(57)【要約】【課題】公知のシアニン色素の多くには、例えば、バイオアッセイにおいて一般に存在する特定の試薬の存在下での化学的不安定性など、いくつかの不都合な点がある。【解決手段】  本願は、インドレニウム複素環及び／又はそれらを結合するメチン鎖に追加のアザ部分を組み込むシアニンである蛍光色素を提供する。対称及び非対称化学反応性アザシアニン色素は、インビトロ及びインビボアッセイ並びに蛍光イメージングのための共役及びそれらのバイオコンジュゲートについて記載される。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
2021520424.tif 000088
（式中、
Ｚは、ＮＲ１７及び＋ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、非環状又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基、特に塩化ペンタノイル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１、２又は３個のＣ原子がＮ又は＋Ｎによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７；Ｒ１８によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される物理化学修飾基である）、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＯＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の蛍光色素又はその塩。
【請求項２】
式Ａに従う蛍光色素であって、置換基は、以下の意味：
共役二重結合炭素鎖の一部である複素環において、Ｚは、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｑは、
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、独立にＨであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であり；Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ、＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換非環状及び分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ並びに非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されること
を有する、蛍光色素。
【請求項３】
前記置換基は、以下の意味：
前記共役二重結合炭素鎖の一部である前記複素環において、Ｚは、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｑは、
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーであり；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、Ｌ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及び−ＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、−ＯＲ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり、ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ並びにメチル及びエチルから独立に選択され、好ましくはメチルであること
を有する、請求項１又は２に記載の蛍光色素。
【請求項４】
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、
【化２】
2021520424.tif 000089
から選択される芳香族系を形成するようなものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の色素。
【請求項５】
以下の位置：位置Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ１及びＲ２；位置Ｒ１７、Ｒ１８若しくはＲ１７及びＲ１８で結合されるか；又はピロール構造に環化された環がＮ原子を含有する場合には前記Ｎ原子に好ましくは位置Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及び／又はＲ６で結合される１、２、３又は４個のリンカー、好ましくは１、２又は３個のリンカー、より好ましくは１又は２個のリンカーを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の色素。
【請求項６】
異なる環系又は分子の一方の側のみに存在する１つ若しくは複数の置換基に起因して非対称であり、且つＣ２対称性を有さない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の色素。
【請求項７】
少なくとも１つのキレート剤は、前記置換基Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６のいずれかの位置で前記色素又はイメージング剤に結合されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の色素。
【請求項８】
式Ａに従う蛍光色素であって、金属イオン、好ましくは放射性金属又は金属同位体イオンは、キレート剤によって化学的に結合されている、蛍光色素。
【請求項９】
式Ｄ：
【化３】
2021520424.tif 000090
（式中、Ｒ３〜Ｒ１０、Ａ６〜Ａ１３、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｅ及びＥ’は、請求項１〜８のいずれか一項で定義される通りの意味を有し、
Ｒ１’及びＲ２’は、互いに独立に、式ＡのＲ２３Ｌについて定義される通りのＲ２３の意味を有し；Ｒ１’及びＲ２’の両方は、存在するか；又はＲ１’及びＲ２’の一方のみは、ＬＧを介してＴに結合されているものとして存在し、その場合、他方の置換基Ｒ１’又はＲ２’は、非存在、Ｈであるか、又は式Ａについて定義される通りのＲ１若しくはＲ２の意味を有するかのいずれかであり、
ＬＧは、Ｔ上における、請求項１〜８のいずれか一項に定義される通りのリンカーＬと相補基との反応で形成される連結基であり、
Ｔは、受容体、リガンド、モノクローナル及びポリクローナル抗体並びに前記抗体の断片、抗原、ペプチド、酵素基質、酵素、（特異的）タンパク質及びタンパク質断片、αｖβ３インテグリンに特異的に結合するＲＧＤペプチド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗ビオチン、炭水化物、サッカリド、レクチン、ＤＮＡ及びその断片、ＲＮＡ及びその断片、ａＤＮＡ及びその断片、ａＲＮＡ及びその断片、ホルモン、葉酸塩、ペプチドアプタマー並びにＤＮＡ及びＲＮＡアプタマーを含むアプタマー、酵素基質並びに小分子からなる群から独立に選択されるターゲティング剤である）
を有する、請求項１に記載の式Ａで示される通りの色素に連結されたターゲティング剤をさらに含む、請求項８に記載の色素。
【請求項１０】
前記ターゲティング剤Ｔは、同じであるか又は異なる、請求項９に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１１】
少なくとも１つのキレート剤は、前記置換基Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６のいずれかの位置で前記色素又は前記イメージング剤に結合されている、請求項９又は１０に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１２】
金属イオン、好ましくは放射性金属又は金属同位体イオンは、前記キレート剤によって化学的に結合されている、請求項１１に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１３】
好ましくは、トランスフェリン、タンパク質、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）及びその断片、ポリクローナル抗体及びその断片、ナノボディ、ペプチド及びタンパク質、小分子、薬物及びアプタマーの群からの生物学的標的に連結されている、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１４】
生体サンプルの蛍光標識のためのキットであって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の色素若しくはその塩、好ましくは前記色素若しくは前記塩の溶液又は請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤及び任意選択で好適なバッファーを含むキット。
【請求項１５】
インビトロイメージング方法であって、
（ａ）サンプルを、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤と接触させること、
（ｂ）任意選択で、未結合の薬剤を除去すること、及び
（ｃ）前記薬剤から発せられるシグナルを検出して、それにより、前記薬剤が生物学的標的によって活性化されたか又はそれに結合されたかどうかを決定すること
を含むインビトロイメージング方法。
【請求項１６】
インビボ光学イメージング方法であって、
（ａ）請求項７、９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること、
（ｂ）前記薬剤を前記対象内に分布させるか又は生物学的標的と相互作用させること、
（ｃ）任意選択で、前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に前記対象を曝露すること、及び
（ｄ）前記生物学的標的への結合後に前記バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルを検出すること
を含むインビボ光学イメージング方法。
【請求項１７】
細胞死の程度は、検出され、前記細胞死は、好ましくは、アポトーシス、壊死及びネクロトーシスから選択される機序に起因する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象は、動物又はヒトである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物は、
（ａ）放射性トレーサ、
（ｂ）ＭＲＩ造影剤、
（ｃ）ナノ粒子、及び
（ｄ）生体活性化合物
の１つ又は複数に結合されている、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｅ：
【化４】
2021520424.tif 000091
（式中、
Ｑ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ１９’、−ＳＲ１９’又は−ＮＲ１９’Ｒ２０’であり、Ｒ１９’及びＲ２０’は、独立に、Ｈ又はフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２若しくは−（ＣＨ２）０〜３Ｎ＋Ｈ３によって置換され得るか、又はＲ１９’及びＲ２０’は、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５若しくは６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’及びＲ７’は、独立に、非存在、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルであり、
Ａ６’及びＡ１０’は、独立に、Ｃ、Ｎ又はＮ＋であり、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ９’及びＲ１０’は、独立に、Ｈであるか、又はＲ５’及びＲ６’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成するか、又はＲ９’及びＲ１０’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成し、前記ベンゼンは、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属によって置換され得、
Ｚ’は、ＮＲ１７’又はＮＲ１７’Ｒ１８’であり、Ｒ１７’及びＲ１８’は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）１〜３エチニル、−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルである）
の化合物である、請求項１に記載の蛍光色素。
【請求項２１】
以下の式Ｆ：
【化５】
2021520424.tif 000092
（式中、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ａ６’、Ａ１０’及びＺ’は、式Ｅについて定義される通りであり、Ｑ’は、−ＯＲ１９’又は−ＳＲ１９’であり、Ｒ１９’は、−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒ’’’又は−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ’’’によって置換されたフェニルであり、Ｒ’’’は、−（ＣＨ２）１０〜３０ＣＯＯＨ並びにＦ及びＣ１〜６フルオロアルキルから選択される少なくとも１個の基によって置換されたフェニル又は複素環式５、６若しくは７員芳香族である）
の構造を有する、マルチモダリティイメージングのためのプローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本願は、インドレニウム（Indolenium）複素環及び／又はそれらを結合するメチン鎖に追加のアザ部分を組み込むシアニン色素である蛍光色素に関する。対称及び非対称化学反応性アザシアニン色素は、インビトロ及びインビボアッセイ並びに蛍光イメージングのための共役及びそれらのバイオコンジュゲートについて記載される。
【背景技術】
【０００２】
背景
蛍光色素は、核酸検出及びシーケンシング、細胞特性決定のためのフローサイトメトリー、蛍光顕微鏡検査、酵素アッセイなどの無数の生物分析用途において且つ疾患組織及び臓器をインビボで検出するためのプローブとしての光学イメージングの分野で一層使用されている。顕微鏡検査、免疫組織学及び他の高度技術研究での用途に利用可能な多数の蛍光色素がある。これらの色素は、それらの化学構造に埋め込まれた長い結合炭素鎖を有する。これらの分子は、光エネルギーを吸収することができ、異なる色の光を発光することができる。有機色素の発光波長は、通常、不飽和鎖に沿ってπ電子の非局在化を可能にする分子内での電子シンクの組込みにより、より長い波長の光を発するように微調整される。ＮＩＲ色素は、高度技術分野での使用のために長年にわたって開発されているが、インビボでの適用に有用であることが判明しているのは、そのうちの少数のみである。
【０００３】
光学イメージング、特に蛍光は、研究及び臨床現場の両方において、それを有力な分子イメージング手法とするいくつかの利点を提供する。具体的には、光学イメージングは、高速であり、安全であり、費用対効果が高く、且つ高度に感受性である以外に診断及び治療成績に合わせて設計することができる。イメージングレポータとして典型的に用いられる有機色素は、１つ又は複数のターゲティングモチーフを組み込むために、様々なリンカー化学による修飾を設計しやすい。蛍光イメージングは、生物学的標的を改変することなく同じ物質を使用することができるため、小動物の前臨床段階からヒト対象に移行可能である。生物発光は、感受性を有するが、前臨床小動物イメージングからヒトに移行可能でない。また、細胞表面との結合又は例えば腫瘍学用途での腫瘍の受容体のマルチモードベースの機構について情報を得るために、ルシフェリン／ルシフェラーゼベース系を多重化することができない。したがって、光学レポータ色素が様々なリンカー化学によって類似又は異なる認識モチーフを担持しやすいため、蛍光ベースの方法は、確立されたＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ  ＭＲＩ及びＸ線法と一緒に用いられるイメージング試薬の移行を解決するための当然の選択である。分子イメージングは、特定の病態を示す具体的な標的の非存在、存在又はレベルと共に、タンパク質、エピジェネティックな改変、細胞機能及び経路内での特定の細胞受容体、遺伝子の核酸配列、アミノ酸配列及び翻訳後モチーフを選択的にターゲティングする「分子」プローブ又は薬剤の使用を含む。
【０００４】
ＮＩＲ蛍光色素の開発は、光学イメージング分野において重要な役割を果たし、イメージング科学に対して一層重要な貢献要素となっている。他の技術における蛍光色素の古典的な適用とは対照的に、インビボ適用のための蛍光色素の設計は、（１）水溶性、（２）構造及び化学的安定性、（３）ＮＩＲ蛍光、（４）高量子収率、及び最後であるが、重要な（５）生体共役反応のための官能基を含むいくつかの重要な基準を組み込む必要がある。
【０００５】
光学イメージングに利用可能な蛍光色素の中でも、シアニンファミリーの色素は、目的の組織の光学的特性によって損なわれない、インビボ蛍光励起及び発光のための波長範囲を提供するため、好ましいクラスである。ヘモグロビンは、６００ｎｍより低い波長で強い吸収を有し、内因性生体分子からの有意なバックグラウンド蛍光は、最大６５０ｎｍまで検出することができる。７５０ｎｍ超を吸収及び発光するヘプタメチンシアニン色素は、近赤外（ＮＩＲ）色素として分類され、インビボイメージングに好ましい標識である。なぜなら、光散乱は、波長が増加するにつれて減少するため、近赤外光は、組織のより深部まで透過することによって生体光干渉制限を解消することができるからである。
【０００６】
シアニン色素は、２個の複素環部分を有し、電子供与体及び受容体の両方として作用するものとして特徴付けられ、１つ又は奇数のメチン基により結合され、ここで、（ｎ＋１）２電子がｎ個の原子に分配され、メチン鎖全体に非局在化カチオンを生成する。この独特の特徴は、シアニン色素に対し、いずれかの他の既知のクラスの色素よりも広い吸収範囲を付与する。多数の合成シアニンが電磁スペクトルの可視領域と赤外域との間を吸収することが分かっている。加えて、シアニンは、狭い吸収帯及び高い消散係数を示す。これらの特性のため、シアニン色素は、写真処理、レーザ印刷、非線形光学材料、さらに最近では生体分子標識のための蛍光プローブといった様々な用途で広く使用されている。例えば、米国特許第５，５７１，３８８号は、シアニン色素を用いてＤＮＡ鎖を明らかにする例示的な方法を開示している。さらに最近では、シアニン色素は、インビボ又はインビトロのいずれかで色素標識生体分子の光学イメージングのために使用されている（米国特許第７，５９７，８７８号他）。シアニン色素は、他の理由の中でもとりわけ、これらの色素の多くがそのスペクトル（６００〜１０００ｎｍ）の近赤外（ＮＩＲ）領域内で蛍光を発するため、生物学的適用に好ましい標識である。
【０００７】
インビボイメージング適用の目的で、より長い波長を吸収するポリメチンシアニン色素の開発は、ポリエンに注目してきた。なぜなら、この領域での各二重結合の増強は、深色シフトを約１００ｎｍ増加させるためである。この特徴は、調整が芳香環の拡大に依存する他の色素と比較してシアニンの利点を示すものである。いくつかの研究は、芳香族６員環の付加により、吸光度が約２０ｎｍシフトされることを実証している。この手法の主な問題点は、得られる化合物の疎水性の増大である。
【０００８】
シアニン色素の利点として、例えば以下の事項が挙げられる：１）強力な吸収断面及び励起後に蛍光を発する能力；２）蛍光顕微鏡又はプレートリーダ励振源下で急速に退色しないこと；３）誘導体は、光化学的特性を喪失することなく、有効なカップリング試薬として適していること；４）多くの構造及び合成方法が過去６０年にわたって開発されており、このクラスの色素は、多用途試薬であること；５）シアニン色素は、比較的小さく（典型的な分子量は、約１，０００ダルトンである）、そのため、標識生体分子は、その結合部位に到達するか又はその機能を果たす能力を低減し得るような明らかな立体障害を引き起こさないこと、及び６）適切に誘導体化されると、ｐＨ感受性ではないこと。
【０００９】
しかしながら、公知のシアニン色素の多くには、例えば、バイオアッセイにおいて一般に存在する特定の試薬の存在下での化学的不安定性など、いくつかの不都合な点がある。こうした試薬として、水酸化アンモニウム、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１級及び２級アミン並びに過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）が挙げられる。さらに、一部のシアニン色素は、ＤＮＡシーケンシング及びジェノタイピングなどの生物学的用途に必要な熱安定性及び光安定性が不足している。シストランスサマライゼーション又は長い結合の破断によって起こる光安定性以外に優れた生体医学的適用を達成するために、水溶性及び電荷の修飾が必要となる場合がある。
【００１０】
これらの理由から、生体分子の標識並びに癌などの疾患の診断及び予後、感染症イメージング並びに代謝活性のためのインビボイメージングに使用するための安定なシアニ色素が依然として求められている。
【００１１】
可視スペクトルのより長い波長領域において吸収する開始剤系を含む、米国特許第５，２１７，８４６号の光重合組成物がある。光重合組成物は、フリーラジカル開始付加重合が可能な少なくとも１つのエチレン不飽和モノマーと、化学線放射により活性化可能な開始剤系とを含み、ここで、前記開始剤系は、ヘキサアリールビスイミダゾールと、共開始剤と、増感剤とを含有する。
【００１２】
TOLMACHEVらは、≪KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII -“CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS”, LATVIJSKIJ INSTITUT ORGANICESKOGO SINTEZA, RIGA, LVにおいて、一般式Ｉのグルタコンアルデヒドジアニル塩酸塩の誘導体の合成を報告し、ここで、α，α’−炭素原子は、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン及びＮ−メチルテトラヒドロピリジン環に含まれている。
式Ｉ：
【化１】
2021520424.tif 000002
【００１３】
合成されたジアニルは、以下の一般式：
【化２】
2021520424.tif 000003
の塩基性条件（酢酸ナトリウム又はトリエチルアミンのドライエタノール溶液）下において、２−メチル−３−エチルベンゾチアゾリウム又は２−メチル−３−エチルナフトチアゾリウムトジレートと一緒に加熱すると、対応するシアニン色素をもたらすことが明らかにされた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
概要
一態様では、本願は、式Ａ
【化３】
2021520424.tif 000004
（式中、
Ｚは、ＮＲ１７及び＋ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、非環状又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２及びＡ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及びこのアザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール又はアザインドール系に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１、２又は３個のＣ原子がＮ又は＋Ｎによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される物理化学修飾基である）、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＯＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の蛍光色素又はその塩を提供する。
【００１５】
当業者は、基Ｒ１、．．．Ｒ３６．．．が、Ｌ又はＵなどのさらなる基に結合されている基Ｒ１からＲ３６である場合、「アルキル」という用語が、少なくとも１個のＨ原子が、Ｌ、Ｕ又は１個の原子若しくは官能基によって置換されているアルキル基を指すことを認識している。本発明の一実施形態では、式Ａに従う化合物は、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学修飾基を含む。
【００１６】
式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学修飾基を含まない場合、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、式Ａの全ての化合物において、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。
【００１８】
一実施形態では、ｘが１から５０の整数である、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６に関連して引用される任意のアルキレンオキシ基−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−において、ｘは、２５００であることが考えられる。
【００１９】
本願の主題の最も一般的な実施形態では、リンカーＬは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基、特に塩化ペンタノイル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択される。
【００２０】
本願の主題のさらなる態様、目的及び利点は、以下の詳細な説明及び図面を考慮することで明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
図面の簡単な説明
【図１ａ】化合物Ｉの吸収スペクトル及び量子収量ＱＹを示す。
【図１ｂ】化合物Ｉの蛍光スペクトル及び量子収量ＱＹを示す。
【図２ａ】化合物ＩＩの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図２ｂ】化合物ＩＩの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図３ａ】化合物ＩＩＩの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図３ｂ】化合物ＩＩＩの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図４ａ】化合物ＩＶの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図４ｂ】化合物ＩＶの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図５ａ】化合物Ｖの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図５ｂ】化合物Ｖの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図６ａ】化合物ＶＩの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図６ｂ】化合物ＶＩの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図７ａ】化合物ＶＩＩの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図７ｂ】化合物ＶＩＩの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図８ａ】化合物ＶＩＩＩの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図８ｂ】化合物ＶＩＩＩの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図９ａ】化合物ＩＸの吸収スペクトル及びＱＹを示す。
【図９ｂ】化合物ＩＸの蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【図１０】右脇腹に皮下移植され、樹立された４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍を担持する３匹の代表的なマウスに表示のイメージング剤を注射した。０．７ｎｍｏｌの抗体コンジュゲートＸＸＶＩＩＩを静脈内注射した後、（ａ）腫瘍部位を明らかにするために、マウスをIVIS Spectrumにより画像撮影し、（ｂ）特異的バイオマーカ検出を明らかにするためのＮＩＲ蛍光画像である。
【図１１】プローブＸＸＩ、IntegriSense（商標）750及びＲＧＤ−ＩＣＧの静脈内注射後の表示時点において、４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍を担持するマウスのＮＩＲ蛍光画像を示す。
【図１２ａ】プローブＸＸＩの注射後２ｈの時点において、４Ｔ１腫瘍を担持するマウスの目的の領域から算出される最適なバックグラウンド／ノイズ比を示す。
【図１２ｂ】IntegriSense（商標）750の注射後２４ｈの時点において、４Ｔ１腫瘍を担持するマウスの目的の領域から算出される最適なバックグラウンド／ノイズ比を示す。
【図１３ａ】手術の６ｈ前の、３０ｋｇイヌへの１８０ｎｍｏｌ／ｋｇのプローブＸＸＩのＩ．Ｖ．カテーテル注入を示す。
【図１３ｂ】イヌの右脚の肥満細胞腫瘍の部位を示す。
【図１４ａ】肥満細胞腫瘍切除の蛍光画像誘導手術を示す。肥満細胞腫瘍（実線矢印）は、プローブＸＸＩの注射から６ｈ後、インビボで腫瘍周囲外縁により明確に明示される。正常組織（破線矢印）は、プローブＸＸＩの無視できる程度のバックグラウンド取込みを示す。蛍光画像誘導手術において腫瘍境界を視覚化する能力の増強は、腫瘍（点線矢印）のより完全な切除を達成する。
【図１４ｂ】潜伏悪性病変を示す。
【図１５ａ】手術後の残存腫瘍から明らかな蛍光を観察することができないことを示す。
【図１５ｂ】蛍光の誘導下で実施された切除及び同試料のスライシング後、腫瘍周囲外縁をエクスビボで視覚化できることを示す。
【図１６ａ】手術の１０ｈ前の、３３Ｋｇイヌへの９２ｎｍｏｌ／ｋｇのプローブＸＸＩのＩ．Ｖ．カテーテル注入を示す。
【図１６ｂ】イヌの鼻の肥満細胞腫瘍の部位を示す。
【図１７ａ】イヌの肥満細胞腫瘍の蛍光画像誘導手術を示す。
【図１７ｂ】蛍光の誘導下で実施された切除及び同試料のスライシング後、腫瘍周囲外縁をエクスビボで視覚化できることを示す。
【図１８ａ】色素ＶＩを用いた極低温組織損傷、すなわち局所ドライアイス処置部位の細胞が強力な蛍光シグナルを示したのに対し、生存細胞からシグナルが得られなかったことを示す。
【図１８ｂ】様々な濃度で処置された細胞の総光子束を示す。
【図１９ａ】色素ＸＩＶを用いた極低温組織損傷、すなわち色素ＸＩＶの蛍光が極低温組織の局所ドライアイス処置部位に強度の蛍光蓄積を示すことを示す。
【図１９ｂ】様々な濃度で処置された細胞の総光子束を示す。
【図２０】注射後の時間の関数としての測定シグナルを示す。
【図２１】時間の関数としてのシグナル及び対照を示す。
【図２２】時間の関数としてのシグナル及び対照の比を示す。
【図２３】マルチウェルプレート及び蛍光のレベルを示す。
【図２４】化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＶＩの蛍光スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本明細書で述べる公報、特許出願、特許及び他の参照文献は、全てその全体を参照により本明細書に組み込むものとする。本明細書で取り上げた公報及び出願は、本願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書に記載のいずれも、本発明の主題が、先行発明によってそうした公報に先行する権利がないことの承認として解釈すべきではない。さらに、材料、方法及び例は、例示的に過ぎず、限定を意図するものではない。
【００２３】
矛盾がある場合、定義を含めて本明細書が優先される。別に定義されない限り、本明細書に使用される技術及び科学用語は、全て本主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、本願の主題の理解を容易にするために以下の定義が提供される。
【００２４】
「含む」という用語は、概して、包含する、すなわち１つ又は複数の特徴又は要素の存在を許容するという意味で使用される。また、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という用語は、「から構成される」及び／又は「からほぼ構成される」という表現で表される類似の実施形態を含み得る。
【００２５】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、文脈から明らかに別の解釈が要求されない限り、複数の指示語を含む。
【００２６】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句に用いられる「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」を含むことが意図される。
【００２７】
式Ａに従う色素は、様々な位置に様々な置換基を含み得る。当業者は、化学的特性に従い且つそれぞれの色素の物理及び化学的特性に対する影響に従い、これらの置換基間のいくつかの原理的な相違を認識するであろう。当業者は、以下に示すタイプの置換基を識別するであろう。
【００２８】
色素の光学特性に影響をもたらす置換基（光学特性調節基、光学特性修飾基）
このタイプの置換基は、色素の位置Ｑに結合される。ここで、これらの基は、光学特性を担う共役二重結合に結合されるため、それらに影響し得る。一般に、これらの置換基は、無機又は有機基であり、本願に従う色素の構造的特徴、特に共役二重結合系を有する色素において光学特性を調節するものとして当業者に周知である。本願に関連して、光学特性としては、吸収、蛍光、蛍光量子収量、ストークスシフト、寿命、光安定性及び当業者に周知のさらなる特性が挙げられる。本願の主題によれば、蛍光調節とは、蛍光修飾置換基を含まない色素に対して、こうした蛍光修飾置換基を含む色素の発光波長の変化を意味する。
【００２９】
このタイプの置換基（光学特性修飾基）としては、Ｃｌ、Ｂｒ；Ｉ；Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０が挙げられ、ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環からなる群から独立に選択される。
【００３０】
上の定義は、共役二重結合系の一部である複素環の置換基中の有機残基であるＲ１９及び／又はＲ２０に限定されるわけではなく、光学特性修飾置換基を結合することができ、及び／又はその位置で置換基が光学特性に影響を及ぼす一般的な実施形態及びあらゆる好ましい実施形態において、Ａに従う色素と関連して定義される分子中の他の全ての位置及び置換基にも当然ながら適用される。
【００３１】
場合により、本明細書で定義される光学特性修飾基は、物理化学修飾基及び／又はリンカーを含有し得、以下を参照されたい。
【００３２】
当業者は、上に挙げた基の全てが全ての事例で本願の主題の色素の光学特性に影響を及ぼすわけではないことを認識するであろう。なぜなら、それは、それぞれの色素の化学及び／又は蛍光特性に左右されるからである。
【００３３】
好ましい光学特性修飾基の例として、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｉ−シクロヘキシルピペラジン、フェニル；−Ｏ−フェニル；−Ｓ−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−フェニルが挙げられ；フェニル、−Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−フェニルの基の各々は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって単一又は多置換され得；フェニル基は、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数、すなわち０、１、２、３、４、５及び６である）からなる群から選択される物理化学修飾基Ｕによって置換され得；Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、すなわち１、２、３、４、５、６、７及び８；より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである。前述の基は、他の置換基Ｚ、Ｑ、Ｒ１〜Ｒ３０、Ａ６〜Ａ１６並びにＸ及びＹの一般的な実施形態、好ましい実施形態及び最も好ましい実施形態と組み合わせることが好ましい。
【００３４】
色素の物理化学特性に影響をもたらす置換基（「物理化学修飾剤」、「物理化学修飾基」、「物理化学特性修飾基」、「物理化学調節基」）
このタイプの置換基は、本願全体を通して一般にＵと称され、色素の様々な特性に影響を及ぼす。これらの特性は、特に色素の可溶性、色素の安定性及び場合により当業者に周知の他の特性である。したがって、特に、これらの置換基は、それぞれの色素をより水溶性又はとりわけ投与のための媒質中でより分散性にする。さらに且つ場合に応じて、物理化学修飾基は、非修飾バイオコンジュゲートターゲティング又はイメージング剤と比較して結合特性を増大させ、正味分子電荷を増減し、免疫原性若しくは毒性を低減するか、又は細胞取込み、薬物動態若しくは生体分布を修飾することができる。
【００３５】
物理化学修飾剤のさらなる作用は、他の負荷電内因性細胞表面に対して、細胞表面、すなわち負荷電の、アポトーシス細胞表面上の受容体に対するターゲティング剤の結合選択性の増大、ターゲティング剤の非特異的細胞膜透過性の低減及び生きた動物に投与した場合のターゲティング剤の非特異的組織蓄積の低減であり得る。
【００３６】
物理化学修飾剤は、特に可溶性を調節する場合、インビボ生体分布及びクリアランスに対して顕著な影響を及ぼし得る。
【００３７】
一般に、物理化学修飾剤は、可溶性に影響を与えるものとして当業者に周知の官能基である。例としては、以下の基：−ＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３が挙げられ、ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される。−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３が、Ｎ原子に結合されて、四価Ｎ原子を形成するさらなる置換基Ｒ３４を含有する場合、この置換基Ｒ３４は、好ましくは、他の置換基と同じであり、すなわちＲ３２及びＲ３３が異なる場合にはそれらの少なくとも一方又はＲ３２及びＲ３３が同じである場合にはそれらの両方と同じである。これは、Ｒ３２及びＲ３３並びにＲ３４が同じであり、基−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ３２Ｒ３３Ｒ３４又は基−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｈ３を形成することを意味し、ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである。
【００３８】
上に挙げた官能基は、Ａに従う色素の基本構造の一部であるＣ又はＮ原子に直接結合させることができるか、又はこれらの基は、式−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数、すなわち１、２、３、４、５及び６であり；Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、１〜１２、好ましくは１〜８、すなわち１、２、３、４、５、６、７及び８；より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）によって表されるように、アルキル基を介してＮ又はＣ原子に結合させることができるか；又はこれらの基は、−Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９ＵＲ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；又は基−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、上に定義したものから選択される物理化学修飾基である）によって表されるように、色素の基本構造の一部であるＣ又はＮ原子の置換基に結合させることができる。一端で色素のＣ又はＮ原子に、且つ他端で物理化学修飾基に結合された基は、本願に関連して「スペーサ」又は「スペーサ基」とも呼ばれる。上の定義は、共役二重結合系の一部である複素環の置換基中の有機残基であるＲ１９に限定されるわけではなく、物理化学修飾基を結合することができる一般的な実施形態及びあらゆる好ましい実施形態において、Ｓに従う色素と関連して定義される分子中の他の全ての位置及び置換基にも当然ながら適用される。
【００３９】
「リンカー」として作用する置換基及び「連結基」に変換される置換基
このタイプの置換基は、本願全体を通して一般にＬと称され、色素をターゲティング剤に連結する役割を果たす。一般に、これらのリンカーは、本願の主題の色素とターゲティング剤との「連結基」の形成下において、化学反応中にある分子と別の分子とを連結することができるものとして当業者に周知の官能基である。化学反応は、好ましくは、色素とターゲティング剤との共有結合を形成する。リンカーの例として、以下の基：−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択される）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）が挙げられる。リンカーとして役立ち得る別の官能基の例としては、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基（塩化ペンタノイルなど）、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインが挙げられる。これらのリンカーは、それ自体当業者に周知の反応中にターゲティング剤に存在する相補基と反応することができる。
【００４０】
これらの基は、Ａに従う色素の基本構造の一部であるＣ又はＮ原子に直接結合させることができるか、又はこれらの基は、Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）によって表されるように、色素の基本構造の一部であるＣ又はＮ原子に結合した別の基によって基本構造に連結させることができる。一端で色素のＣ又はＮ原子に、且つ他端でリンカーに結合された基は、本願に関連して「スペーサ」又は「スペーサ基」とも呼ばれる。上の定義は、共役二重結合系の一部である複素環の置換基中の有機残基であるＲ２３に限定されるわけではなく、可溶性修飾基を結合することができる一般的な実施形態及びあらゆる好ましい実施形態において、Ｓに従う色素と関連して定義される分子中の他の全ての位置及び置換基にも当然ながら適用される。
【００４１】
「クリック」ケミストリーは、本願の主題の蛍光色素をターゲティング剤と連結するために可能な１つの方法を提供する。本願の別の実施形態では、「クリックケミストリー」は、リンカーの化学反応を介して色素をターゲティング剤に結合するために使用することができる。「クリック」ケミストリーは、アジド及びアルキンの銅触媒環化付加反応などの単純で頑健な反応を使用して、分子間連結を形成する。「クリック」ケミストリーについては、Kolb, H. C; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. 2001, 40, 2004を参照されたい。より大きい分子又は構造を作製するための２個の断片の結合（又は連結）は、Sharpless et al. Angew. Chem, Int. Ed. 40: 2004 (2001)により記載される、いわゆる「クリックケミストリー」を用いて達成されることが多い。この用語は、アジド及びアセチレンなどの２個の異なる反応体同士の一連の生体分子反応を表すために用いられる。三重結合に対するアジドの１，３−二極環化付加反応での１，２，３−トリアゾールの形成は、当業者に周知であり、反応は、生理学的条件下でも実施され得ることが知られている。例えば、Bertozziの米国特許第７，８０７，６１９号を参照されたい。別の新規チオールベースの「クリック」反応は、チアゾール官能基を取得する目的で、２−シアノ−６−アミノベンゾチアゾール（ＣＢＴ）（又は２−シアノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール）のシアノ基と、Ｌ−システイン（又はＤ−システイン）の１，２−アミノチオール基との間の効率的な縮合を含み、これは、ｐＨ、還元及び酵素によって制御することができ、それらは、White, et al.  J. Am. Chem. Soc. 85 (1963)によって報告されている。現在まで、このクリック縮合反応は、高性能光学イメージングプローブを設計するために好適に使用されている。
【００４２】
他のタイプの置換基
Ａの定義には、前述の作用のいずれもないか又はわずかな程度のみある他の置換基が挙げられる。これらの他のタイプの置換基は、例えば、出発化合物が入手できたために分子中に存在し得るか、又はそれぞれの色素の合成を容易にし得るか、又は当業者に周知である他の理由によって存在する。上記の作用がなく、したがって本願の基に属する基は、当業者に周知である。
【００４３】
分子のわずかな修飾が多くの場合に分子の特性に著しい作用を及ぼす他の分野（例えば、薬学的に活性の化合物の分野）と異なり、本願の分子（色素）は、様々な置換基の結合について多様な可能性を提供し、これは、分子の特性を変化させないか又は実質的に変化させない。置換基Ｑは、置換基Ｑ中の共役二重結合系と近接しているため、その例外であることが考慮されるが、これは、Ｑの修飾が分子の光学特性に影響を及ぼし得ることを意味する。しかし、これは、それぞれのケースによって異なる。
【００４４】
置換基が存在し得る分子の他の位置では、蛍光特性に関する置換基の修飾の作用は、ほとんどの場合、あまり顕著ではないであろう。その結果、例えば、物理化学修飾基及び／又はリンカーは、分子Ａ中の合成により到達可能であり、且つそれぞれの置換基の目的にマイナスに作用しない多数の位置、場合により実質的に任意の位置に結合され得る。例えば、リンカー（ターゲティング剤を色素に結合させる役割を果たす）は、例えば、立体障害のために、容易に到達することができない位置に結合させるべきではない。別の例は、例えば、様々な長さのアルキル基のような不活性の基を本願の色素に結合させることができるが、可溶性及び／又は光学特性のような重要な特性が影響されないか又は実質的に影響されないため、色素が、それぞれの位置で置換されていない類似物に対して、依然として意図される目的のために役立つことである。したがって、当業者は、分子の特性（すなわち物理化学、可溶性、光学特性、例えば蛍光特性）を（実質的に）変化させることなく、多数の基を様々な部位に結合させ得ることを認識するであろう。
【００４５】
前述の基は、多くの場合、「スペーサ」の役割を果たす。
【００４６】
上記の文章において、「Ｒ」が単一の結合である（例えば、Ｒ２３、「Ｒ２３Ｕが単一の結合である」と示される場合のＲ２３Ｕに関して）と示される場合、これは、基Ｕが、化学結合、一般に単一結合を介して色素のそれぞれの部位に直接結合される場合に関する。
【００４７】
当業者は、本願が、１個のリンカーＬ（一般に、スペーサ基を介して結合される）又は１個の物理化学修飾基Ｕ（スペーサ基を介して結合されているか又は結合されていない）が存在する場合だけでなく、２、３、４個又はそれを超える基Ｕ及び２、３、４個又はそれを超える基Ｌが色素中に存在する場合も含むことを認識するであろう。好ましい実施形態では、本願の主題の色素には、１又は２個の基Ｌが存在する。
【００４８】
当業者は、とりわけモニタリング又は診断をインビトロで行うとき、疾患のモニタリング又は診断中の反応が望ましくないため、本願に従う色素が生理学的条件下で不活性且つ安定しているべきであることがわかるであろう。これは、モニタリング／診断の（これらの基が、モニタリング又は診断プロセス中に適用される典型的な条件に曝露されるとき、化学反応を被る）条件下、とりわけ生理学的条件下において、反応性基を担持する色素を調製することを回避すべきであることを意味する。一般に、本願の主題の色素に結合された基は、物理化学特性及び／又は光学特性を調節する役割を果たさない場合、最大でも低い反応性のみを呈示し、且つ概して物理化学特性及び／又は光学特性に影響を及ぼさない不活性の基である。多くの場合、これらの基は、その鎖の内部又は末端に物理化学特性調節基及び／又はリンカーを保持しながら、「スペーサ」の役割を果たす。特にリンカーの場合、色素と、結合させようとするターゲティング剤との間の立体相互作用を回避するために、鎖に結合されたそれぞれのリンカー（その鎖は、多くの場合、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；又は基−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）である）は、基本構造に近づき過ぎてはならない。
【００４９】
したがって、スペーサ基は、化学反応性を全く示さないか又は低い程度のみ示す必要があり（これは、色素の基本構造に対しても同様である）、特に得られる色素の光学特性に影響を及ぼさないか又は実質的に関連性のないわずかな程度のみ影響しなければならない。したがって、様々なアルキル鎖長及び／又は様々なサイズを有する多量のスペーサ並びに多様な性質の芳香族基を本願に関連して使用することができ、これは、色素の光学特性を改変しないか又はわずかにのみ改変する。
【００５０】
色素の物理化学特性に関して、スペーサとの関連がより繊細となり得る。可溶性は、物理化学特性の１要素であり、色素の可溶性は、スペーサの長さ及び性質（アルキル、アラルキル又は芳香族基、アルキレンオキシ基；アルキルの場合、鎖長並びに芳香環の場合には環サイズ及びヘテロ原子の存在）に応じて変化する可能性があり、これらのパラメータも物理化学特性に影響を及ぼし得る。アルキレンオキシ基は、一般に、分子の水溶性を増大させ、芳香族基は、一般に、水溶性を低減する。しかし、これらのパラメータの影響は、一般に、物理化学特性調節基の場合よりも低い程度でのみ観察されるであろう。
【００５１】
以上のことから、スペーサの性質は、色素の光学及び／又は物理化学特性に実質的に影響を及ぼすことなく、それぞれの定義により付与される範囲内で広く変動し得ることになる。これらの後者は、一般に、光学特性モジュレータ及び／又は物理化学特性モジュレータの選択により調節される。当業者は、前述のパラメータを選択することによって色素の所望の特性を調節する方法を認識している。
【００５２】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐状であり得る脂肪族飽和炭化水素基を指し、当業者に周知の通り、以下のものが挙げられる：メチル（Ｃ１アルキル）、エチル（Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル、イソ−プロピル（Ｃ３アルキル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ．ブチル（Ｃ４アルキル）、ｎ−ペンチル（アミル）、２−ペンチル（ｓｅｃ−ペンチル）、３−ペンチル；２−メチルブチル、３−メチルブチル（イソ−ペンチル又はイソ−アミル）、３−メチルブト−２−イル、２−メチルブト−２−イル；２，２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）（Ｃ５アルキル）、全ての異性体を含むヘキシル基（Ｃ６アルキル）、全ての異性体を含むヘプチル基（Ｃ７アルキル）、全ての異性体を含むオクチル基（Ｃ８アルキル）、全ての異性体を含むノニル基（Ｃ９アルキル）、全ての異性体を含むデシル基（Ｃ１０アルキル）、全ての異性体を含むウンデシル基（Ｃ１１アルキル）、全ての異性体を含むドデシル基（Ｃ１２アルキル）、全ての異性体を含むトリデシル基（Ｃ１３アルキル）、全ての異性体を含むテトラデシル基（Ｃ１４アルキル）、全ての異性体を含むペンタデシル基（Ｃ１５アルキル）、全ての異性体を含むヘキサデシル基（Ｃ１６アルキル）、全ての異性体を含むヘプタデシル基（Ｃ１７アルキル）、全ての異性体を含むオクタデシル基（Ｃ１８アルキル）、全ての異性体を含むノナデシル基（Ｃ１９アルキル）及び全ての異性体を含むＣ２０アルキル基。
【００５３】
「アルキル」という用語は、脂肪族飽和環状炭化水素基も指し、これは、アルキル置換基を有し得る。例としては、シクロプロピル（Ｃ３シクロアルキル）、シクロブチル（Ｃ４シクロアルキル）、シクロペンチル（Ｃ５シクロアルキル）、シクロヘキシル（Ｃ６シクロアルキル）、シクロヘプチル（Ｃ７シクロアルキル）及びシクロオクチル（Ｃ８シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル炭素の各水素は、アルキル置換基で置換され得る。
【００５４】
「フェニル」という用語は、当業者に周知のように、基−Ｃ６Ｈ５を指す。フェニル基の芳香環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより１若しくは２回及び／又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉにより１若しくは２回置換され得る。
【００５５】
「同素環式５、６又は７員芳香族基」は、当業者に周知である。芳香族基は、当業者に周知であり、当業者は、典型的な代表例がその環に５、６又は７員を有し、ヘテロ原子の環員が存在し得ることも認識するであろう。本願に関連するヘテロ原子の典型的な例は、Ｎ、Ｏ及びＡである。本願に関連して、Ｎ及びＯが好ましい。非限定的な例としては、フェニル、ピリジル（６員）、ピロール、フリル、チオフェン（５員）、シクロヘプタトリエニル（７員）が挙げられる。芳香族複素環は、ヘテロ原子又はＣ原子を介して色素中のそれぞれの位置に結合することができる。
【００５６】
同素環式６員芳香族基は、ピリジルのフェニル、好ましくはフェニルである。
【００５７】
「アリール」、又は「Ａｒ」、又は「芳香族基」は、フェニル中のＣ６などの単環若しくはＣ５シクロペンタジエニルアニオンなどのアニオンを有する５〜１８炭素原子の芳香族炭素環基又はアントラセチル、ナフチル、フェナントレニル中のものなどの多数の縮合環を有する環系を指し、これらの縮合環は、遷移原子又はイオン、例えばフェロセン中に２つのシクロペンタジエニルアニオンを含む鉄などによって架橋され得、縮合環は、結合点がジヒドロインドリル、ジヒドロベンズチアゾリル及び他の部分的に水素化された芳香族基などの芳香環の原子を介するという条件で芳香族であっても又は芳香族でなくてもよい。４ｎ＋２ｐｉ電子（ｎは、整数である）のヒュッケル則に従う基により定義されるアリール置換基についての定義により別に制約されない限り、こうしたアリール基は、１から５個の置換基又は１から３個の置換基により任意選択で置換され得る。
【００５８】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００５９】
「置換（された）アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、ここで、少なくとも１個のＲが水素ではないという条件で、各Ｒは、水素、置換又は非置換のいずれでもあり得るＣ１〜Ｃ８アルキル、置換又は非置換のいずれでもあり得るＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、同素環式５、６又は７員芳香族基からなる群から独立に選択される。
【００６０】
「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【００６１】
「カルボキシル」、「カルボキシ」又は「カルボン酸塩」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＣＯ２−から誘導されるその塩を指す。
【００６２】
「シアノ」又は「ニトリル」は、基−ＣＮを指す。
【００６３】
「チオシアネート」は、基−ＳＣＮを指す。
【００６４】
「イソチオシアネート」は、基−ＮＣＳを指す。
【００６５】
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩを指す。
【００６６】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、環内における、２から１５個の炭素原子、例えば３から１０個の炭素原子と、酸素、窒素（本願ではアザと呼ばれる）及び硫黄からなる群から選択される１から１０個のヘテロ原子との芳香族基を指す。こうしたヘテロアリール基は、単環（例えば、ピロール、ピリジル、イミダゾリル若しくはフリル）又は複数の縮合環を環系内（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル又はベンゾチエニルなどの基中）に有することができ、ここで、結合点が芳香環の原子を介するという条件で、環系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、環系内の少なくとも１個の環は、芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル又はスルホニル部分をもたらす。この用語は、例えば、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフラニルを含む。ヘテロアリール置換基についての定義により別に制約されない限り、こうしたヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルフィン酸塩及びスルフィン酸エステル−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ３−Ｍ１、リン酸ジエステル（−ＯＰＯ３−（Ｍ）アルキル、−ＯＰＯ３−（Ｍ）アリール、−ＯＰＯ３−（Ｍ）ヘテロアリール、ＯＰＯ３−ヘテロアリールオキシ、リン酸トリエステル−ＯＰＯ３−ジアルキル、−ＯＰＯ３−（アルキル）アリール、−ＯＰＯ３−ジアリール、−ＯＰＯ３−（アルキル）ヘテロアリール、−−ＯＰＯ３−（アリール）ヘテロアリール、−ＯＰＯ３−ジヘテロアリール、−−ＯＰＯ３Ｍ２、−−ＯＰＯ３−２Ｍ１（ここで、Ｍ１及びＭ２は、一価及び二価カチオンである）から選択される１〜５個の置換基又は１〜３個の置換基により任意選択で置換され得る。
【００６８】
「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
【００６９】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００７０】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００７１】
「チオキソ」又は用語「チオケト」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【００７２】
「ウレイド」は、基ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を指し、「チオウレイド」は、基ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−を指す。
【００７３】
「Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド」という用語は、スクシンイミドのＮ−ヒドロキシ誘導体である。
【００７４】
置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドという用語は、５員環で−ＳＯ３−によって置換されているスクシンイミドのＮ−ヒドロキシ誘導体を指す。
【００７５】
「ホスホロアミジチル」及び「ホスホロアミジト」、「フタルアミジル」及び「フタルイミド」並びに「マレイミド」という用語は、当業者に周知である。
【００７６】
「スルホン酸エステル」、「ハロゲン化アルキル」及び「ハロゲン化アシル」という用語は、当技術分野で通用している用語であり、当業者に周知である。
【００７７】
本願の一般的な実施形態及び好ましい実施形態を以下に定義する。
【００７８】
本願の蛍光色素の最も一般的な実施形態において、Ｚは、Ｎ、ＮＲ１７、＋ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択される。
【００７９】
本願の好ましい実施形態において、Ｚは、Ｎ若しくは＋Ｎ、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８である。
【００８０】
本願のより好ましい実施形態において、Ｚは、Ｎ若しくは＋Ｎ、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８である。
【００８１】
本願の最も一般的な実施形態において、Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それぞれ独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択される。
【００８２】
本発明のこの最も一般的な実施形態の１つの実施形態では、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。これは、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合に当てはまる。
【００８３】
本願の好ましい実施形態では、Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基環からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択される。
【００８４】
本発明のこの好ましい実施形態の１つの実施形態では、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。これは、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合に当てはまる。
【００８５】
本願のより好ましい実施形態では、Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１〜１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーであり；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、非環状又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択される。
【００８６】
本発明のこのより好ましい実施形態の１つの実施形態では、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。これは、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合に当てはまる。
【００８７】
本願のさらに好ましい実施形態では、Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から６の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーであり；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、非環状又は環状Ｃ１〜６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択される。
【００８８】
本発明のさらに好ましい実施形態の１つの実施形態では、−ＯＲ１９のＲ１９は、Ｈではない。これは、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合に当てはまる。
【００８９】
本願の最も一般的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から独立に選択される。
【００９０】
本願の好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非存在、独立にＨであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一結合であり；Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から選択される。
【００９１】
本願のより好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択される。
【００９２】
本願のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１〜８の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１〜６の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択される。
【００９３】
本願の最も一般的な実施形態では、Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択される。
【００９４】
本願の好ましい実施形態では、Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択される。
【００９５】
本願のより好ましい実施形態では、Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択される。
【００９６】
本願のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択される。
【００９７】
本願の最も一般的な実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及びこのアザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール又はアザインドール系に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１、２又は３個のＣ原子がＮ又は＋Ｎによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７；Ｒ１８によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−及び−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかである。
【００９８】
本願の好ましい実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ、＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及びこのアザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール又はアザインドール系に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかである。
【００９９】
本願のより好ましい実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及びこのアザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及び−ＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール又はアザインドール系に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり、ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかである。
【０１００】
本願のさらに好ましい実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及びこのアザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及び−ＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、−ＯＲ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、このインドール又はアザインドール系に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から６の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり、ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかである。
【０１０１】
本願の最も一般的な実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０からなる群から選択され、ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１０２】
本願の好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０であり、ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換非環状直鎖及び分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１０３】
本願のより好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０であり、ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
【０１０４】
本願の最も一般的な実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１０５】
本願の好ましい実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ並びに非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１０６】
本願のより好ましい実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ並びにメチル及びエチルから選択され、好ましくはメチルである。
【０１０７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６に関連して引用されるアルキレンオキシ基−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−は、ｘにより定義される長さを有し、ここで、ｘは、１〜５０、１〜２０、より好ましくは１〜１２、さらに好ましくは１〜８の整数、すなわち１、２、３、４、５、６、７若しくは８であるか、又はｘは、１から６の整数である。
【０１０８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６に関連して引用されるアルキレンオキシ基−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−において、ｘは、１から２５００の整数であることが考えられる。
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、式Ａの一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい実施形態について定義される通りの意味を有する。別の実施形態及び上記残基がＨ、アルキル基、芳香族基、アルキレンオキシ基であり得る場合、上記残基のいずれかは、次の好ましい意味：Ｈ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）であって、同素環式６員芳香族基、好ましくはフェニルより単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１６アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）；並びに同素環系６員芳香族基、好ましくはフェニルであって、好ましくは、Ｒ１９、Ｒ２０の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合、芳香族基ではない、同素環系６員芳香族基、好ましくはフェニル；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ｘは、１から８の整数、すなわち１、２、３、４、５、６、７若しくは８又は１から６の整数である）のいずれかを有し得る。Ｒ１９及びＲ２０について並びにＲ１９及びＲ２０が、それらが結合されるＮ原子と一緒に、５又は６員芳香族基を形成する場合、この複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得、この場合、複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る。上記残基Ｒ１〜Ｒ２６の各々は、他の置換基のいずれかの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味と組み合わせた前述の意味を有し得る。すなわち、例えば、Ｒ１９は、前述の意味を有し得ると同時に、他の置換基Ｒ１〜Ｒ１８及びＲ２０〜Ｒ２６のいずれかは、一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味を有し得る。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１０】
本願の最も一般的な実施形態では、リンカーＬは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基、特に塩化ペンタノイル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択される。
【０１１１】
本願の最も一般的な実施形態では、Ｌは、以下の意味を有する：Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基、特に塩化ペンタノイル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ２６及びＲ２９〜Ｒ３３並びにＡ６〜Ａ１３は、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい実施形態を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１２】
本願の好ましい実施形態では、Ｌは、以下の意味を有する：Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ２６及びＲ２９〜Ｒ３３並びにＡ６〜Ａ１３は、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい実施形態を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１３】
本願のより好ましい実施形態では、Ｌは、以下の意味を有する：Ｌは、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、Ｌ−システインからなる群から選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ２６及びＲ２９〜Ｒ３３並びにＡ６〜Ａ１３は、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい実施形態を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１４】
式Ａに従う本願の色素に関して、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ６〜Ａ１３及びＬは、一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有し得るのに対し、いずれかの他の置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ６〜Ａ１３及びＬは、一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい実施形態について定義される通りの意味のいずれかを有し得る。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。一例として、Ｑは、より好ましい意味を有し得ると同時に、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ６〜Ａ１３及びＬのいずれかは、一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい意味を有し得る。別の例として、Ｌは、より好ましい意味を有し得ると同時に、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ６〜Ａ１３及びＬのいずれかは、一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい意味を有し得る。
【０１１５】
本願のより好ましい実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、これらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、
【化４】
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から選択される芳香族系を形成するようなものである。
【０１１６】
最も一般的な実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜６アルキルから選択される）からなる群から選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１７】
好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換非環状及び分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１８】
より好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換非環状及び分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）であり、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１１９】
さらに好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ並びにメチル及びエチルから選択され、好ましくはメチルである）であり、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１２０】
最も好ましい実施形態では、Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれメチルである）であり、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１２１】
最も一般的な実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１２２】
好ましい実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ並びに直鎖及び分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１２３】
より好ましい実施形態では、Ｅ及びＥ’は、独立に、Ｈ並びにメチル及びエチルから選択される。最も好ましい実施形態では、Ｅ及びＥ’は、いずれもメチルであり、置換基：Ｑ、Ｚ、Ｅ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３３及びＡ６〜Ａ１３並びにＬは、上に定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい意味を有する。これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含する。
【０１２４】
リンカーの好ましい結合点は、（ｉ）式Ａに従う色素の複素環上の例えばＲ１７及び／又はＲ１８、Ｒ１及び／又はＲ２を介した；（ｉｉ）Ａ６〜Ａ１９原子のいずれかを介した（それらの少なくとも１つがＮである場合）窒素であり；好ましくは、色素とターゲティング剤とは、Ａ６及び／又はＡ１０が窒素である場合、複素環のＮを介して、最も好ましくはＲ１７及び／又はＲ１８、Ｒ１及び／又はＲ２或いはＲ３及び／又はＲ７を介して連結される。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本願の色素は、１、２、３又は４個のリンカー、好ましくは１、２又は３個のリンカー、より好ましくは１又は２個のリンカーを有する。一般に、リンカーは、スペーサ基を介して色素の基本構造に結合されるため、これが好ましい。また、以下の位置：位置Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ１及びＲ２；位置Ｒ１７、Ｒ１８若しくはＲ１７及びＲ１８で結合されるか；又はピロール構造に環化された環がＮ原子を含有する場合にはこのＮ原子に例えば位置Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及び／又はＲ６、好ましくはＲ３及び／又はＲ７でリンカーを結合させることが好ましい。
【０１２６】
それぞれの置換基について上に挙げた一般的な、好ましい、好ましい、より好ましい又はさらに好ましい、好ましい実施形態は、本願のバイオコンジュゲートイメージング剤、それぞれバイオコンジュゲートの前駆体を示す以下の式Ｂ及びＣに関しても適用される。
【０１２７】
光学特性調節基は、一般に、置換体Ｑに組み込まれる。
【０１２８】
物理化学特性調節基は、原則として、色素の基本構造における任意の位置に結合させることができる。しかし、上に提示した位置は、多くの場合、リンカー又は光学特性調節基により占有されることになる。その結果、物理化学特性調節基は、多くの場合、位置Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及び／又はＲ１７で結合されることになる。物理化学特性モジュレータの数は、好ましくは、１、２又は３、より好ましくは１又は２である。物理化学特性モジュレータは、スペーサ基を用いて又はスペーサ基なしで、多くの場合にスペーサ基なしで結合することができる。
【０１２９】
式Ｂ及び式Ｃは、それぞれ式Ａの定義において、Ｂで示される変異体の一実施形態を表す。式中、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｅ’、Ｘ、Ｙ及びＡ６〜Ａ１５は、一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい、好ましい実施形態を含め、式Ａについて記載される意味を有し、これは、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合を包含し；Ｒ１〜Ｒ１４及びＲ１〜Ｒ１６は、それぞれ一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい実施形態を含め、式Ｂについて記載される意味を有し、これには、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合も含まれるが、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つにより形成されるさらなる６員環（環化できない三核環をもたらす）を除く。式中、Ｃ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｅ’、Ｘ、Ｙ及びＡ１〜Ａ１９は、一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい実施形態を含め、式Ａについて記載される意味を有し、これには、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合も含まれ；Ｒ１〜Ｒ１７は、一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい実施形態を含め、式Ａについて記載される意味を有し、これには、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない場合、特に、式Ａに従う化合物が、本願に関連して定義される通りの少なくとも１個のリンカー及び／又は１個の物理化学特性修飾基を含まない場合も含まれるが、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つにより形成されるさらなる６員環（環化できない三核環をもたらす）を除く。
【化５】
2021520424.tif 000006
【０１３０】
本願の別の態様では、本願に従う色素は、Ｃ２対称を備えていないという意味で非対称である。こうした非対称分子の基の一例は、Ｂである。非対称は、１つ又は複数の置換基（リンカー、光学特性調節基及び物理化学特性調節基）によっても生じ得るが、これらは、分子の一方の側（すなわち軸の一方の側／Ｑ及びＺにより規定される）のみに存在する。
【０１３１】
別の態様では、本願は、少なくとも１つの標的薬剤に連結される適用の蛍光色素を含むバイオコンジュゲートイメージング剤を提供し、例えば以下の式Ｄを参照されたい。ターゲティング剤は、一般に、連結基、すなわちターゲティング剤上の相補反応性基との反応で形成される基を介して色素に結合される。本願の実施形態において、ターゲティング剤は、「固定基」（色素との反応前にそれに結合されている）を含み得、この固定基は、リンカー官能基と反応することができるか、又はターゲティング剤に存在する官能基よりもリンカー官能基と容易に反応することができる官能基を含む。固定基の非限定的例は、アミノ酸及び二官能価ポリエチレングリコールを含む。本発明のバイオコンジュゲートイメージング剤において、−ＯＲ１９のＲ１９がＨではない事例は、適用されない。詳細な例は、後に挙げる。
【０１３２】
当業者は、化合物の正味電荷がゼロであるべきことを理解するであろう。したがって、化合物が１つ又は複数の陰又は陽イオンを有すると記載されるとき、示されていなくても、対イオンが存在して、化合物の正味電荷をゼロにする。
【０１３３】
別の態様では、本願の主題は、ｐＨセンサとしての本願の蛍光色素の使用を提供する。
【０１３４】
別の態様では、蛍光色素は、ごく最近、ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器の開発により実用化された光学音響／光音響及び「単波長赤外線ＩＩ（ＳＷＩＲ−ＩＩ）」範囲（０．９から１．７ミクロンの波長）のための造影剤として使用することができる。
【０１３５】
別の態様では、本願は、脂肪酸などの標的部分に連結した蛍光プローブ（新規のアザ−シアニン色素）と、１９Ｆ−ＭＲＩなどの別の画像診断法を用いて検出することができるプローブとの両方として使用することができる化合物を提供する。これは、本明細書に開示される化合物を取得することにより達成され、これは、脂肪酸部分及びフッ素部分の両方を含む。
【０１３６】
別の態様では、本願は、インビトロイメージング方法を提供し、この方法は、
（ａ）サンプルを、本主題のバイオコンジュゲートイメージング剤と接触させること、
（ｂ）薬剤を生物学的標的と結合させること、
（ｃ）任意選択で、未結合の薬剤を除去すること、及び
（ｄ）薬剤から発せられるシグナルを検出して、それにより、薬剤が生物学的標的によって活性化されたか又はそれに結合されたかどうかを決定すること
を含む。
【０１３７】
別の態様では、本願は、インビボイメージング方法で使用するためのバイオコンジュゲートイメージング剤を提供し、この方法は、
（ａ）本願のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること、
（ｂ）薬剤を対象内に分布させること、及び
（ｃ）バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルを検出すること
を含む。
【０１３８】
別の態様では、本願は、インビボ光学イメージング方法で使用するためのバイオコンジュゲートイメージング剤を提供し、この方法は、
（ａ）本願のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること、
（ｂ）薬剤を対象内に分布させること、
（ｃ）蛍光色素によって吸収可能な波長の光に対象を曝露すること、及び
（ｄ）薬剤によって発せられるシグナルを検出すること
を含む。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。別に記載されない限り、有効量は、１回又は複数の投与、適用又は用量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されないことが意図される。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、任意の効果、例えば状態、疾患、障害などの改善をもたらす低減、軽減、調節、改善若しくは排除又はそれらの症状の改善を含む。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、ヒト以外の哺乳動物を指し、そうしたものとして、限定しないが、畜牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ及びウマなどの家畜；イヌ及びネコなどのペット；マウス、ラット及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ及び他のキジ目鳥類、アヒル、ガチョウなど、家禽、野生及び狩猟鳥を含む鳥類が挙げられる。この用語は、特定の年齢を示さない。したがって、成体及び新生個体の両方が包含されることが意図される。「前臨床的」という用語は、通常、そうした実験動物、主にげっ歯類に対して実施される試験を表すために使用される。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、本願の主題の方法に付されるか又は本方法により治療を受ける生物を指す。こうした生物として、好ましくは、限定しないが、動物（マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトを含む。「臨床（的）」という用語は、通常、より大きい脊椎動物、主にヒトに対して実施される試験である。
【０１４２】
「アルキン」は、２から１０個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有し；且つ少なくとも１個、例えば１から２個の二重又は三重結合不飽和部位を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。この用語は、例として、ビ−ビニル、アリル及びブト−３−エン−１−イルを含む。この用語には、シス及びトランス異性体又はこれらの異性体の混合物が含まれる。
【０１４３】
「ハロアルキル」又は「ハロゲン化アルキル」は、アルキル基上の１つ又は複数の水素原子がハロ基で置換された置換アルキル基を指す。こうした基の例として、限定しないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。
【０１４４】
「アシル」は、基：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、「カルボキシル」、「カルボキシ」又は「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−から誘導されるその塩を指す。
【０１４５】
「ヘテロアリール」は、２から１５個の炭素原子、例えば３から１０個の炭素原子と、環内の酸素、窒素（本願ではアザと呼ばれる）及び硫黄からなる群から選択される１から１０個のヘテロ原子とからなる芳香族基を指す。こうしたヘテロアリール基は、環系（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル又はベンゾチエニル）に、単環（例えば、ピロール、ピリジル、イミダゾリル若しくはフリル）又は複数の縮合環を有し得、ここで、結合点が芳香環の１原子を介するという条件で、環系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、環系内の少なくとも１個の環は、芳香族である。
【０１４６】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、縮合、架橋及びスピロ環系を含め、単環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基を指し、１から１０個のヘテロ原子を含め、３から２０個の環原子を有する。これらの環原子は、窒素（本願ではアザと呼ばれる）、硫黄又は酸素からなる群から選択される。
【０１４７】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基及び酸性カルボキシ基の両方を含有する有機化合物を意味すると理解される。この用語には、天然アミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）、修飾及び異常アミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ基）並びに生物学的に遊離又は結合形態で存在するが、タンパク質中に通常存在しないことがわかっているアミノ酸が含まれる。天然アミノ酸として、限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びバリンが挙げられる。他のアミノ酸として、限定されないが、アルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、カルニチン、セレノシステイン、セレノメチオニン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨードチロシン、３，５，５’−トリヨードチロニン及び３，３’，５，５’−テトラヨードチロニンが挙げられる。本願の主題を実施するために使用することができる修飾又は異常アミノ酸として、限定されないが、リン酸化及び糖化反応などの翻訳後修飾から得られるもの、例えばホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン及びヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸塩などの他のもの；馬尿酸、インドール酢酸、スタチン、ペニシルアミン、オルニチン、シトルリン及びセレノシステイン、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシリシン、デヒドロアラニン、ピロリシン、２−アミノイソ酪酸、γアミノ酪酸、５−ヒドロキシトリプトファン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−及び４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸及び２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が挙げられる。また、保護アミノ酸も包含され、アミノ末端におけるカルボベンジルオキシ、（ＣｂＺ）などの代表的な保護基は、当技術分野で見出すことができ、当業者に周知である（例えば、Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis,3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)を参照されたい）。
【０１４８】
「ペプチド」という用語は、２から５０アミノ酸、好ましくは３から２０アミノ酸又はペプチジル残基の配列を表す。この配列は、システイニル残基からの分子内ジスルフィド結合から得られるものなど、直鎖、分岐、環状であり得る。本明細書に具体的に列挙されるペプチド配列は、左側のアミノ末端及び右側のカルボキシ末端と共に記載されるか又は描かれる。Ｄ及びＬアミノ酸の両方が包含され、さらにアセチル、アセトキシメチル、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ並びにアルギニン及びリシンのメチル化、セリン、トレオニン及びチロシン「ＯＨ」基のリン酸化及び糖化反応のような翻訳後修飾も包含される。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「プソイドペプチド」又は「ペプチド模倣物」は、例えば、アミド連結を介する以外のリンカーを用いて（プソイドペプチド結合）、及び／又は非アミノ置換基及び／又は修飾アミノ酸残基を用いることにより、アミノ酸残基又はペプチドの構造を模倣する化合物である。「プソイドペプチド残基」は、ペプチドに存在するプソイドペプチド又はペプチド模倣物の部分を意味する。「プソイドペプチド結合」という用語は、通常のアミド連結の代わりに又はその代替物として使用することができるペプチド結合アイソスターを含む。これらの代替物又はアミド「均等」連結は、アミド結合の空間要件を模倣すると共に、酵素的分解に対して分子を安定化させるであろう原子の組合せから形成され、そうした組合せは、ペプチド又はタンパク質に通常存在しない。次の慣例的な３文字アミノ酸略語を本明細書で使用する：Ａｌａ＝アラニン；Ａｃａ＝アミノカプロン酸、Ａｈｘ＝６−アミノヘキサン酸、Ａｒｇ＝アルギニン；Ａｓｎ＝アスパラギン；Ａｓｐ＝アスパラギン酸；Ｃｈａ＝シクロヘキシルアラニン；Ｃｉｔ＝シトルリン；Ｃｙｓ＝システイン；Ｄａｐ＝ジアミノプロピオン酸；Ｇｌｎ＝グルタミン；Ｇｌｕ＝グルタミン酸；Ｇｌｙ＝グリシン；Ｈ＝ヒスチジン；Ｉｌｅ＝イソロイシン；Ｌｅｕ＝ロイシン；Ｌｙｓ＝リシン；Ｍｅｔ＝メチオニン；ＮａＩ＝ナフチルアラニン；Ｎｌｅ＝ノルロイシン；Ｏｒｎ＝オルニチン；Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｐｈｇ＝フェニルグリシン；Ｐｒｏ＝プラリン；Ｓａｒ＝サルコシン；Ｓｅｒ＝セリン；Ｔｈｉ＝チエニルアラニン；Ｔｈｒ＝トレオニン；Ｔｒｐ＝トリプトファン；Ｔｙｒ＝チロシン；及びＶａｌ＝バリン。接頭辞Ｄ−の使用は、そのアミノ酸のＤ−異性体を示し；例えば、Ｄ−リシンは、Ｄ−Ｌｙｓとして表される。
【０１５０】
用語「サッカリド」は、単糖の還元及び／又は酸化から誘導され得るか若しくはその結果得ることができる糖又は他の炭水化物を指す。サッカリドは、単位当たり２〜６ヒドロキシ基を有するＣ６−ポリヒドロキシ化合物であり得、環状又は非環状のいずれであり得る。サッカリドは、イノシトール及びリン酸化誘導体を含む。サッカリドとしては、単糖、すなわちＣ６単位（単糖類）及びそれらの誘導体並びに２つ以上の単糖残基を含む多糖が挙げられる。サッカリドは、アミノ酸の定義で既述した通り、ヒドロキシル基上に保護基を含み得る。サッカリドのヒドロキシル基は、１つ又は複数のハロ又はアミノ基で置換することができる。さらに、１つ又は複数の炭素原子を酸化して、例えばケト又はカルボキシル基にすることもできる。糖化反応及びグリコシル化という用語は、ペプチド及びタンパク質中のヒドロキシル及びアミノ基などの適切な残基に対するサッカリド分子の付加を指す。
【０１５１】
当業者に周知の通り、本願の化合物の「塩」は、無機又は有機酸及び塩基から得ることができる。酸の例として、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。塩基の例として、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ４＋の化合物（ここで、Ｗは、Ｃ１〜４アルキルである）などが挙げられる。
【０１５２】
組成物及びキットが特定の要素を有するか、包含するか若しくは含むものとして記載されるか、又はプロセス及び方法が特定のステップを有するか、包含するか若しくは含むものとして記載される説明全体を通して、記載される要素から本質的に構成されるか又はそれらからなる本願の組成物及びキットがあること並びに記載される処理ステップから本質的に構成される又はそれらからなる、本願に従うプロセス及び方法があることがさらに考慮される。
【０１５３】
本明細書に記載する特定の化合物は、特定の幾何学形態又は立体異性体で存在し得る。本願は、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物並びにそれらの他の混合物を含め、そうした化合物の全てを本願の範囲に含まれるものとして考慮する。さらに別の非対称炭素原子がアルキル基などの置換基に存在し得る。こうした異性体並びにそれらの混合物は、全て本願に包含されることが意図される。
【０１５４】
ポリメチン連結複素環から得られるシアニ色素、例えばインドシアニングリーン（ＩＣＧ）イメージング剤は、蛍光中にコントラスト又はシグナルを付与するために使用され、光学イメージング技術によって検出可能な好適な薬品である。インビボイメージングのためのＮＩＲ蛍光シアニン色素の使用は、色素インドシアニングリーン（ＩＣＧ）と一緒に開始されるが、それは、それが優れた純度で容易に入手でき、且つ望ましいＮＩＲ光学特性を有したためである。重要なことに、これは、ヒトにおける心拍出量、肝機能及び網膜血管造影をモニタリングするために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された唯一公知のＮＩＲ蛍光色素である。光学イメージングの場合、様々な研究から、ＩＣＧは、増強された透過性及び貯留効果によって腫瘍内に蓄積すること並びにそれを使用して腫瘍及びリンパ節の画像撮影に成功していることが明らかにされている。多くのＩＣＧ誘導体又は類似体が、水溶性の改善又はさらなる生体共役反応のための反応性官能基の付加などの様々な目的のために設計及び合成されている。例えば、親水性グルカミド誘導体化インドシアニンは、親水性の増大を呈示し、ＩＣＧに対して、正常組織に対する腫瘍コントラストの向上を示した。ＰＰＣｙ色素により例示される、多数の窒素を組み込む新規クラスの蛍光色素分子がジケトピロールとヘテロアリールアセトニトリルとの反応により合成されている。シアニン色素として分類されるが、それらは、シアニン色素と構造的に異なる。しかし、それらは、高い量子収量（＞０．５０）、低い光退色及び長い蛍光寿命（２．５から３．８ｎｓ）といった光学イメージングの特徴を呈示する。
【０１５５】
本願は、光化学的、生物学的、可溶性を調節するために使用される修飾として、ポリメチンを架橋する複素環中に追加の窒素原子（アザとも呼ばれる）、さらに追加電荷とリンカーを結合させるためのポリメチン連結を組み込むシアニン化合物を提供する。インドール窒素以外にも、追加ベンゼン環へのアザ部分（窒素）の組込みも適切な置換を経てｐＨ感受性化合物を可能にする。酸性又は塩基性環境に対して感受性の異なる色素の光化学的挙動のレシオ測定を利用して、ｐＨ値を示すことができる。レシオ測定法の利点は、経路長さ、局所プローブ濃度、光退色及び細胞からの漏出といったいくつかのパラメータが重要でないために生じる。これらの理由から、生体分子の標識、さらに癌などの疾患の診断及び予後のためのインビボイメージング、感染症イメージング並びに代謝活性に使用するために安定なシアニン色素が必要とされる。こうした組成物及び方法は、様々な治療法に対する応答の分析に役立つであろう。本主題は、上記及び他のニーズを満たすものである。
【０１５６】
本願は、シアニンファミリーに属する蛍光色素の新規クラス（アザシアニン色素）、生体共役反応のためのそれらの誘導体及びそれらから得られるイメージング剤を提供する。蛍光色素は、標識の役割を果たし、複素環中のアザ置換並びに架橋ポリメチン連結を含む。
【０１５７】
合成
本願の蛍光色素は、概して、複素環中の２から８個の窒素原子並びに複素環をつなぐポリメチン連結を含む。ＣＨ部分に代わる窒素置換は、水溶性を改善し、前記窒素のアルキル化による基の容易な付加を可能にし、対応するＣＨ類似体中の量子収量を低下させるπスタッキングを低減するヘテロ原子を提供する。以降でアザと呼ばれる窒素は、電荷に基づいた誘導体を提供し、これらは、生物学的特異性に調整することができる。核酸挿入剤として開発されたアザベンゾリウムシアニンを用いる従来の技術も、それらのＣＨ類似体と比較して赤色への波長の同時シフトを示している（スキーム１）。
【化６】
2021520424.tif 000007
スキーム１  −  典型的なＮＩＲ色素合成
【０１５８】
目的の分子プロセス又はバイオマーカを検出及び追跡するためのデザイナー分子プローブを必要とする光学技法は、様々な化学修飾剤を付加するためのアザ部分の入手可能性により促進される。新規の分子プローブの開発は、化学、生物学及び医学におけるその多様な用途のために何十年にもわたって研究者の注目を集めてきた。近年では、生きた生物における分子プロセスの光学イメージングが、近赤外（ＮＩＲ）領域（７００〜９００ｎｍ）で使用するための多数の分子プローブの開発への関心を刺激し、ＭＩＣＡＤデータベースには約６１００以上が存在する。
【０１５９】
ＮＩＲ分子プローブは、可視波長で発光するものに対して２つの主要な利点を提供する。第１に、生体組織は、可視光よりもＮＩＲ光の吸収が低い。これにより、ＮＩＲ光は、可視波長での光よりも深く組織内に透過することができ、これによりさらに深い構造から情報を評価することができる。第２に、ＮＩＲに存在する自家蛍光は、可視波長と比較して少ないため、より高いシグナル−バックグラウンド比を可能にする。ＮＩＲ領域で発光する分子プローブは、インビボイメージングに好適であると考えられ、ＮによるＣＨ部分の置換により、炭素類似体よりも優れた光物理、光化学及び生体適合性を備える構造的に類似した色素をもたらす。従来技術の誘導体は、一般に、架橋メチン連結（通常全て炭素）を備えるベンズインドレリニウム及びナフトインドレリニウム誘導体から誘導され（スキーム１）、本願は、架橋内にヘテロ原子、好ましくは窒素を含むピリドインドレリニウム及びキノリノインドリニウム誘導体から得られる（スキーム２）。
【化７】
2021520424.tif 000008
スキーム２  −  複素環及びメチン鎖におけるアザ（本願の化合物）
【０１６０】
一般に、本明細書に記載される化合物は、以下のように合成することができる。第１に、可溶化基又はリンカーを結合することにより、４級化複素環（例えば、ピリドインドレリニウム及びキノリノインドリニウム）を調製する。次に、４級化複素環種をビスイミン（架橋）と結合させるが、これは、求電子試薬であり、ピペリドン誘導体のビルスマイヤー−ハック−アーノルドホルミル化から得られる。続いて、置換基を中央複素環（架橋）内の窒素原子に結合した後、得られた中央複素環を４級化する。ビスイミンを異なる４級複素環と反応させ、最終的に対称又は非対称化合物を取得する。
【０１６１】
ビスイミンを以下の式に表示するが、これは、ＰｈＮＨ−ＰＭＢ−ＣＨ＝ＮＨＰｈ．ＨＣｌと表すこともできる。
【化８】
2021520424.tif 000009
【０１６２】
一部の実施形態では、本願の蛍光色素の塩は、任意の好適な対イオンによって形成することができる。一部の好ましい実施形態では、対イオンは、限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフラート、トシラート、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、シアニド、シアネート、チオシアネート、炭酸水素塩、炭酸塩、ヒ酸塩、亜ヒ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、チオ硫酸塩、亜硫酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、臭化水素酸塩、クロム酸塩、重クロム酸塩、過マンガン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩を含む群から選択される。
【０１６３】
一部の好ましい実施形態では、本願の蛍光色素は、５３０ｎｍから８８０ｎｍの領域内で吸収し、５３０〜８８０ｎｍで励起されると、５４０〜９００ｎｍの領域内の蛍光発光を有する。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｑは、Ｃｌである。
【０１６５】
６，５縮合系を備えるインドレリニウム複素環が追加の環に縮合されず、且つ１個の二重結合を有するとき、得られる「インドカルボシアニン」色素は、５５０ｎｍ付近で吸収極大を呈示する。２個の二重結合が存在する場合、「インドジカルボシアニン」は、典型的に６５０ｎｍ付近で極大吸収する。「インドトリカルボシアニン」色素は、３個の二重結合が存在する場合、典型的に７５０ｎｍ付近で極大吸収する。６，６，５又はベンズインドレニウム複素環にあるように追加環の付加は、既述した塩基インドレニウムの吸収に約１５〜２０ｎｍを付加する。本願の好ましい色素であるアジドシアニングリーン誘導体は、３個の二重結合と、ポリメチン鎖を架橋する２個のベンズインドレニウム複素環とを有し、典型的に、吸収は、追加の置換基（化学修飾剤（ＣＭ）と呼ばれる）、溶媒極性及びｐＨに応じて７５０〜８５０ｎｍの範囲である。
【０１６６】
アザシアニン色素は、ＰＢＳバッファーｐＨ７．４中で高い溶解度を有する。これは、２０ｍＭ超であり、ＩＣＧなどの市販の色素、すなわち水中１．２ｍＭ（１ｍｇ／ｍＬ）より高いが、塩水中に溶解しにくい。
【０１６７】
一部の実施形態では、本願の蛍光色素は、式Ｅ：
【化９】
2021520424.tif 000010
（式中、
Ｑ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ１９’、−ＳＲ１９’又は−ＮＲ１９’Ｒ２０’であり、Ｒ１９’及びＲ２０’は、独立に、Ｈ又はフェニルであり、フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２若しくは−（ＣＨ２）０〜３Ｎ＋Ｈ３によって置換され得るか、又はＲ１９’及びＲ２０’は、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５若しくは６員複素環を形成し、複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’及びＲ７’は、独立に、非存在、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルであり、
Ａ６’及びＡ１０’は、独立に、Ｃ、Ｎ又はＮ＋であり、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ９’及びＲ１０’は、独立に、Ｈであるか、又はＲ５’及びＲ６’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成するか、又はＲ９’及びＲ１０’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成し、ベンゼンは、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属によって置換され得、
Ｚ’は、ＮＲ１７’又はＮＲ１７’Ｒ１８’であり、Ｒ１７’及びＲ１８’は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）１〜３エチニル、−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルである）
の化合物である。
【０１６８】
一部の実施形態では、マルチモダリティイメージングのプローブは、以下の式Ｆ：
【化１０】
2021520424.tif 000011
（式中、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ａ６’、Ａ１０’及びＺ’は、式Ｅについて定義される通りであり、Ｑ’は、−ＯＲ１９’又は−ＳＲ１９’であり、Ｒ１９’は、−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒ’’’又は−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ’’’によって置換されたフェニルであり、Ｒ’’’は、−（ＣＨ２）１０〜３０ＣＯＯＨ並びにＦ及びＣ１〜６フルオロアルキルから選択される少なくとも１個の基によって置換されたフェニル又は複素環式５、６若しくは７員芳香族である）
の構造を有する。
【０１６９】
一部の実施形態では、本願の蛍光色素は、
【化１１】
2021520424.tif 000012
【化１２】
2021520424.tif 000013
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＳＯ３Ｒ又はＣＯ２Ｒから選択され、
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル（ＮＭｅなど）、Ｎ＋（Ｃ１〜６アルキル）２（Ｎ＋Ｍｅ２など）、Ｎ−ＭＬ、Ｎ＋Ｍｅ−ＭＬから選択され、
ＭＬは、（ＣＨ２）１〜６ＣＯＯＲ（例えば、（ＣＨ２）５ＣＯＯＲなど）及び（ＣＨ２）１〜５ＳＯ３Ｒ（例えば、（ＣＨ２）４ＳＯ３Ｒなど）から選択され、
Ｒは、Ｈ、金属カチオン、アンモニウム、置換又は非置換Ｎ−スクシンイミドである）
を含む群から選択される。
【０１７０】
本願に従う好ましい色素の例は、以下の化合物Ｉ〜ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＶ〜ＸＸＶＩＩＩ：
【化１３】
2021520424.tif 000014
【化１４】
2021520424.tif 000015
【化１５】
2021520424.tif 000016
【化１６】
2021520424.tif 000017
【化１７】
2021520424.tif 000018
【化１８】
2021520424.tif 000019
を含む。
【０１７１】
本願の別の態様は、本願の蛍光色素を含むバイオコンジュゲートイメージング剤を提供する。一実施形態では、バイオコンジュゲートイメージング剤は、少なくとも１つのターゲティング剤に連結した（任意選択で１個のアンカー基又は様々なアンカー基、すなわち２、３、４若しくは５個のアンカー基によって）本願の蛍光色素を含む。
【０１７２】
「連結した」又は「化学的に連結した」（一般に連結基を介して）という用語は、原子同士の化学結合を意味することが理解される。化学結合は、当業者に周知である。本願に関連して、化学結合は、好ましくは、イオン結合又は共有結合、最も好ましくは共有結合である。
【０１７３】
バイオコンジュゲートイメージング剤の特性は、蛍光色素（蛍光色素分子）、ターゲティング剤及び場合によりアンカー基の電荷及び分子量を改変することにより調節することができる。加えて、バイオコンジュゲートイメージング剤の特性は、本明細書で既述した様々な置換基（物理化学特性モジュレータ及び光学特性モジュレータ）によって調節することができる。
【０１７４】
ターゲティング剤は、標的、典型的にはインビボ若しくはインビトロの生物学的標的、例えば受容体又は別の細胞認識部分などを特異的に認識する部分である。一部の実施形態では、ターゲティング剤は、ペプチド（例えば、αｖβ３インテグリンに特異的に結合するＲＧＤペプチド）、小分子、ペプチドアプタマー並びにＤＮＡ及びＲＮＡアプタマーを含むアプタマー、抗体、炭水化物、サッカリド及び核酸を含む群から選択される。ターゲティング剤のさらに詳細な定義及びその好ましい実施形態は、以下に記載する。
【０１７５】
多くの場合、ターゲティング剤の修飾は、標的サンプル又は疾患の原因生物若しくは異常なシグナル伝達細胞上の推定受容体に対するターゲティング部分の結合活性を損なう。
【０１７６】
特定の実施形態では、ターゲティング剤は、細胞表面受容体を認識するか、又は細胞の環境、例えばｐＨについて知らせる部分に連結した本願の蛍光色素を含む。
【０１７７】
特定の実施形態では、ターゲティング剤は、ペプチドであり、これは、本願の蛍光色素に結合すると、実質的に一切蛍光を付与しないような酵素基質である。特定の酵素でこのペプチドを切断すると、蛍光色素を解離させて、蛍光の増加を引き起こす。蛍光の増加は、活性化酵素の存在について報告するものである。
【０１７８】
一部の実施形態では、全て同じ集団からの又はそれらの組合せのいずれのターゲティング剤も蛍光色素に直接又は連結基を介して連結される。連結基の好ましい結合点は、（ｉ）本願の色素の複素環上の例えばＲ１７及び／又はＲ１８、及び／又はＲ２０、Ｒ１及び／又はＲ２を介して；（ｉｉ）Ａ６〜Ａ１９原子のいずれかを介した（それらの少なくとも１つがＮである場合）窒素である。好ましい化合物は、複素環のＮを介して（最も好ましくはＲ１７及び／又はＲ１８或いはＲ２０、Ｒ１及び／又はＲ２を介して連結されるか、又はピロール構造に環化された環がＮ原子を含有する場合、このＮ原子に例えば位置Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及び／又はＲ６、好ましくはＲ３及び／又はＲ７で連結される。
【０１７９】
アンカー基は、少なくとも１つのターゲティング剤を本願の蛍光色素に一般にリンカーを介して連結するために使用することができる官能基である。
【０１８０】
有用なアンカー基としては、天然及び非天然アミノ酸の両方、オリゴヌクレオチド、例えば直鎖又は環式オリゴペプチド、核酸、ペプチド又はペプチド部分、例えばグリシン、βアラニン、γアミノ酪酸若しくはアミノカプロン酸など、並びに合成リンカー分子、例えばアミノエチルマレイミド又はアミノメチル安息香酸が挙げられる。他の実施形態では、アンカー基は、ホモ二官能価又はヘテロ二官能価ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリマーである。複数のＰＥＧ誘導体が複数の供給者（例えば、Quanta Biodesign, Merck）から市販されている。アンカー基がペプチドであるとき、ペプチドは、種々の薬剤、例えば酵素を用いて切断することができるタンパク質分解切断部位を任意選択で含み得る。所与のリンカーについて特定の構造、サイズ又は含量の制限はないことが理解される。アンカー基としては、例えば、マレイミド、ジチオピリジル、チオール、アジド、アルケン又はアルキンなど、様々な官能基を挙げることができ、これらは、多様な構成の分子のアセンブリを可能にする。アンカー基は、ホモ官能リンカー又はヘテロ官能リンカーであり得る。例えば、アミン（ＮＨ２）−官能化部分を、アミノ基と反応するように設計された二官能価架橋剤と反応させることができる。例えば、蛍光色素（蛍光色素分子）と、酵素により切断可能なオリゴペプチドとの間の共有結合を促進することができる特に有用な共役試薬としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル及び／又はマレイミドを挙げることができる。ＮＨＳエステルは、例えば、ペプチド又は蛍光色素分子のアミン基と反応することができる。マレイミドは、別の分子のスルフヒドリル基と反応することができる。他の特に有用なアンカー基は、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＰＤＰ）、長鎖−ＳＰＤＰ、マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、トランス−４−（マレイミジルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸スクシンイミジル（ＳＭＣＣ）、ヨード酢酸スクシンイミジル（ＳＩＡ）などの二官能価架橋剤である。
【０１８１】
特定の実施形態では、アンカー基は、分岐状であり得、例えばグルタミン酸若しくは５−（アミノメチル）イソフタル酸又はリシン若しくはグルタミン酸デンドリマーなどのデンドリマーであり得、その際、複数のＭ基が蛍光色素（蛍光色素分子）上の単一部位に連結されている。
【０１８２】
特定の実施形態では、生物学的修飾剤又は物理化学修飾剤は、例えば、約０．１ｋＤａから約５０ｋＤａ、約５ｋＤａから約３５ｋＤａ又は約１０ｋＤａから約３０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ部分であり得る。代わりに、ＰＥＧは、約１１００ダルトンの個別の分子量で官能化されたｄＰＥＧであり得る。特定の実施形態では、ＰＥＧは、メトキシＰＥＧ（５０００）−スクシンイミジルプロピオン酸塩（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ）、メトキシＰＥＧ（５００００）−スクシンイミジルコハク酸塩（ｍＰＥＧ−ＳＳ）である。こうしたＰＥＧは、Nektar Therapeutics SunBiowest又はLaysanBio又はNOFから市販されている。ＰＥＧ部分は、カルボキシル官能基を介して蛍光色素上の反応性アミンと共役することができる。代わりに、ＰＥＧ修飾剤又は物理化学修飾剤は、チオール反応性架橋剤を使用し、ＰＥＧ上のチオール基と反応させることによって蛍光色素に共役させることができる。一実施形態では、ＰＥＧは、Nektar Therapeutics Ca, JenKem USA若しくはQuanta Biodesignから市販されているように、分岐状若しくはＹ字型であるか又は櫛形であり得るか、或いは２つ以上のＰＥＧをグルタミン酸などの小分子に結合させることによって合成することもできる。
【０１８３】
別の実施形態では、化学修飾剤又は物理化学修飾剤は、複数の結合点をもたらすように、様々な世代のデンドリマー、例えばポリアミド（アミン）ＰＡＭＡＭから得られ、官能基及び増殖性放射鎖の数を世代的に特徴とするものであり得る。デンドリマーは、Merck, Dendritech and Polymer factory（スウェーデン）から市販されている。
【０１８４】
他の実施形態では、生物化学修飾剤又は物理化学修飾剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）型ポリマーであり得る。生物又は化学修飾剤又は物理化学修飾剤は、官能化ポリビニルピロリドンであり得、例えばポリマー（Polymersourceから市販されているような）の一方（若しくは両方）の端又はポリマー鎖内部で官能化されたカルボキシ又はアミンである。代わりに、生物化学修飾剤又は物理化学修飾剤は、ポリＮ−（２−ヒドロキシポリ）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）又は官能化ＨＰＭＡ（アミン、カルボキシなど）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）又は官能化ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を含み得る。
【０１８５】
したがって、本願の別の態様は、式Ａに描かれるような基本構造の色素に連結した前述のターゲティング剤を含むバイオコンジュゲートイメージング剤である。バイオコンジュゲートイメージング剤は、式Ｄ
【化１９】
2021520424.tif 000020
（式中、Ｒ３〜Ｒ１０、Ａ６〜Ａ１３、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｅ及びＥ’は、式Ａについて定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味を有し、
Ｒ１’及びＲ２’は、互いに独立に、式Ａについて定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味において、式ＡのＲ２３Ｌについて定義される通りのＲ２３の意味を有し；Ｒ１’及びＲ２’の両方は、存在するか；又はＲ１’及びＲ２’の一方のみは、ＬＧを介してＴに結合されているものとして存在し、その場合、他方の置換基Ｒ１’又はＲ２’は、非存在、Ｈであるか、又は式Ａについて定義される通りの一般的な、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味において、式Ａについて定義される通りのＲ１若しくはＲ２の意味を有する）。
【０１８６】
バイオコンジュゲートイメージング剤は、ＱがＲ２１−ＬＧ−Ｔ、−Ｏ−Ｒ２１−ＬＧ−Ｔ、−ＳＲ２１−ＬＧ−Ｔ又は−ＮＲ２１Ｒ２２−ＬＧ−Ｔである以外、式Ａと同じ式を有する式Ｇも有し得、Ｒ２１及びＲ２２は、式ＡのＲ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌについて定義される通りのＲ２１及びＲ２２と同じ意味を有する。
【０１８７】
式Ｄ及びＧの両方におけるＬＧは、式Ａについて一般的な、好ましい、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい意味で定義される通りのターゲティング剤上における、式Ａについて一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味で定義される通りのリンカーと相補基との反応で形成される連結基であり、
式Ｄ及びＧの両方において、Ｔは、受容体、リガンド、抗体、特にモノクローナル及びポリクローナル抗体並びにこれらの抗体の断片、抗原、ペプチド（例えば、αｖβ３インテグリンに特異的に結合するＲＧＤペプチド）、酵素基質、酵素、（特異的）タンパク質及びタンパク質断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗ビオチン、炭水化物、サッカリド、レクチン、ＤＮＡ及びその断片、ＲＮＡ及びその断片、ａＤＮＡ及びその断片、ａＲＮＡ及びその断片、ホルモン、葉酸塩、ペプチドアプタマー並びにＤＮＡ及びＲＮＡアプタマーを含むアプタマー、酵素基質並びに脂肪酸（例えば、アミノ置換脂肪酸）を含む部分又はアミノを含む部分（例えば、置換若しくは非置換アニリン）などの小分子から独立に選択されるターゲティング剤である。式Ｄに示されるようなターゲティング剤は、式Ａについて一般的な、好ましい、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味で定義される通りのそれぞれのリンカーと、式Ａについて定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味で定義される通りのターゲティング剤上の相補基との反応で形成される。
【０１８８】
本願に関連して、ターゲティング剤は、本発明の好ましい実施形態では、細胞特異的分子と共に形成される部位特異的複合体をもたらす様式において、配位結合を介した細胞特異的分子と特異的に相互作用することができるリガンドである。本願に関連して、配位結合は、イオン結合、水素結合及びファンデルワールス力などの分子間力である。生理学的条件下において、ターゲティング剤は、典型的に、細胞特異的分子と配位的に結合した後、阻害因子又は活性化因子として作用する。
【０１８９】
細胞特異的分子と共にこうした部位特異的複合体を形成するターゲティング剤は、当業者に周知であるか、又は近年の論文から入手可能である。例えば、これらのターゲティング剤は、“CourseSmart International E-Book for Principles of Biochemistry”(D. L. Nelson and M. M. Cox, Eds. Palgrave Macmillan, 13.02.2013)及び“Illustrated Dictionary of Immunology. Third Edition”(J. M. Cruse and R. E. Lewis, Eds. CRC Press, 20.04.2009)に詳細に記載されている。
【０１９０】
細胞型及び標的細胞特異的分子の到達可能性に応じて、ターゲティング剤Ｔは、上に挙げた群から独立に選択される。
【０１９１】
小分子は、１０−９ｍほどのサイズで、生物学的プロセスの調節を促進し得る低分子量＜９００ダルトン有機化合物である。好ましい実施形態では、小分子は、特定の生物学的標的（例えば、特定のタンパク質又は核酸）に結合し、エフェクターとして作用して、標的の活性又は機能を改変する分子である。
【０１９２】
本願に関連して、受容体は、それに結合するリガンドからの化学シグナルを受ける分子、一般にタンパク質である。古典的に、受容体は、細胞の膜に埋め込まれている分子であり、当業者に周知である。受容体は、膜貫通部分なしでも使用することができる。受容体という用語は、薬物−標的である他のタンパク質、特に酵素、輸送体及びイオンチャネルも包含する。
【０１９３】
本願に関連して、リガンドは、イオン結合、水素結合及びファンデルワールス力などの分子間力によりその部位に結合することにより、受容体、一般にタンパク質と複合体を形成する基質である。リガンドは、小分子、イオン又はタンパク質、基質、阻害剤、活性化因子、神経伝達物質であり得る。
【０１９４】
本願に関連して、抗原は、抗原を含むＡｇ特異的受容体に結合する分子であり、高度に可変性の抗原受容体により認識され得る任意の分子又は分子断片である。抗原は、通常、ペプチド、多糖又は脂質である。
【０１９５】
本願に関連して、「抗体」という用語は、ヒト及び他の脊椎動物の体液中に存在する１クラスの可溶性タンパク質である免疫グロブリンを指す。これらは、「抗体」とも呼ばれ、細胞の認識、結合及び接着のプロセスに重要な役割を果たす。抗体は、オリゴマー糖タンパク質であり、これらは、抗原、一般に細菌及びウイルスの認識及び排除により免疫系において主要な役割を果たす。
【０１９６】
抗体のポリマー鎖は、それらがいわゆる重鎖及び軽鎖を含むように構成される。基本的な免疫グロブリン単位は、ジスルフィド結合によって結合される２個の同じ重鎖と２個の同じ軽鎖から構成される。免疫グロブリンクラス（ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ）を決定する５種類の重鎖（α、γ、δ、ε、μ）がある。軽鎖群は、２個の亜型λ及びκを含む。ＩｇＧは、血液及び他の体液中に見出すことができる可溶性抗体である。これらは、細菌又は他の病原体に対する応答として及びそれらを中和するようにＢ細胞由来血漿細胞により構成される。重鎖の２個のカルボキシ末端ドメインは、Ｆｃ断片（「定常断片」）を形成し、重鎖及び軽鎖のアミノ末端ドメインは、抗原を認識し、Ｆａｂフラグメント（「抗原結合断片」）と呼ばれる。Ｆｃ融合タンパク質は、抗体Ｆｃ断片と、所与の薬物標的に対する特異性を提供するタンパク質又はタンパク質ドメインとの組合せによって作製される。他のＦｃ融合タンパク質は、Ｆｃ断片と任意の種類の治療用タンパク質又はタンパク質ドメインとの組合せである。Ｆｃ部分は、タンパク質薬物に対する安定性及び送達可能性を追加すると考えられる。治療用抗体及びＦｃ融合タンパク質は、様々な疾患を治療するために用いられ、重要な例として関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症及び多くの形態の癌が挙げられる。治療抗体は、モノクローナル又はポリクローナル抗体である。
【０１９７】
本願の主題では、全ての免疫グロブリン（抗体）型ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭを使用することができる。ＩｇＭが好ましく、この用語は、天然、モノクローナル及びポリクローナル抗体、Ｆｃ融合タンパク質及び治療抗体（ポリクローナル及びモノクローナル）を含む。
【０１９８】
式Ａに関連して挙げられる一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい実施形態は、前述の式（Ｄ）に関しても適用される。しかし、式（Ｄ）に従う本発明のバイオコンジュゲートイメージング剤では、−ＯＲ１９のＲ１９がＨでない場合には適用されない。
【０１９９】
上の式Ｄに関して、それぞれのバイオコンジュゲートは、ＬＧを介して色素骨格に結合した２つのターゲティング剤、Ｒ１’及び２’を含有し得るか、又はＲ１’及びＲ２’の一方のみが存在して、ＬＧを介してＴに結合し、これは、バイオコンジュゲートターゲティング剤が１個のターゲティング基のみを含むことを意味する。後者の場合、他方のＲ１’又はＲ２’は、非存在であるか、Ｈであるか、又は式Ａに関連して、一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味において、式Ａについて定義される通りのＲ１又はＲ２の意味を有するか；又はＲ１’及びＲ２’の一方は、一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味において、式Ａについて定義される通りのＲ２３Ｌの意味を有し、これは、リンカーＬが、Ｒ２３を介して色素骨格に結合されていることを意味するか；又はＲ１’及びＲ２’の一方は、一般的な、好ましい、より好ましい及びさらに好ましい意味において、式Ａについて定義される通りのＲ２３Ｕの意味を有し、これは、物理化学特性修飾基ＵがＲ２３を介して色素骨格に結合されていることを意味する。
【０２００】
ターゲティング剤は、好ましい実施形態において、癌細胞上に過剰発現される受容体と結合するリガンドである。しかし、癌細胞上に過剰発現される受容体は、非悪性細胞上にも少数発現される。したがって、リガンドは、過剰発現細胞表面受容体に対して親和性及び特異性を備える必要がある。生物学的標的について知られる複数のターゲティング剤がある。これらの標的として、例えばトランスフェリン、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）、ポリクローナル抗体、ペプチド、ＥＧＦ（上皮成長因子）、葉酸塩及びアプタマーが挙げられる。
【０２０１】
ターゲティング剤Ｔは、同じであるか又は異なり得る。Ｔが異なる場合、連結基ＬＧは、好ましくは、互いに異なるが、同じでもあり得る。
【０２０２】
ターゲティング剤が異なるか否かという事実にかかわらず、上記式の生体分子イメージング剤は、対称であるか、又はそれらにＣ２対称がないという意味で非対称であり得る。
【０２０３】
バイオコンジュゲートイメージング剤の例は、実施例に示す通り、化合物ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＶＩＩＩである。本願の画像レンダリングバイオコンジュゲートの別の例は、以下の化合物：
【化２０】
2021520424.tif 000021
（式中、ＩｇＧ分子は、モノクローナル又はポリクローナル抗体である）
である。
【０２０４】
２個の分子を連結するために用いられる共有結合の形成下で互いに反応する基の例は、当技術分野で公知である。特定の実施形態では、下記の反応は、本願に従う色素にターゲティング基を結合するために役立つ。
【０２０５】
【表１】
2021520424.tif 000022
【０２０６】
【表２】
2021520424.tif 000023
【０２０７】
本願に従う好ましいバイオコンジュゲートイメージング剤の例として、以下の化合物ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＶＩＩＩが挙げられる。バイオコンジュゲートＸＸＶＩＩＩにおいて、「色素」は、ＸＸＶＩＩである。
【化２１】
2021520424.tif 000024
【化２２】
2021520424.tif 000025
【０２０８】
本願の主題の別の態様は、複素環の窒素原子が置換され、且つプロトン化又は脱プロトン化のために別のＮ原子が利用可能である場合の本願の蛍光色素のｐＨ感受性である。励起及び発光波長は、ｐＨ依存性であり、すなわち環境が酸性であるため、リソソーム追跡を可能にする特徴である。低いｐＨにおいて、インドール窒素は、プロトン化され、本願の色素は、脱プロトン化時、共役が長くなるほど長い波長にシフトする。こうした色素は、それらの吸光度及びしたがって蛍光が環境のｐＨの結果として変化するため、ｐＨセンサである。本願の蛍光色素は、ｐＨセンサであり、系における非４級化窒素のプロトン化の結果として蛍光吸収及び発光特性を変化させるそれらの能力により定義される。したがって、本願は、ｐＨセンサとしての本願の蛍光色素の使用を提供する。本願は、溶液のｐＨを測定する方法も提供し、ここで、本願の蛍光色素が使用される。
【０２０９】
本願のさらに別の態様では、本願に従うバイオコンジュゲートイメージング剤は、生物学的標的に結合する。この実施形態では、バイオコンジュゲートイメージング剤は、好ましくは、視覚化により、生物学的標的の存在及び生物学的標的を発現又は提示する疾患又は疾患組織の存在の検出を可能にする。
【０２１０】
得られるバイオコンジュゲートイメージング剤は、例えば、生体分子と標的との相互作用により、例えば受容体−リガンド相互作用、抗体−抗原相互作用、ペプチド−ペプチド受容体相互作用、酵素基質−酵素相互作用、タンパク質−タンパク質受容体相互作用、ビオチン−アビジン（又はストレプトアビジン若しくは抗ビオチン）相互作用、炭水化物−レクチン（又は炭水化物受容体）相互作用、ＤＮＡ（ＲＮＡ）−ａＤＮＡ（ａＲＮＡ）相互作用、ホルモン−ホルモン受容体相互作用を介して標的に対して高い結合親和性を有し得る。
【０２１１】
Ｔは、受容体、リガンド、モノクローナル及びポリクローナル抗体並びにこれらの抗体の断片、抗原、ペプチド、酵素基質、酵素、（特異的）タンパク質及びタンパク質断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗ビオチン、炭水化物、サッカリド、レクチン、ＤＮＡ及びその断片、ＲＮＡ及びその断片、ａＤＮＡ（アンチセンスＤＮＡ）及びその断片、ａＲＮＡ（アンチセンスＲＮＡ）及びその断片、ホルモン、葉酸塩、アプタマー及び酵素基質から独立に選択されるターゲティング剤である。
【０２１２】
本願の実施形態では、ターゲティング剤は、癌細胞に過剰発現される標的に結合する。しかし、癌細胞に過剰発現される標的は、非悪性細胞にも少数発現される。したがって、本願に従って使用されるターゲティング剤は、過剰発現した細胞表面標的に対する親和性及び特異性を有する。非限定的例として、葉酸塩、トランスフェリン、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）、ペプチド、ＥＧＦ（上皮成長因子）及びアプタマーが挙げられる。
【０２１３】
したがって、ターゲティング剤は、受容体、リガンド、抗体、好ましくはモノクローナル抗体、抗原、ペプチド、酵素基質、酵素、タンパク質、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗ビオチン、炭水化物、サッカリド、レクチン、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ａＤＮＡ、ａＲＮＡ、ホルモンであり得る。
【０２１４】
本発明のバイオコンジュゲートイメージング剤の１つの利点は、それらが、生きた細胞との結合又は生きた細胞による取込みを一切示さず、壊死細胞のみに選択的に結合することである。これは、実施例によって示す。
【０２１５】
本発明の別の実施形態では、本発明の蛍光色素及びバイオコンジュゲートイメージング剤は、それらがキレート剤（以降では「ＣＡ」と示す）を担持するように修飾される。キレート剤は、様々な目的、例えば金属、好ましくは放射性金属との結合のために役立つ。金属とキレートとの結合は、一般に、配位結合（キレート効果）によって起こり、ここで、キレート剤中の２個以上の原子が単一原子、一般には金属元素に結合し、配位結合は、概して、金属元素（イオン）と、キレート剤中の原子上の非共有電子対との反応で形成される。
【０２１６】
キレート剤は、当業者に周知である。本発明に関連して、腫瘍イメージング剤及び／又はＭＲＩ造影剤として適した金属、好ましくは放射性金属及び／又は既知の金属の既知の放射性同位体、特に放射性金属又は金属の放射性同位体に結合するキレート剤の使用が好ましい。
【０２１７】
本発明は、特に、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸（ＮＯＴＡ）、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）及びジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を使用する。
【０２１８】
本発明に使用されるキレート剤、特に上のキレート剤を用いて、放射性金属又は放射性同位体金属、好ましくはＰＥＴを用いた腫瘍イメージングのための６８ガリウム（６８Ｇａ）、６４銅（６４Ｃｕ）又はガドリニウムに基づくＭＲＩ造影剤のための１１１インジウム（１１１Ｉｎ）若しくは他の金属、好ましくはガドリニウムに基づくＭＲＩ造影剤のためのＧｄ３＋に結合させて、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ及びＭＲＩなど、様々な種類のイメージング法のためにこのコンジュゲートを有用にすることができる。
【０２１９】
キレート剤、好ましくは上に挙げたキレート剤は、本発明の色素分子中の任意の適切な位置に結合させることができる。すなわち、キレート剤は、置換基Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６のいずれかの位置にあり得る。本発明に関連して、「いずれかの位置にある」とは、キレート剤をそれぞれの置換基の代わりに用いることができるか、又はそれぞれの置換基に結合させ得ることを意味する。本明細書で「に結合される」とは、上に定義される通りの好ましい、より好ましい、さらに好ましい又は最も好ましい実施形態において、キレート剤が、それぞれの置換基について定義される通りの化学的実体に結合されることを意味する。例えば、これは、キレート剤ＣＡがＱ、Ｒ１及び／又はＲ２の位置にある場合、ＣＡは、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択される基に結合させることができる（最も一般的な実施形態において）ことを意味する。「に結合される」とは、ＣＡが基Ｕ若しくはＬ又は光学特性修飾基にも結合される実施形態も指す。ここで、ＣＡは、反応性実体を様々な官能基に変換する反応においてそれぞれの基に結合させることもできる。この実施形態では、得られる色素及び本発明のバイオコンジュゲートイメージング剤の所望の特性を達成するために、蛍光色素又はバイオコンジュゲートイメージング剤においてさらなる基Ｕ、Ｌ又は光学特性修飾基を付与することが必要な場合もある。
【０２２０】
キレート剤がそれぞれの位置でそれぞれの置換基の代わりに使用される場合、キレート剤は、それぞれの原子に直接結合させることができる。第１の実施形態では、ＣＡは、キレート剤に事前に存在する原子を介して又はＣＡに事前に結合している官能基中の原子を介して色素上のそれぞれの原子と結合される。これについては、実施例で説明する。
【０２２１】
第２の実施形態では、ＣＡは、蛍光色素のそれぞれの部位のそれぞれの原子にそれを連結する化学的実体である。一般に、これらの化学的実体は、本願全体を通して定義される通りの一般的な、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味において、式Ａに関連してＱ、代替的ｂ）について定義されるものである。前記化学的実体は、キレート剤が結合される前にキレート剤に、又はキレート剤を色素に連結する前に蛍光色素に結合させることができる。
【０２２２】
したがって、一般的な意味において及びＣＡが、本発明の蛍光色素の一部であるそれぞれの原子にそれを連結する化学的実体に結合されている場合、ＣＡを含む実体は、最も一般的な意味において、Ｒ３５ＣＡ、−ＯＲ３５ＣＡ、−ＳＲ３５ＣＡ及び−ＮＲ３５Ｒ３６ＣＡとして定義され、ここで、Ｒ３５及びＲ３６は、Ｈ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環（好ましくは、Ｒ３５及びＲ３６の一方は、−ＮＲ３５Ｒ３６の場合に芳香族ではない）；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；ＣＡは、本明細書で定義される通りのキレート剤である。
【０２２３】
Ｒ３５及びＲ３６を有する上記の基は、それぞれ光学特性修飾基であり得る。
【０２２４】
化学的実体に結合されるＣＡについて好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい意味は、したがって、Ｒ３５及びＲ３６によって置換されるＲ２１及びＲ２２を含む、好ましい、より好ましい、さらに好ましい及び最も好ましい実施形態の各々でＱｂ）について定義されるものである。
【０２２５】
キレート剤は、上に記載した通り、任意の位置：Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６にあり得る。好ましくは、キレート剤は、位置Ｑ、Ｒ１及び／又はＲ２にある。最も好ましくは、ＣＡは、位置Ｑにある。
【０２２６】
本発明の蛍光色素に（したがってバイオコンジュゲートイメージング剤にも）結合したキレート基の数は、１から４、好ましくは１から３、より好ましくは１から２の範囲で変動し得る。１つの特定の好ましい実施形態では、この数は、１である。別の実施形態では、この数は、２である。
【０２２７】
以下の表１に様々な好ましいキレート剤と、キレート剤に結合されたそれぞれの放射性金属／同位体とを挙げる。以下の表は、限定的なものではない。
【０２２８】
【表３】
2021520424.tif 000026
【０２２９】
化学反応でキレート剤（ここではＤＯＴＡ）が結合した本発明の蛍光色素の合成を以下に示す。反応は、化合物ＶＩＩＩから開始する。
【化２３】
2021520424.tif 000027
反応図１：Ｓ−Ｒによる中央塩素原子の置換
【０２３０】
次に、アミン官能化化合物ＶＩＩＩを、反応図２に示すＮ−ヒドロキシスクシンイミド官能基を含むように修飾された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）などの様々なキレート剤と結合させることができる。この反応は、４当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で室温の窒素雰囲気中において、官能化化合物ＶＩＩＩ及びＤＯＴＡのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル形態（市販されている）を用いることにより完了する。
【化２４】
2021520424.tif 000028
反応図２：化合物ＶＩＩＩとＤＯＴＡとの共役
【０２３１】
インジウム−１１１の場合、３７℃でｐＨ７．０の０．２５Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを用い、これを０．４Ｎ塩酸の溶液に添加し、４５分間攪拌することにより、ＤＯＴＡ−化合物ＶＩＩＩコンジュゲートの放射性標識を達成する。他の金属キレートは、キレート化法について同様に振る舞う。インジウム−１１１との反応を反応図３に示す。
【化２５】
2021520424.tif 000029
反応図３：ＤＯＴＡ−化合物ＶＩＩＩへのインジウム−１１１キレート化
【０２３２】
反応図４には、化合物ＶＩＩＩの共役及びキレート化のための代替的出発構造を示す。
【化２６】
2021520424.tif 000030
反応図４
【０２３３】
反応図５には、化合物ＶＩＩＩの共役及びキレート化のための代替的出発構造（カルボン酸）を示す。
【化２７】
2021520424.tif 000031
反応図５
【０２３４】
反応図６には、修飾ＤＯＴＡ化合物との共役のためのイソチオシアナトの官能基と化合物ＶＩＩＩの代替的構造を示す。
【化２８】
2021520424.tif 000032
反応図６
【０２３５】
反応図７には、修飾ＤＯＴＡ化合物との共役のための出発化合物としてのイソチオシアナト基及び化合物ＶＩＩＩのさらに別の構造を示す。
【化２９】
2021520424.tif 000033
反応図７
【０２３６】
ＤＯＴＡ（及び他のキレート剤）は、ＰＥＴを用いた腫瘍イメージングのための６８ガリウム（６８Ｇａ）、６４銅（６４Ｃｕ）又はガドリニウムに基づくＭＲＩ造影剤のための１１１インジウム（１１１Ｉｎ）若しくはＧｄ３＋などの他の金属などの放射性同位体に結合することがわかっており、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ及びＭＲＩなどの多様なタイプのイメージング法のためにこのコンジュゲートを有用にすることができる。対応する化合物は、効率的な蛍光試薬であり、コンジュゲートは、光学音響、近赤外線イメージング（６００〜９００ｎｍ）及び短波長赤外線（ＳＷＩＲ  ＩＩ）範囲（０．９〜１．７ミクロンの波長）のために使用することができる（より詳細には以下を参照されたい）。分子は、ルテチウム又はイットリウム（１７７Ｌｕ、９０Ｙ）などの放射性同位体にキレート化する場合、局所腫瘍照射のための放射線療法適用のためにも考慮することができる。
【０２３７】
この分子上のカルボン酸部分は、葉酸、環状ＲＧＤペプチド（α−ｖβ−３受容体ターゲティング）などの任意の他の標的リガンド又は選択抗体（例えば、トラスツズマブ若しくはＴＥＭ−１）又はプロボディ（「マスクされた」抗体）、ナノ−ボディなどのいずれかの他のタイプの抗体と結合させるために使用することもできる。
【０２３８】
反応図８には、一部の腫瘍が正常組織と比較して脂肪酸の優先的取込みを示すため、画像誘導手術のために使用することができるアザ−脂肪酸プローブを示す。
【化３０】
2021520424.tif 000034
反応図８
【０２３９】
反応図９には、マルチモダリティイメージングのプローブを示す。
【化３１】
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反応図９
【０２４０】
反応図９の最終化合物は、蛍光プローブ及び１９Ｆ−ＭＲＩなどの画像診断法を介したイメージングプローブの両方であり得る。
【０２４１】
本発明の蛍光色素及びバイオコンジュゲートイメージング剤がキレート剤を担持するように修飾され、且つ前記キレート剤が金属イオンに結合しる、好ましくは、放射性金属／同位体が、これ以前及び今後開示される本発明の全ての実施形態において使用することができ、これらが、蛍光色素及び／又はバイオコンジュゲートイメージング剤を対象とし、それぞれのキットを含む、本発明の前述の実施形態である。
【０２４２】
本発明の別の態様は、生体サンプルの蛍光標識のためのキットに関し、これは、前述されるような色素若しくはその塩、好ましくは色素若しくは塩の溶液又は請求項７〜９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤及び任意選択で好適なバッファーを含む。
【０２４３】
本願の別の態様は、キレート剤で官能化された色素をはじめとする本願の蛍光色素を用いたインビトロ及びインビボイメージング方法を提供し、これは、バイオコンジュゲートイメージング剤中にキレート化金属を含む実施形態を包含する。光学イメージングは、あらゆる装置の使用及び装置、例えば様々なスコープ、カテーテル及び光学イメージング装置、例えば断層表示のためのコンピュータハードウエアの使用なしに直接視覚化からの全ての方法を含む。イメージング剤は、光学イメージング法に有用である。測定技術は、当業者に周知であり、例えば内視鏡、蛍光内視鏡及び当業者に周知の通り別の技術があり；本願の実施に有用なイメージングシステムは、典型的には、次の３つの基本的要素を含む：（１）イメージング剤の励起を誘導するための適切な光源、（２）蛍光色素分子（蛍光色素）励起のために用いられる光からの発光を分離又は識別するためのシステム、及び（３）検出システム。例示的な検出システムとして、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、ハンドヘルドイメージングシステム、手術顕微鏡又は蛍光顕微鏡が挙げられる。
【０２４４】
本願の別の態様は、インビボイメージング方法を提供し、この方法は、（ａ）本願の蛍光色素を含む、本願のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること；（ｂ）薬剤を対象内に分布させること；及び（ｃ）バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルを検出することを含む。
【０２４５】
本願の別の態様は、インビボ光学イメージング方法を提供し、この方法は、（ａ）本願の蛍光色素を含む、本願のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること；（ｂ）薬剤を対象内に分布させること；（ｃ）蛍光色素によって吸収可能な波長の光に対象を曝露すること；及び（ｄ）薬剤によって発せられるシグナルを検出することを含む。
【０２４６】
本願の別の態様は、インビボイメージング方法を提供し、本方法では、バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルを使用して画像を構成する。他の実施形態では、画像は、断層撮影画像である。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボ光学イメージング方法であり、ここで、ステップ（ａ）〜（ｃ）が所定の時間間隔で反復され、これにより、対象内のターゲティング剤から発せられるシグナルの経時的な評価が可能になる。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボ光学イメージング方法であり、ここで、ステップ（ａ）〜（ｄ）が所定の時間間隔で反復され、これにより、対象内のバイオコンジュゲートイメージング剤から発せられるシグナルの経時的な評価が可能になる。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボイメージング方法であり、ここで、対象は、動物又はヒトである。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボイメージング方法であり、この方法において、ステップ（ａ）では、そのシグナル特性が互いに識別可能である２種以上のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与し、ここで、バイオコンジュゲートイメージング剤の少なくとも１つは、ターゲティング剤を有する。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボ光学イメージング方法であり、ここで、照射及び検出ステップは、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、ハンドヘルド光学イメージングシステム又は手術顕微鏡を用いて実施される。
【０２４７】
本願の別の態様は、インビボイメージング方法を提供し、本方法では、発生シグナルの存在、非存在又はレベルが病態を示す。特定の実施形態では、本願の主題は、インビボイメージング方法であり、この方法を使用して疾患を検出及び／又はモニターする。特定の実施形態では、疾患は、骨疾患、癌、心血管疾患、神経変性疾患、環境病、皮膚病、骨疾患、外傷（例えば、負傷）、細胞死、自己免疫疾患、免疫疾患、遺伝病、感染症、炎症性疾患、代謝疾患及び眼疾患からなる群から選択される。あらゆる細胞型、組織又は器官をモニターすることができ、そうしたものとして、例えば肝臓、腎臓、膵臓、心臓、血液、尿、血漿、眼、ＣＮＳ（脳）、ＰＮＳ、皮膚、固形腫瘍などが挙げられる。
【０２４８】
本発明の全ての前述の態様／実施形態において、「本願の蛍光色素」及び「バイオコンジュゲートイメージング剤」という用語は、キレート剤で官能化した色素及びバイオコンジュゲートイメージングシステムを含み、例えば化学的に結合したキレート剤により金属をキレート化する実施形態が挙げられる。上記は、以下の実施形態のいずれかに関しても適用される。
【０２４９】
本願の好ましい実施形態では、前述した本願の方法を用いて、細胞死の程度を検知することができる。この実施形態では、細胞死が、アポトーシス、壊死及びネクロトーシスから選択される機序に起因する場合、より一層好ましい。
【０２５０】
本願の方法では、対象は、ヒト又は動物である。動物の場合、動物は、好ましくは、哺乳動物である。
【０２５１】
本願の上記方法のより好ましい実施形態では、本願に従う化合物、色素は、
（ａ）放射性トレーサ、
（ｂ）ＭＲＩ造影剤、
（ｃ）ナノ粒子、及び
（ｄ）生体活性化合物
の１つ又は複数に結合される。
【０２５２】
本願の別の態様は、インビボイメージング方法を提供し、ここで、ステップ（ａ）において、バイオコンジュゲートイメージング剤により標識された細胞を対象に投与する。他の実施形態では、薬剤によって発せられるシグナルを用いて、細胞のトラフィッキング及び局在化をモニターする。
【０２５３】
光学インビボイメージングに関して、こうした方法は、典型的に、（ａ）本明細書に記載される１つ又は複数のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象に投与すること、（ｂ）薬剤が対象内に分布するのを可能にする十分な時間を付与すること、及び（ｃ）バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルを検出することを含む。薬剤によって発せられるシグナルを用いて、画像、例えば断層撮影画像を構成することができる。対象内でのターゲティング剤による発生シグナルの経時的評価を可能にするために、上述のステップを所定の時間間隔で反復することができる。対象は、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばヒトであり得る。対象は、非脊椎動物であり得る。
【０２５４】
こうしたインビボイメージング手法により提供される情報、例えば発生シグナルの存在、非存在又はレベルを用いて、対象の疾患を検出及び／又はモニターすることができる。例示的な疾患として、限定されないが、自己免疫疾患、骨疾患、癌、心血管疾患、環境病、皮膚病、免疫疾患、遺伝病、感染症、代謝疾患、免疫変性疾患及び眼疾患が挙げられる。
【０２５５】
加えて、インビボイメージングを使用して、バイオコンジュゲートイメージング剤を用いることにより化合物又は治療法の効果を評価することができ、ここで、化合物又は治療法による治療前及び治療後、対象の画像を撮影し、対応するシグナル／画像を比較する。
【０２５６】
本願の実施形態では、色素及びターゲティング剤とのコンジュゲート並びに標的分子とのコンジュゲートを光学音響イメージング用途に使用し得る。
【０２５７】
本願の色素は、消光剤として使用することもできる。
【０２５８】
本願の方法及び組成物（蛍光色素及び／又はバイオコンジュゲートイメージング剤）は、早期疾患を含め、疾患の検出、特性決定及び／又は部位の決定、疾患若しくは疾患関連状態の重症度、疾患の病期決定及び／又は疾患のモニタリングに使用することもできる。発生シグナルの存在、非存在又はレベルが病態を示す。前述の各々に関して、検出又はモニターすることができる（治療法前、その間又はその後）こうした疾患又は病状の例として、炎症（例えば、関節炎、例えば関節リウマチに起因する炎症）、癌（例えば、大腸、卵巣、肺、乳房、前立腺、子宮頚部、精巣、皮膚、脳、胃腸、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、胃、白血病、口腔、食道、骨）、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症及び血管の炎症症状、虚血、発作、血栓症、播種性血管内凝固症候群）、皮膚疾患（例えば、カポジ肉腫、乾癬、アレルギー性皮膚炎）、眼疾患（例えば、黄斑変性、糖尿病網膜症）、感染症（例えば、後天性免疫不全症候群、マラリア、シャーガス病、住血吸虫症を含む、細菌、真菌及び寄生虫感染症）、免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、リンパ腫、多発性硬化症、関節リウマチ、真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病）、中枢神経系疾患（例えば、神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病）、遺伝病、代謝疾患、環境病（例えば、鉛、水銀及び放射線中毒、皮膚癌、骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、原発性及び転移性骨腫瘍、骨関節症）、神経変性疾患並びに手術合併症（例えば、移植片拒絶、臓器拒絶反応、創傷治癒の変化、線維症又は他の外科移植に関連する合併症）が挙げられる。
【０２５９】
したがって、本明細書に記載される方法及び組成物を用いて、例えばヒトを含む対象において、例えば感染又はアポトーシス細胞における高度に正荷電された細胞表面の存在及び／又は部位を検出及び／又は定量すること並びに器官内部の感染又はアポトーシス領域の存在を含め、感染又は細胞死の存在及び／又は部位を検出及び／又は定量することができる。また、本明細書に記載の方法及び組成物を用いて、疾患、障害及び状態に関連するアポトーシスを検出及び／又は定量することもでき、そうしたものとして、限定されないが、冠及び末梢動脈における急性閉塞（すなわち脆弱性プラーク）のリスクがある領域、増大する動脈瘤の領域、頸動脈中の不安定プラーク並びに虚血領域を含め、前腫瘍／腫瘍性疾患が挙げられる。本願の方法及び組成物は、細胞死、創傷、アポトーシス、壊死及び低酸素症の識別及び評価にさらに使用することもできる。本方法及び組成物は、特に薬物又は薬物様分子が蛍光プローブに化学的に結合された場合、薬物送達のために及び薬物送達をモニターするために使用することもできる。例示的な薬物分子として、化学治療薬及び細胞静止剤並びに光線力学剤（限定されないが、フォトフリン、ルトリン、アントリン、アミノレブリン酸、ヒペリシン、ベンゾポルピリン誘導体及びポルピリン）が挙げられる。
【０２６０】
加えて、本明細書に記載される方法及び組成物を用いて、対象の感染を画像撮影することもできる。この方法は、インビボ及びエクスビボイメージングを促進するのに十分な量の１つ又は複数の本明細書に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤を対象（例えば、ヒト又は動物）に投与することを含む。薬剤が動物体内に分布するか、又は画像撮影しようとする領域内に分布するのに十分な時間の経過後、薬剤の存在及び／又は量を決定する。次に、薬剤の存在及び／又は量を用いて、対象の組織内の高度に正荷電された細胞表面の代表的な画像、例えば断層撮影画像を作製することができる。
【０２６１】
さらに、本明細書に記載される方法及び組成物を用いて、対象の感染症、例えば結核、ライム病、ブルセラ症、百日咳、肺炎、破傷風、ジフテリア、腸チフス、髄膜炎、蜂巣織炎、伝染性膿痂疹、ボツリヌス症、オウム病、尿道炎、腸炎、結腸炎、炭疽、レジオネラ症、梅毒、野兎病、気管支炎、瘍、レプトスピラ症、リステリア症、淋病、細胞性赤痢、サルモネラ症、コレラ、膀胱炎、敗血症、中毒症、心内膜炎、毒素性ショック症候群、猩紅熱、リウマチ熱及びロッキー山紅班熱などの対象の感染症を画像撮影することもできる。
【０２６２】
本願の別の態様は、インビトロイメージング方法を提供し、この方法は、（ａ）サンプルを、本願の主題のバイオコンジュゲートイメージング剤と接触させること；（ｂ）薬剤を生物学的標的と結合させること；（ｃ）未結合の薬剤を任意選択で除去すること；及び（ｄ）薬剤から発せられるシグナルを検出して、それにより薬剤が生物学的標的によって活性化されているか又はそれに結合されているかどうかを決定することを含む。他の実施形態では、サンプルは、生体サンプルである。
【０２６３】
インビトロイメージングに関して、多様なインビトロアッセイでイメージング剤を使用することができる。イメージング剤を設計、合成及び任意選択で製剤化した後、当業者によりインビトロで試験して、その生物学的及び性能特徴を評価することができる。例えば、培養して増殖させた様々な細胞型を使用して、薬剤の生物学的及び性能特徴を評価することができる。例えば、蛍光顕微鏡検査、ＦＡＣＳ分析、免疫組織化学、免疫沈降、インサイチュハイブリダイゼーション及びフェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）又は蛍光共鳴エネルギー移動を含め、当技術分野で公知の技術を用いて、薬剤の細胞取込み、結合又は細胞局在化を評価することができる。例として、薬剤をサンプルと一定期間接触させた後、洗浄することにより、遊離薬剤を全て除去することができる。次に、蛍光剤の光学特性と適合する適切なフィルターを備えた蛍光顕微鏡などの適切な検出装置を用いて、サンプルを検査することができる。また、培養中の細胞の蛍光顕微鏡検査又はシンチレーション計数も、取込み及び結合が起こったか否かを決定するのに好都合な手段である。さらに、薬剤の生物学的及び性能特徴を評価するために、組織、組織切片及びサイトスピンサンプルなどの他のタイプのサンプルを同様に使用することもできる。限定されないが、フローサイトメトリー、免疫検定、ハイブリダイゼーションアッセイ及びマイクロアレイ解析を含む他の検出方法も使用することができる。
【０２６４】
本願の別の態様は、本願の化合物（蛍光色素及びバイオコンジュゲートイメージング剤）の臨床適用を提供する。本明細書に記載されるバイオコンジュゲートイメージング剤のいくつか、例えば光学又は放射性標識及び薬物分子を含有する薬剤を用いて、特定の疾患若しくは障害の症状を改善するか、又は特定の疾患若しくは障害を治療することができる。本方法は、（ａ）対象に治療効果を付与するのに十分な量の、本明細書に記載の１つ又は複数の薬剤を投与すること；（ｂ）薬剤が対象内に分布するか、又はそうでなければ対象の治療対象領域内に局在化するのに十分な時間を置くこと、続いて（ｃ）治療薬に応じて、治療効果を付与するために任意選択で薬剤を活性化させることを含む。例えば、治療薬が放射性標識されている場合、後の活性化は必要ない。しかし、治療薬が光反応性薬剤、例えば光線力学治療法で使用される色素である場合、薬剤を活性化する波長を有する光に薬剤を暴露することによって薬剤を活性化することができる。これにより、薬剤を使用して、目的の状態、例えば癌、免疫障害、炎症性障害、血管障害などを治療することができる。さらに、腫瘍負荷の軽減、対象における目的の器官若しくは他の領域内の感染の阻害又は対象内のアポトーシス細胞増殖の低減の目的で薬剤を使用することもできる。
【０２６５】
本願の別の態様は、分子イメージング剤であるプローブを提供し、これらの分子プローブは、それが投与される溶媒又はビヒクルといった特定の環境中の本願の蛍光色素自体又は先に定義した通りのターゲティング剤との連結基を介して共役された本願のフルオロクロム（蛍光色素）からなる、バイオコンジュゲートと定義される薬剤であり得る。分子イメージング剤は、通常、対象に投与又は送達され、この場合、薬剤によって発せられるシグナルを用いて、後述の画像を構成する。
【０２６６】
本明細書に記載されるバイオコンジュゲートイメージング剤を１つ又は複数の薬学的に許容できる担体（添加剤）及び／又は希釈剤と一緒に製剤化して、医薬組成物を提供し得る。例示的な医薬組成物は、１つ又は複数の薬剤及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む。以下に詳述するように、医薬組成物は、固体又は液体形態で投与するために特に製剤化され得る。投与の例としては、経口投与、非経口投与、局所適用及び経皮投与が挙げられる。
【０２６７】
「薬学的に許容できる」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を生じることなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に相応する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書で用いられる。
【０２６８】
薬学的に許容できる担体として、ある器官又は身体の一部から別の器官又は身体の一部に主題の化合物を運搬又は輸送するのに関与する液体又は固体充填材、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくは亜鉛又はステアリン酸）又は溶媒カプセル化材料が挙げられる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つ患者に対して有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。さらに、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料並びに抗酸化剤が存在し得る。薬学的に許容できる担体として役立ち得る物質は、当業者に周知であり、典型的な物質を含む。
【０２６９】
特定の実施形態では、本願は、対象への投与に好適な薬学的に許容できる組成物を提供し、これは、バイオコンジュゲートイメージング剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む。
【０２７０】
本願の一部の実施形態では、本願の蛍光色素は、以下のように調節することができる。
【化３２】
2021520424.tif 000036
【化３３】
2021520424.tif 000037
【化３４】
2021520424.tif 000038
【０２７１】
本願の蛍光色素を含むバイオコンジュゲートイメージング剤は、以下のスキームに従って得られる。
【化３５】
2021520424.tif 000039
【０２７２】
本願は、ヘテロ原子架橋、好ましくは窒素を含むピリドインドレリニウムから得られる新規のアザシアニン色素に関する。これらのシアニン色素へのピリドインドレリニウムの組込みにより、既存の市販されているシアニン色素ICG及びIRDye800に対してリン酸緩衝食塩水及び水溶液中の溶解度が有意に増加する。新規のアザシアニン色素ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＩＩは、それぞれ−２．４２３、−３．５４５、−６．５１８及び−１３．２７７のｃＬｏｇＰ値を有し、ｃＬｏｇＰ値が５．７４及び−１．８６である市販のICG及びIRDye800色素よりもはるかに高い親水性を示す。
【０２７３】
プローブＸＸＩ、ＲＧＤ−ＩＣＧコンジュゲート及びInegriSense（商標）750（Perkin Elmer）を含むいくつかのシアニン色素がマウスの皮下腫瘍のターゲティングについて評価された。プローブＸＸＩは、注射から２時間後に達成された最適なバックグラウンドノイズ比でより高速且つより特異的腫瘍取込みを呈示した。IntegriSense（商標）750と比較して、好結果の市販の小分子インテグリンαｖβ３アンタゴニストＮＩＲプローブは、最適バックグラウンドノイズ比を２４時間後に示す。ＲＧＤ−ＩＣＧコンジュゲートは、プローブＸＸＩと同様の腫瘍取込み速度を示したが、様々な動物組織に対して非特異的結合も多くもたらしており、これは、恐らく疎水性ＩＣＧ色素のランダム沈降のためであろう。また、イヌのような大型動物でも、プローブＸＸＩのより高速な腫瘍結合速度が観察されており、この場合、腫瘍組織中の最も高い蓄積は、IntegriSense（商標）750の３６時間と比較して、注射後６時間以内に検出された（図１１及び１２を参照されたい）。
【０２７４】
当業者であれば、本明細書に記載の主題が、本明細書に具体的に記載されたもの以外の変更形態及び改変形態が可能であることを理解するであろう。本願は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、そうした変更形態及び改変形態を全て包含することが理解されるべきである。本願は、個別又は集合的に、本明細書で言及又は示されるステップ、特徴、組成物及び化合物の全て並びに前記ステップ又は特徴のあらゆる組合せ又はいずれか２つ以上も包含する。したがって、本開示は、例示される非限定的な全態様において、添付される特許請求の範囲により示される主題の範囲として考慮すべきであり、均等性の意味及び範囲内にあるあらゆる変化は、そこに包含されることが意図される。
【０２７５】
以上の説明は、以下の実施例を参照にしてより詳細に理解されるであろう。しかし、こうした実施例は、本願の主題を実施する方法を例示するものであり、本願の範囲を限定することを意図されない。
【実施例】
【０２７６】
実施例
化合物３の合成
【化３６】
2021520424.tif 000040
２−ヒドラジノピリジン（１）（１０．０ｇ）、イソプロピルメチルケトン（１０ｍｌ）を８０℃で配置し、２ｈ攪拌した。減圧下で余剰のイソプロピルメチルケトンを水と一緒に蒸発させた。アンモニア発生が停止するまで（１ｈｒ）、ヒドラゾン２を無水塩化亜鉛（２５０ｍｇ）と一緒に２５０℃で加熱した。減圧下で暗い褐色の生成物を分別して３を得た。シクロヘキサンからの再結晶の反復により、無色の針状の３が得られた。２ステップにわたる収率：１９％  ＨＲＭＳ計算値：１６１．１０７９；実測値：１６１．１０８５。
【０２７７】
化合物５の合成
【化３７】
2021520424.tif 000041
化合物３（１３０ｍｇ）及び４（５００ｕＬ）を７０℃の密閉チューブ内に配置し、３６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させてから、酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、薄桃色の固体を得た。収率７７％。ＨＲＭＳ計算値：２９７．１２７３；実測値：２９７．１２８１。
【０２７８】
化合物６の合成
【化３８】
2021520424.tif 000042
化合物３（１８０ｍｇ）及びヨウ化メチル（２１０ｕＬ）を還流下において２口フラスコ内のアセトン中に導入し、２ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、薄黄色の固体６を得た。収率９３％。ＨＲＭＳ計算値：１７５．１２３５；実測値：１７５．１２３６。
【０２７９】
化合物７の合成
【化３９】
2021520424.tif 000043
化合物３（２００ｍｇ）及び６−ブロモヘキサン酸（７３１ｍｇ）を密閉チューブ内のＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、２ｈかけて１２０℃まで昇温させた。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、赤色の固体を得た。収率９５％。ＨＲＭＳ計算値：２７５．１７６０；実測値：２７５．１７６６。
【０２８０】
化合物１０の合成
【化４０】
2021520424.tif 000044
ヒドラジン誘導体（８）（１．０ｇ）、イソプロピルメチルケトン（５４０ｍｇ）を１３０℃で配置し、窒素下で４ｈ攪拌した。混合物を水で希釈し、デカントする。ｐｈ８及び茶色がかった沈殿物の形成まで、ＮａＯＨ  １Ｍを添加する。固体を酢酸エチルで３回抽出する。収率３７％、ＨＲＭＳ計算値：２１１．１２３５；実測値：２１１．１２３６。
【０２８１】
化合物１１の合成
【化４１】
2021520424.tif 000045
化合物１０（１３０ｍｇ）及び４（５００ｕＬ）を７０℃の密閉チューブ内に配置し、３６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させてから、酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、薄いグレーの固体を得た。収率５５％。ＨＲＭＳ計算値：３４７．１４３１；実測値：３４７．１４３１。
【０２８２】
化合物１２の合成
【化４２】
2021520424.tif 000046
化合物１０（１８０ｍｇ）及びヨウ化メチル（２１０ｕＬ）を還流下において２口フラスコ内のアセトン中に導入し、４ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、赤色の固体１２を得た。収率７１％。ＨＲＭＳ計算値：２２５．１３９２；実測値：２２５．１３９４。
【０２８３】
化合物１５の合成
【化４３】
2021520424.tif 000047
ＤＭＦ（１．８ｍｌ、２３．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．８ｍｌ）の溶液を窒素下で攪拌しながら、氷で冷却した。オキシ塩化リン（２．６８ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍｌ）を１０分かけて滴下した。１−メチルピペリジン−４−オン１３（０．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液は、黄色に変化した。混合物を７０℃で３ｈ加熱したところ、オレンジ色になった。反応混合物を冷却させ、冷水（１０ｍｌ）に注いだ。溶液を真空下で濃縮した後、黄色の残渣をエーテルで２回洗浄し、空気乾燥させて、化合物１４を得た。収率：０．５２ｇ、（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）８．８９（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
アニリン（０．５６ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．８ｍｌ）を１４（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８４ｍｌ）及びＨＣｌ（０．６９ｍｌ）溶液にゆっくりと添加した。アニリンを添加する間、氷水浴により反応温度を約１０〜１５℃に維持した。反応混合物をさらに２０分攪拌した後、これを攪拌しながら、７５ｍｌのジエチルエーテルに注ぎ込んだ。深紫色の固体を濾過により収集し、冷水で２回、エーテルで２回洗浄した後、真空下において周囲温度で一晩乾燥させた。生成物１５を紫色の固体として７５％の収率（０．７９ｇ）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７７−６．８７（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３）計算値：３７３．１１１３，実測値：［Ｍ−Ｃｌ］−＝３３８．１４２４．ＨＲＭＳ計算値：３３８．１４２４；実測値３３８．１４２２。
【０２８５】
化合物１６の合成
【化４４】
2021520424.tif 000048
１５（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．４３３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下において密閉チューブ内のドライメタノール（６ｍｌ）中に導入した。反応混合物を４０℃で２８ｈかけて加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物をエーテルで２回洗浄した後、メタノール／エーテルから沈殿させた。生成物１６を暗赤色の固体として８４％の収率（０．０８６ｇ）で取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３）計算値：５１５．０３９２、実測値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｃｌ［Ｍ］＋＝３５２．１５８１。
【０２８６】
化合物１８の合成
【化４５】
2021520424.tif 000049
化合物１７（１ｇ）及び６−ブロモ−ヘキサン酸（１ｇ）を窒素下においてマイクロ波フラスコ内に導入し、ニトロメタン（２ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を１１０℃、３００Ｗで２時間マイクロ波に付した。酢酸エチルを添加して、沈殿物を生じさせた。遠心分離により固体を分離した。超音波処理により固体を再懸濁させた後、遠心分離して、固体を分離した。この手順を３回繰り返して、グレーの固体１８を得た。収率９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝３４．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｔ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ計算値：３２４．１９８５；実測値３２４．１９８３。
【０２８７】
化合物２０の合成
【化４６】
2021520424.tif 000050
化合物１９（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍｌ）に溶解させた後、ＫＯＨ（０．１４５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を混合物に添加した。反応混合物をＮ２下においてｒ．ｔ．で２時間攪拌した。乾燥させずに減圧下で溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ピンクがかった固体（０．５ｇ、９０％）を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２８８】
１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホン酸カリウム塩（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサン酸（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（５ｍｌ）を窒素雰囲気下において１１０℃で４８ｈ加熱した。混合物を冷却させた後、溶媒をデカントし、固体を２−イソプロパノール（５０ｍｌ）と一緒に粉砕した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、０．４８ｇのグレーの固体（７８％）の化合物２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
化合物２２の合成
【化４７】
2021520424.tif 000051
塩化チオニル（２．８ｍｌ、３８．４５ｍｍｏｌ）を氷浴中のメタノールにゆっくりと添加した。ブロモヘキサン酸（１．５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を塩化チオニルの溶液に添加した。反応混合物を４０℃で６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させて、メチル−６−ブロモヘキサノエート（１．５ｇ、９４％）を黄色の油として取得した。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
４−ピペリドン（０．１２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２１（０．５２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０１５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物をＮ２下においてｒ．ｔ．で３６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮した後、真空下で乾燥させて、白色固体（０．２９ｇ、９８％）の化合物２２を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０２９１】
化合物２４の合成
【化４８】
2021520424.tif 000052
冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２ｍｌ）にオキシ塩化リン（０．１ｍｌ）を０℃で添加した。温度を０℃に維持した。攪拌をさらに３０分継続した後、２２（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で４時間攪拌した後、これを水（５ｍｌ）に注ぎ込み、濃縮し、エーテルで２回洗浄したところ、黄色の油（０．１６ｇ、８８％）が得られた。真空下で一晩乾燥させた後、粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応で直接使用した。
【０２９２】
アニリン（０．０６２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含有する溶液をエタノール（０．３２ｍｌ）に溶解させ、２３（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）及び濃縮塩酸（０．０７５ｍｌ）を含有する溶液にゆっくりと添加した。アニリンを添加する間、氷水浴により反応温度を約１０〜１５℃に維持した。反応混合物をさらに３０分攪拌した後、これを攪拌しながら、７５ｍｌのエーテルに注ぎ込んだ。濃い褐色の固体を濾過により収集し、冷水で２回洗浄した後、真空下において周囲温度で一晩乾燥させた。収率：０．１２ｇ、８０％。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）計算値：４８７．１７９３  実測値：［Ｍ−Ｃｌ］＋＝４５２．２１０４。
【０２９３】
化合物２５の合成
【化４９】
2021520424.tif 000053
化合物２４（０．０７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を水に溶解させ、ＨＣｌを混合物に添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。溶液を乾燥まで濃縮し、残渣をアセトンで数回洗浄して、赤色の固体の化合物２５を取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ２５Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）計算値：４７３．１６３７、実測値［Ｍ−Ｃｌ］−＝４３８．１９５６、収率：０．０４５ｇ。
【０２９４】
色素Ｉの合成
【化５０】
2021520424.tif 000054
化合物６（１０ｍｇ）及び１５（２．８ｍｇ）を密閉チューブ内に導入し、エタノールに溶解させた。酢酸ナトリウム（５．４ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃で４ｈ攪拌した。ロータバップ（rotavap）により溶媒を除去し、未精製生成物をＣ４カラムＨＰＬＣ  Agilent semi-prepにより分離した。暗い青緑色の沈殿物を分離した。化合物Ｉが９１％の収率で得られた。ＨＲＭＳ計算値：５００．２５７９；実測値５００．２５７６。
【０２９５】
色素ＩＩの合成
【化５１】
2021520424.tif 000055
化合物５（１０ｍｇ）及び１５（２．８ｍｇ）を密閉チューブ内に導入し、エタノールに溶解させた。酢酸ナトリウム（５．４ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃で４ｈ攪拌した。ロータバップにより溶媒を除去し、未精製生成物をＣ１８  ＨＰＬＣ  Agilent semi-prepにより分離した。暗い青緑色の沈殿物を分離した。化合物ＩＩが８３％の収率で得られた。ＨＲＭＳ計算値：７４２．２５００；実測値７４２．２５１５。
【０２９６】
色素ＩＩＩの合成
【化５２】
2021520424.tif 000056
化合物７（１６．７ｍｇ）及び１５（５ｍｇ）を密閉チューブ内に導入し、エタノールに溶解させた。酢酸ナトリウム（９．８ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃で４ｈ攪拌した。ロータバップにより溶媒を除去し、未精製生成物をＣ４  ＨＰＬＣ  Waters semi-prepにより分離した。暗い青色の固体を分離した。化合物ＩＩＩが７５％の収率で得られた。ＨＲＭＳ計算値：７００．３６４１；実測値７００．３６２４。
【０２９７】
色素ＩＶの合成
【化５３】
2021520424.tif 000057
１８（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１５（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を６ｍｌのエタノールに溶解させた。Ｎ２下において室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、濾過することにより余剰の酢酸ナトリウムを除去して、暗い緑色の固体を得た。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物ＩＶを緑色の固体（１０ｍｇ、２５％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ５０Ｈ５７ＣｌＮ３Ｏ４）計算値：７９８．４０３２、実測値：［Ｍ］＋＝７９８．４０３７。
【０２９８】
色素Ｖの合成
【化５４】
2021520424.tif 000058
２０（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１５（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を６ｍｌのエタノールに溶解させた。Ｎ２下において室温で９時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物Ｖを緑色の固体（９ｍｇ、２５％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ５０Ｈ５５ＣｌＮ３Ｏ１０Ｓ２）計算値：９５６．３０２３、実測値：［Ｍ］＋＝９５６．２９９７。
【０２９９】
色素ＶＩの合成
【化５５】
2021520424.tif 000059
７（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１６（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物をＮ２下において７０℃で７時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物ＶＩを緑色の固体（６ｍｇ、２５％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４１Ｈ５４ＣｌＩＮ５Ｏ４）計算値：８４２．２９０４、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＋＝３５７．６９３３。
【０３００】
色素ＶＩＩの合成
【化５６】
2021520424.tif 000060
７（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下でエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、５分間撹拌した後、１５（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物をＮ２下７０℃で７時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物ＶＩＩを緑色の固体（８ｍｇ、２４％）として取得した。対称色素の形成が観察されたが、これらは、分離しなかった。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ３８Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ）計算値：７２１．３０６５、実測値：［Ｍ］＋＝７２２．３１３４。
【０３０１】
色素ＶＩＩＩの合成
【化５７】
2021520424.tif 000061
色素Ｉ（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下において密閉チューブ内のドライメタノール（４ｍｌ）中に導入した。反応混合物を４０℃で３ｈかけて加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物をエーテルで２回洗浄した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物を緑色の固体（６．５ｍｇ、２９％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＩＮ５）計算値：６４２．１８５５、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＋＝２５７．６４０８。
【０３０２】
色素ＩＸの合成
【化５８】
2021520424.tif 000062
色素Ｖ（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及び１−シクロヘキシルピペラジン（４．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をドライＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で１６ｈ攪拌した。溶液の色は、緑色から藍色に次第に変化した。溶媒を真空下で除去し、生成物をジエチルエーテルで２回洗浄した後、メタノール／エーテルから沈殿させた。Ｃ８  ＨＰＬＣ（Agilent）により精製を実施して、化合物ＩＸを暗い青色の固体（２．２ｍｇ、３９％）として得た。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ６０Ｈ７４Ｎ５Ｏ１０Ｓ２）計算値：１０８８．４８８３  ９１５．５７８３、実測値：［Ｍ］＋＝１０８８．５２４３。
【０３０３】
色素Ｘの合成
【化５９】
2021520424.tif 000063
１８（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１６（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を６ｍｌのエタノールに溶解させた。Ｎ２下において室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、濾過することにより余剰の酢酸ナトリウムを除去して、暗い緑色の固体を得た。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物を緑色の固体（８ｍｇ、２１％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ５７Ｈ６６ＩＮ４Ｏ４）計算値：９９７．４１２３、実測値：［Ｍ−Ｉ］＋＝８７１．１７８０。
【０３０４】
色素ＸＩの合成
【化６０】
2021520424.tif 000064
化合物２６（３６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び１５（１００ｍｇ、０．２．６５ｍｍｏｌ）並びに酢酸ナトリウム（２０９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下において密閉チューブ内のドライエタノール（８ｍＬ）中に導入した。反応混合物を１１０℃で３０分かけて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、フォトダイオードアレイ検出器、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により分離した。化合物ＸＩが２０％の収率で得られた（２６ｍｇ）。ＨＲＭＳ計算値：７１４．３７８１；実測値３５７．１８５。
【０３０５】
色素ＸＩＩの合成
【化６１】
2021520424.tif 000065
色素ＸＩ（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下において密閉チューブ内のドライメタノール（２ｍｌ）中に導入した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物をエーテルで２回洗浄し、緑色の固体を得た。ＬＣＭＳにより、化合物ＸＩＩの純度及び形成を確認する。未精製生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４２Ｈ５６ＣｌＩＮ５Ｏ４）計算値：８５６．３０６、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＋＝３６４．７０。
【０３０６】
色素ＸＩＩＩの合成
【化６２】
2021520424.tif 000066
Ｎ２下において、乾燥した２５ｍＬフラスコにスルホン酸４−ヒドロキシベンゼン（１７．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下において室温で１．５ｈ攪拌した。次に、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させたクロロ色素ＸＩＩ（１５．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２下で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、フォトダイオードアレイ検出器、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により精製して、色素５．０９ｍｇの純粋な色素ＸＩＩＩ（３２％収率）を取得した。ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４８Ｈ６０ＩＮ５ＮａＯ８Ｓ）計算値：１０１６．３０９９、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＋＝４４４．７０２６。
【０３０７】
化合物ＸＩＶの合成
【化６３】
2021520424.tif 000067
Ｎ２下において、乾燥した２５ｍＬフラスコにスルホン酸４−ヒドロキシベンゼン（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下において室温で１．５ｈ攪拌した。次に、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させたクロロ色素ＶＩ（１６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２下で３日間攪拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、フォトダイオードアレイ検出器、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により精製して、色素６．５ｍｇの純粋な色素ＸＩＶ（３２％収率）を取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４７Ｈ５８ＩＮ５ＮａＯ８Ｓ）計算値：１００２．２９、実測値：［Ｍ−Ｉ−Ｎａ／２］＋＝４２６．７０５４。
【０３０８】
色素ＸＶの合成
【化６４】
2021520424.tif 000068
色素Ｖ（８ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０５ｍＬ）をＮ２下において密閉チューブ内のドライメタノール（２ｍｌ）中に導入した。反応混合物をｒｔで４ｈ攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物をエーテルで２回洗浄し、緑色の固体を得た。ＬＣＭＳにより、化合物ＸＶの純度及び形成を確認する。未精製生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ５１Ｈ５８ＣｌＩＮ３Ｏ１０Ｓ２）計算値：１０９８．２３０、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＋＝９７１．３３。
【０３０９】
色素ＸＶＩの合成
【化６５】
2021520424.tif 000069
Ｎ２下において、乾燥した２５ｍＬフラスコにスルホン酸４−ヒドロキシベンゼン（３０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７．４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下において室温で１．５ｈ攪拌した。次に、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させたクロロ色素ＸＶ（１７．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２下で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により精製して、色素５．８ｍｇの純粋な色素ＸＶＩ（３０％収率）を取得した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ５７Ｈ６２ＩＮ３ＮａＯ１４Ｓ３）計算値：１２５８．２３、実測値：［Ｍ−Ｉ−Ｎａ］＝１１０９．３３。
【０３１０】
色素ＸＶＩＩの合成
【化６６】
2021520424.tif 000070
Ｎ２下においてトリアミン（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（３５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２ｈ攪拌した。Ｎ２下の上記溶液にＮａＨ（２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ攪拌した。最後に、クロロ色素ＶＩを反応混合物にＮ２下で添加し、混合物を４８ｈ攪拌した。クロロ色素が消失するまで、反応をＬＣＭＳによりモニターした。溶媒を６０℃で反応混合物から蒸発させた後、残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（０．６ｍＬ、１：１）の混合物に再溶解させた。反応混合物を２．５ｈ攪拌した後、減圧下で濃縮した。未精製サンプルをＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、３ｍｇのＸＶＩＩを緑色の固体（４４％収率）として取得した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４９Ｈ６５ＩＮ６Ｏ５）計算値：９４４．４０５０、実測値：［Ｍ−Ｉ／２］＝４０８．７０。
【０３１１】
色素ＸＶＩＩＩの合成
【化６７】
2021520424.tif 000071
５（４６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＮ２下においてエタノール（３ｍｌ）に溶解させ、５分攪拌した後、２５（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物をＮ２下において７０℃で７時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物を暗い緑色の固体（６ｍｇ、２５％）として取得した。ＥＳＩ−ＱＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ２）計算値：８４２．３０３０、実測値：［Ｍ］＋＝８４３．３１５６。
【０３１２】
色素ＸＩＸの合成
【化６８】
2021520424.tif 000072
色素ＸＶＩＩＩ（３ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、ドライＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５μｌ、０．００７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下において室温で攪拌した後、ＴＳＴＵ（１．６ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を光から保護し、室温で３ｈ攪拌した。反応を完了についてＲＰ−ＨＰＬＣ（Waters）により確認し、得られたスクシンイミジルエステルＸＩＸである。ＬＲＭＳ＝（Ｃ４５Ｈ５６ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓ２）計算値：９３９．３１９３、実測値ＭＳ：９３９．４。
【０３１３】
色素ＸＸの合成
【化６９】
2021520424.tif 000073
色素ＸＩＩＩ（３．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）をＮ２下においてドライＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．５２μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。次に、Ｎ２下において上記の溶液にＴｓＴＵ（２．２７ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ攪拌した後、ＮＨ−エステルの形成を確認するためにＬＣ−ＭＳによりモニターした。３ｈ後、ペプチドｃ（ＲＧＤｆＫ）（６．２４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した。ＬＣ−ＭＳによりモニターしながら、反応物を１８ｈ攪拌した。溶媒を減圧によって除去してから、生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、フォトダイオードアレイ検出器、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により精製して、純粋な目標生成物ＸＸを６０％の収率（２．４８ｍｇ）で取得した。ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ７５Ｈ９９ＩＮ１４ＮａＯ１４Ｓ）計算値：１６０１．６１２３、実測値：［Ｍ−Ｉ−Ｎａ  ＋Ｈ  ／２］＋＝７２６．３６４０。
【０３１４】
色素ＸＸＩの合成
【化７０】
2021520424.tif 000074
色素ＸＩＶ（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をＮ２下においてドライＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．５５μＬ、３．５当量）を溶液に添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。Ｎ２下において上記の溶液にＴｓＴＵ（３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ攪拌した後、ＮＨ−エステルの形成を確認するためにＬＣ−ＭＳによりモニターした。４．５ｈ後、ペプチド誘導体ｃ（ＲＧＤｆＫ）（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＬＣ−ＭＳによりモニターしながら、反応物を２４ｈ攪拌した。溶媒を減圧によって除去してから、生成物をＨＰＬＣ（Waters 2998、フォトダイオードアレイ検出器、カラム：XTerra（登録商標）Prep MS C18OBD（商標）Column、５μｍ、１９×５０ｍｍ）により精製して、純粋な目標生成物ＸＸＩを６２％の収率（４ｍｇ）で取得した。ＦＴＭＳ  ｍ／ｚ（Ｃ１０１Ｈ１３６ＩＮ２３ＮａＯ２０Ｓ）計算値：２１７２．８９９０、実測値：［Ｍ−Ｉ−Ｎａ／２］＋＝１０１２．５０９７。
【０３１５】
色素ＸＸＩＩの合成
【化７１】
2021520424.tif 000075
色素ＩＩＩ（２ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３μｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下において室温で攪拌した後、ＴＳＴＵ（１．９ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を光から保護し、室温で３ｈ攪拌した。反応を完了についてＨＰＬＣ−ＭＳ（Agilent）により確認した。２ＲＧＤ誘導体（７．８ｍｇ、０．００５８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３μｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下において室温で攪拌した。反応を完了についてＨＰＬＣ−ＭＳ（Agilent）により確認した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をＨＰＬＣ（Waters RP-C18）により精製して、対応する化合物ＸＸＩＩを暗い緑色の固体（５ｍｇ、５３％）として取得した。
【０３１６】
化合物ＸＸＩＩＩの合成
【化７２】
2021520424.tif 000076
化合物１１及び７をＮ２下においてエタノールに溶解させてから、化合物１５及び酢酸ナトリウムを溶液に添加する。反応混合物をＮ２下において７０℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物をＨＰＬＣにより精製して、対応する非対称化合物ＸＸＩＩＩを取得する。
【０３１７】
化合物ＸＸＩＶの合成
【化７３】
2021520424.tif 000077
化合物２０及び５をＮ２下においてエタノールに溶解させてから、化合物１５及び酢酸ナトリウムを溶液に添加する。反応混合物をＮ２下において７０℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物をＨＰＬＣにより精製して、対応する非対称化合物ＸＸＩＶを取得する。
【０３１８】
化合物ＸＸＶの合成
【化７４】
2021520424.tif 000078
色素ＩＩ及び４−ヨードブト−１−インをＮ２下において密閉チューブ内のドライメタノール中に導入する。反応物をｒ．ｔ．で攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物をＨＰＬＣにより精製して、対応する化合物ＸＸＶを取得する。
【０３１９】
化合物ＸＸＶＩの合成
【化７５】
2021520424.tif 000079
化合物１１及び２０をＮ２下においてエタノールに溶解させてから、化合物１５及び酢酸ナトリウムを溶液に添加する。反応混合物をＮ２下において７０℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物をＨＰＬＣにより精製して、対応する非対称化合物ＸＸＶＩを取得する。
【０３２０】
ＩｇＧバイオコンジュゲートＸＸＶＩＩＩの調製
【化７６】
2021520424.tif 000080
対応する抗体を２×容量の０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８．５）で希釈した。２５当量の蛍光ＮＨＳ色素ＸＸＶＩＩ（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から）を抗体溶液に添加し、室温の暗所で２時間穏やかに振盪させた。インキュベーション後、脱塩Zebaスピンカラム７Ｋを用いた遠心分離により抗体を精製し、４℃でＰＢＳ中に保存して、バイオコンジュゲートＸＸＶＩＩＩを得た。１抗体当たりの蛍光色素分子の数を分光光度分析により決定し、１抗体当たり約２〜３の蛍光色素であると決定された。
【０３２１】
化合物ＸＸＶＩＸの合成
化学反応中、ＤＯＴＡを、以下に再び示す化合物ＶＩＩＩと結合させる。反応は、図ＸＸＸＸにおいて以下に示す化合物ＶＩＩＩから開始する。
【化７７】
2021520424.tif 000081
【０３２２】
図２に示す、４−アミノベンゼンチオールなどのベンゼンチオール又は２−（４−メルカプトフェニル）酢酸を含む基で化合物ＶＩＩＩを官能化することができる。
【化７８】
2021520424.tif 000082
【０３２３】
これらの化合物は、下の反応図に示す通り、窒素雰囲気下において室温のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で容易に反応する。色素ＡをドライＤＭＦに溶解させ、攪拌しながら窒素下に配置した。適切なチオールを乾燥したバイアルに添加し、ドライＤＭＦに溶解させた後、溶液に添加した１。得られた化合物は、ＨＰＬＣ−ＭＳで、３０２及び３２４のｍ／ｚ値を有することがわかり、これは、それぞれアミン官能化化合物及びカルボン酸塩化合物の［Ｍ＋／２］の値に対応する。
【化７９】
2021520424.tif 000083
反応図１
【０３２４】
アミン官能化化合物ＶＩＩＩを、反応図２に示すＮ−ヒドロキシスクシンイミド官能基を含むように修飾された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）と結合させる。この反応は、窒素雰囲気下、室温において４当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で官能化化合物ＶＩＩＩ及びＤＯＴＡのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル形態（市販されている）を用いることにより完了する。
【化８０】
2021520424.tif 000084
反応図２：化合物ＶＩＩＩとＤＯＴＡとの共役
【０３２５】
ＤＯＴＡ−化合物ＶＩＩＩコンジュゲートの放射性標識は、文献２に従い、インジウム−１１１の場合に３７℃でｐＨ７．０の０．２５Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを用いて達成することができ、これを０．４Ｎ塩酸中の溶液に添加し、４５分間攪拌する。他の金属キレートは、キレート化法について同様に振る舞う。インジウム−１１１キレート化の例を反応図３に示す。
【化８１】
2021520424.tif 000085
反応図３：ＤＯＴＡ−化合物ＶＩＩＩへのインジウム−１１１キレート化
【０３２６】
化合物ＶＩＩＩも効率的な蛍光試薬であるため、このコンジュゲートを光学音響、近赤外線イメージング（６００〜９００ｎｍ）及び０．９から１．７ミクロンの波長の短波赤外線（ＳＷＩＲ  ＩＩ）範囲（より詳細には以下を参照されたい）に使用することができる。この分子は、ルテチウム又はイットリウム（１７７Ｌｕ、９０Ｙ）などの放射性同位体にキレート化した場合、局所腫瘍照射を目的とする放射線療法適用についても考慮することができるであろう。
【０３２７】
光学特性分析
全ての光学測定は、約１０−６ＭのＣを有する１０ｍｍ蛍光分光測定石英キュベットを用いて、メタノール中３７℃で実施した。Perkin Elmer Lambda分光光度計を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ／ＮＩＲスペクトルを記録した。蛍光量子収量（ＱＹ）測定のために、７７０ｎｍで吸光度一致という条件下での較正基準として、メタノール中のＩＣＧ（ＱＹ７．８％）を使用した。図１〜９に示すように、多様な化合物が８００ｎｍの波長で実質的な吸光度を示すことが判明した。これらの化合物は、約８００から９００ｎｍの範囲の様々な発光波長を呈示した。特に、図１ａ〜ｂは、化合物Ｉの吸収及び蛍光スペクトル及び量子収量ＱＹを示す。図２ａ〜ｂは、化合物ＩＩの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図３ａ〜ｂは、化合物ＩＩＩの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図４ａ〜ｂは、化合物ＩＶの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図５ａ〜ｂは、化合物Ｖの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図６ａ〜ｂは、化合物ＶＩの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図７ａ〜ｂは、化合物ＶＩＩの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図８ａ〜ｂは、化合物ＶＩＩＩの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。図９ａ〜ｂは、化合物ＩＸの吸収及び蛍光スペクトル及びＱＹを示す。
【０３２８】
インビボ蛍光イメージングのためのＸＸＶＩＩＩの評価
６〜８週齢の雌ヌードマウスに対し、１００ｕｌのＰＢＳ中１Ｍの４Ｔ１細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約０．５ｃｍ３のサイズに達したら、動物に１００ｕｌのＰＢＳ中０．７ｎｍｏｌの抗体コンジュゲートＸＸＶＩＩＩを静脈内注射した。次に、推奨される設定７４５／８１０ｎｍ励起／発光でIVIS Spectrum instrument（Perkin Elmer）を用い、様々な時点でマウスを画像撮影した。右脇腹に皮下移植され、樹立された４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍を担持する３匹の代表的なマウスに表示のイメージング剤を注射した。０．７ｎｍｏｌの抗体コンジュゲートＸＸＶＩＩＩを静脈内注射した後、（ａ）腫瘍部位を明らかにするために、マウスをIVIS Spectrumにより画像撮影し、（ｂ）特定のバイオマーカ検出を明らかにするためのＮＩＲ蛍光画像（図１０）である。
【０３２９】
インビボ蛍光イメージングのためのＸＸＩの評価
６〜８週齢の雌ヌードマウスに対し、１００ｕｌのＰＢＳ中１Ｍの４Ｔ１細胞を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約０．５ｃｍ３のサイズに達したら、動物に１００ｕｌのＰＢＳ中２０ｎｍｏｌのイメージングプローブＸＸＩを静脈内注射した。次に、推奨される設定７４５／８１０ｎｍ励起／発光でIVIS Spectrum instrument（Perkin Elmer）を用い、様々な時点でマウスを画像撮影した。図１１は、プローブＸＸＩ、IntegriSense（商標）750及びＲＧＤ−ＩＣＧの静脈内注射後の表示時点において、４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍を担持するマウスのＮＩＲ蛍光画像を示す。図１２は、（ａ）プローブＸＸＩの注射後２ｈ及び（ｂ）IntegriSense（商標）750の注射後２４ｈの時点において、４Ｔ１腫瘍を担持するマウスの目的の領域から算出される最適なバックグラウンド／ノイズ比を示す。
【０３３０】
蛍光画像誘導手術のためのＸＸＩの評価
実施例１：右脚に肥満細胞腫瘍を有すると診断されたクーバース犬（雄、３０ｋｇ）を画像誘導手術試験のために使用した。イヌの試験は、全てVeterinair Verwijscentrum Gouda, Netherlandsにおいて実施した。イヌには、手術の６ｈ前に蛍光プローブＸＸＩ（１８０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を橈側皮静脈中に静脈内カテーテル挿入により注入した。イヌは、手術前に全身麻酔を受けた。画像誘導癌手術は、４つの蛍光チャンネル（４７０ｎｍ、６６０ｎｍ、７５０ｎｍ及び８００ｎｍ）を備えるSolaris Open-air Fluorescence Imaging System（Perkin Elmer）を用いて実施し、周囲光での腫瘍イメージングのリアルタイム視覚化を達成した。図１３は、（ａ）手術の６ｈ前の、３０ｋｇイヌへの１８０ｎｍｏｌ／ｋｇのプローブＸＸＩのＩ．Ｖ．カテーテル注入、及び（ｂ）イヌの右脚の肥満細胞腫瘍の部位を示す。図１４は、（ａ）肥満細胞腫瘍切除の蛍光画像誘導手術を示す。肥満細胞腫瘍（実線矢印）は、プローブＸＸＩの注射から６ｈ後、インビボで腫瘍周囲の外縁により明確に明示される。正常組織（破線矢印）は、プローブＸＸＩの無視できる程度のバックグラウンド取込みを示す。蛍光画像誘導手術において腫瘍境界を視覚化する能力の増強は、腫瘍（点線矢印）のより完全な切除を達成し、且つ（ｂ）潜在的悪性病変を明らかにする。図１５は、（ａ）手術後の残存腫瘍から明らかな蛍光を観察することができないこと、及び（ｂ）蛍光の誘導下で実施された切除及び同試料のスライシング後、腫瘍周囲外縁をエクスビボで視覚化できることを示す。
【０３３１】
実施例２：鼻に肥満細胞腫瘍を有すると診断されたラブラドール犬（雄、３３ｋｇ）を画像誘導手術試験のために使用した。イヌの試験は、全てVeterinair Verwijscentrum Gouda, Netherlandsにおいて実施した。イヌには、手術の１０ｈ前に蛍光プローブＸＸＩ（９２ｎｍｏｌ／ｋｇ）を橈側皮静脈中に静脈内カテーテル挿入により注入した。イヌは、手術前に全身麻酔を受けた。画像誘導癌手術は、４つの蛍光チャンネル（４７０ｎｍ、６６０ｎｍ、７５０ｎｍ及び８００ｎｍ）を備えるSolaris Open-air Fluorescence Imaging System（Perkin Elmer）を用いて実施し、周囲光での腫瘍イメージングのリアルタイム視覚化を達成した。図１６は、（ａ）手術の１０ｈ前の、３３Ｋｇイヌへの９２ｎｍｏｌ／ｋｇのプローブＸＸＩのＩ．Ｖ．カテーテル注入、及び（ｂ）イヌの鼻の肥満細胞腫瘍の部位を示す。図１７は、（ａ）イヌの肥満細胞腫瘍の蛍光画像誘導手術及び（ｂ）蛍光の誘導下で実施された切除及び同試料のスライシング後、腫瘍周囲外縁をエクスビボで視覚化できることを示す。
【０３３２】
壊死イメージング
極低温組織損傷方法を用いて、化合物ＶＩ及びＸＩＶのエクスビボ細胞死アッセイを試験した。手短には、ペトリ皿内の新しく犠牲にしたヌードマウスの皮膚組織切片にドライアイスの棒を６０秒にわたって載せた。続いて、皮膚組織サンプルを様々な濃度の色素ＶＩ及びＸＩＶ（１ｕＭ、５ｕＭ及び１０ｕＭ）と一緒に室温で１０分間インキュベートした。ＰＢＳで穏やかに洗浄した後、IVIS Spectrumイメージングシステムを用いて、サンプルを蛍光スキャンした。図１８は、（ａ）色素ＶＩを用いた極低温組織損傷、すなわち局所ドライアイス処置部位の細胞が強力な蛍光シグナルを示したのに対し、生存細胞からシグナルが得られなかったこと、及び（ｂ）様々な濃度で処置された細胞の総光子束を示す。図１９は、（ａ）色素ＸＩＶを用いた極低温組織損傷、すなわち色素ＸＩＶの蛍光が極低温組織の局所ドライアイス処置部位に強度の蛍光蓄積を示すこと、（ｂ）様々な濃度で処置された組織の総光子束を示す。
【０３３３】
壊死イメージングのためのＶＩＩＩの評価：
化合物ＶＩＩＩは、インビボで壊死組織を選択的にターゲティングすることが証明されている。カルディオトキシン（５０μＬのＰＢＳ中１０μＭ）をマウスの右太腿に注射し、５０μＬのＰＢＳを左太腿に注射した。トキシンの注射から２４時間後、化合物ＶＩＩＩ（１００μＬのＰＢＳ中４０μモル）をマウスの尾に静脈内注射した。これらの結果は、色素が壊死領域を選択的にターゲティングして、肝臓内に蓄積するのではなく、腎臓から排出することを示している。これらの結果を図２０〜２２に示す。画像の輝度は、互いに一定の尺度ではない。定量を同じグラフに示す。壊死領域内の色素の蓄積から得られる有意なシグナル−バックグラウンド比が化合物ＶＩＩＩの注射から１０分後という早期に観察され、これにより、この化合物は、臨床解釈のために理想的であった。
【０３３４】
細胞取込み：
壊死ターゲティング化合物が生存細胞に対する結合又は生存細胞による取込みを一切示さず、壊死細胞にのみ選択的に結合することは、重要である。これは、患者に使用する場合の不要な副作用を有意に最小化するはずである。
【０３３５】
そのため、化合物ＶＩＩＩ化合物を用い、生存細胞でそうした実験を実施した。化合物ＶＩＩＩの取込みは、かなり高い濃度（２５ｕＭ）で長いインキュベーション時間（３０分）であっても、生存Ａ４３１細胞中で観察されなかった。下記の手順を使用した：９６ウェルプレートに細胞を密集レベルまで増殖させた。培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄してから、ＰＢＳ中の様々な濃度の色素（５μＭ、１０μＭ及び２５μＭ）で設定時間（５、１５又は３０分）にわたりインキュベートした。色素を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、イメージングのためにＰＢＳを添加した。
【０３３６】
各ウェルの値は、ウェルＡ１〜Ａ３内で色素に曝露されなかったウェルの対照群の値と一致していた。Ｆ１２の明るいウェルは、色素のイメージングが起こるのを確実にするためにＰＢＳ中５μＭの化合物ＶＩＩＩの溶液である。Ｂ１〜Ｃ１０のウェルは、色素と一緒にインキュベートされた細胞であり；これらのウェルを個別に選択し、放射輝度を対照のそれと比較したところ、群間に有意な差はなかった。IVIS Spectrumで撮影された画像を下の図７に表示する。
【０３３７】
各ウェルの値は、以下の表にも示す。
【０３３８】
【表４】
2021520424.tif 000086
【０３３９】
短波赤外線／ＮＩＲ  ＩＩのための蛍光プローブとしてのアザ色素の使用：
アザ色素は、１０００〜２０００ｎｍに位置する短波赤外線（ＳＷＩＲ）領域で使用される可能性も明らかにされている。この領域は、近赤外ＩＩ（ＮＩＲ−ＩＩ）としても知られるが、この領域は、通常、１０００〜１７００ｎｍの範囲として定義される。これは、組織散乱及び自家蛍光がＮＩＲ  Ｉ（７００〜１０００ｎｍ）領域より有意に低いため、インビボイメージングにとって重要である。そのため、ＳＷＩＲ／ＮＩＲ−ＩＩは、「組織透明」領域と呼ばれる。
【０３４０】
近年、ＩＣＧ及びＣＷ−８００をはじめとする一部のシアニン色素も、InGaAs  ＳＷＩＲカメラシステムを用いて、１０００〜１７００ｎｍのＳＷＩＲ領域に発光を有することが明らかにされている３。ＮＩＲ−ＩＩ領域では、吸収が少なく、散乱もないため、それぞれはるかに高い解像度で２倍深いイメージングを可能にすることが既に証明されている。本明細書において、本発明者らは、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＶＩなどの新規ＮＩＲＦ  ＡＺＡ−シアニン化合物もＮＩＲ−ＩＩ領域で吸収し、商用ＳＷＩＲカメラシステムで撮像し得ることを実証する。結果を下の図８に示す。データを得るために使用されるカメラは、以下の仕様を有する：「Princeton NIRvana検出器、IsoPlane SCT320分光器、Nikon倒立顕微鏡、６５８ｎｍ、７８５ｎｍ及びキセノンランプ／モノクロメータ照明光源」。
【０３４１】
本発明に包含されるアザ−シアニン類似体の他の誘導体は、最適なＳＷＩＲイメージング色素を見出すために現在試験中である。
【０３４２】
【表５】
2021520424.tif 000087
【図１】
2021520424.tif 000093
【図２】
2021520424.tif 000094
【図３】
2021520424.tif 000095
【図４】
2021520424.tif 000096
【図５】
2021520424.tif 000097
【図６】
2021520424.tif 000098
【図７】
2021520424.tif 000099
【図８】
2021520424.tif 000100
【図９】
2021520424.tif 000101
【図１０】
2021520424.tif 000102
【図１１】
2021520424.tif 000103
【図１２Ａ】
2021520424.tif 000104
【図１２Ｂ】
2021520424.tif 000105
【図１３Ａ】
2021520424.tif 000106
【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
2021520424.tif 000108
【図１４Ｂ】
2021520424.tif 000109
【図１５Ａ】
2021520424.tif 000110
【図１５Ｂ】
2021520424.tif 000111
【図１６Ａ】
2021520424.tif 000112
【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
2021520424.tif 000114
【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
2021520424.tif 000116
【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
2021520424.tif 000120
【図２１】
2021520424.tif 000121
【図２２】
2021520424.tif 000122
【図２３】
2021520424.tif 000123
【図２４】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月3日(2021.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
2021520424.tif 000125
（式中、
Ｚは、ＮＲ１７及び＋ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｑは、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香環によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、非環状又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２７は、Ｈ、アルキル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ２Ｉ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、プロパルギルグリシン、ペンタノイル基、特に塩化ペンタノイル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状又は環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６及び７員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０から６の整数である）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、
又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１、２又は３個のＣ原子がＮ又は＋Ｎによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７；Ｒ１８によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式Ｃ５、Ｃ６又はＣ７芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式又は複素環式５、６又は７員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜２０アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基によって置換され得る同素環式及び複素環式５、６又は７員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から５０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される物理化学修飾基である）、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＯＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ、非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される）
の蛍光色素又はその塩。
【請求項２】
式Ａに従う蛍光色素であって、置換基は、以下の意味：
共役二重結合炭素鎖の一部である複素環において、Ｚは、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｑは、
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基環であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６アリール基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；並びに直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５又は６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、ペンチン酸、プロパルギル酸、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、特にＬ−システイン又はＤ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、独立にＨであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であり；Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ、＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２５Ｕ及びＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、
又は
Ｂ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキルであって、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式６員芳香族基によって単一又は多置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜１２アルキル；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され得る同素環式Ｃ６芳香環；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換非環状及び分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ並びに非置換及び置換直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されること
を有する、蛍光色素。
【請求項３】
前記置換基は、以下の意味：
前記共役二重結合炭素鎖の一部である前記複素環において、Ｚは、ＮＲ１７又は＋ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｑは、
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ１９Ｕ、−ＯＲ１９Ｕ、−ＳＲ１９Ｕ及び−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕ（ここで、Ｒ１９は、単一の結合であるか；又はＲ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ１９Ｒ２０Ｕの場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルであり；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；−（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３の場合、Ｎ原子は、さらなる置換基Ｒ３４に結合されて、四価Ｎ原子を形成し得、Ｒ３４は、全ての上記の場合において、Ｈ及び１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルから独立に選択される）からなる群から選択される物理化学修飾基である）、
ｂ）Ｒ２１Ｌ、−ＯＲ２１Ｌ、−ＳＲ２１Ｌ及び−ＮＲ２１Ｒ２２Ｌ（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ２１及びＲ２２の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−Ｌ（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーであり；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９及び−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、光学特性修飾基であり得、且つＨ；直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；並びに同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０の一方は、−ＮＲ２１Ｒ２２の場合に芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）からなる群から独立に選択されるか；又はＲ１９及びＲ２０は、それらが結合されるＮ原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に４−シクロヘキシルピペラジニルによって置換され得る）
からなる群ａ）、ｂ）及びｃ）から選択され、
Ｌは、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、それぞれ−Ｏ−を介して結合されている置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ニトロフェノール、フルオロフェノールから誘導される）；アジドＮ３−、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、ホスホロアミジチル、フタルアミジル、マレイミド、アルキン基、特に−Ｃ≡ＣＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、スルホン酸エステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル、１，２−アミノチオール基、Ｌ−システインからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、非存在、Ｈであるか、又は群：
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香環；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から２０の整数である）、
ｂ）Ｒ２３Ｌ（ここで、Ｒ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２３Ｕ（ここで、Ｒ２３は、単一の結合であるか；又はＲ２３は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基である）
から独立に選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；並びに−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）、
ｂ）Ｒ２４Ｌ（ここで、Ｒ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ２０の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２４Ｕ（ここで、Ｒ２４は、単一の結合であるか；又はＲ２４は、群：直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖及び分岐、非環状及び環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基であって、好ましくは、Ｒ１７及びＲ１８の一方は、芳香族ではない、同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）
からなる群から選択され、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ
Ａ）６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール系は、合計で１個のＮ原子を含むことができ、及び前記アザインドール系は、合計で２個のＮ原子を含むことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２５Ｈ及びＯＲ２５Ｈ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択される）、
ｂ）Ｒ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｌ（ここで、Ｒ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、
ｃ）Ｒ２５Ｕ及び−ＯＲ２５Ｕ（ここで、Ｒ２５は、単一の結合であるか；又はＲ２５は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２；−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり；ＯＲ２５Ｈ、−ＯＲ２５Ｌ及び−ＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するか、
又は
Ｂ）Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、Ｃ、Ｎ又は＋Ｎであり、且つ６員芳香環であって、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、インドール又はアザインドール系を形成し、前記インドール又はアザインドール系に、前記置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも２つによって形成されるさらなる６員環が環化され、１又は２個のＣ原子がＮによって置換され得る三核環であって、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７によって置換されている三核環をもたらし、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立に、Ｈであるか、又は
ａ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン化物；Ｒ２６Ｈ及びＯＲ２６Ｈ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）、
ｂ）Ｒ２６Ｌ及びＯＲ２６Ｌ（ここで、Ｒ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＬは、ターゲティング剤との共有結合を形成することができるリンカーである）、及び
ｃ）Ｒ２６Ｕ及びＯＲ２６Ｕ（ここで、Ｒ２６は、単一の結合であるか；又はＲ２６は、群：直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキルであって、同素環式６員芳香族基によって単一置換され得る、直鎖、非環状、置換及び非置換Ｃ１〜８アルキル；同素環式６員芳香族基；−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘＣＨ２−（ここで、ｘは、１から１２の整数である）から選択され；及びＵは、−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｏ２２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２；−（ＣＨ２）ｍＮＨＲ３２；（ＣＨ２）ｍＮＲ３２Ｒ３３（ここで、ｍは、０から６の整数であり、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立に、１〜１２、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチルである）からなる群から選択される物理化学修飾基であり、ＯＲ２６Ｈ、ＯＲ２５Ｌ及びＯＲ２５Ｕは、ＯがＣ原子に結合されている場合にのみ存在する）
からなる群から選択される、６員芳香環を形成するかのいずれかであり、
Ｘ及びＹは、ＣＲ２９Ｒ３０（ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換及び置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される）からなる群から選択され、
Ｅ及びＥ’は、Ｈ並びにメチル及びエチルから独立に選択され、好ましくはメチルであること
を有する、請求項１又は２に記載の蛍光色素。
【請求項４】
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９及びＡ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３は、それらが結合されるピロリン誘導環と一緒に、
【化２】
2021520424.tif 000126
から選択される芳香族系を形成するようなものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の色素。
【請求項５】
以下の位置：位置Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ１及びＲ２；位置Ｒ１７、Ｒ１８若しくはＲ１７及びＲ１８で結合されるか；又はピロール構造に環化された環がＮ原子を含有する場合には前記Ｎ原子に好ましくは位置Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及び／又はＲ６で結合される１、２、３又は４個のリンカー、好ましくは１、２又は３個のリンカー、より好ましくは１又は２個のリンカーを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の色素。
【請求項６】
異なる環系又は分子の一方の側のみに存在する１つ若しくは複数の置換基に起因して非対称であり、且つＣ２対称性を有さない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の色素。
【請求項７】
少なくとも１つのキレート剤は、前記置換基Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６のいずれかの位置で前記色素又はイメージング剤に結合されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の色素。
【請求項８】
式Ａに従う蛍光色素であって、金属イオン、好ましくは放射性金属又は金属同位体イオンは、キレート剤によって化学的に結合されている、蛍光色素。
【請求項９】
式Ｄ：
【化３】
2021520424.tif 000127
（式中、Ｒ３〜Ｒ１０、Ａ６〜Ａ１３、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｅ及びＥ’は、請求項１〜８のいずれか一項で定義される通りの意味を有し、
Ｒ１’及びＲ２’は、互いに独立に、式ＡのＲ２３Ｌについて定義される通りのＲ２３の意味を有し；Ｒ１’及びＲ２’の両方は、存在するか；又はＲ１’及びＲ２’の一方のみは、ＬＧを介してＴに結合されているものとして存在し、その場合、他方の置換基Ｒ１’又はＲ２’は、非存在、Ｈであるか、又は式Ａについて定義される通りのＲ１若しくはＲ２の意味を有するかのいずれかであり、
ＬＧは、Ｔ上における、請求項１〜８のいずれか一項に定義される通りのリンカーＬと相補基との反応で形成される連結基であり、
Ｔは、受容体、リガンド、モノクローナル及びポリクローナル抗体並びに前記抗体の断片、抗原、ペプチド、酵素基質、酵素、（特異的）タンパク質及びタンパク質断片、αｖβ３インテグリンに特異的に結合するＲＧＤペプチド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗ビオチン、炭水化物、サッカリド、レクチン、ＤＮＡ及びその断片、ＲＮＡ及びその断片、ａＤＮＡ及びその断片、ａＲＮＡ及びその断片、ホルモン、葉酸塩、ペプチドアプタマー並びにＤＮＡ及びＲＮＡアプタマーを含むアプタマー、酵素基質並びに小分子からなる群から独立に選択されるターゲティング剤である）
を有する、請求項１に記載の式Ａで示される通りの色素に連結されたターゲティング剤をさらに含む、請求項８に記載の色素。
【請求項１０】
前記ターゲティング剤Ｔは、同じであるか又は異なる、請求項９に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１１】
少なくとも１つのキレート剤は、前記置換基Ｑ、Ｅ、Ｅ’及びＲ１〜Ｒ１６のいずれかの位置で前記色素又は前記イメージング剤に結合されている、請求項９又は１０に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１２】
金属イオン、好ましくは放射性金属又は金属同位体イオンは、前記キレート剤によって化学的に結合されている、請求項１１に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１３】
好ましくは、トランスフェリン、タンパク質、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）及びその断片、ポリクローナル抗体及びその断片、ナノボディ、ペプチド及びタンパク質、小分子、薬物及びアプタマーの群からの生物学的標的に連結されている、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項１４】
生体サンプルの蛍光標識のためのキットであって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の色素若しくはその塩、好ましくは前記色素若しくは前記塩の溶液又は請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤及び任意選択で好適なバッファーを含むキット。
【請求項１５】
インビトロイメージング方法であって、
（ａ）サンプルを、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤と接触させること、
（ｂ）任意選択で、未結合の薬剤を除去すること、及び
（ｃ）前記薬剤から発せられるシグナルを検出して、それにより、前記薬剤が生物学的標的によって活性化されたか又はそれに結合されたかどうかを決定すること
を含むインビトロイメージング方法。
【請求項１６】
細胞死の程度が検出され、前記細胞死が、好ましくは、アポトーシス、壊死及びネクロトーシスから選択される機序に起因する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、動物又はヒトである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物が、
（ａ）放射性トレーサ、
（ｂ）ＭＲＩ造影剤、
（ｃ）ナノ粒子、及び
（ｄ）生体活性化合物
の１つ又は複数に結合されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
インビボ光学イメージング方法のために使用され、
生物学的標的と相互作用し、
前記生物学的標的への結合後に当該蛍光色素によって発せられるシグナルが検出される、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の蛍光色素。
【請求項２０】
細胞死の程度を検出するために使用される、請求項１９に記載の蛍光色素。
【請求項２１】
動物又はヒトに投与される、請求項１９又は２０に記載の蛍光色素。
【請求項２２】
（ａ）放射性トレーサ、
（ｂ）ＭＲＩ造影剤、
（ｃ）ナノ粒子、及び
（ｄ）生体活性化合物
の１つ又は複数に結合されている、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の蛍光色素。
【請求項２３】
インビボ光学イメージング方法のために使用され、
生物学的標的と相互作用し、
前記生物学的標的への結合後に当該バイオコンジュゲートイメージング剤によって発せられるシグナルが検出される、
請求項９〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項２４】
細胞死の程度を検出するために使用される、請求項２３に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項２５】
動物又はヒトに投与される、請求項２３又は２４に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項２６】
（ａ）放射性トレーサ、
（ｂ）ＭＲＩ造影剤、
（ｃ）ナノ粒子、及び
（ｄ）生体活性化合物
の１つ又は複数に結合されている、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートイメージング剤。
【請求項２７】
式Ｅ：
【化４】
2021520424.tif 000128
（式中、
Ｑ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ１９’、−ＳＲ１９’又は−ＮＲ１９’Ｒ２０’であり、Ｒ１９’及びＲ２０’は、独立に、Ｈ又はフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２若しくは−（ＣＨ２）０〜３Ｎ＋Ｈ３によって置換され得るか、又はＲ１９’及びＲ２０’は、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する５若しくは６員複素環を形成し、前記複素環は、直鎖又は分岐、環状又は非環状Ｃ１〜６アルキル基によって置換され得、
Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’及びＲ７’は、独立に、非存在、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルであり、
Ａ６’及びＡ１０’は、独立に、Ｃ、Ｎ又はＮ＋であり、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ９’及びＲ１０’は、独立に、Ｈであるか、又はＲ５’及びＲ６’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成するか、又はＲ９’及びＲ１０’は、それらが結合される炭素と一緒に、ベンゼンを形成し、前記ベンゼンは、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−、−（ＣＨ２）０〜３ＳＯ３−アルカリ金属、−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＯ−アルカリ金属によって置換され得、
Ｚ’は、ＮＲ１７’又はＮＲ１７’Ｒ１８’であり、Ｒ１７’及びＲ１８’は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）１〜３エチニル、−（ＣＨ２）１〜６Ｌ’であり、Ｌ’は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＳＯ３−アルカリ金属、−ＣＯＯ−スクシンイミド、−ＣＯＯ−スルホスクシンイミド、−ＣＯＯ−ニトロフェニル又は−ＣＯＯ−フルオロフェニルである）
の化合物である、請求項１に記載の蛍光色素。
【請求項２８】
以下の式Ｆ：
【化５】
2021520424.tif 000129
（式中、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ａ６’、Ａ１０’及びＺ’は、式Ｅについて定義される通りであり、Ｑ’は、−ＯＲ１９’又は−ＳＲ１９’であり、Ｒ１９’は、−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒ’’’又は−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ’’’によって置換されたフェニルであり、Ｒ’’’は、−（ＣＨ２）１０〜３０ＣＯＯＨ並びにＦ及びＣ１〜６フルオロアルキルから選択される少なくとも１個の基によって置換されたフェニル又は複素環式５、６若しくは７員芳香族である）
の構造を有する、マルチモダリティイメージングのためのプローブ。
【国際調査報告】
2021520424.tif 000130
2021520424.tif 000131