(57)【要約】  本出願は、アリールアミノフェニル又はヘテロアリール−アミノフェニル部分で置換された式（Ｉ）の一連の２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン誘導体及び３−イミノ−５−メチル−１，２，４−チアジアジナン１，１−ジオキシド誘導体に関する。化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤であり、したがって、マラリアの処置のための医薬品として有用である。
2021520388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2021520388.tif 000198
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ１は、ヒドロキシによって任意に置換されたＣ２−６アルキルを表すか；又はＲ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４−９スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを独立して表す）。
【請求項２】
Ｚが、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、いかなるこれらの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノシクロブチル、フェニル、アゼチジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）、又はこれらの薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物
【化２】
2021520388.tif 000199
（式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１−６）アルキル−スルホキシミノを独立して表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
【請求項４】
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−６アルコキシを表す、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＢ）、又はこれらの薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物
【化３】
2021520388.tif 000200
（式中、
Ｖは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ２５は、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ又はジフルオロエトキシを表し；  
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル又はＣ４−９スピロヘテロシクロアルキルを表し、いかなるこれらの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＣ）、又はこれらの薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物
【化４】
2021520388.tif 000201
（式中、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素又はメチルを表し；
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
【請求項９】
Ｒ２がクロロを表す、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書における例のいずれか１つに具体的に開示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
マラリアの処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
マラリアを処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
マラリアを処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の複素環式化合物、及び治療法におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬学的に活性な置換ヘキサヒドロピリミジン誘導体、及びその類似体に関する。これらの化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生生物の強力な成長及び増殖の阻害剤であり、したがって、特にマラリアの処置において医薬品として有益なものである。
【０００２】
マラリアは、蚊介在性の感染性疾患であり、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生生物によって引き起こされ、破壊的な結果をもたらす。２０１０年には、推定２億２５００万人の症例が報告され、６１万人から９７万１千人が死亡し、そのおよそ８０％がサハラ以南のアフリカで発生し、大部分は幼児（５歳以下）であった。
したがって、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である本発明による化合物は、マラリアの処置において有益である。
【０００３】
更に、本発明による化合物は、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的な基準として有益な場合がある。したがって、本発明の化合物は、薬学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
国際公開第２０１７／１４２８２５号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがｉｎ  ｖｉｔｒｏでの熱帯熱マラリア原虫成長の強力な阻害剤であり、マラリアの処置に有用であり得ることが述べられている。
【０００４】
国際公開第２０１７／０８９４５３号及び同第２０１７／１４４５１７号では、複素環式化合物が記載されており、これらがマラリアの処置において有益なプラスメプシンＶ活性の強力な選択的阻害剤であることが述べられている。
国際公開第２０１６／１７２２５５号、同第２０１６／１１８４０４号及び同第２０１１／０４４１８１号では、ある特定のクラスの複素環式化合物が記載されており、これらが、アルツハイマー疾患を包含するＡβ−関連病状の処置に有用であり得るＢＡＣＥ阻害剤であることが述べられている。
【０００５】
国際公開第２００８／１０３３５１号、同第２００６／０６５２７７号及び同第２００５／０５８３１１号では、複素環式化合物のファミリーが記載されており、これらがアスパルチルプロテアーゼ阻害剤であることが述べられている。これらの刊行物に記載されている化合物は、マラリアを処置するための、とりわけプラスメプシン（特にプラスメプシンＩ及びＩＩ）を阻害する方法において有効であることも述べられている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
【化１】
2021520388.tif 000003
（式中、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ１は、ヒドロキシによって任意に置換されたＣ２−６アルキルを表すか；又はＲ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４−９スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを独立して表す）。
【０００６】
本発明による化合物は、国際公開第２０１６／１７２２５５号、同第２０１６／１１８４０４号、同第２０１１／０４４１８１号、同第２００８／１０３３５１号、同第２００６／０６５２７７号及び同第２００５／０５８３１１号の最も広い一般的な範囲内に包含される。しかし、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいかなる刊行物にも特定の開示は存在しない。
本発明は、治療法に使用するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【０００７】
本発明はまた、マラリアの処置及び／又は予防に使用するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、マラリアを処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はまた、マラリアを処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
上記式（Ｉ）の化合物中のいかなる基も、任意に置換されたと述べられた場合、この基は、置換されていなくても、１つ又は２つ以上の置換基によって置換されていてよい。典型的には、そのような基は、置換されていないか、又は１つ、２つ若しくは３つの置換基によって、一般的には１つ若しくは２つの置換基によって置換されることになる。
【０００８】
医薬品における使用に関しては、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であることになる。しかし、他の塩が、本発明において使用する化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用な場合がある。薬学的に許容される塩の基本的な選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年に記載されている。
【０００９】
本発明において使用する化合物に存在していてよい好適なアルキル基としては、直鎖状及び分岐状Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基がある。典型的な例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状プロピル、ブチル及びペンチル基がある。特にアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルがある。派生表現、例えば「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１−６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈されるはずである。
【００１０】
本明細書において使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素由来の３から７個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なＣ３−７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。
【００１１】
本明細書において使用する「アリール」という用語は、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環由来の一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。
好適なアリール（Ｃ１−６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルがある。
【００１２】
本明細書において使用する「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ−［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルがある。
【００１３】
本明細書において使用する「Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素由来の４から９個の炭素原子の一価の基を指し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子を含む。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−オキサビシクロ−［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルがある。
【００１４】
本明細書において使用する「Ｃ４−９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、４から９個の炭素原子及び酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子によって連結されている飽和二環式環系を指す。好適なスピロヘテロシクロアルキル基としては、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］−ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルがある。
【００１５】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、単一の環又は複数の縮合環由来の少なくとも５個の原子を含む一価の芳香族基であって、１つ又は２つ以上炭素原が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上ヘテロ原子によって置き換えられている芳香族基を指す。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基がある。更なる基としては、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルがある。
本明細書において使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素又は臭素を含むことを意図する。
【００１６】
本発明による化合物のＷ含有６員環におけるキラル炭素原子の絶対立体化学配置は、上記式（Ｉ）において図示するとおりである。全般的には、本発明による化合物は、少なくとも５１％エナンチオ純粋である（それにより、これらのサンプルは、式（Ｉ）において図示される５１％以上のエナンチオマー及び４９％以下の逆の対掌体を含むエナンチオマー混合物を含むことを意味する）。典型的には、本発明による化合物は、少なくとも６０％エナンチオ純粋である。適切には、本発明による化合物は、少なくとも７５％エナンチオ純粋である。好適には、本発明による化合物は、少なくとも８０％エナンチオ純粋である。より好適には、本発明による化合物は、少なくとも８５％エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも９０％エナンチオ純粋である。更により好適には、本発明による化合物は、少なくとも９５％エナンチオ純粋である。好ましくは、本発明による化合物は、少なくとも９９％エナンチオ純粋である。理想的には、本発明による化合物は、少なくとも９９．９％エナンチオ純粋である。
【００１７】
したがって、式（Ｉ）の化合物が、１つ又は２つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在していてよい。本発明による化合物が、１つ又は２つ以上の追加の不斉中心を有する場合、これらはまたジアステレオマーとして存在していてよい。本発明は、全てのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体を包含するあらゆる割合のこれらの混合物の使用に及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体又はイミド（ＮＨＣ＝ＮＨ）⇔アミノイミン（Ｎ＝ＣＮＨ２）互変異性体として存在していてよい。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。更に、ある特定の状況下で、例えばＲ２がハロゲンを表す場合、式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体として存在していてよい。式（Ｉ）及び以下で図示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々のアトロプ異性体及びこれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。
【００１８】
式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する各個々の原子は、実際にはその天然同位体のあらゆる形態で存在していてよく、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する個々の水素原子は、それぞれ１Ｈ、２Ｈ（ジューテリウム；Ｄ）又は３Ｈ（トリチウム；Ｔ）原子、好ましくは１Ｈとして存在していてよい。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下で図示される式に存在する個々の炭素原子は、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在していてよい。
【００１９】
第１の態様において、ＷはＣ（Ｏ）を表す。第２の態様において、ＷはＳ（Ｏ）２を表す。
第１の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供する
【化２】
2021520388.tif 000004
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
第２の態様において、本発明は式（ＩＢ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供する
【化３】
2021520388.tif 000005
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）。
【００２０】
第１の態様において、Ｚはアリールを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第２の態様において、Ｚはヘテロアリールを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００２１】
典型的には、Ｚは、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル又はクロメニルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。更に、Ｚは、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジニルを表していてよく、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００２２】
適切には、Ｚはフェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００２３】
より詳細には、Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
好適には、Ｚは、フェニル又はピリジニルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００２４】
第１の態様において、Ｚはフェニルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第２の態様において、Ｚはピリジニルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第３の態様において、Ｚはピリダジニルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第４の態様において、Ｚはピリミジニルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。第５の態様において、Ｚはピラジニルを表し、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００２５】
Ｚにおける任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。追加の例としては、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノシクロブチル、フェニル、アゼチジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノがある。
【００２６】
Ｚにおける任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノシクロブチル、フェニル、アゼチジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
Ｚにおける任意の置換基の好適な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００２７】
Ｚにおける特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。追加の例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノシクロブチル、フェニル、アゼチジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、イソプロポキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルスルホキシミノがある。
【００２８】
Ｚにおける特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノシクロブチル、フェニル、アゼチジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル及びジメチルスルホキシミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００２９】
Ｚにおける特定の置換基の代表的な例としては、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ及びジフルオロエトキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
Ｚにおける特定の置換基の好適な例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びトリフルオロ−メチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００３０】
Ｚの選択される値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビフェニリル、オキソピロリジニル−フェニル、オキサゾリルフェニル、メチルオキサジアゾリルフェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ジメチルスルホキシミノフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（フルオロ）−フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（フルオロ）（ジフルオロメトキシ）−フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（フルオロ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）−（シアノ）フェニル、（クロロ）（メチルスルホニル）フェニル、（シアノ）（トリフルオロメチル）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシ−フェニル、トリフルオロフェニル、ナフチル、アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、（ジメチル）（フェニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、メチルインダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、エチル−ピリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、トリフルオロエチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロブチルピリジニル、シアノシクロブチル−ピリジニル、アゼチジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、トリアゾリルピリジニル、メチルテトラゾリル−ピリジニル、メトキシピリジニル、ジフルオロメトキシピリジニル、トリフルオロメトキシピリジニル、ジフルオロエトキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、（フルオロ）−（メトキシ）ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、（シアノ）（ジフルオロメチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）−ピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（シクロプロピル）（オキソ）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）−ピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、キノリニル、シアノキノリニル、ジフルオロ−メトキシキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、ジフルオロメトキシイソキノリニル、メチルピリダジニル、シクロプロピルピリダジニル、トリフルオロエトキシピリダジニル、メチル−ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、メチルピラジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピラジニル、シクロプロピルピラジニル及びジフルオロメトキシ−ピラジニルがある。
【００３１】
Ｚの代表的な値としては、メチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ジフルオロメトキシピリジニル、ジフルオロエトキシピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、シクロプロピルピリダジニル、シクロプロピルピリミジニル及びジフルオロメトキシピラジニルがある。
【００３２】
Ｚの典型的な値としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル及びメチルピリジニルがある。
【００３３】
適切には、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４−９スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００３４】
全般的には、Ｒ１は、ヒドロキシによって任意に置換されたＣ２−６アルキルを表すか；又はＲ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
より詳細には、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）−アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００３５】
好適には、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル又はＣ４−９スピロヘテロシクロアルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
典型的には、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表し、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００３６】
Ｒ１の好適な値としては、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル及び２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルがあり、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００３７】
Ｒ１の典型的な値としては、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロピラニルメチルがあり、いかなるこれらの基も、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
Ｒ１の特定の値はテトラヒドロピラニルであり、その基は、１つ又は２つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００３８】
Ｒ１における任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００３９】
Ｒ１における任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
Ｒ１における任意の置換基の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００４０】
Ｒ１における特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００４１】
Ｒ１における特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
Ｒ１における特定の置換基の好適な例としては、メチル及びヒドロキシから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基がある。
【００４２】
Ｒ１の選択される値としては、（シアノ）（メチル）シクロブチル、（ヒドロキシ）（メチル）−シクロブチル、（エチル）（ヒドロキシ）シクロブチル、（ヒドロキシ）（イソプロピル）シクロブチル、（ヒドロキシ）−（トリフルオロメチル）シクロブチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メチルテトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロ−ピラニル、メチルオキセタニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル及び２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルがある。
Ｒ１の特定の値としては、テトラヒドロピラニル、メチルテトラヒドロピラニル及びジメチルテトラヒドロピラニルがある。第１の態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニルを表す。第２の態様において、Ｒ１はメチルテトラヒドロピラニルを表す。第３の態様において、Ｒ１はジメチルテトラヒドロピラニルを表す。
【００４３】
Ｒ１の好適な値としては、（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロ−ピラニルメチルがある。
全般的には、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素又はハロゲンを独立して表す。
全般的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
第１の態様において、Ｒ２は水素を表す。第２の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ２は、フルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ２はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。
Ｒ２の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
好適には、Ｒ２はクロロを表す。
全般的には、Ｒ３は、水素又はハロゲンを表す。
【００４４】
第１の態様において、Ｒ３は水素を表す。第２の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ３はフルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ３はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。
【００４５】
Ｒ３の選択される値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
好適には、Ｒ３は、水素又はフルオロを表す。
全般的には、Ｒ４は、水素又はハロゲンを表す。
【００４６】
第１の態様において、Ｒ４は水素を表す。第２の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ４はフルオロを表す。その態様の他の側面において、Ｒ４はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ４はトリフルオロメチルを表す。
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ４は水素を表す。
適切には、Ｒ２はハロゲンを表し；Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ４は水素を表す。
【００４７】
全般的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ３及びＲ４は両方とも水素を表す。
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物及びその薬学的に許容される塩によって表される
【化４】
2021520388.tif 000006
（式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１−６）アルキル−スルホキシミノを独立して表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
【００４８】
全般的には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）−アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルを独立して表す。
【００４９】
好適には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノを独立して表す。
典型的には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルを独立して表す。
【００５０】
全般的には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチル−アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル又はジメチルスルホキシミノを独立して表していてよい。
【００５１】
特に、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチル−アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチル−アミノスルホニル又はジメチルアミノスルホニルを独立して表していてよい。
【００５２】
適切には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチル−オキサジアゾリル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチル−スルホニル、メトキシカルボニル又はジメチルスルホキシミノを独立して表していてよい。
より詳細には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルを独立して表していてよい。
【００５３】
Ｒ１５の好適な値としては、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−メチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル及びジ−（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノがある。
Ｒ１５の典型的な値としては、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロ−メチルがある。
【００５４】
第１の態様において、Ｒ１５は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１５はハロゲンを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はフルオロを表す。その態様の第２の側面において、Ｒ１５はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ１５はシアノを表す。第４の態様において、Ｒ１５はＣ１−６アルキルを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はメチルを表す。その態様の第２の側面において、Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチルを表す。第５の態様において、Ｒ１５はトリフルオロメチルを表す。第６の態様において、Ｒ１５はフェニルを表す。第７の態様において、Ｒ１５はオキソ−ピロリジニル（特に２−オキソピロリジン−１−イル）を表す。第８の態様において、Ｒ１５はオキサゾリル（特にオキサゾール−５−イル）を表す。第９の態様において、Ｒ１５はメチル−オキサジアゾリル（特に２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）を表す。第１０の態様において、Ｒ１５はＣ１−６アルコキシを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はメトキシを表す。その態様の第２の側面において、Ｒ１５はイソプロポキシを表す。第１１の態様において、Ｒ１５はジフルオロメトキシを表す。第１２の態様において、Ｒ１５はトリフルオロメトキシを表す。第１３の態様において、Ｒ１５はフェノキシを表す。第１４の態様において、Ｒ１５はＣ１−６アルキルスルホニルを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はメチルスルホニルを表す。第１５の態様において、Ｒ１５はＣ２−６アルコキシ−カルボニルを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はメトキシカルボニルを表す。第１６の態様において、Ｒ１５はジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミノを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１５はジメチルスルホキシミノを表す。
【００５５】
Ｒ１５の特定の値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、オキソピロリジニル、オキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルスルホニル、メトキシ−カルボニル及びジメチルスルホキシミノがある。
【００５６】
Ｒ１５の特定の値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルがある。
Ｒ１６の選択される値としては、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−メチル及びＣ１−６アルコキシがある。
Ｒ１６の典型的な値としては、水素及びハロゲンがある。
【００５７】
第１の態様において、Ｒ１６は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１６はハロゲンを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１６はフルオロを表す。その態様の第２の側面において、Ｒ１６はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ１６はシアノを表す。第４の態様において、Ｒ１６はＣ１−６アルキルを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１６はメチルを表す。第５の態様において、Ｒ１６はトリフルオロ−メチルを表す。第６の態様において、Ｒ１６はＣ１−６アルコキシを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１６はメトキシを表す。
Ｒ１６の特定の値としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシがある。
Ｒ１６の適切な値としては、水素、フルオロ及びクロロがある。
【００５８】
Ｒ１６の好適な値としては、水素及びフルオロがある。
本発明による化合物の他のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物及びその薬学的に許容される塩によって表される
【化５】
2021520388.tif 000007
（式中、
Ｖは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ２５は、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ又はジフルオロエトキシを表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
第１の態様において、ＶはＮを表す。第２の態様において、ＶはＣＨを表す。
【００５９】
第１の態様において、Ｒ２５はメチルを表す。第２の態様において、Ｒ２５はシクロプロピルを表す。第３の態様において、Ｒ２５はジフルオロメトキシを表す。第４の態様において、Ｒ２５はジフルオロエトキシ（特に２，２−ジフルオロエトキシ）を表す。
本発明による化合物の更なるサブクラスは、式（ＩＩＣ）の化合物及びその薬学的に許容される塩によって表される
【化６】
2021520388.tif 000008
（式中、
Ｒ１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素又はメチルを表し；
Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたとおりである）。
第１の態様において、Ｒ１１は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１１はメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ１２は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１２はメチルを表す。
【００６０】
第１の態様において、Ｒ１１及びＲ１２は両方とも水素を表す。第２の態様において、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。第３の態様において、Ｒ１１及びＲ１２は両方ともメチルを表す。
本発明による特定の新規な化合物としては、その調製が添付の例に記載される各化合物及びその薬学的に許容される塩がある。
【００６１】
本発明はまた、上述のような本発明による化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に好適な形態、又は吸入若しくは吹入投与に好適な形態をとっていてよい。
【００６２】
経口投与に関しては、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとっていてよい。錠剤は、本技術において周知の方法によって被覆してよい。経口投与用の液状調製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとっていてよいか、又はこれらは、使用する前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供してよい。そのような液状調製剤は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤を用いて従来の手段によって調製してよい。調製剤は、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を必要に応じて含んでいてよい。
【００６３】
経口投与用の調製剤は、活性化合物の制御放出を得るために好適に製剤化されていてよい。
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとっていてよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は点滴による非経口投与用に製剤化されていてよい。注射用製剤は、単位投薬形態、例えばガラスアンプルで又は多回用量容器、例えばガラスバイアルで提供されてもよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又はエマルション剤などの形態をとっていてよく、配合薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含んでいてよい。或いは、活性成分は、使用する前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱因子不含水を用いて構成するための粉末形態であってよい。
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与してよい。
【００６５】
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体又は気体混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾル噴霧剤を提示する形態で都合よく送達することができる。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含む１つ又は２つ以上の単位投薬形態を含み得るパック又は分注デバイスで提示されてもよい。パック又は分注デバイスは、投与のための取扱説明書を伴う場合がある。
【００６６】
局所投与に関しては、本発明において使用する化合物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適な軟膏剤として好都合には製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水がある。或いは、本発明において使用する化合物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性構成成分を含む好適なローション剤として製剤化されていてよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水がある。
【００６７】
眼投与に関しては、本発明において使用する化合物は、保存剤、例えば、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム物又は酢酸クロルヘキシジンを含む又は含まない、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として好都合には製剤化されていてよい。或いは、眼投与に関しては、化合物は、軟膏剤、例えばワセリン中に製剤化されていてよい。
直腸投与に関しては、本発明において使用する化合物は、坐剤として好都合には製剤化されていてよい。これらは、活性構成成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解し、活性構成成分を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールがある。
【００６８】
特定の状態の予防法又は処置に必要な本発明において使用する化合物の量は、選択された化合物及び処置されることになる患者の状態によって変わることになる。しかし、全般的には、１日投薬量は、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には、経口又はバッカル投与に関しては、１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与に関しては、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び経鼻投与又は吸入若しくは吹入による投与に関しては、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な方法は、国際公開第２０１６／１７２２５５号、同第２０１６／１１８４０４号、同第２０１１／０４４１８１号及び同第２００８／１０３３５１号に記載されている。
【００６９】
本発明による化合物は、式Ｚ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、
【化７】
2021520388.tif 000009
遷移金属触媒の存在下で反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｒｐは、水素又はＮ−保護基を表す）。
【００７０】
好適には、上記反応において使用する遷移金属触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）である。好適には、反応は、塩基、典型的には、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
式Ｚ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で達成される。
好適には、Ｎ−保護基Ｒｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、その後のＢＯＣ基の除去は、好適な溶媒、例えば塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、又は環状エーテル、例えば１，４−ジオキサン中、典型的には、周囲温度で、酸、例えば無機酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて処置することによって好適に達成してよい。
【００７１】
代替の手順において、本発明による化合物は、上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｚ−Ｌ１の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスによって調製してよい（式中、Ｚは上記で定義されたとおりであり、Ｌ１は好適な脱離基を表す）。
好適には、脱離基Ｌ１は、ハロゲン原子、例えばクロロ、ブロモ又はヨードである。
【００７２】
好適には、式Ｚ−Ｌ１の化合物と化合物（ＩＩＩ）との間の反応において使用する遷移金属触媒は、パラジウム含有触媒である。典型的なパラジウム含有触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；酢酸パラジウム（ＩＩ）；クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１）；［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）；及び（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）がある。
【００７３】
好適には、反応は、有機リン試薬（ホスフィン配位子）の存在下で行われる。典型的なホスフィン配位子としては、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）；（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）；及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）がある。
【００７４】
好適には、反応は塩基の存在下で行われる。典型的な塩基としては、リン酸塩、例えばアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウム；アルコキシド塩、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；及び炭酸塩、例えばアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムがある。
反応は、好適な溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエン；又は環状エーテル、例えば１，４−ジオキサン中、高温で好都合には達成される。
【００７５】
代替の手順において、本発明による化合物は、２ステッププロセスによって調製してよく、そのプロセスは、（ｉ）上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処置し；（ｉｉ）得られた材料を式Ｚ−Ｌ２の化合物と反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去するステップを含む（式中、Ｚは上記で定義されたとおりであり、Ｌ２は好適な脱離基を表す）。
好適には、脱離基Ｌ２は、ハロゲン原子、例えばフルオロである。
【００７６】
ステップ（ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）を、塩基と処置することを含む。好適には、塩基は、アルキルリチウム、例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウムであってよい。
プロセスは、好適な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、低温条件下、例えば−７８℃付近の温度で好都合には行われる。
【００７７】
ＷがＣ（Ｏ）を表す上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物を、
【化８】
2021520388.tif 000010
塩基と処置し、続いてＮ−保護基Ｒｑを除去することによって調製してよい（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりであり、ＲｑはＮ−保護基を表し、及びＲｗは、Ｃ１−４アルキル、特にメチルを表す）。
好適には、上記反応において使用する塩基は、Ｃ１−４アルコキシド塩、典型的には、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応は、好適な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、周囲温度で好都合には達成される。
好適には、Ｎ−保護基Ｒｑはベンジルオキシカルボニルである。
【００７８】
Ｎ−保護基Ｒｑがベンジルオキシカルボニルである場合、その後のベンジルオキシカルボニル基の除去は、触媒的水素化によって好適に達成してよい。典型的には、これは、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素を用いた処置を伴うことになる。
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製してよい
【化９】
2021520388.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【００７９】
全般的には、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、カップリング剤の存在下で行われる。好適なカップリング剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）である。好適には、反応は、塩基、典型的には有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、好適な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲温度で好都合に達成される。
ある特定の状況下で、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物へ直接進行するであろう。
【００８０】
代替の手順において、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物を、
【化１０】
2021520388.tif 000012
還元剤を用いて処置することによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりである）。
好適には、上記反応において使用する還元剤は、亜鉛及びギ酸アンモニウムの混合物であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばＣ１−４アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で達成されてもよい。
或いは、還元剤は、塩化スズ（ＩＩ）であってよく、その場合、反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばＣ１−４アルカノール、例えばエタノール中、高温で達成されてもよい。
或いは、式（ＶＩＩ）の化合物は、従来の触媒的水素化によって還元してよく、その場合、反応は、好都合には、化合物（ＶＩＩ）を、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下、気体水素で処置することによって達成されてもよい。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばＣ１−４アルカノール、例えばメタノール中、周囲温度で行われることになる。
【００８１】
ＷがＣ（Ｏ）を表す上記式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、
【化１１】
2021520388.tif 000013
塩基を用いて、化合物（ＩＶ）に関して上述のように処置することによって調製してよい（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【００８２】
上記式（ＶＩＩＩ）の中間体は、上記で定義されたような式（ＶＩ）の化合物を、
【化１２】
2021520388.tif 000014
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製してよい（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｗは、上記で定義されたとおりである）。
【００８３】
代替の手順において、本発明による化合物は、式Ｚ−ＮＨ２の化合物を、式（Ｘ）の化合物と、
【化１３】
2021520388.tif 000015
化合物（ＩＩＩ）と式Ｚ−Ｌ１の化合物との間の反応に関する上述のものと類似の条件を用いて反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスによって調製してよい（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義されたとおりであり、Ｌ３は好適な脱離基を表す）。
好適には、脱離基Ｌ３は、ハロゲン原子、例えばヨードである。
【００８４】
Ｌ３がヨードである上述の式（Ｘ）の中間体は、上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物を、銅（Ｉ）ヨウ化物と、アルキル亜硝酸塩、例えばｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩の存在下で反応させることによって調製してよい。反応は、好適な溶媒、例えばニトリル溶媒、例えばアセトニトリル中、周囲温度で好都合に行われる。
これらが市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＩＸ）の出発材料は、添付の例に記載されたものと類似の方法によって、又は当業者に周知の標準的な方法によって調製してよい。
【００８５】
上記プロセスのいずれかから最初に得られたあらゆる式（Ｉ）の化合物が、適切な場合、その後、当技術分野で既知の技術によって更なる式（Ｉ）の化合物へ合成（Ｅｌａｂｏｒａｔｅ）してよいことは理解されるであろう。
【００８６】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上述のプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ；又は例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と組み合わせて利用するカラムクロマトグラフィーによって適切な段階でそこから分離することができる。
【００８７】
本発明による化合物を調製するための上述のプロセスによって、立体異性体混合物が得られ、これらの異性体は、従来技術によって分離してよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分割するためのあらゆる好適な従来の手順を使用してエナンチオマーの対応する混合物から生成してよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成してよい。次いで、ジアステレオマーは、あらゆる好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してよく、ジアステレオマーが塩である場合、所望のエナンチオマーは、例えば酸で処置することによって回収される。他の分解プロセスにおいて、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離してよい。更に、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、上述のプロセスのうちの１つにおける適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。或いは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未処置のエステル対掌体からエナンチオ純粋に加水分解された酸のみを精製することによって得てもよい。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も中間体又は最終生成物と共に使用してよい。
【００８８】
上記合成順序のいずれかの間、関連する分子のいずれかにおける高感受性又は反応性基を保護する必要がある場合及び／又はそれが望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものを用いて達成してよい。保護基は、当技術分野で既知の方法を利用して、あらゆる好都合なその後の段階において除去してよい。
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【００８９】
本発明の化合物は、ヒト血液における熱帯熱マラリア原虫寄生生物の強力な成長及び増殖阻害剤である。したがって、これらは、熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７無性血液段階アッセイにおいて活性を示し、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者であれば、ＩＣ５０値が低いほど、より活性を示す化合物であることは理解するであろう）。
【００９０】
無性血液段階アッセイ
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７株の血流段階に対する被検化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、読み出し物質（ｒｅａｄｏｕｔ）としてＳＹＢＲグリーンを用いる。これは、二本鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に結合して、蛍光を増加させる染料であり、感染した赤血球における熱帯熱マラリア原虫ＤＮＡを検出し、その結果、寄生生物の成長及び増殖が測定される。
【００９１】
熱帯熱マラリア原虫培養物の維持
赤血球（Ａ＋血液）を、不完全培地（培地１リットル中、ＲＰＭＩ１６４０（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミン）１５．９ｇ、ＮａＨＣＯ３  １ｇ、グルコース２ｇ、ゲンタシン（５００ｍｇ／ｍＬ）４００μＬ、ヒポキサンチン溶液（ｐＨ７．３の０．１Ｍ  ＮａＯＨ中、１３．６ｇ／Ｌ）２ｍＬ）で４回洗浄することによって、寄生生物培養とアッセイの両方のために調製した。細胞を、１８００ｇで５分間遠心分離してから、上澄みをデカントし、新鮮な不完全培地中に再懸濁した。最後の洗浄時に、細胞を、完全培地（５ｇ／Ｌ  ＡｌｂｕｍａｘＩＩを含む不完全培地）中に再懸濁し、１８００ｇで３分間遠心分離した。この細胞堆積物を１００％ヘマトクリットとして処置した。
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７を、３７℃（１％  Ｏ２、３％  ＣＯ２、残りＮ２）の完全培地中、５％ヘマトクリットの赤血球において培養した。培養物を毎週分割し、新鮮な培地中、５％ヘマトクリットの赤血球において１％寄生虫血症を達成した。培養培地は、１日おきに新鮮な培地で置き換える（週に２回）。
【００９２】
アッセイ手順−バージョン１
１日目に、被検化合物を、Ｅｃｈｏ分散技術（３倍希釈及び１０ポイント滴定）を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液５０ｎＬを培養物（５％ヘマトクリット、０．５％寄生虫血症）５０μＬへ添加し、３７℃（１％Ｏ２、３％ＣＯ２、残りＮ２）で７２時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、１０，０００ｎＭから０．５１ｎＭの範囲であった。
４日目に、溶解緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．９、５％ＥＤＴＡ、０．１６％ｗ／ｖ、１．６％ＴＸ１００ｖ／ｖ）で１／３の濃度にプレ希釈した（ｐｒｅ−ｄｉｌｕｔｅｄ  ｔｏ  ３  ｘ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）ＳＹＢＲグリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓ７５６３、ＤＭＳＯ中、１／１０，０００の濃度のまま（ａｓ  １０，０００  ｘ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）供給された）１０μＬを、培養物へ添加し、室温の暗所で一晩インキュベートした。
【００９３】
５日目に、蛍光性シグナルを、Ｂｉｏ  Ｔｅｋプレートリーダー（励起４８５ｎｍ、放出５２８ｎｍ）を使用して測定した。全てのデータを、ＩＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して処理した［１０］。生データを、高阻害対照を１００％として且つ非阻害対照を０％として設定することによって、線形回帰により阻害パーセントへ変換した。合格プレートに関する品質対照基準は、以下のとおりであった：Ｚ’＞０．５、Ｓ：Ｂ＞３、ＣＶ（非阻害対照）％＜１５。Ｚ’を計算するために使用した式は
【数１】
2021520388.tif 000016
である。
【００９４】
全てのＥＣ５０カーブフィッテイングを、以下の４つのパラメーター方程式を使用して行った
【数２】
2021520388.tif 000017
（式中、Ａ＝最低の阻害％；Ｂ＝最高の阻害％；Ｃ＝ＥＣ５０；Ｄ＝傾き；ｘ＝阻害濃度；及びｙ＝阻害％）。曲線が１００％阻害に達しなかった場合、少なくとも５０％阻害に達したときのＢを１００に固定した。
【００９５】
アッセイ手順−バージョン２
１日目に、被検化合物を、Ｅｃｈｏ分散技術（１．５倍希釈及び２０ポイント滴定）を使用してアッセイプレートに添加した。各化合物の希釈液５０ｎＬを培養物（５％ヘマトクリット、０．５％寄生虫血症）５０μＬへ添加し、３７℃（１％Ｏ２、３％ＣＯ２、残りＮ２）で７２時間インキュベートした。被検化合物の最終濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、５０，０００ｎＭから１５ｎＭの範囲であった。
【００９６】
４日目に、溶解緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．９、５％ＥＤＴＡ、０．１６％ｗ／ｖ、１．６％ＴＸ１００ｖ／ｖ）で１／３の濃度にプレ希釈したＳＹＢＲグリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓ７５６３、ＤＭＳＯ中、１／１０，０００の濃度のまま供給された）１０μＬを、培養物へ添加し、室温の暗所で一晩インキュベートした。
【００９７】
５日目に、蛍光性シグナルを、Ｂｉｏ  Ｔｅｋプレートリーダーを使用して測定した（励起４８５ｎｍ、放出５２８ｎｍ）。全てのデータを、ＩＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して処理した。生データを、高阻害対照（メフロキン）を１００％として且つ非阻害対照（ＤＭＳＯ）を０％として設定することによって、線形回帰により阻害パーセントへ変換した。合格プレートに関する品質対照基準は、以下のとおりであった：Ｚ’＞０．５、Ｓ：Ｂ＞３、
％ＣＶ（非阻害対照）＜１５。Ｚ’を計算するために使用した式は
【数３】
2021520388.tif 000018
である
（式中、μは平均を示し；σは標準偏差を示し；ｐは陽性対照を示し；ｎは陰性対照を示す）。
【００９８】
全てのＥＣ５０カーブフィッテイングを、ＸＬフィットモデル３００（ＩＤＢＳ）を使用した以下の２相性２部位用量応答を使用して行った
【数４】
2021520388.tif 000019
（式中、Ａ＝１００−上部曲線１の最高値及び下部曲線の最低値；Ｂ＝傾斜の傾き；ｌｏｇ（Ｃ）＝低い位置におけるＩＣ５０濃度；ｌｏｇ（Ｄ）＝高い位置におけるＩＣ５０濃度；ｘ＝阻害濃度；及びｙ＝阻害％）。
【００９９】
上述のような熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７無性血液段階アッセイ（バージョン１又はバージョン２）で試験を行った場合、添付の例の化合物は、以下のＩＣ５０値を示すことが認められた。
【０１００】
アスタリスク（＊）で示される引用符付きのＩＣ５０値は、アッセイ手順のバージョン２から得た。全ての他の引用符付きのＩＣ５０値は、アッセイ手順のバージョン１から得た。
【表１−１】
2021520388.tif 000020
【表１−２】
2021520388.tif 000021
【表１−３】
2021520388.tif 000022
例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ１：クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３：（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ｈ：時間
Ｍ：質量
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
【０１０１】
命名法
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョンを用いて命名した。
【０１０２】
材料
市販されているＺｎ末は、希釈した１Ｎ  ＨＣｌと撹拌し、次いで水、メタノール及びアセトンで洗浄し、続いて１００〜１２０℃の真空下で１５分間乾燥することによって活性化した。
【０１０３】
分析条件
ＬＣＭＳデータ及びＱＣデータを得るために用いた。
方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
注入容積５．０μＬ
流速１．００ｍＬ／分
検出：
ＭＳ−ＥＳＩ＋ｍ／ｚ１５０から８００
ＵＶ−ＤＡＤ２２０〜４００ｎｍ
溶媒Ａ  ５ｍＭギ酸アンモニウム、水＋０．１％アンモニア中
溶媒Ｂ  アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム：
５％Ｂから９５％Ｂ、４．０分；最大５．００分保持する；
５．１０分でＢの濃度は５％である；最大６．５分保持する
方法２
機器名：ＬＣＭＳ／ＭＳ  ＡＰＩ  ２０００
機器製造業者：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム（名称、サイズ、タイプ）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ（Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン）
溶出液（溶媒）：チャンネルＡ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中、チャンネルＢ：アセトニトリル（有機相）
二重波長：２２０及び２６０ｎｍ
検出器：ＵＶ
勾配条件：溶媒Ａ：緩衝液１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：１．２ｍＬ／分
ＬＣ−ＭＳ勾配：
移動相：９０％緩衝液１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中及び１０％アセトニトリルから７０％緩衝液１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中及び３０％アセトニトリル、１．５分；更に、１０％緩衝液１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中及び９０％アセトニトリル、３．０分；この移動相組成を４分まで維持し、５分で最終的に最初の条件に戻す。
【表２】
2021520388.tif 000023
質量条件
イオン化技術：ＡＰＩ（大気圧イオン化）原料を使用したＥＳＩ（電子スプレーイオン化）
デクラスタリング電位：１０〜７０Ｖ、化合物のイオン化による
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ
スキャンタイプ：Ｑ１
極性：＋ｖｅ
イオン源：Ｔｕｒｂｏスプレー
イオンスプレー電圧：＋ｖｅモードに関して＋５５００
質量原料温度：２００℃
方法３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
温度：４５℃
注入容積：１．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析法−  ＋／−検出、同様のランにおいて
ＰＤＡ：２１０から４００ｎｍ
溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム、水＋０．１％アンモニア中
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア
【表３】
2021520388.tif 000024
方法４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
温度：４５℃
注入容積：１．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
検出：質量分析法−  ＋／−検出、同様のランにおいて
ＰＤＡ：２１０から４００ｎｍ
溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水＋０．１％ギ酸中
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
【表４】
2021520388.tif 000025
方法５
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μ、８０Ａ）
移動相：５０：５０［１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中］：アセトニトリルから５：９５［１０ｍＭ酢酸アンモニウム水中］：アセトニトリルへの勾配、１．５分にわたる、次いで溶出を４分まで継続。
流速：１．２ｍＬ／分
【０１０４】
中間体１
Ｎ−［１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチリデン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（１０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、チタン（ＩＶ）エトキシド（２３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を赤色液状物として得た（１０．０ｇ、６３％）。
【数５】
2021520388.tif 000026
【０１０５】
中間体２
Ｎ−［１−（３−アミノ−２−クロロフェニル）エチリデン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーＮｉ（１０．０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を、水素加圧下、室温で６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色液状物として得て（８．８０ｇ、９８％）、これを更に精製することなく利用した。
【数６】
2021520388.tif 000027
【０１０６】
中間体３
ベンジル  Ｎ−（３−｛Ｎ−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］−Ｃ−メチルカルボニミドイル（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏｙｌ）｝−２−クロロフェニル）−カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（３２．５ｍＬ、１８３．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（１２．５ｇ、８４％）。
【数７】
2021520388.tif 000028
【０１０７】
中間体４
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］−アミノ｝ブタノアート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、ＣｕＣｌ（４．３７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１４．４ｇ、２２１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。ブロモ酢酸メチル（１１．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を８０℃で滴加し、次いで反応混合物を５０℃で１時間加熱した。中間体３（９．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（７．５０ｇ、７０％）。
【数８】
2021520388.tif 000029
【０１０８】
中間体５
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］ブタノアート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の中間体４（７．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン（１５．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を黄色液状物として得て（５．１８ｇ、９０％）、これを更に精製することなく利用した。
【０１０９】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモチオイル）カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（１２．３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で６０％ＮａＨ（５ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分にわたって少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（１１．２ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−アミン（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（９．０ｇ、７７％）。
【数９】
2021520388.tif 000030
【０１１０】
中間体７
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−３−｛［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、中間体５（１４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及び中間体６（９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１３５．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（９ｇ、４４％）。
【数１０】
2021520388.tif 000031
【０１１１】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体７（９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１Ｍ、２９．８４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、窒素下、０℃で１０分にわたって添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌し、次いで水性アンモニウム塩化物溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（７．５ｇ、８８％）。
【数１１】
2021520388.tif 000032
【０１１２】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（シクロヘキシルカルバモチオイル）カルバマート
中間体６に関して記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（６．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサナミン（４．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（３．９ｇ、６４％）。
【数１２】
2021520388.tif 000033
【０１１３】
中間体１０
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−３−｛［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｎ−（シクロヘキシル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
中間体７に関して記載した方法に従って、中間体５（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び中間体９（３．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を黄色粘性固形物として得た（３．０ｇ、４８％）。
【数１３】
2021520388.tif 000034
【０１１４】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−シクロヘキシル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体８に関して記載した方法に従って、中間体１０（３．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固形物として得た（２．１ｇ、７３％）。
【数１４】
2021520388.tif 000035
【０１１５】
中間体１２
｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メタンアミン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（アミノメチル）シクロプロパノール（６．００ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（１３．９ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１２．４ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（１１．０ｇ、７９％）。
【数１５】
2021520388.tif 000036
【０１１６】
中間体１３
Ｎ−（｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メチルカルバモチオイル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体１２（１１．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンゾイルイソチオシアナート（８．９１ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色液状物として得た（１２．０ｇ、６０％）。
【数１６】
2021520388.tif 000037
【０１１７】
中間体１４
｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メチルチオ尿素
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体１３（１２．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３溶液（９．０９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（７．２５ｇ、８５％）。
【数１７】
2021520388.tif 000038
【０１１８】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メチルカルバモチオイル）−カルバマート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１４（７．２５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、６０％ＮａＨ（２．００ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４０分間、次いで室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（７．２９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を無色液状物として得た（８．０ｇ、８０％）。
【数１８】
2021520388.tif 000039
【０１１９】
中間体１６
メチル（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタノアート
中間体４に関して記載した方法に従って、中間体１（１１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色半固形物として得た（９．００ｇ、６０％）。
【数１９】
2021520388.tif 000040
【０１２０】
中間体１７
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタノアート
中間体５に関して記載した方法に従って、中間体１６（６．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を黄色液状物として得て（５．２ｇ、９５％）、これを更に精製することなく利用した。
【数２０】
2021520388.tif 000041
【０１２１】
中間体１８
メチル  （３Ｓ）−３−｛［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］−シクロプロピル｝メチル）カルバミミドイル］アミノ｝−３−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタノアート
中間体７に関して記載した方法に従って、中間体１７（１．７０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及び中間体１５（２．５８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色固形物として得た（３．００ｇ、４６％）。
【数２１】
2021520388.tif 000042
【０１２２】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （ＮＺ）−Ｎ−［（６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−３−（｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体８に関して記載した方法に従って、中間体１８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製し、表題化合物を黄色固形物として得た（２．４０ｇ、８２％）。
【数２２】
2021520388.tif 000043
【０１２３】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルカルバモチオイル）カルバマート
中間体６に関して記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（１０．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−イルメタンアミン（５ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（７．８ｇ、７８％）。
【数２３】
2021520388.tif 000044
【０１２４】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、中間体５（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び中間体２０（３．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．６５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで冷却した水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（３．２ｇ、５２％）。
【数２４】
2021520388.tif 000045
【０１２５】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）カルバマート
表題化合物を、中間体６に関して記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（１７．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−アミン（６．６２ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（ラセミ混合物）をオフホワイト色固形物として得た（７．０ｇ、４４％）。
【０１２６】
中間体２３
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−３−｛［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
中間体７に関して記載した方法に従って、中間体５（８．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び中間体２２（６．２９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（ジアステレオマー混合物）を濃赤色液状物として得て（４ｇ、非純粋、中間体２４との混合物）、これを更に精製することなく利用した。
【０１２７】
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体８に関して記載した方法に従って、中間体２３（４．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（ジアステレオマー混合物）をオフホワイト色固形物として得た（３．４ｇ、８９％）。
【数２５】
2021520388.tif 000046
【０１２８】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバモチオイル］カルバマート
表題化合物を、中間体６に関して記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−メチルシクロブタノール（４．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（ラセミ混合物）を茶色固形物として得た（５．５ｇ、５８％）。
【数２６】
2021520388.tif 000047
【０１２９】
中間体２６
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−３−｛［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミミドイル］アミノ｝ブタノアート
中間体７に関して記載した方法に従って、中間体５（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び中間体２５（４．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、次いで水及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（非純粋、粗製中間体２７との混合物）を得て、これを更に精製することなく利用した。
【０１３０】
中間体２７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（シン異性体）
中間体８に関して記載した方法に従って、中間体２６（８．０ｇ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、最初に溶出された異性体として、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２．５ｇ、３３％、２ステップ後）。ヒドロキシ基とアミノ基との間のシン立体配置をｎＯＥ分光法によって確認した。
【数２７】
2021520388.tif 000048
【０１３１】
中間体２８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体８（８．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素バルーン加圧下、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（５．５ｇ、８９％）。
【数２８】
2021520388.tif 000049
【０１３２】
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−シクロヘキシル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロ−ピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体２８に関して記載した方法に従って、中間体１１（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固形物として得た（１．４ｇ、８９％）。
【数２９】
2021520388.tif 000050
【０１３３】
中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（６Ｓ）−６−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−３−（｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリルオキシ］シクロプロピル｝メチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１９（２．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ギ酸アンモニウム（１．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．９０ｇ、８７％）。
【数３０】
2021520388.tif 000051
【０１３４】
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体２８に関して記載した方法に従って、中間体２１（２．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．４ｇ、８２％）。
【数３１】
2021520388.tif 000052
【０１３５】
中間体３２及び３３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］−カルバマート
中間体２８に関して記載した方法に従って、中間体２４（５．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、オフホワイト色固形物（ジアステレオマー混合物）を得た（３．７ｇ、９２％）。ジアステレオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を白色固形物として得た。絶対立体化学は不明である。
【０１３６】
立体異性体の分離を、以下の条件を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって行った
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン（８０：２０：０．１）
流速：２１．０ｍＬ／分
ラン時間：２０分
波長：２４２ｎｍ
溶解度：メタノール
分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン（８０：２０：０．１）
流速：１．０  ｍＬ／分
ラン時間：２５分
波長：２４２ｎｍ
溶解度：メタノール
最初に溶出された異性体の分析データ（ピーク１）：
【数３２】
2021520388.tif 000053
第２の溶出された異性体の分析データ（ピーク２）：
【数３３】
2021520388.tif 000054
【０１３７】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（シン異性体）
中間体２８に関して記載した方法に従って、中間体２７（２．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、次いでろ液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をペンタンで摩砕し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．４７ｇ、８５％）。
【数３４】
2021520388.tif 000055
【０１３８】
中間体３５から４７（一般的な方法１）
ＤＣＭ（０．０６ｍｏｌ／Ｌ）中の適切なアニリン中間体（１当量）の溶液へ、適切なアリールボロン酸（２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（３当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を精製し、以下の表で示すような中間体３５から４７を得た。
【表５−１】
2021520388.tif 000056
【表５−２】
2021520388.tif 000057
【表５−３】
2021520388.tif 000058
【０１３９】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アリニノ−２−クロロフェニル）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数３５】
2021520388.tif 000059
【０１４０】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−クロロ−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
トルエン（１０ｍＬ）中の中間体２８（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間パージし、次いでトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０−６０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．０２８ｇ、７％）。
【数３６】
2021520388.tif 000060
【０１４１】
中間体５０
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１６．２ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液、及びジエチル（ブロモ−ジフルオロメチル）ホスホナート（１０．３ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２〜５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２．００ｇ、６２％）。
【数３７】
2021520388.tif 000061
【０１４２】
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（２−クロロ−３−イオドフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体２８（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（０．４１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＣｕＩ（０．６５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．３８ｇ、２６％）。
【数３８】
2021520388.tif 000062
【０１４３】
中間体５２
３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（１．１０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた淡黄色固形物を、アセトニトリル（２８ｍＬ）中に室温で再溶解し、次いでトリメチルシリルシアン化物（２．２４ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１．１０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温へ冷却し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．７ｇ、６６％）。
【数３９】
2021520388.tif 000063
【０１４４】
中間体５３
３−ブロモキノリン−４−カルボニトリル
中間体５２に関して記載した方法に従って、３−ブロモキノリンから調製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．３０ｇ、６９％）。
【数４０】
2021520388.tif 000064
【０１４５】
中間体５４
３−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（０．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮａＨ（６０％、０．３２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２，２−ジフルオロ−２−（フルオロ−スルホニル）酢酸（０．４１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．５２ｇ、７９％）。
【数４１】
2021520388.tif 000065
【０１４６】
中間体５５
４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）イソキノリン
中間体５４に関して記載した方法に従って、４−ブロモイソキノリン−１−オール（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．２１ｇ、５７％）。
【数４２】
2021520388.tif 000066
【０１４７】
中間体５６
４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
中間体５０に関して記載した方法に従って、４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．４ｇ、６４％）。
【数４３】
2021520388.tif 000067
【０１４８】
中間体５７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６、中間体７及び中間体８に関して記載した一連の方法に従って、テトラヒドロピラン−３−アミン（５．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２．２ｇ、２８％）。
【数４４】
2021520388.tif 000068
【０１４９】
中間体５８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体５７（２．２０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ２加圧（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．５ｇ、９１％）。
【数４５】
2021520388.tif 000069
【０１５０】
中間体５９及び６０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［２−クロロ−３−（４−フルオロアリニノ）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−［（３Ｒ＊）−テトラヒドロピラン−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（異性体１及び２）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体５８（０．８０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−フルオロフェニルボロン酸（０．５１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、続いてキラルＳＦＣ精製を行い、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（ピーク１のジアステレオマー０．１９０ｇ；ピーク２のジアステレオマー０．１５０ｇ）。
中間体５９（ピーク１）：
【数４６】
2021520388.tif 000070
中間体６０（ピーク２）
【数４７】
2021520388.tif 000071
【０１５１】
中間体６１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、中間体１０１（０．６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、８０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製した。得られたオフホワイト色固形物（１．０ｇ）のアリコートを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に再溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、８０％ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．８１ｇ）。
【数４８】
2021520388.tif 000072
【０１５２】
中間体６２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体２８に関して記載した方法に従って、中間体６１（０．８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．６０ｇ、９７％）。
【数４９】
2021520388.tif 000073
【０１５３】
中間体６３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルカルバモチオイル）カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４５ｇ、１４％）。
【数５０】
2021520388.tif 000074
【０１５４】
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体６３（０．４３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．８６ｇ、８５％）。
【数５１】
2021520388.tif 000075
【０１５５】
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体６４（０．８０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．５８ｇ、１００％）。
【数５２】
2021520388.tif 000076
【０１５６】
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［２−クロロ−３−（４−フルオロアリニノ）フェニル］−４−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝−カルバマート
一般的な方法１に従って、中間体６５（０．６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製し、続いてＳＦＣ精製を行った。ジアステレオマーの分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ；流速３ｍＬ／分；移動相Ａ  ＣＯ２；移動相Ｂ  ０．１％ＮＨ３、メタノール中；９分にわたる９０％Ａから５０％Ａ勾配溶出）を使用して達成した。第１のピークを収集し、表題化合物を得た。
【数５３】
2021520388.tif 000077
【０１５７】
中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルカルバモチオイル］カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（７．１１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．８０ｇ、２５％）。
【数５４】
2021520388.tif 000078
【０１５８】
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体６７（１．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．９０ｇ、４１％）。
【数５５】
2021520388.tif 000079
【０１５９】
中間体６９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体６８（０．９０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．３５ｇ、５０％）。
【数５６】
2021520388.tif 000080
【０１６０】
中間体７０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチリデンシクロブチル）カルバマート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウム臭化物（４．５１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ溶液ＴＨＦ中、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロブチル）カルバマート（１．５０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．６２ｇ、３９％）。
【数５７】
2021520388.tif 000081
【０１６１】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メチル−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）カルバマート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体７０（１．５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２．６２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．１ｇ、６２％）。
【数５８】
2021520388.tif 000082
【０１６２】
中間体７２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体７１（０．８５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中、５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチし、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を茶色ゴム状物として得た（０．７１ｇ、９１％）。
【数５９】
2021520388.tif 000083
【０１６３】
中間体７３
３−アミノ−１−エチル−シクロブタノール塩酸塩
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体７２（０．７１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、１，４−ジオキサン（３．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）及びヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４８ｇ、９６％）。
【数６０】
2021520388.tif 000084
【０１６４】
中間体７４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモチオイル］カルバマート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバモチオイル）カルバマート（０．７１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、６０％ＮａＨ（０．３８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（０．６７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間更に撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体７３（０．４８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４６ｇ、４８％）。
【数６１】
2021520388.tif 000085
【０１６５】
中間体７５及び７６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（トランス及びシス異性体）
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体７４（１．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（ピーク１：０．２ｇ、４０％；及びピーク２：０．１８ｇ、３０％）。
中間体７５（ピーク１、トランス異性体）：
【数６２】
2021520388.tif 000086
中間体７６（ピーク２、シス異性体）：
【数６３】
2021520388.tif 000087
【０１６６】
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（トランス異性体）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７５（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、１０％Ｐｄ−活性炭（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２加圧下、室温で３０分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．０８２ｇ、６７％）。
【数６４】
2021520388.tif 000088
【０１６７】
中間体７８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（シス異性体）
中間体７７に関して記載した手順に従って、中間体７６（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．１３３ｇ、９０％）。
【数６５】
2021520388.tif 000089
【０１６８】
中間体７９
ｒａｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ベンジルアミン（１４．３ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム（８．２７ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）で精製した。得られた淡褐色液状物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）をパール振とう器に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色液状物として得た（４．０ｇ、７１％）。
【数６６】
2021520388.tif 000090
【０１６９】
中間体８０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［ｒａｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、中間体７９（３．１６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２．１ｇ、６０％）。
【数６７】
2021520388.tif 000091
【０１７０】
中間体８１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＳＲ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝−カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体８０（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数６８】
2021520388.tif 000092
【０１７１】
中間体８２及び８３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−［（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（異性体１及び２）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体８１（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。得られたラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（キラルＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ）５μ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１８ｍＬ／分；ｕｖ：２４２ｎｍ；ラン時間：１５分）を使用して分離し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（ピーク１のジアステレオマー０．５０５ｇ；及びピーク２のジアステレオマー０．５２３ｇ）。
中間体８２（ピーク１）：
【数６９】
2021520388.tif 000093
中間体８３（ピーク２）：
【数７０】
2021520388.tif 000094
【０１７２】
中間体８４
３−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分割した。水性層を分離し、ＤＣＭで更に洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた白色固形物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に再溶解し、次いでトリメチルシリルシアン化物（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９３３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、１６時間撹拌し、次いで室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製固形物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中を用いて溶出）を用いて精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１３５ｍｇ、２６％）。
【数７１】
2021520388.tif 000095
【０１７３】
中間体８５
１−ブロモ−４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
１−ブロモ−４−フルオロ−２−（メチルスルファニル）ベンゼン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をろ過した。ろ液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。粗製固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中を用いて溶出）を使用して精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２３５ｍｇ、８３％）。
【０１７４】
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−オキソシクロブチル）カルバモチオイル］カルバマート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（３．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、６０％ＮａＨ（１．７８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（２．７１ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間更に撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノシクロブタン−１−オン塩酸塩（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を淡黄色固形物として得た（２．２ｇ、５３％）。
【数７２】
2021520388.tif 000096
【０１７５】
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（３−オキソシクロブチル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体８６（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数７３】
2021520388.tif 000097
【０１７６】
中間体８８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（シス異性体）
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体８７（０．８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃で、イソプロピルマグネシウム塩化物（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中、７．０３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．１２５ｇ、１５％）。
【数７４】
2021520388.tif 000098
【０１７７】
中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−シクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（シス異性体）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体８８（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．０６５ｇ、６９％）。
【数７５】
2021520388.tif 000099
【０１７８】
中間体９０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモチオイル］カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、４，４−ジフルオロシクロヘキサナミン（４．０９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を黄色固形物として得た。
【数７６】
2021520388.tif 000100
【０１７９】
中間体９１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体９０から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数７７】
2021520388.tif 000101
【０１８０】
中間体９２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体９１（１．９０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．１８ｇ、８３％）。
【数７８】
2021520388.tif 000102
【０１８１】
中間体９３
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−アミン
中間体７９に関して記載した反応から第２の生成物として単離した。
【数７９】
2021520388.tif 000103
【０１８２】
中間体９４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）カルバモチオイル］カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を黄色固形物として得た（２．２ｇ、４５％）。
【数８０】
2021520388.tif 000104
【０１８３】
中間体９５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体９４（２．３０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（ジアステレオマー混合物）をオフホワイト色固形物として得た（１．８ｇ、９８％）。
【数８１】
2021520388.tif 000105
【０１８４】
中間体９６及び９７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−［（４Ｓ＊）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−ピラン−４−イル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（異性体１及び２）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体９５（１．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２加圧下、室温で２時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た（１．３ｇ、９４％）。個々のジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ（カラム：Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１．０ｍＬ／分；アイソクラチック：１５％Ｂ）を使用して単離した。
中間体９６（ピーク１）：
【数８２】
2021520388.tif 000106
中間体９７（ピーク２）：
【数８３】
2021520388.tif 000107
【０１８５】
中間体９８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（５．５ｇ、５０％）を黄色固形物として得た。
【数８４】
2021520388.tif 000108
【０１８６】
中間体９９及び１００
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（シス及びトランス異性体）
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体９８（５．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、２０〜２５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（シス異性体：２．５ｇ、１３％；及びトランス異性体：３．５ｇ、１８％）。
中間体９９（シス異性体）：
【数８５】
2021520388.tif 000109
中間体１００（トランス異性体）：
【数８６】
2021520388.tif 000110
【０１８７】
中間体１０１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルカルバモチオイル）カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン（１．００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．６５ｇ、３２％）。
【数８７】
2021520388.tif 000111
【０１８８】
中間体１０２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝−カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、中間体９３、次いで中間体６１から調製し、表題化合物を得た。
【数８８】
2021520388.tif 000112
【０１８９】
中間体１０３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体１０２（１．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．１８ｇ、８３％）。
【数８９】
2021520388.tif 000113
【０１９０】
中間体１０４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（２−クロロ−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般的な方法４において記載した手順に従って、中間体１０３及び５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジンから調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数９０】
2021520388.tif 000114
【０１９１】
中間体１０５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−クロロ−３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般的な方法４において記載した手順に従って、中間体１０３及び５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンから調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数９１】
2021520388.tif 000115
【０１９２】
中間体１０６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−クロロ−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１−［（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］−カルバマート
一般的な方法４において記載した手順に従って、中間体１０３及び５−ブロモ−２−メチルピリジンから調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数９２】
2021520388.tif 000116
【０１９３】
中間体１０７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−シクロブチル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（シス異性体）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体９９（２．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．６ｇ、７６％）。
【数９３】
2021520388.tif 000117
【０１９４】
中間体１０８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−シクロブチル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（トランス異性体）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体１００（２．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１．６ｇ、７６％）。
【数９４】
2021520388.tif 000118
【０１９５】
中間体１０９
１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エタンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリシリデン）コバルト（ＩＩ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（Ｅ）−｛２−［（Ｅ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−メチレンアミノ］−１，１，２−トリメチルプロピル｝イミノメチル］フェノール（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、１０分間加熱還流した。酢酸コバルト（ＩＩ）（０．４５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流下、２時間加熱し、次いで室温へ冷却した。溶媒をデカントし、残渣を真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を赤色固形物として得た（０．１６ｇ、１５％）。
【０１９６】
中間体１１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−シアノ−３−メチルシクロブチル）カルバマート
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチレンシクロブチル）カルバマート（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）へ、アルゴン雰囲気下、中間体１０９（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルシアン化物（１．４８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ溶液、ＴＨＦ中、０．２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中、５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、３〜７％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．９３ｇ、８１％）。
【数９５】
2021520388.tif 000119
【０１９７】
中間体１１１
３−アミノ−１−メチルシクロブタンカルボニトリル塩酸塩
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１０（０．９２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）へ、０℃で、１，４−ジオキサン（３．２８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）及びヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、表題化合物を黄色固形物として得た（０．７２ｇ）。
【数９６】
2021520388.tif 000120
【０１９８】
中間体１１２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−シアノ−３−メチルシクロブチル）カルバモチオイル］カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、中間体１１１（１．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．５６ｇ、４１％）。
【数９７】
2021520388.tif 000121
【０１９９】
中間体１１３及び１１４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−１−（３−シアノ−３−メチルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート（シス及びトランス異性体）
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体１１２（０．６８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５〜４５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中を用いた勾配溶出）を使用して精製した後に、表題化合物（分離されたジアステレオマー）を得た。
中間体１１３（トランス異性体）：
【数９８】
2021520388.tif 000122
中間体１１４（シス異性体）：
【数９９】
2021520388.tif 000123
【０２００】
中間体１１５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−３−メチルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（シス異性体）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体１１４（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．１１ｇ、８５％）。
【数１００】
2021520388.tif 000124
【０２０１】
中間体１１６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−３−メチルシクロブチル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート（トランス異性体）
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体１１３（０．３５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．２７ｇ、９９％）。
【数１０１】
2021520388.tif 000125
【０２０２】
中間体１１７
３−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（０．１５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３，６−ジブロモピリダジン（０．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．３０ｇ、５０％）。
【数１０２】
2021520388.tif 000126
【０２０３】
中間体１１８
５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタノール（０．６４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（０．０８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．２０ｇ、１９％）。
【数１０３】
2021520388.tif 000127
【０２０４】
中間体１１９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバマート
中間体６に関して記載した手順に従って、ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（０．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を黄色固形物として得た（０．９５ｇ、３９％）。
【数１０４】
2021520388.tif 000128
【０２０５】
中間体１２０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル］−４−メチル−１−［（１ＳＲ，５ＲＳ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝−カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体１１９から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数１０５】
2021520388.tif 000129
【０２０６】
中間体１２１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１−［（１ＳＲ，５ＲＳ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
中間体２８に関して記載した手順に従って、中間体１２０（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．１１ｇ、８５％）。
【数１０６】
2021520388.tif 000130
【０２０７】
中間体１２２
１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１６．０ｇ、６２．９９ｍｍｏｌ）の５分間脱気した撹拌溶液へ、トリブチル（１−エトキシ−ビニル）スタンナン（２３．５９ｍＬ、６９．２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３．５３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌し、次いで飽和ＫＦ溶液で希釈し、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を収集し、水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ中に溶解し、４Ｍの水性ＨＣｌ（１：１）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（８．０ｇ、５８％）。
【数１０７】
2021520388.tif 000131
【０２０８】
中間体１２３
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エチリデン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（２００．０ｍＬ）中の中間体１２２（２４．６ｇ、１１３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４１．１５１ｇ、３４０．０９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１１８．６ｍＬ、５６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで氷冷水でクエンチした。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトプラグに通してろ過した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル、ヘキサン中を用いて溶出）で精製し、表題化合物を得た（１０．０ｇ、２７．５％）。
【数１０８】
2021520388.tif 000132
【０２０９】
中間体１２４
メチル（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−ブタノアート
乾燥した装置に、不活性雰囲気下、亜鉛粉末（６６．８４ｇ、１０７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２０．４８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）及び乾燥２−メチルテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を入れた。得られた暗色スラリーを７０℃で加熱し、４０分間激しく撹拌し、次いで５０℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（４１．２３ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ）を還流が再開するような速度で滴加し、制御された還流を維持した。添加が完了したら、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温へ冷却し、直ちに２−メチル−テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の中間体１２３（２３．０ｇ、７１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル、ヘキサン中を用いて溶出した）で精製し、表題化合物を得た（８．０ｇ、２８％）。
【数１０９】
2021520388.tif 000133
【０２１０】
中間体１２５
メチル（３Ｓ）−３−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−ブタノアート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１２４（８．０ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ラネーＮｉ（２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌し、次いでセライトパッドに通してろ過した。溶液を蒸発させた。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル、ヘキサン中を用いて溶出した）で精製し、表題化合物を得た（４．０ｇ、５４％）。
【数１１０】
2021520388.tif 000134
【０２１１】
中間体１２６
［（１Ｓ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］−アンモニウム塩化物
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１２５（４．０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、ペンタンで洗浄し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数１１１】
2021520388.tif 000135
【０２１２】
中間体１２７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体６１に関して記載した手順に従って、中間体１２６（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び中間体６（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た。
【数１１２】
2021520388.tif 000136
【０２１３】
中間体１２８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−フルオロアリニノ）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
トルエン（２ｍＬ）中の中間体１２７（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．０２５ｇ、３７％）。
【数１１３】
2021520388.tif 000137
【０２１４】
中間体１２９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体１２７（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、続いて１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、シールド管中、９０℃で３時間加熱し、次いでセライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．０８ｇ、５９％）。
【数１１４】
2021520388.tif 000138
【０２１５】
（例１から１４（一般的な方法２））
ＤＣＭ（４ｍＬ、０．０１ｍｏｌ／Ｌ）中の適切な前駆体（０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＴＦＡ（１．３４ｍｍｏｌ、１９当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル（４ｍＬ）及びヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄することによって精製し、次いでアセトニトリル／水（３ｍＬ）を用いて凍結乾燥し、以下の表で示すような例１から１４（ＴＦＡ塩）をオフホワイト色固形物として得た。
【表６−１】
2021520388.tif 000139
【表６−２】
2021520388.tif 000140
【表６−３】
2021520388.tif 000141
【０２１６】
（例１５から７３（一般的な方法３））
中間体２８及び適切なアリールハロゲン化物を溶媒中に溶解し、塩基（３当量）を添加した。溶液を脱気し、次いでホスフィン配位子（０．１当量）及び遷移金属触媒（０．０５当量）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで８０℃で加熱した。材料を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して単離し、次いで一般的な方法２に従って脱保護し、表題化合物を得た。必要に応じて、最終生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）によって更に精製し、化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０２１７】
例１５〜３４、３６〜５６、７２及び７３で用いた溶媒はトルエンであった。例３５及び５７〜７１で用いた溶媒は１，４−ジオキサンであった。
【０２１８】
例１５〜１８、２０、２２〜３１、３３、３４及び３６〜７３で用いた塩基はＫ３ＰＯ４であった。例１９、２１及び３５で用いた塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであった。例３２で用いた塩基はＣｓ２ＣＯ３であった。
【０２１９】
例１５〜３１及び３３〜７３で用いたホスフィン配位子はＸＰｈｏｓであった。例３２で用いたホスフィン配位子はｒａｃ−ＢＩＮＡＰであった。
【０２２０】
例１５〜３１、３３、３４、３６〜５６及び７２で用いた遷移金属触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であった。例３２で用いた遷移金属触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）であった。例３５で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１であった。例５７〜７１及び７３で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３であった。
【０２２１】
以下の表における同定された化合物は、一般的な方法３に従って調製した。
【表７−１】
2021520388.tif 000142
【表７−２】
2021520388.tif 000143
【表７−３】
2021520388.tif 000144
【表７−４】
2021520388.tif 000145
【表７−５】
2021520388.tif 000146
【表７−６】
2021520388.tif 000147
【表７−７】
2021520388.tif 000148
【表７−８】
2021520388.tif 000149
【表７−９】
2021520388.tif 000150
【表７−１０】
2021520388.tif 000151
【表７−１１】
2021520388.tif 000152
【表７−１２】
2021520388.tif 000153
【表７−１３】
2021520388.tif 000154
【表７−１４】
2021520388.tif 000155
【表７−１５】
2021520388.tif 000156
【０２２２】
（例７４から１１９（一般的な方法４））
適切なアニリン及び適切なアリールハロゲン化物を溶媒中に溶解し、塩基（３当量）を添加した。溶液を脱気し、次いで遷移金属触媒（０．０５当量）及びホスフィン配位子（０．１０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間か、又は反応が完了するまで加熱した。溶液をろ過し、材料をシリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣを使用して単離し、次いで一般的な方法２に従って脱保護し、表題化合物を得た。必要に応じて、最終生成物を分取逆相ＨＰＬＣで更に精製し、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２２３】
例７４〜８０、８５〜９９及び１０１〜１１７で用いた溶媒は１，４−ジオキサンであった。例８１〜８４、１００、１１８及び１１９で用いた溶媒はトルエンであった。
【０２２４】
例７４〜８３、８６〜８９、９２、９４、９６、１００、１０２、１０４、１１０、１１８及び１１９で用いた塩基はＫ３ＰＯ４であった。例８４、８５、９０、９１、９３、９５、９７〜９９、１０１、１０３、１０５〜１０９及び１１１〜１１７で用いた塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであった。
【０２２５】
例７４〜８０、８４〜８８、９０、９１、９３、９５、９７〜９９、１０１、１０３〜１０９及び１１１〜１１７で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３であった。例８１〜８３、８９、９２、９４、９６、１００、１０２、１１０、１１８及び１１９で用いた遷移金属触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であった。
【０２２６】
例７４〜８０、８５−８８、９０、９１、９３、９５、９７〜９９、１０１、１０３〜１０９及び１１１〜１１７で用いたホスフィン配位子はＢｒｅｔｔＰｈｏｓであった。例８１〜８３、８９、９２、９４、９６、１００、１１８及び１１９で用いたホスフィン配位子はＸＰｈｏｓであった。例８４、１０２及び１１０で用いたホスフィン配位子はキサントホスであった。
【０２２７】
以下の表における同定された化合物は、一般的な方法４に従って調製し、アニリンとして中間体２８を利用した。
【表８−１】
2021520388.tif 000157
【表８−２】
2021520388.tif 000158
【表８−３】
2021520388.tif 000159
【表８−４】
2021520388.tif 000160
【表８−５】
2021520388.tif 000161
【表８−６】
2021520388.tif 000162
【表８−７】
2021520388.tif 000163
【表８−８】
2021520388.tif 000164
【表８−９】
2021520388.tif 000165
【表８−１０】
2021520388.tif 000166
【表８−１１】
2021520388.tif 000167
【表８−１２】
2021520388.tif 000168
【０２２８】
（例１２０から１５８）
一般的な方法４に従って、適切なアニリン及び適切なハロゲン化アリールから以下の表における同定された化合物を調製した。
【０２２９】
例１２０〜１５８で用いた溶媒は１，４−ジオキサンであった。
【０２３０】
例１２０〜１４１及び１４３〜１５８で用いた塩基はＫ３ＰＯ４であった。例１４２で用いた塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであった。
【０２３１】
例１２０〜１２５、１２７〜１３２及び１３４〜１５８で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３であった。例１２６で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１であった。例１３３で用いた遷移金属触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であった。
【０２３２】
例１２０〜１３２、１３４〜１４９及び１５１〜１５８で用いたホスフィン配位子はＢｒｅｔｔＰｈｏｓであった。例１３３で用いたホスフィン配位子はＸＰｈｏｓであった。例１５０で用いたホスフィン配位子はキサントホスであった。
【表９−１】
2021520388.tif 000169
【表９−２】
2021520388.tif 000170
【表９−３】
2021520388.tif 000171
【表９−４】
2021520388.tif 000172
【表９−５】
2021520388.tif 000173
【表９−６】
2021520388.tif 000174
【表９−７】
2021520388.tif 000175
【表９−８】
2021520388.tif 000176
【表９−９】
2021520388.tif 000177
【表９−１０】
2021520388.tif 000178
【０２３３】
（例１５９から１６８）
一般的な方法１、続いて一般的な方法２に従って、中間体２８及び適切なアリールボロン酸から以下の表における同定された化合物を調製した。必要に応じて、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で最終生成物を更に精製した。
【表１０−１】
2021520388.tif 000179
【表１０−２】
2021520388.tif 000180
【表１０−３】
2021520388.tif 000181
【０２３４】
（例１６９から１８１）
一般的な方法１、続いて一般的な方法２に従って、適切なアニリン及び適切なアリールボロン酸から以下の表における同定された化合物を調製した。必要に応じて、最終生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で更に精製した。
【表１１−１】
2021520388.tif 000182
【表１１−２】
2021520388.tif 000183
【表１１−３】
2021520388.tif 000184
【表１１−４】
2021520388.tif 000185
【０２３５】
（例１８２から１８４（一般的な方法５））
ＴＨＦ中の中間体２８の溶液を−７８℃へ冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン中、５当量）で処置した。溶液を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ中の適切なハロゲン化アリール（１．５当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣで精製し、次いで一般的な方法２に従って脱保護した。必要に応じて、最終生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で更に精製した。
【０２３６】
以下の表における同定された化合物は、一般的な方法５に従って調製した。
【表１２】
2021520388.tif 000186
【０２３７】
（例１８５から１８７（一般的な方法６））
中間体５１及び適切なアリールアミンを１，４ジオキサン中に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を添加した。溶液を脱気し、キサントホス（０．１０当量）及び遷移金属触媒（０．１０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間か又は反応が完了するまで加熱し、次いでろ過した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣを使用して単離し、次いで一般的な方法２に従って脱保護し、表題化合物を得た。必要に応じて、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で最終生成物を更に精製した。
【０２３８】
例１８５及び１８７で用いた遷移金属触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であった。例１８６で用いた遷移金属触媒はＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３であった。
【０２３９】
以下の表における同定された化合物は、一般的な方法６に従って調製した。
【表１３】
2021520388.tif 000187
【０２４０】
（例１８８から１９０）
一般的な方法２に従って、適切な前駆体から以下の表における同定された化合物を調製した。必要に応じて、最終生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で更に精製した。
【表１４】
2021520388.tif 000188
【０２４１】
（例１９１から１９６）
一般的な方法２に従って、適切な前駆体から以下の表における同定された化合物を調製した。ジアステレオマー最終生成物を、分取キラル逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ３）で分離した。
【表１５−１】
2021520388.tif 000189
【表１５−２】
2021520388.tif 000190
【０２４２】
（例１９７から２０５（一般的な方法７））
適切なハロゲン化アリール及び適切なアニリンを１，４ジオキサン中に溶解し、Ｋ３ＰＯ４（３当量）を添加した。溶液を脱気し、次いで遷移金属触媒（０．０５当量）及びホスフィン配位子（０．１０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間か又は反応が完了するまで加熱した。溶液をろ過した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣを使用して単離し、次いで一般的な方法２に従って脱保護した。必要に応じて、材料を分取逆相ＨＰＬＣで更に精製した。得られた固形物をＤＣＭ中に溶解し、１，４−ジオキサン（６当量）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（ＨＣｌ塩）を、ジエチルエーテル又はＤＣＭ／ペンタンを用いて摩砕した後に単離した。
【０２４３】
例１９７及び２００で用いた遷移金属触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であった。例１９８、１９９及び２０１〜２０５で用いた遷移金属触媒はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３であった。
【０２４４】
例１９７及び２００で用いたホスフィン配位子はキサントホスであった。例１９８、１９９及び２０１〜２０５で用いたホスフィン配位子はＢｒｅｔｔＰｈｏｓであった。
【０２４５】
以下の表における同定された化合物は、一般的な方法７に従って調製した。
【表１６−１】
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【表１６−２】
2021520388.tif 000192
【表１６−３】
2021520388.tif 000193
【０２４６】
（例２０６）
【化１４】
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（６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−フルオロアリニノ）フェニル］−２−イミノ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−４−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２８（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル：ｎ−ペンタン（１：９、３０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）をオフホワイト色固形物として得た（０．０１４ｇ、７０％）。
【数１１５】
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【０２４７】
（例２０７）
【化１５】
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（６Ｓ）−６−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−２−イミノ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−４−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２９（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジエチルエーテル：ｎ−ペンタン（１：９、３０ｍＬ）で洗浄することによって精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）をオフホワイト色固形物として得た（０．０５４ｇ、７２％）。
【数１１６】
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【国際調査報告】
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