(57)【要約】  本発明は、有用な抗マイコバクテリア活性を有する新規複素環式アミド化合物を提供する。これら化合物の医薬組成物としての使用とそれらの製造の方法も提供する。
2021516230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021516230.tif 000018
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＮより選択され、
Ｙは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択され、
ｎは、１〜６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルキ
ルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アル
キルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びカルボキシレートからなる群より独立して選択され、
Ｘが炭素である場合、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、及びシアノからなる群より選
択され、Ｘが窒素である場合、Ｒ５はヌル（null）であり、
Ｙが窒素である場合、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び置換アルキルからなる群より選択さ
れ、ＹがＯ又はＳである場合、Ｒ６はヌルであり、
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）か
らなる群より選択され、ｎ＜３である場合、Ｒ７は、Ｈであり得ず、
それぞれのＲ８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１
−Ｃ６）からなる群より独立して選択され、ｍは、１〜６であり、
Ｒ７とＲ８は、それらがアルキル又はハロゲン化アルキルである場合、一緒に連結して
環を形成することが可能である。但し、
【化２】
2021516230.tif 000019
には、４−プロピルシクロヘキサン−１−カルボニル、１，２，２，３，３，４，４，５
，５，６，６−ウンデカフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル、４−メチルシクロヘ
キサン−１−カルボニル、４−ブチルシクロヘキサン−１−カルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘプタンカル
ボニル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、４，４−ジフル
オロシクロヘキサン−１−カルボニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニ
ル、１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−カルボニル、アダマンタン−１−カルボニル、３−ブロモアダマンタン−１−カルボニ
ル、３−クロロアダマンタン−１−カルボニル、３，５−ジメチルアダマンタン−１−カ
ルボニル、３−メチルアダマンタン−１−カルボニル、５，５，６−トリフルオロ−６−
（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル、アダマンタ
ン−２−カルボニルが含まれない］の化合物。
【請求項２】
【化３】
2021516230.tif 000020
が、５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；６−イソプロピル
−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；６−ブチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ア
ミン、６−ジメチルアミノ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、［１，３］ジオキソ
ロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−アミン、６−エトキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
−アミン、５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５，７−ジクロロ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−
アミン、６−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−（ジフルオロメ
トキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［
ｄ］チアゾール−２−アミン、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−
アミン、７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−ブロモ−４−フルオロ
−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ア
ミン、５−クロロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、２−アミノベンゾ［ｄ］チア
ゾール−６−カルボン酸エチル、６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５
−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−２−アミン、５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，５
，６−トリフルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，６−ジクロロ−ベンゾ
［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−メチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６
−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミ
ン、４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−クロロ−ベンゾ［ｄ］チ
アゾール−２−アミン、６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−トリ
フルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，６−ジフルオロ−ベンゾ［
ｄ］チアゾール−２−アミン、４−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−
アミン、又は６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンである、請
求項１の化合物。
【請求項３】
【化４】
2021516230.tif 000021
が、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボニル、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−２−カルボニル、デカヒドロナフタレン−２−カルボニル、（１Ｒ，３Ｓ）−１，２
，２，３−テトラメチルシクロペンタン−１−カルボニル、３，３−ジフルオロ−１−メ
チルシクロペンタン−１−カルボニル、３，３−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニ
ル、１−エチルシクロペンタン−１−カルボニル、３−メチルシクロペンタン−１−カル
ボニル、シクロペンタンカルボニル、１−メチルシクロヘプタン−１−カルボニル、１，
２−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル、２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−カルボニル、１，３−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル、１−イソブ
チルシクロペンタン−１−カルボニル、ピバリル、２−メチル−７−オキサビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−カルボニル、５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−
カルボニル、３−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル、１−エチル
シクロヘキサン−１−カルボニル、１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル、ビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロオクタン
カルボニル、又は３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボニルである、請求
項１の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ
−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−
１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−
［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３
．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキ
シ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ
−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタ
ン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ
−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．
３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．
３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６
−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−メチルビシク
ロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、（３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−Ｎ−［６−（ト
リフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメ
トキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−デカヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド、（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２，３−テトラメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロ
メトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシク
ロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）アダマンタ
ン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）アダマンタン−２−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル
）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボ
キサミド、１，３−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，５−ジメチルアダマン
タン−１−カルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル
）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−
（１−ベンゾチオフェン−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、１−エチル−
Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−
［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン−３−カルボキサミド、（３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，３Ｒ，７ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルシクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−２−カルボキサミド、１，２−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、３，３−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、２−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミド）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル、１−エチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘプタン−１−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，
５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ−１，３−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５，６−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリ
メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ
−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマン
タン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６
−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘ
キサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾ
ール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−
３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−１
，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサ
ミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチル
アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベン
ゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾ
チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−［６−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−
カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−
メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフル
オロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド
、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、
５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イ
ル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキ
サン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）
−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフル
オロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキ
サミド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−エトキ
シ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
キサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘ
プタンカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ
−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘプタンカルボキサミド、Ｎ−（５，７
−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロ
ヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール
−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４
−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）
−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１
，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキ
サミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ス
ピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド、１−（３−メチルシクロヘキシル）−３
−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素、３，５
−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イ
ル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−
イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−１−メチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−
（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘキサン−
１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アダマンタン−１
−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサ
ミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロヘプタンカルボキ
サミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−
ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、
３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ−１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシ
クロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２
−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロ
ロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキ
サミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチ
ルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフ
ルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（
トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド、Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシ
クロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ
−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、３，３，５−ト
リメチル−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５
−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１
，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド、及びＮ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミドからなる群より選択される化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又は請求項１の化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量を
含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物又は請求項４の化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量を
含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
患者を細菌感染症から保護するための方法であって、請求項１の化合物又は請求項１の
化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な患者へ投与することを含んでな
る、前記方法。
【請求項８】
患者を細菌感染症から保護するための方法であって、請求項４の化合物又は請求項４の
化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な患者へ投与することを含んでな
る、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本開示は、非結核性及び結核性の抗酸菌のようなマイコバクテリアによって引
き起こされる感染の治療に有用な新規の複素環式アミド化合物に関する。さらに本開示は
、マイコバクテリア感染の治療に有用な新規化合物の製造の方法と、その新規化合物を含
有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  マイコバクテリア（抗酸菌）は、全世界で依然として重要な、しばしば薬剤耐
性のヒト病原体であって、結核菌（M. tuberculosis）とこれまでさほど理解されてこな
かった非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）が含まれる。米国では、肺のＮＴＭ疾患が２
０１０年度の８６，０００症例から２０１４年度の推定１８１，０００症例へと着実に増
加していて、関連する直接医療費は、１７億ドルである（Strollo, S.E., et al. Ann Am
Thorac Soc 12, 1458-1464, 2015）。罹病性の増加をもたらす肺の基礎疾患には、気管
支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、及び嚢胞性線維症が含まれる（Marras, T.K., et al. Cli
n Chest Med 23, 553-567, 2002; De Groote, M.A., et al. Clin Infect Dis 42, 1756-
1763. 2006; Adjemian, J., et al Am J Respir Crit Care Med 185, 881-886, 2012; Sk
olnik, K., et al. Curr Treat Options Infect Dis 8, 259-274, 2016; Cavalli, Z., e
t al. J Cyst Fibros 16, 579-584, 2017）。他の危険因子は、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、
又はＩＦＮ−γの経路異常が関与する原発性免疫不全症（Lake, M.A., et al. BMC Med 1
4, 54, 2016）、ＨＩＶ感染による免疫能力低下（Vinnard, C., et al. Ann Am Thorac S
oc 13, 1951-1955, 2016）、又は免疫抑制性の医薬品（Winthrop, K.L., et al. Ann Rhe
um Dis 72, 37-42, 2013）である。その疫学には、６０歳以上の年齢や女性といった人口
統計上の危険因子も反映されている（Prevots, D.R., et al. Am J Respir Crit Care Me
d 182, 970-976, 2010; Lake, M.A., et al. BMC Med 14, 54, 2016）。結核（ＴＢ）は
、依然として地球規模で進行中の公衆衛生への脅威であって、全世界で２０億人を超す人
々がこの感染症を保有している。結核菌（M. tuberculosis, MtB）の桿菌は、長期間にわ
たって潜伏し続けることが可能であるが、それでも多くの不顕性感染の保有宿主によって
、活動性疾患を有する患者集団の増加が刺激され、２０１６年度では、新たなＴＢ症例が
推定１０４０万人、そして死亡例が１７０万件に達している（WHO, 2017）。ＴＢ症例の
大多数は、３０の高負荷国で生じている（WHO, 2017）。米国では、２０１６年度に全部
で９，２８７例の新規ＴＢ症例が報告された（Schmit, K. Tuberculosis - United State
s. Prevention Morbidity and Mortality Weekly Report 66, 289-294, 2017）。１９９
９年〜２０１４年で米国のＴＢ関連死亡例は５０％以上減少して、２０１４年には、１，
０２１件まで低下した。百万人につき年間３．３人のＴＢ関連死亡率に相当する（Vinnar
d, C., et al. Ann Am Thorac Soc 13, 1951-1955, 2016）。対照的に、ＮＴＭ関連死亡
数は、この期間の間ほとんど変化せず、百万人につき年間２．３人のＮＴＭ関連死亡率で
あった。ある国では、今やＮＴＭ感染症の罹患率がＴＢのそれを上回っている（Low, J.L
., et al. Front Microbiol 8, 1539, 2016）。注目すべきことに、致死性ＮＴＭ感染症
の疫学は、変化しつつあって、ＨＩＶ被感染者の症例が減少する一方で、高齢白人女性の
死者数が増加している（Vinnard, C., et al. Ann Am Thorac Soc 13, 1951-1955, 2016
）。
【０００３】
[0003]  マイコバクテリア病原体は、本来的に多くの抗生物質に対して抵抗性であって
、全世界でヒトの健康への多大な課題と疾患制御への重大な脅威になっている（Fonseca,
J.D., et al. Int J Infect Dis 32, 94-100, 2015）。結核菌（M. tuberculosis）にお
ける抗生物質耐性の機序は、かなりよく理解されていて、１）細胞壁の低透過性による固
有の耐性、染色体の変異により獲得される耐性、標的改変に基づいた特化した耐性機序、
２）標的模倣、又は薬物の修飾、分解、又は流出を介した薬物に対する直接効果、及び３
）生残菌をもたらし得る代謝又は生理学上の変化に反応したエピジェネティクスによる表
現型の寛容が含まれる（Nguyen, L. (2016). Arch Toxicol 90, 1585-1604.; Gold, B., 
et al Microbiol Spectr 5, 2017; Jansen, R.S., et al. Trends Pharmacol Sci 38, 39
3-405, 2017）。継続的な選択圧は、多剤耐性（ＭＤＲ）、広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）、
そして最終的には完全薬剤耐性（ＴＤＲ）の結核菌株に見られる、第一選択薬や第二選択
薬に対する累積的な耐性をもたらしてきた（Dorman, S.E., et al. Nat Med 13, 295-298
, 2007; Udwadia, Z.F. Thorax 67, 286-288, 2012）。ＸＤＲ結核菌株での感染症は、地
球規模のＴＢ制御プログラムを危うくしている。米国では、ＸＤＲ−ＴＢ症例が実際に起
きていて、４８３，０００ドル／症例の推定平均コストに関連して、ＸＤＲ−ＴＢの死亡
率は、抗生物質以前の時代のそれを連想させている（CDC, 2009）。
【０００４】
[0004]  Mtb 感染症を治療するために開発された治療薬剤は、しばしばＮＴＭに対する
活性に乏しいが、ＴＢ活性化合物のライブラリーをＮＴＭに対してスクリーニングするこ
とにより新たなＮＴＭ薬探索プロジェクトを始めることは、依然として魅力的なアプロー
チであって、実際に高いヒット率をもたらしてきた（Low, J.L., et al. Front Microbio
l 8, 1539, 2016）。旧薬の中で、ＮＴＭ治療レジメンにおけるクロファジミン（clofazi
mine）の潜在的な役割が示唆されてきたのは、この薬剤が殺菌活性と、いずれもＮＴＭ感
染症を治療するのによく使用される抗生物質であるアミカシン（amikacin）又はクラリス
ロマイシンとの相乗作用を示したからである（Ferro, B.E., et al. Antimicrob Agents 
Chemother, 60, 1097-1105, 2016）。ＮＴＭ治療レジメンは、菌種によって、特に M. ab
scessus（Mabs）コンプレックス（M. abscessus, ssp. abscessus, bolletti, 及びmassi
liensis), M. chelonae, M. fortuitum, その他からなる迅速発育菌（ＲＧＭ）と、M. av
ium, M. intracellurare, 及び M. chimaera（M. avium complex（アビウム・コンプレッ
クス）、又はＭＡＣ）によって代表される遅育菌の間で異なるものである。一般に、薬物
治療は、長くてコストがかかって、薬物関連性の毒性と不良転帰を伴うことが多い（van 
Ingen, J., et al. Drug Resist Updat 15, 149-161, 2012; Kasperbauer, S.H., et al.
Semin Respir Crit Care Med 29, 569-576, 2015）。ＮＴＭへの治療選択肢がきわめて
限られていて、新規の抗マイコバクテリア剤の開発への今回の提唱を促している。特に、
M. abscessus complex（マイクロバクテリウム・アブセッサス・コンプレックス）は、有
効な療法がしばしば不明で、厄介で、高コストである新興のＮＴＭ感染症である（Ballar
ino, G.J., et al Respir Med 103, 1448-1455, 2009; Griffith, 2010; Griffith, D.E.
(2007). Curr Opin Infect Dis 20, 198-203.; Leber, A., et al. Eur Respir J 37, 1
158-1165, 2011）。Mabs 感染の治療には、典型的には、アミカシン、セフォキシチン、
イミペナム、又はチゲサイクリンのような１〜２種の非経口薬剤をクラリスロマイシン又
はアジスロマイシンのような経口マクロライドと併用することが含まれる（Kasperbauer,
S.H., et al. Clin Chest Med 36, 67-78, 2015）。残念ながら、最近の監視調査では、
クラリスロマイシン感受性である Mabs 菌株は１６％に過ぎず、その２４％は耐性であっ
て、５９％はｅｒｍ誘導型マクロライド耐性を発現することが明らかになった（Lee, M.,
et al. N Engl J Med 367, 1508-1518, 2012）。従って、Mabs 感染症の臨床上及び微生
物学上の全体治癒率が４１％にすぎないことは、驚きではない（Diel, R., et al. Chest
152, 120-142, 2017）。
【０００５】
[0005]  ＮＴＭ感染の獲得が生じるのは、環境要因による（Falkinham, J.O. J Appl M
icrobiol 107, 356-367, 2009）が、嚢胞性線維症患者の間では、Mabs ssp. massiliense
（マシリエンス）のヒトからヒトへの伝染が報告されている（Bryant, J.M., et al. Sci
ence 354, 751-757, 2016）。ＮＴＭの流行が汚染した機器又は給水配管により病院で起
きたこともある（Aitken, M.L., et al Am J Respir Crit Care Med 185, 231-232, 2012
; D'Antonio, S., et al. Int J Mycobacteriol 5, 244-247, 2016）。ブラジルでは、消
毒に使用されてきた２％グルタルアルデヒドに対して耐性である Mabs ssp. massiliense
菌株で汚染された腹腔鏡によって、皮膚及び軟組織の感染症の大規模な発生が引き起こ
された（Lorena, N.S., et al. Rev Col Bras Cir 36, 266-267, 2009; Duarte, R.S., e
t al. J Clin Microbiol 47, 2149-2155, 2010)。医療手技とは無関係なＲＧＭ感染症の
発生についても報告があり、レクリエーション水域での Mabs（Dytoc, M.T., et al. Dia
gn Microbiol Infect Dis 53, 39-45, 2005）、飲料水中の M. gordonae（マイコバクテ
リウム・ゴルドナエ（Lalande, V., et al. J Hosp Infect 48, 76-79, 2001）又は M. c
helonae（マイクロバクテリウム・ケロエ）で汚染されたタトゥーインク（Kennedy, B.S.
, et al. N Engl J Med 367, 1020-1024, 2012）による感染流行が含まれる。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]  今回、置換された複素環式アミド化合物がマイコバクテリア感染症の治療に有
用であることを見出した。本発明は、これらの抗マイコバクテリア化合物とその塩、上記
化合物を含んでなる医薬組成物、並びに耐性マイコバクテリア感染症が含まれる、マイコ
バクテリア感染症の治療におけるこれらの使用の方法に関する。
【０００７】
[0007]  １つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2021516230.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＮより選択され、
Ｙは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択され、
ｎは、１〜６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルキ
ルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アル
キルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びカルボキシレートからなる群より独立して選択され、
Ｘが炭素である場合、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、及びシアノからなる群より選
択され、Ｘが窒素である場合、Ｒ５はヌル（null）であり、
Ｙが窒素である場合、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び置換アルキルからなる群より選択さ
れ、ＹがＯ又はＳである場合、Ｒ６はヌルであり、
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）か
らなる群より選択され、ｎ＜３である場合、Ｒ７は、Ｈであり得ず、
それぞれのＲ８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１
−Ｃ６）からなる群より独立して選択され、ｍは、１〜６であり、
Ｒ７とＲ８は、それらがアルキル又はハロゲン化アルキルである場合、一緒に連結して
環を形成することが可能である］の化合物を提供する。
【００１０】
[0008]  上記の特徴と他の様々な特徴、並びに本発明を特徴付ける利点は、以下の詳細
な記載の読解と付帯の特許請求項の検討より明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、［１４Ｃ］酢酸塩での代謝標識を示す。Ａ．総脂質、Ｂ．細胞壁に結合したミコール酸。
【図２】図２は、Ｍａｂｓ肺感染症のモデルマウスに気管内投与したＣＲＳ４００２２６の効能（Ａ）と忍容性（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
[0009]  本発明は、抗マイコバクテリア化合物とその塩、これらの化合物を含んでなる
医薬組成物、及びそれらの使用の方法に関する。本発明の化合物は、抗生物質耐性の細菌
感染症が含まれる細菌感染症からの患者の保護に有用である。
【００１３】
[0010]  特に、本発明の抗マイコバクテリア化合物には、複素環式アミド化合物が含ま
れる。
[0011]  １つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2021516230.tif 000004
【００１５】
の化合物を提供する。
１つの態様において、
Ｘは、Ｃ又はＮより選択され、
Ｙは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択され、
ｎは、１〜６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルキ
ルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アル
キルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びカルボキシレートからなる群より独立して選択され、
Ｘが炭素である場合、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、及びシアノからなる群より選
択され、Ｘが窒素である場合、Ｒ５はヌル（null）であり、
Ｙが窒素である場合、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び置換アルキルからなる群より選択さ
れ、ＹがＯ又はＳである場合、Ｒ６はヌルであり、
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）か
らなる群より選択され、ｎ＜３である場合、Ｒ７は、Ｈであり得ず、
それぞれのＲ８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１
−Ｃ６）からなる群より独立して選択され、ｍは、１〜６であり、
Ｒ７とＲ８は、それらがアルキル又はハロゲン化アルキルである場合、一緒に連結して
環を形成することが可能である、但し、
【００１６】
【化３】
2021516230.tif 000005
【００１７】
には、４−プロピルシクロヘキサン−１−カルボニル、１，２，２，３，３，４，４，５
，５，６，６−ウンデカフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル、４−メチルシクロヘ
キサン−１−カルボニル、４−ブチルシクロヘキサン−１−カルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘプタンカル
ボニル、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、４，４−ジフル
オロシクロヘキサン−１−カルボニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニ
ル、１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−カルボニル、アダマンタン−１−カルボニル、３−ブロモアダマンタン−１−カルボニ
ル、３−クロロアダマンタン−１−カルボニル、３，５−ジメチルアダマンタン−１−カ
ルボニル、３−メチルアダマンタン−１−カルボニル、５，５，６−トリフルオロ−６−
（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル、アダマンタ
ン−２−カルボニルが含まれない。
【００１８】
【化４】
2021516230.tif 000006
【００１９】
に適した一致物（identities）には、限定されないが：
５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；６−イソプロピル−
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；６−ブチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミ
ン、６−ジメチルアミノ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、［１，３］ジオキソロ
［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−アミン、６−エトキシベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−
アミン、５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５，７−ジクロロベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ア
ミン、６−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−（ジフルオロメト
キシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ
］チアゾール−２−アミン、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ア
ミン、７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−ブロモ−４−フルオロ−
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミ
ン、５−クロロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−６−カルボン酸エチル、６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、５−
フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−２−アミン、５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，５，
６−トリフルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，６−ジクロロ−ベンゾ［
ｄ］チアゾール−２−アミン、６−メチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−
フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
、４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−クロロ−ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２−アミン、６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、６−トリフ
ルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、４，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ
］チアゾール−２−アミン、４−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ア
ミン、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンが含まれる。
【００２０】
【化５】
2021516230.tif 000007
【００２１】
に適した一致物には、限定されないが：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カ
ルボニル、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボニル、デカヒドロナフタレン−２−カルボニル、（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，
２，３−テトラメチルシクロペンタン−１−カルボニル、３，３−ジフルオロ−１−メチ
ルシクロペンタン−１−カルボニル、３，３−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル
、１−エチルシクロペンタン−１−カルボニル、３−メチルシクロペンタン−１−カルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、１−メチルシクロヘプタン−１−カルボニル、１，２
−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル、２−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボニル、１，３−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル、１−イソブチ
ルシクロペンタン−１−カルボニル、ピバリル、２−メチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−カルボニル、５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カ
ルボニル、３−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル、１−エチルシ
クロヘキサン−１−カルボニル、１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル、ビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロオクタンカ
ルボニル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボニルが含まれる。
【００２２】
[0012]  本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語と「アルコキシ」
のような類似の用語には、すべての直鎖、分岐鎖、及び環式の異性体が含まれる。アルキ
ルは、元のアルカンより１、２、又は３個の水素原子の除去によって誘導される、指定数
の炭素原子（即ち、Ｃ１−Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和した分
岐鎖、直鎖、又は環式の一価炭化水素ラジカルを意味する。その代表例には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、メチレン、及び
【００２３】
【化６】
2021516230.tif 000008
【００２４】
が含まれる。フルオロ置換されてもよいアルキルは、そのアルキル鎖上にＨの代わりに１
個以上のＦの置換基を有し得る。フルオロ置換されてもよいアルキルの代表例は、トリフ
ルオロメチルである。
【００２５】
[0013]  本明細書において使用される場合、「アルケニル」及び「アルキニル」という
用語には、すべての直鎖、分岐鎖、及び環式の異性体が含まれる。その代表例には、ビニ
ル、エチニル、及び１−プロピニルが含まれる。フルオロ置換されてもよいアルケニルは
、そのアルケニル鎖上にＨの代わりに１個以上のＦの置換基を有し得る。フルオロ置換さ
れてもよいアルケニルの代表例は、フルオロビニルである。
【００２６】
[0014]  アルキル基及びアルケニル基に好ましい置換基には、例えば、そして他に規定
されなければ、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、スル
ホ、スルファモイル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル、アミノ、モ
ノ若しくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ（例、ピリジルオキシ）、ウレ
イド、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）
アルコキシ（例、エトキシ、イソプロポキシ）、アシルオキシ（例、フェニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェネトキシ）、オキソ、アシル、２−チエノイル、（Ｃ１−６）アルキ
ルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヒドロ
キシイミノ、（Ｃ１−６）アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキ
シモイル、グアニジノ、アミジノ、及びイミノアルキルアミノが含まれる。また好ましい
のは、４−ホルミル−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−、４−
エチルピペラジン−１−イル−、４−フェニルピペラジン−１−イル−、４−ピリミジン
−２−イル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロキシ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾ
ール−１−イル、モルホリン−４−イル、３−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミ
ノ、及び３−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノである。他の適正な置換基には
、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は、先に記載した通りである）を意味する、アル
キルチオが含まれる。好適なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオとエチルチ
オが含まれる。親部分に対する結合は、そのイオウを介する。置換基には、アルキル−Ｏ
−ＣＯ−基を意味するアルコキシカルボニルが含まれる。好適なアルコキシカルボニル基
の非限定的な例には、メトキシカルボニルとエトキシカルボニルが含まれる。親部分に対
する結合は、そのカルボニルを介する。別の好適な置換基は、アルキル−ＳＯ２基を意味
するアルキルスルホニルである。好ましいアルキルスルホニル基は、その中のアルキル基
が低級アルキルであるものである。親部分に対する結合は、そのスルホニルを介する。
【００２７】
[0015]  本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、各環が約６〜
約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含んでなる、芳香族の単環
式又は多環式の環系を意味する。アリール基は、１個以上の「環系置換基」で置換されて
いてもよくて、同じであっても異なってもよくて本明細書に定義される通りである、５個
以下、好ましくは３個以下の置換基で置換されていてもよい。好適なアリール基の非限定
的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、イ
ンデニル、等が含まれる。アリール部分についてはよく知られていて、例えば、「ハーレ
ーの縮約化学辞典（Hawley's Condensed Chemical Dictionary）」(第13版), R. J. Lewi
s（監修）、Ｊ.ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1997) に記載されている。
アリール基は、置換されても未置換でもよい。
【００２８】
[0016]  置換される場合、アリール基は、３個以下の置換基を有し得る。アリール基に
好ましい置換基（「環系置換基」）には、例えば、そして他に規定されなければ、ハロゲ
ン、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、モノ〜ペルフルオロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３
−７）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６
）アルケノキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルケニルオキシカルボニ
ル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）
アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルオ
キシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキ
ルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、スルフ
ァモイル、モノ及びジ（Ｃ１−６）−アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが含まれる
。他の好ましいアリール基には、アルキル置換されたアリール基を意味するアリールアル
キルが含まれる。他の好ましいアリール基には、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は
、先に記載された通りである）を意味するアリールオキシが含まれる。好適なアリールオ
キシ基の非限定的な例には、フェノキシとナフトキシが含まれる。親部分に対する結合は
、そのエーテル酸素を介する。アリールアルキルオキシは、アリールアルキル−Ｏ−基（
ここでアリールアルキル基は、先に記載された通りである）を意味する。好適なアリール
アルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシとフェネチルオキシが含まれる。
親部分に対する結合は、そのエーテル酸素を介する。別の好ましいアリールは、アリール
−Ｓ−基（ここでアリール基は、先に記載された通りである）を意味するアリールチオで
ある。好適なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオとナフチルチオが含まれ
る。親部分に対する結合は、そのイオウを介する。他の好ましいアリールには、アリール
アルキル−Ｓ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載された通りである）を意味す
るアリールアルキルチオが含まれる。好適なアリールアルキルチオ基の非限定的な例は、
ベンジルチオである。親部分に対する結合は、そのイオウを介する。他の好ましいアリー
ルは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味するアリールオキシカルボニルである。好適な
アリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルとナフトキシカ
ルボニルが含まれる。親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。別のそのような
基は、アリールアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味するアリールアルコキシカルボニルで
ある。好適なアリールアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボ
ニルである。親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。なお別のそのような基は
、アリール−ＳＯ２−基を意味するアリールスルホニルである。親部分に対する結合は、
そのスルホニルを介する。
【００２９】
[0017]  本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式
及び多環式の芳香族炭化水素を意味し、イオウ、酸素、又は窒素単独、又はその組合せの
ような、少なくとも１個のヘテロ原子の環員が含まれる。好ましくは、ヘテロアリール環
は、４〜７個、そして好ましくは５〜６個の環原子を含む。好適なヘテロアリールの非限
定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、
チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザイ
ンドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、トリアジニル、フリル、キノ
リル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキ
サゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イ
ソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、２，３
−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ
チエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾオ
キサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン
、等が含まれる。ヘテロアリール基は、置換されても未置換でもよい。縮合ヘテロアリー
ル環系には、炭素環式環が含まれ得て、１個の複素環式環が含まれることだけが求められ
る。
【００３０】
[0018]  本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、約３〜
約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含んでなる、芳香族又は非芳香
族の飽和単環式又は多環式（好ましくは、二環式）環系を意味し、ここでこの環系中の１
個以上の原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又はイオウの単独、又は組合せ
である。好適には、複素環式環は、４〜７個、好ましくは５〜６個の環原子を含む。縮合
複素環式環系には、炭素環式環が含まれ得て、１個の複素環式環が含まれることだけが求
められる。この環系には、隣接した酸素及び／又はイオウ原子が存在しない。好ましいヘ
テロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル基名（root namｅ）
の前にあるアザ、オキサ、又はチアという接頭辞は、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸
素、又はイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の
どの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基、等のよう
に保護化されて存在してよく、そのような保護化部分も本発明の一部とみなされる。ヘテ
ロシクリルは、同じであっても異なってもよくて本明細書に定義される通りである、１個
以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又はイオウ
原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化されてい
てもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキ
サニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピリミジル、オキサゾリジ
ニル、等が含まれる。
【００３１】
[0019]  置換される場合、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、３個以下の置換基
を有し得る。好ましいそのような置換基には、アリール基並びにオキソについて先に言及
したものが含まれる。
【００３２】
[0020]  本明細書において使用される場合、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、
フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
[0021]  本明細書において使用される場合、「アシル」という用語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−
、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでの様々な
基は、先に記載した通りである。親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。好ま
しいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル
、アセチル、及びプロパノイルが含まれる。
【００３３】
[0022]  本明細書において使用される場合、「置換（された）」という用語は、指定原
子上の１個以上の水素が指定群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し
、指定原子の既存状況下での通常原子価を超えるものではなくて、その置換が安定した化
合物をもたらすことが条件である。置換基及び／又は変数の組合せが許容されるのは、そ
のような組合せが安定した化合物をもたらす場合だけである。「安定した化合物」又は「
安定した構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離と有効な治療薬剤への製剤
化に耐え抜くほど十分に頑丈であることを意味する。「置換されてもよい（optionally s
ubstituted）」という用語は、特定の基、ラジカル、又は部分での有っても無くてもよい
置換（optional substitution）を意味する。
【００３４】
[0023]  本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表において、原子価が不飽和である
どのヘテロ原子にも、その原子価を飽和にする水素原子があると仮定されている。化合物
中の官能基が「保護されている」と呼ばれる場合、このことは、該化合物がある反応に処
される場合に、保護化部位での望まれない副反応を受けないように該基が修飾された形態
にあることを意味する。好適な保護基については当業者に認識されているだけでなく、例
えば、T. W. Greene et al,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthe
sis）」(1991), ウィリー（ニューヨーク）のような標準教科書が参考になろう。
【００３５】
[0024]  どの変数（例、アリール、複素環、Ｒ２、等）も、構成要素又は式（Ｉ）にお
いて１回より多く出現する場合、それぞれの出現に関してのその定義は、他のあらゆる出
現でのその定義とは無関係である。
【００３６】
[0025]  本明細書において使用される場合、「組成物」という用語には、特定成分を特
定量で含んでなる製品、並びにその特定成分の特定量での組合せより直接的又は間接的に
生じるあらゆる製品が含まれると企図される。
【００３７】
[0026]  本発明による化合物は、好適には、実質的純粋な形態で、例えば少なくとも５
０％純粋な、好適には少なくとも６０％純粋な、有利には少なくとも７５％純粋な、好ま
しくは、少なくとも８５％純粋な、より好ましくは少なくとも９５％純粋な、特に少なく
とも９８％純粋な（いずれの百分率も、重量／重量として計算される）形態で提供される
。本発明による化合物の不純な、又はさほど純粋でない形態は、例えば、医薬使用に適し
た、同じ化合物、又は関連化合物（例えば、対応する誘導体）のより純粋な形態の製造に
使用し得る。
【００３８】
[0027]  本発明のある化合物は、１個以上のキラル中心を含み得るので、化合物は、ジ
アステレオ異性体とエナンチオマーが含まれる立体異性体として存在する場合があると理
解されよう。本発明には、すべてのそのような立体異性体と、ラセミ体が含まれるそれら
の混合物が網羅される。
【００３９】
従って、本開示は、以下の化合物を提供する：
[0028]  Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１
］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５、７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５
−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］
ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、５−メチ
ル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシ
クロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオ
ロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘプタン−１−カルボキサ
ミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ア
ダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、５−メ
チル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシク
ロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキ
サミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチルビシク
ロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−５−メチ
ルビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、（３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−Ｎ−［
６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−
１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフ
ルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−デカヒドロナフタレン−２
−カルボキサミド、（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２，３−テトラメチル−Ｎ−［６−（トリ
フルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メ
チルシクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ア
ダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−１
−カルボキサミド、１，３−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジ
クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，５−ジメチル
アダマンタン−１−カルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［５−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、１−
エチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］
シクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ
）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−
［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］トリシクロ［
３．３．１．０３，７］ノナン−３−カルボキサミド、（３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−Ｎ−（４
，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カ
ルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３
，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾ
チアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（
５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシ
クロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル］シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド
、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマ
ンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，３Ｒ，７ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２
−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフ
ェン−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（７−フ
ルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−
カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−
３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（
トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カ
ルボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベン
ゾチオフェン−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダ
マンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−１−メチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、３，３−ジメチル
−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロ
ペンタン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，
３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘプタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブ
ロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘプタン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルシクロヘプタン−１−
カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタ
ン−２−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ア
ダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６−
（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−２−カ
ルボキサミド、１，２−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ
−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサ
ミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１
］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，
７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタ
ン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）スル
ファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，５
−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，
３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルア
ダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（７−フル
オロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３
，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチ
ルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、３，３，
５−トリメチル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１
，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボキサミド、３，３−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）
−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（
４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−２−カルボ
キサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタ
ン−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アダマンタ
ン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２
−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオ
フェン−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，３，
５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロ
−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１
−カルボキサミド、Ｎ−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，
３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カ
ルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，
５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジクロロ−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド
、３，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマ
ンタン−１−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、２−（３
，５−ジメチルアダマンタン−１−アミド）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン
酸エチル、１−エチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフ
ルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボ
キサミド、１−メチル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）シクロヘプタン−１−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオ
ロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルシクロヘ
キサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−ク
ロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−
［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロオクタン
カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シ
クロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２
−イ）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ
−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，
３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメ
チルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３
−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメ
チルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチル
アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−
フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１
−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，
５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾ
チアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−
カルボキサミド、３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１
，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、３−メチル
−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘ
キサン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、（１Ｒ、２Ｓ、
４Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６
−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタンカ
ルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アダマンタン−２−カル
ボキサミド、５−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−
ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−
カルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチ
ルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［６
−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロペンタン−
１−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、Ｎ−
（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）シクロヘプタンカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−
２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４，５，６−
トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘプタンカルボキサミド、
Ｎ−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリ
メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾ
オキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチル
アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−１，
３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミ
ド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン−
１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル］スピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド、１−（３−メチルシクロヘ
キシル）−３−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］
尿素、３，５−ジメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−
カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル］シクロペンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、１−
メチル−Ｎ−（４，５，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シク
ロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アダ
マンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，
３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ−
１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１
−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビシクロ［３．３．
１］ノナン−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロヘプ
タンカルボキサミド、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル
）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３
−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カル
ボキサミド、３，３，５−トリメチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
ンゾオキサゾール−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジ
クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジメチルアダマンタン
−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−
トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２
−イル）−２−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ
−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−
１−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（
４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサ
ン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾー
ル−２−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、２、２−ジメチル−
Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパン
アミド、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−
トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロ−１，３−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、３
，３，５−トリメチル−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，３，５−トリ
メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、３−
メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１
−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−
メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−３−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−メチル−１，３−ベ
ンゾチアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ
−（５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−メチルビシクロ
［３．３．１］ノナン−１−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメ
トキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イル］−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−
（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロオクタンカルボキサミド、Ｎ−［６−
（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボキサミド、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３
，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１−カルボ
キサミド、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシシ
クロヘキサン−１−カルボキサミド、Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド。
【００４０】
[0029]  本発明では、本発明の化合物のプロドラッグと溶媒和物も想定される。「プロ
ドラッグ」という用語は、本明細書において利用されるように、被験者への投与後すぐに
代謝的又は化学的なプロセスによって化学変換を受けて式（Ｉ）の化合物又はその塩及び
／又は溶媒和物を生じる医薬前駆体である化合物を意味する。そのいずれも参照により本
明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ
（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」(1987) A.C.S. シンポジウム・シリーズ14
巻と「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Desig
n）(1987) Edward B. Roche（監修）, 米国製薬協会及びペルガモン・プレス（American 
Pharmaceutical Association and Pergamon Press）には、プロドラッグについての考察
が提供されている。
【００４１】
[0030]  本明細書において使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１以上の溶媒
分子と本発明の化合物の物理的会合物を意味する。この物理的会合には、水素結合が含ま
れる、様々な度合いのイオン結合及び共有結合が伴う。ある事例において、溶媒和物は、
例えば、結晶性固形物の結晶格子に１個以上の溶媒分子が取り込まれる場合、単離が可能
であろう。「溶媒和物」には、溶液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物がともに含まれる
。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール和物、メタノール和物、等が含まれる
。
【００４２】
[0031]  本明細書において使用される場合、「水和物」という用語は、溶媒分子がＨ２
Ｏである溶媒和物である。
[0032]  本明細書において使用されるように、「有効量」又は「治療有効量」という句
は、細菌の複製を阻害して、それにより所望される治療、改善、阻害、又は予防の効果を
もたらすのに有効な本発明の化合物又は組成物の量について記載することを意味する。
【００４３】
[0033]  本明細書において式（Ｉ）と定義されるような式（Ｉ）の化合物は塩を生成す
ることが可能であって、それもまた本発明の範囲内にある。本明細書での式（Ｉ）の化合
物への言及には、他に断らなければ、その塩への言及が含まれると理解される。「塩（複
数）」という用語は、本明細書において利用されるように、無機酸及び／又は有機酸と生
成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基と生成される塩基性塩を意味する。
加えて、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジン又はイミダゾールの
ような）と酸性部分（限定されないが、カルボン酸のような）をともに含有する場合、両
性イオン（「分子内塩」）が生成される場合があって、本明細書において使用されるよう
な「塩（複数）」という用語内に含まれる。医薬的に許容される（即ち、無害な、生理学
的に許容される）塩が好ましが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば
、式（Ｉ）の化合物をある量（当量のような）の酸又は塩基と、その塩が沈殿するような
媒体において、又は水性媒体において反応させて、凍結乾燥を続けることによって生成さ
れ得る。
【００４４】
[0034]  例示の酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸
塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン
酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩（トシラートとしても知られている）、等が含まれる。加えて、医薬的に有用な塩
の塩基性の医薬化合物からの生成に適していると概してみなされている酸についても、例
えば、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. G
ould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al,「医化
学の実践（The Practice of Medicinal Chemistry）」(1996), アカデミックプレス、ニ
ューヨーク；及び「オレンジブック（The Orange Book）」、米国食品医薬品局、ワシン
トン（D.C.）又はそのウェブサイトに考察されている。これらの開示は、参照により本明
細書に組み込まれる。
【００４５】
[0035]  例示の塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩とマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミ
ン）との塩、及びアルギニン、リジン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。塩基性の
窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、
臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル
）、長鎖ハロゲン化物（例、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及び
ヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（例、臭化ベンジル及びフェネチル）のような
薬剤で四級化され得る。
【００４６】
[0036]  本発明の目的では、すべてのそのような酸塩及び塩基塩が本発明の範囲内の医
薬的に許容される塩であると企図されて、すべての酸塩及び塩基塩が対応する化合物の遊
離型と同等であるとみなされる。
【００４７】
[0037]  式（Ｉ）の化合物とその塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、それらの互変異
性型（例えば、アミド又はイミノエーテルのような）で存在し得る。すべてのそのような
互変異性型が本明細書では本発明の一部としてみなされる。本発明の範囲内には、様々な
置換基上の不斉炭素により存在し得るもののような、本発明の化合物（該化合物の塩、溶
媒和物、及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの塩及び溶媒和物が含まれる）のすべ
ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、等）が想定されて、エナンチオマー
型（これは、不斉炭素の非存在時にも存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異
性体、及びジアステレオ異性型が含まれ、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリ
ジルのような）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性
体を実質的に含まなくても、例えば、ラセミ体として、又は他のすべての異性体と、又は
他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、「ＩＵ
ＰＡＣ  １９７４  推奨事項」によって定義されるようなＳ又はＲ配置を有する可能性が
ある。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」、等という用語の使用は、本発明の化合
物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、又
はプロドラックの塩、溶媒和物、及びプロドラッグにも等しく適用されると企図される。
【００４８】
[0038]  本発明の別の側面は、患者をマイコバクテリア感染症から保護する方法である
。患者は、動物、好ましくは哺乳動物、なおより好ましくは、細菌感染症に関連した疾患
又は状態を有するか又はそれを受け易いヒトであり得る。保護することは、予防的（即ち
、本発明の化合物を細菌感染症の診断の非存在時に投与すること）、又は療法的（即ち、
本発明の化合物を細菌感染症の診断時に投与すること）であり得る。保護は、少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有
効量を該患者へ投与することによって達成され得る。好ましい投与量は、式（Ｉ）の化合
物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物の約０．００１〜５００ｍｇ／
ｋｇ（体重）／日である。特に好ましい投与量は、式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物の
医薬的に許容される塩又は溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
【００４９】
[0039]  当該技術分野では、患者において細菌感染症を診断する方法が知られている。
治療するのに好ましい細菌感染症には、本発明の化合物が抗マイコバクテリア効果を及ぼ
す細菌型又は種によって引き起こされる細菌感染症が含まれる。特に好ましい細菌型又は
種には、グラム陽性菌とグラム陰性菌が含まれて、最も好ましい細菌型には、グラム陽性
菌が含まれる。
【００５０】
[0040]  動物を細菌感染症から保護するために、本発明の治療用又は予防用の組成物を
細菌感染症が最小化される、及び／又は抑制されるような有効なやり方で該動物へ投与す
る。好ましくは、細菌感染症、及び／又は感染菌の細菌負荷は、少なくとも約５０％、少
なくとも約７０％、そしてより好ましくは、少なくとも約９０％、９５％、又は９７％抑
制される。
【００５１】
[0041]  治療するのに適した患者には、ヒト；ニワトリ、ダチョウ、ウズラ、七面鳥の
ような鳥類；伴侶動物（イヌ、ネコ、及び齧歯動物が含まれる）、及び、食肉及び／又は
毛皮、又は他の製品用の動物（ウマ、ウシ、リャマ、チンチラ、フェレット、ヤギ、ヒツ
ジ、齧歯動物、ミンク、ウサギ、アライグマ、及びブタのような）といった他の哺乳動物
が含まれる。
【００５２】
[0042]  本発明の化合物はまた、例えば、他の既知の抗菌薬剤群（例えば、β−ラクタ
ム、グリコペプチド、オキサゾリジノン、マクロライド、ケトライド、キノロン、フルオ
ロキノロン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びリポペプチドのような）での治
療のような他のマイコバクテリア治療薬の１以上との併用（一緒に、又は連続的に投与さ
れる）において有用であり得る。一定用量として製剤化されるならば、そのような配合品
では、本発明の化合物が本明細書に記載される投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤又
は治療薬がその投与量範囲内で利用される。式（Ｉ）の化合物はまた、ある配合製剤が不
適切である場合、既知の抗菌剤と連続的に投与してよい。本発明は、投与の順序に限定さ
れないので、式（Ｉ）の化合物は、既知の抗菌剤の投与の前でも後でも投与してよい。そ
のような技術については、当業者、並びに担当医の技量の範囲内にある。
【００５３】
[0043]  従って、ある側面において、本発明には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物
又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物のある量と、上記に列挙した１以上の抗菌剤
又は治療薬のある量を含んでなる配合品が含まれ、ここで該化合物／治療薬の量は、所望
される治療効果をもたらす。本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッ
セイによって確認することができる。本発明に記載される例示の薬理学的アッセイは、本
発明による化合物及び／又はその塩で実行されたことがある。
【００５４】
[0044]  別の側面において、本発明には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は前記
化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担
体を含む医薬組成物が含まれる。従って、本発明には、１以上の式（Ｉ）の化合物と医薬
的に許容される担体を含んでなる組成物がさらに含まれる。
【００５５】
[0045]  本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される担体」という句は、
生理活性剤の患者（特に、哺乳動物）への送達について当該技術分野で一般的に許容され
た媒体に言及する。医薬的に許容される担体は、典型的には、当該技術分野の通常技術の
範囲内にあるいくつかの要因に従って製剤化される。これらには、限定無しに、製剤化さ
れる活性剤の種類及び本質；その薬剤含有組成物が投与されることになる被験者；該組成
物の企図される投与経路；並びに、標的となる治療上の適応症が含まれる。医薬的に許容
される担体には、水性と非水性の両方の液体媒体、並びに多様な固体及び半固体の剤形が
含まれる。そのような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分及び添加剤が含ま
れ得て、そのような追加成分が該製剤中に含まれるのは、当業者によく知られた多様な理
由からである（例、活性剤、結合剤の安定化、等）。例えば、参照により本明細書に組み
込まれる「レミントン製薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」第17版、マ
ック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イーストン（1985）のような容
易に入手可能な様々な情報源には、好適な医薬的に許容される担体とそれらの選択に関与
する要因についての記載が見出される。
【００５６】
[0046]  本発明の医薬組成物の調製には、不活性で固体又は液体の医薬的に許容される
担体の包含が含まれる。固形調製品には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、及び坐剤が含まれる。散剤と錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分から構成さ
れ得る。当該技術分野では好適な固体担体が知られている（例えば、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、ショ糖、乳糖、デンプン、又はセルロース
誘導体）。経口投与に適した固体剤形として、錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤を
使用することができる。A. Gennaro（監修）、「レミントン製薬科学（Remington’s Pha
rmaceutical Sciences）」第18版（1990）、マック・パブリッシング・カンパニー、ペン
シルヴェニア州イーストンには、医薬的に許容される担体と様々な組成物の製造法の例を
見出すことができる。
【００５７】
[0047]  液状調製品には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤が含まれる。例として、非経
口注射には、水又は水−プロピレングリコール溶液剤、又は経口の溶液剤、懸濁液剤、及
び乳液剤には、甘味剤及び乳白剤の添加を使用することができる。液状調製品には、鼻腔
内投与用の溶液剤も含まれ得る。ゼラチンカプセル剤を使用して、有効成分と、限定され
ないが、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はセルロース誘
導体のような好適な担体を包含することができる。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を
作製することができる。錠剤もカプセル剤も、医薬品の一定時間にわたる連続放出を提供
するための持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクす
るために糖衣又はフィルム被覆させてよい、又は有効成分を外界から保護するために、又
は錠剤の胃腸管における選択的な崩壊を可能にするために使用することができる。経口投
与用の液状剤形はまた、患者受容を高めるために着色剤又は香味剤を包含することができ
る。
【００５８】
[0048]  典型的には、水、医薬的に許容される油剤、生理食塩水、デキストロース水溶
液と関連の糖溶液剤、並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような
グリコール類が非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、例えば、有
効成分の水溶性塩と好適な安定化剤（複数）を包含することができる。重亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独でも組み合わせて
も、好適な安定化剤として作用することができる。また安定化剤として適しているのは、
クエン酸とその塩、及びＥＤＴＡである。さらに、非経口溶液剤は、例えば、塩化ベンザ
ルコニウム、メチル又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールのような保存剤を包
含することができる。
【００５９】
[0049]  吸入組成物が好ましくて、一般に、不活性希釈剤又は担体が含まれて、乾燥粉
末吸入剤又は溶液剤／懸濁液剤として調製し得る。この吸入剤形は、患者へ週１回、週２
回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は１日１、２、３、又は４回投与される。本発
明の化合物は、１日３回又は３回未満、より好ましくは１日１回又は２回投与されること
が好ましい。経口での治療投与の目的では、活性のある単数又は複数の化合物は、賦形剤
とともに取り込まれることが可能であって、錠剤、カプセル剤、舐剤、又はトローチ剤の
形態で使用し得る。医薬的に適合可能な結合剤とアジュバント物質をこの組成物の一部と
して含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、等は、以下の成分又は
類似性質の化合物のいずれも包含し得る：限定されないが、トラガカントゴム、アカシア
、トウモロコシデンプン、又はゼラチンのような結合剤；微結晶性セルロース、デンプン
、又は乳糖のような賦形剤；限定されないが、アルギン酸とトウモロコシデンプンのよう
な崩壊剤；限定されないが、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；限定されないが
、コロイド状二酸化ケイ素のような滑り剤；ショ糖又はサッカリンのような甘味剤；及び
、ペパーミントのような香味剤、又は果実フレーバー。
【００６０】
[0050]  単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、脂肪
油剤のような液体担体を包含し得る。加えて、この単位剤形は、単位剤形の物理的形状を
修飾する様々な他の物質、例えば、糖のコーティング剤と他の腸溶剤を包含することがで
きる。該化合物は、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエハー剤（wafer）、チュ
ーイングガム剤、等の成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加
えて、甘味剤としてのショ糖とある種の保存剤、色素剤、着色剤、及び香味剤を包含して
よい。活性物質はまた、所望される作用を妨害しない他の活性物質とも、所望される作用
を補足する物質とも混合し得る。
【００６１】
[0051]  非経口、皮内、皮下、又は局所の適用に使用される溶液剤又は懸濁液剤には、
以下の成分のいずれも含めることができる：注射用水のような無菌希釈剤、生理食塩水溶
液、脂肪油（fixed oil）、天然に存在する植物油（ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油
、等のような）、又は合成脂肪担体（オレイン酸エチル、等のような）、ポリエチレング
リコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール
及びメチルパラベンのような抗微生物剤；アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムのよう
な抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート形成剤；酢酸塩、ク
エン酸塩、及びリン酸塩のような緩衝剤；並びに、張度の調整用の薬剤（塩化ナトリウム
及びデキストロースのような）。非経口調製品は、ガラス、プラスチック、又は他の好適
な材料より作製されるアンプル、使い捨てシリンジ、又は多用量バイアルに封入すること
ができる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、等を必要に応じて取り込むことができる。
【００６２】
[0052]  静脈内に投与される場合、好適な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩
水（ＰＢＳ）、並びにブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
及びこれらの混合物のような濃化剤及び可溶化剤を含有する溶液剤が含まれる。組織指向
性リポソームが含まれるリポソーム懸濁液剤も医薬的に許容される担体として適している
場合がある。これらは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５
２２，８１１号に記載されるような既知の方法に従って調製され得る。
【００６３】
[0053]  活性化合物は、本発明の化合物を胃の酸性環境から保護するための時間放出製
剤又はコーティング剤（腸溶コーティング剤のような）のように、該化合物を身体からの
急速な消失に抗して保護する担体とともに調製し得る。当業者には、腸溶性錠剤がよく知
られている。さらに、酸性の胃から保護するようにそれぞれ被覆された小球で充たされた
カプセル剤も当業者によく知られている。他のそのような担体には、限定されないが、埋
込製剤（implants）とマイクロカプセル化送達系のような制御放出製剤と、コラーゲン、
エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、
等のような生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。当業者には、そのような製剤の調
製の方法が知られている。
【００６４】
[0054]  本発明の化合物は、肺内経路より、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ，
ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、髄腔内、局所、又は直腸より投与する
ことができる。本発明の化合物の送達には、当業者に知られた剤形が適している。
【００６５】
[0055]  肺内経路より投与される場合、本発明の化合物は、当業者によく知られていて
本明細書においてより詳しく記載されるような、吸入投与用の通常剤形で投与することが
できる。これらの剤形には、溶液又は懸濁液を使用する、乾燥粉末吸入器とネブライザー
が含まれる。
【００６６】
[0056]  本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又
はデポーＳＣによって投与することができる。非経口的に投与される場合、１日につき約
０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは、約５〜約５０ｍｇのヒトへの治療有効量が送達
されるべきである。デポー製剤を月１回又は２週毎に１回の注射用に使用する場合、ヒト
への用量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、又は約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇの
月間用量であるべきである。他のタイプの患者への投薬は、適正なヒト用量から推定する
ことができる。
【００６７】
[0057]  本発明の化合物は、舌下で投与することができる。舌下で与えられる場合、本
発明の化合物は、ＩＭ投与について上記に記載した量で１日１〜４回与えられるべきであ
る。
【００６８】
[0058]  本発明の化合物は、鼻腔内でも投与することができる。この経路によって与え
られる場合、適正な剤形は、当業者に知られているように、鼻腔スプレー剤又は乾燥粉末
剤である。本発明の化合物の鼻腔内投与での投与量は、ＩＭ投与について上記に記載した
量である。
【００６９】
[0059]  本発明の化合物は、髄腔内で投与することができる。この経路によって与えら
れる場合、適正な剤形は、当業者に知られているように、非経口剤形であり得る。本発明
の化合物の髄腔内投与での投与量は、ＩＭ投与について上記に記載した量である。
【００７０】
[0060]  本発明の化合物は、局所的に投与することができる。この経路によって与えら
れる場合、適正な剤形は、クリーム剤、軟膏剤、又はパッチ剤である。局所的に投与され
る場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。本発明の化合物は、当
業者に知られているように、坐剤によって直腸より投与することができる。坐剤によって
投与される場合、治療有効量は、ヒトでは、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。本発明
の化合物は、当業者に知られているように、埋込製剤によって投与することができる。本
発明の化合物を埋込製剤によって投与する場合、その治療有効量は、デポー投与について
上記に記載した量である。
【００７１】
[0061]  １つの側面において、本発明には、新規化合物と本発明の化合物を使用する新
たな方法が含まれる。本発明の特別な化合物と所望される剤形があれば、当業者ならば、
適正な剤形を調製して投与する方法がわかるはずである。
【００７２】
[0062]  本発明の化合物が不十分な溶解性を明示する場合、可溶化するための方法を使
用してよい。そのような方法が知られていて、限定されないが、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）のような共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ．ＲＴＭが含まれるポリソルベー
トのような界面活性剤を使用すること、及び重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解が含まれ
る。有効な医薬組成物を製剤化する場合には、塩又はプロドラッグのような本化合物の誘
導体も使用してよい。
【００７３】
[0063]  化合物の濃度は、該化合物がそのために投与される障害の少なくとも１つの症
状を軽減するか又は改善する、投与時の量の送達に有効である。典型的には、本発明の組
成物は、単回用量投与用に製剤化される。好適な単回用量は、好適な時間帯にわたって１
回以上投与されるときに、感染菌での細菌感染及び／又は細菌負荷を低減することが可能
である用量である。例えば、式（Ｉ）の化合物の好ましい単回用量は、約１マイクログラ
ム〜約１０ミリグラムに及ぶが、患者の体重１キログラムにつき１００ミリグラムまでの
組成物に及ぶことも可能である。
【００７４】
[0064]  活性化合物は、典型的には、治療される患者に対して望まれない副作用の非存
在下で治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で医薬的に許容される担体に含まれる。
治療上有効な濃度は、治療される障害についての既知の試験管内（in vitro）及び生体内
（in vivo）モデル系において該化合物を試験することによって実験的に決定し得る。
【００７５】
[0065]  本発明の化合物及び組成物は、多用量又は単用量の容器に被包することができ
る。被包された化合物及び組成物は、例えば、使用のために組み立てられ得る構成部品が
含まれるキットにおいて提供することができる。例えば、凍結乾燥型の本発明の化合物と
好適な希釈剤を、使用に先立って組み合わせる、別々の構成成分として提供し得る。キッ
トには、本発明の化合物と同時投与用の第二の治療薬剤を含めてよい。本発明の化合物と
第二の治療薬剤は、別々の構成部品として提供してよい。
【００７６】
[0066]  本発明のキットには、複数の容器が含まれてよく、各容器は、本発明の化合物
の１単位以上の用量を保有する。この容器は、限定されないが、経口投与用の錠剤、ゲル
カプセル剤、持続放出カプセル剤、等；非経口投与用のデポー製品、充填済シリンジ剤、
アンプル剤、バイアル剤、等；及び局所投与用のパッチ剤、メディパッド（medipads）、
クリーム剤、軟膏剤、等が含まれる、所望される投与形式に好ましくは適合させる。
【００７７】
[0067]  活性化合物の医薬組成物中の濃度は、該活性化合物の吸収、不活性化、及び排
出の濃度、投与計画、及び投与量、並びに当業者に知られた他の要因に依存する。有効成
分は、１回だけ投与されても、いくつかの低用量へ分割されて一定の時間間隔で投与され
てもよい。正確な投与量と治療期間は、治療される疾患の関数であって、既知の試験プロ
トコールを使用して実験的に、又は生体内（in vivo）若しくは試験管内（in vitro）試
験データからの外挿によって決定し得ると理解される。
【００７８】
[0068]  濃度や投与量の数値は、緩和されるべき状態の重症度に応じて変化する場合も
あることに留意されたい。さらに、ある特別な被験者では、個々の被験者のニーズと該組
成物（複数）を投与するか又はその投与を指導する人物の専門的判断に従って具体的な投
薬計画が経時的に是正されるべきこと、そして本明細書において説明した濃度範囲が例示
にすぎず、特許請求される組成物の範囲や実践について制限することを企図しないことを
理解されたい。
【００７９】
[0069]  本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように製造することができる。
[0070]  本明細書において開示される本発明を以下の製法と実施例によって例解するが
、これらは、本開示の範囲を限定するものと解釈してはならない。当業者には、代替可能
な機構経路と類似の構造が明らかであろう。
【実施例】
【００８０】
[0071]  以下の略語は、「実施例」セクションを通して使用して、本開示の範囲を限定
するものではない。
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｅｑ．＝当量
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＢＯＣ２Ｏ＝二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
表１において下記に示す実施例１〜実施例１９２の化合物は、方法１に記載の方法によ
って製造した。
【００８１】
式Ｉの化合物の製造
【００８２】
【表１−１】
2021516230.tif 000009
【００８３】
【表１−２】
2021516230.tif 000010
【００８４】
【表１−３】
2021516230.tif 000011
【００８５】
【表１−４】
2021516230.tif 000012
【００８６】
【表１−５】
2021516230.tif 000013
【００８７】
【表１−６】
2021516230.tif 000014
【００８８】
【表１−７】
2021516230.tif 000015
【００８９】
【表１−８】
2021516230.tif 000016
【００９０】
表１中の化合物の合成法：
[0072]  方法１：複素環式アミド類似体の合成
【００９１】
【化７】
2021516230.tif 000017
【００９２】
[0073]  カルボン酸（２ミリモル、１当量）とＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２ミリモル，
１当量）を、撹拌子を入れた１ドラムバイアルにおいて１ｍＬ  ＤＣＥに溶かした。ＤＩ
ＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ミリモル、３当量）を加えて、生じる溶液を室温で１０分間
撹拌した。この混合物へアミン（０．２ミリモル、１当量）を加えた。この反応溶液を４
５℃まで加熱して、一晩撹拌した。完了後、この反応混合物を濃縮して、６０ｇのＣ−１
８カートリッジ上へ載せて、５〜９５％  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏのグラジエントで精製した。生
成物を含有する各分をＬＣ−ＭＳによって確認して、真空内で濃縮して、最終生成物を得
た。
【００９３】
[0074]  同様の手順を使用して、市販のアミンとカルボン酸より、他の複素環式アミド
類似体を製造した。
[0075]  方法セクションの終わり。
【００９４】
実施例１９３：抗マイコバクテリア効果と作用機序の実証
[0076]  M. abscessus（マイコバクテリウム・アブセッサス）、M. chelonae（マイコ
バクテリウム・ケロナエ）、M. fortuitum（マイコバクテリウム・フォルツイナム）、M.
peregrinum（マイコバクテリウム・ペレグリナム）、M. avium（マイコバクテリウム・
アビウム）、M. intracellulare（マイコバクテリウム・イントラセルラーレ）、M. chim
aera（マイコバクテリウム・キマイラ）、及び M. tuberculosis（結核菌）が含まれる多
様な病原微生物に対する抗マイコバクテリア活性についてのアッセイを行って、最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。いずれの化合物も、ＣＬＳＩガイドライン（米国臨床検
査標準協議会［Clinical and Laboratory Standards Institute］、文書：Ｍ２４−Ａ）
に準拠した標準的な方法及び条件を使用して検査した。M. abscessus に対して、実施例
１〜実施例１０１に記載の化合物は、０．０３〜１μｇ／ｍＬのＭＩＣを有して、実施例
１０２〜実施例１９２の化合物は、２〜３２μｇ／ｍＬのＭＩＣを有したが、S. aureus
（黄色ブドウ球菌）、S. pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、S. pyogenes（化膿連鎖球菌）、
E. faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）、E. coli（大腸菌）、P. aeruginosa
（緑膿菌）、及び C. albicans（カンジダ・アルビカンス）が含まれる他の病原菌に対し
ては不活性（ＭＩＣ＞１６μｇ／ｍＬ）であった。実施例２に記載の化合物は、M. absce
ssus と結核菌に対して殺菌性であることが示された。
【００９５】
[0077]  本発明の化合物は、マクロライド類、テトラサイクリン類、スルファメトキサ
ゾール、イソニアジド、リファンピン、及びフルオロキノロン類が含まれる、試験された
他の薬物群に対して存在する耐性によって弱められなかった。特に、実施例２、実施例５
、実施例４５、実施例４６、及び実施例８０に記載の化合物は、アジスロマイシン、ドキ
シサイクリン、及びスルファメトキサゾール耐性の M. abscessus に対して、そしてイソ
ニアジド、リファンピシン、及びフルオロキノロン耐性の結核菌に対して有効であった。
ＭＩＣは、薬剤感受性株と薬剤耐性株で同等であって、臨床上重要な耐性株に対して０．
０３〜４μｇ／ｍＬに及んだ。
【００９６】
[0078]  本発明の化合物は、すべてのマイコバクテリアに対して広域スペクトルの抗マ
イコバクテリア活性を示した。実施例２、実施例５、実施例４５に記載の化合物は、M. a
bscessus、M. chelonae、及び M. fortuitum に対して０．１２〜１μｇ／ｍＬに及ぶＭ
ＩＣ９０（菌株の９０％を阻止する濃度）を明示した。
【００９７】
[0079]  作用機序。このベンゾチアゾールアミド系列の作用機序の解明を実施した。こ
の系列由来の化合物が Mabs と Mtb の両方で、多分トレハロースモノミコール酸輸送体
、ＭｍｐＬ３の阻害を介して、ミコール酸のその細胞エンベロープアクセプターへの移動
に影響を及ぼすとする証拠を得た。この結論は、以下の事実によって裏付けられる：１）
無処理であるか又はそのＭＩＣの２倍と１０倍のシクロヘキシルアミドで処理した Mabs 
ATCC19977 培養物を［１４Ｃ］酢酸塩で代謝標識すると、アラビノガラクタンとトレハロ
ースジミコール酸の両方へのミコール酸の移動の濃度依存性の阻害（ＭｍｐＬ３阻害剤の
特質）をもたらすこと（図面１）；２）Mtb 由来ＭｍｐＬ３タンパク質の７５種の異なる
突然変異体を発現する M.smegmatis（マイコバクテリウム・スメグマチス）ライブラリー
のスクリーニングにより、ベンゾチアゾールヘキシルアミド阻害剤に対するそれらの耐性
の４倍以上の増加を示す１１種の突然変異体（３種の突然変異体では、８倍以上の増加）
が得られたこと；３）４ｘＭＩＣ濃度の阻害剤を含有する７Ｈ１１−ＡＤＣ寒天培地で単
離された、化合物７９と化合物８０に対する自然耐性 Mabs ATCC19977 変異体では、それ
らのｍｍｐＬ３遺伝子に非同義の突然変異（Ｌ５５１Ｓ，Ｉ３０６Ｓ，Ａ３０９Ｐ）を収
容することが見出されたこと。これらの突然変異が自然耐性変異体の耐性表現型に関与し
ていることは、Mabs ATCC19977 の同質遺伝子背景におけるリコンビニアリング（recombi
neering）によるそれらの導入がベンゾチアゾールアミド化合物に対する４倍以上の耐性
を付与するのに十分であることを示すことによって確かめられた。
【００９８】
[0080]  初期リード化合物、ＣＲＳ４００１５３（化合物８０）のＭｍｐＬ３活性に対
する阻害効果は、Mtb インタクト細胞と反転膜小胞の膜電位と電気化学的ｐＨ勾配に対す
るＣＲＳ４００１５３処理の効果を追跡することによって証明されたように、ＭｍｐＬ３
がそのエネルギーを得るプロトン駆動力の急落より生じたものではない（データ示さず）
。
【００９９】
[0081]  同じ化合物群からの１６種の類似体についてさらに試験すると、それらのいず
れもがｍｍｐＬ３遺伝子に突然変異を収容しているＣＲＳ４００１５３耐性変異体に対し
て低下した活性を示すことが示された。このデータは、ＣＲＳ４００１５３の構造群由来
の化合物がその主要な生化学的標的としてＭｍｐＬ３に作用することを示唆する。対照的
に、異なるサブ系列由来の８種の構造的に多様な化合物は、ＣＲＳ４００１５３耐性変異
体に対して依然として活性であった。もっとも、これらの非交差耐性化合物の中には、Ma
bs におけるミコール酸のその細胞エンベロープアクセプターへの移動も阻害するものが
あった。従って、これらの化合物は、陰性対照として役立てた。
【０１００】
[0082]  生体内（in vivo）効果。数種の化合物について、マウスのＰＫ試験と忍容性
試験においてスクリーニングして、様々な用量と投与経路を評価した。十分に忍容される
ものの、該化合物の脂溶性は、効能のための経口投与経路をより困難にすることが明らか
になった。その代わり、ＮＴＭと Mtb のような肺感染症の治療のための肺内送達法を探
究した。より初期のリード化合物であるＣＲＳ４００２２６（化合物４５）を、生体内（
in vivo）試験を支えるために多グラム量で合成して、この送達経路のためにさらに開発
した。我々は、ＣＲＳ４００２２６が本質的には水に溶けないものの、トウモロコシ油に
は２５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で溶けることを見出した。ＣＲＳ４００２２６をトウモロ
コシ油／生理食塩水乳液剤（５％）として製剤化する初期の試みによって、概念実証（pr
oof-of-concept）の生体内効能を入手する機会を得た。気管内送達に関する主導的な専門
家である、ＣＳＵの Gonzalez-Juarrero 博士と研究して、我々は、慢性ＮＴＭ肺感染症
の２８日マウスモデルにおいて、Mabs ＃２１に抗するＣＲＳ４００２２６について評価
した。この研究では、ヒト感染症の臨床関連モデルの代表である、顆粒球マクロファージ
コロニー刺激因子ノックアウト（ＧＭ−ＣＳＦＫＯ）マウスを使用した。これらのマウス
では、その特異的な免疫欠乏と病理学的変化の故に、慢性 M.abscessus spp.（ＮＴＭ）
呼吸器感染症が容易に確立される（De Groote,2014）。５ｘ１０５〜１ｘ１０６個の細菌
の肺への送達には、Penn Century 製のミクロ噴霧器を使用した。１０日後から始めて、
試験化合物を５％トウモロコシ油／生理食塩水乳液剤として、気管内噴霧投与によって１
日１回、４週にわたって投薬した。肺における細菌負荷は、ホモジェネートの系列希釈液
を７Ｈ１１寒天培地上で平板培養して、３７℃でのインキュベーション後のコロニーを計
数ることによって決定した。ＣＲＳ４００２２６は、担体対照に比較して、２５ｍｇ／ｋ
ｇで統計学的に有意なＣＦＵ低下を明示して（図面２Ａ）、４週間の投与でもごく十分に
忍容された（図面２Ｂ）。
【０１０１】
[0083]  言及された目的及び利益、並びにその中の固有のものを達成するのに本発明が
十分適していることは、明らかであろう。本開示の目的のために、現行で好ましいいくつ
かの態様について記載してきたが、本発明の範囲内に十分ある様々な変更及び修飾を施す
ことが可能である。当業者には、それ自体が容易に示唆される、数多くの他の変更態様が
実施可能であって、それらは、本明細書に開示されて付帯の特許請求項において明確化さ
れるような、本発明の精神に含まれる。
【０１０２】
[0084]  本明細書に引用される開示内容全体とすべての出版物は、参照により本明細書
に組み込まれる。
【図１】
2021516230.tif 000022
【図２】
2021516230.tif 000023
【国際調査報告】
2021516230.tif 000024
2021516230.tif 000025
2021516230.tif 000026