(57)【要約】運動失調症の処置を必要とする患者にトロリルゾールなどのリルゾールプロドラッグを投与することによる運動失調症の処置方法が開示されている。リルゾールプロドラッグを含む医薬組成物およびキットも開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動失調症の処置を必要とする患者における該運動失調症の処置方法であって、該患者にリルゾールプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
運動失調症が、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調１型、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調２型、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、無βリポタンパク血症、ビタミンＥ単独欠乏性運動失調症、レフサム病および脳腱黄色腫症のうちの１つ以上である、請求項１記載の方法。
［請求項２］
運動失調症が、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８およびＳＣＡ１０から選択される脊髄小脳失調症である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
運動失調症が、翻訳ＧＡＧリピート伸長に関連する運動失調症、非翻訳領域における非翻訳リピート伸長に関連する運動失調症、または点突然変異に関連する運動失調症のうちの１つ以上である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
運動失調症が多系統萎縮症性運動失調症または孤発性成人発症型失調症である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
リルゾールプロドラッグが、下記式：
【化１】
2021502392.tif 000030
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
で示されるものおよびその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
リルゾールプロドラッグが、下記式：
【化２】
2021502392.tif 000031
で示される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
処置が、少なくとも０.８、または０.９、または１.０、または１.１、または１.２、または１.３、または１.４、または１.５、または１.６、または１.７、または１.８、または１.９、または２.０、またはそれよりも大きい、患者の合計ＳＡＲＡスコアの改善をもたらす、請求項１記載の方法。
【請求項８】
リルゾールプロドラッグが、患者に約１７.５〜２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
リルゾールプロドラッグが、患者に約１７.５、または３５、または７０、または１００、または１４０、または２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リルゾールプロドラッグが、患者に２００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
リルゾールプロドラッグが、患者に１４０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
リルゾールプロドラッグが、患者に１日１回投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
リルゾールプロドラッグが、患者に１日２回投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
リルゾールプロドラッグがカプセル剤の剤形で患者に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
リルゾールプロドラッグが錠剤の剤形で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
リルゾールプロドラッグが、約８週間〜４８週間の期間患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
運動失調症に苦しんでいる患者を処置するためのキットであって、
（ａ）リルゾールプロドラッグ；および
（ｂ）請求項１〜２１いずれかに記載の方法でリルゾールプロドラッグを投与するための説明書
を含むキット。
【請求項１８】
プロドラッグが、下記式：
【化３】
2021502392.tif 000032
で示される、請求項１７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脊髄小脳失調症（Spinocerebellar ataxia）およびフリードライヒ運動失調症（Friedreich ataxia）などの運動失調症を処置するためのリルゾールのプロドラッグの使用に関する
【背景技術】
【０００２】
運動失調症は、患者が随意運動の実行のために筋肉を調整することができない、中枢神経系の障害である（例えば、非特許文献１を参照）。運動失調症の典型的な症状は、歩行機能障害、不均衡、四肢の協調障害および言語の変化（altered speech）である。多くの運動失調障害において、運動失調症は、小脳皮質およびその求心性または遠心性線維結合の変性に起因している。典型的な影響を受ける脳領域は小脳、後索、錐体路および大脳基底核である。運動失調症は運動ニューロン機能の低下を引き起こし得る。運動失調症は、典型的には、遺伝性運動失調症と非遺伝性運動失調症とに分類される。
【０００３】
遺伝性運動失調症は、さらに、常染色体劣性運動失調症および常染色体優性運動失調症に分類される。常染色体劣性運動失調症は、例えば、フリードライヒ運動失調症（Friedreichs ataxia）（「ＦＡ」）、毛細血管拡張性運動失調症（「ＡＴ」）、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調１型、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調２型、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、無βリポタンパク血症、ビタミンＥ単独欠乏性運動失調症、レフサム病（Refsums disease）および脳腱黄色腫症である。常染色体優性運動失調症は、例えば、脊髄小脳失調症（「ＳＣＡ」）を包含し、これは、さらに、翻訳ＧＡＧリピート伸長に関連する運動失調症（ＳＣＡ１、２、３、６、７および１７）、非翻訳領域における非翻訳リピート伸長に関連する運動失調症（ＳＣＡＢ、１０および１２）、点突然変異に関連する運動失調症（ＳＣＡ５、１３、１４および２７）に分類することができる。ＳＣＡ３はマシャド・ジョセフ病としても知られている。
【０００４】
非遺伝性運動失調症は、さらに、変性性運動失調症および後天性運動失調症に分類することができる。変性性運動失調症は、例えば、多系統萎縮症性運動失調症（multiple system atrophy ataxia）および孤発性成人発症型失調症（sporadic adult-onset ataxia）である。後天性運動失調症は、例えば、アルコール性／毒素誘発性小脳変性症または傍腫瘍性小脳変性症（paraneoplastic cerebellar degeneration）に関連し得る。
【０００５】
現在、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）（「ＦＤＡ」）が承認したＳＣＡ処置用薬物はない。脊髄小脳失調症の診断には、アルコール依存症、ビタミン欠乏症、多発性硬化症、血管疾患、腫瘍および傍腫瘍性疾患（paraneoplastic disease）を含む、運動失調症の後天性非遺伝性原因を除外する必要がある。確定診断には遺伝子検査または家系内での発生が必要である。神経障害に関連する合併症に起因して寿命が大幅に短縮されることが多い。
【０００６】
ＳＣＡ間の共通の特徴としては、脳画像診断でしばしば観察できる脊髄小脳変性症に関連することが挙げられる。さらに、ＳＣＡサブタイプ間の症状提示は、多くの共通する顕著な特徴を共有する：測定障害、すなわち精度低下を伴う、緩徐進行性、対称性、正中線、および四肢の運動失調症；反復拮抗運動不全、すなわち交互運動の実行が困難な場合のようなリズム喪失；視線に影響する眼球運動の速度低下（眼振および複視を含む）；発語異常、すなわち構音障害（dysarthria）；嚥下困難；手足協調運動障害、すなわち、四肢失調症；異常なステーション（abnormal station）；ならびに、歩行障害。特に、突然変異間で、共通の突然変異内で、また、同じ遺伝子型を共有する家系内でさえ、症状発現の順序および／または程度に有意な臨床的バリエーションが存在し得る。多くのＳＣＡサブタイプにおいて非小脳性障害（non-cerebellar involvement）も生じ得る（例えば、認知障害、錐体障害、錐体外路障害、運動ニューロン障害、末梢神経障害または黄斑障害）。
【０００７】
ＳＣＡの兆候および症状は、典型的には成人期初期に始まるが、小児期から成人後期までいつでも出現する可能性がある；ＳＣＡは、変性性であり、長年にわたって進行する。該障害の重症度および関連する死亡率は、運動失調症のタイプ、症状の発症年齢、および現時点であまり理解されていない他の要因によって異なる。次世代は、突然変異長、例えば、ポリグルタミントリプレットを代々伸長させる「表現促進（anticipation）」の現象に起因する、より早期の発症およびより広範囲の疾患を経験するのが一般的である。
【０００８】
ＳＣＡの典型的な臨床経過は、例えば以下の通り説明され得る。多くの場合、バランスと協調性が最初に影響を受ける。手、腕および足の協調運動失調（incoordinatoin）、ならびに発語の不明瞭さ（slurring of speech）は、他の一般的な初期症状である。ＳＣＡを患っている個体は、経時的に、腕および足のしびれ（numbness）、うずき（tingling）または痛み、すなわち、感覚性ニューロパチー、制御されない筋緊張、すなわち、ジストニア、筋消耗、すなわち、萎縮症、および、筋攣縮、すなわち、線維束性攣縮を発症することがある。
【０００９】
多くの場合、歩行が困難になり、バランスの悪さを補うために足をさらに離して歩くことを特徴とする。手および腕の協調運動障害（impaired coordination）は、書くことおよび食べることなどの細かい運動制御を必要とする作業を行う能力に影響を及ぼし得る。長年罹患している人々では、まれに、強直、振戦、および、不随意痙攣運動、すなわち、舞踏病が報告されている。
【００１０】
いくつかの形態の運動失調症では緩徐眼球運動が見られ、これには、眼球運動を制御する筋肉の筋力低下、すなわち、眼筋麻痺が含まれる。歳月を経るにしたがって、運動失調症は、発語および嚥下に影響を及ぼし得る。ＳＣＡを患っている個体は、最終的には、情報の処理、学習および記憶の困難さ、すなわち、認知機能障害（cognitive impairment）を有することもある。
【００１１】
異常なたんぱく質の産生に伴って、影響を受けた神経細胞は、最終的に機能が低下し始め、最後には変性する。ＳＣＡが進行すると、筋肉の協調が低下してきて、運動失調の症状がより顕著になることがある。
【００１２】
最も一般的なＳＣＡとしては、１型、２型、３型、６型、７型、８型および１０型が挙げられる。ＳＣＡ１は、しばしば、歩行失調、四肢失調症および構音障害を生じ、脳幹障害（brainstem involvement）を伴うが認知異常はほとんどない。ＳＣＡ２は、運動失調症および構音障害と緩徐衝動性眼球運動および多発ニューロパチーとの関連が注目すべき点である。ＳＣＡ３（マシャド・ジョセフ病）は、多くの場合、眼瞼後退、まばたきの減少、外眼筋麻痺、構音障害および嚥下障害を伴い、また、パーキンソニズムまたは末梢神経障害を伴うこともある。ＳＣＡ６は、比較的重症度が低く、典型的にはよりゆっくりと進行し、他のＳＣＡよりも小脳障害（cerebellar involvement）に限定され、発症年齢が遅くなる。ＳＣＡ７は、運動失調症に加えて、失明につながる網膜変性によって識別される。全体として、これらのＳＣＡ間で重複している重篤な症状がある。該ＳＣＡの共通する症候性の発現は、小脳プルキンエ細胞線維に影響を及ぼす一般的な病理を反映し得る。
【００１３】
グルタメートは、正常な脳機能におけるシグナル伝達の調節を担っている主な興奮性神経伝達物質である。リルゾール（６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−２−アミン）は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置に用いられているグルタミン酸調節物質である。
【００１４】
リルゾールは、遺伝性小脳性運動失調症を患っている患者において、１日２回経口で５０ミリグラム（「ｍｇ」）の投与量で研究されている（非特許文献２、およびClinicalTrials.gov番号ＮＣＴ０１１０４６４９を参照）。非特許文献２の９８５頁には、次のように述べられている：
我々の知見は、リルゾールが小脳性運動失調症の処置となり得るという考えを支持している。これらの知見が診療に適用できるかどうかを確認するためには、より長い研究および疾患特異的試験が必要である。
【００１５】
したがって、運動失調症に苦しんでいる患者に利益をもたらすことができる運動失調症の処置のための新しい方法が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Klockgether, T., Ataxias, Parkinsonism and Related Disorders, 13, S391-S394, 2007
【非特許文献２】Romano et al., Lancet Neurol 2015; 14: 985-91
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、リルゾールのプロドラッグによる、運動失調症、例えばＳＣＡの処置を対象とする。本発明により、今では、より効果的な運動失調症の処置を患者に提供することが可能になり得る。患者は、例えば、全生存、生活の質、全奏効率、奏功期間、発症遅延、または患者報告アウトカムを含む、１つ以上の領域で反応改善を経験することができる。
【００１８】
本発明の一の態様では、運動失調症の処置を必要とする患者における運動失調症の処置方法であって、該患者にリルゾールプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００１９】
一の態様では、運動失調症は、フリードライヒ運動失調症（「ＦＡ」）、毛細血管拡張性運動失調症（「ＡＴ」）、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調１型、眼球運動失行を伴う常染色体劣性運動失調２型、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、無βリポタンパク血症、ビタミンＥ単独欠乏性運動失調症、レフサム病および脳腱黄色腫症のうち１つ以上である。
【００２０】
一の態様では、運動失調症は、以下のものから選択される脊髄小脳失調症（「ＳＣＡ」）である：ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８およびＳＣＡ１０。
【００２１】
一の態様では、運動失調症は、翻訳ＧＡＧリピート伸長に関連する運動失調症（ＳＣＡ１、２、３、６、７および１７）、非翻訳領域における非翻訳リピート伸長に関連する運動失調症（ＳＣＡＢ、１０および１２）、または点突然変異に関連する運動失調症（ＳＣＡ５、１３、１４および２７）のうち１つ以上である。
【００２２】
一の態様では、運動失調症は多系統萎縮症性運動失調症または孤発性成人発症型失調症である。
【００２３】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、下記の式：
【化１】
2021502392.tif 000002
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
で示されるものおよびその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、下記の式：
【化２】
2021502392.tif 000003
で示されるものである。
【００２５】
一の態様では、該処置は、少なくとも０.８、または０.９、または１.０、または１.１、または１.２、または１.３、または１.４、または１.５、または１.６、または１.７、または１.８、または１.９、または２.０、またはそれよりも大きい、患者のＳＡＲＡ総スコアの改善を提供する。
【００２６】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に約１７.５〜２００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００２７】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に約１７.５、または３５、または７０、または１００、または１４０、または２００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００２８】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に２００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２９】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に１００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００３０】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に１４０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００３１】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に７０ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００３２】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に１日１回投与される。
【００３３】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に１日２回投与される。
【００３４】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、カプセル剤の剤形で患者に投与される。
【００３５】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、錠剤の剤形で患者に投与される。
【００３６】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、約８週間〜４８週間の期間、患者に投与される。
【００３７】
一の態様では、リルゾールプロドラッグは、約８週間〜１６週間の期間、患者に投与される。
【００３８】
本発明の一の態様では、運動失調症に苦しんでいる患者における反応を改善する方法であって、該改善を必要とする患者にリルゾールプロドラッグの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００３９】
一の態様では、該改善された反応は、全生存、生活の質、全奏効率、奏功期間、発症遅延、または患者報告アウトカムのうち１つ以上である。
【００４０】
一の態様では、該改善された反応は、歩行、バランス、四肢の協調運動または発語の改善のうち１つ以上である。
【００４１】
一の態様では、改善された反応は、運動失調症のエピソード間の期間の増加である。
【００４２】
本発明の一の態様では、運動失調症に苦しんでいる患者を処置するためのキットであって、
（ａ）リルゾールプロドラッグ；および
（ｂ）本発明の方法でリルゾールプロドラッグを投与するための説明書
を含むキットが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を支援するために提供される。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている実施態様に修正および変更を加えることができる。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。該説明で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためだけのものであり、限定することを意図するものではない。
【００４４】
本願で使用される場合、本明細書で別段明示している場合を除き、以下の用語は、それぞれ、以下に示す意味を有するものとする。本願全体にわたって追加の定義が記載されている。用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明の説明におけるその使用に関連してその用語を適用する当業者によって当技術分野で認識されている意味が与えられる。
【００４５】
冠詞「a」および「an」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、１つのまたは１を超える（すなわち、少なくとも１つの）冠詞の文法的対象を指す。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００４６】
用語「約」は、値または組成の測定方法または決定方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する、当業者が決定した特定の値または組成の許容誤差範囲内の値または組成を指す。例えば、「約」は、当技術分野における実施ごとに１または１を超える標準偏差内を意味することができる。あるいは、「約」は、最大１０％または２０％（すなわち、±１０％または±２０％）の範囲を意味する。例えば、約３ｍｇは、２.７ｍｇ〜３.３ｍｇの間の数（１０％の場合）または２.４ｍｇ〜３.６ｍｇの間の数（２０％の場合）を含むことができる。さらにまた、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、該用語は、１桁までまたは５倍の値までを意味することができる。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲で提供される場合、特記しない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内であると想定されるべきである。
【００４７】
用語「投与すること」とは、当業者に知られている様々な方法および送達システムのいずれかを使用して、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することをいう。リルゾールプロドラッグの典型的な投与経路としては、例えばカプセルまたは錠剤による、経口投与が挙げられる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって行うこともでき、治療上有効な用量または治療量以下の用量であり得る。
【００４８】
用語「投与頻度」とは、一定時間で本明細書に記載の製剤の用量を投与する頻度をいう。投与頻度は、例えば週に１回または２週間に１回など、一定時間あたりの用量の数として示すことができる。
【００４９】
用語「有効量」とは、意図した結果をもたらすのに十分な量をいう。有効量は、処置される対象体および病態、苦痛の重症度、ならびに投与方法に応じて異なり、当業者によってルーチン的に決定され得る。
【００５０】
用語「と併せて（in combination with）」および「と組み合わせて（in conjunction with）」とは、ある処置様式を別の処置様式に加えて施すことをいう。したがって、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、対象体に、ある処置様式を、他の処置様式を施す前、施している間、または施した後に施すことをいう。
【００５１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、溶出を促進するために患者の胃腸管の胃液または胃腸液における化合物の溶解度を高めるためおよび化合物のバイオアベイラビリティを高めるために提示される本明細書に記載の１つ以上の化合物またはプロドラッグの塩形態をいう。薬学的に許容される塩としては、適用可能な場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。好適な塩としては、製薬技術分野で周知の他の多くの酸および塩基のうち、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【００５２】
用語「プロドラッグ」とは、活性が変化したまたは低い形態で投与され得る薬物の前駆体をいう。プロドラッグは、加水分解または他の代謝経路により生理学的環境で活性薬物形態に変換され得る。プロドラッグの論考は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに記載されている。
【００５３】
用語「対象体」および「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物をいう。用語「非ヒト動物」としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラットおよびモルモットのようなげっ歯類などの脊椎動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、対象体はヒトである。用語「対象体」および「患者」は、本明細書においては同義で使用される。
【００５４】
薬剤（本明細書では「薬物」と称されることもある）の「治療有効量」、「治療上有効な投与量」および「治療上有効な用量」という用語は、単独でまたは他の薬剤と併せて使用される場合、疾患の発症から対象体を保護するか、または疾患の症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度および期間の増加、または疾患による苦痛に起因する機能障害もしくは能力障害の防止により証明される疾患の退行を促進する、活性薬剤の量をいう。薬剤の治療有効量は、臨床試験中のヒト対象体における、またはヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおける、またはインビトロアッセイにおいて薬剤の活性を評価することによるなど熟練したプラクティショナーに知られている様々な方法を使用して評価することができる。
【００５５】
用語「処置」は、対象体における状態または疾患の処置をいい、（ｉ）該疾患にかかりやすい可能性があるが該疾患を有しているとまだ診断されていない対象体における該疾患または状態の発生を防止すること；（ｉｉ）該疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること；該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該状態の退行を生じること；または（ｉｉｉ）該疾患により生じた状態、すなわち該疾患の症状を寛解させることまたは軽減することを含むことができる。処置は、他の標準的な療法と併せてまたは単独で使用することができる。対象体の処置または「治療」にはまた、症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発を逆転、緩和、寛解、抑制、減速または防止することを目的として、対象体に対して行われる介入もしくはプロセス、または対象体への薬剤投与も含まれる。
【００５６】
リルゾールは、現在、ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標）（リルゾール）として市場で入手可能であり、Sanofi-Aventis（Bridgewater, NJ）から入手可能であり、以下に示される構造を有する。
【化３】
2021502392.tif 000004
【００５７】
ある特定の好ましいリルゾールプロドラッグは、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体を含む構造：
【化４】
2021502392.tif 000005
を有し、ここで、Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される。このような薬剤は、本発明の組合せの一部として有用である。
【００５８】
一の特に好ましいリルゾールプロドラッグであるトロリルゾール（「トリグリルゾール」としても知られている）は、下記式：
【化５】
2021502392.tif 000006
を有する。
【００５９】
リルゾールのプロドラッグは、例えば、米国特許出願第１４／３８５,５５１号、米国特許出願第１４／４１０,６４７号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７７３号、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７８７に記載されている。
【００６０】
リルゾールプロドラッグは、本明細書で詳述される化合物の同位体標識形態として存在し得る。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式により示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、include水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、nＣ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、ＣｌおよびＩが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、13Ｃおよび14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものが提供される。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、または薬物もしくは基質組織分布アッセイを包含する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像処理技術において、または、対象体（例えば、ヒト）の放射線処置において、有用であり得る。本明細書に記載の同位体標識化合物について、場合によっては、薬学的に許容される塩または水和物も提供される。
【００６１】
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に開示される化合物は、炭素原子に結合している１個〜「ｎ」個の水素が重水素に置き換えられるように変化することができる（ここで、「ｎ」は、分子内の水素の数である）。このような化合物は、代謝に対する耐性の増大を示し得、したがって、対象体に投与した場合に化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段により、例えば１個以上の水素が重水素に置き換えられている出発物質を用いることにより、合成される。
【００６２】
本開示の重水素標識または置換治療化合物は、吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、改良された薬物代謝および薬物動態（ＤＭＰＫ）特性を有し得る。重水素のような重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要用量の減少および／または治療指数の改善をもたらし得る。18Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより当業者に知られている手順を実施することによって製造することができる。これに関連する重水素は本明細書で提供される化合物における置換基とみなされると解される。
【００６３】
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、具体的に特定の同位体として指定されていない原子は、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。特記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、該位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると解される。
【００６４】
本発明のリルゾールプロドラッグは、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、頬側投与もしくは皮下投与され得るか、または他の好適な送達手段で投与され得る。
【００６５】
投与されるべきリルゾールプロドラッグの用量は、年齢、性別、体重および一般的健康状態を含めて、処置されるべき対象体に依存し得る。これに関して、投与のための薬剤の正確な量は、プラクティショナーの判断に依存する。症状および障害に関連する状態の処置または軽減において投与されるべきリルゾールプロドラッグの有効量を決定する際に、医師は、該障害の症状重症度または進行を含む臨床因子を評価し得る。治療の有効量は、処置される対象体および病態、苦痛の重症度および投与方法に応じて異なり、当業者によってルーチン的に決定され得る。
【００６６】
運動失調症または症状の処置のためのリルゾールプロドラッグは、約４００ｍｇ／日以下、約３００ｍｇ／日以下、約２００ｍｇ／日以下、約１５０ｍｇ／日以下、約１００ｍｇ／日以下、約７０ｍｇ／日以下、約６０ｍｇ／日以下、約５０ｍｇ／日以下、約４２.５ｍｇ／日以下、約３７.５ｍｇ／日以下、約３５ｍｇ／日以下、約２０ｍｇ／日以下、約１７.５ｍｇ／日以下、約１５ｍｇ／日以下、約１０ｍｇ／日以下、約５ｍｇ／日以下、または約１ｍｇ／日以下で投与され得る。一の態様では、リルゾールプロドラッグは、患者に、約１７.５〜２００ｍｇ／日、好ましくは、約１７.５または３５または７０または１００または１４０または２００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００６７】
リルゾールプロドラッグの典型的な投与頻度としては、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、週１回、週２回、週３回、週４回、２週間に１回、月１回もしくは２回などが挙げられる。経口摂取のために経口投与する場合、投与頻度は、典型的には、１日１回、例えば投与１回あたり１４０ｍｇ、または１日２回、例えば投与１回あたり７０ｍｇである。
【００６８】
リルゾールプロドラッグを含む本発明の医薬組成物は、典型的には、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリヤー層成分、流動促進剤、着色剤、溶解促進剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、コファクター、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤およびそれらの混合物などの他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤も含む。当業者には、本発明の製剤にどのような他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含むことができるか分かる。賦形剤の選択は、組成物の特徴、および製剤中の他の薬理学的に活性な化合物の性質に依存する。適切な賦形剤は、当業者に知られており（Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照）、予想外の特性を有する新規の舌下製剤を生成するために利用されている。
【００６９】
本発明の医薬組成物の調製に使用され得る薬学的に許容される担体の例としては、充填剤、例えば、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖類；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、パイロジェンフリー水、およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。必要に応じて、崩壊剤を同様に組み合わせることができ、例示的な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩であり得るが、これらに限定されない。一般に、本発明の医薬組成物は、当該技術分野で知られている方法を使用して、例えば、慣用の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、すりつぶし（levigating）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス、凍結乾燥プロセスなどによって、製造され得る。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、当業者が決定することができる好適な投与剤形で投与され得る。典型的な投与剤形としては、経口摂取用の錠剤およびカプセル剤、舌下投与、頬側投与または他の粘膜投与用の口腔内溶解または崩壊錠剤またはフィルム剤、ならびに経皮パッチ剤などが挙げられる。
【００７１】
本発明の一の態様では、リルゾールプロドラッグは、舌下投与用の口腔内溶解または崩壊錠剤（ＯＤＴ）の剤形で提供される。一般に、マンニトールおよびゼラチンを含む賦形剤はブレンドされ、水で可溶化され、別に粉砕された原薬（ＡＰＩ）と混合する前に脱気される。ＡＰＩ（Ｄ５０）の粒径は、好ましくは、約２ミクロン未満である。該混合物は、急速冷凍により凍結乾燥され（lyophilized）、次いで、凍結乾燥される（freeze-dried）。治療上有効な用量を達成するために本発明において有用な舌下製剤用のリルゾールプロドラッグの有効量は、経口投与される薬剤のものより少なくてもよい。例えば、リルゾールプロドラッグの舌下製剤の有効用量は、慣用の錠剤またはカプセル剤における経口投与される薬剤のものの約１〜９５％、好ましくは５０〜９０％、より好ましくは７０〜８５％、最も好ましくは約８０％であり得る。本発明の一の態様では、該医薬組成物は、２０１５年１１月２４日に発行された米国特許第９１９２５８０号に記載されているようなＯＤＴ剤形で調製される。担体として魚ゼラチンを使用するＯＤＴ投与剤形がさらにGregoryらの英国特許第１,５４８,０２２号に記載されている。本発明における使用に好適な魚ゼラチンは市販されている。
【００７２】
典型的には、ＯＤＴ投与剤形は、流体と接触させて置いてから１〜６０秒以内で、好ましくは１〜３０秒以内で、より好ましくは１〜１０秒以内で、特に２〜８秒以内で崩壊または分散する。該流体は、好ましくは、経口投与と同様に、口腔内にあるもの、すなわち唾液である。
【００７３】
本発明のＯＤＴ組成物は、活性成分および魚ゼラチン担体に加えて、他のマトリックス形成剤および二次成分を含有することもできる。本発明における使用に好適なマトリックス形成剤としては、動物もしくは植物タンパク質由来の物質、例えば他のゼラチン、デキストリン、ならびに大豆タンパク質、小麦タンパク質およびオオバコ種子タンパク質；アカシア、グアー、寒天および１０キサンタンなどのガム；多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドンのような合成ポリマー；ならびにゼラチン−アカシア複合体のようなポリペプチド／タンパク質または多糖複合体が挙げられる。
【００７４】
本発明のＯＤＴ組成物に組み込むこともできる他の物質としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンのような環状糖；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機塩；ならびにグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子２〜１２個を有するアミノ酸が挙げられる。１つ以上のマトリックス形成剤が、固化（凍結）前に溶液または懸濁液に組み込まれ得る。マトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて、または界面活性剤を除いて、存在し得る。マトリックス形成剤は、マトリックスの形成に加えて、懸濁液の溶液内での活性成分の分散を維持するのを助け得る。これは、水に十分に溶解しないために溶解するのではなく懸濁しなければならない活性薬剤の場合に特に役立つ。保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味料または矯味剤などの二次成分もまた、速溶性組成物に組み込み得る。好適な着色剤としては、赤、黒および黄の酸化鉄、ならびにEllis & Everardから入手可能なＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ.２およびＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.４０などのＦＤ＆Ｃ色素が挙げられる。好適な香味剤としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリーおよびグレープのフレーバーならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウムなどの食用酸および塩基が挙げられる。好適な甘味料としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびタウマチンが挙げられる。好適な矯味剤としては、例えば、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化活性剤が挙げられる。
【００７５】
本発明の好ましい態様では、ＯＤＴ組成物は、リルゾールプロドラッグ約５０〜７０ｗｔ％、魚ゼラチン約１０〜３０ｗｔ％、１種類以上の充填剤約１０〜２０ｗｔ％、および１種類以上の香味剤０.１〜５.０ｗｔ％を含む。
【００７６】
ＯＤＴの他の製造方法を制限なく使用することができ、その一般的な方法の詳細な説明は、例えば、米国特許第５,６３１,０２３号；第５,８３７,２８７号；第６,１４９,９３８号；第６,２１２,７９１号；第６,２８４,２７０号；第６,３１６,０２９号；第６,４６５,０１０号；第６,４７１,９９２号；第６,４７１,９９２号；第６,５０９,０４０号；第６,８１４,９７８号；第６,９０８,６２６号；第６,９０８,６２６号；第６,９８２,２５１号；第７,２８２,２１７号；第７,４２５,３４１号；第７,９３９,１０５号；第７,９９３,６７４号；第８,０４８,４４９号；第８,１２７,５１６号；第８,１５８,１５２号；第８,２２１,４８０号；第８,２５６,２３３号；および第８,３１３,７６８号に開示されている。
【００７７】
本発明の方法の評価のための一の手段は、小脳性運動失調評価法（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia）（「ＳＡＲＡ」）を用いことによるものである。
【００７８】
ＳＡＲＡは、ＳＣＡ患者における症状の重症度を測定するために臨床医が管理する手段（clinician-administered instrument）として開発された。利用可能な複数のスケールがあるが、ＳＡＲＡは多くのＳＣＡ患者において試験されている。ＳＡＲＡは、評価者間信頼性が優れており［すなわち、クラス内相関  ＞０.９５（６１、６２）］、試験−再試験間信頼性が良好であり［クラス内係数  ０.９０（６１）］、内的整合性が高く（internal consistency）［クロンバックのα（Cronbach’s alpha）  ＞０.９４（６１、６２）］、ＳＣＡを持つ集団における経時変化に対して感受性を有し（２、６３、６４）、処置効果を検出できる（６５）ことが実証されている。加えて、ＳＡＲＡスコアは、バーセルインデックス（Barthel Index）（典型的には、脳卒中で使用される）および統一ハンチントン病評価尺度パートＩＶ（Unified Huntingtons Disease Rating Scale Part IV）（典型的には、ハンチントン病で使用される）などの日常生活活動の尺度と高い相関関係があった。
【００７９】
ＳＡＲＡスコアは、０（運動失調なし）〜４０（重症）の範囲である。ＳＡＲＡは、実施するのに約１５分かかる。評価される項目は以下のとおりである：
・歩行（Gait）（０〜８の評価）
・立位（Stance）（０〜６）
・座位（Sitting）（０〜４）
・言語障害（Speech disturbance）（０〜６）
・指追い（Finger chase）（０〜４）
・鼻指試験（Nose-finger test）（０〜４）
・手の回内回外運動（Fast alternating hand movements）（０〜４）
・踵脛試験（Heel-shin slide）（０〜４）
【００８０】
８つのカテゴリーのそれぞれが評価されると、運動失調の重症度を決定するために合計スコアが計算される。４つの四肢の運動活動（項目５〜８）については、評価は両側で行われ、合計スコアを得るために平均値が用いられる。
【００８１】
本発明の方法の有効性を測定するために用いることができる他の評価としては、以下のものが挙げられる。
【００８２】
８ｍ歩行試験（8-Meter Walk Test）
パフォーマンスに基づく測定の利点としては、メトリックアウトカム（metric outcomes）が、定量分析に適していること；高い評価者間信頼性に関連すること；およびこれらの特定のタスクが効果を学習／訓練しにくいことが挙げられる。加えて、これらの試験は、基本的な症状が下肢の協調運動（例えば、歩行）および上肢の協調運動（例えば、細かい手のスキル（fine hand skills））を伴う障害に関係している限り、運動失調を伴う中核の機能障害を評価する。８ｍ歩行試験（個人的な補助なしで最速で８ｍを歩く秒数）。このタスクは２回行われる。
【００８３】
９ホールペグ試験（9-Hole Peg Test）
この試験では、被験者は、各手で別々に、Ｒｏｌｙａｎ９ホールペグ試験器具からペグを置く／取り除く。該タスクは、利き手および非利き手の両方について２回ずつ評価する。アウトカムの尺度は時間（秒）である。
【００８４】
非運動失調症状評価尺度（Inventory of Non-Ataxia Symptoms）（ＩＮＡＳ）
ＩＮＡＳは、一般的に遺伝性小脳性運動失調症に関連する非運動失調症状を評価する目的で設計された。これは、１６の症状ドメインを評価する３０の項目からなる臨床医が管理する尺度である:
・反射：二頭筋反射、膝蓋腱反射、アキレス腱反射、伸展性足底反射；
・運動症状：痙攣、不全麻痺、筋萎縮、線維束性攣縮、ミオクローヌス、強直、コレア／ジスキネジア、ジストニア、静止時振戦；
・感覚症状：振動感覚障害；
・眼科所見：固視／円滑性追跡、迅速なサッケード、視力；
・異常の報告：複視、嚥下障害、尿機能障害、認知機能障害（検査官の印象）。
【００８５】
統一ハンチントン病評価尺度パートＩＶ（機能評価）
統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）は、元々、神経変性性疾患であるハンチントン病を有する被験者における複数のドメインを評価するために開発された臨床評価尺度である。１つの検証済ドメイン（ＵＨＤＲＳ−ＩＶ）は、機能評価サブスケールであり、その使用は一般的に運動失調症（６８）および特にＳＣＡ（６１、６８、６９）を有する集団において検証されている。ＵＨＤＲＳ−ＩＶは、２５の手段的および基本的な日常生活活動を評価する。
【００８６】
シーハン障害尺度（Sheehan Disability Scale）（ＳＤＳ）
シーハン障害尺度（ＳＤＳ）は、仕事、社会生活および家族生活のドメインにおける機能障害の患者評価尺度である。ＳＤＳは、さまざまな診断を受けた集団における多数の無作為化比較試験で処置効果に対する感受性を立証している。該評価は、仕事、社会生活および家庭生活の疾患関連崩壊を測定する３項目アンケートである。回答者は、１１ポイントスケールで障害を評価する：「まったくない」、「軽度」の３つのカテゴリー、「中程度」の３つのカテゴリー、「著しい」の３つのカテゴリー、および「極度」。
【００８７】
ＥＱ−５Ｄ
ＥＱ−５Ｄは、複数のドメインで構成される患者の自己申告による一般的健康アウトカムメジャーである。症状改善の感度は不明である。ＥＱ−５Ｄのドメインとしては以下のものが挙げられる：
・移動度（Mobility）；
・セルフケア（Self-care）；
・日常活動（Usual daily activities）；
・痛み／不快感（Pain / Discomfort）；
・不安／ふさぎ込み（Anxiety / Depression）
・健康全般を評価する視覚評価法（Visual Analog Scale rating of overall health）
【００８８】
臨床全般印象−全般的改善（Clinical Global Impression - Global Improvement）（ＣＧＩ−Ｉ）
これは、対象体の疾患がベースライン来診と比較してどの程度改善または悪化したかを評価することが臨床医に義務付けられている７ポイントスケールであり、以下のとおり評価される：
・きわめて大幅に改善した（very much improved）
・大幅に改善した（much improved）
・わずかに改善した（minimally improved）
・変化なし（no change）
・わずかに悪化した（minimally worse）
・大幅に悪化した（much worse）
・きわめて大幅に悪化した（very much worse）
【００８９】
変化についての患者全般印象（Patient Global Impression of Change）（ＰＧＩ−Ｃ）
これは、治療に対する状態の反応を評価するために使用され得る患者の自己申告による全般的なインデックススケールである。
【００９０】
小脳神経精神評価尺度（Cerebellar Neuropsychiatric Rating Scale）（ＣＮＲＳ）
神経精神病理における小脳の役割の新たな理解に基づいて、小脳神経精神評価尺度（ＣＮＲＳ）が開発された。この尺度は、情報提供者が記入する。主要な症状ドメインとしては、注意制御、感情制御、自閉症スペクトラム症状、精神病スペクトラム症状および社会能力セット（social skill set）が挙げられる。各ドメインは、傍系情報提供者による４〜９問の質問で評価される。合計３５問の質問があり、それぞれ、４つの回答カテゴリー（１−ない、２−時々、３−しばしば、４−ほぼ必ず）がある。各ドメインは、サブスコアを付けられ、合計スコアは全てのドメインから合計される。
【００９１】
認知検査バッテリー（Cognitive Test Battery）
小脳認知感情シュマーマン症候群スケール（Cerebellar Cognitive Affective Schmahmann Syndrome Scale）（ＣＣＡＳ）は、少なくとも部分的に、小脳によって媒介されると見なされている神経認知機能を評価する臨床医が管理するツール（clinician administered tool）である：実行機能（プランニング、セットシフティング、抽象的思考力、ワーキングメモリー、および言語流暢性低下（decreased verbal fluency））、言語機能（プロソディ障害（dysprosodia）、失文法および軽度失名詞症）、空間認識（視覚空間構築および記憶）、および人格（感情範囲（affective range）、抑制解除）。検査バッテリー（test battery）は実施するのに約１５分間かかり、小脳病理を有する被験者における障害を評価することが示されている筆記試験を含む。
【００９２】
眼科的評価（ＳＣＡ７のみ）
ＳＣＡ７の被験者は、眼科医または有資格技術者のいずれかによって定量的な眼科的評価を受けることができる：
・最良矯正視力（右目および左目の測定）：ＳＣＡ７において、視力は影響を受けるので、長期にわたって（longitudinally）測定される。この試験は、距離に対する患者の補正を含むＥＴＤＲＳチャート（背面照射または投影のいずれか）を用いて適用されるべきである。
・色覚：ＳＣＡ７は、しばしば、色覚に影響を与える錐体杆体ジストロフィーによって特徴づけられる。したがって、色覚は、長期にわたって（longitudinally）、特にファーンスワースＤ１５配列検査（Farnsworth D15 Arrangement Test）により評価される。テスター（すなわち、眼科医または有資格技術者）が、合計エラースコア、選択性インデックスおよび混同インデックスを含む多数のパラメーターを作成するために使用されるスコアシートに記入する。
・多局所網膜電図（ｍｆＥＲＧ)：ｍｆＥＲＧは、網膜のさまざまな場所からの網膜の電気的反応を測定する。ＳＣＡ７において、ｍｆＥＲＧは、一般的に、錐体視細胞の減少を示唆する明順応機能の喪失を示す。主要なパラメーターとしては、測定された５つのリングのそれぞれの右目および左目の両方におけるＰ１振幅およびＰ１タイミングが挙げられる。
・眼圧測定：この検査は、ベースラインでの眼内圧を評価する。好ましい方法は、圧平眼圧測定を利用する。
【００９３】
また、治療用途のためのリルゾールプロドラッグ（例えば、リルゾール）を含むキットも本発明の範囲内である。キットは、典型的には、該キットの内容物の使用目的を示しているラベル、および使用説明書を含む。ラベルという用語は、キット上にもしくはキットとともに提供されるか、またはキットに付属している、書面または記録材料を包含する。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００９５】
実施例１
臨床試験は以下のパラメーターを用いて行われる。更なる情報については、ClinicalTrials.gov識別子ＮＣＴ０２９６０８９３、www.clinicaltrials.govを参照すること。
【００９６】
脊髄小脳失調症を有する成人被験者における試験。
本研究の目的は、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）を有する被験者における運動失調症症状に対する有効性についてＢＨＶ−４１５７とプラセボとを比較することである。
【００９７】
【表１】
2021502392.tif 000007
【００９８】
【表２】
2021502392.tif 000008
【００９９】
主要アウトカムメジャー：
・小脳性運動失調評価法（ＳＡＲＡ）で合計スコアの変化を測定すること［タイムフレーム：ベースラインから８週目までの合計スコアの変化。]
【０１００】
二次的アウトカムメジャー：
・有害事象の頻度および重症度ならびに有害事象の中断を測定することにより、ＳＣＡを有する被験者におけるＢＨＶ−４１５７の安全性および忍容性を評価すること。［タイムフレーム：ベースラインから８週目まで。］有害事象の頻度および重症度ならびに有害事象の中断により測定。
・ＰＧＩ−Ｃの使用による利益についての患者の印象に対する有効性についてＢＨＶ−４１５７とプラセボとを比較すること［タイムフレーム：ベースラインから８週目まで］ＰＧＩ−Ｃスコアの変化
【０１０１】
【表３】
2021502392.tif 000009
【０１０２】
適格性
【表４】
2021502392.tif 000010
【０１０３】
基準
試験対象患者基準（Inclusion Criteria）：
・以下の特定の遺伝性運動失調症の既知診断または疑い診断を有する被験者：  ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８およびＳＣＡ１０
・補助なしで８ｍ歩き回る能力（杖および他のデバイスは許可されている）
・合計ＳＡＲＡ合計スコア≧８をスクリーニング
・ベースライン／無作為化で医学的に安定であると研究者によって決定され、設計された試験を完了する身体的能力があり、それを期待されなければならない
・被験者は、ＳＡＲＡ評価、８ｍ歩行試験および他の神経精神医学的試験、ならびにプロトコルで指定されているような面接を行うのに十分な聴力、視力および語学力がなければならない。
【０１０４】
除外基準：
・被験者の運動失調症の症状を主に説明し得るかまたは該症状に有意に寄与し得る試験対象患者基準において指定された遺伝性運動失調症のうちの１つ以外の医学的状態
・ＭＭＳＥスコア  ＜２４
・スクリーニング時のＳＡＲＡ合計スコア  ＞３０ポイント
・脳卒中の臨床歴
・活動性肝疾患、または研究者の判断において医学的に重要である薬物に対する肝不耐性歴
【０１０５】
さらなる探索的目的としては以下のものが挙げられる：
探索的目的
−  ＩＮＡＳでの評価により、８週間の処置後にＳＣＡを有する被験者における非運動失調症状に対するＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  ＢＨＶ−４１５７およびリルゾールの薬物動態を評価し、それらと臨床アウトカムメジャーとの相関性を評価すること
−  ９ホールペグ試験でＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  シーハン障害尺度（ＳＤＳ）によって測定された障害に対するＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  ＥＱ−５Ｄの使用により健康アウトカムに対するＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  ＰＧＩ−Ｃの使用により利益についての患者の印象についてＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  ＣＧＩ−Ｉの使用により利益についての臨床医の印象についてＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  ＵＨＤＲＳ−ＩＶ（ＵＨＤＲＳの機能サブスケール）によって評価された日常生活活動についてＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること、
−  ＳＣＡ遺伝子型と処置効果との相関性を評価すること
−  ＳＣＡ７のサブグループにおいて、眼科的評価でＢＨＶ−４１５７の効果に関する予備評価を提供すること
−  小脳神経精神評価尺度（ＣＮＲＳ）およびそのサブドメインでＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  小脳認知感情シュマーマン症候群スケール（ＣＣＡＳ）によって測定された認知機能についてＢＨＶ−４１５７の有効性をプラセボと比較すること
−  血漿ＢＤＮＦレベルおよびｐｒｏＢＤＮＦレベルの変化に対するＢＨＶ−４１５７の効果をプラセボと比較すること
−  盲検評価者によって評価されたＳＡＲＡの歩行項目（項目１）のビデオ記録された評価に対するＢＨＶ−４１５７の効果をプラセボと比較すること
【０１０６】
研究デザインは以下のとおりである：
該研究は、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）患者の集団において安全性シグナル、忍容性シグナルおよび有効性シグナルを評価するために設計されたフェーズＩＩｂ／ＩＩＩ多施設無作為化二重盲検２治療群プラセボ対照並行群試験である。被験者は、プラセボ（ＱＤ）またはＢＨＶ−４１５７（１４０ｍｇ  ＱＤ）を受けるように無作為化され、診断（遺伝子型）およびベースライン重症度（ＳＡＲＡの歩行項目  ≦４および＞４）によって層別化される。ＳＣＡ３遺伝子型を有する被験者は、この一般的なタイプのＳＣＡが大きな比率を占めないように、全集団の最大約１０％を構成するように制限される。
【０１０７】
投与を８週間継続する。被験者は、追跡安全性来診（follow-up safety visit）のために研究薬物を中断してから２週間後にクリニックに戻る。さらに、無作為化フェーズ（Randomization Phase）を完了する被験者は、非盲検処置（open-label treatment）が許容できるリスク利益プロファイルを提供するとＰＩが信じている限り、４８週間の非盲検処置を提供される。延長フェーズ（Extension Phase）に入ることに同意した被験者は、薬物を洗い流す必要または追跡安全性来診を完了する必要はないが、代わりに、延長フェーズで指定されるように投薬を続ける必要がある。延長フェーズに入る被験者は、８週目の無作為化フェーズ来診の４週間後に最初の延長来診（Extension Visit）をする。無作為化フェーズと延長フェーズとの間で２週間以上の投薬遅延がある場合、被験者は、延長ベースライン来診（Extension Baseline Visit）を完了する必要がある。その後、被験者は、このフェーズの１２週目に至るまで４週ごとに来診を行う。次いで、被験者は、このフェーズの４８週目まで１２週ごとに来診を行う。すべての被験者は、延長フェーズにおいて最後の研究薬物投与から２週間後に研究薬物終了後来診（post study drug termination visit）を行う。
【０１０８】
被験者は、プラセボ（ＱＤ）またはＢＨＶ−４１５７（１４０ｍｇ  ＱＤ）のルーズフィルドカプセル（loose filled capsule）を受ける。食事に関係なく、全ての患者がこの薬物を毎日１回朝に（ほぼ毎日同じ時に）摂取することを推奨する。被験者が朝の投薬に耐えることが困難である場合（鎮静（sedation）を経験するなど）には、研究者は、被験者に夜間の投薬に切り替えることを許可する（また、この変更を文書化する）。
【０１０９】
下記の表１〜７は、実施例１からのデータを示す。
【０１１０】
【表５】
2021502392.tif 000011
【０１１１】
【表６】
2021502392.tif 000012
【０１１２】
【表７】
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【０１１３】
【表８】
2021502392.tif 000014
【０１１４】
【表９】
2021502392.tif 000015
【０１１５】
【表１０】
2021502392.tif 000016
【０１１６】
【表１１】
2021502392.tif 000017
【０１１７】
実施例２
この実施例は、以下の標題の試験を記載する：  試験ＢＨＶ４１５７−２０１の延長フェーズ中間分析：  脊髄小脳失調症を有する成人被験者におけるトロリルゾール（ＢＨＶ−４１５７）のフェーズＩＩｂ／ＩＩＩ無作為化二重盲検プラセボ対照試験とそれに続く９６週非盲検延長フェーズ。
【０１１８】
イントネーション／バックグラウンド：
遺伝性脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）は、進行性運動失調症によって臨床的に特徴付けられる進行性神経変性性障害であり、さまざまな常染色体優性遺伝子変異に起因する。現在、この衰弱性障害のために承認されたＦＤＡ薬物はなく、処置は、依然として支持的である。ＳＣＡの共通の症候性症状は、小脳プルキンエ細胞線維に影響を及ぼす一般的な病理を反映し得る。以前の研究は、リルゾールが、グルタミン酸調節を含む複数のメカニズムを介して、潜在的にプルキンエ興奮性に影響を与えることにより、遺伝的に決定された運動失調症の範囲を改善し得ることを示唆している。トロリルゾール（ＢＨＶ−４１５７；以前はトリグリルゾール）は、リルゾールの新規プロドラッグである。現在進行中のフェーズＩＩｂ／ＩＩＩ試験であるＢＨＶ４１５７−２０１は、ＳＣＡの有望な処置におけるトロリルゾールの役割を意味付ける前臨床および臨床試験に基づいている。
【０１１９】
以前に報告されたように、該試験の８週無作為化フェーズからの一次分析では、トロリルゾールは、８週目での小脳性運動失調評価法（ＳＡＲＡ）での合計スコアに対する数値的な改善を示したが、プラセボとの区別における試験基準を満たさなかった；しかしながら、事後分析は、関連するサブグループ（例えば、より高い暴露を有するために計画されているもの、安定な前無作為化ベースラインＳＡＲＡスコアを有するもの）における治療利益の傾向を示した。さらに、該試験の無作為化フェーズからのデータは、四肢項目（appendicular items）と体軸性（axial）ＳＡＲＡ項目との間で反応の系統的差異を示唆した。該一次分析法が体軸性項目と四肢項目とに別々に適用された場合、四肢項目は、プラセボ効果に特に敏感に見える。これまでのところ、全ての被験者は、該試験の長期非盲検延長フェーズから２４週目の来診を完了する機会があった。このプレセンテーションでは、結果は、４８週目までの集団の経過について示される。
【０１２０】
研究デザイン：
ＢＨＶ４１５７−２０１は、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）患者の集団において安全性、忍容性および有効性を評価するために設計された、現在進行中のフェーズＩＩｂ／ＩＩＩ多施設無作為化二重盲検２治療群プラセボ対照並行群試験である。該試験は２つの期間で構成されている：  ８週無作為化期間とそれに続く９６週非盲検延長期間。主要なエントリー基準に関して、被験者は、以下の遺伝性運動失調症の既知診断または疑い診断を有する１８歳以上７５歳以下の男性および女性の外来患者であった：ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８およびＳＣＡ１０。全ての被験者は、遺伝性運動失調症の診断を確認するために遺伝子腱さを完了した。該試験の主要な目的は、小脳性運動失調評価法（ＳＡＲＡ）で合計スコアによって測定される、ＳＣＡ患者における運動失調症状に対するトロリルゾールの有効性をプラセボと比較することである。副次的な目的としては、機能的障害の評価、ＳＣＡに関連する非運動失調症状、全般的機能、運動失調症のパフォーマンスに基づく測定、ならびに神経精神および認知機能が挙げられる。
【０１２１】
完了した該試験の８週無作為化フェーズ中に、被験者１４１人を、ＢＨＶ−４１５７（毎日１４０ｍｇ）またはプラセボのいずれかを受けるように１：１の比率で無作為化した。非盲検処置が許容されるリスク利益プロファイルを提供したと研究者が信じたことを条件に、無作為化フェーズを完了している被験者は約９６週間の非盲検処置を提供された。被験者１３１人が、現在進行中の該試験の延長フェーズに入った。
【０１２２】
結果：
ＢＨＶ４１５７−２０１の進行中の非盲検延長フェーズは、参加率が高く（二重盲検無作為化フェーズを完了している者の９９％；Ｎ＝１３１）、最大４８週間の処置を完了した被験者は、８週目およびベースラインからの継続的な改善を示している。上記のデザイン適応に基づく中間分析は、無作為化ベースラインと比較して、さまざまな時点での全ての処置患者についてのＳＡＲＡ（修正ＳＡＲＡ）の体軸的項目のスコアの一貫した変化を示している（表８）。著しくは、２４週目および４８週目では、被験者は、修正ＳＡＲＡスコアが−０.４０減少した（それぞれ、ＳＴＤＶ＝１.１７および１.０８）。８週目および３６週目の分析を含め、これらの改善は、より軽量の患者および女性の患者でわずかに高かった。さまざまなサブグループについてのスコアを示している表９〜１４も参照。
【０１２３】
【表１２】
2021502392.tif 000018
【０１２４】
【表１３】
2021502392.tif 000019
【０１２５】
【表１４】
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【０１２６】
【表１５】
2021502392.tif 000021
【０１２７】
【表１６】
2021502392.tif 000022
【０１２８】
観察された変化は、すべての期間およびサブグループ全体で、修正ＳＡＲＡスコアの一貫した持続的改善または低下の欠如を提供する（軽量および女性は用量／体重反応を示唆している）。この変化は、また、Ashizawa et alによる１年自然経過研究（１）に記載されるように、体軸的ＳＡＲＡスコアの＋０.９９（ＳＴＤＶ＝２.０４）の増加とも対照敵である。導出された最小の臨床的に重要な差異（minimum clinically important difference）（ＭＣＩＤ）０.７５から、トロリルゾール処置によるこれらの観察された変化は、ＭＣＩＤを超える利益を推測する。
【０１２９】
結論：
ＳＣＡの研究は、遺伝性脊髄小脳失調症患者の処置におけるグルタミン酸調節物質トロリルゾールのメカニズム的役割を示唆している。ＢＨＶ４１５７−２０１試験の無作為化フェーズおよび長期延長フェーズの両方からのデータを含む予備分析は、すべての追跡期間で自然な疾患進行と比較した、トロリルゾールの持続性の臨床的に関連する疾患修飾処置利益を示唆している。Ashizawa et alによる１年自然経過研究は、遺伝性運動失調症患者の体軸的ＳＡＲＡスコアの約＋１ポイントの悪化を示しているが、現在進行中の試験は、６か月目での試験参加者の体軸的ＳＡＲＡスコアが−０.１ポイント改善し、４８週目で低下しないことを示している。Ashizawa T, Figueroa K, Perlman S,  Gomez C, Wilmot G, Schmahmann J, Ying S, Zesiewicz T, Paulson H, Shokkottai V, Bushara K, Kuo S, Geschwind M, Xia G, Mazzoni P, Krischer J, Cuthbertson D, Holbert A, Ferguson J, Pulst S, Subramony S.  Clinical characteristics of patients with spinocerebellar ataxias 1, 2, 3 and 6 in the US; a prospective observational study.  Orphanet J Rare Dis.  2013; 8:  177を参照。これらの傾向は、トロリルゾールの活性代謝物を使用した２つの以前の肯定的な研究の結果と一致している。Ristori G, Romano S, Visconti A, Cannoni S, Spadaro M, Frontali M, Pontieri FE, Vanacore N, Salvetti M. Riluzole in cerebellar ataxia: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Neurology. 2010;74(10):839-45；およびRomano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, Frontali M, Ferraldeschi M, Vulpiani MC, Ponzelli F, Salvetti M, Orzi F, Petrucci A, Vanacore N, Casali C, Ristori G. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14(10):985-91. Epub 2015/09/01. doi: 10.1016/s1474-4422(15)00201-x. PubMed PMID: 26321318を参照。このデータの全体およびトロリルゾールの良好な忍容性プロファイルに基づいて、本願出願人は、トロリルゾールはＳＣＡ患者に利益をもたらし得ると考えており、この研究薬剤を用いたさらなる臨床試験も開始している。修正ＳＡＲＡスケールの利用、評価者トレーニング手順の強化、特定の遺伝子型を有する臨床集団の充実、および研究エンドポイントの延長を含む、研究デザイン改良は、我々のフェーズ２臨床試験経験に基づいてさらなる試験に組み込まれる。
【０１３０】
実施例３
この実施例は、実施例１の研究のさらなる分析を記載する。ＳＡＲＡスコアが得られ、下記の表１５に報告される。修正ＳＡＲＡは、プラセボ効果を弱め、ＢＨＶ−４１５７（「全ＳＣＡ」）に有利に差をシフトさせることが分かる。該差異は、ＳＣＡ１およびＳＣＡ２においてわずかに大きいが、安定性とＳＣＡ１＋２サブタイプの組合せにより、ＢＨＶ−４１５７とプラセボとの最大差異が得られる。表１６は、ベースラインからの８週目の変化を示している。濃縮された遺伝子型について、安定なグループ２はＳＡＲＡスコアの変化が０.２４（−０.３８７〜−０.０８３）であることを示し、安定なグループ１はＳＡＲＡスコアの変化が０.２０（−０.２８６〜−０.０８３）であることを示した。
【０１３１】
【表１７】
2021502392.tif 000023
【０１３２】
【表１８】
2021502392.tif 000024
【０１３３】
実施例４
臨床試験は、以下のパラメーターで行われる。さらなる情報については、ClinicalTrials.gov識別子ＮＣＴ０３７０１３９９、www.clinicaltrials.govを参照。
【０１３４】
脊髄小脳失調症を有する成人被験者におけるＢＨＶ−４１５７。
この研究の目的は、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）を有する被験者における４８週間の処置後にＢＨＶ−４１５７（１日１回２００ｍｇ）の有効性をプラセボと比較することである。
【０１３５】
【表１９】
2021502392.tif 000025
【０１３６】
【表２０】
2021502392.tif 000026
【０１３７】
主要アウトカムメジャー：
１．脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１型および２型を有する被験者における４８週間の処置後の運動失調症状についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの修正小脳性運動失調評価法（ＳＡＲＡ）の合計スコアの変化。
合計スコアの増加は症状の悪化を示す。脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１型および２型を有する被験者における４８週間の処置後の運動失調症状についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの修正小脳性運動失調評価法（ＳＡＲＡ）の合計スコアの変化。
【０１３８】
二次的アウトカムメジャー：
２．いずれかの遺伝子型の脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）を有する被験者における４８週間の処置後の運動失調症状についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの修正小脳性運動失調評価法によって測定された合計スコアの変化
合計スコアの増加は症状の悪化を示す。いずれかの遺伝子型の脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）を有する被験者における４８週間の処置後の運動失調症状についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの修正小脳性運動失調評価法によって測定された合計スコアの変化。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１３９】
３．有害事象の頻度および重症度ならびに有害事象の中断を測定することにより、ＳＣＡを有する被験者におけるＢＨＶ−４１５７の安全性および忍容性を評価すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４０】
４．機能および日常生活活動についての患者の印象スケール（Patient Impression of Function and Activities of Daily Living Scale）（ＰＩＦＡＳ）の使用により、利益についての患者の印象についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの合計スコアの変化を測定する。
合計スコアの増加は書状の悪化を示す。機能および日常生活活動についての患者の印象スケール（ＰＩＦＡＳ）の使用により、利益についての患者の印象についてのＢＨＶ−４１５７対プラセボの合計スコアの変化を測定する。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４１】
５．毎日の疲労および活動についての神経ＱＯＬ疲労スケール（Neuro-QOL Fatigue Scale）における変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定する。
合計スコアの減少は症状の悪化を示す。毎日の疲労および活動についての神経ＱＯＬ疲労スケールにおける変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定する。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４２】
６．ＢＨＶ−４１５７対プラセボについての神経ＱＯＬ上肢スケール（Neuro-QOL Upper Extremity Scale）によって測定された上肢機能および活動の変化を測定すること
合計スコアの減少は症状の悪化を示す。ＢＨＶ−４１５７対プラセボについての神経ＱＯＬ上肢スケールによって測定された上肢機能および活動の変化を測定すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４３】
７．ｃＢＨＶ−４１５７対プラセボについての神経ＱＯＬ下肢可動性スケール（Neuro-QOL Lower extremity mobility scale）によって測定された下肢可動性および活動の変化を測定すること。
合計スコアの減少は症状の悪化を示す。ｃＢＨＶ−４１５７対プラセボについての神経ＱＯＬ下肢可動性スケールによって測定された下肢可動性および活動の変化を測定すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４４】
８．臨床全般印象−全般的改善スケール（ＣＧＩ−Ｉ）の使用により、全般的機能に対する臨床医の印象の経時変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定すること
合計スコアの増加は症状の悪化を示す。臨床全般印象−全般的改善スケール（ＣＧＩ−Ｉ）の使用により、全般的機能に対する臨床医の印象の経時変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４５】
９．患者全般印象スケール（Patient Global Impression Scale）（ＰＧＩ）によって測定された全般的機能に対する患者の印象の経時変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定すること
合計スコアの減少は症状の悪化を示す。患者全般印象スケール（ＰＧＩ）によって測定された全般的機能に対する患者の印象の経時変化を、ＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較して測定すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４６】
１０．フリードライヒ運動失調評価スケールからの日常生活活動スケール（ＦＡＲＳ−ＡＤＬ）によって測定された日常生活活動の変化についてＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較する
合計スコアの増加は症状の悪化を示す。フリードライヒ運動失調評価スケールからの日常生活活動スケール（ＦＡＲＳ−ＡＤＬ）によって測定された日常生活活動の変化についてＢＨＶ−４１５７をプラセボと比較する。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４７】
１１．ＢＨＶ−４１５７対プラセボについて、フリードライヒ運動失調評価スケールからの運動失調症の機能的進行度分類スケール（Functional Staging for Ataxia Scale）（ＦＡＲＳ−ＦＵＮＣ）を使用して毎日の機能の変化を測定すること
合計スコアの増加は症状の悪化を示す。ＢＨＶ−４１５７対プラセボについて、フリードライヒ運動失調評価スケールからの運動失調症の機能的進行度分類スケール（ＦＡＲＳ−ＦＵＮＣ）を使用して毎日の機能の変化を測定すること。［タイムフレーム：ベースラインから４８週目まで］
【０１４８】
【表２１】
2021502392.tif 000027
【０１４９】
適格性
【表２２】
2021502392.tif 000028
【０１５０】
基準
試験対象患者基準：
ａ．以下の特定の遺伝性運動失調症の既知診断または疑い診断を有する被験者：ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８およびＳＣＡ１０。
ｉ．被験者は、前記のＳＣＡ遺伝子型うち１つの診断をサポートする臨床的証拠を持っているが、家族または自分自身のいずれかからのＣＬＩＡ認定ラボからの生産可能な試験結果を持っておらず、被験者は、ＳＣＡ診断を確認するためにこのような試験を受ける意思がなければならない（この場合、サイトは無作為化前に遺伝子型検査の結果を待つ必要がある）。ｂ．ヒトの補助なしで８ｍ歩き回る能力（杖および他のデバイスは許可されている）。
ｃ．合計ＳＡＲＡスコア≧８をスクリーニング。ｄ．病歴、身体検査、臨床検査成績、および心電図検査によって評価されたベースライン／無作為化で医学的に安定であると研究者によって決定される。被験者は、設計された試験を完了する身体的能力があり、それを期待されなければならない。
ｅ．被験者は、ＳＡＲＡ評価および他の神経精神医学的試験、ならびにプロトコルで指定されているような面接を行うのに十分な聴力、視力および語学力がなければならない。
【０１５１】
除外基準：
１．ＭＭＳＥスコア  ＜２４。
２．試験対象患者基準で指定された遺伝性運動失調症のうちの１つ以外の医学的状態であって、主に被験者の運動失調症の症状に有意に可能性があるもの（例えば、アルコール依存症、ビタミン欠乏症、多発性硬化症、血管疾患、腫瘍、傍腫瘍性疾患、頭部外傷、特発性遅発性運動失調症、多系統萎縮症）、または運動失調症状の評価を混乱させ得るもの（例えば、脳卒中、関節炎）。
３．スクリーニング時のＳＡＲＡ合計スコア  ＞３０ポイント。
４．脳卒中の臨床歴。
５．免疫低下被験者（Immunocompromised subjects）。
６．活動性肝疾患、または研究者の判断において医学的に重要である薬物に対する肝不耐性歴。
【０１５２】
研究デザインおよび結果
研究は、当業者によって開発され得るプロトコルに従って行われる。研究被験者は、該プロトコルに従って処置され、被験者の状態は、当業者に知られている医学的行為手順に従って主要および二次的アウトカムメジャーを考慮して評価される。
【０１５３】
実施例５
以下に記載される組成を有する１４０ｍｇの強度のＢＨＶ−４１５７における経口投与のためのハードゼラチンカプセルの剤形の薬物製品は、当業者に知られている技術によって調製される。
【０１５４】
【表２３】
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【０１５５】
本出願全体を通して、さまざまな刊行物が、著者名および日付、または特許番号もしくは特許公開番号によって参照されている。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載および請求された発明の日付の当業者に知られている技術水準をより完全に記載するために、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であるという認識と解釈されるべきではない。
【０１５６】
当業者は、本明細書に記載された特定の手順に対する多数の同等物を認識するか、または該同等物を通常の実験法のみを使用して確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。例えば、本発明に従って、リルゾールプロドラッグおよび他の治療薬を使用する併用療法を用いて、運動失調症および他の関連疾患を処置することができることが意図されている。さらに、本明細書における説明および実施例に具体的に開示されているもの以外のリルゾールプロドラッグを使用することができる。さらにまた、項目のリスト内の特定の項目、または項目の大きなグループ内の項目のサブセットグループは、本明細書に組合せを特定する具体的な開示があるかどうかに関係なく、他の特定の項目、項目のサブセットグループ、または項目の大きなグループと組み合わせることができることが意図されている。
【国際調査報告】
2021502392.tif 000033