(57)【要約】本発明はＣＳＦ１Ｒ阻害薬に関し、具体的には、高活性ＣＳＦ１Ｒ阻害薬化合物に関する。前記化合物は式Ｉの構造を有し、本発明の化合物はＣＳＦ１Ｒに高い阻害活性を有する。2021520418.tif 000062
2021520418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021520418.tif 000054
に示す構造を有し、
式中、ＸはＣＲａＲａ’、
【化２】
2021520418.tif 000055
、ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２を表し、Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子が環化して飽和又は不飽和の３〜１２員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、前記ヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ及びＳ原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１つ有し、前記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−ＮＲ９Ｒａ’、−Ｃ＝ＮＲａ、−Ｏ−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｃｙ１、−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−Ｃｙ１、−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’及び−ＳＯ２Ｒａからそれぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３又は４つのＲ６置換基により置換されてもよく、
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’又は−ＳＯ２Ｒａを表し、
Ｒ４はＣｙ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ’、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ又は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ’を表し、
ここで、Ｃｙ１、Ｃｙ２はそれぞれ独立的に、０、１、２、３又は４つの置換基により独立的に置換された５〜１２員環を表し、５〜１２員のアリール基又は５〜１２員のヘテロアリール基であることが好ましくは、５〜６員のアリール基又は５〜６員のヘテロアリール基であることがより好ましく、ここで、前記置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’又は−ＳＯ２Ｒａであり、
ここで、前記Ｒａ、Ｒａ’は独立的に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基を表し、又はＲａ、Ｒａ’及びそれに接続された原子が環化して３〜９員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であることが好ましく、
ｎは１、２又は３であり、１であることが好ましく、ｍ、ｏはそれぞれ独立的に０、１、２又は３であり、
上記で定義したアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、５〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基により置換されてもよく、
上記で定義した置換基では、異なる置換基でＲａ又はＲａ’はそれぞれ独立的に定義される、化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子が環化して飽和又は不飽和の３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、前記ヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ及びＳ原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１つ有し、当該シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は所望により、それぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３又は４つのＲ６置換基により置換されてもよく、Ｒ６の定義は請求項１と同じである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子により形成された環は、
【化３】
2021520418.tif 000056
【化４】
2021520418.tif 000057
から選ばれた構造を有するものであり、
式中、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’及び−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、＊はＲ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子の結合部位を表し、且つ前記基は所望により、それぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３、４つのＲ６置換基により置換されてもよく、ここで、Ｒａ、Ｒａ’及びＲ６の定義は請求項１又は２と同じである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項４】
ＸはＣＲａＲａ’、ＮＲａ、Ｏ及びＳから選ばれ、Ｏであることが好ましく、ここで、Ｒａ、Ｒａ’は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基から選ばれ、又はＲａ、Ｒａ’及びそれに接続された原子が環化して３〜９員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が形成され、ただし、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８アルキル基であることが好ましい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項５】
Ｒ４はＣｙ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ’又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ’であることが好ましく、ここで、Ｃｙ２、Ｒａ、Ｒａ’の定義は請求項１〜４のいずれか１項と同じである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項６】
Ｃｙ２はフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フリル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基から選ばれ、ここで、Ｃｙ２はピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フェニル基又はピリジル基であることが好ましく、且つ前記Ｃｙ２は所望により、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ９複素環基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、スルホン酸基、ニトロ基又はヒドロキシ基により置換されてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項７】
Ｒａ及びＲａ’は水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８アルキル基であることが好ましい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項８】
【表１−１】
2021520418.tif 000058
【表１−２】
2021520418.tif 000059
【表１−３】
2021520418.tif 000060
【表１−４】
2021520418.tif 000061
に示す構造を有する化合物から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体から選ばれるのが好ましい他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
【請求項１１】
ＣＳＦ１Ｒ阻害により腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物、又は請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物の用途。
【請求項１２】
前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項１１に記載の用途。
【請求項１３】
適用対象である哺乳動物に、請求項１〜８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物、又は請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物、又は請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物もしくは薬物製剤にＣＳＦ１Ｒをさらすことを含む、ＣＳＦ１Ｒ阻害方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物、又は請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物もしくは薬物製剤を適用対象に投与することを含む、ＣＳＦ１Ｒ阻害により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物に関し、具体的には、高活性ＣＳＦ１Ｒ阻害薬及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＳＦ１Ｒ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、コロニー刺激因子１受容体）は、腫瘍細胞によって分泌され、マクロファージの分化及び動員において重要な役割を果たすサイトカインである。関連の研究では、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬（抗体又は低分子）が腫瘍組織のＴＡＭ（ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、腫瘍関連マクロファージ）浸潤を軽減して、腫瘍の進行及び転移を効果的に阻害できることが示されることから、腫瘍免疫療法で大きな注目を集めている。
【０００３】
またＣＳＦ１Ｒは、破骨細胞におけるその生物学的役割により、骨粗しょう症及び炎症性関節炎で重要な治療標的とされる。例えば、Ｍ−ＣＳＦシグナルの増強により破骨細胞の活性が増加することで、関節炎及びその他炎症性骨破壊で骨量減少が発生する（Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，３９：１２２−１３２及びＲｉｔｃｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１：８２１−８３１を参照）。したがって、関節炎及びその他炎症性骨破壊の治療でＣＳＦ１Ｒ阻害は有望な方法であり、関節炎動物モデルにおけるＫｉ−２０２２７、ＧＷ２５８０等のＣＳＦ１Ｒ阻害薬の薬力学データがこれを裏付けている（Ｃｏｎｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００８，３２６：４１−５０及びＯｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，３８：２８３−２９１を参照）。また、骨粗しょう症の原因になる破骨細胞発達の調節障害及び骨侵食と骨形成のバランス崩れもＣＳＦ１Ｒの調節により治療することができる。
【０００４】
ノバルティス社の研究員がネイチャー誌で、マウス神経膠腫モデルを用いる前臨床試験では、ＣＳＦ１Ｒ（ＢＬＺ９４５）の阻害が腫瘍体積の迅速な縮小につながり、生存期間が明らかに延長されることを報告し、このようなＣＳＦ１Ｒ阻害は腫瘍関連マクロファージを死滅させるのではなく、腫瘍耐性状態に変換させるものであり、子宮頸がん及び乳がんモデルで同様の結果が見られた。低分子ＣＳＦ１Ｒ阻害薬は化学療法に対する身体の感受性を効果的に増強させることができる。ＢＭＳ社とＣＳＦ１Ｒ阻害薬を共同開発するＦｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ社は膵臓がんマウスモデルを用いる研究で、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬が免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用されると相乗効果があることを利用して、マウス膵臓腫瘍の増殖を明らかに阻害できることを発見した。
【０００５】
現在、臨床での使用が認められるＣＳＦ１Ｒ抗体薬はＢＭＳ／ＦＰＲＸによるＦＰＡ００８、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社のエマクツズマブ（ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、イーライリリー・アンド・カンパニー社のＬＹ３０２２８５５、アムジェン社のＡＭＧ８２０等があり、臨床での使用が認められる低分子ＣＳＦ１Ｒ阻害薬はＢＬＺ９４５、ＰｌｅｘｘｉｋｏｎによるＰＬＸ３３９７，ＤｅｃｉｐｈｅｒａによるＤＣ−３０１４等がある。ＣＳＦ１Ｒ阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせ使用は初期臨床試験の段階にあり、中国国内では臨床使用承認手続きに入る化合物はまだなかった。低分子ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、特にＣＳＦ１Ｒ媒介性疾患を治療できる化合物の同定が、今後もニーズが高まる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，３９：１２２−１３２．
【非特許文献２】Ｒｉｔｃｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１：８２１−８３１．
【非特許文献３】Ｃｏｎｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００８，３２６：４１−５０．
【非特許文献４】Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，３８：２８３−２９１．
【非特許文献５】Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物を提供する。いくつかの実施形態では、当該化合物はＣＳＦ１Ｒ阻害薬としての活性を有する。なお、本開示で特に限定することなく式Ｉ化合物と記載される場合は、必ずしも薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物のうちの一部又は全部を併記する必要がない。この場合において、前記式Ｉ化合物は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物及び立体異性体のラセミ混合物をも含む。
【化１】
2021520418.tif 000003
【０００８】
式中、ＸはＣＲａＲａ’、
【化２】
2021520418.tif 000004
、ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２を表し、Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子が環化して飽和又は不飽和の３〜１２員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、例えば、前記３〜１２員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環であり、前記ヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ及びＳ原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１つ有し、例えば、１、２、３又は４つのヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−ＮＲ９Ｒａ’、−Ｃ＝ＮＲａ、−Ｏ−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｃｙ１、−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−Ｃｙ１、−（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’及び−ＳＯ２Ｒａからそれぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３又は４つのＲ６置換基により置換されてもよく、
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’又は−ＳＯ２Ｒａを表し、
Ｒ４はＣｙ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ又は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ’を表し、
ここで、Ｃｙ１、Ｃｙ２はそれぞれ独立的に、０、１、２、３又は４つの置換基により独立的に置換された５〜１２員環を表し、５〜１２員のアリール基又は５〜１２員のヘテロアリール基であることが好ましく、５〜６員のアリール基又は５〜６員のヘテロアリール基であることがより好ましく、ここで、前記置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ９ヘテロシクロアルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’又は−ＳＯ２Ｒａであり、
ここで、前記Ｒａ、Ｒａ’は独立的に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基を表し、又はＲａ、Ｒａ’及びそれに接続された原子が環化して３〜９員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、ただし、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であることが好ましく、
ｎは１、２又は３であり、１であることが好ましく、ｍ、ｏはそれぞれ独立的に０、１、２又は３であり、
上記で定義したアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、５〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基により置換されてもよく、
上記で定義した置換基では、異なる置換基でＲａがそれぞれ独立的に定義されるもので、異なる置換基でＲａ’がそれぞれ独立的に定義されるものである。
【０００９】
本開示で、一部の置換基の説明で使用される「Ｃｘ１−Ｃｘ２」という記述は、前記置換基中の炭素原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、Ｃ０−Ｃ８は対象基が０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ８は対象基が１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ８は対象基が２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ８は対象基が３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ４−Ｃ８は対象基が４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ６は対象基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表す。
【００１０】
本開示で、環状基の説明で使用される「ｘ１〜ｘ２員環」という記述は、対象基中の環上原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、前記３〜１２員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の場合には、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個である。３〜６員環の場合には、当該環状基が３、４、５又は６員環で、その環上原子数は３、４、５又は６個である。３〜９員環の場合には、当該環状基が３、４、５、６、７、８又は９員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８又は９個である。５〜１２員環の場合には、当該環状基が５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個である。前記環上原子は炭素原子又はヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子である。前記環が複素環である場合には、前記複素環は１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個以上のヘテロ環原子であって、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子を有してもよい。
【００１１】
本開示で、１つ又は複数のハロゲンはそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる。
【００１２】
本発明の一好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子が環化して飽和又は不飽和の３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、前記ヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ及びＳ原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１つ有し、当該シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は所望により、それぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３又は４つのＲ６置換基により置換されてもよく、ここでＲ６の定義は上記と同じである。
【００１３】
本発明の一好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子により形成された環は下記の構造から選ばれる。
【化３】
2021520418.tif 000005
【化４】
2021520418.tif 000006
式中、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’及び−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、＊はＲ１、Ｒ２及びそれに接続された炭素原子の結合部位を表し、且つ前記基は所望により、それぞれ独立的に選ばれた０、１、２、３又は４つのＲ６置換基により置換されてもよく、ここで、Ｒａ、Ｒａ’及びＲ６の定義は上記と同じである。
【００１４】
本発明の一好ましい実施形態では、ＸはＣＲａＲａ’、ＮＲａ、Ｏ及びＳから選ばれ、Ｏであることが好ましく、ここで、Ｒａ、Ｒａ’は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基から選ばれ、又はＲａ、Ｒａ’及びそれに接続された原子が環化して３〜９員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が形成され、ただし、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８アルキル基であることが好ましい。
【００１５】
本発明の一好ましい実施形態では、Ｒ４はＣｙ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ’又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ’であることが好ましく、ここで、Ｃｙ２、Ｒａ、Ｒａ’の定義は上記と同じである。
【００１６】
本発明の一好ましい実施形態では、Ｃｙ２はフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フリル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基から選ばれ、ここで、Ｃｙ２はピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フェニル基又はピリジル基であることが好ましく、且つ前記Ｃｙ２は所望により、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ９複素環基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、スルホン酸基、ニトロ基又はヒドロキシ基により置換されてもよい。
【００１７】
本発明の一好ましい実施形態では、Ｒａ及びＲａ’は水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８アルキル基であることが好ましい。
【００１８】
本発明の一実施形態では、前記式Ｉ化合物は下記の構造を有する化合物から選ばれることが好ましい。
【表１−１】
2021520418.tif 000007
【表１−２】
2021520418.tif 000008
【表１−３】
2021520418.tif 000009
【表１−４】
2021520418.tif 000010
【００１９】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩として製造されてもよく、前記薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸から選ばれた無機酸又は有機酸を用いて生成することができる。
【００２０】
本発明の薬学的に許容される塩は従来の方法により製造することができ、例えば、本発明の化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解し、その後、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて混合物から塩を沈殿させ、中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、沈殿した塩を分離する。
【００２１】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、その水和物及び溶媒和物を含む。
【００２２】
さらに、本発明は、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における本発明の化合物の用途を提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療するための、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、又は本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物にＣＳＦ１Ｒをさらすことを含むＣＳＦ１Ｒ阻害方法を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、又は本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を適用対象に投与することを含む、ＣＳＦ１Ｒ阻害により予防及び／又は治療することができる疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、適用対象である哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含む、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００２７】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の代表的な例は、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、その他関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
がん又は腫瘍の代表的な例は、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、がん又は腫瘍を治療する他の抗がん剤又は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合に、増強された抗がん効果を示す。
【００３０】
がん又は腫瘍を治療する抗がん剤の代表的な例は、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及びＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患を治療する他の治療薬と組み合わせて使用される場合に、増強された治療効果を示す。
【００３２】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の治療薬の代表的な例は、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブ等）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）及び抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）を含むが、これらに限定されず、この中から選ばれた少なくとも１種の治療薬を本発明の医薬組成物に含んでもよい。
【００３３】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は有効成分として経口又は非経口投与することができ、その有効量の範囲はヒトを含む哺乳動物（体重は約７０ｋｇ）の場合には０．１ないし２，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１ないし１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に単回でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与速度及び医師の意見）に基づいて調整することができる。場合によっては、上記より少ない用量が適切であることもある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量を、１日に数回に分けて投与することもできる。
【００３４】
任意の従来の方法で本発明の医薬組成物を経口投与又は（筋肉内、静脈内、皮下を含む）非経口投与用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
【００３５】
経口投与用の本発明の医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合することで製造することができる。本発明の注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｉｋｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。
【００３６】
本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明のその他の特徴が明瞭なものになり、これらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、製造、分離及び同定を行う。
【００３７】
有機合成分野の技術者の知っている様々な手法で本発明の化合物を製造することができ、下記の方法及び有機合成化学分野で周知の合成方法、又は当業者の知っている代替的な手法で本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法としては下記の方法を含むが、これらに限定されない。使用する包装材料及び所望の変化の実現に適する溶媒又は溶媒混合物において反応を行う。有機合成分野の技術者に理解されるように、分子中の官能性は所望の変化に適合する。場合によっては、所望の本発明の化合物を得るために合成ステップの順番又は原料を適宜判断して変更する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例３における被験化合物の薬効結果を示す図である。
【図２】実施例３における被験化合物の薬効結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
「用語の解釈」
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義に準じるものである。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、単数形の「１つ」は複数の意味を含む。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特段の説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び／又は」を意味する。
【００４０】
明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体及び光学異性体並びに前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特段の説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体は本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等による様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明の化合物のシス−及びトランス−（又はＥ−及びＺ−）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明の化合物は光学活性又はラセミ化により分離することができる。本発明の化合物の製造方法及びその中間体の調製方法はいずれも本発明に含まれる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を得ようとする場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離することができる。方法の条件によって、遊離（中性）の形態又は塩として本発明の最終生成物を得ることができる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要があれば、化合物を１種の形態から別の形態に変換することができる。遊離塩基又は酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物又は別の塩に変換することができ、あるいは本発明の化合物の異性体の混合物を個別な異性体として分離することができる。本発明の化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子のその他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在することができる。なお、存在し得る前記互変異性体が全て本発明に含まれる。
【００４１】
特に定義されない限り、本発明の置換基は互いに関係するものではなく、それぞれ独立的に定義されたものであり、例えば、置換基中のＲａ（又はＲａ’）は、異なる置換基でそれぞれ独立的に定義されたものである。具体的には、Ｒａ（又はＲａ’）が特定の置換基ですでに定義されている場合には、他の置換基における同Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも当該定義を有することを意味しない。より具体的には、例えば（例示的なものに過ぎないが）、ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）が水素として定義された場合には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも水素であることを意味しない。
【００４２】
特に定義されない限り、置換基について「所望により……に置換された」と記載された場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨアルキル基、−ＣＯＮＨアリール基、−ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素でアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれた２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等）及び置換複素環基から選ばれる。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数の分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）及びペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アルケニル基」は１つ以上の二重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル基」は２個ないし８個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基、ヘプテニル基、オクテニル基等を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アルキニル基」は１つ以上の三重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル基」は２個ないし８個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は−Ｏ−アルキル基を表す。「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基」（又はアルキルオキシ基）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルコキシ基を含むことを意図するものである。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基のうち、所定の数の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−である。
【００４７】
用語「カルボニル基」は炭素及び酸素の２種の原子が二重結合により接続されてなる有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００４８】
用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５個ないし１２個の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を意味するもので、ここで、前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環であり、且つ前記環系中の各環は３個ないし７個の環上原子を有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含むがこれらに限定されない芳香族環系を意味する。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置において他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から出発した矢印が、結合が任意の適切な環上原子に接続され得ることを意味する。
【００４９】
用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を意味する。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルキル基を意味する。１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基等の分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
【００５０】
用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を意味する。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルケニル基を意味する。１−メチルシクロプロペニル基、２−メチルシクロプロペニル基等の分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
【００５１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のハロゲンにより置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のフッ素原子により置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例としてさらに含まれる。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基のうち、所定の数量の炭素原子が酸素による架橋で接続されたものを表すものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基のうち、所定の数量の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００５３】
用語「アリール基」は炭素原子のみからなる単環又は二環以上の芳香族基を意味する。単環の芳香族基はフェニル基を意味し、二環以上の芳香族基はナフチル基、アントラセニル基等を意味し、なお、当該二環のアリール基はベンゼン環に１つのシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル基が縮合されたものであってもよい。
【００５４】
用語「芳香族複素環基」又は「芳香族複素環」は、安定的な３員、４員、５員、６員、７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓからそれぞれ独立的に選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和な又は部分的に不飽和なもので、上記で定義した任意の複素環とベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい。窒素原子が置換されたものでもよいし置換されていないものでもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環中の窒素原子は所望により四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が使用される場合は、芳香族複素環を含むことが意図される。芳香族複素環の例には、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２−ピロリドニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。本発明は、上記の複素環を有する縮合環及びスピロ環化合物をさらに含む。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」は単環のヘテロシクロアルキル系、又は二環のヘテロシクロアルキル系を意味し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３〜８員で少なくとも１つがＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれた飽和又は不飽和である非芳香族の環状アルキル系を意味する。二環のヘテロシクロアルキル系は１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものである。
【００５６】
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」は２つ以上の炭素原子を共有する多環式化合物を意味する。二環架橋環状炭化水素及び多環架橋環状炭化水素に分けることができる。前者は２つの脂環が２つ以上の炭素原子を共有することで構成され、後者は３つ以上の環からなる架橋環状炭化水素である。
【００５７】
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「架橋複素環基」は２つ以上の炭素原子が共有されてなる多環式化合物を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。二環架橋複素環及び多環架橋複素環に分けることができる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「ヘテロスピロ環基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。
【００６０】
本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が非水素基に置き換えられたことを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣接する環上原子において形成された二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）を意味する。
【００６１】
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ−オキシドに変換することで、本発明のその他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示された又は保護を主張する場合は、本発明の誘導体を得るために、前記窒素及びそのＮ−オキシドの両方が含まれるものである。
【００６２】
変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立的に定義される。したがって、例えば、０〜３個のＲにより置換された基と記載された場合には、前記基は所望により最大３つのＲ基まで置換されてもよく、しかもＲは出現するたびに、それぞれ独立的にＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物を得られる場合にのみ、存在が許容される。
【００６３】
用語「溶媒和物」は本発明の化合物が（有機分子でも無機分子でもよい）１つ以上の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合には水素結合を含む。特定の状況において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよいし、無秩序に配置されてもよい。溶媒和物には化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」には溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和化の方法は本分野で周知の内容である。
【００６４】
本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を意味する。このような生物には哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
【００６５】
本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明の化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、病的状態もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは病的状態の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、１回以上に分けて又は１種以上の用量で投与することができる。当該用語には、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。
【００６６】
本明細書で使用される用語「治療」には、病的状態、疾患、障害等の改善と認められる任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、改善、解消、又は症状の改善が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、前記組成物が特にインビボ又はエクスビボ診断もしくは治療に適するようにするための、活性剤と不活性もしくは活性担体との組み合わせを意味する。塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア等を含むが、これらに限定されない。治療用途に関しては、本発明の化合物の塩は薬用であるものが望ましい。なお、非薬用の酸及び塩基の塩も、薬用化合物の製造又は精製に用いることができる。
【００６８】
本明細書で使用される用語「薬用」は、合理的な医学的判断において、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又はその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される用語「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味するもので、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤のその他成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００７０】
用語「医薬組成物」は本発明の化合物と、少なくとも１種のその他の薬用担体とを含む組成物を意味する。「薬用担体」は本分野で一般に使用が許容される生物活性剤を動物（具体的には哺乳動物）に送達するための媒体を意味し、投与方法及び剤形の特性によって、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤を含む。
【００７１】
「薬学用語及び医学用語の解釈」
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康に一般的に過度の不利な影響がないことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件において転移（拡散）し得る細胞の異常増殖を意味するものである。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、その他内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される用語「組み合わせて使用」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを意味する。
【００７４】
本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを意味する。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈中に使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象において効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを意味する。本明細書で使用される用語「相乗効果」は、理想的な環境において他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力をいう。
【００７５】
用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して生じる好ましくない又は有害な反応としての疾患又は症状を意味する。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。
【００７６】
用語「薬品箱」と「製品包装」は同じ意味である。
【００７７】
用語「被験者」又は「患者」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物には、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモット等）を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物には、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。一好ましい例では、哺乳動物はヒトである。
【００７８】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療手順」又は「療法」には、疾患の症状もしくは状態の緩和、阻害もしくは改善、合併症の発生の阻害、潜在的なメタボリックシンドロームの改善もしくは予防、疾患もしくは症状の発生の阻害（例えば、疾患もしくは症状の進行の制御）、疾患もしくは症状の軽減、疾患もしくは症状の解消、疾患もしくは症状が引き起こす合併症の軽減、疾患もしくは症状に関連する兆候の予防及び／又は治療が含まれる。
【００７９】
本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善することができ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させることができる。固定用量投与か一時投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与による結果と認められる。
【００８０】
「投与経路」
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
【００８１】
ここで、化合物の投与方式というのは全身投与ではなく局所投与である。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームにより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官にガイドされて吸収される。
【００８２】
「医薬組成物及び用量」
本発明は、１種以上の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種以上の本発明の化合物と、所望により１種以上の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途に用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて選ばれた医薬担体を用いて投与する。
【００８３】
薬用担体は当業者の知識範囲において様々な要因を考慮して調製することができる。このような要因には、配合される活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、適応症を含むが、これらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。
【００８４】
上記の担体には活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記その他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤等は当業者の知っている各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明に関しては複数の文献を参照することができる（例えば、Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００８５】
なお、本発明の化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日ないし約１０〜５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日ないし約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度に投与し、又は１日用量を２回、３回又は４回に分けて一日中に投与することができる。
【００８６】
前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では一括して医薬担体と称される）と混合物として投与される。
【００８７】
投与用剤形（医薬組成物）は約１ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分／用量ユニットを有している。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１〜９５重量％の割合で存在する。
【００８８】
経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを有する。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに詰める。
【００８９】
典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。
【００９０】
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は単独で使用し、又は本発明のその他化合物と組み合わせて使用し、又は１種以上のその他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくはその他の薬学活性物質）と組み合わせて使用することができる。
【００９１】
選択された投与経路に関係なく、当業者の知っている従来の方法で本発明の化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を薬用用量で配合する。
【００９２】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整することで、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、且つ患者に毒性がない有効成分の量を得る。
【００９３】
用量レベルは、使用される本発明の化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与されるその他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴等医学分野での多くの既知の要因により決定される。
【００９４】
当業者である医師又は獣医は、有効量の医薬組成物を容易に決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するために最低限の化合物の用量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要があれば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与することができ、所望により、単位剤形で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。
【００９５】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【００９６】
「薬品箱／製品包装」
ここで、上記の適応症を治療するために使用される薬品箱／製品包装を説明する。これらの薬品箱は輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成されてもよく、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割して、１種以上の容器（例えば、バイアル、試験管等）を収容することでき、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器にはボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
【００９７】
例えば、容器には１種以上の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器に１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は、栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。
【００９８】
典型的な製品包装は１種以上の容器を含み、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器に１種以上の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。
【００９９】
ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又はその他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示すものである。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示すものであってもよい。
【０１００】
本明細書で説明される全ての特徴（請求項、要約及び図面の全てを含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせとして存在することができる。
【０１０１】
本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特段の説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。
【０１０２】
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特段の説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づくものである。
【０１０３】
本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者の知っている事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を意味する。特段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が一般に理解している意味のものである。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
【０１０４】
本発明の好ましい例として、下記の化合物が提供され、ただしこれらに限定されない。
【表２−１】
2021520418.tif 000011
【表２−２】
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【表２−３】
2021520418.tif 000013
【表２−４】
2021520418.tif 000014
【０１０５】
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなくその説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特段の説明がない限り、パーセンテージ、部数はいずれも重量に基づくものである。
【０１０６】
「実施例」
合成手順が示されない中間体は、市販品である（例えば、シグマーアルドリッチ社やＡｌｆａ社の製品）。
【０１０７】
「一般的な手順」
本発明の式Ｉの化合物は下記の方法で製造することができ、ただし、当該方法の条件、例えば、反応物、溶媒、塩基、化合物の使用量、反応温度、反応時間等は下記の説明に限定されない。また、所望により、本明細書に記載の合成方法又は本分野の従来の様々な合成方法を組み合わせて本発明の化合物を製造することができ、このような組み合わせは本発明の属する分野の技術者が容易に想到し得るものである。
【０１０８】
下記の反応式Ａは化合物Ａ４の一般的な合成方法を示す。
【化５】
2021520418.tif 000015
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｏの定義は上記と同じである。ｐは１、２又は３であり、ｑは０、１、２、３又は４である。
ここで、ステップＩ及びステップＩＩで溶媒は水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた１種又はこれらの任意の組み合わせである。
【０１０９】
下記の反応式Ａ１は化合物Ａ４の別の一般的な合成方法を示す。
【化６】
2021520418.tif 000016
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｏの定義は上記と同じである。ｐは１、２又は３であり、ｑは０、１、２、３又は４である。
ここで、ステップＩ’及びステップＩＩ’で溶媒は水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた１種又はこれらの任意の組み合わせである。ステップＩＩ’で塩基はＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンから選ばれた１種又はこれらの任意の組み合わせである。
【０１１０】
下記の反応式Ｂは化合物Ａ３の一般的な合成方法を示す。
【化７】
2021520418.tif 000017
式中、ｐは１、２又は３であり、ｑは０、１、２、３又は４である。
ここで、ステップＩ’’及びステップＩＩ’’で溶媒は水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた１種又はこれらの任意の組み合わせである。ステップＩ’’で反応温度は−１００℃ないし室温であり、−７８℃ないし室温であることが好ましい。
ステップＩＩ’で還元反応に使用される還元剤はＨ２、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４であり、還元反応に使用される触媒はラネーニッケル、塩化第一鉄、塩化コバルトであり、ステップＩＩ’の反応温度は０℃ないし室温である。
【０１１１】
下記の反応式Ｂ１は化合物Ａ３の一般的な合成方法を示す。
【化８】
2021520418.tif 000018
式中、ｐは１、２又は３であり、ｑは０、１、２、３又は４である。
ここで、ステップＩ’’’及びステップＩＩ’’’で有機溶媒はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた１種又はこれらの任意の組み合わせである。
ステップＩＩ’’’で相間移動触媒はフッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、環状クラウンエーテル（例えば、１８クラウン６、１５クラウン５、シクロデキストリン）である。
ここで、ステップＩＩＩ’’’の還元反応に使用される触媒はラネーニッケル、塩化第一鉄、塩化コバルトであり、還元剤はＨ２、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４である。
【０１１２】
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温とは２０〜２７℃である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚにて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はＮＭＲ信号の多重度を示し、ｓは一重線、ｂｒ  ｓは幅広線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線である。スピン結合定数はＪ値で示し、単位はＨｚである。バックグラウンドに基づいてＮＭＲ及び質量分析の結果を補正する。クロマトグラフィーとは窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）において１００メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーである。反応を監視するために用いるＴＬＣとは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルＦ２５４を固定相として行われるＴＬＣである。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ実験は下記の条件で行われる。
装置は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｕ３０００、ＡＬＬｔｅｃｈ  ＥＬＳＤ、ＭＳＱ、ＵＶ検出器（ＥＬＳＤ及びＭＳＤと併用）（溶出比４：１）である。カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８であり、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍであり、カラム温度は３０℃である。勾配（時間（分）／溶媒Ａに対する溶媒Ｂのパーセンテージ）は０．００／５．０，０．７０／９５，１．４０／９５，１．４１／５，１．５０／５である。（溶媒Ａは０．０１％トリフルオロ酢酸の水溶液、溶媒Ｂは０．０１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液）。ＵＶ検出は２１４／２５４／２８０／３００ｎｍであり、ＤＡＤ検出は２００〜４００ｎｍである。流量は４ｍＬ／分である。ＭＳはＥＳＩ，１００〜１５００ｍ／ｚである。
分取ＨＰＬＣでは一般に酸を使用する（アセトニトリル及び水を使用し、各０．１％ギ酸を含む）。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｕ３０００  ＡＦＣ−３０００を使用し、カラムはＧｌｏｂａｌｓｉｌ  Ｃ−１８  １２ｎｍであり、２５０×２０ｍｍ、１０μｍであり、又は均等な装置を使用する。２０ｍＬ／分の流量で分離する。
【０１１４】
「中間体の合成」
化合物ＩＮＴ−１の調製：
【化９】
2021520418.tif 000019
【０１１５】
０℃で、炭酸セシウム（２４１．０ｇ，０．７４ｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１００．０ｇ，０．４９ｍｏｌ）を、２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（７０．２ｇ，０．５４ｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）溶液にこの順に加える。８０℃で反応液を２４時間攪拌する。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して溶媒の大半を除去し、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、有機層は水（２Ｌ×２）、飽和食塩水（１Ｌ×２）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）で精製して黄色の油状物ＩＮＴ−１ａを得る（４３．５ｇ，収率：３１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
塩化アンモニウム（９１．０ｇ，１．７ｍｏｌ）、亜鉛粉末（１１０．５ｇ，１．７ｍｏｌ）を、ＩＮＴ−１ａ（４３．５ｇ，０．１７ｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）とメタノール（５００ｍＬ）の混合溶液にこの順に加える。室温で反応液を一晩攪拌する。濾液を減圧濃縮して赤褐色の固体ＩＮＴ−１ｂを得る（３７．３ｇ，収率：９７．５％）。ＭＳ：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
窒素雰囲気下で、化合物ＩＮＴ−１ｂ（３７．３ｇ，０．１７ｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−１ｃ（４２．０ｇ，０．２０ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）をＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合溶液に加える。窒素で反応系を３回置換した後、９０℃で２４時間攪拌する。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して溶媒の大半を除去し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、有機層は水（１Ｌ×２）、飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）で精製してほぼ白色の固体ＩＮＴ−１を得る（２３．５ｇ，収率：５２．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
化合物ＩＮＴ−２の調製：
【化１０】
2021520418.tif 000020
【０１１９】
０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液，４．６８ｍＬ）を、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加する。反応液を攪拌しながら徐々に室温に上げ、室温で１時間攪拌する。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７００ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を上記の反応液にゆっくりと滴加し、反応液を得、室温で引き続き１時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認した後、反応液に水（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて層化させる。有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５：１）で精製して白色の固体ＩＮＴ−２ａを得る（５８２ｍｇ，収率：７５．８％）。
【０１２０】
窒素雰囲気下で、化合物ＩＮＴ−２ａ（５８２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−２ｂ（１４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９８ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）溶液に加える。窒素で反応系を３回置換した後、９０℃で１６時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認した後、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３：１）で精製して白色の固体ＩＮＴ−２ｃを得る（３３０ｍｇ，収率：４１．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０１２１】
０℃で、化合物ＩＮＴ−２ｃ（３３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に過酸化水素（３０％ｗ／ｗ，４８２ｍｇ）を加える。反応液を攪拌しながら徐々に室温に上げ、室温で攪拌３時間する。次に、反応液に５％亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えて過剰の過酸化水素をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加える。有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３：１）で精製して白色の固体ＩＮＴ−２ｄを得る（１００ｍｇ，収率：５２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
化合物ＩＮＴ−２ｄ（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリジン（８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で反応液を時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、水相を得て酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色の固体ＩＮＴ−２ｅを得る（６０ｍｇ，収率：４０％）。
【０１２３】
化合物ＩＮＴ−２ｅ（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で反応液を３時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認する。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、有機相は飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して白色の固体ＩＮＴ−２ｆを得る（３５ｍｇ，収率：８３．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
化合物ＩＮＴ−２ｆから出発し、化合物ＩＮＴ−１の合成を参照して、白色の固体化合物ＩＮＴ−２を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
化合物ＩＮＴ−３の調製：
【化１１】
2021520418.tif 000021
−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，７．８ｍＬ）を、シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴加する。引き続き−７８℃で反応液を９０分間攪拌した後、ブロモアセトニトリル（２．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及びＮ’Ｎ’−ジメチルプロピオニル尿素（０．９０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加する。反応液を得てゆっくりと室温に上げ、室温で一晩攪拌する。ＴＬＣで原料が完全に消費されたことを確認し、塩酸溶液（１Ｍ，２０ｍＬ）で反応液を注意深くクエンチし、テトラヒドロフランの大半を減圧濃縮し、溶液を得て酢酸エチルで抽出する（２０ｍＬ×３）。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して黄色の油状物ＩＮＴ−３ａを得る（１．１０ｇ，収率：４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０１２６】
窒素雰囲気下において、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて、化合物ＩＮＴ−３ａ（１．０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）及び無水塩化コバルト（０．３６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に加える。室温で反応液を一晩攪拌した後、反応液に無水塩化コバルト（０．１８ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を追加し、引き続き室温で反応液を一晩攪拌する。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得て酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して白色の固体ＩＮＴ−３を得る（２３０ｍｇ，収率：２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
化合物ＩＮＴ−３の合成を参照して、化合物ＩＮＴ−４、ＩＮＴ−５、ＩＮＴ−６、ＩＮＴ−７、ＩＮＴ−８を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表３】
2021520418.tif 000022
【０１２８】
化合物ＩＮＴ−９の調製：
【化１２】
2021520418.tif 000023
【０１２９】
化合物ＩＮＴ−９ａから出発し、化合物ＩＮＴ−３ａの合成を参照して、黄色の油状物ＩＮＴ−９ｂを得る。ＭＳ：２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
室温で化合物ＩＮＴ−９ｂ（１．６０ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を溶解した（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（３ｍＬ）溶液を一晩攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認した後、氷水（２０ｍＬ）を反応液にゆっくりと滴加して反応をクエンチし、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を８〜９に調節し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬ×３）。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して無色の油状物ＩＮＴ−９ｃを得る（１．００ｇ，収率：５７％）。ＭＳ：２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
化合物ＩＮＴ−９ｃから出発し、化合物ＩＮＴ−３の合成を参照して、淡黄色の固体ＩＮＴ−９を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物ＩＮＴ−９の合成を参照して、化合物ＩＮＴ−１０、ＩＮＴ−１１を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表４】
2021520418.tif 000024
【０１３３】
化合物ＩＮＴ−１２の調製：
【化１３】
2021520418.tif 000025
【０１３４】
化合物ＩＮＴ−１２ａ（７００ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルピリジン（５９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３６ｍＬ，９．７１ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を加える。室温で反応液を一晩攪拌した後、ＴＬＣで原料が完全に消費されたことを確認する。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、有機層は飽和食塩水で洗浄し（４０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３：１）で精製して無色の油状物ＩＮＴ−１２ｂを得る（１．０ｇ，収率：６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
化合物ＩＮＴ−２ｂ（１．２２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１．２２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１２．３ｍＬ）を加える。室温で反応液を一晩攪拌し、ＴＬＣで原料が完全に消費されたことを確認する。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、有機層は飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３：１）で精製して淡黄色の油状物ＩＮＴ−１２ｃを得る（５００ｍｇ，収率：７９．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
化合物ＩＮＴ−１２ｃ（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を溶解したアンモニア・メタノール溶液（７Ｍ，３ｍＬ）にラネーニッケル（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）において、室温で反応液を４８時間攪拌する。珪藻土で濾過してラネーニッケルを除去し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜１０：１）で精製して白色の固体ＩＮＴ−１２を得る（３４ｍｇ，収率：４６．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１３７】
化合物ＩＮＴ−１３の調製：
【化１４】
2021520418.tif 000026
【０１３８】
ＩＮＴ−１３ａ（１．０３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（０．４５ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を溶解したトルエン（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加える。還流しながら反応液を一晩攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加える。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により淡黄色の油状物ＩＮＴ−１３ｂを得る（１．０９ｇ，収率：８４％）。ＭＳ：２１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
化合物ＩＮＴ−３ａの合成を参照して、化合物ＩＮＴ−１３ｂから淡黄色の油状物ＩＮＴ−１３ｃを得る。ＭＳ：２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
化合物ＩＮＴ−１２の合成を参照して、化合物ＩＮＴ−１３ｃからほぼ白色の固体ＩＮＴ−１３ｄを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
０℃で、水素化ナトリウム（灯油中６０％ｗ／ｗ，１２２ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を化合物ＩＮＴ−１３ｄ（４３０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加える。室温で混合物を３０分間攪拌する。次にｐ−メトキシベンジルクロリド（３８３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム（６９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を前記反応系に加え、室温で反応液を一晩攪拌する。反応液に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水相は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により淡黄色の油状物ＩＮＴ−１３ｅを得る（５５５ｍｇ，収率：８２％）。ＭＳ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
室温で、ＩＮＴ−１３ｅ（５５５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を溶解したアセトン（１０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３２ｍｇ）を加え、室温で反応液を一晩攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水相は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により無色の油状物ＩＮＴ−１３ｆを得る（４４４ｍｇ，収率：９２％）。ＭＳ：２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
室温で、ＩＮＴ−１３ｆ（４４４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（２．４９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応液を一晩攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水相は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により淡黄色の油状物ＩＮＴ−１３ｇを得る（４１０ｍｇ，収率：８６％）。ＭＳ：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
室温で、事前に硝酸二アンモニウムセリウム（３．６４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を溶解していた水（３ｍＬ）溶液を、ＩＮＴ−１３ｇ（４１０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に加え、室温で反応液を一晩攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水相は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相は合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により淡黄色の固体ＩＮＴ−１３を得る（１３２ｍｇ，収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
化合物ＩＮＴ−１３の合成を参照して、化合物ＩＮＴ−１４及びＩＮＴ−１５を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表５】
2021520418.tif 000027
【０１４６】
実施例１：化合物１の製造
【化１５】
2021520418.tif 000028
【０１４７】
０℃で、事前にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を溶解していたトリホスゲン（９５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）溶液を化合物ＩＮＴ−１（１０７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２２μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加する。反応液を攪拌しながら徐々に室温に上げ、引き続き室温で１時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認した後、反応液を減圧濃縮して水（１５ｍＬ）とジクロロメタンとメタノールの混合溶液（１５ｍＬ，ｖ／ｖ＝１０／１）を加える。有機相は飽和食塩水で洗浄し（１５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して化合物１ａを得る。当該化合物は分離せず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１４８】
０℃で、水素化ナトリウム（灯油中６０％ｗ／ｗ，８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を化合物ＩＮＴ−５（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に加える。反応液を攪拌しながら徐々に室温に上げ、室温で３０分間攪拌し、次に、事前にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解していた前記化合物１ａの溶液を加え、反応液を引き続き室温で１時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで化合物１ａが完全に消費されたことを確認した後、水（０．５ｍＬ）を加えて過剰の水素化ナトリウムをクエンチする。反応液を減圧濃縮して溶媒の大半を除去し、次にジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加える。有機相は飽和食塩水で洗浄し（１５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して白色の固体１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
化合物１の合成を参照して、化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２４、２５、２６を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表６−１】
2021520418.tif 000029
【表６−２】
2021520418.tif 000030
【表６−３】
2021520418.tif 000031
【表６−４】
2021520418.tif 000032
【表６−５】
2021520418.tif 000033
【表６−６】
2021520418.tif 000034
【０１５０】
実施例２：化合物１１の製造
【化１６】
2021520418.tif 000035
【０１５１】
化合物ＩＮＴ−１から出発し、化合物１の合成を参照して、白色の固体１１ａを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
化合物１１ａ（３５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．８ｍＬ）を加える。室温で反応液を４時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認する。反応液を減圧濃縮して白色の固体１１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例３：化合物１２の製造
【化１７】
2021520418.tif 000036
【０１５４】
化合物１１（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で反応液を４時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳで原料が完全に消費されたことを確認する。反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、有機層は飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して白色の固体１２を得る（６５ｍｇ，収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例４：化合物１３の製造
【化１８】
2021520418.tif 000037
【０１５６】
化合物１１及びメタンスルホン酸無水物を使用し、化合物１２の合成を参照して、白色の固体１３を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例５：化合物１４の製造
【化１９】
2021520418.tif 000038
【０１５８】
０℃で、事前にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解していたトリホスゲン（２３．５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）溶液を、化合物ＩＮＴ−８（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を溶解した無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加する。攪拌しながら反応液を徐々に室温に上げ、室温で１時間攪拌し、次に２時間還流させる。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加え、有機層は飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物の化合物１４ａを得る。
【０１５９】
事前にジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解していた上記粗生成物の溶液を、化合物ＩＮＴ−２（３０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．４ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加える。室温で反応液を１６時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳで生成物はメインピークでることを確認する。反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、有機層は飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して白色の固体１４を得る（１９ｍｇ，収率：３６．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
化合物１４及びＩＮＴ−２の合成を参照して、化合物１５、１６を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表７】
2021520418.tif 000039
【０１６１】
実施例６：化合物１７の製造
【化２０】
2021520418.tif 000040
【０１６２】
８０℃で、化合物１７ａ（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を溶解した塩化チオニル（１ｍＬ）溶液を３時間攪拌し、濃縮して酸塩化物を得、事前にメチルアミン（１１８ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を溶解していたジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に加える。室温で反応液を２時間攪拌した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００〜５０：１００）により黄色の油状物１７ｂを得る（２５０ｍｇ，収率：４６％）。
【０１６３】
事前に化合物１７ｂ（２１８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及び化合物１７ｃ（４５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を溶解していたＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に炭酸セシウム（８３２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、有機相を得て飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００〜５０：１００）により白色の固体１７ｄを得る（４２０ｍｇ，収率：６８％）。
【０１６４】
７５℃で、化合物１７ｄ（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を溶解した酢酸（２ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶液を２時間攪拌する。反応液を冷却して濾過し、濾液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、有機相を得て飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、白色の固体１７ｅを得る（１５０ｍｇ，収率：７５％）。ＭＳ：２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
化合物１４の合成を参照して、化合物１７ｅ及び化合物１４ａから化合物１７を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例７：化合物１８の製造
【化２１】
2021520418.tif 000041
【０１６７】
化合物ＩＮＴ−１ａ（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル尿素（１０５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン溶液（５ｍＬ）にｄｐｐｆ（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下において、９５℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００〜８０：１００）により黄色の固体１８ａを得る（１１０ｍｇ，収率：６１％）。ＭＳ：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
水素雰囲気下（１ａｔｍ）において、室温で化合物１８ａ（８８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を溶解したメタノール溶液（１０ｍＬ）を１６時間攪拌する。反応液を濾過した後、濾液減を圧濃縮して黄色の固体１８ｂを得る（７８ｍｇ，収率：９８％）。ＭＳ：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
化合物１４の合成を参照して、化合物１８ｂ及び化合物１４ａから化合物１８を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
化合物１８の合成を参照して、化合物１９を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表８】
2021520418.tif 000042
【０１７１】
実施例８：化合物２０の製造
【化２２】
2021520418.tif 000043
【０１７２】
化合物１４の合成を参照して、化合物２０ａ及び化合物１４ａから黄色の固体化合物２０ｂを得る。ＭＳ：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
水素雰囲気下（１ａｔｍ）において、室温で化合物２０ｂ（２．８６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を溶解したメタノール溶液（１５０ｍＬ）を１６時間攪拌する。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して黄色の固体２０ｃを得る（２．２０ｇ，収率：９８％）。ＭＳ：３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
化合物２０ｃ（２．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロピリジン（８４１ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を溶解したＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に炭酸セシウム（２．５８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応液を２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、有機相を得て飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により黄色の固体２０ｄを得る（２．１ｇ，収率：８０％）。ＭＳ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
化合物ＩＮＴ−１の合成の最終のステップを参照して、化合物２０ｄ及び化合物２０ｅから黄色の固体２０を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
化合物２０の合成を参照して、適切な試薬製品を使用して化合物２１、２２及び２３を得る。スペクトル情報は下表に示すとおりである。
【表９−１】
2021520418.tif 000044
【表９−２】
2021520418.tif 000045
【０１７７】
「生物学的試験による実施例」
実施例１：ＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性試験
操作手順は以下のとおりである。被験化合物の濃度勾配を設定し、ＤＭＳＯで被験化合物を使用濃度に希釈する。Ｅｃｈｏ  ５５０サンプリング装置を用いて、３８４ウェルプレートの各ウェルに、対応する濃度の被験化合物を１０ｎＬ加える。ＣＳＦ１Ｒ希釈バッファは５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｎＭのＳＥＢからなる１×酵素バッファである。当該バッファでＣＳＦ１Ｒ濃度を０．０２ｎｇ／μｌに調整する。３８４ウェルプレートにＣＳＦ１Ｒを含むバッファ５μＬを加え、３０秒間１０００ｇ遠心分離した後、室温で１０分間インキュベートし、ＴＫ−基質−ビオチン（２μＭ）及びＡＴＰ（８μＭ）を含むバッファ（配合は上記と同じ）５μＬを加え、３０秒間１０００ｇ遠心分離した後、室温で４０分間インキュベートして（濃度２５０ｎＭのＳａ−ＸＬ６６５  ５μＬ及びＴＫ−抗体−クリプテート５μＬを含む）停止溶液１０μＬを加え、６０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダを用いて６２０ｎｍ（クリプテート）及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）にて蛍光シグナルを検出して、比率を得る（６６５／６２０ｎｍ）。下式で各濃度における阻害率を算出する。
【０１７８】
【数１】
2021520418.tif 000046
式中、
【数２】
2021520418.tif 000047
は陽性対照群を意味し、
【数３】
2021520418.tif 000048
は０．１％ＤＭＳＯにおける計測値である。化合物濃度を横軸、阻害率を縦軸にして曲線をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを用いて曲線当てはめを行いＩＣ５０を算出する。
【０１７９】
ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３キナーゼ活性試験：
移動度シフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）を用いてｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＦＬＴ−３キナーゼ活性を測定する。ｃ−Ｋｉｔはユーロフィン社の製品（カタログ番号：１４−５５９Ｍ）を、ＰＤＧＦＲαはＢＰＳによる製品（カタログ番号：４０２６０）を、ＰＤＧＦＲβはインビトロジェン社の製品（カタログ番号：ＰＲ４４６５Ｂ）を、ＦＬＴ−３はＣａｒｎａによる製品（カタログ番号：０８−１５４）をそれぞれ使用し、ペプチド基質Ｐ２はＦＬＴ−３キナーゼの基質としてＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社の製品（カタログ番号：１１２３９４）を使用し、ペプチド基質Ｐ２２はｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβキナーゼの基質として、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社の製品（カタログ番号：１１２３９３）を使用する。
【０１８０】
実験中のキナーゼ及び対応する基質（ＡＴＰ及びペプチド基質Ｐ２又はＰ２２）の最終濃度は下表に示すとおりである。
【表１０】
2021520418.tif 000049
【０１８１】
３８４ウェルプレートに５倍の反応最終濃度の化合物（１０％ＤＭＳＯ）を５μＬ加える。１０μＬの２．５倍酵素溶液を加え、室温で１０分間インキュベートし、さらに１０μＬの２．５倍基質（ＡＴＰ及びペプチド基質Ｐ２又はＰ２２）を加える。２８℃で１時間インキュベートした後、停止溶液２５μＬを加えて反応を停止させる。Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥＺリーダＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ提供）で変換率データを読み取る。変換率を阻害率データに変える（％阻害率＝（ｍａｘ−サンプル変換率）／ｍａｘ−ｍｉｎ）×１００）。式中、ｍａｘはＤＭＳＯ対照における変換率を意味し、ｍｉｎは酵素活性対照のない時の変換率を意味する。化合物濃度を横軸に、阻害率を縦軸にして曲線をプロットし、ＸＬＦｉｔ  ｅｘｃｅｌ  ａｄｄ−ｉｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．３．１ソフトウェアを用いて、曲線当てはめを行いＩＣ５０を算出する。
【０１８２】
ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＦＬＴ−３に対する実施例の化合物の活性の結果データは下表に示すとおりである。
【表１１】
2021520418.tif 000050
【０１８３】
実施例２：化合物によるＦＭＳリン酸化阻害試験（ＥＬＩＳＡ試験）
ＤＭＳＯ溶液を用いて被験化合物の濃度勾配を設定し、不活性化血清（カタログ番号：１７０７１２５，ＢＩ）を１０％含むＲＰＭＩ１６４０（カタログ番号：０１−１００−１ＡＣＳ，ＢＩ）を用いて被験化合物を１：５００に希釈する。ＴＨＰ−１細胞を取得して、細胞密度を２×１０６個／ｍｌに調整する。細胞懸濁液５００μＬと上記のように希釈した化合物を１：１で均一に混合した後、２４ウェルプレート（カタログ番号：３５２４，ｃｏｓｔａｒ）にプレーティングする。プレートをインキュベータに入れて４時間インキュベートし、インキュベート条件は、温度３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％である。インキュベート完了後、不活性化血清を１０％含むＲＰＭＩ１６４０で組換えヒトＭＣＳＦ（カタログ番号：２１６−ＭＣ，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるよう希釈する。希釈された組換えヒトＭＣＳＦを２４ウェルプレートの各ウェルに１００μＬ加え、直ちに均一に混合した後、インキュベータに入れて４分間インキュベートし、インキュベート条件は、温度３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％である。インキュベート完了後、リン酸化ＣＳＦ１Ｒ検出キット（カタログ番号：ＤＹＣ３２６８，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の推奨手順でタンパク質の抽出及びＥＬＩＳＡ実験を行う。マイクロプレートリーダでデータを読み取って被験化合物の阻害率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて曲線をプロットして、被験化合物のＥＣ５０を算出する。
【０１８４】
【表１２】
2021520418.tif 000051
【０１８５】
実施例３：マウス結腸がんＭＣ３８細胞株によるＣ５７ＢＬ／６マウス同種移植動物モデルにおける化合物の抗腫瘍効果
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用い、雌の６〜８週齢（腫瘍細胞接種時のマウス週齢）であり、体重は１８〜２２ｇである。上海霊暢生物科技有限公司から購入し、動物承認番号は２０１３００１８３２３５１である。飼育環境基準はＳＰＦである。
【０１８６】
一定量の薬物を秤量し、０．５％メチルセルロース水溶液を加えて０．２４、０．８及び２．４ｍｇ／ｍＬの無色な透明液体又は均一に分散する懸濁液を調製する。対応する投与量はいずれも２．４、８．０及び２４ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇである。
【０１８７】
ウシ胎児血清を１０％含むＤＭＥＭ培養液にＭＣ３８細胞を培養する。指数増殖期のＭＣ３８細胞を収集し、ＰＢＳで再懸濁させて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下腫瘍接種に適切な濃度にする。
【０１８８】
実験マウスの右背部に１×１０６個のＭＣ３８細胞を皮下接種し、細胞をＰＢＳに再懸濁させ（０．１ｍｌ／匹）、腫瘍の増殖状況を定期的に観察し、平均体積１０１ｍｍ３になったら、腫瘍サイズ及びマウス体重に基づいてランダムに群分けして投与する。投与頻度は１日２回であり、２日１回に腫瘍サイズを測定する。
【０１８９】
Ｔ／Ｃ％は相対的腫瘍増殖率であり、特定の時刻における、対照群に対する治療群の相対的腫瘍体積のパーセンテージである。Ｔは特定の時刻における治療群の相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）であり、Ｃは同時刻における対照群の相対的腫瘍体積である。
【０１９０】
実験結果は全て平均腫瘍体積±ＳＥＭ（平均標準誤差）で示す。群間統計分析により薬物の最適な治療濃度を決定する（一般には最終回の投与後）。独立したサンプルのＴ検定方法を用いて、相対的腫瘍体積及び腫瘍重量に関する治療群と対照群の有意差を判定する。データの解析にＳＰＳＳ  １８．０を用いる。ｐ＜０．０５である場合に、有意差がある。
【０１９１】
被験化合物の薬効結果は下図に示すとおりである。
【表１３】
2021520418.tif 000052
【０１９２】
「薬物動態評価」
マウスを用い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例３の化合物、実施例４の化合物、実施例１０の化合物、実施例１４の化合物、実施例２６の化合物の強制経口投与後の異なるにおける血漿中の薬物濃度を測定する。本発明の化合物のマウス体内における薬物動態を研究し、その薬物動態学的特性を評価する。
【０１９３】
実験動物としてＣＤ−１マウスを用い、上海斯ライ克実験動物有限公司から購入する。
【０１９４】
一定量の薬物を秤量し、総体積の５％のＤＭＳＯ又はＤＭＡｃ、５％のＰＥＧ４００、９０％の生理食塩水を加えて、１．０ｍｇ／ｍＬの無色な透明液体又は均一に分散する懸濁液を調製する。
【０１９５】
マウスを一晩絶食させた後、強制経口投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇである。
【０１９６】
マウスへの強制経口投与前及び投与後からそれぞれ０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、２４．０時間の間隔で０．１ｍＬを採血し、Ｋ２−ＥＤＴＡ抗凝固採血管に入れて３５００回転／分で１０分間遠心分離し、血漿を分離して−２０℃で保存する。
【０１９７】
薬物の異なる濃度での強制経口投与後におけるマウス血漿中の被験化合物の含有量を、次の手順で測定する。投与後の各時刻におけるマウス血漿２０μＬに、内部標準物質としてプロプラノロール、及びトルブタミド（各１００ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液２００μＬを加え、５分間ボルテックス混合し、１２分間遠心分離し（４０００回転／分）、血漿サンプルから上清液５μＬを取り分けてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行う。
【０１９８】
本発明の化合物の薬物動態パラメータは下表に示すとおりである。
【表１４】
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【０１９９】
上述したのが本発明のいくつかの好ましくは実施形態に過ぎず、当業者が本発明の趣旨を逸脱することなく、様々な改善及び修飾を行うことができ、このような改善や修飾も本発明の保護範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
2021520418.tif 000064
【国際調査報告】
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