(57)【要約】  ＭＲＩ造影剤で使用されるガドテリドールの中間体及びこれを利用したガドテリドールの製造方法が開示される。ガドテリドール中間体として明細書内に化学式１で表される１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン又は明細書内に化学式３で表されるその塩酸塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガドテリドール中間体として下記化学式１で表される１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン又は下記化学式３で表されるその塩酸塩。
［化学式１］
2021511322.tif 000010
［化学式３］
2021511322.tif 000011
【請求項２】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとリチウム−ハロゲン塩を反応させサイクレン−リチウムハロゲン錯体を製造して、これを酸化プロピレンと反応させ下記化学式２で表される１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−リチウムハロゲン錯体を得る段階；及び
［化学式２］
2021511322.tif 000012
（前記化学式２で、Ｘはフッ素、塩素、ブロム、ヨードである。）
前記化学式２で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸を反応させ、下記化学式３で表されるガドテリドール中間体（１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４塩酸塩）を得る段階；を含むガドテリドール中間体製造方法。
［化学式３］
2021511322.tif 000013
【請求項３】
前記酸化プロピレンの当量はサイクレン−リチウムハロゲン錯体に対して、１．５ないし３当量であり、前記塩酸の当量は化学式２で表されるサイクレン−リチウムハロゲン錯体に対して、３ないし８当量である、請求項２に記載の、ガドテリドール中間体製造方法。
【請求項４】
前記化学式３で表されるガドテリドール中間体を２−クロロ酢酸でアルキル化して、下記化学式４で表されるテリドールを得る段階；及び
［化学式４］
2021511322.tif 000014
前記化学式４で表されるテリドールとガドリニウムオキサイドを反応させ、下記化学式５で表されるガドテリドールを合成した後、有機溶媒を追加して固体に析出させる段階；を含むガドテリドール製造方法。
［化学式５］
2021511322.tif 000015
【請求項５】
前記ガドテリドール中間体と２−クロロ酢酸の反応物をナノフィルターを使用して精製する、請求項４に記載の、ガドテリドールの製造方法。
【請求項６】
前記有機溶媒はアセトンである、請求項４に記載の、ガドテリドールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガドテリドールの中間体及びこれを利用したガドテリドールの製造方法に関するもので、更に詳細にはＭＲＩ造影剤で使用されるガドテリドールの中間体及びこれを利用したガドテリドールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非対称の巨大環を持ってガドリニウムを含有したＭＲＩ造影剤の一種類であるガドテリドールはプロハンス（ＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標））という商品名で全世界に市販されている。ガドテリドールの造影作用はガドリニウム陽イオンと巨大環形リガンドである１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（以下テリドール）で構成される非イオン性錯体に基づいている。このようなガドテリドールの巨大環非イオン性構造は既存に市販されるイオン性ガドリニウム含有ＭＲＩ造影剤であるガドペンテト酸モノメグルミン、ガドペンテト酸ジメグルミン等と比べて相対的に優れた物性と高い体内安全性を持たせる。
【０００３】
非イオン性であるガドテリドールはイオン性ガドリニウム含有ＭＲＩ造影剤たちに比べて低い浸透圧と粘度を持っていて造影剤の血管外流出時局所反応等の副作用を減らすことができるし、ガドテリドールのサイクレン構造を基盤とした巨大環形リガンド構造はケージ（Ｃａｇｅ）形態でガドリニウム陽イオンと強く結合して線形リガンド構造を持つガドペンテト酸モノメグルミン、ガドペンテト酸ジメグルミン等に比べてガドリニウム陽イオンが容易に遊離されないので注射時体内遊離ガドリニウム陽イオンの毒性による腎性全身性線維症（ＮＳＦ）に対する安全性も又さらに高い。
【０００４】
現在ガドテリドールの核心前駆体であるテリドールは全て１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（以下ＤＯ３Ａ）を通じて合成される。ＤＯ３Ａの合成方法は大きく二つに分かれるが一番目は出発物質であるサイクレンにＤＭＦ  Ａｃｅｔａｌ等の試薬を使用縮合反応を通じて保護基を導入してＮ−アルキル化反応を進行、トリ酢酸基を導入した後脱保護基過程を経る方法（ＥＰ９８０３４０８、ＵＳ００５９６２６７９Ａ）である。
［化学式６］
2021511322.tif 000002
【０００５】
二番目方法はサイクレンの前駆体から合成可能なＢｉｃｙｃｌｉｃ形態の中間体を使用、Ｎ−アルキル化反応を通じてトリ酢酸基を導入した後加水分解をしてＤＯ３Ａを合成する方法（国際公開公報ＷＯ１９９９−００５１４５）がある。
［化学式７］
2021511322.tif 000003
【０００６】
しかしこのようなそれぞれの方法の場合保護基導入に胎児奇形物質と知られているし比較的費用が多くかかるＤＭＦ  Ａｃｅｔａｌのような物質を使用したり（ＥＰ９８０３４０８、ＵＳ００５９６２６７９Ａ）サイクレンではないサイクレンの誘導体として合成が難しく人体、環境有害性が大きいＧｌｙｏｘａｌ等を使用しなければならないＢｉｃｙｃｌｉｃ中間体を使用（ＷＯ９９０５１４５）する等の問題がある。又、二つの方法全て反応中間体がトリ酢酸基導入のためのＮ−アルキル化反応条件である強塩基性水溶液状態で保護基が容易に離れて行って精製し難い関連物質の生成が酷くて純度と収率が低下される現状がある。又、ガドテリドールだけではなくガドブトロール、ＤＯＴＡＲＥＭ等注射剤の形態で使用されるＭＲＩ造影剤たちの特性上、有機溶媒に対する溶解度が低いし、親水性が大きくて製品合成中に生ずる無機塩種類の副生成物が単純な抽出、洗浄又は結晶化の方式で除去が難しい共通的難しさがあって高純度のガドテリドールを生産するための工程の改善が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は塩化物形態の中間体を単離して、高純度のガドテリドール中間体製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は前記ガドテリドール中間体を利用して、経済的で高純度のガドテリドールを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の目的は塩化物形態の中間体を単離して、高純度のガドテリドール中間体製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は前記ガドテリドール中間体を利用して、経済的で高純度のガドテリドールを提供することである。
【発明の効果】
【００１１】
以上上述のとおり、本発明に従うガドテリドール中間体及びこれを利用したガドテリドール製造方法は塩化物形態の中間体を単離して高純度の中間体を使用して高純度のガドテリドールを製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は下記化学式１又は下記化学式３で表されるガドテリドール中間体を含む。
［化学式１］
2021511322.tif 000004
［化学式３］
2021511322.tif 000005
【００１３】
本発明は前記ガドテリドール中間体の製造方法を含むし、前記ガドテリドール中間体を製造するためには先に、出発物質として１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（以下、“サイクレン”という）とリチウム−ハロゲン塩を反応させサイクレン−リチウムハロゲン錯体を製造する。前記反応はイソプロピルアルコール、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中で行われることができるし、反応温度は一般的に２０ないし３０℃である。前記リチウム−ハロゲン塩としてはフッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム等を含んで、前記リチウム−ハロゲン塩の使用量はサイクレン１当量に対して、０．１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。ここで、前記リチウム−ハロゲン塩の使用量が少なすぎると、次の反応の選択性が減少して収率が落ちる問題があって、多すぎると経済的に利得がない。このように得られたサイクレン−リチウムハロゲン錯体と酸化プロピレン（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）を反応させると、下記化学式２で表される１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−リチウムハロゲン錯体を得る。
［化学式２］
2021511322.tif 000006
【００１４】
前記化学式で、Ｘはフッ素、塩素、ブロム、ヨードである。
【００１５】
前記反応にあって、酸化プロピレンは前記サイクレン−リチウムハロゲン錯体に添加して過剰反応による副産物を減らして、選択的に反応させることができる。前記酸化プロピレンの含量はサイクレン−リチウムハロゲン錯体に対して、１．５ないし５当量、好ましくは１．５ないし３当量である。ここで、前記酸化プロピレンの含量が少なすぎると出発物質であるサイクレンの未反応物が残って純度及び収率が減少する問題があって、多すぎると過剰反応物の生成で収率が落ちる問題がある。前記反応温度は一般的に０ないし４０℃、好ましくは２０ないし３０℃で行われるし、反応時間は通常的に３６時間ないし６０時間である。
【００１６】
次に、前記化学式２で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸を反応させ、下記化学式３で表されるガドテリドール中間体（１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４塩酸塩）を得る。
［化学式３］
2021511322.tif 000007
【００１７】
前記反応にあって、塩酸の含量は化学式２で表されるリチウムハロゲン錯体に対して、１ないし２０当量、好ましく３ないし８当量である。ここで、前記塩酸の含量が少なすぎると、塩酸塩の生成が低調して収率が落ちる問題があって、多すぎると、経済的に利得がない。前記反応温度は０ないし５０℃であり、反応時間は１時間ないし３時間である。
【００１８】
前記塩酸塩を合成する反応は化学式２の化合物を別に分離しないで、化学式１の化合物が合成された反応液に塩酸を投入して、そのまま行われることができる。前記反応物から濾過等の方法で前記化学式３で表される塩酸塩を分離及び精製すると、前記化学式３で表されるガドテリドール中間体を高純度の結晶形態で得ることができる。
【００１９】
次に、前記化学式３で表されるガドテリドール中間体を利用してガドテリドールを製造する方法である。先に、化学式３で表されるガドテリドール中間体を２−クロロ酢酸でアルキル化して、下記化学式４で表される化合物（１０−（２−ヒドロキシルプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、（以下テリドール）を得る。
［化学式４］
2021511322.tif 000008
【００２０】
前記反応はアルカリ性水溶媒中で行われることができる。例えば、前記反応の溶媒として、水に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を滴加して、一般的にｐＨ９ないし１２を形成できる。前記反応は一般的に１０℃ないし１００℃で行われることができる。前記反応にあって２−クロロ酢酸の含量は前記化学式３で表されるガドテリドール中間体に対して、３ないし１０当量、好ましくは４ないし６当量である。ここで前記２−クロロ酢酸の含量が少なすぎると反応進行度が落ちて収率と純度が落ちる問題があって、多すぎると経済的に利得がない。
【００２１】
前記反応物をｐＨ０．５ないし１．５に調節した後、ナノフィルターを利用して無機塩及び他の水溶性低分子物質たちを逆浸透濾過、除去した後濃縮し、有機溶媒を追加して、再結晶すると不純物が除去された前記化学式４で表される化合物を得ることができる。前記ナノフィルターシステムは有機膜の螺旋形態（Ｓｐｉｒａｌ  ｔｙｐｅ）で２００ないし３００ｄａｌｔｏｎ以上のモル質量を持つ物質たちを濾過又は濃縮するために設計された逆浸透圧装置で、塩及び他の低分子量を持つ水溶性有機／無機物質たちを有機膜を通じて分離及び精製して望む物質だけを回収できる。
【００２２】
次に、前記化学式４で表されるテリドールとガドリニウムオキサイドを反応させ、下記化学式５で表される１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸ガドリニウム錯体（以下、ガドテリドール）を得る。
［化学式５］
2021511322.tif 000009
【００２３】
前記反応にあって、ガドリニウムオキサイドの含量は前記化学式４で表されるテリドール１当量に対して、０．１ないし１当量、好ましく０．４ないし０．６当量である。ここで、前記ガドリニウムオキサイド含量が少なすぎると、反応が終了されない問題があって、多すぎると関連物質が増加して製品の純度が落ちて精製が難しい問題がある。前記反応温度は一般的に６０ないし９０℃であり、反応時間は６時間ないし１２時間である。
【００２４】
前記反応物をイオン交換樹脂等の方法で精製及び分離すると、純度９９．９％以上のガドテリドールを得ることができる。前記イオン交換樹脂としては陽イオンと陰イオンレジンを順次通過させて使用できる。このように精製した濾液を濃縮した後、精製水に溶解して、プロトン性又は非プロトン性極性有機溶媒で結晶化及び単離できる。具体的に、前記濾液を一般的に２０ないし２５℃で水−アセトン条件で結晶化できる。前記結晶化溶媒としてはアセトン、エタノール、イソプロパノール等の有機溶媒を使用できるし、好ましくはアセトンである。このように得られたガドテリドールの結晶を乾燥して、９９．７％以上の高純度ガドテリドールを追加的な再結晶や除塩（ｄｅｓａｌｔｉｎｇ）過程なく経済的に得ることができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例によって限定されるのではない。
【００２６】
［実施例１］化学式３で表されるガドテリドール中間体製造
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２５Ｋｇ、塩化リチウム８Ｋｇ、イソプロピルアルコール１００Ｌを反応器に投入して３０℃以下を維持して酸化プロピレン１１Ｋｇを滴加する。滴加完了後２０ないし３０℃を維持して６０時間攪拌、反応進行した後１４ｗ％塩酸水溶液２００Ｋｇに滴加して反応を終結する。１０ないし２０℃を維持して１時間追加攪拌した後６０ないし７０℃で減圧濃縮する。濃縮物に無水エタノール２５０Ｌを加えて０ないし５℃に冷却、１２時間追加攪拌する。生成された固体を濾過無水エタノール５０Ｌで洗浄して１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４．７，１０−テトラアザシクロドデカン４塩酸塩２０．８２Ｋｇ（収率：３８．１％、純度９９．７％（ＨＰＬＣ））を収得した。
【００２７】
［実施例２］化学式４で表されるテリドール製造
前記１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４塩酸塩２０Ｋｇ、２−クロロ酢酸１８．１Ｋｇと精製水１００Ｌを反応器に投入した後４０ｗ％水酸化ナトリウム水溶液を滴加してｐＨを９〜１２で維持して８０〜９０℃に加熱攪拌して反応を終結させる。反応物を５〜１０℃に冷却した後３５ｗ％塩酸を滴加ｐＨ０．５〜１．５に調節してナノフィルターを進行、無機塩と低分子水溶性有機物たちを除去する。ナノフィルターで得られた反応物は６０〜８０℃で減圧濃縮、水分を除去して５０〜６０℃でメタノール２０Ｌを加えて溶かした後温度を０〜１０℃に冷却、攪拌して固体化する。生成された固体は０〜１０℃に１２時間追加攪拌後濾過して０〜１０℃に冷却したメタノール２０Ｌで洗浄、乾燥してテリドール９Ｋｇ（収率：４２％、純度：９９％（ＨＰＬＣ））を収得した。
【００２８】
［実施例３］化学式５で表されるガドテリドール製造
前記テリドール９Ｋｇと精製水３６Ｌを反応器に投入した後、ガドリニウムオキサイド４．８７Ｋｇを投入して８０〜９０℃に昇温する。１２時間の間温度を維持して加熱攪拌して反応を進行した後、反応液を陽イオンと陰イオンレジンを順次通過させて精製する。精製された濾液を反応器に移送、６０〜８０℃で減圧濃縮する。濃縮物を２０〜２５℃で精製水９Ｌに溶かした後アセトン３６Ｌを投入して固体化させた後反応物を５時間追加攪拌する。生成された固体を濾過、アセトン９Ｌで洗浄した後乾燥してガドテリドール８．８Ｋｇ（収率：７１％、純度：９９．９％（ＨＰＬＣ））を収得した。
【国際調査報告】
2021511322.tif 000016
2021511322.tif 000017
2021511322.tif 000018
2021511322.tif 000019
2021511322.tif 000020
2021511322.tif 000021