(57)【要約】  本発明は、TrkA阻害活性を有する化合物、及びそれを活性成分として含有する疼痛を予防又は軽減するための医薬組成物に関する。本発明の実施形態によって提供される化合物は、優れたTrkA阻害活性を有し、外科手術後の疼痛の動物モデルにおいて優れた疼痛阻害効果を呈し、したがって鎮痛剤として利用することができる。【選択図】図１
2021531350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1によって表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩:
【化１】
2021531350.tif 000046
(式1中、
R1は、-H、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の6〜10員のヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又は-NHE1であり、
置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化２】
2021531350.tif 000047
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜10員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、非置換若しくは置換のC6〜10アリールアミノ、又は非置換若しくは置換のC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリールであり、
置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、ニトロ、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである)。
【請求項２】
R1は-H、2つのNを含有する非置換若しくは置換の5員ヘテロアリール、1つのNを含有する非置換若しくは置換の6員ヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、又は-NHE1であり、
置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化３】
2021531350.tif 000048
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜6員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のフェニルアミノ、又は非置換若しくは置換のフェニルカルボニルアミノであり、
置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、メチルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のフェニル、又は1つ若しくは2つのNを含有する非置換若しくは置換の5〜6員のヘテロアリールであり、
置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1は、-H、
【化４】
2021531350.tif 000049
であり、
R2は、
【化５】
2021531350.tif 000050
であり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-Br、
【化６】
2021531350.tif 000051
であり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は
【化７】
2021531350.tif 000052
であり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物が、以下の化合物:
(1)N-(3-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(2)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(3)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(4)N-(3-クロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(5)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(6)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(7)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(8)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(9)N-(5-(3-(3-イソプロピルウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(10)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(11)N-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(12)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(13)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(14)N-(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(15)2,6-ジクロロ-4-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、
(16)N-(7-(4-メトキシベンジル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(17)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(18)tert-ブチル4-(4-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(19)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(20)1-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、
(21)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(3-ウレイドピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(22)4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(23)2,6-ジクロロ-4-(4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、及び
(24)N-(4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
からなる群から選択される任意の1つの化合物である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、TrkA(トロポミオシン受容体キナーゼA)を阻害することによって疼痛を予防又は治療する活性を呈する、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の治療又は軽減における使用のための鎮痛組成物。
【請求項８】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は寛解における使用のための健康機能性食品組成物。
【請求項９】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する第1の構成成分、及び活性成分として鎮痛剤を含有する第2の構成成分を含む、疼痛の予防又は治療における使用のための薬学的キット。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
疼痛の予防又は治療における使用のための請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
疼痛の予防又は治療における使用のための医薬を調製するための請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.発明の分野
本発明は、TrkA阻害活性を有する化合物及びそれを活性成分として含有する疼痛を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
2.関連技術の記載
疼痛の治療のための現在の治療は、いくつかのクラスの化合物を使用する。オピオイド(例えば、モルヒネ)は、嘔吐、便秘及び負の呼吸作用、並びに中毒潜在性を含めて、いくつかの不利な点を有する。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID、例えば、COX-1型又はCOX-2型)も、重度の疼痛を治療するのに効力が不十分であることを含めて不利な点を有する。加えて、COX-1阻害剤は粘膜潰瘍を引き起こすことがある。そのため、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための新規でより有効な治療が依然として必要である。
【０００３】
Trkは、ノイロトロピン(NT)と呼ばれる可溶性成長因子群によって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Trk受容体ファミリーは、3つのメンバー:TrkA、TrkB及びTrkCを有する。ノイロトロピンの中には、TrkAを活性化する神経成長因子(NGF)(i)、TrkBを活性化する脳由来神経親和性因子(BDNF)及びNT-4/5(ii)、並びにTrkCを活性化するNT3(iii)がある。Trkは神経組織において広く発現され、神経細胞の維持、シグナル伝達及び生存に関与する(非特許文献1、Patapoutian、A.ら、Current Opinion in Neurobiology、2001、11、272〜280)。Trk/ノイロトロピン経路の阻害剤は、いくつかの疼痛の前臨床動物モデルにおいて有効であると証明されている。
【０００４】
加えて、腫瘍細胞及び腫瘍に侵入するマクロファージによって分泌されるNGFは、末梢疼痛線維に位置するTrkAを直接刺激すると示されている。モノクローナル抗体を用いるNGFの中和は、様々なマウス及びラット腫瘍モデルにおいて、最も高い耐量のモルヒネの投与のものと同様又はそれより優位な程度に、がん関連疼痛を抑制すると証明されている。TrkAキナーゼは、NGF駆動生物学的応答の媒介物として作用することができるので、TrkA及び/又は他のTrkキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態のための有効な治療を提供することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れたTrkA阻害活性を有する化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、活性成分として上記化合物を含有する、疼痛を予防又は治療するための医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、活性成分として上記化合物を含有する、疼痛を予防又は寛解させるための健康機能性食品組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、上記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、疼痛の予防又は治療における使用のための上記化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬を調製するための上記化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の目的を達成するために、本発明の一態様において、本発明は、式1によって表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様において、本発明は、活性成分として上記化合物を含有する、疼痛を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様において、本発明は、活性成分として上記化合物を含有する、疼痛を予防又は寛解させるための健康機能性食品組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様において、本発明は、上記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様において、本発明は、疼痛の予防又は治療における使用のための上記化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様において、本発明は、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬を調製するための上記化合物の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一態様において提供される化合物は、優れたTrkA阻害活性を有し、外科手術後の疼痛の動物モデルにおいて優れた疼痛阻害効果を呈し、したがって、鎮痛薬として有効に使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】各術後疼痛動物モデルにおける実施例10の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図２】各術後疼痛動物モデルにおける実施例11の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図３】各術後疼痛動物モデルにおける実施例12の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図４】各術後疼痛動物モデルにおける実施例13の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図５】各術後疼痛動物モデルにおける実施例14の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図６】各術後疼痛動物モデルにおける実施例15の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【図７】各術後疼痛動物モデルにおける最適な薬物発現時間での濃度による実施例10の化合物の疼痛抑制効果を示すグラフである。
【図８】各術後疼痛動物モデルにおける最適な薬物発現時間での濃度による実施例13の化合物の疼痛抑制効果を示すグラフである。
【図９】各術後疼痛動物モデルにおける最適な薬物発現時間での濃度による実施例14の化合物の疼痛抑制効果を示すグラフである。
【図１０】各術後疼痛動物モデルにおける最適な薬物発現時間での濃度による実施例15の化合物の疼痛抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本発明を詳細に記載する。
【００２０】
本発明の一態様において、本発明は、式1によって表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
【化１】
2021531350.tif 000003
【００２２】
式1において、
R1は、H、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の6〜10員のヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又は-NHE1であり、
置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【００２３】
【化２】
2021531350.tif 000004
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜10員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、非置換若しくは置換のC6〜10アリールアミノ、又は非置換若しくは置換のC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルで置換されている6員のヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリールであり、
置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、ニトロ、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は、-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである。
【００２４】
別の態様において、
R1は、-H、2つのNを含有する非置換若しくは置換の5員ヘテロアリール、1つのNを含有する非置換若しくは置換の6員ヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、又は-NHE1であり、
置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【００２５】
【化３】
2021531350.tif 000005
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜6員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のフェニルアミノ、又は非置換若しくは置換のフェニルカルボニルアミノであり、
置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、メチルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のフェニル、又は1つ若しくは2つのNを含有する非置換若しくは置換の5〜6員のヘテロアリールであり、
置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである。
【００２６】
別の態様において、
R1は、-H、
【００２７】
【化４】
2021531350.tif 000006
であり、
R2は、
【００２８】
【化５】
2021531350.tif 000007
であり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-Br、
【００２９】
【化６】
2021531350.tif 000008
であり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は
【００３０】
【化７】
2021531350.tif 000009
であり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである。
【００３１】
上記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される任意の化合物であり得る。
(1)N-(3-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(2)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(3)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(4)N-(3-クロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(5)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(6)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(7)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(8)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(9)N-(5-(3-(3-イソプロピルウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(10)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(11)N-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(12)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(13)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(14)N-(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(15)2,6-ジクロロ-4-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、
(16)N-(7-(4-メトキシベンジル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(17)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(18)tert-ブチル4-(4-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(19)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(20)1-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、
(21)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(3-ウレイドピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(22)4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(23)2,6-ジクロロ-4-(4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、及び
(24)N-(4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド。
【００３２】
本発明の式1によって表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態として使用することができ、ここで塩は、好ましくは薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩である。本明細書における酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸;非毒性有機酸、例えば、脂肪族モノ/ジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、アルカンジオエート、芳香族酸、及び脂肪族/芳香族スルホン酸;又は有機酸、例えば、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、酒石酸及びフマル酸から得ることができる。薬学的に非毒性の塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩(cabacate)、フマル酸塩、マレイン酸塩(maliate)、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキサン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、及びマンデル酸塩によって例示される。
【００３３】
本発明による酸付加塩は、当業者に公知の従来の方法によって調製することができる。例えば、式1によって表される誘導体を、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン及びアセトニトリル中に溶解させ、ここに有機酸又は無機酸を添加し、沈殿させる。次いで、沈殿物を、濾過及び乾燥し、塩を得る。又は溶媒及び過剰な酸を、減圧下で蒸留し、乾燥して、塩を得る。又は沈殿物を、有機溶媒中で結晶化して、塩を得る。
【００３４】
薬学的に許容される金属塩は、塩基を使用することによって調製することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、以下のプロセスによって得られる:過剰なアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物の溶液中に化合物を溶解させること、非可溶性化合物塩を濾過すること、残存溶液を蒸発させること、及びそれを乾燥させること。この時、金属塩は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩の薬学的に適当な形態で調製される。そして対応する銀塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と適切な銀塩(例えば、硝酸銀)との反応によって調製される。
【００３５】
さらに、本発明は、式1によって表される化合物及びその薬学的に許容される塩だけでなく、それらから調製することができる溶媒和物、光学異性体、水和物なども含む。
【００３６】
本発明の別の態様において、本発明は、活性成分として上記化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。この時、化合物は、TrkA(トロポミオシン受容体キナーゼA)を阻害して疼痛に対して予防的又は治療的活性を呈するものであり得る。医薬組成物は鎮痛組成物であり得る。
【００３７】
本明細書に記載されている疼痛は、全ての型の公知の疼痛、例えば、神経因性疼痛（ニューロパチー性疼痛）などを含めた術後疼痛、疾患による疼痛、炎症による疼痛、外傷による疼痛、急性疼痛、慢性疼痛を含む。
【００３８】
疾患は、いくつかの病態のいずれか、例えば、がん、線維筋痛症、腰痛、頸部痛、坐骨神経痛及び変形性関節症などと関連する疼痛の全てを含む。ニューロパチー性疼痛は、神経傷害、ニューロパチー又は他の疾患が進行するにつれて冒される神経によって引き起こされる疼痛の全てを含む。
【００３９】
式1によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、臨床的投与中に様々な経口及び非経口製剤で投与することができる。式1によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩が製剤化される場合、一般に使用される希釈剤又は賦形剤、例えば、充填剤、拡張剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤及び界面活性剤が使用される。経口投与のための固体製剤は、錠剤、丸剤、粉末、顆粒及びカプセルである。これらの固体製剤は、1種以上の化合物を1種以上の適当な賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチンなどと混合することによって調製される。単純な賦形剤を除いて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなどが使用され得る。経口投与のための液体製剤は、懸濁液、溶液、エマルジョン及びシロップであり、上述されている製剤は、一般に使用される単純な希釈剤、例えば、水及び流動パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香族及び保存料を含有することができる。非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液、水不溶性賦形剤、懸濁液及びエマルジョンである。水不溶性賦形剤及び懸濁液は、該活性化合物(単数又は複数)に加えて、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルオラート(ethylolate)のような注射可能なエステルなどを含有することができる。
【００４０】
活性成分として式1によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、非経口的に投与することができ、非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射又は胸腔内注射が挙げられる。
【００４１】
式1によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非経口投与のための製剤として調製するため、式1によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、水中にて安定剤又は緩衝剤と混合して、溶液又は懸濁液を生成し、次いでアンプル又はバイアルとして製剤化する。本明細書における組成物は滅菌することができ、追加として保存料、安定剤、水和剤又は乳化剤、浸透圧の調節のための塩及び/又は緩衝液、並びに他の治療的に有用な材料を含有し、該組成物は、従来の混合、顆粒化又はコーティング方法によって製剤化することができる。
【００４２】
経口投与のための製剤は、錠剤、丸剤、硬/軟カプセル、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、顆粒、エリキシル及びトローチなどによって例示される。これらの製剤は、活性成分に加えて、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン)及び滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアレート及びそのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、並びに/又はポリエチレングリコール)を含むことができる。錠剤は、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン、並びに必要ならば崩壊剤、例えば、デンプン、アガロース、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は共沸混合物を含むことができ、並びに/或いは吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料が追加としてそこに含まれ得る。
【００４３】
本発明の別の態様において、本発明は、活性成分として上記化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛を予防又は寛解させるための健康機能性食品組成物を提供する。
【００４４】
本発明の式1によって表される化合物は、食品添加物として使用することができる。その場合において、化合物は、そのまま又は従来の方法に従って他の食品構成成分と混合して、添加することができる。活性成分の混合比は、使用の目的(予防又は軽減)に従って調節することができる。一般に、本発明の式1によって表される化合物は、総食品重量により0.1から90重量部で添加され得る。しかしながら、健康及び衛生又は健康状態を調節するために長期の投与が必要とされるならば、含有量は上記よりも低くすることができる、該化合物は非常に安全であると証明されているので、より高い含有量も同様に許容することができる。
【００４５】
本発明の健康飲料のための組成物は、該化合物に加えて他の飲料のように様々な香味料又は天然炭水化物などを追加として含むことができる。上記の天然炭水化物は、単糖類、例えば、グルコース及びフルクトース;二糖類、例えば、マルトース及びスクロース;多糖類、例えば、デキストリン及びシクロデキストリン;並びに糖アルコール、例えば、キシリトール、ソルビトール及びエリスリトールの1つであり得る。その上、天然甘味剤(タウマチン、ステビア抽出物、例えばレバウジオシドA、グリチルリチンなど)及び合成甘味剤(サッカリン、アスパルテームなど)が甘味剤として含まれ得る。天然炭水化物の含有量は、本発明の組成物100g中、好ましくは1〜20g、より好ましくは5〜12gである。
【００４６】
上に記述されている成分に加えて、本発明の式1によって表される化合物は、様々な栄養素、ビタミン、ミネラル(電解質)、天然香味料及び合成香味料を含めた香味料、着色剤及び拡張剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド増粘剤、pH調節剤、安定剤、防腐薬、グリセリン、アルコール、ソーダに添加するのに使用される炭酸化剤などを含むことができる。本発明の式1によって表される化合物は、天然果汁、果実飲料、及び野菜飲料に添加可能な果肉も含むことができる。
【００４７】
本発明の別の態様において、本発明は、上記化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法を提供する。本発明の別の態様において、本発明は、疼痛の予防又は治療における使用のための上記化合物を提供する。本発明の別の態様において、本発明は、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬を調製するための上記化合物の使用を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様において、本発明は、活性成分として上記化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する第1の構成成分、及び活性成分として鎮痛薬を含有する第2の構成成分を含む、疼痛を予防又は治療するための薬学的キットを提供する。
【００４９】
この時、鎮痛薬は、公知のものであれば、限定されることなく使用することができる。鎮痛薬は、抗炎症鎮痛薬(NSAID、例えば、COX阻害剤)又はオピオイド-ベースの鎮痛薬であり得る。鎮痛薬のいくつかの具体例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、エトドラク、スリンダク、インドメタシン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール又はその組合せが挙げられる。
【００５０】
本発明の一態様において提供される化合物は、優れたTrkA阻害活性を有し、外科手術後の疼痛の動物モデルにおいて優れた疼痛阻害効果を呈し、したがって、鎮痛薬として有効に使用することができる。これは、以下に記載される実施例及び実験例によってサポートされている。
【実施例】
【００５１】
以下に、以下の実施例及び実験例によって本発明を詳細に記載する。
【００５２】
しかしながら、以下の実施例及び実験例は本発明を例示するためだけであり、本発明の内容はそれらに限定されない。
【００５３】
[実施例1]
N-(3-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン
【００５４】
【化８】
2021531350.tif 000010
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例1の化合物を調製した。
【００５５】
[実施例2]
N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン
【００５６】
【化９】
2021531350.tif 000011
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例2の化合物を調製した。
【００５７】
[実施例3]
N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン
【００５８】
【化１０】
2021531350.tif 000012
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例3の化合物を調製した。
【００５９】
[実施例4]
N-(3-クロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【００６０】
【化１１】
2021531350.tif 000013
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例4の化合物を調製した。
【００６１】
[実施例5]
N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【００６２】
【化１２】
2021531350.tif 000014
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例5の化合物を調製した。
【００６３】
[実施例6]
N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【００６４】
【化１３】
2021531350.tif 000015
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例6の化合物を調製した。
【００６５】
[実施例7]
N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【００６６】
【化１４】
2021531350.tif 000016
韓国特許第10-1753652号を参照して、実施例7の化合物を調製した。
【００６７】
[実施例8]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【００６８】
【化１５】
2021531350.tif 000017
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例8の化合物を調製した。
【００６９】
[実施例9]
N-(5-(3-(3-イソプロピルウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【００７０】
【化１６】
2021531350.tif 000018
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例9の化合物を調製した。
【００７１】
[実施例10]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【００７２】
【化１７】
2021531350.tif 000019
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例10の化合物を調製した。
【００７３】
[実施例11]
N-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【００７４】
【化１８】
2021531350.tif 000020
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例11の化合物を調製した。
【００７５】
[実施例12]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【００７６】
【化１９】
2021531350.tif 000021
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例12の化合物を調製した。
【００７７】
[実施例13]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【００７８】
【化２０】
2021531350.tif 000022
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例13の化合物を調製した。
【００７９】
[実施例14]
N-(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【００８０】
【化２１】
2021531350.tif 000023
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例14の化合物を調製した。
【００８１】
[実施例15]
2,6-ジクロロ-4-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール
【００８２】
【化２２】
2021531350.tif 000024
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.2g、7.84mmol)をDMF(15mL)に添加し、NaH(0.36g、9.00mmol)をそこに0℃で添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでp-トルエンスルホニルクロリド(1.7g、8.91mmol)をそこに添加し、続いて、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を高圧下で除去し、水中に溶解させ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3)によって精製して、4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.88g、78%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). 
【００８３】
4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.0g、3.43mmol)、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.47g、3.89mmol)、炭酸カリウム(1.35g、9.75mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.19g、0.26mmol)を、1,4-ジオキサン及び水(2:1)の混合溶液中に溶解させ、これを85℃で2時間加熱した。反応の完了後、溶媒を高圧下で除去し、水中に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.24g、69%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【００８４】
tert-ブチル4-(4-(7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.4g、2.67mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(0.52g、2.93mmol)をDMF中に溶解させ、続いて、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を高圧下で除去し、水中に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.53g、87%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10-4.38 (m, 3H), 2.91 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【００８５】
tert-ブチル4-(4-(5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.24g、0.40mmol)、2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(139mg、0.48mmol)、炭酸ナトリウム(127mg、1.20mmol)及びPdCl2(PPh3)2(6mg、0.008mmol)を、1,4-ジオキサン及び水(2:1)の混合溶液中に溶解させ、マイクロ波条件下100℃で20分間加熱した。反応の完了後、溶媒を高圧下で除去し、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(5-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェノール)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(123mg、45%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21-4.37 (m, 1H), 2.91 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23-1.29 (m, 2H).
【００８６】
tert-ブチル4-(4-(5-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェノール)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(137mg、0.20mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(1mL)中に溶解し、ここにCs2CO3(228mg、0.70mmol)を添加し、続いて、室温で30分間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(5-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェノール)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(45mg、42%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.09 (br s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.22-4.38 (m, 1H), 2.92 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.22-1.30 (m, 2H).
【００８７】
tert-ブチル4-(4-(5-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェノール)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(53mg、0.10mmol)をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、ここに、1,4-ジオキサン中に溶解させた4M HCl(0.5mL、2.0mmol)を添加し、続いて、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物(36mg、85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.14 (br s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 2.91 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H).
【００８８】
[実施例16]
N-(7-(4-メトキシベンジル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【００８９】
【化２３】
2021531350.tif 000025
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例16の化合物を調製した。
【００９０】
[実施例17]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
【００９１】
【化２４】
2021531350.tif 000026
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例17の化合物を調製した。
【００９２】
[実施例18]
tert-ブチル4-(4-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【００９３】
【化２５】
2021531350.tif 000027
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例18の化合物を調製した。
【００９４】
[実施例19]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
【００９５】
【化２６】
2021531350.tif 000028
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例19の化合物を調製した。
【００９６】
[実施例20]
1-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
【００９７】
【化２７】
2021531350.tif 000029
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例20の化合物を調製した。
【００９８】
[実施例21]
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(3-ウレイドピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
【００９９】
【化２８】
2021531350.tif 000030
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例21の化合物を調製した。
【０１００】
[実施例22]
4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
A. tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-5-シアノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０１０１】
【化２９】
2021531350.tif 000031
ジオキサン(20mL)中に溶解させた5-ブロモ-2-クロロニコチノニトリル(100mg、0.460mmol)、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(174mg、0.460mmol)、K2CO3(191mg、1.380mmol)、PdCl2(dppf)(68mg、0.046mmol)及び水(0.3mL、16.556mmol)の混合物をアルゴンで処理し、90℃で8時間、密閉チューブ中にて加熱処理した。加熱処理溶液をブライン(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-5-シアノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、84%)を得た。
【０１０２】
B. tert-ブチル4-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０１０３】
【化３０】
2021531350.tif 000032
ヒドラジン水和物(98mg、1.934mmol)を、エタノール中に溶解させたtert-ブチル4-(4-(6-クロロ-5-シアノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.387mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を6時間還流させ、撹拌し、冷却し、結果として得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、tert-ブチル4-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、94%)を得た。
【０１０４】
C. tert-ブチル4-(4-(3-(4-フルオロベンズアミド)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【０１０５】
【化３１】
2021531350.tif 000033
4-フルオロベンゾイルクロリド(44μl、0.365mmol)を、ピリジン(10ml)中に溶解させたtert-ブチル4-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.365mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-(3-(4-フルオロベンズアミド)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(90mg、49%)を得た。
【０１０６】
D. 4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミドの調製
【０１０７】
【化３２】
2021531350.tif 000034
1,4ジオキサン(5mL)中に溶解させた4.0M HClの溶液を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させたtert-ブチル4-(4-(3-(4-フルオロベンズアミド)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.178mmol)の混合溶液に添加し、続いて、12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を最小化し、フィルターを介して残渣を回収して、標的化合物(70mg、89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 11.08 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.87-8.82 (m, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.21Hz, 2H), 3.07 (q, J = 10.68 Hz, 2H), 2.30-2.12 (m, 4H).
【０１０８】
[実施例23]
2,6-ジクロロ-4-(4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール
【０１０９】
【化３３】
2021531350.tif 000035
DMF(30mL)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2g、13.02mmol)に添加し、ここにNBS(2.52g、14.24mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を高圧下で除去し、結果として生じたものを水と混合し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.66g、88%)を得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz): δ 7.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H).
【０１１０】
NaH(0.41g、10.3mmol)を、DMF(10mL)中に溶解させた5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.2g、5.16mmol)に添加し、続いて、0℃で30分間撹拌した。P-塩化トシル(1.36g、7.16mmol)を混合物に添加し、これを室温で6時間撹拌した。反応の完了後、水をそこに添加し、続いて、10分間撹拌した。結果として生じたものを濾過によって回収し、乾燥させて、5-ブロモ-4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.79g、90%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.54 (s, 1H), 7.34(d, 2H, J = 8.1Hz), 2.41 (s, 3H).
【０１１１】
N-BuOH(10mL)、trans-4-アミノシクロヘキサン-1-オール(223mg、1.94mmol)及びDIPEA(2.58mmol)を、5-ブロモ-4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、1.29mmol)に添加した。混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒を高圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、(trans)-4-((5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(540mg、90%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.87 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).
【０１１２】
(trans)-4-((5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(200mg、0.43mmol)、2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(0.86mmol)、Na2CO3(0.86mmol)、ジオキサン(4mL)及び水(1mL)を、マイクロ波バイアル中に添加した。溶媒を15分間脱ガスし、ここにPd(PPh3)2Cl2(10mol%)を添加し、続いて、マイクロ波を80℃で30分間照射した。溶液をセライト層で濾過し、濾液をブライン(10mL×5)で洗浄した。有機層をクロマトグラフィー(10%メタノール:ジクロロメタン)によって濃縮して、(trans)-2,6-ジクロロ-4-(4-((-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール(40%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz ): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 8.36 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.31 (d, 2H, J = 8.13 Hz), 6.03 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
【０１１３】
1M TBAF(THF中)を中間体(trans)-2,6-ジクロロ-4-(4-((-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノールに添加し、続いて、室温で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(15%メタノール:ジクロロメタン+0.1%アンモニア水)によって精製して、標的化合物(40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.82 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m, 4H).
【０１１４】
[実施例24]
N-(4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【０１１５】
【化３４】
2021531350.tif 000036
韓国特許第10-1753654号を参照して、実施例24の化合物を調製した。
【０１１６】
実施例1から24で調製された化合物の構造を、以下の表1に示す。
【０１１７】
【表１】
2021531350.tif 000037
2021531350.tif 000038
2021531350.tif 000039
2021531350.tif 000040
【０１１８】
[実験例1]
TrkA阻害活性の評価
MBL International(Cat番号CY-1091)のCycLex(登録商標)TrkAキナーゼアッセイ/阻害剤スクリーニングキットを使用して、化合物のTrkA阻害活性を評価した。試験は、製造者によって提供される分析方法に従って実施した。試験方法は以下の通りである。
1. ddH2O中の10×洗浄緩衝液を希釈することによって、1×洗浄緩衝液を調製した。
2. NA2塩中に溶解させ、凍結乾燥させたATPを含有するチューブに1.6mLの蒸留水を添加することによって、20×ATP溶液(1.25mM)を調製した。
3.以下の表に示されているように20×ATP溶液を使用して、キナーゼ反応緩衝液(ATPプラス)を調製した。
【０１１９】
【表２】
2021531350.tif 000041
4.実施例化合物の活性を評価するための作業溶液混合物及び実施例化合物の適正な濃度の溶液を調製し、以下の表に示されているように96ウェルプレート中に分注した。
【０１２０】
【表３】
2021531350.tif 000042
5.溶液を96ウェルプレート中に分注した後、プレートを30℃で30分間インキュベートした。
6. 30℃で30分間のプレートのインキュベーション後、200μLの1×洗浄緩衝液をプレートの各ウェル中に添加し、続いて洗浄した。このプロセスを5回反復した。
7.プレートを洗浄した後、100μLのHRPコンジュゲート検出抗体(PY-39)をプレートの各ウェル中に添加し、続いて、室温で60分間反応させた。
8.反応の完了後、200μLの1×洗浄緩衝液をプレートの各ウェル中に添加し、続いて洗浄した。このプロセスを5回反復した。
9.プレートを洗浄した後、発色基質及びテトラ-メチルベンジジン(TMB)を含有する100μLの基質試薬をプレートの各ウェル中に添加し、続いて、室温で5〜15分間インキュベーションをした。
10.反応の完了後、100μLの停止溶液(1N H2SO4)をプレートの各ウェル中に添加し、続いて、30分以内にOD450を測定した。
【０１２１】
結果を表4に示す。
【０１２２】
【表４】
2021531350.tif 000043
【０１２３】
[実験例2]
TrkB及びTrkCに対する阻害活性の評価
DiscoverXのPathHunter(登録商標)eXpress TrkB又はTrkC機能アッセイキット(製品コード:93-0463E3及び93-0464E3)を使用して、実施例化合物のTrkB及びTrkCに対する阻害活性を評価した。試験は、製造者によって提供された分析方法に従って実施した。試験は、細胞の条件によって2日又は3日にわたり、以下ように実施した。
【０１２４】
1日目:細胞の播種
1.実験を開始する前に、-80℃で貯蔵された細胞平板培養(CP)試薬を37℃の水浴中に溶解した。
2. CP試薬を溶解したときに、TrkB又はTrkCのための細胞バイアルを溶解させるために調製した。
3.液体窒素中に貯蔵された2つのU2OS細胞バイアル(TrkBキット&TrkCキット)を解凍した。
4.解凍した細胞バイアルに500μLのCP試薬を添加し、細胞をピペッティングによって十分混合し、11.5mLのCP試薬を分注した円錐チューブに移した。
5. 12mLの細胞(CP試薬中1×106の細胞)を96ウェル組織培養処理プレート(100μL/ウェル)上に播種し、続いて、37℃、5%のCO2加湿インキュベーターにおいて24時間又は48時間の間培養した。
【０１２５】
2日目又は3日目:試験材料の処理
1.試験材料、アゴニスト及びアンタゴニストを実験設計に従ってストック溶液として調製した。
-試験材料:DMSO中10mMのストック溶液
-アンタゴニスト(GNF-5837):1.8674mLのDMSO中10mMのストック溶液
-アゴニスト:TrkBアゴニスト→BDNF、TrkCアゴニスト→NT-3
2.最終のスクリーニング濃度よりも22倍濃縮された濃度を有する試験材料及びアンタゴニストの10mMストック溶液を実験設計に従って調製した。
3.細胞を含有する96ウェル培養プレートの各ウェルを、最終のスクリーニング濃度より22倍濃縮された濃度を有する試験材料及びアンタゴニストの溶液5μLで処理し(#2)、続いて、37℃で60分間インキュベーションをした。
4.インキュベーション中、実験の目的で再構成緩衝液を使用して、TrkB及びTrkCの各アゴニストの10μg/mLストック溶液を調製し、プレートの各ウェルを5μLの調製した溶液で処理し、続いて、19〜25℃で3時間インキュベーションをした。
5.インキュベーション中、検出試薬作業溶液(detection reagent working solution)(4.75mlの細胞アッセイ緩衝液、1.25mlの基質試薬1、0.25mlの基質試薬2)を調製した。インキュベーションの完了後、55μLの作業溶液をプレートの各ウェル中に添加した。
7.プレートを室温で60分間暗所にてインキュベートし、吸光度を発光プレートリーダーで測定した。
【０１２６】
結果を表5に示す。
【０１２７】
【表５】
2021531350.tif 000044
【０１２８】
[実験例3]
術後疼痛モデルにおける薬理活性の評価
体重が約150gのSprague-Dawley雄性ラット(Orient bio.、Korea)を使用した。12時間の明暗サイクルが維持され、寝床としておがくずで覆われた透明なプラスチックケージにつき4匹の環境で、ラットを育てた。食物及び水を自由に提供した。実施例化合物の鎮痛効果を検証するため、全てのラットに、イソフルランの3:3の比にて誘発チャンバーから送達されるO2で麻酔にかけ、手術した。麻酔下ラットを37℃の温かいプレート上に置いて、手術中の低体温を防止した。実験動物の後足の同側足底(左)を10%ポビドン-ヨウ素溶液で消毒し、11号の外科手術ナイフで1cmの長さに切開した。踵の近位端部0.5cmから出発し、同側足底側の皮膚及び筋膜を介して、つま先に向かって切開を行った。切開後、穏やかな圧力を切開部位に適用して出血を止め、皮膚を縫合した。外科手術部位を10%ポビドン-ヨウ素溶液で滅菌し、ゲンタマイシン(8mg/kg)を腹腔内に投与して、感染を防止した。術後疼痛に対する化合物の鎮痛効果を実験動物において外科手術の2日後に評価した。ディクソンのアップダウン法、von-Freyフィラメントを使用する機械的アロディニアを測定する方法によって、評価を行い、逃避閾値(withdraw threshold)、例えば、ディクソンによって示唆されたChaplanを算出した。50%逃避閾値(g)を算出するための式は、以下の通りである。
[数式1]
50%逃避閾値(g)=(10(x+kd))/104
x=最後に試験されたフィラメントの値(対数単位値)。
k=アップダウン法によって陽性/陰性反応を示す値。
d=刺激間の平均差異として0.224で固定された値。
【０１２９】
結果を表6及び図1〜10に示す。
【０１３０】
表6は、術後疼痛動物モデルにおける各化合物のED50値及び対照薬物のED50値の比較結果を示している。
【０１３１】
図1〜6は、各術後疼痛動物モデルにおける実施例10、11、12、13、14及び15の化合物の最適な薬物発現時間を示すグラフである。
【０１３２】
図7〜10は、各術後疼痛動物モデルにおける最適な薬物発現時間での濃度による実施例10、13、14及び15の化合物の疼痛抑制効果を示すグラフである。
【０１３３】
【表６】
2021531350.tif 000045
【０１３４】
[製造例1]
医薬品調製物の調製
1-1.粉末の調製
式1によって表される化合物    500mg
ラクトース                    100mg
タルク                        10mg
全ての上記の構成成分を混合することによって、粉末を調製し、粉末を調製する従来の方法に従って気密パック中に充填した。
【０１３５】
1-2.錠剤の調製
式1によって表される化合物      500mg
コーンスターチ                  100mg
ラクトース                      100mg
ステアリン酸マグネシウム        2mg
錠剤を調製する従来の方法によって全ての上記の構成成分を混合することによって、錠剤を調製した。
【０１３６】
1-3.カプセルの調製
式1によって表される化合物      500mg
コーンスターチ                  100mg
ラクトース                      100mg
ステアリン酸マグネシウム        2mg
カプセルを調製する従来の方法に従って、全ての上記の構成成分を混合し、ゼラチンカプセル中に充填することによってカプセルを調製した。
【０１３７】
1-4.注射可能な溶液の調製
式1によって表される化合物      500mg
注射のための滅菌蒸留水          適切な量
pH調節剤                        適切な量
注射可能な溶液を調製する従来の方法によって、全ての上記の構成成分を混合し、混合物を2mlアンプルに入れ、それを滅菌することによって、注射可能な溶液を調製した。
【０１３８】
1-5.液体製剤の調製
式1によって表される化合物      100mg
異性化糖                        10g
マンニトール                    5g
精製水                          適切な量
全ての上記の構成成分を精製水中に溶解させた。レモン香味料を添加した後、精製水を添加することによって合計体積を100mlに調整した。液体製剤を調製する従来の方法によって、混合物を茶色の瓶に入れ、それを滅菌することによって、液体製剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明の一態様において提供される化合物は、優れたTrkA阻害活性を有し、術後疼痛動物モデルにおいて優れた疼痛阻害効果を呈し、したがって、鎮痛薬として有効に使用することができる。
【図１】
2021531350.tif 000053
【図２】
2021531350.tif 000054
【図３】
2021531350.tif 000055
【図４】
2021531350.tif 000056
【図５】
2021531350.tif 000057
【図６】
2021531350.tif 000058
【図７】
2021531350.tif 000059
【図８】
2021531350.tif 000060
【図９】
2021531350.tif 000061
【図１０】
2021531350.tif 000062
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月8日(2021.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1によって表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩:
【化１】
2021531350.tif 000063
(式1中、
R1は、-H、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の6〜10員のヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又は-NHE1であり、
置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化２】
2021531350.tif 000064
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜10員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、非置換若しくは置換のC6〜10アリールアミノ、又は非置換若しくは置換のC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリールであり、
置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、ニトロ、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである)。
【請求項２】
R1は-H、2つのNを含有する非置換若しくは置換の5員ヘテロアリール、1つのNを含有する非置換若しくは置換の6員ヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、又は-NHE1であり、
置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化３】
2021531350.tif 000065
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜6員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のフェニルアミノ、又は非置換若しくは置換のフェニルカルボニルアミノであり、
置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、メチルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のフェニル、又は1つ若しくは2つのNを含有する非置換若しくは置換の5〜6員のヘテロアリールであり、
置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1は、-H、
【化４】
2021531350.tif 000066
であり、
R2は、
【化５】
2021531350.tif 000067
であり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-Br、
【化６】
2021531350.tif 000068
であり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は
【化７】
2021531350.tif 000069
であり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物が、以下の化合物:
(1)N-(3-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(2)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(3)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(4)N-(3-クロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(5)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(6)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(7)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(8)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(9)N-(5-(3-(3-イソプロピルウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(10)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(11)N-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(12)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(13)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(14)N-(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(15)2,6-ジクロロ-4-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、
(16)N-(7-(4-メトキシベンジル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(17)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(18)tert-ブチル4-(4-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(19)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(20)1-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、
(21)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(3-ウレイドピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(22)4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(23)2,6-ジクロロ-4-(4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、及び
(24)N-(4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
からなる群から選択される任意の1つの化合物である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、TrkA(トロポミオシン受容体キナーゼA)を阻害することによって疼痛を予防又は治療する活性を呈する、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の治療又は軽減における使用のための鎮痛組成物。
【請求項８】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は寛解における使用のための健康機能性食品組成物。
【請求項９】
活性成分として請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する第1の構成成分、及び活性成分として鎮痛剤を含有する第2の構成成分を含む、疼痛の予防又は治療における使用のための薬学的キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
本発明の一態様において提供される化合物は、優れたTrkA阻害活性を有し、術後疼痛動物モデルにおいて優れた疼痛阻害効果を呈し、したがって、鎮痛薬として有効に使用することができる。
本発明の態様として、例えば以下を挙げることができる。
［項１]
式1によって表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩:
【化３５】
2021531350.tif 000070
(式1中、
R1は、-H、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の6〜10員のヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又は-NHE1であり、
置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5〜10員のヘテロアリール、6〜10員のヘテロシクロアルキル及びC6〜10アリールであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化３６】
2021531350.tif 000071
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜10員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、非置換若しくは置換のC6〜10アリールアミノ、又は非置換若しくは置換のC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール、C6〜10アリールアミノ及びC6〜10アリールカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のC6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換の5〜10員のヘテロアリールであり、
置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、ニトロ、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているC6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである)。
［項２]
R1は-H、2つのNを含有する非置換若しくは置換の5員ヘテロアリール、1つのNを含有する非置換若しくは置換の6員ヘテロシクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、又は-NHE1であり、
置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、1つのNを含有する非置換又は置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている5員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルであり、
置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルは、-Boc(
【化３７】
2021531350.tif 000072
)で置換されている5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、
E1は、非置換又は1つ以上の-OHで置換されている5〜6員のシクロアルキルであり、
R2は、-H、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のフェニルアミノ、又は非置換若しくは置換のフェニルカルボニルアミノであり、
置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノは、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、及び2つのNを含有する非置換又は置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、フェニルアミノ及びフェニルカルボニルアミノであり、
置換されている6員ヘテロシクロアルキルは、メチルで置換されている6員ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-F、-Cl、-Br、-I、非置換若しくは置換のフェニル、又は1つ若しくは2つのNを含有する非置換若しくは置換の5〜6員のヘテロアリールであり、
置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールは、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、C1〜5直鎖又は分岐のアルキルアミノカルボニルアミノ、及び1つのNを含有する非置換の6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル及び5〜6員のヘテロアリールであり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は非置換若しくは置換のベンジルであり、
置換されているベンジルは、C1〜5直鎖又は分岐のアルコキシで置換されているベンジルであり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
［項３]
R1は、-H、
【化３８】
2021531350.tif 000073
であり、
R2は、
【化３９】
2021531350.tif 000074
であり、
G1は、=CA1-又は=N-であり、
A1は、-Br、
【化４０】
2021531350.tif 000075
であり、
G2は、=CA2-又は=N-であり、
A2は-Hであり、
G3は、=CA3-又は=N-であり、
A3は-Hであり、
G4は-NA4-であり、
A4は、-H、又は
【化４１】
2021531350.tif 000076
であり、
G5は、=CA5-又は=N-であり、
A5は-Hである、
項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
［項４]
化合物が、以下の化合物:
(1)N-(3-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(2)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(3)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン、
(4)N-(3-クロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(5)N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(6)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(7)N-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン、
(8)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(9)N-(5-(3-(3-イソプロピルウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(10)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(11)N-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(12)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(13)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(14)N-(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(15)2,6-ジクロロ-4-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、
(16)N-(7-(4-メトキシベンジル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
(17)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(18)tert-ブチル4-(4-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(19)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(20)1-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド、
(21)4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-(3-ウレイドピペリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(22)4-フルオロ-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
(23)2,6-ジクロロ-4-(4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェノール、及び
(24)N-(4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
からなる群から選択される任意の1つの化合物である、項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
［項５]
活性成分として項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は治療における使用のための医薬組成物。
［項６]
化合物が、TrkA(トロポミオシン受容体キナーゼA)を阻害することによって疼痛を予防又は治療する活性を呈する、項5に記載の使用のための医薬組成物。
［項７]
活性成分として項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の治療又は軽減における使用のための鎮痛組成物。
［項８]
活性成分として項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する、疼痛の予防又は寛解における使用のための健康機能性食品組成物。
［項９]
活性成分として項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含有する第1の構成成分、及び活性成分として鎮痛剤を含有する第2の構成成分を含む、疼痛の予防又は治療における使用のための薬学的キット。
［項１０]
項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法。
［項１１]
疼痛の予防又は治療における使用のための項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
［項１２]
疼痛の予防又は治療における使用のための医薬を調製するための項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
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2021531350.tif 000080
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