(57)【要約】  生物学的及び化学的分離のための膜カプセルは、カセット側壁により接合された上面及び下面と、カセットの上面及び下面に配置された注入口及び排出口と、注入口及び排出口に流体的に接続された管と、分離を促進するための管内の孔又はスロットと、管の各々の周りを包み、ひだ付きであり、及び／又は螺旋巻きである膜と、を具備する、カセットを具備する。分離方法は、流体を膜カプセルの注入口に流すこと、流体を管の孔又はスロットに透過させること、生物学的物質又は非生物学的物質を分離すること、流体を貯留部内に収集すること、及び流体を貯留部から排出することを含む。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カセット側壁により接合された上面及び下面と、
前記上面及び前記下面に配置された注入口及び排出口と、
前記注入口及び前記排出口に流体的に接続された管と、
分離を促進するための前記管内の孔又はスロットと、を具備する、カセットを具備する、生物学的及び化学的分離のための膜カプセル。
【請求項２】
膜カートリッジを形成するために、前記管の各々の周りを包み、ひだ付きであり、及び／又は螺旋巻きである膜をさらに具備する、請求項１に記載の膜カプセル。
【請求項３】
均等な流体分布を促進するために、前記注入口近くに分液管をさらに具備する、請求項１又は２に記載の膜カプセル。
【請求項４】
均等な流体分布を促進するために、前記注入口近くに混合チャンバーをさらに具備する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項５】
前記排出口近くに、プールを形成する流体を収集する貯留部と、流体を前記膜カプセルから排出させる排液管と、をさらに具備する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項６】
前記管内に不活性充填剤をさらに具備する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項７】
各管の上端部に配置された、端部キャップをさらに具備する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項８】
各管の下端部に配置された、円錐状又はテーパ状部分をさらに具備する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項９】
前記管は、前記カセット内に対称的に配列される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１０】
前記カセットは、前記管を受ける前記上面及び前記下面に受け開口をさらに具備する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１１】
前記孔又は前記スロットの少なくともいくつかは、変動する寸法特性を有し、前記寸法特性は、サイズ、形状、及び他の孔又はスロットへの近接を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１２】
外殻と、上部ハウジング部材と、下部ハウジング部材と、をさらに具備する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１３】
前記カプセルは、ハンドルをさらに具備する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１４】
前記カセットは、前記カプセルに対して取外し可能である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１５】
前記カセットは、前記カプセル内に恒久的に固定される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１６】
前記膜カプセルは、円柱状である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１７】
前記膜カプセルは、携帯機器の一部である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の膜カプセル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の膜カプセルの少なくとも２つを具備する、システム。
【請求項１９】
前記少なくとも２つの膜カプセルは、直列に配列される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記少なくとも２つの膜カプセルは、並列に配列される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
流体を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の膜カプセルの前記注入口に流すこと、
前記流体を、前記管の前記孔又は前記スロットに透過させること、及び
生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離すること、を含む、分離方法。
【請求項２２】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、イオンに基づいた分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２３】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、親水性に基づいた分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２４】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、疎水性に基づいた分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２５】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、親和性に基づいた分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２６】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、サイズに基づいた分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２７】
前記生物学的物質及び／又は非生物学的物質を分離することは、混合モードの分離により達成される、請求項２１に記載の分離方法。
【請求項２８】
前記流体を、前記管の前記孔又は前記スロットに透過させる前に、チャンバー又はマニホールド内で前記流体を混合、混和、又は攪拌することをさらに含む、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
確実に、前記チャンバー又は前記マニホールド内で十分に混合、混和、又は攪拌して、前記流体が吸着膜にわたってむらのない均一な分布となるために、前記管で流体を計測することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記流体を、前記管の前記孔又は前記スロットに透過させた後に、前記流体を貯留部内に収集すること、及び流体を前記貯留部から排出することをさらに含む、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記膜カプセル内で流体の流れ方向を逆転させることをさらに含む、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記膜は、表面官能基化される、請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記膜は、親和性リガンドで表面官能基化される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法は、前記流体から分子を分離する選択的吸着を含む、請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
生物学的物質及び／又は非生物学的物質を前記膜から回収することをさらに含む、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記流れは、約５ＭＶ／分〜約４００ＭＶ／分の流量で生じる、請求項２１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記膜は、前記膜の少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌの容量ベースでの動的結合能を有する、請求項２１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記膜は、前記膜の少なくとも約１２０ｍｇ／ｇの質量ベースでの動的結合能を有する、請求項２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記流体の流れは、約１０ｂａｒ以下の圧力で実行される、請求項２１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
滞留時間は、約０．１秒〜約１分である、請求項２１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
生物学的及び化学的分離のために、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの容量を有する膜カプセルであって、
上部ハウジング部材と、
前記上部ハウジング部材に作動可能に取り付けられた下部ハウジング部材と、
それらの間に挟入された膜ハウジングと、を具備する、膜カプセル。
【請求項４２】
前記膜ハウジング内に膜をさらに具備する、請求項４１に記載の膜カプセル。
【請求項４３】
前記上部ハウジング部材、前記下部ハウジング部材、及び前記膜ハウジングをともに調整可能に固定するための締め具と、ボルトと、及び／又はねじと、をさらに具備する、請求項４１又は４２に記載の膜カプセル。
【請求項４４】
前記上部ハウジング部材と前記下部ハウジング部材は、互いに機械的に適合され及び／又は固定用の対応する連結面又は構成要素を含む、請求項４１又は４２に記載の膜カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、他の用途と同様に、生物学的及び化学的分離で使用するための装置に関する。本発明は、より詳しくは、高効率の分離プロセスにおいて、高処理量で、均一な流体の流れ分布を促進する膜カプセルに関するが、これに限定しない。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬品による治療産業は、販売認可されるバイオ医薬品が増えるにつれて拡大している。さらに、生物学に基づいた診断用器具は、様々な病状を、高処理量・高感度で診断検査するため広範囲に使用されている。生物学的物質（例：組み換えタンパク質、モノクローナル抗体、ウイルスワクチン、細胞と核酸）は、治療と診断の両方で使用する際、効率的な作製と精製が必須である。
【０００３】
従来の精製方法は、収率、処理時間及び純度の点で限界がある。このように限定される主な要因として、比較的大きな生体分子の拡散速度が遅いことがあり、それによって、精製される物質（すなわち、「標的物質」）が分離マトリクス内の奥に存在する利用可能な結合部位に到着する能力が制限される。さらに、これらのシステムは、極度に大型になりやすく、過度の量の分離媒体を必要とし得る。
【０００４】
イオン交換（ＩＥ）と疎水性相互作用（ＨＩ）吸着クロマトグラフィーは、より確固たる従来の分離技術の２例であって、生物学的物質の分離に幅広く使用されている。これらは一般的に、抗体に基づいた分離等の特異的親和性に基づいた分離技術よりも、全体として効率が低いが、分離条件を慎重に選択すれば、所望でない副生成物や夾雑物から多くの標的物質を精製するには、やはり有用である。
【０００５】
親和性に基づいた吸着クロマトグラフィーが、ＩＥやＨＩよりも効率的であり得るものの、モノクローナル抗体や核酸等の生物学的リガンドの作製・精製が複雑なため、一般的に、製造はより困難で高コストである。このようなリガンドはまた、環境条件（例：温度、ｐＨ、イオン強度等）に非常に高い感受性を示すことが多く、容易に劣化しやすいため、吸着に要する親和性相互作用が損なわれる。さらに、結合相互作用を中断するには、生物活性、したがって標的物質の有用性又は精製媒体の再利用可能性を低減し得る苛酷な条件を用いなければ、困難な場合がある。
【０００６】
生物学的物質の精製に有用な膜について、記載されている。（例：Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｖａｌｕｅ−Ａｄｄｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｎｅｗａｂｌｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（再生可能な資源からの付加価値生成物のための生物学的処理）、Ｓｈａｎｇ−Ｔｉａｎ  Ｙａｎｇ、Ｅｄ．第７章．を参照。）近年、厚さが制御されたマットに構築されたナノメートル径ファイバー（すなわち、「ナノファイバーフェルト」）を使用する膜吸着クロマトグラフィーは、生物学的分離での使用において、非常に有望視されている（Ｔｏｄｄ  Ｊ．Ｍｅｎｋｈａｕｓら「第３章：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（膜調査のハンドブックにおける、生物学的分離用の静電紡糸ナノファイバー膜の用途）」、Ｓｔｅｐｈａｎ  Ｖ．Ｇｏｒｌｅｙ、Ｅｄ．）。このようなナノファイバーフェルトは、超極細ファイバーフェルトや修飾位相反転膜よりも優れているが、それは、細孔径、利用可能な表面積、親和性特性が、他の特性と同様、より厳密に制御可能であって、性能を大幅に改善するからである。
【０００７】
上述した単一成分のナノファイバーフェルトが有望な成果を与えたものの、材料や時間の要件に加えて、フェルトの安定性の点で所望であり得るはずのものより、効率的でない場合が多い。これは、標的物質が、精製される出発物質に低濃度でのみ存在し、夾雑物又は合成の副生成物が豊富な場合に、特に当てはまる。このため、フェルトの安定性と生物学的生成物の精製効率を改善するニーズが存在する。
【０００８】
さらに、当技術分野では、フェルトの安定性と生物学的生成物の精製効率を改善する目的で行う、最近の開発を補完する機械装置のニーズが存在し、それによって、特により大規模な生産であるが、それに限定されないようなプロセスの効率を改善する。
【発明の概要】
【０００９】
したがって、当該技術の不具合を改良又は解消することは、本明細書開示の技術の主要な目的、特徴、又は利点である。
【００１０】
膜カートリッジが増えても、それに適応可能で、様々な用途と様々な生産規模で使用可能な装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。
【００１１】
費用対効果の高い装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。
【００１２】
信頼性と耐久性があり、長い使用可能寿命を有する装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。
【００１３】
容易に製造、設置、使用、修理、取り換え、分解、収容、及び洗浄可能な装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。例えば、膜カプセルは、使い捨てモード又は連続使用モードで使い得る。
【００１４】
使用中にユーザの生物学的安全性を高める装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。例えば、本明細書開示の技術は、殺菌消毒され、完全に自立型であって、容易に塞げて、生成物を保護し、汚染を回避する。
【００１５】
記載されるすべての目的を達成して、ユーザが唯一の装置を追跡する必要がある、単一装置のみを提供することで品質管理を高めることは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。
【００１６】
見栄えの良い装置を提供することは、本明細書開示の技術の、いまださらなる目的、特徴、又は利点である。
【００１７】
本開示のいくつかの態様によれば、生物学的及び化学的分離のための膜カプセルは、カセット側壁により接合された上面及び下面と、膜カプセルの上面及び下面に配置された注入口及び排出口と、注入口及び排出口に流体的に接続された管と、分離を促進するための管内の孔又はスロットと、を具備する。
【００１８】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、管の周りを包み、ひだ付きであり、及び／又は螺旋巻きであるナノファイバー膜をさらに具備する。
【００１９】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、均等な流体分布を促進するために、注入口近くに分液管をさらに具備する。
【００２０】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、均等な流体分布を促進するために、注入口近くに混合チャンバーをさらに具備する。
【００２１】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、排出口近くに、プールを形成する流体を収集する貯留部と、流体を膜カプセルから排出させる排液管と、をさらに具備する。
【００２２】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、管内又は管外部ではあるが、外殻内の不活性充填剤をさらに具備する。
【００２３】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、各管の上端部に配置された、取外し可能に又は恒久的に固定された端部キャップをさらに具備する。
【００２４】
本開示の追加の態様によれば、端部キャップは、雄ねじ式のカートリッジ本体に対して、雌ねじ式であり得る。
【００２５】
本開示の追加の態様によれば、端部キャップは、取外し可能なフランジ間の連結器として取り付け可能である。
【００２６】
本開示の追加の態様によれば、取外し可能な端部キャップ及び／又は恒久的に固定された端部キャップは、異なるサイズの多重ポートを有することが可能で、各ポートは、当技術分野における標準的な接続方法を有し得る。
【００２７】
本開示の追加の態様によれば、流量センサ、圧力センサ、又は貫流容量の計測器具等の装置の計測器具用のポート又は他の支持手段をさらに具備する。
【００２８】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、各管の下端部に配置された、円錐状又はテーパ状部分をさらに具備する。
【００２９】
本開示の追加の態様によれば、管は、好ましくは、カセット内に対称的に配列される。
【００３０】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、管を受けるカセットの上面及び下面に受け開口をさらに具備する。
【００３１】
本開示の追加の態様によれば、孔又はスロットの少なくともいくつかは、変動する寸法特性を有する。寸法特性は、サイズ、形状、及び他の孔又はスロットへの近接を含む場合がある。
【００３２】
本開示の追加の態様によれば、カセットは、外殻と、上部ハウジング部材と、下部ハウジング部材と、を有するカプセルの内部に収容される。カプセルは、オプションとして、ハンドルを含んでよい。
【００３３】
本開示の追加の態様によれば、カセットは、カプセルに対して取外し可能である。
【００３４】
本開示の追加の態様によれば、カセットは、カプセル内に恒久的に固定可能である。
【００３５】
本開示の追加の態様によれば、膜カプセルは、好ましくは、円柱状である。
【００３６】
本開示の他の態様によれば、分離方法は、流体を、上述の任意の膜カプセルに係る膜カプセルの注入口に流すこと、流体を管の孔又はスロットに透過させること、及び生物学的物質又は非生物学的物質を分離することを含む。
【００３７】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、イオンに基づいた分離により達成される。
【００３８】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、親水性に基づいた分離により達成される。
【００３９】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、疎水性に基づいた分離により達成される。
【００４０】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、親和性に基づいた分離により達成される。
【００４１】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、サイズに基づいた分離により達成される。
【００４２】
本開示の追加の態様によれば、生体又は化学成分を分離することは、混合モードの分離により達成される。
【００４３】
本開示の追加の態様によれば、該方法は、流体を、管の孔又はスロットに透過させる前に、チャンバー又はマニホールド内で流体を混合、混和、又は攪拌することを含み得る。
【００４４】
本開示の追加の態様によれば、該方法は、管で流体を計測することを含み得、確実に、チャンバー又はマニホールド内で十分に混合、混和、又は攪拌して、流体が吸着膜を通してむらのない均一な分布となる。
【００４５】
本開示の追加の態様によれば、該方法は、流体を、管の孔又はスロットに透過させた後に、貯留部内に流体を収集すること、及び流体を貯留部から排出することを含み得る。
【００４６】
本開示の追加の態様によれば、該方法は、膜カプセル内で流体の流れ方向を逆転させることを含み得る。例えば、流体は、管の内部から外側に外殻に向かって又は外殻から内側に管の内部に向かって「逆に」流れる場合がある。
【００４７】
本開示の他の態様によれば、多重カプセルは、同時又は特有の精製ステップの実行の有無がある配列として、並列に又は直列に操作され得る。
【００４８】
本開示のこれらの又は他の目的、特徴、及び利点は、同一の参照番号が様々な図で同一の部分に使用される、添付図面に付随する、例示された実施形態の以下の詳細な説明から明らかであろう。本発明は、これらの目的、特徴及び利点に、又はそれらにより限定されるものではない。各々かつすべての目的、特徴、又は利点を、単一の実施形態として提供する必要のある実施形態は存在しない。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本開示のいくつかの態様に係る、生物学的及び化学的分離のための膜カートリッジの配列を収容するカプセルの下端部の斜視図を示す。
【図２】本開示のいくつかの態様に係る、生物学的及び化学的分離のための膜カートリッジの配列を収容するカプセルの上端部の斜視図を示す。
【図３】本開示のいくつかの態様に係る、生物学的及び化学的分離のための膜カートリッジの配列を見ることができるように、図１のカプセルの平面斜視図を示す。
【図４】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの正面図を示す。背面図、左側面図、及び右側面図は、正面図と同一（又は鏡像）の図である。
【図５】本開示のいくつかの態様に係る、図４のカプセルの正面の平面図を示す。後部平面図、左平面図、及び右平面図は、正面図と同一（又は鏡像）の図である。
【図６】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの上端部の正面図を示す。
【図７】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの下端部の正面図を示す。
【図８】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの上端部方向を示す平面図を示す。
【図９】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの下端部方向を示す平面図を示す。
【図１０】本開示のいくつかの態様に係る、図１のカプセルの分解図を示す。
【図１１】本開示のいくつかの態様に係る、孔を有する典型的な管の下端部の斜視図の詳細を示す。
【図１２】本開示のいくつかの態様に係る、小さいスロットを有する典型的な管の下端部の斜視図の詳細を示す。
【図１３】本開示のいくつかの態様に係る、大きいスロットを有する典型的な管の下端部の斜視図の詳細を示す。
【図１４】本開示のいくつかの態様に係る、上記の図のカプセルよりも小さい容量を有するカプセルを示す。
【図１５】本開示のいくつかの態様に係る、さらに別の小型膜カプセルを示す。
【００５０】
本開示の様々な実施形態は、同一の参照番号が様々な図にわたって同一の部分を表す図面を参照して、詳細に記載される。様々な実施形態が言及されたからといって、本開示の範囲が限定されることはない。本明細書で示す図は、本開示に係る様々な実施形態に限定されるものではなく、本開示の典型的な表示のために示される。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下の定義と注記を、本発明を理解する一助として記載する。
【００５２】
明細書に記載の数値範囲は、範囲を定義する数字を含み、定義された範囲内の各整数を含む。本開示全体にわたって、様々な数値の記述語は、範囲フォーマットで示される。範囲フォーマットによる説明が、便宜上や簡潔さのみを目的とし、本開示の範囲を例外なく限定するものとして解釈すべきものではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な副範囲、分数、及び該範囲内の個々の数値を具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、１〜６等の範囲の説明は、例えば、１、２、３、４、５と６等のその範囲内の個々の数字、及び例えば、１．２、２．７５、３．８、１・１／２、及び４・３／４等の少数及び分数に加えて、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の具体的に開示された副範囲を有するとみなされるべきである。これは、範囲の幅にかかわらず、当てはまる。
【００５３】
単数形の用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに異なる表示がない限り、複数形の指示物を含む。同様に、語句「又は」は、文脈上明らかに異なる表示がない限り、「及び（〜と）」を含むものと意図される。語句「又は」は、特定のリストの任意の１つの部材を意味し、そのリストの任意の組み合わせの部材も含む。さらに、すべての単位、接頭辞、及び記号は、ＳＩ認証形式で表示され得る。
【００５４】
本明細書で使用する用語「約」は、例えば、典型的な計測法と装置により、質量、容量、時間、距離、ｐＨ、速度、温度、電圧、及び電流を含むがこれらに限定されない、任意の定量化可能な変数に関して、生じ得る数量の変分を指す。さらに、実際に使用する固体及び液体の取扱法を考慮すると、製造工程、原材料、又は組成物を作製又は該方法等を実行するために使用する原料の純度の差異により起こり得る、特定の故意でない誤りや変動が存在する。請求項は、用語「約〜」による修正の有無にかかわらず、数量の均等物を含む。
【００５５】
本明細書で使用する用語「発明」又は「本発明」は、非限定と意図され、特定の発明の任意の単一の実施形態を指す意図はないが、本明細書と特許請求の範囲に記載される、考え得るすべての実施形態を包含する。
【００５６】
該実施形態の部分を形成する固定図面に言及して、それにおいて、本発明を実施し得る特定の実施形態が、例示により示される。本発明のこれらの実施形態は、同一の参照番号が様々な図にわたって同一の部分を表す図面を参照して、詳細に記載される。これらの実施形態は、十分詳細に記載されることで、当業者が本発明を実施可能になり、他の実施形態を利用可能であると理解されたい。機械的な、手続き上の、及び他の変更は、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、行い得る。したがって、以下の詳細な説明は、限定する意味で解釈されず、本発明の範囲は、そのような請求項に権利付与される均等物の全範囲とともに、添付請求項のみにより規定される。
【００５７】
第１の、第２の、垂直の、水平の、上面、下面、上部、下部、前部、後部、端部、側部、凹部、凸部等の本明細書で使用する用語は、表示する図に準じて参照される。しかしながら、これらの用語は、記述目的のみで使用し、限定語として使用する意図を有しないことを理解すべきである。したがって、単一又は組み合わせの対象物の配向は、本発明の範囲から逸脱することなく、変更される場合がある。
【００５８】
本開示の目的として、本明細書で使用する用語「透過度」は、フェルトの単位厚さ当たり、単位圧力損失当たりのナノファイバーフェルトを通過する流体の流束を指す。透過度は、数値が５００Ｌ／（分・ｍ２・１０５Ｐａ）を超えると、「高い」とみなされる。
【００５９】
用語「流束」は、単位時間当たり、流れに曝露される面の単位面積当たりのナノファイバーフェルトを通過する流体の流量を指す。
【００６０】
本明細書で使用する用語「能（力）」は、単位吸着剤当たりの結合された生成物の量を指す。タンパク質吸着能は、タンパク質１００ｍｇ／吸着剤１ｇを超えると、「高い」とみなされる。
【００６１】
本明細書で使用する用語「膜」、「フェルト」及び「マット」は、代替可能で、ファイバーの不織又は任意に重ね合わせた集合体を指す。
【００６２】
本明細書で使用する用語「ナノファイバーフェルト」は、強度、流束の向上等のために添加されたマイクロファイバーを含み得る、略平面配列のナノファイバーの集合体を指す。
【００６３】
本明細書で使用する用語「マイクロファイバー」は、１．０マイクロメートルを超え、一般的に１．０マイクロメートル〜１．０ミリメートルの直径を有するファイバーを指す。
【００６４】
本明細書で使用する用語「ナノファイバー」は、１．０マイクロメートル未満で、一般的に、２００ナノメートル〜６００ナノメートル等の１０ナノメートル〜１．０マイクロメートルの直径を有するファイバーを指す。
【００６５】
本明細書で使用する用語「ハイブリッドナノファイバーフェルト」は、単一成分ファイバー又は複合ファイバーと、少なくとも１つの他の単一成分ファイバー又は少なくとも１つの他の複合ファイバーのいずれかと組み合わせた、少なくとも２つのタイプのポリマーからなるファイバーの不織の又は任意に重ね合わせた集合体を指す。
【００６６】
本明細書で使用する用語「単一成分ナノファイバー」は、単一ポリマーから作製されるナノファイバーを指す。
【００６７】
本明細書で使用する用語「単一成分のナノファイバーフェルト」は、多くの単一成分のナノファイバーを集積してファイバーの不織又は任意に重ね合わせた集合体を指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語「複合ナノファイバー」は、少なくとも２つの異なるポリマーから作製されるナノファイバーである。
【００６９】
本明細書で使用する用語「緩やかに上昇した温度」は、２４〜１１０℃の温度を指す。
【００７０】
本明細書で使用する用語「差次的に除去可能な」は、ハイブリッドナノファイバーフェルトが、少なくとも２つの非セルロース系ポリマーからなる場合、非セルロース系ポリマーの１つを、もう１つの非セルロース系ポリマーよりも（少なくとも１０％異なり、最大で１００％対０％）大きい程度で除去するための条件（昇温又は溶媒への曝露）を選択可能であることを意味する。
【００７１】
本明細書で使用する用語「溶媒」は、ナノファイバーフェルトの１つ以上の成分を溶解可能な任意の単一成分の液体又は液体の混合物を指す。
【００７２】
本明細書で使用する用語「スピンドープ」は、電界紡糸プロセスで使用するポリマー溶液を指す。
【００７３】
本明細書で使用する用語「電界紡糸」は、電気力をスピンドープに印加して、ナノファイバーを形成することを指す。
【００７４】
本明細書で使用する用語「熱的に安定な」は、ポリマーが、５０〜１１０℃の温度範囲で分解しないことを意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語「化学的に安定な」は、ポリマーが、水又は一般的な有機溶媒（例：アルコールと炭化水素）、及びそれらの混合物等の溶媒に可溶でないことを意味する。
【００７６】
図を参照すると、図１及び図２は、生物学的及び化学的分離のための（特に図３及び図５に示す通り）膜カートリッジ又はカセット４６の配列を収容するカプセル２０の端部の斜視図を示す。カプセル２０は、典型的に実際円柱状で、外殻２２、上部ハウジング部材２４、及び下部ハウジング部材２６により、カセット４６を保護する。図示の通り、上部及び下部ハウジング部材２４、２６は、外殻２２にねじ式で設置され、一般的に、外殻２２の形状に適合する。正面図（カプセルの背面図及び側面図と同一又は外見が鏡像である）を図４に示し、上端部及び下端部の図を図６及び図７に示す。
【００７７】
上部ハウジング部材２４は、カプセル２０の上端部から突出して、注入口又は入口ポート２８と上部ハンドル３２を含む。下部ハウジング部材２６は、カプセル２０の下端部から内部に凹んで、出力部又は溜まりポート３０と下部ハンドル３４を含む。注入口又は入口ポート２８は、操作（例：分離）中に、カプセル２０の膜カートリッジ４６の配列に流体を供給し、排出口又は溜まりポート３２は、操作中に、カプセル２０の膜カートリッジ４６の配列に流体を排出する。注入口２８と排出口３０は、それぞれのハウジング部材２４、２６から突出して、カプセル２０の操作中にかかる流体圧力に同時に耐えて、適切な生物学的及び化学的分離用に十分な膜カートリッジ４６の配列から十分な流体を供給／排出することができるサイズである。上部及び下部ハンドル３２、３４は、カプセル２０を移動する一助となり、カプセル２０からカセット４６を設置、取外し、又は取り換える一助となる。
【００７８】
本開示は、図１及び図２に示すカプセル構成に限定されない。例えば、上部ハウジング部材２４と下部ハウジング部材２６は、外殻２２にねじ式で設置される必要はないが、その代わりに、溶融、摩擦嵌合、ねじ又はナットとボルト、ロック機構、又は他の任意の公知の締結手段の形式により設置し得る。上部ハウジング部材２４は、カプセル２０の凹部内に配置可能で、下部ハウジング部材２６は、カプセル２０の下端部から突出し得る。図示の注入口又は入口ポート２８は、カプセル２０の下端部に配置可能で、又は分離中に、時には排出口として機能し得るような構成であり得る。同様に、図に示す排出口又は溜まりポート３０は、カプセル２０の上端部に配置可能で、又は例えば、カプセル２０の操作中に生じ得る逆流等、分離中に、時には注入口として機能し得るような構成であり得る。カプセル２０は、シリンダである必要はない。例えば、カプセル２０は、楕円面、多角柱、円錐体、他の任意の公知の３次元形状、又は上記の３次元形状の任意の組み合わせでよい。カプセル２０は、ハンドル３２、３４を必要とせず、上部及び下部ハウジング部材２４、２６も、外殻２２の形状に適合する必要はない。例えば、外殻２２が、円柱状であれば、上部及び下部ハウジング部材２４、２６は、実際には六角形であり得、手動、器具、又はカプセル２０をより容易に操作するための機械により、より容易に把持可能で、それによって、ハンドル３２、３４を必要としない。
【００７９】
図３、５，８及び９は、カセット４６の内部の構成要素がはっきり見えるように、カプセル２０内に位置決めされた膜カートリッジ４６の配列を備えたカプセル２０の断面図を示す。カセット４６は、本質的に、カプセル２０のサブアセンブリ又はサブシステムであって、カプセル２０の外殻２２に取外し可能に摺動又は常設され、上部ハウジング部材２４と下部ハウジング部材２６により適所に保持可能である。図３は、斜視断面図を示し、図５は、正面断面図を示し、図８及び図９は、（例：カセット４６の下端部からカセット４６の上端部方向を示す、又はカセット４６の上端部からカセット４６の下端部方向を示す）端部断面図を示す。カセット４６は、典型的に、側壁４８と、上面５０と、下面５２と、を具備し、カプセル２０の形状に類似の形状をとる。上面及び下面５０、５２は、典型的に、いくつかの膜カートリッジ３８を収容する開口５４、５６を有する。
【００８０】
流体は、分離中に、注入口又は入口ポート２８を通過して供給され、いくつかの膜カートリッジ３８に入って、排出口又は溜まりポート３０によりカプセルを出る前に、分液管３６により分散可能である。このため、膜カートリッジ３８は、注入口２８と排出口３０の両方に流体的に接続される。分液管３６は、均等な流体分布を促進する。混合チャンバー５８は、特に図５に記載の通り、分液管３６と膜カートリッジ３８との間に含まれ、均等な流体分布をさらに促進可能である。貯留部６０は、特に図５に記載の通り、排出口３０の近くに、プールを形成する流体を収集し得る。排液管６２は、特に図９に記載の通り、貯留部６０に取り込まれた流体が膜カプセル２０を出る一助となる。
【００８１】
任意の数の管は、本発明に係る単一カプセル内で使用してよく、好ましくは、１〜５００個の管、より好ましくは、２〜４００個の管、さらにより好ましくは、３〜３００個の管、より一層好ましくは、５〜２００個の管、最も好ましくは、７〜１００個の管で使用可能である。しかしながら、好ましい実施形態において、４つの分液管３６と７つの膜カートリッジ３８が存在し得る。膜カートリッジ３８は、好ましくは、カセット４６内で対称的及び半径方向に配列されるが、本発明は、非対称の配列の場合も動作するであろう。さらに、膜カートリッジ３８は、縦方向にカプセル２０内に配列されるが、「パンケーキ」様のデザインを形成するために、管の積み重ねもあり得ることを意図するものとする。
【００８２】
膜カートリッジ３８は、カセット４６の上面５０内の第１の受け開口５４を通過し、膜カートリッジ３８の上端部に配置された端部キャップ４０により上部ハウジング部材２４に設置又は固定し得る。端部キャップ４０は、膜カートリッジ３８に取外し可能又は恒久的に固定され得る。例えば、端部キャップ４０は、雄ねじ式のカートリッジ本体に対して、雌ねじ式であり得（図３に示す通り）、取外し可能のフランジ間の連結器として取り付けられ、Ｏリング６６とディフューザーを有するインラインフィルターハウジング（図１０に示す通り）を具備可能で、接着剤で固定可能で、異なるサイズの多重ポートを有し、各ポートは、当業の標準的な接続方法を有し、ルアーロックを具備可能で、玉継手を具備可能で、又は低圧流体を伝搬する管３９を設置又は固定する他の任意の手段を具備可能である。本開示において、これらの設置／固定手段のいくつかが、漏出又は汚染を防ぐのに特に有用であることが理解されている。さらなる漏出又は汚染を防ぐために、物理的管用シール、溶融、又は接着剤は、管３９を封止するために使用可能である。本装置の計測器具用のポート又は他の支持手段は、流量センサ、圧力センサ、又は貫流容量の計測器具を具備可能である。
【００８３】
管３９はまた、カセット４６の下面５２の第２の受け開口５６を通過し、下面５２の下に完全に配置可能な膜カートリッジ３８の下端部で、円錐状部分４２を含む。膜カートリッジ３８は、いくつかの孔又はスロット４４を有する管３９を具備する。膜は、好ましくは、管３９の周りを包み、ひだ付きであり、及び／又は螺旋巻きである。管３９は、単一層内に膜で包まれ、ひだ付きで、及び／又は螺旋巻きであり得、又は管の周りに複数の層の膜を形成するため包まれ、ひだ付きで、及び／又は螺旋巻きであり得る。さらに、膜カートリッジ３８は、不活性充填剤を含んでよい。管内に固有に存在する構成要素を選択するのは、特有の用途である。
【００８４】
例えば、マイクロファイバーとナノファイバー膜、又は「フェルト」は、生物学的及び産業上の両用途に対する様々な異なる用途を有する。マイクロファイバーとナノファイバーフェルトは、タンパク質、核酸、炭水化物、細菌、ウイルス、細胞等を含むがこれらに限定されない生物学的物質を精製するのに特に十分に適し得る。マイクロファイバーとナノファイバーフェルトはまた、金属、非金属、疎水性物質、親水性物質、イオン性物質等を含むがこれらに限定されない非生物学的物質を精製するのに特に十分に適し得る。マイクロファイバーとナノファイバーフェルトは、液状とガス状両方のすべての流体用途で有用である。したがって、膜カートリッジ３８、カセット４６、及びカプセル２０は、ナノファイバー又はマイクロファイバーの膜を収容するのに十分小さいサイズでなければならない。これらの構成要素が、人が適切に操作するには小さすぎると、機械を使用するには、この規模の対象物を製造、輸送、設置、修理、取外し、解体、及び／又は洗浄することが必要になる。
【００８５】
本明細書記載の膜カプセルは、膜の種類又は分離法により限定されない。好ましい膜は、電界紡糸ナノファイバーからなるハイブリッドフェルトを具備する。好ましい膜は、米国特許出願第９，６０４，１６８号及び米国特許協力条約出願ＰＣＴ／ＵＳ１７／３００７８号に記載され、両方とも、記載内容のすべてを、完全な形で本明細書に引用することで組み込む。ハイブリッドナノファイバーフェルトは、高い分離能を有し、高流量・高圧下で、複数のサイクルにわたって再生可能な特性を提供する。このようなナノファイバーフェルトは、複雑で相互接続された３次元多孔質構造体と、比較的大きな表面積を示す。
【００８６】
好ましいフェルトは、２つ以上のポリマーの種類（すなわち、「ハイブリッド」フェルト）を具備する。これには、単一成分のナノファイバーと「複合」ナノファイバーの組み合わせ（例：ナノファイバーは、２つ以上の材料の混合物から作製される）から「ハイブリッド」フェルトに作製されるハイブリッドフェルトが含まれる。「複合」ナノファイバーに対して、「骨格ポリマー」は、誘導体化セルロースであり、第１の非セルロース系ポリマーは、昇温又は化学溶媒、又は昇温及び化学溶媒両方に曝露することにより、ファイバー／フェルトから除去可能である。いくつかの実施形態において、第１の非セルロース系ポリマーを除去すると、同時に、誘導体化セルロースがセルロースに再度転化される、すなわち、セルロースが「再生される」。
【００８７】
これらのフェルト内のナノファイバーは、好ましくは、電界紡糸法を使用して製造される。これは、押出ポリマー「スピンドープ」を静電場に曝露することによって、押出ポリマー「ｊｅｔ（ジェット）」が伸長されてナノファイバーに加工することに基づいたファイバーの製造を指す。
【００８８】
好ましい膜は、表面官能基化される。好ましくは、表面官能基化は、ナノファイバー又はマイクロファイバー等のファイバーの表面上の官能基化である。官能基化の非限定の実施例は、弱酸又は強酸等のイオン交換基、及び塩基（例：カルボン酸やアミン）、フェノール化合物等の疎水基、及びウイルス複合体、抗体、酵素基材、及び小分子バイオミメティックス等の親和性リガンドの添加を含む。
【００８９】
生物学的分離の使用のために、本発明のハイブリッド組成物は、理想としては、生物学的に不活性であって、該組成物が、多くの生物学的に生成されたシステムに存在する、タンパク質、糖類、核酸、ウイルス、細胞及び他の可溶性又は不溶性成分との所望でない相互作用に加えて、細胞や細胞残屑等の不溶性固体の非特異的結合に耐えるべきであることを意味する。
【００９０】
膜は、好ましくは、以下の性質のうち１つ以上を含む：（１）比表面積を最大量にする小径ファイバー（本基準は、吸着プロセスには最も重要で、下記の厳密なサイズに基づいた分離にはあまり重要ではない）、（２）吸着用途における流れ分布と、サイズに基づいた分離のための厳しいサイズ切断を可能にする、ファイバー間の十分に制御された狭い細孔径分布、（３）ファイバーは、潜在的に高い作動圧力と苛酷な洗浄条件に耐える優れた機械的及び化学的安定性を有するべきであること、及び（４）ファイバーは、明確に規定され、空間的に一貫したサイズや化学組成を有するべきであること。
【００９１】
タンパク質、核酸、及びウイルス等のポリマー生成物が主な標的である吸着プロセスに対して、ナノファイバーフェルトが、大きな比表面積を有して、吸着性生物学的分離のために複数の潜在的な結合部位を提供することが好ましい。好ましい膜は、ファイバーの表面上に吸着が発生し得、標的分子が内部拡散する必要がなく、結合部位を速やかに利用可能にさせるように、複数の結合部位を含むように官能基化されたナノファイバー表面を具備する。内部拡散は、比較的大きな大きさの標的分子があるために、従来の多孔質樹脂ビーズを使用する場合、生物学的生成物の多くの吸着プロセスのための能力を限定できることが多い。さらに、いくつかのナノファイバー膜が、多くの異なるポリマーやセルロース系ナノファイバーから作製されるため、吸着リガンドは、特定の分離（例、イオン、疎水性、及び親和性に基づいた）のニーズを満たすように適合可能である。いくつかの場合において、リガンドは、電界紡糸中に原材料からナノファイバーに組み込まれ、又はその代わりとして、表面は、ナノファイバーを作製する後、所望の吸着剤を提供するために化学修飾される。
【００９２】
好ましくは、膜表面を、イオン交換と疎水性相互作用の化学的性質を提供するように修飾する。硫酸によるポリスチレンファイバーのスルホン化等の単純な化学修飾は、陽イオン交換媒体を作製するために使用可能である。グラフト反応、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、及びプラズマ処理は、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリスルホン、及びその他を含む様々なポリマー基材から３次元のつなぎ鎖と同様、イオン交換表面官能基を作成するために使用可能である。フェニル基とブチル基はまた、疎水性相互作用リガンドとして導入可能である。さらに、ポリマー膜の表面を修飾して、親水性を高めて、非特異的結合を低減させることが望ましい場合がある。これは、ポリ（エチレングリコール）と他のポリオールを表面に導入することで、達成された。
【００９３】
ハイブリッド膜のイオン交換能はまた、例えば、弱陰イオン交換リガンドとしてジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基又は弱陽イオン交換リガンドとしてカルボン酸を含むがこれらに限定されないリガンドを導入することで向上可能である。
【００９４】
１つの実施形態において、膜は、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）ナノファイバーを具備する。ＰＡＮの繊維膜は、熱的安定性、高機械的特性、及び化学的抵抗性により、濾過用に好ましい。電界紡糸ＰＡＮのナノファイバーフェルトは、ナノファイバー間の細孔径を制御し、ナノスケールで抗菌剤を取り込む能力に加えて、小さいファイバー径と付随する大きい比表面積等の特性により、特に重要であった。抗菌性の官能性を備えたナノファイバーからなるフェルトは、処理費用と同様に、精製水及び／又は濾過空気の質への懸念により、関心が高まっている。浄水器とエアフィルター（特に、暗く湿気のある状態で動作するフィルター）は、環境微生物からの攻撃に常にさらされる。フィルターが容易に捕捉可能な微生物（細菌等）は、急速に増殖することで、生体膜が形成される。結果として、微生物がフィルター面上に増殖することで、精製水及び／又は濾過空気の質が低下して、さらに、水及び／又は空気の流れに好ましくない影響が生じる。
【００９５】
さらに、生体膜で汚染されたフィルターは、洗浄が困難である。通常、操作中には高圧が必要である。これによって、費用が増加する。報告された方法は、スピンドープに直接抗菌剤（Ｎ−ハラミンと銀イオン／ナノ粒子等）を取り込み、このため、抗菌剤の分子／粒子は、ナノファイバー全体にわたって分散される（Ｘｉｎｂｏ  Ｓｕｎ，Ｌｉｆｅｎｇ  Ｚｈａｎｇ，Ｚｈｅｎｇｂｉｎｇ  Ｃａｏ，Ｙｉｎｇ  Ｄｅｎｇ，Ｌｉ  Ｌｉｕ，Ｈａｏ  Ｆｏｎｇ及びＹｕｙｕ  Ｓｕｎ．「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ  Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ（優れた抗感染効果を備えた革新的な種類のポリマー材料としての均一に分布された抗菌剤を含む電界紡糸複合ナノファイバーの織物）」。ＡＣＳ適用材料及びインターフェース、２（４），９５２−９５６，２０１０．）
【００９６】
しかしながら、これは、プロセス問題に結びつくことが多く、高含有量の抗菌剤が、電界紡糸のプロセスにかなり影響及び／又は生成されるナノファイバーの特性を劣化し得ることが主な要因である。これらの問題に対する可能な解決策は、ナノファイバーの作製後に抗菌性の官能性をナノファイバー表面に導入することであると判明した（Ｌｉｆｅｎｇ  Ｚｈａｎｇ，Ｊｉｅ  Ｌｕｏ，Ｔｏｄｄ  Ｊ．Ｍｅｎｋｈａｕｓ，Ｈｅｍａｎｔｈｒａｍ  Ｖａｒａｄａｒａｊｕ，Ｙｕｙｕ  Ｓｕｎ及びＨａｏ  Ｆｏｎｇ．「電界紡糸ポリアクリロニトリルナノファイバーから開発された抗菌ナノファイバー膜」．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６９，４９９−５０５，２０１１．）。このため、好ましい膜は、表面官能基化されて、ナノファイバーの作製後に抗菌性の官能性をナノファイバー表面に導入する。該膜は、好ましくは、ニトリル（−Ｃ＝Ｎ）基、アミドキシム（−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨ）基、又はそれらの組み合わせを含む。アミドキシム基は、銀イオンを含む広範囲の金属イオンと配位結合可能で、配位結合した銀イオンは、銀ナノ粒子に還元可能である。銀イオンと銀ナノ粒子の両方は、高い抗菌効果を備えた抗菌剤である。
【００９７】
好ましい実施形態において、膜カプセルに使用する膜の１つ以上は、選択的吸着膜である。この種の吸着は、ナノファイバーフェルトを、選択的吸着プロセス中に使用するリガンド用の支持体として利用する。選択的吸着は、ハイブリッドナノファイバーフェルトの「活性」表面の官能基化に関わり、標的物質の直接捕捉（吸着）を可能にする。このような修飾は、ハイブリッド組成物がその表面上に、吸着部位を提供するように化学修飾するのが比較的簡単な化学的部分を含む条件で、単純化される。イオン交換と疎水性相互作用の官能性用にナノファイバー表面を修飾するのとは異なり、親和性リガンドをナノファイバーに組み込むことは、より困難であり得る。
【００９８】
表面へのグラフト化メタクリル酸の単純なカルボキシル基で表面官能基化されたナノファイバーを含む好ましい膜は、官能化カルボキシル基とタンパク質リガンド上で曝露されたアミン基との間に共有アミド結合を作成することで、活性カップリング部位として作用可能である。同様に、セルロースの強い酸化（適切に制御されれば）は、特にアミノ酸のリシンにより、タンパク質（タンパク質Ａとタンパク質Ｇを含む）の第一級アミンに共有結合を形成可能であるアルデヒド基をファイバー表面に提供可能である。他の場合において、一般的な親和性染料（例：いくつかのタンパク質を結合可能なＣｉｂａｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ）による表面官能基化は、セルロースのナノファイバーに直接連結できる。
【００９９】
より詳しくは、タンパク質のリガンド固定化のための生物活性部位は、ナノフェルト構築中に、ナノファイバー骨格に組み込み可能である。この１例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をポリＤ、Ｌラクチド（ＰＤＬＬＡ）とともに、ブロック共重合体として使用する。グリコールは、電界紡糸後に、ビオシチンで結合して（ストレプトアビジン融合タンパク質により親和性相互作用が可能）、親和性ナノファイバーを作成可能である。同様に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ｂ−ＰＥＧ−ＮＨ２（ＰＬＧＡ−ｂ−ＰＥＦ−ＮＨ２）ジブロック共重合体は、ホモ二官能性カップリング剤を使用して、タンパク質と結合するための表面アミノ化ナノファイバーを含んで作成可能である。最後に、いくつかの場合において、特定のナノファイバーマトリクスに関連する固有活性部位を使用することが可能である。例えば、コンカナバリンＡ（グリコール−タンパク質及び／又は他のグリコール複合体に関連するレクチン用の親和性タグ）のキトサン系ナノファイバーへのカップリングが成功した。
【０１００】
特異的リガンドをセルロース系化合物及び／又は合成ポリマーに接着するための他の方法は、化学技術において公知である。
【０１０１】
好ましい実施形態において、膜カプセルで使用する膜の１つ以上は、サイズに基づいた分離に適する膜を具備する。吸着に対する直交精製機構として、サイズに基づいた分離はまた、下流の生物学的処理で日常的に使用される。深層濾過と精密濾過は、細胞（約１〜２０μｍ）と細胞残屑（０．１〜１μｍ）をバイオリアクタースラリーから除去する、発酵ブロスの清浄化のために使用する一般的な操作である。膜によるナノ濾過は、ウイルス排除及び／又は２０〜２００ｎｍのウイルス粒子の精製のために利用され、限外濾過は、タンパク質の濃縮と精製のために一般的に使用される。すべての場合において、分離媒体のいくつかの特徴は所望である。第１に、明確に定義されたサイズ切断は、厳重に制御された分離を得るのに望ましい。第２に、高多孔性材料は、操作時間及び／又は膜面積の要件を最小限にするための超過圧力要件なしで、高処理プロセシング用に必要である。第３に、適度な圧力下で、苛酷な洗浄条件や操作には、化学的及び物理的堅牢性が望ましい。ナノファイバーフェルトは、機械的及び化学的に強靭なファイバーから、ファイバーのうち（又は中空ファイバーとして）十分に制御された細孔のサイズを備えて、安価で大量に作製可能であるため、高機能のサイズに基づいた分離媒体として驚異的に優れた機会を提供する。ポリマーナノファイバーは、一般的に、最低量の非特異的結合を示すが、化学的堅牢性が炭素及びセラミックファイバーよりも低い欠点があり得る。セラミックファイバーは、脆性が欠点であって、付随する汚損とともにバイオマス／生体粒子の大量の非特異性吸着のための可能性を有するが、苛酷な再生条件に耐え得る。
【０１０２】
これまで、サイズに基づいた分離用のナノファイバーメッシュの主な用途は、深層濾過機構による、ナノメートルとマイクロメートルオーダーの生体粒子（又は代用物）の単離用であった。濾過マット内のナノファイバーの比表面積の増加により、より蛇行性な経路が提供され、高多孔性を維持しながら、溶液から所望の粒子を捕獲する可能性が高まる。以前、ポリマー、炭素及びセラミックナノファイバーは、すべて評価されて、すべて高流束を維持しながら、所望の粒子径を混合物から分離可能であった。セラミックナノファイバーメッシュは、おそらく最も広範囲に使用された。１例として、より小さいベーム石のナノファイバーと大きなチタン酸塩のナノファイバーの組み合わせは、比較的低圧の駆動力（２０ｋＰａ）で非常な高流束（１０００Ｌ／ｍ２．ｈ）が可能で、６０ｎｍを超えるほとんどすべての粒子を溶液から除去可能であったことを示す。マイクロ及びナノオーダーの深層濾過の多くの用途はまた、粒子の表面への化学吸着に依存し、そのナノファイバーは、所望の不純物を特異的に吸着するために容易に製造可能であることに留意されたい。
【０１０３】
膜は、好ましくは、膜の少なくとも約６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、膜の約８０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの容量ベースでの動的結合能を有する。
【０１０４】
膜は、好ましくは、膜の組成物の少なくとも約１２０ｍｇ／ｇ、より好ましくは、膜の約１５０ｍｇ／ｇ〜約６５０ｍｇ／ｇの質量ベースでの動的結合能を有する。
【０１０５】
各膜カートリッジ３８は、約１ｍＬ〜約１２ｍＬ、より好ましくは、約２ｍＬ〜約１０ｍＬ、最も好ましくは、約３ｍＬ〜約８ｍＬの膜容量を有する。
【０１０６】
図１０は、カプセル２０、膜カートリッジ４６、及び膜カートリッジ３８の配列の分解図を示す。分解図は、膜カートリッジ３８の端部キャップ４０と上部ハウジング部材２４との間に好ましく配置されるワッシャー６４を示すのに特に有用である。
【０１０７】
いくつかの典型的な実施形態において、膜カートリッジ３８を図１１〜１３に示す。図１１は、円孔４４を備えた管３９を有する膜カートリッジ３８を示す。図１２は、短楕円スロット４４を備えた管３９を有する膜カートリッジ３８を示し、図１３は、長楕円スロット４４を備えた管３９を有する膜カートリッジ３８を示す。しかしながら、本開示は、これらの種類の孔又はスロット４４に限定されない。孔又はスロット４４は、例えば、星形、多角形（四角形又は六角形等）、楕円形（円等）、部分楕円（半円形等）、円錐体、他の任意の公知の形状、又は上述の形状の任意の組み合わせであり得る。孔又はスロット４４の寸法上の特性は、サイズ、形状、及び他の孔又はスロット４４への近接を含め、分離に不可欠である。本質的に、孔又はスロット４４は、流体を管３９から浸透させるために有効に使用され、膜カートリッジ３８の管３９内の注入口２８、分液管３６と、管３９の周りを包み、ひだ付きであり、及び／又は螺旋巻きであるナノファイバー膜を通過した排出口３０との間の流体流路から一部の流体を同時に迂回・計測する。代わりとして、メッシュカラムは、孔又はスロット４４を備えた管３９の代わりに、利用可能である。メッシュカラムが、孔又はスロット４４を備えた管３９と異なっているのは、管３９が典型的に、メッシュよりも大きい表面積を占める（例：孔又はスロット４４を備えた円柱状管３９は、同じサイズのシリンダの少なくとも５０％をいまだに具備するが、メッシュ等はそうではない）点である。
【０１０８】
管３９はまた、シリンダに限定されない。例えば、管３９は、楕円面、多角柱、円錐体、他の任意の公知の３次元形状、又は上記の３次元形状の任意の組み合わせでよい。異なる３次元形状を有するいくつかの管３９は、単一カプセル内で使用可能である。さらに、３次元形状は、全体で均一である必要はない。例えば、シリンダは、下端部に向けてテーパ加工で使用可能である（例：上端部でのシリンダ径は、管３９の下端部でのシリンダ径よりも大きい）。
【０１０９】
カプセル２０、カセット４６、及び管３９は、ナノスケールやマイクロスケールのオーダーで操作可能なプラスチック、金属、金属合金、炭素ナノファイバー、ナノ複合材料、又は他の任意の材料からなり得、分離中に流体が及ぼす圧力に耐えるための適切な力をいまだに有する。
【０１１０】
任意の数の膜カプセルは、システム又は配列で配列可能である。好ましくは、システム又は配列は、１〜１００個の膜カプセルを具備する。あるシステム又は配列において、多重膜カプセルは、直列及び／又は並列で配列可能である。システム又は配列は、並列で配列されると、多重膜カプセルを使用して達成される容量の増加により、ある期間中、非常に大量の流体を分離する能力を有する。システム又は配列は、直列で配列されると、異なる分離法を使用し、流体が膜カプセルを通過して流れる際に、異なる生物学的物質又は非生物学的物質を標的にする能力を有する。好ましい実施形態において、膜カプセルのシステム又は配列は、膜カプセルを修理、取り換え、検査、又はそれ以外では流体の流れから除去される間に、流れをかなり中断、又は流れを任意に中断させることなく、流れを１つの膜から別の膜カプセルに方向転換可能なように、配列可能である。システム又は配列内の膜カプセルの配列は、所望の特定の配列に適合するように変更可能である。好ましい実施形態において、膜カプセルは、携帯機器に含まれる。携帯機器は、好ましくは、車輪付きである。
【０１１１】
より小サイズの用途に対して、膜カプセルは、上部ハウジング部材と下部ハウジング部材が、互いに非常に近接して、膜カートリッジ３８がもはや必要ないように、特別に適応可能であることも理解されたい。図１４に示す通り、第１の小型膜カプセル１００は、上部ハウジング部材１０２と、下部ハウジング部材１０４と、Ｏリング１０６と、調整可能な締め具１０８と、を含む。上部及び下部ハウジング部材１０２／１０４は、流体の流れ用の注入口及び排出口として作用する。Ｏリング１０６は、調整可能な締め具１０８内に配置された任意の膜にシールを与える。調整可能な締め具１０８を、アイボルト足場締め具／スイベル連結器として示し、上部ハウジング部材１０２と下部ハウジング部材１０４と組み合わせて、小型膜カプセル１００を使用して、分離中に膜用のハウジングとして作用する。調整可能な締め具１０８により、分離用の小型膜カプセル１００を使用する結果として、消費される膜の取り換え又は補充が容易にできる。
【０１１２】
図１５に示す通り、上部ハウジング部材を下部ハウジング部材に締結する他の方法はまた、本開示により検討される。例えば、第２の小型膜カプセル２００は、互いに適合し、それ以外では接合部材２０６により接続する、上部ハウジング部材２０２と下部ハウジング部材２０４とを含み、該接合部材２０６は、膜ハウジング２０８を貫通する。膜ハウジング２０８は、略「パンケーキ」形状の部材である。好ましくは、膜ハウジング２０８が、分離用に小型膜カプセル２００を使用した後、容易に取り換えられ、又は分離用の小型膜カプセル２００を使用する結果として、消費される膜の取り換え又は補充が容易にできる。
【０１１３】
膜カプセルは、様々な分離法で使用可能である。膜カプセルは、好ましくは、生物学的物質の分離方法と非生物学的物質の分離方法で使用される。好ましい分離法は、親和性に基づいた分離、親水性に基づいた分離、疎水性に基づいた分離、イオンに基づいた分離、サイズに基づいた分離、混合モードの分離等を含むがこれらに限定されない。好ましい方法において、多重膜カプセルを使用し、異なるカプセルを異なる分離法を実行するために使用する。例えば、１つ以上の膜カプセルを使用して、サイズに基づいた分離を実行し、その後、１つ以上の膜カプセルを使用して、親和性に基づいた分離を実行し、その後、１つ以上の膜カプセルを使用して、イオン交換に基づいた分離（又は多重イオン交換に基づいた分離）を実行する。
【０１１４】
分離を実行するため、一般的に、流体（液状又はガス状）は、膜カプセルを通過して流れ、流体が膜カプセルに収容された膜を通過するように、上記の通り、膜カプセルを流れる。分離の性質によって、標的化合物（例、タンパク質、核酸、炭水化物、細菌、ウイルス、細胞、金属、非金属、疎水性物質、親水性物質、イオン性物質等）は、流体から分離される（例：サイズ排除及び／又は表面活性基及び／又はリガンドへの結合により）。流体が１端で膜カプセルに入り、他端を出るのを図示するものの、本開示は、そのような構成に限定されず、当業者は、流れ用の注入口及び排出口が、任意の数の構成で配列可能である構成が存在するとみなすことに留意することは重要である。例えば、膜カプセルは、膜カプセルの１端又は側面、又は他の任意の適切な位置にあるように構成可能である。このような構成は、操作を簡略化し、流れを改善するであろう。
【０１１５】
膜カプセルを通過する流体の流量は、好ましくは、約５ＭＶ／分〜約４００ＭＶ／分、より好ましくは、約１０ＭＶ／分〜約３００ＭＶ／分である。膜カプセルは、好ましくは、１０ｍＬ〜約１０Ｌ、より好ましくは、約１００ｍＬ〜約５Ｌ、最も好ましくは、約２００ｍＬ〜１Ｌの容量を有する。膜カプセルの「カラム」の典型的なサイズは、約０．１、１．０、５．０、及び３０ｍＬであるが、任意の適切なサイズのカラムを使用及び／又は特定の用途に適応可能である。
【０１１６】
好ましくは、分離方法において、流体の流れは、約１０ｂａｒ以下の圧力で実行される。
【０１１７】
好ましくは、分離方法において、滞留時間は、好ましくは、約０．１秒〜約１分である。滞留時間は、好ましくは、約１分未満、約５５秒未満、約５０秒未満、約４５秒未満、約４０秒未満、約３５秒未満、約３０秒未満、約２５秒未満、約２０秒未満、約１９秒未満、約１８秒未満、約１７秒未満、約１６秒未満、約１５秒未満、約１４秒未満、約１３秒未満、約１２秒未満、約１１秒未満、又は約１０秒未満である。滞留時間は、好ましくは、少なくとも約０．１秒、少なくとも約０．２秒、少なくとも約０．４秒、又は少なくとも約０．５秒である。
【０１１８】
分離法は、好ましくは、膜の微小孔及び大孔を通過する流体の流れを使用する（密集された樹脂ビーズとは正反対である）。好ましい実施形態において、該分離は、内部拡散の必要がない、ファイバー表面で生じる吸着を含む。好ましい実施形態において、流量増加に伴う高い圧力損失は最小であって、より好ましくは、ゼロである。これにより、樹脂ビーズ内の吸着に必要な粒子内拡散の遅さに直面した課題が克服される。
【０１１９】
現在利用可能な吸着性フェルトへの生体分子の結合能は、大きさにおいて樹脂ビーズと類似するが、密集したビーズの１０倍を超える処理流量で操作可能であることが示された。これらの因子により、高価値の生物学的生成物を精製するための処理時間の大幅な短縮と、潜在的な高結合レベルの向上が可能である。これは、特に大きい生体分子（１００ｋＤａを超える分子量及び／又は２０〜３００ｎｍの流体力学的径）にとって非常に望ましいが、それは、樹脂ビーズの小さな孔内では物質移動に限界があるため、密集したビーズを使用して、生体分子を精製するのが困難であるためである。
【０１２０】
本開示の膜カプセルのデザインは、吸着性フェルト又は他の膜を、分離用途において、適所に保持する装置を提供する一方、すべてのフェルト／膜の高効率での利用のために効率的な流れ分布をさらに提供する。該装置は、流量が増加する流れを好ましく分離する場合に特に使用可能であるが、必要に応じて、低流量も適応が可能である。大容量のフェルト／膜は、カプセル内で使用可能で、流体が集まる「デッドスペース」を最小限にして、このため、分離をより効率的に行う。このデザインにより、回収した生成物の収率とともに、高分解と高分離効率が可能である。さらに、デザインは、管数を増やし、カプセルの寸法を大きくし、個々の管の寸法を大きくすることで、容易に縮小・拡大してサイズを変更可能である。これにより、ユーザは、高処理量で、小さいサイズでの技術開発又は特性評価を容易に完成しながらも、大容量のケースにも対応して、同様に予測可能な結果を達成できる。
【０１２１】
本明細書記載の構造及び分離法を使用することで、公知の構造及び分離法を使用して達成不能な効率の範囲を含む、異なる規模の操作や異なる構成（例：マンドレル式の膜カプセルとパンケーキ式の膜カプセルの対比）にわたって、整合性が改善される。例えば、異なる構成や容量に対して生成物を回収する効率は、０．１、１．０、５．０、及び３０ｍＬカラムにおいて、パンケーキからマンドレル構成等の構成を変更する場合、好ましくは、８５〜１００％、より好ましくは、９０〜１００％、最も好ましくは、９５〜１００％である。
【０１２２】
上記の説明は、例示と記載目的で提示され、包括的なリストであり、又は本発明を開示された形式に厳密な形式で限定する意図を有しない。当業者に明らかな他の代わりとなるプロセスや構造体も、本発明で考慮することを意図されるものとする。
【０１２３】
上述の説明から明らかなように、本発明は、少なくともすべての目的の状態に達する。
【符号の説明】
【０１２４】
以下の参照番号は、本開示の理解・検討を促進するために提供されるものであって、完全なリストではない。参照番号の提供が可能であれば、数字で識別される要素は、代替又は別個の数字で識別される任意の要素と組み合わせによる使用が可能である。さらに、参照番号は、本明細書記載の記述語に限定されず、等価の構造体や同一の機能を所有する他の対象を含む。
【０１２５】
２０  膜カプセル
２２  外殻
２４  上部ハウジング部材
２６  下部ハウジング部材
２８  注入口／入口ポート
３０  排出口／溜まりポート
３２  上部ハンドル
３４  下部ハンドル
３６  分液管
３８  膜カートリッジ
３９  管
４０  端部キャップ
４２  円錐状部分
４４  孔又はスロット
４６  膜カートリッジ、カセットの配列
４８  カセット側壁
５０  カセット上面
５２  カセット下面
５４  第１の受け開口
５６  第２の受け開口
５８  混合チャンバー
６０  貯留部
６２  排液管
６４  ワッシャー
６６  Ｏリング
１００  小型膜カプセル
１０２  上部ハウジング部材
１０４  下部ハウジング部材
１０６  Ｏリング
１０８  締め具（例：アイボルト足場締め具／スイベル連結器）
２００  代わりの小型膜カプセル
２０２  上部ハウジング部材
２０４  下部ハウジング部材
２０６  接合部材
２０８  膜ハウジング部材
【０１２６】
本開示は、本明細書記載の特定の実施形態に限定されない。上記の詳細な説明は、本開示を実施するための少数の実施形態を対象として、範囲を限定する意図はない。以下の特許請求の範囲は、より具体的に、本開示の複数の実施形態を明記する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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