(57)【要約】  本発明は、バリア形成シリコーン成分を有するリポソーム局所製剤又はリポソーム局所製剤ベース、それらを作製する方法、並びに男性型禿頭症を含む皮膚疾患及び状態の処置においてそれらを使用する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のリポソーム；
前記複数のリポソームを分散させている水性ゲルマトリックスであって、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤、及び水を含む水性ゲルマトリックス；並びに
１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）
を含むリポソーム局所製剤。
【請求項２】
前記フィルム形成剤がポリシルセスキオキサン化合物である、請求項１に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項３】
前記１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）が５−α−レダクターゼ阻害剤を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項４】
前記５−α−レダクターゼ阻害剤がフィナステリド又はデュタステリドである、請求項３に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（アルキルシルセスキオキサン）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項６】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（メチルシルセスキオキサン）である、請求項５に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項７】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項８】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項９】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１０】
前記アクリラートポリマーがＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項９に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１１】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１２】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項１１に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１３】
ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１４】
アルコール性溶媒をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１５】
前記アルコール性溶媒が、プロパンジオール、フェノキシエタノール、アミノメチルプロパノール又はそれらの組合せである、請求項１４に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１６】
保湿剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１７】
前記保湿剤がカプリリルグリコール、エチルヘキシルグリセリン又はそれらの混合物である、請求項１６に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１８】
前記複数のリポソームが、組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項１９】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項２０】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項２１】
前記ポリシルセスキオキサン化合物が、組成物全体の１重量％〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項２〜２０のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項２２】
抗真菌剤、抗生物質、抗高血圧性血管拡張剤、ステロイド又はそれらの組合せをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項２３】
リポソーム製剤を作製する方法であって、
複数のリポソームを形成すること、及び
前記リポソームをゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤及び１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）と混合すること
を含む方法。
【請求項２４】
前記リポソームが、撹拌しながら小胞形成脂質を水と混合することにより形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記フィルム形成剤がポリシルセスキオキサン化合物である、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）が５−α−レダクターゼ阻害剤を含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記５−α−レダクターゼ阻害剤がフィナステリド又はデュタステリドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（アルキルシルセスキオキサン）である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（メチルシルセスキオキサン）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アクリラートポリマーが、Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記複数のリポソームが、組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリシルセスキオキサン化合物が、組成物全体の１重量％〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
皮膚障害の処置又は予防における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤の使用。
【請求項４１】
前記皮膚障害がアンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）であり、前記ＡＰＩがフィナステリド又はデュタステリドである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記皮膚障害が、真菌感染症、細菌感染症、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、白斑、又は炎症である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚障害を処置又は予防する方法。
【請求項４４】
前記ＡＰＩが５−α−レダクターゼ阻害剤を含み、前記皮膚障害がアンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＡＰＩがフィナステリド又はデュタステリドを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記皮膚障害が真菌感染症、細菌感染症、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、白斑、又は炎症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
複数のリポソーム；
前記複数のリポソームを分散させている水性ゲルマトリックスであって、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、及び水を含む水性ゲルマトリックス；並びに
フィナステリド及びデュタステリドを含む群から選択される１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）
を含むリポソーム局所製剤。
【請求項４８】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項４７に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項４９】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５０】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５１】
前記アクリラートポリマーがＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項５０に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５２】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５３】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項５２に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５４】
ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）をさらに含む、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５５】
アルコール性溶媒をさらに含む、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５６】
前記アルコール性溶媒が、プロパンジオール、フェノキシエタノール、アミノメチルプロパノール又はそれらの組合せである、請求項５５に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５７】
保湿剤をさらに含む、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５８】
前記保湿剤がカプリリルグリコール、エチルヘキシルグリセリン又はそれらの混合物である、請求項５７に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項５９】
前記複数のリポソームが、組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項４７〜５８のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項６０】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項４７〜５９のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項６１】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項４７〜６０のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤。
【請求項６２】
リポソーム製剤を作製する方法であって、
複数のリポソームを形成すること、及び
前記リポソームをゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤並びにフィナステリド及びデュタステリドを含む群から選択される１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）と混合すること
を含む方法。
【請求項６３】
前記リポソームが、撹拌しながら小胞形成脂質を水と混合することにより形成される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項６２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記アクリラートポリマーがＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記複数のリポソームが、組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項６２〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項６２〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項６２〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
アンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）の処置又は予防における、請求項４７〜６１のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤の使用。
【請求項７４】
複数のリポソーム、及び
前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスであって、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤、及び水を含む水性ゲルマトリックス
を含むリポソーム局所製剤ベース。
【請求項７５】
前記フィルム形成剤がポリシルセスキオキサン化合物である、請求項７４に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項７６】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（アルキルシルセスキオキサン）である、請求項７５に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項７７】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（メチルシルセスキオキサン）である、請求項７６に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項７８】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項７４〜７７のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項７９】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項７８に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８０】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項７４〜７９のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８１】
前記アクリラートポリマーがＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項８０に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８２】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８３】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項８２に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８４】
ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）をさらに含む、請求項７４〜８３のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８５】
アルコール性溶媒をさらに含む、請求項７４〜８４のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８６】
前記アルコール性溶媒が、プロパンジオール、フェノキシエタノール、アミノメチルプロパノール又はそれらの組合せである、請求項８５に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８７】
保湿剤をさらに含む、請求項７４〜８６のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８８】
前記保湿剤がカプリリルグリコール、エチルヘキシルグリセリン又はそれらの混合物である、請求項８７に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項８９】
前記複数のリポソームが組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項７４〜８８のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項９０】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項７４〜８９のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項９１】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項７４〜９０のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項９２】
前記ポリシルセスキオキサン化合物が、組成物全体の１重量％〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項７４〜９１のいずれか一項に記載のリポソーム局所製剤ベース。
【請求項９３】
請求項７４〜９２のいずれかに記載のリポソーム局所製剤ベースを１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）と混合することを含む、治療用リポソーム局所製剤を作製する方法。
【請求項９４】
前記１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）が５−α−レダクターゼ阻害剤を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記５−α−レダクターゼ阻害剤がフィナステリド又はデュタステリドである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
リポソーム製剤ベースを作製する方法であって、
複数のリポソームを形成すること、及び
前記リポソームをゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、及びフィルム形成剤と混合すること
を含む方法。
【請求項９７】
前記リポソームが、撹拌しながら小胞形成脂質を水と混合することにより形成される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記フィルム形成剤がポリシルセスキオキサン化合物である、請求項９６〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（アルキルシルセスキオキサン）である、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ポリシルセスキオキサン化合物がポリ（メチルシルセスキオキサン）である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記複数のリポソームがレシチンを含む、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記レシチンが水素化レシチンである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ゲル化剤がアクリラートポリマーである、請求項９６〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記アクリラートポリマーがＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマーである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−Ｘシリコーンであって、Ｘが６〜２０の整数であるものとする、請求項９６〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記水溶性シリコーン化合物がＰＥＧ−８ジメチコンである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記複数のリポソームが、組成物全体の約０．１重量％〜１．０重量％の範囲の濃度である、請求項９６〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ゲル化剤が、組成物全体の約０．３重量％〜１．３重量％の範囲の濃度を有する、請求項９６〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記水溶性シリコーンが、組成物全体の約６重量％〜１４重量％の範囲の濃度を有する、請求項９６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ポリシルセスキオキサン化合物が、組成物全体の１重量％〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項９６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、２０１７年１０月２７日に提出された米国仮特許出願第６２／５７７，８６９号の利益を主張するもので、その開示全体は、参照により完全な形で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、皮膚科の疾患及び障害を処置するための製剤、かかる製剤を作製する方法、及びかかる製剤を使用して処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
男性型脱毛及び女性型脱毛は両方ともアンドロゲン性であり得る。雄性ホルモンが毛包の健康に大きな役割を果たすと一般に考えられている。毛包には、アンドロゲンと結合するアンドロゲン受容体が含まれており、その結果生じる複合体は、毛包の小型化を引き起こし、毛幹に供給される栄養素を減らすことになり得る。
【０００４】
そのため、抗アンドロゲン剤は、脱毛に対処するのに有用であり得る。例えば、フィナステリドは、男性型禿頭症を処置するための経口製剤（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）の商品名で販売）の有効成分である。フィナステリドの作用機序は、テストステロンをより強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する酵素である５−α−レダクターゼの阻害である。経口フィナステリドは、頭皮のＤＨＴレベルを効果的に低下させ、脱毛の進行を阻止したり、新たな発毛を促進したりすることができる。
【０００５】
経口フィナステリドは男性の脱毛を効果的に処置するために使用できるが、それはいくつかの重要な望ましくない全身性の副作用と関連しており、そのことが患者のコンプライアンス低下につながり得る。例えば、経口フィナステリドの使用は、性欲の低下、勃起不全、性的興奮の低下、及びオルガスムの問題に関連している。例えば、Ｉｒｗｉｇ、Ｍ．Ｓ．、Ｋｏｌｕｋｕｌａ、Ｓ．Ｊ．Ｓｅｘ．Ｍｅｄ．８（６）、１７４７−５３（２０１１）を参照。一般に、血清中ＤＨＴの抑制は、これら及びその他の望ましくない副作用のマーカーである。
【０００６】
フィナステリドの初期の研究に基づくと、フィナステリド服用者における性機能障害の副作用の発生は約２％であると考えられ、薬物を中止すると解消すると思われた。しかしながら、過去１０年間にわたって蓄積された証拠により、服用者における勃起不全の発生は、以前の研究で明らかにされた２％よりもはるかに高いことが示唆されている。さらに、「ポストフィナステリド症候群」（ＰＦＳ）として知られる状態の、ある特定の個体における永続的な勃起不全の証拠が存在する。
【０００７】
フィナステリドを含むいくつかの局所組成物が、当技術分野で知られている。例えば、０．２５％ｗ／ｗフィナステリドを含み、ヒドロプロピルキトサン（ＨＰＣＨ）フィルム形成技術を採用する局所溶液製剤（Ｐ−３０７４として知られている）が報告されている（Ｃａｓｅｒｉｎｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１６、５４：１９−２７）。しかしながら、Ｐ−３０７４は、強く用量依存的に血清中ＤＨＴを低下させることが見出された。用量によっては、Ｐ−３０７４は、慣用的経口フィナステリド療法で観察された度合と同等の（又は場合によってはそれを超える）度合まで血清中ＤＨＴ（処置前のベースラインに対して測定した場合）を抑制することもあった。さらに、アンドロゲン性脱毛症を効果的に処置するために必要とされるＰ−３０７４の用量は不明である。
【０００８】
したがって、活性医薬成分（ＡＰＩ）を局所的に皮膚に送達することができる一方で、それらの血清取り込みを最小限にすることができる組成物に対する必要性が当技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書では、局所皮膚適用のための医薬製剤が開示されている。本製剤は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、特に皮膚活性薬剤の持続放出用及び／又は徐放用の局所デポーとして特に適している。
【００１０】
本明細書に記載の局所製剤は、男性型禿頭症の処置に特に適している。アンドロゲン受容体は一般に頭皮に存在するが、それらは禿げかけではない頭皮よりも禿げかけの頭皮（例えば、より小さな毛包）の方において高濃度で存在する。したがって、禿げかけの頭皮に対する５−α−レダクターゼ阻害剤の高度に局所化された送達は、脱毛の停止、遅延、又は解消に効果的であり得る。本明細書に記載の局所製剤は、５−α−レダクターゼ阻害剤が、皮膚のさらなる深部ほど十分には血管新生されることのない皮膚の外層、例えば表皮及び真皮の一部に大部分保持される「デポー」効果を提供するもので、その結果、同阻害剤を使用する経口処置又は既知局所処置との比較において、α−レダクターゼ阻害剤の血清中濃度を大幅に低下させることになる。さらに、α−レダクターゼ阻害剤の血清中濃度の低下は、血清中ＤＨＴ抑制の低減（すなわち、血清中ＤＨＴ濃度の上昇）と相関している。血清中ＤＨＴ抑制と若干の副作用（例：性機能障害）との関連を考えると、これらの局所製剤は、結果的に全身曝露が最小限に抑えられるため、対応する経口製剤又は局所組成物（Ｐ−３０７４など）と比較して、より良好なリスク−ベネフィットプロファイルを提供する。
【００１１】
一実施形態は、複数のリポソーム、及び前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスを含み、前記水性ゲルマトリックスが、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤、及び水を含むものとする、リポソーム局所製剤ベースを提供する。フィルム形成剤の例には、ポリアクリルアミド、ポリアクリラート、ポリ（ビニル）ピロリドン、及びこれらのコポリマー、並びにポリシルセスキオキサン化合物、好ましくはポリ（アルキルシルセスキオキサン）、最も好ましくはポリ（メチルシルセスキノキサン）が含まれる。前記ベースは、１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）を添加するために、例えば調剤薬局などの使用者に供給され得る。
【００１２】
したがって、本発明の実施形態は、複数のリポソーム、１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）、及び前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスを含み、前記水性ゲルマトリックスが、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、フィルム形成剤、及び水を含むものとする、リポソーム局所製剤を提供する。フィルム形成剤の例には、ポリアクリルアミド、ポリアクリラート、ポリ（ビニル）ピロリドン、及びこれらのコポリマー、並びにポリシルセスキオキサン化合物、好ましくはポリ（アルキルシルセスキオキサン）、最も好ましくはポリ（メチルシルセスキノキサン）が含まれる。様々な実施形態において、ＡＰＩは５−α−レダクターゼ阻害剤である。より具体的な実施形態では、ＡＰＩはフィナステリド又はデュタステリドである。
【００１３】
一実施形態は、複数のリポソーム、少なくとも１種の５−α−レダクターゼ阻害剤、及び前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスを含み、前記水性ゲルマトリックスが、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、及び水を含むものとする、リポソーム局所製剤を提供する。特定の実施形態では、少なくとも１種の５−α−レダクターゼ阻害剤は、フィナステリド又はデュタステリドを含む。好ましい実施形態では、水性ゲルマトリックスは、フィルム形成剤をさらに含む。フィルム形成剤の例には、ポリアクリルアミド、ポリアクリラート、ポリ（ビニル）ピロリドン、及びこれらのコポリマー、並びにポリシルセスキオキサン化合物、好ましくはポリ（アルキルシルセスキオキサン）、最も好ましくはポリ（メチルシルセスキノキサン）が含まれる。
【００１４】
一実施形態は、男性型禿頭症などの皮膚障害を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される様々な実施形態によるリポソーム局所製剤を投与することを含むものとする。
【００１５】
特定の他の実施形態は、広範な治療用途にわたって有用性を有する組成物を提供し、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）、真菌感染症、細菌感染症、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、白斑及び炎症などの疾患の処置に使用され得る。したがって、別の実施形態は、皮膚科の疾患又は状態を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、本明細書に開示される組成物の治療有効量を投与することを含むものとする。
【００１６】
図において、同一の参照番号は同様の要素を特定する。図中の要素のサイズと相対位置は、必ずしも縮尺どおりに描かれているわけではなく、これらの要素の一部は、図を見やすくするために拡大及び配置されている。さらに、描かれた要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する情報を伝えることを意図したものではなく、図での認識を容易にするためにのみ選択されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本開示の実施形態による、フィナステリドの２．５％ｗ／ｗ組成物の局所投与後の複数時点でのフィナステリドの平均血漿中濃度を示す。
【図２】処置前及び処置の３週目のＴ０（すなわち、投与前）でのＤＨＴ血清中濃度の比較を示す。
【図３】２４時間の時間経過にわたるＤＨＴの平均血漿中濃度を示す。
【図４】３タイプの製剤を使用したヒト表皮を通過するフィナステリド透過プロファイルを示す。
【図５Ａ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び６か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｂ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び７か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｃ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び１３か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｄ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び２４か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｅ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び６か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｆ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び１２か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｇ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び６か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｈ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び６か月の処置後の対象を示している。
【図５Ｉ】本開示の実施形態による、フィナステリド製剤（２．５％ｗ／ｗ）の局所投与の前後の対象における頭皮の発毛を示す。より具体的には、０か月及び１４か月の処置後の対象を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書では、１種以上のＡＰＩの高度に局所化された徐放が可能なリポソーム局所製剤が開示されている。有利には、本明細書に開示されている製剤のシリコーン成分によって提供される局所デポー効果及びバリア機能により、ＡＰＩは、表皮の角質層に浸透し、大部分は表皮及び真皮に留められる。その結果、ＡＰＩの治療上有効な局所（皮膚）濃度を維持することができ、ＡＰＩの全身的な曝露が最小限に抑えられる。結果として、リポソーム局所製剤は、勃起不全、性機能不全などの全身曝露に随伴する副作用を低減又は排除しながら治療効果を提供する。
【００１９】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるリポソーム局所製剤は、適切な強度で１種以上のＡＰＩが配合され得るか、又は１種以上のＡＰＩを追加することができるベースとしての機能を果たし得る。
【００２０】
したがって、本発明の一実施形態は、ＡＰＩ、前記ＡＰＩを封入する複数のリポソーム、前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスを含み、前記水性ゲルマトリックスが、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、ポリシルセスキオキサン化合物などのフィルム形成剤、及び水を含むものとする、ＡＰＩ配合リポソーム局所製剤を提供する。
【００２１】
別の実施形態は、複数のリポソーム、前記複数のリポソームを分散させる水性ゲルマトリックスを含み、前記水性ゲルマトリックスが、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、ポリシルセスキオキサン化合物などのフィルム形成剤、及び水を含むものとする、リポソーム局所ベース製剤を提供する。
【００２２】
本明細書に開示される局所製剤には、所望による添加剤が存在してもよい。これらの添加剤は、溶媒、共溶媒、保湿剤、粘度調整剤、抗酸化剤、安定剤、透過促進剤などとしての役割を果たす。
【００２３】
局所製剤は、ＡＰＩが配合されているかどうかに関係なく、ゲル又はローションのコンシステンシーと伸展性を備えている。局所製剤はまた、クリーム、スプレー、フォーム、セラムなどの形態であってもよい。
【００２４】
これら及び他の所望による添加剤について、以下でさらに詳細に説明する。
【００２５】
リポソーム
リポソームは、二重層に配置された両親媒性脂質を含む小型小胞である。リポソームは、水性チャネル（多層小胞又はＭＬＶ）によって分離されたいくつかの同心円脂質二重層を含む場合があり、又は別法として、単一膜二重層（単層小胞）を含む場合があり、前記単一膜二重層は小型単層小胞（ＳＵＶ）又は大型単層小胞（ＬＵＶ）であり得る。
【００２６】
小胞形成両親媒性脂質は、好ましくは、２つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖、及び極性頭部基を有するものである。ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、及びスフィンゴミエリンなどのリン脂質を含む、様々な合成小胞形成脂質及び自然に存する小胞形成脂質があり、２つの炭化水素鎖は通常長さが約１２〜４０炭素原子、又はより一般的には１４〜２２炭素原子である。炭化水素鎖は、様々な不飽和度（すなわち、０〜６までの二重結合）を含むことがある。２つの炭化水素鎖（又は脂肪鎖）は、通常、ホスファートやアンモニウムなどのイオン化部分を含む極性頭部基に共有結合している。上記の脂質及びリン脂質は、市販されているか、又は当業界で既知の方法に従って調製され得る。他の適切な脂質には、糖脂質及びコレステロールなどのステロールが含まれる。
【００２７】
好ましい実施形態において、小胞形成脂質は、典型的には動物組織及び植物組織（例えば、卵黄又は大豆）に由来する両親媒性化合物であるレシチンである。一般に、レシチンには、ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸などの２種の脂肪酸のジグリセリドが含まれる。ジグリセリドは、（３番目のヒドロキシル基を介して）リン酸にカップリングし、リン酸にはコリン部分が組み込まれている。レシチン基の脂質は、一般的にホスファチジルコリンとも呼ばれる。制御された方法でレシチンを水素化して、水素化レシチンを生成することができる。いくつかの実施形態において、レシチンは、水素化レシチン、例えば、レシノール（Ｌｅｃｉｎｏｌ）Ｓ−１０（ニッコールグループ（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｇｒｏｕｐ）、日光ケミカル株式会社（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．））である。
【００２８】
水性媒体中で、両親媒性脂質分子は、水性内部区画を画定する二層膜を有する小胞に自然に配置される。２つの脂質単層で構成される二層膜は、２つの脂質単層の尾部が二層の中心に向いている疎水性領域と、脂質単層の頭部が小胞の水性内部に向いている親水性領域を有し、リポソームが分散している水性媒体が存在する。
【００２９】
水性媒体中の小胞形成脂質の量は、安定したリポソームを形成するために臨界濃度に達しなければならない。典型的には、レシチンは、局所製剤の総重量に対して０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。より典型的には、前記の量は、０．１〜４％、０．１〜３％、０．１〜２％、０．１〜１％及び０．５〜１％などの範囲であり得る。
【００３０】
活性医薬成分（ＡＰＩ）
リポソームは水溶性及び脂溶性の両方の化合物を可溶化することができ、ＡＰＩの効果的な担体になる。所定のＡＰＩの場合、水又は脂質に対するその溶解度次第で、分配係数に応じて水性内部区画、脂質二重層、又はその両方に閉じ込められ得る。極性ＡＰＩ（塩など）は親水性であり、主に水性区画に閉じ込められ、非極性ＡＰＩは主に脂質二重層に閉じ込められる。
【００３１】
リポソームは動的構造である。閉じ込められたＡＰＩは、水性内部又は脂質二重層内のいずれであっても、緩徐的又は制御された方法で放出され得る。
【００３２】
様々な実施形態において、適切なＡＰＩは、様々な皮膚障害の症状を処置又は軽減する局所活性薬剤である。ＡＰＩの例には、限定されないが、抗真菌剤、抗生物質、抗高血圧血管拡張剤、ステロイド、にきび治療剤、局所抗炎症剤、又はそれらの組合せが含まれる。
【００３３】
好ましい実施形態において、ＡＰＩは５−α−レダクターゼ阻害剤である。５−α−レダクターゼには３種のアイソフォームがあり、すべてテストステロンからジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換に関与している。したがって、５−α−レダクターゼの阻害剤は、頭皮のＤＨＴレベルを低下させ、脱毛を阻止するのに効果的である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、５−α−レダクターゼ阻害剤は、フィナステリド、デュタステリド及びエプリステリドなどの４−アザステロイド化合物である。これらのステロイド化合物は、高親油性であり、本明細書に開示される局所製剤のリポソームの脂質二重層に効率的に閉じ込められ、高度に局所化された方法で放出され得る。
【００３５】
フィナステリド（以下に示す構造）は、タイプＩＩ及びタイプＩＩＩの５−α−レダクターゼを選択的に阻害し、通常、持続的な経口投与後に血清中ＤＨＴレベルを約６５〜７０％低下させる。フィナステリドはタイプＩの５−α−レダクターゼを阻害しないため、ＤＨＴ産生を完全には抑制しない。
【化１】
2021508334.tif 000003
【００３６】
デュタステリド（以下に示す構造）は、３種の５−α−レダクターゼアイソフォームすべてを阻害し、持続的な経口投与後にＤＨＴ産生の最大９９％を抑制することができる。
【化２】
2021508334.tif 000004
【００３７】
他の実施形態は、非ステロイド系５−α−レダクターゼ阻害剤を提供する。これらの化合物は厳密に言えばステロイドではない。しかしながら、それらはまた、縮合環状又は非縮合環状の構造を有し、ある特定のアザステロイドの構造類似体と考えられている。適切な化合物には、ベンゾ［ｃ］キノリジノン（例えば、ベキスロステリド）、ベンゾ［ｆ］キノロノン、ピペリドンなどが含まれる。
【００３８】
さらなる実施形態において、ＡＰＩは、ノコギリヤシ抽出物、メラトニン、又はノコギリヤシ抽出物とメラトニンの両方である。
【００３９】
さらに他の特定の実施形態において、ＡＰＩは、感染症、にきび、色素沈着、早期老化などを標的とする皮膚科学的活性薬剤であり得る。限定されないが、上記ＡＰＩの例には、ソラレン、マクロライド、レチノイド、アゾールベースの抗真菌剤、アリルアミン、モルホリノベースの抗真菌剤、セレンベースの抗真菌剤、ヒドロキノン、カリウムチャネル開口薬、テトラサイクリン、モノオキシジル又はそれらの組合せが含まれる。
【００４０】
「抗生物質」又は「抗生物質製剤」は、細菌、原生動物及び／又は微生物を含む、微生物を破壊するか又はその増殖を阻害する化合物又は化合物の組合せを指す。本明細書で使用される場合、「抗生物質」という用語は、抗菌剤、抗微生物剤などを含む。抗生物質製剤の例には、限定されないが、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファマイシン、リピアマイシン、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、環状リポペプチド、グリシルサイクリン、オキサゾリジノン、及びリピマイシンが含まれる。
【００４１】
「抗真菌剤」又は「殺菌剤」とは、真菌症を処置又は予防する（すなわち、真菌を殺すかその成長を阻害する）化合物又は化合物の組合せを指す。抗真菌剤には、ポリエン（例、アンフォテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン）、イミダゾール（例、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、トリアゾール（例、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール）、チアゾール（例、アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ））、アリルアミン（例、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、エキノカンジン（例、アニデュラファンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、カスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカファンギン）、オーロン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート、ウンデシレン酸、クリスタルバイオレット、及びペルーバルサムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４２】
ただし、本開示に適したＡＰＩは、上記の具体例に限定されないものとする。さらに正確に言えば、本明細書に開示されるリポソーム局所製剤には、いかなるＡＰＩでも配合することができる。
【００４３】
ＡＰＩは、その有効性に応じて、特定の障害の処置又は予防に適した強度で、適量を含有させることが可能である。５−α−レダクターゼ阻害剤は、局所製剤の総重量の約０．５〜５％（ｗ／ｗ）で配合されてもよい。より好ましくは、量は、０．５〜４％、０．５〜３％、１〜４％、１〜３％、２〜５％、２．５〜４％、４〜５％などの範囲である。好ましい実施形態において、フィナステリド又はデュタステリドは、局所製剤の総重量の２．５％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００４４】
ゲル化剤
ゲル化剤は、水に溶けない親水性ポリマーであるが、水を吸収して、元の体積の最大１０００倍まで膨潤することができる。水を吸収し、ゲルに膨潤したゲル化剤は、リポソームを均一に分散させることができるマトリックスを提供する。
【００４５】
適切なゲル化剤には、例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボポール（現在はカルボマーとして知られている）、セルロースベースのポリマー、ゼラチン、ポロキサマー（プルロニックス）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、及びキサンタンガムが含まれる。
【００４６】
好ましい実施形態において、ゲル化剤はカルボマーであり、これは、例えば、ジビニルグリコール及びポリアルケニルエーテルによって架橋されたアクリル酸又はアクリラート（アクリル酸のエステル）のポリマーの部類を指す。カルボマーは水に溶けることなく、水を容易に吸収する。架橋構造により、ポリマーが膨潤してゲル様コンシステンシーを形成し得る。ポリアクリラートポリマーの例には、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸及びアクリル酸アルキルクロスポリマーが含まれるが、これらに限定されるわけではない。ポリアクリラートポリマーには、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルアクリラート、ポリ２−エチルヘキシルアクリラート又はポリ（Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリラート）クロスポリマーも含まれるが、これらに限定されるわけではない。ある特定の実施形態において、アクリラートポリマーは、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリラートクロスポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ（登録商標）２１（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．）を含む。
【００４７】
他の実施形態において、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースベースのポリマーがゲル化剤として使用される。
【００４８】
ゲル化剤は、薬剤及び製剤の目標粘度に応じて、０．５重量％〜１０重量％の濃度で使用される。カルボマー（例、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ（登録商標）２１）の場合、局所製剤全体の重量にして約０．１〜５％の量である。より典型的には、前記の量は、０．５〜４％、０．１〜４％、０．１〜３％、０．５〜２％、０．５〜１％などの範囲である。好ましい実施形態において、カルボマーは、局所製剤の総重量の０．８％（ｗ／ｗ）で存在し得る。
【００４９】
水溶性シリコーン化合物
ポリシロキサンとも呼ばれるシリコーンは、ポリマー主鎖に複数のケイ素−炭素結合とシロキサン結合（−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−）を有する有機ケイ素ポリマーの部類である。ポリシロキサンは通常、線状ポリマーであるが、他の化学的部分又はポリマーの分枝又はペンダントを含むように修飾され得る。
【００５０】
最も一般的なシリコーンは、ポリ（ジメチルシロキサン）、又はＰＤＭＳ又はジメチオンで、次の構造を有する：
（ＣＨ３）３Ｓｉ−［Ｏ（Ｓｉ（ＣＨ３）２）Ｏ］ｎ−Ｓｉ（ＣＨ３）３
式中、ｎは整数であり、ｎの数はポリジメチルシロキサンの分子量、粘度、密度を決定する。
【００５１】
未修飾ＰＤＭＳは疎水性が高く、水ベースの製剤とは相溶性を示さない。しかしながら、ＰＤＭＳ（又は他のポリシロキサン）は、親水性のペンダント又はキャッピング基を含むように修飾され得る。上記の親水性基には、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）などのポリオールが含まれる。修飾された水溶性シリコーンの例には、ＰＥＧ修飾シリコーン又はＰＰＧ修飾シリコーンが含まれる。
【００５２】
ＰＥＧ部分又はＰＰＧ部分は、１つ以上のメチル基を置き換えるか、又はヒドロキシルなどの反応基を有する修飾メチル基にカップリングすることによって、任意の１つ以上の反復単位に付加され得る。ＰＥＧ部分又はＰＰＧ部分はまた、ＰＤＭＳの末端メチル基の一方又は両方を置き換え得る。ＰＤＭＳ鎖に付加されたエチレンオキシド又はプロピレンオキシドユニットの数が増えると、親水性が高まり、修飾されたＰＤＭＳはますます水溶性になる。親水性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）数により測定することができる。本明細書で使用される場合、「水溶性シリコーン化合物」という用語は、少なくとも１０のＨＬＢを有するシリコーンを指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、水溶性シリコーン化合物のシリコーン部分の分子量は、１０，０００未満、より好ましくは８，０００未満、又は６，０００未満である。様々な実施形態において、ｎは、２０〜１００、より好ましくは２０〜８０、又はさらにより好ましくは３０〜６０の範囲である。
【００５４】
一実施形態において、ＰＥＧ又はＰＰＧ修飾シリコーンがかなり水溶性であるために、ＰＤＭＳの各分子に対して少なくとも６つのエチレンオキシド単位又はプロピレンオキシド単位が存在する。より好ましくは、ＰＤＭＳの各分子に対して少なくとも８個のエチレンオキシド単位又はプロピレンオキシド単位が存在する。様々な実施形態において、水溶性シリコーンは、ＰＥＧ−Ｘシリコーン又はＰＰＧ−Ｘシリコーンによって表され、この場合、ｘは６〜４０の整数であって、ｘはエチレンオキシド単位の数を表す。さらに好ましくは、ｘは８〜２０であり、さらにより好ましくは、ｘは８〜１５である。
【００５５】
好ましい実施形態において、水溶性シリコーン化合物は、ＰＥＧ−８ジメチコン、例えば、Ｓｉｌｗａｘ（登録商標）ＷＳ−４（Ｓｉｌｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、トロント、オンタリオ）である。
【００５６】
他の実施形態において、水溶性シリコーン化合物は、ビス−ＰＥＧ−１８メチルエーテルジメチルポリシロキサンであり、この場合ポリシロキサン鎖の２つのキャッピング基は、ＰＥＧ−１８（１８単位のエチレンオキシド）である。
【００５７】
水溶性シリコーン化合物は、局所製剤の総重量の０．５〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）の濃度で使用される。様々な実施形態において、水溶性シリコーン化合物の量は、５〜１５％、又は５〜１０％、又は８〜１５％、又は８〜１０％などの範囲である。好ましい実施形態において、ＰＥＧ−８ジメチコンは、局所製剤の総重量の１０％（ｗ／ｗ）で存在し得る。
【００５８】
フィルム形成剤
本明細書で使用される場合、「フィルム形成剤」とは、凝集性のフィルム又はメッシュを形成することができる有機又は無機のポリマー又はオリゴマー、又は有機−無機コポリマーを指す。いくつかの実施形態において、フィルム形成剤は、それらの反復単位中に親水性部分を含むポリマー又はコポリマーである。フィルム形成剤の例には、ポリアクリルアミド、ポリアクリラート、ポリ（ビニル）ピロリドン、及びこれらのコポリマーが含まれる。好ましい実施形態において、フィルム形成剤はポリシルセスキオキサン化合物である。
【００５９】
ポリシルセスキオキサン化合物は、化学式［ＲＳｉＯ３／２］ｎを有する分枝状シロキサンポリマーであり、式中、ｎはゼロより大きい整数であり、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、又はアルコキシである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、ｎは通常１００以下の整数である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。好ましくは、アルキル基は１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的の場合、アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であり得、これは、縮合環系又は架橋環系を含み得る。アリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲａで示される基を指し、式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記のアルキル基である。
【００６４】
ポリシルセスキオキサン化合物は、一般に、Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ結合を有するケージ状又ははしご状の構造を採っている。好ましい実施形態において、ポリシルセスキオキサン化合物は、ポリ（アルキルシルセスキオキサン）である。さらにより好ましくは、ポリシルセスキオキサン化合物は、ポリ（メチルシルセスキノキサン）（すなわち、Ｒはメチルである）であり、これは、Ｇｒａｎｓｉｌ  ＰＳＱ（登録商標）（Ｇｒａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、エルムウッドパーク、ＮＪ）の商品名で市販されている。
【００６５】
ポリシルセスキオキサン化合物は、特に好ましいフィルム形成ポリマーである。局所的に（頭皮上を含む）適用するとき、ポリシルセスキオキサン化合物は、単独で、又は水溶性シリコーンと一緒に、バリアを形成することができ、それにより、ＡＰＩの透過及び拡散を遅くすることができる。ポリシルセスキオキサン化合物は、皮膚に適用されると３Ｄメッシュ構造を形成すると考えられている。メッシュ構造は、リポソームを頭皮のマスク様の覆いに閉じ込める働きをする。ＡＰＩ（例えば、フィナステリド）は、制御された方法で皮膚に放出され、その後保持される。非常に少量のフィナステリドしか皮膚を完全に透過することができない。
【００６６】
ポリシルセスキオキサン化合物は、局所製剤の総重量の１〜２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。様々な実施形態において、水溶性シリコーンの量は、１〜１０％、又は５〜１０％、又は１〜５％、又は１０〜２０％などの範囲である。好ましい実施形態において、ポリシルセスキオキサン化合物は、Ｇｒａｎｓｉｌ  ＰＳＱ（登録商標）である。さらにより好ましくは、Ｇｒａｎｓｉｌ  ＰＳＱ（登録商標）は、局所製剤の総重量の５％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００６７】
所望による添加剤
局所製剤に適した溶媒及び共溶媒には、限定されるわけではないが、１種以上のアルコール、又はイソソルビドが含まれる。
【００６８】
アルコール性溶媒は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する任意の溶媒であり得る。アルコール性溶媒は、水と有機物質（ＰＥＧシリコーンやポリシルセスキオキサンなど）の両方と混和できるものであり得る。アルコール性溶媒は、限定されるわけではないが、プロパンジオール、フェノキシエタノール、アミノメチルプロパノールなどであり得る。
【００６９】
所望による添加剤は、水及び有機溶媒の両方と相溶性のある多用途の溶媒である、イソソルビドをさらに含んでもよい。イソソルビドは、以下の構造を有する化合物を指す：
【化３】
2021508334.tif 000005
（式中、存在する各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）存在するＲがそれぞれメチルである場合、上記の化合物はジメチルジソソルビド（又はＤＭＩ）であり、これは商標名Ｇｒａｎｓｏｌｖｅ（登録商標）ＤＭＩ（Ｇｒａｎｔ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、エルムウッドパーク、ニュージャージー）で市販されている。
【００７０】
所望による添加剤は、局所適用が施された後の水分損失を低減するのに役立つ保湿剤をさらに含んでもよい。保湿剤の適切な部類の一例はグリセリル誘導体であって、これはグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）から誘導される化合物を指しており、グリセロールのヒドロキシル基の水素の１つ以上が、直鎖又は分枝状のアルキル鎖、アルケニル鎖、又はアルキニル鎖によって置換されているものとする。グリセリル誘導体には、グリセリンのモノ−、ジ−及びトリ−エステル、例えば、カプリル酸グリセリル（カプリリルグリコール）、エチルヘキシルグリセリン、及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、グリセリル誘導体は、カプリリルグリコール、例えば、Ｎｅｏｆｅｃｔ（登録商標）４０３（ＩＭＣＤ  Ｎ．Ｖ．、ロッテルダム、オランダ）である。
【００７１】
他の実施形態において、組成物は、微生物活性を阻害するための１種以上の防腐剤を場合によっては含んでいてもよい。適切な防腐剤には、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【００７２】
組成物のさらに他の実施形態は、物理的安定性を高めるために、又は他の目的のために、１種以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。
【００７３】
組成物のさらに他の実施形態は、必要な場合に化学的安定性を高めるために１種以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【００７４】
局所製剤の作製方法
本開示の局所製剤は、最初にリポソームを形成し、次にゲルマトリックスを形成することによって連続的に作製することができる。小胞形成脂質を撹拌しながら水と混合すると、それにより、混合の剪断力の下で脂質がリポソームに形成される。この混合物に、ゲル化剤、水溶性シリコーン化合物、及び必要ならば、ポリシルセスキオキサン化合物を、均質かつ均一な製剤が形成されるまで、撹拌下で添加することができる。
【００７５】
上記プロセスの任意の時点で、好ましくはリポソーム形成後に、追加の所望による添加剤を加えることができる。
【００７６】
本明細書で検討しているところによると、リポソーム局所ベース製剤は、ＡＰＩなしで形成され得る。ベース製剤はゲルの形態とコンシステンシーを呈し、次いで１種以上のＡＰＩを配合することができる。
【００７７】
別法として、ＡＰＩは、リポソームの形成中又はリポソームの形成後、ただしゲルマトリックスの形成前に（すなわち、ゲル化剤を添加する前に）配合される。
【００７８】
水溶性シリコーン化合物を含むシリコーン成分、及び存在する場合はポリシルセスキオキサン化合物を、（ＡＰＩを加えるか又は加えずに）リポソームに添加することができる。これらのシリコーン成分はフィルム形成化合物であり、局所製剤からのＡＰＩ放出のデポー効果に貢献する。
【００７９】
局所製剤の使用
本明細書に開示される局所製剤は、対象の頭皮を含む皮膚に適用され得る。「対象」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療及び獣医学的適用の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００８０】
本明細書で検討しているところによると、デポー効果により、ＡＰＩはゆっくりと高度に局所化された方法で放出され得る。特に、フィナステリド配合局所製剤を皮膚透過及び保持について試験した例で実証されるように、本開示による製剤は、シリコーン成分を含まない既知の局所製剤と比べて約５．５分の１〜１．５分の１の定常血漿中濃度をもたらすことが観察された。本開示の実施形態に従って調製された製剤について、皮膚を透過するフィナステリドのフラックス及び量が大幅に低減され得ることも観察された。
【００８１】
いくつかの実施形態において、組成物は複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超える回数で行われる。他の実施形態において、投薬は、およそ月に１回、２週間に１回、週に１回、又は隔日で行われる。さらに別の実施形態において、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２か月、６か月、又は１年を超える期間続く。場合によっては、継続的な投薬が達成され、必要な限り長期間維持される。例えば、一実施形態において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物は、３週間、１日１回投与される。
【００８２】
組成物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日又は２８日を超える期間投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、慢性状態の処置又は予防のために、継続的に長期にわたって投与される。
【００８３】
局所製剤によって対処又は処置され得る皮膚状態又は障害には、限定されるわけではないが、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）、感染症（細菌又は真菌感染症）、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、白斑、炎症、疼痛、痒みなどがある。より具体的には、上記の疾患及び症状には、限定ではなく例として、皮膚科学的状態、皮膚癌、真菌症、皮膚炎、水疱、疥癬、皮膚感染症（例えば、真菌、細菌又は他の微生物）、アレルギー反応、紅斑、皮膚潰瘍、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚感染症、にきび、アトピー性皮膚炎、黒色腫、いぼ、白斑、乾癬、皮膚の発疹、じんましん、膿疱、単純ヘルペス、白癬、自己免疫疾患、乾皮症、紅斑性狼瘡、膿痂疹、角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、結節、酒さ、色素沈着過剰、火傷（例、第１度、第２度、第３度、日焼け）、嚢胞、扁平苔癬、皮膚の穿刺又は切り傷（すなわち、創傷）、帯状疱疹、水疱性類天疱瘡、魚鱗癬、伝染性軟属腫、水虫、円形脱毛症、毛包炎、蜂巣炎、天疱瘡、粃糠疹、及びカンジダ症が含まれ得る。
【００８４】
例
例１
２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所組成物の調製
消毒したターボ乳化装置に水を入れ、次にレシノールＳ−１０を入れた。生成した混合物を周囲温度で高速で１０分間撹拌した。撹拌を維持しながら、混合物を７０℃に温め、７０℃でさらに６０分間撹拌した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ（登録商標）２１を加え、生成した混合物を中速で１０分間７０°Ｃで撹拌し、７０°Ｃの温度で３０分間放置して、アクリラートポリマーが溶媒和されていることを確認した。混合物に１，３−プロパンジオール中のフィナステリドの溶液を加え、生成した混合物を高速で１０分間７０℃で撹拌した。撹拌を維持しながら、混合物を３０℃に冷却し、Ｎｅｏｆｅｃｔ（登録商標）４０３、フェノキシエタノール、Ｓｉｌｗａｘ（登録商標）ＷＳ、及びジメチルイソソルビドを順次加えた。生成した均一混合物に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを加え、高速で１０分間撹拌した。その後、Ｇｒａｎｓｉｌ  ＰＳＱ（登録商標）を混合物に添加し、続いて１０分間高速撹拌して、均一なゲルを得た。
【００８５】
それぞれの成分の最終濃度を以下の表１に示す。
【表１】
2021508334.tif 000006
【００８６】
例２
ゲルベースの調製
消毒したターボ乳化装置に水を入れ、次にレシノールＳ−１０を入れた。生成した混合物を周囲温度で高速で１０分間撹拌した。撹拌を維持しながら、混合物を７０℃に温め、７０℃でさらに６０分間撹拌した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ（登録商標）２１を添加し、生成した混合物を中速で１０分間７０°Ｃで撹拌し、７０°Ｃの温度で３０分間放置して、アクリラートポリマーの溶媒和を達成した。撹拌を維持しながら、混合物を３０℃に冷却し、Ｎｅｆｅｃｔ（登録商標）４０３、フェノキシエタノール、Ｓｉｌｗａｘ（登録商標）ＷＳ、及びジメチルイソソルビドを順次加えた。生成した均一混合物に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを加え、高速で１０分間撹拌した。Ｇｒａｎｓｉｌ  ＰＳＱ（登録商標）を混合物に添加し、１０分間高速で撹拌して均一なゲルを得た。それぞれの成分の最終濃度を以下の表２に示す。
【表２】
2021508334.tif 000007
【００８７】
例３
配合による２．５ｗ／ｗフィナステリド局所ゲルの調製
フィナステリド（２．５ｇ）と例２のリポソームゲルベース（２．５ｇ）の混合物を、周囲温度にて電子式乳鉢と乳棒（例、Ｕｎｇｕａｔｏｒ  Ｅ／Ｓ、Ｇａｌｅｎｏｖａ、Ｉｎｃ．、Ｓａｉｎｔ−Ｈｙａｃｉｎｔｈｅ、ＱＣ、カナダ）で５分間すりつぶした（すなわち、一緒に粉砕した）。追加のリポソームゲルベース（９５ｇ）を１０分かけて少しずつ加え、視覚的に均一な混合物が得られるまですりつぶしを続けた。
【００８８】
例４
２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所組成物を投与された対象の薬物動態分析
薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）臨床研究を実施して、例３の局所リポソーム製剤（すなわち、２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソーム組成物）が、ヒト対象におけるフィナステリドの適度な全身曝露につながるかどうかを確認し、例１の局所リポソーム製剤を３週間頭皮に毎日適用することにより、従来のフィナステリド療法で観察された血漿中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の低下が弱まるかどうかを判断した。
【００８９】
バイオアナリシス
ヒト血漿中のフィナステリドとＤＨＴの定量化のための超高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイが開発され、認定された。
【００９０】
フィナステリドのアッセイは、安定同位体標識（重水素化）内部標準を採用しており、８点検量線を使用して、０．０５ｎｇ／ｍＬ（定量下限）から５０ｎｇ／ｍＬ（決定係数＝０．９９８５）にわたる直線範囲に制限された。定量下限でのＳ／Ｎ（信号対雑音）比は＞１０であった。品質管理（ＱＣ）標準は、設定濃度０．２ｎｇ／ｍＬ（低ＱＣ）、１ｎｇ／ｍＬ（中ＱＣ）及び４０ｎｇ／ｍＬ（高ＱＣ）でのブランクヒト血漿中のフィナステリドを使用して調製された。品質管理標準を４回繰り返して分析し、フィナステリドの濃度を、内部標準に対するピーク面積比の方法論を使用して、線形検量線から補間した。各複製計算濃度は、低、中及び高ＱＣ標準のそれぞれについて、設定濃度の±１３％以内であった。分析対象物質のキャリーオーバーがないことを確認するために、ブランク試料も一定間隔で注入した。したがって、このアッセイは、ヒト血漿中のフィナステリドの正確な測定に適していると見なされた。
【００９１】
ＤＨＴのアッセイは、安定同位体標識（重水素化）内部標準を採用しており、８点検量線を使用して、５０ｐｇ／ｍＬ（定量下限）から１０，０００ｐｇ／ｍＬ（決定係数＝０．９９８８）にわたる直線範囲に制限された。定量下限でのＳ／Ｎ（信号対雑音）比は＞１０であった。品質管理（ＱＣ）標準は、設定濃度５０ｐｇ／ｍＬ（低ＱＣ）、２００ｐｇ／ｍＬ（低−中ＱＣ）、１，０００ｐｇ／ｍＬ（中−高ＱＣ）及び８，０００ｐｇ／ｍＬ（高ＱＣ）でのブランクヒト血漿中のＤＨＴを使用して調製された。品質管理標準を４回繰り返して分析し、ＤＨＴの濃度を、内部標準に対するピーク面積比の方法論を使用して、線形検量線から補間した。各複製計算濃度は、低、中及び高ＱＣ標準のそれぞれについて、設定濃度の±１４％以内であった。分析対象物質のキャリーオーバーがないことを確認するために、ブランク試料も一定間隔で注入した。したがって、このアッセイは、ヒト血漿中のＤＨＴの正確な測定に適していると見なされた。
【００９２】
研究デザイン
対照研究では、以前にフィナステリドで処置されていなかった６人の男性対象と、以前にフィナステリドで処置されたが、過去７日間フィナステリド療法を中止した男性対象１人に処置前の採血を行い、フィナステリドとＤＨＴのベースラインレベルを確立した。未処置の対象からはフィナステリドは検出されなかった。以前に処置された対象のベースラインフィナステリドレベルは０．０９８ｎｇ／ｍＬで、検出下限は０．０５ｎｇ／ｍＬであった。対象には例３の製剤が提供され、それを毎日（薄層として）頭皮に連続２０日間塗布するように指示された。次に対象は、最終投薬の日（すなわち、２１日目）に診療所に戻るように指示された。投与前の血液試料を採取した後、対象に最終（すなわち、２１回目）の用量を投与した。投与の１、２、４、８及び２４時間後に血液試料を採取した。血液試料を処理して血漿を得、ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析の前に−８０°Ｃで保存した。
【００９３】
アッセイ性能と品質管理
ヒト血清中のフィナステリド及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の濃度をそれぞれ検出するために、薬物動態（ＰＫ）アッセイが開発された。アッセイの性能は、標準許容基準（すなわち、検量線の直線性、標準の回復、動作範囲全体にわたるＱＣ試料のバイアスなど）内であった。試験対象１の試験前のフィナステリド血清中濃度は０．０９８ｎｇ／ｍＬ（９８ｐｇ／ｍＬ）であり、試験前のウォッシュアウトが不十分であったことが原因であると指摘された。他のすべての試験対象は、アッセイの定量下限未満（すなわち、５０ｐｇ／ｍＬ未満）のフィナステリド濃度を示しており、これは試験前試料で予想されたものであった。
【００９４】
２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所組成物の薬物動態分析
例３の２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソーム組成物を１日１回３週間投与した後、血漿中レベルを試験して、フィナステリド血清中濃度を求めた。結果は、フィナステリド血清中濃度が２４時間のＰＫモニタリング間隔（すなわち、約４．３１ｎｇ／ｍＬ〜７．３７ｎｇ／ｍＬ）で一貫しており、投与後に劇的な増加（すなわち、「スパイク」）を示さないことを示していた。対照的に、フィナステリドの経口製剤は、通常、投与後に血清中フィナステリド濃度の劇的な増加を示す。局所処置における安定した血清中濃度は、皮膚から血漿へのフィナステリドの緩やかかつ安定した放出を示している。これらのデータは、２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソーム組成物が投与されたときの組成物の「デポー」又は「アンカー」効果を反映している。すなわち、皮膚上のフィナステリドの濃度は高度に局所化されたままであり、治療剤（すなわち、フィナステリド）はゆっくりと放出されるが、フィナステリド血清中濃度は劇的な又は実質的な増加を示さない。時間経過研究の結果を以下の表３及び図１に示す。
【表３】
2021508334.tif 000008
【００９５】
検出された最高の個々の血漿中濃度レベルは１３．９０ｎｇ／ｍＬであった。
【００９６】
２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所組成物の薬力学的分析
上記の３週間の処置後、３１％±２１％（範囲：０〜５３％）の血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度の中程度の低下が観察された。比較として、経口製剤に関するＤＨＴ血清中濃度の典型的な低下は６０〜７０％の範囲である。すなわち、本組成物は、経口フィナステリド療法と比較した場合、ＤＨＴ血清中濃度の約２分の１の減少を示す。
【００９７】
結果は、試験前ＤＨＴ血清中濃度を、最終処置のＴ０（すなわち、３週目）でのＤＨＴ血清中濃度と比較することで得られた。データを以下の表４及び図２に示す。
【表４】
2021508334.tif 000009
【００９８】
さらに、経時的平均ＤＨＴ血清中濃度は、２４時間のモニタリング間隔にわたり極めて一貫していた。データは、ＤＨＴ血清中濃度の急激な増加又は低下がないことを示しており、これは、活性治療薬（すなわち、フィナステリド）の緩やかな持続放出を示している。経時的ＤＨＴ血清中濃度ＰＤ研究の結果を以下の表５及び図３に示す。
表５．２４時間にわたる平均ＤＨＴ血清中濃度
【表５】
2021508334.tif 000010
【００９９】
結論
データは、フィナステリドのリポソーム製剤によるフィナステリドの送達が皮膚の最上層に大部分制限されていることを示している。体循環へのフィナステリドの緩やかな持続的放出が観察されたが、血漿中フィナステリドレベルは一般に非常に低調であった（１４ｎｇ／ｍＬを超える場合はなかった）。フィナステリドのリポソーム製剤の組成物による場合のフィナステリドによる血漿中ＤＨＴの平均低下（３１％）は、経口フィナステリド療法による場合の顕著さ（６０〜７０％）とは程遠いものであった。したがって、データは、フィナステリドのリポソーム製剤がフィナステリドを皮膚に効果的に送達し、全身曝露を低減させ、経口フィナステリド療法で生じるほどの全身ＤＨＴレベルの低下を引き起こさないことを示している。
【０１００】
例５
安定性試験
例１に従って調製した組成物に対し安定性試験を行った。物理的安定性、加速及び長期間物理化学的安定性、並びに微生物汚染がないことを確認するために、安定性試験を行った。製剤は、投与された各試験に関する試験条件下で非常に堅固であった。
【０１０１】
物理的安定性
製剤を５時間遠心分離した。試料の回収時に、相分離は観察されず、これは、製剤が厳しい物理的条件下で物理的に安定していることを示すものであった。
【０１０２】
加速及び長期安定性
また製剤に対し、加速及び長期安定性試験を行った。加速安定性試験では、試料を４０°Ｃで３か月間保持した。２５℃で１２か月間試料を保持することにより、長期安定性を試験した。次に、試料の物理特性の変化を観察した。有利には、製剤は各研究の終わりに優れた安定性を示しており、これは、本明細書に開示される製剤の実施形態が卓越した安定性を有することを実証するものである。
【０１０３】
微生物検査
製剤を、汚染について試験した。０、１、３、及び１２か月の時点で、酵母、カビ、及び細菌について試料を試験した。各時点で、組成物は微生物汚染又は微生物増殖の検出可能な兆候を示さなかった。したがって、本明細書に開示されている製剤の実施形態は、望ましくない汚染物質を一切含まないままでありながら、長期間保存することができる。
【０１０４】
例６
デュタステリドのインビトロ皮膚透過評価
デュタステリド配合製剤におけるシリコーン成分の影響を調査するために、インビトロ試験を実施して、例１と同じプロセス（フィナステリドをデュタステリドと置き換えることによる）に従って作製されたデュタステリド配合シリコーンゲル製剤の皮膚表皮の透過及び皮膚表皮への保持を測定した。比較として、シリコーン（ＰＥＧ−８ジメチコン又はポリ（メチルシルセスキオキサン））不含有のデュタステリドのゲルスプレーも調製した。オリジナルのフランツ型拡散セルシステムを、幅を広げた垂直カラムとボウル形状の削除に対応するように変更した。拡散領域は０．６３６ｃｍ２で、レシーバ容量は約３．０ｍＬであった。各セルのレシーバ容量を個別に調整した。
【０１０５】
皮膚の調製
ヒト表皮試料を、標準的なプロトコルに従って調製した。試料は、２名の３０〜５０歳のユーラシア系ドナーの腹部皮膚から得られた。試料は、フランツセルの２つのチャンバー間の膜として使用された。約６〜８時間後、脂肪細胞を全層皮膚から注意深く取り除いた。皮膚の切片を２．５×２．５  ｃｍの正方形に切り、アルミホイルで密封し、−２０℃で凍結した。調製前に、試料を室温まで解凍し、６０°Ｃの水に浸し、ピンセットで表皮を残りの組織から静かに分離し、乾燥させた。
【０１０６】
皮膚の完全性
フランツセルに取り付ける前に、各表皮シートを目視検査して、起こり得る欠陥を回避した。さらに、単離された表皮の電気抵抗を測定して、バリア膜の完全性を確実にした。実験には、抵抗が１８ｋΩ／ｃｍ３を超える表皮試料を使用した。
【０１０７】
皮膚透過
フランツセルの上部と下部をパラフィンフィルムで密閉し、クランプで固定した。膜を、ドナー区画とレセプター区画の間のシールとして機能するように配置した。皮膚については、真皮が下を向き、角質層が試料製剤と接触するようにして、フランツセルの下半分に注意深く取り付けた。実験の開始時に、中心を窪ませたシリコンシリンダーを使用して、半固形製剤をドナー相として皮膚に塗布した（約１０ｍｇ／０．６３６ｃｍ２）。レシーバ区画を、０．２μｍの膜でろ過された生理食塩水で満たし、真空下で超音波処理して空気を除去した。レセプター区画におけるレセプター液と真皮との間に気泡が存在しないように試料を調製した。
【０１０８】
準備したフランツセルを、３７℃の温度で磁気撹拌棒を使用して連続的に撹拌した。１、３、５、７、及び２４時間の時点で、０．２ｍＬの試料をレシーバ区画から取り出し、新しいレセプター液と交換した。実験全体を通してシンク条件を維持した。１ドナーにつき試験製剤ごとに３回繰り返して試験を行った。レシーバ区画からの試料を、ガスクロマトグラフィーを使用して試験し、表皮を透過した化合物の濃度が測定された。
【０１０９】
表皮保持
上記の２４時間の透過実験に続いて、表皮試料を回収し、残留製剤を表皮の表面から除去し、その後１０ｍＬのメタノールで洗浄して、さらなる残留製剤を除去した。表皮試料を小さな断片に切断し、５ｍＬのメタノールを含むチューブに集めた。試料を３０分間超音波処理し、放置した。２４時間放置した後、上清を２３℃で１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１０】
デュタステリド濃度の分析
デュタステリド濃度を、以下のパラメータに従いＬＣ／ＭＳ−ＭＳを使用して決定した。
機器：ＥＳＩ及びトリプル四重極検出器を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＴＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＳＢ−Ｃ８  ２．７μｍ；２．１×１００ｍｍ
移動相：Ａ相（５ｍＭ緩衝液、０．１％ギ酸／Ｂ相（アセトニトリル）
クロマトグラフィー法：２０％相Ａ／８０％相Ｂ−７分間アイソクラティック
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０°Ｃ
５２９．４＞９５．２７でのフラグメント化には、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＣＭ）を使用した。標準液を、メタノール中１０、５及び１μｇ／ｍＬの濃度で調製した。レシーバ区画からの試料を希釈せずに注入した。
【０１１１】
結果−デュタステリド
レシーバ区画では、デュタステリドが全く検出されなかったことから、実験条件にさらされたときに、ヒト表皮（皮膚）を透過しなかったことが示されている。２つの異なる製剤を使用した２４時間後のヒト表皮試料におけるデュタステリドの保持量は、統計的に異ならなかった。結果を以下の表６に要約する。
【表６】
2021508334.tif 000011
【０１１２】
例７
フィナステリドの皮膚透過評価
皮膚透過試験を使用して、インビトロでフィナステリドのヒト皮膚（表皮）を通過する透過プロファイルを特定した。試料を、例５に記載された方法に従って調製し、試験した。３つの異なる製剤を調製した、すなわち（１）例１に従って調製した製剤（「製剤１」）、（２）シリコーン成分又はリポソームを含まないカルボマーベースのゲル（「カルボゲル」）、及び（３）シリコーン成分不含有のリポソームゲル（「リポゲル」）、それぞれフィナステリド濃度は２．５％ｗ／ｗとする。表皮試料を通過する３つの異なる製剤のプロファイルは、表皮を通過する劇的に異なる透過を示し、２４時間後の製剤１についての計算されたフラックスは、試験された他の製剤の場合よりもはるかに低いことを示した（図４）。製剤１が最も低い透過プロファイルを示し、計算されたフラックスが試験された他の製剤と比較して大幅に減少したことが観察され得る。
【０１１３】
インビトロとインビボのデータを比較するために、方程式を使用して、インビトロ透過データに基づいて推定されたフィナステリドの定常状態血漿中濃度を計算した。方程式は以下のとおりである。
Ｃｓｓ＝（Ａ×Ｊ）／ＣＬ
【０１１４】
Ｃｓｓはフィナステリドの定常状態の血漿中濃度、Ａは拡散に利用できる皮膚面積、Ｊはインビトロ透過率（フラックス；μｇ／ｃｍ２ｈ）、ＣＬは経口投与後の全身クリアランス（フィナステリドの場合は１６５ｍＬ／分）である。各製剤について計算されたＣｓｓ値を、１ｍｇのフィナステリドカプセルの毎日の経口投与後に得られた定常状態の最大濃度（Ｃｍａｘ）と比較した。
【０１１５】
ゲルの塗布面積は２００ｃｍ２と想定され、１６５ｍＬ／分のクリアランス値を使用して、同一ドナーのヒト皮膚で行われたインビトロ実験からの定常状態血漿中濃度（Ｃｓｓ）を推定した。これらのデータを以下の表７に示す。
【表７】
2021508334.tif 000012
【０１１６】
フィナステリドが本開示の実施形態に従って調製された製剤でヒト皮膚に投与されたとき、得られる定常状態の血漿中濃度は、他の既知の局所製剤による投与を受けたときの約５．５分の１〜１．５分の１であることが観察された。本開示の実施形態に従って調製された製剤については、皮膚を透過するフィナステリドのフラックス及び量が大幅に低減されていることも観察された。表７及び図４のデータによって証明されるところによると、これらの研究は、本発明の実施形態に従って調製された局所製剤によって示される望ましい「薬物デポー」の質を示している。
【０１１７】
例８
局所フィナステリド研究
例３に記載されたフィナステリド製剤に関連する有効性を評価するために、臨床研究が行われた。
【０１１８】
この研究の患者らは、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿頭症）であると明確に特定された。それに続いて、禿げ具合をノーウッド・ハミルトン分類（Ｎｏｒｗｏｏｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｓｃａｌｅ）に従って評価した。この分類で脱毛がより進行した段階の患者が選択されたが、それは、変化が脱毛密度であり、これらの症例では新たな発毛がより簡単に評価されるためである。除外基準には、過去６か月以内のフィナステリドの使用又は他の何らかの脱毛処置及び／又はホルモン療法が含まれていた。
【０１１９】
患者らは、２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソーム局所ゲルを、頭皮にゲルをすりこんで、型禿頭症に冒された頭皮の領域に適用するように指示された。患者らは、朝のシャワーの後に髪をタオルで乾かした後、毎日１回ゲルを塗布するように指示された。患者らは、試験期間中に整髪剤を使用しないように指示された。
【０１２０】
すべての患者は、経口フィナステリドの既知の副作用について知らされていた。患者らはこれらの副作用のいずれかが発生した場合、研究を実施している医師に連絡するように指示された。さらに、患者らは、ゲル塗布の部位での局所的な問題を含め、経験したその他の症状を報告するように指示された。
【０１２１】
患者らが発毛の著しい変化を観察した時点で、患者らによるフォローアップ評価が開始された。患者の所在に応じて、６か月間隔で、又は治験担当医師の訪問時に、さらなるフォローアップ評価が行われた。これらの評価は、頭皮の全体的な写真を使用して記録され、型禿頭症に冒された領域に焦点が当てられた。
【０１２２】
結果
この研究の目的のために９名の患者が選ばれた。９名の患者全員が毛の密度の増加と新しい毛包の成長を示した。前頭帯と頭頂領域の両方で改善が見られた。密度の増加が最も明白な領域は、後部クラウン領域の下縁に沿っていた（図５Ａ〜図５Ｉを参照）。試験期間中、経口フィナステリドに関連する性機能不全又は勃起不全がないことを含め、副作用は報告されなかった。
【０１２３】
結論
データは、２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソームゲルが型禿頭症の進行を止めるのに非常に効果的であったことを立証している。また、データは、患部の毛包の著しい再成長を示している。驚くべきことに、２．５％ｗ／ｗフィナステリド局所リポソーム組成物の結果として、局所的又は全身的な副作用は確認されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【国際調査報告】
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