(57)【要約】  本発明は、置換又は未置換のアダマンタンを原料として、アダマンタノールを合成するステップ（１）と、アダマンタノールをカルボキシル化するステップ（２）と、アダマンタン酸をアミド化するステップ（３）と、還元するステップ（４）と、アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護するステップ（５）と、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ（６）と、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを硝酸エステル化するステップ（７）と、硝酸エステル化生成物を精製するステップ（８）と、アミノ基を脱保護して塩形成するステップ（９）と、アマンタジン硝酸エステルを精製するステップ（１０）の反応によりアマンタジン系硝酸エステル誘導体を製造するアマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセスを開示する。前記アマンタジン系硝酸エステル誘導体は、以下のとおりである。  【化１】2021536497.tif 000017  （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換又は未置換のアリール基、アリールヘテロ基である。）  本発明は、効率が高く、経済的であり、環境にやさしく、安全で、信頼でき、工業的生産に適しているアマンタジン硝酸エステル誘導体の製造プロセスを提供する。【選択図】なし
2021536497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダマンタノールを合成するステップ（１）と、
アダマンタノールをカルボキシル化するステップ（２）と、
アダマンタン酸をアミド化するステップ（３）と、
還元するステップ（４）と、
アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護するステップ（５）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ（６）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを硝酸エステル化するステップ（７）と、
硝酸エステル化生成物を精製するステップ（８）と、
アミノ基を脱保護して塩形成するステップ（９）と、
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製するステップ（１０）とを含み、
【化１】
2021536497.tif 000015
原料アダマンタンは以下の構造（Ａ）を有する、ことを特徴とするアマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス。
【化２】
2021536497.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アリール基、アリールヘテロ基である。）
【請求項２】
前記ステップは、
アダマンタノールを合成し、すなわち、アダマンタンを液体臭素とブロモ化した後、シュウ酸ナトリウムで加水分解してアダマンタノールを得るステップ（１）と、
アダマンタノールをカルボキシル化し、すなわち、アダマンタノールをＫｏｃｈ−Ｈａｆｆ反応させて、ギ酸と縮合し、アダマンタン酸を得るステップ（２）と、
アダマンタン酸をアミド化し、すなわち、アダマンタン酸をＲｉｔｔｅｒ反応させてアセトニトリルと縮合し、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップ（３）と、
還元し、すなわち、アセトアミドアダマンタン酸を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アセトアミドアダマンタノールを得るステップ（４）と、
アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護し、すなわち、アミドアダマンタノールを強アルカリで加水分解してアシル基を除去した後、無水Ｂｏｃ酸と縮合するステップ（５）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化し、すなわち、Ｂｏｃ縮合反応生成物をｎ−ヘキサンにて結晶化してスラリー化し、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを得るステップ（６）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを硝酸エステル化し、すなわち、アミノ基がＢｏｃ保護されたアマンタジンアルコールを低温で発煙硝酸と無水酢酸との混合試薬である硝化試薬と反応させ、硝酸エステル化生成物であるＢｏｃ保護アマンタジン硝酸エステルを得るステップ（７）と、
硝酸エステル化生成物を精製し、すなわち、硝酸エステル化生成物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し、スラリー化するステップ（８）と、
アミノ基を脱保護して塩形成し、すなわち、得られた硝酸エステル化合物をＨＣｌで加水分解してＢｏｃ保護基を除去し、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ（９）と、
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製し、すなわち、得られたアマンタジン硝酸エステル塩酸塩をメタノールに溶解し、濾過して濃縮させ、メタノールの一部を蒸発除去した後、酢酸エチルを加えて結晶化し、スラリー化して遠心分離し、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ（１０）とを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項３】
アダマンタノールを合成するステップ（１）は、具体的には、
前記アダマンタンを液体臭素と反応させ、ブロモ化アダマンタンを得るブロモ化ステップ１ａと、
シュウ酸ナトリウムと水を反応系に加えて、７５℃で還流し、加水分解してアダマンタノールを得る加水分解ステップ１ｂとを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項４】
アダマンタノールをカルボキシル化するステップ（２）は、具体的には、
ステップ（１）の生成物をギ酸に溶解して、０〜１０℃に冷却した濃硫酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して３〜６ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して、１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキ固体を水洗した後、水酸化ナトリウム溶液０．２７Ｘで溶解して吸引濾過し、濾液を５〜１０％塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化した後、吸引濾過し、濾過ケーキを濾液が中性となるまで水洗した後、４０〜５０℃でベークし、アダマンタン酸を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項５】
アダマンタン酸をアミド化するステップ（３）は、具体的には、
濃硫酸を０〜１０℃に冷却した後、アダマンタン酸を加えて、撹拌して溶解した後、硝酸を緩やかに滴下し、次にアセトニトリルを滴下し、０〜１０℃で保温して２〜３ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して１６〜１８ｈ撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水洗して、４０〜５０℃でベークし、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項６】
還元するステップ（４）は、具体的には、
ステップ（３）の生成物をテトラヒドロフランに加えて、０〜１０℃に冷却し、トリエチルアミンをバッチ式で加え、添加終了後、クロロギ酸エチルを滴下して、室温で４〜６ｈ反応させ、濾過して濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、テトラヒドロフランを合併して０〜１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で加え、次に水０．８〜１Ｘを緩やかに滴下して、２〜３ｈ反応させ、水５Ｘを加えて濾過し、濾液を回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチル１．５〜２．５Ｘを加えて、均一に撹拌した後、等体積の石油エーテルを加えて１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過して、濾過ケーキを４０〜５０℃で乾燥させ、アミドアダマンタノールを得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項７】
アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護するステップ（５）は、具体的には、
アミドアダマンタノールと強アルカリとを５〜１０倍体積のポリエチレングリコールに順次加えて、１００〜１８０℃の高温で１０〜１８ｈ加水分解し、冷却後、精製水を加えて希釈し、均一に撹拌した後、水層をトルエンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、濾液を濃縮させる加水分解ステップ５ａと、
反応ａにより得られた油状生成物をジクロロメタンに溶解して、無水Ｂｏｃ酸を加え、２０〜３０℃で１〜５ｈ縮合し、反応終了後、濃縮させてジクロロメタンを除去する縮合ステップ５ｂとを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項８】
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ（６）は、具体的には、
反応残留油状液にｎ−ヘキサンを加えて２〜３ｈ撹拌し、遠心分離後、固体ｎ−ヘキサンを洗浄し、４０〜５０℃で１６〜１８ｈ乾燥させ、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項９】
硝酸エステル化反応させるステップ（７）は、具体的には、
温度を−１０℃〜１０℃に制御し、発煙硝酸と無水酢酸を混合して硝化試薬を得て、ステップ（６）で得られた固体生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を−１０℃〜１０℃に制御して、硝化試薬をジクロロメタン溶液に滴下して１５ｍｉｎ〜６ｈ反応させ、完全に反応した後、氷水を加えて反応をクエンチングし、水層を分離して、有機層を１０倍体積の飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液のそれぞれで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してジクロロメタンを濃縮させ、Ｂｏｃ保護アマンタジン硝酸エステル粗製品を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１０】
硝酸エステル化生成物を精製するステップ（８）の過程は、具体的には、
ステップ（７）で得られた油状物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し２〜３ｈスラリー化し、吸引濾過後４０〜５０℃で乾燥させて、精製生成物を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１１】
アミノ基を脱保護して塩形成するステップ（９）の過程は、具体的には、
ステップ（８）で得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、温度を１０〜３０℃に制御して、ＨＣｌ／酢酸エチルを加え、１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過してベークし、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１２】
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製するステップ（１０）は、
ステップ（９）で得られた生成物をメタノールに溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮させ、酢酸エチルを加えて結晶化しスラリー化し、吸引濾過後、所定重量まで乾燥させ、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に属し、薬物合成方法に関し、特にアマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アマンタジン及びその誘導体は様々な生物活性を有し、医薬分野で広く利用されている。メマンチン（１,３-ジメチルアマンタジン、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）はＮＭＤＡ受容体の非競争的拮抗薬であり、現在主に中等度から重度のアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）の治療に用いられている。メマンチンは、ＮＭＤＡ受容体イオンチャネル内の結合部位と結合することにより、Ｋ＋、Ｃａ２＋などのイオンの内部流れを遮断し、神経保護の役割を果たす。メマンチンは、ＮＭＤＡ受容体に対する結合が可逆的であり、適度な解離速度を有し、薬理作用を発揮することを保証でき、またチャネル内に蓄積して受容体の正常な生理機能に影響することを回避することを保証できる(Lipton et al., Journal of neurochemistry. 2006, 97: 1611-1626)。また、メマンチンは、ＮＭＤＡ受容体に対する結合が電圧依存性を呈し、ニューロンが脱分極する時にだけ受容体と結合することができ、そのため、病理条件下でニューロンが持続的に脱分極する時のＮＭＤＡ受容体の活性化を遮断することができるが、正常な生理条件下でＮＭＤＡ受容体の活性化を遮断しない(Wenk et al., CNS drug reviews. 2003, 9(3): 275-308; McKeage., Drugs & aging. 2010, 27(2): 177-179)。
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は生体内で様々な生物活性を持つ。ラジカルガスであるＮＯは、１つの不対電子を有し、化学的性質が非常に不安定であり、ラジカルと非常に容易に結合するため、ラジカルの数を低減し、酸性化損傷による生体組織への損傷を低減することができる。また、シグナル分子としてのＮＯは、心脳血管系においても多重作用を発揮している。内因性ＮＯは血管拡張因子の１つであり、血管平滑筋細胞内のグアニル酸シクラーゼに作用することにより血管拡張を促進し、血圧を低下させる。また血小板細胞に入り、その活性を低下させ、それにより血小板細胞の凝集と血管内皮への接着を抑制し、血栓形成を予防し、アテローム性動脈硬化を防止することもできる。ニトログリセリン、ニトロプルシド、一硝酸イソソルビドなどのＮＯを放出し得る小分子薬物は、臨床上の様々な疾患の治療に広く応用されている。
【０００４】
アマンタジン硝酸エステル（ＩＩ）は、本出願人が独自に設計・開発した小分子ＮＯドナー化合物（ＣＮ１０５２９４４５０）である。初歩的な薬理研究により、このような化合物はメマンチンと類似する作用を果たし、グルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過度の活性化を効果的に拮抗して、カルシウムイオンの内部流れを抑制して、大脳皮質内のラジカルを除去することによって大脳皮質ニューロンを効果的に保護できる一方、ＮＯを高効率に放出し、動脈血管を拡張させることもできることを見出した(Liu et al., MedChemComm., 2017, 8, 135-147)。
【化１】
2021536497.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換又は未置換のアリール基、アリールヘテロ基、置換又は未置換のエステル基、置換のアミノ基であってもよく、Ｚは硝酸エステル基に連結される直鎖又は分岐鎖炭素鎖であり、Ｚ上にはヘテロ原子、アルキル基、アリール基、アリールヘテロ基が置換されてもよく、含まれる炭素数が０〜６である。好ましくは、前記アルキル基はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。）
【０００５】
このような化合物は、様々な神経系又は神経−血管系疾患のラットモデルにおいて良好な治療効果を示す。その中でも、化合物ＭＮ−０８（ＩＩＩ）は虚血性脳卒中によるラット脳梗塞面積や脳浮腫などの症状を著しく低下させることができ、また、血管性認知症ラットの記憶能力障害及び行動障害を明らかに改善することができ、さらに、モノクロタリン誘導肺動脈高圧ラットの肺動脈圧を低下させ、肺動脈血管の再構築と右心室肥大を抑制することができる。さらに、ＭＮ−０８はくも膜下出血、緑内障などの疾患モデルラットにも優れた効果を有する。
【化２】
2021536497.tif 000004
【０００６】
したがって、完全に独自の知的財産権を有する全く新しい候補新薬分子として、ＭＮ−０８及びアマンタジン硝酸エステル誘導体は広い開発将来性と巨大な現実的及び経済的意義を有する。
【０００７】
前期に、本出願人はこのような化合物の実験室小試験規模合成方法について探究を行った（ＣＮ１０５２９４４５０）。このプロセスでは、置換又は未置換のアダマンタンを原料として、ブロモ化して加水分解し、アダマンタノールを得る。アダマンタノールをＲｉｔｔｅｒ反応させてアダマンタン酸を得て、さらにＫｏｃｈ−Ｈａｆｆ反応させてアセトアミドアダマンタン酸を得る。該化合物についてカルボキシル基を還元してアセトアミドアダマンタンメタノールを得る。置換又は未置換のアセトアミドアダマンタノールをジエチレングリコール（１５〜２０ｖｏｌ）を溶媒とし、高使用量の水酸化ナトリウムを加えて高温で加水分解する。加水分解生成物を、テトラヒドロフランを溶媒として、トリエチルアミン及びＤＭＡＰの条件下で、無水Ｂｏｃ酸と縮合する。縮合生成物を発煙硝酸と無水酢酸とを混合した硝化試薬で硝化し、最後にＨＣｌによりＢｏｃ基を除去してアマンタジン硝酸エステルを得る（下記式）。
【化３】
2021536497.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換又は未置換のアリール基、アリールヘテロ基であってもよい。）
【０００８】
このプロセスは合成過程において、各試薬や溶媒の使用量の配合比に対して最適化が不十分であり、臭素、水酸化ナトリウム、硫酸、硝酸などの強酸強アルカリ反応試薬の使用量が大きすぎて、試薬の浪費をもたらして、経済コストを増大する一方、環境保護の負荷を向上させ、さに、各ステップの反応後の化合物の精製はシリカゲルカラムによる分離精製であり、このため、工業的な量産には適さない。
【０００９】
さらに重要なのは、本願発明の研究過程において、発明者が後述するプロセスについて拡大パイロット試験の過程の研究開発を行った結果、従来の実験室小試験規模合成方法の上記の限界を発見したことである。本発明者らは、エチルアマンタジン硝酸エステルに対する後続プロセスの拡大パイロット試験の過程において、硝化反応時、実験室小試験プロセスの使用量で反応し、硝化剤としての発煙硝酸と無水酢酸の配合比を原料：Ａｃ２Ｏ：ＨＮＯ３＝１：１．８：２．８とすると、反応速度が非常に速く、完全な反応が容易であり、迅速に副生成物（ＩＩＩ）に変換し、反応のインプロセス制御時間内に大部分が副生成物（１．５ｈ）に変換され、硝酸エステルの収率が６０〜７０％から１８％程度に低下し、最終的に硝酸エステル中間体の分離精製ができず、製造に失敗する。したがって、従来のプロセスでは、硝化試薬の使用量は工業的生産に適しておらず、更なる改善が必要であった。
【化４】
2021536497.tif 000006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、従来のプロセスの欠点に対して、プロセスを最適化させることにより、強酸強アルカリなどのさまざまな反応試薬の使用量を低下させ、エネルギー消費量を低下させ、生産コストを削減させる一方、後処理過程を工業的生産により適するように最適化させることであり、最も重要なのは、硝化試薬中の発煙硝酸及び無水酢酸の使用量を調整することで、適切なプロセスでの使用量を決定し、反応速度が生産プロセスのニーズを満たせるようにし、副生成物の生成を低減させ、化合物の後処理過程を簡素化させることであり、効率が高く、経済的であり、環境にやさしく、安全で、信頼でき、工業的生産に適しているアマンタジン硝酸エステルの製造プロセスを提供することを目的とする。
【００１１】
本発明の目的は、効率が高く、経済的であり、環境にやさしく、安全で、信頼でき、工業的生産に適しているアマンタジン硝酸エステルの製造プロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の前記アマンタジン硝酸エステルの製造プロセスは、具体的には、アダマンタノールを合成するステップ（１）と、アダマンタノールをカルボキシル化するステップ（２）と、アダマンタン酸をアミド化するステップ（３）と、還元するステップ（４）と、アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護するステップ（５）と、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ（６）と、アミドアダマンタノールを硝酸エステル化するステップ（７）と、硝酸エステル化生成物を精製するステップ（８）と、Ｂｏｃを除去して塩形成するステップ（９）と、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製するステップ（１０）と、を含む。
【化５】
2021536497.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換又は未置換のアリール基、アリールヘテロ基であってもよい。）
【００１３】
上記製造プロセスでは、原料としてのアダマンタンは、以下の構造（Ａ）を有する。
【化６】
2021536497.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換又は未置換のアリール基、アリールヘテロ基である。）
【００１４】
本発明のさまざまな実施形態によれば、上記製造プロセスは、下記技術的特徴を含んでもよい。
【００１５】
上記製造プロセスでは、アダマンタノールを合成する前記ステップ（１）は、具体的には、
アダマンタンをブロモ化し、すなわち、置換又は未置換のアダマンタンを液体臭素と還流して４〜６ｈ反応させ、ブロモ化アダマンタンを得るステップａと、
ブロモ化アダマンタンを加水分解し、すなわち、シュウ酸ナトリウムと水を反応系に加え、７５℃で還流して加水分解し、置換又は未置換のアダマンタノールを得るステップｂとを含む。
【００１６】
上記製造プロセスでは、アダマンタン酸を合成する前記ステップ（２）は、具体的には、ステップ（１）の生成物であるアダマンタノールをギ酸に溶解して、０〜１０℃に冷却した濃硫酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して３〜６ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して、１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキ固体を水洗した後、水酸化ナトリウム溶液０．２７Ｘで溶解して吸引濾過し、濾液を５〜１０％塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化した後、吸引濾過し、濾過ケーキを濾液が中性となるまで水洗した後、４０〜５０℃でベークし、化合物アダマンタン酸を得るステップを含む。
【００１７】
上記製造プロセスでは、アダマンタン酸をアミド化する前記ステップ（３）は、具体的には、濃硫酸を０〜１０℃に冷却した後、原料化合物としてアダマンタン酸を加えて、撹拌して溶解した後、硝酸を緩やかに滴下し、次にアセトニトリルを滴下し、０〜１０℃で保温して２〜３ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して１６〜１８ｈ撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水洗して、４０〜５０℃でベークし、化合物アセトアミドアダマンタン酸を得るステップを含む。
【００１８】
上記製造プロセスでは、還元する前記ステップ（４）は、具体的には、ステップ（３）の生成物をテトラヒドロフランに加えて、０〜１０℃に冷却し、トリエチルアミンをバッチ式で加え、添加終了後、クロロギ酸エチルを滴下して、室温で４〜６ｈ反応させ、濾過して濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、テトラヒドロフランを合併して０〜１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で加え、次に水０．８〜１Ｘを緩やかに滴下して、２〜３ｈ反応させ、水５Ｘを加えて濾過し、濾液を回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチル１．５〜２．５Ｘを加えて、均一に撹拌した後、等量の石油エーテルを加えて１２〜１６ｈ撹拌し、吸引濾過して、濾過ケーキを４０〜５０℃で乾燥させ、化合物アミドアダマンタノールを得るステップを含む。
【００１９】
上記製造プロセスでは、アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護する前記ステップ（５）は、具体的には、
アミドアダマンタノールと強アルカリとを５〜１０倍体積のポリエチレングリコールに順次加えて、１００〜１８０℃の高温で１０〜１８ｈ加水分解し、冷却後、精製水を加えて希釈し、均一に撹拌した後、水層をトルエンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、濾液を濃縮させる加水分解ステップ５ａと、
反応ａにより得られた油状生成物をジクロロメタンに溶解して、Ｂｏｃ無水物を加え、２０〜３０℃で１〜５ｈ縮合し、反応終了後、濃縮させてジクロロメタンを除去する縮合ステップ５ｂとを含む。
【００２０】
上記製造プロセスでは、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化する前記ステップ（６）は、具体的には、反応（５）の残留油状液にｎ−ヘキサンを加えて２〜３ｈ結晶化し、遠心分離後、ｎ−ヘキサンを洗浄し、４０〜５０℃で１６〜１８ｈ乾燥させ、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを得るステップを含む。
【００２１】
上記製造プロセスでは、硝酸エステル化させる前記ステップ（７）は、具体的には、反応（６）で得られた固体生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を−１０℃〜１０℃に制御し、発煙硝酸と無水酢酸を混合した硝化試薬をジクロロメタン溶液に滴下して１５ｍｉｎ〜６ｈ反応させ、完全に反応した後、氷水を加えて反応をクエンチングし、水層を分離して、有機層を１０倍体積（１０ｖｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液のそれぞれで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してジクロロメタンを濃縮させ、Ｂｏｃ保護アマンタジン硝酸エステル粗製品を得るステップを含む。
【００２２】
上記製造プロセスでは、硝酸エステル化生成物を精製する前記ステップ（８）は、具体的には、反応（７）で得られた油状物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し２〜３ｈスラリー化し、吸引濾過後４０〜５０℃で乾燥させて、精製生成物を得るステップを含む。
【００２３】
上記製造プロセスでは、Ｂｏｃを除去して塩形成する前記ステップ（９）は、具体的には、反応（８）で得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、温度を１０〜３０℃に制御して、ＨＣｌ／酢酸エチルを加え、１６〜１８ｈ反応させ、吸引濾過してベークし、目標生成物としてアマンタジン硝酸エステルを得るステップを含む。
【００２４】
上記製造プロセスでは、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製する前記ステップ（１０）は、具体的には、反応（９）で得られた生成物をメタノールに溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮させ、酢酸エチルを加えて結晶化しスラリー化し、吸引濾過後、所定重量まで乾燥させ、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む。
【００２５】
上記製造プロセスでは、アダマンタンをブロモ化する前記ステップ（１ａ）において、反応に投入する材料のモル比は、原料：臭素＝１：２〜６であり、反応温度は６０〜９０℃、反応時間は４〜６ｈである。
【００２６】
上記製造プロセスでは、ブロモ化アダマンタンを加水分解する前記ステップ（１ｂ）において、反応に投入する材料のモル比は原料：シュウ酸ナトリウム＝１：２．５〜６．０であり、水の使用量は２３〜３５Ｘであり、反応時間は２〜３ｈである。
【００２７】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（１）の後処理過程は以下のとおりである。３〜５Ｘの亜硫酸ナトリウム溶液を反応液に加え、室温で１６〜１８ｈ撹拌して濾過し、濾過ケーキを水洗する。濾過ケーキを有機溶媒３〜８Ｘで溶解した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させる。濾過して、濾過ケーキを有機溶媒２〜４Ｘで洗浄し、減圧回転蒸発により乾燥させ、アダマンタノール固体を得る。有機溶媒は、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどである。
【００２８】
上記製造プロセスでは、アダマンタン酸を合成する前記ステップ（２）において、反応に投入する材料のモル比は原料：ギ酸：硫酸＝１：６〜１０：１１〜１６であり、好ましくは、反応に投入する材料のモル比は原料：ギ酸：硫酸＝１：６〜８：１１．５〜１３であり、反応時間は好ましくは４〜５ｈである。
【００２９】
上記製造プロセスでは、アダマンタン酸をアミド化する前記ステップ（３）において、反応に投入する材料のモル比は原料：硝酸：硫酸：アセトニトリル＝１：１．６〜２．５：９〜１５：１．１〜１．５である。
【００３０】
上記製造プロセスでは、還元する前記ステップ（４）において、反応に投入する材料のモル比は原料：トリエチルアミン：クロロギ酸エチル：水素化ホウ素ナトリウム＝１：１．２〜１．５：１．２〜１．５：１．５〜２．５である。
【００３１】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（５）の加水分解に使用される強アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、反応物の投入モル比は原料：アルカリ＝１：５〜１０である。
【００３２】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（５）の加水分解において、反応温度は１００〜１８０℃であり、反応時間は好ましくは１５〜１６ｈである。
【００３３】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（５）の縮合に使用されるジクロロメタンの使用量は原料の重量の５〜１０倍体積（５〜１０ｖｏｌ）であり、反応物の投入モル比は、原料：無水Ｂｏｃ酸＝１：１．０５〜１．５であり、反応時間は１〜５ｈである。
【００３４】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（６）の結晶化において、縮合後生成物の結晶化に使用されるｎ−ヘキサンの使用量は、原料の重量の５〜９倍体積（５〜９ｖｏｌ）である。
【００３５】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（７）の硝酸エステル化反応において、反応物の投入モル比は原料：無水酢酸：発煙硝酸＝１：１．０８〜１．８：１．６８〜２．８である。
【００３６】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（７）の硝酸エステル化反応において、硝化試薬は−１０〜１０℃で調製され、調製後０．５〜１ｈ撹拌する。
【００３７】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（７）の硝酸エステル化反応において、反応温度は０〜１０℃であり、反応時間は１５ｍｉｎ〜６ｈ、好ましくは３０ｍｉｎ〜３ｈである。
【００３８】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（８）において、精製用のアルコールはメタノール、メタノールであってもよく、反応材料の重量比は、原料：アルコール：水＝１：２〜５：３〜８である。
【００３９】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（８）において、ステップ（７）で得られた油状物をメタノールに完全に溶解した後、まず、一部の水を加えて、白色固体が析出されるまで撹拌した後、０．５〜１ｈ撹拌し、さらに残りの体積の水を加えて、１〜２ｈスラリー化する。
【００４０】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（８）において、結晶化温度は２０〜３０℃に制御される。
【００４１】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（９）では、ＨＣｌ／酢酸エチル中、ＨＣｌの濃度範囲が２．０〜４．３７Ｍである。
【００４２】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（９）において、反応終了後、投入するモル比は原料：ＨＣｌ＝１：５〜１０であり、反応温度は２０〜３０℃であり、反応時間は１６〜１８ｈである。
【００４３】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（９）において、まず、ステップ（８）で精製した化合物をその重量に対して３〜６倍の酢酸エチルに溶解した後、ＨＣｌ／酢酸エチルを加えて反応させる。
【００４４】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（１０）のアマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製する過程において、まず、粗製品をアルコールに溶解し、次に、系に０．５〜１倍のメタノールが残るまで減圧濃縮させた後、酢酸エチルを加えて２〜３ｈスラリー化する。
【００４５】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（１０）において、使用される材料の重量比は原料：メタノール：酢酸エチル＝１：２．５〜３：１５〜２５である。
【００４６】
上記製造プロセスでは、前記ステップ（１０）において、メタノールの濃縮温度は４０〜５０℃に制御され、乾燥温度は４５〜５０℃に制御される。
【発明の効果】
【００４７】
従来技術に比べて、本プロセスは顕著な利点を有する。
１、プロセスの配合比を最適化させることにより、生産過程における臭素、濃酸、強アルカリなどの化学試薬の使用量を低下させ、生産コストを削減させる。後処理過程に生じる廃液を減らし、生産プロセスをより環境に優しくする。
２、加水分解ステップでは、ポリエチレングリコール４００を反応溶媒とすることで、反応温度を低下させ、エネルギー消費量を減らし、プロセスをより環境に優しくする。
３、硝化反応では、発煙硝酸の使用量を制御することにより、反応速度や反応時間を調整し、副生成物の生成を低減させ、主生成物の収量を増やし、工業的生産により適しており、また、精製プロセスにより、後処理過程を乾燥させ、また他の有機試薬の使用量を減らす。
４、第３段階である塩形成反応において、ＨＣｌ使用量を低下させ、精製プロセスを簡素化させ、洗浄後の不純物を減らし、プロセスをより環境に優しくし、工業化に適しているようにする。
全体として、本発明のプロセスは、各ステップの反応試薬の使用量を低下させ、生産コストを削減させ、また後処理過程に結晶化、濾過などのプロセスを使用することで、実験室小試験プロセスにおけるカラムクロマトグラフィー分離精製などのプロセスを省略し、後処理の精製過程を簡素化させる。最も重要なのは、本発明のプロセスでは、硝化試薬の使用量を最適化させることで、硝化反応速度を低下させ、反応時間を適切に延ばし、３０ｍｉｎ〜６ｈ内で主生成物の副生成物への転換が明らかに低下し、工場で実際に生産するときにインプロセス制御時間への要件を満たし、さらに収量を高め、副生成物を減少させ、プロセス全体をより環境に優しくし、このため、実施の価値及び社会的・経済的価値がある。したがって、本製造方法は、生産コストが低く、安全で確実に生産でき、反応収率が高く、非常に工業的生産に適している。
【００４８】
以下、実施例にて本発明をさらに説明するが、なお、当業者であれば、本発明の構想を逸脱することなく、いくつかの改良や修飾をすることができ、これらの改良や修飾も本発明の特許範囲とみなすべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
ここで、下記化合物ＭＮ−０８の生産プロセスを例に、本発明の実施例の技術案を詳細に説明するが、もちろん、説明する実施例は、本発明の実施例の一部に過ぎず、全部の実施例ではない。当業者が本発明の実施例に基づいて創造的な努力を必要とせずに得る他の実施例はすべて本発明の特許範囲に属する。
【化７】
2021536497.tif 000009
【００５０】
実施例１、ＩＮＴ０１の製造
化合物エチルアダマンタン  １００ｇ（０．６１ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに加えて、Ｂｒ２（５Ｘ、２．９ｍｏｌ）４９５ｇを加え、６０℃で４時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に（ＣＯＯＮａ）２  ５００ｇ（５Ｘ、３．６ｍｏｌ）、水８００ｍＬ（８Ｘ）を加えて、７５℃に昇温し、２ｈ還流した。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に加えて、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（４Ｘ）４００ｇで溶解した後、無水硫酸ナトリウム（１Ｘ）１００ｇを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル２００ｇで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物ＩＮＴ０１１０  ２ｇを収率９２％で得た。
【００５１】
実施例２、ＩＮＴ０１の製造
化合物エチルアダマンタン  １００ｇ（０．６１ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに加えて、Ｂｒ２（３Ｘ、１．８ｍｏｌ）３０７ｇを加え、７５℃で４時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に（ＣＯＯＮａ）２  ４００ｇ（４Ｘ、２．４ｍｏｌ）、水６４０ｍＬ（６．４Ｘ）を加えて、７５℃に昇温し、２ｈ還流した。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に加えて、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（４Ｘ）４００ｇで溶解した後、無水硫酸ナトリウム（１Ｘ）１００ｇを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル２００ｇで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物ＩＮＴ０１  ９８ｇを収率８９％で得た。
【００５２】
実施例３、ＩＮＴ０１の製造
化合物エチルアダマンタン  １５００ｇ（９．１ｍｏｌ）を２０Ｌ反応釜に加えて、Ｂｒ２（３．１Ｘ、２９．３ｍｏｌ）４６６５ｇを加え、６０℃で４時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に（ＣＯＯＮａ）２  ３０００ｇ（２Ｘ、２２．３ｍｏｌ）、水３０００ｍＬ（２Ｘ）を加えて、７５℃に昇温し、２ｈ還流した。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム（４５００ｇ、３Ｘ）溶液に加えて、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（４Ｘ）６０００ｇで溶解した後、無水硫酸ナトリウム（０．６６Ｘ）１０００ｇを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル２０００ｇで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物ＩＮＴ０１  １５００ｇを収率９１％で得た。
【００５３】
実施例４、ＩＮＴ０１の製造
化合物エチルアダマンタン  ４４ｋｇ（２６９ｍｏｌ）を５００Ｌ反応釜に加えて、Ｂｒ２（３．２Ｘ、５４２．７ｍｏｌ）１４１ｋｇを加え、６０℃で４時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に（ＣＯＯＮａ）２（２．０４Ｘ、３．６ｍｏｌ）、水１１２Ｌ（２．５５Ｘ）９０ｋｇを加えて、７５℃に昇温し、２ｈ還流した。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、亜硫酸ナトリウム溶液（１３５．０ｋｇ、３．０５Ｘ）に加えて、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを３メチルｔ−ブチルエーテル（７．８Ｘ）４３ｋｇに加えて溶解した後、無水硫酸ナトリウム（０．５Ｘ）２２ｋｇを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル（２Ｘ）８８ｋｇで洗浄し、有機層を合併し、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物ＩＮＴ０１  ４５ｋｇを収率９３％で得た。
【００５４】
実施例５、ＩＮＴ０２の製造
濃硫酸４００ｍＬ（７．４Ｘ、１３ｅｑ）を１Ｌ三口フラスコに加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物ＩＮＴ０１  １００ｇ（０．５６ｍｏｌ）を秤量してギ酸１４０ｍＬ（１．７Ｘ、６．６ｅｑ）に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して４ｈ反応させた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水２Ｌ（２０Ｘ）に緩やかに滴下し、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをｐＨが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム２７ｇ（０．２７Ｘ、１．２ｅｑ）を秤量して水６００ｍＬ（６Ｘ）に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、水を加えて１Ｌに希釈し、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、４〜５ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でｐＨ中性まで洗浄した後、４０〜５０℃で乾燥させ、白色固体化合物ＩＮＴ０２  １０２ｇを収率９０％で得た。
【００５５】
実施例６、ＩＮＴ０２の製造
濃硫酸４３６０ｇ（８．７Ｘ、１６ｅｑ）を５Ｌ三口フラスコに加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物ＩＮＴ０１  ５００ｇ（２．７８ｍｏｌ）を秤量してギ酸１０００ｇ（２Ｘ、７．８ｅｑ）に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して６ｈ反応させた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水２０Ｌ（４０Ｘ）に緩やかに滴下し、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをｐＨが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム１３３ｇ（０．２７Ｘ、１．２ｅｑ）を秤量して水５０００Ｌ（１０Ｘ）に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、４〜５ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でｐＨ中性まで洗浄した後、４０〜５０℃で乾燥させ、白色固体化合物ＩＮＴ０２  ４８５ｇを収率８４％で得た。
【００５６】
実施例７、ＩＮＴ０２の製造
濃硫酸６４００ｇ（６．４Ｘ、１１．５ｅｑ）を２０Ｌ反応釜に加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物ＩＮＴ０１  １０００ｇ（５．６ｍｏｌ）を秤量してギ酸１７００ｇ（１．７Ｘ、６．６ｅｑ）に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して４ｈ反応させた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水２０Ｌ（２０Ｘ）に緩やかに滴下し、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをｐＨが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム２７０ｇ（０．２７Ｘ、１．２ｅｑ）を秤量して水１０Ｌ（１０Ｘ）に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、４〜５ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でｐＨ中性まで洗浄した後、４０〜５０℃で乾燥させ、白色固体化合物ＩＮＴ０２  ９８０ｇを収率８５％で得た。
【００５７】
実施例８、ＩＮＴ０２の製造
濃硫酸２８８ｋｇ（６．４Ｘ、１１．５ｅｑ）を５００Ｌ反応釜に加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物ＩＮＴ０１  ４５ｋｇ（２５０ｍｏｌ）を秤量してギ酸７７ｋｇ（１．７Ｘ、６．６ｅｑ）に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して４ｈ反応させた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水９００Ｌ（２０Ｘ）に緩やかに滴下し、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをｐＨが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム１２．１５ｋｇ（０．２７Ｘ、１．２ｅｑ）を秤量して水２５０ｋｇ（５．５６Ｘ）に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。濃塩酸３５．１ｋｇを秤量して１８５ｋｇに希釈した後、濾液に緩やかに滴下し、４〜５ｈ撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でｐＨ中性まで洗浄した後、４０〜５０℃で乾燥させ、白色固体化合物ＩＮＴ０２  ４５．７ｋｇを収率８８％で得た。
【００５８】
実施例９、ＩＮＴ０３の製造
１Ｌ三口フラスコを氷水浴に入れて冷却して、硝酸７５ｍＬ（１．１Ｘ、２．２ｅｑ）を加え、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物  ＩＮＴ０２  １００ｇ（０．４８ｍｏｌ）を秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸（６．４Ｘ、１３ｅｑ）３５０ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、氷水浴を１ｈ維持し、アセトニトリル（０．２４Ｘ、１．２ｅｑ）３１ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、氷水浴にて１ｈ反応させ続けた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液２０００ｍＬに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物ＩＮＴ０３  １０７ｇを収率８３．９％で得た。
【００５９】
実施例１０、ＩＮＴ０３の製造
５Ｌ三口フラスコを氷水浴に入れて冷却して、硝酸１３７．５ｍＬ（０．７８Ｘ、１．７ｅｑ）を加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物  ＩＮＴ０２  ２５０ｇ（１．２ｍｏｌ）を秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸（１２Ｘ、２７ｅｑ）１７００ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で１ｈ反応させ、アセトニトリル（０．４Ｘ、２ｅｑ）１２５ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、０〜１０℃で１ｈ反応させ続けた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液５０００ｍＬに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物ＩＮＴ０３  ２７０ｇを収率８４．７％で得た。
【００６０】
実施例１１、ＩＮＴ０３の製造
２０Ｌ反応釜を冷却し始め、硝酸５００ｍＬ（０．７Ｘ、１．６ｅｑ）を加えて、氷水浴にて０〜１０℃に冷却した。化合物  ＩＮＴ０２（４．８ｍｏｌ）１０００ｇを秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸（６．４Ｘ、１３ｅｑ）３５００ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して１ｈ反応させ、アセトニトリル（０．２４Ｘ、１．２ｅｑ）３１０ｍＬを反応液に緩やかに滴下し、０〜１０℃で１ｈ反応させ続けた。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液２０００ｍＬに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物ＩＮＴ０３  １０５０ｇを収率８２．４％で得た。
【００６１】
実施例１２、ＩＮＴ０４の製造
化合物  ＩＮＴ０３（０．３８ｍｍｏｌ）１００ｇを秤量してテトラヒドロフラン（３．５６Ｘ）３５６ｇに加えて、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン（０．７６Ｘ、０．７６ｍｏｌ、２ｅｑ）７６ｇを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、溶液にクロロギ酸エチル（０．８２Ｘ、０．７６ｍｏｌ、２ｅｑ）８２ｇを滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で４ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン（１Ｘ）で２回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。ＮａＢＨ４（０．４３Ｘ、１．１４ｍｏｌ、３ｅｑ）４３ｇをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水１００ｍＬをして緩やかに滴下、１ｈ反応させた。水３００ｍＬを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を４×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍＬで２回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル２００ｍＬに溶解して、石油エーテル２００ｍＬを加え、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の混合溶液１００ｍＬで洗浄した。濾過ケーキを４０〜５０℃で乾燥させ、化合物ＩＮＴ０４  ６５ｇを収率６８．６％で得た。
【００６２】
実施例１３、ＩＮＴ０４の製造
化合物  ＩＮＴ０３（０．９４ｍｍｏｌ）２５０ｇを秤量してテトラヒドロフラン（３．５６Ｘ）８９０ｇに加え、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン（０．５７Ｘ、１．４１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）１４２ｇを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、クロロギ酸エチル（０．６１Ｘ、１．４１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）１５２ｇを溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で４ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン（１Ｘ）で２回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。ＮａＢＨ４（０．２８Ｘ、１．８８ｍｏｌ、２ｅｑ）７１ｇをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水２００ｍＬを緩やかに滴下して、１ｈ反応させた。水５００ｍＬを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を酢酸エチル４×２５０ｍＬで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和ＮａＣｌ溶液２５０ｍＬで２回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル５００ｍＬに溶解し、石油エーテル５００ｍＬを加えて、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の混合溶液２５０ｍＬで洗浄して、４０〜５０℃で乾燥させ、化合物ＩＮＴ０４  １６５ｇを収率７０％で得た。
【００６３】
実施例１４、ＩＮＴ０４の製造
化合物  ＩＮＴ０３（３．８ｍｍｏｌ）１０００ｇを秤量してテトラヒドロフラン（３．５６Ｘ）３５６０ｇに加えて、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン（０．４６Ｘ、４．６５ｍｏｌ、１．２ｅｑ）４６０ｇを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、クロロギ酸エチル（０．５Ｘ、４．６５ｍｏｌ、１．２ｅｑ）５０２ｇを溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で４ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン（１Ｘ）で２回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。ＮａＢＨ４（０．２３Ｘ、６．０８ｍｏｌ、１．６ｅｑ）２３０ｇをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水８００ｍＬを緩やかに滴下して、１ｈ反応させた。水３０００ｍＬを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を４×１０００ｍＬ酢酸エチルで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和ＮａＣｌ溶液１０００ｍＬで２回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル２０００ｍＬに溶解して、石油エーテル２０００ｍＬを加え、１６ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の混合溶液１０００ｍＬで洗浄し、濾過ケーキを４０〜５０℃で乾燥させ、化合物ＩＮＴ０４  ６８０ｇを収率７１．８％で得た。
【００６４】
実施例１５、ＩＮＴ０５の製造
（１）化合物ＩＮＴ０４  ２５０ｇ（１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム固体３２０ｇ（８ｍｏｌ、８ｅｑ）を５Ｌ丸底フラスコに加えて、ＰＥＧ−４００  １２５０ｍＬ（５ｖｏｌ）を加え、１２０〜１３０℃で１６時間還流した。サンプリングして検出し、ＨＰＬＣ検出によりＩＮＴ０４＜０．５％後、７０〜８０℃に冷却した。反応に水（１０ｖｏｌ）２．５Ｌを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエンで２．５Ｌ（１０ｖｏｌ）を１回抽出し、次に、トルエン（１２５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で２回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン（２５０ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品２２３ｇを得た。
（２）固体粗製品２２３ｇをジクロロメタン（６ｖｏｌ）１．３Ｌに溶解し、無水Ｂｏｃ酸２２９ｇ（１．０５ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を秤量して反応に投入し、温度を２０〜３０℃に制御して２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応をＩＮＴ０４Ｂ＜０．５％まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、ｎ−ヘキサン１．６Ｌを加えて、３時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをｎ−ヘキサン２５０ｍＬで２回洗浄し、４０〜５０℃で所定重量まで乾燥させた。ＩＮＴ０５白色固体  ２１４ｇを全収率６９．３％で得た。
【００６５】
実施例１６、ＩＮＴ０５の製造
（１）化合物ＩＮＴ０４  １５０ｇ（０．６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム固体２６９ｇ（４．８ｍｏｌ、８ｅｑ）を５Ｌ丸底フラスコに加えて、ＰＥＧ−４００  ７５０ｍＬ（５ｖｏｌ）を加え、１２０〜１３０℃で１５時間還流した。サンプリングして検出し、ＨＰＬＣ検出によりＩＮＴ０４＜０．５％後、７０〜８０℃に冷却した。反応に水（１０ｖｏｌ）１．５Ｌを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン１．５Ｌ（１０ｖｏｌ）で１回抽出し、次に、トルエン（７５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で２回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン（２５０ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品１０８ｇを得た。
（２）固体粗製品８１ｇを秤量してジクロロメタン（８ｖｏｌ）６４０ｍＬに溶解し、無水Ｂｏｃ酸１１９ｇ（０．５７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を秤量して反応に投入し、温度を２０〜３０℃に制御して４時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応をＩＮＴ０４Ｂ＜０．５％まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、ｎ−ヘキサン４００ｍＬを加えて、４時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキを８０ｍＬｎ−ヘキサンで２回洗浄し、４０〜５０℃で所定重量まで乾燥させた。ＩＮＴ０５白色固体  ８０ｇを、全収率６６．８％で得た。
【００６６】
実施例１７、  ＩＮＴ０５の製造
（１）化合物ＩＮＴ０４  １５０ｇ（０．６ｍｏｌ）、水酸化カリウム固体１４４ｇ（３．６ｍｏｌ、６ｅｑ）を５Ｌ丸底フラスコに加えて、ＰＥＧ−４００  ７５０ｍＬ（５ｖｏｌ）を加え、１２０〜１３０℃で１６時間還流した。サンプリングして検出し、ＨＰＬＣ検出によりＩＮＴ０４＜０．５％後、７０〜８０℃に冷却した。反応に水（１０ｖｏｌ）１．５Ｌを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン（１０ｖｏｌ）１．５Ｌで１回抽出し、次に、トルエン（７５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で２回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン（２５０ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品１０３ｇを得た。
（２）固体粗製品８２ｇを秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）８２０ｍＬに溶解し、無水Ｂｏｃ酸８６ｇ（０．４２ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を秤量して反応に投入し、温度を２０〜３０℃に制御して２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応をＩＮＴ０４Ｂ＜０．５％まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、ｎ−ヘキサン５５０ｍＬを加えて、５時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをｎ−ヘキサン８０ｍＬで２回洗浄し、４０〜５０℃で所定重量まで乾燥させた。ＩＮＴ０５白色固体  ７５．５ｇを全収率６２．３％で得た。
【００６７】
実施例１８、  ＩＮＴ０５の製造
（１）化合物ＩＮＴ０４  ４ｋｇ（１５．９ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム固体５．０６ｋｇ（１２６．５ｍｏｌ、８ｅｑ）を１００Ｌ反応釜に加えて、ＰＥＧ−４００  ２２．３ｋｇ（５ｖｏｌ）を加え、１２０〜１３０℃で１６時間還流した。サンプリングして検出し、ＨＰＬＣ検出によりＩＮＴ０４＜２％後、７０〜８０℃に冷却した。反応に水（１０ｖｏｌ）４０Ｌを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン（１０ｖｏｌ）４０Ｌで１回抽出し、次にトルエン（２０Ｌ、５ｖｏｌ）で２回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液（４０Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン（４Ｌ、１ｖｏｌ）で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品を得た。
（２）固体粗製品をジクロロメタン（１０ｖｏｌ）４０Ｌに溶解し、無水Ｂｏｃ酸３．５６ｋｇ（１６．３ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を秤量して反応に投入し、温度を２０〜３０℃に制御して２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより反応をＩＮＴ０４Ｂ＜０．５％まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、ｎ−ヘキサン１５．１ｋｇを加えて、５時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをｎ−ヘキサン２．１ｋｇで２回洗浄し、４０〜５０℃で所定重量まで乾燥させた。ＩＮＴ０５白色固体３．５ｋｇを全収率７１．１％で得た。
【００６８】
実施例１９、ＩＮＴ０６の製造
無水酢酸３．８ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸２．８ｍＬ（６３．５ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＮＴ０５（７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン７０ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに６時間撹拌し、滴下終了後の０、０．５、１．５、３、６時間にそれぞれサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＨＰＬＣにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了すると完全に反応し、副生成物が同時に生成され始め、０．５ｈ反応すると副生成物が１５％に達し、３ｈ反応するとＩＮＴ０６が３３％に下がり、６ｈ反応すると、ＩＮＴ０６が約１８％に下がった。
【００６９】
【表１】
2021536497.tif 000010
【００７０】
実施例２０、ＩＮＴ０６の製造
無水酢酸３．４２ｍＬ（３２．６ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸２．５２ｍＬ（５７．５ｍｍｏｌ、２．５２ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＮＴ０５（７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン７０ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに６時間撹拌し、滴下終了後０、０．５、１．５、３、６時間にそれぞれサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＨＰＬＣにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了すると完全に反応し、副生成物が同時に生成され始め、０．５ｈ反応すると副生成物が６％に達し、３ｈ反応するとＩＮＴ０６が５６％に下がり、６ｈ反応すると、ＩＮＴ０６が約４３％に下がった。
【００７１】
【表２】
2021536497.tif 000011
【００７２】
実施例２１、ＩＮＴ０６の製造
無水酢酸３．０４ｍＬ（３６．７ｍｍｏｌ、１．４４ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸２．２４ｍＬ（５０．８ｍｍｏｌ、２．２４ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＮＴ０５（７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン７０ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに６時間撹拌し、滴下終了後０、０．５、１．５、３、６時間にそれぞれサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＨＰＬＣにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了後の０．５ｈに完全に反応し、副生成物が３．５％に達し、３ｈ反応すると副生成物が約１２％であった。
【００７３】
【表３】
2021536497.tif 000012
【００７４】
実施例２２、ＩＮＴ０６の製造
無水酢酸２．６６ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸１．９６ｍＬ（４４．５ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＮＴ０５（７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン７０ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに６時間撹拌し、滴下終了後０、０．５、１．５、３、６時間にそれぞれサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＨＰＬＣにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。滴下後０．５ｈに原料が０．３７％残り、インプロセス制御要件を満たし、３ｈ反応すると原料が完全に反応し、副生成物が１．８４％であった。
【００７５】
【表４】
2021536497.tif 000013
【００７６】
実施例２３、ＩＮＴ０６の製造
無水酢酸２．２８ｍＬ（２４．５ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸１．６８ｍＬ（３８．１ｍｍｏｌ、１．６８ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＮＴ０５（７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン７０ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに６時間撹拌し、滴下終了後０、０．５、１．５、３、６時間にそれぞれサンプリングし、ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＨＰＬＣにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。滴下終了３ｈ後に原料が０．４９％残り、副生成物が０．７８％であり、６ｈ反応すると、原料が完全に反応し、ＩＮＴ０６が約７９％であった。
【００７７】
【表５】
2021536497.tif 000014
【００７８】
実施例２４、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１１４ｍＬ（１．２ｍｏｌ、１．８ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸８４ｍＬ（１．９ｍｏｌ、２．８ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体  ２１０ｇ（０．６８ｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）２．１Ｌに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、３０ｍｉｎ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）２．１Ｌを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液２．１Ｌ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液２．１Ｌ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をジクロロメタン２１０ｍＬで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃で減圧蒸発により溶媒を除去し、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール４８０ｍＬを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水２１０ｍＬを加えて、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水４２０ｍＬを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体２００ｇを収率８３％で得た。
【００７９】
実施例２５、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１４．６ｍＬ（１５７ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸１０．８ｍＬ（２４４ｍｍｏｌ、２．５２ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体  ３０ｇ（９７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）３００ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、３０ｍｉｎ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）３００ｍＬを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍＬ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を３０ｍＬジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール１２７ｍＬを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水３０ｍＬを加え、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水６０ｍＬを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体２７．４ｇを収率８０％で得た。
【００８０】
実施例２６、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１３．０ｍＬ（０．１４ｍｏｌ、１．４４ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸９．６ｍＬ（０．２２ｍｏｌ、２．２４ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体３０ｇ（９７ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）３００ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、３０ｍｉｎ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）３００ｍＬを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍＬ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を３０ｍＬジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール１２７ｍＬを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水３０ｍＬを加え、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水６０ｍＬを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体２６．８ｇを収率７８％で得た。
【００８１】
実施例２７、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１５．２ｍＬ（０．１６ｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸１１．２ｍＬ（０．２５ｍｏｌ、１．９６ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体  ４０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）４００ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）４００ｍＬを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液４００ｍＬ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液４００ｍＬ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を４０ｍＬジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール１５７ｍＬを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水４０ｍＬを加え、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水８０ｍＬを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体４０．７ｇを収率８９％で得た。
【００８２】
実施例２８、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１３．０ｍＬ（０．１４ｍｏｌ、１．０８ｅｑ）を秤量して、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸９．６ｍＬ（０．２２ｍｏｌ、１．６８ｅｑ）を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体  ４０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）４００ｍＬに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、６ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）４００ｍＬを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液４００ｍＬ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液４００ｍＬ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を４０ｍＬジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール１５７ｍＬを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水４０ｍＬを加え、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水８０ｍＬを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体３８．９ｇを収率８５％で得た。
【００８３】
実施例２９、ＩＮＴ０６の製造
（１）無水酢酸１．４５ｋｇ（１４．３ｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を、０〜１０℃に冷却した。発煙硝酸１．４７ｋｇ（２２．１７ｍｏｌ、１．９６ｅｑ）を、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに３０分間撹拌した。ＩＮＴ０５固体３．５ｋｇ（１１．３ｍｏｌ）を秤量してジクロロメタン（１０ｖｏｌ）３５Ｌに溶解し、０〜１０℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、０〜１０℃で保温して、０．５ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、ＩＮＴ０５＜０．５％となると、反応に氷水（１０ｖｏｌ）５Ｌを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液３５Ｌ（１０ｖｏｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液３５Ｌ（１０ｖｏｌ）のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を３５Ｌジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、３０〜３５℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
（２）油状液体にメタノール１３．６５ｋｇを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水３．５Ｌを加え、温度を２０〜３０℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水７Ｌを加え、２０〜３０℃で保温して、２時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、４０〜５０℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色ＩＮＴ０６固体３．８ｋｇを収率９４％で得た。
【００８４】
実施例３０、ＭＮ０８の製造
（１）ＨＣｌガスを酢酸エチルに導入して濃度４．３７Ｍの溶液とした。酢酸エチル１Ｌを秤量してＩＮＴ０６  ２００ｇ（０．５６ｍｏｌ）を溶解させた。ＨＣｌ／酢酸エチル６４６ｍＬ（ＨＣｌ  ２．８ｍｏｌ、５ｅｑ）を秤量して反応液に加え、温度を２０〜３０℃に制御して、１６時間反応させた。ＨＰＬＣにより監視して、ＩＮＴ０６＜０．５％となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル４００ｍＬで洗浄し、乾固させて、ＭＮ０８粗製品を得た。
（２）ＭＮ０８粗製品をメタノール５００ｍＬに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール８０ｍＬで洗浄した。メタノールを合併して、４０〜５０℃でメタノール１００ｍＬが残るまで減圧蒸留した後、温度を２０〜３０℃に低下させて、酢酸エチル４Ｌを加え、２ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル２００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。ＭＮ０８白色固体１２８ｇを収率７８％で得た。
【００８５】
実施例３１、ＭＮ０８の製造
（１）ＨＣｌガスを酢酸エチルに導入して濃度３．７Ｍの溶液とした。酢酸エチル４６５ｍＬを秤量してＩＮＴ０６  ９３ｇ（０．２６ｍｏｌ）を溶解させた。ＨＣｌ／酢酸エチル７００ｍＬ（ＨＣｌ  ２．６ｍｏｌ、１０ｅｑ）を秤量して反応液に加え、温度を２０〜３０℃に制御して、１６時間反応させた。ＨＰＬＣにより監視して、ＩＮＴ０６＜０．５％となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル１９０ｍＬで洗浄し、乾固させて、ＭＮ０８粗製品を得た。
（２）ＭＮ０８粗製品をメタノール２８０ｍＬに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール８０ｍＬで洗浄した。メタノールを合併して、４０〜５０℃でメタノール５０ｍＬが残るまで減圧蒸留した後、温度を２０〜３０℃に低下させ、酢酸エチル１．４Ｌを加えて、２ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。ＭＮ０８白色固体５８ｇを収率７６％で得た。
【００８６】
実施例３２、ＭＮ０８の製造
（１）ＨＣｌガスを酢酸エチルに導入して濃度３．７Ｍの溶液とした。酢酸エチル５９０ｍＬを秤量してＩＮＴ０６１１８ｇ（０．３３ｍｏｌ）を溶解した。ＨＣｌ／酢酸エチル４４６ｍＬ（ＨＣｌ  １．６５ｍｏｌ、５ｅｑ）を秤量して反応液に加え、温度を２０〜３０℃に制御して、１６時間反応させた。ＨＰＬＣにより監視して、ＩＮＴ０６＜０．５％となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル２５９ｍＬで洗浄し、乾固させて、ＭＮ０８粗製品を得た。
（２）ＭＮ０８粗製品をメタノール３６０ｍＬに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール１２０ｍＬで洗浄した。メタノールを合併して、４０〜５０℃でメタノール１００ｍＬが残るまで減圧蒸留した後、温度を２０〜３０℃に低下させ、酢酸エチル２．４Ｌを加えて、２ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル２００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。ＭＮ０８白色固体７０ｇを収率８３％で得た。
【００８７】
実施例３３、ＭＮ０８の製造
（１）ＨＣｌガスを酢酸エチルに導入して濃度４．３７Ｍの溶液とした。酢酸エチル２２．５Ｌを秤量してＩＮＴ０６  ４．５ｋｇ（１２．７ｍｏｌ）を溶解した。ＨＣｌ／酢酸エチル１４．５Ｌ（ＨＣｌ  ６３．６ｍｏｌ、５ｅｑ）を秤量して反応液に加え、温度を２０〜３０℃に制御して、１６時間反応させた。ＨＰＬＣにより監視して、ＩＮＴ０６＜０．５％となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル９Ｌで洗浄し、乾固させて、ＭＮ０８粗製品９Ｌを得た。
（２）ＭＮ０８粗製品をメタノール１２Ｌに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール１．５Ｌで洗浄した。メタノールを合併して、４０〜５０℃でメタノール２Ｌが残るまで減圧蒸留した後、温度を２０〜３０℃に低下させ、酢酸エチル９０Ｌを加えて、２ｈ撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル４Ｌで洗浄し、４０〜５０℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。ＭＮ０８白色固体２．４ｋｇを収率６５％で得た。
【００８８】
本明細書は、いくつかの実施形態及び実施例を提供したが、これらの説明は、説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。当業者であれば、本発明の特許範囲を逸脱することなく、いくつかの変化及び修飾を行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月22日(2021.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダマンタノールを合成し、すなわち、原料アダマンタンを液体臭素とブロモ化した後、シュウ酸ナトリウムで加水分解してアダマンタノールを得るステップ（１）と、
アダマンタノールをカルボキシル化し、すなわち、アダマンタノールをＫｏｃｈ−Ｈａｆｆ反応させて、ギ酸と縮合し、アダマンタン酸を得るステップ（２）と、
アダマンタン酸をアミド化し、すなわち、アダマンタン酸をＲｉｔｔｅｒ反応させてアセトニトリルと縮合し、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップ（３）と、
還元し、すなわち、アセトアミドアダマンタン酸を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アセトアミドアダマンタノールを得るステップ（４）と、
アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護し、すなわち、アミドアダマンタノールを強アルカリで加水分解してアシル基を除去した後、無水Ｂｏｃ酸と縮合するステップ（５）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化し、すなわち、Ｂｏｃ縮合反応生成物をｎ−ヘキサンにて結晶化してスラリー化し、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを得るステップ（６）と、
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを硝酸エステル化し、すなわち、アミノ基がＢｏｃ保護されたアマンタジンアルコールを低温で発煙硝酸と無水酢酸との混合試薬である硝化試薬と反応させ、硝酸エステル化生成物であるＢｏｃ保護アマンタジン硝酸エステルを得るステップ（７）と、
硝酸エステル化生成物を精製し、すなわち、硝酸エステル化生成物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し、スラリー化するステップ（８）と、
アミノ基を脱保護して塩形成し、すなわち、得られた硝酸エステル化合物をＨＣｌで加水分解してＢｏｃ保護基を除去し、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ（９）と、
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製し、すなわち、得られたアマンタジン硝酸エステル塩酸塩をメタノールに溶解し、濾過して濃縮させ、メタノールの一部を蒸発除去した後、酢酸エチルを加えて結晶化し、スラリー化して遠心分離し、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ（１０）とを含み、
前記ステップ（５）は、加水分解のための反応溶液がポリエチレングリコールであり、前記ステップ（７）では、モル比で、前記Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコール：無水酢酸：発煙硝酸＝１：１．０８〜１．８：１．６８〜２．８であり、前記ステップ（９）では、モル比で、前記得られた硝酸エステル化合物：塩酸＝１：５〜１０であり、
前記原料アダマンタンは以下の構造（Ａ）を有する、ことを特徴とするアマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス。
【化１】
2021536497.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なり、それぞれ水素、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アリール基、アリールヘテロ基である。）
【請求項２】
アダマンタノールを合成するステップ（１）は、具体的には、
前記アダマンタンを液体臭素と反応させ、ブロモ化アダマンタンを得るブロモ化ステップ１ａと、
シュウ酸ナトリウムと水を反応系に加えて、７５℃で還流し、加水分解してアダマンタノールを得る加水分解ステップ１ｂとを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項３】
アダマンタノールをカルボキシル化するステップ（２）は、具体的には、
ステップ（１）の生成物をギ酸に溶解して、０〜１０℃に冷却した濃硫酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で保温して３〜６ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して、１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキ固体を水洗した後、水酸化ナトリウム溶液０．２７Ｘで溶解して吸引濾過し、濾液を５〜１０％塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化した後、吸引濾過し、濾過ケーキを濾液が中性となるまで水洗した後、４０〜５０℃でベークし、アダマンタン酸を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項４】
アダマンタン酸をアミド化するステップ（３）は、具体的には、
濃硫酸を０〜１０℃に冷却した後、アダマンタン酸を加えて、撹拌して溶解した後、硝酸を緩やかに滴下し、次にアセトニトリルを滴下し、０〜１０℃で保温して２〜３ｈ反応させ、反応液を氷水に注入して１６〜１８ｈ撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水洗して、４０〜５０℃でベークし、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項５】
還元するステップ（４）は、具体的には、
ステップ（３）の生成物をテトラヒドロフランに加えて、０〜１０℃に冷却し、トリエチルアミンをバッチ式で加え、添加終了後、クロロギ酸エチルを滴下して、室温で４〜６ｈ反応させ、濾過して濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、テトラヒドロフランを合併して０〜１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で加え、次に水０．８〜１Ｘを緩やかに滴下して、２〜３ｈ反応させ、水５Ｘを加えて濾過し、濾液を回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチル１．５〜２．５Ｘを加えて、均一に撹拌した後、等体積の石油エーテルを加えて１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過して、濾過ケーキを４０〜５０℃で乾燥させ、アミドアダマンタノールを得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項６】
アミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をＢｏｃ保護するステップ（５）は、具体的には、
アミドアダマンタノールと強アルカリとを５〜１０倍体積のポリエチレングリコールに順次加えて、１００〜１８０℃の高温で１０〜１８ｈ加水分解し、冷却後、精製水を加えて希釈し、均一に撹拌した後、水層をトルエンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、濾液を濃縮させる加水分解ステップ５ａと、
反応ａにより得られた油状生成物をジクロロメタンに溶解して、無水Ｂｏｃ酸を加え、２０〜３０℃で１〜５ｈ縮合し、反応終了後、濃縮させてジクロロメタンを除去する縮合ステップ５ｂとを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項７】
Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ（６）は、具体的には、
反応残留油状液にｎ−ヘキサンを加えて２〜３ｈ撹拌し、遠心分離後、固体ｎ−ヘキサンを洗浄し、４０〜５０℃で１６〜１８ｈ乾燥させ、Ｂｏｃ保護アマンタジンアルコールを得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項８】
硝酸エステル化反応させるステップ（７）は、具体的には、
温度を−１０℃〜１０℃に制御し、発煙硝酸と無水酢酸を混合して硝化試薬を得て、ステップ（６）で得られた固体生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を−１０℃〜１０℃に制御して、硝化試薬をジクロロメタン溶液に滴下して１５ｍｉｎ〜６ｈ反応させ、完全に反応した後、氷水を加えて反応をクエンチングし、水層を分離して、有機層を１０倍体積の飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液のそれぞれで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してジクロロメタンを濃縮させ、Ｂｏｃ保護アマンタジン硝酸エステル粗製品を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項９】
硝酸エステル化生成物を精製するステップ（８）の過程は、具体的には、
ステップ（７）で得られた油状物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し２〜３ｈスラリー化し、吸引濾過後４０〜５０℃で乾燥させて、精製生成物を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１０】
アミノ基を脱保護して塩形成するステップ（９）の過程は、具体的には、
ステップ（８）で得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、温度を１０〜３０℃に制御して、ＨＣｌ／酢酸エチルを加え、１６〜１８ｈ撹拌し、吸引濾過してベークし、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１１】
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製するステップ（１０）は、
ステップ（９）で得られた生成物をメタノールに溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮させ、酢酸エチルを加えて結晶化しスラリー化し、吸引濾過後、所定重量まで乾燥させ、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１２】
前記ステップ（１）は、
アダマンタンが１モルに対して臭素のモル比が２〜６モル、反応温度が６０℃〜９０℃、反応時間が４〜６時間であるブロモ化ステップ（１ａ）と、
ブロモ化アダマンタンが１モルに対してシュウ酸ナトリウムのモル比が２．５〜６．０モル、水が２３〜３５モル、反応時間が２〜３時間であるステップ（１ｂ）とをもち、
前記ステップ（１）の後に、反応液に３〜５倍の亜硫酸ナトリウム溶液を加え、室温で１６〜１８時間撹拌した後、濾過し、得られた濾過ケーキを水で洗浄した後、３〜８倍の有機溶媒で溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾過ケーキを２〜４倍の有機溶媒で洗浄し、減圧下で遠心脱水して、固体としてのアダマンタノールを得ることからなる後処理工程を有する、
請求項２に記載の製造プロセス。
【請求項１３】
前記ステップ（２）は、アダマンタノールが１モルに対して、ギ酸が６〜１０モル、濃硫酸が１１〜１６モルである請求項３に記載の製造プロセス。
【請求項１４】
前記ステップ（３）は、アダマンタン酸が１モルに対して、硝酸が１．６〜２．５モル、硫酸が９〜１５モル、アセトニトリルが１．１〜１．５モルで反応させ、
前記ステップ（４）は、アセトアミドアダマンタン酸が１モルに対して、トリエチルアミンが１．２〜１．５モル、クロロギ酸エチルが１．２〜１．５モル、水素化ホウ素ナトリウムが１．５〜２．５モルで反応させる、
請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１５】
前記加水分解ステップ５ａは、
前記強アルカリとして、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを用い、
アミドアダマンタノールが１モルに対して、強アルカリが５〜１０モル、反応温度が１００〜１８０℃で、反応時間が１５〜１６時間であり、
得られた前記油状生成物に対して、５〜１０倍の体積のジクロロメタン、無水Ｂｏｃ酸が油状生成物が１モルに対して１．０５〜１．５モル、反応時間が１〜５時間である、
請求項６に記載の製造プロセス。
【請求項１６】
前記ステップ（６）は、原料の５〜９倍の体積のｎ−ヘキサンを用いる請求項７に記載の製造プロセス。
【請求項１７】
前記ステップ（７）は、
前記ステップ（６）で得られた固体生成物が１モルに対して、無水酢酸が１．０８〜１．８モル、発煙硝酸が１．６８〜２．８モルからなるニトロ化試薬を反応させ、
これらのニトロ化試薬は、−１０〜１０℃で調製され、０．５〜１時間撹拌され、反応温度は０〜１０℃、反応時間は１５分〜６時間である請求項８に記載の製造プロセス。
【請求項１８】
前記ステップ（８）は、
前記アルコールとしてメタノール又はエタノールを用い、
前記ステップ（７）で得られた油状物の質量を基準として、前記アルコールが２〜５倍量、水が３〜８倍量用い、
前記ステップ（７）で得られた油状物が前記アルコールに完全に溶解した後、水の一部を加え、白色固体が析出するまで撹拌した後、さらに０．５〜１時間撹拌し、残りの水を１〜２時間撹拌しながら加え、且つ、温度を２０〜３０℃に制御するステップである、
請求項９に記載の製造プロセス。
【請求項１９】
前記ステップ（９）は、
前記ＨＣｌ／酢酸エチル中のＨＣｌ濃度が２．０〜４．３７Ｍであり、
前記ステップ（８）で得られた生成物を質量比で３〜６倍量の酢酸エチルに溶解した後、前記ステップ（８）で得られた生成物が１モルに対して、５〜１０モルのＨＣｌを含み、反応温度が２０〜３０℃、反応温度が１６〜１８時間である、
請求項１０に記載の製造プロセス。
【請求項２０】
前記ステップ（１０）の前記濾液を濃縮する工程は、系内に０．５〜１．０倍のメタノールが残存するよう４０〜５０℃の範囲で行い、
前記スラリー化する工程は、前記ステップ（９）で得られた生成物の質量を基準として、メタノールが２．５〜３倍量、酢酸エチルが１５〜２５倍量で、２〜３時間行い、
前記所定の重量まで乾燥する工程は、４５〜５０℃で行う、
請求項１１に記載の製造プロセス。
【国際調査報告】
2021536497.tif 000019
2021536497.tif 000020
2021536497.tif 000021
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