(57)【要約】ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法は、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、及びＦｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミン結合ペプチドに繋げられたウイルス・ノイラミニダーゼの阻害剤（例えば、ザナミビル、ペラミビルまたはその類縁体）を含有する複合体を含む。特に、複合体はウイルス感染症（例えばインフルエンザウイルス感染症）の治療に使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される複合体：
【化１】
2021536483.tif 000839
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化２】
2021536483.tif 000840
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化３】
2021536483.tif 000841
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記Ｅに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）で表される複合体：
【化４】
2021536483.tif 000842
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化５】
2021536483.tif 000843
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化６】
2021536483.tif 000844
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記Ｅに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（１）で表される複合体：
【化７】
2021536483.tif 000845
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化８】
2021536483.tif 000846
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化９】
2021536483.tif 000847
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記Ｅに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（２）で表される複合体：
【化１０】
2021536483.tif 000848
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１１】
2021536483.tif 000849
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１２】
2021536483.tif 000850
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記硫黄原子に連結されている２本の波線は、各Ｌ−Ａが２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（２）で表される複合体：
【化１３】
2021536483.tif 000851
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１４】
2021536483.tif 000852
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１５】
2021536483.tif 000853
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記硫黄原子に連結されている２本の波線は、各Ｌ−Ａが２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（２）で表される複合体：
【化１６】
2021536483.tif 000854
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１７】
2021536483.tif 000855
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１８】
2021536483.tif 000856
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各ＥはＦｃドメイン単量体を含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
２つの前記硫黄原子に連結されている２本の波線は、各Ｌ−Ａが２つの前記Ｅの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
各Ｅが、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
各Ｆｃドメイン単量体が配列番号１０または配列番号１１の配列を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
前記対になっている硫黄原子の少なくとも１つが、配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０、Ｃｙｓ１３、Ｃｙｓ１６またはＣｙｓ１８の硫黄原子である、請求項８に記載の複合体。
【請求項１０】
前記対になっている硫黄原子が、２つの前記Ｅの中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、Ｃｙｓ１０とＣｙｓ１６、Ｃｙｓ１０とＣｙｓ１８、Ｃｙｓ１３とＣｙｓ１６、Ｃｙｓ１３とＣｙｓ１８、またはＣｙｓ１６とＣｙｓ１８の硫黄原子である、請求項８に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｔが、１、２、３、４または５である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項１３】
式（３）で表される複合体：
【化１９】
2021536483.tif 000857
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化２０】
2021536483.tif 000858
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化２１】
2021536483.tif 000859
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（３）で表される複合体：
【化２２】
2021536483.tif 000860
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化２３】
2021536483.tif 000861
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化２４】
2021536483.tif 000862
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（３）で表される複合体：
【化２５】
2021536483.tif 000863
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化２６】
2021536483.tif 000864
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化２７】
2021536483.tif 000865
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＥがＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
式（４）で表される複合体：
【化２８】
2021536483.tif 000866
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化２９】
2021536483.tif 000867
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化３０】
2021536483.tif 000868
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の前記ヒンジシステインの前記硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（４）で表される複合体：
【化３１】
2021536483.tif 000869
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３２】
2021536483.tif 000870
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化３３】
2021536483.tif 000871
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の前記ヒンジシステインの前記硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（４）で表される複合体：
【化３４】
2021536483.tif 000872
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化３５】
2021536483.tif 000873
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化３６】
2021536483.tif 000874
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の前記ヒンジシステインの前記硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
各ＥがＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２１】
Ｅが配列番号１０または配列番号１１の配列を含む、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２２】
前記硫黄原子が配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０、Ｃｙｓ１３、Ｃｙｓ１６またはＣｙｓ１８の中にある、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
Ｔが、１、２、３、４または５である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２４】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項１３〜１５または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項２５】
Ｔの平均値が１〜２である、請求項１３〜１５または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項２６】
式（３）で表される複合体：
【化３７】
2021536483.tif 000875
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化３８】
2021536483.tif 000876
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化３９】
2021536483.tif 000877
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式（３）で表される複合体：
【化４０】
2021536483.tif 000878
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化４１】
2021536483.tif 000879
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化４２】
2021536483.tif 000880
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式（３）で表される複合体：
【化４３】
2021536483.tif 000881
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して、式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化４４】
2021536483.tif 000882
のいずれか１つから選択され
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化４５】
2021536483.tif 000883
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２がＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
各ＥがＦｃドメインのＦｃドメイン単量体を含み、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３０】
式（４）で表される複合体：
【化４６】
2021536483.tif 000884
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化４７】
2021536483.tif 000885
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化４８】
2021536483.tif 000886
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式（４）で表される複合体：
【化４９】
2021536483.tif 000887
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化５０】
2021536483.tif 000888
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化５１】
2021536483.tif 000889
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
式（４）で表される複合体：
【化５２】
2021536483.tif 000890
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化５３】
2021536483.tif 000891
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化５４】
2021536483.tif 000892
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−ＡがＥ中の表面露出リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
各ＥがＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含み、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３４】
Ｅが配列番号１０または配列番号１１の配列を含む、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３５】
各窒素原子が独立して配列番号１０または配列番号１１のＬｙｓ３５、Ｌｙｓ６３、Ｌｙｓ７７、Ｌｙｓ７９、Ｌｙｓ１０６、Ｌｙｓ１２３、Ｌｙｓ１２９、Ｌｙｓ１８１、Ｌｙｓ２０３、Ｌｙｓ２２８及びＬｙｓ２３６から選択される、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項２６〜２８または請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項３７】
Ｔの平均値が１〜２である、請求項２６〜２８または請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項３８】
前記複合体が、Ｆｃドメインを含むホモ二量体を形成する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３９】
Ｅが別のＥとホモ二量体化してＦｃドメインを形成する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４０】
式（３）で表される複合体：
【化５５】
2021536483.tif 000893
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化５６】
2021536483.tif 000894
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化５７】
2021536483.tif 000895
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
式（３）で表される複合体：
【化５８】
2021536483.tif 000896
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化５９】
2021536483.tif 000897
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２、及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化６０】
2021536483.tif 000898
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
式（３）で表される複合体：
【化６１】
2021536483.tif 000899
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化６２】
2021536483.tif 000900
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化６３】
2021536483.tif 000901
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
前記Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式（４）で表される複合体：
【化６４】
2021536483.tif 000902
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化６５】
2021536483.tif 000903
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化６６】
2021536483.tif 000904
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａが独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
式（４）で表される複合体：
【化６７】
2021536483.tif 000905
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化６８】
2021536483.tif 000906
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化６９】
2021536483.tif 000907
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａが独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
式（４）で表される複合体：
【化７０】
2021536483.tif 000908
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化７１】
2021536483.tif 000909
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化７２】
2021536483.tif 000910
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
各Ｌ−Ａ中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａが独立してＥ中の溶媒曝露システインの前記硫黄原子または溶媒曝露リジンの前記窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｅが配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を含む、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４７】
Ｔが１であり、Ｌ−Ａが配列番号６９のＣｙｓ３４に対応する硫黄原子に共有結合している、請求項４６に記載の複合体。
【請求項４８】
Ｔが、１、２、３、４または５である、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４９】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項５０】
Ｔの平均値が１〜２である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項５１】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記Ｆｃドメイン単量体または前記Ｆｃドメインとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化７３】
2021536483.tif 000911
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化７４】
2021536483.tif 000912
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記Ｆｃドメイン単量体または前記Ｆｃドメインとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化７５】
2021536483.tif 000913
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化７６】
2021536483.tif 000914
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記Ｆｃドメイン単量体または前記Ｆｃドメインとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化７７】
2021536483.tif 000915
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化７８】
2021536483.tif 000916
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記アルブミンタンパク質、前記アルブミンタンパク質結合ペプチドまたは前記Ｆｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化７９】
2021536483.tif 000917
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化８０】
2021536483.tif 000918
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記アルブミンタンパク質、前記アルブミンタンパク質結合ペプチドまたは前記Ｆｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化８１】
2021536483.tif 000919
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化８２】
2021536483.tif 000920
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
（ｉ）第１部分Ａ１、
（ｉｉ）第２部分Ａ２、
（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに
（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、前記アルブミンタンパク質、前記アルブミンタンパク質結合ペプチドまたは前記Ｆｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカー
を含む複合体であって、
各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化８３】
2021536483.tif 000921
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６が、
【化８４】
2021536483.tif 000922
から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
前記複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化８５】
2021536483.tif 000923
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化８６】
2021536483.tif 000924
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化８７】
2021536483.tif 000925
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化８８】
2021536483.tif 000926
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化８９】
2021536483.tif 000927
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化９０】
2021536483.tif 000928
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化９１】
2021536483.tif 000929
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化９２】
2021536483.tif 000930
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化９３】
2021536483.tif 000931
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｔが２〜２０の整数であり、
Ｅが１つ以上の第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分と複合しており、式中、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化９４】
2021536483.tif 000932
のいずれか１つから選択され、
Ｅが１つ以上の第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分と複合しており、式中、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化９５】
2021536483.tif 000933
のいずれか１つから選択される、
請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６１】
各々の前記第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合しており、各々の前記第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合している、請求項６０に記載の複合体。
【請求項６２】
各々の前記第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合しており、各々の前記第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合している、請求項６０に記載の複合体。
【請求項６３】
Ｅに複合している第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分の数が１〜１０の整数である、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６４】
Ｅに複合している第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分の数が１〜１０の整数である、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６５】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ）：
【化９６】
2021536483.tif 000934
で表される、請求項５７もしくは請求項５８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−１）：
【化９７】
2021536483.tif 000935
で表される、請求項６５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−２）：
【化９８】
2021536483.tif 000936
で表される、請求項６６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−３）：
【化９９】
2021536483.tif 000937
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項６７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｌ’が窒素原子である、請求項６８に記載の複合体。
【請求項７０】
前記複合体が、
【化１００】
2021536483.tif 000938
から選択される構造を有する、請求項６９に記載の複合体。
【請求項７１】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−４）：
【化１０１】
2021536483.tif 000939
で表される、請求項６６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−５）：
【化１０２】
2021536483.tif 000940
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項７１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｌ’が窒素原子である、請求項７２に記載の複合体。
【請求項７４】
前記複合体が、
【化１０３】
2021536483.tif 000941
から選択される構造を有する、請求項７３に記載の複合体。
【請求項７５】
前記複合体が
【化１０４】
2021536483.tif 000942
の構造を有する、請求項７１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−６）：
【化１０５】
2021536483.tif 000943
〔式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
で表される、請求項６６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−７）：
【化１０６】
2021536483.tif 000944
で表される、請求項７６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−８）：
【化１０７】
2021536483.tif 000945
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項７７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
前記複合体が、
【化１０８】
2021536483.tif 000946
の構造を有する、請求項７８に記載の複合体。
【請求項８０】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−９）：
【化１０９】
2021536483.tif 000947
で表される、請求項７６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩ−１０）：
【化１１０】
2021536483.tif 000948
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項８０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
前記複合体が
【化１１１】
2021536483.tif 000949
の構造を有する、請求項８１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化１１２】
2021536483.tif 000950
で表される、請求項５７もしくは請求項５９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−１）：
【化１１３】
2021536483.tif 000951
で表される、請求項８３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−２）：
【化１１４】
2021536483.tif 000952
で表される、請求項８４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−３）：
【化１１５】
2021536483.tif 000953
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項８５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−４）：
【化１１６】
2021536483.tif 000954
で表される、請求項８４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−５）：
【化１１７】
2021536483.tif 000955
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項８７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−６）：
【化１１８】
2021536483.tif 000956
で表される、請求項８４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−７）：
【化１１９】
2021536483.tif 000957
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項８９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−８）：
【化１２０】
2021536483.tif 000958
で表される、請求項８４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＩＩ−９）：
【化１２１】
2021536483.tif 000959
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ａｎｄ３
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項９１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＶ）：
【化１２２】
2021536483.tif 000960
で表される、請求項５７もしくは請求項５９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＶ−１）：
【化１２３】
2021536483.tif 000961
で表される、請求項９３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＶ−２）：
【化１２４】
2021536483.tif 000962
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項９４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ）：
【化１２５】
2021536483.tif 000963
で表される、請求項５７もしくは請求項５８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−１）：
【化１２６】
2021536483.tif 000964
で表される、請求項９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９８】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−２）：
【化１２７】
2021536483.tif 000965
で表される、請求項９７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９９】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−３）：
【化１２８】
2021536483.tif 000966
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項９８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１００】
Ｌ’が窒素原子である、請求項９９に記載の複合体。
【請求項１０１】
ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である、請求項９９に記載の複合体。
【請求項１０２】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−４）：
【化１２９】
2021536483.tif 000967
で表される、請求項９７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０３】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−５）：
【化１３０】
2021536483.tif 000968
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１０２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０４】
Ｌ’が窒素原子である、請求項１０３に記載の複合体。
【請求項１０５】
ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である、請求項１０３に記載の複合体。
【請求項１０６】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−６）：
【化１３１】
2021536483.tif 000969
で表される、請求項９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０７】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−７）：
【化１３２】
2021536483.tif 000970
で表される、請求項１０６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０８】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−８）：
【化１３３】
2021536483.tif 000971
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１０７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｌ’が窒素原子である、請求項１０８に記載の複合体。
【請求項１１０】
ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である、請求項１０８に記載の複合体。
【請求項１１１】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−９）：
【化１３４】
2021536483.tif 000972
で表される、請求項１０６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１２】
前記複合体が式（Ｄ−Ｖ−１０）：
【化１３５】
2021536483.tif 000973
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１０８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１３】
Ｌ’が窒素原子である、請求項１１２に記載の複合体。
【請求項１１４】
ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である、請求項１１３に記載の複合体。
【請求項１１５】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ）：
【化１３６】
2021536483.tif 000974
で表される、請求項５７もしくは請求項５９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１６】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−１）：
【化１３７】
2021536483.tif 000975
で表される、請求項１１５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１７】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−２）：
【化１３８】
2021536483.tif 000976
で表される、請求項１１６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１８】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−３）：
【化１３９】
2021536483.tif 000977
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１１７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１９】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−４）：
【化１４０】
2021536483.tif 000978
で表される、請求項１１６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２０】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−５）：
【化１４１】
2021536483.tif 000979
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１１９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２１】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−６）：
【化１４２】
2021536483.tif 000980
で表される、請求項１１６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２２】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−７）：
【化１４３】
2021536483.tif 000981
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１２１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２３】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−８）：
【化１４４】
2021536483.tif 000982
で表される、請求項１１６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２４】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩ−９）：
【化１４５】
2021536483.tif 000983
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ａｎｄ３
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１２３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２５】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩ）：
【化１４６】
2021536483.tif 000984
で表される、請求項５７もしくは請求項５９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２６】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項９６〜１２５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２７】
Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項９６〜１２５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２８】
Ｒ１が−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項９６〜１２５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２９】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ）：
【化１４７】
2021536483.tif 000985
で表される、請求項５７もしくは請求項５８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３０】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１）：
【化１４８】
2021536483.tif 000986
で表される、請求項１２９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３１】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−２）：
【化１４９】
2021536483.tif 000987
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３２】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−３）：
【化１５０】
2021536483.tif 000988
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１３１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３３】
Ｌ’が窒素原子である、請求項１３２に記載の複合体。
【請求項１３４】
前記複合体が、
【化１５１】
2021536483.tif 000989
から選択される構造を有する、請求項１３２に記載の複合体。
【請求項１３５】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−４）：
【化１５２】
2021536483.tif 000990
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３６】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−５）：
【化１５３】
2021536483.tif 000991
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１３５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３７】
Ｌ’が窒素原子である、請求項１３６に記載の複合体。
【請求項１３８】
前記複合体が、
【化１５４】
2021536483.tif 000992
から選択される構造を有する、請求項１３６に記載の複合体。
【請求項１３９】
前記複合体が
【化１５５】
2021536483.tif 000993
の構造で表される、請求項１３５に記載の複合体。
【請求項１４０】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−６）：
【化１５６】
2021536483.tif 000994
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４１】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−７）：
【化１５７】
2021536483.tif 000995
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１４０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４２】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−８）：
【化１５８】
2021536483.tif 000996
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４３】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−９）：
【化１５９】
2021536483.tif 000997
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１４２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４４】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１０）：
【化１６０】
2021536483.tif 000998
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４５】
前記複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１１）：
【化１６１】
2021536483.tif 000999
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１４４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４６】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ）：
【化１６２】
2021536483.tif 001000
で表される、請求項５７もしくは請求項５８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４７】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−１）：
【化１６３】
2021536483.tif 001001
で表される、請求項１４６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４８】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−２）：
【化１６４】
2021536483.tif 001002
で表される、請求項１４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４９】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−３）：
【化１６５】
2021536483.tif 001003
で表される、請求項１４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５０】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−４）：
【化１６６】
2021536483.tif 001004
で表される、請求項１４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５１】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−５）：
【化１６７】
2021536483.tif 001005
で表される、請求項１４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５２】
前記複合体が式（Ｄ−ＩＸ−６）：
【化１６８】
2021536483.tif 001006
で表される、請求項１４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５３】
前記複合体が式（Ｄ−Ｘ）：
【化１６９】
2021536483.tif 001007
で表される、請求項５７もしくは請求項５８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５４】
前記複合体が式（Ｄ−Ｘ−１）：
【化１７０】
2021536483.tif 001008
で表される、請求項１５３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５５】
前記複合体が式（Ｄ−Ｘ−２）：
【化１７１】
2021536483.tif 001009
で表される、請求項１５４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５６】
前記複合体が式（Ｄ−Ｘ−３）：
【化１７２】
2021536483.tif 001010
で表される、請求項１５４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５７】
式（Ｄ’−Ｉ）で表される複合体：
【化１７３】
2021536483.tif 001011
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１７４】
2021536483.tif 001012
のいずれか１つから選択され、
各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化１７５】
2021536483.tif 001013
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、
【化１７６】
2021536483.tif 001014
から選択され、
Ｒ６は、
【化１７７】
2021536483.tif 001015
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔ１及びＴ２は各々独立して１〜１０の整数であり、
Ｌ１は、Ｅと各Ａ１とに共有結合しているリンカーであり、
Ｌ２は、Ｅと各Ａ２とに共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５８】
各Ａ１−Ｌ−Ａ１がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合しており、各Ａ２−Ｌ−Ａ２がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合している、請求項１５７に記載の複合体。
【請求項１５９】
各Ａ１−Ｌ−Ａ１部分がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合しており、各Ａ２−Ｌ−Ａ２部分がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合している、請求項１５７に記載の複合体。
【請求項１６０】
ＬまたはＬ’が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、
Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである、
請求項１〜１５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６１】
ＬまたはＬ’の主鎖が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、
Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである、
請求項１６０に記載の複合体。
【請求項１６２】
ＬまたはＬ’がオキソで置換されている、請求項１６０または請求項１６１に記載の複合体。
【請求項１６３】
ＬまたはＬ’の主鎖が２５０個以下の原子を含む、請求項１〜１６２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６４】
ＬまたはＬ’が、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる、請求項１〜１６３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６５】
ＬまたはＬ’が結合である、請求項１〜１５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６６】
ＬまたはＬ’が原子である、請求項１〜１５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６７】
各Ｌが式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）：
【化１７８】
2021536483.tif 001016
〔式中、ＬＡは、式ＧＡ１−（ＺＡ１）ｇ１−（ＹＡ１）ｈ１−（ＺＡ２）ｉ１−（ＹＡ２）ｊ１−（ＺＡ３）ｋ１−（ＹＡ３）ｌ１−（ＺＡ４）ｍ１−（ＹＡ４）ｎ１−（ＺＡ５）ｏ１−ＧＡ２で表され、
ＬＢは、式ＧＢ１−（ＺＢ１）ｇ２−（ＹＢ１）ｈ２−（ＺＢ２）ｉ２−（ＹＢ２）ｊ２−（ＺＢ３）ｋ２−（ＹＢ３）ｌ２−（ＺＢ４）ｍ２−（ＹＢ４）ｎ２−（ＺＢ５）ｏ２−ＧＢ２で表され、
ＬＣは、式ＧＣ１−（ＺＣ１）ｇ３−（ＹＣ１）ｈ３−（ＺＣ２）ｉ３−（ＹＣ２）ｊ３−（ＺＣ３）ｋ３−（ＹＣ３）ｌ３−（ＺＣ４）ｍ３−（ＹＣ４）ｎ３−（ＺＣ５）ｏ３−ＧＣ２で表され、
ＧＡ１はＱとの結合であり、
ＧＡ２はＡ１との結合であり、
ＧＢ１はＱとの結合であり、
ＧＢ２はＡ２との結合であり、
ＧＣ１はＱとの結合であり、
ＧＣ２は、Ｅとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、
ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、
ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、
Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、
ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々は独立して０または１であり、
Ｑは、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンである〕
で表される、請求項１〜１６６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６８】
Ｌが、
【化１７９】
2021536483.tif 001017
2021536483.tif 001018
2021536483.tif 001019
2021536483.tif 001020
2021536483.tif 001021
2021536483.tif 001022
2021536483.tif 001023
2021536483.tif 001024
2021536483.tif 001025
2021536483.tif 001026
〔式中、ｚ１及びｚ２は各々独立して１〜２０の整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
から選択される、請求項１６７に記載の複合体。
【請求項１６９】
Ｙが
【化１８０】
2021536483.tif 001027
であり、Ｌが
【化１８１】
2021536483.tif 001028
である、請求項１６８に記載の複合体。
【請求項１７０】
Ｙが
【化１８２】
2021536483.tif 001029
であり、Ｌが
【化１８３】
2021536483.tif 001030
である、請求項１６８に記載の複合体。
【請求項１７１】
Ｙが
【化１８４】
2021536483.tif 001031
であり、Ｌが
【化１８５】
2021536483.tif 001032
である、請求項１６８に記載の複合体。
【請求項１７２】
Ｙが
【化１８６】
2021536483.tif 001033
であり、Ｌが
【化１８７】
2021536483.tif 001034
である、請求項１６８に記載の複合体。
【請求項１７３】
式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化１８８】
2021536483.tif 001035
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１８９】
2021536483.tif 001036
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１９０】
2021536483.tif 001037
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７４】
式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化１９１】
2021536483.tif 001038
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１９２】
2021536483.tif 001039
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１９３】
2021536483.tif 001040
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７５】
式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化１９４】
2021536483.tif 001041
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１９５】
2021536483.tif 001042
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ７−、−ＯＲ８−、−ＮＨＲ８−、及び−ＳＲ８−から選択され、
Ｒ６は、
【化１９６】
2021536483.tif 001043
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔは１〜２０の整数であり、
Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７６】
Ｔが２〜２０の整数であり、
Ｅが１つ以上の第１Ａ１−Ｌ部分と複合しており、各Ａ１が独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１９７】
2021536483.tif 001044
のいずれか１つから選択され、
Ｅが１つ以上の第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分と複合しており、各Ａ１が独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化１９８】
2021536483.tif 001045
のいずれか１つから選択される、
請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７７】
各々の前記第１Ａ１−Ｌ部分がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合しており、各々の前記第２Ａ１−Ｌ部分がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合している、請求項１７６に記載の複合体。
【請求項１７８】
各々の前記第１Ａ１−Ｌ部分がＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合しており、各々の前記第２Ａ１−Ｌ部分がＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合している、請求項１７６に記載の複合体。
【請求項１７９】
Ｅに複合している第１Ａ１−Ｌ部分の数が１〜１０の整数である、請求項１７６〜１７８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８０】
Ｅに複合している第２Ａ１−Ｌ部分の数が１〜１０の整数である、請求項１７６〜１７９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８１】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ）：
【化１９９】
2021536483.tif 001046
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８２】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−１）：
【化２００】
2021536483.tif 001047
で表される、請求項１８１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８３】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−２）：
【化２０１】
2021536483.tif 001048
で表される、請求項１８２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８４】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−３）：
【化２０２】
2021536483.tif 001049
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１８３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８５】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−４）：
【化２０３】
2021536483.tif 001050
で表される、請求項１８２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８６】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−５）：
【化２０４】
2021536483.tif 001051
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１８５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８７】
前記複合体が
【化２０５】
2021536483.tif 001052
の構造を有する、請求項１８６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８８】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−６）：
【化２０６】
2021536483.tif 001053
〔式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
で表される、請求項１８１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８９】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−７）：
【化２０７】
2021536483.tif 001054
で表される、請求項１８８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９０】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−８）：
【化２０８】
2021536483.tif 001055
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１８８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９１】
前記複合体が
【化２０９】
2021536483.tif 001056
の構造を有する、請求項１９０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９２】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−９）：
【化２１０】
2021536483.tif 001057
で表される、請求項１８８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９３】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩ−１０）：
【化２１１】
2021536483.tif 001058
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１９２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９４】
前記複合体が構造
【化２１２】
2021536483.tif 001059
を有する、請求項１９３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９５】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ）：
【化２１３】
2021536483.tif 001060
で表される、請求項１７４もしくは請求項１７５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９６】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−１）：
【化２１４】
2021536483.tif 001061
で表される、請求項１９５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９７】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−２）：
【化２１５】
2021536483.tif 001062
で表される、請求項１９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９８】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−３）：
【化２１６】
2021536483.tif 001063
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１９７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９９】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−４）：
【化２１７】
2021536483.tif 001064
で表される、請求項１９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２００】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−５）：
【化２１８】
2021536483.tif 001065
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１９９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０１】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−６）：
【化２１９】
2021536483.tif 001066
で表される、請求項１９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０２】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−７）：
【化２２０】
2021536483.tif 001067
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２０１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０３】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−８）：
【化２２１】
2021536483.tif 001068
で表される、請求項１９６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０４】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＩＩ−９）：
【化２２２】
2021536483.tif 001069
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ａｎｄ３
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２０３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０５】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＶ）：
【化２２３】
2021536483.tif 001070
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０６】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＶ−１）：
【化２２４】
2021536483.tif 001071
で表される、請求項２０５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０７】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＶ−２）：
【化２２５】
2021536483.tif 001072
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２０６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０８】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ）：
【化２２６】
2021536483.tif 001073
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０９】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−１）：
【化２２７】
2021536483.tif 001074
で表される、請求項２０８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１０】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−２）：
【化２２８】
2021536483.tif 001075
で表される、請求項２０９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１１】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−３）：
【化２２９】
2021536483.tif 001076
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２１０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１２】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−４）：
【化２３０】
2021536483.tif 001077
で表される、請求項２０９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１３】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−５）：
【化２３１】
2021536483.tif 001078
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２１２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１４】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−６）：
【化２３２】
2021536483.tif 001079
で表される、請求項２０８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１５】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−７）：
【化２３３】
2021536483.tif 001080
で表される、請求項２１４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１６】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−８）：
【化２３４】
2021536483.tif 001081
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２１５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１７】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−９）：
【化２３５】
2021536483.tif 001082
で表される、請求項２１４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１８】
前記複合体が式（Ｍ−Ｖ−１０）：
【化２３６】
2021536483.tif 001083
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２１７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１９】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ）：
【化２３７】
2021536483.tif 001084
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２０】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−１）：
【化２３８】
2021536483.tif 001085
で表される、請求項２１９に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２１】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−２）：
【化２３９】
2021536483.tif 001086
で表される、請求項２２０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２２】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−３）：
【化２４０】
2021536483.tif 001087
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２２１に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２３】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−４）：
【化２４１】
2021536483.tif 001088
で表される、請求項２２０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２４】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−５）：
【化２４２】
2021536483.tif 001089
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２２３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２５】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−６）：
【化２４３】
2021536483.tif 001090
で表される、請求項２２０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２６】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−７）：
【化２４４】
2021536483.tif 001091
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２２５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２７】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−８）：
【化２４５】
2021536483.tif 001092
で表される、請求項２２０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２８】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩ−９）：
【化２４６】
2021536483.tif 001093
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ａｎｄ３
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２２７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２９】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩ）：
【化２４７】
2021536483.tif 001094
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３０】
Ｒ１がＯＨである、請求項１７３〜２２９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３１】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１７３〜２２９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３２】
Ｒ１が−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１７３〜２２９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３３】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ）：
【化２４８】
2021536483.tif 001095
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３４】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１）：
【化２４９】
2021536483.tif 001096
で表される、請求項２３３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３５】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−２）：
【化２５０】
2021536483.tif 001097
で表される、請求項２３４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３６】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−３）：
【化２５１】
2021536483.tif 001098
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２３５に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３７】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−４）：
【化２５２】
2021536483.tif 001099
で表される、請求項２３４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３８】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−５）：
【化２５３】
2021536483.tif 001100
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２３７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３９】
前記複合体が
【化２５４】
2021536483.tif 001101
の構造を有する、請求項２３８に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４０】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−６）：
【化２５５】
2021536483.tif 001102
で表される、請求項２３４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４１】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−７）：
【化２５６】
2021536483.tif 001103
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２４０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４２】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−８）：
【化２５７】
2021536483.tif 001104
で表される、請求項２３４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４３】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−９）：
【化２５８】
2021536483.tif 001105
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２４２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４４】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１０）：
【化２５９】
2021536483.tif 001106
で表される、請求項２３４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４５】
前記複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１１）：
【化２６０】
2021536483.tif 001107
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、
ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である〕
で表される、請求項２４４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４６】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ）：
【化２６１】
2021536483.tif 001108
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４７】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−１）：
【化２６２】
2021536483.tif 001109
で表される、請求項２４６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４８】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−２）：
【化２６３】
2021536483.tif 001110
で表される、請求項２４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４９】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−３）：
【化２６４】
2021536483.tif 001111
で表される、請求項２４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５０】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−４）：
【化２６５】
2021536483.tif 001112
で表される、請求項２４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５１】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−５）：
【化２６６】
2021536483.tif 001113
で表される、請求項２４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５２】
前記複合体が式（Ｍ−ＩＸ−６）：
【化２６７】
2021536483.tif 001114
で表される、請求項２４７に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５３】
前記複合体が式（Ｍ−Ｘ）：
【化２６８】
2021536483.tif 001115
で表される、請求項１７３もしくは請求項１７４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５４】
前記複合体が式（Ｍ−Ｘ−１）：
【化２６９】
2021536483.tif 001116
で表される、請求項２５３に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５５】
前記複合体が式（Ｍ−Ｘ−２）：
【化２７０】
2021536483.tif 001117
で表される、請求項２５４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５６】
前記複合体が式（Ｍ−Ｘ−３）：
【化２７１】
2021536483.tif 001118
で表される、請求項２５４に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５７】
式（Ｍ’−Ｉ）で表される複合体：
【化２７２】
2021536483.tif 001119
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化２７３】
2021536483.tif 001120
のいずれか１つから選択され、
各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化２７４】
2021536483.tif 001121
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
Ｙは、
【化２７５】
2021536483.tif 001122
から選択され、
Ｒ６は、
【化２７６】
2021536483.tif 001123
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、
ｎは１または２であり、
Ｔ１及びＴ２は各々独立して１〜１０の整数であり、
Ｌ１は、ＥとＡ１とに共有結合しているリンカーであり、
Ｌ２は、ＥとＡ２とに共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５８】
各Ａ１−ＬがＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合しており、各Ａ２−ＬがＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合している、請求項２５７に記載の複合体。
【請求項２５９】
各Ａ１−ＬがＥの表面露出システイン残基の硫黄原子と特異的に複合しており、各Ａ２−ＬがＥの表面露出リジン残基の窒素原子と特異的に複合している、請求項２５７に記載の複合体。
【請求項２６０】
ＬまたはＬ’が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、
Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである、
請求項１７３〜２５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６１】
ＬまたはＬ’の主鎖が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、
Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである、
請求項２６０に記載の複合体。
【請求項２６２】
ＬまたはＬ’がオキソで置換されている、請求項２６０または請求項２６１に記載の複合体。
【請求項２６３】
ＬまたはＬ’の主鎖が２５０個以下の原子を含む、請求項１７３〜２６２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６４】
ＬまたはＬ’が、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる、請求項１７３〜２６３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６５】
ＬまたはＬ’が結合である、請求項１７３〜２５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６６】
ＬまたはＬ’が原子である、請求項１７３〜２５９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６７】
各Ｌが、式（Ｍ−Ｌ−Ｉ）：
Ｊ１−（Ｑ１）ｇ−（Ｔ１）ｈ−（Ｑ２）ｉ−（Ｔ２）ｊ−（Ｑ３）ｋ−（Ｔ３）ｌ−（Ｑ４）ｍ−（Ｔ４）ｎ−（Ｑ５）ｏ−Ｊ２
〔式中、Ｊ１はＡ１との結合であり、
Ｊ２はＥとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、
Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々は独立して０または１である〕
で表される、請求項１７３〜２６６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６８】
Ｒ１が−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１〜２６７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２６９】
Ｒ２が−Ｆである、請求項１〜２６８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７０】
Ｒ３が−Ｆである、請求項１〜２６９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７１】
Ｒ４が−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜２７０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７２】
Ｒ５が−ＣＯＣＨ３である、請求項１〜２７１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７３】
ＬがＥの表面露出リジンの窒素原子に共有結合している、請求項５７〜２７２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７４】
ＬがＥの表面露出システインの硫黄原子に共有結合している、請求項５７〜２７２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７５】
各ＥがＦｃドメイン単量体である、請求項５７〜２７４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２７６】
ｎが２であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成する、請求項２７５に記載の複合体。
【請求項２７７】
ｎが２であり、各ＥがＦｃドメイン単量体であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成し、前記複合体が式（Ｄ−Ｉ−１）：
【化２７７】
2021536483.tif 001124
〔式中、ＪはＦｃドメインであり、
Ｔは１〜２０の整数である〕
で表される、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７８】
ｎが２であり、各ＥがＦｃドメイン単量体であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成し、前記複合体が式（Ｍ−Ｉ−１）：
【化２７８】
2021536483.tif 001125
〔式中、ＪはＦｃドメインであり、
Ｔは１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７９】
各Ｅが配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する、請求項２７５〜２７８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８０】
Ｔが、１、２、３、４または５である、請求項２７５〜２７９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８１】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項２７５〜２８０のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項２８２】
各Ｅが、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドである、請求項５７〜２７４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８３】
ｎが１である、請求項２５２に記載の複合体。
【請求項２８４】
ｎが１であり、Ｅが、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、前記複合体が、式（Ｄ−Ｉ−２）：
【化２７９】
2021536483.tif 001126
〔式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、
Ｔは１〜２０の整数である〕
で表される、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８５】
ｎが１であり、Ｅが、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、前記複合体が式（Ｍ−Ｉ−２）：
【化２８０】
2021536483.tif 001127
〔式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、
Ｔは１〜２０の整数である〕
で表される、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８６】
Ｅが、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質である、請求項２８２〜２８５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８７】
Ｔが、１、２、３、４または５である、請求項２８２〜２８５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２８８】
Ｔの平均値が１〜５である、請求項２８２〜２８７のいずれか１項に記載の複合体の集団。
【請求項２８９】
請求項１〜２８８のいずれかに記載の複合体またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９０】
ウイルス感染症を有するまたはウイルス感染症を有すると推定される対象を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２８９のいずれか１項に記載の複合体または組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９１】
ウイルス感染症の予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜２８９のいずれか１項に記載の複合体または組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９２】
前記ウイルス感染症が、インフルエンザウイルスまたはパラインフルエンザウイルスによって引き起こされるものである、請求項２９０または請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９３】
前記ウイルス感染症が、Ａ型、Ｂ型もしくはＣ型インフルエンザウイルス、またはパラインフルエンザウイルスである、請求項２９０〜２９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９４】
前記対象が免疫低下状態にある、請求項２９０〜２９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９５】
前記対象が、体液性免疫不全、Ｔ細胞欠損症、好中球減少症、無脾症または補体欠損症と診断されている、請求項２９０〜２９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９６】
前記対象が免疫抑制療法で治療されている、または治療されようとしている、請求項２９０〜２９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９７】
前記対象が、免疫抑制を引き起こす疾患と診断されたことがある、請求項２９０〜２９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９８】
前記疾患ががんまたは後天性免疫不全症候群である、請求項２９７に記載の方法。
【請求項２９９】
前記がんが、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項２９８に記載の方法。
【請求項３００】
前記対象が、造血幹細胞移植を受けたことがある、または受けようとしている、請求項２９０〜２９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０１】
前記対象が、臓器移植を受けたことがある、または受けようとしている、請求項２９０〜３００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０２】
前記組成物の前記複合体が、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、腹膜腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小嚢内、経粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口、局部、吸入、注射または輸注投与される、請求項２９０〜３０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０３】
前記対象が第２治療剤で治療される、請求項２９０〜３０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０４】
前記第２治療剤が抗ウイルス剤である、請求項３０３に記載の方法。
【請求項３０５】
前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、アマンタジンまたはリマンタジンから選択される、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
前記第２治療剤が抗ウイルスワクチンである、請求項３０３に記載の方法。
【請求項３０７】
前記抗ウイルスワクチンが前記対象においてＡ型、Ｂ型もしくはＣ型インフルエンザウイルス、またはパラインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発する、請求項３０６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
医療分野において、インフルエンザに対する新規な抗ウイルス治療の必要性はかなり大きく、かつ著しく喫緊である。インフルエンザウイルスは、インフルエンザすなわちインフルの原因物質であるが、世界全体で毎年３００万〜５００万症例の重度の病及びおよそ５００，０００人の死亡の原因となっている。ほとんどの人々は約１〜２週間でインフルエンザから完全に回復するが、他の人々は、生命を脅かす合併症、例えば肺炎を発症する。このため、インフルエンザは、特に若年者、老齢者または慢性疾患有病者にとっては、命取りになり得る。免疫系が弱いまたは低下している人々、例えば、進行ＨＩＶ感染症の人々、または移植臓器拒絶反応を防止するために免疫系が医学的に抑制されている移植患者は、インフルエンザに関係する合併症のリスクがより高い。妊婦及び幼い子供も合併症のリスクが高い。
【０００２】
インフルエンザに対する抗ウイルス治療の開発は難題であり続けている。いくつかのインフルエンザ抗ウイルス剤は診療所での使用が承認されており、これらの薬剤はワクチンを準備する間、疾患重症度を調節し世界的流行病に歯止めを掛けるのに重要な役割を果たす。しかしながら、最も一般的に使用されている阻害剤に対する薬剤耐性株が出現した。
【０００３】
インフルエンザ抗ウイルス剤は大抵、インフルエンザウイルス粒子の表面に提示されるタンパク質を標的とする。インフルエンザウイルスのエンベロープは、ウイルス感染及び拡散において肝要な役割を果たす２つの免疫優勢糖タンパク質であるヘマグルチニン及びノイラミニダーゼを含有する。ヘマグルチニンはそれと表面シアル酸との相互作用によってウイルスと宿主細胞との結合を引き起こし、それによって侵入が開始される。ノイラミニダーゼは、感染宿主細胞の表面上のグリカン構造からシアル酸（末端ノイラミン酸残基）を切り離して子孫ウイルスを遊離させて宿主細胞から周囲の未感染細胞へのウイルスの拡散を可能にするエキソグリコシダーゼ酵素である。したがって、ノイラミニダーゼの阻害は抗ウイルス薬の薬理標的として役立つ。ウイルス拡散を減らすために使用されるウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤は同定されており、これにはオセルタミビル（タミフル（商標））、ザナミビル（リレンザ（商標））及びペラミビル（ラピバブ（商標））が含まれる。
【０００４】
しかしながら、移植レシピエントにおけるインフルエンザは依然、長期のウイルス排出を特徴としており、薬物耐性株を生む可能性を高めている。インフルエンザを治療するための新たなより効果的な療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、ウイルス成長を阻害するための複合体、組成物及び方法、ならびにウイルス感染症を治療する方法に関する。詳しくは、そのような複合体は、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合した、インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼを阻害する部分（例えば、ザナミビル、ペラミビルまたはその類縁体）の単量体または二量体を含有する。複合体中のノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル、ペラミビルまたはその類縁体）はウイルス粒子の表面上のノイラミニダーゼを指向する。複合体中のＦｃ単量体またはＦｃドメインは免疫細胞上、例えば好中球上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して食作用及びエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化させ、かくして、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が引き起こされ、複合体の抗ウイルス活性がさらに増強される。アルブミンまたはアルブミン結合ペプチドは、例えばアルブミンとリサイクリング胎児性Ｆｃ受容体との結合によって、複合体の半減期を延はし得る。そのような組成物は、ウイルス成長を阻害する方法、ならびにウイルス感染症、例えば、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス及びＣ型インフルエンザウイルスに起因するものを治療する方法において有用である。
【０００６】
一態様において本開示は、式（１）で表される複合体：
【化１】
2021536483.tif 000002
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化２】
2021536483.tif 000003
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３】
2021536483.tif 000004
から選択され、Ｒ６は、
【化４】
2021536483.tif 000005
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つのＥに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０００７】
別の態様において本開示は、式（１）で表される複合体：
【化５】
2021536483.tif 000006
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化６】
2021536483.tif 000007
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化７】
2021536483.tif 000008
から選択され、Ｒ６は、
【化８】
2021536483.tif 000009
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つのＥに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０００８】
別の態様において本開示は、式（１）で表される複合体：
【化９】
2021536483.tif 000010
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１０】
2021536483.tif 000011
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１１】
2021536483.tif 000012
から選択され、Ｒ６は、
【化１２】
2021536483.tif 000013
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、各Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つのＥに連結されている２本の波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０００９】
別の態様において本発明は、式（２）で表される複合体：
【化１３】
2021536483.tif 000014
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１４】
2021536483.tif 000015
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１５】
2021536483.tif 000016
から選択され、Ｒ６は、
【化１６】
2021536483.tif 000017
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つの硫黄原子に連結されている２本の波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）のいずれか１つから選択され得る。
【００１０】
別の態様において本発明は、式（２）で表される複合体：
【化１７】
2021536483.tif 000018
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１８】
2021536483.tif 000019
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１９】
2021536483.tif 000020
から選択され、Ｒ６は、
【化２０】
2021536483.tif 000021
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つの硫黄原子に連結されている２本の波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）のいずれか１つから選択され得る。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（２）で表される複合体：
【化２１】
2021536483.tif 000022
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化２２】
2021536483.tif 000023
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化２３】
2021536483.tif 000024
から選択され、Ｒ６は、
【化２４】
2021536483.tif 000025
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各ＥはＦｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの中の硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、２つの硫黄原子に連結されている２本の波線は各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）２つのＥの中の２つのヒンジシステインの硫黄原子の対に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）のいずれか１つから選択され得る。
【００１２】
上記実施形態のいずれかの、いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列
2021536483.tif 000026
を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列
2021536483.tif 000027
を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号１０または配列番号１１のヒンジシステイン、すなわち配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０、Ｃｙｓ１３、Ｃｙｓ１６またはＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子は、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３０とＣｙｓ１８、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３とＣｙｓ３６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３及びＣｙｓ３８、及び／または配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、対になっている硫黄原子は、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、または配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８（例えばそれに対応する硫黄原子）である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号１０または配列番号１１の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化２５】
2021536483.tif 000028
〔式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄの各々は独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃまたはｄが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１であり、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｃは１であり、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｄは１であり、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｃは１であり、ｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｄは１であり、ｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｄは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｃは１であり、ａ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｄは１であり、ａ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｃ及びｄは１であり、ａは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｄは１であり、ａ及びｂは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000029
を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000030
を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号４または配列番号３３のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号４または配列番号３３の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号４または配列番号３３の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化２６】
2021536483.tif 000031
〔式中、ａ及びｂの各々は独立して０または１であり、ａまたはｂが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000032
を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号８のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号８の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号８の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化２７】
2021536483.tif 000033
〔式中、ａ及びｂの各々は独立して０または１であり、ａまたはｂが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
【００３４】
別の態様において本発明はまた、先の態様のいずれかに記載の複合体の集団を特徴とし、ここで、Ｔの平均値は１〜２０である（例えば、Ｔの平均値は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００３５】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化２８】
2021536483.tif 000034
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＶＩＩ）：
【化２９】
2021536483.tif 000035
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３０】
2021536483.tif 000036
から選択され、Ｒ６は、
【化３１】
2021536483.tif 000037
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００３６】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化３２】
2021536483.tif 000038
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３３】
2021536483.tif 000039
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３４】
2021536483.tif 000040
から選択され、Ｒ６は、
【化３５】
2021536483.tif 000041
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００３７】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化３６】
2021536483.tif 000042
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化３７】
2021536483.tif 000043
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３８】
2021536483.tif 000044
から選択され、Ｒ６は、
【化３９】
2021536483.tif 000045
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００３８】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000046
を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000047
を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号１０または配列番号１１のヒンジシステイン、すなわち配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０、Ｃｙｓ１３、Ｃｙｓ１６またはＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子は、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３０とＣｙｓ１８、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３とＣｙｓ３６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３及びＣｙｓ３８、及び／または配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、対になっている硫黄原子は、配列番号１０または配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、及び配列番号１０または配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号１０または配列番号１１の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化４０】
2021536483.tif 000048
〔式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄの各々は独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃまたはｄが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１であり、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｃは１であり、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｄは１であり、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｃは１であり、ｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｄは１であり、ｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｄは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｃは１であり、ａ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｄは１であり、ａ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｃ及びｄは１であり、ａは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｄは１であり、ａ及びｂは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000049
を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000050
を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号４または配列番号３３のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号４または配列番号３３の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号４または配列番号３３の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化４１】
2021536483.tif 000051
〔式中、ａ及びｂの各々は独立して０または１であり、ａまたはｂが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000052
を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号８のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号８の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ−Ａはそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号８の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化４２】
2021536483.tif 000053
〔式中、ａ及びｂの各々は独立して０または１であり、ａまたはｂが０であるとき２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している〕
を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
【００６０】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化４３】
2021536483.tif 000054
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化４４】
2021536483.tif 000055
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化４５】
2021536483.tif 000056
から選択され、Ｒ６は、
【化４６】
2021536483.tif 000057
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００６１】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化４７】
2021536483.tif 000058
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化４８】
2021536483.tif 000059
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化４９】
2021536483.tif 000060
から選択され、Ｒ６は、
【化５０】
2021536483.tif 000061
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００６２】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化５１】
2021536483.tif 000062
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化５２】
2021536483.tif 000063
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化５３】
2021536483.tif 000064
から選択され、Ｒ６は、
【化５４】
2021536483.tif 000065
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中のヒンジシステインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を表す。
【００６４】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000066
を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、各Ｅは配列
2021536483.tif 000067
を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号４または配列番号３３のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子は、配列番号４または配列番号３３の中のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、配列番号４または配列番号３３の中のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）。
【００６７】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化５５】
2021536483.tif 000068
〔式中、ａ及びｂの各々は独立して０または１であり、ａまたはｂが０であるとき硫黄原子はチオールである〕
を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
【００６８】
別の態様において本発明は複合体の集団を特徴とし、ここで、Ｔの平均値は１〜２０である（例えば、Ｔの平均値は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００６９】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化５６】
2021536483.tif 000069
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化５７】
2021536483.tif 000070
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化５８】
2021536483.tif 000071
から選択され、Ｒ６は、
【化５９】
2021536483.tif 000072
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００７０】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化６０】
2021536483.tif 000073
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化６１】
2021536483.tif 000074
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化６２】
2021536483.tif 000075
から選択され、Ｒ６は、
【化６３】
2021536483.tif 000076
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００７１】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化６４】
2021536483.tif 000077
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化６５】
2021536483.tif 000078
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化６６】
2021536483.tif 000079
から選択され、Ｒ６は、
【化６７】
2021536483.tif 000080
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００７２】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化６８】
2021536483.tif 000081
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化６９】
2021536483.tif 000082
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化７０】
2021536483.tif 000083
から選択され、Ｒ６は、
【化７１】
2021536483.tif 000084
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａは式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００７３】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化７２】
2021536483.tif 000085
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化７３】
2021536483.tif 000086
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化７４】
2021536483.tif 000087
から選択され、Ｒ６は、
【化７５】
2021536483.tif 000088
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００７４】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化７６】
2021536483.tif 000089
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化７７】
2021536483.tif 000090
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化７８】
2021536483.tif 000091
から選択され、Ｒ６は、
【化７９】
2021536483.tif 000092
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＡとに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００７５】
別の態様において本発明は、式（５）で表される複合体：
【化８０】
2021536483.tif 000093
〔式中、各Ｉｎｔは独立して表１の中間体のいずれか１つから選択され、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）を含み、各Ｌ−Ｉｎｔ中のＬは、Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子とＩｎｔとに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ｉｎｔが（例えば共有結合またはリンカーによって）Ｅ中の表面露出リジンの窒素原子または表面露出システインの硫黄原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ｉｎｔは表１の中間体のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００７６】
表１の中間体は、本明細書に記載または例示されている方法のいずれかを含めた当業者に知られている任意の好適な方法によってＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体に（例えばリンカーによって）複合され得る。いくつかの実施形態では、複合体（例えば式（５）で表される複合体）はＥを含み、ＥはＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有しているＦｃドメイン単量体またはＦｃドメイン）である。好ましい実施形態では、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥ中の１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子は、共有結合によってリンカー（例えば、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ２０リンカー）と複合している。Ｅに複合しているリンカーは、反応して本明細書に記載のＩｎｔのいずれか（例えば表１のＩｎｔ）との共有結合を形成し得るように官能化されたものであり得る。好ましい実施形態では、Ｅは、アジド基で官能化されたリンカーと複合しており、Ｉｎｔ（例えば表１のＩｎｔ）はアルキン基で官能化されている。Ｅのリンカー−アジドと、Ｉｎｔのリンカー−アルキンとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（５）で表される複合体が形成される。さらに他の実施形態では、Ｅは、アルキン基で官能化されたリンカーと複合しており、Ｉｎｔ（例えば表１のＩｎｔ）はアジド基で官能化されている。Ｅのリンカー−アルキンと、Ｉｎｔのリンカー−アジドとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（５）で表される複合体が形成される。
【表１】
2021536483.tif 000094
2021536483.tif 000095
2021536483.tif 000096
2021536483.tif 000097
2021536483.tif 000098
2021536483.tif 000099
2021536483.tif 000100
2021536483.tif 000101
2021536483.tif 000102
2021536483.tif 000103
2021536483.tif 000104
2021536483.tif 000105
2021536483.tif 000106
2021536483.tif 000107
2021536483.tif 000108
2021536483.tif 000109
2021536483.tif 000110
【００７７】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｅは配列
2021536483.tif 000111
を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｅは配列
2021536483.tif 000112
を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｅは配列
2021536483.tif 000113
を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｅは配列
2021536483.tif 000114
を含む。
【００８２】
先の３つの態様のいくつかの実施形態では、窒素原子は、表面露出リジンの窒素、例えば、配列番号１０または配列番号１１のＬｙｓ３５、Ｌｙｓ６３、Ｌｙｓ７７、Ｌｙｓ７９、Ｌｙｓ１０６、Ｌｙｓ１２３、Ｌｙｓ１２９、Ｌｙｓ１８１、Ｌｙｓ２０３、Ｌｙｓ２２８またはＬｙｓ２３６に対応する窒素原子（例えばそれの窒素原子）である。いくつかの実施形態では、窒素原子は、配列番号１０または配列番号１１のＬｙｓ６５、Ｌｙｓ７９、Ｌｙｓ１０８、Ｌｙｓ２３０及び／またはＬｙｓ２３８に対応する窒素原子（例えばそれの窒素原子）である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
【化８１】
2021536483.tif 000115
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの各々は独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅが０であるとき２つの窒素原子はＮＨ２である〕を有する。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂは１であり、ａ、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｃは１であり、ａ、ｂ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｄは１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｅは１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１であり、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｃは１であり、ｂ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｄは１であり、ｂ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｅは１であり、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｃは１であり、ａ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｄは１であり、ａ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｅは１であり、ａ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｄは１であり、ａ、ｂ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｅは１であり、ａ、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｄ及びｅは１であり、ａ、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｃは１であり、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｄは１であり、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｅは１であり、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｄは１であり、ｂ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｅは１であり、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｄ及びｅは１であり、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｃ及びｄは１であり、ａ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｄ及びｅは１であり、ａ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｃ、ｄ及びｅは１であり、ａ及びｂは０である。
【００８４】
別の態様において本発明は、先の態様のいずれかに記載の複合体の集団を特徴とし、ここで、Ｔの平均値は１〜２０である（例えば、Ｔの平均値は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００８５】
本明細書に記載の複合体のいくつかの実施形態では、複合体は、Ｆｃドメインを含むホモ二量体を形成する。
【００８６】
本明細書に記載の複合体のいくつかの実施形態では、Ｅは別のＥとホモ二量体化してＦｃドメインを形成する。
【００８７】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化８２】
2021536483.tif 000116
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化８３】
2021536483.tif 000117
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化８４】
2021536483.tif 000118
から選択され、Ｒ６は、
【化８５】
2021536483.tif 000119
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００８８】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化８６】
2021536483.tif 000120
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化８７】
2021536483.tif 000121
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化８８】
2021536483.tif 000122
から選択され、Ｒ６は、
【化８９】
2021536483.tif 000123
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００８９】
別の態様において本発明は、式（３）で表される複合体：
【化９０】
2021536483.tif 000124
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化９１】
2021536483.tif 000125
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化９２】
2021536483.tif 000126
から選択され、Ｒ６は、
【化９３】
2021536483.tif 000127
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ａ１−Ｌ−Ａ２中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子と、Ａ１及びＡ２の各々とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ａ１−Ｌ−Ａ２が独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【００９０】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化９４】
2021536483.tif 000128
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化９５】
2021536483.tif 000129
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化９６】
2021536483.tif 000130
から選択され、Ｒ６は、
【化９７】
2021536483.tif 000131
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａは独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）のいずれか１つから選択され得る。
【００９１】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化９８】
2021536483.tif 000132
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化９９】
2021536483.tif 000133
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１００】
2021536483.tif 000134
から選択され、Ｒ６は、
【化１０１】
2021536483.tif 000135
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａが独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）のいずれか１つから選択され得る。
【００９２】
別の態様において本発明は、式（４）で表される複合体：
【化１０２】
2021536483.tif 000136
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１０３】
2021536483.tif 000137
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１０４】
2021536483.tif 000138
から選択され、Ｒ６は、
【化１０５】
2021536483.tif 000139
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ｌ−Ａ１中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ａ１が独立して（例えば結合またはリンカーによって）Ｅ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａは独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）のいずれか１つから選択され得る。
【００９３】
別の態様において本発明は、式（５）で表される複合体：
【化１０６】
2021536483.tif 000140
〔式中、各Ｉｎｔは独立して表１の中間体のいずれか１つから選択され、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、各Ｌ−Ｉｎｔ中のＬは、独立してＥ中の表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子とＩｎｔとに共有結合しているリンカーであり、Ｔは１〜２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｅに連結されている波線は、各Ｌ−Ｉｎｔが独立してＥ中の溶媒曝露システインの硫黄原子または溶媒曝露リジンの窒素原子に共有結合していることを表す〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ｉｎｔは表１の中間体のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００９４】
表１の中間体は、本明細書に記載または例示されている方法のいずれかを含めた当業者に知られている任意の好適な方法によってアルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドに（例えばリンカーによって）複合され得る。いくつかの実施形態では、複合体（例えば式（５）で表される複合体）はＥを含み、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドである。好ましい実施形態では、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥ中の１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子は、共有結合によってリンカー（例えば、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ２０リンカー）と複合している。Ｅに複合しているリンカーは、反応して本明細書に記載のＩｎｔのいずれか（例えば表１のＩｎｔ）との共有結合を形成し得るように官能化されたものであり得る。好ましい実施形態では、Ｅは、アジド基で官能化されたリンカーと複合しており、Ｉｎｔ（例えば表１のＩｎｔ）はアルキン基で官能化されている。Ｅのリンカー−アジドと、Ｉｎｔのリンカー−アルキンとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（５）で表される複合体が形成される。さらに他の実施形態では、Ｅは、アルキン基で官能化されたリンカーと複合しており、Ｉｎｔ（例えば表１のＩｎｔ）はアジド基で官能化されている。Ｅのリンカー−アルキンと、Ｉｎｔのリンカー−アジドとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（５）で表される複合体が形成される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｔは１であり、Ｌ−Ａは、配列番号６９のＣｙｓ３４に対応する硫黄原子に共有結合している。
【００９７】
別の態様において本発明は、先の態様のいずれかに記載の複合体の集団を特徴とし、ここで、Ｔの平均値は１〜２０である（例えば、Ｔの平均値は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００９８】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメインとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１０７】
2021536483.tif 000141
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１０８】
2021536483.tif 000142
から選択され、Ｒ６が、
【化１０９】
2021536483.tif 000143
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９９】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメインとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１１０】
2021536483.tif 000144
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１１１】
2021536483.tif 000145
から選択され、Ｒ６が、
【化１１２】
2021536483.tif 000146
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１００】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメインとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１１３】
2021536483.tif 000147
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１１４】
2021536483.tif 000148
から選択され、Ｒ６が、
【化１１５】
2021536483.tif 000149
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０１】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ｉｎｔ、（ｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン、及び（ｉｖ）ＩｎｔとＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインとに共有結合しているリンカーを含む複合体を特徴とし、ここで、各Ｉｎｔは独立して表１の中間体のいずれか１つから選択される。
【０１０２】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１１６】
2021536483.tif 000150
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１１７】
2021536483.tif 000151
から選択され、Ｒ６が、
【化１１８】
2021536483.tif 000152
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０３】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１１９】
2021536483.tif 000153
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１２０】
2021536483.tif 000154
から選択され、Ｒ６が、
【化１２１】
2021536483.tif 000155
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０４】
別の態様において本発明は、（ｉ）第１部分Ａ１、（ｉｉ）第２部分Ａ２、（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチド、ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２と、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドとに共有結合しているリンカーを含む複合体であって、各Ａ１及び各Ａ２が独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１２２】
2021536483.tif 000156
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３が各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５が、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘが、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙが、
【化１２３】
2021536483.tif 000157
から選択され、Ｒ６が、
【化１２４】
2021536483.tif 000158
から選択され、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、当該複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０５】
別の態様において本発明は、式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化１２５】
2021536483.tif 000159
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化１２６】
2021536483.tif 000160
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１２７】
2021536483.tif 000161
から選択され、Ｒ６は、
【化１２８】
2021536483.tif 000162
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０１０６】
別の態様において本発明は、式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化１２９】
2021536483.tif 000163
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化１３０】
2021536483.tif 000164
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１３１】
2021536483.tif 000165
から選択され、Ｒ６は、
【化１３２】
2021536483.tif 000166
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０１０７】
別の態様において本発明は、式（Ｄ−Ｉ）で表される複合体：
【化１３３】
2021536483.tif 000167
〔式中、各Ａ１及び各Ａ２は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化１３４】
2021536483.tif 000168
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化１３５】
2021536483.tif 000169
から選択され、Ｒ６は、
【化１３６】
2021536483.tif 000170
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ、Ａ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ）：
【化１３７】
2021536483.tif 000171
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−１）：
【化１３８】
2021536483.tif 000172
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−２）：
【化１３９】
2021536483.tif 000173
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−３）：
【化１４０】
2021536483.tif 000174
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、複合体は、
【化１４１】
2021536483.tif 000175
から選択される構造を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−４）：
【化１４２】
2021536483.tif 000176
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−５）：
【化１４３】
2021536483.tif 000177
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、複合体は、
【化１４４】
2021536483.tif 000178
から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、複合体は、
【化１４５】
2021536483.tif 000179
2021536483.tif 000180
から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−６）：
【化１４６】
2021536483.tif 000181
〔式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−７）：
【化１４７】
2021536483.tif 000182
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−８）：
【化１４８】
2021536483.tif 000183
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化１４９】
2021536483.tif 000184
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化１５０】
2021536483.tif 000185
2021536483.tif 000186
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化１５１】
2021536483.tif 000187
2021536483.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−９）：
【化１５２】
2021536483.tif 000189
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩ−１０）：
【化１５３】
2021536483.tif 000190
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化１５４】
2021536483.tif 000191
、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、複合体は
【化１５５】
2021536483.tif 000192
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化１５６】
2021536483.tif 000193
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−１）：
【化１５７】
2021536483.tif 000194
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−２）：
【化１５８】
2021536483.tif 000195
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−３）：
【化１５９】
2021536483.tif 000196
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−４）：
【化１６０】
2021536483.tif 000197
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−５）：
【化１６１】
2021536483.tif 000198
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−６）：
【化１６２】
2021536483.tif 000199
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−７）：
【化１６３】
2021536483.tif 000200
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−８）：
【化１６４】
2021536483.tif 000201
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＩＩ−９）：
【化１６５】
2021536483.tif 000202
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＶ）：
【化１６６】
2021536483.tif 000203
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＶ−１）：
【化１６７】
2021536483.tif 000204
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＶ−２）：
【化１６８】
2021536483.tif 000205
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ）：
【化１６９】
2021536483.tif 000206
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−１）：
【化１７０】
2021536483.tif 000207
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−２）：
【化１７１】
2021536483.tif 000208
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−３）：
【化１７２】
2021536483.tif 000209
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−４）：
【化１７３】
2021536483.tif 000210
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−５）：
【化１７４】
2021536483.tif 000211
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、複合体が式（Ｄ−Ｖ−６）：
【化１７５】
2021536483.tif 000212
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−７）：
【化１７６】
2021536483.tif 000213
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−８）：
【化１７７】
2021536483.tif 000214
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−９）：
【化１７８】
2021536483.tif 000215
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｖ−１０）：
【化１７９】
2021536483.tif 000216
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ）：
【化１８０】
2021536483.tif 000217
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−１）：
【化１８１】
2021536483.tif 000218
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−２）：
【化１８２】
2021536483.tif 000219
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−３）：
【化１８３】
2021536483.tif 000220
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−４）：
【化１８４】
2021536483.tif 000221
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−５）：
【化１８５】
2021536483.tif 000222
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−６）：
【化１８６】
2021536483.tif 000223
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−７）：
【化１８７】
2021536483.tif 000224
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−８）：
【化１８８】
2021536483.tif 000225
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩ−９）：
【化１８９】
2021536483.tif 000226
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、ｙ１及びｙ２が各々１であるか、ｙ１及びｙ２が各々２であるか、またはｙ１及びｙ２が各々３である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩ）：
【化１９０】
2021536483.tif 000227
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨである。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ）：
【化１９１】
2021536483.tif 000228
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１）：
【化１９２】
2021536483.tif 000229
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−２）：
【化１９３】
2021536483.tif 000230
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−３）：
【化１９４】
2021536483.tif 000231
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、複合体は、
【化１９５】
2021536483.tif 000232
から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、複合体が式（Ｄ−ＶＩＩＩ−４）：
【化１９６】
2021536483.tif 000233
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−５）：
【化１９７】
2021536483.tif 000234
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、複合体は、
【化１９８】
2021536483.tif 000235
から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化１９９】
2021536483.tif 000236
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−６）：
【化２００】
2021536483.tif 000237
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−７）：
【化２０１】
2021536483.tif 000238
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−８）：
【化２０２】
2021536483.tif 000239
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−９）：
【化２０３】
2021536483.tif 000240
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１０）：
【化２０４】
2021536483.tif 000241
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＶＩＩＩ−１１）：
【化２０５】
2021536483.tif 000242
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１及びｙ２は各々独立して１〜２０の整数である（例えば、ｙ１及びｙ２は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ）：
【化２０６】
2021536483.tif 000243
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−１）：
【化２０７】
2021536483.tif 000244
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−２）：
【化２０８】
2021536483.tif 000245
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−３）：
【化２０９】
2021536483.tif 000246
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−４）：
【化２１０】
2021536483.tif 000247
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−５）：
【化２１１】
2021536483.tif 000248
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−ＩＸ−６）：
【化２１２】
2021536483.tif 000249
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｘ）：
【化２１３】
2021536483.tif 000250
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｘ−１）：
【化２１４】
2021536483.tif 000251
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｘ−２）：
【化２１５】
2021536483.tif 000252
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｄ−Ｘ−３）：
【化２１６】
2021536483.tif 000253
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである。
【０１８８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである。
【０１８９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’はオキソで置換されている。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は結合である。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は原子である。
【０１９０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、各Ｌは式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）：
【０１９１】
2021536483.tif 000254
〔式中、ＬＡは、式ＧＡ１−（ＺＡ１）ｇ１−（ＹＡ１）ｈ１−（ＺＡ２）ｉ１−（ＹＡ２）ｊ１−（ＺＡ３）ｋ１−（ＹＡ３）ｌ１−（ＺＡ４）ｍ１−（ＹＡ４）ｎ１−（ＺＡ５）ｏ１−ＧＡ２で表され、ＬＢは、式ＧＢ１−（ＺＢ１）ｇ２−（ＹＢ１）ｈ２−（ＺＢ２）ｉ２−（ＹＢ２）ｊ２−（ＺＢ３）ｋ２−（ＹＢ３）ｌ２−（ＺＢ４）ｍ２−（ＹＢ４）ｎ２−（ＺＢ５）ｏ２−ＧＢ２で表され、ＬＣは、式ＧＣ１−（ＺＣ１）ｇ３−（ＹＣ１）ｈ３−（ＺＣ２）ｉ３−（ＹＣ２）ｊ３−（ＺＣ３）ｋ３−（ＹＣ３）ｌ３−（ＺＣ４）ｍ３−（ＹＣ４）ｎ３−（ＺＣ５）ｏ３−ＧＣ２で表され、ＧＡ１はＱとの結合であり、ＧＡ２はＡ１との結合であり、ＧＢ１はＱとの結合であり）、ＧＢ２はＡ２との結合であり、ＧＣ１はＱとの結合であり、ＧＣ２は、Ｅとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニ
ル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々は独立して０または１であり、Ｑは、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンである〕
で表される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＬＣは、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する２つの結合点（例えば２つのＧＣ２）を有し得る。
【０１９３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーには、繰り返し単位構造（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎを有するリンカーが含まれ、式中、ｎは２〜１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）第１ノイラミニダーゼ阻害剤と第２ノイラミニダーゼ阻害剤とを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤二量体とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５〜ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０〜ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０〜ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０〜ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０〜ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０〜ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０〜ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０〜ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０〜ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、ＬｃはＰＥＧリンカーを含み、ＬＣがＱ及びＥの各々と共有結合している。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１８】
2021536483.tif 000255
2021536483.tif 000256
2021536483.tif 000257
2021536483.tif 000258
2021536483.tif 000259
2021536483.tif 000260
2021536483.tif 000261
2021536483.tif 000262
2021536483.tif 000263
2021536483.tif 000264
〔式中、ｚ１及びｚ２は各々独立して１〜２０の整数であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１９】
2021536483.tif 000265
2021536483.tif 000266
2021536483.tif 000267
2021536483.tif 000268
であり、式中、Ｒ＊は結合であり、または任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート及びイミノのうちの１つ以上を含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｙは
【化２２０】
2021536483.tif 000269
であり、Ｌは
【化２２１】
2021536483.tif 000270
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｙは
【化２２２】
2021536483.tif 000271
であり、Ｌは
【化２２３】
2021536483.tif 000272
である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｙは
【化２２４】
2021536483.tif 000273
であり、Ｌは
【化２２５】
2021536483.tif 000274
である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｙは
【化２２６】
2021536483.tif 000275
であり、Ｌは
【化２２７】
2021536483.tif 000276
である。
【０２００】
別の態様において本発明は、式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化２２８】
2021536483.tif 000277
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化２２９】
2021536483.tif 000278
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化２３０】
2021536483.tif 000279
から選択され、Ｒ６は、
【化２３１】
2021536483.tif 000280
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）のいずれか１つから選択され得る。
【０２０１】
別の態様において本発明は、式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化２３２】
2021536483.tif 000281
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化２３３】
2021536483.tif 000282
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化２３４】
2021536483.tif 000283
から選択され、Ｒ６は、
【化２３５】
2021536483.tif 000284
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−Ｖ）のいずれか１つから選択され得る。
【０２０２】
別の態様において本発明は、式（Ｍ−Ｉ）で表される複合体：
【化２３６】
2021536483.tif 000285
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）：
【化２３７】
2021536483.tif 000286
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化２３８】
2021536483.tif 000287
から選択され、Ｒ６は、
【化２３９】
2021536483.tif 000288
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔは１〜２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり）、Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＶＩ）〜（Ａ−ＩＸ）のいずれか１つから選択され得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ）：
【化２４０】
2021536483.tif 000289
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−１）：
【化２４１】
2021536483.tif 000290
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−２）：
【化２４２】
2021536483.tif 000291
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−３）：
【化２４３】
2021536483.tif 000292
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−４）：
【化２４４】
2021536483.tif 000293
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−５）：
【化２４５】
2021536483.tif 000294
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化２４６】
2021536483.tif 000295
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−６）：
【化２４７】
2021536483.tif 000296
〔式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−７）：
【化２４８】
2021536483.tif 000297
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−８）：
【化２４９】
2021536483.tif 000298
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化２５０】
2021536483.tif 000299
を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−９）：
【化２５１】
2021536483.tif 000300
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩ−１０）：
【化２５２】
2021536483.tif 000301
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、複合体は構造
【化２５３】
2021536483.tif 000302
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ）：
【化２５４】
2021536483.tif 000303
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−１）：
【化２５５】
2021536483.tif 000304
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−２）：
【化２５６】
2021536483.tif 000305
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−３）：
【化２５７】
2021536483.tif 000306
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−４）：
【化２５８】
2021536483.tif 000307
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−５）：
【化２５９】
2021536483.tif 000308
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−６）：
【化２６０】
2021536483.tif 000309
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−７）：
【化２６１】
2021536483.tif 000310
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−８）：
【化２６２】
2021536483.tif 000311
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＩＩ−９）：
【化２６３】
2021536483.tif 000312
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＶ）：
【化２６４】
2021536483.tif 000313
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＶ−１）：
【化２６５】
2021536483.tif 000314
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＶ−２）：
【化２６６】
2021536483.tif 000315
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ）：
【化２６７】
2021536483.tif 000316
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−１）：
【化２６８】
2021536483.tif 000317
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−２）：
【化２６９】
2021536483.tif 000318
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−３）：
【化２７０】
2021536483.tif 000319
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−４）：
【化２７１】
2021536483.tif 000320
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−５）：
【化２７２】
2021536483.tif 000321
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−６）：
【化２７３】
2021536483.tif 000322
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−７）：
【化２７４】
2021536483.tif 000323
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−８）：
【化２７５】
2021536483.tif 000324
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−９）：
【化２７６】
2021536483.tif 000325
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｖ−１０）：
【化２７７】
2021536483.tif 000326
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ）：
【化２７８】
2021536483.tif 000327
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−１）：
【化２７９】
2021536483.tif 000328
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−２）：
【化２８０】
2021536483.tif 000329
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−３）：
【化２８１】
2021536483.tif 000330
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−４）：
【化２８２】
2021536483.tif 000331
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−５）：
【化２８３】
2021536483.tif 000332
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−６）：
【化２８４】
2021536483.tif 000333
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−７）：
【化２８５】
2021536483.tif 000334
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−８）：
【化２８６】
2021536483.tif 000335
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩ−９）：
【化２８７】
2021536483.tif 000336
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩ）：
【化２８８】
2021536483.tif 000337
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨである。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ）：
【化２８９】
2021536483.tif 000338
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１）：
【化２９０】
2021536483.tif 000339
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−２）：
【化２９１】
2021536483.tif 000340
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−３）：
【化２９２】
2021536483.tif 000341
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−４）：
【化２９３】
2021536483.tif 000342
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−５）：
【化２９４】
2021536483.tif 000343
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、複合体は
【化２９５】
2021536483.tif 000344
の構造またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−６）：
【化２９６】
2021536483.tif 000345
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、複合体が式（Ｍ−ＶＩＩＩ−７）：
【化２９７】
2021536483.tif 000346
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−８）：
【化２９８】
2021536483.tif 000347
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−９）：
【化２９９】
2021536483.tif 000348
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１０）：
【化３００】
2021536483.tif 000349
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＶＩＩＩ−１１）：
【化３０１】
2021536483.tif 000350
〔式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１〜２０の整数である（例えばｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ）：
【化３０２】
2021536483.tif 000351
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−１）：
【化３０３】
2021536483.tif 000352
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−２）：
【化３０４】
2021536483.tif 000353
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−３）：
【化３０５】
2021536483.tif 000354
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−４）：
【化３０６】
2021536483.tif 000355
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−５）：
【化３０７】
2021536483.tif 000356
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−ＩＸ−６）：
【化３０８】
2021536483.tif 000357
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｘ）：
【化３０９】
2021536483.tif 000358
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｘ−１）：
【化３１０】
2021536483.tif 000359
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｘ−２）：
【化３１１】
2021536483.tif 000360
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、複合体は式（Ｍ−Ｘ−３）：
【化３１２】
2021536483.tif 000361
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである。
【０２７８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである。
【０２７９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’はオキソで置換されている。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は結合である。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は原子である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、各Ｌは式（Ｍ−Ｌ−１）：
Ｊ１−（Ｑ１）ｇ−（Ｔ１）ｈ−（Ｑ２）ｉ−（Ｔ２）ｊ−（Ｑ３）ｋ−（Ｔ３）ｌ−（Ｑ４）ｍ−（Ｔ４）ｎ−（Ｑ５）ｏ−Ｊ２
〔式中、Ｊ１はＡ１との結合であり、Ｊ２はＥとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々は独立して０または１である〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する２つの結合点（例えば２つのＪ２）を有し得る。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化３１３】
2021536483.tif 000362
であり、式中、ｄは１〜２０の整数である（例えばｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化３１４】
2021536483.tif 000363
〔式中、ｄ及びｅの各々は独立して１〜２６の整数である〕、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーには、繰り返し単位構造（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎを有するリンカーが含まれ、式中、ｎは２〜１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）第１ノイラミニダーゼ阻害剤と第２ノイラミニダーゼ阻害剤とを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤二量体とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５〜ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０〜ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０〜ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０〜ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０〜ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０〜ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０〜ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０〜ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０〜ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、ＬｃはＰＥＧリンカーを含み、ＬＣがＱ及びＥの各々と共有結合している。
【０２８５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｆである。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｆである。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３である。
【０２８６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬがＥの表面露出リジンの窒素原子に共有結合しているか、またはＬがＥの表面露出システインの硫黄原子に共有結合している。
【０２８７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各ＥはＦｃドメイン単量体であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成し、複合体は式（Ｄ−Ｉ−１）：
【化３１５】
2021536483.tif 000364
〔式中、ＪはＦｃドメインであり、Ｔは１〜２０の整数である（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各ＥはＦｃドメイン単量体であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成し、複合体は式（Ｍ−Ｉ−１）：
【化３１６】
2021536483.tif 000365
〔式中、ＪはＦｃドメインであり、Ｔは１〜２０の整数である（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅは配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有する。
【０２９１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｅが、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドである場合、ｎは１である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、複合体は式（Ｄ−Ｉ−２）：
【化３１７】
2021536483.tif 000366
〔式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、Ｔは１〜２０の整数である〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、複合体は式（Ｍ−Ｉ−２）：
【化３１８】
2021536483.tif 000367
〔式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドであり、Ｔは１〜２０の整数である〕
で表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質である。
【０２９５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｔは、１、２、３、４または５である。
【０２９６】
別の態様において本発明は、本明細書に記載の複合体のいずれかの構造を有する複合体の集団（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの式を有する複合体の集団）を提供し、ここで、Ｔの平均値は１〜２０である（例えば、Ｔの平均値は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０２９７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｅは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くの異なるＡ１−Ｌ−Ａ２部分と複合し得る。いくつかの実施形態では、Ｅは第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分及び第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分と複合し得る。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分のＡ１及びＡ２は独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３１９】
2021536483.tif 000368
のいずれか１つから選択され、第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分のＡ１及びＡ２は独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化３２０】
2021536483.tif 000369
のいずれか１つから選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、各第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、各第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、各第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、各第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｅに複合している第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分の数は１〜１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）である。いくつかの実施形態では、Ｅに複合している第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分の数は１〜１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）である。
【０３００】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌは独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ構造のいずれかから独立して選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｅは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くの異なるＡ１−Ｌ部分と複合し得る。いくつかの実施形態では、Ｅは第１Ａ１−Ｌ部分及び第２Ａ１−Ｌ部分と複合している。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ部分のＡ１は式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３２１】
2021536483.tif 000370
のいずれか１つから選択され、第２Ａ１−Ｌ部分のＡ１は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）または（Ａ−ＩＸ）：
【化３２２】
2021536483.tif 000371
のいずれか１つから選択される。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、各第１Ａ１−Ｌ部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、各第２Ａ１−Ｌ部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、各第１Ａ１−Ｌ部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、各第２Ａ１−Ｌ部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｅに複合している第１Ａ１−Ｌ部分の数は１〜１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）である。いくつかの実施形態では、Ｅに複合している第２Ａ１−Ｌ部分の数は１〜１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）である。
【０３０３】
別の態様において本発明は、式（Ｄ’−Ｉ）で表される複合体：
【化３２３】
2021536483.tif 000372
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３２４】
2021536483.tif 000373
のいずれか１つから選択され、
各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化３２５】
2021536483.tif 000374
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３２６】
2021536483.tif 000375
から選択され、Ｒ６は、
【化３２７】
2021536483.tif 000376
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔ１は１〜１０の整数であり（例えばＴ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり）、Ｌ１は、Ｅと各Ａ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔ１は１〜１０の整数であり（例えばＴ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり）、Ｌ２は、Ｅと各Ａ２とに共有結合しているリンカーであり、Ｔ２は１〜１０の整数である（例えばＴ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である）〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、各Ａ１−Ｌ−Ａ１はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、各Ａ２−Ｌ−Ａ２はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、各Ａ１−Ｌ−Ａ１部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、各Ａ２−Ｌ−Ａ２部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０３０５】
別の態様において本発明は、式（Ｍ’−Ｉ）で表される複合体：
【化３２８】
2021536483.tif 000377
〔式中、各Ａ１は独立して式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３２９】
2021536483.tif 000378
のいずれか１つの（Ｍ−ＩＸ）から選択され、
各Ａ２は独立して式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）：
【化３３０】
2021536483.tif 000379
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３３１】
2021536483.tif 000380
から選択され、Ｒ６は、
【化３３２】
2021536483.tif 000381
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号６９〜７１のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチドまたはＦｃ結合ペプチドを含み、ｎは１または２であり、Ｔ１は１〜１０の整数であり（例えばＴ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり）、Ｌ１は、ＥとＡ１とに共有結合しているリンカーであり、Ｔ１は１〜１０の整数であり（例えばＴ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり）、Ｌ２は、ＥとＡ２とに共有結合しているリンカーであり、Ｔ２は１〜１０の整数である（例えばＴ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である）〕、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、各Ａ１−ＬはＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、各Ａ２−ＬはＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、各Ａ１−Ｌ部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、各Ａ２−Ｌ部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０３０７】
別の態様において本発明は、本明細書に記載の複合体のいずれか（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、もしくは（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０３０８】
別の態様において本発明は、ウイルス感染症を有するまたはウイルス感染症を有すると推定される対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の複合体または組成物のいずれか（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
【０３０９】
別の態様において本発明は、ウイルス感染症の予防的治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の本明細書に記載の複合体または組成物のいずれか（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はインフルエンザウイルスまたはパラインフルエンザウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、Ａ型、Ｂ型もしくはＣ型インフルエンザウイルス、またはパラインフルエンザウイルスである。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、対象は免疫低下状態にある。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、対象は、体液性免疫不全、Ｔ細胞欠損症、好中球減少症、無脾症または補体欠損症と診断されている。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、対象は免疫抑制療法で治療されている、または治療されようとしている。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制を引き起こす疾患と診断されたことがある。いくつかの実施形態では、疾患はがんまたは後天性免疫不全症候群である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、対象は、造血幹細胞移植を受けたことがある、または受けようとしている。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、対象は、臓器移植を受けたことがある、または受けようとしている。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、組成物の複合体は、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、腹膜腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小嚢内、経粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口、局部、吸入、注射または輸注投与される。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、対象は第２治療剤で治療される。いくつかの実施形態では、第２治療剤が抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、アマンタジンまたはリマンタジンから選択される。いくつかの実施形態では、第２治療剤はウイルスワクチンである。いくつかの実施形態では、ウイルスワクチンは対象においてＡ型、Ｂ型もしくはＣ型インフルエンザウイルス、またはパラインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ（例えば、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｄ−ＩＩ）、（Ｄ−ＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＩ−１０）、（Ｄ−ＩＩＩ）、（Ｄ−ＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＶ）、（Ｄ−ＩＶ−１）、（Ｄ−ＩＶ−２）、（Ｄ−Ｖ）、（Ｄ−Ｖ−１）、（Ｄ−Ｖ−２）、（Ｄ−Ｖ−３）、（Ｄ−Ｖ−４）、（Ｄ−Ｖ−５）、（Ｄ−Ｖ−６）、（Ｄ−Ｖ−７）、（Ｄ−Ｖ−８）、（Ｄ−Ｖ−９）、（Ｄ−Ｖ−１０）、（Ｄ−ＶＩ）、（Ｄ−ＶＩ−１）、（Ｄ−ＶＩ−２）、（Ｄ−ＶＩ−３）、（Ｄ−ＶＩ−４）、（Ｄ−ＶＩ−５）、（Ｄ−ＶＩ−６）、（Ｄ−ＶＩ−７）、（Ｄ−ＶＩ−８）、（Ｄ−ＶＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｄ−ＩＸ）、（Ｄ−ＩＸ−１）、（Ｄ−ＩＸ−２）、（Ｄ−ＩＸ−３）、（Ｄ−ＩＸ−４）、（Ｄ−ＩＸ−５）、（Ｄ−ＩＸ−６）、（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ−Ｘ−１）、（Ｄ−Ｘ−２）、（Ｄ−Ｘ−３）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）、（Ｍ−ＩＩ）、（Ｍ−ＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＩ−１０）、（Ｍ−ＩＩＩ）、（Ｍ−ＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＶ）、（Ｍ−ＩＶ−１）、（Ｍ−ＩＶ−２）、（Ｍ−Ｖ）、（Ｍ−Ｖ−１）、（Ｍ−Ｖ−２）、（Ｍ−Ｖ−３）、（Ｍ−Ｖ−４）、（Ｍ−Ｖ−５）、（Ｍ−Ｖ−６）、（Ｍ−Ｖ−７）、（Ｍ−Ｖ−８）、（Ｍ−Ｖ−９）、（Ｍ−Ｖ−１０）、（Ｍ−ＶＩ）、（Ｍ−ＶＩ−１）、（Ｍ−ＶＩ−２）、（Ｍ−ＶＩ−３）、（Ｍ−ＶＩ−４）、（Ｍ−ＶＩ−５）、（Ｍ−ＶＩ−６）、（Ｍ−ＶＩ−７）、（Ｍ−ＶＩ−８）、（Ｍ−ＶＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｍ−ＩＸ）、（Ｍ−ＩＸ−１）、（Ｍ−ＩＸ−２）、（Ｍ−ＩＸ−３）、（Ｍ−ＩＸ−４）、（Ｍ−ＩＸ−５）、（Ｍ−ＩＸ−６）、（Ｍ−Ｘ）、（Ｍ−Ｘ−１）、（Ｍ−Ｘ−２）、（Ｍ−Ｘ−３）または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ）において、Ｆｃドメインの代わりにＦｃドメイン含有構成物が使用されていてもよく、Ｆｃドメイン単量体の代わりにＦｃドメイン単量体含有構成物が使用されていてもよい。本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ）において、ｎが１である場合、ＥはＦｃドメイン単量体含有構成物である。本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ）において、ｎが２である場合、ＥはＦｃドメイン含有構成物である。
【０３２０】
ある実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物は抗体または抗体断片である。抗体は、任意の形態の免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、ＬＲＲベース抗体、または抗体様の特性を有する他のタンパク質足場、さらには当技術分野で知られている他の任意の免疫学的結合部分、例えば抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖまたはＳＭＩＰ）を含み得る。様々なクラスの抗体のサブユニット構造体及び３次元配置が当技術分野で知られている。抗体断片は、抗体の抗原決定領域のような抗体に由来するまたはそれとの相同性が大きい部分を含んだ結合部分を含み得る。例示的な抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ及びＳＭＩＰが挙げられる。
【０３２１】
特定の実施形態では、抗体または抗体断片は、ヒト、マウス、ラクダ類（例えば、ラマ、アルパカまたはラクダ）、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ニワトリ、モルモット、ハムスター、ウマまたはラットの抗体または抗体断片である。具体的な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはイントラボディである。ある実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＦｅｂまたはＳＭＩＰを含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物（例えば抗体または抗体断片）は、１つ以上の標的（例えば抗原）に対する結合特異性を付与する。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物（例えば抗体または抗体断片）が結合する１つ以上の標的（例えば抗原）は、ウイルス（例えばインフルエンザ）タンパク質、例えばノイラミニダーゼまたはヘマグルチニンである。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片はウイルス表面抗原を認識する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片はヘマグルチニンを標的とする。ヘマグルチニン指向性抗体としては、モノクローナル抗体、例えば、ＣＲ６２６１、ＣＲ８０２０、ＭＥＤＩ８８５２、ＭＨＡＡ４５４９Ａ及びＶＩＳ４１０が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、インフルエンザヘマグルチニンを標的として広範に中和する抗体または抗体断片（例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４２９：２６９４−２７０９（２０１７）に記載されている抗体または抗体断片）である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片はウイルスマトリックスタンパク質（例えばマトリックス２タンパク質）を標的とする。ＴＣＮ０３２はマトリックス２タンパク質指向性モノクローナル抗体である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物（例えば抗体または抗体断片）は１つ以上の単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物は、Ａ型インフルエンザ反応性を有するｓｄＡｂ、例えばＡ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合するｓｄＡｂ（例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３６２：５９８−６０２（２０１８）に記載されているＳＤ３６またはＳＤ３８）を含む抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物は、Ｂ型インフルエンザ反応性を有するｓｄＡｂ、例えばＢ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合するｓｄＡｂ（例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３６２：５９８−６０２（２０１８）に記載されているＳＤ８３またはＳＤ８４）を含む抗体または抗体断片である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物は、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個またはそれより多く）のｓｄＡｂを含むマルチドメイン抗体（ＭＤＡｂ）またはマルチドメイン抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＭＤＡｂまたはその断片は、Ａ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合する１つ以上のｓｄＡＢ、及びＢ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合する１つ以上のｓｄＡｂを含む。いくつかの実施形態では、ＭＤＡｂは、Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３６２：５９８−６０２（２０１８）に記載されているＪＮＪ−７４４５（ＭＤ３６０６としても知られる）である。手短に述べると、ＪＮＪ−７４４５は、Ａ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合する２つのｓｄＡｂ（ＳＤ３６及びＳＤ３８）と、Ｂ型インフルエンザのヘマグルチニンに結合する２つのｓｄＡｂ（ＳＤ８３及びＳＤ８４）とを含み、これらがＦｃドメイン（ＩｇＧ１）に繋げられている、ＭＤＡｂである。ｓｄＡｂは、ラマをインフルエンザワクチンならびにＨ７及びＨ２組換えヘマグルチニンで免疫することによって製造された。
【０３２６】
別の態様において本発明は、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ（例えば、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｄ−ＩＩ）、（Ｄ−ＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＩ−１０）、（Ｄ−ＩＩＩ）、（Ｄ−ＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＶ）、（Ｄ−ＩＶ−１）、（Ｄ−ＩＶ−２）、（Ｄ−Ｖ）、（Ｄ−Ｖ−１）、（Ｄ−Ｖ−２）、（Ｄ−Ｖ−３）、（Ｄ−Ｖ−４）、（Ｄ−Ｖ−５）、（Ｄ−Ｖ−６）、（Ｄ−Ｖ−７）、（Ｄ−Ｖ−８）、（Ｄ−Ｖ−９）、（Ｄ−Ｖ−１０）、（Ｄ−ＶＩ）、（Ｄ−ＶＩ−１）、（Ｄ−ＶＩ−２）、（Ｄ−ＶＩ−３）、（Ｄ−ＶＩ−４）、（Ｄ−ＶＩ−５）、（Ｄ−ＶＩ−６）、（Ｄ−ＶＩ−７）、（Ｄ−ＶＩ−８）、（Ｄ−ＶＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｄ−ＩＸ）、（Ｄ−ＩＸ−１）、（Ｄ−ＩＸ−２）、（Ｄ−ＩＸ−３）、（Ｄ−ＩＸ−４）、（Ｄ−ＩＸ−５）、（Ｄ−ＩＸ−６）、（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ−Ｘ−１）、（Ｄ−Ｘ−２）、（Ｄ−Ｘ−３）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）、（Ｍ−ＩＩ）、（Ｍ−ＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＩ−１０）、（Ｍ−ＩＩＩ）、（Ｍ−ＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＶ）、（Ｍ−ＩＶ−１）、（Ｍ−ＩＶ−２）、（Ｍ−Ｖ）、（Ｍ−Ｖ−１）、（Ｍ−Ｖ−２）、（Ｍ−Ｖ−３）、（Ｍ−Ｖ−４）、（Ｍ−Ｖ−５）、（Ｍ−Ｖ−６）、（Ｍ−Ｖ−７）、（Ｍ−Ｖ−８）、（Ｍ−Ｖ−９）、（Ｍ−Ｖ−１０）、（Ｍ−ＶＩ）、（Ｍ−ＶＩ−１）、（Ｍ−ＶＩ−２）、（Ｍ−ＶＩ−３）、（Ｍ−ＶＩ−４）、（Ｍ−ＶＩ−５）、（Ｍ−ＶＩ−６）、（Ｍ−ＶＩ−７）、（Ｍ−ＶＩ−８）、（Ｍ−ＶＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｍ−ＩＸ）、（Ｍ−ＩＸ−１）、（Ｍ−ＩＸ−２）、（Ｍ−ＩＸ−３）、（Ｍ−ＩＸ−４）、（Ｍ−ＩＸ−５）、（Ｍ−ＩＸ−６）、（Ｍ−Ｘ）、（Ｍ−Ｘ−１）、（Ｍ−Ｘ−２）、（Ｍ−Ｘ−３）または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つ）で表される複合体を含み、Ｅは抗体または抗体断片である。好ましい実施形態では、Ｅが抗体または抗体断片である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、本明細書に記載の任意の抗体または抗体断片、例えば、ウイルスヘマグルチニンに結合するモノクローナル抗体（例えば、ＣＲ６２６１、ＣＲ８０２０、ＭＥＤＩ８８５２、ＭＨＡＡ４５４９ＡまたはＶＩＳ４１０）；ウイルスヘマグルチニンを標的として広範に中和する抗体もしくは抗体断片（例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４２９：２６９４−２７０９（２０１７）に記載されている抗体または抗体断片）；ウイルスヘマグルチニンを標的とするｓｄＡｂ（例えば、ＳＤ３６、ＳＤ３８、ＳＤ８３またはＳＤ８４）；またはウイルスヘマグルチニンを標的とするＭＤＡｂもしくはその断片（例えばＪＮＪ−７４４５）を含む。
【０３２７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３２８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３２９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３３９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３４９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３５９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号３９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３６９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号４９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３７９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３８９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は配列番号７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０３９７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体を含み、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）に対応する３重の突然変異を含む。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者に理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つが突然変異してＹＴＥ突然変異を含んでいてもよい。
【０３９８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体を含み、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＬＳ）に対応する２重の突然変異を含む。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者に理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つが突然変異してＬＳ突然変異を含んでいてもよい。
【０３９９】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体を含み、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｎ４３４Ｈに対応する突然変異を含む。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者に理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つが突然変異してＮ４３４Ｈ突然変異を含んでいてもよい。
【０４００】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体を含み、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｃ２２０Ｓに対応する突然変異を含む。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者に理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つが突然変異してＣ２２０Ｓ突然変異を含んでいてもよい。
【０４０１】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＥはＦｃドメイン単量体を含み、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｆｃドメイン単量体の断片（例えば、配列番号１〜６８からの少なくとも２５（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０またはそれ以上の）、少なくとも５０（例えば、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５またはそれ以上の）、少なくとも７５（例えば、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはそれ以上の）連続アミノ酸の長さを有する断片である。
【０４０２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）では、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥ中の１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子は、共有結合によってリンカー（例えばＰＥＧ２〜ＰＥＧ２０リンカー）と複合している。Ｅに複合しているリンカーは、反応して本明細書に記載の任意のＡ１−Ｌまたは任意のＡ２−Ｌ−Ａ１のＬとの共有結合を形成し得るように官能化されたものであり得る。好ましい実施形態では、Ｅは、アジド基で官能化されたリンカーと複合しており、Ａ１−Ｌまたは任意のＡ２−Ｌ−Ａ１のＬはアルキン基で官能化されている。Ｅのリンカー−アジドと、Ａ１−ＬまたはＡ２−Ｌ−Ａ１のリンカー−アルキンとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つで表される複合体が形成される。さらに他の実施形態では、Ｅは、アルキン基で官能化されたリンカーと複合しており、任意のＡ１−Ｌまたは任意のＡ２−Ｌ−Ａ１のＬはアジド基で官能化されている。Ｅのリンカー−アルキンと、Ａ１−ＬまたはＡ２−Ｌ−Ａ１のリンカー−アジドとの（例えばクリックケミストリーによる）複合によって本発明の複合体、例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）で表される複合体が形成される。
【０４０３】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの波線は、Ｅと、Ａ１−ＬまたはＡ２−Ｌ−Ａ１のＬとの共有結合を表し得る。
【０４０４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの波線は、リンカー（例えばＰＥＧ２〜ＰＥＧ２０リンカー）であって反応性部分で官能化されておりその結果として反応性部分が（例えば上記のようにアジド官能化リンカーとアルキン官能化リンカーとのクリックケミストリーによって）本明細書に記載の任意のＡ１−Ｌまたは任意のＡ２−Ｌ−Ａ１のＬとの共有結合を形成している当該リンカーに、Ｅの１つ以上のアミノ酸側鎖（例えば、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥ中の１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子）が複合していることを表し得る。本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｉ）で表される構造：
【化３３３】
2021536483.tif 000382
を有する。
【０４０５】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｉ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３３４】
2021536483.tif 000383
で表されるザナミビルの構造を有する。
【０４０６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＩ）：
【化３３５】
2021536483.tif 000384
で表される構造を有する。
【０４０７】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は（Ａ−ＩＩ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２はＨまたはＦであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３３６】
2021536483.tif 000385
で表される構造を有する。
【０４０８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＩＩ）：
【化３３７】
2021536483.tif 000386
で表される構造を有する。
【０４０９】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＩＩ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、及び／またはＲ５は−ＣＯＣＨ３である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３３８】
2021536483.tif 000387
で表されるペラミビルの構造を有する。
【０４１０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＶ）：
【化３３９】
2021536483.tif 000388
で表される構造を有する。
【０４１１】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＶ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、及び／またはＲ５は−ＣＯＣＨ３である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３４０】
2021536483.tif 000389
で表される構造を有する。
【０４１２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｖ）：
【化３４１】
2021536483.tif 000390
で表される構造を有する。
【０４１３】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｖ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、及び／またはＲ５は−ＣＯＣＨ３である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３４２】
2021536483.tif 000391
で表される構造を有する。
【０４１４】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩ）：
【化３４３】
2021536483.tif 000392
で表される構造を有する。
【０４１５】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３４４】
2021536483.tif 000393
で表されるザナミビルの構造を有する。
【０４１６】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩＩ）：
【化３４５】
2021536483.tif 000394
で表される構造を有する。
【０４１７】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩＩ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２はＨまたはＦであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３４６】
2021536483.tif 000395
で表される構造を有する。
【０４１８】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩＩＩ）：
【化３４７】
2021536483.tif 000396
で表される構造を有する。
【０４１９】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＶＩＩＩ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３４８】
2021536483.tif 000397
で表される構造を有する。
【０４２０】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＸ）：
【化３４９】
2021536483.tif 000398
で表される構造を有する。
【０４２１】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＩＸ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２はＨまたはＦであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３５０】
2021536483.tif 000399
で表される構造を有する。
【０４２２】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｘ）：
【化３５１】
2021536483.tif 000400
で表される構造を有する。
【０４２３】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−Ｘ）で表される構造を有し、Ｒ１は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は−ＣＯＣＨ３であり、及び／またはＸは−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【０４２４】
【化３５２】
2021536483.tif 000401
で表されるスルホザナミビルの構造を有する。
【０４２５】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＸＩ）：
【化３５３】
2021536483.tif 000402
で表される構造を有する。
【０４２６】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＸＩ）で表される構造を有し、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈであり、及び／またはＲ５は−ＣＯＣＨ３である。好ましい実施形態では、アルケンは（Ｅ）、（Ｚ）、または（Ｅ）／（Ｚ）のラセミ混合物である。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３５４】
2021536483.tif 000403
で表されるＡ−３１５６７５（Ａｂｂｏｔｔ）の構造を有する。
【０４２７】
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＸＩＩ）：
【化３５５】
2021536483.tif 000404
で表される構造を有する。
【０４２８】
好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ−ＸＩＩ）で表される構造を有し、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、
【化３５６】
2021536483.tif 000405
で表されるＡ−３１５６７５（Ａｂｂｏｔｔ）の構造を有する。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１またはその任意の位置異性体であり、薬物抗体比（ＤＡＲ）（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体５またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体６またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体７またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体８またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体９またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１０またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１１またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１５またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１６またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１７またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１８またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１９またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２０またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２１またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２５またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２６またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２７またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２８またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２９またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３０またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３１またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３５またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３６またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３７またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３８またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３９またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４０またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４１またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５〜１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５〜２．０、２．０〜４．０、４．０〜６．０、６．０〜８．０、または８．０〜１０．０である。
【０４７２】
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書中で定義される用語は、本発明が該当する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の実体だけに言及することを意図しておらず、例示のために特定の例が用いられ得る一般的部類を含む。本明細書中の専門用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されているが、その用法は、特許請求の範囲の中で画定されている場合を除き、本発明を制限しない。
【０４７３】
「ノイラミニダーゼ阻害剤」または「ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、（例えば、Ａ型、Ｂ型またはＣ型インフルエンザウイルスからの）酵素インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼの活性を低下させる化合物を指す。ノイラミニダーゼ阻害剤は、当業者に知られている方法、例えば、インフルエンザウイルスプラーク減少アッセイにおける例えば濃度２０μＭ未満（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満）でのウイルス複製の減少によって同定され得る。当業者に知られているウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤としては、ザナミビル、スルホザナミビル、ペラミビル、及びＡ−３１５６７５（Ａｂｂｏｔｔ）が挙げられる（例えば、Ｈａｄｈａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｓｕｌｆｏｚａｎａｍｉｖｉｒ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｈａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍ．１３：７８５−７８９（２０１８）、及びＩｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−３１５６７５，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｓｔｒａｉｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚｅ  ｖｉｒｕｓ  ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４６（４）：１０１４−１０２１（２００２）を参照されたい）。本発明のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤には、ザナミビル、スルホザナミビル、ペラマビル、Ａ−３１５６７５、及びその類縁体、例えば、式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化３５７】
2021536483.tif 000406
〔式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３５８】
2021536483.tif 000407
から選択され、Ｒ６は、
【化３５９】
2021536483.tif 000408
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が含まれる。本明細書中で使用する場合、「ノイラミニダーゼ活性を阻害する」という用語は、例えば本明細書中の実施例２におけるノイラミニダーゼ阻害アッセイに従って測定したときの、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を意味する。具体的には、ＩＣ５０は、試験管内での５０％阻害に必要とされるインフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤の濃度を表す。いくつかの態様において、ノイラミニダーゼ阻害アッセイによるＩＣ５０が１００ｎＭ以下または１０ｎＭ以下であることは、化合物がノイラミニダーゼ活性を阻害していることを示唆している。
【０４７４】
「ウイルス感染症」とは、宿主生物（例えばヒト対象）における病原となるウイルス（例えばインフルエンザウイルス）成長を意味する。ウイルス感染症は、ウイルス集団（複数可）の存在が宿主の体に損傷を与えている任意の状況であり得る。したがって、過剰な量のウイルス集団が対象の体の中もしくは上に存在する場合、またはウイルス集団（複数可）の存在が対象の細胞もしくは他の組織に損傷を与えている場合、対象はウイルス感染症に「罹患している」。
【０４７５】
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃドメイン単量体」という用語は、少なくともヒンジドメインと、第２及び第３抗体定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）またはそれらの機能性断片（例えば、（ｉ）別のＦｃドメイン単量体と二量体化してＦｃドメインを形成すること及び（ｉｉ）Ｆｃ受容体に結合することができる断片）とを含むポリペプチド鎖を指す。Ｆｃドメイン単量体は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡまたはＩｇＤを含めた任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプ（例えばＩｇＧ）であり得る。加えて、Ｆｃドメイン単量体はＩｇＧサブタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）（例えばＩｇＧ１）であってもよい。Ｆｃドメイン単量体は、抗原認識領域として作用することができる免疫グロブリンの部分、例えば可変ドメインまたは相補性決定領域（ＣＤＲ）を何ら含まない。本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、ＦｃドメインとＦｃ受容体との相互作用を変化させる、野生型Ｆｃドメイン単量体配列からの１つ以上の変更（例えば、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４個のアミノ酸置換、付加または欠失）を含有し得る。好適な変更の例は当技術分野で知られている。ある実施形態では、ヒトＦｃドメイン単量体（例えば、ＩｇＧ重鎖、例えばＩｇＧ１）は、Ａｓｎ２０８、Ｇｌｕ２１６、Ａｓｐ２２１、Ｌｙｓ２２２またはＣｙｓ２２６のいずれかからＬｙｓ４４７にある重鎖のカルボキシ末端まで延びている領域を含む。Ｆｃ領域のＣ末端Ｌｙｓ４４７は、Ｆｃ領域の構造または安定性に影響を与えることなく、存在していてもいなくてもよい。本明細書中で特に明記しない限り、ＩｇＧまたはＦｃドメイン単量体の中のアミノ酸残基の付番は、例えばＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されているような、Ｋａｂａｔ  ＥＵ指標とも呼称される抗体のためのＥＵ付番体系に従う。
【０４７６】
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃドメイン」という用語は、Ｆｃ受容体に結合することができる２つのＦｃドメイン単量体の二量体を指す。野生型Ｆｃドメインにおいて２つのＦｃドメイン単量体は、２つのＣＨ３抗体定常ドメインの間の相互作用によって二量体化し、いくつかの実施形態では、二量体化している２つのＦｃドメイン単量体のヒンジドメインの間に１つ以上のジスルフィド結合が形成される。「共有結合している」という用語は、複合体の２つの部分が、複合体の当該２つの部分の中の２つの原子の間に形成された共有結合によって互いに繋がっていることを意味する。
【０４７７】
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃ結合ペプチド」という用語は、Ｆｃドメイン、例えば本明細書に記載のＦｃドメインのいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５〜５０（例えば、５〜４０、５〜３０、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜５０、１０〜３０、または１０〜２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。Ｆｃ結合ペプチドペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のＦｃ結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたＦｃ結合ペプチドが含まれる。Ｆｃ結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。Ｆｃ結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のＦｃ結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のＦｃ結合ペプチドには、当業者に知られている任意のＦｃ結合ペプチドが含まれる。
【０４７８】
本明細書で使用する場合、「アルブミンタンパク質」という用語は、天然に存在するアルブミンタンパク質（例えばヒト血清アルブミン）またはその変異体、例えば天然に存在するアルブミンタンパク質の操作型変異体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。アルブミンタンパク質の変異体には、多型、断片、例えばドメイン及びサブドメイン、ならびに融合タンパク質（例えば、Ｃ末端またはＮ末端に融合、例えばポリペプチドリンカーを有するアルブミンタンパク質）が含まれる。好ましくは、アルブミンタンパク質は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、またはその変異体もしくは断片、最も好ましくはその機能性変異体もしくは断片のアミノ酸配列を有する。本発明のアルブミンタンパク質は、配列番号６９〜７１のいずれか１つとの少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するタンパク質を含む。本発明のアルブミンタンパク質には、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質は、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。
【０４７９】
本明細書中で使用する場合、「アルブミンタンパク質結合ペプチド」という用語は、アルブミンタンパク質、例えば本明細書に記載のアルブミンタンパク質のいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５〜５０（例えば、５〜４０、５〜３０、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜５０、１０〜３０、または１０〜２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在する血清アルブミン、最も好ましくはヒト血清アルブミンに結合する。アルブミンタンパク質結合ペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれる。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、当業者に知られている任意のアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれ、その例は本明細書中に提供されている。さらなる例示的なアルブミンタンパク質結合ペプチドは米国特許出願第２００５／０２８７１５３号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
【０４８０】
本明細書中で使用する場合、「表面露出アミノ酸」または「溶媒曝露アミノ酸」、例えば、表面露出システインまたは表面露出リジンは、タンパク質を取り囲んでいる溶媒との接触が可能なアミノ酸を指す。表面露出アミノ酸は、天然に存在するものであってもよいし、またはタンパク質の操作型変異体（例えば置換または挿入）であってもよい。いくつかの実施形態では、表面露出アミノ酸は、置換されたときにタンパク質の三次元構造を実質的に変化させないアミノ酸である。
【０４８１】
「リンカー」、「Ｌ」及び「Ｌ’」という用語は、本明細書中で使用される場合、複合体中の２つ以上の構成要素の間（例えば、本明細書に記載の複合体の中の２つのノイラミニダーゼ阻害剤の間、本明細書に記載の複合体の中のノイラミニダーゼ阻害剤とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間、及び本明細書に記載の複合体の中の２つのノイラミニダーゼ阻害剤の二量体とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間）の共有結合リンケージまたは連結子を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、三価の構造を有するリンカー（例えば三価リンカー）を含有し得る。三価リンカーは３本のアームを有し、各アームは複合体の構成要素に共有結合で繋げられている（例えば、第１アームは第１ノイラミニダーゼ阻害剤と複合しており、第２アームは第２ノイラミニダーゼ阻害剤と複合しており、第３アームはＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質と複合している）。
【０４８２】
リンカーとして使用され得る分子は、同じまたは異なるものであり得る少なくとも２つの官能基、例えば、２つのカルボン酸基、２つのアミン基、２つのスルホン酸基、カルボン酸基とマレイミド基、カルボン酸基とアルキン基、カルボン酸基とアミン基、カルボン酸基とスルホン酸基、アミン基とマレイミド基、アミン基とアルキン基、またはアミン基とスルホン酸基を含む。第１官能基は複合体中の第１構成要素との共有結合リンケージを形成し得、第２官能基は複合体中の第２構成要素との共有結合リンケージを形成し得る。三価リンカーのいくつかの実施形態では、リンカーの２本のアームは２つのジカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中の第１ノイラミニダーゼ阻害剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の第２ノイラミニダーゼ阻害剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、そして、リンカーの３本目のアームは複合体中のＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との共有結合リンケージのためのものであり得る。ジカルボン酸の例は本明細書中にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のマレイミド基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、マレイミド基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質）の中のシステインとの炭素−硫黄リンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルキン基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、アルキン基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質）の中のアジドとの１，２，３−トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアジド基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、アジド基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質）の中のアルキンとの１，２，３−トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のビススルホン基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、ビススルホン基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質）のアミン基とのリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のスルホン酸基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、スルホン酸基は複合体中の構成要素とのスルホンアミドリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のイソシアネート基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、イソシアネート基は複合体中の構成要素との尿素リンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のハロアルキル基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、ハロアルキル基は複合体中の構成要素との共有結合リンケージ、例えばＣ−Ｎ及びＣ−Ｏリンケージを形成し得る。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、リンカーは２つ以上の構成要素の間に空間、剛直性及び／または柔軟性を提供する。いくつかの実施形態では、リンカーは結合、例えば共有結合であり得る。「結合」という用語は、化学結合、例えば、アミド結合、ジスルフィド結合、Ｃ−Ｏ結合、Ｃ−Ｎ結合、Ｎ−Ｎ結合、Ｃ−Ｓ結合、または化学反応、例えば化学的複合によって作り出された任意の種類の結合を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは２５０個以下の非水素原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーの主鎖は２５０個以下の原子を含む。リンカーの「主鎖」は、複合体のある部分から複合体の別の部分までの最短経路（例えば、第１ノイラミニダーゼ阻害剤と第２ノイラミニダーゼ阻害剤とを繋げている最短経路）を一緒になって形成しているリンカー中の原子を指す。リンカーの主鎖中の原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との繋ぎ（例えば、第１ノイラミニダーゼ阻害剤と第２ノイラミニダーゼ阻害剤との繋ぎ）に直接関与している。例えば、リンカーの主鎖中の炭素に結合している水素原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との繋ぎに直接関与しているとはみなされない。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、リンカーは、例えば合成ポリマー（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）に由来する合成基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは１つ以上のアミノ酸残基、例えばＤ−またはＬ−アミノ酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（例えば、１〜２５アミノ酸、１〜１０アミノ酸、１〜９アミノ酸、１〜８アミノ酸、１〜７アミノ酸、１〜６アミノ酸、１〜５アミノ酸、１〜４アミノ酸、１〜３アミノ酸、１〜２アミノ酸または１アミノ酸配列）の残基であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、１個以上、例えば、１〜１００個、１〜５０個、１〜２５個、１〜１０個、１〜５個、または１〜３個の任意選択的に置換されたアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたアルケニレン、任意選択的に置換されたヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたアルキニレン、任意選択的に置換されたヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン（例えばピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたシクロアルキニル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。例えば、リンカーは、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン（例えばＣ２アルケニレン）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン）、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン（例えばＣ６アリーレン）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン（例えば、イミダゾール、ピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。
【０４８５】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、置換されていないときにＣ及びＨのみを含有する、直鎖及び分岐鎖の一価置換基ならびにこれらの組合せを含む。アルキル基が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含んでいる場合、当該アルキル基はそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」基と呼称され得る。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が一価であることは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に任意選択の置換基が付いていることを含まない。例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が化合物に結合している場合、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が一価であることが意味するのは、それが化合物に結合しており、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基上に存在し得る追加の置換基を何ら含んでいない、ということである。いくつかの実施形態では、アルキルまたはヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０、１〜１８、１〜１６、１〜１４、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１８、Ｃ１−Ｃ１６、Ｃ１−Ｃ１４、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）。いくつかの実施形態では、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキニル基は、例えば、２〜２０、２〜１８、２〜１６、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ２−Ｃ２０、Ｃ２−Ｃ１８、Ｃ２−Ｃ１６、Ｃ２−Ｃ１４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、またはＣ２−Ｃ４）。例としては、メチル、エチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、及び３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、一価の飽和または不飽和の非芳香環式アルキル基を表す。シクロアルキルは例えば３〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１１、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ１４、Ｃ３−Ｃ１６、Ｃ３−Ｃ１８、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、当該シクロアルキル基は「シクロアルケニル」基と呼称され得る。シクロアルケニルは例えば４〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ１１、Ｃ４−Ｃ１２、Ｃ４−Ｃ１４、Ｃ４−Ｃ１６、Ｃ４−Ｃ１８、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル）。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、当該シクロアルキル基は「シクロアルキニル」基と呼称され得る。シクロアルキニルは例えば８〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ１１、Ｃ８−Ｃ１２、Ｃ８−Ｃ１４、Ｃ８−Ｃ１６、Ｃ８−Ｃ１８、またはＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル）。「シクロアルキル」という用語は、１つ以上の炭素が単環の２つの非隣接構成員を架橋している架橋型多環式構造を有する環式化合物、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びアダマンタンも含む。「シクロアルキル」という用語は、二環式、三環式及び四環式縮合環構造、例えばデカリン及びスピロ環式化合物も含む。
【０４８７】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、環系全体にわたる電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環系または縮合二環もしくは三環系、例えば、フェニル、ナフチルまたはフェナントレンを指す。いくつかの実施形態では、環系は、５〜１５個の環構成員原子または５〜１０個の環構成員原子を含有する。アリール基は例えば５〜１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１１、Ｃ５−Ｃ１２、Ｃ５−Ｃ１３、Ｃ５−Ｃ１４、またはＣ５−Ｃ１５アリール）。「ヘテロアリール」という用語も、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するそのような単環系または縮合二環系を指す。ヘテロアリール基は例えば２〜１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ１１、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１３、Ｃ２−Ｃ１４、またはＣ２−Ｃ１５ヘテロアリール）。ヘテロ原子を含むことによって、５員環を含むことを６員環と同様に芳香族とみなすことが可能になる。かくして、典型的なヘテロアリール系には、例えば、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びイミダゾリルが含まれる。互変異性体が可能であるため、フタルイミドなどの基もヘテロアリールとみなされる。いくつかの実施形態では、１〜２個の窒素原子を任意選択的に含有するアリールまたはヘテロアリール基は５員または６員芳香環系である。いくつかの実施形態では、アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、アリール置換基などの置換基で任意選択的に置換されたもの、例えばビフェニルであり得る。
【０４８８】
「アルカリール」という用語は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基に連結されているアリール基を指す。化合物がアルカリール基に結合している場合、大抵、アルカリールのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。いくつかの実施形態では、アルカリールは、Ｃ６−Ｃ３５アルカリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１６、Ｃ６−Ｃ１４、Ｃ６−Ｃ１２、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ７またはＣ６アルカリール）であり、ここで、炭素の数は、アルカリールのアリール部分とアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分との両方の炭素の総数を表す。アルカリールの例としては、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン（Ｃ６−Ｃ１２）アリールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルカリールはベンジルまたはフェネチルである。ヘテロアルカリールにおいては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子が、アルカリール基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在していてもよく、及び／またはアルカリール基のアリール部分の中に存在していてもよい。任意選択的に置換されたアルカリールにおいて置換基は、アルカリール基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分上に存在していてもよく、及び／またはアルカリール基のアリール部分上に存在していてもよい。
【０４８９】
「アミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｒｘ）２、または−Ｎ＋（Ｒｘ）３を表し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アミノ基は−ＮＨ２である。
【０４９０】
「アルカミノ」という用語は、本明細書に記載のアミノ基がアルキレン（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）、アルケニレン（例えばＣ２−Ｃ５アルケニレン）またはアルキニレン基（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）に結合したものを指す。化合物がアルカミノ基に結合している場合、大抵、アルカミノのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。アルカミノのアミノ部分は、−Ｎ（Ｒｘ）２、または−Ｎ＋（Ｒｘ）３を指し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アルカミノのアミノ部分は−ＮＨ２である。アルカミノ基の一例はＣ１−Ｃ５アルカミノ、例えばＣ２アルカミノ（例えばＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。ヘテロアルカミノ基においては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子がヘテロアルカミノ基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在し得る。いくつかの実施形態では、アルカミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。置換されているアルカミノ基において置換基は、アルカミノ基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分中に存在していてもよく、及び／またはアルカミノ基のアミノ部分上に存在していてもよい。
【０４９１】
「アルカミド」という用語は、本明細書中で使用される場合、アミド基がアルキレン（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）、アルケニレン（例えばＣ２−Ｃ５アルケニレン）またはアルキニレン（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）基に結合したものを指す。化合物がアルカミド基に結合している場合、大抵、アルカミドのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。アルカミドのアミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）２を指し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アルカミドのアミド部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。アルカミド基は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり得る。ヘテロアルカミド基においては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子がヘテロアルカミド基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在し得る。いくつかの実施形態では、アルカミド基は任意選択的に置換されていてもよい。置換されているアルカミド基において置換基は、アルカミド基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分中に存在していてもよく、及び／またはアルカミド基のアミド部分上に存在していてもよい。
【０４９２】
「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、指定の大きさを有する二価基を指す。いくつかの実施形態では、アルキレンは、例えば、１〜２０、１〜１８、１〜１６、１〜１４、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１８、Ｃ１−Ｃ１６、Ｃ１−Ｃ１４、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２）。いくつかの実施形態では、アルケニレンまたはアルキニレンは、例えば、２〜２０、２〜１８、２〜１６、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ２０、Ｃ２−Ｃ１８、Ｃ２−Ｃ１６、Ｃ２−Ｃ１４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、またはＣ２−Ｃ４）を含有し得る。アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレンには直鎖及び分岐鎖形態ならびにこれらの組合せが含まれる。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が二価であることは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基に任意選択の置換基が付いていることを含まない。例えば、２つのノイラミニダーゼ阻害剤は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレンまたはその組合せを含むリンカーによって互いに結合していてもよい。リンカー中のアルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基の各々は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基の両端にある２つの結合に関して二価であるとみなされる。例えば、リンカーが、−（任意選択的に置換されたアルキレン）−（任意選択的に置換されたアルケニレン）−（任意選択的に置換されたアルキレン）−を含む場合、アルケニレンは、それとリンカーの端部にある２つのアルキレンとの結合に関して二価であるとみなされる。アルケニレンに任意選択の置換基が付いていることは、アルケニレンが二価であることには含まれない。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基（例えば、リンカー中のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基）の二価的性質は、基の両端に関するものであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中に存在し得る任意選択の置換基を含まない。それらは二価であるので、それらは複合体の複数（例えば２つ）の部分、例えば第１ノイラミニダーゼ阻害剤及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤を繋ぎ合わせることができる。アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。例えばＣ＝Ｏは、オキソ（＝Ｏ）で置換されたＣ１アルキレンである。例えば−ＨＣＲ−Ｃ≡Ｃ−は、任意選択的に置換されたアルキニレンとみなされ得、任意選択の置換基Ｒを有していても二価基とみなされる。ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン及び／またはヘテロアルキニレン基は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基が１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーまたはＰＥＧポリマー中のＰＥＧ単位−（ＣＨ２）２−Ｏ−は、１つ以上の酸素原子を含有するヘテロアルキレンとみなされる。
【０４９３】
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の２つの部分を繋ぎ合わせている二価の環式基を指す。例えば、シクロアルキレン基中の１つの炭素が化合物の１つの部分に繋げられ得る一方、シクロアルキレン基中の別の炭素は化合物の別の部分に繋げられ得る。シクロアルキレン基は、飽和または不飽和の非芳香環基を含み得る。シクロアルキレンはシクロアルキレンの環部分に例えば３〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１１、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ１４、Ｃ３−Ｃ１６、Ｃ３−Ｃ１８、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン）。シクロアルキレン基が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、シクロアルキレン基は「シクロアルケニレン」基と呼称され得る。シクロアルケニレンはシクロアルケニレンの環部分に例えば４〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ１１、Ｃ４−Ｃ１２、Ｃ４−Ｃ１４、Ｃ４−Ｃ１６、Ｃ４−Ｃ１８、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル）。シクロアルキレン基が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、シクロアルキレン基は「シクロアルキニレン」基と呼称され得る。シクロアルキニレンはシクロアルキニレンの環部分に例えば４〜２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ１１、Ｃ４−Ｃ１２、Ｃ４−Ｃ１４、Ｃ４−Ｃ１６、Ｃ４−Ｃ１８、またはＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン）。シクロアルキレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。ヘテロシクロアルキレンは、シクロアルキレン基が１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。シクロアルキレンの例としてはシクロプロピレン及びシクロブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。テトラヒドロフランはヘテロシクロアルキレンとみなされ得る。
【０４９４】
「アリーレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の複数の（例えば２つまたは３つの）部分を繋ぎ合わせている多価（例えば二価または三価）アリール基を指す。例えば、アリーレン基中の１つの炭素が化合物の１つの部分に繋げられ得る一方、アリーレン基中の別の炭素は化合物の別の部分に繋げられ得る。アリーレンは、アリーレンのアリール部分に例えば５〜１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１１、Ｃ５−Ｃ１２、Ｃ５−Ｃ１３、Ｃ５−Ｃ１４、またはＣ５−Ｃ１５アリーレン）。アリーレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。ヘテロアリーレンは、芳香族基が１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。ヘテロアリーレン基は例えば２〜１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ１１、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１３、Ｃ２−Ｃ１４、またはＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン）。
【０４９５】
「任意選択的に置換された」という用語は、本明細書中で使用される場合、０個、１個またはそれより多くの置換基、例えば、０〜２５、０〜２０、０〜１０または０〜５個の置換基を有することを意味する。置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルカリール、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルカミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、カルボニル、カルバモイル、グアニジニル、ウレイド、アミジニル、上記の基または部分のいずれか、及び上記の基または部分のいずれかのヘテロ型が含まれるが、これらに限定されない。置換基としては、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、メチル、フェニル、ベンジル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＣＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳｉＲ３及びＮＯ２が挙げられ、式中の各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアリールであり、同一または隣接原子上の任意選択の置換基のうち２つが結び合わさって、３〜８個の環構成員を含有する任意選択的に置換された芳香または非芳香縮合環を形成していることもあるし、または同一原子上の任意選択の置換基のうち２つが結び合わさって、３〜８個の環構成員を含有する任意選択的に置換された芳香または非芳香、飽和または不飽和の環を形成していることもある。
【０４９６】
任意選択的に置換された基または部分は、原子の１つ（例えば水素原子）が任意選択的に別の置換基で置き換えられた基または部分（例えば上記の基または部分のいずれか１つ）を指す。例えば、任意選択的に置換されたアルキルは、メチル基の水素原子が例えばＯＨで置き換えられている任意選択的に置換されたメチルであり得る。別の例を挙げると、ヘテロアルキルまたはその二価対応物であるヘテロアルキレンに付いている置換基が、炭素に付いている水素、またはＮなどのヘテロ原子に付いている水素に取って代わっていてもよい。例えば、基−Ｒ−ＮＨ−Ｒ−の中の水素原子が、アルカミド置換基、例えば−Ｒ−Ｎ［（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２］−Ｒに置き換わっていてもよい。
【０４９７】
大抵において、任意選択の置換基は非妨害性置換基である。「非妨害性置換基」は、ウイルス・ノイラミニダーゼとの結合かインフルエンザウイルスの増殖の阻害かのどちらかを行う本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）の能力を残しておく置換基を指す。したがって、いくつかの実施形態では、置換基はそのような活性の度合いを変化させることがある。しかしながら、複合体がウイルス・ノイラミニダーゼとの結合能力またはウイルス増殖阻害能力を保持している限り、置換基は「非妨害性」として分類されることになる。例えば、非妨害性置換基は、ウイルスプラーク減少アッセイで１０μＭ以下のＩＣ５０値、例えば実施例２でインフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼに対する５００ｎＭ以下のＩＣ５０値に基づく抗ウイルス有効性を提供する化合物の能力を残しておくであろう。したがって、置換基はプラーク減少またはインフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害に基づく阻害の度合いを変化させることがある。しかしながら、本明細書の化合物、例えば、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）、（Ａ−Ｘ）、（Ａ−ＸＩ）及び（Ａ−ＸＩＩ）の化合物がインフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ活性阻害能力を保持している限り、置換基は「非妨害性」として分類されることになる。ウイルスプラーク減少、または任意の化合物のインフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害能力を決定するための複数のアッセイが当技術分野で利用可能であり、いくつかは以下の実施例の中で例示されている。
【０４９８】
「ヘテロ」という用語は、化学基または部分を表現するために使用される場合、炭素または水素ではない少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを有することを意味する。上記の基または部分のいずれか１つは、それが少なくとも１つのヘテロ原子を含有する場合、ヘテロと呼称され得る。例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキニル基は、例えばＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をシクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基が有したものを指す。ヘテロシクロアルケニル基の一例はマレイミドである。例えば、ヘテロアリール基は、例えばＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を芳香族基が有したものを指す。本明細書に記載の基または部分の中の水素原子を置き換えた置換基の中に１つ以上のヘテロ原子が含まれていてもよい。例えば、任意選択的に置換されたヘテロアリール基は、ヘテロアリール基中の水素原子の１つが置換基（例えばメチル）で置換されている場合、置換基が１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい（例えばメタノール）。
【０４９９】
「アシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６０】
2021536483.tif 000409
〔式中、ＲZは、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アルカリール、アルカミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルカリールまたはヘテロアルカミノである〕
を有する基を指す。
【０５００】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、任意のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。本明細書に記載の基または部分のいずれか１つは、それがハロアルキルのように少なくとも１つのハロゲン原子を含有する場合、「ハロ部分」と呼称され得る。
【０５０１】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、−ＯＨ基を表す。
【０５０２】
「オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、原子と酸素原子との間に二重結合が存在する構造＝Ｏを有する置換基を指す。
【０５０３】
「カルボニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６１】
2021536483.tif 000410
を有する基を指す。
【０５０４】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６２】
2021536483.tif 000411
を有する基を指す。
【０５０５】
「ホスフェート」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６３】
2021536483.tif 000412
を有する基を表す。
【０５０６】
「ホスホリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６４】
2021536483.tif 000413
を有する基を表す。
【０５０７】
「スルホニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６５】
2021536483.tif 000414
を有する基を表す。
【０５０８】
「イミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
【化３６６】
2021536483.tif 000415
〔式中、Ｒは任意選択の置換基である〕
を有する基を表す。
【０５０９】
「Ｎ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応から守ることを意図した基を表す。一般的に使用されるＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１４）の中で開示されており、参照によりこれを本明細書に援用する。Ｎ保護基としては、例えば、アシル、アリーロイル、及びカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、カルボキシベンジル（ＣＢｚ）、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、及び不斉補助剤、例えば保護されているまたは保護されていないＤ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸残基、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル；アルカリール基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル及びベンジルオキシメチル；ならびにシリル基、例えばトリメチルシリルが挙げられる。
【０５１０】
「アミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸を意味する。
【０５１１】
「天然に存在するアミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌを含むアミノ酸を意味する。
【０５１２】
「天然に存在しないアミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物において天然に産生されることまたは見つかることがないアルファアミノ酸を意味する。天然に存在しないアミノ酸の例としては、Ｄ−アミノ酸；システインの硫黄原子に結合したアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸；ペグ化アミノ酸；式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ〔式中、ｎは２−６である〕のオメガアミノ酸、中性非極性アミノ酸、例えば、サルコシン、ｔ−ブチルアラニン、ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、及びノルロイシン；オキシメチオニン；フェニルグリシン；シトルリン；メチオニンスルホキシド；システイン酸；オルニチン；ジアミノ酪酸；３−アミノアラニン；３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン；２，４−ジアミノ酪酸；２−アミノペンタン酸；２−アミノオクタン酸、２−カルボキシピペラジン；ピペラジン−２−カルボン酸、２−アミノ−４−フェニルブタン酸；３−（２−ナフチル）アラニン、及びヒドロキシプロリンが挙げられる。他のアミノ酸は、α−アミノ酪酸、α−アミノ−α−メチルブチレート、アミノシクロプロパン−カルボキシレート、アミノイソ酪酸、アミノノルボルニル−カルボキシレート、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、Ｌ−Ｎ−メチルロイシン、Ｌ−Ｎ−メチルメチオニン、Ｌ−Ｎ−メチルノルバリン、Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｌ−Ｎ−メチルプロリン、Ｌ−Ｎ−メチルセリン、Ｌ−Ｎ−メチルトリプトファン、Ｄ−オルニチン、Ｌ−Ｎ−メチルエチルグリシン、Ｌ−ノルロイシン、α−メチル−アミノイソブチレート、α−メチルシクロヘキシルアラニン、Ｄ−α−メチルアラニン、Ｄ−α−メチルアルギニン、Ｄ−α−メチルアスパラギン、Ｄ−α−メチルアスパルテート、Ｄ−α−メチルシステイン、Ｄ−α−メチルグルタミン、Ｄ−α−メチルヒスチジン、Ｄ−α−メチルイソロイシン、Ｄ−α−メチルロイシン、Ｄ−α−メチルリジン、Ｄ−α−メチルメチオニン、Ｄ−α−メチルオルニチン、Ｄ−α−メチルフェニルアラニン、Ｄ−α−メチルプロリン、Ｄ−α−メチルセリン、Ｄ−Ｎ−メチルセリン、Ｄ−α−メチルスレオニン、Ｄ−α−メチルトリプトファン、Ｄ−α−メチルチロシン、Ｄ−α−メチルバリン、Ｄ−Ｎ−メチルアラニン、Ｄ−Ｎ−メチルアルギニン、Ｄ−Ｎ−メチルアスパラギン、Ｄ−Ｎ−メチルアスパルテート、Ｄ−Ｎ−メチルシステイン、Ｄ−Ｎ−メチルグルタミン、Ｄ−Ｎ−メチルグルタメート、Ｄ−Ｎ−メチルヒスチジン、Ｄ−Ｎ−メチルイソロイシン、Ｄ−Ｎ−メチルロイシン、Ｄ−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアラニン、Ｄ−Ｎ−メチルオルニチン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルアミノイソブチレート、Ｎ−（１−メチルプロピル）グリシン、Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン、Ｄ−Ｎ−メチルトリプトファン、Ｄ−Ｎ−メチルチロシン、Ｄ−Ｎ−メチルバリン、γ−アミノ酪酸、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン、Ｌ−エチルグリシン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−α−メチルアルギニン、Ｌ−α−メチルアスパルテート、Ｌ−α−メチルシステイン、Ｌ−α−メチルグルタミン、Ｌ−α−メチルヒスチジン、Ｌ−α−メチルイソロイシン、Ｌ−α−メチルロイシン、Ｌ−α−メチルメチオニン、Ｌ−α−メチルノルバリン、Ｌ−α−メチルフェニルアラニン、Ｌ−α−メチルセリン、Ｌ−α−メチルトリプトファン、Ｌ−α−メチルバリン、Ｎ−（Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）カルバミルメチルグリシン、１−カルボキシ−１−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）シクロプロパン、４−ヒドロキシプロリン、オルニチン、２−アミノベンゾイル（アントラニロイル）、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、４−フェニル−フェニルアラニン、Ｌ−シトルリン、α−シクロヘキシルグリシン、Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−ホモチロシン、Ｌ−２−フリルアラニン、Ｌ−ヒスチジン（３−メチル）、Ｎ−（３−グアニジノプロピル）グリシン、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｏ−グリカン−セリン、メタ−チロシン、ノル−チロシン、Ｌ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリメチルリジン、ホモリジン、ノルリジン、Ｎ−グリカンアスパラギン、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フルオロフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、ビス−（２−ピコリル）アミン、ペンタフルオロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ−２−ナフトエ酸、不斉ジメチルアルギニン、Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、Ｄ−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１−アミノ−シクロヘキサン酢酸、Ｄ／Ｌ−アリルグリシン、４−アミノ安息香酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、２または３または４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノインダン−１−カルボン酸、４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸、アゼチジン−３−カルボン酸、４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、ｂ−（ベンゾチアゾリル−２−イル）−アラニン、ｂ−シクロプロピルアラニン、５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ナフチルメトキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）４−フェノキシ−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｒ，５Ｓ）及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンゾリル−ピロリジン−２−カルボン酸、ｔ−ブチルアラニン、（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、１−アミノメチル−シクロヘキサン−酢酸、３，５−ビス−（２−アミノ）エトキシ−安息香酸、３，５−ジアミノ−安息香酸、２−メチルアミノ−安息香酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｌ−Ｎ−メチルアラニン、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン、Ｌ−Ｎ−メチルアスパラギン、Ｌ−Ｎ−メチルアスパラギン酸、Ｌ−Ｎ−メチルシステイン、Ｌ−Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−Ｎ−メチルグルタミン酸、Ｌ−Ｎ−メチルヒスチジン、Ｌ−Ｎ−メチルイソロイシン、Ｌ−Ｎ−メチルリジン、Ｌ−Ｎ−メチルノルロイシン、Ｌ−Ｎ−メチルオルニチン、Ｌ−Ｎ−メチルスレオニン、Ｌ−Ｎ−メチルチロシン、Ｌ−Ｎ−メチルバリン、Ｌ−Ｎ−メチル−ｔ−ブチルグリシン、Ｌ−ノルバリン、α−メチル−γ−アミノブチレート、４，４’−ビフェニルアラニン、α−メチルシクロペンチルアラニン、α−メチル−α−ナフチルアラニン、α−メチルペニシラミン、Ｎ−（４−アミノブチル）グリシン、Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン、Ｎ−（３−アミノプロピル）グリシン、Ｎ−アミノ−α−メチルブチレート、α−ナフチルアラニン、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−（２−カルバミルエチル）グリシン、Ｎ−（カルバミルメチル）グリシン、Ｎ−（２−カルボキシエチル）グリシン、Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン、Ｎ−シクロブチルグリシン、Ｎ−シクロデシルグリシン、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−シクロデシルグリシン、Ｎ−シクロドデシルグリシン、Ｎ−シクロオクチルグリシン、Ｎ−シクロプロピルグリシン、Ｎ−シクロウンデシルグリシン、Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）グリシン、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）グリシン、Ｎ−（３−グアニジノプロピル）グリシン、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）グリシン、Ｎ−（ヒドロキシエチル））グリシン、Ｎ−（イミダゾリルエチル））グリシン、Ｎ−（３−インドリルエチル）グリシン、Ｎ−メチル−γ−アミノブチレート、Ｄ−Ｎ−メチルメチオニン、Ｎ−メチルシクロペンチルアラニン、Ｄ−Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｄ−Ｎ−メチルプロリン、Ｄ−Ｎ−メチルスレオニン、Ｎ−（１−メチルエチル）グリシン、Ｎ−メチル−ナフチルアラニン、Ｎ−メチルペニシラミン、Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（チオメチル）グリシン、ペニシラミン、Ｌ−α−メチルアラニン、Ｌ−α−メチルアスパラギン、Ｌ−α−メチル−ｔ−ブチルグリシン、Ｌ−メチルエチルグリシン、Ｌ−α−メチルグルタメート、Ｌ−α−メチルホモフェニルアラニン、Ｎ−（２−メチルチオエチル）グリシン、Ｌ−α−メチルリジン、Ｌ−α−メチルノルロイシン、Ｌ−α−メチルオルニチン、Ｌ−α−メチルプロリン、Ｌ−α−メチルスレオニン、Ｌ−α−メチルチロシン、Ｌ−Ｎ−メチル−ホモフェニルアラニン、Ｎ−（Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）カルバミルメチルグリシン、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、Ｏ−メチル−Ｌ−セリン、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリン、５−ヒドロキシリジン、α−カルボキシグルタメート、フェニルグリシン、Ｌ−ピペコリン酸（ホモプロリン）、Ｌ−ホモロイシン、Ｌ−リジン（ジメチル）、Ｌ−２−ナフチルアラニン、Ｌ−ジメチルドパまたはＬ−ジメトキシ−フェニルアラニン、Ｌ−３−ピリジルアラニン、Ｌ−ヒスチジン（ベンゾイルオキシメチル）、Ｎ−シクロヘプチルグリシン、Ｌ−ジフェニルアラニン、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモチロシン、Ｌ−β−ホモリジン、Ｏ−グリカン−スレオニン、オルト−チロシン、Ｌ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルリジン、Ｌ−ホモアルギニン、ネオトリプトファン、３−ベンゾチエニルアラニン、イソキノリン−３−カルボン酸、ジアミノプロピオン酸、ホモシステイン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、アダマンチルアラニンアラニン���対称性ジメチルアルギニン、３−カルボキシチオモルホリン、Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、３−アミノ安息香酸、３−アミノ−１−カルボキシメチル−ピリジン−２−オン、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、４−アミノ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、ｂ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−アラニン、ネオペンチルグリシン、２−カルボキシメチルピペリジン、ｂ−シクロブチルアラニン、アリルグリシン、ジアミノプロピオン酸、ホモ−シクロヘキシルアラニン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ナフチル）、ピロリジン−２−カルボン酸、ニペコチン酸、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニルベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸、（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−トリチルメルカプト−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプトプロリン、ｔ−ブチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）グリシン、１−アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｎ−メルカプトエチルグリシン、ならびにセレノシステインである。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は荷電性または極性であり得る。荷電アミノ酸としては、アラニン、リジン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはその天然に存在しない類縁体が挙げられる。極性アミノ酸としては、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、メチオニンもしくはトリプトファン、またはその天然に存在しない類縁体が挙げられる。特に、いくつかの実施形態ではアミノ酸中の末端アミノ基がアミド基またはカルバメート基であり得ることが企図される。
【０５１３】
本明細書中で使用する場合、「同一性パーセント（％）」という用語は、配列を整列させ必要に応じてギャップを導入して最大の同一性パーセントを得た後に基準配列のアミノ酸残基と同一となっている、候補配列、例えばＦｃＩｇＧ、またはその断片のアミノ酸残基の百分率を指す（つまり、ギャップは最適なアラインメントのために候補及び基準配列の片方または両方に導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る）。同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の様々な方法によって、例えば公的に入手可能であるコンピュータソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアを使用して、成し遂げられ得る。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大限のアラインメントを成し遂げるのに必要な何らかのアルゴリズムを含めた、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。いくつかの実施形態では、所与の基準配列に対する、それとの、またはそれと対比したときの、所与の候補配列（あるいは、所与の基準配列に対する、それとの、またはそれと対比したときの特定のアミノ酸配列同一性パーセントを有するまたは含む所与の候補配列、とも表現され得る）のアミノ酸配列同一性パーセントは、以下：
１００×（Ａ／Ｂの分数）
のとおりに計算され、式中、Ａは、候補配列と基準配列とのアラインメントにおいて同一であると評価されたアミノ酸残基の数であり、Ｂは、基準配列中のアミノ酸残基の総数である。候補配列の長さが基準配列の長さと等しくないいくつかの実施形態では、基準配列に対する候補配列のアミノ酸配列同一性パーセントは、候補配列に対する基準配列のアミノ酸配列同一性パーセントと等しくはならないであろう。
【０５１４】
２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、上記のように最大限の一致のためのアラインメントを行ったときに２つの配列の中のヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合に、「同一である」といわれている。２つの配列の比較は通常、配列が類似している局所領域の同定及び比較のために配列を比較枠にわたって比較することによって実施される。本明細書中で使用する場合、「比較枠」は、配列と同じ連続位置数の基準配列との比較が２つの配列の最適なアラインメントの後に行われ得る、少なくとも約１５連続位置、約２０連続位置、約２５連続位置の、またはそれより大きな（例えば、約３０〜約７５連続位置、または約４０〜約５０連続位置の）セグメントを指す。
【０５１５】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象におけるウイルス感染症（例えばインフルエンザ感染症などのウイルス感染症）の治療処置を指す。いくつかの実施形態では、治療処置は、ウイルス感染症の進行を減速させるもの、対象の転帰を改善するもの、及び／または感染症を排除するものであり得る。いくつかの実施形態では、対象におけるウイルス感染症の治療処置は、治療処置の非存在下でのウイルス感染症の状態及び／または症状と比較して、ウイルス感染症に関連する１つ以上の症候または症状を緩和または改善（ａｌｌｅｂｙ  ｗａｙ  ｏｆｔｅ  ｏｒ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ  ｏｆ）するもの、ウイルス感染症の程度を弱めるもの、ウイルス感染症の状態を安定させる（つまり悪化させない）もの、ウイルス感染症の拡散を防止するもの、及び／またはウイルス感染症の進行を遅らせるもしくは減速させるものであり得る。
【０５１６】
「Ｔの平均値」という用語は、本明細書中で使用される場合、複合体の集団の中でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に複合しているノイラミニダーゼ阻害剤の単量体またはノイラミニダーゼ阻害剤の二量体の平均数を指す。いくつかの実施形態では、複合体の集団の中で、Ｆｃドメイン単量体に複合しているノイラミニダーゼ阻害剤の単量体またはノイラミニダーゼ阻害剤の二量体の平均数は１〜２０であり得る（例えば、Ｔの平均値は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、５〜１０、１０〜１５、または１５〜２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０５１７】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト、非ヒト霊長類または他の哺乳動物、例えば、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、シチメンチョウ、ヤギ、魚類、サル、ニワトリ、ラット、マウス、及びヒツジであり得る。
【０５１８】
「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象において所望の効果をもたらす上で、または本明細書に記載の症状もしくは障害（例えばウイルス感染症、例えばインフルエンザ感染症）を有する対象を治療する上で有効である量、例えば薬学的用量を指す。本明細書において「治療的有効量」が、１回分以上の用量または任意の投薬量もしくは経路で及び／または単独でもしくは他の治療剤（例えば本明細書に記載の抗ウイルス剤）との組合せで所望の治療的及び／または予防的効果をもたらす量と解釈され得ることも、理解されるべきである。例えば、ウイルス感染症の治療のために使用される本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）を投与することに関して、複合体の有効量は、例えば、複合体の投与なしで得られる応答と比較してウイルス感染症の進行を予防する、減速させるまたは逆転させるのに十分な量である。
【０５１９】
本明細書中で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの有効成分（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）、ならびに有効成分を投与方法に適したものにすることを可能にする１つ以上の賦形剤及び希釈剤を含有する、医療用または医薬製剤を指す。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）に適合する薬学的に許容される成分を含む。
【０５２０】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中の賦形剤または希釈剤を指す。例えば、薬学的に許容される担体は、活性な複合体（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、または（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−ＶＩ）のいずれか１つの複合体）を懸濁または溶解させることができるビヒクルであり得る。薬学的に許容される担体は、製剤の他成分との相溶性を有しレシピエントに有害でないものでなければならない。本開示において、薬学的に許容される担体は、本明細書に記載の複合体に十分な薬学的安定性を提供するものでなければならない。担体の性質は投与様式によって様々である。例えば、経口投与のためには固体担体が好ましく、静脈内投与のためには水溶液担体（例えば、ＷＦＩ、及び／または緩衝液）が一般的に使用される。
【０５２１】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激及び／またはアレルギー反応を伴わずに本明細書に記載の方法における使用に適する、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体）の塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の複合体の最終的な単離及び精製の間に系中で調製され得るか、または別々に、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって調製され得る。
【０５２２】
「薬物抗体比」または「ＤＡＲ」という用語は、本明細書に記載の抗体、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質に複合している低分子薬部分（例えば、低分子薬単量体または二量体の平均数）の平均数を指す。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ＤＡＲは（例えば式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）の中の）「Ｔ」で表される。本明細書中で使用する場合、Ｆｃドメイン、抗体またはアルブミンタンパク質に複合している各単量体部分（例えば各々のザナミビルまたはペラミビル単量体）または各二量体部分（例えば各々のザナミビル二量体またはペラミビル二量体）は１．０のＤＡＲ値（例えば１．０の「Ｔ」値）に相当する。例えば、４つのザナミビル単量体に複合したＦｃドメインは４．０のＤＡＲ（例えば４．０の「Ｔ」）を有することになろう。４つのザナミビル二量体（例えば計８つのザナミビル分子）に複合したＦｃドメインも４．０のＤＡＲ（例えば４．０の「Ｔ」）を有することになろう。ＤＡＲは、分子の集団、例えば、Ｆｃドメイン、抗体またはアルブミンタンパク質の集団の平均ＤＡＲとしても算出され得る。ＤＡＲ値は、薬物の有効性、力価、薬物動態または毒性に影響を与え得る。
【０５２３】
「約」という用語は、本明細書中で使用される場合、±５％の偏差（ａ  ｄｅｂｙ  ｗａｙ  ｏｆｔｉｏｎ）を表す。例えば、約１０％は９．５％〜１０．５％を意味する。
【０５２４】
値の範囲に示されるいかなる値も、上限と下限の両方、ならびに上限及び下限の範囲の中に入っている任意の値を含む。
【０５２５】
「（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｄ−ＩＩ）、（Ｄ−ＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＩ−１０）、（Ｄ−ＩＩＩ）、（Ｄ−ＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＩＶ）、（Ｄ−ＩＶ−１）、（Ｄ−ＩＶ−２）、（Ｄ−Ｖ）、（Ｄ−Ｖ−１）、（Ｄ−Ｖ−２）、（Ｄ−Ｖ−３）、（Ｄ−Ｖ−４）、（Ｄ−Ｖ−５）、（Ｄ−Ｖ−６）、（Ｄ−Ｖ−７）、（Ｄ−Ｖ−８）、（Ｄ−Ｖ−９）、（Ｄ−Ｖ−１０）、（Ｄ−ＶＩ）、（Ｄ−ＶＩ−１）、（Ｄ−ＶＩ−２）、（Ｄ−ＶＩ−３）、（Ｄ−ＶＩ−４）、（Ｄ−ＶＩ−５）、（Ｄ−ＶＩ−６）、（Ｄ−ＶＩ−７）、（Ｄ−ＶＩ−８）、（Ｄ−ＶＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｄ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｄ−ＩＸ）、（Ｄ−ＩＸ−１）、（Ｄ−ＩＸ−２）、（Ｄ−ＩＸ−３）、（Ｄ−ＩＸ−４）、（Ｄ−ＩＸ−５）、（Ｄ−ＩＸ−６）、（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ−Ｘ−１）、（Ｄ−Ｘ−２）、（Ｄ−Ｘ−３）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）、（Ｍ−ＩＩ）、（Ｍ−ＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＩ−１０）、（Ｍ−ＩＩＩ）、（Ｍ−ＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＩＶ）、（Ｍ−ＩＶ−１）、（Ｍ−ＩＶ−２）、（Ｍ−Ｖ）、（Ｍ−Ｖ−１）、（Ｍ−Ｖ−２）、（Ｍ−Ｖ−３）、（Ｍ−Ｖ−４）、（Ｍ−Ｖ−５）、（Ｍ−Ｖ−６）、（Ｍ−Ｖ−７）、（Ｍ−Ｖ−８）、（Ｍ−Ｖ−９）、（Ｍ−Ｖ−１０）、（Ｍ−ＶＩ）、（Ｍ−ＶＩ−１）、（Ｍ−ＶＩ−２）、（Ｍ−ＶＩ−３）、（Ｍ−ＶＩ−４）、（Ｍ−ＶＩ−５）、（Ｍ−ＶＩ−６）、（Ｍ−ＶＩ−７）、（Ｍ−ＶＩ−８）、（Ｍ−ＶＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−２）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−３）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−４）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−５）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−６）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−７）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−８）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−９）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１０）、（Ｍ−ＶＩＩＩ−１１）、（Ｍ−ＩＸ）、（Ｍ−ＩＸ−１）、（Ｍ−ＩＸ−２）、（Ｍ−ＩＸ−３）、（Ｍ−ＩＸ−４）、（Ｍ−ＩＸ−５）、（Ｍ−ＩＸ−６）、（Ｍ−Ｘ）、（Ｍ−Ｘ−１）、（Ｍ−Ｘ−２）、（Ｍ−Ｘ−３）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの式を表す。
【０５２６】
本明細書に記載の複合体の他の特徴及び利点は以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０５２７】
【図１】ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる例示的な方法を描写した画像である。
【図２】配列番号１の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図３】配列番号３の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図４】配列番号５の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図５】配列番号７の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図６】配列番号９の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図７】配列番号１２の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図８】配列番号１４の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥならびに模式図を示す。
【図９】複合体１の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１０】複合体２の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１１】複合体３の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１２】複合体４の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１３】複合体５の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１４】複合体６の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図１５】Ｉｎｔ−２及び複合体１のＨ１Ｎ１ノイラミニダーゼ阻害アッセイからのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図１６】複合体１〜６のＨ１Ｎ１ノイラミニダーゼ阻害アッセイからのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図１７】複合体１〜６のＨ３Ｎ２ノイラミニダーゼ阻害アッセイからのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図１８】Ａ〜Ｃは、複合体３（Ａ）、複合体４（Ｂ）または複合体６（Ｃ）で処理されたＡ５４９細胞の細胞生存率（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｙ  ｗａｙ  ｏｆｂｉｌｉｔｙ）を示す一連のグラフである。
【図１９−１】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体３の能力を示す一連のグラフである。
【図１９−２】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体３の能力を示す一連のグラフである。
【図２０−１】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体４の能力を示す一連のグラフである。
【図２０−２】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体４の能力を示す一連のグラフである。
【図２１−１】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体６の能力を示す一連のグラフである。
【図２１−２】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４  Ｈ５Ｎ１  ＨＡＬｏ（Ｄ）、またはＢ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｅ）の成長を阻害する複合体６の能力を示す一連のグラフである。
【図２２−１】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ｂ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｄ）、またはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４（Ｅ）の成長を阻害する複合体６の能力をオセルタミビルと比較して示す一連のグラフである。
【図２２−２】Ａ〜Ｅは、ヒト上皮細胞において病原性インフルエンザウイルス株Ａ／ＷＳＮ／３３  Ｈ１Ｎ１（Ａ）、Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３  Ｈ３Ｎ２（Ｂ）、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／０９  Ｈ１Ｎ１  ｐｄｍ（Ｃ）、Ｂ／Ｌｅｅ／４０  Ｖｉｃｔｏｒｉａ（Ｄ）、またはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４（Ｅ）の成長を阻害する複合体６の能力をオセルタミビルと比較して示す一連のグラフである。
【図２３】Ｆｃ（ｈＩｇＧ１）単独と比較して複合体６の相対マウス血清濃度を示すグラフである。
【図２４】致死性マウスインフルエンザモデルにおけるマウス体重に対する複合体６の影響を示すグラフである。試験は実施例２９に記載のとおりに実施した。
【図２５】致死性マウスインフルエンザモデルにおける生存率に対する複合体６の影響を示すグラフである。試験は実施例２９に記載のとおりに実施した。
【図２６】致死性マウスインフルエンザモデルにおけるマウス体重に対する複合体６の影響を示すグラフである。試験は実施例３０に記載のとおりに実施した。
【図２７】致死性マウスインフルエンザモデルにおける生存率に対する複合体６の影響を示すグラフである。試験は実施例３０に記載のとおりに実施した。
【図２８】アミノ酸残基、例えば表面露出リジンの窒素原子に対するオキシム複合によってノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。
【図２９】アミノ酸残基、例えば表面露出リジンの窒素原子に対するチオエーテル複合によってノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。
【図３０】再架橋システイン複合、例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインにおける２つのヒンジシステインの硫黄原子対に対する再架橋システイン複合によってノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。
【図３１】Ａ〜Ｆは、致死性マウスインフルエンザモデルにおける複合体６で処理されたマウスの生存率を示す一連のグラフである。オセルタミビル（タミフル（商標））対照、２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、感染の８時間後から開始（Ａ）；複合体６、５０ｍｇ／ｋｇ、感染の２８日前に１回分の用量（Ｂ）；複合体６、１０ｍｇ／ｋｇ、感染の２８日前に１回分の用量（Ｃ）；複合体６、５ｍｇ／ｋｇ、感染の２８日前に１回分の用量（Ｄ）；複合体６、２．５ｍｇ／ｋｇ、感染の２８日前に１回分の用量（Ｅ）；または複合体６、１．２５ｍｇ／ｋｇ、感染の２８日前に１回分の用量（Ｆ）のいずれかでマウスを処理した。この試験は実施例３３に記載のとおりに実施した。
【図３２】Ａ〜Ｆは、致死性マウスインフルエンザモデルにおける生存率によって判定したとき複合体６がオセルタミビル（タミフル（商標））と比較して処理枠を広げることを示す一連のグラフである。感染の４時間前にビヒクル（ＰＢＳ）、Ｆｃ単独  １０ｍｐｋ、もしくは複合体６（Ａ）；感染の８時間後に複合体６もしくはオセルタミビル（タミフル（商標））（Ｂ）；感染の２４時間後に複合体６もしくはオセルタミビル（タミフル（商標））（Ｃ）；感染の４８時間後に複合体６もしくはオセルタミビル（タミフル（商標））（Ｄ）；感染の７２時間後に複合体６もしくはオセルタミビル（タミフル（商標））（Ｅ）；または感染の９６時間後に複合体６もしくはオセルタミビル（タミフル（商標））（Ｆ）のいずれかでマウスを処理した。試験は実施例３４に記載のとおりに実施した。
【図３３】１４日間ラット用量範囲探索毒性試験において複合体６の投与後に体重増加に対する有意な影響が全く認められなかったことを示すグラフである。試験は実施例３５に記載のとおりに実施した。
【図３４】Ａ〜Ｄは、致死性マウスインフルエンザモデルにおける生存率によって判定したとき複合体６がオセルタミビル（タミフル（商標））と比較して処理枠を広げることを示す一連のグラフである。オセルタミビル（タミフル（商標））対照、２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、感染の８時間後から開始（Ａ）；複合体６、１０ｍｇ／ｋｇ、感染の４時間前に１回分の用量（Ｂ）；複合体６、２ｍｇ／ｋｇ、感染の４時間前に１回分の用量（Ｃ）；または複合体６、０．４ｍｇ／ｋｇ、感染の４日前に１回分の用量（Ｄ）のいずれかでマウスを処理した。試験は実施例３７に記載のとおりに実施した。
【図３５】致死性マウスインフルエンザモデルにおけるマウス体重に対する複合体６の影響を示すグラフである。試験は実施例３７に記載のとおりに実施した。
【図３６】複合体６をＩＶ投与した後の７日間ラット薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例３８に記載のとおりに実施した。
【図３７】複合体６をＩＶ投与した後の１４日間ラット薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例３９に記載のとおりに実施した。
【図３８】複合体６のＩＶ及びＳＣ投与を比較する２８日間ラット薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例４０に記載のとおりに実施した。
【図３９】複合体６をＩＶ投与した後の２８日間非ヒト霊長類薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例４１に記載のとおりに実施した。
【図４０】複合体６をＩＶ投与した後のマウス肺分布薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例４２に記載のとおりに実施した。
【図４１】複合体６のＩＶ、ＳＣ及びＩＭ投与を比較する５日間マウス薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例４３に記載のとおりに実施した。
【図４２】複合体８の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図４３】複合体６の構造を示す。
【図４４】３７℃で２４時間インキュベートされた複合体６を対照及び無希釈化合物と比較する、試験管内での２４時間マウス血漿中安定性試験を示すグラフである。
【図４５】３７℃で２４時間インキュベートされた複合体６を対照及び無希釈化合物と比較する、試験管内での２４時間ヒト血漿中安定性試験を示すグラフである。
【図４６】マウス肝臓ミクロソーム細胞において３７℃で２４時間インキュベートされた複合体６を、対照としての加熱殺滅マウス肝臓ミクロソーム細胞と比較する、２４時間マウス肝臓ミクロソーム安定性試験を示すグラフである。
【図４７】ヒト肝臓ミクロソーム細胞において３７℃で２４時間インキュベートされた複合体６を、対照としての加熱殺滅マウス肝臓ミクロソーム細胞と比較する、２４時間ヒト肝臓ミクロソーム安定性試験を示すグラフである。
【図４８】ウイルス攻撃後の１５日間にわたるマウスにおける体重変化％を示すグラフである。試験は実施例６６に記載のとおりに実施した。
【図４９】ウイルス攻撃後の１５日間にわたるマウスの生存率％を示すグラフである。試験は実施例６６に記載のとおりに実施した。
【図５０】ｈＩｇＧ１  Ｆｃ（ＷＴ）及びｈＩｇＧ１  Ｆｃ（Ｎ２９７Ａ）と比較して複合体６及び複合体１２のＦｃγ受容体ＩＩＩＡに対する結合性を示すグラフである。試験は実施例６７に記載のとおりに実施した。
【図５１】Ｆｃγ受容体ＩＩＩＡに対する複合体６及び複合体の結合性を示すグラフである。試験は実施例６７に記載のとおりに実施した。
【図５２】複合体６をＩＶ投与した後の７日間非ヒト霊長類毒物動態試験を示すグラフである。試験は実施例６８に記載のとおりに実施した。
【図５３】複合体６のＩＶ及びＳＣ投与を比較する２８日間非ヒト霊長類薬物動態試験を示すグラフである。試験は実施例６８に記載のとおりに実施した。
【図５４】複合体１２の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図５５】異なる薬物抗体比（ＤＡＲ）の値を有する複合体１３（複合体１３ａ、複合体１３ｂ、複合体１３ｃ、複合体１３ｄ、複合体１３ｅ、複合体１３ｆ及び複合体１３ｇ）の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【図５６】ウイルス攻撃後の３５日間にわたる免疫低下マウスの生存率％を示すグラフである。０．３ｍｇ／ｋｇ複合体６処理群は１００％の生存率のままであったが、明確に示すためにグラフ中で少しずらされている。試験は実施例９５に記載のとおりに実施した。
【図５７】ウイルス攻撃後の３５日間にわたる免疫低下マウスにおける体重変化％を示すグラフである。試験は実施例９５に記載のとおりに実施した。
【図５８】Ａ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）に感染したマウスモデルの肺において複合体６の投与が用量依存的ウイルスクリアランスをもたらすこと、及びこのウイルスクリアランスがＰＢＳ対照、Ｆｃ単独対照またはオセルタミビル対照に比べてより大きいことを示すグラフである。この試験は実施例９６に記載のとおりに実施した。
【図５９】Ａ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）に感染したマウスモデルの肺において複合体６の投与が炎症性サイトカインの用量依存的減少をもたらすことを示すグラフである。この試験は実施例９７に記載のとおりに実施した。
【図６０】ＢＡＬＢ／ｃ  ＳＣＩＤ（免疫低下）マウス及びＣＤ−１マウス（免疫正常）における複合体６の薬物動態を示すグラフである。この試験は実施例９８に記載のとおりに実施した。
【図６１】複合体３３を描いた画像である。
【図６２】Ａ〜Ｂは、ＬＤ９5の３倍のマウス適合性Ａ型インフルエンザＰＲ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）で鼻腔内攻撃されたＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重変化（％）を示すグラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６３Ａ】感染後４日目のウイルス負担量を示すグラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６３Ｂ】感染後４日目のウイルス負担量の対数減少を示すグラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６４Ａ】ＰＢＳ対照またはＦｃ単独対照と比較してＡ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）に感染したマウスモデルにおいて複合体３３の投与がウイルス負担量の用量依存的減少をもたらすことを示すグラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６４Ｂ】感染後４日目のウイルス負担量の対数減少を示すグラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６５】Ａ〜Ｅは、複合体３３の投与がＴＮＦ−α（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＩＮＦ−γ（Ｃ）、ＭＣＰ−１（Ｄ）、及びＭＩＰ−１α（Ｅ）のサイトカインレベルの用量依存的倍率減少をもたらすことを示す一連の棒グラフである。この試験は実施例１３３に記載のとおりに実施した。
【図６６】３７℃及び６０℃でのインキュベーション７日目におけるＩｎｔ−８０の安定性をＩｎｔ−４と比較して示すクロマトグラフである。この試験は実施例１４２に記載のとおりに実施した。
【図６７】ウイルス阻害剤による淘汰圧の下での薬剤耐性突然変異ウイルス株の出現の可能性を評価するために、複合体６、オセルタミビル、バロキサビルまたはＰＢＳ対照の存在下でのＡ５４９細胞におけるＡ／ＣＡ／０９  ｐｄｍの連続継代を示すグラフである。この試験は実施例１４７に記載のとおりに実施した。
【図６８】ウイルス阻害剤による淘汰圧の下での薬剤耐性突然変異ウイルス株の出現の可能性を評価するために、複合体６、複合体３３、オセルタミビル、バロキサビルまたはＰＢＳ対照の存在下でのＭＤＣＫ細胞におけるＡ／ＷＳＮ／１９３３の連続継代を示すグラフである。この試験は実施例１４７に記載のとおりに実施した。
【発明を実施するための形態】
【０５２８】
本開示は、ウイルス感染症（例えばインフルエンザウイルス感染症）を治療するための複合体、組成物及び方法を特徴とする。本明細書に開示される複合体は、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合した、ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル、ペラミビル、またはその類縁体）の単量体または二量体を含む。複合体中のノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル、ペラミビル、またはその類縁体）はウイルス粒子の表面上のノイラミニダーゼを指向する。複合体中のＦｃ単量体またはＦｃドメインは免疫細胞上、例えば好中球上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して食作用及びエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化させ、かくして、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が引き起こされ、複合体の抗ウイルス活性がさらに増強される。アルブミンまたはアルブミン結合ペプチドは、例えばアルブミンとリサイクリング胎児性Ｆｃ受容体との結合によって、複合体の半減期を延はし得る。そのような組成物は、ウイルス成長を阻害する方法、ならびにウイルス感染症、例えば、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス及びＣ型インフルエンザウイルスに起因するものを治療する方法において有用である。
【０５２９】
Ｉ．ウイルス感染症
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物（例えば、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ））は、ウイルス感染症（例えばインフルエンザウイルス感染症、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型インフルエンザ、またはパラインフルエンザ）を治療するために使用され得る。
【０５３０】
ウイルス感染症とは、宿主生物（例えばヒト対象）における病原となるウイルス（例えばインフルエンザウイルス）成長を意味する。ウイルス感染症は、ウイルス集団（複数可）の存在が宿主の体に損傷を与えている任意の状況であり得る。したがって、過剰な量のウイルス集団が対象の体の中もしくは上に存在する場合、またはウイルス集団（複数可）の存在が対象の細胞もしくは他の組織に損傷を与えている場合、対象はウイルス感染症に罹患している。
【０５３１】
インフルエンザは、「インフル」として一般に知られているが、インフルエンザウイルスによって引き起こされる感染性疾患である。症候は軽度〜重度であり得る。最も一般的な症候としては、高熱、鼻水、喉の痛み、筋肉痛、頭痛、咳及び疲労感が挙げられる。これらの症候は典型的にはウイルスへの曝露の２日後から始まり、ほとんどのものは持続しても１週間未満である。しかしながら、咳は２週間よりも長く持続することがある。小児では吐き気及び嘔吐があり得るが、成人ではこれらはあまり一般的でない。インフルエンザの合併症には、ウイルス性肺炎、二次性細菌性肺炎、副鼻腔感染症、及び健康問題既往、例えば喘息既往もしくは心不全既往の悪化が含まれ得る。重度の合併症は、免疫系が弱っている対象、例えば、若年者、老齢者、免疫系を弱める病気を有する者、及び治療処置を受けている結果として免疫系が弱っている者において起こり得る。
【０５３２】
３種類のインフルエンザウイルス、すなわちＡ型、Ｂ型及びＣ型がヒト対象を侵す。大抵、ウイルスは咳またはくしゃみによって空気を介して拡散される。これは、大概は比較的短い距離にわたって起こると考えられている。それは、ウイルスで汚染された表面に触ってその後に口または目を触ることによっても拡散され得る。人は症候を示す前及び間の両方において他人への感染力を有し得る。感染は、ウイルスの存在について喉、痰または鼻を検査することによって確認され得る。複数の高速検査が利用可能であるが、結果が陰性であってもなお感染している可能性がある。インフルエンザ感染の診断にはウイルスのＲＮＡを検出するポリメラーゼ連鎖反応の一種が用いられ得る。
【０５３３】
ＩＩ．本開示の複合体
本明細書では、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ感染症）の治療に有用な合成複合体を提供する。本明細書に開示される複合体は、１つ以上の単量体ノイラミニダーゼ阻害剤に、または１つ以上の、２つのノイラミニダーゼ阻害剤の二量体（例えば、ザナミビル、スルホザナミビル、ペラミビル、Ａ−３１５６７５、またはその類縁体から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤）に複合した、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質を含む。２つのノイラミニダーゼ阻害剤の二量体は、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）、（Ａ−Ｘ）、（Ａ−ＸＩ）または（Ａ−ＸＩＩ）の第１ノイラミニダーゼ阻害剤）、及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）、（Ａ−Ｘ）、（Ａ−ＸＩ）または（Ａ−ＸＩＩ）の第２ノイラミニダーゼ阻害剤）を含む。第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤はリンカーによって互いに繋がっている。
【０５３４】
理論に拘泥するものではないが、いくつかの態様において、本明細書に記載の複合体は、複合体中のノイラミニダーゼ阻害剤部分とウイルス粒子の表面上のタンパク質との相互作用によってウイルス粒子の表面に結合する（例えば、インフルエンザウイルス粒子の表面上のウイルス・ノイラミニダーゼ酵素に結合する）。ノイラミニダーゼ阻害剤は、感染宿主細胞の表面上のグリカン構造からシアル酸、すなわち末端ノイラミン酸残基を切り離して子孫ウイルスを遊離させ宿主細胞から周囲の未感染細胞へのウイルスの拡散を可能にするエンベロープ糖タンパク質であるノイラミニダーゼを妨害する。
【０５３５】
本発明の複合体は、Ｆｃドメイン、Ｆｃ単量体またはＦｃ結合ペプチドに複合したノイラミニダーゼ阻害剤単量体及び二量体を含む。本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメインは免疫細胞上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合する。本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメインと、免疫細胞上のＦｃγＲとの結合は食作用及びエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化させ、かくして、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が引き起こされ、複合体の抗ウイルス活性がさらに増強される。
【０５３６】
本発明の複合体は、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合したノイラミニダーゼ阻害剤単量体及び二量体を含む。アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドは、例えばアルブミンとリサイクリング胎児性Ｆｃ受容体との結合によって、複合体の半減期を延ばし得る。
【０５３７】
本明細書に提供される複合体は、式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つで表される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質に複合した１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質に複合した１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体を含む。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｅ（Ｆｃドメイン単量体）は二量体化してＦｃドメインを形成する。
【０５３８】
本明細書に記載の複合体は、当技術分野の利用可能な化学合成技術を用いて合成され得る。官能基が複合体形成で利用可能でない場合には、分子を当技術分野でよく知られている従来の化学合成技術を用いて誘導体化してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は１つ以上のキラル中心を含有する。複合体は、単離された各立体異性体、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。それはまた、形成され得る様々なジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体も包含する。
【０５３９】
ノイラミニダーゼ阻害剤
本明細書に記載の複合体の構成要素は、インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤部分である。インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤は、感染宿主細胞の表面上のグリカン構造からシアル酸、すなわち末端ノイラミン酸残基を切り離して子孫ウイルスを遊離させ宿主細胞から周囲の未感染細胞へのウイルスの拡散を可能にするエンベロープ糖タンパク質であるノイラミニダーゼを妨害する。インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤の例としては、ザナミビル（リレンザ）、スルホザナミビル、Ａ−３１５６７５、及びペラミビルが挙げられる。加えて、ザナミビル、スルホザナミビル、Ａ−３１５６７５及びペラミビルの誘導体、例えば文献中に見出されるものは、ノイラミニダーゼ阻害剤活性を有し、本明細書の化合物のノイラミニダーゼ阻害剤部分として有用である（例えば、Ｈａｄｈａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｓｕｌｆｏｚａｎａｍｉｖｉｒ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｈａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍ．１３：７８５−７８９（２０１８）、及びＩｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−３１５６７５，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｓｔｒａｉｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚｅ  ｖｉｒｕｓ  ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４６（４）：１０１４−１０２１（２００２）を参照されたい）。
【０５４０】
本明細書に記載の複合体は２種類に分かれる：（１）Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質にノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が１つ以上複合したもの、及び（２）Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質にノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が１つ以上複合したもの。ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体は、リンカー、例えば本明細書に記載のリンカーによって互いに繋がっている。
【０５４１】
本発明のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤には、ザナミビル、スルホザナミビル、Ａ−３１５６７５、ペラマビル、及びその類縁体、例えば、式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）：
【化３６７】
2021536483.tif 000416
〔式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６から選択され、Ｒ２及びＲ３は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒ５は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、Ｘは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、Ｙは、
【化３６８】
2021536483.tif 000417
から選択され、Ｒ６は、
【化３６９】
2021536483.tif 000418
から選択され、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が含まれる。式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）、（Ａ−Ｘ）、（Ａ−ＸＩ）または（Ａ−ＸＩＩ）のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤は、Ｙを介して複合体に共有結合しているのが最も好ましい。
【０５４２】
好ましくは、ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤は、ザナミビル、スルホザナミビル、ペラミビルまたはＡ−３１５６７５：
【化３７０】
2021536483.tif 000419
から選択される。
【０５４３】
Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質にノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が繋げられている複合体
本明細書に記載の複合体は、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられた、Ｆｃドメイン、Ｆｃ単量体、Ｆｃ結合ペプチド、及びアルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む。２つのノイラミニダーゼ阻害剤の二量体は、第１ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）の第１ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤）、及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、式（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＸＩＩ）の第２ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤）を含む。第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤は、リンカー、例えば本明細書に記載のリンカーによって互いに繋がっている。ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体のいくつかの実施形態では、第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤は同じである。いくつかの実施形態では、第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤は異なっている。
【０５４４】
ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体には、ザナミビルまたはその類縁体（例えば、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）または（Ａ−ＩＸ））のホモ二量体が含まれる。例えば、本発明のノイラミニダーゼ阻害剤二量体には、各Ａ１及び各Ａ２が、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）から選択されるものである、構造Ａ１−Ｌ−Ａ２を有する二量体が含まれる。
【０５４５】
ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体には、ペラミビルまたはその類縁体（例えば、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）または（Ａ−Ｖ））のホモ二量体が含まれる。例えば、本発明のノイラミニダーゼ阻害剤二量体には、各Ａ１及び各Ａ２を（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）及び（Ａ−Ｖ）から選択されるものとする構造Ａ１−Ｌ−Ａ２を有する二量体が含まれる。ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体には、ザナミビルまたはその類縁体とその類縁体のペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ  ｏｆ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）（例えば（Ａ−Ｉ）〜（Ａ−ＩＸ））を含んだヘテロ二量体が含まれる。例えば、本発明のノイラミニダーゼ阻害剤二量体には、各Ａ１を（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）及び（Ａ−ＩＸ）から選択されるものとし、各Ａ２を（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）及び（Ａ−Ｖ）から選択されるものでする、構造Ａ１−Ｌ−Ａ２を有する二量体が含まれる。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、Ｔが１よりも大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌ−Ａ２は独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ−Ａ２構造のいずれかから独立して選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｅは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くの異なるＡ１−Ｌ−Ａ２部分と複合し得る。いくつかの実施形態では、Ｅは、第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分及び第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分と複合している。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分のＡ１及びＡ２は、式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３７１】
2021536483.tif 000420
のいずれか１つから独立して選択され、第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分のＡ１及びＡ２は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）または（Ａ−ＩＸ）：
【化３７２】
2021536483.tif 000421
のいずれか１つから独立して選択される。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのリジン残基（例えばＥの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えばＥの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えばＥの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、第２Ａ１−Ｌ−Ａ２部分はＥのリジン残基（例えばＥの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式で表される複合体またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化３７３】
2021536483.tif 000422
2021536483.tif 000423
2021536483.tif 000424
2021536483.tif 000425
2021536483.tif 000426
2021536483.tif 000427
2021536483.tif 000428
2021536483.tif 000429
2021536483.tif 000430
2021536483.tif 000431
2021536483.tif 000432
2021536483.tif 000433
2021536483.tif 000434
2021536483.tif 000435
2021536483.tif 000436
2021536483.tif 000437
2021536483.tif 000438
2021536483.tif 000439
2021536483.tif 000440
2021536483.tif 000441
2021536483.tif 000442
2021536483.tif 000443
2021536483.tif 000444
2021536483.tif 000445
またはその薬学的に許容される塩。
【０５４９】
本明細書に記載の複合体において、Ｅに連結された波線は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得ることを表す。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）結合し得る。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｆｃドメインにノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得る。本明細書に記載の複合体の中の波線は、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質の中の原子との間の単一の結合とみなされるべきでない。いくつかの実施形態では、Ｔが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が１つ結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にノイラミニダーゼ阻害剤の二量体が２つ結合し得る。
【０５５０】
本明細書中でさらに説明されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は分岐構造であってもよい。本明細書中でさらに説明されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は、多価構造、例えば、それぞれ２本または３本のアームを有する二価または三価構造であってもよい。リンカーが３本のアームを有するときのいくつかの実施形態では、アームのうち２本は第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤に結合し得、第３のアームはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。
【０５５１】
上記式で表される、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインを有する複合体において、ｎが２である場合、２つのＦｃドメイン単量体（各Ｆｃドメイン単量体はＥで表される）が二量体化してＦｃドメインを形成する。
【０５５２】
Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質にノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が繋げられている複合体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられた、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む。Ｆｃドメイン単量体またはアルブミンタンパク質と、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体との複合体は、リンカー、例えば本明細書に記載のリンカーのいずれかを介してノイラミニダーゼ阻害剤の単量体の各々にＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を繋げることによって形成され得る。
【０５５３】
本明細書に記載の１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を有する複合体において、Ｅに連結された波線は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得ることを表す。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、Ｆｃドメイン単量体またはアルブミンタンパク質にノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）結合し得る。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｆｃドメインにノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得る。本明細書に記載の複合体の中の波線は、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体とＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子との間の単一の結合とみなされるべきでない。いくつかの実施形態では、Ｔが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が１つ結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にノイラミニダーゼ阻害剤の単量体が２つ結合し得る。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、Ｔが１より大きい（例えばＴが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）場合、各Ａ１−Ｌは独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１−Ｌ構造のいずれかから独立して選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｅは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれより多くの異なるＡ１−Ｌ部分と複合し得る。いくつかの実施形態では、Ｅは第１Ａ１−Ｌ部分及び第２Ａ１−Ｌ部分と複合している。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ部分のＡ１は式（Ａ−ＩＩＩ）〜（Ａ−Ｖ）：
【化３７４】
2021536483.tif 000446
のいずれか１つから選択され、第２Ａ１−Ｌ部分のＡ１は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）または（Ａ−ＩＸ）：
【化３７５】
2021536483.tif 000447
のいずれか１つから選択される。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、第２Ａ１−Ｌ部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、第１Ａ１−Ｌ部分はＥのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、第２Ａ１−Ｌ部分はＥのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
【０５５６】
本明細書にさらに記載されるとおり、本明細書に記載の１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを有する複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は、２本のアームを有する二価構造であり得る。二価リンカー中の片方のアームはノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に結合し得、もう片方のアームは、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体は、以下の式：
【化３７６】
2021536483.tif 000448
2021536483.tif 000449
2021536483.tif 000450
2021536483.tif 000451
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2021536483.tif 000457
2021536483.tif 000458
2021536483.tif 000459
2021536483.tif 000460
2021536483.tif 000461
2021536483.tif 000462
2021536483.tif 000463
2021536483.tif 000464
2021536483.tif 000465
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2021536483.tif 000467
2021536483.tif 000468
2021536483.tif 000469
2021536483.tif 000470
2021536483.tif 000471
のいずれか１つで表され、またはその薬学的に許容される塩である。
【０５５８】
上記式で表される、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインを有する複合体において、ｎが２である場合、２つのＦｃドメイン単量体（各Ｆｃドメイン単量体はＥで表される）は二量体化してＦｃドメインを形成する。
【０５５９】
ザナミビルまたはその類縁体を含む複合体の位置異性体
複合体（例えば本明細書中に詳しく記載される単量体型または二量体型複合体）は、混合物または位置異性体として製造され得る。合成の容易さ、熱安定性、酸化安定性、薬物動態（例えば代謝安定性または生物学的利用能）、エフェクター結合性または治療有効性などの理由により、特定の位置異性体または位置異性体の混合物が好まれ得る。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、ザナミビルまたはその類縁体（例えば、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）または（Ａ−Ｘ）のいずれか）を含む。ザナミビルまたはその類縁体は、例えばＣ７位（例えば、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（Ａ−Ｘ）を参照されたい）またはＣ９位（例えば（Ａ−ＶＩ）または（Ａ−ＶＩＩ）を参照されたい）を介して、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合され得る：
【化３７７】
2021536483.tif 000472
【０５６１】
本開示は単量体型複合体の集団（例えば式（Ｍ−Ｉ）の複合体の集団）を含み、複合体の当該集団は、本明細書に記載の単量体型複合体のいずれか、及びその対応する位置異性体の１つ以上を含む。例えば、複合体の集団は、（１）ザナミビルまたはその類縁体がＣ７位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合したもの、及び（２）ザナミビルまたはその類縁体がＣ９位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合したものを含み得る。
【０５６２】
単量体型複合体の集団は、Ｃ９連結複合体に対するＣ７連結複合体の指定の比率を有し得る。例えば、複合体の集団は、実質的に１００％のＣ７連結複合体及び実質的に０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約９５％のＣ７連結複合体及び約５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約９０％のＣ７連結複合体及び約１０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約８５％のＣ７連結複合体及び約１５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約８０％のＣ７連結複合体及び約２０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約７５％のＣ７連結複合体及び約２５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約７０％のＣ７連結複合体及び約３０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約６５％のＣ７連結複合体及び約３５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約６０％のＣ７連結複合体及び約４０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約５５％のＣ７連結複合体及び約４５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約５０％のＣ７連結複合体及び約５０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約４５％のＣ７連結複合体及び約５５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約４０％のＣ７連結複合体及び約６０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約３５％のＣ７連結複合体及び約６５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約３０％のＣ７連結複合体及び約７０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約２５％のＣ７連結複合体及び約７５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約２０％のＣ７連結複合体及び約８０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約１５％のＣ７連結複合体及び約８５％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、約１０％のＣ７連結複合体及び約９０％のＣ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、実質的に０％のＣ７連結複合体及び実質的に１００％のＣ９連結複合体を有し得る。
【０５６３】
複合体の集団は、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、６５％、６０％、５５％または５０％より多くのＣ７連結複合体を有し得る。
【０５６４】
複合体の集団は、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％または１％より少ないＣ９連結複合体を有し得る。
【０５６５】
本開示はまた、二量体型複合体の集団（例えば、式（Ｄ−Ｉ）の複合体の集団）も含み、複合体の当該集団は、本明細書に記載の二量体型複合体のいずれか、及びその対応する位置異性体の１つ以上を含む。例えば、複合体の集団は、（１）Ｃ７−Ｃ７二量体（例えば、二量体の両方のザナミビルまたはその類縁体の部分がそれらの各Ｃ７位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合している）、（２）、Ｃ９−Ｃ９二量体（例えば、二量体の両方のザナミビルまたはその類縁体の部分がそれらの各Ｃ９位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合している）、及び／または（３）Ｃ７−Ｃ７二量体（例えば、片方のザナミビルまたはその類縁体の部分がそのＣ７位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合しており、もう片方のザナミビルまたはその類縁体の部分がそのＣ９位でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に（例えばリンカーによって）複合している）を含み得る。
【０５６６】
二量体型複合体の集団は、Ｃ７−Ｃ９連結複合体、Ｃ９−Ｃ９連結複合体に対するＣ７−Ｃ７連結複合体の指定の比率を有し得る。例えば、複合体の集団は、実質的に１００％のＣ７−Ｃ７連結複合体、及び実質的に０％のＣ７−Ｃ９またはＣ９−Ｃ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、実質的に１００％のＣ９−Ｃ９連結複合体、及び実質的に０％のＣ７−Ｃ７またはＣ７−Ｃ９連結複合体を有し得る。複合体の集団は、実質的に１００％のＣ７−Ｃ９連結複合体、及び実質的に０％のＣ７−Ｃ７またはＣ９−Ｃ９連結複合体を有し得る。
【０５６７】
複合体の集団は、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６０％、６５％、６０％、５５％または５０％より多いＣ７−Ｃ７連結複合体を有し得る。
【０５６８】
複合体の集団は、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％または１％より少ないＣ９−Ｃ９連結複合体を有し得る。
【０５６９】
複合体の集団は、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％または１％より少ないＣ７−Ｃ９連結複合体を有し得る。
【０５７０】
位置異性体の上記集団のいずれかにおいて、（例えば（Ｍ−Ｉ）または（Ｄ−Ｉ）の）Ａ１及び／またはＡ２は、ザナミビルまたは本明細書に記載のザナミビル類縁体のいずれか（例えば、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＶＩＩＩ）、（Ａ−ＩＸ）または（Ａ−Ｘ）のいずれか）から選択され得る。詳しくは、Ｃ７連結ザナミビルまたはその類縁体は、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）及び（Ａ−Ｘ）で表され、Ｃ９連結ザナミビルまたはその類縁体は（Ａ−ＶＩ）または（Ａ−ＶＩＩ）で表される。位置異性体、例えば、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ７−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ９、及びＣ９−Ｃ９連結位置異性体を調製する例示的方法は、実施例１００〜１０３、１２３及び１２４に記載されている。場合によっては、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または実質的に１００％のＣ７連結単量体型複合体またはＣ７−Ｃ７連結二量体型複合体を有するのが好ましいことがある。これらの場合、例えば実施例１０３及び実施例１２３に記載の方法のような、実質的にＣ７連結単量体型またはＣ７−Ｃ７連結二量体型の中間体を形成する方法で中間体を調製するのが好ましいことがある。実施例１０３の方法は、主としてＣ７またはＣ７−Ｃ７連結中間体を得るために用いられる方法の例であり、本明細書に記載の任意の中間体を調製するために用いられ得る。
【０５７１】
好ましい実施形態では、複合体は、式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体であり、Ａ１及び／またはＡ２が式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（Ａ−Ｘ）で表され、Ｙが、
【化３７８】
2021536483.tif 000473
であり、式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される。好ましい実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は式（Ａ−Ｉ）（例えばザナミビル）で表される。好ましい実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。そのような複合体は、Ｃ７リンケージの安定性の向上を呈してＣ７からＣ９への転位がより少なくなることが示された。したがって、得られる生成物は、より均質であり有効性の向上を呈すると予測される。
【０５７２】
ＩＩＩ．Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン
Ｆｃドメイン単量体は、ヒンジドメイン、ＣＨ２抗体定常ドメイン、及びＣＨ３抗体定常ドメインを含む。Ｆｃドメイン単量体は、免疫グロブリン抗体アイソタイプＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡまたはＩｇＤのものであり得る。Ｆｃドメイン単量体は、任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）のものであってもよい。Ｆｃドメイン単量体は、任意の免疫グロブリン抗体アロタイプ（例えば、ＩＧＨＧ１＊０１（すなわちＧ１ｍ（ｚａ））、ＩＧＨＧ１＊０７（すなわちＧ１ｍ（ｚａｘ））、ＩＧＨＧ１＊０４（すなわちＧ１ｍ（ｚａｖ））、ＩＧＨＧ１＊０３（Ｇ１ｍ（ｆ））、ＩＧＨＧ１＊０８（すなわちＧ１ｍ（ｆａ））、ＩＧＨＧ２＊０１、ＩＧＨＧ２＊０６、ＩＧＨＧ２＊０２、ＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８、ＩＧＨＧ３＊１９、ＩＧＨＧ２＊０４、ＩＧＨＧ４＊０１、ＩＧＨＧ４＊０３またはＩＧＨＧ４＊０２）のもの（例えば、Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＩｇＧ  ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ａｎｄ  ａｌｌｏｔｙｐｅｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．５（５２０）：１−１７（２０１４）に記載されているもの）であってもよい。Ｆｃドメイン単量体はまた、任意の種（例えば、ヒト、ネズミまたはマウス）のものであり得る。Ｆｃドメイン単量体の二量体は、白血球の表面上に位置する受容体であるＦｃ受容体に結合することができるＦｃドメインである。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体と比較して１つ以上のアミノ酸置換、付加及び／または欠失を含有し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ結合型グリコシル化を防ぐためにＦｃ本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体中のＡｓｎがＡｌａに置き換わっていてもよい（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換を＊で標示した配列番号１２〜１５を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体はさらに、追加でＣｙｓ付加を含有していてもよい（例えば、Ｃｙｓ付加を＊で標示した配列番号９、１０及び１１を参照されたい）。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、Ｆｃドメイン単量体のＮ末端またはＣ末端に結合した付加的部分、例えば、アルブミン結合ペプチド、精製ペプチド（例えば６ヒスチジンペプチド（ＨＨＨＨＨＨ（配列番号７２））またはシグナル配列（例えばＩＬ２シグナル配列ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（配列番号７３））を含む。いくつかの実施形態では、複合体中のＦｃドメイン単量体は、いかなる抗体可変領域、例えば、ＶＨ、ＶＬ、相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域（ＨＶＲ）も含有しない。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、以下に示す配列番号１〜６８のいずれか１つの配列と少なくとも９５％同一（例えば、９７％、９９％または９９．５％同一）である配列を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、以下に示す配列番号１〜６８のいずれか１つの配列を有し得る。
【０５７６】
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【０５７７】
本明細書中で定義されるとおり、Ｆｃドメインは、ＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用、及び二量体化する２つのＦｃドメイン単量体のヒンジドメイン間に形成される１つ以上のジスルフィド結合によって二量体化する、２つのＦｃドメイン単量体を含む。Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、例えば、Ｆｃガンマ受容体（すなわちＦｃγ受容体（ＦｃγＲ））、Ｆｃアルファ受容体（すなわちＦｃα受容体（ＦｃαＲ））、Ｆｃイプシロン受容体（すなわちＦｃε受容体（ＦｃεＲ））及び／または胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する最小限の構造を形成する。いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインは、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩｂ（ＣＤ１６ｂ））、及び／またはＦｃγＲＩＶ及び／または胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインは、非グリコシル化Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、Ｆｃ受容体（例えばＦｃＲｎ）との係合を維持するＦｃドメイン単量体または及びＦｃドメインである。例えば、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体との係合を維持する非グリコシル化ＩｇＧ１変異体（例えば、グリコシル化モチーフのＮ２９７及び／またはＴ２９９にアミノ酸置換を有するＩｇＧ１）である。例示的な非グリコシル化Ｆｃドメイン、及び非グリコシル化Ｆｃドメインを作る方法は、例えば本明細書に全体が援用されるＳａｚｉｎｓｋｙ  Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｇａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｆｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＮＡＳ，２００８，１０５（５１）：２０１６７−２０１７２に記載されているように、当技術分野において既知である。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合性を増強するように操作される。例えば、Ｆｃドメインは、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）に対応する三重突然変異を含み得る（例えば、ＹＴＥ突然変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６または配列番号５７）。Ｆｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＬＳ）に対応する二重突然変異体を含んでいてもよい（例えば、ＬＳ突然変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５４、配列番号５５または配列番号５９）。Ｆｃドメインは、Ｎ４３４Ｈに対応する単一の突然変異体を含んでいてもよい（例えば、Ｎ４３４Ｈ突然変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１）。Ｆｃドメインは、Ｃ２２０Ｓに対応する単一の突然変異体を含んでいてもよい（例えば、Ｃ２２０Ｓ突然変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３４、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８）。Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎに対する結合性を増強する上記突然変異の１つ以上の組合せを含んでいてもよい。ＦｃＲｎに対する結合性が増強されるとＦｃドメイン含有複合体の半減期が延び得る。例えば、ＦｃＲｎに対する結合性を向上させる１つ以上のアミノ酸突然変異（例えば、ＹＴＥ突然変異、ＬＳ突然変異またはＮ４３４Ｈ突然変異）を組み込むと複合体の半減期は、ＦｃＲｎ結合性を増強する突然変異を有していない対応するＦｃドメインを有する複合体に比べて５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％．１００％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれより大きく延び得る。ＦｃＲＮに対する結合性が増強された例示的なＦｃドメイン、及びＦｃＲＮに対する結合性が増強されたＦｃドメインを作る方法は、例えば本明細書に全体が援用されるＭａｅｄａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＦｃＲｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ｆａｃｔｏｒ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＡＢＳ，２０１７，９（５）：８４４−８５３に記載されているように、当技術分野において既知である。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、アミノ酸配列の「対応する残基」を突然��異させることによって、配列番号１〜６８のいずれか１つが突然変異してＹＴＥ突然変異、ＬＳ突然変異及び／またはＮ４３４Ｈ突然変異を含んでいてもよい。
【０５８０】
本明細書中で使用する場合、特定の配列番号の特定のシステイン残基「に対応する」硫黄原子は、特定の配列の特定のシステインと並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のシステイン残基の硫黄原子を含むと理解されるべきである。ヒトＩｇＧ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５７；配列番号９４）と、ヒトＩｇＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５９；配列番号９５）と、ヒトＩｇＧ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６０；配列番号９６）と、ヒトＩｇＧ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６１；配列番号９７）とのタンパク質配列アラインメントを以下に示す（Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａマルチプルペアワイズアラインメントを用いて整列させた）。アラインメントは、（四角内に符号・で示される）互い「に対応している」システイン残基（例えばシステイン残基の硫黄原子）を示している。当業者であれば、本明細書に記載の特定の配列番号（例えば配列番号１〜６８のいずれか１つ）の特定のシステインの任意の硫黄原子に対応するシステインの硫黄原子を決定するために本発明の任意のＩｇＧ変異体とのそのようなアラインメントを容易に実施することができよう。例えば、当業者であれば、配列番号１０のＣｙｓ１０（Ｆｃドメインのヒンジ領域の保存されたＣＰＰＣモチーフの最初のシステイン）が例えば、ＩｇＧ１のＣｙｓ１０９、ＩｇＧ２のＣｙｓ１０６、ＩｇＧ３のＣｙｓ１５６、配列番号１のＣｙｓ２９、配列番号２のＣｙｓ９、配列番号３のＣｙｓ３０、または配列番号１０のＣｙｓ１０に対応していることを容易に判定できよう。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体は配列番号３９〜６８のいずれか１つの配列を有し、Ｎ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｘを、及び／またはＣ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｚをさらに含んでいてもよく、ここで、Ｘａａは任意のアミノ酸であり、ｘ及びｚは、０以上の自然数であり、大抵は１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは０、１、２、３、４または５である。いくつかの実施形態では、付加アミノ酸は配列番号９４の１つ以上の連続アミノ酸と少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である。例えば、付加アミノ酸は、ＩｇＧ１（配列番号９４）のＬｙｓ３３０に対応するＣ末端上の単一のアミノ酸（ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）であってもよい。
【０５８２】
本明細書中で使用する場合、特定の配列番号の特定のリジン残基「に対応する」窒素原子は、特定の配列の特定のリジンと並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のリジン残基の窒素原子を含むと理解されるべきである。ヒトＩｇＧ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５７；配列番号９４）と、ヒトＩｇＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５９；配列番号９５）と、ヒトＩｇＧ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６０；配列番号９６）と、ヒトＩｇＧ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６１；配列番号９７）とのタンパク質配列アラインメントを以下に示す（Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａマルチプルペアワイズアラインメントを用いて整列させた）。アラインメントは、（四角内に符号＊で示される）互い「に対応している」リジン残基（例えばリジン残基の窒素原子）を示している。当業者であれば、本明細書に記載の特定の配列番号（例えば配列番号１〜６８のいずれか１つ）の特定のリジンの任意の窒素原子に対応するリジンの窒素原子を決定するために本発明の任意のＩｇＧ変異体とのそのようなアラインメントを容易に実施することができよう。例えば、当業者であれば、配列番号１０のＬｙｓ３５が例えば、ＩｇＧ１のＬｙｓ１２９、ＩｇＧ２のＬｙｓ１２６、ＩｇＧ３のＬｙｓ１７６、配列番号１のＬｙｓ５１、配列番号２のＬｙｓ３１、配列番号３のＬｙｓ５０、または配列番号１０のＬｙｓ３０に対応していることを容易に判定できよう。
【０５８３】
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【０５８４】
免疫細胞の活性化
Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）は免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のＦｃ部分と結合し、免疫賦活及び調節において重要な役割を果たす。例えば、免疫複合体（ＩＣ）中のＩｇＧ  Ｆｃドメインは高いアビディティでＦｃγＲに係合し、かくして、免疫細胞活性化を調節するシグナル伝達カスケードが誘発される。ヒトＦｃγＲファミリーはいくつかの活性化型受容体（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）及び１つの抑制型受容体（ＦｃγＲＩＩｂ）を含有する。ＦｃγＲシグナル伝達は、活性化型ＦｃγＲのための免疫チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、及び抑制型受容体ＦｃγＲＩＩｂのための免疫チロシン抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する細胞内ドメインによって媒介される。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲとＦｃドメインとの結合はＳｒｃファミリーキナーゼによるＩＴＡＭリン酸化をもたらし、これがＳｙｋファミリーキナーゼを活性化させ、ＰＩ３Ｋ及びＲａｓ経路を含む下流シグナル伝達網を誘起する。
【０５８５】
本明細書に記載の複合体において、複合体のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体または二量体を含んでいる部分は、ウイルス・ノイラミニダーゼに結合してそれを阻害し、ウイルス複製の阻害をもたらすが、一方、複合体のＦｃドメイン部分は免疫細胞上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して食作用及びエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化させ、かくして、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が引き起こされ、複合体の抗ウイルス活性がさらに増強される。本明細書に記載の複合体によって活性化され得る免疫細胞の例としては、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞及びマスト細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８６】
ＩＶ．アルブミンタンパク質及びアルブミンタンパク質結合ペプチド
アルブミンタンパク質
本発明のアルブミンタンパク質は、天然に存在するアルブミン、またはその変異体、例えば天然に存在するアルブミンタンパク質の操作型変異体であり得る。変異体には、多型、断片、例えばドメイン及びサブドメイン、ならびに融合タンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、いかなる供給源から得られるアルブミンタンパク質の配列を含んでいてもよい。好ましくは、供給源は哺乳動物、例えばヒトまたはウシである。最も好ましくは、アルブミンタンパク質はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはその変異体である。ヒト血清アルブミンには、ヒトに天然に存在するアミノ酸配列を有する任意のアルブミンタンパク質、及びその変異体が含まれる。アルブミンタンパク質コード配列は、ヒト遺伝子に対応するｃＤＮＡの単離及び配列決定のための当業者に知られている方法によって得ることができる。本発明のアルブミンタンパク質は、配列番号６９もしくは配列番号７０に示されるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のアミノ酸配列、または配列番号７１に示されるマウス血清アルブミン（ＭＳＡ）のアミノ酸配列、またはその変異体もしくは断片、好ましくはその機能性変異体もしくは断片を含み得る。断片または変異体は、機能性であってもなくてもよいし、またはアルブミンの機能をある程度保持していてもよい。例えば、断片または変異体は、ＨＳＡまたはＭＳＡなどのアルブミン受容体と結合する能力を、親アルブミン（例えば、断片または変異体を得る元となる親アルブミン）の能力の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または１０５％保持していてもよい。相対結合能は、当技術分野で知られている方法、例えば表面プラズモン共鳴によって決定され得る。
【０５８７】
アルブミンタンパク質は、ヒト血清アルブミンなどのアルブミンタンパク質の天然に存在する多型変異体であってもよい。ヒト血清アルブミンの変異体または断片は、大抵、ヒト血清アルブミンまたはマウス血清アルブミンのリガンド結合活性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％、好ましくは８０％、９０％、９５％、１００％または１０５％、またはそれ以上を有しているものである。
【０５８８】
アルブミンタンパク質はウシ血清アルブミンのアミノ酸配列を含んでいてもよい。ウシ血清アルブミンタンパク質には、ウシに天然に存在するアミノ酸配列を有する任意のアルブミン、例えば、Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６９で表されるもの、及び本明細書中で定義されるその変異体が含まれる。ウシ血清アルブミンタンパク質には、完全長ウシ血清アルブミンまたは本明細書中で定義されるその変異体の断片も含まれる。
【０５８９】
アルブミンタンパク質は、イヌ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９８２２−１）、ブタ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０８８３５−１）、ヤギ（例えばＳｉｇｍａ製品番号Ａ２５１４またはＡ４１６４）、ネコ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９０６４−１）、ニワトリ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ１９１２１−１）、オボアルブミン（例えばニワトリオボアルブミン）（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１２−１）、シチメンチョウオボアルブミン（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｏ７３８６０−１）、ロバ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ５ＸＬＥ４−１）、モルモット（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ６ＷＤＮ９−１）、ハムスター（例えば、ＤｅＭａｒｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３７（１１）：１２０１−１２０８（２００７）に記載のもの）、ウマ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ３５７４７−１）、アカゲザル（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ２８５２２−１）、マウス（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０７７２４−１）、ハト（例えば、Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．３０（３−４），１７１−８（２００２）で定義されているもの）、ウサギ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９０６５−１）、ラット（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２７７０−１）、またはヒツジ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ１４６３９−１）からの血清アルブミンの１つに由来するアルブミンの配列を含み得、本明細書中で定義されるその変異体及び断片を含む。
【０５９０】
アルブミンの多くの天然に存在する突然変異体形態が当業者に知られている。アルブミンの天然に存在する突然変異体形態は例えば、Ｐｅｔｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌ  Ａｂｏｕｔ  Ａｌｂｕｍｉｎ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，ｐ．１７０−１８１（１９９６）に記載されている。
【０５９１】
本発明のアルブミンタンパク質には、天然に存在するアルブミンタンパク質の変異体が含まれる。変異体アルブミンは、保存的か非保存的かのどちらかである少なくとも１つのアミノ酸突然変異、例えば、挿入、欠失または置換によって生じるアミノ酸突然変異を有するアルブミンタンパク質を指し、但し、そのような変更は、少なくとも１つの基本的特性が大幅に変化していない（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％よりも大きく変化していない）アルブミンタンパク質をもたらすものであることを条件とする。アルブミンタンパク質の活性を定義し得る例示的な特性としては、結合活性（例えば、ビリルビンまたは脂肪酸、例えば長鎖脂肪酸に対する結合特異性または親和性を含む）、浸透圧、または特定ｐＨ範囲での挙動が挙げられる。
【０５９２】
典型的にはアルブミンタンパク質変異体は、天然に存在するアルブミンタンパク質、例えば配列番号６９〜７１のいずれか１つのアルブミンタンパク質との少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するものである。
【０５９３】
組換えヒトアルブミンを製造及び精製する方法は十分に確立されており（Ｓｌｅｅｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８（１）：４２−６（１９９０））、薬学的用途のための組換えヒトアルブミンの製造（Ｂｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４５（１）：５７−６７（２００５））を含む。ＨＳＡの三次元構造はＸ線結晶構造解析によって明らかにされている（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２４４（４９０９）：１１９５−８（１９９８））、Ｓｕｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２（６）：４３９−４６（１９９９））。ＨＳＡポリペプチド鎖は３５個のシステイン残基を有するが、これらは、１７個のジスルフィド結合と、成熟タンパク質の位置３４にある対形成していない（例えば遊離の）１個のシステインとを形成している。ＨＳＡのＣｙｓ−３４は、分子とアルブミンとの複合のために使用されたことがあり（Ｌｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４（１７）：４３９５−８（２００４）、Ｔｈｉｂａｕｄｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １６（４）：１０００−８（２００５））、部位特異的な複合のための部位を提供する。
【０５９４】
2021536483.tif 000488
【０５９５】
2021536483.tif 000489
【０５９６】
2021536483.tif 000490
【０５９７】
アルブミンタンパク質の複合
本発明のアルブミンタンパク質は、（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体のリンカー部分によって）本発明の任意の化合物に（例えば共有結合で）複合され得る。アルブミンタンパク質は、低分子タンパク質複合体を製造するための当業者によく知られている任意の方法によって本発明の任意の化合物に複合され得る。これは、溶媒曝露システインまたはリジンなどの溶媒曝露アミノ酸に対する共有結合による複合を含み得る。例えば、ヒト血清アルブミンは、配列番号６９のＣｙｓ３４または配列番号７０のＣｙｓ４０に対応する硫黄原子に対する共有結合リンケージによって本発明の化合物に複合され得る。本発明のアルブミンタンパク質は、アルブミンタンパク質のＣ末端部またはＮ末端部の１０アミノ酸残基以内に位置するアミノ酸によって本発明の任意の化合物に複合され得る。アルブミンタンパク質は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または２０個以上のアミノ酸のＣ末端またはＮ末端ポリペプチド融合を含み得る。Ｃ末端またはＮ末端ポリペプチド融合は、１つ以上の溶媒曝露システインまたはリジン残基を含み得、これが本発明の化合物の共有結合による複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）に使用され得る。
【０５９８】
本発明のアルブミンタンパク質には、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである１つ以上の溶媒曝露システインまたはリジン残基を含むように操作された任意のアルブミンタンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。１つ以上の複合可能システイン残基を含んだアルブミンタンパク質の操作型変異体を製造する例示的な方法は米国特許出願第２０１７／００８１３８９号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。手短に述べると、好ましいアルブミンタンパク質変異体は、対形成していない（例えば遊離の）単一の溶媒曝露システイン残基を含んでこれによってリンカーとシステイン残基との部位特異的な複合を可能にしているものである。
【０５９９】
対形成していない溶媒曝露システイン残基との化学的複合を可能にする操作がなされたアルブミンタンパク質としては、以下のアルブミンタンパク質変異体が挙げられる：
（ａ）配列番号６９のＬ５８５、Ｄ１、Ａ２、Ｄ５６２、Ａ３６４、Ａ５０４、Ｅ５０５、Ｔ７９、Ｅ８６、Ｄ１２９、Ｄ５４９、Ａ５８１、Ｄ１２１、Ｅ８２、Ｓ２７０、Ｑ３９７及びＡ５７８のいずれかに対応するアミノ酸残基のところにシステインによる非システインアミノ酸残基の置換を有するアルブミンタンパク質、
（ｂ）配列番号６９のＬ５８５、Ｄ１、Ａ２、Ｄ５６２、Ａ３６４、Ａ５０４、Ｅ５０５、Ｔ７９、Ｅ８６、Ｄ１２９、Ｄ５４９、Ａ５８１、Ｄ１２１、Ｅ８２、Ｓ２７０、Ｑ３９７及びＡ５７８のいずれかに対応するアミノ酸残基のＮもしくはＣ末端側に隣接する位置にシステインの挿入を有するアルブミンタンパク質、
（ｃ）配列番号６９のＣ３６９、Ｃ３６１、Ｃ９１、Ｃ１７７、Ｃ５６７、Ｃ３１６、Ｃ７５、Ｃ１６９、Ｃ１２４もしくはＣ５５８のいずれかに対応する残基のところに、遊離チオール基を有する対形成していないシステインを有するように操作されたものであり、配列番号６９のＣ３６０、Ｃ３１６、Ｃ７５、Ｃ１６８、Ｃ５５８、Ｃ３６１、Ｃ９１、Ｃ１２４、Ｃ１６９もしくはＣ５６７に対応する残基の欠失もしくは置換によって作り出されていてもいなくてもよい、アルブミンタンパク質、及び／または
（ｄ）アルブミンタンパク質のＮもしくはＣ末端にシステインを付加したもの。
本発明のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／または（ｄ）の置換、欠失、付加または挿入事象の最終的結果としてポリペプチド配列の複合可能システイン残基の数が親アルブミン配列に比べて増加する。本発明のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／または（ｄ）の置換、欠失、付加または挿入事象の最終的結果としてポリペプチド配列の複合可能システイン残基の数は１つになり、かくして、部位特異的な複合が可能になる。
【０６００】
単一の溶媒曝露リジン残基を有してこれによってリンカーとリジン残基との部位特異的な複合を可能にしているアルブミンタンパク質も、好ましいアルブミンタンパク質変異体として挙げられる。そのような変異体は、上記方法のいずれかを含めたアルブミンタンパク質の操作（例えば、挿入、欠失、置換、またはＣ末端もしくはＮ末端融合）によって作り出され得る。
【０６０１】
アルブミンタンパク質結合ペプチド
生物活性化合物とアルブミンタンパク質結合ペプチドとを複合させることで生物活性化合物の薬力学の変化、例えば、組織取込み、浸透及び拡散の変化をもたらすことができる。好ましい実施形態では、アルブミンタンパク質結合ペプチドと本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体）とを複合させることで、化合物単独の場合と比較して有効性が向上する、または化合物の毒性が低下する。
【０６０２】
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、アルブミンタンパク質、例えば本明細書に記載のアルブミンタンパク質のいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５〜５０（例えば、５〜４０、５〜３０、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜５０、１０〜３０、または１０〜２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有する任意のポリペプチドを含む。好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在する血清アルブミン、最も好ましくはヒト血清アルブミンに結合する。アルブミンタンパク質結合ペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれる。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、当業者に知られている任意のアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれ、その例は本明細書中に提供されている。
【０６０３】
好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチド、及びアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む複合体は、約１００μＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の解離定数Ｋｄによって特徴付けられる親和性でアルブミンタンパク質（例えばヒト血清アルブミン）に結合し、最も好ましくは他の血漿タンパク質に実質的に結合しない。そのような化合物の具体例は直鎖状または環状ペプチドであり、好ましくはその長さが約１０〜２０アミノ酸残基であり、任意選択的にＮ末端もしくはＣ末端またはその両方において修飾されている。
【０６０４】
アルブミンタンパク質結合ペプチドには、以下の一般式を含む直鎖状及び環状ペプチドが含まれ、式中、Ｘａａは任意のアミノ酸である：
2021536483.tif 000491
【０６０５】
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドにはさらに、直鎖状または環状であり得る以下のペプチド配列のいずれかが含まれる：
2021536483.tif 000492
【０６０６】
配列番号７４〜９３のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、Ｎ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｘを、及び／またはＣ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｚをさらに含んでいてもよく、ここで、Ｘａａは任意のアミノ酸であり、ｘ及びｚは、０以上の自然数であり、大抵は１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは０、１、２、３、４または５である。
【０６０７】
さらなる例示的なアルブミンタンパク質結合ペプチドは米国特許出願第２００５／０２８７１５３号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
【０６０８】
アルブミンタンパク質結合ペプチドの複合
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体のリンカー部分によって）本発明の任意の化合物に（例えば共有結合で）複合され得る。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、ペプチド−低分子複合体を製造するための当業者に知られている任意の方法によって本発明の任意の化合物に複合され得る。これは、アミノ酸残基、例えば、システイン、リジンまたは非天然アミノ酸の側鎖基に対する共有結合による複合を含み得る。あるいは、共有結合による複合が、Ｃ末端で（例えば、Ｃ末端カルボン酸に対して、またはＣ末端残基の側鎖基に対して）、またはＮ末端で（例えば、Ｎ末端アミノ基に対して、またはＮ末端アミノ酸の側鎖基に対して）起こってもよい。
【０６０９】
Ｖ．リンカー
リンカーは、本明細書に記載の複合体の中の２つ以上の構成要素の間（例えば、本明細書に記載の複合体の中の２つのノイラミニダーゼ阻害剤の間、本明細書に記載の複合体の中のノイラミニダーゼ阻害剤とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間、及び本明細書に記載の複合体の中の２つのノイラミニダーゼ阻害剤の二量体とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間）のリンケージまたは連結子を指す。
【０６１０】
ノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を有する複合体の中のリンカー
本明細書に記載の１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、複合体中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は分岐構造であってもよい。本明細書にさらに記載されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は多価構造、例えばそれぞれ二価または三価構造であってもよい。リンカーが３本のアームを有する場合のいくつかの実施形態では、アームのうち２本は第１及び第２ノイラミニダーゼ阻害剤と結合し得、３本目のアームは、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドと結合し得る。リンカーが２本のアームを有する場合のいくつかの実施形態では、片方のアームはＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に結合し得、もう片方のアームは、２つのノイラミニダーゼ阻害剤のうちの１つに結合し得る。他の実施形態では、２本のアームを有するリンカーは、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を含有する複合体に２つのノイラミニダーゼ阻害剤を結合させるために使用され得る。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を有する複合体の中のリンカーは、式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）：
【化３７９】
2021536483.tif 000493
〔式中、ＬＡは、式ＧＡ１−（ＺＡ１）ｇ１−（ＹＡ１）ｈ１−（ＺＡ２）ｉ１−（ＹＡ２）ｊ１−（ＺＡ３）ｋ１−（ＹＡ３）ｌ１−（ＺＡ４）ｍ１−（ＹＡ４）ｎ１−（ＺＡ５）ｏ１−ＧＡ２で表され、ＬＢは、式ＧＢ１−（ＺＢ１）ｇ２−（ＹＢ１）ｈ２−（ＺＢ２）ｉ２−（ＹＢ２）ｊ２−（ＺＢ３）ｋ２−（ＹＢ３）ｌ２−（ＺＢ４）ｍ２−（ＹＢ４）ｎ２−（ＺＢ５）ｏ２−ＧＢ２で表され、ＬＣは、式ＧＣ１−（ＺＣ１）ｇ３−（ＹＣ１）ｈ３−（ＺＣ２）ｉ３−（ＹＣ２）ｊ３−（ＺＣ３）ｋ３−（ＹＣ３）ｌ３−（ＺＣ４）ｍ３−（ＹＣ４）ｎ３−（ＺＣ５）ｏ３−ＧＣ２で表され、ＧＡ１は式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）中のＱとの結合であり、ＧＡ２は第１ノイラミニダーゼ阻害剤（例えばＡ１）との結合であり、ＧＢ１は式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）中のＱとの結合であり、ＧＢ２は第２ノイラミニダーゼ阻害剤（例えばＡ２）との結合であり、ＧＣ１は式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）中のＱとの結合であり、ＧＣ２は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの結合であり、またはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々は独立して０または１であり、Ｑは、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンである〕
で表される。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ＬＣはＦｃドメイン（例えば２つのＧＣ２）に対する２つの結合点を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーには、繰り返し単位構造（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎを有するリンカーが含まれ、式中、ｎは２〜１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）第１ノイラミニダーゼ阻害剤と第２ノイラミニダーゼ阻害剤とを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、（例えば式（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）のいずれか１つの複合体において）ノイラミニダーゼ阻害剤二量体とＥとを共有結合で結び合わせ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５〜ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０〜ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０〜ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０〜ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０〜ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０〜ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０〜ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０〜ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０〜ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、ＬｃはＰＥＧリンカーを含み、ＬＣがＱ及びＥの各々と共有結合している。
【０６１３】
本明細書に記載の複合体に使用され得る式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）のリンカーとしては、
【化３８０】
2021536483.tif 000494
2021536483.tif 000495
2021536483.tif 000496
2021536483.tif 000497
2021536483.tif 000498
2021536483.tif 000499
2021536483.tif 000500
2021536483.tif 000501
2021536483.tif 000502
2021536483.tif 000503
〔式中、ｚ１及びｚ２は各々独立して１〜２０の整数であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１５アリール、及びＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１４】
式（Ｄ−Ｌ−Ｉ）のリンカーにはまた、
【化３８１】
2021536483.tif 000504
2021536483.tif 000505
2021536483.tif 000506
2021536483.tif 000507
2021536483.tif 000508
のいずれかも含まれ得る。
【０６１５】
ノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を有する複合体の中のリンカー
本明細書に記載の１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に共有結合で繋げられたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、複合体中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は、２本のアームを有する二価構造であり得る。二価リンカー中の片方のアームはノイラミニダーゼ阻害剤の単量体に結合し得、もう片方のアームは、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中の１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の単量体は各々独立して、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子に連結され得る。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、リンカーは式（Ｍ−Ｌ−Ｉ）：
Ｊ１−（Ｑ１）ｇ−（Ｔ１）ｈ−（Ｑ２）ｉ−（Ｔ２）ｊ−（Ｑ３）ｋ−（Ｔ３）ｌ−（Ｑ４）ｍ−（Ｔ４）ｎ−（Ｑ５）ｏ−Ｊ２
〔式中、Ｊ１はノイラミニダーゼ阻害剤との結合であり、Ｊ２は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの結合であり、またはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールであり、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々は独立して０または１である〕
で表される。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する２つの結合点（例えば２つのＪ２）を有し得る。
【０６１８】
本明細書に記載の複合体に使用され得る式（Ｍ−Ｌ−Ｉ）のリンカーとしては、
【化３８２】
2021536483.tif 000509
〔式中、ｄは１〜２０の整数である（例えば、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１９】
本明細書に記載の複合体に使用され得る式（Ｍ−Ｌ−Ｉ）のリンカーとしては、
【化３８３】
2021536483.tif 000510
〔式中、ｄ及びｅの各々は独立して１〜２６の整数である〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２０】
連結基
いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載の複合体の中のノイラミニダーゼ阻害剤と、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの間に、または本明細書に記載の複合体の中の２つのノイラミニダーゼ阻害剤の間に空間、剛直性及び／または柔軟性を提供する。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合、例えば共有結合、例えば、アミド結合、ジスルフィド結合、Ｃ−Ｏ結合、Ｃ−Ｎ結合、Ｎ−Ｎ結合、Ｃ−Ｓ結合、または化学反応、例えば化学的複合によって作り出された任意の種類の結合であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー（式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つに示されるＬまたはＬ’）は２５０個以下の原子（例えば、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１２、１〜１４、１〜１６、１〜１８、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１〜３５、１〜４０、１〜４５、１〜５０、１〜５５、１〜６０、１〜６５、１〜７０、１〜７５、１〜８０、１〜８５、１〜９０、１〜９５、１〜１００、１〜１１０、１〜１２０、１〜１３０、１〜１４０、１〜１５０、１〜１６０、１〜１７０、１〜１８０、１〜１９０、１〜２００、１〜２１０、１〜２２０、１〜２３０、１〜２４０、または１〜２５０個の原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の原子（複数可））を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ）は２５０個以下の非水素原子（例えば、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１２、１〜１４、１〜１６、１〜１８、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１〜３５、１〜４０、１〜４５、１〜５０、１〜５５、１〜６０、１〜６５、１〜７０、１〜７５、１〜８０、１〜８５、１〜９０、１〜９５、１〜１００、１〜１１０、１〜１２０、１〜１３０、１〜１４０、１〜１５０、１〜１６０、１〜１７０、１〜１８０、１〜１９０、１〜２００、１〜２１０、１〜２２０、１〜２３０、１〜２４０、または１〜２５０個の非水素原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の非水素原子（複数可））を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ）の主鎖は、２５０個以下の原子（例えば、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１２、１〜１４、１〜１６、１〜１８、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１〜３５、１〜４０、１〜４５、１〜５０、１〜５５、１〜６０、１〜６５、１〜７０、１〜７５、１〜８０、１〜８５、１〜９０、１〜９５、１〜１００、１〜１１０、１〜１２０、１〜１３０、１〜１４０、１〜１５０、１〜１６０、１〜１７０、１〜１８０、１〜１９０、１〜２００、１〜２１０、１〜２２０、１〜２３０、１〜２４０、または１〜２５０個の原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の原子（複数可）を含む。リンカーの「主鎖」は、複合体のある部分から複合体の別の部分までの最短経路を一緒になって形成しているリンカー中の原子を指す。リンカーの主鎖中の原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との繋ぎに直接関与している。例えば、リンカーの主鎖中の炭素に結合している水素原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との繋ぎに直接関与しているとはみなされない。
【０６２１】
リンカー（ＬまたはＬ’）を作るために使用され得る分子は、少なくとも２つの官能基、例えば２つのカルボン酸基を含む。三価リンカーのいくつかの実施形態では、リンカーの２本のアームは２つのジカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中の第１ノイラミニダーゼ阻害剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の第２ノイラミニダーゼ阻害剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、そして、リンカーの３本目のアームは複合体中のＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの共有結合リンケージ（例えばＣ−Ｏ結合）のためのものであり得る。二価リンカーのいくつかの実施形態では、二価リンカーは２つのカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中のある構成要素（例えばノイラミニダーゼ阻害剤）との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の別の構成要素（例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチド）との共有結合リンケージ（例えばＣ−Ｓ結合またはＣ−Ｎ結合）を形成するものであり得る。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、ジカルボン酸分子がリンカー（例えばジカルボン酸リンカー）として使用され得る。例えば、１つ以上のノイラミニダーゼ阻害剤の二量体に共有結合で繋げられたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、ジカルボン酸分子中の第１カルボン酸は第１ノイラミニダーゼ阻害剤のヒドロキシルまたはアミン基と共有結合リンケージを形成し得、第２カルボン酸は第２ノイラミニダーゼ阻害剤のヒドロキシルまたはアミン基と共有結合リンケージを形成し得る。
【０６２３】
リンカーを形成するために使用され得るジカルボン酸分子の例としては、
【化３８４】
2021536483.tif 000511
2021536483.tif 000512
〔式中、ｎは１〜２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２４】
リンカーを形成するために使用され得るジカルボン酸分子の他の例としては、
【化３８５】
2021536483.tif 000513
2021536483.tif 000514
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているものなどのジカルボン酸分子は、１つ以上の追加の置換基を含有するようにさらに官能化され得る。ジカルボン酸がさらに官能化されて、例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供していてもよい。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤がＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合している場合、連結基は、原子１〜２５個分の間隔で離隔したカルボン酸部分及びアミノ部分を含む部分を含み得る。そのような連結基の例としては、
【化３８６】
2021536483.tif 000515
〔式中、ｎは１〜２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、連結基は、カルボン酸部分及びアミノ酸部分を含む部分、例えば本明細書に記載のものを含み得、１つ以上の追加の官能基を含有するようにさらに官能化され得る。そのような連結基は、例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供するようにさらに官能化され得る。いくつかの実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤がＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合している場合、連結基は、原子１〜２５個分の間隔で離隔した２つのまたはアミノ部分（ｔｗｏ  ｏｒ  ａｍｉｎｏ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ）（例えばジアミノ部分）を含む部分を含み得る。そのような連結基の例としては、
【化３８７】
2021536483.tif 000516
〔式中、ｎは１〜２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）〕
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、連結基は、ジアミノ部分、例えば本明細書に記載のものを含み得、１つ以上の追加の官能基を含有するようにさらに官能化され得る。そのようなジアミノ連結基は、例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供するようにさらに官能化され得る。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、アジド基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、アジド基はアルキンとの環化付加を経て１，２，３−トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、アルキン基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、アルキン基はアジドとの環化付加を経て１，２，３−トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、マレイミド基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、マレイミド基はシステインと反応してＣ−Ｓリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のスルホン酸基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、スルホン酸基はノイラミニダーゼ阻害剤中の連結される窒素とのスルホンアミドリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のイソシアネート基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、イソシアネート基はノイラミニダーゼ阻害剤中の連結される窒素との尿素リンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のハロアルキル基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、ハロアルキル基はノイラミニダーゼ阻害剤との共有結合リンケージ、例えばＣ−Ｎ及びＣ−Ｏリンケージを形成し得る。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ’）は、例えば合成ポリマー（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）に由来する合成基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは１つ以上のアミノ酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（例えば、１〜２５アミノ酸、１〜１０アミノ酸、１〜９アミノ酸、１〜８アミノ酸、１〜７アミノ酸、１〜６アミノ酸、１〜５アミノ酸、１〜４アミノ酸、１〜３アミノ酸、１〜２アミノ酸または１アミノ酸配列）であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ’）は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニレン（例えばＣ２アルケニレン）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン）、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリーレン（例えばＣ６アリーレン）、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリーレン（例えば、イミダゾール、ピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８−Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ１５ヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。
【０６３１】
複合体形成化学
（例えば式（１）〜（５）、（Ｄ−Ｉ）〜（Ｄ−Ｘ）、（Ｄ’−Ｉ）、（Ｍ−Ｉ）〜（Ｍ−Ｘ）、または（Ｍ’−Ｉ）のいずれか１つの複合体の中の）ノイラミニダーゼ阻害剤単量体または二量体は、当業者に知られている任意の標準的な複合体形成化学によってＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーで複合され得る。以下の複合体形成化学が、例えばＰＥＧリンカー（例えば官能化ＰＥＧリンカー）と、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの複合のために特に企図される。
【０６３２】
リンカーを使用する、複合体中の２つ以上の構成要素の共有結合による複合は、よく知られている有機化学合成技術及び方法を用いて成し遂げられ得る。２つの構成要素に付いている相補的な官能基が互いに反応して共有結合を形成し得る。相補的な反応性官能基の例としては、例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチド（例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチド）に対する部位特異的な複合は、当技術分野で知られている技術を用いて成し遂げられ得る。Ｆｃドメインに対する小分子の部位特異的な複合のための例示的な技術は、Ａｇａｒｗａｌｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２６：１７６−１９２（２０１５）の中で提供されている。
【０６３３】
アミノ基と反応することができる官能基の他の例としては、例えばアルキル化及びアシル化剤が挙げられる。代表的なアルキル化剤としては、（ｉ）α−ハロアセチル基、例えば、ＸＣＨ２ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、（ｉｉ）マイケル型反応か、環カルボニル基に対する付加によるアシル化かのどちらかによってアミノ基と反応するものであるＮ−マレイミド基、（ｉｉｉ）アリールハライド、例えば、ニトロハロ芳香族基、（ｉｖ）アルキルハライド、（ｖ）アミノ基とのシッフ塩基形成が可能なアルデヒドまたはケトン、（ｖｉ）アミノ、スルフヒドリルまたはフェノール性ヒドロキシル基と反応し得るものであるエポキシド、例えばエピクロロヒドリン及びビスオキシラン、（ｖｉｉ）アミノ、スルフヒドリル及びヒドロキシル基などの求核剤に対する反応性を有するものである塩素含有ｓ−トリアジン、（ｖｉｉｉ）開環によるアミノ基などの求核剤に対する反応性を有するものであるアジリジン、（ｉｘ）スクアリン酸ジエチルエステル、ならびに（ｘ）α−ハロアルキルエーテルが挙げられる。
【０６３４】
アミノ反応性アシル化基の例としては、例えば、（ｉ）イソシアネート及びイソチオシアネート、（ｉｉ）塩化スルホニル、（ｉｉｉ）酸ハライド、（ｉｖ）活性エステル、例えばニトロフェニルエステルもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはその誘導体（例えば、アジド−ＰＥＧ２−ＰＥＧ４０−ＮＨＳエステル）、（ｖ）酸無水物、例えば、混成、対称またはＮ−カルボン酸無水物、（ｖｉ）アシルアジド、ならびに（ｖｉｉ）イミドエステルが挙げられる。アルデヒド及びケトンはアミンと反応してシッフ塩基を形成し得、これは還元的アミノ化によって安定化され得る。
【０６３５】
反応前に特定の官能基を例えばさらなる反応性または選択性の付与のために他の官能基に変換してもよいことは理解されよう。この目的のために有用な方法の例としては、ジカルボン酸無水物などの試薬を使用するアミンからカルボキシルへの変換；Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン、Ｓ−アセチルメルカプトコハク酸無水物、２−イミノチオランまたはチオール含有スクシンイミジル誘導体などの試薬を使用するアミンからチオールへの変換；α−ハロアセテートなどの試薬を使用するチオールからカルボキシルへの変換；エチレンイミンまたは２−ブロモエチルアミンなどの試薬を使用するチオールからアミンへの変換；カルボジイミドなどの試薬に続いてジアミンを使用するカルボキシルからアミンへの変換；ならびにトシルクロリドなどの試薬の使用に続いてチオアセテートによるエステル交換及び酢酸ナトリウムによるチオールへの加水分解を行う、アルコールからチオールへの変換が挙げられる。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、本発明のリンカー（例えばＬまたはＬ’、例えばＤ−Ｌ−ＩのＬＣ）を（例えば本明細書に記載の方法のいずれかによって）Ｅ（例えばＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質）と複合させる。本発明の好ましい実施形態では、リンカーを、（ａ）Ｅのリジンに対するチオ尿素リンケージ（すなわち、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−）、（ｂ）Ｅのリジンに対するカルバメートリンケージ（すなわち、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ）、（ｃ）還元的アミノ化によるＥ及びリジンとの間のアミンリンケージ（すなわち、−ＮＨＣＨ２）、（ｄ）Ｅのリジンに対するアミド（すなわち、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２）、（ｅ）リンカーのマレイミドとＥのシステインとの間のシステイン−マレイミド複合体、（ｆ）リンカーとＥの炭水化物（例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインのグリコシル基）との間の還元的アミノ化によるアミンリンケージ（すなわち、−ＮＨＣＨ２）、（ｇ）Ｅの２つのシステインにリンカーが複合した再架橋システイン複合体、（ｈ）リンカーとＥの炭水化物（例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインのグリコシル基）との間のオキシムリンケージ、（ｉ）リンカーとＥのアミノ酸残基との間のオキシムリンケージ、（ｊ）リンカーとＥとの間のアジドリンケージ、（ｋ）Ｅに対するリンカーの直接的アシル化、または（ｌ）リンカーとＥとの間のチオエーテルリンケージによって複合させる。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、リンカーはＥと複合しており、リンケージが構造−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｘ−を含み、式中のＸは、Ｏ、ＨＮまたは結合であ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣ꖼ臣螤郥鞁臣誁苣膀菣뎃苣벃臣议菩ꢁ볯ꢁ臣鎖臣ꪃ菣놂菣뢂臣讧胩銈볯ꢼ볯ꎼ볯꾼볯꺼볯銈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣袼뻤袁臣뮴胦ꢂ苣蚃菣膀뻤袁臣讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣鞁臣꾁볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣뢂菣ꢂ苣蚃菣膀臣龁臣鶁臣颪냥鎽볯设臣낁껥붃賥낼볯Ꞽ菣뎃苣벃볯设臣낁胣ꊂ苣覃裢낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵銈볯ꢼ볯ꢂ苣蚃菣覼臣ꖼ臣螤郥鞁臣誁苣膀볯袼뻤袁臣꒼볯늼볯貁볯躼볯鲀볯邼볯邼胣设臣낁胣邼볯閼胣邼볯隼胣邼볯鞼胣邼볯颼胣邼볯馼胣醼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣銼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣鎼胣鎼볯醼胣鎼볯銼胣鎼볯鎼胣鎼볯钼胣鎼볯閼胣鎼볯隼胣鎼볯鞼胣鎼볯颼胣鎼볯馼胣钼胣钼볯醼胣钼볯銼胣钼볯鎼胣钼볯钼胣钼볯閼胣钼볯隼胣钼볯鞼胣钼볯颼胣钼볯馼胣閼볯邼胣閼볯醼胣閼볯銼胣閼볯鎼胣閼볯钼胣閼볯閼胣閼볯隼胣閼볯鞼胣閼볯颼胣閼볯馼胣隼볯邼胣隼볯醼胣隼볯銼胣隼볯鎼胣隼볯钼胣隼볯閼胣隼볯隼胣隼볯鞼胣隼볯颼胣隼볯馼胣鞼볯邼胣鞼볯醼胣鞼볯銼胣鞼볯鎼胣鞼볯钼胣鞼볯閼胣鞼볯隼胣鞼볯鞼胣鞼볯颼볯邼胣鞼볯馼胣颼胣颼볯醼胣颼볯銼胣颼볯鎼胣颼볯钼胣颼볯閼胣颼볯隼胣颼볯鞼胣颼볯颼胣颼볯馼胣馼볯邼胣馼볯醼胣馼볯銼胣馼볯鎼胣馼볯钼胣馼볯閼胣馼볯隼胣馼볯鞼胣馼볯颼胣馼볯馼臣龁臣醼볯躼볯ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣뒠郥膀볯銈볯낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵覼裢ꊂ苣覃臣꾂菣莃苣螤郥鎽뷥邈臣袂臣ꚁ胣ꮜꯧꊂ菣궂菣ꪃ菣ꮂ菣袼뻤袁臣겼臣龁臣겼胢膀뻤袁臣꒼裢겼裢ꦼ臣겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ⼼畳㹰볯銂鳦馁苣ꦼ뷯钽臣趏뿥鞁뻥讂胣꾂菣莃苣螤郥鎽뷥邈臣鎖胣ꊂ苣覃볯设臣낁胣ꚼ뷯銈볯낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣낼볯Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵覼裢ꊂ苣覃볯ꢁ苣ꮃ苣뎃볯设臣낁胣ꮜꯧꊂ菣궂菣ꪃ菣ꮂ菣袼뻤袁臣겼臣龁臣겼胢膀뻤袁臣꒼裢겼裢ꦼ臣겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ⼼畳㹰볯銂鳦馁苣ꦼ뷯钽볯ꢁ臣薊꟨銪迥鲿臣閼鏥颃菣궃軥邭鋧貁뷥邈臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꮁꓨ袐臣讂菣뎃苣벃臣ꮜꯧꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣ꮜꯧꊂ苣覃苣覜臣讂볯躽뷯ꢁꓨ袐臣讂胣ꖼ裢袼볯ꖼ볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯ꖼ볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯銈苣뢂菣꺁ꫨ붣觧设ꓧ蒚臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣꾁껥붖뻤鞼胣颼胣隼볯膀볯钼胣颼볯誏臣醼볯钼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣꾂菣莃苣螤郥鎽뷥邈臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣螤郥鎽臣设ꓧ蒚臣뎛臣뎛볯鎼迥뎁鯥隼볯ꮁ迦讁苣ꚁ臣讂胣鎽ꗦ薀臣芁苣낁苣ꪃ菣꾂苣龃苣袃菣벃ꓨ袐뷤ꊽ裦ꮁ苣讂鳦芵铧邈觧銂껥鎘臣蚐꟨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ蒚臣ꎀ뗧릖귧袼뻤袁臣膀菣ꒂ菣龃菣肃菣벂飩뎮觥꺁跥辇뷤뺁臣꾁뫤辇뷤銂볯ꮁ뻤袁臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣ꎁ臣讹臣讂雦閳볯꾁鯥醼胣銼볯膀볯馼胣鎼볯膀볯鎼迥뎁볯醼臣閁苣ꮁ迦讁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꦼ볯떽铧芙돦㲕牢ਾ†諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣ꖻ룤꺁諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣螤郥鎽볯设臣낁胣込볯醼볯鲀볯閼볯膀볯꒼裢ꦼ볯鲀볯꒼裢뢼볯膀볯꒼胢銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣뺁臣꾁볯궼胢銈볯覼臣蒁臣貂臣醼臣꺁ꓨ袐뷤覼臣蒵臣袐苣鮁臣閊룤袼뻤袁臣膀껥ꪳ髧ꮁ郥芙臣袼뻤袁臣膀郥颁賥겖뗧邈觧ꢁ臣ꚁ胣뺁臣꾁裥讀臣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣覼諦躸胣뺁臣꾁闧ꪁ苣芙雩ꮁ裥薀臣閊룤覼臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣鞊苣ꒂ菣릂觥꾁苣뎃菣ꮃ苣뎃苣Ꚃ苣ꮃ苣꺁닦芙臣龁苣꺁諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ臣芁苣芀뻤袁臣膀諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ臣膀볯銼苣ꪂ菣膃菣趃菣꺁雦겖胣躃苣ꦃ菣讃菣벃苣뮘껥ꒉ볯设臣낁闩芙雩鲽铧Ꞁ菣ꒂ菣龃菣肃菣벂飩뎮觥覼胣鶃菣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣颃菣낂菣膃菣뎃飩뎮觥膀黨袐苣뎃菣꾂돨뮘껥ꒉ胣ꎼ볯뢼裢銼飩뎮觥膀臣龁臣낼볯ꆼ볯ꊂ苣讃苣袃臣芁苣鞾苣芀諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ臣Ꚃ苣ꮃ苣讁껥뮸꿥ꆱ臣꺁臣ꆁ苣讁苣馨髧ꢁ臣鞾苣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁ꓨ袐뷤袼뻤袁臣膀볥袼볯覼胣袼볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯馀裢ꦼ볯膀볯궼裢ꦼ볯鲀볯궼裢뢼볯膀臣龁臣袼볯馀裢ꦼ볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣螤郥鎽볯ꢁ뷤ꢔ臣貂苣膀苣뎃菣ꮃ苣뎃苣Ꚃ苣ꮃ苣꺁닦芙臣龁苣꺁諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ臣膀苣뮂菣뾂菣鎃菣膀苣誃菣鎃菣膀菣ꦃ菣鎃菣膀菣讃菣龃菣ꮃ胣ꎼ볯銈볯馼볯颼胣ꊂ菣뎃苣뢂菣膀菣麃菣뾂苣뎃胣랂苣躃菣ꪃ菣銈볯膀苣ꎃ菣鞃뻤颭胦ꢂ菣覃菣꾂菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼뻤袁臣膀菣궃苣떂菣ꮃ†菣ꮃ菣궂苣ꮃ볯膀菣ꪃ菣ꦃ菣벂飩뎮觥袼뻤袁臣膀볯銈볯邼볯覼胣낼볯銼飩뎮觥袼뻤袁臣膀볯꺼볯銈볯鎼볯銼볯颼볯銼볯膀ꓨ袐뷤讞苣ꊂ菣肃菣벂볯设臣낁볯ꆼ볯醼볯醼볯膀菣ꊂ苣ꪃ菣袼뻤袁臣讃苣뺂苣떂菣覃볯膀볯꾼볯뮘껥ꒉ胣낼볯ꆼ볯ꊂ苣讃苣袃胣颃菣낂菣膃菣뎃賦醐胦鞊뷤袼뻤袁臣膀볯늼볯銼볯醼胣ꎼ볯颼볯銼볯膀볯ꖼ볯ꦼ볯颼볯銼胣궼볯ꆼ볯钼볯钼볯ꆼ臣龁臣뚼볯뎼볯醼볯ꪁ臣꺁菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤覼胣뺁臣꾁껥뮸苣鞁臣꾁苣ꒂ菣릂臩鶼귥銂꣦蒚臣馁苣鎽뷯늼볯ꆼ胣뺁臣꾁臣꺁菣궃菣ꦃ菣낂胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臩麊臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†諦Ꚃ苣ꮃ苣꾃苣膃菣㲳牢ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁ꓨ袐뷤꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣込볯醼볯鲀볯閼볯膀볯꒼裢ꦼ볯鲀볯꒼裢뢼볯膀볯꒼胢銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣뺁臣꾁볯궼胢銈볯覼臣蒁臣貂臣醼臣꺁ꓨ袐뷤覼苣鞊苣ꒂ菣릂菣꾂菣뎃볯设臣낁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣Ꚃ苣ꮃ苣ꮁ꿥鞁臣醐臣覂苣讂藥ꮖ뿥钭苣颪駧馁苣蒵裦ꦉ볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣讂胣鞊苣ꒂ菣릂菣꾂菣뎃臣膀ꓨ袐뷤ꢁ껥ꪳ髧ꮁ郥芙臣袼뻤袁臣膀郥颁賥겖뗧邈觧ꢁ臣ꚁ胣뺁臣꾁裥讀臣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣覼諦躸臣貂臣节苣蒁臣膀臣龁臣螤郥鎽苣誂苣趉苣鞁臣꾁뻥ꮁ볯设臣낁胣醼韦膀볯ꖗ胣閼韦膀볯놀雩膀볯놀雩膀볯놀雩膀볯뚃鳦膀볯뚃鳦膀볯뚃鳦뺁臣꾁볯銼菣袜臣龁臣鶁苣袂苣랕臣龜雩꺁蛥ꮁ볯閊룤閁苣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣꾃苣膃菣꾁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣ꆼ黥膀볯讞胣ꎼ黥ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂臣龁臣醃菣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂臣뺯臣讂藥ꮖ뿥钭苣颪駧馁苣超雧龎苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藥ꮖ軥꾁룤뮴賥Ꚃ苣ꮃ苣ꞁ臣讂볯设臣낁胣꾃苣膃菣꾁胣ꆼ黥膀볯讞胣ꎼ黥ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂臣龁臣醃菣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂臣龁臣鶁臣뮻蓦꺁뗧袐臣꺁닧붣迥뎁룤뮴賥閁苣龁鷦首苣ꮐ鳦馁苣鎼뻤ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂菣꾂菣뎃臣芁苣覼胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꾃苣膃菣銂귧覂蛥ꢳ냥ꢁ臣ꚁ룤袁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣꾂菣뎃臣膀룦銯볯놼꿦隌볯閁苣龁铧Ꚃ苣ꮃ苣銂郥覜臣讂铧Ꚃ苣ꮃ苣꾃苣膃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꾃苣膃菣꾁볩钅铧릂菣것菣ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뚼볯ꦼ볯릖돦㲕牢ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨꺁雦閳臣膀뻤袁臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂苣ꒂ菣릂蓦鎟韧袼뻤袁臣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂蓦鎟韧覼苣늘뻥뺁臣꾁닦芙臣讂雦閳胣誏臣Ꚃ苣ꮃ苣銲귥꺁裦랕苣늘귦馁苣膀껥骮臣鮁苣膀臣龁臣뮘껥馁苣릖돦銂郥肂胣뺯뇨ꮁ臣醁苣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦螗볯设臣낁苣뎃菣ꮃ苣뎃苣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦螗볯銂닦芙臣讂雦閳臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁ꓨ袐뷤袼뻤袁臣膀볥袼볯覼胣袼볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯馀裢ꦼ볯膀볯궼裢ꦼ볯鲀볯궼裢뢼볯膀臣龁臣袼볯馀裢ꦼ볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣螤郥鎽볯뺁臣꾁臣꺁賥겖뗧邈觧銂꿥ꆱ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦螗臣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂볯设臣낁胣ꆼ黥膀볯讞胣ꎼ黥ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂臣龁臣醃菣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂볯ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦螗臣Ꚃ苣ꮃ苣꺁胨Ꞁꃦꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂胣Ꚃ苣ꮃ苣銲귥꺁裦랕苣늘귦馁苣膀껥骮臣鮁苣膀苣鞁臣꾁飩뎮臣讂胣뺁臣꾁苣ꒂ菣릂臣螤ꏨ誏臣ꆋ闦銂飩ꊭ臣讂雦閳臣膀苣ꒂ菣릂苣膀臣龁臣Ꚃ苣ꮃ苣邈闩貁꣨릮臣貂苣馁臣ꢃ뷤銂鳦躘듧뢛臣風볨꺁ꓨ袐뷤袼뻤袁臣膀볥袼볯覼胣袼볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯銈볯覼胣袼볯馀裢ꦼ볯膀볯궼裢ꦼ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