(57)【要約】式(I)のインダゾール化合物、ならびに様々な疾患および病態を処置する上でのそれらの使用が開示される。より具体的には、本開示は、Wnt経路シグナル伝達の活性化を特徴とする障害(例えば腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、ダリエー病、強皮症、がん、異常細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、肺疾患、および変形性関節症)、Wnt経路シグナル伝達により媒介される細胞事象の調節を特徴とする障害、ならびに、DYRK1Aの過剰発現に関連する神経状態/神経障害/神経疾患の処置における、インダゾール化合物またはその類似体の使用に関する。2021516674.tif 000423
2021516674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2021516674.tif 000397
式中、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は、1〜4個のR42で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜5個のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立してH、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各R42は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR42基は一緒になって、1〜10個のR45で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR46で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R43は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R44は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000398
からなる群より選択される構造ではない。
【請求項２】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:
2021516674.tif 000399
式中、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2021516674.tif 000400
式中、
R6〜R25はそれぞれ独立して、以下に定義される置換基、またはR3をインダゾール環に接続する単結合であり; ここで、R6〜R9(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R10〜R13(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R14〜R16(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R17〜R19(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R20〜R22のうち1つのみが結合であり、R23〜R25(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R6、R10、R14、またはR17に結合したいずれか1個の窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25に結合したいずれか1個の炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R6が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R6は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R7が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点インダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R10が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R11が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R14が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R15が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R17が結合した窒素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R18が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子が代わりにインダゾール環に結合している場合、R19は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R21が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R6は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、およびR9は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、および1〜10個のR27で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R10は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R11、R12、およびR13は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R10およびR11、R11およびR12、またはR13およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R14は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R15およびR16は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R14およびR15、またはR16およびR14のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R17は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R18およびR19は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R20、R21、およびR22は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R20およびR21、またはR21およびR22のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R23、R24、およびR25は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R23およびR24は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜5個のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R30は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R31は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R32は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R33は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000401
からなる群より選択される構造ではない。
【請求項３】
R1、R2、およびR4がHである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR4がHであり、R2がFである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R3が
2021516674.tif 000402
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3が
2021516674.tif 000403
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3が
2021516674.tif 000404
であり、nが1〜3である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R6が、H、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R6が、H、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される、請求項2〜6および8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、H、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される、請求項2〜6および10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R9が、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択される、請求項2〜4および7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R9が、HおよびFからなる群より選択される、請求項2〜4、7、および12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R3が
2021516674.tif 000405
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R3が
2021516674.tif 000406
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R3が
2021516674.tif 000407
であり、nが1〜3である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R10が、H、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される、請求項2〜4および14〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R10が、H、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される、請求項2〜4、14〜15、および17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R12が、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択される、請求項2〜4および14〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R12が、HおよびFからなる群より選択される、請求項2〜4、14〜16、および19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R13が、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項2〜4および14〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R13が、H、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される、請求項2〜4、14〜15、および21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R3が
2021516674.tif 000408
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R24が、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択される、請求項2〜4および23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R24が、HおよびFからなる群より選択される、請求項2〜4および23〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
R25が、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項2〜4および23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R25が、H、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される、請求項2〜4、23、および26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R3が
2021516674.tif 000409
である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R3が
2021516674.tif 000410
であり、nが1〜3である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R14が、H、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される、請求項2〜4および28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R14が、H、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される、請求項2〜4、28、および30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R16が、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項2〜4および28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R16が、H、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される、請求項2〜4、28、および32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R31が、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項2〜4、28、および30〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R31が、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される、請求項2〜4、28、30〜31、および34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R32が、Hおよび非置換-(C1〜2アルキル)からなる群より選択される、請求項2〜4、16、および29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R32が、Hおよびメチルからなる群より選択される、請求項2〜4、16、29、および36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R5が、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい6員単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R5が、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、1〜2個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜3個のR27で置換されていてもよい6員単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜3個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜2個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R5が、非置換-(C1〜4アルキル)および非置換-(C1〜3フルオロアルキル)からなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R5が、1個のR26で置換されたピリジニルおよび1個のR26で置換されたチアゾリルからなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R5が、1〜2個のR27で置換されていてもよい6員単環式ヘテロシクリルおよび1個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R5が、1〜2個のR28で置換されていてもよいカルボシクリルおよび1〜2個のR28で置換されていてもよい-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R5が、1〜2個のR29で置換されたフェニルである、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R26が、ハロゲン化物、-O(C1〜2フルオロアルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3フルオロアルキル)、1〜2個のR35で置換されていてもよいヘテロシクリル、および1〜2個のR36で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜39および41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R26が、F、-OCHF2、-OCF3、メチル、-CF3、
2021516674.tif 000411
からなる群より選択される、請求項1〜39、41、および45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R27が、ハロゲン化物、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、1〜2個のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜2個のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項1〜39および42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R27が、F、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C1〜4フルオロアルキル)、-シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択される、請求項1〜39、42、および47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R28が、ハロゲン化物、-O(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および1〜2個のR37で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜39および43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
R28が、F、-OMe、
2021516674.tif 000412
からなる群より選択される、請求項1〜39、43、および49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
R29が独立して、ハロゲン化物、-OH、-O(C1〜3ハロアルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、1〜2個のR39で置換されていてもよいヘテロシクリル、1〜2個のR39で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、1〜2個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜2個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜2アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜39および44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R29が独立して、F、-OH、-OCHF2、-OCF3、メチル、-CF3、
2021516674.tif 000413
からなる群より選択される、請求項1〜39、44、および51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
式Iの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物:
2021516674.tif 000414
2021516674.tif 000415
2021516674.tif 000416
2021516674.tif 000417
2021516674.tif 000418
2021516674.tif 000419
2021516674.tif 000420
2021516674.tif 000421
2021516674.tif 000422
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
治療有効量の請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
患者において腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、ダリエー病、がん、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、変性椎間板疾患、骨折/骨粗鬆症性骨折、骨疾患または軟骨疾患、神経障害、変形性関節症、肺疾患、線維性障害からなる群より選択される障害または疾患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、方法。
【請求項５６】
障害または疾患ががんである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
障害または疾患が腱障害である、請求項55記載の方法。
【請求項５８】
障害または疾患が皮膚炎である、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
障害または疾患が乾癬である、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
障害または疾患がモルフェアである、請求項55記載の方法。
【請求項６１】
障害または疾患が魚鱗癬である、請求項55記載の方法。
【請求項６２】
障害または疾患がレイノー症候群である、請求項55記載の方法。
【請求項６３】
障害または疾患がダリエー病である、請求項55記載の方法。
【請求項６４】
障害または疾患が肺線維症である、請求項55記載の方法。
【請求項６５】
障害または疾患が特発性肺線維症(IPF)である、請求項55記載の方法。
【請求項６６】
障害または疾患が肺疾患である、請求項55記載の方法。
【請求項６７】
障害または疾患が変性椎間板疾患である、請求項55記載の方法。
【請求項６８】
障害または疾患が骨折/骨粗鬆症性骨折である、請求項55記載の方法。
【請求項６９】
障害または疾患が骨疾患または軟骨疾患である、請求項55記載の方法。
【請求項７０】
障害または疾患が変形性関節症である、請求項55記載の方法。
【請求項７１】
障害または疾患が神経障害である、請求項55記載の方法。
【請求項７２】
患者がヒトである、請求項55〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
がんが、肝細胞がん、結腸がん、乳がん、膵がん、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項55〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽腫、骨肉腫、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、基底細胞・扁平細胞皮膚がん、皮膚がん(黒色腫)、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、喉頭がんまたは下咽頭がん、腎がん、カポジ肉腫、妊娠性絨毛性疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢がん、眼がん(黒色腫およびリンパ腫)、ユーイング肉腫、食道がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、脳腫瘍または脊髄腫瘍、骨転移、骨がん、膀胱がん、胆管がん、肛門がん、ならびに副腎皮質がんからなる群より選択される、請求項55〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
障害または疾患が神経障害であり、神経状態/神経障害/神経疾患が、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎、自閉症、変性筋障害、糖尿病性ニューロパチー、他の代謝性ニューロパチー、内分泌性ニューロパチー、起立性低血圧、多発性硬化症、およびシャルコー・マリー・トゥース病からなる群より選択される、請求項55および71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
障害または疾患が、タウタンパク質、アミロイド、またはαシヌクレイン病に関連する神経障害である、請求項55、71、および75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
障害または疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、ならびに、著明な神経変性を伴うさらなる疾患、例えば自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症; 後天性脳損傷に関連する疾患および障害、例えば慢性外傷性脳症、脳外傷、腫瘍、および脳卒中からなる群より選択される、請求項55、71、および75〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
障害または疾患が線維性障害であり、線維性障害が、皮膚線維症; 強皮症; 進行性全身性線維症; 肺線維症; 筋線維症; 腎線維症; 糸球体硬化症; 糸球体腎炎; 肥厚性瘢痕形成; 子宮線維症; 腎線維症; 肝硬変、肝線維症; 癒着; 慢性閉塞性肺疾患; 心筋梗塞後線維症; 肺線維症; びまん性/間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化; 中枢神経系線維症; 増殖性硝子体網膜症(PVR)に関連する線維症; 再狭窄; 子宮内膜症; 虚血性疾患、ならびに放射線線維症からなる群より選択される、請求項55記載の方法。
【請求項７９】
線維性障害が強皮症である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
化合物がWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を阻害する、請求項55〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質により誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項55〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
Wntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16からなる群より選択される、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
化合物がDYRK1Aを阻害する、請求項55〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
化合物がGSK3βを阻害する、請求項55〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項55〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
患者において血管新生を予防するかまたは減少させる方法であって、該患者に治療有効量の請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2018年2月23日提出の米国仮出願第62/6334,656号の恩典を主張し、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、1つまたは複数のWntタンパク質の阻害剤を含む、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質の阻害剤、およびこれらを含む組成物に関する。特に、本発明は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、ダリエー病、強皮症、がん、異常細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、肺疾患、線維性障害、軟骨欠損、および骨関節症：ならびに／または創傷治癒の推進）の処置、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびにWnt経路および/または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による遺伝疾患および神経状態/障害/疾患における、インダゾール化合物またはその塩もしくは類縁体の使用に関する。Wnt関連疾患状態、ならびに、DYRK1Aの過剰発現に関連する神経学的状態/障害/疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Wnt成長因子ファミリーは、マウスで同定された10を超える遺伝子と、ヒトで同定された少なくとも19の遺伝子を含む。シグナル伝達分子のWntファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの短期および長期パターン形成プロセスを仲介する。Wntシグナル伝達経路は、成長および分化を調節する誘導性相互作用におけるその役割で知られており、後胚期の組織完全性の恒常性維持においても役割を果たしている。Wntは細胞質β-カテニンを安定化し、これはc-myc、c jun、fra-1、およびサイクリンD1を含む遺伝子の発現を刺激する。加えて、Wntシグナル伝達の誤調節は発生異常を引き起こすことがあり、いくつかのヒトがんの発生に関係があるとされている。またWnt経路は、皮膚、血液、腸、前立腺、筋肉および神経系を含む、成体組織の増えつつあるリストにおける幹細胞または前駆細胞の維持にも関係づけられている。
【０００４】
また、Wnt経路の病的活性化は、西側世界での全孤発例の85%超における結腸直腸がんにつながる初期事象であると考えられる。また、Wnt経路の活性化が、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、膵がん、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、および白血病に関して広範に報告されている。Wnt経路阻害剤は、がん以外にも、幹細胞研究に、または、異常Wnt活性化を特徴とする任意の疾患、例えば糖尿病網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、ならびに、真菌感染症およびウイルス感染症ならびに骨疾患および軟骨疾患の処置に使用することができる。したがって、それは、当分野の大きな関心対象となる治療標的である。
【０００５】
がん以外にも、Wntシグナル伝達成分の変異による遺伝性疾患の多くの例が存在する。これら多くの疾患のうちの一部としては、例えばアルツハイマー病[Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9]、変形性関節症、大腸腺腫症[Science (1991), 253(5020), 665-669]、眼の骨密度異常および血管異常(骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群、OPPG)[N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21]、家族性滲出性硝子体網膜症[Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12]、網膜血管新生[Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30]、早期冠疾患[Science (2007), 315(5816), 1278-82]、無四肢症候群[Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63]、ミュラー管退縮および男性化[Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8]、SERKAL症候群[Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47]、2型糖尿病[Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50]、Fuhrmann症候群[Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8]、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群[Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8]、歯-爪-皮膚異形成[Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8]、肥満[Diabetologia (2006), 49(4), 678-84]、裂手裂足奇形[Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53]、尾部重複症候群[Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62]、歯無形成[Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50]、ウィルムス腫瘍[Science (2007), 315(5812), 642-5]、骨格形成異常[Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100]、巣状皮膚低形成[Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8]、常染色体劣性無爪症[Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7]、神経管欠損[N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7]、αサラセミア(ATRX)症候群[The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580]、脆弱X症候群[PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898]、ICF症候群、アンジェルマン症候群[Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119]、プラダー・ウィリー症候群[Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392]、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群[Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306]、ならびにレット症候群がある。
【０００６】
Wntシグナル伝達経路による細胞シグナル伝達の制御は神経回路の形成に決定的に重要である。Wnt経路は神経組織中で特に軸索誘導、樹状細胞発生、およびシナプス構築を調節する。異なる受容体を通じて、Wnt経路は、細胞骨格の局所的変化に、または核機能を包含する全般的細胞変化につながる多様なシグナル伝達経路および他のプロセスを活性化および/または制御する。最近、神経連絡の形成および精密化に必須である神経活動と、Wntシグナル伝達との間の関連が明らかになった。実際、神経活動は、様々なWntタンパク質の放出およびそれらの受容体の局在化を制御する。Wnt経路は、神経の活動または経験により誘導されるシナプスの構造変化を媒介する。エビデンスは、Wntシグナル伝達の機能不全が神経障害の一因であることを示唆している[Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174およびCold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)]。
【０００７】
腱障害は、腱の慢性障害または慢性損傷であり、通常は例えばオーバーユースまたは加齢により腱が徐々に摩滅することによって生じ、腱の変性、衰弱、断裂、および疼痛につながる。仕事、スポーツ、または定期的な毎日の活動において複数の反復運動を行う傾向がある個人は、腱障害をより発生させやすくなる傾向がある。通常、腱障害は患部において疼痛、こわばり、および脱力を引き起こす。
【０００８】
皮膚障害は多くの人々にとって一般的な苦しみである。最も一般的なものの一部としては皮膚炎(湿疹としても知られる)および乾癬がある。皮膚炎および乾癬はいずれも、これらの状態が生じる身体上の場所にかかわらず、重大な身体的および/または心理的苦痛を対象に引き起こしうる。
【０００９】
二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1Aは、ヒトにおいてDYRK1A遺伝子によってコードされる酵素である。DYRK1Aは二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（DYRK）ファミリーの一員である。DYRK1Aは核標的シグナル配列、タンパク質キナーゼドメイン、ロイシンジッパーモチーフ、および高度に保存的な13連続ヒスチジン反復配列を含む。これはセリン/スレオニンおよびチロシン残基上のその自己リン酸化を触媒する。これは細胞増殖を調節するシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、脳の発達に関与し得る。DYRK1Aは21番染色体のダウン症候群必須領域に局在し、ダウン症候群に関連する学習欠損の候補遺伝子であると考えられる。DYRK1Aは成人脳ニューロンにおいても発現され、DYRK1Aが成熟中枢神経系において役割を果たし得ることを示している。したがって、いくつかの証拠はDYRK1Aのいくつかのシナプス機能を示している。例えば、DYRK1Aはエンドサイトーシスタンパク質複合体機構のいくつかの成分（ダイナミン1、アンフィファイシン、およびシナプトジャニン）をリン酸化し、その相互作用を調節することが明らかにされており、シナプス小胞リサイクルにおける役割を示唆している。加えて、DYRK1Aにおける多形性（SNP）は、単球由来マクロファージにおけるHIV-1複製、ならびにHIV-1感染個人の2つの独立コホートにおけるAIDSへの進行に関連することが判明した。
【発明の概要】
【００１０】
概要
本開示は、細胞を、Wnt活性に拮抗するのに、例えば、異常な成長状態を逆転させるか制御するのに、またはWntシグナル伝達成分の変異による遺伝障害を修正するのに十分な量のインダゾール化合物などの薬剤と接触させる段階を含む、方法および試薬を提供する。
【００１１】
本開示は、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の疾患もしくは状態の処置における、および/または創傷治癒を促進するための、1つもしくは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物、またはその塩もしくは類似体の使用を特徴とする。本方法は、対象(例えばそれを必要とする対象)に治療有効量の本明細書の任意の箇所に記載の1つもしくは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物、またはその塩もしくは類似体を投与する段階を含む。
【００１２】
本開示はまた、DYRK1A活性に拮抗するために、例えば(i) 出生前および出生後早期の脳発生を正常化するために; (ii) 青年および成人における認知機能を改善するために; ならびに/または(iii) アルツハイマー型神経変性を減弱させるために、十分な量のインダゾール化合物などの剤と、細胞とを接触させる段階を包含する、方法および試薬を提供する。
【００１３】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、インダゾールコアを含むWntおよび/またはDYRK1A阻害剤を含む。本明細書に開示される他の態様は、これらの化合物を使用する薬学的組成物および処置方法を含む。
【００１４】
本明細書に開示される一態様は、式Iの構造を有する化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含む。
2021516674.tif 000003
【００１５】
式(I)のいくつかの態様では、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2021516674.tif 000004
式中、R6〜R25はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をインダゾール環に接続する単結合であり; ここで、R6〜R9(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R10〜R13(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R14〜R16(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R17〜R19(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R20〜R22のうち1つのみが結合であり、R23〜R25(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R6、R10、R14、またはR17に結合したいずれか1個の窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25に結合したいずれか1個の炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R6が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R6は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R7が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R10が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R11が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R14が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R15が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R17が結合した窒素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R18が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子が代わりにインダゾール環に結合している場合、R19は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R21が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R6は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、およびR9は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、および1〜10個のR27で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R10は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R11、R12、およびR13は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R10およびR11、R11およびR12、またはR13およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R14は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R15およびR16は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R14およびR15、またはR16およびR14のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R17は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R18およびR19は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R20、R21、およびR22は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R20およびR21、またはR21およびR22のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R23、R24、およびR25は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R23およびR24は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜5個のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R30は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R31は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R32は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R33は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000005
からなる群より選択される構造ではない。
【００１６】
式(I)のいくつかの態様では、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は以下からなる群より選択され:
2021516674.tif 000006
式中、R6〜R25はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をインダゾール環に接続する単結合であり; ここで、R6〜R9(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R10〜R13(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R14〜R16(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R17〜R19(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R20〜R22のうち1つのみが結合であり、R23〜R25(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R6、R10、R14、またはR17に結合したいずれか1個の窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25に結合したいずれか1個の炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; したがって、
R6が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R6は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R7が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R8が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R9が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R10が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R11が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R12が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R13が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R14が結合した窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R15が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R16が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R17が結合した窒素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R18が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R19が結合した炭素原子が代わりにインダゾール環に結合している場合、R19は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R20が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R21が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R22が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R23が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R24が結合した炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R25が結合した炭素がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R6は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、およびR9は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、および1〜10個のR27で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R10は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R11、R12、およびR13は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R10およびR11、R11およびR12、またはR13およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R14は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R15およびR16は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R14およびR15、またはR16およびR14のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R17は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R18およびR19は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R20、R21、およびR22は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R20およびR21、またはR21およびR22のうち1組は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
R23、R24、およびR25は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択され;
あるいは、R23およびR24は一緒になって、1〜10個のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R30は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R31は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R32は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R33は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各XはOまたはSであり;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000007
からなる群より選択される構造ではない。
【００１７】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は、本明細書中の任意の箇所において定義されるように置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり、例えば、R3は、1〜4個のR42で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜5個のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各R42は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR42基は一緒になって、1〜10個のR45で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR46で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R43は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R44は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000008
からなる群より選択される構造ではない。
【００１８】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択され;
R3は、本明細書中の任意の箇所において定義されるように置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり、例えば、R3は、1〜4個のR42で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり;
R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R26は独立して、ハロゲン化物、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R27は独立して、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜12個のR28で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され;
各R28は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R29は独立して、ハロゲン化物、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個のR40で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択され;
各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択され;
各R42は独立して、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接するR42基は一緒になって、1〜10個のR45で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個のR46で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成し;
各R43は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R44は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R45は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物、および-CNからなる群より選択され;
各pは独立して、0または1であるが;
但し、式Iは、以下：
2021516674.tif 000009
からなる群より選択される構造ではない。
【００１９】
いくつかの態様は、一般式(I)の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【００２０】
いくつかの態様は、一般式(I)の化合物のプロドラッグを投与する段階を含む。
【００２１】
いくつかの態様は、一般式(I)の化合物を薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤中に含む薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００２２】
本明細書において開示する他の態様は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害する方法であって、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、細胞周期およびWntシグナル伝達成分の突然変異に関連する他の疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を患っている患者に、式(I)の化合物を投与することによる方法を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を正すことができる。
【００２３】
本明細書において開示する他の態様は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害などの、DYRK1A過剰発現が関係するとされる障害または疾患に冒されている患者に投与することにより、DYRK1Aを阻害する方法を含む。
【００２４】
本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨軟骨異形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群が含まれる。
【００２５】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物の調製法を含む。
【００２６】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、添付の特許請求の範囲に記載する、本開示を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本明細書は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法を提供する。他のWnt阻害剤およびそれを使用するための方法は、米国特許出願第13/614,296；14/019,229；および14/664,517号に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本明細書は、DYRK1Aを阻害するための組成物および方法を提供する。他のDYRK1A阻害剤およびそれを使用するための方法は、米国特許出願第14/664,517号に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書において提供するいくつかの態様は、神経学的疾患または障害、がん、慢性炎症、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染症、骨疾患および軟骨疾患、肺疾患、骨関節炎、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、眼の骨密度および血管異常（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群を含むが、それらに限定されるわけではない、疾患の処置法に関する。
【００３０】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置しうる骨疾患および軟骨疾患の非限定例には、骨棘（骨増殖体）、頭蓋骨癒合症、進行性骨化性線維形成異常、線維性骨異形成症、骨の巨細胞腫瘍、股関節唇損傷、半月板損傷、骨関節炎、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、離断性骨軟骨炎、骨軟骨腫（骨腫瘍）、大理石骨病、再発性多発軟骨炎、ならびにソルター・ハリス骨折が含まれる。
【００３１】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得る、タウタンパク質、アミロイドまたはαシヌクレイン病理学に関連する神経疾患または障害の非限定例には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３２】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得る、慢性炎症が関与する疾患の非限定例には、眼障害、関節痛、関節炎（リウマチ性、骨、乾癬性、痛風性）、がん（結腸、乳房、肺、膵臓など）、胃腸障害（潰瘍性結腸炎および炎症性腸疾患）、肺障害（慢性閉塞性肺障害および喘息）、アレルギー、皮膚障害（アトピー性皮膚炎および乾癬）、糖尿病、膵炎、腱炎、肝炎、心疾患、心筋炎、脳卒中、狼蒼、および多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む認知症などの神経学的障害が含まれる。
【００３３】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置し得るがんの非限定例には、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、肝臓がん、前立腺がん、および血液がんが含まれる。
【００３４】
いくつかの態様において、Wnt経路の病理的活性化もしくは突然変異またはDYRK1A過剰発現のいずれかによって引き起こされる、動物、例えば哺乳動物の疾患を治療するために有効な、薬学的組成物が提供される。この組成物は、薬学的に許容される担体および本明細書に記載の化合物を含む。
【００３５】
定義
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
【００３６】
本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、およびネオペンチルなどの、炭素および水素だけを含む分枝または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、アルキル基は1〜9個の炭素原子（例えば、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子）を含む。
【００３７】
本明細書において使用される「アルケニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを意味する。様々な態様では、アルケニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００３８】
「環外の二重結合」とは、環構造に接続し、したがって環外である、炭素-炭素二重結合を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される「アルキニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどを意味する。様々な態様では、アルキニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００４０】
本明細書において使用される「アルキレン」とは、炭素および水素のみを含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、sec-ペンチレン、およびネオペンチレンを意味する。アルキレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、アルキレン基は1〜9個の炭素原子(例えば1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子)を含む。
【００４１】
本明細書において使用される「アルケニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエテニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、2-メチル-1-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレンなどを意味する。様々な態様では、アルケニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００４２】
本明細書において使用される「アルキニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエチニレン、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレンなどを意味する。様々な態様では、アルキニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００４３】
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、アルキル基が本明細書に記載の通りであるアルキル-O-基を意味する。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、およびヘプトキシ、ならびにそれらの直鎖状または分岐状の位置異性体が挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル基が本明細書に記載の通りであるハロアルキル-O-基を意味する。例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ならびにそれらの直鎖状または分岐状の位置異性体が挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用される「カルボシクリル」とは、環系骨格中に炭素原子のみを含む環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中のどの環も芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を含む。
【００４６】
本明細書において使用される「アリール」とは、炭素原子のみ環骨格中に存在し、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族である、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、アリールはフェニルである。
【００４７】
本明細書において使用される「アリールアルキレン」とは、アリール部分およびアルキレン部分が既に記載の通りであるアリール-アルキレン-基を意味する。いくつかの態様では、アリールアルキレン基はC1〜4アルキレン部分を含む。例示的なアリールアルキレン基としてはベンジルおよび2-フェネチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、系中の少なくとも1個の環が、独立して、N、O、およびSからなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としてはチエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニル、およびピリミジニルより選択される。
【００４９】
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子基のことである。いくつかの態様では、ハロはクロロ、ブロモ、またはフルオロである。例えば、ハロゲン化物はフルオロでありうる。
【００５０】
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、1個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および/またはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。いくつかの態様では、ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルである。いくつかの態様では、ハロアルキルは1個〜約3個の炭素の長さ(例えば1個〜約2個の炭素の長さまたは1個の炭素の長さ)のハロアルキルである。「ハロアルキレン」という用語はハロアルキルのジラジカル変種を意味し、当該のジラジカルは基の間、原子の間、または環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうる。
【００５１】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は3〜11員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロシクリルはアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルより選択される。
【００５２】
本明細書において使用される「単環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む単一の非芳香環を意味する。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は5〜7員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用される「スピロ環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含み、環が1個の原子のみを通じて接続された、二環式非芳香環系を意味する。スピロ環式ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、スピロ環式複素環は5〜11員を有し、ヘテロ原子は1〜5個のO、N、またはSより選択される。スピロ環式ヘテロシクリルの例としては2-アザスピロ[2.2]ペンタン、4-アザスピロ[2.5]オクタン、1-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[4.4]ノナン、6-アザスピロ[2.6]ノナン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,5-ジアザスピロ[3.6]デカンなどが挙げられる。
【００５４】
「置換された」という用語は、分子の1個または複数の非水素原子上の水素を代替する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」は、当該の置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従って行われるものであり、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に経ない安定な化合物が得られるという暗黙の条件を含むものと理解されよう。置換基としては例えば、1個または複数のヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルキル); -(C1〜9ハロアルキル); ハロゲン化物; ヒドロキシル; カルボニル[-C(O)ORおよび-C(O)Rなどの]; チオカルボニル[-C(S)OR、-C(O)SR、および-C(S)Rなどの]; 1個または複数のハロゲン化物、ヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルコキシ); -OPO(OH)2; ホスホネート[-PO(OH)2および-PO(OR')2などの]; -OPO(OR')R''; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R''; -C(NR')R''; シアノ; ニトロ; アジド; -SH; -S-R; -OSO2(OR); スルホネート[-SO2(OH)および-SO2(OR)などの]; -SO2NR'R''; ならびに-SO2Rを挙げることができ、ここで、R、R'、およびR''は出現するごとに独立して、H; -(C1〜9アルキル); 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC6〜10アリール; 独立して、N、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール; 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル; ならびに独立して、N、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルより選択され、ここで、各R'''は独立して、-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立して、Hおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。いくつかの態様では、置換基は-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立して、Hおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。
【００５５】
本明細書において用いられる、2つの基が「連結」または「結合」されて「環」を形成すると示される場合、結合は2つの基の間で形成されると理解されるべきであり、1つまたは両方の基における水素原子の結合による置き換えを含み、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。当業者であれば、そのような環は慣用的な化学反応によって生成可能でありかつ容易に生成されることを理解するであろう。いくつかの態様において、そのような環は、3〜7員、例えば、5または6員を有する。
【００５６】
当業者であれば、本明細書に記載のいくつかの化学構造が、1つまたは複数の他の共鳴型によって紙面上に示されてもよく、1つまたは複数の互変異性型で存在してもよいことを理解すると考えられ、動力学的な場合でも、当業者はそのような示された互変異性型がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解する。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示さないが、そのような化合物は本発明の開示内で明らかに企図される。
【００５７】
本明細書において提供する化合物は様々な立体化学型を含んでいてもよい。化合物は、特定の化合物における構造的不斉の結果生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知の様々な方法の適用により達成される。特に記載がないかぎり、開示する化合物が立体化学を明示せずに構造によって命名または描写され、かつ1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な異性体を表すことが理解される。
【００５８】
「投与」または「投与すること」なる用語は、化合物または薬学的組成物のある用量を、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法を意味し、ここで方法は、例えば、経口、皮下、静脈内、リンパ内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、耳科的、神経耳科学的、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内もしくは気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄（thoracostomy irrigation）、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用による。投与法は、様々な因子、例えば、薬学的組成物の成分、疾患の部位、関与する疾患、および疾患の重症度に応じて異なりうる。
【００５９】
本明細書において用いられる「診断法」とは、健康または疾患状態の特定または特徴づけを補助する、化合物、方法、システム、または装置である。診断法は当技術分野において公知のとおり標準的アッセイにおいて用いることができる。
【００６０】
「哺乳動物」なる用語は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、これは具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および非ヒト霊長類を含むが、多くの他の種も含む。
【００６１】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」、または「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない任意かつすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤などを含む。そのような媒質および物質の薬学的活性物質のための使用は、当技術分野において周知である。任意の通常の媒質または物質が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。加えて、当技術分野において一般に用いられるものなどの、様々な補助剤を含んでいてもよい。これら、および他のそのような化合物は文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。薬学的組成物における様々な成分の含有についての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。多くのそのような塩は、例えばWO 87/05297に記載のとおり、当技術分野において公知である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が誘導されうる元の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導されうる元の有機塩基には、例えば、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。
【００６３】
「溶媒和物」は、溶媒と、本明細書で提供される化合物またはその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む、薬学的に許容される溶媒和物である。
【００６４】
本明細書において用いられる「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。いくつかの態様において、患者はヒトである。
【００６５】
本明細書において提供される化合物の「治療上有効な量」とは、所望の生理学的効果を達成するのに十分なものであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変動しうる。「治療上有効な量」はまた、本明細書に記載の疾患および／または状態を治療するのに有効である1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて1つまたは複数の式Iの化合物を含むように意図される。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであり得る。例えば、Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55によって説明されるような相乗効果は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。活動性の疾患の予防のために、治療のためとは異なる濃度を用いうることが理解されるであろう。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および既往歴に依存しうる。
【００６６】
治療効果は、疾患の症状の1つまたは複数を、ある程度まで軽減する。
【００６７】
本明細書において用いられる「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的のために投与することを意味する。「治療的処置」なる用語は、すでに疾患を患っている患者に治療を施し、したがって既存の症状を改善する、症状の基となる代謝的原因を改善する、障害のさらなる発生を延期もしくは防止する、および/または発生するであろう、もしくは発生すると予想される症状の重症度を低減するなどの、治療上有益な効果をもたらすことを意味する。
【００６８】
本明細書において使用される「モルフェア」とは、過度のコラーゲン沈着により生じる、皮膚(例えば皮膚の1つまたは複数の外層)上に変色および/または硬化した斑点が出現する皮膚状態を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「レイノー症候群」とは、身体の特定部分(例えば手指および/または足指)が動脈狭小化により、様々な刺激(例えば低温および/またはストレス)に応答してしびれおよび/または寒気を感じる、疾患を意味する。
【００７０】
本明細書において使用される「ダリエー病」とは、膿汁を含みうる皮膚上の薄黒く硬い斑点(例えば角化性丘疹、毛包性角化症、または胞状異角化症)の出現を特徴とする、常染色体優性障害を意味する。
【００７１】
本明細書において使用される「創傷治癒」とは、皮膚および/または他の体組織が例えば傷害および/または外傷を体験した後にそれ自体を修復するプロセスを意味する。
【００７２】
本明細書において使用される「魚鱗癬」とは、乾燥した、鱗状の、ひび割れた、および/または薄片状の皮膚の存在を特徴とする遺伝性皮膚障害の群を意味する。
【００７３】
本明細書において使用される「腱障害」とは、腱および/または腱と接触する、腱近傍の、もしくは腱に付随する組織の、炎症、変性、および/または損傷を特徴とする、腱の疾患または障害を意味する。腱障害としては、例えば、腱の炎症(例えば腱炎)、例えば腱の構造および/または組成の非炎症性変性(例えば腱症)、腱近傍のまたは腱と接触する腱傍組織の炎症(例えば腱傍組織炎)、腱の微小外傷、ならびに腱の断裂(例えば急性断裂、慢性断裂、部分断裂、および/または完全断裂)が挙げられる。この用語は、屈筋腱およびアキレス腱などの特定の腱において生じる腱の外膜の腱障害である腱鞘炎も包含する。腱障害の症状としては、静止時の疼痛、腱の触診時の疼痛、および/または、例えば腱や、腱近傍のもしくは腱に付随する組織、関節、もしくは骨の運動による疼痛; 関節硬直; 運動困難; 腱周囲の関節または筋肉の脱力感; 腱近傍の皮膚の発赤; 腱の腫脹および/または腱近傍の組織の腫脹; ならびに/あるいはコツコツ音が挙げられる。
【００７４】
本明細書において使用される「腱症」とは、通常はオーバーユースにより引き起こされる腱内および腱周囲の組織中の微小断裂の形態である腱の腱内変性を特徴とし、傷害部位周囲の腱修復細胞の数の増加につながる、腱の非炎症性損傷を意味する。腱の変性は、腱のコラーゲン線維、細胞、および血管成分の傷害または崩壊により引き起こされるものであり、処置されなければ、腱の引張強度が減少することがあり、腱断裂につながることがある。
【００７５】
本明細書において使用される「腱炎」とは、腱症において観察される変性と同様の変性を特徴とするが、腱の炎症、血管破損、および炎症修復応答も伴う、腱の炎症性損傷を意味する。多くの場合、腱炎は線維芽細胞および筋線維芽細胞の増殖、ならびに出血および肉芽組織の組織化を伴う。一般に、腱炎は、関係する身体の部分によってアキレス腱炎(アキレス腱で発症する)または膝蓋腱炎(「ジャンパー膝」としても知られ、膝蓋腱で発症する)などと呼ばれるが、外側上顆炎(「テニス肘」としても知られ、短橈側手根伸筋腱で発症する)などの特定の例外も存在する。痛みまたは疼痛および局所の凝りから、炎症を起こした腱の周りの関節全体の周囲の灼熱感まで、症状は異なりうる。いくつかの場合では、腱炎は、熱および発赤を時に伴う腫脹を特徴とし、関節の周囲には目に見えるこぶが存在することもある。多くの患者においては、疼痛は通常、活動中および活動後に悪化し、翌日、腱の運動により筋肉が固まるに従って、腱および関節の部位がさらに硬くなることがある。
【００７６】
本明細書において使用される「乾癬」とは、皮膚細胞が蓄積することで皮膚上に隆起した赤色で鱗状の斑点が出現する、自己免疫疾患を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「皮膚炎」(湿疹としても知られる)とは、皮膚の一般的な炎症を意味する。皮膚炎の具体的な種類としてはアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、光線皮膚炎、およびうっ滞性皮膚炎が挙げられる。これらの疾患はそう痒、皮膚発赤、および発疹を特徴とする。
【００７８】
本明細書において使用される「薬物溶出」および/または制御放出とは、薬物溶出材料に包含される薬物がそれによって該材料を経時的に通過して周囲の体組織に入るあらゆる機構、例えば拡散、移動、浸透、および/または脱着を意味する。
【００７９】
本明細書において使用される「薬物溶出材料」および/または制御放出材料とは、所望の形状または構成を獲得および保持可能であり、1つまたは複数の薬物がそこに包含可能であり、包含された薬物がそこから経時的に溶出可能である、任意の天然、合成、または半合成材料を意味する。
【００８０】
本明細書において使用される「溶出可能な薬物」とは、それが包含される薬物溶出材料を経時的に通過して身体の周囲区域に入る能力を有する、任意の薬物または薬物の組み合わせを意味する。
【００８１】
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗がんおよび抗血管新生剤として、ならびに／あるいは、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、これら化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
【００８２】
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害などの、DYRK1A過剰発現が関係するとされる障害または疾患を処置するためにDYRK1Aを阻害することができる。
【００８３】
本開示のいくつかの態様は、式Iの化合物、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
2021516674.tif 000010
【００８４】
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4は独立して、Hおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００８５】
いくつかの態様では、R3は、本明細書中の任意の箇所において定義されるように置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００８６】
いくつかの態様では、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR42で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００８７】
いくつかの態様では、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR42で置換されていてもよいフラニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR42で置換されていてもよいチオフェニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR42で置換されていてもよいピロリル、
2021516674.tif 000011
からなる群より選択され; 式中、各mは独立して、1〜4(例えば1〜3、1〜2、1)である。
【００８８】
いくつかの態様では、R3は以下からなる群より選択され:
2021516674.tif 000012
式中、R6〜R25はそれぞれ独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をインダゾール環に接続する単結合であり; ここで、R6〜R9(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R10〜R13(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R14〜R16(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R17〜R19(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R20〜R22のうち1つのみが結合であり、R23〜R25(存在する場合)のうち1つのみが結合であり; 説明すると、R6、R10、R14、またはR17に結合したいずれか1個の窒素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができ; 同様に、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25に結合したいずれか1個の炭素原子がインダゾール環へのR3の結合点の役割を果たすことができる。
【００８９】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1個もしくは複数のハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)または1個もしくは複数の非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)で置換されていてもよい。
【００９１】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1個もしくは複数のハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)および1個もしくは複数の非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)で置換されていてもよい。
【００９２】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1個もしくは複数のFまたは1個もしくは複数のMeで置換されていてもよい。
【００９３】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は1個もしくは複数のFおよび1個もしくは複数のMeで置換されていてもよい。
【００９４】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は-CH2-である。
【００９５】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は-CH2CH2-である。
【００９６】
いくつかの態様では、-(C1〜4アルキレン)は-CH2CH2CH2-である。
【００９７】
いくつかの態様では、R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個(例えば1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
別の態様では、R5は、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR26で置換されたヘテロアリール、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR27で置換されていてもよい6員単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜5個(例えば1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
いくつかの態様では、R6は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
いくつかの態様では、R7、R8、およびR9は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、および1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR27で置換されていてもよい(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
いくつかの態様では、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０２】
いくつかの態様では、R6およびR7は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０３】
いくつかの態様では、R7およびR8は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０４】
いくつかの態様では、R8およびR9は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０５】
いくつかの態様では、R10は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
いくつかの態様では、R11、R12、およびR13は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１０７】
いくつかの態様では、R10およびR11、R11およびR12、またはR13およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０８】
いくつかの態様では、R10およびR11は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０９】
いくつかの態様では、R11およびR12は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１１０】
いくつかの態様では、R13およびR10は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１１１】
いくつかの態様では、R14は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
いくつかの態様では、R15およびR16は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１１３】
いくつかの態様では、R14およびR15、またはR16およびR14のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１１４】
いくつかの態様では、R14およびR15は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１１５】
いくつかの態様では、R16およびR14は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１１６】
いくつかの態様では、R17は独立して、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
いくつかの態様では、R18およびR19は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１１８】
いくつかの態様では、R18およびR19は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１１９】
いくつかの態様では、R20、R21、およびR22は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１２０】
いくつかの態様では、R20およびR21、またはR21およびR22のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２１】
いくつかの態様では、R20およびR21は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２２】
いくつかの態様では、R21およびR22は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２３】
いくつかの態様では、R23、R24、およびR25は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、および非置換-(C1〜9ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１２４】
いくつかの態様では、R23およびR24は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２５】
いくつかの態様では、各R26は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、-OR34、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-C(C=O)N(R41)2、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR35で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR36で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
いくつかの態様では、各R27は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR28で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される。
【０１２７】
いくつかの態様では、各R27は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR28で置換されていてもよいカルボシクリル、および1〜5個(例えば1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR46で置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【０１２８】
いくつかの態様では、各R28は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、および1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR37で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
いくつかの態様では、各R29は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
いくつかの態様では、各R29は独立して、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、-OR38、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択され; ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
いくつかの態様では、各R30は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３２】
いくつかの態様では、各R31は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３３】
いくつかの態様では、各R32は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３４】
いくつかの態様では、各R33は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３５】
いくつかの態様では、各R34は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１３６】
いくつかの態様では、各R35は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３７】
いくつかの態様では、各R36は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３８】
いくつかの態様では、各R37は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１３９】
いくつかの態様では、各R38は独立して、H、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、および非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１４０】
いくつかの態様では、各R39は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４１】
いくつかの態様では、各R40は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの態様では、各R41は独立して、Hおよび-(C1〜9アルキル)からなる群より選択される。
【０１４３】
いくつかの態様では、各R42は独立して、H、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pOH、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR30で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR31で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１４４】
いくつかの態様では、2個の隣接するR42基は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR32で置換されていてもよいヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR33で置換されていてもよいカルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１４５】
いくつかの態様では、各R43は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４６】
いくつかの態様では、各R44は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４７】
いくつかの態様では、各R45は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４８】
いくつかの態様では、各R46は独立して、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C2〜4アルケニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルケニル)、非置換-(C2〜4アルキニル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3アルキニル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF、Cl、Br、I)、および-CNからなる群より選択される。
【０１４９】
いくつかの態様では、各XはOまたはSである。
【０１５０】
いくつかの態様では、各pは独立して、0または1である。
【０１５１】
いくつかの態様では、各mは独立して、1〜4である。
【０１５２】
いくつかの態様では、式Iが、下記式からなる群より選択される構造ではないという条件がある。
2021516674.tif 000013
【０１５３】
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4はHである。
【０１５４】
いくつかの態様では、R1およびR4はHであり、R2はFである。
【０１５５】
いくつかの態様では、R1およびR2はHであり、R4はFである。
【０１５６】
いくつかの態様では、R2およびR4はHであり、R1はFである。
【０１５７】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000014
である。
【０１５８】
特定の態様では、R8は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式を有する。
2021516674.tif 000015
【０１５９】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000016
であり、nは1〜3である。
【０１６０】
いくつかの態様では、R6はH、非置換-(C1〜3アルキル)(例えば、C2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１６１】
いくつかの態様では、R6はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１６２】
いくつかの態様では、R7はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)(例えばC1アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１６３】
いくつかの態様では、R7はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１６４】
いくつかの態様では、R9はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１６５】
いくつかの態様では、R9はHおよびFからなる群より選択される。
【０１６６】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000017
である。
【０１６７】
特定の態様では、R11は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式を有する。
2021516674.tif 000018
【０１６８】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000019
であり、nは1〜3である。
【０１６９】
いくつかの態様では、R10はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１７０】
いくつかの態様では、R10はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１７１】
いくつかの態様では、R12はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１７２】
いくつかの態様では、R12はHおよびFからなる群より選択される。
【０１７３】
いくつかの態様では、R13はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)(例えばC1アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)(例えばC1ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１７４】
いくつかの態様では、R13は、H、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１７５】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000020
である。
【０１７６】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000021
であり、XはSである。
【０１７７】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000022
であり、XはOである。
【０１７８】
特定の態様では、R23は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式を有する。
2021516674.tif 000023
【０１７９】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000024
である。
【０１８０】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000025
である。
【０１８１】
いくつかの態様では、R24はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１８２】
いくつかの態様では、R24はHおよびFからなる群より選択される。
【０１８３】
いくつかの態様では、R25はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)(例えばC1アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)(例えばC1ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１８４】
いくつかの態様では、R25はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１８５】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000026
である。
【０１８６】
特定の態様では、R15は、R3をインダゾール環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式を有する。
2021516674.tif 000027
【０１８７】
いくつかの態様では、R3は
2021516674.tif 000028
であり、nは1〜3である。
【０１８８】
いくつかの態様では、R14はH、非置換-(C1〜3アルキル)(例えば、C2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR31で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１８９】
いくつかの態様では、R14はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR31で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１９０】
いくつかの態様では、R16はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)(例えばC1アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)(例えばC1ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１９１】
いくつかの態様では、R16はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１９２】
いくつかの態様では、R31はハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１９３】
いくつかの態様では、R31はF、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１９４】
いくつかの態様では、R32はHおよび非置換-(C1〜2アルキル)(例えばC1アルキル)からなる群より選択される。
【０１９５】
いくつかの態様では、R32はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１９６】
いくつかの態様では、R5は、非置換-(C1〜5アルキル)(例えばC2〜5、3〜5、4〜5、2〜4、3〜4、2〜3、1〜4、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、1〜2個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜3個のR27で置換されていてもよい単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜3個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜2個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１９７】
いくつかの態様では、R5は、非置換-(C1〜5アルキル)(例えばC2〜5、3〜5、4〜5、2〜4、3〜4、2〜3、1〜4、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)、1〜2個のR26で置換されたヘテロアリール、1〜3個のR27で置換されていてもよい6員単環式-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜3個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリル、1〜12個のR28で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリル、および1〜2個のR29で置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書中の任意の箇所において定義される置換基で置換されていてもよい。
【０１９８】
いくつかの態様では、R5は、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)および非置換-(C1〜3フルオロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1フルオロアルキル)からなる群より選択される。
【０１９９】
いくつかの態様では、R5は、1個のR26で置換されたピリジニルおよび1個のR26で置換されたチアゾリルからなる群より選択される。
【０２００】
いくつかの態様では、R5は、1〜2個のR27で置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルおよび1個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２０１】
いくつかの態様では、R5は、1〜2個のR27で置換されていてもよい6員単環式ヘテロシクリルおよび1個のR27で置換されていてもよいスピロ環式-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２０２】
いくつかの態様では、R5は、1〜2個のR28で置換されていてもよいカルボシクリルおよび1〜2個のR28で置換されていてもよい-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【０２０３】
いくつかの態様では、R5は、1〜2個のR29で置換されたフェニルである。
【０２０４】
いくつかの態様では、R26はハロゲン化物、-O(C1〜2フルオロアルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜3フルオロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1フルオロアルキル)、1〜2個のR35で置換されていてもよいヘテロシクリル、および1〜2個のR36で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２０５】
いくつかの態様では、R26はF、-OCHF2、-OCF3、メチル、-CF3、
2021516674.tif 000029
からなる群より選択される。
【０２０６】
いくつかの態様では、R27はハロゲン化物、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜4ハロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1ハロアルキル)、および1〜2個のR28で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２０７】
いくつかの態様では、R27はF、非置換-(C1〜4アルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜4フルオロアルキル)(例えばC2〜4、3〜4、2〜3、1〜3、1〜2、1フルオロアルキル)、および-シクロプロピルからなる群より選択される。
【０２０８】
いくつかの態様では、R28はハロゲン化物、-O(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1ハロアルキル)、および1〜2個のR37で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２０９】
いくつかの態様では、R28はF、-OMe、
2021516674.tif 000030
からなる群より選択される。
【０２１０】
いくつかの態様では、R29は独立して、ハロゲン化物、-OH、-O(C1〜3ハロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1ハロアルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1ハロアルキル)、1〜2個のR39で置換されていてもよいヘテロシクリル、1〜2個のR39で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、1〜2個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜2個のR40で置換されていてもよい-Oヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２１１】
いくつかの態様では、R29は独立して、F、-OH、-OCHF2、-OCF3、メチル、-CF3、
2021516674.tif 000031
からなる群より選択される。
【０２１２】
いくつかの態様では、R29は独立して、ハロゲン化物、-OH、-O(C1〜3ハロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1ハロアルキル)、非置換-(C1〜3アルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)(例えばC2〜3、1〜2、1ハロアルキル)、1〜2個のR39で置換されていてもよいヘテロシクリル、1〜2個のR39で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、1〜2個のR40で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、および1〜2個のR40で置換されていてもよい-O(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２１３】
いくつかの態様では、R29は独立して、F、-OH、-OCHF2、-OCF3、メチル、-CF3、
2021516674.tif 000032
からなる群より選択される。
【０２１４】
例示的な式(I)の化合物を表1に示す。
【０２１５】
【表１】
2021516674.tif 000033
2021516674.tif 000034
2021516674.tif 000035
2021516674.tif 000036
2021516674.tif 000037
2021516674.tif 000038
2021516674.tif 000039
2021516674.tif 000040
2021516674.tif 000041
2021516674.tif 000042
【０２１６】
投与および薬学的組成物
いくつかの態様は、(a) 安全かつ治療上有効な量のインダゾール-3-カルボキサミド、あるいはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩と; (b) 薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物としての、本明細書に記載の化合物の投与を含む。
【０２１７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本発明の化合物と他の公知の剤との組み合わせ(同時投与または順次投与される)を投与する段階をさらに含む。
【０２１８】
式(I)の化合物ならびに他の別の活性薬剤の併用によって処置し得る疾患の非限定例は、結腸直腸がん、卵巣がん、慢性炎症、糖尿病性網膜症、肺線維症、および骨関節炎である。例えば、式(I)の化合物を1つまたは複数の化学療法化合物と併用することができる。
【０２１９】
いくつかの態様において、結腸直腸がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：5-フルオロウラシル（5-FU）、これはビタミン様薬物のロイコボリン（フォリン酸とも呼ばれる）と共に投与することができる；カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CAMPTOSAR(登録商標)）、オキサリプラチン（ELOXATIN(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、FOLFOX（5-FU、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、FOLFIRI（5-FU、ロイコボリン、およびイリノテカン）、FOLFOXIRI（ロイコボリン、5-FU、オキサリプラチン、およびイリノテカン）およびCapeOx（カペシタビンおよびオキサリプラチン）である。直腸がんのために、放射線と組み合わせた5-FUまたはカペシタビンによる化療を投与した後、手術を行ってもよい（ネオアジュバント処置）。
【０２２０】
いくつかの態様において、卵巣がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：トポテカン、リポソームドキソルビシン（DOXIL(登録商標)）、ゲムシタビン（GEMZAR(登録商標)）、シクロホスファミド（CYTOXAN(登録商標)）、ビノレルビン（NAVELBINE(登録商標)）、イホスファミド（IFEX(登録商標)）、エトポシド（VP-16）、アルトレタミン（HEXALEN(登録商標)）、カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CPT-11、CAMPTOSAR(登録商標)）、メルファラン、ペメトレキセド（ALIMTA(登録商標)）およびアルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル、ABRAXANE(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、TIP（パクリタキセル［タキソール］、イホスファミド、およびシスプラチン）、VeIP（ビンブラスチン、イホスファミド、およびシスプラチン）およびVIP（エトポシド［VP-16］、イホスファミド、およびシスプラチン）である。
【０２２１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、がんを処置することができる：
（a）ホルモン療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、LHRH［黄体形成ホルモン放出ホルモン］類縁体および阻害剤など；
（b）焼灼または塞栓法、例えば、高周波焼灼（RFA）、エタノール（アルコール）焼灼、マイクロ波熱療法および冷凍外科療法（冷凍療法）；
（c）アルキル化剤、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよびイホスファミドを用いての化学療法；
（d）代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリンを用いての化学療法；
（e）植物アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシン）およびタキサンを用いての化学療法；
（f）ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシドおよびドセタキセルを用いての化学療法；
（g）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドを用いての化学療法；
（h）細胞毒性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンを用いての化学療法；
（i）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC(登録商標)、STI-571としても公知）、ゲフィチニブ（Iressa、ZD1839としても公知）、エルロチニブ（TARCEVA(登録商標)として市販）、ボルテゾミブ（VELCADE(登録商標)）、タモキシフェン、トファシチニブ、クリゾチニブ、Bcl-2阻害剤（例えば、臨床試験中のオバトクラックス、ABT-263、およびゴシポール）、PARP阻害剤（例えば、イニパリブ、臨床試験中のオラパリブ）、PI3K阻害剤（例えば、第III相試験中のペリホシン）、VEGF受容体2阻害剤（例えば、アパチニブ）、AN-152、（AEZS-108）、Braf阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびLGX818）、MEK阻害剤（例えば、トラメチニブおよびMEK162）、CDK阻害剤、（例えば、PD-0332991）、サリノマイシンおよびソラフェニブを用いての化学療法；
（j）モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（MABTHERA(登録商標)またはRITUXAN(登録商標)として市販）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ErbB2としても公知）、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)として市販）およびベバシズマブ（AVASTIN(登録商標)として市販）を用いての化学療法；ならびに
（k）放射線療法。
【０２２２】
いくつかの態様において、糖尿病性網膜症を、式(I)の化合物と以下の自然補助食品の1つまたは複数との組み合わせで処置することができる：ビルベリー、ブッチャーズブルーム、イチョウ、ブドウ種子エキス、およびピクノジェノール（マツ樹皮）。
【０２２３】
いくつかの態様では、特発性肺線維症/肺線維症を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: ピルフェニドン(ピルフェニドンは欧州で2011年に商品名Esbriet(登録商標)として使用が承認された)、プレドニゾン、アザチオプリン、N-アセチルシステイン、インターフェロンγ1b、ボセンタン(ボセンタンは現在IPF患者において試験中である[The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9])、ニンテダニブ(BIBF 1120およびVargatef)、QAX576[British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172]、ならびに副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤。
【０２２４】
いくつかの態様では、特発性肺線維症/肺線維症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる: 酸素療法、肺リハビリテーション、および手術との組み合わせ。
【０２２５】
いくつかの態様では、変形性関節症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる:
（a）イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、およびアセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）；
（b）理学療法；
（c）副腎皮質ステロイド薬の注射；
（d）ヒアルロン酸誘導体（例えばHyalgan、Synvisc）の注射；
（e）コデインのような麻薬；
（f）固定具および/もしくは靴インサート、または、関節に圧力がかからないように関節を固定または支持可能な任意の装置（例えば副木、固定具、靴インサート、または他の医療機器）；
（g）骨の再編成（骨切除術）；
（h）関節の置換（関節形成術）；ならびに
（i）慢性疼痛クラスとの組み合わせ。
【０２２６】
いくつかの態様では、黄斑変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ペガプタニブ(Macugen)、アフリベルセプト(Eylea(登録商標))、ベルテポルフィン(Visudyne(登録商標))、光線力学療法(PDT)、あるいは以下の方法のいずれか: (a) 異常血管を破壊するためのレーザー(光凝固); ならびに(b) 抗酸化ビタミンおよび亜鉛のビタミン摂取の増加との組み合わせによって処置することができる。
【０２２７】
いくつかの態様では、網膜色素変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: UF-021(Ocuseva(商標))、ビタミンAパルミチン酸エステル、およびピカチュリン、あるいは以下の方法のいずれか: (a) Argus(商標)II網膜移植組織; ならびに(b) 幹細胞および/または遺伝子療法との組み合わせによって処置することができる。
【０２２８】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、耳科的、神経耳科学的、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内または気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用を含むが、それらに限定されるわけではない、認められた任意の投与様式によるものでありうる。いくつかの態様において、投与方法は経口および非経口投与を含む。
【０２２９】
薬学的使用が意図される、本明細書において提供される化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。薬学的に許容される組成物は、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、錯体、コアセルベートおよびエアロゾルを含みうる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出など。それらは、例えば、沈降、結晶化、ミリング、グラインディング、超臨界流体処理、コアセルベーション、コンプレックスコアセルベーション、カプセル化、乳化、錯化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、フィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および／または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、インプラントなどを含む、持続放出または制御放出剤形で投与してもよい。
【０２３０】
化合物は、単独あるいはより典型的には、通常の薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせのいずれかで、投与することができる。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本開示の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（SEDDS）、トゥイーン、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達基質などの薬学的剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、アルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を増強するために用いることができる。本明細書に記載の化合物を0.005％から100％の範囲で含み、残りは非毒性担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。企図される組成物は0.001％〜100％の本明細書に提供する化合物、一つの態様において0.1〜95％、別の態様において75〜85％、さらなる態様において20〜80％の活性成分を含んでいてもよい。そのような剤形の実際の調製法は当業者には公知であるか、または明らかになり；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０２３１】
一つの態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形を取り、したがって組成物は、本明細書に提供する化合物に加えて、乳糖、ショ糖、リン酸2カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含んでいてもよい。別の固形剤形において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中）をカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）中に封入する。1つまたは複数の本明細書に提供する化合物またはさらなる活性成分が物理的に分離されている単位剤形；例えば、各薬物の顆粒（またはカプセル中の錠剤）を含むカプセル；二層式錠剤；二区画ゲルキャップなども企図される。腸溶コーティングされたまたは遅延放出性経口剤形も企図される。
【０２３２】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に提供する化合物および任意の薬学的補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散などして液剤、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁剤を生成することにより調製することができる。望まれる場合には、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の非毒性補助物質を含むこともできる。
【０２３３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約50 mg/Kgである。
【０２３４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約20 mg/Kgである。
【０２３５】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.50 mg/Kg〜約19 mg/Kgである。
【０２３６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.75 mg/Kg〜約18 mg/Kgである。
【０２３７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.0 mg/Kg〜約17 mg/Kgである。
【０２３８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.25 mg/Kg〜約16 mg/Kgである。
【０２３９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.50 mg/Kg〜約15 mg/Kgである。
【０２４０】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.75 mg/Kg〜約14 mg/Kgである。
【０２４１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約2.0 mg/Kg〜約13 mg/Kgである。
【０２４２】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約3.0 mg/Kg〜約12 mg/Kgである。
【０２４３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約4.0 mg/Kg〜約11 mg/Kgである。
【０２４４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約5.0 mg/Kg〜約10 mg/Kgである。
【０２４５】
いくつかの態様において、組成物を1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２４６】
いくつかの態様において、組成物を1日2回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２４７】
いくつかの態様において、組成物を1日3回投与に適した単位剤形で提供する。
【０２４８】
注射剤は、液剤、コロイド、リポソーム、錯体、コアセルベートもしくは懸濁剤として、乳剤として、または注射前に液体中で再構成するのに適した固体形態のいずれかの、従来の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含まれる本明細書に提供する化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および患者の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中0.01％から10％のパーセンテージの活性成分が使用可能であり、組成物が固体または懸濁剤である場合はより高くてもよく、これは後に前述のパーセンテージまで希釈される。
【０２４９】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜10%含む。
【０２５０】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜5%含む。
【０２５１】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜4%含む。
【０２５２】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.15〜3%含む。
【０２５３】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.2〜2%含む。
【０２５４】
いくつかの態様において、組成物を約1〜96時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２５５】
いくつかの態様において、組成物を約1〜72時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２５６】
いくつかの態様において、組成物を約1〜48時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２５７】
いくつかの態様において、組成物を約1〜24時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２５８】
いくつかの態様において、組成物を約1〜12時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２５９】
いくつかの態様において、組成物を約1〜6時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０２６０】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約300 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６１】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６２】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約100 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６３】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約10 mg/m2〜約50 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６４】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約50 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６５】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約75 mg/m2〜約175 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６６】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約100 mg/m2〜約150 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０２６７】
濃度および用量の値は、具体的な化合物および軽減させる状態の重症度によっても変動しうることが留意されるべきである。任意の特定の患者に対し、個別の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に従い、具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０２６８】
ある態様において、組成物は、例えば、ネブライザー、定量吸入器、噴霧器、霧吹き器、エアロゾル、ドライパウダー吸入器、注入器、液体点滴注入または他の適切な装置もしくは技術によって、呼吸器（鼻および肺を含む）へ投与することができる。
【０２６９】
いくつかの態様において、鼻粘膜への送達に意図されるエアロゾルを、鼻を介しての吸入について提供する。鼻腔への最適な送達について、約5〜約100ミクロンの吸入粒度が有用であり、約10〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻送達について、鼻粘膜上への密着を最大限にし、投与される製剤の肺沈着を最小限にするかまたは防止するためには、より大きな吸入粒度が望ましいことがある。いくつかの態様において、肺への送達に意図されるエアロゾルを、鼻または口を介しての吸入について提供する。肺への送達について、約10μm未満の吸入される空気力学的粒度が有用である（例えば、約1〜約10ミクロン）。吸入される粒子は、溶解された薬物を含有する液体小滴、懸濁された薬物粒子を含有する液体小滴（薬物が懸濁化媒体中に不溶性である場合）、純粋な原薬の乾燥粒子、賦形剤と混合された原薬、リポソーム、エマルジョン、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集物、または埋め込まれた薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の乾燥粒子と定義され得る。
【０２７０】
いくつかの態様において、呼吸器送達（全身または局所のいずれか）に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、水性製剤として、非水性液剤もしくは懸濁剤として、アルコールを含むもしくは含まないハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁剤もしくは液剤として、コロイド系として、エマルジョンとして、コアセルベートとして、または乾燥粉末として、投与することができる。水性製剤は、液圧式もしくは超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによって、または改変されたマイクロポンプシステム（例えば、ソフトミスト吸入器、AERODOSE（登録商標）またはAERx（登録商標）システム）よって、エアロゾル化され得る。噴射剤に基づくシステムは、適切な加圧式定量吸入器（pMDI）を使用し得る。乾燥粉末は、効果的に原薬を分散することができるドライパウダー吸入器（DPI）を使用し得る。所望の粒度および分布は、適切な装置を選択することによって得ることができる。
【０２７１】
いくつかの態様において、本明細書に開示される式(I)の組成物は、様々な方法によって耳へ投与することができる。例えば、正円窓カテーテル（例えば、米国特許第6,440,102号および第6,648,873号）を使用することができる。
【０２７２】
あるいは、製剤は、外耳および中耳の間での使用のためのウィック（wick）中へ組み込む（例えば、米国特許第6,120,484号）か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体へ吸収させる（例えば、米国特許第4,164,559号）ことができる。
【０２７３】
必要に応じて、本開示の製剤は、ゲル製剤中へ組み込むことができる（例えば、米国特許第4,474,752号および第6,911,211号）。
【０２７４】
いくつかの態様において、耳への送達に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、埋め込まれたポンプおよび送達系を介し、針を通して中耳もしくは内耳（蝸牛）に直接、あるいは蝸牛インプラントスタイレット電極チャネルまたは側頭骨から蝸牛への針などであるが、それに限定されるわけではない、代替の作製された薬物送達チャネルを通して、投与することができる。
【０２７５】
他の選択肢には、マルチチャネル電極、またはこの目的のために薄膜中に作られた特別に埋め込まれた薬物送達チャンネル（経路）を有する電極上にコーティングされた薄膜を通してのポンプによる送達が含まれる。他の態様において、酸性または塩基性固体の式(I)の化合物は、体外または体内埋め込みポンプシステムのリザーバから送達することができる。
【０２７６】
本開示の製剤はまた、中耳、内耳、または蝸牛中への鼓室内注射によって耳へ投与することができる（例えば、米国特許第6,377,849号および第11/337,815号）。
【０２７７】
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜を越えて中耳および／または内耳中へ治療剤を注射する技術である。ある態様において、本明細書に記載の製剤は、経鼓室注射（transtympanic injection）によって、直接、正円窓膜上へ投与される。別の態様において、本明細書に記載のイオンチャネル調節剤耳許容（auris-acceptable）製剤は、内耳への非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。さらなる態様において、本明細書に記載の製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチによって正円窓膜上へ投与される。
【０２７８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、カカオ脂または他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG（例えばPEG軟膏剤）などの合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。
【０２７９】
薬物（溶液、コロイド、懸濁液または錯体のいずれかとして）の直腸投与用の坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解しもしくは浸食され／溶解し、化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤と本明細書に提供する化合物とを混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意でカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解する。
【０２８０】
いくつかの態様では、本組成物は経皮パッチ剤により投与されうる。
【０２８１】
他の送達様式としては、生分解性または非生分解性スキャフォールドの使用が挙げられる。
【０２８２】
また、寛解すべき状態の重症度によって、濃度および投与量値が変動しうることに留意すべきである。任意の特定の患者について、具体的な投与レジメンを、個人の要求、および組成物を投与する人物または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことをさらに理解すべきである。
【０２８３】
固形組成物は、本明細書に提供する化合物の物理化学的性質、望まれる溶解速度、費用の問題、および他の基準に依存して、様々な異なる型の剤形で提供することができる。態様の一つにおいて、固形組成物は一単位である。これは、化合物の一単位用量が単一の物理的に成形された固形剤形または物品中に含まれることを意味する。すなわち、固形組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である多単位剤形と対照的である。
【０２８４】
固形組成物の剤形として用いうる一単位の例には、圧縮錠などの錠剤、フィルム様単位、箔様単位、ウエハース、凍結乾燥基質単位などが含まれる。一態様において、固形組成物は多孔性凍結乾燥型である。そのような凍結乾燥剤は、時としてウエハースまたは凍結乾燥錠とも呼ばれ、それらの急速な崩壊ゆえに特に有用であり、これは化合物の急速な溶解も可能にする。
【０２８５】
一方、いくつかの適用のために、固形組成物を前述の定義の多単位剤形として形成してもよい。多単位の例は粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ミニ錠剤、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。一つの態様において、固形組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は多数の粉末粒子を含み、粉末生成において用いた凍結乾燥工程ゆえに、各粒子は不規則で多孔性の微小構造を有し、これを通して粉末は水を非常に素早く吸収することが可能で、その結果速やかに溶解する。発泡性組成物も、化合物の迅速な分散および吸収を補助するために、企図される。
【０２８６】
急速な薬物溶解を達成することができる多粒子系の別の型は、本明細書に提供する化合物でコーティングされた水溶性賦形剤からの粉末、顆粒、またはペレットのものであり、したがって化合物は個々の粒子の外側表面に位置する。この型の系において、そのようなコーティング粒子の核を調製するために、水溶性低分子量賦形剤が有用であり得、これは後に化合物、例えば結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物中で用いられる他の賦形剤などの1つまたは複数の追加の賦形剤を含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０２８７】
本明細書においてキットもまた提供される。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様において、キットは、例えば、本明細書において提供される化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットを使用するための説明書（例えば、患者を治療するための手引き）を含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物をがん患者に投与することを示すラベルを含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を、肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫、卵巣がん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群の1つまたは複数を有する患者に投与することを示すラベルを含むことができる。別の態様では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物と、内容物が、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の疾患もしくは状態を有する患者に、かつ/または創傷治癒を促進するために、投与されるべきであることを示すラベルとを含みうる。
【０２８８】
本発明の有効化合物の実際の用量は特定の化合物、および処置すべき状態に依存するものであり、適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０２８９】
処置方法
本明細書において提供される化合物および組成物を、1つまたは複数のWntタンパク質を含みうるWnt経路の1つまたは複数の成分の阻害剤および/または調節剤として使用することができ、したがって、異常Wntシグナル伝達が関与する種々の障害および疾患を処置するために使用することができる。
【０２９０】
非限定的な例としては、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群、およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態が挙げられる。特定の態様では、本明細書において提供される化合物および組成物を、創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０２９１】
いくつかの態様では、本方法は、該処置を必要とする患者に有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物と少なくとも1つの他の剤との組み合わせ(同時投与または順次投与される)を投与する段階をさらに含む。
【０２９２】
いくつかの態様では、本方法は、治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては少なくとも1つの他の剤とを含む、薬学的組成物を投与する段階をさらに含む。
【０２９３】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は腱障害である。特定の態様では、腱障害は腱症である。特定の態様では、腱障害は腱炎である。特定の態様では、腱障害は腱鞘炎である。
【０２９４】
腱とは、筋肉を骨に通常は接続する線維性結合組織の帯のことである。健康な腱は、共に密接したI型コラーゲン線維の平行な整列を含むが、少量のエラスチンおよび少量のプロテオグリカンも含む。腱は、損傷した場合に治癒が遅くなることがあり、当初の強度を回復しないことがある。部分断裂は、正常な腱よりも弱い、ばらばらなIII型コラーゲンの急速な産生により治癒する。腱の傷害領域内での損傷の再発は一般的である。
【０２９５】
本発明の方法により処置可能な腱としては、ヒトまたは哺乳動物の身体の任意の腱が挙げられる。腱の非限定的な例としては膝蓋腱、前脛骨筋腱、アキレス腱、ハムストリング腱、半腱様筋腱、薄筋腱、外転筋腱、内転筋腱、棘上筋腱、棘下筋腱、肩甲下筋腱、小円筋腱、屈筋腱、大腿直筋腱、後脛骨筋腱、および大腿四頭筋腱が挙げられる。
【０２９６】
いくつかの態様では、腱は足または足首の腱、例えば長母指伸筋腱、長母指屈筋腱、長指伸筋腱、短指伸筋腱、長腓骨筋腱、短腓骨筋腱、短母指屈筋腱、長指屈筋腱、後脛骨筋腱、アキレス腱、および足底筋膜腱である。
【０２９７】
いくつかの態様では、腱は脚の腱、例えば膝蓋腱、前脛骨筋腱、アキレス腱、ハムストリング腱、半腱様筋腱、薄筋腱、外転筋腱、内転筋腱、屈筋腱、大腿直筋腱、後脛骨筋腱、および大腿四頭筋腱である。
【０２９８】
いくつかの態様では、腱は肩の腱、例えば棘上筋腱、棘下筋腱、肩甲下筋腱、および小円筋腱(回旋筋腱板複合体)である。
【０２９９】
いくつかの態様では、腱は肘の腱、例えば二頭筋腱、三頭筋腱、短橈側手根伸筋腱、総伸筋腱、指伸筋腱、小指伸筋腱、尺側手根伸筋腱、回外筋腱、総屈筋腱、円回内筋腱、橈側手根屈筋腱、長掌筋腱、尺側手根屈筋腱、および浅指筋腱である。いくつかの態様では、腱は手首の腱である。いくつかの態様では、手首の腱は二頭筋腱、三頭筋腱、短橈側手根伸筋腱、総伸筋腱、指伸筋腱、小指伸筋腱、尺側手根伸筋腱、回外筋腱、総屈筋腱、円回内筋腱、橈側手根屈筋腱、長掌筋腱、尺側手根屈筋腱、浅指筋腱、短母指屈筋腱、長母指屈筋腱、短母指外転筋腱、長母指外転筋腱、深指屈筋腱、浅指屈筋腱、短母指伸筋腱、および長母指伸筋腱からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱は手の腱である。いくつかの態様では、手の腱は短母指屈筋腱、長母指屈筋腱、短母指外転筋腱、長母指外転筋腱、深指屈筋腱、浅指屈筋腱、短母指伸筋腱、および長母指伸筋腱からなる群より選択される。
【０３００】
腱障害の非限定的な例としては鎖骨または膝蓋腱障害、膝蓋腱炎; 脛骨過労性骨膜炎; アキレス腱障害、外側上顆炎または「テニス肘」; 内側上顆炎または「ゴルフ肘」; 足底筋膜炎; および回旋筋腱板腱障害が挙げられる。
【０３０１】
いくつかの態様では、腱障害は回旋筋腱板腱障害、例えば棘上筋腱障害、棘下筋腱障害、肩甲下筋腱障害、および小円筋腱障害である。
【０３０２】
いくつかの態様では、腱障害は、主に短橈側手根伸筋(ECRB)腱における、上腕骨外顆挿入時の伸筋群起始点での外側上顆炎または「テニス肘」である。いくつかの態様では、腱障害は、上腕骨内顆の円回内筋と橈側手根屈筋起始点との間の界面での内側上顆炎または「ゴルフ肘」である。
【０３０３】
いくつかの態様では、腱障害は膝蓋腱障害である。いくつかの態様では、腱障害はアキレス腱障害である。いくつかの態様では、腱障害は足底筋膜炎である。いくつかの態様では、腱障害は内側足底筋膜炎である。いくつかの態様では、腱障害は外側足底筋膜炎である。
【０３０４】
いくつかの態様では、腱障害は腱症である。いくつかの態様では、腱症は長母指伸筋腱症、長母指屈筋腱症、長指伸筋腱症、短指伸筋腱症、長腓骨筋腱症、短腓骨筋腱症、短母指屈筋腱症、長指屈筋腱症、後脛骨筋腱症、アキレス腱症、および足底筋膜腱症からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱症は膝蓋腱症、前脛骨筋腱症、ハムストリング腱症、半腱様筋腱症、薄筋腱症、外転筋腱症、および内転筋腱症からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱症は屈筋腱症、大腿直筋腱症、後脛骨筋腱症、および大腿四頭筋腱症からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱症は棘上筋腱症、棘下筋腱症、肩甲下筋腱症、および小円筋腱症からなる群より選択される。
【０３０５】
いくつかの態様では、腱症は二頭筋腱症、三頭筋腱症、短橈側手根伸筋腱症、総伸筋腱症、指伸筋腱症、小指伸筋腱症、尺側手根伸筋腱症、回外筋腱症、総屈筋腱症、円回内筋腱症、橈側手根屈筋腱症、長掌筋腱症、尺側手根屈筋腱症、および浅指筋腱症からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱症は二頭筋腱症、三頭筋腱症、短橈側手根伸筋腱症、総伸筋腱症、指伸筋腱症、小指伸筋腱症、尺側手根伸筋腱症、回外筋腱症、総屈筋腱症、円回内筋腱症、橈側手根屈筋腱症、長掌筋腱症、尺側手根屈筋腱症、浅指筋腱症、短母指屈筋腱症、長母指屈筋腱症、短母指外転筋腱症、長母指外転筋腱症、深指屈筋腱症、浅指屈筋腱症、短母指伸筋腱症、および長母指伸筋腱症からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱症は短母指屈筋腱症、長母指屈筋腱症、短母指外転筋腱症、長母指外転筋腱症、深指屈筋腱症、浅指屈筋腱症、短母指伸筋腱症、および長母指伸筋腱症からなる群より選択される。
【０３０６】
いくつかの態様では、腱障害は腱炎である。いくつかの態様では、腱炎は長母指伸筋腱炎、長母指屈筋腱炎、長指伸筋腱炎、短指伸筋腱炎、長腓骨筋腱炎、短腓骨筋腱炎、短母指屈筋腱炎、長指屈筋腱炎、後脛骨筋腱炎、アキレス腱炎、および足底筋膜腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は膝蓋腱炎、前脛骨筋腱炎、ハムストリング腱炎、半腱様筋腱炎、薄筋腱炎、外転筋腱炎、および内転筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は屈筋腱炎、大腿直筋腱炎、後脛骨筋腱炎、および大腿四頭筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は棘上筋腱炎、棘下筋腱炎、肩甲下筋腱炎、および小円筋腱炎からなる群より選択される。
【０３０７】
いくつかの態様では、腱炎は二頭筋腱炎、三頭筋腱炎、短橈側手根伸筋腱炎、総伸筋腱炎、指伸筋腱炎、小指伸筋腱炎、尺側手根伸筋腱炎、回外筋腱炎、総屈筋腱炎、円回内筋腱炎、橈側手根屈筋腱炎、長掌筋腱炎、尺側手根屈筋腱炎、および浅指筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は二頭筋腱炎、三頭筋腱炎、短橈側手根伸筋腱炎、総伸筋腱炎、指伸筋腱炎、小指伸筋腱炎、尺側手根伸筋腱炎、回外筋腱炎、総屈筋腱炎、円回内筋腱炎、橈側手根屈筋腱炎、長掌筋腱炎、尺側手根屈筋腱炎、浅指筋腱炎、短母指屈筋腱炎、長母指屈筋腱炎、短母指外転筋腱炎、長母指外転筋腱炎、深指屈筋腱炎、浅指屈筋腱炎、短母指伸筋腱炎、および長母指伸筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は短母指屈筋腱炎、長母指屈筋腱炎、短母指外転筋腱炎、長母指外転筋腱炎、深指屈筋腱炎、浅指屈筋腱炎、短母指伸筋腱炎、石灰性腱炎、および長母指伸筋腱炎からなる群より選択される。
【０３０８】
いくつかの態様では、腱炎は腱の慢性オーバーユース損傷の治癒失敗によって引き起こされる。
【０３０９】
いくつかの態様では、損傷または傷害は筋腱接合部(筋腱間接合部)のごく近傍に局在している。
【０３１０】
いくつかの態様では、腱炎は瘢痕および線維症につながる。
【０３１１】
本発明の方法により、以下のうち1つまたは複数を改善することができる: 罹患関節もしくは罹患肢の疼痛の減少、罹患関節もしくは罹患肢のこわばりの減少、罹患関節もしくは罹患肢の可動性の増加、罹患関節もしくは罹患肢の強度の増加、腱障害進行速度の減少、炎症の減少、腱強度の増加、または腱強度回復速度の向上。処置の有効性を測定するための様々な方法としては上肢障害評価表(DASH)、視覚的アナログスコア(VAS)、および握力試験が挙げられるがそれに限定されない。
【０３１２】
いくつかの態様では、処置により腱強度が増加する。いくつかの態様では、処置により腱強度回復速度が増加する。いくつかの態様では、処置により、本発明の化合物の投与から約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日以内に腱強度がベースラインに比べて約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%増加する。
【０３１３】
本発明の方法は予防的処置を含みうる。
【０３１４】
いくつかの態様では、投与は患部への直接注射による。いくつかの態様では、直接注射は、超音波ガイドありまたはなしでの「ペパリング技術(peppering technique)」を使用して達成される。「ペパリング技術」とは、針を腱部位に挿入した後に、針を皮膚から出すことなく、針を引っ込め、向け直し、再挿入することで複数回の小さな注射を行う、注射法のことである。
【０３１５】
いくつかの態様では、本方法は、腱障害を処置するために有効な、例えば緩和ケアに有効な1つまたは複数の他の治療レジメンおよび/または剤を、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド注射液、コルチゾン注射液、多血小板血漿(PRP)注射液、理学療法、衝撃波療法、低出力レーザー療法(光線療法)、細胞療法、および硬化療法による処置を含む、抗炎症対策に重点を置く処置と共に実行する段階をさらに含みうる。
【０３１６】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は乾癬である。非限定的な例としては尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)(貨幣状乾癬および尋常性乾癬(plaque psoriasis)を含む); 汎発性膿疱性乾癬(疱疹状膿痂疹およびvon Zumbusch病を含む); 稽留性肢端皮膚炎; 乾癬性紅皮症; 掌蹠膿疱症; 滴状乾癬; 関節症性乾癬; 他の乾癬(逆性乾癬を含む)が挙げられる。
【０３１７】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は皮膚炎である。非限定的な例としてはアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎(例えばアレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎)、うっ滞性皮膚炎、ステロイド皮膚炎につながる皮膚炎、ステロイド抵抗性皮膚炎、タクロリムスが適用不可能な皮膚炎、慢性皮膚炎、紅皮症(例えば湿疹続発性紅皮症および皮膚疾患続発性紅皮症、中毒性紅皮症、乳児落屑性紅皮症、ならびに腫瘍随伴性紅皮症)、湿疹、貨幣状湿疹、異汗性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性皮膚炎、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、蕁麻疹、薬疹、皮膚血管炎、痒疹、皮膚そう痒症、紅斑(例えば結節性もしくは多形性)、酒さ、酒さ様皮膚炎、扁平苔癬、光線皮膚炎、または毛包性角化症が挙げられる。特定の態様では、皮膚炎は接触皮膚炎、例えばアレルギー性接触皮膚炎、例えばツタウルシ、アメリカツタウルシ、またはドクウルシなどの物質との直接皮膚接触による皮膚炎である。
【０３１８】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は強皮症である。非限定的な例としては限局性強皮症(モルフェアおよび線状強皮症を含む)、ならびに全身性強皮症(全身性硬化症)(汎発性強皮症、ならびに限局型全身性強皮症(CRESTとしても知られ、石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、および毛細血管拡張症を含む)を含む)が挙げられる。
【０３１９】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態はモルフェアである。
【０３２０】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は魚鱗癬である。
【０３２１】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態はダリエー病である。
【０３２２】
いくつかの態様では、本方法は、本明細書に記載の皮膚障害を処置する上で有効な1つまたは複数の他の治療レジメンおよび/または剤、例えば副腎皮質ステロイド、免疫調節剤、ビタミンD3およびその類似体、レチノイン酸およびその薬学的に活性な誘導体、またはそれらの組み合わせを実行する段階をさらに含みうる。薬物の非限定的な具体例としてはジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸ハロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、デソニド、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベナドリル、タクロリムス、ピメクロリムス、タザロテン、イソトレチノイン、シクロスポリン、アントラリン、ビタミンD3、コレカルシフェロール、カルシトリオール、カルシポトリオール、タカルシトール、カルシポトリエン、ゴシポール、4-ヒドロキシエストラジオール、2-ヒドロキシエストラジオール、2-ヒドロキシエストロン、2-ベンズイミダゾリルチオアセトアミド-N-エチル-2-ベンジル(KH7.102)、抗体、核酸、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０３２３】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態はレイノー症候群である。
【０３２４】
異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患は、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、および細胞周期に関連する他の疾患を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、Wnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、遺伝障害を訂正する、および／または神経学的状態／障害／疾患を処置することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、または自閉症などの神経学的状態／疾患、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群が含まれる。
【０３２５】
がんに関して、Wnt経路は、例えば、結腸がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんならびにCML、CLLおよびT-ALLなどの白血病を含む様々ながんにおいて構成的に活性化されることが公知である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を、Wnt経路が構成的に活性化されるこれらのがんを治療するために用いてもよい。特定の態様において、がんは肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣がんから選択される。
【０３２６】
他のがんも本明細書に記載の化合物および組成物で治療することができる。
【０３２７】
特に、本明細書に記載の化合物、組成物および方法により治療しうるがんには、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
1）例えば、ER+乳がん、ER-乳がん、her2-乳がん、her2+乳がん、線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内腺管がん（パジェット病を含む）および上皮内小葉がんを含む上皮内（非侵襲性）がん、ならびに侵襲性腺管がん、侵襲性小葉がん、髄様がん、膠様（粘液）がん、管状がん、および侵襲性乳頭がんを含むが、それらに限定されるわけではない、侵襲性（浸潤性）がんを含む乳房のがん；および混合型悪性腫瘍を含む乳がん。乳がんのさらなる例には、ルミナルA、ルミナルB、ベーサルA、ベーサルB、およびエストロゲン受容体ネガティブ（ER-）、プロゲステロン受容体ネガティブ、およびher2ネガティブ（her2-）であるトリプルネガティブ乳がんが含まれうる。いくつかの態様において、乳がんは高リスクのOncotypeスコアを有しうる。
2）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む心臓がん。
3）例えば、気管支原性がん、例えば、扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、および腺がん；肺胞および細気管支がん；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；ならびに中皮腫を含む肺がん。
4）例えば、食道のがん、例えば、扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、およびリンパ腫；胃のがん、例えば、がん腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば、膵管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類がん腫、およびビポーマ；小腸のがん、例えば、腺がん、リンパ腫、類がん腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫；大腸のがん、例えば、腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む胃腸がん。
5）例えば、腎臓のがん、例えば、腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば、扁平上皮がん、移行上皮がん、および腺がん；前立腺のがん、例えば、腺がん、および肉腫；精巣のがん、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、および脂肪腫を含む尿生殖器がん。
6）例えば、肝がん、例えば、肝細胞がん；胆管がん；胚芽腫；血管肉腫；間細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓がん。
7）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（osteochrondroma）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍を含む骨がん。
8）例えば、頭蓋のがん、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎；髄膜のがん、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症；脳のがん、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起膠細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む神経系がん。
9）例えば、子宮のがん、例えば、子宮内膜がん；子宮頸のがん、例えば、子宮頸がん、および腫瘍前子宮頚部異形成；卵巣のがん、例えば、漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類のがん、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む卵巣がん；外陰のがん、例えば、扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、および黒色腫；膣のがん、例えば、明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管のがん、例えば、がん腫を含む婦人科のがん。
10）例えば、血液のがん、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液がん。
11）例えば、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および強皮症を含む皮膚がんおよび皮膚障害。
12）例えば、神経芽腫を含む副腎がん。
【０３２８】
がんは、転移性であることもあれば、転移性でないこともある、固形腫瘍でありうる。がんは、白血病のように、散在組織として起こることもある。したがって、本明細書において提供する「腫瘍細胞」なる用語は、前述の障害の任意の1つに罹っている細胞を含む。
【０３２９】
本明細書に記載の化合物または組成物を用いてのがんの治療法は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術（例えば、卵巣摘出術）による、がんの既存の治療法と組み合わせてもよい。いくつかの態様において、化合物または組成物を、別の抗がん剤または治療の前、最中、または後に投与することができる。
【０３３０】
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗血管新生剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性を調節および/または阻害する薬剤として用い、したがってがんおよびタンパク質キナーゼによって仲介される細胞増殖に関連する他の疾患の治療を提供することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種のキナーゼ活性を阻害することができる。したがって、本明細書において提供するのは、キナーゼ阻害を通して、がんを治療する、または血管新生を防止もしくは低減する方法である。
【０３３１】
加えて、およびがんの治療を含めて、本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の増殖性障害を治療するための細胞周期制御剤として機能することができる。過剰な増殖に関連する障害には、例えば、がん、強皮症、白血球の望まれない増殖に関与する免疫障害、ならびに再狭窄および他の平滑筋障害が含まれる。さらに、そのような化合物は、有糸分裂後の組織および/または細胞の脱分化を防止するために用いてもよい。
【０３３２】
無制御のまたは異常な細胞増殖に関連する疾患または障害には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない:
・がん腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々ながん。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。線維性障害、例えば、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症（lung fibrosis）；筋線維症；腎線維症（kidney fibrosis）；糸球体硬化症；糸球体腎炎；肥厚性瘢痕形成；子宮線維症；腎線維症（renal fibrosis）；肝硬変、肝線維症；脂肪肝疾患（FLD）；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症（pulmonary fibrosis）；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症。
・がん（本明細書において記載した型を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない）、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、肺疾患、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連認知症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない）、腱障害、例えば腱炎、および腱症、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびにがん性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
【０３３３】
本明細書において提供する化合物および組成物は、免疫調節活性を有することが明らかにされており、先天性免疫系（例えば、マクロファージおよびT細胞）を制御し、多様な疾患領域における慢性炎症に関与することが周知の炎症誘発性サイトカイン放出（例えば、TNF、IL-6）を抑制すると予想される。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、眼障害、関節痛、関節炎（リウマチ性、骨、乾癬性、痛風性）、がん（結腸、乳房、肺、膵臓など）、胃腸障害（潰瘍性結腸炎および炎症性腸疾患）、肺障害（慢性閉塞性肺障害および喘息）、アレルギー、皮膚障害（アトピー性皮膚炎および乾癬）、糖尿病、膵炎、腱炎、肝炎、心疾患、心筋炎、脳卒中、狼蒼、ならびに多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む認知症などの神経学的障害を含むが、それらに限定されるわけではない、障害および疾患に関連する慢性炎症を処置することができる。
【０３３４】
本明細書において提供される化合物および組成物を、酵素DYRK1Aの阻害剤および/または調節剤として使用することができ、したがって、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うFTD(FTDP-17)、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、ならびに、顕著な神経変性を伴うさらなる疾患、例えば自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症; 後天性脳損傷に関連する疾患および障害、例えば慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中を含むがそれに限定されない、タウタンパク質、アミロイド、α-シヌクレイン病態に関連する種々の障害および疾患を処置するために使用することができる。
【０３３５】
本明細書に提供される化合物および組成物で治療することができる神経学的障害（例えば神経学的状態および神経学的疾患）の非限定的な例には、アルツハイマー病、失語症、失行症、クモ膜炎、毛細血管拡張運動失調症、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自閉症、アルコール症、ベル麻痺、双極性障害、腕神経叢損傷、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性疼痛、コフィン-ローリー症候群、複合性局所疼痛症候群、圧迫性神経障害、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（CIBD）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ドゥジュリーヌ・ソッタ病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、失算症、書字障害、失読症、ジストニー、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、大便失禁、てんかん、エルプ麻痺、皮膚紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリートライヒ運動失調、線維筋痛症、フォヴィル症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病（giant cell inclusion disease）、球様細胞白質萎縮症、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄障害、ハーラーフォルデン・シュパッツ病、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、高コルチゾール血症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、Karak症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、Kinsbourne症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート-イートン無筋力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、延髄外側（ヴァレンベルク）症候群、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー・ゲーリグ病、腰部椎間板疾患、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症3型）、巨脳症、大視症、巨大脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、ミラー・フィッシャー症候群、ミソフォニア（misophonia）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロ���ィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）、乳児ミオクローヌス性脳症（myoclonic Encephalopathy of infants）、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋緊張症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エリテマトーデス、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（occult Spinal Dysraphism Sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、反復視、感覚異常症、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性疾患、発作性発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、周期性麻痺、末梢神経障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、多小脳回（PMG）、多発性筋炎、脳空洞症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（PHN）、体位性低血圧症、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群I型、ラムゼイ・ハント症候群II型、ラムゼイ・ハント症候群III型、ラスムッセン脳炎、反射神経血管ジストロフィー、レフサム病、不穏下肢症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、レット症候群、ライ症候群、律動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Saint Vitus dance）、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合機能障害、中隔視覚異形成症、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、スナチエーション（snatiation）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シドナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（tardive dysphrenia）、ターロヴ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ユビシノシス（ubisiosis）、フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）、Viliuisk脳脊髄炎（VE）、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、ウィリアムス症候群、ウィルソン病およびツェルウェガー症候群が含まれる。
【０３３６】
化合物および組成物は、浸潤がん、腫瘍血管新生および転移の発生の阻害においても有用でありうる。
【０３３７】
いくつかの態様において、本開示は、異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）1つまたは複数の式(I)の化合物の治療上有効な量をこのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【０３３８】
いくつかの態様において、本開示は患者において、がん、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、変形椎間板症、骨折/骨粗鬆症による骨折、骨または軟骨の疾患、および変形性関節症からなる群より選択される障害または疾患を処置するまたは改善する方法を提供し、本方法は、治療上有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む。
【０３３９】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０３４０】
いくつかの態様において、本方法は、患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を治療する。本方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０３４１】
いくつかの態様において、障害または疾患はガンに関連する疼痛および炎症である。
【０３４２】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節に関連する疼痛および炎症である。
【０３４３】
いくつかの態様において、障害または疾患は膝に関連する疼痛および炎症である。
【０３４４】
いくつかの態様において、障害または疾患は股関節に関連する疼痛および炎症である。
【０３４５】
いくつかの態様において、障害または疾患は肩に関連する疼痛および炎症である。
【０３４６】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節炎に関連する疼痛および炎症である。
【０３４７】
いくつかの態様において、障害または疾患は胃腸障害に関連する疼痛および炎症である。
【０３４８】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺障害に関連する疼痛および炎症である。
【０３４９】
いくつかの態様において、障害または疾患はアレルギーに関連する疼痛および炎症である。
【０３５０】
いくつかの態様において、障害または疾患は皮膚障害に関連する疼痛および炎症である。
【０３５１】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病に関連する疼痛および炎症である。
【０３５２】
いくつかの態様において、障害または疾患は膵炎に関連する疼痛および炎症である。
【０３５３】
いくつかの態様において、障害または疾患は腱炎に関連する疼痛および炎症である。
【０３５４】
いくつかの態様において、障害または疾患は心疾患に関連する疼痛および炎症である。
【０３５５】
いくつかの態様において、障害または疾患は狼蒼に関連する疼痛および炎症である。
【０３５６】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的障害に関連する疼痛および炎症である。
【０３５７】
いくつかの態様において、障害または疾患は多発性硬化症に関連する疼痛および炎症である。
【０３５８】
いくつかの態様において、障害または疾患はパーキンソン病に関連する疼痛および炎症である。
【０３５９】
いくつかの態様において、障害または疾患はがんである。
【０３６０】
いくつかの態様において、障害または疾患は全身性炎症である。
【０３６１】
いくつかの態様において、障害または疾患は転移性黒色腫である。
【０３６２】
いくつかの態様において、障害または疾患は脂肪肝疾患である。
【０３６３】
いくつかの態様において、障害または疾患は肝線維症である。
【０３６４】
いくつかの態様において、障害または疾患は腱再生である。
【０３６５】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病である。
【０３６６】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０３６７】
いくつかの態様において、障害または疾患は変形性関節症である。
【０３６８】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病性網膜症である。
【０３６９】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺線維症である。
【０３７０】
いくつかの態様において、障害または疾患は特発性肺線維症(IPF)である。
【０３７１】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０３７２】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節リウマチである。
【０３７３】
いくつかの態様において、障害または疾患は強皮症である。
【０３７４】
いくつかの態様において、障害または疾患は真菌またはウイルス感染症である。
【０３７５】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨または軟骨の疾患である。
【０３７６】
いくつかの態様において、障害または疾患は変形性椎間板症である。
【０３７７】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的疾患である。
【０３７８】
いくつかの態様において、障害または疾患はアルツハイマー病である。
【０３７９】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨関節症である。
【０３８０】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺疾患である。
【０３８１】
いくつかの態様において、障害または疾患は、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、遺伝疾患は、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびレット症候群より選択される。
【０３８２】
いくつかの態様において、患者はヒトである。
【０３８３】
いくつかの態様において、がんは、肝細胞がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣がんより選択される。
【０３８４】
いくつかの態様において、がんは、肺がん−非小細胞、肺がん−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔がん、神経芽腫、骨肉腫、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん−基底および扁平上皮細胞、皮膚がん−黒色腫、小腸がん、胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、喉頭または下咽頭がん、腎臓がん、カポジ肉腫、妊娠性絨毛性疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢がん、眼がん（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨がん、膀胱がん、胆管がん、肛門がんおよび副腎皮質がんより選択される。
【０３８５】
いくつかの態様において、がんは肝細胞がんである。
【０３８６】
いくつかの態様において、がんは結腸がんである。
【０３８７】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０３８８】
いくつかの態様において、がんは乳がんである。
【０３８９】
いくつかの態様において、がんは膵臓がんである。
【０３９０】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０３９１】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄単球性白血病である。
【０３９２】
いくつかの態様において、がんは慢性リンパ性白血病（CLL）である。
【０３９３】
いくつかの態様において、がんは急性骨髄性白血病である。
【０３９４】
いくつかの態様において、がんは急性リンパ性白血病である。
【０３９５】
いくつかの態様において、がんはホジキンリンパ腫である。
【０３９６】
いくつかの態様において、がんはリンパ腫である。
【０３９７】
いくつかの態様において、がんは肉腫である。
【０３９８】
いくつかの態様において、がんは卵巣がんである。
【０３９９】
いくつかの態様において、がんは肺がん−非小細胞である。
【０４００】
いくつかの態様において、がんは肺がん−小細胞である。
【０４０１】
いくつかの態様において、がんは多発性骨髄腫である。
【０４０２】
いくつかの態様において、がんは鼻咽腔がんである。
【０４０３】
いくつかの態様において、がんは神経芽腫である。
【０４０４】
いくつかの態様において、がんは骨肉腫である。
【０４０５】
いくつかの態様において、がんは陰茎がんである。
【０４０６】
いくつかの態様において、がんは下垂体腫瘍である。
【０４０７】
いくつかの態様において、がんは前立腺がんである。
【０４０８】
いくつかの態様において、がんは網膜芽細胞腫である。
【０４０９】
いくつかの態様において、がんは横紋筋肉腫である。
【０４１０】
いくつかの態様において、がんは唾液腺がんである。
【０４１１】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−基底および扁平上皮細胞である。
【０４１２】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−黒色腫である。
【０４１３】
いくつかの態様において、がんは小腸がんである。
【０４１４】
いくつかの態様において、がんは胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））である。
【０４１５】
いくつかの態様において、がんは精巣がんである。
【０４１６】
いくつかの態様において、がんは胸腺がんである。
【０４１７】
いくつかの態様において、がんは甲状腺がんである。
【０４１８】
いくつかの態様において、がんは子宮肉腫である。
【０４１９】
いくつかの態様において、がんは膣がんである。
【０４２０】
いくつかの態様において、がんは外陰がんである。
【０４２１】
いくつかの態様において、がんはウィルムス腫瘍である。
【０４２２】
いくつかの態様において、がんは喉頭または下咽頭がんである。
【０４２３】
いくつかの態様において、がんは腎臓がんである。
【０４２４】
いくつかの態様において、がんはカポジ肉腫である。
【０４２５】
いくつかの態様において、がんは妊娠性絨毛性疾患である。
【０４２６】
いくつかの態様において、がんは消化管間質腫瘍である。
【０４２７】
いくつかの態様において、がんは消化管カルチノイド腫瘍である。
【０４２８】
いくつかの態様において、がんは胆嚢がんである。
【０４２９】
いくつかの態様において、がんは眼がん（黒色腫およびリンパ腫）である。
【０４３０】
いくつかの態様において、がんはユーイング腫瘍である。
【０４３１】
いくつかの態様において、がんは食道がんである。
【０４３２】
いくつかの態様において、がんは子宮内膜がんである。
【０４３３】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０４３４】
いくつかの態様において、がんは子宮頸がんである。
【０４３５】
いくつかの態様において、がんは脳または脊髄腫瘍である。
【０４３６】
いくつかの態様において、がんは骨転移である。
【０４３７】
いくつかの態様において、がんは骨がんである。
【０４３８】
いくつかの態様において、がんは膀胱がんである。
【０４３９】
いくつかの態様において、がんは胆管がんである。
【０４４０】
いくつかの態様において、がんは肛門がんである。
【０４４１】
いくつかの態様において、がんは副腎皮質がんである。
【０４４２】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的状態、障害または疾患であり、ここで、神経学的状態／障害／疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（multiple system atrophy）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される。
【０４４３】
いくつかの態様において、障害または疾患はタウタンパク質、アミロイド、またはαシヌクレイン病理学に関連する神経疾患または障害である。
【０４４４】
いくつかの態様において、障害または疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、レビー小体型認知症、パーキンソン病、ピック病、および自閉症、認知症、てんかん、ハンチントン病、多発性硬化症などの明白な神経変性を伴うさらなる疾患；慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、腫瘍、および脳卒中などの後天性脳損傷に関連する疾患および障害からなる群より選択される。
【０４４５】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はDYRK1Aを阻害する。
【０４４６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はGSK3を阻害する。
【０４４７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物はGSK3βを阻害する。
【０４４８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する。
【０４４９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する。
【０４５０】
いくつかの態様において、Wntタンパク質は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
【０４５１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、キナーゼ活性を阻害する。
【０４５２】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４５３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する。
【０４５４】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４５５】
いくつかの態様において、疾患または障害は、腫瘍成長、細胞増殖、または血管新生を含む。
【０４５６】
いくつかの態様において、方法は、タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害し、方法は、受容体を式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む。
【０４５７】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４５８】
いくつかの態様において、方法は、患者における血管新生を防止または低減し；方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４５９】
いくつかの態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖を防止または低減し；方法は、式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与する段階を含む。
【０４６０】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて請求項１に記載の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む。
【０４６１】
さらに、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害剤としての化合物および組成物は、細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調節することができ、したがって、HIV、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療において有用であると予想される。
【０４６２】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、細胞周期のG0またはG1期において活性なものなどのCDK/サイクリン複合体、例えば、CDK2、CDK4、および/またはCDK6複合体のキナーゼ活性を阻害することができる。
【０４６３】
生物活性の評価
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者に公知の任意の適切なアッセイを用いて試験することができ、例えば、国際公開公報第2001/053268号および国際公開公報第2005/009997号を参照されたい。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
【０４６４】
一例において、腫瘍細胞をWntに無関係の成長についてスクリーニングしてもよい。そのような方法において、関心対象の腫瘍細胞を関心対象の化合物（すなわち阻害剤）と接触させ、細胞の増殖を、例えば、トリチウム化したチミジンの取り込みによりモニターする。いくつかの態様において、Wntシグナル伝達経路の突然変異に関連するがんの存在についてスクリーニングした候補患者から腫瘍細胞を単離してもよい。候補のがんには、上に挙げたものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０４６５】
別の例において、Wnt生物活性、例えば、β-カテニンの安定化および幹細胞の成長促進についてインビトロアッセイを利用してもよい。Wntの生物活性についてのアッセイには、β-カテニンの安定化が含まれ、これは、例えば、候補阻害剤組成物の連続希釈により測定することができる。Wnt生物活性の例示的アッセイは、候補阻害剤を、恒常的に活性なWnt/β-カテニンシグナリングを含む細胞と接触させる。細胞を、β-カテニンを安定化させるのに十分な期間、通常は少なくとも約1時間培養し、溶解する。細胞溶解産物をSDS PAGEにより分離し、次いでニトロセルロースに転写し、β-カテニンに特異的な抗体をプローブに用いて調べる。
【０４６６】
さらなる例において、候補化合物の活性をアフリカツメガエル副軸生物アッセイ［Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756］において測定することができる。
【０４６７】
別の例において、DYRK1A生物活性、例えば、ヒトSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞株などのニューロン細胞株における微小管関連タンパク質タウ（MAPT/タウ）リン酸化の調節についてのインビトロアッセイを用いてもよい。リン酸化のDYRK1a調節レベルについてのアッセイは、基礎的pSer396タウのレベルをモニターすることを含み得、これは例えば、10マイクロモルの最高濃度を用いて候補阻害剤組成物を連続希釈し、ELISAまたはウェスタンブロッティングで検出することにより測定することができる。DYRK-1a調節リン酸化についての例示的アッセイは、96穴プレート様式で、微小管およびタウリン酸化を安定させるのに十分な期間、通常は少なくとも2日間培養し、次いで化合物の1/3連続希釈物で終夜処理して、溶解させた、SH-SY5Y細胞を用いる。細胞溶解物をSDS PAGEで分離し、次いでニトロセルロースに転写し、pSer396タウに特異的な抗体で調べる。ウェスタンブロッティングで用いたHRP連結抗体の化学発光シグナルをCarestream Image Stationを用いて検出し、pSer396およびβ-アクチンのブロット濃度測定をImageJ（NIH）を用いて分析する。
【０４６８】
さらなる例において、候補化合物の活性は、前述の溶解物を全タウコーティングプレートに添加して特異的pSer396抗体で検出することにより、ELISAによって測定することができる。ELISAシグナルの比色検出を、Cytation3プレート読み取り器（Biotek）により実施する。
【０４６９】
本開示をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本開示を具体的に限定すると解釈されるべきではない。添付の特許請求の範囲の領域内のこれらの実施例の変種は、当業者の技術の範囲内であり、本明細書において記載し、特許請求する、本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示および当分野の技術を与えられた当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製および使用しうることを理解するであろう。
【実施例】
【０４７０】
化合物調製
本開示の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
【０４７１】
有機化学の技術者であれば、詳細な指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の領域および技量の範囲内であることが理解される。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、（その全体が本明細書に組み入れられる）March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry: 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)などの標準の教科書において議論されている。
【０４７２】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基をマスクまたは保護し、したがって任意の望ましくない副反応を避ける、および/または反応の収率を上げる場合に、最もうまく実施されることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、そのような収率の上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を利用する。これらの反応は文献において見いだされ、これらもまた十分に当業者の領域の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、P. Wuts Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons (2014)において見いだすことができ、その全体が本明細書に組み入れられる。
【０４７３】
本明細書において用いる商標は例にすぎず、開示の時に用いられた例示的材料を表している。当業者であれば、ロット、製造工程などの変動が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、およびその中で用いる商標は非限定的であり、これらは限定されることを意図せず、当業者が本開示の態様の1つまたは複数を実施するためにどのように選択しうるかを単に例示するものである。
【０４７４】
（1H）核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、Bruker NMR分光計（Avance TM DRX300、1H用300MHzまたはAvance TM DRX500、1H用500MHz）またはVarian NMR分光計（Mercury 400BB 、1H用400MHz）で示した溶媒中で測定した。ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ppm）で表す。ピーク多重度は以下のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；ABq、AB四重線；quin、五重線；sex、六重線；sep、七重線；non、九重線；dd、二重線の二重線；ddd、二重線の二重線の二重線；d/ABq、AB四重線の二重線；dt、三重線の二重線；td、二重線の三重線；dq、四重線の二重線；m、多重線。
【０４７５】
以下の略語は示される意味を有する。
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
DAST = 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DHP = 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
DIBAL = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 = 重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS = 電子スプレー質量分析
EtOAc = 酢酸エチル
Et3SiH = トリエチルシラン
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩酸
HOAc = 酢酸
KOAc = 酢酸カリウム
K3PO4 = リン酸カリウム
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
MsCl =塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
MW = マイクロ波照射
NaBH3CN = シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc) 3 = トリアセトキシボロハイドライドナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
NMR = 核磁気共鳴
Pd/C = 炭素上のパラジウム
Pd Cl2 (dppf) = 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II) ジクロリド
Pd(PPh3)2Cl2 = ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 = テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS = ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム
r.t. = 室温
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
Tr-Cl = 塩化トリフェニルメチル（トリチルクロライド）
TsCl = 4-塩化トルエンスルホニル（トシルクロライド）
【０４７６】
以下の例示的スキームは読者の指標のために提供し、本明細書において提供する化合物の例示的作成法をひとまとめに表す。さらに、本開示の化合物の他の調製法は、当業者であれば、以下の反応スキームおよび実施例に照らして容易に明らかになるであろう。当業者であれば、文献および本開示を考慮して、これらの化合物をそれらの方法によって調製するのに十分な備えがある。以下に示す合成スキームにおいて用いる化合物番号は、それらの特定のスキームだけのためであり、明細書の他の部分における同じ番号と解釈または混同されるべきではない。特に記載がないかぎり、すべての変数は上で規定するとおりである。
【０４７７】
一般的手順
本開示の式Iの化合物をスキーム1に示すように調製することができる。
【０４７８】
2021516674.tif 000043
スキーム1
【０４７９】
スキーム1は、最初に1H-インダゾール-3-カルボン酸(II)のワインレブアミド(III)を形成することによる、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の調製のための方法を記述する。ワインレブアミド(III)を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼンと反応させて5-ヨード-1H-インダゾール-3-カルボン酸(IV)を生成した後、インダゾール窒素のTHP保護を行う。保護インダゾールVのワインレブアミドをアルデヒドVIに還元した後、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応させてピナコールエステル(VII)を得る。種々の芳香族および非芳香族臭化物との鈴木カップリングによりR3置換インダゾールVIIIを得る。アルデヒドを酸(IX)に酸化した後、種々のアミンのHATU媒介カップリング、続いて脱保護を行って所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を生成する。
【０４８０】
本開示の式Iの化合物をスキーム2に示すように調製することもできる。
2021516674.tif 000044
スキーム2
【０４８１】
スキーム2は、インダゾールの5位を臭素化した後、エステル化してエステルXIIを形成することによる、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の調製のための代替的方法を記述する。インダゾール窒素をTHP保護し、エステルを加水分解して酸XIVを得る。酸を種々のアミンとカップリングしてアミドXVを生成した後、種々のボロン酸とカップリングして(ルート1)、Xを得る。あるいは、XVをボロン酸エステルに変換した後、種々の臭化物とカップリングして(ルート2)、Xを得てもよい。インダゾール窒素の最終脱保護により所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を得る。
【０４８２】
本開示の式Iの化合物をスキーム3に示すように調製することもできる。
2021516674.tif 000045
スキーム3
【０４８３】
スキーム3は、インダゾールの5位を臭素化した後、ルート1: エステル化してエステルXIIを形成し、次にインダゾール窒素をトリチル保護し、最後にエステルを加水分解して酸XVIIを得ること; またはルート2: インダゾール窒素を直接トリチル保護して酸XVIIを得ることによる、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の調製のための別の代替的方法を記述する。酸を種々のアミンとカップリングしてアミドXVIIIを生成した後、種々のボロン酸とカップリングして(ルート3)、XIXを得る。あるいは、XVIIIをボロン酸エステルに変換した後、種々の臭化物とカップリングして(ルート4)、XIXを得てもよい。インダゾール窒素の最終脱保護により所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を得る。
【０４８４】
以下は市販の中間体である。
2021516674.tif 000046
【０４８５】
化合物実施例
中間体5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LII)の調製を以下のスキーム4に示す。
2021516674.tif 000047
スキーム4
【０４８６】
工程1
インダゾール-3-カルボン酸(XLIX)(1.0g、6.16mmol)の氷酢酸(60mL)懸濁液を120℃で加熱して透明溶液を得た。溶液を90℃に冷却した。溶液に臭素(0.633mL、12.33mmol)の氷酢酸(2mL)溶液を90℃で加熱しながらゆっくりと加えた。溶液を90℃で16時間さらに加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水に注ぎ、室温で15分間さらに攪拌した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で減圧乾燥させて5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(L)を白色固体(1.30g、5.39mmol、収率87.5%)として得た。
2021516674.tif 000048
【０４８７】
工程2
5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(L)(1.30g、5.39mmol)の乾燥MeOH(50mL)懸濁液に濃硫酸(1mL)を加え、アルゴン下で還流温度に4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、MeOHを減圧蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(LI)を白色固体(1.35g、5.29mmol、収率98%)として得た。
2021516674.tif 000049
【０４８８】
工程3
メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(LI)(1.35g、5.29mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.143g、0.56mmol)、および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(1.02mL、11.90mmol)の無水ジクロロエタン(20mL)懸濁液をアルゴン下で5時間還流させた。懸濁液は透明溶液になった。溶液を冷却し、過剰の溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、希NaHCO3溶液(飽和NaHCO3溶液/H2O: 1:9)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)で精製してメチル 5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(LIII)を白色固体(1.47g、4.34mmol、収率82%)として得た。
2021516674.tif 000050
【０４８９】
工程4
メチル 5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(LIII)(1.30g、3.83mmol)の水(20mL)懸濁液に2N NaOH水溶液(10mL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水で希釈し、10% HCl水溶液でpH 3.0に酸性化した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で減圧乾燥させて5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LII)を白色固体(0.87g、2.68mmol、収率70%)として得た。ESIMS C13H13BrN2O3の実測値m/z 326.0 (M+H)。
【０４９０】
工程5
5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(L)(59.8g、248mmol)のTHF(800mL)溶液にアルゴン下で3,4ジヒドロ-2H-ピラン(50.6mL、558mmol)およびp-TsOH(4.72g、24.8mmol)を加えた。反応液を還流温度60℃に16時間加熱した。さらなるp-TsOH(0.025当量)および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(0.56当量)を加え、還流を5時間続けた。溶液を減圧濃縮した。残渣にEtOAcを加え、懸濁液を濾過し、終夜高真空乾燥させて5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LII)を白色固体(49.07g、150.9mmol、収率60.8%)として生成した。ESIMS C13H13BrN2O3の実測値m/z 326.3 (M+H)。
【０４９１】
中間体5-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LVIII)の調製を以下のスキーム5に示す。
2021516674.tif 000051
スキーム5
【０４９２】
工程1
4-ブロモ-3-フルオロ-アニリン(LIV)(5g、26.3mmol、1当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.58g、94.7mmol、3.6当量)、硫酸ナトリウム(29.9mmol、210.5mmol、8当量)、濃HCl(1.49mL)の水(180mL)溶液に2,2,2-トリクロロ-1-エトキシエタノール(LV)(6.11g、31.6mmol、1.21当量)を加えた後、混合物を55℃に20時間加熱した。次に固体を濾過し、水で洗浄し、60℃で3時間減圧乾燥させた。次に固体をH2SO4(15.5mL)に1回で、温度を70℃未満に維持する速度にて60℃で加えた。次に、この混合物を80℃に20分間加熱した後、氷上に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥させて5-ブロモ-6-フルオロ-インドリン-2,3-ジオン(LVI)(5.33g、21.8mmol、収率83%)を黄色固体として生成した。
2021516674.tif 000052
【０４９３】
工程2
5-ブロモ-6-フルオロ-インドリン-2,3-ジオン(LVI)(4.34g、17.8mmol、1当量)を1N NaOH(19.5mL)に加え、50℃に1時間加熱した。次に帯褐色混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を0℃に冷却し、硝酸ナトリウム(1.23g、17.8mmol、1当量)の水(4.4mL)溶液を加え、0℃で20分間攪拌した。この溶液をH2SO4(1.9mL、35.6mmol、2当量)の水(37mL)溶液に、パスツールピペットを先端が常に溶液表面の下方にあるように使用して、0℃で15分かけて加えた。この溶液を0℃で30分間攪拌した。塩化スズ(II)(8.1g、42.7mmol、2.4当量)の濃HCl(16.8mL)溶液を0℃で30分かけて加え、混合物を2時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させて5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LVII)(4.2g、収率91.1%)を褐色固体として生成し、これをさらに精製せずに使用した。
2021516674.tif 000053
【０４９４】
工程3
5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LVII)(2.0g、7.72mmol)のMeCN(12mL)溶液にTFA(30μL、0.40mmol)およびDHP(2.2mL、15.44mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム[100% CHCl3(0.1% TFA)→10% MeOH/CHCl3(0.1% TFA)]上で精製して5-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LVIII)を黄色固体(2.11g、6.14mmol、収率79.5%)として得た。
2021516674.tif 000054
【０４９５】
中間体1-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXII)の調製を以下のスキーム6に示す。
2021516674.tif 000055
スキーム6
【０４９６】
工程1
TsCl(1.684g、8.83mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(1.420mL、10.19mmol)、DMAP(0.083g、0.679mmol)を加えた後、1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-オール(LIX)(1g、6.79mmol)のDCM(10mL)溶液を滴下した。反応液を周囲温度にして15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮し、粗生成物をシリカカラム(100%ヘキサン→70% EtOAc/ヘキサン)上で精製して1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(LX)を褐色油状物(1.18g、3.92mmol、収率57.6%)として得た。ESIMS C16H27BFN3O2の実測値m/z 302.1 (M+H)。
【０４９７】
工程2
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(LXI)(0.3g、1.546mmol)、1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(LX)(0.513g、1.701mmol)、およびCs2CO3(0.655g、2.010mmol)のDMF(6mL)中混合物を80℃で6時間攪拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して1-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXII)を褐色油状物(0.2g、0.619mmol、収率40.0%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C10H16N4の実測値m/z 324.2 (M+H)。
【０４９８】
中間体tert-ブチル 2-フルオロ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(LXV)の調製を以下のスキーム7に示す。
2021516674.tif 000056
スキーム7
【０４９９】
工程1
tert-ブチル 3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(LXIII)(1g、4.56mmol)のDCM(10mL)およびトリエチルアミン(0.954mL、6.84mmol)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル(0.426mL、5.47mmol)を滴下した。反応液を周囲温度にして4時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、EtOAc中で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮してtert-ブチル 3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(LXIV)を白色固体(1.3g、4.37mmol、収率95.8%)として得た。
2021516674.tif 000057
【０５００】
工程2
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(LXI)(0.2g、1.031mmol)、tert-ブチル 3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(LXIV)(0.337g、1.134mmol)、およびCs2CO3(0.470g、1.443mmol)のDMF(4mL)中混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 0%→100%)上で精製してtert-ブチル 3-フルオロ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(LXV)を無色油状物(210mg、0.531mmol、収率51.5%)として得た。さらに精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C19H31BFN3O4の実測値m/z 396.2 (M+H)。
【０５０１】
以下の中間体を上記スキーム7に記載の手順に従って調製した。
2021516674.tif 000058
tert-ブチル 3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(LXVI): 無色油状物(1.7g、4.87mmol、収率94.6%)。ESIMS C17H28BN3O4の実測値m/z 350.2 (M+H)。
【０５０２】
中間体1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXIX)の調製を以下のスキーム8に示す。
2021516674.tif 000059
スキーム8
【０５０３】
工程1
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(LXVII)(2.5g、6.63mmol)のDCM(15mL)溶液に4M HCl(4.97mL、19.88mmol)ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、CHCl3に再懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を20% iPA/CHCl3(2X)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXVIII)を生成した。
【０５０４】
工程2
4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXVIII)のMeOH(15mL)溶液にホルムアルデヒド(0.493mL、6.63mmol)および酢酸(1.138mL、19.88mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.21g、19.88mmol)を加え、混合物を60℃でさらに2時間攪拌した。反応液を冷却し、pH約7〜8になるまで飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。混合物をCHCl3(2X)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(LXIX)を白色固体(0.32g、1.099mmol、収率16.58%)として得た。ESIMS C15H26BN3O2の実測値m/z 292.0 (M+H)。
【０５０５】
中間体4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(LXXII)の調製を以下のスキーム9に示す。
2021516674.tif 000060
スキーム9
【０５０６】
工程1
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(0.5g、2.173mmol)(LXX)およびK2CO3(0.901g、6.52mmol)のアセトニトリル(8mL)懸濁液に2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(LXXI)(0.731g、3.26mmol)を加えた。混合物を80℃で15時間加熱し、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(LXXII)を帯黄白色固体(0.65g、2.137mmol、収率98.3%)として得た。
2021516674.tif 000061
【０５０７】
中間体4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(LXXV)の調製を以下のスキーム10に示す。
2021516674.tif 000062
スキーム10
【０５０８】
工程1
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(LXXIII)(0.5g、2.65mmol)のDCM(10ml)溶液にDAST(LXXIV)(0.874ml、6.61mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、混合物を18時間攪拌した。LC-MSは、出発原料の変換完了、およびより長い保持時間の新規生成物を示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で慎重に処理し、DCMで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(LXXV)を褐色液体(0.125g、0.592mmol、収率22.39%)として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C5H5BrF2N2の実測値m/z 211.1 (M+H)。
【０５０９】
中間体6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXIX)の調製を以下のスキーム11に示す。
2021516674.tif 000063
スキーム11
【０５１０】
工程1
2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXXVI)(3.17g、20.0mmol)のジオキサン(50mL)溶液に1-メチルピペラジン(LXXVII)(4.00g、40.0mmol)および炭酸カリウムを加えた。反応液を終夜還流させ、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で処理し、超音波処理した後、30分間攪拌した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて1-メチル-4-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン(LXXVIII)を黄色固体(3.85g、17.3mmol、収率86.6%)として得た。ESIMS C10H14N4O2の実測値m/z 223.1 (M+H)。
【０５１１】
工程2
1-メチル-4-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン(LXXVIII)(3.80g、17.09mmol)のEtOH(50.0mL)溶液に10%パラジウム炭素(40mg)を加えた。フラスコを脱気し、水素雰囲気で置換した。溶液を水素下、室温で6時間攪拌した。触媒をセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を減圧除去して6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXIX)褐色粘稠油状物として得て、これを減圧下で凝固した(3.30g、17.1mmol、定量)。ESIMS C10H16N4の実測値m/z 193.0 (M+H)。
【０５１２】
以下の中間体を上記スキーム11に記載の手順に従って調製した。
2021516674.tif 000064
6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXX): 濃赤色固体(1.45g、9.70mmol、収率99.3%)。ESIMS C8H11N3の実測値m/z 149.0 (M+H)。
【０５１３】
2021516674.tif 000065
6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXI): 紫色固体(820mg、4.43mmol、収率89.9%)。ESIMS C8H9F2N3の実測値m/z 186.0 (M+H)。
【０５１４】
2021516674.tif 000066
6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXII): 濃紫色油状物(1.43g、8.77mmol、収率100%)。ESIMS C9H13N3の実測値m/z 164 (M+H)。
【０５１５】
2021516674.tif 000067
6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXIII): 濃赤色粘稠油状物(4.93g、27.81mmol、収率95.9%)。
2021516674.tif 000068
【０５１６】
2021516674.tif 000069
6-モルホリノピリジン-3-アミン(LXXXIV): 紫色固体(782mg、4.36mmol、収率95%)。ESIMS C9H13N3Oの実測値m/z 180 (M+H)。
【０５１７】
中間体4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)アニリン(LXXXVIII)の調製を以下のスキーム12に示す。
2021516674.tif 000070
スキーム12
【０５１８】
工程1
4-ニトロフェノール(LXXXV)(2.8g、20.0mmol)のDMF(50mL)溶液に1-(2-クロロエチル)ピロリジンHCl(LXXXVI)(3.4g、20.0mmol)および炭酸カリウム(8.3g、60mmol)を加えた。反応液を90℃で終夜加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮した。残渣をISCOシリカカラム(50% EtOAC/ヘキサン→100% EtOAc)上で精製して1-(2-(4-ニトロフェノキシ)エチル)ピロリジン(LXXXVII)を黄色固体(0.65g、2.75mmol、収率13.8%)として得た。ESIMS C12H16N2O3の実測値m/z 237.1 (M+H)。
【０５１９】
工程2
1-(2-(4-ニトロフェノキシ)エチル)ピロリジン(LXXXVII)(0.65g、2.75mmol)のMeOH(10.0mL)溶液に10%パラジウム炭素(約7mg)を加えた。フラスコを脱気し、水素雰囲気で置換した。溶液を水素下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を減圧除去して4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)アニリン(LXXXVIII)を黄色油状物(500mg、2.42mmol、収率88.1%)として得た。ESIMS C12H18N2Oの実測値m/z 207.0 (M+H)。
【０５２０】
以下の中間体を上記スキーム12に記載の手順に従って調製した。
2021516674.tif 000071
3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)アニリン(LXXXIX): 黄色油状物(2.19g、10.6mmol、収率66.1%)。ESIMS C12H18N2Oの実測値m/z 207.1 (M+H)。
【０５２１】
中間体tert-ブチル 4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCII)の調製を以下のスキーム13に示す。
2021516674.tif 000072
スキーム13
【０５２２】
工程1
2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXXIV)(2.0g、12.6mmol)のEtOH(20mL)溶液にtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(XC)(7.05g、37.9mmol)を加えた。反応液を70℃で16時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、EtOAcに溶解させた。EtOAcを1M NaOH、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させてtert-ブチル 4-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCI)を黄色固体(4.94g)として得た。ESIMS C14H20N4O4の実測値m/z 309.0 (M+H)。
【０５２３】
工程2
中間体tert-ブチル 4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCII)の調製を、スキーム11の工程2に列挙した手順に従って行った。紫色固体(990mg、3.56mmol、定量)。ESIMS C14H22N4O2の実測値m/z 278.8 (M+H)。
【０５２４】
中間体6-イソプロポキシピリジン-3-アミン(XCV)の調製を以下のスキーム14に示す。
2021516674.tif 000073
スキーム14
【０５２５】
工程1
2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXXIV)(1.58g、10.0mmol)のイソプロパノール(XCIII)(20mL)懸濁液にNaH(ミネラルオイル中60%)(800mg、20mmol)を数回に分けて加えた。溶液をAr下、室温で2時間攪拌した。次に反応液を水の滴下により反応停止させた。溶液を減圧濃縮し、残渣をCHCl3と水との間で分配した。有機層を分離し、水相をCHCl3で洗浄した。一緒にしたCHCl3を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカカラム(5:1 EtOAc:ヘキサン)上で精製して2-クロロ-5-ニトロピリジン(XCIV)を黄色固体(880mg、4.83mmol、収率48.3%)として得た。
2021516674.tif 000074
【０５２６】
工程2
中間体6-イソプロポキシピリジン-3-アミン(XCV)の調製を、スキーム11の工程2に列挙した手順に従って行った。褐色油状物(735mg、4.83mmol、収率100%)。
2021516674.tif 000075
【０５２７】
以下の中間体を上記スキーム14に記載の手順に従って調製した。
【０５２８】
2021516674.tif 000076
6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-アミン(XCVI): 黄色固体(1.69g、10.0mmol、収率100%)。
2021516674.tif 000077
【０５２９】
2021516674.tif 000078
6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(XCVII): 明灰色固体(2.99g、14.4mmol、収率96.0%)。
2021516674.tif 000079
【０５３０】
中間体6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(CI)の調製を以下のスキーム15に示す。
2021516674.tif 000080
スキーム15
【０５３１】
工程1
5-ニトロピリジン-2-オール(XCVIII)(1g、7.14mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に0℃で炭酸ナトリウム(1.513g、14.28mmol)および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(XCIX)(1.107mL、10.71mmol)を加えた。反応液を0℃〜室温で16時間にわたって攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(0%→10% EtOAc/ヘキサン)上で精製して2-(ジフルオロメトキシ)-5-ニトロピリジン(C)を明褐色油状物(1.01g、5.31mmol、収率74.4%)として得た。
2021516674.tif 000081
【０５３２】
工程2
中間体6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(CI)の調製を、スキーム11の工程2に列挙した手順に従って行った。褐色油状物(0.82g、5.12mmol、収率97.3%)。ESIMS C6H6F2N2Oの実測値m/z 161.1 (M+H)。
【０５３３】
中間体6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(CV)の調製を以下のスキーム16に示す。
2021516674.tif 000082
スキーム16
【０５３４】
工程1
アルゴン下、-78℃で攪拌された5-ニトロピコリン酸メチル(CII)(1.282g、7.03mmol)のDCM(25mL)懸濁液にDIBAL(1Mトルエン溶液)(9.14mL、9.14mmol)をゆっくりと加えた。溶液を室温に3時間かけて昇温させた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、水およびDCMでさらに希釈した。溶液を室温でさらに30分間攪拌した後、有機層を分離した。水層を2x DCMで抽出し、有機層と一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して5-ニトロピコリンアルデヒド(CIII)を褐色油状物(0.64g、4.2mmol、収率60%)として生成した。
2021516674.tif 000083
【０５３５】
工程2
5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン(CV)の調製を、スキーム21の工程1に列挙した手順に従って行った。紫色油状物(0.41g、1.98mmol、収率86%)。
2021516674.tif 000084
【０５３６】
工程3
中間体6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(CVI)の調製を、スキーム11の工程2に列挙した手順に従って行った。濃褐色油状物(0.35g、1.97mmol、定量)。ESIMS C10H15N3の実測値m/z 178 (M+H)。
【０５３７】
以下の中間体を上記スキーム16に記載の手順に従って調製した。
【０５３８】
2021516674.tif 000085
6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-アミン(CVII): 褐色油状物(120mg、0.58mmol、収率100%)。ESIMS C11H18N4の実測値m/z 207.0 (M+H)。
【０５３９】
2021516674.tif 000086
4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン(CVIII): 明褐色油状物(1.64g、9.30mmol、収率101%)。ESIMS C11H16N2の実測値m/z 177.1 (M+H)。
【０５４０】
2021516674.tif 000087
4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)アニリン(CIX): 明褐色油状物(0.78g、3.75mmol、収率74.4%)。ESIMS C12H17FN2の実測値m/z 209.1 (M+H)。
【０５４１】
中間体2-クロロ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン(CXII)の調製を以下のスキーム17に示す。
2021516674.tif 000088
スキーム17
【０５４２】
工程1
4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド(CX)(1.5g、8.08mmol)のDCE(40mL)中攪拌溶液にピロリジン(CIV)(0.664ml、8.08mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.43g、16.17mmol)を数回に分けて加え、混合物を室温で20時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、DCMで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、H2O、および飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(100%ヘキサン→ヘキサン:EtOAc 2.5:1)で精製して1-(4-クロロ-3-ニトロベンジル)ピロリジン(CXI)(1.39g、5.78mmol、収率71.4%)を得た。ESIMS C11H13ClN2O2の実測値m/z 241.0 (M+H)。
【０５４３】
工程2
1-(4-クロロ-3-ニトロベンジル)ピロリジン(CXI)(1.39g、5.78mmol)および塩化スズ(II)(5.48g、28.9mmol)のEtOH(30mL)中混合物を還流温度に終夜加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水に取り込み、1N NaOHで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、高真空乾燥させて2-クロロ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン(CXII)(0.61g、2.90mmol、収率50.1%)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C11H15ClN2の実測値m/z 211.0 (M+H)。
【０５４４】
以下の中間体を上記スキーム17に記載の手順に従って調製した。
【０５４５】
2021516674.tif 000089
4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン(CXIII): 褐色油状物(226mg、1.254mmol、収率23.96%)。ESIMS C10H13FN2の実測値m/z 181.0 (M+H)。
【０５４６】
2021516674.tif 000090
4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)アニリン(CXIV): 褐色油状物(0.16g、0.707mmol、収率12.33%)。
2021516674.tif 000091
【０５４７】
中間体2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン(CXVII)の調製を以下のスキーム18に示す。
2021516674.tif 000092
スキーム18
【０５４８】
工程1
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(CXV)(0.404g、1.726mmol)のTHF(15mL)溶液にDIPEA(0.452mL、2.59mmol)を0℃で加えた。ピロリジン(CIV)(0.157ml、1.899mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(50%→100% EtOAc/ヘキサン)により精製して1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピロリジン(CXVI)を黄色油状物(0.220g、0.981mmol、収率56.8%)として得た。ESIMS C11H13FN2O2の実測値m/z 225.1 (M+H)。
【０５４９】
工程2
中間体2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン(CXVII)の調製を、スキーム11の工程2に列挙した手順に従って行った。琥珀色油状物(0.212g、1.091mmol、収率100%)。ESIMS C11H15FN2の実測値m/z 195 (M+H)。
【０５５０】
中間体1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(CXX)の調製を以下のスキーム19に示す。
2021516674.tif 000093
スキーム19
【０５５１】
工程1
tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(CXVIII)(50.0g、250mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(LXXI)(84g、374mmol)、および炭酸カリウム(69.0g、499mmol)のアセトニトリル(480mL)中混合物を85℃に終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc/水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル (1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(CXIX)(72.9g、266mmol、収率106%)を黄白色固体として得た。ESIMS C14H27FN2O2の実測値m/z 274.9 (M+H)。
【０５５２】
工程2
12N塩酸のMeOH溶液(41.6mL、499mmol)にtert-ブチル (1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(CXIX)(68.5g、250mmol)を加えた。反応混合物をキャップし、室温で終夜攪拌した。溶媒を高真空除去して定量的収率の1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(CXX)・2HCl(62.1g、251mmol、収率101%)を回収した。さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ESIMS C9H19FN2の実測値m/z 175.1 (M+H)。
【０５５３】
以下の中間体を上記スキーム19に記載の手順に従って調製した。
【０５５４】
2021516674.tif 000094
1-(2,2-ジフルオロプロピル)ピペリジン-4-アミン(CXXI): 褐色油状物(1.685g、6.71mmol、収率74.7%)。ESIMS C8H16F2N2の実測値m/z 179.1 (M+H)。
【０５５５】
中間体1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-アミン(CXXIV)の調製を以下のスキーム20に示す。
2021516674.tif 000095
スキーム20
【０５５６】
工程1
tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(CXVIII)(959mg、4.79mmol)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(CXXII)(1.0g、5.75mmol)、および炭酸カリウム(3.32g、23.95mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物を85℃に終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc/水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル (1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(CXXIII)(1.24g、5.0mmol、収率105%)を黄白色固体として得た。ESIMS C12H23FN2O2の実測値m/z 247.0 (M+H)。
【０５５７】
工程2
4N塩酸のジオキサン溶液(10mL、40mmol)にtert-ブチル (1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(CXXIII)(1.24g、4.79mmol)を加えた。反応混合物をキャップし、室温で終夜攪拌した。溶媒を高真空除去して定量的収率の1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-アミン・2HCl(CXXIV)(1.2g、5.47mmol、収率114%)を回収した。さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ESIMS C7H15FN2の実測値m/z 147.0 (M+H)。
【０５５８】
以下の中間体を上記スキーム20に記載の手順に従って調製した。
【０５５９】
2021516674.tif 000096
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン(CXXV): 褐色油状物(2.1g、11.5mmol)。ESIMS C7H13F3N2の実測値m/z 183.1 (M+H)。
【０５６０】
2021516674.tif 000097
1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-アミン(CXXVI): 褐色油状物(1.96g、12.6mmol)。ESIMS C9H18N2の実測値m/z 155.0 (M+H)。
【０５６１】
2021516674.tif 000098
1-イソブチルピペリジン-4-アミン(CXXVII): 白色固体(14.48g、92.7mmol)。ESIMS C9H20N2の実測値m/z 156.5 (M+H)。
【０５６２】
2021516674.tif 000099
1-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(CXXVIII): 橙色固体(600mg、3.52mmol)。ESIMS C10H22N2の実測値m/z 170.9 (M+H)。
【０５６３】
2021516674.tif 000100
1-イソブチルアゼチジン-3-アミン(CXXIX): 白色固体(0.524g、3.18mmol)。ESIMS C7H16N2の実測値m/z 129.2 (M+H)。
【０５６４】
中間体(1r,4r)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(CXXXIII)の調製を以下のスキーム21に示す。
2021516674.tif 000101
スキーム21
【０５６５】
工程1
tert-ブチル-trans-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(CXXX)(2.0g、8.8mmol)のDCE(50mL)溶液に3-フルオロアゼチジンHCl(CXXXI)(1.227g, 11.0mmol)[HOAc(1.511mL、26.4mmol)で前処理]を加えた後、トリエチルアミン(1.533mL、11.0mmol)を加えた。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.73g、17.6mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル-trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(CXXXII)を白色固体(2.091g、7.3mmol、収率83.0%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。
2021516674.tif 000102
【０５６６】
工程2
tert-ブチル-trans-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(CXXXII)(0.859g、3mmol)のDCM(6ml)溶液にTFA(6ml、78mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を高真空乾燥させた。粗生成物(1r,4r)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(CXXXIII)を精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C10H19FN2の実測値m/z 187.1 (M+H)。
【０５６７】
中間体5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVII)の調製を以下のスキーム22に示す。
2021516674.tif 000103
スキーム22
【０５６８】
工程1
(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノール(CXXXIV)(1.0g、6.04mmol)およびHATU(2.78g、7.30mmol)のDMF(15mL)溶液にDIPEA(4.03mL、23.07mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次に5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(LII)(2.5g、7.69mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物のLC-MSは出発原料の変換がほぼ完了したことを示した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物を(90→100% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して5-ブロモ-N-trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)を白色固体(2.06g、4.72mmol、収率61.4%)として得た。ESIMS C20H26BrN3O3の実測値m/z 438.1 (M+H)。
【０５６９】
工程2
DMSO(0.464mL、6.53mmol)のDCM(3mL)溶液にAr下、室温で二塩化オキサリル(0.285ml、3.27mmol)のDCM(3.00mL)溶液を滴下した。15分後、5-ブロモ-N-trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)(0.95g, 2.177mmol)のDCM(5.00mL)溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次にトリエチルアミン(0.910mL、6.53mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌し続けた。LC-MSは出発原料から生成物への変換完了を示した。反応混合物をH2OおよびDCMで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮してtrans-5-ブロモ-N-(4-ホルミルシクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVI)を白色パフ状固体(0.875g、2.015mmol、収率93%)として得た。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C20H24BrN3O3の実測値m/z 434.1 (M+H)。
【０５７０】
工程3
trans-5-ブロモ-N-(4-ホルミルシクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVI)(0.434g、1mmol)のDCE(5mL)溶液にピロリジン(CIV)(0.249ml、3.0mmol)を加えた後、酢酸(0.286mL、5.0mmol)を加えた。15分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.126g、2.0mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して粗生成物trans-5-ブロモ-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロヘキシル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVII)をゴム状固体(0.489g、1.0mmol、収率100%)として生成した。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C24H33BrN4O2の実測値m/z 489.2 (M+H)。
【０５７１】
実施例1
N-((2S,4R)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(44)の調製を以下のスキーム23に示す。
2021516674.tif 000104
スキーム23
【０５７２】
工程1
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(XLIX)(0.745g、2.29mmol)およびHATU(0.827g、2.176mmol)のDMF(8mL)溶液にDIPEA(0.80mL、4.58mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にtrans-tert-ブチル 4-アミノ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(CXXXVIII)(0.5g、2.33mmol)を加え、混合物を60℃に4時間加熱した。混合物のLC-MSは出発原料の変換がほぼ完了したことを示した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0→50% EtOAc/ヘキサン)で精製してtrans-tert-ブチル 4-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(CXXXIX)を白色固体(1.194g、2.290mmol、収率100%)として得た。ESIMS C24H33BrN4O4の実測値m/z 544.4 (M+Na)。
【０５７３】
工程2
trans-tert-ブチル 4-(5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(CXXXIX)(1.19g、2.282mmol)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(10mL、2.282mmol)溶液をマイクロ波照射によって110℃に4時間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0→30% 7N NH3/MeOH/CHCl3)で精製して5-ブロモ-N-((2S,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXL)を白色固体(0.576g、1.367mmol、収率59.9%)として得た。ESIMS C19H25BrN4O2の実測値m/z 422.2 (M+H)。
【０５７４】
工程3
trans-5-ブロモ-2-メチルピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXL)(0.576g、1.367mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に炭酸カリウム(0.567g、4.10mmol)を加えた後、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(LXXI)(0.383g、1.709mmol)を加えた。混合物を80℃に15時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、高真空乾燥させて5-ブロモ-N-((2S,4R)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLI)(0.67g、1.352mmol、収率98.9%)を得た。精製せずに次の工程に使用した。ESIMS C23H32BrFN4O2の実測値m/z 496.2 (M+1)。
【０５７５】
工程4
trans-5-ブロモ-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLI)(0.22g、0.444mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(XXIV)(0.084g、0.666mmol)、およびPd(dppf)Cl2-DCM付加体(0.018g、0.022mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に2M炭酸カリウム溶液(0.666mL、1.332mmol)を加え、N2ガスを混合物中に10分間吹き込んだ。次に混合物をマイクロ波照射によって110℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、有機層を分離し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0→70% EtOAc/ヘキサン)で精製してN-((2S,4R)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLII)を白色固体(0.1g、0.201mmol、収率45.3%)として得た。ESIMS C27H37FN6O2の実測値m/z 497.3 (M+1)。
【０５７６】
工程5
trans-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLII)(0.1g、0.201mmol)のDCM(0.75mL)溶液にTFA(0.776mL、10.07mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を7N NH3/MeOHで処理し、溶媒を減圧除去し、粗生成物を6%の7N NH3/MeOH/CHCl3を使用する分取TLCで精製してN-((2S,4R)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-メチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(44)を帯黄白色固体(0.035g、0.085mmol、収率42.1%)として得た。
2021516674.tif 000105
【０５７７】
実施例2
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(61)の調製を以下のスキーム24に示す。
2021516674.tif 000106
スキーム24
【０５７８】
工程1
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(XLIX)(1g、3.08mmol)、4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(XLI)(0.420mL、3.38mmol)、およびHATU(1.286g、3.38mmol)のDMF(10mL)溶液にDIPEA(1.343mL、7.69mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌した。次に水を反応混合物に加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH中でトリチュレートし、得られた固体を濾過して5-ブロモ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLIII)を白色固体(1.26g、2.70mmol、収率88%)として得た。ESIMS C20H18BrF2N3O3の実測値m/z 466.1 (M+H)。
【０５７９】
工程2〜3
5-ブロモ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLIII)(100mg、0.214mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(65.4mg、0.257mmol)のジオキサン(5mL)溶液に酢酸カリウム(63.1mg、0.643mmol)およびPd(dppf)Cl2-DCM付加体(17.51mg、0.021mmol)を加えた。混合物に窒素を吹き込み、反応液を密封し、90℃で2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、それに4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(LXXII)(71.8mg、0.236mmol)、K3PO4(2M水溶液)(0.268ml、0.536mmol)、およびPd(PPh3)4(24.78mg、0.021mmol)を加えた。混合物に窒素を吹き込み、反応液を封管中、90℃で6時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(0%→90% EtOAc/ヘキサン)上で精製してN-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLIV)を白色泡状物(41mg、0.067mmol、収率31.3%)として得た。ESIMS C32H37F3N6O3の実測値m/z 611.3 (M+H)。
【０５８０】
工程4
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLIV)(40mg、0.066mmol)のMeOH(3mL)溶液にHCl(0.164mL、0.655mmol)(4Mジオキサン溶液)を加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(0%→5% 7N NH3 MeOH溶液/CHCl3)上で精製した。生成物を含む画分を一緒にし、濃縮し、エーテル中でトリチュレートした。得られた固体を濾過してN-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(61)を白色固体(20mg、0.038mmol、収率58.0%)として得た。
2021516674.tif 000107
【０５８１】
以下の化合物を上記実施例1および2に記載の手順に従って調製した。
【０５８２】
2021516674.tif 000108
N-イソブチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド1
白色固体(45.5mg、0.161mmol、収率25.9%)。
2021516674.tif 000109
【０５８３】
2021516674.tif 000110
N-イソブチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド2
白色固体(25.5mg、0.086mmol、収率14.87%)。
2021516674.tif 000111
【０５８４】
2021516674.tif 000112
(R)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド3
白色固体(27.6mg、0.082mmol、収率26.5%)。
2021516674.tif 000113
【０５８５】
2021516674.tif 000114
(S)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド4
白色固体(35.5mg、0.105mmol、収率34.4%)。
2021516674.tif 000115
【０５８６】
2021516674.tif 000116
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド5
白色固体(34.2mg、0.101mmol、収率31.7%)。
2021516674.tif 000117
【０５８７】
2021516674.tif 000118
7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド6
白色固体(47mg、0.132mmol、収率45.4%)。
2021516674.tif 000119
【０５８８】
2021516674.tif 000120
N-イソプロピル-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド7。
白色固体(289mg、0.082mmol、収率41.2%)。
2021516674.tif 000121
【０５８９】
2021516674.tif 000122
N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド8。
白色固体(14.4mg、0.039mmol、収率11.61%)。
2021516674.tif 000123
【０５９０】
2021516674.tif 000124
N-((1R,2R)-2-フルオロシクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド9。
白色固体(28mg、0.082mmol、収率35.6%)。
2021516674.tif 000125
【０５９１】
2021516674.tif 000126
6-フルオロ-N-((1R,2R)-2-フルオロシクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド10
明褐色固体(15mg、0.042mmol、収率24.68%)。
2021516674.tif 000127
【０５９２】
2021516674.tif 000128
7-フルオロ-N-((1R,2R)-2-フルオロシクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド11
白色固体(61mg、0.170mmol、収率58.4%)。
2021516674.tif 000129
【０５９３】
2021516674.tif 000130
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,2R)-2-フルオロシクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド12
白色固体(64mg、0.174mmol、収率46.3%)。
2021516674.tif 000131
【０５９４】
2021516674.tif 000132
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-フルオロシクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド13
明褐色固体(17mg、0.048mmol、収率24.73%)。
2021516674.tif 000133
【０５９５】
2021516674.tif 000134
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド14
白色固体(2.26g、6.29mmol、43.9%)。
2021516674.tif 000135
【０５９６】
2021516674.tif 000136
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド15
白色固体(54mg、0.143mmol、収率48.9%)。
2021516674.tif 000137
【０５９７】
2021516674.tif 000138
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド16
白色固体(64mg、0.170mmol、収率58.4%)。
2021516674.tif 000139
【０５９８】
2021516674.tif 000140
7-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド17
白色固体(44mg、0.112mmol、収率59.3%)。
2021516674.tif 000141
【０５９９】
2021516674.tif 000142
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド18
白色固体(52mg、0.139mmol、収率49.4%)。
2021516674.tif 000143
【０６００】
2021516674.tif 000144
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド19
白色固体(78mg、0.202mmol、収率55.9%)。
2021516674.tif 000145
【０６０１】
2021516674.tif 000146
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド20
白色固体(25.4mg、0.068mmol、収率44.5%)。
2021516674.tif 000147
【０６０２】
2021516674.tif 000148
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド21
白色固体(25.4mg、0.068mmol、収率41.5%)。
2021516674.tif 000149
【０６０３】
2021516674.tif 000150
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド22
白色固体(88mg、0.236mmol、収率53.9%)。
2021516674.tif 000151
【０６０４】
2021516674.tif 000152
N-((1R,4R)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド23
帯黄白色固体(37mg、0.090mmol、収率28.8%)。
2021516674.tif 000153
【０６０５】
2021516674.tif 000154
6-フルオロ-N-((1R,4R)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド24
白色固体(45mg、0.105mmol、収率41.4%)。
2021516674.tif 000155
【０６０６】
2021516674.tif 000156
5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,4R)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド25
白色固体(39mg、0.086mmol、収率66.1%)。
2021516674.tif 000157
【０６０７】
2021516674.tif 000158
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,4R)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド26
白色固体(76mg、0.174mmol、収率63.8%)。
2021516674.tif 000159
【０６０８】
2021516674.tif 000160
N-((1R,4R)-4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド27
白色固体(7mg、0.016mmol、収率14.32%)。
2021516674.tif 000161
【０６０９】
2021516674.tif 000162
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド28
明褐色固体(33mg、0.081mmol、収率31.9%)。
2021516674.tif 000163
【０６１０】
2021516674.tif 000164
5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド29
白色固体(10.8mg、0.03mmol、収率24.2%)。
2021516674.tif 000165
【０６１１】
2021516674.tif 000166
N-((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド30
白色固体(121.2mg、0.304mmol、収率35.8%)。
2021516674.tif 000167
【０６１２】
2021516674.tif 000168
N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド31
白色固体(26.9mg、0.068mmol、収率52.5%)。
2021516674.tif 000169
【０６１３】
2021516674.tif 000170
N-((3R,4R)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド32
白色固体(22.4mg、0.056mmol、収率39.9%)。
2021516674.tif 000171
【０６１４】
2021516674.tif 000172
N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド33
帯黄白色固体(25mg、0.063mmol、収率37.4%)。
2021516674.tif 000173
【０６１５】
2021516674.tif 000174
6-フルオロ-N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド34
白色固体(27mg、0.065mmol、収率25.4%)。
2021516674.tif 000175
【０６１６】
2021516674.tif 000176
7-フルオロ-N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド35
白色固体(51mg、0.122mmol、収率34.1%)。
2021516674.tif 000177
【０６１７】
2021516674.tif 000178
N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド36
白色固体(17mg、0.044mmol、収率22.22%)。
2021516674.tif 000179
【０６１８】
2021516674.tif 000180
N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド37
白色固体(38.2mg、0.096mmol、収率17.79%)。
2021516674.tif 000181
【０６１９】
2021516674.tif 000182
7-クロロ-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド38
白色固体(0.036g、0.083mmol、収率61.4%)。
2021516674.tif 000183
【０６２０】
2021516674.tif 000184
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド39
白色固体(37mg、0.090mmol、収率40.5%)。
2021516674.tif 000185
【０６２１】
2021516674.tif 000186
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド40
白色固体(22.5mg、0.053mmol、収率33.7%)。
2021516674.tif 000187
【０６２２】
2021516674.tif 000188
5-(5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド41
帯黄白色固体(0.055g、0.123mmol、収率46.7%)。
2021516674.tif 000189
【０６２３】
2021516674.tif 000190
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド42
褐色固体(7mg、0.017mmol、収率16.85%)。
2021516674.tif 000191
【０６２４】
2021516674.tif 000192
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド43
白色固体(45mg、0.109mmol、収率54.2%)。
2021516674.tif 000193
【０６２５】
2021516674.tif 000194
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド45
帯黄白色固体(0.013g、0.034mmol、収率20.37%)。
2021516674.tif 000195
【０６２６】
2021516674.tif 000196
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド46
白色固体(56mg、0.155mmol、収率76.7%)。
2021516674.tif 000197
【０６２７】
2021516674.tif 000198
5-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド47
白色固体(10mg、0.027mmol、収率12.41%)。
2021516674.tif 000199
【０６２８】
2021516674.tif 000200
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド48
白色固体(68mg、0.168mmol、収率77.4%)。
2021516674.tif 000201
【０６２９】
2021516674.tif 000202
6-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド49
白色固体(38mg、0.090mmol、収率62.0%)。
2021516674.tif 000203
【０６３０】
2021516674.tif 000204
N-(4-クロロフェニル)-6-フルオロ-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド50
白色固体(50mg、0.114mmol、収率77.0%)。
2021516674.tif 000205
【０６３１】
2021516674.tif 000206
6-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド51
ベージュ色固体(25mg、0.057mmol、収率21.3%)。
2021516674.tif 000207
【０６３２】
2021516674.tif 000208
N-(4-フルオロフェニル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド52
白色固体(45mg、0.120mmol、収率81.1%)。
2021516674.tif 000209
【０６３３】
2021516674.tif 000210
N-(4-フルオロフェニル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド53
白色固体(25mg、0.066mmol、収率53.1%)。
2021516674.tif 000211
【０６３４】
2021516674.tif 000212
5-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド54
白色固体(19mg、0.045mmol、収率28.4%)。
2021516674.tif 000213
【０６３５】
2021516674.tif 000214
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド55
白色固体(68mg、0.150mmol、収率73.6%)。
2021516674.tif 000215
【０６３６】
2021516674.tif 000216
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-フルオロ-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド56
帯黄白色固体(28mg、0.060mmol、収率41.0%)。
2021516674.tif 000217
【０６３７】
2021516674.tif 000218
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド57
白色固体(26mg、0.055mmol、収率31.5%)。
2021516674.tif 000219
【０６３８】
2021516674.tif 000220
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド58
帯黄白色固体(0.6g、1.286mmol、収率54.5%)。
2021516674.tif 000221
【０６３９】
2021516674.tif 000222
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-フルオロ-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド59
ベージュ色固体(25mg、0.052mmol、収率39.1%)。
2021516674.tif 000223
【０６４０】
2021516674.tif 000224
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド60
白色固体(7mg、0.014mmol、収率23.37%)。
2021516674.tif 000225
【０６４１】
2021516674.tif 000226
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド62
白色固体(52mg、0.115mmol、収率64.9%)。
2021516674.tif 000227
【０６４２】
2021516674.tif 000228
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド63
白色固体(44mg、0.094mmol、収率49.1%)。
2021516674.tif 000229
【０６４３】
2021516674.tif 000230
N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド64
白色固体(38mg、0.090mmol、収率72.7%)。
2021516674.tif 000231
【０６４４】
2021516674.tif 000232
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド65
白色固体(73mg、0.169mmol、収率69.8%)。
2021516674.tif 000233
【０６４５】
2021516674.tif 000234
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド66
ベージュ色固体(79mg、0.182mmol、収率72.6%)。
2021516674.tif 000235
【０６４６】
2021516674.tif 000236
6-フルオロ-N-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド67
ベージュ色固体(12mg、0.028mmol、収率28.8%)。
2021516674.tif 000237
【０６４７】
2021516674.tif 000238
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド68
白色固体(0.49g、1.224mmol、収率54.9%)。
2021516674.tif 000239
【０６４８】
2021516674.tif 000240
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド69
帯黄白色固体(700mg、1.673mmol、収率64.7%)。
2021516674.tif 000241
【０６４９】
2021516674.tif 000242
5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド70。
白色固体(13.3mg、0.03mmol、収率13.8%)。
2021516674.tif 000243
【０６５０】
2021516674.tif 000244
5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド71
帯黄白色固体(15mg、0.035mmol、収率39.9%)。
2021516674.tif 000245
【０６５１】
2021516674.tif 000246
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド72
帯黄白色固体(75mg、0.176mmol、収率49.9%)。
2021516674.tif 000247
【０６５２】
2021516674.tif 000248
N-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド73
黄白色固体(24.4mg、0.058mmol、収率17.65%)。
2021516674.tif 000249
【０６５３】
2021516674.tif 000250
N-(2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド74
黄白色固体(7.3mg、0.018mmol、収率17.62%)。
2021516674.tif 000251
【０６５４】
2021516674.tif 000252
6-フルオロ-N-(4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド75
白色固体(40mg、0.089mmol、収率79.5%)。
2021516674.tif 000253
【０６５５】
2021516674.tif 000254
N-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド76
白色固体(50mg、0.107mmol、収率42.1%)。
2021516674.tif 000255
【０６５６】
2021516674.tif 000256
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド77
白色固体(57.6mg、0.133mmol、収率55.0%)。
2021516674.tif 000257
【０６５７】
2021516674.tif 000258
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド78
白色固体(47mg、0.105mmol、収率62.7%)。
2021516674.tif 000259
【０６５８】
2021516674.tif 000260
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド79
白色固体(1.96g、4.37mmol、収率87.8%)。
2021516674.tif 000261
【０６５９】
2021516674.tif 000262
5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フルオロ-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド80
白色固体(74mg、0.153mmol、収率69.5%)。
2021516674.tif 000263
【０６６０】
2021516674.tif 000264
5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フルオロ-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド81
白色固体(48mg、0.104mmol、収率40.5%)。
2021516674.tif 000265
【０６６１】
2021516674.tif 000266
N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド82
帯黄白色固体(9.5mg、0.021mmol、収率9.65%)。
2021516674.tif 000267
【０６６２】
2021516674.tif 000268
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド83
ベージュ色固体(88mg、0.197mmol、収率74.7%)。
2021516674.tif 000269
【０６６３】
2021516674.tif 000270
6-フルオロ-N-(イソインドリン-5-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド84
白色固体(52mg、0.138mmol、収率47.6%)。
2021516674.tif 000271
【０６６４】
2021516674.tif 000272
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチルイソインドリン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド85
黄褐色固体(85.2mg、0.218mmol、収率75.2%)。
2021516674.tif 000273
【０６６５】
2021516674.tif 000274
5-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド86
白色固体(29mg、0.068mmol、収率59.4%)。
2021516674.tif 000275
【０６６６】
2021516674.tif 000276
N-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド87
白色固体(50mg、0.110mmol、収率74.0%)。
2021516674.tif 000277
【０６６７】
2021516674.tif 000278
N-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド88
白色固体(71mg、0.152mmol、収率88.4%)。
2021516674.tif 000279
【０６６８】
2021516674.tif 000280
N-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-5-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド89
白色固体(27mg、0.058mmol、収率39.8%)。
2021516674.tif 000281
【０６６９】
2021516674.tif 000282
N-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド90
白色固体(60mg、0.124mmol、収率64.0%)。
2021516674.tif 000283
【０６７０】
2021516674.tif 000284
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド91
白色固体(27mg、0.065mmol、収率72.2%)。
2021516674.tif 000285
【０６７１】
2021516674.tif 000286
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フルオロ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド92
帯黄白色固体(20.5mg、0.05mmol)。
2021516674.tif 000287
【０６７２】
2021516674.tif 000288
5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド93
白色固体(23mg、0.050mmol、収率36.7%)。
2021516674.tif 000289
【０６７３】
2021516674.tif 000290
6-フルオロ-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド94
白色固体(52mg、0.110mmol、収率82.1%)。
2021516674.tif 000291
【０６７４】
2021516674.tif 000292
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド95
白色固体(20mg、0.046mmol、収率59.7%)。
2021516674.tif 000293
【０６７５】
2021516674.tif 000294
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド96
白色固体(60mg、0.133mmol、収率54.8%)。
2021516674.tif 000295
【０６７６】
2021516674.tif 000296
N-(2-メチルチアゾール-5-イル)-5-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド97
白色固体(88mg、0.216mmol、収率85.4%)。
2021516674.tif 000297
【０６７７】
2021516674.tif 000298
5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド98
白色固体(55mg、0.130mmol、収率84.4%)。
2021516674.tif 000299
【０６７８】
2021516674.tif 000300
5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド99
白色固体(15.7mg、0.038mmol、収率41.8%)。
2021516674.tif 000301
【０６７９】
2021516674.tif 000302
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド100
ベージュ色固体(8.2mg、0.083mmol、収率9.9%)。
2021516674.tif 000303
【０６８０】
2021516674.tif 000304
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド101
白色固体(48mg、0.118mmol、収率59.1%)。
2021516674.tif 000305
【０６８１】
2021516674.tif 000306
N-(2,2-ジフルオロ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド106
帯黄白色固体(0.038g、0.098mmol、収率51.4%)。
2021516674.tif 000307
【０６８２】
2021516674.tif 000308
7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド119
帯黄白色固体(34mg、0.081mmol、収率40.6%)。
2021516674.tif 000309
【０６８３】
2021516674.tif 000310
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド122
白色固体(82mg、0.190mmol、収率75.1%)。
2021516674.tif 000311
【０６８４】
2021516674.tif 000312
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド124
白色固体(70mg、0.162mmol、収率62.0%)。
2021516674.tif 000313
【０６８５】
2021516674.tif 000314
N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド125
白色固体(87mg、0.207mmol、収率80.2%)。
2021516674.tif 000315
【０６８６】
2021516674.tif 000316
6-フルオロ-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド126
白色固体(22.6mg、0.052mmol、収率48.1%)。
2021516674.tif 000317
【０６８７】
2021516674.tif 000318
6-フルオロ-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド127
白色固体(27.9mg、0.06mmol、59.4%)。
2021516674.tif 000319
【０６８８】
2021516674.tif 000320
N-(6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド128
淡黄色固体(76mg、0.166mmol、収率75.0%)。
2021516674.tif 000321
【０６８９】
2021516674.tif 000322
7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド129
白色固体(95mg、0.211mmol、収率80.5%)。
2021516674.tif 000323
【０６９０】
2021516674.tif 000324
(S)-5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド131
白色固体(31.0mg、0.088mmol、収率42.7%)。
2021516674.tif 000325
【０６９１】
2021516674.tif 000326
(S)-5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド132
白色固体(33.0mg、0.090mmol、収率50.2%)。
2021516674.tif 000327
【０６９２】
2021516674.tif 000328
(S)-5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド133
帯黄白色固体(37.0mg、0.098mmol、収率54.5%)。
2021516674.tif 000329
【０６９３】
2021516674.tif 000330
(S)-5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-7-フルオロ-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド134
白色固体(33.0mg、0.089mmol、収率28.9%)。
2021516674.tif 000331
【０６９４】
2021516674.tif 000332
(S)-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド135
白色固体(13.0mg、0.037mmol、収率25.1%)。
2021516674.tif 000333
【０６９５】
2021516674.tif 000334
N-((3s,5s,7s)-アダマンタン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド137
白色固体(35mg、0.089mmol、収率40.7%)。
2021516674.tif 000335
【０６９６】
2021516674.tif 000336
6-フルオロ-N-(4-メチルオキサゾール-2-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド138
帯黄白色固体(11.6g、27.4mmol、収率20.48%)。
2021516674.tif 000337
【０６９７】
2021516674.tif 000338
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド139
白色固体(28.0mg、0.079mmol、収率49.5%)。
2021516674.tif 000339
【０６９８】
2021516674.tif 000340
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド140
帯黄白色固体(33.0mg、0.085mmol、収率47.9%)。
2021516674.tif 000341
【０６９９】
2021516674.tif 000342
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド141
帯黄白色固体(43.6mg、0.108mmol、収率52.7%)。
2021516674.tif 000343
【０７００】
2021516674.tif 000344
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド142
帯黄白色固体(19.4mg、0.048mmol、収率32.3%)。
2021516674.tif 000345
【０７０１】
2021516674.tif 000346
N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド143
帯黄白色固体(26.2mg、0.062mmol、収率38.1%)。
2021516674.tif 000347
【０７０２】
2021516674.tif 000348
5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド144
帯黄白色固体(17.9mg、0.043mmol、収率33.7%)。
2021516674.tif 000349
【０７０３】
2021516674.tif 000350
N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-イソブチルピペリジン-4-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド145
ベージュ色固体(111.0mg、0.289mmol、収率25.7%)。
2021516674.tif 000351
【０７０４】
2021516674.tif 000352
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド146
白色固体(10.1mg、0.028mmol、収率13.8%)。
2021516674.tif 000353
【０７０５】
2021516674.tif 000354
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド147
ベージュ色固体(14.7mg、0.042mmol、収率14.7%)。
2021516674.tif 000355
【０７０６】
2021516674.tif 000356
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド148
帯黄白色固体(61.0mg、0.141mmol、収率56.0%)。
2021516674.tif 000357
【０７０７】
2021516674.tif 000358
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド149
白色固体(63.0mg、0.134mmol、収率49.8%)。
2021516674.tif 000359
【０７０８】
2021516674.tif 000360
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド150
白色固体(70.0mg、0.148mmol、収率55.6%)。
2021516674.tif 000361
【０７０９】
2021516674.tif 000362
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド151
白色固体(113.0mg、0.232mmol、収率63.3%)。
2021516674.tif 000363
【０７１０】
2021516674.tif 000364
7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド152
白色固体(92.0mg、0.205mmol、収率75.4%)。
2021516674.tif 000365
【０７１１】
2021516674.tif 000366
6-フルオロ-5-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド153
白色固体(23.0mg、0.048mmol、収率38.7%)。
2021516674.tif 000367
【０７１２】
2021516674.tif 000368
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド154
帯黄白色固体(66.0mg、0.135mmol、収率58.6%)。
2021516674.tif 000369
【０７１３】
2021516674.tif 000370
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド155
白色固体(36.0mg、0.074mmol、収率49.2%)。
2021516674.tif 000371
【０７１４】
2021516674.tif 000372
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド156
ベージュ色固体(81.0mg、0.166mmol、収率65.5%)。
2021516674.tif 000373
【０７１５】
2021516674.tif 000374
6-フルオロ-N-(5-フルオロ-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド157
白色固体(120.0mg、0.257mmol、収率67.4%)。
2021516674.tif 000375
【０７１６】
2021516674.tif 000376
6-フルオロ-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド158
白色固体(86.0mg、0.180mmol、収率74.9%)。
2021516674.tif 000377
【０７１７】
2021516674.tif 000378
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド159
白色固体(85.0mg、0.203mmol、収率78.4%)。
2021516674.tif 000379
【０７１８】
2021516674.tif 000380
6-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド160
帯黄白色固体(5.2mg、0.012mmol、収率15.8%)。
2021516674.tif 000381
【０７１９】
2021516674.tif 000382
5-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド161
帯黄白色固体(30.0mg、0.068mmol、収率70.3%)。
2021516674.tif 000383
【０７２０】
2021516674.tif 000384
N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド162
帯黄白色固体(16.0mg、0.036mmol、収率31.7%)。
2021516674.tif 000385
【０７２１】
2021516674.tif 000386
6-フルオロ-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド163
帯黄白色固体(13.7mg、0.029mmol、収率87.9%)。
2021516674.tif 000387
【０７２２】
2021516674.tif 000388
5-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド164
黄褐色固体(15.6mg、0.035mmol、収率31.4%)。
2021516674.tif 000389
【０７２３】
実施例3
Wnt活性に関するスクリーニングアッセイは以下に記載の通りである。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進するWnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物をがん細胞株(例えば結腸がん)または初代細胞(例えばIEC-6腸細胞)に安定的に形質導入することで、レポーター細胞系を作製することができる。
【０７２４】
SW480結腸がん細胞に、8個のTCF/LEF結合部位の配列からなるヒトSp5プロモーターを有する、ルシフェラーゼを発現するレンチウイルスベクターで形質導入した。Sp5-Lucレポーター遺伝子およびハイグロマイシン耐性遺伝子を安定的に発現するSW480細胞を、ハイグロマイシン150μg/mLで7日間処理することで選択した。これらの安定的に形質導入されたSW480細胞を細胞培養液中で増殖させ、すべてのさらなるスクリーニング作業に使用した。DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μMから開始する10点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色ソリッドボトムアッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。Sp5-Lucレポーター遺伝子アッセイでは、細胞を、1%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含むDMEM培地を伴う384ウェルプレートに細胞4,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で36〜48時間インキュベートした。インキュベーション後、BriteLite Plus発光試薬(Perkin Elmer)15μLを384ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上に2分間置いた後、発光をEnvision(Perkin Elmer)プレートリーダーを使用して定量化した。読取値を、DMSOのみで処理された細胞に対して正規化し、正規化された活性を、GraphPad Prism 5.0(またはDotmatics)において利用可能な用量反応ロジスティック(阻害剤)対応答可変勾配(4パラメータ)非線形回帰特徴を使用するEC50計算に利用した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【０７２５】
表2は、本明細書に記載の式Iの代表的化合物の活性測定値を示す。
【０７２６】
【表２】
2021516674.tif 000390
【０７２７】
実施例4
代表的化合物を、以下に記載のDYRK1Aキナーゼ活性に関するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【０７２８】
DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μM〜0.00016μMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、1536ウェル黒色壁丸底プレート(Corning)へ行った。
【０７２９】
DYRK1Aキナーゼアッセイを、製造者の説明書に従ってSer/Thr 18ペプチドZ-lyteアッセイキット(Life Technologies。Thermo-Fisherの一部門)を使用することで実行した。これは、クマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用することで、クマリン発光/フルオレセイン発光の比として表されるキナーゼ活性を検出する、非放射性アッセイである。
【０７３０】
簡潔に言えば、組換えDYRK1Aキナーゼ、ATP、およびSer/Thrペプチド18を1Xキナーゼ緩衝液中でそれぞれ最終濃度0.19μg/mL、30μM、および4μMになるように用意した。混合物を代表的化合物と共に室温で1時間インキュベートした。すべての反応を二つ組で行った。Ser/Thr 18の非リン酸化(「0%対照」)およびリン酸化(「100%対照」)形態を対照反応物として使用した。さらに、スタウロスポリンの11点用量反応曲線(最高1uM)を、陽性化合物対照として使用するために実行した。
【０７３１】
インキュベーション後、発色試薬Aを発色緩衝液に希釈し、次に反応液に加え、室温で1時間さらにインキュベートした。プレートをEx 400 Em 455で読み取ってクマリンシグナルを検出し、Ex 400 Em 520で読み取ってシグナルを測定した(EnVisionマルチラベルプレートリーダー、PerkinElmer)。
【０７３２】
発光比(Em)を、クマリン(C)発光シグナル(445nmでの)/フルオレセイン(F)発光シグナル(520nmでの)の比として計算した。次にリン酸化パーセントを、下記式を使用して計算した。
[1 - ((Em比 X F100%) - C100%)/((C0% - C100%) + (Em比 X (F100% - F0%)))]
DotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、非線形回帰曲線フィットを使用して阻害濃度(IC50)値を計算した。
【０７３３】
表3は、本明細書に記載の式Iの代表的化合物の活性測定値を示す。
【０７３４】
【表３】
2021516674.tif 000391
【０７３５】
実施例5
代表的化合物を、以下に記載のGSK3βキナーゼ活性に関するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【０７３６】
DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用する。段階希釈(1:3、10μM〜0.0003μMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、1536ウェル黒色壁丸底プレート(Corning)へ行った。
【０７３７】
GSK3βキナーゼアッセイを、製造者の説明書に従ってSer/Thr 09ペプチドZ-lyteアッセイキット(Life Technologies。Thermo-Fisherの一部門)を使用することで実行する。これは、クマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用することで、クマリン発光/フルオレセイン発光の比として表されるキナーゼ活性を検出する、非放射性アッセイである。
【０７３８】
簡潔に言えば、組換えGSK3βキナーゼ、ATP、およびSer/Thrペプチド09を1Xキナーゼ緩衝液中でそれぞれ最終濃度0.04μg/mL、46μM、および4μMになるように用意する。混合物を代表的化合物と共に室温で1時間インキュベートする。すべての反応を二つ組で行った。Ser/Thr 18の非リン酸化(「0%対照」)およびリン酸化(「100%対照」)形態を対照反応物として使用する。
【０７３９】
インキュベーション後、希釈発色試薬を反応液に加え、室温で1時間さらにインキュベートする。プレートをEx 400 Em 455で読み取ってクマリンシグナルを検出し、Ex 400 Em 520で読み取ってシグナルを測定する(EnVisionマルチラベルプレートリーダー、PerkinElmer)。
【０７４０】
発光比(Em)を、クマリン(C)発光シグナル(445nmでの)/フルオレセイン(F)発光シグナル(520nmでの)の比として計算する。次にリン酸化パーセントを、下記式を使用して計算する。
[1 - ((Em比 X F100%) - C100%)/((C0% - C100%) + (Em比 X (F100% - F0%)))]
【０７４１】
DotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、非線形回帰曲線フィットを使用して阻害濃度(IC50)値を計算する。
【０７４２】
表4は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【０７４３】
【表４】
2021516674.tif 000392
【０７４４】
実施例6
代表的化合物を、以下に記載の細胞生存率に対する効果を評価するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【０７４５】
SW480結腸がん細胞に、8個のTCF/LEF結合部位の配列からなるヒトSp5プロモーターを有する、ルシフェラーゼを発現するレンチウイルスベクターで形質導入した。Sp5-Lucレポーター遺伝子およびハイグロマイシン耐性遺伝子を安定的に発現するSW480細胞を、ハイグロマイシン150μg/mLで7日間処理することで選択した。これらの安定的に形質導入されたSW480細胞を細胞培養液中で増殖させ、活性のすべてのさらなるスクリーニング作業に使用した。DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μM〜0.0045μMの8点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色ソリッドボトムアッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。
【０７４６】
細胞生存率アッセイでは、細胞を、1%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含むDMEM培地を伴う384ウェルプレートに細胞2,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で4日間インキュベートした。DMSO処理細胞の8つの複製物を対照として使用し、化合物による細胞処理を二つ組で行った。
【０７４７】
インキュベーション後、CellTiter-Glo(Promega)10μLを各ウェルに加え、約12分間インキュベートした。この試薬は「細胞を溶解させ、かつ存在するATPの量に比例した発光シグナルの発生を生じさせる。ATPの量は、以前の報告と一致して、培養液中に存在する細胞の数と直接比例している。CellTiter-Glo(登録商標)アッセイは、ルシフェラーゼ反応により生成される『グロー型』発光シグナルを発生させる(Promega.com)」。
【０７４８】
インキュベーション後、プレートをEx 560nm Em 590nm(Cytation 3、BioTek)で読み取った。GraphPad Prism(カリフォルニア州サンジエゴ)またはDotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、非線形回帰曲線フィットを使用してEC50濃度値を計算した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【０７４９】
表5は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【０７５０】
【表５】
2021516674.tif 000393
【０７５１】
実施例7
代表的化合物を、TGF-β1で処理された初代ヒト線維芽細胞(IPF患者に由来)を使用して、線維化過程を阻害する該化合物の能力を測定することでスクリーニングした。
【０７５２】
ヒト線維芽細胞培養
IPF患者に由来する初代ヒト線維芽細胞(LL29細胞)[1Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315(2), 678-687; 2Watts, K. L., et.al., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006), 7(1), 88]をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から取得し、15%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したF12培地中で増殖させた。
【０７５３】
化合物スクリーニング
DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:2、10μM〜0.94nMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル透明底アッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。LL29細胞を、1%ウシ胎仔血清を補充した70μL/ウェルF12培地中に細胞1,500個/ウェルで播種した。TGF-β1(Peprotech; 20ng/mL)をプレートに加えて線維症を誘発した(上記参照番号1および2)。TGF-β1で処理されかつDMSOを含むウェルを陽性対照として使用し、DMSOのみを伴う細胞を陰性対照とした。細胞を37℃、5% CO2で4日間インキュベートした。4日間のインキュベーション後、SYTOXグリーン核酸染色(Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])をウェルに最終濃度1μMで加え、室温で30分間インキュベートした。次に細胞を4%ホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)を使用して固定し、PBSで3回洗浄した後、PBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA; Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)を使用してブロッキングおよび透過処理した。次に細胞をPBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA; Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)中にてα-平滑筋アクチン(αSMA; Abcam)に特異的な抗体で染色し(上記参照番号1および2)、4℃で終夜インキュベートした。次に細胞をPBSで3回洗浄した後、PBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA; Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)中でAlexa Flor-647結合二次抗体(Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])およびDAPIと共に室温で1時間インキュベートした。次に細胞をPBSで3回洗浄し、プレートを画像化のために密封した。αSMA染色を630nmでの励起および665nmでの発光により画像化し、CellInsight CX5(Thermo Scientific)でコンパートメント解析プログラムを使用して定量化した。死細胞またはアポトーシス細胞を陽性SYTOXグリーン染色に基づいて解析から除外した。DotmaticsのStudiesソフトウェアを使用して、αSMAに陽性である全細胞の割合(%)を各ウェル中でカウントし、同じプレート上のTGF-β1で処理された11個のウェルの平均に対して正規化した。DotmaticsのStudiesソフトウェアで、各化合物濃度に関する3個の複製ウェルの正規化平均値(未処理に対する変化倍率)を使用して用量反応曲線を作成し、非線形回帰曲線フィットを使用してEC50値を計算した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【０７５４】
表6は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【０７５５】
【表６】
2021516674.tif 000394
【０７５６】
実施例8
代表的化合物を、IL-6を阻害する該化合物の能力を測定することで該化合物の抗炎症特性を実証する、以下のアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【０７５７】
ヒト末梢血単核細胞
新鮮で正常なPB MNC(カリフォルニア州アラメダ、AllCells、カタログ番号PB001)を4℃で終夜輸送し、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号15140163)および1%ウシ胎仔血清(FBS)(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号16140089)アッセイ培地を補充したGlutaMAXサプリメント(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号61870127)入りのロズウェルパーク記念研究所(RPMI)1640培地に再懸濁させた。
【０７５８】
化合物スクリーニング
新鮮で正常なヒト末梢血単核細胞(huPBMC)を1%ペニシリン-ストレプトマイシン1%入りの1% FBS-RPMIアッセイ培地に細胞1x10e6個/mLの細胞濃度で再懸濁させた。DMSO(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D8418 - 100ml)に10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μMから開始する10点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色Proxiplate-Plusアッセイプレート(コネチカット州シェルトン、PerkinElmer、カタログ番号6008289)へ、最終DMSO濃度が0.25%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。huPBMCを、384ウェルProxiplate-Plusアッセイプレートに細胞5000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で2時間インキュベートした。2時間後に大腸菌（Escherichia coli）0111:B4(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号L5293-2ML)由来のリポ多糖50ng/mLを加え、細胞を37℃、5% CO2でさらに22時間インキュベートした。22時間のインキュベーション後、再構成緩衝液中で希釈された抗IL6 XL665および抗IL-6クリプテートの混合物(マサチューセッツ州ベッドフォード、Cisbio Inc.、カタログ番号62IL6PEC)を各ウェルに加えた。室温で3時間のインキュベーション後、均一時間分解蛍光(HTRF)を、Envision(コネチカット州シェルトン、Perkin Elmer)を665nmおよび620nMで使用して測定した。665nm対620nmの蛍光比をIL-6定量化のための読取値として使用した。すべての試料を二つ組で処理した。読取値を、DMSO処理細胞に対して正規化し、正規化した活性をEC50計算に利用した。EC50を、Dotmatics Limited(英国Windhill Bishops Stortford Herts)が作成したソフトウェアによって、有限差分勾配によるLevenberg-Marquardt 4パラメータフィッティング手順を使用して決定した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【０７５９】
表7は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【０７６０】
【表７】
2021516674.tif 000395
【０７６１】
実施例9
腱細胞分化(腱が発生するプロセス)を誘導する代表的化合物の能力を決定するために、初代ヒト間葉系幹細胞(hMSC)を使用して該化合物をスクリーニングした。
【０７６２】
ヒト間葉系幹細胞培養
初代ヒト間葉系幹細胞(hMSC)をLonza(メリーランド州ウォーカーズビル)から購入し、間葉系幹細胞増殖培地(Lonza)中で増殖させた。継代3代〜6代の細胞を実験に使用した。
【０７６３】
化合物スクリーニング
DMSOに10mMストックとして各化合物を溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。腱細胞分化アッセイでは、段階希釈(1:2、10μM〜19.5nMの10点用量反応曲線)および化合物移動を、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル黒色透明底アッセイプレート(Greiner Bio-One)中へ、最終DMSO濃度0.17%に向けて適切にDMSOをバックフィルしながら行った。hMSCを、1%ウシ胎児血清(FBS、カリフォルニア州カールスバッド、Life Technologies)入りのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、Life Technologies)70μL/ウェルに、細胞3,000個/ウェルで播種した。骨形態形成因子(BMP)および胎児成長因子(FGF)(各10ng/ml、ニュージャージー州ロッキーヒル、Peprotech, Inc.)を分化のために陽性対照として使用し、一方、陰性対照ウェルを正規化およびEC50値計算のためにDMSO 120nLで処理した。細胞を37℃および5% CO2で4日間インキュベートした。細胞を4%ホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)を使用して固定し、抗スクレラキシス(抗SCXA)抗体(カリフォルニア州サンジエゴ、Abgent)[Webb S., et.al., Retinoic acid receptor signaling preserves tendon stem cell characteristics and prevents spontaneous differentiation in vitro, Stem Cell Research & Therapy 2016, 7:45]により4℃で終夜染色した。細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS、Life Technologies)で洗浄し、抗ウサギAlexa-flor 647二次抗体(Life Technologies)およびDAPI(Life Technologies)と共に室温で1時間インキュベートした。細胞をPBSを使用して洗浄し、CellInsight CX5(Life Technologies、594/633nmフィルター)を使用して画像化した。各ウェル中のSCXAに関して陽性の細胞の数を、CellInsight CX5を使用して定量化した。Dotmatics Studiesモジュールを使用して、同じプレート上の12個のDMSO処理ウェルの平均値に対して、データを正規化した。各化合物濃度に関する3個の複製ウェルの正規化平均値(DMSOに対する倍率変化)を計算した。いくつかの化合物の溶解度が限定的であることから、高用量に関する値は手動で補正し、Dotmatics Studiesを使用してカーブフィッティングおよびEC50の決定を行った。
【０７６４】
表8は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【０７６５】
【表８】
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【国際調査報告】
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