(57)【要約】  皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止において使用するための処置レジメンであって、前記レジメンが、ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用液状またはゲル状組成物であって、前記カンナビノイドが液状またはゲル状組成物中に溶解している局所用液状またはゲル状組成物が、投与されることを含む、処置レジメン。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための処置レジメンであって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、局所用液状またはゲル状組成物であって、前記カンナビノイドが溶解している局所用液状またはゲル状組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、処置レジメン。
【請求項２】
前記局所用の組成物が、１日当たり１回から５回の間で皮膚に投与される、請求項１に記載の処置レジメン。
【請求項３】
前記局所用の組成物が、１回の投与当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する、請求項１に記載の処置レジメン。
【請求項４】
皮膚に適用される１日当たりの総用量が、２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドである、請求項１に記載の処置レジメン。
【請求項５】
ａ）前記局所用の組成物が、４％ｗ／ｗのカンナビノイドを含む、および／または
ｂ）前記レジメンが、１日当たり１８０ｍｇのカンナビノイドを送達する、請求項１に記載の処置レジメン。
【請求項６】
前記カンナビノイドが、（ｉ）揮発性溶媒、および（ｉｉ）（ｉ）よりも揮発性が低い残留溶媒を含む組成物において送達される、請求項１に記載の処置レジメン。
【請求項７】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンである、請求項６に記載の処置レジメン。
【請求項８】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンおよびＣ２〜Ｃ６アルコールの組合せである、請求項６に記載の処置レジメン。
【請求項９】
前記組成物が、８５〜９５％ｗ／ｗのシロキサンおよび１〜１０％ｗｔ／ｗｔのＣ２〜Ｃ６アルコールを含む、請求項８に記載の処置レジメン。
【請求項１０】
前記シロキサンが、１分子当たり２個または３個のケイ素原子を有する、請求項９に記載の処置レジメン。
【請求項１１】
前記シロキサンが、ヘキサメチルジシロキサンである、請求項１０に記載の処置レジメン。
【請求項１２】
前記残留溶媒が、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、およびこれらの組合せを含むリストからの化合物である、請求項６に記載の処置レジメン。
【請求項１３】
前記組成物が、１〜１０％ｗｔ／ｗｔの残留溶媒を含む、請求項１２に記載の処置レジメン。
【請求項１４】
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、イソヘキサデカンを含むリストからの化合物である、請求項１３に記載の処置レジメン。
【請求項１５】
皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための方法であって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用液状またはゲル状組成物であって、前記カンナビノイドが溶解している前記局所用液状またはゲル状組成物を５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、方法。
【請求項１６】
皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用の組成物の使用であって、前記カンナビノイドが前記液状またはゲル状組成物中に溶解している、使用。
【請求項１７】
皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための局所用液状またはゲル状組成物を製造するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用であって、前記局所用の組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与され、前記カンナビノイドが前記液状またはゲル状組成物中に溶解している、使用。
【請求項１８】
皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、局所用液状またはゲル状組成物の製造品であって、前記局所用の組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与され、前記カンナビノイドが前記液状またはゲル状組成物中に溶解している、製造品。
【請求項１９】
前記皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、局所用液状またはゲル状組成物であって、前記カンナビノイドが前記液状またはゲル状組成物中に溶解しており、前記局所用の組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、局所用液状またはゲル状組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、１日当たり１回から５回の間で皮膚に投与される、請求項１５に記載の方法、請求項１６または１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、１回の投与当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する、請求項１５に記載の方法、請求項１６または１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
１日当たりの総用量が２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドが、皮膚に適用される、請求項１５に記載の方法、請求項１６または１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
ａ）前記局所用の組成物が、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗカンナビノイドを含む、および／または
ｂ）１日当たり３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのカンナビノイドが送達される、請求項１５に記載の方法、請求項１６または１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カンナビノイドが、（ｉ）揮発性溶媒、および（ｉｉ）（ｉ）よりも揮発性が低い残留溶媒を含む組成物において送達される、請求項１５に記載の方法、請求項１６または１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記揮発性溶媒が非高分子シロキサンである、請求項２４に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２６】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンおよびＣ２〜Ｃ６アルコールの組合せである、請求項２４に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、８５〜９５％ｗ／ｗのシロキサンおよび１〜１０％ｗｔ／ｗｔのＣ２〜Ｃ６アルコールを含む、請求項２６に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２８】
前記シロキサンが、１分子当たり２個または３個のケイ素原子を有する、請求項２７に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２９】
前記シロキサンが、ヘキサメチルジシロキサンである、請求項２８に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３０】
前記残留溶媒が、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、およびこれらの組合せを含むリストからの化合物である、請求項２４に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、１〜１０％ｗｔ／ｗｔの残留溶媒を含む、請求項３０に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３２】
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、イソヘキサデカンを含むリストからの化合物である、請求項３１に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カンナビノイドを使用して皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための局所投薬レジメン。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚を含む哺乳動物皮膚の大部分は、（ｉ）表皮層、（ｉｉ）真皮層、および（ｉｉｉ）皮下組織層の３つの層を含む。表皮自体は、外側の角質層および内側の表皮基底層の２つの層で構成されている。
【０００３】
皮膚状態の大部分は、皮膚に対するいくつかの傷害によって引き起こされた炎症を伴う。ケラチノサイトは、サイトカイン（例えば、ＩＬ−Ｉ、ＴＮＦ−アルファ、およびＩＬ−６）およびケモカイン（例えば、ＩＬ−８）を含むさまざまな炎症性メディエータを産生することにより、環境刺激（例えば、ＵＶ照射（ＵＶＲ）、アレルゲン、刺激物質または物理的損傷）に対して素早く応答する。最も活性のある炎症性メディエータのうちの１つとしては、ＰＧＥ−２（プロスタグランジンＥ２）であり、当然ながら、多くの局所用皮膚科薬は、ＰＧＥ−２レベルを低下させるように設計されている。真皮中の線維芽細胞も、ＰＧＥ−２およびさまざまなケモカイン、サイトカインおよびマトリックス破壊酵素、例えばコラゲナーゼ（ＭＭＰ−Ｉ）を生成する。
【０００４】
湿疹は、皮膚炎としても知られ、炎症を伴う多数のタイプの皮膚状態に関する一般的な用語である。アトピー性皮膚炎は、多数のタイプの湿疹のうちの最も一般的なものである。いくつかの他の形態が非常に似た症状を有する。多様なタイプの湿疹のうちのいくつかを以下に示し、簡潔に記載する。
【０００５】
アトピー性皮膚炎は、皮膚が非常に痒くなり、炎症を起こして、発赤、腫れ、亀裂、滲出、痂皮や鱗屑をもたらす慢性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、大部分は乳児および低年齢小児が罹患することが多いが、成人期で続くこともあれば、高齢期に最初に現れることもある。３０歳以降の発病は、一般的ではなく、皮膚を過酷な条件に曝露した後に生じることが多い。大抵の場合、疾患が悪化した場合は増悪または再燃と呼ばれる期間が存在し、皮膚が改善または完全にきれいになった場合は完解と呼ばれる期間が続く。アトピー性皮膚炎の原因は未知であるものの、疾患は遺伝および環境要因の組合せに起因すると思われる。アトピー性皮膚炎は、非常に一般的であり、男女が等しく罹患し、皮膚科医へのすべての紹介患者のうちの１０から２０％を占めており、米国では１５００万を超える人々が疾患の症状を有する。都市部および湿度が低い気候に住む人々が、アトピー性皮膚炎を発症するリスクが高いように思われる。
【０００６】
皮膚炎は、動物、特に飼育動物、例えばペット（イヌ、ネコ）においても増加している問題である。イヌは、殆どの場合、アトピー性疾患の皮膚段階が続く傾向にある。ヒトと同様に、イヌのアトピー性皮膚炎（ＡＤ）はますます一般的になってきている。
【０００７】
皮膚がアレルゲン（アレルギーをもたらす物質）、または刺激物、例えば酸、洗剤（石鹸、ボディーウォッシュ）、または他の化学物質と接触した場合の接触性湿疹は、発赤、そう痒、および灼熱感を含む局所的な反応である。
【０００８】
アレルギー性接触性湿疹は、免疫系が、異物として認識する物質、例えば有毒ウルシ、またはクリームおよびローション中のある特定の防腐剤と皮膚が接触した場合に、赤み、痒み、滲出を伴う反応である。
【０００９】
脂漏性湿疹は、原因不明の皮膚炎症の形態であるものの、皮膚上に生存するある特定のタイプの酵母と関連している。脂漏性湿疹は、頭皮、顔面、場合によっては他の身体部分の上に黄色がかった油性のうろこ状の皮膚の斑点として出現する（乳児では新生児頭部皮膚炎と呼ばれる。）。
【００１０】
貨幣状湿疹は、刺激を受けた皮膚の、最も一般的には腕、背中、臀部や下肢上のコイン型の斑点であり、痂皮、鱗屑、および重度の痒みを伴う場合がある。
【００１１】
神経皮膚炎は、局所的な痒み（例えば、虫刺され）によって引き起こされる皮膚の頭部、下肢、手首、または前腕上のうろこ状の斑点であり、ひっかいた場合に強烈な刺激を受ける。
【００１２】
うっ血性皮膚炎は、下肢上の皮膚刺激状態であり、一般的に循環器系の問題と関連するものである。
【００１３】
異汗性湿疹は、皮膚の手のひらおよび足の裏上の刺激状態であり、痒みおよび灼熱感を伴う透明で大きな水疱によって特徴付けられる。
【００１４】
放射線療法は、皮膚の炎症および放射線皮膚炎を含むいくつかの不快な副作用を有する場合がある。照射療法の急性と慢性の両方の特定の副作用は、処置される身体の部分ならびに与えられる線量に依存する。一般的に、最初の変化は、日焼けに似た皮膚の発赤である。これはすべて多くの患者が経験することである。しかし、大部分の患者では、灼熱感は重度であり、多くの場合ＩＩ度の火傷と同等な場合がある。日焼けのように、関与する領域は高感受性であり、さらに、触れると痛みがあることが多い。また、覆っている皮膚が破壊される場合があり、その領域は、放射線療法の治療単位が完了した後、数日から数週間開いたままの場合がある。照射療法の治療単位が完了すると、発赤は徐々に消えることになり、任意の開いている領域は通常は治癒することになる。しかし、この領域における皮膚は、目立ったしわ、皮膚の菲薄化、こわばりおよび／または乾燥を含む老化した皮膚の特徴を発症させる可能性が最も高く、ならびに色素が変化する可能性がある。
【００１５】
放射線皮膚炎に関する現在の処置の選択肢の大部分は、皮膚の保湿を維持することを意図し、皮膚軟化剤またはアロエゲルの使用を伴う。しかし、保湿は皮膚の乾燥を助けるものの、炎症により引き起こされる疼痛または発赤を減少させることはない。
【００１６】
酒さは、人口のおよそ５％が罹患する血管炎症性皮膚障害（vascular, inflammatory skin disorder）であり、毛細血管の過度な活性化により引き起こされる顔面の発赤または潮紅の期間が高頻度であることによって、特徴付けられる。皮膚炎症のこの慢性的な状況は、経時的に多様な酒さ症状を引き起こす。酒さは、患者が赤くなった顔面および座瘡様症状を呈するために、ときとして大人ニキビと誤って特徴付けられる。しかし、この皮膚疾患に罹患している人も持続的な発赤を有し、領域、例えば額、顎、鼻、耳、胸部および背部に疼痛やそう痒を伴う場合がある。疾患が進行するにつれて、小さな血管および小さな面皰（丘疹または膿疱と呼ばれる）が赤くなった領域上やその周辺に出現し始める。重度の場合では、酒さは眼に影響を及ぼし（眼性酒さ）、鼻の外観を損なわせる（鼻瘤）場合がある。酒さと関連する身体症状に加えて処置せずに放置した場合、患者は、重大な心理的および社会的問題にも苦しめられる。酒さの主な形態は、赤血球性毛細血管拡張型（erythrotelangiectatic）酒さ（紅斑性毛細血管拡張型（erythematotelangiectatic）酒さまたは血管性酒さとしても知られる）である。
【００１７】
酒さには４種類のサブタイプが存在しており、患者は１種類を超えるサブタイプを有する場合がある。
ｉ）赤血球性毛細血管拡張型酒さは、永続的な発赤（紅斑）を示し、ほてりおよび紅潮が容易に生じる傾向にある。皮膚の表面付近に見える小さな拡大した血管（毛細血管拡張症）、場合により強烈な灼熱感、刺痛感、またはそう痒を有することも一般的である。このタイプを呈する人は、敏感肌を有することが多い。皮膚は非常に乾燥しており、フレーク状になる場合がある。顔面に加えて、耳、頸部、胸部、上背や頭皮上にも徴候が出現する場合がある。
ｉｉ）丘疹膿疱型酒さは、多少の永続的な発赤を示し、赤色の隆起（丘疹）を伴い、一部の膿が詰まった膿疱が１〜４日以上続く場合がある。このサブタイプは座瘡と混同されることが多い。
ｉｉｉ）瘤腫型酒さは、鼻の腫脹である鼻瘤と通常関連する。徴候としては、肥厚な皮膚、不規則な表面結節や腫脹がある。瘤腫型酒さは、顎（顎粉瘤）、額（額粉瘤）、頬、瞼（眼瞼粉瘤）や耳（耳粉瘤）にも影響を及ぼす。毛細血管拡張症が存在している場合がある。
ｉｖ）毛細血管拡張症および炎症のために、罹患した眼および瞼に赤みがあるように見える場合、および乾燥、刺激、またはざらざらしたような感触がある場合、眼性酒さである。他の症状としては、異物感、そう痒感、灼熱感、刺痛感や光過敏症がある。眼が感染症を起こしやすくなる場合がある。サブタイプ１〜３を呈する人の約半分が眼症状も有する。角膜が罹患した場合、視界不良や失明が生じる場合がある。
【００１８】
カンナビノイドは、皮膚状態、例えば座瘡のための処置として提案されている。しかし、利用可能な局所用クリーム中の活性薬剤の量は、通常非常に少なく、治療上有用な用量が使用者に提供されているという証拠はほぼ存在していない。
【００１９】
本発明は、このような事情に照らして開発されたものである。本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するために局所的に使用するためのカンナビノイドの高投薬量の組成物を提供すること、または有用な治療的または商業的選択肢を消費者に提供することを目的とする。
【００２０】
上述した背景技術についての考察は、本発明の理解を促進することのみを意図している。考察は、言及される材料のうちのいずれかが、本出願の優先日における周知の一般的な知識の一部であるかまたはあったことの承認または認可ではない。
【発明の概要】
【００２１】
本発明によれば、皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するためのレジメンであって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与されることを含む、前記レジメンが提供される。
【００２２】
好ましくは、組成物は、２％ｗ／ｗから７％ｗ／ｗの間、より好ましくは４％ｗ／ｗのカンナビノイドを含む。
【００２３】
好ましくは、処置レジメンの組成物は、１日当たり１回から５回の間で、より好ましくは１日当たり１回または２回皮膚に投与される。
【００２４】
好ましくは、処置レジメンの組成物は、１回の投与当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイド、より好ましくは１回の投与当たり９０ｍｇのカンナビノイドを送達する。
【００２５】
好ましくは、皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間、より好ましくは１８０ｍｇである。
【００２６】
処置レジメンを適用する対象は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、類人猿、ヒツジ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、齧歯動物等であってもよい。最も好ましくは、処置レジメンを適用する対象は、ヒト、猫または犬である。
【００２７】
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための方法であって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与されることを含む、前記方法をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、このような処置または阻止を必要とする対象において皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物の使用をさらに提供する。
【００２９】
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための局所用組成物の製造のための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与される、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与される局所用組成物の製造品（manufacture）をさらに提供する。
【００３１】
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与される局所用組成物をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、炎症性皮膚疾患を処置するために利用可能な局所用クリーム中のカンナビノイドの量は、通常非常に少なく、治療上有用な用量が使用者に提供されているという証拠がほぼないという発見に基づく。平均的な局所カンナビノイドクリーム剤は、クリーム剤の１２０ｍＬの広口瓶１個当たり約３００ｍｇから７５０ｍｇの間のカンナビノイドを含むことが表示され、表示が正しい場合、皮膚に適用すると、１用量当たり約５ｍｇから１５ｍｇの平均用量が提供される。
【００３３】
カンナビノイドという用語は、カンナビノイド受容体と相互作用する化合物、ならびにさまざまなカンナビノイド模倣物質、例えばある特定のテトラヒドロピラン類似体（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロ−カンナビノール、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、およびΔ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸（-oic acid）））、ある特定のピペリジン類似体（例えば、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール−１−アセテート））、ある特定のアミノアルキルインドール類似体（例えば、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン）、ならびにある特定の開環ピラン類似体（例えば、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールおよび４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３’−ジヒドロキシ−６’アルファ−（３−ヒドロキシプロピル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロビフェニル）を含む。
【００３４】
本明細書にて、カンナビジオールは、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールを指す。カンナビジオールの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）およびＭｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：３２７３（１９６５）に記載されており、これらは引用により本明細書の一部を成すものとする。
【００３５】
ＣＢ受容体に対する多くの外因性リガンドの発見および／または合理的設計に加えて、主要なカンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）、これらの内因性脂質リガンド（内因性カンナビノイド）、生合成経路および代謝酵素（纏めてＥＣＳと呼ばれることもある。）の同定によって、研究において指数関数的な成長がもたらされ、継続的に成長している、健康と疾患の両方におけるこの新たに発見された生理学的システムの調節機能が探求される。
【００３６】
最も広く研究されている内因性カンナビノイドは、アナンダミド（Ｎアラキドノイルエタノールアミン、ＡＥＡ）および２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。複数の経路が、これらの脂質メディエータの合成および細胞取込みに関与する。ＡＥＡおよび２−ＡＧに関する最も一般的な分解経路は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）およびモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）酵素である。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ；植物カンナビス  サティバ（Cannabis sativa））の主要な活性成分）と類似している内因性カンナビノイドは、２つの主要なＧ−タンパク質共役カンナビノイド受容体を介して主にその生理学的効果を与えるが、多くの追加のシグナル伝達メカニズムおよび受容体系（例えば一過性の受容体潜在的な陽イオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１；ＴＲＰＶ１）も関与する場合がある。最初に、ＣＢ１が介在する効果が中心的に記載され、ＣＢ１受容体が中枢神経系に限定されると考えられ、一方、ＣＢ２は免疫細胞の末梢において最初に同定された。
【００３７】
ＣＢＤは、
・ケラチノサイトの過剰増殖を阻害する場合がある、
・普遍的な抗炎症作用に影響を及ぼす場合がある、例えば、
−  抗原刺激されたＴ細胞活性を低下させ、その後のＢ細胞応答も阻害する場合がある、
−  複数のＴ細胞集団を抑制し、一般的なＴ細胞活性化を阻害する場合がある、
−  炎症促進性メディエータの濃度を減少させ、抗炎症性サイトカインの放出も増加させる場合がある、
−  ＩＦＮ−γの効果を阻害し、および／またはＩＦＮ−γレベルを低下させる場合がある、
−  Ｔｈ１７、Ｔｈ１、およびＴｈ２免疫応答に関与する遊走、増殖および細胞成熟プロセスを阻害する場合がある、ならびに
・直接的な抗酸化効果を有する場合がある、
と考えられる。
【００３８】
いかなる理論に拘束されないものの、炎症性皮膚疾患に対するＣＢＤの作用様式は、炎症応答のメディエータの抑制に関与していると考えられる。皮膚および付属器（例えば毛包、皮脂腺）の多様な細胞タイプの増殖、分化、アポトーシス、ならびにサイトカイン、メディエータおよびホルモン産生において、内因性カンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の生理学的調節機能が存在する。
【００３９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって、ＣＢＤはヒトバニロイド１型受容体（ＶＲ１）を刺激し、アナンダミド（内因性ＣＢＤ神経伝達物質）を阻害することが示されている。これらの発見は、ＣＢＤの抗炎症特性に関する作用様式を示唆している。感作モルモットにおけるＣＢＤの静脈内投与を用いたｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、気道閉塞が軽減され、免疫誘発性炎症性反応の軽減におけるＣＢＤの潜在的な役割が示されている。同様に、ＣＢＤをラットに注射すると、心臓の炎症が軽減される。
【００４０】
［処置レジメン］
炎症性皮膚状態は、皮膚科学における最も一般的な問題である。これらは、そう痒および発赤を伴う時折の発疹から、慢性状態、例えば皮膚炎（湿疹）、酒さ、脂漏性皮膚炎、および乾癬まで多くの形態で出現する。しかしこれらは、１つの共通の要因である炎症によってすべて関連付けられる。皮膚および免疫細胞によって産生され、炎症応答、例えばアトピー性皮膚炎および放射線皮膚炎の発症に必要である炎症性マーカー（サイトカイン）が見出されている。本発明は、培養皮膚細胞（ケラチノサイトおよび線維芽細胞）および免疫細胞（単球およびＴリンパ球）、ならびに無傷の生存皮膚において多様な炎症応答の生成を抑制する、カンナビノイドの形態の活性薬剤を含む。皮膚におけるこれらの炎症性プロセスをブロックした結果、カンナビノイドの形態の本発明に係る化合物は、一般的な皮膚問題に伴って生じる多様な炎症性症状を効果的に軽減または排除することができる（Ｋｕｐｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ（２００９）  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ−ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８（８）：６６９−７９を参照のこと。）。
【００４１】
カンナビジオールを含む高濃度の溶解カンナビノイドは、（固形状カンナビノイドとは対照的に）皮膚、特に表皮（表皮基底層を含む）への適切な範囲の送達を強化し、真皮にある程度浸透する点で有利であることが予想される。皮膚の外表面における高濃度の溶解カンナビノイドが、カンナビノイドの皮膚、特に表皮および真皮への浸透を強化する濃度勾配をもたらすと思われる。
【００４２】
先行技術とは対照的に、本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するためのレジメンであって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与されることを含む、前記レジメンを提供する。
【００４３】
処置レジメンを適用する対象は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、類人猿、ヒツジ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ等であってもよい。最も好ましくは、処置レジメンを適用する対象は、ヒト、猫または犬である。
【００４４】
好ましくは、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物は、液状またはゲル状組成物である。
【００４５】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物を、各投与において対象の皮膚に投与してもよい。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物を、各投与において対象の皮膚に投与してもよい。好ましくは、約１００ｍｇの量が、各投与において対象の皮膚に投与される。
【００４６】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物を、各投与において対象の顔面に投与してもよい。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物を、各投与において対象の顔面に投与してもよい。好ましくは、約１００ｍｇの量が、各投与において対象の顔面に投与される。
【００４７】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物を、各投与において５６５ｃｍ２の対象の皮膚に投与してもよい。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物を、各投与において５６５ｃｍ２の対象の皮膚に投与してもよい。好ましくは、約１００ｍｇの量が、各投与において５６５ｃｍ２の対象に投与される。
【００４８】
好ましくは、組成物は、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイド、１％ｗ／ｗから１４％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１３％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１１％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから９％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから８％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから７％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから４％ｗ／ｗの間、３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、４％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む。例えば、組成物は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、または１５％ｗ／ｗのカンナビノイドを含んでいてもよい。
【００４９】
ある特定の実施形態にて、本発明に係る局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗ、および少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択してもよい。
【００５０】
ある特定の実施形態にて、局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、および１５％ｗ／ｗからなる群から選択される下限値、ならびに２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗからなる群から選択される上限値を含む範囲内であってもよい。
【００５１】
より好ましくは、局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、４％ｗ／ｗである。
【００５２】
好ましくは、処置レジメンの組成物は、１回の投与当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する。例えば、処置レジメンの組成物は、１回の投与当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間、２０ｍｇから３５０００ｍｇの間、２０ｍｇから３００ｍｇの間、２０ｍｇから２５０ｍｇの間、２０ｍｇから２００ｍｇの間、２０ｍｇから１５００ｍｇの間、２０ｍｇから１００ｍｇの間、２０ｍｇから５０ｍｇの間、３０ｍｇから１００ｍｇの間、４０ｍｇから１００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間、６０ｍｇから１００ｍｇの間、７０ｍｇから１００ｍｇの間、８０ｍｇから１００ｍｇの間のカンナビノイドを送達することができる。
【００５３】
ある特定の実施形態にて、処置レジメンの組成物は、１回の投与当たり２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび３５０ｍｇからなる群から選択される下限値、ならびに３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇおよび４００ｍｇからなる群から選択される上限値を含む量のカンナビノイドを送達する。
【００５４】
より好ましくは、１回の投与当たりのカンナビノイドの量は、９０ｍｇである。
【００５５】
ある特定の実施形態によれば、組成物は、罹患した領域に、軽減が得られるまで定期的に適用する。１つの好ましい実施形態にて、組成物は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、週１回、週２回、隔週１回、および月１回からなる群から選択される投薬レジメンを使用して、このような処置を必要とする患者の皮膚に投与される。しかし、他の適用スケジュールを本発明に従って利用してもよい。好ましくは、処置レジメンの組成物は、１日当たり１回から５回の間で、より好ましくは１日当たり１回または２回皮膚に投与される。
【００５６】
好ましくは、局所用組成物が投与されることによって皮膚に適用される１日当たりの総用量は、２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイド、好ましくは、２０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１５００ｍｇの間、２０ｍｇから２００ｍｇの間、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、１５０ｍｇから５００ｍｇの間、２００ｍｇから５００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００５７】
ある特定の実施形態にて、局所用組成物が投与されることによって皮膚に適用される１日当たりのカンナビノイドの総用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび１９００ｍｇからなる群から選択される下限値、ならびに３０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇからなる群から選択される上限値を有する。
【００５８】
最も好ましくは、局所用組成物が投与されることによって皮膚に適用される１日当たりのカンナビノイドの総用量は、１８０ｍｇである。
【００５９】
このように、本発明に係る組成物について、好ましくは、
・５０ｍｇから３０００ｍｇの間の量の組成物を皮膚に投与し、
・投与された組成物は、１％から１５％の間のカンナビノイドを含み、
・投与された組成物は、２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回から５回の間で投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００６０】
より好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物を皮膚に投与し、
・投与された組成物は、３％から５％の間のカンナビノイドを含み、
・投与された組成物は、８０ｍｇから１２０ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、１５０ｍｇから３５０ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００６１】
最も好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与された組成物は４％カンナビノイドを含み、
・投与された組成物は９０ｍｇのカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は１８０ｍｇのカンナビノイドである。
【００６２】
皮膚に送達される高濃度のカンナビノイドは、皮膚、特に表皮（表皮基底層を含む）への適切な範囲の送達を強化し、真皮にある程度浸透する点で有利であることが予想される。皮膚の外表面における高濃度のカンナビノイドが、カンナビノイドの皮膚、特に表皮および真皮への浸透を強化する濃度勾配をもたらすと思われる。
【００６３】
炎症性皮膚疾患を処置するための局所分布を達成するために、表皮に浸透し、好ましくはそこに留まることは、大部分のカンナビノイド、例えばカンナビジオール（ＣＢＤ）にとって有利であり、真皮および皮下層にさらに浸透し、全身的に吸収されることは、一部のカンナビノイドにとって有利である。このような場合、カンナビジオールは、表皮に主に集中することになり、したがってその局所的な効果が最大化される。局所的な効果は潜在的な治療的利点を高めるだけではなく、患者体内を循環する活性化合物の量が減少するために、カンナビノイドの全身投与と関連する任意の潜在的な副作用の頻度および重症度を潜在的に低下させる。
【００６４】
［皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置および阻止］
ある特定の実施形態にて、カンナビノイド、例えばカンナビジオールの本発明に係る組成物による局所適用は、炎症性皮膚疾患の発生および／または重症度を減少させることが期待される。本発明に係る治療効果としては、これらに限定されないものの、発赤、痒み、疼痛または刺激の減少、水疱または膿疱の減少、感染症の減少、腫れ、亀裂、滲出、痂皮、および鱗屑の減少、ならびに／または炎症の普遍的な減少がある。
【００６５】
炎症性皮膚疾患および皮膚炎ならびに炎症性皮膚状態という用語は、区別せずに使用される。
【００６６】
ある特定の実施形態にて、カンナビノイド、例えばカンナビジオールの本発明に係る組成物による局所適用は、炎症性皮膚疾患の症状を改善することが期待される。
【００６７】
「改善する(improve)」という用語は、本発明が、それが提供、適用または投与される組織の外観、形態、特性および／または物理的性質のいずれかを変化させることを伝えるために使用する。形態の変化は、皮膚の外観の向上、皮膚の炎症の減少、炎症または水疱の阻止、水疱の伝播の減少、皮膚の潰瘍の減少、発赤の減少、瘢痕の減少、病変の減少、水疱の治癒、皮膚肥厚の減少、創傷および病変の閉鎖、これらに限定されないものの、疼痛、炎症、そう痒、汗疹もしくは炎症状態と関連する他の症状、または類似のものを含む症状の減少のうちのいずれかを単独でまたは組合せて実証してもよい。
【００６８】
本発明における主な利点は、従来の治療法の典型的な副作用なしに皮膚の状態を改善することが期待される。本発明の可能性は広範であり、カンナビノイドの局所適用は、炎症性皮膚疾患処置の興味深い新規の方法としての有望性を示す。
【００６９】
本発明の実施形態による皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置によって、皮膚治癒の改善がもたらされることが期待される。例えば、炎症性皮膚疾患の処置において使用した場合、処置された腫れ、亀裂または鱗屑がある皮膚は、治療されていないままの場合と比較して、素早くおよび／または完全に治癒することが期待される。
【００７０】
本発明に従って投与した場合、処置は、１つまたは複数の治療効果をもたらすことが期待される。患部における治療効果としては、これらに限定されないものの、発赤、痒み、疼痛もしくは刺激、皮膚炎病変の数および重症度の減少、感染症の減少、腫れ、亀裂、滲出、痂皮、および鱗屑の減少、ならびに／または炎症の普遍的な減少がある。これらの治療効果のうちの１つまたは複数は、本発明による処置が適切な状態のうちのいずれかに行われた場合に観察されることが期待される。
【００７１】
このように、本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための方法であって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与されることを含む、前記方法を提供する。
【００７２】
好ましくは、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物は、液状またはゲル状組成物である。好ましくは、組成物は、非水性である。
【００７３】
処置レジメンを適用する対象は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、類人猿、ヒツジ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ等であってもよい。最も好ましくは、処置レジメンを適用する対象は、ヒト、猫または犬である。
【００７４】
本発明は、このような処置または阻止を必要とする対象において皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物の使用をさらに提供する。
【００７５】
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止するための局所用組成物であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与される局所用組成物の製造のための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用をさらに提供する。
【００７６】
１つの態様にて、本発明は、カンナビジオールを含む局所用カンナビノイドを使用して皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置または阻止する方法を対象とする。ある特定の実施形態によれば、カンナビノイド、例えばカンナビジオールを含む本発明に係る局所用組成物は、好ましくは、炎症性皮膚疾患に罹患した領域に局所的に適用する。好ましくは、ある特定の実施形態によるカンナビノイドの適用は、発赤、痒み、疼痛もしくは刺激の減少、水疱もしくは膿疱の減少、感染症の減少、皮膚中のコラーゲンおよびエラスチンの破壊および損失の減少、腫れ、亀裂、滲出、痂皮、および鱗屑の減少、ならびに／または炎症の普遍的な減少をもたらす。
【００７７】
このように、本発明に係る方法について、好ましくは、
・５０ｍｇから３０００ｍｇの間の量の組成物を皮膚に投与し、
・投与された組成物は１％から１５％の間のカンナビノイドを含み、
・投与された組成物は、２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回から５回の間で投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００７８】
より好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物を皮膚に投与し、
・投与された組成物は３％から５％の間のカンナビノイドを含み、
・投与された組成物は、８０ｍｇから１２０ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、１５０ｍｇから３５０ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００７９】
最も好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与された組成物は４％カンナビノイドを含み、
・投与された組成物は、９０ｍｇのカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は１８０ｍｇカンナビノイドである。
【００８０】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「炎症性皮膚状態(inflammatory skin condition)」という用語は、皮膚疾患および皮膚障害を含み、一連の臨床的徴候および症状、例えば痒み、浮腫、紅斑および擦り傷が伴い、皮膚に一連の炎症反応をもたらすさまざまな刺激因子によって誘発された状態を意味している。いくつかの態様にて、炎症性皮膚状態は、皮膚の潰瘍、炎症、または水疱形成によって特徴付けてもよい。いくつかの実施形態にて、炎症性皮膚状態は、遺伝的構成成分、自己免疫構成成分、循環構成成分またはこれらの組合せによって特徴付けてもよい。
【００８１】
１つの実施形態にて、「炎症性皮膚状態」は、酒さ、皮膚炎（放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎）、紅斑（日焼け）、紫外線角膜炎（光線口唇炎を含む）、瘢痕、色素沈着過剰症、エリテマトーデス、類天疱瘡、蕁麻疹、湿疹、扁平苔癬、先端皮膚炎、皮膚筋炎、皮膚感染症（足白癬および癜風、帯状疱疹、口腔内潰瘍（口内炎、口唇潰瘍を含む）、おむつかぶれ、丹毒、膿痂疹、皮膚カンジダを含む）に起因する炎症性皮膚状態、または咬傷および刺傷（ハチ刺傷、アリ咬傷、スズメバチ刺傷、ダニ咬傷、ノミ咬傷、疥癬感染症を含む）に起因する炎症のリストから選択される。
【００８２】
１つの実施形態にて、「炎症性皮膚状態」は、皮膚ポルフィリン症、強皮症、表皮水疱症、褥瘡性潰瘍、圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、鎌状赤血球潰瘍（sickle cell ulcers）、火傷、蕁麻疹、疱疹状皮膚炎、関節炎、痛風、脱毛症、癌腫、汗疹、皮膚感染症、切開の術後ケア、任意のさまざまな形成外科手術後の皮膚ケア、放射線処置後の皮膚ケア、乾燥、亀裂または老化した皮膚およびしわのケアによって引き起こされる潰瘍、ならびに皮膚に影響を与え、炎症性構成成分を有する他の状態、これらの症状、またはこれらの組合せのリストから選択される。処置される症状としては、疼痛、炎症、発赤、そう痒、瘢痕、皮膚肥厚、汗疹、またはこれらの組合せがあり得る。
【００８３】
１つの実施形態にて、「炎症性皮膚状態」は、皮膚疼痛、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新形成、皮膚新生物、掻痒、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染症、熱傷皮膚症候群、毛包炎、せつ、汗腺膿瘍、よう、ひょう疽感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母皮膚感染症、いぼ、伝染性軟属腫、皮膚の外傷または損傷、術後性または外科手術後性の皮膚状態、シラミ寄生症、皮膚爬行症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮壊死症、日焼け、光線過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化、タコ、ウオノメ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、ほくろ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、有毒ウルシ、有毒オーク、紫斑病、モニリア症、カンジダ症、脱毛症、男性型脱毛症、ベーチェット症候群、真珠腫、ダーカム病、外胚葉異形成、味覚性発汗、爪膝蓋骨症候群、休止期脱毛症、ヘイリーヘイリー疾患、化学的または熱的皮膚火傷、強皮症、老化皮膚、しわ、ソバカス（sun spot）、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑のリストから選択される。
【００８４】
ある特定の実施形態にて、「炎症性皮膚状態」という用語は、酒さ、放射線皮膚炎、紅斑（日焼け）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、紫外線角膜炎、瘢痕、色素沈着過剰症、および脂漏性皮膚炎または湿疹、または他の湿疹、またはおよび円形脱毛症を意味している。
【００８５】
好ましくは、炎症性皮膚状態は、アトピー性皮膚炎または酒さから選択される。
【００８６】
［医薬組成物］
本発明は、皮膚炎および炎症性皮膚状態の処置または阻止に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む組成物であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用組成物が、このような処置または阻止を必要とする対象の皮膚に投与される局所用組成物を提供する。好ましくは、皮膚に投与される組成物は、１日当たり１回から５回の間で投与し、好ましくは局所用組成物を投与されることによって皮膚に適用される１日当たりの総用量は、２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００８７】
好ましくは、本発明に係る組成物の各局所用量において、カンナビノイドの治療有効量が存在する。治療有効量は、治療効果をもたらすのに必要な量を意味している。
【００８８】
本発明のある特定の実施形態は、任意選択的な局所的に許容される担体ビヒクルを含む。好ましい局所的に許容されるビヒクルとしては、ゲル、軟膏、および液体があるが、これらに限定されない。好ましい実施形態の投与は、選択された局所的に許容される形態に対して最も適した様式によって行う。例えば、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤および軟膏剤は、好ましくは、塗布することによって投与される。局所用組成物は、水を含んでいても、いなくてもよく、すなわち、水性組成物であっても、非水性組成物であってもよい。
【００８９】
局所用組成物におけるカンナビノイドの希釈は、重要な検討事項であり得る。組成物中のカンナビノイド濃度は、組成物が乾燥するために過剰に長い時間患者が待つ必要がないように十分に高くするべきである。一方、カンナビノイド濃度は、患者に患部を効果的に被覆させることができるように十分に希釈するべきである。さらに、組成物は、空気または紫外線への曝露に対し応答して重合する構成成分を含んでいてもよい。
【００９０】
適用することになる組成物の量は変動するであろう。カンナビノイド、例えばカンナビジオールを、薬物溶液を噴霧することによって投与した場合、１回用量の総容量は、０．１ｍｌまで低下する場合がある。カンナビノイド、例えばカンナビジオールをゲル剤またはクリーム剤で投与した場合、総容量は、３ｍｌに達する場合がある。逆に、炎症性皮膚疾患が散在した病変を含む場合、各病変部に適用される容量は、少なくてもよい。選択する担体およびその適用様式は、好ましくは、患者の要求および投与する医師の優先度を考慮して選択する。
【００９１】
１つの好ましい実施形態にて、組成物は、好ましくは、ゲルを患部に塗布することによって投与されるゲル剤を含む。他の好ましい実施形態にて、組成物は、液体を患部に噴霧、そうでなければ適用することによって投与されることができる液剤を含む。
【００９２】
ある特定の実施形態にて、本発明に係る組成物は、これらに限定されないものの、液剤、クリーム剤またはゲル剤を含む群から選択される形態で提供してもよい。組成物は、リーブオン調製物であっても、ウォッシュオフ調製物であってもよい。１つの好ましい形態にて、組成物は、クリーム剤またはゲル剤である。別の好ましい形態にて、組成物は噴霧剤である。組成物は、水を含んでいても、含んでいなくてもよい。好ましくは、組成物は水を含まない、すなわち非水性である。
【００９３】
カンナビノイドは、皮膚の外観および／または水和を改善することができる追加の活性部分と共に組成物中に組み込むことができる。
【００９４】
さらに、本発明に係る組成物は、炎症性皮膚疾患を処置するための他の局所的に適用する鎮痛剤および／または全身的に利用可能な薬剤と組み合わせて使用できる。
【００９５】
このような鎮痛剤の例としては、これらに限定されないものの、モルヒネ、シクラゾシン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフィセプチン、メペリジン、トリフルアドム（trifluadom）、ベンゼンアセタミン、ジアシルアセトアミド、ベンゾモルファン、アルカロイド、ペプチド、フェナントレン、およびこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは誘導体がある。本発明において好適であると考えられる化合物の特定の例としては、これらに限定されないものの、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびナルブフィンがある。本明細書にて、オピオイド剤の文脈において使用する「薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび誘導体(pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and derivatives)」は、例えば、これらの塩の酸または塩基を作製することによって、または修飾が所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで開裂すると、鎮痛薬の活性親化合物を生成するような方法で化合物に存在する官能基を修飾することによって、修飾されたオピオイド鎮痛化合物の誘導体を指す。例としては、アミン等の酸性残基の無機または有機塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩、アセテート、ホルメート、スルフェート、酒石酸塩およびベンゾエート誘導体などがあるが、これらに限定されない。好適なオピオイド鎮痛剤としては、特に上述のものがあり、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｉｂｉｄ，ｃｈａｐｔｅｒ  ２８，ｐｐ．５２１−５５５にも記載されている。
【００９６】
さらに、他の活性薬剤、例えば局所的に有効な麻酔薬、例えばキシロカイン、コカイン、リドカイン、ベンゾカイン等が、本発明に係る組成物中に含まれていてもよく、これらは長期的には効果が低くても、鎮痛剤が完全に有効になるまで疼痛レベルを迅速に軽減することができる。
【００９７】
局所的に投与したカンナビジオールの効果を強化するために、さらに他の薬剤も、好ましくは局所的に投与してもよい。例えば、非常用性オピオイド化合物であるデキストロメトルファンを、好ましくは局所的に同時投与してもよいが、非経口投与も、局所的に投与した薬剤の有効性を強化するために効果的である。理論に束縛されることを望むものではないが、デキストロメトルファンは、以前には認められていなかった末梢神経における鎮痛特性を有すると考えられる。デキストロメトルファンの好適な濃度は、当業者であれば通常確定可能であり、従来の目的で、例えば、鎮咳薬として非経口で投与される標準的な治療量以下を含み、局所投与のために通常決定可能な量、例えばデキストロメトルファン１ｇを、本明細書に記載される組成物に添加し、炎症性皮膚疾患のための追加の処置を提供することができる。
【００９８】
１つの実施形態にて、本発明に係る医薬組成物は、皮膚炎および炎症性皮膚状態を処置するための、サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；尿素；イミダゾール、例えばケトコナゾールおよびエルビオール；精油；アルファ−ビサボロール；グリチルリチン酸二カリウム；カンフアー；ベータ−グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド、例えば大豆イソフラボン；ノコギリパルメット；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；リパーゼ阻害剤、例えば銀および銅イオン；植物タンパク質加水分解物；塩化物、ヨウ化物、フッ化物の無機イオン、およびこれらの非イオン性塩素、ヨウ素、フッ素誘導体；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド性抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン  アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクラロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、ブチル酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレナロンアセトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、モノプロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドならびにこれらの塩およびプロドラッグ；イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェン（hetprofen）およびジクロフェナクを含む非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤；疼痛および痒みを処置するための鎮痛活性薬剤、例えばサリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プラモキシン、およびヒドロコルチゾン；抗生剤、例えばムピロシン、硫酸ネオマイシン  バシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、ティーツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン；免疫抑制剤、例えばシクロスポリンおよびサイトカ��ン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリン、およびドキシサイクリン、またはこれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数をさらに含む。
【００９９】
本発明の好ましい形態にて、製剤は、固形製剤、例えばパッチ剤または絆創膏剤ではない。本発明の好ましい形態にて、組成物は、液体製剤である。
【０１００】
組成物は、カンナビノイドが皮膚上で濃縮されることが好ましい。これを達成するために、１つの好ましい方法としては、揮発性溶媒および残留（揮発性が低い）溶媒の混合物を含む組成物の状態でカンナビノイドを提供することである。
【０１０１】
［揮発性溶媒］
揮発性溶媒を使用することによって、非晶質の（すなわち溶液の状態で）はるかに高濃度のカンナビノイドを達成することができる。カンナビノイドは、はるかに高濃度の揮発性溶媒に溶解することができ、その後皮膚に適用されると、揮発性溶媒が蒸発し、カンナビノイドは高濃度で皮膚に残留する。揮発性溶媒は、例えば、Ｃ２−６低分子量アルコール、例えばメタノール、イソプロパノール、プロパノール、２−ブタノール、ｎ−ブタノールおよびエタノールであってもよい。あるいは、揮発性溶媒は、シロキサンであってもよい。他の好適な揮発性溶媒は当業者であれば明白であろう。
【０１０２】
本発明の好ましい形態にて、組成物は、Ｃ２−６低分子量アルコールおよびシロキサンの組合せを含む。
【０１０３】
有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、室内温度で液体である。好ましくは、揮発性溶媒は、約３０℃以下または約２５℃で、液体である。好ましくは、揮発性溶媒の揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのものとほぼ同じである。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は大気圧で約７０℃から１１０℃の間である。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は、大気圧で約８０℃から１０５℃の間である。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は、大気圧で約８５℃から１０５℃の間である。
【０１０４】
有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、Ｃ２−６アルコールおよびこれらの組合せからなる群から選択される。有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、Ｃ２−４アルコールおよびこれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態にて、揮発性溶媒は、エチルアルコール（またはエタノール）、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、およびこれらの組合せからなる群から選択される。他の揮発性溶媒は、当業者であれば明白であろう。
【０１０５】
あるいは、揮発性溶媒は、シロキサンを含む。好ましくは、揮発性溶媒は、非高分子シロキサンを含む。
【０１０６】
本発明の好ましい形態にて、シロキサンは、１分子当たり１から８個のケイ素原子を含む。本発明の好ましい形態にて、シロキサンは、１分子当たり２から５個のケイ素原子を含む。１つの実施形態にて、シロキサンは、２または３個のケイ素原子を含む。
【０１０７】
シロキサンは、１から８個の間のメチル基を有していてもよい。１つの実施形態にて、シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびこれらの組合せからなる群から選択される。これらは最も揮発性の高いシロキサンであり、したがって、最も有利である。好ましくは、シロキサンの揮発レベルは、イソプロピルアルコールのものとほぼ同じである。
【０１０８】
別の実施形態にて、シロキサンは、４または５個のケイ素原子を含み、例えば、デカメチルテトラシロキサンまたはドデカメチルペンタシロキサンである。別の実施形態にて、シロキサンは、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＣＡＳ番号５５６−６７−２）またはデカメチルシクロペンタシロキサン（ＣＡＳ番号５４１−０２−６）のような４または５個のケイ素原子の環状化合物である。
【０１０９】
本発明の１つの形態にて、揮発性溶媒は、ヘキシルメチルジシロキサンであり、揮発性の低いポリメチルシロキサンと組み合わされる。
【０１１０】
本発明の好ましい形態にて、組成物は、Ｃ２−６低分子量アルコールおよび非高分子シロキサンの組合せを含む。
【０１１１】
本発明の好ましい形態にて、カンナビノイドは、揮発性溶媒中に溶解している。
【０１１２】
特定の実施形態にて、揮発性溶媒の相対量は、少なくとも２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６５％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、７５％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、８５％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗまたは９７％ｗ／ｗから選択される。特定の実施形態にて、揮発性溶媒の最大濃度は、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗまたは９７％ｗ／ｗである。揮発性溶媒の相対量は、１％ｗ／ｗから９７％ｗ／ｗの間、１０％ｗ／ｗから９７％の間、１０％ｗ／ｗから９０％ｗ／ｗの間、５０％ｗ／ｗから９７％ｗ／ｗの間、５０％ｗ／ｗから９５％ｗ／ｗの間であってもよい。
【０１１３】
好ましくは、揮発性溶媒は、８５〜９５％ｗ／ｗ非高分子シロキサンおよび１〜１０％ｗｔ／ｗｔ  Ｃ２〜Ｃ６アルコールとして提供される。
【０１１４】
［残留溶媒］
カンナビノイドは、揮発性が低い溶媒を添加することによって揮発性溶媒が蒸発した後に、好ましくは皮膚上に非結晶形態で維持される。この揮発性が低い溶媒は、揮発性溶媒が蒸発した後に皮膚に残留し、揮発性溶媒が蒸発した後にカンナビノイドを非晶質の状態に維持する場合があるために残留溶媒と称される。好ましくは、残留溶媒は、５％未満が２４時間以上皮膚温度で蒸発することになるように、揮発性が低い。好ましくは、残留溶媒は、疎水性末端および親水性末端を有する鎖構造を有する。好ましくは、残留溶媒は、３２℃以下で液体である。好ましくは、残留溶媒は揮発性溶媒に溶解する。好ましくは、残留溶媒は、２０％から最大７０％ｗ／ｗのカンナビノイド濃度で、非結晶形態の、すなわち溶液の状態のカンナビノイドを維持させる。
【０１１５】
残留溶媒の目的は、揮発性溶媒が蒸発すると、カンナビノイドのための溶媒として作用することである。残留溶媒は、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪アルコール、グリコールまたはアルカン、またはこれらのうちのいずれかのエーテルを含むリストからの化合物であってもよい。それは、好ましくはＣ１２−２２化合物である。残留溶媒は、例えばアルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテルの混合物、および／または脂肪酸アルコール、および／または脂肪アルコールを含んでいてもよい。特定の実施形態にて、残留溶媒はＣ１２−２２脂肪アルコールである。特定の実施形態にて、残留溶媒はＣ１６−２２脂肪アルコールである。特定の実施形態にて、残留溶媒は、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、イソヘキサデカン、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される。最も好ましくは、残留溶媒は、イソヘキサデカンである。
【０１１６】
特定の実施形態にて、残留溶媒の相対量は、少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗから選択してもよい。特定の実施形態にて、残留溶媒の最大濃度は５０％ｗ／ｗである。特定の実施形態にて、残留溶媒の最大濃度は８０％ｗ／ｗである。残留溶媒の相対量は、１％ｗ／ｗから８０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから８０％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗの間から選択してもよい。好ましくは、残留溶媒の量は、１〜１０％ｗ／ｗの間である。
【０１１７】
好ましくは、残留溶媒の量は、揮発性が高い溶媒を一部または完全に蒸発した後に、非結晶形態の、すなわち溶液の状態のカンナビノイドを皮膚上に維持するのに十分な量である。
【０１１８】
組成物が、残留溶媒および揮発性溶媒を含む場合、組成物は、揮発性溶媒および残留溶媒の混合物中にカンナビノイド溶液を含む。組成物は、揮発性溶媒および残留溶媒の混合物中のカンナビノイド溶液からなっていても、揮発性溶媒および残留溶媒の混合物中のカンナビノイド溶液を固形状カンナビノイドと組み合わせて、例えば揮発性溶媒および残留溶媒の混合物中のカンナビノイド飽和溶液の状態で固形状カンナビノイド懸濁液として含んでいてもよい。本発明の好ましい形態にて、組成物は、固形状カンナビノイドを含まないものである。
【０１１９】
揮発性溶媒、および存在する場合は残留溶媒の必要とされる総量は、組成物を皮膚に適用すると、カンナビノイドが、約２〜８時間の間の室温で、非晶質で、すなわち溶液の状態で維持するのに十分な量である。
【０１２０】
カンナビノイド対シロキサン対残留溶媒の好ましい比率は、
・０．５〜２０％の間のカンナビノイド、１〜９９％の間のシロキサンおよび０．１〜９８．５％の間の残留溶媒、
・５〜２０％の間のカンナビノイド、４〜７０％の間のシロキサンおよび１％〜７０％の間の残留溶媒、
・１〜１０％の間のカンナビノイド、２０〜９８％の間のシロキサンおよび１〜１０％の間の残留溶媒、
からなる範囲（ｗ／ｗ％）から選択される。
【０１２１】
カンナビノイド対ヘキサメチルジシロキサン対残留溶媒の好ましい比率は、
・０．５〜２０％の間のカンナビノイド、１〜９９％の間のヘキサメチルジシロキサンおよび０．１〜９８．５％の間の残留溶媒、
・５〜２０％の間のカンナビノイド、４〜７０％の間のヘキサメチルジシロキサンおよび１％〜７０％の間の残留溶媒、
・１〜１０％の間のカンナビノイド、２０〜９８％の間のヘキサメチルジシロキサンおよび１〜１０％の間の残留溶媒、
からなる範囲（ｗ／ｗ％）から選択される。
【０１２２】
上記のように、本発明の特に好ましい形態にて、組成物は、４％ｗ／ｗのカンナビジオールを含む。
【０１２３】
組成物が４％ｗ／ｗのカンナビジオールを含む場合、組成物は、好ましくは、８５〜９５％ｗ／ｗの揮発性溶媒を非高分子シロキサンの形態で含む。本発明の好ましい形態にて、非高分子シロキサンは、１分子当たり２から３個のケイ素原子を含む。本発明の好ましい形態にて、非高分子シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサンである。
【０１２４】
本発明の好ましい形態にて、シロキサン、好ましくはヘキサメチルジシロキサンの粘度は、０．５ｃＳｔから０．７ｃＳｔの間である。
【０１２５】
組成物が、４％ｗ／ｗカンナビジオール、および８５〜９５％ｗ／ｗの非高分子シロキサンを揮発性溶媒の形態で含む場合、組成物は、任意選択的に、揮発性溶媒を１〜１０％ｗ／ｗの濃度で、Ｃ２−６低分子量アルコールの形態でさらに含む。本発明の好ましい形態にて、濃度は１５％ｗ／ｗである。本発明の好ましい形態にて、濃度は２〜４％ｗ／ｗである。本発明の好ましい形態にて、Ｃ２−６低分子量アルコールは、１分子当たり２から４個の間の炭素原子を含むアルコールである。本発明の好ましい形態にて、Ｃ２−６低分子量アルコールは、イソプロピルアルコールである。
【０１２６】
組成物が、４％ｗ／ｗのカンナビジオール、８５〜９５％ｗ／ｗの非高分子シロキサンを揮発性溶媒の形態で、および１〜１０％ｗ／ｗのＣ２−６低分子量アルコールを揮発性溶媒の形態で含む場合、組成物は、任意選択的に、１〜１０％ｗ／ｗの残留溶媒を、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、ならびにこれらの組合せの形態をさらに含む。本発明の好ましい形態にて、残留溶媒は、イソヘキサデカンである。
【０１２７】
［粘度調節剤］
本発明は、粘度調節剤を含んでもよい。粘度調節剤は、組成物からの活性カンナビノイドの送達について殆ど効果を有するものではないものの、組成物の触覚特性を改善することによって患者のコンプライアンスに大きく寄与する場合がある。
【０１２８】
本発明の１つの形態にて、粘度調節剤は、シリコーン流体である。本発明の１つの形態にて、粘度調節剤は、ポリシロキサンである。粘度調節剤がポリシロキサンである場合、粘度調節剤は、好ましくはポリジメチルシロキサンである。好ましくは、粘度調節剤が、ポリジメチルシロキサンを含むポリシロキサンである場合、粘度調節剤は、１０，０００ｃＳｔから１５，０００ｃＳｔの間、さらに好ましくは１１，５００ｃＳｔから１３，５００ｃＳｔの間の粘度を有する。特に好ましい本発明の形態にて、粘度調節剤は、およそ１２，５００ｃＳｔの粘度を有する。
【０１２９】
ポリシロキサン粘度調節剤が１０，０００ｃＳｔから１５，０００ｃＳｔの間の粘度を有する場合、ポリシロキサン粘度調節剤の濃度は、好ましくは、０．２％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗの間である。さらに好ましくは、ポリシロキサン粘度調節剤の濃度は、０．５％ｗ／ｗから１．５％ｗ／ｗの間である。さらに好ましくは、ポリシロキサン粘度調節剤の濃度は、０．８％ｗ／ｗから１．２％ｗ／ｗの間である。
【０１３０】
ポリシロキサン粘度調節剤は、ジメチコノールガムの形態で提供してもよい。ジメチコノールガムは単独で、または他のポリシロキサン粘度調節剤、例えばポリジメチルシロキサンと共に使用してもよい。本発明の好ましい形態にて、ジメチコノールガムは、ポリジメチルシロキサン粘度調節剤と共に使用する。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調節剤の濃度は３％ｗ／ｗから７％ｗ／ｗの間である。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調節剤の濃度は４％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗの間である。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調節剤の濃度は４．５％ｗ／ｗから５．５％ｗ／ｗの間である。
【０１３１】
このような投与は、カンナビノイド、例えばカンナビジオールの、皮膚の表皮および真皮への強化された送達をもたらすことが予想され、このような処置を必要とする患者において座瘡を顕著に減少させ、その結果処置するのに効果的であることが期待される。
【０１３２】
１つの好ましい実施形態にて、組成物は非水性である。別の好ましい実施形態にて、組成物は保存剤を含まない。
【０１３３】
［概要］
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」という単語または変形形態、例えば「含む（comprises）」または「含むこと（comprising）」は、述べられた整数または整数の群を包含するものの、その他の整数または整数の群を除外することを示唆するものではないことを理解されたい。
【０１３４】
本明細書にて使用し選択された用語に関する他の定義は、発明を実施するための形態により見出されることができ、明細書全体を通して適用され得る。特に定義されない限り、本明細書にて使用するすべての他の科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者であれば通常理解するものと同じ意味を有する。
【０１３５】
当業者であれば、本明細書に記載の発明は、具体的に記載されるもの以外は、変形および修飾を受けやすいことは理解するであろう。本発明は、すべてのこのような変形物および修飾物を含む。本発明はまた、明細書にて個々にまたは集合的に言及または示す、ステップ、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびにステップまたは特徴のうちの任意のかつすべての組合せまたは任意の２つ以上を含む。
【０１３６】
本文に挙げる各文書、参考文献、特許出願または特許は、その全体が引用により本明細書の明示的な一部を成すものとし、これは、本文の一部として当業者が読み取り、考慮するべきであることを意味している。本文で挙げる文書、参考文献、特許出願または特許を本文で繰り返さないのは、単に簡潔とするためにすぎない。
【０１３７】
本明細書にてまたは引用により本明細書に組み込まれる任意の文書にて述べる任意の製品に関する任意の製造業者の取扱説明書、説明、製品仕様書、および製品シートは、引用することによりそのすべてが本明細書の一部を成すものとし、本発明の実施に際して用いられてもよい。
【０１３８】
本明細書に記載の発明は、１つまたは複数の値（例えば、濃度）の範囲を含んでもよい。様々な値が、範囲を定義する値を含む範囲内のすべての値、および範囲の境界を定義する値に直接的に隣接する値と同じまたは実質的に同様の結果をもたらす範囲に近接する値を含むことは理解されるであろう。
【実施例】
【０１３９】
本発明に係る更なる特徴を、いくつかの非限定的な実施形態の以下の説明により、さらに詳しく説明する。以下の実施例は、例示するためのものにすぎず、本開示の残りの箇所について限定するためのものでは決してないと解釈されたい。本記載は、単に本発明を例証する目的で含めるものである。上述の広範な要約、開示内容または発明内容を実施するための形態（description of the invention）を限定するものとして理解されるべきではない。
【０１４０】
［実施例１］
＜カンナビジオールを含む組成物の透過性を確認するための技術＞
単一のドナーからダーマトームで採取した（dermatomed）皮膚を、フランツ型拡散セル（レセプターの流体曝露表面積０．５５ｃｍ２）にマウントし、揮発性溶媒（ヘキシルメチルジシロキサン／ポリメチルシロキサン−９３％ｗ／ｗ）および残留溶媒（アラモールＥ−２％ｗ／ｗ）の混合物中に５．０％（ｗ／ｗ；３５．５ｍｇ／ｍｌ）の濃度で製剤化したＣＢＤ５μｌを投薬した。投薬後、レセプター相試料（receptor phase sample）を、研究が終了してから４、１０、２４および４８時間後に採取した。
【０１４１】
残留製剤をテープストリッピングによって除去し、表皮および真皮を鈍的剥離（blunt dissection）によって分離した。次いで、表皮、真皮、およびレセプター流体試料中のＣＢＤレベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出を用いた生物学的分析法を使用して分析した。
【０１４２】
データによって、皮膚浸透（すなわち、試験系のレセプター相への浸透）は、４８時間の曝露時間にわたってごくわずかであり、レセプター相中では０．０８１％（２７８ｎｇ／ｃｍ２）未満であったことが示された。
【０１４３】
皮膚のさまざまな層が、４８時間にわたって異なる量の吸収用量を示し、ＣＢＤの表皮沈着は適用用量の１３．１７％であり、同時にＣＢＤの真皮沈着は適用用量の４．５４％であった。ＣＢＤ混合物の適用後、真皮濃度は、８，４０８ｎｇ／ｃｍ２組織または１，９３３ｎｇ／ｇ組織（〜１，９３３ｎｇ／ｍＬ）であった。
【０１４４】
これらの結果によって、ＣＢＤに関する全身曝露レベルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの局所投与後は非常に低い可能性が高いことが示唆された。
【０１４５】
［実施例２］
＜中等度アトピー性皮膚炎を呈する患者におけるＢＴＸ１２０４の安全性、忍容性および有効性の無作為化二重盲検ビヒクル対照研究＞
本研究の目的は、中等度アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を呈する１２から７０歳の年齢の対象におけるＢＴＸ１２０４の安全性、忍容性および有効性を判定することである。
【０１４６】
（方法論）
対象の数：１：１（１００名の対象対ＢＴＸ１２０４  ４％および１００名の対象対ビヒクル）に無作為化した２００名の対象が登録される。
【０１４７】
（診断および主な組入れ基準）
この研究は、１２歳から７０歳の間の年齢（包含的）の男女を含むことになる。対象は、総合的な健康は良好であり、臨床的に重大な疾患はなく、ＨａｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａ［Ｈａｎｎｉｆｉｎ  １９８０］に従って慢性的な（１年以上の）安定したアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の診断を受ける。
（アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に関するＨａｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａ診断基準）
（主な基準）
ｉ）掻痒
ｉｉ）典型的な形態および分布
・成人では屈側の苔癬化または紋理（linearity）
・乳児および小児では顔面および伸筋病変
ｉｉｉ）慢性または慢性再発性皮膚炎
ｉｖ）アトピー（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）の既往歴または家族歴
のうちの３つ以上を有すること。
（小基準）
ｉ）乾皮症
ｉｉ）魚鱗癬、手掌の多紋理、または毛孔性角化
ｉｉｉ）即時型（１型）皮膚試験反応性
ｉｖ）高ＩｇＥ血清
ｖ）若年齢での発病
ｖｉ）皮膚感染症（特に黄色ブドウ球菌および単純性疱疹）の傾向または細胞介在性免疫の低下
ｖｉｉ）非特異的な手または足の皮膚炎の傾向
ｖｉｉｉ）乳頭湿疹
ｉｘ）口唇炎
ｘ）再発性結膜炎
ｘｉ）Ｄｅｎｎｉｅ−Ｍｏｒｇａｎ下眼瞼皺襞
ｘｉｉ）円錐角膜
ｘｉｉｉ）前嚢下白内障
ｘｉｖ）眼瞼色素沈着
ｘｖ）顔面蒼白または顔面紅斑
ｘｖｉ）白色粃糠疹
ｘｖｉｉ）前頸部皺襞
ｘｖｉｉｉ）発汗時掻痒
ｘｉｘ）羊毛および脂質溶媒に対する不耐性
ｘｘ）毛包周囲顕著化
ｘｘｉ）食物不耐性
ｘｘｉｉ）環境または感情因子によって影響される経過
ｘｘｉｉｉ）白色皮膚描記症または遅延性蒼白
のうちの３つ以上を有すること。
【０１４８】
対象は、
・頭皮および鼠径部を除く５％以上および３０％以下のＡＤ病変体表面積（ＢＳＡ）、
・治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）のスコアが５ポイントＩＧＡ（０〜４）スケールで中等度（３）のアトピー性皮膚炎
を有する。
【０１４９】
選択した写真撮影部位に関しては、対象は、体幹、上肢または下肢の表面領域に２５〜２００ｃｍ２の標的病変部を有し、ベースライン徴候のＡＤスコアが６以上および１２以下である。
【０１５０】
対象は、治験薬の適用前の５分以内または適用後１時間は、医薬処置可能なＡＤ病変部を洗浄または剃毛してはならない。対象は、処置可能なＡＤ病変部周囲の乾燥皮膚領域を処理するために低刺激の皮膚軟化剤を使用してもよいが、そこと重ねてはいけない。日焼け止めは、処置可能なＡＤ病変部周囲の皮膚領域に適用してもよいが、そこと重ねてはいけない。
【０１５１】
さらに、水泳、激しい運動、または日焼け止めの適用は、被験薬物を吸収させる時間を最大限にするために、被験薬物を適用してから４時間禁止した。対象は、日焼け止め、保湿剤、および顔のメイクアップの定期的な使用を研究課程全体にわたって維持し、被験薬物の適用前の４時間以内または適用後１時間は、日焼け止め、保湿剤、または顔のメイクアップを適用しないことに同意した。
【０１５２】
対象には、日光浴または日焼けする間に経験することがある過度の紫外線曝露を回避することも指示した。被験薬物で処理した領域を試験全体にわたって保護するために、帽子、サングラス、および他の防護服を着用させた。
【０１５３】
研究全体にわたって、併用療法の個々の使用を一貫して維持するためにすべての試みを行った。有効性および／または安全性評価に干渉する場合がある医薬は禁止した。
【０１５４】
（試験製品、用量および投与様式）
ＢＴＸ１２０４  ４％（ｗ／ｗ）液体製剤各１ミリリットルは、ＣＢＤ  ３０．０ｍｇを含む。ビヒクルは、ＢＴＸ１２０４  ４％（ｗ／ｗ）と同一であるが、ＣＢＤを含まないことになる。賦形剤としてはヘキサメチルジシロキサン、シリコーンガム、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）１５ステアリルエーテル、およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）がある。溶液は容易に広がり、素早く蒸発し、ＣＢＤを皮膚上に残存させる。
【０１５５】
活性物質およびビヒクルの被験薬物は、１回の作動当たり０．５ｍＬを送達する１２５ｍＬの複数回用量の定量ポンプで供給されることになる。各ポンプは、被験薬物およそ１００ｍＬを含む。各対象は、１回の用量当たり各１％のＢＳＡ当たり約０．７ｍＬが適用される。例えば１０％のＢＳＡを有する対象は、すべてのＡＤ病変部を覆うために（頭皮および鼠径部は除く）、各用量を用いて被験薬物７ｍＬを適用する。これは、０．５ｍＬのポンプで１４回の作動を必要とする。
【０１５６】
被験薬物は、ＡＤ病変部に直接適用し、ＡＤ病変部およびその周囲最大１ｃｍの非病変皮膚を覆うように塗布する。直接適用することができない病変部位に関しては、被験薬物を一方の手のひらに噴出し、ＡＤ病変部に適用する。
【０１５７】
被験薬物は、１日２回適用し、被験薬物の最初の適用は、毎朝ほぼ同じ時間に行い、２回目の適用はおよそ８から１２時間後に行う。
【０１５８】
（投与）
標的病変部位は組み入れ基準に基づいて同定される。標的病変部位およびＡＤ病変の総体表面積（ＢＳＡ）の測定値が得られる。
【０１５９】
選択した部位のベースライン写真を得る。治験医師による総合評価（ＩＧＡ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）徴候のスコア、ＡＤの体表面積（ＢＳＡ）、湿疹領域および重症度指数（ＥＡＳＩ）のスコア、および掻痒の変化が測定される。診療所側の職員が被験薬物の初回用量を適用する。皮膚忍容性の評価は、最初の適用の前およびおよそ１５分後に行う。
【０１６０】
すべての対象に関しては、全血球数（ＣＢＣ）、化学、および尿検査をベースラインおよび８５日目の訪問で行う。以下を評価する。
ＣＢＣ：白血球（ＷＢＣ）数（自動分類装置を用いる絶対的好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球）、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容量（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および血小板数、
化学：グルコース、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２（重炭酸塩）、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパルテートアミントランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および総ビリルビン、
尿検査：色、透明度、比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、および白血球エステラーゼ。結果が異常であるかまたは部位によって更なる分析が必要とされる場合、試料は、赤血球、白血球、および扁平上皮細胞に関して顕微分析が行われることになる。
【０１６１】
１日目の訪問では、対象は、ベースライン訪問中に臨床施設において対象の最初の被験薬物の適用を受ける。対象は、被験薬物の正しい適用の訓練を受け、２８日目までＢＩＤ（１日２回）の投薬を完了するのに十分な被験薬物を供給される。被験薬物の最初の適用を朝に行い、第２の適用をおよそ８から１２時間後に行う。日誌は、自己投与による適用の適用順守と毎日の掻痒スコアとの記録を維持する。２９日目の訪問では、対象は、５６日目までの投薬を完了するのに十分な被験薬物が供給される。５７日目の訪問では、対象は、８４日目までの投薬を完了するのに十分な被験薬物が供給される。被験薬物の最終的な適用は、対象が８４日目の夜に適用するか、または８５日目の訪問が遅れる場合は、８５日目の訪問の前夜に適用する。
【０１６２】
有効性は、ＩＧＡ、ＡＤ徴候のスコア、ＡＤのＢＳＡ、ＥＡＳＩのスコア、および掻痒の変化の収集を通して評価する。ＩＧＡは、スクリーニング時に行い、対象の適格性を確実にし、ベースライン日（スクリーニング訪問日と同じではない場合）および１５、２９、５７および８５日目に再び行う。ＩＧＡによって、評価時におけるＡＤ病変の全体的な状態が評価される。通院のたびに同じ治験医師／副治験医師によってＩＧＡが行われるようにあらゆる努力を払う必要がある。以前の評価に対する比較は行わない。ＩＧＡは、表２で提供されるスコアリングシステムに基づいて０（ない）から４（重度の）にスコア化する。
【０１６３】
ＩＧＡ標的病変スコアがない（０）またはほぼない（１）、および２グレード以上の減少を有する参加者の割合が示される。
【０１６４】
【表１】
2021511349.tif 000002
【０１６５】
ＡＤスコアの徴候は、紅斑、滲出、擦過傷、硬化／丘疹、および苔癬化の有無に関して対象のすべての病変を検査する。各記号は、表に示されるグレードおよび定義に従って等級付けする。
【０１６６】
【表２】
2021511349.tif 000003
【０１６７】
ＥＡＳＩスコアは、ＡＤの範囲（領域）および重症度を測定するためのスコアを得るために、主任治験医師または適切に訓練された被指名人によって実施する。ＥＡＳＩは、身体の４つの領域（頭頚部、体幹、上肢、および下肢）をそれぞれ使用してスコア化する。領域スコアは、身体領域ごとのアトピー性皮膚炎（湿疹）に罹患した皮膚の百分率である。
【０１６８】
【表３】
2021511349.tif 000004
【０１６９】
（Ｉ−ＮＲＳ）
治験の通院のたびに、対象は、痒みのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（Ｉ−ＮＲＳ）を完成させる。
【０１７０】
対象は、「過去２４時間の痒みの平均を、０から１０までのスケールでどのように評価しますか？  ０は、痒みがなく、１０は、想像することができる最もひどい痒みです。」と質問される。被験薬物を朝適用する前に、対象が最もひどい痒みのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＩ−ＮＲＳ）を自身の日誌に記録する。
【０１７１】
（ＷＩ−ＮＲＳ）
毎日、対象は最もひどい痒みのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＩ−ＮＲＳ）を完成させる。
【０１７２】
日誌の質問には、「過去２４時間の最もひどい痒みを０から１０までのスケールでどのように評価しますか？  ０は、痒みがなく、１０は、想像することができる最もひどい痒みです。」と書かれているであろう。
【０１７３】
すべての対象に関しては、自身の毎日の投与を記録することになる治験日誌を収集することによって、被験薬物適用順守の評価が行われる。さらに、対象は、通院のたびに、すべての使用済みおよび未使用の被験薬物を返却することを求められ、治験側が順守を評価する。各治験通院時に、診療所側が対象に分配し、対象から返却された各ポンプを秤量し、使用された被験薬物の量を算出する。
【０１７４】
（統計および分析計画）
この第２ａ相研究の目的は、中等度アトピー性皮膚炎を呈する対象におけるＢＴＸ１２０４  ４％液体製剤対ビヒクルをＢＩＤの投薬で用いた処置に関する安全性および有効性を記載することである。被験薬物のＡＤへの効果の探索的分析を評価する。これらの評価は、その処置効果を評価するための仮説検定を使用しない。
【０１７５】
この研究は、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）、ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）、および安全性の３つの分析セットを使用して評価する。有効性の結論は、ＩＴＴ分析セットから得られる。ＩＴＴ分析セットは、少なくとも１つのポストベースライン有効性評価を有する無作為化されたすべての対象からなることになり、受け取った被験薬物にかかわらず、無作為化された研究群に基づく。ＰＰ分析セットは、ＩＴＴ分析において有効性の発見をサポートするために使用することになり、主要なプロトコールの逸脱がない対象が含まれている。安全性の結論は、安全性分析セットから得られることになる。安全性分析セットは、被験薬物のうちの少なくとも１つの適用を受け、無作為化群にかかわらず受けた被験薬物に基づいた処置を用いた少なくとも１つのポストベースライン安全性評価を有するすべての対象を含む。
【０１７６】
人口統計は、ベースライン年齢、性別、人種、民族、身長、および体重による安全性分析セットを使用して要約した。主な有効性分析は、ＩＴＴ母集団に対して行うことになる。連続的変数に関しては、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、および範囲が、９５％信頼区間（ＣＩ）と共に示される。カテゴリー変数は、９５％ＣＩと共に比率によって要約される。
【０１７７】
有効性変数は、スクリーニング／ベースライン時に収集したＩＧＡ、ＡＤのＢＳＡ、ＡＤ徴候のスコア、ＥＡＳＩスコア、および掻痒スコア（Ｉ−ＮＲＳ）、ならびにその後のすべての治験通院、ならびに対象が毎日記録したＷＩ−ＮＲＳを含む。
【０１７８】
研究に関する有効性のプライマリーエンドポイントは、ＩＧＡスコアがない（０）またはほぼない（１）として定義され、８５日目にベースラインから少なくとも２グレード改善された、ＩＧＡが成功した対象の割合である。ＩＧＡは、研究１５、２９、５７、および８５日目に「成功」および「失敗」に二分される。ない（０）またはほぼない（１）のスコアとして定義されるＩＧＡに関する成功、および１５、２９、５７、および８５日目のベースラインから少なくとも２グレードの改善は、ロジスティック回帰を使用して分析され、ベースラインＩＧＡに対して調整する。
【０１７９】
１５、２９、５７、および８５日目にＡＤに罹患したＢＳＡのパーセントにおけるベースラインからの変化に関する要約統計量を作成する。ＡＤのＢＳＡにおけるベースラインからの変化は、ＡＤのベースラインＢＳＡと共変量としての処置とを用いたＡＮＣＯＶＡを使用して分析する。
【０１８０】
各時点（１５、２９、５７および８５日目）でのＡＤ徴候のスコア（紅斑、滲出、擦過傷、硬化／丘疹、および苔癬化）それぞれにおけるベースラインからの変化に関する要約統計量が示される。合計スコアは、ＡＤの各徴候（０、１、２、または３、最大スコア１５）の合計に基づいて計算することになり、ベースラインからの変化を、各時点に関して要約する。１５、２９、５７、および８５日目のＡＤ徴候のスコアにおけるベースラインからの変化を、ベースラインＡＤ徴候のスコアと共変量としての処置とを用いたＡＮＣＯＶＡを使用して分析する。
【０１８１】
ＥＡＳＩ  ５０およびＥＡＳＩ  ７５スコアを有する対象の割合を、１５、２９、５７、および８５日目に要約し、ロジスティック回帰を使用して比較し、ベースラインＥＡＳＩスコアに対して調整する。要約統計量は、各時点（１５、２９、５７および８５日目）でのＥＡＳＩスコアおよびＩ  ＮＲＳにおけるベースラインからの変化に関して示す。
【０１８２】
要約統計量を、各時点（１５、２９、５７および８５日目）での標的病変部（選択した部位）に関するＡＤ徴候のスコアにおけるベースラインからの変化に関して作成する。
【０１８３】
毎日の患者日誌で対象によって報告された掻痒スコア（ＷＩ−ＮＲＳ）の要約は、処置による毎日の平均を使用し、グラフ表示と共に示す。
【０１８４】
ベースラインＥＡＳＩからの変化百分率は、患者日誌から得た対象の掻痒の報告と共に示す。掻痒を改善するための時間およびベースラインから８５日目までの自身のＡＤにおける変化に対する対象の評価を示す。
【０１８５】
（結果）
ＢＴＸ１２０４  ４％（ｗ／ｗ）の有効性は、処置する皮膚科医によって記入されたアトピー性皮膚炎に関する検証済みの治験医師による総合評価規模（ｖＩＧＡ−ＡＤ（商標）、以前はＩＧＡ）、ＡＤの体表面積（ＢＳＡ）、ＡＤの徴候（紅斑、滲出、擦過傷、硬化／丘疹、および苔癬化）、および湿疹領域重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアを、対象によって報告されたＩｔｃｈｉｎｇ−Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（Ｉ−ＮＲＳ）およびＷｏｒｓｔ  Ｉｔｃｈｉｎｇ  ＮＲＳ（ＷＩ−ＮＲＳ）スコアと共に使用して評価する。選択した部位において、ＡＤの徴候を伴う標的病変部を同定し、写真撮影し、スコア化する。
【０１８６】
研究に関する有効性の一次エンドポイントは、ＩＧＡスコアの「ない」（０）または「ほぼない」（１）として定義されるＩＧＡの成功を有し、８５日目にベースラインから少なくとも２グレードの改善を有する対象の割合ということになる。
【０１８７】
研究に関する二次エンドポイントは、
・８５日目にＥＡＳＩ７５スコアを有する対象の割合、
・８５日目にＥＡＳＩ５０スコアを有する対象の割合、
・８５日目のＡＤ徴候のスコアにおけるベースラインからの変化、
・８５日目にＩＧＡがないか、またはほぼないを有する対象の割合、
・８５日目にＩＳＧＡにおいてベースラインから少なくとも２グレードの改善を有する対象の割合、
・８５日目のＡＤに罹患したＢＳＡ百分率におけるベースラインからの変化、
・ＩＧＡの成功を達成するための時間、および
・８５日目のＩ−ＮＲＳにおけるベースラインからの変化、
である。
【０１８８】
探索的エンドポイントは、
・１５、２９、および５７日目のＡＤ徴候のスコアにおけるベースラインからの変化、
・１５、２９、および５７日目のＡＤに罹患したＢＳＡ百分率におけるベースラインからの変化、
・１５、２９、および５７日目のＩＧＡスコアが「ない」（０）または「ほぼない」（１）として定義されるＩＧＡの成功を有し、ベースラインから少なくとも２グレードの改善を有する対象の割合、
・８５日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化百分率、
・患者日誌で毎日得られた対象の掻痒の報告におけるベースラインからの変化。
・掻痒を改善するための時間（Ｗｏｒｓｔ  Ｉｔｃｈ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅにおいて４以上の変化［ＷＩ−ＮＲＳ、０〜１０スコア］）、
・ベースラインから８５日目までの自身のＡＤにおける変化に対する患者報告アウトカム（Patient Reported Outcome［ＰＲＯ］）、および
・標的病変部（選択した部位のみにおける）に関するＡＤ徴候のスコアにおけるベースラインから２９日目まで、および５７日目まで、および８５日目までの変化、
である。
【０１８９】
［実施例３
組成物に係る範囲について残留カンナビジオール濃度を測定してから、以下の表５に要約したように、本発明に係る投薬レジメンにおいて使用するのに最も好適な組成物を同定した。
【０１９０】
【表４】
2021511349.tif 000005
【０１９１】
【表５】
2021511349.tif 000006
【０１９２】
本発明の様々な実施形態を行う上述の様式の多くの変形形態および改良形態は、基本的な発明の概念を逸脱することなく、開示する発明と関連する上記の教示に基づいて当業者であれば明白であろう。前述の本発明の実施形態は例示にすぎず、決して限定と解釈するべきではなく、すべてのこのような変形形態および改良形態は本発明の範囲内と考えられるべきであり、本発明における性質は前述の説明から判定されるべきである。
【国際調査報告】
2021511349.tif 000007
2021511349.tif 000008
2021511349.tif 000009
2021511349.tif 000010