(57)【要約】本明細書は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。本明細書は、それらの調製に使用されるプロセス及び中間体、それらを含む医薬組成物、並びに細胞増殖性疾患の治療におけるそれらの使用にも関する。2021532061.tif 000244
2021532061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021532061.tif 000241
（式中：
環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２である）；
又はその薬学的に許容できる塩（但し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦであり、Ａがフェニルであり、ｂが２である場合、前記Ｒ１基はＦ及びＯＨであり、それぞれビアリール結合に対してオルトであることを条件とし、且つ、Ｒ４とＲ６が両方ともＨである場合、Ｒ５がＭｅであることを条件とする）。
【請求項２】
構造
【化２】
2021532061.tif 000242
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記環Ａが：
【化３】
2021532061.tif 000243
からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ４基がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ６基がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｙ基がＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｙ基がＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＦである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；及び（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；並びに
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するための、請求項１２に記載の通り使用するための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
癌の治療に使用するための、請求項１２又は請求項１３に記載の通り使用するための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
医薬品、任意選択で、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するためのものである医薬品の製造に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む治療の方法。
【請求項１７】
前記それを必要とする患者がＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患を有する、請求項１６に記載の治療の方法。
【請求項１８】
前記それを必要とする患者が癌を患っている、請求項１６又は請求項１７に記載の治療の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、Ｇ１２Ｃ変異ＲＡＳタンパク質を阻害し、その結果抗癌活性を示す特定の四環式ヘテロアリール化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。本明細書は、ヒト又は動物の肉体の治療の方法における、例えば癌の予防又は治療における、前記四環式ヘテロアリール化合物及びその薬学的に許容できる塩の使用にも関する。本明細書は、前記四環式ヘテロアリール化合物の調製に関与するプロセス及び中間体化合物並びにそれらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳ遺伝子は、本明細書で集合的にＲａｓタンパク質又はＲａｓと称される、８２〜９０％の全体的な配列同一性を共有する１セットの密接に関連する低分子量ＧＴＰアーゼタンパク質ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、及びＨＲａｓをコードする。Ｒａｓタンパク質は、細胞表面受容体からのシグナルを伝達して細胞の増殖、生存、及び分化を制御するシグナリング経路の重要な構成要素である。Ｒａｓは、不活性なＧＤＰ結合状態と活性なＧＴＰ結合状態の間を循環する分子スイッチとして機能する。ＲａｓのＧＤＰ／ＧＴＰサイクルは、ＧＤＰとＧＴＰの交換を促進するＳｏｓ１及びＳｏｓ２などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）並びにＲａｓがＧＴＰをＧＤＰに加水分解する固有のＧＴＰアーゼ活性を刺激するＮＦ−１及びｐ１２０ＲａｓＧＡＰなどのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により、細胞中で厳密に制御されている。
【０００３】
Ｒａｓタンパク質は、長さが１８８〜１８９アミノ酸であり、ヌクレオチドに結合するｐ−ループ領域を含む高度保存Ｎ末端Ｇドメイン並びに調節及びエフェクタータンパク質相互作用にとって重要であるスイッチＩ及びスイッチＩＩ領域を有する。Ｒａｓタンパク質のＣ末端領域はより多様であり、Ｒａｓと、翻訳後プレニル化修飾に必要である保存されたカルボキシル末端ＣＡＸＸボックスモチーフを含む膜との会合を制御する要素を含む。ＧＴＰに結合すると、ＲａｓのスイッチＩ及びスイッチＩＩ領域は、エフェクタータンパク質とのその相互作用及び活性化を可能にするコンフォメーション変化を受けて、下流のシグナリング経路を制御する。Ｒａｓの最も良好に特性化されたエフェクターは、マイトジェン活性化（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅ）プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性を制御するセリン／スレオニンキナーゼＲａｆである。ＰＩ３Ｋ経路は、クラスＩホスホイノシチド３−キナーゼのｐ１１０触媒サブユニットがＲａｓと相互作用する、Ｒａｓの下流の別の重要なエフェクター経路である。ＲａｌＧＤＳ、Ｔｉａｍ１、ＰＬＣ−ε、及びＲａｓｓｆ１を含むＲａｓの他のエフェクターも記載されてきた（非特許文献１）。
【０００４】
ＲＡＳ変異は癌の中にしばしば見られ、全ヒト癌のおよそ３０％が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ遺伝子中に変異を有する。発癌性Ｒａｓは、典型的に、しかし排他的にではなく、Ｒａｓのグリシン１２、グリシン１３、又はグルタミン６１での変異と関連している。これらの残基はＲａｓの活性部位に位置し、変異は、固有の及び／又はＧＡＰに触媒されるＧＴＰアーゼ活性を損ない、ＧＴＰ結合Ｒａｓの形成及び下流エフェクター経路の異常な活性化に有利に働く。ＫＲＡＳは、癌の中で最も高頻度で変異しているＲＡＳ遺伝子であり、それに続いてＮＲＡＳ、次いでＨＲＡＳである。膵臓（約９０％有病率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ））、結腸直腸（約４０％有病率）及び非小細胞肺癌（約３０％有病率）を含む、ＫＲＡＳ中に高頻度の活性化変異を示すいくつかの腫瘍タイプがある。ＫＲＡＳ変異は、多発性骨髄腫、子宮癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸癌、精巣胚細胞癌を含む他の癌タイプにも見られる。
【０００５】
Ｒａｓの残基１２でのグリシンからシステインへの変異（Ｇ１２Ｃ変異）は、コドン１２でのＧ．ＣからＴ．Ａへの塩基転換により生じ、癌の種類にわたって全ＫＲＡＳ変異の１４％、全ＮＲＡＳ変異の２％、及び全ＨＲＡＳ変異の２％を占める、ＲＡＳ遺伝子で通常見られる変異である。Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌で特に多く、およそ半数がこの変異を有し、タバコの煙により形成されるＤＮＡアダクトと関連づけられてきた。Ｇ１２Ｃ変異は、肺癌とのみ関連しているのではなく、全ＫＲＡＳ変異大腸癌の８％を含む他のＲＡＳ変異癌タイプに見られる。
【０００６】
現在までに、治療的使用に認可されたＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の阻害剤はなかった。したがって、臨床使用に好適であるための要求される薬学的性質を有する、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の新たな阻害剤が必要とされている。本明細書の化合物は、抗腫瘍活性を有することが見出され、悪性疾患から生じる制御されない細胞増殖を阻害するのに有用である。本明細書の化合物は、最低でもＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の阻害剤として作用することにより、抗腫瘍効果を与える。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｘ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，１３：８２８−８５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書の第１の態様によると、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021532061.tif 000003
（式中：
環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２である）；
又はその薬学的に許容できる塩が提供されるが、但し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦであり、Ａがフェニルであり、ｂが２である場合、Ｒ１基はＦ及びＯＨであり、それぞれビアリール結合に対してオルトであることを条件とし、且つ、Ｒ４とＲ６が両方ともＨである場合、Ｒ５がＭｅであることを条件とする。
【０００９】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
さらなる態様において、癌を患っている対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる癌を治療する方法が提供される。
【００１１】
さらなる態様において、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１２】
さらなる態様において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１３】
さらなる態様において、医薬品、例えば癌の治療のための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、例えば癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及びその使用のための説明書を含むキットが提供される。
【００１５】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の製造の方法が提供される。
【００１６】
本明細書の化合物が、特定の腫瘍細胞における増殖及び生存の主要なメディエーターであるＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質の阻害に由来すると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することが見出された。
【００１７】
本明細書の化合物は、Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質に結合してその正常な機能を阻害する能力により、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍の成長及び生存の阻害並びに転移性腫瘍成長の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、運動性、転移、及び浸潤の選択的阻害剤として有益であり得る。特に、本明細書の化合物は、固形腫瘍疾患の抑制及び／又は治療において、抗増殖剤及び抗浸潤剤として有益であり得る。特に、本明細書の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性があり、腫瘍細胞の増殖及び生存をもたらす細胞シグナリングに関与する腫瘍の予防又は治療において有用であり得る。
【００１８】
本明細書の化合物は、式（Ｉ）の上部ピペラジン環に位置するアクリルアミドモチーフを介して、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓと相互作用し、次いでそれに共有結合すると考えられる。Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに結合する際に、本明細書の化合物（本明細書に記載の）は、Ｇ１２Ｃ  Ｒａｓタンパク質が、それらの活性な増殖促進性／生存促進性の確認（ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）にアクセスする能力を損なうか、又は実質的になくす。
【００１９】
Ｙ基に結合している、ピペラジン環の炭素原子（以下の図でアスタリスクにより示す）の立体化学が、Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害活性の主要な決定因子であり、各エナンチオマーの間のＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害活性が著しく変わることが発見された。本明細書での本明細書による化合物の性質の議論のために、以下の図に示される付番が全体を通して使用されるが、化学命名ソフトウェアにより生成された化合物の名称は必ずしもこの命名のやり方に従わない。Ｏ−Ｙ基はキナゾリンのＣ−５に結合しており、そのためＣ−５テザー基と称され得る。Ｒ２、Ａ、及びＲ３基は、それぞれ、キナゾリンモチーフのＣ−６、Ｃ−７、及びＣ−８に結合している。Ａ基は芳香族基であるので、キナゾリンのＣ−７とＡの間の結合はビアリール結合である。
【化２】
2021532061.tif 000004
【００２０】
Ｙが結合している炭素の立体化学配置の重要性に加え、本明細書による化合物は、キナゾリン環のＣ−７を芳香環Ａに連結するビアリール結合の制限された回転により、アトロプ異性である。キナゾリン環のＣ−６での置換基Ｒ２及びキナゾリン環のＣ−８での置換基Ｒ３を、置換基Ｒ１と共に組み込むと、分離可能で、保存に安定である式（Ｉ）の化合物の安定なアトロプ異性形態をもたらすことができることが発見された。さらに、式（Ｉ）の化合物の各個別のアトロプ異性体の、Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の阻害剤としての活性が大いに変わり得ることが発見された。本明細書に報告される例において、１０倍以上及び場合により１００倍以上の活性の差が、式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性の対の間で観察された。アトロプ異性体の間の活性の差は、置換基Ｒ２及びＲ３が、Ａ基及びＡ上の置換基Ｒ１を、Ｇ１２Ｃ  Ｒａｓ変異タンパク質に結合して、阻害剤が標的タンパク質に結合するのに要するエネルギーを減少させるためのそれらの最適コンフォメーションに近いコンフォメーション又は最適コンフォメーションに保つ有利な能力から生じ得る。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物、特に好ましいエナンチオマー及びアトロプ異性形態を有する式（Ｉ）の化合物が、Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の非常に強力な阻害剤になり得ることが証明された。キラル出発物質の立体化学配置が合成全体にわたって保たれるエナンチオ選択的合成が実施された場合、好ましいエナンチオマーが、以下の図に表されるものであると確認された。そのため、ピペラジンからＹへの結合の立体化学配置がＹ＝ＣＨ２である系とＹ＝ＣＨ２ＣＨ２である系で異なる場合、最適な活性がもたらされることが見出された。合成がラセミ方式で実施され、生成物がキラルクロマトグラフィーにより分離される場合、最も活性がある化合物が、以下に表される通り不斉のピペラジン炭素で同じ立体化学を有することが仮定された。それでもなお、誤解を避けるために記すと、本開示は、式（Ｉ）の化合物の全異性体及びアトロプ異性体を包含する。最適なＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害活性を与える立体化学配置を有する化合物が本明細書の好ましい実施形態であることが理解されるだろう。
【化３】
2021532061.tif 000005
【００２２】
上記に示される立体化学を有する式（Ｉ）の化合物が、逆の立体化学を有する化合物又は式（Ｉ）の化合物中でキナゾリン環のＣ−５をピペラジン環につなぐＯ−Ｙ基を欠く化合物よりも、Ｇ１２Ｃ  Ｒａｓ変異タンパク質の阻害剤として、より高い活性を示すことが見出された。
【００２３】
上記に加え、ピペラジン環上の置換基（すなわちＲ４又はＲ５）の組込みが、式（Ｉ）による化合物の代謝プロファイルを改善できることがさらに確認された。Ｒ５がメチルである式（Ｉ）の化合物がこの点で特に有利であることが判明した。Ｒ５でのメチル基の組込みが、好都合には、インビボ試験において経口バイオアベイラビリティを大きく改善することが観察され、これは、齧歯動物におけるグルタチオンとのオフターゲット反応性の減少によるものであると考えられる。例えば、他の点で同一な化合物において、Ｒ５メチル基の組込みは、経口バイオアベイラビリティを０から３０％に改善し、クリアランスを３０分の１にした。この経口バイオアベイラビリティの差は、ラットにおける経口バイオアベイラビリティが３１％である実施例４（Ｒ５がＭｅである化合物、下記参照）及びラットにおける経口バイオアベイラビリティが０％であるＲ５がＨである対応する化合物（本明細書で特許請求されていない、国際公開第２０１８／２０６５３９号パンフレットに報告）に見られる（２種の化合物の間のクリアランスに対する著しい効果も観察される、実施例４は２９ｍｌ／分／ｋｇのＣｌを有する、Ｒ５デスメチル化合物の９６２ｍｌ／分／ｋｇを参照−この化合物のラット血液中での短い１２分の半減期を反映した数字である）。Ｒ５でのメチル基の組込みは、細胞透過性を改善することも観察された（実施例４、５８  Ｐａｐｐ  １Ｅ−６ｃｍ／ｓのＣａｃｏ  ＡＢ、Ｒ５がＨである対応化合物は５．８  Ｐａｐｐ  １Ｅ−６ｃｍ／ｓを有する）。Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２の場合、Ｒ５メチル基の組込みは同様に、良好な細胞透過性、良好な経口バイオアベイラビリティ、及び低いクリアランスをもたらす（例えば、以下の実施例３９参照、７２  Ｐａｐｐ  １Ｅ−６ｃｍ／ｓ、Ｆ（ラット）７５％、Ｃｌ（ラット）２２ｍｌ／分／ｋｇ）。したがって、Ｒ５メチル化は、増大された薬物動態的性質を有する化合物をもたらす。Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２の場合、Ｒ５基の立体化学が、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓへの選択的阻害作用に対する著しい効果を有することも判明した。
【００２４】
Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに結合できる化合物が本明細書に記載される。生化学的及び細胞ベースアッセイにおいて、本明細書の化合物は、強力なＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質結合剤であることが示され、したがって、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に、とりわけ、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓタンパク質を発現する癌、例えば、膵臓、結腸直腸、子宮、胆管、胃、膀胱、子宮頸部、精巣胚細胞、及び非小細胞肺癌、並びに多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、及び皮膚の扁平上皮癌などの治療に有用であり得る。細胞表面受容体からのシグナルを伝達して、細胞の増殖、生存、及び分化を制御するシグナリング経路の重要な構成要素であるＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質への結合の際に、本明細書による化合物は、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質を発現する腫瘍細胞などの細胞の細胞増殖、生存、及び分化を阻害するか、又は妨げることができる。
【００２５】
したがって、本明細書は、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する選択的阻害作用を提供する方法であって、有効量の本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本明細書は、式（Ｉ）の化合物の製造の方法、それらを含む医薬組成物、前記化合物を、それを必要とする患者、例えばヒトに投与することを含む治療の方法、例えば癌などの過剰増殖性疾患を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
他に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て本開示が関連する技術分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、本開示に使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。
【００２８】
本明細書がより容易に理解され得るように、特定の用語が以下に明確に定義される。さらに、定義は、詳細な説明全体にわたって必要に応じて述べられる。
【００２９】
単位、接頭辞、及び記号は、それらのＳｙｓｔｅｍｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）承認形態で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
【００３０】
用語「医薬組成物」は、有効成分の生物学的活性を可能にする形態であり、組成物が投与される対象にとって許容できないほど毒性のある追加成分を全く含まない調合物を指す。そのような組成物は滅菌できる。本明細書による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含むだろう。
【００３１】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」又は「緩和すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」又は「緩和すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、（１）診断された病態又は疾患の症状を治癒し、減速させ、減少させ、且つ／又はその進行を停止させる治療的措置と（２）標的とする病態又は疾患の発症を予防し、且つ／又は減速させる予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を指す。そのため、治療を必要とする人々としては、既に疾患を有する人々；疾患を有する傾向がある人々；及び疾患を予防すべき人々がいる。特定の態様において、患者が、例えば、特定の種類の癌の全体的、部分的、又は一過性の寛解を示す場合、その対象は、本開示の方法により首尾よく癌が「治療」されている。
【００３２】
用語「対象」は、特定の治療の受容者になるべき、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯動物などを含むがこれらに限定されないあらゆる動物（例えば哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象に関連して、本明細書において互換的に使用される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択される。本明細書での二環式ヘテロアリールは、２つの縮合環を含み、１、２、３、若しくは４つのＮ原子、又は１つのＯ原子、又は１つのＳ原子、又は１つのＮ原子及び１つのＳ原子、又は１つのＮ原子及び１つのＯ原子、又は２つのＮ原子及び１つのＳ原子、又は２つのＮ原子及び１つのＯ原子を含む芳香族基を指す。二環式ヘテロアリール基としては、両縮合環が芳香族である基、又は一方の縮合環が芳香族であり他方の縮合環が部分的若しくは完全に飽和である基がある。前記部分的又は完全に飽和の縮合環は、カルボニル基を含んでもよい。二環式ヘテロアリール基中の少なくとも１つのヘテロ原子は、芳香環中にも、飽和環中にも存在できる。式（Ｉ）の化合物の二環式ヘテロアリール基Ａは、［６，６］又は［６，５］環系であり、好適な二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル及びナフチリジニル、並びにその部分的に飽和の誘導体がある。
【００３４】
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択される。誤解を避けるために記すと、Ｃ１〜４アルキルは、１〜４つの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えばアルコキシ、フルオロアルキル、及びフルオロアルコキシ基に関する本明細書全体にわたる下付き数字の使用は、この用法と一致する。
【００３５】
本明細書での用語ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される原子を指す。本明細書の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のハロ基、とりわけＲ２及びＲ１基では、Ｆ及びＣｌが好ましいハロ基である。
【００３６】
Ｒ２基は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルから選択される。好ましいＲ２基の例としては、Ｃｌ、メチル、及びシアノ、例えばＣｌがある。Ｒ３基は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキル、例えばＦ、Ｍｅ、又はＭｅＯから選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物が、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦであり、Ａがフェニルであり、ｂが２である場合、Ｒ１基はＦ及びＯＨであり、それぞれビアリール結合に対してオルトであり、且つさらにＲ４とＲ６がどちらもＨである場合、Ｒ５基はＭｅである（且つ、Ｈでない）。そのため、以下に示される化合物１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンが、式（Ｉ）による化合物でなく、本明細書で特許請求されていないことが理解されるだろう。
【化４】
2021532061.tif 000006
【００３８】
誤解を避けるために記すと、複数の置換基が所与の群から独立に選択される場合、選択される置換基は、その所与の群内からの同じ置換基も異なる置換基も含み得る。単なる例としては、環Ａが（Ｒ１）ｂにより置換されたフェニルであり、ｂが２である場合、２つのＲ１置換基は、同じで、例えばどちらもフルオロであり得るか、或いは異なり、例えば１つのフルオロ及び１つのヒドロキシであり得る。
【００３９】
さらに誤解を避けるために記すと、本明細書の式中の
【化５】
2021532061.tif 000007
の使用は、異なる基の間の結合点を示す。
【００４０】
上述の通り、本明細書は、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2021532061.tif 000008
（式中：
環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２である）；
又はその薬学的に許容できる塩を提供するが、但し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦであり、Ａがフェニルであり、ｂが２である場合、Ｒ１基はＦ及びＯＨであり、それぞれビアリール結合に対してオルトであることを条件とし、且つ、Ｒ４とＲ６が両方ともＨである場合、Ｒ５がＭｅであることを条件とする。
【００４１】
一実施形態において、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩が提供される。
【００４３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣＨ２である式（Ｉａ）の化合物である。
【００４４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣＨ２ＣＨ２である式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４５】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２基が、Ｃｌ、Ｍｅ、又はＣＮ（シアノ）から選択される式（Ｉｃ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２基がＣｌである式（Ｉｄ）の化合物である。
【００４６】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３基が、Ｆ、Ｍｅ、又はＭｅＯから選択される式（Ｉｅ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ３基がＦである式（Ｉｆ）の化合物である。
【００４７】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、又は（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ４基がＨである式（Ｉｇ）の化合物である。
【００４８】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物は、Ｒ５基がＨである式（Ｉｈ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物は、Ｒ５基がＭｅである式（Ｉｉ）の化合物である。
【００４９】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物は、Ｒ６基がＨである式（Ｉｊ）の化合物である。
【００５０】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、又は（Ｉｊ）の化合物は、Ａ基がフェニルである式（Ｉｋ）の化合物である。
【００５１】
実施形態において、式（Ｉｋ）の化合物は、整数ｂが２又は３であり、少なくとも１つのＲ１基がＯＨである式（Ｉｌ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉｋ）又は（Ｉｌ）の化合物は、少なくとも２つの置換基Ｒ１がビアリール結合に対してオルトである式（Ｉｍ）の化合物である。
【００５２】
実施形態において、式（Ｉｋ）の化合物は、Ａ（Ｒ１）ｂ基が
【化７】
2021532061.tif 000009
であり、任意選択でＲ１が、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮ（シアノ）から選択される式（Ｉｎ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉｎ）の化合物中のＲ１基は、Ｍｅ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される。
【００５３】
実施形態において、式（Ｉｋ）の化合物は、Ａ（Ｒ１）ｂ基が
【化８】
2021532061.tif 000010
である式（Ｉｏ）の化合物である。
【００５４】
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、又は（Ｉｊ）の化合物は、Ａ基が二環式ヘテロアリールである式（Ｉｐ）の化合物である。
【００５５】
実施形態において、式（Ｉｐ）の化合物は、二環式ヘテロアリール基が下記からなる群から選択される式（Ｉｑ）の化合物である：
【化９】
2021532061.tif 000011
。
【００５６】
実施形態において、式（Ｉｐ）の化合物は、二環式ヘテロアリール基が下記からなる群から選択される式（Ｉｒ）の化合物である：
【化１０】
2021532061.tif 000012
。
【００５７】
実施形態において、式（Ｉｐ）の化合物は、二環式ヘテロアリール基が下記からなる群から選択される式（Ｉｓ）の化合物である：
【化１１】
2021532061.tif 000013
。
【００５８】
実施形態において、式（Ｉｐ）の化合物は、二環式ヘテロアリール基が下記からなる群から選択される式（Ｉｔ）の化合物である：
【化１２】
2021532061.tif 000014
。
【００５９】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）〜（Ｉｔ）の化合物のいずれかは、立体化学が以下に示される通りである式（Ｉｕ）又は（Ｉｖ）の化合物である：
【化１３】
2021532061.tif 000015
。
【００６０】
実施形態において、式（Ｉｕ）の化合物は、Ｙ＝ＣＨ２である式（Ｉｕｉ）の化合物である。実施形態において、式（Ｉｖ）の化合物は、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２である式（Ｉｖｉ）の化合物である。
【００６１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）〜（Ｉｖｉ）の化合物のいずれかは、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅである式（Ｉｗ）の化合物である。
【００６２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記のそれぞれのエナンチオマー及びアトロプ異性形態から選択される：
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；及び
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
又はその薬学的に許容できる塩。
【００６３】
本明細書の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる賦形剤と共に含み、任意選択で１種以上の他の立体異性形態の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩をさらに含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が組成物内に９０％以上のジアステレオマー過剰率（％ｄ．ｅ．）で存在する医薬組成物が提供される。
【００６４】
本明細書の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる賦形剤と共に含み、任意選択で１種以上の他の立体異性形態の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩をさらに含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が組成物内に９０％以上の鏡像体過剰率（％ｅｅ）及び９０％以上のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する医薬組成物が提供される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、非結晶形、結晶形、又は半結晶形で調製、使用、又は供給することができ、どのような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩も、水和形態（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、又は他の化学量論の水和物）及び／又は溶媒和形態を含む、２種以上の結晶形／多形体形態に形成されることが可能であり得る。本明細書が、ありとあらゆるそのような固体形態の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を包含することが理解されるべきである。
【００６６】
本明細書のさらなる実施形態において、以下の「実施例」の項に記載される方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６７】
本明細書は、本発明の化合物に存在する原子の全同位元素を含むものとする。同位元素が、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含むことが理解されるだろう。例えば、水素の同位元素にはトリチウム及び重水素がある。炭素の同位元素には１３Ｃ及び１４Ｃがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技法により、又は添付する実施例に記載のものと類似の方法により、適切な同位体標識された試薬を、以前に利用された非標識試薬の代わりに使用して調製できる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できる塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸による酸付加塩でよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好適な薬学的に許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物のヒト又は動物の体への投与後に、前記ヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、共結晶固体形態として調製され得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる共結晶が本明細書の一態様を形成することが理解されるべきである。
【００７１】
医薬的状況で使用するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、多量の他の立体異性形態が存在しない状態で提供することが好ましくなり得る。
【００７２】
したがって、本明細書の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、任意選択で１種以上の他の立体異性形態の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と共に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が組成物内に９０％以上のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する組成物が提供される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、通常、経口又は静脈内経路により、有効成分又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物を、薬学的に許容できる剤形で含む医薬調合物の形態で投与されるだろう。治療すべき疾患及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は、様々な投与量で、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量で投与され得る。
【００７４】
先に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬製剤は、簡便には単位剤形で投与でき、医薬の分野に周知の方法のいずれによっても、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．（１９８５）に記載の通りに調製できる。一形態において、医薬は、式（Ｉ）の化合物及び、任意選択で薬学的に許容できる賦形剤を含むカプセル、例えばツーピースハードシェルカプセル又は軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルの形態であり得る。医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含み得る。
【００７５】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における医薬品として使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７６】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用の産生に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７７】
さらなる実施形態によると、固形腫瘍疾患の抑制及び／又は治療における抗浸潤剤としてヒトなどの温血動物において使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７８】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用の産生のための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００７９】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用の産生に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００８０】
さらなる実施形態によると、固形腫瘍疾患の抑制及び／又は治療における抗浸潤剤としてヒトなどの温血動物において使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００８１】
さらなる実施形態によると、抗増殖作用を、そのような治療を必要としているヒトなどの温血動物において生み出す方法であって、前記動物に、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８２】
本明細書において、特記されない限り、「有効量」という句は、治療すべき症状及び／又は病態を大幅に且つ良い方向に調節する（例えば、良性の臨床反応を与える）のに充分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用する有効成分の有効量は、担当医の知識及び専門的技術内で、治療されている特定の病態、病態の重症度、治療期間、同時療法の性質、利用されている特定の有効成分、利用される特定の薬学的に許容できる賦形剤／担体、及び同様な因子により様々だろう。
【００８３】
さらなる実施形態によると、固形腫瘍疾患の抑制及び／又は治療により抗浸潤作用を、そのような治療を必要としているヒトなどの温血動物において生み出す方法であって、前記動物に、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８４】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における癌の予防又は治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００８５】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における癌の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００８６】
さらなる実施形態によると、そのような治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８７】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００８８】
さらなる実施形態によると、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００８９】
さらなる実施形態によると、そのような治療を必要としているヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療の方法であって、前記動物に、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９０】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００９１】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９２】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法であって、前記動物に、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００９３】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する阻害作用の提供に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００９４】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する阻害作用の提供に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９５】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異ＲＡＳに対する阻害作用を提供する方法であって、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
【００９６】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する選択的阻害作用の提供に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００９７】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する選択的阻害作用の提供に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９８】
さらなる実施形態によると、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに対する選択的阻害作用を提供する方法であって、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
【００９９】
Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓに結合できる化合物が本明細書に記載される。生化学的及び細胞ベースアッセイにおいて、本明細書の化合物は、強力なＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質結合剤であることが示され、したがって、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療において、とりわけ、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓタンパク質を発現する癌、例えば、膵臓、結腸直腸、子宮、胆管、胃、膀胱、子宮頸部、精巣胚細胞、及び非小細胞肺癌並びに多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、並びに皮膚の扁平上皮癌の治療において有用であり得る。
【０１００】
さらなる実施形態によると、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１０１】
さらなる実施形態によると、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患を治療する方法であって、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１０２】
さらなる実施形態によると、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＨＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１０３】
さらなる実施形態によると、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１０４】
さらなる実施形態によると、非小細胞肺癌の治療に使用するための、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１０５】
さらなる実施形態によると、非小細胞肺癌又は大腸癌を治療する方法であって、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１０６】
さらなる実施形態によると、非小細胞肺癌を治療する方法であって、本明細書で先に定義された、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１０７】
さらなる実施形態によると、乳癌又は婦人科癌の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１０８】
さらなる実施形態によると、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１０９】
本明細書のさらなる態様によると、非小細胞肺癌の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１１０】
本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用できるか、或いは、本明細書の化合物の他に、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を含み得る。
【０１１１】
したがって、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び癌の共同治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のための追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１１２】
本明細書の一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び別の抗腫瘍剤を含む、癌の治療に使用するために好適な組合せが提供される。
【０１１３】
本明細書のさらなる実施形態において、別の抗腫瘍剤と組み合わされた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、主として、（ヒトを含む）温血動物において使用するための治療剤として有益であるが、それらは、Ｇ１２Ｃ変異Ｒａｓを阻害することが要求されるときはやはり常に有用である。そのため、それらは、新たな生物学的試験の開発に、及び新たな薬理作用のある薬剤の探索に使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１１５】
別の実施形態は、患者のＧ１２Ｃ  ＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓ変異状態と、式（Ｉ）の化合物による治療に対する潜在的な感受性との間の関連を特定することに基づいている。その場合、式（Ｉ）の化合物などのＲａｓ阻害剤は、好都合には、他の療法に対して耐性がある可能性があるＧ１２Ｃ  ＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓ変異を有する患者を治療するのに利用できる。したがって、これは、式（Ｉ）の化合物による治療のために、患者、特に癌患者を選択する機会、方法、及びツールを与える。選択は、治療すべき腫瘍細胞が、野生型かＧ１２Ｃ変異体のいずれのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有するのかに基づく。したがって、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子状態は、式（Ｉ）の化合物による治療を選択することが有利になり得ることを示すバイオマーカーとして使用できるだろう。次いで、式（Ｉ）の化合物による首尾よい治療に感受性があると特定された患者をそのような化合物により治療できる。そのため、治療の方法は、第１の患者選択工程及び有効量の式（Ｉ）の化合物によるそれを必要とする患者の治療を包含し得る。
【０１１６】
実施形態によると、式（Ｉ）の化合物による治療のために患者を選択する方法であって、患者由来の腫瘍細胞含有試料を提供すること；患者の腫瘍細胞含有試料中のＲＡＳ遺伝子が、野生型（位置１２のグリシン）か変異体（位置１２のシステイン）のいずれのＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓタンパク質をコードするのかを決定すること；及び、それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による治療のために患者を選択することを含む方法が提供される。治療の方法は、患者選択のそのような方法を包含し得る。
【０１１７】
方法は、実際の患者試料単離工程を含むことも、除外することもある。そのため、一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物による治療のために患者を選択する方法であって、以前に患者から単離された腫瘍細胞含有試料中のＲＡＳ遺伝子が、野生型（位置１２のグリシン）か変異体（位置１２のシステイン）のいずれのＫＲａｓ、ＨＲａｓ、又はＮＲａｓタンパク質をコードするのかを決定すること；及び、それに基づいて、式（Ｉ）の化合物による治療のために患者を選択することを含む方法が提供される。
【０１１８】
実施形態において、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡがＧ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）の化合物による治療のために選択される。
【０１１９】
実施形態において、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡがＧ１２Ｃ変異ＨＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）の化合物による治療のために選択される。
【０１２０】
実施形態において、患者は、腫瘍細胞ＤＮＡがＧ１２Ｃ変異ＮＲＡＳ遺伝子を有する場合、式（Ｉ）の化合物による治療のために選択される。
【０１２１】
別の実施形態によると、腫瘍細胞がＧ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ遺伝子を有すると特定された癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１２２】
別の実施形態によると、腫瘍細胞がＧ１２Ｃ変異ＨＲＡＳ遺伝子を有すると特定された癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１２３】
本明細書の別の態様によると、腫瘍細胞がＧ１２Ｃ変異ＮＲＡＳ遺伝子を有すると特定された癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１２４】
別の実施形態によると、腫瘍細胞がＧ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有すると特定された癌を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１２５】
別の実施形態によると、腫瘍細胞がＧ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳ遺伝子を有すると特定された癌の予防及び治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
以下の例が、本発明の本質が完全に理解され得るように提供されることが認識されるだろう。以下の例が、本明細書の範囲を限定するとは決して意図されないことも認識されるだろう。
【実施例】
【０１２７】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを利用して、本明細書の化合物の効果を測定した。
【０１２８】
ＫＲａｓＧ１２Ｃ機能アッセイ
不活性なＧＤＰロード（ＧＤＰ  ｌｏａｄｅｄ）ビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質を、社内で（ｉｎ  ｈｏｕｓｅ）、発現させ、精製し、ＧＤＰロードさせた。酵素及び基質溶液は全て、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むアッセイバッファ中に調製した。１０ｎＭ  ＧＤＰロードビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃ及び３７．５ｎｇ／ｍｌストレプトアビジンユウロピウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）をアッセイバッファ中に調製し、５μｌを、ＤＭＳＯ中に調製した試験試料及び基準試料を含む３８４ポリスチレン、Ｈｉｂａｓｅ、中結合白色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５番）の各ウェルに分注し、試料を４時間インキュベートした。別なミックスにおいて、２０ｎＭ  ＧＳＴ−Ｒａｆ  Ｒａｓ結合ドメイン（ＧＳＴ−Ｒａｆ  ＲＢＤ、社内で精製）及び４μｇ／ｍｌ抗ＧＳＴ  ＸＬ６６５抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）を、５０ｍＭフッ化カリウム及び０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むアッセイバッファ中に調製し、４時間平衡化してから０．６μＭグアノシン５’−［γ−チオ］三リン酸（ＧＴＰγＳ、Ｓｉｇｍａ）及び０．０８μＭ  ＳＯＳ（社内で精製）を加えた。次いで、５μｌのＧＳＴ−ＲＡＦ  ＲＢＤミックスをアッセイプレートの各ウェルに分注した。この添加が、ヌクレオチド交換反応及び不活性なＧＤＰロードＫＲａｓＧ１２Ｃの活性なＧＴＰγＳ  ＫＲａｓＧ１２Ｃへの変化を開始させる。これを、活性なＧＴＰγＳ  ＫＲａｓＧ１２ＣとＧＳＴ−Ｒａｆ  ＲＢＤとの間の特異的結合相互作用により同時に検出するが、それはユウロピウムとＸＬ６６５を接近させて、増加したＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦフィルターモジュールを備えたＰｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ）プレートリーダーで検出することを可能にする。ヌクレオチド交換プロセスの阻害によりＫＲａｓの活性化を防ぐか、又は活性なＫＲａｓ：Ｒａｆ  ＲＢＤ結合相互作用を阻害する化合物があれば、ＦＲＥＴシグナルを減少させるだろう。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ  ｓｃｒｅｅｎｅｒ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でフィットさせた正規化した用量−応答反応（ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）ＦＲＥＴデータ曲線から計算した。
【０１２９】
ＫＲａｓＧ１２Ｃ質量分析法付加アッセイ（ａｄｄｕｃｔｉｎｇ  ａｓｓａｙ）
不活性なＧＤＰロードビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃタンパク質を、社内で発現させ、精製し、ＧＤＰロードさせた。酵素溶液を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含むアッセイバッファ中に調製した。４μＭ  ＧＤＰロードビオチン化ＫＲａｓＧ１２Ｃをアッセイバッファ中に調製し、５０μｌを、５００ｎｌの１ｍＭ試験化合物（最終濃度１０μＭ）を含む９６ウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、６５１２０１番）の各ウェルに加え、これを４時間反応させてから、５０μｌ  １％ギ酸を加えて、反応をクエンチした。プレートを密封してから、Ｘｅｖｏ  Ｇ２  ＱＴＯＦ（Ｗａｔｅｒｓ）及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）で読み取った。１０μｌの試料を、３分の勾配で流れているＸｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ３００；Ｃ４；３．５ｕｍ；２．１×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入した。ブランク試料を、各試験試料の間に流した。
【０１３０】
データを、Ｍａｓｓ  Ｌｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）で分析し、全イオンカウント（ＴＩＣ）トレースを利用し、溶出したタンパク質ピークデータを合わせた。合わせたスペクトルを使用して、データを、ＭａｘＥｎｔ１法を使用してデコンボリューションした。アポタンパク質ＫＲａｓＧ１２Ｃ（ＡＰＯ）及びＫＲＡＳ＋相対化合物質量（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｃｍｐｄ  ｍａｓｓ）（アダクト）のピーク面積を測定し、パーセンテージアダクトを、以下の計算を利用して計算した：
パーセントアダクト＝１００×（アダクトピークの面積／（ＡＰＯ＋アダクトピークの和）。
【０１３１】
表Ａに示すデータを、実施例に関して生成した（以下のデータは、１回の実験の結果のことも、２回以上の実験の平均のこともある）。
【０１３２】
【表１】
2021532061.tif 000016
【０１３３】
【表２】
2021532061.tif 000017
【０１３４】
実施例
本明細書は、以下に実施例において説明されるが、特記されない限り：
（ｉ）合成は全て、特記されない限り、周囲温度で、すなわち１７〜２５  Ｃの範囲で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、又はＧｅｎｅｖａｃ装置若しくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターを真空中で使用して実施し、後処理手順は、濾過により残存固体を除去した後に実施した；
（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で又は逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０  Ｃ１８）で、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）で、又はＧｒａｃｅ  ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４〜１２０ｇ）で、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  Ｆｌａｓｈカラムで、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈカラム（１５０〜４１５ｇ重量）で、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８逆相カラム（２０〜４０μｍシリカ）で、又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍ  ｐｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（５０μｍシリカ、４〜８００ｇ）で、手作業により、又はＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム若しくは類似のシステムを利用して自動的に実施した；
（ｉｖ）分取逆相ＨＰＬＣは、ＺＭＤ又はＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ若しくはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ若しくはＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ又は５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流量）を備えたＷａｔｅｒｓ装置（６００／２７００又は２５２５）で、水（１％アンモニアを含む）とアセトニトリルの極性が低下する混合物又は水（０．１％ギ酸を含む）とアセトニトリルの極性が低下する混合物を溶離液として使用して実施した；
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により確認した；ＮＭＲケミカルシフト値はデルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）装置を使用して測定した］；測定は、特記されない限り周囲温度で行った；以下の略語を使用した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、ブロードなシグナル；
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物は、液体クロマトグラフィー後に質量分析法によっても特定化した（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）；一般に、逆相Ｃ１８シリカを１ｍＬ／分の流量で使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法により、且つ２２０〜３２０ｎｍの波長範囲で記録するＵＶ吸光度によった。分析ＵＰＬＣは、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカで、寸法２．１×５０ｍｍ及び粒径１．７ミクロン）のＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムを使用して実施した。勾配分析を、極性が低下する混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む）と溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの極性が低下する混合物を溶離液として使用して実施した。典型的な２分の分析ＵＰＬＣ法は、１．３分にわたり、およそ毎分１ｍＬで、溶媒Ａ及びＢのそれぞれ９７：３混合物から、溶媒Ａ及びＢの３：９７混合物になる溶媒勾配を利用するだろう。報告される分子イオンは、特記されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に対応する；複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子では、報告値は、特記されない限り、最低の同位体質量で得られたものである；
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを使用して実施した；
（ｘ）反応がマイクロ波の使用を指す場合、以下のマイクロ波反応器のいずれかを使用した：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ、又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ；
（ｘｉ）中間体純度は、薄層クロマトグラフィー、質量分析法、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ分析により評価した；
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄ．ｅ．ジアステレオマー過剰率
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ  塩化水素酸
ＨＣＯＯＨ  ギ酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＩＰＡ／ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
Ｐｄ−Ｃ  パラジウムカーボン
Ｐｄ１１８  ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｓｃＣＯ２  超臨界ＣＯ２
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
【０１３５】
化合物は、そのＩＵＰＡＣ名により呼ぶか、又はＡＣＤ  Ｌａｂｓから市販のＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１７を使用して命名した。
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１４】
2021532061.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、２０℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５８ｍｌ、１８．４９ｍｍｏｌ）に５分にわたり空気下で滴加した。生じた溶液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＥｔＯＨの溶離勾配でフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．８４ｇ、９３％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．６−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【０１３７】
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【化１５】
2021532061.tif 000019
硫酸ナトリウム（２３．２４ｇ、１６３．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９７ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（５．０７ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）を水（１０３ｍｌ）に溶解させた。水（８．２１ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１４．３６ｍｌ）、及び濃ＨＣｌ（３．４９ｍｌ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン塩酸塩（５ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌すると、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（５．３ｇ、９３％）を薄茶色の固体として与えた。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２７７．
【０１３８】
６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン
【化１６】
2021532061.tif 000020
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（７．６２ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、６０℃に加熱された硫酸（６８．３ｍｌ）に加えた。反応物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷水に加えた。生じた沈殿物を、水で洗浄しながら濾過により回収し、真空下で乾燥させると、６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン（５．１ｇ、７１％）を暗赤色の固体として与えた。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２６０／２６２．
【０１３９】
２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸
【化１７】
2021532061.tif 000021
過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％）（９．７０ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（８６ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン（４．９８ｇ、１９ｍｍｏｌ）に滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。過剰の過酸化水素を、過剰の亜硫酸ナトリウムによりクエンチし、混合物をｐＨ７に中和した。生じた茶色の沈殿物を濾去し、残った溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化した。生じたクリーム状の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸（３．１０ｇ、６５％）を茶色の固体として与えた。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（２Ｈ，ｓ），１３．３７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２５０＆２５２．
【０１４０】
７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１８】
2021532061.tif 000022
エタノール（４９ｍｌ）中のホルムイミドアミド酢酸塩（１５．３５ｇ、１４７．４７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸（３．１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解させ、連続的に飽和ブライン（２×１５０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．９ｇ、９０％）を黄色の固体として与えた。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２５８＆２６０．
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１９】
2021532061.tif 000023
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２．５９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１３．７２ｍｌ）中の７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６１ｍｌ、９．１９ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、飽和ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６６ｇ、３０％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−０．１０（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７３＆５７５．
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１０−ブロモ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２０】
2021532061.tif 000024
テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．３７ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を６５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１０−ブロモ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．５４ｇ、＞１００％）を薄茶色の泡として与えた。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｔ，１Ｈ），３．９８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３９／４４１．
【０１４３】
７−ブロモ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２１】
2021532061.tif 000025
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５．７ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を、０℃の硫酸（６０ｍｌ）に加えた。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９．０７ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぐと、沈殿物が形成した。沈殿物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機相と水相の両方が沈殿物を含んでいた。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍｌ）で洗浄して、過剰なヨウ素を除いた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、７−ブロモ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７．２ｇ、７９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）４．１１（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．
【０１４４】
７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２２】
2021532061.tif 000026
トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（０．７０６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）（３：１の比率）中の炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．６３１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３．４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｃｅｌ−Ｃ１、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−分取：３０；流量：１６０ｍｌ／分；２２０ｎｍ；ｒＴ  １：７．３８；ｒＴ  ２：８．５３）。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４２０ｍｇ、４５．７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．４２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．
【０１４５】
［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸
【化２３】
2021532061.tif 000027
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０４１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５０３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜４０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュ（ｆｌａｓｈ  Ｃ１８−ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（７００ｍｇ、８５％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．８５−４．６８（８Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２４】
2021532061.tif 000028
メタンスルホナート（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）（３：１の比率）中の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（６２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）に、室温で、窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（４７０ｍｇ、６０％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｄ），２．９９−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５８（４Ｈ，ｍ），５．０８−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２５】
2021532061.tif 000029
Ｎ−クロロスクシンイミド（１８６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（４７０ｍｇ、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中０．９３）の混合物を、マイクロ波チューブに入れて密封した。反応物を、１２０℃で、３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、室温に冷却した。粗生成物を、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中０〜３５％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２６０ｍｇ、５２％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｄ），２．９８−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．８１−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．
【０１４８】
７−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化２６】
2021532061.tif 000030
１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。生じた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍｌ／分；勾配：８分で１０％Ｂから２０％Ｂに；２５４／２２０ｎｍ；ｒＴ：７．０３，７．９７分）、及び溶離液としてのＭｅＣＮにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、７−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの最初に溶出するアトロプ異性体（アトロプ異性体１）（８０ｍｇ、３８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｄ），２．９９−３．１４（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．
【０１４９】
２番目に溶出したアトロプ異性体（アトロプ異性体２）（７０ｍｇ、３３％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．４６−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．
【０１５０】
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１）
【化２７】
2021532061.tif 000031
アクリロイルクロリド（１６．４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（０．３ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）及び７−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（アトロプ異性体１）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水（ＮＨ４ＯＨ）中０〜３５％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（アトロプ異性体１、実施例１）（１９ｍｇ、２１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０８（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．５３（５Ｈ，ｍ），４．５４−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．７６−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．
【０１５１】
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２）
【化２８】
2021532061.tif 000032
アクリロイルクロリド（１４．４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（０．３ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）及び７−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−アトロプ異性体２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水（ＮＨ４ＯＨ）中０〜３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（アトロプ異性体２、実施例２）（２７．０ｍｇ、３４．４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．１０（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．５６（５Ｈ，ｍ），４．５８−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．７６−５．００（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．７８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．
【０１５２】
メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート
【化２９】
2021532061.tif 000033
ＴＥＡ（４４．８ｍｌ、３２１．３８ｍｍｏｌ）を、メチルＤ−セリナート塩酸塩（５０ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３３ｍｌ、３２１．３８ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ、６３４．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート（４０ｇ、６０％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．５１（２Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．７６−３．８４（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ），７．３６（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．
【０１５３】
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート
【化３０】
2021532061.tif 000034
イソブチルクロロホルマート（１５．６６ｇ、１１４．７０ｍｍｏｌ）を、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート（２７．１ｇ、１４３．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１１．６ｇ、１１４．７０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に加え、反応温度を２５℃まで上げて、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート（２０ｇ、９５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除いた後、粗生成物を、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート（１６ｇ、４４％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
【０１５４】
（３Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化３１】
2021532061.tif 000035
ＴＦＡ（２０ｍｌ、２５９．６０ｍｍｏｌ）を、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート（１０ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液により塩基性化し、２５℃で１時間撹拌し、抽出し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（３Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン（４．８ｇ、７４％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）．１．５０（３Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．
【０１５５】
［（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール
【化３２】
2021532061.tif 000036
水素化アルミニウムリチウム（５．２６ｇ、１３８．５５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン（４．３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液にゆっくりと加えた。次いで、生じた混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、別々に、水（２．９ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（８．７ｍｌ）、及び水（２．９ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除いた後、［（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール（３．８ｇ、１００％）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．９８（３Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化３３】
2021532061.tif 000037
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．０６ｍｌ、３９．０３ｍｍｏｌ）を、［（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール（４．３ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０８ｍｌ、２９．２８ｍｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した後、粗生成物を、石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、５３％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．６１−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ），４．０９（１Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化３４】
2021532061.tif 000038
１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、窒素下で加えた。生じた溶液を水素でパージし、１気圧の水素の下、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除いた後、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２０−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｓ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化３５】
2021532061.tif 000039
水素化ナトリウム（０．５７５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８８２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５５％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２７（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化３６】
2021532061.tif 000040
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２９１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。生じた溶液を２５℃で４時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中の０〜１００％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３８８ｍｇ、４５％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２７（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
【０１６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化３７】
2021532061.tif 000041
Ｎ−クロロスクシンイミド（１１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を６０℃で４時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中５０〜１００％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３１０ｍｇ、８５％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２９（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ），４．６２−４．７６（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１０−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化３８】
2021532061.tif 000042
炭酸カリウム（５４．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温の水（２ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（８ｍｌ）（１：４の比率）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（１８．３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（３２．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜７０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２８ｍｇ、２７％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２６（３Ｈ，ｄ），１．５３（９Ｈ，ｓ），３．６１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０１６２】
２−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール
【化３９】
2021532061.tif 000043
ＨＣｌ（２ｍｌ、６５．８３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１０−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の２５℃のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、２−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（２５ｍｇ、７７％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０℃）１．２６（３Ｈ，ｄ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），２．９７−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．６９−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
【０１６３】
１−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例３）
【化４０】
2021532061.tif 000044
ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びアクリロイルクロリド（５．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した後、粗生成物を、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜６０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例３）（１６ｍｇ、５７％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．２３（３Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．５８（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．６８−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０１６４】
メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート
【化４１】
2021532061.tif 000045
ＴＥＡ（４４．８ｍｌ、３２１．３８ｍｍｏｌ）を、メチルＤ−セリナート塩酸塩（５０ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３３ｍｌ、３２１．３８ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ、６３４．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート（４０ｇ、６０％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．５１（２Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．７６−３．８４（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ），７．３６（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．
【０１６５】
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート
【化４２】
2021532061.tif 000046
Ｎ−メチルモルホリン（１４．５ｇ、１４３．３７ｍｍｏｌ）を、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニナート（２７．１ｇ、１４３．３７ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルマート（１９．５８ｇ、１４３．３７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート（２０ｇ、９５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、石油エーテル中２０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート（１８ｇ、５０％）を無色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３０（３Ｈ，ｄ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ），５．３１（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
【０１６６】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化４３】
2021532061.tif 000047
ＴＦＡ（４０ｍｌ、５１９．１９ｍｍｏｌ）を、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリナート（１８ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウムにより塩基性化し、１時間撹拌し、抽出し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中０〜６０％ＭｅＯＨの溶離勾配で、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（３Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−２，５−ジオン（５．６ｇ、４６％）を無色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．６１（３Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．８０−４．２７（５Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．５３（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．
【０１６７】
［（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール
【化４４】
2021532061.tif 000048
水素化アルミニウムリチウム（３．４２ｇ、９０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（３Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−２，５−ジオン（２．８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）に、窒素下で少量ずつ加えた。生じた溶液を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、別々に、水（３．３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（９．９ｍｌ）及び水（９．９ｍｌ）でクエンチした。混合物を濾過し、蒸発させると、［（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール（２．４ｇ、９７％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．６９（１Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（５Ｈ，ｍ）．２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化４５】
2021532061.tif 000049
トリエチルアミン（３．５１ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）を、［（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール（５．１ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（２３０ｍｌ）溶液に加えた。溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．１ｇ、４２％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄ），２．６２−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ），３．２４（１Ｈ，ｔ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄ），７．３４（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化４６】
2021532061.tif 000050
１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０３０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、２５℃のエタノール（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）に窒素下で一度に加えた。生じた溶液を、水素の雰囲気下２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、９９％）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｓ），２．６９−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．４９−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化４７】
2021532061.tif 000051
水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール（５６７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、蒸発乾固させた。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜６０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３９５ｍｇ、３９％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２３（３Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化４８】
2021532061.tif 000052
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜６０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１９２ｍｇ、５８％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．２６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化４９】
2021532061.tif 000053
Ｎ−クロロスクシンイミド（５６．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を６０℃で４時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの溶離勾配で、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１８４ｍｇ、８９％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．１４（３Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．２６−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．７３（５Ｈ，ｍ），５．１６−５．４４（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（アトロプ異性体１及び２）
【化５０】
2021532061.tif 000054
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）（４：１の比率）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５５９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（１３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると：
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートのアトロプ異性体１（２５０ｍｇ、３４％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．１９−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．６７−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートのアトロプ異性体２（２７０ｍｇ、３６％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０７−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１４−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
【０１７５】
２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（アトロプ異性体１）
【化５１】
2021532061.tif 000055
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートのアトロプ異性体１（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノールのアトロプ異性体１．１ＨＣｌ（４００ｍｇ、１８３％）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せず次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０ｏＣ）１．４３（３Ｈ，ｄ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．７４（４Ｈ，ｄ），３．９３−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．２つの交換可能なプロトンが見られなかったｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
【０１７６】
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体１、実施例４
【化５２】
2021532061.tif 000056
アクリロイルクロリド（４６．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール．１ＨＣｌ（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を０℃で４０分間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１３０ｍｇ、３１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．１２（３Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．２１（０．５Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１．５Ｈ，ｍ），３．９８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．７７（４Ｈ，ｍ），４．８９−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．０４−６．２３（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０１７７】
２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール、アトロプ異性体２
【化５３】
2021532061.tif 000057
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体２の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール．１ＨＣｌ（４００ｍｇ、１６９％）を黄色の固体として与えた。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０ｏＣ）１．４３（３Ｈ，ｄ），３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．２つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
【０１７８】
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体２、実施例５
【化５４】
2021532061.tif 000058
アクリロイルクロリド（４３．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノールのアトロプ異性体２．１ＨＣｌ（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を０℃で４０分間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の０〜３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１６０ｍｇ、３８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．１１（３Ｈ，ｄｄ），３．１６（０．５Ｈ，ｔ），３．４１−３．６１（１．５Ｈ，ｍ），３．９３−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．８３（４Ｈ，ｍ），４．８８−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１３−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｑ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０１７９】
６−アミノ−２−ブロモ−３−メチル安息香酸
【化５５】
2021532061.tif 000059
３Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍｌ、７９．１５ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１９ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。溶液に、過酸化水素（１８ｍｌ、１７６．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１時間撹拌し、混合物を５℃に冷却し、次いで、濃ＨＣｌによりｐＨ５に酸性化した。溶液を蒸発乾固させ、次いでメタノール（１００ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、６−アミノ−２−ブロモ−３−メチル安息香酸（１８ｇ、９９％）が茶色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．２１（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ）．３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．
【０１８０】
５−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化５６】
2021532061.tif 000060
６−アミノ−２−ブロモ−３−メチル安息香酸（１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解させ、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物を、マイクロ波反応器中で２００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、５−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９ｇ、５８％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．４７（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．
【０１８１】
５−ブロモ−４−メトキシ−６−メチルキナゾリン
【化５７】
2021532061.tif 000061
ＰｙＢＯＰ（６．５３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９２ｍｌ、１６．７３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド（１．５０６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、水中５〜８０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、５−ブロモ−４−メトキシ−６−メチルキナゾリン（１．５ｇ、７１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．５５（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化５８】
2021532061.tif 000062
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３．（５１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）（４：１の比率）中の（［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メトキシ−６−メチルキナゾリン（１８８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２８．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）に、窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜５５％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｄ），２．１６−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５２−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．８６−５．０５（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化５９】
2021532061.tif 000063
Ｎ−クロロスクシンイミド（３６．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、＞１００％）を与え、それを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７。
【０１８４】
５−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化６０】
2021532061.tif 000064
ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（４−メトキシ−６−メチルキナゾリン−５−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜５０％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、５−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、３３％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．０６（３Ｈ，ｄ），２．６０−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ），３．８３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８８−５．００（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
【０１８５】
５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  アトロプ異性体１（実施例６）及びアトロプ異性体２（実施例７）
【化６１】
2021532061.tif 000065
アクリロイルクロリド（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水（ＮＨ４ＯＨ）中０〜４８％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、粗生成物を与えた。粗生成物を分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：１４ｍｌ／分；勾配：１５分で５０  Ｂから５０  Ｂに；２２０／２５４ｎｍ；ｔＲ  １：９．７６１；ｔＲ  ２：１２．３９５）。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの最初に溶出したアトロプ異性体（アトロプ異性体１、実施例６）（７ｍｇ、１４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．００−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．７５−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
【０１８６】
同じ化合物の２番目に溶出したアトロプ異性体、アトロプシオマー（Ａｔｒｏｐｓｉｏｍｅｒ）２、（実施例７）が、白色の固体として得られた（７ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）２．０７（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
【０１８７】
（±）−４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６２】
2021532061.tif 000066
ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＣＡＳ  Ｎｏ：９５２５１１−４８−７；１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３ｍｌ、２５．１１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．１４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、窒素下で２０時間撹拌した。反応混合物を放冷し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、連続的に、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）、及び飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（±）−４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０８ｇ、７２．９％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．６６−１．８（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋２９５，２９７．
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸
【化６３】
2021532061.tif 000067
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．３３５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１２ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８０４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気された溶液に、窒素下で加えた。生じた混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を放冷し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）／飽和ブライン（５０ｍｌ）との間で分配し、混合物をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を、ピナコールエステルとボロン酸の混合物（推定４．１０ｍｍｏｌ）として茶色の油として与えたが、放置すると凝固し、それをさらに精製せず使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋４０５（ボロン酸）及び４８７（ピナコールエステル）。
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化６４】
2021532061.tif 000068
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．３０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．１７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０１１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（１．９５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び（±）−４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気された溶液に加え、混合物を窒素により排気し（５サイクル）、８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により希釈し、水（７５ｍｌ）／飽和ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２．０９ｇ、９９％）を茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｄ），３．０１−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｄ），４．３４−４．５４（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），５．４４−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化６５】
2021532061.tif 000069
１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．５３４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）を加え、エマルションをセライトに通して濾過した。有機層を分離し、飽和ブライン（２×１００ｍｌ）でさらに洗浄し、相分離カートリッジにより乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させ、アトロプ異性体を、分取ＨＰＬＣにより（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して分離した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（０．３４２ｇ、１７．９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８（ｓ，９Ｈ），２．２３及び２．２９（ｓ，３Ｈ＊），２．９８−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，０．６Ｈ），３．８４−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３及び７．２９（ｄ，１Ｈ＊），７．４９及び７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３及び７．９４（ｓ，１Ｈ＊），８．２５及び８．６７（ｓ，１Ｈ＊），９．７１及び１１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ＊）＊ベンゾイミダゾールＮＨでの互変異性体は、２：１の比率で観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２６．９３，−１２４．４３．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２５，５２７．
【０１９１】
同じ化合物の２番目に溶出したアトロプ異性体−アトロプ異性体２（０．１８５ｇ、９．６９％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５７（ｓ，９Ｈ），２．２３及び２．２４（ｓ，３Ｈ＊），２．９３−３．４（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．５１（ｍ，１．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３−５．０６（ｍ，０．５Ｈ），５．０９−５．２５（ｍ，０．５Ｈ），７．２２及び７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ＊），７．４９及び７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ＊），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４及び８．６８（ｓ，１Ｈ＊），９．８２及び１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ＊）．＊ベンゾイミダゾールＮＨでの互変異性体は、２：１の比率で観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２７．０８，−１２３．８４，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２５，５２７．
【０１９２】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２
【化６６】
2021532061.tif 000070
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．４ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプシオマー２（１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２（１４７ｍｇ、９８％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，，３Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７及び７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ＊），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１２．１８及び１２．４８（ｓ，１Ｈ＊），＊ベンゾイミダゾールＮＨでの互変異性体は、１：１の比率で観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）−１２７．７７，１２８．２１  ｐｐｍ（互変異性体比率１：１）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４２５，４２７．
【０１９３】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１
【化６７】
2021532061.tif 000071
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１から出発して、上述の対応するアトロプ異性体２に類似の方法で調製した。生成物アトロプ異性体１は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１７及び２．１８（３Ｈ，ｓ＊），２．７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ），４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５４及び７．６５（１Ｈ，ｄ＊），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），１２．１５及び１２．４７（１Ｈ，ｓ），＊ベンゾイミダゾールＮＨでの互変異性体は、１：１の比率で観察され、ＮＨピペラジンは観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）−１２８．３８，−１２８．１０ｐｐｍ（互変異性体比率１：１），ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４２５，４２７．
【０１９４】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例８）
【化６８】
2021532061.tif 000072
アクリロイルクロリド（０．０２６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液を、−７０℃に冷却されたＤＣＭ（５ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９０ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して精製した。浅い勾配：２５〜５０％ＭｅＣＮ）。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２、実施例８を、白色の固体として与えた（１７．８ｍｇ、１１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．７９−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ  ｂｒｓ），ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４７９，４８１．
【０１９５】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例９）
【化６９】
2021532061.tif 000073
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例９）を、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１から出発して、実施例８に類似な方法で調製した。実施例９は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．２（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．５６（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ），６．２０（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５４及び７．６６（１Ｈ，ｄ＊），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），１２．１６及び１２．４９（１Ｈ，ｓ＊），＊ベンゾイミダゾールＮＨでの互変異性体は、１：１の比率で観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１２８．１８，−１２７．９４ｐｐｍ（互変異性体比率１：１），ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４７９，４８１．
【０１９６】
８−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化７０】
2021532061.tif 000074
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．６６９ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で５分間撹拌してから、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．９６ｍｌ、１６．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２６０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を５分間撹拌したままにした。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．９６ｍｌ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加え（１．２ｍｌ、７．１２ｍｌ）、反応物を１時間撹拌したままにした。反応物を水（１５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、橙色のゴムを与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．７６ｇ、６９．８％）を黄色の油として与え、それは静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−０．００（９Ｈ，ｓ），０．８６−０．９７（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ）．
【０１９７】
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化７１】
2021532061.tif 000075
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．４０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３０８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に加えた。混合物をさらに５分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（２５ｍｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９３８ｇ、５９．１％）を黄色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（９Ｈ，ｄ），０．９８（２Ｈ，ｄ），１．４７（１２Ｈ，ｓ），３．６−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄｄｄ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−オキソ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化７２】
2021532061.tif 000076
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（０．１０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（０．１９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．０９５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（１６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の脱気された混合物を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で３０分間加熱した。反応物を８０℃でさらに１６時間撹拌したままにした。反応物を放冷し、次いで窒素により５分間脱気した。追加のジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．１０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃でさらに２４時間撹拌したままにした。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−オキソ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．５００ｇ、３２．４％）を薄茶色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（９Ｈ，ｓ），１．６３（９Ｈ，ｓ），３．０２−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７８−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．４−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｔｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６６８，６７０．
【０１９９】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化７３】
2021532061.tif 000077
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．８ｍｌ、３６．３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１０−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を、１０５℃で、マイクロ波中で４０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣を、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸した。粗生成物を、ＭｅＯＨをロードしメタノールにより洗浄しながらＳＣＸカラムを使用し、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２８７ｇ、８８％）を薄茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．７１−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．８４−４．２（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｔ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ），１１．１１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３８，４４０．
【０２００】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１０）
【化７４】
2021532061.tif 000078
−７８℃のＤＣＭ（１６．４ｍｌ）、ＩＰＡ（４．１ｍｌ）及びピリジン（０．１０６ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）中の８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０５６ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．８５ｍｌ）溶液を、ゆっくりと５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。追加のＤＣＭ（０．５５ｍｌ）中のアクリロイルクロリド（７．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、−７８℃でさらに１０分間撹拌したままにした。反応混合物を室温に温め、揮発物を減圧下で除去した。１Ｍアンモニアメタノール溶液（２ｍｌ）を加え、それに続いてＤＭＳＯ（４ｍｌ）を加え、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより（３×注入、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮ（２５〜５０％勾配）の極性が低下する混合物を溶離液として使用して精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４５．０ｍｇ、１３．９６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）３．０３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５９（２Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ），８．５５−９．０４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９２，４９４．
【０２０１】
３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
【化７５】
2021532061.tif 000079
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の懸濁液として窒素下で撹拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１．２１８ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を０℃で１５分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．３９ｍｌ、３０．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、反応物を静置して１６時間かけて室温に達するようにした。反応物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）によりクエンチし、水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、茶色の油を与えた。油を、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（４．３３ｇ、５２．１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−０．００（９Ｈ，ｓ），０．９−０．９９（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
【０２０２】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
【化７６】
2021532061.tif 000080
３−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（３．８０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、脱気された１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸カリウム（４．５６ｇ、４６．４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８３ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（１．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら加えた。次いで、反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで９０℃に加熱し、さらに８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣を、水（６０ｍｌ）とＤＣＭ（６０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水性物をＤＣＭ（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、色の濃い残渣を与えた。残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮すると、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（２．４４ｇ、５６．１％）を与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．９３（２Ｈ，ｄ），１．５０（１２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ），５．９２（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１４−８．２３（１Ｈ，ｍ）．
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化７７】
2021532061.tif 000081
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（０．５５３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（０．０８８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（１０ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）の脱気された混合物を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で３０分間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（３５ｍｌ）及びブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、次いで、相分離器カートリッジに通し、有機相を減圧下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４５０ｇ、６６．５％）を黄色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．９４−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．５９（９Ｈ，ｓ），３．１３−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．１−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｑｄ），５．１２（１Ｈ，ｄ），５．９４（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６４１，６４３ 
【０２０４】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化７８】
2021532061.tif 000082
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（１．４ｍｌ）及び水（０．１４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を１０５℃で２０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣をトルエン（３×５ｍｌ）と共沸した。粗生成物を、ＭｅＯＨをロードしメタノールで洗浄しながらＳＣＸカラムを使用し、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍアンモニアのメタノール溶液を使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２２０ｍｇ、９５％）を薄茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．７−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．８６−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７８（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１３．６５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＮＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１１，４１３．
【０２０５】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例１１）
【化７９】
2021532061.tif 000083
−７８℃のＤＣＭ（１１．７ｍｌ）、ＩＰＡ（４．１ｍｌ）及びピリジン（０．０８ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（２０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０４２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８５ｍｌ）溶液をゆっくりと５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。追加のＤＣＭ（０．５５ｍｌ）中のアクリロイルクロリド（７．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＤＣＭを減圧下で除去した。１Ｍアンモニアのメタノール溶液（２ｍｌ）を加え、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより（２×注入、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮ（２５〜５０％勾配）の極性が低下する混合物を溶離液として使用して精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７．０ｍｇ、１１．６４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．１６（１Ｈ，ｄ），３．４８（２Ｈ，ｄ），４．１４−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．８７−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１３．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，４６７．
【０２０６】
（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ボロン酸
【化８０】
2021532061.tif 000084
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１８．３８ｍｌ、２９．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の−７８℃の２−ブロモ−３−メチルフェノール（２．５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。反応物を放置して室温に温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（２．４７４ｍｌ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌したままにした。反応物を放置して室温に温め、この温度で１６時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、黄色の油を与えた。ヘプタン（２０ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ボロン酸（０．８１１ｇ、３９．９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，３０℃）２．３０（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ）．３つの交換可能なＯＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ−，［Ｍ−Ｈ］−１５１．
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化８１】
2021532061.tif 000085
（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ボロン酸（０．３０５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（０．０８８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、反応チューブ中で合わせた。ジオキサン（１２ｍｌ）と水（３ｍｌ）の脱気された混合物を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で９０分間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（３５ｍｌ）及びブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを蒸発させると、固体を与え、それを、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％２−プロパノール＋０．１％ＤＥＡ／７０％ｓｃＣＯ２、流量：９０ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０バール、カラム温度：４０℃）により精製すると、最初に溶出するアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１６５ｍｇ、６２％、ｄ．ｅ．１００％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｑｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０１，５０３．同じ化合物の２番目に溶出するアトロプ異性体、アトロプ異性体２（１５１ｍｇ、５７％、ｄ．ｅ．１００％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ），４．１０（２Ｈ，ｄｄｄ），４．６７（２Ｈ，ｄ），４．９１（１Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０１，５０３．
【０２０８】
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノール−アトロプ異性体２
【化８２】
2021532061.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０−カルボキシラート−アトロプ異性体２（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中で撹拌し、次いで塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｎ）（１．６ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＳＣＸカラムを使用して、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノール−アトロプ異性体２（９１ｍｇ、７６％）を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．９５（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），４．９３（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０１，４０３．
【０２０９】
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノール−アトロプ異性体１
【化８３】
2021532061.tif 000087
２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノール−アトロプ異性体１を、前記アトロプ異性体２に類似な方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０−カルボキシラート−アトロプ異性体１を脱保護することにより調製した。アトロプ異性体１（１２０ｍｇ、９１％）を薄茶色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０１（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｄｔ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），６．８１．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０１，４０３．
【０２１０】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例１２）
【化８４】
2021532061.tif 000088
−７８℃のＤＣＭ（５．３ｍｌ）、ＩＰＡ（１．９ｍｌ）及びピリジン（０．０３７ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中の２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノールアトロプ異性体２（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５２ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（０．５５ｍｌ）中のアクリロイルクロリド（７．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の追加のストック溶液を加え、反応物を−７８℃でさらに１０分間撹拌したままにした。反応混合物を室温にして、ＤＣＭを減圧下で除去した。１Ｍアンモニアのメタノール溶液（２ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加え、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（２×注入、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮ（２５〜５０％勾配）の極性が低下する混合物を溶離液として使用して精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２、実施例１１、（２９．９ｍｇ、２９％、ｄ．ｅ．１００％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．００（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．６７−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．８９−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５５，４５７．
【０２１１】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１３）
【化８５】
2021532061.tif 000089
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１３）を、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−メチルフェノール−アトロプ異性体１から出発して、実施例１２に類似な方法で調製した。実施例１３を白色の固体として単離した（４５ｍｇ、３２％、ｄ．ｅ．９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．８９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５５，４５７．
【０２１２】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例１４）
【化８６】
2021532061.tif 000090
ＤＩＰＥＡ（２８７μｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＡ（２４．５ｍｌ）中の２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール−アトロプ異性体２（２２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸．ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に窒素下で一度に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出し、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２、実施例１４、（７２．０ｍｇ、２５．４％、ｄ．ｅ．１００％）を固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．１７（６Ｈ，ｓ），２．９９−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｓ），４．０２−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｑ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＯＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１６，５１８．
【０２１３】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１５）
【化８７】
2021532061.tif 000091
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１、実施例１５を、２−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール−アトロプ異性体１から出発して、実施例１４に類似な方法で調製した。実施例１５を固体として単離した（８５ｍｇ、３７％、ｄ．ｅ．９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．２３（６Ｈ，ｓ），３．０２−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５９（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．８５−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８（２Ｈ，ｍ），６．８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｑ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１６，５１８．
【０２１４】
８−ブロモ−７−メチルイソキノリン
【化８８】
2021532061.tif 000092
２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（３．７７ｍｌ、２５．９５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１４ｍｌ）中の２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（４．９２ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、次いで減圧下で濃縮した。生じた残渣をトルエン（３×１５ｍｌ）と共沸して、残存水を縮合（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）から除いた。黄色の粗製油残渣をＤＣＭ（２１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。三塩化アルミニウム（１０．８８ｇ、８１．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生じた暗赤色の懸濁液を０℃で３０分間撹拌したままにして、次いで、ゆっくりと１８時間かけて室温に温めた。反応混合物を氷水に滴加し（１５０ｇ、注意、非常に発泡性）、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を注意深く２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約１２０ｍｌ）により塩基性化した。生じたエマルションを水（５００ｍｌ）及びＤＣＭ（７００ｍｌ）によりさらに希釈し、分液漏斗中で振とうし、１時間かけて層を分離させた。水（４００ｍｌ）及びブラインを加え（４００ｍｌ）、層を分離し、次いで水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５：２；２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−ブロモ−７−メチルイソキノリン（３．３０ｇ、６０．１％）を橙色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．６４（３Ｈ，ｓ），７．４９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），９．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．
【０２１５】
８−ブロモ−７−メチルイソキノリン２−オキシド
【化８９】
2021532061.tif 000093
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（４．００ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の８−ブロモ−７−メチルイソキノリン（３．３ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。３０分後、氷浴を外し、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）によりクエンチし、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、８−ブロモ−７−メチルイソキノリン２−オキシド（３．５４ｇ、１００％）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５７（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１７−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．
【０２１６】
８−ブロモ−１−メトキシ−７−メチルイソキノリン
【化９０】
2021532061.tif 000094
トリエチルアミン（２．０７２ｍｌ、１４．８７ｍｍｏｌ）を、０℃の８−ブロモ−７−メチルイソキノリン２−オキシド（１．７７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．５７４ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加えた。反応物を、融解氷浴（ｍｅｌｔｉｎｇ  ｉｃｅ  ｂａｔｈ）中で１６時間撹拌したままにした。反応物を０℃に冷却し、追加のクロロギ酸メチル（０．８６ｍｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（３．１ｍｌ、３当量）を加え、次いで反応物をさらに１．５時間室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、連続的に、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−ブロモ−１−メトキシ−７−メチルイソキノリン（１．１ｇ、５８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．６０（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化９１】
2021532061.tif 000095
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン、炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−１−メトキシ−７−メチルイソキノリン（４５９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（７３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、次いで、脱気されたジオキサン（４０ｍｌ）及び脱気された水（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物をさらに１分間脱気し、次いで窒素下で、８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（５０ｍｌ）及び飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０グラムシリカカートリッジ）により精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（７９３ｍｇ、８２％）を茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｄ），４．０９−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプシオマー１及びアトロプ異性体２
【化９２】
2021532061.tif 000096
Ｎ−クロロスクシンイミド（１７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（６９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を１２０℃で３０分間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃でさらに１５分間撹拌したままにした。反応混合物を放冷し、次いで、反応混合物をＲＰカラム（１５０グラムＣ１８  ＲＦ  ｇｏｌｄ）にロードし、次いで、ギ酸０．１％をモディファイアーとして含む水中４０〜８０％ＭｅＣＮの勾配で溶離することにより、逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートを薄茶色の泡として与えた。固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ２、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７０％ｓｃＣＯ２、流量：１００ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０バール、カラム温度：４０℃、２２０ｎｍでのＵＶ）を利用して精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１２５ｍｇ、３４％、ｄ．ｅ．９８％）を最初に溶出するピークとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．６（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．２番目に溶出したピークは同じ化合物のアトロプ異性体２であることが分かった（１２０ｍｇ、３３％、ｄ．ｅ．９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｓ），４．０６−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．
【０２１９】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１
【化９３】
2021532061.tif 000097
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６．８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（４ｍｌ）を入れた。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中で、１２０℃で３０分間照射した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、１Ｍアンモニアのメタノール溶液を使用して、所望の生成物をカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（１００ｍｇ、１００％）を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｓ），３．０７−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＮＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５２，４５４．
【０２２０】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２
【化９４】
2021532061.tif 000098
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２から出発して、前記アトロプ異性体１に類似な方法で調製した。所望のアトロプ異性体２（９５ｍｇ、９９％）を灰白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３−３．２（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＮＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５２，４５４．
【０２２１】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（実施例１６）
【化９５】
2021532061.tif 000099
−７８℃のジクロロメタン（３ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）中の８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０１９ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮ（２５〜５０％の勾配）の極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（０．０５５ｇ、４９．１％、ｄ．ｅ．９６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０３（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．８１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０６，５０８．
【０２２２】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２（実施例１７）
【化９６】
2021532061.tif 000100
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２（実施例１７）を、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２から出発して、実施例１６に類似な方法で調製した（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。実施例１７（５２ｍｇ、４９％、ｄ．ｅ．９５．８％）を白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．０５（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０６，５０８．
【０２２３】
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化９７】
2021532061.tif 000101
亜硝酸ナトリウム（１．１３２ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を、０℃の酢酸（２０ｍｌ）及び水（８ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させると、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．５１ｇ、７２％）を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．５１（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），１５．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２１２，２１４．
【０２２４】
４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化９８】
2021532061.tif 000102
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７７４ｍｌ、８．４９ｍｍｏｌ）を、２０℃のＤＣＭ（１６ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２６９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を還流状態で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．１５０ｇ、５４．９％）を茶色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５２℃）１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ）．
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化９９】
2021532061.tif 000103
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（７３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、脱気された１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）及び脱気された水（１０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を、窒素によりさらに１分間脱気し、次いで窒素下で８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（５０ｍｌ）及び飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（８５０ｍｇ、８１％）を茶色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｄ），１．６８−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（３Ｈ，ｄｔ），３．８７（３Ｈ，ｄｄｔ），４．０５−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１００】
2021532061.tif 000104
Ｎ−クロロスクシンイミド（１７４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（８５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、連続的に、水（２５ｍｌ）及び飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の茶色の油を与えた。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜８％１Ｍアンモニアのメタノール溶液の溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３８０ｍｇ、６１．２％）をゴムとして与え、それをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２６、５２８。
【０２２７】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化１０１】
2021532061.tif 000105
０℃の窒素下のジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアトロプ異性体１とアトロプ異性体２の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３９．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールにより完全に洗浄しながらＳＣＸカラムに適用し、次いで、生成物を、メタノール中１Ｍアンモニアを使用して溶出させた。溶媒を蒸発させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリンを、アトロプ異性体１とアトロプ異性体２の混合物として（２４０ｍｇ、７９％）灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、４２８。
【０２２８】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１８）及びアトロプ異性体２（実施例１９）
【化１０２】
2021532061.tif 000106
−７８℃のＤＣＭ（１６．４ｍｌ）、ＩＰＡ（４．１ｍｌ）及びピリジン（０．０９１ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリンの溶液に、アクリロイルクロリド（０．０４８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍｌ）溶液を加え（５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。追加のジクロロメタン（０．５５ｍｌ）中のアクリロイルクロリド（７．７７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃でさらに１０分間撹拌したままにした。反応混合物を放置して室温に温め、揮発物を減圧下で除去した。生じた残渣をＤＭＳＯ（４ｍｌ）に溶解させ、粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮ（５〜３０％の勾配）の極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（２×注入）（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として与えた。固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６０％ｓｃＣＯ２、流量：９０ｍｌ／分、ＢＰＲ：１２０バール、カラム温度：４０℃、２２０ｎｍでのＵＶ）を使用して精製すると、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例１８）（１１ｍｇ、８％、ｄ．ｅ．７９％）を最初に溶出するピークとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．２５（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．５−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＮＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８０，４８２．
【０２２９】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、実施例１９）が、２番目に溶出したピークとして得られた（７ｍｇ、５．１％、ｄ．ｅ．７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．２５（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．７６（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ），５．８４（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なＮＨシグナルが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８０，４８２．
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１０３】
2021532061.tif 000107
４−ブロモ−５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２５７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．３４７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の脱気された混合物中で合わせた。次いで、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０７２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに１分間脱気した。次いで、反応物を８０℃で１６時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４９７ｇ、１００％）を茶色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄ），２．８９−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．２９−４．５７（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．
【０２３１】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化１０４】
2021532061.tif 000108
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．８６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４９７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加え、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、追加のＮ−クロロスクシンイミド（０．１１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃でさらに１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去すると、茶色のゴムを与えた。ゴムを、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（１０ｍｌ）を２０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用して、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（０．３２８ｇ、８９％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．０２−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．８２（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．６５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能が見られなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０２３２】
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例２０）及びアトロプ異性体２（実施例２１）
【化１０５】
2021532061.tif 000109
−７８℃のＤＣＭ（１０ｍｌ）、２−プロパノール（２．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（０．３２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０７２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温にして、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ４ＯＨを含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、白色固体を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ４  ３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量：１００ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を利用して分離した。純粋なフラクションを乾燥させると（ｄｒｉｅｄ  ｄｏｗｎ）、最初に溶出するアトロプ異性体１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（１２ｍｇ、３６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）３．１４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６６（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ），６．６６−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．
【０２３３】
２番目に溶出するアトロプ異性体１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（１４ｍｇ、４２％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）３．３３−３．７２（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．６９（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ），６．７９−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１０６】
2021532061.tif 000110
２−ブロモ−１−フルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ  １４２７５０２−９２−８；０．４４０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．６０８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の脱気された混合物中で合わせた。次いで、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで、８０℃で２時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４２２ｇ、５４．６％）を茶色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５０（９Ｈ，ｄ），２．９６−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．２３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１０７】
2021532061.tif 000111
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６０８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５．１８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（２．３３８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加え、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、揮発物を真空中で除去すると、茶色のゴムを与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．３３９ｇ、５３．７％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ），２．９４−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．７８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１０８】
2021532061.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．３３７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶解させた。鉄（０．６８１ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、次いで塩化アンモニウム（０．６５３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次いで、反応物を８５℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次いで、セライトに通して濾過した。セライトを、酢酸エチル（５０ｍｌ）で、次いでメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．４８３ｇ、１１７％）を茶色のゴムとして与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｄ），２．９５−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７６−４（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８７−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（１−アセチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１０９】
2021532061.tif 000113
無水酢酸（０．０４７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０４９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に加えた。７０℃に３０分間加熱した後、１８−クラウン−６（０．０１３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（０．１０７ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応物を水で洗浄し、水性液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を濃縮し、次いで、粗生成物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（１−アセチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．０７４ｇ、６５．２％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．３８（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．２（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化１１０】
2021532061.tif 000114
水酸化ナトリウム（９．９４ｍｌ、１９．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（１−アセチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．１３５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配でフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ピンクがかった固体を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１  ３×５０ｍｍ、３ミクロン、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量：２ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。フラクションを蒸発させると、最初に溶出するアトロプ異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１８７ｍｇ、３７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．８３−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートの２番目に溶出したアトロプ異性体、アトロプ異性体２も得られた（１８０ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．９−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．
【０２４０】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１
【化１１１】
2021532061.tif 000115
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、２０℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（０．１８７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１（０．１５２ｇ、１００％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．７１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０２４１】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２
【化１１２】
2021532061.tif 000116
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２から出発して、前記アトロプ異性体１に類似な方法で製造した。所望のアトロプ異性体２は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８−４（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．６５−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能が見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０２４２】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例２２）
【化１１３】
2021532061.tif 000117
−７８℃のジクロロメタン（５ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１（０．１５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温にして、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ４ＯＨを含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、実施例２２、１−（（１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１０−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプシオマー１、（０．０６５ｇ、３８％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．１７（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．７７−５（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．６７−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１３．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．
【０２４３】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２３）
【化１１４】
2021532061.tif 000118
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２３）を、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２から出発して、実施例２２に類似な方法で調製した。実施例２３は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．３６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．７８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．６８−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．
【０２４４】
４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１１５】
2021532061.tif 000119
ヨードメタン（２ｍｌ、３２．１３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＣＡＳ  １３６０９６２−５８−８；１．８３４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５０ｍｌ）の撹拌されている混合物に加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、生じた固体を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、位置異性体の混合物を与えた。この混合物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）によりさらに精製した。フラクションを蒸発乾固させると、７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８０ｇ、９％）を白色の固体として与え、所望の４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１９５ｇ、１０％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）４．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１１６】
2021532061.tif 000120
４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１９０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０３９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．３３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の脱気された混合物中で合わせた。ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０６９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、それに続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．３２９ｇ、７８％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８７−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化１１７】
2021532061.tif 000121
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０８６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．３２９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加え、反応物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去すると、茶色のゴムを与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、それに続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、黄色の固体を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ａ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／５５％ｓｃＣＯ２、流量：８０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。フラクションを乾燥させると、最初に溶出するアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（６１ｍｇ、３７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８９−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．
【０２４７】
同じ化合物の２番目に溶出したアトロプ異性体、アトロプ異性体２も単離した（５８ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８５−３．４（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．０１−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．
【０２４８】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２
【化１１８】
2021532061.tif 000122
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、２０℃のＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプシオマー２（０．０５８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を１時間撹拌したままにした。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（０．０４３ｇ、９１％）を黄色の固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０２４９】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１
【化１１９】
2021532061.tif 000123
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプシオマー１から出発して、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２に類似な方法で調製し、下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８−４（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．６５−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能が見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０２５０】
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２４）
【化１２０】
2021532061.tif 000124
−７８℃のジクロロメタン（１ｍｌ）、２−プロパノール（０．２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（９．２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温にして、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ４ＯＨを含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２、実施例２４、（０．０２６ｇ、５３．９％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．３４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．６１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．
【０２５１】
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例２５）
【化１２１】
2021532061.tif 000125
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例２５）を、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１から出発して、実施例２４に類似な方法で調製した。実施例２５は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．７８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．６９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．
【０２５２】
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン
【化１２２】
2021532061.tif 000126
トリエチルアミン（８．８７ｍｌ、６３．６３ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＭＦ（３５ｍｌ）中の２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ  １０３９７７−７８−２；５．０５ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２．０４ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加え、反応物を１８時間撹拌した。次いで、水（１００ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（５．３５ｇ、１０７％）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）６．５５（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１２３】
2021532061.tif 000127
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（０．５３８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．１０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６３３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．９２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）と水（３．０ｍｌ）の脱気された混合物中で合わせた。ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１９２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．８５０ｇ、７２．１％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５０（９Ｈ，ｄ），２．８６−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．２３（１Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｄ），６．５２−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１２４】
2021532061.tif 000128
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．６９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加え、反応物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去すると、茶色のゴムを与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１０５ｇ、２３．７１％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７７−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．７３−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．３７−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．１７（２Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４９
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジアミノ−６−フルオロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１２５】
2021532061.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−（２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１８７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（３ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に溶解させた。鉄（０．０９５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、次いで塩化アンモニウム（０．０９１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次いで、反応物を８５℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いでセライトに通して濾過した。セライトを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で、次いで飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジアミノ−６−フルオロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１７７ｇ、１００％）を、黄色の固体として、アトロプ異性体の混合物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５３（９Ｈ，ｄ），２．９１−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄ），３．７３−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．７８−５．１７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｔ），６．６８−６．８６（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５１９．
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプシオマー１及びアトロプ異性体２
【化１２６】
2021532061.tif 000130
水（０．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、８℃の酢酸（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−５−（２，３−ジアミノ−６−フルオロフェニル）−４−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応物を静置して周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮すると、茶色の固体を与えた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７０％ｓｃＣＯ２、流量：９０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。生成物を含むフラクションを蒸発させると、最初に溶出するアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（４３ｍｇ、２７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．８２−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．８２−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ），５．２２（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．
【０２５７】
２番目に溶出したアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２（３８ｍｇ、２４％）を、やはりＳＦＣ精製から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），２．９３−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｓ），３．８−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．
【０２５８】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１
【化１２７】
2021532061.tif 000131
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、２０℃のＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（０．０４３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応物を１時間撹拌したままにした。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１（０．０３３ｇ、９５％）を黄色の固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋４３０。
【０２５９】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２
【化１２８】
2021532061.tif 000132
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２から出発して、前記アトロプ異性体１に類似な方法で調製した。所望の生成物は下記を示した：ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３０。
【０２６０】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例２６）
【化１２９】
2021532061.tif 000133
−７８℃のＤＣＭ（１ｍｌ）、２−プロパノール（０．２ｍｌ）及びＴＥＡ（１０．７０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１（０．０３３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（７．３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温にして、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ４ＯＨを含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８８ｍｇの白色固体（ギ酸塩）を与えた。この固体をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）と共に２時間撹拌した。有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、実施例２６、１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン、（７．５ｍｇ、２０．１９％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．７２−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６９−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．８６（３Ｈ，ｍ），５．０３−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｔ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．
【０２６１】
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２７）
【化１３０】
2021532061.tif 000134
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例２７）を、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２から出発して、実施例２６に類似な方法で調製した。実施例２７は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）３．０８−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．６（３Ｈ，ｍ），４．６−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ），６．４９−６．６７（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．１×交換可能が見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
【０２６２】
８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン
【化１３１】
2021532061.tif 000135
２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（６．０７ｍｌ、４１．７７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（ＣＡＳ  ８９１１８０−５９−９；８．４７９ｇ、４１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。三塩化アルミニウム（１８．３８ｇ、１３７．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生じた暗赤色の懸濁液を、０℃で３０分間撹拌したままにし、次いで、１時間かけてゆっくりと周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により塩基性化し、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを真空中で濃縮すると、８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン（２．２３ｇ、２３．６％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）７．５２（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．
【０２６３】
８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン２−オキシド
【化１３２】
2021532061.tif 000136
ｍＣＰＢＡ（０．５２３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン（０．４４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、反応物を２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン２−オキシド（０．４６６ｇ、９９％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），９．０９−９．２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．
【０２６４】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン
【化１３３】
2021532061.tif 000137
トリエチルアミン（０．９２４ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン２−オキシド（０．８０２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．３３３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌されている懸濁液に加えた。反応物を一晩周囲温度で撹拌したままにした。さらなるクロロギ酸メチル（０．３３３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２４ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−ブロモ−７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（０．３８６ｇ、４５．５％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）４．１１（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１３４】
2021532061.tif 000138
８−ブロモ−７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（０．２５１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び［（８ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．３９６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の脱気された混合物中で合わせた。ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０８２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．５２５ｇ、１００％）を茶色のゴムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８９−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｄ），３．７６−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化１３５】
2021532061.tif 000139
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１３７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．５２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加え、反応物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で除去すると、茶色のゴムを与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、黄色の固体を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６５％ｓｃＣＯ２、流量：１００ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。生成物を含むフラクションを蒸発させると、最初に溶出するアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１３２ｍｇ、２３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５２（９Ｈ，ｓ），３−３．３（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．２番目に溶出したアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２（２４５ｍｇ、４２％）もＳＦＣ精製から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．
【０２６７】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１
【化１３６】
2021532061.tif 000140
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４９．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（４ｍｌ）を入れた。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中で、１２０℃で３０分間照射した。粗生成物を、ＳＣＸカラム（１０ｇ）を使用し、ＭｅＯＨ中にロードしてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（（１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１，２，３，４，１３，１３ａ−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０−イル）−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（１０６ｍｇ、１００％）を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．８４−３．２１（５Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．７８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．
【０２６８】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２
【化１３７】
2021532061.tif 000141
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２（１５１ｍｇ、７７％）、灰白色固体を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（７−フルオロ−１−メトキシイソキノリン−８−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２から出発して、前記の記載された対応するアトロプ異性体１に類似な方法で調製した。所望のアトロプ異性体２は下記を示す：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．８９−３．２１（５Ｈ，ｍ），３．７８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．２×交換可能なＨが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．
【０２６９】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（実施例２８）
【化１３８】
2021532061.tif 000142
−７８℃のジクロロメタン（３ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）中の８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（０．１０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．０２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え（ゆっくりと５分かけて滴加）、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度にして、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物、実施例２８を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体１（０．０６６ｇ、５５．７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．９４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．７４−５（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｔ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．
【０２７０】
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２（実施例２９）
【化１３９】
2021532061.tif 000143
実施例２９、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２、（０．０８３ｇ、４９％）白色固体を、８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−アトロプ異性体２から出発して、実施例２８に類似の方法で調製した。実施例２９は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．９３−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ），４．０９−４．７５（４Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２
【化１４０】
2021532061.tif 000144
Ｐｄ１１８（０．０８６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．９０ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物中の（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ  １２４５８１６−１０−７；０．４１８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１０−ブロモ−１１−クロロ−９−フルオロ−３，４，１３，１３ａ−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の脱気された懸濁液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、黄色の固体を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６０％ｓｃＣＯ２、流量：１００ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。生成物を含むフラクションを蒸発させると、最初に溶出するアトロプ異性体ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１（５８ｍｇ、４９％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．７４−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．
【０２７２】
同じ化合物の２番目に溶出したアトロプ異性体、アトロプ異性体２（３４ｍｇ、２９％）も灰白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．４（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．
【０２７３】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２
【化１４１】
2021532061.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体２（０．１５１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の０℃の窒素下のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールにより完全に洗浄しながら５ｇ  ＳＣＸカラムに適用し、次いで生成物を、メタノール中１Ｍアンモニアを使用して溶出させた。溶媒を蒸発させると、（１３ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−１０−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，３，４，１３，１３ａ−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２（０．１２２ｇ、１００％）を灰白色の固体として与えた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２５。
【０２７４】
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１
【化１４２】
2021532061.tif 000146
（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１（０．１１６ｇ、１００％）、灰白色固体を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート−アトロプ異性体１から出発して、前記の対応するアトロプ異性体２に類似の方法で製造した。生成物は下記を示した：ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２５。
【０２７５】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２（実施例３０）
【化１４３】
2021532061.tif 000147
ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＭＡ（１．２ｍｌ）中の（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体２（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸．ＨＣｌ塩（５２．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、水（０．１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、実施例３０、（７９ｍｇ、５１％）、（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体２を、白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．
【０２７６】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例３１）
【化１４４】
2021532061.tif 000148
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン−アトロプ異性体１（実施例３１）（６８ｍｇ、４７％）、白色固体を、（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−アトロプ異性体１から出発して、実施例３０に類似の方法で調製した。実施例３１は下記を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ），３．２７−３．６１（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ），４．７８−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．
【０２７７】
メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート
【化１４５】
2021532061.tif 000149
水素化ホウ素ナトリウム（２７．１ｇ、７１６．４４ｍｍｏｌ）を、メチルＤ−アラニナート塩酸塩（２５ｇ、１７９．１１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１８．１５ｍｌ、１７９．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．９ｍｌ、３５８．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に少量ずつ加えた。生じた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート（１５ｇ、４３％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．３５（３Ｈ，ｄ），２．０７（１Ｈ，ｓ），３．３２−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
【０２７８】
メチル（３Ｒ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
【化１４６】
2021532061.tif 000150
２−メチルプロピルカルボノクロリダート（０．８４８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（４ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１．４０７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．６２８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチル（３Ｒ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（０．５２ｇ、２４％）を無色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（１Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），７．３７（５Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
【０２７９】
メチル［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート
【化１４７】
2021532061.tif 000151
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、メチル（３Ｒ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加えた。生じた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和炭酸ナトリウムに懸濁させ、４時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出して、蒸発させた。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜４０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、メチル［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（３３０ｍｇ、９６％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．５１（３Ｈ，ｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
【０２８０】
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール
【化１４８】
2021532061.tif 000152
水素化アルミニウムリチウム水素化物（ｈｙｄｒｉｄｅ）（２．５６ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（２．４５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。生じた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温のＤＣＭで希釈し、水（２．５６ｍｌ）及び１５％ＮａＯＨ（７．６８ｍｌ）によりクエンチし、次いで濾過し、蒸発させると、２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（１．８ｇ、９１％）を無色の油として与えたが、静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．０８（１Ｈ，ｄ），１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ），３．７２−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
【０２８１】
５−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【化１４９】
2021532061.tif 000153
水素化ナトリウム（０．８８８ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を、２５℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（１．３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．１７２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）によりクエンチし、蒸発乾固させた。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜３０％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、５−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．８ｇ、６８％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０ｏＣ）１．２８（３Ｈ，ｄ），１．３５（１Ｈ，ｑ），１．９２（１Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｄｑ），２．７３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．
【０２８２】
（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１５０】
2021532061.tif 000154
テトラクロロメタン（１．８２７ｍｌ、１８．９３ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＣＥ（０．５ｍｌ）中の５−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．９８ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜２０％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（１．６ｇ、９２％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）０．９３−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．５５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．６５−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７３−４．８２（５Ｈ，ｍ），７．１７（３Ｈ，ｓ），７．３０（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
【０２８３】
（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１５１】
2021532061.tif 000155
Ｎ−クロロスクシンイミド（６５７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、２５℃のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（７５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水中０〜４０％ＭｅＯＨの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（５５０ｍｇ、６８％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．５６（３Ｈ，ｔｄ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４７−４．４７（７Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．７３（５Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２８４】
２−［（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体１及び２
【化１５２】
2021532061.tif 000156
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（１０ｍｌ）（４：１の比率）中の（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３９６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（４７．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で加えた。生じた混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、２−［（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノールのアトロプ異性体１（６５．０ｍｇ、１２．２２％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０ｏＣ）０．９７−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．６２（３Ｈ，ｍ），６．６８−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．５０（７Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．これに続いて、２−［（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノールのアトロプ異性体２（５５ｍｇ、１０％）が薄黄色の生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０ｏＣ）１．１９（３Ｈ，ｄ），１．７５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４２（７Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なプロトンが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．
【０２８５】
２−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体２
【化１５３】
2021532061.tif 000157
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（２０．３５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１気圧の水素の雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で除去した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、２−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体２（４０ｍｇ、９７％）を薄黄色の固体として与えた。生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
【０２８６】
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体２、実施例３２
【化１５４】
2021532061.tif 000158
アクリロイルクロリド（８．３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（２．０００ｍｌ）中の２−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜４０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン、アトロプ異性体２、（実施例３２）（１７ｍｇ、３７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．１３−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄｄ），２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５３−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７５−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｑ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２８７】
２−（（３Ｓ，１４ａＲ）−１１−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−１，３，４，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−１０−イル）−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体１
【化１５５】
2021532061.tif 000159
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［（６ａＲ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２２ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（２２．３８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、水素の雰囲気下で（ｕｎｄｅｒ  ｏｎｅ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で除去した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、２−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体１（４０ｍｇ、８８％）を薄黄色の固体として与えた。生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
【０２８８】
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体１、実施例３３
【化１５６】
2021532061.tif 000160
アクリロイルクロリド（８．３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（２．０００ｍｌ）中の２−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール  アトロプ異性体１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液中に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２５ｍｇ、５６％）アトロプ異性体１（実施例３３）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０ｏＣ）１．１７（３Ｈ，ｄ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．４８−５．０９（３Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｑ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１つの交換可能なものが見られなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２８９】
７−ブロモ−４−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン
【化１５７】
2021532061.tif 000161
オキサリルジクロリド（２．７４ｍｌ、３１．２６ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３０ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加えた。生じた混合物を室温で２日間撹拌した。さらなるオキサリルジクロリド（１．０ｍｌ）を加え、懸濁液を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると粗生成物を与えたが、ＬＣＭＳにより約３０％の出発物質をまだ含んでいたので、混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、オキサリルジクロリド（２．７４ｍｌ、３１．２６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。生じた溶液を蒸発させると、粗生成物を、黄色の固体、２．１ｇとして与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１５８】
2021532061.tif 000162
ＤＩＰＥＡ（５．２４ｍｌ、３０．０６ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．７３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−４−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン（２．１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に加えた。生じた溶液を室温で３時間撹拌し、約３０分後に懸濁液が生じた。沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＣＮ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、所望の生成物、２．６４ｇを与えた。一晩静置して、２番目の収穫の所望の生成物、３００ｍｇを単離すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．９４ｇ、８３％）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）ＯＨは観察されなかった、ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４７３，４７５．
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１−フルオロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート
【化１５９】
2021532061.tif 000163
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．２ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、室温のＮＭＰ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．９４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、窒素下で加えた。生じた溶液を１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。これをＤＣＭ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１−フルオロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（０．８５４ｇ、３０％）をクリーム色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．５７（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ），４．８１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ），ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４５３，４５５．
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート
【化１６０】
2021532061.tif 000164
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１５５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３７３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１−フルオロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（８６１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気された溶液に窒素下で加えた。生じた混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を放冷し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）／飽和ブライン（５０ｍｌ）との間で分配し、混合物をセライトに通して濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（２．３ｇ）を与え、それをさらに精製せずに使用した、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋５０１。
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート
【化１６１】
2021532061.tif 000165
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の８−ブロモ−１−メトキシ−７−メチルイソキノリン（４７９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）  ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（１．９ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気された溶液に加え、混合物を窒素により置換し（５サイクル）、８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）／飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（６１９ｍｇ、６０％）を薄茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１（３Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｄ），３．４−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ），４．３８（１Ｈ，ｄｔ），６．８１−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート
【化１６２】
2021532061.tif 000166
１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（６１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に抽出し、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジにより乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラート（４８５ｍｇ、７４％）を薄黄色のゴムとして与えた。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロンカラム、移動相４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量９０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、カラム温度４０℃、２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用するキラルＳＦＣによるさらなる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートの最初に溶出する異性体（エナンチオマー２、アトロプ異性体１と呼ぶ）（６３．７ｍｇ、１３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．４５（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２８．４６，−１２８．０２，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０；５８２．キラル分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、温度４０℃、ｒＴ  １．４９分。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートの２番目に溶出した異性体（エナンチオマー１、アトロプ異性体１と呼ぶ）（３２．６ｍｇ、７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）���．４９（９Ｈ，ｓ），１．９９−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．２４−４．５９（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２９．３０，−１２８．５４，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０；５８２．キラル分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、温度４０℃、ｒＴ  １．６６分。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートの３番目に溶出した（エナンチオマー２、アトロプ異性体２と呼ぶ）（４２．６ｍｇ、９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４９（９Ｈ，ｓ），２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．２７−４．５３（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２９．３４，−１２８．５４，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０，５８２．キラル分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、温度４０℃、ｒＴ  ２．７９分。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートの４番目に溶出した（エナンチオマー１、アトロプ異性体２と呼ぶ）が得られた（６８．５ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．４−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．５４（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）−１２８．０２，−１２８．４６，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０；５８２．キラル分析Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、温度４０℃、ｒＴ  ４．１１分。
【０２９５】
８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  エナンチオマー１、アトロプ異性体１
【化１６３】
2021532061.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートのエナンチオマー１、アトロプ異性体１（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（６３．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に加え、マイクロ波チューブに入れて密封した。反応物を、１２０℃で、３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、室温に冷却した。粗製の反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体１（３０ｍｇ、９６％）をクリーム色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．９１−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．３２−４．５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），ＮＨは見られなかった、ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，４６８．
【０２９６】
８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  エナンチオマー１、アトロプ異性体２
【化１６４】
2021532061.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートのエナンチオマー１、アトロプ異性体２（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に加え、マイクロ波チューブに入れて密封した。反応物を、１２０℃で、３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、室温に冷却した。粗製の反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体２（５６ｍｇ、８６％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｄ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），４．２３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｄ），ＮＨは見られなかった、１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３１．４４，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，４６８．
【０２９７】
８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  エナンチオマー２、アトロプ異性体１
【化１６５】
2021532061.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートのエナンチオマー２、アトロプ異性体１（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加え、マイクロ波チューブに入れて密封した。反応物を、１２０℃で、３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、室温に冷却した。粗製の反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体１（４６ｍｇ、７７％）をクリーム色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｄ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．３３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），４．２３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｄ），ピペラジンＮＨは見られなかった、１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３１．４４，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，４６８．
【０２９８】
８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  エナンチオマー２、アトロプ異性体２
【化１６６】
2021532061.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１−フルオロ−２−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−カルボキシラートのエナンチオマー２、アトロプ異性体２（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍｌ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に加え、マイクロ波チューブに入れて密封した。反応物を、１２０℃で、３０分間マイクロ波反応器中で加熱し、室温に冷却した。粗製の反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体２（３５ｍｇ、９９％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｄ），ＮＨピペラジンは見られなかった，１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３２．１９，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，４６８．
【０２９９】
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、エナンチオマー１、アトロプ異性体１実施例３４
【化１６７】
2021532061.tif 000171
アクリロイルクロリド（５．４１μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を、−７０℃に冷却されたＤＣＭ（２ｍｌ）中の８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体１（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．２７μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を−７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により精製した。浅い勾配：３０〜６０％ＭｅＣＮ。検出  ２５４ｎｍでのＵＶ。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体１（１９．３ｍｇ、５６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．２９−４．５７（３Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３１．０９，−１３０．８９，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．分析キラルＳＦＣ分析を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ３、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、溶離液２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／８０％ｓｃＣＯ２、流量：２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、カラム温度４０℃、ｒＴ  ０．８４分で実施した。
【０３００】
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、エナンチオマー１、アトロプ異性体２実施例３５
【化１６８】
2021532061.tif 000172
アクリロイルクロリド（５．４１μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を、−７０℃に冷却されたＤＣＭ（２ｍｌ）中の８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体２（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．２７μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を−７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により精製した。浅い勾配：３０〜６０％ＭｅＣＮ。検出  ２５４ｎｍでのＵＶ。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー１、アトロプ異性体２（２２．８ｍｇ、６６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８２−２（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．９８（６Ｈ，ｍ），４．３１−４．５８（３Ｈ，ｍ），５．６６−５．８（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｄ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３０．４６，−１３０．２５，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．分析キラルＳＦＣ分析を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ３、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、溶離液３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７０％ｓｃＣＯ２、流量：２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、カラム温度４０℃、ｒＴ  １．２９分で実施した。
【０３０１】
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、エナンチオマー２、アトロプ異性体１実施例３６
【化１６９】
2021532061.tif 000173
アクリロイルクロリド（８．０２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、−７０℃に冷却されたＤＣＭ（２ｍｌ）中の８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体１（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を−７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により精製した。浅い勾配：３０〜６０％ＭｅＣＮ。検出  ２５４ｎｍでのＵＶ。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体１（２３．５ｍｇ、４６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．９０（１Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ），３．６１−３．９９（６Ｈ，ｍ），４．２８−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．６６−５．７９（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｄ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３０．４６，−１３０．２５，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．分析キラルＳＦＣ分析を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ３、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、溶離液２５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７５％ｓｃＣＯ２、流量：２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、カラム温度４０℃、ｒＴ  １．３０分で実施した。
【０３０２】
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  エナンチオマー２、アトロプ異性体２実施例３７
【化１７０】
2021532061.tif 000174
アクリロイルクロリド（６．１０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を、−７０℃に冷却されたＤＣＭ（２ｍｌ）中の８−（３−クロロ−１−フルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル）−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体２（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．４７μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を−７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、水（１体積％のＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％）を含む）とＭｅＣＮの極性が低下する混合物を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ内径、粒径５ミクロン）により精製した。浅い勾配：３０〜６０％ＭｅＣＮ。検出  ２５４ｎｍでのＵＶ。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエナンチオマー２、アトロプ異性体２（１３．３ｍｇ、３４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．８５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．９９（６Ｈ，ｍ），４．２９−４．５７（３Ｈ，ｍ），５．６８−５．７７（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７１−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）−１３１．０９，−１３０．８９，ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．分析キラルＳＦＣ分析を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ３、３．０×１５０ｍｍ、３ミクロンカラム、溶離液２５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７５％ｓｃＣＯ２、流量：２．０ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０バール、カラム温度４０℃、ｒＴ  ０．８９分で実施した。
【０３０３】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフルオロ安息香酸
【化１７１】
2021532061.tif 000175
Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３０ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）を、室温の濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生じた溶液を室温に冷却し、氷に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフルオロ安息香酸（４．５０ｇ、７９％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
【０３０４】
７−ブロモ−６−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール
【化１７２】
2021532061.tif 000176
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフルオロ安息香酸（４．５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を、室温のｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）中のホルムアミジン酢酸塩（１９．６３ｇ、１８８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、水（４００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、７−ブロモ−６−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール（３．７０ｇ、８０％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２０（１Ｈ，ｓ），１２．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
【０３０５】
メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート
【化１７３】
2021532061.tif 000177
水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（１ｌ）中のメチルＤ−アラニナート（３０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６２ｍｌ、１１６０ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（６１．７ｇ、５８１．８ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート（４２．１ｇ、７５％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３１（３Ｈ，ｄ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２６（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
【０３０６】
メチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
【化１７４】
2021532061.tif 000178
４−メチルモルホリン（１２．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（３０．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルマート（１５．５５ｇ、１１３．８ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでメチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（４．９ｇ、１１％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５２（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６４（７Ｈ，ｍ），３．９３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．９０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．７６（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
【０３０７】
メチル［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート
【化１７５】
2021532061.tif 000179
ＴＦＡ（８．９４ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）中のメチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。粗製物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、次いでＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水中０〜７０％ＭｅＯＨ）により精製すると、メチル［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（２．８ｇ、８３％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（３Ｈ，ｄ），２．７３−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ），４．８４−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
【０３０８】
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール
【化１７６】
2021532061.tif 000180
水素化アルミニウムリチウム（２．９３ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（２．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。生じた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、水（７．８ｍｌ）及び１５％ＮａＯＨ（２３．５ｍｌ）によりクエンチし、セライトに通して濾過した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、黄色の油を与えた。粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水中０〜５５％ＭｅＯＨ）により精製すると、２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（２．０２ｇ、８９％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０９（３Ｈ，ｄ），１．１６−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５８（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
【０３０９】
５−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【化１７７】
2021532061.tif 000181
水素化ナトリウム（０．７２５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（２．１４２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、７−ブロモ−６−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール（２．１４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）によりクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜６０％ＭｅＣＮ）により精製すると、５−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．７５ｇ、４７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．３０（３Ｈ，ｄ），１．８３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．
【０３１０】
（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１７８】
2021532061.tif 000182
テトラクロロメタン（１．６０９ｍｌ、１６．６７ｍｍｏｌ）を、室温の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の５−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製すると、（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（０．６８ｇ、４２％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０３１１】
２−［（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール
【化１７９】
2021532061.tif 000183
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ、４：１の比率）中の（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（５５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４３６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−［（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（４８０ｍｇ、８２％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．９５−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７７−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．５２（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．
【０３１２】
２−（（３Ｒ，１４ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−１，３，４，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−１０−イル）−３−フルオロフェノール
【化１８０】
2021532061.tif 000184
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０％パラジウム炭素（１．０２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２２ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び２−［（６ａＳ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１気圧の水素の雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製すると、２−（（３Ｒ，１４ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−１，３，４，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−１０−イル）−３−フルオロフェノール（３５０ｍｇ、８５％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．９８−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
【０３１３】
１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例３８；アトロプ異性体２、実施例３９）
【化１８１】
2021532061.tif 000185
アクリロイルクロリド（３２．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の２−（（３Ｒ，１４ａＳ）−１１−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−１，３，４，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−１０−イル）−３−フルオロフェノール（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。生じた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）によりクエンチし、生じた混合物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製すると、２つのアトロプ異性体の混合物を与え、次いで、それを分取キラル−ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍｌ／分；勾配：１６分で３０  Ｂから３０  Ｂに；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．８９９；ＲＴ２：１３．３４９）により分離した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、最初にアトロプ異性体１、１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例３８、３３ｍｇ、１３％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１２−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．８２−２．０６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２７（０．５Ｈ，ｍ），３．４３−３．７２（１．５Ｈ，ｍ），３．８６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．５４−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７３−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．これに続いて、アトロプ異性体２、１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例３９、３３ｍｇ、１３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１８−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．８３−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（０．５Ｈ，ｍ），３．４３−３．６９（１．５Ｈ，ｍ），３．８８−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．５５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．７４−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．１９（Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０３１４】
メチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
【化１８２】
2021532061.tif 000186
イソブチルクロロホルマート（１５．５５ｇ、１１３．８４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（３０．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１２．５６ｇ、１２４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−アラニナート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル（３Ｒ）−４−｛ベンジル［（２Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（５．６ｇ、１３％）を黄色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ），２．５３−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．５２（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
【０３１５】
メチル［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート
【化１８３】
2021532061.tif 000187
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．９７ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のメチル（３Ｒ）−４−｛ベンジル［（２Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（５．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で希釈した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水中０〜７０％ＭｅＯＨ）により精製すると、メチル［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（２．５ｇ、６５％）を無色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．５３（３Ｈ，ｄ），２．８２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８７−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ），４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．４１（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
【０３１６】
２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール
【化１８４】
2021532061.tif 000188
水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。生じた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで６０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、水（２．６ｍｌ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（７．８ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を蒸発乾固させると、２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（１．８ｇ、８９％）を黄色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．１１（３Ｈ，ｄ），１．５７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ），３．５２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
【０３１７】
５−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【化１８５】
2021532061.tif 000189
水素化ナトリウム（０．４４７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（１．７４５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。７−ブロモ−６−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）によりクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。これを、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜７０％ＭｅＣＮ）により精製すると、５−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．８ｇ、４７％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．００−１．１１（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．
【０３１８】
（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１８６】
2021532061.tif 000190
テトラクロロメタン（１．７０３ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）を、室温の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の０〜９０％ＭｅＯＨ）により精製すると、（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（０．４２ｇ、２４％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１４−１．２５（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０３１９】
２−［（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール
【化１８７】
2021532061.tif 000191
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ；４：１の比率）中の（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（６６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中６０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−［（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（３６５ｍｇ、９８％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．０２（３Ｈ，ｄ），１．８１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．７９（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．
【０３２０】
２−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール
【化１８８】
2021532061.tif 000192
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１０％パラジウム炭素（７１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１１ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２−［（６ａＲ，９Ｒ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、１気圧の水素の雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．８４ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムを７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶離すると、２−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（３１０ｍｇ、＞１００％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．１．０８（３Ｈ，ｄ），１．３５−１．７１（５Ｈ，ｍ），１．７４−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５６（１Ｈ，ｍ）６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０１（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
【０３２１】
１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例４０；アトロプ異性体２、実施例４１）
【化１８９】
2021532061.tif 000193
アクリロイルクロリド（４３．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の２−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に少量ずつ加えた。生じた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍｌ）によりクエンチし、生じた混合物をＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製すると、２つのアトロプ異性体の混合物を与え、次いで、それを分取キラル−ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍｌ／分；勾配：１８分で３０  Ｂから３０  Ｂに；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．２８４；ＲＴ２：１３．３８９）により分離した。これにより、アトロプ異性体１、１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例４０、５ｍｇ、１％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１．１８−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．４８−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．８３（３Ｈ，ｍ），５．４９−５．７４（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ），６．４２−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．それに続いて、アトロプ異性体２、１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例４１、３０ｍｇ、９％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１．１６−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５６−４．４６（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．４８−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ），６．４８−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．５１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０３２２】
メチルＮ−ベンジル−Ｌ−アラニナート
【化１９０】
2021532061.tif 000194
水素化ホウ素ナトリウム（１１．０１ｇ、２９０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（１ｌ）中のメチルＬ−アラニナート（３０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６２ｍｌ、１１６０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（６１．７ｇ、５８２ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチルＮ−ベンジル−Ｌ−アラニナート（４５ｇ、８０％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３（３Ｈ，ｄ），３．３２−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４５（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
【０３２３】
メチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
【化１９１】
2021532061.tif 000195
イソブチルクロロホルマート（１９．４４ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（３２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１５．７ｇ、１５５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、メチルＮ−ベンジル−Ｌ−アラニナート（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、黄色の液体を与えた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（２０ｇ、３７％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３１−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（６Ｈ，ｍ），４．４９−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．２１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
【０３２４】
メチル［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート
【化１９２】
2021532061.tif 000196
ＴＦＡ（５４ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（１００ｍｌ）中のメチル（３Ｓ）−４−｛ベンジル［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノアート（２０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に再溶解させた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水中０〜６０％ＭｅＣＮ）により精製すると、メチル［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（６．５ｇ、４７％）を黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０（３Ｈ，ｄ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
【０３２５】
２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール
【化１９３】
2021532061.tif 000197
水素化アルミニウムリチウム（６．８０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］アセタート（６．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。生じた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を水（６．５ｍｌ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（１９．５ｍｌ）によりクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄すると、蒸発後に、２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（４．６ｇ、８８％）を薄黄色の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０７（３Ｈ，ｄ），１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
【０３２６】
５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【化１９４】
2021532061.tif 000198
水素化ナトリウム（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エタン−１−オール（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、７−ブロモ−６−クロロ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４−オール（２．５２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）によりクエンチし、２Ｈ  ＨＣｌによりｐＨ＝７に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．４ｇ、３２％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１７（３Ｈ，ｄ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．８９−４．２４（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ，８．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．
【０３２７】
（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン
【化１９５】
2021532061.tif 000199
テトラクロロメタン（１．３３ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を、室温の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルピペラジン−２−イル］エトキシ｝−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．１６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製すると、（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（０．４５ｇ、３３％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２０（３Ｈ，ｄ），１．５８−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０３２８】
２−［（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール
【化１９６】
2021532061.tif 000200
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）（４：１の比率）中の（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３５７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中４０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−［（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（２６０ｍｇ、５４％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２０（３Ｈ，ｄ），０．９４（３Ｈ，ｄ），１．５４−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７３−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．
【０３２９】
２−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール
【化１９７】
2021532061.tif 000201
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０％パラジウム炭素（５０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び２−［（６ａＳ，９Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、１気圧の水素の雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０．００ｍｌ）で希釈し、ＴＦＡ（０．３７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる溶出は、２−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、９７％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４０（３Ｈ，ｄ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０７−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
【０３３０】
１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例４２；アトロプ異性体２、実施例４３）
【化１９８】
2021532061.tif 000202
アクリロイルクロリド（３７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の２−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−９−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）によりクエンチし、生じた混合物をＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製すると、２つのアトロプ異性体の混合物を与え、次いで、それを、カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍｌ／分；勾配：２０分で５０  Ｂから５０  Ｂに；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．７２３；ＲＴ２：１５．３７５での分取キラル−ＨＰＬＣにより分離した。これにより、１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体１（実施例４２、２５ｍｇ、２５％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１．１３−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５０−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．８１（４Ｈ，ｍ），５．４６−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ），６．７６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．これに続いて、１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体２（実施例４３、８ｍｇ、８％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１．１３−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．９０−４．０９（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．８９（４Ｈ，ｍ），５．４８−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ），６．７５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０３３１】
３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン
【化１９９】
2021532061.tif 000203
Ｎ−クロロスクシンイミド（２．７６ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（４．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を６０℃で一晩撹拌した。粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ（１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製すると、３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン（３．５ｇ、７０％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．
【０３３２】
２−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【化２００】
2021532061.tif 000204
水（４０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）及び１１．６５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン（３．５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）、抱水クロラール（１．２７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温の水（４００ｍｌ）中の硫酸ナトリウム（１３．９４ｇ、９８．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（４ｇ、８８％）を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．
【０３３３】
６−ブロモ−７−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２０１】
2021532061.tif 000205
２−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、室温の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ、５６０ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷に注ぎ、形成した沈殿物を濾去し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、６−ブロモ−７−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．７ｇ、９８％）を暗赤色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ＋Ｈ］−＝２９４．
【０３３４】
２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジフルオロ安息香酸
【化２０２】
2021532061.tif 000206
過酸化水素（６．３７ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）を、室温の２Ｍ  ＮａＯＨ（５６．２ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−７−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を過剰のＮａ２ＳＯ３によりクエンチした。水性液を、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ７に調整し、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水中０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製すると、２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジフルオロ安息香酸（２．８５ｇ、８０％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．８３（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
【０３３５】
７−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジフルオロキナゾリン−４−オール
【化２０３】
2021532061.tif 000207
ホルムイミドアミド酢酸塩（１２．４３ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ）を、室温のエタノール（２０ｍｌ）及びイソプロパノール（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジフルオロ安息香酸（２．８５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた懸濁液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）に懸濁させた。沈殿物を濾過により回収し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、７−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジフルオロキナゾリン−４−オール（１．９ｇ、６５％）を黄褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２０４】
2021532061.tif 000208
水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。７−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジフルオロキナゾリン−４−オール（１．７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、生じた溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍｌ）によりクエンチした。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝７に調整した。粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜６５％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１．６５ｇ、５８％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３５（９Ｈ，ｓ），２．６２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．２９（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２０５】
2021532061.tif 000209
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．４９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、室温のアセトニトリル（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１．６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０１ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を４０℃で１時間撹拌した。標準的な後処理の後、粗生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）中の０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．８２ｇ、５２％）を茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５２（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０４（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．９６−５．２７（３Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２０６】
2021532061.tif 000210
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（７０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ；４：１の比率）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−５−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３２９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（３９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、次いでＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中０〜３５％ＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、３５％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３（９Ｈ，ｓ），３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０３３９】
２−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール
【化２０７】
2021532061.tif 000211
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中０〜３８％ＭｅＯＨ）により精製すると、粗生成物を与えた。これを、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させると、２−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（１２０ｍｇ、９９％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．
【０３４０】
１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例４４；アトロプ異性体２、実施例４５）
【化２０８】
2021532061.tif 000212
アクリロイルクロリド（２６．８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、０℃のＤＭＦ（２．００ｍｌ）中の２−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−３−フルオロフェノール（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中０〜４０％ＭｅＯＨ）により精製すると、２つのアトロプ異性体の混合物を与え、次いで、それを、カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５μｍ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍｌ／分；勾配：２２分で３０  Ｂから３０  Ｂに；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１３．１６４；ＲＴ２：１８．６８８）で分取キラル−ＨＰＬＣにより分離した。これにより、１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体１（実施例４４、３２ｍｇ、２４％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．９８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．７６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．１６−１０．３０（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．それに続いて、１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体２（実施例４５、２２ｍｇ、１６％）が白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．９６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．６１−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．６９−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０３４１】
メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−セリル−Ｄ−アラニナート
【化２０９】
2021532061.tif 000213
ＤＣＭ（５７３ｍｌ）中のメチルＤ−アラニナート塩酸塩（１８．２１ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｄ−セリン（３１．２ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却し、３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（８０ｍｌ、４６０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、次いで溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮すると、無色残渣を与えた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３７５ｍｌ）に溶解させ、１：１の水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４７０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を回収し、水性部分をさらなるＥｔＯＡｃ（３７５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機液を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−セリル−Ｄ−アラニナート（３８．８ｇ、９２％）を無色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．３８（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｄ），３．７７（２Ｈ，ｑ），４．２４（１Ｈ，ｔ），４．４５（１Ｈ，ｑ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．４４（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．
【０３４２】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン
【化２１０】
2021532061.tif 000214
メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−セリル−Ｄ−アラニナート（３８．７６ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウムカーボン（１．９２５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）及びシクロヘキセン（７８ｍｌ、７７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩還流加熱した。メタノール（４５０ｍｌ）を加え、混合物を還流状態で１時間撹拌した。反応混合物を（熱いうちに）セライトに通して、熱メタノール（２×１５０ｍｌ）で洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮すると、白色固体を与えた。固体をアセトニトリル（１７０ｍｌ）と共にトリチュレートし、濾過し、アセトニトリル（８６ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で１時間乾燥させると、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン（１６．０９ｇ、８５％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．３２（３Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄｄ），５．０５（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０３４３】
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール二塩酸塩
【化２１１】
2021532061.tif 000215
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペラジン−２，５−ジオン（１４．７７ｇ、９３．３９ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（７００ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）をゆっくりと冷却しながら加えた。添加すると、混合物を室温にして、次いで１８時間還流加熱した。反応混合物を室温にして、次いで氷浴中で冷却した。ＭｅＯＨ（１８５ｍｌ）を滴加し、それに続いて５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４９ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加すると、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に放冷し、次いで氷浴中で冷却した。フラスコの壁面にゴムが形成された。溶媒をデカンテーションしてゴムを残し、それをＴＨＦ（１００ｍｌ）と共にかき落とした。ＴＨＦをデカンテーションし、生じたゴムをトルエン（３×１００ｍｌ）と共沸すると、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール二塩酸塩（９．８８ｇ、５２％）を無色の半固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４０（３Ｈ，ｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．３２−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），５．５９（１Ｈ，ｓ），９．９７（４Ｈ，ｄ）．
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化２１２】
2021532061.tif 000216
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−イル］メタノール二塩酸塩（９．８８ｇ、４８．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２１．０２ｍｌ、１５０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴加した。溶液を氷浴中で３０分間撹拌してから室温にして、次いで５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣をエタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、１．５Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１６２ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約１５０ｍｌ）を使用してｐＨ１０にした。溶液をクロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（９．５ｇ、８５％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２０（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化２１３】
2021532061.tif 000217
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．３ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（８．４５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−５，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９．５８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、モレキュラーシーブ（１０ｇ）と共に室温で少量ずつ加えた。生じた懸濁液を１５分間撹拌し、次いで６５℃で４時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、次いで水（５０ｍｌ）によりクエンチした。モレキュラーシーブを、セライトに通す濾過により除去し、フィルターケーキをジエチルエーテル（１００ｍｌ）により洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣を水で希釈し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ８に調整した。水性液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２０．８８ｇ、＞１００％）を薄茶色の泡として与えた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７１。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２１４】
2021532061.tif 000218
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１５．３３ｍｌ、１０２．５ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（４００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１９．３２ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ）及び（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２７．７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。生じた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、連続的に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（６．５９ｇ、３６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．１８−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，ｓ），４．３４（３Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４５３．
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２１５】
2021532061.tif 000219
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５５１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に加えた。生じた懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、懸濁液を水（５７ｍｌ）で希釈し、濾過により回収し、水（１９ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で１６時間乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．６７ｇ、９１％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１３（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ），４．４４（３Ｈ，ｄｄ），４．９５（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．
【０３４８】
［（８ａＳ，１１Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸
【化２１６】
2021532061.tif 000220
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３５３ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６０６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気された溶液に加えた。生じた混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を放冷し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間で分配し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗製の［（８ａＳ，１１Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（推定３．０９ｍｍｏｌ）を茶色の油として与え、それは静置すると凝固した。ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１９。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２１７】
2021532061.tif 000221
［（８ａＳ，１１Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（０．８６２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０９６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（０．１７２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．６０８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を合わせた。１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）と水（４．５ｍｌ）の脱気された混合物を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。冷却された反応混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×４５ｍｌ）、ブライン（４５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中０〜８％１Ｍアンモニアのメタノール溶液）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．０８ｇ、８９％）を茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｄ），１．７４（３Ｈ，ｄ），２．０９−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｄ），３．３４（２Ｈ，ｄ），３．７１−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．５８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｔ），８．６６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２１８】
2021532061.tif 000222
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（１．０８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、次いでＮ−クロロスクシンイミド（０．２９４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。次いで、反応物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートの混合物（推定１．８３ｍｍｏｌ）を茶色のゴムとして与え、それを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ  ＥＳ＋、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９（ＴＨＰ基なし）及びｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋６２３（ＴＨＰ基あり）。
【０３５１】
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン
【化２１９】
2021532061.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−［５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートの混合物（推定１．８３ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ中６Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。生じた懸濁液を７０℃で２時間撹拌し、次いで揮発物を真空中で除去した。生じた残渣を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させると、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（８０１ｍｇ、１００％）を茶色の泡として与えた。ｍ／ｚ  ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４３７。
【０３５２】
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例４６；アトロプ異性体２、実施例４７）
【化２２０】
2021532061.tif 000224
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１２ｍｌ）及びＩＰＡ（２．５ｍｌ）に撹拌しながら溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で冷却し、次いでアクリロイルクロリド（０．０７８ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＣＭを真空中で除去し、生じた混合物を、水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮ（１０％から３０％への勾配）の混合物を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを、ほぼ乾固に蒸発させた。約５ｍｌの生じた溶液を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、相分離器カートリッジに通し、蒸発乾固させると、灰白色のガラス質固体を与えた。これを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量：６０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離すると、１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体１（実施例４６、２６ｍｇ、１２％、ｄ．ｅ．９９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７８（３Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．７４−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．７（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１１．４７−１２．４１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４９３，４９５．これに続いて、１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オンのアトロプ異性体２（実施例４７、１１ｍｇ、４％、ｄ．ｅ．９９％）が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７８（３Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．７４−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．７（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１１．４７−１２．４１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４９３，４９５．
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２２１】
2021532061.tif 000225
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（６１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−１−メトキシ−７−メチルイソキノリン（３３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び［（８ａＳ，１１Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］ボロン酸（５５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を合わせ、次いで、脱気されたジオキサン（１５ｍｌ）及び脱気された水（４．５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（８９０ｍｇ、＞１００％）を茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１８（３Ｈ，ｓ），１．５７（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｓ），４−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２２２】
2021532061.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（７２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍｌ）に溶解させ、次いでＮ−クロロスクシンイミド（１７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。次いで、反応物を１１０℃で３０分間加熱した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いで、ギ酸０．１％をモディファイアーとして含む水中４０〜８０％ＭｅＣＮの勾配で溶離して逆相クロマトグラフィー（１５０ｇ  Ｃ１８  ＲＦ  ＧＯＬＤ）により精製すると、薄茶色の泡を与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／６５％ｓｃＣＯ２、流量：６０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を利用して分離した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（８２ｍｇ、２１％、ｄ．ｅ．９８．４％）が薄茶色の泡として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８１−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．２６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６５−８．７１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０，５８２．これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２（１００ｍｇ、２６％、ｄ．ｅ．９９％）が薄茶色の泡として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５８０，５８２．
【０３５５】
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（アトロプ異性体１）
【化２２３】
2021532061.tif 000227
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（２．６ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で３０分間撹拌した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中にロードしながらＳＣＸカートリッジを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムを、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して溶出させると、８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  アトロプ異性体１（７２ｍｇ、＞１００％）を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｑ），４．５５（２Ｈ，ｄｄ），４．８７（２Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，４６８．
【０３５６】
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（アトロプ異性体２）
【化２２４】
2021532061.tif 000228
標記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１−メトキシ−７−メチルイソキノリン−８−イル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物を、灰白色固体として単離した（８４ｍｇ、＞１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．３８−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｑ），４．３８−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．
【０３５７】
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（アトロプ異性体１、実施例４８）
【化２２５】
2021532061.tif 000229
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  アトロプ異性体１（６５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（５ｍｌ）及びＩＰＡ（１ｍｌ）に撹拌しながら溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．０２ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で冷却し、次いでアクリロイルクロリド（０．０１２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗生成物を、水（１％ＮＨ３を含む）及びＭｅＣＮ（２５〜５０％の勾配）を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、３０×１００ｍｍ）により精製した。これにより、８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  アトロプ異性体１（実施例４８、３７ｍｇ、５１％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｓ），４．６２（３Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄｄ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．
【０３５８】
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（アトロプ異性体２、実施例４９）
【化２２６】
2021532061.tif 000230
標記化合物を、８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物（実施例４９、４６ｍｇ、５３％、ｄ．ｅ．９９％）を、灰白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．９５−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｓ），４．６３（３Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５２０，５２２．
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２）
【化２２７】
2021532061.tif 000231
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（１０８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、０．５時間かけて滴加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ついで１８時間かけて室温に達するようにした。炭酸セシウム（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗製物質を、水（０．１％ギ酸を含む）及びＭｅＣＮ（勾配１５〜５５％）を使用して、ＲＥＤＩＳＥＰ  ＧＯＬＤ  １５０ｇ  Ｃ１８カートリッジにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発させてアセトニトリルを除去した。生じたエマルション（１５０ｍｌ）を、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）により処理し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラートを黄色のゴムとして与えた。これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ２、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／５５％ｓｃＣＯ２、流量：６０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を利用して分離すると、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（１４５ｍｇ、２１％、ｄ．ｅ．９９％）を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｔ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．９６−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５３９，５４１．これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２（２６７ｍｇ、４０％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５３９，５４１．
【０３６０】
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（アトロプ異性体１）
【化２２８】
2021532061.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．１３ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、完全にメタノールで洗浄しながらＳＣＸカラムに適用した。生成物を、１Ｍアンモニアのメタノール溶液を使用して溶出させた。溶媒を蒸発させると、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体１（１０８ｍｇ、９１％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．３２−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．０４（１Ｈ，ｄｑ），４．４９−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４３９，４４１．
【０３６１】
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（アトロプ異性体２）
【化２２９】
2021532061.tif 000233
標記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物を灰白色固体として単離した（１８７ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ），４．９５（２Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４３９，４４１．
【０３６２】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例５０）
【化２３０】
2021532061.tif 000234
ＤＩＰＥＡ（１２９μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＡ（１．１ｍｌ）中の（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体１（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸．ＨＣｌ塩（４４．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）に抽出し、有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。これを、水（０．１％ＮＨ３を含む）及びＭｅＣＮ（２５〜５５％勾配）を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。これにより、（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体１（実施例５０、４２ｍｇ、３１％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２０（３Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．３３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｓ），４．２３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．８（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ），６．５４−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５５０，５５２．
【０３６３】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、実施例５１）
【化２３１】
2021532061.tif 000235
標記化合物を、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物を灰白色固体として単離した（実施例５１、６３ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．２９−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），４．５２−４．７７（３Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ），６．４８−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５５０，５５２．
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（アトロプ異性体１及びアトロプ異性体２）
【化２３２】
2021532061.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０６９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応チューブに入れて合わせた。ジオキサン（９．１４ｍｌ）と水（３．０４ｍｌ）の脱気された混合物を加え、反応物をさらに１分間脱気し、次いで８０℃で０．５時間加熱した。反応物を室温に放冷し、１０分間脱気して、次いで追加のジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（０．０６９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、全体を水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、橙色の残渣を与えた。これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。これにより残渣が与えられ、それを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３／７０％ｓｃＣＯ２、流量：６０ｍｌ／分、１２０バール、カラム温度：４０℃）を使用して分離した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（１０４ｍｇ、４６％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．１４−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５３９，５４１．これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２（１０１ｍｇ、４４％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．０９−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５３９，５４１．
【０３６５】
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（アトロプ異性体１）
【化２３３】
2021532061.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体１（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．８１３ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、生成物を１Ｍアンモニアのメタノール溶液を使用して溶出させて、ＳＣＸカラムを使用して精製した。これにより、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体１（８３ｍｇ、９８％）が灰白色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．２３（３Ｈ，ｄ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ），４．５７（２Ｈ，ｄ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０３６６】
（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン（アトロプ異性体２）
【化２３４】
2021532061.tif 000238
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−カルボキシラート  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似な方法で調製した。標記化合物を灰白色固体として単離した（８６ｍｇ、＞１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０３６７】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体１、実施例５２）
【化２３５】
2021532061.tif 000239
ＤＩＰＥＡ（９９μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＡ（０．８５ｍｌ）中の（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体１（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸．ＨＣｌ塩（３４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）に抽出し、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％ＮＨ３を含む）及びＭｅＣＮ（２５〜５５％勾配）を溶離液として使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、５０×１００）により精製した。これにより、（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン  アトロプ異性体１（実施例５２、４８ｍｇ、４６％、ｄ．ｅ．９９％）が灰白色固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｄｄ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．６８（３Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ），６．４７−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１２．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５５０，５５２．
【０３６８】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、実施例５３）
【化２３６】
2021532061.tif 000240
標記化合物を、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物を灰白色固体として単離した（実施例５３、４５ｍｇ、４２％、ｄ．ｅ．９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２０（３Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ），４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．７６（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．５６−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１２．８７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５５０，５５２．
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月27日(2021.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021532061.tif 000245
（式中：
環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２である）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
構造
【化２】
2021532061.tif 000246
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
前記環Ａが：
【化３】
2021532061.tif 000247
からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
前記Ｒ４基がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
前記Ｒ６基がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣｌである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ３がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩：
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
及び
１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
【請求項１０】
下記構造式の１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
【化４】
2021532061.tif 000248
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される癌の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非小細胞肺癌または結腸直腸癌の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
他の抗腫瘍剤と組み合わせて癌の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬または請求項１２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６８】
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（アトロプ異性体２、実施例５３）
【化２３６】
2021532061.tif 000249
標記化合物を、（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン  アトロプ異性体２から出発して、対応するアトロプ異性体に類似の方法で調製した。標記化合物を灰白色固体として単離した（実施例５３、４５ｍｇ、４２％、ｄ．ｅ．９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．２０（３Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ），４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．７６（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．５６−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１２．８７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］＋５５０，５５２．
本願は、以下の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物：
【化２３７】
2021532061.tif 000250
（式中：
環Ａは、フェニル及び二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シアノ、及びアセチレニルから独立に選択され；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又はＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯ、又はＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ２ＮＭｅ２である）；
又はその薬学的に許容できる塩（但し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦであり、Ａがフェニルであり、ｂが２である場合、前記Ｒ１基はＦ及びＯＨであり、それぞれビアリール結合に対してオルトであることを条件とし、且つ、Ｒ４とＲ６が両方ともＨである場合、Ｒ５がＭｅであることを条件とする）。
［態様２］
構造
【化２３８】
2021532061.tif 000251
を有する、態様１に記載の化合物。
［態様３］
前記環Ａが：
【化２３９】
2021532061.tif 000252
からなる群から選択される、態様１又は態様２に記載の化合物。
［態様４］
前記Ｒ４基がＨである、態様１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
［態様５］
前記Ｒ６基がＨである、態様１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
［態様６］
前記Ｙ基がＣＨ２である、態様１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
［態様７］
前記Ｙ基がＣＨ２ＣＨ２である、態様１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
［態様８］
Ｒ２がＣｌである、態様１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
［態様９］
Ｒ３がＦである、態様１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
［態様１０］
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅである、態様１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
［態様１１］
下記から選択される、態様１に記載の化合物：
７−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１１−メチル−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
５−［（８ａＳ）−１０−アクリロイル−６−クロロ−４−フルオロ−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；及び（２Ｅ）−１−［（８ａＳ）−６−クロロ−４−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［３−クロロ−１−フルオロ−８−（プロパ−２−エノイル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＲ，９Ｒ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（６ａＳ，９Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ）−４−クロロ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
８−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−１０−（プロパ−２−エノイル）−８，８ａ，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５−イル］−７−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；並びに
（２Ｅ）−１−［（８ａＳ，１１Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−１１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８ａ，９，１１，１２−テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−１０（８Ｈ）−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１２］
医薬品として使用するための、態様１〜１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１３］
ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するための、態様１２に記載の通り使用するための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１４］
癌の治療に使用するための、態様１２又は態様１３に記載の通り使用するための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１５］
医薬品、任意選択で、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患の治療に使用するためのものである医薬品の製造に使用するための、態様１〜１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
［態様１６］
有効量の態様１〜１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む治療の方法。
［態様１７］
前記それを必要とする患者がＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異により介在される疾患を有する、態様１６に記載の治療の方法。
［態様１８］
前記それを必要とする患者が癌を患っている、態様１６又は態様１７に記載の治療の方法。
［態様１９］
態様１〜１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2021532061.tif 000253
2021532061.tif 000254