(57)【要約】  ヒト腫瘍学標的に結合するリンカー−薬物化合物及び抗体−薬物コンジュゲートが開示される。このリンカー−薬物化合物及び抗体−薬物コンジュゲートは、スプライシング調節薬薬物部分を含む。本開示は、本明細書に提供される抗体−薬物コンジュゲートを投与することによる新生物障害の治療における使用のための方法及び組成物に更に関する。ある実施形態において、スプライシング調節薬は、プラジエノライド又はプラジエノライド誘導体を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、スプライシング調節薬であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２】
前記抗体又は抗原結合断片が、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３】
前記抗体又は抗原結合断片が、血液学的悪性腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する、請求項１又は２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項３又は４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６】
前記抗体又は抗原結合断片が、固形腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する、請求項１又は２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項８又は９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＤ１３８発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である、請求項１４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１４又は１５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
前記抗体又は抗原結合断片がＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である、請求項２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項２０又は２１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
前記リンカーが、切断可能リンカーである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
前記リンカーが、切断可能なペプチド部分を含む、請求項２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
前記切断可能なペプチド部分が酵素によって切断可能である、請求項２７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
前記切断可能なペプチド部分又はリンカーがアミノ酸単位を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
前記アミノ酸単位がバリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）を含む、請求項２９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３１】
前記アミノ酸単位がバリン−アラニン（Ｖａｌ−Ａｌａ）を含む、請求項２９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３２】
前記リンカーが、切断可能なグルクロニド部分を含む、請求項２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３３】
前記切断可能なグルクロニド部分が酵素によって切断可能である、請求項３２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３４】
前記切断可能なグルクロニド部分がグルクロニダーゼによって切断可能である、請求項３２又は３３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３５】
前記切断可能なグルクロニド部分がβ−グルクロニダーゼによって切断可能である、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３６】
前記リンカーが少なくとも１つのスペーサー単位を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３７】
前記スペーサー単位又はリンカーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む、請求項３６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
前記ＰＥＧ部分が−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、及びｍが１〜１０の整数である、請求項３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
ｍが２である、請求項３８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４０】
前記スペーサー単位又はリンカーがアルキル部分を含む、請求項３６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４１】
前記アルキル部分が−（ＣＨ２）ｎ−を含み、及びｎが１〜１０の整数である、請求項４０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４２】
ｎが２である、請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４３】
ｎが５である、請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４４】
ｎが６である、請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４５】
前記スペーサー単位がマレイミド（Ｍａｌ）部分を介して前記抗体又は抗原結合断片に結び付く（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４６】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基との反応性を有する、請求項４５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４７】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基を介して前記抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる、請求項４５又は４６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４８】
前記リンカーが前記Ｍａｌ−スペーサー単位と切断可能なペプチド部分とを含む、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４９】
前記切断可能なペプチド部分がアミノ酸単位を含む、請求項４８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５０】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位がＶａｌ−Ｃｉｔを含む、請求項４８又は４９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５１】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位がＶａｌ−Ａｌａを含む、請求項４８又は４９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５２】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がアルキル部分を含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５３】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がＰＥＧ部分を含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５４】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５５】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片を前記リンカーの前記切断可能部分に結び付ける、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５６】
前記リンカーの前記切断可能部分が、切断可能なペプチド部分を含む、請求項５５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５７】
前記切断可能なペプチド部分がアミノ酸単位を含む、請求項５６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５８】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位が、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む、請求項５６又は５７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５９】
前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６０】
前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａを含む、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６１】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がアルキル部分を含む、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６２】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がＰＥＧ部分を含む、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６３】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６４】
前記リンカーの前記切断可能部分が前記スプライシング調節薬に直接つなぎ合わされるか、又はスペーサー単位が前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける、請求項３６〜６３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６５】
前記コンジュゲートの切断は、前記抗体又は抗原結合断片及びリンカーから前記スプライシング調節薬を放出させる、請求項６４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６６】
前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける前記スペーサー単位が自己犠牲性である、請求項６４又は６５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６７】
前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける前記スペーサー単位がｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）を含む、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６８】
前記ｐＡＢＣが前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける、請求項６７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６９】
前記リンカーの前記切断可能部分が、切断可能なペプチド部分を含む、請求項６７又は６８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７０】
前記切断可能なペプチド部分がアミノ酸単位を含む、請求項６９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７１】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位が、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む、請求項６９又は７０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７２】
前記リンカーがＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７３】
前記リンカーがＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７４】
前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける前記スペーサー単位がｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）を含む、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７５】
前記ｐＡＢが前記リンカーの前記切断可能部分を前記スプライシング調節薬に結び付ける、請求項７４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７６】
前記リンカーの前記切断可能部分が、切断可能なペプチド部分を含む、請求項７４又は７５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７７】
前記切断可能なペプチド部分がアミノ酸単位を含む、請求項７６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位が、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む、請求項７６又は７７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９】
前記リンカーがＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０】
前記リンカーがＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１】
前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２】
前記リンカーが少なくとも１つのスペーサー単位を含む、請求項８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３】
前記スペーサー単位又はリンカーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む、請求項８１又は８２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４】
前記ＰＥＧ部分が−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、及びｍが１〜１０の整数である、請求項８３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５】
ｍが２である、請求項８４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６】
前記スペーサー単位又はリンカーがアルキル部分を含む、請求項８１又は８２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８７】
前記アルキル部分が−（ＣＨ２）ｎ−を含み、及びｎが１〜１０の整数である、請求項８６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８８】
ｎが２である、請求項８７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８９】
ｎが５である、請求項８７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０】
ｎが６である、請求項８７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９１】
前記スペーサー単位がマレイミド（Ｍａｌ）部分を介して前記抗体又は抗原結合断片に結び付く（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）、請求項８１〜９０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９２】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基との反応性を有する、請求項９１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９３】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基を介して前記抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる、請求項９１又は９２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９４】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がアルキル部分を含む、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９５】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位がＰＥＧ部分を含む、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９６】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９７】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がマレイミドカプロイル（ＭＣ）と少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む、請求項９６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９８】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭＣ−（ＰＥＧ）２を含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９９】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭＣ−（ＰＥＧ）２と少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む、請求項９８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１００】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｈｅｘを含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０１】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｈｅｘと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む、請求項１００に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０２】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｅｔを含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０３】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む、請求項１０２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０４】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０５】
前記リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位がＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む、請求項１０４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０６】
前記Ｍａｌ−スペーサー単位が前記抗体又は抗原結合断片を前記スプライシング調節薬に結び付ける、請求項９１〜１０５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０７】
前記スプライシング調節薬が、式（ＩＩ）：
【化１】
2021532063.tif 000323
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚは、
【化２】
2021532063.tif 000324
から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０８】
前記リンカーが前記スプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄが、式（ＩＩ−Ａ）：
【化３】
2021532063.tif 000325
（式中、Ｚ’は、
【化４】
2021532063.tif 000326
から選択され；
全ての他の可変要素は、式（ＩＩ）について定義されるとおりである）
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１０７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０９】
前記スプライシング調節薬が、式（ＩＶ）：
【化５】
2021532063.tif 000327
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１０】
前記リンカーが前記スプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄが、式（ＩＶ−Ａ）：
【化６】
2021532063.tif 000328
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１０９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１１】
前記スプライシング調節薬が、式（ＶＩ）：
【化７】
2021532063.tif 000329
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１２】
前記リンカーが前記スプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄが、式（ＶＩ−Ａ）：
【化８】
2021532063.tif 000330
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１３】
前記スプライシング調節薬が、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2021532063.tif 000331
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル）基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基）、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換され；及び
ｗは、０、１、又は２である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１４】
前記リンカーが前記スプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄが、式（ＶＩＩＩ−Ａ）：
【化１０】
2021532063.tif 000332
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１５】
前記スプライシング調節薬がＳＦ３ｂ複合体の調節薬を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１６】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライド又はプラジエノライド誘導体を含む、請求項１１５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１７】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライドＤ又はプラジエノライドＤ誘導体を含む、請求項１１５又は１１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１８】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１１（Ｅ７１０７）、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ１２、又はＤ２５を含む、請求項１１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１９】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２を含む、請求項１１７又は１１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２０】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ１を含む、請求項１１７又は１１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２１】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体が双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体である、請求項１１７又は１１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２２】
前記双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２２又はＤ２５を含む、請求項１２１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２３】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライドＢ又はプラジエノライドＢ誘導体を含む、請求項１１５又は１１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２４】
前記プラジエノライドＢ又は誘導体がＤ９、Ｄ１８、Ｄ１９、又はＤ１３を含む、請求項１２３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２５】
前記スプライシング調節薬がアリールプラジエノライドを含む、請求項１１５又は１１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２６】
前記アリールプラジエノライドがＤ１５、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２６、又はＤ３３を含む、請求項１２５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２７】
前記アリールプラジエノライドが双性イオン性アリールプラジエノライドである、請求項１２５又は１２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２８】
前記双性イオン性アリールプラジエノライドがＤ３３を含む、請求項１２７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２９】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ２：
【化１１】
2021532063.tif 000333
を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３０】
スプライシング調節薬が、Ｄ１：
【化１２】
2021532063.tif 000334
を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３１】
前記スプライシング調節薬がＤ４、Ｄ１２、Ｄ１５、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１３、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２５、又はＤ３３を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３２】
ｐが１〜１０である、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３３】
ｐが２〜８である、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３４】
ｐが４〜８である、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３５】
ｐが４である、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３６】
ｐが８である、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３７】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３８】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項１３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項１３８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４０】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１３８又は１３９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４１】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１３８〜１４０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４２】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項１３８〜１４１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４３】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１３８〜１４２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４４】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＤ１３８発現細胞を標的化する、請求項１３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４５】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である、請求項１４４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１４４又は１４５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４７】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１４４〜１４６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４８】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む、請求項１４４〜１４７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４９】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１４４〜１４８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５０】
前記抗体又は抗原結合断片がＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する、請求項１３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５１】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である、請求項１５０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５２】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１５０又は１５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５３】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１５０〜１５２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５４】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項１５０〜１５３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５５】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１５０〜１５４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５６】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５７】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項１５６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５８】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項１５７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５９】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１５７又は１５８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６０】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１５７〜１５９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６１】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項１５７〜１６０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６２】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１５７〜１６１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６３】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＤ１３８発現細胞を標的化する、請求項１５６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６４】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である、請求項１６３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６５】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１６３又は１６４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１６３〜１６５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６７】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む、請求項１６３〜１６６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６８】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１６３〜１６７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６９】
前記抗体又は抗原結合断片がＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する、請求項１５６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７０】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である、請求項１６９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７１】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１６９又は１７０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７２】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１６９〜１７１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７３】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項１６９〜１７２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７４】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項１６９〜１７３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７５】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１７５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７７】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７８】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１７７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７９】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８０】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１７９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８１】
前記リンカーが、切断可能リンカーである、請求項１５６〜１８０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８２】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項１８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８３】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む、請求項１８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８４】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項１８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８５】
前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項１５６〜１８０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８６】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｈｅｘを含む、請求項１８５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８７】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔを含む、請求項１８５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８８】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む、請求項１８５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８９】
ｐが１〜１０である、請求項１５６〜１８８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９０】
ｐが２〜８である、請求項１５６〜１８９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９１】
ｐが４〜８である、請求項１５６〜１９０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９２】
ｐが４である、請求項１５６〜１９１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９３】
ｐが８である、請求項１５６〜１９１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９４】
請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの複数のコピーを含む組成物であって、前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約３．５〜約５．５である、組成物。
【請求項１９５】
前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約４である、請求項１９４に記載の組成物。
【請求項１９６】
請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの複数のコピーを含む組成物であって、前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約７〜約９である、組成物。
【請求項１９７】
前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約８である、請求項１９６に記載の組成物。
【請求項１９８】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１９９】
前記新生物障害が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記新生物障害が血液学的悪性腫瘍である、請求項１９８又は１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項１９９又は２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記新生物障害が固形腫瘍である、請求項１９８又は１９９に記載の方法。
【請求項２０３】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項１９９又は２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記抗体−薬物コンジュゲート又は組成物による治療が、標的抗原を発現しないが、標的抗原を発現する新生物細胞に隣接する新生物細胞のバイスタンダー殺傷を誘導する、請求項１９８〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記対象が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有する、請求項１９８〜２０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記対象が、（ａ）単独投与時の抗ＨＥＲ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である、請求項２０６〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記対象が、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項２０６〜２０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１２】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記対象が、（ａ）単独投与時の抗ＣＤ１３８抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である、請求項２１１又は２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記対象が、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項２１１〜２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１６】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
前記対象が、（ａ）単独投与時の抗ＥＰＨＡ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である、請求項２１５又は２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
前記対象が、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項２１５〜２１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象における腫瘍の成長を低減又は阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２０】
前記抗体−薬物コンジュゲート又は組成物による治療が、標的抗原を発現しないが、標的抗原を発現する新生物腫瘍細胞に隣接する新生物腫瘍細胞のバイスタンダー殺傷を誘導する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記腫瘍が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を含む、請求項２１９又は２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記腫瘍が、（ａ）単独投与時の抗ＨＥＲ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である、請求項２２２〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２７】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記腫瘍が、（ａ）単独投与時の抗ＣＤ１３８抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である、請求項２２６又は２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２３０】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記腫瘍が、（ａ）単独投与時の抗ＥＰＨＡ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である、請求項２２９又は２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象に、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物による治療が奏効するかどうかを決定する方法であって、前記対象からの生体試料を提供することと、前記生体試料を、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させることとを含む方法。
【請求項２３３】
前記生体試料が腫瘍試料である、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
前記腫瘍試料が腫瘍生検又は血液試料である、請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記血液試料が、血液、血液分画物、又は前記血液若しくは血液分画物から得られる細胞から選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記対象が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有する、請求項２３２〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３７】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４０】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４１】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４３】
前記１つ以上の新生物細胞が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
新生物障害の治療における使用のための、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４５】
前記新生物障害が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有することによって特徴付けられる、請求項２４４に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４６】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２４５に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４７】
前記新生物障害が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌である、請求項２４６に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４８】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２４７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４９】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２４５に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５０】
前記新生物障害が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫である、請求項２４９に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５１】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２４５に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５２】
前記新生物障害が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌である、請求項２５１に記載の使用のための抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５３】
新生物障害の治療における、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２５４】
前記新生物障害が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有することによって特徴付けられる、請求項２５３に記載の使用。
【請求項２５５】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２５４に記載の使用。
【請求項２５６】
前記新生物障害が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌である、請求項２５５に記載の使用。
【請求項２５７】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２５６に記載の使用。
【請求項２５８】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２５４に記載の使用。
【請求項２５９】
前記新生物障害が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫である、請求項２５８に記載の使用。
【請求項２６０】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２５４に記載の使用。
【請求項２６１】
前記新生物障害が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌である、請求項２６０に記載の使用。
【請求項２６２】
新生物障害の治療のための医薬品を製造する方法における、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２６３】
前記新生物障害が、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の使用。
【請求項２６４】
前記標的抗原がＨＥＲ２である、請求項２６３に記載の使用。
【請求項２６５】
前記新生物障害が、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、子宮癌、骨肉腫、又は唾液管癌である、請求項２６４に記載の使用。
【請求項２６６】
前記肺癌が肺腺癌であり、及び／又は前記子宮癌が漿液性子宮内膜癌である、請求項２６５に記載の使用。
【請求項２６７】
前記標的抗原がＣＤ１３８である、請求項２６３に記載の使用。
【請求項２６８】
前記新生物障害が、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫である、請求項２６７に記載の使用。
【請求項２６９】
前記標的抗原がＥＰＨＡ２である、請求項２６３に記載の使用。
【請求項２７０】
前記新生物障害が、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌である、請求項２６９に記載の使用。
【請求項２７１】
請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７２】
コンジュゲーションを許容する条件下において、抗体又は抗原結合断片を、スプライシング調節薬につなぎ合わされたリンカーと反応させることを含む、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを作製する方法。
【請求項２７３】
式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2021532063.tif 000335
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｚ”は、
【化１４】
2021532063.tif 000336
から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７４】
式（Ｖ）：
【化１５】
2021532063.tif 000337
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７５】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2021532063.tif 000338
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在せず；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７６】
式（ＩＸ）：
【化１７】
2021532063.tif 000339
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、リンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル）基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７７】
式
【化１８】
2021532063.tif 000340
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２７８】
請求項２７７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７９】
式
【化１９】
2021532063.tif 000341
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２８０】
請求項２７９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８１】
式
【化２０】
2021532063.tif 000342
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２８２】
請求項２８１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８３】
式
【化２１】
2021532063.tif 000343
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２８４】
請求項２８３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８５】
式
【化２２】
2021532063.tif 000344
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２８６】
請求項２８５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８７】
式
【化２３】
2021532063.tif 000345
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２８８】
請求項２８７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８９】
式
【化２４】
2021532063.tif 000346
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２９０】
請求項２８９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９１】
式
【化２５】
2021532063.tif 000347
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２９２】
請求項２９１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９３】
式
【化２６】
2021532063.tif 000348
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２９４】
請求項２９３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９５】
式
【化２７】
2021532063.tif 000349
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２９６】
請求項２９５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９７】
式
【化２８】
2021532063.tif 000350
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項２９８】
請求項２９７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９９】
式
【化２９】
2021532063.tif 000351
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項３００】
請求項２９９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０１】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、治療有効量の、請求項２７３〜３００のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３０２】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象における腫瘍の成長を低減又は阻害する方法であって、治療有効量の、請求項２７３〜３００のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３０３】
少なくとも１つのネオ抗原を誘導する方法であって、新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させることを含み、それによって少なくとも１つのネオ抗原の産生を誘導する、方法。
【請求項３０４】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３０３に記載の方法。
【請求項３０５】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０７】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０８】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項３０３〜３０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０９】
前記新生物細胞が対象から入手される、請求項３０８に記載の方法。
【請求項３１０】
前記新生物細胞が対象に存在する、請求項３０３〜３０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１１】
前記新生物細胞が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する、請求項３０３〜３１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１２】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項３１１に記載の方法。
【請求項３１３】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項３１１又は３１２に記載の方法。
【請求項３１４】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項３１１に記載の方法。
【請求項３１５】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象において少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する方法であって、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３１６】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する、方法。
【請求項３１７】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３１５又は３１６に記載の方法。
【請求項３１８】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３１９】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２０】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導を理由として低減される、請求項３１５〜３２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項３１５〜３２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される、請求項３１５〜３２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与量及び／又は投薬量が、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす、請求項３１５〜３２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２５】
少なくとも１つの追加療法を投与することを更に含む、請求項３１５〜３２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２６】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導を理由として低減される、請求項３２５に記載の方法。
【請求項３２７】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項３２５又は３２６に記載の方法。
【請求項３２８】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される、請求項３２５〜３２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２９】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量が、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす、請求項３２５〜３２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３０】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される、請求項３２５〜３２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される、請求項３２５〜３２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される、請求項３２５〜３２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項３１５〜３３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項３３３に記載の方法。
【請求項３３５】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項３３３又は３３４に記載の方法。
【請求項３３６】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項３３３〜３３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３７】
前記少なくとも１つの追加療法の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項３２５〜３３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３８】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３３９】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項３３７又は３３８に記載の方法。
【請求項３４０】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項３３７〜３３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である、請求項３３７〜３４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか又は時間をずらされる、請求項３３７〜３４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４３】
前記少なくとも１つの追加療法が、チェックポイント阻害薬を投与することを含む、請求項３２５〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４４】
前記対象が、単独投与時の前記チェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項３４３に記載の方法。
【請求項３４５】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化する、請求項３４３又は３４４に記載の方法。
【請求項３４６】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する、請求項３４３〜３４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４７】
前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項３４３〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４８】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項３４７に記載の方法。
【請求項３４９】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項３４８に記載の方法。
【請求項３５０】
前記チェックポイント阻害薬がプログラム死−１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項３４３〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５１】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項３５０に記載の方法。
【請求項３５２】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項３５１に記載の方法。
【請求項３５３】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項３５０に記載の方法。
【請求項３５４】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５５】
前記チェックポイント阻害薬がＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む、請求項３４３〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５６】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項３５５に記載の方法。
【請求項３５７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項３５６に記載の方法。
【請求項３５８】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項３５５に記載の方法。
【請求項３５９】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項３５８に記載の方法。
【請求項３６０】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項３５５に記載の方法。
【請求項３６１】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項３６０に記載の方法。
【請求項３６２】
前記少なくとも１つの追加療法が、ネオ抗原ワクチンを投与することを含む、請求項３２５〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される、請求項３６２に記載の方法。
【請求項３６４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される、請求項３６２に記載の方法。
【請求項３６５】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される、請求項３６２に記載の方法。
【請求項３６６】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項３６２〜３６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６７】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項３６６に記載の方法。
【請求項３６８】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６９】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１０〜約５０又は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である、請求項３６８に記載の方法。
【請求項３７０】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である、請求項３６８又は３６９に記載の方法。
【請求項３７１】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが１つ又は２つ以上のネオ抗原配列を含む、請求項３６８〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７２】
前記ネオ抗原配列が、前記対象に特異的なネオ抗原配列である、請求項３７１に記載の方法。
【請求項３７３】
前記ネオ抗原配列がユニバーサルネオ抗原配列である、請求項３７１に記載の方法。
【請求項３７４】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３７１〜３７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７５】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項３７４に記載の方法。
【請求項３７６】
前記ネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項３７４に記載の方法。
【請求項３７７】
前記ネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３７４に記載の方法。
【請求項３７８】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項３７１〜３７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７９】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項３７８に記載の方法。
【請求項３８０】
前記ネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項３７８に記載の方法。
【請求項３８１】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項３７４〜３８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８２】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象のために個別化されたネオ抗原ワクチンである、請求項３７４〜３８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８３】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物を投与することにより、前記対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項３８２又は３８３に記載の方法。
【請求項３８５】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分がユニバーサルネオ抗原ワクチンである、請求項３７４〜３８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８６】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項３８５に記載の方法。
【請求項３８７】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項３８５又は３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが、新生物細胞を、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させることによって誘導されるネオ抗原配列を含む、請求項３８５〜３８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８９】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９０】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項３８９に記載の方法。
【請求項３９１】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項３８９又は３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とがリンカーを介して共有結合的に結び付けられる、請求項３８９〜３９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９３】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とが融合タンパク質として発現する、請求項３８９〜３９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９４】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９５】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９６】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９７】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項３９６に記載の方法。
【請求項３９８】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９９】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４００】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが１つ又は２つ以上のネオ抗原配列をコードする、請求項３９９に記載の方法。
【請求項４０１】
前記ネオ抗原配列が、前記対象に特異的なネオ抗原配列である、請求項４００に記載の方法。
【請求項４０２】
前記ネオ抗原配列がユニバーサルネオ抗原配列である、請求項４００に記載の方法。
【請求項４０３】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項４００〜４０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０４】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０５】
前記ネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０６】
前記ネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０７】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項４００〜４０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０８】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項４０７に記載の方法。
【請求項４０９】
前記ネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項４０７に記載の方法。
【請求項４１０】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項４０３〜４０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１１】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象のために個別化されたネオ抗原ワクチンである、請求項４０３〜４１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１２】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物を投与することにより、前記対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている、請求項４１１に記載の方法。
【請求項４１３】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項４１１又は４１２に記載の方法。
【請求項４１４】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分がユニバーサルネオ抗原ワクチンである、請求項４０３〜４１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１５】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項４１４に記載の方法。
【請求項４１６】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項４１４又は４１５に記載の方法。
【請求項４１７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが、新生物細胞を、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させることによって誘導されるネオ抗原配列をコードする、請求項４１４〜４１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１８】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１９】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項４１８に記載の方法。
【請求項４２０】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項４１８又は４１９に記載の方法。
【請求項４２１】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２２】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項３６２〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２３】
前記ネオ抗原ｍＲＮＡが封入剤によって封入される、請求項３９９〜４２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２４】
前記封入剤がリポソームである、請求項４２３に記載の方法。
【請求項４２５】
前記封入剤がナノ粒子である、請求項４２３に記載の方法。
【請求項４２６】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項４１７に記載の方法。
【請求項４２７】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項４２６に記載の方法。
【請求項４２８】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項４１７に記載の方法。
【請求項４２９】
前記少なくとも１つの追加療法が、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む、請求項３２５〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３０】
前記対象が、単独投与時の前記サイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項４２９に記載の方法。
【請求項４３１】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体がＴ細胞エンハンサーを含む、請求項４２９又は４３０に記載の方法。
【請求項４３２】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体が、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む、請求項４２９〜４３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３３】
前記少なくとも１つの追加療法が、改変腫瘍標的化Ｔ細胞を投与することを含む、請求項３２５〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与後に前記対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出することを更に含む、請求項３１５〜４３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３５】
１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与を継続することを更に含む、請求項４３４に記載の方法。
【請求項４３６】
１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与をより低頻度及び／又は低減した投薬量で継続することを更に含む、請求項４３４又は４３５に記載の方法。
【請求項４３７】
前記対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出は、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物による治療の有効性を指示する、請求項４３４〜４３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３８】
前記対象が約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項３１５〜４３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３９】
前記対象が約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項３１５〜４３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４０】
前記対象が約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項３１５〜４３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４１】
前記新生物障害が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項３１５〜４４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４２】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項４４１に記載の方法。
【請求項４４３】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項４４１又は４４２に記載の方法。
【請求項４４４】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項４４１に記載の方法。
【請求項４４５】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、
（ａ）有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することであって、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する、投与すること；
（ｂ）前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与後に前記対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出すること；及び
（ｃ）１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与を継続すること
を含む方法。
【請求項４４６】
前記対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出は、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物による治療の有効性を指示する、請求項４４５に記載の方法。
【請求項４４７】
前記１つ以上のネオ抗原が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項４４５又は４４６に記載の方法。
【請求項４４８】
前記１つ以上のネオ抗原が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項４４７に記載の方法。
【請求項４４９】
前記１つ以上のネオ抗原が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項４４７に記載の方法。
【請求項４５０】
前記１つ以上のネオ抗原が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項４４７に記載の方法。
【請求項４５１】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物と；少なくとも１つの追加療法とを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４５２】
前記少なくとも１つの追加療法が、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む、請求項４５１に記載の方法。
【請求項４５３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する、請求項４５１又は４５２に記載の方法。
【請求項４５４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項４５１〜４５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５５】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物及び／又は前記少なくとも１つの追加療法が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される、請求項４５１〜４５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５６】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量が、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす、請求項４５１〜４５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５７】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される、請求項４５１〜４５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５８】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される、請求項４５１〜４５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５９】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される、請求項４５１〜４５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６０】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項４５１〜４６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項４６０に記載の方法。
【請求項４６２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項４６０又は４６１に記載の方法。
【請求項４６３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項４６０〜４６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６４】
前記少なくとも１つの追加療法の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項４５１〜４６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６５】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項４６４に記載の方法。
【請求項４６６】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項４６４又は４６５に記載の方法。
【請求項４６７】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項４６４〜４６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６８】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である、請求項４６４〜４６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６９】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか又は時間をずらされる、請求項４６４〜４６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７０】
前記少なくとも１つの追加療法が、チェックポイント阻害薬を投与することを含む、請求項４５１〜４６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７１】
前記対象が、単独投与時の前記チェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項４７０に記載の方法。
【請求項４７２】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化する、請求項４７０又は４７１に記載の方法。
【請求項４７３】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する、請求項４７０〜４７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７４】
前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項４７０〜４７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７５】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項４７４に記載の方法。
【請求項４７６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項４７５に記載の方法。
【請求項４７７】
前記チェックポイント阻害薬がプログラム死−１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項４７０〜４７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７８】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項４７７に記載の方法。
【請求項４７９】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項４７８に記載の方法。
【請求項４８０】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項４７７に記載の方法。
【請求項４８１】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項４８０に記載の方法。
【請求項４８２】
前記チェックポイント阻害薬がＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む、請求項４７０〜４７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８３】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項４８２に記載の方法。
【請求項４８４】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項４８３に記載の方法。
【請求項４８５】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項４８２に記載の方法。
【請求項４８６】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項４８５に記載の方法。
【請求項４８７】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項４８２に記載の方法。
【請求項４８８】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項４８７に記載の方法。
【請求項４８９】
前記少なくとも１つの追加療法が、ネオ抗原ワクチンを投与することを含む、請求項４５１〜４６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９０】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される、請求項４８９に記載の方法。
【請求項４９１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される、請求項４８９に記載の方法。
【請求項４９２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物が、前記ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される、請求項４８９に記載の方法。
【請求項４９３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項４８９〜４９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９４】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項４９３に記載の方法。
【請求項４９５】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９６】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１０〜約５０又は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である、請求項４９５に記載の方法。
【請求項４９７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である、請求項４９５又は４９６に記載の方法。
【請求項４９８】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが１つ又は２つ以上のネオ抗原配列を含む、請求項４９５〜４９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９９】
前記ネオ抗原配列が、前記対象に特異的なネオ抗原配列である、請求項４９８に記載の方法。
【請求項５００】
前記ネオ抗原配列がユニバーサルネオ抗原配列である、請求項４９８に記載の方法。
【請求項５０１】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項４９８〜５００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０２】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項５０１に記載の方法。
【請求項５０３】
前記ネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項５０１に記載の方法。
【請求項５０４】
前記ネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５０１に記載の方法。
【請求項５０５】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項４９８〜５００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０６】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項５０５に記載の方法。
【請求項５０７】
前記ネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項５０５に記載の方法。
【請求項５０８】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項５０１〜５０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０９】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象のために個別化されたネオ抗原ワクチンである、請求項５０１〜５０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１０】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物を投与することにより、前記対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている、請求項５０９に記載の方法。
【請求項５１１】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項５０９又は５１０に記載の方法。
【請求項５１２】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分がユニバーサルネオ抗原ワクチンである、請求項５０１〜５０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１３】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項５１２に記載の方法。
【請求項５１４】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項５１２又は５１３に記載の方法。
【請求項５１５】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが、新生物細胞を、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させることによって誘導されるネオ抗原配列を含む、請求項５１２〜５１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１６】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項５１６に記載の方法。
【請求項５１８】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項５１６又は５１７に記載の方法。
【請求項５１９】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とがリンカーを介して共有結合的に結び付けられる、請求項５１６〜５１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２０】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とが融合タンパク質として発現する、請求項５１６〜５１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２１】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２２】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２３】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項５１５に記載の方法。
【請求項５２４】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項５２３に記載の方法。
【請求項５２５】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項５１５に記載の方法。
【請求項５２６】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが１つ又は２つ以上のネオ抗原配列をコードする、請求項５２６に記載の方法。
【請求項５２８】
前記ネオ抗原配列が、前記対象に特異的なネオ抗原配列である、請求項５２７に記載の方法。
【請求項５２９】
前記ネオ抗原配列がユニバーサルネオ抗原配列である、請求項５２７に記載の方法。
【請求項５３０】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５２７〜５２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３１】
前記ネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項５３０に記載の方法。
【請求項５３２】
前記ネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項５３０に記載の方法。
【請求項５３３】
前記ネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５３０に記載の方法。
【請求項５３４】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項５２７〜５２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３５】
前記ネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項５３４に記載の方法。
【請求項５３６】
前記ネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項５３４に記載の方法。
【請求項５３７】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項５３０〜５３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３８】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象のために個別化されたネオ抗原ワクチンである、請求項５３０〜５３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３９】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物を投与することにより、前記対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原をシーケンシングすることによって同定されている、請求項５３８に記載の方法。
【請求項５４０】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項５３８又は５３９に記載の方法。
【請求項５４１】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分がユニバーサルネオ抗原ワクチンである、請求項５３０〜５３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４２】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項５４１に記載の方法。
【請求項５４３】
前記ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項５４１又は５４２に記載の方法。
【請求項５４４】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが、新生物細胞を、有効量の前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させることによって誘導されるネオ抗原配列をコードする、請求項５４１〜５４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４５】
前記ネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４６】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項５４５に記載の方法。
【請求項５４７】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項５４５又は５４６に記載の方法。
【請求項５４８】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４９】
前記ネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項４８９〜４９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５０】
前記ネオ抗原ｍＲＮＡが封入剤によって封入される、請求項５２６〜５４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５１】
前記封入剤がリポソームである、請求項５５０に記載の方法。
【請求項５５２】
前記封入剤がナノ粒子である、請求項５５０に記載の方法。
【請求項５５３】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項５４４に記載の方法。
【請求項５５４】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項５５３に記載の方法。
【請求項５５５】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項５４４に記載の方法。
【請求項５５６】
前記少なくとも１つの追加療法が、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む、請求項４５１〜４６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５７】
前記対象が、単独投与時の前記サイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項５５６に記載の方法。
【請求項５５８】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体がＴ細胞エンハンサーを含む、請求項５５６又は５５７に記載の方法。
【請求項５５９】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体が、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む、請求項５５６〜５５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６０】
前記少なくとも１つの追加療法が、改変腫瘍標的化Ｔ細胞を投与することを含む、請求項４５１〜４６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６１】
前記対象が約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項４５１〜５６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６２】
前記対象が約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項４５１〜５６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６３】
前記対象が約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項４５１〜５６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６４】
前記新生物障害が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項４５１〜５６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６５】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項５６４に記載の方法。
【請求項５６６】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項５６４又は５６５に記載の方法。
【請求項５６７】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項５６４に記載の方法。
【請求項５６８】
少なくとも１つのネオ抗原を同定する方法であって、
（ａ）新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させること；
（ｂ）前記新生物細胞を、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させた後、少なくとも１つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写物を検出すること；
（ｃ）前記少なくとも１つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写物の、少なくとも１つのペプチドへの翻訳を予測すること；及び
（ｄ）前記少なくとも１つのペプチドを参照プロテオームと比較することであって、前記少なくとも１つのペプチドが前記参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも１つのネオ抗原が同定される、比較すること
を含む方法。
【請求項５６９】
少なくとも１つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写物を検出することが、ＲＮＡｓｅｑを含む、請求項５６８に記載の方法。
【請求項５７０】
前記少なくとも１つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写物の翻訳を予測することが、前記少なくとも１つの転写物に関するパーセントスプライスイン（ｄＰＳＩ）値の変化を定量化することを含む、請求項５６８又は５６９に記載の方法。
【請求項５７１】
前記少なくとも１つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写物の翻訳を予測することが、ＲｉｂｏＳｅｑ及び／又はリボソームプロファイリングを含む、請求項５６８〜５７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７２】
予測される主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）結合に関して前記少なくとも１つのペプチドを評価することを更に含む、請求項５６８〜５７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７３】
予測ＭＨＣ結合が、前記少なくとも１つのペプチドの未補正親和性予測結合強度を測定することによって決定される、請求項５７２に記載の方法。
【請求項５７４】
約５００ｎＭ以上の未補正親和性予測結合強度がＭＨＣ結合を示す、請求項５７３に記載の方法。
【請求項５７５】
予測ＭＨＣ結合が、一連のランダムペプチドに関して予測結合強度の分布を同定し；及び前記少なくとも１つのペプチドの予測結合強度を前記分布と比較することによって決定される、請求項５７２に記載の方法。
【請求項５７６】
前記分布の上位２．０％にある予測結合強度が弱いＭＨＣ結合を示す、請求項５７５に記載の方法。
【請求項５７７】
前記分布の上位０．５％にある予測結合強度が強いＭＨＣ結合を示す、請求項５７５に記載の方法。
【請求項５７８】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項５６８〜５７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７９】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項５７８に記載の方法。
【請求項５８０】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項５６８〜５７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８１】
１つ以上の追加の新生物細胞を接触させて少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む、請求項５６８〜５８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８２】
少なくとも１つのネオ抗原を同定する方法であって、
（ａ）新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させること；
（ｂ）前記新生物細胞を、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物に接触させた後、潜在的ネオ抗原配列を含む少なくとも１つのペプチドを検出すること；及び
（ｃ）前記少なくとも１つのペプチドを参照プロテオームと比較することであって、前記少なくとも１つのペプチドが前記参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも１つのネオ抗原が同定される、比較すること
を含む方法。
【請求項５８３】
予測される主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）結合に関して前記少なくとも１つのペプチドを評価することを更に含む、請求項５８２に記載の方法。
【請求項５８４】
予測ＭＨＣ結合が、前記少なくとも１つのペプチドの未補正親和性予測結合強度を測定することによって決定される、請求項５８３に記載の方法。
【請求項５８５】
約５００ｎＭ以上の未補正親和性予測結合強度がＭＨＣ結合を示す、請求項５８４に記載の方法。
【請求項５８６】
予測ＭＨＣ結合が、一連のランダムペプチドに関して予測結合強度の分布を同定し；及び前記少なくとも１つのペプチドの予測結合強度を前記分布と比較することによって決定される、請求項５８３に記載の方法。
【請求項５８７】
前記分布の上位２．０％にある予測結合強度が弱いＭＨＣ結合を示す、請求項５８６に記載の方法。
【請求項５８８】
前記分布の上位０．５％にある予測結合強度が強いＭＨＣ結合を示す、請求項５８６に記載の方法。
【請求項５８９】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項５８２〜５８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９０】
前記新生物細胞が前記対象から入手される、請求項５８９に記載の方法。
【請求項５９１】
前記新生物細胞が前記対象に存在する、請求項５８２〜５８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９２】
１つ以上の追加の新生物細胞を接触させて少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む、請求項５８２〜５９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９３】
ネオ抗原ワクチンを作製する方法であって、
（ａ）請求項５６８〜５９２のいずれか一項に記載の方法を用いて少なくとも１つのネオ抗原を同定すること；及び
（ｂ）前記少なくとも１つのネオ抗原を薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はアジュバントと共に製剤化すること
を含む方法。
【請求項５９４】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５９３に記載の方法。
【請求項５９５】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項５９４に記載の方法。
【請求項５９６】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項５９４に記載の方法。
【請求項５９７】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５９４に記載の方法。
【請求項５９８】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項５９３に記載の方法。
【請求項５９９】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項５９８に記載の方法。
【請求項６００】
前記少なくとも１つのネオ抗原が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項５９８に記載の方法。
【請求項６０１】
前記少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項５９３〜６００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０２】
前記少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分が前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項５９３〜６０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０３】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項５９３〜６０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０４】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、
（ａ）有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与すること；
（ｂ）前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の投与後に前記対象において１つ以上のネオ抗原を検出すること；
（ｃ）前記１つ以上のネオ抗原をユニバーサルネオ抗原のパネルと比較すること；及び
（ｄ）前記対象に存在する少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を含むユニバーサルネオ抗原ワクチンを前記対象に投与すること
を含む方法。
【請求項６０５】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、単独で、又は少なくとも１つの追加療法と併用して投与される、請求項６０４に記載の方法。
【請求項６０６】
前記少なくとも１つの追加療法が、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む、請求項６０５に記載の方法。
【請求項６０７】
前記少なくとも１つの追加療法が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与を含む、請求項６０５又は６０６に記載の方法。
【請求項６０８】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与前に開始される、請求項６０７に記載の方法。
【請求項６０９】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与後に開始される、請求項６０７に記載の方法。
【請求項６１０】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与と同時に開始される、請求項６０７に記載の方法。
【請求項６１１】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項６０７〜６１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１２】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項６０７〜６１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１３】
前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の反復投与に使用される量が、前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート、又は組成物の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項６０７〜６１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１４】
前記少なくとも１つの追加療法が、チェックポイント阻害薬を投与することを含む、請求項６０５〜６１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１５】
前記チェックポイント阻害薬の投与が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物の反復投与前に開始される、請求項６１４に記載の方法。
【請求項６１６】
前記チェックポイント阻害薬の投与が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物の反復後に開始される、請求項６１４に記載の方法。
【請求項６１７】
前記チェックポイント阻害薬の投与が、前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は前記スプライシング調節薬、抗体−薬物コンジュゲート若しくは組成物の反復投与と同時に開始される、請求項６１４に記載の方法。
【請求項６１８】
前記チェックポイント阻害薬の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項６１４〜６１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１９】
前記チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比較したときに低減される、請求項６１８に記載の方法。
【請求項６２０】
前記チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量が、前記チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したときに低減される、請求項６１８又は６１９に記載の方法。
【請求項６２１】
前記チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量が、前記チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項６１８〜６２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２２】
前記対象が、単独投与時の前記チェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項６１４〜６２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２３】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化する、請求項６１４〜６２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２４】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する、請求項６１４〜６２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２５】
前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項６１４〜６２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２６】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項６２５に記載の方法。
【請求項６２７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項６２６に記載の方法。
【請求項６２８】
前記チェックポイント阻害薬がプログラム死−１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項６１４〜６２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２９】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項６２８に記載の方法。
【請求項６３０】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項６２９に記載の方法。
【請求項６３１】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項６２８に記載の方法。
【請求項６３２】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項６３１に記載の方法。
【請求項６３３】
前記チェックポイント阻害薬がＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む、請求項６１４〜６２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３４】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項６３３に記載の方法。
【請求項６３５】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項６３４に記載の方法。
【請求項６３６】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項６３３に記載の方法。
【請求項６３７】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項６３６に記載の方法。
【請求項６３８】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項６３３に記載の方法。
【請求項６３９】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項６３８に記載の方法。
【請求項６４０】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４１】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１０〜約５０又は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である、請求項６４０に記載の方法。
【請求項６４２】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である、請求項６４０又は６４１に記載の方法。
【請求項６４３】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが１つ又は２つ以上のユニバーサルネオ抗原配列を含む、請求項６４０〜６４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４４】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６４３に記載の方法。
【請求項６４５】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項６４４に記載の方法。
【請求項６４６】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項６４４に記載の方法。
【請求項６４７】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６４４に記載の方法。
【請求項６４８】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項６４３に記載の方法。
【請求項６４９】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項６４８に記載の方法。
【請求項６５０】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項６４８に記載の方法。
【請求項６５１】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項６４３〜６５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５２】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項６４３〜６５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５３】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項６４３〜６５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５４】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５５】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項６５４に記載の方法。
【請求項６５６】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項６５４又は６５５に記載の方法。
【請求項６５７】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とがリンカーを介して共有結合的に結び付けられる、請求項６５４〜６５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５８】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とが融合タンパク質として発現する、請求項６５４〜６５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５９】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６０】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６１】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６２】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが１つ又は２つ以上のユニバーサルネオ抗原配列をコードする、請求項６６１に記載の方法。
【請求項６６３】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６６２に記載の方法。
【請求項６６４】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項６６３に記載の方法。
【請求項６６５】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項６６３に記載の方法。
【請求項６６６】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６６３に記載の方法。
【請求項６６７】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項６６２に記載の方法。
【請求項６６８】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項６６７に記載の方法。
【請求項６６９】
前記ユニバーサルネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項６６７に記載の方法。
【請求項６７０】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項６６２〜６６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７１】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する、請求項６６２〜６７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７２】
前記ユニバーサルネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、前記新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する、請求項６６２〜６７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７３】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７４】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項６７３に記載の方法。
【請求項６７５】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項６７３又は６７４に記載の方法。
【請求項６７６】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７７】
前記ユニバーサルネオ抗原ワクチンが、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む、請求項６０４〜６３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７８】
前記ネオ抗原ｍＲＮＡが封入剤に封よって入される、請求項６６１〜６７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７９】
前記封入剤がリポソームである、請求項６７８に記載の方法。
【請求項６８０】
前記封入剤がナノ粒子である、請求項６７８に記載の方法。
【請求項６８１】
前記対象が約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項６０４〜６８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８２】
前記対象が約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項６０４〜６８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８３】
前記対象が約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項６０４〜６８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８４】
前記新生物障害が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項６０４〜６８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８５】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項６８４に記載の方法。
【請求項６８６】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項６８４又は６８５に記載の方法。
【請求項６８７】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される、請求項６８４に記載の方法。
【請求項６８８】
前記抗体−薬物コンジュゲートが、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲートを含む、請求項３０３〜６８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８９】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項６８８に記載の方法。
【請求項６９０】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項６８９に記載の方法。
【請求項６９１】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項６８９又は６９０に記載の方法。
【請求項６９２】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項６８９〜６９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９３】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＤ１３８発現細胞を標的化する、請求項６８８に記載の方法。
【請求項６９４】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である、請求項６９３に記載の方法。
【請求項６９５】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項６９３又は６９４に記載の方法。
【請求項６９６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項６９３〜６９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９７】
前記抗体又は抗原結合断片がＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する、請求項６８８に記載の方法。
【請求項６９８】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である、請求項６９７に記載の方法。
【請求項６９９】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項６９７又は６９８に記載の方法。
【請求項７００】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項６９７〜６９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０１】
前記リンカーが、切断可能リンカーである、請求項６８８〜７００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０２】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項７０３】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項７０４】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項７０５】
前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項６８８〜７００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０６】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｈｅｘを含む、請求項７０５に記載の方法。
【請求項７０７】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔを含む、請求項７０５に記載の方法。
【請求項７０８】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む、請求項７０５に記載の方法。
【請求項７０９】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ２：
【化３０】
2021532063.tif 000352
を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１０】
前記スプライシング調節薬がＤ２を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項７０９に記載の方法。
【請求項７１１】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ１：
【化３１】
2021532063.tif 000353
を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１２】
前記スプライシング調節薬がＤ１を含み、及びリンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項７１１に記載の方法。
【請求項７１３】
前記スプライシング調節薬が、式（ＩＩ）：
【化３２】
2021532063.tif 000354
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚは、
【化３３】
2021532063.tif 000355
から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１４】
前記スプライシング調節薬が、式（ＩＶ）：
【化３４】
2021532063.tif 000356
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１５】
前記スプライシング調節薬が、式（ＶＩ）：
【化３５】
2021532063.tif 000357
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１６】
前記スプライシング調節薬が、式（ＶＩＩＩ）：
【化３６】
2021532063.tif 000358
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル）基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基）、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換され；及び
ｗは、０、１、又は２である）
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１７】
前記スプライシング調節薬がＳＦ３ｂ複合体の調節薬を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１８】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライド又はプラジエノライド誘導体を含む、請求項７１７に記載の方法。
【請求項７１９】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライドＤ又はプラジエノライドＤ誘導体を含む、請求項７１７又は７１８に記載の方法。
【請求項７２０】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１１（Ｅ７１０７）、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ１２、又はＤ２５を含む、請求項７１９に記載の方法。
【請求項７２１】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２を含む、請求項７１９又は７２０に記載の方法。
【請求項７２２】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ１を含む、請求項７１９又は７２０に記載の方法。
【請求項７２３】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体が双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体である、請求項７１９又は７２０に記載の方法。
【請求項７２４】
前記双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ２２又はＤ２５を含む、請求項７２３に記載の方法。
【請求項７２５】
前記スプライシング調節薬がプラジエノライドＢ又はプラジエノライドＢ誘導体を含む、請求項７１７又は７１８に記載の方法。
【請求項７２６】
前記プラジエノライドＢ又は誘導体がＤ９、Ｄ１８、Ｄ１９、又はＤ１３を含む、請求項７２５に記載の方法。
【請求項７２７】
前記スプライシング調節薬がアリールプラジエノライドを含む、請求項７１７又は７１８に記載の方法。
【請求項７２８】
前記アリールプラジエノライドがＤ１５、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２６、又はＤ３３を含む、請求項７２７に記載の方法。
【請求項７２９】
前記アリールプラジエノライドが双性イオン性アリールプラジエノライドである、請求項７２７又は７２８に記載の方法。
【請求項７３０】
前記双性イオン性アリールプラジエノライドがＤ３３を含む、請求項７２９に記載の方法。
【請求項７３１】
前記スプライシング調節薬がＤ４、Ｄ１２、Ｄ１５、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１３、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２５、又はＤ３３を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３２】
ｐが２〜８である、請求項６８８〜７３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３３】
ｐが４〜８である、請求項６８８〜７３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３４】
ｐが４又は８である、請求項６８８〜７３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３５】
少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むネオ抗原ワクチンであって、前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが、新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む、ネオ抗原ワクチン。
【請求項７３６】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１０〜約５０又は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である、請求項７３５に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７３７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である、請求項７３５又は７３６に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７３８】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７３５〜７３７のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７３９】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項７３８に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４０】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項７３８に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４１】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７３８に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４２】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項７３５〜７３７のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４３】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項７４２に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４４】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項７４２に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４５】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項７３５〜７４４のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４６】
薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項７３５〜７４５のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４７】
前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項７４６に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４８】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項７４６又は７４７に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７４９】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とがリンカーを介して共有結合的に結び付けられる、請求項７４６〜７４８のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５０】
前記ネオ抗原ペプチドと前記薬学的に許容可能な担体とが融合タンパク質として発現する、請求項７４６〜７４８のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５１】
薬学的に許容可能な希釈剤を更に含む、請求項７３５〜７４５のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５２】
薬学的に許容可能なアジュバントを更に含む、請求項７３５〜７４５のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５３】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項７３５〜７５２のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５４】
前記新生物細胞が対象から入手される、請求項７５３に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５５】
前記新生物細胞が対象に存在する、請求項７３５〜７５２のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５６】
少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含むネオ抗原ワクチンであって、前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが、新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項１〜１９３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の組成物に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列をコードする、ネオ抗原ワクチン。
【請求項７５７】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３７〜６５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７５６に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５８】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項７５７に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７５９】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項７５７に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６０】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号４６〜４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７５７に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６１】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号６６〜９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号６６〜９３のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項７５６に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６２】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号６６のアミノ酸配列、又は配列番号６６の抗原性部分を含む、請求項７６１に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６３】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列が配列番号７４〜７７のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号７４〜７７のいずれか１つの抗原性部分を含む、請求項７６１に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６４】
前記修飾された又は新規のネオ抗原配列及び／又は抗原性部分が、約１０〜約５０、約１０〜約３５、約１５〜約２５、又は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である、請求項７５６〜７６３のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６５】
薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項７５６〜７６４のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６６】
前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが前記薬学的に許容可能な担体に連結される、請求項７６５に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６７】
前記薬学的に許容可能な担体が、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される、請求項７６５又は７６６に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６８】
薬学的に許容可能な希釈剤を更に含む、請求項７５６〜７６４のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７６９】
薬学的に許容可能なアジュバントを更に含む、請求項７５６〜７６４のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７０】
前記ネオ抗原ｍＲＮＡが封入剤によって封入される、請求項７５６〜７６９のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７１】
前記封入剤がリポソームである、請求項７７０に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７２】
前記封入剤がナノ粒子である、請求項７７０に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７３】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項７５６〜７７２のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７４】
前記新生物細胞が対象から入手される、請求項７７３に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７５】
前記新生物細胞が対象に存在する、請求項７５６〜７７２のいずれか一項に記載のネオ抗原ワクチン。
【請求項７７６】
前記抗体又は抗原結合断片がＭＳＬＮ発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７７７】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である、請求項７７６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７７８】
前記抗体又は抗原結合断片がＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７７９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である、請求項７７８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８０】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＤＨ６発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８１】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である、請求項７８０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８２】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８３】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である、請求項７８２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８４】
前記抗体又は抗原結合断片がＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８５】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である、請求項７８４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８６】
前記抗体又は抗原結合断片がＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８７】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である、請求項７８６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８８】
前記抗体又は抗原結合断片がＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７８９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である、請求項７８８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９０】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９１】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である、請求項７９０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９２】
前記抗体又は抗原結合断片がＫＩＴ発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９３】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である、請求項７９２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９４】
前記抗体又は抗原結合断片がＭＥＴ発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９５】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である、請求項７９４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９６】
前記抗体又は抗原結合断片がＭＵＣ１６発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９７】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である、請求項７９６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９８】
前記抗体又は抗原結合断片がＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７９９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である、請求項７９８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８００】
前記抗体又は抗原結合断片がＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０１】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である、請求項８００に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０２】
前記抗体又は抗原結合断片がＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０３】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である、請求項８０２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０４】
前記アミノ酸単位がグルタミン−バリン−シトルリン（Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ）を含む、請求項２９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０５】
前記アミノ酸単位がアラニン−アラニン−アスパラギン（Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ）を含む、請求項２９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０６】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位がＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む、請求項４８又は４９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０７】
前記切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位がＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む、請求項４８又は４９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０８】
前記リンカーがＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８０９】
前記リンカーがＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１０】
前記リンカーがＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１１】
前記リンカーがＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１２】
前記リンカーがＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１３】
前記リンカーがＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢを含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１４】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ４を含む、請求項１１７又は１１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１５】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ１２を含む、請求項１１７又は１１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１６】
前記アリールプラジエノライドがＤ１５を含む、請求項１２５又は１２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１７】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ４：
【化３７】
2021532063.tif 000359
を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１８】
前記スプライシング調節薬がＤ４を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８１９】
前記スプライシング調節薬がＤ４を含み、及び前記リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項８１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２０】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ１２：
【化３８】
2021532063.tif 000360
を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２１】
前記スプライシング調節薬がＤ１２を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２２】
前記スプライシング調節薬がＤ１２を含み、及び前記リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項８２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２３】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ１５：
【化３９】
2021532063.tif 000361
を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２４】
前記スプライシング調節薬がＤ１５を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項８２３の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２５】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項１３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２６】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項１５６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２７】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ４であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２８】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項８２７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８２９】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項８２８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３０】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項８２８又は８２９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３１】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項８２８〜８３０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３２】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項８２８〜８３１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３３】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項８２８〜８３２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３４】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項８２７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３５】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１２であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３６】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項８３５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３７】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項８３６に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３８】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項８３６又は８３７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８３９】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項８３６〜８３８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４０】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項８３６〜８３９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４１】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項８３６〜８４０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４２】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項８３５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４３】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４４】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項８４３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４５】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項８４４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項８４４又は８４５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４７】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項８４４〜８４６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４８】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項８４４〜８４７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８４９】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項８４４〜８４８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５０】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項８４３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５１】
前記リンカーが、切断可能リンカーである、請求項８２７〜８５０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５２】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５３】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５４】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５５】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５６】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５７】
前記切断可能リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項８５１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５８】
前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項８２７〜８５０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８５９】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｈｅｘを含む、請求項８５８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６０】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔを含む、請求項８５８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６１】
前記非切断可能リンカーがＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む、請求項８５８に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６２】
ｐが１〜１０である、請求項８２７〜８６１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６３】
ｐが２〜８である、請求項８２７〜８６２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６４】
ｐが４〜８である、請求項８２７〜８６３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６５】
ｐが４である、請求項８２７〜８６４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６６】
ｐが８である、請求項８２７〜８６４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６７】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項１８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６８】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む、請求項１８１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８６９】
請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの複数のコピーを含む組成物であって、前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約３．５〜約５．５である、組成物。
【請求項８７０】
請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの複数のコピーを含む組成物であって、前記組成物中の前記抗体−薬物コンジュゲートの平均ｐが約７〜約９である、組成物。
【請求項８７１】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を治療する方法であって、治療有効量の、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８７２】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象における腫瘍の成長を低減又は阻害する方法であって、治療有効量の、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８７３】
新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象に、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物による治療が奏効するかどうかを決定する方法であって、前記対象からの生体試料を提供することと、前記生体試料を、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物に接触させることとを含む方法。
【請求項８７４】
新生物障害の治療における使用のための、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物。
【請求項８７５】
新生物障害の治療における、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物の使用。
【請求項８７６】
新生物障害の治療のための医薬品を製造する方法における、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物の使用。
【請求項８７７】
請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項８７８】
請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを作製する方法であって、コンジュゲーションを許容する条件下において、抗体又は抗原結合断片を、スプライシング調節薬につなぎ合わされたリンカーと反応させることを含む方法。
【請求項８７９】
前記抗体−薬物コンジュゲートが、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む、請求項３０３〜６８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８０】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する、請求項６８８に記載の方法。
【請求項８８１】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項８８２】
前記切断可能リンカーがＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項８８３】
前記切断可能リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項７０１に記載の方法。
【請求項８８４】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ４：
【化４０】
2021532063.tif 000362
を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８５】
前記スプライシング調節薬がＤ４を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８８４に記載の方法。
【請求項８８６】
前記スプライシング調節薬がＤ４を含み、及び前記リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項８８４に記載の方法。
【請求項８８７】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ１２：
【化４１】
2021532063.tif 000363
を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８８】
前記スプライシング調節薬がＤ１２を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む、請求項８８７に記載の方法。
【請求項８８９】
前記スプライシング調節薬がＤ１２を含み、及び前記リンカーがＭＣ−β−グルクロニドを含む、請求項８８７に記載の方法。
【請求項８９０】
前記スプライシング調節薬が、Ｄ１５：
【化４２】
2021532063.tif 000364
を含む、請求項６８８〜７０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９１】
前記スプライシング調節薬がＤ１５を含み、及び前記リンカーがＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む、請求項８９０に記載の方法。
【請求項８９２】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ４を含む、請求項７１９又は７２０に記載の方法。
【請求項８９３】
前記プラジエノライドＤ又は誘導体がＤ１２を含む、請求項７１９又は７２０に記載の方法。
【請求項８９４】
前記アリールプラジエノライドがＤ１５を含む、請求項７２７又は７２８に記載の方法。
【請求項８９５】
少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むネオ抗原ワクチンであって、前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドが、新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む、ネオ抗原ワクチン。
【請求項８９６】
少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含むネオ抗原ワクチンであって、前記少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡが、新生物細胞を、有効量のスプライシング調節薬、請求項７７６〜８６８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート又は請求項８６９若しくは８７０に記載の組成物に接触させることによって誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列をコードする、ネオ抗原ワクチン。
【請求項８９７】
構造
【化４３】
2021532063.tif 000365
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ１−Ｄ１のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８９８】
構造
【化４４】
2021532063.tif 000366
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ１−Ｄ４のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８９９】
構造
【化４５】
2021532063.tif 000367
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ１−Ｄ１２のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９００】
構造
【化４６】
2021532063.tif 000368
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ５−Ｄ２のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０１】
構造
【化４７】
2021532063.tif 000369
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ５−Ｄ１５のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０２】
構造
【化４８】
2021532063.tif 000370
（式中、Ａｂは、抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片上のチオール基の硫黄原子を通じてＡＤＬ１３−Ｄ４のマレイミド基に共有結合的に結合した抗体又は抗原結合断片である）
を有する抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０３】
前記抗体又は抗原結合断片がＨＥＲ２発現細胞を標的化する、請求項８９７〜９０２のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０４】
前記抗体又は抗原結合断片が抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である、請求項９０３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０５】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、請求項９０３又は９０４に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０６】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項９０３〜９０５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０７】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項９０３〜９０６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９０８】
前記抗体又は抗原結合断片がヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項９０３〜９０７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，６７２号明細書；２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，６３１号明細書；及び２０１８年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／７７９，３２４号明細書に対する優先権の利益を主張する。前述の出願は、全て全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、スプライシング調節薬と、ヒト腫瘍学抗原標的に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関する。本開示は、標的抗原を発現し、且つ／又はＲＮＡスプライシングの破壊による治療に適している癌の治療又は診断において有用な方法及び組成物並びにそのような組成物を作製する方法に更に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトゲノムにおけるタンパク質コード遺伝子の大部分は、複数のエクソン（コード領域）がイントロン（非コード領域）により隔てられて構成されている。遺伝子発現の結果、単一の前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）となる。続いてスプライシングと呼ばれる過程によってイントロン配列がプレｍＲＮＡから取り除かれると、成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）となる。選択的スプライシングでは、様々な組み合わせのエクソンが包含されることにより、個別的なタンパク質アイソフォームをコードするｍＲＮＡが生じる。
【０００４】
ＲＮＡスプライシングは、５つの核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ  Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、及びＵ６）と関連するタンパク質とで構成される動的多タンパク質−ＲＮＡ複合体であるスプライセオソームによって触媒される。スプライセオソームはプレｍＲＮＡ上に集合して、イントロンの切り出し及びエクソンのライゲーションを触媒する複数のＲＮＡ及びタンパク質相互作用の動的カスケードを構築する（Ｍａｔｅｒａ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ（２０１４）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５（２）：１０８−２１）。多くの遺伝子に影響を与えるＲＮＡスプライシングの異常制御にヒト疾患を関係付けるエビデンスが増えつつある（Ｓｃｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｓｗａｎｓｏｎ（２０１６）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．１７（１）：１９−３２）。
【０００５】
スプライセオソームは、癌生物学の重要な標的である。現在、幾つかの研究において、癌細胞のスプライシングプロファイル並びにスプライシング因子それ自体の重大な変化が実証されている（Ａｇｒａｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ．４８：６７−７４）。選択的スプライシングは、エクソン包含／除去、イントロンリテンション、又は潜在的スプライス部位の使用率の違いにつながり得る（Ｓｅｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２３（１）：２８２−２９６）。まとめると、これらのイベントは、腫瘍発生又は治療抵抗性に寄与し得る機能変化を説明する（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｋａｒｎｉ（２０１８）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ．４８：１６−２１）。
【０００６】
ある種の天然産物は、ＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体と結合することができる。こうした小分子は、イントロンリテンション及び／又はエクソンスキッピングを増進させることによりスプライシングを調節する（Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．８：１５５２２）。得られる転写物のかなりの割合が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）を惹起する未成熟終止コドンを含む。更に、カノニカルなスプライシングが損なわれるため、カノニカルな転写物が著しく減少し、これが細胞の機能及び生存能力に負の影響を与え得る。このため、スプライシング調節薬は癌の治療に有望な薬物クラスとなっている（Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２７：１８８０−８）。
【０００７】
癌原遺伝子ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーに属する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体をコードする（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：９７４−６）。ＨＥＲ２の過剰発現は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路などの成長因子シグナル伝達経路の構成的活性化を可能にし、従って浸潤性乳癌の約２０％を含め、幾つかの癌種で発癌ドライバーとしての役割を果たす（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：７０７−１２；Ｇａｊｒｉａ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：２６３−７５）。ＨＥＲ２増幅が形質転換表現型を媒介することを所与とすれば、及びＨＥＲ２発現は大部分が悪性細胞に限られているため、ＨＥＲ２は、ある種の癌のターゲティング及び／又は新規癌治療の送達に有望な抗原である（Ｐａｒａｋｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．５９：１−２１）。標的化した癌療法送達のための更なる抗原としては、限定はされないが、ＣＤ１３８（別名シンデカン−１）及びエフリンＡ型受容体２（ＥＰＨＡ２）が挙げられる。
【０００８】
ＣＤ１３８は、細胞形態の維持及び周囲微小環境との相互作用に必須の細胞表面ヘパラン硫酸プロテオグリカンである（Ａｋｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３０）：２８６９３−７１５；Ｓｚａｔｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｄｉｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ２０１５：７９６０５２）。概して、癌細胞においてＣＤ１３８発現が失われると、細胞外マトリックスへの細胞接着が減少し、細胞運動性及び侵入が亢進する（Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．３１：３−１６）。間質ＣＤ１３８発現の増加もフィブロネクチン産生及び細胞外マトリックス組織を変化させる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１７８：３２５−３５）。加えて、間質線維芽細胞におけるＣＤ１３８発現の増加は血管新生及び癌の進行に関連する（Ｍａｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：１４０８−１２）。ＣＤ１３８発現はＢ細胞発生中に増加し、その存在は形質細胞の特徴である（Ｒｉｂａｔｔｉ（２０１７）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ．１８８：６４−７）。ＣＤ１３８発現は、形質細胞の悪性腫瘍である多発性骨髄腫で維持される。従ってＣＤ１３８は、標的化した幾つかの癌及び他の血液学的悪性腫瘍の治療に魅力的な抗原である（Ｓｈｅｒｂｅｎｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．２９（２）：８１−９１；Ｗｉｊｄｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．９４（２）：３１８−２３）。
【０００９】
ＥＰＨＡ２は、幾つかの悪性癌由来細胞株及び進行型の癌で多量に過剰発現する膜貫通糖タンパク質である（Ｗｙｋｏｓｋｙ  ａｎｄ  Ｄｅｂｉｎｓｋｉ（２００８）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｆ．６（１２）：１７９５−１８０６）。例えば、ＥＰＨＡ２は、ＧＢＭ患者腫瘍の約６１％（Ｗｙｋｏｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：１９９−２０８）、卵巣癌の７６％（Ｔｈａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：５１４５−５０）、及び前立腺腺癌の８５％（Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１６３：２２７１−６）に強力に過剰発現する。ＥＰＨＡ２タンパク質は、患者腫瘍における割合及び腫瘍内の細胞における割合で見て高度に過剰発現するものであり、リガンド結合時にインターナライズすることのできる細胞膜局在性受容体である（Ｗａｌｋｅｒ−Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：７９−８７）。更に、ＥＰＨＡ２の発現は、予後不良、転移増加、及び生存低下に関連する。従って、その発現パターン、局在、及び癌患者の転帰における機能的重要性のために、ＥＰＨＡ２は、標的化した新規抗癌療法の送達に魅力的なもう１つの抗原である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
様々な実施形態において、本開示は、一部には、抗新生物細胞性の生物学的活性を有する新規化合物を提供する。本化合物は、哺乳類における腫瘍成長を減速させ、阻害し、且つ／又は逆転させるものであり得、ヒト癌患者の治療に有用であり得る。様々な実施形態において、本開示は、この新規化合物又は他の機能性スプライス阻害薬分子を用いる新規抗体−薬物コンジュゲートを提供する。
【００１１】
本開示は、より具体的には、様々な実施形態において、新生物細胞に結合してそれを殺傷する能力を有する抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物に関する。様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣ化合物は、スプライシング調節薬を完全長抗体又は抗原結合断片に結び付けるリンカーを含む。様々な実施形態において、ＡＤＣ化合物は、結合後に標的細胞にインターナライズする能力も有する。
【００１２】
様々な実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞又は別の腫瘍学関連標的を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、スプライシング調節薬であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００１３】
様々な実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、式（ＩＩ）：
【化１】
2021532063.tif 000002
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚは、
【化２】
2021532063.tif 000003
から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００１４】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は標的細胞にインターナライズする能力を有する。一部の実施形態において、リンカーは式（ＩＩ）のスプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄは、式（ＩＩ−Ａ）：
【化３】
2021532063.tif 000004
（式中、Ｚ’は、
【化４】
2021532063.tif 000005
から選択され；
全ての他の可変要素は、式（ＩＩ）について定義されるとおりである）
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１５】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、式（ＩＶ）：
【化５】
2021532063.tif 000006
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００１６】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は標的細胞にインターナライズする能力を有する。一部の実施形態において、リンカーはスプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄは、式（ＩＶ−Ａ）：
【化６】
2021532063.tif 000007
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１７】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、式（ＶＩ）：
【化７】
2021532063.tif 000008
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ず；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００１８】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は標的細胞にインターナライズする能力を有する。一部の実施形態において、リンカーはスプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄは、式（ＶＩ−Ａ）：
【化８】
2021532063.tif 000009
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１９】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片であり；
Ｄは、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2021532063.tif 000010
のスプライシング調節薬又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基）、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換され、；及び
ｗは、０、１、又は２であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００２０】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は標的細胞にインターナライズする能力を有する。一部の実施形態において、リンカーはスプライシング調節薬に共有結合的に結び付き（「Ｌ−Ｄ」）、Ｌ−Ｄは、式（ＶＩＩＩ−Ａ）：
【化１０】
2021532063.tif 000011
の構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００２１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＳＦ３ｂ複合体の調節薬を含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はプラジエノライド又はプラジエノライド誘導体を含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はプラジエノライドＤ又はプラジエノライドＤ誘導体を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体は、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１１（Ｅ７１０７）、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ１２、又はＤ２５を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体はＤ２を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体はＤ１を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体はＤ４を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体はＤ１２を含む。
【００２２】
一部の実施形態において、プラジエノライドＤ又は誘導体は双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体である。一部の実施形態において、双性イオン性プラジエノライドＤ又は誘導体はＤ２２又はＤ２５を含む。
【００２３】
一部の他の実施形態において、スプライシング調節薬はプラジエノライドＢ又はプラジエノライドＢ誘導体を含む。一部の実施形態において、プラジエノライドＢ又は誘導体は、Ｄ９、Ｄ１８、Ｄ１９、又はＤ１３を含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はアリールプラジエノライドを含む。一部の実施形態において、アリールプラジエノライドは、Ｄ１５、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２６、又はＤ３３を含む。一部の実施形態において、アリールプラジエノライドはＤ１５を含む。一部の実施形態において、アリールプラジエノライドは双性イオン性アリールプラジエノライドである。一部の実施形態において、双性イオン性アリールプラジエノライドはＤ３３を含む。
【００２４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１：
【化１１】
2021532063.tif 000012
を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２：
【化１２】
2021532063.tif 000013
を含む。
【００２６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３：
【化１３】
2021532063.tif 000014
を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ４：
【化１４】
2021532063.tif 000015
を含む。
【００２８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ４’：
【化１５】
2021532063.tif 000016
を含む。
【００２９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ５：
【化１６】
2021532063.tif 000017
を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ６：
【化１７】
2021532063.tif 000018
を含む。
【００３１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ７：
【化１８】
2021532063.tif 000019
を含む。
【００３２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ８：
【化１９】
2021532063.tif 000020
を含む。
【００３３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ９：
【化２０】
2021532063.tif 000021
を含む。
【００３４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１０：
【化２１】
2021532063.tif 000022
を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１１：
【化２２】
2021532063.tif 000023
を含む。
【００３６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１２：
【化２３】
2021532063.tif 000024
を含む。
【００３７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１３：
【化２４】
2021532063.tif 000025
を含む。
【００３８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１４：
【化２５】
2021532063.tif 000026
を含む。
【００３９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１５：
【化２６】
2021532063.tif 000027
を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１６：
【化２７】
2021532063.tif 000028
を含む。
【００４１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１７：
【化２８】
2021532063.tif 000029
を含む。
【００４２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１８：
【化２９】
2021532063.tif 000030
を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１９：
【化３０】
2021532063.tif 000031
を含む。
【００４４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２０：
【化３１】
2021532063.tif 000032
を含む。
【００４５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２１：
【化３２】
2021532063.tif 000033
を含む。
【００４６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２２：
【化３３】
2021532063.tif 000034
を含む。
【００４７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２３：
【化３４】
2021532063.tif 000035
を含む。
【００４８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２４：
【化３５】
2021532063.tif 000036
を含む。
【００４９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２５：
【化３６】
2021532063.tif 000037
を含む。
【００５０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２６：
【化３７】
2021532063.tif 000038
を含む。
【００５１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２７：
【化３８】
2021532063.tif 000039
を含む。
【００５２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２８：
【化３９】
2021532063.tif 000040
を含む。
【００５３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２９：
【化４０】
2021532063.tif 000041
を含む。
【００５４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３０：
【化４１】
2021532063.tif 000042
を含む。
【００５５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３１：
【化４２】
2021532063.tif 000043
を含む。
【００５６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３２：
【化４３】
2021532063.tif 000044
を含む。
【００５７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３３：
【化４４】
2021532063.tif 000045
を含む。
【００５８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３４：
【化４５】
2021532063.tif 000046
を含む。
【００５９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３５：
【化４６】
2021532063.tif 000047
を含む。
【００６０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、表７に掲載される薬物部分の１つを含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ４’、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、及び／又はＤ３５を含む。
【００６１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬並びに治療薬としての単独での又はＡＤＣの一部としてのその使用が開示される。一部の実施形態において、本スプライシング調節薬は、Ｄ４、Ｄ４’、Ｄ１２、Ｄ１５、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１３、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２５、又はＤ３３を含む。
【００６２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＤ４を含み、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＤ４を含み、リンカーはＭＣ−β−グルクロニドを含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＤ１２を含み、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＤ１２を含み、リンカーはＭＣ−β−グルクロニドを含む。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＤ１５を含み、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。
【００６３】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用されるリンカーは細胞の外部で安定しており、そのためＡＤＣは細胞外条件に存在するときインタクトなままであるが、細胞、例えば腫瘍又は癌細胞にインターナライズされると切断を受けることができる。一部の実施形態では、スプライシング調節薬は、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片によって標的化される抗原を発現する細胞にＡＤＣが侵入したとき、抗体又は抗原結合断片から切断される。一部の実施形態において、リンカーは切断可能リンカーである。
【００６４】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はリンカーはアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はバリン−シトルリン（「Ｖａｌ−Ｃｉｔ」又は「ＶＣ」）を含む。一部の他の実施形態において、アミノ酸単位はバリン−アラニン（「Ｖａｌ−Ａｌａ」又は「ＶＡ」）を含む。一部の他の実施形態において、アミノ酸単位はグルタミン酸−バリン−シトルリン（「Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ」又は「ＥＶＣ」）を含む。一部の他の実施形態において、アミノ酸単位はアラニン−アラニン−アスパラギン（「Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ」又は「ＡＡＮ」）を含む。
【００６５】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なグルクロニド部分を含む。一部の実施形態において、切断可能なグルクロニド部分は酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なグルクロニド部分はグルクロニダーゼによって切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なグルクロニド部分はβ−グルクロニダーゼによって切断可能である。
【００６６】
一部の実施形態において、リンカーは少なくとも１つのスペーサー単位を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位又はリンカーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、ｍは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の他の実施形態において、スペーサー単位又はリンカーはアルキル部分を含む。一部の実施形態において、アルキル部分は−（ＣＨ２）ｎ−を含み、ｎは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。
【００６７】
一部の実施形態において、スペーサー単位はマレイミド（Ｍａｌ）部分を介して抗体又は抗原結合断片に結び付く（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基との反応性を有する。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。
【００６８】
一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位と切断可能なペプチド部分とを含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位はＶａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位はＶａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はＰＥＧ部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をリンカーの切断可能部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分は切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位は、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はＰＥＧ部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。
【００６９】
一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分はスプライシング調節薬に直接つなぎ合わされるか、又はスペーサー単位がリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、コンジュゲートの切断は、抗体又は抗原結合断片及びリンカーからスプライシング調節薬を放出させる。一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付けるスペーサー単位は自己犠牲性である。
【００７０】
一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付けるスペーサー単位はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）を含む。一部の実施形態において、ｐＡＢＣはリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分は切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位は、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の他の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。
【００７１】
一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付けるスペーサー単位はｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）を含む。一部の実施形態において、ｐＡＢはリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分は切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分又はアミノ酸単位は、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の他の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。一部の他の実施形態において、リンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の他の実施形態において、リンカーはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢを含む。
【００７２】
様々な実施形態において、リンカーは非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＣのスプライシング調節薬は抗体又は抗原結合断片の分解によって放出される。一部の実施形態において、リンカーは、標的細胞によるインターナリゼーション及び標的細胞内での分解を受けても抗体及び薬物の少なくとも１つのアミノ酸と共有結合的に結び付いたままである。
【００７３】
一部の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つのスペーサー単位を含む非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、スペーサー単位又はリンカーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、ｍは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の他の実施形態において、スペーサー単位又はリンカーはアルキル部分を含む。一部の実施形態において、アルキル部分は−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎを含み、ｎは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。
【００７４】
一部の実施形態において、非切断可能リンカーのスペーサー単位はマレイミド（Ｍａｌ）部分を介して抗体又は抗原結合断片に結び付く（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基との反応性を有する。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はＰＥＧ部分を含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）と少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭＣ−（ＰＥＧ）２を含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭＣ−（ＰＥＧ）２と少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｈｅｘを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｈｅｘと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｅｔを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む。一部の実施形態において、リンカー又はＭａｌ−スペーサー単位はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をスプライシング調節薬に結び付ける。
【００７５】
様々な実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞又は別の腫瘍学関連標的、例えば癌抗原などを標的化する抗体又はその抗原結合断片（例えば、本明細書に開示される抗体又は結合ドメイン配列のいずれか）であり；Ｄは、癌の治療に好適な任意の小分子（例えば、スプライシング調節薬、例えば、本明細書に開示されるスプライシング調節薬のいずれか）であり；Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカー（例えば、本明細書に開示されるリンカーのいずれか）であり；及びｐは、１〜１５の整数である）
によって表され得る。
【００７６】
一部の実施形態において、Ａｂは、本明細書に開示される抗体又は結合ドメイン配列のいずれかから選択される。一部の実施形態において、Ａｂは、ＨＥＲ２及び／又はＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＣＤ１３８及び／又はＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＥＰＨＡ２及び／又はＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＭＳＬＮ及び／又はＭＳＬＮを発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＦＯＬＨ１及び／又はＦＯＬＨ１を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＣＤＨ６及び／又はＣＤＨ６を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＣＥＡＣＡＭ５及び／又はＣＥＡＣＡＭ５を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＣＦＣ１Ｂ及び／又はＣＦＣ１Ｂを発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＥＮＰＰ３及び／又はＥＮＰＰ３を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＦＯＬＲ１及び／又はＦＯＬＲ１を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＨＡＶＣＲ１及び／又はＨＡＶＣＲ１を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＫＩＴ及び／又はＫＩＴを発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＭＥＴ及び／又はＭＥＴを発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＭＵＣ１６及び／又はＭＵＣ１６を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＳＬＣ３９Ａ６及び／又はＳＬＣ３９Ａ６を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＳＬＣ４４Ａ４及び／又はＳＬＣ４４Ａ４を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、ＳＴＥＡＰ１及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する新生物細胞を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。一部の実施形態において、Ａｂは、別の癌抗原を標的化する抗体又は結合ドメイン配列である。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｄはスプライシング調節薬である。一部の実施形態において、Ｄは、本明細書に開示されるスプライシング調節薬のいずれかから選択される。一部の実施形態において、Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１１（Ｅ７１０７）、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ１２、Ｄ２５、Ｄ９、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ１３、Ｄ１５、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２６、及びＤ３３、又はその任意の誘導体から選択されるスプライシング調節薬である。一部の実施形態において、Ｄは、Ｄ４、Ｄ１２、Ｄ１５、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１３、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２５、及びＤ３３、又はその任意の誘導体から選択されるスプライシング調節薬である。一部の実施形態において、Ｄは、Ｄ２又はその任意の誘導体を含むスプライシング調節薬である。一部の実施形態において、Ｄは、Ｄ１又はその任意の誘導体を含むスプライシング調節薬である。
【００７８】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１０、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ１５、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２２、又はＡＤＬ２３リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ１リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ２リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ５リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ６リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ７リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ１２リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ１４リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、ＬはＡＤＬ１５リンカーであり、任意選択で１つ以上の追加的なスペーサー単位を含み得る。本明細書に記載されるＡＤＣの様々な実施形態において、ｐは１〜１０である。様々な実施形態において、ｐは２〜８である。様々な実施形態において、ｐは４〜８である。一部の実施形態において、ｐは４である。一部の実施形態において、ｐは８である。
【００７９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ６−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１８である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ１９である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１４−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１５−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ２０である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１０−Ｄ１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１５−Ｄ２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ２１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ６−Ｄ９である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ４である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ３である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ７である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ６である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ２２−Ｄ４である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ１０である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ１１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１３である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ８である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ２２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ２５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ２２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ１５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１４である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ２６である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ１６である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ１７である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ３３である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ２８である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ３１である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ２９である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ３５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ３２である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ５−Ｄ２７である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ３５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１２−Ｄ２８である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ２３である。一部の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＤはＡＤＬ１−Ｄ２４である。
【００８０】
一部の実施形態において、ＡＤＣのプールが提供され、それによってランダムなコンジュゲーションが起こり、プール中の平均ｐは約２〜約８である。一部の実施形態において、ＡＤＣのプールが提供され、それによってランダムなコンジュゲーションが起こり、プール中の平均ｐは約４〜約８である。一部の実施形態において、ＡＤＣのプールが提供され、それによってランダムなコンジュゲーションが起こり、プール中の平均ｐは約４である。一部の実施形態において、ＡＤＣのプールが提供され、それによってランダムなコンジュゲーションが起こり、プール中の平均ｐは約８である。記載されるＡＤＣのいずれかの複数のコピーを含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、組成物中のＡＤＣの平均薬物負荷量（平均ｐ）が約３．５〜約５．５（例えば約４）、又は約７〜約９（例えば約８）である組成物が本明細書に提供される。
【００８１】
一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）は、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、血液学的悪性腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、リンパ腫、及び骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、固形腫瘍に由来する新生物細胞を標的化する。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、前立腺癌、卵巣癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、前立腺癌、及び骨肉腫から選択される。
【００８２】
様々な実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）は抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２に結合し、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する（即ち、このＡＤＣは、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する）。一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗ＨＥＲ２抗体又はそのインターナリゼーション性抗原結合断片である。
【００８３】
一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片はヒトフレームワーク配列を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ又はラムダ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合は、配列番号１９の重鎖可変ドメインと配列番号２０の軽鎖可変ドメインとを含む抗体と同じエピトープへの結合に関して競合し、及び／又はそれに結合する。
【００８４】
様々な実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）は抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８に結合し、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する（即ち、このＡＤＣは、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する）。一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗ＣＤ１３８抗体又はそのインターナリゼーション性抗原結合断片である。
【００８５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はヒトフレームワーク配列を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ又はラムダ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合は、配列番号２１の重鎖可変ドメイと配列番号２２の軽鎖可変ドメインとを含む抗体と同じエピトープへの結合に関して競合し、及び／又はそれに結合する。
【００８６】
様々な実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）は抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２に結合し、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する（即ち、このＡＤＣは、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する）。一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗ＥＰＨＡ２抗体又はそのインターナリゼーション性抗原結合断片である。
【００８７】
一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片はヒトフレームワーク配列を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ又はラムダ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合は、配列番号２３の重鎖可変ドメイと配列番号２４の軽鎖可変ドメインとを含む抗体と同じエピトープへの結合に関して競合し、及び／又はそれに結合する。
【００８８】
また本明細書には、様々な実施形態において、一般式：Ｌ−Ｄ（式中、Ｌ＝リンカー部分、及びＤ＝薬物部分（例えば、スプライシング調節薬薬物部分）である）によって定義されるリンカー−薬物を含む化合物も提供される。様々な実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、抗体又は抗原結合断片に結び付き得、且つ／又は本明細書に開示されるＡＤＣ、例えば式（Ｉ）のＡＤＣにおける使用に好適である。
【００８９】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（ＩＩＩ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化４７】
2021532063.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚ”は、
【化４８】
2021532063.tif 000049
から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９０】
様々な他の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（Ｖ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（Ｖ）：
【化４９】
2021532063.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９１】
様々な他の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（ＶＩＩ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（ＶＩＩ）：
【化５０】
2021532063.tif 000051
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在せず；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９２】
様々な他の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（ＩＸ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（ＩＸ）：
【化５１】
2021532063.tif 000052
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、リンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換され；及び
ｗは、０、１、又は２である）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９３】
また、様々な実施形態において、本明細書には、例えば、新生物障害、例えば癌の治療における、記載されるＡＤＣ化合物及び組成物についての治療的使用も提供される。特定の態様において、本開示は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、又はＳＴＥＡＰ１など、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片によって標的化される抗原を発現する新生物障害、例えば癌を治療する方法を提供する。
【００９４】
特定の態様において、本開示は、新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象を、記載されるＡＤＣ又は組成物のいずれか１つの治療有効量及び／又は治療有効レジメンを対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、新生物障害は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である。一部の実施形態において、新生物障害は血液学的悪性腫瘍である。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、新生物障害は固形腫瘍である。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、前立腺癌、卵巣癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、膵癌、腎癌、結腸直腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、前立腺癌、及び骨肉腫から選択される。
【００９５】
一部の実施形態において、本抗体−薬物コンジュゲート又は組成物による治療は、標的抗原を発現しないが、標的抗原を発現する新生物細胞に隣接する新生物細胞のバイスタンダー殺傷を誘導する。一部の実施形態において、対象は、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有する。
【００９６】
一部の実施形態において、標的抗原はＨＥＲ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＨＥＲ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【００９７】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＤ１３８である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＣＤ１３８抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【００９８】
一部の実施形態において、標的抗原はＥＰＨＡ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＥＰＨＡ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【００９９】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＳＬＮである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＳＬＮを発現する卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、又は肺癌（例えば、肺腺癌）に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＭＳＬＮ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１００】
一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＨ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＨ１を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＦＯＬＨ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０１】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＤＨ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤＨ６を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＣＤＨ６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０２】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＥＡＣＡＭ５である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＥＡＣＡＭ５を発現する結腸直腸癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０３】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＦＣ１Ｂである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＦＣ１Ｂを発現する膵癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＣＦＣ１Ｂ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０４】
一部の実施形態において、標的抗原はＥＮＰＰ３である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＮＰＰ３を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＥＮＰＰ３抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０５】
一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＦＯＬＲ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０６】
一部の実施形態において、標的抗原はＨＡＶＣＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＡＶＣＲ１を発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＨＡＶＣＲ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０７】
一部の実施形態において、標的抗原はＫＩＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＫＩＴを発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＫＩＴ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０８】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＥＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＥＴを発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＭＥＴ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１０９】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＵＣ１６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＵＣ１６を発現する卵巣癌、子宮頸癌、又は乳癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＭＵＣ１６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１１０】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ３９Ａ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ３９Ａ６を発現する乳癌又は前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１１１】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ４４Ａ４である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ４４Ａ４を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１１２】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＴＥＡＰ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＴＥＡＰ１を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、対象は、（ａ）単独投与時の抗ＳＴＥＡＰ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不応性又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のスプライシング調節薬による治療に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１１３】
特定の他の態様において、本開示は、新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象における腫瘍の成長を、記載されるＡＤＣ又は組成物のいずれか１つの治療有効量及び／又は治療有効レジメンを対象に投与することにより低減又は阻害する方法を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態において、本抗体−薬物コンジュゲート又は組成物による治療は、標的抗原を発現しないが、標的抗原を発現する新生物腫瘍細胞に隣接する新生物腫瘍細胞のバイスタンダー殺傷を誘導する。一部の実施形態において、腫瘍は、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を含む。
【０１１５】
一部の実施形態において、標的抗原はＨＥＲ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＨＥＲ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１１６】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＤ１３８である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＣＤ１３８抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１１７】
一部の実施形態において、標的抗原はＥＰＨＡ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＥＰＨＡ２抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１１８】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＳＬＮである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＳＬＮを発現する卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、又は肺癌（例えば、肺腺癌）に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＭＳＬＮ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１１９】
一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＨ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＨ１を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＦＯＬＨ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２０】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＤＨ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤＨ６を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＣＤＨ６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２１】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＥＡＣＡＭ５である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＥＡＣＡＭ５を発現する結腸直腸癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２２】
一部の実施形態において、標的抗原はＣＦＣ１Ｂである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＦＣ１Ｂを発現する膵癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＣＦＣ１Ｂ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２３】
一部の実施形態において、標的抗原はＥＮＰＰ３である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＮＰＰ３を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＥＮＰＰ３抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２４】
一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＦＯＬＲ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２５】
一部の実施形態において、標的抗原はＨＡＶＣＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＡＶＣＲ１を発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＨＡＶＣＲ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２６】
一部の実施形態において、標的抗原はＫＩＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＫＩＴを発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＫＩＴ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２７】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＥＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＥＴを発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＭＥＴ抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２８】
一部の実施形態において、標的抗原はＭＵＣ１６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＵＣ１６を発現する卵巣癌、子宮頸癌、又は乳癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＭＵＣ１６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１２９】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ３９Ａ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ３９Ａ６を発現する乳癌又は前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１３０】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ４４Ａ４である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ４４Ａ４を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１３１】
一部の実施形態において、標的抗原はＳＴＥＡＰ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＴＥＡＰ１を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、腫瘍は、（ａ）単独投与時の抗ＳＴＥＡＰ１抗体及び／又は（ｂ）単独投与時のスプライシング調節薬による治療に抵抗性又は難治性である。
【０１３２】
更に他の態様において、本開示は、新生物障害を有するか又は有する疑いがある対象に、記載されるＡＤＣ又は組成物のいずれか１つによる治療が奏効するかどうかを、対象からの生体試料を提供することと、生体試料をＡＤＣ又は組成物に接触させることとによって決定する方法を提供する。一部の実施形態において、生体試料は腫瘍試料である。一部の実施形態において、腫瘍試料は腫瘍生検又は血液試料である。一部の実施形態において、血液試料は、血液、血液分画物、又は血液若しくは血液分画物から得られる細胞から選択される。一部の実施形態において、対象は、標的抗原を発現する１つ以上の新生物細胞を有する。一部の実施形態において、標的抗原はＨＥＲ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＥＲ２を発現する乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、骨肉腫、又は唾液管癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＣＤ１３８である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＥＰＨＡ２である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＰＨＡ２を発現する乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＭＳＬＮである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＳＬＮを発現する卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、又は肺癌（例えば、肺腺癌）に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＨ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＨ１を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＣＤＨ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＤＨ６を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＣＥＡＣＡＭ５である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＥＡＣＡＭ５を発現する結腸直腸癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＣＦＣ１Ｂである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＣＦＣ１Ｂを発現する膵癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＥＮＰＰ３である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＥＮＰＰ３を発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＦＯＬＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＨＡＶＣＲ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＨＡＶＣＲ１を発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＫＩＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＫＩＴを発現する腎癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＭＥＴである。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＥＴを発現する腎癌又は食道癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＭＵＣ１６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＭＵＣ１６を発現する卵巣癌、子宮頸癌、又は乳癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ３９Ａ６である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ３９Ａ６を発現する乳癌又は前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＳＬＣ４４Ａ４である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＬＣ４４Ａ４を発現する前立腺癌に由来する。一部の実施形態において、標的抗原はＳＴＥＡＰ１である。一部の実施形態において、１つ以上の新生物細胞は、ＳＴＥＡＰ１を発現する前立腺癌に由来する。
【０１３３】
更に、本明細書には、様々な実施形態において、ＡＤＣと、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。記載されるＡＤＣ化合物及び組成物の作製方法も開示される。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】競合的結合アッセイにおける例示的ペイロード化合物の用量反応を示す。野生型ｆｌａｇタグ付加ＳＦ３Ｂ１を過剰発現する２９３Ｆ細胞からの核抽出物を抗ＳＦ３Ｂ１抗体及びシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズカクテルで免疫沈降させた。結合反応物には抗体−ビーズ混合物及び漸増濃度の化合物が含まれ、続いて３Ｈ標識プラジエノライドＢ（ＰＢ）プローブと競合させた。ｙ軸は、ＤＭＳＯ対照（０％）と比べた特異的結合のパーセント変化率（％反応）を表す。データは平均値±標準偏差（ＳＤ）として表される。
【図２】インビトロスプライシングアッセイにおける例示的ペイロード化合物によるスプライシングの調節を示す。ＨｅＬａ  Ｓ３細胞からの核抽出物をＡｄ２．２プレｍＲＮＡ及び漸増濃度の化合物とインキュベートし、続いてスプライシング調節をＲＴ−ＰＣＲによって定量化した。Ａｄ２．２配列は、枝分かれ部位配列の周りに修飾を有するアデノウイルスＡｄ２プレｍＲＮＡ基質に由来する。ｙ軸は、ＤＭＳＯ対照（０％）と比べたスプライシングのパーセント変化率（％反応）を表す。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図３】ＨＥＲ２増幅乳癌細胞（ＨＣＣ１９５４）における例示的ペイロード化合物の生存能力用量反応を示す。細胞を化合物と１４４時間（６日間）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で生存能力を読み取った。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図４】細胞結合アッセイの結果を示す。例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣによるＪＩＭＴ１細胞への結合をフローサイトメトリーによって判定した。平均蛍光強度値を測定してコンジュゲート、続いてＰＥ標識二次の結合を決定した。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図５Ａ】図５Ａは、ＨＥＲ２増幅乳癌細胞（ＨＣＣ１９５４）における例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣの生存能力用量反応を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＨＥＲ２増幅胃癌細胞（Ｎ８７）における例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣの生存能力用量反応を示す。
【図５Ｃ】細胞をコンジュゲートと１４４時間（６日間）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で生存能力を読み取った。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図６】非ＨＥＲ２発現乳癌細胞（ＭＣＦ７）における例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣの生存能力用量反応を示す。細胞をコンジュゲートと１４４時間（６日間）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で生存能力を読み取った。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図７】ＨＥＲ２増幅乳癌細胞（ＨＣＣ１９５４）におけるＳＬＣ２５Ａ１９スプライシングアッセイの結果を示す。細胞をコンジュゲートと２４時間インキュベートし、特異的Ｔａｑｍａｎプライマー−プローブセットを用いたリアルタイムｑＰＣＲ反応でＳＬＣ２５Ａ１９転写物のスプライシングを測定した。ｙ軸は、ＤＭＳＯ対照（０％）と比べたパーセント（％）反応を表す。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図８】バイスタンダー殺傷アッセイの結果を示す。単独でプレーティングしたか、又は共培養で１４４時間（６日間）一緒にインキュベートしたかのいずれかの、ＨＥＲ２を過剰発現するＨ１５６８細胞（標的陽性）又はルシフェラーゼをタグ付加したＨ１５６８細胞（標的陰性）を例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣで処理した。プレートをＯｎｅＧｌｏ（登録商標）試薬で読み取った。ｙ軸は、ＰＢＳ対照（１００％）と比べたパーセント（％）反応を表す。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図９】例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ又は対応する用量対応ペイロードの単回静脈内投与で治療したＨＣＣ１９５４移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの各群についての腫瘍成長動態を示す（各群６〜１０匹の動物）。腫瘍容積は治療後週２回測定した。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。
【図１０】ＣＤ１３８を発現する多発性骨髄腫細胞株における例示的ＣＤ１３８−ＡＤＣの生存能力用量反応を示す。ＭＯＬＰ８細胞をコンジュゲートと共に１４４時間（６日間）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で生存能力を読み取った。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図１１】ＥＰＨＡ２を発現する前立腺癌細胞株における例示的ＥＰＨ２Ａ−ＡＤＣの生存能力用量反応を示す。ＰＣ３細胞をコンジュゲートと共に１４４時間（６日間）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で生存能力を読み取った。データは平均値±ＳＤとして表される。
【図１２Ａ】例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣ、ＡＢ１８５−ＡＤＬ１−Ｄ１についてのインビトロ安定性アッセイの結果を示す。ｙ軸は全抗体（図１２Ａ）及びコンジュゲートした（インタクトな）ペイロード（図１２Ｂ）の濃度を表す；ｘ軸は、３７℃における時間単位で測定したときの時間を表す。
【図１２Ｂ】例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣ、ＡＢ１８５−ＡＤＬ１−Ｄ１についてのインビトロ安定性アッセイの結果を示す。ｙ軸は全抗体（図１２Ａ）及びコンジュゲートした（インタクトな）ペイロード（図１２Ｂ）の濃度を表す；ｘ軸は、３７℃における時間単位で測定したときの時間を表す。
【図１３】ＣＤ１７−ＳＣＩＤ  Ｎ８７腫瘍担持マウスにおける単回静脈内投与後の、例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣ、ＡＢ１８５−ＡＤＬ１−Ｄ１の血漿濃度を示す。
【図１４】例示的ＲＮＡシーケンシング及びタンパク質リガンドーム実験の概略図を示す。
【図１５】例示的Ｔ細胞プライミング実験の概略図を示す。
【図１６】ＦＡＣＳ分析の結果を示す。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から単球を分離し、サイトカインカクテル中で培養することにより樹状細胞（ＤＣ）への分化を誘導した。ＦＡＣＳを実施して、単球からのＤＣの成熟を確認した。
【図１７Ａ】ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果を示す。図１７Ａは、ネオ抗原１によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｂは、ネオ抗原１  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ａ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（スポット数）を示す。図１７Ｃは、ネオ抗原３によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｄは、ネオ抗原３  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ｃ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（変化倍数）を示す。
【図１７Ｂ】ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果を示す。図１７Ａは、ネオ抗原１によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｂは、ネオ抗原１  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ａ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（スポット数）を示す。図１７Ｃは、ネオ抗原３によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｄは、ネオ抗原３  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ｃ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（変化倍数）を示す。
【図１７Ｃ】ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果を示す。図１７Ａは、ネオ抗原１によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｂは、ネオ抗原１  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ａ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（スポット数）を示す。図１７Ｃは、ネオ抗原３によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｄは、ネオ抗原３  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ｃ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（変化倍数）を示す。
【図１７Ｄ】ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果を示す。図１７Ａは、ネオ抗原１によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｂは、ネオ抗原１  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ａ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（スポット数）を示す。図１７Ｃは、ネオ抗原３によるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性化のプライミングを指示するＥＬＩＳｐｏｔプレートを示す。ＣＤ８＋  Ｔ細胞の刺激はＩＦＮγの分泌によってモニタした。図１７Ｄは、ネオ抗原３  ＥＬＩＳｐｏｔプレート（図１７Ｃ）におけるＩＦＮγスポットの定量化（変化倍数）を示す。
【図１８】ＨＣＣ１９５４乳癌細胞における例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣについてスプライシング効力（ＩＣ５０  ｑＰＣＲ）を細胞効力（ＧＩ５０  ＣＴＧ）と比較するプロットを示す。値の表示は細胞致死率に応じて大きさを変え、選択的スプライシング反応の深さに応じて網掛けを付す。
【図１９】Ｎ８７胃癌細胞における例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣについてスプライシング効力（ＩＣ５０  ｑＰＣＲ）を細胞効力（ＧＩ５０  ＣＴＧ）と比較するプロットを示す。値の表示は細胞致死率に応じて大きさを変え、選択的スプライシング反応の深さに応じて網掛けを付す。
【図２０】例示的抗ＨＥＲ２  ＡＤＣの（ＨＣＣ１９５４乳癌細胞における）効力及び致死率を対応するペイロードの安定性及び透過性と比較するプロットを示す。値の表示はペイロード安定性に応じて大きさを変え、ペイロード透過性に応じて網掛けを付す。
【図２１】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの各群（各群Ｎ＝８）についての腫瘍成長動態を示す。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）（ｍｍ３）として表される。
【図２２】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの各群（各群Ｎ＝８）についての体重変化を示す。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表される（％）。
【図２３】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの各群（各群Ｎ＝８）についての腫瘍成長動態（左）及び体重変化（右）を示す。データは平均値±ＳＥＭ（腫瘍容積、ｍｍ３）又は平均値±ＳＥＭ（体重、％）として表される。
【図２４Ａ】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるｍＲＮＡジャンクションの薬力学（ＰＤ）調節を示す。ＦＢＸＷ５（成熟ｍＲＮＡ転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ａ及び図２４Ｃに示す。ＴＡＯＫ１（ネオジャンクション転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ｂ及び図２４Ｄに示す。動物（各群Ｎ＝４）は、４８時間（図２４Ａ及び図２４Ｂ）又は指示される時間（図２４Ｃ及び図２４Ｄ）のいずれかの時点で回収した。ＲＮＡ抽出及びＲＴ−ｑＰＣＲのため腫瘍を摘出した。
【図２４Ｂ】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるｍＲＮＡジャンクションの薬力学（ＰＤ）調節を示す。ＦＢＸＷ５（成熟ｍＲＮＡ転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ａ及び図２４Ｃに示す。ＴＡＯＫ１（ネオジャンクション転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ｂ及び図２４Ｄに示す。動物（各群Ｎ＝４）は、４８時間（図２４Ａ及び図２４Ｂ）又は指示される時間（図２４Ｃ及び図２４Ｄ）のいずれかの時点で回収した。ＲＮＡ抽出及びＲＴ−ｑＰＣＲのため腫瘍を摘出した。
【図２４Ｃ】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるｍＲＮＡジャンクションの薬力学（ＰＤ）調節を示す。ＦＢＸＷ５（成熟ｍＲＮＡ転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ａ及び図２４Ｃに示す。ＴＡＯＫ１（ネオジャンクション転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ｂ及び図２４Ｄに示す。動物（各群Ｎ＝４）は、４８時間（図２４Ａ及び図２４Ｂ）又は指示される時間（図２４Ｃ及び図２４Ｄ）のいずれかの時点で回収した。ＲＮＡ抽出及びＲＴ−ｑＰＣＲのため腫瘍を摘出した。
【図２４Ｄ】媒体又は１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ、ＴＤＭ１、又は例示的ＨＥＲ２−ＡＤＣ  Ｑ７Ｄで２サイクルにわたって静脈内治療したＮ８７移植ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるｍＲＮＡジャンクションの薬力学（ＰＤ）調節を示す。ＦＢＸＷ５（成熟ｍＲＮＡ転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ａ及び図２４Ｃに示す。ＴＡＯＫ１（ネオジャンクション転写物）のＲＴ−ｑＰＣＲをモニタした。これは図２４Ｂ及び図２４Ｄに示す。動物（各群Ｎ＝４）は、４８時間（図２４Ａ及び図２４Ｂ）又は指示される時間（図２４Ｃ及び図２４Ｄ）のいずれかの時点で回収した。ＲＮＡ抽出及びＲＴ−ｑＰＣＲのため腫瘍を摘出した。
【図２５】例示的標的適応疾患分析の概略図を示す。
【図２６】スプライシング調節薬を使用したＡＤＣの調製についての例示的バイオコンジュゲーションスキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
開示される組成物及び方法は、本開示の一部を成す添付の図に関連して解釈される以下の詳細な説明を参照することにより更に容易に理解し得る。
【０１３６】
本文書全体を通じて、記載は組成物及びその組成物の使用方法に言及している。本開示が、ある組成物に関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、かかる特徴又は実施形態は、その組成物の使用方法にも等しく適用可能である。同様に、本開示が、ある組成物の使用方法に関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、かかる特徴又は実施形態は、その組成物にも等しく適用可能である。
【０１３７】
値の範囲が表されるとき、それには、その範囲内にある任意の特定の値を用いる実施形態が含まれる。更に、範囲で記述される値への言及には、その範囲内にある個々の値が含まれる。全ての範囲はその端点を含み、且つ組み合わせ可能である。先行語「約」の使用によって値が近似値として表されるとき、その特定の値が別の実施形態を成すことは理解されるであろう。特定の数値への言及には、文脈上特に明確に指示されない限り、少なくともその特定の値が含まれる。「又は」の使用は、それが使用されている具体的な文脈上特に指示されない限り、「及び／又は」を意味するものとする。本明細書に引用する全ての参考文献は、あらゆる目的で参照によって援用される。参考文献と本明細書が矛盾する場合、本明細書が優先するものとする。
【０１３８】
明確にするため、本明細書に別々の実施形態に関連して記載される本開示の組成物及び方法の特定の特徴がまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。逆に、簡略にするため、単一の実施形態に関連して記載される本開示の組成物及び方法の様々な特徴がまた、別々に又は任意の部分的な組み合わせで提供され得る。
【０１３９】
定義
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、記載の態様に関して様々な用語が用いられる。かかる用語には、特に指示されない限り、当技術分野におけるその通常の意味が与えられるべきである。他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と整合するように解釈されるべきである。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形を含む。
【０１４１】
数的な値及び範囲に関連して、用語「約」又は「近似的に」は、当業者には本明細書に含まれる教示から明らかなとおり、反応混合物中に所望の量の核酸又はポリペプチドを有するなど、実施形態が意図したとおりに動作し得るような、記載される値若しくは範囲を近似する又はそれに近い値若しくは範囲を指す。一部の実施形態において、約とは、ある数的な量の±１０％を意味する。
【０１４２】
用語「抗体−薬物コンジュゲート」、「抗体コンジュゲート」、「コンジュゲート」、「イムノコンジュゲート」、及び「ＡＤＣ」は同義的に使用され、一般式：Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ（式Ｉ）（式中、Ａｂ＝抗体又は抗原結合断片、Ｌ＝リンカー部分、Ｄ＝薬物部分（例えば、スプライシング調節薬薬物部分）、及びｐ＝各抗体又は抗原結合断片当たりの薬物部分の数である）によって定義される、１つ以上の抗体又は抗原結合断片に連結した１つ以上の治療用化合物（例えば、スプライシング調節薬）を指す。スプライシング調節薬薬物部分を含むＡＤＣは、本明細書では更に具体的に「スプライシング調節薬負荷抗体（ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ−ｌｏａｄｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」又は「ＳＭＬＡ」とも称され得る。スプライシング調節薬薬物部分を含むＡＤＣにおいて、「ｐ」は、抗体又は抗原結合断片に連結したスプライシング調節薬化合物の数を指す。一部の実施形態において、リンカーＬは、抗体又は抗原結合断片と治療用化合物との間に切断可能部分を含み得る。一部の実施形態において、リンカーＬは、抗体又は抗原結合断片及び治療用化合物のいずれか一方又は両方に１つ又は複数のスペーサー単位によって結び付くことのできる切断可能部分を含み得る。一部の実施形態において、スペーサー単位が切断可能部分を治療用化合物に結び付けるとき、それは自己犠牲性スペーサー単位である。他の実施形態において、リンカーＬは切断可能部分を含まず、非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーＬは、抗体又は抗原結合断片に、及び治療用化合物に直接結び付くことのできる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。例示的な切断可能及び非切断可能リンカーについては、本明細書に記載及び例示される。
【０１４３】
用語「抗体」は、最も広義には、免疫グロブリン分子の可変領域内にある少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を指して使用される。抗体の重鎖は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と重鎖定常領域（ＣＨ）とで構成される。軽鎖は軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）とで構成される。本願の目的上、成熟重鎖及び軽鎖可変ドメインは、各々が、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）内に、Ｎ末端からＣ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４に並んで含む。「抗体」は、天然に存在するものであるか、又は従来のハイブリドーマ技術によって作製されるモノクローナル抗体など、人工的であり得る。用語「抗体」には、完全長モノクローナル抗体及び完全長ポリクローナル抗体並びにＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体などの抗体断片が含まれる。抗体は、５つの主要な免疫グロブリンクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、又はそのサブクラス（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のいずれか１つであり得る。この用語は更に、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び所望の生物学的活性（例えば、標的抗原に結合する、標的抗原発現細胞内にインターナライズする）を示す限りにおいて、抗原認識部位を含有する任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。
【０１４４】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用されるとき、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、その集団を占める個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いては同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原エピトープを対象とする。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体製剤は、典型的には、異なるエピトープを対象とする（又はそれに特異的な）多数の抗体を含む。修飾語句「モノクローナル」は、その抗体が実質的に均質な抗体集団から得られているという性格を指示するものであり、その抗体が任意の特定の方法によって作製されている必要があると解釈されてはならない。例えば、本開示において使用されることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、又は組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照されたい）。モノクローナル抗体は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−８、及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−９７に記載される技法を用いてもファージ抗体ライブラリから単離され得る。
【０１４５】
本明細書に記載されるモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である一方、１つ又は複数の鎖の残りの部分が、別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体並びに標的抗原に特異的に結合し及び／又は所望の生物学的活性を呈する限りにおいて、かかる抗体の断片を含む。
【０１４６】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、ヒトによって産生される抗体又はヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体を指す。
【０１４７】
用語「キメラ抗体」は、本明細書で使用されるとき、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。一部の例では、重鎖及び軽鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性、及び活性を有する１つの種に由来する抗体の可変領域に対応する一方、定常領域が、別の種（例えば、ヒト）に由来する抗体と相同であり、それにより後者の種における免疫応答が最小限に抑えられる。
【０１４８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体並びにヒト抗体からの配列を含む抗体の形態を指す。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ここでは超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク（ＦＲ）領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は任意選択でまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部分も含むことになる。ヒト化抗体は、抗体特異性、親和性、及び／又は活性の精緻化及び最適化のため、Ｆｖフレームワーク領域及び／又は置き換えられた非ヒト残基内のいずれかにある残基の置換によって更に修飾され得る。
【０１４９】
抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＴＥＡＰ１）に特異的に結合する能力を保持している抗体又はタンパク質の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片は、抗原発現細胞にインターナライズする能力も保持し得る。一部の実施形態において、抗原結合断片は、免疫エフェクター活性も保持する。完全長抗体の断片が完全長抗体の抗原結合機能を果たし得ることが示されている。抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメイン、例えばＶＨドメインを含むｄＡｂ断片（例えば、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−６；及び国際公開第１９９０／００５１４４号パンフレットを参照されたい）；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。更に、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を用いると、これらを合成リンカーによってつなぎ合わせることができ、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）として作製することが可能となる。例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−８３を参照されたい。かかる単鎖抗体も抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含されることが意図され、当技術分野では、結合時に細胞内にインターナライズすることのできる例示的なタイプの結合断片として公知である（例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）９：２１３１−４１；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．５１：４２７−３２；及びＦｉｔｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）ＭＡｂｓ  ７：３９０−４０２を参照されたい）。特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は融合タンパク質に組み込まれ得る。ダイアボディなど、他の形態の単鎖抗体も包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現する二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を許容しないほど短いリンカーを使用し、従ってそれらのドメインが強制的に別の鎖の相補ドメインと対合して２つの抗原結合部位を作り出す（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−８；及びＰｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−３を参照されたい）。抗原結合断片は、当業者に公知の従来技法を用いて得られ、そうした結合断片は、インタクトな抗体と同じ方法で有用性（例えば、結合親和性、インターナリゼーション）に関してスクリーニングされる。抗原結合断片は、インタクトなタンパク質が例えばプロテアーゼ又は化学的切断によって切断されることにより調製され得る。
【０１５０】
「インターナリゼーション性」は、抗体又は抗原結合断片に関連して本明細書で使用されるとき、細胞への結合時に細胞の脂質二重層膜を通って細胞の内部コンパートメント、好ましくは分解性コンパートメントの中に取り込まれる（即ち、「インターナライズされる」）能力を有する抗体又は抗原結合断片を指す。例えば、インターナリゼーション性抗ＨＥＲ２抗体は、細胞膜上のＨＥＲ２への結合後に細胞内に取り込まれる能力を有するものである。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗体又は抗原結合断片は細胞表面抗原（例えば、ＨＥＲ２）を標的化し、且つインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である（即ち、このＡＤＣは抗原結合後に細胞膜を通って移行する）。一部の実施形態において、インターナリゼーション性抗体又は抗原結合断片は細胞表面上の受容体に結合する。細胞膜上の受容体を標的化するインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片は、受容体介在性エンドサイトーシスを誘導し得る。一部の実施形態において、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片は、受容体介在性エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる。
【０１５１】
「非インターナリゼーション性」は、抗体又は抗原結合断片に関連して本明細書で使用されるとき、細胞への結合時に細胞表面に留まる抗体又は抗原結合断片を指す。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗体又は抗原結合断片は細胞表面抗原を標的化し、且つ非インターナリゼーション性抗体又は非インターナリゼーション性抗原結合断片である（即ち、このＡＤＣは抗原結合後に細胞表面に留まり、細胞膜を通って移行しない）。一部の実施形態において、非インターナリゼーション性抗体又は抗原結合断片は非インターナリゼーション性受容体又は他の細胞表面抗原に結合する。例示的非インターナリゼーション性細胞表面抗原としては、限定はされないが、ＣＡ１２５及びＣＥＡが挙げられ、非インターナリゼーション性抗原標的に結合する抗体についても当技術分野において公知である（例えば、Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．６８（５）：１３３１−７；Ｓｃｈｏｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｕｒｂａｎ（２００７）Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｍｅｄ．１（４）：５１３−２３；及びＢｏｕｄｏｕｓｑ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（７）：ｅ６９６１３を参照されたい）。
【０１５２】
用語「ヒト上皮成長因子受容体２」、「ＨＥＲ２」、又は「ＨＥＲ２／ＮＥＵ」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＨＥＲ２を指す。この用語は、完全長ＨＥＲ２（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ０４６２６；配列番号３１）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＨＥＲ２を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＨＥＲ２の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＨＥＲ２の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＨＥＲ２はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１５３】
用語「抗ＨＥＲ２抗体」又は「ＨＥＲ２に結合する抗体」は、ＨＥＲ２に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＨＥＲ２に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。米国特許第５，８２１，３３７号明細書は、例示的抗ＨＥＲ２抗体配列を含め、例示的ＨＥＲ２結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＨＥＲ２抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。トラスツズマブ（米国特許第５，８２１，３３７号明細書；Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１２）：４７４４−９）が、例示的抗ヒトＨＥＲ２抗体である。
【０１５４】
用語「シンデカン−１」、「ＳＤＣ１」、又は「ＣＤ１３８」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＣＤ１３８を指す。この用語は、完全長ＣＤ１３８（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ１８８２７；配列番号３２）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＣＤ１３８を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＣＤ１３８の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＣＤ１３８の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＣＤ１３８はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１５５】
用語「抗ＣＤ１３８抗体」又は「ＣＤ１３８に結合する抗体」は、ＣＤ１３８に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＣＤ１３８に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＣＤ１３８抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｌｏｏｄ  １０４：３６８８−９６）が、例示的抗ヒトＣＤ１３８抗体である。
【０１５６】
用語「エフリンＡ型受容体２」又は「ＥＰＨＡ２」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＥＰＨＡ２を指す。この用語は、完全長ＥＰＨＡ２（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ２９３１７；配列番号３３）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＥＰＨＡ２を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＥＰＨＡ２の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＥＰＨＡ２の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＥＰＨＡ２はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１５７】
用語「抗ＥＰＨＡ２抗体」又は「ＥＰＨＡ２に結合する抗体」は、ＥＰＨＡ２に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＥＰＨＡ２に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２００７／０３０６４２号パンフレットは、例示的抗ＥＰＨＡ２抗体配列を含め、例示的ＥＰＨＡ２結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＥＰＨＡ２抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。１Ｃ１（国際公開第２００７／０３０６４２号パンフレット；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（２２）：９３６７−７４）が、例示的抗ヒトＥＰＨＡ２抗体である。
【０１５８】
用語「メソテリン」又は「ＭＳＬＮ」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＭＳＬＮを指す。この用語は、完全長ＭＳＬＮ（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ１３４２１；配列番号４３）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＭＳＬＮを包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＭＳＬＮの１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＭＳＬＮの機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＭＳＬＮはヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１５９】
用語「抗ＭＳＬＮ抗体」又は「ＭＳＬＮに結合する抗体」は、ＭＳＬＮに結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＭＳＬＮに結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２０１１／０７４６２１号パンフレットは、例示的抗ＭＳＬＮ抗体配列を含め、例示的ＭＳＬＮ結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＭＳＬＮ抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。１１−２５、ＩＣ１４−３０、ＩＣ７−４、ＩＣ１７−３５及び２−９が、例示的抗ヒトＭＳＬＮ抗体である。
【０１６０】
用語「グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２」又は「ＦＯＬＨ１」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＦＯＬＨ１を指す。この用語は、完全長ＦＯＬＨ１（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ０４６０９；配列番号４４）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＦＯＬＨ１を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＦＯＬＨ１の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＦＯＬＨ１の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＦＯＬＨ１はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１６１】
用語「抗ＦＯＬＨ１抗体」又は「ＦＯＬＨ１に結合する抗体」は、ＦＯＬＨ１に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＦＯＬＨ１に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２０１９／０１２２６０号パンフレット及び国際公開第２０１７／２１２２５０号パンフレットは、例示的抗ＦＯＬＨ１抗体配列を含め、例示的ＦＯＬＨ１結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＦＯＬＨ１抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。Ｊ５９１（脱免疫化）が、例示的抗ヒトＦＯＬＨ１抗体である。
【０１６２】
用語「カドヘリン−６」又は「ＣＤＨ６」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＣＤＨ６を指す。この用語は、完全長ＣＤＨ６（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ５５２８５；配列番号４５）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＣＤＨ６を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＣＤＨ６の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＣＤＨ６の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＣＤＨ６はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１６３】
用語「抗ＣＤＨ６抗体」又は「ＣＤＨ６に結合する抗体」は、ＣＤＨ６に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＣＤＨ６に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２０１８／１８５６１８号パンフレットは、例示的抗ＣＤＨ６抗体配列を含め、例示的ＣＤＨ６結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＣＤＨ６抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１６４】
用語「癌胎児性抗原関連細胞接着分子５」又は「ＣＥＡＣＡＭ５」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＣＥＡＣＡＭ５を指す。この用語は、完全長ＣＥＡＣＡＭ５（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ０６７３１；配列番号４６）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＣＥＡＣＡＭ５を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＣＥＡＣＡＭ５の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＣＥＡＣＡＭ５の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＣＥＡＣＡＭ５はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１６５】
用語「抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体」又は「ＣＥＡＣＡＭ５に結合する抗体」は、ＣＥＡＣＡＭ５に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＣＥＡＣＡＭ５に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。米国特許出願公開第２０１５／０１２５３８６号明細書は、例示的抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体配列を含め、例示的ＣＥＡＣＡＭ５結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。ｈＭＮ１４が、例示的抗ヒトＣＥＡＣＡＭ５抗体である。
【０１６６】
用語「クリプティックファミリータンパク質１Ｂ」又は「ＣＦＣ１Ｂ」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＣＦＣ１Ｂを指す。この用語は、完全長ＣＦＣ１Ｂ（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ０ＣＧ３６；配列番号４７）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＣＦＣ１Ｂを包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＣＦＣ１Ｂの１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＣＦＣ１Ｂの機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＣＦＣ１Ｂはヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１６７】
用語「抗ＣＦＣ１Ｂ抗体」又は「ＣＦＣ１Ｂに結合する抗体」は、ＣＦＣ１Ｂに結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＣＦＣ１Ｂに結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２００２／０８８１７０号パンフレットは、例示的抗ＣＦＣ１Ｂ抗体配列を含め、例示的ＣＦＣ１Ｂ結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＣＦＣ１Ｂ抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１６８】
用語「エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３」又は「ＥＮＰＰ３」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＥＮＰＰ３を指す。この用語は、完全長ＥＮＰＰ３（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｏ１４６３８；配列番号４８）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＥＮＰＰ３を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＥＮＰＰ３の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＥＮＰＰ３の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＥＮＰＰ３はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１６９】
用語「抗ＥＮＰＰ３抗体」又は「ＥＮＰＰ３に結合する抗体」は、ＥＮＰＰ３に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＥＮＰＰ３に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｄｏｎａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１６）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２（８）：１９８９−９９）は、例示的抗ＥＮＰＰ３抗体配列を含め、例示的ＥＮＰＰ３結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＥＮＰＰ３抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１７０】
用語「葉酸受容体α」又は「ＦＯＬＲ１」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＦＯＬＲ１を指す。この用語は、完全長ＦＯＬＲ１（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ１５３２８；配列番号４９）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＦＯＬＲ１を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＦＯＬＲ１の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＦＯＬＲ１の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＦＯＬＲ１はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１７１】
用語「抗ＦＯＬＲ１抗体」又は「ＦＯＬＲ１に結合する抗体」は、ＦＯＬＲ１に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＦＯＬＲ１に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２００５／０８０４３１号パンフレット及びＣｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１（２２）：６１２５−３２）は、例示的抗ＦＯＬＲ１抗体配列を含め、例示的ＦＯＬＲ１結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＦＯＬＲ１抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。ファルレツズマブ及びＭＯｖ１９が、例示的抗ヒトＦＯＬＲ１抗体である。
【０１７２】
用語「Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１」又は「ＨＡＶＣＲ１」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＨＡＶＣＲ１を指す。この用語は、完全長ＨＡＶＣＲ１（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ９６Ｄ４２；配列番号５０）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＨＡＶＣＲ１を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＨＡＶＣＲ１の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＨＡＶＣＲ１の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＨＡＶＣＲ１はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１７３】
用語「抗ＨＡＶＣＲ１抗体」又は「ＨＡＶＣＲ１に結合する抗体」は、ＨＡＶＣＲ１に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＨＡＶＣＲ１に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１６）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１５（１２）：２９４６−５４）は、例示的抗ＨＡＶＣＲ１抗体配列を含め、例示的ＨＡＶＣＲ１結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＨＡＶＣＲ１抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１７４】
用語「マスト／幹細胞成長因子受容体Ｋｉｔ」又は「ＫＩＴ」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＫＩＴを指す。この用語は、完全長ＫＩＴ（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ１０７２１；配列番号５１）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＫＩＴを包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＫＩＴの１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＫＩＴの機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＫＩＴはヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１７５】
用語「抗ＫＩＴ抗体」又は「ＫＩＴに結合する抗体」は、ＫＩＴに結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＫＩＴに結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１３（３３）：Ｅ４７８４−９３）及びＡｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１８）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４（１７）：４２９７−３０８）は、例示的抗ＫＩＴ抗体配列を含め、例示的ＫＩＴ結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＫＩＴ抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１７６】
用語「肝細胞増殖因子受容体」又は「ＭＥＴ」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＭＥＴを指す。この用語は、完全長ＭＥＴ（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｐ０８５８１；配列番号５２）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＭＥＴを包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＭＥＴの１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＭＥＴの機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＭＥＴはヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１７７】
用語「抗ＭＥＴ抗体」又は「ＭＥＴに結合する抗体」は、ＭＥＴに結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＭＥＴに結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１９）Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ．）は、例示的抗ＭＥＴ抗体配列を含め、例示的ＭＥＴ結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＭＥＴ抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１７８】
用語「ムチン−１６」又は「ＭＵＣ１６」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＭＵＣ１６を指す。この用語は、完全長ＭＵＣ１６（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ８ＷＸＩ７；配列番号５３）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＭＵＣ１６を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＭＵＣ１６の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＭＵＣ１６の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＭＵＣ１６はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１７９】
用語「抗ＭＵＣ１６抗体」又は「ＭＵＣ１６に結合する抗体」は、ＭＵＣ１６に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＭＵＣ１６に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１６）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２７（１１）：２１２４−３０）は、例示的抗ＭＵＣ１６抗体配列を含め、例示的ＭＵＣ１６結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＭＵＣ１６抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１８０】
用語「亜鉛トランスポーターＺＩＰ６」又は「ＳＬＣ３９Ａ６」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＳＬＣ３９Ａ６を指す。この用語は、完全長ＳＬＣ３９Ａ６（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ１３４３３；配列番号５４）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＳＬＣ３９Ａ６を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＳＬＣ３９Ａ６の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＳＬＣ３９Ａ６の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＳＬＣ３９Ａ６はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１８１】
用語「抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体」又は「ＳＬＣ３９Ａ６に結合する抗体」は、ＳＬＣ３９Ａ６に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＳＬＣ３９Ａ６に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｓｕｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１４）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１３（１２）：２９９１−３０００）は、例示的抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体配列を含め、例示的ＳＬＣ３９Ａ６結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１８２】
用語「コリントランスポーター様タンパク質４」又は「ＳＬＣ４４Ａ４」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＳＬＣ４４Ａ４を指す。この用語は、完全長ＳＬＣ４４Ａ４（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ５３ＧＤ３；配列番号５５）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＳＬＣ４４Ａ４を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＳＬＣ４４Ａ４の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＳＬＣ４４Ａ４の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＳＬＣ４４Ａ４はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１８３】
用語「抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体」又は「ＳＬＣ４４Ａ４に結合する抗体」は、ＳＬＣ４４Ａ４に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＳＬＣ４４Ａ４に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。Ｍａｔｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（（２０１６）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１５（１１）：２６７９−８７）は、例示的抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体配列を含め、例示的ＳＬＣ４４Ａ４結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１８４】
用語「メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１」又は「ＳＴＥＡＰ１」は、本明細書で使用されるとき、任意の天然形態のヒトＳＴＥＡＰ１を指す。この用語は、完全長ＳＴＥＡＰ１（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列：Ｑ９ＵＨＥ８；配列番号５６）並びに細胞プロセシングによって生じ得る任意の形態のヒトＳＴＥＡＰ１を包含する。この用語は、限定はされないが、ヒトＳＴＥＡＰ１の１つ以上の生物学的機能を保持しているスプライス変異体、アレル変異体、及びアイソフォームを含め、ヒトＳＴＥＡＰ１の機能性変異体又は断片も包含する（即ち、この用語が野生型タンパク質のみを指して使用されることが文脈上指示されない限り、変異体及び断片が包含される）。ＳＴＥＡＰ１はヒトから単離することができ、又は組換え的に若しくは合成方法により作製され得る。
【０１８５】
用語「抗ＳＴＥＡＰ１抗体」又は「ＳＴＥＡＰ１に結合する抗体」は、ＳＴＥＡＰ１に結合する、例えば特異的に結合する任意の形態の抗体又はその断片を指し、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及びＳＴＥＡＰ１に結合する、例えば特異的に結合する限りにおいて、生物学的に機能性の抗体断片を包含する。国際公開第２００８／０５２１８７号パンフレットは、例示的抗ＳＴＥＡＰ１抗体配列を含め、例示的ＳＴＥＡＰ１結合配列を提供しており、それに関して参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣに使用される抗ＳＴＥＡＰ１抗体は、インターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗体断片である。
【０１８６】
本明細書で使用されるとき、用語「特異的」、「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｂｉｎｄｓ）」、及び「特異的に結合する（ｂｉｎｄｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」は、タンパク質及び他の生物学的物質の異種集団中における抗体又は抗原結合断片（例えば、抗ＨＥＲ２抗体）と標的抗原（例えば、ＨＥＲ２）との間の結合反応を指す。抗体は、所与の一組の条件下で適切な抗原への結合を無関係な抗原又は抗原混合物への結合と比較することにより、結合の特異性に関して試験することができる。抗体が無関係な抗原又は抗原混合物と比べて少なくとも２、５、７倍、好ましくは１０倍以上高い親和性で適切な抗原に結合する場合、それは特異的と見なされる。「特異的抗体」又は「標的特異的抗体」は、標的抗原（例えば、ＨＥＲ２）にのみ結合するが、他の抗原に結合しない（又は最小限の結合のみを呈する）ものである。特定の実施形態において、標的抗原（例えば、ＨＥＲ２）に特異的に結合する抗体又は抗原結合断片は、１×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満、１×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満、１×１０−１２Ｍ未満、又は１×１０−１３Ｍ未満のＫＤを有する。特定の実施形態において、ＫＤは１ｐＭ〜５００ｐＭである。一部の実施形態において、ＫＤは５００ｐＭ〜１μＭ、１μＭ〜１００ｎＭ、又は１００ｍＭ〜１０ｎＭである。
【０１８７】
用語「エピトープ」は、抗体によって認識され、且つ特異的に結合される能力を有する抗原の一部分を指す。抗原がポリペプチドであるとき、エピトープは連続アミノ酸で形成され得るか、又はポリペプチドが三次構造に折り畳まれることにより隣り合って並ぶ非連続アミノ酸で形成され得る。抗体によって結合されるエピトープは、抗原−抗体複合体の直接的な視覚化によるエピトープ同定用のＸ線結晶学並びに抗体による抗原の断片又は突然変異変種への結合のモニタリング、又は抗体及び抗原の種々の部分の溶媒露出度のモニタリングを含め、当技術分野において公知の任意のエピトープマッピング技法を用いて同定され得る。抗体エピトープのマッピングに使用される例示的戦略としては、限定はされないが、アレイベースのオリゴペプチドスキャニング、タンパク質限定分解、部位特異的突然変異誘発、ハイスループット突然変異誘発マッピング、水素重水素交換、及び質量分析法が挙げられる（例えば、Ｇｅｒｓｈｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）２１：１４５−５６；及びＨａｇｅｒ−Ｂｒａｕｎ  ａｎｄ  Ｔｏｍｅｒ（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２：７４５−５６を参照されたい）。
【０１８８】
競合的結合及びエピトープビニングも、同一の又は重複するエピトープを共有する抗体の決定に用いることができる。競合的結合は、“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，”Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８８，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２０１４）に記載されるアッセイなど、交差ブロッキングアッセイを用いて評価することができる。一部の実施形態において、交差ブロッキングアッセイにおいて参照抗体又は結合タンパク質（例えば、表２〜表４に特定されるものから選択されるＣＤＲ及び／又は可変ドメインを含む結合タンパク質）によるＨＥＲ２などの標的抗原への結合が試験抗体又は結合タンパク質によって少なくとも約５０％（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、又はそれ以上、又は間にある任意のパーセンテージ）だけ低下するとき、及び／又はその逆のとき、競合的結合が同定される。一部の実施形態において、競合的結合は、共有されている若しくは同様の（例えば、部分的に重複している）エピトープに起因し得るか、又は抗体若しくは結合タンパク質が近傍のエピトープに結合する立体障害に起因し得る（例えば、Ｔｚａｒｔｏｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍｏｒｒｉｓ，ｅｄ．（１９９８）ｖｏｌ．６６，ｐｐ．５５−６６）を参照されたい）。一部の実施形態では、競合的結合を用いて、同様のエピトープを共有する結合タンパク質群を分取することができる。例えば、結合に関して競合する結合タンパク質は、重複する又は近傍のエピトープを有する結合タンパク質群として「ビンに入れる」ことができ、一方、競合しないものは、重複する又は近傍のエピトープを有しない別の結合タンパク質群に分けられる。
【０１８９】
用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、抗体／抗原複合体を形成するための抗原への抗体の会合についてのオン速度定数を指す。この速度は、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又はＥＬＩＳＡアッセイなどの標準アッセイを用いて決定することができる。
【０１９０】
用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についてのオフ速度定数を指す。この速度は、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又はＥＬＩＳＡアッセイなどの標準アッセイを用いて決定することができる。
【０１９１】
用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。ＫＤは、ｋａ／ｋｄによって計算される。この速度は、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又はＥＬＩＳＡアッセイなどの標準アッセイを用いて決定することができる。
【０１９２】
用語「ｐ」又は「薬物負荷量」又は「薬物：抗体比」又は「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」は、各抗体又は抗原結合断片当たりの薬物部分の数、即ち、薬物負荷量、又は式（Ｉ）のＡＤＣにおける各抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）当たりの−Ｌ−Ｄ部分の数を指す。スプライシング調節薬薬物部分を含むＡＤＣでは、「ｐ」は、抗体又は抗原結合断片に連結したスプライシング調節薬化合物の数を指す。例えば、２つのスプライシング調節薬化合物（例えば、各々がＤ１の構造を有する２つの化合物）が抗体又は抗原結合断片に連結している場合、ｐ＝２である。式（Ｉ）のＡＤＣの複数のコピーを含む組成物では、「平均ｐ」は各抗体又は抗原結合断片当たりの−Ｌ−Ｄ部分の数の平均を指し、「平均薬物負荷量」とも称される。
【０１９３】
「リンカー」又は「リンカー部分」は、本明細書では、化合物、通常はスプライシング調節薬薬物部分などの薬物部分を抗体又は抗原結合断片などの別の部分に共有結合的につなぎ合わせる能力を有する任意の化学的部分を指して使用される。リンカーは、化合物又は抗体が活性のままである条件で、酸誘導切断、ペプチダーゼ誘導切断、光に基づく切断、エステラーゼ誘導切断、及び／又はジスルフィド結合切断を起こし易いことがあり得るか、又はそれに対して実質的に抵抗性であり得る。
【０１９４】
用語「薬剤」は、本明細書では、化学的化合物、化学的化合物の混合物、生物学的巨大分子、又は生物学的材料から作られる抽出物を指して使用される。用語「療法剤」又は「薬物」は、生物学的過程を調節する能力を有する、及び／又は生物学的活性を有する薬剤を指す。本明細書に記載されるスプライシング調節薬化合物は、例示的療法剤である。
【０１９５】
用語「化学療法剤」又は「抗癌剤」は、本明細書では、作用機序に関わらず、癌の治療に有効なあらゆる薬剤を指して使用される。転移又は血管新生の阻害が、高い頻度で化学療法剤の特性である。化学療法剤には、抗体、生体分子、及び小分子が含まれ、本明細書に記載されるスプライシング調節薬化合物が包含される。化学療法剤は、細胞傷害剤又は細胞増殖抑制剤であり得る。用語「細胞増殖抑制剤」は、細胞成長及び／又は細胞の増大を阻害し又は抑制する薬剤を指す。用語「細胞傷害剤」は、主に細胞の発現活性及び／又は機能への干渉によって細胞死を引き起こす物質を指す。
【０１９６】
本明細書で使用されるとき、用語「スプライシング調節薬」、「スプライセオソーム調節薬」、又は「スプライス調節薬」は、スプライセオソームの成分と相互作用することにより抗癌活性を有する化合物を指す。一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、標的細胞におけるスプライシングの速度又は形態を変化させる。例えば、阻害性薬剤として機能するスプライシング調節薬は、無制御な細胞増殖を減少させる能力を有する。一部の実施形態において、スプライシング調節薬はＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体に結合することにより作用し得る。かかる調節薬は天然化合物又は合成化合物であり得る。スプライシング調節薬の非限定的な例及びかかる調節薬の分類には、プラジエノライド（例えば、プラジエノライドＤ又はプラジエノライドＢ）、プラジエノライド誘導体（例えば、プラジエノライドＤ又はプラジエノライドＢ誘導体）、ハーボキシジエン、ハーボキシジエン誘導体、スプライソスタチン、スプライソスタチン誘導体、スデマイシン（ｓｕｄｅｍｙｃｉｎ）、又はスデマイシン誘導体が含まれる。本明細書で使用されるとき、スプライシング調節薬などに言及するときの用語「誘導体」及び「類似体」は、元の化合物と本質的に同じ、同様の、又は亢進した生物学的機能又は活性を保持しているが、化学的又は生物学的構造は変化している任意のかかる化合物を意味する。一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、プラジエノライド又はプラジエノライド誘導体である。
【０１９７】
本明細書で使用されるとき、「プラジエノライド誘導体」は、プラジエノライドとして知られる天然産物ファミリーのメンバーに構造的に関係した、出発化合物の１つ以上の生物学的機能を保持している化合物を指す。プラジエノライドは当初、細菌ストレプトミセス・プラテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）において（Ｍｉｚｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．５７：１８８−９６）、潜在的に細胞傷害性で、細胞周期のＧ１期及びＧ２／Ｍ期における細胞周期停止を生じさせるものとして同定された（例えば、Ｂｏｎｎａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ  １１：８４７−５９）。天然に存在するプラジエノライドは、プラジエノライドＡ〜Ｇまで７つある（Ｍｉｚｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．５７：１８８−９６；Ｓａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ５７：１８０−７）。米国特許第７，８８４，１２８号明細書及び同第７，８１６，４０１号明細書は、プラジエノライドＢ及びＤの例示的合成方法を記載しており、かかる方法に関して各々参照により本明細書に援用される。プラジエノライドＢ及びＤの合成は、Ｋａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（（２００７）Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ．４６：４３５０−５）に記載される例示的方法を用いても実施され得る。Ｋａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．及び国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレットは、プラジエノライドＤ（国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレットの１１１０７Ｄ）からのＥ７１０７（Ｄ１１）（国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレットの化合物４５）の例示的合成方法を記載している。対応する米国特許番号は、Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，５５０，５０３号明細書である。これらの参考文献の各々は、記載される合成方法に関して本明細書に援用される。
【０１９８】
本明細書で使用されるとき、「スプライシング調節薬薬物部分」は、スプライシング調節薬化合物の構造を提供するＡＤＣ又は組成物の成分、例えば、式（Ｉ）のＡＤＣ中、又は−Ｌ−Ｄを含む組成物中のスプライシング調節薬（Ｄ）成分を指す。
【０１９９】
本明細書で使用されるとき、「スプライセオソーム」は、プレｍＲＮＡセグメントなど、１つ以上のＲＮＡセグメントからイントロンを取り除くリボ核タンパク質複合体を指す。
【０２００】
用語「相同体」は、例えば、対応する位置において同じ又は同様である化学的残基の配列を有することにより、別の分子との相同性を呈する分子を指す。
【０２０１】
用語「〜を阻害する」又は「〜の阻害」は、本明細書で使用されるとき、測定可能な量だけ減少させることを意味し、必須ではないが、完全な防止又は阻害を含み得る。
【０２０２】
用語「標的陰性」、「標的抗原陰性」、又は「抗原陰性」は、細胞又は組織による標的抗原発現がないことを指す。用語「標的陽性」、「標的抗原陽性」、又は「抗原陽性」は、標的抗原発現があることを指す。例えば、標的抗原を発現しない細胞又は細胞株は、標的陰性と記載され得る一方、標的抗原を発現する細胞又は細胞株は、標的陽性と記載され得る。
【０２０３】
用語「バイスタンダー殺傷」又は「バイスタンダー効果」は、標的陽性細胞の存在下における標的陰性細胞の殺傷を指し、ここで標的陽性細胞の非存在下では、標的陰性細胞の殺傷は観察されない。標的陽性細胞と標的陰性細胞との間の細胞間接触、又は少なくとも近接性が、バイスタンダー殺傷を可能にする。この種の殺傷は、標的陰性細胞の無差別な殺傷を指す「オフターゲット殺傷」と区別可能である。「オフターゲット殺傷」は標的陽性細胞の非存在下でも観察され得る。
【０２０４】
用語「新生物障害」及び「癌」は、本明細書では、無制御な増殖、不死性、転移能、急激な成長及び増殖速度、及び／又はある種の形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特性を備える細胞の存在を指して同義的に使用される。多くの場合、癌細胞は腫瘍又は塊の形態であり得るが、かかる細胞は対象体内に単独で存在し得るか、又は白血病細胞若しくはリンパ腫細胞のように、独立した細胞として血流中で循環し得る。用語「新生物障害」及び「癌」には、血液学的悪性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫並びに他の固形及び非固形腫瘍癌を含め、あらゆる種類の癌及び癌転移が含まれる。血液学的悪性腫瘍には、Ｂ細胞悪性腫瘍、血液の癌（白血病）、形質細胞の癌（骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、又はリンパ節の癌（リンパ腫）が含まれ得る。例示的Ｂ細胞悪性腫瘍には、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が含まれる。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）等が含まれ得る。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が含まれ得る。他の血液学的悪性腫瘍には、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれ得る。固形腫瘍には、腺癌、例えば、乳癌、膵癌、前立腺癌、結腸又は結腸直腸癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胆管癌、神経膠腫、黒色腫など、癌腫が含まれ得る。
【０２０５】
用語「腫瘍」及び「新生物」は、前癌病変を含め、良性又は悪性いずれかの、過剰な細胞成長又は増殖によって生じる任意の組織塊を指す。
【０２０６】
用語「腫瘍細胞」及び「新生物細胞」は同義的に使用され、非腫瘍原性細胞及び癌幹細胞の両方を含め、腫瘍又は新生物に由来する個々の細胞又は全細胞集団を指す。本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍細胞」は、単に再生・分化能を欠いている腫瘍細胞を指す場合には用語「非腫瘍原性」で修飾して、そうした腫瘍細胞を癌幹細胞と区別することになる。
【０２０７】
用語「対象」及び「患者」は、本明細書では、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含め、任意の哺乳類など、任意の動物を指して同義的に使用される。一部の実施形態において、哺乳類はマウスである。一部の実施形態において、哺乳類はヒトである。一部の実施形態において、対象はマウスである。一部の実施形態において、対象はヒトである。
【０２０８】
用語「共投与」又は１つ以上の療法剤「と併用した」投与は、同時に行われる投与及びいずれの順序であれ連続的な投与を含む。
【０２０９】
「医薬組成物」は、投与を可能にし、続いて１つ又は複数の活性成分の意図した生物学的活性を提供するような形態、及び／又は治療効果を実現するような形態の調製物であって、その製剤が投与された対象にとって許容し難いほど毒性の高い追加の構成成分を含有しない調製物を指す。医薬組成物は無菌であり得る。
【０２１０】
「医薬賦形剤」は、アジュバント、担体、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、湿潤剤、保存剤などの材料を含む。
【０２１１】
「薬学的に許容可能」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用が連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認済み若しくは承認見込みであること、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。
【０２１２】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持している、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。かかる塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩；及び（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素などの元素アニオンから形成される塩である。例えば、Ｈａｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ：Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ａｎｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９４，ｎｏ．１０（２００５）、及びＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１（１９７７）（これらは参照によって本明細書に援用される）を参照されたい。
【０２１３】
用語「有効量」は、本明細書で使用されるとき、具体的に記載される目的を果たすのに十分な、例えば、投与後に、腫瘍成長速度又は腫瘍容積の低下、癌の症状の低下、又は他の何らかの治療有効性を示すものなど、治療効果を生み出すのに十分な、本明細書に記載される化合物、ＡＤＣ、又は組成物（例えば、スプライシング調節薬又はＡＤＣ）の量を指す。有効量は、記載される目的に関連してルーチンの方法で決定することができる。用語「治療有効量」は、腫瘍細胞の成長又は広がり、腫瘍のサイズ又は数、及び／又はその他の、癌のレベル、ステージ、進行及び／又は重症度の尺度の検出可能な殺傷、低減、及び／又は阻害に有効な、本明細書に記載される化合物、ＡＤＣ、又は組成物の量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロ又はインビボ）、又は治療下の対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて異なり得、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の応答、例えば細胞成長の阻害を誘導するであろう用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、詳細な医薬組成物、対象及びその年齢並びに既存の健康状態又は健康状態に関するリスク、従うべき投与レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と併用して投与されるかどうか、投与タイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達システムに応じて異なり得る。癌の場合、ＡＤＣの治療有効量は、癌細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、腫瘍転移を阻害し（例えば、減速又は停止させ）、腫瘍成長を阻害し（例えば、減速又は停止させ）、及び／又は１つ以上の症状を緩和することができる。
【０２１４】
「予防有効量」は、所望の予防的結果を実現するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。典型的には、予防的用量は対象において疾患に先立ち、又は疾患の初期ステージで使用されるため、予防有効量は治療有効量より少ないことになる。
【０２１５】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」又は「療法的」及び文法的に関連する用語は、代替的な治療モダリティから生じる生存の長期化、低い罹患率、及び／又は副作用の軽減など、疾患の任意の帰結の任意の改善を指す。当技術分野において容易に理解されるとおり、疾患の完全な根絶が包含されるが、治療行為に必須ではない。「治療」又は「治療する」は、本明細書で使用されるとき、対象、例えば患者への記載されるＡＤＣ又は組成物の投与を指す。治療とは、例えば癌などの障害、障害の症状又は障害になり易い素因を治癒すること、癒すこと、緩和すること、軽減すること、変化させること、改善すること、寛解させること、和らげること、向上させること又はそれに影響を及ぼすことであり得る。一部の実施形態において、ある病態を有する対象を治療することに加えて、本明細書に開示される組成物は、その病態が発症する可能性を防止又は低減するために予防的に提供することもできる。
【０２１６】
一部の実施形態において、標識されたＡＤＣが使用される。好適な「標識」としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、阻害薬、蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。
【０２１７】
「タンパク質」とは、本明細書で使用されるとき、少なくとも２つの共有結合的に結び付いたアミノ酸を意味する。この用語は、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びペプチドを包含する。一部の実施形態において、２つ以上の共有結合的に結び付いたアミノ酸は、ペプチド結合によって結び付いている。例えばタンパク質が発現システム及び宿主細胞を使用して組換えで作られるとき、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸及びペプチド結合で構成され得る。代わりに、タンパク質は、合成アミノ酸（例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチン、及びノルロイシン）、又はペプチドミメティクス構造、即ち、ペプトイドなどの「ペプチド又はタンパク質類似体」を含み得る。ペプトイドは、その側鎖がα炭素（アミノ酸の場合のように）でなく、むしろペプチド骨格の窒素原子に付加されている例示的ペプチドミメティクスクラスであり、ペプチドと比較して異なる水素結合及びコンホメーション特徴を有する（例えば、Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：９３６７を参照されたい）。そのため、ペプトイドは、タンパク質分解又は他の生理学的な若しくは貯蔵上の条件に抵抗性があり、細胞膜の透過に有効であり得る。かかる合成アミノ酸は、特に抗体のインビトロ合成時に当技術分野において周知の従来方法によって取り入れられ得る。加えて、ペプチドミメティクス、合成及び天然に存在する残基／構造の任意の組み合わせを用いることができる。「アミノ酸」には、プロリン及びヒドロキシプロリンなど、イミノ酸残基も含まれる。アミノ酸「Ｒ基」又は「側鎖」は（Ｌ）配置又は（Ｓ）配置のいずれかであり得る。具体的な実施形態において、アミノ酸は（Ｌ）配置又は（Ｓ）配置である。
【０２１８】
「組換えタンパク質」は、当技術分野において公知の任意の技法及び方法を用いた組換え技術を用いて、即ち組換え核酸の発現を通じて作られたタンパク質である。組換えタンパク質の作製方法及び技法は当技術分野において周知である。
【０２１９】
「単離された」タンパク質は、例えば、所与の試料中の全タンパク質の少なくとも約５重量％、又は少なくとも約５０重量％を占める、その自然状態で通常それに付随している材料の少なくとも一部を伴わないものである。状況によっては、単離タンパク質は全タンパク質含量の５重量％〜９９．９重量％を占め得ることが理解される。例えば、このタンパク質は、誘導性プロモーター又は高発現プロモーターを用いて大幅に高い濃度で作られ得、このようにしてタンパク質が増加した濃度レベルで作られる。この定義には、当技術分野において公知の多種多様な生物及び／又は宿主細胞における抗体の産生が含まれる。
【０２２０】
アミノ酸配列について、配列同一性及び／又は類似性は、限定はされないが、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｖ  Ａｐｐｌ  Ｍａｔｈ．２：４８２の局所的配列同一性アルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．４８：４４３の配列同一性アラインメントアルゴリズム、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピューター化された実装（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１２：３８７−９５によって記載されるＢｅｓｔ  Ｆｉｔシーケンスプログラムであって、好ましくはデフォルト設定を使用するもの、又は目視検査によることを含め、当技術分野において公知の標準技法を用いることにより決定され得る。好ましくは、パーセント同一性は、ＦａｓｔＤＢによって以下のパラメータ：ミスマッチペナルティ１；ギャップペナルティ１；ギャップサイズペナルティ０．３３；及びジョイニングペナルティ３０に基づき計算される（“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．１２７−１４９（１９８８），Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ）。
【０２２１】
有用なアルゴリズムの例は、ＰＩＬＥＵＰである。ＰＩＬＥＵＰは、一群の関連性のある配列から漸進的ペアワイズアラインメントを用いて多重配列アラインメントを作成する。これは、アラインメントの作成に使用されたクラスタリング関係を示すツリーもプロットすることができる。ＰＩＬＥＵＰは、Ｆｅｎｇ  ＆  Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｅｖｏｌ．３５：３５１−６０の漸進的アラインメント法の単純化を用いる；この方法は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１−３によって記載されるものと同様である。デフォルトギャップ重み付け３．００、デフォルトギャップ長さ重み付け０．１０、及び重み付き末端ギャップを含む有用なＰＩＬＥＵＰパラメータ。
【０２２２】
有用なアルゴリズムの別の例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−４０２；及びＫａｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−８７に記載されるＢＬＡＳＴアルゴリズムである。特に有用なＢＬＡＳＴプログラムはＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２プログラムであり、これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２６６：４６０−８０から得られたものである。ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２は幾つかの検索パラメータを使用し、そのほとんどがデフォルト値に設定される。調整可能なパラメータは以下の値：オーバーラップ幅＝ｌ、オーバーラップ率＝０．１２５、ワード閾値（Ｔ）＝ＩＩを用いて設定される。ＨＳＰ  Ｓ及びＨＳＰ  Ｓ２パラメータは動的な値であり、特定の配列の組成及び目的の配列の検索が行われている特定のデータベースの組成に応じてプログラムそれ自体によって確立される。しかしながら、感度を高めるため、これらの値が調整され得る。
【０２２３】
更なる有用なアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−４０２によって報告されるとおりのギャップ付きＢＬＡＳＴである。ギャップ付きＢＬＡＳＴは、ＢＬＯＳＵＭ−６２置換スコア；９に設定された閾値Ｔパラメータ；２ヒット法によるギャップなし伸長の開始、ｋのギャップ長に１０＋ｋのコストを課し；１６に設定されたＸｕ、及びデータベース検索段階について４０に設定され、アルゴリズムの出力段階について６７に設定されたＸｇを使用する。ギャップ付きアラインメントは約２２ビットに対応するスコアによって開始される。
【０２２４】
一般に、本明細書に開示されるタンパク質及びその変異体、例えば、標的抗原（ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、又はＳＴＥＡＰ１など）の変異体及び抗体可変ドメインの変異体（個々の変異体ＣＤＲを含む）の間のアミノ酸相同性、類似性、又は同一性は、本明細書に示される配列と少なくとも８０％であり、例えば、少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、ほぼ１００％、又は１００％の相同性又は同一性である。
【０２２５】
同じように、本明細書に特定される抗体及び他のタンパク質の核酸配列に関する「パーセント（％）核酸配列同一性」は、抗原結合タンパク質のコード配列中のヌクレオチド残基と同一である候補配列中にあるヌクレオチド残基のパーセンテージとして定義される。具体的な方法は、デフォルトパラメータに設定した、オーバーラップ幅及びオーバーラップ率をそれぞれ１及び０．１２５に設定したＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２のＢＬＡＳＴＮモジュールを利用する。
【０２２６】
アミノ酸配列変異を導入する部位又は領域は予め決められているが、突然変異それ自体は予め決められたものでなくてもよい。例えば、所与の部位における突然変異のパフォーマンスを最適化するため、標的コドン又は領域でランダム突然変異誘発が行われ得、発現した抗原結合タンパク質ＣＤＲ変異体が所望の活性の最適な組み合わせに関してスクリーニングされる。既知の配列を有するＤＮＡ中の予め決められた部位に置換突然変異を作り出す技法は、例えば、ＭＩ３プライマー突然変異誘発及びＰＣＲ突然変異誘発など、周知である。
【０２２７】
「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和している直鎖、分枝状、又は環状炭化水素鎖を意味する。特定の実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有し得る（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有し得る（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する。なおも他の実施形態において、アルキル基は２〜３個の炭素原子を含有し、更に他の実施形態においてアルキル基は１〜２個の炭素原子を含有する。
【０２２８】
「アルキルアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基で置換されているアルキル基を意味する。「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおりのアルキル基が酸素（「アルコキシ」）原子によって炭素主鎖に結び付いているものを指す。
【０２２９】
「アルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、アミノ基で置換されているアルキル基を意味する。「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を指す。
【０２３０】
「アルキルヒドロキシ」は、本明細書で使用されるとき、アミノ基で置換されているアルキル基を意味する。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、本明細書で使用されるとき、−ＯＨを指す。
【０２３１】
「アルキレン」は、アルキル基の二価の基を指す。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−は、それぞれ、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、及びｎ−ヘキシレンを指す。
【０２３２】
「炭素環」は、本明細書で使用されるとき、芳香族（例えば、アリール）及び非芳香族（例えば、シクロアルキル）の両方の基を含む。特定の実施形態において、炭素環基は３〜１０個の炭素原子を含有する（「３〜１０員炭素環」）。特定の実施形態において、炭素環基は３〜８個の炭素原子を含有する（「３〜８員炭素環」）。特定の実施形態において、炭素環基は３〜６個の炭素原子を含有する（「３〜６員炭素環」）。特定の実施形態において、炭素環基は３〜５個の炭素原子を含有する（「３〜５員炭素環」）。
【０２３３】
「ハロゲン」は、任意のハロゲンの基、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指す。
【０２３４】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、及び「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるとき、環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、又は三環式ヘテロ環を意味する。
【０２３５】
単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、又は８員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３又は４員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する５員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する６、７、又は８員環である。単環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルを含む）、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを含む）、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。
【０２３６】
本開示の二環式ヘテロ環には、合計５〜１２個の環原子を有するアリール基と縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した単環式ヘテロ環が含まれ得る。二環式ヘテロ環の例としては、限定はされないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【０２３７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、及び「ヘテロ環式」は、ヘテロアリールを包含する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の閉環を有する環状部分であって、環の少なくとも１つに１個以上のヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）があるものを指し、ここで環の少なくとも１つは芳香族であり、１つ又は複数の環は独立に縮合及び／又は架橋され得る。例としては、限定なしに、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。
【０２３８】
本明細書に記載されるとおり、本開示の化合物は、「任意選択で置換されている」部分を含み得る。概して、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前に付くか否かに関わらず、指定される部分の１つ以上の水素が好適な置換基に置き換えられることを意味する。特に指示されない限り、「任意選択で置換されている」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、いずれかの所与の構造において２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、置換基は、各位置で同じであるか又は異なるかのいずれでもあり得る。本開示に基づき想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０２３９】
当業者は、「置換」又は「〜で置換されている」又は「存在なし」に、かかる置換又は存在なしが置換される原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、且つその置換又は存在なしの結果、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離等によるなどの転換を自発的に起こさない化合物が生じるという黙示的条件が含まれることを理解するであろう。本開示の目的上、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／又はそのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。
【０２４０】
「安定」は、本明細書に開示される目的の１つ以上のためのその生成、検出並びに特定の実施形態ではその回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときも実質的に化学的及び／又は物理的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で水分の非存在下又は他の化学反応条件下に少なくとも１週間置いたとき実質的に変化しないものである。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は安定である。
【０２４１】
本明細書に教示されるエナンチオマーには、特定の１つ又は複数の不斉中心に実質的に単一のエナンチオマーを含む、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％、又は９９％以上の、又は１００％に等しい単一のエナンチオマーを含む「エナンチオ純粋な」異性体が含まれ得る。「不斉中心」又は「キラル中心」は、４つの異なる置換基を含む四面体炭素原子を指す。
【０２４２】
本明細書に記載される化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に非天然比率の同位体原子も含み得る。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本明細書に開示される化合物の同位体変種の全ては、放射性か否かに関わらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。加えて、本明細書に記載される化合物の互変異性型の全ては、特許請求される本開示の範囲内にあることが意図される。
【０２４３】
抗体−薬物コンジュゲート
本開示の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物は、抗癌活性を有するものを含む。詳細には、本ＡＤＣ化合物は、薬物部分（例えば、スプライシング調節薬）にコンジュゲートした（即ち、リンカーによって共有結合的に結び付いた）抗体又は抗原結合断片（その抗原結合断片を含む）を含み、ここで薬物部分は、抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされていないとき、細胞傷害効果又は細胞増殖抑制効果を有する。様々な実施形態において、薬物部分は、抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされていないとき、ＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体に結合し、及び／又はそれと相互作用する能力を有する。様々な実施形態において、薬物部分は、抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされていないとき、インビトロ及び／又はインビボＲＮＡスプライシングを調節する能力を有する。ＲＮＡスプライシングを標的化することにより、様々な実施形態において、本明細書に開示される薬物部分及びＡＤＣは強力な抗増殖剤である。様々な実施形態において、本明細書に開示される薬物部分及びＡＤＣは、活発に分裂する細胞及び静止細胞の両方を標的化することができる。
【０２４４】
様々な実施形態において、本開示は、少なくとも一部には、ある種の生物学的に活性なスプライシング調節薬が、ＡＤＣに使用すると向上した特性をもたらし得るという発見に基づく。スプライシング調節薬は、単独で使用したとき、望ましいことに向上した特徴（例えば、ロバストなＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体結合、強力なＲＮＡスプライシング調節）を示し得るが、様々な実施形態において、スプライシング調節薬は、抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートすると、同じ望ましいことに向上した特徴の減少を呈し得る。従って、ヒト療法剤、例えば腫瘍学的薬剤としての使用のためのＡＤＣの開発及び生産には、所望の１つ又は複数の標的に結合し且つ単独で癌の治療に使用される薬物に結び付く能力を有する抗体を同定する以上のことが必要となり得る。抗体を薬物に連結すると、抗体及び薬物の一方又は両方の活性に大きい効果が及ぶこともあり、この効果は、選択されるリンカー及び／又は薬物の種類に応じて異なることになる。従って、一部の実施形態において、ＡＤＣの成分は、（ｉ）抗体及び薬物部分が単独で呈する１つ以上の治療特性が保持される、（ｉｉ）抗体又は抗原結合断片の特異的結合特性が維持される；（ｉｉｉ）薬物負荷量及び薬物対抗体比が最適化される；（ｉｖ）抗体又は抗原結合断片との安定した結び付きによる薬物部分の送達、例えば細胞内送達が可能である；（ｖ）標的部位に輸送又は送達されるまではインタクトなコンジュゲートとしてＡＤＣの安定性が保持される；（ｖｉ）投与前又は投与後のＡＤＣの凝集が最小限となる；（ｖｉｉ）細胞環境における切断後又は他の放出機構後に薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害効果が実現する；（ｖｉｉｉ）抗体及び薬物部分単独と同等か又はそれより優れたインビボ抗癌治療有効性を呈する；（ｉｘ）薬物部分によるオフターゲット殺傷が最小限となる；及び／又は（ｘ）望ましい薬物動態学的特性及び薬力学特性、製剤化可能性、及び毒物学的／免疫学的プロファイルを呈するように選択される。治療的使用のための向上したＡＤＣの同定には、これらの特性の各々が必要であり得る（Ａｂ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１４：１６０５−１３）。
【０２４５】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、予測外にも、上記に挙げたカテゴリーの一部又は各々において有利な特性を呈する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示されるＡＤＣコンストラクトは、意外にも、別のリンカー及び／又は薬物部分（例えば、選択的スプライシング調節薬）を含むＡＤＣと比較したとき、有利な薬物負荷量、凝集、及び／又は安定性プロファイルを呈し、及び／又は抗体結合機能、薬物活性、及び／又は向上したバイスタンダー殺傷を維持している一方、オフターゲット殺傷は減少する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣコンストラクトは、別のリンカー及び／又は薬物部分（例えば、選択的スプライシング調節薬）を使用するＡＤＣと比較したとき、優れた安定性、活性、効力、又は他の効果（インビボ又はインビトロで測定される）を実証する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣコンストラクトは、単回用量として投与したときインビボ治療有効性を呈する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣコンストラクトは、意外にも、別のリンカー及び／又は薬物部分（例えば、選択的スプライシング調節薬）を使用するＡＤＣと比較したとき、安定している。
【０２４６】
本開示のＡＤＣ化合物は、有効用量の細胞傷害剤又は細胞増殖抑制剤を癌細胞又は腫瘍組織に選択的に送達し得る。開示される本ＡＤＣは、それぞれの標的抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＴＥＡＰ１）を発現する細胞に対して強力な細胞傷害活性及び／又は細胞増殖抑制活性を有することが発見された。一部の実施形態において、ＡＤＣの細胞傷害活性及び／又は細胞増殖抑制活性は細胞の標的抗原発現に依存する。一部の実施形態において、開示される本ＡＤＣは特に、オフターゲット殺傷を最小限に抑えつつ、標的抗原を発現する癌細胞を殺傷するのに有効である。一部の実施形態において、開示される本ＡＤＣは、標的抗原を発現しない癌細胞に対しては細胞傷害効果及び／又は細胞増殖抑制効果を呈しない。
【０２４７】
ＨＥＲ２を発現する例示的癌としては、限定はされないが、乳癌、胃癌、膀胱癌、尿路上皮細胞癌、食道癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、唾液管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、及び卵巣癌が挙げられる（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  Ｔｈｅｒ．１７：８５−９９）。
【０２４８】
ＣＤ１３８を発現する例示的癌としては、限定はされないが、胸腔内癌（例えば、肺癌、中皮腫）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌）、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭）、乳癌、泌尿生殖器癌（例えば、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌）、血液学的悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫などの骨髄腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫）、及び甲状腺癌が挙げられる（Ｓｚａｔｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｄｉｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ２０１５：７９６０５２）。
【０２４９】
ＥＰＨＡ２を発現する例示的癌としては、乳癌、脳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵癌、食道癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、食道癌、及び胃癌が挙げられる（Ｔａｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １５（１）：３１−５１）。
【０２５０】
一部の実施形態において、ＡＤＣが切断されると、抗体又は抗原結合断片及びリンカーからスプライシング調節薬が放出される。一部の実施形態において、リンカー及び／又はスプライシング調節薬は、バイスタンダー殺傷（隣接細胞の殺傷）を促進するように設計される。一部の実施形態において、リンカー及び／又はスプライシング調節薬は、細胞インターナリゼーション後の切断及び隣接細胞へのリンカー−薬物部分及び／又は薬物部分単独の拡散を通じてバイスタンダー殺傷を促進するように設計される。一部の実施形態において、リンカーは細胞インターナリゼーションを増進する。一部の実施形態において、リンカーは、細胞外環境では切断が最小限に抑えられ、それによってオフターゲット組織（例えば、非癌性組織）に対する毒性が低下する一方、標的組織へのＡＤＣ結合、及びＡＤＣの抗体又は抗原結合断片によって標的化される抗原を発現しないが、その抗原を発現する標的癌組織を取り囲む癌性組織のバイスタンダー殺傷は維持するように設計される。一部の実施形態において、薬物部分、又はＡＤＣの切断によって産生される薬物部分の異化産物は、標的細胞又は隣接細胞による取り込み（即ち、細胞透過性）を促進するように設計される。かかる薬物部分及び異化産物は、本明細書では「バイスタンダー活性」と称され得る一方、細胞透過性が低下した薬物部分又は異化産物は、「バイスタンダー不活性」と称され得る。
【０２５１】
一部の実施形態において、開示される本ＡＤＣは、バイスタンダー殺傷活性も実証するが、オフターゲット細胞傷害性が低い。理論により拘束されるものではないが、ＡＤＣのバイスタンダー殺傷活性は、固形腫瘍へのその透過性が限られている場合、及び／又は腫瘍細胞間での標的抗原発現が不均一な場合に特に有益であり得る。一部の実施形態において、切断可能リンカーを含むＡＤＣは、非切断可能リンカーを含むＡＤＣによる同等の治療と比べてバイスタンダー殺傷に特に有効であり、及び／又は向上したバイスタンダー殺傷活性を実証する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、薬物部分それ自体と比べて溶解度及び標的細胞透過性の向上を呈する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、薬物部分それ自体と比べて細胞傷害性の向上を呈する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、単独での薬物として評価したとき低い細胞傷害性を呈する薬物部分を使用するが、しかし、意外にも、単独での薬物として評価したとき高い細胞傷害性を有する他の薬物部分を含むＡＤＣよりも良好である。一部の実施形態において、スプライシング調節薬の切断及び放出が、非切断可能リンカーを含むＡＤＣによる同等の治療と比べてＡＤＣの細胞傷害性を向上させる。他の実施形態において、スプライシング調節薬の切断及び放出は、ＡＤＣが望ましい生物学的活性を備えるために必須というわけではない。一部の実施形態において、スペーサー長さが増加した非切断可能リンカー（例えば、ＡＤＬ１２）を含むＡＤＣが、切断可能リンカー（例えば、ＡＤＬ１、ＡＤＬ５）を含むＡＤＣによる同等の治療と比べて同じ又は同程度の細胞傷害性をもたらし、及び意外にも、より短い非切断可能リンカーを含むＡＤＣによる同等の治療と比べて優れた細胞傷害性をもたらす。一部の実施形態において、カルボニル基を含まないスペーサー長さが増加した非切断可能リンカー（例えば、ＡＤＬ１２）を含むＡＤＣは、切断可能リンカー（例えば、ＡＤＬ１、ＡＤＬ５）を含むＡＤＣによる同等の治療と比べて同じ又は同程度の細胞傷害性をもたらし、及び意外にも、カルボニル基を含む同じ又は同程度のスペーサー長さを有する非切断可能リンカー（例えば、ＡＤＬ１０）を含むＡＤＣによる同等の治療と比べて優れた細胞傷害性をもたらす。一部の実施形態において、非切断可能ＭＣリンカーからカルボニル基を取り除くと（例えば、ＡＤＬ１２）、修飾されていない非切断可能ＭＣリンカー（例えば、ＡＤＬ１０）を含むＡＤＣによる同等の治療と比べて５０倍より大きい、７５倍より大きい、１００倍より大きい、１５０倍より大きい、又は２００倍より大きい細胞傷害性の増加が生じ得る。一部の実施形態において、非切断可能ＭＣリンカーからカルボニル基を取り除き（例えば、ＡＤＬ１２）、スペーサー長さを増加させると（例えば、少なくとも１つのスペーサー単位の付加）、修飾されていない非切断可能ＭＣリンカー（例えば、ＡＤＬ１０）を含むＡＤＣによる同等の治療と比べて５０倍より大きい、７５倍より大きい、１００倍より大きい、１５０倍より大きい、又は２００倍より大きい細胞傷害性の増加が生じ得る。
【０２５２】
本明細書には、腫瘍細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片（Ａｂ）と、スプライシング調節薬薬物部分（Ｄ）と、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカー部分（Ｌ）とを含むＡＤＣ化合物が提供される。特定の態様において、抗体又は抗原結合断片は、腫瘍関連抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＴＥＡＰ１）に高い特異性及び高い親和性で結合することが可能である。特定の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は結合時に標的細胞内、例えば細胞における分解性のコンパートメント内にインターナライズされる。様々な実施形態において、標的細胞への結合時にインターナライズし、分解を起こし、スプライシング調節薬薬物部分を放出して癌細胞を殺傷するＡＤＣが使用され得る。スプライシング調節薬薬物部分は、ＡＤＣの抗体及び／又はリンカー部分から、酵素作用、加水分解、酸化、又は任意の他の機構によって放出され得る。
【０２５３】
例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂ＝抗体又は抗原結合断片、Ｌ＝リンカー部分、Ｄ＝スプライシング調節薬薬物部分、及びｐ＝各抗体又は抗原結合断片当たりのスプライシング調節薬薬物部分の数）
を有する。
【０２５４】
特定の好ましい実施形態において、記載されるＡＤＣ及び組成物における使用のための薬物ターゲティング部分は、抗体又は抗原結合断片である。記載されるＡＤＣ及び組成物における使用のための他の例示的薬物ターゲティング部分も本明細書に提供され、記載される。一部の実施形態において、薬物ターゲティング部分は、種々の細胞結合剤及び非抗体足場のいずれか１つであり得る。一部の実施形態において、薬物ターゲティング部分は細胞結合剤である。本明細書で使用されるとき、用語「細胞結合剤」は、動物（例えば、ヒト）細胞に結合し、且つ薬物部分（例えば、本明細書に開示されるとおりのスプライシング調節薬薬物部分）を送達する能力を有する任意の薬剤を指す。この用語は、本明細書に開示される例示的抗体及び抗原結合断片（例えば、モノクローナル抗体並びにＦａｂ及びｓｃＦＶなどのその断片）を包含する。この用語は更に、例示的細胞結合剤、例えば、ＤＡＲＰｉｎ、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、二環状ペプチド、ナノボディ、センチリン、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、受容体−Ｆｃ融合分子、Ｔ細胞受容体構造、アンドロゲン及びエストロゲンなどのステロイドホルモン、成長因子、ＥＧＦなどのコロニー刺激因子、及び他の非抗体足場を包含する。様々な実施形態において、非抗体足場は、広くは２つの構造クラス、即ちドメインサイズの化合物（約６〜２０ｋＤａ）及び制約されたペプチド（約２〜４ｋＤａ）に分けることができる。例示的なドメインサイズの足場としては、限定はされないが、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、ＦＮ３足場（例えば、アドネクチン及びセンチリン）、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、クニッツドメイン、プロネクチン（ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、Ｏボディ（Ｏ−ｂｏｄｙ）、及び受容体−Ｆｃ融合タンパク質が挙げられ、一方、例示的な制約されたペプチドとしては、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、二環状ペプチド、及びＣｙｓノットが挙げられる。一部の実施形態において、記載されるＡＤＣ及び組成物に使用される薬物ターゲティング部分は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、アドネクチン又はセンチリンなどのＦＮ３足場、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、クニッツドメイン、プロネクチン（ｐｒｏｎｅｃｔｉｎ）、Ｏボディ（Ｏ−ｂｏｄｙ）、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、二環状ペプチド、及びＣｙｓノットから選択される。一部の実施形態において、記載されるＡＤＣ及び組成物に使用される薬物ターゲティング部分は、受容体−Ｆｃ融合タンパク質、例えばＨＥＲ２−Ｆｃキメラ融合タンパク質である。非抗体足場については、例えば、Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｌｏｍｂａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ  Ｔｏｄａｙ  ２０（１０）：１２７１−８３にレビューされている。
【０２５５】
抗体
式（Ｉ）の抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）は、その範囲内に、癌細胞上の標的抗原に特異的に結合する任意の抗体又は抗原結合断片を含む。抗体又は抗原結合断片は、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）分析によって測定したとき≦１ｍＭ、≦１００ｎＭ又は≦１０ｎＭ、又は間にある任意の量の解離定数（ＫＤ）で標的抗原に結合し得る。特定の実施形態において、ＫＤは１ｐＭ〜５００ｐＭである。一部の実施形態において、ＫＤは５００ｐＭ〜１μＭ、１μＭ〜１００ｎＭ、又は１００ｍＭ〜１０ｎＭである。
【０２５６】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は４本鎖抗体（免疫グロブリン又は完全長抗体若しくはインタクトな抗体とも称される）であり、２本の重鎖と２本の軽鎖とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、２本鎖ハーフボディ（ｈａｌｆ  ｂｏｄｙ）（１本の軽鎖及び１本の重鎖）、又は免疫グロブリンの抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、標的癌抗原に結合し及び／又は免疫グロブリンの機能を提供する能力を保持している免疫グロブリンの抗原結合断片である。
【０２５７】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ある抗体又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、インターナリゼーション性抗体又はそのインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、インターナリゼーション性抗体又はそのインターナリゼーション性抗原結合断片は、細胞の表面に発現する標的癌抗原に結合し、結合時に細胞に侵入する。一部の実施形態において、ＡＤＣのスプライシング調節薬薬物部分は、標的癌抗原を発現する細胞にＡＤＣが侵入してそこに存在するようになった後（即ち、ＡＤＣがインターナライズされ終えた後）、例えば、切断によるか、抗体又は抗原結合断片の分解によるか、又は任意の他の好適な放出機構により、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片から放出される。
【０２５８】
本開示の例示的抗体のアミノ酸配列を表２〜表４に示す。
【０２５９】
【表１】
2021532063.tif 000053
【０２６０】
【表２】
2021532063.tif 000054
【０２６１】
【表３】
2021532063.tif 000055
【０２６２】
【表４】
2021532063.tif 000056
【０２６３】
【表５】
2021532063.tif 000057
【０２６４】
【表６】
2021532063.tif 000058
【０２６５】
【表７】
2021532063.tif 000059
【０２６６】
【表８】
2021532063.tif 000060
【０２６７】
【表９】
2021532063.tif 000061
【０２６８】
【表１０】
2021532063.tif 000062
【０２６９】
【表１１】
2021532063.tif 000063
【０２７０】
【表１２】
2021532063.tif 000064
【０２７１】
【表１３】
2021532063.tif 000065
【０２７２】
【表１４】
2021532063.tif 000066
【０２７３】
【表１５】
2021532063.tif 000067
【０２７４】
【表１６】
2021532063.tif 000068
【０２７５】
【表１７】
2021532063.tif 000069
【０２７６】
【表１８】
2021532063.tif 000070
【０２７７】
【表１９】
2021532063.tif 000071
【０２７８】
【表２０】
2021532063.tif 000072
【０２７９】
【表２１】
2021532063.tif 000073
【０２８０】
【表２２】
2021532063.tif 000074
【０２８１】
【表２３】
2021532063.tif 000075
【０２８２】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、上記の表に挙げられる任意の一組の重鎖及び軽鎖可変ドメインを含み得るか、又は重鎖及び軽鎖の組からの一組の６つのＣＤＲ配列を、例えば、それらの６つのＣＤＲを選択のヒトドナー抗体フレームワークに移植することにより含み得る。様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、ＡＤＣがその標的癌抗原に（例えば、１×１０−８Ｍ未満のＫＤで）結合する能力を保持し、且つ本明細書に開示されるＡＤＣの１つ以上の機能特性（例えば、インターナライズする能力、ＲＮＡスプライシングを調節する能力、細胞成長を阻害する能力等）を保持している限りは、上記の表に挙げられる配列と相同なアミノ酸配列を含み得る。
【０２８３】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメイン又はその断片を更に含む。例えば、ＡＤＣは、ヒトＩｇＧ重鎖定常ドメイン（ＩｇＧ１など）及びヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常ドメインを含み得る。様々な実施形態において、記載されるＡＤＣの抗体又は抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンＧサブタイプ１（ＩｇＧ１）重鎖定常ドメインをヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインと共に含む。
【０２８４】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣの標的癌抗原はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）である。
【０２８５】
様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片は、以下のとおりの３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ：Ｋａｂａｔ付番方式によって定義したとき、配列番号１からなる重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２からなる重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、配列番号３からなる重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）；配列番号４からなる軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５からなる軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６からなる軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
【０２８６】
様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列及び／又は配列番号２０と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する。
【０２８７】
様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン及びヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインを含む。
【０２８８】
様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１９の重鎖アミノ酸配列又は配列番号１９と少なくとも９５％同一の配列、及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号２０と少なくとも９５％同一の配列を含む。詳細な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０の軽鎖アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１９と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖アミノ酸配列を有する。様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブ、又はその抗原結合断片である。
【０２８９】
様々な実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片はトラスツズマブの３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含み、又はここでＣＤＲは、ＨＣＤＲ１（配列番号１）、ＨＣＤＲ２（配列番号２）、ＨＣＤＲ３（配列番号３）；ＬＣＤＲ１（配列番号４）、ＬＣＤＲ２（配列番号５）、及びＬＣＤＲ３（配列番号６）のアミノ酸付加、欠失又は置換を１、２、３、４、５又は６個以下のみ含む。
【０２９０】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣの標的癌抗原はヒトシンデカン−１（ＣＤ１３８）である。
【０２９１】
様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片は、以下のとおりの３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ：Ｋａｂａｔ付番方式によって定義したとき、配列番号７からなる重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号８からなる重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、配列番号９からなる重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）；配列番号１０からなる軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１からなる軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２からなる軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
【０２９２】
様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号２２の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列及び／又は配列番号２２と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する。
【０２９３】
様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体は、マウスＩｇＧ２ａ重鎖定常ドメイン及びマウスＩｇカッパ軽鎖定常ドメインを含む。様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体は、ヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常ドメイン及びヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインを含む。
【０２９４】
様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体は、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列又は配列番号２１と少なくとも９５％同一の配列、及び配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号２２と少なくとも９５％同一の配列を含む。詳細な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体は、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体は、配列番号２１と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２２と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖アミノ酸配列を有する。様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体はＢ−Ｂ４、又はその抗原結合断片である。
【０２９５】
様々な実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片はＢ−Ｂ４の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含み、又はここでＣＤＲは、ＨＣＤＲ１（配列番号７）、ＨＣＤＲ２（配列番号８）、ＨＣＤＲ３（配列番号９）；ＬＣＤＲ１（配列番号１０）、ＬＣＤＲ２（配列番号１１）、及びＬＣＤＲ３（配列番号１２）のアミノ酸付加、欠失又は置換を１、２、３、４、５又は６個以下のみ含む。
【０２９６】
様々な他の実施形態において、ＡＤＣの標的癌抗原はヒトエフリンＡ型受容体２（ＥＰＨＡ２）である。
【０２９７】
様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片は、以下のとおりの３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ：Ｋａｂａｔ付番方式によって定義したとき、配列番号１３からなる重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４からなる重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、配列番号１５からなる重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）；配列番号１６からなる軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７からなる軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８からなる軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
【０２９８】
様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号２４の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列及び／又は配列番号２４と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する。
【０２９９】
様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン及びヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインを含む。
【０３００】
様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は、配列番号２３の重鎖アミノ酸配列又は配列番号２３と少なくとも９５％同一の配列、及び配列番号２４の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号２４と少なくとも９５％同一の配列を含む。詳細な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は、配列番号２３の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２４の軽鎖アミノ酸配列、又は開示される配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は、配列番号２３と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の重鎖アミノ酸配列及び配列番号２４と少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一の軽鎖アミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は、配列番号２３のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；及び配列番号２４のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体は１Ｃ１、又はその抗原結合断片である。
【０３０１】
様々な実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片は１Ｃ１の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含み、又はここでＣＤＲは、ＨＣＤＲ１（配列番号１３）、ＨＣＤＲ２（配列番号１４）、ＨＣＤＲ３（配列番号１５）；ＬＣＤＲ１（配列番号１６）、ＬＣＤＲ２（配列番号１７）、及びＬＣＤＲ３（配列番号１８）のアミノ酸付加、欠失又は置換を１、２、３、４、５又は６個以下のみ含む。
【０３０２】
様々な実施形態において、アミノ酸置換は単一残基のものである。挿入は通常、約１〜約２０アミノ酸残基程度であり得るが、生物学的機能（例えば、標的抗原への結合）が保持されている限りは、著しく大きい挿入が許容され得る。欠失は通常、約１〜約２０アミノ酸残基の範囲であるが、場合により、欠失は、はるかに大きいことができる。置換、欠失、挿入又はこれらの任意の組み合わせを用いることにより、最終的な誘導体又は変異体に達し得る。概して、これらの変更は、分子の変化、特に抗原結合タンパク質の免疫原性及び特異性の変化を最小限に抑えるため、少数のアミノ酸に対して行われる。しかしながら、特定の状況では、より大きい変更が許容され得る。概して、表６として示す以下のチャートに従い保存的置換が行われる。
【０３０３】
【表２４】
2021532063.tif 000076
【０３０４】
表６に示されるものよりも保存性の低い置換を選択することにより、機能又は免疫学的アイデンティティの実質的な変更が行われる。例えば、変化領域におけるポリペプチド骨格の構造、例えばαヘリックス又はβシート構造；標的部位における分子の電荷又は疎水性；又は側鎖のバルクに一層重大な影響を及ぼす置換が行われ得る。一般にポリペプチドの特性に最も大きい変更を生じさせ得る置換は、（ａ）親水性残基、例えばセリル又はスレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル又はアラニルの代わりに（又はそれによって）置換されるもの；（ｂ）システイン又はプロリンが任意の他の残基の代わりに（又はそれによって）置換されるもの；（ｃ）電気陽性側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニル、又はヒスチジルが、電気陰性残基、例えば、グルタミル又はアスパルチルの代わりに（又はそれによって）置換されるもの；又は（ｄ）バルク性側鎖、例えばフェニルアラニンを有する残基が、側鎖を有しないもの、例えばグリシンの代わりに（又はそれによって）置換されるものである。
【０３０５】
ＡＤＣに変異体抗体配列が使用される様々な実施形態において、変異体は典型的には同じ定性的生物学的活性を呈し、同じ免疫応答を誘発することになるが、変異体は、必要に応じて抗原結合タンパク質の特徴を改変するようにも選択され得る。代わりに、変異体は、抗原結合タンパク質の生物学的活性が変化するように設計され得る。例えば、グリコシル化部位を変化させるか又は取り除き得る。
【０３０６】
癌細胞を標的化するため、本明細書に使用されるＡＤＣと共に様々な抗体が使用され得る。以下に示すとおり、本明細書に開示されるＡＤＣのリンカー−ペイロードは、意外にも、種々の腫瘍抗原標的化抗体と共に有効である。腫瘍細胞に発現するが健常細胞には発現しない、又は健常細胞と比べて腫瘍細胞で高度に発現する好適な抗原は、それらに対する抗体と同じく、当技術分野において公知である。これらの抗体は、本明細書に開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードと共に使用され得る。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２を標的化し、ＨＥＲ２標的化抗体又は抗原結合断片はトラスツズマブである。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８を標的化し、ＣＤ１３８標的化抗体又は抗原結合断片はＢ−Ｂ４である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２を標的化し、ＥＰＨＡ２標的化抗体又は抗原結合断片は１Ｃ１である。一部の実施形態において、開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードは、意外にも幾つかの異なる腫瘍標的化抗体と共に有効であるが、トラスツズマブなどのＨＥＲ２標的化抗体、Ｂ−Ｂ４などのＣＤ１３８標的化抗体、及び１Ｃ１などのＥＰＨＡ２標的化抗体が、特に向上した薬物：抗体比、凝集レベル、安定性（即ち、インビトロ及びインビボ安定性）、腫瘍標的化（即ち、細胞傷害性、効力）、及び／又は治療有効性をもたらした。治療有効性の向上はインビトロ又はインビボで測定することができ、腫瘍成長速度の低下及び／又は腫瘍容積の減少を含み得る。
【０３０７】
特定の実施形態では、同じ標的に対する別の抗体又は異なる抗原標的に対する抗体が使用され、上記に記載される有利な機能特性（例えば、安定性の向上、腫瘍標的化の向上、治療有効性の向上等）の少なくとも一部をもたらす。一部の実施形態では、開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードを別のＨＥＲ２標的化、ＣＤ１３８標的化、又はＥＰＨＡ２標的化抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートしたとき、これらの有利な機能特性の一部又は全てが観察される。一部の他の実施形態では、開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードをＨＥＲ２標的化抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートしたとき、これらの有利な機能特性の一部又は全てが観察される。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２を標的化する。一部の実施形態において、ＨＥＲ２標的化抗体又は抗原結合断片はトラスツズマブである。一部の他の実施形態において、開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードをＣＤ１３８標的化抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートしたとき、これらの有利な機能特性の一部又は全てが観察される。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８を標的化する。一部の実施形態において、ＣＤ１３８標的化抗体又は抗原結合断片はＢ−Ｂ４である。一部の他の実施形態において、開示されるリンカー及びスプライシング調節薬ペイロードをＥＰＨＡ２標的化抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートしたとき、これらの有利な機能特性の一部又は全てが観察される。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２を標的化する。一部の実施形態において、ＥＰＨＡ２標的化抗体又は抗原結合断片は１Ｃ１である。
【０３０８】
リンカー
様々な実施形態において、ＡＤＣのリンカーは、治療上有効であるのに十分に細胞外で安定している。一部の実施形態において、リンカーは細胞の外部で安定しており、そのためＡＤＣは細胞外条件に存在するとき（例えば、細胞への輸送又は送達前は）インタクトなままである。ＡＤＣに関連して使用される用語「インタクト」は、抗体又は抗原結合断片が薬物部分（例えば、スプライシング調節薬）に結び付いたままであることを意味する。本明細書で使用されるとき、「安定」は、リンカー又はリンカーを含むＡＤＣに関連して、ＡＤＣが細胞外条件下に存在するときＡＤＣの試料中にあるリンカーのうち、切断される（又は全ＡＤＣの場合、他の点でインタクトでない）ものが２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、又は約１％以下（又は間にある任意のパーセンテージ）であることを意味する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー及び／又はＡＤＣは、意外にも、別のリンカー及び／又は別のリンカー及び／又はスプライシング調節薬ペイロードを有するＡＤＣと比較して安定している。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、約４８時間超、６０時間超、約７２時間超、約８４時間超、又は約９６時間超インタクトなままであることができる。
【０３０９】
リンカーが細胞外で安定しているかどうかは、例えば、ＡＤＣを血漿中に所定の時間（例えば、２、４、６、８、１６、２４、４８、又は７２時間）にわたって含め、次に血漿中に存在する遊離薬物部分の量を定量化することにより決定し得る。安定性は、ＡＤＣが標的腫瘍細胞に局在化し、薬物部分の早過ぎる放出（これは、正常組織及び腫瘍組織の両方が無差別に損傷することにより、ＡＤＣの治療指数が低下する可能性がある）を防止するのに十分な時間を与え得る。一部の実施形態において、リンカーは標的細胞の外部では安定しており、細胞の内部に入ると、ＡＤＣから薬物部分を放出し、薬物がその標的に（例えば、ＳＦ３ｂスプライセオソーム複合体に）結合できるようになる。従って、有効なリンカーは、（ｉ）抗体又は抗原結合断片の特異的結合特性を維持しており；（ｉｉ）抗体又は抗原結合断片との安定した結び付きによる薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）ＡＤＣがその標的部位に輸送又は送達され終えるまで、安定したまま及びインタクトなままであり；及び（ｉｖ）切断後又は別の放出機構後に薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害効果を実現するものということになる。
【０３１０】
リンカーは、ＡＤＣの物理化学的特性に影響し得る。多くの細胞傷害剤が本質的に疎水性であることに伴い、それを更なる疎水性部分を持つ抗体に連結すると、凝集につながり得る。ＡＤＣ凝集体は不溶性であり、多くの場合に抗体上に実現可能な薬物負荷量を制限し、これはＡＤＣの効力に悪影響を及ぼし得る。生物学的製剤のタンパク質凝集体は、一般に、免疫原性の増加とも関係付けられている。以下に示すとおり、本明細書に開示されるリンカーは、凝集レベルが低い、且つ望ましい薬物負荷量レベルのＡＤＣをもたらす。
【０３１１】
リンカーは、「切断可能」又は「非切断可能」であり得る（Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｓｔｕｍｐ（２０１０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１：５−１３）。切断可能リンカーは、特定の環境因子に供されたとき、例えば標的細胞内にインターナライズされたとき薬物部分（例えば、スプライシング調節薬）を放出するように設計され、一方、非切断可能リンカーは、概して抗体又は抗原結合断片それ自体の分解に頼る。
【０３１２】
一部の実施形態において、リンカーは非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＣのスプライシング調節薬薬物部分は抗体又は抗原結合断片の分解によって放出される。非切断可能リンカーは、標的細胞によるインターナリゼーション及びその内部での分解を受けても、抗体及び薬物の少なくとも１つのアミノ酸と共有結合的に会合したままの傾向がある。数多くの例示的非切断可能リンカーが本明細書に記載され、他にも当技術分野では公知である。例示的非切断可能リンカーは、チオエーテル、シクロヘキシル、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１個以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、例えば、１、２、３、４、５、又は６個のＰＥＧ部分、又は１個以上のアルキル部分を含み得る。
【０３１３】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能リンカーである。切断可能リンカーとは、切断可能部分を含む任意のリンカーを指す。本明細書で使用されるとき、用語「切断可能部分」は、切断されることのできる任意の化学結合を指す。好適な切断可能化学結合は当技術分野において周知であり、限定はされないが、酸不安定性結合、プロテアーゼ／ペプチダーゼ不安定性結合、光不安定性結合、ジスルフィド結合、及びエステラーゼ不安定性結合が挙げられる。切断可能部分を含むリンカーは、リンカーの特定の部位における切断により、ＡＤＣからのスプライシング調節薬薬物部分の放出を可能にし得る。
【０３１４】
一部の実施形態において、リンカーは細胞内条件下で切断可能であり、従って細胞内環境ではリンカーの切断によることで十分に抗体又は抗原結合断片からスプライシング調節薬薬物部分が放出されて薬物が活性化し、及び／又は薬物が治療上有効になる。一部の実施形態において、スプライシング調節薬薬物部分は、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片に特異的な抗原を発現する細胞内にＡＤＣが入るまでは抗体又は抗原結合断片から切断されず、細胞に入り次第、スプライシング調節薬薬物部分は抗体又は抗原結合断片から切断される。一部の実施形態において、リンカーは、切断時にリンカー又は抗体若しくは抗原結合断片のいかなる一部分もスプライシング調節薬薬物部分に結合したまま残ることのないような位置にある切断可能部分を含む。例示的切断可能リンカーとしては、酸不安定性リンカー、プロテアーゼ／ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチル含有、ジスルフィド含有、又はスルホンアミド含有リンカーが挙げられる。
【０３１５】
一部の実施形態において、リンカーはｐＨ感受性リンカーであり、特定のｐＨ値で加水分解に対する感受性がある。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で切断可能である。この切断戦略は、概して、エンドソーム（ｐＨ約５〜６）及びリソソーム（ｐＨ約４．８）の細胞内コンパートメントのｐＨがサイトゾル（ｐＨ約７．４）と比較したとき低いことを利用して、ヒドラゾンなど、リンカー中の酸不安定性基の加水分解を引き起こすものである（Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ３２：３５２６−４０）。一部の実施形態において、リンカーは酸不安定性及び／又は加水分解性リンカーである。例えば、リソソーム内で加水分解性であり、且つ酸不安定性基（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ−アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を含有する酸不安定性リンカーを使用することができる。例えば、米国特許第５，１２２，３６８号明細書；同第５，８２４，８０５号明細書；同第５，６２２，９２９号明細書；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ（１９９９）Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３；Ｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３−６１を参照されたい。かかるリンカーは、血中にあるものなど、中性ｐＨ条件下で比較的安定しているが、リソソームの近似的ｐＨであるｐＨ５．５又は５．０を下回ると不安定である。特定の実施形態において、加水分解性リンカーはチオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して療法剤に結び付いたチオエーテルなど）である（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号明細書を参照されたい）。
【０３１６】
一部の実施形態において、リンカーは還元条件下で切断可能である。一部の実施形態において、リンカーは、グルタチオン又はジチオスレイトールなどの還元剤の存在下で切断可能である。一部の実施形態において、リンカーは切断可能なジスルフィドリンカー又は切断可能なスルホンアミドリンカーである。
【０３１７】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なジスルフィドリンカーである。種々のジスルフィドリンカーが、例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢとＳＭＰＴを使用して形成することのできるものを含め、当技術分野において公知である。例えば、Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：５９２４−３１；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ  ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７）を参照されたい。また、米国特許第４，８８０，９３５号明細書も参照されたい。ジスルフィドリンカーは、典型的には、そのジスルフィド結合の切断を促進し得る細胞内チオールが多量にあることを利用して用いられる。最も多量にある細胞内チオール、還元型グルタチオンの細胞内濃度は概して１〜１０ｎＭの範囲であり、これは血中に約５μＭで最も多量にある低分子チオール（即ち、システイン）の約１，０００倍の高さである（Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ（Ｇ．Ｌ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１３））。タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーの細胞内酵素もジスルフィドリンカーの細胞内切断に寄与し得る。本明細書で使用されるとき、切断可能なジスルフィドリンカーとは、切断可能なジスルフィド部分を含む任意のリンカーを指す。用語「切断可能なジスルフィド部分」は、例えばチオール又は酵素によって切断及び／又は還元されることのできるジスルフィド結合を指す。
【０３１８】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なスルホンアミドリンカーである。本明細書で使用されるとき、切断可能なスルホンアミドリンカーは、切断可能なスルホンアミド部分を含む任意のリンカーを指す。用語「切断可能なスルホンアミド部分」は、スルホンアミド基、即ちアミン基につながっているスルホニル基を指し、ここでは硫黄−窒素結合が切断されることができる。
【０３１９】
一部の実施形態において、リンカーは、分岐した多官能性リンカー部分を介して２つ以上の薬物部分を抗体又は抗原結合断片に共有結合的に結び付けるための樹状型リンカーであり得る。例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１２：２２１３−５；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１７６１−８を参照されたい。樹状リンカーは薬物対抗体のモル比、即ち薬物負荷量を増加させることができ、これはＡＤＣの効力に関係する。従って、抗体又は抗原結合断片が１つの反応性システインチオール基のみを担持する場合、例えば、樹状リンカーによって多数のスプライシング調節薬薬物部分を結び付け得る。一部の実施形態において、リンカー部分又はリンカー−薬物部分は、還元型ジスルフィド架橋化学又はリジン限定利用技術によって抗体又は抗原結合断片に結び付け得る。例えば、国際公開第２０１３／１７３３９１号パンフレット及び同第２０１３／１７３３９３号パンフレットを参照されたい。
【０３２０】
一部の実施形態において、リンカーは、細胞内環境に（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラの中に）存在する切断剤、例えば酵素によって切断可能である。リンカーは、例えば、細胞内ペプチダーゼ又は限定はされないがリソソーム若しくはエンドソームプロテアーゼを含めたプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチドリンカーであり得る。
【０３２１】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なペプチドリンカーである。本明細書で使用されるとき、切断可能なペプチドリンカーとは、切断可能なペプチド部分を含む任意のリンカーを指す。用語「切断可能なペプチド部分」は、細胞内環境に存在する薬剤によって切断されることのできる任意の化学結合連結アミノ酸（天然又は合成アミノ酸誘導体）を指す。例えば、リンカーは、カテプシン、例えばカテプシンＢなどのペプチダーゼによって切断可能なバリン−アラニン（Ｖａｌ−Ａｌａ）配列、又はバリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）配列を含み得る。一部の実施形態において、リンカーはグルタミン酸−バリン−シトルリン（Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ）配列を含み得る。一部の実施形態において、リンカーは酵素切断可能なリンカーであり、リンカー中の切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はリソソーム酵素、例えばカテプシンによって切断可能である。一部の実施形態において、リンカーはカテプシン切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカー中の切断可能なペプチド部分は、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｘ、又はＷなど、リソソームシステインカテプシンによって切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はカテプシンＢによって切断可能である。カテプシンＢによって切断され得る例示的ジペプチドは、バリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）である（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１３：８５５−６９）。
【０３２２】
一部の実施形態において、リンカー又はリンカー中の切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はプロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、従って、１つ以上のリソソーム酵素など、１つ以上の細胞内プロテアーゼへの曝露時にＡＤＣからのスプライシング調節薬薬物部分の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８−８４；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ（１９９９）Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３）。例示的アミノ酸単位としては、限定はされないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドが挙げられる。例示的ジペプチドとしては、限定はされないが、バリン−アラニン（Ｖａｌ−Ａｌａ）、バリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）、アラニン−アスパラギン（Ａｌａ−Ａｓｎ）、アラニン−フェニルアラニン（Ａｌａ−Ｐｈｅ）、フェニルアラニン−リジン（Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）、アラニン−リジン（Ａｌａ−Ｌｙｓ）、アラニン−バリン（Ａｌａ−Ｖａｌ）、バリン−リジン（Ｖａｌ−Ｌｙｓ）、リジン−リジン（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）、フェニルアラニン−シトルリン（Ｐｈｅ−Ｃｉｔ）、ロイシン−シトルリン（Ｌｅｕ−Ｃｉｔ）、イソロイシン−シトルリン（Ｉｌｅ−Ｃｉｔ）、トリプトファン−シトルリン（Ｔｒｐ−Ｃｉｔ）、及びフェニルアラニン−アラニン（Ｐｈｅ−Ａｌａ）が挙げられる。例示的トリペプチドとしては、限定はされないが、アラニン−アラニン−アスパラギン（Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ）、グリシン−バリン−シトルリン（Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ）、グリシン−グリシン−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）、フェニルアラニン−フェニルアラニン−リジン（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）、グルタミン酸−バリン−シトルリン（Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ）（例えば、Ａｎａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｎａｔ  Ｃｏｍｍ．９：２５１２（これは、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む例示的リンカーに関して参照により本明細書に援用される）を参照されたい）、及びグリシン−フェニルアラニン−リジン（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）が挙げられる。他の例示的アミノ酸単位としては、限定はされないが、例えば米国特許第６，２１４，３４５号明細書に記載されるとおりの、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号３４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３５）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号３６）、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、及びＰｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇが挙げられる。一部の実施形態において、リンカー中のアミノ酸単位はＶａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、リンカー中のアミノ酸単位はＶａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカー中のアミノ酸単位はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基及び／又は微量アミノ酸及び／又は天然に存在しないアミノ酸類似体、例えばシトルリンなどを含み得る。アミノ酸単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、リソソームプロテアーゼ、例えばカテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、又はＳなど、又はプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断向���に設計し、最適化することができる。
【０３２３】
一部の実施形態において、リンカーは切断可能なβ−グルクロニドリンカーである。本明細書で使用されるとき、切断可能なβ−グルクロニドリンカーとは、切断可能なβ−グルクロニド部分を含む任意のリンカーを指す。例示的な切断可能なβ−グルクロニドリンカーは、構造：
【化５２】
2021532063.tif 000077
を含む。
【０３２４】
用語「切断可能なβ−グルクロニド部分」は、β−グルクロニダーゼ活性を有する薬剤によって切断されることのできるグリコシド結合を指す。一部の実施形態において、リンカーは、β−グルクロニダーゼによって切断されることのできるグリコシド結合を含む。β−グルクロニダーゼは、β配置を有するグルクロニドのグリコシド結合の加水分解を触媒するＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼである。
【０３２５】
一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＣは、リンカー中に、酵素によって切断可能である切断可能なβ−グルクロニド部分を含む。一部の実施形態において、リンカー中の切断可能なβ−グルクロニド部分は、リソソーム酵素、例えばβ−グルクロニダーゼによって切断可能である。一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニダーゼ切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカー中の切断可能なβ−グルクロニド部分は、ＡＤＣのインターナリゼーション後にβ−グルクロニダーゼによるリンカーの切断を可能にし、それによって細胞環境内でのＡＤＣからの薬物部分の放出を促進する。
【０３２６】
一部の実施形態において、本明細書に開示される任意のＡＤＣにおけるリンカーは、抗体又は抗原結合断片を薬物部分（例えば、スプライシング調節薬薬物部分）につなぎ合わせる少なくとも１つのスペーサー単位を含み得る。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片と切断可能部分との間のスペーサー単位は、存在する場合、リンカー中の切断部位（例えば、切断可能なペプチド部分）を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。一部の実施形態において、薬物部分と切断可能部分との間のスペーサー単位は、存在する場合、リンカー中の切断部位（例えば、切断可能なペプチド部分）を薬物部分につなぎ合わせる。一部の実施形態において、切断部位は存在せず、スペーサー単位が抗体又は抗原結合断片を薬物部分に連結するために使用される。
【０３２７】
一部の実施形態において、リンカー、及び／又はリンカー中のスペーサー単位は実質的に親水性である。親水性リンカーを使用すると、薬物が抵抗性癌細胞から多剤耐性（ＭＤＲ）又は機能的に類似した輸送体によって送り出され得る程度を低減し得る。一部の実施形態において、親水性リンカーは、１個以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、例えば、１、２、３、４、５、又は６個のＰＥＧ部分を含み得る。一部の実施形態において、リンカーは２個のＰＥＧ部分を含む。
【０３２８】
一部の実施形態において、リンカー中のスペーサー単位は１個以上のＰＥＧ部分を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は１個以上の−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、ｍは１〜１０の整数である（即ち、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり得る）。一部の実施形態において、ｍは、１〜１０；２〜８；２〜６；２〜５；２〜４；又は２〜３の範囲である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、スペーサー単位は、（ＰＥＧ）２、（ＰＥＧ）３、（ＰＥＧ）４、（ＰＥＧ）５、（ＰＥＧ）６、（ＰＥＧ）７、（ＰＥＧ）８、（ＰＥＧ）９、又は（ＰＥＧ）１０を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は（ＰＥＧ）２を含む。
【０３２９】
一部の実施形態において、リンカー中のスペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は１個以上の−（ＣＨ２）ｎ−を含み、ｎは１〜１０の整数である（即ち、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり得る）。一部の実施形態において、ｎは、１〜１０；２〜８；２〜６；２〜５；２〜４；又は２〜３の範囲である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。一部の実施形態において、スペーサー単位は、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）７、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９、又は（ＣＨ２）１０を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は（ＣＨ２）２（「Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は（ＣＨ２）６（「Ｈｅｘ」）を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２（「Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔ」）を含む。
【０３３０】
スペーサー単位は、例えば抗体又は抗原結合断片を薬物部分に直接又は間接的に連結するために用いられ得る。一部の実施形態において、スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をスプライシング調節薬薬物部分に直接連結する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片とスプライシング調節薬薬物部分とは、１個以上のＰＥＧ部分（例えば、（ＰＥＧ）２）、又は１個以上のアルキル部分（例えば、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）６、又は（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）を含むスペーサー単位を介して結び付けられる。一部の実施形態において、スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をスプライシング調節薬薬物部分に間接的に連結する。一部の実施形態において、スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をスプライシング調節薬薬物部分に、切断可能部分（例えば、切断可能なペプチド又は切断可能なβ−グルクロニド）及び／又はスペーサー単位を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるための結び付ける部分、例えばマレイミド部分を通じて間接的に連結する。
【０３３１】
スペーサー単位は、様々な実施形態において、マレイミド（Ｍａｌ）部分を介して抗体又は抗原結合断片（即ち、抗体又は抗原結合断片）に結び付く。
【０３３２】
Ｍａｌを介して抗体又は抗原結合断片に結び付くスペーサー単位は、本明細書では「Ｍａｌ−スペーサー単位」と称される。用語「Ｍａｌ」又は「マレイミド部分」は、本明細書で使用されるとき、マレイミド基を含有し、且つスルフヒドリル基、例えば抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基のスルフヒドリル基との反応性を有する化合物を意味する。スルフヒドリル基（チオール類）との反応性を有する他の官能基としては、限定はされないが、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、及びイソチオシアネートが挙げられる。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片上のシステイン残基との反応性を有する。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はシステイン残基を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はＰＥＧ部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はアルキル部分を含む。
【０３３３】
特定の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位と切断可能なペプチド部分とを含む。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位とＶａｌ−Ｃｉｔとを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位とＶａｌ−Ａｌａとを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位とＶａｌ−Ｃｉｔとを含み、ここでＭａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位とＶａｌ−Ａｌａとを含み、ここでＭａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位と切断可能なβ−グルクロニド部分とを含む。
【０３３４】
一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−スペーサー単位を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：ＭＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−（ＣＨ２）６（「Ｍａｌ−Ｈｅｘ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯを含む。
【０３３５】
様々な実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片を切断可能なペプチド部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−ペプチドを含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−スペーサー単位−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。
【０３３６】
一部の実施形態において、リンカーは構造：Ｍａｌ−スペーサー単位−Ｖａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーは構造：ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａを含む。
【０３３７】
様々な実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片を切断可能なβ−グルクロニド部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−β−グルクロニドを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニドを含む。
【０３３８】
様々な実施形態において、リンカーの切断可能部分はスプライシング調節薬薬物部分に直接つなぎ合わされる。他の実施形態では、スペーサー単位を使用してリンカーの切断可能部分がスプライシング調節薬薬物部分に結び付けられる。様々な実施形態において、スプライシング調節薬はリンカーの切断可能部分にスペーサー単位によって結び付けられる。
【０３３９】
スペーサー単位は「自己犠牲性」又は「非自己犠牲性」であり得る。「非自己犠牲性」スペーサー単位は、リンカーの切断を受けてもスペーサー単位の一部又は全てがスプライシング調節薬薬物部分に結合したまま残るものである。非自己犠牲性スペーサー単位の例としては、限定はされないが、グリシンスペーサー単位及びグリシン−グリシンスペーサー単位が挙げられる。非自己犠牲性スペーサー単位は、時間が経つと最終的には分解し得るが、細胞条件下においても、連結した天然薬物部分全体を直ちに放出することはない。「自己犠牲性」スペーサー単位は細胞内条件下で天然薬物部分の放出を可能にする。「天然薬物」又は「天然薬物部分」は、スペーサー単位の切断／分解後にスペーサー単位の一部又は他の化学修飾が残らないものである。
【０３４０】
自己犠牲化学は当技術分野において公知であり、開示されるＡＤＣのために容易に選択することができる。様々な実施形態において、リンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬薬物部分に結び付けるスペーサー単位は自己犠牲性であり、細胞内条件下で切断可能部分の切断と同時又はその直前／直後に自己犠牲を起こす。一部の実施形態において、スプライシング調節薬は自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられ、この切断可能部分はＶａｌ−Ｃｉｔを含み、マレイミドカプロイル（ＭＣ）が切断可能部分を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられ、この切断可能部分はＶａｌ−Ａｌａを含み、マレイミドカプロイル（ＭＣ）が切断可能部分を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられ、この切断可能部分はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含み、マレイミドカプロイル（ＭＣ）が切断可能部分を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は、ｐＡＢＣ又はｐＡＢ自己犠牲性スペーサー単位及びＶａｌ−Ｃｉｔ切断可能部分につなぎ合わされたリンカー中のＭａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。特定の他の実施形態において、スプライシング調節薬は、ｐＡＢＣ又はｐＡＢ自己犠牲性スペーサー単位及びＶａｌ−Ａｌａ切断可能部分につなぎ合わされたリンカー中のＭａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。特定の他の実施形態において、スプライシング調節薬は、ｐＡＢＣ又はｐＡＢ自己犠牲性スペーサー単位及びＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ切断可能部分につなぎ合わされたリンカー中のＭａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）を介して抗体又は抗原結合断片につなぎ合わされる。
【０３４１】
特定の実施形態において、リンカー中の自己犠牲性スペーサー単位はｐ−アミノベンジル単位を含む。一部の実施形態において、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｐＡＢＯＨ）はアミド結合を介してアミノ酸単位又はリンカー中の他の切断可能部分に結び付けられ、ｐＡＢＯＨと薬物部分との間にカルバミン酸塩、メチルカルバミン酸塩、又は炭酸塩が作られる（Ｈａｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １５：１０８７−１０３）。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）であるか、又はそれを含む。理論により拘束されるものではないが、ｐＡＢＣの自己犠牲には自発的な１，６−脱離反応が関わるものと思われる（Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．３２：３５２６−４０）。
【０３４２】
様々な実施形態において、開示されるＡＤＣに使用されるｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）の構造は、以下に示される。
【化５３】
2021532063.tif 000078
【０３４３】
様々な実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位はリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位はｐＡＢＣである。一部の実施形態において、ｐＡＢＣはリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、ｐＡＢＣは切断可能部分の切断時に自己犠牲を起こし、スプライシング調節薬がＡＤＣからその天然の活性形態で放出される。
【０３４４】
一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３４５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３４６】
一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３４７】
一部の実施形態において、ｐＡＢＣはリンカー中の切断可能なペプチド部分の切断時に自己犠牲を起こす。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、リンカーはアミノ酸単位−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ｃｉｔである。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ａｌａである。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔである。一部の実施形態において、リンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎである。一部の実施形態において、リンカーはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。
【０３４８】
一部の実施形態において、ｐＡＢＣはリンカー中の切断可能なβ−グルクロニド部分の切断時に自己犠牲を起こす。一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニド−ｐＡＢＣを含む。
【０３４９】
特定の実施形態において、リンカー中の自己犠牲性スペーサー単位はｐ−アミノベンジル単位を含む。一部の実施形態において、リンカー中の自己犠牲性スペーサー単位はｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）を含む。一部の実施形態において、ｐＡＢの自己犠牲には自発的１，６−脱離反応が関わる。
【０３５０】
様々な実施形態において、開示されるＡＤＣに使用されるｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）の構造は、以下に示される。
【化５４】
2021532063.tif 000079
【０３５１】
様々な実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位はリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位はｐＡＢである。一部の実施形態において、ｐＡＢはリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、ｐＡＢは切断可能部分の切断時に自己犠牲を起こし、スプライシング調節薬がＡＤＣからその天然の活性形態で放出される。
【０３５２】
一部の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３５３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３５４】
一部の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。他の実施形態において、抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片は、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含むリンカーによってスプライシング調節薬につなぎ合わされる。
【０３５５】
一部の実施形態において、ｐＡＢはリンカー中の切断可能なペプチド部分の切断時に自己犠牲を起こす。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、リンカーはアミノ酸単位−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ｃｉｔである。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＶａｌ−Ａｌａである。一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔである。一部の実施形態において、リンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎである。一部の実施形態において、リンカーはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢを含む。
【０３５６】
一部の実施形態において、ｐＡＢはリンカー中の切断可能なβ−グルクロニド部分の切断時に自己犠牲を起こす。一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニド−ｐＡＢを含む。
【０３５７】
一部の他の実施形態において、スプライシング調節薬は非自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は非自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられ、切断可能部分はＶａｌ−Ｃｉｔを含み、マレイミドカプロイル（ＭＣ）が切断可能部分を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。特定の実施形態において、スプライシング調節薬は非自己犠牲性スペーサー単位によってリンカーの切断可能部分に結び付けられ、切断可能部分はＶａｌ−Ａｌａを含み、マレイミドカプロイル（ＭＣ）が切断可能部分を抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせる。
【０３５８】
様々な態様において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はリンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされ、ここでリンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）と切断可能なアミノ酸単位とｐＡＢＣとを含む。一部の実施形態において、スペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−アミノ酸単位−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−アミノ酸単位−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。
【０３５９】
様々な他の態様において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はリンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされ、ここでリンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）と切断可能なアミノ酸単位とｐＡＢとを含む。一部の実施形態において、スペーサー単位はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位はマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−アミノ酸単位−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−アミノ酸単位−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢを含む。
【０３６０】
様々な他の態様において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はリンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされ、ここでリンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）と切断可能なβ−グルクロニドとｐＡＢＣとを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−β−グルクロニド−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢＣを含む。
【０３６１】
更に他の態様において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片はリンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされ、ここでリンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位（例えば、ＭＣ）と切断可能なβ−グルクロニドとｐＡＢとを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−スペーサー単位−β−グルクロニド−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢを含む。
【０３６２】
様々な実施形態において、ＡＤＣ化合物は、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、スプライシング調節薬であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０３６３】
一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体又は抗原結合断片（Ａｂ）はリンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされ、ここでリンカーは、本明細書に開示される又は参照により援用されるリンカーのいずれかであるか、又は本明細書に開示される又は参照により援用されるリンカーのいずれかの１つ以上の成分を含む。
【０３６４】
一部の実施形態において、リンカーは、切断後にリンカー又は抗体若しくは抗原結合断片のいかなる一部分もスプライシング調節薬に結合したまま残ることのないような位置にある切断可能部分を含む。一部の実施形態において、切断可能部分は切断可能なペプチド部分、例えば、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又はＶａｌ−Ａｌａなどのアミノ酸単位である。一部の実施形態において、アミノ酸単位又はリンカーはＶａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位又はリンカーはＶａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、アミノ酸単位又はリンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。
【０３６５】
一部の実施形態において、リンカーは、抗体又は抗原結合断片を切断可能部分につなぎ合わせる少なくとも１つのスペーサー単位を含む。一部の実施形態において、リンカーは、抗体又は抗原結合断片を薬物部分につなぎ合わせる少なくとも１つのスペーサー単位を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位又はリンカーは少なくとも１つのアルキル部分を含む。
【０３６６】
一部の実施形態において、リンカー中のスペーサー単位はＭａｌ部分を介して抗体又は抗原結合断片に結び付く（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は少なくとも１つのアルキル部分を含む。一部の実施形態において、リンカーはマレイミドカプロイル（ＭＣ）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）６（「Ｍａｌ−Ｈｅｘ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。
【０３６７】
一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーは、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）３、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）４、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）５、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）６、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）７、又はＭａｌ−（ＰＥＧ）８を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＰＥＧ）２を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーは、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）３−ＣＯ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）４−ＣＯ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）５−ＣＯ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）６−ＣＯ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）７−ＣＯ、又はＭａｌ−（ＰＥＧ）８−ＣＯを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯは抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯを含むか、又はそれからなる。「Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ」リンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ２」又は「ＡＤＬ２」リンカーとも称される。
【０３６８】
一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭＣを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、ＭＣは抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭＣを含むか、又はそれからなる。「ＭＣ」リンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ１０」又は「ＡＤＬ１０」リンカーとも称される。
【０３６９】
一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）６（「Ｍａｌ−Ｈｅｘ」）を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−Ｈｅｘと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−Ｈｅｘは抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−Ｈｅｘを含む。「Ｍａｌ−Ｈｅｘ」リンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ１２」又は「ＡＤＬ１２」リンカーとも称される。
【０３７０】
一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−Ｅｔは抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−Ｅｔを含む。「Ｍａｌ−Ｅｔ」リンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ１４」又は「ＡＤＬ１４」リンカーとも称される。
【０３７１】
一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２（「Ｍａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔ」）を含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、Ｍａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔは抗体又は抗原結合断片を薬物部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーはＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含む。「Ｍａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔ」リンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ１５」又は「ＡＤＬ１５」リンカーとも称される。
【０３７２】
一部の他の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位は抗体又は抗原結合断片をリンカーの切断可能部分に結び付ける。一部の実施形態において、リンカーの切断可能部分は切断可能なペプチド部分、例えばアミノ酸単位である。一部の実施形態において、切断可能なペプチド部分はＶａｌ−Ｃｉｔ又はＶａｌ−Ａｌａである。一部の実施形態において、Ｍａｌ−スペーサー単位又はリンカーはＭＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎを含む。
【０３７３】
一部の実施形態において、スペーサー単位はリンカーの切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付けるスペーサー単位は自己犠牲性である。
【０３７４】
一部の実施形態において、スペーサー単位はｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、ｐＡＢＣは切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、切断可能部分は切断可能なペプチド部分、例えばアミノ酸単位である。一部の実施形態において、リンカーはアミノ酸単位−ｐＡＢＣを含む。
【０３７５】
一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ１」又は「ＡＤＬ１」リンカーとも称される。
【０３７６】
一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ６」又は「ＡＤＬ６」リンカーとも称される。
【０３７７】
一部の実施形態において、リンカーはＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ２３」又は「ＡＤＬ２３」リンカーとも称される。
【０３７８】
一部の実施形態において、リンカーはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ２１」又は「ＡＤＬ２１」リンカーとも称される。
【０３７９】
一部の他の実施形態において、スペーサー単位はｐＡＢを含む。一部の実施形態において、ｐＡＢは切断可能部分をスプライシング調節薬に結び付ける。一部の実施形態において、切断可能部分は切断可能なペプチド部分、例えばアミノ酸単位である。一部の実施形態において、リンカーはアミノ酸単位−ｐＡＢを含む。
【０３８０】
一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ５」又は「ＡＤＬ５」リンカーとも称される。
【０３８１】
一部の実施形態において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢリンカーの例は、本明細書では「ＡＤＬ７」又は「ＡＤＬ７」リンカーとも称される。
【０３８２】
一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニド−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーは、β−グルクロニド−ｐＡＢＣと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢＣと少なくとも１つの追加的なスペーサー単位とを含む。ＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢＣの例は、本明細書では「ＡＤＬ１３」又は「ＡＤＬ１３」リンカーとも称される。
【０３８３】
一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニド−ｐＡＢを含む。一部の実施形態において、リンカーは、β−グルクロニド−ｐＡＢと、リンカーを抗体又は抗原結合断片につなぎ合わせるＭＣ  Ｍａｌ−スペーサー単位とを含む。一部の実施形態において、リンカーはＭＣ−β−グルクロニド−ｐＡＢを含む。
【０３８４】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーを介してスプライシング調節薬薬物部分にコンジュゲートされる。様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーとスプライシング調節薬薬物部分とを含むＡＤＣは、治療用ＡＤＣに望ましい特性を実証することが発見されている。様々な実施形態において、それらの特性としては、限定はされないが、いずれも他のリンカー−ペイロードを使用するＡＤＣと比較したときの、有効な薬物負荷レベル、低い凝集レベル、貯蔵条件下での又は体内で循環中にあるときの安定性（例えば、血清安定性）、非コンジュゲート化抗体と同等の標的発現細胞に対する親和性の保持、標的発現細胞に対する強力な細胞傷害性、低いオフターゲット細胞殺傷レベル、高レベルのバイスタンダー殺傷、及び／又は有効なインビボ抗癌活性が挙げられる。例えば、様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーとスプライシング調節薬薬物部分とを含むＡＤＣは、他のリンカー−ペイロード（例えば、ＡＤＬ１０リンカー及びスプライシング調節薬薬物部分）を使用するＡＤＣと比較したとき、標的発現細胞の成長及び／又は増殖を阻害する能力の上昇を呈する。様々な実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーとスプライシング調節薬薬物部分とを含むＡＤＣは、意外にも、他のスプライシング調節薬ベースのＡＤＣと比較したとき生体内安定性（例えば、血漿安定性）の上昇を呈する（例えば、タイランスタチンＡ系ＡＤＣ、例えば、Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．（２０１６）２７：１８８０−８に報告されるとおり）。
【０３８５】
一部の実施形態において、本明細書に開示されるＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーとスプライシング調節薬薬物部分との特定の組み合わせによってもたらされる良好な又は優れた機能特性は、例えば、トラスツズマブなどの抗ＨＥＲ２抗体；Ｂ−Ｂ４などの抗ＣＤ１３８抗体；又は１Ｃ１などの抗ＥＰＨＡ２抗体にコンジュゲートされたリンカー−ペイロードで観察され得る。
【０３８６】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ２−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ５−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ６−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ７−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１２−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１３−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１４−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１５−スプライシング調節薬と、新生物細胞を標的化し及びそこにインターナライズする能力を保持している抗体又はその抗原結合断片を含む抗体又は抗原結合断片とを含む。
【０３８７】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ２−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ５−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ６−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ７−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１２−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１３−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１４−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１５−スプライシング調節薬と、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。
【０３８８】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。
【０３８９】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
（ｉ）Ａｂは、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合断片であり；
（ｉｉ）Ｄは、スプライシング調節薬であり；
（ｉｉｉ）Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５を含むリンカーであり；及び
（ｉｖ）ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０３９０】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、ＨＥＲ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメインとヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインとを含む。一部の実施形態において、抗体はトラスツズマブである。一部の実施形態において、ｐは、１〜１０、２〜８、又は４〜８の整数である。一部の実施形態において、ｐは４である。一部の実施形態において、ｐは８である。
【０３９１】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ２−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ５−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ６−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ７−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１２−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１３−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１４−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１５−スプライシング調節薬と、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。
【０３９２】
一部の実施形態において、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。
【０３９３】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
（ｉ）Ａｂは、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む抗ＣＤ１３８抗体又はその抗原結合断片であり；
（ｉｉ）Ｄは、スプライシング調節薬であり；
（ｉｉｉ）Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５を含むリンカーであり；及び
（ｉｖ）ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０３９４】
一部の実施形態において、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、マウスＩｇＧ２ａ重鎖定常ドメインとマウスＩｇカッパ軽鎖定常ドメインとを含む。一部の実施形態において、ＣＤ１３８を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常ドメインとヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインとを含む。一部の実施形態において、抗体はＢ−Ｂ４である。一部の実施形態において、ｐは、１〜１０、２〜８、又は４〜８の整数である。一部の実施形態において、ｐは４である。一部の実施形態において、ｐは８である。
【０３９５】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ２−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ５−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ６−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ７−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１２−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１３−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１４−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。一部の実施形態において、ＡＤＣは、ＡＤＬ１５−スプライシング調節薬と、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片とを含む。
【０３９６】
一部の実施形態において、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片はインターナリゼーション性抗体又はインターナリゼーション性抗原結合断片である。一部の実施形態において、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。
【０３９７】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
（ｉ）Ａｂは、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む抗ＥＰＨＡ２抗体又はその抗原結合断片であり；
（ｉｉ）Ｄは、スプライシング調節薬であり；
（ｉｉｉ）Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５を含むリンカーであり；及び
（ｉｖ）ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０３９８】
一部の実施形態において、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、ＥＰＨＡ２を発現する新生物細胞を標的化する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメインとヒトＩｇカッパ軽鎖定常ドメインとを含む。一部の実施形態において、抗体は１Ｃ１である。一部の実施形態において、ｐは、１〜１０、２〜８、又は４〜８の整数である。一部の実施形態において、ｐは４である。一部の実施形態において、ｐは８である。
【０３９９】
薬物部分
本明細書に記載されるＡＤＣの薬物部分（Ｄ）は、任意の化学療法剤であり得る。有用な化学療法剤クラスとしては、例えば、ＲＮＡスプライシングの調節薬が挙げられる。特定の好ましい実施形態において、薬物部分はスプライシング調節薬である。例示的スプライシング調節薬化合物は本明細書に記載及び例示される。
【０４００】
様々な実施形態において、薬物部分は、式（ＩＩ）：
【化５５】
2021532063.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚは、
【化５６】
2021532063.tif 000081
から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４０１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０４０２】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０４０３】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０４０４】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０４０５】
一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０４０６】
一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１アルキル）基である。
【０４０７】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４０８】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４０９】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０４１０】
一部の実施形態において、Ｚは
【化５７】
2021532063.tif 000082
である。一部の実施形態において、Ｚは
【化５８】
2021532063.tif 000083
である。一部の実施形態において、Ｚは
【化５９】
2021532063.tif 000084
である。一部の実施形態において、Ｚは
【化６０】
2021532063.tif 000085
である。一部の実施形態において、Ｚは
【化６１】
2021532063.tif 000086
である。
【０４１１】
一部の実施形態において、式（ＩＩ）のスプライシング調節薬化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化６２】
2021532063.tif 000087
（式中、Ｚ’は、
【化６３】
2021532063.tif 000088
から選択され；
全ての他の可変要素は、式（ＩＩ）について定義されるとおりである）
に示されるとおり、例えば式（Ｉ）のＡＤＣ中にあるリンカーＬに結び付く。
【０４１２】
様々な他の実施形態において、薬物部分は、式（ＩＶ）：
【化６４】
2021532063.tif 000089
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され、
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素である）
のスプライシング調節薬化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４１３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０４１４】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０４１５】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０４１６】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０４１７】
一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０４１８】
一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０４１９】
一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１アルキル）基である。
【０４２０】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４２１】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４２２】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０４２３】
一部の実施形態において、式（ＩＶ）のスプライシング調節薬化合物は、式（ＩＶ−Ａ）：
【化６５】
2021532063.tif 000090
に示されるとおり、例えば式（Ｉ）のＡＤＣ中にあるリンカーＬに結び付く。
【０４２４】
様々な他の実施形態において、薬物部分は、式（ＶＩ）：
【化６６】
2021532063.tif 000091
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
のスプライシング調節薬化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４２５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０４２６】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０４２７】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０４２８】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０４２９】
一部の実施形態において、Ｒ９は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ９は存在しない。一部の実施形態において、Ｒ９は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ９は−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルである。一部の実施形態において、Ｒ９は−ＣＤ３である。
【０４３０】
一部の実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１０は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基は−（Ｃ＝Ｏ）−メチルである。一部の実施形態において、Ｒ１０は−ＣＤ３である。
【０４３１】
一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０４３２】
一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０４３３】
一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１アルキル）基である。
【０４３４】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４３５】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４３６】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０４３７】
一部の実施形態において、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一部の実施形態において、ａは、１、２、３、４、５、又は６である。一部の実施形態において、ａは、１、２、３、４、又は５である。一部の実施形態において、ａは、１、２、３、又は４である。一部の実施形態において、ａは、１、２、又は３である。一部の実施形態において、ａは、１又は２である。一部の実施形態において、ａは１である。一部の実施形態において、ａは２である。一部の実施形態において、ａは３である。一部の実施形態において、ａは４である。一部の実施形態において、ａは５である。一部の実施形態において、ａは６である。一部の実施形態において、ａは７である。一部の実施形態において、ａは８である。一部の実施形態において、ａは９である。一部の実施形態において、ａは１０である。
【０４３８】
一部の実施形態において、式（ＶＩ）のスプライシング調節薬化合物は、式（ＶＩ−Ａ）：
【化６７】
2021532063.tif 000092
に示されるとおり、例えば式（Ｉ）のＡＤＣ中にあるリンカーＬに結び付く。
【０４３９】
様々な他の実施形態において、薬物部分は、式（ＶＩＩＩ）：
【化６８】
2021532063.tif 000093
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ１０は、３〜１０員炭素環及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜３個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）ｗ−（４〜７員ヘテロ環）、４〜７員炭素環、及び４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル基）、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基（ここで、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される０、１、又は２個の基で置換される）から独立に選択される０〜３個の基で置換され；及び
ｗは、０、１、又は２である）
のスプライシング調節薬化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４４０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０４４１】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０４４２】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０４４３】
一部の実施形態において、Ｒ１０は、６〜９員炭素環及び６〜９員ヘテロ環から選択され、この各々は、０〜２個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（３〜１０員ヘテロ環）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基から独立に選択される０〜３個の基で置換される。
【０４４４】
一部の実施形態において、炭素環は、０〜２個のＲａで置換されているフェニルであり、式中、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（３〜１０員ヘテロ環）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基から独立に選択される０〜３個の基で置換される。一部の実施形態において、フェニルは２個のＲａで置換され、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（３〜１０員ヘテロ環）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基から独立に選択される０〜３個の基で置換される。一部の実施形態において、フェニルは
【化６９】
2021532063.tif 000094
である。
【０４４５】
一部の実施形態において、ヘテロ環は、０〜２個のＲａで置換されている９員ヘテロ環であり、式中、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（３〜１０員ヘテロ環）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基から独立に選択される０〜３個の基で置換される。一部の実施形態において、９員ヘテロ環は
【化７０】
2021532063.tif 000095
である。
【０４４６】
一部の実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、３〜１０員炭素環、及び３〜１０員ヘテロ環から選択され、式中、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（３〜１０員ヘテロ環）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基から独立に選択される０〜３個の基で置換される。一部の実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、
【化７１】
2021532063.tif 000096
から選択される。
【０４４７】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４４８】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０４４９】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０４５０】
一部の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）のスプライシング調節薬化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）：
【化７２】
2021532063.tif 000097
に示されるとおり、例えば式（Ｉ）のＡＤＣ中にあるリンカーＬに結び付く。
【０４５１】
様々な実施形態において、薬物部分は、Ｄ２及びＤ１から選択されるスプライシング調節薬である。
【０４５２】
様々な実施形態において、薬物部分はＤ２である。様々な実施形態において、開示されるＡＤＣに使用されるＤ２薬物部分の構造は、以下に示される：
【化７３】
2021532063.tif 000098
【０４５３】
様々な実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣ（例えば、式（Ｉ）のＡＤＣ）中のリンカーは、ピペラジン基のアミンを介してＤ２薬物部分に共有結合的に結び付く。様々な実施形態において、薬物部分はＤ２の誘導体である。様々な実施形態において、Ｄ２誘導体は、Ｄ２としての少なくとも１つの生物学的機能又は活性（例えば、ＳＦ３ｂ複合体結合、インビトロスプライシング活性、細胞傷害性）を保持しているが、化学構造は変化している。
【０４５４】
様々な実施形態において、薬物部分はＤ１又はその薬学的に許容可能な塩である。様々な実施形態において、開示されるＡＤＣに使用されるＤ１薬物部分の構造は、以下に示される：
【化７４】
2021532063.tif 000099
【０４５５】
様々な実施形態において、本明細書に記載されるＡＤＣ（例えば、式（Ｉ）のＡＤＣ）中のリンカーは、ピペラジン基のアミンを介してＤ１薬物部分に共有結合的に結び付く。様々な実施形態において、薬物部分はＤ１の誘導体である。様々な実施形態において、Ｄ１誘導体は、Ｄ１としての少なくとも１つの生物学的機能又は活性（例えば、ＳＦ３ｂ複合体結合、インビトロスプライシング活性、細胞傷害性）を保持しているが、化学構造は変化している。
【０４５６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１：
【化７５】
2021532063.tif 000100
を含む。
【０４５７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２：
【化７６】
2021532063.tif 000101
を含む。
【０４５８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３：
【化７７】
2021532063.tif 000102
を含む。
【０４５９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ４：
【化７８】
2021532063.tif 000103
を含む。
【０４６０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ４’：
【化７９】
2021532063.tif 000104
を含む。
【０４６１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ５：
【化８０】
2021532063.tif 000105
を含む。
【０４６２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ６：
【化８１】
2021532063.tif 000106
を含む。
【０４６３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ７：
【化８２】
2021532063.tif 000107
を含む。
【０４６４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ８：
【化８３】
2021532063.tif 000108
を含む。
【０４６５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ９：
【化８４】
2021532063.tif 000109
を含む。
【０４６６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１０：
【化８５】
2021532063.tif 000110
を含む。
【０４６７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１１：
【化８６】
2021532063.tif 000111
を含む。
【０４６８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１２：
【化８７】
2021532063.tif 000112
を含む。
【０４６９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１３：
【化８８】
2021532063.tif 000113
を含む。
【０４７０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１４：
【化８９】
2021532063.tif 000114
を含む。
【０４７１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１５：
【化９０】
2021532063.tif 000115
を含む。
【０４７２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１６：
【化９１】
2021532063.tif 000116
を含む。
【０４７３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１７：
【化９２】
2021532063.tif 000117
を含む。
【０４７４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１８：
【化９３】
2021532063.tif 000118
を含む。
【０４７５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ１９：
【化９４】
2021532063.tif 000119
を含む。
【０４７６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２０：
【化９５】
2021532063.tif 000120
を含む。
【０４７７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２１：
【化９６】
2021532063.tif 000121
を含む。
【０４７８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２２：
【化９７】
2021532063.tif 000122
を含む。
【０４７９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２３：
【化９８】
2021532063.tif 000123
を含む。
【０４８０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２４：
【化９９】
2021532063.tif 000124
を含む。
【０４８１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２５：
【化１００】
2021532063.tif 000125
を含む。
【０４８２】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２６：
【化１０１】
2021532063.tif 000126
を含む。
【０４８３】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２７：
【化１０２】
2021532063.tif 000127
を含む。
【０４８４】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２８：
【化１０３】
2021532063.tif 000128
を含む。
【０４８５】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ２９：
【化１０４】
2021532063.tif 000129
を含む。
【０４８６】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３０：
【化１０５】
2021532063.tif 000130
を含む。
【０４８７】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３１：
【化１０６】
2021532063.tif 000131
を含む。
【０４８８】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３２：
【化１０７】
2021532063.tif 000132
を含む。
【０４８９】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３３：
【化１０８】
2021532063.tif 000133
を含む。
【０４９０】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３４：
【化１０９】
2021532063.tif 000134
を含む。
【０４９１】
一部の実施形態において、スプライシング調節薬は、Ｄ３５：
【化１１０】
2021532063.tif 000135
を含む。
【０４９２】
例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０４９３】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する。
【０４９４】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０４９５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０４９６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０４９７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＳＬＮ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である。
【０４９８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である。
【０４９９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤＨ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５００】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である。
【０５０１】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である。
【０５０２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である。
【０５０３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５０４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５０５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＫＩＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５０６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＥＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５０７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＵＣ１６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である。
【０５０８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５０９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である。
【０５１０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５１１】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。
【０５１２】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５１３】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する。
【０５１４】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５１５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５１６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５１７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＳＬＮ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である。
【０５１８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５１９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤＨ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５２０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である。
【０５２１】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である。
【０５２２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である。
【０５２３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５２４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５２５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＫＩＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５２６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＥＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５２７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＵＣ１６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である。
【０５２８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５２９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である。
【０５３０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５３１】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ４であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５３２】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する。
【０５３３】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５３４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５３５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５３６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＳＬＮ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である。
【０５３７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５３８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤＨ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５３９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である。
【０５４０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である。
【０５４１】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である。
【０５４２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５４３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５４４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＫＩＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５４５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＥＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５４６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＵＣ１６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である。
【０５４７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５４８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である。
【０５４９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５５０】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１２であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５５１】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する。
【０５５２】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５５３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５５４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５５５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＳＬＮ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である。
【０５５６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５５７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤＨ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５５８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である。
【０５５９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である。
【０５６０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である。
【０５６１】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５６２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５６３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＫＩＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５６４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＥＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５６５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＵＣ１６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である。
【０５６６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５６７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である。
【０５６８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５６９】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、
Ａｂは、新生物細胞を標的化する抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５７０】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ＨＥＲ２、ＣＤ１３８、ＥＰＨＡ２、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＨ１、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＣ１Ｂ、ＥＮＰＰ３、ＦＯＬＲ１、ＨＡＶＣＲ１、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＭＵＣ１６、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４４Ａ４、及び／又はＳＴＥＡＰ１を発現する細胞を標的化する。
【０５７１】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＥＲ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５７２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤ１３８発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウスＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ２ａ重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５７３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＰＨＡ２発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はヒトＩｇカッパ軽鎖定常領域を含む。
【０５７４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＳＬＮ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＳＬＮ抗体又は抗原結合断片である。
【０５７５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＨ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＨ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５７６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＤＨ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＤＨ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５７７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＥＡＣＡＭ５発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体又は抗原結合断片である。
【０５７８】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＣＦＣ１Ｂ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＣＦＣ１Ｂ抗体又は抗原結合断片である。
【０５７９】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＥＮＰＰ３発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＥＮＰＰ３抗体又は抗原結合断片である。
【０５８０】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＦＯＬＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＦＯＬＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５８１】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＨＡＶＣＲ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＨＡＶＣＲ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５８２】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＫＩＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＫＩＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５８３】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＥＴ発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＥＴ抗体又は抗原結合断片である。
【０５８４】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＭＵＣ１６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＭＵＣ１６抗体又は抗原結合断片である。
【０５８５】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ３９Ａ６発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ３９Ａ６抗体又は抗原結合断片である。
【０５８６】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＬＣ４４Ａ４発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体又は抗原結合断片である。
【０５８７】
一部の他の実施形態において、抗体又は抗原結合断片はＳＴＥＡＰ１発現細胞を標的化する。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は抗ＳＴＥＡＰ１抗体又は抗原結合断片である。
【０５８８】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは切断可能リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは非切断可能リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣ、又はβ−グルクロニドを含むリンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。
【０５８９】
一部の実施形態において、ｐは１〜１０である。一部の実施形態において、ｐは２〜８である。一部の実施形態において、ｐは４〜８である。一部の実施形態において、ｐは４である。一部の実施形態において、ｐは８である。
【０５９０】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＨＥＲ２抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５９１】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０５９２】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。
【０５９３】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＣＤ１３８抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５９４】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０５９５】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。
【０５９６】
別の例示的ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  （Ｉ）
（式中、Ａｂは、配列番号１３（ＨＣＤＲ１）、配列番号１４（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１５（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号１６（ＬＣＤＲ１）、配列番号１７（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１８（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＥＰＨＡ２抗体又は抗原結合断片であり；
Ｄは、Ｄ２、Ｄ１、Ｄ４、Ｄ１２、又はＤ１５であり；
Ｌは、ＡｂをＤに共有結合的に結び付けるリンカーであり；及び
ｐは、１〜１５の整数である）
を有する。
【０５９７】
一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０５９８】
一部の実施形態において、Ｌは、本明細書に開示されるリンカーのいずれか、又は本明細書に開示されるリンカー成分の任意の組み合わせから選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣ、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）２−ＣＯ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣ、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢ、Ｍａｌ−Ｈｅｘ、Ｍａｌ−Ｅｔ、又はＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを含むリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、Ｌは、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１４、又はＡＤＬ１５リンカーである。一部の実施形態において、ＡＤＬ１、ＡＤＬ２、ＡＤＬ５、ＡＤＬ６、ＡＤＬ７、ＡＤＬ１２、ＡＤＬ１３、ＡＤＬ１４、ＡＤＬ２１、ＡＤＬ２３、又はＡＤＬ１５リンカーは、１つ以上の追加的なスペーサー単位も含み得る。
【０５９９】
様々な実施形態において、Ｄ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣは、切断可能又は非切断可能リンカーであり得る。
【０６００】
様々な実施形態において、リンカーは切断可能リンカーである。様々な実施形態において、切断可能リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。様々な実施形態において、切断可能リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢＣを含む。様々な実施形態において、切断可能リンカーはＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＡＢを含む。様々な実施形態において、切断可能リンカーはＭＣ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ｐＡＢＣを含む。様々な実施形態において、切断可能リンカーはＭＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ｐＡＢＣを含む。
【０６０１】
様々な他の実施形態において、リンカーは非切断可能リンカーである。様々な実施形態において、非切断可能リンカーはＭＣを単独で、又は少なくとも１つの追加的なスペーサー単位との組み合わせで含む。様々な実施形態において、非切断可能リンカーはＭａｌ−Ｈｅｘを単独で、又は少なくとも１つの追加的なスペーサー単位との組み合わせで含む。様々な実施形態において、非切断可能リンカーはＭａｌ−Ｅｔを単独で、又は少なくとも１つの追加的なスペーサー単位との組み合わせで含む。様々な実施形態において、非切断可能リンカーはＭａｌ−Ｅｔ−Ｏ−Ｅｔを単独で、又は少なくとも１つの追加的なスペーサー単位との組み合わせで含む。
【０６０２】
様々な実施形態において、Ｄ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣにおいて、ｐは１〜１０である。様々な実施形態において、ｐは２〜８である。様々な実施形態において、ｐは４〜８である。様々な実施形態において、ｐは４である。様々な実施形態において、ｐは８である。
【０６０３】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるとおりのＤ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣは、別の薬物部分（例えば、別のスプライシング調節薬薬物部分）を含むＡＤＣと比べて薬物：抗体比の向上、凝集レベルの低下、安定性の増加、癌細胞のオンターゲット殺傷の増加、非癌細胞のオフターゲット殺傷の減少、及び／又は細胞傷害性及び／又は効力の増加を実証する。一部の実施形態において、本明細書に開示されるとおりのＤ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣは、上記に挙げたカテゴリーの１つ以上において、又は治療用ＡＤＣについての一連の機能特性にわたって良好な又は優れた特性を提供する。一部の実施形態において、Ｄ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣは、意外にも、別の薬物部分（例えば、別のスプライシング調節薬薬物部分）を含むＡＤＣと比較したとき、ＡＤＣによって標的化される抗原を発現する細胞において有効な効力並びに細胞成長及び／又は増殖の阻害の増加を呈する。一部の実施形態において、効力は、細胞増殖の５０％の低下を引き起こす化合物濃度（ＧＩ５０）に関して測定することができる。様々な実施形態において、Ｄ２又はＤ１薬物部分を含むＡＤＣは、意外にも、別の薬物部分（例えば、別のスプライシング調節薬薬物部分、例えばタイランスタチンＡ）を含むＡＤＣと比較したとき、生体内安定性（例えば、血漿安定性）の増加を呈する。例えば、Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．（２０１６）２７：１８８０−８）に記載されるＡＤＣを参照されたく、これは７２時間までにペイロードの完全な生物変換（即ち、酢酸塩が完全に加水分解される）を示す。
【０６０４】
特定の実施形態では、リンカー部分の前駆体である中間体を適切な条件下で薬物部分（例えば、スプライシング調節薬）と反応させる。特定の実施形態では、薬物及び／又は中間体若しくはリンカー上の反応基が使用される。続いて薬物と中間体との間の反応生成物、又は誘導体化薬物（薬物＋リンカー）を適切な条件下で抗体又は抗原結合断片と反応させる。代わりに、中間体又はリンカーは、初めに抗体又は抗原結合断片、又は誘導体化抗体又は抗原結合断片と反応させて、次に薬物又は誘導体化薬物と反応させ得る。
【０６０５】
薬物部分及び／又はリンカー部分を抗体又は抗原結合断片に共有結合的に結び付けるには、幾つもの異なる反応が利用可能である。これは、多くの場合、リジンのアミン基、グルタミン酸及びアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基、及び芳香族アミノ酸の様々な部分を含め、抗体又は抗原結合断片の１つ以上のアミノ酸残基の反応によって達成される。例えば、非特異的に共有結合的に結び付けることが、薬物部分上のカルボキシ基（又はアミノ基）を抗体又は抗原結合断片上のアミノ基（又はカルボキシ基）に連結するカルボジイミド反応を用いて行われ得る。加えて、ジアルデヒド類又はイミドエステル類などの二官能性薬剤も、薬物部分上のアミノ基を抗体又は抗原結合断片上のアミノ基に連結するために用いられ得る。また、薬物（例えば、スプライシング調節薬）を結合剤に結び付けるためにシッフ塩基反応も利用可能である。この方法には、グリコール基又はヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化が関わり、ひいてはアルデヒドが形成され、次にはそれが結合剤と反応する。結び付きは、結合剤のアミノ基とのシッフ塩基の形成により起こる。イソチオシアン酸塩も、薬物を結合剤に共有結合的に結び付けるためのカップリング剤として使用され得る。他の技法が当業者に公知であり、本開示の範囲内にある。当技術分野において公知の様々な化学を用いて作成し、抗体又は抗原結合断片に連結することのできる薬物部分の例としては、スプライシング調節薬、例えば、本明細書に記載及び例示されるスプライシング調節薬が挙げられる。
【０６０６】
リンカー−薬物／薬物化合物
本明細書には、例示的リンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物並びにかかる化合物の複数のコピーを含む組成物が更に開示される。様々な実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物化合物は一般式：Ｌ−Ｄ（式中、Ｌ＝リンカー部分、及びＤ＝薬物部分（例えば、スプライシング調節薬薬物部分）である）によって定義することができる。特定の実施形態において、開示されるＬ−Ｄ化合物は、本明細書に記載されるＡＤＣ、例えば式（Ｉ）のＡＤＣにおける使用に好適である。
【０６０７】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（ＩＩＩ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化１１１】
2021532063.tif 000136
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
Ｚ”は、
【化１１２】
2021532063.tif 000137
から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０６０８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は存在しない。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０６０９】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０６１０】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０６１１】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０６１２】
一部の実施形態において、Ｒ２は存在せず、及びＲ６はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ２は存在せず、及びＲ７はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ２はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０６１３】
一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０６１４】
一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０６１５】
一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１アルキル）基である。
【０６１６】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０６１７】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０６１８】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０６１９】
一部の実施形態において、Ｚ’は
【化１１３】
2021532063.tif 000138
である。一部の実施形態において、Ｚ’は
【化１１４】
2021532063.tif 000139
である。一部の実施形態において、Ｚ’は
【化１１５】
2021532063.tif 000140
である。一部の実施形態において、Ｚ’は
【化１１６】
2021532063.tif 000141
である。一部の実施形態において、Ｚ’は
【化１１７】
2021532063.tif 000142
である。
【０６２０】
一部の実施形態において、Ｒ２はリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは少なくとも１つの切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、リンカー又は切断可能なペプチド部分は少なくとも１つのアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びシトルリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、リンカーは、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、リンカーは、アラニン及びバリンを含む。
【０６２１】
一部の実施形態において、リンカーは、スルホンアミド、β−グルクロニド、ジスルフィド、及びカルボニルから選択される部分を含む。一部の実施形態において、リンカーはスルホンアミドを含む。一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニドを含む。一部の実施形態において、リンカーはジスルフィドを含む。一部の実施形態において、リンカーはカルボニルを含む。
【０６２２】
一部の実施形態において、リンカーはスペーサー単位を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は、アルキル基及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分から選択される。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、アルキル基はメチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はエチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−プロピレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ブチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ペンチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ヘキシレンである。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、式中、ｍは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、ｍは３である。一部の実施形態において、ｍは４である。一部の実施形態において、ｍは５である。一部の実施形態において、ｍは６である。
【０６２３】
一部の実施形態において、リンカーはマレイミド（Ｍａｌ）部分を含む（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）。一部の実施形態において、リンカーは自己犠牲性スペーサー単位を含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位は、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）及びｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）から選択される。
【０６２４】
一部の実施形態において、リンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位とアルキル基と少なくとも１つのアミノ酸単位と自己犠牲性スペーサーとを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン及びバリンを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーは、ｐＡＢ及びｐＡＢＣから選択される。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基を含む。
【０６２５】
一部の実施形態において、リンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位とＰＥＧ部分と少なくとも１つのアミノ酸単位と自己犠牲性スペーサーとを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン及びバリンを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーは、ｐＡＢ及びｐＡＢＣから選択される。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、式中、ｍは１〜６の整数である。
【０６２６】
様々な他の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（Ｖ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（Ｖ）：
【化１１８】
2021532063.tif 000143
（式中、
Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；及び
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；及び
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在しない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０６２７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は存在しない。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘプチルである。
【０６２８】
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ１〜Ｃ４アルキルヒドロキシ基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０６２９】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【０６３０】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０６３１】
一部の実施形態において、Ｒ２は存在せず、及びＲ６はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ２は存在せず、及びＲ７はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ２はリンカーである。一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０６３２】
一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−Ｏ−Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７であり、及びＲ７は水素であり、式中、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり、及びＲ７は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５はＨであり、及びＲ１６は、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０６３３】
一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７はＣ１アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０６３４】
一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。一部の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ１アルキル）基である。
【０６３５】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１５はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０６３６】
一部の実施形態において、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１６はＲ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７である。一部の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７である。
【０６３７】
一部の実施形態において、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ１アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ３ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ４ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ５ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ６ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ７ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、Ｒ１７はＣ８ヘテロシクリル基である。
【０６３８】
一部の実施形態において、Ｒ２はリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは少なくとも１つの切断可能なペプチド部分を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、リンカー又は切断可能なペプチド部分は少なくとも１つのアミノ酸単位を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びシトルリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、リンカーは、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、リンカーは、アラニン及びバリンを含む。
【０６３９】
一部の実施形態において、リンカーは、スルホンアミド、β−グルクロニド、ジスルフィド、及びカルボニルから選択される部分を含む。一部の実施形態において、リンカーはスルホンアミドを含む。一部の実施形態において、リンカーはβ−グルクロニドを含む。一部の実施形態において、リンカーはジスルフィドを含む。一部の実施形態において、リンカーはカルボニルを含む。
【０６４０】
一部の実施形態において、リンカーはスペーサー単位を含む。一部の実施形態において、スペーサー単位は、アルキル基及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分から選択される。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、アルキル基はメチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はエチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−プロピレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ブチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ペンチレンである。一部の実施形態において、アルキル基はｎ−ヘキシレンである。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、式中、ｍは１〜１０の整数である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、ｍは３である。一部の実施形態において、ｍは４である。一部の実施形態において、ｍは５である。一部の実施形態において、ｍは６である。
【０６４１】
一部の実施形態において、リンカーはマレイミド（Ｍａｌ）部分を含む（「Ｍａｌ−スペーサー単位」）。一部の実施形態において、リンカーは自己犠牲性スペーサー単位を含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサー単位は、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐＡＢＣ）及びｐ−アミノベンジル（ｐＡＢ）から選択される。
【０６４２】
一部の実施形態において、リンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位とアルキル基と少なくとも１つのアミノ酸単位と自己犠牲性スペーサーとを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン及びバリンを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーは、ｐＡＢ及びｐＡＢＣから選択される。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基を含む。
【０６４３】
一部の実施形態において、リンカーは、Ｍａｌ−スペーサー単位とＰＥＧ部分と少なくとも１つのアミノ酸単位と自己犠牲性スペーサーとを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン、シトルリン、及びバリンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、アラニン及びバリンを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸単位は、シトルリン及びバリンを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーは、ｐＡＢ及びｐＡＢＣから選択される。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢを含む。一部の実施形態において、自己犠牲性スペーサーはｐＡＢＣを含む。一部の実施形態において、ＰＥＧ部分は−（ＰＥＧ）ｍ−を含み、式中、ｍは１〜６の整数である。
【０６４４】
様々な他の実施形態において、本明細書に開示されるリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物は、式（ＶＩＩ）に係るリンカー−薬物構造を含む。様々な実施形態において、本開示は、式（ＶＩＩ）：
【化１１９】
2021532063.tif 000144
（式中、
Ｒ１及びＲ９は、各々独立に、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又はリンカーであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びリンカーから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、及び−ＣＤ３から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され；及び
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ基、ベンジル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から独立に選択される０〜３個の基で置換され；
Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素であり；
Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ６又はＲ７のいずれもリンカーでなく、Ｒ６又はＲ７がリンカーである場合、Ｒ２は、存在せず；
Ｒ１及びＲ９が両方とも存在しないことはあり得ない）
のリンカー−薬物（Ｌ−Ｄ）化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０６４５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、存在なし、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は存在しない。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ