(57)【要約】式（ＩＩ）のトロンビン阻害性アシル化ピラゾール−ピリドン化合物、及びアシル化ピラゾール−ピリドン化合物を含有する錠剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。これらの化合物は、トロンビンに関連する関連疾患及び障害の治療及び予防に有用である。アシル化ピラゾール−ピリドンを含有する錠剤を製造するためのプロセスも含まれる。【化１】2021531338.tif 000046【選択図】図１
2021531338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ：
【化１】
2021531338.tif 000041
に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶
（式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなる群から選択される）。
【請求項２】
一般構造ＩＩ：
【化２】
2021531338.tif 000042
に従う請求項１に記載の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶
（式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキル及び置換もしくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択される）。
【請求項３】
Ｒ2が以下の基から選択される、請求項２に記載のプロドラッグ：
【化３】
2021531338.tif 000043
。
【請求項４】
化合物１のように、Ｒ1がピバロイルである、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2021531338.tif 000044
。
【請求項５】
前記化合物が結晶形である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記結晶形が、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記結晶形が、４．９°、９．７°、１４．４°、１６．０°、１６．５°、１７．０°、１８．２°、１８．５°、１９．２°、１９．７°、２０．２°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．５°、及び２４．８°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記結晶形が、８．６°、９．５°、１１．８°、１２．４°、１２．９°、１４．２°、１５．２°、１５．５°、１６．５°、１７．２°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．９°、及び２２．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
化合物２のように、Ｒ1が水素である、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2021531338.tif 000045
。
【請求項１０】
前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択される対イオンを有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記対イオンが、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がピバロイルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、６．８°、１０．０°、１３．０°、１５．１°、１６．０°、１６．５°、１８．０°、１８．４°、１９．８°、２０．５°、２０．８°、２１．２°、２１．５°、２２．８°、２３．３°、２５．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有する結晶形であり、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物またはプロドラッグ：
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
２−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］酢酸；
４−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロペンアミド；
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロ−１−オキソ−１ラムダ４−チオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−カルボン酸；
エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
プロパ−２−エン−１−イル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；２−（アセチルオキシ）エチル；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
１−（アセチルオキシ）エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝２，２−ジメチルプロパノエート；
（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタノエート；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］（２Ｈ４）プロパン酸；
３−｛３−［５−（｛［５−クロロ（３，４−２Ｈ２）チオフェン−２−イル］（２Ｈ２）メチル｝アミノ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝プロパン酸；及び
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
対象の疾患または障害を治療及び／または予防するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはプロドラッグ、または請求項１６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に、前記疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、血栓性疾患もしくは障害であり、及び／または凝血塊である血栓もしくは凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血栓性疾患または障害が、急性冠症候群、血栓塞栓症、及び／または血栓症を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記血栓塞栓症が、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記静脈血栓塞栓症が、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症が、医療処置の後に発生する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記血栓性疾患または障害が、凝固機能不全または播種性血管内凝固を伴う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記血栓性疾患または障害が、凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴い、脳卒中及び／または１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を更に伴う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う血栓性疾患または障害が、脳卒中を更に伴い、前記対象が、非弁膜症性心房細動を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う血栓性疾患または障害が、肺高血圧を更に伴う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記肺高血圧が、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓塞栓性疾患に起因する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記肺高血圧が、肺線維症（特発性またはその他）、及び／または低酸素症を含む１つ以上の肺疾患に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、がん、炎症、及び／またはＩ型真性糖尿病を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または障害が、心筋梗塞後の再発性心臓イベントを伴う、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記静脈血栓塞栓症が、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因子に関連する静脈内での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢静脈の塞栓症に関連する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記１つ以上の危険因子が、静脈血栓塞栓症の既往を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記心原性血栓塞栓症が、心不整脈、心臓弁不全、人工心臓弁もしくは心疾患に関連する心臓での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢動脈の塞栓症に起因する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記分離した血栓が、脳内にある（虚血性脳卒中）、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記分離した血栓が、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こす、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記心原性血栓塞栓症が、非弁膜症性心房細動に起因する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記血栓症が、動脈血栓症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３９】
前記動脈血栓症が、動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスに起因する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスが、動脈を狭窄もしくは閉塞させ、心筋虚血（狭心症、急性冠症候群）を引き起こし、心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を狭窄もしくは閉塞させ（虚血性末梢動脈疾患）、及び／または血管処置後に動脈を狭窄もしくは閉塞させる（経管的冠状動脈血管形成術後の再閉塞または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉塞または再狭窄）、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療または予防が、補助療法を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が心筋梗塞を有し、前記補助療法が血栓溶解療法とともに施行される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血小板減少症を有し、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が非弁膜症性心房細動を有し、前記補助療法が１つ以上の他の治療法とともに施行される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象が冠動脈疾患及び心不全のうちの少なくとも１つを有し、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が、弁膜症性または非弁膜症性心房細動を更に有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が弁膜症性または非弁膜症性心房細動を有し、ステントを伴う経皮的冠動脈インターベンションを受けており、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４に記載の化合物１を含む医薬組成物を含む、錠剤。
【請求項４９】
化合物１が、非晶質固体分散体中の非晶質固体として存在する、請求項４８に記載の錠剤。
【請求項５０】
前記非晶質固体分散体が、第１のポリマーを含む、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５１】
前記第１のポリマーが、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーである、請求項５０に記載の錠剤。
【請求項５２】
化合物１及び前記第１のポリマーが、１：３の重量比で存在する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５３】
少なくとも１つの崩壊剤を更に含む、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５４】
前記崩壊剤が、クロスポビドンを含む、請求項５３に記載の錠剤。
【請求項５５】
少なくとも１つのフィラーを更に含む、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５６】
前記フィラーが、微結晶セルロースまたはマンニトールを含む、請求項５５に記載の錠剤。
【請求項５７】
少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤を更に含む、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５８】
前記滑沢剤または流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項５９】
外側の層またはフィルムを更に含む、請求項４８に記載の錠剤。
【請求項６０】
前記外側の層またはフィルムが、少なくとも第２のポリマーを含む、請求項５９に記載の錠剤。
【請求項６１】
前記第２のポリマーが、前記錠剤のｐＨ５．５未満での溶解を防ぐ、請求項６０に記載の錠剤。
【請求項６２】
前記第２のポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５を含む、請求項６０に記載の錠剤。
【請求項６３】
前記外側の層またはフィルムが、５７％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、１４．６のＰｌａｓａｃｒｙｌ（登録商標）ＨＴＰ２０、及び２８．４％の水を含む、請求項６０に記載の錠剤。
【請求項６４】
前記第２のポリマーが、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーを含む、請求項６０に記載の錠剤。
【請求項６５】
前記非晶質固体分散体が、前記錠剤の５０重量％で含まれる、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項６６】
第２のポリマーの外側の層を更に含み、前記外側の層を含まない錠剤は、５０重量％の前記非晶質固体分散体、１０重量％のクロスポビドン、２重量％のステアリン酸マグネシウム、１９重量％の微結晶セルロース、１８重量％のマンニトール、及び１重量％のタルクである、請求項５２に記載の錠剤。
【請求項６７】
前記第２のポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５を含む、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項６８】
前記外側の層を含まない錠剤が、１８０ｍｇ±９ｍｇの総質量を有する、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項６９】
前記外側の層を含まない錠剤が、１０００ｍｇ±５０ｍｇの総質量を有する、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７０】
請求項２に記載の一般構造ＩＩを有するプロドラッグを含む医薬組成物を含む、錠剤。
【請求項７１】
請求項４８〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を有する錠剤を製造するプロセスであって、
（１）化合物１の非晶質固体分散体を生成すること；
（２）ステップ（１）の前記非晶質固体分散体を乾燥状態で顆粒内原材料とともに造粒すること；
（３）ステップ（２）の前記顆粒を顆粒外原材料とブレンドして最終混合物を形成すること；
（４）ステップ（３）の前記最終混合物を圧縮して錠剤にすること；及び
（５）ステップ（４）の前記錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを含む、前記プロセス。
【請求項７２】
前記プロセスが、
（１）化合物１の非晶質固体分散体を噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）技術を使用して生成すること；
（２）ステップ（１）の前記非晶質固体分散体を、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤を含む顆粒内原材料と混合すること；
（３）ステップ（２）の前記混合物を乾式造粒することであって、前記造粒プロセスは、ローラーコンパクターを使用して圧縮リボンを形成することを含み、前記圧縮リボンは、その後、顆粒に粉砕される、前記乾式造粒すること；
（４）ステップ（３）の前記顆粒を、崩壊剤及び滑沢剤を含む、塊の除去された顆粒外原材料とブレンドすること；
（５）ステップ（４）の前記ブレンドを圧縮して錠剤にすること；ならびに
（６）ステップ（５）の前記錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを更に含む、請求項７１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、セリンプロテアーゼ阻害薬、製剤、及びそれらの使用に関する。本開示は、より詳細には、トロンビン阻害を行うための化合物、製剤、及び方法に関する。
【０００２】
優先権主張出願及び関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年７月１３日に出願された、現在、同時係属である、米国特許仮出願第６２／６９７，８１７号「ＴＨＲＯＭＢＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ，ＦＯＲＭＬＡＴＩＯＮＳ，ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」の優先権を主張するものであり、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼは、多様な生物学的機能を備えた酵素の大きなファミリーであり、その共通点は、活性部位であるセリン残基の存在及びその重要な機能にある。その中心的な機能は、活性部位内のＳｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｓｐの３残基を介したペプチド結合基質の触媒的切断である（Ｋｒａｕｔ，１９７７  Ｊ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６：３３１−３５８）。
【０００４】
トロンビン（ｆＩＩａ、プロトロンビンの活性型）は、出血イベントによって生じた血管損傷に対処する哺乳動物系のシステムである血液凝固カスケードに関与するセリンプロテアーゼである。カスケードには、内因系経路及び外因系経路が含まれ、相互に関係する少なくとも１３の因子及び様々な補因子ならびに他の調節タンパク質の活性化が関与している。血管損傷が生じると、血漿第ＶＩＩ因子が、露出した組織因子（ＴＦ）と相互作用し、その結果生じたＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体により一連の複雑なイベントが開始される。ＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体のすぐ「下流」で第Ｘａ因子が産生され、内因系経路を介して何倍にも増幅される。次いで、ＦＸａは、トロンビン（ｆＩＩａ）形成の触媒として働き、トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体の切断によって血小板を活性化し、フィブリノゲンからフィブリンを生成することによって凝塊を強化する。その結果、線維素溶解性凝塊となり、止血される。ポリマー状の凝塊をフィブリンモノマーにする線維素溶解は、溶解をもたらし、系を血栓形成前の状態に回復させる。カスケードは、因子と補因子の複雑な均衡状態にあり、厳密に制御されている。
【０００５】
疾患状態では、何らかの因子の好ましくない上方制御または下方制御により、出血または血栓症などの状態が引き起こされる。抗凝固薬は、歴史的に、狭心症、脳卒中及び心臓発作などの血栓症の合併症が生じるリスクのある患者に使用されてきた。ワルファリンは、ビタミンＫアンタゴニストであり、なかでも、第ＩＩ、第ＶＩＩ、第ＩＸ及び第Ｘ因子を阻害する。ワルファリンは、フィブリン生成を阻害するが、深刻な薬物間相互作用があり、その非常に長い半減期（２日超）により、容易に元に戻ることのない副作用を生じることがある。更に、ビタミンＫは、凝固カスケード内に偏在する補因子であるので、拮抗作用が生じ、多数の凝固因子が同時に阻害されることになり、重大な出血合併症につながるおそれがある。
【０００６】
ヘパリンは、凝固カスケードの多数の因子の内因性抑制因子であるアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ  ＩＩＩ）を活性化する天然多糖であることから、大きな注目を集めている。ヘパリン由来治療薬には非経口投与が求められ、経口的に利用可能なワルファリンには厳重な監視という面倒な要件があるため、安全性及び有効性に関して治療域の広い経口的に利用可能な薬物の発見及び開発が推し進められている。
【０００７】
トロンビンは、凝固カスケードにおけるその位置から、創薬の対象として人気が高いものになっている。トロンビンは、凝固プロセスの中心的なタンパク質であり、血管損傷時に活性化され、増幅される。トロンビン生成は、凝固カスケードの様々な因子においてカスケードを促進し、最終的には、凝塊のためのフレームワークであるフィブリンを付着させる。この凝塊により、血管損傷に伴う出血イベントが停止する。トロンビン及び関連タンパク質は、最終的に、「線維素溶解」を介して凝塊を溶解させ、系を損傷前の状態に回復させる。損傷の「正常な」状態において、このトロンビンの生成及び凝塊の付着が望ましい。疾患状態では、凝塊付着は、望ましくない。一般的な血栓性イベントは、動脈中、静脈中または心臓内における凝塊の付着及び蓄積の臨床結果である。蓄積された凝塊構造が最終的に血管系に放たれると、凝塊が脳及び／または肺に移動することとなり、その結果、脳卒中、心筋梗塞（心臓発作）、肺塞栓症、麻痺及び必然的な死につながる可能性がある。トロンビンを阻害する化合物は、抗凝固薬としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで有用であることが参考文献に示されており、そのような化合物は、クリニック内の患者の大きなアンメットメディカルニーズを満たすことができる。
【０００８】
凝固プロセスにおけるトロンビン及びその役割についての完全な議論は、様々な参考文献に見出すことができ、Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，４：２６４−７１；Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．＆  Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，２００８，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２８：３８０−６；Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０５：４５３−６３；Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，１３：２８７−３１２が挙げられ、それらの全体が、全ての目的のために、参照により本明細書に援用される。いかなる理論に束縛されることを望むものではないが、ヒルジン系抗凝固薬などの直接トロンビン阻害薬（ＤＴＩ）の使用には十分な前例があることから、新規ＤＴＩの発見及び開発に強い関心があると考えられる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、構造Ｉ：
【化１】
2021531338.tif 000003
に従う化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶、ならびにそれらの使用を包含し、式中、Ｒ1は、水素またはピバロイルであり得る。
【００１０】
本発明の実施形態は、一般構造ＩＩ：
【化２】
2021531338.tif 000004
に従う請求項１に記載の化合物のプロドラッグ、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶を含み、式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルであり得、Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、以下の基を含み得る：
【化３】
2021531338.tif 000005
【００１１】
本発明の更なる実施形態は、請求項１に記載の化合物を含み、式中、Ｒ1は、化合物１のように、ピバロイルであり得る：
【化４】
2021531338.tif 000006
。
【００１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、結晶形であり得る。
【００１３】
化合物１のように、Ｒ1がピバロイルである、いくつかの実施形態において、結晶形は、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し得、少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、結晶形は、４．９°、９．７°、１４．４°、１６．０°、１６．５°、１７．０°、１８．２°、１８．５°、１９．２°、１９．７°、２０．２°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．５°、及び２４．８°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し得、少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、結晶形は、８．６°、９．５°、１１．８°、１２．４°、１２．９°、１４．２°、１５．２°、１５．５°、１６．５°、１７．２°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．９°、及び２２．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し得、少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内であり得る。
【００１４】
本発明の実施形態はまた、構造Ｉに従う化合物を包含し、式中、化合物２のように、Ｒ1は、水素であり得る：
【化５】
2021531338.tif 000007
。
【００１５】
いくつかの実施形態において、構造Ｉに従う化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及び／またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む対イオンを有し得る。いくつかの実施形態において、対イオンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり得る。いくつかの実施形態において、対イオンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり得、Ｒ1は、ピバロイルであり得る。対イオンがトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり得、Ｒ1がピバロイルであり得る、いくつかの実施形態において、化合物は、６．８°、１０．０°、１３．０°、１５．１°、１６．０°、１６．５°、１８．０°、１８．４°、１９．８°、２０．５°、２０．８°、２１．２°、２１．５°、２２．８°、２３．３°、２５．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有する結晶形であり得、少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内であり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化合物またはプロドラッグは、以下の化合物のうちの１つであり得る：
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
２−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］酢酸；
４−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロペンアミド；
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロ−１−オキソ−１ラムダ４−チオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−カルボン酸；
エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
プロパ−２−エン−１−イル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；２−（アセチルオキシ）エチル；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
１−（アセチルオキシ）エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝２，２−ジメチルプロパノエート；
（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタノエート；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］（２Ｈ４）プロパン酸；
３−｛３−［５−（｛［５−クロロ（３，４−２Ｈ２）チオフェン−２−イル］（２Ｈ２）メチル｝アミノ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝プロパン酸；及び
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸。
【００１７】
本発明の実施形態はまた、前述の化合物もしくはプロドラッグのいずれかのうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。
【００１８】
本発明の実施形態はまた、対象の疾患または障害を治療及び／または予防するための方法であって、前述の化合物もしくはプロドラッグのいずれかのうちの１つ以上、または上記の医薬組成物を、それを必要とする対象に、当該疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を包含する。
【００１９】
方法のいくつかの実施形態において、疾患または障害は、血栓性疾患もしくは障害であり得、及び／または凝血塊である血栓もしくは凝血塊である血栓の潜在的形成を伴い得る。いくつかの実施形態において、血栓性疾患または障害は、急性冠症候群、血栓塞栓症、及び／または血栓症を含み得る。いくつかの実施形態において、血栓塞栓症は、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症を含む。いくつかの実施形態において、静脈血栓塞栓症は、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含む。いくつかの実施形態において、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症は、医療処置の後に発生することがある。いくつかの実施形態において、血栓性疾患または障害は、凝固機能不全または播種性血管内凝固を伴い得る。いくつかの実施形態において、対象は、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている可能性がある。いくつかの実施形態において、血栓性疾患または障害は、凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴い得、脳卒中及び／または１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を更に伴い得る。いくつかの実施形態において、凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う血栓性疾患または障害は、脳卒中を更に伴い得、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得る。
【００２０】
いくつかの実施形態において、血栓性疾患または障害は、凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴い得、肺高血圧を更に伴い得る。いくつかの実施形態において、肺高血圧は、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓塞栓性疾患に起因し得る。いくつかの実施形態において、肺高血圧は、肺線維症（特発性またはその他）、及び／または低酸素症を含む１つ以上の肺疾患に関連し得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、がん、炎症、及び／またはＩ型真性糖尿病を含み得る。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心筋梗塞後の再発性心臓イベントを伴い得る。
【００２２】
いくつかの実施形態において、静脈血栓塞栓症は、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因子に関連する静脈内での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢静脈の塞栓症に関連し得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の危険因子は、静脈血栓塞栓症の既往を含み得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、心原性血栓塞栓症は、心不整脈、心臓弁不全、人工心臓弁もしくは心疾患に関連する心臓での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢動脈の塞栓症に起因し得る。いくつかの実施形態において、分離した血栓は、脳内にあり得る（虚血性脳卒中）。いくつかの実施形態において、分離した血栓は、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、心原性血栓塞栓症は、非弁膜症性心房細動に起因し得る。
【００２４】
いくつかの実施形態において、血栓症は、動脈血栓症であり得る。いくつかの実施形態において、動脈血栓症は、動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスに起因し得る。いくつかの実施形態において、動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスは、動脈を狭窄もしくは閉塞させ、心筋虚血（狭心症、急性冠症候群）を引き起こし、心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を狭窄もしくは閉塞させ（虚血性末梢動脈疾患）、及び／または血管処置後に動脈を狭窄もしくは閉塞させ得る（経管的冠状動脈血管形成術後の再閉塞または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉塞または再狭窄）。
【００２５】
いくつかの実施形態において、治療または予防は、補助療法を含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞を有し得、当該補助療法は、血栓溶解療法とともに施行され得る。いくつかの実施形態において、対象は、不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血小板減少症を有し得、当該補助療法は、抗血小板療法と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得、当該補助療法は、１つ以上の他の治療法とともに施行され得る。いくつかの実施形態において、対象は、冠動脈疾患及び心不全のうちの少なくとも１つを有し得、当該補助療法は、抗血小板療法と組み合わせることができる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、対象は、弁膜症性または非弁膜症性心房細動を更に有し得る。いくつかの実施形態において、対象は、弁膜症性または非弁膜症性心房細動を有し得、ステントによる経皮的冠動脈インターベンションを受けている可能性があり、補助療法は、抗血小板療法と組み合わせることができる。
【００２７】
本発明の実施形態はまた、化合物１（式中、Ｒ1は、ピバロイルである）を含む医薬組成物を含む錠剤を包含する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散体中の非晶質固体として存在し得る。いくつかの実施形態において、非晶質固体分散体は、錠剤の５０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、非晶質固体分散体は、第１のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、化合物１及び第１のポリマーは、１：３の重量比で存在する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤を含み得る。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも１つのフィラーを含み得る。いくつかの実施形態において、フィラーは、微結晶セルロースまたはマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤を含み得る。いくつかの実施形態において、滑沢剤または流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、錠剤は、外側の層またはフィルムを含み得る。いくつかの実施形態において、外側の層またはフィルムは、少なくとも第２のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、錠剤のｐＨ５．５未満での溶解を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５であり得る。いくつかの実施形態において、外側の層またはフィルムは、５７％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、１４．６のＰｌａｓａｃｒｙｌ（登録商標）ＨＴＰ２０、及び２８．４％の水を含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、錠剤は、第２のポリマーの外側の層を含み、当該外側の層を含まない錠剤は、５０重量％の非晶質固体分散体、１０重量％のクロスポビドン、２重量％のステアリン酸マグネシウム、１９重量％の微結晶セルロース、１８重量％のマンニトール、及び１重量％のタルクであり得る。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５であり得る。いくつかの実施形態において、外側の層を含まない錠剤は、１８０ｍｇ±９ｍｇの総質量を有する。いくつかの実施形態において、外側の層を含まない錠剤は、１０００ｍｇ±５０ｍｇの総質量を有し得る。
【００３２】
本発明の実施形態はまた、一般構造ＩＩ（式中、Ｒ1は、水素またはピバロイルであり得、Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり得る）を有するプロドラッグを含む医薬組成物を含む錠剤を包含する。
【００３３】
本発明の実施形態はまた、前述の錠剤を製造するプロセスを包含し、プロセスは、（１）化合物１の非晶質固体分散体を生成すること；（２）ステップ（１）の当該非晶質固体分散体を乾燥状態で顆粒内原材料とともに造粒すること；（３）ステップ（２）の当該顆粒を顆粒外原材料とブレンドして最終混合物を形成すること；（４）ステップ（３）の当該最終混合物を圧縮して錠剤にすること；及び（５）ステップ（４）の当該錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを含み得る。いくつかの実施形態において、プロセスは、（１）化合物１の非晶質固体分散体を噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）技術を使用して生成すること；（２）ステップ（１）の当該非晶質固体分散体を、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤を含む顆粒内原材料と混合すること；（３）ステップ（２）の当該混合物を乾式造粒することであって、当該造粒プロセスは、ローラーコンパクターを使用して圧縮リボンを形成することを含み、当該圧縮リボンは、その後、顆粒に粉砕される、乾式造粒すること；（４）ステップ（３）の顆粒を、崩壊剤及び滑沢剤を含む、塊の除去された顆粒外原材料とブレンドすること；（５）ステップ（４）のブレンドを圧縮して錠剤にすること；ならびに（６）ステップ（５）の当該錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを更に含み得る。
【００３４】
以下の詳細な説明は、添付の図面とともに、本発明の性質及び利点についてよりよい理解を提供する。
【００３５】
当業者であれば、以下に記載される図面が例示のみを目的とすることを理解するであろう。図面は、本教示の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【００３６】
本開示による様々な実施形態が図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】化合物１の結晶形１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】化合物１の結晶形２のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３】化合物１の結晶形３のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４】トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩である化合物１の結晶形４のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下の説明において、種々の実施形態が記載される。説明の目的で、実施形態の完全な理解を提供するために、具体的な構成及び詳細が示される。しかしながら、実施形態は、特定の詳細を伴うことなく実施され得ることも当業者に明らかになろう。更に、既知の特徴は、記載される実施形態が不明瞭にならないように、省略または簡略化され得る。
【００３９】
本明細書に記載される技術及び示唆される技術には、本発明の様々な態様が含まれる。
【００４０】
Ｉ．定義
特に記載のない限り、用語は、関連技術の当業者による従来の使用法に従って理解されるものとする。
【００４１】
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野における従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び化学式は、化学分野で知られている化学原子価の標準規則に従って構築される。
【００４２】
置換基が左側から右側に記述される従来の化学式によって明記されている場合、当該置換基は、その構造を右側から左側に記述することによって得られる、化学的に同一の置換基も同様に包含し、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と同等である。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「結合した」という用語は、安定した共有結合を意味し、ある特定の好ましい結合点は、当業者には明らかである。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロアルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であってよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10は、１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖（すなわち、非分岐鎖）もしくは分岐鎖、またはこれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などの同族体及び異性体を含む、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、「アルキル」という用語は、直鎖状飽和、分岐状飽和、直鎖状不飽和、または分岐状不飽和の脂肪族炭化水素基などを指し得る。典型的に、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するアルキル基が本明細書で開示される化合物において好ましい。「低級アルキル」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキル基である。
【００４６】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、上に定義される分岐鎖または非分岐鎖の飽和または不飽和アルキルから誘導される二価のラジカルを意味し、限定するものではないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−などが例示される。典型的に、アルキレン基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するアルキレン基が本明細書で開示される化合物において好ましい。「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキレン基である。
【００４７】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、直鎖もしくは分岐鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳは、鎖の任意の内部位置に位置され得る。ヘテロアルキル基は、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得る。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖などを指し得る。例としては、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＮなどが挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続していてもよい。
【００４８】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、上に定義されるヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味し、限定するものではないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−などが例示される。更に、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が記述される向きによって示唆されない。例えば、式−ＣＯ2ＣＨ2−は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−及び−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）−の両方を表す。
【００４９】
「シクロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、それぞれ「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、及び「ヘテロアルキレン」の環状形態を意味する。「シクロアルキル」基、「シクロアルキレン」基、「ヘテロシクロアルキル」基、及び「ヘテロシクロアルキレン」基は、例えば、３〜８員環を有する単環式環だけでなく、４〜１６員環を有する二環式環、５〜２４員環を有する三環式環などを含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、上に定義されるアルキル基であって、酸素架橋を介して指定数の炭素原子が結合している基を表す。例としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。「アルキレンオキシ」という用語は、特に指示がない限り、二価のアルコキシ基を表す。アルキレンオキシ基の例としては、−ＯＣＨ2−、ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ＝ＣＨＣＨ2−などが挙げられる。
【００５１】
「アルキルアミノ」という用語は、上に定義される１つまたは２つのアルキル基またはヘテロアルキル基であって、アミン架橋を介して指定数の炭素原子が結合しているものを表す。例としては、ジメチルアミノ、エチルアミノなど）が挙げられる。２つのアルキル基及び／またはヘテロアルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって環系を形成することができ、この環系は、１つのＣ1〜Ｃ16アルキル、アリールＣ0〜Ｃ16アルキル、またはＣ0〜Ｃ16アルキルアリールの置換基の有無にかかわらず、３〜８個の炭素原子を含有する。「アルキレンアミノ」という用語は、特に指示がない限り、二価のアルキルアミノ基を表す。アルキレンアミノ基の例としては、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−などが挙げられる。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐鎖の不飽和アルキル基を指す。二重結合は、鎖に沿った安定した任意の点で生じ得、炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかの配置を有し得る。例えば、この定義は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、アルケニル基の環状形態を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、ｌ−ペンテニル−３−シクロヘキセニルなどが挙げられる。同様に、「ヘテロアルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有するヘテロアルキルを指し、ここで、ヘテロアルキルは、上に定義されるものであり、「ヘテロシクロアルケニル」は、上に定義されるヘテロアルケニル基の環状形態を指す。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和アルキル基を指す。「シクロアルキニル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルに更に１つ以上の三重結合を有するものを指す。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、ヘテロシクロアルキルに更に１つ以上の三重結合を有するものを指す。
【００５４】
「アシル」という用語は、特に指示がない限り、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ（あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒと示される）のアルキル基を指し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００５５】
「アリール」という用語は、特に指示がない限り、単環または多環（好ましくは、１〜３個の環）であり得る多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、環は、縮合されているか（すなわち、縮合環アリール）、または共有結合的に連結されていてもよく、各環は、４〜２０個の原子、好ましくは、５〜１０個の原子を含有する。縮合環アリールとは、縮合された多環であって、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環であり、各環が４〜２０個の原子、好ましくは、５〜１０個の原子を含有する多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、上に定義されるアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は、任意選択により四級化されていてもよい。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である縮合された多環）を含む。５，６員縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員であり、他方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合された２つの環を指す。同様に、６，６員縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員であり、他方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合された２つの環を指す。６，５員縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員であり、他方の環が５員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合された２つの環を指す。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンなどが挙げられる。当業者であれば、ある特定の環系において、ヘテロアリール系の１つ以上のヘテロ原子が任意選択により置換され得ること（例えば、１−ピラゾール）を認識するであろう。
【００５６】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。したがって、「アリール」という用語は、安定した共有結合を形成することが可能な任意の環位置で共有結合している、非置換、一置換、二置換、または三置換の単環式、多環式、ビアリール及び複素環式の芳香族基を表し得、ある特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。
【００５７】
簡潔に述べると、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上に定義されるアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」などの用語は、アルキレン基がアリール基を分子の別の部分に連結するラジカルを含むことを意味する（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）。「アリールアルキル」という用語に包含されるアルキレン基は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されているアルキレン基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）、または硫黄原子で置換されているアルキレン基を含む。
【００５８】
「アミド」という用語は、特に指示がない限り、一般に、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−を指し、Ｒは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。アミドという用語のみでは、特定の結合の向きは示唆されない。
【００５９】
「カルボキシ」、という用語は、特に指示がない限り、一般に、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＯ2−を指す。カルボキシという用語のみでは、特定の結合の向きは示唆されない。
【００６０】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用されるとき、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００６１】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など）のそれぞれは、指定されるラジカルの置換及び非置換の両方の形態を含む。
【００６２】
置換ラジカルの置換基群は、限定するものではないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’’’’Ｒ’’’’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’’’Ｒ’’’’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’’Ｒ’’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’’Ｒ’’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’’’’Ｒ’’’’’）＝ＮＲ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’’’’Ｒ’’’’’、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ2、トリハロメチル、Ｃ1〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキル、Ｃ0〜16アルキルオキシＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルオキシＣ0〜16アルキル、Ｃ0〜16アルキルチオＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルチオＣ0〜16アルキル、Ｃ0〜16アルキルアミノＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルアミノＣ0〜16アルキル、ジ（アリールＣ1〜16アルキル）アミノＣ0〜16アルキル、Ｃ1〜16アルキルカルボニルＣ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルカルボニルＣ0〜16アルキル、Ｃ1〜16アルキルカルボキシＣ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルカルボキシＣ0〜16アルキル、Ｃ1〜16アルキルアミドＣ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルアミドＣ0〜16アルキル，−Ｃ0〜16アルキルＣＯＯＲ’、−Ｃ0〜16アルキルＣＯＮＲ’’’’Ｒ’’’’’からなる群から一般に選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、任意選択で、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって環系を形成し、この環系は、１つのＣ1〜16アルキル、アリールＣ0〜Ｃ16アルキル、またはＣ0〜Ｃ16アルキルアリール置換基の有無にかかわらず、３〜８個の炭素原子を含有する。置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロシクロアルケニル基は、０から（２ｎ＋１）までの任意数の置換基を有し得、ここで、ｎは、かかるラジカル中の総炭素数である。置換されたアリール基及びヘテロアリール基は、０から環系上の原子価の総数までの任意数の置換基を有し得る。２つの置換基は、任意選択により結合して、アルキレン基またはヘテロアルキレン基を形成し得る。一実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接メンバーに結合している。例えば、環状基礎構造の隣接メンバーに結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する（例えば、２−アミノ−３−エチルベンゼンは、環化して７−（２，３−ジヒドロインドール）基を形成することができる）。別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一メンバーに結合している。例えば、環状基礎構造の単一メンバーに結合している２つの環形成置換基は、スピロ環状構造を形成する（例えば、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−シクロヘキサンは、環化して２−オキサスピロ［３．５］ノナン基を形成することができる）。更に別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の非隣接メンバーに結合している。例えば、環状基礎構造の非隣接メンバーに結合している２つの環形成置換基は、架橋環状構造を形成する（例えば、１−アミノシクロオクタンは、環化して９−アザ−［３．３．１］ビシクロノナンを形成することができる）。
【００６３】
数値の文脈で使用される「約」という用語は、特に明示しない限り、その数値の＋／−１０％の範囲を示す。
【００６４】
ＩＩ．化合物
本開示は、置換されたアシル化ピラゾール−ピリドン化合物に関する。これらの化合物は、セリンプロテアーゼであるトロンビンに対する阻害活性などの生物活性を呈する。
【００６５】
本発明の実施形態は、以下の構造Ｉ：
【化６】
2021531338.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶を包含し、式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなる群から選択され、ピバロイルは、以下に図示されるとおり、式−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3を示す：
【化７】
2021531338.tif 000009
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、ピバロイルであり、その結果、化合物１として以下に示される、３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸になる：
【化８】
2021531338.tif 000010
。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物１は、結晶形で存在する。一実施形態において、結晶形は、結晶形１として図１に示されるように、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°からなる群から選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、またはそれ以上の２θ値の選択を含む、粉末ｘ線回折パターンを有する。別の実施形態において、結晶形は、結晶形２として図２に示されるように、４．９°、９．７°、１４．４°、１６．０°、１６．５°、１７．０°、１８．２°、１８．５°、１９．２°、１９．７°、２０．２°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．５°、及び２４．８°からなる群から選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、またはそれ以上の２θ値の選択を含む、粉末ｘ線回折パターンを有する。別の実施形態において、結晶形は、結晶形３として図３に示されるように、８．６°、９．５°、１１．８°、１２．４°、１２．９°、１４．２°、１５．２°、１５．５°、１６．５°、１７．２°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．９°、及び２２．９°からなる群から選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、またはそれ以上の２θ値の選択を含む、粉末ｘ線回折パターンを有する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、水素であり、その結果、化合物２として以下に示される、３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸になる：
【化９】
2021531338.tif 000011
。
【００６９】
追加の実施形態は、化合物１を含む構造Ｉによって包含される化合物の塩形態を含む。これらの実施形態において、化合物は、対イオンとの荷電状態で存在する。いくつかの実施形態において、対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択することができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物１が対イオンとしてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを有する塩形態である場合、その物質は、結晶形である。いくつかの実施形態において、対イオンとしてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを有する塩形態である化合物１の結晶形は、結晶形４として図４に示されるように、６．８°、１０．０°、１３．０°、１５．１°、１６．０°、１６．５°、１８．０°、１８．４°、１９．８°、２０．５°、２０．８°、２１．２°、２１．５°、２２．８°、２３．３°、及び２５．９°からなる群から選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、またはそれ以上の２θ値の選択を含む、粉末ｘ線回折パターンを有する。
【００７１】
ある特定の本発明の実施形態は、構造Ｉのある特定のプロドラッグに関し、構造ＩＩの一般式を有する：
【化１０】
2021531338.tif 000012
【００７２】
式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなるリストから選択され、Ｒ2は、置換または非置換のアルキル及び置換または非置換のヘテロアルキルのリストから選択される。更なる実施形態において、Ｒ2は、以下の構造からなるリストから選択される：
【化１１】
2021531338.tif 000013
【００７３】
いくつかの実施形態において、構造Ｉのプロドラッグは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶として製剤化され得る。
【００７４】
本明細書で開示される更なる化合物は、以下の表Ａに列挙される以下の化合物を含む：
【表１】
2021531338.tif 000014
2021531338.tif 000015
2021531338.tif 000016
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2021531338.tif 000020
2021531338.tif 000021
2021531338.tif 000022
2021531338.tif 000023
【００７５】
本明細書で開示される化合物は、１つ以上の追加の化合物との混合物として、及び／または同位体標識化合物及び放射性標識化合物を含む混合物としても存在し得る。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，１９８６，ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１０４を参照されたい。そのような異性体は、例えば、分別結晶法、キラルクロマトグラフィーなどを含む、標準的な分離技術によって単離することができる。例えば、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．，１９９３，ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。いくつかの実施形態において、そのような混合物は、化合物１、化合物２、または化合物１と化合物２の両方を含み、ここで、かかる混合物は、任意選択により、同位体標識化合物及び放射性標識化合物、例えば、化合物１、化合物２、またはその両方の同位体標識形態及び放射性標識形態を更に含み得る。
【００７６】
本明細書で開示される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、重水素化され得、及び／または炭素−１３（13Ｃ）で標識され得、及び／またはまたは例えば、トリチウム（3Ｈ）もしくは炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得、当業者であれば、本発明の範囲内でこれらの同位体が存在することができることを認識するであろう。本明細書で開示される化合物の全ての同位体形態は、放射性であるか否かにかかわらず、企図される範囲内で包含される。本発明による例示的な重水素化される化合物には、表Ａ中の化合物番号２２、２３、及び２４が含まれ、これらの化合物は、本発明による化合物を重水素化することができる例示的な位置を表し、当業者及び化学原則を理解している者であれば、どの化合物が重水素化でき、どの位置（限定するものではないが、表Ａ中の化合物番号２２、２３、及び２４に示される位置を含む）で重水素化できるのかを認識するであろう。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物の代謝産物は、本明細書で開示される方法に有用である。
【００７８】
本明細書で開示されるある特定の化合物は、非溶媒和物形態だけでなく、水和形態を含む溶媒和物形態で存在し得る。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、企図される化合物の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が、本明細書で企図される化合物及び方法にとって同等なものであり、本明細書で開示される範囲内であることが意図される。
【００７９】
ＩＩＩ．アッセイ
本明細書に記載される化合物は、様々な化学的性質及び種々の生物学的活性について、当該技術分野において知られている及び本明細書に記載される様々な方法によって、アッセイすることができる。例えば、これらのパラメーターには、トロンビンの阻害、溶解性及び安定性、ならびに薬物動態学性質が含まれる。
【００８０】
ヒトトロンビン生成アッセイ
ヒトトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ；同じ頭字語を持ち、別途使用される「熱重量分析」と混合しないこと。当業者であれば、周辺技術情報の文脈に基づいてどの意味が意図されているのかを認識するだろう）は、以下のように生成された。９６ウェルプレートに、１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３、０．４１、０．１３７、及び０．０４６μＭ溶液の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液４μＬを、６８μＬの「ＴＧＡ作業溶液」を満たした連続ウェルに加えた。この溶液及び他の関連溶液の説明については、以下を参照されたい。プレートを室温で１０分間インキュベートし、その後、８μＬの温かい「基質溶液」を各ウェルに加え、各ウェル中５００μＭの濃度の基質Ｚ−ＧＧＲ−ＡＭＣ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−メチルクマリン・ＨＣｌ）にした。蛍光強度データ（Ｅｘ／Ｅｍ  ３８０／４６０ｎｍ）の取得は、Ｃｙｔａｔｉｏｎ（商標）またはＳｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｈ１  ９６ウェルプレートリーダーを使用して即座に開始し、リーダーは、８の字で４秒間振盪した後、９０分間のデータ取得時間にわたってプレートを３７℃でインキュベートするように設定した。試験化合物を、ブランク及び対照、ならびに標準蛍光曲線を生成するための緩衝液中の様々な濃度（２．５０、０．８３３、０．２７８、０．０９３ｍＭ）のＤＭＳＯ中の基質のウェルと並行して測定した。データ値は、内因性トロンビンの潜在的なＡＵＣを５０％減少させる化合物の濃度であるＡＵＣのＥＴＰ  ＥＣ50値を含め、自動的に算出した。
【００８１】
各種溶液は、以下のとおり調製された。ＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌアッセイバッファーは、７．５ｍＬの５Ｍ  ＮａＣｌ、１．１９ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）及び２３０ｍＬの水を合わせることによって作製した。「Ｉｎｎｏｖｉｎマスター溶液」は、４５０μＬの上記ＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌアッセイバッファー中で、２０μＬのＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄａｄｅ  Ｉｎｎｏｖｉｎ組み換え組織因子及びトロンボプラスチンを、ＤｉａＰｈａｒｍａ（登録商標）から入手した５０μＬの０．５ｍＭ  リン脂質−ＴＧＴと合わせることによって作製した。次いで、この溶液を数秒間ボルテックス処理した。次に、「基質マスター溶液」は、ポリスチレンチューブ中で、１００ｍｇのＺ−ＧＧＲ−ＡＭＣ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−メチルクマリン・ＨＣｌ）に３．２ｍＬのＤＭＳＯを加え、ボルテックス処理することによって作製した。この溶液を−２０℃で保存した。「ＴＧＡ作業溶液」は、６．２ｍＬのヒト血漿、５０μＬのＩｎｎｏｖｉｎマスター溶液、及び８０μＬのリン脂質を、２．６ｍＬのＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌアッセイバッファーに加えることによって作製した。「基質作業溶液」は、アッセイプレートに加える直前に、２００μＬの上記「基質マスター溶液」を、事前に温めた（３７℃）１．４６ｍＬのＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌアッセイバッファー及び３４０μＬの１Ｍ  ＣａＣｌ2の混合物に加えることによって作製した。
【００８２】
このアッセイに関する更なる記載については、Ｒｏｂｅｒｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．‘Ｉｓ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｒａｐｉｄ，ｒｅｌｉａｂｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｄｒｕｇｓ？’  ２００９，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ５９：１６０−６  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  Ｈｅｍｋｅｒ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．‘Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ．’  ２００３，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈａｅｍｏｓｔ  Ｔｈｒｏｍｂ  ３３：４−１５を参照されたい。
【００８３】
マウス及びラットの血漿安定性
マウス（ＣＤ−１）及びラット（ＳＤ）の血漿安定性の結果は、以下のとおり生成された。臭化プロパンテリンの陽性対照とともに、１ｍＭの各試験化合物のＤＭＳＯ中溶液８μＬをＮｕｎｃ（商標）９６ウェルプレートの２つのウェルに入れた。これを「希釈プレート」と呼ぶ。１つのウェルに、３９２μＬのＨｙＣｌｏｎｅ（商標）水を加え、ピペットで混合した。もう１つのウェルに、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入したクエン酸ナトリウムで安定化させたマウス血漿またはラット血漿３９２μＬを加え、ピペットで混合した。溶媒の蒸発を減らすために、希釈プレートにカバーをかけ、３７℃のインキュベーターで加熱した。以下に列挙される各時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、５０μＬの試験化合物／水または試験化合物／血漿溶液を、内部標準（アセトニトリル中２０ｕＭジクロフェナク）を含有する１５０μＬのクエンチ溶液を含む「クエンチプレート」（９６ウェルＣｏｓｔａｒ（登録商標）プレート）中の固有の対応するウェルに移した。次いで、希釈プレートをインキュベーターに戻した。希釈プレートでの試験化合物と水または血漿の最初の混合から０、５、１０、２０、４０、８０、及び１６０分の時点で、このプロセスを実施した。１６０分の時点でクエンチした後、次いで、クエンチプレートを４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離にかけた。次いで、各ウェルの１００μＬの上清液を、１００μＬのＨｙＣｌｏｎｅ（商標）水を満たした「リードプレート」（９６ウェルＣｏｓｔａｒ（登録商標）プレート）中の対応する固有のウェルに移した。次いで、プレートを密封し、１０μＬの試料を使用して、ローディングバッファー（９５：５水：アセトニトリル）で事前に平衡化したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘカラムに注入することによって、ＵＨＰＬＣにより分析した。パラメーターは、以下のとおりであった。移動相Ａ：水、０．０２５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル、０．０２５％ギ酸。流速：０．５ｍＬ／分。ＬＣグラジエント：０．０〜０．５分：保持５％Ｂ；０．５〜２．５分：５％〜９５％Ｂ；２．５〜３．０分：保持９５％Ｂ；３．０〜３．０５分：９５％〜５％Ｂ；３．０〜４．０分：保持５％Ｂ。吸光度を２５４ｎｍ及び２８０ｎｍでモニターした。化合物濃度は、化合物がより強い吸光度を示す波長から得られる積分ピーク面積に対して直線的に変化すると想定された。半減期（ｔ1/2）の時間は、カイ二乗分析を使用して、ピーク面積を、時間関数としての化合物濃度の指数関数的減衰モデルにあてはめて算出した。最後の１６０分の時点までに半減期の半分未満の時間しか経過していない場合、抽出される半減期の値の誤差が大きくなる可能性がある。したがって、これらの状況下で算出された半減期の時間は、本文書中、「≧３００分」と報告される。
【００８４】
マウス及びラットの肝臓ミクロソーム安定性
マウス（ＣＤ−１）及びラット（ＳＤ）の肝臓ミクロソーム安定性の結果は、以下のように生成された。９６ウェルＮｕｎｃ（商標）プレートにおいて、２００μＭの試験化合物のＤＭＳＯ中溶液１．５μＬをウェルに入れた。次いで、このプレート（「反応物プレート」）をオーブンで３７℃に温めた。２つ目の９６ウェルＮｕｎｃ（商標）プレート（「クエンチプレート」）において、アセトニトリル中１００ｎＭ  ジクロフェナクから構成される内部標準クエンチ溶液１８０μＬで６つのウェルを満たした。これらの６つのウェルは、データ取得の６つの時点：０、０．５、５、１５、３０、及び６０分に対応する。「アッセイバッファー」は、６．９６ｇの二塩基性リン酸カリウム、１．３６ｇの一塩基性リン酸カリウム、及び０．３０ｇの塩化マグネシウム六水和物を合わせ、次いで、水で最終濃度５００ｍＬに希釈し、必要に応じてｐＨ７．４に調整した。アッセイバッファーを３７℃に温め、ＮＡＤＰＨの１０ｍｇバイアルに１２ｍＬ加えた。次いで、２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム懸濁液３００μＬを加えて、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム懸濁液を得た。次いで、この肝臓ミクロソーム懸濁液３００μＬを反応物プレートの試験化合物溶液に加え、ピペットチップで十分に混合した。各時点で、この混合物の３０μＬを、クエンチプレートの対応するウェルに移した。各時点と各時点の間は、反応物プレートを密閉し、３７℃のインキュベーターで保温した。最後の時点が完了したら、クエンチプレートを４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。その後、各ウェルの上清液５０μＬを、５０：５０のアセトニトリル：ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）水１５０μＬを満たした９６ウェルＣｏｓｔａｒ（登録商標）プレート（「分析プレート」）の固有の対応するウェルに移した。次いで、分析プレートをプレスリットプレートシールで密封した後、１０μＬの注入を伴う適切なＬＣＭＳ法により分析した。次いで、抽出されたＡＵＣデータを自動的にプロットして、μＬ／分／ｍｇ単位の固有クリアランスを算出した。この実験は、陽性対照及び陰性対照とともに実施した。当業者であれば、この手順のパラメーターに起因して、このアッセイの測定可能下限が５μＬ／分／ｍｇであることを認識するであろう。したがって、ある特定の化合物は、そのクリアランスが≦５μＬ／分／ｍｇに分類される。
【００８５】
マウス薬物動態学
マウス薬物動態学データは、以下のように生成された。体重が１８〜２５ｇである雄のＣＤ−１マウスに、化合物を、尾静脈を介した単回投与の静脈内（ＩＶ）または胃管栄養法を介した単回投与の経口（ＰＯ）で投与した。公称用量は、ＩＶ投与及びＰＯ投与のそれぞれで１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇであった。ＩＶの用量は、５％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））ＨＳ１５、及び８０％の滅菌水の混合物（ｖ／ｖ／ｖ）中に、試験化合物を０．２５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で溶解することによって処方した。ＰＯの用量は、９０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））ＨＳ１５及び１０％の純粋エタノールの混合物（ｖ／ｖ）中に、試験化合物を０．２５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で溶解することによって処方した。
【００８６】
動物は、投与前に一晩絶食させてＰＯ投与に使用される動物を除き、食餌及び水を自由に摂取できる標準的な保持ケージ内に収容した。投与前及び投与後の各時点（５分（ＩＶのみ）、１５分、３０分、６０分、１２０分、４時間、８時間、１２時間、及び２４時間）に、２匹の動物を屠殺し、血液試料を心臓穿刺により３回採取した。遠心分離によって血漿を得、この血漿を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）から入手したＬｕｎａ（登録商標）Ｏｍｅｇａ  １．６μｍ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  １００Å  ５０×２．１ｍｍを取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２に接続されたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ（商標）ＱＴｒａｐ（登録商標）５５００を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで、凍結保存した。試料を、１０，０００〜０．３ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度で、試験化合物の標準曲線と比較した。
【００８７】
薬物動態学パラメーターは、以下に記載され、また当業者には明らかであるノンコンパートメント解析を使用して、平均濃度値から算出する。ＩＶの時点ゼロでの濃度（Ｃ0）は、最初の３つの試料時点で等しい重み付けを使用する対数線形回帰の外挿によって確立した。曲線下面積（ＡＵＣ）値は、線形台形積分を使用して算出した。
【００８８】
ラット薬物動態学
ラット薬物動態学データは、以下のように生成された。化合物を、頸静脈カテーテル（ＪＶＣ）が外科的に埋め込まれた公称体重２５０〜２７５ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、尾静脈を介した静脈内（ＩＶ）または胃管栄養法を介した経口（ＰＯ）で投与した。公称用量は、ＩＶ及びＰＯのそれぞれで１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇであった。ＩＶ投与の用量は、５％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））ＨＳ１５、及び８０％の滅菌水の混合物（ｖ／ｖ／ｖ）中に、試験化合物を０．２５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で溶解することによって処方した。ＰＯ投与の用量は、選択肢Ａまたは選択肢Ｂのいずれかで処方した。選択肢Ａは、９０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））ＨＳ１５及び１０％の純粋エタノールの混合物（ｖ／ｖ）中に、試験化合物を０．２５ｍｇ／ｍＬの用量濃度で溶解することによって処方した。選択肢Ｂは、２０％のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）及び８０％のｐＨ６．８のリン酸緩衝液の混合物（ｖ／ｖ）中に、試験化合物を溶解することによって処方した。
【００８９】
動物は、投与前に一晩絶食させてＰＯ投与に使用される動物を除き、食餌及び水を自由に摂取できる標準的な保持ケージ内に収容した。１〜３匹のラットを各実験に使用した。試料を、投与直前、ならびに５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、４時間、８時間、１２時間、及び２４時間の時点に、そのＪＶＣを介して手動で採取した。あるいは、実験期間中、動物をＢＡＳｉ  Ｃｕｌｅｘ（登録商標）自動採血システムに移すことによって、試料を自動採取した。遠心分離によって血漿を得、この血漿を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）から入手したＬｕｎａ（登録商標）Ｏｍｅｇａ  １．６μｍ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８  １００Å  ５０×２．１ｍｍを取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２に接続されたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ（商標）ＱＴｒａｐ（登録商標）５５００を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで、凍結保存した。試料を、１０，０００〜０．３ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度で、試験化合物の標準曲線と比較した。
【００９０】
薬物動態学パラメーターは、以下に記載され、また当業者には明らかであるノンコンパートメント解析を使用して、平均濃度値から算出した。ＩＶの時点ゼロでの濃度（Ｃ0）は、最初の３つの試料時点で等しい重み付けを使用する対数線形回帰の外挿によって確立した。曲線下面積（ＡＵＣ）値は、線形台形積分を使用して算出した。
【００９１】
ＣＤ−１マウス血漿における血小板活性化の阻害
マウス血漿中の血小板活性化の阻害に関するアッセイは、以下の手順によって実施された。まず、試験化合物及び陽性対照をＤＭＳＯで３倍連続希釈し、それぞれ１５００〜０．０８μＭの濃度範囲になるようにした。次いで、各試料溶液２μＬを、以下に記載される多血小板血漿（ＰＲＰ）ミックス８８μＬを含有する９６ウェルプレート（「アッセイプレート」）の対応するウェルに入れた。次いで、アッセイバッファー（以下に記載）中のマウストロンビン１０ｎＭ溶液１０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートをＬａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．のタイタープレートシェーカーで３００ＲＰＭで２分間振盪させた。次いで、１０ｕＬのＣｈｒｏｎｏ−Ｌｕｍｅ（登録商標）溶液を各ウェルに加えた。プレートを再び３００ＲＰＭで３分間振盪させた。発光データをプレートリーダーで記録した。各試料を、バックグラウンド測定値及び最大シグナル測定値を記録するために、マウストロンビンありなしのブランクに対して、デュプリケートで測定した。ＩＣ50データは、当業者によって認識される手段によって測定された発光カウントから自動算出した。
【００９２】
この手順に含まれる様々な溶液は、以下に記載されるとおりである。アッセイバッファーは、５００ｍＬフラスコ中で、７．５ｍＬの５Ｍ  ＮａＣｌを、１．１９ｇのＨＥＰＥＳ粉末、０．５ｍＬの１Ｍ  ＭｇＣｌ2、１．５ｍＬの１Ｍ  ＫＣｌ及び２３５ｍＬの水と合わせることによって作製した。１０Ｎ  ＮａＯＨを使用して溶液のｐＨを７．４に調整し、次いで、水を使用して最終体積を２５０ｍＬにした。このアッセイバッファー中のＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ（ＧＰＲＰ）の２０ｍＭ溶液は、市販の粉末から作製した。ＰＲＰミックスの作製は、まず、６００μＬのＣＤ−１マウス全血を１．８ｍＬのクエン酸ナトリウムバキュテイナーに入れ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０  Ｒ遠心分離器で１００×ｇ、室温で１０分間遠心分離した。次いで、血漿層を、可能な限り多くのバフィーコートとともに、保存バイアルに抽出した。多くの場合、複数の動物からの抽出物を合わせてプールした。最終混合物を作製するために、２．３ｍＬのこれらの血漿抽出物を７．２ｍＬの上記アッセイバッファー及び０．５ｍＬの２０ｍＭ  ＧＰＲＰ溶液と合わせた。この最終ＰＲＰ混合物で、血小板数は、約２００×１０6ｍＬ-1であった。マウストロンビン溶液は、上記アッセイバッファー中に、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手したマウストロンビンを混合して１００ｎＭ溶液を生成することによって作製した。
【００９３】
生物学的活性
生物学的データの以下の提示は、実施形態の様々な態様を例示することを意味しており、本開示を限定することを意図するものではない。
【００９４】
以下の表Ｂは、ヒトトロンビン生成アッセイで選択された化合物のＥＴＰ  ＥＣ50値を示す。「ＮＤ」は、出願時にデータが入手できなかった化合物を示す。
【表２】
2021531338.tif 000024
【００９５】
以下の表Ｃは、選択化合物のマウス及びラットにおける血漿安定性及び肝臓ミクロソームクリアランスを示す。
【表３】
2021531338.tif 000025
【００９６】
以下の表Ｄは、ＣＤ−１マウスにおける選択化合物の様々な薬物動態学データを示す。
【表４】
2021531338.tif 000026
【００９７】
以下の表Ｅは、ＳＤラットにおける選択された化合物の様々な薬物動態学データを示す。
【表５】
2021531338.tif 000027
【００９８】
以下の表Ｆは、ＣＤ−１マウスにおける血小板活性化の阻害に対する選択化合物のＥＣ50を示す。
【表６】
2021531338.tif 000028
【００９９】
ＩＶ．疾患の治療方法及び予防方法
血栓性疾患は、トロンビン阻害の第一の徴候である。これは、トロンビンが凝固カスケード中に位置し、凝固カスケードが血液凝固プロセスの進行において重要であるからである。しかしながら、いかなる理論に束縛されることを望むものではないが、一般に凝固カスケード、特にトロンビンは、様々な他の疾患状態において重要であると考えられている。
【０１００】
一般に、「治療すること」、「治療」などの用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的作用を得るために、対象、組織または細胞に影響を与えることを意味するために本明細書で使用される。作用は、疾患もしくは障害もしくはその徴候または症状を完全にもしくは部分的に防ぐという点で予防的であり得、及び／または障害及び／または障害に帰属する有害作用（例えば、医療処置後の肺塞栓症）に対する部分的もしくは完全な治癒という点で、治療的であり得る。本明細書で使用される「治療すること」は、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または障害のあらゆる治療、または予防を包含し、（ａ）疾患もしくは障害に罹患する素因があり得るが、まだその診断を受けていない対象における疾患もしくは障害の発症予防；（ｂ）疾患もしくは障害の阻害、すなわち、その発生の阻止；または（ｃ）疾患もしくは障害の軽減もしくは緩和、すなわち、疾患もしくは障害の退縮を生じることを含む。
【０１０１】
本明細書に記載される化合物、例えば、３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸及び表Ａに図示される化合物は、トロンビン（活性化された血液凝固第ＩＩ因子；ＥＣ  ３．４．２１．５）に対して阻害作用を示すことが発見された。これは、結果として、血液凝固プロセスを阻害することになる。
【０１０２】
この阻害作用は、様々な血栓性障害、例えば、限定するものではないが、急性冠症候群などの急性血管疾患；静脈、動脈及び心原性血栓塞栓症の治療；播種性血管内凝固などの他の状況、または凝血塊である血栓の存在もしくは潜在的形成を伴う他の状態の予防に有用である。本明細書に記載される方法の他の適応症は以下。
【０１０３】
既知のトロンビン阻害薬は、急性冠症候群（ＡＣＳ）の治療及び予防に有用であることが報告されている（Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００８／００９６３８号）。ＡＣＳは、心筋虚血によって引き起こされる症状群である。当該薬物は、心筋梗塞の予防として、またはイベント後の一定期間（例えば、心筋梗塞後、ＭＩ後；すなわち、長期療法、二次予防）に使用され得る。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、急性冠症候群の治療及び予防に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１０４】
非弁膜症性心房細動は、心疾患に関連することが多い持続性の心臓障害である。キシメラガトランのような既知のトロンビン阻害薬は、非弁膜症性心房細動の患者における脳卒中の予防に有用であることが報告されている（Ｄｉｅｎｅｒ  Ｈ．−Ｃ．Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ  ２００６；２１：２７９−２９３）。
【０１０５】
選択的トロンビン阻害薬であるキシメラガトランは、２つの第ＩＩＩ相臨床試験（（ＳＰＯＲＴＩＦ  ＩＩＩ及びＳＰＯＲＴＩＦ  Ｖ）で試験がなされており、非弁膜症性心房細動の患者における心臓塞栓性イベントの予防について、キシメラガトランとワルファリンとが比較された。ＳＰＯＲＴＩＦ  ＩＩＩ臨床試験の治験担当医師らは、凝固モニタリングせずに固定用量で投与したキシメラガトランが、心房細動の高リスク患者を、少なくとも良好にコントロールされたワルファリンと同等に効果的に血栓塞栓症から保護し、出血の減少に関連することを見出した。ＳＰＯＲＴＩＦ  ＩＩＩ及びＶの結果を合わせると、キシメラガトランは、全ての脳卒中（虚血性または出血性）、全身性塞栓性イベント、多量出血、及び死亡の複合アウトカム測定において、１６％の相対リスク低下と関連した。（Ｏｌｓｓｏｎ，Ｓ．Ｂ．，２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６２（９３９７）：１６９１−１６９８；Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，２００５  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０５（２）：４５３−４６３；Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００８／００９６３８号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、心房細動のある個体における脳卒中の予防に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１０６】
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は、典型的に１時間以上継続しない一時的な神経機能障害の急性エピソードであり、脳、脊髄、または網膜の限局性虚血から生じ、急性組織梗塞は伴わないものである。ＴＩＡを患う人において、その後の脳卒中の発症率は、次の７日間で１１％、次の５年間で２４〜２９％と高くなっている。ＴＩＡ後の脳卒中の短期的リスクが高いことを考慮して、多くの医師は、頭蓋内出血が排除されたらすぐに抗血栓療法を開始すべきであると考えている。心臓塞栓性ＴＩＡに典型的に推奨される脳卒中の予防薬は、次のとおりである：ＴＩＡ後の心房細動患者には、ワルファリンによる長期抗凝固（経口抗凝固薬を服用できない場合はアスピリン３２５ｍｇ／日）；左心室血栓による急性心筋梗塞（ＭＩ）には、ワルファリンによる経口抗凝固；虚血性冠動脈疾患［ＣＡＤ］）には、最大１６２ｍｇ／日のアスピリン併用；拡張型心筋症では、ワルファリンによる経口抗凝固または抗血小板療法；リウマチ性僧帽弁疾患には、ワルファリンによる経口抗凝固。心房細動に起因する心臓起源のＴＩＡ及び虚血性脳卒中の患者の場合、ビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡ）は、再発性虚血性脳卒中の予防に極めて効果的であるが、重大な制約があることから、十分に使用されていない。抗血小板療法は、ＶＫＡより効果が弱い。直接トロンビン阻害薬であるダビガトランエテキシラートは、試験でワルファリンよりも有効性を示した。２０１０年には、第Ｘａ因子経口阻害薬であるリバーロキサバン、アピキサバン、及びエドキサバン、第Ｘａ因子非経口阻害薬であるイドラビオタパリヌクス、ならびに新規ＶＫＡであるテカルファリンを含む、他の新しい抗凝固薬が評価された。（Ｈａｎｋｅｙ，Ｇ．Ｊ．；Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ，Ｊ．Ｗ．，２０１０，‘Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  Ａｔｔａｃｋ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍａｊｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ．’  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，９（３）：２７３−２８４．）
【０１０７】
既知のトロンビン阻害薬は、後天性危険因子（長期のベッド療養、手術、傷害、悪性腫瘍、妊娠及び分娩後の状態）または遺伝性危険因子（天然凝固阻害因子の欠乏）に関連する静脈内での血栓の形成（静脈血栓症）に起因する静脈血栓塞栓症の治療に有用であることが報告されている（Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、後天性もしくは遺伝性危険因子に関連する静脈内での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢静脈の塞栓症に起因する静脈血栓塞栓症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。後天性危険因子の一例は、静脈血栓塞栓症の既往であり得る。
【０１０８】
既知のトロンビン阻害薬は、心不整脈、心臓弁不全、人工心臓弁または心疾患に関連する心臓での血栓の形成、分離した血栓によって、最も一般的には脳内（虚血性脳卒中）で引き起こされる末梢動脈の塞栓症に起因する心原性血栓塞栓症の治療に有用であることが報告されている。Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号を参照されたい。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、心原性血栓塞栓症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１０９】
既知のトロンビン阻害薬が、動脈を狭窄または閉塞させ、心筋虚血（狭心症、急性冠症候群）または心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を狭窄または閉塞させ（虚血性末梢動脈疾患）、血管処置後に動脈を狭窄または閉塞させる（経管的冠状動脈血管形成術後の再閉塞または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉塞または再狭窄）、動脈における根本的なアテローム性動脈硬化プロセスに起因する動脈血栓症の治療に有用であることが報告されている。Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号を参照されたい。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、動脈血栓症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１０】
既知のトロンビン阻害薬は、心筋梗塞後の再発性心臓イベントの予防に有用であることが報告されている。選択的トロンビン阻害薬であるキシメラガトランは、ＥＳＴＥＥＭと称された第ＩＩ相臨床試験で試験がなされ、亜急性心筋障害の患者において、直接トロンビン経口阻害薬であるキシメラガトランの有効性及び安全性が測定された。ＥＳＴＥＥＭ試験の結果は、直接トロンビン経口阻害薬による長期治療が動脈血栓性イベントを減少させるという概念を支持している。アセチルサリチル酸と組み合わせた経口キシメラガトランは、亜急性心筋梗塞の患者において、６ヶ月の治療中の大きな心臓血管イベントの頻度を減少させるのに、アセチルサリチル酸単独よりも効果的であった。（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，２００５，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０５（２）：４５３−４６３．）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、心筋梗塞後の再発性心臓イベントの予防に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１１】
既知のトロンビン阻害薬は、深部静脈血栓症の術後予防に有用であることが報告されている。選択的トロンビン阻害薬であるキシメラガトランは、人工股関節または人工膝関節全置換術などの医療処置後の静脈血栓塞栓症の予防に有効であることが見出された（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１３７：６４８−５５；Ｈｅｉｔ，Ｊ．Ａ．，２００１，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１６１：２２１５−２１；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  ＢＩ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８９：２８８−９６）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、深部静脈血栓症の術後予防に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１２】
ダビガトランのような既知のトロンビン阻害薬は、肺塞栓症の長期治療に有用であることが報告されている。（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｌ，Ｋｅｓｔｅｖｅｎ  Ｐ，ＭｃＣａｓｌｉｎ  ＪＥ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２０１５  Ｄｅｃ  ４；１２）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、肺塞栓症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１３】
既知のトロンビン阻害薬は、肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であることが報告されている。選択的トロンビン阻害薬であるダビガトランは、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の治療に有用な薬物として発表されている。更に、ダビガトランは、（ｉ）左心障害に起因する肺高血圧、（ｉｉ）肺線維症、特に特発性肺線維症、及び／または低酸素症などの肺疾患に関連する肺高血圧、（ｉｉｉ）慢性血栓塞栓性疾患に起因する肺高血圧の治療としての使用が見出されている。（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１４】
既知のトロンビン阻害薬は、左心障害に起因する肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であることが報告されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、左心障害に起因する肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１５】
既知のトロンビン阻害薬は、肺線維症、特に特発性肺線維症、及び／または低酸素症などの肺疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であることが報告されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、肺疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１６】
既知のトロンビン阻害薬は、慢性血栓塞栓性疾患に起因する肺高血圧の治療に有用であることが報告されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、慢性血栓塞栓性疾患に起因する肺高血圧の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１７】
既知のトロンビン阻害薬は、血栓形成の活性化が血管系内における広範な血栓形成を伴う凝固機能不全を引き起こす多くの状態（例えば、妊娠中の合併症、転移性悪性疾患、広範な損傷後、細菌性敗血症）における播種性血管内凝固の治療に有用であることが報告されている。Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号を参照されたい。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、播種性血管内凝固の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１８】
既知のトロンビン阻害薬は、経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者の凝固の予防に有用であることが報告されている。経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、侵襲的な抗凝固療法を必要とし、歴史的に未分画ヘパリンによって達成されてきた。しかしながら、ヘパリンは、多くの患者において、特に、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）の患者において、禁忌である。そのような場合、ＨＩＴを特徴付ける血管内破壊及び過凝固状態は、患者がＰＣＩ中に血栓症のリスクにさらされることを意味する。（Ｌｅｗｉｓ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，５７（２）：１７７−１８４；Ｋｏｋｏｌｉｓ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，４６（６）：５０６−５２３．）臨床環境では、既にトロンビン阻害薬として、また有用な抗凝固薬であると主張されているダビガトランも、経皮インターベンション心臓カテーテル法の二次治療薬として発表された。（Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６０２号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者の凝固予防に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１１９】
既知のトロンビン阻害薬は、最近の心筋梗塞における血栓溶解療法との併用、経皮経管的血管形成術を受けることが計画されている不安定な狭心症の患者におけるアスピリンとの組み合わせ、ならびに血栓症及びヘパリン起因性血小板減少症の患者の治療において、補助療法として有用であることが報告されている（Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号）。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、他の抗血栓療法との補助療法として有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１２０】
がん進行に静脈血栓症が伴うことは長い間認識されているが、それぞれの疾患がどう関係しているのかはわかっていない。ＶＴＥの治療を研究するいくつかの臨床試験からのメタ解析では、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が、がん患者のサブ集団の全生存期間を改善することが示されている。例えば、Ｚａｃｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．＆  Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，１７：１０２９−１０３７；Ｆａｌａｎｇａ，Ａ．＆  Ｐｉｃｃｉｏｌｉ，Ａ．，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：４０３−４０７；Ｓｍｏｒｅｎｂｕｒｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：１６００−１６０４；Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：９４７−９５２を参照されたい。この知見は、がん患者の生存を具体的に測定した後期臨床試験で立証されている。例えば、Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２３：２１２３−２１２９；Ｋｌｅｒｋ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５，２３：２１３０−２１３５；Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２２：１９４４−１９４８；Ａｌｔｉｎｂａｓ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，２：１２６６−１２７１を参照されたい。
【０１２１】
より最近では、研究者らは、ＤＴＩの特異的な抗がん作用に注目している。例えば、ヘパリンが、限局型小細胞肺癌の患者の生存を有意に延長したことが示された。例えば、Ａｋｌ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２７：４を参照されたい。他の研究者らは、ラット神経膠腫モデルにおいて、アルガトロバンの全身使用により腫瘍量が減少し、生存期間が延長したことを見出したことから、アルガトロバンを、治療が困難であることで有名ながんタイプである神経膠腫の新規治療薬とみなすべきだという結論が導かれた。例えば、Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ，Ｓｕｐｐｌ  ２００５，９５：４０３−４０６；Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，３：１９１７−１９２３を参照されたい。ごく最近では、ＤＶＴを適応症としてＦＤＡに最近認可されたＤＴＩのダビガトランエテキシラート（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｂ．，２０１０，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，９：９０３−９０６参照）が、悪性乳房腫瘍の浸潤及び転移の両方を抑制することが実証された。例えば、ＤｅＦｅｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２）：Ｓ１８８−Ｓ１８８；Ｄｅｆｅｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，１０：１００１−１００８を参照されたい。このように、ダビガトランエテキシラート処置により、処置マウスにおいて、体重減少を伴わずに、腫瘍体積が４週間で５０％減少した。ダビガトランエテキシラートはまた、血液及び肝臓の微小転移巣の腫瘍細胞を５０〜６０％減少させた。この研究者らは、ダビガトランエテキシラートが、がん患者の血栓性イベントを予防するだけでなく、悪性腫瘍を治療する補助療法としても有益であり得ると結論付けた。
【０１２２】
更なる研究では、冠動脈疾患及び／または末梢動脈疾患の患者の治療に対する抗凝固薬の適用性が調べられた。ＣＯＭＰＡＳＳ試験では、抗血小板血小板治療と組み合わせたリバーロキサバンで治療した患者に対し、心臓血管アウトカムの改善が認められた。例えば、Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１７，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３７７：１３１９−３０を参照されたい。更に、ＣＯＭＭＡＮＤＥＲ試験では、心不全を発症している患者、特に、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）の患者を含む、冠動脈疾患の患者における心臓血管アウトカムの改善に対して、リバーロキサバンの有用性が調べられた。例えば、Ｚａｎｎａｄ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，１７：７３５−４２を参照されたい。したがって、抗凝固薬は、冠動脈疾患及び心不全のうちの少なくとも１つを有する対象における補助療法に有用であり得ることが示唆され、補助療法は、抗血小板療法を更に含む。
【０１２３】
ヨーロッパ心臓病学会は、弁膜症性または非弁膜症性心房細動及び少なくとも１つの急性冠症候群イベントの既往のある患者に対して、抗血小板療法と組み合わせた抗凝固薬の使用を推奨している。例えば、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３７：２８９３−２９６２を参照されたい。したがって、抗凝固薬は、心房細動ならびに冠動脈疾患及び心不全のうちの少なくとも１つを有する対象における補助療法に有用であり得ることが示唆され、補助療法は、抗血小板療法を更に含む。ヨーロッパ心臓病学会はまた、ステントを伴う待機的経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている弁膜症性または非弁膜症性心房細動の対象に対しても、抗血小板療法と組み合わせた抗凝固薬の使用を推奨している。例えば、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３７：２８９３−２９６２を参照されたい。したがって、抗凝固薬は、ステントを伴う経皮的冠動脈インターベンションを受けている弁膜症性または非弁膜症性心房細動の対象における補助療法に有用であり得ることが示唆され、補助療法は、抗血小板療法を更に含む。
【０１２４】
更に、ヒルジン及びＬＭＷＨナドロパリンは、がん細胞接種よりも前に投与した場合、肺転移の数を劇的に減少させた。例えば、Ｈｕ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ，１０４：２７４６−５１を参照されたい。
【０１２５】
新規のトロンビン阻害薬であるｄ−Ａｒｇ−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｍｅ）は、トロンビン刺激による前立腺癌細胞株ＰＣ−３の浸潤を濃度依存的に遮断することがわかっている。例えば、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，６：８３７−８４５を参照されたい。このペンタペプチドを飲料水を介して服用させたマウスにおいて、腫瘍成長速度の低下が観察された。マウスはまた、処置していないマウスと比較して、腫瘍サイズの倍数率（ｆｏｌｄ  ｒａｔｅ）の低下及び全体的な腫瘍重量の減少も示した。処置された腫瘍の顕微鏡検査では、大きな血管の数が減少したことが認められたことから、このペンタペプチドが腫瘍血管新生を妨げたと結論付けられた。Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０４：１０４４−８．
【０１２６】
これらの研究及び関連研究を考慮すると、抗凝固薬は、腫瘍転移、すなわち、血管新生、がん細胞接着、遊走及び浸潤プロセスに影響することが示唆される。例えば、Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ，１２５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ７７−７９を参照されたい。
【０１２７】
いくつかの研究では、線維性障害における抗凝固薬療法の有用性が示されている。例えば、ＣＣｌ4で誘発された慢性肝障害のラットモデルにおいて、ＤＴＩ  ＳＳＲ１８２２８９により、投与７週間後に肝線維形成が有意に減少した。ＬＭＷＨのナドロパリン、チンザパリン、エノキサパリン、及びダルテパリンナトリウムを使用した他の研究でも同様の観察結果が出された。例えば、Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｕｔ，５３：１６８２−１６８７；Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ，Ｏ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，５１：５９−６７；Ａｓｓｙ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，５２：１１８７−１１９３；Ａｂｅ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，４６：２８６−２９４を参照されたい。このように、抗凝固薬としてのトロンビン阻害薬は、線維素溶解性疾患の治療に有用であり得る。
【０１２８】
別の例において、ＤＴＩのメラガトランは、大ヨークシャーブタの腎臓移植モデルにおいて、虚血再灌流傷害を大幅に減少させた。これにより、３ヶ月時点の腎臓グラフト生着が劇的に改善された。例えば、Ｆａｖｒｅａｕ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０：３０−３９を参照されたい。
【０１２９】
最近の研究では、ブレオマイシンで誘発された肺線維症マウスモデルにおいて、ダビガトランエテキシラート処置により、コラーゲン及び結合組織成長因子の産生を含む肺線維芽細胞における重要な線維化促進イベントが減少したことが示された。例えば、Ｓｉｌｖｅｒ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１８１：Ａ６７８０；Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６０：３４５５−３４６４を参照されたい。
【０１３０】
上記の実験的エビデンスは、トロンビンと線維症の間の密接な関係を指摘しており、トロンビン阻害薬を使用した線維症の新しい治療可能性が示唆される。例えば、Ｃａｌｖａｒｕｓｏ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｇｕｔ，５７：１７２２−１７２７；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．，２００８，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ３６７−３７８；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．＆  Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．Ｊ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ，３０：１９４−２００；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１５９：１３８３−１３９５を参照されたい。
【０１３１】
ごく最近の実験では、アルツハイマー病の患者の脳内皮細胞でトロンビンレベルがより高いことが確認されている。「正常な」トロンビンレベルは、制御性ＣＮＳ機能と関係するので、脳内におけるトロンビンの蓄積は有毒である。また、アルツハイマー病の脳内では、神経系トロンビン阻害因子であるプロテアーゼネキシン１（ＰＮ−１）が、ＰＮ−１のｍＲＮＡレベルは変わらないという事実にもかかわらず、大幅に減少していることがわかっている。これらの観察結果により、一部の研究者らは、ＣＮＳに常在するトロンビンの減少がアルツハイマー病（ＡＤ）治療に有用であることを示すであろうという示唆に至った。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６６８：１６０−１７０；Ｙｉｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１７６：１６００−１６０６；Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１４６：１５２−１５４を参照されたい。
【０１３２】
研究者らは、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるヒルジン処置が、疾患重症度の劇的な改善を示すことを見出した。例えば、Ｈａｎ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ，４５１：１０７６−１０８１を参照されたい。ヘパリン（ＤＴＩ）及び別の凝固阻害薬であるデルマタン硫酸による処置後にも同様の結果が得られた。例えば、Ｃｈｅｌｍｉｃｋａ−Ｓｚｏｒｃ，Ｅ．＆  Ａｒｎａｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．，１９７２，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，２７：１５３−１５８；Ｉｎａｂａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８：９６−１０２を参照されたい。自然に生じる抗トロンビンＩＩＩが内毒素血症などの疾患及び他の敗血症関連状態において抗炎症作用を有するという他のエビデンスも示されている。例えば、Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．＆  Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｊ．，２００２，Ａｃｔａ  Ｍｅｄ  Ａｕｓｔｒｉａｃａ，２９：８９−９２を参照されたい。自然に生じるトロンビン阻害因子は、おそらくｉｎ  ｓｉｔｕで合成され、ＣＮＳ炎症において保護的な役割を有する。したがって、治療用トロンビン阻害は、ＭＳ治療の候補として提案されている。例えば、Ｌｕｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｎ：ＴＨＲＯＭＢＩＮ，Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｔｓｏｐａｎｏｇｌｏｕ，Ｎ．Ｅ．，Ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００９；ｐｐ  １３３−１５９を参照されたい。
【０１３３】
坐骨神経に部分的な損傷を有するラット疼痛モデルでは、髄腔内ヒルジンが、７日間、神経障害性疼痛の発生を防ぎ、疼痛応答を抑制した。研究者らは、損傷後、神経障害性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、トロンビンが脊髄のＰＡＲ−１受容体を活性化することを見出した。ヒルジンは、トロンビン生成を阻害し、最終的に疼痛緩和をもたらした。例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０３：１１４５−１１５１；Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２５：１００００−１０００９を参照されたい。研究者らは、トロンビン及びＰＡＲが、単に凝固カスケードの一部としてだけではなく、炎症、痛覚及び神経発生にも関与しているという仮説を立てている。まだ利用されていない薬理学に踏み込むＤＴＩの開発は、欠点が詳細に報告されているオピオイド及びＮＳＡＩＤとは異なる疼痛治療薬をもたらすだろう。例えば、Ｇａｒｃｉａ  ２０１０（同上）を参照されたい。既知のトロンビン阻害薬は、炎症（Ｋｉｒｋ，Ｉ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０００／０４１７１６号）、Ｉ型真性糖尿病（Ｋｏｒｓｇｒｅｎ，Ｏ．；Ｎｉｌｌｓｏｎ，Ｂ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０６１６８２号）、がん（Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２，（１０）：１９４４−８；Ｈｕａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  Ｓｕｐｐｌ，９５：４０３−６；Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，６：８３７−８４５；Ｖａｎ  Ｒｙｎ，Ｊ．；Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６０１号）、線維症（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｕｔ，５３：１６８２−１６８７；Ｓｅｉｊｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，４６：２８６−２９４；Ａｓｓｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，５２：１１８７−１１９３；Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６０：３４５５−３４６４）、及び疼痛（Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０３：１１４５−１１５１；Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２５：１００００−１０００９）の治療に有用であることが報告されている。腫瘍患者における抗凝固薬の使用を研究した臨床試験のメタ解析では、選択的トロンビン阻害薬である低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が、がん患者のサブ集団の全生存期間を改善することが示されている。この知見は、がん患者の生存を具体的に測定した、後期臨床試験、具体的にはＦＡＭＯＵＳ臨床試験で立証されている。いかなる理論に更に束縛されることを望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、炎症、真性糖尿病、がん、線維症、または疼痛の治療に有用であり得ると考えるのが妥当である。
【０１３４】
Ｖ．医薬組成物
別の態様において、本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。化合物は、本明細書で開示される構造Ｉの化合物、または本明細書で化合物１もしくは化合物２として示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１３５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。比較的非毒性の酸または塩基による活性化合物のこの処理により、活性化合物及び対イオンのイオン形態が生成される。
【０１３６】
本明細書で開示される化合物が−ＮＨＳＯ3Ｈ、−ＣＯＯＨ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2などなどの比較的酸性である官能基を含有する場合、かかる化合物の中性形態を、そのまままたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。
【０１３７】
特定の実施形態において、化合物は、化合物Ｉであり、対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択される。
【０１３８】
本明細書で開示されるある特定の具体的な化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有し、それにより、化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することが可能となる。化合物の中性形態は、好ましくは、従来の方法で、その塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などのある特定の物理的性質の点で、種々の塩形態とは異なる。
【０１３９】
加えて、本明細書で開示される化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本明細書で企図される方法の範囲内に包含される。
【０１４０】
更に、いくつかの実施形態は、本明細書で開示される化合物を含む共結晶を含む。共結晶は、塩または溶媒和物として別様に分類することができない、定義された化学量論比で、コフォーマーとして知られる２つ以上の明確に異なる化学物質を含む結晶形の任意の単一の材料と理解することができる。当業者であれば、本発明に従って、現在特許請求される化合物との共結晶を形成するには、どのコフォーマーを使用できるかを認識するであろう。例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＧＲＡＳ物質特別委員会（ＳＣＯＧＳ）は、一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）物質のデータベースに多数の一般的なコフォーマーを管理しており、現在特許請求される化合物との共結晶を形成するために、本発明に従って、使用することができる。２０１９年７月の時点で、ＳＣＯＧＳリストには、以下の表Ｇに列挙されるＧＲＡＳ物質が含まれている。当業者であれば、ＦＤＡがこのリストを時間の経過とともに更新、改訂、または名称変更を行うことがあり、更なる化合物が一般的に安全と認められることがあり、そのような化合物も同様に本発明に従って使用することができることを認識するであろう。コフォーマーは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの１つ以上の対イオンを含み得る。したがって、本発明は、ＦＤＡが管理するＧＲＡＳ物質のリストの化合物、または表Ｇに列挙される化合物、または一般的に安全とみなされている他の化合物との共結晶を包含し、及び／または１つ以上の対イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを含み得る。
表Ｇ．
ＧＲＡＳ物質
酢酸
アセチル化アジピン酸架橋デンプン
アセチル化グリセロール架橋デンプン
アセチル化リン酸架橋デンプン
アセチル化オキシプロパノール架橋デンプン
酸加工デンプン
アコニット酸
アジピン酸
寒天
アリルイソチオシアネート
硫酸アンモニウムアルミニウム
ケイ酸カルシウムアルミニウム
水酸化アルミニウム
オレイン酸アルミニウム（包装）
パルミチン酸アルミニウム（包装）
硫酸アルミニウムカリウム
硫酸ナトリウムアルミニウム
硫酸アルミニウム
アルギン酸アンモニウム
重炭酸アンモニウム
炭酸アンモニウム
塩化アンモニウム
クエン酸アンモニウム
水酸化アンモニウム
二塩基性リン酸アンモニウム（報告３２）
二塩基性リン酸アンモニウム（報告３４）
一塩基性リン酸アンモニウム（報告３２）
一塩基性リン酸アンモニウム（報告３４）
硫酸アンモニウム
クズウコンデンプン
Ｌ−アスコルビン酸
パルミチン酸アスコルビル（パルミトイルＬ−アスコルビン酸）
ミツロウ（黄色または白）
ベントナイト
安息香酸
ビオチン
漂白デンプン
褐藻
ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
カフェイン
酢酸カルシウム
アルギン酸カルシウム
炭酸カルシウム
カゼインカルシウム
塩化カルシウム
クエン酸カルシウム
グルコン酸カルシウム
グリセロリン酸カルシウム
グリセロリン酸カルシウム（包装）
ヘキサメタリン酸カルシウム
水酸化カルシウム
次亜リン酸カルシウム
ヨウ素酸カルシウム
Ｌ−アスコルビン酸カルシウム
乳酸カルシウム
Ｌ（＋）−乳酸カルシウム
酸化カルシウム
Ｄ−またはＤＬ−パントテン酸カルシウム
二塩基性リン酸カルシウム
一塩基性リン酸カルシウム
三塩基性リン酸カルシウム
フィチン酸カルシウム
プロピオン酸カルシウム
ピロリン酸カルシウム
ケイ酸カルシウム
ソルビン酸カルシウム
ステアリン酸カルシウム
カプリル酸
カラメル
二酸化炭素
カルボニル鉄
カルボニル鉄（包装）
カルボキシメチルセルロース（包装）
カルナウバロウ
キャロブビーンガム
カロチン（ベータ−カロチン）
カラギーナン
カゼイン
酵素処理により加水分解されたカゼイン
セルロース
酢酸セルロース（包装）
微結晶セルロース
コール酸
重酒石酸コリン
塩化コリン
クエン酸
クレイ（カオリン）（包装）
チョウジ芽エキス
チョウジ芽オイル
チョウジ芽オレオレジン
チョウジ葉オイル
チョウジ茎オイル
ヤシ油（包装）
グルコン酸銅（ＩＩ）
硫酸銅（ＩＩ）
トウモロコシの毛
コーンシュガー（デキストロース）
コーンシロップ
コーンスターチ
ヨウ化第一銅
デオキシコール酸
デキストラン
デキストリン
トウモロコシデキストリン（包装）
ジアセチル
ケイソウ土（濾過助剤）
食事性鉄
ジラウリルチオジプロピオネート
グリセロール架橋デンプン
オキシプロパノール架橋デンプン
リン酸架橋デンプン
電解鉄
電解鉄（包装）
エリソルビン酸（Ｄ−イソアスコルビン酸）
アクリル酸エチル、モノマー（包装）
アクリル酸エチル、ポリマー（包装）
エチルセルロース（包装）
ギ酸エチル
クエン酸鉄アンモニウム
塩化第二鉄（包装）
クエン酸第二鉄
酸化第二鉄
酸化第二鉄（包装）
リン酸第二鉄
ピロリン酸第二鉄
ピロリン酸第二鉄ナトリウム
硫酸第二鉄（包装）
アスコルビン酸第一鉄
炭酸鉄
クエン酸第一鉄
フマル酸第一鉄
グルコン酸鉄
乳酸鉄
硫酸第一鉄
硫酸第一鉄（包装）
水素添加魚油（包装）
ギ酸（包装）
ニンニク及びニンニクオイル
ゼラチン
Ｌ−グルタミン酸
Ｌ−グルタミン酸塩酸塩
グリセリン及びグリセリド
グリココール酸
カンゾウ
アンモニア化グリチルリチン
グアーガム
アラビアガム
ガティガム
グアヤクガム
トラガカントガム
ヘリウムガス
高アミロースコーンスターチ
塩酸
過酸化水素
硬化大豆油
水素化タロー（包装）
ｐ−ヒドロキシベンジルイソチオシアネート
ヒドロキシプロピル化グリセロール架橋デンプン
ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン
ヒドロキシプロピル化デンプン
ヒドロキシプロピル化酸化デンプン
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
インドディルシード
イノシトール
転化糖
鉄−鉄のバイオアベイラビリティ及び有用性に関する報告（Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ）
１鉄−鉄増加の潜在的な危険性を解明するための臨床研究プロトコルに関する報告（Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｔｏ  Ｅｌｕｃｉｄａｔｅ  Ｔｈｅ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｈａｚａｒｄｓ  ｏｆ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｉｒｏｎ）
シリアル製品の強化剤
カプリル酸鉄（包装）
リノール酸鉄（包装）
ナフテン酸鉄
酸化鉄（包装）
ペプトン酸鉄
鉄ポリビニルピロリドン
鉄タレート（包装）
元素鉄（包装）
クエン酸イソプロピル
木ロウ（包装）
Ｄ（−）−乳酸
乳酸
Ｌ（＋）−乳酸
ラード（包装）
ラード油（包装）
レシチン
過酸化水素により漂白処理されたレシチン
カンゾウ
リノール酸
炭酸マグネシウム
塩化マグネシウム
グルコン酸マグネシウム
グリセロリン酸マグネシウム（包装）
水酸化マグネシウム
酸化マグネシウム
二塩基性リン酸マグネシウム
三塩基性リン酸マグネシウム
ケイ酸マグネシウム
ステアリン酸マグネシウム
硫酸マグネシウム
リンゴ酸
Ｌ−リンゴ酸
マンガングリセロリン酸
塩化マンガン
クエン酸マンガン
グルコン酸マンガン
次亜リン酸マンガン
酸化マンガン
硫酸マンガン
マンニトール
アクリル酸メチル、モノマー（包装）
アクリル酸メチル、ポリマー（包装）
メチルパラベン
メチルセルロース
マイロデンプン
Ｌ−グルタミン酸アンモニウム
Ｌ−グルタミン酸カリウム
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
リン酸化デンプン
マスタード及びマスタードオイル（茶色及び黄色）
ナイアシン（ニコチン酸）
ナイアシンアミド（ニコチンアミド）
ニッケル（元素）
ナツメグ及びメース
ヘンルーダ油
オレイン酸（包装）
牛胆汁エキス
Ｄ−パントテニルアルコール
パパイン
ピーナッツ油（包装）
アミド化ペクチン
高エステルのペクチン
酸の低いペクチン
ペクチネート
ペクチン酸
パーライト（濾過助剤）
リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン
リン酸
Ｌ（＋）−酒石酸カリウム
アルギン酸カリウム
重炭酸カリウム
炭酸カリウム
塩化カリウム
クエン酸カリウム
グルコン酸カリウム
グリセロリン酸カリウム
水酸化カリウム
次亜リン酸カリウム
ヨウ素酸カリウム
ヨウ化カリウム
メタ重亜硫酸カリウム
二塩基性リン酸カリウム
一塩基性リン酸カリウム
三塩基性リン酸カリウム
ポリメタリン酸カリウム
ピロリン酸カリウム
ケイ酸カリウム
ソルビン酸カリウム
トリポリリン酸カリウム
ジャガイモデンプン
アルファ化デンプン
プロピオン酸
没食子酸プロピル
プロピルパラベン
プロピレングリコール
アルギン酸プロピレングリコール
モノステアリン酸プロピレングリコール
酸加水分解されたタンパク質
酵素処理により加水分解されたタンパク質
パルプ（包装）
ピリドキシン
ピリドキシン塩酸塩
紅藻
還元鉄
還元鉄（包装）
レンネット
リボフラビン
リボフラビン−５’−リン酸
コメデンプン
シリカエアロゲル
二酸化ケイ素
酢酸ナトリウム
酸性ピロリン酸ナトリウム
アルギン酸ナトリウム
アルミン酸ナトリウム（包装）
アルミノケイ酸ナトリウム
酸性リン酸アルミニウムナトリウム
塩基性リン酸アルミニウムナトリウム
安息香酸ナトリウム
重炭酸ナトリウム
亜硫酸水素ナトリウム
アルミノケイ酸ナトリウムカルシウム
炭酸ナトリウム
カルボキシメチルセルロースナトリウム
カゼイン酸ナトリウム
塩化ナトリウム
クエン酸ナトリウム
二酢酸ナトリウム
エリソルビン酸ナトリウム（Ｄ−イソアスコルビン酸ナトリウム）
ＥＤＴＡ第二鉄ナトリウム
溶性ピロリン酸第二鉄
ギ酸ナトリウム（包装）
グルコン酸ナトリウム
ヘキサメタリン酸ナトリウム
亜ジチオン酸ナトリウム（包装）
水酸化ナトリウム
水酸化ナトリウム糊化デンプン
次亜リン酸ナトリウム
Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム
二亜硫酸ナトリウム
メタリン酸ナトリウム
オレイン酸ナトリウム（包装）
パルミチン酸ナトリウム（包装）
Ｄ−またはＤＬ−パントテン酸ナトリウム
二塩基性リン酸ナトリウム
一塩基性リン酸ナトリウム
三塩基性リン酸ナトリウム
ホスホアルミン酸ナトリウム（包装）
Ｌ（＋）−酒石酸カリウムナトリウム
プロピオン酸ナトリウム
四塩基性ピロリン酸ナトリウム
セスキ炭酸ナトリウム
ケイ酸ナトリウム
ソルビン酸ナトリウム
亜硫酸ナトリウム
Ｌ（＋）−酒石酸ナトリウム
テトラメタリン酸ナトリウム
四リン酸ナトリウム
チオ硫酸ナトリウム
トリメタリン酸ナトリウム
トリポリリン酸ナトリウム
ソルビン酸
ソルビトール
ソルボース（包装）
大豆タンパク質の単離物
醤油
塩化第一スズ
酢酸デンプン
オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム
オクテニルコハク酸デンプンナトリウム
コハク酸デンプンナトリウム
次亜塩素酸ナトリウム酸化デンプン
スターター蒸留物
ステアリン酸（包装）
クエン酸ステアリル
スターキュリアガム（カラヤガム）
コハク酸
スクシニル化グリセロール架橋デンプン
スクロース
スルファミン酸（包装）
二酸化硫黄
硫酸
タルク（塩基性ケイ酸マグネシウム）
トール油（包装）
タロー（包装）
タンニン酸（加水分解性ガロタンニン）
タピオカデンプン
Ｌ（＋）−酒石酸
タウロコール酸
チアミン塩酸塩
一硝酸チアミン
チオジプロピオン酸
酢酸α−トコフェロール
トコフェロール
ケイ酸三カルシウム
クエン酸トリエチル
尿素
ビタミンＡ
酢酸ビタミンＡ
パルミチン酸ビタミンＡ
ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）
ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）
ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）
ワックス状のトウモロコシデンプン
小麦デンプン
自己分解酵母
酢酸亜鉛
炭酸亜鉛
塩化亜鉛
グルコン酸亜鉛
亜ジチオン酸亜鉛（包装）
酸化亜鉛
硫酸亜鉛
【０１４１】
Ａ．製剤
本明細書で開示される化合物は、広範な種類の経口、非経口、及び局所向けの剤形で調製及び投与することができる。本明細書に記載される方法の好ましい実施形態は、本明細書に記載される１つ以上の化合物の経口投与を伴う。本明細書に記載される化合物は、更に、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）投与することができる。また、本明細書に記載される化合物は、吸入によって、例えば、経鼻投与によって投与することができる。更に、本明細書で開示される化合物は、経皮的に投与することもできる。また、複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口など）を使用して本明細書で開示される化合物を投与することも想定される。
【０１４２】
化合物は、必要に応じた固体または液体の形態で、所望の投与方法を用いて投与される。経口投与の場合、化合物は、様々な実施形態において、固体または液体として投与することができる。注射剤として投与されるいくつかの実施形態の場合、化合物は、液体としてまたは液体懸濁液で送達することができる。
【０１４３】
いくつかの経口の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、固体として、より具体的には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤の形態で投与することができる。いくつかの他の経口の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、液体として、より具体的には、液剤、水性もしくは油性懸濁剤、カプセル剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として投与することができる。経口使用のための組成物は、医薬として洗練され、口当たりの良い調製物を生産するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。したがって、薬学的に許容される担体または賦形剤と、本明細書で開示される１つ以上の化合物とを含む、医薬組成物も提供される。
【０１４４】
散剤の場合、担体は、微粉化された固体であり、微粉化された有効成分との混合物である。錠剤の場合、有効成分を、必要な結合作用を有する担体と好適な比率で混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、マンニトール、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製物」という用語は、カプセル剤を提供する担体であるカプセル化材料を用いた活性化合物の製剤を含むことが意図され、この場合、有効成分は、他の担体の有無にかかわらず、担体によって取り囲まれることから、担体と会合している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）トウモロコシデンプン、アルギン酸、及びクロスポビドンとしても知られるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬなどのポリマーなどの造粒剤及び崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムなどの結合剤；ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢化剤であり得る。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長い期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってフィルムまたは層がコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。他の例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５が挙げられ、このポリマーは、共重合されたメタクリレートを含み、ｐＨ５．５未満での溶解を防ぐポリマーである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、錠剤は、有効成分を非晶質固体として含有する。これは、有効成分及び少なくとも１つのポリマーを含有する非晶質固体分散体を生成することによって達成することができる。いくつかの実施形態において、当該ポリマーは、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーであるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４である。当業者であれば、有効成分を非晶質状態に維持するためには、有効成分とポリマーにある特定の重量比が必要であることを認識するであろう。この有効成分とポリマーの重量比は、１：１〜１：１０以上の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、有効成分：ポリマーの重量比は１：３である。当業者であれば、非晶質固体分散体を生産するには、ホルトメルト押出し及び噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）方法を含む、様々な技術が利用可能であることも認識するであろう。
【０１４７】
特定の実施形態において、粒度分布を調節するのが望ましい場合がある。微粉化技術を含む多くの技術を採用して、所与の製剤のある特定の実施形態における所望の粒度分布をもたらすことができる。
【０１４８】
また、使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、及び乳液が含まれる。これらの溶液は、水または水／プロピレングリコール混合物であり得る。これらの調製物は、有効成分に加えて、１つ以上の着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味料、界面活性剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１４９】
経口使用に好適な水溶液は、有効成分を水中に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤、及び粘稠化剤を必要に応じて添加することによって、調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された有効成分を、天然または合成のガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁化剤などの粘稠な材料とともに、水中に分散させることによって、作製することができる。
【０１５０】
非経口での適用が必要とされるまたは所望される場合、本明細書で開示される化合物に特に好適な混合物は、注射用滅菌溶液、好ましくは、油性または水性溶液、及び懸濁液、乳剤、または坐剤を含む埋め込み剤である。特に、非経口投与のための担体には、デキストロース水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールなどが含まれる。アンプルが簡便な単位剤形である。本明細書で開示される化合物はまた、リポソーム中に組み込むこともできるし、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与することもできる。本明細書に開示される医薬組成物及び方法での使用に好適な医薬混合物には、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７th  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ  ９６／０５４０９に記載のものが含まれ、いずれの教示も参照により本明細書に援用される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、非経口投与のための調製物には、滅菌された水性または非水性の溶液、懸濁液、及び乳液が含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール／水溶液、乳液または懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝媒体を含む。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖加リンゲル液、デキストロース及び塩化ナトリウム；体液及び栄養素補液、電解質補液（ブドウ糖加リンゲル液をベースにしたものなど）を含む乳酸リンゲル静脈ビヒクルなどが含まれる。防腐剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子及び不活性ガスなどもまた存在し得る。
【０１５２】
いくつかの化合物は、水への溶解性に限度がある場合があり、したがって、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒が必要になることがある。そのような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、及び８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が含まれる。そのような共溶媒は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％の間の量で利用される。
【０１５３】
製剤を分注する際のばらつきを低減するために、製剤の懸濁液もしくは乳液の構成成分の物理的分離を減らすために、及び／または別な方法で製剤を改善するために、単純な水溶液よりも高い粘性が望ましい場合がある。そのような粘性のある結合剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述の組み合わせが含まれる。そのような剤は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％の間の量で利用される。
【０１５４】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムなどの懸濁化剤；（２）（ａ）レシチンなどの天然ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る、分散剤または湿潤剤であり得る。
【０１５５】
防腐剤には、殺菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガスが含まれる。他の薬学的に許容される担体には、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  ｅｄ．Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１４０５−１４１２，１４６１−１４８７（１９７５）及びＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．，１４ｔｈ  ｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）に記載されるような水溶液；塩、防腐剤、緩衝剤などを含む非毒性賦形剤が含まれ、当該文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の様々な成分のｐＨ及び正確な濃度は、当該技術分野における常法に従って調整される。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（ｅｄｓ．），１９９０，ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（７th  ｅｄ．）を参照されたい。
【０１５６】
本明細書で開示される化合物はまた、薬物を経直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが、直腸温度では液体であることで、直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
【０１５７】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスまたは前述のカカオ脂をまず融解させ、有効成分を攪拌するなどして均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０１５８】
局所使用の場合、本明細書で開示される化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが採用される。
【０１５９】
本明細書で開示される方法で使用される本明細書で開示される化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１６０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ用途の場合、本明細書で開示される化合物は、注射または時間をかけた段階的な灌流によって非経口的に投与することができる。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、または経皮であり得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、化合物は、生物学的に許容される適切な緩衝液中に添加または溶解し、細胞または組織に加えることができる。
【０１６１】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に更に分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、パッケージは、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプルに入った散剤などの別個の量の調製物を収容する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤それ自体でもよく、あるいは、適切な数のこれらのいずれかを包装形態にしたものであってもよい。
【０１６２】
単位用量調製物中の有効成分の量は、具体的な用途及び有効成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的に１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的に１０ｍｇ〜５００ｍｇで変動または調整され得る。組成物は、所望により、適合性のある他の治療薬も含有し得る。
【０１６３】
医薬組成物は、好ましくは、用量単位で調製及び投与される。対象を治療するには、化合物の活性、投与様式、疾患または障害の性質及び重症度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる１日用量が使用され得る。典型的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用される投薬量は、医薬組成物のｉｎ  ｓｉｔｕ投与に有用な量の有益な指針を提供することができ、動物モデルを使用して、特定の障害の治療に効果的な投薬量を決定することができる。
【０１６４】
しかしながら、ある特定の状況下では、より多い１日用量またはより少ない１日用量が適切である場合がある。１日用量の投与は、個々の用量単位またはそれより少ないいくつかの用量単位の形態での単回投与、また細分された用量の特定の間隔をおいた複数回投与のいずれによっても実施することができる。
【０１６５】
様々な考察については、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ（ｅｄｓ．），１９９０（同上）に記載されており、そのそれぞれは、全ての目的のために、参照により本明細書に援用される。活性医薬品の非経口投与での投薬量は、非経口での投薬量を適切な換算係数で乗じることによって、経口投与での対応する投薬量に変換することができる。一般的な用途に関して、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物研究から得た投薬量は、所与のｉｎ  ｖｉｖｏ動物のｍｇ／ｋｇ比に適切な動物換算係数を適用することによって、ヒト等価用量（ＨＥＤ）に変えることができる。成人ヒトの平均体重は、約６０ｋｇである。例えば、ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ：Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ；Ｊｕｌｙ  ２００５）を参照されたい。
【０１６６】
Ｂ．効果的な投薬量
本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分が治療上有効な量、すなわち、その意図される目的を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療対象となる状態に応じて決定される。
【０１６７】
化合物の投薬量及び投与頻度（単回投与または複数回投与）は、投与経路；レシピエントの体格、年齢、性別、健康状態、体重、ボディマスインデックス、及び食生活；治療がなされる疾患（例えば、トロンビンの阻害に応答する疾患）の性質及び症状の程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；併用治療の種類；ならびに任意の疾患または治療レジメンによる合併症を含む、様々な因子に応じて異なり得る。他の治療レジメンまたは治療薬を本明細書で開示される方法及び化合物とともに使用することもできる。
【０１６８】
本明細書に記載されるいずれの化合物についても、治療上有効な量は、まず最初に、当該技術分野において知られている様々な技術、例えば、トロンビン阻害に関する生化学的特性評価、細胞培養アッセイなどから決定することができる。目標濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定したときに、酵素活性を低下させることが可能な活性化合物（複数可）の濃度である。
【０１６９】
ヒトにおける使用での治療上有効な量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物で有効であることがわかっている濃度を達成するように導き出すことができる。ヒトにおける投薬量は、酵素阻害をモニタリングし、投薬量を上記のように上方または下方に加減することによって、調整することができる。
【０１７０】
投薬量は、患者の要件及び採用される化合物に応じて、変わり得る。患者に投与される用量は、本明細書で開示される方法の文脈において、患者に有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分なものであるべきである。用量の大きさは、何らかの有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適な効果に到達するまで少しずつ増加される。本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態において、投薬量の範囲は、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態において、投薬量の範囲は、０．１％〜５％ｗ／ｖである。
【０１７１】
投薬量及び投与間隔は、投与される化合物のレベルが、治療される臨床適応症に有効となるように、個々に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。
【０１７２】
実質的な毒性を引き起こすことなく、また特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに全面的に有効である、予防的または治療的に有効な治療レジメンを、本明細書に提供される教示を利用して、計画することができる。この計画を立てる際には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を検討することによって、活性化合物を慎重に選択することが必要である。
【０１７３】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法で使用される本明細書で開示される化合物の投薬量レベルは、例えば、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ程度であり、成人の平均体重が６０キログラムである場合、投薬量の好ましい範囲は、体重１ｋｇあたり１日約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ（患者１人あたり１日約６．０ｍｇ〜約１．２ｇ）である。担体材料と組み合わせて一回用量を作製することができる本明細書で開示される化合物の量は、治療を受けるホスト及び具体的な投与方法に応じて変わり得る。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、約５μｇ〜１ｇの本明細書で開示される化合物を、全組成物の５〜９５パーセントの間で変化し得る適切かつ簡便な量の担体材料とともに含有し得る。単位剤形は、一般に、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇの本明細書で開示される化合物を含有する。
【０１７４】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて決定されることが理解されよう。
【０１７５】
Ｃ．毒性
特定の化合物に関する毒性と治療効果の比は、その治療指数であり、ＬＤ50（集団の５０％で致死的な化合物の量）及びＥＤ50（集団の５０％で有効な化合物の量）の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞培養アッセイ及び／または動物研究から得られた治療指数データは、ヒトで使用する投薬量の範囲を導き出すのに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全く伴わないＥＤ50に入る血漿濃度の範囲内である。投薬量は、採用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．１，１９７５を参照されたい。正確な製剤、投与経路、及び投薬量は、患者の状態及び化合物が使用される具体的な方法を考慮して、個々の施行者によって選択され得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ製剤の場合、正確な製剤及び投薬量は、患者の状態及び化合物が使用される具体的な方法を考慮して、個々の施行者によって選択され得る。
【０１７６】
本発明を詳細に説明してきたが、添付される特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、変更、変形、及び同等の実施形態が可能であることを認識するであろう。更に、本開示における全ての例は、非限定的な例として提供されることを認識されたい。
【実施例】
【０１７７】
以下の非限定的な実施例は、本明細書で開示される本発明の実施形態を更に例示するために提供されるものであり、本開示の範囲を限定するものではない。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することがわかっている手法を表すものであり、そのため、当該技術は、その実施方法の例を構成するとみなされ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に対して多くの変更をなすことができ、それでもなお同等または類似の結果を得ることができることを認識するべきである。
【０１７８】
実施例１
ピラゾール−ピリドン化合物の一般合成
以下に図示される一般合成スキーム１は、本明細書内で開示されるアシル化ピラゾール−ピリドン化合物の一般的な合成法を提供する。以下の一般スキームＩにおいて、「Ｒx」、「Ｒy」及び「Ｒz」という用語は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または当業者に明らかな他の基である。
【化１２】
2021531338.tif 000029
【０１７９】
ステップＡ−１−例示的な中間体Ａ１の合成
０℃のジクロロメタン（５００ｍＬ、１０Ｖ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（５０．０ｇ、０．３５９モル、１．０当量）の溶液に塩化チオニル（１３３．６ｍＬ、１．７９８モル、５．０当量、２．６７Ｖ）を滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ、１０Ｖ）を加え、反応物を周囲温度で１４〜１５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１５０ｍＬ、３Ｖ）を滴加し、混合物を室温で更に３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得、次いで、これを重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ７〜８）、再び濃縮して、固体生成物を得た。固体をメタノール中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物である例示的な中間体Ａ１、メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（収量４５．０ｇ、収率８１．８％）を得た。ｍ／ｚ １５３．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０５１−０７４ （１Ｈ， ｑ）， ７．６６１−７．６８２ （１Ｈ， ｑ）， ６．２５９−６．２９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３４ （３Ｈ， ｓ） ｐｐｍ．
【０１８０】
ステップＡ−２−中間体Ａ２の合成
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ、１５Ｖ）中のアセトニトリル（８．１８ｍＬ、０．１５６モル、１．２当量、０．４１Ｖ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；６２．６８ｍＬ、０．１５６モル、１．２当量、３．１３Ｖ）を６０分間かけて滴加した。添加後、反応物を更に６０分間攪拌し、次いで、メチル＝２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（中間体Ａ１、２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に少しずつ加え、−７８℃で３時間維持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させて粗生成物を得、これをメタノール中に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。固体を吸引濾過し、高真空で乾燥させて中間体Ａ２（収量１１．５ｇ、収率５４％）を得た。
【０１８１】
ステップＡ−３−中間体Ａ３の合成
イソプロパノール（６００ｍＬ、３０Ｖ）及び酢酸（２２．２ｍＬ、１．１１Ｖ）中の中間体Ａ２（２０．０ｇ、０．１２３モル、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（７．４０ｍＬ、０．１４８モル、１．２当量、０．３７Ｖ）を滴加し、反応物を８５℃で４〜５時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを、中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０〜２５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出して、所望の生成物である中間体Ａ３（収量１３．２５ｇ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ １７７．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．８３１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８５７−７．８７９ （１Ｈ， ｑ）， ７．３８３−７．４０３ （１Ｈ， ｑ）， ６．３０３−６．３３６ （１Ｈ， ｍ）， ６．０４８ （１Ｈ， ｓ） ４．６３３ （２Ｈ， ｓ） ｐｐｍ．
【０１８２】
ステップＡ−４−例示的な中間体Ａ４の合成
１０〜１５℃のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ、１０Ｖ）中の中間体Ａ３（１０．０ｇ、０．０５６８ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１１．２ｍＬ、１．１２Ｖ）を滴加し、続いて、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（９．１５ｇ、０．０６２４モル、１．１当量）を少しずつ加えた。反応物を室温で３０〜４５分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｇ、０．０８５１モル、１．５当量）を４５分間かけて少しずつ加え、反応物を２時間攪拌した。反応の終了後、攪拌しながら、混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、中性シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を１０〜１２％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いて溶出して、純粋な所望の生成物である例示的な中間体Ａ４の３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（収量７．３ｇ、収率４２．７％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．１０ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ １２．０３４ （１Ｈ， ｓ）， １１．８１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６９−７．８８２ （１Ｈ， ｑ）， ７．４０４−７．４１５ （１Ｈ， ｄ）， ６．９２２−６．９３１ （１Ｈ， ｄ）， ６．８６２−６．８７１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３１４−６．３３１ （１Ｈ， ｄ）， ６．１１７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８６７−５．８９８ （１Ｈ， ｔ）， ４．３４８−４．３６３ （２Ｈ， ｄ） ｐｐｍ．当業者であれば、同様の結果を達成するのに、様々な水素化ホウ素試薬がこのステップで使用できることを認識するであろう。
【０１８３】
ステップＡ−５−例示的な中間体Ａ５の合成
トリエチルアミン（２．９８ｍＬ、０．０２１５モル、３．０当量）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）中の上記の例示的な中間体Ａ４の冷（０℃）溶液に、ピバロイルクロリド（０．７７６ｇ、０．００６４７モル、０．９当量）を３０分間かけて滴加した。反応物を１０℃未満の温度に維持することによって２〜３時間攪拌した。終了後、攪拌しながら、反応物を氷冷水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、中性シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、５〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、純粋な所望の生成物である例示的な中間体Ａ５の３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（収量０．７６ｇ、収率４３．６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２４ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．２５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．０８６−８．１０９ （１Ｈ， ｑ）， ７．７３１−７．７６１ （１Ｈ， ｔ）， ７．４８４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７４−６．９８４ （１Ｈ， ｄ）， ６．９３４−６．９４４ （１Ｈ， ｄ）， ６．３１７−６．３５０ （１Ｈ， ｔ）， ６．２１３ （１Ｈ， ｓ）， ４．４７１−４．４８６ （２Ｈ， ｄ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ） ｐｐｍ．当業者であれば、活性エステルを生成するなど、様々な方法及び試薬を使用して、ピラゾール中心をアシル化することができることを認識するであろう。
【０１８４】
ステップＡ−６−例示的な化合物Ａ６の合成
例示的な中間体Ａ５（０．２００ｇ、５．１×１０-6ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ、２５Ｖ）中に溶解し、攪拌した。次いで、炭酸セシウム（０．４００ｇ、１．２×１０-3ｍｏｌ）を加え、１０〜１５分間攪拌した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０７５ｇ．８．１×１０−６ｍｏｌ、１．５当量）を加え、ＴＬＣによる追跡で決定される完了まで、反応物を室温で更に攪拌した。次いで、反応生成物を過剰の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、上記表Ａ中に化合物７としても列挙されている例示的な化合物のＡ６である３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを得た（収量０．０３０ｇ、収率１３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０９４−８．０７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６， １Ｈ）， ６．３５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２， ２Ｈ）， ３．５９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．当業者であれば、ある特定の類似の反応では、関与する試薬の詳細に応じて、炭酸セシウムよりも炭酸カリウムが好ましい場合があることを認識するであろう。
【０１８５】
実施例２
化合物１の具体的な合成
以下に図示される具体的な合成スキームＩは、化合物１の３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸の具体的な合成を提供する。
【化１３】
2021531338.tif 000030
【０１８６】
ステップ１−中間体１の合成
オルトギ酸トリメチル（２８６．０６ｇ、２．６９６ｍｏｌ、１．５当量）をメタノール（３７５０ｍＬ、１５Ｖ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（２５０ｇ、１．７９７ｍｏｌ）の混合物に２５〜３０℃で加えた。混合物を１５分間攪拌した後、濃Ｈ2ＳＯ4（５２．８７ｇ、０．５３９ｍｏｌ、０．３当量）を２５〜３０℃で加えた。次いで、混合物を６５〜７０℃で２時間還流した。還流冷却器を蒸留装置に交換した後、次いで、生成物を４時間蒸留して一定体積にし、未反応のオルトギ酸トリメチルを除去した。２５〜３０℃まで冷却した後、次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（２００ｇ、２．３８１ｍｏｌ、１．３２当量）の混合物にゆっくり加えてｐＨ約７．０にし、次いで、同一温度で１５分間攪拌した。得られた生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。次に、生成物の温度を５５℃未満に保持しながら、内部体積が約２体積に減少するまで濾液を減圧下で蒸留した。次いで、生成物をトルエン（１２５０ｍＬ、５Ｖ）で希釈し、再び約２体積になるまで蒸留した。このプロセスをトルエンを使用する「溶媒追跡（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｈａｓｉｎｇ）」と呼ぶ。生成物のＭｅＯＨ含有量が３％未満になるまで、このプロセスを繰り返した。最後に、生成物を２５〜３０℃まで冷却し、トルエン（７５０ｍＬ、３Ｖ）で希釈し、濾過し、トルエン（５００ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した後、真空下６５〜７０℃で乾燥させて、未精製の中間体１（収量３１５ｇ、収率７６％）を得た。［１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １２．１０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０  Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６９ （ｔ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７６ （ｓ， ３Ｈ）］．
【０１８７】
ステップ２−中間体２の合成
ｎ−ブチルリチウムの溶液（５４９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．３７ｍｏｌ、２．１当量）を、−７０〜−８０℃のテトラヒドロフラン（４５００ｍＬ、４５Ｖ）中のアセトニトリル（７１．３ｍＬ、１．３７ｍｏｌ、２．１当量）の溶液に滴加した。次いで、得られた生成物を−７０〜−８０℃で１時間攪拌した。次いで、中間体１（１００ｇ、０．６５３ｍｏｌ）を加えた。全混合物を−７０〜−８０℃で更に３時間攪拌した後、生成物をＤＭ  Ｈ2Ｏ（１５００ｍＬ、１５Ｖ）により−７０〜０℃でクエンチし、０〜５℃で１０〜１５分間攪拌し、酢酸エチル（２０００ｍＬ、２０Ｖ）で希釈した。次いで、混合物を２５〜３０℃まで加温し、１５分間攪拌した後、有機層を分離した。次いで、水層を１０〜１５℃まで冷却し、そのｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２〜３に調整した。スラリーを１０〜１５℃で３０分間攪拌した後、濾過し、ＤＭ  Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ、４Ｖ）で洗浄し、真空下５０〜５５℃で６時間乾燥させて、中間体２（収量４０．２ｇ、収率３８％）を得た。［１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．１８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．０   Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１６ （ｓ， ２Ｈ）］．
【０１８８】
ステップ３−中間体３の合成
酢酸（４５．６ｍＬ、１．１４Ｖ）をイソプロパノール（４００ｍＬ、１０Ｖ）中の中間体２（４０ｇ、０．２４６６ｍｏｌ）の混合物に２５〜３０℃で加えた。得られた生成物を同一温度で１０〜１５分間攪拌した。次いで、ヒドラジン水和物（１４．８１ｇ、０．２９６ｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に加え、その後、８０〜８５℃に加熱し、約３時間攪拌すると、それにより、中間体２は、ＨＰＬＣ分析で１面積％未満になった。得られた生成物を２５〜３０℃に冷却し、濾過し、イソプロパノール（２×４０ｍＬ）で洗浄し、最後に５０〜５５℃で真空乾燥させて、中間体３（収量３６．０ｇ、収率８３．３％）を得た。［１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．７８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２２ （ｓ， １Ｈ）］．
【０１８９】
ステップ４−中間体４の合成
５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（３１．８１ｇ、０．２１８５ｍｏｌ、１．１当量）を、２５〜３０℃のＤＭＦ（３５０ｍＬ、１０Ｖ）中の中間体３（３５．０ｇ、０．１９８６ｍｏｌ）の混合物に加え、次いで、１５分間攪拌した。次いで、酢酸（４１．７５ｇ、０．６９５ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。中間体３の含有量がＨＰＬＣ分析で１面積％未満になるまで、混合物を約２時間攪拌した。次いで、得られた生成物を、２５〜３０℃のＤＭ  Ｈ2Ｏ（１７５０ｍＬ、５０Ｖ）にゆっくりと加え、濾過し、ＤＭ  Ｈ2Ｏ（３５０ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、５０〜５５℃で真空乾燥させて、中間体４（収量５５．０ｇ、収率９０．９％）を得た。
【０１９０】
ステップ５−中間体５の合成
水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ、０．２０３５ｍｏｌ、２当量）を、０〜５℃のジクロロメタン（３１０ｍＬ、１０Ｖ）及びエタノール（３１０ｍＬ、１０Ｖ）中の中間体４（３１．０ｇ、０．１０１７ｍｏｌ、１当量）の懸濁液にゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を２５〜３０℃まで加温し、３０分間攪拌した。次いで、追加の水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ、０．２０ｍｏｌ、２当量及び３．８５ｇ、０．１０１８ｍｏｌ、１当量）を２回に分けて３０分間の間隔を空けて加えた。次いで、混合物を２５〜３０℃で１時間攪拌すると、その後の中間体４の含有量は、ＨＰＬＣ分析で１面積％未満であった。次いで、混合物を１０〜２０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３５５ｍＬ、１１．４５Ｖ）を使用して、ｐＨを７〜８に調整した。次いで、生成物を２５〜３０℃の温度で１時間攪拌した後、濾過し、ＤＭ  Ｈ2Ｏ（１５５ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、減圧下６０〜６５℃で１０時間乾燥させて、中間体５を得た。この手順を使用すると、当業者は、本明細書に記載される技術及び方法、または当業者によって認識される機能的に同等であると理解される技術及び方法を使用して、このステップで１００％に近い化学収率を期待することができる。［１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．８６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）］．
【０１９１】
ステップ６−中間体６の合成
ＨＡＴＵ（４６．４７ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（２５０ｍＬ、１０Ｖ）中のピバル酸（１６．６４ｇ、０．１６３ｍｏｌ、２当量）の溶液に２５〜３０℃で加えた。次いで、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌し、その後、中間体５（２５．０ｇ、０．０８１５ｍｏｌ、１当量）をロットごとに加え、更に５分間攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（４２．５８ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ、３当量）を２５〜３０℃で滴加し、２５〜３０℃で更に１時間攪拌した。次いで、反応生成物を１５℃まで冷却し、ＤＭ  Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ、１０Ｖ）で希釈し、次いで、生成物の温度を２５℃未満に保持しながら、１％クエン酸水溶液でそのｐＨを５．８〜６．３に調整した。次いで、得られた生成物を２５〜３０℃で３０分間攪拌し、濾過し、ＤＭ  Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、減圧下５５〜６０℃で１０時間乾燥させて、中間体６を得た。この手順を使用すると、当業者は、本明細書に記載される技術及び方法、または当業者によって認識される機能的に同等であると理解される技術及び方法を使用して、このステップで平均５９％の化学収率を期待することができる。［１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９２ − １１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）］．
【０１９２】
ステップ７−化合物１の合成
炭酸セシウム（３３３．４ｇ、１．０２３ｍｏｌ、４．０当量）を、２５〜３０℃のＤＭＦ（５００ｍＬ、５Ｖ）中の中間体６（１００ｇ、０．２５６ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液にゆっくり加えた。混合物を１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２５０ｍＬ、２．５Ｖ）中の３−クロロプロピオン酸（４１．６４ｇ、０．３８４ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５〜３０℃で滴加した。得られた生成物を１時間攪拌し、次いで、濾過し、ＤＭＦで２回洗浄した（１００ｍＬ、１Ｖ）。次いで、生成物の温度を２０〜３０℃に保持しながら、濾液をＤＭ  Ｈ2Ｏ（４０００ｍＬ、４０Ｖ）にゆっくりと加え、１０分間攪拌した。２０〜３０℃の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを４．５〜５．０に調整した。次いで、反応生成物を３０分間攪拌し、濾過し、２００ｍＬのＤＭ  Ｈ2Ｏで２回洗浄して、化合物１を得た。この手順を使用すると、当業者は、本明細書に記載される技術及び方法、または当業者によって認識される機能的に同等であると理解される技術及び方法を使用して、平均１９％の化学収率を期待することができる。［１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ． Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）］．
【０１９３】
最終生成物を精製するために、酢酸エチル（４００ｍＬ、４Ｖ）を、湿気のある粗製生成物（２１６ｇ）に加え、２５〜３０℃で１時間攪拌した。水層を除去した後、次いで、有機層を木炭（８．０ｇ）により２５〜３０℃で３０分間処理した。次いで、ケイソウ土（１２ｇ）に通して濾過し、その後、土床を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で洗浄した。生成物の温度を４０℃未満に保持しながら、内部体積がおよそ１５０ｍＬ（１．５Ｖ）に達するまで、濾液から酢酸エチルを蒸留除去した。次いで、生成物を２５〜３０℃まで冷却し、３０分間攪拌し、次いで、純粋な中間体５（０．１％ｗ／ｗ）を種晶として入れた。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間攪拌した。次いで、スラリーを濾過し、事前に冷却した（０〜５℃）酢酸エチルで２回洗浄した（２０ｍＬ、０．２Ｖ）。次いで、生成物を２５〜３０℃で真空下で乾燥させた。
【０１９４】
２５〜３０℃のジクロロメタン（６７０ｍＬ、１０Ｖ）中の化合物１（６７ｇ）の溶液に、ｎ−ヘプタン（６７０ｍＬ、１０Ｖ）を滴加することによって、生成物を更に精製した。次いで、スラリーを２５〜３０℃で３０分間攪拌し、濾過し、ｎ−ヘプタン（１３４ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を２５〜３０℃で真空下で乾燥させた。
【０１９５】
この合成により、結晶形１として図１に示されるように、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°からなるリストから選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、または２θ値の選択を含む粉末ｘ線回折パターンを有する、結晶性固体が得られた。固体は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで解析した（管：Ｃｕ：Ｋα（λ＝１．５４１７９Å）、発生器：４０ｋＶ；４０ｍＡ、及び走査範囲：３〜４０度）。当業者であれば、種々の供給源からＸＲＰＤプロットの変動が生じ得ることを認識するであろう。したがって、本開示の全てのＸＲＰＤプロットについて、各ピークの誤差範囲が±０．０°、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．４°、±０．５°、±０．６°、±０．７°、±０．８°、±０．９°、または±１．０°である、ある特定の実施形態が存在する。
【０１９６】
実施例３
化合物２の具体的な合成
以下に図示される具体的な合成スキームＩＩは、化合物２の３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸の合成を提供する。
【化１４】
2021531338.tif 000031
【０１９７】
その独特なステップにおいて、化合物１（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ、１０Ｖ）、及び試薬グレードの水（２ｍＬ、２Ｖ）中に溶解した。次いで、混合物を１５〜２５℃に保ちながら、ＮａＯＨ（４３１．９７ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、５当量）を一度に加えた。次いで、混合物を１５〜２５℃で１時間攪拌した。次いで、氷水（１０ｍＬ、１０Ｖ）を混合物に加え、その後、６Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍＬ、１１Ｖ）を使用して、そのｐＨを５〜６に調整した。得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄して、化合物２（収量０．５ｇ、収率１．３２ｍｍｏｌ、６１．１０％）を回収した。［１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．３３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．１０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．６９５ （ｔ， ２Ｈ）］
【０１９８】
実施例４
多形
いくつかの実施形態は、いくつかの多形として存在し得る化合物１の結晶性固体である。一例として、固体材料は、図１に図示される多形を有する。ある量の化合物１を図１の多形に変換するために、以下の手順を実施した。化合物１を３０℃のＴＨＦ／ＥＡ（４Ｖ／１０Ｖ）混合物中に溶解し、濾過した。次いで、溶液を５℃まで冷却し、上記の具体的な合成スキームＩの合成プロセスから得た種結晶を入れた。次いで、混合物を５℃で３時間攪拌した後、１５Ｖのｎ−ヘプタンを５℃で１０時間かけて加えた。その後、更に２１Ｖのｎ−ヘプタンを５℃で５時間加え、次いで、５℃で更に２２〜２４時間攪拌した後、固体を回収した。ＸＲＰＤで調べたところ、得られたスペクトルは、結晶形１として図１に示されるように、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°を含むピークを示した。ＸＲＰＤデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで取得した（管：Ｃｕ：Ｋα（λ＝１．５４１７９Å）、発生器：４０ｋＶ；４０ｍＡ、走査範囲：３〜４０度、試料回転速度：１５ｒｐｍ、及び走査速度：１０度／分）。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを以下の表Ｈに報告する。
【０１９９】
別の実施形態において、化合物１は、結晶形２として図２に示されるように、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、４．９°、９．７°、１４．４°、１６．０°、１６．５°、１７．０°、１８．２°、１８．５°、１９．２°、１９．７°、２０．２°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．５°、及び２４．８°にピークを示すＸＲＰＤスペクトルを持つ、結晶性固体であった。本実施形態において、化合物１（３５ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）と混合し、室温及び５００ｒｐｍで２日間遮光して、スラリー化した。次いで、固体を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１８遠心分離器により、１４０００ｒｐｍで１０分間分離し、次いで、真空下、室温で３日間かけて乾燥させた。次いで、試料をＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣで確認した。ＸＲＰＤデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで取得した（管：Ｃｕ：Ｋα（λ＝１．５４１７９Å）、発生器：４０ｋＶ；４０ｍＡ、走査範囲：３〜４０度、試料回転速度１５ｒｐｍ、及び走査速度：１０度／分）。ＴＧＡ及びＤＳＣデータを以下の表Ｈに報告する。
【０２００】
別の実施形態において、化合物１は、結晶形３として図３に示されるように、少なくとも±０．３°内である、８．６°、９．５°、１１．８°、１２．４°、１２．９°、１４．２°、１５．２°、１５．５°、１６．５°、１７．２°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．９°、及び２２．９°にピークを示すＸＲＰＤスペクトルを持つ、結晶性固体であった。本実施形態において、化合物１（１５．６ｍｇ）を１：１のエタノール：水の混合物（０．３ｍＬ）と混合し、４０℃及び５００ｒｐｍで１日間スラリー化した。次いで、固体を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１８遠心分離器により、１４０００ｒｐｍで１０分間分離し、次いで、真空下、室温で３日間かけて乾燥させた。次いで、試料をＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣで確認した。ＸＲＰＤデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで取得した（管：Ｃｕ：Ｋα（λ＝１．５４１７９Å）、発生器：４０ｋＶ；４０ｍＡ、走査範囲：３〜４０度、試料回転速度１５ｒｐｍ、及び走査速度：１０度／分）。ＴＧＡ及びＤＳＣデータを以下の表Ｈに報告する。
【０２０１】
実施例５
塩合成
いくつかの実施形態は、適切な対イオンとの塩である化合物１を含む。いくつかの実施形態において、この対イオンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、以後、「Ｔｒｉｓ」と呼ばれる。化合物１のトリス塩を生成するために、３２０ｍｇの化合物１をガラスバイアル中に入れ、１０．７ｍＬのアセトンで溶解した。次いで、バイアルを少しの間超音波処理して、かすんだ懸濁液を得た。次いで、この懸濁液を、Ｘｉａｎｇｙｉ  Ｈ１６５０遠心分離器で１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、残りのペレット及び体積から１．６７ｍＬの上清液を分離した。この１．６７ｍＬの上清液の部分に、０．０５９ｍＬのＴｒｉｓ（２Ｎ水溶液）を加えて、１：１．１のモル比の化合物１：Ｔｒｉｓを生成した。次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、得られた懸濁液をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５４１８で１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して固体材料を分離し、次いで、これを、Ｂｏｘｕｎ  ＤＺＦ−６０５０  Ｖａｃｕｕｍ  Ｏｖｅｎで４０℃で一晩乾燥させた。次いで、固体をＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで解析した（管：Ｃｕ：Ｋα（λ＝１．５４１７９Å）、発生器：４０ｋＶ；４０ｍＡ、走査範囲：３〜４０度、試料回転速度：１５ｒｐｍ、及び走査速度：１０度／分）。図４は、得られたＸＲＰＤスペクトルを示す。本実施形態において、化合物１は、結晶形４として図４に示されるように、６．８°、１０．０°、１３．０°、１５．１°、１６．０°、１６．５°、１８．０°、１８．４°、１９．８°、２０．５°、２０．８°、２１．２°、２１．５°、２２．８°、２３．３°、及び２５．９°からなるリストから選択される、それぞれが±０．３°の誤差範囲内である、１、２、３、４、５、またはそれ以上の２θ値の選択を含む粉末ｘ線回折パターンを有する、結晶形で存在する。ＴＧＡ及びＤＳＣデータを以下の表Ｈに報告する。
【０２０２】
当業者であれば、適切な量の別の対イオンを利用して、混合物中のモル比が１：１．１である化合物１：対イオンを生成する同様のプロセスによって、同様の塩が作製できることを認識するであろう。代替的な対イオンの例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、及びメグルミンが挙げられる。得られる塩は、上記と同様の手段によって回収することができる。
【表７】
2021531338.tif 000032
【０２０３】
熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ  Ｑ５０００ＩＲで、質量０．５〜５．０ｍｇの試料を使用し、白金製オープンパンを１０℃／分の速度で室温から２５０℃まで加熱して測定した。
【０２０４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ  Ｑ２０００で、質量０．５〜１．０ｍｇの試料を使用し、蓋に小さな穴のあるクリンプされたアルミニウムパンを１０℃／分の速度で室温から２５０℃まで加熱して測定した。
【０２０５】
実施例６
化合物１の代謝産物
化合物１のある特定の代謝産物が様々なｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験から検出された。これらの化合物には、以下の表Ｉに列挙される化合物が含まれる。化合物１０、１３、及び１４は、提案される代謝産物である。
【表８】
2021531338.tif 000033
【０２０６】
化合物１の代謝産物は、当業者に認識されるように、様々な用途を有する。化合物１０などのある特定の代謝産物は、生物活性がある（上記表Ｂ参照）。化合物１の代謝産物はまた、生物学的アッセイ及びヒト患者を含む生物における化合物１の薬物動態学指標としても有用であり得る。
【０２０７】
実施例７
医薬組成物
実施例７ａ−化合物１の非晶質固体分散体
非晶質固体である化合物１をビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーであるポリマーＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４との非晶質固体分散体で含有する医薬組成物を調製した。非晶質固体分散体は、化合物１とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を１：３の重量比で含有するものであり、溶媒としてＴＨＦを使用し、以下のプロセスパラメーター：ノズル温度＝４０℃；プロセス温度＝８０℃、ノズルガス流量＝４．０ｋｇ／時、チャンバガス流量＝３５．０ｋｇ／時、噴霧量＝３２ｇ／分を用いて、当業者によって認識されるような噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）技術によって調製した。次いで、材料を５０℃の対流式オーブンで４８時間乾燥させ、続いて６０℃で更に１８時間乾燥させた。当業者であれば、化合物１とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を様々な重量比で使用して、非晶質固体分散体中に化合物１の所望の非晶質状態を達成することができることを認識するであろう。
【０２０８】
実施例７ｂ−非晶質固体分散体である化合物１の錠剤化
上記実施例７ａに記載される非晶質固体分散体である化合物１を錠剤に製剤化した。当業者であれば、本発明の実施形態が、当業者に知られているであろう様々な薬学的に許容される賦形剤を含み得ることを認識するであろう。例えば、これらの賦形剤には、クロスポビドンなどの崩壊剤、微結晶セルロース及びマンニトールなどのフィラー、ならびにステアリン酸マグネシウム及び／またはタルクなどの滑沢剤または流動促進剤が含まれ得る。本実施例において、以下の成分を、錠剤の総質量と比較して、以下に列挙される重量比で含むように、錠剤を調製した。
【表９】
2021531338.tif 000034
【０２０９】
１つの調製物において、錠剤は、１８０ｍｇ±９ｍｇの総質量であった。別の調製物において、錠剤は、１０００ｍｇ±５０ｍｇの総質量であった。
【０２１０】
更なる実施形態において、錠剤は、溶腸コーティングと呼ばれる外側のフィルムまたは層でコーティングされる。この層は、ポリマー及び／または他の材料を含み、ｐＨ５．５未満の環境での溶解に対する耐性などの更なる特性を提供することができる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、共重合されたメタクリレートを含むコポリマーである。本実施例において、この外側のフィルムまたは層のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５であった。
【０２１１】
実施例７ｃ−実施例７ｂの錠剤の製造プロセス
上に開示される実施例７ｂの錠剤を製造するために使用されたプロセスが本明細書で提供される。まず、噴霧乾燥分散技術により、上記実施例７ａに記載される重量比１：３の化合物１とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４を利用して、化合物１の非晶質固体分散体を生成した。
【０２１２】
次に、この非晶質固体分散体を顆粒内原材料と混合した。本発明の一実施形態において、これらの材料は、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤を含み得る。いくつかの実施形態において、顆粒内原材料は、更に少なくとも１つのフィラーを含む。本実施例において、崩壊剤は、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）を含み、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、顆粒内原材料は、更に、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）及びマンニトール（Ｐａｒｔｅｋ（登録商標）Ｍ１００）を含んだ。当業者であれば、これらの顆粒内成分は、メッシュスクリーンを使用して塊を除去することができることを認識するであろう。本実施例において、フィラー、崩壊剤、及び非晶質固体分散体の塊を除去し、１０分間ブレンドした後、塊を除去した滑沢剤を混合物に加え、更に３分間ブレンドした。
【０２１３】
次いで、この顆粒内材料及び非晶質固体分散体のブレンドした混合物を圧縮し、その後、粉砕することができる。本実施例において、ローラーコンパクターを使用して５ｋＮの力を加え、その生成物を、１，０００μｍスクリーンを２０ｒｐｍで用いてリボンにした。次いで、これらの圧縮されたリボンを、当業者によって認識される方法によって、更に粉砕して顆粒にした。
【０２１４】
一実施形態において、上記混合は、乾燥条件下で実施され、実施された造粒は、乾式造粒であった。本実施例では、乾式混合及び乾式造粒が使用された。
【０２１５】
次に、上記ステップの乾燥顆粒を顆粒外原材料と更に混合した。本発明の一実施形態において、これらの材料は、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤及び／または流動促進剤及び少なくとも１つのフィラーを含む。本実施例において、崩壊剤は、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）を含み、滑沢剤及び／または流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを含み、顆粒外原材料は、微結晶セルロース及びマンニトール（Ｐａｒｔｅｋ（登録商標）Ｍ１００）を更に含んだ。当業者であれば、これらの顆粒外成分は、メッシュスクリーンを使用して塊を除去することができることを認識するであろう。本実施例において、塊を除去したフィラー（複数可）及び崩壊剤（複数可）を、最初に顆粒と１０分間にブレンドした後、塊を除去した滑沢剤（複数可）及び／または流動促進剤（複数可）を混合物に加え、更に３分間ブレンドして、最終混合物を生成した。
【０２１６】
次いで、この最終混合物を、表Ｊに示される特性を有する所望の形状及びサイズの錠剤に圧縮した。
【０２１７】
いくつかの調製物において、錠剤の質量は、１８０ｍｇ±９ｍｇであったのに対し、他の調製物において、錠剤は、１０００ｍｇ±５０ｍｇの質量であった。当業者であれば、プレス速度及び圧縮力などの圧縮ステップパラメーターが、所望の形状、サイズ、質量、及び錠剤について選択された実施形態の他の特性に応じて変わり得ることを認識するであろう。
【０２１８】
本実施例において、錠剤の総重量の重量パーセントとしての顆粒内部分と顆粒外部分との間の成分分布は、以下の表Ｋに記載されるとおりであった。
【表１０】
2021531338.tif 000035
【０２１９】
最後に、圧縮された錠剤をフィルムまたは層でコーティングした。いくつかの実施形態において、この外側の層は、ポリマーを含み、ｐＨ５．５未満での溶解を防ぐことなどの更なる特性を錠剤に与える。いくつかの実施形態において、ポリマーは、重合されたメタクリル酸−エチルアクリレートを含有する。本実施例において、このポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５であった。更に、このポリマーを、５７％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−４４、１４．６％のプラスアクリルＨＴＰ２０、及び２８．４％の水である混合物で使用した。当業者であれば、蒸発技術により、水の蒸発に起因する最終的な水の組成が十分に減少し得ることを認識するであろう。当業者であれば、この外側の層で錠剤をコーティングするには、様々な技術が利用可能であることを認識するだろう。いくつかの実施形態において、パンコーティング技術が採用される。
【０２２０】
本開示の実施形態は、以下の条項を考慮して記載することができる。
【０２２１】
１．構造Ｉ：
【化１５】
2021531338.tif 000036
に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶
（式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなる群から選択される）。
【０２２２】
２．一般構造ＩＩ：
【化１６】
2021531338.tif 000037
に従う条項１に記載の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶
（式中、Ｒ1は、水素及びピバロイルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキル及び置換もしくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択される）。
【０２２３】
３．Ｒ2が以下の基から選択される、条項２に記載のプロドラッグ：
【化１７】
2021531338.tif 000038
。
【０２２４】
４．化合物１のように、Ｒ1がピバロイルである、条項１に記載の化合物：
【化１８】
2021531338.tif 000039
。
【０２２５】
５．前記化合物が結晶形である、条項１または４に記載の化合物。
【０２２６】
６．前記結晶形が、９．９°、１２．３°、１２．６°、１４．７°、１５．０°、１６．７°、１７．０°、１７．７°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．３°、２２．１°、２２．５°、２３．２°、及び２４．７°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、条項５に記載の化合物。
【０２２７】
７．前記結晶形が、４．９°、９．７°、１４．４°、１６．０°、１６．５°、１７．０°、１８．２°、１８．５°、１９．２°、１９．７°、２０．２°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．５°、及び２４．８°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、条項５に記載の化合物。
【０２２８】
８．前記結晶形が、８．６°、９．５°、１１．８°、１２．４°、１２．９°、１４．２°、１５．２°、１５．５°、１６．５°、１７．２°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．９°、及び２２．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有し、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、条項５に記載の化合物。
【０２２９】
９．化合物２のように、Ｒ1が水素である、条項１または４〜８のいずれか１項に記載の化合物：
【化１９】
2021531338.tif 000040
。
【０２３０】
１０．前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、条項１または４〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３１】
１１．前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、メグルミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択される対イオンを有する、条項１０に記載の化合物。
【０２３２】
１２．前記対イオンが、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、条項１１に記載の化合物。
【０２３３】
１３．Ｒ1がピバロイルである、条項１または４〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３４】
１４．前記化合物が、６．８°、１０．０°、１３．０°、１５．１°、１６．０°、１６．５°、１８．０°、１８．４°、１９．８°、２０．５°、２０．８°、２１．２°、２１．５°、２２．８°、２３．３°、２５．９°からなる群から選択される少なくとも５つの２θ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有する結晶形であり、前記少なくとも５つの２θ値のそれぞれは、±０．３°の誤差範囲内である、条項１３に記載の化合物。
【０２３５】
１５．以下からなる群から選択される、先行条項のいずれか１項に記載の化合物またはプロドラッグ：
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
２−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］酢酸；
４−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロペンアミド；
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［３−（５−｛［（５−クロロ−１−オキソ−１ラムダ４−チオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−カルボン酸；
エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
プロパ−２−エン−１−イル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；２−（アセチルオキシ）エチル；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
１−（アセチルオキシ）エチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝２，２−ジメチルプロパノエート；
（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メチル＝３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノエート；
（｛３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパノイル｝オキシ）メチル＝（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタノエート；
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］（２Ｈ４）プロパン酸；
３−｛３−［５−（｛［５−クロロ（３，４−２Ｈ２）チオフェン−２−イル］（２Ｈ２）メチル｝アミノ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝プロパン酸；及び
３−［３−（５−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］アミノ｝−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］プロパン酸。
【０２３６】
１６．条項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは共結晶と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０２３７】
１７．対象の疾患または障害を治療及び／または予防するための方法であって、条項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはプロドラッグ、または条項１６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に、前記疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、前記方法。
【０２３８】
１８．前記疾患または障害が、血栓性疾患もしくは障害であり、及び／または凝血塊である血栓もしくは凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う、条項１７に記載の方法。
【０２３９】
１９．前記血栓性疾患または障害が、急性冠症候群、血栓塞栓症、及び／または血栓症を含む、条項１８に記載の方法。
【０２４０】
２０．前記血栓塞栓症が、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症を含む、条項１９に記載の方法。
【０２４１】
２１．前記静脈血栓塞栓症が、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含む、条項２０に記載の方法。
【０２４２】
２２．前記深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症が、医療処置の後に発生する、条項２１に記載の方法。
【０２４３】
２３．前記血栓性疾患または障害が、凝固機能不全または播種性血管内凝固を伴う、条項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【０２４４】
２４．前記対象が、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている、条項２３に記載の方法。
【０２４５】
２５．前記血栓性疾患または障害が、凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴い、脳卒中及び／または１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を更に伴う、条項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【０２４６】
２６．前記凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う血栓性疾患または障害が、脳卒中を更に伴い、前記対象が、非弁膜症性心房細動を有する、条項２５に記載の方法。
【０２４７】
２７．前記凝血塊である血栓または凝血塊である血栓の潜在的形成を伴う血栓性疾患または障害が、肺高血圧を更に伴う、条項１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【０２４８】
２８．前記肺高血圧が、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓塞栓性疾患に起因する、条項２７に記載の方法。
【０２４９】
２９．前記肺高血圧が、肺線維症（特発性またはその他）、及び／または低酸素症を含む１つ以上の肺疾患に関連する、条項２７に記載の方法。
【０２５０】
３０．前記疾患または障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、がん、炎症、及び／またはＩ型真性糖尿病を含む、条項１７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【０２５１】
３１．前記疾患または障害が、心筋梗塞後の再発性心臓イベントを伴う、条項１７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【０２５２】
３２．前記静脈血栓塞栓症が、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因子に関連する静脈内での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢静脈の塞栓症に関連する、条項２０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【０２５３】
３３．前記１つ以上の危険因子が、静脈血栓塞栓症の既往を含む、条項３２に記載の方法。
【０２５４】
３４．前記心原性血栓塞栓症が、心不整脈、心臓弁不全、人工心臓弁もしくは心疾患に関連する心臓での血栓の形成、及び／または分離した血栓によって引き起こされる末梢動脈の塞栓症に起因する、条項２０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【０２５５】
３５．前記分離した血栓が、脳内にある（虚血性脳卒中）、条項３４に記載の方法。
【０２５６】
３６．前記分離した血栓が、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こす、条項３５に記載の方法。
【０２５７】
３７．前記心原性血栓塞栓症が、非弁膜症性心房細動に起因する、条項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【０２５８】
３８．前記血栓症が、動脈血栓症である、条項１９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【０２５９】
３９．前記動脈血栓症が、動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスに起因する、条項３８に記載の方法。
【０２６０】
４０．前記動脈の１つ以上の根本的なアテローム性動脈硬化プロセスが、動脈を狭窄もしくは閉塞させ、心筋虚血（狭心症、急性冠症候群）を引き起こし、心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を狭窄もしくは閉塞させ（虚血性末梢動脈疾患）、及び／または血管処置後に動脈を狭窄もしくは閉塞させる（経管的冠状動脈血管形成術後の再閉塞または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉塞または再狭窄）、条項３９に記載の方法。
【０２６１】
４１．前記治療または予防が、補助療法を含む、条項１７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【０２６２】
４２．前記対象が心筋梗塞を有し、前記補助療法が血栓溶解療法とともに施行される、条項４１に記載の方法。
【０２６３】
４３．前記対象が不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血小板減少症を有し、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、条項４１または４２に記載の方法。
【０２６４】
４４．前記対象が非弁膜症性心房細動を有し、前記補助療法が１つ以上の他の治療法とともに施行される、条項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【０２６５】
４５．前記対象が冠動脈疾患及び心不全のうちの少なくとも１つを有し、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、条項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【０２６６】
４６．前記対象が、弁膜症性または非弁膜症性心房細動を更に有する、条項４５に記載の方法。
【０２６７】
４７．前記対象が弁膜症性または非弁膜症性心房細動を有し、ステントを伴う経皮的冠動脈インターベンションを受けており、前記補助療法が抗血小板療法と組み合わせられる、条項４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【０２６８】
４８．条項４に記載の化合物１を含む医薬組成物を含む、錠剤。
【０２６９】
４９．化合物１が、非晶質固体分散体中の非晶質固体として存在する、条項４８に記載の錠剤。
【０２７０】
５０．前記非晶質固体分散体が、第１のポリマーを含む、条項４９に記載の錠剤。
【０２７１】
５１．前記第１のポリマーが、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーである、条項５０に記載の錠剤。
【０２７２】
５２．化合物１及び前記第１のポリマーが、１：３の重量比で存在する、条項５１に記載の錠剤。
【０２７３】
５３．少なくとも１つの崩壊剤を更に含む、条項４８〜５２のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２７４】
５４．前記崩壊剤が、クロスポビドンを含む、条項５３に記載の錠剤。
【０２７５】
５５．少なくとも１つのフィラーを更に含む、条項４８〜５４のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２７６】
５６．前記フィラーが、微結晶セルロースまたはマンニトールを含む、条項５５に記載の錠剤。
【０２７７】
５７．少なくとも１つの滑沢剤または流動促進剤を更に含む、条項４８〜５６のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２７８】
５８．前記滑沢剤または流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む、条項５７に記載の錠剤。
【０２７９】
５９．外側の層またはフィルムを更に含む、条項４８〜５８のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２８０】
６０．前記外側の層またはフィルムが、少なくとも第２のポリマーを含む、条項５９に記載の錠剤。
【０２８１】
６１．前記第２のポリマーが、前記錠剤のｐＨ５．５未満での溶解を防ぐ、条項６０に記載の錠剤。
【０２８２】
６２．前記第２のポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５を含む、条項６０または６１に記載の錠剤。
【０２８３】
６３．前記外側の層またはフィルムが、５７％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、１４．６のＰｌａｓａｃｒｙｌ（登録商標）ＨＴＰ２０、及び２８．４％の水を含む、条項５９〜６２のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２８４】
６４．前記第２のポリマーが、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーを含む、条項５９〜６３のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２８５】
６５．前記非晶質固体分散体が、錠剤の５０重量％で含まれる、条項４８〜６４のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２８６】
６６．第２のポリマーの外側の層を更に含み、前記外側の層を含まない錠剤は、５０重量％の前記非晶質固体分散体、１０重量％のクロスポビドン、２重量％のステアリン酸マグネシウム、１９重量％の微結晶セルロース、１８重量％のマンニトール、及び１重量％のタルクである、条項４８〜６５のいずれか１項に記載の錠剤。
【０２８７】
６７．前記第２のポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５を含む、条項６６に記載の錠剤。
【０２８８】
６８．前記外側の層を含まない前記錠剤が、１８０ｍｇ±９ｍｇの総質量を有する、条項６６または６７に記載の錠剤。
【０２８９】
６９．前記外側の層を含まない前記錠剤が、１０００ｍｇ±５０ｍｇの総質量を有する、条項６６または６７に記載の錠剤。
【０２９０】
７０．条項２に記載の一般構造ＩＩを有するプロドラッグを含む医薬組成物を含む、錠剤。
【０２９１】
７１．条項４８〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物を有する錠剤を製造するプロセスであって、
（１）化合物１の非晶質固体分散体を生成すること；
（２）ステップ（１）の前記非晶質固体分散体を乾燥状態で顆粒内原材料とともに造粒すること；
（３）ステップ（２）の前記顆粒を顆粒外原材料とブレンドして最終混合物を形成すること；
（４）ステップ（３）の前記最終混合物を圧縮して錠剤にすること；及び
（５）ステップ（４）の前記錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを含む、前記プロセス。
【０２９２】
７２．前記プロセスが、
（１）化合物１の非晶質固体分散体を噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）技術を使用して生成すること；
（２）ステップ（１）の前記非晶質固体分散体を、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤を含む顆粒内原材料と混合すること；
（３）ステップ（２）の前記混合物を乾式造粒することであって、前記造粒プロセスは、ローラーコンパクターを使用して圧縮リボンを形成することを含み、前記圧縮リボンは、その後、顆粒に粉砕される、前記乾式造粒すること；
（４）ステップ（３）の前記顆粒を、崩壊剤及び滑沢剤を含む、塊の除去された顆粒外原材料とブレンドすること；
（５）ステップ（４）の前記ブレンドを圧縮して錠剤にすること；ならびに
（６）ステップ（５）の前記錠剤をフィルムまたは層でコーティングすることを更に含む、条項７１に記載のプロセス。
【０２９３】
上記の様々な方法及び技術は、本発明を実施するためのいくつかの方法を提供する。当然のことながら、記載された全ての目的または利点が、本明細書に記載される任意の特定の実施形態に従って達成され得るとは限らないことを理解されたい。したがって、例えば、当業者であれば、本明細書で教示または示唆される他の目的または利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示される１つの利点または利点群を達成または最適化する仕方で方法を実施することができることを認識するであろう。様々な代替物が本明細書において言及される。いくつかの好ましい実施形態は、１つの、別の、またはいくつかの特徴を具体的に含み、一方、他の実施形態は、１つの、別の、またはいくつかの特徴を具体的に含まず、一方、更に他の実施形態は、１つの、別の、またはいくつかの有利な特徴を含めることによって、特定の特徴を減じることを理解されたい。
【０２９４】
更に、当業者であれば、種々の実施形態から様々な特徴の利用可能性を認識するであろう。同様に、当業者であれば、上で考察した様々な要素、特徴及びステップ、ならびにそのような要素、特徴またはステップのそれぞれの他の既知の等価物を様々な組み合わせで採用して、本明細書に記載される原理に従って方法を実施することができる。様々な要素、特徴及びステップのうち、異なる実施形態において、いくつかは具体的に包含され、その他は具体的に除外される。
【０２９５】
本出願は、ある特定の実施形態及び実施例の文脈で開示されているが、当業者であれば、本発明の実施形態が、具体的に開示される実施形態を超えて、他の代替的実施形態及び／または使用ならびにそれらの変更及び等価物まで及ぶことを理解するであろう。
【０２９６】
本発明の実施形態では、多くの変形及び代替要素が開示されている。また更なる変形及び代替要素が当業者には明らかであろう。様々な本発明の実施形態は、これらの変形または要素のいずれをも具体的に包含し、または除外し得る。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、本出願のある特定の実施形態を記載及び特許請求するために使用される、成分量、分子量などの特性、反応条件を表す数は、場合により、「約」と言う用語によって修飾されることを理解されたい。したがって、いくつかの実施形態において、記載される説明及び添付される特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、近似値であり、特定の実施形態で得ようとする所望の特性に応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、数値パラメーターは、報告された有効桁数に照らして、また通常の丸め技法を適用することによって、解釈されるべきである。本出願のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターは近似値であるが、特定の実施例で示される値は、実行可能な限り正確に報告される。本発明のいくつかの実施形態で提示される数値は、それぞれの試験測定で認められる標準偏差に必然的に起因する特定の誤差を含有し得る。
【０２９８】
接続詞、例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」、または「Ａ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも１つ」という形式の文言は、特に明記しない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、ある項目、用語などが、ＡもしくはＢもしくはＣのいずれか、またはＡ及びＢ及びＣの集合の任意の非空の部分集合であり得ることを提示するために一般に使用される文脈で別様に理解される。例えば、３つの構成要素を有する１つの集合の例示的な例において、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」及び「Ａ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも１つ」という接続句は、次の集合：｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、｛Ａ、Ｂ｝、｛Ａ、Ｃ｝、｛Ｂ、Ｃ｝、｛Ａ、Ｂ、Ｃ｝のいずれかを指す。したがって、そのような接続詞は、概して、ある特定の実施形態が、少なくとも１つのＡ、少なくとも１つのＢ及び少なくとも１つのＣがそれぞれ存在することを要することを示唆することを意図するものではない。
【０２９９】
本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な語（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本発明の実施形態をよりよく明らかにすることを意図するものであり、特に請求しない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるものではない。
【０３００】
いくつかの実施形態において、本出願の特定の実施形態を記載する文脈において（特に以下の請求項のいくつかとの関連において）使用される「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示語は、単数と複数の両方を包含するものと解釈することができる。本明細書における値の範囲の記述は、その範囲内に該当する個々の各値を個別に指定する簡略的な方法として役立つことを単に目的としている。本明細書で特に指定のない限り、それぞれ個々の値は、それが本明細書で個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特に指定のない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書のある特定の実施形態に関して提供されるあらゆる例、または例示的な語（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本出願をよりよく明らかにすることを意図するものであり、特に請求しない限り、本出願の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、特許請求されていない任意の要素が本出願の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるものではない。
【０３０１】
本明細書で開示される本発明の代替的な要素または実施形態の分類は、限定として解釈されるものではない。各群の構成要素は、個別に、またはその群の他の構成要素もしくは本明細書に記載の他の要素との任意の組み合わせで、言及され、かつ特許請求され得る。群の１つ以上の構成要素は、利便性及び／または特許性の理由により、群に含まれる場合もあれば、群から除去される場合もある。そのような包含または除去のいずれかが生じた場合、本明細書は、添付される特許請求の範囲に使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たすように変更された群を含有するものと本明細書ではみなされる。
【０３０２】
本出願の好ましい実施形態は、本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態に対する変形は、前述の説明を読めば、当業者には明らかになるであろう。当業者は、そのような変形を必要に応じて採用することができ、本明細書に具体的に記載されるものとは別の方法で本出願を実施することができることが企図される。したがって、本出願の多くの実施形態は、適用される法律で許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題の変更及び等価物を全て包含する。更に、その可能な限りの全ての変形における上述の要素のあらゆる組み合わせは、本明細書で特に指定のない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、本出願に包含される。
【０３０３】
本明細書で引用される全ての参考文献は、公開物、特許出願、及び特許を含め、各参考文献が参照により援用されることが個別かつ具体的に示され、全ての目的のためにその全体が本明細書に記載されている場合と同様に、参照により本明細書に援用される。ただし、これらに関連する何らかの出願経過履歴、本文書と一致しないか、もしくは矛盾するこれらのいずれか、または現在もしくは以降に本文書に関連する特許請求の最も広い範囲に対して限定的影響を与え得るこれらのいずれかは除外される。例として、援用される資料のいずれかに関連する記述、定義、及び／または用語の使用と、本文書に関連するものとの間に何らかの不一致または矛盾がある場合には、本文書中の記述、定義、及び／または用語の使用が優先されるものとする。
【０３０４】
最後に、本明細書に開示される本出願の実施形態は、本発明の実施形態の原理の例示であることを理解されたい。採用することができる他の変更は、本出願の範囲内に含まれ得る。そのため、限定するものではないが、例として、本出願の実施形態の代替構成を、本明細書中の教示に従って利用することができる。したがって、本出願の実施形態は、例示及び記載に、厳密に限定されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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