(57)【要約】  本出願は、式（VIII）の化合物を原料とし、それをフェノール、ビニールが含まれたエーテル、酸、ヒドロキシルアミンと反応させ、さらにグリシンと反応させるロキサデュスタットの合成方法を提供した。そして、本出願は、ロキサデュスタットの合成ための中間体化合物としての式（IX）、式（XI）、式（XII）、式（IV）、式（V）の化合物を提供した。ここで、式（VIII）、式（IX）、式（XI）、式（XII）における置換基は明細書を参照する。2021511369.tif 000042
2021511369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のプロセスを含むことを特徴とするロキサデュスタットの合成方法。
（a）式（VIII）の化合物とフェノールを反応させて、式（IX）の化合物を取る；
【化１】
2021511369.tif 000028
（b）式（IX）の化合物と式（X）の化合物を反応させて、式（XI）の化合物を取る；
【化２】
2021511369.tif 000029
（c）式（XI）の化合物を酸分解反応させて、式（XII）の化合物を取る；
【化３】
2021511369.tif 000030
任意な選択的に、式（XII）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る；
【化４】
2021511369.tif 000031
（d）式（XII）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る；
【化５】
2021511369.tif 000032
（e）式（V）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
【化６】
2021511369.tif 000033
（f）式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る；
その中、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2、及び式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキルであり、
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
【請求項２】
式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物及び式（XIV）の化合物におけるR2、及び式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルであり、
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロであることを特徴とする請求項1に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項３】
式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物及び式（XIV）の化合物におけるR2は、メチルであり、
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、ｎ-ブチルであり、
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモであることを特徴とする請求項1に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項４】
下記のプロセスを含むことを特徴とするロキサデュスタットの合成方法。
（1）2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルとフェノールを反応させて、式（I）の化合物を取る；
【化７】
2021511369.tif 000034
（2）式（I）の化合物とブチルビニルエーテルを反応させて、式（II）の化合物を取る；
【化８】
2021511369.tif 000035
（3）式（II）の化合物を酸分解反応させて、式（III）の化合物を取る；
【化９】
2021511369.tif 000036
任意な選択的に、式（III）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る；
【化１０】
2021511369.tif 000037
（4）式（III）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る；
【化１１】
2021511369.tif 000038
（5）式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて、式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
【化１２】
2021511369.tif 000039
（6）式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
【請求項５】
プロセス（1）における2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルは、一般的なエステル化反応により2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸とメタノールから製造する、または2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を例えば塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させた後、さらにメタノールと反応させることにより製造することを特徴とする請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項６】
プロセス（a）またはプロセス（1）に記載の反応は、塩基の存在下で行われたのであり、前記の塩基は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物から選ばれたものでり、前記のアルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムのアルカリ金属炭酸塩から選ばれたのであり、前記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれたのであることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項７】
プロセス（a）またはプロセス（1）に記載の反応は、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどから選ばれた非プロトン性有機溶媒中で行われたのであり、前記の非プロトン性有機溶媒として、好ましくは、ジメチルホルムアミド（DMF）であることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項８】
プロセス（b）またはプロセス（2）に記載の反応は、金属触媒及びリン配位子の条件下で行われたのであり、前記の金属触媒は、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、塩化パラジウム(II)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、NiCl2(PPh3)2/Zn、Cu/Al2O3、CoCl(PPh3)3から選ばれたのであり、好ましくはPd(OAc)2であり、前記のリン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィンから選ばれたのであり、好ましくはトリス(2-メチルフェニル)ホスフィンであることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項９】
プロセス（c）またはプロセス（3）に記載の酸分解反応は、無機酸または有機酸から選ばれた酸の存在下で行われたのであり、前記の無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸から選ぶことができ、好ましくは塩酸であり、前記の有機酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ぶことができ、好ましくはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項１０】
プロセス（d）またはプロセス（4）に記載の反応は、アルカリ金属塩から選ばれたアルカリの存在下で行われたのであり、前記のアルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれたのであり、好ましくは酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項１１】
プロセス（e）またはプロセス（5）に記載の反応は、高沸点有機溶剤の中で行われたのであり、前記の高沸点有機溶剤は、トルエン、キシレン、アニソールなどから選ばれたのであり、好ましくはキシレンであり、
前記の反応は、有機塩基または無機塩基から選ばれたアルカリの存在下で行われたのであり、前記の有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、n-ブチルアミンから選ばれた1種または多種であり、好ましくは、トリエチルアミンであり、前記の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた1種または多種であり、好ましくは炭酸カリウムであることを特徴とする請求項1または請求項4に記載のロキサデュスタットの合成方法。
【請求項１２】
下式（IX）、式（XI）または式（XII）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物。
【化１３】
2021511369.tif 000040
式（IX）、式（XI）または式（XII）におけるR1は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキルであり、
式（XI）におけるR3は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキルであり、
式（IX）におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロであり、好ましくはブロモである；
【請求項１３】
式（I）の化合物、式（II）の化合物、式（III）の化合物、式（IV）の化合物またはその塩、及び式（V）の化合物から選ばれたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物。
【化１４】
2021511369.tif 000041
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、医薬技術分野に限定されることなく、具体的には、ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキサデュスタット（Roxadustat）は、低酸素誘発因子-プロリルヒドロキシラーゼ（HIF-PH）阻害剤であり、その化学名称は2-(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシイソキノリニル-3-ホルミルアミノ) 酢酸であり、その化学構造が下記式で表される。
【０００３】
【化１】
2021511369.tif 000003
【０００４】
ファイブロゲンインコーポレイティッドは、中国の特許出願CN1816527Aでロキサデュスタットの合成プロセスを開示した。この特許方法として、大量の実験によってメチルをイソキノリン環の1-位に導入することが必要であり、そして導入のプロセスには貴金属触媒と超低温法も必要であり、機器に対して高い要求する。特に、第三段階、ジカルボン酸とグリシンを徹底的に一緒に磨かせ、210℃溶融の状態で攪拌して反応させる場合、条件が厳しい。「開環 - 閉環」してイソキノリン環を形成するプロセスは、選択性が低く、反応位置のため異性体が多く、カラムクロマトグラフィーによって精製することが必要であり、収量が低く、コストが高く、規模的に生産することが難しい。
【０００５】
ファイブロゲン インコーポレイティッドは、中国の特許出願CN103435546Aでロキサデュスタットの別の合成工程を開示した。この工程において、5-ブロモフタリドとフェノールを反応させてエーテルを形成するプロセスに、水分に対しての要求が高く、環を開けて、より多くの副産物を生成し易い。第二段階、フタリドの開環プロセス及びメチルを形成するプロセスのいずれも貴金属Pdによって触媒反応を行うため、コストが高い。メチルを形成するプロセスに、加圧水素化還元のため、工業化にとって低いセキュリティである。
【０００６】
上海動和製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN106478503Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、選択性が優れ、収量も高い。しかしながら、反応の過程において、多段階にも中間体を精製せずに直接的に使用したため、品質管理に有利ではなく、そしてプロセスにヒドラジン系及びスルホン酸ユニット系などの遺伝毒性不純物を使用したため、最終製品の安全性に対してリスクをもたらす。
【０００７】
北京貝美拓新薬開発株式会社は、中国の特許出願CN104024227Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、イソキノリン環を生成するための反応条件が穏やかであるが、大量の実験によってメチルをイソキノリン環の1-位に導入することが必要であり、そして導入のプロセスには貴金属触媒と超低温法も必要である。一部の反応プロセスは、収量が低く、カラムクロマトグラフィーによって精製することも必要であり、製造のコストが高く、規模的に生産することが難しい。
【０００８】
深セン市塔吉瑞バイオメディシン株式会社は、中国の特許出願CN106083720Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、反応条件が穏やかで、反応選択性が高く、異性体を生成することがなく、カラムクロマトグラフィーによって精製することも必要ではない。しかしながら、溶剤として四塩化炭素を使用することがあり、遺伝毒性不純物ベンゼンスルホン酸エステルを生成することもある。多段階に中間体を精製せずに直接的に使用したため、品質管理に対して有利ではなく、イソキノリン環を生成するための経路は、基本的に元のルートを参照して作成されたのである。
【０００９】
蘇州明鋭製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN104892509Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、フェノールヒドロキシをフェニル基に導入するプロセスにおいて、アミノに置換された副産物を生成しやすい。イソキノリン環の4-位のヒドロキシの導入は、エタンペルオキシ酸を酸化する方法が採用されたため、副産物が多く、工業生産の過程で、安全性に比較的大きな危険がある。
【００１０】
上海動和製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN106478503Aでロキサデュスタット中間体の合成方法を開示した。この方法は、反応のプロセスが短いが、使用されたジメチルメソキシレートを取ることが困難で、そして環化反応に200℃近くの高温に到達する必要があり、工業化の操作性が困難である。
【発明の内容】
【００１１】
以下、本出願の詳しい主題について説明する。この説明は、請求の範囲を限定するものではない。
【００１２】
本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する：
【００１３】
（a）式（VIII）の化合物とフェノールを反応させて、式（IX）の化合物を取る。
【００１４】
【化２】
2021511369.tif 000004
【００１５】
（b）式（IX）の化合物と式（X）の化合物を反応させて、式（XI）の化合物を取る。
【００１６】
【化３】
2021511369.tif 000005
【００１７】
（c）式（XI）の化合物を酸分解反応させて、式（XII）の化合物を取る。
【００１８】
【化４】
2021511369.tif 000006
【００１９】
任意な選択に、式（XII）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る。
【００２０】
【化５】
2021511369.tif 000007
【００２１】
（d）式（XII）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る。
【００２２】
【化６】
2021511369.tif 000008
【００２３】
（e）式（V）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る。
【００２４】
【化７】
2021511369.tif 000009
【００２５】
（f）式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
【００２６】
その中、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
【００２７】
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
【００２８】
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
【００２９】
一方、本出願は、式（IX）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
【００３０】
【化８】
2021511369.tif 000010
【００３１】
式（IX）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
【００３２】
式（IX）におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
【００３３】
詳しく述べる
【００３４】
本願の実施の形態において、本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する。
【００３５】
（a）式（VIII）の化合物とフェノールを反応させて、式（IX）の化合物を取る。
【００３６】
【化９】
2021511369.tif 000011
【００３７】
（b）式（IX）の化合物と式（X）の化合物を反応させて、式（XI）の化合物を取る。
【００３８】
【化１０】
2021511369.tif 000012
【００３９】
（c）式（XI）の化合物を酸分解反応させて、式（XII）の化合物を取る。
【００４０】
【化１１】
2021511369.tif 000013
【００４１】
任意な選択に、式（XII）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る。
【００４２】
【化１２】
2021511369.tif 000014
【００４３】
（d）式（XII）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る。
【００４４】
【化１３】
2021511369.tif 000015
【００４５】
（e）式（V）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る。
【００４６】
【化１４】
2021511369.tif 000016
【００４７】
（f）式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
【００４８】
その中、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1及びR2は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。さらに、好ましくは、R1及びR2は、メチルである。
【００４９】
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。さらに、好ましくは、ブロモである。
【００５０】
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。更に、好ましくは、ｎ-ブチルである。
【００５１】
本出願のもう一つの実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成に、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。さらに、好ましくは、R1及びR2は、メチルである。
【００５２】
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。さらに、好ましくは、ブロモである。
【００５３】
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。更に、好ましくは、ｎ-ブチルである。
【００５４】
本出願のもう一つの好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、メチルである。
【００５５】
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモである。
【００５６】
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、ｎ-ブチルである。
【００５７】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、式（IV）化合物の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含むが、これらに限定されなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩が挙げられる。本出願のさらに好ましい実施形態において、本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する。
【００５８】
（1）2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルとフェノールを反応させて、式（I）の化合物を取る
【００５９】
【化１５】
2021511369.tif 000017
【００６０】
（2）式（I）の化合物とブチルビニルエーテルを反応させて、式（II）の化合物を取る。
【００６１】
【化１６】
2021511369.tif 000018
【００６２】
（3）式（II）の化合物を酸分解反応させて、式（III）の化合物を取る；
【００６３】
【化１７】
2021511369.tif 000019
【００６４】
任意な選択的に、式（III）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る；
【００６５】
【化１８】
2021511369.tif 000020
【００６６】
（4）式（III）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る；
【００６７】
【化１９】
2021511369.tif 000021
【００６８】
（5）式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて、式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
【００６９】
【化２０】
2021511369.tif 000022
【００７０】
（6）式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
【００７１】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（a）における式（VIII）の化合物は、一般的なエステル化反応により2-ハロゲン化 -4-フルオロ安息香酸（前記ハロゲン化は、ブロモ、ヨード、又はクロロである）とアルコールR1-OHから製造することができ、または、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を例えば塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させた後、さらにアルコールR1-OHと反応させることにより製造することができる。式（VIII）の化合物におけるXがブロモ、R1がメチルである場合、プロセス（１）における2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルは、一般的なエステル化反応により2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸とメタノールから製造することができ、または、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を例えば塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させた後、さらにメタノールと反応させることにより製造することができる
【００７２】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（a）またはプロセス（1）に記載の反応は、塩基の存在下で行われたのである。その中で、前記の塩基は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物から選ばれたものである。前記のアルカリ金属塩は、例えば炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩から選ぶことができる。前記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ぶことができる。プロセス（1）に記載の反応は、非プロトン性有機溶媒中で行われたのである。前記の非プロトン性有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどから選ぶことができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド（DMF）である。
【００７３】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（b）またはプロセス（2）に記載の反応は、金属触媒及びリン配位子の条件下で行われたのである。ここで、前記の金属触媒は、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、塩化パラジウム(II)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、NiCl2(PPh3)2/Zn、Cu/Al2O3、CoCl(PPh3)3から選ぶことができる。好ましくは、Pd(OAc)2である。前記のリン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィンから選ぶことができる。好ましくは、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィンである。
【００７４】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（c）またはプロセス（3）に記載の酸分解反応は、酸の存在下で行われたのである。ここで、前記の酸は、無機酸または有機酸から選ぶことができる。前記の無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸であってもよい。好ましくは、塩酸である。前記の有機酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸であってもよい。好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
【００７５】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（d）またはプロセス（4）に記載の反応は、アルカリの存在下で行われたのである。ここで、前記のアルカリは、アルカリ金属塩から選ばれたのである。前記のアルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ぶことができる。好ましくは、酢酸ナトリウムである。
【００７６】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（e）またはプロセス（5）に記載の反応は、高沸点有機溶剤の中で行われたのである。ここで、前記の高沸点有機溶剤は、トルエン、キシレン（またはo-キシレン、P-キシレン）、アニソールなどから選ばれた1種または多種である。好ましくは、キシレンである。前記の反応は、アルカリの存在下で行われたのである。ここで、前記のアルカリは、有機塩基または無機塩基から選ばれたのである。前記の有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、n-ブチルアミンから選ばれた1種または多種である。好ましくは、トリエチルアミンである。前記の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた1種または多種である。好ましくは、炭酸カリウムである。
【００７７】
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（f）における式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させ、または、プロセス（6）における式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させることとして、ナトリウムメトキシドの存在下で、一般的な圧力または加圧条件下で、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物、または式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させることにより、ロキサデュスタットを製造することができる。
【００７８】
一方、本出願は、下式（IX）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
【００７９】
【化２１】
2021511369.tif 000023
【００８０】
式（IX）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
【００８１】
式（IX）におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。好ましくは、ブロモである。
【００８２】
本出願のもう一つの実施形態において、本出願は、ロキサデュスタットの合成ための式（XI）に示された中間体化合物を提供する：
【００８３】
【化２２】
2021511369.tif 000024
【００８４】
式（XI）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
【００８５】
式（XI）におけるR3は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、ｎ-ブチルである。
【００８６】
出願のもう一つの実施形態において、本出願は、式（XII）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
【００８７】
【化２３】
2021511369.tif 000025
【００８８】
式（XII）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
【００８９】
本出願の好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成のための中間体化合物は、下記の化合物から選ばれた1種である。
【００９０】
【化２４】
2021511369.tif 000026
【００９１】
本出願の好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成のための中間体化合物は、下記の化合物の塩から選ばれたものである。
【００９２】
【化２５】
2021511369.tif 000027
【００９３】
ここで、前記の塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含むが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
以下は、実施例によって本出願の実施形態を説明するが、当業者にとって、これらの実施例は単なる例示であり、本出願の保護範囲を限定するものではない。
【００９５】
本出願の実施例において、核磁気器具：bruker Avance  400M、質量分析器具：Waters tof mass LCT Premieである。
【００９６】
実施例1.   2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルの製造
500mlの反応フラスコ内にメタノール（182ml）を入れて攪拌し、氷水浴で0-5℃降温し、塩化チオニル（17.6ml）をゆっくり滴下する。滴下の終了後、氷水浴を撤去し、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸（14.00g）を入れ、4 h還流反応する。室温まで降温し、濃縮して溶剤を取り除き、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル（14g，94%）を取る。Mass:m/z 232.96[M+H]+ 。
【００９７】
実施例2. 式（I）の化合物の製造
250ml反応フラスコ内に乾燥のDMF（40ml）を入れ、攪拌しながらフェノール（3.88g）、炭酸カリウム（5.70g）、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル（8.00g）を入れる。70まで昇温し16 h反応し、室温まで降温する。水（40ml）を入れ、酢酸エチル（80ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濃縮によって式（I）の化合物（10g，94%）を取り、そして次の反応で直接使用することもできる。
【００９８】
Mass:m/z 307.00[M+H]+;1H-NMR:（400MHz，DMSO-d6）7.844（d，1H），7.478（m，2H），7.270（m，2H），7.160（m，2H）,7.024（m，1H），3.829（s，3H）。
【００９９】
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)165.691，160.760，154.939，133.705，130.953，130.953，126.075，125.716，122.918，122.595，120.675，120.675，116.711，52.884。
【０１００】
実施例3. 式（II）及び（III）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内にアセトニトリル（25ml）を入れ、攪拌し、窒素ブロー下で、式（I）の化合物（5.00g）、ブチルビニルエーテル（3.26g）、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン（0.99g）、酢酸パラジウム(II)（0.11 g）、DIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）（6.32g）を入れる。5ｈ還流反応する。降温及び濃縮して溶剤を取り除き、トルエン（50ml）を入れ、攪拌し、濾過し、ろ液（このろ液を濃縮して式（II）の化合物を取る）を集め、10％の塩酸を入れ、攪拌しながら反応5hする。分離し、飽和重炭酸ナトリウム（50ml）で有機層を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでそれを乾燥させ、有機層を濃縮して式（III）の化合物（6.20g，88%）を取る。
【０１０１】
式（II）の化合物のMass:m/z 327.17[M+H]+。
式（III）の化合物のMass:m/z 271.01[M+H]+；1H-NMR: （400MHz，DMSO-d6）7.858（d，1H），7.473（t，2H），7.264（t，1H），7.146（t，3H）,7.041（t，1H），3.799（s，3H）,2.458（s，3H）。
【０１０２】
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)166.421，160.924，155.136，146.092，132.483，130.891，130.891，125.486，122.203，120.518，120.518，118.233，115.757，52.832，30.428。
【０１０３】
実施例3. 式（IV）の化合物の製造
100mlの四つ口フラスコに1,4-ジオキサン（40ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（5.00g）、20％硫酸溶液（15ml）を入れ、55℃で反応16 hする。降温及び濃縮して有機溶剤を取り除き、酢酸エチル（25ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（40ml）で有機層を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでそれを乾燥させ、有機層を濃縮して式（IV）の化合物（4.48g，94%）を取る。酢酸エチル/N-ヘキサンで結晶し、式（IV）の化合物（3.1g，66%）を取る。Mass:m/z 254.81[M-H]-。
【０１０４】
1H-NMR:（400MHz，CDCl3）7.740（d，1H），7.450（t，2H），7.282（t，1H），7.101（m，4H）,1.850（s，3H）。
【０１０５】
実施例4. 式（IV）の化合物カルシウム塩の製造
100mlの四つ口フラスコに1,4-ジオキサン（40ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（5.00g）、20％硫酸溶液（15ml）を入れ、55℃で反応16 hする。降温及び濃縮して有機溶剤を取り除き、酢酸エチル（25ml）で抽出し、水（30ml）を入れる。10％の水酸化ナトリウム溶液でpHを8.0に調節する。水相を70-75℃に昇温し、塩化カルシウム（1.83g）の水（28ml）溶液を入れ、酢酸エチル（40ml）で2回抽出する。有機層を干燥に減圧下で濃縮し、イソプロパノール（10ml）を入れ、2h攪拌し、吸引ろ過して式（IV）の化合物のカルシウム塩としての白い固体（4.2g,77%）を取る。
【０１０６】
1H-NMR:（400MHz，CD3OD）7.886（d，1H），7.410（t，2H），7.197（t，1H），7.049（d，2H）,6.950（d，1H），6.829（d，1H），2.471（s，3H）。
【０１０７】
実施例5. 式（V）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に無水エタノール（30ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（6.20g）または化合物（IV）（5.92g）、塩酸ヒドロキシルアミン（3.53g）、無水酢酸ナトリウム（3.76g）を入れ、6h還流反応する。室温まで降温し、1ｈ結晶し、吸引ろ過し、フィルターケーキに水（30ml）を入れてスラリーを1h打ち、吸引ろ過し、乾燥し、白い固体の式（V）の化合物（3.56g，61%）を取る。
【０１０８】
MP:118℃；Mass:m/z 254.04[M+H]+1H-NMR:（400MHz，DMSO-d6）8.258（d，1H），7.469（m，4H），7.330（t，1H），7.236（t，2H）,2.505（s，3H）。
【０１０９】
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)163.556，163.268，154.682，154.083，131.411，131.092，131.092，129.937，126.012，123.010，120.696，120.696，116.492，114.309，16.850。
【０１１０】
実施例6. 式（V）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に無水エタノール（40ml）を入れ、攪拌しながら式（IV）の化合物のカルシウム塩（8g）、塩酸ヒドロキシルアミン（4.4g）、無水酢酸ナトリウム（2.8g）を入れ、6h還流反応する。室温まで降温し、1ｈ結晶し、吸引ろ過し、フィルターケーキに水（40ml）を入れてスラリーを1h打ち、吸引ろ過し、乾燥し、白い固体の式（V）の化合物（5.7g，77%）を取る。
【０１１１】
実施例7. 式（VII）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に乾いたトルエン（10ml）を入れ、攪拌しながら式（V）の化合物（2.00g）、式（VI）の化合物（2.90g）、トリエチルアミン（0.40g）を入れ、窒素保護下で、2日間還流反応する。室温まで降温し、シリカゲルを加え1時間吸着する。吸引ろ過し、ろ液を乾燥に濃縮した後、メタノール10mlを加え、攪拌結晶化し、白い固体1.81gを取り、収量が74%である。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/ n-ヘキサン3/7）によって式（VII）の化合物を取る。
【０１１２】
MP:110℃；Mass:m/z 310.01[M+H]+1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）11.521（s，1H），8.354（d，1H），7.511（m，4H），7.234（m，3H）,3.968（s，3H），2.660（s，3H）。
【０１１３】
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)170.925，158.919，155.834，154.564，148.325，132.073，130.873，130.873，126.087，125.161，125.161，123.387，122.726，120.082，120.082，118.966，52.901，21.875。
【０１１４】
実施例8. 式（VII）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に乾いたトルエン（10ml）を入れ、攪拌しながら式（V）の化合物（2.00g）、式（VI）の化合物（2.90g）、炭酸カリウム（0.54g）を入れ、窒素保護下で、3日間還流反応する。室温まで降温し、吸引ろ過する。フィルターケーキを水で洗浄し、メタノール10mlを入れ、攪拌しながら、結晶し、式（VII）の化合物1.7gを取る。収量が70%である。
【０１１５】
実施例9. ロキサデュスタットの製造
100ml反応フラスコ内にメタノール（3ml）を入れ、攪拌しながら、式（VII）の化合物（1.00g）、グリシン（0.73g）、ナトリウムメトキシド（0.38g）を加え、反応が完了するまで、反応物を加熱して還流させる。反応液を室温に下げ、吸引ろ過し、メタノールですすぎ、真空乾燥する。フィルターケーキを水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄する。水層に酢酸を加え、結晶が析出し、室温で攪拌し、吸引ろ過し、それぞれ水で洗浄し、冷アセトンで洗浄し、真空乾燥し、ロキサデュスタットを取る。収量が82%である。
【０１１６】
Mass:m/z 353.04 [M+H]+ ; 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）13.304（s，1H），12.861(s, 1H),9.093（s，1H），8.282（d，1H），7.604（s，1H）,7.493（q，3H），7.258（t，1H）,7.182（d，2H），4.063（d，2H），2.698（s，3H）。
【０１１７】
13C-NMR（400MHz,DMSO-d6)171.261,170.399,158.270,156.018,153.297,147.351,131.882,130.855,130.855,125.712,125.031,125.031,123.964,122.862,119.981,119.981,112.573,41.155,21.975。
【０１１８】
本願において開示される実施形態は以上のとおりであるが、記載されている内容は、本願の理解を容易にするために採用された実施形態に過ぎず、本願を限定するものではない。本分野の技術者のいずれかは、本出願で開示されている精神と範囲から逸脱することなく、実施の形態及び詳細に変更や修正を加えることができるが、この出願の特許の範囲は、 添付の請求の範囲によって定義される範囲が優先されるものとする。
【国際調査報告】
2021511369.tif 000043
2021511369.tif 000044
2021511369.tif 000045
2021511369.tif 000046
2021511369.tif 000047
2021511369.tif 000048
2021511369.tif 000049
2021511369.tif 000050