量：４．８７ｇ（１００％）。
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０５６６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．３２分。
【０５６７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（２、５１５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパン酸塩酸塩（３、９８．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸（４）を得た。
【０５６９】
収量：１５３ｍｇ（３９％）。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．９０（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６２（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２  Ｈ）；９．１０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．９９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝２１．１  Ｈｚ，２  Ｈ）；５．２１（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．８４−４．６３（ｍ，１  Ｈ）；３．９９−３．８１（ｍ，１  Ｈ）；３．７９−３．５９（ｍ，１  Ｈ）。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０５７２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．７０分。
【０５７３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
実施例２７
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【化１６２】
2021502372.tif 000164
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸を、化学反応３２に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１６３】
2021502372.tif 000165
【０５７５】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（１、６．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水混合物（１：１、１００ｍＬ）中に溶解し、５日間放置した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（１×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色固体として４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（２）を得た。
【０５７６】
収量：４．６０ｇ（９５％）。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：５．５４−５．４３（ｍ，１  Ｈ）；５．３７−５．２４（ｍ，１  Ｈ）；４．１１−３．８０（ｍ，４  Ｈ）；３．３３−３．１７（ｍ，２  Ｈ）；２．７４−２．４２（ｍ，４  Ｈ）；１．４５（ｓ，１８  Ｈ）。
【０５７８】
酸（２、４．５９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁し、不溶性材料を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色粉末として４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸二塩酸塩（３）を得た。
【０５７９】
収量：３．３３ｇ（１００％）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δＨ）：４．３２−４．１７（ｍ，３  Ｈ）；４．０９−３．９９（ｍ，１  Ｈ）；３．９１−３．８４（ｍ，１  Ｈ）；３．７７−３．６８（ｍ，１  Ｈ）；２．６７（ｓ，４  Ｈ）。
【０５８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸二塩酸塩（３、１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（４、３４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体として４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（５）を得た。
【０５８２】
収量：１０３ｍｇ（３１％）。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）１２．１２（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６３（ｓ，２  Ｈ）；９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および７．２  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．４８（ｓ，２  Ｈ）；８．２３（ｓ，２  Ｈ）；５．２０（ｓ，４  Ｈ）；４．８２−４．５５（ｍ，２  Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４および６．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および７．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７および７．４  Ｈｚ，２  Ｈ）；２．４９−２．３７（ｍ，４  Ｈ）。
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．６６分。
【０５８６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例２８
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン
【化１６４】
2021502372.tif 000166
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）−ベンゾイル）グリシンを、化学反応３３に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１６５】
2021502372.tif 000167
【０５８８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ペンタフルオロ（３−ニトロフェニル）λ６−スルファン（１、２３．３ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）、および９８％硫酸（２５ｍＬ）の混合物に、１０個の等しい部分で４０℃において８時間添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（０．５Ｌ）と氷冷水（１Ｌ）との間で分配した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（１Ｌ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜９０：１０）によって２回精製して、黄色がかった結晶固体として（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（２）を得た。
【０５８９】
収量：１０．９ｇ（３６％）。
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．６２−８．５１（ｍ，２  Ｈ）；８．２４（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０５９１】
メタノール／水（２：１、３６ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（２、５．８８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、鉄（５．０１ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９．５９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の完全に脱気した混合物をアルゴン雰囲気下で９０℃まで１．５時間加熱した。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：０〜９：１）によって精製して、黄色がかった結晶固体として３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（３）を得た。
【０５９２】
収量：４．８６ｇ（９１％）。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．２５（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．０２−６．８９（ｍ，２  Ｈ）；３．９５（ｂｓ，２  Ｈ）。
【０５９４】
水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９１５ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（３、３．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と３５％塩酸（３．５ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、この溶液を水（５０ｍＬ）中のＯ−エチルジチオ炭酸カリウム（５．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で添加し、これを加熱し、さらに６０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、０．５Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７．０８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られる混合物を８０℃まで１２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（３５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。水相を３５％塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）によって精製して、無色結晶固体として、未同定の分離できない不純物で汚染された３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゼンチオール（４）を得た。
【０５９５】
収量：１．６４ｇ（＜４１％）。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．７０−７．６５（ｍ，１  Ｈ）；７．６２−７．３５（ｍ，２  Ｈ）；３．６９（ｓ，１  Ｈ）。
【０５９７】
３−ブロモ−５−ペンタフルオロフル−λ６−スルファニル）ベンゼンチオール（４、１．６２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（５、１．７５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８．０ｍｇ、０．５１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、および乾燥１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で８０℃において４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜９８：２）に供して、淡黄色油として、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（５）で汚染された３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（６）を得た。
【０５９８】
収量：１．４６ｇ。
【０５９９】
含有量：約６０％（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１６（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０１（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５１（ｓ，１  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）。
【０６０１】
ペルオキシ一硫酸カリウム（２．５２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）チオ）安息香酸メチル（６、１．４５ｇ、＜２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ペルオキシ一硫酸カリウム（２．５２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のもう１つの部分を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その後、１５％炭酸水素カリウム水溶液（６０ｍＬ）および１５％硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を残渣に添加し、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜９５：５）によって精製して、白色固体として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）安息香酸メチル（７）を得た。
【０６０２】
収量：４２１ｍｇ（３から６％）。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５４−８．４８（ｍ，１  Ｈ）；８．４５−８．４０（ｍ，１  Ｈ）；８．２８（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２１（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９９（ｓ，３  Ｈ）。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０６０５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．２５分。
【０６０６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：質量は実測されず。
【０６０７】
水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール（２：１、３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）安息香酸メチル（７、４７２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、黄色がかった固体として３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）安息香酸（８）を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６０８】
収量：４４８ｍｇ（９７％）。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５７（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．５０−８．４６（ｍ，１  Ｈ）；８．３３−８．２８（ｍ，２  Ｈ）；８．２３（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０６１０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０６１１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．８２分。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：質量は実測されず。
【０６１３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）安息香酸（８、４４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート塩酸塩（１６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、および１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５〜９：１）によって精製して、無色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（９）を得た。
【０６１４】
収量：４６２ｍｇ（８５％）。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２８（ｓ，２  Ｈ）；８．２４−８．１６（ｍ，３  Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；６．７０（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５２（ｓ，９  Ｈ）。
【０６１６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ），１００％（ＵＶ，２５４ｎｍ）。
【０６１７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２７分。
【０６１８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４．２（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０６１９】
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（９、４４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．００ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３２．０ｍｇ、６７．０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で６０℃において２３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、シリカの短いプラグ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６０ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン）を通した。溶媒を減圧下で除去して、茶色がかった発泡体として粗ｔｅｒｔブチル（３−（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）グリシネート（１０）を得た。これをジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水性アセトニトリル（３：１、５０ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（６１７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって２回精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、白色固体として（３−ボロノ−５−（（３−ボロノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン（１１）を得た。
【０６２０】
収量：１４２ｍｇ（４０％）。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ中１滴の２０％  ＤＣｌ，δＨ）：８．６７（ｓ，１  Ｈ）；８．６２−８．５２（ｍ，３  Ｈ）；８．５２−８．４７（ｍ，１  Ｈ）；８．４１−８．３４（ｍ，１  Ｈ）；３．９４（ｓ，２  Ｈ）。
【０６２２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ），１００％（ＵＶ，２５４ｎｍ）。
【０６２３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４４分。
【０６２４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
実施例２９
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［［１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸
【化１６６】
2021502372.tif 000168
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［［１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸を、実施例２７の化合物と同様に４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸から調製した。
【０６２６】
実施例３０
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１６７】
2021502372.tif 000169
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応３４に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１６８】
2021502372.tif 000170
【０６２７】
１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１、５．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンチオール（２、４．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、および乾燥１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で８０Ｃにおいて２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に再溶解し、水（１００ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、および１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（不必要なジアリールジスルフィドで汚染された）を酢酸（８０ｍＬ）中に溶解した。亜鉛粉末（７．００ｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、これを室温まで冷却し、トルエン（８０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣をトルエン（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）に供して、無色液体としてビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（３）を得た。
収量：４．０１ｇ（６２％）。
【０６２８】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）：０．５０。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．６５−７．６１（ｍ，２  Ｈ）；７．５８−７．４２（ｍ，６  Ｈ）。
【０６３０】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．９０（ｓ）。
【０６３１】
ＬＣ−ＭＳ純度：９３％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．９６分。
【０６３３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９．８２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２４．４ｍＬ）中のビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（３、３．９３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とカルバミン酸アンモニウム（１．９０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られる淡黄色溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、これを真空下で蒸発乾固させた。水（２００ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（２０ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム（２０ｇ）溶液を残渣に添加し、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１〜７０：３０）によって精製して、淡黄色油としてイミノビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル−λ６−スルファノン（４）を得た。
【０６３５】
収量：３．５０ｇ（８１％）。
【０６３６】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．５０。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３７−８．３４（ｍ，２  Ｈ）；８．２９−８．２４（ｍ，２  Ｈ）；７．８８−７．８１（ｍ，２  Ｈ）；７．７３−７．６５（ｍ，２  Ｈ）；３．２８（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０６３８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．７８（ｓ）。
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．５３分。
【０６４１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３１０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のイミノビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファノン（４、２．４９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０ｏＣに加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を水（３×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１〜７０：３０）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（５）を得た。
【０６４３】
収量：２．９４ｇ（８９％）。
【０６４４】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．５５。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３４（ｓ，２  Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９，２  Ｈ）；３．７７（ｓ，２  Ｈ）；１．４８（ｓ，９  Ｈ）。
【０６４６】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．７７（ｓ）。
【０６４７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０６４８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．６２分。
【０６４９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（５、５０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、脱気テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。得られる混合物を６０℃まで温め、この温度で６時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクイックフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、オフホワイト色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（６）を得た。
【０６５１】
収量：７４８ｍｇ（９７％）。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：
【０６５３】
８．５９（ｓ，２  Ｈ）；８．４２（ｓ，２  Ｈ）；８．２１（ｓ，２  Ｈ）；３．７６（ｓ，２  Ｈ）；１．５１（ｓ，９  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）。
【０６５４】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．５９（ｓ）。
【０６５５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０６５６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：１．３２分（Ｍ−２×ピナコール）、１．６５（Ｍ−ピナコール）、５．１１分（Ｍ）。
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６．６（Ｍ−２×ピナコール＋Ｈ）＋、６３８．８（Ｍ−ピナコール＋Ｈ）＋、７２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（６、７３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）から蒸発させて、オフホワイト発泡体として２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（７）を得た。
【０６５９】
収量：６７８ｍｇ（１００％）。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５４（ｓ，２  Ｈ）；８．３３（ｓ，２  Ｈ）；８．２７（ｓ，２  Ｈ）；３．８５（ｓ，２  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）。
【０６６１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６２．６８（ｓ）。
【０６６２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：０．６７分（Ｍ−２×ピナコール）、０．８４（Ｍ−ピナコール）、２．０４分（Ｍ）。
【０６６４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．５（Ｍ−２×ピナコール＋Ｈ）＋、５８２．７（Ｍ−ピナコール＋Ｈ）＋、６６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（７、５６８ｍｇ、８５６μｍｏｌ）の溶液を水（２．４ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（７８０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物が沈殿し始めるまで（約１０ｍＬの体積）、真空下で濃縮した。懸濁液をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、冷凍庫に３０分間置いた。沈殿物を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、５０％水性アセトニトリル（６０ｍＬ）中に溶解した。得られる溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として表題化合物（８）を得た。
【０６６６】
収量：３３８ｍｇ（７９％）。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＨ）：８．６０（ｓ，２  Ｈ）；８．３５（ｓ，４  Ｈ）；３．７０（ｓ，２  Ｈ）。
【０６６８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＦ）：−６１．２４（ｓ）。
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０６７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．８９分。
【０６７１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例３１
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１６９】
2021502372.tif 000171
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応３５に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１７０】
2021502372.tif 000172
【０６７３】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、６１．５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を、濃縮硫酸（１Ｌ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１、５６．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注いだ。得られる混合物を氷浴（２Ｌ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２）を得た。
収量：８７．８ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．３０（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；２．６４（ｓ，３  Ｈ）。
【０６７４】
濃縮硫酸（２５ｍＬ）を、メタノール（１Ｌ）中の３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２、３０．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物のを一晩還流下で撹拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（２×２００ｍＬ）、および炭酸カリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３）を得た。
【０６７５】
収量：２６．１ｇ（８４％）。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８６（ｓ，３  Ｈ）；２．６５（ｓ，３  Ｈ）。
【０６７７】
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３、９．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２１．６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液を、不活性雰囲気下で−３０Ｃにおいて滴下し、２０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６０ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を−３０Ｃで添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチル安息香酸メチル（４）を得た。
収量：６．２４ｇ（９６％）。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：１０．２７（ｓ，１  Ｈ）；８．５３−８．３４（ｍ，２  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）；２．８２（ｓ，３  Ｈ）。
【０６７９】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチル安息香酸塩（４、６．２３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、６．４０ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−４−メチル安息香酸メチル（５）を得た。
【０６８０】
収量：６．５３ｇ（９６％）。
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；６．７８（ｔ，Ｊ＝５４．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０６８２】
ＰｈＣＦ３（２００ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、４．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−４−メチル安息香酸メチル（５、６．５３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、および２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、１９２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を８５Ｃで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物６をアセトニトリル（２００ｍＬ）中の酢酸カリウム（４．５９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）と７５℃で一晩撹拌した。懸濁液を濾紙を通して濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、再び濾過した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）によって精製して、白色固体として４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（７）を得た。
【０６８３】
収量：４．２４ｇ（５４％）。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４０（ｓ，１  Ｈ）；８．２６（ｓ，１  Ｈ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．３８（ｓ，２  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）；２．１１（ｓ，３  Ｈ）。
【０６８５】
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（７、４．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で７５Ｃにおいて１０日間撹拌させた。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）を通して濾過して、４−（アセトキシメチル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（８）を得た。
収量：２．８２ｇ（５３％）。
【０６８６】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．４０。
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５７（ｓ，１  Ｈ）；８．３８（ｓ，１  Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝５５．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．５４（ｓ，２  Ｈ）；３．９７（ｓ，３  Ｈ）；２．０６（ｓ，３  Ｈ）；１．３９（ｓ，１２  Ｈ）。
【０６８８】
水（５０ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（８、２．８２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）中の濃縮塩酸（４ｍＬ）の溶液を添加して、ｐＨを１に低下させた。反応混合物を冷蔵庫に一晩放置した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色固体として４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（９）を得た。
【０６８９】
収量：１．３２ｇ（７９％）。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．２５（ｂｓ，１  Ｈ）；９．５４（ｓ，１  Ｈ）；８．５１（ｓ，１  Ｈ）；８．２０（ｓ，１  Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝５５．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．１９（ｓ，２  Ｈ）。
【０６９１】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（９、３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、アセトニトリル中に溶解し、再濾過し、蒸発させて、白色固体としてペルフルオロフェニル４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（１０）を得た。
【０６９２】
収量：５２０ｍｇ（１００％）。
【０６９３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．６５分。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のペルフルオロフェニル４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（１０、５２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）グリシン（１１、７８．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、粗生成物１２を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色固体としてＮ−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（１２）を得た。
【０６９７】
収量：１１０ｍｇ（３１％）。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．８９（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６３−９．３５（ｍ，２  Ｈ）；８．９２−６．７０（ｍ，７  Ｈ）；５．２５−５．０８（ｍ，４  Ｈ）；４．２８−３．９４（ｍ，２  Ｈ）；３．７４−３．３５（ｍ，４  Ｈ）。
【０６９９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０７００】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．３０分。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
実施例３２
Ｎ−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１７１】
2021502372.tif 000173
Ｎ−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応３６に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１７２】
2021502372.tif 000174
【０７０３】
濃縮硫酸（４．００ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（１、２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で２日間撹拌させた。溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（６．８０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、オレンジ色油として３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（２）を得た。
【０７０４】
収量：２７．０ｇ（９８％）。
【０７０５】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール９５：５）：  ０．８０。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．００（ｄ，Ｊ＝１．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９０（ｓ，３  Ｈ）；２．４２（ｓ，３  Ｈ）。
【０７０７】
３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（２、２６．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を硫酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、続いてＮ−ヨードスクシンイミド（３８．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、これを氷上に注いだ。氷が完全に溶融したとき、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を高温へプタン（１５０ｍＬ）から再結晶化して、白色粉末として３−クロロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３）を得た。
収量：３２．０ｇ（７３％）。
【０７０８】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール９５：５）：  ０．８０。
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８７（ｓ，３  Ｈ）；２．５４（ｓ，３  Ｈ）。
【０７１０】
ワイドビーカー内の３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（３、３０．０ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１８．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、および水（４００ｍＬ）の撹拌混合物を、爬虫類用のＤ３バスキングランプ（１００Ｗ、ＵＶＡ、ＵＶＢ、ＩＲ）下に配置し、懸濁液から油状の粘稠度になるように９０〜１００℃まで加熱した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の別の部分を６時間後に添加し、混合物をさらに５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色固体として粗４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ヨード安息香酸メチル（４）を得た。
【０７１１】
収量：２９．５ｇ（７８％）。
【０７１２】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．７０。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：８．８０（ｓ，１  Ｈ）；８．４１（ｓ，１  Ｈ）；４．８１（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）。
【０７１４】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の上記の粗４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ヨード安息香酸メチル（４、２８．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２１．２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０Ｃで７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって除去し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９７：３）によって精製し、その後、高温シクロヘキサンから再結晶化して、白色固体として純粋な４−（アセトキシメチル）−３−クロロ−５−ヨード安息香酸メチル（５）を得た。
【０７１５】
収量：１９．３ｇ（６２％）。
【０７１６】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）：０．６０。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．４０（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）；２．１２（ｓ，３  Ｈ）。
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０７１９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．６２分。
【０７２０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−クロロ−５−ヨード安息香酸メチル（５、２５．０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にアルゴン下で添加した。混合物を８０Ｃまで温め、この温度で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、セライトで覆われたシリカゲルの短いカラムを通し、続いてジクロロメタンで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜７：３）によって精製して、黄色油として４−（アセトキシメチル）−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６）を得た。
【０７２２】
収量：２５．０ｇ（１００％）。
【０７２３】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）：０．４。
【０７２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２および２．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．５２（ｓ，２  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．０５（ｓ，３  Ｈ）；１．３４（ｓ，１２  Ｈ）。
【０７２５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ），８８％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．５４分。
【０７２７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
４−（アセトキシメチル）−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６、２５．０ｇ、＜６３．８ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２．８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られる混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、３５％塩酸（３９．６ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られる白色懸濁液をさらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、８０％アセトニトリル水溶液（５００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、溶液混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７）を得た。
【０７２９】
収量：９．００ｇ（６３％）。
【０７３０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１３．３０（ｓ，１  Ｈ）；９．６０（ｓ，１  Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝  １．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０６（ｓ，２  Ｈ）。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ純度：９９％（ＥＬＳＤ）。
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．９０分。
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、溶液アセトニトリル／ジクロロメタン（１：１、１５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７、３．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（３．３０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と１０％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、冷蔵庫内に一晩置いた。固体を濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を混合し、蒸発乾固させた。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をデカントし、堆積物を真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてペルフルオロフェニル４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８）を得た。
【０７３５】
収量：４．８０ｇ（７１％）。
【０７３６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９８％（ＥＬＳＤ）。
【０７３７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．４８分。
【０７３８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、溶液Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（４：１、２０ｍＬ）中のペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（９、１．４０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）とＬ−２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（９、Ｎ−２−アミノエチルグリシン、２００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られる溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を１Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物をトルエンで３回蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、得られる懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体はデカントし、全てをもう一度で繰り返した。沈殿物をジクロロメタン／メタノール／ギ酸（１０００：２０：３）の混合物で粉砕し、固体を濾過によって収集し、シクロヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、白色粉末として表題化合物（１０）を得た。
【０７４０】
収量：１８０ｍｇ（２１％）。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．８７（ｂｓ，１  Ｈ）；９．６７−９．３７（ｍ，１  Ｈ）；８．８７−７．０９（ｍ，５  Ｈ）；５．１５−４．８６（ｍ，４  Ｈ）；４．３４−３．９２（ｍ，２  Ｈ）；３．６０−３．２４（ｍ，４  Ｈ）。
【０７４２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０７４３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．５８分。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
実施例３３
（Ｓ）−３−（２，３−ビス（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−プロパンアミド）プロパン酸
【化１７３】
2021502372.tif 000175
（Ｓ）−３−（２，３−ビス（４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸を、化学反応３７に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１７４】
2021502372.tif 000176
【０７４６】
２−クロロトリチルクロリド樹脂１００〜２００メッシュ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ（（３．３０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に３０分間放置して膨潤させた。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中の３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（１、Ｆｍｏｃ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ、０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩振盪した。次いで、樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン混合物（１：２：８、２×５分、２×５０ｍＬ）溶液で処理した。樹脂をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）、２−プロパノール（３×１００ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジン（１×５分、１×３０分、２×１００ｍＬ）で処理することによって、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００ｍＬ）、２−プロパノール（３×１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２，３−ビス（（（（８ａ９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（２、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加し、混合物を５時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）、２−プロパノール（３×１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジン（１×５分、１×３０分、２×１００ｍＬ）で処理することにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）、２−プロパノール（３×１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（３、１．４０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、上記の実施例例の＃８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０
０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加し、混合物を５時間振盪した。樹脂をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）、２−プロパノール（３×１００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で洗浄した。
【０７４７】
ジクロロメタン（３：１、１００ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールで処理することによって、生成物を樹脂から切断した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を混合し、溶媒を蒸発乾固させて、粗混合物を得て、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）による精製に供した。純粋な画分を混合し、凍結乾燥させて、白色粉末として表題化合物（４）を得た。
【０７４８】
収量：１０３ｍｇ（１１％）。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．１６（ｂｓ，１  Ｈ）；９．５４（ｄ，Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，２  Ｈ）；８．７４−８．６３（ｍ，２  Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１５−８．０８（ｍ，２  Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，４  Ｈ）；４．７１−４．６１（ｍ，１  Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝５．５９  Ｈｚ，２  Ｈ）；
【０７５０】
３．３０−３．２３（ｍ，２  Ｈ）；２．３７（ｔ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，２  Ｈ）。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０７５２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．６３分。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
実施例３４
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１７５】
2021502372.tif 000177
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応３８に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１７６】
2021502372.tif 000178
【０７５５】
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１２ｍＬ）中の３−ヨードベンズアルデヒド（１、４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を０Ｃで滴下した。相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）に供して、無色油として１−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゼン（２）を得た。
【０７５６】
収量：３．２２ｇ（７４％）。
【０７５７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン）：０．５０。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．８９−７．８５（ｍ，１  Ｈ）；７．８５−７．７９（ｍ，１  Ｈ）；７．５２−７．４６（ｍ，１  Ｈ）；７．２４−７．１７（ｍ，１  Ｈ）；６．５９（ｔ，Ｊ＝５６．２  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０７５９】
ヨウ化物（２、１．４８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、−３０Ｃまで冷却した。テトラヒドロフラン（４．６９ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液を滴下した。得られる溶液を−３０Ｃで１．５時間撹拌した。次いで、脱気テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のビス（フェニルスルホニル）スルフィド（０．８２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を放置して室温まで温めた（約２時間）。２０％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加することによって反応部物をクエンチし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）に供して、無色油としてビス（３−（ジフルオロメチル）フェニル）スルファン（３）を得て、これを冷蔵庫で結晶化した。
【０７６０】
収量：５６８ｍｇ（７６％）。
【０７６１】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン）：０．２０。
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．５２−７．４８（ｍ，２  Ｈ）；７．４８−７．３７（ｍ，６  Ｈ）；６．６１（ｔ，Ｊ＝５６．３  Ｈｚ，２  Ｈ）。
【０７６３】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１１．２１（ｓ）；−１１１．４０（ｓ）。
【０７６４】
（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．５ｍＬ）中のスルフィド（３、３４３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とカルバミン酸アンモニウム（１８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られる淡黄色溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、これを真空下で蒸発乾固させた。水（２０ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（２ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム（２ｇ）溶液を残渣に添加し、続いて酢酸エチル（７０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、白色固体としてビス（３−（ジフルオロメチル）フェニル）（イミノ）−λ６−スルファノン（４）を得た。
【０７６５】
収量：５５３ｍｇ（８９％）。
【０７６６】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４５。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２４−８．１２（ｍ，４  Ｈ）；７．７５−７．６８（ｍ，２  Ｈ）；７．６８−７．５８（ｍ，２  Ｈ）；６．７０（ｔ，Ｊ＝５６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．２０（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０７６８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１１．７４（ｓ）；−１１１．９４（ｓ）。
【０７６９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０７７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．７０分。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
鉱油（０．０８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウム分散液を、乾燥Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記の化合物（４、５４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０Ｃまで加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−（ジフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アミノ）アセテート（５）得た。
【０７７３】
収量：７０８ｍｇ（９６％）。
【０７７４】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．６５。
【０７７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：
【０７７６】
８．２３−８．１６（ｍ，４  Ｈ）；７．７５−７．７０（ｍ，２  Ｈ）；７．６７−７．５８（ｍ，２  Ｈ）；６．６９（ｔ，Ｊ＝５６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．７６（ｓ，２  Ｈ）；１．４７（ｓ，９  Ｈ）。
【０７７７】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１１．５６（ｓ）；−１１１．７６（ｓ）。
【０７７８】
上記の調製化合物（５、７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（３３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（ｄｔｂｐｙ、３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下で脱気テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶解した。得られる混合物を５０Ｃまで温め、この温度で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクイックフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、ベージュ色発泡体とｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（６）を得た。
【０７７９】
収量：９４５ｍｇ（８５％）。
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．５３（ｓ，２  Ｈ）；８．３０（ｓ，２  Ｈ）；８．１１（ｓ，４  Ｈ）；６．６９（ｔ，Ｊ＝５６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．７５（ｓ，２  Ｈ）；１．５１（ｓ，９  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）。
【０７８１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１１．２６（ｓ）；−１１１．４９（ｓ）。
【０７８２】
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の上記の化合物（６、９３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）から蒸発させて、ベージュ色発泡体として２−（（ビス（３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（７）を得た。
【０７８３】
収量：８５８ｍｇ（１００％）。
【０７８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４９（ｓ，２  Ｈ）；８．２２（ｓ，２  Ｈ）；８．１８（ｓ，２  Ｈ）；６．７２（ｔ，Ｊ＝５５．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．８８（ｓ，２  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）。
【０７８５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−１１１．８４（ｓ）；−１１２．０３（ｓ）。
【０７８６】
アセトニトリル（１６ｍＬ）中の酸（７、８５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を水（４ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（１．２５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物質（０．２０ｇ）の一部を分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製して、白色粉末として表題化合物（８）を得た。
【０７８７】
収量：１７０ｍｇ（８５％）。
【０７８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＨ）：８．４８（ｓ，２  Ｈ）；８．１９（ｓ，４  Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝５５．６  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．６５（ｓ，２  Ｈ）。
【０７８９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＦ）：−１１０．６４（ｓ）；−１１０．８４（ｓ）。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０７９１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２７分。
【０７９２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９３】
実施例３５
２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１７７】
2021502372.tif 000179
２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応３９に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１７８】
2021502372.tif 000180
【０７９４】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）中の３−クロロヨードベンゼン（１、１０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム九水和物（７．１６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（８１１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した懸濁液を、１２０℃（油浴）まで７２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、パッドをさらなるジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水（２００ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）に供して、無色油としてビス（３−クロロフェニル）スルファン（２）を得た。
【０７９５】
収量：４．６６ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）  ：７．４５−７．３８（ｍ，６  Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ，２  Ｈ）。
【０７９６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９７％（ＵＶ  ２５４）。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２５分。
【０７９８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９９】
メタノール（３７ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）スルファン（２、４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、カルバミン酸アンモニウム（２．８４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（１４．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、１０％重炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）に供して、黄色がかった油としてビス（３−クロロフェニル）（イミノ）−λ６−スルファノン（３）を得た。
【０８００】
収量：４．１３ｇ（９４％）。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０３（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．９５−７．８８（ｍ，２  Ｈ）；７．５５−７．４９（ｍ，２  Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．１５（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０８０２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２）。
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．６５分。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）（イミノ）−λ６−スルファノン（３、４．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の氷冷の十分に撹拌した溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（７１２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１６０ｍＬ）中に取り込み、１０％塩化アンモニウム水溶液（１６０ｍＬ）、水（２×１６０ｍＬ）、およびブライン（１６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１〜３：１）によって精製して、黄色がかった油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（４）を得た。
【０８０６】
収量：４．７３ｇ（７６％）。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４  Ｈｚおよび２  Ｈ）；７．５５−７．４９（ｍ，２  Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．７６（ｓ，２  Ｈ）；１．４８（ｓ，９  Ｈ）。
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２）。
【０８０９】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水４０：６０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．２９分。
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（４、４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｐｙ、２６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、乾燥、脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に窒素下で溶解した。反応混合物を６０℃（油浴）で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）を用いてセライトで覆われたシリカゲルのプラグ（７．００ｇ）を通して濾過した。濾液を蒸発させて、黄色がかった発泡体として粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（５）を得た。
【０８１２】
これをアセトニトリル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（１５９６ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色がかったワックス状固体を得た。
【０８１３】
固体をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（５×５ｍＬ）と共蒸留した。残渣の一部をアセトニトリル／水混合物（３：１、４ｍＬ）中に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５  μｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製して、無色固体として２−（（ビス（３−ボロノ−５−クロロフェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（６）を得た。
【０８１４】
収量：１２５ｍｇ（２９％）。
【０８１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，δＨ）：８．３９（ｂｓ，２  Ｈ）；８．１０（ｂｓ，２  Ｈ）；７．９９（ｂｓ，２  Ｈ）；３．７７（ｓ，２  Ｈ，水シグナルと重複）。
【０８１６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０８１７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．７０分。
【０８１８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
実施例３６
２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１７９】
2021502372.tif 000181
２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応４０に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１８０】
2021502372.tif 000182
【０８２０】
２５ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０Ｃにおいて１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−クロロフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（１、９２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０．８ｍｇ、９３．０ｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、８８．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をプラスチック栓で密封し、６０Ｃに予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで１６時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（２５ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色がかった油として粗生成物２を得た。これをアセトニトリル（１０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物（ＸＰｈｏｓ酸化物）を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、シクロヘキサン（３×２０ｍＬ）と共蒸留して、黄色がかった発泡体を得て、これを微粉化して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（２）を得た。
【０８２１】
収量：１．３０ｇ（９６％）。
【０８２２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４５（ｓ，２  Ｈ）；８．１５（ｓ，２  Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，２  Ｈ）；３．７５（ｓ，２  Ｈ）；１．４９（ｓ，９  Ｈ）；１．３４（ｓ，２４  Ｈ）。
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２７０ｎｍ）。
【０８２４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．８分。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（２、１．３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）から蒸発させて、オフホワイト発泡体として２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を得た。
【０８２７】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を水（４ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（１．７３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣の一部をアセトニトリル／水混合物（３：１、４ｍＬ）中に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製した。得られる溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として２−（（ビス（３−ボロノフェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（３）を得た。
【０８２８】
収量：７００ｍｇ（８０％）。
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，δＨ）：８．５０（ｓ，  ２  Ｈ）；８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，４  Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，４  Ｈ）；３．７２（ｓ，２  Ｈ）。
【０８３０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２６０ｎｍ）。
【０８３１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１９分。
【０８３２】
実施例３７
Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１８１】
2021502372.tif 000183
Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応４１に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１８２】
2021502372.tif 000184
【０８３３】
４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１、２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を硫酸（１８３ｍＬ）中に溶解し、続いてＮ−ヨードスクシンイミド（３３．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、これを氷上に注いだ。氷が完全に溶融したとき、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）および水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色粉末として５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２）を得た。収量：３７．７ｇ（９３％）。
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：１３．６８（ｂｓ，１  Ｈ）；８．２２（ｓ，１  Ｈ）；７．７６（ｓ，１  Ｈ）；２．４７（ｓ，３  Ｈ）。
【０８３５】
メタノール（１３５ｍＬ）中の５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２、２２．２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１４．７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（２．８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃において一晩還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣を５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクイックフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、白色結晶として５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３）を得た。収量：３５．９ｇ（９１％）。
【０８３６】
ＲＦ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．５０。
【０８３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．２６（ｓ，１  Ｈ）；７．５７（ｓ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．５３（ｓ，３  Ｈ）。
【０８３８】
ベンゾトリフルオリド（９５ｍＬ）中の５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３、３５．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、および２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、５．１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を８５ｏＣで一晩撹拌した。完全変換は達成されなかったが、反応は進んだ。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル（４４０ｍＬ）中に溶解し、酢酸カリウム（１０．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５Ｃで一晩撹拌した。不溶性材料を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１〜１：１．５）によって精製して、白色粉末として４−（アセトキシメチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４）を得た。収量：１７．５ｇ（４２％）。
【０８３９】
ＲＦ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．３５。
【０８４０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．２８（ｓ，１  Ｈ）；７．７０（ｓ，１  Ｈ）；５．１６（ｓ，２  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）；２．２０（ｓ，３  Ｈ）。
【０８４１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５９．９６（ｓ）。
【０８４２】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４、１７．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．３ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、および乾燥酢酸カリウム（２１．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。冷却後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、沈殿物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を５％塩化ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黒色油として４−（アセトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５）を得た。この油をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８４３】
収量：２２．５ｇ。
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．２２（ｓ，１  Ｈ）；７．７４（ｓ，１  Ｈ）；５．４４（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）；２．１４（ｓ，３  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
【０８４５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−６０．０７（ｓ）。
【０８４６】
４−（アセトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５、１７．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８．７０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液に懸濁した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、これをジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を濃縮塩酸（１８．９ｍＬ）で酸性化し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色粉末として１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（６）を得た。
【０８４７】
収量：７．６２ｇ（７１％）。
【０８４８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：１３．５０（ｂｓ，１  Ｈ）；９．５７（ｓ，１  Ｈ）；８．１６（ｓ，１  Ｈ）；７．９２（ｓ，１  Ｈ）；５．１１（ｓ，２  Ｈ）。
【０８４９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＦ）：−５７．９１（ｓ）。
【０８５０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０８５１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．７７分。
【０８５２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５３】
１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（６、６．７１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン混合物（１：１、５０ｍＬ）中に溶解し、続いて２，３，４，５，６−ペントラフルオロフェノール（５．０３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。同じ手順を沈殿物で２回繰り返した。全ての濾液を一緒に混合し、蒸発乾固させて、黄色の固い油としてペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（７）を得た。
【０８５４】
収量：９．７６ｇ（８７％）。
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：９．７４（ｓ，１  Ｈ）；８．５３（ｓ，１  Ｈ）；８．１６（ｓ，１  Ｈ）；５．１８（ｓ，２  Ｈ）。
【０８５６】
ペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（７、９．５１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解した。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）、および水（３０ｍＬ）中の（２−アミノエチル）グリシン塩酸塩（８、１．７８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（１×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで処理した。沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／ギ酸１０：１：０．０５）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで処理した。沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥させて、ベージュ色粉末として表題化合物（９）を得た。
【０８５７】
収量：３．６３ｇ（５５％）。
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＡｃＯＤ−ｄ４，８０  Ｃ，δΗ）：８．０４−７．６６（ｍ，４  Ｈ）；５．２８−５．０４（ｍ，４  Ｈ）；４．６３−４．３４（ｍ，１  Ｈ）；４．２２−３．７８（ｍ，３  Ｈ）；３．７２−３．４９（ｍ，２  Ｈ）。
【０８５９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０８６０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．１５分。
【０８６１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
実施例３８
２−（（ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１８３】
2021502372.tif 000185
２−（（ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応４２および化学反応４３に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１８４】
2021502372.tif 000186
【０８６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：５、０．５Ｌ）中の３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸（１、２６．６ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（２４．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（０．５Ｌ）中に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔブチル（３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（２）を得た。
【０８６４】
収量：１３．５ｇ（４１％）。
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：７．９１（ｓ，１  Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；６．４９（ｂｓ，１  Ｈ）；２．４７（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，３  Ｈ）；１．５４（ｓ，９  Ｈ）。
【０８６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（２、１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（６０ｍＬ）中に溶解し、濃縮水性塩酸（１５ｍＬ）を添加した。４８時間後、反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色がかった油として粗３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３）を得て、これを精製なしに次のステップに進めた。
【０８６７】
３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３）を氷冷アセトニトリル（１１０ｍＬ）中に溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物（１６．１ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷水（４５ｍＬ）を混合物に添加し、撹拌を改善した。次いで、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．９０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１．７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル溶液（氷浴中で冷却した）に滴下した。添加が完了し、ガス発生が終了した後、反応混合物を周囲温度に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り込み、１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：純シクロヘキサン）に供して、黄色油として１−ブロモ−５−ヨード−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４）を得た。
【０８６８】
収率：７．０６ｇ（６９％）。
【０８６９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０９（ｓ，１  Ｈ）；７．８９（ｓ，１  Ｈ）；２．４９（ｓ，３  Ｈ）。
【０８７０】
１−ブロモ−５−ヨード−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４、６．６５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（２９９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物をベンゾトリフルオリド（２７ｍＬ）中に懸濁し、８５℃（油浴）まで２４時間加熱した。さらなるＡＩＢＮ（２９９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌しながら加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り、１０％重炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗ベンジル臭化物を得た。これを乾燥アセトニトリル（２７ｍＬ）中に溶解し、酢酸カリウム（３．６０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃（油浴）まで２４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り、セライトで覆われたシリカゲルの短いプラグ（５０ｇ）を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）に供して、無色固体として２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアセテート（５）を得た。
【０８７１】
収量：６．６０ｇ（８５％）。
【０８７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２０（ｓ，１  Ｈ）；８．００（ｓ，１  Ｈ）；５．２７（ｓ，２  Ｈ）；２．０９（ｓ，３  Ｈ）。
【０８７３】
２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアセテート（５、５．１６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３６ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り、セライトで覆われたシリカゲルの短いプラグ（５０ｇ）を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、無色固体として純粋な２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（６）を得た。
収量：４．６４ｇ（定量）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．１８（ｓ，１  Ｈ）；７．９８（ｓ，１  Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２  Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０８７４】
２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（６、４．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をドライアイス冷却ジクロロメタン（３６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４．２０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエトキシメチルクロリド（１．４５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、４８時間撹拌し、その後これをメタノール（５ｍＬ）でクエンチした。２時間後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り込み、１０％重硫酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に供して、無色固体として１−ブロモ−２−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７）を得た。収量：４．５７ｇ（８５％）。
【０８７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２０（ｓ，１  Ｈ）；７．９８（ｓ，１  Ｈ）；４．８３（ｓ，２  Ｈ）；４．７５（ｓ，２  Ｈ）；３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０８７６】
１−ブロモ−２−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７、３．３２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中に不活性雰囲気下で溶解し、３０Ｃ（メタノール／ドライアイス浴）まで冷却した。テトラヒドロフラン（６．１０ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）中の１．３Ｍ溶液イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体を撹拌しながら滴下した。３０分後、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のビス（フェニルスルホニル）スルフィド（１．０７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応混合物をゆっくりと周囲温度に到達させ（冷却浴を終了させ）、その後、１０％塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に取り込み、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）に供して、無色固体としてビス（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（８）を得た。収量：１．９６ｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．７６（ｓ，２  Ｈ）；７．６５（ｓ，２  Ｈ）；４．８４（ｓ，４  Ｈ）；４．７９（ｓ，４  Ｈ）；３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，４  Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，６  Ｈ）。
【化１８５】
2021502372.tif 000187
【０８７７】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）の混合物中の（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン１、９９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、化合物）のよく撹拌した溶液に、カルバミン酸アンモニウム（２３８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（１．２２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物に、さらなるカルバミン酸アンモニウム（１１９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（６１１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに６時間後、反応混合物に、さらなるカルバミン酸アンモニウム（１１９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（６１１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、１０％重炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘキサンから再結晶化して、ビス（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（イミノ）−λ６−スルファノン２を得た。
【０８７８】
収量：８００ｍｇ（７７％）。
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４５（ｓ，２  Ｈ）；８．２７（ｓ，２  Ｈ）；４．８１（約ｓ，  ８  Ｈ）；３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，４  Ｈ）；３．３３（ｂｓ，１  Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）。
【０８８０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２）。
【０８８１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：１．５６分。
【０８８２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のビス（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（イミノ）−λ６−スルファノン（２、７５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の氷冷のよく撹拌した溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（５８．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に取り込み、１０％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−アセテート（３）を得た。収量：８４７ｍｇ（９６％）。
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４７（ｓ，２  Ｈ）；８．２８（ｓ，２  Ｈ）；４．８１（約ｓ，８  Ｈ）；３．７７（ｓ，２  Ｈ）；３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，４  Ｈ）；１．４９（ｓ，９  Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６  Ｈ）。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２）。
【０８８６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．０４分。
【０８８７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
５０ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（４９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（３−ブロモ−４−（（エトキシメトキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−アセテート（３、８０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（４１．０ｍｇ、５０．０ｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（６３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の錯体で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をプラスチック栓で密封し、８０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで１６時間（一晩）撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（１０ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色がかったワックス状発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（ビス（４−（（エトキシメトキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−アミノ）アセテート（４）を得た。これをアセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（９１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を取り込み、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、オレンジ色ワックスとして粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、塩酸濃縮溶液（１ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を取り、５０Ｃまで加熱し、５時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ベージュ色固体として粗生成物を得た。これを最小量のジエ
チルエーテル中に溶解し、ヘキサン（３体積）を添加した。沈殿生成物を濾過によって収集し、低温ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイト色固体として２−（（ビス（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（５）を得た。
【０８８９】
収量：４０５ｍｇ（７８％）。
【０８９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，δＨ）：８．６８（ｓ，２  Ｈ）；８．４７（ｓ，２  Ｈ）；５．２１（ｓ，４  Ｈ）；３．８３（ｓ，２  Ｈ）水シグナルと部分的に重複。
【０８９１】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）
【０８９２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．８４分。
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
実施例３９
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン
【化１８６】
2021502372.tif 000188
（３−ボロノ−５−（（３−ボロノフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシンを、化学反応４４に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１８７】
2021502372.tif 000189
【０８９５】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１、３２．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁し、メタンスルホン酸（３ｍＬ）を添加した。得られる混合物を６０℃（油浴）で２０時間撹拌した。得られる透明溶液を冷凍庫で−２０℃まで２０時間冷却し、得られる固体を濾過によって収集し、冷却した（−２０℃）メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２）を得た。
収量：２６．０ｇ（７６％）。
【０８９６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．１４（ｓ，１  Ｈ）；８．０４（ｓ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，１  Ｈ）。
【０８９７】
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２、２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および３−ブロモベンゼンチオール（３、１．７８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中に懸濁し、得られる懸濁液を８０℃で４８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をシクロヘキサン（８０ｍＬ）で希釈し、セライト（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０、３×３０ｍＬで洗浄）で覆われたシリカゲルのパッド（４０ｇ）を通して濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、３０％過酸化水素水溶液（４．００ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）複数回に分けて添加した（発熱）。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り込み、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色油としてメチルエステル５を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、茶色がかった固体として粗生成物を得た。これをトルエンからの再結晶によって精製して、ベージュ色固体として純粋な３−ブロモ−５−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）安息香酸（６）を得た。収量：１．６７ｇ（４０％）。
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６，δＨ）：８．５３（ｓ，１  Ｈ）；８．４５（ｓ，１  Ｈ）；８．３８（ｓ，１  Ｈ）；８．２７（ｓ，１  Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０８９９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２ｎｍ）。
【０９００】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．６３分。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
無水アセトニトリル（８．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）安息香酸（６、９２４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４２８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。次いで、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物真空下で蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ重硫酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色がかった固体として粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１〜４：１）に供して、白色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（７）を得た。
【０９０３】
収量：１．０８ｇ（９２％）。
【０９０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２６（ｓ，１  Ｈ）；８．１８（ｓ，１  Ｈ）；８．１５（ｓ，１  Ｈ）；８．０９（ｓ，１  Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７９−７．６９（ｍ，１  Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；６．７６（ｂｓ，１  Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；１．５１（ｓ，９  Ｈ）。
【０９０５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２ｎｍ）。
【０９０６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．１３分。
【０９０７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０８】
２５ｍＬの反応槽を酢酸カリウム（４９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）で満たし、塩を真空下で１１０℃において１時間乾燥させた。室温まで冷却した後、反応槽を窒素でバックフィルし、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン酸メチル（７、５３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．９０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（６１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、反応槽を空にし、窒素でバックフィルし（この手順を２回繰り返した）、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）をシリンジで添加し、槽をゴムセプタムで密封し、６０℃に予熱した加熱浴に浸漬した。４００ｒｐｍで１６時間（一晩）撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、シクロヘキサン（２４ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いてセライトＳで覆われたシリカの短いプラグ（７ｇ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色がかったワックス状固体として、中間体ｔｅｒｔブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシネート（８）を得た。これを１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。２時間後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）と共蒸留した。得られる発泡体をアセトニトリル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸（１．３７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で抽出し、水性抽出物を混合し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃縮塩酸（３ｍＬ）の添加によって酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量の湿潤（水と十分に振盪された）酢酸エチル中に溶解し、その溶液を氷冷ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）に撹拌しながら滴下し、生成物の沈殿物を得た。固体を濾過によって収集し、ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、無色固体として表題の（３−ボロノ−５−（（３−ボロノフェニル）スルホニル）ベンゾイル）グリシン（９）を得た。収量：２２１．０ｍｇ（５４％）。
【０９０９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ；１０：１，δＨ）：８．６４−８．５０（ｍ，３  Ｈ）；８．４６（ｓ，１  Ｈ）；８．１５−７．９９（ｍ，２  Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．２２−４．０４（ｍ，２  Ｈ）。
【０９１０】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４２ｎｍ）。
【０９１１】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．４５分。
【０９１２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１３】
実施例４０
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン
酸
【化１８８】
2021502372.tif 000190
（Ｓ）−２，３−ビス（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）プロパン酸を、化学反応４５に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１８９】
2021502372.tif 000191
【０９１４】
濃縮硫酸（９６％、１．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１、２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で４３時間撹拌させた。溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（４．３９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、オレンジ色油として３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（２）を得た。収量：２５．１６ｇ（９４％）。
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．４５。
【０９１５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９２（ｓ，３  Ｈ）；２．４６（ｓ，３  Ｈ）。
【０９１６】
ワイドビーカー内の３−ブロモ−４−メチル安息香酸塩（２、２４．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、２１．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、および水（３６０ｍＬ）の撹拌混合物を、爬虫類用のＤ３バスキングランプ（１００Ｗ、ＵＶＡ、ＵＶＢ、ＩＲ）下に配置し、７０〜８０℃まで加熱した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンの別の部分（ＮＢＳ、３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を４時間後に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色油として粗３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（３）を得た。収量：３４．０６ｇ（７４％）。
【０９１７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．３０。
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ純度：７２重量％。
【０９１９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；４．６１（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）。
【０９２０】
アセトニトリル（８００ｍＬ）中の上記の粗３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（３、７２％、３４．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって除去し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９７：３）によって精製して、白色固体として純粋な４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸メチル（４）を得た。収量：１９．３９ｇ（８４％）。
【０９２１】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４：１）：０．２５。
【０９２２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．２３（ｓ，２  Ｈ）；３．９４（ｓ，３  Ｈ）；２．１８（ｓ，３  Ｈ）。
【０９２３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０９２４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．４１分。
【０９２５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．２；２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２６】
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸メチル（４、１８．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１８．７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の脱気溶液にアルゴン下で添加した。混合物を８０℃まで温め、この温度で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、これをジクロロメタン（１６５ｍＬ）で希釈し、セライトで覆われたシリカゲルの短いカラムを通し、続いてジクロロメタンで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜７：３）によって精製して、黄色固体として４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５）を得た。収量：２１．８０ｇ（＞１００％）。
【０９２７】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．１５。
【０９２８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１および２．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．４３（ｓ，２  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．１２（ｓ，３  Ｈ），１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
【０９２９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ），８８％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０９３０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５０：５０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２６分。
【０９３１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３２】
４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５、２１．８ｇ、＜６３．５ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２．７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られる混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、３５％塩酸（３９．６ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られる白色懸濁液を冷蔵庫内に週末にわたって置いた。沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、２０％アセトニトリル水溶液（１００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（６）を得た。収量：１０．６３ｇ（９４％）。
【０９３３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．９０（ｓ，１  Ｈ）；９．３５（ｓ，１  Ｈ）；８．３７（ｓ，１  Ｈ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０５（ｓ，２  Ｈ）。
【０９３４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０９３５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．９０分。
【０９３６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３７】
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（６、２．１６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（ＰｆｐＯＨ、２．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を混合し、蒸発乾固させた。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をデカントし、堆積物を真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（７）を得た。収量：２．６７ｇ（６４％）。
【０９３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．６２（ｓ，１  Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．２２（ｓ，２  Ｈ）。
【０９３９】
ＬＣ−ＭＳ純度：９８％（ＥＬＳＤ）。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．０８分。
【０９４１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（７、７１３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とＬ−２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（８、Ｌ−Ｄａｐ−ＯＨＨＣｌ、１３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られる溶液を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を１Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、約３ｍＬの体積まで真空中で濃縮した。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られる懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。沈殿物（粗い、９、２８８ｍｇ）を５０％アセトニトリル水溶液（４．８ｍＬ）中に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）による精製に供した。純粋な画分を混合し、凍結乾燥させて、白色粉末として表題化合物（９）を得た。収量：１１６ｍｇ（２８％）。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：１２．７３（ｂｓ，１  Ｈ）；９．３３（ｓ，１  Ｈ）；９．３０（ｓ，１  Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．７０（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．０５（ｓ，２  Ｈ）；５．０３（ｓ，２  Ｈ）；４．７１−４．６２（ｍ，１  Ｈ）；３．８１−３．７３（ｍ，２  Ｈ）。
【０９４４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０９４５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．５６分。
【０９４６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
実施例４１
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシン
【化１９０】
2021502372.tif 000192
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）−エチル）グリシンを、化学反応４６に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１９１】
2021502372.tif 000193
【０９４８】
３−（ベンゾイルチオ）−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（１、２．９０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥メタノール（１００ｍＬ）中で加熱しながら溶解し、次いで、室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。次いで、ヨウ化メチル（７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、ジクロロメタンと数回共蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）、および１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０．０６３〜０．２００ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、白色固体として３−ブロモ−４−メチル−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（２）を得た。
【０９４９】
収量：１．８３ｇ（８４％）。
【０９５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７５（ｓ，１  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．５３（ｓ，３  Ｈ）；２．５０（ｓ，３  Ｈ）。
【０９５１】
過酸化水素（５ｍＬ）を、酢酸（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（２、１．８３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌させた。次いで、溶媒を蒸発させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−４−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（３）を得た。収量：２．０５ｇ（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９１（ｓ，３  Ｈ）；３．３４（ｓ，３  Ｈ）；２．７９（ｓ，３  Ｈ）。
【０９５２】
ＰｈＣＦ３（２０ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１．３１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸塩（３、２．０５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、および２，２−アゾビス（２−メチル−プロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、５５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８５Ｃで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色がかった固体として３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（４）を得た。収量：２．４３ｇ（９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，２  Ｈ）；５．１４（ｂｓ，２  Ｈ）；３．９２（ｓ，３  Ｈ）；３．４４（ｓ，３  Ｈ）。
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（４、２．７０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７０ｍＬ）中のカリウム酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と７５Ｃで一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、再び濾過した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）によって精製して、白色固体として４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（５）を得た。収量：４．２４ｇ（５４％）。
【０９５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．７４（ｓ，１  Ｈ）；８．５５（ｓ，１  Ｈ）；５．７６（ｓ，２  Ｈ）；３．９９（ｓ，３  Ｈ）；３．２１（ｓ，３  Ｈ）；２．１１（ｓ，３  Ｈ）。
【０９５４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【０９５５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３０：７０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．４６分。
【０９５６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５７】
４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（５、１．９７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、および乾燥カリウム酢酸カリウム（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物、ならびに［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（２２０ｍｇ、２６９ｍｏｌ）を、乾燥脱気１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を９０℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、粗反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に取り込み、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、（酢酸エチル、３×６０ｍＬを用いて）セライトで覆われたシリカの短いパッド（２０ｇ）を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、黄色がかった固体として粗４−（アセトキシメチル）−３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６）を得た。
【０９５８】
これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．１３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（６０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、そこで、これをジクロロメタン（２×４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。水相を濃縮塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、得られる混合物を３０分間室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７）を得た。収量：１．２０ｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，δΗ）：８．６７（ｓ，１  Ｈ）；８．５４（ｓ，１  Ｈ）；５．４０（ｓ，２  Ｈ）；３．２３（ｓ，３  Ｈ）。
【０９５９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４０ｎｍ）。
【０９６０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水１０：９０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：２．１０分。
【０９６１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６２】
１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（７、１．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、２，３，４，５，６−ペントラフルオロフェノール（１０３０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を高温酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、シクロヘキサン（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。周囲温度まで冷却した後、固体を沈殿させた。２時間後、これを濾過によって回収し、シクロヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイト色固体としてペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８）を得た。
【０９６３】
収量：１．６５ｍｇ（９８％）。
【０９６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，δΗ）：８．８８（ｓ，１  Ｈ）；８．７３（ｓ，１  Ｈ）；５．４９（ｓ，２  Ｈ）；３．３０（ｓ，３  Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ，δＦ）：−１５４．６３（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ）；−１５９．６２（ｔ，Ｊ＝２１．３  Ｈｚ）；１６４．４３（ｔ，Ｊ＝１９．１  Ｈｚ）。
【０９６５】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２４０ｎｍ）。
【０９６６】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水１０：９０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４４分。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６７】
ペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（８、４２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）グリシン（９、５９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物（２：１、３ｍＬ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（５００Ｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを１Ｍ重硫酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸留させ、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。得られる粉末を、分取ＬＣ／ＭＳ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、無色固体として表題のＮ−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（１０）を得た。収量：９９．０ｍｇ（３２％）。
【０９６８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＡｃＯＤ−ｄ４，δΗ）：８．７４−８．４６（ｍ，１  Ｈ）；８．３５（約ｄ，１  Ｈ）；８．０６（約ｄ，１  Ｈ）；７．９６（ｂｓ，１  Ｈ）；５．４９−５．３２（ｍ，４  Ｈ）；４．３９（約ｄ，２  Ｈ）；４．０３−３．６１（ｍ，４  Ｈ）；３．２１−３．０３（ｍ，６  Ｈ）。
【０９６９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０９７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．１４分。
【０９７１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９７２】
実施例４２
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン
【化１９２】
2021502372.tif 000194
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシンを、化学反応４７に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１９３】
2021502372.tif 000195
【０９７３】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、６１．５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を、濃縮硫酸（１Ｌ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１、５６．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注いだ。得られる混合物を氷浴（２Ｌ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２）を得た。収量：８７．８ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．３０（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；２．６４（ｓ，３  Ｈ）。
【０９７４】
濃縮硫酸（３５ｍＬ）を、メタノール（１．５Ｌ）中の３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２、５５．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物のを一晩還流下で撹拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（１Ｌ）中に溶解し、水（２×５００ｍＬ）、および炭酸カリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、白色固体として３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３）を得た。
【０９７５】
収量：５０．０ｇ（８７％）。
【０９７６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＨ）：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．８６（ｓ，３  Ｈ）；２．６５（ｓ，３  Ｈ）。
【０９７７】
乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル（３、１５．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、チオ安息香酸（６．００ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（１．５３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００℃において一晩撹拌した。冷却した後、懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２回のフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）によって精製して、オフホワイト色固体として３−（ベンゾイルチオ）−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（４）を得た。収量：１４．９ｇ（９６％）。
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）：０．３０。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．０８−８．００（ｍ，２  Ｈ）；７．６９−７．６１（ｍ，１  Ｈ）；７．５６−７．４９（ｍ，２  Ｈ）；３．９３（ｓ，３  Ｈ）；２．５９（ｓ，３  Ｈ）。
【０９７８】
乾燥メタノール（１００ｍＬ）中の３−（ベンゾイルチオ）−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（４、８．８１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．６６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。次いで、炭酸カリウム（１９．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）を添加し、懸濁液を脱気し、ヨウ化トリフルオロメチルを添加した（ヨウ化トリフルオロメチルで充填されたバルーンを使用して）。混合物を１００Ｗの電球下で１．５時間、次いで、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２×３００ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１×３００ｍＬ）、およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、無色油として３−ブロモ−４−メチル−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸メチル（５）を得て、これを冷蔵庫で結晶化した。
【０９７９】
収量：４．７８ｇ（６０％）。
【０９８０】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．６５。
【０９８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．３５（ｓ，１  Ｈ）；８．３１（ｓ，１  Ｈ）；３．９５（ｓ，３  Ｈ）；２．７４（ｓ，３  Ｈ）．
【０９８２】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−４２．１８（ｓ）。
【０９８３】
３−ブロモ−４−メチル−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸メチル（５、４．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて、アセトニトリル（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（９．２９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５２．０ｍｇ）を０Ｃで添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、１０％過酸化水素水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトパッドを通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、白色結晶として３−ブロモ−４−メチル−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（６）を得た。
【０９８４】
収量：５．１４ｇ（９８％）。
【０９８５】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：０．４５。
【０９８６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；３．９９（ｓ，３  Ｈ）；２．８７（ｓ，３  Ｈ）。
【０９８７】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−７７．１３（ｓ）。
【０９８８】
ベンゾトリフルオリド（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（６、５．１３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、および２，２−アゾビス（２−メチル−プロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．２３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌した。完全変換は達成されず、したがってＮ−ブロモスクシンイミド（１．０９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．２３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル（７５ｍＬ）中に溶解し、酢酸カリウム（１．３９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。不溶性材料を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１〜１：１）によって精製して、白色粉末として４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（７）を得た。
【０９８９】
収量：４．７６ｇ（８０）。
【０９９０】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）：０．３５。
【０９９１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；５．６３（ｓ，２  Ｈ）；４．０２（ｓ，３  Ｈ）；２．１１（ｓ，３  Ｈ）。
【０９９２】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−７７．０８（ｓ）。
【０９９３】
乾燥１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（７、４．７５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．７４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、および乾燥酢酸カリウム（５．５６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．４２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の短いシリカゲルカラムを通して濾過して、黄色固体として４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（８）を得た。収量：６．００ｇ。
【０９９４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δΗ）：８．８５（ｓ，２  Ｈ）；５．７５（ｓ，２  Ｈ）；４．００（ｓ，３  Ｈ）；２．０５（ｓ，３  Ｈ）；１．３７（ｓ，１２  Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−７７．３９（ｓ）。
【０９９５】
４−（アセトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（８、０．４７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水相を濃縮塩酸（４３４Ｌ）で酸性化し、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（９）を得た。
【０９９６】
収量：１９５ｍｇ（６３％）。
【０９９７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：９．８５（ｓ，１  Ｈ）；８．８８（ｓ，１  Ｈ）；８．４９（ｓ，１  Ｈ）；５．３５（ｓ，２  Ｈ）。
【０９９８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−７８．５２（ｓ）。
【０９９９】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．６９分。
【１００１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【１００２】
１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボン酸（９、１９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン混合物（１：１、１０ｍＬ）中に溶解し、続いて２，３，４，５，６−ペントラフルオロフェノール（１１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、淡ピンク色粉末としてペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（１０）を得た。収量：３００ｍｇ（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δΗ）：９．９３（ｓ，１  Ｈ）；９．０９（ｓ，１  Ｈ）；８．６５（ｓ，１  Ｈ）；５．４１（ｓ，２  Ｈ）。
【１００３】
ペルフルオロフェニル１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシレート（１０、２３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）グリシン（１１、２９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物（２：１、１．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（２５０Ｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを１Ｍ重硫酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸留させ、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。得られる粉末をアセトニトリル／水混合物（２：１、２０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥させて、無色固体として表題のＮ−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド）エチル）グリシン（１２）を得た。
【１００４】
収量：１２０ｍｇ（６８％）。
【１００５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＡｃＯＤ−ｄ６，８０  Ｃ，δΗ）：８．６８（ｂｓ，１  Ｈ）；８．５３（ｂｓ，１  Ｈ）；８．２７（ｓ，１  Ｈ）；８．１０（ｓ，１  Ｈ）；５．４６（ｓ，２  Ｈ）；５．４２（ｓ，２  Ｈ）；４．４４−４．２９（ｍ，２  Ｈ）；３．９９−３．７２（ｍ，４  Ｈ）。
【１００６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【１００７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：５．０６分。
【１００８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００９】
実施例４３
４−ボロノ−２−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１９４】
2021502372.tif 000196
４−ボロノ−２−（（３−ボロノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸を、化学反応４８に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１９５】
2021502372.tif 000197
【１０１０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１、１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１×４０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１×４０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（１×４０ｍＬ）、水（１×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（２）を得た。
【１０１１】
収量：０．７７ｇ（６０％）。
【１０１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．５３−７．４４（ｍ，２  Ｈ）；７．３６−７．２９（ｍ，１  Ｈ）；１．６０（ｓ，９  Ｈ）。
【１０１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のエステル（２、０．７６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３、０．６１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、出発エステルの混合物（２）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−チオ）安息香酸塩（４）（１：１．８）を得た。この混合物を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、過酸化水素（２ｍＬ）を添加した。得られる混合物を７０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）安息香酸塩（５）を得た。
【１０１４】
収量：０．２５ｇ（１９％）。
【１０１５】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）：０．４５。
【１０１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；８．２７−８．１８（ｍ，２  Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１  Ｈ）；７．７７−７．６４（ｍ，２  Ｈ）；１．６７（ｓ，９  Ｈ）。
【１０１７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．３９分。
【１０１９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１０２０】
スルホン（５、０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（ｄｔｂｐｙ、１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、脱気テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に窒素下で溶解した。得られる混合物を５０℃まで温め、この温度で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクイックフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、白色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（６）を得た。
【１０２１】
収量：２４０ｍｇ（６２％）。
【１０２２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．７５（ｓ，１  Ｈ）；８．５２（ｓ，１  Ｈ）；８．３４（ｓ，１  Ｈ）；８．３１（ｓ，１  Ｈ）；８．２４（ｓ，１  Ｈ）；１．６６（ｓ，９  Ｈ）；１．３８（ｓ，１２  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
【１０２３】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（６、２３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）から蒸発させて、白色発泡体として４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（７）を得た。収量：２１４ｍｇ（１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．７８（ｓ，１  Ｈ）；８．６０（ｓ，１  Ｈ）；８．３４（ｓ，２  Ｈ）；８．２５（ｓ，１  Ｈ）；１．３９（ｓ，１２  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）。
アセトニトリル（４ｍＬ）中の上記の酸（７、２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を水（１ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（３０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、生成物が沈殿し始めるまで真空下で濃縮した。懸濁液をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、アセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥させて、ベージュ色粉末として表題化合物（８）を得た。
【１０２４】
収量：１３８ｍｇ（８８％）。
【１０２５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ，δＨ）：８．８６（ｓ，１  Ｈ）；８．６２（ｓ，１  Ｈ）；８．４２（ｓ，１  Ｈ）；８．３７（ｓ，１  Ｈ）；８．２６（ｓ，１  Ｈ）。
【１０２６】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δＦ）：−５８．１７（ｓ）；−６１．４０（ｓ）。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【１０２８】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水２０：８０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．０５分。
【１０２９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【１０３０】
実施例４４
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸
【化１９６】
2021502372.tif 000198
２−（（ビス（３−ボロノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（オキソ）−  λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸を、化学反応４９に示される反応スキームに従い、かつ以下に記載の手順に従って合成した。
【化１９７】
2021502372.tif 000199
【１０３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）中の１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１、９．０８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、圧力反応器内の硫化ナトリウム九水和物（５．３０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を脱気し、アルゴンでバックフィルした。ヨウ化第一銅（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応器を密封し、１２０℃まで加熱した。混合物を３日間１２０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られる混合物をセライト上で濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で再抽出した。全ての有機画分を混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン）によって精製して、無色液体としてビス（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）スルファン（２）を得た。
【１０３２】
収量：５．０４ｇ（９０％）。
【１０３３】
ＲＦ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）：０．４５。
【１０３４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：７．４１−７．３３（ｍ，２  Ｈ）；７．３０−７．２５（ｍ，２  Ｈ）；７．２０（ｓ，２０  Ｈ）；７．１８−７．１２（ｍ，２  Ｈ）。
【１０３５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５７．９１（ｓ）。
【１０３６】
ＬＣ−ＭＳ純度：９７％（ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【１０３７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水７０：３０〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．４８分。
【１０３８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３９】
（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＤＡ、１２．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３２ｍＬ）中のビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルファン（２、５．６３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と粉末カルバミン酸アンモニウム（２．４８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られる淡黄色溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、これを真空下で蒸発乾固させた。水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２．５ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム（２５ｇ）の溶液を残渣に添加し、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５〜７０：３０）によって精製して、淡黄色液体イミノビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファノン（３）を得た。
【１０４０】
収量：５．３８ｇ（８８％）。
【１０４１】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．４５。
【１０４２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．００−７．９４（ｍ，２  Ｈ）；７．９２（ｓ，２  Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．４５−７．３８（ｍ，２  Ｈ）３．２０（ｂｓ，１  Ｈ）。
【１０４３】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５８．００（ｓ）。
【１０４４】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【１０４５】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．７８分。
【１０４６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４７】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、６１４ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）中のイミノビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファノン（３、５．３８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６８ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を混合し、水（４×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）に供して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（４）の純粋な画分を得た。
【１０４８】
収量：５．５１ｇ（７９％）。
【１０４９】
ＲＦ（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）：０．６０。
【１０５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．０２−７．９６（ｍ，２  Ｈ）；７．９３（ｓ，２  Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ，２  Ｈ）；３．７７（ｓ，２  Ｈ）；１．４８（ｓ，９  Ｈ）。
【１０５１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５７．９９（ｓ）。
【１０５２】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【１０５３】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水３５：６５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．８８分。
【１０５４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（４、８１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１０．８ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）、および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（ｄｔｂｐｙ、１０．９ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）を、脱気テトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。得られる混合物を７０℃まで温め、この温度で５時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解した。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌し、次いで、これを真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：０〜４：１）によって精製して、淡オレンジ色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）アセテート（５）を得た。
【１０５６】
収量：１．１５ｇ（９５％）。
【１０５７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．３２（ｓ，２  Ｈ）；８．０３（ｓ，２  Ｈ）；７．７９（ｓ，２  Ｈ）；３．７６（ｓ，２  Ｈ）；１．５１（ｓ，９  Ｈ）；１．３４（ｓ，２４  Ｈ）。
【１０５８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５７．８７（ｓ）。
【１０５９】
ＬＣ−ＭＳ純度：９２％（ＥＬＳＤ）。
【１０６０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：４．６３分。
【１０６１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６２】
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）−アミノ）アセテート（５、１．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をトルエン（３×２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２０ｍＬ）から蒸発させた。残渣を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に溶解した。得られる濁った溶液をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発蒸発させて、オフホワイト色発泡体として２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（６）を得た。
【１０６３】
収量：１．０６ｇ（１００％）。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＨ）：８．２７（ｓ，２  Ｈ）；７．９２（ｓ，２  Ｈ）；７．８５（ｓ，２  Ｈ）；３．８５（ｓ，２  Ｈ）；１．３６（ｓ，１２  Ｈ）；１．３５（ｓ，１２  Ｈ）。
【１０６５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＦ）：−５７．９２（ｓ）。
【１０６６】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ）。
【１０６７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水８５：１５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：０．８９分（Ｍ−ピナコール）、２．２３分（Ｍ）。
【１０６８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１４．６（Ｍ−ピナコール＋Ｈ）＋、６９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
アセトニトリル（１０．７ｍＬ）中の２−（（オキソビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−λ６−スルファニリデン）アミノ）酢酸（６、１．０６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２．１ｍＬ）で希釈し、続いて過ヨウ素酸（１．３９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで、これを酢酸エチル（２４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を塩化カリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液（６０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物が沈殿し始めるまで（約２０ｍＬの体積）、真空下で濃縮した。懸濁液をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫に１時間置いた。沈殿物を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６２３ｍｇの粗い表題化合物（７）を得た。沈殿物の一部分（２１０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｍ、１９×１００ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色粉末として表題化合物（７）を得た。
【１０７０】
収量：１４６ｍｇ（５３％）。
【１０７１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＨ）：８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．７および０．７  Ｈｚ，２  Ｈ）；７．９８（ｓ，２  Ｈ）；７．９４（ｓ，２  Ｈ）；３．６８（ｓ，２  Ｈ）。
【１０７２】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ，δＦ）：−５６．９９（ｓ）。
【１０７３】
ＬＣ−ＭＳ純度：１００％（ＥＬＳＤ，ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【１０７４】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、アセトニトリル／水５：９５〜１００：０＋０．１％ＦＡ）：３．２６分。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
実施例４５  炭水化物およびジボロネート結合親和性−アリザリンアッセイ（ＡＲＳ）
アリザリンレッド結合アッセイは、ボロネート化合物のグルコースへの阻害親和性を決定するために使用される比色アッセイである。アッセイは、ボロネートへの結合時のアリザリンレッドの色のシフトに基づき、このシフトの後には、３３０〜３４０ｎｍ領域の吸光度の変化があり得る。
【１０７７】
解離定数（Ｋｄ）の決定
アリザリンレッド（ＡＲＳ）とボロネート化合物との間の解離定数（Ｋｄ）の決定については、２００μＭのＡＲＳを２０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４中に溶解し、１、０．５、０．２５、０．１２５、６２．５、３１．２５、１５．６２５、７．８１２、３．９０６、１．９５３、０．９７６７、０．４８８、および０．２４４ｍＭのボロン酸を用いて、９６ウェルプレートに三つ組で滴定する。４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、プレートを吸収検出のためにマルチウェル分光計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内に置く。
【１０７８】
分析を、３３０、３４０、および５２０ｎｍのそれぞれでの吸収読み取り値を用いて室温で実施する。次いで、ボロネートの吸収対濃度について得られたデータを、ボロネートおよびＡＲＳのＫｄ値を得るためにシグモイド関数と適合させる（Ｐｒｉｓｍ  ７，ＧｒａｐｈＰａｄ）。
【１０７９】
変位定数（Ｋ）ｄの決定
ボロネートと炭水化物との間の阻害定数（Ｋｉ）の決定については、４００  μＭのボロン酸を、穏やかに撹拌しながら２０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４中に溶解する。化合物が完全に溶解すると、２００μＭのアリザリンレッド（ＡＲＳ）を溶液に添加する。次いで、ＡＲＳ−ボロネート溶液を、適切な炭水化物を用いて９６マルチウェルプレート（黒、平坦、かつ透明な底部）１：１にアリコートする。具体的には、Ｄ−グルコースおよびＬ−乳酸溶液を、これらの濃度：１０００、５００、２５０、１００、５０、２５、１０、５、２．５、１、０．２５、０．１ｍＭ、および２５００、１０００、５００、１００、５０、１０、５、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１ｍＭのそれぞれにおいて、２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４中で調製する。ＡＲＳ−ボロネートを炭水化物と混合したプレートを室温で２０分間インキュベートする。４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、プレートを吸収検出のためにマルチウェル分光計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内に置く。
【１０８０】
分析を、３３０、３４０、および５２０ｎｍのそれぞれでの吸収読み取り値を用いて室温で実施する。次いで、炭水化物の吸収対濃度について得られたデータを、ＡＲＳ−ボロネートに対して得られたＫｄ値、およびＡＲＳ（１００μＭ）の濃度について制約された１部位Ｋｉ方程式と適合させて（Ｐｒｉｓｍ  ７，ＧｒａｐｈＰａｄ）、選択された炭水化物に対するボロネートのＫｉ値を得る。
【１０８１】
実施例４６  １３Ｃ  ＮＭＲアッセイによるグルコース親和性
１３Ｃグルコースアッセイは、未結合グルコース（Ａ状態）とジボロネートに結合したグルコース（Ｂ状態）との間のゆっくりとした化学シフト交換を利用するＮＭＲベースのアッセイである。
【数１】
2021502372.tif 000200
であり、状態ＡとＢとの間の化学シフト差は、Δωであり、プロセスは、ｋｅｘ＜＜Δωであるとき、遅い交換状態にある（ＮＭＲ時間スケールで）。
【１０８２】
遅い交換レジームにあるとき、両方の状態（ＡおよびＢ）からのＮＭＲシグナルが観察され、ＮＭＲ実験のタイムスケールで有意な相互変換がないため、２つの状態の明確な化学シフトを反映する。したがって、各ピークの強度は、その状態の集団について直接報告する。
【１０８３】
解離定数（Ｋｄ）は、種Ａの総濃度としてのＡｔ、および種Ｂの総濃度としてのＢｔを所与として、Ｋｄ＝（［Ａ］［Ｂ］）／［ＡＢ］として定義され得、Ａｔ〜Ｂｔの場合、平衡ＡＢにおける生成物は、以下の方程式によって示され、
【数２】
2021502372.tif 000201
これにより、Ｋｄを決定するために平衡におけるＡｔ、Ｂｔ、およびＡＢを知ることが可能である。ボロネートへのグルコースの結合は、ＮＭＲの遅い交換レジームにおいて生じ、これにより、ジボロネートの結合の前後のＣ１３グルコースピークの強度を調査することによって、ＡＢの濃度を定義することが可能である。
【１０８４】
解離定数（Ｋｄ）の決定
グルコースとボロネート化合物との間の解離定数（Ｋｄ）の決定については、１０ｍＭのリン酸緩衝液および５％Ｄ２Ｏ中のｐＨ７．４の１ｍＭのボロネートを有する、および有しない１ｍＭのグルコースＣ１３の試料を調製する。次いで、試料をＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器（ＲＴ、３２スキャン）における標準炭素ＨＳＱＣを用いて調査する。遊離グルコースおよびボロネートに結合したグルコースのピークの強度を、ＴＯＰＳＰＩＮプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ）の使用によって決定する。遊離グルコースピークとグルコース結合ピークとの強度の差は、平衡における生成物ＡＢの濃度を示し、これにより、Ｋｄは、方程式１を使用して計算され得る。
【１０８５】
表１のデータは、本発明のジボロン化合物が、低ミリモル範囲（０．２〜４．５ｍＭ）のＫｄ値でグルコースに結合し、本発明のジボロン化合物が、乳酸（ｌａｃｔａｃｔｅ）よりもグルコースに対してより高い親和性を有することを示す。
【表１】
2021502372.tif 000202
【１０８６】
実施例４７  フッ素ＮＭＲアッセイ
このアッセイは、１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルの決定方法を説明し、これは、アルブミンへのジボロン化合物結合、およびジボロン化合物のグルコース感受性アルブミン結合を示す。
【１０８７】
ジボロン化合物を、５０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４、１０％重水（Ｄ２Ｏ）中に０．１ｍＭ濃度で溶解し、０、０．１、０．２、０．５、１、および２ｍＭヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と混合する。１ｍＭのＨＳＡおよび５０ｍＭのグルコースの存在下でのジボロン化合物を用いたさらなる試料を調製する。
【１０８８】
次いで、試料を３ｍｍ標準ＮＭＲ管（Ｂｒｕｋｅｒ）に入れ、フッ素検出に適したクライオプローブを装備した４００ＭｈｚのＢｒｕｋｅｒ分光計に分析のために移す。実験を、０ｍＭのＨＳＡ試料に対して５０を超えるＳ／Ｎ比を有するのに十分なスキャンで、室温において標準Ｂｒｕｋｅｒ  ｚｇｆｌｑｎパルス配列を用いて実施する。スペクトルをＴｏｐＳｐｉｎプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ）によって処理、視覚化、および比較する。
【１０８９】
ＨＳＡへのジボロン化合物の結合を、ＨＳＡへの結合時のジボロン化合物のフッ素シグナルの減少によって定性的に評価する。グルコースの添加時のＨＳＡからのジボロン化合物の放出を、スペクトル中のフッ素シグナルの再現／増加によって評価する。
【１０９０】
Ｆ−ＮＭＲシグナルは、図３、４、５、６に示され、ジボロン化合物（実施例３、２２、２５、および２６のジボロン化合物によって例示される）がグルコース依存的にアルブミンに結合することを示す。
【１０９１】
本発明のある特定の特徴を本明細書において例示および説明してきたが、数多くの修正、置換、変更、および均等物がここで当業者には思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのような全ての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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