(57)【要約】提供されるのは、式（Ｉ）：2021511331.tif 000402の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、本明細書で定義されている通りである。また提供されるのは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物である。また提供されるのは、心筋節の阻害による心臓疾患の処置の方法における使用のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。
2021511331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６４】
2021511331.tif 000394
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−または−Ｏ−であり、
Ｇ２は、結合または−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｇ３は、−ＣＲ８−または−Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＲｘＯ−、−ＯＲｙ−および−ＲｚＳ−からなる群より選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａは、置換Ｃ２アルキニル、無置換Ｃ２アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、
各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｂの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＡが、無置換フェニルまたは５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾリルである場合、−Ｚ−Ｂ部分は、−ＯＣ（ＣＨ３）３でも１−エチル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）：
【化２６５】
2021511331.tif 000395
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれＨである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｇ１が、−ＣＲ４Ｒ５−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｇ１が、−ＣＨ２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｇ１が、−Ｏ−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｇ２が、結合である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｇ２が、−ＣＲ６Ｒ７−である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｇ２が、−ＣＨ２−である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｇ３が、−ＣＲ８−である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｇ３が、−ＣＨ−である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｇ３が、−Ｎ−である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、Ｈである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、結合である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ９）−である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ａが、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記５員または６員のヘテロアリールが、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ａが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ａが、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ａが、
【化２６６】
2021511331.tif 000396
からなる群より選択され、
これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ１０の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＲｋおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍからなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されており、ＲｋおよびＲｍが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
各Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１０の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている、
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ａが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているメチル；エチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているエチル；イソプロピル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているイソプロピル；ジフルオロメチル；シクロプロピル；シクロブチル；オキセタニル；および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択される１つの置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ａが、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される１つの置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ａが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ａが、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基により置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ａが、
【化２６７−１】
2021511331.tif 000397
【化２６７−２】
2021511331.tif 000398
からなる群より選択され、式中、各Ｒ１３は、Ｈ、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
各Ｒ１３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている、
請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｂの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール、少なくとも１個の環ＮまたはＯ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む８員または９員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、置換されているかまたは無置換である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール、少なくとも１個の環ＮもしくはＯ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも１個の環Ｎ原子を含む８員もしくは９員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、無置換であるか、または−ＯＲｂにより置換されており、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｂが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、無置換であるか、または−ＯＲｂにより置換されており、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
各Ｒ１１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、無置換であるか、または−ＯＨにより置換されている、
請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｂが、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２が、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｂが、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２が、ハロ、−ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｉおよびＲｊが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
Ｒｂが、Ｈである、請求項３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
Ｂが、
【化２６８】
2021511331.tif 000399
からなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２が、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
Ｂが、
【化２６９−１】
2021511331.tif 000400
【化２６９−２】
2021511331.tif 000401
からなる群より選択され、
各Ｒ１４が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１４の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
各Ｒ１２が、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
表１の化合物からなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
心臓疾患の処置を必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、前記被験体に、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記心臓疾患が、肥大性心筋症（ＨＣＭ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節変異および／もしくは非筋節変異に関連する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記心臓疾患が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群より選択される１つもしくは複数の状態である、またはこれらに関連する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ＨＣＭに関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体におけるＨＣＭに関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４８】
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記疾患または状態が、高血圧症、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流）、代謝症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５２】
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態の処置を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置する方法であって、前記被験体に、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５３】
心筋節を阻害する方法であって、前記心筋節を請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４０に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、すべての目的のため、それらの全内容がこれにより参照により明細書に組み込まれている、「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＳＡＲＣＯＭＥＲＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する２０１８年１月１９日出願の米国仮特許出願第６２／６１９，６４３号および「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＳＡＲＣＯＭＥＲＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する２０１８年１０月１５日出願の米国仮特許出願第６２／７４５，７２４号への優先権を主張する。
【０００２】
複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物による様々な心疾患および状態を処置する方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、心筋節を選択的にモジュレートするある特定の化学的実体、具体的には、様々な心疾患および状態を処置するためのある特定の化学的実体、医薬組成物および方法に関する。
【０００４】
心筋節は、心筋機能を調節する収縮性タンパク質および構造タンパク質のネットワークから構成される。心筋節の構成成分は、例えば、それぞれ、収縮性を増大させるか、または完全な弛緩を促進させて、収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによる、様々な心疾患および状態の処置に対する標的となる。心筋収縮の力および速度は、器官の機能の主要な決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的な相互作用によってモジュレートされる。アクチンおよびミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質のネットワークおよび細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用可能性を支配する薄いフィラメントタンパク質であり、必須および調節軽鎖、ならびにミオシン結合性タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
【０００５】
心筋節の異常は、肥大性心筋症（ＨＣＭ）および駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）などの様々な心疾患および状態を駆動する原因として特定されている。筋節のタンパク質の変異は、心筋に「高」または「低」収縮性のいずれかをもたらすことにより、疾患を引き起こす。心筋節のモジュレーターを使用して、収縮性を再均衡化し、疾患の過程を停止または逆転させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）などの心筋節を標的とする現在の薬剤は、心組織に対する選択性に乏しく、これにより、変力物質の使用を限定する、認識されている有害効果がもたらされる。これらの有害効果には、エネルギー消費率の増大により引き起こされる細胞損傷、弛緩異常の憎悪、および変力作用により刺激された心筋層におけるサイトゾルＣａ＋＋および環式ＡＭＰ濃度の増大に起因し得る潜在的な不整脈惹起性副作用が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおける心機能を改善する新たな手法が必要とされている。
【０００７】
新たな作用機序を探索し、短期および長期の両方で、症状の緩和、安全性および患者の致死率に関して、より良好な転帰を有することができる薬剤が依然として強く必要とされている。現在の薬剤よりも改善された治療指数を有する新たな薬剤により、これらの臨床的転帰を実現する手段がもたらされるであろう。心筋節を対象とする薬剤（例えば、心筋ミオシンを標的にすることによる）の選択性は、この改善された治療指数を実現する重要な手段として特定されている。本開示は、このような薬剤（特に、心筋節阻害剤）、およびその使用方法を提供する。これらの薬剤は、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたは全く影響を及ぼさない、心筋ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。これらの化合物の利益には、より幅広い治療指数、心弛緩に与える影響が少ないこと、より良好な薬物動態およびより良好な安全性が含まれる。
【０００８】
本開示は、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦを含めた心不全の処置のための、化学的実体、医薬組成物および方法を提供する。組成物は、心筋節の阻害剤、例えば、心筋ミオシンの阻害剤である。
【０００９】
一態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2021511331.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−または−Ｏ−であり、
Ｇ２は、結合または−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｇ３は、−ＣＲ８−または−Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＲｘＯ−、−ＯＲｙ−および−ＲｚＳ−からなる群より選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａは、置換Ｃ２アルキニル、無置換Ｃ２アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、
各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｂの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＡが、無置換フェニルまたは５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾリルである場合、−Ｚ−Ｂ部分は、−ＯＣ（ＣＨ３）３でも１−エチル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物：
【化２】
2021511331.tif 000004
である。
【００１０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）または薬学的に許容されるそれらの塩などの、式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈである。
【００１１】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｇ２は、結合である。一部の実施形態では、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−である。他の実施形態では、Ｇ２は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ３は、−Ｎ−である。
【００１２】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈである。一部の実施形態では、Ｚは、結合である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ９）−である。
【００１３】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは、置換Ｃ２アルキニル、無置換Ｃ２アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択される。
【００１４】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらがそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。
【００１５】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは：
【化３】
2021511331.tif 000005
からなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１０の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、無置換であるか、または−ＯＲｋおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍからなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されており、ＲｋおよびＲｍが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、  Ｒ１０の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている。
【００１６】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているメチル；エチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているエチル；イソプロピル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているイソプロピル；ジフルオロメチル；シクロプロピル；シクロブチル；オキセタニル；および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択される１つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される１つの置換基により置換されている。
【００１７】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基により置換されている。
【００１８】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは、
【化４】
2021511331.tif 000006
からなる群より選択され、式中、各Ｒ１３は、Ｈ、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨからなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている。
【００１９】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、３〜１２員の置換または無置換ヘテロシクロアルキル、５〜１０員の置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む。式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【００２０】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール（例えば、６〜９員のアリール）、少なくとも１個の環ＮまたはＯ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む８員または９員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているかまたは無置換である。一部の実施形態では、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール、少なくとも１個の環ＮもしくはＯ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも１個の環Ｎ原子を含む８員もしくは９員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、無置換であるか、または−ＯＲｂにより置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２１】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、無置換であるか、または−ＯＲｂにより置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１１の各メチル、エチルおよびイソプロピルは、無置換であるか、または−ＯＨにより置換されている。
【００２２】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｂは、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。
【００２３】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、
【化５】
2021511331.tif 000007
からなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、１つまたは２つのＲ１２置換基により置換されているシクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、
【化６−１】
2021511331.tif 000008
【化６−２】
2021511331.tif 000009
からなる群より選択され、各Ｒ１４は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数つのＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１４の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、Ｒ１２は、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２５】
一部の実施形態では、表１の化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００２６】
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００２７】
一部の態様では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大性心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、ＨＣＭは、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、または筋節（ｓａｒｃｏｍｅｒｉｃ）および／もしくは非筋節変異により引き起こされる。一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、ならびに左心室流出路閉塞（ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｔｒａｃｔ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群または浸潤性心筋症（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、加齢による心臓老化（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）および／もしくは拡張機能障害であるまたはこれらに関連する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／もしくは求心性左心室リモデリング（ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）であるまたはこれらに関連する状態である。
【００２８】
他の態様では、それを必要とする被験体におけるＨＣＭに関連する疾患または状態を処置する方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症およびヌーナン症候群からなる群より選択される。
【００２９】
一部の態様では、それを必要とする被験体における続発性左心室壁肥厚（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｗａｌｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）に関連する疾患または状態を処置する方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、高血圧症、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流）、代謝症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群およびポンペ病からなる群より選択される。
【００３０】
他の態様では、小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮（ｈｙｐｅｒｄｙｎａｍｉｃ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法が提供される。筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）または糖原病を処置する方法も提供される。
【００３１】
心筋節を阻害する方法であって、心筋節を式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態を含有する医薬組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書において使用する場合、以下の語および語句は、それらが使用される文脈が他を示す範囲を除いて、以下に記載される通りの意味を有することが一般に意図されている。
【００３３】
本出願の全体を通して、文脈が特に示さない限り、式（Ｉ）の化合物への言及は、本明細書において定義および／または記載されている、すべての部分構造、亜属、優先性、実施形態、実施例ならびに特定の化合物を含めた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの、本明細書において定義されている、式（Ｉ）のすべての部分群を含む。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの式（Ｉ）の化合物およびそれらの部分群への言及は、イオン性形態、多形、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、アモルファス形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド（例えば、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド）、エステル、プロドラッグ、同位体および／またはそれらの保護形態を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの式（Ｉ）の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの多形、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体および／またはオキシドを含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの式（Ｉ）の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの多形、溶媒和物および／または共結晶を含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの式（Ｉ）の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの異性体、互変異性体および／またはオキシドを含む。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）などの式（Ｉ）の化合物およびそれらの部分群への言及は、それらの溶媒和物を含む。同様に、用語「塩」は、化合物の塩の溶媒和物を含む。
【００３４】
「アルキル」は、表示数の炭素原子、例えば、１〜２０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の炭素鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含する。特定数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その炭素数を有する分岐状および直鎖状バージョンのすべてが包含されることが意図される。したがって、例えば、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが含まれる。
【００３５】
ある範囲の値が与えられている場合（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、範囲内の各値、およびすべての介在する範囲が含まれる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ４〜５、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜３、Ｃ２〜３およびＣ１〜２アルキルを含む。
【００３６】
「アルケニル」とは、表示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または直鎖の不飽和アルキル基を指す。その基は、二重結合に対して、シスまたはトランス立体配置（ＺまたはＥ立体配置）のいずれかにあることができる。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル）およびブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）が含まれる。
【００３７】
「アルキニル」とは、表示数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、分岐鎖または直鎖の不飽和アルキル基を指す。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）およびブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）が含まれる。
【００３８】
「シクロアルキル」は、表示数の炭素原子、例えば、３〜１０個または３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族の完全に飽和した炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋およびかご型環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が含まれる。さらに、多環式シクロアルキル基の１つの環は芳香族であってもよく、ただし、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基である一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基とみなされない。芳香族環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は、以下に記載されている。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、表示数の炭素原子（例えば、３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子）、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびかご型環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が含まれる。さらに、多環式シクロアルケニル基の１つの環は、芳香族であってもよく、ただし、多環式シクロアルケニル基は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、インデン−１−イル（部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とみなされる一方、インデン−４−イル（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルケニル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は、以下に記載されている。
【００４０】
「アリール」は、表示数の炭素原子、例えば６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。一部の例では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族（例えば、ナフチル）である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している非芳香族環を含んでもよく、ただし、多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。しかし、用語「アリール」は、付着点に関わりなく、本明細書で定義されている「ヘテロアリール」も包含しないし、それと重複もしない（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルはどちらも、ヘテロアリール基である）。一部の例では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加例は、以下に記載されている。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）から構成される表示数の原子を含有し、残りの環原子が炭素である、芳香族環（例えば、５〜１２員または５〜１０員のヘテロアリール）を示す。ヘテロアリール基は、隣接ＳおよびＯ原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容する通りに、炭素または窒素原子によって親構造に結合していてもよい。例えば、「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基を含み、「ピロリル」は、１−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル基を含む。
【００４２】
一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）およびテトラジンが含まれる。
【００４３】
一部の例では、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが含まれる。
【００４４】
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよく、ただし、多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とみなされる一方、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とはみなされない。非芳香族環に縮合しているヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、以下に記載されている。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）から構成される表示数の原子を有し、残りの環原子が炭素である、非芳香族の完全に飽和した環（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。例には、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の１つの環は、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよく、ただし、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に記載されている。
【００４６】
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）から構成される表示数の原子を有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの二重結合は、対応するヘテロシクロアルキルの隣接炭素原子、隣接窒素原子、または隣接炭素および窒素原子からの１分子の水素の除去により誘導される、非芳香族環（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の１つの環は、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよく、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされる一方、１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基とはみなされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は、以下に記載されている。
【００４７】
非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合している芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式環の例には、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが含まれる。本明細書において議論されている通り、各環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基とみなされるかどうかは、部分が親構造に結合している原子により決定される。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４９】
特に示さない限り、本明細書に開示および／または記載されている化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態およびそれらの中間混合物を含めた、可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性形態のすべてを含む。鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性形態は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製する、または従来の技法を使用して分割することができる。特に指定しない限り、本明細書に開示および／または記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、この化合物は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図されている。本明細書において記載されている化合物が、互変異性化の可能な部分を含有する場合、および特に指定しない限り、化合物は、すべての可能な互変異性体を含むことが意図されている。
【００５０】
「保護基」は、有機合成において、「保護基」に慣用的に関連付けられている意味、すなわち、化学反応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができように、および基を、選択的な反応が完了した後に容易に除去することができるように、多官能化合物における１つまたは複数の反応部位を選択的に遮断する基を有する。様々な保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基により保護されている少なくとも１つのヒドロキシ基を含有する。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護されてもよい。
【００５１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であることが公知であり、医薬文献に一般に使用されている、本明細書における化合物のいずれかの塩を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書において記載されている化合物の生物学的有効性を保持しており、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７，  ６６（１），  １−１９に見いだすことができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩を導出することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。塩を導出することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ステアリン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩を導出することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが含まれる。塩を導出することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
【００５２】
本明細書において記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることにより得ることができる。反対に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液を酸により処理することによって生成することができる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７，  ６６（１），  １−１９を参照されたい）。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる、様々な合成方法論を認識している。
【００５３】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。好適な溶媒には、例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール）が含まれる。溶媒和物には、一水和物、二水和物および半水和物などの、化合物の水に対する任意の比を有する水和物が含まれる。
【００５４】
用語「置換されている」は、指定した基または部分が、以下に限定されないが、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含む、１つまたは複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換の」は、指定した基が置換基を有さないことを意味する。用語「置換されている」が、構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の原子価が許容する任意の位置に起こることを意味する。基または部分が、１つより多い置換基を有する場合、置換基は、同一であっても、互いに異なっていてもよいことが理解される。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１〜５つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、１つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、２つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、３つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、４つの置換基を有する。一部の実施形態では、置換されている基または部分は、５つの置換基を有する。
【００５５】
「必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載されている事象または状況が、起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、ならびに記載が、事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非実用的、合成的に実行不能に、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが当業者により理解されよう。基または部分が必要に応じて置換されている場合、本開示は、基または部分が置換されている実施形態と、基または部分が無置換である実施形態の両方を含むことがやはり理解されよう。
【００５６】
本明細書に開示および／または記載されている化合物は、富化同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量に富むことができる。一実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および／または記載されている化合物の有効性を改善し、その作用期間を増大することがある。重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，  Ｄ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．，  ２０００；  ６（１０）；Ｋａｂａｌｋａ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５（２１），  ６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ，  Ｅ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊ．  Ｒａｄｉｏａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  ６４（１−２），  ９−３２に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。
【００５７】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に関するこのような媒体および薬剤の使用は、当分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合しない場合を除き、医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的に活性な成分も、医薬組成物に取り入れることができる。
【００５８】
用語「患者」、「個体」および「被験体」とは、哺乳動物、鳥または魚などの動物を指す。一部の実施形態では、患者または被験体は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよびヒトが含まれる。一部の実施形態では、患者または被験体はヒト、例えば、処置、観察もしくは実験の目標となった、またはこれらの目標となるヒトである。本明細書に記載されている化合物、組成物および方法は、ヒトの治療と獣医学的適用の両方に有用であり得る。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「治療的」とは、心筋節をモジュレートする能力を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーション」とは、化学的実体の非存在下の活性と比べて、本明細書に記載されている化学的実体の存在に対する直接的または間接的応答としての、活性の変化を指す。変化は、活性の増大、または活性の低下であり得、化学的実体の標的との直接的相互作用による、または化学的実体の、後に標的の活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、化学的実体の存在は、例えば、標的に直接的に結合することにより、（直接的または間接的に）別の因子に標的活性を増大もしくは低下させることにより、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を（直接的または間接的に）増加もしくは低下させることにより、標的活性を増大または低下させることができる。
【００６０】
用語「治療有効量」または「有効量」とは、このような処置を必要とする患者に投与した場合、本明細書で定義されている処置に影響を及ぼすのに十分な、本明細書に開示および／または記載されている化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心筋節のモジュレーションに応答する疾患を処置するのに十分な量であってもよい。治療有効量は、例えば、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従われる投薬レジメン、投与時機、投与様式に応じて様々になり、これらはすべて、当業者によって容易に決定され得る。治療有効量は、実験的に、例えば、化学的実体の血中濃度をアッセイすることにより、または生物学的利用能を算出することにより理論的に確定されてもよい。
【００６１】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの関連用語）は、疾患もしくは障害を予防すること（すなわち、疾患または障害の臨床症状を発症させないこと）、疾患もしくは障害を阻害すること、疾患もしくは障害の臨床症状の発症を減速または抑止すること、および／または疾患もしくは障害を緩和すること（すなわち、臨床症状からの緩和またはこれらの後退を引き起こすこと）のうちの１つまたは複数を含む。用語は、疾患または障害が、患者によって既に経験されている状況、および疾患または障害が、現在、経験されていないが、発生することが予期される状況を包含する。用語は、状態または障害の完全なまたは部分的な軽減または予防と、疾患または障害の臨床症状の完全なまたは部分的な軽減の両方を包含する。したがって、本明細書において記載および／または開示されている化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化するのを防止する、疾患もしくは障害の管理を支援する、または疾患もしくは障害を低減もしくはなくすことができる。本明細書に開示および／または記載されている化合物は、予防的に使用される場合、疾患もしくは障害が発症するのを予防するか、または発症する恐れがある疾患もしくは障害の程度を低下させることができる。
【００６２】
「ＡＴＰアーゼ」とは、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰアーゼは、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質を含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「選択的結合」または「選択的に結合すること」とは、他のタイプと対照的に、１つのタイプの筋肉または筋線維中の標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例えば、化合物が、緩徐筋線維もしくは筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンＣ、または心筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンＣと比べて、速骨格筋線維または筋節のトロポニン複合体におけるトロポニンＣを優先的に結合する場合、化合物は、速骨格トロポニンＣに選択的に結合する。
【００６４】
化合物
化合物およびその塩（薬学的に許容される塩など）は、簡潔な概要中および添付の特許請求の範囲中を含めて、本明細書に詳述されている。本明細書において記載されている化合物のラセミ混合物、塩および溶媒和物を含めた、幾何異性体（シス／トランス）、Ｅ／Ｚ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび任意の比のそれらの混合物を含む、ありとあらゆる立体異性体を含む本明細書において記載されているすべての化合物の使用、ならびにこのような化合物を作製する方法も提供されている。本明細書に記載されている任意の化合物も、薬物と称されることがある。
【００６５】
一態様では、式（Ｉ）：
【化７】
2021511331.tif 000010
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−または−Ｏ−であり、
Ｇ２は、結合または−ＣＲ６Ｒ７−であり、
Ｇ３は、−ＣＲ８−または−Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＲｘＯ−、−ＯＲｙ−および−ＲｚＳ−からなる群より選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａは、置換Ｃ２アルキニル、無置換Ｃ２アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、
各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｂの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、
各Ｒ１１は、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１２は、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＡが、無置換フェニルまたは５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾリルである場合、−Ｚ−Ｂ部分は、−ＯＣ（ＣＨ３）３でも１−エチル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンイルでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６６】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈである。式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【００６７】
本明細書に記載されている式（Ｉ）の一部の変形形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はどちらもＨであり、したがって、Ｇ１は、−ＣＨ２−となる。本明細書に記載されている式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−である。
【００６８】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｇ２は、結合である。一部の実施形態では、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−である。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はどちらもＨであり、したがって、Ｇ２は、−ＣＨ２−となる。
【００６９】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｇ３は、−ＣＲ８−であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈであり、したがって、Ｇ３は、−ＣＨ−となる。一部の実施形態では、Ｇ３は、−Ｎ−である。
【００７０】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＨ２−であり、Ｇ２は、結合である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、結合である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＨ２−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＨ２−であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＨ２−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、結合であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ２は、−ＣＨ２−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。
【００７１】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００７２】
一部の実施形態では、任意の特定の基が置換されている場合、示されている基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲＡ１）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ＲＡ２、−ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＡ３）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＯＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＳＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲＡ１）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）ＲＡ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＡ３）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）（３〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）（５〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、１つまたは複数の置換基は、それぞれ独立して無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−ＯＲＡ４、−ＮＲＡ４ＲＡ５、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ４、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＡ５）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＯＲＡ４、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲＡ４ＲＡ５、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ＲＡ４、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ４、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＡ５）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数のさらなる置換基により置換されており、各ＲＡ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、独立して、無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲＡ６、−ＮＲＡ６ＲＡ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ６）（ＯＲＡ６）、フェニル、ハロゲンにより置換されているフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン、−ＯＨもしくはオキソにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、無置換であるか、あるいはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲＡ６、−ＮＲＡ６ＲＡ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン、−ＯＨもしくはオキソにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６およびＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つもしくは複数のハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、または１つもしくは複数のハロゲンにより置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００７３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【化８】
2021511331.tif 000011
【００７４】
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｇ１、Ｇ３およびＺは、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００７５】
式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈである。式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【００７６】
本明細書に記載されている式（Ｉａ）の一部の変形形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はどちらもＨであり、したがって、Ｇ１は、−ＣＨ２−となる。本明細書に記載されている式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−である。
【００７７】
式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｇ３は、−ＣＲ８−であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈであり、したがって、Ｇ３は、−ＣＨ−となる。一部の実施形態では、Ｇ３は、−Ｎ−である。
【００７８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＨ２−であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ３は、−ＣＲ８−である。ある特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ３は、−ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｇ１は、−Ｏ−であり、Ｇ３は、−Ｎ−である。
【００７９】
式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００８０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化９】
2021511331.tif 000012
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００８１】
式（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈである。式（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はどちらもＨであり、したがって、Ｇ１は、−ＣＨ２−となる。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００８２】
式（Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００８３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
【化１０】
2021511331.tif 000013
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００８４】
式（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈである。式（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。式（Ｉｃ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００８５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物：
【化１１】
2021511331.tif 000014
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００８６】
式（Ｉｄ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである。式（Ｉｄ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【００８７】
式（Ｉｄ）の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はどちらも、Ｈである。
【００８８】
式（Ｉｄ）の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００８９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物：
【化１２】
2021511331.tif 000015
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００９０】
式（Ｉｅ）の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロまたはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【００９１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）もしくは（Ｉｇ）の化合物：
【化１３】
2021511331.tif 000016
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００９２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物：
【化１４】
2021511331.tif 000017
【００９３】
またはその塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、式（Ｉ）またはその任意の変形形態もしくは実施形態に関して定義されている通りである。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｚは、結合である。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、メチレンである。一部の実施形態では、Ｚは、エチレンまたはプロピレンである。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。これらの実施形態の一部では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。これらの実施形態の一部では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＲｘＯ−、−ＯＲｙ−または−ＲｚＳ−であり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−またはＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、置換Ｃ２アルキニル、無置換Ｃ２アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜６員の置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１０は、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；５〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキル；ならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立に選択され、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、無置換Ｃ２アルキニルまたは置換Ｃ２アルキニルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換Ｃ２アルキニルであり、したがって、Ａはアセチレンとなる。他の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにより置換されているＣ２アルキニルである。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、または置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換フェニルであり、Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−、−ＲｘＯ−、−ＯＲｙ−および−ＲｚＳ−であり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、フェニルは、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；５〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキル；ならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、１つまたは複数の置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、さらに置換されていない。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、さらに置換されている。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロによりさらに置換されていない。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているフェニルである。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む、５員または６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、５員または６員のヘテロアリールであり、５員または６員のヘテロアリールは、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；５〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキル；ならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、各Ｒ１０は、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルであり、これらはそれぞれ、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｄ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；５〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキル；ならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは：
【化１５】
2021511331.tif 000018
からなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１０の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、独立して、無置換であるか、または−ＯＲｋおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍからなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されており、ＲｋおよびＲｍが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、Ｒ１０の各メチル、エチルおよびイソプロピルが、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１０は、メチルまたは−ＣＤ３である。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、オキサジアゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているメチル；エチル；−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているエチル；エテニル；イソプロピル；−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により置換されているイソプロピル；ジフルオロメチル；シクロプロピル；シクロブチル；オキセタニル；アセチル；および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択される１つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、イソオキサゾリルであり、これは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびジフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基により置換されている。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは：
【化１６】
2021511331.tif 000019
からなる群より選択され、式中、各Ｒ１３は、Ｈ、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より独立して選択され、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルからなる群より独立して選択され、Ｒ１３の各メチル、エチルおよびイソプロピルは、独立して、無置換であるか、または−ＯＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立して選択されるさらに１つの置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチルまたは−ＣＤ３である。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラジンである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジンである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリダジンである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているチアゾールである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているオキサゾールである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているテトラゾールである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているトリアゾールである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、エチルまたはＣＦ２により置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ＣＦ２、ＣＤ３、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、オキセタンまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３により置換されているオキサジアゾールであり、これらはそれぞれ、必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、メチルは、メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Ａは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、エチルは、メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Ａは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、イソプロピルは、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ２またはシクロプロピルにより置換されているオキサジアゾールである。一部の実施形態では、Ａは、エチルまたはＣＦ２により置換されているオキサジアゾールである。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、３〜１２員の置換または無置換ヘテロシクロアルキル、５〜１０員の置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のＲ１２置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択される。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む。式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｂは、無置換、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているか、または無置換である。一部の実施形態では、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール（例えば、６〜９員のアリール）、少なくとも１個の環ＮまたはＯ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む８員または９員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、これらはそれぞれ、置換されているかまたは無置換である。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、６〜１０員のアリール（例えば、６〜９員のアリール）、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または８員もしくは９員の二環式ヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、オキセタニル、オキサジアゾリルおよびアゼチジニルからなる群より独立して選択され、Ｒ１１の各オキサジアゾリルおよびアゼチジニルが、無置換であるか、またはエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、−ＯＲｂにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｂは、−ＯＲｂにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ９）−である。一部の実施形態では、Ｂは、−ＯＨにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｂは、−ＯＨにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｂは、−ＯＨにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ９）−である。一部の実施形態では、Ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、これらはそれぞれ、−ＯＨにより必要に応じて置換されている。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、メチル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アルキル、アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリジニルであり、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基により置換されている。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは：
【化１７】
2021511331.tif 000020
からなる群より選択され、これらはそれぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アルキル、−ＯＨにより置換されているアルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｂは、１つまたは複数のＲ１１置換基により置換されており、各Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ハロ；無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−ＯＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ；オキソ；および−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは：
【化１８】
2021511331.tif 000021
からなる群より選択され、各Ｒ１４は、水素、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択され、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ｂは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルである。一部の実施形態では、Ｂは、ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｂは、ＣＦ２である。一部の実施形態では、Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジンである。一部の実施形態では、Ｂは、オキソにより置換されているベンゾイミダゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｂは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｂは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチルである。一部の実施形態では、Ｂは、２つのメチルにより置換されているイミダゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはＯＨにより必要に応じて置換されているイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｂは、１つもしくは２つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルにより置換されているイソオキサゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはＣＦ２、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジンにより必要に応じて置換されているメチルであり、アゼチジンは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３によりさらに置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、シクロプロピルにより置換されているメチル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているモルホリンである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルにより置換されているオキサジアゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、１つもしくは２つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、オキセタンである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルにより置換されているピペラジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選択される１つもしくは複数の基より必要に応じて置換されているピペリジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチル、エチルおよびＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、１つまたは２つのメチルにより置換されているピラゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＯＨまたは１つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルにより置換されているピリジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジンである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているピロリジンである。一部の実施形態では、Ｂは、ピロロピラゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｂは、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルにより置換されているテトラゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾールである。一部の実施形態では、Ｂは、メチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。
【０１１６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員のヘテロアリールであり、５員のヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、無置換もしくは置換ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−ＲｘＯ−または−ＯＲｙ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、無置換もしくは置換ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−または−Ｏ−、−ＲｘＯ−または−ＯＲｙ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｂは、無置換または置換メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。
【０１１７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾールおよびオキサジアゾールから選択され、それぞれ、無置換であるか、あるいは置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−、−ＣＨ３Ｏ−または−ＯＣＨ３−であり、Ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルから選択され、それぞれ、無置換であるか、またはヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態の一部では、ＡのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じて置換されているオキサジアゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−ＲｘＯ−または−ＯＲｙ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じてさらに置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−または−Ｏ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じてさらに置換されており、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＯＲｂおよび−ＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、無置換であるか、またはハロにより置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、無置換であるか、またはハロにより置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＯＲｂおよび−ＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＯＲｂおよび−ＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、メチル、−ＣＤ３、−ＣＦ２、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、メチル；ＣＤ３；ＣＦ２；フェニル；無置換であるか、またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン；オキソにより置換されているベンゾイミダゾール；シクロブチル；シクロペンチル；シクロプロピル；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル；２つのメチルにより置換されているイミダゾール；エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル；無置換であるか、またはＯＨにより必要に応じて置換されているイソプロピル；１つもしくは２つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール；メチルにより置換されているイソオキサゾール；無置換であるか、またはＣＦ２、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン（アゼチジンは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３によりさらに置換されている）により必要に応じて置換されているメチル；シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル；無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているモルホリン；メチルにより置換されているオキサジアゾール；１つもしくは２つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール；オキセタン；メチルにより置換されているピペラジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン；無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン；無置換であるか、またはメチル、エチルおよびＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール；１つまたは２つのメチルにより置換されているピラゾール；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン；無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＯＨまたは１つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン；メチルにより置換されているピリジン；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているピロリジン；ピロロピラゾール；ｔｅｒｔ−ブチル；テトラヒドロフラン；メチルにより置換されているテトラゾール；無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール；あるいはメチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、メチルは、メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されており、Ｚは、結合、−ＮＲ９−または−Ｏ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されているものから選択される１つもしくは複数の基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、エチルは、メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されており、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、エチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合であり、Ｂは、５〜６員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、−ＣＦ２により置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、−ＣＦ２により置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合であり、Ｂは、５〜６員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、イソプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合であり、Ｂは、５〜６員の無置換ヘテロアリール、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、シクロプロピルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、オキセタニルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、シクロブチルにより置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｚは、結合であり、Ｂは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じて置換されているオキサゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−ＲｘＯ−または−ＯＲｙ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じて置換されているオキサゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ＣＦ２またはイソプロピルにより置換されているオキサゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じて置換されているイソオキサゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−または−Ｏ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａにより必要に応じて置換されているイソオキサゾールであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは、結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ＣＦ２またはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているテトラゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、メチルにより置換されているテトラゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、無置換であるか、または１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されている。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれかの一部の実施形態では、Ａは、少なくとも１個の環Ｎ原子を含む６員のヘテロアリールであり、６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１０置換基により置換されており、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Ｚは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−ＲｘＯ−または−ＯＲｙ−であり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換または置換メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、インダニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、インダニル、ピロロピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換もしくは置換ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、メチル；ＣＤ３；ＣＦ２；フェニル；無置換であるか、またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン；オキソにより置換されているベンゾイミダゾール；シクロブチル；シクロペンチル；シクロプロピル；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル；２つのメチルにより置換されているイミダゾール；エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル；無置換であるか、またはＯＨにより必要に応じて置換されているイソプロピル；１つもしくは２つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール；メチルにより置換されているイソオキサゾール；無置換であるか、またはＣＦ２、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン（アゼチジンは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３によりさらに置換されている）により必要に応じて置換されているメチル；シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル；無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているモルホリン；メチルにより置換されているオキサジアゾール；１つもしくは２つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール；オキセタン；メチルにより置換されているピペラジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン；無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン；無置換であるか、またはメチル、エチルおよびＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール；１つまたは２つのメチルにより置換されているピラゾール；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン；無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＯＨまたは１つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン；メチルにより置換されているピリジン；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているピロリジン；ピロロピラゾール；ｔｅｒｔ−ブチル；テトラヒドロフラン；メチルにより置換されているテトラゾール；無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール；あるいはメチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、１つまたは２つのメチルにより必要に応じて置換されているピリジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、本明細書で定義されている１つまたは複数のＲ１１置換基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているピリミジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、オキソおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり、Ｂは、メチルにより置換されているピラゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているピラジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ａは、メチルにより必要に応じて置換されているピリダジニルであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであり、ＢのＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、または本明細書で定義されている１つもしくは複数のＲ１１置換基により置換されている。
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の一部の実施形態では、Ａは、無置換であるか、またはメチルにより置換されているフェニル；無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより置換されているピリジン；無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラジン；無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリミジン；無置換であるか、またはメチルにより置換されているピリダジン；無置換であるか、またはメチルにより置換されているピラゾール；無置換であるか、またはメチルにより置換されているチアゾール；無置換であるか、またはメチルにより置換されているオキサゾール；無置換であるか、またはメチルにより置換されているテトラゾール；無置換であるか、またはメチルにより置換されているトリアゾール；メチル、エチルまたはＣＦ２により置換されているイソオキサゾール；メチル、エチル、ＣＦ２、ＣＤ３、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、オキセタンまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３（これらはそれぞれ、必要に応じてさらに置換されている）により置換されているオキサジアゾール；メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されているメチルにより置換されているオキサジアゾール；メトキシ、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されているエチルにより置換されているオキサジアゾール；ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３により必要に応じてさらに置換されているイソプロピルにより置換されているオキサジアゾール；メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ２またはシクロプロピルにより置換されているオキサジアゾール；あるいはエチルまたはＣＦ２により置換されているオキサジアゾールであり、Ｚは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｂは、Ｈ；メチル；ＣＤ３；ＣＦ２；フェニル；無置換であるか、またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３もしくはオキソにより必要に応じて置換されているアゼチジン；オキソにより置換されているベンゾイミダゾール；シクロブチル；シクロペンチル；シクロプロピル；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているエチル；２つのメチルにより置換されているイミダゾール；エチルによりさらに置換されているオキサジアゾールにより置換されているインダン；無置換であるか、またはメトキシにより必要に応じて置換されているイソブチル；無置換であるか、またはＯＨにより必要に応じて置換されているイソプロピル；１つもしくは２つのメチルまたはイソプロピルにより置換されているイソオキサゾール；メチルにより置換されているイソオキサゾール；無置換であるか、またはＣＦ２、シクロプロピル、メトキシ、オキセタンもしくはアゼチジン（アゼチジンは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３によりさらに置換されている）により必要に応じて置換されているメチル；シクロプロピル、またはメチルにより置換されているシクロプロピルにより置換されているメチル；無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているモルホリン；メチルにより置換されているオキサジアゾール；１つもしくは２つのメチルまたはシクロプロピルにより置換されているオキサゾール；オキセタン；メチルにより置換されているピペラジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピペリジン；無置換であるか、または１つもしくは２つのメチルにより必要に応じて置換されているピラジン；無置換であるか、またはメチル、エチルおよびＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基により必要に応じて置換されているピラゾール；１つまたは２つのメチルにより置換されているピラゾール；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリダジン；無置換であるか、あるいはアミノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＯＨまたは１つもしくは複数のメチルにより必要に応じて置換されているピリジン；メチルにより置換されているピリジン；無置換であるか、またはメチルにより必要に応じて置換されているピリミジン；無置換であるか、またはメチル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３により必要に応じて置換されているピロリジン；ピロロピラゾール；ｔｅｒｔ−ブチル；テトラヒドロフラン；メチルにより置換されているテトラゾール；無置換であるか、またはクロロもしくはメチルにより必要に応じて置換されているチアゾール；あるいはメチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基により置換されているトリアゾールである。
【０１２４】
一部の実施形態では、表１に記載されている化合物およびそれらの塩が、本明細書において提供される。
【表１−１】
2021511331.tif 000022
【表１−２】
2021511331.tif 000023
【表１−３】
2021511331.tif 000024
【表１−４】
2021511331.tif 000025
【表１−５】
2021511331.tif 000026
【表１−６】
2021511331.tif 000027
【表１−７】
2021511331.tif 000028
【表１−８】
2021511331.tif 000029
【表１−９】
2021511331.tif 000030
【表１−１０】
2021511331.tif 000031
【表１−１１】
2021511331.tif 000032
【表１−１２】
2021511331.tif 000033
【表１−１３】
2021511331.tif 000034
【表１−１４】
2021511331.tif 000035
【表１−１５】
2021511331.tif 000036
【表１−１６】
2021511331.tif 000037
【表１−１７】
2021511331.tif 000038
【表１−１８】
2021511331.tif 000039
【表１−１９】
2021511331.tif 000040
【表１−２０】
2021511331.tif 000041
【表１−２１】
2021511331.tif 000042
【表１−２２】
2021511331.tif 000043
【表１−２３】
2021511331.tif 000044
【表１−２４】
2021511331.tif 000045
【表１−２５】
2021511331.tif 000046
【表１−２６】
2021511331.tif 000047
【表１−２７】
2021511331.tif 000048
【表１−２８】
2021511331.tif 000049
【表１−２９】
2021511331.tif 000050
【表１−３０】
2021511331.tif 000051
【表１−３１】
2021511331.tif 000052
【表１−３２】
2021511331.tif 000053
【表１−３３】
2021511331.tif 000054
【表１−３４】
2021511331.tif 000055
【表１−３５】
2021511331.tif 000056
【表１−３６】
2021511331.tif 000057
【表１−３７】
2021511331.tif 000058
【表１−３８】
2021511331.tif 000059
【表１−３９】
2021511331.tif 000060
【表１−４０】
2021511331.tif 000061
【表１−４１】
2021511331.tif 000062
【表１−４２】
2021511331.tif 000063
【表１−４３】
2021511331.tif 000064
【表１−４４】
2021511331.tif 000065
【表１−４５】
2021511331.tif 000066
【表１−４６】
2021511331.tif 000067
【表１−４７】
2021511331.tif 000068
【表１−４８】
2021511331.tif 000069
【表１−４９】
2021511331.tif 000070
【表１−５０】
2021511331.tif 000071
【表１−５１】
2021511331.tif 000072
【表１−５２】
2021511331.tif 000073
【表１−５３】
2021511331.tif 000074
【表１−５４】
2021511331.tif 000075
【表１−５５】
2021511331.tif 000076
【表１−５６】
2021511331.tif 000077
【表１−５７】
2021511331.tif 000078
【表１−５８】
2021511331.tif 000079
【表１−５９】
2021511331.tif 000080
【表１−６０】
2021511331.tif 000081
【表１−６１】
2021511331.tif 000082
【表１−６２】
2021511331.tif 000083
【表１−６３】
2021511331.tif 000084
【表１−６４】
2021511331.tif 000085
【表１−６５】
2021511331.tif 000086
【表１−６６】
2021511331.tif 000087
【表１−６７】
2021511331.tif 000088
【表１−６８】
2021511331.tif 000089
【表１−６９】
2021511331.tif 000090
【表１−７０】
2021511331.tif 000091
【表１−７１】
2021511331.tif 000092
【表１−７２】
2021511331.tif 000093
【表１−７３】
2021511331.tif 000094
【表１−７４】
2021511331.tif 000095
【表１−７５】
2021511331.tif 000096
【表１−７６】
2021511331.tif 000097
【表１−７７】
2021511331.tif 000098
【表１−７８】
2021511331.tif 000099
【表１−７９】
2021511331.tif 000100
【表１−８０】
2021511331.tif 000101
【表１−８１】
2021511331.tif 000102
【表１−８２】
2021511331.tif 000103
【表１−８３】
2021511331.tif 000104
【表１−８４】
2021511331.tif 000105
【表１−８５】
2021511331.tif 000106
【表１−８６】
2021511331.tif 000107
【表１−８７】
2021511331.tif 000108
【表１−８８】
2021511331.tif 000109
【表１−８９】
2021511331.tif 000110
【表１−９０】
2021511331.tif 000111
【表１−９１】
2021511331.tif 000112
【表１−９２】
2021511331.tif 000113
【表１−９３】
2021511331.tif 000114
【表１−９４】
2021511331.tif 000115
【表１−９５】
2021511331.tif 000116
【表１−９６】
2021511331.tif 000117
【表１−９７】
2021511331.tif 000118
【表１−９８】
2021511331.tif 000119
【表１−９９】
2021511331.tif 000120
【表１−１００】
2021511331.tif 000121
【表１−１０１】
2021511331.tif 000122
【表１−１０２】
2021511331.tif 000123
【表１−１０３】
2021511331.tif 000124
【表１−１０４】
2021511331.tif 000125
【表１−１０５】
2021511331.tif 000126
【表１−１０６】
2021511331.tif 000127
【表１−１０７】
2021511331.tif 000128
【表１−１０８】
2021511331.tif 000129
【０１２５】
一部の変形形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物もしくはそれらの任意の変形形態、または表１の化合物などの本明細書において記載されている化合物のうちの任意のものは、重水素化されていてもよい（例えば、水素原子が重水素原子により置き換えられている）。これらの変形形態の一部では、化合物は、単一部位において重水素化されている。他の変形形態では、化合物は、複数の部位において重水素化されている。重水素化化合物は、対応する非重水素化化合物の調製と同様の様式で、重水素化されている出発材料から調製することができる。水素原子は、当分野で公知の他の方法を使用して、重水素原子と置き換えられていてもよい。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）などの本明細書において示されている任意の式は、構造式、およびある特定の変形形態または形態により示されている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書において示されている任意の式の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、異なる鏡像異性またはジアステレオマー形態で存在する。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比のそれらの混合物が、式の範囲内にあるとみなされる。したがって、本明細書において示されている任意の式は、ラセミ体、１つまたは複数の鏡像異性形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数のアトロプ異性形態、および任意の比のそれらの化合物を表すことが意図されている。表１の化合物が、特定の立体化学配置で示されている場合、化合物の代替の立体化学配置、および化合物の立体異性体の任意の比の混合物も、本明細書において提供される。例えば、表１の化合物が、「Ｓ」立体化学配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「Ｒ」立体化学配置にある化合物の鏡像異性体も本明細書において提供される。同様に、表１の化合物が、「Ｒ」立体配置にある立体中心を有する場合、「Ｓ」立体化学配置にある化合物の鏡像異性体も本明細書において提供される。「Ｓ」と「Ｒ」の立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表１の化合物が、２つまたはそれより多い立体中心を有する場合、化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーも提供される。例えば、表１の化合物が、それぞれ、「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ、「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置、それぞれ、「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する、第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ、「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ、「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、それぞれ、「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する、第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ、「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ、「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置、それぞれ、「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する、第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表１の化合物が、それぞれ、「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含有する場合、それぞれ、「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、それぞれ、「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ、「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する、第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することがある。さらに、本明細書において示されている任意の式は、このような形態が明示的に列挙されていない場合であっても、このような化合物の水和物、溶媒和物、ならびにアモルファスおよび多形形態、ならびにそれらの混合物のいずれか１つをやはり指すことが意図されている。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１２７】
中間体および最終化合物を含めた、本明細書において詳述されている化合物の代表例は、表中、および本明細書のどこかに示されている。一態様では、これらの化合物のいずれも、適宜、単離され、個体または被験体に投与され得る中間化合物を含めた、本明細書において詳述されている方法に使用されてもよいことが理解される。
【０１２８】
本明細書において示されている化合物は、塩が示されていない場合でも塩として存在することがあり、本明細書において提供されている組成物および方法は、当業者によって十分に理解されている通り、ここで示されている化合物の塩および溶媒和物のすべて、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することが理解される。一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
一変形形態では、本明細書における化合物は、個体または被験体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の実施形態では、本明細書において詳述されている化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。化合物の精製形態、医薬組成物およびこれを投与する方法は、本明細書において詳述されている任意の化合物またはその形態にとって好適である。
【０１３０】
本明細書において提供されているＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒの任意の変形形態または実施形態は、各組合せがあたかも、個々におよび具体的に記載されているかのごとく、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒの他のあらゆる変形形態または実施形態と組み合わせることができる。
【０１３１】
他の実施形態は、以下の詳細説明から当業者に明白となろう。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、化学式中に１回より多く任意の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）が現れる場合、その定義は、出現毎に、他のすべての出現時におけるその定義と無関係である。
【０１３３】
式（Ｉ）は、その部分式のすべてを含む。例えば、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）の化合物を含む。
【０１３４】
表１中を含め、本明細書において提供されている化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５．０．０．１０６によってもたらされる。当業者は、化合物は、様々な一般に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名または特定され得ることを理解していると思われる。例として、化合物は、一般名称、系統的または非系統的名称により命名または特定され得る。化学分野において一般に認識されている命名システムおよび記号には、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａおよび国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が含まれる。
【０１３５】
組成物
本明細書に開示および／または記載されている化合物、ならびに１種または複数の追加の医療剤、医薬剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む、医薬組成物などの組成物も提供される。好適な医療剤および医薬剤は、本明細書に記載されているものを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、および本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を含む。薬学的に許容される賦形剤の例には、以下に限定されないが、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロースおよび炭酸マグネシウムが含まれる。一部の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物などの組成物が提供される。
【０１３６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的に許容される組成物が提供される。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載されている化合物の調製に使用することができる、合成中間体を含有し得る。本明細書に記載されている組成物は、任意の他の好適な活性または不活性剤を含有してもよい。
【０１３７】
本明細書に記載されている組成物のいずれも、滅菌されていても、または滅菌された構成成分を含有してもよい。滅菌は、当分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載されている組成物のいずれも、実質的に純粋な１つまたは複数の化合物またはコンジュゲートを含有してもよい。
【０１３８】
本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している患者を処置するための、本明細書に記載されている医薬組成物および組成物を使用するための指示を含む、パッケージされた医薬組成物も提供される。
【０１３９】
使用方法
本明細書における化合物および医薬組成物は、個体または被験体における疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。
【０１４０】
理論によって拘束されないが、本明細書に開示されている化合物および医薬組成物は、ミオシンを阻害することにより作用すると考えられる。この阻害は、収縮量を低下させるアクチンフィラメントと相互作用する独立したミオシン頭部の数を潜在的に減少させる。心筋の収縮の低下は、過収縮が問題となる心臓疾患の処置に重要であり得る。一部の実施形態では、個体または被験体における心臓疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置または予防する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における確立したまたは診断された心臓疾患を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体における心臓疾患を予防する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１４１】
被験体において、心臓疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。一部の態様では、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において記載されている化合物または組成物が提供される。一部の実施形態では、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または予防するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、確立したまたは診断された心臓疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心臓疾患を予防するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＨＣＭに関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、心臓疾患に関連する症状を好転させるのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心臓疾患に関連する症状のリスクを低減するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、低心拍出量、左心室の弛緩障害、左心室の高充満圧、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、筋ジストロフィーを処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。一部の実施形態では、糖原病を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、心筋節を阻害するなどの心筋節をモジュレートするのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。さらに他の実施形態では、心筋ミオシンを賦活化するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書において提供される。
【０１４２】
一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験体は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシまたはヒトである。一部の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、被験体は、確立したまたは診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、被験体は、確立したまたは診断された肥大性心筋症（ＨＣＭ）を有する。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患を発症するリスクにある。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患のリスクを増大させる変異を有する。一部の実施形態では、被験体は、肥大性心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増大させる変異を有する。一部の実施形態では、変異は筋節変異である。一部の実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合性タンパク質Ｃ心臓タイプ（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチン、筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）またはタンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。一部の実施形態では、変異は、ＭＨＣ−βの変異である。一部の実施形態では、被験体は、遺伝的病因の確認されていない確立したまたは診断された肥大性心筋症を有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、被験体は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、被験体は、心房細動、心室性頻脈性不整脈、卒中および／または突然死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、被験体は、運動能力が低下している。一部の実施形態では、運動能力の低下は、年齢の一致した対照集団と比較される。一部の実施形態では、被験体は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮アブレーションに適格である。
【０１４４】
一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大性心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、ＨＣＭは、筋節変異に関連する。一部の実施形態では、ＨＣＭは、非筋節変異に関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、筋節および／または非筋節変異により引き起こされる、閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、筋節変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ−β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ−１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合性タンパク質Ｃ心臓タイプ（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ−２）、心筋アルファアクチンまたは筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）における変異である。一部の実施形態では、筋節変異は、ＭＨＣ−βにおける変異である。一部の実施形態では、非筋節変異は、タンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。
【０１４５】
一部の実施形態では、ＨＣＭに関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症またはヌーナン症候群である。
【０１４６】
ＨＣＭに関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。
【０１４７】
一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患により引き起こされる状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および／または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、加齢による心臓老化もしくは拡張機能障害である、またはこれらに関連する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／もしくは求心性左心室リモデリングである、またはこれらに関連する状態である。
【０１４８】
一部の実施形態では、個体または被験体における続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧症、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流）、代謝症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリートライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群またはポンペ病である。
【０１４９】
続発性左心室壁肥厚に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。
【０１５０】
一部の実施形態では、被験体において、心臓疾患に関連する症状を好転させる方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含み、症状が、心筋弾性の不良または低下、拡張期左心室弛緩の不良または低下、左心房圧の異常（例えば、異常なほど高い左心房圧）、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧の上昇、左室拡張期圧の上昇、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さの増大、左心室中央腔閉塞（ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍｉｄ−ｃａｖｉｔｙ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、僧帽弁の収縮期前方運動（ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｍｏｔｉｏｎ）の増大、左心室流出路閉塞、胸部疼痛、労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１５１】
一部の実施形態では、被験体において、心臓疾患に関連する症状のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含み、症状が、心突然死、心筋弾性の不良または低下、拡張期左心室弛緩の不良または低下、左心房圧の異常（例えば、異常なほど高い左心房圧）、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧の上昇、左室拡張期圧の上昇、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さの増大、左心室中央腔閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸部疼痛、労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労から選択される１つまたは複数である、方法が提供される。
【０１５２】
一部の実施形態では、個体または被験体における、小さな左心室内腔、内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、低心拍出量、左心室の弛緩障害、左心室の高充満圧、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１５３】
一部の実施形態では、個体または被験体における小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１５４】
小さな左心室内腔および内腔閉塞、ハイパーダイナミック左心室収縮、心筋虚血症または心筋線維症に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。
【０１５５】
一部の実施形態では、個体または被験体における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。
【０１５６】
一部の実施形態では、個体または被験体における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法が提供される。糖原病の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本明細書において提供される。
【０１５７】
個体または被験体における心筋節をモジュレートする方法であって、それを必要とする個体または被験体に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、心筋節を阻害する方法であって、心筋節を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法が提供される。さらに、個体または被験体の心筋節を阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体の使用が本明細書において提供される。
【０１５８】
個体または被験体における心筋ミオシンを賦活化するための方法であって、それを必要とする個体または被験体に、治療有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。さらに、個体または被験体における心筋ミオシンを賦活化するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩などの本明細書に記載されている少なくとも１種の化学的実体の使用が本明細書において提供される。
【０１５９】
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例には、以下に限定されないが、以下：ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による機能分類、運動能力、心筋弾性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永続性心房細動、左心房圧および肺毛細血管楔入圧、左室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室質量、左心室壁の厚さ、左心室中央腔閉塞  僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸部疼痛、労作性呼吸困難、失神寸前、運動能力の異常ならびに疲労の１つまたは複数の改善が含まれる。これらの指標は、自己報告；歩行ＥＣＧを含めたＥＣＧ；心エコー検査；心ＭＲＩ；ＣＴ；生検；心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）；およびアクチグラフィーを含めた当分野で公知の技法によってモニタリングすることができる。
【０１６０】
一部の実施形態では、化合物は心筋細胞の収縮性を低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％を超えて、例えば、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えて低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を、４０％〜９０％、例えば、４０％〜８０％、４０〜７０％、５０％〜９０％、５０％〜８０％または５０％〜７０％低下させる。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞中のカルシウムトランジェントを顕著に変化させない。一部の実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を低下させる。例えば、カルシウム標識化、電気生理学記録および顕微鏡画像化による、収縮性、ＡＴＰアーゼ活性およびカルシウムトランジェントを測定する方法は当分野で公知である。一部の実施形態では、化合物は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を顕著に阻害も、誘発もしない。
【０１６１】
一部の実施形態では、被験体は、処置前、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、１５ｍｍより厚い、例えば、１８ｍｍ、２０ｍｍ、２２ｍｍ、２５ｍｍまたは３０ｍｍより厚い左心室壁の厚さを有する。一部の実施形態では、左心室壁の厚さは、処置後、５％より高く、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％または３０％より高く低下する。左心室壁の厚さは、心エコー検査、ＣＴスキャンまたは心ＭＲＩによるなどの当分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１６２】
一部の実施形態では、被験体は、処置前、異常な心筋線維症を有する。一部の実施形態では、異常な心筋線維症は、処置後、５％を超えて、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％または３０％を超えて軽減する。心筋線維症は、生検または心ＭＲＩによるなどの当分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１６３】
一部の実施形態では、被験体は、処置前、運動能力が低下している。一部の実施形態では、被験体の運動能力は、処置後、５％を超えて、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％または３０％を超えて向上する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費（ＶＯ２ｍａｘ）の変化を測定する。ＣＰＥＴおよびＶＯ２ｍａｘを測定する方法は、当分野で周知である（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＣ：  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，  ２０１６，  ４（８）：  ６０７−６１６；Ｇｕａｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍｅｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ，  ２０１７，  ７０  （１３）：  １６１８−１６３６；Ｒｏｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＣ：  Ｃａｒｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ，  ２０１７，  １０（１１）：１３７４−１３８６）。一部の実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、処置後、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２より多く、例えば、１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２より多く改善される。
【０１６４】
一部の実施形態では、被験体は、処置前、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置前、ＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による機能分類を有する。一部の実施形態では、被験体は、処置後、同じＮＹＨＡ機能クラスに留まっているか、または低下したＮＹＨＡ機能クラスを有する。
【０１６５】
一部の実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２より多く、例えば、１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２より多く改善され、被験体は、処置後、低下したＮＹＨＡ機能クラスを有する。一部の実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、処置後、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２より多く改善され、被験体は、同じＮＹＨＡ機能クラスに留まっているか、または低下したＮＹＨＡ機能クラスを有する。
【０１６６】
一部の実施形態では、処置後、被験体の日常の機能および／または活動レベルが改善される。日常の機能および／または活動レベルの改善は、例えば、ＦｉｔＢｉｔまたはＦｉｔＢｉｔ様モニターなどの日誌記録（ｊｏｕｒｎａｌｉｎｇ）またはアクチグラフィーによって測定することができる。
【０１６７】
一部の実施形態では、被験体は、処置後、息切れの低下、胸部疼痛の低下、心房細動および心室性不整脈などの不整脈負荷の軽減、心不全の出現率の低下、ならびに心室流出路閉塞の低下のうちの１つまたは複数を有する。
【０１６８】
投薬量
本明細書に開示および／または記載されている化合物および組成物は、治療有効投薬量で、例えば疾患状態の処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載されている化学的実体に関して、未だ最適化されていないが、一般に１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇ、一部の実施形態では、体重１ｋｇあたり約０．０５〜１０．０ｍｇ、一部の実施形態では、体重１ｋｇあたり約０．１０〜１．４ｍｇの範囲である。したがって、一部の実施形態では、７０ｋｇの人への投与の場合、投薬量範囲は、１日あたり約０．７〜７０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日あたり約３．５〜７００．０ｍｇ、および一部の実施形態では、１日あたり約７〜１００．０ｍｇになると思われる。投与される化学的実体の量は、例えば、処置されている被験体および疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、それぞれ、化合物の薬物動態に依存する。
【０１６９】
１日用量は、１日に投与される総量である。１日用量は、以下に限定されないが、毎日、１日おき、毎週、２週間毎、毎月または様々な間隔で投与されてもよい。一部の実施形態では、１日用量は、単一日から被験体の全人生までの範囲の期間、投与される。一部の実施形態では、１日用量は、１日１回、投与される。一部の実施形態では、１日用量は、２、３または４分割用量などの複数の分割用量で投与される。一部の実施形態では、１日用量は、２分割用量で投与される。
【０１７０】
本明細書に開示および／または記載されている化合物および組成物の投与は、以下に限定されないが、経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸または眼内投与を含めた、治療剤の任意の許容された投与モードによることができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示および／または記載されている化合物または組成物は経口投与される。
【０１７１】
薬学的に許容される組成物には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、懸濁剤、坐剤、エアゾール形態などの固体、半固体、液体およびエアゾールの剤形が含まれる。本明細書に開示および／または記載されている化合物はまた、長期間、および／または所定の速度でのパルス投与で、持続または制御放出剤形（例えば、制御／持続放出丸剤、デポ注射剤、浸透圧ポンプまたは経皮（電気輸送を含む）パッチ形態）で投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形で提供される。
【０１７２】
本明細書に開示および／または記載されている化合物は、単独で、または１種もしくは複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）との組合せのいずれかで、投与することができる。所望の場合、医薬組成物は、少量の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）などの無毒な補助物質も含有することができる。一般に、医薬組成物は、所期の投与モードに応じて、約０．００５重量％〜９５重量％または約０．５重量％〜５０重量％の本明細書に開示および／または記載されている化合物を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者に明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
【０１７３】
一部の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態をとり、したがって、組成物は、本明細書に開示および／または記載されている化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）の１種または複数を含有してもよい。他の固体剤形は、ゼラチンカプセル中にカプセル封入された、散剤、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または懸濁剤（例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中）を含む。
【０１７４】
例えば、液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に開示および／または記載されている化合物および必要に応じた医薬添加剤を、担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解する、分散させるまたは懸濁させるなどして、溶液または懸濁物を形成することにより調製することができる。注射剤は、従来の形態、液体溶液もしくは懸濁物のいずれかとして、エマルションとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態で調製することができる。このような非経口組成物に含有される化合物のパーセンテージは、例えば、化合物の物理的性状、化合物の活性および被験体の必要性に依存する。しかし、溶液中、０．０１〜１０％の活性成分のパーセンテージを用いることができ、組成物が、後で別の濃度に希釈される固体の場合、より高くてもよい。一部の実施形態では、組成物は、溶液中に、約０．２〜２％の本明細書に開示および／または記載されている化合物を含む。
【０１７５】
本明細書に開示および／または記載されている化合物の医薬組成物はまた、ネブライザー向けのエアゾール剤もしくは溶液剤として、または吹送向けの超微粉散剤として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与されてもよい。このような場合では、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、または一部の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有することができる。
【０１７６】
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示および／または記載されている化合物、ならびに１種または複数の追加の医療剤、医薬剤、アジュバントなどを含むことができる。好適な医療剤および医薬剤は、本明細書に記載されているものを含む。
【０１７７】
キット
本明細書において提供されている化合物または医薬組成物のいずれかを含有する製造物品およびキットも提供される。製造物品は、ラベルを有する容器を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書において提供される医薬組成物を保持することができる。容器のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載されている状態を予防する、処置する、または抑制するために使用されることを表示することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏとｉｎ  ｖｉｔｒｏでのいずれかの使用に関する指示も表示することができる。
一態様では、本明細書に記載されている化合物または組成物、および使用についての指示を含有するキットが本明細書において提供される。キットは、それを必要とする個体または被験体における、心臓疾患の処置における使用についての指示を含有してもよい。キットは、任意の材料、またはバイアル、シリンジもしくはＩＶバッグなどの化合物もしくは組成物の投与に使用され得る器具をさらに含有してもよい。キットはまた、滅菌パッケージングを含有してもよい。
【０１７８】
組合せ
本明細書において記載および／または開示されている化合物および組成物は、単独で、または上記の障害、疾患もしくは状態の処置に有用な他の治療および／もしくは治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０１７９】
本明細書において記載および／または開示されている化合物および組成物は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦなどの心臓疾患を処置するための１種または複数の他の治療と組み合わされてもよい。一部の実施形態では、１種または複数の治療には、心臓の神経ホルモンの刺激を下方調節することによる心不全の進行を遅延させる治療、および心臓リモデリングを予防する試みが含まれる（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニストまたは神経エンドペプチダーゼ阻害剤）。一部の実施形態では、１種または複数の治療は、心臓の収縮性を刺激することにより、心機能を改善する治療を含む（例えば、β−アドレナリン作動薬ドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ミルリノンなどの正の変力剤）。他の実施形態では、１種または複数の治療には、心前負荷（例えば、フロセミドなどの利尿薬）または心後負荷（以下に限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤または平滑筋ミオシンモジュレーターを含めた任意のクラスの血管拡張薬）を軽減する治療が含まれる。
【０１８０】
本明細書において記載および／または開示されている化合物および組成物は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための１種または複数の他の治療と組み合わされてもよい。一部の実施形態では、化合物および／組成物は、β−遮断薬であるベラパミルおよび／またはジソピラミドと組み合わされてもよい。
【０１８１】
一般合成法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）の化合物は、以下のそれらの一般調製およびそれに続く具体例に関する例示的な合成スキームの参照によって、ここから説明する。当業者は、本明細書における様々な化合物を得るため、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を得るのに、適宜、保護によりまたは保護なしに、反応スキームを通じて保有されるよう、出発材料が好適に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、適宜、所望の置換基により置き換えられてもよい好適な基を用いることが必要または望ましいことがある。さらに、当業者は、保護基を使用して、反応条件からある特定の官能基（アミノ、カルボキシまたは側鎖基）を保護することができること、およびこのような基は、適切な場合、標準条件下で除去されることを認識する。別段の指定がない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）に関して、変数は上で定義されている通りである。
【０１８２】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分離または分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、鏡像異性体の対応する混合物から達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体の混合物の反応（例えば、ラセミ体および適切なキラルな化合物）によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離され得、所望の鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、所望の場合、特定の鏡像異性体は、記載したプロセスの１つにおける、適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０１８３】
化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応生成物を精製することが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順もまた、中間体または最終生成物で使用されてもよい。
【０１８４】
本明細書に記載されている化合物を調製する一般方法は、以下の例示した方法に示されている。本明細書において提供されているスキーム中の可変基は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）またはそれらの任意の変形形態に関して定義されている。他の本明細書に記載されている化合物は、同様の方法によって調製することができる。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＡに従い合成することができる。
【化１９】
2021511331.tif 000130
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基であり、ＰＧは保護基である。
【０１８６】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＢに従い合成することができる。
【化２０】
2021511331.tif 000131
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＣに従い合成することができる。
【化２１】
2021511331.tif 000132
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＤに従い合成することができる。
【化２２】
2021511331.tif 000133
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１８９】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４のいずれか１つに従い合成することができる。
【化２３】
2021511331.tif 000134
【化２４】
2021511331.tif 000135
【化２５】
2021511331.tif 000136
【化２６】
2021511331.tif 000137
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基であり、ＰＧは保護基である。
【０１９０】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＦ１、Ｆ２およびＦ３のいずれか１つに従い合成することができる。
【化２７】
2021511331.tif 000138
【化２８】
2021511331.tif 000139
【化２９】
2021511331.tif 000140
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＰＧは保護基である。
【０１９１】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＧに従い合成することができる。
【化３０】
2021511331.tif 000141
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１９２】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＨに従い合成することができる。
【化３１】
2021511331.tif 000142
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＡおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１９３】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＩに従い合成することができる。
【化３２】
2021511331.tif 000143
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＡおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＬＧは脱離基である。
【０１９４】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＪに従い合成することができる。
【化３３】
2021511331.tif 000144
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＢおよびＲ１１は、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りである。
【０１９５】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＫに従い合成することができる。
【化３４】
2021511331.tif 000145
式中、Ｚ、ＢおよびＲ１１は、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りである。
【０１９６】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＬ１およびＬ２に従い合成することができる。
【化３５】
2021511331.tif 000146
【化３６】
2021511331.tif 000147
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＢおよびＲ１１は、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りである。
【０１９７】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＭに従い合成することができる。
【化３７】
2021511331.tif 000148
式中、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＢおよびＲ１１は、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りである。
【０１９８】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＮ１およびＮ２に従い合成することができる。
【化３８】
2021511331.tif 000149
【化３９】
2021511331.tif 000150
式中、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ＺおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧは保護基である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、スキームＯに従い合成することができる。
【化４０】
2021511331.tif 000151
式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは、本明細書において詳述されている式（Ｉ）またはその任意の変形形態に関して定義されている通りであり、ＰＧは保護基であり、ｙは、ＨＯ−、ＨＮ（Ｒ９）−またはＨＯＲｙ−であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−または−ＯＲｙ−である。
【０２００】
特定の非限定例が、以下の実施例のセクションにおいて提供されている。
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例は、以下に限定されないが、本明細書において提供されている組成物、使用および方法を例示するために提供されている。化合物は、上記の一般方法を使用して調製する。
【０２０２】
以下の略称を、実施例全体を通じて使用する：ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ＥＡ（酢酸エチル）、ＰＥ（石油エーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン−２−オール）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＳＭ（出発材料）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｅｑｕｉｖ（当量）およびＤＳＣ（ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート）。
（実施例１）
化合物１７の合成
１．中間体１−２の合成：
【化４１】
2021511331.tif 000152
【０２０３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、３４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の水酸化ナトリウム（３．７Ｎ、５５５ｍＬ）溶液に、（アミノオキシ）スルホン酸（１１６ｇ、１．０ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた溶液に、０℃でＮａＩＯ４（１４７ｇ、６８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）により希釈し、ブライン（２００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２５ｇの５−ブロモ−１，２，３−トリアジンを褐色油状物として得た。
２．中間体１−３の合成：
【化４２】
2021511331.tif 000153
【０２０４】
５−ブロモ−１，２，３−トリアジン（２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）溶液に、１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピロリジン（２５．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）により希釈し、ブライン（３００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１０／９０）により精製して、１１ｇ（３６％）の３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンを褐色固体として得た。
３．中間体１−４の合成：
【化４３】
2021511331.tif 000154
【０２０５】
３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１１．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（１２０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０／９０）により精製して、１２ｇ（９３％）の３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イウム−１−オレートをオフホワイト色の固体として得た。
４．中間体１−５の合成：
【化４４】
2021511331.tif 000155
【０２０６】
３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イウム−１−オレート（１２．２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水酢酸（３０ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を室温で一晩撹拌してＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、ブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、５０／５０）により精製して、５．７ｇ（４７％）の３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールを褐色固体として得た。
５．中間体１−６の合成：
【化４５】
2021511331.tif 000156
【０２０７】
３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（５．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４．４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰＰｈ３（８．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＤＢＡＤ（７．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。混合物を３時間撹拌し、ＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、ブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１０／９０）により精製して、７．３ｇ（７９％）の２−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを褐色固体として得た。
６．中間体１−７の合成：
【化４６】
2021511331.tif 000157
【０２０８】
２−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（４．４ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５／８５）により精製して、１．５ｇ（３２％）の３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを褐色固体として得た。
７．中間体１−８の合成：
【化４７】
2021511331.tif 000158
【０２０９】
０℃に冷却した３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン（４８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ブライン（３０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、３０／７０）により精製して、２４０ｍｇ（３４％）のＮ−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミドを白色固体として得た。
８．中間体１−９の合成：
【化４８】
2021511331.tif 000159
【０２１０】
ジオキサン（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物中のＮ−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下で、ＦｅＫ４（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（３７６ｍｇ、１．２当量）、第２世代Ｘｐｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．２当量）およびＫＯＡｃ（２１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、３０／７０）により精製して、１００ｍｇ（５２％）のＮ−［３−シアノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミドをオフホワイト色の固体として得た。
９．中間体１−１０の合成：
【化４９】
2021511331.tif 000160
【０２１１】
Ｎ−［３−シアノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩化水素（７９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）および炭酸水素ナトリウム（１２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇのＮ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミドをオフホワイト色の固体として得た。
１０．化合物１７の合成：
【化５０】
2021511331.tif 000161
【０２１２】
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物をトルエン（３ｍＬ）に再溶解し、１５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２４．０％から８分間で５４．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５．９ｍｇ（５％）のＮ−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（化合物１７）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３５  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：    ８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），    １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２１３】
以下の化合物は、化合物１７について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化５１】
2021511331.tif 000162
（実施例２）
化合物４２の合成
【化５２】
2021511331.tif 000163
【０２１４】
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水およびＡＣＮ（ＡＣＮを２０．０％から８分間で４８．０％まで）；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、７．６ｍｇ（９％）のＮ−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（化合物４２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：      （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）  δ  ９．０２  −  ８．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例３）
化合物９４の合成
【化５３】
2021511331.tif 000164
【０２１５】
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロアセチル２，２−ジフルオロアセテート（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水およびＡＣＮ（ＡＣＮを２７．０％から８分間で５７．０％まで）；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、７．５ｍｇ（１０％）のＮ−（３−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（化合物９４）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍｚ／  ３５７；  １Ｈ−ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  メタノールｌ−ｄ４，  ｐｐｍ）  δ  ９．０９  −  ９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．１，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例４）
化合物６２の合成
１．中間体４−２の合成：
【化５４】
2021511331.tif 000165
【０２１６】
５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＳＣ（４３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．８２当量）を添加した。室温で２時間、および６０℃で４時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（６０ｍＬ）により希釈した。混合物を水（３０ｍＬ）により２回、およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６０ｍｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを黄色固体として得た。この黄色固体を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物６２の合成：
【化５５】
2021511331.tif 000166
【０２１７】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５２当量）およびＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、５．８７当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２０．０％から８分間で５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１０ｍｇ（１８％）の１−（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素（化合物６２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３６  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：          （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２１８】
以下の化合物は、化合物６２について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化５６】
2021511331.tif 000167
（実施例５）
化合物１００の合成
１．中間体５−２の合成：
【化５７】
2021511331.tif 000168
【０２１９】
（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（４４．４ｇ、１７８．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（３９．８ｇ、３９３．３ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（４２．９ｇ、１９６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１時間の期間をかけて滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）により２回、およびブライン（５００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５７．４ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
２．中間体５−３の合成：
【化５８】
2021511331.tif 000169
【０２２０】
ジオキサン（２８５ｍＬ）と水（２８５ｍＬ）との混合物中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５７．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下、酢酸カリウム（３６．０ｇ、３６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（３１．１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＸＰｈｏｓ（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０１５当量）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（２．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。水層をＥＡ（５００ｍｌ）により２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（３００ｍＬ、１／１０）とすり混ぜて、４２ｇ（８８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ−５６）。
３．中間体５−４の合成：
【化５９】
2021511331.tif 000170
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４２．２ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（４２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．７ｇ、３２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＥＡ（３３．１ｇ、３２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１Ｌ）に溶解し、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５４．６ｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体５−５の合成：
【化６０】
2021511331.tif 000171
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５４．６ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロアセチル２，２−ジフルオロアセテート（３４．２ｇ、１９６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および１００℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥＡ（５００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５３．２ｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ−５６）。
５．中間体５−６の合成：
【化６１】
2021511331.tif 000172
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５３．２ｇ、１５１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３７５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１２５ｍＬ、４．１ｍｏｌ、２７．２当量）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）により希釈した。沈殿物を採集し、高真空下で乾燥して、４４ｇ（９４％）の（１Ｒ）−５−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ−１７）。
６．化合物１００の合成：
【化６２】
2021511331.tif 000173
【０２２４】
２−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１０．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（１６．０ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（２２．５ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（４０．５ｇ、３１３．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、（１Ｒ）−５−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（２２．６ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物の撹拌を一晩継続した。氷水（７００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。沈殿物を採集し、ＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＥＡとＰＥとの混合物（７００ｍＬ、１／２０）とすり混ぜて、２６ｇの薄褐色固体を得た。この回分を、同じ手順を使用して作製した別の回分（２４．３３ｍｍｏｌのアミンから７．５ｇを得た）と合わせた。合わせた生成物をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物（５００ｍＬ、１０／１）に溶解し、約１００ｍＬの体積に濃縮し、ヘキサン（１Ｌ）により希釈した。沈殿物を採集し、乾燥して、３２．８ｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１００）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．９，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．９，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２５】
以下の化合物は、化合物１００について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化６３】
2021511331.tif 000174
（実施例６）
化合物１０７の合成
１．中間体６−２の合成：
【化６４】
2021511331.tif 000175
【０２２６】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６３０ｍｇ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（９２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。次いで、混合物を一晩撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ブライン（１００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、３９０ｍｇ（７４％）の１−メチル−Ｎ−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物１０７の合成：
【化６５】
2021511331.tif 000176
【０２２７】
ラセミ混合物（３９０ｍｇ）を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（２０分間、２５．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍによるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この分離により、１１４．５ｍｇ（２９％）の（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１０７）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２４  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ，    ｐｐｍ）：        δ      ８．８４−８．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０），  ７．８９−７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６０−５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １６．８），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１０−３．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７−１．９７  （１Ｈ，  ｍ）
（実施例７）
化合物１０８の合成
１．中間体７−２の合成：
【化６６】
2021511331.tif 000177
【０２２８】
３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン（４８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルピリジン−４−カルボン酸（６２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（８７６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ブライン（３０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、７０／３０）により精製して、４６０ｍｇ（６１％）のＮ−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを褐色固体として得た。
２．中間体７−３の合成：
【化６７】
2021511331.tif 000178
【０２２９】
Ｎ−［３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（５８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、第２世代Ｘｐｈｏｓ（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（２６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌して、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ブライン（３０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、９９／１）により精製して、４０ｍｇ（１１％）のＮ−［３−シアノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを褐色固体として得た。
３．中間体７−４の合成：
【化６８】
2021511331.tif 000179
【０２３０】
Ｎ−［３−シアノ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、５０ｍｇのＮ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。
４．化合物１０８の合成：
【化６９】
2021511331.tif 000180
【０２３１】
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いでキシレン（５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間、１５０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水およびＡＣＮ（ＡＣＮを２０．０％から８分間で４０．０％まで、５分間で１００．０％まで、１分間で０％まで低下）；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１２．３ｍｇ（２４％）のＮ−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物１０８）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例８）
化合物１２２の合成
１．中間体８−２の合成：
【化７０】
2021511331.tif 000181
【０２３２】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５９２ｍｇ、４７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を一晩撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、ブライン（２００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１）により精製して、１．３ｇ（８６％）のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
２．中間体８−３の合成：
【化７１】
2021511331.tif 000182
【０２３３】
Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（５８７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１６０℃で２日間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、ブライン（２００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／２）により精製して、５３０ｍｇ（４５％）のＮ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
３．中間体８−４の合成：
【化７２】
2021511331.tif 000183
【０２３４】
Ｎ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．５当量）およびヒドロキシルアミン塩化水素（１６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮して、５８０ｍｇのＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを薄黄色固体として得た。この薄黄色固体を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
４．中間体８−５の合成：
【化７３】
2021511331.tif 000184
【０２３５】
Ｎ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２５．０％から８分間で４５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１３３ｍｇの１−メチル−Ｎ−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２６  （Ｍ＋Ｈ）．      １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：                        δ  ７．６７−７．６５  （１Ｈ，  ｄ，    Ｊ  ＝  ８．０  ），      ７．５４−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８９−５．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８６−４．８４  （１Ｈ，  ｍ），    ４．５１−４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ９．６），    ４．１７  （３Ｈ，  ｓ），      ２．６６  （３Ｈ，  ｓ）
５．化合物１２２の合成：
【化７４】
2021511331.tif 000185
【０２３６】
このラセミ混合物（９５ｍｇ）を、以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（９分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、２８．３ｍｇ（３０％）の（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１２２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２６  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：          （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ，    ｐｐｍ）：              δ７．６２−７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．８），  ７．４９−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７７−６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１），  ５．８４−５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ８．７），    ４．８０−４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７−４．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ９．９），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ）
【０２３７】
以下の化合物は、化合物１２２について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化７５】
2021511331.tif 000186
（実施例９）
化合物１２４の合成
１．中間体９−２の合成：
【化７６】
2021511331.tif 000187
【０２３８】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５９２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を一晩撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、ブライン（２００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１）により精製して、１．３ｇ（８６％）のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
２．中間体９−３の合成：
【化７７】
2021511331.tif 000188
【０２３９】
Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（５８７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１６０℃で２日間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、ブライン（２００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／２）により精製して、５３０ｍｇ（４５％）のＮ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。
３．中間体９−４の合成：
【化７８】
2021511331.tif 000189
【０２４０】
Ｎ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．５当量）およびヒドロキシルアミン塩化水素（１６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮して、５８０ｍｇのＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを薄黄色固体として得た。この薄黄色固体をさらなる精製なしで次のステップに使用した。
４．中間体９−５の合成：
【化７９】
2021511331.tif 000190
【０２４１】
Ｎ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロアセチル２，２−ジフルオロアセテート（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３３．０％から８分間で５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１３０ｍｇのＮ−［６−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物１２４の合成：
【化８０】
2021511331.tif 000191
【０２４２】
このラセミ混合物（８５ｍｇ）を、以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（８分後に３５．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを使用するキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、２６．８ｍｇ（３２％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１２４）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：        （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：          δ  ７．７０−７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．８），  ７．５４−７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５１．９），  ６．７７−６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１），  ５．８６−５．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９），  ４．８６−４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４９−４．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．９），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ）．
（実施例１０）
化合物１３９の合成
１．中間体１０−２の合成：
【化８１】
2021511331.tif 000192
【０２４３】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｇ、４７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１．５Ｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（３００ｇ、４．７６ｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｇ、１．４３ｍｏｌ、３．０２当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、６４ｇ（６４％）の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを褐色固体として得た。
２．中間体１０−３の合成：
【化８２】
2021511331.tif 000193
【０２４４】
２−メチルピリジン−４−カルボン酸（１．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、溶液を３時間撹拌した。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液により希釈し、ＥＡにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、４ｇ（８５％）のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。
３．中間体１０−４の合成：
【化８３】
2021511331.tif 000194
【０２４５】
エタノール（１２０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１２ｍＬ）との混合物中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（４．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、この混合物にＣＯ（２０ａｔｍ）をチャージした。混合物をＣＯ下、１２０℃で２日間撹拌し、ＣＯをパージして放出し、水に注ぎ入れ、ＥＡにより３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、３／２）により精製して、３．５ｇ（８３％）のエチル１−（２−メチルピリジン−４−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートを黄色固体として得た。
４．中間体１０−５の合成：
【化８４】
2021511331.tif 000195
【０２４６】
エチル１−（２−メチルピリジン−４−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ、２．０３当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）により４〜５に調整した。固体を濾過により採集し、オーブン中で乾燥して、０．９ｇ（８２％）の１−（２−メチルピリジン−４−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸を白色固体として得た。
５．中間体１０−６の合成：
【化８５】
2021511331.tif 000196
【０２４７】
１−（２−メチルピリジン−４−アミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５２３ｍｇ、４．０５当量）およびＨＡＴＵ（５７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、プロパ−２−イン−１−アミン（１６７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物の撹拌を２時間継続し、Ｃ１８カラムを備えるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ：移動相、移動相Ａ：水（Ｈ２Ｏ中、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；グラジエント：２６分間で、５％のＢから７０％のＢまで；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより精製した。これにより、１６０ｍｇ（４７％）の２−メチル−Ｎ−［５−［（プロパ−２−イン−１−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。
６．中間体１０−７の合成：
【化８６】
2021511331.tif 000197
【０２４８】
２−メチル−Ｎ−［５−［（プロパ−２−イン−１−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ＦｅＣｌ３（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。混合物を８０℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムを備えるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ：移動相、移動相Ａ：水（Ｈ２Ｏ中、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；グラジエント：３６分間で、５％のＢから７０％のＢまで；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより精製した。これにより、９１．７ｍｇ（６１％）の２−メチル−Ｎ−［５−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。
７．化合物１３９の合成：
【化８７】
2021511331.tif 000198
【０２４９】
ラセミ混合物（８０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分間で３０のＢから３０のＢまで；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．２０；ＲＴ２：６．５５。これにより、３２．４ｍｇ（４１％）の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物１３９）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：      （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ，    ｐｐｍ）：  δ  ８．５５−８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４），  ７．８８−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３−７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１），  ７．４３−７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８），    ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７１−５．６５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８），    ３．２０−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），      ３．０８−２．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），    ２．１５−２．０５  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２５０】
以下の化合物は、化合物１３９について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化８８】
2021511331.tif 000199
（実施例１１）
化合物１４１の合成
１．中間体１１−２の合成：
【化８９】
2021511331.tif 000200
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（３５０ｍＬ）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（８．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２時間６０℃に、その後、一晩１００℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１５／８５）により精製して、１５ｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ−５６）。
２．中間体１１−３の合成：
【化９０】
2021511331.tif 000201
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２１ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、沈殿物を採集し、乾燥して、２．９ｇの（１Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン二塩酸塩を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ−１７）。
３．化合物１４１の合成：
【化９１】
2021511331.tif 000202
【０２５３】
２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、２．３当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＥＤＣＩ（８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＩＥＡ（１１．３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、５．０当量）および（１Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（４．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、４時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製して、中間生成物を得た。次いで、この中間生成物をヘキサンとＥＡとの混合物（１５／１）とすり混ぜて、４．７５ｇ（８８％）の生成物を灰色固体として得た。この回分を前の回分（１１．６ｇのアミンから６．５ｇを得た）と合わせた。混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらｎ−ヘキサン（１．５Ｌ）に滴下添加した。沈殿物を採集し、乾燥して、１０．８ｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（化合物１４１）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：        （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ７．８，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ７．４，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．１９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２５４】
以下の化合物は、化合物１４１について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化９２−１】
2021511331.tif 000203
【化９２−２】
2021511331.tif 000204
【化９２−３】
2021511331.tif 000205
【化９２−４】
2021511331.tif 000206
（実施例１２）
化合物１４２の合成
１．中間体１２−２の合成：
【化９３】
2021511331.tif 000207
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパノイル２−メチルプロパノエート（２８．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間、その後１００℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（５００ｍＬ）により希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、４７ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
２．中間体１２−３の合成：
【化９４】
2021511331.tif 000208
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２１．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１５５ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を採集し、乾燥して、１６．３ｇ（８３％）の（１Ｒ）−５−［５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩を白色固体として得た。
３．化合物１４２の合成：
【化９５】
2021511331.tif 000209
【０２５７】
２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（３７．８ｇ、２９５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（４０．１ｇ、２９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（５６．７ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１０２ｇ、７８５ｍｍｏｌ、４．０当量）および（１Ｒ）−５−［５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（５５．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、さらなる後処理のために、同じ手順を使用して作製した４つの他の回分（ＳＭのアミンが３．６、３５．７、１９７および１９７ｍｍｏｌのスケール）と合わせた。合わせた溶液に水を添加した。沈殿物を濾過により採集し、さらなる水により洗浄し、ＤＣＭに再溶解した。ＤＣＭ溶液を水および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２１０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（化合物１４２）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５４  （Ｍ＋Ｈ）．      １Ｈ−ＮＭＲ：      （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）  δ    ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．７，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
（実施例１３）
化合物１４３の合成
１．中間体１３−２の合成：
【化９６】
2021511331.tif 000210
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に、塩化シクロブタンカルボニル（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３時間６０℃に、次いで、一晩１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、５／９５）により精製して、３．３ｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。
２．中間体１３−３の合成：
【化９７】
2021511331.tif 000211
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、２１ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿物を採集し、乾燥して、２ｇ（８１％）の（１Ｒ）−５−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩を白色固体として得た。
３．化合物１４３の合成：
【化９８】
2021511331.tif 000212
【０２６０】
２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−５−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＥＤＣＩ（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＤＩＥＡ（４．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（３５：６５）を用いるＣ１８カラムにより精製して、９４６ｍｇ（４２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（化合物１４３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６６．０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：    （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）：    δ  ８．０１  −  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３２  −  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例１４）
化合物１８３の合成：
【化９９】
2021511331.tif 000213
【０２６１】
２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（９．６ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＥＤＣＩ（１３．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１９．２ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ、３．８０当量）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（９．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）および水（１Ｌ）に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）により５回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）により５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、２／３）により精製して、８．７ｇ（６６％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（化合物１８３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  −  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１５）
化合物１８４の合成
１．中間体１５−２の合成：
【化１００】
2021511331.tif 000214
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（８．４ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１０５℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、１７．５ｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
２．中間体１５−３の合成：
【化１０１】
2021511331.tif 000215
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１７．６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物をエタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）により１２に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１．２ｇの（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを褐色油状物として得た。
３．化合物１８４の合成：
【化１０２】
2021511331.tif 000216
【０２６４】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１９．８ｇ、１４５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（２８ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１１．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液により３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、７４／２６）により精製して、中間生成物を得た。中間生成物をＥＡとＰＥとの混合物（１／１０）とすり混ぜて、１４．５ｇ（８８％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物１８４）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３８  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ，  ３００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：      δ  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１−７．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１３−２．８１    （４Ｈ，  ｍ），  ２．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．７  Ｈｚ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．３３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）．
（実施例１６）
化合物１９６の合成
１．中間体１６−２の合成：
【化１０３】
2021511331.tif 000217
【０２６５】
５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（５００ｍＬ）溶液に、３時間の期間、炭酸ナトリウム（４５．９ｇ、４３４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＩ２（３６．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして添加した。混合物を１時間撹拌し、塩化水素（２Ｎ）によりｐＨ７にした。得られた沈殿物を採集し、乾燥して、３９ｇ（９１％）の５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オールを白色固体として得た。
２．中間体１６−３の合成：
【化１０４】
2021511331.tif 000218
【０２６６】
５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール（３９．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＡＣＮ（６００ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、炭酸カリウム（５４．５ｇ、３９６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＢｎＢｒ（２３．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下添加した。混合物を室温で５．５時間撹拌し、０℃に冷却し、０℃で水の滴下添加によりクエンチした。固体を濾過により採集し、ＰＥ（１００ｍＬ）中の５％ＥＡとすり混ぜて、４４．４ｇ（８６％）の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピリジンを白色固体として得た。
３．中間体１６−４の合成：
【化１０５】
2021511331.tif 000219
【０２６７】
−２０℃に冷却した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピリジン（４０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、８７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。混合物を−２０℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１１．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、−２０℃に冷却して戻し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。得られた溶液をＥＡ（５００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、２８ｇ（９３％）の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
４．中間体１６−５の合成：
【化１０６】
2021511331.tif 000220
【０２６８】
０℃に冷却した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（２７ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＦｅＣｌ３（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、１１ｇ（５９％）の５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルバルデヒドを薄黄色固体として得た。
５．中間体１６−６の合成：
【化１０７】
2021511331.tif 000221
【０２６９】
５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルバルデヒド（１１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、２０分間の期間にわたりヨウ化トリメチル（オキソ）−６−スルファニリウム（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１５．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ）により４回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、７．６ｇ（６５％）の６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オールを黄色固体として得た。
６．中間体１６−７の合成：
【化１０８】
2021511331.tif 000222
【０２７０】
０℃に冷却した６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オール（４．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（８５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（５．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＢＵ（３．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分間滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（１５０ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）により２回、およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、１．６ｇ（３５％）の３−アジド−６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジンを無色油状物として得た。
７．中間体１６−８の合成：
【化１０９】
2021511331.tif 000223
【０２７１】
３−アジド−６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）および水酸化カリウム（５８３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（５．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間、その後５５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）により希釈した。得られた溶液を、ＥＡ（５０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、１．０ｇの６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミンを黄色油状物として得た。
８．中間体１６−９の合成：
【化１１０】
2021511331.tif 000224
【０２７２】
２−メチルピリジン−４−カルボン酸（３０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９８１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（６６６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を２時間撹拌し、ＥＡおよび水に注ぎ入れた。水層をＥＡ（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／１０）により精製して、４４０ｍｇ（７７％）のＮ−［６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。
９．中間体１６−１０の合成：
【化１１１】
2021511331.tif 000225
【０２７３】
Ｎ−［６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（８０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬ）により２回、およびブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／１５）により精製して、４００ｍｇ（６８％）のＮ−［６−シアノ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを薄黄色固体として得た。
１０．中間体１６−１１の合成：
【化１１２】
2021511331.tif 000226
【０２７４】
Ｎ−［６−シアノ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０５当量）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５０ｍｇのＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。
１１．中間体１６−１２の合成：
【化１１３】
2021511331.tif 000227
【０２７５】
Ｎ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロアセチル２，２−ジフルオロアセテート（４１６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝９５／５を１０分以内に水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝７５／２５まで増大；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによりフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１２０ｍｇ（３０％）のＮ−［６−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）： δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
１２．化合物１９６の合成：
【化１１４】
2021511331.tif 000228
【０２７６】
Ｎ−［６−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２．１２＊１５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（１３分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍによるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、３７．４ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物１９６）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ  −ＮＭＲ：        （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）： δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７７】
以下の化合物は、化合物１９６について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１１５】
2021511331.tif 000229
（実施例１７）
化合物２１７の合成
１．中間体１７−２の合成：
【化１１６】
2021511331.tif 000230
【０２７８】
−１０℃に冷却した２，２−ジフルオロアセトニトリル（２５ｇ、３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（２３ｇ、３４９ｍｍｏｌ、１．１当量、水中５０重量％）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ＴＨＦと２回共沸させて、３７ｇの（Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドを緑色液体として得た。
２．中間体１７−３の合成：
【化１１７】
2021511331.tif 000231
【０２７９】
（１Ｒ）−１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（４．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２．３８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、３／２）により精製して、２．５２ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［［（１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを褐色固体として得た。
３．中間体１７−４の合成：
【化１１８】
2021511331.tif 000232
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［［（１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１．５３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、８．３ｍＬ、２．０当量）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、４９０ｍｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄オレンジ色固体として得た。
４．中間体１７−５の合成：
【化１１９】
2021511331.tif 000233
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＴＨＦおよび水に再溶解した。ＮａＯＨ（２Ｎ）により溶液のｐＨを１２に調整し、ＥＡにより４回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５００ｍｇの（１Ｒ）−５−［３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを緑色油状物として得た。
５．化合物２１７の合成
【化１２０】
2021511331.tif 000234
【０２８２】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＯＡｔ（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、（１Ｒ）−５−［３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過して固体沈殿物を除去し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３５．０％から８分間で５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、３１．４ｍｇ（３７％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２１７）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ，  δ  ｐｐｍ）：          δ  ８．１０−８．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−６．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５２．２），  ６．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７２−５．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１），  ４．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２５−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．５９  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．０２  （１  Ｈ，  ｍ）．
【０２８３】
以下の化合物は、化合物２１７について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１２１】
2021511331.tif 000235
（実施例１８）
化合物２２２の合成
１．中間体１８−２の合成：
【化１２２】
2021511331.tif 000236
【０２８４】
６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（１００ｇ、６６６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．５Ｌ）溶液に、ピリジン（１５８ｇ、２．０ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｇ、１．１ｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（０．５Ｌ）溶液を２時間の期間をかけて滴下添加した。次いで、混合物を０〜４℃で３時間撹拌し、水（１Ｌ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をクエン酸（１Ｎ、５００ｍＬ）により２回、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１９４．５ｇの３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを黒色固体として得た。黒色固体を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１８−３の合成：
【化１２３】
2021511331.tif 000237
【０２８５】
０℃に冷却したＲＢフラスコ中のギ酸（１０７．３ｇ、２．３ｍｏｌ、３．５当量）に、撹拌しながら３０分間の期間、ＴＥＡ（７６ｇ、７５１．１ｍｍｏｌ、２．３当量）を滴下添加した。この混合物に、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９４．５ｇ、６６６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液、および（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（６．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、追加量の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をさらに１日間撹拌し、水に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、濾過して、固体副生物を除去した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２０８ｇの（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを暗褐色油状物として得た。暗褐色油状物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体１８−４の合成：
【化１２４】
2021511331.tif 000238
【０２８６】
０℃に冷却した（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（２０８ｇ、６６５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２．５Ｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（２２８．８ｇ、８３１．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、およびＤＢＵ（１５１．７ｇ、９９８．２４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５０分間の期間をかけて滴下添加した。混合物を一晩撹拌し、ＥＡ（２Ｌ）および水（１Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、５／９５）により精製して、１６２ｇの（３Ｓ）−３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。
４．中間体１８−５の合成：
【化１２５】
2021511331.tif 000239
【０２８７】
（３Ｓ）−３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６２．４ｇ、５２５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＰＰｈ３（１６５．２ｇ、６２９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、４時間５０℃に加熱し、ＥＡ（８００ｍＬ）により希釈し、水（３００ｍＬ）により３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３３８．５ｇの（３Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを暗赤色油状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ−１７）。
５．中間体１８−６の合成：
【化１２６】
2021511331.tif 000240
【０２８８】
０℃に冷却した（３Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（３３８ｇ、前のステップからの暗赤色油状物、０．５２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（１５８ｇ、１．６ｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２２８ｇ、１．０ｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２Ｌ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＰＥ、４／６）により精製して、１０１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ−５６）。
６．中間体１８−７の合成：
【化１２７】
2021511331.tif 000241
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（６２．３ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６２０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（３４．３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、ＫＯＡｃ（３１．９ｇ、３２５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（６２０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で４時間、撹拌し、室温に冷却し、他の回分と合わせた（合計で、ＳＭのトリフレート１００ｇ）。得られた溶液をＥＡ（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過により除去した。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１５／８５）により精製して、中間生成物を得た。中間生成物をＥｔＯＨと水との混合物（３／２）により精製して、濾過および乾燥後に、４５ｇ（６ステップ通算で２３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃｈｉｒａｌ＿ＳＦＣ：９８．６％ｅｅ．、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍ）
７．中間体１８−８の合成：
【化１２８】
2021511331.tif 000242
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＥＡ（１０．７ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を５５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、前の回分（３００ｍｇ、ＳＭのニトリル１．２ｍｍｏｌ）と合わせ、減圧下で濃縮した。混合物をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）により２回、およびブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。白色固体生成物を、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
８．中間体１８−９の合成：
【化１２９】
2021511331.tif 000243
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（６．３ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥＡ（５００ｍＬ）により４回抽出し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）により４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、１７ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ−５６）。
９．中間体１８−１０の合成：
【化１３０】
2021511331.tif 000244
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１２５ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡとＰＥとの混合物（１．１Ｌ、１／１０）により希釈した。固体を採集し、乾燥して、１３．５ｇ（９７％）の（３Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ−１７）。
１０．化合物２２２の合成：
【化１３１】
2021511331.tif 000245
【０２９３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（１４ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（１０．９ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＥＤＣＩ（１５．４ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＤＩＥＡ（３２．３ｇ、２４９．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）により５回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）により６回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＡＣＮとすり混ぜて、１２．２ｇ（６９％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２２２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：            （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９４】
以下の化合物は、化合物２２２について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１３２−１】
2021511331.tif 000246
【化１３２−２】
2021511331.tif 000247
（実施例１９）
化合物２２８の合成
１．中間体１９−２の合成：
【化１３３】
2021511331.tif 000248
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（２．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、１．９ｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。
２．中間体１９−３の合成：
【化１３４】
2021511331.tif 000249
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液により７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３ｇ（９８％）の６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンを褐色油状物として得た。
３．中間体１９−４の合成：
【化１３５】
2021511331.tif 000250
【０２９７】
６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５４．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（１７６．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３０．０％から８分間で５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより直接精製した。この精製により、９０ｍｇ（６１％）のＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
４．化合物２２８の合成：
【化１３６】
2021511331.tif 000251
【０２９８】
Ｎ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、ヘキサンおよびエタノール（９分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、３２．７ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２２８）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：          （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：      δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２０）
化合物２３６の合成
１．中間体２０−２の合成：
【化１３７】
2021511331.tif 000252
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、塩化シクロプロパンカルボニル（１．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、１．４７ｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
２．中間体２０−３の合成：
【化１３８】
2021511331.tif 000253
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１．４７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却した。次いで、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液により９に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇの６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンをオフホワイト色の固体として得た。オフホワイト色の固体を、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。
３．中間体２０−４の合成：
【化１３９】
2021511331.tif 000254
【０３０１】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（１０１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）および６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、以下の条件：（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝９０／１０を１５分以内にＨ２Ｏ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝７０／３０まで増大；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１２０ｍｇのＮ−［６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：      （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
４．化合物２３６の合成：
【化１４０】
2021511331.tif 000255
【０３０２】
Ｎ−［６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（１５分で５０．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５６９分によるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３７．８ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物２３６）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：        （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例２１）
化合物２３８の合成
１．中間体２１−２の合成：
【化１４１】
2021511331.tif 000256
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（２４．７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（７００ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（１６．４ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、７／９３）により精製して、１８．４ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色粉末として得た。
２．中間体２１−３の合成：
【化１４２】
2021511331.tif 000257
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１６．３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１２２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＰＥ（１００ｍＬ）により希釈した。固体を採集し、乾燥して、１３．０ｇの（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
３．化合物２３８の合成：
【化１４３】
2021511331.tif 000258
【０３０５】
（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（９．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（５．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１３．０ｇ、１００．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣＩ（７．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）により３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記の手順に由来する生成物を前の回分（ＳＭのアミン２．４ｇ）と合わせ、ＤＣＭ／ＰＥにより精製して、濾過および乾燥後、１２．０ｇの（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物２３８）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：      （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：    δ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例２２）
化合物２５３の合成
１．中間体２２−２の合成：
【化１４４】
2021511331.tif 000259
【０３０６】
−７８℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃でＭｅＬｉ（４．８ｍＬ、１．６Ｍ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下添加した。次いで、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ（１．４３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）によりクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、１．５ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを黄色固体として得た。
２．中間体２２−３の合成：
【化１４５】
2021511331.tif 000260
【０３０７】
エタノールとピリジンとの混合物（２１ｍＬ、２／１）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５０９ｍｇ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．７ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
３．中間体２２−４の合成：
【化１４６】
2021511331.tif 000261
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（９７７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．８ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを褐色油状物として得た。
４．中間体２２−５の合成：
【化１４７】
2021511331.tif 000262
【０３０９】
２−ブロモブタ−１−エン（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（９５５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（１．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、１．１ｇ（２３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを黄色固体として得た。
５．中間体２２−６の合成：
【化１４８】
2021511331.tif 000263
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、塩酸（ジオキサン中の４Ｍ、１５ｍＬ、１８．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、８７０ｍｇの（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
６．化合物２５３の合成：
【化１４９】
2021511331.tif 000264
【０３１１】
（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（６２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（６０６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣＩ（９０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（６４３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、２時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件：（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：３を１０分以内にＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：２まで増大；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、７５８ｍｇ（８２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド（化合物２５３）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３８  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：      （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）    δ  ９．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  −  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．９，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１２】
以下の化合物は、化合物２５３について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１５０】
2021511331.tif 000265
（実施例２３）
化合物４１４の合成：
【化１５１】
2021511331.tif 000266
【０３１３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．７当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、５．８当量）、ＥＤＣＩ（３３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＨＯＡｔ（２３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩化水素（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３８．０％から８分間で５２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１１１．４ｍｇ（３８％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物４１４）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３７  （Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ：          （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：            δ  ７．７６−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１４】
以下の化合物は、化合物４１４について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１５２】
2021511331.tif 000267
（実施例２４）
化合物２６１の合成
１．中間体２３−２の合成：
【化１５３】
2021511331.tif 000268
【０３１５】
−７８℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＭｅＬｉ（３０．１ｍＬ、１．６Ｍ、１．５当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２５．７ｍＬ、２．５Ｍ、２．０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、ドライアイス（３０ｇ）を添加した。次いで、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた溶液を室温に加温し、ＥＡ（４００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ＥＡ、ＰＥおよびエチルエーテルの混合物（１／２０／１０）とすり混ぜて、６．２ｇ（７０％）の（１Ｒ）−１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸を白色固体として得た。
２．中間体２３−３の合成：
【化１５４】
2021511331.tif 000269
【０３１６】
（１Ｒ）−１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（３．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパ（ｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐ）−１−カルボキシイミドアミド（５４２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を２時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）により３回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１４／８６）により精製して、８００ｍｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−［［（１Ｚ）−シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。
３．中間体２３−４の合成：
【化１５５】
2021511331.tif 000270
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−［［（１Ｚ）−シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を一晩１００℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、５４０ｍｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。
４．中間体２３−５の合成：
【化１５６】
2021511331.tif 000271
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、６６０ｍｇの（１Ｒ）−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩を薄黄色固体として得た。
５．化合物２６１の合成：
【化１５７】
2021511331.tif 000272
【０３１９】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＨＯＡｔ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、（１Ｒ）−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物を２時間撹拌し、以下の条件：（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、２０．８ｍｇ（３３％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２６１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５０  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ，    ｐｐｍ）：        δ  ７．９９−７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０−２．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  １．０７  （４Ｈ，  ｍ）
【０３２０】
以下の化合物は、化合物２６１について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１５８】
2021511331.tif 000273
（実施例２５）
化合物３７２の合成
１．中間体２４−２の合成：
【化１５９】
2021511331.tif 000274
【０３２１】
（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０８当量）、ＨＯＡｔ（２．５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、１．５２当量）、ＥＤＣＩ（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＤＩＥＡ（６．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、４．０４当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１９／８１）により精製して固体を得、これをＰＥとすり混ぜて、２．６７ｇ（６９％）のＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２０  （Ｍ＋Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：          （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：      ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２０  ３２２
２．化合物３７２の合成：
【化１６０】
2021511331.tif 000275
【０３２２】
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）および水（０．５ｍＬ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（２０ｍＬ）により希釈し、濾過して固体を除去した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／１）により精製した。この生成物（６７ｍｇ）を以下の条件：（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝９５／５を１０分以内に水（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝９０／１０まで増大；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによるフラッシュ分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。これにより、４６．７ｍｇ（４７％）の（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物３７２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１８  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：          （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：    δ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ８．９，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０３２３】
以下の化合物は、化合物３７２について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１６１】
2021511331.tif 000276
（実施例２６）
化合物３７８の合成
【化１６２−１】
2021511331.tif 000277
【０３２４】
１−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）および２−ブロモ−４−メチルピリミジン（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１）により精製して、生成物を得、これを以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３１．０％から８分間で４４．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。これにより、１７．６ｍｇ（１９％）の（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物３７８）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）．      １Ｈ−ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）：    δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．５０  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ７Ｈ），  ０．２０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３２５】
以下の化合物は、化合物３７８について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１６２−２】
2021511331.tif 000278
（実施例２７）
化合物３８３の合成
１．中間体２６−２の合成：
【化１６３】
2021511331.tif 000279
【０３２６】
−１５℃に冷却した５−メチルピリダジン−３−オール（５００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、−１５℃で撹拌しながら、ピリジン（１．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０６当量）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．５６当量）の溶液を滴下添加した。窒素下、−１５〜０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１６／８４）により精製して、４００ｍｇ（３６％）の５−メチルピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。
２．化合物３８３の合成：
【化１６４】
2021511331.tif 000280
【０３２７】
１−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（９ｍＬ）溶液に、５−メチルピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２１当量）、エタノール（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１１．０当量）の水（１．５ｍＬ）溶液を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）により希釈した。混合物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）、その後以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２５．０％から８分間で３８．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、７．９ｍｇ（９％）の（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（５−（５−メチルピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物３８３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：    （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４，  ｐｐｍ）  δ  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ９．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ７．９，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３２８】
以下の化合物は、化合物３８３について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１６５】
2021511331.tif 000281
（実施例２８）
化合物４２３の合成
１．中間体２８−２の合成：
【化１６６】
2021511331.tif 000282
【０３２９】
−７８℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＭｅＬｉ（５．０７ｍＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．３２ｍＬ、２．０当量）を添加した。次いで、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチした。得られた溶液を、ＥＡ（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）とすり混ぜて、１．３２ｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。
２．中間体２８−３の合成：
【化１６７】
2021511331.tif 000283
【０３３０】
エタノール（１００ｍＬ）とピリジン（５０ｍＬ）との混合物中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水に注ぎ入れた。水溶液をＥＡにより２回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６．０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
３．中間体２８−４の合成：
【化１６８】
2021511331.tif 000284
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．９８当量）およびＮＣＳ（５．１７ｍｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、ＥＡにより希釈し、水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９．１ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
４．中間体２８−５の合成：
【化１６９】
2021511331.tif 000285
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（３．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、５．０当量）および２−ブロモブタ−１−エン（１．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、６０℃で２時間加熱し、水に注ぎ入れ、ＥＡにより２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、４２４ｍｇ（１１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
５．中間体２８−６の合成：
【化１７０】
2021511331.tif 000286
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、３．２ｍＬ、１０．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により採集して、２７５ｍｇ（８１％）の（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩を薄黄色固体として得た。
６．化合物４２３の合成：
【化１７１】
2021511331.tif 000287
【０３３４】
（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、前の回分（０．２１および１．１６ｍｍｏｌのＳＭのアミン）と合わせた。得られた溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝４５／５５）により精製して、１１１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４２３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：    δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  −  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３３５】
以下の化合物は、化合物４２３について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１７２】
2021511331.tif 000288
（実施例２９）
化合物４３１の合成
【化１７３】
2021511331.tif 000289
【０３３６】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（１０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣＩ（１４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（２４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）および（Ｒ）−５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１０２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３０．０％から８分間で４５．０％まで；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、２８．５ｍｇ（２２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４３１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３７  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：              （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９３（ｍ  ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ７．９，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例３０）
化合物４３３の合成
１．中間体３０−２の合成：
【化１７４】
2021511331.tif 000290
【０３３７】
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（６．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４３．９ｍＬ、２．２０当量）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０％、１０ｍＬ）によりクエンチし、濾過して固体を除去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを薄黄色固体として得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
２．中間体３０−３の合成：
【化１７５】
2021511331.tif 000291
【０３３８】
エタノールとピリジンとの混合物（１００／５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で約２０ｍＬの体積に濃縮し、ＥＡ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で濃縮して、６．０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
３．中間体３０−４の合成：
【化１７６】
2021511331.tif 000292
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．８当量）およびＮＣＳ（５．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．８０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固して、９．１ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
４．中間体３０−５の合成：
【化１７７】
2021511331.tif 000293
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−［（１Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（３．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、５．０当量）および２−ブロモブタ−１−エン（１．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、２時間６０℃に加熱し、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＨ２Ｏ：ＡＣＮ（５０：５０）を用いるＣ１８カラムにより精製して、４２４ｍｇ（１１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
５．中間体３０−６の合成：
【化１７８】
2021511331.tif 000294
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（４２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、３．２ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により採集して、２７５ｍｇの（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩を薄黄色固体として得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
６．化合物４３３の合成：
【化１７９】
2021511331.tif 000295
【０３４２】
（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、３．００当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２９．０％から８分間で４３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、６０．３ｍｇ（６８％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４３３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：      （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例３１）
化合物４７４の合成
１．中間体３１−２の合成：
【化１８０】
2021511331.tif 000296
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２３ｇ、７０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液に、室温でＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１７４．８ｍＬ、６９８．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）により希釈した。析出した固体を濾過により採集し、ＰＥ（２００ｍＬ）により２回洗浄し、高真空下で乾燥して、（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１６ｇ、８６％）を白色固体として得た。
２．中間体３１−３の合成：
【化１８１】
2021511331.tif 000297
【０３４４】
（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、室温で、ＨＯＡｔ（１１．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＥＤＣＩ（１６．２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を小分けにして添加した。室温で一晩撹拌した後、０℃で撹拌しながら、水（４５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。析出した固体を濾過により採集し、水（１５０ｍＬ）により２回洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４ｇ、７６．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
３．化合物４７４の合成：
【化１８２】
2021511331.tif 000298
【０３４５】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１．２ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．８ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で２−ブロモエタン−１−オール（５．２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、水（１Ｌ）により希釈し、ＥＡ（６００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０／９０）により精製して、生成物（８．３ｇ、９２％純度）をオフホワイト色の固体として得た。オフホワイト色の固体を前の回分（化合物４７４、１．８ｇ、９２％純度）と合わせ、逆相により精製して、生成物（８．１ｇ、９８％純度、９２．４％ｅｅ）を白色固体として得た。次いで、これをＴＨＦ／ＥＡ（１／２）の混合物中で撹拌し、濾過して、（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４７４）（５．３６ｇ、９９．６％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：            （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：        ［Ｍ＋Ｈ］＋    ３６８ ．  １Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ    ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ  ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３４６】
以下の化合物は、化合物４７４について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１８３】
2021511331.tif 000299
化合物４７４の代替合成
１．中間体３１−２ａの合成：
【化１８４】
2021511331.tif 000300
【０３４７】
エチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（２５．３ｇ、１４４．１ｍｍｏｌ、１．０９当量）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルエタン−１−オール（９６％純粋、１２．４ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＬｉＯＨ（７．５ｇ、３１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱還流し、室温に冷却し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加した。固体を採集し、乾燥した。次いで、固体を氷浴中の５００ｍＬ  ＲＢに移した。この混合物がｐＨ１に到達するまで、この混合物にＨＣｌ（６Ｎ）を添加し、０℃で撹拌を３０分間継続した後、濾過した。固体を採集し、乾燥して、（１８．８ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ、７７．１％）の１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  １５７．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．
２．化合物４７４の合成：
【化１８５】
2021511331.tif 000301
【０３４８】
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、（Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（２４．３ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、９．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３２．４ｇ、３２０．２ｍｍｏｌ、３．５当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（１９．３ｇ、１００．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。次いで、混合物を一晩４５℃に加熱し、水（７００ｍＬ）を添加し、除熱しながら１時間撹拌し、濾過した。固体をさらなる水（２００ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４７４）（３２．９ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６８．２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  −  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３４９】
以下の化合物は、化合物４７４の代替合成について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化１８６】
2021511331.tif 000302
（実施例３２）
化合物４９５の合成
１．中間体３２−２の合成：
【化１８７】
2021511331.tif 000303
【０３５０】
０℃に冷却した４−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２３０ｍｇ、０．０２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｒ，Ｒ−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒（２００ｍｇ、０．０７当量）、および次亜塩素酸ナトリウム（８％〜１０％水溶液、２１．９ｇ、１．７当量）を滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、０℃で６−ブロモ−１Ｈ−インデン（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、その後次亜塩素酸ナトリウム（８％〜１０％水溶液、２１．９ｇ、１．７当量）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間、および室温で２．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過して固体を除去した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、７００ｍｇ（２２％）の、（１ａＳ，６ｂＲ）−４−ブロモ−１ａＨ，２Ｈ，６ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンと（１ａＲ，６ａＳ）−４−ブロモ−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンの混合物を得た。
２．中間体３２−３の合成：
【化１８８】
2021511331.tif 000304
【０３５１】
（１ａＲ，６ａＳ）−４−ブロモ−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（７００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（２５％〜２８％、７ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、７６０ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを褐色固体として得た。
３．中間体３２−４の合成：
【化１８９】
2021511331.tif 000305
【０３５２】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（７６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（８４４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下添加した。混合物を３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを黄色固体として得た。
４．中間体３２−５の合成：
【化１９０】
2021511331.tif 000306
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．４６ｇ、２．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（５３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３時間撹拌し、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、３／９７）により精製して、０．９５ｇ（６４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。
５．中間体３２−６の合成：
【化１９１】
2021511331.tif 000307
【０３５４】
ジオキサンと水との混合物（３０ｍＬ、１／１）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（９５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素下、ＫＯＡｃ（４２２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、第２世代Ｘｐｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（９０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、８／９２）により精製して、６４４ｍｇ（７７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄黄色泡沫として得た。
６．中間体３２−７の合成：
【化１９２】
2021511331.tif 000308
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、５６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
７．中間体３２−８の合成：
【化１９３】
2021511331.tif 000309
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１１ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（１９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、９／９１）により精製して、４６０ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
８．中間体３２−９の合成：
【化１９４】
2021511331.tif 000310
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、２８０ｍｇ（９９％）の（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
９．化合物４９５の合成：
【化１９５】
2021511331.tif 000311
【０３５８】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＡｔ（１０８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）および（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール塩酸塩（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、以下の条件：（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２１．０％から８分間で３３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、４８ｍｇ（３４％）のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物４９５）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５４  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ−ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  −  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例３３）
化合物５１７の合成
１．中間体３３−２の合成：
【化１９６】
2021511331.tif 000312
【０３５９】
０℃に冷却した、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．４５当量）を小分けにして添加した。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートを薄黄色固体として得た。
２．中間体３３−３の合成：
【化１９７】
2021511331.tif 000313
【０３６０】
ジオキサンと水との混合物（３２ｍＬ、１／１）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素下、ＫＯＡｃ（９６２ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）、第２世代Ｘｐｈｏｓ（３８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（２．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、１．０６ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートを白色固体として得た。
３．中間体３３−４の合成：
【化１９８】
2021511331.tif 000314
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（１．０１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３８４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。
４．中間体３３−５の合成：
【化１９９】
2021511331.tif 000315
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメート（１．１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（７０３ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／８）により精製して、８６０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。
５．中間体３３−６の合成：
【化２００】
2021511331.tif 000316
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバメート（８６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、固体を採集し、乾燥して、５２０ｍｇ（７４％）の６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン塩化水素を白色固体として得た。
６．中間体３３−７の合成：
【化２０１】
2021511331.tif 000317
【０３６４】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３８当量）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３９８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５．７当量）、ＨＯＡｔ（１６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＥＤＣＩ（２３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．２８当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン塩化水素（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、続いて以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを２５．０％から８分間で５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１７０ｍｇ（９０％）のＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ：        １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
７．化合物５１７の合成：
【化２０２】
2021511331.tif 000318
【０３６５】
ラセミ混合物（９０ｍｇ）を、以下の条件：（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（２０分で２５．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍによるキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、３３．３ｍｇ（３７％）の（Ｒ）−Ｎ−（６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物５１７）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ：      （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：    δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３６６】
以下の化合物は、化合物５１７について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２０３】
2021511331.tif 000319
（実施例３４）
化合物５３８
１．中間体３４−２の合成：
【化２０４】
2021511331.tif 000320
【０３６７】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ４ＯＡｃ（２７．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ、２０．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で４時間、および８０℃で１２時間撹拌し、約１０ｍＬに濃縮した。次いで、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液により８〜９に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と混合した。得られた溶液を分離し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）により４回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．２ｇの７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミンを薄黄色油状物として得た。
２．中間体３４−３の合成：
【化２０５】
2021511331.tif 000321
【０３６８】
−５℃に冷却した７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミン（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を４５分間の期間をかけて滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサンとすり混ぜて、（７．２ｇ、９９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）カルバメートを白色固体として得た。
３．中間体３４−４の合成：
【化２０６】
2021511331.tif 000322
【０３６９】
ジオキサンと水の混合物（２０ｍＬ、１／１）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）カルバメート（７．２ｇ、２１．９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（０．７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２当量）および酢酸カリウム（４．４ｇ、４４．８ｍｏｌ、２．０４当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／１０）により精製して、３．０ｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）カルバメートを白色固体として得た。
４．中間体３４−５の合成：
【化２０７】
2021511331.tif 000323
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）カルバメート（２．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１２０ｍＬ）により希釈し、ブライン（１０ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］カルバメートを薄黄色油状物として得た。
５．中間体３４−６の合成：
【化２０８】
2021511331.tif 000324
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］カルバメート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（４６６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により精製して、６３０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］カルバメートを白色固体として得た。
６．中間体３４−７の合成：
【化２０９】
2021511331.tif 000325
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、４１．４当量）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ＥＡにより希釈し、２０分間撹拌した。固体生成物を濾過により採集し、高真空下で乾燥して、４００ｍｇの７−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミンを白色固体として得た。
７．中間体３４−８の合成：
【化２１０】
2021511331.tif 000326
【０３７３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４６．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）および７−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３４．０％から８分間で４７．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製により、１７０ｍｇ（９０％）のＮ−［６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
８．化合物５３８の合成：
【化２１１】
2021511331.tif 000327
【０３７４】
Ｎ−［７−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ混合物を以下の条件：（カラム：修復Ｃｈｉｒａｌ  ＩＣ；カラムサイズ：（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１４  ０．４６＊１０ｃｍ；３．５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；機器：ＬＣ−７９；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣにより精製した。この精製により、（Ｒ）−Ｎ−（７−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物５３８）（１５．１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）  δ  ７．６８  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．７，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例３５）
化合物５４２の合成
【化２１２】
2021511331.tif 000328
【０３７５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．５当量；Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット番号３５２０６２）を添加した。アルゴン雰囲気下、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（１００ｍＬ×３）により洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、生成物（１．４８ｇ、４７．３％ｅｅ）を得た。この生成物を、同じ手順を使用して作製した前の回分（６８０ｍｇ）と合わせた。これを、ＡＣＮ／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ、２／１）の混合物中で撹拌することにより精製し、濾過して、Ｎ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．２ｇ、９７％ｅｅ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例３６）
化合物５４１の合成
【０３７６】
化合物５４１は、（２Ｒ）−２−メチルオキシランの代わりに（２Ｓ）−２−メチルオキシランを使用して、化合物５４１について記載されている方法に類似した方法により調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３７）
中間体Ｉ
１．中間体３７−２の合成：
【化２１３】
2021511331.tif 000329
【０３７７】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８０ｇ、３８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２７．８ｇ、２３７．６１ｍｍｏｌ、０．６３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、０．０３６当量）を添加した。油浴中、８０℃で一晩撹拌した後、混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を酢酸エチルと水との混合物（８００ｍＬ、１／１）により希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により残渣を精製して、生成物を得た。この生成物をＰＥ／ＥＡの混合物（８０ｍＬ、１０／１）とすり混ぜて、４８．３ｇ（８１％）の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルを黄色固体として得た。
２．中間体３７−３の合成：
【化２１４】
2021511331.tif 000330
【０３７８】
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（６１．５ｇ、３９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１．５Ｌ）溶液に、ＨＯ−ＮＨ２．ＨＣｌ（８１．１ｇ、１．２ｍｏｌ、３．００当量）およびＴＥＡ（１５８．３ｇ、１．６ｍｏｌ、４．００当量）を添加した。８５℃で２．５時間撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、８０ｇ（９９％）の（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシイミドアミドを黄色固体として得た。
３．中間体３７−４の合成：
【化２１５】
2021511331.tif 000331
【０３７９】
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシイミドアミド（３０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。９０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により残渣を精製して、２２ｇ（６６％）のＮ−［（１Ｚ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ヒドロキシルアミンを褐色固体として得た。
４．中間体Ｉの合成：
【化２１６】
2021511331.tif 000332
【０３８０】
ＭｅＯＨとＴＨＦとの混合物（３００／３００ｍＬ）中のＮ−［（１Ｅ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ヒドロキシルアミン（１５．６ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｏＯ３（１９．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７３．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を小分けにして添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性）（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、生成物を得た。この生成物をＥＡ：ＰＥ（１／１０）とすり混ぜて、１１ｇ（７５％）の５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（中間体Ｉ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ−１７）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，  ３００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：        δ  ７．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５６−４．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ３．１６−３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４４−２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−１．８０  （１Ｈ，  ｍ）
（実施例３８）
中間体ＩＩ
１．中間体３８−２の合成：
【化２１７】
2021511331.tif 000333
【０３８１】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０ｇ、２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、窒素下、（３Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（ＰｈＭｅ中の１Ｍ）（３７ｍＬ、０．１５当量）を添加した。この後に、−１０℃で撹拌しながら、１時間かけて、ボラン−メチルスルフィド（ＴＨＦ中の１０Ｍ）（３２．２ｇ、１．４当量）を滴下添加した。−１０℃で３時間撹拌した後、反応物を、水（２００ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた溶液を、ＥＡ（２００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＰＥ中の１％ＴＥＡと共に充填）クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／３）により残渣を精製して、生成物を得た。この生成物をヘキサン（３００ｍＬ）とすり混ぜて、３８ｇ（７５％）の（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを薄黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ−１７）。
２．中間体３８−３の合成：
【化２１８】
2021511331.tif 000334
【０３８２】
（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４２ｇ、１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＤＰＰＡ（７４．２９ｇ、２６９．９５ｍｍｏｌ、１．３７当量）を添加した。混合物に、０℃で撹拌しながら、１時間かけてＤＢＵ（４５ｇ、２９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下添加した。０〜１５℃で３時間撹拌した後、混合物をＥＡ（４００ｍＬ）により希釈し、水（４００ｍＬ）により３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＰＥ中の１％ＴＥＡと共に充填）クロマトグラフィー（ＰＥ）により残渣を精製して、４４．４ｇ（９５％）の（１Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを暗褐色油状物として得た。暗褐色油状物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９５、１９７（Ｍ−４２）。
３．中間体３８−４の合成：
【化２１９】
2021511331.tif 000335
【０３８３】
（１Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン（４４．３ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７６ｇ、３３７ｍｍｏｌ、１．８１当量）を注意深く添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥＡ（５００ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、７００ｍＬ）により希釈し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を分離し、水層をＥＡ（３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、５００ｍＬ）により２回抽出し、水層を合わせた。水層のｐＨを水酸化ナトリウム（飽和）により１１に調整し、ＥＡ（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３１．８ｇ（８０％）の（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを黄色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９５、１９７（Ｍ−１６）。
４．中間体３８−５の合成：
【化２２０】
2021511331.tif 000336
【０３８４】
（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（３１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、−５℃でＴＥＡ（２２．７ｇ、２２４．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３９．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を４５分間の期間かけて滴下添加した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン（３００ｍＬ）とすり混ぜて、３８．７ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５６、２５８（Ｍ＋Ｈ−５６）。
５．中間体３８−６の合成：
【化２２１】
2021511331.tif 000337
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２５．５ｇ、８１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２７０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（１７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、第２世代Ｐｈｏｓ触媒前駆体（９６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５８４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびＫＯＡｃ（１６．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．００当量）の水溶液（２７０ｍＬ）を添加した。１０５℃で５時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（５００ｍＬ）により希釈した。固体を濾過により除去した。濾液を分離し、水層をＥＡ（３００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１５／８５）により精製して、２０ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体３８−７の合成：
【化２２２】
2021511331.tif 000338
【０３８６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥｔＯＨ（６００ｇ、１３．０ｍｏｌ、９６当量）溶液に、Ｎ２下、ＴＥＡ（２７．４ｇ、２７１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（３５ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。７５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、４５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートがオフホワイト色の固体を得た。オフホワイト色の固体を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
７．中間体３８−８の合成：
【化２２３】
2021511331.tif 000339
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（４．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＥＡとヘキサンとの混合物とすり混ぜて、２．８ｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートを薄黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
８．中間体ＩＩの合成：
【化２２４】
2021511331.tif 000340
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（飽和）により溶液のｐＨを１０に調整し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより残渣を精製して、１．１ｇ（５６％）の（１Ｒ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（中間体ＩＩ）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ−１６）。１Ｈ−ＮＭＲ：        （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  ７．８５  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ７．５，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ９．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例３９）
中間体ＩＩＩ
１．中間体３９−２の合成：
【化２２５】
2021511331.tif 000341
【０３８９】
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化Ｓ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニル４１．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、０℃で１５分間の期間をかけて、ｔ−ＢｕＯＫ（２１．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして添加した。次いで、混合物を室温に加温した。室温で１．５時間撹拌した後、得られた溶液を水（５００ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）により４回抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、物質を得た。この物質を前の回分（同一スケール）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／４）により精製して、５１．７ｇの６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを白色固体として得た。生成物をＮ２下に維持した。
２．中間体３９−３の合成：
【化２２６】
2021511331.tif 000342
【０３９０】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４８０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＰＰＡ（４２．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびトルエン（２０ｍＬ）中のＤＢＵ（２３．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を３０分間の期間をかけて滴下添加した。１５℃で３．５時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（５００ｍＬ）により希釈し、ブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、３０ｇ（９０％）の３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを薄黄色油状物として得た。
３．中間体３９−４の合成：
【化２２７】
2021511331.tif 000343
【０３９１】
３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２８ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、室温でＰＰｈ３（４５．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を水酸化カリウム（１６．３ｇ、２９１ｍｍｏｌ、２．４９当量）の水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、さらに３時間撹拌した。次いで、混合物を２時間、５５℃に加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）により希釈した。水層をＥＡ（３００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥＡ、１／９）により精製して、１８ｇの６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンを黄色油状物として得た。
４．中間体３９−５の合成：
【化２２８】
2021511331.tif 000344
【０３９２】
０℃に冷却した６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１８．１ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＴＥＡ（１７．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．４ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）により希釈し、水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、６／９４）により精製して、１８．４ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。
５．中間体３９−６の合成：
【化２２９】
2021511331.tif 000345
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバメート（１７．４ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２６０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＦｅＫ４（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、２Ｇ−Ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（６５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびＫＯＡｃ（１１ｇ、１１２ｍｍｏｌ、２．０３当量）の水溶液（２６０ｍＬ）を添加した。８０℃で４時間撹拌した後、得られた溶液をＥＡ（５００ｍＬ）により希釈し、濾過して固体を除去した。水層をＥＡ（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１９／８１）により精製して、１４．３ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。
６．中間体ＩＩＩの合成：
【化２３０】
2021511331.tif 000346
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルバメート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）溶液に、ＨＯＮＨ２．ＨＣｌ（７．０６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、２．００当量）および炭酸水素ナトリウム（１３ｇ、１５５ｍｍｏｌ、３．０３当量）を添加した。８０℃で４時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、１４．３ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（中間体ＩＩＩ）を白色固体として得た。
（実施例４０）
中間体ＩＶ
１．中間体４０−２の合成：
【化２３１】
2021511331.tif 000347
【０３９５】
ＤＣＥ（８００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）との混合物中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアザニウム（１１３ｇ、３２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）およびＮａＨＳＯ３（５％、５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４５．３ｇの１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロエタン−１−オンを褐色固体として得た。
２．中間体４０−３の合成：
【化２３２】
2021511331.tif 000348
【０３９６】
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（４３．１ｇ、１７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１．２Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（２６．２ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（８００ｍＬ）に再溶解し、水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＰＥ、３／７）により精製して、１５ｇ（４１％）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンを黄色固体として得た。
３．中間体４０−４の合成：
【化２３３】
2021511331.tif 000349
【０３９７】
０℃に冷却したＦＡ（１４．６ｇ、３１８ｍｍｏｌ、３．５当量）に、窒素下で撹拌しながら、ＴＥＡ（２７．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この混合物に、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（１９．４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液、および（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（１．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた溶液を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）により精製して、１３．４ｇ（６９％）の９６％ｅｅを有する（３Ｒ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを黄色固体として得た。（Ｃｈｉｒａｌ＿ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ４．６＊１００ｍｍ、５μｍ）。
４．中間体４０−５の合成：
【化２３４】
2021511331.tif 000350
【０３９８】
０℃に冷却した（３Ｒ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（１３．４ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２０．６ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトルエン（５０ｍＬ）中のＤＢＵ（１４．２ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を滴下添加した。混合物を一晩撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２５０ｍＬ）により２回、およびブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、５／９５）により精製して、１０．４ｇの（３Ｓ）−３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを黄色油状物として得た。
５．中間体４０−６の合成：
【化２３５】
2021511331.tif 000351
【０３９９】
（３Ｓ）−３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１０．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２２．８ｇ、８６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および水酸化カリウム（６．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．５当量）の水溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および室温で一晩撹拌した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、１０．６ｇの（３Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンを黄色油状物として得た。
６．中間体ＩＶの合成：
【化２３６】
2021511331.tif 000352
【０４００】
０℃に冷却した（３Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（１０．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を３０分間の期間、滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、６０／４０）により精製して、中間生成物を得、これをエタノール／水（５／４）とすり混ぜて、９．２ｇ（９７％ｅｅ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（中間体ＩＶ）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ−５６）。１Ｈ−ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ） δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
（実施例４１）
中間体Ｖ
【化２３７】
2021511331.tif 000353
【０４０１】
ＡＣＮ（７５０ｍＬ）中のエチル２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボキシレート（１００ｇ、７０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１４ｇ、１．５ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（２１０ｇ、１．４７ｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を１４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、フィルターケーキをＡＣＮ（３００ｍＬ）により３回洗浄した。合わせた濾液を室温で水性ＮａＯＨ（４Ｎ、２２０ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ、１．２当量）と合わせ、１時間撹拌した。次いで、ＡＣＮを回転蒸発により除去し、水溶液のｐＨをＨＣｌ（６Ｎ）により１〜２に調整した。この混合物に、沈殿物を溶解するのに十分なＥＡを添加した。相を分離し、水層をＥＡ（１Ｌ）により４回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。物質をＤＣＭ（１６５ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌した。固体を濾過により採集し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）により３回洗浄し、真空下で乾燥して、２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−カルボン酸（２７ｇ、３０％）（中間体Ｖ）を白色固体として得た。
（実施例４１）
中間体ＶＩ
【化２３８】
2021511331.tif 000354
【０４０２】
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．６ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．５０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ＥＡ（５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１３／８７）により精製して、２．０５ｇの１−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体ＶＩ）をオフホワイト色の固体として得た。
（実施例４２）
化合物２９５の合成
【化２３９】
2021511331.tif 000355
【０４０３】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体５−６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁物に、室温で、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびイソシアナトメタン（１５．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨとすり混ぜて、１４．４ｍｇの（Ｒ）−１−（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル尿素（化合物２９５）を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  Ｊ  ＝  １６．４，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４０４】
以下の化合物は、化合物２９５について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２４０】
2021511331.tif 000356
（実施例４３）
化合物３０４の合成
【化２４１】
2021511331.tif 000357
【０４０５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体３１−２（１．０４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁物に、０℃でピリジン（６．２ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびクロロギ酸メチル（０．４４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥＡにより希釈し、水、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてＥＡ／ＨＥ（２０〜１００％）を使用してシリカゲル上で精製して、固体を得た。固体をアセトニトリルとすり混ぜて、１．０３ｇのメチル（Ｒ）−（５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（化合物３０４）を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  塩化メチレン−ｄ２）  δ  ８．００  −  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  −  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  −  ２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０６】
以下の化合物は、化合物３０５について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２４２】
2021511331.tif 000358
（実施例４４）
化合物５５１の合成
１．中間体４４−３の合成：
【化２４３】
2021511331.tif 000359
【０４０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣＩ（５．８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（７．５ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル４−メチルベンゼンスルホネート（５．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、撹拌を一晩継続した。この混合物に水（６０．０ｍＬ）を添加した。固体を採集し、さらなる水（２０．０ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、３．５ｇ（８６％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４４−３）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ２６７．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  塩化メチレン−ｄ２）  δ  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６４  （ｍ，１Ｈ），  ２．０３−１．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
２．中間体４４−４の合成：
【化２４４】
2021511331.tif 000360
【０４０８】
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁物に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗ、４．０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱し、濃縮乾固して、３．３ｇ（９８％）の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４４−４）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物５５１の合成：
【化２４５】
2021511331.tif 000361
【０４０９】
トルエンとＤＭＦとの混合物（５．０ｍＬ、９／１）中の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁物に、２−メトキシプロパン酸メチル（１６５．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を密封し、一晩１２０℃に加熱し、室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、以下の条件：（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ｓｅｒｉｅｓ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｘ  Ｇｅｎｍｕｎｉ、５μｍ，２１．５＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１  ＨＣＯＯＨ）およびＡＣＮ（ＡＣＮを３５．０％から８分間で５５．０％まで）による分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製より、８５ｍｇ（４９％）のＮ−（（１Ｒ）−５−（５−（１−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物５５１）を得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６８．１  （Ｍ＋Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  塩化メチレン−ｄ２）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），    ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４１０】
以下の化合物は、化合物５５１について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２４６】
2021511331.tif 000362
（実施例４５）
化合物６０９の合成
【０４１１】
１．中間体４５−２の合成：
【化２４７】
2021511331.tif 000363
【０４１２】
窒素下、−７８℃に冷却し、２０分間撹拌した１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（２４．５ｇ、９２．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の２．５ｍｏｌ／Ｌ、４４ｍＬ、１．２０当量）を滴下添加した。反応混合物の撹拌を−７８℃で１時間継続した後、ＤＭＦ（８．１ｇ、１１０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。−７８℃で４５分間撹拌した後、反応物を水（２００ｍＬ）により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、混合物を得、これをヘキサン（２００ｍＬ）とさらにすり混ぜて、３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（４５−２）（１４．５ｇ、７３．２％）を白色固体として得た。
２．中間体４５−３の合成：
【化２４８】
2021511331.tif 000364
【０４１３】
ギ酸（１０．８ｇ、２３３．９５ｍｍｏｌ、３当量）に、０℃でＴＥＡ（９．５ｇ、９３．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後、この混合物にＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１６．７７ｇ、７７．９８ｍｍｏｌ、１当量）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．２ｇ、７７．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。反応混合物を１００℃で５０時間撹拌し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）によりクエンチし、水（５００ｍＬ）により希釈した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、５００ｍＬ）により２回洗浄した。水相を合わせ、濃ＨＣｌによりｐＨ２へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）プロパン酸（４５−３）（１３ｇ、６４．３４％）を黄色油状物として得た。
３．中間体４５−４の合成：
【化２４９】
2021511331.tif 000365
【０４１４】
３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）プロパン酸（３０ｇ、１１５．７９ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸（９０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。０℃での氷水（１０００ｍＬ）の添加により、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）により２回、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮを４０分間で３５％から６５％までのグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相（ｒｅｖｅｒｓｅ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇの５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４５−４）を白色固体として得た。
４．中間体４５−５の合成：
【化２５０】
2021511331.tif 000366
【０４１５】
５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．６８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＲ−ＣＢＳ（トルエン中の１ｍｏｌ／Ｌ、１．１８５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１７当量）を添加した。−１０℃で１０分間撹拌したこの溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０ｍｏｌ／Ｌ、１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．７０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＡＣＮおよび水を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８０ｍｇ（４０％）の（１Ｓ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４５−５）を白色固体として得た。
５．中間体４５−６の合成：
【化２５１】
2021511331.tif 000367
【０４１６】
（１Ｓ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＢＵ（１２２１．２ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３当量）、およびＤＰＰＡ（１４７１．７ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。１０時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５３０ｍｇ（７４％）の（１Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４５−６）を淡黄色油状物として得た。
６．中間体４５−７の合成：
【化２５２】
2021511331.tif 000368
【０４１７】
（１Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（６４５．７ｍｇ、１．２ｅｑ）および水（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（２８７．７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加した。混合物を室温で１時間、および５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（４５−７）を含有する１．５ｇの混合物を得た。
７．中間体４５−８の合成：
【化２５３】
2021511331.tif 000369
【０４１８】
（１Ｒ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（以前のステップからの１．５ｇ混合物）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６０１．８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６４９．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮを３０分間で３０％から７０％までのグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４５−８）をオフホワイト色の固体として得た。
８．中間体４５−９の合成：
【化２５４】
2021511331.tif 000370
【０４１９】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（３２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（１９７．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．５０当量）、第２世代Ｘ−ＰＨＯＳ（１４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を１００℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）により溶出したシリカゲルにより精製して、１９０ｍｇ（７４％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（５−シアノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（４５−９）を白色固体として得た。
９．中間体４５−１０の合成：
【化２５５】
2021511331.tif 000371
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−シアノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１２６．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４５−１０）をオフホワイト色の固体として得た。
１０．中間体４５−１１の合成：
【化２５６】
2021511331.tif 000372
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、プロパノイルプロパノエート（１０８．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間、および１００℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４５−１１）を白色固体として得た。
１１．中間体４５−１２の合成：
【化２５７】
2021511331.tif 000373
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、５．０１当量）を滴下添加した。混合物を室温で８０時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮し、以下の条件：（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ−１８カラム、３０＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（３４％の相Ｂを８分間で５２％まで）；検出器２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇ（２０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（４５−１２）を白色固体として得た。
１２．化合物６０９の合成：
【化２５８】
2021511331.tif 000374
【０４２３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（１３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、以下の条件：（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２６％の相Ｂから８分間で４５％まで）；検出器、ＵＶによる分取ＨＰＬＣにより精製した。２５ｍｇの生成物を得た。粗生成物を以下の条件（分取ＨＰＬＣ）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（ＭｅＯＨ中の１０ｍＭ  ＮＨ３）およびＥｔＯＨ（１６分間、５０％  ＥｔＯＨ／ヘキサンを保持）によるキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、１１．１ｍｇ（３６％）のＮ−［（１Ｒ）−５−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物６０９）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５４  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．６２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．４９  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４６  （ｂｒ，  ３Ｈ）．
【０４２４】
以下の化合物は、化合物６０９について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２５９】
2021511331.tif 000375
（実施例４６）
化合物７４４の合成
１．中間体４６−２の合成：
【化２６０】
2021511331.tif 000376
【０４２５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（９００ｍｇ、２．７１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，１０ｍＬ、３２９．１１９ｍｍｏｌ、１２１．２当量）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７３９ｍｇの（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
２．中間体４６−３の合成：
【化２６１】
2021511331.tif 000377
【０４２６】
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（７００．０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（７２２．８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸フェニル（４５０．３３ｍｇ、２．８７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、水により希釈した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）により溶出したシリカゲル上で精製して、０．８８ｇ（９６％）のフェニルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物７４４の合成：
【化２６２】
2021511331.tif 000378
【０４２７】
ＡＣＮ（４．０ｍＬ）中のフェニルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で、エチレングリコール（１７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（４６．１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を６５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、以下の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１８のＢから９分間で３８のＢ）による分取ＨＰＬＣにより精製して、２６．５ｍｇ（３６％）の２−ヒドロキシエチルＮ−［（３Ｓ）−６−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルバメート（化合物７４４）（２６．５ｍｇ、３６．４５％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２０  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４２８】
以下の化合物は、化合物７４４について記載されている方法に類似した方法により調製した。
【化２６３】
2021511331.tif 000379
【０４２９】
生物学的実施例Ｂ−１
筋原線維アッセイ
天然の筋節に関連した完全長心筋ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する化合物の効果を評価するため、除膜筋原線維アッセイを行った。ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などの界面活性剤の存在下で、ウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによりウシ心筋原線維を得た。このような処理により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分が除去されるが、心筋節アクトミオシン装置は無傷のままである。筋原線維の調製物は、Ｃａ２＋により調節される形でＡＴＰを加水分解する能力を保持している。化合物の存在下および非存在下でのこのような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性を、最大比率（すなわち、２５％、７５％）の規定割合まで活性化するＣａ２＋濃度でアッセイした。ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を使用し、低分子作用物質を、ウシ心筋原線維の定常状態のＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力について評価した。このアッセイは、ＮＡＤＨを酸化することによりミオシンが生成するＡＤＰをＡＴＰに再生し、３４０ｎｍにおける吸光度変化を生じる。低分子作用物質を試験する前に、ウシ心筋原線維のカルシウム応答性に関して評価し、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、低分子作用物質の阻害活性を評価するための最終条件として選択した。酵素活性はすべて、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、２ｍＭの塩化マグネシウム（ｐＨ６．８）（ＰＭ１２緩衝液）を含有する緩衝溶液中で測定した。最終アッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、および筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。試験した化合物に関する結果を、表Ａに提供する。試験した化合物は、本明細書に記載されている合成手順に従って調製した。
【表２−１】
2021511331.tif 000380
【表２−２】
2021511331.tif 000381
【表２−３】
2021511331.tif 000382
【表２−４】
2021511331.tif 000383
【表２−５】
2021511331.tif 000384
【表２−６】
2021511331.tif 000385
【表２−７】
2021511331.tif 000386
【表２−８】
2021511331.tif 000387
【表２−９】
2021511331.tif 000388
【表２−１０】
2021511331.tif 000389
【０４３０】
生物学的実施例Ｂ−２
筋細胞アッセイ
（ｉ）成体ラットの心室筋細胞の調製
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに麻酔をかけ、心臓を素早く切除して、すすぎ、上行大動脈にカニューレを挿入した。６０ｃｍ  Ｈ２Ｏの潅流圧で、連続的な逆行潅流を心臓に開始した。心臓に、まず、以下の組成：１１３ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、３０ｍＭのタウリン、５．５ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（すべてＳｉｇｍａ）の、公称ではＣａ２＋を含まない改変クレブス溶液を潅流した。この培地を再循環せず、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合物を絶えず、通気させる。約３分後、心臓にコラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）および１２．５μＭの最終カルシウム濃度を補給した改変クレブス緩衝液を潅流した。心臓の外観が白くなり、柔らかく見えるようになった後、心臓をカニューレから取り外した。心房および血管を除去し、鉗子を用いて、心室をより小さな片へとやさしく切開した。ピペットによるすりつぶしを繰り返すことによって、組織をホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を１０％仔ウシ血清（ＢＣＳ）により停止させ、沈殿、ならびに５％ＢＣＳおよび１２．５ｕＭ  ＣａＣｌ２を含有する潅流用緩衝液中で再懸濁させた。ＣａＣｌ２溶液の、１．２ｍＭの最終濃度への段階的添加によって、筋細胞をカルシウム耐性にした。次いで、細胞を洗浄し、タイロード緩衝液（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ、１１ｍＭのグルコース、４ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１．２ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。細胞は、実験を開始する前に、３７℃で６０分間維持し、単離して５時間以内に使用した。細胞が、標準品（基底値の＞１５０％）およびイソプロテレノール（ＩＳＯ；基底値の＞２５０％）処理に対する収縮性応答を示すことによりＱＣ判断基準にまず合格した場合のみ、細胞の調製物を使用した。さらに、その基底収縮性が３〜８％の間である細胞だけを、化合物を用いるその後の実験に使用した。
【０４３１】
（ｉｉ）成体の心室筋細胞収縮性実験。
タイロード緩衝液中の筋細胞の一定分量を、加熱プラットフォームを備えた潅流用チャンバー（シリーズ２０  ＲＣ−２７ＮＥ；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。筋細胞を付着させ、チャンバーを３７℃に加熱し、細胞に３７℃のタイロード緩衝液を潅流した。筋細胞は、白金電極を用いて、１Ｈｚで電場刺激した（閾値を２０％超える）。鮮明な横紋を有し、ペーシング前に静止状態であった細胞だけを収縮性実験に使用した。基底収縮性を決定するため、筋細胞を、４０倍の対物レンズを介して画像化した。可変フレーム率（６０〜２４０Ｈｚ）の電荷結合素子カメラを使用して、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリング速度でコンピュータ画面（ＩｏｎＯｐｔｉｘ  Ｍｉｌｔｏｎ、ＭＡ）に表示した。細胞収縮が経時的に安定したら、試験化合物（０．０１〜１５μＭ）を５分間、筋細胞のチャンバーに潅流させた。次いで、エッジ検出を使用して、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩速度を記録した。
【０４３２】
（ｉｉｉ）収縮性解析。
化合物あたり、２つまたはそれより多い異なる筋細胞調製物に由来する、５つまたはそれより多い個々の筋細胞を試験した。各細胞に関して、基底時（化合物注入の１分前と定義）および化合物添加後（化合物の潅流を開始して５分後と定義）の２０またはそれより多い収縮性トランジェント（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）を平均し、比較した。これらの平均トランジェントを、ＩｏｎＷｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して解析して、拡張期長さおよび短縮率の変化を決定した。短縮率は、（（休止時長さ−ピーク収縮時の長さ）÷休止時長さ）の通り算出した。ベースラインからの短縮率の％変化は、（（投薬後短縮率／基底短縮率）＊１００）の通り算出した。ベースラインからの短縮率の％低下は、（１００−ベースラインからの短縮率の％変化）の通り算出した。最大収縮および弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定した。個々の細胞からの結果を平均し、ＳＥＭを算出した。
【０４３３】
筋細胞の短縮率（ＦＳ）に対する化合物の効果を表Ｂに示す。
【表３】
2021511331.tif 000390
％ＦＳ＝各細胞の平均値（ベースライン後のパーセントピーク高／ベースライン前のパーセントピーク高）×１００
【０４３４】
生物学的実施例Ｂ−３
ラットの心臓の収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査評価
【０４３５】
心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏでの心臓機能の評価を、イソフルラン（１〜３％）麻酔下で、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで行った。連続ＩＶ注入または経口胃管栄養による化合物の投与前、投与中および投与後に、左心室の２−Ｄ  Ｍモード画像を傍胸骨長軸像で取得した。ｉｎ  ｖｉｖｏ短縮率は、以下の算出によりＭモード画像解析により決定した：（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。連続ＩＶ注入実験の場合、化合物の注入前に１分間隔で、３つの投薬前ベースラインＭモード画像を撮影した。５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％Ｃａｐｔｉｓｏｌ：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で化合物を製剤化し、１ｍＬ／ｋｇ／時の速度で頚静脈カテーテルにより送達した。注入中、Ｍモード画像を５分間隔で撮影した。短縮率が、ベースラインから最大で６０％の低下に到達すると注入を止めた。化合物の血漿中濃度を決定するために、血液試料を採取した。データは、推定ＩＣ５０値として報告し、この値は、短縮率が投薬前ベースライン収縮性の５０％である濃度である。ＩＣ５０の結果を、表Ｃに要約する。
【表４】
2021511331.tif 000391
【０４３６】
経口投薬研究の場合、化合物の投与前に１分間隔で、３つの投薬前ベースラインＭモード画像を撮影した。０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）：０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０懸濁物中で化合物を製剤化し、経口胃管栄養によって、単回用量（５ｍＬ／ｋｇ）として送達した。２４時間の期間にわたる、選択した時間点でのＭモード心エコー検査測定のため、ラットに軽度に麻酔をかけた。各化合物に関して異なる用量レベルを評価した。評価した最高用量における心臓の短縮率に対する化合物の効果を、ベースライン短縮率（＝１００％）の％低下として、表Ｄに提示する。
【表５】
2021511331.tif 000392
【０４３７】
心エコー検査測定と同時に、血液試料を採取して、対応する化合物の血漿中濃度を決定した。表Ｅ中のデータは、推定ＩＣ５０値、およびＩＣ１０値を要約しており、これらの値は、それぞれ、短縮率が、投薬前ベースライン収縮性の５０％および１０％である濃度である。
【表６】
2021511331.tif 000393
【０４３８】
生物学的実施例Ｂ−４
ＨＣＭのマウスモデルの縦断的心エコー検査評価
【０４３９】
以前に報告されている家族性肥大性心筋症のマウスモデルを使用して、心エコー検査によるｉｎ  ｖｉｖｏでの心機能の経時的な評価を行った。このモデルは、アルファ心筋ミオシン重鎖（ＭＨＣ）遺伝子の残基４０３における、アルギニンのグルタミンへの変異（Ｒ４０３Ｑ）によって生成させたものであった（Ｇｅｉｓｔｅｒｆｅｒ−Ｌｏｗｒａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６  Ｍａｙ  ３；２７２（５２６２）：７３１−４）。このマウスモデルでは、心機能不全、線維症、および心肥大の尺度（心室壁の厚さを含む）が、年齢と共に増大する（Ｇｅｉｓｔｅｒｆｅｒ−Ｌｏｗｒａｎｃｅ，  ｓｕｐｒａ；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２０１３，  ３４２（６１５４）：１１１−４）。
【０４４０】
Ｒ４０３Ｑマウスに、２４週間、ビヒクル、または餌中に配合した化合物１４２を与えた。縦断的心エコー検査測定は、４週毎に行った。心エコー検査測定は、イソフルラン（１〜３％）麻酔下にあるマウスを用いて行った。左心室の２−Ｄ  Ｍモード画像は単軸像で取得した。ｉｎ  ｖｉｖｏでの短縮率は、以下の算出によりＭモード画像解析により決定した：（（拡張終期径−収縮終期径）／拡張終期径×１００）。化合物１４２による処置によって、未処置Ｒ４０３Ｑマウスでは、年齢と共に観察された中隔および左心室後壁の厚さの増大が減弱された。
【０４４１】
生物学的実施例Ｂ−５
心肥大のラットモデルにおける線維症の軽減
【０４４２】
線維症軽減の評価を、以前に報告された、駆出率が保たれた心不全の高血圧誘発ラットモデルであるダール食塩感受性（ＤＳＳ）ラットを使用して行った（Ｆｉｌｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２０１８，  ２４（１）：３；Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  １９６２，  １１５：１１７３−９０）。塩分の高い餌を与えられたＤＳＳラットは、高い収縮期血圧、拡張機能障害、心肥大および心筋線維症を含めた、進行性の心血管機能障害を示す（Ｆｉｌｌｍｏｒｅ，  ｓｕｐｒａ；Ｄａｈｌ，  ｓｕｐｒａ，  Ｓａｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１  Ｊａｎ；３７（１）：２９３−９；Ｋｉｍ−Ｍｉｔｓｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｓ．  ２００４  Ｏｃｔ；２７（１０）：７７１−９）。
【０４４３】
ＤＳＳラットに、６週間、ビヒクル、または塩分の低いまたは高い餌中に配合した化合物１４２を与えた。血管周囲および間質心臓組織試料を画像化し、％心筋線維症に関してアッセイした。化合物１４２による処置によって、塩分の高い餌を与えられたＤＳＳラットでは、線維症の増大が減弱された。
【０４４４】
本明細書に記載されている化合物、使用および方法の上記の説明により、当業者は、本明細書に記載されている、化合物、使用および方法を作製および使用することが可能となるが、当業者は、本明細書における具体的な実施形態、方法および実施例の変形形態、組合せおよび均等物の存在を理解かつ認識する。したがって、本明細書において提供されている化合物、使用および方法は、上記の実施形態、方法または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供されている化合物、使用および方法の範囲および趣旨の範囲内にある実施形態および方法のすべてを包含する。
【０４４５】
本明細書において開示されている参照文献はすべて、それらの全体が参照により組み込まれている。
【国際調査報告】
2021511331.tif 000403
2021511331.tif 000404
2021511331.tif 000405
2021511331.tif 000406
2021511331.tif 000407