(57)【要約】  本発明は、新規な式Iの化合物:2021502409.tif 000250薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、及びそれらの使用を対象とする。
2021502409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
2021502409.tif 000240
及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物
[式中、Yは、式i又はiiから選択され、
【化２】
2021502409.tif 000241
(式中、
Aは、NR1R2であり、式中、
R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状C1〜C9アルキル基又はハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、
-  以下の式の基:
【化３】
2021502409.tif 000242
(式中、nは、1〜4の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール基である)
-  置換又は無置換C3〜C7シクロアルキル基、又は
-  アリール基
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはなく、
R3及びR4は、水素原子、又はヘテロ原子を場合により含有するC1〜C9アルキル基であって、アリール基若しくはシクロアルキル基により場合により置換されているC1〜C9アルキル基からなる群から独立して選択される)
記号
【化４】
2021502409.tif 000243
は、Yが、ピリジン環の任意の自由な位置に位置し得ることを意味する]。
【請求項２】
R3及びR4が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素原子である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2が水素原子である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式II:
【化５】
2021502409.tif 000244
を有する、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式IIa:
【化６】
2021502409.tif 000245
を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
式IIb:
【化７】
2021502409.tif 000246
を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル、(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子である、請求項5から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式III:
【化８】
2021502409.tif 000247
を有する、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式IIIa:
【化９】
2021502409.tif 000248
を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
式IIIb:
【化１０】
2021502409.tif 000249
を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
(S)-2-(n-ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-(n-ヘキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ヘキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-(n-ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-((2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-((2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(R)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール;
(S)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(R)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(S)-2-((6-フルオロヘキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(R)-2-((6-フルオロヘキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(S)-2-((2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩;
(R)-2-((2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩;
(S)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(R)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
(S)-2-(n-ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-(n-ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-(n-ヘキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ヘキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-(n-ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-(n-ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-((2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4(トリフルオロメチル)  フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(R)-2-((2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4(トリフルオロメチル)  フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;  
(R)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール;
(S)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール;
(R)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-2-((6-フルオロヘキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール;
(R)-2-((6-フルオロヘキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール;及び
(R)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール
からなる群から選択される、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
マラリアの処置及び/又は予防に使用するための、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を得る方法であって、以下の順序で以下の工程:
-  2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ビニルピリジンを調製する工程、
-  前記2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ビニルピリジンに不斉ジヒドロキシル化触媒を添加して、(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオールを得る工程、
-  前記(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオールからそれぞれ出発して、(R)-又は(S)-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンを調製する工程、及び
-  前記(R)-又は(S)-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンにアミンを添加する工程
を含む方法。
【請求項１７】
前記不斉ジヒドロキシル化触媒が、AD-mixα及びAD-mixβのうちの1つである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
K2OsO2(OH)4を更に添加して、前記(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオールを調製する、請求項16又は17に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含めた、新規なアミノピリジンメタノール化合物、及び特にマラリアの処置におけるこのような化合物の合成方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、世界の貧困集団において、依然として罹患及び致死の主要原因となっている、手のつけられてない熱帯性疾患である。世界保健機関(WHO)によって公表された2015年度の世界マラリア報告書は、2015年には、マラリアの症例は2億1400万人(範囲:1億4900〜3億300万人)となり、438,000人(範囲:236,000〜635,000人)が死に至ると推定した。100を超える熱帯性及び亜熱帯性の国では、この感染症が流行する。妊婦及び5歳未満の子供は、この感染症に対して最も感受性が高い。マラリアは、持続性の生活に支障をきたす症状であるために、この疾患が流行する国々では、この疾患は深刻な社会経済的な影響をやはり及ぼす。アフリカでは、経済的負担は、年間120億ドルと推定されている。
【０００３】
ヒトマラリアの原因であるマラリア原虫属(Plasmodium)の6つの種のうち、熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)及びサルマラリア原虫(P. knowlesi)が、この疾患の重症な形態を誘発する種である。熱帯熱マラリア原虫に関すると、多剤耐性の現象が広がり、過剰な負荷を引き起こしている。この疾患を管理することに並行して、いくつかの戦略:(i)ワクチン(Seder R. A.ら、Science、2014、344、871〜877頁)、(ii)新規な薬物、及び(iii)ベクター防除方法の使用が、現在、展開されている。現在、最も先進的なマラリアワクチンであるRTS,S/AS01は、臨床開発にある。フェーズIII臨床試験の結果により、RTS,S/AS01は、特に、高い影響を受けている地域において、子供の間でマラリアの症例を予防することができることが示されている(Agnandji STら、PloS Med.、2014、11、e1001685頁)。蚊を防除する戦略(殺虫剤処置済みネット及び室内の残留スプレー)は、過去には非常に有効であったが、現在では、使用した殺虫剤(主にピレスロイド)に対する耐性の向上のために、リスクがある(N'Guessan R.ら、Emerging Infect. Dis.、2007、13、199〜206頁)。
【０００４】
現在、利用可能な抗マラリア剤は、その生物活性及び化学構造に応じて、分類され得る:
-  血液内殺シゾント剤:これらの薬物は、寄生生物の血液体に作用する。これらの薬物は、疾患の症状、及び関連する致死を制御するために重要である。抗マラリア剤の大部分は、この段階を標的とする:キノリン(クロロキン、アモジアキン、キニン、メフロキン)、アルテミシニン誘導体(アルテスネイト、ジヒドロアルテミシニン、アルテムエーテル)、及びアトバコン等の核酸合成阻害剤、及び抗葉酸剤(スルファレン、スルファドキシン、ダプソン、プログアニル及びピリメタミン)。
-  原因予防のための組織内殺シゾント剤:これらの薬物は、肝臓内での成長後、赤内期を開始するマラリア原虫属の一次組織形態に作用する。この段階を阻止することにより、この感染のさらなる発達が予防され得る。プリマキン及びピリメタミン(低度は低いが)は、この段階に対して活性を有する。しかし、臨床症状が開始する前に感染を予測することが重要なので、この治療様式は、実践性よりも理論性が高い。
-  再発を予防する組織内殺シゾント剤:これらの薬物は、再活性化時に症状の再発を引き起こす、肝臓における、三日熱マラリア原虫(P. vivax)及び卵形マラリア原虫(P. ovale)のヒプノゾイトに作用する。プリマキンは、この段階に承認された唯一の薬物である。アトバコン/プログアニルは、十分に耐容されるので通常、好ましいが、高価である。
-  殺配偶子剤:これらの薬物は、血液中の寄生生物の有性型を破壊し、蚊への感染の伝播を防止する。クロロキン及びキニンは、三日熱マラリア原虫及び四日熱マラリア原虫(P. malariae)に対する殺配偶子活性を有するが、熱帯熱マラリア原虫に対する活性はない。しかし、プリマキンは、熱帯熱マラリア原虫を含む、すべてのヒトマラリア寄生生物種に対する殺配偶子活性を有する(Dondorp A. M.、Clin. Infect. Dis.、2012、56、694〜696頁)。
-  殺スポロゾイト剤:これらの薬物は、蚊におけるオーシストの発達を阻止し、こうして伝播が起こらないようにする。プリマキン及びクロログアニジンは、スポロゾイトに作用することが知られている。
【０００５】
マラリアの処置における、2つの重要な概念は、感染の抑制的処置及び迅速処置を含む。2006年以来、アルテミシニンをベースとする併用療法(Artemisinin-based Combination Therapy:ACT)がWHOにより推奨され、現在でも、第1選択処置となっている。5種のACT;アルテムエーテル-ルメファントリン、アルテスネイト-アモジアキン、アルテスネイト-メフロキン、アルテスネイトスルファドキシン-ピリメタミン及びジヒドロアルテミシニン-ピペラクインが市販されている。
【０００６】
しかし、熱帯熱マラリア原虫は、アモジアキン、クロロキン、メフロキン、キニン及びスルファドキシン-ピリメタミン等の市販の抗マラリア薬のすべてに対して耐性になった。最近の報告には、熱帯熱マラリア原虫のアルテミシニン耐性株は、一部のマラリア流行地域に出現し、警戒すべき状況に至っていることさえ記載している(Cheeseman I. H.ら、Science、2012、336、79〜8頁;Dondorp A. M.ら、N. Engl. J. Med.、2009、361、455〜467頁;Fairhurst R. M.ら、Am. J. Trop. Med. Hyg.、2012、87、231〜241頁;Lubell Y.ら、Malar. J.、2014、13、452頁)。
【０００７】
抗マラリア化合物による処置の大部分は、望ましくない副作用及び毒性を伴う。例えば、キニン(塩基及び塩)の投与は、その良性形態のような「キニーネ中毒」、耳鳴り、頭痛、吐き気、めまい、及び時に眼の問題を伴う身体違和感として知られる、全範囲にわたる症状を伴う(Genton B.ら、PLoS Medicine、2008、5:e136頁)。より深刻な副作用は、嘔吐、腹痛、下痢及び激しいめまいである。クロロキンの副作用の中で、頭痛、発疹、及び吐き気、嘔吐又は下痢等の胃腸障害がある。それほど多くはないが、痙攣及び精神障害等の中枢神経系副作用が観察され得る。クロロキンの長期間使用(5年間以上)は、角膜形成術又は網膜症のような眼の問題を伴う恐れがある。
【０００８】
したがって、ACTの長期有効性が相殺されるように思われ、抗マラリア治療により誘発される望ましくない副作用により、この疾患に対する新しい薬物の発見及び開発の緊急性が増大している。
【０００９】
新規で革新的な薬物はやはり、(i)即効性がある、(ii)子供及び妊婦に安全である、及び(iii)理想的には、単回用量投与に適するべきである。それらは、費用も安く、効率的な合成で手に入れられなければならない。
【００１０】
マラリア原虫属耐性株の進化は、非常に少ない新規クラスの抗マラリア薬しか、この10年間にわたり出現していないために加速している。更に、抗マラリア処置は、中枢神経系の副作用として深刻となり得る副作用を伴うことが多い。
【００１１】
このことが、耐性現象と闘うために、強力な抗マラリア活性を有し、望ましくない作用をそれほど有していない、新規なアミノアリールメタノール化合物が開発中である理由である。
【００１２】
以下に記載されている抗マラリア薬であるアリールメタノールの4つの主要なグループは、4-キノリンメタノール(キニン、メフロキン)、9-フェナントレンメタノール(ハロファントリン)、9-フルオレンメタノール(ルメファントリン)及び4-ピリジンメタノール(エンピロリン)の通りである。
【００１３】
【化１】
2021502409.tif 000003
【００１４】
ルメファントリン及びメフロキンは、それらの興味深い薬物動態パラメーターのために、ACTにおける良好な候補である。アルテミシニン及びその誘導体は、作用を迅速に開始するが、迅速にクリアランスされ(ヒトt1/2=1時間)(Morris C. A.ら、Malar. J.、2011、10、263頁)、それゆえに、遅延クリアランス薬と組み合わされて、残留する寄生生物を死滅させる。典型的なパートナー薬には、ルメファントリン(ヒトt1/2=3〜4日)(Djimde A.ら、Malar. J.、2009、8、S4頁)及びメフロキン(ヒトt1/2=2〜4週間)が含まれる。エンピロリンは、その平均半減期が、6日間と推定されたので、やはり良好な候補となり得る(Cosgriff T. M.ら、Am. J. Trop. Med. Hyg.、1984、33、767〜771頁)。
【００１５】
メフロキンは、長い間、クロロキン耐性マラリアに最適な薬物として提案されており、アルテスネイト-メフロキン組合せ物は、高いメフロキン耐性地域では、最も処方されているACTであった。この抗マラリア薬は、他の抗マラリア薬に比べると、一層長い半減期である等の良好な薬物動態特性を有しており、これにより、毎週の投与が可能になり、予防処置に対する良好な遵守を容易にすることができる(Karbwang J.ら、Clin. Pharmacokinet.、1990、19、264〜279頁)。メフロキンは、単回用量で有効な唯一の登録薬である。メフロキンは、妊娠中では比較的、安全であり、3歳より上の子供に投与することができる(Nosten F.ら、J. Infect. Dis.、1994、169、595〜603頁)。しかし、メフロキンに対する耐性の出現、及びそれに関連する神経病理学的副作用により、その使用が制限される。メフロキンは、ラセミ体(Lariam(登録商標))として市販されているが、どちらの鏡像異性体も、生物活性に差異があることを示す。一方、2つの異性体の抗マラリア活性は近いが、(+)-メフロキンは、熱帯熱マラリア原虫D6、W2及び3D7株に対して、1.6〜1.8倍、活性が高い(Karle J. M.ら、Exp. Parasitol.、1993、76、345〜351頁;Dassonville-Klimpt A.ら、ChemPlusChem、2013、78、642〜646頁)。一方、神経病理学的副作用は、立体選択的なメフロキンの脳への輸送のために、中枢神経系における(-)-メフロキンの蓄積は、(+)-メフロキンに比べて、より高いことに一致している(Pham Y. T.ら、Biochim. Biophys. Acta、2000、1524、212〜219頁;Barraud de Lagerie S.ら、Br. J. Pharmacol.、2004、141、1214〜1222頁;Gimenez F.ら、J. Pharm. Sci.、1994、6、824〜827頁)。更に、(-)-メフロキンは、アデノシン受容体アゴニストとして、(+)-メフロキンよりも100〜400倍、強力である(WO98/39003)。
【００１６】
メフロキンの神経毒性を低下させて、その耐性プロファイルを改善するいくつかの手法(Dow G. S.、Antimicrob. Agents Chemother.、2004、48、2624〜2632頁;Milner E.ら、Malaria J.、2010、9、51〜60頁;Milner E.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、10、1347〜1351頁;WO2010/144101)の中で、純粋な鏡像異性体としてのメフロキンコアの調節が、魅力的な戦略である。
【００１７】
本発明者らは、最近、メフロキンアナログとして、(R)-及び(S)-4-アミノキノリンメタノールの不斉合成及び生物活性を報告した(WO2012/107532)。いくつかの化合物は、熱帯熱マラリア原虫W2及び3D7株に対して、ナノモル濃度の範囲で有望な抗マラリア活性を示した。
【００１８】
これまでの検討により、ある種の2-アリール-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル-カルビノールアミン、及び特に、2-(ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール、2-(ペンタン-3-イルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール及び2-(ヘプタン-4-イルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノールが、抗マラリア活性を有することが実証されている(LaMontagne M. P.ら、J. Med. Chem.、1973、16、1040〜1041頁;US3886167;US3940404;US3953463;Schmidtら、Antimicrob. Agents Chemother.、1978、17、420〜435頁)。これらの化合物は、ラセミ体として記載されている。
【００１９】
一連の2-クロロピリジン-3-イルメタノールが、抗マラリア剤として記載されている(WO2007/032016)。これらのピリジンは、クロロキン感受性及び耐性の熱帯熱マラリア原虫株に対して、マイクロモル濃度に近いIC50値を有する、弱い抗マラリア活性を示した。
【００２０】
(±)-スレオ-アルファ-(2-ピペリジル)-2-トリフルオロメチル-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-ピリジンメタノール、又はエンピロリン、メフロキン、及びキニンとしてアミノアルコールは、熱帯熱マラリア原虫及び三日熱マラリア原虫に対して、弱い毒性の血液内殺シゾント活性を示す(Basco L. K.ら、Br. J. Clin. Pharmacol.、1992、33、517〜520頁)。エンピロリンはまた、マウスにおいて、ネズミマラリア原虫(Plasmodium berghei)に対して、インビボで良好な抗マラリア活性を示した(LaMontagne M. P.ら、J. Med. Chem.、1974、17、519頁)。
【００２１】
ヒトボランティアにおけるエンピロリンを用いた毒性学的検討及び薬物動態検討により、良好な耐容性、吸収及び分布が示された。エンピロリンは、多剤耐性Vietnam Smithの熱帯熱マラリア原虫分離株により感染誘発されたヒトボランティアに効いた。
【００２２】
更に、メフロキンとして、エンピロリンは、インビボにおいて、やはり優れた抗住血吸虫特性を有する(Ingram K.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2012、56、3207〜3215頁)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】WO98/39003
【特許文献２】WO2010/144101
【特許文献３】WO2012/107532
【特許文献４】US3886167
【特許文献５】US3940404
【特許文献６】US3953463
【特許文献７】WO2007/032016
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Seder R. A.ら、Science、2014、344、871〜877頁
【非特許文献２】Agnandji STら、PloS Med.、2014、11、e1001685頁
【非特許文献３】N'Guessan R.ら、Emerging Infect. Dis.、2007、13、199〜206頁
【非特許文献４】Dondorp A. M.、Clin. Infect. Dis.、2012、56、694〜696頁
【非特許文献５】Cheeseman I. H.ら、Science、2012、336、79〜8頁
【非特許文献６】Dondorp A. M.ら、N. Engl. J. Med.、2009、361、455〜467頁
【非特許文献７】Fairhurst R. M.ら、Am. J. Trop. Med. Hyg.、2012、87、231〜241頁
【非特許文献８】Lubell Y.ら、Malar. J.、2014、13、452頁
【非特許文献９】Genton B.ら、PLoS Medicine、2008、5:e136頁
【非特許文献１０】Morris C. A.ら、Malar. J.、2011、10、263頁
【非特許文献１１】Djimde A.ら、Malar. J.、2009、8、S4頁
【非特許文献１２】Cosgriff T. M.ら、Am. J. Trop. Med. Hyg.、1984、33、767〜771頁
【非特許文献１３】Karbwang J.ら、Clin. Pharmacokinet.、1990、19、264〜279頁
【非特許文献１４】Nosten F.ら、J. Infect. Dis.、1994、169、595〜603頁
【非特許文献１５】Karle J. M.ら、Exp. Parasitol.、1993、76、345〜351頁
【非特許文献１６】Dassonville-Klimpt A.ら、ChemPlusChem、2013、78、642〜646頁
【非特許文献１７】Pham Y. T.ら、Biochim. Biophys. Acta、2000、1524、212〜219頁
【非特許文献１８】Barraud de Lagerie S.ら、Br. J. Pharmacol.、2004、141、1214〜1222頁
【非特許文献１９】Gimenez F.ら、J. Pharm. Sci.、1994、6、824〜827頁
【非特許文献２０】Dow G. S.、Antimicrob. Agents Chemother.、2004、48、2624〜2632頁
【非特許文献２１】Milner E.ら、Malaria J.、2010、9、51〜60頁
【非特許文献２２】Milner E.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、10、1347〜1351頁
【非特許文献２３】LaMontagne M. P.ら、J. Med. Chem.、1973、16、1040〜1041頁
【非特許文献２４】Schmidtら、Antimicrob. Agents Chemother.、1978、17、420〜435頁
【非特許文献２５】Basco L. K.ら、Br. J. Clin. Pharmacol.、1992、33、517〜520頁
【非特許文献２６】LaMontagne M. P.ら、J. Med. Chem.、1974、17、519頁
【非特許文献２７】Ingram K.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2012、56、3207〜3215頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
しかし、マラリアの処置において、治療的価値となり得る、新規化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、本発明は、一般式Iの化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに抗マラリア剤としてのこのような化合物又はこのような化合物を含む組成物の使用方法に関する。
【００２７】
一般的な態様では、本発明は、一般式Iの化合物:
【００２８】
【化２】
2021502409.tif 000004
【００２９】
及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供し、
式中、Yは、式i又はiiから選択され、
【００３０】
【化３】
2021502409.tif 000005
【００３１】
(式中、
Aは、NR1R2であり、式中、
R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状C1〜C9アルキル基又はハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、
-  以下の式の基:
【００３２】
【化４】
2021502409.tif 000006
【００３３】
(式中、nは、1〜6の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール基である)
-  置換又は無置換C3〜C7シクロアルキル基、又は
-  アリール基
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはなく、
から選択され、
R3及びR4は、水素原子、又はヘテロ原子を場合により含有するC1〜C9アルキル基であって、アリール基若しくはシクロアルキル基により場合により置換されているC1〜C9アルキル基からなる群から独立して選択される)
記号
【００３４】
【化５】
2021502409.tif 000007
【００３５】
は、Yが、ピリジン環の任意の自由な位置に位置し得ることを意味する。
【００３６】
一実施形態では、式Iの化合物は、
2-(ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
2-(ジブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
2-(ペンタン-3-イルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;
2-(ジ(ペンタン-3-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール;及び
2-(ヘプタン-4-イルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール
のうちの1つ、複数又は全部ではない。
【００３７】
本発明は、式Iの化合物を得る方法に更に関する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明はまた、マラリアの処置及び/又は予防における、上記の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
上記の通り、本発明は、式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【００４１】
好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、Y、A及びR1〜R4のうちの1つ又は複数が、以下の通り定義されているものである:
Aは、NR1R2であり、式中、
R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状C1〜C9アルキル基又はハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、
-  以下の式の基:
【００４２】
【化６】
2021502409.tif 000008
【００４３】
(式中、nは、1〜6の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール(hetereoaryl)基である)
-  置換又は無置換C3〜C7シクロアルキル基、又は
-  アリール基
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない。
【００４４】
好ましくは、R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状C4〜C7アルキル基又はハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、又は
-  以下の式の基:
【００４５】
【化７】
2021502409.tif 000009
【００４６】
(式中、nは、2〜5の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール基である)
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない。
【００４７】
より好ましくは、R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状C4〜C7アルキル基又はハロアルキル基、好ましくはフルオロアルキル基、
-  1個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、フェニル、ピリジル、シクロプロピル又はフェロセンから選択される1つ又は2つの基により置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、又は
-  以下の式の基:
【００４８】
【化８】
2021502409.tif 000010
【００４９】
(式中、nは、2〜4の整数であり、R5及びR6は、フェニル又はピリジルである)
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない。
【００５０】
より好ましくは、R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状C4〜C7アルキル基、
-  酸素原子又は窒素原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、フェニル又はフェロセンから選択される1つ又は2つの基により置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、又は
-  以下の式の基:
【００５１】
【化９】
2021502409.tif 000011
【００５２】
(式中、nは、2〜3の整数であり、R5及びR6は、フェニルである)
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない。
【００５３】
更により好ましくは、R1は、C4〜C7アルキル、C4〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロアリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル又は(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2は水素原子である。
【００５４】
更により好ましくは、R1は、C4〜C7アルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル又は(アリールアルキルピペラジニル)アルキルからなる群から選択され、R2は水素原子である。
【００５５】
更により好ましくは、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。
【００５６】
更により好ましくは、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2は水素原子である。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2は水素原子である。
【００５７】
R3及びR4は、水素原子、又はヘテロ原子を場合により含有するC1〜C9アルキル基であって、アリール基若しくはシクロアルキル基により場合により置換されているC1〜C9アルキル基からなる群から独立して選択される。好ましくは、R3及びR4は、独立して、水素原子又はC1〜C9アルキル基である。より好ましくは、R3及びR4は水素原子であり、
Yは、ピリジン環の任意の自由な位置に位置する。好ましくは、Yは、ピリジン環の3位又は4位に位置する。
【００５８】
一実施形態では、式Iの化合物は、鏡像異性体として純粋である。
【００５９】
一実施形態では、R3及びR4は水素原子である。
【００６０】
一実施形態では、R2は水素原子である。
【００６１】
好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、Aが、NR1R2であり、R1及びR2が、
-  水素原子、
-  直鎖状C1〜C9アルキル基、好ましくは直鎖状C4〜C7アルキル基、
-  1〜3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素を含有する、直鎖状C1〜C9ハロアルキル基、好ましくは直鎖状C4〜C7ハロアルキル基
-  
【００６２】
【化１０】
2021502409.tif 000012
【００６３】
(式中、nは、1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは2〜3の整数であり、Bは、NH又は
【００６４】
【化１１】
2021502409.tif 000013
【００６５】
であり、R5及びR6は、アリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはピリジルである)、
-  
【００６６】
【化１２】
2021502409.tif 000014
【００６７】
(R7は、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくはメチル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルアルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルである)、又は
-  
【００６８】
【化１３】
2021502409.tif 000015
【００６９】
(Mは、メタロセン基、好ましくはフェロセンである)
から選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない。
【００７０】
より好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、Aが、NHR1であり、R1が、
-  直鎖状C1〜C9アルキル基、好ましくはC4〜C7アルキル基、
-  1〜3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素を含有する、直鎖状C1〜C9ハロアルキル基、好ましくは直鎖状C4〜C7ハロアルキル基、
-  
【００７１】
【化１４】
2021502409.tif 000016
【００７２】
(式中、nは、1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは2〜3の整数であり、Bは、NH又は
【００７３】
【化１５】
2021502409.tif 000017
【００７４】
であり、R5及びR6は、アリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはピリジルである)、
-  
【００７５】
【化１６】
2021502409.tif 000018
【００７６】
(R7は、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくはメチル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルアルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルである)、又は
-  
【００７７】
【化１７】
2021502409.tif 000019
【００７８】
(Mは、メタロセン基、好ましくはフェロセンである)
から選択されるものである。
【００７９】
更により好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、Aが、NR1R2であり、R1及びR2が、
-  水素原子、
-  1〜3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素を含有する、直鎖状C1〜C9ハロアルキル基、好ましくは直鎖状C4〜C7ハロアルキル基、
-  
【００８０】
【化１８】
2021502409.tif 000020
【００８１】
(式中、nは、1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは2〜3の整数であり、Bは、NH又は
【００８２】
【化１９】
2021502409.tif 000021
【００８３】
であり、R5及びR6は、アリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはピリジルである)、
-  
【００８４】
【化２０】
2021502409.tif 000022
【００８５】
(R7は、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくはメチル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルアルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルである)、又は
-  
【００８６】
【化２１】
2021502409.tif 000023
【００８７】
(Mは、メタロセン基、好ましくはフェロセンである)
から選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない)。
【００８８】
更により好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、Aが、NHR1であり、R1が、
-  1〜3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素を含有する、直鎖状C1〜C9ハロアルキル基、好ましくは直鎖状C4〜C7ハロアルキル基、
-  
【００８９】
【化２２】
2021502409.tif 000024
【００９０】
(式中、nは、1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは2〜3の整数であり、Bは、NH又は
【００９１】
【化２３】
2021502409.tif 000025
【００９２】
であり、R5及びR6は、アリール、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、好ましくはピリジルである)、
-  
【００９３】
【化２４】
2021502409.tif 000026
【００９４】
(R7は、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくはメチル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルアルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルである)、又は
-  
【００９５】
【化２５】
2021502409.tif 000027
【００９６】
(Mは、メタロセン基、好ましくはフェロセンである)
から選択されるものである。
【００９７】
一実施形態では、Aは、NR1R2であり、式中、
R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状ハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、
-  以下の式の基:
【００９８】
【化２６】
2021502409.tif 000028
【００９９】
(式中、nは、1〜6の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール基である)、
-  置換又は無置換C3〜C7シクロアルキル基、及び
-  アリール基、
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない)。
【０１００】
好ましくは、R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状又は分岐状ハロアルキル基、
-  1個又は2個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びメタロセンから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、及び
-  以下の式の基:
【０１０１】
【化２７】
2021502409.tif 000029
【０１０２】
(式中、nは、2〜5の整数であり、R5及びR6は、アリール基又はヘテロアリール基である)
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない)。
【０１０３】
より好ましくは、R1及びR2は、
-  水素原子、
-  直鎖状ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキル基、
-  1個のヘテロ原子を含有する直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基であって、フェニル、ピリジル、シクロプロピル及びフェロセンから選択される1つ又は2つの基により置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C9ヘテロアルキル基、並びに
-  以下の式の基:
【０１０４】
【化２８】
2021502409.tif 000030
【０１０５】
(式中、nは、2〜4の整数であり、R5及びR6は、フェニル又はピリジルである)
からなる群から独立して選択され、
但し、R1及びR2は、両方が水素原子であることはない)。
【０１０６】
更により好ましくは、R1は、C4〜C7-ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロアリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル及び(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2は水素原子である。
【０１０７】
更により好ましくは、R1は、C4〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル及び(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2は水素原子である。
【０１０８】
更により好ましくは、R1は、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。
【０１０９】
更により好ましくは、R1は、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2は水素原子である。
【０１１０】
一実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IIの化合物:
【０１１１】
【化２９】
2021502409.tif 000031
【０１１２】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
Yは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１１３】
一実施形態では、好ましい式IIの化合物は、式IIaの化合物:
【０１１４】
【化３０】
2021502409.tif 000032
【０１１５】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
R1及びR2は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１１６】
式IIaの好ましい化合物は、R1が、C5〜C7アルキル、C5〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロアリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル又は(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaのより好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル又は(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。
【０１１７】
一実施形態では、式IIaの好ましい化合物は、R1が、C4〜C7-ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロアリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル及び(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaのより好ましい化合物は、R1が、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。
【０１１８】
一実施形態では、好ましい式IIの化合物は、式IIbの化合物:
【０１１９】
【化３１】
2021502409.tif 000033
【０１２０】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
R1及びR2は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１２１】
式IIbの好ましい化合物は、R1が、C5〜C7アルキル、C5〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル又は(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIbのより好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ(trifluro)-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。式IIbの更により好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル又は(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。
【０１２２】
一実施形態では、式IIbの好ましい化合物は、R1が、C4〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロアリールアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル及び(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaのより好ましい化合物は、R1が、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。式IIaの更により好ましい化合物は、R1が、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、6-フルオロ-n-へキシル及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。
【０１２３】
一実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IIIの化合物:
【０１２４】
【化３２】
2021502409.tif 000034
【０１２５】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
Yは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１２６】
一実施形態では、好ましい式IIIの化合物は、式IIIaの化合物:
【０１２７】
【化３３】
2021502409.tif 000035
【０１２８】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
R1及びR2は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１２９】
式IIIaの好ましい化合物は、R1が、C4〜C7アルキル、C4〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル又は(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIIaのより好ましい化合物は、R1が、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。式IIIaの更により好ましい化合物は、R1が、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2は水素原子である。
【０１３０】
一実施形態では、好ましい式IIIの化合物は、式IIIbの化合物:
【０１３１】
【化３４】
2021502409.tif 000036
【０１３２】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
(式中、
R1及びR2は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである)。
【０１３３】
式IIIbの好ましい化合物は、R1が、C4〜C7アルキル、C4〜C7ハロアルキル、(アリールアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、アルコキシアリールアルキル、(メタロセニルアルキルアミノ)アルキル、(アリールアルキルピペラジニル)アルキル、(ヘテロアリールアルキルピペラジニル)アルキル又は(シクロアルキルアルコキシ)アリールアルキルからなる群から選択され、R2が水素原子であるものである。式IIIbのより好ましい化合物は、R1が、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、4,4,4-トリフルオロ-n-ブチル、5,5,5-トリフルオロ-n-ペンチル、5,5-ジフルオロ-n-ペンチル、5-フルオロ-n-ペンチル、4,4-ジフルオロ-n-ペンチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル、3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル又は(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イルから選択され、R2は水素原子である。式IIIbの更により好ましい化合物は、R1が、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、6-フルオロ-n-へキシル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2が水素原子であるものである。例えば、R1は、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチル、2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル、2-(フェロセニルメチルアミノ)エチル又は3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルから選択され、R2は水素原子である。式IIIbの更により好ましい化合物は、R1が、n-ペンチル、n-へキシル又はn-ヘプチルから選択され、R2が水素原子であるものである。
【０１３４】
特に、好ましい本発明の化合物は、この後のTable1(表1)に一覧表示されているものである:
【０１３５】
【表１Ａ】
2021502409.tif 000037
【０１３６】
【表１Ｂ】
2021502409.tif 000038
【０１３７】
【表１Ｃ】
2021502409.tif 000039
【０１３８】
【表１Ｄ】
2021502409.tif 000040
【０１３９】
【表１Ｅ】
2021502409.tif 000041
【０１４０】
【表１Ｆ】
2021502409.tif 000042
【０１４１】
【表１Ｇ】
2021502409.tif 000043
【０１４２】
本発明の化合物は、当業者によって公知の反応を用いる様々な方法により調製することができる。実施例の項目に記載されている反応スキームは、例として、様々な考えられる手法を例示している。
【０１４３】
本発明は更に、上で定義した式Iの化合物を得る方法に関する。その方法は、以下の順序で以下の工程:
-  2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ビニルピリジン、好ましくは2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ビニルピリジン又は2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ビニルピリジンを調製する工程、
-  前記2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ビニルピリジンに不斉ジヒドロキシル化触媒を添加して、それぞれ、(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオール、好ましくは(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール又は(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールを得る工程、
-  前記(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオールからそれぞれ出発して、(R)-若しくは(S)-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン、好ましくは(R)-又は(S)-4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン又は(R)-若しくは(S)-3-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンを調製する工程、及び
-  前記(R)-又は(S)-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンにアミンを添加する工程
を含む。好ましいアミンには、n-ブチルアミン、n-ペンチルアミン、n-ヘキシルアミン、n-ヘプチルアミン、N1-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン、エチレンジアミン及び3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンが含まれる。
【０１４４】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ビニルピリジンは、当業者によって公知の反応により調製される。好ましくは、前記2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ビニルピリジンは、触媒としてPd(PPh3)4を使用し、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンをビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより調製され一方、2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ビニルピリジンは、触媒としてPd(PPh3)4を使用して、2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートをトリブチル(ビニル)スタンナンと反応させることにより調製される。
【０１４５】
更に好ましくは、不斉ジヒドロキシル化触媒は、AD-mixα及びAD-mixβの1つである。同様に、(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール及び(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオールは、t-BuOH/H2Oの溶液中、0℃で、前記2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ビニルピリジンをAD-mixβ及びAD-mixαとそれぞれ反応させることにより調製される。(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール及び(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールは、t-BuOH/H2Oの溶液中、0℃で、前記2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ビニルピリジンをAD-mixβ及びAD-mixαとそれぞれ反応させることにより調製される。K2OsO2(OH)4を、更に加えて、前記(R)-又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジニル)エタン-1,2-ジオール、好ましくは(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール、(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール、(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール及び(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールを調製するのが好ましい。
【０１４６】
更に好ましくは、(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール、(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール、(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール又は(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールからそれぞれ始めて、前記(R)-4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン、(S)-4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン、(R)-3-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン及び(S)-3-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンがそれぞれ、以下の工程:
-  酸触媒エステル交換によって環式オルトエステルを形成する工程、
-  塩化トリメチルシリル又は臭化トリメチルシリルを添加することにより、アセトキソニウムイオンの位置選択的開環を介してハロヒドリンエステルを生成する工程、
-  メタノール中、塩基媒介鹸化によりエポキシドに環化する工程
を含む方法により調製される。
【０１４７】
本発明による方法は、エナンチオ純粋な3-又は4-オキシラン合成によって、エナンチオ純粋な合成経路及び直接的な経路を実現して、3-又は4-アミノピリジン誘導体を調製することが可能となる。(R)-若しくは(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール又は(R)-若しくは(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールの調製は、立体配置の保持を伴う、Sharpless不斉ジヒドロキシル化により、2工程で、それぞれ、対応する4-ビニルピリジン又は3-ビニルピリジン化合物から行う。重要中間体であるエナンチオ純粋な3-又は4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジンは、様々なアミンによる位置選択的なSN2開環機構により、3位又は4位に、容易に、誘導体化(diversify)され、対応するエナンチオ純粋な式II及びIIIである、3-又は4-アミノピリジンメタノール(R)又は(S)が優れた収率で得られる。したがって、抗マラリア薬の製造費用を劇的に削減することができる。
【０１４８】
用途
本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫株W2及び3D7に対して抗マラリア活性を示す。3D7株は、クロロキンに感受性があるが、メフロキンに対する感受性は低いことを示す一方、W2株は、クロロキンに耐性があり、メフロキンには感受性がある。本発明の化合物は、特に、(R)-4-アミノピリジンメタノール、(S)-4-アミノピリジンメタノール及び(S)-3-アミノピリジンメタノール、より詳細には(R)-4-アミノピリジンメタノール及び(S)-4-アミノピリジンメタノールは、どの株にも、クロロキン及びメフロキンよりも活性である。交差耐性は、メフロキンにもクロロキンにも観察されなかった。更に、本発明の化合物は、染色体異常誘発活性及び/又は異数性誘発活性がなく、変異原活性もない。
【０１４９】
したがって、本発明の化合物は、マラリアの予防及び/又は処置に有用である。したがって、本発明はまた、マラリアの処置及び/又は予防に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。或いは、他の観点では、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、マラリアを処置及び/又は予防する方法に関する。好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。
【０１５０】
本発明は更に、マラリアの処置及び/又は予防に使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる特徴によれば、このような処置を必要とする患者において、マラリアを処置及び/又は予防するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、使用が提供される。他に関すると、本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、マラリアを処置及び/又は予防するための方法であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、患者は、温血動物、更により好ましくはヒトである。
【０１５２】
一実施形態によれば、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、併用療法の一部として投与されてもよい。したがって、活性成分として、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、追加の治療剤及び/若しくは活性成分を含有する組成物並びに医薬の共投与を含む実施形態が、本発明の範囲内に含まれる。併用療法と呼ばれることが多い、このような多重薬物レジメンが、マラリアの処置及び/又は予防に使用されてもよい。
【０１５３】
したがって、本発明の処置方法及び医薬組成物は、単剤療法の形態で、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を使用することができるが、前記方法及び組成物はまた、本発明の1つ若しくは複数の化合物又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、1種又は複数の他の治療剤と共投与される、併用療法の形態で使用されてもよい。このような追加の治療剤には、以下に限定されないが、アモジアキン、アルテミシニン及び誘導体、クロロキン、エンピロリン、ルメファントリン(lumefrantrine)、メフロキン、キニン及びスルファドキシン-ピリメタミンが含まれる。好ましい追加の治療剤は、アルテミシニン及び誘導体である。
【０１５４】
本発明はまた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物を提供する。上で示される通り、本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、追加の治療剤及び/又は活性成分を含有する医薬組成物を包含する。
【０１５５】
本発明の別の目的は、活性成分として、少なくとも1つの本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬である。
【０１５６】
一般に、薬学的使用に関すると、本発明の化合物は、少なくとも1つの本発明の化合物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバント、及び場合により1種又は複数のさらなる薬学的活性化合物を含む医薬調製物として製剤化され得る。
【０１５７】
非限定例により、このような製剤は、経口投与、非経口投与(静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、又は静脈注入等による)、局所投与(眼を含む)、吸入による、皮膚パッチ剤による、インプラントによる、坐剤による等による投与に好適な形態にあることができる。このような好適な投与形態(投与の方法に応じて、固体、半固体又は液体であってもよい)、並びにその調製に使用するための方法、及び担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に明白であろう。Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版が参照される。
【０１５８】
定義
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含めて、本出願全体に使用される用語に関するものである。
【０１５９】
特に明記しない限り、本明細書において、本発明の化合物を参照するいずれの場合も、本化合物、したがって、更にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を意味する。
【０１６０】
本発明の化合物を記載する場合、使用される用語は、特に示さない限り、以下の定義に従い解釈されるものとする。
【０１６１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましい。
【０１６２】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、nは、1以上の数である。
【０１６３】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、上で定義した意味を有するアルキル基であって、1個又は複数の水素が上で定義したハロゲンにより置き換えられているアルキル基を指す。このようなハロアルキル基の非限定例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、トリフルオロブチル、フルオロペンチル(fluropentyl)、ジフルオロペンチル、トリフルオロペンチル等が含まれる。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０１６４】
用語「シクロアルキル」又は「環式アルキル」とは、本明細書で使用する場合、一価の飽和若しくは不飽和単環式又は二環式ヒドロカルビル基である。シクロアルキル基は、環中に3個以上の炭素原子を含むことができ、一般に、本発明によれば、3〜10個、より好ましくは3〜8個の炭素原子、更により好ましくは3〜6個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０１６５】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用する場合、炭素でも水素でもない任意の原子を指す。このようなヘテロ原子の非限定例には、窒素、酸素、硫黄及びリンが含まれる。好ましいヘテロ原子は、窒素及び酸素である。
【０１６６】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で又は別の基の一部として、上で定義した意味を有するアルキル基であって、1個又は複数の炭素が上で定義したヘテロ原子により置き換えられている、アルキル基を指す。好ましいヘテロ原子は、窒素及び酸素である。
【０１６７】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は別の基の一部として、少なくとも1個の炭素原子含有環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、非芳香族、完全に飽和又は部分不飽和な環式基(例えば、3〜7員の単環式、7〜11員の二環式であるか、又は3〜10個の環原子を含有する)を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選択される、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有することができ、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により、四級化されていてもよい。複素環式基は、価数が許容する、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合してもよい。ヘテロシクリル基の例には、以下に限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル及びジチアニルが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は、ピペラジニルである。
【０１６８】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、通常、5〜14個の原子、好ましくは6〜10個の原子を含有する、少なくとも1つの環が芳香族である、単環(すなわちフェニル)又は一緒に縮合した芳香族多環(例えば、ナフチル)を有する、多不飽和、芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラシルが含まれる。好ましいアリール基は、フェニルである。
【０１６９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単独で又は別の基の一部として、以下に限定されないが、通常、5〜6個の原子を含有する、1つの環から一緒に縮合した2つの環を含有する、5〜12個の炭素原子の芳香族環又は環系を指し、環の少なくとも1つは芳香族であり、これらの環の1つ又は複数における1個又は複数の炭素原子は、酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子により置き換えられており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により、四級化されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジルである。
【０１７０】
用語「メタロセン」とは、本明細書で使用する場合、酸化状態がIIである金属中心(M)に結合している2つのシクロペンタジエニル陰イオン(C5H5-)からなる基を指し、得られる一般式は、(C5H5)2Mである。このような金属中心の非限定例には、鉄、コバルト、クロム、ニッケル及びバナジウムが含まれる。好ましい金属は鉄である。
【０１７１】
塩基性官能基を含有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあることができる。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、特に、この酸付加塩を含む。好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が含まれる。
【０１７２】
式Iの化合物の薬学的に許容される塩、及び部分式は、例えば、以下の通り調製され得る:
(i)式Iの化合物又はその部分式のいずれかを所望の酸と反応させる、又は
(ii)式Iの化合物の塩の1つ又はその部分式のいずれかを、適切な酸による反応によって、又は好適なイオン交換カラムにより、別のものに変換する。
【０１７３】
これらの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。塩は、溶液から沈殿することがあり、ろ過により採集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化している状態からほとんどイオン化していない状態まで様々となり得る。
【０１７４】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物及び1種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【０１７５】
式Iの化合物を述べる場合、すべて、その塩及び溶媒和物を述べていることを含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、これまでに定義した本発明の化合物を含み、その多形及び晶相、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)、及び同位体標識されている本発明の化合物のすべてを含む。
【０１７７】
更に、一般に、本発明の化合物の塩に関すると、薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、その最も幅広い意味において、薬学的に許容されない塩もやはり含むことに留意すべきであり、この塩は、例えば、本発明の化合物の単離及び/又は精製に使用することができる。例えば、光学活性な酸又は塩基と共に形成された塩は、本発明の化合物の光学活性な異性体の分離を容易にすることができる、ジアステレオ異性体塩を形成させるために使用することができる。
【０１７８】
用語「患者」とは、医療的世話を現在、待機中である又は受けている、温血動物、より好ましくはヒトを指すか、又は医療的手技の対象である。
【０１７９】
用語「ヒト」とは、両方の性別で、任意の発育段階にある対象(すなわち、新生児、幼児、子供、青年、成人)を指す。一実施形態では、ヒトは、青年又は成人、好ましくは成人である。
【０１８０】
用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、本明細書で使用する場合、状態若しくは疾患及び/又はその付随症状を緩和又は無効化することを含むことが意図されている。
【０１８１】
用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、本明細書で使用する場合、状態若しくは疾患及び/又はその付随症状の発症を遅延させる又は防止する方法、患者が状態若しくは疾患に罹患するのを防止する方法、又は状態若しくは疾患に罹患する患者のリスクを低減する方法を指す。
【０１８２】
用語「治療有効量」(又は、一層簡単には「有効量」)は、本明細書で使用する場合、投与される個体において、所望の治療作用又は予防作用を実現するのに十分な、活性剤又は活性成分の量を意味する。
【０１８３】
用語「投与」又はその派生語(例えば、「投与すること」)は、状態、症状又は疾患が処置される又は予防されることになる患者に、薬学的に許容される組成物の活性剤又は活性成分を単独で、又は一部として、供給することを意味する。
【０１８４】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合可能であり、その患者に有害でないことを意味する。
【０１８５】
用語「薬学的ビヒクル」は、本明細書で使用する場合、溶媒若しくは希釈剤として使用される担体又は不活性媒体であって、担体又は不活性媒体中で医薬活性剤が製剤化される及び/又は投与される、担体又は不活性媒体を意味する。薬学的ビヒクルの非限定例には、クリーム、ゲル、ローション、溶液及びリポソームが含まれる。
【０１８６】
本発明は、以下の実施例及び図面を参照すると、一層よく理解されよう。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態の典型であることが意図されており、本発明の範囲を限定するものとして意図されていない。
【実施例】
【０１８７】
化学実施例
(実施例1)式IIの化合物の合成
4-アミノピリジンメタノール誘導体1は、対応するビニル誘導体3から得ることができる。エナンチオ純粋なエポキシド2は、所望のアミンを使用して、位置選択的なSN2開環機構により、4位で誘導化することができる。4-オキシラン2は、エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化により、2工程で、4-ビニルピリジン3から合成した。4-ビニルピリジンは、4-ブロモピリジン4からSuzukiカップリングを使用して調製し、4-ブロモピリジン4は、2-ブロモ-6-ヨードピリジン誘導体5から5工程で得ることができる。最後に、2-ブロモ-6-ヨードピリジン5は、2,6-ジブロモピリジン6から3工程で得た。
【０１８８】
【化３５】
2021502409.tif 000044
【０１８９】
2,6-ジブロモピリジン-4-オール6は、130℃でピナコールボラン、触媒として[IrCl(cod)]2及び配位子としてエチレンビス(ジフェニルホスフィン)(dppe)を使用して、ボラン誘導体に変換した(スキーム2)(WakiM.ら、Chem. Eur. J.、2006、12、7839〜7847頁)。このボラン誘導体を25℃でオキソンの溶液を用いて酸化し、2,6-ジブロモピリジン-4-オール7を78%収率で得た。次に、ヒドロキシル基を塩化p-メトキシベンジル(PMBCl)及びK2CO3の存在下、DMF中で保護し、24時間、加熱して還流すると、8が93%収率で得られた。
【０１９０】
【化３６】
2021502409.tif 000045
【０１９１】
5を得るため、4当量のiPrMgCl及び4当量のヨウ素(エントリー1、Table2(表2))を使用して、第1のアッセイを実現した(Trecourt F.ら、Tetrahedron、2000、56、1349〜1360頁)。不運なことに、2-ブロモ-6-ヨード-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン5は、わずか56%収率でしか得られなかった。グリニャール試薬の使用を制限して収率を改善するため、「ターボグリニャール」試薬であるLiClで安定化したiPrMgClを使用した。最初に、iPrMgClの場合と同じ条件を「ターボグリニャール」試薬の場合に使用した(エントリー2、Table2(表2))。これらの条件では、一ヨウ素化化合物5が形成したが、二ヨウ素化化合物9の存在も観察された。不運なことに、どちらの化合物も分離されず、GC-MSにより求めると、83:17(5/9)で存在した。そこで、9の形成を回避する最良条件を見いだすため、iPrMgCl.LiCl及びI2の当量数を変更した。2当量未満のiPrMgCl.LiCl及びI2しか必要としないことが観察された(エントリー3〜5)。1.6当量及び1.7当量のiPrMgCl.LiCl及びI2から、8の変換が、これ以上、完了しなかった(エントリー6及び7)。この場合、1%の8及びわずか2%の9しか観察されなかった。しかし、1.6当量(エントリー7)の場合、5の収率は、エントリー5における収率よりもかなり良好であった。1.5当量及び1.1当量のiPrMgCl.LiCl及びI2(エントリー7及び8)の下では、9の形成はないが、8の割合は、一層高かった(8%から15%)。したがって、8を最良に変換させるためにこの反応を行う最良条件、5の最良の収率及び9の形成の制限は、わずか1.6当量のiPrMgCl.LiCl及びI2を使用したエントリー7における場合であった。
【０１９２】
【表２】
2021502409.tif 000046
【０１９３】
次の工程は、トリフルオロメチルフェニル基を導入するためのSuzukiカップリングで構成された(スキーム3)。化合物10を形成するため、塩基としてNa2CO3、及び触媒としてPd(PPh3)4の存在下、トルエン/EtOH/H2O(6:1:1)の混合物中、4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用した(Doebelin C.ら、J. Org. Chem.、2014、79、908〜918頁)。この反応を110℃で15時間、加熱し、精製後に95%収率で10が得られた。次に、無水1,4-ジオキサン中、触媒としてCuI、ヨウ素源としてNaI、配位子としてN,N'-ジメチルエチレンジアミンを用いて、臭素をヨウ素に交換し、110℃で加熱すると、11が88%収率で得られた。
【０１９４】
【化３７】
2021502409.tif 000047
【０１９５】
化合物11は、Gondaらによって記載されている反応条件を使用して、トリフルオロメチル誘導体12に変換した(スキーム4)(Gonda Z.ら、Org. Lett.、2014、16、4268〜4271頁)。ヨウ素誘導体11は、DMSO中、60℃で、TMSCF3、KF、ルイス酸としてB(OMe)3、触媒としてCuI、及び配位子として1,10-フェナントロリンと反応させた。トリフルオロメチル12が、収率89%で得られた。次に、p-メトキシベンジルを脱保護した。最初に、従来的な条件である、メタノール中、Pd/Cを使用して水素化を試みた。不運なことに、変換が観察されなかった。次に、PMB基の利点は、酸性条件で不安定であることであるため、2%トリフルオロ酢酸(TFA)を含むDCM(2%v/v TFA/DCM)中で脱保護を行った。後処理を行い、その塩ではなく、ピリジン13を回収した。
【０１９６】
【化３８】
2021502409.tif 000048
【０１９７】
脱保護を一旦、行うと、ヒドロキシル部分を臭素基により置換した(Table3(表3))。
【０１９８】
最初に、オキシ臭化リンを90℃に加熱し、13を加えた後に、この反応混合物を溶媒なしに、170℃(13の融点)で4時間、加熱した。精製後、臭素化化合物が32%で得られた(エントリー1)。次に、R. Upadhayayaらにより記載されている条件を使用した(エントリー2)(Upadhayaya R.ら、Bioorg. Chem. Lett.、2013、23、2750〜2758頁)。三臭化リン及び13の混合物をDMFに入れて、150℃で20時間、撹拌した。変換は依然として完了せず、わずか5%の4しか得られなかった。DMF中、110℃で三臭化リンの代わりにオキシ臭化リンを4当量使用すると、81%収率で4になった(エントリー3)。
【０１９９】
【表３】
2021502409.tif 000049
【０２００】
次に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとSuzukiカップリングを行い、3が86%収率で得られた(スキーム5)。
【０２０１】
【化３９】
2021502409.tif 000050
【０２０２】
ステレオジェン中心を導入するため、エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化を使用した(スキーム6)。溶媒tBuOH/H2O1:1の混合物中、1mol%のK2OsO2(OH)4の存在下、AD-mixαから(S)-ジオール14aを調製した。14aが95%収率、99%ee(
【０２０３】
【数１】
2021502409.tif 000051
【０２０４】
:+29.1°(c=0.1、MeOH))で得られた。(R)-ジオール14bは、同じ条件で、AD-mixβから調製した。14bが82%収率、99%ee(
【０２０５】
【数２】
2021502409.tif 000052
【０２０６】
:-29.3°(c=0.1、MeOH))で得られた。
【０２０７】
【化４０】
2021502409.tif 000053
【０２０８】
エポキシド2a及び2bは、Sharplessアセトキソニウムイオンにより、「ワンポット」方法によって調製した(スキーム7)。3つの操作は、いずれの中間体も単離することなく、1つの反応容器中で行ったが、各工程はGC-MSにより追跡して検証した。したがって、ジオール14a及び14bの変換に適用したわずかに修正したSharpless条件(TMSBr対TMSCl)により、各化合物の旋光度によれば、立体配置を保持して、対応するオキシラン2a及び2bが得られた。
【０２０９】
【化４１】
2021502409.tif 000054
【０２１０】
この「ワンポット」変換は、3つの連続工程:
(i)  酸触媒エステル交換によって環式オルトエステルを形成する工程、
(ii)  塩化トリブチルジメチルシリルを添加することにより、アセトキソニウムの位置選択的開環を介してハロヒドリンエステルを生成する工程、
(iii)-  メタノール中、塩基媒介性鹸化によりエポキシドに環化する工程
を含む(スキーム8)(Kolb C.ら、Tetrahedron、1992、48、10515〜10530頁)。
【０２１１】
ジオール14aのオキシラン2aへのこの変換は、この過程が、同一立体中心において2つの連続的な反転:(i)ハロヒドリンエステル形成時に、立体中心を受けるハライドにおける反転、及び(ii)エポキシドへの環化の間の、ハライド中心における第2の反転(以下に示されている)を含むので、全体として立体配置の保持で完了した。
【０２１２】
【化４２】
2021502409.tif 000055
【０２１３】
最後に、種々のアミン及びマイクロ波照射による、位置選択的なSN2開環機構を使用して、エポキシド2a及び2bを開環した(スキーム9)。
【０２１４】
【化４３】
2021502409.tif 000056
【０２１５】
最初に、アルキル鎖を有する(R)-及び(S)-4-アミノピリジンメタノールを合成した(Table4(表4)、エントリー1〜6)。化合物1a〜1fが、良好な収率(60〜85%の間)及び優れた鏡像異性体過剰率(98〜99%の間)で得られた。1g及び1hを合成するため(Table4(表4))、エントリー7及び8)、N1-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン19を単一工程で先に調製した。クロロジフェニルメタン18及びエチレンジアミンをアセトニトリル中、KIの存在下、20時間、加熱して還流した(スキーム10)。アミン19が、収率90%で得られた。エポキシド2a、2bとアミン19との間の反応により、それぞれ、1gが、65%収率、99%eeで、及び1hが80%収率、98%eeで得られた。
【０２１６】
【化４４】
2021502409.tif 000057
【０２１７】
1i及び1j(Table4(表4))、エントリー9及び10)を得るため、アミン23である(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミンを、(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール20から3工程で得た(スキーム11)。DCM中、25℃でBoc2Oを使用してアミン20を保護すると、21が95%収率で得られた。次に、DCM中、アルコール基を酸化銀及びヨードメタンの存在下でメチル化した。この懸濁液を25℃で6日間、撹拌すると22が88%収率で得られた。最後に、アミン基をDCM中、25℃でTFAにより脱保護し、12時間、撹拌した。この工程により、(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン23が91%収率で得られる。他の化合物1に関しては、エポキシド2a及び2bをアミン23と反応させて、それぞれ、1iが80%収率及び99%de、並びに1jが71%収率及び98%deで得られた(Table4(表4))、エントリー9及び10)。
【０２１８】
【化４５】
2021502409.tif 000058
【０２１９】
エントリー11及び12(Table4(表4))における4-アミノピリジンメタノールを得るため、エポキシド2をエチレンジアミンにより開環した。次に、得られたアミンを還元アミノ化反応で、フェロセンカルボキシアルデヒドと反応させると、1kが30%収率、98%ee及び1lが17%収率、98%eeで得られた(スキーム12、Table4(表4))。
【０２２０】
【化４６】
2021502409.tif 000059
【０２２１】
1m及び1n(エントリー13及び14、Table4(表4))を得るため、アミン28を先に合成した(スキーム13)。MeOH中、25℃で、トリエチルアミンの存在下、Boc2Oを使用して3-ブロモプロパンアミンを保護すると、26が74%収率で得られた。26の臭素基は、塩基としてトリエチルアミン、及び触媒としてKIを使用して、MeCN中、1-ベンズヒドリルピペラジン27によって置換した。この反応を12時間、加熱して還流すると、73%収率で28が得られた。最後に、アミン基をDCM中、TFAにより脱保護し、29が定量的収率で得られた。
【０２２２】
【化４７】
2021502409.tif 000060
【０２２３】
他の化合物1に関すると、エポキシド2a及び2bをアミン29と反応させた。対応する4-アミノピリジンメタノールが得られ、クロロハイドレート(chlorhydrate)が塩基精製なしに直ちに形成した(スキーム14)。1m.HClが、55%収率、98%eeで得られ、1n.HClが、65%収率、96%eeで得られた。
【０２２４】
【化４８】
2021502409.tif 000061
【０２２５】
化合物1o及び1p(エントリー15及び16、Table4(表4))を得るため、エポキシド2a及び2bを4,4,4-トリフルオロブチルアミンと反応させた。
【０２２６】
化合物1q及び1r(エントリー17及び18、Table4(表4))を得るため、エポキシド2a及び2bをアミンCと反応させた。
【０２２７】
アミンCを得るため、tert-ブチル(6-ヒドロキシへキシル)カルバメートDのヒドロキシル基をメシル酸エステル化し、フッ素原子により77%収率で置き換えた。アミンEをHClにより脱保護し、溶媒蒸発後、アミンCが塩酸塩として定量的に得られた(スキームA)。
【０２２８】
【化４９】
2021502409.tif 000062
【０２２９】
エポキシド2a及び2bとアミンC塩酸塩との反応を、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行った。粗製混合物を、中性pHで抽出し、化合物1q及び1rが遊離アミンとして、それぞれ、47%収率及び51%収率で得られた。
【０２３０】
化合物1s及び1t(エントリー19及び20、Table4(表4))を得るため、エポキシド2a及び2bをアミンBと反応させた。
【０２３１】
アミンBは、2工程で得た。最初に、酢酸を含むMeOH中で、エチレンジアミン及びビス(2-ピリジル)ケトンを20時間、還流した。次に、この反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温において5日間、撹拌した後、この混合物を加水分解して、DCMにより抽出すると、クロマトグラフィー後に97%収率でBが得られた(スキームB)。
【０２３２】
【化５０】
2021502409.tif 000063
【０２３３】
化合物1s及び1tを、エポキシド2a及び2bとアミンBとの反応から得て、半分取HPLC精製後に、トリフルオロ酢酸塩として、それぞれ、32%収率及び59%収率で単離した。
【０２３４】
化合物1u及び1v(エントリー21及び22、Table4(表4))を得るため、エポキシド2a及び2bをアミンAと反応させた。
【０２３５】
アミンAは中間体21から得た。アルコール基を、DMF中、水素化ナトリウム及びヨードメチルシクロプロパンの存在下でアルキル化した。次に、アミン基をDCM中、TFAで脱保護し、クロマトグラフィー後に、アミンAが40%収率で得られた(スキームC)。
【０２３６】
【化５１】
2021502409.tif 000064
【０２３７】
化合物1u及び1vは、エポキシド2a及び2bとアミンAとの反応から得られ、それぞれ、65%収率及び80%収率で単離された。
【０２３８】
【表４Ａ】
2021502409.tif 000065
【０２３９】
【表４Ｂ】
2021502409.tif 000066
【０２４０】
(実施例2)式IIIの化合物の合成
式IIIの3-アミノピリジンメタノール30は、対応するビニル32から、4-アミノピリジンメタノール1a〜pのおかげで得ることができる(スキーム15)。エナンチオ純粋なエポキシド31は、所望のアミンを使用して、位置選択的なSN2開環機構により、3位で誘導化することができる。3-オキシラン31は、エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化により、2工程で、3-ビニルピリジン32から得た。ビニル32は、3工程で得たトリフレート誘導体33から、Stilleカップリングにより形成した。2-ブロモ-6-ヨード誘導体34は、2-ブロモ-ピリジン-3-オール35から2工程で得た。
【０２４１】
【化５２】
2021502409.tif 000067
【０２４２】
市販の2-ブロモピリジン-3-オール35を、Wolkenberg(WO2011/109261)によって記載されている手順に準拠して、2-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オール36に変換した。36が87%収率で得られた。次に、p-メトキシベンジル保護基を使用して、ヒドロキシルを保護した。DMF中、110℃でヒドロキシル36を塩化p-メトキシルベンジル及びK2CO3と反応させた。8時間後、p-メトキシルベンジル誘導体34が、82%収率で得られた(スキーム16)。
【０２４３】
【化５３】
2021502409.tif 000068
【０２４４】
Doebelin(Doebelin C.ら、J. Org. Chem.、2014、79、908〜918頁)により記載されている条件を使用し、Suzukiカップリングにより、後者のp-メトキシルベンジル誘導体34を誘導体39に変換した。この反応を行うため、2種のホウ素誘導体:カリウムトリフルオロボレート誘導体37及びボロン酸38を使用した(スキーム17)。どちらの条件でも、39が、高収率:37の場合、85%及び38の場合、93%で得られた。
【０２４５】
【化５４】
2021502409.tif 000069
【０２４６】
次に、臭素部分を、Meyer-Eppler(Meyer-Eppler G.ら、Synthesis、2014、46、1085〜1090頁)により記載されている芳香族シリーズにおいて、Finkelstein反応を使用してヨウ化物に変換した。溶媒として1,4-ジオキサン中、ブロモ誘導体39を、求核剤としてNaI、触媒としてCuI、配位子としてN,N'-ジメチルエチレンジアミンと反応させた。この懸濁液を110℃で15時間、加熱した。処理及び精製後、ヨウ化物誘導体40が、82%収率で得られた(スキーム18)。
【０２４７】
【化５５】
2021502409.tif 000070
【０２４８】
次に、トリフルオロメチル化は、Gondaら(Gonda Z.ら、Org. Lett.、2014、4268〜4271頁)による文献に記載されている方法に準拠して行った。トリフルオロメチル誘導体41が、88%収率で得られた。次に、H2雰囲気下、Pd/Cによる水素化によって、p-メトキシベンジル保護基を開裂した。ヒドロキシル化合物42が、95%収率で得られた(スキーム19)。
【０２４９】
【化５６】
2021502409.tif 000071
【０２５０】
次の工程は、ヒドロキシル部分を好適な脱離基に転換して、カップリング反応を行うことから構成された(スキーム20)。臭素基によるヒドロキシルの置換を試みた。まず、オキシ臭化リンを42と反応させた。POBr3を90℃に加熱して、ヒドロキシル42を加えた後に、溶媒なしに、この混合物を150℃で6時間、加熱した。不運なことに、この方法では、臭素誘導体43は得られず、分解生成物しか得られなかった。次に、溶媒を使用する方法を試みた。ブロモ化剤として、PBr3の存在下、ヒドロキシル誘導体42をDMFに溶解した。この溶液を155℃で22時間、加熱したが、置換は起こらず、原料が単離された。臭素基によるヒドロキシル基の置換は不成功であったので、ヒドロキシルをトリフレート33に変換した。Seganishらによる文献に記載されている条件を使用した(Seganish W.ら、J. Org. Chem.、2004、69、1137〜1143頁)。ヒドロキシル42をピリジンに溶解し、0℃に冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下添加した。この混合物を0℃で20分間、25℃で15時間、撹拌した。処理及び精製後、トリフレート誘導体33が、91%収率で得られた。
【０２５１】
【化５７】
2021502409.tif 000072
【０２５２】
次に、ビニル基を導入して32を得るため、Stilleカップリングを行った(スキーム21)。G.Bridgerらによる文献に記載されている条件を使用した(US2004/0209921)。ビニル化合物32が、90%収率で得られた。
【０２５３】
【化５８】
2021502409.tif 000073
【０２５４】
一旦、ビニル誘導体32が得られると、最後の3つの工程は、4-APMに関して正確に:i)エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化、ii)エポキシド形成、iii)エポキシド開環からなった。Sharplessジヒドロキシル化により、(S)-及び(R)-ジオール(S)-44a及び(R)-44bが良好な収率(それぞれ、73%及び71%)及び非常に高い鏡像異性体過剰率(99%)で得られた(スキーム22)。
【０２５５】
【化５９】
2021502409.tif 000074
【０２５６】
閉環によるエポキシドの生成により、(S)-オキシラン31aが、92%収率及び98%eeで、(R)-オキシラン31bが77%収率及び98%eeで得られた(スキーム23)。
【０２５７】
【化６０】
2021502409.tif 000075
【０２５８】
最後に、エポキシド31a、31bは、市販の、又は既に記載したスキーム10〜13から入手可能な種々のアミン及びマイクロ波照射による、位置選択的なSN2開環機構を使用して開環した(スキーム24、Table5(表5))。
【０２５９】
【化６１】
2021502409.tif 000076
【０２６０】
【表５Ａ】
2021502409.tif 000077
【０２６１】
【表５Ｂ】
2021502409.tif 000078
【０２６２】
(実施例3)化学
3.1.一般
溶媒及び試薬の精製:tert-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、無水1,4-ジオキサン、ピリジン、トルエン、クロロホルムはAcros社から購入した。エタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、シクロヘキサンは、VWR Chemicals社から購入した。Sigma-Aldrich社から購入した無水DMSOは、すべて、なんら精製することなく使用した。無水テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンは、Serlabo Technologies社から購入した、溶媒乾燥器Pure Solv-Innovative Technology PS-MD-5を使用して乾燥した。様々な試薬は、Acros社、Sigma-Aldrich社及びVWR Chemicals社から購入し、なんら精製することなく使用した。
【０２６３】
クロマトグラフィー:反応はすべて、Merck社から購入した、アルミニウムプレート60F254上のシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。TLCプレートは、254nmの波長による紫外光(UV)により観察した後、エタノール中のリンモリブデン酸、次いで、加熱することにより化学的に可視化し、最大限の着色を得た。
【０２６４】
化合物は、Merck社から購入した、シリカゲルKieselgel60(40〜63μm)上のフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２６５】
鏡像異性体過剰率(ee)及びジアステレオマー過剰率(de)は、UV検出器及び2つの注入ポンプSPD-10ASを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)Shimadzu LC-20ADによって求めた。いくつかの種類のキラルカラムを使用した:Chiralpak IA、IB、IC又はIG。
【０２６６】
メタロ触媒反応のモニタリングは、SLB-5 msカラムを装備した質量分光法(MS)Shimadzu CGSM-QP2010Sに接続したガスクロマトグラフィー(GC)を使用して行った。
【０２６７】
高分解能質量分析法(HRMS)は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードによる、Micromass Q-TOF Ultimaを使用して行った。
【０２６８】
質量分光(MS)分析は、Shimadzu LCMS-2020分光計を使用して行った。
【０２６９】
核磁気共鳴(NMR):NMR分析は、NMR Brucker300MHz(300MHzでのNMR 1H及び75MHzでのNMR 13C)、NMR Brucker400-cryosonde(400MHzでのNMR 1H及び100MHzでのNMR 13C)装置で行った。NMR 1H及び13Cのケミカルシフト(δ)は、使用した参照溶媒に準拠し、百万分率(ppm)とした。NMRスペクトル分析は、ケミカルシフトの多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット)及びカップリング定数(J)を特定して行った。
【０２７０】
赤外(IR):赤外分光測定分析は、固体化合物及び液体化合物の分析を可能にする、ATR-Goldenゲートシステムを装備したFT/IR-4200Jasco分光計を使用して行った。
【０２７１】
融点(m.p.):融点は、Stuart SMP3装置を使用して決定した。
【０２７２】
旋光度(
【０２７３】
【数３】
2021502409.tif 000079
【０２７４】
):旋光度は、Jasco P-1010偏光計を使用して測定した。
【０２７５】
3.2.中間化合物の調製の一般的方法
3.2.1.一般手順
塩化4-メトキシベンジルによるアルコール保護の一般手順:
アルコールの無水DMF(0.20M)溶液に、塩化4-メトキシベンジル(1当量)及びK2CO3(1.3当量)を加えた。この懸濁液を110℃で4時間、加熱した後、セライトパッドによりろ過した。ろ液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れた後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液により処理した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、保護アルコールが得られた。
【０２７６】
ジオール調製の一般手順:
tBuOH/H2O(1:1、1mmolのビニルピリジン及び5mLの溶媒に対して、1.40gのAD-mix)の溶媒混合物中、AD-mix((S)鏡像異性体の場合、α、(R)鏡像異性体の場合、β)の懸濁液に、K2OsO2(OH)4(0.01当量)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、次に、同じ溶媒系中のビニルピリジンの溶液(0.20M)を加えた。この懸濁液を0℃で5分間、次に、25℃で15時間、撹拌した後、0℃でNa2SO3(AD-mix1グラムあたり776mgのNa2SO3)を添加することにより処理した。この混合物を0℃で10分間、次に、25℃で10分間、撹拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中で沈殿させた後、得られた固体をろ過した。
【０２７７】
Suzuki反応の一般手順:
溶媒としてトルエン/EtOH/H2O(6:1:1)の混合物中のヨード化合物(0.06M)の溶液に、アルゴン下、ホウ素試薬(0.9当量)、Na2CO3(2当量)及びPd(PPh3)4(0.05当量)を加えた。この反応物を110℃で15時間、加熱した後、25℃に冷却し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を直接、精製すると、期待した生成物が得られた。
【０２７８】
3.2.2. 2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ビニルピリジン(3)の調製
2,6-ジブロモピリジン-4-オール(7)
【０２７９】
【化６２】
2021502409.tif 000080
【０２８０】
500mg(2.11mmol、1当量)の2,6-ジブロモピリジン6、1.53mL(10.6mmol、5当量)のピナコールボラン、27.0mg(0.04mmol、0.02当量)の[IrCl(cod)]2及び34.0mg(0.08mmol、0.04当量)の1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンからなる混合物を、アルゴン下、130℃で4時間、加熱した。この溶液を25℃まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を8mLのTHFに溶解し、次に、オキソン一過硫酸塩713mg(2.32mmol、1.1当量)の水溶液7mLを加えた。反応混合物を25℃で10分間、撹拌し、1M亜硫酸水素ナトリウム溶液4mLにより処理し、次に、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt5:1)によって残渣を精製すると、7が白色固体(solide)として417mg得られた。収率: 78%; m.p. 207℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  6.97 (s, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  116.0, 141.8, 168.6 ppm; IR  √max: 2838, 1540, 1147, 769 cm-1; HRMS C5H3NOBr2Naの計算値(M + Na)+ 273.8479,  実測値273.8467.
【０２８１】
2,6-ジブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(8)
【０２８２】
【化６３】
2021502409.tif 000081
【０２８３】
化合物8は、塩化4-メトキシベンジルを用いるアルコール保護の一般手順に準拠し、7(386mg、1.53mmol、1当量)を用いて得られた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt5:1)によって残渣を精製すると、8が白色固体として513mg得られた。収率: 90%; m.p. 69℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.83 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.8, 114.0, 114.2, 126.3, 129.5, 141.1, 160.0, 166.7 ppm; IR  √max: 2925, 1572, 1514, 982, 826 cm-1; HRMS C13H11Br2NO2Naの計算値(M + Na)+ 393.9054,  実測値393.9065.
【０２８４】
2-ブロモ-6-ヨード-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5)
【０２８５】
【化６４】
2021502409.tif 000082
【０２８６】
13mLの無水THF中の、4.97g(13.1mmol、1当量)の2,6-ジブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン8の溶液に、アルゴン下、16.2mL(21.0mmol、1.6当量)のiPrMgCl.LiCl(THF中、1.3M)を加えた。この溶液を25℃で2時間、撹拌した後、これを0℃まで冷却し、5.33g(21.0mmol、1.6当量)のヨウ素を小分けにして加えた。この反応混合物を0℃で5分間、25℃で15時間、撹拌した後、3x40mLの0.5M Na2S2O3溶液により処理した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt10:1)によって残渣を精製すると、5が白色固体として4.68g得られた。収率: 85%; m.p. 96℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.83 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.6, 114.27, 114.3, 115.5, 121.2, 126.4, 129.5, 141.0, 160.0, 165.6 ppm; IR  √max: 2928, 1563, 1516, 1251, 983, 826 cm-1; HRMS C13H12BrINO2の計算値(M + H)+ 419.9096,  実測値419.9097.
【０２８７】
2-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(10)
【０２８８】
【化６５】
2021502409.tif 000083
【０２８９】
化合物10は、Suzuki反応の一般手順に準拠して、5(2.74g、6.52mmol、1当量)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.12g、5.87mmol、0.9当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt8:1)によって残渣を直接、精製すると、10が黄色油状物として2.73g得られた。収率: 95%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.83 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.5, 108.1, 112.7, 114.3, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.6 (q, J = 3.8 Hz), 126.8, 127.2, 129.5, 131.3 (q, J = 32.6 Hz,), 141.0, 143.1, 157.4, 160.0, 166.6 ppm; IR  √max: 2935, 1580, 1321 cm-1; MS (ESI+) m/z: 439 (M + H)+.
【０２９０】
2-ヨード-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(11)
【０２９１】
【化６６】
2021502409.tif 000084
【０２９２】
1.3mLの1,4-ジオキサン中、2-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン10(453mg、1.03mmol、1当量)、CuI(10mg、0.05mmol、0.05当量)、NaI(309mg、2.06mmol、2当量)の溶液に、アルゴン下、11.0μL(0.10mmol、0.1当量)のN,N'-ジメチルエチレンジアミンを加えた。この溶液を110℃で28時間、加熱し、10mLのNH3(約28%)で処理し、水により希釈した。この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt8:1)によって残渣を精製すると、11が無色油状物として442mg得られた。収率: 88%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.74 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.3, 108.4, 114.2, 118.8, 119.7, 124.0 (q, J = 272.3 Hz), 125.6 (q, J = 3.7 Hz), 126.9, 127.2, 129.5, 131.2 (q, J = 32.5 Hz), 141.0, 157.9, 160.0, 165.5 ppm; IR  √max: 2935, 1575, 1319, 1110, 993, 827 cm-1; HRMS C20H16F3INO2の計算値(M + H)+ 486.0178,  実測値486.0190.
【０２９３】
4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(12)
【０２９４】
【化６７】
2021502409.tif 000085
【０２９５】
68mLの無水DMSO中の2-ヨード-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン11(2.28g、4.70mmol、1当量)、KF(1.64g、28.2mmol、6当量)、CuI(0.36g、1.88mmol、0.4当量)、1,10-フェナントロリン(0.34g、1.88mmol、0.4当量)、B(OMe)3(3.14mL、28.2mmol、6当量)、TMSCF3(14.1mL、28.2mmol、6当量)(THF中2M)の混合物を、アルゴン下、60℃で24時間、加熱した。この溶液を20mLのNH3(約28%)水溶液により処理し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、12が黄色油状物として1.78g得られた。収率: 89%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.75 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.5, 106.6 (q, J = 2.8 Hz), 109.7, 114.3, 121.4 (q, J = 274.6 Hz), 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 126.7, 127.4, 129.5, 131.5 (q, J = 32.6 Hz), 141.2, 150.0 (q, J = 34.5 Hz), 157.9, 160.0, 166.7 ppm; IR  √max: 2935, 1604, 1324, 1126 cm-1; MS (ESI+) m/z : 428 (M + H)+.
【０２９６】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-オール(13)
【０２９７】
【化６８】
2021502409.tif 000086
【０２９８】
42mLのCH2Cl2中の4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン12(1.78g、4.17mmol、1当量)の溶液に、アルゴン下、1.68mLのTFA(2% v/v TFA/CH2Cl2)を加えた。この混合物を25℃で7時間、撹拌した後、3×20mLの1M NaOH溶液により処理した。水層を1M HCl溶液によりpH=7に中和し、次に、真空で濃縮した。この残渣をMeOHにより処理して、ろ過した。このろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1:1)によって残渣を精製すると、13が白色固体として1.03g得られた。収率: 80%; m.p. 170℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  108.8 (q, J = 2.8 Hz), 111.7, 123.0 (q, J = 273.5 Hz), 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.7 (q, J = 3.8 Hz), 128.7, 132.4 (q, J = 32.2 Hz), 143.0, 150.8 (q, J = 34.2 Hz), 159.2, 168.1 ppm; IR  √max: 3097, 1611, 1582, 1323, 1108, 1061, 849 cm-1; HRMS C13H8F6NOの計算値(M + H)+ 308.0510,  実測値308.0523.
【０２９９】
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(4)
【０３００】
【化６９】
2021502409.tif 000087
【０３０１】
15mLの無水DMF中の2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-オール13(0.75g、2.45mmol、1当量)、オキシ臭化リン(2.81g、9.80mmol、4当量)からなる混合物を、アルゴン下、110℃で15時間、加熱した。この反応混合物を水により処理した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt10:1)によって残渣を精製すると、4が白色固体として0.73g得られた。収率: 81%; m.p. 59℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  120.7 (q, J = 275.1 Hz), 122.9 (q, J = 2.8 Hz), 123.9 (q, J = 272.4 Hz), 126.0 (q, J = 3.8 Hz), 126.4, 127.6, 132.2 (q, J = 32.7 Hz), 134.9, 139.7, 149.3 (q, J = 35.4 Hz), 157.5 ppm; IR  √max: 1573, 1320, 1119, 1057, 843 cm-1.
【０３０２】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ビニルピリジン(3)
【０３０３】
【化７０】
2021502409.tif 000088
【０３０４】
化合物3は、Suzuki反応の一般手順に準拠して、4(963mg、2.60mmol、1当量)及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(383mg、2.86mmol、1.1当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt10:1)によって残渣を直接、精製すると、3が油状物として711mg得られ、これ自体が、明黄色固体に固化した。収率: 86%; m.p. 37℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  5.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  116.2 (q, J = 2.7 Hz), 120.3, 120.7, 121.3 (q, J = 272.2 Hz), 123.9 (q, J = 272.2 Hz), 125.7 (q, J = 3.4 Hz), 127.4, 131.5 (q, J = 32.5 Hz), 133.7, 141.0, 147.7, 148.9 (q, J = 34.5 Hz), 156.7 ppm IR  √max: 1321, 1108 cm-1; HMRS C15H10F6Nの計算値(M + H)+ 318.0717,  実測値318.0725.
【０３０５】
3.2.3. ジオール(14a)及び(14b)の調製
(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール(14a)
【０３０６】
【化７１】
2021502409.tif 000089
【０３０７】
化合物14aは、ジオール形成の一般手順に準拠し、3(260mg、0.81mmol、1当量)、AD-mixα(8mLの溶媒tBuOH/H2O 1:1に対して1.13g)、K2OsO2(OH)4(4.00mg、0.8mol%、0.01当量)から得た。270mgの14aが、白色固体として得られた。収率: 95%; m.p. 101℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  3.77 [AB(ABX), J = 11.4 Hz, J = 5.6 Hz, J = 5.1 Hz, 2H], 4.89 [X(ABX), J = 5.6 Hz, J = 5.1 Hz, 1H, H14], 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  67.8, 74.2, 118.7 (q, J = 2.8 Hz), 122.5, 123.2 (q, J = 273.6 Hz), 125.6 (q, J = 271.3 Hz), 126.8 (q, J = 3.8 Hz), 128.7, 132.5 (q, J = 32.3 Hz), 142.7, 149.2 (q, J = 34.3 Hz), 157.0, 157.2 ppm; IR  √max: 3293, 1323, 1097 cm-1; HRMS C15H11F6NO2Naの計算値(M + Na)+ 374.0578,  実測値374.0583;
【０３０８】
【数４】
2021502409.tif 000090
【０３０９】
:+29.1°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 90:10,  流速1 mL/分, tr(R) = 11.1分, tr(S) = 12.7分.
【０３１０】
(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール(14b)
【０３１１】
【化７２】
2021502409.tif 000091
【０３１２】
化合物14bは、ジオール形成の一般手順に準拠し、3(278mg、0.88mmol、1当量)、Ad-mix  β(8mLの溶媒tBuOH/H2O 1:1に対して1.23g)、K2OsO2(OH)4(4.00mg、0.8mol%、0.01当量)から得た。254mgの14bが、白色固体として得られた。収率:82%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、14aのものと同一であった。
【０３１３】
【数５】
2021502409.tif 000092
【０３１４】
:-29.3°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH、90:10、流速1mL/分、tr(R)=11.1分、tr(S)=12.7分。
【０３１５】
3.2.4. エポキシド(2a)及び(2b)の調製
(S)-4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(2a)
【０３１６】
【化７３】
2021502409.tif 000093
【０３１７】
8mLの無水CH2Cl2中の288mg(0.82mmol、1当量)の(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオール14aの溶液に、アルゴン下、0.31mL(2.46mmol、3当量)のオルト酢酸トリメチル及び7.00mg(0.04mmol、0.05当量)のpTsOHを加えた。反応混合物を25℃で7時間、撹拌した後、真空で濃縮した。この残渣を、アルゴン下、8mLの無水CH2Cl2に入れて、0℃に冷却し、次に、0.32mL(2.46mmol、3当量)のTMSBrを加えた。この溶液を0℃で5分間、25℃で15時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を、アルゴン下、8mLの無水MeOHに入れた後、567mg(4.10mmol、5当量)の乾燥K2CO3を加えた。この懸濁液を25℃で4時間、撹拌し、飽和NH4Cl溶液を添加することにより処理した。この混合物をCH2Cl2により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、2aが白色固体として203mg得られた。収率: 74%; m.p. 70℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.06 [AB(ABX), J = 5.5 Hz, J = 4.2 Hz, J = 2.4 Hz, 2H], 4.02 [X(ABX), J= 4.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H], 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  50.9, 51.5, 116.3 (q, J = 2.7 Hz), 119.6, 123.97 (q, J = 272.2 Hz), 124.03 (q, J = 274.4 Hz), 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 127.5, 131.8 (q, J = 32.6 Hz), 140.7, 148.8 (q, J = 34.9 Hz), 150.4, 156.7 ppm; IR  √max: 3251, 1323
, 1095 cm-1; HRMS C15H10F6NOの計算値(M + H)+ 334.0667,  実測値334.0679;
【０３１８】
【数６】
2021502409.tif 000094
【０３１９】
: +8.5°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 95:5,  流速1 mL/分, tr(R) = 8.1分, tr(S) = 8.6分.
【０３２０】
(R)-4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(2b)
【０３２１】
【化７４】
2021502409.tif 000095
【０３２２】
2aと同じ手順に準拠し、化合物2bを14b(100mg、0.28mmol)から得て、70mgの2bが白色固体として得られた。収率:75%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、2aのものと同一であった;
【０３２３】
【数７】
2021502409.tif 000096
【０３２４】
:-9.0°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak ICカラム、ヘプタン/i-PrOH、99:1、流速1mL/分、tr(R)=4.9分、tr(S)=9.0分。
【０３２５】
3.2.5. 2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ビニルピリジン(32)の調製
2-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オール(36)
【０３２６】
【化７５】
2021502409.tif 000097
【０３２７】
500mLの水中の25.0g(0.14mol、1当量)の2-ブロモピリジン-3-オール35の懸濁液に、30.4g(0.29mol、2当量)のNa2CO3及び36.5g(0.14mmol、1当量)のヨウ素を加えた。この溶液を25℃で24時間、撹拌し、次に、1M HCl溶液によりpHを約6に中和した。固体をろ過して、真空下で乾燥すると、37.6gの36が、ベージュ色固体として得られた。収率: 87%; m.p. 157℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  101.1, 126.5, 131.1, 136.0, 153.4 ppm; IR  √max: 2734, 1388, 1282, 1222 cm-1.
【０３２８】
2-ブロモ-6-ヨード-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(34)
【０３２９】
【化７６】
2021502409.tif 000098
【０３３０】
この化合物34は、塩化4-メトキシベンジルを用いるアルコール保護の一般手順に準拠し、36(10.0g、33.3mmol、1当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt2:1)によって残渣を精製すると、34が明黄色固体として11.3g得られた。収率: 82%; m.p. 106℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3)  δ  3.81(s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 71.1, 102.5, 114.1, 122.6, 126.9, 128.8, 132.6, 134.1, 152.4, 159.7 ppm; IR  √max: 2924, 1512, 1410, 1230, 1068, 1019 cm-1; HRMS C13H11BrINO2Naの計算値(M+Na)+ 441.8916,  実測値441.8901.
【０３３１】
2-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(39)
【０３３２】
【化７７】
2021502409.tif 000099
【０３３３】
化合物39は、Suzuki反応の一般手順に準拠して、34(4.37g、10.4mmol、1当量)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.78g、9.36mmol、0.9当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を直接、精製すると、39が白色固体として4.26g得られた。収率: 93%; m.p. 125℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 71.0, 114.1, 120.1, 121.0, 124.1 (q, J = 272.1 Hz), 125.6 (q, J = 3.8 Hz), 126.6, 127.3, 128.8, 130.4 (q, J = 32.4 Hz), 140.7, 148.2, 151.6, 159.7 ppm; IR  √max: 2964, 1443, 1323, 1105 cm-1; HRMS C20H15BrF3NO2Naの計算値(M+Na)+460.0136,  実測値460.0116.
【０３３４】
2-ヨード-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(40)
【０３３５】
【化７８】
2021502409.tif 000100
【０３３６】
15mLの無水1,4-ジオキサン中の5.35g(12.2mmol、1当量)の2-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン39、116mg(0.61mmol、0.05当量)のCuI、3.66g(24.4mmol、2当量)のNaI、0.13mL(1.22mmol、0.1当量)のN,N'-ジメチルエチレンジアミンの溶液を、アルゴン下、110℃で28時間、加熱した。次に、この混合物を25℃まで冷却した後、NH3(約28%)水溶液により処理して水で希釈し、CH2Cl2により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、40が白色固体として4.84g得られた。収率: 82%; m.p.: 110℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.82 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 71.0, 112.8, 114.1, 119.1, 120.2, 124.1 (q, J = 272.0 Hz), 125.6 (q, J = 3.8 Hz), 126.5, 127.3, 128.8, 130.3 (q, J = 32.4 Hz), 140.8, 149.5, 153.9, 159.6 ppm; IR  √max: 2932, 1513, 1437, 1321, 1111 cm-1; HRMS C20H15IF3NO2Naの計算値(M+Na)+ 507.9997,  実測値507.9976.
【０３３７】
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(41)
【０３３８】
【化７９】
2021502409.tif 000101
【０３３９】
18mLの無水DMSO中の789mg(1.63mmol、1当量)の2-ヨード-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン40、284mg(4.89mmol、3当量)のKF、63mg(0.33mmol、0.2当量)のCuI、59mg(0.33mmol、0.2当量)の1,10-フェナントロリンの溶液に、アルゴン下、0.55mL(4.89mmol、3当量)のホウ酸トリメチル及びトリフルオロメチルトリメチルシラン2.45mL(4.89mmol、3当量)の溶液(THF中の2M)を加えた。この混合物を60℃で27時間、加熱して、25℃に冷却し、ジエチルエーテルにより希釈した。この溶液を20mLのNH3(約28%)水溶液により処理し、ガスの放出が終了するまで、25℃で撹拌した。次に、この混合物をジエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、41が明黄色固体として611mg得られた。収率: 88%; m.p. 94℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  3.82 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  55.3, 70.6, 114.2, 121.5 (q, J = 274.9 Hz), 122.4, 124.08, 124.12 (q, J = 272.1 Hz), 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 126.6, 127.2, 128.7, 130.1 (q, J = 32.4 Hz), 136.9 (q, J = 33.9 Hz), 140.9, 146.6, 152.7, 159.7 ppm; IR  √max: 2920, 1462, 1325, 1108 cm-1; H
RMS C21H15F6NO2Naの計算値(M + Na)+ 450.0905,  実測値450.0920.
【０３４０】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール(42)
【０３４１】
【化８０】
2021502409.tif 000102
【０３４２】
14mLの無水MeOH中、600mg(1.40mmol、1当量)の3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン41の懸濁液に、アルゴン下、60mg(10%w/w)のPd/Cを加えた。この懸濁液をH2atm下に置き、25℃で15時間、撹拌した。次に、パラジウムをセライトパッド上でろ過した。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、42が白色固体として409mg得られた。収率: 95%; m.p. 155℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  123.4 (q, J = 273.6 Hz), 125.8 (q, J = 271.1 Hz), 126.0, 126.6 (q, J = 3.8 Hz), 127.1, 127.7, 131.2 (q, J = 32.3 Hz), 135.4 (q, J = 33.6 Hz), 142.9, 146.7, 153.8 ppm; IR  √max: 2988, 1323, 1188, 1110 cm-1; HRMS C13H8F6NOの計算値(M + H)+ 308.0510,  実測値308.0522.
【０３４３】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(33)
【０３４４】
【化８１】
2021502409.tif 000103
【０３４５】
3mLのピリジン中の816mg(2.66mmol、1当量)の2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール42の溶液を、アルゴン下、0℃に冷却した。次に、0.49mL(2.93mmol、1.1当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下添加した。この溶液を0℃で20分間、25℃で15時間、撹拌した。この混合物をエチルエーテルにより希釈し、2×10mLの1M CuSO4溶液により処理した。水層をジエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt5:1)によって残渣を精製すると、33が白色固体として1.06g得られた。収率: 91%; m.p. 64℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  118.6 (q, J = 320.6 Hz), 120.4 (q, J = 275.5 Hz), 124.0 (q, J = 272.3 Hz), 124.8, 126.3 (q, J = 3.8 Hz), 127.7, 132.1, 132.5 (q, J = 32.8 Hz), 139.3, 140.0 (q, J = 35.8 Hz), 143.3, 154.8 ppm; IR  √max: 2969, 1428, 1323, 1208, 1125 cm-1.
【０３４６】
2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ビニルピリジン(32)
【０３４７】
【化８２】
2021502409.tif 000104
【０３４８】
6mLの無水1,4-ジオキサン中の1.04g(2.37mmol、1当量)の2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート33の溶液に、アルゴン下、0.30g(7.11mmol、3当量)のLiCl、0.76mL(2.61mmol、1.1当量)のトリブチル(ビニル)スズ、0.11g(0.09mmol、0.04当量)のPd(PPh3)4を加えた。この懸濁液を100℃で加熱し、15時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt10:1)によって残渣を直接、精製すると、32が無色油状物として680mg得られた。収率: 90%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.0, 17.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  120.0, 122.0 (q, J = 276.0 Hz), 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 122.9, 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 127.2, 130.3 (q, J = 2.7 Hz), 131.4 (q, J = 32.6 Hz), 131.5, 136.3, 140.7, 144.4 (q, J = 33.2 Hz), 153.7 ppm; IR  √max: 2926, 1320, 1109 cm-1; MS (ESI+) m/z: 318 (M + H)+.
【０３４９】
3.2.6. ジオール(44a)及び(44b)の調製
(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール(44a)
【０３５０】
【化８３】
2021502409.tif 000105
【０３５１】
化合物44aは、ジオール形成の一般手順に準拠し、32(680mg、2.14mmol、1当量)、AD-mixα(52mLの溶媒tBuOH/H2O 1:1に対して3.00g)、K2OsO2(OH)4(4.00mg、1.00mol%、0.01当量)から得た。529mgの44aが、白色固体として得られた。収率: 73%; m.p. 120℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  3.68 [AB(ABX), J = 11.5 Hz, J = 7.0 Hz, J = 3.5 Hz, 2H], 5.14-5.26 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  68.1, 70.0, 123.7 (q, J = 275.1 Hz), 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.8 (q, J = 3.8 Hz), 128.6, 132.4 (q, J = 32.3 Hz), 137.9, 140.3, 142.5, 145.2 (q, J = 33.2 Hz), 155.1 ppm; IR  √max: 3328, 2952, 1322, 1120, 1067, 1041 cm-1; MS (ESI+) m/z : 352 (M + H)+;
【０３５２】
【数８】
2021502409.tif 000106
【０３５３】
:+54.5°  (c 0.1; MeOH);キラルHPLC99%ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 95:5: 0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 43.7分, tr(S) = 46.9分.
【０３５４】
(R)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール(44b)
【０３５５】
【化８４】
2021502409.tif 000107
【０３５６】
化合物44bは、ジオール形成の一般手順に準拠し、32(1.21g、3.81mmol、1当量)、Ad-mixβ(96mLの溶媒tBuOH/H2O 1:1に対して5.35g)、K2OsO2(OH)4(0.02g、4.00mol%、0.01当量)から得た。951mgの44bが、白色固体として得られた。収率:71%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、MS及び融点は、44aのものと同一であった。
【０３５７】
【数９】
2021502409.tif 000108
【０３５８】
:-54.6°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、95:5:0.1、流速1mL/分、tr(R)=43.7分、tr(S)=46.9分。
【０３５９】
3.2.7. エポキシド(31a)及び(31b)の調製
(S)-3-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(31a)
【０３６０】
【化８５】
2021502409.tif 000109
【０３６１】
3mLの無水CH2Cl2中の100mg(0.28mmol、1当量)の(S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール44aの溶液に、アルゴン下、0.11mL(0.85mmol、3当量)のオルト酢酸トリメチル及び3.00mg(0.02mmol、0.05当量)のpTsOHを加えた。この溶液を25℃で1時間、撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をアルゴン下に置き、3mLの無水CH2Cl2に溶解した。この溶液を0℃に冷却した後、0.11mL(0.85mmol、3当量)のTMSBrを加え、0℃で5分間、25℃で1時間、撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮した。この残渣をアルゴン下に置き、3mLの無水MeOHに溶解した後、193mg(1.40mmol、5当量)の乾燥K2CO3を加えた。この懸濁液を25℃で1時間、撹拌し、NH4Clの飽和溶液で処理して、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、31aが白色固体として86mg得られた。収率: 92%; m.p. 81℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.99 [AB(ABX), J = 5.4 Hz, J = 4.3 Hz, J = 2.5 Hz, 2H], 4.28-4.29 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  48.1 (q, J = 4.1 Hz), 50.9, 121.9 (q, J = 275.6 Hz), 123.1, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.9 (q, J = 3.7 Hz), 127.3, 131.6 (q, J = 32.5 Hz), 132.1, 135.5, 140.6, 145.6 (q, J = 34.6 Hz), 154.3 ppm; IR  √max: 2928, 1319, 1105, 1068 cm-1; GC-MS m/z: 334 (M + H)+;
【０３６２】
【数１０】
2021502409.tif 000110
【０３６３】
: +23.5°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 99:1,  流速1 mL/分, tr(R) = 9.5分, tr(S) = 10.4分.
【０３６４】
(R)-3-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(31b)
【０３６５】
【化８６】
2021502409.tif 000111
【０３６６】
31aと同じ手順に準拠し、化合物31bを44b(884mg、2.52mmol)から得て、653mgの31bが白色固体として得られた。収率:77%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、MS及び融点は、31aのものと同一であった;
【０３６７】
【数１１】
2021502409.tif 000112
【０３６８】
:-20.8°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH、99:1、流速1mL/分、tr(R)=9.5分、tr(S)=10.4分。
【０３６９】
3.2.8. アミンの調製
N-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン(19)
【０３７０】
【化８７】
2021502409.tif 000113
【０３７１】
50mLのアセトニトリル中の0.88mL(4.90mmol、1当量)のクロロジフェニルメタンの溶液に、1.64mL(24.5mmol、5当量)のエチレンジアミン、1.02mL(7.40mmol、1.5当量)のトリエチルアミン及び8mg(0.05mmol、0.01当量)のKIを加えた。この混合物を20時間、加熱して還流した後、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を直接、精製すると、19が無色油状物として1.00g得られた。収率: 90%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  1.80-1.86 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  41.9, 50.6, 67.4, 127.0, 127.2, 128.4, 144.1 ppm; IR  √max: 2910, 1488, 1450 cm-1; MS (ESI+) m/z: 227 (M + H)+.
【０３７２】
(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン(23)
(S)-tert-ブチル-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(21)
【０３７３】
【化８８】
2021502409.tif 000114
【０３７４】
40mLの無水CH2Cl2中の2.00g(13.2mmol、1当量)の(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールの溶液に、アルゴン下、0℃で3.63mL(3.48g、15.8mmol、1.2当量)のジ-tert-ブチルジカーボネートを加えた。この溶液を25℃で12時間、撹拌し、50mLの10%酢酸水溶液及び40mLのブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt2:1)によって残渣を精製すると、21が白色固体として3.15g得られた。収率: 95%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  1.41 (9H, s), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.61 [AB(ABX), J = 11.0 Hz, J = 5.3 Hz, J = 3.8 Hz, 2H], 3.87 (sbr, 1H), 4.77 (sbr, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  28.3, 37.5, 53.8, 64.3, 79.7, 126.5, 128.5, 129.3, 137.8, 156.1 ppm; IR  √max: 3346, 2934, 1681, 1447, 1314, 1259 cm-1; MS (ESI+) m/z: 252 (M + H)+;
【０３７５】
【数１２】
2021502409.tif 000115
【０３７６】
: -15.9°  (c 0.1; AcOEt).
【０３７７】
(S)-tert-ブチル(1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(22)
【０３７８】
【化８９】
2021502409.tif 000116
【０３７９】
32mLの無水CH2Cl2中の1.67g(6.61mmol、1当量)の21の溶液に、アルゴン下及び暗所中、7.30g(33.0mmol、5当量)の酸化銀及び3.90mL(63.0mmol、10当量)のヨードメタンを加えた。この懸濁液を25℃、及び暗所中で6日間、撹拌した。この混合物をセライトパッドによりろ過した。ろ液を真空で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt5:1)によって残渣を精製すると、22が黄色油状物として465mg得られた。収率: 88%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  1.42 (s, 9H), 2.85 [AB(ABX), J= 13.3 Hz, J = 8.2 Hz, J = 6.6 Hz, 2H], 3.25-3.34 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.82 (sbr, 1H), 7.20-7.22 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  28.3, 37.7, 51.4, 58.8, 72.4, 79.2, 126.2, 128.3, 129.3, 138.1, 155.3 ppm; IR  √max: 3350, 2928, 1682, 1451, 1324, 1252 cm-1; MS (ESI+) m/z: 266 (M + H)+ ;
【０３８０】
【数１３】
2021502409.tif 000117
【０３８１】
: -19.6°  (c 0.1; AcOEt).
【０３８２】
(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン(23)
【０３８３】
【化９０】
2021502409.tif 000118
【０３８４】
6mLの無水CH2Cl2中の378mg(1.42mmol、1当量)の22の溶液に、アルゴン下、CH2Cl2中の40% TFA溶液4mLを加えた。この溶液を25℃で12時間、撹拌した。NaOHの水溶液(1M)を加え、pH14にした。この水層をCH2Cl2により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、23が黄色油状物として214mg得られた。収率: 91%; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.69 [AB(ABX), J= 13.5 Hz, J = 7.3 Hz, J = 6.4 Hz, 2H], 3.12-3.20 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  40.7, 53.5, 59.2, 76.9, 127.6, 129.6, 130.4, 139.8 ppm; IR  √max: 3016, 1591, 1453, 1111, 915, 828, 744, 699 cm-1; MS (ESI+) m/z: 166 (M + H)+;
【０３８５】
【数１４】
2021502409.tif 000119
【０３８６】
: -6.3°  (c 0.1; AcOEt).
【０３８７】
(S)-2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(24a)
【０３８８】
【化９１】
2021502409.tif 000120
【０３８９】
化合物24aは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(100mg、0.30mmol、1当量)及びエタン-1,2-ジアミン(0.06mL、0.90mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、24aが無色油状物として118mg得られた。収率:定量的; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.72-3.07 (m, 6H), 4.99 (dd, J = 8.2, J = 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  40.9, 57.2, 72.2, 118.3 (q, J = 2.7 Hz), 122.1, 125.6 (q, J = 271.4 Hz), 125.9 (q, J = 273.9 Hz), 126.9 (q, J = 3.7 Hz), 128.8, 132.5 (q, J = 33.8 Hz), 142.7, 149.3 (q, J = 34.4 Hz), 157.4, 158.1 ppm; IR  √max: 2922, 2853, 1322, 1119 cm-1; HRMS C17H18F6N3Oの計算値(M + H)+ 394.1354,  実測値394.1336;
【０３９０】
【数１５】
2021502409.tif 000121
【０３９１】
: +24.4°  (c 0.1; MeOH).
【０３９２】
(R)-2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(24b)
【０３９３】
【化９２】
2021502409.tif 000122
【０３９４】
化合物24bは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(80.0mg、0.24mmol、1当量)及びエタン-1,2-ジアミン(0.06mL、0.90mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、24bが無色油状物として85.0mg得られた。収率:90%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、24aのものと同一であった。
【０３９５】
【数１６】
2021502409.tif 000123
【０３９６】
:-24.2°(c0.1;MeOH)。
【０３９７】
3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(29)
tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(26)
【０３９８】
【化９３】
2021502409.tif 000124
【０３９９】
100mLの無水MeOH中の5.01g(36.3mmol、1当量)の3-ブロモプロパン-1-アミンの溶液に、アルゴン下、0℃で、11.8g(54.1mmol、1.5当量)のジ-tert-ブチルジカーボネート及び7.60mL(54.1mmol、1.5当量)のNEt3を滴下添加した。この溶液を25℃で15時間、撹拌した後、真空で濃縮した。この残渣をAcOEtにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt5:0.5)によって残渣を精製すると、26が無色油状物として6.40g得られた。収率: 74%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  1.44 (s, 9H), 1.93-2.12 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 4.65 (sbr, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):δ  28.4, 30.7, 32.7, 39.0, 79.2, 155.9 ppm; IR√max: 3345, 2974, 1689, 1516, 1365, 1251, 1164, 1070, 860, 776 cm-1;MS (ESI+) m/z: 239 (M + H)+.
【０４００】
tert-ブチル(3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート(28)
【０４０１】
【化９４】
2021502409.tif 000125
【０４０２】
50mLの無水CH3CN中の2.00g(7.93mmol、1当量)の1-ベンズヒドリルピペラジンの溶液に、アルゴン下、3.80g(16.0mmol、3当量)の26、2.20mL(15.8mmol、2当量)のNEt3及び13mg(0.08mmol、0.01当量)のKIを加えた。この混合物を15時間、加熱して還流した後、100mLの水で処理して、AcOEtにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4:1)によって残渣を精製すると、28が黄色固体として2.37g得られた。収率: 73%; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  1.41 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.32-2.62 (m, 10H), 3.11-3.25 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  26.4, 28.4, 39.9, 51.9, 53.3, 56.7, 76.2, 126.8, 127.8, 128.4, 142.6, 156.0; IR  √max: 3290, 2810, 1696, 1524, 1137, 1003 cm-1; MS(ESI+) m/z: 410 (M + H)+.
【０４０３】
3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(29)
【０４０４】
【化９５】
2021502409.tif 000126
【０４０５】
25mLの無水CH2Cl2中の2.65g(6.47mmol、1当量)の28の溶液に、10mLのTFAを加えた。この混合物を25℃で15時間、撹拌した後、100mLのNaOH水溶液(1M)により処理し、CH2Cl2により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、29が黄色油状物として2.00g得られた。収率:定量的; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  1.64-1.75 (m, 2H), 2.30-2.65 (m, 8H), 2.70-2.77 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 4H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  29.4, 41.3, 52.9, 54.5, 57.4, 77.5, 128.0, 128.9, 129.5, 144.0 ppm; IR  √max: 3160, 2943, 2798, 1649, 1297, 1140 cm-1; MS(ESI+) m/z: 310 (M + H)+.
【０４０６】
(S)-2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(45a)
【０４０７】
【化９６】
2021502409.tif 000127
【０４０８】
化合物45aは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(100mg、0.30mmol、1当量)及びエタン-1,2-ジアミン(90mg、0.10mL、1.50mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、45aが無色油状物として107mg得られた。収率: 91% NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.67-2.93 (m, 6H), 5.20-5.32 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  41.7, 51.4, 57.7, 67.6, 123.7 (q, J = 275.1 Hz), 124.8, 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.9 (q, J = 3.9 Hz), 128.6, 132.5 (q, J = 32.4 Hz), 139.4, 139.7, 142.4, 144.8 (q, J = 33.8 Hz), 155.1 ppm; IR  √max: 3185, 2921, 1322, 1110 cm-1; HRMS C17H18F6N3Oの計算値(M + H)+ 394.1354,  実測値394.1360;
【０４０９】
【数１７】
2021502409.tif 000128
【０４１０】
: +22.4°  (c 0.1; MeOH).
【０４１１】
(R)-2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(45b)
【０４１２】
【化９７】
2021502409.tif 000129
【０４１３】
化合物45bは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(80.0mg、0.24mmol、1当量)及びエタン-1,2-ジアミン(72.0mg、0.08mL、1.20mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、45bが無色油状物として81.0mg得られた。収率:86%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、45aのものと同一であった。
【０４１４】
【数１８】
2021502409.tif 000130
【０４１５】
:-25.7°(c0.1;MeOH)。
【０４１６】
(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミン(A)
【０４１７】
【化９８】
2021502409.tif 000131
【０４１８】
40mLの無水DMF中の4.00g(15.92mmol、1当量)の21の溶液に、アルゴン下、0℃で、0.955g(23.87mmol、1.5当量)の水素化ナトリウム(60質量%)及び5.80mL(31.8mmol、2.0当量)のヨードメチルシクロプロパンを加えた。次に、この懸濁液を、25℃で4時間、撹拌した。更に0.32gの水素化ナトリウム60質量%(7.96mmol、0.5当量)を加え、この懸濁液を2時間、撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/AcOEt9:1)上でろ過すると、5.13gの黄色油状物が得られた。この油状物はジクロロメタン(75mL)に容易に溶解し、トリフルオロ酢酸(13mL)で処理した。この混合物を、25℃で16時間、撹拌した。中性pHに到達するまで、水性水酸化ナトリウム(1M)を注意深く加えた。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt+1%のNH3(aq)からAcOEt/MeOH98/2+1%のNH3(aq)まで)によって残渣を精製すると、Aが黄色油状物として1.3g得られた。収率  40%.NMR 1H (400 MHz; CDCl3)  δH 7.32-7.28 (2H, m), 7.23-7.20 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.31-3.25 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 13.4, 4.8 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.4, 7.6 Hz), 1.72 (2H, s), 2.80 (1H, dd, J = 13.4, 4.8 Hz), 1.06 (1H, m), 0.53 (2H, m), 0.20 (2H, m). NMR 13C (100 MHz; CDCl3)  δC 139.0, 128.4, 128.6, 126.5, 76.1, 75.1, 52.6, 40.8, 10.7, 3.16, 3.11. IR  νmax 3081, 3024, 3006, 2923, 2858, 1092, 1024, 830, 743, 701 cm-1. MS (ESI+): C13H20NOの計算値  [(M+H)+]: 206,2;  実測値: 206,2.
【０４１９】
N1-(ジ(ピリジン-2-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミン(B)
【０４２０】
【化９９】
2021502409.tif 000132
【０４２１】
100mLの無水MeOH中の1.0g(5.43mmol、1当量)のビス(2-ピリジル)ケトン及び2.0mL(29.86mmol、5.5当量)のエチレンジアミンの溶液に、0.15mLの酢酸を加えた。次に、この混合物を、還流下、20時間、撹拌した。反応混合物の半分を新しいフラスコに移送し、0℃に冷却した。次に、1.0g(13.6mmol、5.0当量)の水素化ホウ素ナトリウムを加え、この懸濁液を5日間、室温で撹拌した。この混合物を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3(aq)96/2/2〜90/5/5)によって残渣を精製すると、Bが黄色油状物として600mg得られた。収率  97%. NMR 1H (400 MHz; CDCl3)  δH 8.55 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.06 (1H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz). NMR 13C (100 MHz; CDCl3)  δC 161.7, 149.3, 136.8, 122.4, 122.3, 69.5, 50.8, 42.2. IR  νmax 3318, 3185, 3056, 2926, 2847, 1666, 1587, 1466, 1429, 1387, 754, 610 cm-1. MS (ESI+): C13H19N4の計算値[(M+H)+]: 229,1;  実測値: 229,1.
【０４２２】
tert-ブチル(6-フルオロへキシル)カルバメート(E)
【０４２３】
【化１００】
2021502409.tif 000133
【０４２４】
18mLの無水DCM中の1.0g(4.6mmol、1当量)のtert-ブチル(6-ヒドロキシへキシル)カルバメート及び1.15mL(8.3mmol、1.8当量)のトリエチルアミンの溶液に、0.53mLの塩化メタンスルホニル(6.9mmol、1.5当量)を加えた。この混合物を室温において2時間、撹拌した。この混合物を水により洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残渣をt-BuOH(48mL)に溶解し、3.5g(23.0mmol、5.0当量)のフッ化セシウムを加えた。この懸濁液を16時間、還流した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え、懸濁液をろ過した。このろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって残渣を精製すると、Eが無色油状物として776mg得られた。収率  77%. IR  νmax 3354, 2970, 2934, 2866, 1691, 1516, 1364, 1250, 1168, 1045, 984 cm-1. NMR 1H (400 MHz; CDCl3)  δH 4.43 (2H, dt, J = 47.3, 6.1 Hz), 3.11 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.68 (2H, ddt, J = 25.2, 8.1, 6.2 Hz), 1.53-1.33 (6H, m), 1.44 (9H, s). NMR 13C (100 MHz; CDCl3)  δC 156.1, 84.2 (d, J = 164 Hz), 79.2, 40.6, 30.5 (d, J = 20 Hz), 30.1, 28.6, 26.6, 25.1 (d, J = 5.4 Hz). MS (ESI+): C22H45F2N2O4の計算値[(2M+H)+]: 439.3;  実測値: 439.3.
【０４２５】
6-フルオロヘキサン-1-アミン塩酸塩(C)
【０４２６】
【化１０１】
2021502409.tif 000134
【０４２７】
25mLの無水MeOH中の776mg(3.54mmol、1当量)のtert-ブチル(6-フルオロへキシル)カルバメートEの溶液に、1,4-ジオキサン中の塩酸(4M)7.0mLを加えた。次に、この混合物を室温において4時間、撹拌した。この溶液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより洗浄し、真空で乾燥すると、Cが、白色固体(軽度の吸湿性)として550mg得られた。収率  99%. NMR 1H (400 MHz; CD3OD)  δH 4.43 (2H, dt, J = 47.5, 6.0 Hz), 2.93 (2H, m), 1.78-1.64 (4H, m) 1.52-1.42 (4H, m). NMR 13C (100 MHz; CD3OD)  δC 84.7 (d, J = 164 Hz), 40.7, 31.3 (d, J = 20 Hz), 28.5, 27.1, 26.0 (d, J = 5.1 Hz). IR  νmax 2970, 2926, 2858, 1598, 1512, 1393, 1064, 1024, 962, 895, 679, 629 cm1. MS (ESI+): C6H15FNの計算値[(M+H)+]: 120.1;  実測値: 120.2.
【０４２８】
3.3. 本発明による化合物1及び30の調製の一般方法
アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順:
エポキシドのエタノール(0.05M)溶液に、適切なアミン(2.5〜6当量)を加えた。マイクロ波照射(P=150W)を使用して、30〜180分間、この反応混合物を130℃で加熱した。この溶液を真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４２９】
マイクロ波用反応器は、CEM社から購入したマイクロ波Discover SP反応器である。
【０４３０】
3.3.1. 式IIa及びIIbの化合物1
(S)-2-(ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1a)
【０４３１】
【化１０２】
2021502409.tif 000135
【０４３２】
化合物1aは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ペンチルアミン(0.10mL、0.90mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1aが白色固体として49mg得られた。収率: 78%; m.p. 112℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  0.76-0.99 (m, 3H), 1.18-1.42 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 12.2 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 3.24-3.43 (sbr, 2H), 4.77-4.94 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  13.9, 22.5, 29.3, 29.6, 49.3, 56.2, 69.7, 116.6 (q, J = 2.5 Hz), 120.0, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 124.2 (q, J = 274.5 Hz), 125.7 (q, J = 3.7 Hz), 127.5, 131.5 (q, J = 32.5 Hz), 141.1, 148.5 (q, J = 34.6 Hz), 155.0, 156.4 ppm ; IR  √max: 2930, 1327, 1126 cm-1; HRMS C20H23F6N2Oの計算値(M + H)+ 421.1715,  実測値421.1720;
【０４３３】
【数１９】
2021502409.tif 000136
【０４３４】
: +23.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 11.9分, tr(S) = 14.3分.
【０４３５】
(R)-2-(ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1b)
【０４３６】
【化１０３】
2021502409.tif 000137
【０４３７】
化合物1bは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(35.0mg、0.11mmol、1当量)及びn-ペンチルアミン(0.08mL、0.66mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1bが白色固体として31mg得られた。収率:67%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、1aのものと同一であった;
【０４３８】
【数２０】
2021502409.tif 000138
【０４３９】
:-27.9°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(R)=11.9分、tr(S)=14.3分。
【０４４０】
(S)-2-(へキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1c)
【０４４１】
【化１０４】
2021502409.tif 000139
【０４４２】
化合物1cは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(40.0mg、0.12mmol、1当量)及びn-ヘキシルアミン(0.05mL、0.36mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1cが白色固体として35mg得られた。収率: 67%; m.p. 84℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  0.86-0.89 (m, 3H), 1.21-1.37 (m, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.63-2.83 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 12.4 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 3.83 (sbr, 2H), 4.93 (dd, J = 9.3 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  13.9, 22.5, 26.7, 29.4, 31.6, 49.3, 56.0, 69.5, 116.5 (q, J = 2.6 Hz), 120.0, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 124.2 (q, J = 274.6 Hz), 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 127.5, 131.6 (q, J = 32.6 Hz), 141.0, 148.5 (q, J = 34.6 Hz), 154.7, 156.4 ppm; IR  √max: 2925, 1325, 1112 cm-1; HRMS C21H25F6N2Oの計算値(M + H)+ 435.1871,  実測値435.1857;
【０４４３】
【数２１】
2021502409.tif 000140
【０４４４】
: +30.8°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 9.7分, tr(S) = 10.8分.
【０４４５】
(R)-2-(へキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1d)
【０４４６】
【化１０５】
2021502409.tif 000141
【０４４７】
化合物1dは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘキシルアミン(0.06mL、0.45mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1dが白色固体として42mg得られた。収率:65%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、1cのものと同一であった;
【０４４８】
【数２２】
2021502409.tif 000142
【０４４９】
:-28.6°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 98%ee、カラム(colonne) Chiralpak IB、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(R)=9.7分、tr(S)=10.8分。
【０４５０】
(S)-2-(ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1e)
【０４５１】
【化１０６】
2021502409.tif 000143
【０４５２】
化合物1eは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘプチルアミン(0.13mL、0.90mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1eが白色固体として40mg得られた。収率: 60%; m.p. 76℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  0.78-0.97 (m, 3H), 1.06-1.43 (m, 8H), 1.45-1.66 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.89 [AB(ABX), J = 12.2 Hz, J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 2H], 3.25-3.80 (sbr, 2H), 4.86 [X(ABX), J= 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H], 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  14.0, 22.6, 27.1, 29.1, 29.8, 31.7, 49.3, 56.1, 69.6, 116.6 (q, J = 2.6 Hz), 120.0, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 124.2 (q, J = 274.6 Hz), 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 127.5, 131.2 (q, J = 32.6 Hz), 141.1, 148.5 (q, J = 34.7 Hz), 154.9, 156.4 ppm; IR  √max: 2928, 1324, 1114 cm-1; HRMS C22H27F6N2Oの計算値(M + H)+ 449.2028,  実測値449.2040;
【０４５３】
【数２３】
2021502409.tif 000144
【０４５４】
: +24.9°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 11.7分, tr(S) = 13.5分.
【０４５５】
(R)-2-(ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1f)
【０４５６】
【化１０７】
2021502409.tif 000145
【０４５７】
化合物1fは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(31.0mg、0.09mmol、1当量)及びn-ヘプチルアミン(0.08mL、0.54mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)によって残渣を精製すると、1fが白色固体として34mg得られた。収率:85%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、1eのものと同一であった。キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(R)=11.7分、tr(S)=13.5分;
【０４５８】
【数２４】
2021502409.tif 000146
【０４５９】
:-27.4°(c0.1;MeOH)。
【０４６０】
(S)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1g)
【０４６１】
【化１０８】
2021502409.tif 000147
【０４６２】
化合物1gは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びN-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン19(204mg、0.90mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、1gが黄色油状物として55mg得られた。収率: 65%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.64-2.81 (m, 4H), 2.72 [AB(ABX), J = 12.4 Hz, J = 9.2 Hz, J = 3.5 Hz, 2H], 2.93-3.20 (sbr, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.76 [X(ABX), J = 9.2 Hz, J = 3.5 Hz, 1H], 7.09-7.15 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  48.0, 48.8, 56.0, 67.5, 70.1, 116.6 (q, J = 2.7 Hz), 120.1, 121.3 (q, J = 274.5 Hz), 124.0 (q, J = 272.3 Hz), 125.7 (q, J = 3.7 Hz), 127.2, 127.2, 127.5, 128.6, 131.5 (q, J = 32.5 Hz), 141.0, 143.5, 148.4 (q, J = 34.6 Hz), 154.9, 156.3 ppm; IR  √max: 2921, 1323, 1121 cm-1; HRMS C30H27F6N3ONa+の計算値(M + Na)+ 582.1956,  実測値582.1984;
【０４６３】
【数２５】
2021502409.tif 000148
【０４６４】
: +15.5°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1 0.1 ;  流速: 1 mL/分, tr(R) = 40.1分, tr(S) = 37.8分.
【０４６５】
(R)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1h)
【０４６６】
【化１０９】
2021502409.tif 000149
【０４６７】
化合物1hは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(30.0mg、0.09mmol、1当量)及びN-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン19(122mg、0.54mmol、6当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:1:1)によって残渣を精製すると、1hが黄色油状物として40mg得られた。収率:80%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、1gのものと同一であった。
【０４６８】
【数２６】
2021502409.tif 000150
【０４６９】
:-12.6°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速:1mL/分、tr(R)=40.1分、tr(S)=37.8分。
【０４７０】
(S)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1i)
【０４７１】
【化１１０】
2021502409.tif 000151
【０４７２】
化合物1iは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン23(74mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、1iが無色油状物として36mg得られた。収率: 80%; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.68-2.75 (m, 2H), 2.88 [AB(ABX), J = 12.4 Hz, J = 8.1 Hz, J = 3.9 Hz, 2H], 3.00-3.07 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 5H), 4.88 [X(ABX), J = 8.1 Hz, J = 3.9 Hz, 1H], 7.11-7.27 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  38.9, 55.1, 59.2, 59.7, 72.0, 75.3, 118.2 (q, J = 2.7 Hz), 122.0, 123.1 (q, J = 273.7 Hz), 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.8 (q, J = 3.8 Hz), 127.5, 128.8, 129.6, 130.2, 132.5 (q, J = 32.4 Hz), 140.1, 142.7, 149.3 (q, J = 34.4 Hz), 157.3, 158.1 ppm; IR  √max: 2899, 1323, 1122 cm-1; HRMS C25H25F6N2O2の計算値(M + H)+ 499.1820,  実測値499.1824;
【０４７３】
【数２７】
2021502409.tif 000152
【０４７４】
: +17.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ed, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 95:5;  流速: 1 mL/分, tr(S,S) = 21.4分, tr(R,S) = 26.1分.
【０４７５】
(R)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1j)
【０４７６】
【化１１１】
2021502409.tif 000153
【０４７７】
化合物1jは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び(S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン23(74mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、1jが無色油状物として32mg得られた。収率: 71%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.65-2.82 (m, 2H), 2.83 [AB(ABX), J = 12.7 Hz, J = 8.9 Hz,J = 3.5 Hz, 2H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.31 [AB(ABX), J = 9.6 Hz, J = 5.6 Hz,J = 4.0 Hz, 2H], 4.67 [X(ABX), J = 8.9 Hz, J = 3.5 Hz, 1H], 7.09-7.15 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 HZ, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  38.4, 53.9, 59.07, 59.12, 70.2, 73.7, 116.6 (q, J = 2.4 Hz), 120.1, 124.0 (q, J = 272.6 Hz), 124.2 (q, J = 274.5 Hz), 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 126.7, 127.5, 128.7, 129.2, 131.5 (q, J = 32.5 Hz), 138.3, 141.1, 148.5 (q, J = 34.5 Hz), 154.6, 156.3 ppm; IR  √max: 2899, 1323, 1122 cm-1; HRMS C25H25F6N2O2の計算値(M + H)+ 499.1820,  実測値499.1823;
【０４７８】
【数２８】
2021502409.tif 000154
【０４７９】
: -47.1°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% de, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 95:5,  流速: 1 mL/分, tr(S,S) = 21.6分, tr(R,S) = 25.5分.
【０４８０】
(S)-2-((2-アミノエチル)アミノメチルフェロセニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1k)
【０４８１】
【化１１２】
2021502409.tif 000155
【０４８２】
3mLの無水メタノール中の67mg(0.17mmol、1当量)の(S)-2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール24aの溶液に、アルゴン下、36mg(0.17mmol、1当量)のフェロセンカルボキシアルデヒドを加えた。この混合物を25℃で3.5時間、撹拌し、次に、10mg(0.27mmol、1.6当量)のNaBH4を加えた。この溶液を25℃で15時間、撹拌した後、過剰のMeOHで希釈して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1及び4:1)によって残渣を直接、精製すると、1kが褐色固体として30mg得られた。収率: 30%; m.p. 85℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.57-3.03 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.98-4.28 (m, 9H), 4.78-4.91 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  6.1, 46.3, 47.7, 56.1, 68.4, 68.5, 68.8, 68.91, 68.93, 69.7, 70.8, 116.7, 120.3, 121.4 (q, J = 272.3 Hz), 124.2 (q, J = 275.7 Hz), 125.7, 127.6, 131.5 (q, J = 32.6 Hz), 141.0, 148.3 (q, J = 34.9 Hz), 154.9, 156.2 ppm; IR  √max: 2919, 2849, 1654, 1610, 1323, 1120 cm-1; HRMS C28H28F6FeN3Oの計算値(M + H)+ 592.1486,  実測値592.1469;
【０４８３】
【数２９】
2021502409.tif 000156
【０４８４】
: +16.0°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速: 1 mL/分, tr(R) = 47.2分, tr(S) = 53.6分.
【０４８５】
(R)-2-((2-アミノエチル)アミノメチルフェロセニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール(1l)
【０４８６】
【化１１３】
2021502409.tif 000157
【０４８７】
1kと同じ手順に準拠し、化合物1lを29mg(0.07mmol、1当量)の24bから得て、7mgの1lが褐色固体として得られた。収率:17%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、1kのものと同一であった。
【０４８８】
【数３０】
2021502409.tif 000158
【０４８９】
:-15.8°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速:1mL/分、tr(R)=47.2分、tr(S)=53.6分。
【０４９０】
(S)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール塩酸塩(1m.HCl)
【０４９１】
【化１１４】
2021502409.tif 000159
【０４９２】
化合物1m.HClは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及び29(232mg、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:0.5:0.5)によって残渣を精製した。単離化合物を2mLのHCl(ジオキサン中の4.0M)により処理した。この混合物を真空で濃縮すると、56mgの1m.HClが白色固体として得られた。収率: 55%; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.25-2.38 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.76-3.89 (m, 4H), 5.30 (dd, J= 10.1, 2.8 Hz, 1H), 5.42-5.55 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.81-7.83 (m, 4H), 7.83-7.84 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 8.38 (s, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  21.8, 45.9, 49.8, 50.2, 54.0, 54.5, 68.8, 77.1, 118.2 (q, J = 2.7 Hz), 122.2, 122.9 (q, J = 271.4 Hz), 123.0 (q, J = 273.7 Hz), 126.9 (q, J = 3.8 Hz), 128.9, 129.6, 130.5, 130.7, 132.7 (q, J = 32.4 Hz), 142.4, 149.8 (q, J = 34.7 Hz), 155.3, 157.8 ppm; IR  √max: 3355, 1323, 1123 cm-1; HRMS C35H37N4F6Oの計算値(M + H)+643.2872,  実測値643.2891;
【０４９３】
【数３１】
2021502409.tif 000160
【０４９４】
: +24.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速: 1 mL/分, tr(R) = 39.1分, tr(S) = 59.0分.
【０４９５】
(R)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノール塩酸塩(1n.HCl)
【０４９６】
【化１１５】
2021502409.tif 000161
【０４９７】
化合物1n.HClは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(24.0mg、0.07mmol、1当量)及び29(111mg、0.36mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:0.5:0.5)によって残渣を精製した。単離化合物を2mLのHCl(ジオキサン中の4.0M)により処理した。この混合物を真空で濃縮すると、32mgの1n.HClが白色固体として得られた。収率:65%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、1m.HClのものと同一であった。
【０４９８】
【数３２】
2021502409.tif 000162
【０４９９】
:-24.2°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 96%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速:1mL/分、tr(R)=39.1分、tr(S)=59.0分。
【０５００】
(S)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1o)
【０５０１】
【化１１６】
2021502409.tif 000163
【０５０２】
化合物1oは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(175.0mg、0.53mmol、1当量)及び4,4,4-トリフルオロブチルアミン(0.20g、1.58mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCMによって残渣を精製すると、1oが白色固体として187mg得られた。収率: 77%. m.p. 115.5-117.5  ℃. IR  νmax 3318, 3070, 2951, 2923, 2729, 1609, 1441, 1376, 1329, 1257, 1128, 1060, 1016, 841, 794 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, m), 4.89 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.83 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 12.4, 9.1 Hz), 2.19 (2H, m), 1.83 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 156.7, 154.5, 149.0 (q, J = 35 Hz), 141.1, 131,8 (q, J = 33 Hz), 127.7, 127.1 (q, J = 276 Hz), 126.0 (q, J = 4 Hz), 121.6 (q, J = 275 Hz), 121.4 (q, J = 277 Hz), 120.2, 116.7, 70.0, 56.2, 48.1, 31.6 (q, J = 29 Hz), 22.6 (q, J = 2 Hz). HRMS (ESI+): C19H17F9N2Oの計算値[(M+H)+]: 461.1275;  実測値: 461.1281.
【０５０３】
【数３３】
2021502409.tif 000164
【０５０４】
: +20.5°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:01:0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 36.7分, tr(S) = 42.5分.
【０５０５】
(R)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1p)
【０５０６】
【化１１７】
2021502409.tif 000165
【０５０７】
化合物1pは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(175.0mg、0.53mmol、1当量)及び4,4,4-トリフルオロブチルアミン(0.20g、1.58mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCMによって残渣を精製すると、1pが白色固体として145mg得られた。収率:60%。NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、1oのものと同一であった;
【０５０８】
【数３４】
2021502409.tif 000166
【０５０９】
:-18.6°(c0.1;MeOH)。キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99/01/0.1、流速:1mL/分、tr(R)=37.0分、tr(S)=45.0分。
【０５１０】
(S)-2-((6-フルオロへキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1q)
【０５１１】
【化１１８】
2021502409.tif 000167
【０５１２】
化合物1qは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL、0.38mmol、2.5当量)を添加して、2a(51mg、0.153mmol、1当量)及びアミンC(60mg、0.38mmol、2.5当量)から得た。この粗製混合物を水性NaHCO3(1M)で洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH98/2)によって残渣を精製すると、1qがアモルファス性白色固体として32.7mg得られた。収率: 47%. IR  νmax 2933, 2863, 1325, 1200, 1164, 1114, 1064, 1012, 844 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, s), 4.90 (1H, dd, J = 9.4, 3.6 Hz), 4.44 (2H, dt, J = 47.3, 6.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.94 (2H, s), 2.68-2.80 (3H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 1.62-1.55 (2H, m), 1.36-1.48 (4H, m).13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 156.6, 154.8, 149.2 (q, J = 34.7 Hz), 141.2, 131.7 (q, J = 32.6 Hz), 127.7, 125.9 (q, J = 3.8 Hz,), 124.2 (q, J = 272.2 Hz), 121.6 (q, J = 274.5 Hz), 120.2, 116.8 (q, J = 2.8 Hz), 84.1 (d, J = 164.3 Hz, C24), 69.7, 56.2, 49.3, 30.4 (d, J = 19.6 Hz), 29.6, 26.8, 25.2 (d, J = 5.1 Hz). HRMS (ESI+): C21H24F7N2Oの計算値[(M+H)+]: 453.1777;  実測値: 453.1776.
【０５１３】
【数３５】
2021502409.tif 000168
【０５１４】
: +19.9°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 98/02/0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 16.5分, tr(S) = 18.9分.
【０５１５】
(R)-2-((6-フルオロへキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1r)
【０５１６】
【化１１９】
2021502409.tif 000169
【０５１７】
化合物1rは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol、2.5当量)を添加して、2b(59.0mg、0.177mmol、1当量)及びアミンC塩酸塩(69mg、0.44mmol、2.5当量)から得た。この粗製混合物を水性NaHCO3(1M)で洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH98/2)によって残渣を精製すると、1rがアモルファス性白色固体として40.6mg得られた。収率:51%。NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、1qのものと同一であった。
【０５１８】
【数３６】
2021502409.tif 000170
【０５１９】
:-20.3°(c0.1;MeOH)。キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、98/02/0.1、流速:1mL/分、tr(R)=16.4分、tr(S)=19.2分。
【０５２０】
(S)-2-((2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩(1s.TFA)
【０５２１】
【化１２０】
2021502409.tif 000171
【０５２２】
化合物1sは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(175mg、0.53mmol、1当量)及びN1-(ジ(ピリジン-2-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミンB(300mg、1.31mmol、2.5当量)から得た。半分取HPLC(JUPILER 4u Proteo 90A 250×21.2mm;MeCN/H2O/TFA 30/70/0.1〜80/20/0.1)により残渣を精製すると、132.4mgの1s.TFAが黄色油状物として得られた。収率: 32%. IR  νmax 3364, 3088, 2862, 2503, 1666, 1325, 1178, 1124, 1064, 841, 801, 722 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CD3OD)  δH 8.67 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (1H, s), 7.94-7.89 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 7.5, 4.7 Hz), 5.89 (1H, s), 5.29 (1H, dd, J = 10.0, 3.1 Hz), 3.63-3.58 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.34-3.29 (1H, m). 13C NMR (100 MHz; CD3OD)  δC 162.5 (q, J = 37.7 Hz), 157.8, 155.2, 154.9, 150.5, 149.7 (q, J = 34.6 Hz), 142.4, 139.8, 132.7 (q, J = 32.6 Hz), 128.8, 126.9 (q, J = 4.0 Hz), 125.61, 125.57 (q, J = 271.3 Hz), 124.8, 122.9 (q, J = 273.8 Hz), 122.0, 118.1 (q, J = 2.7 Hz), 117.8 (q, J = 290.0 Hz), 68.9, 66.8, 54.3, 45.4, 44.5. HRMS (ESI+): C28H26F6N5Oの計算値[(M+H)+]: 562.2042;  実測値: 562.2043.
【０５２３】
【数３７】
2021502409.tif 000172
【０５２４】
: +21.0°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IG  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 80/20/0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 19.7分, tr(S) = 27.2分.
【０５２５】
(R)-2-((2-((ジ(ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩(1t.TFA)
【０５２６】
【化１２１】
2021502409.tif 000173
【０５２７】
化合物1tは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(175mg、0.53mmol、1当量)及びN1-(ジ(ピリジン-2-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミンB(300mg、1.31mmol、2.5当量)から得た。半分取HPLC(JUPILER 4u Proteo 90A 250×21.2mm;MeCN/H2O/TFA 30/70/0.1〜80/20/0.1)により残渣を精製すると、243.5mgの1t.TFAが黄色油状物として得られた。収率:59%。NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、1s.TFAのものと同一であった。
【０５２８】
【数３８】
2021502409.tif 000174
【０５２９】
:-20.0°(c0.1;MeOH)。キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、80/20/0.1、流速:1mL/分、tr(R)=18.9分、tr(S)=27.3分。
【０５３０】
(S)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1u)
【０５３１】
【化１２２】
2021502409.tif 000175
【０５３２】
化合物1uは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2a(175mg、0.53mmol、1当量)及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンA(300mg、1.58mmol、3.0当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3(aq)98/1/1)によって残渣を精製すると、1uが白色固体として184mg得られた。収率: 65%. m.p. 77.5-78.5℃.IR  νmax 3322, 3300, 3081, 2934, 2869, 1609, 1437, 1322, 1260, 1168, 1133, 1122, 1084, 1063, 1015, 850, 834, 739, 698 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.31-7.27 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 4.73 (1H, dd, J = 8.9, 3.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 3.34-3.25 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 12.6, 3.7 Hz), 3.05-3.00 (1H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 12.6, 9.0 Hz), 1.11-1.01 (1H, m), 0.57-0.53 (2H, m), 0.23-0.19 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 156.5, 155.0, 148.6 (q, J = 35 Hz), 141.3, 138.6, 131.7 (q, J = 33 Hz), 129.4, 128.7, 127.7, 126.7, 125.9 (q, J = 3.6 Hz), 124.2 (q, J = 271 Hz), 121.7 (q, J = 275 Hz), 120.2, 116.8 (q, J = 2 Hz), 76.2, 72.2, 70.6, 59.0, 54.3, 38.8, 10.7, 3.20, 3.17. HRMS (ESI+): C28H29F6N2O2の計算値[(M+H)+]: 539,2133;  実測値: 539,2136.
【０５３３】
【数３９】
2021502409.tif 000176
【０５３４】
: +26.0°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 99% de, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 90/10,  流速1 mL/分, tr(S,S) = 11.3分, tr(R,S) = 20.6分.
【０５３５】
(R)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1v)
【０５３６】
【化１２３】
2021502409.tif 000177
【０５３７】
化合物1vは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、2b(175mg、0.53mmol、1当量)及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンA(300mg、1.58mmol、3.0当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3(aq)98/1/1)によって残渣を精製すると、1vが白色固体として135mg得られた。収率: 80%. m.p. 81.5-82.5℃. IR  νmax 3303, 3085, 3027, 2926, 2866, 2818, 1609, 1441, 1322, 1260, 1168, 1120, 1085, 1060, 1016, 844, 791, 751, 704 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, s), 7.34-7.29 (2H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.5, 4.1 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 9.5, 5.7 Hz), 3.32-3.25 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 12.7, 3.7 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 13.6, 6.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 13.6, 7.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 12.8, 8.8 Hz), 1.09-0.99 (1H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.21-0.17 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 156.5, 155.0, 148.6 (q, J = 34 Hz), 141.3, 138.7, 131.7 (q, J = 32 Hz), 129.4, 128.8, 127.7, 126.8, 126.0 (CH, J = 4 Hz), 124.2 (q, J = 272 Hz), 121.6 (q, J = 277 Hz), 120.3, 116.8 (q, J = 2 Hz), 76.1, 71.9, 70.6, 59.2, 54.1, 38.8, 10.6, 3.16, 3.13. HRMS (ESI+): C28H29F6N2O2の計算値[(M+H)+]: 539,2133;  実測値: 539,2147.  
【０５３８】
【数４０】
2021502409.tif 000178
【０５３９】
: -23.7°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 99% de, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 90/10,  流速1 mL/分, tr(S,S) = 11.3分, tr(R,S) = 20.3分.
【０５４０】
3.3.2. 式IIIa及びIIIbの化合物30
(S)-2-(ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30a)
【０５４１】
【化１２４】
2021502409.tif 000179
【０５４２】
化合物30aは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ブチルアミン(0.07mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30aが白色固体として51mg得られた。収率: 84%; m.p. 109℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.47-1.59 (m, 2H), 2.56-2.83 (m, 4H), 5.24-5.34 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  14.3, 21.5, 32.7, 49.8, 57.7, 67.2 (q, J = 2.8 Hz), 123.7 (q, J = 275.2 Hz), 124.7, 125.6 (q, J = 271.3 Hz), 126.8 (q, J = 3.7 Hz), 128.5, 132.4 (q, J = 32.2 Hz), 139.4, 139.7, 142.4, 144.7 (q, J = 33.3 Hz), 155.0 ppm; IR  √max: 2963, 2736, 1325, 1109 cm-1; HRMS C19H21F6N2Oの計算値(M + Na)+ 407.1558,  実測値407.1561;  
【０５４３】
【数４１】
2021502409.tif 000180
【０５４４】
: +34.6°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 23.7分, tr(R) = 28.5分.
【０５４５】
(R)-2-(ブチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30b)
【０５４６】
【化１２５】
2021502409.tif 000181
【０５４７】
化合物30bは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ブチルアミン(0.07mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30bが白色固体として56mg得られた。収率:92%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30aのものと同一であった;
【０５４８】
【数４２】
2021502409.tif 000182
【０５４９】
:-34.3°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 96%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(S)=23.7分、tr(R)=28.5分。
【０５５０】
(S)-2-(ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30c)
【０５５１】
【化１２６】
2021502409.tif 000183
【０５５２】
化合物30cは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ペンチルアミン(0.09mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30cが白色固体として42mg得られた。収率: 67%; m.p. 94℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 5.3,4.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  14.4, 23.7, 30.3, 30.7, 50.1, 57.8, 67.2 (q, J = 2.8 Hz), 123.7 (q, J = 275.1 Hz), 124.8, 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.9 (q, J = 3.8 Hz), 128.6, 132.5 (q, J = 32.3 Hz), 139.5, 139.7, 142.4, 144.8 (q, J = 33.4 Hz), 155.1 ppm; IR  √max: 2928, 2730, 1324, 1109 cm-1; HRMS C20H23F6N2Oの計算値(M + Na)+ 421.1715,  実測値421.1719;  
【０５５３】
【数４３】
2021502409.tif 000184
【０５５４】
: +35.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 22.4分, tr(R) = 26.0分.
【０５５５】
(R)-2-(ペンチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30d)
【０５５６】
【化１２７】
2021502409.tif 000185
【０５５７】
化合物30dは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ペンチルアミン(0.09mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30dが白色固体として51mg得られた。収率:81%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30cのものと同一であった;
【０５５８】
【数４４】
2021502409.tif 000186
【０５５９】
:-36.2°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 96%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(S)=22.4分、tr(R)=26.0分。
【０５６０】
(S)-2-(へキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30e)
【０５６１】
【化１２８】
2021502409.tif 000187
【０５６２】
化合物30eは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘキシルアミン(0.10mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30eが白色固体として52mg得られた。収率: 80%; m.p. 103℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  0.85-0.97 (m, 3H), 1.28-1.43 (m, 6H), 1.49-1.61 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 6.7 Hz, J =2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  14.4, 23.7, 28.1, 30.4, 32.9, 50.1, 57.6, 67.1 (q, J = 2.8 Hz), 123.7 (q, J = 275.0 Hz), 124.8, 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.9 (q, J = 3.8 Hz), 128.6, 132.5 (q, J = 32.3 Hz), 139.4, 139.7, 142.4, 144.8 (q, J = 33.4 Hz), 155.1 ppm; IR  √max: 2850, 2732, 1324, 1109 cm-1; HRMS C21H25F6N2Oの計算値(M + H)+ 435.1871,  実測値435.1876;
【０５６３】
【数４５】
2021502409.tif 000188
【０５６４】
: +42.3°  (c 0.1; MeOH);キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 22.0分, tr(R) = 25.3分.
【０５６５】
(R)-2-(へキシルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30f)
【０５６６】
【化１２９】
2021502409.tif 000189
【０５６７】
化合物30fは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘキシルアミン(0.10mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30fが白色固体として52mg得られた。収率:80%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30eのものと同一であった;
【０５６８】
【数４６】
2021502409.tif 000190
【０５６９】
:-43.3°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(S)=22.0分、tr(R)=25.3分。
【０５７０】
(S)-2-(ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30g)
【０５７１】
【化１３０】
2021502409.tif 000191
【０５７２】
化合物30gは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘプチルアミン(0.12mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30gが白色固体として55mg得られた。収率: 82%; m.p. 93℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  0.88-0.92 (m, 3H), 1.28-1.35 (m, 8H), 1.51-1.56 (m, 2H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 6.6 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  14.4, 23.7, 28.4, 30.4, 30.5, 33.0, 21.5, 32.7, 50.2, 57.7, 67.2 (q, J = 2.8 Hz), 123.7 (q, J = 275.0 Hz), 124.8, 125.7 (q, J = 271.3 Hz), 126.9 (q, J = 3.8 Hz), 128.6, 132.5 (q, J = 32.3 Hz), 139.5, 139.7, 142.4, 144.8 (q, J = 33.4 Hz), 155.1 ppm; IR  √max: 2926, 2742, 1324, 1109 cm-1; HRMS C22H27F6N2Oの計算値(M + H)+ 449.2028,  実測値449.2030;
【０５７３】
【数４７】
2021502409.tif 000192
【０５７４】
: +39.6°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 20.1分, tr(R) = 24.5分.
【０５７５】
(R)-2-(ヘプチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30h)
【０５７６】
【化１３１】
2021502409.tif 000193
【０５７７】
化合物30hは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びn-ヘプチルアミン(0.12mL、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30hが白色固体として60mg得られた。収率:90%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30gのものと同一であった;
【０５７８】
【数４８】
2021502409.tif 000194
【０５７９】
:-40.3°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(S)=22.4分、tr(R)=26.0分。
【０５８０】
(S)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30i)
【０５８１】
【化１３２】
2021502409.tif 000195
【０５８２】
化合物30iは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(30.0mg、0.09mmol、1当量)及びN-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン19(102mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30iが白色固体として40mg得られた。収率: 80%; m.p. 93℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.71-2.81 (m, 3H), 2.79 [AB(ABX), J = 12.5 Hz, J = 9.5 Hz, J = 2.9 Hz, 2H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.14 (sbr, 3H), 4.83 (s, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  47.3, 48.7, 56.3, 66.0 (q, J = 2.7 Hz), 67.5, 122.1 (q, J = 275.8 Hz), 123.1, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.8 (q, J = 3.7 Hz), 127.16, 127.18, 127.2, 127.3, 128.6, 131.4 (q, J = 32.6 Hz), 136.7, 137.9, 140.8, 143.7, 144.1 (q, J = 33.6 Hz), 153.9 ppm; IR  √max: 2846, 2718, 1322, 1111 cm-1; HRMS C30H28F6N3Oの計算値(M + H)+ 560.2137,  実測値568.2144;
【０５８３】
【数４９】
2021502409.tif 000196
【０５８４】
: +33.0°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 98:2;  流速1 mL/分, tr(R) = 62.3分, tr(S) = 74.0分.
【０５８５】
(R)-2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)エチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30j)
【０５８６】
【化１３３】
2021502409.tif 000197
【０５８７】
化合物30jは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(50.0mg、0.15mmol、1当量)及びN-ベンズヒドリルエタン-1,2-ジアミン19(170mg、0.75mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30jが白色固体として73mg得られた。収率:87%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30iのものと同一であった。
【０５８８】
【数５０】
2021502409.tif 000198
【０５８９】
:-33.1°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH、98:2、流速1mL/分、tr(R)=62.3分、tr(S)=74.0分;
【０５９０】
【数５１】
2021502409.tif 000199
【０５９１】
:+33.0°(c0.1;MeOH)。
【０５９２】
(S)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30k)
【０５９３】
【化１３４】
2021502409.tif 000200
【０５９４】
化合物30kは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び23(74.0mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30kが白色固体として31.0mg得られた。収率: 69%; m.p. 99℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.70-2.83 (m, 2H), 2.81 [AB(ABX), J = 12.7 Hz, J = 9.4 Hz, J = 3.1 Hz, 2H], 2.97-3.05 (m, 1H), 3.34 [AB(ABX), J = 9.4 Hz, J = 6.0, J = 4.1 Hz, 2H], 3.38 (s, 3H), 5.09 [X(ABX), J = 9.4 Hz, J = 3.1 Hz, 2H], 7.19-7.21 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  38.3, 54.4, 58.6, 59.0, 66.3(q, J = 2.7 Hz), 74.2, 122.1 (q, J = 275.6 Hz), 123.1, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 126.4, 127.2, 128.5, 129.3, 131.4 (q, J = 32.6 Hz), 136.6, 137.8, 138.5, 140.9, 144.1 (q, J = 33.6 Hz), 153.8 ppm; IR  √max: 3087, 2895, 1322, 1110 cm-1; HRMS C25H25F6N2O2の計算値(M + H)+ 499.1820,  実測値499.1817;
【０５９５】
【数５２】
2021502409.tif 000201
【０５９６】
: +29.5°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 95:5;  流速1 mL/分, tr(R,S) = 15.1分, tr(S,S) = 18.3分.
【０５９７】
(R)-2-(((S)-1-メトキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30l)
【０５９８】
【化１３５】
2021502409.tif 000202
【０５９９】
化合物30lは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び23(74.0mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99:1)によって残渣を精製すると、30lが白色固体として36.0mg得られた。収率: 80%; m.p. 99℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  2.79 [AB(ABX), J = 13.6 Hz, J = 7.5 Hz, J = 6.6 Hz, 2H], 2.82 [AB(ABX), J = 12.8 Hz, J = 9.2 Hz, J = 3.1 Hz, 2H], 2.97-3.03 (m, 1H), 3.37 [AB(ABX), J = 9.5, J = 5.3 Hz, J = 4.2 Hz, 2H], 3.37 (s, 3H), 4.99 [X(ABX), J = 9.2 Hz, J = 3.1 Hz, 2H], 7.18-7.24 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  38.6, 54.2, 58.8, 59.0, 66.4 (q, J = 2.7 Hz), 73.7, 122.1 (q, J = 275.8 Hz), 123.0, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 126.5, 127.2, 128.5, 129.2, 131.4 (q, J = 32.6 Hz), 136.6, 137.8, 138.7, 140.8, 144.1 (q, J = 33.5 Hz), 153.8 ppm; IR  √max: 3087, 2895, 1322, 1110 cm-1; HRMS C25H25F6N2O2の計算値(M + H)+ 499.1820,  実測値499.1823;
【０６００】
【数５３】
2021502409.tif 000203
【０６０１】
: -34.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 95:5;  流速1 mL/分, tr(R,S) = 15.1分, tr(S,S) = 18.3分.
【０６０２】
(S)-2-((2-アミノエチル)アミノメチルフェロセニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30m)
【０６０３】
【化１３６】
2021502409.tif 000204
【０６０４】
4mLの無水MeOH中の90.0mg(0.23mmol、1当量)の45aの溶液に、アルゴン下、49.0mg(0.23mmol、1当量)のフェロセンカルボキシアルデヒドを加えた。この溶液を25℃で4時間、撹拌した後、14.0mg(0.37mmol、1.6当量)のNaBH4を加えた。この混合物を25℃で15時間、撹拌した後、過剰のMeOHにより希釈した。この溶液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:0.5:0.5)によって残渣を直接、精製すると、30mが褐色固体として48.0mg得られた。収率: 35%; m. p. 59℃; NMR 1H (400 MHz, CD3OD):  δ  2.54-2.65 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 4H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 4.07-4.17 (m, 9H), 5.16-5.22 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CD3OD):  δ  48.3, 48.7, 48.8, 56.8, 66.3, 67.9, 68.4, 68.5, 86.0, 122.1 (q, J = 276.4 Hz), 123.0, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 125.7 (q, J = 3.1 Hz), 127.2, 131.3 126.9 (q, J = 32.2 Hz), 137.2, 138.0, 140.8, 143.9 (q, J = 33.5 Hz), 153.7 ppm; IR  √max: 3244, 2937, 1665, 1322, 1112 cm-1; HRMS C28H28F6FeN3Oの計算値(M + H)+ 592.1486,  実測値592.1506;
【０６０５】
【数５４】
2021502409.tif 000205
【０６０６】
: +26.7°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 82% ee, Chiralpak ID  カラム,  ヘプタン/EtOH/EDA, 95:5:0.1,  流速1 mL/分, tr(R) = 11.4分, tr(R) = 12.8分.
【０６０７】
(R)-2-((2-アミノエチル)アミノメチルフェロセニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30n)
【０６０８】
【化１３７】
2021502409.tif 000206
【０６０９】
30mと同じ手順に準拠し、化合物30nを45b(71.0mg、0.18mmol)から得た。28.0mgの30nが褐色固体として得られた。収率:26%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30mのものと同一であった。キラルHPLC 96%ee、Chiralpak IDカラム、ヘプタン/EtOH/EDA、95:5:0.1、流速1mL/分、tr(S)=11.4分、tr(R)=12.8分;
【０６１０】
【数５５】
2021502409.tif 000207
【０６１１】
:-27.1°(c0.1;MeOH)。
【０６１２】
(S)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30o)
【０６１３】
【化１３８】
2021502409.tif 000208
【０６１４】
化合物30oは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び29(139mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:0.5:0.5)によって残渣を精製すると、30oが白色固体として27.0mg得られた。収率: 48%; m.p. 125℃; NMR 1H (400 MHz, CDCl3):  δ  1.63-1.74 (m, 2H), 2.23-2.46 (m, 9H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.77 [AB(ABX), J = 12.5 Hz, J = 9.5 Hz, J = 2.9 Hz, 2H], 4.17 (s, 1H), 5.12-5.21 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm; NMR 13C (100 MHz, CDCl3):  δ  26.3, 47.7, 51.7, 53.5, 56.5, 56.7, 65.8 (q, J = 2.7 Hz), 76.2, 122.0 (q, J = 275.7 Hz), 123.1, 124.0 (q, J = 272.1 Hz), 125.8 (q, J = 3.8 Hz), 126.8, 127.2, 127.8, 128.4, 131.3 (q, J = 32.5 Hz), 136.9, 137.9, 140.8, 142.7, 144.0 (J = 33.4 Hz), 153.8; IR  √max: 2943, 1323, 1116 cm-1; HRMS C35H37F6N4Oの計算値(M + H)+ 643.2872,  実測値643.2884;
【０６１５】
【数５６】
2021502409.tif 000209
【０６１６】
: +16.1°  (c 0.1; MeOH);  キラルHPLC 99% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 99:1:0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 41.1分, tr(R) = 47.8分.
【０６１７】
(R)-2-((3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(30p)
【０６１８】
【化１３９】
2021502409.tif 000210
【０６１９】
化合物30pは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(30.0mg、0.09mmol、1当量)及び29(139mg、0.45mmol、5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH/NH4OH8:0.5:0.5)によって残渣を精製すると、30pが白色固体として39.0mg得られた。収率:67%;NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30oのものと同一であった;
【０６２０】
【数５７】
2021502409.tif 000211
【０６２１】
:-15.8°(c0.1;MeOH);キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、99:1:0.1、流速1mL/分、tr(S)=41.1分、tr(R)=47.8分。
【０６２２】
(S)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30q)
【０６２３】
【化１４０】
2021502409.tif 000212
【０６２４】
化合物30qは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(175.0mg、0.53mmol、1当量)及び4,4,4-トリフルオロブチルアミン(0.20g、1.58mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99/01)によって残渣を精製すると、30qが白色固体として189mg得られた。収率: 78%. m.p. 110.5-111.5℃. IR  νmax 3293, 2945, 2858, 2668, 1325, 1246, 1207, 1160, 1117, 1066, 1012, 833 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (m, 2H), 5.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 2.87 (1H, d, J = 12.0, 7.1 Hz), 2.78 (1H, d, J = 11.9, 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 12.5, 9.6 Hz), 2.21 (2H, m), 1.84 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 154.4, 144.4 (q, J = 34 Hz), 140.9, 138.0, 136.1, 131.7 (q, J = 33 Hz), 127.4, 127.1 (q, J = 276 Hz), 126.0 (q, J = 4 Hz), 123.4, 122.2 (q, J = 276 Hz), 121.5 (q, J = 258 Hz), 66.0, 56.4, 47.9, 31.6 (q, J = 29 Hz), 22.4. HRMS (ESI+): C19H17F9N2Oの計算値[(M+H)+]: 461,1275;  実測値: 461,1282.
【０６２５】
【数５８】
2021502409.tif 000213
【０６２６】
: +25.5°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 95/05/0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 11.8分, tr(R) = 14.9分.
【０６２７】
(R)-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30r)
【０６２８】
【化１４１】
2021502409.tif 000214
【０６２９】
化合物30rは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(175.0mg、0.53mmol、1当量)及び4,4,4-トリフルオロブチルアミン(0.20g、1.58mmol、3当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH99/01)によって残渣を精製すると、30rが白色固体として186mg得られた。収率:77%。NMR(1H及び13C)、IRスペクトル、HRMS及び融点は、30qのものと同一であった;
【０６３０】
【数５９】
2021502409.tif 000215
【０６３１】
:-26.4°(c0.1;MeOH)。キラルHPLC 98%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、95/05/0.1、流速1mL/分、tr(S)=11.6分、tr(R)=14.5分。
【０６３２】
(S)-2-((6-フルオロへキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30s)
【０６３３】
【化１４２】
2021502409.tif 000216
【０６３４】
化合物30sは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.16mmol、2.5当量)を添加して、31a(154mg、0.46mmol、1当量)及びアミンC塩酸塩(210mg、1.35mmol、3.0当量)から得た。この粗製混合物を水性NaHCO3(1M)で洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH98/2)によって残渣を精製すると、1sがアモルファス性白色固体として136mg得られた。収率: 65%. IR  νmax 2927, 2852, 1325, 1159, 1106, 1065, 1044, 835 cm-1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 9.5), 4.46 (2H, dt, J = 47.3, 6.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 12.4, 3.3 Hz), 2.76 (1H, dt, J = 11.7, 7.1 Hz), 2.66 (1H, dt, J = 11.7, 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.4, 9.6 Hz), 2.04 (2H, s), 1.78-1.65 (2H, m), 1.58-1.51 (2H, m), 1.49-1.37 (4H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 154.1, 144.4 (q, J = 34 Hz), 141.0, 138.0, 136.8, 131.6 (q, J = 33 Hz), 127.4, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.2 (q, J = 272 Hz), 123.3, 122.2 (q, J = 276 Hz), 84.2 (d, J = 164 Hz), 65.9, 56.7, 49.2, 30.5 (d, J = 20 Hz), 30.0, 26.9, 25.3 (d, J = 5 Hz). HRMS (ESI+): C21H24F7N2Oの計算値[(M+H)+]: 453,1777;  実測値: 453,1783.
【０６３５】
【数６０】
2021502409.tif 000217
【０６３６】
: +31.0°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% ee, Chiralpak IB  カラム,  ヘプタン/i-PrOH/EDA, 98/02/0.1,  流速1 mL/分, tr(S) = 22.3分, tr(R) = 26.0分.
【０６３７】
(R)-2-((6-フルオロへキシル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30t)
【０６３８】
【化１４３】
2021502409.tif 000218
【０６３９】
化合物30tは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.35mmol、3.0当量)を添加して、31b(150mg、0.45mmol、1当量)及びアミンC塩酸塩(210mg、1.35mmol、3.0当量)から得た。この粗製混合物を水性NaHCO3(1M)で洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH98/2)によって残渣を精製すると、30tがアモルファス性白色固体として86.5mg得られた。収率:42%。NMR(1H及び13C)、IRスペクトル及びHRMSは、30sのものと同一であった。
【０６４０】
【数６１】
2021502409.tif 000219
【０６４１】
:-34.0°(c0.1;MeOH)。キラルHPLC 99%ee、Chiralpak IBカラム、ヘプタン/i-PrOH/EDA、98:02:0.1、流速1mL/分、tr(S)=22.6分、tr(R)=25.4分。
【０６４２】
(S)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30u)
【０６４３】
【化１４４】
2021502409.tif 000220
【０６４４】
化合物30uは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31a(175mg、0.53mmol、1当量)及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンA(300mg、1.58mmol、3.0当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3(aq)98/1/1)によって残渣を精製すると、30uが無色油状物として291mg得られた。収率: 97%. IR  νmax 3077, 3027, 2923, 2862, 1462, 1426, 1322, 1173, 1116, 1069, 1050, 1017, 837, 740, 701 cm1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.29 (2H, m), 7.25-7.19 (1H, m), 5.11 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 9.5, 4.1 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 9.5, 6.2 Hz), 3.33-3.26 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 3.07-3.01 (1H, m), 2.84-2.74 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 12.8, 9.4 Hz), 1.12-1,02 (1H, m), 0.57-0.52 (2H, m), 0.23-0.19 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 154.0, 144.3 (q, J = 33 Hz), 141.0, 138.7, 138.0, 136.8, 131.6 (q, J = 33 Hz), 129.4, 128.7 127.4, 126.6, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.2 (q, J = 272 Hz), 123.3, 122.3 (q, J = 276 Hz), 76.1, 71.8, 66.3, 58.8, 54.5, 38.6, 10.6, 3.15. HRMS (ESI+): C28H29F6N2O2の計算値[(M+H)+]: 539,2133;  実測値: 539,2132.
【０６４５】
【数６２】
2021502409.tif 000221
【０６４６】
: +19.2°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% de, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 99/01,  流速1 mL/分, tr(R,S) = 52.7分, tr(S,S) = 68.7分.
【０６４７】
(R)-2-(((S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(30v)
【０６４８】
【化１４５】
2021502409.tif 000222
【０６４９】
化合物30vは、アミノピリジンメタノール(APM)調製の一般手順に準拠して、31b(175mg、0.53mmol、1当量)及び(S)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンA(300mg、1.58mmol、3.0当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3(aq)98/1/1)によって残渣を精製すると、30vが白色固体として270mg得られた。収率: 94%. m.p. 52-53  ℃. IR  νmax 3317, 3086, 3030, 2929, 2884, 2851, 1458, 1429, 1322, 1174, 1114, 1092, 1065, 1049, 841, 747, 701 cm1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3)  δH 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 9.6, 4.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 3.33-3.25 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 3.2 Hz), 3.07-3.01 (1H, m), 2.85-2.74 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 1.10-1.01 (1H, m), 0.56-0.51 (2H, m), 0.22-0.18 (2H, m). 13C NMR (100 MHz; CDCl3)  δC 156.5, 144.3 (q, J = 34 Hz), 141.0, 138.9, 138.0, 136.8, 131.6 (q, J = 32 Hz), 129.4, 128.7, 127.4, 126.6, 126.0 (q, J = 3 Hz), 124.2 (q, J = 272 Hz), 123.2, 122.2 (q, J = 276 Hz), 76.1, 71.6, 66.7, 59.0, 54.3, 38.8, 10.6, 3.14, 3.13. HRMS (ESI+): C28H29F6N2O2の計算値[(M+H)+]: 539,2133;  実測値: 539,2136.
【０６５０】
【数６３】
2021502409.tif 000223
【０６５１】
: -32.7°  (c 0.1; MeOH).  キラルHPLC 98% de, Chiralpak IA  カラム,  ヘプタン/i-PrOH, 99/01,  流速1 mL/分, tr(R,S) = 52.8分, tr(S,S) = 70.8分.
【０６５２】
生物学的実施例
(実施例4)熱帯熱マラリア原虫の感受性アッセイ
4.1.方法
まず、インビトロでの抗変形活性を39nM〜40μMの範囲の濃度にわたり試験し、次に、分子有効性がこの濃度で認められた場合、1nM〜1μMの範囲の濃度にわたり更に確認した。使用した参照株は、培養に適合させた熱帯熱マラリア原虫3D7及びW2であった。3D7株は、クロロキンに感受性があるが、メフロキンに対して低い感受性を示す一方、W2株は、クロロキンに耐性がある。寄生生物は、0.5% Albumax I(Life Technologies corporation社、Paisley、英国)、ヒポキサンチン(Sigma-Aldrich社)、ゲンタマイシン(Sigma-Aldrich社)及びヒト赤血球を補充した、RPMI培地(Sigma-Aldrich社、Lyon、フランス)で培養した。以前に記載されている通り、ろうそく型ジャー中、37℃でこれらをインキュベートした(Desjardins R. E.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2004、48、1807〜1810頁)。熱帯熱マラリア原虫の薬物感受性試験は、250μLの最終体積で、96ウェルフラットボトム滅菌プレートで行った。薬物との48時間のインキュベート後、ヒト赤血球中の寄生生物の処置培養物及び対照培養物におけるDNAの量を、SYBRグリーンI(Sigma-Aldrich社)蛍光をベースとする方法に準拠して比較した(Bacon D. J.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2004、48、1807〜1810頁)。
【０６５３】
手短に言えば、インキュベート後、プレートを使用するまで、-20℃に凍結した。次に、それらを室温で2時間、放置して解凍し、この後、100μLのホモジナイズした培養物を、100μLのSYBRグリーンI溶解緩衝液(2xSYBRグリーン、20mM Tris塩基、pH7.5、5mM EDTA、0.008% w/v  サポニン、0.08% w/v Triton X-100)を既に含む96ウェルフラットボトム滅菌黒色プレート(Nunc Inc.社)に移送した。ネガティブ対照、溶媒により処理した対照(通常、DMSO及びH2O)、及びポジティブ対照(クロロキン及びメフロキン)を、実験の各組に加えた。プレートを室温で1時間、インキュベートし、次に、それぞれ、485nm及び535nmの励起波長及び発光波長を使用し、SYBRグリーンの蛍光を蛍光プレートリーダー(Tecan社、オーストリア)で読み取った。次に、オンラインで利用可能な回帰プログラムを使用して、得られた実験結果から、寄生生物の成長を50%阻害する濃度(最大半数阻害濃度又はIC50値)を計算した(Kaddouri H.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2006、50、3343〜3349頁)。
【０６５４】
感受性アッセイの第2段階は、以下の2つの段落に記載したわずかに異なる方法を使用して、熱帯熱マラリア原虫に対して行った。
【０６５５】
熱帯熱マラリア原虫に対する阻害作用を試験するため、2つの培養に適合させた系統である3D7及びW2を使用した。3D7は、クロロキンに感受性があるが、メフロキンに対して低い感受性を示す一方、W2は、クロロキンに耐性がある。寄生生物は、いくつかの修正を含めて、既に記載されている通り、ヒト赤血球の存在下、0.5% AlbuMAX(商標)I(Life Technologies corporation社、Paisley、英国)、ヒポキサンチン(Sigma-Aldrich社)、ゲンタマイシン(Sigma-Aldrich社)を補充した、RPMI-1640培地(Sigma-Aldrich社、Lyon、フランス)に維持した(Trager W  及びJensen JB、Science 1976年8月20日:193巻、4254号、673〜675頁  DOI:10.1126/science.781840)。寄生生物は、5%の炭素酸素(carbon oxygen)の条件下、37℃でインキュベートした。
【０６５６】
熱帯熱マラリア原虫3D7又はW2の成長阻害アッセイは、一部の修正を含めて既に記載した通り、SYBRグリーンIアッセイ(Baconら;2007)を使用して行った。手短に言えば、インビトロで培養した非同期性熱帯熱マラリア原虫3D7又はW2に感染した赤血球(0.5%寄生虫血、1%ヘマトクリット)を三連で、2回の生物学的反復で、ビヒクル対照(DMSO、<0.5%)、ポジティブ対照(クロロキン、メフロキン及びエンピロリン)又は試験化合物を含有する96ウェル組織培養プレートに播種した。標準熱帯熱マラリア原虫の培養条件下、48時間、プレートをインキュベートし、次に、-20℃に凍結した。溶解緩衝液(20mM Tris(pH7.5)、5mM EDTA、0.008%サポニン、0.2μL/mLの10,000x SYBRグリーンI核ゲル染色色素を含有する0.08% Triton X-100)の添加前に、室温でプレートを解凍した。溶解物を、96ウェルフラットボトム滅菌黒色プレート(Nunc Inc.社)において、光から保護して、室温で30分間、インキュベートした。マイクロプレートリーダーInfinite(登録商標)M1000(TECAN)を使用して、485nmの励起波長及び535nmの発光波長における蛍光を読み取った。IC50値(50%又は最大半数阻害濃度)はすべて、非線形回帰方法を適用して、オンラインで入手可能なソフトウェアであるICEstimatorを使用して計算し、1〜4つの独立した実験にわたり求めた(平均値±SD)(Le Nagard Hら;ComputMethods Programs Biomed.2011年10月;104(1):10〜8頁  doi:10.1016/j.cmpb.2010.08.003.Kaddouri Hら;Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2006、50:3343〜3349頁)。
【０６５７】
4.2.結果
クロロキン及びメフロキンと比較した、第1段階の感受性アッセイの場合に得られた、化合物1a〜1n及び30a〜30pの抗マラリア活性をTable6(表6)及びTabe7(表8)にそれぞれ記載している。
【０６５８】
化合物1o、1p、1q、1r、1u、1v及びそれらの対応するラセミ混合物、並びに化合物30s、30t、30u、30v及びそれらの対応するラセミ混合物に関する感受性アッセイの第2段階の後に得られた活性を、エンピロリンと比較して、それぞれ、Table6a(表7)及びTable7a(表9)に記載する。
【０６５９】
化合物1a〜1nは、3D7株に対して、17.7nM(化合物1e)〜125.8nM(化合物1m)の範囲、及びW2株に対して、3.5nM(化合物1f)〜86.9nM(化合物1n)の範囲のIC50値を有する。4-アミノピリジンメタノール1eが、どの株でも、合成された最も活性なピリジンであった(IC50=17.7nM(3D7)及び5.6nM(W2))。化合物1a〜jは、参照クロロキン及びメフロキンよりも活性が高かった。この一連のものにおいて、IC50の(R)/(S)比は、株によると、0.45〜3.07の範囲と弱い(Table6(表6)を参照されたい)。
【０６６０】
化合物30a〜30pは、3D7株に対して、32.9nM(化合物30i)及び1379.7nM(化合物30b)の範囲、及びW2株に対して、24.4nM(化合物30c)及び550.6nM(化合物30d)の範囲のIC50値を有する(Table7(表8)を参照されたい)。それらは、3D7株よりもW2株に対する方が、活性が高い。この一連のものでは、活性の差異は、2つの鏡像異性体間で観察された。(S)-鏡像異性体は、ほとんどの場合、どの変形体株に対しても、その(R)-等価体よりも活性が高い。化合物30a〜30nの場合、3D7株に対する(R)/(S)のIC50比は、2.5〜5.3の範囲である。2つの鏡像異性体対である30c/30d及び30f/30eの場合、IC50の(R)/(S)比は、W2株に対して19よりはるかに高い(Table7(表8)を参照されたい)。
【０６６１】
化合物1o、1p、1q、1r、1u及び1vは、クロロキン、メフロキン及びエンピロリンとの比較に、第2段階の感受性アッセイに準拠して試験した。これらの化合物はすべて、IC50<50nMを示し、クロロキンよりも活性であり、メフロキン及びエンピロリンのIC50に非常に近い(Table6a(表7))。この一連のものでは、IC50の(R)/(S)比は1に近く、ラセミ混合物(S)+(R)(50:50)のIC50は、各鏡像体のIC50にやはり近い。
【０６６２】
化合物30s、30t、30u及び30vは、クロロキン、メフロキン及びエンピロリンとの比較で、第2段階の感受性アッセイに準拠して試験した。この一連のものでは、2つの鏡像異性体間で、活性の差異がやはり観察された。(S)-鏡像異性体は、ほとんどの場合、その(R)-等価体よりも活性が高い。ラセミ混合物(S)+(R)(50:50)のIC50も決定した(Table7a(表9))。
【０６６３】
【表６】
2021502409.tif 000224
【０６６４】
【表７】
2021502409.tif 000225
【０６６５】
【表８】
2021502409.tif 000226
【０６６６】
【表９】
2021502409.tif 000227
【０６６７】
(実施例5)薬物動態プロファイル
3-及び4-アミノピリジンメタノールの薬物動態プロファイルを予測するため、一部の特性をQikPropソフトウェア(Table8(表10))を使用して計算した。全体として、リード化合物は、推奨標準品における値を含め、良好な薬物動態プロファイルを有する。
【０６６８】
【表１０】
2021502409.tif 000228
【０６６９】
(実施例6)毒性:細胞毒性、遺伝毒性
6.1. インビトロ微小核アッセイ
6.1.1. 方法
a.アッセイプロトコル/短期間曝露
アッセイはすべて二連で行った。McCoyの5A培地に懸濁したCHO-K1細胞を100,000細胞/mLの濃度でLabteckウェルに移送し、CO2(5%)中、37℃で24時間、インキュベートした。
【０６７０】
試験を代謝活性化物(metabolic activation)なしに行った場合、以前に定義した濃度で試験物質を細胞培養物に加えた。培養培地を含むネガティブ対照、1%DMSOを含む溶媒対照及びマイトマイシンCを0.6μg/mL含むポジティブ対照を加えた。
【０６７１】
アッセイは、代謝活性化物の存在下で行った場合、S9ミックス代謝性混合物を10%の濃度で細胞培養物に加えた。次に、以前に定義した濃度の細胞培養物に試験物質を加えた。培養培地を含むネガティブ対照、1%DMSOを含む溶媒対照、及びベンゾ-a-ピレン5μg/mL含むポジティブ対照を加えた。
【０６７２】
CO2(5%)中、37℃で3時間後、インキュベートした後、培養培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)によりすすぎ、次に、3μg/mLのサイトカラシンBを含有するMcCoyの5A培地中の培養物に戻した。37℃で21時間のインキュベート期間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)によりすすぎ、メタノールで固定して、10%Giemsaで20分間、染色した。
【０６７３】
b.アッセイプロトコル/長期間曝露
長期曝露に基づくプロトコルは、短期間曝露アッセイの場合に陰性結果が得られた場合に行った。アッセイはすべて、二連で行った。Mac Coyの5A培地に懸濁したCHO-K1細胞を100,000細胞/mLの濃度でLabteckウェルに移送し、CO2(5%)中、37℃で24時間、インキュベートした。
【０６７４】
この試験を代謝活性化物なしに行った:以前に定義した濃度で試験物質を細胞培養物に加えた。培養培地を含むネガティブ対照、1%DMSOを含む溶媒対照、及び0.6μg/mLのマイトマイシンCを含むポジティブ対照を加えた。CO2(5%)中、37℃で24時間後、インキュベートした後、培養培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)によりすすぎ、次に、3μg/mLのサイトカラシン(cytochalasine)Bを含有する培養培地中の培養物に戻した。37℃で24時間のインキュベート期間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)によりすすぎ、メタノールで固定して、10%Giemsaで20分間、染色した。
【０６７５】
c.結果の分析
結果の分析は、×1000倍率の顕微鏡で行った。試験物質の抗増殖活性は、各用量について(ウェルあたり250の細胞数)合計で500の細胞に基づく単核細胞数に対する、二核細胞数を計数することにより推定した。増殖指数(細胞質分裂阻害増殖指数CBPI)は、下の式を使用して計算した:
【０６７６】
【数６４】
2021502409.tif 000229
【０６７７】
Bi:二核細胞数
MONO:単核細胞数
【０６７８】
細胞増殖抑制指数(CI%)、すなわち細胞複製阻害率は、以下の式を使用して計算した:
CI%=100-{100×(CBPItest material-1)/(CBPIsolvent control-1)}
【０６７９】
この工程の後に、ネガティブ対照と比べた、CI%の55+5%未満の低下を誘発する用量だけを小核の計数に考慮した。
【０６８０】
試験物質の用量により試験した2000の細胞に相当する、ウェルあたり1000の二核細胞中の独立した核コア実体の存在について、小核の割合を評価した。小核は、同じ方法で染色し、細胞核の直径の3分の1未満の直径を有する、細胞核から十分に分化した小核として特定した。
【０６８１】
試験物質の様々な用量に対して得られた小核の割合は、χ2試験によってネガティブ対照と比べた。アッセイは、以下の場合、陽性と見なした:
-  小核の割合と試験した用量との間の用量-応答関係を得た。
-  これらの用量の少なくとも1つが、ネガティブ対照と比べて、微小核細胞数の統計学的に有意な増加(P<0.05)を誘発した。
【０６８２】
6.1.2. 結果
a.試験物質の溶解度
倒立顕微鏡によるインキュベート期間の終了時の細胞培養物ウェルの試験を使用して、試験物質により処理した細胞培養物中の沈殿物又はエマルションが存在しないことを確認した。
【０６８３】
b.実験の検証
対照培養物におけるCBPI値は、適切な生存率及び成長を示した。対照培養物(ネガティブ対照及びポジティブ対照)中の微小核細胞の割合は、実験室の過去の値と一致した:
-  CBPIは1.78〜1.86の間である
-  微小核細胞の割合は、ネガティブ対照では、8〜14%の間である
-  微小核細胞の割合は、マイトマイシンC対照では、25〜35%の間である
-  微小核細胞の割合は、ベンゾ-a-ピレン対照では、20〜30%の間である。
【０６８４】
c.短期曝露アッセイの結果
本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aの場合の、代謝活性化物(S9ミックス)を使用する及び使用しない場合に微小核アッセイに観察された結果を以下の表に要約する:
【０６８５】
【表１１】
2021502409.tif 000230
【０６８６】
【表１２】
2021502409.tif 000231
【０６８７】
【表１３】
2021502409.tif 000232
【０６８８】
d.長期曝露アッセイの結果
本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aの場合の、代謝活性化物(S9ミックス)を使用しない場合に微小核アッセイに観察された結果を、以下の表に要約する:
【０６８９】
【表１４】
2021502409.tif 000233
【０６９０】
【表１５】
2021502409.tif 000234
【０６９１】
【表１６】
2021502409.tif 000235
【０６９２】
6.1.3.結論
本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aは、OECDガイドラインN487に準拠して行った、インビトロでの微小核アッセイにおいて、陰性結果をもたらした。それらの化合物は、このガイドラインに記載されている実験条件では、染色体異常誘発活性及び/又は異数性誘発活性がない。
【０６９３】
6.2.細菌の復帰突然変異アッセイ(エームズ試験)
6.2.1.化学物質
試薬はすべて、滅菌条件で取り扱い、使用した。
-  ニュートリエントブロス2番及び寒天(Oxoid France社、フランス)。
-  アンピシリン及びテトラサイクリン溶液(Sigma-Aldrich社、フランス))。
-  ヒスチジン(histidin)及びビオチン、並びに培養培地及び塩溶液の試薬はすべて、Sigma-Aldrich社(フランス)製であった。
-  ポジティブ対照:アジ化ナトリウム、マイトマイシンC、ベンゾ[a]ピレン(BaP)、2-メトキシ-6-クロロ-9-(3-(2-クロロエチル)アミノプロピルアミノ)アクリジン(ICR191)、2,4,7-トリニトロフルオレノン(TNFone)、(Sigma-Aldrich社:保存溶液は、DMSO中1mg/mLであり、-80℃で保管)。
-  代謝活性化物(S9)に使用した肝臓ホモジネート:S9は、Aroclor1254(500mg/kgの体重)により処理した雄のSprague-Dawleyラットから調製した。
【０６９４】
6.2.2.サルモネラ属(Salmonella)株
ネズミチフス菌(S. Typhimurium)の5つの株を使用した。それらは、一次復帰部位におけるGC塩基対を有する4つの株を含み、この一次復帰部位は、実験室:TA1535、TA97a、TA98及びTA100間で、信頼性高くかつ再現性のよい応答となることを示した。架橋型変異原、ヒドラジン類及び酸化剤:一時復帰部位におけるAT塩基対を有するTA102を検出するために追加の株を選択する。サルモネラ属テスター株は、B. N. Ames教授(Berkeley、CA、米国)からの贈与であった。それらの株を-80℃に保管し、遺伝マーカーを定期的に確認した。
【０６９５】
【表１７】
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【０６９６】
6.2.3.アッセイプロトコル
凍結した作業株のいくつかの結晶を滅菌ピペットで採取し、10mLのニュートリエントブロス(NB N2、Oxoid)に播種した。株は、TA1535、TA97a、TA98及びTA100の場合、アンピシリン(25μg/mL)と共に、TA102の場合、アンピシリン(25μg/mL)及びテトラサイクリン(2μg/mL)と共に、ニュートリエントブロス2番中で振とうしながら、37℃で終夜、成長させた。インキュベート期間の終了時に、終夜の培養物0.1mLをそれぞれ、5mLのプラスチック製管に0.1mLのS9ミックス又は0.1mLのリン酸緩衝液生理食塩水(PBS、pH7.4)に混合し、様々な体積の試験試料を混合物に加えた。各実験は、4つの試験用量の三連プレートを含んだ。溶媒(DMSO、10μL)対照を加えて、復帰突然変異株の自発頻度を決定した(四連プレート)。テスター株及びS9ミックスの性能を確実とするよう、5つのポジティブ対照も含ませた。37℃での60分間の事前インキュベート期間後、40μg/mLのヒスチジン及び48.8μg/mLのビオチンミックスを補充した、溶融した上部寒天2mLを各管に加え、これらの内容物を直ちに、Vogel-Bonner最小寒天プレートに注ぎ入れた。硬化後、これらのプレートを37℃で48時間、インキュベートした。
【０６９７】
6.2.4.結果の解析
インキュベート期間の終了時に、復帰突然変異株を、細菌計数プログラム(Spiral System Instrument Inc.社、Bethesda、MD、米国)を備えたレーザー式コロニー計数計を使用して計数した。
【０６９８】
Dunnett検定を行い、誘発された復帰突然変異株の平均数と自発的復帰突然変異株の平均数との間の有意な差を決定した。アッセイは、以下の場合、陽性と見なした:
-  復帰突然変異株の割合と用量との間で用量-応答関係を得た
-  これらの用量の少なくとも1つが、ネガティブ対照と比べて、復帰突然変異株の数の統計学的に有意な増加(P<0.05)を誘発した。
【０６９９】
6.2.5. 結果
a.試験物質の溶解度
インキュベート期間の終了時のプレートの試験を使用して、沈殿物又はエマルションが存在しないことを確認した。
【０７００】
b.実験の検証
ネガティブ対照及びポジティブ対照のプレートの値は、実験室で得られた過去のデータと一致した。
【０７０１】
c.アッセイの結果
本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aの場合の、細菌の復帰突然変異アッセイに観察された結果を以下の表に要約する。化合物の毒性が強いため、1/10希釈グラジエントを適用した。
【０７０２】
【表１８】
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【０７０３】
【表１９】
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【０７０４】
【表２０】
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【０７０５】
6.2.6.結論
代謝性混合物の非存在下又は存在下のどちらでも、試験した用量のすべてに対して、復帰突然変異株の割合の有意な増加は観察されなかった。この結果は、サルモネラ属の株において、本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aのいずれも、変異原活性をもたらすことはないこと、及び本発明の化合物(S)-1i、(S)-30c及び(S)-1aのいずれも、変異原性作用を有する代謝産物を生成しなかったことを示す。
【国際調査報告】
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