(57)【要約】本発明は、４-アミノ-３-クロロ-フェノールおよび４-クロロ-７-メトキシキノリン-６−カルボキサミドから式（I）のレンバチニブを調製する方法に関する。【化１】2021536481.tif 000014【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のレンバチニブの製造方法であって、
【化１】
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(a)４-クロロ-７-メトキシキノリン-６-カルボキサミド（ＶＩ）１当量と式（V）の化合物２当量とを、ジメチルスルホキシド中、炭酸セシウムの存在下、４５℃〜５５℃の範囲の温度で反応させて、レンバチニブ（Ｉ）を得る工程、および
【化２】
2021536481.tif 000012
(b)１：３のジメチルスルホキシド：ジクロロメタン中でレンバチニブ（I）を結晶化する工程、
を含む製造方法。
【請求項２】
工程(a）が５０℃で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程(a）が２当量の炭酸セシウムの存在下で実施される、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
化合物（V）が、
−  ２−メチルテトラヒドロフラン中で、飽和重炭酸ナトリウム溶液の存在下で、４-アミノ−３−クロロフェノール（ＩＩ）とクロロギ酸フェニルとを反応させ、水相および式（III）の化合物を含有する有機相を得、
−  水相を分離し、シクロプロピルアミン（IV）を有機相に添加し、
【化３】
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−  酸性洗浄して、４：１の酢酸エチル：ヘプタン中で結晶化させる、
ことによって得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４-アミノ-３-クロロ-フェノールおよび４-クロロ-７-メトキシキノリン-６-カルボキサミドから式（I）のレンバチニブを調製する方法に関する。
【０００２】
【化１】
2021536481.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
WO0232872に初めて開示された式（I）のレンバチニブは、放射性ヨウ素による治療に応じない分化甲状腺癌を治療するためのメシレート塩として使用される。レンバチニブ（I）は進行性腎細胞癌に対しても活性を示す。
【０００４】
米国特許第7683172号は、４-アミノ-３-クロロ-フェノールおよび４-クロロ-７-メトキシキノリン-６-カルボキサミドからレンバチニブ（I）を調製する方法を開示している：
（1） ４−アミノ−３-クロロ−フェノール（II）の対応するフェニルカルバメート誘導体（III）への変換；
【０００５】
【化２】
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【０００６】
(2) 工程（1）で得られた誘導体（III）とシクロプロピルアミンとの反応により、式（V）の化合物を得る；
【０００７】
【化３】
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【０００８】
(3) 工程（2）で得られた化合物（V）と式（VI）の4−クロロ−7−メトキシキノリン−6−カルボキサミドとのカップリング反応により、レンバチニブ（I）を得る；
【０００９】
【化４】
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【００１０】
(4) レンバチニブ（I）の結晶化。
【００１１】
この方法の主な欠点は、１当量の４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド（VI）、１．２当量の工程（2）で得られた尿素誘導体（V）、２当量の炭酸セシウム、または代わりに１．２当量のナトリウムt−ブトキシドをジメチルスルホキシド溶液中で、６５〜７０℃、２３時間混合することによって行われる工程（3）にある。反応の終わりに、生成物を結晶化によって単離する。これらの条件において、沈殿物は、１．８％の不純物（VII）、０．５％の不純物（VIII）および１．７％の不純物（ＩＸ）によって汚染されていることが判明した。不純物（VIII）および（IX）は、CN 107266363に記載されている。多量の前記不純物は、プロセス収率に悪影響を及ぼす実用的でない回数の結晶化を必要とする。したがって、上述の欠点を克服する、レンバチニブ（I）の改良された調製方法が依然として必要とされている。
【００１２】
【化５】
2021536481.tif 000006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド（VI）と式（V）の中間体との間のカップリング工程において、狭い範囲の当量の反応物および温度を選択することによって、上記の欠点を克服することができることが見出された。
【００１４】
従って、本発明は、式（I）のレンバチニブの調製方法に関し、
【００１５】
【化６】
2021536481.tif 000007
【００１６】
(ａ）４-クロロ-７-メトキシキノリン-６-カルボキサミド（VI）１当量と、式（V）の化合物２当量を４５〜５５℃の範囲の温度、好ましくは５０℃でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、炭酸セシウムの存在下で反応させて、レンバチニブ（I）を得る工程；および
【００１７】
【化７】
2021536481.tif 000008
【００１８】
(b)１：３のＤＭＳＯ：ジクロロメタン（ＤＣＭ）中での化合物（I）の結晶化する工程；
を含む。
【００１９】
工程（a）は、ジメチルスルホキシド中、塩基として炭酸セシウム２当量の存在下、５０℃で、好ましくは２４時間行うことが好ましい。より低い反応温度および尿素誘導体（V）の増加した量は、反応の間の不純物の形成、したがって最終沈殿物中の不純物の含有量を減少させることを可能にする。実際、化合物（VII）は１．８％〜０．０８％に、化合物（VIII）は０．５％〜０．１５％に、化合物（IX）は１．７％〜０．１１％に減少した。この段階での低レベルの不純物は、１：３ ＤＭＳＯ：ＤＣＭ中での再結晶後にＨＰＬＣ純度＝９９．６％のレンバチニブ（I）と、すべての不純物が０．１０％未満の対応するメシレート塩を得ることを可能にした。
【００２０】
化合物（V）は４−アミノ−３―クロロ-フェノール（ＩＩ）とクロロギ酸フェニルとの反応により得られ、フェニルカルバメート（III）を得、次いで、US 7683172に開示されているように、以下のスキームに従って、シクロプロピルアミン（IV）と反応させる：
【００２１】
【化８】
2021536481.tif 000009
【００２２】
好ましい実施形態によれば、米国特許第7683172号に記載されているプロセスの最初の２つのステップは、単一のステップで組み合わされる。
【００２３】
具体的には、４−アミノ−３−クロロフェノールが最初に、２−メチルテトラヒドロフラン中のクロロギ酸フェニルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液との反応によって、カルバミン酸フェニル（III）に変換される。出発物質が消費されると、水相は、化合物（III）を含有する有機相から分離される。シクロプロピルアミン（IV）を有機相に直接添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応の終わりに、酸性洗浄により過剰のシクロプロピルアミン（IV）を除去する。４：１ 酢酸エチル：ヘプタン中での最終結晶化はフェノールの除去を可能にし、ＨＰＬＣ純度≧９９．７％および９０％収率を有する白色結晶として生成物（V）を生じる。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【００２５】
実施例1  １-（２-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-３-シクロプロピル尿素（V）
４−アミノ−３−クロロ−フェノール塩酸塩(II)(６０．０g、３３３．３mmol、１当量）を２−メチルテトラヒドロフラン（１８０mL、３Ｖ）に懸濁し、懸濁液を０-５℃で冷却した。ＮａＨＣＯ3（５８．８g、６９９．９ミリモル、２．１当量）の水溶液（６５０ml）を２５分間で滴下し、１０℃未満に維持した。２−メチルテトラヒドロフラン（９６mL）中のフェニルクロロホルメート（５７．４g、４６．０mL、３６６．７mmol、１．１当量）の溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら２５分間で滴下した。混合物を０−５℃で１０分間撹拌した。４−アミノ−３−クロロフェノールが１％未満になるまで、反応を定量ＴＬＣ(９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ；ＵＶ２５４nm）によってモニターした。
【００２６】
相を分離し、除去し、シクロプロピルアミン（ＩＶ)(３７．９g、４６．０mL、６６６．６mmol、２当量）を３０分間で有機相に滴下し、温度を１０℃未満に維持した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。フェニルカルバメート中間体（ＩＩＩ）が０．５％未満になるまで、反応経過を定量的ＴＬＣ（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、ＵＶ２５４nm）によってモニターした。
【００２７】
反応混合物を室温に冷却し、１ＭＨ2ＳＯ4（２００ml）を１５分で加えた。水相を除去し、有機相を２−メチルテトラヒドロフラン（６０mL、１V）で希釈し、１０％塩化ナトリウム（２００mL）およびＨ2Ｏ(５０mL)で洗浄した。有機相をText＝５０℃およびP＝１５０mbarで１２０ml（２V）に濃縮した。酢酸エチル（２４０mL、４V）を加え、得られた混合物を２４０mL(４Ｖ)に濃縮した。酢酸エチル（１２０ｍＬ、２Ｖ）を加え、混合物を２４０ｍＬ（４Ｖ）に濃縮した。後者の操作を２回繰り返した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、ｎ-ヘプタン（６０ｍＬ、１Ｖ）を添加した。３０分後、沈殿物を濾過し、４：１のＥｔＯＡｃ：ｎ−へプタン（６０ｍＬ、１V）およびｎ−ヘプタン（６０mL、1V）で洗浄した。白色固体を真空下５５℃で１６時間乾燥させて、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピル尿素(V)(６８．５g、y＝９１％）を得た。典型的なＨＰＬＣ純度は９９．７４〜９９．９３％であった。
【００２８】
1Ｈ-ＮＭＲ(４００MHz,ＤＭＳＯ-ｄ6)δ(ppm)：０．３８（２Ｈ, ｍ）,０．６１(２Ｈ,ｍ),２．５０(１Ｈ,ｍ,),６．６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．９ Ｈｚ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,),６．７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）,６．７９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ),７.５３（１Ｈ,ｓ）,７．６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．９Ｈｚ）,９．４４（１Ｈ,ｓ)。
比較例２  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）−アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（Ｉ）（US 7683172の実施例３によるカップリング条件）
４-クロロ-７-メトキシキノリン−６−カルボキサミド(ＶＩ)（０．９８３g、４．１５mmol、１当量）および1−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピル尿素(V)（１．１３g、４．９９mmol、１．２当量）を２０mLのＤＭＳＯに懸濁した。炭酸セシウム（２．７１g、８．３２mmol、２当量）を加え、混合物を７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０mL）を加えて生成物を沈殿させた。沈殿した結晶を濾過し、乾燥させて、暗青色固体（１．５８g、３．７０mmol、y＝８９％、表１に報告される不純物含有量）を得た。粗レンバチニブ（１．５８g、３．７０mmol）を７０℃でＤＭＳＯ(７．８mL、５V）に溶解した。溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（２３．７mL、１５V）を１５分で添加した。混合物を室温で１６時間、０-５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を１：３のＤＭＳＯ：ＤＣＭ(３．１mL、２V）で洗浄し、純粋なＤＣＭ(６．２mL、４V）で３回粉砕した。固体を真空下６０℃で２４時間乾燥させて、レンバチニブ(Ｉ)(３４．０７g、７９．８１mmol、結晶化収率＝７９％、全収率＝６７％）を得た。典型的なA％ＨＰＬＣ純度は９９．６％である。
【００２９】
(１．０９g、２．５５mmol、結晶化収率＝６９％、全収率＝６２％。典型的なA％ＨＰＬＣ純度は９５．０％で、不純物含量は表１に報告する。
【００３０】
1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ０．４３（２Ｈ, ｍ）,０．６５(２Ｈ, ｍ),２．５７（１Ｈ,ｍ）, ４．０８（３Ｈ,ｓ）,６．４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,７．１８（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．２５（１Ｈ,ｄｄ,J＝２．８Ｈｚ,Ｊ＝９．１Ｈｚ）,７．４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）,７．５２（１Ｈ,ｓ）,７．７０（１Ｈ,ｓ）,７．８３（１Ｈ,ｓ）,７．９６（１Ｈ,ｓ）,８．２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ),８．６３（２Ｈ,ｍ）。
【００３１】
実施例３  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（Ｉ）
４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド(ＶＩ)(３２．０g、１３５．２mmol、１当量）および１-（２-クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピル尿素(V)（６１．３０g、２７０．４mmol、２当量）を、窒素下でＤＭＳＯ(１９２mL、６V）中に懸濁した。炭酸セシウム（８８．１１g、２７０．４mmol、２当量を加え、混合物を窒素雰囲気下５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１９２mL、６V）を４０分間で滴下して加え、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、１：１のＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（６４mL、２V）で洗浄し、水（１３０mL、４V）で３回粉砕した。固体を真空下６０℃で１８時間乾燥させて、淡褐色／灰色固体（５３．２５g、１２４．７mmol、y＝８５％、表１に報告される不純物含有量）を得た。粗レンバチニブ（５３．２５g、１２４．７mmol）を７０℃でＤＭＳＯ(４５０mL、５V）に溶解した。溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１３５０mL、１５V）を１５分で添加した。混合物を室温で１６時間、０−５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を１：３のＤＭＳＯ：ＤＣＭ（１０６mL、２V）で洗浄し、純粋なＤＣＭ（２１０mL、４V）で３回粉砕した。固体を真空下６０℃で２４時間乾燥させて、レンバチニブ(I)(３４．０７g、７９．８１mmol、結晶化収率＝７９％、全収率＝６７％）を得た。典型的なA％ＨＰＬＣ純度は９９．５％であり、不純物含有量を表１に報告する。
【００３２】
1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４３（２Ｈ,ｍ）, ０．６５（２Ｈ, ｍ),２．５７（１Ｈ,ｍ）,４．０８（３Ｈ,ｓ）,６．４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ６．６Ｈｚ),７．１８（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,Ｊ＝９．１Ｈｚ）,７．４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）,７．５２(１Ｈ,ｓ),７．７０（１Ｈ,ｓ）,７．８３（１Ｈ, ｓ）,７．９６（１Ｈ,ｓ）, ８．２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ）,８．６３（２Ｈ,ｍ）。
【００３３】
【表１】
2021536481.tif 000010
【００３４】
実施例４  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメシレート塩の結晶形
実施例３に従って得られたレンバチニブ遊離塩基（６．８１g、１５．９mmol、１当量）を、酢酸（１８．４mL、２．７V）に懸濁し、酢酸（２mL、０．３V）で希釈したメタンスルホン酸（１．０mL、１５．９mmol、1当量）を添加した。混合物を６０℃で３０分撹拌して完全に溶解した。溶液をWhatman０．２μmフィルターを通し、６０℃で再び加熱した。酢酸エチル（６．８ｍL、１V）を滴下し、混合物を４０℃に冷却した。混合物を４０℃で１６時間、室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を３：１の酢酸：ＥｔＯＡｃ（６．８mL、１V）で洗浄した。湿った固体（ＡＣＡ−１形態、１８．２５g）を真空中６０℃で７２時間、７０℃でさらに２４時間乾燥させて、標題化合物をＡＣＡ−１−ＨＴ乾燥固体形態（６．２２g、１１．９mmol、ｙ＝７５％）として得た。典型的なＡ％ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００３５】
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6)δ（ｐｐｍ）：０．４３（２Ｈ,ｍ,Ｈ9’AＨ10’A),０．６５（２Ｈ,ｍ,Ｈ9’B,Ｈ10’B),２．４０（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3ＳＯ3Ｈ),２．５７（１Ｈ,ｍ,Ｈ8’),４．０８(３Ｈ,ｓ,ＯＭｅ),６．９６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,Ｈ3),７．２５（１Ｈ,ｂｒｓ,ＮＨ8’),７．３５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,Ｈ6’),７．６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ, Ｈ2’),７．７０（１Ｈ,ｓ,Ｈ8),７．８７（１Ｈ,ｓ,ＮＨ10),７．９４（１Ｈ,ｓ,ＮＨ10),８．０６（１ｈ,ｓ,ＮＨ4’),８．３４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ,Ｈ5’),８．７１（１Ｈ,ｓ,Ｈ5),８．９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,Ｈ2)。
【国際調査報告】
2021536481.tif 000015
2021536481.tif 000016