(57)【要約】処置の方法、例えば、細胞療法、例えばT細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体で操作された細胞を投与する工程、および/またはその投与を決定する工程を伴う方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、細胞療法または操作された細胞の投与後に、例えば、毒性が発生する危険性の推定確率、およびその徴候もしくは症状またはその程度または持続性についての処置、低減、または改善などの処置アウトカムまたは奏効の推定確率に基づいて、投与のための治療範囲および/または治療域を決定する工程を含む。いくつかの局面において、方法は、操作された細胞を調節できる作用物質を投与する工程を伴う。毒性を改善するおよび/または処置する方法も提供される。2021508317.tif 000050
2021508317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、発熱を示し、かつ毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示し、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード2以上の CRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
【請求項２】
1つまたは複数の作用物質が、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
（a）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（4）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、請求項1または請求項2記載の方法。
【請求項４】
（b）において、処置レジメンが、IL-6Rに結合できる作用物質の追加用量およびステロイドの1回または複数回の追加用量を投与することを含み、該ステロイドが、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与すること、および/または（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる、IL-6RまたはIL-6に結合できる作用物質を投与することを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
（d）において、処置レジメンが、抗T細胞療法、任意でシクロホスファミドを投与することをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
IL-6Rに結合できる作用物質が、1回または複数回用量で投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が毒性、任意で神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
【請求項９】
1つまたは複数の作用物質が、1種または複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
（a）（i）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が失語症または錯乱を示す場合には、より低い用量および/または頻度のステロイドが投与され、対象が意識レベルの低下をもたらす事象を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること；および
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること
を含む、請求項8または請求項9記載の方法。
【請求項１１】
（a）（ii）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード1のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（4）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に約2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
（b）において、処置レジメンが、（a）（i）または（a）（ii）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、および任意で、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合に、（a）（i）または（a）（ii）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与することを含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、ならびに任意で、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを、（b）において投与されるより高い用量および/または頻度の追加のステロイドで投与することを含む、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
対象が脳浮腫を示す場合に、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドの1回または複数回用量を、任意で24時間毎に、投与する、請求項8〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
【請求項１６】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１７】
最大で2回用量の作用物質が投与される、請求項15または請求項16記載の方法。
【請求項１８】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
遺伝子操作された細胞の該用量の投与の72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質および（ii）1回または複数回用量のステロイドを投与すること
である、前記方法。
【請求項１９】
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2の神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、任意で1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；および
（c）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２０】
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間以内に、対象が毒性に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合に、および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の場合に、および/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与する、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
IL-6Rに結合できる作用物質の用量およびステロイドまたは追加のステロイドの用量が、同時に投与されるか、またはステロイドまたは追加のステロイドの用量が、IL-6Rに結合できる作用物質の用量の約1、2、3、または4時間以内に投与される、請求項2〜8、16〜18および20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
IL-6Rに結合できる作用物質が、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、13時間毎、14時間毎、15時間毎、16時間毎、17時間毎、18時間毎、19時間毎、20時間毎、21時間毎、22時間毎、23時間毎、24時間毎、またはそれ以上の時間毎に1回以下投与される、請求項2〜8、16〜18、20および21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
最大で2回用量の1つまたは複数の作用物質が投与される、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
ステロイドまたは追加のステロイドが、3時間、6時間、9時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、36時間、もしくは48時間毎、または約3時間、約6時間、約9時間、約12時間、約15時間、約18時間、約21時間、約24時間、約36時間、もしくは約48時間毎、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲毎に投与される、請求項2〜8および10〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチコステロイドであるかまたはそれを含み、任意でグルココルチコイドである、請求項2〜8および10〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される、請求項2〜8および10〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾン、もしくはメチルプレドニゾロンであるか、またはそれを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項2〜8および10〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜40 mgもしくは約40 mg、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、2.0 mgもしくは約2.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、5.0 mgもしくは約5.0 mg〜25.0 mgもしくは約25.0 mg、または10 mgもしくは約10 mg〜20 mgもしくは約20 mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量での投与のためのものである、請求項2〜8および10〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で投与される、請求項2〜8および10〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
複数用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与され、任意で、少なくとも2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回またはそれ以上の回数の用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与される、請求項2〜8および10〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、請求項2〜8および10〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日またはそれ以上の日数にわたって投与される、請求項2〜8および10〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、請求項2〜8および10〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与される、請求項2〜8および10〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
複数用量が、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから3 mg/kgもしくは約3 mg/kgの間のステロイドまたは追加のステロイド、例えば2 mg/kg もしくは約2 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日の間にまたは24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む、請求項31〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
ステロイドまたは追加のステロイドが、静脈内または経口投与用に製剤化されている、請求項 2〜8および10〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
IL-6Rに結合できる作用物質が、組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片であり、トシリズマブもしくはサリルマブまたはその抗原結合断片の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む、請求項2〜8、16〜18および20〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
組換え抗IL-6R抗体が、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
抗IL-6R抗体が、それぞれ両端の値を含む、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜20 mg/kgもしくは約20 mg/kg、2 mg/kgもしくは約2 mg/kg〜19 mg/kgもしくは約19 mg/kg、4 mg/kgもしくは約4 mg/kg〜16 mg/kgもしくは約16 mg/kg、6 mg/kgもしくは約6 mg/kg〜14 mg/kgもしくは約14 mg/kg、または8 mg/kgもしくは約8 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kgの投与量での投与のためのものであるか、または抗IL-6R抗体が、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与される、請求項38または請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗IL-6R抗体が、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mgもしくは約5000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜500 mgもしくは約500 mg、50 mgもしくは約50 mg〜200 mgもしくは約200 mg、50 mgもしくは約50 mg〜100 mgもしくは約100 mg、100 mgもしくは約100 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、100 mgもしくは約100 mg〜500 mgもしくは約500 mg、100 mgもしくは約100 mg〜200 mgもしくは約200 mg、200 mgもしくは約200 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、200 mgもしくは約200 mg〜500 mgもしくは約500 mg、500 mgもしくは約 500 mg〜1000 mgもしくは約1000 mgの量の単回投与量投与のために製剤化されている、請求項38〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
抗IL-6R抗体が静脈内投与用に製剤化されている、請求項38〜41のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与の72時間以内に、対象が毒性、任意でCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合、毒性、任意でCRSに関連する身体的徴候または症状が改善しない場合、毒性に関連する身体的徴候または症状が重篤または進行性である場合、および/または毒性、任意でCRSのグレートがより重篤なものになった場合、追加用量のステロイドを、任意で高用量で、および/または追加のステロイドの用量を、任意で高用量で投与する工程をさらに含む、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから4 mg/kgもしくは約4 mg/kgの初回用量、それに続く、1日当たり2、3、4、5、または6回に分割される1 mg/kg/日もしくは約1 mg/kg/日から4 mg/kg/日もしくは約4 mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、またはそれぞれ両端の値を含む、前述のいずれかによって規定された範囲の投与量でのデキサメタゾンである、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
処置レジメンを施与する前に、疾患または状態を処置するための組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を対象に投与する工程をさらに含む、請求項1〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
組換え受容体が、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む、請求項1〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
組換え受容体が、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる、請求項1〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
疾患、障害または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
標的抗原が腫瘍抗原である、請求項48または請求項49記載の方法。
【請求項５１】
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、請求項48〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項48〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項48〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、請求項48〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体断片であるかまたはそれを含み、任意で一本鎖断片である、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
断片がscFvを含む、請求項55または56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
組換え受容体が細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項48〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
細胞内シグナル伝達領域が細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞における一次活性化シグナルを誘導できるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項58〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項46〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項63または請求項64記載の方法。
【請求項６６】
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
細胞がT細胞である、請求項1〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
T細胞がCD4+またはCD8+である、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項1〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、請求項1〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、請求項1〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
【請求項７３】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
【請求項７４】
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される、請求項72〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
作用物質がCAR特異的増大を増加させることができる、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、請求項74または請求項75記載の方法。
【請求項７７】
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される、請求項72〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
【請求項７９】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（b）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
【請求項８０】
作用物質が1種または複数種のステロイドである、請求項78〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、請求項80〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、請求項80〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、請求項80〜83のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、請求項80〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で、血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる、請求項72〜85のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される、請求項72〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
（a）対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、該試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、工程；および
（b）選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を投与する工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
【請求項８９】
対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
【請求項９０】
試料が、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
作用物質が、CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量の投与の開始前にまたはそれと同時に投与される、請求項88〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程をさらに含む、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
対象がある疾患または状態を有し、かつ遺伝子操作された細胞が該状態の疾患を処置するためのものである、請求項88〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
作用物質を投与する工程の前に、選択された対象が、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある、請求項88〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
対象において、または前記方法によってそのように処置された選択された対象の大多数もしくは前記方法によってそのように処置された選択された対象の75％超において、作用物質の投与が、治療範囲内のピークCAR+T細胞を達成するのに十分である、請求項88〜94のいずれか一項記載の方法。
【請求項９６】
治療範囲が、
（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または
（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、
請求項95記載の方法。
【請求項９７】
治療範囲が、
（i）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD3+CAR+T細胞の数またはレベルに基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD8+CAR+T細胞の数またはレベルに基づく、
請求項95記載の方法。
【請求項９８】
腫瘍負荷の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、請求項88〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
体積測定尺度が二方向積和（SPD）である、請求項88〜98のいずれか一項記載の方法。
【請求項１００】
体積測定尺度が、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて測定される、請求項88〜99のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０１】
対象由来の試料における炎症マーカーが測定され、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである、請求項88〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０２】
炎症マーカーがLDHである、請求項88〜96および 101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
炎症マーカーが、サイトカインまたはケモカインであり、IL-7、IL15、MIP-1α、またはTNFαである、請求項88〜96および 101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
サイトカインまたはケモカインが、マクロファージまたは単球の活性化に関与する、請求項88〜96、101および103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれを含む、請求項88〜96および101〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
閾値が、
i）複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る、および/もしくは体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る；
ii）複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；ならびに/または
iii）複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、
値である、請求項88〜105のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０７】
複数の対照対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受ける前の対象の群であり、
該群の対照対象の各々が、治療範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；
該群の対照対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞のある用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上の CRSを発生し続けた；
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月または3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月または6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった、
請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
体積測定尺度がSPDであり、閾値が、30 cm2であるかもしくは約30 cm2である、40 cm2であるかもしくは約40 cm2である、50 cm2であるかもしくは約50 cm2である、60 cm2であるかもしくは約60 cm2である、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である、請求項88〜107のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０９】
炎症マーカーがLDHであり、閾値が、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位である、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位である、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位である、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である、請求項88〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
作用物質がステロイドである、請求項88〜109のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、請求項110〜111のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、請求項110〜112のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、請求項110〜113のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１５】
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgしくは約5.0 mgから60 mgの間もから約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、請求項110〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１６】
体積測定尺度または炎症マーカーが、遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日以内またはそれ以上で対象において測定される、請求項88〜115のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
遺伝子操作された細胞の前記用量が、それぞれ両端の値を含む、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞、または1×105個もしくは約1×105個〜5×108個もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×106個もしくは約1×106個〜2.5×108個もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106個もしくは約5×106個〜1×108個もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×107個もしくは約1×107個〜2.5×108個もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107個もしくは約5×107個〜1×108個もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞を含む、請求項72〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
処置された複数の対象において、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する、請求項72〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
増加が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る、請求項118記載の方法。
【請求項１２０】
前記方法によって処置された対象の少なくとも 15％、少なくとも 20％、少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 35％、少なくとも 40％、または少なくとも 50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続性である完全奏効（CR）を達成し；および/または
前記方法によって処置された対象の少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、または少なくとも 70％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である客観的奏効（OR）を達成する、
請求項72〜119のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２１】
前記方法によって処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、および/またはグレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない；または
前記方法によって処置された対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または55％超もしくは約55％超が、いかなる神経毒性もCRSも示さない、
請求項72〜120のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
量またはピークCAR+T細胞が、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、請求項72〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、請求項72〜122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、
請求項72〜123のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２５】
毒性の確率が、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく、請求項72〜124のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２６】
重篤な毒性がグレード3〜5の神経毒性である、請求項124または請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、請求項72〜126のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２８】
奏効が、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定される骨髄奏効である、請求項72〜127のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２９】
悪性IGHおよび/または指標クローンが、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される、請求項128記載の方法。
【請求項１３０】
（a）対象由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程であって、該対象が以前に、疾患または状態を処置するために該遺伝子操作された細胞のある用量を投与されている、工程；および
（b）ピークレベルを閾値レベルと個々に比較し、それによって、該遺伝子操作された細胞の投与に対して対象が持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程
を含む、持続性の奏効の可能性を評価する方法。
【請求項１３１】
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い；または
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い、
請求項130記載の方法。
【請求項１３２】
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のために対象を選択する工程をさらに含む、請求項130または請求項131記載の方法。
【請求項１３３】
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いとして判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む、請求項130〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
（a）キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けている対象を選択する工程であって、
該対象が、
対象由来の試料における1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回っている；および/または
対象由来の試料におけるキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが下限閾値を下回っているかもしくは上限閾値を上回っている、
工程；および
（b）対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程
を含む、処置の方法。
【請求項１３５】
奏効が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である、請求項130〜133のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
奏効が、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、請求項130〜133および135のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日もしくは約12日から18日もしくは約18日の間、または14日もしくは約14日から16日もしくは約16日の間の時点で対象から得られる、請求項130〜136のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３８】
ピークレベルが1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNFα、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、およびCCL13から選択される、請求項130〜137のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３９】
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値が、遺伝子操作された細胞の投与を受けている対照対象の群中で決定された炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内、および/または標準偏差の範囲内であり、該群の対象の各々が、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意でCRおよび/またはPRを達成しなかった、請求項131〜138のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４０】
対照対象が、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を示した、請求項139記載の方法。
【請求項１４１】
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、ピークCAR+T細胞またはそのCD8+T細胞サブセットである、請求項130〜137のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４２】
下限閾値および上限閾値がそれぞれ、65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％を下回る毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの治療範囲の下端および上端である、請求項131〜137および141のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４３】
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、請求項131〜137、141および142のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４４】
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、請求項142または請求項143記載の方法。
【請求項１４５】
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、請求項142〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、請求項130〜137および141〜145のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４７】
上限閾値が、1マイクロリットル当たり300個もしくは約300個の細胞から1マイクロリットル当たり1000個もしくは約1000個の細胞、または1マイクロリットル当たり400個もしくは約400個の細胞から1マイクロリットル当たり600個もしくは約600個の細胞であるか、または1マイクロリットル当たり約300個の細胞、1マイクロリットル当たり約400個の細胞、1マイクロリットル当たり約500個の細胞、1マイクロリットル当たり約600個の細胞、1マイクロリットル当たり約700個の細胞、1マイクロリットル当たり約800個の細胞、1マイクロリットル当たり約900個の細胞、または1マイクロリットル当たり約1000個の細胞である；または
下限閾値が、1マイクロリットル当たり10個の細胞、1マイクロリットル当たり9個の細胞、1マイクロリットル当たり8個の細胞、1マイクロリットル当たり7個の細胞、1マイクロリットル当たり6個の細胞、1マイクロリットル当たり5個の細胞、1マイクロリットル当たり4個の細胞、1マイクロリットル当たり3個の細胞、1マイクロリットル当たり2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり1個の細胞を下回る、または1マイクロリットル当たり約10個の細胞、1マイクロリットル当たり約9個の細胞、1マイクロリットル当たり約8個の細胞、1マイクロリットル当たり約7個の細胞、1マイクロリットル当たり約6個の細胞、1マイクロリットル当たり約5個の細胞、1マイクロリットル当たり約4個の細胞、1マイクロリットル当たり約3個の細胞、1マイクロリットル当たり約2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約1個の細胞を下回る、
請求項131〜137および141〜146のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４８】
試料が血液試料または血漿試料である、請求項130〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４９】
エクスビボで実施される、請求項130〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
遺伝子操作された細胞のピークレベルが上限閾値を上回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である、請求項132〜149のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５１】
作用物質がステロイドである、請求項150記載の方法。
【請求項１５２】
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項151記載の方法。
【請求項１５３】
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、請求項151〜152のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、請求項151〜153のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５５】
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、請求項151〜154のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５６】
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、請求項151〜155のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５７】
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖、任意でCAR特異的増大を増加できる作用物質である、請求項132〜149のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５８】
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、請求項157記載の方法。
【請求項１５９】
疾患または状態ががんである、請求項72〜158のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
がんがB細胞悪性腫瘍である、請求項159記載の方法。
【請求項１６１】
がんが、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される、請求項160記載の方法。
【請求項１６２】
がんが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、請求項161記載の方法。
【請求項１６３】
対象がヒトである、請求項72〜162のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６４】
CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する、請求項72〜163のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６５】
抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、請求項164記載の方法。
【請求項１６６】
キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項72〜165のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６７】
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、請求項166記載の方法。
【請求項１６８】
キメラ抗原受容体（CAR）が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項166または請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
共刺激ドメインが4-1BBのシグナル伝達ドメインである、請求項168記載の方法。
【請求項１７０】
T細胞がCD4+またはCD8+である、請求項72〜169のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７１】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項72〜170のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７２】
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、請求項72〜171のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７３】
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、請求項72〜171のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「METHODS FOR DOSING AND FOR MODULATION OF GENETICALLY ENGINEERED CELLS」と題する2017年12月1日に出願された米国特許仮出願第62/593,878号、「METHODS FOR DOSING AND FOR MODULATION OF GENETICALLY ENGINEERED CELLS」と題する2017年12月8日に出願された米国特許仮出願第62/596,773号、「METHODS FOR DOSING AND FOR MODULATION OF GENETICALLY ENGINEERED CELLS」と題する2018年2月21日に出願された米国特許仮出願第62/633,599号、「METHODS FOR DOSING AND FOR MODULATION OF GENETICALLY ENGINEERED CELLS」と題する2018年6月1日に出願された米国特許仮出願第62/679,763号、および「METHODS FOR DOSING AND FOR MODULATION OF GENETICALLY ENGINEERED CELLS」と題する2018年6月1日に出願された米国特許仮出願第62/679,7646号の優先権を主張し、その内容は全体が参照により組み入れられる。
【０００２】
配列表の参照による組み入れ
本出願は、電子形式の配列表と共に提出されている。配列表は、サイズが34キロバイトである、2018年11月30日に作成された735042015240SeqList.txtと題するファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
【０００３】
分野
本開示は、いくつかの局面において、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体で操作された細胞などの細胞療法を投与するおよび/またはその投与 を決定する工程を伴う方法などの、処置の方法に関する。いくつかの態様において、方法は、細胞療法または操作された細胞の投与後に、例えば、毒性が発生する危険性の推定確率（estimated probability）、およびその徴候もしくは症状またはその程度または持続性についての処置、低減、または改善などの処置アウトカムまたは奏効の推定確率に基づいて、投与のための治療範囲（therapeutic range）および/または治療域（therapeutic window）を決定する工程を含む。いくつかの局面において、方法は、操作された細胞を調節できる作用物質を投与する工程を伴う。毒性を改善するおよび/または処置する方法も提供される。
【背景技術】
【０００４】
背景
免疫療法、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）などの遺伝子操作された抗原受容体を発現するT細胞などのT細胞を投与する工程を伴う養子細胞療法のために、さまざまなアプローチが利用可能である。いくつかの局面において、利用可能な方法は完全に満足するものではない可能性がある。免疫療法および養子細胞療法のためのさらなる戦略、例えば、投与された細胞の存続、活性および/または増殖ならびに応答を増強させる戦略、ならびにT細胞の表現型、活性および/または増大を調節するための戦略が必要とされている。いくつかの態様において、そのような必要性に対応する方法、細胞、組成物、製造物品、およびシステムが提供される。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本明細書において、いくつかの局面において、キメラ抗原受容体（CAR）で操作されたものなど、操作された細胞の用量を対象に投与する工程、および/または評価する工程、および/またはそのような操作された細胞が投与されている対象にさらなる作用物質を投与する工程を伴う、対象に投与するまたは対象を処置する方法が提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、投与される用量は、治療範囲および/または治療域の範囲内であるか、および/または任意で投与後のある特定の期間内でもしくは該期間にわたって、指定範囲内で、例えば指定されたまたは決定された治療範囲の範囲内で、対象の血液などの対象の試料または組織または体液において、操作された細胞、例えばCAR+細胞の全体またはピークの量または数を達成するのに十分である。いくつかの局面において、治療範囲は、推定確率などの確率、例えば、奏効の確率、ならびに/または重篤なおよび/もしくはグレード3以上の毒性、例えば神経毒性（NT）など、例えばグレード3以上の毒性などの毒性の徴候または症状を発症する確率もしくは危険性に基づいて決定されるか、またはそれらに関連する。
【０００６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、投与する工程は、いくつかの局面において、治療範囲および/または治療域の範囲内にあるかもしくはそれを達成するかもしくはそれをもたらすのに不十分であるか、ならびに/または任意で投与後のある特定の期間内でもしくは該期間にわたって、指定範囲内で、例えば指定されたまたは決定された治療範囲の範囲内で、対象の血液などの対象の試料または組織または体液において、操作された細胞、例えばCAR+細胞の全体またはピークの量または数を達成するのに不十分である、細胞の最適以下用量または低減用量または低用量の投与を伴う。いくつかの局面において、例えばそのような態様の局面において、提供される方法は、操作された細胞以外の化合物またはそれに加えての化合物を対象に投与する工程をさらに含む。いくつかの局面において、そのような作用物質は、CAR+細胞などの操作された細胞の増大、存続、および/またはそれへの対象の曝露の可能性、程度、迅速性、またはレベルを増強または増加できることが公知であるかまたはそれが疑われる作用物質であってもよい。いくつかの局面において、作用物質は、細胞の増大をインビボで増加もしくは促進するか、および/または対象におけるCAR+細胞などの細胞の増大、ピークレベル、AUC、または他の尺度のレベル、程度、または迅速性をもたらすことができる、増大は治療範囲および/または治療域の範囲内である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、治療範囲は、いくつかの局面において、推定確率などの確率、例えば、奏効の確率、ならびに/または重篤なおよび/もしくはグレード3以上の神経毒性（NT）などの毒性、例えばグレード3以上の毒性などの毒性の徴候または症状を発症する確率もしくは危険性に基づいて決定されるか、またはそれらに関連する。
【０００７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、方法は、例えば、細胞療法または操作された細胞の対象への投与に続いて；任意で経時的に、血液または血液由来試料などの対象の試料における操作された細胞または他の細胞のレベル（血液中のピークCARなど）をモニタリングし、例えば、細胞が治療範囲および/または治療域の範囲内であるかどうかを評価する工程を伴う。いくつかの局面において、細胞が治療範囲または治療域の範囲内でない場合、提供される方法は、例えば、ピークCAR+の増大および/またはレベルおよび/または曝露および/またはAUCが治療範囲または所望の範囲の範囲内であるように、操作された細胞の増大またはそれへの曝露を増強する、例えば、インビボでのCAR+細胞の増大を増強する化合物を投与するなどの、対象への投与を含む。
【０００８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、試料中の操作された細胞、例えば操作されたCAR+細胞のレベルは、1マイクロリットルの試料当たりの細胞、例えばCAR+細胞の数として決定される；いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークレベルは、細胞または細胞療法の対象への投与後の、任意で該投与後の指定の期間にわたっての、そのような測定の最高レベルである。
【０００９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、治療範囲は、毒性もしくは毒性アウトカムまたはその徴候もしくは症状、例えば重篤な毒性および/または神経毒性（NT）または CRSの推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満である範囲であり；いくつかの局面において、該確率は、確率曲線に基づく、例えば、組換え受容体を発現するように操作された細胞療法および/または細胞で処置したかまたはそれを投与された対象のアウトカムに基づく。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、処置奏効、作用、改善、または処置を達成する推定確率は、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る。
【００１０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、毒性は神経毒性であるか、および/または重篤な毒性であるか、および/またはグレード3〜5の神経毒性である。
【００１１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、奏効または奏効の指標は、対象の骨髄において測定される骨髄奏効（marrow response）またはアウトカムである。いくつかの場合には、骨髄奏効の有無は、フローサイトメトリーおよび/またはIgHシークエンシングであるかまたはそれによって決定されるか、および/または対象の試料、任意で対象の器官、組織または体液、例えば対象のリンパ節、骨髄、腫瘍部位、血液、または他の試料における、疾患または状態の細胞の低減または除去を示すかもしくはそれである。
【００１２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、疾患または状態はがんである。いくつかの局面において、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの場合には、がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である。
【００１３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、キメラ抗原受容体（CAR）は、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの局面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、キメラ抗原受容体（CAR）は共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。いくつかの場合には、共刺激シグナル伝達領域はCD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの例において、共刺激ドメインはCD28のドメインである。いくつかの例において、共刺激ドメインは4-1BBのドメインである。
【００１４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、CARは、B細胞によって発現される抗原、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、Her2、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3、もしくは4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、GPRC5D、胎児アセチルコリンe受容体（fetal acethycholine e receptor）、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22Rα、IL-13Rα2、kdr、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子、（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、 EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグ関連抗原（an antigen associated with a universal tag）、がん-精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、胎児腫瘍性抗原 (CEA)、前立腺特異抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、および病原体特異的抗原の中から選択される抗原を特異的に認識するかまたはそれに結合する。
【００１５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞はT細胞である。いくつかの場合には、T細胞はCD4+またはCD8+である。
【００１６】
製造物品および組成物、例えば、細胞および、本態様のいずれかの方法および使用によるものなどの投与のための説明書を含むものも提供される。
【００１７】
本明細書において、疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程、遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程、および遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法であって、治療範囲が、（i）65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、前記方法が提供される。
【００１８】
本明細書において、疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象の血液中において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法であって、治療範囲が、（i）65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、前記方法が提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される。いくつかの場合には、作用物質はCAR特異的に増大させることができる。
【００１９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである。
【００２０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される。いくつかの例において、作用物質はステロイドである。いくつかの場合には、ステロイドはコルチコステロイドである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。
【００２１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される。
【００２２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mもしくは約5.0 mggから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される。
【００２３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる。
【００２４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で投与される。
【００２５】
操作された細胞の活性を調節する方法であって、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、該試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まず、かつ/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、工程；および選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を投与する工程を含む、前記方法が提供される。
【００２６】
操作された細胞の活性を調節する方法であって、対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程を含む、前記方法が提供される。
【００２７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、試料は、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞を含まないか、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる。
【００２８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、キメラ抗原受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量の投与の開始前にまたはそれと同時に投与される。いくつかの場合には、方法は、遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程をさらに含む。
【００２９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象は疾患または状態を有し、かつ遺伝子操作された細胞は該状態の疾患を処置するためのものである。
【００３０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質を投与する工程の前に、選択された対象は、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質の投与は、対象において、または方法によってそのように処置された選択された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された選択された対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超において、治療範囲内のピークCAR+T細胞を達成するのに十分である。
【００３１】
いくつかの局面において、治療範囲は、65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である。
【００３２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、治療範囲は、（i）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD3+CAR+T細胞の数またはレベルに基づくか；または（ii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD8+CAR+T細胞の数またはレベルに基づく。
【００３３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、腫瘍負荷の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度は、二方向積和（sum of the products of diameters）（SPD）、最長腫瘍径（longest tumor diameters）（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である。いくつかの場合には、体積測定尺度は、二方向積和（SPD）である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、体積測定尺度は、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて測定される。
【００３４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象由来の試料における炎症マーカーが測定され、炎症マーカーは、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである。いくつかの場合には、炎症マーカーはLDHである。いくつかの例において、炎症マーカーは、サイトカインまたはケモカインであり、IL-7、IL15、MIP-1α、またはTNFαである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、サイトカインまたはケモカインは、マクロファージまたは単球の活性化に関与する。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、試料は、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれを含む。いくつかの場合には、炎症マーカーは、比色分析アッセイまたはイムノアッセイを用いて評価される。いくつかの場合には、炎症マーカーは、イムノアッセイを用いて評価され、イムノアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、酵素免疫測定法（EIA）、放射免疫測定法（RIA）、表面プラズモン共鳴（SPR）、ウエスタンブロット、ラテラルフローアッセイ、免疫組織化学的検査、プロテインアレイ、またはイムノPCR（iPCR）から選択される。
【００３５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、閾値は、複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るか、および/もしくは体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る；複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；ならびに/または複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、値である。
【００３６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、複数の対照対象は、遺伝子操作された細胞の用量を受ける前の対象の群であり、ここで、該群の対照対象の各々は、治療範囲の範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；該群の対照対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞の用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上の CRSを発生し続けた；該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった。
【００３７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、体積測定尺度はSPDであり、閾値は、30 cm2であるかもしくは約30 cm2である、40 cm2であるかもしくは約40 cm2である、50 cm2であるかもしくは約50 cm2である、60 cm2であるかもしくは約60 cm2である、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。
【００３８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、炎症マーカーはLDHであり、閾値は、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位である、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位である、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位である、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である。
【００３９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質はステロイドである。いくつかの例において、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの例において、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される。
【００４０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される。
【００４１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、体積測定尺度または炎症マーカーは、遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日以内またはそれ以上で対象において測定される。
【００４２】
キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程を含む、対象に投与する方法であって、該用量が、対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超において決定された治療範囲の範囲内の血液中のピークCAR+細胞を達成するのに十分である遺伝子操作された細胞の数を含み、該治療範囲が、（i）65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、前記方法が提供される。
【００４３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の用量は、それぞれ両端の値を含む、1×105または約1×105〜5×108または約5×108個の総CAR発現T細胞、1×106または約1×106〜2.5×108または約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106または約5×106〜1×108または約1×108個の総CAR発現T細胞、1×107または約1×107〜2.5×108または約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107または約5×107〜1×108または約1×108個の総CAR発現T細胞を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の用量は、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む。
【００４４】
キメラ抗原受容体（CAR）で操作されたT細胞を含む遺伝子操作された細胞の最適以下用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該用量が、対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超において決定された治療範囲の範囲内の血液中のピークCAR+細胞を達成するのに不十分である遺伝子操作された細胞の数を含む、工程；および遺伝子操作された細胞を投与する工程に続いて、対象においてCAR+細胞の増大または増殖を増強するための作用物質を投与し、治療範囲の範囲内の血液中のピークCAR+T細胞を達成する工程を含む、対象に投与する方法であって、該治療範囲が、（i）65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、前記方法が提供される。
【００４５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程の後、方法は対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物資の投与後、方法は、遺伝子操作された細胞の同じ用量の投与を伴うが作用物質を伴わない方法と比較した、対象における決定された治療範囲の範囲内での血液中のピークCAR+細胞の頻度の増加；または対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超において決定された治療範囲の範囲内の血液中ピークCAR+細胞の頻度の増加を達成する。
【００４６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の用量は、1×107個未満または約1×107個未満のCAR発現細胞、5×106個未満または約5×106個未満のCAR発現細胞、2.5×106個未満または約2.5×106個未満のCAR発現細胞、1×106個未満または約1×106個未満のCAR発現細胞、5×105個未満または約5×105個未満のCAR発現細胞、2.5×105個未満または約2.5×105個未満のCAR発現細胞、1×105個未満または約1×105個未満のCAR発現細胞である。
【００４７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、CAR+T細胞の増大、任意でCAR特異的増大を増加することができる。いくつかの場合には、作用物質は、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである。
【００４８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、処置された複数の対象では、方法は、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する。いくつかの例において、増加は、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、本方法によって処置される対象の少なくとも 15％、少なくとも 20％、少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 35％、少なくとも 40％、または少なくとも 50％は、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である完全奏効（CR）を達成し；および/または本方法によって処置される対象の少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、または少なくとも 70％は、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である客観的奏効（OR）を達成する。
【００４９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、本方法によって処置される対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超は、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、および/またはグレード2以上またはグレード3以上の神経毒性を示さない；または本方法によって処置される対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または55％超もしくは約55％超はいかなる神経毒性もCRSも示さない。
【００５０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークCAR+T細胞は、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、治療範囲は、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効を達成する推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲である。
【００５１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、毒性の確率は、何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性から選択される毒性に基づく。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、毒性の確率は、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく。いくつかの場合には、重篤な毒性はグレード3〜5の神経毒性である。
【００５２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、奏効の確率は、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効は持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、奏効は、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定される骨髄奏効（marrow response）である。いくつかの場合には、悪性IGHおよび/または指標クローンは、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される。
【００５３】
対象由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程であって、該対象が以前に、疾患または状態を処置するために遺伝子操作された細胞の用量を投与されている、工程；およびピークレベルを閾値と個々に比較し、それによって、遺伝子操作された細胞の投与に対して対象が持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程を含む、持続性の奏効の可能性を評価する方法が提供される。
【００５４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い；または遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い。
【００５５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のために対象を選択する工程をさらに含む。いくつかの局面において、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いとして判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む。
【００５６】
対象由来の試料における1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回っている；および/または対象由来の試料におけるキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが下限閾値を下回っているかもしくは上限閾値を上回っている、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けている対象を選択する工程；および対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程を含む、処置の方法が提供される。
【００５７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、奏効は、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である。いくつかの場合には、奏効は、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である。
【００５８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日目の時点で対象から得られる。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で対象から得られる。
【００５９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークレベルは1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーは、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNFα、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、またはCCL13から選択される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値は、遺伝子操作された細胞の投与を受けている対照対象の群中で決定された炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内、および/または標準偏差の範囲内であり、ここで、該群の対象の各々は、持続性の奏効、任意でCRおよび/またはPRを、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、達成しなかった。いくつかの例において、対照対象は、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を示した。
【００６０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークレベルは、CAR+T細胞またはそのCD8+T細胞サブセットのピークレベルである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、下限閾値および上限閾値はそれぞれ、65％、70％、75％、80％、85％、90％を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの治療範囲の下端および上端である。
【００６１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、治療範囲は、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効を達成する推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲である。いくつかの場合には、毒性の確率は、何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性から選択される毒性に基づく。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、奏効の確率は、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効は持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である。
【００６２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ピークCAR+T細胞は、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、上限閾値は、1マイクロリットル当たり300個の細胞から1マイクロリットル当たり1000個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり400個の細胞から1マイクロリットル当たり600個の細胞、または1マイクロリットル当たり約300個の細胞から1マイクロリットル当たり約1000個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約400個の細胞から1マイクロリットル当たり約600個の細胞であるか、または1マイクロリットル当たり約300個の細胞、1マイクロリットル当たり約400個の細胞、1マイクロリットル当たり約500個の細胞、1マイクロリットル当たり約600個の細胞、1マイクロリットル当たり約700個の細胞、1マイクロリットル当たり約800個の細胞、1マイクロリットル当たり約900個の細胞、または1マイクロリットル当たり約1000個の細胞である；または下限閾値は、1マイクロリットル当たり10個の細胞、1マイクロリットル当たり9個の細胞、1マイクロリットル当たり8個の細胞、1マイクロリットル当たり7個の細胞、1マイクロリットル当たり6個の細胞、1マイクロリットル当たり5個の細胞、1マイクロリットル当たり4個の細胞、1マイクロリットル当たり3個の細胞、1マイクロリットル当たり2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり1個の細胞を下回る、または1マイクロリットル当たり約10個の細胞、1マイクロリットル当たり約9個の細胞、1マイクロリットル当たり約8個の細胞、1マイクロリットル当たり約7個の細胞、1マイクロリットル当たり約6個の細胞、1マイクロリットル当たり約5個の細胞、1マイクロリットル当たり約4個の細胞、1マイクロリットル当たり約3個の細胞、1マイクロリットル当たり約2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約1個の細胞を下回る。
【００６３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、試料は血液試料または血漿試料である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、方法はエクスビボで実施される。
【００６４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞のピークレベルは上限閾値を上回り、治療剤は、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、CAR+T細胞のピークレベルは下限閾値を下回り、治療剤は、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である。いくつかの場合には、作用物質はステロイドである。いくつかの場合には、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの例において、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される。
【００６５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される。
【００６６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、CAR+T細胞のピークレベルは上限閾値を上回り、治療剤は、CAR+T細胞の増大、任意でCAR特異的増大を増加できる作用物質である。
【００６７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである。
【００６８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、疾患または状態はがんである。いくつかの場合には、がんはB細胞悪性腫瘍である。いくつかの例において、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの例において、がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である。
【００６９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象はヒトである。
【００７０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α(IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【００７１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、CARは、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する。いくつかの例において、抗原は、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、がん-精巣抗原、炭酸アンヒドラーゼ9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、胎児腫瘍性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22Rα、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原の中から選択される。
【００７２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、キメラ抗原受容体（CAR）は、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの場合には、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、キメラ抗原受容体（CAR）は共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。いくつかの局面において、共刺激シグナル伝達領域はCD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、共刺激ドメインは4-1BBのドメインである。
【００７３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞はT細胞である。いくつかの場合には、T細胞はCD4+またはCD8+である。いくつかの例において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の細胞は、対象に対して自己由来である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞は対象に対して同種異系である。
【００７４】
キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞を含む組成物と、ピークCAR+T細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価した後にまたはその結果に基づき細胞の用量を対象に投与するための説明書とを含むキットであって、治療範囲が、（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、キットもまた提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、説明書は、遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与することを規定する。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、キットは作用物質をさらに含む。
【００７５】
対象においてCAR+T細胞を含む遺伝子操作された細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質と、ピークCAR+T細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価した結果に基づき、遺伝子操作された細胞を投与されている対象に作用物質を投与するための説明書とを含むキットであって、治療範囲が、（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、キットが提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、説明書は、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が対象に投与されることを規定する。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質はCAR特異的に増大させることができる。
【００７６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される。
【００７７】
対象においてCAR+T細胞を含む遺伝子操作された細胞の増大または増殖を減少できる作用物質と、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度について対象を評価し、レベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合に、作用物質を対象に投与するための説明書とを含むキットであって、試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まないか、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、キットが提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、体積測定尺度は、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である。いくつかの場合には、体積測定尺度は二方向積和（SPD）である。
【００７８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、炎症マーカーは、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである。いくつかの例において、炎症マーカーはLDHである。
【００７９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質はステロイドである。いくつかの場合には、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの例において、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量での投与のために製剤化される。
【００８０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、CARは、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞は、T細胞、任意でCD4+またはCD8+T細胞を含む。
【００８１】
本明細書において提供されるキットのいずれかを含む製造物品もまた提供される。
【００８２】
いくつかの局面において、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を伴う、毒性を改善する方法であって、処置レジメンが、（a）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；（b）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；（c）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；または（d）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することから選択される、方法が提供される。本明細書において記載される方法のいずれかのそのような態様のいくつかにおいて、最大で2回用量の作用物質が投与される。
【００８３】
いくつかの局面において、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を伴う、毒性を改善する方法であって、処置レジメンが、（a）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；（b）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；（c）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および（d）対象が、遺伝子操作された細胞の用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することを含む、方法もまた提供される。
【００８４】
他の局面において、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量が、投与されている毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を伴う、毒性を改善する方法であって、処置レジメンが、遺伝子操作された細胞の用量の投与の72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質および（ii）1回または複数回用量のステロイドを投与することである、方法が提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、IL-6Rに結合できる作用物質は1回または複数回用量で投与される。
【００８５】
本明細書において、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、（a）（i）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、発熱を示し、かつ毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示し、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示すか；または（ii）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード2以上の CRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与することを含む処置レジメンで投与される、方法もまた提供される。
【００８６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、1つまたは複数の作用物質は、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドから選択される。
【００８７】
本明細書において、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、（a）（i）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が毒性、任意で神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症候群を示すか；または（ii）遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与することを含む処置レジメンで投与される、方法もまた提供される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、1つまたは複数の作用物質は、1種または複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである。
【００８８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、最大で2回用量の作用物質が投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、IL-6Rに結合できる作用物質の用量およびステロイドの用量は同時に投与されるか、またはステロイドの用量は、IL-6Rに結合できる作用物質の用量の約1時間、2時間、3時間、または4時間以内に投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、IL-6Rに結合できる作用物質は、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間またはそれ以上の時間毎に1回以下投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、最大で2回用量の作用物質が投与される。
【００８９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、6時間、9時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、36時間、もしくは48時間、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲毎に投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、コルチコステロイドであるかまたはそれを含み、任意でグルココルチコイドである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、もしくはメチルプレドニゾロンであるか、またはそれを含む。ある特定の態様において、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。
【００９０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜40 mgもしくは約40 mg、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、2.0 mgもしくは約2.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、5.0 mgもしくは約5.0 mg〜25.0 mgもしくは約25.0 mg、または10 mgもしくは約10 mg〜20 mgもしくは約20 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量での投与のためのものである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、複数用量のステロイドが投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、またはそれ以上の日数にわたって投与される。他の態様において、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量で投与される。
【００９１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日またはそれ以上の日数にわたって投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される。
【００９２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mから80 mgの間gから約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与される。
【００９３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、複数用量は、約1 mg/kgから約3 mg/kgの間のステロイド、例えば2 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日の間にまたは24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、約1 mg/kgから約5 mg/kgの間、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、高用量のステロイドは、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、またはそれぞれ両端の値を含む、前述のいずれかによって規定された範囲の投与量でのデキサメタゾンである。
【００９４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは静脈内または経口投与用に製剤化される。
【００９５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、IL-6Rに結合できる作用物質は、組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片であり、トシリズマブもしくはサリルマブまたはその抗原結合断片の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え抗IL-6R抗体は、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、抗IL-6R抗体は、それぞれ両端の値を含む、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜20 mg/kgもしくは約20 mg/kg、2 mg/kgもしくは約2 mg/kg〜19 mg/kgもしくは約19 mg/kg、4 mg/kgもしくは約4 mg/kg〜16 mg/kgもしくは約16 mg/kg、6 mg/kgもしくは約6 mg/kg〜14 mg/kgもしくは約14 mg/kg、または8 mg/kgもしくは約8 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kgの投与量での投与のためのものであるか、または抗IL-6R抗体は、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、抗IL-6R抗体は、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mgもしくは約5000 mg、約50 mg〜約1000 mg、約50 mg〜約500 mg、約50 mg〜約200 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約1000 mg、約100 mg〜約500 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約1000 mg、約200 mg〜約500 mg、または約 500 mg〜約1000 mgの量の単回投与量投与のために製剤化される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、抗IL-6R抗体は、静脈内投与用に製剤化される。
【００９６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、方法は、遺伝子操作された細胞の用量の投与の72時間以内に、対象が毒性、任意でCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合、毒性、任意でCRSに関連する身体的徴候または症状が改善しない場合、毒性に関連する身体的徴候または症状が重篤または進行性である場合、および/または毒性、任意でCRSのグレートがより重篤なものになった場合、追加用量のステロイドを、任意で高用量で、投与する工程をさらに伴う。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、高用量のステロイドは、約1 mg/kgから約4 mg/kgの初回用量、それに続く、1日当たり2、3、4、5、または6回に分割される約1 mg/kg/日から約4 mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である。
【００９７】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、方法は、処置レジメンを施与する前に、疾患または状態を処置するための組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を対象に投与する工程をさらに伴う。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、疾患、障害または状態は、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、標的抗原は腫瘍抗原である。ある特定の態様において、標的抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。
【００９８】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、抗原結合ドメインは、抗体またはその抗体断片であるかまたはそれを含み、任意で一本鎖断片である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、断片は、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、断片はscFvを含む。
【００９９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は細胞内シグナル伝達領域を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞における一次活性化シグナルを誘導できるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖、任意でCD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む。
【０１００】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、組換え受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞内シグナル伝達領域は、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、共刺激シグナル伝達ドメインは、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある。
【０１０１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞はT細胞である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、T細胞はCD4+またはCD8+である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、遺伝子操作された細胞の細胞は、対象に対して自己由来である。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、細胞は対象に対して同種異系である。
【０１０２】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；（b）遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および（c）遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法であって、治療範囲が、（i）遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または（ii）遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、方法もまた提供される。
【０１０３】
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象の血液において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および（b）遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法であって、治療範囲が、（i）遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または（ii）遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、方法もまた提供される。
【０１０４】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が対象に投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質はCAR特異的増大を増加させることができる。
【０１０５】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである。
【０１０６】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される。
【０１０７】
本明細書において、（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；（b）遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程の後に、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および（c）（i）遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または（ii）遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法が提供される。
【０１０８】
本明細書において、（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象の血液において、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および（b）（i）遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または（ii）遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程を含む、処置の方法もまた提供される。
【０１０９】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は1種または複数種のステロイドである。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドはデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。
【０１１０】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される。いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される。
【０１１１】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、ステロイドは、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される。
【０１１２】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、対象は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で、血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる。
【０１１３】
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】血液中のCD4+/切断型受容体+またはCD8+/切断型受容体+ CAR-T細胞の数に基づき構築された奏効の推定確率曲線およびグレード3〜5の神経毒性を発生する推定確率を示す。
【図２Ａ】最良総合効果によって分類された対象について注入後のある特定の時点で測定された末梢血におけるCD3+/CAR+T細胞の数を示す。
【図２Ｂ】3ヶ月での継続奏効によって分類された、奏効を達成した対象について注入後のある特定の時点で測定された末梢血におけるCD3+/CAR+T細胞のレベルを示す。
【図２Ｃ】3ヶ月での継続奏効によって分類された、奏効を達成した対象について注入後のある特定の時点で測定された末梢血におけるCD4+/CAR+T細胞のレベルを示す。
【図２Ｄ】3ヶ月での継続奏効によって分類された、奏効を達成した対象について注入後のある特定の時点で測定された末梢血におけるCD8+/CAR+T細胞のレベルを示す。
【図３】≧20％の対象において生じた検査異常値および治療下で発現した有害事象(TEAE)を経験した対象のパーセンテージを示す。*：試験処置とは無関係な、リンパ腫の進行を原因とする、グレード5 AEの多臓器不全が1例；+：増殖因子ならびに広域スペクトル抗生物質および抗真菌剤の下で好中球減少症であるが、進行性呼吸不全のための機械的呼吸を拒否した対象において23日目に生じた、治験責任医師がフルダラビン、シクロホスファミド、およびCAR T細胞療法に関連すると評価した、グレード5 AEのびまん性肺胞損傷が1例。
【図４】CRSおよび神経毒性の発症までの観察された時間を図示するカプランマイヤー曲線である。
【図５Ａ】対象のフルコホートにおける処置された対象の部分群間での3ヶ月全奏効率（M3 ORR）を図示する。
【図５Ｂ】対象のコアコホートにおける処置された対象の部分群間での3ヶ月全奏効率（M3 ORR）を図示する。
【図６Ａ】対象のフルコホートにおける奏効(CR/PR、CR、またはPR) の持続期間および全生存期間を示す。
【図６Ｂ】対象のコアコホートにおける奏効(CR/PR、CR、またはPR) の持続期間および全生存期間を示す。
【図７Ａ】異なる用量レベルでの処置後の種々の時点での末梢血におけるCAR+T細胞の薬物動態を示す。
【図７Ｂ】3ヶ月目での奏効者(CR＋PR)と非奏効者（PD）との間の処置後の種々の時点での末梢血におけるCAR+T細胞の薬物動態を示す。
【図７Ｃ】何らかの神経毒性を発生したまたは発生しなかった対象における処置後の種々の時点での末梢血におけるCAR+T細胞の薬物動態を示す。
【図８】CAR+T細胞の投与前に対象の血清において測定された分析物のレベルおよび神経毒性の発生との相関を示す。
【図９】無増悪期間（月）をプロットし、かつCAR-T発現CD4+およびCD8+ T細胞を含む抗CD19細胞療法で処置されたNHL対象のフルコホートおよびコアコホート内の個々の対象において経時的に観察された最良総合効果および奏効持続期間、ならびに個別の臨床アウトカムを示すグラフを示す。a：他に注記がない限り1ヶ月目でBORを達成した患者；b：2名の患者において観察されたリンパ腫によるCNS合併症の完全な消散；c：疾患進行により生検後に再増大した1名の患者。
【図１０】図10Aは、抗CD19CAR発現細胞を投与されている87名の対象からの血液試料における、切断型受容体に特異的な抗体を用いるフローサイトメトリーによって評価したCAR発現CD3+細胞の中央値(±四分位数)数/μL血液 (CD3、円；N＝87)；またはCARをコードするベクター中に存在するウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)に特異的なプライマーを用いる定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によって評価した、CARトランスジーンが組み込まれたコピーの中央値(±四分位数)数/μgゲノムDNA(qPCR、四角；N＝85)を図示する。フローサイトメトリーにおけるCAR+細胞検出のカットオフは、CAR+ゲートにおいて≧25イベントで設定され、qPCRの検出の限界は、1 μgのゲノムDNA当たり≧12.5コピーのCARトランスジーンであった。図10Bは、11日目±3日での、抗CD19CAR発現細胞を投与されている67名の対象からの血液および骨髄試料におけるCD4+およびCD8+CAR発現細胞/μLの相対数を図示する。直線は係数が1の直線であり、回帰直線ではない。
【図１１】DL1でCAR発現T細胞を受けている、新規なもしくは特発性リンパ腫から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL、NOS；N＝27)、形質転換した濾胞性リンパ腫(tFL；N＝10)、辺縁帯リンパ腫もしくは慢性リンパ性白血病から形質転換したDLBCL (tMZL/tCLL；N＝4)、またはマントル細胞リンパ腫(MCL；N-5)を有する対象部分群におけるCD4+およびCD8+ CAR+細胞の0日目から28日目の間の中央値(±四分位数)曲線下面積(AUC0-28；図11A)および最高血清濃度(Cmax；CAR+細胞/μL血液；図11B)を図示する。
【図１２Ａ】DL1またはDL2でCAR+細胞を受けている対象におけるCD3+、CD4+、およびCD8+ CAR+細胞の0日目から28日目の間の中央値(±四分位数)曲線下面積(AUC0-28)を図示する。
【図１２Ｂ】DL1またはDL2でCAR+細胞を受けている対象におけるCD3+、CD4+、およびCD8+ CAR+細胞の最高血清濃度(Cmax；CAR+細胞/μL血液)を図示する。
【図１３Ａ】CRSを発生しなかった対象(CRSなし)と比較したサイトカイン放出症候群(何らかのCRS)を発生した対象における、経時的なCAR発現 CD4+ CAR+細胞の中央値(±四分位数)数/μL血液を図示する。
【図１３Ｂ】CRSを発生しなかった対象(CRSなし)と比較したサイトカイン放出症候群(何らかのCRS)を発生した対象における、経時的なCAR発現 CD8+ CAR+細胞の中央値(±四分位数)数/μL血液を図示する。
【図１３Ｃ】NTを発生しなかった対象(NTなし)と比較した神経毒性(何らかのNT)を発生した対象における、経時的なCAR発現 CD4+ CAR+細胞の中央値(±四分位数)数/μL血液を図示する。
【図１３Ｄ】NTを発生しなかった対象(NTなし)と比較した神経毒性(何らかのNT)を発生した対象における、経時的なCAR発現 CD8+ CAR+細胞の中央値(±四分位数)数/μL血液を図示する。
【図１４Ａ】CR、PRもしくはPDの最良総合効果（BOR）を有した対象によって分類された対象におけるピークCD3+ CAR+細胞の数/μL (CD3+ Cmax)を図示する。
【図１４Ｂ】CR、PRもしくはPDの最良総合効果（BOR）、またはCR、PRもしくはPDの3ヶ月(M3)持続性の奏効を有した対象によって分類された対象におけるピークCD3+ CAR+細胞の数/μL (CD3+ Cmax)を図示する。
【図１５Ａ】高いCAR+細胞増大（CD3+ Cmax＞500）を示した対象および低いCAR+細胞増大（CD3+ Cmax＜500）を示した対象からの血清試料におけるリンパ球枯渇前の血液分析物のレベルを図示する。
【図１５Ｂ】高いCAR+細胞増大（CD3+ Cmax＞500）を示した対象および低いCAR+細胞増大（CD3+ Cmax＜500）を示した対象からの血清試料におけるピーク血液分析物のレベルを図示する。
【図１６】CAR+細胞のDL1またはDL2を投与した個々の対象について、CD3+ CAR+細胞のAUC0-28（細胞*日/μL）に対するリンパ球枯渇前の二方向積和（SPD；cm2）を図示するプロットを図示する。
【図１７Ａ】CRSを発生しなかった対象（CRSグレード0）と比較したサイトカイン放出症候群（CRSグレード1〜4）を発生した対象からの血清試料におけるリンパ球枯渇前の血液分析物のレベルを図示する。単位は、フェリチンおよびD-ダイマー（μg/L）；CRP（mg/L）；ならびにサイトカイン（pg/mL）であった。
【図１７Ｂ】NTを発生しなかった対象（NTグレード1〜4）と比較した神経毒性（NTグレード0）を発生した対象からの血清試料におけるリンパ球枯渇前の血液分析物のレベルを図示する。単位は、フェリチンおよびD-ダイマー（μg/L）；CRP（mg/L）；ならびにサイトカイン（pg/mL）であった。
【図１８】CRSを発生しなかった（CRSなし）対象と比較したサイトカイン放出症候群（何らかのCRS）を発生した対象における、またはNTを発生しなかった（NTなし）対象と比較した神経毒性（何らかのNT）を発生した対象における、リンパ球枯渇前の患者パラメータ、腫瘍負荷を表す二方向積和（SPD；cm2）、および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH；U/L）レベルの評価を図示する。
【図１９Ａ】神経毒性を発生している（グレード1〜4のNT）個人またはNTを発生していない（グレード0のNT）対象における（左パネル）、およびCRSを発生している（グレード1〜4のCRS）個人またはCRSを発生していない（グレード0のCRS）対象における（右パネル）、リンパ球枯渇前のLDH（U/L）レベルに対するリンパ球枯渇前の SPD（cm2）を図示するプロットである。点線は、CRSまたはNTの高い割合に関連するSPD（50 cm2以上）またはLDH（500 U/L以上）のレベルを表す。
【図１９Ｂ】95％信頼区間（CI）での、SPD（50 cm2以上）またはLDH（500 U/L以上）のレベルに基づきCRSまたはNTを発生するオッズ比推定を図示する。
【図１９Ｃ】95％信頼区間（CI）での、閾値より低い値のオッズ比推定を含む、SPDまたはLDHのレベルに基づくCRSまたはNTを発生するオッズ比推定を図示する。
【図２０】3ヶ月で持続性の奏効を有した対象 対 3ヶ月で奏効を有さなかった対象での、リンパ球枯渇前の腫瘍負荷パラメータ（SPD）および血液分析物のレベルを図示する。単位は、フェリチンおよびD-ダイマー（μg/L）；CRPおよびSAA-1（mg/L）；ならびにサイトカイン（pg/mL）であった。
【図２１Ａ】CRSを発生しなかった対象（CRSなし）と比較したサイトカイン放出症候群（何らかのCRS）を発生した対象からの血清試料におけるピーク血液分析物レベルを図示する。単位は、CRP（mg/L）、SAA-1（mg/L）、およびサイトカイン（pg/mL）であった。
【図２１Ｂ】NTを発生しなかった対象（NTなし）と比較した神経毒性（何らかのNT）を発生した対象からの血清試料におけるピーク血液分析物レベルを図示する。単位は、CRP（mg/L）、SAA-1（mg/L）、およびサイトカイン（pg/mL）であった。
【図２２Ａ】安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を有した対象（N＝17）におけるレベルと比較した、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）の最良総合効果（BOR）を有した対象（N＝57）からの血清試料におけるピーク血液分析物レベルを図示する。
【図２２Ｂ】3ヶ月奏効CR/PRを有した対象（N＝35）と比較した、SD/PDの3ヶ月奏効を有した対象（N＝31）からの血清試料におけるピーク血液分析物レベルを図示する。単位は、CRP（mg/L）、SAA-1（mg/L）、およびサイトカイン（pg/mL）であった。
【図２３Ａ】CD3+（図23A）、CD4+（図23B）、または CD8+（図23C）CAR発現細胞の最高血清濃度（Cmax；細胞/μL血液）に基づく、奏効、毒性、および持続性の奏効のアウトカムについての推定確率曲線を図示する。全奏効率（ORR；完全奏効（CR）および部分奏効（PR）を有する対象を含む）、3ヶ月奏効（M3奏効；投与後3ヶ月目でのCRおよびPRを含む）、何らかのNT、何らかのCRS、グレード3〜4のNT、グレード3〜5の NTまたはグレード2〜5のCRSについての推定確率曲線。
【図２３Ｂ】図23Aの説明を参照のこと。
【図２３Ｃ】図23Aの説明を参照のこと。
【図２４】95％信頼区間での、処置した対象の部分群間での3ヶ月客観的奏効率（ORR）を図示する。
【図２５Ａ】CR、PRを達成した対象、奏効を示した全対象、非奏効者、および全処置対象について、図25Aおよび25Bは、フルコホート（図25A）およびコアコホート（図25B）の奏効の持続期間（DOR）を図示し、図25Cおよび25Dは、フルコホート（図25C）およびコアコホート（図25D）の全生存期間を図示する。奏効の持続期間の中央値F/Uは、6.3ヶ月であった。
【図２５Ｂ】図25Aの説明を参照のこと。
【図２５Ｃ】図25Aの説明を参照のこと。
【図２５Ｄ】図25Aの説明を参照のこと。
【図２６】≧20％の対象において生じたフルDLBCLコホートにおける治療下で発現した有害事象(TEAE)を経験した対象のパーセンテージを示す。少なくとも28日の追跡期間でDL1にて適合製品により処置されたMCLを有する5名の患者のデータは含まれなかった。b：CAR+T細胞投与とは無関係なグレード5 AEの敗血症性ショックが1例。c：増殖因子ならびに広域スペクトル抗生物質および抗真菌剤の下で好中球減少症であるが、進行性呼吸不全のための機械的呼吸を拒否した対象において23日目に生じた、治験責任医師がフルダラビン、シクロホスファミド、およびCAR+T細胞に関連すると評価した、グレード5 AEのびまん性肺胞損傷が1例。d：検査値異常。
【図２７】フルコホートにおける、経時的なCRSまたは神経毒性を発生した対象のパーセンテージを示す。
【図２８】実施例6に記載した試験時点で≧20％の対象において生じたフルDLBCLコホートにおける治療下で発現した有害事象(TEAE)を経験した対象のパーセンテージを示す。少なくとも28日の追跡期間でDL1にて適合製品により処置されたMCLを有する6名の対象のデータは含まれなかった。b：疾患進行の状況において生じた、CAR+T細胞投与とは無関係なグレード5 AEの敗血症性ショックが1例。c：増殖因子ならびに広域スペクトル抗生物質および抗真菌剤の下で好中球減少症であるが、進行性呼吸不全のための機械的呼吸を拒否した対象において23日目に生じた、治験責任医師がフルダラビン、シクロホスファミド、およびCAR+ T細胞に関連すると評価した、グレード5 AEのびまん性肺胞損傷が1例。d：検査値異常。
【図２９】95％信頼区間での、処置した対象の部分群間での6ヶ月客観的奏効率（ORR）を図示する。a：コアコホート中の全ての用量レベルで処置した全てのDLBCL対象を含む。
【図３０Ａ】CR、PRを達成した対象、奏効を示した全対象、非奏効者、および全処置対象について、図30Aおよび30Bは、フルコホート（図30A）およびコアコホート（図30B）の奏効の持続期間（DOR）を図示し、図30Cおよび30Dは、フルコホート（図30C）およびコアコホート（図30D）の全生存期間を図示する。NE、推定不能。
【図３０Ｂ】図30Aの説明を参照のこと。
【図３０Ｃ】図30Aの説明を参照のこと。
【図３０Ｄ】図30Aの説明を参照のこと。
【図３１】2回目の用量の投与後の種々の時点での、自己由来の操作されたCAR+T細胞の2回用量を投与されている対象におけるCAR+T細胞濃度（細胞/μL；左軸）およびデキサメタゾン投与の一日用量（一日IV用量、mg；右軸）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
詳細な説明
I．治療的投与範囲を決定するための方法
本明細書において提供される態様の中には、疾患または状態、例えば、細胞療法の細胞によって特異的に認識されるものおよび/または細胞によって特異的に結合または認識される抗原を発現するものなどを有するかまたは有することが疑われる対象への、細胞療法、例えば、操作された細胞を含むものなどの投与を伴うおよびそれに関連する、方法、使用、組成物、および製造物品がある。提供される態様は、いくつかの局面では、対象に投与すること、例えば、対象に特定の用量の細胞療法を投与すること、例えば、一般に対象の試料、体液、組織、器官、または部位において操作された細胞の所望のレベルを達成するかまたは達成する可能性が高い範囲および/または治療域である、治療投与量範囲および/または治療域の範囲内であるかまたは該範囲内であることが疑われる用量を投与することに関する。毒性を改善および/または処置するための方法も提供される。細胞療法で用いられる操作された細胞の活性を調節するための方法も提供される。いくつかの局面において、奏効、例えば持続性の奏効の可能性を評価する方法も提供される。いくつかの局面において、関連する使用、ならびに提供される方法に関連するキットおよび製造物品も提供される。
【０１１６】
養子細胞療法（関心対象の疾患または障害に特異的な組換えおよび/またはキメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞および養子T細胞療法を含む）は、がんならびに他の疾患および障害の処置において有効であり得る。ある特定の状況において、養子細胞療法への利用可能なアプローチは、必ずしも、完全に満足とは限らない場合がある。いくつかの状況において、療法に対する最適な応答は、投与された細胞が、標的、例えば標的抗原を認識しそれに結合する能力、対象、腫瘍、およびその環境内の適切な部位に輸送され、局在化し、成功裏に進入する能力、活性化状態になって、増大する能力、細胞傷害性の殺傷およびサイトカインなどの様々な因子の分泌を含む様々なエフェクター機能を発揮する能力、持続（長期間を含む）する能力、ある特定の表現型状態（例えばエフェクター、長寿命メモリー、低分化、およびエフェクター状態など）に分化し、移行し、またはそれらのある特定の表現型状態への再プログラミングに関与する能力、クリアランスおよび標的リガンドまたは抗原への再曝露に続いて有効で堅牢なリコール応答を与え、疲弊、アネルギー、最終分化、および/または抑制状態への分化を回避するまたは低減する能力、に依存し得る。
【０１１７】
いくつかの局面において、養子細胞療法の治療効果は、そのような細胞が投与される対象における毒性の発生によって制限される可能性があり、いくつかの場合において、毒性は、投与される細胞のある特定の用量または曝露では重篤である可能性がある。いくつかの場合には、そのような細胞のより高い用量は、例えば、細胞への曝露を増加させることによって、例えば、増大および/または持続を促進することによって、治療効果を増加させ得る一方で、毒性またはより重篤な毒性を発生するさらに大きな危険性ももたらす可能性がある。いくつかの局面において、投与される細胞の一部は、急速に増大または増殖する細胞を含む可能性があり、これは、毒性またはより重篤な毒性を発生する危険性の一因となる可能性もある。また、いくつかの場合には、より高い疾患負荷を有する対象もまた、毒性またはより重篤な毒性を発生する危険性がより大きい可能性がある。対象に細胞療法を投与するためのある特定の利用可能な方法は、必ずしも完全に満足とは限らない可能性がある。細胞の用量を増加させること、または対象における投与される細胞の増大もしくは増殖を促進することは、より高い奏効率に関連し得るが、毒性の発生の増加にも関連し得る。
【０１１８】
提供される方法は、細胞療法の用量を決定する利用可能なアプローチを上回る利点を提供する。提供される方法は、概して対象において操作された細胞の所望のレベルを達成するかまたは達成する可能性が高い範囲および/または治療域である、治療投与量範囲および/または治療域の範囲内であるかまたは範囲内であることが疑われる用量を対象に投与することを可能にする。提供される方法は、好適なアウトカムもしくは奏効および/または持続性の奏効もしくはアウトカムなどの処置アウトカムの高いまたは指定の所望の程度の可能性を達成できるまたはそれに関連し得る、および細胞療法の対象への投与後に毒性のアウトカムまたは毒性を発生する危険性の比較的低いまたは最小化されたまたは所望の程度の可能性にも関連し得る、細胞の投与を可能にする。
【０１１９】
提供される方法はまた、対象が奏効および/または持続性の奏効を達成する可能性が低いと決定された場合に、細胞療法中の細胞の活性、機能、増殖、および/または増大の調節、改変、および/または変更を可能にし、それによって、毒性の危険性を実質的に増加させることなく奏効を最適化することによって、利用可能なアプローチを上回る利点を提供する。いくつかの態様において、薬物動態パラメータ、患者の特質、腫瘍負荷、および/または炎症マーカーなどのバイオマーカーの発現を用いて、奏効の可能性および/または療法を調節する、改変する、または変更する任意の必要性を決定し、毒性の危険性を実質的に増加させることなく、より大きな奏効またはより持続性の奏効を達成することができる。
【０１２０】
細胞療法の投与と関係する可能性がある毒性を処置するおよび/または改善する方法も提供される。いくつかの局面において、方法は、処置レジメンを施与して、毒性を処置するおよび/または改善する工程を伴う。提供される方法は、免疫療法および/または養子細胞療法に関連する可能性がある毒性の体系的な管理を可能にするという利点を提供する。
【０１２１】
いくつかの態様において、治療投与量範囲および/または治療域は、操作された細胞、例えばCAR T細胞の所望のレベルを達成するかまたは達成する可能性があり、いくつかの局面において、それらは、概して処置後または処置後のある特定の期間内での関連する試料、体液、組織、器官、または他の部位において観察または測定された細胞の最大の数、濃度、またはパーセンテージを指す、ピークレベルである。いくつかの局面において、レベルは、所与の時点でのまたは期間にわたる、数、濃度、もしくはパーセンテージ（体重または体積または面積または総細胞数当たりの細胞の数など）、または細胞に対する対象もしくは組織もしくは器官もしくは体液もしくは部位の曝露であり得る。いくつかの局面において、レベルは、処置または細胞の投与またはその開始後の所与の期間にわたる、組織または試料または体液または器官または他の部位における関連細胞の数またはパーセンテージまたは他の読み取り値のプロットに関する曲線下面積（AUC）である。
【０１２２】
いくつかの例において、レベルは、血液中のCAR+細胞濃度（例えば、CAR+細胞//マイクロリットル（μl））、ある期間にわたるCAR+細胞/体積（例えば、CAR+細胞/マイクロリットル）の曲線のAUC、処置後の血液中の最大もしくはピークCAR+細胞/体積（例えば、CAR+細胞/マイクロリットル）、または処置またはその開始後1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、14日目、15日目、16日目、17日目、18日目、19日目、20日目、もしくは21日目、または1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、もしくは12週目またはそれ以上でのCAR+細胞/マイクロリットル血液として表される。いくつかの態様において、所望のレベルは、決定された治療範囲の範囲内であるか、または決定された治療範囲の範囲内のレベルである。いくつかの例において、レベルは、DNAの質量当たりのCARをコードする核酸配列（例えば、トランスジーン配列）またはCARコード配列に機能的に連結された核酸配列のコピー数（例えば、コピー数/μg DNA）；経時的なコピー数/μg DNAの曲線のAUC、処置後の最大もしくはピークコピー数/μg DNA、または処置またはその開始後1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、14日目、15日目、16日目、17日目、18日目、19日目、20日目、もしくは21日目、または1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、もしくは12週目またはそれ以上でのコピー数/μg DNAとして表される。いくつかの態様において、所望のレベルは、決定された治療範囲の範囲内であるか、または決定された治療範囲の範囲内のレベルである。
【０１２３】
いくつかの態様において、治療範囲は、好適なアウトカムもしくは奏効および/または持続性の奏効もしくはアウトカムなどの処置アウトカムの高いまたは指定の所望の程度の可能性に関連し、かつ細胞療法、例えば操作された細胞の対象への投与後に毒性のアウトカムまたは毒性を発生する危険性の比較的低いまたは最小化されたまたは所望の程度の可能性にも関連する治療範囲および/または治療域である。いくつかの局面において、毒性または毒性アウトカムはサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）である。いくつかの局面において、毒性または毒性アウトカムは、何らかのCRSもしくはグレード1以上のCRSまたは何らかの神経毒性またはグレード1以上の神経毒性である。いくつかの局面において、毒性または毒性アウトカムは、重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRSまたは重篤な神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性である。いくつかの場合には、毒性の危険性は、腫瘍負荷、細胞の用量、細胞の増大、および細胞の薬物動態（PK）、例えば、細胞曝露またはピーク細胞濃度と相関する。さらに、同時に奏効を最大化するために、いくつかの場合には、より高いまたはより大きな細胞の用量、細胞の曝露、または細胞のピーク濃度が必要とされる。しかしながら、いくつかの局面において、本明細書において、持続性の奏効、例えば、療法の開始からある期間後も持続する奏効の確率が、ある特定の用量、曝露、または濃度まで、より高いまたは大きな細胞の用量、細胞の曝露、または細胞のピーク濃度によって増加でき；次いで減少されることが認められる。本明細書において、CAR+T細胞で処置した対象の集団から生じた毒性（例えば、CRSまたは神経毒性、重篤なCRSまたは重篤な神経毒性）ならびに奏効（例えば、骨髄奏効）および/または持続性の奏効の確率曲線から、治療範囲および/または治療域、例えば、それでの用量が奏効または持続性の奏効の推定確率を最大化し、かつ毒性の推定危険性を最小化するように決定されている、曲線間の最大幅の範囲であることが認められる。いくつかの態様において、そのような確率曲線は、方法において、対象に投与する細胞の用量を選択または決定するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような確率曲線は、方法において、例えば、細胞の増大、活性、および/または機能に影響を与える作用物質および/または介入を投与することによって、細胞の用量を改変するおよび/または細胞の増大および/または活性を調節するために用いることができる。
【０１２４】
いくつかの態様において、提供される方法は、キメラ抗原受容体（CAR）で操作された細胞の用量を対象に投与する工程を含み、ここで、用量は、決定された治療範囲の範囲内のピークCAR+細胞/μlおよび/または決定された治療範囲の範囲内の曝露（例えば、AUC）を達成するのに十分であり、治療範囲は、奏効アウトカム（例えば、骨髄奏効）および/または持続性の奏効、例えば、3ヶ月での奏効の推定確率、ならびに毒性アウトカム（例えば、グレード3〜5の神経毒性）の推定確率に基づき決定される。
【０１２５】
いくつかの態様において、推定確率は、対象の集団、例えば、少なくとも10名、25名、50名、100名、150名、300名、400名、または500名またはそれ以上の対象などからの結果またはアウトカムに基づき作製された確率曲線から決定される。いくつかの態様において、対象の集団は、疾患状態の対象、例えば、腫瘍またはがんなどの疾患または状態を有する対象である。いくつかの態様において、対象の集団は、疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞、例えばCAR-T細胞による処置を受ける可能性があるかもしくはそれを受ける候補であるかまたはそれを受けているかもしくは受けたことがある対象であるかまたは該対象を含む。いくつかの態様において、対象は、肉腫、癌腫、またはリンパ腫、任意で、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、および骨髄腫を有する。いくつかの態様において、対象はCLLを有する。いくつかの態様において、第1の確率曲線は、毒性アウトカム（例えば、CRSまたは神経毒性、例えばグレード3〜5の神経毒性）の危険性について作成され、かつ第2の確率曲線は、奏効アウトカム（例えば、骨髄奏効）について作成される。いくつかの態様において、第1の確率曲線は毒性アウトカム（例えば、CRSまたは神経毒性、例えばグレード3〜5の神経毒性など）の危険性について作成され、かつ第2の確率曲線は持続性の奏効アウトカムについて作成される。いくつかの態様において、確率曲線は、S字形曲線として変換されるかまたは提供される。
【０１２６】
いくつかの態様において、毒性（例えば、CRSまたは神経毒性、例えばグレード3〜5のCRSまたは神経毒性など）の推定確率および/または奏効（例えば、骨髄奏効）もしくは持続性の奏効（例えば、3ヶ月での奏効）の推定確率は、血液などの生体試料中のピークCAR+細胞濃度（細胞/μl）と相関する。いくつかの態様において、CAR+細胞は、T細胞であるかまたはそれを含む、例えば、CD3+T細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、T細胞はCD4+またはCD8+T細胞である。いくつかの態様において、投与される組成物は、CD4+およびCD8+ CAR+T細胞を含み、確率曲線は、CD4+細胞およびCD8+細胞および/またはCD3+細胞について別々に作成される。
【０１２７】
いくつかの態様において、提供される方法は、抗原受容体などの組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）で操作された細胞の用量を対象に投与する工程を含む、対象に投与する方法を含み、ここで、用量は、決定された治療範囲の範囲内のピークCAR+細胞/μlを達成するのに十分であり、治療範囲は、奏効アウトカム（例えば、骨髄奏効）および/または持続性の奏効（例えば、3ヶ月での奏効の推定確率）の推定確率ならびに毒性アウトカム（例えば、CRSまたはグレード3〜5の神経毒性などの神経毒性）の推定確率に基づき決定される。いくつかの態様において、毒性を引き起こす推定確率は、毒性確率曲線に対して35％未満、30％未満、25％未満、20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満である。いくつかの態様において、奏効を達成する推定確率は、65％、70％、75％、80％、85％、90％、または95％またはそれ以上を上回る。いくつかの態様において、持続性の奏効、例えば3ヶ月での奏効を達成する推定確率は、65％、70％、75％、80％、85％、90％、または95％またはそれ以上を上回る。いくつかの態様において、毒性は、CRS、例えばグレード1以上のCRSなどの何らかのCRS、または神経毒性、例えばグレード1以上の神経毒性などの何らかの神経毒性である。いくつかの態様において、重篤な毒性は、重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRSまたは重篤な神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性である。いくつかの場合には、奏効は骨髄奏効である。いくつかの態様において、奏効は、IgHディープシークエンシングを用いて評価される。いくつかの態様において、毒性アウトカムは、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード3〜5の神経毒性である。
【０１２８】
疾患または状態（例えば、腫瘍またはがん）を有する対象に細胞の用量を投与する工程、および、例えば、細胞療法による注入後3日、7日、14日、28日、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年もしくはそれ以上、または約3日、約7日、約14日、約28日、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約1年、約2年もしくはそれ以上、または3日超、7日超、14日超、28日超、2ヶ月超、3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、6ヶ月超、1年超、2年超もしくはそれ以上などの1つまたは複数の種々の時点で、ピークCAR+細胞/μlについて、または、例えば、細胞療法による注入後3日、7日、14日、28日、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年もしくはそれ以上まで、または約3日、約7日、約14日、約28日、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約1年、約2年もしくはそれ以上まで、または3日超、7日超、14日超、28日超、2ヶ月超、3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、6ヶ月超、1年超、2年超もしくはそれ以上までなど、投与後1つまたは複数の時点までの、経時的AUCについて、注入後の対象をモニタリングする工程によって、投与する方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、例えば、毒性確率曲線および/または奏効確率曲線および/または持続性の奏効確率曲線から決定される、ピークCAR+細胞/μlが治療範囲内にある確率を決定または評価する工程を含み得る。いくつかの態様において、ピークCAR+細胞/μlまたはAUCが治療範囲内でない場合、方法は、化合物または作用物質を投与して、ピークCAR+の増大が提供される方法によって決定されるような治療範囲の範囲内になるように、インビボでのCAR+細胞増大を増強もしくはブーストする工程、ならびに/またはCAR+T細胞の活性および/または増大を低減させる、阻害する、妨げる、および/もしくは遅らせる工程をさらに伴う。
【０１２９】
最適以下用量の細胞を対象に投与することによって、疾患または状態（例えば、腫瘍またはがん）を有する対象に投与する方法であって、該用量は、決定された治療範囲の範囲内のピークCAR+細胞/μlを達成するのに不十分である、方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、化合物または作用物質を投与して、ピークCAR+の増大が、提供される方法によって決定されるような治療範囲の範囲内になるように、インビボでのCAR+細胞の増大を増強またはブーストする工程をさらに伴う。
【０１３０】
いくつかの態様において、方法は、ピークCD3+、CD4+および/またはCD8+CAR+T細胞の濃度（細胞/μl）および/またはAUC、例えばピークCD8+CAR+T細胞濃度についての奏効および毒性確率曲線に基づき、細胞の第2の用量を対象に投与する工程をさらに伴う。いくつかの態様において、方法は、ピークCD3+、CD4+および/またはCD8+CAR+T細胞の濃度（細胞/μl）および/またはAUC、例えばピークCD8+CAR+T細胞濃度についての奏効および毒性確率曲線に基づき、腫瘍微小環境（TME）ターゲティング剤を対象に投与する工程をさらに伴う。いくつかの局面において、方法は、より持続性の奏効および/または寛解を達成する投与量範囲の選択を可能にする。薬物動態パラメータ、例えば、対象における投与された細胞の最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）および曲線下面積（すなわち、時間 対 治療剤CAR+T細胞の血漿濃度をプロットすることによって作成される曲線下面積； AUC）を評価する、決定する、またはモニタリングする工程を伴う方法も提供される。いくつかの態様において、そのような評価は、投与された細胞が治療範囲または治療域の範囲内であるかどうかを決定するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような評価は、例えば、投与されたCAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる作用物質を投与することによって、療法を調節する、改変する、および/もしくは変更する、追加用量および/もしくは変更用量を投与する、ならびに/または代替療法を投与するための指標として用いることができる。いくつかの態様において、それに応じて治療剤を投与する方法も提供される。いくつかの態様において、そのような評価は、療法の進展をモニタリングするおよび/または調節した療法の作用を評価するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような測定は、奏効または持続性の奏効の可能性を評価するために用いることができる。
【０１３１】
他のパラメータ、例えば、患者の特質、腫瘍負荷、および/または炎症マーカーなどのバイオマーカーの発現などを評価する、決定する、またはモニタリングする工程を伴う方法もまた提供される。いくつかの態様において、評価は、細胞療法の投与またはその開始前に得られた対象由来の試料を用いて実施することができる。いくつかの態様において、評価は、細胞療法の投与またはその開始後に得られた対象由来の試料を用いて実施することができる。いくつかの態様において、そのような評価は、投与された細胞が、治療範囲または治療域の範囲内である可能性が高いか、またはそれと相関するもしくはそれに関連する可能性が高いかどうかを決定するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような評価は、例えば、投与されたCAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる作用物質を投与することによって、療法を調節する、改変する、および/もしくは変更する、追加用量および/もしくは変更用量を投与する、ならびに/または代替療法を投与するための指標として用いることができる。いくつかの態様において、それに応じて治療剤を投与する方法も提供される。いくつかの態様において、そのような評価は、療法の進展をモニタリングするおよび/または調節した療法の作用を評価するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような測定は、奏効または持続性の奏効の可能性を評価するために用いることができる。
【０１３２】
II．毒性および奏効確率曲線
いくつかの態様において、記載されるような対象の集団由来の確率曲線は、毒性アウトカム（例えば、CRSまたは神経毒性、例えば、グレード2〜5のCRSまたはグレード3〜5の神経毒性）の危険性もしくは奏効（例えば、骨髄奏効）、および/または奏効の持続性（例えば、3ヶ月奏効によって作成されかつそれと相関する。いくつかの態様において、上記に記載されるような毒性アウトカムおよび奏効アウトカムに関する情報は、対象におけるピーク細胞のレベルおよび/もしくは濃度、または曝露（例えば、AUC）に関して収集されたデータと組み合わされるおよび/またはそれと関連付けられる。いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムについての情報が、対象のコホートから収集され、それぞれ細胞レベルデータ（例えば、CAR+T細胞のピーク数または濃度）と関連付けられ、独立して評価される。いくつかの態様において、例えば、毒性確率曲線を構築するために、毒性アウトカムデータが収集され、CAR+細胞数により評価される。いくつかの場合には、奏効確率曲線および/または持続性の奏効確率曲線を構築するために、持続性の奏効アウトカムについてのデータを含む、奏効アウトカムデータが収集され、CAR+細胞により評価される。
【０１３３】
いくつかの態様において、結果として生じる毒性および奏効および/または持続性の奏効の確率曲線は、一緒に評価され、例えば、並行してまたはほぼ同時にもしくは実質的に同時に評価され、対象の投与量の決定または適応処置について情報をもたらす。
【０１３４】
いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムは、血液中のCAR+T細胞の数、濃度、および/または曝露に基づいて奏効の推定確率曲線および毒性を発生する推定確率を構築するために用いられる。いくつかの場合には、奏効を達成する推定確率は、65％超もしくは約65％超、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超またはそれ以上である。いくつかの場合には、持続性の奏効、例えば、3ヶ月または6ヶ月持続性の奏効を達成する推定確率は、65％超もしくは約65％超、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超またはそれ以上である。いくつかの場合には、毒性を引き起こすまたは毒性が生じる推定確率は、毒性確率曲線に対して35％未満もしくは約35％未満、30％未満もしくは約30％未満、25％未満もしくは約25％未満、20％未満もしくは約20％未満、15％未満もしくは約15％未満、10％未満もしくは約10％未満、 または5％未満もしくは約5％未満である。
【０１３５】
いくつかの態様において、方法は、決定された標的治療範囲または治療域の範囲内である対象におけるピークCAR+細胞濃度を達成するのに十分な数または用量の細胞を投与する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、方法によってそのように処置された対象の大多数、または方法によってそのように処置された対象の50％超、60％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、もしくは95％超またはそれ以上、または約50％超、約60％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、もしくは約95％超またはそれ以上、例えば、75％超において、決定された標的治療範囲または治療域の範囲内である、ピークCAR+細胞濃度を達成するのに十分な数または用量の細胞を投与する工程を伴う。提供される方法おいて、治療剤の毒性に関連する1つまたは複数の治療アウトカムまたは事象（毒性アウトカム）および有効性に関連する1つまたは複数の治療アウトカムまたは事象（持続性の奏効アウトカムを含む奏効アウトカム）が評価され、提供される方法にしたがって、投与量決定が行われる。いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムに関する情報は、対象におけるピーク細胞レベル、濃度、および/または曝露に関して収集されたデータと組み合わされるおよび/またはそれと関連付けられる。いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムについての情報が、対象のコホートから収集され、それぞれ細胞レベルデータと関連付けられ、独立して評価される。いくつかの態様において、例えば、毒性確率曲線を構築するために、毒性アウトカムデータが収集および評価され、奏効確率曲線を構築するために、奏効アウトカムデータが収集および評価される。いくつかの態様において、持続性の奏効確率曲線を構築するために、持続性の奏効アウトカムデータ（例えば、3、6、9、または12ヶ月での持続性の奏効）が収集および評価される。
【０１３６】
いくつかの態様において、毒性および奏効の確率曲線は、一緒に評価され得る、例えば、並行してまたはほぼ同時にもしくは実質的に同時に評価され、対象の投与量の決定または適応処置について情報をもたらす。
【０１３７】
いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムは、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムが存在する時点でモニタリングされる。そのようなアウトカムが存在する可能性がある特定の時点は、特定の治療剤によって決まり、かつ医師または臨床医などの当業者に公知であるか、または決定することはそのような当業者の技術水準の範囲内である。いくつかの態様において、毒性アウトカムまたは奏効アウトカムを評価する時点は、毒性または有効性の症状が対象において検出可能である期間の範囲内もしくはおおよそそのような範囲内、または非奏効または毒性に関連する有害なアウトカムが対象において検出されないような時点である。いくつかの態様において、該期間は、ほぼ毒性アウトカムおよび/または奏効アウトカムが対象においてピークに達しているとき、またはほぼ実質的にそのようなときである。いくつかの態様において、該期間は、奏効の持続性、例えば、細胞の最初の投与後3、6、9、または12ヶ月での持続性の奏効を評価するのに必要とされる時間を含む。
【０１３８】
いくつかの態様において、毒性アウトカムまたは奏効アウトカムは、対象への治療剤の初回用量の開始後120日以内もしくは約120日以内、初回用量の開始後90日以内もしくは約90日以内、治療剤の初回用量の開始後60日以内もしくは約60日以内、または対象への初回用量の開始後30日以内もしくは約30日以内である時点で、対象において評価することができる。いくつかの態様において、毒性アウトカムまたは奏効は、対象への初回用量の開始後6日、12日、16日、20日、24日、28日、32日、36日、40日、44日、48日、52日、56日、60日、64日、68日、72日、76日、80日、84日、88日、92日、96日、もしくは100日以内、または約6日、約12日、約16日、約20日、約24日、約28日、約32日、約36日、約40日、約44日、約48日、約52日、約56日、約60日、約64日、約68日、約72日、約76日、約80日、約84日、約88日、約92日、約96日、もしくは約100日以内に対象において評価することができる。
【０１３９】
いくつかの態様において、毒性アウトカムまたは奏効アウトカムは、単回用量の治療剤のみが投与されるような期間で存在するか、または評価もしくはモニタリングすることができる。養子細胞療法の状況では、ある特定の「用量」の投与は、ある特定の量または数の細胞を、単回組成物投与および/または中断されない（uninterrupted）単回投与、例えば、単回注射または連続注入として投与することを包含し、ある特定の量または数の細胞を、3日以下の指定された期間にわたって複数の個々の組成物または注入で提供される分割用量として投与することも包含する。したがって、ある状況では、初回用量は、1つの時点で与えられるかまたは開始される、指定された数の細胞の単回投与または連続投与である。しかしながら、ある状況では、初回用量は、3日以下の期間にわたる複数回の注射または注入で、例えば、3日もしくは2日にわたって1日1回、または1日の間にわたる複数回の注入によって、投与される。
【０１４０】
用語「分割用量」は、複数日にわたって投与されるように分割される用量を指す。このタイプの投与は本方法に包含され、単一用量とみなされる。
【０１４１】
本明細書において用いられる「初回用量」は、特定の用量の時期を記載するために用いられ、いくつかの場合において、その1回だけの用量であり得るか、または1回以上の繰り返し用量または追加用量が続く可能性がある。この用語は、対象が治療剤の用量を以前に一度も受けていないこと、さらには対象が同じまたは実質的に同じ治療剤の用量を以前に受けていないことを必ずしも意味するものではない。
【０１４２】
いくつかの態様において、毒性アウトカムまたは奏効アウトカムは、治療剤の投与の第1サイクルの後、治療剤の投与の第2サイクル後、治療剤の投与の第3サイクル後、または治療剤の投与の投与の第4サイクル後のある期間で、存在するおよび/または評価もしくはモニタリングすることができる。いくつかの態様において、投与のサイクルは、連続的な投与にわたって繰り返される投与レジメンの繰り返しスケジュールであり得る。いくつかの態様において、投与のスケジュールは、毎日、1日おき、または1週間、2週間、3週間、もしくは4週間（例えば、28日）にわたって週に1回であり得る。
【０１４３】
いくつかの態様において、毒性アウトカムおよび奏効アウトカムは、毒性アウトカムに関連する1つまたは複数の症状または事象および奏効アウトカムに関連する1つまたは複数の症状または事象をモニタリングすることによって評価することができる。いくつかの態様において、疾患または状態は腫瘍またはがんである。
【０１４４】
A．毒性アウトカム
いくつかの態様において、治療剤（例えば、CAR T細胞）の投与に対する対象における毒性アウトカムは評価またはモニタリングされ得る。いくつかの態様において、毒性アウトカムは、毒性事象、例えば、サイトカイン放出症候群（CRS）、重篤なCRS（sCRS）、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、3日以上にわたる少なくとも38℃もしくは約38℃の発熱、および少なくとも20 mg/dL もしくは約20 mg/dL のC反応性タンパク質（CRP）の血漿レベル、神経毒性（NT）、および/または重篤な神経毒性（sNT）の存在であるか、またはそれに関連する。いくつかの態様において、毒性アウトカムは、徴候、または症状、特定の徴候、症状および/またはそれらの量もしくは度合いであり、その存在または非存在が対象における毒性の具体的な程度、重症度、またはレベルを特定し得る。治療剤（例えば、CAR-T細胞）の望ましくない毒性アウトカムに関連する特定の徴候、症状、および/またはそれらの量もしくは度合いを特定または決定することは当業者の技術水準の範囲内である。
【０１４５】
いくつかの態様において、毒性アウトカムは、毒性事象に関連する指標である。いくつかの態様において、毒性アウトカムは、1つまたは複数のバイオマーカーの存在もしくは非存在、または1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの非存在の存在である。いくつかの態様において、バイオマーカーは、サイトカイン放出症候群（CRS）、重篤なCRS、またはCRS関連アウトカムを表す、血清もしくは他の体液または組織に存在する分子である。いくつかの態様において、バイオマーカーは、神経毒性または重篤な神経毒性を表す、血清もしくは他の体液または組織に存在する分子である。
【０１４６】
いくつかの態様において、CRS関連アウトカムなどの毒性事象、例えば、CRSの指標または毒性の他の生化学的な指標の血清レベルが、ベースラインレベルまたは処置前レベル、例えば治療剤の初回用量の投与直前の指標の血清レベルの10倍もしくは約10倍超、15倍もしくは約15倍超、20倍もしくは約20倍超、25倍もしくは約25倍超、50倍もしくは約50倍超、75倍もしくは約75倍超、100倍もしくは約100倍超、125倍もしくは約125倍超、150倍もしくは約150倍超、200倍もしくは約200倍超、または250倍もしくは約250倍超である場合に、対象は毒性または毒性アウトカムを示す。
【０１４７】
いくつかの局面において、毒性アウトカムは、サイトカイン放出症候群(CRS)または重篤なCRS(sCRS)であるかまたはそれに関連するかまたはそれを表す。CRS、例えばsCRSは、いくつかの場合には、養子T細胞療法後に、および他の生物製品が対象に投与された後に起こることがある。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25 (2014); Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38 (2013); Grupp et al., N. Engl. J. Med. 368, 1509-1518 (2013); およびKochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720 (2012); Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78を参照。
【０１４８】
典型的に、CRSは、例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、単球、および/またはマクロファージによって媒介される悪化した全身免疫応答によって引き起こされる。このような細胞は、多量の炎症メディエーター、例えば、サイトカインおよびケモカインを放出することがある。サイトカインは急性炎症応答を誘発することがある、および/または微小血管漏出、心不全、もしくは死亡の原因となり得る内皮臓器損傷を誘導することがある。重篤な、命にかかわるCRSは、肺浸潤および肺損傷、腎不全、または播種性血管内凝固につながる可能性がある。他の重篤な、命にかかわる毒性には、心毒性、呼吸窮迫、神経毒性、および/または肝不全が含まれ得る。いくつかの局面において、発熱、特に高熱（≧38.5℃または≧101.3°F）はCRSに関連する。いくつかの場合には、CRSの特徴または症状は感染症を模倣する。いくつかの態様において、感染症もまた、CRS症状を呈している患者において考慮され、培養物によってモニタリングし、経験的な抗菌物質療法が投与され得る。CRSに関連する他の症状には、心機能不全、成人呼吸窮迫症候群、腎不全および/または肝不全、凝固障害、播種性血管内凝固、および毛細管漏出症候群が含まれ得る。
【０１４９】
CAR発現細胞の投与の状況では、CRSは典型的には、CARを発現する細胞の注入後6〜20日に起こる。Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78を参照。いくつかの場合では、CRSは、CAR T細胞の注入後、6日未満または20日を超える時点で起こる。CRSの発生率およびタイミングは注入時のベースラインサイトカインレベルまたは腫瘍負荷と関係する場合がある。一般的に、CRSは、インターフェロン(IFN)-γ、腫瘍壊死因子(TNF)-α、および/またはインターロイキン(IL)-2の血清レベルの上昇を伴う。CRSにおいて迅速に誘導される可能性がある他のサイトカインは、IL-1β、IL-6、IL-8、およびIL-10である。
【０１５０】
CRSに関連する例示的な徴候または症状としては、発熱、悪寒（rigor）、悪寒（chill）、低血圧、呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、脳症、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）/アラニントランスアミナーゼ（ALT）上昇、腎不全、心機能障害、低酸素、神経障害、および死亡が挙げられる。神経学的合併症としては、せん妄、発作様活動、錯乱、喚語困難、失語症、および/または鈍麻が挙げられる。他のCRS関連の徴候またはアウトカムとしては、疲労、悪心、頭痛、発作、頻脈症、筋肉痛、発疹、急性血管漏出症候群、肝機能障害、および腎不全が挙げられる。いくつかの局面において、CRSは、血清-フェリチン、d-ダイマー、アミノトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびトリグリセリドなどの1つまたは複数の因子の増加、または低フィブリノーゲン血症もしくは肝脾腫に関連する。CRSに関連する他の例示的な徴候または症状としては、血行動態不安定、発熱性好中球減少症、血清C反応性タンパク質（CRP）の増加、凝固パラメータ（例えば、国際標準化比（INR）、プロトロンビン時間（PTI）および/またはフィブリノーゲン）の変化、心機能および他の器官の機能の変化、ならびに/または好中球絶対数（ANC）が挙げられる。
【０１５１】
いくつかの態様において、CRSに関連する徴候または症状は、以下のうちの1つまたは複数を含む：持続性の発熱、例えば、2日以上、例えば、3日以上、例えば、4日以上にわたる、または少なくとも3日間連続した、指定された温度の発熱、例えば、38℃または約38℃を超える発熱；38℃または約38℃を超える発熱；サイトカイン（例えば、IFNγまたはIL-6）の上昇；ならびに/または毒性の少なくとも1つの臨床徴候、例えば、低血圧（例えば、少なくとも1種類の静脈内血管作動性昇圧によって測定される）；低酸素（例えば、90％未満または約90％未満の血漿酸素(PO2)レベル）；ならびに/または1つまたは複数の神経障害（精神状態変化、鈍麻、および発作を含む）。いくつかの態様において、神経毒性（NT）はCRSと同時に観察され得る。
【０１５２】
例示的なCRS関連アウトカムとしては、サイトカインおよびケモカインならびにCRSに関連する他の因子を含む、1つまたは複数の因子の増加したまたは高い血清レベルが挙げられる。例示的なアウトカムとしては、そのような因子の1つまたは複数の合成または分泌の増加が挙げられる。そのような合成または分泌は、T細胞またはT細胞と相互作用する細胞、例えば自然免疫細胞またはB細胞によるものであり得る。
【０１５３】
いくつかの態様において、1つまたは複数の炎症マーカー、例えば、サイトカインまたはケモカインは、CAR処置の前に、その間に、またはその後にモニタリングされる。いくつかの局面において、1つまたは複数のサイトカインまたはケモカインには、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、sIL-2Rα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、またはマクロファージ炎症性タンパク質（MIP）が含まれる。いくつかの態様において、IFN-γ、TNF-α、およびIL-6がモニタリングされる。
【０１５４】
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーの存在が、CRSまたは神経毒性などの毒性事象のグレード、重症度、または程度を表す。いくつかの態様において、毒性アウトカムは、毒性事象の特定のグレード、重症度、または程度、例えば、CRSまたは神経毒性の特定のグレード、重症度、または程度である。いくつかの態様において、ある特定のグレード、重症度、または程度についての毒性事象の存在が、用量制限毒性であり得る。いくつかの態様において、毒性事象の非存在、またはある特定のグレード、重症度、または程度を下回る毒性事象の存在は、用量制限毒性の非存在を示し得る。
【０１５５】
どの患者が、sCRSを発生する危険性がある可能性がより高いかを予測するために、CRSの発症と相関するように思われるCRS判断基準が開発されている（Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25を参照）。因子には、発熱、低酸素、低血圧、神経変化、処置によって誘導される上昇が処置前の腫瘍負荷量およびsCRS症状の両方とよい相関を示すことができる炎症性サイトカインの血清レベルの上昇が含まれる。CRSの診断および管理に関する他のガイドラインは公知である（例えば、Lee et al, Blood. 2014;124(2):188-95を参照）。いくつかの態様において、CRSグレードを反映する判断基準は、以下の表1に詳述した判断基準である。
【０１５６】
（表１）CRSの例示的なグレード分類判断基準
2021508317.tif 000003
【０１５７】
いくつかの態様において、CRSグレードを反映する判断基準は、以下の表2に詳述した判断基準である。
【０１５８】
（表２）CRSの例示的なグレード分類判断基準
2021508317.tif 000004
【０１５９】
いくつかの態様において、高用量昇圧剤療法には、以下の表3に詳述したものが含まれる。
【０１６０】
（表３）高用量昇圧剤（用量はいずれも≧3時間を必要とする）
2021508317.tif 000005
a VASST Trial昇圧剤等価量計算式：ノルエピネフリン等価物用量＝[ノルエピネフリン(μg/分)]＋[ドーパミン(μg/kg/分)÷2]＋[エピネフリン(μg/分)]＋[フェニレフリン(μg/分)÷10]
【０１６１】
いくつかの態様において、毒性アウトカムは重篤なCRSである。いくつかの態様において、毒性アウトカムは重篤なCRSの非存在（例えば、中程度または軽度のCRS）である。いくつかの態様において、重篤なCRSには、表1および表2に示されるような、グレード3以上のCRSが含まれる。いくつかの態様において、重篤なCRSには、グレード2以上のCRS、例えば、グレード2、3、4または5のCRSが含まれる。
【０１６２】
いくつかの態様において、毒性アウトカム、例えばCRS関連アウトカムのレベル、例えば、CRSの指標の血清レベルがELISAによって測定される。いくつかの態様において、発熱および/またはC反応性タンパク質（CRP）のレベルが測定され得る。いくつかの態様において、発熱およびCRP≧15 mg/dLを有する対象は、重篤なCRSを発生する危険性が高いとみなされる可能性がある。いくつかの態様において、CRS関連血清因子またはCRS関連アウトカムには、Flt-3L、フラクタルカイン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターロイキン1β（IL-1β）、IL-2、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、インターフェロンγ（IFN-γ）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）-1、MIP-1、sIL-2Rα、または腫瘍壊死因子α（TNFα）を含む、炎症性サイトカインおよび/またはケモカインのレベルおよび/または濃度の増加が含まれる。いくつかの態様において、因子またはアウトカムにはC反応性タンパク質（CRP）が含まれる。初期の簡便に測定可能なCRSの危険因子であることに加えて、CRPは細胞増大のマーカーでもある。いくつかの態様において、高レベルのCRP、例えば≧15 mg/dLを有すると測定された対象はCRSを有する。いくつかの態様において、高レベルのCRPを有すると測定された対象はCRSを有さない。いくつかの態様において、CRSの測定には、CRPおよびCRSを表す別の因子の測定が含まれる。
【０１６３】
いくつかの局面において、毒性アウトカムは神経毒性であるか、またはそれに関連する。いくつかの態様において、神経毒性の臨床危険性に関連する徴候または症状には、錯乱、せん妄、失語症、表出性失語症、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態変化、痙攣、発作様活動、発作（任意で、脳波（EEG）によって確認される）、高レベルのβアミロイド(Aβ)、高レベルのグルタミン酸、および高レベルの酸素ラジカルが含まれる。いくつかの態様において、神経毒性は、（例えば、グレード1〜5スケールを用いて）重症度に基づいてグレード分類される（例えば、Guido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666 (December 2010); National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)を参照）。いくつかの態様において、投与後に、対象が、1)末梢運動神経の炎症または変性を含む末梢性運動ニューロパチーの症状；2)末梢感覚神経の炎症または変性を含む末梢性感覚ニューロパチーの症状、ジセステジア、例えば、異常な感覚および不快な感覚の原因となる感覚認知のゆがみ、神経痛、例えば、神経もしくは神経群に沿った激しく痛い感覚、ならびに/またはパレステジア、例えば、刺激の非存在下での刺痛、しびれ、圧力、冷感、および温感の異常な皮膚感覚の原因となる感覚ニューロンの機能障害の中から、セルフケア（例えば、入浴、衣服の着脱、食事、トイレの使用、服薬）を制限する症状を示すのであれば、対象は、細胞療法またはその用量の細胞の投与に応答または付随して「重篤な神経毒性」を発生しているとみなされる。いくつかの態様において、重篤な神経毒性は、グレード3以上の神経毒性、例えば、表4に示した神経毒性を含む。いくつかの態様において、重篤な神経毒性には、グレード2以上の神経毒性、例えばグレード2、3、4または5の神経毒性が含まれる。
【０１６４】
（表４）神経毒性の例示的なグレード分類判断基準
2021508317.tif 000006
【０１６５】
いくつかの態様において、毒性アウトカムは用量制限毒性である。いくつかの態様において、毒性アウトカムは用量制限毒性の非存在である。いくつかの態様において、用量制限毒性（DLT）は、特定の毒性、例えば上記のいずれかなどを評価するための、National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)バージョン4.0を含む、任意の公知のまたは公表されたガイドラインによって評価されるグレード3以上の何らかの毒性として定義される。
【０１６６】
B．奏効アウトカム
いくつかの態様において、治療剤の投与に対する対象における奏効アウトカムがモニタリングまたは評価され得る。いくつかの態様において、奏効アウトカムは奏効無しである。いくつかの態様において、奏効アウトカムは部分奏効（PR）である。いくつかの態様において、奏効アウトカムは完全奏効（CR）である。いくつかの態様において、奏効アウトカムは、対象における疾患負荷をモニタリングすることによって評価される。いくつかの態様において、奏効無し、部分奏効、または臨床もしくは完全奏効の存在が評価され得る。
【０１６７】
いくつかの態様において、部分奏効（PR）または完全奏効（CR）は、治療剤が対象における疾患または状態の増大または負荷を低減させるかまたは妨げるものである。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、治療剤（例えば、CAR T細胞）による処置前と比較して、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄における芽球のパーセンテージ、もしくは分子的に検出可能ながんの低減、および/または予後もしくは生存率もしくは腫瘍負荷に関連する他の症状の改善が存在する場合に、低減した疾患負荷が存在するまたはそれがある。
【０１６８】
いくつかの態様において、対象が別の療法に対して耐性を持つようになっているにもかかわらず、投与は対象を有効に処置する。いくつかの態様において、本方法にしたがって処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％は完全奏効（CR）を達成し；および/または本方法によって処置される対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％は客観的奏効率（ORR）を達成する。いくつかの態様において、本方法によって処置される対象の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、対象の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、対象の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、対象の少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または対象の少なくとも90％もしくは少なくとも約90％はCRを達成するか、および/または客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、有効な処置のために評価される判断基準には、全奏効率もしくは客観的奏効率（ORR）、完全奏効（CR）、奏効の持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、および/または全生存期間（OS）が含まれる。
【０１６９】
いくつかの態様において、本明細書において提供される方法によって処置される対象の少なくとも40％または少なくとも50％は、完全寛解（CR）を達成し、3ヶ月もしくは約3ヶ月、6ヶ月もしくは約6ヶ月、または12ヶ月もしくは約12ヶ月を上回る、または13ヶ月もしくはおよそ14ヶ月を上回る無増悪生存期間（PFS）および/または全生存期間（OS）を示し；平均して、本方法によって処置される対象は、6ヶ月もしくは約6ヶ月、12ヶ月もしくは約12ヶ月、または18ヶ月もしくは約18ヶ月を上回る中央値PFSまたはOSを示し；および/または対象は、療法後、少なくとも6ヶ月もしくは約6ヶ月、少なくとも12ヶ月もしくは約12ヶ月、少なくとも18ヶ月もしくは約18ヶ月、またはそれ以上にわたりPFSまたはOSを示す。
【０１７０】
いくつかの局面において、対象、例えばNHLを有する対象などにおける奏効率は、Luganoの判断基準に基づく（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。いくつかの局面において、奏効の評価は、臨床的、血液学的、および/または分子的な方法のいずれかを利用する。いくつかの局面において、Luganoの判断基準を用いて評価した奏効は、陽電子放出断層撮影法（PET）-コンピュータ断層撮影法（CT）および/または必要に応じてCTの使用を伴う。PET-CT評価は、FDG集積を示す（FDG-avid）リンパ腫向けのフルオロデキシグルコース（FDG）の使用をさらに含んでもよい。いくつかの局面において、PET-CTを用いてFDG集積を示す組織像における奏効を評価する場合、5段階評価を用いてもよい。いくつかの点において、5段階評価は以下の判断基準を含む：1、バックグラウンドを超える取り込みなし；2、≦縦隔の取り込み；3、＞縦隔だが≦肝臓の取り込み；4、＞肝臓のやや高い取り込み；5、肝臓より著明に高い取り込みおよび/または新たな病変；X、リンパ腫とは関連ないと考えられる新たな取り込み領域。
【０１７１】
いくつかの局面において、Luganoの判断基準を用いて説明される完全奏効は、種々の測定可能部位で代謝画像による完全奏効および放射線学的完全奏効を伴う。いくつかの局面において、これらの部位にはリンパ節およびリンパ節外部位が含まれ、ここで、PET-CTが用いられる場合、CRは、腫瘤が残存しているかどうかにかかわらず、5段階評価で1、2、または3のスコアとして記載される。いくつかの局面において、高い生理的取り込みまたは脾臓もしくは骨髄内での活性化（例えば、化学療法または骨髄コロニー刺激因子による）を伴うワルダイエル輪または結節外部位では、取り込みは正常な縦隔および/または肝臓より高い場合がある。この環境では、たとえ組織が高い生理取り込みを有していても、初回介入の部位での取り込みが、周囲の正常な組織を上回らなければ、代謝画像による完全奏効が推定され得る。いくつかの局面において、奏効は、CTを用いてリンパ節において評価され、ここで、CRは、疾患のリンパ節外部位はなく、標的結節/結節性腫瘤は病変の最長径（LDi）で≦1.5 cmに縮小していなければならないとして説明される。評価のさらなる部位には骨髄が含まれ、ここで、PET-CTに基づく評価は、骨髄におけるFDG集積疾患の証拠が不十分であることを示し、CTに基づく評価は正常な形態を示すべきであり、この場合、不確定であるならば、IHC陰性になるべきである。さらなる部位には、器官拡張の評価が含まれてもよく、正常まで縮小するべきである。いくつかの局面において、非測定病変および新たな病変が評価され、これらは、CRの場合には非存在であるべきである（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。
【０１７２】
いくつかの局面において、Luganoの判断基準を用いて説明される部分奏効（PR）は、種々の測定可能部位での代謝画像による部分奏効および/または放射線学的部分奏効を伴う。いくつかの局面において、これらの部位にはリンパ節およびリンパ節外部位が含まれ、ここで、PET-CTが用いられる場合、PRは、ベースラインおよび任意のサイズの残存腫瘤と比較して取り込みの低減を伴う4または5のスコアとして説明される。中間でのそのような所見は疾患が反応していることを示し得る。処置の最後でのそのような知見は疾患が残存していることを示し得る。いくつかの局面において、奏効はCTを用いてリンパ節において評価され、ここで、PRは、最大で6つの標的の測定可能リンパ節およびリンパ節外部位の二方向積和（SPD）の≧50％減少として説明される。病変がCTでの測定に小さすぎる場合には、5 mm×5 mmがデフォルト値として指定される；病変が可視できない場合には、値は0 mm×0 mmである；＞5 mm×5 mmだが正常より小さいリンパ節では実測値が計算のために使用される。評価のさらなる部位には骨髄が含まれ、ここで、PET-CTに基づく評価は、正常な骨髄における取り込みよりも大きいが、ベースラインと比較して低減した残留取り込み（許容される化学療法からの反応性変化と矛盾しない広がった取り込み）を示すはずである。いくつかの局面において、リンパ節応答の状況での骨髄において持続的な限局性変化が存在する場合には、MRIまたは生検によるさらなる評価、あるいはインターバルスキャンが検討されるべきである。いくつかの局面において、さらなる部位には、器官拡張の評価が含まれてもよく、この場合、脾臓が、正常を超えての長さで＞50％縮小していなければならない。いくつかの局面において、非測定病変および新たな病変が評価され、これらは、PRの場合には非存在/正常、縮小だが増加なしであるべきである。無奏効/安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）もまた、PET-CTおよび/またはCTに基づく評価を用いて測定することができる。（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。
【０１７３】
いくつかの点において、無増悪生存期間（PFS）は、がんなどの疾患の処置の間および処置後における時間の長さであって、対象が該疾患を伴って生存するが、該疾患が悪化しない時間の長さとして説明される。いくつかの局面において、客観的奏効（OR）は、測定可能な奏効として説明される。いくつかの局面において、客観的奏効率（ORR）は、CRまたはPRを達成した患者の割合として説明される。いくつかの局面において、全生存期間（OS）は、がんなどの疾患についての診断日または処置開始日のどちらかからの時間の長さであって、該疾患と診断された対象が依然として生存している時間の長さとして説明される。いくつかの局面において、無事象生存期間（EFS）は、がんのための処置が終了した後の時間の長さであって、対象が、該処置が防止または遅延させることを意図したある特定の合併症または事象を有しないままである時間の長さとして説明される。これらの事象には、がんの再発またはある特定の症状の発症、例えば、骨に増大したがんからの骨痛など、あるいは死亡が含まれ得る。
【０１７４】
いくつかの態様において、奏効の持続期間（DOR）の測定は、腫瘍応答の記録から疾患進行までの時間を含む。いくつかの態様において、奏効を評価するためのパラメータには、持続性の奏効、例えば、療法の開始からある期間後に持続する奏効および/または療法に対する長期にわたるポジティブな奏効を含み得る。いくつかの態様において、持続性の奏効は、療法の開始後およそ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、または24ヶ月での奏効率によって示される。いくつかの態様において、奏効は、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって持続可能である。いくつかの態様において、持続性の奏効は、療法の投与後3ヶ月で測定される奏効、例えば、3ヶ月奏効である。いくつかの態様において、持続性の奏効は、療法の投与後6ヶ月で測定される奏効、例えば、6ヶ月奏効である。
【０１７５】
いくつかの局面において、RECIST基準が、客観的腫瘍奏効を判定するために用いられ；いくつかの局面において、固形腫瘍において用いられる（Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247）。いくつかの局面において、RECIST基準が、標的病変について客観的腫瘍奏効を判定するために用いられる。いくつかの点において、RECIST基準を用いて判定される完全奏効は、すべての標的病変の消失として説明され、病理学的リンパ節はいずれも（標的であろうと、または非標的であろうと）、＜10 mmの短軸の低減を有さなければならない。他の局面において、RECIST基準を用いて判定される部分奏効は、ベースライン直径和を参照として採用して、標的病変の直径の和における少なくとも30％の減少として説明される。他の局面において、進行性疾患（PD）は、試験時の最小和を参照として採用して、標的病変の直径の和の少なくとも20％の増加として説明される（直径が試験時の最小値であるならば、最小和はベースライン和を含む）。20％の相対的増加に加えて、和はまた、少なくとも5 mmの絶対的増加を示さなければならない（いくつかの局面においては、1つまたは複数の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる）。他の局面において、安定疾患（SD）は、試験時の最小直径和を参照として採用して、PRについて適格とするための十分な収縮、またはPDについて適格とするための十分な増加のどちらもがないとして説明される。
【０１７６】
いくつかの態様において、疾患または状態は腫瘍であり、疾患負荷の低減は腫瘍サイズの低減である。いくつかの態様において、疾患負荷の低減は、1つまたは複数の因子、例えば、対象またはその体液もしくは器官もしくは組織における疾患細胞の量または数、腫瘍の質量もしくは体積、または転移の度合いもしくは程度などの低減によって示される。いくつかの態様において、疾患負荷、例えば腫瘍負荷は、形態的疾患および/または微小残存病変の程度について評価またはモニタリングされ得る。
【０１７７】
いくつかの態様において、対象における疾患または状態の負荷が検出、評価、または測定される。いくつかの局面において、疾患負荷は、対象におけるまたは対象の器官、組織、もしくは体液、例えば血液または血清における、疾患または疾患関連細胞、例えば腫瘍細胞の総数を検出することによって、検出され得る。いくつかの態様において、疾患負荷、例えば腫瘍負荷は、固形腫瘍の質量および/または転移の数もしくは程度を測定することによって評価される。いくつかの局面において、対象の生存、ある特定期間内での生存、生存の程度、無事象もしくは無症状生存の存在もしくは持続期間、または無再発生存が評価される。いくつかの態様において、疾患または状態の何らかの症状が評価される。いくつかの態様において、疾患または状態の負荷の測定が指定される。
【０１７８】
いくつかの態様において、疾患負荷は、対象におけるまたは対象の器官、組織もしくは体液、例えば、腫瘍の器官もしくは組織もしくは、例えば、転移を示す、別の部位における、疾患の細胞の総数を包含し得る。例えば、腫瘍細胞は、ある特定の血液悪性腫瘍の状況において血液または骨髄において検出および/または定量化され得る。疾患負荷は、いくつかの態様では、腫瘍の質量、転移の数もしくは程度、および/または骨髄に存在する芽球細胞のパーセンテージを含み得る。
【０１７９】
いくつかの態様において、対象は白血病を有する。疾患負荷の程度は、血液または骨髄における残存白血病の評価によって決定することができる。
【０１８０】
いくつかの局面において、対象、例えば、慢性リンパ性白血病（CLL）を有する対象における奏効率は、慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia）（IWCLL）の応答基準に基づく（Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15; 111（12）:5446-5456）。いくつかの局面において、これらの基準は下記のように説明される：完全寛解（CR）、これはいくつかの局面においては、免疫表現型決定による末梢血クローン性リンパ球の非存在、リンパ節症の非存在、肝腫大または脾腫の非存在、全身症状の非存在、および満足できる血球数を必要とする；不完全な骨髄回復を伴う完全寛解（CRi）、これはいくつかの局面においては、正常な血球数を有しないことを除いて、上記のCRとして説明される；部分寛解（PR）、これはいくつかの局面においては、末梢血球数の改善と一緒に、リンパ球数の≧50％の低減、リンパ節症の≧50％の低減、または肝臓もしくは脾臓の≧50％の縮小として説明される；進行性疾患（PD）、これはいくつかの局面においては、＞5×109/Lへのリンパ球数の≧50％の上昇、リンパ節症の≧50％の増加、肝臓もしくは脾臓のサイズの≧50％以上の増加、リヒター形質転換、またはCLLに起因する新しい血球減少症;および安定疾患、これはいくつかの局面においては、CR、CRi、PRまたはPDについての基準を満たさないとして説明される。
【０１８１】
いくつかの態様において、細胞の用量の投与の1ヶ月以内に、対象におけるリンパ節が、20 mm未満もしくは約20 mm未満のサイズ、10 mm未満もしくは約10 mm未満のサイズ、または10 mm未満もしくは約10 mm未満のサイズである場合、対象はCRまたはORを示す。
【０１８２】
いくつかの態様において、CLLの指標クローンが、対象の骨髄において（または方法によって処置される対象の50％超、60％超、70％超、80％超、90％超またはそれ以上の骨髄において）検出されない。いくつかの態様において、CLLの指標クローンは、IgHディープシークエンシングによって評価される。いくつかの態様において、指標クローンは、細胞の投与後1ヶ月もしくは約1ヶ月もしくは少なくとも1ヶ月もしくは少なくとも約1ヶ月、2ヶ月もしくは約2ヶ月もしくは少なくとも2ヶ月もしくは少なくとも約2ヶ月、3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月もしくは少なくとも約3ヶ月、4ヶ月もしくは約4ヶ月もしくは少なくとも4ヶ月もしくは少なくとも約4ヶ月、5ヶ月もしくは約5ヶ月もしくは少なくとも5ヶ月もしくは少なくとも約5ヶ月、6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月もしくは少なくとも約6ヶ月、12ヶ月もしくは約12ヶ月もしくは少なくとも12ヶ月もしくは少なくとも約12ヶ月、18ヶ月もしくは約18ヶ月もしくは少なくとも18ヶ月もしくは少なくとも約18ヶ月、または24ヶ月もしくは約24ヶ月もしくは少なくとも24ヶ月もしくは少なくとも約24ヶ月である時点において検出されない。
【０１８３】
いくつかの態様において、治療剤による処置前の骨髄における芽球の存在と比較して、骨髄において芽球の存在の低減が認められる場合に、奏効アウトカムが存在する。いくつかの態様において、処置前の骨髄における芽球の数または存在と比較して、骨髄において芽球の数またはパーセンテージの少なくとも20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％もしくはそれ以上、または少なくとも約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％もしくはそれ以上の減少または低減が認められる場合に、疾患負荷の低減が存在する。
【０１８４】
いくつかの態様において、対象が形態学的疾患を示さない（非形態学的疾患）か、または実質的な形態学的疾患を示さない場合に、対象は奏効を示す。いくつかの態様において、例えば、光学顕微鏡法によって検出されるように、骨髄において5％以上の芽球が認められる場合に、疾患は形態学的疾患を示す。いくつかの態様において、骨髄において5％未満の芽球が認められる場合、対象は完全寛解または臨床的寛解を示す。
【０１８５】
いくつかの態様において、対象は白血病を有する。疾患負荷の程度は、血液または骨髄における残存白血病の評価によって決定することができる。
【０１８６】
いくつかの態様において、例えば、光学顕微鏡法によって検出されるように、骨髄において5％以上の芽球、例えば、骨髄において10％以上の芽球、骨髄において20％以上の芽球、骨髄において30％以上の芽球、骨髄において40％以上の芽球、または骨髄において50％以上の芽球などが認められる場合、対象は形態学的疾患を示す。いくつかの態様において、骨髄において5％未満の芽球が認められる場合、対象は完全寛解または臨床的寛解を示す。
【０１８７】
いくつかの態様において、対象が処置前に形態学的疾患を示し、かつ処置後に分子的疾患（例えば、フローサイトメトリーまたは定量的PCRなどによって検出されるような、分子的に検出可能である微小残存病変（minimum residual disease）（MRD））の有無にかかわらず完全寛解（例えば、骨髄における5%未満の芽球）を示す場合に、対象は疾患負荷の低減または減少を示す。いくつかの態様において、対象が処置前に分子的疾患を示し、かつ処置後に分子的疾患を示さない場合、対象は疾患負荷の低減または減少を示す。
【０１８８】
いくつかの態様において、対象は完全寛解を示すが、少ない割合の（光学顕微鏡法技術によって）形態学的に検出不能な残存白血病細胞が存在する場合がある。対象が骨髄において5％未満の芽球を示し、かつ分子的に検出可能ながんを示す場合、対象は、微小残存病変（MRD）を示すと言われる。いくつかの態様において、分子的に検出可能ながんは、少数の細胞の高感度検出を可能にする様々な分子的技術のいずれかを用いて評価することができる。いくつかの局面において、そのような技術にはPCRアッセイが含まれ、これは、染色体転座によって生じる特異なIg/T細胞受容体遺伝子再構成または融合転写物を決定することができる。いくつかの態様において、フローサイトメトリーが、白血病特異的な免疫表現型に基づくがん細胞を特定するために用いることができる。いくつかの態様において、癌の分子的検出は、100,000個の正常な細胞においてわずか1個の白血病もしくは芽球細胞、または10,000個の正常な細胞においてわずか1個の白血病もしくは芽球細胞を検出することができる。いくつかの態様において、100,000個の細胞における少なくとも1個または1個超の白血病細胞が、例えば、PCRまたはフローサイトメトリーなどによって検出される場合、対象は、分子的に検出可能であるMRDを示す。いくつかの態様において、対象の疾患負荷は、分子的に検出不能であるかまたはMRD-であり、いくつかの場合には、白血病細胞を、PCR技術またはフローサイトメトリー技術を用いて対象において検出することができない。
【０１８９】
いくつかの態様において、白血病、例えばCLLの指標クローンは、対象の骨髄において（または方法によって処置される対象の50％超、60％超、70％超、80％超、90％超またはそれ以上の骨髄において）検出されない。いくつかの態様において、白血病、例えばCLLの指標クローンは、IGHディープシークエンシングによって評価される。いくつかの態様において、指標クローンは、細胞の投与後1ヶ月もしくは約1ヶ月もしくは少なくとも1ヶ月もしくは少なくとも約1ヶ月、2ヶ月もしくは約2ヶ月もしくは少なくとも2ヶ月もしくは少なくとも約2ヶ月、3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月もしくは少なくとも約3ヶ月、4ヶ月もしくは約4ヶ月もしくは少なくとも4ヶ月もしくは少なくとも約4ヶ月、5ヶ月もしくは約5ヶ月もしくは少なくとも5ヶ月もしくは少なくとも約5ヶ月、6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月もしくは少なくとも約6ヶ月、12ヶ月もしくは約12ヶ月もしくは少なくとも12ヶ月もしくは少なくとも約12ヶ月、18ヶ月もしくは約18ヶ月もしくは少なくとも18ヶ月もしくは少なくとも約18ヶ月、または24ヶ月もしくは約24ヶ月もしくは少なくとも24ヶ月もしくは少なくとも約24ヶ月である時点において検出されない。
【０１９０】
いくつかの局面において、MRDはフローサイトメトリーによって検出される。フローサイトメトリーは、がん細胞について骨髄および末梢血試料をモニタリングするために用いることができる。特定の局面において、フローサイトメトリーは、骨髄におけるがん細胞の存在を検出またはモニタリングするために用いられる。いくつかの局面において、フローサイトメトリーによるマルチパラメータ免疫学的検出が、がん細胞を検出するために用いられる（例えば、Coustan-Smith et al., (1998) Lancet 351:550-554を参照）。いくつかの局面において、マスサイトメトリーによるマルチパラメータ免疫学的検出が、がん細胞を検出するために用いられる。いくつかの例において、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、または50個のパラメータを、がん細胞を検出するために用いることができる。検出のために用いられる抗原は、検出されるがんに基づいて選択される（Foon and Todd (1986) Blood 68:1-31）。
【０１９１】
いくつかの例において、骨髄は、骨髄穿刺液または骨髄生検によって回収され、リンパ球が分析のために単離される。蛍光色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、フィコエリトリン、ペリディニンクロロフィルタンパク質、またはビオチン）にコンジュゲートさせたモノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体が、単離されたリンパ球上のエピトープ、例えば末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）、CD3、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD33、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD34、CD45、CD56、CD79b、IgM、および/またはKORSA3544などを検出するために用いることができる。次いで、複数のエピトープを検出するために、マルチパラメータフローサイトメトリーなどのフローサイトメトリー、またはマスサイトメトリーを用いて、標識された細胞が検出され得る。
【０１９２】
リンパ球系細胞は、関心対象の免疫表現型特徴を発現する細胞集団を特定するために、光散乱ドットプロットに基づいて特定およびゲートされ、次いで、二次的にゲートされ得る。例示的なエピトープを以下の表5に示す。白血病およびリンパ腫の他の免疫学的分類は、FoonおよびTodd（Blood (1986) 68(1): 1-31）によって提供される。いくつかの局面において、MRDのフローサイトメトリー評価は、1つまたは複数のCLL免疫表現型（例えば、低い前方/側方散乱；CD3neg；CD5+；CD14neg；CD19+；CD23+；CD45+；CD56neg）を保有する生リンパ球を定量化することによって達成することができる。
【０１９３】
（表５）例示的な免疫表現型および細胞遺伝学的特徴
2021508317.tif 000007
+：＞90％の場合で陽性
+/-：50％を上回る場合で陽性
-/+：50％未満の場合で陽性
-：＜10％の場合で陽性
Pan-Bマーカー：例えば、CD19、CD20、CD79a
sIG：表面免疫グロブリン
cyIg：細胞質免疫グロブリン
【０１９４】
いくつかの局面において、回収されたB細胞の免疫グロブリン重鎖（IGH）遺伝子座のディープシークエンシングを用いて微小残存病変（MRD）を検出することができる。特定のIgG再構成のクローン存在は、B細胞悪性腫瘍、例えばCLLまたはNHLなどの存在、および/またはその悪性細胞の残存の存在を検出するためのマーカーを提供することができる。いくつかの局面において、細胞、例えばB細胞を含む集団または含むことが疑われる集団などは、血液から回収および単離される。いくつかの局面において、細胞は、骨髄から、例えば、骨髄穿刺液もしくは骨髄生検から、および/または他の生体試料から回収および単離される。いくつかの局面において、相補性決定領域3（CDR3）のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅が、遺伝子座のVおよびJ領域内の高度に保存された配列に対するプライマーを用いて達成され、それは、微小残存病変を評価する目的で細胞のクローン集団を特定するために用いられ得る。特定の細胞系列の細胞および/または特定の可変鎖、例えば可変重鎖もしくはその結合部位を発現する細胞、例えばクローン集団などの数に関する情報を提供するものを含む、クローン集団を検出するための他の方法、例えばシングルセルシークエンシング手法などが用いられてもよい。いくつかの局面において、IGH DNAは、異なるT細胞クローン間で共有される可変鎖の領域を認識する縮重プライマーまたはプライマー、例えばIGH配列のコンセンサスV領域および縮重コンセンサスJ領域を認識するものなどを用いて増幅される。V領域の例示的な配列は
2021508317.tif 000008
である。J領域の例示的な縮重コンセンサス配列は
2021508317.tif 000009
である。
【０１９５】
PCR産物またはシークエンシングの結果は、いくつかの局面において、再編成された対立遺伝子に特異的であり、MRD検出のためのクローンマーカーとして役立つ。CDR3領域のPCR増幅に続いて、PCR産物をシークエンシングし、CAR-T細胞療法、例えばCD19 CAR-T細胞療法によるB細胞悪性腫瘍の処置後のMRDの高感度な検出のための対立遺伝子特異的PCRのプローブとして構築された患者特異的オリゴヌクレオチドを得ることができる。PCR産物がコンセンサスプライマーを用いて作製されない例では、その代わりに、フレームワーク領域1のV領域ファミリー特異的プライマーを用いることができる。
【０１９６】
いくつかの局面において、処置後の、PCR検出可能な腫瘍細胞、例えばNHLまたはCLLなどのB細胞悪性腫瘍の細胞、例えば悪性またはクローンIGH配列に対応する検出可能なIGH配列の残存は、再発の危険性の増加と関連付けられる。いくつかの局面において、処置後に悪性IGH配列について陰性である患者は、（いくつかの局面において、進行性疾患もしくは部分奏効のみ、例えばリンパ節腫脹の残存を示す他の基準、または一部の状況では疾患もしくは完全奏効の欠如に関連する可能性がある他の基準の状況でも）、悪性IGH配列が持続している患者と比較して、PFSの可能性の増加を有する、またはCRもしくは持続性CRまたは生存期間の延長に入ると考えられ得る。いくつかの態様において、そのような予後およびステージ分類の決定は、例えば、リンパ節のサイズなどの他の臨床症状の分析または他のステージ分類基準と比較すると、療法の投与後、短期間内に悪性細胞の排除が観察される処置に特に関連する。例えば、いくつかのそのような局面において、骨髄などの試料における検出可能なIGHまたは微小残存病変の非存在は、他の利用可能なステージ分類または予後アプローチと比較して、奏効または奏効の可能性またはその持続性にとって好ましい読み取り値となる可能性がある。いくつかの局面において、MRDからの結果、例えば、IGHディープシークケシング情報は、さらなる介入またはその欠如についての情報をさらにもたらす可能性がある。例えば、いくつかの状況における方法および他の提供される態様は、悪性IGHが陰性だと思われる対象が、いくつかの局面では、提供される療法の用量でさらに処置されないかもしくはそれをさらに投与されなくてもよいこと、または該対象がより低いまたは低減した用量を投与されてもよいことを提供する。反対に、IGHディープシークエンシングを介してMRDを示す対象が、例えば、同様のまたはより高い用量での最初に投与された療法で、またはさらなる処置で、さらに処置されることが、提供または特定される場合がある。
【０１９７】
いくつかの態様において、奏効アウトカムは、CRの非存在、または対象が微小残存病変または分子的に検出可能な疾患状態を達成するまたは示す完全奏効の存在である。いくつかの態様において、奏効アウトカムは、分子的に検出可能な疾患を伴うCRの存在、または分子的に検出可能な疾患を伴わないCRの存在である。いくつかの態様において、対象は、本明細書において記載されるような方法、例えば、フローサイトメトリー法またはqPCR法によって骨髄における芽球または分子的疾患を評価する方法などを用いて、疾患負荷について評価される。
【０１９８】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様において、奏効は、完全寛解もしくは完全奏効（CR）および/または客観的奏効（OR）によって決定される；および/または対象は、細胞の用量の投与の1ヶ月以内に、CR、OR、20 mm未満または約20 mm未満のサイズのリンパ節を示す；および/またはCLLまたはNHLなどの疾患または状態の指標クローンは、任意で細胞用量の投与後1ヶ月もしくは約1ヶ月もしくは少なくとも1ヶ月もしくは少なくとも約1ヶ月、2ヶ月もしくは約2ヶ月もしくは少なくとも2ヶ月もしくは少なくとも約2ヶ月、3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月もしくは少なくとも約3ヶ月、4ヶ月もしくは約4ヶ月もしくは少なくとも4ヶ月もしくは少なくとも約4ヶ月、5ヶ月もしくは約5ヶ月もしくは少なくとも5ヶ月もしくは少なくとも約5ヶ月、6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月もしくは少なくとも約6ヶ月、12ヶ月もしくは約12ヶ月もしくは少なくとも12ヶ月もしくは少なくとも約12ヶ月、18ヶ月もしくは約18ヶ月もしくは少なくとも18ヶ月もしくは少なくとも約18ヶ月、または24ヶ月もしくは約24ヶ月もしくは少なくとも24ヶ月もしくは少なくとも約24ヶ月である時点において、任意でIgHディープシークエンシングによって評価されるように、対象の骨髄において（または本方法によって処置された対象の50％超の骨髄において）検出されない。
【０１９９】
C．操作された細胞の薬物動態（PK）、例えば、ピーク細胞レベルの決定
いくつかの態様において、方法には、T細胞、例えば、T細胞ベースの療法で投与されたT細胞の曝露、数、濃度、持続性、および増殖の評価が含まれる。いくつかの態様において、方法には、操作されたT細胞、例えば、T細胞ベースの療法で投与されたT細胞、またはそのサブセット、例えばCD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD3+CAR+細胞、CD4+CAR+細胞、またはCD8+CAR+細胞などの曝露、数、またはレベルの評価が含まれる。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法において、細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法で投与された細胞の曝露、または長期の増大および/もしくは持続、ならびに/または該細胞の細胞表現型もしくは機能活性の変化が、インビトロまたはエクスビボでT細胞の特徴を評価することによって測定することができる。いくつかの態様において、そのようなアッセイは、本明細書において提供される細胞療法を投与する工程の前または後に、免疫療法、例えばT細胞療法で用いられるT細胞の機能を決定または確認するために用いることができる。
【０２００】
いくつかの局面において、曝露、数、濃度、持続性、および増殖は、薬物動態パラメータに関連している。いくつかの場合には、薬物動態は、投与後の、最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最高血漿濃度（Cmax）を生じるときの時間；Tmax）、最小血漿濃度（すなわち、治療剤、例えばCAR+T細胞の用量間での最小血漿濃度；Cmin）、消失半減期（T1/2）、および曲線下面積（すなわち、時間 対 治療剤CAR+T細胞の血漿濃度をプロットすることによって作成される曲線下の面積；AUC）のようなパラメータを測定することによって評価することができる。投与後の血漿における特定の治療剤、例えばCAR+T細胞の濃度は、血液の試料中の治療剤、例えばCAR+T細胞の濃度を評価するのに適している当技術分野において公知の任意の方法、または本明細書において記載される任意の方法を用いて測定することができる。例えば、核酸ベースの方法、例えば定量的PCR PCR（qPCR）、もしくはフローサイトメトリーに基づく方法、または他のアッセイ、例えばイムノアッセイ、ELISA、もしくはクロマトグラフィー/質量分析に基づくアッセイなどを用いることができる。
【０２０１】
いくつかの態様において、投与された細胞、例えばCAR+T細胞組成物の薬物動態（PK）は、投与された細胞の利用能、例えば生物学的利用能を評価するために決定される。いくつかの態様において、投与された細胞の決定される薬物動態パラメータには、最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）、例えば、CD3+CAR+細胞、CD4+CAR+細胞および/またはCD8+CAR+T細胞のCmax；Cmaxを達成する時点（Tmax）、例えば、CD3+CAR+細胞、CD4+CAR+細胞および/またはCD8+CAR+T細胞のTmax；および曲線下面積（AUC）、例えば、CD3+CAR+細胞、CD4+CAR+細胞および/またはCD8+CAR+T細胞のAUC0-28が含まれる。いくつかの態様において、薬物動態パラメータは、ピークCD3+CAR+T細胞濃度（Cmax CD3+CAR+T細胞）またはCD8+CAR+T細胞濃度（Cmax CD8+CAR+T細胞）である。いくつかの態様において、薬物動態パラメータは、CD3+CAR+T細胞のAUC0-28（AUC0-28 CD3+CAR+T細胞）、またはCD8+CAR+T細胞のAUC0-28（AUC0-28 CD8+CAR+T細胞）である。
【０２０２】
いくつかの態様において、「曝露」は、ある特定の期間にわたる治療剤の投与後の血漿（血液または血清）における治療剤、例えばCAR+T細胞の身体への曝露を指し得る。いくつかの態様において、曝露は、治療剤、例えばCAR+T細胞の用量の投与後に薬物動態分析によって決定されるような、治療剤濃度-時間曲線下面積（AUC）として示すことができる。いくつかの場合には、AUCは、細胞療法において投与された細胞についての細胞＊日/μL、またはその対応する単位で表される。いくつかの態様において、AUCは、患者集団、例えばサンプル患者集団における平均AUC、例えば1名または複数名の患者からの平均AUCとして測定される。いくつかの態様において、全身曝露は、ある特定の期間、例えば、0日目から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28日目もしくはそれ以上、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15週もしくはそれ以上、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、48ヶ月もしくはそれ以上までの範囲の曲線下面積（AUC）を指す。いくつかの態様において、AUCは、治療剤、例えばCAR+T細胞の投与後0〜28日のAUC（AUC0-28）として測定され、全ての測定データ、および測定された薬物動態（PK）パラメータから推定されるデータ、例えば、サンプル患者集団などの患者集団からの平均AUCなどを含む。いくつかの態様において、経時的な曝露、例えば、AUC0-28などのある特定の期間にわたるAUCを決定するために、パラメータの複数の測定または評価、例えば、経時的な細胞濃度、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、もしくは28日またはそれ以上ごとに取得される測定値を用いて、治療剤濃度-時間曲線が作成される。
【０２０３】
いくつかの態様において、T細胞の投与後ならびに療法の投与の前、その間および/またはその後の対象における組換え受容体を発現する細胞（例えば、T細胞ベースの療法で投与されたCAR発現細胞）の存在および/または量が検出される。いくつかの局面において、定量的PCR（qPCR）などの核酸ベースの方法が、対象の血液または血清または器官または組織試料（例えば疾患部位、例えば腫瘍試料）における組換え受容体を発現する細胞（例えば、T細胞ベースの療法で投与されたCAR発現細胞）の量を評価するために用いられる。いくつかの局面において、持続性は、1マイクログラムのDNA当たりの受容体、例えばCARをコードするDNAまたはプラスミドのコピー数として、または1マイクロリットルの試料、例えば血液もしくは血清当たりの、または1マイクロリットルの試料当たりの末梢血単核球細胞（PBMC）もしくは白血球細胞もしくはT細胞の総数当たりの受容体発現細胞、例えばCAR発現細胞の数として、またはとして定量化される。いくつかの態様において、qPCRまたは他の核酸ベースの方法で用いられるプライマーまたはプローブは、組換え受容体をコードする核酸、ならびに/または調節エレメント、例えば、プロモーター、転写および/もしくは転写後制御因子、または応答因子、またはサロゲートマーカーなどのマーカーを含む、プラスミドおよび/もしくはベクターの他の構成成分または要素に結合する、それを認識するおよび/またはそれを増幅するのに特異的である。いくつかの態様において、プライマーは、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)などの調節エレメントに特異的であり得る。いくつかの例において、組換え受容体を発現する細胞の存在および/または量は、DNAの質量当たりの、CARをコードする核酸配列（例えば、トランスジーン配列）またはCARコード配列に機能的に連結された核酸配列のコピー数（例えば、コピー数/μg DNA）；経時的なコピー数/μg DNAの曲線のAUC、処置後の最大もしくはピークコピー数/μg DNA、または処置またはその開始後1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、14日目、15日目、16日目、17日目、18日目、19日目、20日目、もしくは21日目以上、または1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、もしくは12週目またはそれ以上でのコピー数/μg DNAとして表される。
【０２０４】
いくつかの態様において、細胞は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後4日、14日、15日、27日、もしくは28日または少なくとも4日、14日、15日、27日、もしくは28日に対象において検出される。いくつかの局面において、細胞は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後2週、4週、もしくは6週または少なくとも2週、4週、もしくは6週、または投与後3ヶ月、6ヶ月、もしくは12ヶ月、18ヶ月、もしくは24ヶ月、もしくは30ヶ月もしくは36ヶ月または少なくとも3ヶ月、6ヶ月、もしくは12ヶ月、18ヶ月、もしくは24ヶ月、もしくは30ヶ月もしくは36ヶ月、または1年、2年、3年、4年、5年もしくはそれ以上または少なくとも1年、2年、3年、4年、5年もしくはそれ以上で検出される。
【０２０５】
いくつかの態様において、ピークレベルおよび/またはAUCが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で対象から得られる。いくつかの態様において、ピークレベルおよび/またはAUCが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で対象から得られる。
【０２０６】
増大および/または持続性を表す、細胞、例えばT細胞療法で投与されたT細胞の曝露、例えば数または濃度は、対象が曝露される細胞の最大の数または濃度、検出可能な細胞もしくはある特定の数もしくはパーセンテージを上回る細胞の持続期間、経時的な細胞の数もしくは濃度についての曲線下面積（AUC）、ならびに/またはそれらの組み合わせおよびそれらの指標の点から記述されてもよい。そのようなアウトカムは、公知の方法、例えば、特定の試料、例えば、血液、血清、血漿または組織、例えば腫瘍試料などにおける核酸またはDNAの総量と比較して組換え受容体をコードする核酸のコピー数を検出するqPCR、および/または一般に受容体に特異的な抗体を用いて受容体を発現する細胞を検出するフローサイトメトリーアッセイなどを用いて評価されてもよい。細胞ベースのアッセイもまた、機能細胞、例えば、疾患もしくは状態の細胞または受容体によって認識される抗原を発現する細胞に結合できる、および/またはそれを中和できる、および/またはそれに対する反応、例えば細胞傷害反応を誘導できる細胞の数またはパーセンテージまたは濃度を検出するために用いられ得る。
【０２０７】
いくつかの局面において、対象の細胞への曝露の増加には、細胞の増大の増加が含まれる。いくつかの態様において、受容体発現細胞、例えばCAR発現細胞は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後に対象において増大する。
【０２０８】
いくつかの態様において、受容体を発現する細胞は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後少なくとも20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、35日、36日、37日、38日、39日、40日、41日、42日、43日、44日、45日、46日、47日、48日、49日、50日、51日、52日、53日、54日、55日、56日、57日、58日、59日、もしくは 60日またはそれ以上で、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後少なくとも2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、もしくは24週またはそれ以上または約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、もしくは約24週またはそれ以上にわたって、例えば、qPCRまたはフローサイトメトリーに基づく検出方法などの指定の方法によって、対象の血清、血漿、血液、または組織、例えば腫瘍試料において検出可能である。
【０２０９】
いくつかの局面において、少なくとも1×102もしくは約1×102、少なくとも1×103もしくは約1×103、少なくとも1×104もしくは約1×104、少なくとも1×105もしくは約1×105、少なくとも1×106もしくは約1×106、少なくとも5×106もしくは約5×106、少なくとも1×107もしくは約1×107、少なくとも5×107もしくは約5×107、または少なくとも1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現細胞、例えばCAR発現細胞、および/または1マイクロリットル当たり少なくとも10、25、50、100、200、300、400、もしくは500、もしくは1000個の受容体発現細胞、例えば1マイクロリットル当たり少なくとも10個の細胞が、対象またはその体液、血漿、血清、組織、もしくは区画において、例えば末梢血などの血液、または腫瘍などのその疾患部位において、検出可能であるかまたは存在する。いくつかの態様において、そのような数または濃度の細胞は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後少なくとも20日間もしくは約20日間、少なくとも40日間もしくは約40日間、もしくは少なくとも60日間もしくは約60日間、または少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月間または約3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月間、または少なくとも2もしくは3年間にわたって、対象において検出可能である。そのような細胞数は、フローサイトメトリーに基づく方法または定量的PCRに基づく方法および公知の方法を用いた総細胞数への外挿によって検出されるような数であり得る。例えば、Brentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177), Park et al, Molecular Therapy 15(4):825-833 (2007), Savoldo et al., JCI 121(5):1822-1826 (2011), Davila et al., (2013) PLoS ONE 8(4):e61338, Davila et al., Oncoimmunology 1(9):1577-1583 (2012), Lamers, Blood 2011 117:72-82, Jensen et al., Biol Blood Marrow Transplant 2010 September; 16(9): 1245-1256, Brentjens et al., Blood 2011 118(18):4817-4828を参照。
【０２１０】
いくつかの局面において、免疫組織化学的検査、PCR、および/またはフローサイトメトリーによって測定される、例えば、末梢血または骨髄または他の区画における100細胞当たりの組換え受容体をコードする核酸のコピー数、例えばベクターコピー数は、細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、もしくは少なくとも約6週間、または少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月、または少なくとも2もしくは3年で、少なくとも0.01、少なくとも0.1、少なくとも1、または少なくとも10である。いくつかの態様において、ゲノムDNA 1マイクログラム当たりの受容体、例えばCARを発現するベクターのコピー数は、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後約1週間、約2週間、約3週間、もしくは少なくとも約4週間後の時点で、またはそのような投与後少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月、または少なくとも2もしくは3年の時点で、少なくとも100、少なくとも1000、少なくとも5000、または少なくとも10,000、または少なくとも15,000または少なくとも20,000である。
【０２１１】
いくつかの局面において、細胞によって発現される受容体、例えばCARは、細胞の投与後、例えばT細胞の投与の開始後、少なくとも3ヶ月もしくは約3ヶ月、少なくとも6ヶ月もしくは約6ヶ月、少なくとも12ヶ月もしくは約12ヶ月、少なくとも1年もしくは約1年、少なくとも2年もしくは約2年、少なくとも3年もしくは約3年、または3年を超える時点で、対象、その血漿、血清、血液、組織および/または疾患部位、例えば腫瘍部位において、定量的PCR（qPCR）またはフローサイトメトリーによって検出可能である。いくつかの態様において、T細胞、例えばCAR発現T細胞の投与後の対象の体液、血漿、血清、血液、組織、器官、および/または疾患部位、例えば腫瘍部位における受容体（例えば、CAR）発現細胞の経時的な濃度についての曲線下面積（AUC）が測定される。
【０２１２】
奏効または持続性の奏効の可能性を評価する方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象に由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベル、および/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、ピークレベルを閾値と個々に比較し、それによって、対象が遺伝子操作された細胞の投与に対して持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程をさらに伴う。
【０２１３】
いくつかの態様において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象は奏効または持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い。
【０２１４】
III．処置の方法
いくつかの態様において、処置の方法が提供される。いくつかの態様において、方法には、免疫療法および/または細胞療法を投与する工程が含まれる。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を発現するように操作された細胞の投与を伴う。いくつかの局面において、操作された細胞または操作された細胞を含む組成物のいずれかを対象、例えば疾患または障害を有する対象などに投与する方法もまた提供される。いくつかの局面において、疾患または障害の処置のための操作された細胞または操作された細胞を含む組成物の使用もまた提供される。いくつかの局面において、疾患または障害の処置のための医薬の製造のための操作された細胞または操作された細胞を含む組成物の使用もまた提供される。いくつかの局面において、疾患または障害の処置での使用のための、または疾患または障害を有する対象への投与のための、操作された細胞または操作された細胞を含む組成物もまた提供される。
【０２１５】
キメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を発現する操作された細胞、または同じものを含む組成物は、さまざまな治療的、診断的および予防的適用で有用である。例えば、操作された細胞または操作された細胞を含む組成物は、対象においてさまざまな疾患および障害を処置するのに有用である。そのような方法および使用には、例えば、操作された細胞または同じものを含む組成物の、腫瘍またはがんなどの疾患、状態、または障害を有する対象への投与を伴う、治療方法および使用が含まれる。いくつかの態様において、操作された細胞または同じものを含む組成物は、疾患または障害の処置もたらすのに有効な量で投与される。使用には、そのような方法および処置における、ならびにそのような治療方法を実行するための医薬の調製における、操作された細胞または組成物の使用が含まれる。いくつかの態様において、方法は、操作された細胞または同じものを含む組成物を、疾患または状態を有するかまたは有することが疑われる対象に投与する工程によって実行される。いくつかの態様において、方法は、それによって、対象において疾患または状態または障害を処置する。
【０２１６】
いくつかの態様において、方法には、細胞が標的治療範囲または治療域の範囲内であるような、細胞、例えばCAR+発現細胞の用量を対象に投与する工程が含まれる。いくつかの態様において、対象における細胞が標的治療範囲または治療域の範囲内であるかどうかは、パラメータ、例えば、ピーク細胞濃度（Cmax）などの薬物動態パラメータをモニタリングすることによって決定または評価することができる。いくつかの局面において、提供される方法には、パラメータ、例えば、ピーク細胞濃度（Cmax）、患者の特質、および/またはバイオマーカーなどの薬物動態パラメータの評価に基づいて、対象の用量を決定する方法、または対象に投与する方法も含まれる。
【０２１７】
いくつかの態様において、がんを含む疾患、状態、および障害を処置または予防するために、組換え受容体を発現する細胞の用量が対象に投与される。いくつかの態様において、細胞、集団、および組成物は、例えば、養子T細胞療法などの養子細胞療法を介して、処置される特定の疾患または状態を有する対象または患者に投与される。いくつかの態様において、操作された組成物ならびにインキュベーションおよび/または他の処理工程後の最終組成物などの細胞および組成物は、疾患または状態を有するかまたはその危険性がある対象などの対象に投与される。いくつかの局面において、方法は、それによって、操作されたT細胞により認識される抗原を発現するがんにおける腫瘍負荷を減らすことなどによって、疾患または状態を処置する、例えば、その1つまたは複数の症状を改善する。
【０２１８】
養子細胞療法のための細胞の投与のための方法は公知であり、提供される方法および組成物と関連して用いられてもよい。例えば、養子T細胞療法の方法は、例えば、Gruenberg et alに対する米国特許出願公開第2003/0170238号；Rosenbergに対する米国特許第4,690,915号；Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)に記載される。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照。
【０２１９】
処置される疾患または状態は、抗原の発現が、疾患、状態または障害の病因に関連しているおよび/またはそれに関与している、例えば、そのような疾患、状態、または障害を引き起こす、増悪させる、または他の方法で関与している、いずれかであり得る。例示的な疾患および状態としては、悪性腫瘍もしくは細胞の形質転換（例えば、がん）、自己免疫もしくは炎症性疾患、または、例えば細菌、ウイルスもしくは他の病原体によって引き起こされる感染性疾患に関連する疾患または状態を挙げることができる。例示的な抗原は、処置され得る種々の疾患および状態に関連する抗原を含み、上記に記載されている。特定の態様において、キメラ抗原受容体または遺伝子導入TCRは、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する。
【０２２０】
疾患、状態、および障害の中には、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、および黒色腫を含む、ならびに局限性および転移性腫瘍を含む腫瘍、感染性疾患、例えばウイルスまたは他の病原体、例えばHIV、HCV、HBV、CMVによる感染および寄生虫病など、ならびに自己免疫および炎症性疾患がある。いくつかの態様において、疾患または状態は、腫瘍、がん、悪性腫瘍、新生物、または他の増殖性疾患もしくは障害である。そのような疾患には、これらに限定されないが、白血病、リンパ腫、例えば慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、治療抵抗性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、低悪性度B細胞リンパ腫、B細胞悪性腫瘍、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、卵巣、皮膚、黒色腫、骨のがん、および脳がん、卵巣がん、上皮がん、腎細胞がん、膵臓腺がん、ホジキンリンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、神経芽腫、ユーイング肉腫、髄芽腫、骨肉腫、滑膜肉腫、および/または中皮腫が含まれる。いくつかの態様において、対象は急性リンパ芽球性白血病（ALL）を有する。いくつかの態様において、対象はB細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの態様において、対象は非ホジキンリンパ腫を有する。
【０２２１】
いくつかの態様において、疾患または状態は、これらに限定されないが、ウイルス、レトロウイルス、細菌、および原虫感染、免疫不全、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン-バーウイルス（EBV）、アデノウイルス、BKポリオーマウイルスなどの、感染性疾患または状態である。いくつかの態様において、疾患または状態は、関節炎、例えば関節リウマチ（RA）、I型糖尿病、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病、クローン病、多発性硬化症、喘息、および/または移植に関連する疾患もしくは状態などの、自己免疫または炎症性の疾患または状態である。
【０２２２】
いくつかの態様において、疾患または障害に関連する抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Rα）、IL-13受容体α 2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1；TYRP1またはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2；ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼ、またはDCTとしても知られる）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子からなる群より選択される。
【０２２３】
受容体によって標的とされる抗原は、いくつかの態様では、多数の公知のB細胞マーカーのいずれかなど、B細胞悪性腫瘍に関連する抗原を含む。いくつかの態様において、抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igκ、Igλ、CD79a、CD79b、またはCD30であるか、またはこれらを含む。いくつかの態様において、抗原は病原体特異的抗原または病原体発現抗原であるか、またはこれらを含む。いくつかの態様において、抗原は、ウイルス抗原（例えばHIV、HCV、HBVなど由来のウイルス抗原）、細菌抗原、および/または寄生虫抗原である。
【０２２４】
いくつかの態様において、疾患または障害に関連する抗原は、オーファンチロシンキナーゼ受容体ROR1、Her2、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、0EPHa2、ErbB2、3、もしくは4、FBP、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22Rα、IL-13Rα2、kdr、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、胎児腫瘍性抗原（CEA）、前立腺特異抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、CS-1、c-Met、GD-2、およびMAGE A3、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリンA1（CCNA1）などのサイクリン、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、または他の病原体によって発現される分子からなる群より選択される。
【０２２５】
いくつかの態様において、細胞療法、例えば養子T細胞療法は、該細胞療法を受けることになっている対象からまたはそのような対象に由来する試料から、細胞が単離されているおよび/または別の方法で調製されている、自己由来移入によって行われる。よって、いくつかの局面において、細胞は処置を必要とする対象、例えば患者に由来し、細胞は、単離および処理後に、同じ対象に投与される。
【０２２６】
いくつかの態様において、細胞療法、例えば養子T細胞療法は、該細胞療法を受けることになっている対象または最終的に該細胞療法を受ける対象以外の対象、例えば第1の対象から、細胞が単離されているおよび/または別の方法で調製されている、同種異系移植によって行われる。そのような態様において、細胞は次に、同じ種の異なる対象、例えば第2の対象に投与される。いくつかの態様において、第1および第2の対象は遺伝的に同一である。いくつかの態様において、第1および第2の対象は遺伝的に類似する。いくつかの態様において、第2の対象は、第1の対象と同じHLAクラスまたはスーパータイプを発現する。
【０２２７】
細胞は、任意の適切な手段によって、例えば、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内注射または皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、眼房内注射、結膜下注射(subconjectval injection)、結膜下注射(subconjuntival injection)、テノン嚢下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または後強膜近傍送達によって投与され得る。いくつかの態様において、それらは、非経口投与、肺内投与、および鼻腔内投与によって、所望であれば、局所処置の場合、病巣内投与によって投与される。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。いくつかの態様において、所与の用量が、細胞の単回ボーラス投与によって投与される。いくつかの態様において、それは、例えば3日以下の期間にわたる、細胞の複数回のボーラス投与によって、または細胞の連続注入投与によって投与される。
【０２２８】
疾患の予防または処置のための、適切な投与量は、治療される疾患の種類、細胞または組換え受容体の種類、疾患の重症度および経過、細胞が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、過去の療法、対象の病歴および細胞に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存し得る。組成物および細胞は、いくつかの態様では、一度にまたは一連の処置にわたって対象に適切に投与される。
【０２２９】
いくつかの態様において、細胞は、抗体または操作された細胞または受容体または作用物質、例えば細胞傷害剤もしくは治療剤などの、別の治療的介入と同時にまたは任意の順序で連続的になど、組み合わせ処置の一部として投与される。細胞は、いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療剤と共に、または別の治療的介入と組み合わせて、同時にまたは任意の順序で連続的に共投与される。いくつかの状況において、細胞は、細胞集団が1つもしくは複数の追加の治療剤の作用を増強するように、またはその逆も同様であるように、十分に近い時間で別の療法と共投与される。いくつかの態様において、細胞は、1つまたは複数の追加の治療剤の前に投与される。いくつかの態様において、細胞は、1つまたは複数の追加の治療剤の後に投与される。いくつかの態様において、1つまたは複数の追加の作用物質は、例えば、持続性を増強するための、IL-2などのサイトカインを含む。いくつかの態様において、方法は化学療法剤の投与を含む。
【０２３０】
いくつかの態様において、方法は、例えば、投与前の腫瘍量を減らすための、化学療法剤、例えばコンディショニング化学療法剤の投与を含む。
【０２３１】
免疫除去療法（例えばリンパ枯渇療法）で対象をプレコンディショニングすることは、いくつかの局面では、養子細胞療法（ACT）の作用を改善することができる。
【０２３２】
したがって、いくつかの態様において、方法には、細胞療法の開始前に、リンパ球枯渇剤または化学療法剤、例えばシクロホスファミド、フルダラビン、またはそれらの組み合わせなどのプレコンディショニング剤を対象に投与する工程が含まれる。例えば、対象は、細胞療法の開始の少なくとも2日前、例えば少なくとも3、4、5、6、または7日前にプレコンディショニング剤を投与されてもよい。いくつかの態様において、対象は、細胞療法の開始前7日以内、例えば開始前6、5、4、3、または2日以内にプレコンディショニング剤を投与される。
【０２３３】
いくつかの態様において、対象は、20 mg/kgもしくは約20 mg/kgから100 mg/kgもしくは約100 mg/kgの間、例えば40 mg/kgもしくは約40 mg/kgから80 mg/kgもしくは約80 mg/kgの間の用量のシクロホスファミドでプレコンディショニングされる。いくつかの局面において、対象は、60 mg/kgまたは約60 mg/kgのシクロホスファミドでプレコンディショニングされる。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、単回用量で投与され得るか、または毎日、隔日もしくは3日ごとに与えられるような、複数回用量で投与され得る。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、1日1回、1日または2日間投与される。
【０２３４】
いくつかの態様において、リンパ球枯渇剤がフルダラビンを含む場合、対象は、1 mg/m2または約1 mg/m2から100 mg/m2または約100 mg/m2の間、例えば、10 mg/m2もしくは約10 mg/m2から75 mg/m2もしくは約75 mg/m2の間、15 mg/m2もしくは約15 mg/m2から50 mg/m2もしくは約50 mg/m2の間、20 mg/m2もしくは約20 mg/m2から30 mg/m2もしくは約30 mg/m2の間、もしくは24 mg/m2もしくは約24 mg/m2から26 mg/m2もしくは約26 mg/m2の間の用量でフルダラビンを投与される。いくつかの例において、対象は25 mg/m2のフルダラビンを投与される。いくつかの態様において、フルダラビンは、単回用量で投与され得るか、または毎日、隔日もしくは3日ごとに与えられるような、複数回用量で投与され得る。いくつかの態様において、フルダラビンは、1〜5日間、例えば3〜5日間などにわたって毎日投与される。
【０２３５】
いくつかの態様において、リンパ球枯渇剤は、シクロホスファミドとフルダラビンとの組み合わせなど、作用物質の組み合わせを含む。したがって、作用物質の組み合わせは、上記のような任意の用量または投与スケジュールでのシクロホスファミド、および上記のような任意の用量または投与スケジュールでのフルダラビンを含み得る。例えば、いくつかの局面において、対象は、初回用量または後続用量の前に60 mg/kg（約2 g/m2）のシクロホスファミドおよび3〜5回用量の25 mg/m2のフルダラビンを投与される。
【０２３６】
細胞の投与に続いて、いくつかの態様における操作された細胞集団の生物学的活性は、例えば多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメータには、インビボで、例えばイメージングによって、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによって、操作されたもしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。ある特定の態様において、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)、およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004) に記載されている細胞毒性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。ある特定の態様において、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、およびTNFなどの1つまたは複数のサイトカインの発現および/または分泌をアッセイすることによって測定される。いくつかの局面において、生物学的活性は、腫瘍負荷または量の減少などの臨床アウトカムを評価することによって測定される。
【０２３７】
ある特定の態様において、操作された細胞は、それらの治療的または予防的有効性が増加するように、任意の様々な方法でさらに改変される。例えば、集団によって発現される操作されたCARまたはTCRは、直接またはリンカーを介して間接的に標的部分にコンジュゲートすることができる。標的部分への化合物、例えばCARまたはTCRのコンジュゲートの実施は当技術分野において公知である。例えば、Wadwa et al., J. Drug Targeting 3: 1 1 1 (1995)、および米国特許第5,087,616号を参照。
【０２３８】
A．投与
いくつかの態様において、対象は、CAR+T細胞の治療範囲および/または治療域を達成するかまたは達成する可能性がある用量を投与される。方法は、いくつかの態様において、ピークCAR+細胞数が毒性を引き起こすある特定の推定確率を下回る範囲の範囲内での血液中のピークCAR+細胞数であるか、またはそれを達成する可能性がある量で細胞の用量を投与する工程を伴う。方法は、いくつかの態様において、ピークCAR+細胞数が奏効または持続性の奏効を引き起こすある特定の推定確率を上回る範囲の範囲内での血液中のピークCAR+細胞数であるか、またはそれを達成する可能性がある量で細胞の用量を投与する工程を伴う。いくつかの場合には、細胞の量は、治療的有効量または予防的有効量などの、疾患または状態を処置するのに有効な量である。いくつかの場合には、奏効を達成する推定確率は、65％もしくは約65％超、70％もしくは約70％超、75％もしくは約75％超、80％もしくは約80％超、85％もしくは約85％超、90％もしくは約90％超、95％もしくは約95％超またはそれ以上である。いくつかの場合には、毒性を引き起こす推定確率は、毒性確率曲線に対して35％もしくは約35％未満、30％もしくは約30％未満、25％もしくは約25％未満、20％もしくは約20％未満、15％もしくは約15％未満、10％もしくは約10％未満、または5％もしくは約5％未満である。いくつかの態様において、細胞の用量は、奏効を達成する所望の推定確率を上回り、かつ毒性を引き起こす所望の推定確率を下回る。
【０２３９】
いくつかの態様において、投与される細胞の量または用量は、第II節に記載されているような、パラメータ、例えば、薬物動態パラメータ、ならびに奏効および/または毒性の推定確率の評価に基づく。
【０２４０】
いくつかの態様において、方法は、決定された標的治療範囲または治療域の範囲内である対象におけるピークCAR+細胞濃度を達成するのに十分な数または用量の細胞を投与する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、方法によってそのように処置された対象の大多数、または方法によってそのように処置された対象の50％超、60％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、もしくは95％超またはそれ以上、または約50％超、約60％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、もしくは約95％超またはそれ以上、例えば、75％超において、決定された標的治療範囲または治療域の範囲内である、ピークCAR+細胞濃度を達成するのに十分な数または用量の細胞を投与する工程を伴う。
【０２４１】
いくつかの態様において、治療域または治療範囲は、上記、例えば第II節に記載されるように決定される。いくつかの態様において、治療範囲は、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％もしくはそれ以上を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％もしくはそれ以上を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％もしくはそれ以下を下回る、または約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％もしくはそれ以下を下回る毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく。 
【０２４２】
いくつかの態様において、治療域または治療範囲は、細胞、例えばCD3+、CD4+またはCD8+T細胞の数および/または濃度の特定の範囲に基づいて決定される。いくつかの態様において、治療域を達成することができる血液中の例示的なピークCD3+CAR+T細胞濃度は、血液中1マイクロリットル当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50個またはおよそ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50個のCD3+CAR+T細胞から血液中1マイクロリットル当たり200、300、400、500、600、700、もしくは750個またはおよそ200、300、400、500、600、700、もしくは750個のCD3+CAR+T細胞であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、治療域を達成することができる血液中の例示的なピークCD8+CAR+T細胞濃度は、血液中1マイクロリットル当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50個またはおよそ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50個のCD8+CAR+T細胞から血液中1マイクロリットル当たり200、300、400、500、600、700、もしくは750個またはおよそ200、300、400、500、600、700、もしくは750個のCD8+CAR+T細胞であるか、またはそれらを含む。
【０２４３】
いくつかの態様において、標的治療範囲または治療域は、投与後の血液において1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞のピークCD3+CAR+T細胞濃度である。いくつかの態様において、標的治療範囲または治療域は、投与後の血液において1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の間のピークCD8+CAR+T細胞濃度である。
【０２４４】
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程を伴う、対象に投与する方法であって、該用量が、対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲の範囲内の血液中のピークCAR+細胞を達成するのに十分である遺伝子操作された細胞の数を含み、該治療範囲が、（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％を下回るの毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、前記方法が提供される。
【０２４５】
いくつかの態様において、（a）キメラ抗原受容体（CAR）で操作されたT細胞を含む遺伝子操作された細胞の最適以下用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該用量が、対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲の範囲内の血液中のピークCAR+細胞を達成するのに不十分である遺伝子操作された細胞の数を含む、工程；および（b）遺伝子操作された細胞を投与する工程に続いて、対象においてCAR+細胞の増大または増殖を増強する作用物質を投与し、治療範囲の範囲内の血液中ピークCAR+T細胞を達成する工程であって、該治療範囲が、（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％を下回るの毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく；または（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、工程を伴う、対象に投与する方法が提供される。いくつかの態様において、対象は、標的治療範囲または治療域を達成することができる用量を投与される。いくつかの態様において、用量は、1×107個未満または約1×107個未満のCAR発現細胞、5×106個未満または約5×106個未満のCAR発現細胞、2.5×106個未満または約2.5×106個未満のCAR発現細胞、1×106個未満または約1×106個未満のCAR発現細胞、5×105個未満または約5×105個未満のCAR発現細胞、2.5×105個未満または約2.5×105個未満のCAR発現細胞、1×105個未満または約1×105個未満のCAR発現細胞である。
【０２４６】
養子細胞療法の状況では、ある特定の「用量」の投与は、ある特定の量または数の細胞の単一組成物としての投与および/または中断されない（uninterrupted）単回投与、例えば、単回注射または連続注入としての投与を包含し、ある特定の量または数の細胞を、3日以下の指定された期間にわたって複数の個々の組成物または注入で提供される分割用量としての投与も包含する。したがって、いくつかの状況において、用量は、1つの時点で与えられるか、または開始される、指定された数の細胞の単回投与または連続投与である。しかしながら、いくつかの状況において、用量は、3日以下の期間にわたる複数回の注射もしくは注入、例えば、3日もしくは2日にわたり1日1回、または1日の間での複数回の注入によって投与される。
【０２４７】
したがって、いくつかの局面において、用量の細胞は単一の薬学的組成物で投与される。いくつかの態様において、用量の細胞は、初回用量の細胞を集合的に含む、複数の組成物で投与される。
【０２４８】
用語「分割用量」は、複数日にわたって投与されるように分割された用量を指す。このタイプの投与は、本発明の方法によって包含され、単一用量とみなされる。
【０２４９】
したがって、用量は、いくつかの局面では、分割用量として投与されてもよい。例えば、いくつかの態様において、用量は、2日にわたってまたは3日にわたって対象に投与されてもよい。分割投与のための例示的な方法は、初日に用量の25％を投与する工程および2日目に用量の残りの75％の用量を投与する工程を含む。他の態様において、初回用量の33％が初日に投与され、かつ残りの67％が2日目に投与されてもよい。いくつかの局面において、用量の10％が初日に投与され、用量の30％が2日目に投与され、用量の60％が3日目に投与される。いくつかの態様において、分割用量は3日を超えて分散しない。
【０２５０】
いくつかの態様において、用量の細胞は、各々が用量の一部の細胞を含む、第1および第2、任意でそれ以上のような、複数の組成物または溶液の投与によって投与されてもよい。いくつかの局面において、各々が細胞の異なる集団および/またはサブタイプを含有する、複数の組成物が、任意である特定の期間内に、別々にまたは独立して投与される。例えば、細胞の集団またはサブタイプはそれぞれ、CD8+およびCD4+T細胞、ならびに/または、それぞれ、CD8+およびCD4+濃縮集団、例えば、CD4+および/もしくはCD8+T細胞を含むことができ、各々が個別に組換え受容体を発現するように遺伝子操作された細胞を含む。いくつかの態様において、用量の投与は、CD8+T細胞の用量またはCD4+T細胞の用量を含む第1組成物の投与と、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の用量の他方を含む第2組成物の投与とを含む。
【０２５１】
いくつかの態様において、組成物または用量の投与、例えば、複数の細胞組成物の投与は、別々の細胞組成物の投与を伴う。いくつかの局面において、別個の投与は、同時に、または任意の順序で、連続的に行われる。いくつかの態様において、用量は、第1組成物および第2組成物を含み、第1組成物および第2組成物は、0〜12時間離して、0〜6時間離して、または0〜2時間離して投与される。いくつかの態様において、第1組成物の投与の開始および第2組成物の投与の開始は、2時間以内、1時間以内、または30分以内で離して、15分以内、10分以内、または5分以内で離して行われる。いくつかの態様において、第1組成物の投与の開始および/または完了ならびに第2組成物の投与の完了および/または開始は、2時間以内、1時間以内、または30分以内で離して、15分以内、10分以内、または5分以内で離して行われる。
【０２５２】
いくつかの組成物において、第1組成物、例えば、用量の第1組成物は、CD4+T細胞を含む。いくつかの組成物において、第1組成物、例えば、用量の第1組成物は、CD8+T細胞を含む。いくつかの態様において、第1組成物は、第2組成物の前に投与される。
【０２５３】
いくつかの態様において、細胞の用量または組成物は、組換え受容体を発現するCD4+細胞対組換え受容体を発現するCD8+細胞の、および/またはCD4+細胞対CD8+細胞の、定義された比または標的比を含み、この比は、任意で、およそ1:1であるか、または1:3もしくはおよそ1:3から3:1もしくはおよそ3:1の間、例えば、およそ1:1である。いくつかの局面において、異なる細胞集団の標的比または所望の比（例えば、CD4+:CD8+比またはCAR+CD4+:CAR+CD8+比、例えば1:1）での組成物または用量の投与は、集団の一方を含む細胞組成物の投与、および次いで、集団の他方を含む別個の細胞組成物の投与を伴い、ここで、投与は、標的比もしくは所望の比でまたはほぼ標的比もしくは所望の比で行われる。
【０２５４】
いくつかの態様において、細胞の1つまたは複数の連続用量または後続用量を対象に投与することができる。いくつかの態様において、細胞の連続用量または後続用量は、細胞の初回用量の投与の開始後7日超、14日超、21日超、28日超、もしくは35日超、または約7日超、約14日超、約21日超、約28日超、もしくは約35日超で投与される。細胞の連続用量または後続用量は、初回用量より多い、それとほぼ同じ、またはそれより少なくてもよい。いくつかの態様において、T細胞療法の投与、例えば、細胞の初回用量および/または2回目の用量の投与などを繰り返すことができる。
【０２５５】
いくつかの態様において、細胞の用量は、提供される方法に従って対象に投与される。いくつかの態様において、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。特定の疾患についての用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定することは、当業者の技術水準の範囲内である。投与量は、疾患もしくは障害および/または患者および/または他の処置に特有の性質に応じて異なる可能性がある。
【０２５６】
いくつかの局面において、第1の用量の投与と連続用量の投与との間の期間は、9もしくは約9日〜35もしくは約35日、14もしくは約14日〜28もしくは約28日、または15もしくは約15日〜27もしくは約27日である。いくつかの態様において、連続用量の投与は、第1の用量の投与後14または約14日を上回りかつ投与後28または約28日を下回る時点である。いくつかの局面において、第1の用量と連続用量との間の期間は、21日または約21日である。いくつかの態様において、追加の用量、例えば、連続用量は、連続用量の投与後に投与される。いくつかの局面において、追加の連続用量は、先行する用量の投与後少なくとも14または約14日かつ28または約28日より短い時点で投与される。いくつかの態様において、追加の用量は、先行する用量後14日または約14日より短い時点で、例えば、先行する用量後4、5、6、7、8、9、10、11、12、もしくは13日の時点で、投与される。いくつかの態様において、先行する用量後14日または約14日より短い時点では、用量は投与されず、かつ/または、先行する用量後28日または約28日を上回る時点では、用量は投与されない。
【０２５７】
いくつかの態様において、細胞、例えば組換え受容体発現細胞の用量は、T細胞の初回用量およびT細胞の連続用量を含む、2つの用量（例えば、2倍の用量）を含み、ここで、初回用量および第2用量の一方または両方は、T細胞の分割用量の投与を含む。
【０２５８】
ある特定の態様において、細胞、または細胞のサブタイプの個々の集団は、対象の体重1キログラム当たり10万もしくは約10万個〜1000億もしくは約1000億個の細胞の範囲および/またはその細胞の量で、例えば、10万もしくは約10万個〜500億もしくは約500億個の細胞（例えば、500万もしくは約500万個の細胞、2500万もしくは約2500万個の細胞、5億もしくは約5億個の細胞、10億もしくは約10億個の細胞、50億もしくは約50億個の細胞、200億もしくは約200億個の細胞、300億もしくは約300億個の細胞、400億もしくは約400億個の細胞、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲）、100万もしくは約100万個〜500億もしくは約500億個の細胞（例えば、500万もしくは約500万個の細胞、2500万もしくは約2500万個の細胞、5億もしくは約5億個の細胞、10億もしくは約10億個の細胞、50億もしくは約50億個の細胞、200億もしくは約200億個の細胞、300億もしくは約300億個の細胞、400億もしくは約400億個の細胞、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲）、例えば1000万もしくは約1000万個の〜1000億もしくは約1000億個の細胞（例えば、2000万もしくは約2000万個の細胞、3000万もしくは約3000万個の細胞、4000万もしくは約4000万個の細胞、6000万もしくは約6000万個の細胞、7000万もしくは約7000万個の細胞、8000万もしくは約8000万個の細胞、9000万もしくは約9000万個の細胞、100億もしくは約100億個の細胞、250億もしくは約250億個の細胞、500億もしくは約500億個の細胞、750億もしくは約750億個の細胞、900億もしくは約900億個の細胞、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲）、および、いくつかの場合において、1億もしくは約1億個の細胞〜500億もしくは約500億個の細胞（例えば、1億2000万もしくは約1億2000万個の細胞、2億5000万もしくは約2億5000万個の細胞、3億5000万もしくは約3億5000万個の細胞、4億5000万もしくは約4億5000万個の細胞、6億5000万もしくは約6億5000万個の細胞、8億もしくは約8億個の細胞、9億もしくは約9億個の細胞、30億もしくは約30億個の細胞、300億もしくは約300億個の細胞、450億もしくは約450億個の細胞）、またはこれらの範囲の中にある任意の値でかつ/または対象の体重1キログラム当たりで、対象へ投与される。投与量は、疾患もしくは障害および/または患者および/または他の処置に特定の性質に応じて変化してもよい。いくつかの態様において、そのような値は、組換え受容体発現細胞の数を指し；他の態様において、それらは投与されるT細胞またはPBMCまたは総細胞の数を指す。
【０２５９】
いくつかの態様では、細胞療法は、対象の体重1kg当たり少なくとも0.1×106細胞/kg、少なくとも0.2×106細胞/kg、少なくとも0.3×106細胞/kg、少なくとも0.4×106細胞/kg、少なくとも0.5×106細胞/kg、少なくとも1×106細胞/kg、少なくとも2.0×106細胞/kg、少なくとも3×106細胞/kgもしくは少なくとも5×106細胞/kg、または少なくとも約0.1×106細胞/kg、少なくとも約0.2×106細胞/kg、少なくとも約0.3×106細胞/kg、少なくとも約0.4×106細胞/kg、少なくとも約0.5×106細胞/kg、少なくとも約1×106細胞/kg、少なくとも約2.0×106細胞/kg、少なくとも約3×106細胞/kgもしくは少なくとも約5×106細胞/kgであるか、または0.1×106細胞/kg、0.2×106細胞/kg、0.3×106細胞/kg、0.4×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg、1×106細胞/kg、2.0×106細胞/kg、3×106細胞/kgもしくは5×106細胞/kgであるか、または約0.1×106細胞/kg、約0.2×106細胞/kg、約0.3×106細胞/kg、約0.4×106細胞/kg、約0.5×106細胞/kg、約1×106細胞/kg、約2.0×106細胞/kg、約3×106細胞/kgもしくは約5×106細胞/kgである細胞の数を含む用量の投与を含む。
【０２６０】
いくつかの態様において、細胞療法は、それぞれ両端の値を含む、0.1×106もしくは約0.1×106細胞/kg対象の体重から1.0×107もしくは約1.0×107細胞/kgの間、0.5×106もしくは約0.5×106細胞/kgから5×106もしくは約5×106細胞/kgの間、0.5×106もしくは約0.5×106細胞/kgから3×106もしくは約3×106細胞/kgの間、0.5×106もしくは約0.5×106細胞/kgから2×106もしくは約2×106細胞/kgの間、0.5×106もしくは約0.5×106細胞/kgから1×106もしくは約1×106細胞/kgの間、1.0×106もしくは約1.0×106細胞/kg対象の体重から5×106もしくは約5×106細胞/kgの間、1.0×106もしくは約1.0×106細胞/kgから3×106もしくは約3×106細胞/kgの間、1.0×106もしくは約1.0×106細胞/kgから2×106もしくは約2×106細胞/kgの間、2.0×106もしくは約2.0×106細胞/kg対象の体重から5×106もしくは約5×106細胞/kgの間、2.0×106もしくは約2.0×106細胞/kgから3×106もしくは約3×106細胞/kgの間、または3.0×106もしくは約3.0×106細胞/kg対象の体重から5×106もしくは約5×106細胞/kgの間である細胞の数を含む用量の投与を含む。
【０２６１】
いくつかの態様において、細胞の用量は、2×105もしくは約2×105の細胞/kgから2×106もしくは約2×106の細胞/kgの間、例えば、4×105もしくは約4×105の細胞/kgから1×106もしくは約1×106の細胞/kgの間、または6×105もしくは約6×105の細胞/kgから8×105もしくは約8×105の細胞/kgの間を含む。いくつかの態様において、細胞の用量は、対象の体重1キログラム当たり2×105以下の細胞（例えば、CAR発現細胞などの抗原発現細胞）（細胞/kg）、例えば、3×105もしくは約3×105細胞/kg以下、4×105もしくは約4×105細胞/kg以下、5×105もしくは約5×105細胞/kg以下、6×105もしくは約6×105細胞/kg以下、7×105もしくは約7×105細胞/kg以下、8×105もしくは約8×105細胞/kg以下、9×105もしくは約9×105細胞/kg以下、1×106もしくは約1×106細胞/kg以下、または2×106もしくは約2×106細胞/kg以下を含む。いくつかの態様において、細胞の用量は、対象の体重1キログラム当たり少なくとも2×105もしくは少なくとも約2×105または2×105もしくは約2×105の細胞（例えば、CAR発現細胞などの抗原発現細胞）（細胞/kg）、例えば、少なくとも3×105もしくは少なくとも約3×105または3×105もしくは約3×105細胞/kg、少なくとも4×105もしくは少なくとも約4×105または4×105もしくは約4×105細胞/kg、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105または5×105もしくは約5×105細胞/kg、少なくとも6×105もしくは少なくとも約6×105または6×105もしくは約6×105細胞/kg、少なくとも7×105もしくは少なくとも約7×105または7×105もしくは約7×105細胞/kg、少なくとも8×105もしくは少なくとも約8×105または8×105もしくは約8×105細胞/kg、少なくとも9×105もしくは少なくとも約9×105または9×105もしくは約9×105細胞/kg、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106または1×106もしくは約1×106細胞/kg、または、少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106または2×106もしくは約2×106細胞/kgを含む。
【０２６２】
いくつかの態様において、細胞は所望の投与量で投与され、該所望の投与量は、いくつかの局面において、所望の用量もしくは数の細胞もしくは細胞タイプならびに/または所望の比率の細胞タイプを含む。したがって、細胞の投与量は、いくつかの態様において、細胞の総数（または体重1 kg当たりの数）、および、CD4+対CD8+の比のような、個々の集団またはサブタイプの所望の比率に基づく。いくつかの態様において、細胞の投与量は、個々の集団における細胞のまたは個々の細胞タイプの所望の総数（または体重1 kg当たりの数）に基づく。いくつかの態様において、投与量は、このような特徴の組み合わせ、例えば、全細胞の所望の数、所望の比率、および個々の集団中の細胞の所望の総数の組み合わせに基づく。
【０２６３】
いくつかの態様において、細胞の集団またはサブタイプ、例えば、CD8+およびCD4+ T細は、T細胞の所望の用量など、全細胞の所望の用量の許容差でまたは許容差内で投与される。いくつかの局面において、所望の用量は、所望の細胞数であるか、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりの所望の細胞数、例えば細胞/kgである。いくつかの局面において、所望の用量は、細胞の最小数または体重の単位当たりの細胞の最小数であるかもしくはこれを上回る。いくつかの局面において、所望の用量で投与される、全細胞の中には、個々の集団またはサブタイプが、所望のアウトプット比（例えば、CD4+対CD8+比）でまたはその近傍で、例えば、そのような比のある特定の許容差または誤差内で、存在する。
【０２６４】
いくつかの態様において、細胞は、CD4+細胞の所望の用量および/またはCD8+細胞の所望の用量など、細胞の個々の集団またはサブタイプのうちの1つまたは複数の所望の用量の許容差でまたは許容差内で投与される。いくつかの局面において、所望の用量は、サブタイプもしくは集団の所望の細胞数であるか、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりのそのような細胞の所望の数、例えば細胞/kgである。いくつかの局面において、所望の用量は、集団もしくはサブタイプの細胞の最小数、または体重の単位当たりの集団もしくはサブタイプの細胞の最小数であるかもしくはこれを上回る。
【０２６５】
したがって、いくつかの態様において、投与量は、全細胞の所望の固定用量および所望の比に基づき、かつ/または、個々のサブタイプまたはサブ集団の、1つまたは複数、例えばそれぞれの、所望の固定用量に基づく。したがって、いくつかの態様において、投与量は、T細胞の所望の固定または最小用量およびCD4+細胞対CD8+細胞の所望の比に基づき、かつ/または、CD4+細胞および/またはCD8+細胞の所望の固定または最小用量に基づく。
【０２６６】
いくつかの態様において、細胞は、複数の細胞集団またはサブタイプ、例えば、CD4+およびCD8+細胞もしくはサブタイプなどの所望のアウトプット比の許容範囲でまたは許容範囲内で投与される。いくつかの局面において、所望の比は、特定の比であり得るか、またはある比の範囲であり得る。例えば、いくつかの態様において、所望の比（例えば、CD4+対CD8+細胞の比）は、5:1もしくは約5:1から5:1もしくは約5:1の間（または約1:5より大きく約5:1より小さい）、または1:3もしくは約1:3から3:1もしくは約3:1の間（または約1:3より大きく約3:1より小さい）、例えば、2:1もしくは約2:1から1:5もしくは約1:5の間（または約1:5より大きく約2:1より小さい）、例えば、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9:  1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、もしくは1:5、または約5:1、約4.5:1、約4:1、約3.5:1、約3:1、約2.5:1、約2:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約1:1.1、約1:1.2、約1:1.3、約1:1.4、約1:1.5、約1:1.6、約1:1.7、約1:1.8、約1:1.9:  約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、もしくは約1:5である。いくつかの局面において、許容差は、所望の比の約1％、約2％、約3％、約4％  約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％の範囲内であり、これらの範囲の間の任意の値を含む。
【０２６７】
特定の態様において、細胞の数および/または濃度は、組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞の数を指す。他の態様において、細胞の数および/または濃度は、投与される全ての細胞、T細胞、または末梢血単核細胞(PBMC)の数または濃度を指す。
【０２６８】
いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、用量は、約5×108個より少ない総組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、もしくは末梢血単核細胞(PBMC)を、例えば、1×106もしくは約1×106〜5×108もしくは約5×108個のそのような細胞の範囲、例えば、2×106、5×106、1×107、5×107、1×108もしくは5×108個、または約2×106、約5×106、約1×107、約5×107、約1×108もしくは約5×108個の全てのこのような細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲で含む。いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、用量は、1×106もしくは約1×106個より多い総組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、もしくは末梢血単核細胞(PBMC)、および2×109もしくは約2×109個より少ない総組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、もしくは末梢血単核細胞(PBMC)を、例えば、2.5×107もしくは約2.5×107〜1.2×109もしくは約1.2×109個のそのような細胞の範囲、例えば、2.5×107、5×107、1×108、1.5×108、3×108、4.5×108、8×108もしくは1.2×109個、または約2.5×107、約5×107、約1×108、約1.5×108、約3×108、約4.5×108、約8×108もしくは約1.2×109個の全てのこのような細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲で含む。
【０２６９】
いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞の用量は、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜2.5×107もしくは約2.5×107個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×107もしくは約1×107個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜5×106もしくは約5×106個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜2.5×106もしくは約2.5×106個の総CAR発現T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×106もしくは約1×106個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜2.5×107もしくは約2.5×107個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜5×106もしくは約5×106個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106〜2.5×106もしくは約2.5×106個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜2.5×107もしくは約2.5×107個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜1×107もしくは約1×107個の総CAR発現T細胞、2.5×106もしくは約2.5×106〜5×106もしくは約5×106個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜2.5×107もしくは約2.5×107個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106〜1×107もしくは約1×107個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107〜2.5×107もしくは約2.5×107個の総CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107〜5×107もしくは約5×107個の総CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、2.5×108もしくは約2.5×108〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞を含む。
【０２７０】
いくつかの態様において、遺伝子改変された細胞の用量は、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも1.5×108個もしくは少なくとも約1.5×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、少なくとも3×108個もしくは少なくとも約3×108個のCAR発現細胞、少なくとも4.5×108個もしくは少なくとも約4.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む。
【０２７１】
いくつかの態様において、細胞療法は、それぞれの両端の値を含む、1×105もしくは約1×105個〜5×108もしくは約5×108個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、5×105もしくは約5×105個〜1×107もしくは約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、または1×106もしくは約1×106個〜1×107もしくは約1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）の細胞の数を含む用量の投与を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、少なくとも1×105個または少なくとも約1×105個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、例えば、少なくとも1×106個または少なくとも1×106個、少なくとも1×107個または少なくとも約1×107個、少なくとも1×108個または少なくとも約1×108個のそのような細胞の細胞数を含む細胞の用量の投与を含む。いくつかの態様において、該数は、CD3+またはCD8+の総数を基準にし、いくつかの場合には、組換え受容体発現（例えばCAR+）細胞も基準にする。いくつかの態様において、細胞療法は、それぞれ両端の値を含む、1×105もしくは約1×105個〜5×108もしくは約5×108個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、5×105もしくは約5×105個〜1×107もしくは約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞、または1×106もしくは約1×106個〜1×107もしくは約1×107個のCD3+もしくはCD8+総T細胞またはCD3+もしくはCD8+組換え受容体発現細胞の細胞数を含む用量の投与を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、それぞれ両端の値を含む、1×105もしくは約1×105個〜5×108もしくは約5×108個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞、5×105もしくは約5×105個〜1×107もしくは約1×107個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞、または1×106もしくは約1×106個〜1×107もしくは約1×107個の総CD3+/CAR+もしくはCD8+/CAR+細胞の細胞数を含む用量の投与を含む。
【０２７２】
いくつかの態様において、用量のT細胞には、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはCD4+およびCD8+T細胞が含まれる。
【０２７３】
いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、CD4+およびCD8+T細胞を含む用量で含む、用量のCD8+T細胞は、1×106もしくは約1×106から5×108もしくは約5×108個の間の総組換え受容体（例えば、CAR）発現CD8+細胞を、例えば、5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個のそのような細胞の範囲で、例えば1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108、1.5×108、3×108、4.5×108、または5×108個の総数のそのような細胞、または前述の値の任意の2つ間の範囲で含む。いくつかの態様において、患者は、複数用量を投与され、用量のそれぞれまたは総用量は前述の値のいずれかの範囲内であり得る。いくつかの態様において、細胞の用量は、それぞれ両端の値を含む、1×107または約1×107個〜0.75×108または約0.75×108個の総組換え受容体発現CD8+T細胞、1×107または約1×107個〜5×107または約5×107個の総組換え受容体発現CD8+T細胞、1×107または約1×107個〜0.25×108または約0.25×108個の総組換え受容体発現CD8+T細胞の投与を含む。いくつかの態様において、細胞の用量は、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108、1.5×108、2.5×108、3×108、4.5×108、もしくは5×108個、または約1×107、約2.5×107、約5×107、約7.5×107、約1×108、約1.5×108、約2.5×108、約3×108、約4.5×108、もしくは約5×108個の総組換え受容体発現CD8+T細胞の投与を含む。
【０２７４】
いくつかの態様において、細胞、例えば組換え受容体発現T細胞の用量は、単一用量として対象に投与されるか、または、2週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間またはそれ以上の期間内に1回のみ投与される。
【０２７５】
いくつかの局面において、用量のサイズは、1つまたは複数の判断基準、例えば、前処置、例えば、化学療法に対する対象の応答、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍量、バルク、サイズ、または転移の度合い、程度もしくはタイプ、ステージ、ならびに/または対象が毒性アウトカム、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性を発生する可能性もしくは発生率、ならびに/または投与されている細胞および/もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答に基づいて決定される。
【０２７６】
IV．療法をモニタリング、評価および調節する方法
いくつかの態様において、処置の方法が提供される。いくつかの態様において、方法には、免疫療法および/または細胞療法を投与する工程が含まれる。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞、例えばキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を発現するように操作された細胞の投与を伴う。いくつかの態様において、方法には、細胞が標的治療範囲または治療域の範囲内であるような、細胞、例えばCAR+発現細胞の用量を対象に投与する工程が含まれる。いくつかの態様において、方法は、数またはレベルなどのパラメータ、例えば、ピーク細胞濃度（Cmax）などの薬物動態パラメータをモニタリングし、対象における細胞が治療範囲または治療域の範囲内であるかどうか決定する工程も伴う。いくつかの態様において、細胞が治療範囲または治療域の範囲内でない場合、処置は、例えば、追加用量を投与すること、後続用量または追加用量を変更することによって、ならびに/またはCAR+T細胞の増大、増殖および/もしくは活性を調節することができる作用物質を投与することによって、改変することができる。いくつかの局面において、提供される方法には、数またはレベルなどのパラメータ、例えば、ピーク細胞濃度（Cmax）、患者の特質、および/またはバイオマーカーなどの薬物動態パラメータの評価に基づいて、対象の用量を決定する方法、または対象に投与する方法も含まれる。
【０２７７】
いくつかの局面において、療法、例えば、組換え受容体発現細胞によるT細胞療法などの細胞療法を調節する方法が提供される。いくつかの態様において、細胞療法は、細胞療法を受ける対象に、CAR+T細胞の増大、増殖、増大、生存、活性、および/または機能を調節できる、例えばCAR+T細胞の増大、増殖、生存、および/または活性を増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程によって調節される。
【０２７８】
いくつかの態様において、作用物質は、薬物動態パラメータ、例えば、数、レベル、もしくはピークCAR+T細胞濃度、曝露（例えば、AUC）、および/または細胞のレベルもしくは濃度の評価後に投与される。いくつかの態様において、作用物質は、薬物動態パラメータ、奏効、持続性の奏効、および/または毒性の発生に関連するかまたはそれらと相関する他のパラメータ、例えば、患者の特質、因子、特徴、および/またはバイオマーカーの発現などの評価後に投与される。
【０２７９】
いくつかの態様において、疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程を伴う、処置の方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程後に、対象の血液中の薬物動態パラメータ、例えばCAR+T細胞をモニタリングし、細胞が治療範囲または治療域の範囲内であるかどうかを評価する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を伴う。
【０２８０】
いくつかの態様において、疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象の血液において、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングし、細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価する工程を伴う、処置の方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を投与する工程も伴う。
【０２８１】
いくつかの局面において、対象の血液中のCAR+T細胞の数、レベル、またはピーク数が、治療範囲における数、レベル、またはピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される。いくつかの局面において、対象の血液中のCAR+T細胞の数、レベル、またはピーク数が、治療範囲における数、レベル、またはピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される。
【０２８２】
いくつかの態様において、操作された細胞の活性を調節する方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、対象由来の試料におけるパラメータ、例えば腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーなどのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回るかを評価する工程を伴う。いくつかの態様において、試料は、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まないか、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる。いくつかの態様において、対象は、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質の投与のために選択される。いくつかの態様において、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が対象に投与される。
【０２８３】
いくつかの態様において、対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料におけるパラメータ、例えば腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程を伴う、操作された細胞の活性を調節する方法もまた提供される。
【０２８４】
いくつかの態様において、提供される方法は、遺伝子操作された細胞、例えば、組換え受容体、例えばCARを発現するように操作されたT細胞の投与を伴う。いくつかの態様において、CAR+T細胞の増大、増殖および/または活性を調節できる、例えば、増加または減少できる作用物質が、キメラ抗原受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量の投与の開始の前にまたはそれと同時に投与される。いくつかの局面において、作用物質を投与する工程前に、選択された対象は、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある。いくつかの態様において、作用物質の投与は、対象において治療範囲または治療域内の数、レベル、またはピークCAR+T細胞を達成するのに十分である。いくつかの態様において、作用物質の投与は、方法によってそのように処置された対象の大多数、または方法によってそのように処置された対象の50％超、60％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、もしくは95％超またはそれ以上、または約50％超、約60％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、もしくは約95％超またはそれ以上、例えば75％超または約75％超において血液中の数、レベル、またはピークCAR+T細胞濃度を達成するのに十分であり、決定された標的治療範囲または治療域の範囲内である。
【０２８５】
いくつかの態様において、対象に投与する方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、キメラ抗原受容体（CAR）で操作されたT細胞を含む遺伝子操作された細胞の最適以下用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、用量が、対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超において、決定された治療範囲の範囲内の血液中の数、レベル、またはピークCAR+T細胞を達成するのに不十分である遺伝子操作された細胞の数を含む、工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、遺伝子操作された細胞を投与する工程に続いて、対象においてCAR+細胞の増大または増殖を増強する作用物質を投与して、治療範囲または治療域の範囲内の血液中の数、レベル、またはピークCAR+T細胞を達成する工程を伴う。いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞の用量は、1×107個未満または約1×107個未満のCAR発現細胞、5×106個未満または約5×106個未満のCAR発現細胞、2.5×106個未満または約2.5×106個未満のCAR発現細胞、1×106個未満または約1×106個未満のCAR発現細胞、5×105個未満または約5×105個未満のCAR発現細胞、2.5×105個未満または約2.5×105個未満のCAR発現細胞、1×105個未満または約1×105個未満のCAR発現細胞である。
【０２８６】
いくつかの態様において、作用物質の投与後に、方法は、遺伝子操作された細胞の同じ用量の投与を伴うが作用物質の投与は伴わない方法と比較して、対象において決定された治療範囲の範囲内の血液中の数、レベル、またはピークCAR+細胞の頻度の増加；または対象において、または方法によってそのように処置された対象の大多数もしくは方法によってそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲の範囲内である血液中の数、レベル、またはピークCAR+細胞を達成する。
【０２８７】
いくつかの態様において、治療範囲または治療域は、本明細書において、例えば、第II節またはその他において記載されているように決定される。いくつかの態様において、治療範囲は、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％もしくはそれ以上を上回るまたは約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％もしくはそれ以上を上回る奏効の推定確率、および30％、25％、20％、15％、10％、5％もしくはそれ以下を下回るまたは約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％もしくはそれ以下を下回る毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1名または複数名の対象間での血液中の数、レベル、またはピークCD3+ CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく。
【０２８８】
いくつかの態様において、治療域または治療範囲は、細胞、例えば、CD3+、CD4+またはCD8+T細胞の数および/または濃度の特定の範囲に基づいて決定される。いくつかの態様において、治療域を達成することができる血液中における例示的な数、レベル、またはピークCD3+CAR+T細胞濃度は、血液中に1マイクロリットル当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50またはおよそ1、およそ2、およそ3、およそ4、およそ5、およそ6、およそ7、およそ8、およそ9、およそ10、およそ15、およそ20、およそ20、およそ30、およそ40、およそ50個のCD3+CAR+T細胞から血液中に1マイクロリットル当たり200、300、400、500、600、700もしくは750またはおよそ200、およそ300、およそ400、およそ500、およそ600、およそ700もしくはおよそ750個のCD3+ CAR+T細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、治療域を達成することができる血液中における例示的な数、レベル、またはピークCD8+CAR+T細胞濃度は、血液中に1マイクロリットル当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、20、30、40、50またはおよそ1、およそ2、およそ3、およそ4、およそ5、およそ6、およそ7、およそ8、およそ9、およそ10、およそ15、およそ20、およそ20、およそ30、およそ40、およそ50個のCD8+CAR+T細胞から血液中に1マイクロリットル当たり200、300、400、500、600、700もしくは750またはおよそ200、およそ300、およそ400、およそ500、およそ600、およそ700もしくはおよそ750個のCD8+CAR+T細胞であるか、またはそれを含む。
【０２８９】
いくつかの態様において、方法はまた、遺伝子操作された細胞の用量を投与する工程の後、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程も伴う。
【０２９０】
いくつかの態様において、対象は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる。いくつかの態様において、対象は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる。
【０２９１】
奏効または持続性の奏効の可能性を評価する方法、およびそれにしたがって治療剤を投与する方法もまた提供される。いくつかの態様において、方法は、疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞の用量を以前に投与されている対象由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、ピークレベルを閾値と個々に比較し、それによって、対象が遺伝子操作された細胞の投与に対して持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程を伴う。
【０２９２】
いくつかの態様において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象は奏効または持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象は持続性の奏効を達成する可能性が低い。
【０２９３】
いくつかの態様において、閾値は、体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るか、および/または複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る値である。いくつかの態様において、閾値は、複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高倍数変化を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る値である。いくつかの態様において、閾値は、複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、または95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る値である。いくつかの態様において、複数の対照対象は、遺伝子操作された細胞の用量を受ける前の対象の群であり、ここで、該群の対照対象の各々は、治療範囲の範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；該群の対照対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞の用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上のCRSを発生し続けた；該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった。
【０２９４】
いくつかの態様において、方法は、奏効または持続性の奏効を達成する可能性の評価に基づき、作用物質または代替療法を投与する工程も伴う。いくつかの態様において、対象が奏効または持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、対象が、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のために選択される。いくつかの態様において、対象が奏効または持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置が対象に施与される。 
【０２９５】
いくつかの態様において、治療剤および/または代替治療処置の投与のために対象を選択する工程を伴う処置の方法も提供される。いくつかの態様において、方法は、対象由来の試料における1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回っている；および/または対象由来の試料におけるキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが下限閾値を下回っているかもしくは上限閾値を上回っている、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けている対象を選択する工程を伴う。
【０２９６】
いくつかの態様において、奏効は、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である。いくつかの態様において、奏効は、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である。
【０２９７】
いくつかの態様において、ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で対象から得られる。いくつかの態様において、ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で対象から得られる。
【０２９８】
いくつかの態様において、ピークレベルは、1つまたは複数の炎症マーカー、例えば、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNFα、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、またはCCL13のピークレベルであるか、またはそれらを含む。
【０２９９】
いくつかの態様において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値は、遺伝子操作された細胞の投与を受けている対照対象の群中で決定された炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内であるかおよび/または標準偏差の範囲内であり、ここで、該群の対象の各々は、持続性の奏効、任意でCRおよび/またはPRを、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、達成しなかった。いくつかの態様において、対照対象は、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を示した。いくつかの態様において、ピークレベルは、CAR+T細胞またはそのCD8+T細胞サブセットのピークレベルである。
【０３００】
いくつかの態様において、下限閾値および上限閾値はそれぞれ、65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの治療範囲の下端および上端である。いくつかの態様において、治療範囲は、毒性の推定確率が20％もしくは約20％未満、15％もしくは約15％未満、10％もしくは約10％未満、または5％もしくは約5％未満であり、かつ奏効を達成する推定確率が65％もしくは約65％超、70％もしくは約70％超、75％もしくは約75％超、80％もしくは約80％超、85％もしくは約85％超、90％もしくは約90％超、95％もしくは約95％超またはそれを上回る範囲である。
【０３０１】
いくつかの態様において、奏効の確率は、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効は持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である。
【０３０２】
いくつかの態様において、数、レベル、またはピークCAR+T細胞は、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される。いくつかの態様において、上限閾値は、1マイクロリットル当たり300個もしくは約300個の細胞から1マイクロリットル当たり1000個もしくは約1000個の細胞、または1マイクロリットル当たり400個もしくは約400個の細胞 から1マイクロリットル当たり600個もしくは約600個の細胞であるか、または1マイクロリットル当たり300個もしくは約300個の細胞、1マイクロリットル当たり400個もしくは約400個の細胞、1マイクロリットル当たり500個もしくは約500個の細胞、1マイクロリットル当たり600個もしくは約600個の細胞、1マイクロリットル当たり700個もしくは約700個の細胞、1マイクロリットル当たり800個もしくは約800個の細胞、1マイクロリットル当たり900個もしくは約900個の細胞、または1マイクロリットル当たり1000個もしくは約1000個の細胞であり；または下限閾値は、1マイクロリットル当たり10個の細胞、1マイクロリットル当たり9個の細胞、1マイクロリットル当たり8個の細胞、1マイクロリットル当たり7個の細胞、1マイクロリットル当たり6個の細胞、1マイクロリットル当たり5個の細胞、1マイクロリットル当たり4個の細胞、1マイクロリットル当たり3個の細胞、1マイクロリットル当たり2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり1個の細胞を下回る、または1マイクロリットル当たり約10個の細胞、1マイクロリットル当たり約9個の細胞、1マイクロリットル当たり約8個の細胞、1マイクロリットル当たり約7個の細胞、1マイクロリットル当たり約6個の細胞、1マイクロリットル当たり約5個の細胞、1マイクロリットル当たり約4個の細胞、1マイクロリットル当たり約3個の細胞、1マイクロリットル当たり約2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約1個の細胞を下回る。
【０３０３】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様において、処置された複数の対象では、方法は、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する。いくつかの態様において、増加は、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る。
【０３０４】
いくつかの態様において、本方法によって処置される対象の少なくとも 15％、少なくとも 20％、少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 35％、少なくとも 40％、または少なくとも 50％は、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である完全奏効（CR）を達成し；および/または本方法によって処置される対象の少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、または少なくとも 70％は、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、本方法によって処置される対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超は、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、および/またはグレード2以上またはグレード3以上の神経毒性を示さない；または本方法によって処置される対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または55％超もしくは約55％超はいかなる神経毒性またはCRSも示さない。
【０３０５】
いくつかの態様において、パラメータ、例えば、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現は、療法、例えば細胞療法の投与前に評価される。いくつかの態様において、パラメータ、例えば、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現は、療法、例えば細胞療法の投与後に評価される。いくつかの態様において、パラメータは、療法、例えば細胞療法の投与後に評価することができる、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現のレベルまたは測定値、例えばピークレベルを含む。
【０３０６】
いくつかの態様において、パラメータは、腫瘍負荷に関係するパラメータ、例えば腫瘍負荷の測定値である。いくつかの局面において、方法は、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーの参照値または閾値レベルとバイオマーカーの比較によって決定される毒性の危険性に基づき、毒性の症状の可能性について対象をさらにモニタリングする工程もまた伴う。
【０３０７】
いくつかの態様において、パラメータはSPDであり、いくつかの場合には、毒性、例えばCRSまたはNTの発生は、閾値を上回るSPD値と相関する。いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値は、30 cm2であるかもしくは約30 cm2であり、40 cm2であるかもしくは約40 cm2であり、50 cm2であるかもしくは約50 cm2であり、60 cm2であるかもしくは約60 cm2であり、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値は、30 cm2であるかもしくは約30 cm2であり、40 cm2であるかもしくは約40 cm2であり、50 cm2であるかもしくは約50 cm2であり、60 cm2であるかもしくは約60 cm2であり、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。
【０３０８】
いくつかの態様において、パラメータはLDHであり、いくつかの場合には、毒性、例えばCRSまたはNTの発生は、閾値を上回るLDH値と相関する。いくつかの態様において、炎症マーカーはLDHであり、閾値は、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位であり、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位であり、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位であり、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である。
【０３０９】
A．薬物動態パラメータ
いくつかの場合には、提供される態様は、薬物動態（PK）パラメータの評価に基づき、CAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる作用物質を対象に投与することを伴う。いくつかの態様において、薬物動態パラメータは、本明細書、例えば第II.C.節において記載されているもののいずれかを含む。いくつかの態様において、薬物動態パラメータは、投与後の、最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最高血漿濃度（Cmax）を生じるときの時間；Tmax）、最小血漿濃度（すなわち、治療剤、例えばCAR+T細胞の用量間での最小血漿濃度；Cmin）、消失半減期（T1/2）、および曲線下面積（すなわち、時間 対 治療剤CAR+T細胞の血漿濃度をプロットすることによって作成される曲線下の面積；AUC）を含む。
【０３１０】
いくつかの態様において、評価された薬物動態パラメータが、投与された細胞の用量が治療範囲および/または治療域の範囲内でないか、またはそれらから外れることを示す場合、対象は、CAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる作用物質を対象に投与され得る。いくつかの態様において、治療範囲および/または治療域は、本明細書において記載されるいずれかであるか、および/または本明細書に記載されるいずれかの薬物動態パラメータに関連する。
【０３１１】
いくつかの態様において、薬物動態パラメータ、例えば、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲における薬物動態パラメータ、例えば、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を増加させる作用物質が対象に投与される。
【０３１２】
いくつかの態様において、薬物動態パラメータ、例えば、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲における薬物動態パラメータ、例えば、対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を減少させる作用物質が対象に投与される。
【０３１３】
いくつかの態様において、作用物質は、薬物動態パラメータ、例えば、ピークCAR+T細胞の濃度、曝露（例えば、AUC）、および/または細胞のレベルもしくは濃度の評価後に投与される。
【０３１４】
いくつかの局面において、提供される態様は、薬物動態パラメータ、例えば、血液中のCAR+T細胞の数または濃度を評価および/またはモニタリングすることを伴う。いくつかの態様において、方法は、対象の血液中のCAR+T細胞の数および/または濃度をモニタリングし、細胞が治療範囲および/または治療域の範囲内であるかどうか評価することを伴う。いくつかの態様において、方法は、対象が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大を調節できる、任意でCAR+T細胞の増大を増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程を伴う。
【０３１５】
いくつかの態様において、治療範囲および/または治療域は、本明細書において記載されるパラメータの評価に基づく任意の判断基準によって決定されるおよび/またはそれに基づく。いくつかの態様において、治療範囲および/または治療域は、65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1名または複数名の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づく；または1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞である；または1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である。
【０３１６】
B．患者の特質およびバイオマーカー
いくつかの場合には、提供される態様は、パラメータ、例えば、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現を評価することを伴う。いくつかの態様において、評価されるパラメータは、薬物動態パラメータ、奏効、持続性の奏効、および/または毒性の発生に関連するおよび/またはそれらと相関する。いくつかの態様において、パラメータは患者の因子または患者の特質を含む。いくつかの態様において、パラメータは、疾患または状態の特質、因子、特徴を含む。いくつかの態様において、パラメータは、処置の前、例えば、細胞療法の投与の前に評価される。いくつかの態様において、パラメータは、処置の後、例えば、1回または複数回用量の細胞療法の投与後に評価される。
【０３１７】
いくつかの態様において、パラメータは、薬物動態パラメータ、例えば、最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最高血漿濃度（Cmax）を生じるときの時間；Tmax）、最小血漿濃度（すなわち、治療剤、例えばCAR+T細胞の用量間での最小血漿濃度；Cmin）、消失半減期（T1/2）、および曲線下面積（すなわち、時間 対 治療剤CAR+T細胞の血漿濃度をプロットすることによって作成される曲線下の面積；AUC；例えばAUC0-28）であるか、またはそれらを含む。
【０３１８】
いくつかの態様において、パラメータは、患者および/または患者の疾患または状態の状態を表す1つもしくは複数の因子であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータは腫瘍負荷を表す。いくつかの態様において、腫瘍負荷を表す因子は腫瘍の体積測定尺度である。いくつかの態様において、体積測定尺度は、病変の尺度、例えば、腫瘍サイズ、腫瘍径、腫瘍体積、腫瘍質量、腫瘍量もしくはバルク、腫瘍関連浮腫、腫瘍関連壊死、および/または転移の数もしくは程度である。いくつかの態様において、腫瘍の体積測定尺度は二次元尺度である。例えば、いくつかの態様において、病変の面積が、全ての測定可能な腫瘍の最長径と直交する最長径との積として計算される。いくつかの場合には、腫瘍の体積測定尺度は、一次元尺度である。いくつかの場合には、測定可能な病変のサイズは最長径として評価される。いくつかの態様において、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、壊死、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）が測定される。
【０３１９】
腫瘍負荷を測定および評価するための例示的な方法には、例えば、Carceller et al., Pediatr Blood Cancer. (2016) 63(8):1400-1406およびEisenhauer et al., Eur J Cancer. (2009) 45(2):228-247に記載されているものが含まれる。いくつかの態様において、体積測定は、全ての測定可能な腫瘍の直交する最長径の積の和を決定することによって測定される二方向積和（SPD）である。いくつかの局面において、腫瘍または病変は、最長径（LD）によりおよび/または全ての測定可能な病変の最長腫瘍径の和（SLD）を決定することによって一次元で測定される。いくつかの態様において、腫瘍の体積測定尺度は、腫瘍壊死の体積定量化、例えば、壊死体積および/または壊死-腫瘍比（NTR）である、Monsky et al., Anticancer Res. (2012) 32(11): 4951-4961を参照。いくつかの局面において、腫瘍の体積測定尺度は、腫瘍関連浮腫の体積定量化、例えば、腫瘍周囲浮腫（PTE）および/または浮腫-腫瘍比（ETR）である。いくつかの態様において、測定は、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影法（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）などの画像処理技術を用いて実施され得る。
【０３２０】
いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、いくつかの場合には、毒性、例えばCRSまたはNTの発生は、閾値を上回るSPD値と相関する。いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値は、30 cm2であるかもしくは約30 cm2であり、40 cm2であるかもしくは約40 cm2であり、50 cm2であるかもしくは約50 cm2であり、60 cm2であるかもしくは約60 cm2であり、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値は、30 cm2であるかもしくは約30 cm2であり、40 cm2であるかもしくは約40 cm2であり、50 cm2であるかもしくは約50 cm2であり、60 cm2であるかもしくは約60 cm2であり、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。
【０３２１】
いくつかの態様において、腫瘍の体積測定尺度は、スクリーニングセッション、例えば、  対象における状態または疾患を確定および/または特定するための日常的な評価または採血で決定される。
【０３２２】
いくつかの局面において、パラメータ、例えば、腫瘍負荷の測定は、薬物動態パラメータと相関する、および/またはそれに関連する。いくつかの態様において、薬物動態パラメータを含むパラメータは、奏効および/もしくは持続性の奏効、ならびに/または毒性、例えば、CRSまたは神経毒性（NT）を発生する危険性に関連する。
【０３２３】
いくつかの態様において、パラメータは、少なくとも1つのバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルであるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、バイオマーカーの発現および/または存在は、薬物動態パラメータ、奏効、持続性の奏効、および/または毒性の発生に関連する、および/またはそれと相関する。いくつかの態様において、パラメータは、特定の参照値、例えば、奏効および/もしくは持続性の奏効、ならびに/または毒性、例えば、CRSまたは神経毒性（NT）を発生する危険性に関連する参照値と比較される。いくつかの態様において、方法は、患者因子および/またはバイオマーカーの評価に基づき、CAR+T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節できる作用物質を対象に投与する工程も伴う。
【０３２４】
いくつかの態様において、バイオマーカーの1つまたはパネルの存在もしくは非存在、および/またはバイオマーカーの1つまたはパネルに関連する濃度、量、レベル、もしくは活性が評価され得る。いくつかの場合には、パラメータは、閾値レベルなどの特定の参照値、例えば、毒性の発生の危険性に関連する値、またはOR、CRもしくはPR、または持続性の奏効、例えば、最初の奏効後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはそれ以上にわたって持続可能である奏効などの特定の奏効に関連する値と比較され得る。いくつかの態様において、方法は、バイオマーカーの存在もしくは非存在および/またはバイオマーカーとバイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較の評価に基づいて、細胞療法による処置のための対象を選択する工程も伴う。いくつかの態様において、方法は、例えば、バイオマーカーの存在もしくは非存在および/またはバイオマーカーとバイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較の評価に基づいて、毒性の発生を処置する、阻止する、遅らせる、および/または減衰させることができる作用物質または療法を投与する工程も伴う。
【０３２５】
いくつかの局面において、態様は、パラメータを検出するおよび/またはパラメータの存在を評価するおよび/またはパラメータを検出するための生体試料を得ることも伴う。いくつかの態様において、生体試料は、概して、細胞療法の投与、またはその初回投与もしくは用量の、または前述のいずれかの開始後4時間〜12ヶ月以内、例えば、概して、細胞療法の投与、またはその初回投与もしくは用量の後、または前述のいずれかの開始後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、21日、28日、30日、60日、もしくは90日またはそれ以上、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間もしくはそれ以上、または1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、48ヶ月もしくはそれ以上以内に、または、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約21日、約28日、約30日、約60日、もしくは約90日またはそれ以上、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間もしくはそれ以上、または約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約18ヶ月、約24ヶ月、約48ヶ月もしくはそれ以上以内に得られる。いくつかの態様において、パラメータは、細胞療法の投与の前または細胞療法の投与、またはその初回投与もしくは用量の直後に、または前述のいずれかの開始後に、例えば、概して、細胞療法の投与、またはその用初回投与もしくは量、または前述のいずれかの開始後4時間〜3日以内、例えば、概して、細胞療法、またはその初回投与もしくは用量の投与後、または前述のいずれかの開始後1日、2日、もしくは3日、または約1日、約2日、もしくは約3日以内に、対象において評価または測定される。いくつかの態様において、パラメータは評価または測定される。いくつかの態様において、パラメータは、概して、細胞療法の投与、またはその初回投与もしくは用量の、または前述のいずれかの開始後4時間〜12ヶ月以内、例えば、概して、細胞療法、またはその初回投与もしくは用量の投与後、または前述のいずれかの開始後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、21日、28日、30日、60日、もしくは90日またはそれ以上、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間もしくはそれ以上、または1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、48ヶ月もしくはそれ以上以内に、または、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約21日、約28日、約30日、約60日、もしくは約90日またはそれ以上、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間もしくはそれ以上、または約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10��月、約11ヶ月、約12ヶ月、約18ヶ月、約24ヶ月、約48ヶ月もしくはそれ以上以内に評価される。
【０３２６】
いくつかの局面において、パラメータ、例えば、患者因子および/またはバイオマーカーは、薬物動態パラメータと相関する、および/またはそれに関連する。いくつかの態様において、薬物動態パラメータを含むパラメータは、奏効および/もしくは持続性の奏効、ならびに/または毒性、例えば、CRSまたは神経毒性（NT）を発生する危険性に関連する。
【０３２７】
いくつかの態様において、パラメータはバイオマーカーである。いくつかの態様において、パラメータは、バイオマーカーの発現、ならびに/または特定のバイオマーカーを発現する細胞の数、濃度、および/もしくはパーセンテージであるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータは、バイオマーカー、または複数のバイオマーカーを含むパネル中の各バイオマーカー含む。いくつかの態様において、バイオマーカーは、本明細書に記載されているいずれかなどのサイトカインおよび/または他の血清もしくは血液因子であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパネル中の各バイオマーカーはサイトカインであり、いくつかの場合には、ケモカインであり得る。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパネル中の各バイオマーカーは可溶性受容体を含む。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパネル中の各バイオマーカーは可溶性血清タンパク質を含む。例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルが本明細書において記載される。
【０３２８】
いくつかの局面において、生体試料、例えば、対象由来の血液試料または組織試料は、特定のアウトカムおよび/または毒性の分析、関連付けおよび/または検出のために、バイオマーカーの存在または非存在を検出するために、例えば、バイオマーカーのパラメータ（例えば、濃度、量、レベル、または活性）を検出もしくは測定する、および/またはバイオマーカーの存在を評価するために、得られ得る。いくつかの態様において、バイオマーカーの発現ならびに/または臨床および検査パラメータを含む、バイオマーカーに関連するある特定の生理学的または生物学的パラメータは、細胞療法の投与前またはそのあと後に対象由来の生体試料、例えば血液から評価され得る。いくつかの態様において、発現バイオマーカーならびに/または臨床および検査パラメータは、細胞療法の投与前（処置前）に対象由来の生体試料、例えば血液から評価され得る。いくつかの態様において、発現バイオマーカーもしくは分析物ならびに/または臨床および検査パラメータは、細胞療法の投与後（処置後）に対象由来の生体試料、例えば血液から評価され得る。いくつかの態様において、バイオマーカーの濃度、量、レベルもしくは活性ならびに/または臨床および検査パラメータは、細胞療法の投与前または投与後の1つまたは複数の時点で評価され得る。いくつかの態様において、指定の期間にわたるバイオマーカーのピーク濃度、量、レベルもしくは活性ならびに/または臨床および検査パラメータも決定され得る。
【０３２９】
いくつかの態様において、バイオマーカー（いくつかの場合には、分析物とも呼ばれる）は、バイオマーカーまたは分析物に関連するパラメータを含み、特定の状態または現象、例えば、生物学的プロセス、治療アウトカム、細胞表現型、または疾患状態などを表すかまたはそれに関連する可能性がある、細胞を含む生体試料によってまたはそれにおいて発現される客観的に測定可能な特徴または分子である。いくつかの局面において、バイオマーカーまたはバイオマーカーに関連するパラメータが、測定または検出され得る。例えば、バイオマーカーの発現の存在または非存在が検出され得る。いくつかの局面において、バイオマーカーの濃度、量、レベル、または活性などのパラメータが測定または検出され得る。いくつかの態様において、バイオマーカーの存在、非存在、発現、濃度、量、レベル、および/また活性は、特定の状態、例えば、対象の特定の治療アウトカムまたは状態などに関連し得る、それと相関し得る、それを表し得る、および/またはそれを予想し得る。いくつかの局面において、バイオマーカーの存在、非存在、発現、濃度、量、レベル、および/または活性、例えば本明細書において記載されるいずれかなどは、特定のアウトカムまたは状態、例えば、奏効アウトカムまたは毒性アウトカムを含む特定の治療アウトカムなどの可能性を評価するために用いることができる。いくつかの態様において、例示的なバイオマーカーは、サイトカイン、細胞表面分子、ケモカイン、受容体、可溶性受容体、可溶性血清タンパク質、および/または分解生成物を含む。いくつかの態様において、バイオマーカーは、患者および/または疾患もしくは状態の特定の特質、因子、特徴、または患者および/または患者の疾患もしくは状態の状態を表す因子（疾患負荷を含む）、および/または臨床もしくは検査パラメータも含むことができる。
【０３３０】
いくつかの態様において、パラメータは、血液分析物のレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータは、炎症マーカーのレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、インターロイキン7（IL-7）、IL-15、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）のレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、IL-6、IL-10、IL-16、インターフェロンγ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、MIP-1α、MIP-1β、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、およびC-X-Cモチーフケモカイン 10（CXCL10）のレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βのレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、および/またはMIP-1βのレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、CRP、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNF-α、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、およびC-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）のレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、血液分析物および/または炎症マーカーは、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、および/またはMIP-1αのレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。
【０３３１】
いくつかの態様において、炎症マーカーは、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルまたは存在であるかまたはそれを含み、検出または評価される。いくつかの態様において、炎症マーカーは、免疫アッセイを用いて評価される。例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、酵素免疫測定法（EIA）、放射免疫測定法（RIA）、表面プラズモン共鳴（SPR）、ウエスタンブロット、ラテラルフローアッセイ、免疫組織化学的検査、プロテインアレイ、またはイムノPCR（iPCR）が、炎症マーカーを検出するために用いられ得る。いくつかの態様において、製造物品の使用は、腫瘍負荷を表す炎症マーカーを検出することを含む。いくつかの場合には、炎症マーカーのアッセイまたは評価はフローサイトメトリーを用いる。いくつかの場合には、試薬は、炎症マーカーに結合する可溶性タンパク質である。いくつかの例において、試薬は、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）に結合するタンパク質である。
【０３３２】
いくつかの態様において、バイオマーカー、例えば炎症マーカーは、C反応性タンパク質（CRP）であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、CRPは、血清、血漿、または血液などの試料からヒトCRPの定量的測定を得るために、インビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。いくつかの例において、CRPはヒト酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて検出される。いくつかの態様において、バイオマーカー、例えば炎症マーカーは、赤血球沈降速度（ESR）であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、ESRは、垂直に立てたピペットまたはチューブ中での血漿から分離後に赤血球が沈降している距離（1時間当たりのミリメートル）を測定することによって評価される。いくつかの態様において、バイオマーカーはアルブミンであるか、またはそれを含む。いくつかの局面において、アルブミンは、比色試験またはインビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。いくつかの例において、アルブミンは、ヒト酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて検出される。いくつかの態様において、バイオマーカー、例えば炎症マーカーは、フェリチンまたはβ2ミクログロブリンであるか、それを含む。いくつかの態様において、フェリチンまたはβ2ミクログロブリンは、イムノアッセイを用いて評価されるか、またはELISAを用いて検出される。いくつかの局面において、バイオマーカー、例えば炎症マーカーは乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）であるかまたはそれを含み、LDHは、比色試験またはインビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。
【０３３３】
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーは、2つ以上のバイオマーカー、例えば、炎症性サイトカインなどのサイトカイン、ならびに/または患者の特質、例えば、腫瘍負荷および/もしくは炎症マーカーの発現を含む。いくつかの局面において、2つ以上のバイオマーカーは、同じ試料から同時に測定される。他の局面において、2つ以上のバイオマーカーは、同じ試料からまたは対象由来の異なる試料から測定されるかまたは連続して測定される。
【０３３４】
いくつかの態様において、バイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルのレベル、量、濃度、または他のパラメータパラメータは、細胞の薬物動態パラメータ、例えば、最高（ピーク）血漿濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最高血漿濃度（Cmax）を生じるときの時間；Tmax）、最小血漿濃度（すなわち、治療剤、例えばCAR+T細胞の用量間での最小血漿濃度；Cmin）、消失半減期（T1/2）、および曲線下面積（すなわち、時間 対 治療剤CAR+T細胞の血漿濃度をプロットすることによって作成される曲線下の面積；AUC；例えばAUC0-28）を表す。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルのレベル、量、濃度は、毒性、例えば、重篤な神経毒性および/またはCRSなどの神経毒性、例えばsCRSなどを発生する危険性を表す。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルのレベル、量、濃度は、奏効、例えば、客観的奏効（OR）、完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）、または持続性の奏効、例えば、3ヶ月奏効の可能性および/または確率を表すか、それと相関するか、および/またはそれに関連する。
【０３３５】
いくつかの態様において、パラメータは、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベル、濃度、および/または数であるか、もしくはそれらを含むか、および/または炎症性サイトカインである。いくつかの態様において、炎症マーカーはLDHである。いくつかの態様において、LDHのレベル、濃度、および/または数は、疾患負荷、例えば腫瘍またはがんのサロゲートであり、潜在的な神経毒性の危険性の評価および/またはある特定の対象の危険性に適応させた投与もしくは処置の調整に有用である可能性がある。いくつかの局面において、LDHレベルは、単独で、および/または別の処置前パラメータ、例えば、疾患負荷の別の尺度または指標、例えば、二方向積和（SPD）または他のCTに基づくもしくはMRIに基づく疾患負荷の体積測定などの体積腫瘍測定、例えば本明細書において記載されるいずれかなどとの組み合わせで評価されてもよい。いくつかの局面において、疾患負荷を表す1つまたは複数のパラメータが評価され、いくつかの状況において、T細胞療法後の神経毒性を発生する危険性の存在、非存在、または程度を示し得る。いくつかの局面において、1つまたは複数のパラメータは、LDHおよび/または体積腫瘍測定を含む。いくつかの態様において、パラメータはSPDおよび/またはLDHである。
【０３３６】
いくつかの態様において、パラメータは、患者の特質、因子、および/または特徴である。いくつかの態様において、パラメータは、処置前測定、例えば、ベースライン測定、注入前測定、および/またはリンパ球枯渇前測定である。いくつかの態様において、パラメータは、処置前、例えば、細胞療法の投与、またはその初回投与または用量の前、または前述のいずれかの開始後、および/または細胞療法前のリンパ球枯渇に評価される。いくつかの態様において、パラメータはリンパ球枯渇前に評価される。いくつかの態様において、パラメータは、細胞療法の投与前（例えば、注入前）に評価され、例えば、操作された細胞の投与の開始前2日まで、7日まで、14日まで、21日まで、28日まで、35日まで、または40日までに得られる。いくつかの態様において、試薬は、患者の特質、因子および/または特徴などのパラメータを評価するために、細胞療法の投与前または細胞療法の投与後に診断目的で用いることができる。
【０３３７】
いくつかの態様において、処置前測定値は、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、フェリチン、IFN-α2、IFN-γ、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）、MIP-1β、MCP-1、SAA-1、および/またはTNF-αのレベルおよび/または濃度であるか、それらを含む。
【０３３８】
いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の高いまたは低い処置前測定値は、CAR+T細胞の高いまたは低い薬物動態パラメータ、例えば、CmaxまたはAUC、ならびに/または毒性、例えば、重篤なCRSまたは重篤なNTなどのCRSまたはNTなどの高いまたは低い比率および/もしくは発生率と相関する、および/またはそれらに関連する。いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の高いまたは低い処置前測定値は、高いまたは低い奏効、例えば、CRおよびPRを含むORR、および/または高いまたは低い奏効の持続性、例えば3ヶ月奏効と相関する、および/またはそれらに関連する。
【０３３９】
いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の高い処置前測定値は、CAR+T細胞の高い薬物動態パラメータ、例えば、CmaxまたはAUC、ならびに/または毒性、例えば、重篤なCRSまたは重篤なNTなどのCRSまたはNTなどの高い比率および/もしくは発生率と相関する、および/またはそれらに関連する。
【０３４０】
いくつかの態様において、パラメータは、処置後測定値、例えば、療法、例えば細胞療法の投与後のピークまたは最大測定値、ならびに/または注入後の測定値および/もしくは細胞療法の投与、またはその初回投与または用量の後、または前述のいずれかの開始後の測定値であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、ピーク測定値は、細胞療法の投与および/またはその開始後のある特定の時間の量の後の期間の範囲内、例えば、細胞療法の投与、またはその初回投与もしくは用量の後、または前述のいずれかの開始後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、21日、28日、30日、60日、もしくは90日またはそれ以上、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間もしくはそれ以上、または1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、48ヶ月もしくはそれ以上以内、または、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約21日、約28日、約30日、約60日、もしくは約90日またはそれ以上、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間もしくはそれ以上、または約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約18ヶ月、約24ヶ月、約48ヶ月もしくはそれ以上以内の、ピーク値または最大値であるか、またはそれを含む。
【０３４１】
いくつかの態様において、パラメータは、サイトカインまたはケモカインを含む炎症マーカーのピークレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の低いピーク測定値は、CAR+T細胞の高い薬物動態パラメータ、例えば、CmaxまたはAUC、および/または毒性、例えば、重篤なCRSまたは重篤なNTなどのCRSまたはNTなどの高い比率および/もしくは発生率と相関する、および/またはそれらに関連する。いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の低い処置前測定値は、奏効、例えば、CRおよびPRを含むORR、および/または低い奏効の持続性、例えば3ヶ月奏効と相関する、および/またはそれらに関連する。
【０３４２】
いくつかの態様において、パラメータは、サイトカインまたはケモカインを含む炎症マーカーのピークレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータは、C-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）、C反応性タンパク質（CRP）、C-X-Cモチーフケモカイン 10（CXCL10）、IL-2、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、インターフェロンγ（IFN-γ）、リンホトキシン-α（LT-α）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質 1 α（MIP-1α）、MIP-1β、血清アミロイドA1（SAA-1）、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）を含むバイオマーカーのピークレベルおよび/または濃度であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、パラメータの1つまたは複数の高いピークレベルおよび/または濃度は、毒性、例えば、重篤なCRSまたは重篤なNTなどのCRSまたはNTなど高い比率および/または発生率と相関する、および/またはそれらに関連する。いくつかの態様において、低いピークレベルおよび/または濃度は、高い奏効、例えば、CRおよびPRを含むORR、および/または高い奏効の持続性、例えば3ヶ月奏効と相関する、および/またはそれらに関連する。
【０３４３】
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、細胞の薬物動態（PK）パラメータの増加、例えば、細胞の最高血清濃度（Cmax）の増加、または曝露（例えば、曲線下面積（AUC））の増加に関連するものを含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカー（例えば、分析物）は、IL-7、IL-15、MIP-1α、およびTNF-αを含む。
【０３４４】
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、奏効アウトカムおよび/または持続性の奏効に関連するものを含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカー（例えば、分析物）は、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、およびC-X-Cモチーフケモカイン 10（CXCL10）を含む。
【０３４５】
いくつかの態様において、閾値は、体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るか、および/または複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る値である。いくつかの態様において、閾値は、複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高倍数変化を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る値である。いくつかの態様において、閾値は、複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、または95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る値である。いくつかの態様において、複数の対照対象は、遺伝子操作された細胞の用量を受ける前の対象の群であり、ここで、該群の対照対象の各々は、治療範囲の範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；該群の対照対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞の用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上のCRSを発生し続けた；該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または該群の対照対象の各々は、遺伝子操作された細胞の用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった。
【０３４６】
いくつかの態様において、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現などのパラメータは、特定の対象についてまたは特定の試料において評価される可能性があり、閾値（いくつかの場合では、閾値レベルとも言及される）と比較され得る。いくつかの局面において、そのような比較は、細胞療法などの療法に対する奏効または毒性の危険性の可能性を計算または評価するために用いることができる。いくつかの局面において、ある特定の閾値を上回るまたは下回る、患者および/または疾患もしくは状態の特質、因子、特徴、ならびに/またはバイオマーカーの発現などのパラメータは、療法の特定のアウトカム、例えば、奏効アウトカムまたは毒性アウトカムなどに関連し得る、それと相関する、それを予測する、またはそれを表すことができる。いくつかの態様において、例示的閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるバイオマーカーのレベル、量、または濃度の平均値または中央値およびそれらの平均値または中央値の範囲または標準偏差の範囲内の値に基づいて決定することができ、ここで、該群の対象の各々は、奏効を示すかもしくは奏効を示さない；または毒性を発生するかもしくは毒性を発生しない、を含む、特定のアウトカム、例えば、特定の治療アウトカムなど示し続けた。
【０３４７】
1．奏効アウトカムに関連する例示的なバイオマーカー
いくつかの態様において、バイオマーカーは、特定のアウトカム、例えば、特定の奏効アウトカム、例えば、客観的奏効（OR）、完全奏効（CR）、もしくは部分奏効（PR）、または持続性の奏効、例えば、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月またはそれ以上で持続可能であるORまたはCRまたはPRなどに関連する、それらと相関する、それらを表す、および/またはそれらを予測する。いくつかの態様において、例えば、参照値または閾値と比較して、そのようなバイオマーカー（例えば、バイオマーカー）の1つまたは複数のレベルの低減もしくは減少またはレベルの増加は、OR、CR、もしくはPRなどの奏効、または本明細書、例えば第II.B節において記載される何らかの奏効アウトカム、任意で持続性の奏効、例えば、少なくとも3ヶ月、6ヶ月またはそれ以上にわたって持続可能である奏効に関連し得る。
【０３４８】
いくつかの態様において、バイオマーカーは、遺伝子操作された細胞を含む組成物などの細胞療法を投与されている対象における特定のアウトカム、例えば、特定の奏効または持続性の奏効アウトカムなどに関連する、それと相関する、それを表す、および/またはそれを予測する。いくつかの態様において、細胞療法の投与前に対象から得られた生体試料における1つまたは複数のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定のアウトカム、例えば、特定の奏効または持続性の奏効アウトカムと関連し得る、それと相関し得る、それを表し得る、および/またはそれを予測し得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定の奏効または持続性の奏効アウトカムと相関し得る。いくつかの態様において、奏効アウトカムは、本明細書、例えば第II.B節において記載される何らかの奏効アウトカムであり得る。
【０３４９】
いくつかの態様において、方法は、試料におけるバイオマーカーのレベル、量、または濃度を閾値と個々に比較し、それによって、対象が細胞療法に対して奏効を達成する可能性を決定する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、試料におけるバイオマーカーのレベル、量、または濃度を閾値と個々に比較することによって、対象が細胞療法に対して奏効を達成する可能性を決定する結果に基づいて処置に応答する可能性がある対象を選択する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、処置のために選択された対象に細胞療法を投与する工程も含む。いくつかの態様において、対象が奏効または持続性の奏効を達成する可能性が低いとして判定された場合、対象に追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０３５０】
いくつかの態様において、バイオマーカーは、奏効アウトカム、および/または持続性の奏効に関連するものを含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカーは、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、およびC-X-Cモチーフケモカイン10（CXCL10）を含む。
【０３５１】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後の奏効の可能性の評価について評価または分析できる例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される1つまたは複数のバイオマーカーである。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は奏効を達成する可能性があり、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、奏効は客観的奏効であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、客観的奏効は完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるかまたはそれを含む。いくつかの局面において、細胞療法の投与の前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10のレベルの低減は、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む客観的奏効の達成に関連し得る。
【０３５２】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、またはIL-10のレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成し続けた。いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、またはIL-10のレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定疾患（SD）および/または進行性疾患（PD）を示し続けた。
【０３５３】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後の持続性の奏効の可能性の評価について評価または分析できる例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は持続性の奏効を達成する可能性があり、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は持続性奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続性の奏効は、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、持続性の奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRであるかまたはそれを含む。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βのレベルの低減は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRなどの持続性の奏効の達成に関連し得る。
【０３５４】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、またはMIP-1βのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成し続けた。
【０３５５】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、またはMIP-1βのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成しなかった。
【０３５６】
いくつかの態様において、奏効は持続性の奏効、例えば、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRである。
【０３５７】
いくつかの態様において、LDHの閾値は、600 U/L、500 U/L、400 U/L、300 U/L、もしくは200 U/L、または約600 U/L、約500 U/L、約400 U/L、約300 U/L、もしくは約200 U/L、または600 U/L未満、500 U/L未満、400 U/L未満、300 U/L未満、もしくは200 U/L未満、または約600 U/L未満、約500 U/L未満、約400 U/L未満、約300 U/L未満、もしくは約200 U/L未満である。
【０３５８】
いくつかの態様において、フェリチンの例示的な閾値は、1000 μg/L、900 μg/L、800 μg/L、700 μg/L、600 μg/L、500 μg/L、400 μg/L、300 μg/L、もしくは200 μg/L、または約1000 μg/L、約900 μg/L、約800 μg/L、約700 μg/L、約600 μg/L、約500 μg/L、約400 μg/L、約300 μg/L、もしくは約200 μg/L、または1000 μg/L未満、900 μg/L未満、800 μg/L未満、700 μg/L未満、600 μg/L未満、500 μg/L未満、400 μg/L未満、300 μg/L未満、もしくは200 μg/L未満、または約1000 μg/L未満、約900 μg/L未満、約800 μg/L未満、約700 μg/L未満、約600 μg/L未満、約500 μg/L未満、約400 μg/L未満、約300 μg/L未満、もしくは約200 μg/L未満である。
【０３５９】
いくつかの態様において、CRPの例示的な閾値は、20 mg/L、19 mg/L、18 mg/L、17 mg/L、16 mg/L、15 mg/L、14 mg/L、13 mg/L、12 mg/L、11 mg/L、10 mg/L、9 mg/L、8 mg/L、7 mg/L、6 mg/L、もしくは5 mg/L、または約20 mg/L、約19 mg/L、約18 mg/L、約17 mg/L、約16 mg/L、約15 mg/L、約14 mg/L、約13 mg/L、約12 mg/L、約11 mg/L、約10 mg/L、約9 mg/L、約8 mg/L、約7 mg/L、約6 mg/L、もしくは約5 mg/L、または20 mg/L未満、19 mg/L未満、18 mg/L未満、17 mg/L未満、16 mg/L未満、15 mg/L未満、14 mg/L未満、13 mg/L未満、12 mg/L未満、11 mg/L未満、10 mg/L未満、9 mg/L未満、8 mg/L未満、7 mg/L未満、6 mg/L未満、もしくは5 mg/L未満、または約20 mg/L未満、約19 mg/L未満、約18 mg/L未満、約17 mg/L未満、約16 mg/L未満、約15 mg/L未満、約14 mg/L未満、約13 mg/L未満、約12 mg/L未満、約11 mg/L未満、約10 mg/L未満、約9 mg/L未満、約8 mg/L未満、約7 mg/L未満、約6 mg/L未満、もしくは約5 mg/L未満である。
【０３６０】
いくつかの態様において、D-ダイマーの例示的な閾値は、1000 μg/L、900 μg/L、800 μg/L、700 μg/L、600 μg/L、500 μg/L、400 μg/L、300 μg/L、もしくは200 μg/L、または約1000 μg/L、約900 μg/L、約800 μg/L、約700 μg/L、約600 μg/L、約500 μg/L、約400 μg/L、約300 μg/L、もしくは約200 μg/L、または1000 μg/L未満、900 μg/L未満、800 μg/L未満、700 μg/L未満、600 μg/L未満、500 μg/L未満、400 μg/L未満、300 μg/L未満、もしくは200 μg/L未満、または約1000 μg/L未満、約900 μg/L未満、約800 μg/L未満、約700 μg/L未満、約600 μg/L未満、約500 μg/L未満、約400 μg/L未満、約300 μg/L未満、もしくは約200 μg/L未満である。
【０３６１】
いくつかの態様において、SAA-1の例示的な閾値は、100 mg/L、90 mg/L、80 mg/L、70 mg/L、60 mg/L、50 mg/L、40 mg/L、30 mg/L、もしくは20 mg/L、または約100 mg/L、約90 mg/L、約80 mg/L、約70 mg/L、約60 mg/L、約50 mg/L、約40 mg/L、約30 mg/L、もしくは約20 mg/L、または100 mg/L未満、90 mg/L未満、80 mg/L未満、70 mg/L未満、60 mg/L未満、50 mg/L未満、40 mg/L未満、30 mg/L未満、もしくは20 mg/L未満、または約100 mg/L未満、約90 mg/L未満、約80 mg/L未満、約70 mg/L未満、約60 mg/L未満、約50 mg/L未満、約40 mg/L未満、約30 mg/L未満、もしくは約20 mg/L未満である。
【０３６２】
いくつかの態様において、IL-6の例示的な閾値は、6 pg/mL、5 pg/mL、4 pg/mL、3 pg/mL、もしくは2 pg/mL、または約6 pg/mL、約5 pg/mL、約4 pg/mL、約3 pg/mL、もしくは約2 pg/mL、または6 pg/mL未満、5 pg/mL未満、4 pg/mL未満、3 pg/mL未満、もしくは2 pg/mL未満、または約6 pg/mL未満、約5 pg/mL未満、約4 pg/mL未満、約3 pg/mL未満、もしくは約2 pg/mL未満である。
【０３６３】
いくつかの態様において、IL-10の例示的な閾値は、2 pg/mL、1 pg/mL、0.9 pg/mL、0.8 pg/mL、0.7 pg/mL、0.6 pg/mL、もしくは0.5 pg/mL、または約2 pg/mL、約1 pg/mL、約0.9 pg/mL、約0.8 pg/mL、約0.7 pg/mL、約0.6 pg/mL、もしくは約0.5 pg/mL、または2 pg/mL未満、1 pg/mL未満、0.9 pg/mL未満、0.8 pg/mL未満、0.7 pg/mL未満、0.6 pg/mL未満、もしくは0.5 pg/mL未満、または約2 pg/mL未満、約1 pg/mL未満、約0.9 pg/mL未満、約0.8 pg/mL未満、約0.7 pg/mL未満、約0.6 pg/mL未満、もしくは約0.5 pg/mL未満である。
【０３６４】
いくつかの態様において、IL-15の例示的な閾値は、7 pg/mL、6 pg/mL、5 pg/mL、4 pg/mL、もしくは3 pg/mL、または約7 pg/mL、約6 pg/mL、約5 pg/mL、約4 pg/mL、もしくは約3 pg/mL、または7 pg/mL未満、6 pg/mL未満、5 pg/mL未満、4 pg/mL未満、もしくは3 pg/mL未満、または約7 pg/mL未満、約6 pg/mL未満、約5 pg/mL未満、約4 pg/mL未満、もしくは約3 pg/mL未満である。
【０３６５】
いくつかの態様において、IL-16の例示的な閾値は、1000 pg/mL、900 pg/mL、800 pg/mL、700 pg/mL、もしくは600 pg/mL、または約1000 pg/mL、約900 pg/mL、約800 pg/mL、約700 pg/mL、もしくは約600 pg/mL、または1000 pg/mL未満、900 pg/mL未満、800 pg/mL未満、700 pg/mL未満、もしくは600 pg/mL未満、または約1000 pg/mL未満、約900 pg/mL未満、約800 pg/mL未満、約700 pg/mL未満、もしくは約600 pg/mL未満である。
【０３６６】
いくつかの態様において、TNF-αの例示的な閾値は、10 pg/mL、9 pg/mL、8 pg/mL、7 pg/mL、もしくは6 pg/mL、または約10 pg/mL、約9 pg/mL、約8 pg/mL、約7 pg/mL、もしくは約6 pg/mL、または10 pg/mL未満、9 pg/mL未満、8 pg/mL未満、7 pg/mL未満、もしくは6 pg/mL未満、または約10 pg/mL未満、約9 pg/mL未満、約8 pg/mL未満、約7 pg/mL未満、もしくは約6 pg/mL未満である。
【０３６７】
いくつかの態様において、IFN-γの例示的な閾値は、30 pg/mL、20 pg/mL、10 pg/mL、9 pg/mL、8 pg/mL、もしくは7 pg/mL、または約30 pg/mL、約20 pg/mL、約10 pg/mL、約9 pg/mL、約8 pg/mL、もしくは約7 pg/mL、または30 pg/mL未満、20 pg/mL未満、10 pg/mL未満、9 pg/mL未満、8 pg/mL未満、もしくは7 pg/mL未満、または約30 pg/mL未満、約20 pg/mL未満、約10 pg/mL未満、約9 pg/mL未満、約8 pg/mL未満、もしくは約7 pg/mL未満である。
【０３６８】
いくつかの態様において、MIP-1αの例示的な閾値は、40 pg/mL、30 pg/mL、もしくは20 pg/mL、または約40 pg/mL、約30 pg/mL、もしくは約20 pg/mL、または40 pg/mL未満、30 pg/mL未満、もしくは20 pg/mL未満、または約40 pg/mL未満、約30 pg/mL未満、もしくは約20 pg/mL未満である。
【０３６９】
いくつかの態様において、CXCL-10の例示的な閾値は、1500 pg/mL、1000 pg/mL、900 pg/mL、800 pg/mL、700 pg/mL、600 pg/mL、もしくは500 pg/mL、または約1500 pg/mL、約1000 pg/mL、約900 pg/mL、約800 pg/mL、約700 pg/mL、約600 pg/mL、もしくは約500 pg/mL、または1500 pg/mL未満、1000 pg/mL未満、900 pg/mL未満、800 pg/mL未満、700 pg/mL未満、600 pg/mL未満、もしくは500 pg/mL未満、または約1500 pg/mL未満、約1000 pg/mL未満、約900 pg/mL未満、約800 pg/mL未満、約700 pg/mL未満、約600 pg/mL未満、もしくは約500 pg/mL未満である。
【０３７０】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後の持続性の奏効の可能性の評価について評価または分析できる例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、フェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1β、およびTNF-αから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は持続性の奏効を達成する可能性があり、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は持続性奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続性の奏効は、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、持続性の奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRであるかまたはそれを含む。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1β、およびTNF-αのレベルの低減は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRなどの持続性の奏効の達成に関連し得る。
【０３７１】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1β、またはTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成し続けた。
【０３７２】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1β、またはTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成しなかった。
【０３７３】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後の持続性の奏効の可能性の評価について評価または分析できる例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、ヘモグロビンおよびアルブミンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は持続性の奏効を達成する可能性があり、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は持続性奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続性の奏効は、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、持続性の奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRであるかまたはそれを含む。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるヘモグロビンおよびアルブミンのレベルの上昇は、少なくとも3ヶ月にわたって持続可能であるCRまたはPRなどの持続性の奏効の達成に関連し得る。
【０３７４】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるヘモグロビンまたはアルブミンのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成し続けた。
【０３７５】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるヘモグロビンまたはアルブミンのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続性の奏効を達成しなかった。
【０３７６】
2．毒性アウトカムに関連する例示的なバイオマーカー
いくつかの態様において、バイオマーカーは、遺伝子操作された細胞を含む組成物などの細胞療法を投与されている対象における特定のアウトカム、例えば、毒性の発生などに関連する、それと相関する、それを表す、および/またはそれを予測する。いくつかの態様において、細胞療法の投与前に対象から得られた生体試料における1つまたは複数のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定のアウトカム、例えば、毒性の発生、例えば、本明細書、例えば第II.A節において記載される何らかの毒性アウトカムに関連し得る、それと相関し得る、それを表し得る、および/またはそれを予測し得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定のアウトカムまたは毒性、例えば、NTまたはCRSの発生と相関し得る。いくつかの態様において、毒性は、本明細書、例えば第II.A節において記載されるいずれかなどの細胞療法に潜在的に関連する毒性である。いくつかの態様において、毒性は神経毒性（NT）またはサイトカイン放出症候群（CRS）である。いくつかの態様において、毒性は重篤なNTまたは重篤なCRSである。いくつかの態様において、毒性はグレード2以上の NTまたはグレード2以上のCRSである。いくつかの態様において、毒性はグレード3以上の NTまたはグレード3以上のCRSである。
【０３７７】
いくつかの態様において、方法は、試料におけるバイオマーカーのレベル、量、または濃度を閾値と個々に比較し、それによって、細胞療法の投与後に毒性を発生する危険性を決定する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、試料におけるバイオマーカーのレベル、量、または濃度を閾値と個々に比較することに基づき、細胞療法の投与後に毒性を発生する危険性を有する対象を特定する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、評価後にまたは評価の結果に基づいて、細胞療法、および任意で毒性の発生または毒性の発生の危険性を処置する、阻止する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置を、対象に投与する工程も含む。いくつかの態様において、方法は、対象が細胞療法を投与され、かつ毒性を発生する危険性を有するとして特定される場合に、毒性の症状について対象をモニタリングする工程も伴う。
【０３７８】
いくつかの態様において、対象が毒性を発生する危険性を有するとして特定される場合、以下の工程の1つまたは複数を実施でき、対象に以下を投与できる：（a）（1）毒性の発生または毒性の発生の危険性を処置する、阻止する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法、ここで、作用物質の投与は、対象に対する細胞療法の投与の (i) 開始の前に、(ii) 開始から1、2、もしくは3日以内に、(iii) 開始と同時に、および/または(iv) 開始の後の最初の発熱時に投与されるべきである；および/または（b）細胞療法の投与後に、対象に細胞療法を、低減した用量で、または毒性もしくは重篤な毒性を発生する危険性に関連しない、または対象の大多数、および/もしくは対象が有するかもしくは有すると疑われる疾患もしくは状態を有する対象の大多数において、毒性もしくは重篤な毒性を発生する危険性に関連しない用量で投与する工程；ならびに/または、（c）対象に細胞療法を、入院患者の設定においておよび/または1日もしくは複数日にわたる入院を伴って投与する工程であって、任意で、該細胞療法が、外来患者ベースでまたは1日もしくは複数日にわたる入院を伴わずに、他の方法で対象に投与されるものである工程。
【０３７９】
いくつかの態様において、評価され得るバイオマーカーまたはバイオマーカーは、そのパラメータを含み、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン6（IL-6）、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターフェロンα2（IFN-α2）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質 1α（MIP-1α）、マクロファージ炎症性タンパク質 1β（MIP-1β）、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、IL-1受容体α（IL-1Rα）、IL-1β、IFN-γ誘導タンパク質 10（IP-10）、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解生成物）を含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカーは、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βを含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカーは、フェリチン、CRP、D-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-α、およびMIP-1αを含む。いくつかの態様において、そのパラメータを含むバイオマーカーは、フェリチン、CRP、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、またはMIP-1βを含む。いくつかの態様において、例えば、参照値または閾値と比較しての、そのようなバイオマーカー（例えば、バイオマーカー）の1つまたは複数のレベルの上昇またはレベルの増加は、神経毒性、例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性の発生に関連し得る。いくつかの態様において、例えば、参照値または閾値と比較しての、そのようなバイオマーカー（例えば、バイオマーカー）の1つまたは複数のレベルの上昇またはレベルの増加は、神経毒性、例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性に関連し得る。
【０３８０】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後に毒性を発生する危険性の評価に関して評価または分析され得る例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は毒性を発症する危険性を有し、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は毒性を発生する危険性が低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βのレベルの上昇は、神経毒性を発生する危険性が高いことに関連し得る。
【０３８１】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、またはMIP-1βのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、30％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後にいずれの毒性も発生し続けなかった。
【０３８２】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、または MIP-1βのレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、30％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発生し続けた。
【０３８３】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。
【０３８４】
いくつかの態様において、LDHの例示的な閾値は、300 U/L、400 U/L、500 U/L、600 U/L、もしくは700 U/L、または約300 U/L、約400 U/L、約500 U/L、約600 U/L、もしくは約700 U/L、または300 U/L超、400 U/L超、500 U/L超、600 U/L超、もしくは700 U/L超、または約300 U/L超、約400 U/L超、約500 U/L超、約600 U/L超、もしくは約700 U/L超である。
【０３８５】
いくつかの態様において、フェリチンの例示的な閾値は、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1000 ng/mL、もしくは1500 ng/mL、または約500 ng/mL、約600 ng/mL、約700 ng/mL、約800 ng/mL、約900 ng/mL、約1000 ng/mL、もしくは約1500 ng/mL、または500 ng/mL超、600 ng/mL超、700 ng/mL超、800 ng/mL超、900 ng/mL超、1000 ng/mL超、もしくは1500 ng/mL超、または約500 ng/mL超、約600 ng/mL超、約700 ng/mL超、約800 ng/mL超、約900 ng/mL超、約1000 ng/mL超、もしくは約1500 ng/mL超である。
【０３８６】
いくつかの態様において、CRPの例示的な閾値は、20 mg/L、30 mg/L、40 mg/L、50 mg/L、60 mg/L、70 mg/L、もしくは80 mg/L、または約20 mg/L、約30 mg/L、約40 mg/L、約50 mg/L、約60 mg/L、約70 mg/L、もしくは約80 mg/L、または20 mg/L超、30 mg/L超、40 mg/L超、50 mg/L超、60 mg/L超、70 mg/L超、もしくは80 mg/L超、または約20 mg/L超、約30 mg/L超、約40 mg/L超、約50 mg/L超、約60 mg/L超、約70 mg/L超、もしくは約80 mg/L超である。
【０３８７】
いくつかの態様において、IL-6の例示的な閾値は、5 pg/mL、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mL、もしくは30 pg/mL、または約5 pg/mL、約6 pg/mL、約7 pg/mL、約8 pg/mL、約9 pg/mL、約10 pg/mL、約20 pg/mL、もしくは約30 pg/mL、または5 pg/mL超、6 pg/mL超、7 pg/mL超、8 pg/mL超、9 pg/mL超、10 pg/mL超、20 pg/mL超、もしくは30 pg/mL超、または約5 pg/mL超、約6 pg/mL超、約7 pg/mL超、約8 pg/mL超、約9 pg/mL超、約10 pg/mL超、約20 pg/mL超、もしくは約30 pg/mL超である。
【０３８８】
いくつかの態様において、IL-8の例示的な閾値は、8 pg/mL、9 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mL、もしくは30 pg/mL、または約8 pg/mL、約9 pg/mL、約10 pg/mL、約20 pg/mL、もしくは約30 pg/mL、または8 pg/mL超、9 pg/mL超、10 pg/mL超、20 pg/mL超、もしくは30 pg/mL超、または約8 pg/mL超、約9 pg/mL超、約10 pg/mL超、約20 pg/mL超、もしくは約30 pg/mL超である。
【０３８９】
いくつかの態様において、IL-10の例示的な閾値は、20 pg/mL、30 pg/mL、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mL、もしくは70 pg/mL、または約20 pg/mL、約30 pg/mL、約40 pg/mL、約50 pg/mL、約60 pg/mL、もしくは約70 pg/mL、または20 pg/mL超、30 pg/mL超、40 pg/mL超、50 pg/mL超、60 pg/mL超、もしくは70 pg/mL超、または約20 pg/mL超、約30 pg/mL超、約40 pg/mL超、約50 pg/mL超、約60 pg/mL超、もしくは約70 pg/mL超である。
【０３９０】
いくつかの態様において、TNF-αの例示的な閾値は、20 pg/mLもしくは30 pg/mL、または約20 pg/mLもしくは約30 pg/mL、または20 pg/mL超もしくは30 pg/mL超、または約20 pg/mL超もしくは約30 pg/mL超である。
【０３９１】
いくつかの態様において、IFN-α2の例示的な閾値は、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mL、もしくは80 pg/mL、または約40 pg/mL、約50 pg/mL、約60 pg/mL、約70 pg/mL、もしくは約80 pg/mL、または40 pg/mL超、50 pg/mL超、60 pg/mL超、70 pg/mL超、もしくは80 pg/mL超、または約40 pg/mL超、約50 pg/mL超、約60 pg/mL超、約70 pg/mL超、もしくは約80 pg/mL超である。
【０３９２】
いくつかの態様において、MCP-1の例示的な閾値は、200 pg/mLもしくは300 pg/mL、または約200 pg/mLもしくは約300 pg/mL、または200 pg/mL超もしくは300 pg/mL超、または約200 pg/mL超もしくは約300 pg/mL超である。
【０３９３】
いくつかの態様において、MIP-1βの例示的な閾値は、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mL、もしくは80 pg/mL、または約40 pg/mL、約50 pg/mL、約60 pg/mL、約70 pg/mL、もしくは約80 pg/mL、または40 pg/mL超、50 pg/mL超、60 pg/mL超、70 pg/mL超、もしくは80 pg/mL超、または約40 pg/mL超、約50 pg/mL超、約60 pg/mL超、約70 pg/mL超、もしくは約80 pg/mL超である。
【０３９４】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後に毒性を発生する危険性の評価に関して評価または分析され得る例示的なバイオマーカーまたはバイオマーカーは、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される1つまたは複数のバイオマーカーを含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーまたはバイオマーカーのいずれかでは、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は毒性を発症する危険性を有し、バイオマーカーの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は毒性を発生する危険性が低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの態様において、毒性は、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるIL-8、IL-10、およびCXCL10のレベルの上昇は、神経毒性、または重篤な神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性を発生する危険性が高いことに関連し得る。
【０３９５】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるIL-8、IL-10、またはCXCL10のレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、30％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後にいずれの毒性も発生し続けなかった。
【０３９６】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるIL-8、IL-10、またはCXCL10のレベル、量、または濃度の中央値または平均を25％以内、20％以内、15％以内、30％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発生し続けた。
【０３９７】
いくつかの局面において、細胞療法の投与後に毒性を発生する危険性の評価に関して評価または分析され得る例示的なバイオマーカーもしくはバイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度は、二方向積和（SPD）、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16 TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される1つまたは複数のバイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度を含む。いくつかの態様において、前述のバイオマーカーもしくはバイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度のいずれかでは、バイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度の1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を上回る場合に、対象は毒性を発症する危険性を有し、バイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度の1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値を下回る場合に、対象は毒性を発生する危険性が低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料における二方向積和（SPD）、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16 TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βのレベルまたは程度の上昇は、神経毒性（NT）またはサイトカイン放出症候群（CRS）を発生する危険性が高いことに関連し得る。
【０３９８】
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度は、LDH、SPD、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択され、毒性は神経毒性である。いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーまたは腫瘍負荷の体積測定尺度は、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-α、およびMIP-1αから選択され、毒性はCRSである。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるLDH、SPD、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βのレベルまたは程度の上昇は、神経毒性（NT）を発生する危険性が高いことに関連し得る。いくつかの局面において、細胞療法の投与前（処置前）に得られた対象由来の生体試料におけるLDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-α、およびMIP-1αのレベルまたは程度の上昇は、サイトカイン放出症候群（CRS）を発生する危険性が高いことに関連し得る。
【０３９９】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値または平均、または二方向積和（SPD）の腫瘍負荷の体積測定尺度の中央値もしくは平均を25％以内、20％以内、15％以内、32％以内、または5％以内で上回るかおよび/または標準偏差の範囲内で上回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後にいずれの毒性も発生し続けなかった。
【０４００】
いくつかの態様において、閾値は、細胞療法を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値または平均、または二方向積和（SPD）の腫瘍負荷の体積測定尺度の中央値もしくは平均を25％以内、20％以内、15％以内、32％以内、または5％以内で下回るかおよび/または標準偏差の範囲内で下回り、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発生し続けた。
【０４０１】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつLDHの例示的な閾値は、300 U/L、400 U/L、500 U/L、もしくは600 U/L、または約300 U/L、約400 U/L、約500 U/L、もしくは約600 U/L、または300 U/L超、400 U/L超、500 U/L超、もしくは600 U/L超、または約300 U/L超、約400 U/L超、約500 U/L超、もしくは約600 U/L超である。
【０４０２】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつSPDの例示的な閾値は、30 cm2、40 cm2、50 cm2、60 cm2、70 cm2、80 cm2、もしくは90cm2、または約30 cm2、約40 cm2、約50 cm2、約60 cm2、約70 cm2、約80 cm2、もしくは約90cm2、または30 cm2超、40 cm2超、50 cm2超、60 cm2超、70 cm2超、80 cm2超、もしくは90cm2超、または約30 cm2超、約40 cm2超、約50 cm2超、約60 cm2超、約70 cm2超、約80 cm2超、もしくは約90cm2超である。
【０４０３】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつIL-10の例示的な閾値は、0.8 pg/mL、0.9 pg/mL、1 pg/mL、2 pg/mL、3 pg/mL、もしくは4 pg/mL、または約0.8 pg/mL、約0.9 pg/mL、約1 pg/mL、約2 pg/mL、約3 pg/mL、もしくは約4 pg/mL、または0.8 pg/mL超、0.9 pg/mL超、1 pg/mL超、2 pg/mL超、3 pg/mL超、もしくは4 pg/mL超、または約0.8 pg/mL超、約0.9 pg/mL超、約1 pg/mL超、約2 pg/mL超、約3 pg/mL超、もしくは約4 pg/mL超である。
【０４０４】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつIL-15の例示的な閾値は、3 pg/mL、4 pg/mL、5 pg/mL、6 pg/mL、もしくは7 pg/mL、または約3 pg/mL、約4 pg/mL、約5 pg/mL、約6 pg/mL、もしくは約7 pg/mL、または3 pg/mL超、4 pg/mL超、5 pg/mL超、6 pg/mL超、もしくは7 pg/mL超、または約3 pg/mL超、約4 pg/mL超、約5 pg/mL超、約6 pg/mL超、もしくは約7 pg/mL超である。
【０４０５】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつIL-16の例示的な閾値は、600 pg/mL、700 pg/mL、800 pg/mL、900 pg/mL、もしくは1000 pg/mL、または約600 pg/mL、約700 pg/mL、約800 pg/mL、約900 pg/mL、もしくは約1000 pg/mL、または600 pg/mL超、700 pg/mL超、800 pg/mL超、900 pg/mL超、もしくは1000 pg/mL超、または約600 pg/mL超、約700 pg/mL超、約800 pg/mL超、約900 pg/mL超、もしくは約1000 pg/mL超である。
【０４０６】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつTNF-αの例示的な閾値は、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、もしくは10 pg/mL、または約6 pg/mL、約7 pg/mL、約8 pg/mL、約9 pg/mL、もしくは約10 pg/mL、または6 pg/mL超、7 pg/mL超、8 pg/mL超、9 pg/mL超、もしくは10 pg/mL超、または約6 pg/mL超、約7 pg/mL超、約8 pg/mL超、約9 pg/mL超、もしくは約10 pg/mL超である。
【０４０７】
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、かつMIP-1βの例示的な閾値は、70 pg/mL、80 pg/mL、90 pg/mL、もしくは100 pg/mL、または約70 pg/mL、約80 pg/mL、約90 pg/mL、もしくは約100 pg/mL、または70 pg/mL超、80 pg/mL超、90 pg/mL超、もしくは100 pg/mL超、または約70 pg/mL超、約80 pg/mL超、約90 pg/mL超、もしくは約100 pg/mL超である。
【０４０８】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつLDHの例示的な閾値は、300 U/L、400 U/L、500 U/L、もしくは600 U/L、または約300 U/L、約400 U/L、約500 U/L、もしくは約600 U/L、または300 U/L超、400 U/L超、500 U/L超、もしくは600 U/L超、または約300 U/L超、約400 U/L超、約500 U/L超、もしくは約600 U/L超である。
【０４０９】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつSPDの閾値は、20 cm2、30 cm2、40 cm2、もしくは50 cm2、または、約20 cm2、約30 cm2、約40 cm2、もしくは約50 cm2、または20 cm2超、30 cm2超、40 cm2超、もしくは50 cm2超、または約20 cm2超、約30 cm2超、約40 cm2超、もしくは約50 cm2超である。
【０４１０】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつフェリチンの例示的な閾値は、300 ng/mL、400 ng/mL、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、もしくは1000 ng/mL、または約300 ng/mL、約400 ng/mL、約500 ng/mL、約600 ng/mL、約700 ng/mL、約800 ng/mL、約900 ng/mL、もしくは約1000 ng/mL、または300 ng/mL超、400 ng/mL超、500 ng/mL超、600 ng/mL超、700 ng/mL超、800 ng/mL超、900 ng/mL超、もしくは1000 ng/mL超、または約300 ng/mL超、約400 ng/mL超、約500 ng/mL超、約600 ng/mL超、約700 ng/mL超、約800 ng/mL超、約900 ng/mL超、もしくは約1000 ng/mL超である。
【０４１１】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつCRPの例示的な閾値は、20 mg/L、30 mg/L、もしくは40 mg/L、または約20 mg/L、約30 mg/L、もしくは約40 mg/L、または20 mg/L超、30 mg/L超、もしくは40 mg/L超、または約20 mg/L超、約30 mg/L超、もしくは約40 mg/L超である。
【０４１２】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつd-ダイマーの例示的な閾値は、300 pg/mL、400 pg/mL、500 pg/mL、600 pg/mL、700 pg/mL、800 pg/mL、900 pg/mL、もしくは1000 pg/mL、または約300 pg/mL、約400 pg/mL、約500 pg/mL、約600 pg/mL、約700 pg/mL、約800 pg/mL、約900 pg/mL、もしくは約1000 pg/mL、または300 pg/mL超、400 pg/mL超、500 pg/mL超、600 pg/mL超、700 pg/mL超、800 pg/mL超、900 pg/mL超、もしくは1000 pg/mL超、または約300 pg/mL超、約400 pg/mL超、約500 pg/mL超、約600 pg/mL超、約700 pg/mL超、約800 pg/mL超、約900 pg/mL超、もしくは約1000 pg/mL超である。
【０４１３】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつIL-6の例示的な閾値は、2 pg/mL、3 pg/mL、4 pg/mL、5 pg/mL、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、もしくは9 pg/mL、または約2 pg/mL、約3 pg/mL、約4 pg/mL、約5 pg/mL、約6 pg/mL、約7 pg/mL、約8 pg/mL、もしくは約9 pg/mL、または2 pg/mL超、3 pg/mL超、4 pg/mL超、5 pg/mL超、6 pg/mL超、7 pg/mL超、8 pg/mL超、もしくは9 pg/mL超、または約2 pg/mL超、約3 pg/mL超、約4 pg/mL超、約5 pg/mL超、約6 pg/mL超、約7 pg/mL超、約8 pg/mL超、もしくは約9 pg/mL超である。
【０４１４】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつIL-15の例示的な閾値は、3 pg/mL、4 pg/mL、5 pg/mL、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、もしくは10 pg/mL、または約3 pg/mL、約4 pg/mL、約5 pg/mL、約6 pg/mL、約7 pg/mL、約8 pg/mL、約9 pg/mL、もしくは約10 pg/mL、または3 pg/mL超、4 pg/mL超、5 pg/mL超、6 pg/mL超、7 pg/mL超、8 pg/mL超、9 pg/mL超、もしくは10 pg/mL超、または約3 pg/mL超、約4 pg/mL超、約5 pg/mL超、約6 pg/mL超、約7 pg/mL超、約8 pg/mL超、約9 pg/mL超、もしくは約10 pg/mL超である。
【０４１５】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつTNF-αの例示的な閾値は、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、10 pg/mL、もしくは15 pg/mL、または約7 pg/mL、約8 pg/mL、約9 pg/mL、約10 pg/mL、もしくは約15 pg/mL、または7 pg/mL超、8 pg/mL超、9 pg/mL超、10 pg/mL超、もしくは15 pg/mL超、または約7 pg/mL超、約8 pg/mL超、約9 pg/mL超、約10 pg/mL超、もしくは約15 pg/mL超である。
【０４１６】
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、かつMIP-1αの例示的な閾値は、20 pg/mL、30 pg/mL、もしくは40 pg/mL、または約20 pg/mL、約30 pg/mL、もしくは約40 pg/mL、または20 pg/mL超、30 pg/mL超、もしくは40 pg/mL超、または約20 pg/mL超、約30 pg/mL超、もしくは約40 pg/mL超である。
【０４１７】
いくつかの態様において、パラメータはLDHであり、いくつかの場合には、毒性、例えばCRSまたはNTの発生は、閾値を上回るLDH値と相関する。いくつかの態様において、炎症マーカーはLDHであり、閾値は、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位であり、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位であり、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位であり、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である。
【０４１８】
いくつかの態様において、パラメータまたはバイオマーカーはLDHである。いくつかの態様において、バイオマーカーはLDHであり、かつ閾値は500 U/L以上であるか、または約500 U/L以上である。いくつかの態様において、パラメータまたはバイオマーカーはSPDである。いくつかの態様において、パラメータはSPDであり、かつ閾値は50 cm2以上であるか、または約50 cm2以上である。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパラメータはSPDおよびLDHであり、かつ閾値は、50 cm2以上または約50 cm2以上でのSPD、および500 U/L以上または約500 U/L以上でのLDHである。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパラメータは、CRSまたはNTを発生する危険性の増加に関連する。
【０４１９】
いくつかの態様において、閾値、例えば、50 cm2以上または約50 cm2以上のSPDおよび500 U/L以上または約500 U/L以上のLDHを上回るパラメータまたはマーカーの測定値は、CRSまたはNT、例えば何らかのグレードのCRSまたはNTなどを発生する危険性のおよそ2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍またはそれ以上の増加に関連する。いくつかの態様において、閾値、例えば、500 cm2または約500 cm2より低いSPDおよび500 U/Lまたは約500 U/Lより低いLDHを下回るパラメータまたはマーカーの測定値は、CRSまたはNT、例えば何らかのグレードのCRSまたはNTなどを発生する危険性のおよそ2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍またはそれ以上の減少に関連する。
【０４２０】
いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値レベルは、30 cm2であるかもしくは約30 cm2であり、40 cm2であるかもしくは約40 cm2であり、50 cm2であるかもしくは約50 cm2であり、60 cm2であるかもしくは約60 cm2であり、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、体積測定尺度はSPDであり、閾値レベルは、50 cm2であるかまたは約50 cm2である。
【０４２１】
いくつかの態様において、バイオマーカーはLDHであり、閾値レベルは、1リットル当たり300単位（U/L）であるかもしくは約300 U/Lであり、400 U/Lであるかもしくは約400 U/Lであり、500 U/Lであるかもしくは約500 U/Lであり、または600 U/Lであるかもしくは約600 U/Lである。いくつかの態様において、バイオマーカーはLDHであり、閾値レベルは500 U/Lであるかまたは約500 U/Lである。
【０４２２】
提供される方法のいくつかの態様において、対象は、バイオマーカーまたは各バイオマーカーの対応するパラメータの参照値、例えば閾値レベルと、バイオマーカー（例えば分析物）のパラメータ（例えば、濃度、量、レベル、または活性）との比較またはバイオマーカーの各々のパラメータとの個々の比較によって、毒性（例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性などの神経毒性、例えば、重篤なCRS またはグレード3以上のCRSなどのグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS）を発生する危険性があると判定される。いくつかの態様において、比較は、対象が、毒性、例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性などの神経毒性、例えば、重篤なCRSまたはグレード3以上のCRSなどのグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRSを発生する危険性があるか否かを示す、および/または前記毒性を発生する危険性の度合いを示す。いくつかの態様において、参照値は、単独でまたはパネル中の1つまたは複数のとの組み合わせのいずれかでそのような毒性が生じるかまたは生じる可能性が高いことの優れた良好な予測値（例えば、正確性、感度、および/または特異性）である閾値レベルまたはカットオフである値である。いくつかの場合には、そのような参照値、例えば閾値レベルは、例えば、細胞療法で以前に処置され、かつバイオマーカーの複数のパラメータまたはパネル中の各個別のバイオマーカーと毒性アウトカムの存在（例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性などの神経毒性の存在、例えば、重篤なCRSまたはグレード3以上のCRSなどのグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS）との相関について評価されている複数の対象などから、方法を実施する前に予め決定されるかもしくは公知であってもよいか、または予め決定されるかもしくは公知である。
【０４２３】
いくつかの態様において、対応するパラメータの参照値、例えば閾値レベルより高いまたは大きいバイオマーカー（例えば、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1β）のパラメータは、（単独でまたはパネル中の他のバイオマーカーの評価と併せて）毒性の危険性の正の予測に関連する。いくつかの態様において、対応するパラメータの参照値、例えば閾値レベルと同等またはそれを下回るバイオマーカーのパラメータは、（単独でまたはパネル中の他のバイオマーカーの評価と併せて）毒性の危険性の負の予測に関連する。
【０４２４】
いくつかの態様において、閾値レベルは、バイオマーカーに対して陽性の試料におけるバイオマーカー（例えば、分析物）のレベル、量、濃度、または他の尺度に基づいて決定される。いくつかの局面において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるバイオマーカーまたはパラメータの平均レベル、量、もしくは濃度、または尺度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内である、および/またはその平均レベル、量、もしくは濃度、または尺度の標準偏差の範囲内であり、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に、毒性、例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性などの神経毒性、例えば、重篤なCRSまたはグレード3以上のCRSなどのグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRSを発生し続けた。
【０４２５】
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、重篤な神経毒性、例えば、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性、例えば、グレード4もしくは5の神経毒性および/または重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRSなどを発生する危険性と相関する、およびまたはそれを予測する。いくつかの態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前に対象の群から得られた生体試料におけるバイオマーカーまたはパラメータの平均レベル、量、もしくは濃度、または尺度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内である、および/またはその平均レベル、量、もしくは濃度、または尺度の標準偏差の範囲内であり、ここで、群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に、重篤な神経毒性またはグレード3以上の神経毒性などの神経毒性、例えば、グレード4もしくは5の神経毒性および/または重篤なCRSまたはグレード3以上のCRSを発生し続けた。
【０４２６】
いくつかの態様において、リンパ球枯渇の開始前に高い処置前腫瘍負荷（直交する径の積の和によって測定される（SPD；≧500 cm2）または高い血清乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH；≧500 U/L）を有する、NHLを有する対象は、CRSおよび/または神経毒性の発生についても高い危険性を有する可能性がある。いくつかの態様において、フェリチンおよびC反応性タンパク質（CRP）などの炎症マーカーの高い投与前レベルもまた、CRSに関連し得る。いくつかの態様において、IL-6、IFN-γ、フェリチン、およびCRPのピークレベルは、何らかのグレードのまたはグレード3以上の神経毒性に関連し得る。いくつかの態様において、B細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）および高い疾患の負荷を有する対象は、CRSを発生する危険性が上昇している可能性がある。いくつかの態様において、重篤な神経毒性は、養子細胞療法時の高い疾患負荷に関連し得る。いくつかの態様において、脳脊髄液（CSF）におけるタンパク質レベルは、ベースライン測定値と比較して、神経毒性を有する患者において上昇し得る。いくつかの局面において、他の器官の機能障害（肝臓および腎臓）、ならびに低酸素および感染もまた、脳症の一因となり得る。いくつかの局面において、サイトカイン媒介性内皮活性化は、高濃度の全身性サイトカインのCSFへの移行を可能にする凝固障害、毛細管漏出、および血液脳関門破壊に関連し得る。
【０４２７】
C．測定のための試薬
いくつかの態様において、パラメータ、例えば、患者因子、バイオマーカー、炎症マーカー、および/またはサイトカインは、パラメータを検出できるまたはそれに特異的である1つまたは複数の試薬を用いて検出される。いくつかの態様において、パラメータの検出もしくは評価のための、および/または療法、例えば細胞療法を調節するための、キットおよび製造物品もまた提供される。
【０４２８】
いくつかの態様において、任意で細胞療法による、処置の候補である対象に由来する生体試料をアッセイするために試薬を用いるための説明書もまた提供され、該細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量または組成物を含む。製造物品を用いるいくつかの態様において、C-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）、C反応性タンパク質（CRP）、C-X-Cモチーフケモカイン 10（CXCL10）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、フェリチン、IFN-α2、インターロイキン2（IL-2）、IL-10、IL-15、IL-16、IL-6、IL-7、IL-8、インターフェロンγ（IFN-γ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）、MIP-1β、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、SAA-1、血清アミロイドA1（SAA-1）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）のレベルまたは存在が検出および評価される。製造物品を用いるいくつかの態様において、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルまたは存在が検出および評価される。腫瘍負荷を表す1つまたは複数の患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーを検出および評価する方法もまた提供される。
【０４２９】
いくつかの態様において、1つまたは複数のパラメータ、例えばバイオマーカーの値を測定することは、分析物を直接的にまたは間接的に検出できる試薬を生体試料と接触させること、および生体試料における分析物の存在もしくは非存在、レベル、量、または濃度を決定することを含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のパラメータ、例えばバイオマーカーは、C-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）、C反応性タンパク質（CRP）、C-X-Cモチーフケモカイン 10（CXCL10）、D-ダイマー（フィブリン分解生成物）、フェリチン、IFN-α2、インターロイキン2（IL-2）、IL-10、IL-15、IL-16、IL-6、IL-7、IL-8、インターフェロンγ（IFN-γ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）、MIP-1β、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、SAA-1、血清アミロイドA1（SAA-1）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）であり、検出および評価される。製造物品を用いるいくつかの態様において、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルまたは存在。いくつかの態様において、1つまたは複数のパラメータ、例えばバイオマーカーはLDHであるかまたはそれを含む。
【０４３０】
いくつかの局面において、試薬は、バイオマーカーに特異的に結合する結合分子である。例えば、いくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、試薬は、バイオマーカーの基質または結合パートナーであるかまたはそれを含む。
【０４３１】
いくつかの態様において、LDHの存在、非存在、またはレベル、量、濃度、および/または他の尺度が、試料において検出または決定される。LDHを検出または決定する種々の方法が公知である。例えば、NADHへのNAD+還元による乳酸のピルビン酸へのLDH返還を測定するアッセイは、試料中のLDHを検出するために用いることができる。いくつかの態様において、試料は、試料中のLDHの尺度として、その後電子伝達剤の存在下で酸化されるNADHをもたらす、補酵素NADの存在下で乳酸と接触される。いくつかの態様において、NADHは、可視光線範囲で吸収を測定することによって検出可能なプローブまたは色素前駆体と相互作用する。いくつかの例において、ジアホラーゼは、テトラゾリウム塩（INT）をレッドホルマザン生成物に還元するためにNADHを用い、生成物が測定される。したがって、いくつかの態様において、形成される着色生成物の量は、試料におけるLDH活性に正比例する。
【０４３２】
いくつかの態様において、患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーは免疫アッセイを用いて評価される。例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、酵素免疫測定法（EIA）、放射免疫測定法（RIA）、表面プラズモン共鳴（SPR）、ウエスタンブロット、ラテラルフローアッセイ、免疫組織化学的検査、プロテインアレイ、またはイムノPCR（iPCR）が、患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーを検出するために用いることができる。いくつかの態様において、製造物品を用いることには、腫瘍負荷を表す患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーを検出することが含まれる。いくつかの場合には、患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーのアッセイまたは評価は、フローサイトメトリーを用いる。いくつかの場合において、試薬は、患者の特質、因子、および/またはバイオマーカーに結合する可溶性タンパク質である。いくつかの例において、試薬は、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）に結合するタンパク質である。
【０４３３】
いくつかの態様において、C反応性タンパク質（CRP）は、血清、血漿、または血液などの試料からヒトCRPの定量的測定を得るためにインビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。いくつかの例において、CRPはヒト酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて検出される。いくつかの態様において、赤血球沈降速度（ESR）は、垂直に立てたピペットまたはチューブ中での血漿から分離後に赤血球が沈降している距離（1時間当たりのミリメートル）を測定することによって評価される。いくつかの局面において、アルブミンは、比色試験またはインビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。いくつかの例において、アルブミンは、ヒト酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて検出される。いくつかの態様において、フェリチンまたはβ2ミクログロブリンは、イムノアッセイを用いて評価されるか、またはELISAを用いて検出される。いくつかの局面において、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）は、比色試験またはインビトロ酵素結合免疫吸着測定法を用いて評価される。
【０４３４】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられ、無傷の抗体、ならびに断片抗原結合（Fab）断片、F(ab')2断片、Fab'断片、Fv断片、組換えIgG（rIgG）断片、一本鎖可変断片（scFv）を含む一本鎖抗体断片、および単一ドメイン抗体（例えば、sdAb、sdFv、ナノボディ）断片を含む機能的（抗原結合）抗体断片を含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含む。この用語は、免疫グロブリンの遺伝子操作されたおよび/または他の方法で改変された形態、例えばイントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多重特異性、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムdi-scFv、タンデムtri-scFvを包含する。特に明記されない限り、「抗体」という用語は、その機能的抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、IgGならびにそのサブクラス、IgM、IgE、IgA、およびIgDを含む任意のクラスまたはサブクラスの抗体を含む、無傷のまたは完全長の抗体も包含する。
【０４３５】
提供される抗体の中には、抗体断片がある。「抗体断片」とは、無傷の抗体が結合する抗原に結合する無傷の抗体の一部分を含む、無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；ダイアボディ；直鎖抗体；一本鎖抗体分子（例えばscFv）；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれるが、それらに限定されない。特定の態様において、抗体は、scFvなどの、可変重鎖領域および/または可変軽鎖領域を含む一本鎖抗体断片である。
【０４３６】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分、または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分を含む抗体断片である。ある特定の態様において、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である。
【０４３７】
抗体断片は、無傷の抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞による産生を含むがそれらに限定されない、様々な技法によって作ることができる。いくつかの態様において、抗体は、組換え生産された断片、例えば、合成リンカー、例えばペプチドリンカーによって連結された2つ以上の抗体領域もしくは鎖を有するものなどの、天然には存在しない配置、および/または天然に存在する無傷の抗体の酵素消化によっては生じ得ない配置を含む断片である。いくつかの局面において、抗体断片はscFvである。
【０４３８】
「ヒト化」抗体は、すべてのまたは実質的にすべてのCDRアミノ酸残基が非ヒトCDRに由来し、すべてのまたは実質的にすべてのFRアミノ酸残基がヒトFRに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。非ヒト抗体の「ヒト化型」は、典型的には、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化を受けている非ヒト抗体のバリアントを指す。いくつかの態様において、ヒト化抗体中のいくつかのFR残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復するかまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、CDR残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０４３９】
提供される抗体の中には、ヒト抗体がある。「ヒト抗体」は、ヒトまたはヒト細胞によって生産される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を持つか、ヒト抗体レパートリーまたは他のヒト抗体コード配列（例えばヒト抗体ライブラリー）を利用する非ヒト供給源によって生産される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を持つ抗体である。非ヒト抗原結合領域を含む非ヒト抗体のヒト化型、例えばCDRのすべてまたは実質的にすべてが非ヒトであるものは、この用語から除外される。
【０４４０】
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を持つインタクトな抗体を生産するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製しうる。そのような動物は、典型的には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部であって、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えているか、染色体外に存在するか、動物の染色体にランダムに組み込まれているものを含有する。そのようなトランスジェニック動物において内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に不活化されている。ヒト抗体は、ヒトレパートリーに由来する抗体コード配列を含有するファージディスプレイおよび無細胞ライブラリーを含むヒト抗体ライブラリーからも誘導されうる。
【０４４１】
提供される抗体の中には、モノクローナル抗体断片を含む、モノクローナル抗体がある。本明細書において使用する「モノクローナル抗体」という用語は、実質上均一な抗体の集団から得られる抗体またはそのような集団内にある抗体を指す。すなわち集団を構成する個々の抗体は、天然の突然変異を含有する変異体またはモノクローナル抗体調製物の生産中に生じる変異体が考えられる点を除けば同一であり、そのような変異体は一般に微量で存在する。典型的には異なるエピトープを指向する異なる抗体を含むポリクローナル調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、ある抗原上の単一エピトープを指向する。この用語は、何らかの特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈してはならない。モノクローナル抗体は、例えば限定するわけではないが、ハイブリドーマからの生成、組換えDNA法、ファージディスプレイ、および他の抗体ディスプレイ法など、様々な技法によって製造されうる。
【０４４２】
検出可能なシグナルを間接的にまたは直接生じさせることができる、標識へ結合された、バイオマーカーに対する抗体を含む、抗体イムノコンジュゲートを、さらに提供する。これらの抗体イムノコンジュゲートは、研究または診断適用に使用され得る。標識は、好ましくは、検出可能なシグナルを直接または間接的に生じさせることができる。例えば、標識は、放射線不透過体もしくは放射性同位体、例えば、3H、14C、32P、35S、123I、125I、131I；蛍光（フルオロフォア）もしくは化学発光（クロモフォア）化合物、例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミンもしくはルシフェリン；酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼもしくはホースラディッシュペルオキシダーゼ；イメージング剤；または金属イオンであり得る。いくつかの態様において、標識は、シンチグラフィー試験用の放射性原子、例えば、99Tcもしくは123I、または核磁気共鳴(NMR)イメージング（磁気共鳴画像法、MRIとしても公知）用のスピン標識、例えば、ジルコニウム-89、ヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガンもしくは鉄である。ジルコニウム-89は、例えば、PETイメージング用に、様々な金属キレート剤と錯体形成させ、抗体へコンジュゲートさせてもよい（WO 2011/056983）。
【０４４３】
いくつかの態様において、抗体イムノコンジュゲートは間接的に検出可能である。例えば、骨髄系細胞の集団上に発現されるマーカーに対する抗体イムノコンジュゲートに特異的であり、検出可能な標識を含有する、二次抗体が、抗体イムノコンジュゲートを検出するために使用することができる。
【０４４４】
いくつかの態様において、本明細書に提供される、患者の特質、因子および／またはバイオマーカーを検出することができるか、またはそれに対して特異的である抗体は、様々な公知のアッセイによってそれらの物理的/化学的特性および/または生物学的活性について同定、スクリーニング、または特徴付けされ得る。一局面において、抗体は、例えば、公知の方法、例えば、イムノアッセイ、ELISA、ウエスタンブロット法、および/またはフローサイトメトリーアッセイ（細胞ベースの結合アッセイを含む）によって、その抗原結合活性について試験される。
【０４４５】
D．試料
いくつかの態様において、1つまたは複数の患者の特質、因子および/またはバイオマーカーは、生物学的試料から評価される。いくつかの局面において、生物学的試料は体液または組織である。いくつかのそのような態様において、生物学的試料、例えば、体液は、全血、血清または血漿である、またはそれを含有する。
【０４４６】
特定の態様において、療法の施与の前に、2つ以上の試料が対象から入手、収集、または取得される。ある特定の態様において、試料は生物学的試料である。ある特定の態様において、試料は血液試料、血漿試料、または血清試料である。ある特定の態様において、試料は組織試料である。いくつかの態様において、試料は生検材料である。いくつかの態様において、試料は、対象における状態または疾患を確認および/または特定するための日常的評価または採血などのスクリーニングのセッションで対象から入手される。
【０４４７】
いくつかの態様において、生物学的試料はアフェレーシス試料または白血球アフェレーシス試料である。いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーの存在もしくは非存在および/またはパラメータが評価されるか、あるいは生物学的試料が細胞療法の施与後に入手される。いくつかの態様において、細胞療法の施与前または細胞療法の施与後に診断目的で試薬を使用して、対象を特定し、かつ/または処置アウトカムおよび/もしくは毒性を評価することができる。
【０４４８】
いくつかの態様において、生物学的試料は、細胞療法の施与前（例えば、注入前）に対象から入手され、例えば、操作された細胞の投与の開始前2日まで、7日まで、14日まで、21日まで、28日まで、35日まで、または40日までに入手される。
【０４４９】
ある特定の態様において、2つ以上の時点で入手された1つまたは複数の試料において1つまたは複数の患者の特質、因子および/またはバイオマーカーが測定、評価、および/または決定されて、疾患負荷を示す因子における変化倍率が決定される。特定の態様において、試料は、対象から取得、収集、および/または入手された生物学的試料である。ある特定の態様において、対象は、疾患もしくは状態を有し、かつ/または疾患もしくは状態を有する疑いがある。いくつかの態様において、対象は、療法を受けたことがある、受けるであろう、または受ける候補である。いくつかの態様において、療法は、細胞療法の施与である。特定の態様において、療法は、免疫療法である。ある特定の態様において、細胞療法は、疾患または状態を処置し、かつ/または処置することができる。いくつかの態様において、療法は、1つまたは複数の操作された細胞を含有する細胞療法である。いくつかの態様において、操作された細胞は、組換え受容体を発現する。特定の態様において、組換え受容体はCARである。特定の態様において、試料は、療法が投与されることになる候補であった、候補であろう、または候補である対象から取得、収集、および/または入手される。特定の態様において、試料は、療法、例えば、細胞療法による処置または施与の前に取得、収集、および/または入手される。
【０４５０】
いくつかの態様において、試料は、キメラ抗原受容体（CAR）を発現している遺伝子操作されたT細胞を含まず、かつ/またはCARを発現している遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前の対象から得られる。
【０４５１】
特定の態様において、試料は、療法が投与されることになる候補であった、候補であろう、または候補である対象から取得、収集、および/または入手される。特定の態様において、試料は、療法、例えば、細胞療法による処置または施与の前に取得、収集、および/または入手される。本明細書に記載される方法、キットおよび製造物品に従って、試料は、毒性または毒性の危険性に関連するおよび/またはそれと相関する1つまたは複数の患者の特質、因子および/またはバイオマーカーについて評価することができる。免疫療法を受ける前に対象から収集または入手された試料において検出され得る毒性および/または応答を発生する危険性に関連するおよび/またはそれと相関する例示的な患者の特質、因子および/またはバイオマーカーには、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、または乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）が含まれる。いくつかの態様において、免疫療法を受ける前または受けた後に対象から収集または入手された試料において検出され得る毒性および/または応答を発生する危険性に関連するおよび/またはそれと相関する患者の特質、因子および/またはバイオマーカーには、C-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）、C反応性タンパク質（CRP）、C-X-Cモチーフケモカイン10（CXCL10）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、フェリチン、IFN-α2、インターロイキン-2（IL-2）、IL-10、IL-15、IL-16、IL-6、IL-7、IL-8、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）、MIP-1β、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、SAA-1、血清アミロイドA1（SAA-1）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）が含まれる。従って、いくつかの局面において、提供される方法は、細胞療法（例えばCAR-T細胞）などの免疫療法を受ける前に、治療域または治療範囲内で薬物動態パラメータを達成し得る対象を同定することに関する。いくつかの態様において、提供される方法は、免疫療法または細胞療法を受ける前または受けた後に、免疫療法または細胞療法、例えば、CAR+ T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節することができる、任意で増加または減少させることができる作用物質の対象への投与によって、免疫療法または細胞療法を調節するための対象を同定することに関する。本明細書の他のどこかに記載されるように、方法を使用して、免疫療法の施与の後に対象を厳重にモニタリングすべきかどうか、外来患者療法の候補であるか、もしくは病院の状況で療法の処置を受けるべきかどうか、ならびに/あるいはCAR+ T細胞の増大および/もしくは増殖を調節することができる作用物質および/または毒性の危険性を阻止、処置もしくは改善する介入を受ける候補であるかどうかを判定することができる。
【０４５２】
いくつかの態様において、試料は、状態または疾患を有するまたは有すると疑われる対象から取得、収集、および/または入手される。いくつかの態様において、対象は、がんまたは増殖性疾患を有するまたは有すると疑われる。特定の態様において、対象は、抗原に関連するおよび/または抗原を発現する罹患細胞に関連する疾患もしくは状態を有する、または疾患もしくは状態を有すると疑われる。いくつかの態様において、疾患または状態、例えば、がんまたは増殖性障害は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1；TYRP1またはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2；ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼまたはDCTとしても知られる）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子に関連する。受容体によって標的とされる抗原は、いくつかの態様において、多数の公知のB細胞マーカーのいずれかなどの、B細胞���性腫瘍に関連する抗原を含む。いくつかの態様において、抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパ、Igラムダ、CD79a、CD79bまたはCD30であるかまたはそれを含む。ある特定の態様において、対象は、CD19に関連する、および/またはCD19を発現する罹患細胞に関連する、疾患もしくは状態を有するかまたは疾患もしくは状態を有すると疑われる。
【０４５３】
いくつかの態様において、試料は、B細胞悪性腫瘍または血液悪性腫瘍であるがんまたは増殖性疾患を有するかまたは有すると疑われる対象から取得、収集、および/または入手される。いくつかの態様において、がんまたは増殖性疾患は、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（MM）、リンパ腫もしくは白血病、リンパ芽球性白血病（ALL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）、および/または急性骨髄性白血病（AML）である。いくつかの態様において、がんまたは増殖性障害はALLである。いくつかの態様において、対象は、ALLを有するかまたは有すると疑われる。いくつかの態様において、ALLは成人ALLである。特定の態様において、ALLは小児ALLである。
【０４５４】
E．細胞の増大および活性を調節するための作用物質
いくつかの局面において、パラメータ、例えば、薬物動態パラメータならびに/または患者の特質および/もしくはバイオマーカーの発現などの他のパラメータの評価ならびに/または決定に基づいて、投与された細胞、例えば、CAR+ T細胞の増大、増殖ならびに/または活性を調節するための方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、パラメータの決定に応じて、投与された細胞、例えば、CAR+ T細胞の増大、増殖および/または活性を調節する、例えば増加または減少させる、作用物質を投与する工程を伴う。いくつかの態様において、遺伝子操作された細胞が、パラメータ、例えば、最大またはピークCAR+細胞濃度などの薬物動態パラメータの評価に基づいて治療範囲内ではない場合、作用物質が投与される。いくつかの態様において、作用物質は、CAR+ T細胞の増殖および/または増大を増加、強化またはブーストさせる作用物質である。いくつかの態様において、作用物質は、CAR+ T細胞の増殖および/または増大を減少、低減、および/または低下させる作用物質である。
【０４５５】
いくつかの態様において、作用物質は、連続的に、断続的に、または、養子細胞療法用の細胞のような、療法と同時にもしくは療法と同じ組成物中に入れて投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、細胞、例えば、組換え受容体、例えばCARを発現している細胞の投与前に、投与と同時に、投与と共に断続的に、投与中に、投与の経過中に、または投与後に、投与される。いくつかの態様において、そのような作用物質は、投与された細胞、例えば、T細胞などの免疫細胞の細胞増大および/または活性を調節する作用物質を含む。いくつかの態様において、そのような作用物質は、投与された細胞、例えば、T細胞などの免疫細胞の細胞増大および/または活性の増大および/または増殖を低減または減少させる作用物質を含む。
【０４５６】
いくつかの態様において、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超、15日超、16日超、17日超、18日超、19日超、20日超もしくは21日超である時、または約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超、約15日超、約16日超、約17日超、約18日超、約19日超、約20日超もしくは約21日超である時に投与される。いくつかの態様において、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後11〜22日、12〜18日もしくは14〜16日の時、または約11〜22日、約12〜18日もしくは約14〜16日の時（それぞれ両端の値を含む）に投与される。
【０４５７】
いくつかの態様において、作用物質は、本明細書に記載される時に、提供される方法に従って、かつ/または提供される製造物品もしくは組成物により投与される。いくつかの態様において、作用物質は、免疫療法および/または細胞療法の開始後3日以内、4日以内、5日以内、6日以内、7日以内、8日以内、9日以内または10日以内、例えば、3日未満、4日未満、5日未満、6日未満、7日未満、8日未満、9日未満もしくは10日未満、または3日以下、4日以下、5日以下、6日以下、7日以下、8日以下、9日以下もしくは10日以下である時に投与される。いくつかの態様において、作用物質は、免疫療法および/または細胞療法の施与の開始後1日以内、2日以内もしくは3日以内にまたは約1日以内、約2日以内もしくは約3日以内に投与される。
【０４５８】
いくつかの態様において、作用物質は、連続的に、断続的に、または、免疫療法および/もしくは細胞療法、例えば、養子細胞療法用の細胞、もしくはその開始と同時にもしくは療法と同じ組成物中で、投与することができる。本明細書に提供される方法のうちいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、細胞療法の施与の開始前に、開始と同時に、開始中に、および/もしくは開始後に、かつ/または細胞療法の経過中に投与される。いくつかの態様において、作用物質は、T細胞療法の開始前0〜96時間、0〜72時間、0〜48時間、0〜24時間、0〜12時間、0〜6時間もしくは0〜2時間または約0〜96時間、約0〜72時間、約0〜48時間、約0〜24時間、約0〜12時間、約0〜6時間もしくは約0〜2時間に投与される；あるいは作用物質は、T細胞療法の開始前96時間を超えずに、72時間を超えずに、48時間を超えずに、24時間を超えずに、12時間を超えずに、6時間を超えずに、2時間を超えずにまたは1時間を超えずに投与される。いくつかの態様において、方法は、細胞療法、例えば、養子細胞療法の施与前の時に、対象に作用物質の治療有効量を投与する工程を伴う。いくつかの態様において、作用物質は、細胞療法用の細胞の投与前、約24時間以下で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、細胞の投与前またはその開始前、約24、22、20、18、16、14、12、10、8、6、4、または2時間以下で投与される。
【０４５９】
いくつかの態様において、作用物質は、細胞療法またはその開始と同時にまたはほぼ同時に、例えば、細胞療法の開始の約1、2、3または4時間で投与される。
【０４６０】
いくつかの態様において、作用物質は、細胞療法の施与後またはその開始後1時間超、2時間超、3時間超、4時間超、5時間超、6時間超、7時間超、8時間超、9時間超、10時間超、11時間超、12時間超、18時間超、24時間超、36時間超、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超もしくはそれ以上または約1時間超、約2時間超、約3時間超、約4時間超、約5時間超、約6時間超、約7時間超、約8時間超、約9時間超、約10時間超、約11時間超、約12時間超、約18時間超、約24時間超、約36時間超、約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超もしくはそれ以上で投与することができる。そのような態様のうちのいくつかにおいて、作用物質は、細胞療法の施与後またはその開始後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間、36時間、2日、3日、4日、5日、またはそれ以上よりも遅れずに投与される場合がある。
【０４６１】
いくつかの局面において、作用物質は、細胞療法の施与後1時間もしくは約1時間〜5日もしくは約5日または4時間もしくは約4時間〜5日もしくは約5日、例えば細胞療法の施与後またはその開始後1時間もしくは約1時間〜5日もしくは約5日、4時間もしくは約4時間〜4日もしくは約4日、8時間もしくは約8時間〜3日もしくは約3日、1日もしくは約1日〜3日もしくは約3日、2日もしくは約2日〜3日もしくは約3日、または1日もしくは約1日から2日もしくは約2日で投与することができる。いくつかのそのような場合、作用物質は、細胞療法の施与後またはその開始後1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、または3日もしくは約3日で投与される。場合によっては、対象は、細胞療法の施与後またはその開始後3日以内、2日以内または1日以内で作用物質により処置される。いくつかの態様において、作用物質は、細胞療法の施与後またはその開始後1時間超、2時間超、3時間超、4時間超、5時間超、6時間超、7時間超、8時間超、9時間超、10時間超、11時間超、12時間超、18時間超、24時間超、36時間超、2日超、3日超、4日超、5日もしくはそれ以上または約1時間超、約2時間超、約3時間超、約4時間超、約5時間超、約6時間超、約7時間超、約8時間超、約9時間超、約10時間超、約11時間超、約12時間超、約18時間超、約24時間超、約36時間超、約2日超、約3日超、約4日超、約5日超もしくはそれ以上で投与することができる。そのような態様のうちのいくつかにおいて、作用物質は、細胞療法の施与後またはその開始後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間、36時間、2日、3日、4日、5日、もしくはそれ以上、または約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約2日、約3日、約4日、約5日、もしくはそれ以上よりも遅れずに投与される。
【０４６２】
一部の例では、作用物質または療法または介入は、単独で施与されるか、または、本明細書に記載されるような、薬学的組成物もしくは製剤などの、組成物もしくは製剤の一部として施与される。従って、単独のまたは薬学的組成物の一部としての作用物質は、静脈内にもしくは経口的に、または任意の他の許容される公知の投与経路によってまたは本明細書に記載されるように、投与することができる。
【０４６３】
1．細胞増大を強化または増強するための作用物質
いくつかの態様において、方法は、投与された細胞、例えば、組換え受容体発現細胞の増大、増殖、生存、効能および/または効力を強化、ブーストまたは増強することができる薬物または作用物質と一緒の組み合わせ投与、例えば同時投与または順次投与を伴う方法を含む。いくつかの態様において、そのような作用物質が投与されて、治療範囲内のピークCAR+ T細胞の増大が達成される。いくつかの態様において、投与された細胞の用量は最適以下であり、作用物質の組み合わせ投与は、増大をブーストまたは強化して、治療範囲内の血液中ピークCAR+ T細胞を達成する。いくつかの態様において、方法は、細胞の用量を投与し、血液中のピークCAR+ T細胞をモニタリングして治療範囲が維持または達成されていることを確認する工程、およびそうでない場合、作用物質または化合物を投与して、治療用量をブーストまたは強化する工程を含む。いくつかの態様において、例えば、低い最大CAR+ T細胞濃度（Cmax）などの低い薬物動態パラメータでの細胞の低いまたは限られた増大の場合、腫瘍抑制効果が限られる場合がある。
【０４６４】
いくつかの態様において、作用物質は、細胞、例えば、組換え受容体、例えばCARを発現している細胞の投与の前、投与中、投与の経過中または投与後に投与される。いくつかの態様において、そのような作用物質は、導入遺伝子、例えば、組換え受容体をコードする導入遺伝子を特異的に調節することによって、操作された細胞の増大、増殖、生存、効能および/または効力を特異的に強化、ブーストまたは増強する作用物質を含む。いくつかの態様において、そのような作用物質は、投与された細胞、例えば、T細胞などの免疫細胞の細胞増大および/または活性を調節する作用物質を含む。
【０４６５】
いくつかの態様において、投与された細胞、例えば、組換え受容体を発現するように操作された細胞は、投与された細胞の増大、増殖、生存、効能および/または効力を強化、ブーストまたは増強するように改変される。いくつかの態様において、投与された細胞、例えば、組換え受容体を発現するように操作された細胞は、作用物質の投与などによって、操作された細胞の増大、増殖、生存、効能および/または効力を制御および/またはコントロールすることができるように改変される。いくつかの態様において、作用物質は、操作された細胞の増殖、増大および/または生存をインビボで抑制する阻害因子の効果を最小限にする。
【０４６６】
いくつかの態様において、追加的な作用物質は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマーもしくは核酸分子（例えばsiRNA）、脂質、多糖またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、特定の因子、分子、受容体、機能および/または酵素の阻害剤または活性化剤である。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、特定の因子、分子、受容体、機能および/または酵素のアゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、1種または複数種の因子および/または代謝物の類似体または誘導体である。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、タンパク質またはポリペプチドである。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、細胞、例えば、投与されたものと同じ操作された細胞の追加的な用量および/または異なる操作された細胞などの、操作された細胞である。
【０４６７】
いくつかの態様において、作用物質は、導入遺伝子に特異的な増大が可能である。いくつかの態様において、導入遺伝子に特異的な増大のための例示的な方法または作用物質には、内因性抗原の曝露、ワクチン接種、抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片および/または調節可能な組換え受容体が含まれる。例えば、いくつかの態様において、導入遺伝子特異的増大のための方法は、ワクチン接種方法を含む。いくつかの態様において、作用物質は、ペプチドワクチンまたは細胞ベースのワクチン、例えば、組換え受容体によって認識される特定の抗原を発現するように操作された細胞である（例えば、WO2016/069647、WO2011/066048、US2016/0304624、米国特許第9,476,028号およびHailemichael and Overwijk, Int J Biochem Cell Biol. (2014) 53: 46-50を参照されたい）。いくつかの態様において、導入遺伝子に特異的な増大のための方法は、抗イディオタイプ抗体を投与する工程を含む。抗イディオタイプ抗体は、その抗原結合断片を含めて、抗体またはその抗原結合断片、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）などの組換え受容体の抗原結合ドメインのイディオトープを特異的に認識し、それを特異的に標的にし、かつ/またはそれに特異的に結合する。イディオトープは、抗体の可変部分内の任意の単一の抗原決定基またはエピトープである。いくつかの態様において、抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合断片は、アゴニストであり、かつ/あるいはコンジュゲートを含めた特定の抗体または該特定の抗体もしくはその抗原結合断片を含有する組換え受容体を発現している細胞を刺激する特異的活性を示す（例えば、米国特許出願公開第2016/0096902号；同第2016/0068601号；同第2014/0322183号；同第2015/0175711号；同第2015/283178号；米国特許第9,102,760号；Jena et al. PloS one (2013) 8(3):e57838；Long et al., Nature Medicine (2015) 21(6):581-590；Lee et al., The Lancet (2015) 385(9967):517-528；Zhao et al., PloS One (2014) 9(5):e96697；Leung et al., MAbs. (2015) 7(1):66-76を参照されたい）。
【０４６８】
いくつかの態様において、方法は、例えば投与された細胞、例えば、操作された免疫細胞の増殖、増大および/または活性化の負の調節物質を阻害することによって、操作された細胞の増大を調節する工程を含む。対象の体内の特定の環境において、組換え受容体を発現している投与された細胞は、細胞の成長、増殖、増大および/または生存を制止または抑制する環境、例えば、免疫抑制環境に遭遇する可能性がある。例えば、免疫抑制環境は、免疫抑制サイトカイン、制御性調節物質および共阻害受容体を含有する可能性がある。いくつかの態様において、追加的な作用物質を使用して、投与された細胞の増大を調節する、例えば、抑制環境に打ち勝つことができる。
【０４６９】
いくつかの態様において、追加的な作用物質には、免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節物質、アデノシン経路またはアデノシン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストおよびシグナル伝達経路の調節物質、例えば、キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０４７０】
いくつかの態様において、追加的な作用物質は、免疫チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤である。いくつかの例では、追加的な作用物質は、投与された細胞の増大および/または増殖を増加、増強または強化させ、それにより、免疫チェックポイントタンパク質を遮断することによって免疫応答を増加、増強または強化させる（すなわち、免疫チェックポイント阻害剤）。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、操作された細胞、例えば、組換え受容体発現細胞の活性を増強する作用物質であるか、または免疫阻害分子もしくは免疫チェックポイント分子を阻害する分子である。免疫阻害分子の例には、PD-1、PD-L1、CTLA4、TEVI3、CEACAM（例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/もしくはCEACAM-5）、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4ならびにTGFβRが含まれる。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA4またはCD152）、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）、またはプログラム細胞死タンパク質1リガンド1（PD-L1）に対する抗体などの、免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体であることができる（例えば、Pardoll, Nat Rev Cancer. 2012 Mar. 22；12(4):252-264を参照されたい）。
【０４７１】
免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で遮断または阻害する任意の作用物質を含む。そのような阻害剤は、小分子阻害剤を含む場合があるか、または免疫チェックポイント受容体、リガンドに結合し、それらおよび/または受容体-リガンド相互作用を遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片を含む場合がある。いくつかの態様において、特定の受容体の調節、増強および/または刺激は、免疫チェックポイント経路の成分に打ち勝つことができる。遮断、阻害、調節、増強および/または刺激のための標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274、B7-H1）、PDL2（CD273、B7-DC）、CTLA-4、LAG-3（CD223）、TIM-3、4-1BB（CD137）、4-1BBL（CD137L）、GITR（TNFRSF18、AITR）、CD40、OX40（CD134、TNFRSF4）、CXCR2、腫瘍関連抗原（TAA）、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4（CD2ファミリーの分子に属し、すべてのNK、γδ、およびメモリーCD8+（αβ）T細胞上に発現される）、CD160（BY55とも称される）、CGEN-15049、CEACAM（例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5）、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、HVEM（TNFRSF14またはCD270）、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシン、およびトランスフォーミング増殖因子受容体（TGFR；例えば、TGFRベータ）が含まれるが、それらに限定されない。免疫チェックポイント阻害剤は、前記分子のうちいずれかの1つまたは複数に結合し、その活性を遮断もしくは阻害する、および/または増強もしくは刺激する、抗体、またはその抗原結合断片、または他の結合タンパク質を含む。
【０４７２】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（CTLA-4遮断抗体；チシリムマブ（ticilimumab）、CP-675,206としても知られる）、抗OX40、PD-L1モノクローナル抗体（抗B7-H1；MEDI4736）、MK-3475（PD-1遮断薬）、ニボルマブ（抗PD-1抗体）、CT-011（抗PD-1抗体）、BY55モノクローナル抗体、AMP224（抗PD-L1抗体）、BMS-936559（抗PD-L1抗体）、MPLDL3280A（抗PD-L1抗体）、MSB0010718C（抗PD-L1抗体）およびイピリムマブ（抗CTLA-4抗体；Yervoy（登録商標）、MDX-010およびMDX-101としても知られる）が含まれる。免疫調節抗体の例には、ダクリズマブ（ゼナパックス（Zenapax））、ベバシズマブ（Avastin（登録商標））、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MPDL3280A、ピディリズマブ（CT-011）、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A（アテゾリズマブ）、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ（urelumab）、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ（SGN-40）、ルカツムマブ（lucatumumab）（HCD122）、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、AMP-224、MSB0010718C（アベルマブ）、MEDI4736、PDR001、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ（Varlilumab）（CDX-1127）、ARGX-110、MGA271、リリルマブ（lirilumab）（BMS-986015、IPH2101）、IPH2201、ARGX-115、エマクツズマブ（Emactuzumab）、CC-90002およびMNRP1685Aまたはそれらの抗体結合断片が含まれるが、それらに限定されない。他の例示的な免疫調節物質には、例えば、アフツズマブ（Roche（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））；レナリドミド（CC-5013、Revlimid（登録商標））；サリドマイド（Thalomid（登録商標））、アクチミド（actimid）（CC4047）；およびIRX-2（インターロイキン1、インターロイキン2、およびインターフェロン-ガンマを含むヒトサイトカイン混合物、CAS 951209-71-5、IRX Therapeuticsから入手可能）が含まれる。
【０４７３】
いくつかの態様において、作用物質は、制御性T細胞（Treg）集団を減少させる分子を含む。Treg細胞の数を減少させる（例えば、枯渇させる）方法は、当技術分野において公知であり、例えば、CD25枯渇、シクロホスファミド投与、およびグルココルチコイド誘導TNFRファミリー関連遺伝子（GITR）の機能の調節を含む。GITRは、活性化T細胞上で上方制御されるTNFRスーパーファミリーの、免疫系を増強するメンバーである。アフェレーシスの前または操作された細胞、例えば、CAR発現細胞の投与前に対象におけるTreg細胞の数を低減させることは、腫瘍微小環境中の望まれない免疫細胞（例えば、Treg）の数を低減させることができ、対象が再発する危険性を低減させる。いくつかの態様において、作用物質は、GITRアゴニストおよび/または制御性T細胞（Treg）を枯渇させるGITR抗体などの、GITRを標的とし、かつ/またはGITRの機能を調節する分子を含む。いくつかの態様において、作用物質は、シクロホスファミドを含む。いくつかの態様において、GITR結合分子および/またはGITRの機能を調節する分子（例えば、GITRアゴニストおよび/またはTreg枯渇GITR抗体）が、操作された細胞、例えば、CAR発現細胞の前に投与される。例えば、いくつかの態様において、GITRアゴニストは、細胞のアフェレーシス前に投与することができる。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、操作された細胞、例えば、CAR発現細胞の投与（例えば、注入もしくは再注入）の前、または細胞のアフェレーシスの前に対象に投与される。いくつかの態様において、シクロホスファミドおよび抗GITR抗体は、操作された細胞、例えば、CAR発現細胞の投与（例えば、注入もしくは再注入）の前、または細胞のアフェレーシスの前に対象に投与される。
【０４７４】
いくつかの態様において、作用物質はGITRアゴニストである。例示的なGITRアゴニストには、例えば、米国特許第6,111,090号、欧州特許第090505B1号、米国特許第8,586,023号、国際PCT公開番号：WO2010/003118および2011/090754に記載されているGITR融合タンパク質、または例えば、米国特許第7,025,962号、欧州特許明細書1947183B1、米国特許第7,812,135号、米国特許第8,388,967号、米国特許第8,591,886号、欧州特許明細書EP 1866339、国際PCT公開番号WO2011/028683、国際PCT公開番号WO2013/039954、国際PCT公開番号WO2005/007190、国際PCT公開番号WO2007/133822、国際PCT公開番号WO2005/055808、国際PCT公開番号WO99/40196、国際PCT公開番号WO2001/03720、国際PCT公開番号WO99/20758、国際PCT公開番号WO2006/083289、国際PCT公開番号WO2005/115451、米国特許第7,618,632号、および国際PCT公開番号WO2011/051726に記載されている抗GITR抗体などの、例えば、GITR融合タンパク質および抗GITR抗体（例えば、二価抗GITR抗体）が含まれる。例示的な抗GITR抗体はTRX518である。
【０４７５】
いくつかの態様において、作用物質は、サリドマイドの構造もしくは機能類似体または誘導体および/あるいはE3ユビキチンリガーゼの阻害剤である。いくつかの態様において、免疫調節剤は、セレブロン（CRBN）に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRBNおよびCRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRBNのタンパク質発現または遺伝子発現を上方制御する。いくつかの局面において、CRBNは、CRL4CRBN E3ユビキチンリガーゼに対する基質アダプターであり、酵素の特異性を調節する。いくつかの態様において、CRBまたはCRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体への結合は、E3ユビキチンリガーゼ活性を阻害する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、KZF1（Ikaros）およびIKZF3（Aiolos）のユビキチン化を誘導し、かつ/またはIKZF1（Ikaros）およびIKZF3（Aiolos）の分解を誘導する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRL4CRBN E3ユビキチンリガーゼによるカゼインキナーゼ1A1（CK1α）のユビキチン化を誘導する。いくつかの態様において、CK1αのユビキチン化は、CK1αの分解をもたらす。
【０４７６】
いくつかの態様において、作用物質は、Ikaros（IKZF1）転写因子の阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、Ikarosのユビキチン化を増強する。いくつかの態様において、作用物質は、Ikarosの分解を増強する。いくつかの態様において、作用物質は、Ikarosのタンパク質発現または遺伝子発現を下方制御する。いくつかの態様において、作用物質の投与は、Ikarosのタンパク質レベルにおける減少を引き起こす。
【０４７７】
いくつかの態様において、作用物質は、Aiolos（IKZF3）転写因子の阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、Aiolosのユビキチン化を増強する。いくつかの態様において、作用物質は、Aiolosの分解を増強する。いくつかの態様において、作用物質は、Aiolosのタンパク質または遺伝子発現を下方制御する。いくつかの態様において、作用物質の投与は、Aiolosタンパク質レベルにおける減少を引き起こす。
【０４７８】
いくつかの態様において、作用物質は、サリドマイド（2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-lH-イソインドール-l,3(2H)-ジオン）またはサリドマイドの類似体もしくは誘導体である。ある特定の態様において、サリドマイド誘導体は、類似の生物学的活性を有するサリドマイドの構造変異体を含む。例示的なサリドマイド誘導体には、レナリドミド（REVLIMMUNOMODULATORY COMPOUND（商標）；Celgene Corporation）、ポマリドミド（ACTIMMUNOMODULATORY COMPOUND（商標）またはPOMALYST（商標）（Celgene Corporation）としても知られる）、CC-1088、CDC-501、およびCDC-801、ならびに米国特許第5,712,291号；同第7,320,991号；および同第8,716,315号；米国特許出願公開第2016/0313300号；および国際PCT公開番号WO2002/068414およびWO2008/154252に開示される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０４７９】
いくつかの態様において、作用物質は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,635,517号に記載されているような、ベンゾ環中のアミノにより置換された1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンおよび1,3ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）イソインドリンである。
【０４８０】
いくつかの態様において、作用物質は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第7,091,353号、米国特許出願公開第2003/0045552号および国際出願PCT/USOI/50401（国際公開番号WO02/059106）に開示されるイソインドール-免疫調節化合物のクラスに属する化合物である。例えば、いくつかの態様において、作用物質は、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド；(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン；N-（2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド；2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド；3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル｝プロパンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド；N-{(2-（2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド；{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}メチルアセテート；N-(2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド；N-{[2-（2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド；N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド；またはN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドである。
【０４８１】
いくつかの態様において、作用物質は、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド（avadomide）、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は、レナリドミド、レナリドミドの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は、レナリドミド、または((RS)-3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン）である。
【０４８２】
いくつかの態様において、方法は、組換え受容体を発現している細胞を、阻害性細胞表面受容体、例えば、トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体（TGFβR）を阻害する作用物質と接触させる工程を含む。いくつかの態様において、投与された細胞、例えば、組換え受容体発現細胞を操作して、それらの細胞のエフェクター機能を阻害することができる免疫抑制サイトカインの効果に抵抗することができる（例えば、Foster et al., J Immunother. (2008) 31:500-505；Bollard et al., Molecular Therapy. (2012) 20:S22；Bendle et al., J. Immunol. (2013) 191(6):3232-3239を参照されたい）。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、抗TGFβ抗体または抗TGFβR抗体である（例えば、WO2011/109789を参照されたい）。
【０４８３】
いくつかの態様において、追加的な作用物質は、免疫抑制因子、例えば、アデノシンの代謝、シグナル伝達および/または輸送を調節する。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、細胞外アデノシンもしくはアデノシン受容体の阻害剤、または細胞外アデノシンレベルの低減もしくは減少を引き起こす作用物質、例えば、細胞外アデノシンの形成を阻止する、細胞外アデノシンを分解する、不活性にする、および/もしくは減少させる作用物質である。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、A2a、A2bおよび/またはA3受容体などのアデノシン受容体アンタゴニストである。いくつかの態様において、アンタゴニストは、アデノシン受容体と結合するペプチドまたはペプチド模倣物であるが、G1タンパク質依存性細胞内経路をトリガーしない。例示的なアデノシン受容体アンタゴニストは、米国特許第5,565,566号；同第5,545,627号、同第5,981,524号；同第5,861,405号；同第6,066,642号；同第6,326,390号；同第5,670,501号；同第6,117,998号；同第6,232,297号；同第5,786,360号；同第5,424,297号；同第6,313,131号、同第5,504,090号；および同第6,322,771号；ならびにJacobson and Gao, Nat Rev Drug Discov. (2006) 5(3): 247-264に記載されている。
【０４８４】
いくつかの態様において、作用物質は、A2aアンタゴニストなどのA2受容体（A2R）アンタゴニストである。例示的なA2Rアンタゴニストには、KW6002（イストラデフィリン（istradefyline））、SCH58261、カフェイン、パラキサンチン、3,7-ジメチル-1-プロパルギルキサンチン（DMPX）、8-(m-クロロスチリル)カフェイン（CSC）、MSX-2、MSX-3、MSX-4、CGS-15943、ZM-241385、SCH-442416、プレラデナント（preladenant）、ビパデナント（vipadenant）（BII014）、V2006、ST-1535、SYN-115、PSB-1115、ZM241365、FSPTP、およびA2Rの発現を標的とする阻害性核酸、例えば、siRNAもしくはshRNA、またはA2Rを標的とする任意の抗体もしくはその抗原結合断片が含まれる。いくつかの態様において、作用物質は、例えば、Ohta et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2006） 103:13132-13137；Jin et al., Cancer Res. (2010) 70(6):2245-2255；Leone et al., Computational and Structural Biotechnology Journal (2015) 13:265-272；Beavis et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:14711-14716；Pinna, A., Expert Opin Investig Drugs (2009) 18:1619-1631；Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(7):598-605；米国特許第8,080,554号；同第8,716,301号；US20140056922；WO2008/147482；米国特許第8,883,500号；US20140377240；WO02/055083；米国特許第7,141,575号；同第7,405,219号；同第8,883,500号；同第8,450,329号および同第8,987,279号）に記載されるA2Rアンタゴニストである。
【０４８５】
いくつかの態様において、方法は、免疫刺激性である追加的な作用物質を投与する工程を含む。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、一般的に免疫細胞の増殖、増大、生存、効能および/もしくは効力を促進することができる。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、投与された細胞、例えば、組換え受容体発現細胞を特異的に促進することができる。いくつかの態様において、追加的な作用物質はサイトカインである。いくつかの態様において、追加的な作用物質はリガンドである。
【０４８６】
いくつかの態様において、追加的な作用物質は、免疫刺激リガンド、例えば、CD40Lである。いくつかの態様において、追加的な作用物質は、サイトカイン、例えば、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、アルファ、ベータまたはガンマインターフェロン（IFN）およびエリスロポエチン（EPO）である。いくつかの態様において、作用物質はサイトカインである。いくつかの態様において、免疫調節剤は、サイトカインであるかまたは腫瘍微小環境におけるサイトカインの発現の増加を誘導する作用物質である。サイトカインは、T細胞の増大、分化、生存、および恒常性に関係する重要な機能を有する。本明細書に提供される細胞および/または組成物を受けている対象に投与することができるサイトカインは、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-18、およびIL-21のうち1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、投与されるサイトカインは、IL-7、IL-15、もしくはIL-21、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、操作された細胞、例えば、CAR発現細胞の投与に対して最適以下の応答を有する対象へのサイトカインの投与は、投与された細胞、例えば、CAR発現細胞の効能および/または効力および/または抗腫瘍活性を改善する。
【０４８７】
いくつかの態様において、作用物質は、低酸素誘導因子1アルファ（HIF-1α）シグナル伝達の阻害剤である。HIF-1αの例示的な阻害剤には、ジゴキシン、アクリフラビン、サーチュイン-7およびガネテスピブ（ganetespib）が含まれる。
【０４８８】
いくつかの態様において、作用物質は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載されるタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、SHP-1阻害剤、例えば、本明細書に記載されるSHP-1阻害剤、例えば、スチボグルコン酸ナトリウムなどである。いくつかの態様において、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、SHP-2阻害剤、例えば、本明細書に記載されるSHP-2阻害剤である。
【０４８９】
いくつかの局面において、方法は、例えば対象の血清、血漿、血液または組織、例えば、腫瘍試料中のDNA 1マイクログラム当たりで、組換え受容体、例えば、CARをコードする核酸のコピーに少なくとも2倍、少なくとも4倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍の増加をもたらす。（古い節から調節方法の節に移動）
【０４９０】
いくつかの局面において、方法は、例えば、フローサイトメトリーによって測定されるように、投与された細胞の高いインビボ増殖をもたらす。いくつかの局面において、細胞の高いピーク比率が検出される。例えば、いくつかの態様において、T細胞、例えば、CAR発現T細胞の投与後の対象の血液もしくは疾患部位またはその白血球画分、例えばPBMC画分もしくはT細胞画分におけるピークまたは最大のレベルまたは濃度で、細胞の少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、または少なくとも約90％は、組換え受容体、例えば、CARを発現する。
【０４９１】
いくつかの態様において、方法は、対象の血液もしくは血清もしくは他の体液もしくは器官もしくは組織中にDNA 1マイクログラム当たり受容体、例えばCARをコードする核酸の少なくとも100、500、1000、1500、2000、5000、10,000もしくは15,000コピー、または対象の血液もしくは血清もしくは他の体液もしくは器官もしくは組織の末梢血単核細胞（PBMC）の総数、単核細胞の総数、T細胞の総数、もしくはマイクロリットルの総数当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、または0.9個の受容体発現細胞、例えば、CAR発現細胞の最大濃度をもたらす。いくつかの態様において、受容体を発現している細胞は、対象の血液中の総PBMCの少なくとも10、20、30、40、50、もしくは60％として、および/あるいはT細胞、例えば、CAR発現T細胞の後、そのようなレベルで少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、もしくは52週間、またはそのような投与の後1、2、3、4、5年間、もしくはそれ以上、検出される。
【０４９２】
2．細胞の増大を低減させるための作用物質
いくつかの態様において、提供される方法および製造物品は、CAR+ T細胞の増大、増殖、および/または活性を調節することができる、例えば、増加または減少させることができる1種または複数種の作用物質または処置に関連して使用することができるか、またはそれを伴うか、またはそれを含む。いくつかの態様において、作用物質は、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる。いくつかの態様において、ある特定の閾値を上回るCAR+ T細胞の増大および/もしくは増殖、または炎症マーカーなどのある特定のバイオマーカーの高い発現は、奏効の低減および/または持続性奏効の低減に関連する可能性がある。いくつかの態様において、対象において投与された細胞が非常に高いもしくは過剰な増大を有すると決定される場合、または対象が非常に高い増大もしくは過剰な増大に関連するバイオマーカーを発現すると決定される場合、対象は、奏効および/または持続性奏効を達成する可能性が低いと決定される場合がある。いくつかの態様において、非常に高い増大または過剰な増大は、また、高い腫瘍量および炎症性サイトカイン産生に関連する。いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少および/または低下させることができる作用物質を、そのような対象に投与することができる。
【０４９３】
いくつかの状況において、施与された細胞療法、例えば、CAR+ T細胞療法の最適な効力は、投与された細胞が、活性化されるようになり、増大する能力、様々なエフェクター機能を発揮する能力、持続（長期間を含む）する能力、一定の表現型状態（長寿命メモリー、低分化、およびエフェクター状態など）に分化し、移行し、またはそれら一定の表現型状態への再プログラミングに従事する能力、疾患の局所微小環境における免疫抑制状態を回避または低減する能力、クリアランスおよび標的リガンドまたは標的抗原への再曝露に続いて有効で堅牢なリコール応答を与え、疲弊、アネルギー、末梢寛容、最終分化、および/または抑制状態への分化を回避しまたは低減する能力に依存することができる。いくつかの局面において、投与されたT細胞の、過剰なまたは非常に高い増大または増殖は、疲弊、アネルギー、末梢寛容、最終分化、および/または抑制状態への分化をもたらす場合がある。いくつかの局面において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少および/または低下させることができる作用物質は、そのような疲弊または分化を阻止または低減することができる。
【０４９４】
いくつかの態様において、ステロイドなどの、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質の投与は、投与されたCAR+ T細胞の増大の低減をもたらすことができる。いくつかの態様において、作用物質の投与は、パラメータにおける変化、例えば、体積測定尺度、例えば、SPD、または炎症マーカー、例えば、LDHの発現の低減をもたらすことができる。
【０４９５】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、ステロイドであるか、IL-6受容体、CD122受容体（IL-2Rベータ受容体）、もしくはCCR2などのサイトカイン受容体のアンタゴニストもしくは阻害剤であるか、またはIL-6、MCP-1、IL-10、IFN-γ、IL-8、もしくはIL-18などのサイトカインの阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、TGF-βなどのサイトカイン受容体および/またはサイトカインのアゴニストである。いくつかの態様において、作用物質、例えば、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤は、抗体もしくは抗原結合断片、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０４９６】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、典型的に、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む。
【０４９７】
任意のコルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドが、本明細書に提供される方法において使用することができる。いくつかの態様において、グルココルチコイドは合成および非合成グルココルチコイドを含む。例示的なグルココルチコイドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ベタメタゾン（例えば、17-吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバル酸クロコルトロン）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾンおよびヒドロコルチゾン（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン）、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、21-リン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、ジフロラゾン（例えば、二酢酸ジフロラゾン）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、ピバル酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン（例えば、21-酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブタート（hydrocortisone probutate）、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（アセポン酸メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルバート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン25-ジエチルアミノアセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、21-ヘミコハク酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、プレドニゾロン-21(β-D-グルクロニド)、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンステアグラート、テブト酸プレドニゾロン、テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン）、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニ��、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21-パルミタート、二酢酸トリアムシノロン）。これらのグルココルチコイドおよびそれらの塩は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (16th ed. 1980)において詳細に議論されている。
【０４９８】
いくつかの態様において、ステロイドは、本明細書に記載されるような操作された細胞組成物による細胞療法などの免疫療法および/または細胞療法の施与の前に、それと同時に、および/またはその後に投与される。いくつかの態様において、ステロイドは、免疫療法および/もしくは細胞療法の施与の後に、またはその最初の施与もしくは用量の後に、または前記のうちいずれかの開始後に投与される。いくつかの態様において、ステロイドは、免疫療法および/もしくは細胞療法の施与の後、またはその最初の施与もしくは用量の後、または前記のうちいずれかの開始後、12時間以内、18時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、5日以内、6日以内、7日以内、8日以内、9日以内、10日以内、11日以内、12日以内、13日以内、14日以内、もしくはそれ超以内、もしくは2週間以内、3週間以内、4週間以内、5週間以内、6週間以内、7週間以内、8週間以内、9週間以内、10週間以内もしくはそれ超以内、または約12時間以内、約18時間以内、約24時間以内、約36時間以内、約48時間以内、約1日以内、約2日以内、約3日以内、約4日以内、約5日以内、約6日以内、約7日以内、約8日以内、約9日以内、約10日以内、約11日以内、約12日以内、約13日以内、約14日以内、もしくはそれ超以内、もしくは約2週間以内、約3週間以内、約4週間以内、約5週間以内、約6週間以内、約7週間以内、約8週間以内、約9週間以内、約10週間以内もしくはそれ超以内に投与される。いくつかの態様において、ステロイドは、免疫療法および/もしくは細胞療法の施与の後、またはその最初の施与もしくは用量の後、または前記のうちいずれかの開始後、12時間以内、24時間以内、36時間以内もしくは48時間以内、もしくは2日以内、3日以内、もしくは4日以内、または約12時間以内、約24時間以内、約36時間以内もしくは約48時間以内、もしくは約2日以内、約3日以内、もしくは約4日以内に投与される。
【０４９９】
いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、複数用量で、ある期間にわたって投与される。いくつかの局面において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、もしくは2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、9週間超、10週間超もしくはそれ以上、もしくは約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超もしくはそれ以上、もしくは約2週間超、約3週間超、約4週間超、約5週間超、約6週間超、約7週間超、約8週間超、約9週間超、約10週間超もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の期間にわたって投与することができる。いくつかの局面において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超、15日超、16日超、17日超、18日超、19日超、20日超、21日超、22日超、23日超、24日超、25日超、26日超、27日超、28日超、29日超、30日超、31日超、32日超、33日超、34日超、35日超、36日超、37日超、38日超、39日超、40日超もしくはそれ以上、もしくは約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超、約15日超、約16日超、約17日超、約18日超、約19日超、約20日超、約21日超、約22日超、約23日超、約24日超、約25日超、約26日超、約27日超、約28日超、約29日超、約30日超、約31日超、約32日超、約33日超、約34日超、約35日超、約36日超、約37日超、約38日超、約39日超、約40日超もしくはそれ以上または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の期間にわたって投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間もしくはそれ以上、もしくは約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日もしくはそれ以上、もしくは約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の全持続期間にわたって複数用量または反復用量で投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドは、少なくとも1時間毎、少なくとも2時間毎、少なくとも3時間毎、少なくとも4時間毎、少なくとも5時間毎、少なくとも6時間毎、少なくとも7時間毎、少なくとも8時間毎、少なくとも9時間毎、少なくとも10時間毎、少なくとも11時間毎、少なくとも12時間毎、少なくとも18時間毎、少なくとも24時間毎、少なくとも36時間毎、少なくとも48時間毎、もしくは少なくとも3日毎、少なくとも4日毎、少なくとも5日毎、少なくとも6日毎、少なくとも7日毎、少なくとも8日毎、少なくとも9日毎、少なくとも10日毎、少な���とも11日毎、少なくとも12日毎、少なくとも13日毎、少なくとも14日毎、もしくは少なくとも2週間毎、少なくとも3週間毎、少なくとも4週間毎、少なくとも5週間毎、少なくとも6週間毎、少なくとも7週間毎、少なくとも8週間毎、少なくとも9週間毎、少なくとも10週間毎、もしくはそれ以上毎、もしくは少なくとも約1時間毎、少なくとも約2時間毎、少なくとも約3時間毎、少なくとも約4時間毎、少なくとも約5時間毎、少なくとも約6時間毎、少なくとも約7時間毎、少なくとも約8時間毎、少なくとも約9時間毎、少なくとも約10時間毎、少なくとも約11時間毎、少なくとも約12時間毎、少なくとも約18時間毎、少なくとも約24時間毎、少なくとも約36時間毎、少なくとも約48時間毎、もしくは少なくとも約3日毎、少なくとも約4日毎、少なくとも約5日毎、少なくとも約6日毎、少なくとも約7日毎、少なくとも約8日毎、少なくとも約9日毎、少なくとも約10日毎、少なくとも約11日毎、少なくとも約12日毎、少なくとも約13日毎、少なくとも約14日毎、もしくは少なくとも約2週間毎、少なくとも約3週間毎、少なくとも約4週間毎、少なくとも約5週間毎、少なくとも約6週間毎、少なくとも約7週間毎、少なくとも約8週間毎、少なくとも約9週間毎、少なくとも約10週間毎、もしくはそれ以上毎に、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内で投与することができる。いくつかの局面において、ステロイド、例えば、グルココルチコイドは、1日超または約1日超の期間にわたって、例えば2日、3日、または4日もしくはそれ以上にわたって、複数用量または反復用量で投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、6時間、12時間、18時間、24時間もしくは2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日もしくはそれ以上の全持続期間で、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内で投与することができる。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、1回/日、2回/日、または3回もしくは4回もしくはそれ以上/日、投与することができる。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、少なくとも1時間毎、少なくとも2時間毎、少なくとも3時間毎、少なくとも4時間毎、少なくとも5時間毎、少なくとも6時間毎、少なくとも7時間毎、少なくとも8時間毎、少なくとも9時間毎、少なくとも10時間毎、少なくとも11時間毎、少なくとも12時間毎、少なくとも18時間毎、少なくとも24時間毎、少なくとも36時間毎、少なくとも48時間毎もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約1時間毎、少なくとも約2時間毎、少なくとも約3時間毎、少なくとも約4時間毎、少なくとも約5時間毎、少なくとも約6時間毎、少なくとも約7時間毎、少なくとも約8時間毎、少なくとも約9時間毎、少なくとも約10時間毎、少なくとも約11時間毎、少なくとも約12時間毎、少なくとも約18時間毎、少なくとも約24時間毎、少なくとも約36時間毎、少なくとも約48時間毎もしくはそれ以上毎に、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内で投与することができる。
【０５００】
いくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンであり、デキサメタゾンは、ある期間にわたって複数用量で投与される。いくつかの局面において、デキサメタゾンは、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、もしくは2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、9週間超、10週間超もしくはそれ以上、もしくは約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日もしくはそれ以上、もしくは約2週間超、約3週間超、約4週間超、約5週間超、約6週間超、約7週間超、約8週間超、約9週間超、約10週間超もしくはそれ以上または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の期間にわたって投与することができる。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間もしくはそれ以上、もしくは約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日もしくはそれ以上、もしくは約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の全持続期間にわたって複数用量または反復用量で投与することができる。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与することができる。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、毎日、2日間まで、3日間まで、4日間まで、5日間まで、6日間まで、7日間まで、8日間まで、9日間まで、10日間まで、11日間まで、12日間まで、13日間まで、14日間まで、15日間まで、16日間まで、17日間まで、18日間まで、19日間まで、20日間まで、21日間まで、22日間まで、23日間まで、24日間まで、25日間まで、26日間まで、27日間まで、28日間まで、29日間まで、30日間まで、31日間まで、32日間まで、33日間まで、34日間まで、35日間まで、36日間まで、37日間まで、38日間まで、39日間まで、40日日間まで、もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内で投与される。
【０５０１】
いくつかの態様において、ステロイド、例えば、デキサメタゾンは、免疫療法および/または細胞療法の開始後に最初に投与され、続いて、ある期間にわたって複数用量で投与される。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、デキサメタゾンの最初の投与は、免疫療法および/もしくは細胞療法の施与の後、またはその最初の施与もしくは用量の後、または前記のうちいずれかの開始後、12時間以内、18時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、5日以内、6日以内、7日以内、8日以内、9日以内、10日以内、11日以内、12日以内、13日以内、14日以内もしくはそれ超以内、もしくは2週間以内、3週間以内、4週間以内、5週間以内、6週間以内、7週間以内、8週間以内、9週間以内、10週間以内もしくはそれ超以内、もしくは約12時間以内、約18時間以内、約24時間以内、約36時間以内、約48時間以内、約1日以内、約2日以内、約3日以内、約4日以内、約5日以内、約6日以内、約7日以内、約8日以内、約9日以内、約10日以内、約11日以内、約12日以内、約13日以内、約14日以内もしくはそれ超以内、もしくは約2週間以内、約3週間以内、約4週間以内、約5週間以内、約6週間以内、約7週間以内、約8週間以内、約9週間以内、約10週間以内もしくはそれ超以内である。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、デキサメタゾンは、免疫療法および/もしくは細胞療法の施与の後、またはその最初の施与もしくは用量の後、または前記のうちいずれかの開始後、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、2日以内、3日以内、もしくは4日日以内、または約12時間以内、約24時間以内、約36時間以内、約48時間以内、約2日以内、約3日以内、もしくは約4日以内に最初に投与される。ステロイド、例えば、デキサメタゾンの投与は、続いて、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、もしくは約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超もしくはそれ以上、もしくは2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、9週間超、10週間超もしくはそれ以上もしくは約2週間超、約3週間超、約4週間超、約5週間超、約6週間超、約7週間超、約8週間超、約9週間超、約10週間超もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内もしくはおよそその範囲内の期間にわたって投与される。例えば、ステロイド、例えば、デキサメタゾンは、細胞療法の最初の施与後、12時間以内、24時間以内、36時間以内もしくは48時間以内、もしくは約12時間以内、約24時間以内、約36時間以内もしくは約48時間以内、または2日以内、3日以内、もしくは4日以内、もしくは約2日以内、約3日以内、もしくは約4日以内に開始して投与することができ、細胞療法の最初の施与後、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日もしくはそれ以上、または約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間もしくはそれ以上まで、複数用量または反復用量で投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、デキサメタゾンは、投与期間中、1回/日、2回/日、または3回もし��はそれ以上/日、投与することができる。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、デキサメタゾンは、細胞療法の最初の投与後、1日目、2日目、3日目、4日目、または5日目に開始し、細胞療法の最初の投与後、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、14日目または2週間目、3週間目もしくは4週間目に終了して投与することができる。
【０５０２】
いくつかの例では、グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンより選択される。特定の例において、グルココルチコイドはデキサメタゾンである。
【０５０３】
いくつかの態様において、作用物質はコルチコステロイドであり、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少および/または低下させるために治療的に有効な量で投与される。いくつかの態様において、改善または成功した処置の指標は、薬物動態パラメータ、例えば、ピークCAR+ T細胞濃度および/またはAUCなどの本明細書に記載されるいずれかの決定を含む。
【０５０４】
いくつかの局面において、コルチコステロイドは、コルチコステロイドは治療的に有効な用量で提供される。治療的に有効な濃度は、公知のインビトロまたはインビボ（例えば、動物モデル）系において試験することによって経験的に決定することができる。さらに、最適な投与量範囲の特定を助けるために、動物モデルを採用することができる。経験的に決定することができる、正確な投与量は、特定の治療用調製物、レジメンおよび投薬スケジュール、投与経路、ならびに疾患の重篤度に依存することができる。
【０５０５】
コルチコステロイドは、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少および/または低下させるのに有効な任意の量で投与することができる。コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、例えば1用量当たり、0.1もしくは約0.1mg〜100もしくは約100mg、0.1もしくは約0.1mg〜80もしくは約80mg、0.1もしくは約0.1mg〜60もしくは約60mg、0.1もしくは約0.1mg〜40もしくは約40mg、0.1もしくは約0.1mg〜30もしくは約30mg、0.1もしくは約0.1mg〜20もしくは約20mg、0.1もしくは約0.1mg〜15もしくは約15mg、0.1もしくは約0.1mg〜10もしくは約10mg、0.1もしくは約0.1mg〜5もしくは約5mg、0.2もしくは約0.2mg〜40もしくは約40mg、0.2もしくは約0.2mg〜30もしくは約30mg、0.2もしくは約0.2mg〜20もしくは約20mg、0.2もしくは約0.2mg〜15もしくは約15mg、0.2もしくは約0.2mg〜10もしくは約10mg、0.2もしくは約0.2mg〜5もしくは約5mg、0.4もしくは約0.4mg〜40もしくは約40mg、0.4もしくは約0.4mg〜30もしくは約30mg、0.4もしくは約0.4mg〜20もしくは約20mg、0.4もしくは約0.4mg〜15もしくは約15mg、0.4もしくは約0.4mg〜10もしくは約10mg、0.4もしくは約0.4mg〜5もしくは約5mg、0.4もしくは約0.4mg〜4もしくは約4mg、1もしくは約1mg〜20もしくは約20mg、1もしくは約1mg〜15もしくは約15mg、または1もしくは約1mg〜10もしくは約10mgの量で、70kgの成体ヒト対象に投与することができる。典型的には、コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、1用量当たり、0.4または約0.4mg〜20または約20mg、例えば、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgもしくは20mg、または約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mgもしくは約20mgの量（またはその等価物）が、平均的な成体ヒト対象に投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えばグルココルチコイドは、1用量当たり、10または約10mg〜80または約80mg、例えば、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mgもしくは80mg、または約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mgもしくは約80mgの量（またはその等価物）が成体ヒト対象に投与される。
【０５０６】
いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、例えば、0.1もしくは約0.1mg/日〜100もしくは約100mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜80もしくは約80mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜60もしくは約60mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜40もしくは約40mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜30もしくは約30mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜20もしくは約20mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜15もしくは約15mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜10もしくは約10mg/日、0.1もしくは約0.1mg/日〜5もしくは約5mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜80もしくは約80mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜60もしくは約60mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜40もしくは約40mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜30もしくは約30mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜20もしくは約20mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜15もしくは約15mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜10もしくは約10mg/日、0.2もしくは約0.2mg/日〜5もしくは約5mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜40もしくは約40mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜30もしくは約30mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜20もしくは約20mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜15もしくは約15mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜10もしくは約10mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜5もしくは約5mg/日、0.4もしくは約0.4mg/日〜4もしくは約4mg/日、1もしくは約1mg/日〜20もしくは約20mg/日、1もしくは約1mg/日〜15もしくは約15mg/日、または1もしくは約1mg/日〜10もしくは約10mg/日の量（またはその等価物）を成体ヒト対象に投与することができる。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、0.4または約0.4mg/日〜20または約20mg/日、例えば、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.75mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、10mg/日、11mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、16mg/日、17mg/日、18mg/日、19mg/日もしくは20mg/日、または約0.4mg/日、約0.5mg/日、約0.6mg/日、約0.7mg/日、約0.75mg/日、約0.8mg/日、約0.9mg/日、約1mg/日、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5mg/日、約6mg/日、約7mg/日、約8mg/日、約9mg/日、約10mg/日、約11mg/日、約12mg/日、約13mg/日、約14mg/日、約15mg/日、約16mg/日、約17mg/日、約18mg/日、約19mg/日もしくは約20mg/日の量（またはその等価物）が平均的な成体ヒト対象に投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、10または約10mg/日〜80または約80mg/日、例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日もしくは80mg/日、または約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約55mg/日、約60mg/日、約65mg/日、約70mg/日、約75mg/日もしくは約80mg/日の量（またはその等価物）が平均的な成体ヒト対象に投与される。
【０５０７】
いくつかの態様において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。投与することができるデキサメタゾンの例示的な用量は、70kgの成体ヒト対象への1用量当たり、0.1もしくは約0.1mg〜100もしくは約100mg、0.1〜80mg、0.1〜60mg、0.1〜40mg、0.1〜30mg、0.1〜20mg、0.1〜15mg、0.1〜10mg、0.1〜5mg、0.2〜40mg、0.2〜30mg、0.2〜20mg、0.2〜15mg、0.2〜10mg、0.2〜5mg、0.4〜40mg、0.4〜30mg、0.4〜20mg、0.4〜15mg、0.4〜10mg、0.4〜5mg、0.4〜4mg、1〜20mg、1〜15mgまたは1〜10mgの量を含む。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、1用量当たり、0.4または約0.4mg〜20または約20mg、例えば、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgもしくは20mg、または約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mgもしくは約20mgの量で平均的な成体ヒト対象に投与される。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、1用量当たり、10または約10mg〜40または約40mg、例えば、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mgもしくは40mg、または約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mgもしくは約40mgの量で平均的な成体ヒト対象に投与される。
【０５０８】
いくつかの態様において、デキサメタゾンは、例えば、0.1もしくは約0.1mg/日〜100もしくは約100mg/日、0.1〜80mg/日、0.1〜60mg/日、0.1〜40mg/日、0.1〜30mg/日、0.1〜20mg/日、0.1〜15mg/日、0.1〜10mg/日、0.1〜5mg/日、0.2〜80mg/日、0.2〜60mg/日、0.2〜40mg/日、0.2〜30mg/日、0.2〜20mg/日、0.2〜15mg/日、0.2〜10mg/日、0.2〜5mg/日、0.4〜40mg/日、0.4〜30mg/日、0.4〜20mg/日、0.4〜15mg/日、0.4〜10mg/日、0.4〜5mg/日、0.4〜4mg/日、1〜20mg/日、1〜15mg/日または1〜10mg/日の量で成体ヒト対象に投与することができる。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、0.4または約0.4mg/日〜20または約20mg/日、例えば、0.4mg/日、0.5mg/日、0.6mg/日、0.7mg/日、0.75mg/日、0.8mg/日、0.9mg/日、1mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、10mg/日、11mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、16mg/日、17mg/日、18mg/日、19mg/日もしくは20mg/日、または約0.4mg/日、約0.5mg/日、約0.6mg/日、約0.7mg/日、約0.75mg/日、約0.8mg/日、約0.9mg/日、約1mg/日、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5mg/日、約6mg/日、約7mg/日、約8mg/日、約9mg/日、約10mg/日、約11mg/日、約12mg/日、約13mg/日、約14mg/日、約15mg/日、約16mg/日、約17mg/日、約18mg/日、約19mg/日もしくは約20mg/日の量で平均的な成体ヒト対象に投与される。いくつかの態様において、デキサメタゾンは、高い用量で、例えば、10または約10mg/日〜40または約40mg/日、例えば、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日もしくは40mg/日、または約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日もしくは約40mg/日の量で平均的な成体ヒト対象に投与される。いくつかの態様において、高用量のデキサメタゾンを投与することができる。例示的な高用量デキサメタゾンは、平均的な成体ヒト対象への20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mgもしくは80mgまたは約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mgもしくは約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の投与量、あるいは前記のうちいずれかによって規定される範囲（それぞれの値を含む）を含む。例示的な高用量デキサメタゾンは、平均的な成体ヒト対象への20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日もしくは80mg/日の用量、または前記のうちいずれかによって規定される範囲（それぞれの値を含む）を含む。
【０５０９】
いくつかの態様において、コルチコステロイドは、例えば、0.001mg/kg（対象の）、0.002mg/kg、0.003mg/kg、0.004mg/kg、0.005mg/kg、0.006mg/kg、0.007mg/kg、0.008mg/kg、0.009mg/kg、0.01mg/kg、0.015mg/kg、0.02mg/kg、0.025mg/kg、0.03mg/kg、0.035mg/kg、0.04mg/kg、0.045mg/kg、0.05mg/kg、0.055mg/kg、0.06mg/kg、0.065mg/kg、0.07mg/kg、0.075mg/kg、0.08mg/kg、0.085mg/kg、0.09mg/kg、0.095mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.30mg/kg、0.35mg/kg、0.40mg/kg、0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.65mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.85mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、1.05mg/kg、1.1mg/kg、1.15mg/kg、1.20mg/kg、1.25mg/kg、1.3mg/kg、1.35mg/kgもしくは1.4mg/kg、または約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.015mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.03mg/kg、約0.035mg/kg、約0.04mg/kg、約0.045mg/kg、約0.05mg/kg、約0.055mg/kg、約0.06mg/kg、約0.065mg/kg、約0.07mg/kg、約0.075mg/kg、約0.08mg/kg、約0.085mg/kg、約0.09mg/kg、約0.095mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.2mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.35mg/kg、約0.40mg/kg、約0.45mg/kg、約0.50mg/kg、約0.55mg/kg、約0.60mg/kg、約0.65mg/kg、約0.70mg/kg、約0.75mg/kg、約0.80mg/kg、約0.85mg/kg、約0.90mg/kg、約0.95mg/kg、約1mg/kg、約1.05mg/kg、約1.1mg/kg、約1.15mg/kg、約1.20mg/kg、約1.25mg/kg、約1.3mg/kg、約1.35mg/kgもしくは約1.4mg/kgの投与量で平均的な、典型的には体重約70kg〜75kgの成体ヒト対象に投与することができる。
【０５１０】
コルチコステロイド、またはグルココルチコイド、例えばデキサメタゾンは、経口（錠剤、液体または濃縮液）、PO、静脈内（IV）、筋肉内または任意の他の公知の経路もしくは本明細書に記載される経路（例えば、薬学的製剤に関して）により投与することができる。いくつかの局面において、コルチコステロイドは、ボーラスとして投与され、他の局面において、コルチコステロイドは、ある期間にわたって投与される場合がある。いくつかの局面において、コルチコステロイドは、ボーラスとして投与され、他の局面においてコルチコステロイドは、ある期間にわたって、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、120、180、240、360、480、720分、もしくはそれ以上、または前記値のうち任意の2つによって規定される範囲にわたって、投与される場合がある。
【０５１１】
いくつかの局面において、グルココルチコイドは、1日を超える期間にわたって、例えば、2日、3日、または4日もしくはそれ以上にわたって投与することができる。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与することができる。例えば、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンは、いくつかの例では、10mg（または等価物）がIVで1日2回3日間投与される場合がある。
【０５１２】
いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、所与の用量/日で、例えば、特定の用量/日で投与することができる。いくつかの態様において、例示的な用量/日は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10mg/kg/日、もしくは約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9もしくは約10mg/kg/日、または前記値およびその等価値のうち任意の2つによって規定される範囲を含む。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、25.0、50.0もしくは100.0mg/kg/日、もしくは約0.25、約0.5、約0.75、約1、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約7.0、約8.0、約9.0、約10.0、約11.0、約12.0、約13.0、約14.0、約15.0、約16.0、約17.0、約18.0、約19.0、約20.0、約25.0、約50.0もしくは約100.0mg/kg/日、または前記値およびその等価値のうち任意の2つによって規定される範囲で投与することができる。いくつかの態様において、例示的な用量/日は、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150もしくは200mg/日、または前記値およびその等価値のうち任意の2つによって規定される範囲を含む。いくつかの態様において、ステロイド、例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150もしくは200mg/日、もしくは約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約150もしくは約200mg/日、または前記値およびその等価値のうち任意の2つによって規定される範囲で投与することができる。
【０５１３】
いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンなどのステロイドは、いくつかの例では、5mgまたは約5mg〜40mgまたは約40mg、例えば約10mg〜約20mg（もしくは等価物）がIVで、または約20mg〜約40mg（もしくは等価物）がIVで、1日1、2、3または4回の頻度で、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40日間投与される場合がある。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンなどのステロイドは、いくつかの例では、5mgまたは約5mg〜40mgまたは約40mg、例えば約10mg〜約20mg（もしくは等価物）がIVで、または約20mg〜約40mg（もしくは等価物）がIVで、1日1、2、3または4回の頻度で、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40日間投与される場合がある。コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンは、いくつかの例では、40mgもしくは約40mg（もしくは等価物）がIVで1日4回、40mgもしくは約40mg（もしくは等価物）がIVで1日3回、40mgもしくは約40mg（もしくは等価物）がIVで1日2回、または約40mg（もしくは等価物）がIVで1日1回、20mg（もしくは等価物）がIVで1日4回、20mgもしくは約20mg（もしくは等価物）がIVで1日3回、20mgもしくは約20mg（もしくは等価物）がIVで1日2回、または約20mg（もしくは等価物）がIVで1日1回、または約10mg（もしくは等価物）がIVで1日4回、10mgもしくは約10mg（もしくは等価物）がIVで1日3回、10mgもしくは約10mg（もしくは等価物）がIVで1日2回、または10mgもしくは約10mg（もしくは等価物）がIVで1日1回投与される場合がある。
【０５１４】
いくつかの態様において、グルココルチコイド、例えば、メチルプレドニゾロンなどのステロイドは、いくつかの例では、0.5mg/kgまたは約0.5mg/kg〜5mg/kgまたは約5mg/kg、例えば1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kgもしくは5mg/kg（もしくは等価物）、もしくは約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kgもしくは約5mg/kg（もしくは等価物）が投与される場合がある。いくつかの態様において、グルココルチコイド、例えば、メチルプレドニゾロンは、1日1、2、3または4回、2、3、4または5日間投与される。いくつかの態様において、グルココルチコイド、例えば、メチルプレドニゾロンは、負荷用量および追加用量を含む複数用量で投与される。いくつかの態様において、グルココルチコイド、例えば、メチルプレドニゾロンは、約1〜約3mg/kg、例えば2mg/kg（もしくは等価物）の負荷用量に続き、1日1、2、3、4または5回に分割された、1mg/kgまたは約1mg/kg〜3mg/kgまたは約3mg/kg、例えば2mg/kg（もしくは等価物）の追加用量で投与される。
【０５１５】
いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドの投与量は、処置につき連続的により低い投与量で投与される。従って、いくつかのそのような処置レジメンにおいて、コルチコステロイドの用量は先細りとなり、例えば、経時的に徐々に低減される。例えば、コルチコステロイドは、4mgの初回用量（または、デキサメタゾンを参照してのような、等価用量）で投与される場合があり、それぞれの連続投与時に、用量が次の投与については3mg、次の投与については2mg、そして次の投与については1mgであるように、用量は低減され得る。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンは、4mg/日の初回用量（または、デキサメタゾンを参照してのような、等価用量）で投与される場合があり、連続投与のいくつかの時に、用量は低減され得る。いくつかの態様において、例示的な先細り用量は、次の投与のうち1つについて3mg、後続の投与のうちいくつかについて2mg、そして後続の投与のうちいくつかについて1mgを含むことができる。いくつかの態様において、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンは、40mg/日または約40mg/日の初回用量（または、デキサメタゾンを参照してのような、等価用量）で投与される場合があり、連続投与のいくつかの時に、用量は低減され得る。いくつかの態様において、例示的な先細り用量は、次の投与のうち1つについて30mgまたは約30mg、後続の投与のうちいくつかについて20mgまたは約20mg、そして後続の投与のうちいくつかについて10mgを含むことができる。
【０５１６】
一般に、投与されるコルチコステロイドの用量は、異なるコルチコステロイド間に効能の差が存在するため、特定のコルチコステロイドに依存する。典型的に、薬物は効能が異なること、従って、等価効果を得るためには用量が変わる可能性があることが理解される。表6は、様々なグルココルチコイドおよび投与経路についての効能に関する等価を示す。臨床投薬における等価効能は周知である。等価なステロイド投薬に関する情報（非時間治療様式）は、British National Formulary (BNF） 37, March 1999に見られ得る。
【０５１７】
（表６）グルココルチコイド投与
2021508317.tif 000010
【０５１８】
従って、いくつかの態様において、ステロイドは、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mgデキサメタゾン/日、例えば1.0mg〜15mgデキサメタゾン/日、1.0mg〜10mgデキサメタゾン/日、2.0mg〜8mgデキサメタゾン/日、もしくは2.0mg〜6.0mgデキサメタゾン/日、または約1.0mg〜約15mgデキサメタゾン/日、約1.0mg〜約10mgデキサメタゾン/日、約2.0mg〜約8mgデキサメタゾン/日、もしくは約2.0mg〜約6.0mgデキサメタゾン/日（それぞれ両端の値を含む）の等価投与量で投与される。一部の例では、ステロイドは、4mgもしくは約4mgまたは8mgもしくは約8mgデキサメタゾン/日の等価用量で投与される。
【０５１９】
いくつかの態様において、トシリズマブにより処置後に発熱が持続する場合、ステロイドが投与される。例えば、いくつかの態様において、発熱が持続する場合、デキサメタゾンが、5〜10mgの投与量で最高で6〜12時間毎に経口または静脈内投与される。いくつかの態様において、トシリズマブが、酸素補給と同時にまたは酸素補給後に投与される。
【０５２０】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、ミクログリア細胞活性の阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤の投与は、ミクログリアの活性を調節する。いくつかの態様において、阻害剤は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路の活性を阻害するアンタゴニストである。いくつかの態様において、ミクログリア阻害剤は、ミクログリア恒常性、生存、および/または増殖に影響を与える。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rの阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤は小分子である。いくつかの場合において、阻害剤は抗体である。
【０５２１】
いくつかの局面において、阻害剤の投与は、ミクログリア恒常性および生存能力の変化、ミクログリア細胞増殖の減少もしくは遮断、ミクログリア細胞の低減もしくは排除、ミクログリア活性化の低減、ミクログリアからの一酸化窒素産生の低減、ミクログリア中の一酸化窒素シンターゼ活性の低減、またはミクログリア活性化によって影響される運動ニューロンの保護より選択される1つまたは複数の効果をもたらす。いくつかの態様において、薬剤は、阻害剤の投与の開始直前の時点と比較して、CSF1R阻害の血清もしくは血液バイオマーカーのレベルを変化させるか、または、尿中1型コラーゲン架橋N-テロペプチド（NTX）のレベルを減少させる。いくつかの態様において、薬剤の投与はミクログリア活性の活性を一時的に阻害し、かつ/または、ここで、ミクログリア活性の阻害は永久でない。いくつかの態様において、薬剤の投与はCSF1Rの活性を一時的に阻害し、かつ/または、ここで、CSF1R活性の阻害は永久でない。
【０５２２】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、抗炎症剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬より選択され、GM-CSFを阻害し、CSF1Rを阻害し、CSF-1に特異的に結合し、IL-34に特異的に結合し、核因子κB（NF-κB）の活性化を阻害し、CB2受容体を活性化し、かつ/またはCB2アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤であり、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害し、マイクロRNA-124（miR-124）を上方制御し、ミクログリア中における一酸化窒素産生を阻害し、一酸化窒素シンターゼを阻害するか、または転写因子NRF2（核因子（赤血球由来2）様2、もしくはNFE2L2とも呼ばれる）を活性化する。
【０５２３】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、サイトカインを標的とするものであり、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン10（IL-10）、IL-2、MIP1β（CCL4）、TNFα、IL-1、インターフェロンγ（IFN-γ）、または単球走化性タンパク質-1（MCP-1）のような、サイトカインのアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、IL-6受容体（IL-6R）、IL-2受容体（IL-2R/CD25）、MCP-1（CCL2）受容体（CCR2もしくはCCR4）、TGF-β受容体（TGF-βI、II、もしくはIII）、IFN-γ受容体（IFNGR）、MIP1β受容体（例えば、CCR5）、TNFα受容体（例えば、TNFR1）、IL-1受容体（IL1-Rα/IL-1Rβ）、またはIL-10受容体（IL-10R）のような、サイトカイン受容体を標的とする（例えば、これを阻害するかまたはこれのアンタゴニストである）ものである。
【０５２４】
CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる選択された作用物質の量は、標準臨床技術によって決定することができる。例示的な有害事象としては、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、悪寒、発熱性好中球減少症、頭痛、低血圧、左心室機能不全、脳症、水頭症、発作、および/または振戦が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
【０５２５】
いくつかの態様において、作用物質は、30mgもしくは約30mg〜5000mgもしくは約5000mg、例えば、50mgもしくは約50mg〜1000mgもしくは約1000mg、50mgもしくは約50mg〜500mgもしくは約500mg、50mgもしくは約50mg〜200mgもしくは約200mg、50mgもしくは約50mg〜100mgもしくは約100mg、100mgもしくは約100mg〜1000mgもしくは約1000mg、100mgもしくは約100mg〜500mgもしくは約500mg、100mgもしくは約100mg〜200mgもしくは約200mg、200mgもしくは約200mg〜1000mgもしくは約1000mg、200mgもしくは約200mg〜500mgもしくは約500mg、または500mgもしくは約500mg〜1000mgもしくは約1000mgの投与量で投与される。
【０５２６】
いくつかの態様において、作用物質は、0.5mg/kgもしくは約0.5mg/kg〜100mg/kgもしくは約100mg/kg、例えば、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜50mg/kgもしくは約50mg/kg、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜25mg/kgもしくは約25mg/kg、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜10mg/kgもしくは約10mg/kg、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜5mg/kgもしくは約5mg/kg、5mg/kgもしくは約5mg/kg〜100mg/kgもしくは約100mg/kg、5mg/kgもしくは約5mg/kg〜50mg/kgもしくは約50mg/kg、5mg/kgもしくは約5mg/kg〜25mg/kgもしくは約25mg/kg、5mg/kgもしくは約5mg/kg〜10mg/kgもしくは約10mg/kg、10mg/kgもしくは約10mg/kg〜100mg/kgもしくは約100mg/kg、10mg/kgもしくは約10mg/kg〜50mg/kgもしくは約50mg/kg、10mg/kgもしくは約10mg/kg〜25mg/kgもしくは約25mg/kg、25mg/kgもしくは約25mg/kg〜100mg/kgもしくは約100mg/kg、25mg/kgもしくは約25mg/kg〜50mg/kgもしくは約50mg/kgから50mg/kgもしくは約50mg/kg〜100mg/kgもしくは約100mg/kgで投与される。いくつかの態様において、薬剤は、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜10mg/kgもしくは約10mg/kg、2mg/kgもしくは約2mg/kg〜8mg/kgもしくは約8mg/kg、2mg/kgもしくは約2mg/kg〜6mg/kgもしくは約6mg/kg、2mg/kgもしくは約2mg/kg〜4mg/kgもしくは約4mg/kg、または6mg/kgもしくは約6mg/kg〜8mg/kgもしくは約8mg/kg（それぞれ両端の値を含む）の投与量で投与される。いくつかの局面において、薬剤は、少なくともまたは少なくとも約または約1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kgまたはそれ以上の投与量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、4mg/kgまたは8mg/kgの用量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜20mg/kgもしくは約20mg/kg、2mg/kgもしくは約2mg/kg〜19mg/kgもしくは約19mg/kg、4mg/kgもしくは約4mg/kg〜16mg/kgもしくは約16mg/kg、6mg/kgもしくは約6mg/kg〜14mg/kgもしくは約14mg/kg、または8mg/kgもしくは約8mg/kg〜12mg/kgもしくは約12mg/kg（それぞれ両端の値を含む）の投与量で投与される。いくつかの局面において、作用物質は、少なくともまたは少なくとも約または約1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg、18mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上の投与量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、約8mg/kg〜12mg/kgまたは約12mg/kg、例えば、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kgもしくは12mg/kgまたは約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kgもしくは約12mg/kgの投与量で投与される。
【０５２７】
いくつかの態様において、作用物質は、30mg/日または約30mg/日〜5000mg/日または約5000mg/日、例えば、50mg/日もしくは約50mg/日〜1000mg/日もしくは約1000mg/日、50mg/日もしくは約50mg/日〜500mg/日もしくは約500mg/日、50mg/日もしくは約50mg/日〜200mg/日もしくは約200mg/日、50mg/日もしくは約50mg/日〜100mg/日もしくは約100mg/日、100mg/日もしくは約100mg/日〜1000mg/日もしくは約1000mg/日、100mg/日もしくは約100mg/日〜500mg/日もしくは約500mg/日、100mg/日もしくは約100mg/日〜200mg/日もしくは約200mg/日、200mg/日もしくは約200mg/日〜1000mg/日もしくは約1000mg/日、200mg/日もしくは約200mg/日〜500mg/日もしくは約500mg/日、または500mg/日〜1000mg/日もしくは約1000mg/日の総用量/日で投与される。
【０５２８】
いくつかの態様において、作用物質は、1mg/kg/日もしくは約1mg/kg/日〜20mg/kg/日もしくは約20mg/kg/日、2mg/kg/日もしくは約2mg/kg/日〜19mg/kg/日もしくは約19mg/kg/日、4mg/kg/日もしくは約4mg/kg/日〜16mg/kg/日もしくは約16mg/kg/日、6mg/kg/日もしくは約6mg/kg/日〜14mg/kg/日もしくは約14mg/kg/日、または8mg/kg/日もしくは約8mg/kg/日〜12mg/kg/日もしくは約12mg/kg/日（それぞれ両端の値を含む）の総用量/日で投与される。いくつかの局面において、作用物質は、少なくともまたは少なくとも約または約1mg/kg/日、2mg/kg/日、4mg/kg/日、6mg/kg/日、8mg/kg/日、10mg/kg/日、12mg/kg/日、14mg/kg/日、16mg/kg/日、18mg/kg/日、20mg/kg/日またはそれ以上の投与量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、8mg/kg/日または約8mg/kg/日〜12mg/kg/日または約12mg/kg/日、例えば、8mg/kg/日、9mg/kg/日、10mg/kg/日、11mg/kg/日もしくは12mg/kg/日、または約8mg/kg/日、約9mg/kg/日、約10mg/kg/日、約11mg/kg/日もしくは約12mg/kg/日の用量で投与される。
【０５２９】
いくつかの態様において、作用物質は、注射、例えば、静脈内注射または皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射（subconjectval injection）、結膜下注射（subconjuntival injection）、テノン嚢下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または後強膜近傍送達によって投与される。いくつかの態様において、作用物質は、非経口投与、肺内投与、および鼻腔内投与によって、所望であれば、局所処置の場合、病巣内投与によって投与される。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。
【０５３０】
いくつかの態様において、作用物質は、静脈内送達によって投与される。いくつかの態様において、作用物質は、静脈内送達によって、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、120、180、240、360、480、720分もしくはそれ以上、または前記値のうち任意の2つによって規定される範囲の期間にわたって投与される。
【０５３１】
いくつかの態様において、作用物質の量は、約またはおよそ、1日2回、毎日、1日おきに、週3回、毎週、1週おきに、または月1回、投与される。
【０５３２】
いくつかの態様において、作用物質は、複数用量または反復用量で、例えば、1つを超える用量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、所望の増大が観察されるもしくは観察される可能性があるまで、および/または毒性もしくは毒性に関連する症状の抑制が起こるまで、および/または毒性を発生する危険性が過ぎ去るまで、反復用量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、合計2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の用量で投与される。
【０５３３】
いくつかの態様において、作用物質は、ある期間にわたって複数用量で投与される。いくつかの局面において、作用物質は、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、もしくは約2日超、約3日超、約4日超、約5日超、約6日超、約7日超、約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超もしくはそれ以上、または2週間超、3週間超、4週間超、5週間超、6週間超、7週間超、8週間超、9週間超、10週間超もしくはそれ以上の期間にわたって投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間もしくはそれ以上、または2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上、または2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間もしくはそれ以上の全持続期間にわたって複数用量または反復用量で投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、少なくともまたは少なくとも約1時間毎、2時間毎、3時間毎、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、18時間毎、24時間毎、36時間毎、48時間、または3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日日毎、または2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎もしくは10週間毎に投与することができる。
【０５３４】
いくつかの態様において、作用物質は、下記のような薬学的組成物または製剤などの、組成物または製剤の一部として投与される。従って、いくつかの場合において、作用物質を含む組成物は、下記のように投与される。他の局面において、作用物質は、単独で投与され、任意の公知の許容される投与経路によって、または、例えば組成物および薬学的製剤に関して、本明細書に記載される投与経路によって、投与され得る。
【０５３５】
いくつかの態様において、作用物質は、小分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である。いくつかの態様において、方法は、ミクログリア活性の阻害剤の投与を伴う。いくつかの態様において、作用物質は、ミクログリア中におけるシグナル伝達経路の活性を阻害するアンタゴニストである。いくつかの態様において、作用物質は、ミクログリア恒常性、生存、および/または増殖に影響を与える。
【０５３６】
いくつかの態様において、CAR+ T細胞の増大および/または増殖を低減、減少、および/または低下させることができる作用物質は、抗体または抗原結合断片である。いくつかの態様において、作用物質は、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ（olokizumab）（CDP6038）、エルシリモマブ（elsilimomab）、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（sirukumab）（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、またはFM101である。
【０５３７】
いくつかの態様において、作用物質は、IL-6またはIL-6受容体（IL-6R）のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、IL-6活性を中和する抗体、例えば、IL-6またはIL-6Rに結合する抗体または抗原結合断片である。例えば、いくつかの態様において、作用物質は、トシリズマブ（アトリズマブ（atlizumab））またはサリルマブ、抗IL-6R抗体であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第8,562,991号に記載された抗IL-6R抗体である。一部の例では、IL-6を標的とする作用物質は、抗IL-6抗体、例えば、シルツキシマブ、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、FM101、またはオロキズマブ（CDP6038）である。いくつかの局面において、作用物質は、リガンド-受容体相互作用を阻害することによってIL-6活性を中和する場合がある。この一般的なタイプのアプローチの実行可能性は、インターロイキン-1に対する天然の受容体アンタゴニストを用いて実証された。Harmurn, C. H. et al., Nature (1990) 343:336-340を参照されたい。いくつかの局面において、IL-6/IL-6Rアンタゴニストまたは阻害剤は、米国特許第5591827号に記載されるもののような、IL-6ムテインである。いくつかの態様において、IL-6/IL-6Rのアンタゴニストまたは阻害剤である作用物質は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５３８】
いくつかの態様において、作用物質はトシリズマブである。いくつかの態様において、トシリズマブが、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜12mg/kgもしくは約12mg/kg、例えば、4mg/kg、8mg/kg、もしくは10mg/kg、または約4mg/kg、約8mg/kg、もしくは約10mg/kgの投与量で、提供される方法に従う早期介入として、および/または提供される製造物品もしくは組成物により投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、アセトアミノフェンに応答しない10時間持続する39℃を超える持続性発熱に対して投与される。いくつかの態様において、症状が初回用量の48時間後に再発する場合、トシリズマブの第2の投与が提供される。いくつかの態様において、トシリズマブは、提供される方法に従って、1mg/kgまたは約1mg/kg〜20mg/kgまたは約20mg/kg、例えば8mg/kgまたは約8mg/kg〜12mg/kgまたは約12mg/kgの投与量で投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、およそ4〜12mg/kg、例えば、8mg/kgまたは約8mg/kgの用量または投与量で静脈内注入によっておよそ1時間にわたって投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、複数用量または反復用量として、例えば、少なくともまたは少なくとも約1時間毎、2時間毎、3時間毎、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、18時間毎、24時間毎、36時間毎、48時間毎、または3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日日毎、または2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、またはそれ以上毎に投与される。いくつかの態様において、1回または複数回用量のトシリズマブが投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、8時間毎、10時間毎、12時間毎、14時間毎、16時間毎、18時間毎、24時間毎、36時間毎もしくはそれ以上の時間毎、または2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎もしくはそれ以上の日毎、または3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎もしくはそれ以上の週間毎に投与される。
【０５３９】
いくつかの態様において、作用物質は、IL-6に結合する作用物質、例えば、抗IL-6抗体またはその抗原結合断片、例えばシルツキシマブ、クラザキズマブ（clazakizumab）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、FM101、もしくはオロキズマブ（CDP6038）またはそれらの抗原結合断片である。いくつかの局面において、作用物質は、リガンド-受容体相互作用を阻害することによってIL-6活性を中和する場合がある。この一般的なタイプのアプローチの実行可能性は、インターロイキン-1に対する天然の受容体アンタゴニストを用いて実証された。Harmurn, C. H. et al., Nature (1990) 343:336-340を参照されたい。いくつかの局面において、IL-6/IL-6Rアンタゴニストまたは阻害剤は、米国特許第5591827号に記載されるもののような、IL-6ムテインまたは改変されたIL-6タンパク質またはその部分である。いくつかの態様において、IL-6/IL-6Rのアンタゴニストまたは阻害剤である作用物質は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。いくつかの態様において、作用物質はシルツキシマブである。
【０５４０】
いくつかの態様において、シルツキシマブは、提供される方法に従って、1mg/kgまたは約1mg/kg〜20mg/kgまたは約20mg/kg、例えば8mg/kgまたは約8mg/kg〜12mg/kgまたは約12mg/kgの投与量で投与される。いくつかの態様において、シルツキシマブは静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、シルツキシマブは、およそ11mg/kgの用量で静脈内注入によっておよそ1時間にわたって投与される。いくつかの態様において、シルツキシマブは、複数用量または反復用量として、例えば、少なくとももしくは少なくとも約1時間毎、2時間毎、3時間毎、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、18時間毎、24時間毎、36時間毎、48時間毎、もしくは3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日日毎、もしくは2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎に、または前記値のうち任意の2つによって規定される範囲で投与される。いくつかの態様において、1回または複数回用量のシルツキシマブが投与される。いくつかの態様において、シルツキシマブは、8時間毎、10時間毎、12時間毎、14時間毎、16時間毎、18時間毎、24時間毎、36時間毎もしくはそれ以上の時間毎、または2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎もしくはそれ以上の日毎、または3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎もしくはそれ以上の週間毎に、または前記値のうち任意の2つによって規定される範囲で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、TGF-βまたはTGF-β受容体（例えば、TGF-β受容体I、II、もしくはIII）のアゴニストまたは刺激物質である。いくつかの局面において、作用物質は、TGF-βまたはその受容体の1つへ結合する抗体または抗原結合断片のような、TGF-β活性を増加させる抗体である。いくつかの態様において、TGF-βおよび/またはその受容体のアゴニストまたは刺激物質である作用物質は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４１】
いくつかの態様において、薬剤は、MCP-1(CCL2)またはMCP-1受容体（例えば、MCP-1受容体CCR2もしくはCCR4）のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、薬剤は、MCP-1またはその受容体の1つ(CCR2もしくはCCR4)へ結合する抗体または抗原結合断片のような、MCP-1活性を中和する抗体である。いくつかの態様において、MCP-1アンタゴニストまたは阻害剤は、Gong et al. J Exp Med. 1997 Jul 7; 186(1): 131-137またはShahrara et al. J Immunol 2008; 180:3447-3456に記載される任意のものである。いくつかの態様において、MCP-1および/またはその受容体（CCR2もしくはCCR4）のアンタゴニストまたは阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４２】
いくつかの態様において、薬剤は、IFN-γまたはIFN-γ受容体(IFNGR)のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、薬剤は、IFN-γまたはその受容体(IFNGR)へ結合する抗体または抗原結合断片のような、IFN-γ活性を中和する抗体である。いくつかの局面において、IFN-γ中和抗体は、Dobber et al. Cell Immunol. 1995 Feb;160(2):185-92またはOzmen et al. J Immunol. 1993 Apr 1;150(7):2698-705に記載される任意のものである。いくつかの態様において、IFN-γ/IFNGRのアンタゴニストまたは阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４３】
いくつかの態様において、薬剤は、IL-10またはIL-10受容体(IL-10R)のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、薬剤は、IL-10またはIL-10Rへ結合する抗体または抗原結合断片のような、IL-10活性を中和する抗体である。いくつかの局面において、IL-10中和抗体は、Dobber et al. Cell Immunol. 1995 Feb;160(2):185-92またはHunter et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):7368-75に記載される任意のものである。いくつかの態様において、IL-10/IL-10Rのアンタゴニストまたは阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４４】
いくつかの態様において、薬剤は、IL-1またはIL-1受容体(IL-1R)のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、薬剤は、アナキンラのような、IL-1Rの改変型である、IL-1受容体アンタゴニストである（例えば、Fleischmann et al., (2006) Annals of the rheumatic diseases. 65(8):1006-12を参照されたい）。いくつかの局面において、薬剤は、カナキヌマブのような、IL-1またはIL-1Rへ結合する抗体または抗原結合断片のような、IL-1活性を中和する抗体である（EP 2277543も参照されたい）。いくつかの態様において、IL-1/IL-1Rのアンタゴニストまたは阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４５】
いくつかの態様において、薬剤は、腫瘍壊死因子(TNF)または腫瘍壊死因子受容体(TNFR)のアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの局面において、薬剤は、TNF（例えば、TNFα）またはその受容体（TNFR、例えば、TNFRp55もしくはTNFRp75）へ結合する抗体または抗原結合断片のような、TNF活性を遮断する抗体である。いくつかの局面において、薬剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブおよびエタネルセプトの中より選択される。いくつかの態様において、TNF/TNFRのアンタゴニストまたは阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４６】
いくつかの態様において、作用物質は、ヤヌスキナーゼ（JAK）および2つのシグナル伝達性転写因子（STAT）シグナル伝達カスケードを通してのシグナル伝達のアンタゴニストまたは阻害剤である。JAK/STATタンパク質は、サイトカインおよびサイトカイン受容体シグナル伝達の一般的な成分である。いくつかの態様において、作用物質は、ルキソリチニブ（例えば、Mesa et al. (2012) Nature Reviews Drug Discovery. 11(2):103-104を参照されたい）、トファシチニブ（ゼルヤンツ、JakvinusタソシチニブおよびCP-690550としても公知）、バリシチニブ（LY-3009104、INCB-28050としても公知）、フィルゴチニブ（G-146034、GLPG-0634）、ガンドチニブ（Gandotinib）（LY-2784544）、レスタウルチニブ（CEP-701）、モメロチニブ（GS-0387、CYT-387）、パクリチニブ（SB1518）、およびウパダシチニブ（ABT-494）のような、JAK/STATのアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、小分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
【０５４７】
いくつかの態様において、作用物質はキナーゼ阻害剤である。CDK4キナーゼ阻害剤、BTKキナーゼ阻害剤、MNKキナーゼ阻害剤、またはDGKキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞中に存在する構成的に活性な生存経路を制御し、かつ/または免疫細胞の機能を調節することができる。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤、例えば、イブルチニブである。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ（PI3K）阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、CDK4阻害剤、例えば、CDK4/6阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、例えば、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、OSI-027などのmTOR阻害剤である。mTOR阻害剤は、例えば、mTORC1阻害剤および/またはmTORC2阻害剤、例えば、mTORC1阻害剤および/またはmTORC2阻害剤であることができる。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、MNK阻害剤、または二重PI3K/mTOR阻害剤である。いくつかの態様において、他の例示的なキナーゼ阻害剤には、AKT阻害剤ペリホシン、mTOR阻害剤テムシロリムス、Srcキナーゼ阻害剤ダサチニブおよびホスタマチニブ（fostamatinib）、JAK2阻害剤パクリチニブ（pacritinib）およびルキソリチニブ、PKCβ阻害剤エンザスタウリンおよびブリオスタチン、ならびにAAK阻害剤アリセルチブ（alisertib）が含まれる。
【０５４８】
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（PCI-32765）；GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；およびLFM-A13より選択されるBTK阻害剤である。いくつかの態様において、BTK阻害剤は、インターロイキン-2誘導キナーゼ（ITK）のキナーゼ活性を低減または阻害せず、GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；およびLFM-A13より選択される。
【０５４９】
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、BTK阻害剤、例えば、イブルチニブ（1-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン；PCI-32765としても知られる）である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はBTK阻害剤、例えば、イブルチニブ（PCI-32765）である。いくつかの態様において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはそれ以上のサイクルのイブルチニブが投与される。いくつかの態様において、BTK阻害剤は、国際出願WO2015/079417に記載されるBTK阻害剤である。
【０５５０】
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はPI3K阻害剤である。PI3Kは、細胞周期の制御およびリンパ腫の生存に関与するPI3K/Akt/mTOR経路に中心的である。例示的なPI3K阻害剤は、イデラリシブ（PI3Kδ阻害剤）を含む。いくつかの態様において、作用物質はイデラリシブおよびリツキシマブである。
【０５５１】
いくつかの態様において、作用物質は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、テムシロリムス；リダフォロリムス（AP23573およびMK8669としても知られる）；エベロリムス（RAD001）；ラパマイシン（AY22989）；シマピモド（simapimod）；AZD8055；PF04691502；SF1126；およびXL765より選択されるmTOR阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）の阻害剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブである。
【０５５２】
いくつかの態様において、血液または血漿濾過を伴う吸収性樹脂技術のような、デバイスを使用して、サイトカインレベルを低減することができる。いくつかの態様において、サイトカインレベルを低減するために使用されるデバイスは、物理的なサイトカイン吸収体、例えば、体外サイトカイン吸収体である。いくつかの態様において、物理的なサイトカイン吸収体を使用して、エクスビボ、体外様式で血流からサイトカインを排除することができる。いくつかの態様において、作用物質は多孔性ポリマーである。いくつかの態様において、作用物質はCytoSorbである（例えば、Basu et al. Indian J Crit Care Med. (2014) 18(12): 822-824を参照されたい）。
【０５５３】
V．毒性の症状を処置または改善するための方法
いくつかの態様において、細胞療法に関連する毒性を処置、改善または低減させるための方法が、提供される。いくつかの態様において、例えば、毒性の徴候または症状を改善または処置することができる作用物質の評価、投薬および/または投与のタイミングを含む、処置レジメンも提供される。いくつかの態様において、方法は、毒性の発生を処置、阻止、遅延、または低下させるための1つまたは複数の作用物質または処置の施与を含む。いくつかの例では、毒性の発生を処置、阻止、遅延、または低下させることができる作用物質または他の処置は、遺伝子操作された細胞を含む治療用細胞組成物の投与の前および/または投与と同時に施与される。
【０５５４】
いくつかの態様において、作用物質はステロイドである。いくつかの態様において、作用物質は、インターロイキン-6受容体（IL-6R）と結合することができる作用物質である。いくつかの態様において、作用物質は、インターロイキン-6（IL-6）と結合することができる作用物質である。いくつかの態様において、作用物質は、上の第IV.E節に記載された、任意の用量、頻度、送達経路および/または投与のタイミングに従って投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、上の第IV.E節に記載されたいずれかなどの、細胞療法の増大および/または活性を調節することができる任意の作用物質である、またはそれを含む。いくつかの態様において、例えば、細胞の増大もしくは活性の調節および/または毒性の処置、改善もしくは低減に使用するための、本明細書に記載されるいずれかなどの作用物質の1種または複数種は、組み合わせて投与することができる。いくつかの態様において、作用物質のいずれかの、複数用量などの1回または複数回用量は、本明細書に提供される方法に従って投与することができる。いくつかの態様において、作用物質の用量のうち1つまたは複数についての、用量、頻度、送達経路および/または投与のタイミングは、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
【０５５５】
いくつかの態様において、作用物質は、ステロイドおよび/または抗IL-6受容体（IL-6R）抗体などの、細胞の増大もしくは活性を調節するためおよび/または毒性を処置、改善もしくは低減させるための1種または複数種のさらなる作用物質と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、方法は、対象に、細胞の増大もしくは活性を調節することができる1つもしくは複数の追加的なもしくはさらなる作用物質、介入および/もしくは処置を施与する工程ならびに/または毒性の発生を処置、阻止、遅延、もしくは低下させる工程を含む。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質の複数用量または反復用量が投与される。
【０５５６】
いくつかの態様において、作用物質は、1種または複数種のさらなる作用物質と同時にまたはほぼ同時に、例えば該作用物質の投与の1、2、3、4、5、6、7または8時間以内までに投与される。いくつかの態様において、作用物質は、1種または複数種のさらなる作用物質を投与する前および/または投与した後に投与される。いくつかの態様において、作用物質を、1次療法として投与して、細胞の増大もしくは持続が調節され、かつ/または細胞療法の毒性の症状が処置、阻止、低減および/もしくは改善される。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質は、2次、3次、4次療法または後続の療法として投与される。いくつかの態様において、作用物質とさらなる作用物質との組み合わせは、1次療法として投与される。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質は、1次療法として投与される。いくつかの態様において、作用物質は、2次、3次、4次療法または後続の療法として投与される。いくつかの態様において、作用物質および/または1種もしくは複数種のさらなる作用物質は、複数用量で投与することができる。いくつかの態様において、作用物質および/または1種もしくは複数種のさらなる作用物質のそれぞれは、毒性もしくは潜在毒性、例えば、CRSもしくは神経毒性の症状のグレード、進行および/もしくは発現に応じて、ならびに/またはバイオマーカー、例えば本明細書に記載されるいずれかの評価に基づいて、ならびに/または本明細書に記載される例示的な方法および/もしくは手順に従って、複数用量または反復用量で投与することができる。
【０５５７】
いくつかの態様において、作用物質は、さらなる作用物質の同時投与と共にまたは同時投与なしに、毒性を処置、改善または低減するための1次療法として投与される。いくつかの態様において、さらなる作用物質は、作用物質および/または別のさらなる作用物質、例えばステロイドと共にまたはそれなしに、毒性を処置、改善または低減するための1次療法として投与される。いくつかの態様において、作用物質の第1用量は、免疫療法および/または細胞療法の施与の24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に投与される。いくつかの態様において、作用物質の追加的な用量は、作用物質の第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に投与される。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質の1回または複数回用量は、作用物質の第1用量と同時におよび/またはそれに続いて投与することができる。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質の1回または複数回用量は、作用物質の第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に、あるいはさらなる作用物質の第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に、投与することができる。いくつかの態様において、毒性の徴候および/または症状が消散または改善しない場合、別のさらなる作用物質、例えば、別のステロイドを、2次、3次、4次療法または後続の療法として投与することができる。
【０５５８】
いくつかの態様において、作用物質および/または別のさらなる作用物質の同時投与を伴うまたは伴わないさらなる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体および/またはステロイドは、毒性を処置、改善または低減するための1次療法として投与される。いくつかの態様において、さらなる作用物質の追加的な用量は、さらなる作用物質の第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に投与される。いくつかの態様において、作用物質または別のさらなる作用物質の1回または複数回用量は、さらなる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体および/またはステロイドの第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に、あるいは該作用物質の第1もしくは初回用量、または事前の用量の6、12、18、24、36、48、72、96もしくは120時間以内、または約6、約12、約18、約24、約36、約48、約72、約96もしくは約120時間以内に、投与することができる。
【０５５９】
いくつかの態様において、毒性の徴候および/または症状が消散または改善しない場合、該作用物質を、2次、3次、4次療法または後続の療法として投与することができる。
【０５６０】
いくつかの態様において、作用物質および/またはさらなる作用物質の1回または複数回用量は、免疫療法もしくは細胞療法の施与またはその開始の前に投与される。いくつかの態様において、作用物質および/またはさらなる作用物質の1回または複数回用量は、免疫療法もしくは細胞療法の施与またはその開始の後に投与される。いくつかの態様において、作用物質および/またはさらなる作用物質の1回または複数回用量は、免疫療法もしくは細胞療法の施与またはその開始と同時に投与される。いくつかの態様において、作用物質およびさらなる作用物質の一方または両方の追加的な用量は、免疫療法または細胞療法の施与の後に投与される。一部の例では、1種または複数種のさらなる作用物質は、単独で投与されるか、または本明細書に記載されるような薬学的組成物もしくは製剤などの、組成物もしくは製剤の一部として投与される。
【０５６１】
毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示している対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善することができる1種または複数種の作用物質を投与する工程を含む、毒性、例えば、サイトカイン放出症候群（CRS）を改善するための方法もまた提供され、その際、対象は、組換え受容体を発現しているT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を投与されたことがある。いくつかの局面において、1種または複数種の作用物質は、処置レジメンにおいて投与される。
【０５６２】
いくつかの局面において、組換え受容体を発現しているT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量の投与後、対象は、毒性、例えば、CRSの1つまたは複数の身体的徴候または症状の発現についてモニタリングされる。いくつかの局面において、組換え受容体を発現しているT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量の投与後、対象は、発熱の発生についてモニタリングされる。いくつかの態様において、発熱は、38℃または100.4°Fの発熱またはそれを超える発熱である。いくつかの態様において、対象は、グレード1、グレード2、グレード3、グレード4の、またはより高いCRSを示す1つまたは複数の身体的徴候または症状、例えば、本明細書に記載される徴候または症状についてモニタリングされる。いくつかの態様において、対象は、免疫療法または細胞療法の施与の途中および/または後にCRSの徴候または症状についてモニタリングされる。いくつかの態様において、対象は、免疫療法または細胞療法の施与後、38℃または100.4°Fの発熱またはそれを超える発熱を72時間以上発生しているかどうかモニタリングされる。そのような態様において、モニタリングされている対象が、38℃または100.4°Fの発熱またはそれを超える発熱を発生した後にCRSの臨床的進行を示し、かつ/または急速に悪化した場合、対象は1次療法または後続の療法に移される場合がある。いくつかの態様において、処置レジメンは、遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた72時間以上後に、対象が、発熱を示し、かつ毒性、例えば、サイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す、CRSの臨床的進行を示す、および/または毒性に関連する身体的徴候もしくは症状の急速な進行を示す場合；あるいは、遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた48または72時間後以内に、対象が、発熱および/またはグレード2もしくはそれよりも高いCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含む。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための1次療法または1次処置として投与される。
【０５６３】
いくつかの態様において、処置レジメンは、上記の任意の1種または複数種の作用物質、例えば1次療法の施与後24、48または72時間以内に、対象が発熱および/または毒性に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/あるいは毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含み、その際、1種または複数種の作用物質は、任意で、上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質と異なっており、かつ/または上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質、例えば、1次療法と同じ用量および/もしくは頻度もしくはより高い用量および/もしくは頻度で投与される。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための2次療法または2次処置として投与される。
【０５６４】
いくつかの態様において、処置レジメンは、上記の任意の1種または複数種の作用物質、例えば、2次療法の施与後24、48または72時間以内に、対象が、発熱および/または毒性に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/あるいは毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含み、その際、1種または複数種の作用物質は、任意で、上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質と異なっており、かつ/または上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質、例えば、1次もしくは2次療法と同じ用量および/もしくは頻度もしくはより高い用量および/もしくは頻度で投与される。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための3次療法または3次処置として投与される。
【０５６５】
いくつかの態様において、処置レジメンは、上記の任意の1種または複数種の作用物質、例えば、3次療法の投与後、対象が、発熱および/または毒性に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含み、その際、1種または複数種の作用物質は、任意で、上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質と異なっており、かつ/または上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質、例えば、1次、2次もしくは3次療法と同じ用量および/もしくは頻度もしくはより高い用量および/もしくは頻度で投与される。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための4次療法または4次処置として投与される。
【０５６６】
いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、インターロイキン-6受容体（IL-6R）と結合することができる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で、1回もしくは複数回用量の1種もしくは複数種のステロイドより選択される。
【０５６７】
毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示している対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善することができる1種または複数種の作用物質を投与する工程を含む、毒性、例えば、任意で神経毒性（NT）を改善するための方法もまた提供され、その際、対象は、組換え受容体を発現しているT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量を投与されたことがある。いくつかの局面において、1種または複数種の作用物質は、処置レジメンとして投与される。
【０５６８】
いくつかの局面において、組換え受容体を発現しているT細胞を含む遺伝子操作された細胞の用量の投与後、対象は、毒性、例えば、NTの1つまたは複数の身体的徴候または症状の発現についてモニタリングされる。いくつかの態様において、対象は、グレード1、グレード2、グレード3、グレード4またはより高いNTを示す1つまたは複数の身体的徴候または症状、例えば、本明細書に記載される徴候または症状についてモニタリングされる。
【０５６９】
いくつかの態様において、処置レジメンは、遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた72時間以上後に、対象が、毒性、任意で、神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合；あるいは遺伝子操作された細胞の用量の投与を受けた後48もしくは72時間以内、または約48もしくは約72時間以内に、対象が毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含む。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための1次療法または1次処置として投与される。
【０５７０】
いくつかの態様において、処置レジメンは、上記の任意の1種または複数種の作用物質、例えば、1次療法の投与後24、48もしくは72時間以内、または約24、約48もしくは約72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合、および/または毒性に関連する身体的徴候もしくは症状の進行を示す場合、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含み、その際、1種または複数種の作用物質は、任意で、上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質と異なっており、かつ/または上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質、例えば、1次療法と同じ用量および/もしくは頻度もしくはより高い用量および/もしくは頻度で投与される。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための2次療法または2次処置として投与される。
【０５７１】
いくつかの態様において、処置レジメンは、上記の任意の1種または複数種の作用物質の投与後24、48もしくは72時間以内、または約24、約48もしくは約72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合、および/または毒性に関連する身体的徴候もしくは症状の急速な進行を示す場合に、1種または複数種の作用物質を投与する工程を含み、その際、1種または複数種の作用物質は、任意で、上記において投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質と異なっており、かつ/または上記の投与された任意の1種もしくは複数種の作用物質、例えば、1次もしくは2次療法と同じ用量および/もしくは頻度もしくはより高い用量および/もしくは頻度で投与される。いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、毒性を改善するための3次療法または3次処置として投与される。
【０５７２】
いくつかの態様において、1種または複数種の作用物質は、1種または複数種のステロイド、任意で、1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである。
【０５７３】
いくつかの態様において、1次療法のために使用される作用物質は、ステロイドである。いくつかの態様において、1次療法のために使用される作用物質は、IL-6受容体と結合することができる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体である。いくつかの態様において、1次療法のために使用される作用物質は、ステロイドと抗IL-6R抗体との組み合わせである。
【０５７４】
いくつかの態様において、2次療法のために使用される作用物質は、ステロイドである。いくつかの態様において、2次療法のために使用される作用物質は、IL-6受容体と結合することができる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体である。いくつかの態様において、2次療法のために使用される作用物質は、ステロイドと、抗IL-6R抗体との組み合わせである。いくつかの態様において、2次療法のために使用される作用物質は、1次療法のために使用される作用物質と異なる。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質が、2次療法のために使用される。いくつかの態様において、2次療法のために使用される作用物質は、1次療法のために使用される作用物質と同じである。いくつかの態様において、2次療法のための作用物質は、1次療法と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/または頻度で投与される。
【０５７５】
いくつかの態様において、3次療法のために使用される作用物質はステロイドである。いくつかの態様において、3次療法のために使用される作用物質は、IL-6受容体と結合することができる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体である。いくつかの態様において、3次療法のために使用される作用物質は、ステロイドと、抗IL-6R抗体との組み合わせである。いくつかの態様において、3次療法のために使用される作用物質は、1次または2次療法のために使用される作用物質と異なる。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質が、3次療法のために使用される。いくつかの態様において、3次療法のために使用される作用物質は、1次または2次療法のために使用される作用物質と同じである。いくつかの態様において、3次療法のための作用物質は、1次または2次療法と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/または頻度で投与される。
【０５７６】
いくつかの態様において、4次療法または後続の療法のために使用される作用物質はステロイドである。いくつかの態様において、4次療法または後続の療法のために使用される作用物質は、IL-6受容体と結合することができる作用物質、例えば、抗IL-6R抗体である。いくつかの態様において、4次療法または後続の療法のために使用される作用物質は、ステロイドと、抗IL-6R抗体との組み合わせである。いくつかの態様において、4次療法または後続の療法のために使用される作用物質は、1次、2次または3次療法のために使用される作用物質と異なる。いくつかの態様において、1種または複数種のさらなる作用物質が、4次療法または後続の療法のために使用される。いくつかの態様において、4次療法または後続の療法のための作用物質は、1次、2次または3次療法と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/または頻度で投与される。
【０５７７】
いくつかの態様において、1種または複数種のステロイドおよび/または抗IL-6R抗体および/または抗IL-6抗体などの、第IV.E.2節に記載される作用物質のうち1種もしくは複数種、またはその組み合わせを、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善することができる1種または複数種の作用物質として投与することができる。いくつかの態様において、投与の用量および/または頻度は、記載されたものと同じであり、第IV.E.2節に記載される作用物質の各々についての用量および/または頻度であることができる。
【０５７８】
いくつかの態様において、作用物質は、ステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの態様において、さらなる作用物質は、抗IL-6R抗体、例えば、トシリズマブである。いくつかの態様において、作用物質は抗IL-6R抗体、例えば、トシリズマブである。いくつかの態様において、さらなる作用物質は、ステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。
【０５７９】
いくつかの態様において、ステロイドは、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンであり、デキサメタゾンは、抗IL-6抗体の投与後に投与される。いくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンであり、デキサメタゾンは抗IL-6抗体の投与前に投与される。
【０５８０】
いくつかの態様において、作用物質は、免疫療法および/または細胞療法の施与の開始後に、対象に投与される。いくつかの態様において、作用物質は、毒性、例えば、サイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）の徴候または症状を示す前または示した後に投与される。いくつかの態様において、作用物質はまた、毒性を処置または改善することができる作用物質である。
【０５８１】
いくつかの態様において、作用物質は、ある特定の手順またはガイドラインに基づいてまたは従って、例えば、毒性および/もしくは応答アウトカムなどのアウトカムの評価およびモニタリング、ならびに/またはパラメータもしくはバイオマーカー、例えば、本明細書に記載されるいずれかなどの、薬物動態パラメータ、患者の特質もしくは因子もしくはバイオマーカーの発現のモニタリングに基づいて、投与することができる。いくつかの態様において、作用物質は、下の表7に記載されるもののような、毒性の処置または改善のための例示的な手順またはガイドラインに従って投与される。
【０５８２】
（表７）細胞療法を調節するための作用物質を投与するための例示的なガイドライン
2021508317.tif 000011
a Lee et al, Blood. 2014;124(2):188-95による等級分け。
b CTCAE v4.03。
【０５８３】
作用物質または療法または介入を施与する他の非限定的な例を、表8に記載する。いくつかの態様において、介入は、記載されたようなトシリズマブまたは他の作用物質を含む。これは、対象において38℃を超えるもしくは約38℃の、または39℃を超えるもしくは約39℃を超える稽留熱または持続性発熱が存在する時であることができる。いくつかの態様において、発熱は、対象において介入前に、10時間を超えて、12時間を超えて、16時間を超えて、または24時間を超えて継続する。
【０５８４】
（表８）細胞療法を調節するための作用物質を投与するための例示的なガイドライン
2021508317.tif 000012
【０５８５】
作用物質または療法または介入を施与する、他の非限定的な例を下の表9に記載する。
【０５８６】
（表９）毒性管理のアルゴリズム
2021508317.tif 000013
a Lee et al, Blood. 2014;124(2):188-95による等級分け。
【０５８７】
作用物質または療法または介入を施与する、他の非限定的な例を、下の表10（CRS）および表11（NT）に記載する。
【０５８８】
（表１０）サイトカイン放出症候群（CRS）に対する細胞療法を調節するための作用物質を投与するための例示的なガイドライン
2021508317.tif 000014
2021508317.tif 000015
【０５８９】
（表１１）神経毒性（NT）に対する細胞療法を調節するための作用物質を投与するための例示的なガイドライン
2021508317.tif 000016
2021508317.tif 000017
【０５９０】
いくつかの態様において、CRP、フェリチン、および血清サイトカインレベル（例えば、本明細書における第IV.B節に記載されたもの）などのバイオマーカーは、CRSを発生するより高い危険性に関連する可能性があるが、場合によっては対象の十分な観察に基づく、CRS症状の管理は、CRSの処置または管理のために常に考慮される。
【０５９１】
いくつかの態様において、作用物質または療法または介入は、流体ボーラスまたは血液もしくは血漿濾過を伴う吸収性樹脂技術の使用である。一部の例では、介入は、透析、プラスマフェレーシス、または同様の技術を含む。いくつかの態様において、昇圧剤またはアセトアミノフェンを採用することができる。
【０５９２】
いくつかの局面において、本明細書に、例えば、第II.A節に記載されるいずれかを含む、CRSまたは神経毒性などの毒性に関連する徴候、症状、因子またはパラメータのうちいずれかを、場合によっては、入院の状況または外来患者の状況で評価またはモニタリングすることができる。一部の例では、解熱薬、鎮痛薬および/または抗生物質の投与を含む、CRSに対する対症サポートを提供することができる。いくつかの局面において、神経毒性を発生する危険性が高い対象に対して発作の予防（例えば、レベチラセタム）を施与することができる。
【０５９３】
VI．操作された細胞
いくつかの態様において、提供される方法は、様々な腫瘍を含む疾患または状態の処置のためなどの、細胞療法の施与に関連する。いくつかの態様において、提供される方法に従って使用するためのT細胞療法は、疾患または状態に関連する分子を認識し、かつ/またはそれに特異的に結合し、そのような分子に結合した際にそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計された、組換え受容体を発現している操作された細胞を投与する工程を含む。受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）およびトランスジェニックT細胞受容体（TCR）またはキメラ自己抗体受容体（CAAR）を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含む場合がある。
【０５９４】
いくつかの態様において、細胞は、操作された受容体、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）またはT細胞受容体（TCR）などの操作された抗原受容体を含有するか、または含有するように操作される。そのような細胞の集団、そのような細胞を含有し、かつ/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、例えば、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などのある特定のタイプの細胞が濃縮または選択されているものも、提供される。組成物には、養子細胞療法のためなどの投与のための薬学的組成物および製剤が含まれる。対象、例えば、患者に細胞および組成物を投与するための治療法も、提供される。
【０５９５】
従って、いくつかの態様において、細胞は、遺伝子工学により導入される1つまたは複数の核酸を含み、それにより、そのような核酸の組換え産物または遺伝子操作された産物を発現する。いくつかの態様において、遺伝子導入は、例えば、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定されるような、増殖、生存、および/または活性化などの応答を誘導する刺激と、遺伝子導入を組み合わせることなどによって最初に細胞を刺激することを伴い、活性化細胞の形質導入、および培養における臨床適用に十分な数への増大が続く。
【０５９６】
A．組換え受容体
細胞は、一般に、機能的非TCR抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体（CAR）、および他の抗原結合受容体、例えばトランスジェニックT細胞受容体（TCR）を含む抗原受容体などの組換え受容体を発現する。キメラ自己抗体受容体（CAAR）などの他のキメラ受容体も受容体の中に含まれる。
【０５９７】
1．キメラ抗原受容体（CAR）
いくつかの態様において、組換え受容体は、キメラ抗原受容体（CAR）を含む。いくつかの態様において、CARは、例えば、特定の細胞型の表面上に発現される抗原のように、特定の抗原（またはマーカーもしくはリガンド）に特異的である。いくつかの態様において、抗原はポリペプチドである。いくつかの態様において、抗原は、糖質または他の分子である。いくつかの態様において、抗原は、正常のまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞上に選択的に発現されるか、または過剰発現される。他の態様において、抗原は、正常細胞上に発現され、かつ/または操作された細胞上に発現される。
【０５９８】
特定の態様において、組換え受容体、例えばキメラ受容体は、細胞内シグナル伝達領域を含有し、これは、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができる細胞質（細胞内）領域などの細胞質シグナル伝達ドメイン（互換的に細胞内シグナル伝達ドメインとも呼ばれる）、例えば、T細胞受容体（TCR）構成要素の細胞質シグナル伝達ドメイン（例えば、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖のζ鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたはその機能的変異体もしくはシグナル伝達部分）を含み、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含む。
【０５９９】
いくつかの態様において、キメラ受容体は、抗原（またはリガンド）に特異的に結合する細胞外結合ドメインをさらに含有する。いくつかの態様において、キメラ受容体は、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含有するCARである。いくつかの態様において、抗原（またはリガンド）は、細胞の表面上に発現されるタンパク質である。いくつかの態様において、CARはTCR様CARであり、抗原は、細胞内タンパク質のペプチド抗原などの、プロセシングされたペプチド抗原であり、これは、TCRのように、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子に関連して細胞表面上で認識される。
【０６００】
CARを含む例示的な抗原受容体、およびそのような受容体を操作して細胞中に導入するための方法は、例えば、国際特許出願公開番号WO200014257、WO2013126726、WO2012/129514、WO2014031687、WO2013/166321、WO2013/071154、WO2013/123061、米国特許出願公開第2002131960号、同第2013287748号、同第20130149337号、米国特許第6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号、および同第8,479,118号、ならびに欧州特許出願番号EP2537416に記載されているもの、ならびに/またはSadelain et al., Cancer Discov., 3(4）: 388-398 (2013)；Davila et al. PLoS ONE 8(4): e61338 (2013)；Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 24(5): 633-39 (2012)；Wu et al., Cancer, 18(2): 160-75 (2012)によって記載されているものを含む。いくつかの局面において、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されているCAR、および国際特許出願公開番号WO/2014055668 A1に記載されているものを含む。CARの例には、WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号、Kochenderfer et al., Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013)；Wang et al., J. Immunother. 35(9): 689-701 (2012)；およびBrentjens et al., Sci Transl Med,. 5(177) (2013)などの前述の刊行物のいずれかにおいて開示されているCARが含まれる。WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、および米国特許第8,389,282号も参照されたい。CARなどのキメラ受容体は、一般に、細胞外抗原結合ドメイン、例えば、抗体分子の一部、一般に、抗体の可変重鎖（VH）領域および/または可変軽鎖（VL）領域、例えば、scFv抗体断片を含む。
【０６０１】
いくつかの態様において、受容体によって標的とされる抗原は、ポリペプチドである。いくつかの態様において、抗原は、糖質または他の分子である。いくつかの態様において、抗原は、正常のまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞上に選択的に発現されるか、または過剰発現される。他の態様において、抗原は、正常細胞上に発現され、かつ/または操作された細胞上に発現される。
【０６０２】
いくつかの態様において、CARは、特定の抗原（またはマーカーまたはリガンド）、例えば、養子療法によって標的とされる特定の細胞型において発現される抗原、例えばがんマーカー、および/または正常細胞型もしくは非罹患細胞型上に発現される抗原などの減衰応答を誘導することが意図される抗原に対する特異性を備えて構築される。したがって、CARは、典型的には、その細胞外部分に、1つもしくは複数の抗原結合断片、ドメイン、もしくは一部分などの1つもしくは複数の抗原結合分子、または1つもしくは複数の抗体可変ドメイン、および/または抗体分子を含む。いくつかの態様において、CARは、モノクローナル抗体（mAb）の可変重鎖（VH）および可変軽鎖（VL）に由来する一本鎖抗体断片（scFv）などの、抗体分子の1つまたは複数の抗原結合部分を含む。
【０６０３】
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、組換え受容体、例えば抗原受容体の一部として細胞上に発現される。抗原受容体の中には、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）がある。概して、ペプチド-MHC複合体に対してTCR様の特異性を示す抗体または抗原結合断片を含有するCARはまた、TCR様CARとも呼ばれ得る。いくつかの態様において、TCR様CARのMHC-ペプチド複合体に特異的な細胞外抗原結合ドメインは、いくつかの局面においてはリンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達構成要素に連結されている。いくつかの態様において、そのような分子は、典型的には、TCRなどの天然の抗原受容体を介するシグナル、および任意で、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介するシグナルを模倣するかまたは近似することができる。
【０６０４】
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばキメラ受容体（例えばCAR）は、抗原（またはリガンド）に結合する、例えば特異的に結合するリガンド結合ドメインを含む。キメラ受容体によって標的とされる抗原の中には、養子細胞療法を介して標的とされる疾患、状態、または細胞型に関連して発現されるものがある。疾患および状態の中には、血液がん、免疫系のがん、例えば、B、Tおよび骨髄性の白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などのリンパ腫、白血病、および/または骨髄腫を含むがんおよび腫瘍を含む、増殖性、新生物性、および悪性の疾患および障害がある。
【０６０５】
いくつかの態様において、抗原（またはリガンド）はポリペプチドである。いくつかの態様において、抗原は、糖質または他の分子である。いくつかの態様において、抗原（またはリガンド）は、正常のまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞上に選択的に発現されるか、または過剰発現される。
【０６０６】
いくつかの態様において、CARは、細胞の表面上に発現される抗原、例えば無傷の抗原を特異的に認識する、抗体または抗原結合断片（例えばscFv）を含有する。
【０６０７】
受容体によって標的とされる抗原は、いくつかの態様において、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXもしくはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5もしくはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1；TYRP1もしくはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2；ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼもしくはDCTとしても知られる）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子であるかまたはそれを含む。受容体によって標的とされる抗原は、いくつかの態様において、多数の公知のB細胞マーカーのいずれかなどの、B細胞悪性腫瘍に関連する抗原を含む。いくつかの態様において、抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパ、Igラムダ、CD79a、CD79bまたはCD30であるか、またはそれを含む。
【０６０８】
受容体によって標的とされる抗原は、いくつかの態様において、オーファンチロシンキナーゼ受容体ROR1、Her2、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3、もしくは4、FBP、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原（CEA）、前立腺特異抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、およびMAGE A3、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、例えばサイクリンA1（CCNA1）、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、CARは、病原体特異的または病原体発現抗原と結合する。いくつかの態様において、CARは、ウイルス抗原（HIV、HCV、HBV、その他など）、細菌抗原、および/または寄生虫抗原に特異的である。
【０６０９】
いくつかの態様において、CARは、TCR様抗体、例えば、細胞表面上にMHC-ペプチド複合体として提示される腫瘍関連抗原などの細胞内抗原を特異的に認識する抗体または抗原結合断片（例えばscFv）を含有する。いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体を認識する抗体またはその抗原結合部分は、組換え受容体、例えば抗原受容体の一部として細胞上に発現されることができる。抗原受容体の中には、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）がある。概して、ペプチド-MHC複合体に対してTCR様の特異性を示す抗体または抗原結合断片を含有するCARはまた、TCR様CARとも呼ばれ得る。
【０６１０】
「主要組織適合遺伝子複合体」（MHC）への言及は、いくつかの場合には、細胞機構によってプロセシングされたペプチド抗原を含むポリペプチドのペプチド抗原と複合体を形成することができる、多型ペプチド結合部位または結合溝を含有するタンパク質、概して糖タンパク質を指す。いくつかの場合には、MHC分子は、TCRまたはTCR様抗体などの、T細胞上の抗原受容体が認識可能な立体配座での抗原の提示のために、ペプチドとの複合体、すなわちMHC-ペプチド複合体としてのものを含めて、細胞表面上に表示されるかまたは発現されることができる。概して、MHCクラスI分子は、いくつかの場合には3つのαドメインを備える膜貫通α鎖、および非共有結合したβ2ミクログロブリンを有するヘテロ二量体である。概して、MHCクラスII分子は、2つの膜貫通糖タンパク質、αおよびβから構成され、それらは両方とも、典型的には膜を貫通している。MHC分子は、ペプチドに結合するための1つまたは複数の抗原結合部位、および適切な抗原受容体による認識に必要な配列を含有するMHCの有効部分を含むことができる。いくつかの態様において、MHCクラスI分子は、サイトゾルが起源であるペプチドを細胞表面に送達し、ここでMHC-ペプチド複合体は、概してCD8+ T細胞であるが、いくつかの場合にはCD4+ T細胞などのT細胞によって認識される。いくつかの態様において、MHCクラスII分子は、小胞系が起源であるペプチドを細胞表面に送達し、ここでそれらは、典型的にはCD4+ T細胞によって認識される。概して、MHC分子は、マウスではH-2、ヒトではヒト白血球抗原（HLA）と総称される一群の連鎖する遺伝子座によってコードされる。したがって、典型的には、ヒトMHCはまた、ヒト白血球抗原（HLA）とも呼ばれ得る。
【０６１１】
「MHC-ペプチド複合体」もしくは「ペプチド-MHC複合体」という用語またはその変形は、例えば、概して、MHC分子の結合溝または裂におけるペプチドの非共有結合性相互作用による、ペプチド抗原とMHC分子との複合体または会合を指す。いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体は、細胞の表面上に存在するかまたは表示される。いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体は、抗原受容体、例えばTCR、TCR様CAR、またはその抗原結合部分によって特異的に認識されることができる。
【０６１２】
いくつかの態様において、ポリペプチドの、ペプチド抗原またはエピトープなどのペプチドは、例えば抗原受容体による認識のために、MHC分子と会合することができる。概して、ペプチドは、ポリペプチドまたはタンパク質などのより長い生物学的分子の断片に由来するか、またはそれに基づく。いくつかの態様において、ペプチドは、典型的には、長さが約8〜約24アミノ酸である。いくつかの態様において、ペプチドは、MHCクラスII複合体における認識のために、9〜22アミノ酸または約9〜22アミノ酸の長さを有する。いくつかの態様において、ペプチドは、MHCクラスI複合体における認識のために、8〜13アミノ酸または約8〜13アミノ酸の長さを有する。いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体などのMHC分子に関連したペプチドの認識時に、抗原受容体、例えばTCRまたはTCR様CARは、T細胞増殖、サイトカイン産生、細胞傷害性T細胞応答、または他の応答などのT細胞応答を誘導する、T細胞への活性化シグナルを生じるかまたは誘発する。
【０６１３】
いくつかの態様において、TCR様抗体または抗原結合部分は、公知であるか、または公知の方法によって作製することができる（例えば、米国特許出願公開第2002/0150914号；同第2003/0223994号；同第2004/0191260号；同第2006/0034850号；同第2007/00992530号；同第20090226474号；同第20090304679号；および国際PCT公開番号WO 03/068201を参照されたい）。
【０６１４】
いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分は、特異的なMHC-ペプチド複合体を含有する有効量の免疫原で宿主を免疫することによって作製することができる。いくつかの場合には、MHC-ペプチド複合体のペプチドは、MHCに結合することができる抗原、例えば腫瘍抗原、例えば、ユニバーサル腫瘍抗原、骨髄腫抗原、または以下に記載される他の抗原のエピトープである。いくつかの態様において、次いで、免疫応答を惹起するために有効量の免疫原を宿主に投与し、ここで免疫原は、MHC分子の結合溝におけるペプチドの三次元提示に対する免疫応答を惹起するのに十分な期間、その三次元形態を保持する。次いで、宿主から収集した血清をアッセイして、MHC分子の結合溝におけるペプチドの三次元提示を認識する所望の抗体が生じているかどうかを判定する。いくつかの態様において、生じた抗体を評価して、抗体が、MHC分子単独、関心対象のペプチド単独、およびMHCと無関係なペプチドとの複合体からMHC-ペプチド複合体を識別できることを確認することができる。次いで、所望の抗体を単離することができる。
【０６１５】
いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分は、ファージ抗体ライブラリーなどの抗体ライブラリーディスプレイ法を使用することによって作製できる。いくつかの態様において、例えば、ライブラリーのメンバーが1つまたは複数のCDRの1個または複数個の残基で変異している、変異体Fab、scFv、または他の抗体型のファージディスプレイライブラリーを生成することができる。例えば、米国特許出願公開第20020150914号、同第2014/0294841号；およびCohen CJ. et al. (2003) J Mol. Recogn. 16:324-332を参照されたい。
【０６１６】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられ、無傷の抗体、ならびに断片抗原結合（Fab）断片、F(ab')2断片、Fab'断片、Fv断片、組換えIgG（rIgG）断片、抗原に特異的に結合することができる可変重鎖（VH）領域、一本鎖可変断片（scFv）を含む一本鎖抗体断片、および単一ドメイン抗体（例えば、sdAb、sdFv、ナノボディ）断片を含む機能的（抗原結合）抗体断片を含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含む。この用語は、免疫グロブリンの遺伝子操作されたおよび/または他の方法で改変された形態、例えばイントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多重特異性、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムdi-scFv、タンデムtri-scFvを包含する。特に明記されない限り、「抗体」という用語は、その機能的抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、IgGならびにそのサブクラス、IgM、IgE、IgA、およびIgDを含む任意のクラスまたはサブクラスの抗体を含む、無傷のまたは完全長の抗体も包含する。
【０６１７】
いくつかの態様において、抗原結合タンパク質、抗体、およびその抗原結合断片は、完全長抗体の抗原を特異的に認識する。いくつかの態様において、抗体の重鎖および軽鎖は、完全長であることができ、または抗原結合部分（Fab、F(ab')2、Fv、もしくは一本鎖Fv断片（scFv））であることができる。他の態様において、抗体重鎖定常領域は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEから選択され、特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4、より詳細にはIgG1（例えばヒトIgG1）から選択される。別の態様において、抗体軽鎖定常領域は、例えば、κまたはλ、特にκから選択される。
【０６１８】
提供される抗体の中には、抗体断片がある。「抗体断片」とは、無傷の抗体が結合する抗原に結合する無傷の抗体の一部分を含む、無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；ダイアボディ；直鎖抗体；可変重鎖（VH）領域、scFvおよび単一ドメインVH単一抗体などの一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれるが、それらに限定されない。特定の態様において、抗体は、scFvなどの、可変重鎖領域および/または可変軽鎖領域を含む一本鎖抗体断片である。
【０６１９】
「相補性決定領域」および「CDR」という用語は、「超可変領域」または「HVR」と同義であって、場合によっては、抗原特異性および/または結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の非隣接配列を指すことが公知である。一般に、各重鎖可変領域中に3つのCDR（CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）、ならびに各軽鎖可変領域中に3つのCDR（CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3）がある。「フレームワーク領域」および「FR」は、場合によっては、重鎖および軽鎖の可変領域の非CDR部分を指すことが公知である。一般に、各完全長重鎖可変領域中に4つのFR（FR-H1、FR-H2、FR-H3、およびFR-H4）、ならびに各完全長軽鎖可変領域中に4つのFR（FR-L1、FR-L2、FR-L3、およびFR-L4）がある。
【０６２０】
所与のCDRまたはFRの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Chothia」ナンバリングスキーム）、MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."（「Contact」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunolobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1): 55-77（「IMGT」ナンバリングスキーム）；Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3): 657-70（「Aho」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm, PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）に記載されているものを含めて、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。
【０６２１】
所与のCDRまたはFRの境界は、特定のために使用されるスキームに応じて変動する場合がある。例えば、Kabatスキームは構造アライメントに基づき、一方、Chothiaスキームは構造情報に基づく。KabatスキームとChothiaスキームはどちらのナンバリングも最も一般的な抗体領域配列長に基づき、挿入には挿入文字、例えば「30a」で対応し、一部の抗体には欠失が現れる。これら2つのスキームは、一定の挿入および欠失（「インデル」）を異なる位置に置くことで、差異のあるナンバリングをもたらす。Contactスキームは、複合体結晶構造の解析に基づき、多くの点でChothiaナンバリングスキームに類似している。AbMスキームは、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される定義に基づく、Kabat定義とChothia定義との間の折衷である。
【０６２２】
下の表12は、Kabat、Chothia、AbM、およびContactスキームによってそれぞれ特定されたCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3およびCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3の例示的な位置境界を列挙するものである。CDR-H1については、KabatナンバリングスキームとChothiaナンバリングスキームとの両方を使用して残基ナンバリングを列挙する。FRは、CDRの間に位置し、例えばFR-L1はCDR-L1の前に位置し、FR-L2はCDR-L1とCDR-L2との間に位置し、FR-L3はCDR-L2とCDR-L3との間に位置するなどである。表示のKabatナンバリングスキームは、挿入をH35AおよびH35Bに置くので、Chothia CDR-H1ループの末端は、表示のKabatナンバリング法を使用してナンバリングした場合、ループの長さに応じてH32とH34との間で変動することに注意されたい。
【０６２３】
（表１２）様々なナンバリングスキームに従うCDRの境界
2021508317.tif 000018
1 - Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948
【０６２４】
従って、特に指定しないかぎり、所与の抗体またはその可変領域などのその領域の「CDR」、もしくは「相補性決定領域」、または個別の特定されたCDR（例えば「CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）は、上述のスキームまたは他の公知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域（または特定の相補性決定領域）を包含すると理解すべきである。例えば、特定のCDR（例えばCDR-H3）が所与のVHアミノ酸配列またはVLアミノ酸配列中の対応するCDRのアミノ酸配列を含有するという場合、このようなCDRは上述のスキームまたは他の公知のスキームのいずれかによって定義される可変領域内の対応するCDR（例えばCDR-H3）の配列を有することが理解されている。いくつかの態様では、特定のCDR配列が特定される。提供される抗体の例示的なCDR配列は、様々なナンバリングスキームを使用して記載される。とはいえ、提供される抗体が、その他の上述のナンバリングスキームまたは当業者に公知の他のナンバリングスキームのいずれかに従って記載されるようなCDRを含むことができることが、理解されている。
【０６２５】
同様に、特に特定しないかぎり、所与の抗体またはその可変領域などのその領域のFRまたは個々の特定されたFR（例えばFR-H1、FR-H2、FR-H3、FR-H4）は、公知のスキームのいずれかによって定義されるフレームワーク領域（または特定のフレームワーク領域）を包含すると理解すべきである。場合によっては、Kabat、Chothia、AbMもしくはContact法、または他の公知のスキームによって定義されるようなCDRのように、1つまたは複数の特定のCDRまたはFRを同定するためのスキームが、特定される。他の場合には、CDRまたはFRの特定のアミノ酸配列が与えられる。
【０６２６】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、VHおよびVL）は概して、類似した構造を有し、各ドメインは、4つの保存されたフレームワーク領域（FR）および3つのCDRを含む。（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)を参照されたい。）単一のVHまたはVLドメインが、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、抗原に結合する抗体由来のVHまたはVLドメインを用いて単離して、それぞれ相補的なVLまたはVHドメインのライブラリーをスクリーニングしてもよい。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照されたい。
【０６２７】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分、または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分を含む抗体断片である。ある特定の態様において、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である。いくつかの態様において、CARは、抗原、例えばがんマーカーまたは標的とされる細胞もしくは疾患、例えば腫瘍細胞もしくはがん細胞の細胞表面抗原、例えば本明細書に記載されるかまたは公知である標的抗原のいずれかに特異的に結合する抗体重鎖ドメインを含む。
【０６２８】
抗体断片は、無傷の抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞による産生を含むがそれらに限定されない、様々な技法によって作ることができる。いくつかの態様において、抗体は、組換え生産された断片、例えば、合成リンカー、例えばペプチドリンカーによって連結された2つ以上の抗体領域もしくは鎖を有するものなどの、天然には存在しない配置、および/または天然に存在する無傷の抗体の酵素消化によっては生じ得ない配置を含む断片である。いくつかの態様において、抗体断片はscFvである。
【０６２９】
「ヒト化」抗体は、すべてのまたは実質的にすべてのCDRアミノ酸残基が非ヒトCDRに由来し、すべてのまたは実質的にすべてのFRアミノ酸残基がヒトFRに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。非ヒト抗体の「ヒト化型」は、典型的には、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化を受けている非ヒト抗体のバリアントを指す。いくつかの態様において、ヒト化抗体中のいくつかのFR残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復するかまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、CDR残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０６３０】
したがって、いくつかの態様において、TCR様CARを含むキメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。いくつかの態様において、抗体または断片は、scFvを含む。いくつかの局面において、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分、および細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。
【０６３１】
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの抗体部分を含む、CARなどの組換え受容体は、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、例えば、ヒンジ領域、例えば、IgG4ヒンジ領域、ならびに/またはCH1/CLおよび/もしくはFc領域をさらに含む。いくつかの態様において、その抗体部分を含むCARなどの組換え受容体は、スペーサーをさらに含み、これは、ヒンジ領域、例えば、IgG4ヒンジ領域、ならびに/またはCH1/CLおよび/もしくはFc領域などの、免疫グロブリン定常領域またはその変異体もしくは改変バージョンの少なくとも一部分であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの態様において、組換え受容体は、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む。いくつかの態様において、定常領域または一部分は、IgG4またはIgG1などのヒトIgGのものである。いくつかの局面において、定常領域の一部分は、抗原認識構成要素、例えばscFvと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域として働く。スペーサーは、スペーサーの非存在下と比較して、抗原結合後に増加した細胞の応答性を提供する長さのものであることができる。例示的なスペーサー、例えばヒンジ領域には、国際特許出願公開番号WO2014031687に記載されるものが含まれる。いくつかの例において、スペーサーは、12アミノ酸もしくは約12アミノ酸の長さであるか、または12アミノ酸以下の長さである。例示的なスペーサーには、少なくとも約10〜229アミノ酸、約10〜200アミノ酸、約10〜175アミノ酸、約10〜150アミノ酸、約10〜125アミノ酸、約10〜100アミノ酸、約10〜75アミノ酸、約10〜50アミノ酸、約10〜40アミノ酸、約10〜30アミノ酸、約10〜20アミノ酸、または約10〜15アミノ酸を有する、および列挙された範囲のいずれかの両端の値の間の任意の整数を含むものが含まれる。いくつかの態様において、スペーサー領域は、約12アミノ酸以下、約119アミノ酸以下、または約229アミノ酸以下を有する。例示的なスペーサーには、IgG4ヒンジ単独、CH2およびCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ、またはCH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジが含まれる。例示的なスペーサーには、Hudecek et al. Clin. Cancer Res., 19:3153 (2013)、国際特許出願公開番号WO2014031687、米国特許第8,822,647号または公開出願番号US2014/0271635に記載されているものが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０６３２】
いくつかの態様において、定常領域または一部分は、IgG4またはIgG1などの、ヒトIgGのものである。いくつかの態様において、スペーサーは、配列ESKYGPPCPPCP（SEQ ID NO：1に示される）を有し、SEQ ID NO：2に示される配列によってコードされる。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：3に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：4に示される配列を有する。いくつかの態様において、定常領域または一部分は、IgDのものである。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：5に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：1、3、4および5のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：26〜34に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：26〜34のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。
【０６３３】
抗原認識ドメインは、一般に、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達構成要素、例えば、CARの場合には、TCR複合体などの抗原受容体複合体を介する活性化、および/または別の細胞表面受容体を介するシグナルを模倣するシグナル伝達構成要素に連結されている。したがって、いくつかの態様において、抗原結合構成要素（例えば抗体）は、1つまたは複数の膜貫通ドメインまたは領域および細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域に連結されている。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、細胞外ドメインに融合されている。1つの態様において、受容体、例えばCAR中のドメインのうちの1つと天然で関連している膜貫通ドメインが用いられる。いくつかの例において、膜貫通ドメインは、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに対するそのようなドメインの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように、選択されるかまたはアミノ酸置換によって改変される。
【０６３４】
いくつかの態様における膜貫通ドメインは、天然の供給源または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、いくつかの局面におけるドメインは、任意の膜結合または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域には、T細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来する（すなわち、少なくともその膜貫通領域を含む）ものが含まれる。あるいは、いくつかの態様における膜貫通ドメインは合成である。いくつかの局面において、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの主として疎水性の残基を含む。いくつかの局面において、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが、合成膜貫通ドメインの各末端に見出される。いくつかの態様において、連結は、リンカー、スペーサー、および/または膜貫通ドメインによるものである。
【０６３５】
細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域の中には、天然の抗原受容体を介するシグナル、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介するシグナル、および/または共刺激受容体のみを介するシグナルを模倣するかまたは近似するものがある。いくつかの態様において、短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、例えば、グリシンおよびセリンを含有するもの、例えばグリシン-セリンダブレットなどの2〜10アミノ酸の長さのリンカーが存在し、CARの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域との間に連結を形成する。
【０６３６】
受容体、例えばCARは、一般に、少なくとも1つまたは複数の細胞内シグナル伝達構成要素を含む。いくつかの態様において、受容体は、T細胞活性化および細胞傷害性を媒介するTCR CD3鎖、例えばCD3ζ鎖などのTCR複合体の細胞内構成要素を含む。したがって、いくつかの局面において、抗原結合部分は、1つまたは複数の細胞シグナル伝達モジュールに連結されている。いくつかの態様において、細胞シグナル伝達モジュールは、CD3膜貫通ドメイン、CD3細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または他のCD膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様において、受容体、例えばCARは、Fc受容体γ、CD8、CD4、CD25、またはCD16などの1つまたは複数の追加の分子の一部分をさらに含む。例えば、いくつかの局面において、CARまたは他のキメラ受容体は、CD3ゼータ（CD3ζ）またはFc受容体γとCD8、CD4、CD25、またはCD16との間のキメラ分子を含む。
【０６３７】
いくつかの態様において、CARまたは他のキメラ受容体の連結時に、受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインもしくは領域は、免疫細胞、例えば、CARを発現するように操作されたT細胞の正常なエフェクター機能または応答のうちの少なくとも1つを活性化する。例えば、いくつかの状況において、CARは、T細胞の機能、例えば細胞溶解活性またはTヘルパー活性、例えばサイトカインまたは他の因子の分泌を誘導する。いくつかの態様において、抗原受容体構成要素または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域の切断部分が、例えば、それがエフェクター機能シグナルを伝達する場合、無傷の免疫刺激鎖の代わりに用いられる。いくつかの態様において、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域は、T細胞受容体（TCR）の細胞質配列を含み、およびいくつかの局面においてはまた、天然の状況でそのような受容体と協調的に作用して、抗原受容体結合後にシグナル伝達を開始する共受容体のもの、および/またはそのような分子の任意の誘導体もしくは変異体、および/または同じ機能的能力を有する任意の合成配列も含む。
【０６３８】
天然のTCRに関連して、完全な活性化は概して、TCRを介するシグナル伝達だけではなく、共刺激シグナルも必要とする。したがって、いくつかの態様において、完全な活性化を促進するために、二次シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための構成要素もCARに含まれる。他の態様において、CARは、共刺激シグナルを生成するための構成要素を含まない。いくつかの局面において、追加のCARが、同じ細胞において発現され、二次シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための構成要素を提供する。
【０６３９】
T細胞活性化は、いくつかの局面において、2つのクラスの細胞質シグナル伝達配列：TCRを介して抗原依存性の一次活性化を開始するもの（一次細胞質シグナル伝達配列）、および抗原非依存性の様式で作用して、二次シグナルまたは共刺激シグナルを提供するもの（二次細胞質シグナル伝達配列）によって媒介されると説明される。いくつかの局面において、CARは、そのようなシグナル伝達構成要素の一方または両方を含む。
【０６４０】
いくつかの局面において、CARは、TCR複合体の一次活性化を制御する一次細胞質シグナル伝達配列を含む。刺激性の様式で作用する一次細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容体チロシン活性化モチーフまたはITAMとして公知であるシグナル伝達モチーフを含有する場合がある。ITAM含有一次細胞質シグナル伝達配列の例には、TCRゼータ、FcRガンマ、FcRベータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD8、CD22、CD79a、CD79b、およびCD66dに由来するものが含まれる。いくつかの態様において、CAR中の細胞質シグナル伝達分子は、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメインもしくは領域、その一部分、または配列を含有する。
【０６４１】
いくつかの態様において、CARは、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、およびICOSなどの、共刺激受容体のシグナル伝達ドメインもしくは領域および/または膜貫通部分を含む。いくつかの局面において、同じCARが、活性化構成要素および共刺激構成要素を両方とも含む。
【０６４２】
いくつかの態様において、活性化ドメインは、1つのCAR内に含まれるのに対して、共刺激構成要素は、別の抗原を認識している別のCARによって提供される。いくつかの態様において、CARには、両方とも同じ細胞上に発現される、活性化または刺激性CAR、共刺激性CARが含まれる（WO2014/055668を参照されたい）。いくつかの局面において、細胞は、1つまたは複数の刺激性もしくは活性化CARおよび/または共刺激性CARを含む。いくつかの態様において、細胞は、阻害性CAR（iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)を参照されたく、例えば、疾患または状態に関連し、かつ/またはそれに特異的な抗原以外の抗原を認識し、それにより、疾患を標的とするCARを介して送達された活性化シグナルが、阻害性CARのそのリガンドへの結合によって縮小または阻害されて、例えば、オフターゲット効果を低減するCARをさらに含む。
【０６４３】
いくつかの態様において、組換え受容体を発現する細胞は、阻害性CAR（iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine、5(215) (2013)を参照されたく、例えば、疾患または状態に関連し、かつ/またはそれに特異的な抗原以外の抗原を認識し、それにより、疾患を標的とするCARを介して送達された活性化シグナルが、阻害性CARのそのリガンドへの結合によって縮小または阻害されて、例えば、オフターゲット効果を低減するCARをさらに含む。
【０６４４】
いくつかの態様において、2つの受容体は、それぞれ細胞への活性化シグナルおよび阻害性シグナルを誘導し、その結果、受容体のうち1つのその抗原への連結は、細胞を活性化するか、または応答を誘導するが、第2の阻害性受容体のその抗原への連結は、その応答を抑制または低下させるシグナルを誘導する。例は、活性化CARと阻害性CAR（iCAR）との組み合わせである。そのような戦略は、例えば、疾患または状態において発現されるが、正常な細胞上にも発現される抗原と活性化CARが結合し、阻害性受容体が、疾患または状態の細胞でなく正常細胞上に発現される別の抗原に結合する状況でオフターゲット効果の可能性を低減するために使用される場合がある。
【０６４５】
いくつかの局面において、キメラ受容体は、阻害性CAR（例えばiCAR）であるか、またはそれを含み、細胞におけるITAM促進応答および/または共刺激促進応答などの免疫応答を低下または抑制する細胞内構成要素を含む。そのような細胞内シグナル伝達構成要素の例は、PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、OX2R、TIM-3、TIGIT、LAIR-1、PGE2受容体、A2ARを含むEP2/4アデノシン受容体を含む免疫チェックポイント分子上に見出されるものである。いくつかの局面において、操作された細胞は、そのような阻害性分子のシグナル伝達ドメインを含むか、またはそれに由来する、阻害性CARを含み、その結果、阻害性CARは、細胞の応答、例えば、活性化CARおよび/または共刺激CARによって誘導されるものを低下させるために役立つ。
【０６４６】
ある特定の態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3（例えば、CD3-ゼータ）細胞内ドメインと連結したCD28膜貫通およびシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ細胞内ドメインに連結したキメラCD28およびCD137（4-1BB、TNFRSF9）共刺激ドメインを含む。
【０６４７】
いくつかの態様において、CARは、細胞質部分中に1つまたは複数、例えば2つ以上の、共刺激ドメインおよび活性化ドメイン、例えば、一次活性化ドメインを包含する。例示的なCARは、CD3-ゼータ、CD28、および4-1BBの細胞内構成要素を含む。
【０６４８】
いくつかの態様において、CARまたは他の抗原受容体は、細胞の形質導入または操作が受容体、例えば切断バージョンの細胞表面受容体、例えば切断型EGFR（tEGFR）を発現することを確認するために使用され得る、細胞表面マーカーなどのマーカーをさらに含む。いくつかの局面において、マーカーは、CD34、NGFR、または上皮増殖因子受容体（例えば、tEGFR）のすべてまたは部分（例えば切断形態）を含む。
【０６４９】
いくつかの態様において、マーカーは、形質導入マーカーまたは代用マーカーである。形質導入マーカーまたは代用マーカーを使用して、ポリヌクレオチド、例えば、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入された細胞を検出することができる。いくつかの態様において、形質導入マーカーは、細胞の改変を指摘または確認することができる。いくつかの態様において、代用マーカーは、組換え受容体、例えばCARと共に細胞表面に共発現するようにされたタンパク質である。特定の態様において、そのような代用マーカーは、ほとんどまたは全く活性を有しないように改変された表面タンパク質である。ある特定の態様において、代用マーカーは、組換え受容体をコードするものと同じポリヌクレオチド上にコードされる。いくつかの態様において、組換え受容体をコードする核酸配列は、内部リボソーム侵入部位（IRES）によって、または自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチド（例えば、2A配列、例えば、T2A、P2A、E2AもしくはF2A）をコードする核酸によって任意で分離された、マーカーをコードする核酸配列に機能的に連結されている。外因性マーカー遺伝子は、いくつかの場合において、操作された細胞に関して利用され、細胞の検出または選択を可能にし得、いくつかの場合において、細胞自殺をも促進し得る。
【０６５０】
例示的な代用マーカーは、細胞表面ポリペプチドの切断形態、例えば、非機能性であり、かつ、シグナルもしくは細胞表面ポリペプチドの完全長形態によって通常伝達されるシグナルを伝達しないかもしくは伝達することができず、かつ/または、インターナライズしないかもしくはインターナライズすることができない、切断形態を含むことができる。例示的な切断型細胞表面ポリペプチドは、増殖因子または他の受容体の切断形態、例えば、切断型ヒト上皮増殖因子受容体2（tHER2）、切断型上皮増殖因子受容体（tEGFR、SEQ ID NO：7もしくは16に記載の例示的なtEGFR配列）または前立腺特異的膜抗原（PSMA）もしくはその改変型を含む。tEGFRは、抗体セツキシマブ（Erbitux（登録商標））または他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合性分子によって認識されるエピトープを含有し得、これを使用して、tEGFR構築物で操作された細胞、およびコードされた外因性タンパク質を同定もしくは選択すること、ならびに/またはコードされた外因性タンパク質を発現する細胞を排除もしくは分離することができる。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434）を参照されたい。いくつかの局面において、マーカー、例えば、代用マーカーは、全部または一部（例えば、切断形態）のCD34、NGFR、CD19、もしくは切断型CD19、例えば切断型非ヒトCD19、または上皮増殖因子受容体（例えば、tEGFR）を含む。いくつかの態様において、マーカーは、蛍光タンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質（GFP）、増強緑色蛍光タンパク質（EGFP）、例えば、super-fold GFP（sfGFP）、赤色蛍光タンパク質（RFP）、例えば、tdTomato、mCherry、mStrawberry、AsRed2、DsRedもしくはDsRed2、シアン蛍光タンパク質（CFP）、青緑色蛍光タンパク質（BFP）、増強青色蛍光タンパク質（EBFP）、および黄色蛍光タンパク質（YFP）、ならびに蛍光タンパク質の種変異体、単量体変異体、コドン最適化および/もしくは増強変異体を含むそれらの変異体であるかまたはそれらを含む。いくつかの態様において、マーカーは、酵素、例えば、ルシフェラーゼ、大腸菌（E. coli）由来のlacZ遺伝子、アルカリホスファターゼ、分泌型胚アルカリホスファターゼ（SEAP）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）であるかまたはこれらを含む。例示的な発光レポーター遺伝子としては、ルシフェラーゼ（luc）、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）、β-グルクロニダーゼ（GUS）またはそれらの変異体が挙げられる。
【０６５１】
いくつかの態様において、マーカーは選択マーカーである。いくつかの態様において、選択マーカーは、外因性作用物質または薬物に対する耐性を与えるポリペプチドであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、選択マーカーは抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様において、選択マーカーは、哺乳動物細胞に抗生物質耐性を与える、抗生物質耐性遺伝子である。いくつかの態様において、選択マーカーは、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブラストサイジン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジェネティシン耐性遺伝子もしくはゼオシン耐性遺伝子またはそれらの改変型であるかまたはこれらを含む。
【０６５２】
いくつかの態様において、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば、切断可能なリンカー配列、例えば、T2Aをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結されている。例えば、マーカー、および任意でリンカー配列は、公開特許出願番号WO2014031687に開示されるような任意のものであることができる。例えば、マーカーは、任意で、リンカー配列、例えば、T2A切断可能リンカー配列に連結されている、切断型EGFR（tEGFR）であることができる。切断型EGFR（例えば、tEGFR）の例示的なポリペプチドは、SEQ ID NO：7もしくは16に示したアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：7もしくは16と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。例示的なT2Aリンカー配列は、SEQ ID NO：6もしくは17に示したアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：6もしくは17と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。
【０６５３】
いくつかの態様において、マーカーは、T細胞上に自然に見出されない、またはT細胞表面に自然に見出されない、分子、例えば、細胞表面タンパク質またはその一部分である。いくつかの態様において、分子は、非自己分子、例えば、非自己タンパク質、すなわち、細胞が養子移入されるであろう宿主の免疫系によって「自己」として認識されないものである。
【０６５４】
いくつかの態様において、マーカーは、治療的機能を果たさず、かつ/または遺伝子工学用の、例えば、うまく操作された細胞を選択するための、マーカーとして使用される以外に効果を生じない。他の態様において、マーカーは、治療用分子またはある所望の効果を他の方法で発揮している分子、例えば、養子移入およびリガンドとの遭遇の際に細胞の応答を増強および/または低下させるための共刺激分子または免疫チェックポイント分子などの、インビボで遭遇することになる細胞に対するリガンドであり得る。
【０６５５】
一部の例では、CARは、第一世代、第二世代、および/または第三世代のCARと呼ばれる。いくつかの局面において、第一世代のCARは、抗原結合時にCD3鎖誘導シグナルを提供するだけのものである；いくつかの局面において、第二世代のCARは、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するもの、例えば、CD28またはCD137などの共刺激受容体由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含むものである；いくつかの局面において、第三世代のCARは、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むものである。
【０６５６】
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。いくつかの局面において、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、抗体または断片は、scFvを含み、細胞内ドメインは、ITAMを含有する。いくつかの局面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む。いくつかの局面において、膜貫通ドメインは、CD28の膜貫通部分を含有する。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは、直接的または間接的に連結することができる。いくつかの態様において、細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは、本明細書に記載されるいずれかなどのスペーサーによって連結されている。いくつかの態様において、受容体は、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分、例えば、CD28細胞外部分を含有する。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子またはその機能的変異体に由来する細胞内ドメインを、例えば、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に含有する。いくつかの局面において、T細胞共刺激分子は、CD28または4-1BBである。
【０６５７】
いくつかの態様において、抗原または抗原結合ドメインはCD19である。いくつかの態様において、scFvは、CD19に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。いくつかの態様において、CD19と結合する抗体または抗体断片は、FMC63およびSJ25C1などのマウス由来抗体である。いくつかの態様において、抗体または抗体断片は、例えば、米国特許公開番号US 2016/0152723に記載されるような、ヒト抗体である。
【０６５８】
いくつかの態様において、scFvはFMC63に由来する。FMC63は、一般に、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1およびNalm-16細胞に対して作製されたマウスモノクローナルIgG1抗体を指す（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。いくつかの態様において、FMC63抗体は、それぞれSEQ ID NO：38および39に示されるCDR-H1およびCDR-H2、およびSEQ ID NO：40または54に示されるCDR-H3；およびSEQ ID NO：35に示されるCDR-L1およびSEQ ID NO：36または55に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO：37または34に示されるCDR-L3を含む。いくつかの態様において、FMC63抗体は、SEQ ID NO：41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（VH）およびSEQ ID NO：42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（VL）を含む。
【０６５９】
いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：35のCDR-L1配列、SEQ ID NO：36のCDR-L2配列、およびSEQ ID NO：37のCDR-L3配列を含有する可変軽鎖ならびに/またはSEQ ID NO：38のCDR-H1配列、SEQ ID NO：39のCDR-H2配列、およびSEQ ID NO：40のCDR-H3配列を含有する可変重鎖を含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：41に示される可変重鎖領域およびSEQ ID NO：42に示される可変軽鎖領域を含む。いくつかの態様において、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。いくつかの態様において、リンカーはSEQ ID NO：56に示される。いくつかの態様において、scFvは、順に、VHと、リンカーと、VLとを含む。いくつかの態様において、scFvは、順に、VLと、リンカーと、VHとを含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：57に示されるヌクレオチド配列またはSEQ ID NO：57と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示す配列によってコードされる。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：43に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：43と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示す配列を含む。
【０６６０】
いくつかの態様において、scFvは、SJ25C1に由来する。SJ25C1は、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1およびNalm-16細胞に対して作製されたマウスモノクローナルIgG1抗体である（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。いくつかの態様において、SJ25C1抗体は、それぞれSEQ ID NO：47〜49に示されるCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3、ならびにそれぞれSEQ ID NO：44〜46に示されるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含む。いくつかの態様において、SJ25C1抗体は、SEQ ID NO：50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（VH）およびSEQ ID NO：51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（VL）を含む。
【０６６１】
いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：44のCDR-L1配列、SEQ ID NO：45のCDR-L2配列、およびSEQ ID NO：46のCDR-L3配列を含有する可変軽鎖ならびに/またはSEQ ID NO：47のCDR-H1配列、SEQ ID NO：48のCDR-H2配列、およびSEQ ID NO：49のCDR-H3配列を含有する可変重鎖を含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：50に示される可変重鎖領域およびSEQ ID NO：51に示される可変軽鎖領域を含む。いくつかの態様において、可変重鎖および可変軽鎖はリンカーによって接続される。いくつかの態様において、リンカーは、SEQ ID NO：52に示される。いくつかの態様において、scFvは、順に、VHと、リンカーと、VLとを含む。いくつかの態様において、scFvは、順に、VLと、リンカーと、VHとを含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO：53に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：53と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示す配列を含む。
【０６６２】
いくつかの態様において、抗原はCD20である。いくつかの態様において、scFvは、CD20に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。いくつかの態様において、CD20と結合する抗体または抗体断片は、リツキシマブであるか、またはリツキシマブに由来する抗体であり、例えばリツキシマブscFvである。
【０６６３】
いくつかの態様において、抗原はCD22である。いくつかの態様において、scFvは、CD22に特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。いくつかの態様において、CD22と結合する抗体または抗体断片は、m971であるか、またはm971に由来する抗体であり、例えばm971 scFvである。
【０６６４】
いくつかの態様において、抗原または抗原結合ドメインはBCMAである。いくつかの態様において、scFvは、BCMAに特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。いくつかの態様において、BCMAと結合する抗体または抗体断片は、国際特許出願公開番号WO2016/090327およびWO2016/090320に示される抗体または抗体断片からのVHおよびVLであるか、またはそれを含有する。
【０６６５】
いくつかの態様において、抗原または抗原結合ドメインはGPRC5Dである。いくつかの態様において、scFvは、GPRC5Dに特異的な抗体または抗体断片に由来するVHおよびVLを含有する。いくつかの態様において、GPRC5Dと結合する抗体または抗体断片は、国際特許出願公開番号WO2016/090329およびWO2016/090312に示される抗体または抗体断片からのVHおよびVLである、またはそれを含有する。
【０６６６】
例えば、いくつかの態様において、CARは、抗体、例えば抗体断片と、CD28の膜貫通部分またはその機能的変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、CD28のシグナル伝達部分またはその機能的変異体およびCD3ζのシグナル伝達部分またはその機能的変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。いくつかの態様において、CARは、抗体、例えば抗体断片と、CD28の膜貫通部分またはその機能的変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、4-1BBのシグナル伝達部分またはその機能的変異体およびCD3ζのシグナル伝達部分またはその機能的変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。いくつかのそのような態様において、受容体は、ヒトIg分子などのIg分子の一部分、例えばIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジを含有するスペーサー、例えばヒンジのみのスペーサーをさらに含む。
【０６６７】
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの膜貫通ドメインは、ヒトCD28（例えばアクセッション番号P01747.1）の膜貫通ドメインまたはその変異体、例えば、SEQ ID NO：8に示されるアミノ酸配列、あるいはSEQ ID NO：8に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む膜貫通ドメインであるか、またはそれを含み；いくつかの態様において、組換え受容体の膜貫通ドメイン含有部分は、SEQ ID NO：9に示されるアミノ酸配列、あるいはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、または例えばヒトCD28の27アミノ酸膜貫通ドメインを含む。
【０６６８】
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。いくつかの局面において、T細胞共刺激分子は、CD28または4-1BBである。
【０６６９】
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの細胞内シグナル伝達ドメイン、領域または構成要素は、ヒトCD28の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的変異体もしくは一部分、例えば、天然のCD28タンパク質の186〜187位にLLからGGへの置換を有するドメインを含有する。例えば、いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域は、SEQ ID NO：10もしくは11に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：10もしくは11に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、細胞内ドメインまたは領域は、4-1BB（例えば、アクセッション番号Q07011.1）の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインもしくは領域またはその機能的変異体もしくは一部分、例えば、SEQ ID NO：12に示されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：12に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列、または例えばヒト4-1BBの42アミノ酸細胞質ドメインを含む。
【０６７０】
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域は、ヒトCD3鎖、任意で、ゼータ刺激シグナル伝達ドメインもしくは領域またはその機能的変異体、例えば、ヒトCD3ζのアイソフォーム3（アクセッション番号：P20963.2）の112AAの細胞質ドメインもしくは領域、または米国特許第7,446,190号もしくは米国特許第8,911,993号に記載されているCD3ゼータシグナル伝達ドメインもしくは領域を含む。例えば、いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域は、SEQ ID NO：13、14もしくは15に示されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO：13、14もしくは15に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。
【０６７１】
いくつかの局面において、スペーサーは、IgGのヒンジ領域のみ、例えばIgG4またはIgG1のヒンジのみ、例えば、SEQ ID NO：1に示されるヒンジのみのスペーサーを含有する。他の態様において、スペーサーは、例えば、任意でCH2および/またはCH3ドメインに連結された、Igヒンジ、例えばIgG4由来ヒンジであるかまたはそれを含有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：4に示されるような、CH2およびCH3ドメインに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジである。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO：3に示されるような、CH3ドメインに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジである。いくつかの態様において、スペーサーは、グリシン-セリンリッチ配列または他のフレキシブルリンカー、例えば公知のフレキシブルリンカーであるかまたはそれを含む。
【０６７２】
例えば、いくつかの態様において、CARは、scFvを含む抗体断片などの抗体と、スペーサー、例えばヒンジ領域および/または重鎖分子の1つもしくは複数の定常領域などの免疫グロブリン分子の一部分を含有するスペーサー、例えばIg-ヒンジ含有スペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインのすべてまたは一部分を含有する膜貫通ドメインと、CD28由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの態様において、CARは、抗体またはscFvなどの断片と、Ig-ヒンジ含有スペーサーのいずれかなどのスペーサーと、CD28由来膜貫通ドメインと、4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインとを含む。
【０６７３】
いくつかの態様において、そのようなCAR構築物をコードする核酸分子は、例えば、CARをコードする配列の下流に、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列をコードする配列をさらに含む。いくつかの態様において、配列は、SEQ ID NO：6もしくは17に示されるT2Aリボソームスキップエレメント、またはSEQ ID NO：6もしくは17に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列をコードする。いくつかの態様において、抗原受容体（例えばCAR）を発現するT細胞はまた、（例えば、同じ構築物から2種のタンパク質を発現するようにT2Aリボソームスイッチにより隔てられたCARおよびEGFRtをコードする構築物の導入によって）非免疫原性選択エピトープとして切断型EGFR（EGFRt）を発現するように生成することもでき、それを次に、マーカーとして使用して、そのような細胞を検出することができる（例えば、米国特許第8,802,374号を参照されたい）。いくつかの態様において、配列は、SEQ ID NO：7もしくは16に示されるtEGFR配列、またはSEQ ID NO：7もしくは16に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上、または少なくとも約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列をコードする。
【０６７４】
対象に投与された細胞によって発現される組換え受容体、例えばCARは、一般に、処置されている疾患もしくは状態またはその細胞において発現する、それに関連する、および/またはそれに特異的な、分子を認識するか、それに特異的に結合する。分子、例えば抗原に特異的に結合した時、受容体は、一般にITAM伝達シグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、それにより、疾患または状態を標的とする免疫応答を促進する。例えば、いくつかの態様において、細胞は、疾患もしくは状態の、または疾患もしくは状態に関連する、細胞または組織によって発現される抗原に特異的に結合するCARを発現する。
【０６７５】
2. T細胞受容体（TCR）
いくつかの態様において、腫瘍の抗原、ウイルスまたは自己免疫タンパク質などの標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合部分を発現する操作された細胞、例えばT細胞が提供される。
【０６７６】
いくつかの態様において、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変α鎖およびβ鎖（それぞれ、TCRαおよびTCRβとしても知られる）もしくは可変γ鎖およびδ鎖（それぞれ、TCRαおよびTCRβとしても知られる）、またはその抗原結合部分を含有し、MHC分子に結合したペプチドに特異的に結合することができる分子である。いくつかの態様において、TCRはαβ形態である。典型的には、αβ形態およびγδ形態で存在するTCRは概して、構造的に類似しているが、それらを発現するT細胞は、別個の解剖学的場所または機能を有し得る。TCRは、細胞の表面上にまたは可溶型で見出されることができる。概して、TCRは、T細胞（またはTリンパ球）の表面上に見出され、ここで概して、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子に結合した抗原を認識することを担う。
【０６７７】
特に明記されない限り、「TCR」という用語は、完全なTCR、およびその抗原結合部分または抗原結合断片を包含すると理解されるべきである。いくつかの態様において、TCRは、αβ形態またはγδ形態のTCRを含む、無傷または完全長のTCRである。いくつかの態様において、TCRは、完全長未満のTCRであるが、MHC分子に結合した特異的なペプチドに結合する、例えば、MHC-ペプチド複合体に結合する抗原結合部分である。いくつかの場合には、TCRの抗原結合部分または断片は、完全長または無傷のTCRの構造ドメインの一部分のみを含有することができるが、それでもなお、完全なTCRが結合するMHC-ペプチド複合体などのペプチドエピトープに結合することができる。いくつかの場合には、抗原結合部分は、特異的なMHC-ペプチド複合体に結合するための結合部位を形成するのに十分なTCRの可変ドメイン、例えばTCRの可変α鎖および可変β鎖を含有する。概して、TCRの可変鎖は、ペプチド、MHC、および/またはMHC-ペプチド複合体の認識に関与する相補性決定領域を含有する。
【０６７８】
いくつかの態様において、TCRの可変ドメインは、概して抗原認識ならびに結合能力および特異性への主たる寄与因子である、超可変ループまたは相補性決定領域（CDR）を含有する。いくつかの態様において、TCRのCDRまたはそれらの組み合わせは、所与のTCR分子の抗原結合部位のすべてまたは実質的にすべてを形成する。TCR鎖の可変領域内の様々なCDRは概して、CDRと比較してTCR分子の間でより低い変動性を概して示すフレームワーク領域（FR）によって分離されている（例えば、Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990；Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988を参照されたい；またLefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003も参照されたい）。いくつかの態様において、CDR3は、抗原結合もしくは特異性を担う主なCDRであるか、または抗原認識のため、および/もしくはペプチド-MHC複合体のプロセシングされたペプチド部分との相互作用のために、所与のTCR可変領域上の3つのCDRの中で最も重要である。いくつかの状況において、α鎖のCDR1は、ある特定の抗原ペプチドのN末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況において、β鎖のCDR1は、ペプチドのC末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況において、CDR2は、MHC-ペプチド複合体のMHC部分との相互作用またはMHC部分の認識に最も強く寄与するか、またはそれを担う主たるCDRである。いくつかの態様において、β鎖の可変領域は、概してスーパー抗原結合に関与し、抗原認識には関与しないさらなる超可変領域（CDR4またはHVR4）を含有することができる（Kotb (1995) Clinical Microbiology Reviews, 8:411-426）。
【０６７９】
いくつかの態様において、TCRはまた、定常ドメイン、膜貫通ドメイン、および/または短い細胞質尾部も含有することができる（例えば、Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997を参照されたい）。いくつかの局面において、TCRの各鎖は、1つのN末端免疫グロブリン可変ドメイン、1つの免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびC末端に短い細胞質尾部を保有することができる。いくつかの態様において、TCRは、シグナル伝達の媒介に関与するCD3複合体のインバリアントタンパク質と会合している。
【０６８０】
いくつかの態様において、TCR鎖は、1つまたは複数の定常ドメインを含有する。例えば、所与のTCR鎖（例えば、α鎖またはβ鎖）の細胞外部分は、2つの免疫グロブリン様ドメイン、例えば可変ドメイン（例えば、VαまたはVβ；典型的にはKabatナンバリングに基づくアミノ酸1〜116、Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.）、および細胞膜に隣接する定常ドメイン（例えば、α鎖定常ドメインもしくはCα、典型的にはKabatナンバリングに基づく鎖の位置117〜259、またはβ鎖定常ドメインもしくはCβ、典型的にはKabatに基づく鎖の位置117〜295）を含有することができる。例えば、いくつかの場合には、2本の鎖によって形成されるTCRの細胞外部分は、2つの膜近位定常ドメイン、および2つの膜遠位可変ドメインを含有し、この可変ドメインは各々、CDRを含有する。TCRの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、それによってTCRの2本の鎖を連結する短い接続配列を含有し得る。いくつかの態様において、TCRが定常ドメイン中に2つのジスルフィド結合を含有するように、TCRは、α鎖およびβ鎖の各々に追加のシステイン残基を有し得る。
【０６８１】
いくつかの態様において、TCR鎖は膜貫通ドメインを含有する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは正に荷電している。いくつかの場合には、TCR鎖は細胞質尾部を含有する。いくつかの場合には、その構造は、TCRがCD3およびそのサブユニットのような他の分子と会合することを可能にする。例えば、膜貫通領域を有する定常ドメインを含有するTCRは、タンパク質を細胞膜に固定し、CD3シグナル伝達装置または複合体のインバリアントサブユニットと会合し得る。CD3シグナル伝達サブユニット（例えば、CD3γ、CD3δ、CD3ε、およびCD3ζ鎖）の細胞内尾部は、TCR複合体のシグナル伝達能力に関与する1つまたは複数の免疫受容体チロシン活性化モチーフまたはITAMを含有する。
【０６８２】
いくつかの態様において、TCRは、2本の鎖αおよびβ（または任意でγおよびδ）のヘテロ二量体であり得るか、または一本鎖TCR構築物であり得る。いくつかの態様において、TCRは、例えば1つまたは複数のジスルフィド結合によって連結されている、2本の別々の鎖（α鎖およびβ鎖、またはγ鎖およびδ鎖）を含有するヘテロ二量体である。
【０６８３】
いくつかの態様において、TCRは、実質的に完全長のコード配列が容易に入手可能である、Vα、β鎖の配列などの公知のTCR配列から生成することができる。V鎖配列を含む完全長TCR配列を細胞供給源から得るための方法は、周知である。いくつかの態様において、TCRをコードする核酸は、例えば、所与の1つまたは複数の細胞内のもしくは細胞から単離されたTCRコード核酸のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅、または公的に入手可能なTCR DNA配列の合成によって、様々な供給源から得ることができる。
【０６８４】
いくつかの態様において、TCRは、生物学的供給源から、例えば細胞から、例えば、T細胞（例えば細胞傷害性T細胞）、T細胞ハイブリドーマ、または他の公的に入手可能な供給源から得られる。いくつかの態様において、T細胞は、インビボで単離された細胞から得ることができる。いくつかの態様において、TCRは、胸腺的に選択されたTCRである。いくつかの態様において、TCRは、ネオエピトープ拘束性TCRである。いくつかの態様において、T細胞は、培養されたT細胞ハイブリドーマまたはクローンであることができる。いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合部分は、TCRの配列の知識から合成的に生成することができる。
【０６８５】
いくつかの態様において、TCRは、標的ポリペプチド抗原またはその標的T細胞エピトープに対して候補TCRのライブラリーをスクリーニングすることから同定されたかまたは選択されたTCRから生成される。TCRライブラリーは、PBMC、脾臓、または他のリンパ系器官中に存在する細胞を含む、対象から単離されたT細胞からの、VαおよびVβのレパートリーの増幅によって生成することができる。いくつかの場合には、T細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）から増幅することができる。いくつかの態様において、TCRライブラリーは、CD4+またはCD8+細胞から生成することができる。いくつかの態様において、TCRは、正常な健常対象のT細胞供給源、すなわち正常なTCRライブラリーから増幅することができる。いくつかの態様において、TCRは、罹患対象のT細胞供給源、すなわち罹患TCRライブラリーから増幅することができる。いくつかの態様において、ヒトから得られたT細胞などの試料において、例えばRT-PCRによってVαおよびVβの遺伝子レパートリーを増幅するために、縮重プライマーが用いられる。いくつかの態様において、scTvライブラリーは、ナイーブVαおよびVβライブラリーからアセンブルすることができ、ここで、増幅産物がクローニングされるか、またはリンカーによって分離されるようにアセンブルされる。対象および細胞の供給源に依存して、ライブラリーは、HLA対立遺伝子特異的であることができる。あるいは、いくつかの態様において、TCRライブラリーは、親または骨格TCR分子の突然変異誘発または多様化によって生成することができる。いくつかの局面において、TCRは、例えば、α鎖またはβ鎖の突然変異誘発などによって、指向性進化に供される。いくつかの局面において、TCRのCDR内の特定の残基が、変更される。いくつかの態様において、選択されたTCRを、親和性成熟によって改変することができる。いくつかの態様において、抗原特異的T細胞は、ペプチドに対するCTL活性を評価するためのスクリーニングなどによって選択され得る。いくつかの局面において、例えば、抗原特異的T細胞上に存在するTCRは、結合活性、例えば、抗原に対する特定の親和性または結合力などによって選択され得る。
【０６８６】
いくつかの態様において、遺伝子操作された抗原受容体は、組換えT細胞受容体（TCR）および/または天然のT細胞からクローニングされたTCRを含む。いくつかの態様において、標的抗原（例えば、がん抗原）に対する高親和性T細胞クローンが同定され、患者から単離され、細胞内に導入される。いくつかの態様において、標的抗原に対するTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子（例えば、ヒト白血球抗原系、またはHLA）により操作されたトランスジェニックマウスにおいて生成されている。例えば、腫瘍抗原（例えば、Parkhurst et al. (2009) Clin Cancer Res. 15:169-180およびCohen et al. (2005) J Immunol. 175:5799-5808を参照されたい。いくつかの態様において、ファージディスプレイを使用して、標的抗原に対するTCRが単離される（例えば、Varela-Rohena et al. (2008) Nat Med. 14:1390-1395およびLi (2005) Nat Biotechnol. 23:349-354を参照されたい。
【０６８７】
いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合部分は、改変されているかまたは操作されているものである。いくつかの態様において、特異的なMHC-ペプチド複合体に対するより高い親和性などの変更された特性を有するTCRを生成するために、指向性進化法が用いられる。いくつかの態様において、指向性進化は、酵母ディスプレイ（Holler et al. (2003) Nat Immunol, 4, 55-62；Holler et al. (2000) Proc Natl Acad Sci U S A, 97, 5387-92）、ファージディスプレイ（Li et al. (2005) Nat Biotechnol, 23, 349-54）、またはT細胞ディスプレイ（Chervin et al. (2008) J Immunol Methods, 339, 175-84）を含むがそれらに限定されないディスプレイ法によって達成される。いくつかの態様において、ディスプレイアプローチは、公知の、親または参照TCRを操作することまたは改変することを含む。例えば、いくつかの場合には、野生型TCRを、CDRのうちの1個または複数個の残基が変異している変異誘発されたTCRを作製するための鋳型として用いることができ、所望の標的抗原に対するより高い親和性などの所望の変更された特性を有する変異体が選択される。
【０６８８】
いくつかの態様において、関心対象のTCRの作製または生成における使用のための標的ポリペプチドのペプチドは、公知であるか、または当業者によって容易に同定されることができる。いくつかの態様において、TCRまたは抗原結合部分の生成における使用に適しているペプチドは、下記の標的ポリペプチドなどの、関心対象の標的ポリペプチド中のHLA拘束性モチーフの存在に基づいて決定することができる。いくつかの態様において、ペプチドは、当技術分野で当業者に公知のコンピュータ予測モデルを用いて同定される。いくつかの態様において、MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルは、ProPred1（Singh and Raghava (2001) Bioinformatics 17(12):1236-1237）、およびSYFPEITHI（Schuler et al. (2007) Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, 409(1): 75-93 2007を参照されたい）を含むが、それらに限定されない。いくつかの態様において、MHC拘束性エピトープはHLA-A0201であり、これは、すべての白人のおよそ39〜46％において発現され、そのため、TCRまたは他のMHC-ペプチド結合分子を調製する使用のためのMHC抗原の適している選択である。
【０６８９】
コンピュータ予測モデルを用いたHLA-A0201結合モチーフならびにプロテアソームおよび免疫プロテアソームについての切断部位が、当業者に公知である。MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルは、ProPred1（Singh and Raghava, ProPred:prediction of HLA-DR binding sites. BIOINFORMATICS 17 (12):1236-1237 2001により詳細に記載されている）、およびSYFPEITHI（Schuler et al. SYFPEITHI, Database for Searching and T-Cell Epitope Prediction. in Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, vol 409(1): 75-93 2007を参照されたい）を含むが、それらに限定されない。
【０６９０】
いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合部分は、結合特性などの1つまたは複数の特性が変更されている、組換え生産された天然のタンパク質またはその変異型であってもよい。いくつかの態様において、TCRは、ヒト、マウス、ラット、または他の哺乳動物などの様々な動物種のうちの1つに由来してもよい。TCRは、細胞結合型であってもよく、または可溶型であってもよい。いくつかの態様において、提供される方法の目的で、TCRは、細胞の表面上に発現される細胞結合型である。
【０６９１】
いくつかの態様において、TCRは完全長TCRである。いくつかの態様において、TCRは抗原結合部分である。いくつかの態様において、TCRは二量体TCR（dTCR）である。いくつかの態様において、TCRは一本鎖TCR（sc-TCR）である。いくつかの態様において、dTCRまたはscTCRは、WO 03/020763、WO 04/033685、WO2011/044186に記載されている構造を有する。
【０６９２】
いくつかの態様において、TCRは、膜貫通配列に対応する配列を含有する。いくつかの態様において、TCRは、細胞質配列に対応する配列を含有する。いくつかの態様において、TCRは、CD3とTCR複合体を形成することができる。いくつかの態様において、dTCRまたはscTCRを含むTCRのいずれかは、シグナル伝達ドメインに連結されることができ、T細胞の表面上に活性TCRを生じる。いくつかの態様において、TCRは、細胞の表面上に発現される。
【０６９３】
いくつかの態様において、dTCRは、TCRα鎖可変領域配列に対応する配列がTCRα鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合している第1のポリペプチド、およびTCRβ鎖可変領域配列に対応する配列がTCRβ鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合している第2のポリペプチドを含有し、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとはジスルフィド結合によって連結されている。いくつかの態様において、結合は、天然の二量体αβTCR中に存在する天然の鎖間ジスルフィド結合に対応することができる。いくつかの態様において、鎖間ジスルフィド結合は、天然のTCR中に存在しない。例えば、いくつかの態様において、1つまたは複数のシステインを、dTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列中に組み込むことができる。いくつかの場合には、天然および非天然のジスルフィド結合が両方とも、望ましい可能性がある。いくつかの態様において、TCRは、膜に固定するための膜貫通配列を含有する。
【０６９４】
いくつかの態様において、dTCRは、可変αドメイン、定常αドメイン、および定常αドメインのC末端に付着した第1の二量体化モチーフを含有するTCRα鎖、ならびに可変βドメイン、定常βドメイン、および定常βドメインのC末端に付着した第1の二量体化モチーフを含むTCRβ鎖を含有し、ここで、第1および第2の二量体化モチーフは容易に相互作用して、第1の二量体化モチーフ中のアミノ酸と第2の二量体化モチーフ中のアミノ酸との間に共有結合を形成し、TCRα鎖とTCRβ鎖を一緒に連結する。
【０６９５】
いくつかの態様において、TCRはscTCRである。典型的には、scTCRは、当業者に公知の方法を用いて生成することができる。例えば、Soo Hoo, W. F. et al. PNAS (USA) 89, 4759 (1992)；Wulfing, C. and Pluckthun, A., J. Mol. Biol. 242, 655 (1994)；Kurucz, I. et al. PNAS (USA) 90 3830 (1993)；国際公開PCT番号WO 96/13593、WO 96/18105、WO99/60120、WO99/18129、WO 03/020763、WO2011/044186；およびSchlueter, C. J. et al. J. Mol. Biol. 256, 859 (1996)を参照されたい。いくつかの態様において、scTCRは、TCR鎖の会合を容易にするために導入された非天然のジスルフィド鎖間結合を含有する（例えば、国際公開PCT番号WO 03/020763を参照されたい）。いくつかの態様において、scTCRは、そのC末端に融合した異種のロイシンジッパーが鎖の会合を容易にする、非ジスルフィド結合切断型TCRである（例えば、国際公開PCT番号WO99/60120を参照されたい）。いくつかの態様において、scTCRは、ペプチドリンカーを介してTCRβ可変ドメインに共有結合で連結されたTCRα可変ドメインを含有する（例えば、国際公開PCT番号WO99/18129を参照されたい）。
【０６９６】
いくつかの態様において、scTCRは、TCRα鎖可変領域に対応するアミノ酸配列によって構成される第1のセグメント、TCRβ鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のN末端に融合したTCRβ鎖可変領域配列に対応するアミノ酸配列によって構成される第2のセグメント、および第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含有する。
【０６９７】
いくつかの態様において、scTCRは、α鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列によって構成される第1のセグメント、ならびにβ鎖細胞外定常配列および膜貫通配列の配列のN末端に融合したβ鎖可変領域配列によって構成される第2のセグメント、ならびに任意で、第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含有する。
【０６９８】
いくつかの態様において、scTCRは、β鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したTCRβ鎖可変領域配列によって構成される第1のセグメント、ならびにα鎖細胞外定常配列および膜貫通配列の配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列によって構成される第2のセグメント、ならびに任意で、第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含有する。
【０６９９】
いくつかの態様において、第1および第2のTCRセグメントを連結するscTCRのリンカーは、TCRの結合特異性を保持しながら、単一のポリペプチド鎖を形成できる任意のリンカーであることができる。いくつかの態様において、リンカー配列は、例えば、式-P-AA-P-を有してもよく、式中、Pはプロリンであり、AAはアミノ酸配列を表し、アミノ酸はグリシンおよびセリンである。いくつかの態様において、第1および第2のセグメントは、その可変領域配列がそのような結合のために配向されるように対合される。したがって、いくつかの場合には、リンカーは、第1のセグメントのC末端と第2のセグメントのN末端との間、またはその逆の間の距離を橋渡しするのに十分な長さを有するが、標的リガンドに対するscTCRの結合を遮断するかまたは低減するほど長くはない。いくつかの態様において、リンカーは、10〜45アミノ酸または約10〜45アミノ酸、例えば10〜30アミノ酸または26〜41アミノ酸残基、例えば、29、30、31、もしくは32アミノ酸を含有することができる。いくつかの態様において、リンカーは、式-PGGG-(SGGGG)5-P-を有し、式中、Pはプロリンであり、Gはグリシンであり、かつSはセリンである（SEQ ID NO:22）。いくつかの態様において、リンカーは、配列
2021508317.tif 000019
を有する。
【０７００】
いくつかの態様において、scTCRは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基をβ鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結する、共有ジスルフィド結合を含有する。いくつかの態様において、天然のTCR中の鎖間ジスルフィド結合は存在しない。例えば、いくつかの態様において、1つまたは複数のシステインを、scTCRポリペプチドの第1および第2のセグメントの定常領域細胞外配列中に組み込むことができる。いくつかの場合には、天然および非天然のジスルフィド結合が両方とも、望ましい可能性がある。
【０７０１】
導入された鎖間ジスルフィド結合を含有するdTCRまたはscTCRのいくつかの態様において、天然のジスルフィド結合は存在しない。いくつかの態様において、天然の鎖間ジスルフィド結合を形成する天然のシステインのうちの1つまたは複数は、セリンまたはアラニンなどの別の残基に置換されている。いくつかの態様において、導入されるジスルフィド結合は、第1および第2のセグメント上の非システイン残基をシステインに変異させることによって形成することができる。TCRの例示的な非天然のジスルフィド結合は、国際公開PCT番号WO2006/000830に記載されている。
【０７０２】
いくつかの態様において、TCRまたはその抗原結合断片は、10-5〜10-12M または約10-5〜10-12 Mならびにその中のすべての個々の値および範囲の、標的抗原に対する平衡結合定数で親和性を示す。いくつかの態様において、標的抗原は、MHC-ペプチド複合体またはリガンドである。
【０７０３】
いくつかの態様において、α鎖およびβ鎖などのTCRをコードする1つまたは複数の核酸は、PCR、クローニング、または他の適している手段によって増幅し、適している1つまたは複数の発現ベクターにクローニングすることができる。発現ベクターは、任意の適している組換え発現ベクターであることができ、任意の適している宿主を形質転換するかまたはトランスフェクトするために用いることができる。適しているベクターには、プラスミドおよびウイルスなどの、増殖および増大のため、または発現のため、またはその両方のために設計されたものが含まれる。
【０７０４】
いくつかの態様において、ベクターは、pUCシリーズ（Fermentas Life Sciences）、pBluescriptシリーズ（Stratagene, LaJolla, Calif.）、pETシリーズ（Novagen, Madison, Wis.）、pGEXシリーズ（Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）、またはpEXシリーズ（Clontech, Palo Alto, Calif.）のベクターであることができる。いくつかの場合には、λG10、λGT11、λZapII（Stratagene）、λEMBL4、およびλNM1149などのバクテリオファージベクターも用いることができる。いくつかの態様において、植物発現ベクターを用いることができ、これには、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121、およびpBIN19（Clontech）が含まれる。いくつかの態様において、動物発現ベクターには、pEUK-Cl、pMAM、およびpMAMneo（Clontech）が含まれる。いくつかの態様において、レトロウイルスベクターなどのウイルスベクターが用いられる。
【０７０５】
いくつかの態様において、組換え発現ベクターは、標準的な組換えDNA技法を用いて調製することができる。いくつかの態様において、ベクターは、適切なように、かつベクターがDNAベースであるかまたはRNAベースであるかを考慮に入れて、ベクターが導入されることになる宿主のタイプ（例えば、細菌、真菌、植物、または動物）に特異的である制御配列、例えば転写および翻訳開始および終止コドンを含有することができる。いくつかの態様において、ベクターは、TCRまたは抗原結合部分（または他のMHC-ペプチド結合分子）をコードするヌクレオチド配列に機能的に連結された非天然のプロモーターを含有することができる。いくつかの態様において、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えばサイトメガロウイルス（CMV）プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、およびマウス幹細胞ウイルスの長い末端反復配列において見出されるプロモーターであることができる。当業者に公知の他のプロモーターもまた、企図される。
【０７０６】
いくつかの態様において、T細胞クローンが得られた後、TCRアルファおよびベータ鎖が単離され、遺伝子発現ベクター中にクローニングされる。いくつかの態様において、TCRアルファおよびベータ遺伝子が、ピコルナウイルス2Aリボソームスキップペプチドを介して連結されることにより、両方の鎖が共発現される。いくつかの態様において、TCRの遺伝子移入は、レトロウイルスもしくはレンチウイルスベクターを介して、またはトランスポゾンを介して成し遂げられる（例えば、Baum et al. (2006) Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 13:1050-1063；Frecha et al. (2010) Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:1748-1757；およびHackett et al. (2010) Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:674-683を参照されたい。
【０７０７】
いくつかの態様において、TCRをコードするベクターを生成するために、関心対象のTCRを発現するT細胞クローンから単離された全cDNAから、α鎖およびβ鎖をPCR増幅して、発現ベクターにクローニングする。いくつかの態様において、α鎖とβ鎖とは、同じベクターにクローニングされる。いくつかの態様において、α鎖とβ鎖とは、異なるベクターにクローニングされる。いくつかの態様において、生成されたα鎖およびβ鎖は、レトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクター中に組み込まれる。
【０７０８】
3. キメラ自己抗体受容体（CAAR）
いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ自己抗体受容体（CAAR）である。いくつかの態様において、CAARは、自己抗体に特異的である。いくつかの態様において、CAARを発現するように操作されたT細胞などの、CAARを発現する細胞を使用して、正常な抗体発現細胞ではなく、自己抗体発現細胞に特異的に結合させ、それを死滅させることができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞を使用して、自己抗原の発現に関連する自己免疫疾患、例えば自己免疫疾患を処置することができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生し、細胞表面に自己抗体をディスプレイするB細胞を標的とし、これらのB細胞を治療的介入のための疾患特異的標的としてマークすることができる。いくつかの態様において、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を使用して疾患起因B細胞を標的とすることによって、自己免疫疾患における病原性B細胞を効率的に標的とし、それを死滅させるために、CAAR発現細胞を使用することができる。いくつかの態様において、組換え受容体は、米国特許出願公開第2017/0051035号に記載されているいずれかなどのCAARである。
【０７０９】
いくつかの態様において、CAARは、自己抗体結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達領域とを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は、二次または共刺激シグナル伝達領域（二次細胞内シグナル伝達領域）を含む。
【０７１０】
いくつかの態様において、自己抗体結合ドメインは、自己抗原またはその断片を含む。自己抗原の選択は、標的とされている自己抗体の種類に依存することができる。例えば、自己抗原は、特定の疾患状態、例えば、自己抗体媒介自己免疫疾患などの自己免疫疾患に関連するB細胞などの標的細胞上の自己抗体を認識するので、自己抗原が選ばれる場合がある。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（PV）を含む。例示的な自己抗原は、デスモグレイン1（Dsg1）およびDsg3を含む。
【０７１１】
4. マルチターゲティング
いくつかの態様において、細胞および方法は、マルチターゲティング戦略、例えば、各々が同じかまたは異なる抗原を認識し、典型的には各々が異なる細胞内シグナル伝達構成要素を含む、2つ以上の遺伝子操作された受容体の細胞上での発現を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば、国際特許出願公開番号WO 2014055668 A1（例えば、オフターゲット、例えば正常細胞上では個別に存在するが、処置されるべき疾患または状態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原をターゲティングする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載している）、ならびにFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215)（2013）（活性化CARおよび阻害性CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常または非罹患細胞、および処置されるべき疾患または状態の細胞の両方上で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが、正常細胞または処置されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものを記載している）に記載されている。
【０７１２】
例えば、いくつかの態様において、細胞は、概して第1の受容体によって認識される抗原、例えば第1の抗原への特異的結合時に、細胞への活性化または刺激シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体（例えば、CARまたはTCR）を発現する受容体を含む。いくつかの態様において、細胞は、概して第2の受容体によって認識される第2の抗原への特異的結合時に、免疫細胞への共刺激シグナルを誘導することができる、第2の遺伝子操作された抗原受容体（例えば、CARまたはTCR）、例えば、キメラ共刺激受容体をさらに含む。いくつかの態様において、第1の抗原と第2の抗原は同じである。いくつかの態様において、第1の抗原と第2の抗原は異なる。
【０７１３】
いくつかの態様において、第1および/または第2の遺伝子操作された抗原受容体（例えば、CARまたはTCR）は、細胞への活性化シグナルを誘導することができる。いくつかの態様において、受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達構成要素を含む。いくつかの態様において、第1の受容体によって誘導される活性化は、細胞におけるシグナル伝達またはタンパク質発現の変化を含み、ITAMリン酸化および/もしくはITAM媒介性シグナル伝達カスケードの開始などの免疫応答の開始、免疫学的シナプスの形成および/もしくは結合した受容体の近くの分子（例えば、CD4もしくはCD8など）のクラスター化、NF-κBおよび/もしくはAP-1などの1つもしくは複数の転写因子の活性化、ならびに/またはサイトカインなどの因子の遺伝子発現の誘導、増殖、ならびに/または生存を結果としてもたらす。
【０７１４】
いくつかの態様において、第1および/または第2の受容体は、CD28、CD137（4-1BB）、OX40、および/またはICOSなどの共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域を含む。いくつかの態様において、第1の受容体と第2の受容体とは、異なる共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。1つの態様において、第1の受容体はCD28共刺激シグナル伝達領域を含有し、第2の受容体は4-1BB共刺激シグナル伝達領域を含有するか、またはその逆である。
【０７１５】
いくつかの態様において、第1および/または第2の受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達ドメインおよび共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを両方とも含む。
【０７１６】
いくつかの態様において、第1の受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有し、第2の受容体は、共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。同じ細胞において誘導される活性化シグナルと組み合わせた共刺激シグナルは、免疫応答、例えば、遺伝子発現の増加、サイトカインおよび他の因子の分泌、ならびに細胞死滅などのT細胞媒介性エフェクター機能のような堅牢なかつ持続的な免疫応答を結果としてもたらすものである。
【０７１７】
いくつかの態様において、第1の受容体単独の連結または第2の受容体単独の連結はいずれも、堅牢な免疫応答を誘導しない。いくつかの局面において、1つの受容体のみが連結されている場合、細胞は、抗原に対して寛容もしくは非応答性になり、または阻害され、かつ/または増殖するかもしくは因子を分泌するかもしくはエフェクター機能を実行するように誘導されない。しかし、いくつかのそのような態様において、第1および第2の抗原を発現する細胞の遭遇時などの、多数の受容体が連結される時には、例えば、1つもしくは複数のサイトカインの分泌、増殖、持続性、および/または標的細胞の細胞傷害性死滅などの免疫エフェクター機能の実行によって示されるような、完全な免疫活性化または刺激などの所望の応答が達成される。
【０７１８】
いくつかの態様において、2つの受容体は、受容体のうちの一方によるその抗原への結合は細胞を活性化するかまたは応答を誘導するが、第2の阻害性受容体によるその抗原への結合はその応答を抑制するかまたは減衰させるシグナルを誘導するように、それぞれ、細胞への活性化シグナルおよび阻害性シグナルを誘導する。例は、活性化CARと阻害性CARまたはiCARとの組み合わせである。例えば、活性化CARが、疾患または状態において発現されるが正常細胞上でも発現される抗原に結合し、阻害性受容体が、正常細胞上で発現されるが疾患または状態の細胞上では発現されない別々の抗原に結合するそのような戦略が、用いられてもよい。
【０７１９】
いくつかの態様において、マルチターゲティング戦略は、特定の疾患または状態に関連する抗原が非罹患細胞上でおよび/または操作された細胞自体上で、一過性に（例えば、遺伝子操作に関連する刺激時に）、または永続的に、のいずれかで発現される場合に使用される。そのような場合には、2つの別々のおよび個別に特異的な抗原受容体の連結を必要とすることによって、特異性、選択性、および/または有効性が改善され得る。
【０７２０】
いくつかの態様において、多数の抗原、例えば、第1および第2の抗原は、がん細胞などの標的とされる細胞、組織、または疾患もしくは状態で発現される。いくつかの局面において、細胞、組織、疾患または状態は、多発性骨髄腫または多発性骨髄腫細胞である。いくつかの態様において、多数の抗原のうちの1つまたは複数は、概してまた、正常もしくは非罹患細胞もしくは組織などの細胞療法で標的とすることが望ましくない細胞、および/または操作された細胞自体でも発現される。そのような態様において、細胞の応答を達成するために複数の受容体の連結を必要とすることによって、特異性および/または有効性が達成される。
【０７２１】
B. 遺伝子工学のためのベクターおよび方法
遺伝子操作された構成要素、例えば、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRの導入のための様々な方法は、周知であり、提供される方法および組成物を用いて使用される場合がある。例示的な方法には、ウイルス形質導入、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルス形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションを介するものを含めた、受容体をコードする核酸の移入のための方法が含まれる。
【０７２２】
いくつかの態様において、例えば、増殖、生存、および/または例えばサイトカインもしくは活性化マーカーの発現によって測定されるような活性化などの応答を誘導する刺激と細胞を組み合わせることによって細胞を最初に刺激し、続いて活性化細胞に形質導入し、培養において臨床応用に十分な数まで増大させることによって、遺伝子移入は達成される。
【０７２３】
いくつかの態様において、組換え核酸は、例えば、シミアンウイルス40（SV40）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（AAV）に由来するベクターなどの組換え感染性ウイルス粒子を使用して細胞内に移入される。いくつかの態様において、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマレトロウイルスベクターを使用してT細胞内に移入される（例えば、Koste et al. Gene Therapy doi: 10.1038/gt.2014.25 (2014); Carlens et al. Exp Hematol., 28(10): 1137-46 (2000); Alonso-Camino et al. Mol Ther Nucl Acids, 2, e93 (2013); Park et al., Trends Biotechnol., November 29(11): 550-557 (2011)を参照されたい。
【０７２４】
いくつかの態様において、レトロウイルスベクター、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（MoMLV）、骨髄増殖性肉腫ウイルス（MPSV）、マウス胚性幹細胞ウイルス（MESV）、マウス幹細胞ウイルス（MSCV）または脾フォーカス形成ウイルス（SFFV）に由来するレトロウイルスベクターは、長い末端反復配列（LTR）を有する。大部分のレトロウイルスベクターは、マウスレトロウイルスに由来する。いくつかの態様において、レトロウイルスには、任意の鳥類または哺乳類の細胞起源に由来するものが含まれる。レトロウイルスは、典型的に両種指向性であり、これは、それらが、ヒトを含む数種の宿主細胞に感染できることを意味している。1つの態様において、発現されることになる遺伝子は、レトロウイルスのgag、pol、および/またはenv配列に取って代わる。いくつかの例証となるレトロウイルスシステムが、記載されている（例えば、米国特許第5,219,740号；同第6,207,453号；同第5,219,740号；Miller and Rosman, BioTechniques, 7:980-990 (1989); Miller, A. D. Human Gene Therapy, 1:5-14 (1990); Scarpa et al. Virology, 180:849-852 (1991); Burns et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:8033-8037 (1993)；およびBoris-Lawrie and Temin, Cur. Opin. Genet. Develop., 3:102-109 (1993)。
【０７２５】
レンチウイルス形質導入の方法は、公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al., J. Immunother., 35(9): 689-701 (2012)；Cooper et al. Blood. 101:1637-1644 (2003)；Verhoeyen et al., Methods Mol Biol., 506: 97-114 (2009)；およびCavalieri et al., Blood., 102(2): 497-505 (2003)に記載されている。
【０７２６】
いくつかの態様において、組換え核酸は、エレクトロポレーションを介してT細胞中に移入される（例えば、Chicaybam et al, PLoS ONE 8(3): e60298 (2013)およびVan Tedeloo et al. Gene Therapy 7(16): 1431-1437 (2000)を参照されたい)。いくつかの態様において、組換え核酸は、転位を介してT細胞中に移入される(例えば、Manuri et al. Hum Gene Ther 21(4): 427-437 (2010)；Sharma et al. Molec Ther Nucl Acids 2, e74 (2013)；およびHuang et al. Methods Mol Biol 506: 115-126 (2009)を参照されたい）。免疫細胞において遺伝物質を導入し、発現させる他の方法には、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.に記載されている通り）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子によって促進される微小粒子照射（Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)）；およびリン酸ストロンチウムDNA共沈殿(Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)）が含まれる。
【０７２７】
組換え産物をコードする核酸の移入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開番号WO2014055668および米国特許第7,446,190号に記載されているものである。
【０７２８】
いくつかの態様において、増大中または増大後のいずれかに、細胞、例えばT細胞に、例えば、組換え受容体、例えば、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸がトランスフェクトされる場合がある。所望の受容体の遺伝子の導入のためのこのトランスフェクションは、例えば、任意の適しているレトロウイルスベクターで実施することができる。次いで、遺伝子改変された細胞集団を、最初の刺激（例えば、CD3/CD28刺激）から解放し、その後、第2のタイプの刺激で例えば、新たに導入された受容体を介して）刺激することができる。この第2のタイプの刺激は、ペプチド/MHC分子、遺伝子導入された受容体の同族（架橋）リガンド（例えば、CARの天然リガンド）、または（例えば、受容体内の定常領域を認識することによって）新しい受容体のフレームワーク内に直接に結合する任意のリガンド（抗体など）の形での抗原刺激を含む場合がある。例えば、Cheadle et al, Methods Mol Biol. 907:645-66 (2012)；またはBarrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine, Vol. 65: 333-347 (2014)を参照されたい。
【０７２９】
一部の例では、細胞、例えばT細胞が、活性化される必要がないベクター使用される場合がある。いくつかのそのような場合において、細胞が選択され、かつ/または活性化前に形質導入される場合がある。したがって、細胞は、細胞の培養の前または後に、場合によっては培養の少なくとも一部分と同時またはその途中に、操作される場合がある。
【０７３０】
いくつかの局面において、細胞は、サイトカインまたは他の因子の発現を促進するようにさらに操作される。追加の核酸、例えば、導入のための遺伝子の中には、例えば、移入された細胞の生存度および/または機能を促進することによって治療の有効性を改善するためのもの；例えば、インビボでの生存または局在化を評価するために、細胞の選択および/または評定用の遺伝子マーカーを提供するための遺伝子；例えば、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991)；およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)によって記載されているような、細胞をインビボでの陰性選択を受けやすくさせることによって安全性を改善するための遺伝子がある。また、有力な陽性選択可能なマーカーと陰性選択可能なマーカーとの融合に由来する二機能性の選択可能な融合遺伝子の使用を記載している、LuptonらによるPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601の公開公報も参照されたい。例えば、Riddellらの米国特許第6,040,177号、第14欄〜第17欄を参照されたい。
【０７３１】
いくつかの態様において、単一のプロモーターが、単一のオープンリーディングフレーム（ORF）中に、自己切断ペプチド（例えば、2A配列）をコードする配列またはプロテアーゼ（例えばフューリン）認識部位によって相互に隔てられた2つまたは3つの遺伝子（例えば、代謝経路の調節に関与する分子をコードするものおよび組換え受容体をコードするもの）を含有するRNAの発現を指示する場合がある。したがって、ORFは単一のポリペプチドをコードし、それが、翻訳の途中（2Aの場合）または後のいずれかで個別のタンパク質にプロセシングされる。一部の例では、T2Aなどのペプチドは、2AエレメントのC末端でリボソームにペプチド結合の合成をスキップさせ（リボソームスキップ）、2A配列の末端と下流の次のペプチドとの間の分離をもたらすことができる（例えば、de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004)およびdeFelipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)を参照されたい）。多くの2Aエレメントが公知である。本明細書において開示される方法および核酸に使用することができる2A配列の例には、非限定的に、米国特許出願公開第20070116690号に記載されているような、口蹄疫ウイルスからの2A配列（F2A、例えば、SEQ ID NO：21）、ウマ鼻炎Aウイルスからの2A配列（E2A、例えば、SEQ ID NO：20）、Thosea asignaウイルスからの2A配列（T2A、例えば、SEQ ID NO：6または17）、およびブタテッショウウイルス-1からの2A配列（P2A、例えば、SEQ ID NO：18または19）が含まれる。
【０７３２】
C. 遺伝子工学のための細胞および細胞の調製
受容体を発現する細胞であって、提供される方法によって投与される細胞の中に、操作された細胞が含まれる。遺伝子工学は、一般に、組換えまたは操作された構成要素をコードする核酸を、細胞を含有する組成物中に、例えば、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換によって導入することを伴う。
【０７３３】
いくつかの態様において、核酸は異種であり、すなわち、細胞または細胞から得られる試料中に正常では存在せず、例えば、操作される細胞、および/またはそのような細胞が由来する生物において通常は見出されない、別の生物または細胞から得られるものなどである。いくつかの態様において、核酸は、天然には存在せず、例えば、複数の異なる細胞型由来の様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものを含む、天然において見出されない核酸である。
【０７３４】
細胞は概して、哺乳動物細胞などの真核細胞であり、典型的にはヒト細胞である。いくつかの態様において、細胞は、血液、骨髄、リンパ液、またはリンパ系器官に由来し、自然免疫または適応免疫の細胞などの免疫系の細胞、例えば、リンパ球、典型的にはT細胞および/またはNK細胞を含む、骨髄系またはリンパ系細胞である。他の例示的な細胞には、人工多能性幹細胞（iPSC）を含む、多分化能および多能性幹細胞などの幹細胞が含まれる。細胞は、典型的には初代細胞、例えば対象から直接単離されたもの、および/または対象から単離されて凍結されたものである。いくつかの態様において、細胞は、T細胞または他の細胞型の1つまたは複数のサブセット、例えば全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびその亜集団、例えば機能、活性化状態、成熟度、分化、増大、再循環、局在化、および/もしくは持続能力についての潜在能、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の器官もしくは区画における存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、ならびに/または分化の程度によって定義されるものを含む。処置される対象に関して、細胞は、同種異系および/または自己由来であり得る。方法の中には、既製の方法が含まれる。例えば既製の技術についてのいくつかの局面において、細胞は、多能性かつ/または多分化能、例えば、人工多能性幹細胞（iPSC）などの幹細胞である。いくつかの態様において、方法は、対象から細胞を単離すること、それらを調製すること、処理すること、培養すること、および/または操作すること、ならびに凍結保存の前または後に、それらを同じ対象中に再導入することを含む。
【０７３５】
T細胞ならびに/またはCD4+および/もしくはCD8+T細胞のサブタイプおよび亜集団の中には、ナイーブT（TN）細胞、エフェクターT細胞（TEFF）、メモリーT細胞およびそのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーT（TSCM）、セントラルメモリーT（TCM）、エフェクターメモリーT（TEM）、または最終分化エフェクターメモリーT細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、未熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞、天然に存在するかつ適応性の制御性T（Treg）細胞、ヘルパーT細胞、例えばTH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、α/βT細胞、およびδ/γT細胞がある。
【０７３６】
いくつかの態様において、細胞はナチュラルキラー（NK）細胞である。いくつかの態様において、細胞は、単球または顆粒球、例えば、骨髄系細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、好酸球、および/または好塩基球である。
【０７３７】
いくつかの態様において、細胞は、遺伝子操作を介して導入された1つまたは複数の核酸を含み、それによって、そのような核酸の組換え産物または遺伝子操作された産物を発現する。いくつかの態様において、核酸は異種であり、すなわち、細胞または細胞から得られる試料中に正常では存在せず、例えば、操作されている細胞、および/またはそのような細胞が由来する生物において通常は見出されない、別の生物または細胞から得られるものなどである。いくつかの態様において、核酸は、天然には存在せず、例えば、複数の異なる細胞型由来の様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものを含む、天然において見出されない核酸である。
【０７３８】
いくつかの態様において、操作された細胞の調製は、1つまたは複数の培養工程および/または調製工程を含む。CARなどのトランスジェニック受容体をコードする核酸を導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば、対象から得られるかまたは対象に由来するものから単離され得る。いくつかの態様において、細胞が単離される対象は、疾患もしくは状態を有するか、または細胞療法を必要とするか、または細胞療法が施与される対象である。いくつかの態様における対象は、特定の治療的介入、例えば、そのために細胞が単離され、処理され、かつ/または操作されている養子細胞療法を必要とするヒトである。
【０７３９】
したがって、いくつかの態様における細胞は、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料には、組織、体液、および対象から直接採取された他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作（例えば、ウイルスベクターでの形質導入）、洗浄、および/またはインキュベーションなどの1つまたは複数の処理工程から結果として生じた試料が含まれる。生物学的試料は、生物学的供給源から直接得られた試料、または処理されている試料であることができる。生物学的試料には、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿、および汗などの体液、組織および器官の試料が、それに由来する処理された試料を含めて含まれるが、それらに限定されない。
【０７４０】
いくつかの局面において、細胞が由来するかまたは単離される試料は、血液もしくは血液由来の試料であるか、またはアフェレーシスもしくは白血球アフェレーシスの産物であるかもしくはそれに由来する。例示的な試料には、全血、末梢血単核細胞（PBMC）、白血球、骨髄、胸腺、組織生検材料、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、脾臓、他のリンパ組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、子宮頸、精巣、卵巣、扁桃腺、もしくは他の器官、および/またはそれに由来する細胞が含まれる。試料には、細胞療法、例えば養子細胞療法に関連して、自己由来および同種異系の供給源由来の試料が含まれる。
【０７４１】
いくつかの態様において、細胞は、細胞株、例えばT細胞株に由来する。いくつかの態様における細胞は、異種供給源から、例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、およびブタから得られる。
【０７４２】
いくつかの態様において、細胞の単離は、1つまたは複数の調製工程および/または親和性に基づかない細胞分離工程を含む。いくつかの例において、例えば、不要な構成要素を除去する、所望の構成要素を濃縮する、特定の試薬に感受性の細胞を溶解するかまたは除去するために、細胞を、洗浄し、遠心分離し、かつ/または1つもしくは複数の試薬の存在下でインキュベートする。いくつかの例において、細胞は、密度、接着特性、サイズ、特定の構成要素に対する感受性および/または耐性などの1つまたは複数の特性に基づいて分離される。
【０７４３】
いくつかの例において、対象の循環血液由来の細胞は、例えば、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得られる。試料は、いくつかの局面において、T細胞を含むリンパ球、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および/または血小板を含有し、いくつかの局面において、赤血球および血小板以外の細胞を含有する。
【０７４４】
いくつかの態様において、対象から収集された血球を、例えば、血漿画分を除去するため、およびその後の処理工程に適切な緩衝液または培地に細胞を置くために洗浄する。いくつかの態様において、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄する。いくつかの態様において、洗浄溶液は、カルシウムおよび/もしくはマグネシウム、ならびに/または多くのもしくはすべての二価カチオンを含まない。いくつかの局面において、洗浄工程は、半自動「フロースルー」遠心分離機（例えば、Cobe 2991細胞プロセッサ、Baxter）において、製造業者の説明書に従って達成される。いくつかの局面において、洗浄工程は、接線流濾過（TFF）によって、製造業者の説明書に従って達成される。いくつかの態様において、細胞を、洗浄後に、例えば、Ca++/Mg++を含まないPBSなどの様々な生体適合性緩衝液に再懸濁する。ある特定の態様において、血球試料の構成要素を除去し、細胞を、培養培地に直接再懸濁する。
【０７４５】
いくつかの態様において、方法は、密度に基づく細胞分離法、例えば、赤血球を溶解することによる末梢血からの白血球の調製、およびPercollまたはFicoll勾配を通した遠心分離を含む。
【０７４６】
いくつかの態様において、単離法は、表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸などの1つまたは複数の特異的な分子の細胞における発現または存在に基づく、異なる細胞型の分離を含む。いくつかの態様において、そのようなマーカーに基づく分離のための任意の公知の方法が用いられてもよい。いくつかの態様において、分離は、親和性または免疫親和性に基づく分離である。例えば、いくつかの局面における単離は、1つまたは複数のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞での発現または発現レベルに基づく、例えば、そのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーション、ならびにその後概して続く、洗浄工程、および抗体または結合パートナーに結合していない細胞からの抗体または結合パートナーに結合した細胞の分離による、細胞および細胞集団の分離を含む。
【０７４７】
そのような分離工程は、試薬に結合した細胞がさらなる使用のために保持される陽性選択、および/または抗体もしくは結合パートナーに結合していない細胞が保持される陰性選択に基づくことができる。いくつかの例において、両方の画分が、さらなる使用のために保持される。いくつかの局面において、陰性選択は、分離が、所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて最も良好に実施されるように、不均一な集団において細胞型を特異的に同定する抗体が利用可能ではない場合に特に有用であり得る。
【０７４８】
分離は、特定の細胞集団または特定のマーカーを発現する細胞の100％の濃縮または除去を結果としてもたらす必要はない。例えば、マーカーを発現する細胞などの特定のタイプの細胞の陽性選択または濃縮は、そのような細胞の数またはパーセンテージを増加させることを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在を結果としてもたらす必要はない。同様に、マーカーを発現する細胞などの特定のタイプの細胞の陰性選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数またはパーセンテージを減少させることを指すが、そのような細胞すべての完全な除去を結果としてもたらす必要はない。
【０７４９】
いくつかの例において、1つの工程から陽性または陰性選択された画分が、その後の陽性または陰性選択などの別の分離工程に供される、複数回の分離工程が実施される。いくつかの例において、例えば、細胞を、陰性選択のために標的とされるマーカーに各々特異的な多数の抗体または結合パートナーとインキュベートすることによって、単一の分離工程が、複数のマーカーを発現する細胞を同時に枯渇させることができる。同様に、細胞を、様々な細胞型上に発現される多数の抗体または結合パートナーとインキュベートすることによって、複数の細胞型を同時に陽性選択することができる。
【０７５０】
例えば、いくつかの局面において、T細胞の特異的な亜集団、例えば、1つまたは複数の表面マーカーが陽性であるかまたは高レベルを発現する細胞、例えば、CD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+、および/またはCD45RO+ T細胞が、陽性または陰性選択技法によって単離される。
【０７５１】
例えば、CD3+、CD28+ T細胞は、抗CD3/抗CD28コンジュゲート磁性ビーズ（例えば、DYNABEADS（登録商標）M-450 CD3/CD28 T Cell Expander）を用いて陽性選択することができる。
【０７５２】
いくつかの態様において、単離は、陽性選択による特定の細胞集団の濃縮、または陰性選択による特定の細胞集団の枯渇によって実施される。いくつかの態様において、陽性または陰性選択は、細胞を、それぞれ陽性または陰性選択される細胞上に発現される（マーカー＋）かまたは比較的高いレベルで発現される（マーカー高）1つまたは複数の表面マーカーに特異的に結合する1つまたは複数の抗体または他の結合物質とインキュベートすることによって達成される。
【０７５３】
いくつかの態様において、T細胞は、B細胞、単球、または他の白血球などの非T細胞上に発現されるマーカー、例えばCD14の陰性選択によって、PBMC試料から分離される。いくつかの局面において、CD4+またはCD8+選択工程が、CD4+ヘルパーT細胞およびCD8+細胞傷害性T細胞を分離するために用いられる。そのようなCD4+およびCD8+集団は、1つまたは複数のナイーブ、メモリー、および/またはエフェクターT細胞亜集団上に発現されるかまたは比較的高い程度に発現されるマーカーについての陽性または陰性選択によって、さらに亜集団に選別することができる。
【０７５４】
いくつかの態様において、CD8+細胞は、例えば、それぞれの亜集団に関連する表面抗原に基づく陽性または陰性選択によって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および/またはセントラルメモリー幹細胞がさらに濃縮されるかまたは枯渇する。いくつかの態様において、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、有効性を増加させるために、例えば、いくつかの局面ではそのような亜集団において特に堅牢である、投与後の長期生存、増大、および/または生着を改善するために実施される。Terakura et al. Blood.1:72-82 (2012)；Wang et al. J Immunother. 35(9):689-701 (2012)を参照されたい。いくつかの態様において、TCM濃縮CD8+ T細胞とCD4+ T細胞とを組み合わせることは、有効性をさらに増強する。
【０７５５】
態様において、メモリーT細胞は、CD8+末梢血リンパ球のCD62L+およびCD62L-サブセットの両方に存在する。PBMCは、例えば抗CD8抗体および抗CD62L抗体を用いて、CD62L-CD8+および/またはCD62L＋CD8+画分を濃縮するかまたは枯渇させることができる。
【０７５６】
いくつかの態様において、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3、および/またはCD127の陽性または高い表面発現に基づき；いくつかの局面において、それは、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するかまたは高発現する細胞についての陰性選択に基づく。いくつかの局面において、TCM細胞が濃縮されたCD8+集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞の陽性選択または濃縮によって実施される。1つの局面において、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD4発現に基づいて選択された細胞の陰性画分から出発して実施され、これが、CD14およびCD45RAの発現に基づく陰性選択、ならびにCD62Lに基づく陽性選択に供される。そのような選択は、いくつかの局面において同時に実施され、他の局面においては、連続的に任意の順序で実施される。いくつかの局面において、CD8+細胞集団または亜集団の調製において用いられるのと同じCD4発現に基づく選択工程がまた、CD4に基づく分離からの陽性画分および陰性画分が両方とも保持され、任意で1つまたは複数のさらなる陽性または陰性選択工程後の、方法のその後の工程において用いられるように、CD4+細胞集団または亜集団を生成するためにも用いられる。
【０７５７】
特定の例において、PBMCの試料または他の白血球試料を、CD4+細胞の選択に供し、ここで、陰性画分および陽性画分は両方とも保持される。次いで、陰性画分を、CD14およびCD45RAまたはCD19の発現に基づく陰性選択、ならびにCD62LまたはCCR7などのセントラルメモリーT細胞に特徴的なマーカーに基づく陽性選択に供し、ここで、陽性選択および陰性選択は任意の順序で実施される。
【０７５８】
CD4+ Tヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に選別される。CD4+リンパ球は、標準的な方法によって得ることができる。いくつかの態様において、ナイーブCD4+ Tリンパ球は、CD45RO-、CD45RA+、CD62L+、CD4+ T細胞である。いくつかの態様において、セントラルメモリーCD4+細胞は、CD62L+およびCD45RO+である。いくつかの態様において、エフェクターCD4+細胞は、CD62L-およびCD45RO-である。
【０７５９】
1つの例において、陰性選択によってCD4+細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含む。いくつかの態様において、抗体または結合パートナーは、陽性および/または陰性選択のための細胞の分離を可能にするように、磁性ビーズまたは常磁性ビーズなどの固体支持体またはマトリックスに結合している。例えば、いくつかの態様において、細胞および細胞集団は、免疫磁気（または親和性磁気）分離技法（Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher（著作権） Humana Press Inc., Totowa, NJにおいて概説されている）を用いて分離されるかまたは単離される。
【０７６０】
いくつかの局面において、分離されるべき細胞の試料または組成物を、小さな磁化可能または磁気応答性材料、例えば磁気応答性粒子または微小粒子、例えば常磁性ビーズ（例えば、DynalbeadsまたはMACSビーズなど）とインキュベートする。磁気応答性材料、例えば粒子は、概して、分離することが望ましい、例えば、陰性または陽性選択することが望ましい1つまたは複数の細胞、または細胞の集団上に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接または間接的に付着している。
【０７６１】
いくつかの態様において、磁性粒子またはビーズは、抗体または他の結合パートナーなどの特異的結合メンバーに結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離法において用いられる多くの周知の磁気応答性材料がある。適している磁性粒子には、参照により本明細書に組み入れられる、Moldayの米国特許第4,452,773号、および欧州特許明細書EP 452342 Bに記載されているものが含まれる。コロイドサイズの粒子、例えばOwenの米国特許第4,795,698号およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されているものが、他の例である。
【０７６２】
インキュベーションは概して、磁性粒子もしくはビーズに付着している抗体もしくは結合パートナー、または、そのような抗体もしくは結合パートナーに特異的に結合する二次抗体もしくは他の試薬などの分子が、試料内の細胞上に存在する場合は細胞表面分子に特異的に結合する条件下で実施される。
【０７６３】
いくつかの局面において、試料を磁場に置き、磁気応答性または磁化可能粒子が付着している細胞を、磁石に引きつけて、非標識細胞から分離する。陽性選択のためには、磁石に引きつけられる細胞が保持され；陰性選択のためには、引きつけられない細胞（非標識細胞）が保持される。いくつかの局面において、陽性選択と陰性選択との組み合わせが同じ選択工程中に行われ、ここで、陽性画分および陰性画分が保持され、さらに処理されるかまたはさらなる分離工程に供される。
【０７６４】
ある特定の態様において、磁気応答性粒子は、一次抗体または他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされている。ある特定の態様において、磁性粒子は、1つまたは複数のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に付着している。ある特定の態様において、ビーズではなく細胞を、一次抗体または結合パートナーで標識し、次いで、細胞型特異的二次抗体または他の結合パートナー（例えばストレプトアビジン）でコーティングされた磁性粒子を添加する。ある特定の態様において、ストレプトアビジンコーティング磁性粒子を、ビオチン化一次抗体または二次抗体と組み合わせて用いる。
【０７６５】
いくつかの態様において、磁気応答性粒子は、その後インキュベート、培養、および/または操作されることになる細胞に付着したままであり；いくつかの局面において、粒子は、患者への投与のための細胞に付着したままである。いくつかの態様において、磁化可能または磁気応答性粒子は、細胞から除去される。磁化可能粒子を細胞から除去するための方法は、公知であり、例えば、競合する非標識抗体、および切断可能リンカーにコンジュゲートした磁化可能粒子または抗体の使用を含む。いくつかの態様において、磁化可能粒子は生分解性である。
【０７６６】
いくつかの態様において、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別（MACS）（Miltenyi Biotech,Auburn,CA）を介する。磁気活性化細胞選別（MACS）システムは、磁化粒子が付着している細胞の高純度の選択ができる。ある特定の態様において、MACSは、外部磁場の印加後に非標的種および標的種が連続的に溶出されるモードで動作する。すなわち、磁化粒子に付着した細胞は、付着していない種が溶出される間、適所に保持される。次いで、この最初の溶出工程が完了した後に、磁場に捕捉されて溶出が阻止されていた種は、それらが溶出されて回収され得るように、何らかの方法で遊離される。ある特定の態様において、非標的細胞を、標識して、不均一な細胞の集団から枯渇させる。
【０７６７】
ある特定の態様において、単離または分離は、本発明の方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、および/または製剤化工程のうちの1つまたは複数を実施するシステム、デバイス、または装置を用いて実施される。いくつかの局面において、システムは、例えば、エラー、使用者の取り扱い、および/または汚染を最小化するように、これらの工程の各々を閉鎖環境または無菌環境で実施するために用いられる。1つの例において、システムは、国際特許出願公開番号WO2009/072003、またはUS 20110003380 A1に記載されているシステムである。
【０７６８】
いくつかの態様において、システムまたは装置は、統合もしくは自己完結型システムで、および/または自動化もしくはプログラム可能方式で、単離、処理、操作、および製剤化工程のうちの1つまたは複数、例えばすべてを実施する。いくつかの局面において、システムまたは装置は、システムまたは装置に接続されたコンピュータおよび/またはコンピュータプログラムを含み、これにより、使用者が処理、単離、操作、および製剤化工程をプログラムする、制御する、その成果を評価する、かつ/またはその様々な局面を調整することが可能になる。
【０７６９】
いくつかの局面において、分離および/または他の工程は、例えば、閉鎖系および無菌系における臨床規模レベルでの細胞の自動分離のために、CliniMACSシステム（Miltenyi Biotec）を用いて実施される。構成要素には、統合マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および様々なピンチバルブが含まれ得る。いくつかの局面における統合コンピュータは、機器のすべての構成要素を制御し、標準化された順序で反復手順を行うようにシステムに指令する。いくつかの局面における磁気分離ユニットは、可動永久磁石および選択カラム用のホルダを含む。蠕動ポンプは、チューブセット全体の流速を制御し、ピンチバルブと共に、システムを通る緩衝液の制御された流れおよび細胞の継続的な懸濁を確実にする。
【０７７０】
いくつかの局面におけるCliniMACSシステムは、無菌非発熱性溶液において供給される抗体カップリング磁化可能粒子を用いる。いくつかの態様において、細胞の磁性粒子での標識化後に、細胞を、洗浄して過剰の粒子を除去する。次いで、細胞調製バッグをチューブセットに接続し、これを次に、緩衝液を含有するバッグおよび細胞収集バッグに接続する。チューブセットは、プレカラムおよび分離カラムを含むあらかじめ組み立てられた無菌チューブからなり、使い捨て専用である。分離プログラムの開始後、システムは、自動的に細胞試料を分離カラム上にアプライする。非標識細胞が一連の洗浄工程によって除去される間、標識細胞は、カラム内に保持される。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法での使用のための細胞集団は、標識されておらず、カラムに保持されない。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法での使用のための細胞集団は、標識されており、カラムに保持される。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法での使用のための細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
【０７７１】
ある特定の態様において、分離工程および/または他の工程は、CliniMACS Prodigyシステム（Miltenyi Biotec）を用いて実施される。いくつかの局面におけるCliniMACS Prodigyシステムは、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞処理ユニットを備える。CliniMACS Prodigyシステムはまた、供給源細胞産物の巨視的層を識別することによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する、搭載カメラおよび画像認識ソフトウェアも含むことができる。例えば、末梢血は、赤血球、白血球、および血漿層に自動的に分離される。CliniMACS Prodigyシステムはまた、例えば、細胞分化および増大、抗原負荷、ならびに長期細胞培養などの細胞培養プロトコルを達成する、統合細胞培養チャンバも含むことができる。入力ポートは、培地の無菌除去および補充を可能にすることができ、細胞を、統合顕微鏡を用いてモニターすることができる。例えば、Klebanoff et al. J Immunother. 35(9): 651-660 (2012)、Terakura et al. Blood.1:72-82 (2012)、およびWang et al. J Immunother. 35(9):689-701 (2012)を参照されたい。
【０７７２】
いくつかの態様において、本明細書に記載される細胞集団を、複数の細胞表面マーカーについて染色された細胞が流体の流れにおいて運ばれるフローサイトメトリーを介して、収集し、かつ濃縮する（または枯渇させる）。いくつかの態様において、本明細書に記載される細胞集団を、調製規模（FACS）選別を介して、収集し、かつ濃縮する（または枯渇させる）。ある特定の態様において、本明細書に記載される細胞集団を、FACSに基づく検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（MEMS）チップの使用によって、収集し、かつ濃縮する（または枯渇させる）（例えば、WO 2010/033140、Cho et al. Lab Chip 10, 567-1573 (2010)；およびGodin et al. J Biophoton. 1(5):355-376 (2008)を参照されたい）。どちらの場合も、細胞を、明確に定義されたT細胞サブセットの高純度での単離を可能にする、複数のマーカーで標識することができる。
【０７７３】
いくつかの態様において、抗体または結合パートナーは、陽性および/または陰性選択のための分離を容易にするために、1つまたは複数の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識抗体への結合に基づいてもよい。いくつかの例において、1つまたは複数の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、調製規模（FACS）を含む蛍光活性化細胞選別（FACS）、および/または、例えばフローサイトメトリー検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（MEMS）チップによって、流体の流れにおいて行われる。そのような方法は、同時に複数のマーカーに基づく陽性選択および陰性選択を可能にする。
【０７７４】
いくつかの態様において、調製法は、単離、インキュベーション、および/または操作の前または後のいずれかに、細胞を凍結する、例えば凍結保存するための工程を含む。いくつかの態様において、凍結およびその後の解凍工程は、細胞集団中の顆粒球を、およびある程度まで、単球を除去する。いくつかの態様において、細胞は、例えば、血漿および血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液中に懸濁される。様々な公知の凍結溶液およびパラメータのいずれかが、いくつかの局面において用いられてもよい。1つの例は、20％ DMSOおよび8％ヒト血清アルブミン（HSA）を含有するPBS、または他の適している細胞凍結培地を用いることを含む。次いで、これを培地で1:1希釈して、DMSOおよびHSAの最終濃度が、それぞれ10％および4％になるようにする。次いで、細胞を、一般には1分当たり1°の速度で-80℃に凍結し、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保存する。
【０７７５】
いくつかの態様において、細胞を、遺伝子操作の前にまたはそれに関連して、インキュベートおよび/または培養する。インキュベーション工程は、培養、育成、刺激、活性化、および/または増殖を含むことができる。インキュベーションおよび/または操作は、ユニット、チャンバ、ウェル、カラム、チューブ、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または細胞の培養もしくは育成のための他の容器などの、培養容器において実施され得る。いくつかの態様において、組成物または細胞を、刺激条件または刺激物質の存在下でインキュベートする。そのような条件には、集団中の細胞の増殖、増大、活性化、および/もしくは生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、ならびに/または、組換え抗原受容体の導入のためなどの遺伝子操作のために細胞をプライミングするように、設計されたものが含まれる。
【０７７６】
条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された他の任意の作用物質のうちの1つまたは複数を含むことができる。
【０７７７】
いくつかの態様において、刺激条件または刺激物質は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激または活性化することができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンドを含む。いくつかの局面において、作用物質は、T細胞におけるTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードを作動するかまたは開始する。そのような作用物質は、TCRに特異的な抗体などの抗体、例えば抗CD3を含むことができる。いくつかの態様において、刺激条件は、共刺激受容体を刺激することができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンド、例えば抗CD28を含む。いくつかの態様において、そのような作用物質および/またはリガンドは、ビーズなどの固体支持体、および/または1つもしくは複数のサイトカインに結合していてもよい。任意で、増大法は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を培養培地に（例えば、少なくとも約0.5 ng/mlの濃度で）添加する工程をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、刺激物質は、IL-2、IL-15、および/またはIL-7を含む。いくつかの局面において、IL-2濃度は、少なくとも約10単位/mLである。
【０７７８】
いくつかの局面において、インキュベーションは、Riddellらの米国特許第6,040,177号、Klebanoff et al. J Immunother. 35(9): 651-660 (2012)、Terakura et al. Blood.1:72-82 (2012)、および/またはWang et al. J Immunother. 35(9):689-701 (2012)に記載されている技法などの技法に従って実施される。
【０７７９】
いくつかの態様において、T細胞を、培養開始組成物に、非分裂末梢血単核細胞（PBMC）などのフィーダ細胞を添加すること（例えば、結果として生じる細胞の集団が、増大させるべき初期集団中の各Tリンパ球に対して少なくとも約5、10、20、もしくは40個、またはそれ以上のPBMCフィーダ細胞を含有するように）；および培養物をインキュベートすること（例えば、T細胞の数を増大させるのに十分な時間）によって増大させる。いくつかの局面において、非分裂フィーダ細胞は、γ線照射PBMCフィーダ細胞を含むことができる。いくつかの態様において、PBMCは、細胞分裂を阻止するために、約3000〜3600ラドの範囲のγ線を照射される。いくつかの局面において、フィーダ細胞は、T細胞の集団の添加の前に、培養培地に添加される。
【０７８０】
いくつかの態様において、刺激条件は、ヒトTリンパ球の増殖に適している温度、例えば、少なくとも約25℃、概して少なくとも約30℃、および概して37℃または約37℃を含む。任意で、インキュベーションは、非分裂EBV形質転換リンパ芽球様細胞（LCL）をフィーダ細胞として添加することをさらに含んでもよい。LCLは、約6000〜10,000ラドの範囲のγ線で照射することができる。いくつかの局面におけるLCLフィーダ細胞は、少なくとも約10:1のLCLフィーダ細胞対初期Tリンパ球の比率などの、任意の適している量で提供される。
【０７８１】
態様において、抗原特異的T細胞、例えば抗原特異的CD4+および/またはCD8+ T細胞は、ナイーブまたは抗原特異的Tリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、抗原特異的T細胞株またはクローンを、サイトメガロウイルス抗原に対して、感染した対象からT細胞を単離すること、および細胞をインビトロで同じ抗原で刺激することによって生成することができる。
【０７８２】
VII. 組成物および製剤
いくつかの態様において、細胞療法は、薬学的組成物または製剤のような、組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、例えば、疾患、状態、および障害の阻止もしくは処置、または検出、診断、および予後予測方法において、提供される方法に従って使用することができる。
【０７８３】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性を有効にするような形態であり、かつ製剤が投与される対象に対して許容できないほどの毒性を有するさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。
【０７８４】
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定化剤、または保存剤が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０７８５】
いくつかの態様において、T細胞療法、例えば操作されたT細胞（例えばCAR T細胞）は、薬学的に許容される担体を用いて製剤化される。いくつかの局面において、担体の選択は、特定の細胞および/または投与方法によって一部決定される。したがって、多種多様な適切な製剤がある。例えば、薬学的組成物は、保存剤を含有することができる。適切な保存剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、およびベンザルコニウム塩化物を含む場合がある。いくつかの局面において、2つ以上の保存剤の混合物が使用される。保存剤またはその混合物は、典型的に、総組成物の約0.0001重量％〜約2重量％の量で存在する。担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)によって記載されている。薬学的に許容される担体は、採用される投与量および濃度でレシピエントに対して一般に非毒性であり、それらには、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウム塩化物；ベンザルコニウム塩化物；ベンゼトニウム塩化物；フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；およびm-クレゾールなど）；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の糖質；EDTAなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えばZn-タンパク質錯体）；ならびに/またはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０７８６】
緩衝剤は、いくつかの局面において、組成物中に含まれる。適切な緩衝剤には、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに様々な他の酸および塩が含まれる。いくつかの局面において、2つ以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は、典型的には、総組成物の約0.001重量％〜約4重量％の量で存在する。投与可能な薬学的組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)により詳細に記載されている。
【０７８７】
製剤は、水溶液を含むことができる。製剤または組成物はまた、活性が細胞と相補的であり、かつ/またはそれぞれの活性が相互に悪影響を及ぼさない1種または複数種の活性成分を含む、細胞により阻止または処置されている特定の適応、疾患、または状態に有用な1種を超える活性成分を含有する場合がある。そのような活性成分は、適切には、意図される目的のために有効な量で組み合わせて存在する。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、化学療法剤などの他の薬学的活性剤または薬学的活性薬、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどをさらに含む。
【０７８８】
薬学的組成物は、いくつかの態様において、疾患または状態を処置または阻止するために有効な量、例えば治療有効量または予防有効量の細胞を含有する。治療的または予防的効力は、いくつかの態様において、処置された対象の定期的な評価によってもモニタリングされる。状態に応じて数日かけた、またはより長い繰り返し投与のために、疾患症状の所望の抑制が起こるまで処置が繰り返される。しかし、他の投薬レジメンが有用な場合があり、それを決定することができる。所望の投与量は、組成物の単一ボーラス投与により、組成物の複数ボーラス投与により、または組成物の連続注入投与により、送達することができる。
【０７８９】
細胞は、標準的な投与技術、製剤、および/またはデバイスを使用して投与される場合がある。組成物の保管および投与のための、シリンジおよびバイアルなどの製剤およびデバイスが提供される。細胞に関して、投与は、自己由来または異種であることができる。例えば、免疫応答性細胞または前駆細胞を一対象から入手し、同じ対象または異なる適合性の対象に投与することができる。末梢血由来免疫応答性細胞またはその子孫（例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロで派生したもの）を、カテーテル投与を含む局所注射、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与を介して投与することができる。治療用組成物（例えば、遺伝子改変免疫応答性細胞を含有する薬学的組成物）を投与する場合、それは、一般に単位投与量注射可能剤形（溶液、懸濁液、エマルション）として製剤化される。
【０７９０】
製剤には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口内、舌下、または坐剤投与のためのものが含まれる。いくつかの態様において、作用物質または細胞集団は、非経口投与される。本明細書に使用される「非経口」という用語には、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣、および腹腔内投与が含まれる。いくつかの態様において、作用物質または細胞集団は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身送達を使用して対象に投与される。
【０７９１】
組成物は、いくつかの態様において、無菌液体調製物、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、または粘性組成物として提供され、それらは、いくつかの局面において選択されたpHに緩衝化される場合がある。液体調製物は、通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも調製が容易である。追加的に、液体組成物は、特に注射による投与が幾分より便利である。他方、粘性組成物を適切な粘性範囲内で製剤化して、特定の組織とより長い接触期間を与えることができる。液体または粘性組成物は、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる担体を含むことができる。
【０７９２】
無菌注射溶液は、例えば、無菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロース、またはその他などの適切な担体、希釈剤、または賦形剤と混合された、溶媒中に細胞を組み入れることによって調製することができる。組成物はまた、凍結乾燥することができる。組成物は、投与経路および所望の調製物に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤（例えば、メチルセルロース）、pH緩衝剤、ゲル化剤または粘性強化添加剤、保存剤、香味剤、着色剤、およびその他などの補助物質を含有することができる。いくつかの局面では、標準的な教科書を調べて、適切な調製物が調製される場合がある。
【０７９３】
抗菌保存剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝剤を含む、組成物の安定性および無菌性を増強する様々な添加剤を添加することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびその他によって確実にすることができる。注射用医薬品剤形の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０７９４】
インビボ投与のために使用されることになる製剤は、一般に無菌である。無菌は、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって、容易に達成され得る。
【０７９５】
疾患の阻止または処置のために、適切な投与量は、処置するべき疾患の種類、1種または複数種の作用物質の種類、細胞または組換え受容体の種類、疾患の重症度および経過、作用物質または細胞療法が予防目的で投与されるか、それとも治療目的で投与されるか、事前の療法、対象の臨床歴および作用物質または細胞に対する応答、ならびに主治医の自由裁量に依存する場合がある。組成物は、いくつかの態様において、1回でまたは一連の処置にわたり対象に適切に投与される。
【０７９６】
VIII. キットおよび製造物品
提供される遺伝子操作された細胞と、操作された細胞の増大、増殖および/もしくは活性を調節するための1種もしくは複数種の作用物質、ならびに/またはさらなる治療剤および/もしくはそれを含む組成物、任意で、1つもしくは複数のパラメータ、例えば薬物動態パラメータおよび/もしくは患者の特質および/もしくはバイオマーカーの発現を評価および/もしくは測定するための試薬と、任意で、使用説明書、例えば、提供される方法に従って投与および/または評価するための説明書とを含有する製造物品またはキットもまた、提供される。製造物品は、容器、および容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書を含む場合がある。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、試験管、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成される場合がある。いくつかの態様において、容器は、無菌アクセスポートを有する。例示的な容器には、注射針により刺通可能なストッパーを有するものを含む、静脈内用溶液バッグ、バイアルが含まれる。
【０７９７】
本明細書に提供される製造物品は、パッケージング材料を含有する。提供される材料のパッケージング用のパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、それぞれの全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号を参照されたい。パッケージング材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、インヘラー、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ディスポーザブル実験用品、例えば、ピペットチップおよび/もしくはプラスチックプレート、またはボトルが含まれるが、それに限定されるわけではない。製造物品またはキットは、材料の分配を容易にするように、またはハイスループットもしくは大規模様式での使用を容易にするように、例えばロボット設備での使用を容易にするように、デバイスを含むことができる。典型的には、パッケージングは、その中に含有される組成物と非反応性である。
【０７９８】
製造物品またはキットは、本明細書に記載される状態（例えば、多発性骨髄腫）などの特定の状態を処置するために組成物を使用することができることを示す添付文書をさらに含む場合がある。代替的または追加的に、製造物品またはキットは、薬学的に許容される緩衝剤を含む別の容器または同じ容器をさらに含む場合がある。製造物品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および/またはシリンジなどの他の材料をさらに含む場合がある。
【０７９９】
いくつかの態様において、製造物品またはキットは、1つまたは複数の容器、典型的には複数の容器と、パッケージング材料と、1つもしくは複数の容器および/またはパッケージング上のまたはそれに関連するラベルまたは添付文書（一般に使用説明書を含む）、例えば、核酸の組み立ておよび/または組み立てられた核酸分子もしくは核酸分子のセットの細胞内への導入、例えば、T細胞、T細胞株および/またはT細胞組成物などの、提供される方法に使用される細胞のトランスフェクションまたは形質導入のための説明書とを含む。
【０８００】
容器は、いくつかの態様において、それ自体である組成物、または操作された細胞、例えば、本明細書に記載されるいずれかの増大、増殖および/もしくは活性を調節することができる1種もしくは複数種の作用物質を含有する別の組成物と組み合わされた組成物を収容する。製造物品またはキットは、その中に含有される組成物と共に1つまたは複数の容器を含む場合があり、その際、組成物は、操作された細胞、例えば、本明細書に記載されるいずれかの増大、増殖および/もしくは活性を調節することができる1種もしくは複数種の作用物質を含み；その際、組成物は任意で、さらなる治療剤を含み、製造物品またはキットは、対象を有効量で処置するためのラベル上の説明書または添付文書をさらに含む。
【０８０１】
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、リンパ枯渇療法のための作用物質をさらに含み、任意で、リンパ枯渇療法を施与するための説明書をさらに含む。いくつかの態様において、説明書は、施与用の組成物に添付されているラベルまたは添付文書として含まれることができる。
【０８０２】
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、生物学的試料、例えば、施与の候補であるか、または療法が施与された対象からの生物学的試料をアッセイするための1つまたは複数の試薬と、任意で、試薬またはアッセイの使用のため、例えば、1つもしくは複数のパラメータ、例えば、薬物動態パラメータおよび/もしくは患者の特質および/もしくはバイオマーカーの発現の評価のための説明書と、任意で、使用説明書、例えば、投与および/または評価のための説明書とをさらに含む。いくつかの態様において、生物学的試料は、血液、血漿または血清試料であるか、またはそれから得られる。
【０８０３】
いくつかの態様において、試薬は、細胞療法の施与の前または細胞療法の施与の後に使用することができる。例えば、いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、ある特定の薬物動態パラメータ、奏効アウトカムおよび/または毒性に関連する、特定の患者の特質および/または炎症マーカーのレベルを測定するための試薬と、測定のための説明書とをさらに含有する。いくつかの態様において、試薬は、パラメータを測定するためのインビトロアッセイ、例えば、イムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイ、またはmRNA発現レベルアッセイを行うための構成要素を含む。いくつかの態様において、インビトロアッセイは、酵素結合性免疫吸着アッセイ（ELISA）、イムノブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（RIA）、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴（SPR）、化学ルミネセンスアッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイ、およびアビディティアッセイより選択される。いくつかの局面において、試薬は、バイオマーカーと特異的に結合する結合試薬である。一部の例では、結合試薬は、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマーまたは核酸プローブである。いくつかの態様において、製造物品は、パラメータを評価するための本明細書に記載される任意の試薬を含有する。
【０８０４】
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、1つまたは複数のパラメータ、例えば、薬物動態パラメータおよび/または患者の特質および/またはバイオマーカーの発現を検出することができる1つまたは複数の試薬と、例えば、投与および/または評価のための説明書と、試薬を使用して処置の候補である対象からの生物学的試料をアッセイするための説明書とを含み、その際、1つまたは複数のパラメータは、CAR+細胞、例えば、CD3+、CD4+および/またはCD8+ CAR+細胞の数またはレベル、CAR+細胞、例えば、CD3+、CD4+および/またはCD8+ CAR+細胞の最大（ピーク）血漿濃度（Cmax）、ピーク時間（すなわち、最大血漿濃度（Cmax）が出現した時；Tmax）、最小血漿濃度（すなわち、治療剤、例えば、CAR+ T細胞の用量と用量との間の最小血漿濃度；Cmin）、消失半減期（T1/2）および曲線下面積（すなわち、治療剤CAR+ T細胞の血漿濃度を時間に対してプロットすることによって生成される曲線下面積；AUC）、腫瘍の体積測定尺度、例えば、二方向積和（SPD）、腫瘍長径（LD）、腫瘍長径和（SLD）、壊死、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、β2ミクログロブリン（β2-M）、C-Cモチーフケモカインリガンド13（CCL13）、C反応性タンパク質（CRP）、C-X-Cモチーフケモカイン10（CXCL10）、IL-2、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、リンホトキシン-アルファ（LT-α）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ（MIP-1α）、MIP-1β、血清アミロイドA1（SAA-1）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）および腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）より選択される。いくつかの態様において、対象におけるパラメータの存在もしくは非存在、レベル、量または濃度を分析物および/またはパラメータの閾値レベルと比較してアッセイするための説明書も、含まれる。
【０８０５】
IX．定義
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、特許請求の範囲に記載された対象が関係する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合において、通常理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されるべきではない。
【０８０６】
本明細書において用いられる「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは他の動物などであり、典型的にはヒトである。いくつかの態様において、免疫調節ポリペプチド、操作された細胞、または組成物が投与される対象、例えば患者は、哺乳動物であり、典型的には、ヒトなどの霊長類である。いくつかの態様において、霊長類はサルまたは類人猿である。対象は雄性または雌性であることが可能であり、乳幼児期、若年期、青年期、成体期および老齢期の対象を含む、任意の適した年齢であることが可能である。いくつかの態様において、対象は霊長類以外の哺乳動物であり、例えば、齧歯類などである。
【０８０７】
本明細書において用いられる「処置」（およびその文法上の変形、例えば、「処置する（treat）」または「処置する（treating）」など）は、疾患もしくは状態もしくは障害、またはそれに付随する症状、有害な作用もしくはアウトカム、または表現型の完全または部分的な改善または軽減を指す。処置の望ましい作用には、それらに限定されないが、疾患の発生または再発を阻止すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的なもしくは間接的な病理学的結果の軽減、転移を阻止すること、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解または改善された予後が含まれる。これらの用語は、疾患を完全に治癒させること、または任意の症状を完全に排除すること、またはすべての症状もしくはアウトカムに対する作用を暗示するものではない。
【０８０８】
本明細書において用いられる「疾患の発生を遅らせる」とは、疾患（がんなど）の発生を先延ばしすること、妨げること、遅くすること、遅延させること、一定に保つこと、抑制すること、および/または延期させることを意味する。この遅れは、疾患歴および/または処置される個体に応じて、様々な長さの時間の遅れであり得る。当業者に明らかであるように、十分なまたは有意な遅れは、個体が疾患を発生しないという点で、実際には阻止を包含し得る。例えば、後期段階のがん、例えば転移の発生が遅らされる可能性がある。
【０８０９】
本明細書において用いられる「阻止する」は、疾患に対する素因を有するかもしれないが、該疾患が未だ診断されていない対象における該疾患の発生または再発に関して予防を提供することを含む。いくつかの態様において、提供される細胞および組成物は、疾患の発生を遅らせるために、または疾患の進行を遅くするために用いられる。
【０８１０】
本明細書において用いられる、機能または活性を「抑制する」ことは、対象となる条件またはパラメータを除いて他の点では同じ条件と比較したとき、または代替として別の条件と比較して、この機能または活性を低下させることである。例えば、腫瘍成長を抑制する細胞は、該細胞の非存在下での腫瘍の成長速度と比較して腫瘍の成長速度を低下させる。
【０８１１】
投与の文脈において、作用物質、例えば、薬学的製剤、細胞、または組成物の「有効量」は、治療結果または予防結果などの所望の結果を達成するために、必要な投与量/量および期間での、有効な量を指す。
【０８１２】
作用物質、例えば、薬学的製剤または操作された細胞の「治療的有効量」は、例えば疾患、状態、または障害の処置のための、所望の治療結果、および/または処置の薬物動態学的または薬力学的な作用を達成するために、必要な投与量および期間での、有効な量を指す。治療的有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別および体重ならびに投与される免疫調節ポリペプチドまたは操作された細胞などの因子に応じて変動する場合がある。いくつかの態様において、提供される方法は、免疫調節ポリペプチド、操作された細胞、または組成物を有効量で、例えば、治療的有効量で投与することを伴う。
【０８１３】
「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するために、必要な投与量および期間での、有効な量を指す。必ずしもそうではないが典型的には、予防的用量は、疾患に先立ってまたは疾患のより初期段階に対象において用いられることから、予防的有効量は治療的有効量より少ないであろう。
【０８１４】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含まれる活性成分の生物学的活性を有効にするような形態であり、かつ製剤が投与される対象に対して許容できないほどの毒性を有するさらなる構成成分を含まない調製物を指す。
【０８１５】
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、緩衝剤、賦形剤、安定化剤、または保存剤が含まれる。
【０８１６】
本明細書において用いられる場合、ヌクレオチド位置またはアミノ酸位置が、配列表に示されるものなど、開示された配列におけるヌクレオチド位置またはアミノ酸位置「に対応する」という記載は、標準的なアライメントアルゴリズム、例えばGAPアルゴリズムなどを用いて同一性を最大となるように開示された配列とのアライメント時に特定されたヌクレオチド位置またはアミノ酸位置を指す。配列をアライメントすることによって、当業者は、例えば、保存アミノ酸残基および同一のアミノ酸残基をガイドとして用いて、対応する残基を特定することができる。一般に、対応する位置を特定するために、アミノ酸の配列は、最も高水準の一致が得られるようにアライメントされる（例えば、Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New.Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987;およびSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carrillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48: 1073を参照）。
【０８１７】
用語「ベクター」は、本明細書において用いられる場合、それに連結される別の核酸を増やすことができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製性核酸構造としてのベクターならびに導入されている宿主細胞のゲノム内に組み込まれるベクターが含まれる。ある種のベクターは、それに機能的に連結される核酸の発現を導くことができる。そのようなベクターは本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。ベクターには、レトロウイルスベクターなどのウイルスベクター、例えば、ガンマレトロウイルスベクターおよびレンチウイルスベクターが含まれる。
【０８１８】
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養物」は、互換的に用いられ、その中に外因性核酸が導入されている細胞を、そのような細胞の子孫を含めて指す。宿主細胞には、「形質転換体」および「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞、および継代の数に関係なくそれらに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸の内容において親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含有していてもよい。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたまたは選択されたのと同じ機能または生物学的活性を有する変異子孫は本明細書において含まれる。
【０８１９】
本明細書において用いられる場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーについて「陽性」であるという記述は、特定のマーカー、典型的には表面マーカーの細胞上でのまたは細胞内での検出可能な存在を指す。表面マーカーを指す場合、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体によって染色し、該抗体を検出することによって検出されるような表面発現の存在を指し、ここで、染色は、アイソタイプが一致する対照を用いてそれ以外は同一条件下で同じ手法を行って検出される染色を実質的に上回るレベルで、および/またはマーカーが陽性であることが公知の細胞のものと実質的に同様のレベルで、および/またはマーカーが陰性であることが公知である細胞のものより実質的に高いレベルで、フローサイトメトリーによって検出することができる。
【０８２０】
本明細書において用いられる場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーについて「陰性」であるという記述は、特定のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞上でのまたは細胞内での実質的に検出可能な存在の非存在を指す。表面マーカーを指す場合、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体によって染色し、該抗体を検出することによって検出されるような表面発現の非存在を指し、ここで、染色は、アイソタイプが一致する対照を用いてそれ以外は同一条件下で同じ手法を行って検出される染色を実質的に上回るレベルでフローサイトメトリーによって検出されず、および/またはマーカーが陽性であることが公知の細胞のものより実質的に低いレベルで、および/またはマーカーが陰性であることが公知である細胞のものと比較して実質的に同様のレベルである。
【０８２１】
本明細書において用いられる場合、アミノ酸配列（参照ポリペプチド配列）に関連して用いられるとき「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」および「パーセント同一性」は、最大のパーセント配列同一性を達成するように配列をアライメントし、必要に応じて、ギャップを導入し後の、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列（例えば、対象の抗体または断片）におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定することを目的とするアライメントは、当技術分野における技術の範囲内である種々の方法で、例えば、公的に利用可能なコンピュータソフトウェア、例えばBLAST、BLAST-2、ALIGN、またはMegalign（DNASTAR）ソフトウェアなどを使用して達成することができる。当業者は、比較されている配列の全長にわたって最大アライメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメータを決定することができる。
【０８２２】
本明細書において用いられる単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈がそうでないことを明確に示す場合を除き、複数の指示対象を包含する。例えば、「1つの（a）」または「1つの（an）」は、「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。本明細書において記載される局面および変化形は、局面および変化形「からなる」ことおよび/またはそれら「から本質的になる」ことを包含することが理解される。
【０８２３】
本開示の全体を通して、特許請求の範囲に記載される対象の種々の局面が範囲形式で示される。範囲形式での記載は単に便宜および簡潔性のためであり、特許請求の範囲に記載される対象の範囲に関して柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、可能性のある部分範囲ならびにその範囲内にある個々の数値をすべて具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間にある各介在する値（intervening value）、およびその表記された範囲における任意の他の表記された値または介在する値が、特許請求の範囲に記載される対象の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、このより小さい範囲に独立して含まれてもよく、表記された範囲における任意の特に除外される限界に従うことを条件に、特許請求の範囲に記載される対象の範囲内にも包含される。表記された範囲が限界点の一方または両方を含む場合、そのような含まれた限界点のどちらかまたは両方を除外する範囲もまた、特許請求の範囲に記載される対象において含まれる。このことは、範囲の広さにかかわらず、当てはまる。
【０８２４】
本明細書において用いられる用語「約」は、この技術分野における当業者には容易に理解されるそれぞれの値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及には、その値またはパラメータ自体に関する態様が含まれる（および記載される）。例えば、「約X」に言及する記載は、「X」の記載を含む。
【０８２５】
本明細書において用いる場合、組成物は、細胞を含む、2種類以上の産物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁物、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０８２６】
本出願において言及される特許文書、科学論文、およびデータベースを含むすべての刊行物は、あたかも各々個々の刊行物が個別に参照により組み入れられるのと同じ程度に、すべての目的でその全体が参照により組み入れられる。本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、公開出願、および他の刊行物において示される定義と相反するか、またはさもなければ矛盾する場合は、本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる定義よりも優先される。
【０８２７】
本明細書において用いられる節の見出しは、系統立ててまとめることだけを目的とし、説明された対象を限定すると解釈してはならない。
【０８２８】
X．例示的な態様
本明細書において提供される態様には、以下が含まれる。
1.  （a）疾患または状態を有する対象に、疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与した後に、対象の血液中のCAR+ T細胞をモニタリングして、細胞が治療範囲内であるかどうか評価する工程、および
（c）遺伝子操作された細胞が治療範囲内ではない場合、対象におけるCAR+ T細胞の増大または増殖を調節することができる、任意で増加または減少させることができる作用物質を対象に投与する工程
を含む処置方法であって、
治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
処置方法。
2.  （a）疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液中において、細胞が治療範囲内であるかどうかを評価するために、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（c）遺伝子操作された細胞が治療範囲内ではない場合、対象におけるCAR+ T細胞の増大または増殖を調節することができる、任意で増加または減少させることができる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置方法であって、
治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
処置方法。
3.  対象の血液中のCAR+ T細胞のピーク数が、治療範囲のピークCAR+ T細胞の最小数よりも小さい場合、CAR+ T細胞の増大または増殖を増加させることができる作用物質が、対象に投与される、態様1または態様2記載の方法。
4.  作用物質が、CAR特異的に増大させることができる、態様3記載の方法。
5.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節物質、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体またはサイトカインである、態様4記載の方法。
6.  対象の血液中のCAR+ T細胞のピーク数が、治療範囲のピークCAR+ T細胞の最大数よりも大きい場合、CAR+ T細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質が、対象に投与される、態様1または態様2記載の方法。
7.  作用物質がステロイドである、態様6記載の方法。
8.  ステロイドがコルチコステロイドである、態様7記載の方法。
9.  ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様7または態様8記載の方法。
10.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0mgまたは約1.0mg〜40mgまたは約40mg、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mg、2.0mgまたは約2.0mg〜20mgまたは約20mg、5.0mgまたは約5.0mg〜25.0mgまたは約25.0mg、10mgまたは約10mg〜20mgまたは約20mgのデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様7〜9のいずれか記載の方法。
11.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上、または2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内の期間にわたって複数用量で投与される、態様7〜10のいずれか記載の方法。
12.  ステロイドが、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与される、態様7〜11のいずれか記載の方法。
13.  ステロイドが、1日もしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0mgもしくは約1.0mg〜80mgもしくは約80mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜60mgもしくは約60mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜40mgもしくは約40mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜20mgもしくは約20mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜10mgもしくは約10mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜80mgもしくは約80mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜60mgもしくは約60mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜40mgもしくは約40mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜20mgもしくは約20mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜10mgもしくは約10mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜80mgもしくは約80mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜60mgもしくは約60mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜40mgもしくは約40mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜20mgもしくは約20mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜10mgもしくは約10mg、10mgもしくは約10mg〜80mgもしくは約80mg、10mgもしくは約10mg〜60mgもしくは約60mg、10mgもしくは約10mg〜40mgもしくは約40mg、10mgもしくは約10mg〜20mgもしくは約20mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日もしくは24時間当たり約10mg、約20mg、約40mgもしく約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様7〜12のいずれか記載の方法。
14.  対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日または21日である時点で血液中のCAR+ T細胞についてモニタリングされる、態様1〜13のいずれか記載の方法。
15.  対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、11〜22日、12〜18日もしくは14〜16日、または約11〜22日、約12〜18日もしくは約14〜16日（それぞれ両端の値を含む）である時点で血液中のCAR+ T細胞についてモニタリングされる、態様1〜14のいずれか記載の方法。
16.  作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超、15日超、16日超、17日超、18日超、19日超、20日超もしくは21日超、または約8日超、約9日超、約10日超、約11日超、約12日超、約13日超、約14日超、約15日超、約16日超、約17日超、約18日超、約19日超、約20日超もしくは約21日超である時点で投与される、態様1〜15のいずれか記載の方法。
17.  作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、11〜22日、12〜18日もしくは14〜16日または約11〜22日、約12〜18日もしくは約14〜16日（それぞれ両端の値を含む）である時点で投与される、態様1〜16のいずれか記載の方法。
18.  （a）対象からの試料中の腫瘍量の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量または濃度が、閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まず、かつ/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前の対象から得られる、工程；および
（b）選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質を投与する工程
を含む、
操作された細胞の活性を調節する方法。
19.  対象に、対象におけるキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質を投与する工程を含む、操作された細胞の活性を調節する方法であって、対象が、対象からの試料中の腫瘍量の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、方法。
20.  作用物質が、キメラ抗原受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量の投与の開始前または開始と同時に投与される、態様18または態様19記載の方法。
21.  遺伝子操作された細胞のある用量を投与することをさらに含む、態様20記載の方法。
22.  対象が、疾患または状態を有し、遺伝子操作された細胞が、状態の疾患を処置するためのものである、態様18〜21のいずれか記載の方法。
23.  作用物質を投与する前に、選択された対象が、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある、態様18〜22のいずれか記載の方法。
24.  作用物質の投与が、対象において、または方法によりそのように処置された選択された対象の大多数もしくは方法によりそのように処置された選択された対象の75％超において、治療範囲内のピークCAR+ T細胞を達成するのに十分である、態様17〜23のいずれか記載の方法。
25.  治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
態様24記載の方法。
26.  腫瘍量の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、腫瘍長径（LD）、腫瘍長径和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、態様18〜25のいずれか記載の方法。
27.  体積測定尺度が、二方向積和（SPD）である、態様18〜26のいずれか記載の方法。
28.  体積測定尺度が、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、ポジトロン放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を使用して測定される、態様18〜27のいずれか記載の方法。
29.  対象からの試料中の炎症マーカーが測定され、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカインまたはケモカインである、態様18〜25のいずれか記載の方法。
30.  炎症マーカーがLDHである、態様18〜25および29のいずれか記載の方法。
31.  炎症マーカーが、IL-7、IL15、MIP-1アルファまたはTNF-アルファであるサイトカインまたはケモカインである、態様18〜25および29のいずれか記載の方法。
32.  サイトカインまたはケモカインが、マクロファージまたは単球活性化に関連する、態様18〜25、29および31のいずれか記載の方法。
33.  試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料である、またはそれを含む、態様18〜25および29〜32のいずれか記載の方法。
34.  炎症マーカーが、比色アッセイまたはイムノアッセイを使用して評価される、態様18〜25および29〜33のいずれか記載の方法。
35.  炎症マーカーが、イムノアッセイを使用して評価され、イムノアッセイが、酵素結合性免疫吸着アッセイ（ELISA）、酵素イムノアッセイ（EIA）、ラジオイムノアッセイ（RIA）、表面プラズモン共鳴（SPR）、ウエスタンブロット、ラテラルフローアッセイ、免疫組織化学、プロテインアレイまたはイムノ-PCR（iPCR）より選択される、態様34記載の方法。
36.  閾値が、
i）複数の対照対象における体積測定尺度もしくは炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内で上回り、かつ/または体積測定尺度もしくは炎症マーカーの平均値を標準偏差内で上回る；
ii）複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定されたときの体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意で、そのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；および/あるいは
iii）複数の対照対象からの対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超、または98％超の間で測定されたときの体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、
態様18〜35のいずれか記載の方法。
37.  複数の対照対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受ける前の対象の群であり、
該群の対照対象のそれぞれが、治療範囲内の最大のピークCAR+ T細胞よりも大きい血液中ピークCAR+ T細胞を示した；
該群の対照対象のそれぞれが、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞のある用量を受けた後、続けて毒性、任意で、神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性またはグレード3以上のCRSを発生した；
該群の対照対象のそれぞれが、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後、奏効を、任意で、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/あるいは
該群の対照対象のそれぞれが、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後、任意で、3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは6ヶ月超もしくは約6ヶ月超の間、持続性奏効を発生しなかった、
態様36記載の方法。
38.  体積測定尺度が、SPDであり、閾値が、30cm2もしくは約30cm2、40cm2もしくは約40cm2、50cm2もしくは約50cm2、60cm2もしくは約60cm2、または70cm2もしくは約70cm2である、態様18〜37のいずれか記載の方法。
39.  炎症マーカーが、LDHであり、閾値が、300単位/リットルもしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである、態様18〜38のいずれか記載の方法。
40.  作用物質がステロイドである、態様18〜39のいずれか記載の方法。
41.  ステロイドがコルチコステロイドである、態様40記載の方法。
42.  ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様40または態様41記載の方法。
43.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0mgまたは約1.0mg〜40mgまたは約40mg、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mg、2.0mgまたは約2.0mg〜20mgまたは約20mg、5.0mgまたは約5.0mg〜25.0mgまたは約25.0mg、10mgまたは約10mg〜20mgまたは約20mgのデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様40〜42のいずれか記載の方法。
44.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上、または2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内の期間にわたって複数用量で投与される、態様40〜43のいずれか記載の方法。
45.  ステロイドが、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与される、態様40〜44のいずれか記載の方法。
46.  ステロイドが、1日もしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0mgもしくは約1.0mg〜80mgもしくは約80mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜60mgもしくは約60mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜40mgもしくは約40mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜20mgもしくは約20mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜10mgもしくは約10mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜80mgもしくは約80mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜60mgもしくは約60mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜40mgもしくは約40mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜20mgもしくは約20mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜10mgもしくは約10mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜80mgもしくは約80mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜60mgもしくは約60mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜40mgもしくは約40mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜20mgもしくは約20mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜10mgもしくは約10mg、10mgもしくは約10mg〜80mgもしくは約80mg、10mgもしくは約10mg〜60mgもしくは約60mg、10mgもしくは約10mg〜40mgもしくは約40mg、10mgもしくは約10mg〜20mgもしくは約20mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日もしくは24時間当たり約10mg、約20mg、約40mgもしく約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様40〜45のいずれか記載の方法。
47.  体積測定尺度または炎症マーカーが、対象において遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日またはそれ超以内で測定される、態様18〜46のいずれか記載の方法。
48.  疾患または状態を有する対象に、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程を含む、対象に投薬する方法であって、用量が、対象において、または方法でそのように処置された対象の大多数もしくは方法でそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲の血液中ピークCAR+細胞を達成するのに十分ないくつかの遺伝子操作された細胞を含み、治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
方法。
49.  遺伝子操作された細胞の前記用量が、1×105もしくは約1×105個〜5×108もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×106もしくは約1×106個〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106もしくは約5×106個〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×107もしくは約1×107個〜2.5×108もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞（それぞれ両端の値を含む）を含む、態様1〜48のいずれか記載の方法。
50.  遺伝子操作された細胞の前記用量が、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む、態様1〜49のいずれか記載の方法。
51.  （a）疾患または状態を有する対象に、キメラ抗原受容体（CAR）により操作されたT細胞を含む遺伝子操作された細胞の最適以下の用量を投与する工程であって、用量が、対象において、または方法によりそのように処置された対象の大多数もしくは方法によりそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲内の血液中ピークCAR+細胞を達成するのに不十分ないくつかの遺伝子操作された細胞を含む、工程；および
（b）遺伝子操作された細胞の投与に続いて、作用物質を投与して、対象におけるCAR+細胞の増大もしくは増殖を増強して、治療範囲内の血液中ピークCAR+ T細胞を達成する工程
を含む、対象に投薬する方法であって、
治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
方法。
52.  遺伝子操作された細胞の前記用量を投与した後、対象の血液中のCAR+ T細胞をモニタリングする工程を含む、態様51記載の方法。
53.  作用物質の投与後に、遺伝子操作された細胞の同じ用量の投与を伴うが、作用物質の投与を伴わない方法と比較して、対象において、決定された治療範囲内の血液中の増加したピークCAR+細胞頻度；または
対象において、もしくは方法によりそのように処置された対象の大多数もしくは方法によりそのように処置された対象の75％超において決定された治療範囲内の血液中ピークCAR+細胞
を達成する、態様51または態様52記載の方法。
54.  遺伝子操作された細胞の前記用量が、1×107個未満もしくは約1×107個未満のCAR発現細胞、5×106個未満もしくは約5×106個未満のCAR発現細胞、2.5×106個未満もしくは約2.5×106個未満のCAR発現細胞、1×106個未満もしくは約1×106個未満のCAR発現細胞、5×105個未満もしくは約5×105個未満のCAR発現細胞、2.5×105個未満もしくは約2.5×105個未満のCAR発現細胞、1×105個未満もしくは約1×105個未満のCAR発現細胞である、態様51〜53のいずれか記載の方法。
55.  作用物質が、CAR+ T細胞の増大、任意で、CAR特異的な増大を増加させることができる、態様51〜54のいずれか記載の方法。
56.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節物質、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体またはサイトカインである、態様55記載の方法。
57.  作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、処置された複数の対象間で、任意で、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する、持続性奏効、任意で、完全奏効（CR）または客観的奏効（objective response）（OR）または部分奏効（PR）を達成している対象のパーセンテージにおける増加を達成する、態様1〜56のいずれか記載の方法。
58.  増加が、1.2倍超、1.5倍超、2倍超、3倍超、4倍超、5倍超、10倍超もしくはそれ以上、または約1.2倍超、約1.5倍超、約2倍超、約3倍超、約4倍超、約5倍超、約10倍超もしくはそれ以上である、態様1〜57のいずれか記載の方法。
59.  方法に従って処置された対象の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％または少なくとも50％が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する完全奏効（CR）を達成し；かつ/あるいは
方法に従って処置された対象の少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％または少なくとも70％が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する客観的奏効（OR）を達成する、
態様1〜58のいずれか記載の方法。
60.  方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない；あるいは
方法に従って処置された対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超または55％超もしくは約55％超が、いかなる神経毒性もCRSも示さない、
態様1〜59のいずれか記載の方法。
61.  ピークCAR+ T細胞が、対象の血液中のCAR+ T細胞の数/マイクロリットルとして決定される、態様1〜60のいずれか記載の方法。
62.  治療範囲が、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満または5％未満であり、奏効を達成する推定確率が65％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、95％超またはそれ以上である範囲である、態様1〜61のいずれか記載の方法。
63.  毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性
より選択される毒性に基づく、態様1〜62のいずれか記載の方法。
64.  毒性の確率が、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく、態様1〜63のいずれか記載の方法。
65.  重篤な毒性が、グレード3〜5の神経毒性である、態様63または態様64記載の方法。
66.  奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で奏効が、持続性であり、任意で、3ヶ月間もしくは少なくとも3ヶ月間、または6ヶ月間もしくは少なくとも6ヶ月間持続する、態様1〜65のいずれか記載の方法。
67.  奏効が、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定されたような骨髄奏効である、態様1〜66のいずれか記載の方法。
68.  悪性IGHおよび/または指標クローンが、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される、態様67記載の方法。
69.  （a）疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞のある用量が以前に投与されている対象からの生物学的試料中の1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程；ならびに
（b）個別にピークレベルを閾値と比較し、それにより、対象が、遺伝子操作された細胞の投与に対する持続性奏効を達成する可能性を決定する工程
を含む、持続性奏効の可能性を評価する方法。
70.  1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが、閾値を下回る場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性があり、1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性が低い；または
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、下限閾値と上限閾値との間の治療範囲内である場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性があり、遺伝子操作された細胞のピークレベルが、下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性が低い、
態様69記載の方法。
71.  対象が、持続性奏効を達成する可能性が低いと決定された場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のための対象を選択する工程をさらに含む、態様69または態様70記載の方法。
72.  対象が、持続性奏効を達成する可能性が低いと決定された場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む、態様69〜71のいずれか記載の方法。
73.  （a）対象からの試料中の1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが、閾値を上回り；かつ/または
対象からの試料中のキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが、下限閾値を下回るか、もしくは下限閾値を上回る、
キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けたことがある対象を選択する工程；および
（b）対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程
を含む、処置方法。
74.  奏効が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である、態様69〜72のいずれか記載の方法。
75.  奏効が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、4ヶ月間もしくは4ヶ月間超、5ヶ月間もしくは5ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する、態様69〜72および74のいずれか記載の方法。
76.  ピークレベルが評価され、かつ/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日または21日である時点で対象から得られる、態様69〜75のいずれか記載の方法。
77.  ピークレベルが評価され、かつ/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後11〜22日、12〜18日もしくは14〜16日または約11〜約22日、約12〜約18日もしくは約14〜約16日（それぞれ両端の値を含む）である時点で対象から得られる、態様69〜76のいずれか記載の方法。
78.  ピークレベルが、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNF-アルファ、MIP-1アルファ、MIP-1ベータ、MCP-1、CXCL10またはCCL13より選択される、態様69〜77のいずれか記載の方法。
79.  1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値が、遺伝子操作された細胞の投与を受けたことがある対照対象の群中で決定されたときの炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内もしくは5％以内、および/または標準偏差以内であり、群の対象のそれぞれが、任意で、遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超、または6ヶ月もしくは6ヶ月超で持続性奏効、任意で、CRおよび/またはPRを達成しなかった、態様70〜78のいずれか記載の方法。
80.  対照対象が、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で、3ヶ月もしくは3ヶ月超、または6ヶ月もしくは6ヶ月超で安定疾患（SD）または進行疾患（PD）を示した、態様79記載の方法。
81.  ピークレベルが、CAR+ T細胞またはそのCD8+ T細胞サブセットのピークレベルである、態様69〜77のいずれか記載の方法。
82.  下限閾値および上限閾値が、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する、遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1または複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、またはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの治療範囲の、それぞれ下端および上端である、態様70〜77および81のいずれか記載の方法。
83.  治療範囲が、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満または5％未満であり、奏効を達成する推定確率が、65％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、95％超またはそれ以上である範囲である、態様70〜77、81および82のいずれか記載の方法。
84.  毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性
より選択される毒性に基づく、態様82または態様83記載の方法。
85.  奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で奏効が、持続性であり、任意で、3ヶ月間もしくは少なくとも3ヶ月間、または6ヶ月間もしくは少なくとも6ヶ月間持続する、態様82〜84のいずれか記載の方法。
86.  ピークCAR+ T細胞が、対象の血液中のCAR+ T細胞の数/マイクロリットルとして決定される、態様70〜77および81〜85のいずれか記載の方法。
87.  上限閾値が、300細胞/マイクロリットルもしくは約300細胞/マイクロリットル〜1000細胞/マイクロリットルもしくは約1000細胞/マイクロリットルまたは400細胞/マイクロリットルもしくは約400細胞/マイクロリットル〜600細胞/マイクロリットルもしくは約600細胞/マイクロリットルであるか、または約300細胞/マイクロリットル、約400細胞/マイクロリットル、約500細胞/マイクロリットル、約600細胞/マイクロリットル、約700細胞/マイクロリットル、約800細胞/マイクロリットル、約900細胞/マイクロリットルもしくは約1000細胞/マイクロリットルであるか；あるいは
下限閾値が、10細胞/マイクロリットル未満、9細胞/マイクロリットル未満、8細胞/マイクロリットル未満、7細胞/マイクロリットル未満、6細胞/マイクロリットル未満、5細胞/マイクロリットル未満、4細胞/マイクロリットル未満、3細胞/マイクロリットル未満、2細胞/マイクロリットル未満もしくは1細胞/マイクロリットル未満、または約10細胞/マイクロリットル未満、約9細胞/マイクロリットル未満、約8細胞/マイクロリットル未満、約7細胞/マイクロリットル未満、約6細胞/マイクロリットル未満、約5細胞/マイクロリットル未満、約4細胞/マイクロリットル未満、約3細胞/マイクロリットル未満、約2細胞/マイクロリットル未満もしくは約1細胞/マイクロリットル未満である、
態様70〜77および81〜86のいずれか記載の方法。
88.  試料が、血液試料または血漿試料である、態様69〜87のいずれか記載の方法。
89.  エクスビボで実施される、態様69〜88のいずれか記載の方法。
90.  CAR+ T細胞のピークレベルが、下限閾値を下回り、治療剤が、CAR+ T細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質である、態様71〜89のいずれか記載の方法。
91.  作用物質がステロイドである、態様90記載の方法。
92.  ステロイドがコルチコステロイドである、態様91記載の方法。
93.  ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様91または態様92記載の方法。
94.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0mgまたは約1.0mg〜40mgまたは約40mg、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mg、2.0mgまたは約2.0mg〜20mgまたは約20mg、5.0mgまたは約5.0mg〜25.0mgまたは約25.0mg、10mgまたは約10mg〜20mgまたは約20mgのデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様91〜93のいずれか記載の方法。
95.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上、または2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超もしくはそれ以上、または前記のいずれかによって規定される範囲内の期間にわたって複数用量で投与される、態様91〜94のいずれか記載の方法。
96.  ステロイドが、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日投与される、態様91〜95のいずれか記載の方法。
97.  ステロイドが、1日もしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0mgもしくは約1.0mg〜80mgもしくは約80mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜60mgもしくは約60mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜40mgもしくは約40mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜20mgもしくは約20mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜10mgもしくは約10mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜80mgもしくは約80mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜60mgもしくは約60mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜40mgもしくは約40mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜20mgもしくは約20mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜10mgもしくは約10mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜80mgもしくは約80mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜60mgもしくは約60mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜40mgもしくは約40mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜20mgもしくは約20mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜10mgもしくは約10mg、10mgもしくは約10mg〜80mgもしくは約80mg、10mgもしくは約10mg〜60mgもしくは約60mg、10mgもしくは約10mg〜40mgもしくは約40mg、10mgもしくは約10mg〜20mgもしくは約20mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日もしくは24時間当たり約10mg、約20mg、約40mgもしくは約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様91〜96のいずれか記載の方法。
98.  CAR+ T細胞のピークレベルが、上限閾値を上回り、治療剤が、CAR+ T細胞の増大、任意で、CAR特異的な増大を増加させることができる作用物質である、態様71〜89のいずれか記載の方法。
99.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節物質、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体またはサイトカインである、態様98記載の方法。
100.  疾患または状態ががんである、態様1〜99のいずれか記載の方法。
101.  がんがB細胞悪性腫瘍である、態様100記載の方法。
102.  がんが、肉腫、がん腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AMLおよび骨髄腫からなる群より選択される、態様101記載の方法。
103.  がんが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、態様102記載の方法。
104.  対象がヒトである、態様1〜103のいずれか記載の方法。
105.  CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原に特異的に結合し、かつ/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される、態様1〜104のいずれか記載の方法。
106.  抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXもしくはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、がん胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5もしくはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球型抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球型抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Ra）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、もしくはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子より選択される、態様105記載の方法。
107.  抗原が、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、がん-精巣抗原、炭酸アンヒドラーゼ9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、がん胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体アルファ、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原より選択される、態様105または態様106記載の方法。
108.  キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、態様1〜107のいずれか記載の方法。
109.  細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、態様108記載の方法。
110.  キメラ抗原受容体（CAR）が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様108または態様109記載の方法。
111.  共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様110記載の方法。
112.  共刺激ドメインが、4-1BBのドメインである、態様110または態様111記載の方法。
113.  細胞がT細胞である、態様1〜112のいずれか記載の方法。
114.  T細胞がCD4+またはCD8+である、態様113記載の方法。
115.  T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様1〜114のいずれか記載の方法。
116.  遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、態様1〜115のいずれか記載の方法。
117.  遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、態様1〜115のいずれか記載の方法。
118.  キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞を含む組成物と、ピークCAR+ T細胞が治療範囲内であるかどうかを評価した結果に従ってまたはそれに基づいて、細胞のある用量を対象に投与するための説明書とを含むキットであって、治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
キット。
119.  遺伝子操作された細胞が治療範囲内にない場合、対象におけるCAR+ T細胞の増大または増殖を調節することができる、任意で増加または減少させることができる作用物質を対象に投与することを、説明書が指定する、態様118記載のキット。
120.  作用物質をさらに含む、態様119記載のキット。
121.  対象におけるCAR+ T細胞を含む遺伝子操作された細胞の増大または増殖を調節することができる、任意で増加または減少させることができる、作用物質と、ピークCAR+ T細胞が治療範囲内であるかどうかを評価した結果に基づいて、遺伝子操作された細胞を投与されたことがある対象に作用物質を投与するための説明書とを含むキットであって、治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
キット。
122.  対象の血液中のCAR+ T細胞のピーク数が、治療範囲のピークCAR+ T細胞の最小数よりも小さい場合、CAR+ T細胞の増大または増殖を増加させることができる作用物質が、対象に投与されることを、説明書が指定する、態様119〜121のいずれか記載のキット。
123.  作用物質が、CAR特異的に増大させることができる、態様122記載のキット。
124.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節物質、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体またはサイトカインである、態様122または態様123記載のキット。
125.  対象の血液中のCAR+ T細胞のピーク数が、治療範囲のピークCAR+ T細胞の最大数よりも大きい場合、CAR+ T細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質が、対象に投与される、態様119〜121のいずれか記載のキット。
126.  対象におけるCAR+ T細胞を含む遺伝子操作された細胞の増大または増殖を減少させることができる作用物質と、対象について対象からの試料中の腫瘍量の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量または濃度を評価し、レベル、量または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている場合、対象に作用物質を投与するための説明書とを含むキットであって、試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まず、かつ/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前の対象から得られたものである、キット。
127.  体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、腫瘍長径（LD）、腫瘍長径和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、態様126記載のキット。
128.  体積測定尺度が二方向積和（SPD）である、態様126または態様127記載のキット。
129.  炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカインまたはケモカインである、態様126記載のキット。
130.  炎症マーカーがLDHである、態様129記載のキット。
131.  作用物質がステロイドである、態様125〜130いずれか記載のキット。
132.  ステロイドがコルチコステロイドである、態様131記載のキット。
133.  ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様131または態様132記載のキット。
134.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0mgまたは約1.0mg〜40mgまたは約40mg、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mg、2.0mgまたは約2.0mg〜20mgまたは約20mg、5.0mgまたは約5.0mg〜25.0mgまたは約25.0mg、10mgまたは約10mg〜20mgまたは約20mgのデキサメタゾンまたはその等価物である量での投与のために製剤化される、態様131〜133のいずれか記載のキット。
135.  CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原に特異的に結合し、かつ/または疾患または状態に関連する細胞において発現される、態様118〜134のいずれか記載のキット。
136.  遺伝子操作された細胞が、T細胞、任意で、CD4+またはCD8+ T細胞を含む、態様118〜135のいずれか記載のキット。
137.  態様118〜136のいずれか記載のキットを含む製造物品。
138.  組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72、96または120時間以内に、対象が発熱および/または毒性に関連する1つもしくは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、任意で、サイトカイン放出症候群（CRS）、および/またはグレード1のCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン-6受容体（IL-6R）と結合することができる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後、対象が、グレード2のCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rと結合することができる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後、対象が、グレード3のCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rと結合することができる作用物質、および（ii）少なくとも1日2回、任意で、少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；または
（d）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後、対象が、グレード4のCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rと結合することができる作用物質、および（ii）少なくとも1日2回、任意で、少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
より選択される、方法。
139.  作用物質の最大2つの用量が投与される、態様138記載の方法。
140.  組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、遺伝子操作された用量の投与の72、96または120時間以内に、対象が発熱および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つもしくは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、および/またはグレード1のCRSに関連する1つもしくは複数の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）インターロイキン-6受容体（IL-6R）と結合することができる作用物質および（ii）1回または複数回用量のステロイドを投与することである、方法。
141.  組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、発熱を示し、かつ毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示し、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード2以上の CRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
142.  1つまたは複数の作用物質が、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドから選択される、態様141記載の方法。
143.  組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が毒性、任意で神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
144.  1つまたは複数の作用物質が、1種または複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである、態様143記載の方法。
145.  IL-6Rと結合することができる作用物質が、1回または複数回用量で投与される、態様140または142記載の方法。
146.  IL-6Rと結合することができる作用物質の用量と、ステロイドの用量とが、同時に投与されるか、またはステロイドの用量が、IL-6Rと結合することができる作用物質の用量の約1、2、3もしくは4時間以内に投与される、態様138〜145記載の方法。
147.  IL-6Rと結合することができる作用物質が、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24またはそれ以上の時間毎に1回以下投与される、態様138、142、145、および146のいずれか記載の方法。
148.  作用物質の最大2つの用量が投与される、態様139〜147のいずれか記載の方法。
149.  ステロイドが、6、9、12、15、18、21、24、36もしくは48時間毎に、または前記値の任意の2つによって規定される範囲で投与される、態様138〜148のいずれか記載の方法。
150.  ステロイドが、任意でグルココルチコイドであるコルチコステロイドであるか、またはそれを含む、態様138〜149のいずれか記載の方法。
151.  ステロイドが、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンより選択される、態様138〜150のいずれか記載の方法。
152.  ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンであるか、またはそれを含む、態様151記載の方法。
153.  ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様138〜152のいずれか記載の方法。
154.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0mgまたは約1.0mg〜40mgまたは約40mg、1.0mgまたは約1.0mg〜20mgまたは約20mg、2.0mgまたは約2.0mg〜20mgまたは約20mg、5.0mgまたは約5.0mg〜25.0mgまたは約25.0mg、10mgまたは約10mg〜20mgまたは約20mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量での投与のためである、態様138〜153のいずれか記載の方法。
155.  ステロイドが、それぞれの値を含む、0.5mg/kgもしくは約0.5mg/kg〜5mg/kgもしくは約5mg/kg、または約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kgもしくは約5mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で投与される、態様138〜154のいずれか記載の方法。
156.  複数回用量のステロイドが投与される、態様138〜155のいずれか記載の方法。
157.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくは2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、10日超、11日超、12日超、13日超、14日超、または前記のうちいずれかによって規定される範囲内の期間にわたって複数用量で投与される、態様138〜156のいずれか記載の方法。
158.  ステロイドが、2日間、3日間、4日間、5日間またはそれ以上投与される、態様138〜157のいずれか記載の方法。
159.  ステロイドが、1回/日、2回/日、または3回もしくはそれ以上/日、投与される、態様138〜158のいずれか記載の方法。
160.  ステロイドが、1日もしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0mgもしくは約1.0mg〜80mgもしくは約80mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜60mgもしくは約60mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜40mgもしくは約40mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜20mgもしくは約20mg、1.0mgもしくは約1.0mg〜10mgもしくは約10mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜80mgもしくは約80mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜60mgもしくは約60mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜40mgもしくは約40mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜20mgもしくは約20mg、2.0mgもしくは約2.0mg〜10mgもしくは約10mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜80mgもしくは約80mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜60mgもしくは約60mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜40mgもしくは約40mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜20mgもしくは約20mg、5.0mgもしくは約5.0mg〜10mgもしくは約10mg、10mgもしくは約10mg〜80mgもしくは約80mg、10mgもしくは約10mg〜60mgもしくは約60mg、10mgもしくは約10mg〜40mgもしくは約40mg、10mgもしくは約10mg〜20mgもしくは約20mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日もしくは24時間当たり10mgもしくは約10mg〜80mgもしくは約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日もしくは24時間当たり約10mg、約20mg、約40mgもしくは約80mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与される、態様138〜159のいずれか記載の方法。
161.  複数用量が、約1〜約3mg/kgのステロイド、例えば2mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日または24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、約1〜約5mg/kg、または約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kgもしくは5mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む、態様156〜160のいずれか記載の方法。
162.  ステロイドが、静脈内または経口投与のために製剤化される、態様138〜161のいずれか記載の方法。
163.  IL-6Rと結合することができる作用物質が、トシリズマブもしくはサリルマブまたはそれらの抗原結合断片より選択される作用物質であるか、またはそれを含む組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片である、態様162記載の方法。
164.  組換え抗IL-6R抗体が、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるか、またはそれを含む、態様163記載の方法。
165.  抗IL-6R抗体が、1mg/kgもしくは約1mg/kg〜20mg/kgもしくは約20mg/kg、2mg/kgもしくは約2mg/kg〜19mg/kgもしくは約19mg/kg、4mg/kgもしくは約4mg/kg〜16mg/kgもしくは約16mg/kg、6mg/kgもしくは約6mg/kg〜14mg/kgもしくは約14mg/kg、または8mg/kgもしくは約8mg/kg〜12mg/kgもしくは約12mg/kg（それぞれ両端の値を含む）の投与量での投与のためであるか、あるいは抗IL-6R抗体が、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与される、態様163または態様164記載の方法。
166.  抗IL-6R抗体が、30mgもしくは約30mg〜5000mgもしくは約5000mg、約50mg〜約1000mg、約50mg〜約500mg、約50mg〜約200mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約1000mg、約100mg〜約500mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約1000mg、約200mg〜約500mg、または約500mg〜約1000mgの量の単回投薬投与のために製剤化される、態様163〜165のいずれか記載の方法。
167.  抗IL-6R抗体が、静脈内投与のために製剤化される、態様163〜166のいずれか記載の方法。
168.  対象が、遺伝子操作された細胞の前記用量の投与の72時間以内に、毒性、任意でCRSに関連する1つもしくは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、毒性、任意でCRSに関連する身体的徴候もしくは症状が改善しない場合、毒性に関連する身体的徴候もしくは症状が、重篤もしくはアグレッシブである場合、および/または毒性、任意でCRSのグレードが、より重篤になる場合、ステロイドの追加的な用量を、任意で高用量で投与する工程をさらに含む、態様138〜167のいずれか記載の方法。
169.  ステロイドの高用量が、約1〜約4mg/kgの初回用量、それに続く、2、3、4、5もしくは6回/日に分割される約1〜約4mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である、態様168記載の方法。
170.  ステロイドの高用量が、10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mgもしくは80mgまたは約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mgもしくは約80mgのデキサメタゾンまたはその等価物、または前記のうちいずれかによって規定される範囲（それぞれ両端の値を含む）の投与量でのデキサメタゾンである、態様169記載の方法。
171.  処置レジメンを施与する前に疾患または状態を処置するために、組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を対象に投与する工程をさらに含む、態様138〜170のいずれか記載の方法。
172.  組換え受容体が、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む、態様1〜171のいずれか記載の方法。
173.  組換え受容体が、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる、態様1〜172のいずれか記載の方法。
174.  疾患、障害または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様173記載の方法。
175.  標的抗原が腫瘍抗原である、態様173または態様174記載の方法。
176.  標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、態様173〜175のいずれか記載の方法。
177.  組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様173〜176のいずれか記載の方法。
178.  組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様173〜177のいずれか記載の方法。
179.  組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、態様173〜178のいずれか記載の方法。
180.  抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体断片であるかまたはそれを含み、任意で一本鎖断片である、態様179記載の方法。
181.  断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、態様180記載の方法。
182.  断片がscFvを含む、態様180または態様181のいずれか記載の方法。
183.  組換え受容体が細胞内シグナル伝達領域を含む、態様173〜182のいずれか記載の方法。
184.  細胞内シグナル伝達領域が細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様183記載の方法。
185.  細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞における一次活性化シグナルを誘導できるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、態様184記載の方法。
186.  細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様185記載の方法。
187.  組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、態様179〜186のいずれか記載の方法。
188.  細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、態様173〜187のいずれか記載の方法。
189.  共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様188記載の方法。
190.  共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、態様188または態様189記載の方法。
191.  共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある、態様188〜190のいずれか記載の方法。
192.  細胞がT細胞である、態様138〜191のいずれか記載の方法。
193.  T細胞がCD4+またはCD8+である、態様192記載の方法。
194.  T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様138〜193のいずれか記載の方法。
195.  遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、態様138〜194のいずれか記載の方法。
196.  遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、態様138〜194のいずれか記載の方法。
197.  （a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
198.  （a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
199.  対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される、態様197〜198のいずれか記載の方法。
200.  作用物質がCAR特異的増大を増加させることができる、態様199記載の方法。
201.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、態様199または態様200記載の方法。
202.  対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される、態様197〜198のいずれか記載の方法。
203.  （a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
204.  （a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（b）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
205.  作用物質が1種または複数種のステロイドである、態様203〜204のいずれか記載の方法。
206.  ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様205記載の方法。
207.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様205〜206のいずれか記載の方法。
208.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、態様205〜207のいずれか記載の方法。
209.  ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、態様205〜208のいずれか記載の方法。
210.  ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様205〜209のいずれか記載の方法。
211.  対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で、血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる、態様197〜210のいずれか記載の方法。
212.  作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される、態様197〜211のいずれか記載の方法。
213.  （a）対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、該試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、工程；および
（b）選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を投与する工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
214.  対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
215.  試料が、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、態様214記載の方法。
216.  作用物質が、CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量の投与の開始前にまたはそれと同時に投与される、態様213〜215のいずれか記載の方法。
217.  CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程をさらに含む、態様216記載の方法。
218.  対象がある疾患または状態を有し、かつ遺伝子操作された細胞が該状態の疾患を処置するためのものである、態様213〜217のいずれか記載の方法。
219.  作用物質を投与する工程の前に、選択された対象が、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある、態様213〜218のいずれか記載の方法。
220.  対象において、または前記方法によってそのように処置された選択された対象の大多数もしくは前記方法によってそのように処置された選択された対象の75％超において、作用物質の投与が、治療範囲内のピークCAR+T細胞を達成するのに十分である、態様213〜219のいずれか記載の方法。
221.  治療範囲が、
（i）遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1もしくは複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、もしくはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの範囲であって、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％という毒性の推定確率に関連する範囲に基づくか；または
（ii）10細胞/マイクロリットルもしくは約10細胞/マイクロリットル〜500細胞/マイクロリットルもしくは約500細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD3+CAR+ T細胞であるか；または
（iii）2細胞/マイクロリットルもしくは約2細胞/マイクロリットル〜200細胞/マイクロリットルもしくは約200細胞/マイクロリットルである、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中ピークCD8+CAR+ T細胞である、
態様220記載の方法。
222.  治療範囲が、
（i）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD3+CAR+T細胞の数またはレベルに基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD8+CAR+T細胞の数またはレベルに基づく、
態様220記載の方法。
223.  腫瘍負荷の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、態様213〜222のいずれか記載の方法。
224.  体積測定尺度が二方向積和（SPD）である、態様213〜223のいずれか記載の方法。
225.  体積測定尺度が、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて測定される、態様213〜224のいずれか記載の方法。
226.  対象由来の試料における炎症マーカーが測定され、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである、態様213〜221のいずれか記載の方法。
227.  炎症マーカーがLDHである、態様213〜221および 226のいずれか記載の方法。
228.  炎症マーカーが、サイトカインまたはケモカインであり、IL-7、IL15、MIP-1α、またはTNFαである、態様213〜221および226のいずれか記載の方法。
229.  サイトカインまたはケモカインが、マクロファージまたは単球の活性化に関与する、態様213〜221、226および228のいずれか記載の方法。
230.  試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれを含む、態様213〜221および226〜229のいずれか記載の方法。
231.  閾値が、
i）複数の対照対象における体積測定尺度もしくは炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内で上回り、かつ/または体積測定尺度もしくは炎症マーカーの平均値を標準偏差内で上回る；
ii）複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定されたときの体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意で、そのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；および/あるいは
iii）複数の対照対象からの対象の75％超、80％超、85％超、90％超、95％超、または98％超の間で測定されたときの体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る
値である、態様213〜230のいずれか記載の方法。
232.  複数の対照対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受ける前の対象の群であり、
該群の対照対象のそれぞれが、治療範囲内の最大のピークCAR+ T細胞よりも大きい血液中ピークCAR+ T細胞を示した；
該群の対照対象のそれぞれが、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞のある用量を受けた後、続けて毒性、任意で、神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性またはグレード3以上のCRSを発生した；
該群の対照対象のそれぞれが、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後、奏効、任意で、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/あるいは
該群の対照対象のそれぞれが、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後、任意で、3ヶ月もしくは約3ヶ月もしくは3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月もしくは6ヶ月超もしくは約6ヶ月超の間、持続性奏効を発生しなかった、
態様231記載の方法。
233.  体積測定尺度がSPDであり、閾値が、30 cm2であるかもしくは約30 cm2である、40 cm2であるかもしくは約40 cm2である、50 cm2であるかもしくは約50 cm2である、60 cm2であるかもしくは約60 cm2である、または70 cm2であるかもしくは約70 cm2である、態様213〜232のいずれか記載の方法。
234.  炎症マーカーがLDHであり、閾値が、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位である、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位である、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位である、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である、態様213〜233のいずれか記載の方法。
235.  作用物質がステロイドである、態様213〜234のいずれか記載の方法。
236.  ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様235記載の方法。
237.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様235〜236のいずれか記載の方法。
238.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、態様235〜237のいずれか記載の方法。
239.  ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、態様235〜238のいずれか記載の方法。
240.  ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgしくは約5.0 mgから60 mgの間もから約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様235〜239のいずれか記載の方法。
241.  体積測定尺度または炎症マーカーが、遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日以内またはそれ以上で対象において測定される、態様213〜240のいずれか記載の方法。
242.  遺伝子操作された細胞の前記用量が、それぞれ両端の値を含む、少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105個もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105個もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106個もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107個もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108個もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108個もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞、または1×105個もしくは約1×105個〜5×108個もしくは約5×108個の総CAR発現T細胞、1×106個もしくは約1×106個〜2.5×108個もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106個もしくは約5×106個〜1×108個もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞、1×107個もしくは約1×107個〜2.5×108個もしくは約2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107個もしくは約5×107個〜1×108個もしくは約1×108個の総CAR発現T細胞を含む、態様197〜241のいずれか記載の方法。
243.  処置された複数の対象において、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する、態様197〜242のいずれか記載の方法。
244.  増加が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る、態様243記載の方法。
245.  方法に従って処置された対象の少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％または少なくとも50％が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する完全奏効（CR）を達成し；かつ/あるいは
方法に従って処置された対象の少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％または少なくとも70％が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する客観的奏効（OR）を達成する、
態様197〜244のいずれか記載の方法。
246.  方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない；あるいは
方法に従って処置された対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超または55％超もしくは約55％超が、いかなる神経毒性もCRSも示さない、
態様197〜245のいずれか記載の方法。
247.  量またはピークCAR+ T細胞が、対象の血液中のCAR+ T細胞数/マイクロリットルとして決定される、態様197〜246のいずれか記載の方法。
248.  治療範囲が、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満または5％未満であり、奏効の推定確率が65％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、95％超またはそれ以上である範囲である、態様197〜247のいずれか記載の方法。
249.  毒性の確率が、
何らかの神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性またはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSまたはグレード3以上のCRS；あるいは
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性
より選択される毒性に基づく、態様197〜248のいずれか記載の方法。
250.  毒性の確率が、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく、態様197〜249のいずれか記載の方法。
251.  重篤な毒性が、グレード3〜5の神経毒性である、態様249または態様250記載の方法。
252.  奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で奏効が、持続性であり、任意で、3ヶ月間もしくは少なくとも3ヶ月間、または6ヶ月間もしくは少なくとも6ヶ月間持続する、態様197〜251のいずれか記載の方法。
253.  奏効が、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定されたような骨髄奏効である、態様197〜252のいずれか記載の方法。
254.  悪性IGHおよび/または指標クローンが、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される、態様253記載の方法。
255.  （a）疾患または状態を処置するための遺伝子操作された細胞のある用量が以前に投与されている対象からの生物学的試料中の1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程；ならびに
（b）個別にピークレベルを閾値と比較し、それにより、対象が、遺伝子操作された細胞の投与に対する持続性奏効を達成する可能性を決定する工程
を含む、持続性奏効の可能性を評価する方法。
256.  1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが、閾値を下回る場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性があり、1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象が、対象が持続性奏効を達成する可能性が低い；または
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、下限閾値と上限閾値との間の治療範囲内である場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性があり、遺伝子操作された細胞のピークレベルが、下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象が、持続性奏効を達成する可能性が低い、
態様255記載の方法。
257.  対象が、持続性奏効を達成する可能性が低いと決定された場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のための対象を選択する工程をさらに含む、態様255または態様256記載の方法。
258.  対象が、持続性奏効を達成する可能性が低いと決定された場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む、態様255〜257のいずれか記載の方法。
259.  （a）対象からの試料中の1つもしくは複数の炎症マーカーのピークレベルが、閾値を上回り；かつ/または
対象からの試料中のキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが、下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る、
キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けたことがある対象を選択する工程；および
（b）対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程
を含む、処置方法。
260.  奏効が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である、態様255〜258のいずれか記載の方法。
261.  奏効が、3ヶ月間もしくは3ヶ月間超、4ヶ月間もしくは4ヶ月間超、5ヶ月間もしくは5ヶ月間超、または6ヶ月間もしくは6ヶ月間超持続する、態様255〜258および260のいずれか記載の方法。
262.  ピークレベルが評価され、かつ/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日または21日である時点、あるいは遺伝子操作された細胞の投与の開始後11〜22日、12〜18日もしくは14〜16日または約11〜約22日、約12〜約18日もしくは約14〜約16日（それぞれ両端の値を含む）である時点で対象から得られる、態様255〜261のいずれか記載の方法。
263.  ピークレベルが、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNF-アルファ、MIP-1アルファ、MIP-1ベータ、MCP-1、CXCL10またはCCL13より選択される、態様255〜262のいずれか記載の方法。
264.  1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値が、遺伝子操作された細胞の投与を受けたことがある対照対象の群中で決定されたときの炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内もしくは5％以内、および/または標準偏差以内であり、群の対象のそれぞれが、任意で、遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超、または6ヶ月もしくは6ヶ月超で持続性奏効、任意で、CRおよび/またはPRを達成しなかった、態様256〜263のいずれか記載の方法。
265.  対照対象が、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で、3ヶ月もしくは3ヶ月超、または6ヶ月もしくは6ヶ月超で安定疾患（SD）または進行疾患（PD）を示した、態様264記載の方法。
266.  遺伝子操作された細胞のピークレベルが、ピークCAR+ T細胞またはそのCD8+ T細胞サブセットである、態様255〜262のいずれか記載の方法。
267.  下限閾値および上限閾値が、65％超もしくは約65％超という奏効の推定確率および30％未満もしくは約30％未満という毒性の推定確率に関連する、遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1または複数の対象間の血液中ピークCD3+ CAR+ T細胞、またはそのCD8+CAR+ T細胞サブセットの治療範囲の、それぞれ下端および上端である、態様256〜262および266のいずれか記載の方法。
268.  治療範囲が、毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満または5％未満であり、奏効の推定確率が65％超、70％超、75％超、80％超、85％超、90％超、95％超またはそれ以上である範囲である、態様256〜262、266および267のいずれか記載の方法。
269.  毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上のCRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性もしくはグレード3以上の神経毒性
より選択される毒性に基づく、態様267または態様268記載の方法。
270.  奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で奏効が、持続性であり、任意で、3ヶ月間もしくは少なくとも3ヶ月間、または6ヶ月間もしくは少なくとも6ヶ月間持続する、態様267〜269のいずれか記載の方法。
271.  遺伝子操作された細胞のピークレベルが、対象の血液中のCAR+ T細胞の数/マイクロリットルとして決定される、態様255〜262および266〜270のいずれか記載の方法。
272.  上限閾値が、300細胞/マイクロリットルもしくは約300細胞/マイクロリットル〜1000細胞/マイクロリットルもしくは約1000細胞/マイクロリットル、または400細胞/マイクロリットルもしくは約400細胞/マイクロリットル〜600細胞/マイクロリットルもしくは約600細胞/マイクロリットルであるか、または約300細胞/マイクロリットル、約400細胞/マイクロリットル、約500細胞/マイクロリットル、約600細胞/マイクロリットル、約700細胞/マイクロリットル、約800細胞/マイクロリットル、約900細胞/マイクロリットルもしくは約1000細胞/マイクロリットルであるか；あるいは
下限閾値が、10細胞/マイクロリットル未満、9細胞/マイクロリットル未満、8細胞/マイクロリットル未満、7細胞/マイクロリットル未満、6細胞/マイクロリットル未満、5細胞/マイクロリットル未満、4細胞/マイクロリットル未満、3細胞/マイクロリットル未満、2細胞/マイクロリットル未満もしくは1細胞/マイクロリットル未満、または約10細胞/マイクロリットル未満、約9細胞/マイクロリットル未満、約8細胞/マイクロリットル未満、約7細胞/マイクロリットル未満、約6細胞/マイクロリットル未満、約5細胞/マイクロリットル未満、約4細胞/マイクロリットル未満、約3細胞/マイクロリットル未満、約2細胞/マイクロリットル未満もしくは約1細胞/マイクロリットル未満である、
態様256〜262および266〜271のいずれか記載の方法。
273.  試料が血液試料または血漿試料である、態様255〜272のいずれか記載の方法。
274.  エクスビボで実施される、態様255〜273のいずれか記載の方法。
275.  遺伝子操作された細胞のピークレベルが上限閾値を上回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である、態様257〜274のいずれか記載の方法。
276.  作用物質がステロイドである、態様275記載の方法。
277.  ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、態様276記載の方法。
278.  ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、態様276〜277のいずれか記載の方法。
279.  ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、態様276〜278のいずれか記載の方法。
280.  ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、態様276〜279のいずれか記載の方法。
281.  ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、態様276〜280のいずれか記載の方法。
282.  遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖、任意でCAR特異的増大を増加できる作用物質である、態様257〜274のいずれか記載の方法。
283.  作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、態様282記載の方法。
284.  疾患または状態ががんである、態様197〜283のいずれか記載の方法。
285.  がんがB細胞悪性腫瘍である、態様284記載の方法。
286.  がんが、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される、態様285記載の方法。
287.  がんが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、態様286記載の方法。
288.  対象がヒトである、態様197〜287のいずれか記載の方法。
289.  CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する、態様197〜288のいずれか記載の方法。
290.  抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-䅃꺁䕃ꢂ菣袃菣鞃胣궃苣랂菣ꪃ菣膃菣钃菣袃郥覜閃苣龃菣벃菣뎃菣벃袼剌䍒䄸볯膀菣ꒂ苣妹胣銻觨ꮅ雩ꎀ諦龎볯䶈䝁覼䄭膀䅍䕇䄭膀䅍䕇䄭膀菣붂菣ꪃ菣膀ⵣ敍膀菣Ꚃ苣떂苣袃菣겂菣Ꚃ苣ꮃ苣袼䵃覼胣ꂃ菣뎃袼啍ㅃ볯膀啍ㅃ膀菣膃菣ꦃ菣궂菣벃苣ꮃ菣鞃ꆃ菣邃菣䒼볯予䝋䐲볯ꪃ苣뎃菣膀菣ꦃ菣䆳볯䶈剁ⵔ覼胣麥뗧내菨ꖎ鷧蚈귥袼䍎䵁볯膀臣鎂菨邅胦鞊軥膀믩늉藨꺁蓥袅駧뺏諦龎볯傈䅒䕍볯膀菣궃苣릂菣궃菣鞏껥鎽胣趉ꯧ명觧낕諦龎胣趉ꯧ명맥내菨鞊軥袼卐䅃볯膀觥讫藨릉闧蒚蛨鞊軥袼卐䅍볯膀迥릮뷤膃菣랂菣궂菣벃苣颧苣벃菣ꆂ菣鞏껥鎽袼佒ㅒ볯膀苣邃苣鎃菣膀ꃦ誤蛨隳苣뎃菣꾂돨袼偔䝂볯㖛㑔臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀藨趘雩ꎀ돧뾂菣醃苣ꪳ㈷볯咈䝁㈷볯膀ꇨꆮ蛥꺚ꋥ隮鯥邭迥릮뷤袼䕖䙇覼胣股껧薆髧鞢껦ꂛ귥鞏껥鎽袼䕖䙇㉒볯膀苣ꎂ菣ꂃ苣ꮅ飧ㆍ볯垈ⵔ覼胣薗軥鎽觧낕髧鞊軥膀臣龁臣ꚃ菣邃菣떂菣뾂苣ꊖ胩鞊軥膀臣袂臣⾳臣龁臣鎃苣膃菣隌裥邭胣誁苣뎁뺁臣꾁䥈膀䍈膀䉈膀苣鞁臣꾁믤꺁韧龎뷤ꮁ苣ꎁ臣몙迧閁苣讂裥邭臣궸臣覂臩麊臣貂苣膀藦颧㠲風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲⸱†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯貁胣鞊軥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂듧麃ꓥ鞊軥趪귨覃菣ꒂ菣ꢁ胣䦁䅔銂郥肂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣ꢁ苣ꮐ苣膀藦颧㤱鲀㤲꺁臣骁苣讁꣨覼臣릖돦芀戼㹲㈊㈹‮내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣膀䑃벂菣뾂볯䎈㍄뛎볯階臣내菨薆菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣膀藦颧㤲風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲⸳†苣ꆃ菣鞊軥鞏껥鎽볯䎈剁볯貁藥몈뿦랂苣誃菣鶼臩颠鿥銂臣覂臣ꮐ苣膀藦颧㤲뺁臣꾁藦颧㤲風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲⸴†藥몈뿦覃菣ꒂ菣貁ⴴ䈱꺁苣낂菣ꮃ볤钁菣ꆃ苣뎃臣芁苣膀藦颧㤲風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲⸵†내菨貁䑃⬴臣龁臣䎯㡄ꞁ臣讂胣讅꟦㆘㜹胣㊜㐹臣蒁臣貂臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ㤲⸶†내菨貁胣뺯뇨讁苣鞾苣貂臣鶈믤咣듧麃臣芁苣膀藦颧㤱鲀㤲꺁臣骁苣讁꣨覼臣릖돦芀戼㹲㈊㜹‮몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨꺁듧麃臣膀꿥ꆱ臣뺯臣ꚁ蟨놷铧ꖝ臣芁苣膀藦颧㤱鲀㤲꺁臣骁苣讁꣨覼臣릖돦芀戼㹲㈊㠹‮몁볤邭鏦鲽臣貂臣내菨꺁듧麃臣膀꿥ꆱ臣뺯臣ꚁ郥꺨闧뮳臣芁苣膀藦颧㤱鲀㤲꺁臣骁苣讁꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䥘볯龮雦设戼㹲 ꖻ룤꺁껥붖뻤꾁胣设ꓧ꺁臣銂鯧蒚臣鞁臣ꮐ臣貂苣节臣ꞁ臣誂胣겜駧躘臣蒯鯥銂駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥鞁臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设骼ꯩ농駩ꚺ䱃ꎂ胨ꮁ臣醁苣钃菣꾂䅃⁒내菨꺁ꋥꞤ臣몟臣辁ꫩ蒫ꗥ릊臣覂臣ꮁꗥ릊臣袂臣麥뗧銯胦꺁ꋧ螎⼼㹵戼㹲 趆駧Ꞁ臣龁臣ꎛ닦Ꞁ볯劈刯볯䎉ㅄ⬹藦Ꞁ菣뎃菣Ꞁ駧股韧袼䱃覼苣覜臣讂㐲뫤꺁裦鎽菣袃꿥ꆱ臣膀䑃㤱臣릉闧蒚臣궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤袼䅃覼苣몙迧鞁臣蒁苣ꪇ럥놔鷦咥듧麃苣閊룤鞁胣许꣨꺁苣蚁臣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 䌠剁臣膀䵆㙃ꮁ铧ꖝ臣讂迥覤ꃩ龟苣覜臣讂胣䎁ㅄꮁ觧낕髧ꪁ捳癆볯嚈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䰾⼼畳㹢ꪃ菣ꮂ菣ⶼ㱖畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵꺁郥趁볯ꢁ胣䦁䝧菣뎃苣颠鿥ꢁ胣鲆단骀ꃩ龟臣膀菣袃ⴴ䈱誁苣뎁䑃츳ꮁ铧ꖝ臣讂듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣ꢁ苣ꮐ苣ꂁ胣鎁臣讧꿧ꦉ臣膀䅃꺁駧뺏臣龁苣꺁믤ꢔ菣벃苣벃臣鞁臣립ꯧꎁ臣螈雦讞䝅剆볯䖈䙇瑒볯銂苣벃菣鞁臣誁苣鮼䝅剆뎂菣覃ꃩ龟臣膀㉔릂苣莃菣超裥ꮁ苣誂䅃超裥讁苣钚臣ꎁ臣蒁臣芀듧麃臣閊룤趉臣膀苦薀臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣銂迥醁볯䎛㑄蚛鯥誁苣뎁䑃⬸鯩ꎛ苣超雧ꪦ鋥Ꞁ菣벃苣꺁꿥隌雦閳臣袂苣뢁諦鞁胣鶁苣ꮁ䅃讧꿧ꦉ苣覜臣讂苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃苣ꊽ돨躰藥鞁胣ㆁꖗ雩讁臣龁鿥誤臣鞢ꓥ閁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†䅃⭒吠듧麃臣ꢳ藥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣㒂芙雩趉볯讁臣㦤芙雩趉臣ꞁ볯ꮁ雩讧臣ꚁ胣뺯뇨꾁胣袼覼苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣袼祃胣㚁洰⽧杫볯銂苣袃菣랂菣ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ苣鞁臣꾁뷤ꢔ臣骁臣袼몺ㄯ몺臣뺯뇨覼胣뺁臣꾁볯抈볯랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃볯䎈膀〶杭欯覼苣閃菣肃菣鎃菣袼汦膀㔲杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣떽铧鞁臣躯韦㎥胣㖜韦鎖볯授⽹汦膀ㄱ뫤⾺㌱뫤꺁꿥ꆱ볯꺁臣骁苣讁臣袂苣ꪃ菣醃郧꾞룦隌귥芙돦銂迥醁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 閊룤꺁臣膂臣내菨꾁胣肸裨ꮁ胣䎁剁‫䑃⬴吠듧麃臣䎨剁‫䑃⬸吠듧麃臣꺁꿦貁臣袂臣㆝볯㆚臣붣觥隌臣龁胣馁臣ꚁ臣뺯뇨ꮁ臣蒁臣뮲駧ꢔ뗧邈觧貁臣뺁臣ꎔ铧閁苣龁胣ㆂ뫤⾺㌱뫤꺁꿥ꆱ臣ꒁ臣ꚁ胣馨髧ꢔ蟩袼쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵⼾杫䌠剁覼苣誂苣醰臣蒁듧麃臣ꎔ铧閁苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†꿥ꆱ臣膀臣袂臣㆝볯㆚臣钯臣䎮㡄‫䅃⭒吠듧麃臣䎨㑄‫䅃ⵒ내菨ꢁ苣覜臣讂뗧邈觧銂胣㎁臣꺁闧ꪁ苣ꢔ蟩것菣ꮃ볯㊈韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯予볯㒝볯膀쌲㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵袼鶼覼臣龁臣㊯韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰볯予볯㆝볯讀臣䎮剁‫내菨⾞苣궃苣ꦃ菣袼杫볯뺯뇨鎽蟩覼臣蚁臣꺁ꒁ臣ꢳ藥鞁臣芀菣뎃菣꾞룦芙돦誁苣뎁내菨꺁돦ꖅ臣膀ꓥꖝ苦薀菣벃苣ꞁꓥꖝ臣鞁臣붖룤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 떂苣袃苣ꒂ菣뺔蟥螗胥꒾볯䎈卒볯꺁駧龔軧誁苣뎁苣것菣覃苣膀敌⁥瑥愠ⱬ䈠潬摯‮〲㐱ㄻ㐲볯㊈볯㪉㠱ⴸ㔹臣鎾臣ꚁ뇦骮臣龁胣ꚇ뷧貾胣麥뗧銯胦袼賩놹胣놤ꫨ螗胣몙뷤膀韧ꎔ胣鲗鳧膀臣袂臣⾳臣龁臣뺲ꗧ뚊藦꺁ꓥ隌臣螗諧銂郥肂ꗧ貵귥蒚郥떽韧覼臣ꒁ臣ꚁ꿥ꆱ苣閩뻤誁苣뎁菣讃苣ꪃ菣낂臣膀苣것菣覃鲀꺁苣놂菣ꮃ铧蒁苣趇韧ꚺ臣몟臣蒁臣낂菣벃菣蚈臣鞁臣袼뻤袁臣膀畇摩⁯慃慶敬瑴⁩愦灭※慐汯⁡慍浲物汯⁩慎畴敲删癥敩獷丠略潲潬祧㘠‬㔶ⴷ㘶‶䐨捥浥敢⁲〲〱銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣낂菣벃菣㎉볯趇꿧ꪁ韧뚊볯膀袼釥ꮁ臣讁苣讂韧뚊볯뺁臣꾁袼귦ꆺ볯꾁胣趇꿧ꪁꗧ貵꿦Ꞁ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ릊臣ꢎ껥몢軧늛럧誁苣뎁苣것菣覃鲀꺁ꗧ貵꿦Ꞁ苣몙铧馁苣ꢎ껥몢軧銂胣股뛦궸臣䎮㑄⼫䝅剆⭴䌠剁吭듧麃臣龁臣䎯㡄⼫䝅剆⭴䌠剁吭듧麃臣낕臣몟臣蒁臣讧꿧鞁臣袼鯥ㆳ볯芀룤겈臣膀䅃ⵒ내菨낕臣鞢諥馁苣ꮁ臣貂胣辥諥꺁ꋧ螎臣鞢諥鞁胣ꆬ臣鞃菣袃菣ꢁ臣誂胣肸雦ꞁ胣낂菣벃菣㎉胣㖜臣麥뗧銯胦銂駧龔臣讂ꋧ螎臣鞢諥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㊋볯뺯뇨뢁臣鞊䑃㤱䌠剁駧뺏듧麃臣閊룤㲎甯㰾牢ਾ†蛥몙胦뺁臣꾁鯩뮲胦袼⽒覼鷩鮃苣궂菣ꪃ菣醃藨袼䡎覼苣覜臣讂㠲뫤꺁꿥ꆱ臣膀諦䎗ㅄ궂菣ꦃ諦龎迥릮뷤袼䅃覼苣몙迧鞁臣蒁苣ꪇ럥놔鷦咥듧麃苣閊룤鞁臣芀꿥ꆱ臣몺迥놵꣨ꚭ臣袂臣馃菣릂菣ꒂ菣릉뻥銂ꇨㆨꮁꓧ馁胣䎂剁臣膀菣Ꚃ苣鞊뷤놔鷦꺁諦䎗ㅄ‹捳癆臣膀藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣놔鷦릂菣벃苣벃臣膀䑃㠲铧ꖝ臣鲆단骀菣ꆃ苣뎃臣膀ⴴ䈱놔鷦꺁藥몈뿦颠鿥ꢁ胣䎁㍄뛎듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩覃菣ꒂ菣ꢁ苣ꮐ鳦鞁臣芀蟨놷铧ꖝ䅃몙迧咾듧麃苣龔裦馁苣龁苣ꮁ胣讀裥꺁꿥ꆱ臣覂臣붙ꇨ莐苣閃苣것菣랂苣ꚩ雦讁苣超雧ꪦ鋥Ꞁ菣벃苣꺁꿥隌臣袂苣咊듧麃苣颍鯩鞁胣뮴胦隌臣膀諦䎗ㅄ‹䅃銂苣벃菣馁苣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣銂뷥ꪳ냥ꖅ臣膀뛧蒁臣鞢ꓥ閁臣龁볯䎈㑄‫䅃⭒吠듧麃臣䎨㡄‫䅃⭒吠듧麃臣꺁臣袂臣㆝볯㆚臣钯臣馨髧钯臣覼胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯鎼볯몺迥놵꣨ꚭ臣袂臣馃菣릂菣ꒂ菣릉뻥㲴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㌸㜱琮晩㸢〲ㄲ〵㌸㜱琮晩ꃂ〰〰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵‾鳦貾臣芙돦ꮁ꿥鞁臣鲼剃戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胢㲠猯灵肜뻥꺁賥ꚭ駧閳苣ꮐ苣것苣ꆃ菣ꮁ꿥鞁臣厦节臣辁臣傯뺁臣꾁蟨놷铧ꖝ䍓貾볯㆜뚃鳦ꞁ蛥몙㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 䌠剁駧뺏내菨꺁諦躸觥ꮁ胣뺯뇨銂〳杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰菣ꮃ菣ꦃ菣뎃胣躯韦㎥韦鎖臣袂臣㎳〰杭洯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀꿦ꖗꖗ雩ꞁ蟥꺽臣龁胣馝蓨薆諦躸臣趉臣膀蟥邵뿤颭臣龁듧麃뗧邈觧銂꟨趇臣龁胣誁苣鶁骼꺁꣦蒚꿦ꞁ諦躸臣貂臣膀ꏨꒉ賥閁苣龁䑃⬴䌠剁내菨蚛鯥誁苣뎁ꏨꒉ賥閁苣龁䑃⬸䌠剁蚛鯥銂諦躸臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣뮲駧ꢔ내菨꺁铧辇苣辦껥閁苣龁듧麃뗧邈觧ꢁ臣ꚁ諦躸臣龁胣ꆬ臣撫볯ゝ臣膀쌵㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵讀볯䒈ㅌ볯뺁臣꾁쌱㆗㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵讀볯䒈㉌볯꺁䅃몙迧咾듧麃臣颍鯥閊룤릂苣뢂菣벃菣뺁臣꾁麛諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣馝蓨薆돦ꖅ臣袂苣袼郥颍룤꺁铧辇苣鶁苣麁苣䎌㑄‫䅃몙迧咾듧麃臣袂臣䎳㡄‫䅃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