(57)【要約】  本発明は、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体の製剤、及び抗ＰＤ−１抗体の薬物製品で癌を治療する方法に関する。
2021511341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、前記癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、
ａ）２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、若しくは６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｂ）２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｃ）３週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｄ）４週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｅ）５週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｆ）６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｇ）２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、若しくは６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｈ）２週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｉ）３週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｊ）４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｋ）５週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、又は
ｌ）６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記固形腫瘍が、進行固形腫瘍である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、ＰＤ−１軸ナイーブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、前記癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の治療薬を以前に受けていた、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記癌を治療するための前記１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンアルファ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、前記癌を治療するための前記１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬又はそれらの任意の組み合わせに対して、抵抗性、難治性、又は抵抗性及び難治性である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌を治療するための前記１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンアルファ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、ＰＤ−Ｌ１陽性である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、ＰＤ−Ｌ１高である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が決定されていない、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、変異体ＢＲＡＦを発現する、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記変異体ＢＲＡＦが、Ｖ６００Ｅ変異を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、野生型ＢＲＡＦを発現する、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、若しくは投与するために提供される、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、若しくは投与するために提供される、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、若しくは投与するために提供される、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、
ｅ）約９０ｍｇの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、又は
ｆ）約２４０ｍｇの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体若しくは前記その抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、
請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の前記凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌの前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、静脈内注入により投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、皮下注射により投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、前記癌と診断された対象群において、少なくとも約１５％の全奏功率（ＯＲＲ）を達成する、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも約１５％のＯＲＲが、約１．５ヶ月以上の中央値の治療期間後に達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、前記癌と診断された対象群において少なくとも約１９％のＯＲＲを達成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲ、又は前記癌におけるＰＤ−Ｌ１発現が決定されていない対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲを達成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、黒色腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が、前記黒色腫と診断された対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記黒色腫が、非ぶどう膜黒色腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、前記非ぶどう膜黒色腫と診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＲＣが、マイクロサテライト不安定性−高（ＭＳＩ−Ｈ）ＣＲＣ若しくはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ＣＲＣ、又はそれらの組み合わせである、請求項６に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＲＣが、ステージＩＩのＣＲＣ又はステージＩＩＩのＣＲＣである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項３５】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又は前記その抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
医薬組成物であって、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤
を含む、前記医薬組成物。
【請求項３８】
ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の前記凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
薬物製品であって、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤
を含む、前記薬物製品。
【請求項４０】
ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の前記凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、請求項３９に記載の薬物製品。
【請求項４１】
薬物製品であって、癌の治療のための、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤
を含む、前記薬物製品。
【請求項４２】
ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の前記凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、請求項４１に記載の薬物製品。
【請求項４３】
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項４１に記載の薬物製品。
【請求項４４】
ａ）前記ＮＳＣＬＣが、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣであるか、
ｂ）前記ＣＲＣが、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣ若しくはｄＭＭＲ  ＣＲＣであるか、又は
ｃ）前記黒色腫が、非ぶどう膜黒色腫であるか、
あるいはそれらの任意の組み合わせである、
請求項４３に記載の薬物製品。
【請求項４５】
前記薬物製品が、
ａ）２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｂ）４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、又は
ｃ）初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて前記初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後４週間に１回、約４８０ｍｇ、又は
ｄ）初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて前記初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後２週間に１回、約２４０ｍｇ、
投与される、請求項４１に記載の薬物製品。
【請求項４６】
前記薬物製品が、静脈内投与により、若しくは皮下投与により、又はそれらの組み合わせにより投与される、請求項４１に記載の薬物製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体の製剤、及び抗ＰＤ−１抗体の薬物製品で癌を治療する方法に関する。
【０００２】
（配列表）
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全容は参照により本明細書に援用される。２０１９年１月１８日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルは、ファイル名がＪＢＩ５１５２ＷＯＰＣＴ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは１２キロバイトである。
【背景技術】
【０００３】
免疫系は、共刺激性及び共阻害性リガンド及び受容体のネットワークによって厳密に制御される。これらの分子は、Ｔ細胞活性化のための二次シグナルを提供し、自己に対する免疫を制限する一方で、感染及び腫瘍に対する免疫応答を最大化するための正及び負のシグナルのパランスのとれたネットワークを提供する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｅｐｕｂ  Ｍａｒ．７，２０１１）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０８（３）：５７７：−９２、Ｌｅｐｅｎｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ８：２７９−２８８）。抗腫瘍免疫応答を促進するためにＴ細胞における共阻害経路を標的とする免疫チェックポイント療法は、癌患者の臨床ケアにおける進歩をもたらした。
【０００４】
ＰＤ−１は、腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）において、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞機能を抑制する負の免疫チェックポイント分子である。ＰＤ−１がそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）と係合して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達の下流の複数の経路を阻害することにより、腫瘍におけるＴ細胞のアネルギー及び疲弊を駆動し、Ｔ細胞の生存、成長、及び増殖、エフェクター機能の減弱、並びに代謝の変化をもたらす。前臨床研究は、ＰＤ−１経路遮断が、Ｔ細胞の疲弊を逆転させ、抗腫瘍免疫を刺激することができることを実証した。
【０００５】
抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体は、複数の固形腫瘍を有する患者における臨床応答を促すことを実証しているが、応答率は依然としてかなり低く、前治療された患者において約１５％〜２０％である（Ｓｗａｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｉｍｍ．２０１５．０２．００９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、癌免疫療法に使用されるＰＤ−１などのチェックポイント阻害剤の免疫抑制活性を阻害する新しい治療薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（heavy chain complementarity determining region 1、ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（light chain complementarity determining region 1、ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、
約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明はまた、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む薬物製品も提供する。
【００１０】
本発明はまた、癌の治療のための、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む薬物製品も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】示されるように、２週間に１回（ｑ２ｗ）又は４週間に１回（ｑ４ｗ）、８０ｍｇ、２４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は８００ｍｇを投与された対象における、経時的なＪＮＪ−６３７２３２８３（セトレリマブ）の平均血清濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。投与された患者の数（ｎ）は、括弧内に示される。
【図２】ｑ２ｗで２４０ｍｇのセトレリマブを投与された対象における、経時的な（投与された投与量１〜３９により示される）ＣＤ３＋循環Ｔ細胞上のＪＮＪ−６３７２３２８３（セトレリマブ）のＰＤ−１受容体占有の百分率（％）を示す。Ｐｒｅ：投与前、ＥＯＩ＋２Ｈ：注入の終了＋２時間。ＥＯＩ＋１Ｈ：注入の終了＋１時間。ＥＯＴ：治療終了。
【図３】ｑ４ｗで４８０ｍｇのセトレリマブを投与された対象における、経時的な（投与された投与量１〜１４により示される）ＣＤ３＋循環Ｔ細胞上のＪＮＪ−６３７２３２８３（セトレリマブ）のＰＤ−１受容体占有の百分率（％）を示す。Ｐｒｅ：投与前、ＥＯＩ＋２Ｈ：注入の終了＋２時間。ＥＯＩ＋１Ｈ：注入の終了＋１時間。ＥＯＴ：治療終了。
【図４】２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、２４０ｍｇ（実線）又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、４８０ｍｇ（破線）のＪＮＪ−６３７２３２８３（セトレリマブ）を受けた患者におけるＴ細胞活性化の経時変化を示す。１の比率は、最大Ｔ細胞活性化を示す。Ｄ＝投与量、ＥＯＴ＝治療終了（患者毎に時点が異なる）、ＦＵ＝経過観察、Ｐｒｅ＝事前注入、Ｑ２Ｗ＝２週間に１回、Ｑ４Ｗ＝４週間に１回、ＳＥＢ＝ブドウ球菌腸毒素Ｂ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む（但しそれらに限定されない）全ての刊行物は、完全に記載されているかのように参照により、本明細書に援用される。
【００１３】
本明細書で使用される用語は、実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないと理解すべきである。特に断らない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００１４】
本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の試験を実施するために使用することができるが、例示となる材料及び方法を本明細書に記載する。本発明を説明及び特許請求する上で以下の用語が使用される。
【００１５】
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞（a cell）」という言及には、２つ又は３つ以上の細胞の組み合わせ、及びこれに類するものなどが含まれる。
【００１６】
移行句「備える／含む（comprising）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、及び「からなる（consisting）」は、特許用語において一般的に受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、（ｉ）「備える／含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、（ｉｉ）「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において特定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、並びに（ｉｉｉ）「から本質的になる」は、特定される材料又は工程、並びに、特許請求される発明の「基本的かつ新しい特徴（複数可）に実質的に影響しないもの」に、特許請求の範囲の範囲を制限する。句「備える／含む（comprising）」（又はその同等語）に関して記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」に関して独立して記載されるものを提供する。
【００１７】
「アンタゴニスト（antagonist）」又は「アンタゴニスト（antagonistic）」とは、ＰＤ−１に結合すると、ＰＤ−１リガンドのＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２によって媒介される少なくとも１つの生物活性を抑制する抗ＰＤ１抗体を指す。抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２によって媒介される少なくとも１つの生物活性が、アンタゴニストの不在下（例えば、陰性対照）においてよりも、少なくとも約２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％多く抑制されるとき、又はアンタゴニストの不在下における抑制と比較して抑制が統計的に有意であるとき、アンタゴニストである。ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の、ＰＤ−１への結合により媒介される典型的な生物活性は、抗原特異的ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の阻害である。したがって、アンタゴニスト抗体は、ＰＤ−Ｌ１媒介抑制を軽減し、免疫応答の強化をもたらす。
【００１８】
「ＰＤ−１」は、ヒトプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）を意味する。ＰＤ−１は、ＣＤ２７９又はＰＤＣＤ１としてもまた知られている。成熟ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列（シグナル配列なし）を、配列番号１１に示す。細胞外ドメインは配列番号１１の残基１〜１５０にわたり、膜貫通ドメインは、配列番号１１の残基１５１〜１７１にわたり、細胞質ドメインは、配列番号１１の残基１７２〜２６８にわたる。
【００１９】
配列番号１１
ＰＧＷＦＬＤＳＰＤＲＰＷＮＰＰＴＦＳＰＡＬＬＶＶＴＥＧＤＮＡＴＦＴＣＳＦＳＮＴＳＥＳＦＶＬＮＷＹＲＭＳＰＳＮＱＴＤＫＬＡＡＦＰＥＤＲＳＱＰＧＱＤＣＲＦＲＶＴＱＬＰＮＧＲＤＦＨＭＳＶＶＲＡＲＲＮＤＳＧＴＹＬＣＧＡＩＳＬＡＰＫＡＱＩＫＥＳＬＲＡＥＬＲＶＴＥＲＲＡＥＶＰＴＡＨＰＳＰＳＰＲＰＡＧＱＦＱＴＬＶＶＧＶＶＧＧＬＬＧＳＬＶＬＬＶＷＶＬＡＶＩＣＳＲＡＡＲＧＴＩＧＡＲＲＴＧＱＰＬＫＥＤＰＳＡＶＰＶＦＳＶＤＹＧＥＬＤＦＱＷＲＥＫＴＰＥＰＰＶＰＣＶＰＥＱＴＥＹＡＴＩＶＦＰＳＧＭＧＴＳＳＰＡＲＲＧＳＡＤＧＰＲＳＡＱＰＬＲＰＥＤＧＨＣＳＷＰＬ
【００２０】
「抗体」とは広い意味を持ち、任意のクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、又はサブクラスＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４に属し、カッパ（κ）及びラムダ（λ）軽鎖のいずれかを含む免疫グロブリン分子を含む。抗体としては、モノクローナル抗体、完全長抗体、抗原結合断片、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、及び、必要とされる特異性の抗原結合断片を含む、任意の他の免疫グロブリン分子の改変構成が挙げられる。「完全長抗体」とは、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）からなる。各重鎖は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、並びに重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（constant region、ＣＬ）から構成される。ＶＨ及びＶＬは、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）に散在している相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に更に区分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並ぶ３つのＣＤＲと４つのＦＲ断片とからなる。抗体は、免疫付与マウス若しくはラットから生成した抗体、又は本明細書に記載されるファージ若しくは哺乳類ディスプレイライブラリから識別された抗体を含む、様々な技術を使用して生成された抗体を含む。
【００２１】
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とは、抗原に結合する抗体の領域である。ＶＨには３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）が存在し、ＶＬには３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９７０）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １３２：２１１−５０）（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−１７），ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５−７７）、及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（１９９６）Ｊ  Ｂｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６３：８００−１５）などの、様々な記述を使用して定義することができる。様々な記述と、可変領域の付番との対応が記載されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：５５−７７；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，（２００１）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３０９：６５７−７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース；ウェブソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照のこと）。ＵＣＬ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを記述することができる。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」は、明細書で別途明示的に記載のない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。
【００２２】
「抗原結合断片」とは、親の完全長抗体の抗原結合特性を保持している免疫グロブリン分子の部分を指す。代表的な抗原結合断片は、重鎖相補性決定領域（heavy chain complementarity determining region、ＨＣＤＲ）１、２、及び／又は３、軽鎖相補性決定領域（light chain complementarity determining region、ＬＣＤＲ）１、２、及び／又は３、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインのいずれかからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）である。ＶＨ及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して互いに連結されて、ＶＨ／ＶＬドメインが、分子内で、又はＶＨ及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又はダイアボディを形成する様々な種類の一本鎖抗体の設計を形成することができる。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、同第１９９２／０１０４７号に記載されている。
【００２３】
「ヒト化抗体」とは、ＣＤＲ配列が非ヒト種に由来し、フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク内に置換を含む可能性があることから、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖系列遺伝子の配列の正確なコピーでなくてもよい。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体がヒト化抗体である。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。
【００２４】
「ヒト抗体」とは、ヒト対象に投与されるときに、最小の免疫応答を有するように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。抗体が定常領域又は定常領域の一部分を含む場合、当該定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。
【００２５】
抗体の可変領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られる場合、ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列「に由来する」重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージ又は哺乳類細胞上にディスプレイされるヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン座位を有するマウス、ラット、又はニワトリなどのトランスジェニック非ヒト動物である。「ヒト抗体」とは、典型的には、抗体及びヒト免疫グロブリン座位を得るために使用される系間の違い、自然に生じる体細胞変異の導入、置換の、フレームワーク又はＣＤＲへの意図的な導入により、ヒトで発現された免疫グロブリンと比較したときに、アミノ酸の違いを含有する。「ヒト抗体」は、典型的に、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によりコードされたアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えば、（Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６）に記載される、ヒトフレームワーク配列分析から得られる、コンセンサスフレームワーク配列、又は例えば、（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５−９６）、及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージにディスプレイされるヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた、合成ＨＣＤＲ３を含有してもよい。ＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義に含まれない。
【００２６】
「モノクローナル抗体」とは、抗体重鎖からのＣ末端リジンの除去などの、可能な周知の改変、又はアミノ酸の翻訳後修飾（複数可）、例えば、メチオニン酸化、若しくはアスパラギン若しくはグルタミンの脱アミドによる改変を除いて、各抗体鎖に単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は通常、１個の抗原性エピトープに特異的に結合するが、二重特異性又は多重特異性モノクローナル抗体は、２つ又は３つ以上の異なる抗原性エピトープに特異的に結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二重特異性抗体は、モノクローナル抗体という用語に含まれる。
【００２７】
「単離された」とは、組み換え細胞などの分子が産生されるシステムの他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を意味し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。
【００２８】
「癌細胞」又は「腫瘍細胞」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又は組織培養のいずれかにおいて、自然発生的な又は導入された表現型の変化を有する癌性、前癌性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生させることもでき、自然発生的に又は発癌物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子が変異する場合もある。形質転換／癌は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、及びｅｘ  ｖｉｖｏにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ（第３版、１９９４年））。
【００２９】
「癌」は、身体における異常細胞の制御されていない成長を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み得る。
【００３０】
「約」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差又は５％までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。
【００３１】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類が挙げられる。用語「対象」及び「患者」は、本明細書で同じ意味で使用することができる。
【００３２】
「治療する」又は「治療」は、治療的治療及び予防的又は防止的措置の両方を指すものであり、その目的は、腫瘍細胞の成長及び／又は拡がりのような望ましくない生理学的変化又は障害を予防又は遅延（緩和）することにある。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、腫瘍の大きさの収縮、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を要する者には、既に状態若しくは疾患を有している者、及び、状態若しくは疾患を有しやすい者、又は状態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。
【００３３】
「治療に有効な量」は、必要な投与量及び期間で所望の治療結果を達成するための有効量を指す。治療に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す１つの治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。効果的な１つの治療薬、又は治療薬の組み合わせの例示的な因子としては、例えば、患者の改善された健康が挙げられる。
【００３４】
「抗ＰＤ−１抗体」は、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体を指す。
【００３５】
「特異的に結合する（specifically binds）」、又は「特異的に結合する（specific binding）」、又は「結合する」は、抗体が、抗原（例えば、ＰＤ−１）又は抗原内部のエピトープに、他の抗原に対するより高い親和性で結合することを指す。典型的には、抗体は、約１×１０−８Ｍ以下、例えば約１×１０−９Ｍ以下、約１×１０−１０Ｍ以下、約１×１０−１１Ｍ以下、又は約１×１０−１２Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）で抗原又はかかる抗原内部のエピトープに結合し、非特異的抗原（例えばＢＳＡカゼイン）への結合に関しては、典型的には、そのＫＤより少なくとも１００倍小さいＫＤで結合する。ＫＤは、標準的な手順を使用して測定することができる。しかし、抗原又は抗原内部のエピトープに特異的に結合する抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）、又はＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ  ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット、ｍａｒｍｏｓｅｔ）などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有する場合がある。
【００３６】
「投薬量」とは、対象によって摂取される治療薬の量の情報、及び治療が対象によって摂取される治療薬の回数の頻度を指す。
【００３７】
「投与量」とは、その都度摂取される治療薬の量又は分量を指す。
【００３８】
「再発性」とは、治療薬による以前の治療後の改善期間後の疾患又は疾患の徴候及び症状の再開を指す。
【００３９】
「難治性」とは、治療に応答しない疾患を指す。難治性疾患は、治療前又は治療開始時に治療に抵抗性であり得るか、又は難治性疾患は、治療中に耐性疾患となり得る。
【００４０】
「原薬」又は「ＤＳ」とは、薬物（医薬）製品の製造において使用されることを意図し、薬物の生産に使用されるとき、その薬物製品の活性成分となる任意の物質又は物質の混合物を指す。このような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防において薬理学的活性又は他の直接効果を提供するか、あるいは身体の構造又は身体機能に影響を与えることを意図する。
【００４１】
「薬物製品」又は「ＤＰ」とは、必ずではないが、一般的に、不活性成分を伴って活性医薬成分（例えば、薬物物質）を含有する最終剤形、例えば、錠剤、カプセル、又は溶液を指す。
【００４２】
「野生型ＢＲＡＦ」とは、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１５０５６に示されるアミノ酸配列を有するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢ−ｒａｆを指す。
【００４３】
「変異体」とは、１つ又は２つ以上の改変、例えば、１つ又は２つ以上の置換、挿入、又は欠失によって参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。例えば、参照ＢＲＡＦポリペプチドは野生型ＢＲＡＦである。変異は、周知の付番システムを使用して示され、例えば、Ｖ６００Ｅは、位置６００におけるバリンのグルタミン酸の置換を指す。
【００４４】
「免疫状態」又は「免疫障害」とは、例えば、病的炎症、炎症性障害、及び自己免疫障害又は疾患を包含する。「免疫状態」はまた、免疫系による根絶に抵抗する感染、腫瘍、及び癌を含む、癌、腫瘍、及び血管新生などの感染、持続性感染、及び増殖状態を指す。
【００４５】
本発明は、癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、投与のための配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を提供することと、癌と診断された対象にアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体を投与することと、を含む、癌を治療する方法を提供する。
【００４６】
本発明は、免疫状態と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、投与のための配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を提供することと、癌と診断された対象にアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体を投与することと、を含む、免疫状態を治療する方法も提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、免疫状態は癌である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、免疫状態は、ウイルス感染、持続性ウイルス感染、炎症、炎症性障害、又は自己免疫障害若しくは疾患である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、又は約９６０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５０】
本発明は、癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、癌を治療する方法も提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回投与される。
【００５２】
本発明は、免疫状態と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、免疫状態を治療する方法も提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、３週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、４週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、５週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、３週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、５週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される。
【００６６】
癌の診断及び病期分類は、確立された診断基準を使用して腫瘍学者によって行われる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、進行固形腫瘍である。「進行固形腫瘍」は、転移性、切除不能、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶの固形腫瘍を指す。
【００６８】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（colorectal cancer、ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、膀胱癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（primary mediastinal B-cell lymphoma、ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（large diffuse B-cell cell lymphoma、ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma、ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、癌は、胸腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）からなる群から選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、癌は頭頸部癌である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、癌は膀胱癌である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、癌は胃腸癌である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、癌は胃癌である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、癌は胃食道接合部癌である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、癌は食道癌である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、癌は肝臓癌である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、癌はＣＲＣである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、癌は結腸癌である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、癌は胆嚢癌である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、癌は胆道癌である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、癌は卵管癌である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、癌は子宮頸癌である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、癌は腹膜癌である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、癌は子宮内膜癌である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、癌はＳＣＬＣである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、癌はメルケル細胞癌である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、癌はＰＭＢＣＬである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、癌はＤＬＢＬＣである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、癌は尿路上皮癌である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、癌は唾液線癌である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、癌は中皮腫である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、癌は肛門癌である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、癌は腺癌である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、癌は転移性前立腺癌である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、直腸、リンパ節、若しくは骨、又はそれらの任意の組み合わせに転移している。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は再発性又は難治性前立腺癌である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン除去療法に感応性である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン除去療法に感応性ではない。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、癌はＣＳＣＣである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、癌は基底細胞癌である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、癌は胸腺癌である。
【０１１５】
本発明は、癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象がＰＤ−１軸ナイーブである、癌を治療する方法も提供する。
【０１１６】
本発明は、癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象がＰＤ−１軸ナイーブである、癌を治療する方法も提供する。
【０１１７】
本発明は、癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象がＰＤ−１軸ナイーブであり、癌の治療のための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていた、癌を治療する方法も提供する。
【０１１８】
本発明は、癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象が、癌を治療するための少なくとも１つ、２つ、又は３つ以上の治療薬を以前に受けていた、癌を治療する方法も提供する。
【０１１９】
本発明は、癌と診断された対象に、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象がＰＤ−１軸ナイーブであり、癌を治療するための少なくとも１つ、２つ、又は３つ以上の治療薬を以前に受けていた、癌を治療する方法も提供する。
【０１２０】
「ＰＤ−１軸ナイーブ」は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２アンタゴニストで治療されていない対象を指す。例示的なＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリポリバマブ（tripolibamab）デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、若しくはエンバフォリマブ（envafolimab）、又は任意の他のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、若しくはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストである。追加のこのようなアンタゴニストは既知であり、例えば、Ｃｉｔｅｌｉｎｅ  ＰｈａｒｍａＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅのウェブサイトに列挙されているものが挙げられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、癌はＰＤ−Ｌ１陽性である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、癌はＰＤ−Ｌ１高である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現は決定されない。
【０１２４】
「ＰＤ−Ｌ１陽性」とは、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤炎症性細胞からなる腫瘍から得られるサンプル（パラフィン包埋ホルマリン固定腫瘍組織サンプルなど）中の細胞の少なくとも約１％がＰＤ−Ｌ１表面発現に染色陽性である腫瘍を指す。
【０１２５】
「ＰＤ−Ｌ１高」とは、腫瘍から得られるサンプル（パラフィン包埋ホルマリン固定腫瘍組織サンプルなど）中の腫瘍細胞又は腫瘍浸潤炎症性細胞の少なくとも約５０％がＰＤ−Ｌ１表面発現に染色陽性である腫瘍を指す。例えば、Ｖｅｎｔａｎａ、ＤＡＫＯ、又はＰｈａｒｍＤｘからの市販のキットを使用して、ＰＤ−Ｌ１陽性又はＰＤ−Ｌ１高状態を評価することができる。これらのアッセイでは、腫瘍細胞膜上のＰＤ−Ｌ１発現は、２８−８、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、ＳＰ２６３、及び７３−１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して評価され、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍細胞の百分率を示す腫瘍割合スコア（Tumor Proportion Score、ＴＰＳ）が計算される。
【０１２６】
「癌におけるＰＤ−Ｌ１発現が決定されていない」は、ＰＤ−Ｌ１表面発現が評価されていない腫瘍を指す。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、癌は、変異体ＢＲＡＦを発現する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、変異体ＢＲＡＦは、Ｖ６００Ｅ変異を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＢＲＡＦを発現する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、変異体ＢＲＡＦは、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｌ、Ｒ４６２Ｉ、１４６３  Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ，Ｎ５８１  Ｓ、Ｅ５８６Ｋ，Ｆ５９５Ｌ，Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、及びＡ７２８Ｖ、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ又は２つ以上の変異を含む（例えば、国際公開第２０１８／２１３３０２号を参照されたい）。
【０１３１】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）又はＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達は、増殖、分化、及びアポトーシスの制御に関与するいくつかの細胞シグナル伝達経路に関与する。セリン−スレオニンキナーゼＢＲＡＦ遺伝子の変異の活性化は、黒色腫における最も頻繁な遺伝子改変であり、ＢＲＡＦ変異は、皮膚黒色腫症例の約５０％及び粘膜黒色腫症例の約１０〜２０％で観察される（ＭａｃＫｉｅｗｉｃｚ  ａｎｄ  Ｍａｃｋｉｅｗｉｃｚ，Ｃｏｎｔｅｍ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：６８−７２，２０１８）。ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブなど）によるＢＲＡＦ変異を保有している患者の治療は、治療に対する耐性の獲得と関連し、したがって、コビメチニブ、トラメチニブ、又はビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤を治療レジメンに組み合わせることができる。ＭＥＫ阻害剤はまた、ＢＲＡＦ変異対象における単剤療法としても試験されている。
【０１３２】
ＢＲＡＦ状態は、例えば、シークエンシングなどの既知の方法を使用して腫瘍生検サンプルから評価することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、対象は、癌を治療するための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていたか、又はそれに不適格である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、対象は、癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の治療薬を以前に受けていた。
【０１３５】
様々な癌を治療するための治療法は既知であり、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１３６】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌を治療するための治療薬としては、メトトレキサート、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、カルボプラチン、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ドセタキセル、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＭＥＺＡＲ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、メクロレタミン塩酸塩（ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標））、ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、カルボプラチン、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標））、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、又はインターフェロンアルファが挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））である。例示的なＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、及びビニメチニブである。
【０１３７】
黒色腫を治療するための治療薬としては、アルデスロイキン、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、タリモジーン・ラハーパレプベック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（登録商標））、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、及びベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））が挙げられる。
【０１３８】
膀胱癌を治療するための治療法としては、手術、化学療法（シスプラチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、又はそれらの任意の組み合わせなど）、免疫療法（減弱したｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、インターフェロン、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、又は放射線療法が挙げられる。腎臓癌を治療するための治療薬としては、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アルデスロイキン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩（ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標））、アルデスロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））、レンバチニブメシル酸塩（ＬｅｎＶＩＭＡ（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（ＮｅＸＡＶＡＲ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、及びパゾパニブ塩酸塩（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））が挙げられる。
【０１３９】
胃癌を治療するための治療法としては、手術又は化学療法（５−フルオロウラシル又はカペシタビン、イリノテカン、ドセタキセル若しくはパクリタキセル、又はそれらの任意の組み合わせなど）が挙げられる。食道癌を治療するための治療法としては、手術、内視鏡療法、放射線療法、化学療法、又は標的免疫療法が挙げられる。
【０１４０】
結腸直腸癌（colorectal cancer、ＣＲＣ）を治療するための治療薬には、５−フルオロウラシル及びロイコボリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ペゴラフェニブ（pegorafenib）（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、トリフルリジン及びチピラシル（ＬＯＮＳＵＲＦ（登録商標））の化学療法レジメン、ＦＯＬＦＯＸ：ロイコボリン、５−フルオロウラシル、及びオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））の化学療法レジメン、ＦＯＬＦＩＲＩ：ロイコボリン、５−フルオロウラシル、及びイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））の化学療法レジメン、ＣａｐｅＯＸ：カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））及びオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））の化学療法レジメン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ：ロイコボリン、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））の化学療法レジメン、あるいは互いと組み合わせた、又はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））若しくはラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））などのＶＥＧＦを標的とする薬物と組み合わせて、上記の個々の薬剤若しくは化学療法レジメンのいずれかが含まれる。
【０１４１】
胸腺癌を治療するための治療法としては、手術、放射線療法、化学療法（カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、オクトレオチド、パクリタキセル、若しくはペメトレキセド、又はこれらの任意の組み合わせなど）、又はホルモン療法（副腎皮質ホルモンなど）が挙げられる。
【０１４２】
放射線療法としては、体外照射療法、強度変調放射線療法（intensity modulated radiation therapy、ＩＭＲＴ）、合焦放射線照射法、及びガンマナイフ、サイバーナイフ（Cyberlaiife）、Ｌｉｎａｃ、並びに組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む、及び／又は外科手術を伴う任意の形態の放射線手術が挙げられる。
【０１４３】
使用され得る集中照射方法としては、定位放射線手術、分割定位放射線手術、及び強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）が挙げられる。定位放射線手術では、周囲の腫瘍ではない正常な組織を避けながら、放射線が腫瘍組織に正確に送達されることは明らかである。定位放射線手術により適用される放射線の線量は、典型的には、１Ｇｙ〜約３０Ｇｙで異なり得、例えば１〜５、１０、１５、２０、２５、最大３０Ｇｙの線量を含む中間の範囲を含み得る。非侵襲的な固定デバイスのおかげで、定位放射線は、１回の治療で送達される必要はない。治療計画は、その日毎に確実に再現され得、それにより、複数回の分割放射線量を送達することが可能となる。時間をかけて腫瘍を治療するために使用される場合、放射線手術は、「分割定位放射線手術」又はＦＳＲ（fractionated stereotactic radiosurgery）と呼ばれる。対照的に、定位放射線手術は、１回のセッションでの治療を指す。分割定位放射線手術は、高い治療可能比、すなわち、高い比率で腫瘍細胞を死滅させ、かつ正常組織への影響が少ないこと、をもたらし得る。腫瘍及び正常組織は、高い放射線量の単回照射と低い放射線量の複数回照射に対して、異なる反応を示す。多量の放射線量の単回照射では、低い放射線量の複数回照射よりも多くの正常組織が死滅し得る。したがって、低い放射線量の複数回照射では、正常組織を温存しながらより多くの腫瘍細胞を死滅させることができる。分割定位照射により適用される放射線量は、１Ｇｙ〜約５０Ｇｙの範囲で異なり得、例えば、１〜５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、最大５０Ｇｙの寡分割（hypofractionated）線量を含む中間の範囲を含み得る。強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）もまた使用することができる。ＩＭＲＴは、高精度三次元原体照射法（three-dimensional conformal radiation therapy、３ＤＣＲＴ）の改良型であり、これは、コンピュータ制御の線形加速器を使用して正確な放射線量を悪性腫瘍又は腫瘍内部の特定の部位に送達し、多葉コリメーター（multileaf collimator、ＭＬＣ）を使用して、各放射線ビームの輪郭を、ビーム視点（beam's eye view、ＢＥＶ）から標的の輪郭に合うように形成し、それにより多数のビームを生成する。ＩＭＲＴでは、放射線ビームの強度を複数の少量に変調することにより、放射線量を、腫瘍の三次元（three-dimensional、３−Ｄ）形状に対しより精密に一致させることができる。したがって、ＩＭＲＴでは、周囲の正常で重要な構造への線量を最小限に抑えつつ、より高い放射線量を腫瘍内部の領域に集中させることができる。ＩＭＲＴでは、例えば、腫瘍が脆弱な構造、例えば、脊髄、主要臓器、又は血管などを覆っている場合、治療体積を腫瘍の凹んだ形状に一致させる能力が向上する。細胞コンディショナとして使用するのに好適な放射線源は、固体と液体との両方を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンアルファ、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１４５】
「ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤」とは、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫによって媒介される少なくとも１つの生物活性を阻害する小分子などの分子を指す。阻害は、阻害剤の不在下（例えば、陰性対照）においてよりも、少なくとも約２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％大きいか、あるいは対照と比較したときに、阻害が統計学的に有意であるときであり得る。ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫによって媒介される典型的な生物活性は、タンパク質リン酸化、細胞増殖、細胞生存、及びアポトーシスであり、標準的な方法を使用して測定することができる。
【０１４６】
例示的なＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、パゾパニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブである。
【０１４７】
例示的なＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、及びビニメチニブである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、対象は、癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬又はそれらの任意の組み合わせに対して、抵抗性、難治性、又は抵抗性及び難治性である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンα、又はそれらの任意の組み合わせに対して、抵抗性、難治性、又は抵抗性及び難治性である。
【０１５０】
様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用され得る。再発又は耐性に関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０１５２】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、生理学的に適合性の溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤など、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤若しくは乳化剤、又はそれらの組み合わせを指す。
【０１５３】
使用され得る例示的な緩衝液は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝剤、ＨＥＰＰＳＯ及びＨＥＰＥＳである。
【０１５４】
使用され得る例示的な抗酸化剤は、アスコルビン酸、メチオニン、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tetraacetic acid、ＥＤＴＡ）、ソルビトール及び酒石酸である。
【０１５５】
使用され得る例示的なアミノ酸は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ−ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ−スレオニン及び２−フェニルアミンである。
【０１５６】
使用され得る例示的な界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート−２０又はポリソルベート−８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；オクチル配糖体ナトリウム（sodium octyl glycoside）；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−又はステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−又はステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−又はセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−又はイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−又はイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウム＝メチルココイル−又はジナトリウム＝メチルオレイル−タウレート；並びにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ＰＦ６８など）である。
【０１５７】
使用され得る例示的な防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物である。
【０１５８】
使用され得る例示的な糖類は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（sylitol）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール又はイソマルツロースなどの、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖である。
【０１５９】
使用され得る例示的な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩である。酸付加塩としては、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸由来、並びに、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸由来のものが挙げられる。塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来、並びに、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン類由来のものが挙げられる。例示的な塩は、塩化ナトリウムである。
【０１６０】
医薬組成物中の医薬的に許容される担体（単数又は複数）の量は、担体（単数又は複数）の活性及び製剤の所望の特性、例えば安定性及び／又は最小酸化に基づいて実験的に決定され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒスチジンを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３１ｍＭ、約３２ｍＭ、約３３ｍＭ、約３４ｍＭ、約３５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３７ｍＭ、約３８ｍＭ、約３９ｍＭ、約４０ｍＭ、約４１ｍＭ、約４２ｍＭ、約４３ｍＭ、約４４ｍＭ、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ又は約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、スクロースを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６％（ｗ／ｖ）〜約１４％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６％（ｗ／ｖ）〜約１２％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）、約１７％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）、又は約２０％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースを含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート−２０を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）〜約０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＥＤＴＡを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約２０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約１５μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１μｇ／ｍｌ、約２μｇ／ｍｌ、約３μｇ／ｍｌ、約４μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ、約６μｇ／ｍｌ、約７μｇ／ｍｌ、約８μｇ／ｍｌ、約９μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ、約１１μｇ／ｍｌ、約１２μｇ／ｍｌ、約１３μｇ／ｍｌ、約１４μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ、約１６μｇ／ｍｌ、約１７μｇ／ｍｌ、約１８μｇ／ｍｌ、約１９μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ、約２１μｇ／ｍｌ、約２２μｇ／ｍｌ、約２３μｇ／ｍｌ、約２４μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ、約２６μｇ／ｍｌ、約２７μｇ／ｍｌ、約２８μｇ／ｍｌ、約２９μｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ、約３１μｇ／ｍｌ、約３２μｇ／ｍｌ、約３３μｇ／ｍｌ、約３４μｇ／ｍｌ、約３５μｇ／ｍｌ、約３６μｇ／ｍｌ、約３７μｇ／ｍｌ、約３８μｇ／ｍｌ、約３９μｇ／ｍｌ、約４０μｇ／ｍｌ、約４１μｇ／ｍｌ、約４２μｇ／ｍｌ、約４３μｇ／ｍｌ、約４４μｇ／ｍｌ、約４５μｇ／ｍｌ、約４６μｇ／ｍｌ、約４７μｇ／ｍｌ、約４８μｇ／ｍｌ、約４９μｇ／ｍｌ、又は約５０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０μｇ／ｍｌの濃度のＥＤＴＡを含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート−２０、及びＥＤＴＡを含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約１０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約９０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約２４０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結液である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｌ〜約２０ｍｌの体積で提供される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１１ｍｌ、約１２ｍｌ、約１３ｍｌ、約１４ｍｌ、約１５ｍｌ、約１６ｍｌ、約１７ｍｌ、約１８ｍｌ、約１９ｍｌ、又は約２０ｍｌの体積で提供される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｌの体積で提供又は再構成される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．３ｍｌの体積で提供又は再構成される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｌの体積で提供又は再構成される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８．６ｍｌの体積で提供又は再構成される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８．８ｍｌの体積で提供又は再構成される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約３．３ｍｌの体積の、約１０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、セトレリマブである。セトレリマブは、次のアミノ酸配列：配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、配列番号６のＬＣＤＲ６、配列番号７のＶＨ、配列番号８のＶＬ、配列番号９のＨＣ、及び配列番号１０のＬＣを特徴とするＩｇＧ４／κ抗体である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約３．３ｍｌに再構成されるとき、約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、約９０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与されるか、又は投与するために提供される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、セトレリマブである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、約８．６ｍｌに再構成されるとき、約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、約２４０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与されるか、又は投与するために提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、セトレリマブである。
【０２１８】
「凍結乾燥（Lyophilization）」、「凍結乾燥された（lyophilized）」、及び「凍結乾燥された（freeze-dried）」とは、乾燥される材料が最初に凍結され、次いで、氷又は凍結溶剤が真空環境で昇華によって除去されるプロセスを指す。賦形剤は、保存時の凍結乾燥製品の安定性を強化するために、事前凍結乾燥製剤に含まれてもよい。
【０２１９】
「再構成する（Reconstitute）」、「再構成された（reconstituted）」又は「再構成（reconstitution）」とは、凍結乾燥製剤中のタンパク質が再構成された製剤中に分散されるように、凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解することを指す。再構成された製剤は、投与、例えば非経口投与）に好適であり、任意に皮下投与に好適であり得る。いくつかの実施形態では、希釈剤は、注射用滅菌水（sterile water for injection、ｓＷＦＩ）である。
【０２２０】
「医薬組成物」、「医薬製剤」又は「製剤」とは、液体又は固体（例えば、凍結乾燥）形態のいずれかの活性成分（例えば、抗ＰＤ−１抗体）と１つ又は２つ以上の賦形剤との組み合わせを指す。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、静脈内注入により投与される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、投与前に約１００ｍｌ〜１０００ｍｌの体積に希釈される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、静脈内注入期間は、約２０分〜約８０分である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、静脈内注入期間は、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、又は約８０分である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、１回又は２回以上の皮下注射により投与される。
【０２２６】
本発明は、癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、対象がＰＤ−１軸ナイーブであり、癌の治療のための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていた、かつ／若しくはそれに不適格であるか、又はそれらの任意の組み合わせである、癌を治療する方法も提供する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本方法は、癌と診断された対象群において、少なくとも１５％の全奏功率（overall response rate、ＯＲＲ）を達成する。ＯＲＲは、部分奏功（partial response、ＰＲ）又は完全奏功（complete response、ＣＲ）を達成する対象の百分率として定義される。ＯＲＲは、固形腫瘍の応答評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１、又は選択された進行固形腫瘍を有する対象におけるｉｒＲＣにより評価されてもよい（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：７４１２−２０からのｉｒＲＣ＝−ＩＲＲＣ＝免疫関連応答基準）。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１５％のＯＲＲが、約１．５ヶ月以上の中央値の治療期間後に達成される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１５％のＯＲＲ、約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、約６ヶ月以上、約７ヶ月以上、約８ヶ月以上、約９ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、又は約１２ヶ月以上の中央値の治療期間後に達成される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本方法は、癌と診断された対象群において、少なくとも約１９％のＯＲＲを達成する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲ、又は癌におけるＰＤ−Ｌ１発現が決定されていない対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲを達成する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本方法は、又は黒色腫と診断された対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、非ぶどう膜黒色腫である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、非ぶどう膜黒色腫と診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲを達成する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本方法は、ｄＭＭＲ  ＣＲＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲを達成する。
【０２４０】
本発明は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）と診断された対象に、ＣＲＣを治療するのに十分な時間にわたって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、ＣＲＣを治療する方法も提供する。
【０２４１】
本発明は、ミスマッチ修復欠損（mismatch repair-deficient、ｄＭＭＲ）結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は高レベルマイクロサテライト不安定性（high-level microsatellite instability、ＭＳＩ−Ｈ）ＣＲＣと診断された対象に、ｄＭＭＲ  ＣＲＣ又はＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣを治療するのに十分な時間にわたって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、ｄＭＭＲ  ＣＲＣ又はＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣを治療する方法も提供する。
【０２４２】
結腸直腸癌（ＣＲＣ）の約１５％は、腫瘍内のマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability、ＭＳＩ）を特徴とする、ＤＮＡミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を有する。ｄＭＭＲ／ＭＳＩを有する腫瘍は、典型的には、ＭＭＲ遺伝子のうちの１つにおける生殖細胞系変異、又は同じ経路の体細胞不活性化から生じる。ｄＭＭＲ／ＭＳＩ腫瘍には、リンチ症候群及び散発性ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣとも呼ばれる、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer、ＨＮＰＣＣ）が含まれる。リンチ症候群は、ＭＭＲ遺伝子ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、若しくはＰＭＳ２、又はＭＳＨ２のエピジェネティックな不活性化における生殖細胞系変異によって引き起こされる。散発性ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣは、ＭＬＨ１プロモーターのメチル化によって引き起こされることが多い。ＭＳＩ−Ｈ腫瘍のサブセットは、ＭＭＲ遺伝子自体に改変を有さないが、代わりに、ＭＭＲ遺伝子をサイレンシングすることができる様々なｍｉＲＮＡｓを過剰発現する。例えば、ｍｉＲＮＡ−２１は、ＭＳＨ２及びＭＳＨ６  ｍＲＮＡを標的とするＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣにおいて過剰発現されることが分かった。
【０２４３】
ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣは、マイクロサテライトマーカーの安定性を検出する腫瘍組織サンプルのポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction、ＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＣＲＣは、評価された少なくとも５つのマーカーを有するマイクロサテライトマーカーのうちの３０％以上に不安定性が示される場合、ＭＳＩ−Ｈとして分類される。国立がん研究所（National Cancer Institute）は、ＭＳＩスクリーニングのための５つのマイクロサテライトのパネル、ＢＡＴ２５及びＢＡＴ２６（モノヌクレオチド反復）、Ｄ２Ｓ１２３、Ｄ５Ｓ３４６、並びにＤ１７Ｓ２５０（ジヌクレオチド反復）を推奨している。ｄＭＭＲは、腫瘍組織の免疫組織化学を使用して検出することができる。ＣＲＣは、少なくとも１つのＭＭＲ遺伝子ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、又はＰＭＳ２の喪失が腫瘍組織において検出される場合、ｄＭＭＲとして分類される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ステージＩＩのＣＲＣ又はステージＩＩＩのＣＲＣである。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ＴＮＭシステム及び腫瘍学者による診断を使用するＣＲＣ病期分類が既知である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣと診断された対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、若しくはイリノテカン、又はそれらの任意の組み合わせによる治療に難治性である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣと診断された対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、若しくはイリノテカン、又はこれらの任意の組み合わせによる治療後に再発性腫瘍を有する。
【０２４７】
様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用され得る。再発又は難治性疾患に関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりである。
【０２４８】
本発明は、胸腺癌と診断された対象に、胸腺癌を治療するのに十分な時間にわたって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２４９】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、胸腺癌を治療するのに十分な時間にわたって、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法を提供する。
【０２５０】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、胸腺癌を治療するのに十分な時間にわたって、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５１】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５２】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５３】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約１６０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５４】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５５】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約３２０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５６】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約４００ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５７】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５８】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約５６０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２５９】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約７２０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２６０】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８００ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２６１】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約８８０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２６２】
本発明はまた、胸腺癌と診断された対象に、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回、約９６０ｍｇの投薬量で、配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含むアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体を投与することを含む、胸腺癌を治療する方法も提供する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、胸腺癌は、胸腺腫である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、胸腺腫は、Ａ型胸腺腫である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、胸腺腫は、ＡＢ型胸腺種である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、胸腺腫は、Ｂ１型胸腺種である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、胸腺腫は、Ｂ２型胸腺腫である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、胸腺腫は、Ｂ３型胸腺種である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、胸腺癌は、胸腺癌腫である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、胸腺癌腫は、低悪性度の胸腺癌腫である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、胸腺癌腫は、高悪性度の胸腺癌腫である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、胸腺癌は、転移性胸腺癌腫である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、胸腺癌は、肺、リンパ節、心臓、又は骨に転移している。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、対象は、手術、放射線療法、化学療法、又はホルモン療法で治療されている。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、対象は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、オクトレオチド、パクリタキセル、若しくはペメトレキセド、又はそれらの任意の組み合わせで治療されている。
【０２７６】
胸腺癌は、例えば、米国臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology、ＡＳＣＯ）病期分類システムに従って病期分類され得る。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＥＵインデックスに従う残基付番で位置２２８にプロリンを含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、ｎＧ４ｍ（ａ）アロタイプである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、抗体エフェクター機能又は抗体半減期を調節するために、Ｆｃ領域に少なくとも１つの置換を有する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含む。
【０２８４】
本発明はまた、配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む約１０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び約２０μｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物も提供する。
【０２８５】
配列番号１
ＳＹＡＩＳ
【０２８６】
配列番号２
ＧＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ
【０２８７】
配列番号３
ＰＧＬＡＡＡＹＤＴＧＳＬＤＹ
【０２８８】
配列番号４
ＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡ
【０２８９】
配列番号５
ＤＡＳＮＲＡＴ
【０２９０】
配列番号６
ＱＱＲＮＹＷＰＬＴ
【０２９１】
配列番号７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＧＬＡＡＡＹＤＴＧＳＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０２９２】
配列番号８
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＮＹＷＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０２９３】
配列番号９
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＤＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＧＬＡＡＡＹＤＴＧＳＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０２９４】
配列番号１０
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＮＹＷＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【０２９５】
本発明はまた、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む医薬組成物も提供する。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む。
【０２９７】
本発明はまた、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む薬物製剤も提供する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、注射用滅菌水（ｓＷＦＩ）に再構成される。
【０３００】
本発明はまた、約３．３ｍｌの体積で、約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む薬物製品も提供する。
【０３０１】
本発明はまた、約３．３ｍｌに再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、約９０ｍｇのセトレリマブを含む凍結乾燥製剤を含む薬物製品も提供する。
【０３０２】
本発明はまた、約８．６ｍｌに再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、約２４０ｍｇのセトレリマブを含む凍結乾燥製剤を含む薬物製品も提供する。
【０３０３】
本発明はまた、癌の治療のための、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む薬物製品も提供する。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせの治療のために提供される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、膀胱癌、腎細胞癌、ＳＬＣＬ、ＣＲＣ、胃癌、前立腺癌、又は食道癌の治療のために提供される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣの治療のために提供される。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣ又はｄＭＭＲ  ＣＲＣの治療のために提供される。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、非ぶどう膜黒色腫の治療のために提供される。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、薬物製品は、
２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、又は
初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後４週間に１回、約４８０ｍｇ、又は
初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後２週間に１回、約２４０ｍｇ、投与される。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、薬物製品薬物製品は、静脈内投与により、若しくは皮下投与により、又はそれらの組み合わせにより投与される。
【０３１２】
本発明の方法で使用される抗体の生成
本発明の方法で使用されるアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、様々な技術を使用して生成され得る。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎのハイブリドーマ法を使用して、モノクローナル抗体を生成することができる。ハイブリドーマ法において、マウス又は他の宿主動物（例えばハムスター、ラット、若しくはサル）を、ＰＤ−１の細胞外ドメインなどのヒト及び／又はカニクイザルＰＤ−１抗原で免疫付与し、続いて、標準的な方法を使用して、骨髄腫細胞で免疫付与した動物の脾臓細胞を融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。１つの不死化ハイブリドーマ細胞から生じるコロニーを、所望の特性（例えば、結合の特異性、交差反応性又はその欠如、抗原への親和性、及びアンタゴニスト活性などの機能性）を有する抗体の産生のためにスクリーニングしてよい。
【０３１３】
ヒト受容体フレームワークの選別を含む例示的なヒト化技術としては、ＣＤＲグラフト化（米国特許第５，２２５，５３９号）、ＳＤＲグラフト化（米国特許第６，８１８，７４９号）、リサーフェシング（Ｐａｄｌａｎ，（１９９１）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２８：４８９−４９９）、特異性決定残基のリサーフェシング（米国特許出願公開第２０１０／０２６１６２０号）、ヒトフレームワーク適応（米国特許第８，７４８，３５６号）、又は超ヒト化（米国特許第７，７０９，２２６号）が挙げられる。これらの方法では、ＣＤＲの長さの類似性若しくはカノニカル構造の同一性、又はこれらの組み合わせに基づいて、親フレームワークに対する全体的な相同性に基づき選択され得るヒトフレームワークに、親抗体のＣＤＲ又はＣＤＲ残基のサブセットを移植する。
【０３１４】
ヒト化抗体は、国際公開第１０９０／００７８６１号及び同第１９９２／２２６５３号に記載されているものなどの技術によって、結合親和性を保存するように変化させたフレームワーク支持残基を組み込むことによって（復帰変異）、又は任意のＣＤＲに変異を導入して、例えば抗体の親和性を改善することによって、所望の抗原に対するその選択性又は親和性を改善するように更に最適化させてもよい。
【０３１５】
自身のゲノムにヒト免疫グロブリン（immunoglobulin、Ｉｇ）座位を有する、マウス又はラットなどのトランスジェニック動物を使用してＰＤ−１に対する抗体を生成することができ、これらは例えば、米国特許第６，１５０，５８４号、国際公開第１９９９／４５９６２号、同第２００２／０６６６３０号、同第２００２／４３４７８号、同第２００２／０４３４７８号、及び同第１９９０／０４０３６号に記載されている。このような動物の内在的な免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させてもよく、相同又は非相同組み換えを使用して、導入染色体（transchromosome）を使用して、又はミニ遺伝子を使用して、少なくとも１つの完全な又は部分的なヒト免疫グロブリン遺伝子座を動物のゲノムに挿入してもよい。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ＿ｃｏｍ）、Ｈａｒｂｏｕｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｈａｒｂｏｕｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ＿ｃｏｍ）、Ｏｐｅｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（ＯＭＴ）（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｏｍｔｉｎｃ＿ｎｅｔ）、ＫｙＭａｂ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｋｙｍａｂ＿ｃｏｍ）、Ｔｒｉａｎｎｉ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ．ｔｒｉａｎｎｉ＿ｃｏｍ）、及びＡｂｌｅｘｉｓ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ａｂｌｅｘｉｓ＿ｃｏｍ）などの企業は、上記の技術を使用して、選択抗原を標的としたヒト抗体を提供するべく取り組んでいる場合がある。
【０３１６】
抗体はファージディスプレイライブラリから選択することができ、ここでファージは、ヒト免疫グロブリン、あるいは例えばＦａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は非対化若しくは対化抗体可変領域などのそれらの部分を発現するよう改変されている。本発明の抗体は、例えば、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５−９６及び国際公開第０９／０８５４６２号）に記載されているバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリから単離され得る。ライブラリを、ヒト及び／又はカニクイザルＰＤ−１のファージ結合についてスクリーニングして、得られた陽性クローンの特性評価を更に行い、Ｆａｂをクローンの溶解物から単離し、完全長のＩｇＧとして発現させることができる。
【０３１７】
抗体のＣＤＲは、任意のヒトフレームワーク上にグラフト化されてもよく、得られた抗体の機能性を試験することができる。例えば、抗体ＪＮＪ−６３７２３２８３は、ヒト生殖細胞系遺伝子ＩＧＨＶ１−６９及びＩＧＫＶ３−１１に由来するフレームワークを含む。あるいは、ＪＮＪ−６３７２３２８３  ＨＣＤＲは、他のＩＧＨＶ１生殖細胞系遺伝子サブグループフレームワークにグラフト化されてもよく、ＬＣＤＲは、他のＩＧＫＶ３生殖細胞系遺伝子サブグループフレームワークにグラフト化されてもよく、得られた抗体は所望の機能性について試験される。ヒト生殖細胞系遺伝子配列は周知であり、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）から検索することができる。
【０３１８】
免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、組み換えタンパク質生成などの任意の好適な技術を使用して実施することができる。免疫原性抗原は、精製タンパク質、あるいは全細胞又は細胞若しくは組織抽出物を含むタンパク質混合物の形態で動物に投与されてもよく、抗原は、当該抗原又はその一部分をコードしている核酸から動物の体内で新規に（de novo）形成されてもよい。
【０３１９】
抗体の産生方法
大規模で抗体を産生する方法は既知である。抗体は、例えば、既知の方法を使用して培養されたＣＨＯ細胞において産生され得る。抗体は、精製プロセスにおける第１の工程として遠心分離又は濾過によって固体を除去することにより、培養培地から単離及び／又は精製することができる。抗体は、クロマトグラフィ（例えば、イオン交換、親和性、サイズ排除、及びヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ）、ゲル濾過、遠心分離、又は溶解度差、エタノール沈殿、又は抗体の精製のための任意の他の利用可能な技術を含む標準的な方法によって更に精製することができる。フッ化フェニルメチルスルホニル（phenyl methyl sulfonyl fluoride、ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、ペプスタチン、又はアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤は、精製プロセス中の抗体の分解を低減又は排除するために、任意の又は全ての段階で添加することができる。当業者であれば、精製されるポリペプチド又はタンパク質の特性、ポリペプチド又はタンパク質が発現される細胞の特性、及び細胞が成長した培地の組成に応じて、正確な精製技術が異なることを理解するであろう。
【０３２０】
本発明の更なる実施形態
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。
１）アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片であって、癌を有する対象を治療する際に使用するための、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含み、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの投与量で投与される、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は６週間に１回投与される、実施形態１に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３）アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、若しくは６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｂ）２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｃ）３週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｄ）４週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｅ）５週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｆ）６週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｇ）２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、若しくは６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｈ）２週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｉ）３週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｊ）４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、
ｋ）５週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、又は
ｌ）６週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される、実施形態１又は２に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
４）癌が固形腫瘍である、実施形態１又は２に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
５）固形腫瘍が、進行固形腫瘍である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
６）癌が、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
７）対象が、ＰＤ−１軸ナイーブである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
８）対象が、癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の治療薬を以前に受けていた、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
９）癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンアルファ、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１０）対象が、癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬又はそれらの任意の組み合わせに対して、抵抗性、難治性、又は抵抗性及び難治性である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１１）癌を治療するための１つ、２つ、又は３つ以上の以前の治療薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、化学療法、若しくはインターフェロンアルファ、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１２）癌が、ＰＤ−Ｌ１陽性である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１３）癌が、ＰＤ−Ｌ１高である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１４）癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が決定されていない、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１５）癌が、変異体ＢＲＡＦを発現する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１６）変異体ＢＲＡＦが、Ｖ６００Ｅ変異を含む、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１７）癌が、野生型ＢＲＡＦを発現する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１８）アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与するために提供される、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、
ｅ）約９０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、又は
ｆ）約２４０ｍｇのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤として投与するために提供される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
１９）ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２０）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、静脈内注入により投与される、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２１）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、皮下注射により投与される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２２）方法が、癌と診断された対象群において、少なくとも約１５％の全奏功率（ＯＲＲ）を達成する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２３）少なくとも約１５％のＯＲＲが、約１．５ヶ月以上の中央値の治療期間後に達成される、実施形態２２に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２４）方法が、癌と診断された対象群において少なくとも約１９％のＯＲＲを達成する、実施形態２２又は２３に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２５）癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態６に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２６）方法が、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲ、又は癌におけるＰＤ−Ｌ１発現が決定されていない対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する、実施形態２５に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２７）方法が、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲを達成する、実施形態２５又は２６に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２８）癌が、黒色腫である、実施形態６に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
２９）方法が、黒色腫と診断された対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する、実施形態２８に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３０）黒色腫が、非ぶどう膜黒色腫である、実施形態２８又は２９に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３１）方法が、非ぶどう膜黒色腫と診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する、実施形態３０に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３２）ＣＲＣが、マイクロサテライト不安定性−高（ＭＳＩ−Ｈ）ＣＲＣ若しくはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ＣＲＣ、又はそれらの組み合わせである、実施形態３１に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３３）ＣＲＣが、ステージＩＩのＣＲＣ又はステージＩＩＩのＣＲＣである、実施形態３２に記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３４）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３５）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３６）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含む、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片。
３７）医薬組成物であって、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む、医薬組成物。
３８）ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、実施形態３７に記載の医薬組成物。
３９）薬物製品であって、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む、薬物製品。
４０）ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、実施形態３９に記載の薬物製品。
４１）薬物製品であって、癌を有する対象を治療する際に使用するための、
ａ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｃ）約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）、
ｄ）約９０ｍｇ〜約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、
ｅ）約９０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤、又は
ｆ）約２４０ｍｇのセトレリマブ、及び１つ若しくは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥製剤を含む、薬物製品。
４２）ｄ）、ｅ）、及び／又はｆ）の凍結乾燥製剤が、再構成されると、約３０ｍｇ／ｍｌのセトレリマブ、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、実施形態４１に記載の薬物製品。
４３）癌が、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部癌、膀胱癌、胃腸癌、胃癌、胃食道接合部癌、食道癌、肝臓癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、結腸癌、胆嚢癌、胆道癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、腹膜癌、子宮内膜癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、メルケル細胞癌、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、尿路上皮癌、唾液線癌、中皮腫、肛門癌、前立腺癌、基底細胞癌、及び進行皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４１に記載の薬物製品。
４４）
ａ）ＮＳＣＬＣが、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣであるか、
ｂ）ＣＲＣが、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣ若しくはｄＭＭＲ  ＣＲＣであるか、又は
ｃ）黒色腫が、非ぶどう膜黒色腫であるか、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４３に記載の薬物製品。
４５）薬物製品が、
ａ）２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、
ｂ）４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で、又は
ｃ）初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後４週間に１回、約４８０ｍｇ、又は
ｄ）初期投与量として約２４０ｍｇ、続いて初期投与量の６週間後に約４８０ｍｇの第２の投与量、その後２週間に１回、約２４０ｍｇ、投与される、実施形態４１に記載の薬物製品。
４６）薬物製品が、静脈内投与により、若しくは皮下投与により、又はそれらの組み合わせにより投与される、実施形態４１に記載の薬物製品。
４７）癌を治療する方法であって、癌と診断された対象に、２、３、４、５、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、方法。
４８）癌と診断された対象に、２、３、４、５、又は６週間に１回、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量で、投与のための、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を提供することと、癌と診断された対象に、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することと、を含む、実施形態４７に記載の方法。
４９）癌が、進行固形腫瘍である、実施形態４８に記載の方法。
５０）対象が、癌を治療するための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていたか、又はそれに不適格である、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の方法。
５１）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、２、３、４、５、又は６週間に１回、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、又は約９６０ｍｇの投薬量で投与される、実施形態４７〜５０のいずれか１つに記載の方法。
５２）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、２週間に１回、約２４０ｍｇの投薬量で、又は４週間に１回、約４８０ｍｇの投薬量で投与される、実施形態４７〜５１のいずれか１つに記載の方法。
５３）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、約１０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において提供される、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の方法。
５４）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、静脈内注入により投与される、実施形態４７〜５３のいずれか１つに記載の方法。
５５）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、投与前に、約１００ｍｌ〜１０００ｍｌの体積に希釈される、実施形態４７〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５６）静脈内注入期間が、約２０分〜約８０分である、実施形態４７〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５７）静脈内注入期間が、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０分、又は約８０分である、実施形態４７〜５６のいずれか１つに記載の方法。
５８）癌が、胸腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、及び結腸直腸癌（ＣＲＣ）からなる群から選択される、実施形態４７〜５７のいずれか１つに記載の方法。
５９）胸腺癌が、胸腺腫、胸腺癌腫、若しくは転移性胸腺癌、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４７〜５８のいずれか１つに記載の方法。
６０）胸腺腫が、Ａ型胸腺腫、ＡＢ型胸腺腫、Ｂ１型胸腺腫、Ｂ２型胸腺腫、又はＢ３型胸腺腫である、実施形態４７〜５９のいずれか１つに記載の方法。
６１）胸腺癌腫が、低悪性度の胸腺癌腫又は高悪性度の胸腺癌腫である、実施形態４７〜６０のいずれか１つに記載の方法。
６２）胸腺癌が、肺、リンパ節、心臓、又は骨に転移している、実施形態４７〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６３）対象が、手術、放射線療法、化学療法、又はホルモン療法で治療されている、実施形態４７〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６４）化学療法が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、オクトレオチド、パクリタキセル、若しくはペメトレキセド、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４７〜６３のいずれか１つに記載の方法。
６５）ＣＲＣが、マイクロサテライト不安定性−高（ＭＳＩ−Ｈ）ＣＲＣ若しくはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ＣＲＣ、又はそれらの組み合わせである、実施形態４７〜６４のいずれか１つに記載の方法。
６６）ＣＲＣが、ステージＩＩのＣＲＣ又はステージＩＩＩのＣＲＣである、実施形態４７〜６５のいずれか１つに記載の方法。
６７）対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、若しくはイリノテカン、又はそれらの任意の組み合わせでの治療に難治性であるか、又はそれでの治療後に再発性ＣＲＣを有する、実施形態４７〜６６のいずれか１つに記載の方法。
６８）対象が、ＰＤ−１軸ナイーブである、実施形態４７〜６７のいずれか１つに記載の方法。
６９）対象が、ＰＤ−１軸ナイーブであり、かつ癌を治療するための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていた、実施形態４７〜６８のいずれか１つに記載の方法。
７０）癌が、ＰＤ−Ｌ１陽性である、実施形態４７〜６９のいずれか１つに記載の方法。
７１）癌が、ＰＤ−Ｌ１高である、実施形態４７〜７０のいずれか１つに記載の方法。
７２）方法が、癌と診断された対象群において、少なくとも約１５％の全奏功率（ＯＲＲ）を達成する、実施形態４７〜７１のいずれか１つに記載の方法。
７３）方法が、ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲ、ｄＭＭＲ  ＣＲＣと診断された対象群において少なくとも約３５％のＯＲＲ、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲ、若しくは黒色腫と診断された対象群において少なくとも約２５％のＯＲＲ、又はそれらの任意の組み合わせを達成する、実施形態４７〜７２のいずれか１つに記載の方法。
７４）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態４７〜７３のいずれか１つに記載の方法。
７５）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態４７〜７４のいずれか１つに記載の方法。
７６）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含む、実施形態４７〜７５のいずれか１つに記載の方法。
７７）配列番号９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０の軽鎖（ＬＣ）を含む、約１０ｍｇ／ｍＬのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクローロース、約０．０４％のポリソルベート−２０、並びに約２０μｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む、医薬組成物。
７８）胸腺癌を治療する方法であって、胸腺癌と診断された対象に、胸腺癌を治療するのに十分な時間にわたって、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、方法。
７９）胸腺癌が、胸腺腫、胸腺癌腫、若しくは転移性胸腺癌、又はそれらの任意の組み合わせである、任意の実施形態７８に記載の方法。
８０）胸腺腫が、Ａ型胸腺腫、ＡＢ型胸腺腫、Ｂ１型胸腺腫、Ｂ２型胸腺腫、又はＢ３型胸腺腫である、任意の実施形態７８又は７９に記載の方法。
８１）胸腺癌腫が、低悪性度の胸腺癌腫又は高悪性度の胸腺癌腫である、実施形態７８〜８０のいずれか１つに記載の方法。
８２）胸腺癌が、肺、リンパ節、心臓、又は骨に転移している、実施形態７８〜８１のいずれか１つに記載の方法。
８３）対象が、手術、放射線療法、化学療法、若しくはホルモン療法、又はそれらの任意の組み合わせで治療されているか、又は治療される、実施形態７８〜８２，のいずれか１つに記載の方法。
８４）化学療法が、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、オクトレオチド、パクリタキセル、若しくはペメトレキセド、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態７８〜８３のいずれか１つに記載の方法。
８５）対象が、ＰＤ−１軸ナイーブであり、癌を治療するための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていた、及び／若しくはそれを受けるのに不適格である、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態７８〜８４のいずれか１つに記載の方法。
８６）対象が、ＰＤ−１軸ナイーブであり、かつ癌を治療するための少なくとも１つの治療薬を以前に受けていた、実施形態７８〜８５のいずれか１つに記載の方法。
８７）癌が、ＰＤ−Ｌ１陽性である、実施形態７８〜８６のいずれか１つに記載の方法。
８８）癌が、ＰＤ−Ｌ１高である、実施形態７８〜８７のいずれか１つに記載の方法。
８９）方法が、癌と診断された対象群において、少なくとも約１５％の全奏功率（ＯＲＲ）を達成する、実施形態７８〜８８のいずれか１つに記載の方法。
９０）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態７８〜８９のいずれか１つに記載の方法。
９１）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態７８〜９０のいずれか１つに記載の方法。
９２）アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含む、実施形態７８〜９１のいずれか１つに記載の方法。
９３）アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合断片が、約１０ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片、約１０ｍＭのヒスチジン、約８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０４％のポリソルベート−２０、及び約２０μｇ／ｍｌ及びＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）を含む医薬組成物において提供される、実施形態７８〜９２のいずれか１つに記載の方法。
【０３２１】
次に、本発明を以下の特定の非限定的な実施例を参照して説明する。
実施例１．進行癌を有する対象における、高ＰＤ−１モノクローナル抗体であるＪＮＪ−６３７２３２８３（セトレリマブ）の安全性、薬物動態、薬力学、及び臨床活性を評価するためのファースト・イン・ヒューマン、非盲検、第１／２相試験（ＮＣＴ０２９０８９０６）
これは、パート１においてＪＮＪ−６３７２３２８３についてＲＰ２Ｄ（複数可）を確立し、パート２においてＲＰ２Ｄ（複数可）の安全性及び有効性を評価するための、ファースト・イン・ヒューマン（first-in-human、ＦＩＨ）、第１／２相、非盲検、多施設研究である。パート１は、投薬量漸増コホート及び薬物動態／薬力学コホートからなる。パート２では、パート１で決定された１つ又は２つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）が、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃／食道癌、ＭＳＩ−Ｈ又はｄＭＭＲ  ＣＲＣ、及び胸腺腫（胸腺癌腫を含む）を含む選択された固形腫瘍の種類において評価される。ＪＮＪ−６３７２３２８３の全体的な安全性は、安全評価チーム（Safety Evaluation Team、ＳＥＴ）によって評価される。対象は、疾患の進行、容認できない毒性、同意の取り下げ、又は研究終了まで、ＪＮＪ−６３７２３２８３を受け続ける。
【０３２２】
主目的：
●ＪＮＪ−６３７２３２８３の推奨される第２相投薬量（複数可）（ＲＰ２Ｄ［複数可］）を同定するため（パート１）
●ＮＳＣＬＣ、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、ＳＣＬＣ、胃／食道癌、高レベルマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）結腸直腸癌（ＣＲＣ）、及び胸腺腫（パート２）を含む選択された進行癌を有する対象におけるＲＰ２Ｄ（複数可）でのＪＮＪ−６３７２３２８３の抗腫瘍活性を評価するため
【０３２３】
副次的目的：
●進行固形腫瘍を有する対象におけるＪＮＪ−６３７２３２８３の安全性を特徴付けるため
●静脈内投与されたＪＮＪ−６３７２３２８３の薬物動態を特徴付けるため
●ＪＮＪ−６３７２３２８３の免疫原性を評価するため
●ＪＮＪ−６３７２３２８３の臨床活性を評価するため
【０３２４】
主要エンドポイント（複数可）
●投薬量制限毒性（dosage-limiting toxicity、ＤＬＴ）の頻度及び重症度
●選択された進行固形腫瘍を有する対象における、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１による全奏功率（ＯＲＲ）
【０３２５】
副次的エンドポイント（複数可）
●ＪＮＪ−６３７２３２８３の安全性プロファイル（安全性パラメータには、有害事象［adverse event、ＡＥ］及び免疫関連ＡＥ［ｉｒＡＥ］、バイタルサイン測定、臨床検査室値、並びに心電図［electrocardiogram、ＥＣＧ］が含まれるが、これらに限定されない）
●観察された最高血清濃度（Ｃｍａｘ）、２つの規定されたサンプリング点ｔ１及びｔ２間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔ１−ｔ２）、半減期（Ｔ１／２）、ＩＶ投与後の薬物の全身総クリアランス（ＣＬ）、定常状態における分布容積（volume of distribution at steady-state、Ｖｓｓ）、及び蓄積比（Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない血清ＪＮＪ−６３７２３２８３薬物動態パラメータ
●抗ＪＮＪ−６３７２３２８３抗体の存在、及び血清ＪＮＪ−６３７２３２８３濃度に対する効果
●免疫関連応答基準（Ｉｍｍｕｎｅ-Ｒｅlated Response Criteria、ｉｒＲＣ）によるＯＲＲ、応答期間（duration of response、ＤＯＲ）、臨床的有用率（clinical benefit rate、ＣＢＲ）、並びにＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１及びｉｒＲＣの両方による無増悪生存期間、並びにＯＳ
【０３２６】
探索：
●末梢Ｔ細胞に対するＪＮＪ−６３７２３２８３受容体占有、及び末梢Ｔ細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ刺激に対するサイトカイン応答の定量化を含む、ＪＮＪ−６３７２３２８３の薬力学を特徴付けるため
●ＪＮＪ−６３７２３２８３の薬物動態、薬力学、ＡＥプロファイル、及び臨床活性間の関係を探索するため
【０３２７】
対象集団
対象は≧１８歳でなければならず、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）の一般状態スコアが０又は１でなければならない。全ての対象は、転移性又は切除不能である、リンパ腫を除く組織学的又は細胞学的に確認された固形腫瘍を有し、標準的な治療オプションを以前に受けていたか、又はそれに不適格であった。更に、対象は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療を以前に受けていない（すなわち、抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１ナイーブ）。パート２では、対象は、次の選択された腫瘍の種類：ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣ、膀胱、胃／食道、黒色腫、腎臓、ＳＣＬＣ、ＭＳＩ−Ｈ、又はｄＭＭＲ  ＣＲＣのうちの１つを有する。
【０３２８】
投薬量及び投与
試験薬は、最初に、２週間に１回、ＩＶ注入を介して投与される。投薬量漸増は、８０ｍｇの開始投薬量で開始して、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４００ｍｇ、４８０ｍｇ、５６０ｍｇ、６４０ｍｇ、７２０ｍｇ、及び８００ｍｇの投薬量で継続してもよい。投与スケジュール及び注入期間は、新たな安全性、薬物動態、及び薬力学／バイオマーカーデータに基づいて、並びにＳＥＴによって確認されるように変更することができる。パート１では、代替の投薬量及びスケジュール（例えば、３週間又は４週間に１回の投与）が探索され得る。ＪＮＪ−６３７２３２８３の１つ又は２つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）をパート２で評価することができる。
【０３２９】
安全性の評価
安全性は、身体検査、ＥＣＯＧ一般状態、臨床検査室試験、バイタルサイン、心電図、ＡＥモニタリング、及び併用薬剤使用によって評価される。心エコー図又はマルチゲート収集スキャンが、スクリーニング時に評価される。その後の評価は、臨床的に示される場合に行われる。ＡＥの重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４）を使用して評価される。
【０３３０】
有効性の評価
治療に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１及びｉｒＲＣに従って治験責任医師により評価される。有効性の評価は、以下を含む：コンピュータ断層撮影（computed tomography、ＣＴ）スキャン及び／又は磁気共鳴映像法（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）、身体検査、及び必要に応じて他の手順。
【０３３１】
統計的方法
パート１の目的は、進行固形腫瘍を有する対象におけるＲＰ２Ｄ（複数可）を同定することである。投薬量漸増は、過投与量制御を伴う漸増（Escalation with Overdosage Control、ＥＷＯＣ）原理を用いた、統計モデル、ベイズロジスティック回帰モデル（Bayesian Logistic Regression Model、ＢＬＲＭ）に基づく修正された連続再評価法（Continual Reassessment Method、ｍＣＲＭ）によってサポートされる。治療される対象の総数は、探索される投薬量レベルの数、及び各投薬量レベルで登録された対象者の数に依存する。
パート２では、ＲＰ２Ｄ（複数可）で投与されるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によるＪＮＪ−６３７２３２８３のＯＲＲが、選択された固形腫瘍を有する対象において少なくとも１５％であると仮定される。また、ＭＳＩ−Ｈ／ｄＭＭＲ  ＣＲＣについては３５％のＯＲＲ、ＰＤ−Ｌ１高ＮＳＣＬＣについては３０％のＯＲＲ、及び黒色腫については２５％のＯＲＲであると仮定する。胸腺腫のＯＲＲは、仮説生成研究のためである。有効性のための中間モニタリングが行われる。
【０３３２】
薬物動態及び免疫原性サンプリングの理論的根拠
血清サンプルは、パート１及びパート２において、ＪＮＪ−６３７２３２８３濃度について収集及び分析され、この濃度−時間データからの基本薬物動態パラメータの推定が行われる。薬物動態は、利用可能な臨床安全性、薬物動態、及び有効性データ、並びに非臨床的又は競合試験において観察される任意の有効濃度閾値に対して評価される。薬物動態又は薬物動態／薬力学分析及びモデリングは、パート２で使用するためのＲＰ２Ｄレジメンの選択を補助するために使用される。免疫原性（すなわち、ＡＤＡ）は、薬物動態及び安全性に対する影響について評価される。ＪＮＪ−６３７２３２８３の血清グリコフォームプロファイルも特徴付けられる。
【０３３３】
薬力学及びバイオマーカーサンプリングの理論的根拠
ＪＮＪ−６３７２３２８３は、末梢血及び腫瘍組織におけるＴ細胞の活性化と一致する表現型変化を誘導することが予想される。薬力学の評価は、活性化及び増殖マーカーの評価、並びに末梢血中のＴ細胞のサイトカインプロファイルに基づく。末梢血サンプルを使用して、ｅｘ  ｖｉｖｏボ刺激アッセイにおける免疫細胞の応答を定量化することもできる。ＰＤ−１多型は、抗ＰＤ−１抗体の効果に影響を及ぼし得るため、ＰＤ−１多型は、臨床活性との可能な相関について評価され得る。ＪＮＪ−６３７２３２８３は、ヒト対象への投与後の循環免疫細胞に対するＰＤ−１への結合を実証することが予想される。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上のＪＮＪ−６３７２３２８３によるＰＤ−１受容体占有は、フローサイトメトリーを使用して測定される。投薬量依存性、ピーク占有、プラトー占有、及びプラトーにおける占有期間を含む特性を、実現可能として評価する。
【０３３４】
パート２のＰＤ−Ｌ１試験の理論的根拠
ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１の発現は、ＮＳＣＬＣ癌を含む複数の腫瘍の種類における臨床活性の強化と相関する。パート２では、ＰＤ−Ｌ１試験用の腫瘍組織は、全ての腫瘍種類に必要である。これは、臨床応答を腫瘍組織上のＰＤ−Ｌ１発現と相関させるために必要である。
【０３３５】
パート２のＭＳＩ又はｄＭＭＲ試験の理論的根拠
他の腫瘍と比較して、ＭＳＩ−Ｈ及びｄＭＭＲ  ＣＲＣは、ＤＮＡ変異の頻度が高く、また免疫浸潤のレベルが高く、したがって、ＰＤ−１遮断療法の影響を受けやすい。パート２のＣＲＣ群について、ＭＳＩ−Ｈ又はｄＭＭＲの事前スクリーニングが必要である。
【０３３６】
投与量
ＪＮＪ−６３７２３２８３の推奨されるＦＩＨ開始投薬量レジメンは、２週間ごとにＩＶ注入として投与される８０ｍｇである。ＪＮＪ−６３７２３２８３薬理学の更なる特徴付けのために、２週間ごとに投与することに加えて、３週間、４週間、又は６週間ごとなどの追加の投与間隔をパート１において探索することができる。投与された最大投薬量は、８００ｍｇであると計画されているが、新たなデータに基づいてより低い又はより高くてもよい。最初に、６０（±１０）分の注入で静脈内投与する。注入に関する反応がない場合、後続の注入は、３０（−５／＋１０）分にわたって静脈内投与されてもよい。安全性への懸念により、注入を一時停止又は遅くする必要がある場合、より長い注入時間が発生する場合がある。また、３０（−５／＋１０）分よりも速い≧１００ｍＬの希釈薬物製品、又は６０（±１０）分よりも速い≧２５０ｍＬの希釈薬物製品を投与することは推奨されない。
【０３３７】
組み入れ基準
可能性のある対象はそれぞれ、この試験に包含されるために、下記の基準全てを満たす必要がある：
１．≧１８歳
２．評価可能な疾患を有する
２ａ．パート２について、ＣＴ（又はＣＴが禁忌である場合、磁気共鳴映像法［ＭＲＩ］）によってベースラインで正確に評価することができ、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１により反復評価に好適である、少なくとも１つの測定可能な病変
３．２．癌の種類：
研究のパート１：
転移性又は切除不能であり、かつ適切な分子標的療法を含む標準的な治療オプションを以前に受けていた、又はそれに不適格であった（例えば、上皮成長因子受容体［epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ］変異ＮＳＣＬＣを有する、又は未分化リンパ腫チロシンキナーゼ［anaplastic lymphoma tyrosine kinase、ＡＬＫ］再構成を伴うＮＳＣＬＣを有する対象）、リンパ腫を除く任意の種類の進行又は難治性の悪性固形腫瘍を有する。
研究のパート２：
次の切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶの悪性固形腫瘍のうちの１つの組織学的又は細胞学的に確認された診断、かつ適切な分子標的療法を含む標準的な治療オプションを以前に受けていた、又はそれに不適格であった（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する、又はＡＬＫ再構成を伴うＮＳＣＬＣを有する対象）：
●ＮＳＣＬＣ
○スポンサーによって指定された地方実験室又は中央実験室によって実施されるＰＤ−Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）試験による、ＰＤ−Ｌ１高腫瘍サンプル（≧５０％の腫瘍細胞がＰＤ−Ｌ１に対して陽性染色された）
○進行／転移性ＮＳＣＬＣに対する白金含有化学療法による少なくとも１回の以前の治療時又はその後の確認された疾患進行
○進行ＮＳＣＬＣの治療のための全身レジメンを以前に３回以下受け、以前の最後の治療時又はその後に疾患が進行する（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく）。
●膀胱癌（尿路上皮癌）
●腎細胞癌
●胃／食道癌
●黒色腫
●ＳＣＬＣ
●ＭＳＩ−Ｈ又はｄＭＭＲ  ＣＲＣ
○ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、次世代シークエンシング、又はスポンサーによって指定された地方実験室若しくは中央実験室によって実施されるＩＨＣ試験による、ＭＳＩ−Ｈ又はｄＭＭＲ
○フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンでの治療後に進行
４．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ［ＥＣＯＧ］の一般状態が０又は１である
５．２．血液製剤の補助なしで以下のような臓器及び骨髄機能を有する：
ヘモグロビン≧８．５ｇ／ｄＬ、ＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ、血小板≧７５．０×１０９／Ｌ、ＡＳＴ及びＡＬＴ≦３×ＵＬＮ（又は肝臓に腫瘍関与を有する対象については≦４×ＵＬＮ）、総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮａ、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、又は計算されたＧＦＲ≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍｍ２、左室駆出率が正常な制度的制限内にある；５（±３）分間隔で実施された３回の評価の平均に基づいて、補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ又はＱＴｃＢ）≦４８０ｍｓｅｃ６．１．正常範囲内の甲状腺機能実験室値を有する。注記：甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone、ＴＳＨ）が正常範囲内にない場合、対象は、Ｔ３（総又は遊離型のいずれか）及び遊離型Ｔ４が正常範囲内にある場合には、依然として適格であり得る。
７．妊娠する可能性のある女性は、高感度妊娠試験を使用して、スクリーニング時に陰性血清妊娠試験を受けなければならない。
８．研究中及び試験薬の最後の投薬量の５ヶ月後までの試験後、臨床研究に参加している対象の地方条例と一致する避妊法を使用する意思がある。
ａ．妊娠する可能性のある女性は、地方条例と一致する非常に有効な避妊方法（一貫してかつ正しく使用された場合、１年に＜１％の故障率）を２つ使用することに同意しなければならない。
ｂ．妊娠する可能性のある女性と性的に活発であり、精管切除をしていない男性は、バリア避妊法の使用に同意しなければならない。
ｃ．女性及び男性は、試験中及び試験薬の最後の投薬量の５ヶ月後までの試験後、それぞれ、精子又は卵（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければならない。
９．このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能でなければならない。
１０．それぞれの対象（又は対象の法的代理人）は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名する必要がある。同意は、対象の疾患に対する標準的なケアの一部ではない、任意の試験関連試験又は手順の開始前に得なければならない。
１１．パート２に登録された対象は、相関研究のために利用可能な腫瘍組織を有しなければならない。新鮮な腫瘍生検が好ましい。アーカイブ組織は、次の基準を満たさなければならない：収集から５年以内の暗所又はアーカイブ腫瘍ブロックで、２℃〜８℃で保管された、切片から４ヶ月以内のアーカイブ切片。前述のアーカイブ組織基準を満たす組織を有さない対象は、新鮮な生検を受けなければならない。
【０３３８】
除外基準
可能性のある対象で、以下の基準のいずれかに該当する者は、この試験の参加から除外される：
１．ＩＶ抗生物質が必要である進行中若しくは活動性感染、症候性うっ血性心不全（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのクラスＩＩＩ〜ＩＶ）、不安定狭心症、心不整脈、制御不良な高血圧若しくは糖尿病、又は研究要件の遵守を制限するであろう精神病／社会的状況が挙げられるが、これらに限定されない、制御されない併発疾患を有する
２．抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体による治療を以前に受けた
３．任意の局所又は全身性の抗新生物療法、放射線療法（限定された緩和照射を除く）、又は１４日以内又は４半減期のいずれか長い方で、試験薬投与の開始前の２８日間の最大休薬期間までの治験用抗癌剤による治療。
４．修正項２により改変された基準。
４．１．無症候性でない限り、脳又は軟膜転移を有する、治療されている、脳病変内にキャビテーション又は出血の証拠がないＸ線撮影により確認されるように、＞４週間安定しており、かつ長期（＞２週間）の全身性副腎皮質ホルモン療法を必要としない。対象は、酵素を誘導する抗てんかん薬を受けることを許可されていない。
５．治療割り当て時に、脱毛症、以前の抗癌療法に関連する抹消神経障害、及び安定貧血（すなわち、スクリーニングの２週間以内に支持輸血を必要とせずに、非輸血Ｈｂが≧８．５ｇ／ｄＬ）を除き、ＡＥから回復していない（すなわち、≦等級１又はベースライン）
６．修正項２により改変された基準
６．１．全身性ステロイド薬又は免疫抑制薬を必要とする活動性自己免疫疾患、又は確認された自己免疫疾患の病歴を有する。
注記：白斑又は消散した小児喘息／アトピーを有する対象は、この基準の例外である。気管支拡張薬又は局所ステロイド注射の断続的使用を必要とする対象は、研究から除外されない。ホルモン補充に安定した甲状腺機能低下症を有する対象は、研究から除外されない。病原菌の治療時に消散した急性感染性疾患（例えば、ライム関節炎）の一過性自己免疫徴候の病歴を有する対象は、研究から除外されない。
７．免疫療法による以前の治療からの等級３以上の毒性作用
８．タンパク質ベースの療法に対して、又は任意の有意な薬物アレルギーの病歴（アナフィラキシ、肝毒性、又は免疫媒介性血小板減少症若しくは貧血）を有する、又はＪＮＪ−６３７２３２８３賦形剤（治験薬概要書を参照）に対して既知のアレルギー、過敏症、若しくは不耐性を有する
９．試験薬の計画された第１の投薬量の２週間以内に、副腎皮質ホルモン（＞１０ｍｇ／日の投薬量のプレドニゾン又は同等物）などの全身性薬物の免疫抑制投薬量を受けた
１０．この研究に登録している間、又は試験薬の最後の投薬量の後５ヶ月以内に、妊娠している又は母乳を与えている又は妊娠する計画をしている女性
１１．この研究に登録している間、又は試験薬の最後の投薬量の後５ヶ月以内に、子供の父親となる計画をしている男性。
１２．治験責任医師の意見では参加が対象の最善の利益にならない（例えば、幸福を危うくする）か、又はプロトコルに規定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある条件を有する
１３．投与前４週間以内に大手術（例えば、全身麻酔が必要）を受けたか、又は手術から完全に回復していないか、又は対象が研究に参加する予定の期間若しくは試験薬の投与の最後の投薬量の後４週間以内に手術を計画している。
注記：局所麻酔下で施行される外科治療が計画されている対象は、参加可能である
１４．修正項２により改変された基準
１４．１．スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen、ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体、又はＣ型肝炎抗体（抗ＨＣＶ）陽性によって決定される、活動性又は慢性のＢ型肝炎又はＣ型肝炎疾患。陽性である場合、活動性感染を除外するための定量的レベルの更なる試験が必要とされる。
１５．ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）抗体陽性の病歴があるか、スクリーニング時にＨＩＶ陽性を示す
１６．修正項２により改変された基準
１６．１．試験薬の第１の投薬量の２８日以内前に生ワクチンをワクチン接種した。
毎年の不活化インフルエンザワクチンは許容される。
注記：治験責任医師は、全ての研究登録基準がスクリーニング時に満たされていることを確実にするべきである。
スクリーニング後であるが、試験薬の最初の投薬量が与えられる前に、全ての適格性基準を満たすことができないような、対象の臨床状態が変化する場合（任意の利用可能な検査結果又は追加の医療記録の受領を含む）、対象は、研究への参加から除外されるべきである。
【０３３９】
許可される薬剤
研究全体をとおして、治験責任医師は、適切なサポートケアを提供するために必要と考えられる、付随する併用薬又は治療（栄養サポート、代謝障害の補正、最適な症状制御、及び疼痛管理を含む）を処方することができる。対象は、骨疾患のためのビスホスホネート又はデノスマブの使用を継続してもよい。非癌関連状態（例えば、糖尿病のためのインスリン及びホルモン補充療法）のホルモンの同時使用は容認される。適切な予防及びＩＲＲの管理を提供するために治験責任医師が必要と考える、付随する薬剤（例えば、アセトアミノフェン／パラセタモール又はジフェンヒドラミン）は許可される。
【０３４０】
加えて、以下の薬剤は、研究中に投与されてもよい：
●臨床的に示されるように、施設基準に従って、かつ治験責任医師が必要と考える、標準的なサポートケア療法（制吐薬、止瀉薬、抗コリン作用薬、鎮痙薬、解熱剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗生物質、及び他の抗菌剤、ヒスタミン受容体［Ｈ２］アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤、並びに疾患の症状又は徴候を治療することを意図した他の薬剤）。
●確認された感染性合併症は、標準的な施設の慣習に従って、所与の感染状態のための治療を行う治験責任医師によって適切であると考えられる、経口若しくはＩＶ抗生物質又は他の抗感染剤で治療されるべきである。
●Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（ＮＣＣＮ／ＥＯＲＴＣ）のガイドラインに従う、推奨される治療期間中に発生した血液学的毒性の管理のための成長因子サポート。
【０３４１】
バイオマーカー
ベースラインにおける腫瘍組織
スポンサー又はスポンサーの被指名人により、同意する対象から入手可能な（アーカイブ又は新鮮な）腫瘍組織が、パート１の全ての対象に対して要請され、ＩＨＣによるＰＤ−Ｌ１発現のバイオマーカー分析のためにパート２の全ての対象から必要である。ＰＤ−Ｌ１試験の事前スクリーニングは、パート２におけるＮＳＣＬＣ対象に必要とされ、スポンサーによって指定された地方実験室により、又は中央実験室により実施されてもよい。全てのＣＲＣ対象について、ＭＳＩ又はｄＭＭＲ試験の事前スクリーニングも、スポンサーによって指定された地方実験室又は中央実験室により必要とされる。地方試験結果は、主としてスポンサーの被指名人の実験室によって確認される。地方結果と中央結果との間に不一致ある場合、中央結果が分析に使用される。直近の腫瘍生検からの腫瘍組織は、過去５年間（好ましい）以内に収集されたホルマリン固定パラフィン包埋（formalin-fixed paraffin embedded、ＦＦＰＥ）組織ブロック、又は研究参加前の４ヶ月以内に処理され、暗所で２℃〜８℃で保管されていた、最低１５の未染色スライドであるべきである。ＭＳＩ−Ｈ分析をサポートするために、追加の５つのスライドがＣＲＣ患者から収集される。施設が十分な材料を有さない場合、パート２の対象の新鮮な腫瘍生検が必要とされる。全血をＣＲＣ患者から収集して、腫瘍組織ＭＳＩ及びｄＭＭＲ試験をサポートする。この血液収集は、ＭＳＩ／ｄＭＭＲ試験に利用されるアッセイプラットフォームの開発により、停止されてもよい。
【０３４２】
試験薬の物理的記述
薬物製品１（Drug Product 1、ＤＰ１）：本研究に供給されるＪＮＪ−６３７２３２８３  ＤＰ１研究材料は、フリップオフキャップを有する血清ストッパー及びアルミニウムシールの付いた８Ｒガラスバイアル内の無菌の凍結液である。ＪＮＪ−６３７２３２８３臨床試験材料の各バイアルに、３．３ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ溶液のＪＮＪ−６３７２３２８３（１０ｍＭのヒスチジン中の１０％の過充填、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、ｐＨ  ６．５、例えば、３０ｍｇ／バイアルの送達可能量を含む）を充填する。
【０３４３】
薬物製品２（ＤＰ２）：本研究に供給されるＪＮＪ−６３７２３２８３  ＤＰ２研究材料は、フリップオフキャップを有する血清ストッパー及びアルミニウムシールの付いた８Ｒガラスバイアル内の無菌の凍結乾燥製剤である。ＪＮＪ−６３７２３２８３臨床研究材料の各バイアルは、バイアルあたり９０ｍｇを含有し、再構成後は、１０ｍＭのヒスチジン、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０（ｗ／ｖ／）、２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）中３０ｍｇ／ｍＬ溶液のＪＮＪ−６３７２３２８３である。
【０３４４】
ＤＰ３：ＪＮＪ−６３７２３２８３は、フリップオフキャップを有する血清ストッパー及びアルミニウムシールの付いた３０ｍＬのガラスバイアル内の無菌の凍結乾燥製剤としても供給される。ＪＮＪ−６３７２３２８３臨床研究材料の各バイアルは、バイアルあたり２４０ｍｇを含有し、再構成後は、１０ｍＭのヒスチジン、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０（ｗ／ｖ／）、２０μｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）中３０ｍｇ／ｍＬ溶液のＪＮＪ−６３７２３２８３である。
【０３４５】
実施例２．進行癌を有する患者におけるＪＮＪ−６３７２３２８３の第１／２相試験の中間結果（ＮＣＴ０２９０８９０６）
臨床データカットオフの２０１７年１２月１１日に、研究のパート１において、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、８０ｍｇ、２４０ｍｇ、４６０ｍｇ、若しくは８００ｍｇの研究薬で、又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、４８０ｍｇで、３８名の患者を治療した。パート１の患者の個体群統計及びベースライン疾患特性を表１に示す。１２人（３２％）の患者は治療を続け、２６人（６８％）は研究治療を中止した（表２）。治療期間の中央値は、５１日間（１〜２９７日間の範囲）であった。
【０３４６】
【表１】
2021511341.tif 000003
【０３４７】
【表２】
2021511341.tif 000004
【０３４８】
安全性
●投与量制限毒性（ＤＬＴ）
−２４０ｍｇ  Ｑ２Ｗ：治験責任医師によって考慮された、研究２６日目に胸膜癒着を必要とするＮＳＣＬＣを有する患者における等級３の胸膜滲出は、研究薬投与に対する時間的関係のため、研究薬に関連する可能性がある。
−８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ：一回用量の試験薬を受けた１４日後に、重症筋無力症に続発する胸腺腫を有する患者における等級５の呼吸困難。
●最も一般的なＡＥは、貧血、疲労、及び嘔吐（それぞれ２６％、表３）であり、最も一般的な等級３〜４のＡＥは、胸膜滲出、低ナトリウム血症、貧血、及び高血圧（それぞれ８％）であった。
●観察された重篤なＡＥには、胸膜滲出（１０％）及び呼吸困難（８％）が含まれた。
−免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）は、患者の３７％において報告され、最も一般的なｉｒＡＥｓは、発疹、甲状腺機能低下、及び呼吸困難（それぞれ５％）であった。
−３人の患者が、可能性がある／おそらく等級３の治療関連肺炎、ミオパチー、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加により治療を中止した。
【０３４９】
【表３】
2021511341.tif 000005
【０３５０】
予備的効力
Ｑ２Ｗで２４０ｍｇの投薬量の患者４人（ＮＳＣＬＣ、胃癌、胸腺腫、及びマイクロサテライト不安定性結腸癌）及びＱ４Ｗで４８０ｍｇの投薬量（胃癌）の患者１人が、部分奏功（ＰＲ）を達成した。胸腺腫を有する患者は、免疫介在性肝炎による研究中止の２ヶ月後に遅延応答を有した。１８人（５５％）の応答評価可能な患者が、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づいて、安定した疾患（stable disease、ＳＤ）又はそれ以上を達成した（表４は、治験責任医師が評価した最良の全奏功を示す。
【０３５１】
【表４】
2021511341.tif 000006
【０３５２】
薬物動態及び受容体占有
投薬された対象におけるＪＮＪ−６３７２３２８３の血清濃度は、線形及び投薬量に比例したＰＫと一致した。表５は、第１の投薬量の後に８０ｍｇ、２４０ｍｇ、及び４８０ｍｇのＪＮＪ−６３７２３２８３を投薬した患者におけるＪＮＪ−６３７２３２８３の予備的ＰＫパラメータを示す。図１は、ＪＮＪ−６３７２３２８３の平均血清濃度−時間プロファイルを示す。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体の飽和は、第１の投薬量後に実証され、全ての投薬量レベル（８０ｍｇ〜４８０ｍｇの範囲）及び全ての頻度（Ｑ２Ｗ〜Ｑ４Ｗの範囲）において、投与間隔全体をとおして維持された。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体の飽和率（％）を図２に示す。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体の飽和率（％）を図３に示す。
【０３５３】
【表５】
2021511341.tif 000007
【０３５４】
治療された患者におけるＴ細胞機能
治療された患者からのＰＢＭＣは、試験した全ての投薬量及び時点のｅｘ  ｖｉｖｏ  ＳＥＢ刺激アッセイにおいて、ほぼ最大のＴ細胞活性化を示した。図４は、Ｑ２Ｗで２４０ｍｇ又はＱ４Ｑで４８０ｍｇの抗体を受けた患者における、投薬量１の前及び２時間後（Ｄ１−前、Ｄ１−２時間）、投薬量１後のフォローアップ（Ｄ１−ＦＵ）、投薬量２の前（Ｄ２−前）、投薬量３の前（Ｄ３−前）、及び治療終了時（ＥＯＴ）のＳＥＢに応答したＴ細胞活性化を示す。
【０３５５】
方法：ＪＮＪ−６３７２３２８３薬力学の調節は、Ｔ細胞活性化の指標として、治療前及び治療後のｅｘ  ｖｉｖｏ  ＳＥＢ（ブドウ球菌腸毒素Ｂ）刺激全血サンプルにおいて、ＩＬ−２発現を評価することによって特徴付けられた。簡潔に、血液サンプルをＲＰＭＩ  １６４０培地で１：１０に希釈し、続いて、それぞれ、ＩＬ−２発現の最大及び内因性レベルを表す、１００ｎｇ／ｍｌのＳＥＢ＋１０μｇ／ｍｌのＪＮＪ−６３７２３２８３又はアイソタイプ対照とともに４日間インキュベーションした。次いで、アイソタイプとＪＮＪ−６３７２３２８３のｅｘ  ｖｉｖｏ治療血液サンプルとの間のＩＬ−２発現レベルの比率を計算して、最大Ｔ細胞活性化を示す比率１でＰＤ調節の程度を評価した。
【０３５６】
結論
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、他の抗ＰＤ−１抗体に匹敵する安全プロファイルを示した。
●Ｑ２Ｗで２４０ｍｇのＲＰ２Ｄは、第２相で評価され、ＲＰ２Ｄは、様々な臨床設定における柔軟性を可能にするために、Ｑ４Ｗで４８０ｍｇの代替的なレジメンで投与されてもよい。
●以前に治療した進行癌を有する患者において予備的な抗腫瘍活性が観察され、５人の患者（１５％）がＰＲを達成し、１３人の患者（３９％）がＳＤを達成した。
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、評価された投与量範囲内で線形及び投与量に比例したＰＫを示した。
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、試験した全ての投与量レベルで、及び全ての投与頻度全体をとおして、ｅｘ  ｖｉｖｏ  ＳＥＢ刺激アッセイにおいて、飽和可能なＰＤ−１  ＲＯ及び強化されたＴ細胞活性を実証した。
●追加の投与量レベル及び投与頻度を探索することができる。
●この試験は、ＪＮＪ−６３７２３２８３の安全性、ＰＫ、及び臨床活性を更に特徴付けるために進行中である。
【０３５７】
実施例３．進行癌を有する患者におけるＪＮＪ−６３７２３２８３の第１／２相試験の中間結果（ＮＣＴ０２９０８９０６）
臨床データカットオフの２０１８年１２月４日に、研究のパート１／２において、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、８０ｍｇ、２４０ｍｇ、４６０ｍｇ、若しくは８００ｍｇの研究薬ＤＰ１で、又は４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、４８０ｍｇの研究薬ＤＰ１若しくはＤＰ２で、１９８人の患者を治療した。パート１及びパート２の対象の患者個体群統計及びベースライン疾患特性を表６に示す。
【０３５８】
【表６】
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【０３５９】
表７は、パート２における黒色腫患者の変異状態、以前の療法の数及び種類を示す。表８は、パート２におけるＮＳＣＬＣ患者のＰＤ−Ｌ１状態、以前の療法の数及び種類を示す。表９は、ＣＲＣにおけるＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）状態（中央試験結果）を示す。
【０３６０】
【表７】
2021511341.tif 000009
【０３６１】
【表８】
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【０３６２】
【表９】
2021511341.tif 000011
【０３６３】
安全性
●報告された最も一般的なＴＥ−ＡＥ（Treatment Emergent Adverse Event、治療期間中に発生した有害事象）は、無力症（２２．２％）、疲労（１９．２％）、下痢（１８．２％）、呼吸困難（１８．２％）、発熱（１７．７％）、食欲減退（１６．７％）、貧血（１６．７％）、悪心（１５．７％）、腰痛（１４．１％）、ＡＬＴ増加（１２．６％）、せき（１２．１％）、嘔吐（１１．６％）、ＡＳＴ増加（１１．６％）、腹痛（１０．１％）、便秘（１０．１％）であった。
●報告された最も一般的な等級３〜４のＴＥ−ＡＥは、貧血（６．６％）、呼吸困難（５．１％）、胸膜滲出（２．５％）、発熱（５．１％）、低ナトリウム血症（３．０％）、高アミラーゼ血症（２．５％）、腹痛（２．５％）、腸閉塞症（２．５％）、疲労（２．５％）、一般的な身体の健康悪化（２．５％）、ＡＬＴ増加（３．０％）、ＡＳＴ増加（３．０％）、ＧＧＴ増加（３．０％）、及び高血圧（３．０％）であった。
●重篤なＴＥＡＥは、対象のほぼ５０％で観察された。最も一般的なＴＥ  ＳＡＥは、呼吸困難（５．１％）、胸膜滲出（３．５％）、腸閉塞症（３．５％）、一般的な身体の健康悪化（３．０％）、及び発熱（３．０％）であった。
●免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）は、患者の３５．９％において報告された。
●注入関連反応（Infusion Related Reaction、ＩＲＲ）は、全ての対象の１４．１％、及びＱ２Ｗの２４０ｍｇの投与量を受けた対象の１３．６％において報告された。２つのＩＲＲを除いた全てが、ＣＴＣＡＥ等級１／２であった。１人の対象のみが、等級３の高血圧事象のＩＲＲにより、注入を完了しなかった。
【０３６４】
表１０は、パート１／２における報告された有害事象の概要を示す。表１１は、＞１０％の対象に生じる有害事象を示す。
【０３６５】
【表１０】
2021511341.tif 000012
【０３６６】
【表１１】
2021511341.tif 000013
【０３６７】
パート２の対象において観察された予備的有効性。
２４０ｍｇ、Ｑ２Ｗ投薬量（ＮＳＣＬＣ、黒色腫、及びＭＳＩ−Ｈ／ｄＭＭＲ  ＣＲＣ）での１４０人の患者が、２０１８年１２月４日のデータセットに基づく応答評価について評価可能であった。４人（２．９％）の患者が、完全奏功（ＣＲ）を達成し、２３人（１６．４％）が部分奏功（ＰＲ）を達成した。７３人（５２．１％）の応答評価可能な患者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１．に基づいて、安定した疾患（ＳＤ）又はそれ以上を達成した。以下のＯＲＲは、組織学的サブタイプによって観察された：ＰＤＬ１＋≧５０％のＮＳＣＬＣにおいて３７．５％、非ぶどう膜黒色腫において３２．６％、及びＭＳＩ−Ｈ／ｄＭＭＲ  ＣＲＣにおいて１２．５％。中央により確認されたＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣを有する患者では、ＯＲＲは１６．７％．に増加した。（表１２は、治験責任医師が評価した最良の全奏功及び関連する８０％信頼区間を示す。）
【０３６８】
【表１２】
2021511341.tif 000014
【０３６９】
結論
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、他の抗ＰＤ−１抗体に匹敵する、免疫感受性進行癌における安全性プロファイルを示した。
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、評価された用量範囲内で線形及び用量に比例したＰＫを示した。
●ＪＮＪ−６３７２３２８３は、試験した全ての投与量レベルで、及び全ての投与頻度全体をとおして、ｅｘ  ｖｉｖｏ  ＳＥＢ刺激アッセイにおいて、飽和可能なＰＤ−１  ＲＯ及び強化されたＴ細胞活性を実証した。
●Ｑ２Ｗで２４０ｍｇのＲＰ２Ｄは、第２相で評価され、ＲＰ２Ｄは、様々な臨床設定における柔軟性を可能にするために、Ｑ４Ｗで４８０ｍｇの代替的なレジメンで投与されてもよい。
●追加の投与量レベル、投与経路（皮下注射）、及び投与頻度を探索することができる。
●進行癌を有する患者は、全体として１９％のＯＲＲを達成した。組織学的サブタイプにより、観察されたＯＲＲは、ＰＤＬ１＋ＮＳＣＬＣにおいて３７．５％であり、非ぶどう膜黒色腫において３２．６％であり、ＭＳＩ−Ｈ／ｄＭＭＲにおいて１３％であった。
●フォローアップは、中央により確認されたＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣコホートで進行中である
●試験は、Ｑ２Ｗ．で２４０ｍｇのＲＰ２Ｄでの、ＪＮＪ−６３７２３２８３の安全性、ＰＫ、及び臨床活性を更に特徴付けるために進行中である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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