(57)【要約】本開示は、場合によっては１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、固体経口剤形、その製造方法、および疾患の治療または予防における使用の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、ルマテペロン：
【化１】
2021536453.tif 000011
を含む、固体経口剤形であって、場合によっては該剤形が即時放出剤形である、剤形。
【請求項２】
剤形が、遊離塩基形態（例えば、遊離塩基固体アモルファス分散体形態）のルマテペロンを含む、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
剤形が、薬学的に許容される塩形態または共結晶形態のルマテペロンを含む、請求項１記載の剤形。
【請求項４】
剤形が、トシレート塩形態、例えば、モノトシレート塩形態、ジトシレート塩形態およびトリトシレート塩形態のうち１つ以上のルマテペロンを含む、請求項３記載の剤形。
【請求項５】
剤形が、モノトシレート塩形態のルマテペロンおよびジトシレート塩形態のルマテペロンの組合せを含む、請求項３または４記載の剤形。
【請求項６】
剤形が、モノトシレート塩形態のルマテペロンを含む、請求項３記載の剤形。
【請求項７】
ルマテペロンモノトシレートが固体アモルファス形態である、請求項６記載の剤形。
【請求項８】
ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態である、請求項６記載の剤形。
【請求項９】
ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データがニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、請求項８記載の剤形。
【請求項１０】
剤形が、さらに、トルエンスルホン酸を、例えば、ルマテペロンモノトシレートに対するモル比約１：１〜１：２、例えば、モル比１：１〜１：１.５、またはモル比１：１〜１：２、またはモル比約１：１で含む、請求項３〜９のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１】
剤形が、ルマテペロン遊離塩基０.０１〜１２０ｍｇ、例えば、０.０１〜１００ｍｇ、０.０１〜７５ｍｇ、０.０１〜５０ｍｇ、０.０１〜３０ｍｇ、０.０１〜２０ｍｇ、０.１〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、または１〜６０ｍｇ、または１〜４０ｍｇ、または１〜２０ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２５〜３５ｍｇ、または３５〜４５ｍｇ、または約６ｍｇ、または１４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約４２ｍｇと同等の総単位量で、遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
さらに、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体（すなわち、賦形剤）を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、（ａ）希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース（例えば、ケイ化微結晶セルロース）、マンニトール、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、（ｂ）結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン）、（ｃ）崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、（ｅ）流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、（ｆ）発泡剤、（ｇ）ポリマー、（ｈ）可塑剤、（ｉ）乾燥剤（drying agent）または乾燥剤（desiccant）、（ｊ）保水剤（例えば、ポリオール）、（ｋ）湿潤剤、（ｌ）抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、クエン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウム）、（ｍ）増粘剤（例えば、ゲル化剤）、（ｎ）界面活性剤、（ｏ）バッファー、（ｐ）甘味剤またはフレーバー剤、および（ｑ）色素または着色剤のうち１種類以上を含む、請求項１２記載の剤形。
【請求項１４】
剤形が、（ａ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、ラクトース一水和物、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、ケイ化されていてもよい）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、フレーバー剤および／または着色剤および／または抗酸化剤、または（ｂ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、ケイ化されていてもよい）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、ステアリン酸マグネシウム、フレーバー剤および／または着色剤および／または抗酸化剤を含むかまたはそれらからなる、請求項１〜１３のいずれかに記載の剤形。
【請求項１５】
剤形が、１種類以上の表面コーティング剤、例えば、ポリマー表面コーティング剤（例えば、ポリビニルアルコールを含む）を含み、場合によっては該剤形が１〜１０重量％のポリマー表面コーティング剤を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１６】
剤形が、錠剤、例えば、球状（例えば、円形）またはほぼ球状（例えば、卵円形または楕円形）錠剤であるか、またはカプレット剤、例えば、カプセル型錠剤である、請求項１〜１５のいずれかに記載の剤形。
【請求項１７】
ルマテペロンが、(ａ）平均粒径が１〜２００μｍ、例えば、１〜１５０μｍ、１〜１００μｍ、１〜５０μｍ、１〜２５μｍ、１〜１５μｍ、１〜１０μｍ、５〜１０μｍ、または１〜５μｍであり；および／または（ｂ）Ｄ９０が１００μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下であり；および／または（ｃ）Ｄ１０が５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下、または５μｍ以下であるものである、請求項１〜１６のいずれかに記載の剤形。
【請求項１８】
剤形が、経口（消化管）投与用に製剤化されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の剤形。
【請求項１９】
ルマテペロンが、さらなる治療剤の有効量と組み合わされている（例えば、固定された組み合わせ（fixed combination）である）、請求項１〜１８のいずれかに記載の剤形。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の剤形の製造方法であって、
（ａ）  遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを、少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドおよび／または粉砕および／または造粒（例えば、乾式造粒）するステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組合せ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドおよび／または粉砕および／または造粒（例えば、乾式造粒）するステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）該混合物をプレスして、該剤形を形成するステップ；および
（ｈ）場合によっては、該剤形に１つ以上のコーティングを適用するステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１９のいずれかに記載の固体剤形を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５,９４４号、および２０１８年１２月１４日に出願された米国仮出願第６２／７７９,９２０号（各々の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、場合によっては１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、固体経口剤形、その製造方法、および疾患の治療または予防における使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
置換複素環縮合γ−カルボリンであるルマテペロン（４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン）は、種々の中枢神経系障害の治療に有用な、セロトニン受容体（５−ＨＴ2A）、ドパミン受容体（Ｄ１および／またはＤ２）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）リガンドであることが知られている。
【０００４】
ルマテペロンは、セロトニン−２Ａ（５−ＨＴ2A）受容体をアンタゴナイズし、および／または重要な細胞内リンタンパク質のレベルでドパミン受容体シグナル伝達を調節する。この化合物は、主に、統合失調症の陽性および陰性症状、うつ病（特に、急性うつ病および双極性うつ病）、不安症および外傷性障害（急性不安および心的外傷後ストレス障害を含む）、ならびに認知症（アルツハイマー病およびそれに関連する症状を含む）の治療に有用であることが知られている。この化合物は、ドパミンＤ２受容体において、２つの特性を有しており、Ｄ２受容体のシナプス後アンタゴニストおよびシナプス前部分アゴニストの両方として作用する。また、中脳辺縁系に特異的にグルタミン酸作動性ＮＭＤＡ  ＮＲ２ＢまたはＧｌｕＮ２Ｂ受容体のリン酸化を刺激する。抗精神病薬の有効性を媒介すると考えられている脳領域におけるこの局所選択性は、セロトニン作動性、グルタミン酸作動性およびドパミン作動性相互作用とともに、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、情動症状および認知症状に対する抗精神病薬有効性をもたらし得ると考えられている。本化合物はまた、統合失調感情障害および併存性（co-morbid）うつ病の治療のための、ならびに／または大うつ病性障害の単独の治療（stand-alone treatment）としての抗うつ活性をもたらす、セロトニン再取り込み阻害を示す。ルマテペロンはまた、双極性障害および他の精神障害および神経変性障害、特に認知症、自閉症および他のＣＮＳ疾患に関連する行動障害の治療にも有用である。これらの特徴は、統合失調症患者の生活の質を向上させ、社会的機能を強化して、家族および職場に、より十分に溶け込ませるようにすることができる。ルマテペロンは、低用量では５−ＨＴ２Ａ受容体を選択的に標的とし、高用量ではＤ２受容体と徐々に相互作用するという、差次的用量依存的効果を示す。その結果、低用量では、睡眠、攻撃性および激越の治療に有効である。高用量では、急性増悪のおよび残遺型の統合失調症、双極性障害および気分障害を治療することができる。
【０００５】
式：
【化１】
2021536453.tif 000002
を有するルマテペロンは、強力な（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）５−ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、インビボでのシナプス前Ｄ２受容体部分アゴニズムおよびシナプス後Ｄ２受容体アンタゴニズム（Ｋｉ＝３２ｎＭ）と一致する中脳辺縁系／中脳皮質選択的ドパミン受容体タンパク質リン酸化モジュレーターとしての活性、高Ｄ１受容体親和性（Ｋｉ＝５２ｎＭ）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害（Ｋｉ＝２６〜６２ｎＭ、ＳＥＲＴ活性について異なるアッセイを使用）を有する新規治療剤である。ルマテペロンは、統合失調症、双極性うつ病、およびアルツハイマー病を含む認知症における激越の治療として第ＩＩＩ相臨床開発中である
【０００６】
ルマテペロンおよび関連化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６（各々、出典明示により本明細書の一部とする）には、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛に関連する状態、および社会恐怖症などの５−ＨＴ2A受容体調節に関連する障害の治療に有用な新規化合物として開示されている。特許文献７および特許文献８（出典明示により本明細書の一部とする）にもまた、置換複素環縮合γ−カルボリンの製造方法、および嗜癖行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγ−カルボリンの使用が開示されている。特許文献９および特許文献１０、ならびに特許文献１１および特許文献１２（各々、出典明示により本明細書の一部とする）には、精神病およびうつ病性障害の組合せ、および精神病患者またはパーキンソン病患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のため、ならびに認知症に関連する障害、特に行動障害または気分障害、例えば、激越、いら立ち、無謀な／攻撃的な行動（aggressive/assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的な爆発、および認知症に関連する精神病および睡眠障害の治療または予防のための特定の置換複素環縮合γ−カルボリンの使用が開示されている。特許文献１３および特許文献１４（各々、出典明示により本明細書の一部とする）には、特定の置換複素環縮合γ−カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶、例えば、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩の製造方法が開示されている。
【０００７】
特許文献１５および非特許文献１６（各々、出典明示により本明細書の一部とする）には、改良された製剤、例えば、徐放性／制御放出製剤のための、置換複素環縮合γ−カルボリンのプロドラッグ／代謝物が開示されている。この出願には、４−フルオロフェニル(４−ヒドロキシ)ブチル部分でＮ置換された複素環縮合γ−カルボリンが、４−フルオロフェニルブタノンを含有する複素環縮合γ−カルボリンと比べて、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して高い選択性を有することが示されることが開示されている。
【０００８】
特許文献１７（および特許文献１８、出典明示により本明細書の一部とする）は、選択された置換複素環縮合γ−カルボリン化合物が、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）に対してナノモル親和性を有し、したがって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤であることを教示している。
【０００９】
また、特許文献１９（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示されているように、ルマテペロンは、現存の抗うつ薬と比較して作用発現が迅速なため、急性うつ病および急性不安の治療に特に有効であり得ることも最近判明した。これは、従来のモノアミンシグナル伝達系とは別の神経伝達系を介したシグナル伝達によるものと考えられている。ルマテペロンは、ｍＴＯＲ（例えば、ｍＴＯＲＣ１）シグナル伝達経路の活性化と相まって、ドパミンＤ１受容体依存的なＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ電流の増強をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６,５４８,４９３号
【特許文献２】米国特許第７,２３８,６９０号
【特許文献３】米国特許第６,５５２,０１７号
【特許文献４】米国特許第６,７１３,４７１号
【特許文献５】米国再発行特許発明第３９６８０号
【特許文献６】米国再発行特許発明第３９６７９号
【特許文献７】ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０
【特許文献８】米国特許第７,０８１,４５５号
【特許文献９】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１０】米国特許第８,５９８,１１９号
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１５５５０６号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１５／００８０４０４号
【特許文献１３】国際公開第２００９／１１４１８１
【特許文献１４】米国特許第８,６４８,０７７号
【特許文献１５】国際公開第２０１１／１３３２２４号
【特許文献１６】米国特許第８,９９３,５７２号
【特許文献１７】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１８】米国特許第８,５９８,１１９号
【特許文献１９】ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３５８４５
【発明の概要】
【００１１】
発明の簡単な概要
本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む固体経口剤形を提供する。いくつかの実施態様では、該剤形は錠剤である。いくつかの実施態様では、該剤形は、さらに、１種類以上のさらなる治療剤を含む。これらの剤形は、種々の中枢神経系障害の治療または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
ルマテペロンは、強力な（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）５−ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、シナプス前Ｄ２受容体部分アゴニズムおよびシナプス後Ｄ２受容体アンタゴニズム（Ｋｉ＝３２ｎＭ）と一致する中脳辺縁系／中脳皮質選択的ドパミン受容体タンパク質リン酸化モジュレーターとしての活性、高Ｄ１受容体親和性（Ｋｉ＝５２ｎＭ）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害（Ｋｉ＝２６〜６２ｎＭ、ＳＥＲＴ活性について異なるアッセイを使用）を有する新規治療剤である。ルマテペロンは、統合失調症、双極性うつ病、およびアルツハイマー病を含む認知症における激越の治療として第ＩＩＩ相臨床開発中である。
【００１３】
本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、ルマテペロン：
【化２】
2021536453.tif 000003
を含む、即時放出剤形であってもよい、固体経口剤形（剤形１）を提供する。例えば、剤形１は、以下の通りであり得る：
【００１４】
１.１．該剤形が、遊離塩基形態の（例えば、遊離塩基固体アモルファス分散体形態の）ルマテペロンを含む、剤形１；
【００１５】
１.２．該剤形が、薬学的に許容される塩形態または共結晶形態のルマテペロンを含む、剤形１；
【００１６】
１.３．該剤形が、トシレート塩形態、例えば、モノトシレート塩形態、ジトシレート塩形態およびトリトシレート塩形態にうち１つ以上の、ルマテペロンを含む、剤形１；
【００１７】
１.４．該剤形が、モノトシレート塩形態のルマテペロンおよびジトシレート塩形態のルマテペロンの組合せを含む、剤形１.３；
【００１８】
１.５．該剤形が、モノトシレート塩形態のルマテペロンを含む、剤形１または１.１〜１.３のいずれか；
【００１９】
１.６．ルマテペロンモノトシレートが、例えば米国特許第８,６４８,０７７号に開示されている物理学的特性および化学的特性、例えば米国特許第８,６４８,０７７号に開示されているＸＲＰＤスペクトル、ＩＲスペクトルおよび／またはＤＳＣ／ＴＧＡスペクトルの１つ以上を有する、固体結晶形態である、剤形１.５；
【００２０】
１.７．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、剤形１.５；
【００２１】
１.８．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、剤形１.５；
【００２２】
１.９．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、結晶が、以下の２θ値を有するピーク：５.６８１１°、８.５１４０°、１１.３７５０°、１２.１０８８°、１３.３３５４°、１５.７９４８°、１６.０４１９°、１６.４４６１°、１７.０３０９°、１７.２６０６°、１７.５５３１°、１８.１５８１°、１８.９９６８°、１９.８８８９°、２０.７５１０°、２１.６７２４°、２２.２５４６３°、２３.４８１５°、２３.７４１１°、２４.３００６°、２５.９３９４°、２７.２３２１°、２８.３７８２°、２８.９０５５°、２９.６６９５°、３１.６１０６°、３２.２９５０°、３４.８５３０°、３７.５４３５°、３９.４９７２°、４０.２５０２°および４０.８３０３°（該ピークの各々、±０.２°）を含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、剤形１.５；
【００２３】
１.１０．ルマテペロントシレート、例えばルマテペロンモノトシレートが、固体アモルファス形態であるか、または固体アモルファス分散体の形態である、剤形１.３〜１.５のいずれか。
【００２４】
１.１１．ルマテペロントシレート、例えばルマテペロンモノトシレートが、１つ以上の賦形剤、例えば安定化賦形剤と混合された、アモルファスルマテペロントシレートを含む固体アモルファス分散体の形態である、剤形１.１０。
【００２５】
１.１２．該剤形が、ＩＴＩ−００７トシレートのアモルファスを安定化させて該アモルファス形態から結晶形態への変換を防ぐ１つ以上の賦形剤を含む、剤形１.１１。
【００２６】
１.１３．１つ以上の賦形剤が、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリレート／アクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびポリエチレングリコール／ポリ酢酸ビニル／ポリビニルカプロラクタムコポリマーからなる群から選択される、剤形１.１１または１.１２。
【００２７】
１.１４．該剤形が、さらに、例えばトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸の１つ以上から選択される抗酸化剤を含む、剤形１.１１〜１.１３のいずれか。
【００２８】
１.１５．剤形が、さらに、界面活性剤、例えば、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤または中性界面活性剤を含む、剤形１.１１〜１.１４のいずれか。
【００２９】
１.１６．該剤形が、さらに、例えば、ルマテペロンモノトシレートに対するモル比約１：１〜１：２、例えば、モル比１：１〜１：１.５、またはモル比１：１〜１：２、またはモル比約１：１で、トルエンスルホン酸を含む、剤形１.５〜１.１５のいずれか；
【００３０】
１.１７．該剤形が、ルマテペロン遊離塩基０.０１〜１２０ｍｇ、例えば、０.０１〜１００ｍｇ、０.０１〜７５ｍｇ、０.０１〜５０ｍｇ、０.０１〜３０ｍｇ、０.０１〜２０ｍｇ、０.１〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、または１〜６０ｍｇ、または１〜４０ｍｇ、または１〜２０ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２５〜３５ｍｇ、または３５〜４５ｍｇ、または約６ｍｇ、約１４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約４２ｍｇと同等の総単位量で、遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、剤形１または１.１〜１.１６のいずれか；
【００３１】
１.１８．さらに、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体（すなわち、賦形剤）を含む、剤形１または１.１〜１.１７のいずれか；
【００３２】
１.１９．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、（ａ）希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース（例えば、ケイ化微結晶セルロース）、マンニトール、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、（ｂ）結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン）、（ｃ）崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、（ｅ）流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、（ｆ）発泡剤、（ｇ）ポリマー、（ｈ）可塑剤、（ｉ）乾燥剤（drying agent）または乾燥剤（desiccant）、（ｊ）保水剤（例えば、ポリオール）、（ｋ）湿潤剤、（ｌ）抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、クエン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウム）、（ｍ）増粘剤（例えば、ゲル化剤）、（ｎ）界面活性剤、（ｏ）バッファー、（ｐ）甘味剤またはフレーバー剤、および（ｑ）色素または着色剤のうち１種類以上を含む、剤形１.１８；
【００３３】
１.２０．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、１種類以上の親水性の水溶性または水膨潤性ポリマーを含む、剤形１.１８；
【００３４】
１.２１．ポリマーが、天然または変性セルロース系ポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または変性ガム（例えば、キサンタンガム）、天然または変性デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、剤形１.２０；
【００３５】
１.２２．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、１種類以上の疎水性ポリマーまたは水難溶性ポリマー、例えば、シリコーンポリマー、またはポリアルキレンポリマー（例えば、ポリエチレン）を含む、剤形１.２０；
【００３６】
１.２３．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、以下のもののいずれかから選択されるものを含む、剤形１.２０：アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを含むゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えば、ポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）、ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えば、コカミドプロピルベタイン）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル））、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール、クエン酸、ＥＤＴＡ）；
【００３７】
１.２４．該剤形が、（ａ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、ラクトース一水和物、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、ケイ化されていてもよい）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、フレーバー剤および／または着色剤および／または抗酸化剤、または（ｂ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、ケイ化されていてもよい）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、ステアリン酸マグネシウム、フレーバー剤および／または着色剤および／または抗酸化剤を含むかまたはそれらからなる、剤形１または１.１〜１.２３のいずれか；
【００３８】
１.２５．該薬学的に許容される担体または希釈剤の各々いずれか１種類以上が、剤形の０.０１〜８０重量％、例えば、０.１〜６０重量％、または０.１〜４０重量％、または０.１〜３０重量％、０.０１〜１５％、または０.０１〜１０重量％、または０.１〜２０重量％、または０.１〜１５重量％または０.１〜１０重量％、または０.５〜１０重量％、または０.５〜５重量％、または１〜５重量％、または２.５〜５重量％、または１〜３重量％、または０.１〜１重量％の量で存在し；場合によっては該剤形が、希釈剤／充填剤６０〜９０重量％、例えば、希釈剤／充填剤７０〜８０重量％を含む、剤形１.１２〜１.２４のいずれか；
【００３９】
１.２６．該剤形が、全ての形態のルマテペロンの総含有量として測定された、組成物の１重量％〜９０重量％の遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）のルマテペロン、例えば、１重量％〜８０重量％、または１重量％〜７０重量％、または１重量％〜６０重量％、または１重量％〜５０重量％、または１重量％〜４０重量％、または１重量％〜３０重量％、または１重量％〜２０重量％または１重量％〜１５重量％、または１重量％〜１０重量％、または１重量％〜５重量％、または５重量％〜１０重量％、または１０重量％〜２０重量％、または２０〜３０重量％の遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、剤形１.１２〜１.２５のいずれか；
【００４０】
１.２７．該剤形が、約６０〜９０重量％の希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース（例えば、ケイ化微結晶セルロース）、マンニトール、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、ならびに約１〜１０重量％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン）、および約１〜１０重量％の崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、および約０.１〜５重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、および約０.１〜５重量％の流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、および約０.１〜５重量％の抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、クエン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウム）を含む、いずれかの上記剤形；
【００４１】
１.２８．該剤形が、１種類以上の表面コーティング剤、例えば、ポリマー表面コーティング剤（例えば、ポリビニルアルコールを含む）を含み、場合によっては該剤形が、１〜１０重量％のポリマー表面コーティング剤を含む、いずれかの上記剤形；
【００４２】
１.２９．該剤形が、錠剤、例えば、球状（例えば、円形）またはほぼ球状（例えば、卵円形または楕円形）錠剤である、いずれかの上記剤形；
【００４３】
１.３０．該剤形が、カプレット、例えば、カプセル型錠剤である、いずれかの上記剤形；
【００４４】
１.３１．ルマテペロンが、（ａ）平均粒径が１〜２００μｍ、例えば、１〜１５０μｍ、１〜１００μｍ、１〜５０μｍ、１〜２５μｍ、１〜１５μｍ、１〜１０μｍ、５〜１０μｍ、または１〜５μｍであり；および／または（ｂ）Ｄ９０が１００μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下であり；および／または（ｃ）Ｄ１０が５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下、または５μｍ以下であるものである、いずれかの上記剤形；
【００４５】
１.３２．該剤形が、経口（消化管）投与用に製剤化されている、剤形１または１.１〜１.３１のいずれか；
【００４６】
１.３３．該剤形が、経口経粘膜投与用、例えば、舌下または頬側口腔崩壊ように製剤化されている、剤形１または１.１−１.３１のいずれか；
【００４７】
１.３４．ルマテペロンが、さらなる治療剤の有効量と組み合わされている（例えば、固定された組み合わせ（fixed combination）である）、いずれかの上記剤形；
【００４８】
１.３５．さらなる治療剤が、抗不安剤または抗うつ剤である、剤形１.３４；
【００４９】
１.３６．抗不安剤または抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、および非定型抗精神病薬から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物、例えば、：
（ａ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、シタロプラム（Citalopram）（セレクサ（Celexa））、エスシタプラム（Escitalopram）（レクサプロ（Lexapro）、シプラレックス（Cipralex））、パロキセチン（Paroxetine）（パキシル（Paxil）、セロキサット（Seroxat））、フルオキセチン（Fluoxetine）（プロザック（Prozac））、フルボキサミン（Fluvoxamine）（ルボックス（Luvox））、セルトラリン（Sertraline）（ゾロフト（Zoloft）、ルストラル（Lustral））；
（ｂ）セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、デスベンラファキシン（Desvenlafaxine）（プリスティーク（Pristiq））、デュロキセチン（Duloxetine）（サインバルタ（Cymbalta））、レボミルナシプラン（Levomilnacipran）（フェトジーマ（Fetzima））、ミルナシプラン（Milnacipran）（イクセル（Ixel）、サベラ（Savella））、トフェナシン（Tofenacin）（エラモール（Elamol）、トファシン（Tofacine））、ベンラファキシン（Venlafaxine）（エフェクサー（Effexor））；
（ｃ）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、アミトリプチン（Amitriptyline）（エラビル（Elavil）、エンデプ（Endep））、アミトリプチリンオキシド（アミオキシド（Amioxid）、アンビバロン（Ambivalon）、エキリブリン（Equilibrin））、クロミプラミン（Clomipramine）（アナフラニール（Anafranil））、デシプラミン（Desipramine）（ノルプラミン（Norpramin）、ペルトフラン（Pertofrane））、ジベンゼピン（Dibenzepin）（ノベリル（Noveril）、ビクトリル（Victoril））、ジメタクリン（Dimetacrine）（イストニール（Istonil））、ドスレピン（Dosulepin）（プロチアデン（Prothiaden））、ドキセピン（Doxepin）（アダピン（Adapin）、シネクアン（Sinequan））、イミプラミン（Imipramine）（トフラニール（Tofranil））、ロフェプラミン（Lofepramine）（ロモント（Lomont）、ガマニル（Gamanil））、メリトラセン（Melitracen）（ジキセラン（Dixeran）、メリキセラン（Melixeran）、トラウサブン（Trausabun））、ニトロキサゼピン（Nitroxazepine）（シンタミル（Sintamil））、ノルトリプチリン（Nortriptyline）（パメラー（Pamelor）、アベンチル（Aventyl））、ノキシプチリン（Noxiptiline）（アゲダール（Agedal）、エルロノン（Elronon）、ノゲダール（Nogedal））、ピポフェジン（Pipofezine）（アザフェン（Azafen）／アザフェン（Azaphen））、プロトリプチリン（Protriptyline）（ビバクチル（Vivactil））、トリミプラミン（Trimipramine）（スルモンチール（Surmontil））；
（ｄ）例えば２−ケト化合物（例えば、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼピン、ハラゼパム、プラゼパム）；３−ヒドロキシ化合物（ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム）；７−ニトロ化合物（例えば、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム）；トリアゾロ化合物（例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム）；およびイミダゾ化合物（クリマゾラム、ロプラゾラム、ミダゾラム）から選択される、ベンゾジアゼピン
から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物から選択される、剤形１.３５；
【００５０】
１.３７．さらなる抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ドパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ＳＲＩ／ＮＲＩ、ＳＲＩ／ＤＲＩ、ＮＲＩ／ＤＲＩ、ＳＲＩ／ＮＲＩ／ＤＲＩ（三重再取り込み阻害剤）、セロトニン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せから選択される、剤形１.３５；
【００５１】
１.３８．さらなる治療剤が、例えばケタミン（例えば、Ｓ−ケタミンおよび／またはＲ−ケタミン）、ヒドロキシノルケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、デキストロアロルファン（dextroallorphan）、デキストロルファン、アマンタジン、およびアグマチン、またはそれらの組合せから選択される、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、剤形１.３６；
【００５２】
１.３９．該剤形が、乾式ブレンド法または乾式造粒法によって製造される、いずれかの上記剤形；
【００５３】
１.４０．該剤形が、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日おき、または３日ごとに投与されることを意図している、いずれかの上記剤形；
【００５４】
１.４１．該剤形が、ブリスターパック（例えば、プッシュスルーパック）、例えば、いずれかの好適な材料（例えば、アルミニウム箔、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、またはそれらの組み合わせ）で作られているブリスターパックに包装されている、いずれかの上記剤形；
【００５５】
１.４２．該剤形が、ボトル（例えば、スクリューキャップの蓋またはチャイルドプルーフの蓋を有していてもよい、プラスチックまたはガラス）に包装され、場合によっては該ボトルが乾燥剤（例えば、シリカまたは塩化カルシウム）を保持するためのコンパートメントを有している、いずれかの上記剤形；
【００５６】
１.４３．該剤形が、即時放出用に製剤化されている、いずれかの上記剤形；
【００５７】
１.４４．該剤形が、遅延放出または持続放出用に製剤化されている、いずれかの上記剤形。
【００５８】
１.４５．該剤形が抗酸化剤を含まない、いずれかの上記剤形；
【００５９】
１.４６．該剤形が、アスコルビン酸およびクエン酸から選択される抗酸化剤を含む、いずれかの上記剤形；
【００６０】
１.４７．製造時または製造直後の該剤形のアッセイ（例えば、ＲＰ  ＨＰＬＣによる）が、該剤形が、ルマテペロン（遊離形態または薬学的に許容される塩形態）のラベル量の９０〜１１０％を含むこと、および／または該剤形が、０.５％以下（例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定）の単一の関連物質不純物および合わせて３.０％以下（例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定）の全ての関連物質不純物を含むことを示している、いずれかの上記剤形；
【００６１】
１.４８．製造時から３か月まで（例えば、１か月、２か月または３か月）後の該剤形のアッセイ（例えば、ＲＰ  ＨＰＬＣによる）が、該剤形が、ルマテペロン（遊離形態または薬学的に許容される塩形態）のラベル量の９０〜１１０％を含むこと、および／または、例えば、該剤形が、周囲の温度および湿度、または高い温度（例えば、４０〜５０℃）および／または高い湿度（例えば、相対湿度６０〜７５％）で３か月間まで保存された場合、該剤形が、０.５％以下（例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定）の単一の関連物質不純物および合わせて３.０％以下（例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定）の全ての関連物質不純物を含むことを示す、いずれかの上記剤形；
【００６２】
１.４９．該剤形が、０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬに、１５分後に少なくとも７５％の程度まで（例えば、８０〜９０％）、および／または３０分後に少なくとも９０％の程度まで（例えば、９２〜９８％）、および／または４５分後に少なくとも９２％の程度まで（例えば、９５〜９９％）溶出する、いずれかの上記剤形。
【００６３】
いくつかの実施態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ポリビニルアルコール、アラビアガム粉末、ゼラチン、プルランなどのうち１種類以上を含み得る。各固体剤形は、０.５〜１０重量％、例えば、１〜５重量％、または１〜３重量％の各結合剤を含み得る。
【００６４】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末寒天などが使用される。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤が好ましい。各錠剤は、０.１〜１５重量％、好ましくは１〜５重量％の崩壊剤を含有することができる。
【００６５】
いくつかの実施態様では、本開示の固体剤形は、さらに、適切な量のフレーバー剤、滑沢剤、着色剤など、またはガレヌス製剤（galenic formulation）を調製するために一般的に使用される種々の添加剤を含む。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シュークロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを挙げることができる。着色剤としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ着色剤、三二酸化鉄などの食用着色剤を挙げることができる。
【００６６】
いくつかの実施態様では、例えば、味および臭気のさらなるマスキング、および活性成分、１種類以上の添加剤などで粒子コアをコーティングした後の腸溶性製剤または徐放性製剤の調製を目的として、周知の方法を用いることにより、コーティング混合物を固体剤形に適用してもよい。コーティング混合物は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸などの好適な水溶性または水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。
【００６７】
本開示の固形剤形として、例えば、錠剤、カプレット剤、ピル剤などが挙げられる。それらは、カプセル剤またはカプセルに使用される顆粒剤を含まない。錠剤は、円形、卵円形、正方形、長方形、および楕円形を含むがこれらに限定されない、様々な形状を有することができる。錠剤およびカプレット剤には、切断を容易にするために、傷をつけてもよい。錠剤およびカプレット剤は、異なる目的（例えば、味のマスキング、腸管保護、遅延放出または持続的放出、嚥下の改善）のために設計された１層、２層、３層またはそれ以上の層でコーティングされていてもよい。
【００６８】
本開示の固体剤形は、薬学的に許容される溶媒、表面張力調整剤（例えば、界面活性剤）、保存剤、酸化防止剤、着色剤、味覚マスキング剤、フレーバー剤および甘味料のいずれか１つ以上をさらに含むことができる。溶剤の例としては、水、および、水または可溶化剤と混和性があり、経口目的に適しているその他の溶剤が挙げられる。好適な溶媒の例は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー、ソルビトールおよびベンジルアルコールである。いくつかの実施態様では、該溶液に、薬学的に許容される共溶媒であるシクロデキストリンまたはその誘導体（例えば、デキストラン）を添加することによって、ルマテペロンの水性溶解性をさらに高めることができる。
【００６９】
繰り返し使用される可能性のある液体製剤において、細菌、酵母および真菌などの微生物の増殖を防ぐために、保存剤を添加することができる。好適な保存剤は、物理化学的に安定で、所望のｐＨ範囲で効果的でなければならない。保存剤の例としては、エタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施態様では、本開示の固体剤形は、活性成分の分解をガードするために１つ以上の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例としては、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トコトリエノール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、βカロチン、クエン酸およびＥＤＴＡが挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、製品に外観の均一性を導入するため、および／または光に敏感な成分を保護するために、着色剤を使用することができる。好適な着色剤としては、米国食品医薬品局によって承認されたすべての染料およびレーキ（例えば、ＦＤ＆Ｃ着色剤）が挙げられる。
【００７２】
いくつかの実施態様では、不快な味をマスクするため、または所望の味を実現するために、甘味料を使用することができる。甘味料の例は、グルコース、ソルビトール、グリセロール、アセスルファムカリウムおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンである。味は、１つ以上のフレーバー物質の添加によってさらに最適化され得る。好適なフレーバー物質は、チェリー、ラズベリー、ブラックカラント、レモンもしくはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバー、またはリコリス、アニス、ペパーミントおよびキャラメルなどの他のフレーバーである。
【００７３】
本開示の固体剤形は、例えば、高速ミキサー造粒機、流動層造粒機乾燥機、遠心タンブリング流動層造粒機コーティング機または混練機などの機械を用いて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロン、および１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤（すなわち、賦形剤）を、水または結合剤溶液を用いて湿式造粒し；該顆粒に滑沢剤をブレンドまたは噴霧し；次いで、圧縮成形に供することによって調製することができる。別法として、本開示の固体剤形は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロン、および１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤（すなわち、賦形剤）、例えば、結合剤（崩壊剤がさらに含まれていてもよい）を、ローラーコンパクターなどの機械を用いて乾式造粒し；該顆粒に崩壊剤（滑沢剤がさらに含まれていてもよい）をブレンドまたは噴霧し；次いで、圧縮成形に供することによって調製することができる。
【００７４】
ルマテペロンの好適な形態としては、アモルファス固体分散体を含む遊離塩基形態、アモルファス固体分散体および結晶形態を含む薬学的に許容される塩形態、および薬学的に許容される共結晶形態が挙げられる。ルマテペロン遊離塩基のアモルファス固体分散体形態は、国際公開第２０１８／７１２３３号およびその関連出願に開示されている（その内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００７５】
特に明記しない限り、「薬学的に許容される塩」という用語には、酸の構造上許されるモル比での、ルマテペロンと薬学的に許容される酸（例えば、ブロンステッド酸）との間の酸付加塩が含まれる。例えば、ルマテペロンの「薬学的に許容される塩形態」としては、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、モノトシレート、ジトシレート、トリトシレート、またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施態様では、ルマテペロン塩は、結晶性固体（例えば、塩結晶）である。いくつかの実施態様では、ルマテペロンは、共結晶、すなわち、第２の種と共結晶化したルマテペロン遊離塩基として存在してもよい。ルマテペロンの薬学的に許容される塩および共結晶の形態としては、米国特許第８,６４８,０７７号、第９,１９９,９９５号および第９,５８６,９６０号、および国際公開第２０１７／１１７２８１１号および国際公開第２０１７／１７２７８４号、および米国仮出願第６２／５６３,３４１号および第６２／６８１,５３４号に開示されているすべての形態が挙げられる（これらの各内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００７６】
第２の態様では、本開示は、剤形１、または１.１〜１.４９のいずれかの製造のためのプロセスであって、
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを、少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドおよび／または粉砕および／または造粒（例えば、乾式造粒）するステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドおよび／または粉砕および／または造粒（例えば、乾式造粒）するステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）混合物をプレスして、該剤形を形成するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該剤形に適用するステップ
を含む、プロセス（プロセス１）を提供する。
【００７７】
ルマテペロンがアモルファス固体分散体（ルマテペロン遊離塩基またはルマテペロントシレートのいずれか）の形態で提供される本開示の実施形態では、プロセス１のステップ（ａ）において、それは、少なくとも１つのさらなる希釈剤または担体と組み合わされる分散体であることが理解される。このように、アモルファス固体分散体は、ルマテペロンおよびその固体分散体を形成するのに必要な賦形剤を組み合わせることにより、ステップ（ａ）の前のステップで調製されるであろう。
【００７８】
いくつかの実施態様では、ステップ（ｄ）、（ｅ）および／または（ｆ）は、さらなる希釈剤または担体に対して繰り返され得る。例えば、プロセスステップは、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｅ１）、（ｆ１）、（ｄ２）、（ｅ２）、（ｆ２）、（ｇ）および（ｈ）を含んでもよい。ステップ（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）は、プロセスフローを最適化するために、個々の成分または成分の一部のさらなる添加、ブレンド／粉砕および／または濾過を行うために、任意の回数繰り返し得る。したがって、例えば、いくつかの実施態様では、結合剤成分は、ステップ（ａ）、（ｄ１）および（ｄ２）におけるように、２つまたは３つの部分で添加されてもよく、または潤滑剤は、最終添加ステップ（例えば、ステップ（ｄ２））で添加されてもよい。いくつかの実施態様では、本プロセスは、任意に、粉末スケールから顆粒スケールに固体粒子のサイズを増加させる役割を果たす１つ以上の乾式造粒ステップ（例えば、ローラー圧縮またはスラッギング）をさらに含む。いくつかの実施態様では、１つ以上のブレンドステップは、ブレンドをローラーコンパクターに通すこと、場合によっては次いでローラーコンパクターリボンを粉砕することをさらに含むことができる。いくつかの実施態様では、乾式造粒ステップの後に、得られた顆粒を１つ以上の他の賦形剤（例えば、滑沢剤）とブレンドするブレンドステップを行ってもよい。
【００７９】
いくつかの実施態様では、該剤形をコーティングする最終ステップは、コーティングされていない剤形をコーティングポリマーの水性懸濁液に懸濁させ、続いて乾燥させて水および共溶媒を除去することによって行われる。場合によってはコーティングは高温で行われ、および／または、コーティングされた錠剤は高温（例えば、４０〜６０℃）で乾燥される。いくつかの実施態様では、コーティングは、コーティングされていない剤形にコーティングポリマーの水性懸濁液を噴霧し、続いて乾燥させることによって適用される。
【００８０】
第３の態様では、本開示は、５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に剤形１または１.１〜１.４９のいずれかによる固体剤形を投与することを含む、方法（方法１）を提供する。いくつかの実施態様では、該疾患または障害は、肥満、拒食症、過食症、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性うつ病、心的外傷後うつ病を含む）、不安（急性不安、パニック障害、恐怖症、社交不安障害または社会的引きこもりを含む）、精神病（急性精神病を含む）、統合失調症（統合失調症の陽性および／または陰性症状などの統合失調症の残遺症状を含む）、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、怒り障害、激越（急性激越を含む）、認知症（アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を包含する）、胃腸管運動機能障害などの胃腸障害、および双極性障害（例えば、双極性うつ病）から選択される。
【００８１】
「治療」および「治療する」という用語は、疾患の症状の予防および治療または寛解、および／または疾患の原因の治療を包含するものとして適宜理解されるべきである。特定の実施態様では、「治療」および「治療する」という用語は、疾患の症状の予防または寛解をいう。
【００８２】
「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者を含み得る。
【００８３】
ルマテペロンおよび関連化合物の合成方法は、当該技術分野で知られており、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）；米国出願第１０／７８６,９３５号；米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；第８,３０９,７２２号；第８,７７９,１３９号；第９,３１５,５０４号；米国再発行特許発明第３９６８０号、および米国再発行特許発明第３９６７９号、および国際公開第２０１５／１５４０２５号（各々の内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている方法が挙げられる。本発明の化合物の塩もまた、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号、第８,６４８,０７７号；第９,１９９,９９５号；第９,５８８,９６０号；米国再発行特許発明第３９６８０号；米国再発行特許発明第３９６７９号；および国際公開第２００９／１１４１８１号（各々の内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に同様に記載されているように製造することができる。
【００８４】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で知られている慣用方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、模擬移動床などによって達成することができる。
【００８５】
ルマテペロンの薬学的に許容される塩は、塩基性部位を含む親化合物から、好適な酸との反応により、慣用の化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適切な酸と、水中または有機溶媒中、あるいはそれらの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【００８６】
本開示を実施する際に採用される投与量は、もちろん、例えば、治療されるべき特定の疾患または状態、使用される特定の活性化合物、投与様式、および所望の治療法に応じて変化する。別段の指示がない限り、投与のための活性化合物の量（遊離塩基として投与されるか、塩の形態として投与されるかにかかわらず）は、遊離形態の化合物の量を指すかまたはそれに基づく（すなわち、量の計算は、遊離形態の活性部分の量に基づき、塩の場合は対イオンの重量を考慮しない）。
【００８７】
疑念を避けるために、数値範囲の開示、例えば「Ｘまで」という量は、上限数値Ｘを含むことを意図している。したがって、「６０ｍｇまで」という開示は、６０ｍｇを含むことを意図している。
【実施例】
【００８８】
実施例１：  賦形剤の適合性試験
選択された賦形剤に対するルマテペロンモノトシレートの化学的適合性を研究する。評価された賦形剤は、（１）充填剤（ケイ化微結晶セルロース、およびラクトース一水和物）；（２）崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウム）；（３）結合剤（アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコポビドン）；および（４）コーティングポリマー（ＰＶＡ、二酸化チタンおよびタルクを含むポリビニルアルコールベースのフィルムコーティング）である。ルマテペロントシレートを各賦形剤と重量比１：１で混合し、該混合物を、（１）混合直後、（２）２５℃および相対湿度６０％で４、８および１２週間のエージング後、ならびに（３）４０℃および相対湿度７５％で４、８および１２週間の加速エージング後に評価する。賦形剤を使用しない同一条件のルマテペロントシレートと比較する。効力、外観、水分含有量および関連物質レベルを評価する。選択された賦形剤との化学的非適合性はないことが判明する。二成分混合物のすべての効力測定は、対照と同等のルマテペロントシレートレベルを示している。加速エージング条件下では、対照（４〜１２週間で９０.９〜９３.５％の効力）および二成分混合物の両方で効力のわずかな低下が観察され、これはルマテペロントシレートの空気酸化によるものと考えられる。水分含有量のわずかな増加は、加速エージング群のサンプルで観察され、より含水性の賦形剤（例えば、アルファ化デンプン）でより大きな増加が見られる。関連物質のレベルは、分析したすべての二成分混合物で許容される。
【００８９】
実施例２：  錠剤開発プロセス
ルマテペロンモノトシレートの１４ｍｇ、２８ｍｇ、４２ｍｇの即時放出型フィルムコーティング錠を、以下の表に示す処方に従って調製する。バッチはマルチキログラムスケールで調製され、各バッチは３回の異なるランで調製される：
【００９０】
【表１】
2021536453.tif 000004
【００９１】
【表２】
2021536453.tif 000005
【００９２】
１４ｍｇ錠剤の場合、マンニトール、二酸化ケイ素、ＢＨＴ、およびルマテペロントシレートを３立方フィートのＶブレンダー中にて配合し、２５ｒｐｍで５分間混合する。次いで、微結晶セルロースの第１の部分を添加し、混合物をさらに５分間ブレンドする。ブレンドした混合物を、１.６ｍｍ開口スクリーンを使用して円形羽根車を有するＣｏｍｉｌブランド円錐ミルに通し、粉砕／スクリーニングする。セルロースの第２の部分を粉砕し、次いで、粉砕ブレンドおよびセルロースの第３の部分と合わせ、該混合物を２５ｒｐｍで１０分間ブレンドする。ＨＰＭＣおよびクロスカルメロースナトリウム部分を２０メッシュスクリーンで事前にスクリーニングし、次いで、ブレンド混合物に添加し、さらに２５ｒｐｍで５分間ブレンドする。最後に、ステアリン酸マグネシウム部分を３０メッシュスクリーンで事前にスクリーニングし、次いで、ブレンド混合物に添加し、２５ｒｐｍで３分間さらにブレンドする。
【００９３】
２８ｍｇ錠剤および４２ｍｇ錠剤用の共通ブレンドは、２０.５ｒｐｍの低速で操作される１０立方フィートのＶ−ブレンダーを用いて、同様のブレンド時間で、同様に調製される。
【００９４】
１４ｍｇブレンドおよび２８／４２ｍｇブレンドについて、最終的なブレンドを停止した時点でブレンダー全体からサンプルを採取して（各Ｖブレンダーについてそれぞれ１０箇所をサンプリング）、ブレンド均一性および物理的特性を評価する。平均ブレンド均一性は、各バッチの３回の実行すべてにわたって、１４ｍｇバッチでは約９７％、共通ブレンドバッチでは約９６％であることがわかる。また、粒度分布、嵩密度、タップ密度および流動性を包含する物理的特性は、各バッチの３回の実行間で非常に一貫していることがわかる。
【００９５】
各バッチから、０.２０００インチ×０.４７５８インチの修正カプセルエンボスＢツーリングおよびテーパーダイ（modified capsule embossed B tooling and tapered dies）を用いる市販の錠剤プレス機を使用して錠剤を調製する。１４ｍｇ錠剤および２８ｍｇ錠剤の目標重量は２５０ｍｇであり、４２ｍｇ錠剤の目標重量は３７５ｍｇである。すべてのバッチを、強制フィードフレームを用いて圧縮する。各バッチ実行時に、平均錠剤重量、硬度、厚み、摩損度、および崩壊時間を包含する圧縮パラメータおよび圧縮収率を評価する。すべてのパラメータは、バッチ実行間で準拠しており、一貫していることがわかる。
【００９６】
次いで、３０インチパンを用いる市販のマルチパンラボラトリーコーティングシステムを使用して、錠剤をコーティングする。１.２ｍｍノズルを備えた２つのアンチベアディング（anti-bearding）ガンを用いて、固形分２０ｗｔ％を含む市販の水性ポリビニルアルコールコーティング懸濁液を使用して、各バッチを目標重量５ｗｔ％コーティングでコーティングする。コーティング懸濁液は、ステンレススチール製タンク内で４５分間混合し、次いで、使用前に少なくとも６０分間脱気する。目標とするコーティングパラメータは、メーカーのガイドラインに基づく。コーティングプロセスは許容範囲内であることがわかる。
【００９７】
次いで、各バッチ実行からのコーティング錠を標準的な溶出アッセイおよびその他の分析アッセイで試験する。溶出媒体として０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬを用いる標準的な溶出試験で各バッチを試験する。１４ｍｇ錠剤および４２ｍｇ錠剤についての結果（バッチ平均）を下表に示す。２８ｍｇ錠剤の結果は同等である。
【００９８】
【表３】
2021536453.tif 000006
【００９９】
実施例３：  代替の錠剤製剤およびプロセス
１４ｍｇ錠剤、２８ｍｇ錠剤および４２ｍｇ錠剤について、抗酸化剤を含まない代替の錠剤製剤を以下に示す処方に従って調製する。
【０１００】
【表４】
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１４ｍｇ錠剤および２８ｍｇ錠剤はそれぞれＰＶＡコーティング１２.５ｍｇ（コアの重量の５ｗｔ％）でコーティングし、一方、４２ｍｇ錠剤はＰＶＡコーティング１８.７５ｍｇ（コアの重量の５ｗｔ％）でコーティングする。
【０１０１】
上記の表に示すように、１４ｍｇサイズ、２８ｍｇサイズおよび４２ｍｇサイズ（遊離塩基等価重量；それぞれ、ルマテペロントシレート２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇに相当）の錠剤を調製する。錠剤を調製する手順は以下の通りである（カッコ内の量は組成物中の表示成分の総量を参照）。
ａ．Ｖブレンダーにマンニトール（例えば、５０％）を添加し、ブレンドする；
ｂ．該Ｖブレンダーにルマテペロントシレート（１００％）およびさらなるマンニトール（例えば、５０％）を添加し、ブレンドする；
ｃ．該ＶブレンダーにＳＭＣＣ（例えば、４０％）を添加し、ブレンドする；
ｄ．ステップ（ｃ）からのプレブレンドをＣｏｍｉｌ円錐ミルで粉砕し；さらなるＳＭＣＣ（例えば、４０％）もまたＣｏｍｉｌで粉砕する；
ｅ．ステップ（ｄ）からの粉砕材料をＶブレンダーに戻し、ブレンドする；
ｆ．該Ｖブレンダーにクロスカルメロースナトリウム（例えば、５０％）、ＨＰＣ（例えば、５０％）および二酸化ケイ素（例えば、５０％）を添加し、ブレンドする；
ｇ．該Ｖブレンダーにステアリン酸マグネシウム（例えば、５０％）を添加し、ブレンドする；
ｈ．ステップ（ｇ）からのブレンドをローラーコンパクターに通し、粉砕して、顆粒を作る；
ｉ．ステップ（ｈ）からの顆粒をＶブレンダーに戻し、さらなるクロスカルメロースナトリウム（例えば、５０％）およびＨＰＣ（例えば、５０％）を添加し、該混合物をブレンドする；
ｊ．該ＶブレンダーにさらなるＳＭＣＣ（例えば、２０％）を添加し、ブレンドする；
ｋ．該Ｖブレンダーにさらなるステアリン酸マグネシウム（例えば、５０％）を添加し、ブレンドする；
ｌ．該ブレンドを圧縮して、回転式錠剤プレス機で錠剤を形成する；
ｍ．該錠剤を有孔コーティングパンでコーティングする。
【０１０２】
上記の処方に従って調製された錠剤を、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＣＴＦＥフィルムおよび２０ミクロンのアルミニウム箔（ピールプッシュ）を含むブリスターパックで包装する。標準的な手順を用いて、包装された錠剤を安定性について試験する。試験条件は、（１）初期、（２）５０℃／周囲湿度で１〜３か月間、（３）４０℃／相対湿度７５％で１〜３か月間、（４）２５℃／相対湿度６０％で１か月間である。逆相ＨＰＬＣを用いて、該錠剤をルマテペロントシレートの含有量および既知の不純物について測定する。また、錠剤に標準的な溶出試験（０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬへの溶出）を行う。結果（バッチ平均）を下表に示す。
【０１０３】
【表５】
2021536453.tif 000008
【０１０４】
ルマテペロンのアッセイ数値は、錠剤組成のパーセンテージとしてではなく、ラベル量（例えば、１４ｍｇ、２８ｍｇまたは４２ｍｇ）のパーセンテージとして表示されているので、ラベル表示の正確さを反映している。バッチの許容には、錠剤のバッチを測定して、活性薬物の表示されたラベル量の平均９０.０〜１１０.０％であることが必要である。
【０１０５】
純関連物質不純物の数値は、組成物中の全ての関連物質不純物の割合を示す（ＨＰＬＣのピーク面積で判断）。括弧内に示されているのは、検出された単一の不純物の中の最も高い割合である。バッチの許容には、関連物質不純物の合計が３.０％以下であり、単一の関連物質不純物が０.５％を超えないことが必要である。
【０１０６】
定量可能なＲ.Ｓ.（関連物質）不純物の数値は、関連物質不純物に関連する明確な検出可能なＨＰＬＣピークの数であり、一方、括弧内の数値は、計量可能性の下限値を超えるそのようなピークの数である。上記の表で報告されているすべての条件について、単一の不純物が０.５％の許容限界を超えることはなかった。
【０１０７】
試験条件中の漸増量の不純物の存在は、アッセイ数値の低下と同様に、活性成分の不安定性を反映している。このデータは、本発明に従って処方された錠剤が試験されたすべての測定値に基づいて許容できる物理的および化学的安定性を有することを示している。
【０１０８】
実施例４：  代替の抗酸化剤
抗酸化剤である没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸（無水）およびメタ重亜硫酸ナトリウムの有効性を評価する試験を行った。各抗酸化剤を、琥珀色のシンチレーションバイアル中で、ルマテペロントシレート（純粋なＡＰＩ）または実施例３のルマテペロントシレート錠剤製剤最終ブレンド（錠剤にプレスされていない）のいずれかと様々な重量比で組み合わせる。さらに、対照として、１つのバイアルはルマテペロントシレートＡＰＩを保持し、もう１つのバイアルはルマテペロントシレート錠剤製剤最終ブレンド（４２ｍｇ強度）を保持する。その後、すべてのバイアルを６０℃で２週間、４週間、または８週間保存し、その後、バイアルの内容物を、物理的外観、ＨＰＬＣ力価、およびＨＰＬＣ不純物（関連物質／分解生成物）について検査する。サンプルの概要は以下の通りである。
【０１０９】
【表６】
2021536453.tif 000009
【０１１０】
以下の表は、８週目での試験の結果を提供する：
【０１１１】
【表７】
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【０１１２】
試験の結果は以下のように要約される。
ａ．純粋なＡＰＩは８週目までにいくつかの顆粒を形成したが、両方の対照は８週間にわたってオフホワイト色の粉末のままである。純粋なＡＰＩは８週目で完全な効力を維持している（９９.７％）が、ブレンド（抗酸化剤なし）は８週目には効力が１００.０％から９５.７％に低下している。
ｂ．アスコルビン酸は、８週目で完全な物理的安定性（外観の変化なし）を維持した唯一の抗酸化剤であり、ルマテペロントシレートＡＰＩおよびブレンド処方の両方に有効であった。メタ重亜硫酸ナトリウムは、ＡＰＩと混合した場合、８週目で実質的に変化していなかった（一部顆粒が形成された）が、ブレンド剤と混合した場合、粉末が灰色に変化した。
ｃ．ＡＰＩと混合したアスコルビン酸は、完全な化学的効力を保持したが、他の抗酸化剤は、純粋なＡＰＩ効力を低下させた（９９.７％から９５.５〜９８.６％）。
ｄ．どちらの重量比においても、ブレンドと混合したアスコルビン酸は、クエン酸と同様に＞９５.７％の効力を保持したが、ブレンドと混合した他の抗酸化剤は、８週目での効力を＜９５.７％にした（したがって、抗酸化剤を含まないブレンドよりも低くなった）。さらに、ブレンドと混合したアスコルビン酸およびクエン酸の両方について、８週間後には、既知および既知関連物質不純物は、ブレンドのみの場合と同等かそれよりも良好であった。
【０１１３】
全体的に見て、該試験は、アスコルビン酸は、錠剤製剤ブレンドにおけるルマテペロントシレートの物理的および化学的安定性を維持するための好ましい抗酸化剤であることを示唆している。
【国際調査報告】
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