(57)【要約】  本発明は、公知の形態およびジクロリドに対して改善された室温安定性を有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの新規結晶形を記載する。該新規結晶形は、ＸＲＰＤスペクトルの２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピーク、並びに９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトを有することを特徴とする。トリエチレンテトラミンテトラクロリドの該結晶形は、ウィルソン病の治療に有用である。該化合物の水溶液に逆溶媒を転嫁することを含むトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形の製造方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形。
【請求項２】
２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを１０重量％以下で含有する請求項１または請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
本質的に
（ｉ）請求項１または請求項２で定めるＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
を有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ｂからなる前記請求項のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を含む固体経口剤形である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下で含有する請求項５または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを実質的に含まない請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
トリエチレンテトラミンテトラクロリドの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、トリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形の製造方法。
【請求項１０】
溶液への逆溶媒の添加速度が、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり０．５ｍｌ／分以下である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
回収された結晶を、約４０℃未満の、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥させることをさらに含む請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
回収された結晶を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を製造する請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
結晶および薬学的に許容される担体の混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることをさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法によって得られる結晶形または医薬組成物。
【請求項１７】
ウィルソン病の予防または治療に使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の結晶形または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、トリエチレンテトラミンテトラクロリド（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の結晶形および該結晶形を作製する方法に関する。本発明は、さらに結晶のトリエチレンテトラミンテトラクロリドを使用するウィルソン病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
トリエチレンテトラミン、または１，２−エタンジアミン，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）（ＴＥＴＡ）は：
【０００３】
【化１】
2021531322.tif 000002
【０００４】
の構造を有する。
ジクロリド塩（ＴＥＴＡ．２ＨＣｌ）は、銅（ＩＩ）のポリアミンキレート剤である。その銅キレート特性は、それを、さまざまな状態、特にウィルソン病の治療に有用にする。ウィルソン病は、ウィルソン病タンパク質（ＡＴＰ７Ｂ遺伝子）の突然変異によって引き起こされる遺伝性障害である。該状態は、体内に銅が蓄積することにつながる。ＴＥＴＡ．２ＨＣｌの銅キレート能力は、糖尿病患者の内臓損傷、アルツハイマー病、および癌などの多くの状態の治療のための考慮にもつながる（Henriet et al, International Journal of Pharmaceutics 511 (2016) 312-321）。
【０００５】
しかし、ＴＥＴＡ．２ＨＣｌがウィルソン病の治療に有用であることが長年にわたって知られていたにもかかわらず、それは成功した治療ではなかった。これは、少なくとも部分的には、室温で充分な安定性を有する適切な形態のＴＥＴＡ．２ＨＣｌを提供することが困難であることが分かっているためである。従って、患者は低温条件下で錠剤を保管する必要があり、一生の間、食事ごとに服用する必要がある治療の厄介な要件である。
【０００６】
研究は、湿度の変化が塩の安定性に影響し得ることも示す。塩は、水に非常に敏感であり、湿度レベルに応じて異なる多形で存在する。高い湿度の結果、化合物が不安定になる。これらの安定性の影響は、患者の治療のために適した薬物の処方の課題につながり、低温などの特別な条件下で材料を保管する必要がある。それゆえ、経口で送達でき、且つ周囲条件下で長期間安定である、ウィルソン病の改善された治療が必要である。
【０００７】
ＥＰ  １７７８６１８は、２ＨＣｌ塩および４ＨＣｌ塩を含むＴＥＴＡおよびその塩を製造するための合成技術を記載する。該２ＨＣｌ塩のみが、ウィルソン病の治療に有用であると言われている。
【０００８】
ＷＯ  ２００６／０２７７０５は、形態Ｉおよび形態ＩＩのトリエチレンテトラミン二塩酸塩を含むトリエチレンテトラミンの合成を記載する。この文献は、トリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形を言及していない。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの新しい結晶形が、改善された取り扱い性および室温安定性を有することを見出した。従って、それは、ジクロリド、またはテトラクロリド塩の公知の形態よりも、薬物への処方により有用である。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造するための以前に知られている技術（室温で行われる逆溶媒（anti-solvent）結晶化プロセス、および高温乾燥工程を含むプロセスなど）は、本明細書で形態Ａとして記載される結晶形につながる。しかし、本発明者らは、製造条件、特に結晶化の温度および速度を注意深く制御することにより、本明細書で形態Ｂと識別される新しい結晶形を製造し得ることを見出した。この新しい形態は、良好な取り扱い性および良好な安定性および貯蔵寿命特性を有し、そのためウィルソン病を治療するための新しい製剤、たとえば錠剤の製造に有益である。
【００１０】
従って本発明は、以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形を提供する。
【００１１】
一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、本明細書に記載の結晶形を含む医薬組成物も提供される。
【００１２】
トリエチレンテトラミンテトラクロリドの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、トリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形を製造する方法も提供される。
【００１３】
トリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形、または本明細書に記載の方法によって得られる、若しくは得られたトリエチレンテトラミンテトラクロリドを含有する医薬組成物も提供される。
【００１４】
療法によって人または動物体の治療に使用するための、好ましくはウィルソン病の予防または治療に使用するための、本明細書に記載の結晶形または医薬組成物も提供される。
【００１５】
必要とする対象におけるウィルソン病の予防または治療のための方法も提供され、該方法は、本明細書に記載の有効量の結晶形または医薬組成物の対象への投与を含む。
【００１６】
ウィルソン病の予防または治療のための医薬の製造における本明細書に記載の結晶形または医薬組成物の使用も提供される。
【００１７】
本発明の特定の態様を以下に示す：
１．  以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形。
【００１８】
２．  ２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１の結晶形。
【００１９】
３．  ２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θから選ばれる少なくとも三つのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１または態様２の結晶形。
【００２０】
４．  ２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１〜３のいずれか一つの結晶形。
【００２１】
５．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを１０重量％以下で含有する態様１〜４のいずれか一つの結晶形。
【００２２】
６．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを５重量％以下で含有する態様５の結晶形。
【００２３】
７．  本質的に
（ｉ）請求項１〜４のいずれか一つで定めるＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
を有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ｂからなる前記態様のいずれか一つの結晶形。
【００２４】
８．  態様１〜７のいずれか一つの結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【００２５】
９．  態様１〜７のいずれか一つの結晶形および薬学的に許容される担体を含む固体経口剤形である、態様８の医薬組成物。
【００２６】
１０．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下で含有する態様８または態様９の医薬組成物。
【００２７】
１１．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを実質的に含まない態様１０の医薬組成物。
【００２８】
１２．  トリエチレンテトラミンテトラクロリドの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、トリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形の製造方法。
【００２９】
１３．  溶液への逆溶媒の添加速度が、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり０．５ｍｌ／分以下である態様１２に記載の方法。
【００３０】
１４．  （ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である、態様１２または態様１３の方法。
【００３１】
１５．  （ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、およびまたは速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である態様１４の方法。
【００３２】
１６．  （ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である態様１５の方法。
【００３３】
１７．  回収された結晶を、約４０℃未満の、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥させることをさらに含む態様１２〜１６のいずれか一つの方法。
【００３４】
１８．  回収された結晶を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を製造する態様１２〜１７のいずれか一つの方法。
【００３５】
１９．  結晶および薬学的に許容される担体の混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることをさらに含む態様１８の方法。
【００３６】
２０．  態様１２〜１９のいずれか一つの方法によって得られる結晶形または医薬組成物。
【００３７】
２１．  療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、前記態様のいずれか一つの結晶形または医薬組成物。
【００３８】
２２．  ウィルソン病の予防または治療に使用するための、態様２１の使用のための結晶形または医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１ａおよび１ｂは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを粗形態で製造する方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、実質的に純粋な形態でＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを製造する方法を示すフローチャートである。
【図３】図３は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａ（「プロファイル１」）、並びにＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＡおよびＢの混合物（「プロファイル１＋２」）のＸ線粉末回折パターンを表す。矢印は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの特徴的なピークを強調する。
【図４】図４は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＸ線回折パターンを表す。
【図５】図５ａは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａ（下）および形態Ｂ（上）のラマンスペクトルを示す。図５ｂは、上の線に形態Ａ、下の線に形態Ｂを重ね合わせたスペクトルを示す。形態Ｂのピークを強調する。
【図６】図６は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＡおよびＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂのヘッケルプロットを表す。
【図７】図７ａは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａから形成されたＴＥＴＡ．４ＨＣｌの錠剤を示す。図７ｂは、エージング後の同じ錠剤の画像を示す。図７ｃは、エージングされた錠剤のラマン分析を示し、暗い領域は、錠剤内のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの位置に対応する。
【図８】図８ａおよび８ｂは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを示す。図８ａは、４０００〜５２５ｃｍ−１のフルスペクトルを示す。図８ｂは、指紋領域１８００〜５２５ｃｍ−１を示す。
【図９】図９ａは、異なる速度でのエタノールの手動添加後の実施例７のサンプルのＸ線粉末回折分析、並びに形態Ａおよび形態Ｂのリファレンスパターンとの比較を示す。図９ｂは、２θ＝２０〜２９°での図９ａの拡大図を示す。図９ｃは、２θ＝３４−３７°での図９ａの拡大図を示す。
【図１０】図１０ａは、エタノールのプログラム添加後の実施例７のサンプルのＸ線粉末回折分析、並びに形態Ａおよび形態Ｂのリファレンスパターンとの比較を示す。図１０ｂは、２θ＝２０〜２９°での図１０ａの拡大図を示す。図１０ｃは、２θ＝３４〜３７°での図１０ａの拡大図を示す。
【図１１】図１１ａおよび１１ｂは、それぞれ、実施例２および参考例３のＤＶＳ分析の相対湿度に対する質量変化を示す。
【図１２】図１２ａ〜１２ｃは、従来技術のプロセスに従って製造された生成物のＸＲＰＤスペクトル分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌ
本明細書に記載されるトリエチレンテトラミンテトラクロリド（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の結晶形は、形態Ｂと識別される。この結晶形は、そのＸＲＰＤスペクトル、そのラマンスペクトル、その融点、そのＦＴＩＲスペクトルおよびそのＤＶＳ挙動のうちの一つまたはそれ以上によって特徴づけることができる。該結晶形のこれらの特徴のそれぞれの詳細を、以下に記載する。典型的には、本発明の結晶形は、そのＸＲＰＤスペクトルおよび／またはそのラマンスペクトル、最も好ましくはそのＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。従って、本発明の結晶形は、典型的には、以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有する。
【００４１】
典型的には、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。該ＸＲＰＤパターンは、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる、好ましくは少なくとも三つのピーク、より好ましくは少なくとも四つのピークを有する。より好ましくは、これらのピークの少なくとも五つまたは全てが、該ＸＲＰＤパターンで観察される。より好ましくは、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．０５°２θのピークから選ばれる、少なくとも二つのピーク、好ましくは少なくとも三つ、四つ、五つ、または全てのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの該結晶形は、２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θ、より好ましくは２５．４、３４．６および３５．３±０．０５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有することが特に好ましい。
【００４２】
典型的には２５．４および３５．３±０．１°２θのピーク、特に２５．４±０．１°２θのピークが最も強い。２５．４±０．１°２θのピークは、次に最も強いピークの、好ましくは少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍の強度である。典型的には、３５．３±０．１°２θのピークは、次に最も強いピークの少なくとも２倍の強度である。
【００４３】
典型的には、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＸＲＰＤパターンは、図４に表されているものと実質的に同じである。
【００４４】
ＸＲＰＤデータは、PANALYTICAL X'PERT PRO MPD 回折計を使用して得ることができる。回折データは、典型的には、粉末サンプルを１．５４１８Åの特徴波長（λ）を有するＣｕ−ＫαＸ線照射にさらすことによって得られる。Ｘ線は、４０ｋＶおよび４０ｍＡの電流が供給されたＣｕアノードから発生された。ＸＲＰＤデータを得るための動作条件の詳細を、本明細書の実施例欄に記載する。
【００４５】
典型的には、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１の二つ以上でシフトを有するラマンスペクトルを有する。該ラマンスペクトルは、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１に、好ましくは少なくとも二つ、好ましくは三つ、より好ましくは四つ全てのピークを示す。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの該結晶形が、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±２ｃｍ−１の二つまたはそれ以上、好ましくは三つ、より好ましくは四つ全てにシフトを有するラマンスペクトルを有することが特に好ましい。ＴＥＴＡ．４ＨＣＩの該結晶形は、９４３および１１７３±５ｃｍ−１、最も好ましくは９４３および１１７３±２ｃｍ−１にシフトを有するラマンスペクトルを有することが特に好ましい。典型的には、該ラマンスペクトルは、図５ａ（上のスペクトル）に示されているものと同様である。
【００４６】
ラマンスペクトルは、例えば Renishaw RA802 Pharmaceutical Analyser を使用して得ることができる。これは、７８５ｎｍのレーザー波長で操作できる。さらなる動作条件を、本明細書の実施例欄に記載する。
【００４７】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの結晶形は、貯蔵安定である。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンおよび／またはラマンスペクトルは、典型的には上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂを保持する。
【００４８】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの結晶形は、湿度環境で安定である。従って、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンおよび／またはラマンスペクトルは、典型的には、上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％が、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂである。４０℃および７５％の湿度で４ヶ月、好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％が、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂを保持する。
【００４９】
好ましくは、本発明の結晶形の貯蔵安定性は、ＸＲＰＤパターンによって定められる。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。さらに、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。
【００５０】
代わりに、本発明の結晶形の貯蔵安定性は、ラマンスペクトルによって定められる。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月間貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのラマンスペクトルは、好ましくは上記の本発明の結晶形のラマンスペクトルと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。さらに、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月間貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのラマンスペクトルは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のラマンスペクトルを保持する。
【００５１】
本発明の結晶形の特定の利点は、その貯蔵安定性に関連する。形態ＡのＴＥＴＡ．４ＨＣｌから得られた錠剤の貯蔵では、４０℃および７５％の湿度で６ヶ月貯蔵した後、変色したパッチが観察される。エージングされたＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａから得られた錠剤を、図７ｂに示す。これは、経時的な錠剤の変色を示す。本発明、およびＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂ、特に実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの提供は、この問題に取り組むことを目的とする。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂから得られた錠剤は、経時的に変色する傾向が減少すると考えられる。
【００５２】
本発明の結晶形は、典型的には、二つまたはそれ以上の、好ましくは四つまたはそれ以上の、より好ましくは五つまたは六つまたはそれ以上の、最も好ましくは全ての１４７５、１５２５、１６０１０、２３８０、２４３５、２５８０、２８３０および２８８０±５ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する。本発明の結晶形は、好ましくは１５２５、２４３５および２６７５±５ｃｍ−１に、最も好ましくは１５２６、２４３６および２６７４±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する。本発明の結晶形は、ＦＴＩＲスペクトルにおいて９４３±２ｃｍ−１にピークを有する結晶形を、好ましくは５０重量％以下、例えば４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下で含有する。該結晶形は、最も好ましくは、９４３±２ｃｍ−１にピークを有する結晶形を実質的に含まない。
【００５３】
ＦＴＩＲスペクトルは、典型的にはＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルであり、Nicolet iS5 FT-IR 分光計をＡＴＲダイヤモンドモードで使用して得ることができる。ＦＴＩＲスペクトルを得るために適した特有の条件を、実施例４でさらに詳細に示す。
【００５４】
本発明の結晶形は、ＤＳＣによって測定される場合、典型的には約２６０℃、典型的には約２５９℃の溶融温度を有する。ＤＳＣ分析は、実施例４に記載のように行うことができる。例えば、分析は、Toledo DSC3+ デバイスを使用し、５０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で、分析前に蓋に孔をあけた４０μＬの密封アルミニウムパンにサンプルを提供して行うことができる。
【００５５】
ＤＶＳによる本発明の結晶形の分析も、本発明の結晶形Ｂを形態Ａから区別するために使用することができる。本発明の結晶形は、典型的には９０％ＲＨ以上で５０〜５９％、典型的には５４〜５７％の重量増加を示す。収着および脱着サイクル（０％〜９５％ＲＨ）の完了後、サンプルの重量増加は、典型的には１０％以下、好ましくは５％以下である。これは、収着／脱着（０〜９５％ＲＨ）後の１４〜１５％の重量増加を示すＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａとは対照的である。
【００５６】
本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを、典型的には５０重量％以下、例えば４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下で含有する。本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの好ましい結晶形は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを実質的に含まない。本明細書で使用する形態Ａを含まないとは、該結晶形が、５重量％以下の形態Ａ、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下、または０．１重量％以下の形態Ａを含有することを意味する。
【００５７】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａは、本明細書の参考例３に記載されているものなどの標準的な結晶化条件下で得られる結晶形である。形態Ａは、２５．２および３５．７±０．１°２θ、典型的には２５．２および３５．７±０．０５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは、好ましくは２１．８、２６．９および２８．２±０．１°２θ、典型的には２１．８、２６．９および２８．２±０．０５°２θにもピークを有する。特に、形態Ａは、図３（「プロファイル１」）に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。形態Ａはまた、９３３および／または１５１３±５ｃｍ−１、典型的には９３３および／または１５１３±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルによっても特徴づけられ得る。特に、形態Ａは、９３３、１１６７、１５１３および１６０４±５ｃｍ−１に、典型的には９３３、１１６７、１５１３および１６０４±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルによって特徴づけられる。典型的には、形態Ａは、本明細書の図５ａ（下のスペクトル）に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる。
【００５８】
本発明の結晶形は、２５．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するか、または２１．８、２５．２、２６．９、２８．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、好ましくは５０重量％以下、例えば４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下または０．１重量％以下で含有する。
【００５９】
本発明の結晶形は、９３３および／または１５１３±５ｃｍ−１に、典型的には９３３および／または１５１３±２ｃｍ−１にピークを有するか、または９３３、１１６７、１５１３および１６０４ｃｍ−１±５ｃｍ−１に、典型的には９３３、１１６７、１５１３および１６０４±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、好ましくは５０重量％以下、例えば４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、および最も好ましくは０．５重量％以上または０．１重量％以下で含有する。
【００６０】
好ましくは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、少なくとも９０重量％の形態Ｂを含む。より好ましくは結晶形は、本質的に形態Ｂからなり、即ち、それは、実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂである。結晶形が、本質的に形態Ｂからなる場合、それは、典型的には少なくとも９５重量％のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂ、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、最も好ましくは少なくとも９９．５重量％または９９．９重量％のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを含み、ここで、ＴＥＴＡ．３ＨＣｌの形態Ｂは、本明細書に記載のＸＲＰＤスペクトルおよび／またはラマンスペクトルによって特徴づけられ、好ましくはＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂは、本明細書に記載のＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。
【００６１】
本明細書に記載のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶は、典型的には、乾燥形態で提供される。従って、それらは、典型的には１重量％未満の水、好ましくは０．５重量％未満の水、より好ましくは０．１重量％または０．０５重量％未満の水を含有する。全ての残留溶媒は、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満である。
【００６２】
結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの製造方法
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、該技術分野で知られている技術によって製造することができる。例えば、ＴＥＴＡ遊離塩基は市販されており、結晶のＴＥＴＡ水和物に転化させ、通常の方法によって単離することができる。ＴＥＴＡ水和物を水性ＨＣｌで処理して、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ塩を得ることができる。典型的には、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ塩は、形態Ｂの多形として再結晶する前に、粗形態で単離される。
【００６３】
結晶形のＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、典型的には水溶液から、逆溶媒結晶化プロセスによって得ることができる。そのようなプロセスは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含む。標準的な結晶化条件下で、例えば、室温以上で結晶化することによって、および／または高温での乾燥を含む方法によって行われる場合、そのような方法は、本明細書で形態Ａと識別されるＴＥＴＡ．４ＨＣｌの単一の結晶形に至ることが見出された。形態Ａの結晶は、溶媒系を変えても得られた。
【００６４】
例えば、本発明者らは、ＷＯ  ２００６／０２７７０５に記載された方法を使用してＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造し、これらの方法が形態Ａの結晶の製造に至ることを見出した。本発明者らは、トリエチレンテトラミン異性体の混合物から出発し、ＷＯ  ２００６／０２７７０５の実施例１７に記載された結晶化条件を使用して、ＷＯ  ２００６／０２７７０５の実施例１７を再現した。生成物を、ＸＲＰＤによって分析し、その結果を図１２ａ〜１２ｃに示す。得られた生成物は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの特徴的なピークを含んでいた。しかし、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの特徴であると識別される特定のピーク、特に３５°２θ付近および２５．４°２θのものは存在せず、これは、製造された生成物がＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａであることを示唆し、該形態は、標準的な室温の結晶化によって製造されると識別される。
【００６５】
本発明者らは、同じ溶媒系を使用するが、結晶化条件、特に処理の時間および温度を変えることで、形態Ｂの結晶を得ることができることを見出した。
【００６６】
約２０℃以下、特に約１５℃以下の温度では、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは形態Ｂとして製造され得る。約２０℃〜３０℃では、製造される結晶形は、単に結晶化の温度以外の条件に依存し得る。従って、約２０℃超では、形態Ｂの製造を確保するために、典型的には、さらに条件を制御する必要がある。特に、製造される結晶形は、結晶化の速度に依存し得る。従って、遅い結晶化は形態Ｂの形成に有利に働き、一方、より速い結晶化は形態Ａに有利に働く。１５〜２０℃の温度でさえ、結晶化がゆっくり行われない限り、いくらかの形態Ａの結晶が製造され得る。例えば、逆溶媒の添加が、結晶を形成するために使用される場合、形態Ａではなく形態Ｂが製造されることを確保するために、逆溶媒を、好ましくは溶液にゆっくりと添加すべきである。
【００６７】
本発明の結晶形は、典型的には約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下の温度での結晶化によって製造される。一態様では、結晶化のための好ましい温度は、１３℃以下、より好ましくは７〜１３℃である。約１５℃以下、特に１３℃以下の温度では、形態Ｂは熱力学的に好ましい形態であり、結晶化は、一般に実質的に純粋な形態Ｂをもたらすであろう。
【００６８】
結晶化プロセスの全ての工程は、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下で行われる。温度が約１５℃を超える場合、形態Ａおよび形態Ｂの混合物が製造され得る。温度が約３０℃を超える場合、形態Ａのみが生ずるであろう。製造される生成物が実質的に純粋な形態Ｂであることを確保するために、温度は、結晶化中の常時、好ましくは約１５℃以下に維持される。約１５℃および２０℃の間の温度で、形態Ｂの結晶は、逆溶媒添加の遅い速度で結晶化を行うことによって製造することができる。特に、遅い溶剤添加と組み合わせた形態Ｂの種晶の添加は、実質的に純粋な形態Ｂの形成を促進する。遅く、且つ制御された方法での逆溶媒の添加は、結晶化が種晶から発達し、形態Ａの別個の核生成が起こらないことを確保する。
【００６９】
典型的には、結晶化は、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に添加される逆溶媒の０．５ｍｌ／分以下の速度で、逆溶媒を添加することによって行われる。従って、好ましい添加速度は、１分あたり、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり、０．５ｍｌの逆溶媒またはそれ以下、即ち、０．５ｍｌ／分／ｇ以下である。逆溶媒添加の好ましい速度は、０．２ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／分／ｇ以下である。好ましい添加速度は、０．０１〜０．２ｍｌ／分／ｇ、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／分／ｇである。
【００７０】
従って、実質的に純粋な形態Ｂの結晶を提供するために、結晶化は、好ましくは約１５℃以下で、および好ましくは５ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは０．２ｍｌ／分／ｇ以下、例えば約０．１ｍｌ／分／ｇの添加速度で行われる。最も好ましくは、結晶化は１３℃以下、例えば７〜１３℃、および好ましくは０．２ｍｌ／分／ｇ未満、例えば約０．１ｍｌ／分／ｇ以下の添加速度で行われる。
【００７１】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの種晶が、好ましくは添加される。種晶を、逆溶媒添加の前、その間、またはその後に、典型的には逆溶媒添加の前またはその間に、最も好ましくは逆溶媒添加の前に添加し得る。種晶を、逆溶媒添加の間またはその後に添加する場合、それらは、好ましくは結晶形成が観察される前に添加される。
【００７２】
結晶化の好ましい方法は、出発原料としてＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、好ましくは精製されたＴＥＴＡ．４ＨＣｌを使用する。出発原料中の不純物の存在は、望ましい多形を結晶化する能力に影響を与え得る。従って、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、好ましくは単離形態である、即ち、それは、形態Ｂを製造するための結晶化が開始される前に、それが製造された、あらゆる反応混合物から単離される（および典型的には精製される）。さらに、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、好ましくは形態Ｂを製造するプロセスが開始される前に再結晶化される。これはまた、より高純度の出発原料を提供し、本明細書に記載の方法に従うことによる形態Ｂの結晶の確実な製造を可能にする。
【００７３】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、典型的には結晶化前に水溶液に溶かされる。該溶液は、典型的には水１ｍｌあたり０．０１〜１０ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。該溶液は、好ましくは水１ｍｌあたり０．１〜５ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、最も好ましくは水１ｍｌあたり０．６〜１．２ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。再結晶に使用する逆溶媒の体積は、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌ  １グラムあたり典型的には０．５ｍｌ以下である。逆溶媒の好ましい量は、０．２ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ以下である。逆溶媒の好ましい量は、０．０１〜０．２ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌであり、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌである。
【００７４】
形態Ｂの結晶化の好ましい方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、好ましくは撹拌水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含む。
【００７５】
Ｔ１は、約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下である。実質的に純粋な形態Ｂを製造するために、Ｔ１は、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下である。
【００７６】
逆溶媒は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌが実質的に不溶である、あらゆる溶媒であり得る。適切な逆溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、プロパン−２−オール、アセトン、および１，４−ジオキサン、並びにそれらの混合物を包含する。メタノールおよびエタノール並びにそれらの混合物、特にエタノールが好ましい。
【００７７】
溶液は、典型的には、添加中、典型的には撹拌することにより、かき混ぜられるか、または混合される。混合物のさらなるかき混ぜ、例えば撹拌は、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の間に適用し得る。
【００７８】
結晶化プロセスは、典型的には長期間行われる。従って、ｔ１は、典型的には少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１．５時間である。逆溶媒の添加速度Ｒ１は、典型的には０．５ｍｌ／分／ｇ以下である。好ましい速度Ｒ１は、０．２ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／分／ｇ以下、例えば０．０１〜０．２ｍｌ／分／ｇ、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／分／ｇである。
【００７９】
種晶を添加する場合、これらは、典型的には、工程（ｉ）の実施前、その間、またはその後に添加される。好ましくは、種晶は、工程（ｉ）の前、または工程（ｉ）の逆溶媒添加中に添加される。種晶を、逆溶媒の添加中またはその後に添加する場合、混合物は、典型的には、さらに長期間、ｔ１ａで撹拌され、それは、好ましくは少なくとも２時間、例えば少なくとも３時間または４時間、例えば約５時間である。好ましくは、結晶を回収する前に、より低い温度でのさらなる撹拌期間も含まれる。このさらなる撹拌工程は、好ましくは少なくとも３０分である期間ｔ２で行われる。さらなる撹拌工程は、低温、Ｔ２で実施される。Ｔ２は、典型的にはＴ１よりも低く、Ｔ１よりも、好ましくは少なくとも５℃、より好ましくは少なくとも１０℃低い。Ｔ２は、典型的には約１０℃以下、好ましくは約５℃以下、より好ましくは約０℃である。結晶化の時間または速度の増大、および結晶化の温度の減少は、より高純度の形態Ｂを提供することが分かっている。種晶の導入も、形態Ｂの結晶形の純度を向上するために役立つ。
【００８０】
上記方法では、典型的にはＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。好ましくは、Ｔ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。より好ましくは、Ｔ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下でであり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
結晶化は、好ましくは、不活性雰囲気下、例えば窒素下で行われる。
【００８１】
好ましい結晶化法は、少なくとも上記工程（ｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を含む。より好ましい方法は、工程（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を含む。最も好ましい方法は、工程（ｉ）〜（ｖ）の全てを含む。従って、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの好ましい製造方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、およびまたは速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、典型的にはかき混ぜられた水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中で、Ｔ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
【００８２】
実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを製造するために適したさらに好ましい方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、典型的にはかき混ぜられた水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種結晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中で、Ｔ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
【００８３】
回収工程の温度が約４０℃未満で、好ましくは約３０℃未満で維持される限り、あらゆる適切な手段によって、結晶を回収し得る。結晶が完全に乾燥する前に行われたより高温の工程は、形態Ａの結晶のみに至ることが見出された。最も好ましくは結晶の回収は、約２５℃未満、例えば、約２０℃以下で行われる。
【００８４】
結晶を回収するために適した方法は、ろ過および遠心分離を包含する。次いで、得られた結晶は、典型的には約４０℃未満、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥される。結晶を、例えば、乾燥前に逆溶媒で洗浄し得る。洗浄に適した逆溶媒は、上記のもの、特にメタノールまたはエタノール、最も好ましくはエタノールである。加熱は形態Ａの結晶の製造に至るため、乾燥は、 典型的には真空乾燥である。約４０℃未満での真空乾燥が好ましい。
【００８５】
得られた乾燥生成物は、必要に応じて、例えば粉砕または造粒によってさらに処理し得る。結晶形Ｂは、粉砕に対して実質的に安定である。
【００８６】
関連する場合、回収、および洗浄、乾燥、粉砕などのさらなる処理工程は、典型的には、窒素などの不活性雰囲気下で行われる。
【００８７】
医薬組成物および剤形
本発明の医薬組成物は、一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、本明細書に記載の結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを含む。医薬組成物は、あらゆる適切な形態をとることができるが、好ましくは経口剤形である。例えば、組成物は、錠剤、カプセル、粉末、半固体、徐放性の製剤、溶液、懸濁液またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。錠剤、カプセルおよび粉末、特に錠剤が好ましい。
【００８８】
代わりの態様において、組成物は、非経口的に、例えば皮下または静脈内に投与される。
【００８９】
医薬剤形は、本明細書に記載するように製造された結晶に対して、さらなる処理工程を行うことによって製造され得る。従って、組成物、典型的には経口剤形は、（ａ）例えば上記の方法を使用してＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを得ること、（ｂ）任意に、得られた結晶を粉砕および／または造粒すること、（ｃ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを薬学的に許容される担体と組み合わせること、並びに（ｄ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂおよび担体を混合することによって製造され得る。適切な担体を、以下、さらに記載する。経口剤形が錠剤である場合、プロセスは、さらに、（ｅ）混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることを含み得る。代わりに、固体経口剤形は、カプセルまたは粉末であり得る。この場合、本発明の方法は、さらに、（ｅ）得られた混合物を、例えばカプセルに包装することを含み得る。さらなる標準的な工程、例えば、粉砕、造粒、糖コーティング、またはフィルムコーティングがプロセスに含まれ得る。
【００９０】
医薬組成物は、典型的には８５重量％までのＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、例えば５０重量％までのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。好ましい組成物は、無菌性およびパイロジェンフリーである。
【００９１】
経口剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、例えば、可溶化剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン；希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、アカシア、ソルビトール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤（disaggregating agent）、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；起泡混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬製剤に一般に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を包含する。そのような医薬製剤を、既知の方法で、例えば混合手段によって製造し得る。
【００９２】
本発明の組成物は、典型的には、高い割合のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂおよび少量の形態Ａを含有する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを１０重量％以下で含有する。好ましくは、本発明の組成物は、トリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを実質的に含まない。本明細書で使用される、形態Ａを実質的に含まないとは、組成物が、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを、５重量％以下、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％、または０．５重量％以下、最も好ましくは０．１重量％以下で含有することを意味する。
【００９３】
医療用途
治療有効量の本発明の化合物が対象に投与される。特定の対象の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投与頻度は、通常、臨床試験によって決定される。
【００９４】
典型的な１日の用量は、治療される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度、並びに投与の頻度および経路に応じて、体重１ｋｇあたり５０ｍｇまで、例えば体重１ｋｇあたり０．００１〜５０ｍｇである。好ましくは、１日の用量レベルは、０．０５ｍｇ〜２ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。本発明の化合物は、典型的には、非毒性の量で患者に投与される。
【００９５】
本発明はまた、療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、本明細書で定義される結晶形または本明細書で定義される組成物も提供する。特に、本発明の結晶形および組成物は、対象における銅レベルを低減すること、および／または対象における銅保持の毒性作用を低減することにおいて有用である。従って、それらは、上昇した銅レベルに関連する障害および疾患の治療に有用である。特に、それらは、ウィルソン病の予防および治療に有用である。
【００９６】
ＴＥＴＡ自体は、ウィルソン病および上昇した銅レベルに関連する疾患および障害の既知の治療である。本発明の結晶形の投与後、該化合物はインビボ系で溶解し、該結晶形の治療効果は、ＴＥＴＡの既知の形態と同じであると期待することができる。
【００９７】
本発明によって扱われる対象は、ヒトまたは動物の対象、特にヒトまたは哺乳類、典型的にはヒトであり得る。
【実施例】
【００９８】
実施例
参考例１：粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの合成
図１ａおよび１ｂに示すように、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造した。
【００９９】
実施例２：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの合成
実質的に純粋な形態のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを、図２に示す工程に従って製造した。
【０１００】
参考例３：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの合成
粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌを窒素下で２体積の精製水に溶かし、次いで得られた溶液をろ過により浄化した。反応器を７０℃（ジャケット反応器温度）に加熱し、反応混合物の温度が５５および６０℃の間であるとき、塊中の温度が５５および６５℃の間のままであるような速度で７体積のメタノールを加えて、生成物を再結晶させた。
【０１０１】
６５℃（ジャケット反応器温度）で少なくとも３０分撹拌した後、反応混合物を、３０分あたり約５℃の冷却速度を守りながら、少なくとも２時間３０分の期間でゆっくりと冷却して、塊中で３０℃および３５℃の間の温度にした。次いで懸濁液を、３０℃および３５℃の間に維持された塊中の温度で少なくとも１時間撹拌した。
【０１０２】
生成物を、１０μｍの膜多孔性を有するエナメル Nutsch フィルターでろ過し、１．５体積のメタノールで２回洗浄した。最後の洗浄後に強制ろ過を行い、生成物を乾燥させた。生成物を真空オーブン中で６０℃で少なくとも１４時間乾燥させた。
【０１０３】
実施例４：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形の分析
Ｘ線粉末回折
上述の実施例２および参考例３で得られたサンプルの数ミリグラムを、三つのポリマーホイル（Kapton（登録商標）およびポリプロピレン）の間に置いた。Kapton（登録商標）は、２θ＝５．５°付近の弱い強度でディフラクトグラムに広いピークを示す。
【０１０４】
サンプルを、透過モードで構成された PANALYTICAL X'PERT PRO MPD 回折計に配置し、下記表１に示されている条件を使用して分析した。回折データは、粉末サンプルを１．５４１８Åの特徴波長（λ）を有するＣｕ−ＫαＸ線照射にさらすことによって取得される。Ｘ線を、４０ｋＶおよび４０ｍＡの電流が供給されたＣｕアノードから発生させた。分析を、（特に明記しない限り）２°および５０°の間で行った。回折計の較正は、各分析の前に確認された。
【０１０５】
図３は、形態Ａおよび形態Ｂの混合物のＸＲＰＤパターン（「プロファイル１＋２」）、並びに参考例３に従って製造された結晶（実質的に純粋な形態Ａ：「プロファイル１」）のＸＲＰＤパターンを示す。矢印は、形態Ｂに固有のピークを示す。図４は、実施例２に従って製造された結晶（実質的に純粋な形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０６】
【表１】
2021531322.tif 000003
【０１０７】
ラマン分光法
実施例２および参考例３のサンプルを、ラマン分光法によって分析した。Renishaw RA802 Pharmaceutical Analyser を以下の条件で使用した：
【０１０８】
【表２】
2021531322.tif 000004
【０１０９】
スペクトルを図５ａおよび５ｂに提供する。図５ｂでは、下の線は実施例２（形態Ｂ）を表し、一方、上の線は参考例３（形態Ａ）を表す。矢印は、形態Ｂに固有のシフトを示す。実施例２のラマンスペクトルは９４３、１１７３、１５２７および１６１２ｃｍ−１にバンドを示す。参考例３（形態Ａ）のラマンスペクトルは、９３３、１１６７、１５１３および１６０４ｃｍ−１にピークを示す。
【０１１０】
ＦＴＩＲ−ＡＴＲ分析
赤外線スペクトルは、パラメータを以下に設定したiS7 ATR モジュールを備えたNicolet iS5 FT-IR 分光計で測定される：
【０１１１】
【表３】
2021531322.tif 000005
【０１１２】
実施例２（形態Ｂ）について、赤外スペクトルを得た。該スペクトルを図８ａおよびｂに示す。
【０１１３】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析を、Mettler Toledo DSC3+（シリアルナンバー B531255222）を使用して、分析前に蓋を孔を開けた４０μlの密封アルミニウムパンで、５０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で行った。
【０１１４】
【表４】
2021531322.tif 000006
【０１１５】
サンプルの溶融に対応する吸熱事象が観察される。オンセット温度およびピーク温度を、以下の表に示す。
【０１１６】
【表５】
2021531322.tif 000007
【０１１７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、Pyris 1 TGA 分析器（シリアルナンバー 537N7052501）を使用して、２０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で分析前に孔を開けた密封アルミニウムパンで行った。
【０１１８】
【表６】
2021531322.tif 000008
【０１１９】
熱重量分析は、２２５℃で開始する重量減少を示し、これは２８９．５℃の後で増加する。これは、おそらく分解によるものである。重量減少は、１０．２４％：２２５．０〜２８９．５℃の間で２．６４％、および２８９．５〜２９９．０℃の間で７．６０％であった。
【０１２０】
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＤＶＳ分析は、ＳＭＳ  ＤＶＳ固有分析機（Intrinsic analyser）（シリアルナンバー PF 140088）を使用して、２５℃のオープンアルミニウムパンで、１００ｍｌ／分の窒素パージガスを使用して行った。安定性の基準は、５分の時間枠（最小１０分、最大１００分）で０．００２％未満の重量変化であった。
【０１２１】
【表７】
2021531322.tif 000009
【０１２２】
ＤＶＳ等温線プロットを、図１１ａ（実施例２）および１１ｂ（参考例３）に提供する。これら二つのサンプルで行ったＤＶＳ分析は、高い相対湿度値（９０％ＲＨ以上）で有意の重量増加を示す。
−  実施例２では少なくとも＋５５．８％
−  参考例３では少なくとも＋６０．８％
【０１２３】
脱着段階は、二つの固体に対して異なる挙動を示す。実施例２は、第２の脱着段階で、ほぼ参照重量に到達する。参考例３では、その重量は、第２の脱着段階の終了時に参照重量よりも＋１４．４％大きい（到達した最小値に対してさらに＋７．９％大きい）。後者について、これらのステップで時間の限界基準に到達した（従って、サンプルの重量が安定していない）ことは注目に値する。
【０１２４】
実施例５：ヘッケル試験
ヘッケル試験の目的は、制御された条件下で試験材料を圧縮して、バルク材料の降伏圧力を導き出すことである。既知の重量の材料が、１０ｍｍ径のダイ内で、設定速度で移動する平らに表面加工されたパンチで圧縮される。パンチに対する力は頻繁な間隔で正確に測定され、一方、パンチの変位が粉末の体積を計算するために使用される。降伏圧力が、材料の変形に対する時間依存要素を評価するために、低速および高速のパンチ速度で計算される。実施例２および参考例３で製造されたサンプルを、ヘッケル試験に供した。
【０１２５】
やり方
ヘリウムピクノメトリー（pychnometry）による真密度の測定
使用機器：Micromeritics AccuPyc II 1340
試験パラメータ：
カップサイズ  ３．５ｃｍ３
パージ数  ５
パージ圧力  １９．５ｐｓｉｇ
実行数  １０
実行充填圧力  １９．５ｐｓｉｇ
平衡レート  ０．０２ｐｓｉｇ
実行精度  有（Yes）
フルスケールのパーセンテージ  ０．０５％
試験は、重複して実行された（目標＜２％の変動が達成されたと仮定）。
【０１２６】
圧縮
既知の重量の純粋な薬物が、１０ｍｍ径の平らに表面加工されたパンチを使用して、理論的なゼロ空隙率に圧縮される。圧縮シミュレータを、以下の条件で使用した。
ツーリング：１０ｍｍの丸い平らな表面加工
プロファイル：Ｖ字型プロファイル
パンチ速度  −  低速  ０．１ｍｍ／秒
パンチ速度  −  高速  ３００ｍｍ／秒
ダイの潤滑：有（Yes）、アセトン中のステアリン酸マグネシウムによる
繰返し数：３
弾性補正：有（Yes）
【０１２７】
圧縮中、パンチ先端の位置が正確に測定され、ロードセルによって力が測定され、主要な圧縮パラメータの記録が作成される。試験中、温度および湿度が間隔を置いてモニターされた。
【０１２８】
データは、Compaction Analysisソフトウェアプログラムによって分析され、ヘッケル式：
【０１２９】
【数１】
2021531322.tif 000010
【０１３０】
（式中、Ｄ＝成形体の相対密度
Ｐ＝適用された圧力
Ｋ＝線形領域の線の勾配）
を使用して降伏圧力（Ｐｙ）の値が生成された
[参照: R.W. Heckel.  Trans. Metall. Soc. AIME 221 (1961)1001-1008]。
【０１３１】
歪み速度感受性（ＳＲＳ）
いくつかの材料では、変形特性は、適用された力の速度によって変化する。これは、歪み速度感受性を計算することによって推量することができる。高速圧縮の降伏圧力が、以下の式：
【０１３２】
【数２】
2021531322.tif 000011
【０１３３】
を使用して、低速圧縮のものと比較される
[参照：R.J. Roberts and R.C. Roe, Chem. Eng. Sci. 42(1987) p903]。
【０１３４】
結果
真密度
【０１３５】
【表８】
2021531322.tif 000012
【０１３６】
【表９】
2021531322.tif 000013
【０１３７】
【表１０】
2021531322.tif 000014
【０１３８】
【表１１】
2021531322.tif 000015
【０１３９】
【表１２】
2021531322.tif 000016
【０１４０】
【表１３】
2021531322.tif 000017
【０１４１】
【表１４】
2021531322.tif 000018
【０１４２】
ヘッケル試験は、形成された錠剤の変形の尺度である。成形体の強度は、滞留時間が成形体の接着にどのように影響するかの指標である。低速で製造された参考例２の成形体は、中程度の引張強度（６〜１１キロポンド）を有することが見出された。高速では、強度は約４〜６キロポンドに減少した。他方、実施例３は、低速では７〜１２キロポンドの強度を示したが、高速では９〜１１キロポンドを示し、これは、実施例３は速い圧縮結果（compaction fates）で圧縮製品のより大きな引張強度を有することを示す。図６は、異なる製造速度での実施例２および参考例３の歪み速度感受性を示す。
【０１４３】
実施例６：錠剤のエージング
参考例３に従って得られたＴＥＴＡ．４ＨＣｌを圧縮して錠剤を形成した。錠剤の画像を図７ａに提供する。錠剤は４０℃および７５％の湿度で６か月エージングされた。エージング後、錠剤は、多くの変色したパッチを有することが観察された。エージングされた錠剤の画像を図７ｂに提供する。
【０１４４】
錠剤を、上記実施例４に示されたのと同じ条件でラマン分光法によって分析し、その結果を、形態Ａおよび形態ＢのＴＥＴＡ．４ＨＣｌのラマンスペクトルと比較した。図７ｃは、暗い領域中に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの存在を示す錠剤の領域を示す。図７ｂおよびｃの比較から明らかなように、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの領域は、錠剤表面上の変色した領域の位置と相関する。
【０１４５】
微量のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂが、錠剤を形成するためにＴＥＴＡ．４ＨＣｌの圧縮下で形成された可能性がある錠剤中に検出された。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの領域は、エージングされた錠剤で観察された変色した領域とは相関していない。
【０１４６】
実施例７：結晶化プロセス
形態Ｂの調製のための結晶化試験を２０℃で行った。出発溶液をエタノール／水の混合物（２５：７５）中で調製し、（７５：２５）比に達するまで、エタノールの添加を行った。最初の試験を、エタノールを手動で添加することによって行った。次いで追加の試験を、遅く且つ制御された速度での添加のために、シリンジポンプを使用して行った。
【０１４７】
手動添加（滴下）
これらの試験では、マイクロピペットを使用して手動で添加を行った。（２５：７５）エタノール／水混合物中のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの溶液を撹拌下に置き、２０℃でサーモスタットで調温した。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの出発原料の量を表１５に示す。
【０１４８】
逆溶媒（エタノール）を一定間隔で滴下した。二つの添加「速度」を試験した。逆溶媒の添加後、固相をサンプリングし、固相の性質を決定するためにＸ線回折によって分析した。Ｘ線回折の条件は、実施例４に示されている通りであった。最後の試験は、添加の開始時に存在する形態Ｂの種を用いて、より遅い添加速度で行った（ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−５）。この試験は、ディフラクトグラムで観察された形態Ａのシグナルを有さない固相につながる。
【０１４９】
結果を表１５に示し、エタノール添加終了時の懸濁液中の固相の分析後に得られたディフラクトグラムを、図９ａ、ｂおよびｃに示す。図９ａ〜ｃは、最も低い線から始まる：
形態Ａのリファレンス（図９ａ〜ｃの一番下の線）
形態Ｂのリファレンス
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−５
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−４
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−３
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−２
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−１
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｒ−１（図９ａ〜ｃの一番上の線）
のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１５０】
【表１５】
2021531322.tif 000019
【０１５１】
プログラム添加（連続）
この一連の試験では、逆溶媒の添加をシリンジポンプによって駆動させた。これにより、非常に遅い速度での連続添加が可能になった。上記と同じプロトコルを使用した：表１６に示すように、２５：７５のエタノール／水の混合物で、飽和に近い出発原料の溶液を調製した。次いで懸濁液中に固相が残るまで、溶液を形態Ｂで飽和させた：これは、逆溶媒添加の開始時に形態Ｂの種が存在することを確保する。
【０１５２】
（溶液中の７５０ｍｇの出発原料に対して）二つの添加速度：０．０５ｍＬ／分および０．１ｍＬ／分を試験した。７５：２５のエタノール／水の比が得られるまで、エタノールをこれらの選択速度で添加した。二つの追加試験を、約１２．５％の濃度に対応する８２：１８まで、および約９％の濃度に対応する最大８７．５／１２．５の比率まで添加して行った（出発原料／総重量）。
【０１５３】
Ｘ線回折分析を、実施例４に示された条件を使用して行った。結果を、以下の表１６に示し、エタノール添加の最後の懸濁液中の固相の分析後に得られたディフラクトグラムを、図１０ａ〜１０ｃに示す。これらは、７５：２５の最終のエタノール／水の比での二つの試験および８７．５：１２．５での試験で観察された形態Ａのシグナルが無い回折プロファイルを示す。８２：１８の試験での２θ＝２５．４°（形態Ａに対応）のピークの左側に小さなショルダー。
【０１５４】
図１０ａ〜ｃは、最も低い線から始まる：
形態Ａのリファレンス（図１０ａ〜ｃの一番下の線）
形態Ｂのリファレンス
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−６
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−７
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−８
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−９（図１０ａ〜ｃの一番上の線）
のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１５５】
【表１６】
2021531322.tif 000020
【０１５６】
実施例８：結晶化プロセス
トリエチレンテトラミン（トリエンチン）四塩酸塩（ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）合成の概要を以下のスキームに示す。
【０１５７】
【化２】
2021531322.tif 000021
【０１５８】
工程Ｉでは、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）は、水およびＴＢＭＥの存在下でかき混ぜることによって、対応するトリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）に転化される。イソプロパノールを逆溶媒として添加し、必要に応じてＴＥＴＡ水和物を播種する。ＴＥＴＡ水和物は結晶化され、ろ過および単離される。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）は、トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）をエタノール中の塩酸水溶液と反応させることによって得られる（工程ＩＩ）。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）は、精製水およびエタノールの混合物から再結晶化される。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）を、形態Ｂの種の存在下で精製水およびエタノールの混合物からの再結晶化によってさらに精製して、トリエチレンテトラミン四塩酸塩（ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）を得る（工程ＩＩＩ）。
【０１５９】
該方法は、１２５ｋｇのＴＥＴＡから、バッチサイズの１１０〜１３０ｋｇのＴＥＴＡ  ４ＨＣｌを製造する。該合成の全体収率は、粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌの二つの再結晶を含めて、約５０％である。
【０１６０】
形態Ｂの結晶を製造するための再結晶は、図１ａ、１ｂおよび２のフローチャートに要約されているように、但し工程ＩＩ（図１ｂ）の最後および工程ＩＩＩ（図２）の前に、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌのさらなる再結晶が追加されて、行われる。該プロセスは、次のように記載することができる：
【０１６１】
設備の不活性化が行われれば、全ての操作は窒素フロー下で行われる。
【０１６２】
工程Ｉ：トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）の製造
・トリエチレンテトラミン（名目量１２５ｋｇ）を反応器に投入し、続いてＴＢＭＥ（１８５±５ｋｇ）を投入する。温度を≦３０℃で維持しながら、≧１５分で撹拌しながら水（約２８ｋｇ）を加える。
・必要に応じて結晶化を促進するために、２５〜３５℃で撹拌しながら溶液にトリエチレンテトラミン水和物（約０．１ｋｇ）を播種する。
・イソプロパノール（６４±１ｋｇ）を２５〜３５℃で添加する。
・懸濁液を３０〜４０℃で≧１５分加熱し、続いて≧９０分で１５〜２５℃にゆっくりと冷却する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過および遠心分離する。次いでサンプルを、分析（ＧＣアッセイ）および不純物の測定のために採取する。
・サンプルが充分に純粋である場合、湿潤ＴＥＴＡ水和物を乾燥機に充填し、次の工程で設定された要件を満たすまで≦２５℃で乾燥する。
・乾燥生成物の純度をＧＣ、外観によって分析し、残留水をＫＦによって分析し、同一性をＦＴＩＲによって分析し、硫酸塩灰分および残留溶媒をＧＣによって分析する。
【０１６３】
工程ＩＩ：粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の製造
・トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）を水（８５±１ｋｇ）に溶かし、濃塩酸水溶液（２００±５ｋｇ）を≧１時間で≦４０℃で投入して酸性化する。ｐＨ値をチェックし（目標ｐＨ＝１．０）、ｐＨ≦１．０を満たすまで濃塩酸水溶液を添加する。
・反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、≧１０分撹拌する。
・温度を≦３０℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（６７２±５ｋｇ）で溶液を処理する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×２０ｋｇ、次いで３×２５ｋｇ）で連続して洗浄する。
・粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）を水（３４０±１０ｋｇ）に溶かす。
・温度を≦３０℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（９０９±１０ｋｇ）で溶液を処理する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×１４ｋｇ、次いで３×１５ｋｇ）で連続して洗浄する。
【０１６４】
工程ＩＩＩ：トリエチレンテトラミン四塩酸塩（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の製造
・粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）を水（３４０±１０ｋｇ）に溶かす。
・温度を７〜１３℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（９０９±１５ｋｇ）で溶液を処理する。
・エタノール添加中に、溶液にＴＥＴＡ．４ＨＣｌ（２重量％）を播種する。
・懸濁液を≧５時間撹拌し、次いで−５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×１４ｋｇ、次いで３×１５ｋｇ）で連続して洗浄する。
・生成物のサンプルの純度を、ＧＣによって分析する。
・生成物を≦４０℃で乾燥し、乾燥損失の制御パラメータが満たされている場合、生成物を粉砕する。
・粉砕された原体を、窒素下で二重の食品品質のポリエチレン袋に移し、次いでアルミニウム袋に入れて密封する。アルミニウム袋をＨＤＰＥドラムに挿入する。
【０１６５】
再処理
再結晶後に得られたＴＥＴＡ４ＨＣｌは、ＧＣによって不純物が試験される。不純物レベルが高すぎる場合は、工程ＩＩＩを繰り返すことができる。
【図１ａ】
2021531322.tif 000022
【図１ｂ】
2021531322.tif 000023
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
2021531322.tif 000029
【図７ａ】
2021531322.tif 000030
【図７ｂ】
2021531322.tif 000031
【図７ｃ】
2021531322.tif 000032
【図８ａ】
2021531322.tif 000033
【図８ｂ】
2021531322.tif 000034
【図９ａ】
2021531322.tif 000035
【図９ｂ】
2021531322.tif 000036
【図９ｃ】
2021531322.tif 000037
【図１０ａ】
2021531322.tif 000038
【図１０ｂ】
2021531322.tif 000039
【図１０ｃ】
2021531322.tif 000040
【図１１ａ】
2021531322.tif 000041
【図１１ｂ】
2021531322.tif 000042
【図１２ａ】
2021531322.tif 000043
【図１２ｂ】
2021531322.tif 000044
【図１２ｃ】
2021531322.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、トリエチレンテトラミンテトラクロリド（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の結晶形および該結晶形を作製する方法に関する。本発明は、さらに結晶のトリエチレンテトラミンテトラクロリドを使用するウィルソン病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
トリエチレンテトラミン、または１，２−エタンジアミン，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）（ＴＥＴＡ）は：
【０００３】
【化１】
2021531322.tif 000046
【０００４】
の構造を有する。
ジクロリド塩（ＴＥＴＡ．２ＨＣｌ）は、銅（ＩＩ）のポリアミンキレート剤である。その銅キレート特性は、それを、さまざまな状態、特にウィルソン病の治療に有用にする。ウィルソン病は、ウィルソン病タンパク質（ＡＴＰ７Ｂ遺伝子）の突然変異によって引き起こされる遺伝性障害である。該状態は、体内に銅が蓄積することにつながる。ＴＥＴＡ．２ＨＣｌの銅キレート能力は、糖尿病患者の内臓損傷、アルツハイマー病、および癌などの多くの状態の治療のための考慮にもつながる（Henriet et al, International Journal of Pharmaceutics 511 (2016) 312-321）。
【０００５】
しかし、ＴＥＴＡ．２ＨＣｌがウィルソン病の治療に有用であることが長年にわたって知られていたにもかかわらず、それは成功した治療ではなかった。これは、少なくとも部分的には、室温で充分な安定性を有する適切な形態のＴＥＴＡ．２ＨＣｌを提供することが困難であることが分かっているためである。従って、患者は低温条件下で錠剤を保管する必要があり、一生の間、食事ごとに服用する必要がある治療の厄介な要件である。
【０００６】
研究は、湿度の変化が塩の安定性に影響し得ることも示す。塩は、水に非常に敏感であり、湿度レベルに応じて異なる多形で存在する。高い湿度の結果、化合物が不安定になる。これらの安定性の影響は、患者の治療のために適した薬物の処方の課題につながり、低温などの特別な条件下で材料を保管する必要がある。それゆえ、経口で送達でき、且つ周囲条件下で長期間安定である、ウィルソン病の改善された治療が必要である。
【０００７】
ＥＰ  １７７８６１８は、２ＨＣｌ塩および４ＨＣｌ塩を含むＴＥＴＡおよびその塩を製造するための合成技術を記載する。該２ＨＣｌ塩のみが、ウィルソン病の治療に有用であると言われている。
【０００８】
ＷＯ  ２００６／０２７７０５は、形態Ｉおよび形態ＩＩのトリエチレンテトラミン二塩酸塩を含むトリエチレンテトラミンの合成を記載する。この文献は、トリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形を言及していない。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの新しい結晶形が、改善された取り扱い性および室温安定性を有することを見出した。従って、それは、ジクロリド、またはテトラクロリド塩の公知の形態よりも、薬物への処方により有用である。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造するための以前に知られている技術（室温で行われる逆溶媒（anti-solvent）結晶化プロセス、および高温乾燥工程を含むプロセスなど）は、本明細書で形態Ａとして記載される結晶形につながる。しかし、本発明者らは、製造条件、特に結晶化の温度および速度を注意深く制御することにより、本明細書で形態Ｂと識別される新しい結晶形を製造し得ることを見出した。この新しい形態は、良好な取り扱い性および良好な安定性および貯蔵寿命特性を有し、そのためウィルソン病を治療するための新しい製剤、たとえば錠剤の製造に有益である。
【００１０】
従って本発明は、以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形であって、２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを１０重量％以下で含有し、並びにＸＲＰＤパターンのピークが、１．５４１８Åの波長を使用して測定されるものである結晶形を提供する。
【００１１】
一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、本明細書に記載の結晶形を含む医薬組成物も提供される。
【００１２】
トリエチレンテトラミンテトラクロリドの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、本発明のトリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形を製造する方法も提供される。
【００１３】
トリエチレンテトラミンテトラクロリドの結晶形、または本明細書に記載の方法によって得られる、若しくは得られたトリエチレンテトラミンテトラクロリドを含有する医薬組成物も提供される。
【００１４】
療法によって人または動物体の治療に使用するための、好ましくはウィルソン病の予防または治療に使用するための、本明細書に記載の結晶形または医薬組成物も提供される。
【００１５】
必要とする対象におけるウィルソン病の予防または治療のための方法も提供され、該方法は、本明細書に記載の有効量の結晶形または医薬組成物の対象への投与を含む。
【００１６】
ウィルソン病の予防または治療のための医薬の製造における本明細書に記載の結晶形または医薬組成物の使用も提供される。
【００１７】
本発明の特定の態様を以下に示す：
１．  以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形であって、
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを１０重量％以下で含有し、並びに
ＸＲＰＤパターンのピークが、１．５４１８Åの波長を使用して測定されるものである結晶形。
【００１８】
２．  ２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１の結晶形。
【００１９】
３．  ２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θから選ばれる少なくとも三つのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１または態様２の結晶形。
【００２０】
４．  ２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する態様１〜３のいずれか一つの結晶形。
【００２１】
５．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを５重量％以下で含有する態様１〜４のいずれか一つの結晶形。
【００２２】
６．  本質的に
（ｉ）請求項１〜４のいずれか一つで定めるＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
を有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ｂからなる前記態様のいずれか一つの結晶形。
【００２３】
７．  態様１〜６のいずれか一つの結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【００２４】
８．  態様１〜６のいずれか一つの結晶形および薬学的に許容される担体を含む固体経口剤形である、態様７の医薬組成物。
【００２５】
９．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを５重量％以下、より好ましくは２重量％以下で含有する態様７または態様８の医薬組成物。
【００２６】
１０．  ２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを実質的に含まない態様９の医薬組成物。
【００２７】
１１．  トリエチレンテトラミン四塩酸塩の水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、態様１に記載のトリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形の製造方法。
【００２８】
１２．  溶液への逆溶媒の添加速度が、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり０．５ｍｌ／分以下である態様１１に記載の方法。
【００２９】
１３．  （ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である、態様１１または態様１２の方法。
【００３０】
１４．  （ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、およびまたは速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である態様１３の方法。
【００３１】
１５．  （ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である態様１４の方法。
【００３２】
１６．  回収された結晶を、約４０℃未満の、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥させることをさらに含む態様１１〜１５のいずれか一つの方法。
【００３３】
１７．  回収された結晶を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を製造する態様１１〜１６のいずれか一つの方法。
【００３４】
１８．  結晶および薬学的に許容される担体の混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることをさらに含む態様１７の方法。
【００３５】
１９．  態様１１〜１８のいずれか一つの方法によって得られる結晶形または医薬組成物。
【００３６】
２０．  療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、前記態様のいずれか一つの結晶形または医薬組成物。
【００３７】
２１．  ウィルソン病の予防または治療に使用するための、態様２０の使用のための結晶形または医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１ａおよび１ｂは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを粗形態で製造する方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、実質的に純粋な形態でＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを製造する方法を示すフローチャートである。
【図３】図３は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＸ線回折パターンを表す。
【図４】図４は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａ（下）および形態Ｂ（上）のラマンスペクトルを示す。
【図５】図５は、上の線に形態Ａ、下の線に形態Ｂを重ね合わせたスペクトルを示す。形態Ｂのピークを強調する。
【図６】図６は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＡおよびＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂのヘッケルプロットを表す。
【図７】図７ａは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａから形成されたＴＥＴＡ．４ＨＣｌの錠剤を示す。図７ｂは、エージング後の同じ錠剤の画像を示す。図７ｃは、エージングされた錠剤のラマン分析を示し、暗い領域は、錠剤内のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの位置に対応する。
【図８】図８ａおよび８ｂは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを示す。図８ａは、４０００〜５２５ｃｍ−１のフルスペクトルを示す。図８ｂは、指紋領域１８００〜５２５ｃｍ−１を示す。
【図９】図９ａは、異なる速度でのエタノールの手動添加後の実施例７のサンプルのＸ線粉末回折分析、並びに形態Ａおよび形態Ｂのリファレンスパターンとの比較を示す。図９ｂは、２θ＝２０〜２９°での図９ａの拡大図を示す。図９ｃは、２θ＝３４−３７°での図９ａの拡大図を示す。
【図１０】図１０ａは、エタノールのプログラム添加後の実施例７のサンプルのＸ線粉末回折分析、並びに形態Ａおよび形態Ｂのリファレンスパターンとの比較を示す。図１０ｂは、２θ＝２０〜２９°での図１０ａの拡大図を示す。図１０ｃは、２θ＝３４〜３７°での図１０ａの拡大図を示す。
【図１１】図１１ａおよび１１ｂは、それぞれ、実施例２および参考例３のＤＶＳ分析の相対湿度に対する質量変化を示す。
【図１２】図１２ａ〜１２ｃは、従来技術のプロセスに従って製造された生成物のＸＲＰＤスペクトル分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌ
本明細書に記載されるトリエチレンテトラミンテトラクロリド（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の結晶形は、形態Ｂと識別される。この結晶形は、そのＸＲＰＤスペクトル、そのラマンスペクトル、その融点、そのＦＴＩＲスペクトルおよびそのＤＶＳ挙動のうちの一つまたはそれ以上によって特徴づけることができる。該結晶形のこれらの特徴のそれぞれの詳細を、以下に記載する。典型的には、本発明の結晶形は、そのＸＲＰＤスペクトルおよび／またはそのラマンスペクトル、最も好ましくはそのＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。従って、本発明の結晶形は、典型的には、以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有する。
【００４０】
典型的には、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。該ＸＲＰＤパターンは、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる、好ましくは少なくとも三つのピーク、より好ましくは少なくとも四つのピークを有する。より好ましくは、これらのピークの少なくとも五つまたは全てが、該ＸＲＰＤパターンで観察される。より好ましくは、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．０５°２θのピークから選ばれる、少なくとも二つのピーク、好ましくは少なくとも三つ、四つ、五つ、または全てのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの該結晶形は、２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θ、より好ましくは２５．４、３４．６および３５．３±０．０５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有することが特に好ましい。
【００４１】
典型的には２５．４および３５．３±０．１°２θのピーク、特に２５．４±０．１°２θのピークが最も強い。２５．４±０．１°２θのピークは、次に最も強いピークの、好ましくは少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍の強度である。典型的には、３５．３±０．１°２θのピークは、次に最も強いピークの少なくとも２倍の強度である。
【００４２】
典型的には、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態ＢのＸＲＰＤパターンは、図３に表されているものと実質的に同じである。
【００４３】
ＸＲＰＤデータは、PANALYTICAL X'PERT PRO MPD 回折計を使用して得ることができる。回折データは、典型的には、粉末サンプルを１．５４１８Åの特徴波長（λ）を有するＣｕ−ＫαＸ線照射にさらすことによって得られる。Ｘ線は、４０ｋＶおよび４０ｍＡの電流が供給されたＣｕアノードから発生された。ＸＲＰＤデータを得るための動作条件の詳細を、本明細書の実施例欄に記載する。
【００４４】
典型的には、本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１の二つ以上でシフトを有するラマンスペクトルを有する。該ラマンスペクトルは、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１に、好ましくは少なくとも二つ、好ましくは三つ、より好ましくは四つ全てのピークを示す。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの該結晶形が、９４３、１１７３、１５２７および１６１２±２ｃｍ−１の二つまたはそれ以上、好ましくは三つ、より好ましくは四つ全てにシフトを有するラマンスペクトルを有することが特に好ましい。ＴＥＴＡ．４ＨＣＩの該結晶形は、９４３および１１７３±５ｃｍ−１、最も好ましくは９４３および１１７３±２ｃｍ−１にシフトを有するラマンスペクトルを有することが特に好ましい。典型的には、該ラマンスペクトルは、図４（上のスペクトル）に示されているものと同様である。
【００４５】
ラマンスペクトルは、例えば Renishaw RA802 Pharmaceutical Analyser を使用して得ることができる。これは、７８５ｎｍのレーザー波長で操作できる。さらなる動作条件を、本明細書の実施例欄に記載する。
【００４６】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの結晶形は、貯蔵安定である。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンおよび／またはラマンスペクトルは、典型的には上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂを保持する。
【００４７】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの結晶形は、湿度環境で安定である。従って、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンおよび／またはラマンスペクトルは、典型的には、上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％が、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂである。４０℃および７５％の湿度で４ヶ月、好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％が、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂを保持する。
【００４８】
好ましくは、本発明の結晶形の貯蔵安定性は、ＸＲＰＤパターンによって定められる。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。さらに、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。
【００４９】
代わりに、本発明の結晶形の貯蔵安定性は、ラマンスペクトルによって定められる。従って、２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月間貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのラマンスペクトルは、好ましくは上記の本発明の結晶形のラマンスペクトルと同一または実質的に同一である。２０℃で６ヶ月、好ましくは１０ヶ月、より好ましくは１２ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のＸＲＰＤパターンを保持する。さらに、４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月間貯蔵された本発明の結晶形のサンプルのラマンスペクトルは、好ましくは上記の本発明の結晶形のものと同一または実質的に同一である。４０℃および７５％の湿度で１ヶ月、好ましくは４ヶ月、より好ましくは６ヶ月貯蔵された本発明の結晶形のサンプルの、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％は、本明細書に記載の結晶形、形態Ｂのものと同一または実質的に同一のラマンスペクトルを保持する。
【００５０】
本発明の結晶形の特定の利点は、その貯蔵安定性に関連する。形態ＡのＴＥＴＡ．４ＨＣｌから得られた錠剤の貯蔵では、４０℃および７５％の湿度で６ヶ月貯蔵した後、変色したパッチが観察される。エージングされたＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａから得られた錠剤を、図７ｂに示す。これは、経時的な錠剤の変色を示す。本発明、およびＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂ、特に実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの提供は、この問題に取り組むことを目的とする。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂから得られた錠剤は、経時的に変色する傾向が減少すると考えられる。
【００５１】
本発明の結晶形は、典型的には、二つまたはそれ以上の、好ましくは四つまたはそれ以上の、より好ましくは五つまたは六つまたはそれ以上の、最も好ましくは全ての１４７５、１５２５、１６０１０、２３８０、２４３５、２５８０、２８３０および２８８０±５ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する。本発明の結晶形は、好ましくは１５２５、２４３５および２６７５±５ｃｍ−１に、最も好ましくは１５２６、２４３６および２６７４±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する。本発明の結晶形は、ＦＴＩＲスペクトルにおいて９４３±２ｃｍ−１にピークを有する結晶形を、１０重量％以下で含有する。該結晶形は、好ましくは、９４３±２ｃｍ−１にピークを有する結晶形を実質的に含まない。
【００５２】
ＦＴＩＲスペクトルは、典型的にはＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルであり、Nicolet iS5 FT-IR 分光計をＡＴＲダイヤモンドモードで使用して得ることができる。ＦＴＩＲスペクトルを得るために適した特有の条件を、実施例４でさらに詳細に示す。
【００５３】
本発明の結晶形は、ＤＳＣによって測定される場合、典型的には約２６０℃、典型的には約２５９℃の溶融温度を有する。ＤＳＣ分析は、実施例４に記載のように行うことができる。例えば、分析は、Toledo DSC3+ デバイスを使用し、５０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で、分析前に蓋に孔をあけた４０μＬの密封アルミニウムパンにサンプルを提供して行うことができる。
【００５４】
ＤＶＳによる本発明の結晶形の分析も、本発明の結晶形Ｂを形態Ａから区別するために使用することができる。本発明の結晶形は、典型的には９０％ＲＨ以上で５０〜５９％、典型的には５４〜５７％の重量増加を示す。収着および脱着サイクル（０％〜９５％ＲＨ）の完了後、サンプルの重量増加は、典型的には１０％以下、好ましくは５％以下である。これは、収着／脱着（０〜９５％ＲＨ）後の１４〜１５％の重量増加を示すＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａとは対照的である。
【００５５】
本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを、１０重量％以下で含有する。本発明のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの好ましい結晶形は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを実質的に含まない。本明細書で使用する形態Ａを含まないとは、該結晶形が、５重量％以下の形態Ａ、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下、または０．１重量％以下の形態Ａを含有することを意味する。
【００５６】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａは、本明細書の参考例３に記載されているものなどの標準的な結晶化条件下で得られる結晶形である。形態Ａは、２５．２および３５．７±０．１°２θ、典型的には２５．２および３５．７±０．０５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは、好ましくは２１．８、２６．９および２８．２±０．１°２θ、典型的には２１．８、２６．９および２８．２±０．０５°２θにもピークを有する。形態Ａはまた、９３３および／または１５１３±５ｃｍ−１、典型的には９３３および／または１５１３±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルによっても特徴づけられ得る。特に、形態Ａは、９３３、１１６７、１５１３および１６０４±５ｃｍ−１に、典型的には９３３、１１６７、１５１３および１６０４±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルによって特徴づけられる。典型的には、形態Ａは、本明細書の図４（下のスペクトル）に示されるようなラマンスペクトルによって特徴づけられる。
【００５７】
本発明の結晶形は、２５．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するか、または２１．８、２５．２、２６．９、２８．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、１０重量％以下で含有し；好ましくは、本発明の結晶形は、２５．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するか、または２１．８、２５．２、２６．９、２８．２および３５．７±０．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、５重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下または０．１重量％以下で含有する。
【００５８】
本発明の結晶形は、９３３および／または１５１３±５ｃｍ−１に、典型的には９３３および／または１５１３±２ｃｍ−１にピークを有するか、または９３３、１１６７、１５１３および１６０４ｃｍ−１±５ｃｍ−１に、典型的には９３３、１１６７、１５１３および１６０４±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、１０重量％以下で含有し；好ましくは、本発明の結晶形は、９３３および／または１５１３±５ｃｍ−１に、典型的には９３３および／または１５１３±２ｃｍ−１にピークを有するか、または９３３、１１６７、１５１３および１６０４ｃｍ−１±５ｃｍ−１に、典型的には９３３、１１６７、１５１３および１６０４±２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトルを有するＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形を、５重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、および最も好ましくは０．５重量％以上または０．１重量％以下で含有する。
【００５９】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形は、少なくとも９０重量％の形態Ｂを含む。好ましくは結晶形は、本質的に形態Ｂからなり、即ち、それは、実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂである。結晶形が、本質的に形態Ｂからなる場合、それは、典型的には少なくとも９５重量％のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂ、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、最も好ましくは少なくとも９９．５重量％または９９．９重量％のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを含み、ここで、ＴＥＴＡ．３ＨＣｌの形態Ｂは、本明細書に記載のＸＲＰＤスペクトルおよび／またはラマンスペクトルによって特徴づけられ、好ましくはＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂは、本明細書に記載のＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。
【００６０】
本明細書に記載のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶は、典型的には、乾燥形態で提供される。従って、それらは、典型的には１重量％未満の水、好ましくは０．５重量％未満の水、より好ましくは０．１重量％または０．０５重量％未満の水を含有する。全ての残留溶媒は、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満である。
【００６１】
結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの製造方法
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、該技術分野で知られている技術によって製造することができる。例えば、ＴＥＴＡ遊離塩基は市販されており、結晶のＴＥＴＡ水和物に転化させ、通常の方法によって単離することができる。ＴＥＴＡ水和物を水性ＨＣｌで処理して、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ塩を得ることができる。典型的には、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ塩は、形態Ｂの多形として再結晶する前に、粗形態で単離される。
【００６２】
結晶形のＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、典型的には水溶液から、逆溶媒結晶化プロセスによって得ることができる。そのようなプロセスは、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含む。標準的な結晶化条件下で、例えば、室温以上で結晶化することによって、および／または高温での乾燥を含む方法によって行われる場合、そのような方法は、本明細書で形態Ａと識別されるＴＥＴＡ．４ＨＣｌの単一の結晶形に至ることが見出された。形態Ａの結晶は、溶媒系を変えても得られた。
【００６３】
例えば、本発明者らは、ＷＯ  ２００６／０２７７０５に記載された方法を使用してＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造し、これらの方法が形態Ａの結晶の製造に至ることを見出した。本発明者らは、トリエチレンテトラミン異性体の混合物から出発し、ＷＯ  ２００６／０２７７０５の実施例１７に記載された結晶化条件を使用して、ＷＯ  ２００６／０２７７０５の実施例１７を再現した。生成物を、ＸＲＰＤによって分析し、その結果を図１２ａ〜１２ｃに示す。得られた生成物は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの特徴的なピークを含んでいた。しかし、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの特徴であると識別される特定のピーク、特に３５°２θ付近および２５．４°２θのものは存在せず、これは、製造された生成物がＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａであることを示唆し、該形態は、標準的な室温の結晶化によって製造されると識別される。
【００６４】
本発明者らは、同じ溶媒系を使用するが、結晶化条件、特に処理の時間および温度を変えることで、形態Ｂの結晶を得ることができることを見出した。
【００６５】
約２０℃以下、特に約１５℃以下の温度では、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは形態Ｂとして製造され得る。約２０℃〜３０℃では、製造される結晶形は、単に結晶化の温度以外の条件に依存し得る。従って、約２０℃超では、形態Ｂの製造を確保するために、典型的には、さらに条件を制御する必要がある。特に、製造される結晶形は、結晶化の速度に依存し得る。従って、遅い結晶化は形態Ｂの形成に有利に働き、一方、より速い結晶化は形態Ａに有利に働く。１５〜２０℃の温度でさえ、結晶化がゆっくり行われない限り、いくらかの形態Ａの結晶が製造され得る。例えば、逆溶媒の添加が、結晶を形成するために使用される場合、形態Ａではなく形態Ｂが製造されることを確保するために、逆溶媒を、好ましくは溶液にゆっくりと添加すべきである。
【００６６】
本発明の結晶形は、典型的には約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下の温度での結晶化によって製造される。一態様では、結晶化のための好ましい温度は、１３℃以下、より好ましくは７〜１３℃である。約１５℃以下、特に１３℃以下の温度では、形態Ｂは熱力学的に好ましい形態であり、結晶化は、一般に実質的に純粋な形態Ｂをもたらすであろう。
【００６７】
結晶化プロセスの全ての工程は、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下で行われる。温度が約１５℃を超える場合、形態Ａおよび形態Ｂの混合物が製造され得る。温度が約３０℃を超える場合、形態Ａのみが生ずるであろう。製造される生成物が実質的に純粋な形態Ｂであることを確保するために、温度は、結晶化中の常時、好ましくは約１５℃以下に維持される。約１５℃および２０℃の間の温度で、形態Ｂの結晶は、逆溶媒添加の遅い速度で結晶化を行うことによって製造することができる。特に、遅い溶剤添加と組み合わせた形態Ｂの種晶の添加は、実質的に純粋な形態Ｂの形成を促進する。遅く、且つ制御された方法での逆溶媒の添加は、結晶化が種晶から発達し、形態Ａの別個の核生成が起こらないことを確保する。
【００６８】
典型的には、結晶化は、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に添加される逆溶媒の０．５ｍｌ／分以下の速度で、逆溶媒を添加することによって行われる。従って、好ましい添加速度は、１分あたり、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり、０．５ｍｌの逆溶媒またはそれ以下、即ち、０．５ｍｌ／分／ｇ以下である。逆溶媒添加の好ましい速度は、０．２ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／分／ｇ以下である。好ましい添加速度は、０．０１〜０．２ｍｌ／分／ｇ、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／分／ｇである。
【００６９】
従って、実質的に純粋な形態Ｂの結晶を提供するために、結晶化は、好ましくは約１５℃以下で、および好ましくは５ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは０．２ｍｌ／分／ｇ以下、例えば約０．１ｍｌ／分／ｇの添加速度で行われる。最も好ましくは、結晶化は１３℃以下、例えば７〜１３℃、および好ましくは０．２ｍｌ／分／ｇ未満、例えば約０．１ｍｌ／分／ｇ以下の添加速度で行われる。
【００７０】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの種晶が、好ましくは添加される。種晶を、逆溶媒添加の前、その間、またはその後に、典型的には逆溶媒添加の前またはその間に、最も好ましくは逆溶媒添加の前に添加し得る。種晶を、逆溶媒添加の間またはその後に添加する場合、それらは、好ましくは結晶形成が観察される前に添加される。
【００７１】
結晶化の好ましい方法は、出発原料としてＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、好ましくは精製されたＴＥＴＡ．４ＨＣｌを使用する。出発原料中の不純物の存在は、望ましい多形を結晶化する能力に影響を与え得る。従って、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、好ましくは単離形態である、即ち、それは、形態Ｂを製造するための結晶化が開始される前に、それが製造された、あらゆる反応混合物から単離される（および典型的には精製される）。さらに、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、好ましくは形態Ｂを製造するプロセスが開始される前に再結晶化される。これはまた、より高純度の出発原料を提供し、本明細書に記載の方法に従うことによる形態Ｂの結晶の確実な製造を可能にする。
【００７２】
ＴＥＴＡ．４ＨＣｌは、典型的には結晶化前に水溶液に溶かされる。該溶液は、典型的には水１ｍｌあたり０．０１〜１０ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。該溶液は、好ましくは水１ｍｌあたり０．１〜５ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、最も好ましくは水１ｍｌあたり０．６〜１．２ｇのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。再結晶に使用する逆溶媒の体積は、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌ  １グラムあたり典型的には０．５ｍｌ以下である。逆溶媒の好ましい量は、０．２ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ以下である。逆溶媒の好ましい量は、０．０１〜０．２ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌであり、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／ｇ  ＴＥＴＡ．４ＨＣｌである。
【００７３】
形態Ｂの結晶化の好ましい方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、好ましくは撹拌水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含む。
【００７４】
Ｔ１は、約２０℃以下、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下である。実質的に純粋な形態Ｂを製造するために、Ｔ１は、好ましくは約１５℃以下、より好ましくは約１０℃以下である。
【００７５】
逆溶媒は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌが実質的に不溶である、あらゆる溶媒であり得る。適切な逆溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、プロパン−２−オール、アセトン、および１，４−ジオキサン、並びにそれらの混合物を包含する。メタノールおよびエタノール並びにそれらの混合物、特にエタノールが好ましい。
【００７６】
溶液は、典型的には、添加中、典型的には撹拌することにより、かき混ぜられるか、または混合される。混合物のさらなるかき混ぜ、例えば撹拌は、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の間に適用し得る。
【００７７】
結晶化プロセスは、典型的には長期間行われる。従って、ｔ１は、典型的には少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１．５時間である。逆溶媒の添加速度Ｒ１は、典型的には０．５ｍｌ／分／ｇ以下である。好ましい速度Ｒ１は、０．２ｍｌ／分／ｇ以下、より好ましくは約０．１ｍｌ／分／ｇ以下、例えば０．０１〜０．２ｍｌ／分／ｇ、最も好ましくは０．０１〜０．１ｍｌ／分／ｇである。
【００７８】
種晶を添加する場合、これらは、典型的には、工程（ｉ）の実施前、その間、またはその後に添加される。好ましくは、種晶は、工程（ｉ）の前、または工程（ｉ）の逆溶媒添加中に添加される。種晶を、逆溶媒の添加中またはその後に添加する場合、混合物は、典型的には、さらに長期間、ｔ１ａで撹拌され、それは、好ましくは少なくとも２時間、例えば少なくとも３時間または４時間、例えば約５時間である。好ましくは、結晶を回収する前に、より低い温度でのさらなる撹拌期間も含まれる。このさらなる撹拌工程は、好ましくは少なくとも３０分である期間ｔ２で行われる。さらなる撹拌工程は、低温、Ｔ２で実施される。Ｔ２は、典型的にはＴ１よりも低く、Ｔ１よりも、好ましくは少なくとも５℃、より好ましくは少なくとも１０℃低い。Ｔ２は、典型的には約１０℃以下、好ましくは約５℃以下、より好ましくは約０℃である。結晶化の時間または速度の増大、および結晶化の温度の減少は、より高純度の形態Ｂを提供することが分かっている。種晶の導入も、形態Ｂの結晶形の純度を向上するために役立つ。
【００７９】
上記方法では、典型的にはＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。好ましくは、Ｔ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。より好ましくは、Ｔ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下でであり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
結晶化は、好ましくは、不活性雰囲気下、例えば窒素下で行われる。
【００８０】
好ましい結晶化法は、少なくとも上記工程（ｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を含む。より好ましい方法は、工程（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を含む。最も好ましい方法は、工程（ｉ）〜（ｖ）の全てを含む。従って、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの好ましい製造方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、およびまたは速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、典型的にはかき混ぜられた水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中で、Ｔ１は約２０℃以下であり；Ｔ２は約１０℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも３時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
【００８１】
実質的に純粋なＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを製造するために適したさらに好ましい方法は：
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液、典型的にはかき混ぜられた水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種結晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中で、Ｔ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である。
【００８２】
回収工程の温度が約４０℃未満で、好ましくは約３０℃未満で維持される限り、あらゆる適切な手段によって、結晶を回収し得る。結晶が完全に乾燥する前に行われたより高温の工程は、形態Ａの結晶のみに至ることが見出された。最も好ましくは結晶の回収は、約２５℃未満、例えば、約２０℃以下で行われる。
【００８３】
結晶を回収するために適した方法は、ろ過および遠心分離を包含する。次いで、得られた結晶は、典型的には約４０℃未満、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥される。結晶を、例えば、乾燥前に逆溶媒で洗浄し得る。洗浄に適した逆溶媒は、上記のもの、特にメタノールまたはエタノール、最も好ましくはエタノールである。加熱は形態Ａの結晶の製造に至るため、乾燥は、 典型的には真空乾燥である。約４０℃未満での真空乾燥が好ま
しい。
【００８４】
得られた乾燥生成物は、必要に応じて、例えば粉砕または造粒によってさらに処理し得る。結晶形Ｂは、粉砕に対して実質的に安定である。
【００８５】
関連する場合、回収、および洗浄、乾燥、粉砕などのさらなる処理工程は、典型的には、窒素などの不活性雰囲気下で行われる。
【００８６】
医薬組成物および剤形
本発明の医薬組成物は、一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、本明細書に記載の結晶のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを含む。医薬組成物は、あらゆる適切な形態をとることができるが、好ましくは経口剤形である。例えば、組成物は、錠剤、カプセル、粉末、半固体、徐放性の製剤、溶液、懸濁液またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。錠剤、カプセルおよび粉末、特に錠剤が好ましい。
【００８７】
代わりの態様において、組成物は、非経口的に、例えば皮下または静脈内に投与される。
【００８８】
医薬剤形は、本明細書に記載するように製造された結晶に対して、さらなる処理工程を行うことによって製造され得る。従って、組成物、典型的には経口剤形は、（ａ）例えば上記の方法を使用してＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを得ること、（ｂ）任意に、得られた結晶を粉砕および／または造粒すること、（ｃ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを薬学的に許容される担体と組み合わせること、並びに（ｄ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂおよび担体を混合することによって製造され得る。適切な担体を、以下、さらに記載する。経口剤形が錠剤である場合、プロセスは、さらに、（ｅ）混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることを含み得る。代わりに、固体経口剤形は、カプセルまたは粉末であり得る。この場合、本発明の方法は、さらに、（ｅ）得られた混合物を、例えばカプセルに包装することを含み得る。さらなる標準的な工程、例えば、粉砕、造粒、糖コーティング、またはフィルムコーティングがプロセスに含まれ得る。
【００８９】
医薬組成物は、典型的には８５重量％までのＴＥＴＡ．４ＨＣｌ、例えば５０重量％までのＴＥＴＡ．４ＨＣｌを含む。好ましい組成物は、無菌性およびパイロジェンフリーである。
【００９０】
経口剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、例えば、可溶化剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン；希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、アカシア、ソルビトール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤（disaggregating agent）、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；起泡混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬製剤に一般に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を包含する。そのような医薬製剤を、既知の方法で、例えば混合手段によって製造し得る。
【００９１】
本発明の組成物は、典型的には、高い割合のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂおよび少量の形態Ａを含有する。本発明の医薬組成物は、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを１０重量％以下で含有する。好ましくは、本発明の組成物は、トリエチレンテトラミンテトラクロリドの形態Ａを実質的に含まない。本明細書で使用される、形態Ａを実質的に含まないとは、組成物が、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａを、５重量％以下、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％、または０．５重量％以下、最も好ましくは０．１重量％以下で含有することを意味する。
【００９２】
医療用途
治療有効量の本発明の化合物が対象に投与される。特定の対象の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投与頻度は、通常、臨床試験によって決定される。
【００９３】
典型的な１日の用量は、治療される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度、並びに投与の頻度および経路に応じて、体重１ｋｇあたり５０ｍｇまで、例えば体重１ｋｇあたり０．００１〜５０ｍｇである。好ましくは、１日の用量レベルは、０．０５ｍｇ〜２ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。本発明の化合物は、典型的には、非毒性の量で患者に投与される。
【００９４】
本発明はまた、療法によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、本明細書で定義される結晶形または本明細書で定義される組成物も提供する。特に、本発明の結晶形および組成物は、対象における銅レベルを低減すること、および／または対象における銅保持の毒性作用を低減することにおいて有用である。従って、それらは、上昇した銅レベルに関連する障害および疾患の治療に有用である。特に、それらは、ウィルソン病の予防および治療に有用である。
【００９５】
ＴＥＴＡ自体は、ウィルソン病および上昇した銅レベルに関連する疾患および障害の既知の治療である。本発明の結晶形の投与後、該化合物はインビボ系で溶解し、該結晶形の治療効果は、ＴＥＴＡの既知の形態と同じであると期待することができる。
【００９６】
本発明によって扱われる対象は、ヒトまたは動物の対象、特にヒトまたは哺乳類、典型的にはヒトであり得る。
【実施例】
【００９７】
実施例
参考例１：粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの合成
図１ａおよび１ｂに示すように、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌを製造した。
【００９８】
実施例２：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの合成
実質的に純粋な形態のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂを、図２に示す工程に従って製造した。
【００９９】
参考例３：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの合成
粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌを窒素下で２体積の精製水に溶かし、次いで得られた溶液をろ過により浄化した。反応器を７０℃（ジャケット反応器温度）に加熱し、反応混合物の温度が５５および６０℃の間であるとき、塊中の温度が５５および６５℃の間のままであるような速度で７体積のメタノールを加えて、生成物を再結晶させた。
【０１００】
６５℃（ジャケット反応器温度）で少なくとも３０分撹拌した後、反応混合物を、３０分あたり約５℃の冷却速度を守りながら、少なくとも２時間３０分の期間でゆっくりと冷却して、塊中で３０℃および３５℃の間の温度にした。次いで懸濁液を、３０℃および３５℃の間に維持された塊中の温度で少なくとも１時間撹拌した。
【０１０１】
生成物を、１０μｍの膜多孔性を有するエナメル Nutsch フィルターでろ過し、１．５体積のメタノールで２回洗浄した。最後の洗浄後に強制ろ過を行い、生成物を乾燥させた。生成物を真空オーブン中で６０℃で少なくとも１４時間乾燥させた。
【０１０２】
実施例４：ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの結晶形の分析
Ｘ線粉末回折
上述の実施例２で得られたサンプルの数ミリグラムを、三つのポリマーホイル（Kapton（登録商標）およびポリプロピレン）の間に置いた。Kapton（登録商標）は、２θ＝５．５°付近の弱い強度でディフラクトグラムに広いピークを示す。
【０１０３】
サンプルを、透過モードで構成された PANALYTICAL X'PERT PRO MPD 回折計に配置し、下記表１に示されている条件を使用して分析した。回折データは、粉末サンプルを１．５４１８Åの特徴波長（λ）を有するＣｕ−ＫαＸ線照射にさらすことによって取得される。Ｘ線を、４０ｋＶおよび４０ｍＡの電流が供給されたＣｕアノードから発生させた。分析を、（特に明記しない限り）２°および５０°の間で行った。回折計の較正は、各分析の前に確認された。
【０１０４】
図３は、実施例２に従って製造された結晶（実質的に純粋な形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０５】
【表１】
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【０１０６】
ラマン分光法
実施例２および参考例３のサンプルを、ラマン分光法によって分析した。Renishaw RA802 Pharmaceutical Analyser を以下の条件で使用した：
【０１０７】
【表２】
2021531322.tif 000048
【０１０８】
スペクトルを図４および５に提供する。図５では、下の線は実施例２（形態Ｂ）を表し、一方、上の線は参考例３（形態Ａ）を表す。矢印は、形態Ｂに固有のシフトを示す。実施例２のラマンスペクトルは９４３、１１７３、１５２７および１６１２ｃｍ−１にバンドを示す。参考例３（形態Ａ）のラマンスペクトルは、９３３、１１６７、１５１３および１６０４ｃｍ−１にピークを示す。
【０１０９】
ＦＴＩＲ−ＡＴＲ分析
赤外線スペクトルは、パラメータを以下に設定したiS7 ATR モジュールを備えたNicolet iS5 FT-IR 分光計で測定される：
【０１１０】
【表３】
2021531322.tif 000049
【０１１１】
実施例２（形態Ｂ）について、赤外スペクトルを得た。該スペクトルを図８ａおよびｂに示す。
【０１１２】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析を、Mettler Toledo DSC3+（シリアルナンバー B531255222）を使用して、分析前に蓋を孔を開けた４０μlの密封アルミニウムパンで、５０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で行った。
【０１１３】
【表４】
2021531322.tif 000050
【０１１４】
サンプルの溶融に対応する吸熱事象が観察される。オンセット温度およびピーク温度を、以下の表に示す。
【０１１５】
【表５】
2021531322.tif 000051
【０１１６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、Pyris 1 TGA 分析器（シリアルナンバー 537N7052501）を使用して、２０ｍＬ／分の窒素フラッシュ下で分析前に孔を開けた密封アルミニウムパンで行った。
【０１１７】
【表６】
2021531322.tif 000052
【０１１８】
熱重量分析は、２２５℃で開始する重量減少を示し、これは２８９．５℃の後で増加する。これは、おそらく分解によるものである。重量減少は、１０．２４％：２２５．０〜２８９．５℃の間で２．６４％、および２８９．５〜２９９．０℃の間で７．６０％であった。
【０１１９】
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＤＶＳ分析は、ＳＭＳ  ＤＶＳ固有分析機（Intrinsic analyser）（シリアルナンバー PF 140088）を使用して、２５℃のオープンアルミニウムパンで、１００ｍｌ／分の窒素パージガスを使用して行った。安定性の基準は、５分の時間枠（最小１０分、最大１００分）で０．００２％未満の重量変化であった。
【０１２０】
【表７】
2021531322.tif 000053
【０１２１】
ＤＶＳ等温線プロットを、図１１ａ（実施例２）および１１ｂ（参考例３）に提供する。これら二つのサンプルで行ったＤＶＳ分析は、高い相対湿度値（９０％ＲＨ以上）で有意の重量増加を示す。
−  実施例２では少なくとも＋５５．８％
−  参考例３では少なくとも＋６０．８％
【０１２２】
脱着段階は、二つの固体に対して異なる挙動を示す。実施例２は、第２の脱着段階で、ほぼ参照重量に到達する。参考例３では、その重量は、第２の脱着段階の終了時に参照重量よりも＋１４．４％大きい（到達した最小値に対してさらに＋７．９％大きい）。後者について、これらのステップで時間の限界基準に到達した（従って、サンプルの重量が安定していない）ことは注目に値する。
【０１２３】
実施例５：ヘッケル試験
ヘッケル試験の目的は、制御された条件下で試験材料を圧縮して、バルク材料の降伏圧力を導き出すことである。既知の重量の材料が、１０ｍｍ径のダイ内で、設定速度で移動する平らに表面加工されたパンチで圧縮される。パンチに対する力は頻繁な間隔で正確に測定され、一方、パンチの変位が粉末の体積を計算するために使用される。降伏圧力が、材料の変形に対する時間依存要素を評価するために、低速および高速のパンチ速度で計算される。実施例２および参考例３で製造されたサンプルを、ヘッケル試験に供した。
【０１２４】
やり方
ヘリウムピクノメトリー（pychnometry）による真密度の測定
使用機器：Micromeritics AccuPyc II 1340
試験パラメータ：
カップサイズ  ３．５ｃｍ３
パージ数  ５
パージ圧力  １９．５ｐｓｉｇ
実行数  １０
実行充填圧力  １９．５ｐｓｉｇ
平衡レート  ０．０２ｐｓｉｇ
実行精度  有（Yes）
フルスケールのパーセンテージ  ０．０５％
試験は、重複して実行された（目標＜２％の変動が達成されたと仮定）。
【０１２５】
圧縮
既知の重量の純粋な薬物が、１０ｍｍ径の平らに表面加工されたパンチを使用して、理論的なゼロ空隙率に圧縮される。圧縮シミュレータを、以下の条件で使用した。
ツーリング：１０ｍｍの丸い平らな表面加工
プロファイル：Ｖ字型プロファイル
パンチ速度  −  低速  ０．１ｍｍ／秒
パンチ速度  −  高速  ３００ｍｍ／秒
ダイの潤滑：有（Yes）、アセトン中のステアリン酸マグネシウムによる
繰返し数：３
弾性補正：有（Yes）
【０１２６】
圧縮中、パンチ先端の位置が正確に測定され、ロードセルによって力が測定され、主要な圧縮パラメータの記録が作成される。試験中、温度および湿度が間隔を置いてモニターされた。
【０１２７】
データは、Compaction Analysisソフトウェアプログラムによって分析され、ヘッケル式：
【０１２８】
【数１】
2021531322.tif 000054
【０１２９】
（式中、Ｄ＝成形体の相対密度
Ｐ＝適用された圧力
Ｋ＝線形領域の線の勾配）
を使用して降伏圧力（Ｐｙ）の値が生成された
[参照: R.W. Heckel. Trans. Metall. Soc. AIME 221 (1961)1001-1008]。
【０１３０】
歪み速度感受性（ＳＲＳ）
いくつかの材料では、変形特性は、適用された力の速度によって変化する。これは、歪み速度感受性を計算することによって推量することができる。高速圧縮の降伏圧力が、以下の式：
【０１３１】
【数２】
2021531322.tif 000055
【０１３２】
を使用して、低速圧縮のものと比較される
[参照：R.J. Roberts and R.C. Roe, Chem. Eng. Sci. 42(1987) p903]。
【０１３３】
結果
真密度
【０１３４】
【表８】
2021531322.tif 000056
【０１３５】
【表９】
2021531322.tif 000057
【０１３６】
【表１０】
2021531322.tif 000058
【０１３７】
【表１１】
2021531322.tif 000059
【０１３８】
【表１２】
2021531322.tif 000060
【０１３９】
【表１３】
2021531322.tif 000061
【０１４０】
【表１４】
2021531322.tif 000062
【０１４１】
ヘッケル試験は、形成された錠剤の変形の尺度である。成形体の強度は、滞留時間が成形体の接着にどのように影響するかの指標である。低速で製造された参考例３の成形体は、中程度の引張強度（６〜１１キロポンド）を有することが見出された。高速では、強度は約４〜６キロポンドに減少した。他方、実施例２は、低速では７〜１２キロポンドの強度を示したが、高速では９〜１１キロポンドを示し、これは、実施例２は速い圧縮結果（compaction fates）で圧縮製品のより大きな引張強度を有することを示す。図６は、異なる製造速度での実施例２および参考例３の歪み速度感受性を示す。
【０１４２】
実施例６：錠剤のエージング
参考例３に従って得られたＴＥＴＡ．４ＨＣｌを圧縮して錠剤を形成した。錠剤の画像を図７ａに提供する。錠剤は４０℃および７５％の湿度で６か月エージングされた。エージング後、錠剤は、多くの変色したパッチを有することが観察された。エージングされた錠剤の画像を図７ｂに提供する。
【０１４３】
錠剤を、上記実施例４に示されたのと同じ条件でラマン分光法によって分析し、その結果を、形態Ａおよび形態ＢのＴＥＴＡ．４ＨＣｌのラマンスペクトルと比較した。図７ｃは、暗い領域中に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの存在を示す錠剤の領域を示す。図７ｂおよびｃの比較から明らかなように、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ａの領域は、錠剤表面上の変色した領域の位置と相関する。
【０１４４】
微量のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂが、錠剤を形成するためにＴＥＴＡ．４ＨＣｌの圧縮下で形成された可能性がある錠剤中に検出された。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの形態Ｂの領域は、エージングされた錠剤で観察された変色した領域とは相関していない。
【０１４５】
実施例７：結晶化プロセス
形態Ｂの調製のための結晶化試験を２０℃で行った。出発溶液をエタノール／水の混合物（２５：７５）中で調製し、（７５：２５）比に達するまで、エタノールの添加を行った。最初の試験を、エタノールを手動で添加することによって行った。次いで追加の試験を、遅く且つ制御された速度での添加のために、シリンジポンプを使用して行った。
【０１４６】
手動添加（滴下）
これらの試験では、マイクロピペットを使用して手動で添加を行った。（２５：７５）エタノール／水混合物中のＴＥＴＡ．４ＨＣｌの溶液を撹拌下に置き、２０℃でサーモスタットで調温した。ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの出発原料の量を表１５に示す。
【０１４７】
逆溶媒（エタノール）を一定間隔で滴下した。二つの添加「速度」を試験した。逆溶媒の添加後、固相をサンプリングし、固相の性質を決定するためにＸ線回折によって分析した。Ｘ線回折の条件は、実施例４に示されている通りであった。最後の試験は、添加の開始時に存在する形態Ｂの種を用いて、より遅い添加速度で行った（ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−５）。この試験は、ディフラクトグラムで観察された形態Ａのシグナルを有さない固相につながる。
【０１４８】
結果を表１５に示し、エタノール添加終了時の懸濁液中の固相の分析後に得られたディフラクトグラムを、図９ａ、ｂおよびｃに示す。図９ａ〜ｃは、最も低い線から始まる：形態Ａのリファレンス（図９ａ〜ｃの一番下の線）
形態Ｂのリファレンス
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−５
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−４
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−３
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−２
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−１
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｒ−１（図９ａ〜ｃの一番上の線）
のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１４９】
【表１５】
2021531322.tif 000063
【０１５０】
プログラム添加（連続）
この一連の試験では、逆溶媒の添加をシリンジポンプによって駆動させた。これにより、非常に遅い速度での連続添加が可能になった。上記と同じプロトコルを使用した：表１６に示すように、２５：７５のエタノール／水の混合物で、飽和に近い出発原料の溶液を調製した。次いで懸濁液中に固相が残るまで、溶液を形態Ｂで飽和させた：これは、逆溶媒添加の開始時に形態Ｂの種が存在することを確保する。
【０１５１】
（溶液中の７５０ｍｇの出発原料に対して）二つの添加速度：０．０５ｍＬ／分および０．１ｍＬ／分を試験した。７５：２５のエタノール／水の比が得られるまで、エタノールをこれらの選択速度で添加した。二つの追加試験を、約１２．５％の濃度に対応する８２：１８まで、および約９％の濃度に対応する最大８７．５／１２．５の比率まで添加して行った（出発原料／総重量）。
【０１５２】
Ｘ線回折分析を、実施例４に示された条件を使用して行った。結果を、以下の表１６に示し、エタノール添加の最後の懸濁液中の固相の分析後に得られたディフラクトグラムを、図１０ａ〜１０ｃに示す。これらは、７５：２５の最終のエタノール／水の比での二つの試験および８７．５：１２．５での試験で観察された形態Ａのシグナルが無い回折プロファイルを示す。８２：１８の試験での２θ＝２５．４°（形態Ａに対応）のピークの左側に小さなショルダー。
【０１５３】
図１０ａ〜ｃは、最も低い線から始まる：
形態Ａのリファレンス（図１０ａ〜ｃの一番下の線）
形態Ｂのリファレンス
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−６
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−７
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−８
ＰＥ１７１６Ｅ００７−Ｌ−９（図１０ａ〜ｃの一番上の線）
のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１５４】
【表１６】
2021531322.tif 000064
【０１５５】
実施例８：結晶化プロセス
トリエチレンテトラミン（トリエンチン）四塩酸塩（ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）合成の概要を以下のスキームに示す。
【０１５６】
【化２】
2021531322.tif 000065
【０１５７】
工程Ｉでは、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）は、水およびＴＢＭＥの存在下でかき混ぜることによって、対応するトリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）に転化される。イソプロパノールを逆溶媒として添加し、必要に応じてＴＥＴＡ水和物を播種する。ＴＥＴＡ水和物は結晶化され、ろ過および単離される。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）は、トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）をエタノール中の塩酸水溶液と反応させることによって得られる（工程ＩＩ）。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）は、精製水およびエタノールの混合物から再結晶化される。粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）を、形態Ｂの種の存在下で精製水およびエタノールの混合物からの再結晶化によってさらに精製して、トリエチレンテトラミン四塩酸塩（ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌ）を得る（工程ＩＩＩ）。
【０１５８】
該方法は、１２５ｋｇのＴＥＴＡから、バッチサイズの１１０〜１３０ｋｇのＴＥＴＡ
４ＨＣｌを製造する。該合成の全体収率は、粗ＴＥＴＡ  ４ＨＣｌの二つの再結晶を含めて、約５０％である。
【０１５９】
形態Ｂの結晶を製造するための再結晶は、図１ａ、１ｂおよび２のフローチャートに要約されているように、但し工程ＩＩ（図１ｂ）の最後および工程ＩＩＩ（図２）の前に、粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌのさらなる再結晶が追加されて、行われる。該プロセスは、次のように記載することができる：
【０１６０】
設備の不活性化が行われれば、全ての操作は窒素フロー下で行われる。
【０１６１】
工程Ｉ：トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）の製造
・トリエチレンテトラミン（名目量１２５ｋｇ）を反応器に投入し、続いてＴＢＭＥ（１８５±５ｋｇ）を投入する。温度を≦３０℃で維持しながら、≧１５分で撹拌しながら水（約２８ｋｇ）を加える。
・必要に応じて結晶化を促進するために、２５〜３５℃で撹拌しながら溶液にトリエチレンテトラミン水和物（約０．１ｋｇ）を播種する。
・イソプロパノール（６４±１ｋｇ）を２５〜３５℃で添加する。
・懸濁液を３０〜４０℃で≧１５分加熱し、続いて≧９０分で１５〜２５℃にゆっくりと冷却する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過および遠心分離する。次いでサンプルを、分析（ＧＣアッセイ）および不純物の測定のために採取する。
・サンプルが充分に純粋である場合、湿潤ＴＥＴＡ水和物を乾燥機に充填し、次の工程で設定された要件を満たすまで≦２５℃で乾燥する。
・乾燥生成物の純度をＧＣ、外観によって分析し、残留水をＫＦによって分析し、同一性をＦＴＩＲによって分析し、硫酸塩灰分および残留溶媒をＧＣによって分析する。
【０１６２】
工程ＩＩ：粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の製造
・トリエチレンテトラミン水和物（ＴＥＴＡ水和物）を水（８５±１ｋｇ）に溶かし、濃塩酸水溶液（２００±５ｋｇ）を≧１時間で≦４０℃で投入して酸性化する。ｐＨ値をチェックし（目標ｐＨ＝１．０）、ｐＨ≦１．０を満たすまで濃塩酸水溶液を添加する。
・反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、≧１０分撹拌する。
・温度を≦３０℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（６７２±５ｋｇ）で溶液を処理する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×２０ｋｇ、次いで３×２５ｋｇ）で連続して洗浄する。
・粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）を水（３４０±１０ｋｇ）に溶かす。
・温度を≦３０℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（９０９±１０ｋｇ）で溶液を処理する。
・懸濁液を−５〜５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×１４ｋｇ、次いで３×１５ｋｇ）で連続して洗浄する。
【０１６３】
工程ＩＩＩ：トリエチレンテトラミン四塩酸塩（ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）の製造
・粗トリエチレンテトラミン四塩酸塩（粗ＴＥＴＡ．４ＨＣｌ）を水（３４０±１０ｋｇ）に溶かす。
・温度を７〜１３℃で維持しながら、≧１．５時間で投入されるエタノール（９０９±１５ｋｇ）で溶液を処理する。
・エタノール添加中に、溶液にＴＥＴＡ．４ＨＣｌ（２重量％）を播種する。
・懸濁液を≧５時間撹拌し、次いで−５℃に冷却し、≧３０分撹拌する。
・生成物をろ過し、固体をエタノール（１×１４ｋｇ、次いで３×１５ｋｇ）で連続して洗浄する。
・生成物のサンプルの純度を、ＧＣによって分析する。
・生成物を≦４０℃で乾燥し、乾燥損失の制御パラメータが満たされている場合、生成物を粉砕する。
・粉砕された原体を、窒素下で二重の食品品質のポリエチレン袋に移し、次いでアルミニウム袋に入れて密封する。アルミニウム袋をＨＤＰＥドラムに挿入する。
【０１６４】
再処理
再結晶後に得られたＴＥＴＡ４ＨＣｌは、ＧＣによって不純物が試験される。不純物レベルが高すぎる場合は、工程ＩＩＩを繰り返すことができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴：
（ｉ）２２．９、２５．４、２５．８、２６．６、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
の少なくとも一つを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形であって、
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを１０重量％以下で含有し、並びに
ＸＲＰＤパターンのピークが、１．５４１８Åの波長を使用して測定されるものである結晶形。
【請求項２】
２５．４、３４．６および３５．３±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
本質的に
（ｉ）請求項１または請求項２で定めるＸＲＰＤパターン；および／または
（ｉｉ）９４３、１１７３、１５２７および１６１２±５ｃｍ−１のラマンシフトのピークから選ばれる少なくとも二つのピークを有するラマンスペクトル
を有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ｂからなる前記請求項のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を含む固体経口剤形である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを５重量％以下、好ましくは２重量％以下で含有する請求項４または請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２５．２および３５．７±０．１°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを有するトリエチレンテトラミン四塩酸塩の形態Ａを実質的に含まない請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
トリエチレンテトラミン四塩酸塩の水溶液に逆溶媒を添加すること、および得られた結晶を回収することを含み、その中で逆溶媒の添加が約２０℃以下の温度で行われる、請求項１に記載のトリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形の製造方法。
【請求項９】
溶液への逆溶媒の添加速度が、水溶液に溶解したＴＥＴＡ．４ＨＣｌの１グラムあたり０．５ｍｌ／分以下である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または添加速度Ｒ１で、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）任意に、ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）任意に、得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）任意に、温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約２０℃以下であり；Ｔ２はＴ１より少なくとも５℃低く；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．５ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも２時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの水溶液に、温度Ｔ１で、時間ｔ１の期間で、および／または速度Ｒ１で逆溶媒を添加すること；
（ｉｉ）ＴＥＴＡ．４ＨＣｌの種晶を添加すること；
（ｉｉｉ）得られた混合物をＴ１でさらに期間ｔ１ａでかき混ぜること；
（ｉｖ）温度を温度Ｔ２に下げ、混合物をさらに期間ｔ２でかき混ぜること；および
（ｖ）得られた結晶を回収すること
を含み、その中でＴ１は約１５℃以下であり；Ｔ２は約５℃以下であり；ｔ１は少なくとも１時間であり、Ｒ１は０．２ｍｌ／分／ｇ以下であり、ｔ１ａは少なくとも４時間であり、およびｔ２は少なくとも３０分である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
回収された結晶を、約４０℃未満の、好ましくは約３０℃未満の温度で乾燥させることをさらに含む請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
回収された結晶を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を製造する請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
結晶および薬学的に許容される担体の混合物を圧縮して錠剤を形成すること、および任意に錠剤を糖コーティングまたはフィルムコーティングすることをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られる結晶形または医薬組成物。
【請求項１６】
ウィルソン病の予防または治療に使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の結晶形または医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１ａ】
2021531322.tif 000066
【図１ｂ】
2021531322.tif 000067
【図２】
2021531322.tif 000068
【図３】
2021531322.tif 000069
【図４】
2021531322.tif 000070
【図５】
2021531322.tif 000071
【図６】
2021531322.tif 000072
【図７ａ】
2021531322.tif 000073
【図７ｂ】
2021531322.tif 000074
【図７ｃ】
2021531322.tif 000075
【図８ａ】
2021531322.tif 000076
【図８ｂ】
2021531322.tif 000077
【図９ａ】
2021531322.tif 000078
【図９ｂ】
2021531322.tif 000079
【図９ｃ】
2021531322.tif 000080
【図１０ａ】
2021531322.tif 000081
【図１０ｂ】
2021531322.tif 000082
【図１０ｃ】
2021531322.tif 000083
【図１１ａ】
2021531322.tif 000084
【図１１ｂ】
2021531322.tif 000085
【図１２ａ】
2021531322.tif 000086
【図１２ｂ】
2021531322.tif 000087
【図１２ｃ】
2021531322.tif 000088
【国際調査報告】
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