(57)【要約】  本開示は、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）阻害剤として、またはＴＩＭ−３およびプログラムされた細胞死ｌ（ＰＤ−１）シグナル伝達経路の二重阻害剤として有用である、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体に関する。本開示はまた、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２によって誘発される免疫抑制シグナルを阻害することによる障害の治療に関する。【選択図】図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞におけるＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）活性によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、前記方法は、前記細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
【化１】
2021502965.tif 000027
式中：
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素または以下の構造式で表される基を表し、
【化２】
2021502965.tif 000028
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲＸ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、前記アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換され、またはＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、前記５〜６員環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換されており、
Ｒｄは、−ＯＲＸ、カルボン酸、またはアリール−ＯＨで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す、方法。
【請求項２】
Ｚが−ＮＨ−Ｇを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｇが水素またはメチルを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｇが水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが−ＯＨを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式中、Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲＸ、カルボン酸、またはアリールで置換され、前記アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、カルボン酸、フェニル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸、またはフェニルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＲａおよびＧが、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記５〜６員環が、モルホリン環である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＲａおよびＲａ’が、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記５〜６員環が、シクロペンチル環である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒｂが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で任意により置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃが、水素を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃが、水素を表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｂが、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＲｂおよびＲｃが、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、前記５〜６員環が、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記５〜６員環が、ピロリジン環であり、前記ピロリジン環が、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙが、以下の構造式で表される基を表す、請求項１〜２５のいずれか一項記載の方法。
【化３】
2021502965.tif 000029
【請求項２７】
Ｒｄが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｅが、水素を表す、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｄが、イソプロピル、ｓｅｃブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒｄが、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒｄが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＲｄおよびＲｅが、それらに結合している原子と一緒になって、
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記５〜６員環が、ピロリジン環である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｙが、水素を表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の方法であって、式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、以下の構造式で表される基を表し、
【化４】
2021502965.tif 000030
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、カルボン酸、グアニジノ、またはフェニルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｃは、水素を表し、または、ＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
Ｒｄは、−ＯＲＸで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す、方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の方法であって、式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素またはメチルを表し、
Ｙは、水素または以下の構造式で表される基を表し、
【化５】
2021502965.tif 000031
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し、またはＲａおよびＧは、それらに結合している前記原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し、
Ｒｂは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している前記原子と一緒になってピロリジン環を形成し、ピロリジン環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される。
Ｒｄは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し、
Ｒｅは、水素を表し、またはＲｄおよびＲｅは、それらに結合している前記原子と一緒になってピロリジン環を形成する、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の方法であって、式中、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素またはメチルを表し、
Ｙは、以下の構造式で表される基を表し、
【化６】
2021502965.tif 000032
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表し、
Ｒａ’は、水素を表し、
Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している前記原子と一緒になってピロリジン環を形成し、
Ｒｄは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、
Ｒｅは、水素を表す、方法。
【請求項３７】
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒａは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒａは、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が以下の表から選択される、請求項１記載の方法：
2021502965.tif 000033
2021502965.tif 000034
2021502965.tif 000035
2021502965.tif 000036
【請求項４３】
前記化合物が以下の表から選択される、請求項１記載の方法：
2021502965.tif 000037
2021502965.tif 000038
2021502965.tif 000039
2021502965.tif 000040
【請求項４４】
前記化合物が以下の表から選択される、請求項１記載の方法：
2021502965.tif 000041
2021502965.tif 000042
【請求項４５】
前記免疫応答が、プログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路によってさらに媒介される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫応答がＴＩＭ−３剤によってさらに媒介される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＴＩＭ−３剤が、ガレクチン−９、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ３（ＬＩＬＲＡ３）、およびホスファチジルセリンから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記細胞と接触することが、それを必要とする対象で起こり、それにより悪性腫瘍、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染症、および移植拒絶から選択される疾患または障害を治療する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または障害が悪性腫瘍である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記悪性腫瘍が、悪性腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞または免疫細胞上でのＴＩＭ−３および／またはＴＩＭ−３剤および／またはそれらの組み合わせの直接発現によって媒介される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＴＩＭ−３剤が、ガレクチン−９、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ３（ＬＩＬＲＡ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ２（ＬＩＬＲＢ２）、またはホスファチジルセリンから選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞と接触することがそれを必要とする対象で起こり、それにより疾患または障害を治療し、前記細胞が悪性腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞、および免疫細胞から選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
疾患または障害の前記治療が、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍細胞が、乳悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、卵巣悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、または子宮悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍に由来する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記腫瘍細胞が、造血器悪性腫瘍に由来する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記造血器悪性腫瘍は、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および形質細胞腫から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
卵巣悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、骨髄腫、神経芽細胞由来のＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、およびマスト細胞由来の腫瘍から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍細胞が、細胞腫、乳悪性腫瘍、上皮性悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、黒色腫、前立腺悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、骨悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、皮膚悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍、子宮悪性腫瘍、卵巣悪性腫瘍、直腸結腸悪性腫瘍、直腸悪性腫瘍、肛門部の悪性腫瘍、腹膜悪性腫瘍、結合組織悪性腫瘍、眼悪性腫瘍、咽喉悪性腫瘍、口腔悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、胃悪性腫瘍、精巣悪性腫瘍、卵管癌、子宮内膜悪性腫瘍、子宮頸悪性腫瘍、膣悪性腫瘍、外陰悪性腫瘍、食道悪性腫瘍、小腸悪性腫瘍、内分泌系悪性腫瘍、甲状腺悪性腫瘍、副甲状腺悪性腫瘍、副腎悪性腫瘍、肉腫、尿道悪性腫瘍、陰茎悪性腫瘍、慢性または急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）、骨髄異形成症候群、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、小児の固形腫瘍、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、ホジキンリンパ腫、緩慢で攻撃的な非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス−ジョーンズ骨髄腫、マスト細胞由来腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、膀胱悪性腫瘍、尿管悪性腫瘍、腎盂癌、肝悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮性悪性腫瘍、唾液腺癌、扁平上皮悪性腫瘍、ファコマトーシスに関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境的に誘発された悪性腫瘍から選択される癌由来である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または障害が感染症である、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
前記感染症が細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記感染症は、炭疽菌、桿菌、ボルデテラ、ボレリア、ボツリヌス中毒、ブルセラ、バークホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、コレラ、クロストリジウム、ゴノコッカス、コリネバクテリウム、ジフテリア、エンテロバクター、エンテロコッカス、エルウィニア、エスケリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、ヘリオバクター、クレブシエラ、レジオネラ、レプトスピラ、レプトスピラ症、リステリア、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペロバクター、ペスト、肺炎球菌、プロテウス、シュードモナス、リケッチア、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風、トレポネーマ、ビブリオ、エルシニアおよびキサントモナスから選択される少なくとも１つの細菌；アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、軟体動物ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバンナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；カンジダ症、アスペルギルス（フミガーツス、ニガーなど）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、コクシディオイデス・イミティス、クリプトコッカス（ネオフォルマンスなど）、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ケカビ目（ムコール、アブシディア、クモノスカビ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリコーシス、スポロトリックス・シェンキイ、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、毛幹癜風（ｐｉｅｄｒａ  ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、黒色菌糸症、およびリノスポリジウム症から選択される真菌感染症；ならびにアカントアメーバ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、大腸バランジウム、赤痢アメーバ原虫、ランブル鞭毛虫、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、ドノヴァンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、三日熱マラリア、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、ヒトカイチュウ、ヒトギョウチュウ、十二指腸鉤虫、フォーラーネグレリア、アメリカ鉤虫、ブラジル鉤虫、糞線虫、バンクロフト糸状虫、メジナ虫、住血吸虫、肝吸虫、腸管吸虫、肺吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、日本住血吸虫、肝蛭、巨大肝蛭、異形吸虫、およびウェステルマン肺吸虫から選択される少なくとも１つの寄生虫から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または障害が免疫障害、免疫不全障害、または炎症性疾患である、請求項４８に記載の方法。
【請求項６３】
前記免疫障害、免疫不全障害または炎症性疾患は、腸粘膜炎症、大腸炎に関連する消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、変形性関節症、乾癬、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態、および糸球体腎炎、ならびに炎症性腸疾患から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記免疫障害または炎症性疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態、および糸球体腎炎から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
対象における免疫応答を調節する方法であって、
ａ）対象由来の生体試料がＴＩＭ−３を過剰発現するかを決定すること、および
ｂ）前記試料が、ＴＩＭ−３を過剰発現する場合、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物と前記対象を接触させることを含む、方法。
【請求項６６】
前記試料が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現するかどうかを決定し、前記試料が、ＴＩＭ−３およびＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２のいずれかを過剰発現する場合、前記対象を前記化合物と接触させることをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記生体試料が、全血、血漿、血清、細胞（例えば、腫瘍細胞）、唾液、尿、便および組織から選択される、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が悪性腫瘍を有し、任意により、前記試料が前記悪性腫瘍由来の１つ以上の細胞を含む、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ＴＩＭ−３発現悪性腫瘍細胞が、造血器悪性腫瘍細胞、固形腫瘍細胞、および悪性腫瘍幹細胞（ＣＳＣ）から選択される、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症から選択される感染症を有する、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記対照試料が、前記対象が式（Ｉ）の化合物を受ける前に得られ、前記対象試料が、前記対象が式（Ｉ）の化合物を受けた後に得られる、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
薬学的に許容される担体または賦形剤および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、
【化７】
2021502965.tif 000043
式中：
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素または以下の構造式で表される基を表し、
【化８】
2021502965.tif 000044
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲＸ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換され、またはＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換されており、
Ｒｄは、−ＯＲＸ、カルボン酸、またはアリール−ＯＨで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す、医薬組成物。
【請求項７３】
抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項７２に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項７５】
前記腫瘍細胞が、乳悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、卵巣悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、または子宮悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍に由来する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記腫瘍細胞が、造血器悪性腫瘍に由来する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記造血器悪性腫瘍は、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および形質細胞腫から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記腫瘍細胞は、卵巣悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、骨髄腫、神経芽細胞由来のＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、およびマスト細胞由来の腫瘍から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記腫瘍細胞が、細胞腫、乳悪性腫瘍、上皮性悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、黒色腫、前立腺悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、骨悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、皮膚悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍、子宮悪性腫瘍、卵巣悪性腫瘍、直腸結腸悪性腫瘍、直腸悪性腫瘍、肛門部の悪性腫瘍、腹膜悪性腫瘍、結合組織悪性腫瘍、眼悪性腫瘍、咽喉悪性腫瘍、口腔悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、胃悪性腫瘍、精巣悪性腫瘍、卵管癌、子宮内膜悪性腫瘍、子宮頸悪性腫瘍、膣悪性腫瘍、外陰悪性腫瘍、食道悪性腫瘍、小腸悪性腫瘍、内分泌系悪性腫瘍、甲状腺悪性腫瘍、副甲状腺悪性腫瘍、副腎悪性腫瘍、肉腫、尿道悪性腫瘍、陰茎悪性腫瘍、慢性または急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）、骨髄異形成症候群、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、小児の固形腫瘍、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、ホジキンリンパ腫、緩慢で攻撃的な非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、中皮腫、胸腺癌、胸腺腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス−ジョーンズ骨髄腫、マスト細胞由来腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、膀胱悪性腫瘍、尿管悪性腫瘍、腎盂癌、肝悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮性悪性腫瘍、唾液腺癌、扁平上皮癌、ファコマトーシスに関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、および環境的に誘発された悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍由来である、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項７２に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項８１】
前記感染症が細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記感染症は、前記感染症は、炭疽菌、桿菌、ボルデテラ、ボレリア、ボツリヌス中毒、ブルセラ、バークホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、コレラ、クロストリジウム、ゴノコッカス、コリネバクテリウム、ジフテリア、エンテロバクター、エンテロコッカス、エルウィニア、エスケリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、ヘリオバクター、クレブシエラ、レジオネラ、レプトスピラ、レプトスピラ症、リステリア、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペロバクター、ペスト、肺炎球菌、プロテウス、シュードモナス、リケッチア、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風、トレポネーマ、ビブリオ、エルシニアおよびキサントモナスから選択される少なくとも１つの細菌；アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、軟体動物ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバンナウイルスから選択される少なくとも１つのウイルス；カンジダ症、アスペルギルス（フミガーツス、ニガーなど）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、コクシディオイデス・イミティス、クリプトコッカス（ネオフォルマンスなど）、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ケカビ目（ムコール、アブシディア、クモノスカビ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリコーシス、スポロトリックス・シェンキイ、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、毛幹癜風（ｐｉｅｄｒａ  ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、黒色菌糸症、およびリノスポリジウム症から選択される少なくとも１つの真菌症；ならびにアカントアメーバ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、大腸バランジウム、赤痢アメーバ原虫、ランブル鞭毛虫、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、ドノヴァンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、三日熱マラリア、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、ヒトカイチュウ、ヒトギョウチュウ、十二指腸鉤虫、フォーラーネグレリア、アメリカ鉤虫、ブラジル鉤虫、糞線虫、バンクロフト糸状虫、メジナ虫、住血吸虫、肝吸虫、腸管吸虫、肺吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、日本住血吸虫、肝蛭、巨大肝蛭、異形吸虫、およびウェステルマン肺吸虫から選択されるから選択される少なくとも１つの寄生虫から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項７２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項８４】
前記自己免疫疾患または炎症性疾患は、腸粘膜炎症、大腸炎に関連する消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、変形性関節症、乾癬、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態、および糸球体腎炎、ならびに炎症性腸疾患から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態、および糸球体腎炎から選択される、請求項８４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月３日に出願されたインドの仮出願番号２０１７４１０３９２９８の利益を主張している。これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＴＩＭ−３阻害剤として、またはＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路の二重阻害剤として有用である、３−置換１，２, ４−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の免疫系は、免疫応答中および免疫応答後の様々な調節メカニズムを介して、リンパ球の活性化と不活性化との間のホメオスタシスを制御する能力を維持する。これらのメカニズムには、必要に応じて、および必要な時に免疫応答を特異的に調節するメカニズムがある。
【０００４】
Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３またはＡ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２））は、ＩＦＮ−γ産生ＣＤ４＋Ｔヘルパー１（Ｔｈｌ）およびＣＤ８＋Ｔ細胞障害性１（Ｔｃｌ）Ｔ細胞応答の持続時間および大きさを直接制限する免疫チェックポイントレギュレーターである。ＴＩＭ−３タンパク質は、免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインおよびムチンドメインを有するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＩＭ−３は、Ｔ細胞、ならびにマクロファージおよび樹状細胞などの食細胞に発現する。ＴＩＭ−３は、タンパク質リガンド（Ｓ型レクチンガレクチン−９、Ｇａｌ−９、ＣＥＡＣＡＭ１、およびＬＩＬＲＡ３など）に結合し、アポトーシスを誘導することによってＴｈ１応答を阻害できる。ＴＩＭ−３は、機能不全のＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇに発現し、腫瘍組織内での免疫抑制につながる。
【０００５】
ＰＤ−１（またはプログラム死ドメイン１またはプログラム細胞死１またはＰＤＣＤ１）は、約５５ｋＤａのＩ型膜糖タンパク質であり、特定のリガンドと相互作用することによりＴ細胞抗原受容体シグナル伝達を負に調節するＣＤ２８スーパーファミリーの受容体であり、自己寛容の維持に重要な役割を果たすことが示唆されている。ＰＤ−１タンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインと、それに続く膜貫通領域および細胞内テールで構成されている。細胞内テールには、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフおよび免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ内にある２つのリン酸化部位が含まれており、ＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負に調節することを示唆している。また、ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージの表面に発現し（Ｙ．Ａｇａｔａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，８：７６５）、ＣＴＬＡ−４［（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）（別名ＣＤ１５２（分化クラスター１５２）としても公知である）、免疫系でも重要な調節的役割を果たすタンパク質］と比較して、ＰＤ−１は、より広く免疫応答を負に調節することを示唆している。
【０００６】
Ｔ細胞によって発現される抑制性受容体であるＰＤ−１の遮断は、免疫抵抗性を克服できる。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、主に末梢組織で機能し、Ｔ細胞は免疫抑制ＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）に遭遇し得る。これらは、腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方によって発現する。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用が阻害されることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＴ細胞応答が増強し、前臨床抗腫瘍活性を媒介できる（Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐａｌｉａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４４３−２４５４）。
【０００７】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞の活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＴＩＭ−３は、Ｔｈ１およびＴｃｌ  Ｔ細胞応答の持続時間および大きさを制限する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ−３受容体によるリガンド結合は、下流のシグナル伝達を引き起こし、Ｔ細胞の生存および機能を負に調節する。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断は、Ｔ細胞の応答を非冗長に制御している可能性がある。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１は、自己免疫、腫瘍免疫、感染免疫、移植免疫、および免疫特権など、免疫応答のほぼすべての態様に関連している。ＰＤ−１は、悪性腫瘍、アレルギー、慢性ウイルス感染に対する免疫応答の調節に重要な役割を果たす（Ｊ．Ｒ．Ｂｒａｈｍｅｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４５５−２４６５）。
【０００８】
実際、Ｔ細胞サブセットおよびＢ細胞サブセット間の機能的「消耗」（免疫機能不全）は、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルスおよびＨＩＶウイルスなどの慢性ウイルス感染症の詳述されている機能である。Ｔ細胞の消耗は、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスクローン１３に慢性的に感染したマウスでのＣＤ８  Ｔ細胞について最初に記載された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスマウスモデルでは、Ｔ細胞抗原受容体を介して繰り返される抗原刺激により、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞での、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）などのＴ細胞阻害受容体の持続的な発現が促進される（Ｊ．Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９０（３）：１０３８−１０４７）。腫瘍細胞およびウイルス（ＨＣＶおよびＨＩＶなど）感染細胞は、宿主のＴ細胞による免疫監視を回避するために（免疫抑制を作り出すために）、ＰＤ−１シグナル伝達経路を悪用することが知られている。ＴＩＭ−３は、Ｔ細胞に選択的に発現し、主に腫瘍内細胞に発現していると考えられる（Ａ．Ｃ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１４．２（５）：３９３−３９８）。ＰＤ−１およびＴＩＭ−３を遮断することにより、Ｔ細胞の消耗を逆転させ、抗腫瘍免疫を回復でき、ＰＤ−１経路およびＴＩＭ−３経路の併用遮断は、いずれかのチェックポイントのみを遮断するよりも腫瘍成長を制御するのにより効果的であった（Ｓａｋｕｉｓｈｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７，２１８７−２１９４）。
【０００９】
国際出願ＷＯ２０１１１６１６９９およびＷＯ２０１２１６８９４４では、プログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を阻害できるＰＤ−１エクトドメインに由来するペプチドおよびそれらの誘導体について報告している。さらに、ＷＯ２０１３１４４７０４およびＷＯ２０１３１３２３１７では、ＰＤ−１タンパク質を阻害できる治療剤として、環状ペプチドおよびペプチド模倣化合物についてそれぞれ報告している。ＷＯ２０１５０３３２９９およびＷＯ２０１６１４２８３３では、それぞれ、ＰＤ−１タンパク質を阻害できる治療剤として、１，２，４−オキサジアゾール化合物について報告している。
【００１０】
上記の理由により、ＴＩＭ−３の免疫調節剤も必要とされる。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路のより強力な、相加的または相乗的な免疫モジュレーターも必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩によりＴＩＭ−３を調節する方法に関する。ある実施形態では、本開示は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物、またはその薬学的に許容される塩によりＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路を調節する方法に関する。
【００１２】
一態様では、本開示は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する：
【化１】
2021502965.tif 000002
式中：
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素または以下の構造式で表される基を表し、
【化２】
2021502965.tif 000003
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲＸ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換され、またはＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換されており、
Ｒｄは、−ＯＲＸ、カルボン酸、またはアリール−ＯＨで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す。
【００１３】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答は、プログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）によってさらに媒介される。
【００１４】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答は、ＴＩＭ−３剤によってさらに媒介される。
【００１５】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびそのような組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００１６】
さらに別の態様では、本開示は、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）活性を抑制および／または阻害できる、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物および式（Ｉ）の誘導体、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ある実施形態では、本開示は、ＴＩＭ−３およびプログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）シグナル伝達経路を抑制および／または阻害できる、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物および式（Ｉ）の誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。例えば、これらの化合物は、ＴＩＭ−３の異常もしくは望ましくない活性、またはＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、もしくはＰＤ−Ｌ２）経路の異常もしくは望ましくない活性を特徴とする１つ以上の疾患を治療するために使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、ＴＩＭ−３およびそれらを使用する治療法により誘発される免疫抑制シグナルを阻害することを含む免疫増強による障害の治療に有用な治療剤としての３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体を提供する。ある実施形態では、本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２により誘発される免疫抑制シグナルを阻害することを含む免疫増強による障害の治療に有用な治療剤として、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体、ならびに／またはＴＩＭ−３およびそれらを使用した治療法を提供する。
【００１８】
各実施形態は、本開示を説明するために提供され、本開示を限定するためではない。実際に、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、本開示において様々な修正および変形を行うことができることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として例解されるか、または記載される特徴を別の実施形態で使用し、さらに別の実施形態とすることができる。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入る修正および変形を網羅することが意図されている。本開示の他の目的、特徴、および態様は、以下の詳細な説明に開示されているか、またはそこから導き出すことができる。当業者であれば、本議論が例示的な実施形態の説明のみであり、本開示のより広い態様を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
治療方法
【００１９】
Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）は、Ｔ細胞の生存および機能を制限する免疫チェックポイント受容体として機能する。ＴＩＭ−３は、特定のＴ細胞に発現している。プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞の活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、Ｔ細胞応答を非冗長に制御している可能性がある。ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路は、複数の疾患および状態に関係しており、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路は、様々な免疫応答を調節することが知られている。多くの研究では、ＴＩＭ−３経路またはＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路を標的とすることにより、それによって悪性腫瘍および自己免疫障害などの特定の状態に対する治療法を提供することにより、免疫応答を活性化することを目指している。例えば、ＴＩＭ−３−Ｆｃ融合タンパク質またはｇａｌ−９ノックアウトマウスをＰＤ−Ｌ１特異的モノクローナル抗体と組み合わせて使用した組み合わせ治療では、腫瘍の退行および生存率の向上を示した急性骨髄性白血病モデルにおいて相乗的な治療効果を達成した（Ｑ．Ｚｈｏｕ．ら、Ｂｌｏｏｄ．２０１１．１１７：４５０１−４５１０）。ＰＤ−１活性は、エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、およびアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫疾患にも関連している。さらに、ＰＤ−１経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害により、機能不全のＣＤ８＋Ｔ細胞に対する機能が回復し（例えば、腫瘍抗原特異的ＩＦＮ−γの産生の回復）、強力な腫瘍内Ｔｒｅｇのプログラムが解除される（例えば、Ｔｒｅｇサプレッサー機能に関連したいくつかの遺伝子の下方制御が駆動される）（Ａ．Ｃ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１４．２（５）：３９３−３９８）。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＩＭ−３の阻害において本開示の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
ある実施形態では、本開示は、細胞内でのＴＩＭ−３活性およびＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）によって媒介される免疫応答の調節における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
ある実施形態では、本開示は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞内でのＴＩＭ−３活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する：
【化３】
2021502965.tif 000004
式中：
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、水素または次式で表される基を表し、
【化４】
2021502965.tif 000005
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲＸ、カルボン酸、グアニジノ、またはアリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換され、またはＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換されており、
Ｒｄは、−ＯＲＸ、カルボン酸、またはアリール−ＯＨで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す。
【００２３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−Ｇを表す。いくつかの実施形態では、Ｇは、水素またはメチルを表す。いくつかの実施形態では、Ｇは、水素を表す。
【００２４】
あるいは、式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、−ＯＨを表す。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲＸ、カルボン酸、またはアリールで置換され、アリール基は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、カルボン酸、フェニル、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’は、水素である。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボン酸、またはフェニルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒａ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表す。ある実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００２６】
あるいは、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する。いくつかの実施形態では、５〜６員環は、モルホリン環である。
【００２７】
あるいは、ある実施形態では、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成する。５〜６員環は、シクロペンチル環である。
【００２８】
ある実施形態では、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、またはカルボン酸で任意により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃは、水素を表す。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｃは、水素を表す。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。ある実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。ある実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００２９】
あるいは、ある実施形態では、ＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される。いくつかの実施形態では、５〜６員環はピロリジン環であり、ピロリジン環はヒドロキシルで任意によりさらに置換される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、以下の構造式で表される基を表す。
【化５】
2021502965.tif 000006
【００３１】
ある実施形態では、Ｒｄは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはｐ−ＯＨ（フェニル）で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒｅは、水素を表す。ある実施形態では、Ｒｄは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表す。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。ある実施形態では、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。
【００３２】
あるいは、ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する。いくつかの実施形態では、５〜６員環はピロリジン環である。
【００３３】
あるいは、いくつかの実施形態では、Ｙは、水素を表す。
【００３４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｙは、以下の構造式で表される基を表し、
【化６】
2021502965.tif 000007
Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、カルボン酸、グアニジノまたはフェニルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意により含む５〜６員環を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙまたはカルボン酸で任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒｃは、水素を表し、または、ＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
Ｒｄは、−ＯＲＸで任意により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｅは、水素を表し、または、ＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アシルを表す。
【００３５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素またはメチルを表し、
Ｙは、水素または以下の構造式で表される基を表し、
【化７】
2021502965.tif 000008
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し、またはＲａおよびＧは、それらに結合している原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
Ｒａ’は、水素を表し、または、ＲａおよびＲａ’は、それらに結合している原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し、
Ｒｂは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し、ピロリジン環は、ヒドロキシルで任意によりさらに置換される。
Ｒｄは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２−（ｐ−ＯＨ（フェニル））を表し、
Ｒｅは、水素を表し、またはＲｄおよびＲｅは、それらに結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【００３６】
式（Ｉ）のある実施形態では、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨ−Ｇを表し；
Ｇは、水素またはメチルを表し、
Ｙは、以下の構造式で表される基を表し、
【化８】
2021502965.tif 000009
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２−（フェニル）を表し、
Ｒａ’は、水素を表し、
Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、
Ｒｃは、水素を表し、またはＲｂおよびＲｃは、それらに結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し、
Ｒｄは、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、
Ｒｅは、水素を表す。
【００３７】
ある実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨを表す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表し、Ｒｂは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、Ｒｄは、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００３８】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：
【表１】
2021502965.tif 000010
2021502965.tif 000011
2021502965.tif 000012
【００３９】
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：
【表２】
2021502965.tif 000013
2021502965.tif 000014
【００４０】
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：
【表３】
2021502965.tif 000015
【００４１】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：
【表４】
2021502965.tif 000016
2021502965.tif 000017
2021502965.tif 000018
2021502965.tif 000019
【００４２】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選択される：
【表５】
2021502965.tif 000020
2021502965.tif 000021
2021502965.tif 000022
【００４３】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、Ｒａは、アミノ酸残基の側鎖を表す。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アミノ酸残基の側鎖を表す。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、アミノ酸残基の側鎖を表す。ある実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄは、それぞれ、アミノ酸残基の側鎖を表す。
【００４４】
アミノ酸残基は、当技術分野において、アミノ（−ＮＨ２）基によってアルファ、ベータ、またはガンマ炭素において置換されているカルボン酸を意味すると理解されている。−ＣＯ−Ａａａ基において、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合している。好ましい実施形態では、アミノ酸はα−アミノ酸であり、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のα−アミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合している。
【００４５】
前述の実施形態のいずれかによれば、ある実施形態では、１つ、２つ以上、またはすべてのアミノ酸残基がＤアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、１つ、２つ以上、またはすべてのアミノ酸残基側鎖は、Ｄアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００４６】
ある実施形態では、１つ、２つ以上、またはすべてのアミノ酸残基が、Ｌアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、１つ、２つ以上、またはすべてのアミノ酸残基側鎖は、Ｌアミノ酸残基の立体化学に対応する。
【００４７】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであり得、例えば、親化合物内のヒドロキシルは、エステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物内に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。さらなる実施形態では、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、代謝されて、活性である親化合物になる（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００４８】
本明細書に開示される方法および組成物のある実施形態では、本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の比率の原子同位体を含み得る。例えば、本開示はまた、化合物の１つ以上の原子が、その原子において通常自然界で見られる優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を別にすれば、本明細書に引用されたものと同一である本開示の同位体標識された多様体を包含する。指定された任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本開示の化合物およびその用途の範囲内で企図される。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃ１、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の同位体標識化合物は、一般に、スキームおよび／または本明細書の以下の実施例に開示されるものと類似の手順に従って、同位体標識試薬を非同位体標識試薬で置換することにより調製され得る。
【００４９】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答は、プログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路によってさらに媒介される。
【００５０】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答は、ＴＩＭ−３剤によってさらに媒介される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３剤は、ガレクチン−９、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、ホスファチジルセリン、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ３（ＬＩＬＲＡ３）、および白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ２（ＬＩＬＲＢ２）から選択される。
【００５１】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答は、阻害性ＬＩＬＲＢ１およびＬＩＬＲＢ２、ならびに活性化ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、およびＬＩＬＲＡ３受容体など、グループ１白血球免疫グロブリン様受容体（ＬＩＬＲ）ファミリータンパク質によってさらに媒介される。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＬＩＬＲＡ３、キメラタンパク質（例えば、ＬＩＬＲＡ３−Ｆｃ）、それらの機能的バリアント、またはそれらの断片によってさらに媒介される。
使用方法
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞内でのＴＩＭ−３活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞内でのＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）およびＴＩＭ−３活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００５３】
ある実施形態では、本開示は、ＴＩＭ−３媒介性障害、疾患、または状態の治療のための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、悪性腫瘍、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染症、および移植拒絶の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００５４】
前述の実施形態のいずれかに従って、ある実施形態では、細胞と接触することは、それを必要とする対象で起こり、それにより、悪性腫瘍、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染症、および移植拒絶から選択される疾患または障害を治療する。
【００５５】
前述の実施形態のいずれかに従って、いくつかの実施形態では、細胞と接触することは、それを必要とする対象で起こり、それにより疾患または障害を治療し、細胞は悪性腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞、および免疫細胞から選択される。
【００５６】
本開示のいくつかの実施形態は、ＴＩＭ−３の阻害による悪性腫瘍の治療方法を提供する。
【００５７】
本開示のある実施形態は、ＰＤ−１経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、もしくはＰＤ−Ｌ２および／またはＴＩＭ−３により誘導される免疫抑制シグナルの阻害による悪性腫瘍の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象へ治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００５８】
本開示のいくつかの実施形態は、免疫調節経路または免疫チェックポイント経路の阻害による悪性腫瘍の治療方法を提供する。
【００５９】
ある実施形態では、本開示は、悪性腫瘍の治療のための医薬品を調製するための本開示の化合物の使用を提供する。
【００６０】
ある実施形態では、本開示は、悪性腫瘍を治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象へ治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００６１】
ある実施形態では、本開示は、それを必要とする対象へ治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害するための方法を提供する。
【００６２】
代表的な腫瘍細胞としては、これらに限定されないが、芽細胞腫（例えば、膠芽腫および多形性膠芽腫）、乳悪性腫瘍（例えば、乳癌、浸潤性乳癌、原発性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋））、上皮性悪性腫瘍（例えば、癌腫および基底細胞癌）、肺悪性腫瘍（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、および肺扁平細胞癌）、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、皮膚の皮膚黒色腫、眼の黒色腫、皮膚または眼内の悪性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、およびリンパ節関連黒色腫）、前立腺悪性腫瘍（例えば、前立腺腺癌）、腎悪性腫瘍（例えば、腎臓細胞悪性腫瘍（ＲＣＣ）、腎悪性腫瘍、腎明細胞癌、腎乳頭細胞癌、嫌色素性腎細胞、およびウィルムス腫瘍）、骨悪性腫瘍（例えば、骨肉腫）、膵悪性腫瘍（例えば、膵腺癌）、皮膚悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、子宮悪性腫瘍（例えば、絨毛癌、子宮癌肉腫、および子宮体子宮内膜癌）、卵巣悪性腫瘍（例えば、卵巣癌）、大腸悪性腫瘍（例えば、マイクロサテライト不安定性大腸悪性腫瘍および大腸腺癌）、直腸悪性腫瘍（例えば、直腸腺癌）、肛門部悪性腫瘍、腹膜悪性腫瘍、結合組織悪性腫瘍、眼悪性腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）、喉の悪性腫瘍（例えば、喉頭悪性腫瘍）、口腔悪性腫瘍（例えば、唇悪性腫瘍、舌悪性腫瘍、口悪性腫瘍、咽頭悪性腫瘍、および唾液腺悪性腫瘍）、胆道悪性腫瘍（例えば、胆管癌）、胃悪性腫瘍（例えば、胃癌、胃腺癌、および消化器悪性腫瘍）、精巣悪性腫瘍（例えば、精巣胚細胞腫瘍）、卵管癌、子宮内膜悪性腫瘍（例えば、子宮内膜癌）、子宮頸悪性腫瘍（例えば、子宮頸癌、子宮頸部上皮内腫瘍、子宮頸部扁平上皮癌、および子宮頸部腺癌）、膣悪性腫瘍（例えば、膣癌）、外陰悪性腫瘍（例えば、外陰癌）、食道悪性腫瘍（例えば、食道悪性腫瘍）、小腸悪性腫瘍、内分泌系悪性腫瘍、甲状腺悪性腫瘍（例えば、甲状腺悪性腫瘍および甲状腺癌）、副甲状腺悪性腫瘍、副腎悪性腫瘍（例えば、副腎皮質悪性腫瘍および褐色細胞腫）、肉腫（例えば、軟部組織の肉腫、カポジ肉腫、および横紋筋肉腫）、尿道悪性腫瘍、陰茎悪性腫瘍、慢性または急性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、および慢性骨髄芽球性白血病）、小児の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、リンパ球リッチ（ＬＲＣＨＬ）、結節性硬化症（ＮＳＨＬ）、混合細胞性（ＭＣＨＬ）およびリンパ球枯渇（ＬＤＨＬ））、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびリンパ系新生物ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中間悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中間悪性度拡散ＮＨＬ、高免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、粗大疾患ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｄｏｉｄｅｓ））および原���性マクログロブリン血症、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）、骨髄異形成症候群、単球性白血病、Ｂ細胞由来の白血病、Ｔ細胞由来の白血病、小児の固形腫瘍、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、ホジキンリンパ腫、緩慢で攻撃的な非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）、中皮腫、胸腺癌、胸腺腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫）、マスト細胞由来腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、神経膠腫（例えば、脳低悪性度神経膠腫および傍神経節腫）、膀胱悪性腫瘍（例えば、膀胱癌および膀胱尿路上皮癌）、尿管悪性腫瘍、腎盂癌、肝悪性腫瘍（例えば、肝細胞悪性腫瘍、肝癌、肝細胞癌）、膵悪性腫瘍（例えば、膵臓腺癌）、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、神経芽細胞由来のＣＮＳ腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮性悪性腫瘍、唾液腺癌、扁平上皮性悪性腫瘍、ファコマトーシスに関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、メルケル細胞癌、環境的に誘発された悪性腫瘍（アスベストによって誘発されたものなど）、および上述の悪性腫瘍の組み合わせなどの癌の細胞が挙げられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、例えば、腫瘍細胞としては、乳悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、卵巣悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、肉腫、または子宮悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の細胞を挙げることができる。いくつかの実施形態では、例えば、腫瘍細胞は、卵巣悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍、膀胱悪性腫瘍、黒色腫、直腸結腸悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、骨肉腫、神経膠腫、膠芽腫、固形腫瘍（例えば、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫腫瘍、結腸腫瘍、大腸腫瘍、頭頸部腫瘍、膀胱腫瘍、食道腫瘍、肝腫瘍、および腎臓腫瘍）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、神経芽細胞由来のＣＮＳ腫瘍、白血病（例えば、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、マスト細胞由来腫瘍、ならびに上記悪性腫瘍の組み合わせから選択される悪性腫瘍の細胞を上げることができる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、例えば、腫瘍細胞は、造血器悪性腫瘍に由来する。いくつかの実施形態では、造血器悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））、ならびに骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、および形質細胞腫）から選択される。いくつかの実施形態では、造血器悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、造血器悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞および／または対象は、免疫腫瘍学治療を受けていない。免疫腫瘍学では、対象の免疫系を使用して悪性腫瘍との闘いを助ける。例えば、免疫腫瘍学療法としては、これらに限定されないが、アテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０を標的とする抗体薬物コンジュゲート）、リツキシマブ（ＣＤ２０を標的とする抗体）、デュルバルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ニボルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブとも呼ばれ、ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ＣＴ−０１１（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０６（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０５（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、およびＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍学療法は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗−ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、国際出願第２０１５／００９８５６号に開示されている抗体）、および抗ＴＩＭ−３抗体（例えば、米国特許第２０１６／０２１００５号に開示されている抗体）から選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、生体試料は、そのタイプの代表的な腫瘍のサンプリングの試験を行うことによって、または患者自身の腫瘍を試験することによって、免疫チェックポイント療法に対する応答が実証されている悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、例えば、そのタイプの代表的な腫瘍のサンプリングの試験を行うことにより、抗ＰＤ１療法に対する応答を示している。例えば、悪性腫瘍としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞悪性腫瘍（ＲＣＣ）、膀胱悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、および頭頸部扁平上皮癌を挙げることができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、生体試料は、１つ以上のＰＤ−１アンタゴニストに対して不応性または抵抗性である腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路への活性を維持しながら、１つ以上のＰＤ−１アンタゴニストに対して不応性または抵抗性である。
【００６８】
ある実施形態では、生体試料は、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）が発現される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞、および／または腫瘍浸潤リンパ球を含む。例えば、腫瘍細胞としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病などの悪性腫瘍の細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｔ細胞寛容を低下させ、悪性腫瘍を治療することにより、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ１によって媒介される免疫応答を調節する。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の発現がコンセンサス分子サブタイプに関連付けられている肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、扁平上皮肺癌の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、分泌型サブタイプの肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１が高発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎の悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、および直腸悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎皮質癌、胆管癌、嫌色素性細胞腎癌、肝臓肝細胞癌、膵臓腺癌、結腸腺癌、および直腸腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００６９】
ある実施形態では、生体試料は、ガレクチン−９（Ｇａｌ−９）が発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞、および／または腫瘍浸潤リンパ球である。例えば、腫瘍細胞としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病などの悪性腫瘍の細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｔ細胞寛容を低下させ、悪性腫瘍を治療することにより、ＴＩＭ−３およびＧａｌ−９によって媒介される免疫応答を調節する。いくつかの実施形態では、生体試料は、Ｇａｌ−９の発現がコンセンサス分子サブタイプに関連付けられている肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、扁平上皮肺癌の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、分泌型サブタイプの肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、Ｇａｌ−９が高発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎の悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、および直腸悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎皮質癌、胆管癌、嫌色素性細胞腎癌、肝臓肝細胞癌、膵臓腺癌、結腸腺癌、および直腸腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３が発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇを含む。例えば、腫瘍細胞としては、ウィルムス腫瘍、前立腺腺癌、結腸腺癌、黒色腫、線維肉腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの悪性腫瘍の細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２）経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害により、機能不全のＣＤ８＋Ｔ細胞に対する機能が回復し（例えば、腫瘍抗原特異的ＩＦＮ−γの産生の回復）、強力な腫瘍内Ｔｒｅｇのプログラムが解除される（例えば、強力なＴｒｅｇサプレッサー機能に関連したいくつかの遺伝子の下方制御が駆動される）（Ａ．Ｃ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１４．２（５）：３９３−３９８）。
【００７１】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３が高度にまたは中程度に発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、細胞腫、腎悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、精巣悪性腫瘍、胸腺腫、急性骨髄性白血病、中皮腫、および頭頸部悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、脳低悪性度神経膠腫、リンパ腫、多形性膠芽腫、腎明細胞癌、腎乳頭細胞癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、精巣胚細胞腫瘍、胸腺腫、急性骨髄性白血病、中皮腫、および頭頸部扁平上皮癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３発現がコンセンサス分子サブタイプと関連している肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、扁平上皮肺癌の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、基底サブタイプまたは分泌サブタイプの肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、肺腺癌は、ＣＭＳ６分子サブタイプである（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５１１，５４３−５５０）。
【００７２】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３が中程度または高度に発現している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、細胞腫、腎悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、脳低悪性度神経膠腫、リンパ腫、多形神経膠芽腫、腎明細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳房浸潤癌、肺腺癌、および肺扁平上皮細胞癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は悪性腫瘍の腫瘍細胞であり、ＴＩＭ−３の発現は、骨髄性経路の発現、ＡＰＣの混合物、ならびにＴ細胞およびＮＫ細胞のシグネチャーと相関していた。いくつかの実施形態では、生体試料は、膀胱悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、結腸直腸悪性腫瘍、直腸悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、黒色腫、および胃悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、結腸腺癌、直腸腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、前立腺腺癌、皮膚の皮膚黒色腫、および胃腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現が骨髄性経路の発現と相関している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、膀胱悪性腫瘍、乳悪性腫瘍、結腸直腸悪性腫瘍、直腸悪性腫瘍、頭頸部悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、黒色腫、胃悪性腫瘍、副腎悪性腫瘍、神経膠腫、子宮頸悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、食道悪性腫瘍、細胞腫、腎悪性腫瘍、肝悪性腫瘍、中皮腫、卵巣悪性腫瘍、膵悪性腫瘍、肉腫、精巣悪性腫瘍、甲状腺悪性腫瘍、および子宮悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、膀胱尿路上皮癌、浸潤性乳癌、結腸腺癌、直腸腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、前立腺腺癌、皮膚の皮膚黒色腫、胃腺癌、副腎皮質癌、脳低悪性度神経膠腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管癌、食道悪性腫瘍、多形性膠芽腫、嫌色素性腎細胞、肝細胞悪性腫瘍、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、肉腫、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌およびブドウ膜黒色腫から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現は、樹状細胞経路の発現またはマクロファージ経路の発現と関連している。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現が骨髄性経路の発現と相関している結腸直腸悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、結腸直腸悪性腫瘍は、コンセンサス分子サブタイプである。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現がＴ細胞経路の発現と相関している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎悪性腫瘍、胆道悪性腫瘍、腎悪性腫瘍、神経膠腫、精巣悪性腫瘍、および甲状腺悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、副腎皮質癌、胆管細胞癌、嫌色素性腎細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、精巣胚細胞腫瘍、および甲状腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３発現がインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）経路の発現と相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、神経膠腫、精巣悪性腫瘍、および甲状腺悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、脳低悪性度神経膠腫、精巣胚細胞腫瘍、および甲状腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、生体試料は、乳悪性腫瘍、肺悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、結腸悪性腫瘍、および膵悪性腫瘍から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、乳腺癌、肺扁平上皮癌および肺腺癌、前立腺腺癌、結腸腺癌、ならびに膵腺癌から選択される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３発現がマクロファージ、マスト細胞、好酸球、好中球、または樹状細胞に関連する混合シグネチャーと相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、肺悪性腫瘍は、肺腺癌である。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３発現がＴ細胞、マスト細胞、または好中球に関連する混合シグネチャーと相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３発現が混合リンパ球経路と相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、膵悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１発現がインターフェロンガンマ応答遺伝子などの混合リンパ球経路と相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１発現がインターフェロン応答経路の発現の増加、Ｔ細胞経路の発現、または骨髄系経路の発現と相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、扁平上皮肺癌の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の発現がインターフェロン応答経路の発現の増加およびＴ細胞経路の発現と相関する悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、扁平上皮肺腺癌の腫瘍細胞を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１発現がホルモン受容体（ＨＲ）ステータス、トリプルネガティブステータス、ＰＡＭ５０＋サブタイプ（Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９，２７（８）：１１６０−１１６７）および変異体数から選択される臨床変数と相関している癌の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン受容体ポジティブ（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体ポジティブ（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２＋）から選択される乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。他の実施形態では、生体試料は、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２に富む、基底様および正常様から選択されるＰＡＭ５０＋乳癌アッセイパネル（Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｓ．，ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９，２７（８）：１１６０−１１６７）、乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、トリプルネガティブＢＲＣＡ乳悪性腫瘍および基底様乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現がＣＥＡＣＡＭ１の発現と相関している悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ１の発現は、ＧＬＥＡＳＯＮパターン１、循環核酸、および無病生存と関連している。いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現により、ＣＥＡＣＡＭ１中間発現個体およびＣＭＳ１（ＥＲＧ）試料での全生存が予測される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現により、ＣＥＡＣＡＭ１の高発現個体における無病生存が予測される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現がＣＥＡＣＡＭ１の低発現と相関し、これにより全生存が予測される、悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の発現がＴＩＭ−３の低発現と相関し、これにより全生存が予測される、悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、全生存を有する乳悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の発現により、無病生存が予測される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺悪性腫瘍、結腸直腸悪性腫瘍、または肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、結腸直腸悪性腫瘍は、ＣＭＳ２（古典的（ｃａｎｏｎｉｃａｌ））またはＣＭＳ４（間葉系）である（Ｇｕｉｎｎｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１５，２１，１３５０−１３５６）。いくつかの実施形態では、肺悪性腫瘍は、肺腺癌である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の発現により全生存が予測される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ１の発現は高〜中程度である。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、肺悪性腫瘍は、肺腺癌である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＥＡＣＡＭ１の低発現により、無病生存が予測される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、膵悪性腫瘍または前立腺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＭＳ１（Ｅｒｇ）表現型を有する前立腺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３の発現により全生存または無病生存が予測される悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現は、全生存と相関している。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現は、無病生存と相関している。いくつかの実施形態では、生体試料は、膵悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＣＭＳ２表現型を有する膵悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺悪性腫瘍の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、肺悪性腫瘍は、中程度の循環核酸負荷を有する、かつ／または分泌サブタイプでの扁平上皮肺癌である。いくつかの実施形態では、肺腺癌は、高ＴＩＭ−３発現、高ＣＥＡＣＡＭ１発現、およびＣＭＳ６分子サブタイプから選択されるサブタイプである（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５１１，５４３−５５０）。いくつかの実施形態では、肺腺癌はＴＩＭ−３の高発現を有する。
【００８８】
本開示の他の実施形態は、ＴＩＭ−３の阻害による感染の治療方法を提供する。
【００８９】
本開示のさらに他の実施形態は、ＰＤ−１経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、もしくはＰＤ−Ｌ２および／またはＴＩＭ−３により誘導される免疫抑制シグナルの阻害による感染症の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象へ治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００９０】
ある実施形態では、本開示は、感染症の治療のための医薬品を調製するための本開示の化合物の使用、ならびに感染症の治療のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症であり、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症の治療のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法。
【００９２】
いくつかの実施形態では、例えば、細菌感染は、炭疽菌、桿菌、ボルデテラ、ボレリア、ボツリヌス中毒、ブルセラ、バークホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、コレラ、クロストリジウム、ゴノコッカス、コリネバクテリウム、ジフテリア、エンテロバクター、エンテロコッカス、エルウィニア、エスケリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、ヘリオバクター、クレブシエラ、レジオネラ、レプトスピラ、レプトスピラ症、リステリア、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペロバクター、ペスト、肺炎球菌、プロテウス、シュードモナス、リケッチア、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風、トレポネーマ、ビブリオ、エルシニアおよびキサントモナスから選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされ得る。
【００９３】
他の実施形態では、例えば、ウイルス感染は、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、レトロウイルス科、トガウイルス科、アレナウイルス科、ブニャウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、およびレオウイルス科から選択される少なくとも１つのウイルスによって引き起こされ得る。ある実施形態では、ウイルスは、アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、軟体動物ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバンナウイルスであり得る。
【００９４】
他の実施形態では、例えば、真菌感染症は、カンジダ症、アスペルギルス（フミガーツス、ニガーなど）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、コクシディオイデス・イミティス、クリプトコッカス（ネオフォルマンスなど）、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ケカビ目（ムコール、アブシディア、クモノスカビ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリコーシス、スポロトリックス・シェンキイ、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボミコーシス、菌腫、爪真菌症、毛幹癜風（ｐｉｅｄｒａ  ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、黒色菌糸症、およびリノスポリジウム症から選択され得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、例えば、寄生虫感染は、アカントアメーバ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、大腸バランジウム、赤痢アメーバ原虫、ランブル鞭毛虫、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、メキシコリーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、ドノヴァンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、三日熱マラリア、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、膣トリコモナス、ヒストモナス・メレアグリディス、双腺綱、鞭虫、ヒトカイチュウ、ヒトギョウチュウ、十二指腸鉤虫、フォーラーネグレリア、アメリカ鉤虫、ブラジル鉤虫、糞線虫、バンクロフト糸状虫、メジナ虫、住血吸虫、肝吸虫、腸管吸虫、肺吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、日本住血吸虫、肝蛭、巨大肝蛭、異形吸虫、およびウェステルマン肺吸虫から選択される少なくとも１つの寄生虫によって引き起こされ得る。
【００９６】
本開示の他の実施形態は、ＴＩＭ−３の阻害による自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００９７】
本開示のさらに他の実施形態は、ＰＤ−１経路の遮断およびＴＩＭ−３の阻害、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２および／またはＴＩＭ−３により誘導される免疫抑制シグナルの阻害による自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する治療方法を提供する。
【００９８】
ある実施形態では、本開示は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のための医薬品を調製するための本開示の化合物の使用、ならびに自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患は、腸粘膜炎症、大腸炎に関連する消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、変形性関節症、乾癬、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態（例えば、アレルギー性脳脊髄炎、喘息）、および糸球体腎炎、ならびに炎症性腸疾患から選択される。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病、アテローム性動脈硬化症、アレルギー状態（例えば、アレルギー性脳脊髄炎、喘息）、および糸球体腎炎から選択される。
バイオマーカースクリーニング
【０１００】
腫瘍組織などの目的の組織の遺伝子発現プロファイルが取得でき、遺伝子発現プロファイルに基づいて治療的処置を選択できる。換言すれば、抗腫瘍剤が特定の腫瘍タンパク質を阻害することによって作用する場合、抗腫瘍剤による悪性腫瘍の治療を試みる前に、特定の悪性腫瘍がその癌遺伝子を発現するかを知ることが望ましい場合がある。特定の遺伝子の発現は、多くの様式で評価され得る。遺伝子転写物のレベルまたはコードされたタンパク質のレベルが決定され得る。タンパク質の存在は、抗体結合、質量分析、および二次元ゲル電気泳動などの方法により直接決定することができ、または生化学的活性または別のタンパク質のレベルもしくは１つ以上の遺伝子の発現への影響など、タンパク質の活性を検出することにより間接的に決定することもできる。
【０１０１】
現在、遺伝子発現の測定には複数の方法論が使用されている。いくつかの実施形態では、これらの方法論では、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を利用し、その詳細は、米国特許第４，６８３，１９５号、米国特許第４，６８３，２０２号、および米国特許第４，９６５，１８８号（すべてＭｕｌｌｉｓら）に提供され、これらのすべては、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれる。他の実施形態では、方法論では、カラーフルオロホン（分子バーコードとも呼ばれる）の固有のストリングに付着させたＤＮＡのセグメントにハイブリダイズしたプローブによる転写物のデジタル検出を利用する。
【０１０２】
さらに、特定の方法論には、腫瘍の変異負荷の分析も含まれる。
【０１０３】
方法論としては、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、および次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ならびにＤＮＡレベルを評価する他の分子プロファイリング技術（例えば、ゲノムアレイ）、ＲＮＡ定量、プロテオミクスアッセイのほか、遺伝子発現プロファイルのマルチプレックス分析が可能になる他の技術などが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用される「シグネチャー」は、遺伝子またはバイオマーカーの定義されたサブセットの発現パターンである。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「高度な免疫シグネチャー陽性」試料は、これに限定されないが、細胞傷害性Ｔ細胞などの特定のタイプの免疫細胞による免疫細胞腫瘍浸潤を表す。
【０１０６】
例えば、本明細書に開示の悪性腫瘍を治療する特定の方法では、この方法は、腫瘍細胞を含む生体試料が、ガレクチン−９、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、ホスファチジルセリン、および白血球免疫グロブリン様受容体Ａ３（ＬＩＬＲＡ３）、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２などのバイオマーカーを発現する（またはその組織タイプの正常組織と比較して過剰発現する）かを決定することを含み得る。同様に、この方法は、生体試料がＴＩＭ−３陽性、骨髄性シグネチャー陽性、ナチュラルキラーシグネチャー陽性、および／または免疫シグネチャー陽性であるかを決定することを含み得る。患者の腫瘍は、検査のための試料を得るために生検されてもよいが、試料は、対象の血流中の脱落または転移性腫瘍細胞または核酸を同定することによるなど、任意の他の好適な様式で取得されてもよい。いくつかの実施形態では、試料は患者のｉｎ  ｓｉｔｕで試験される。あるいは、試料は血液試料であってもよく、腫瘍がマーカーを過剰発現するかを決定することは、血液試料中のマーカーのレベルを測定して、そのレベルがマーカーの正常な発現を示すか、またはマーカーの発現の増加を示すかを決定することを含み得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、生体試料は、ＴＩＭ−３および免疫系の活性化の他のマーカーの発現の増加を呈し得る。例えば、生体試料は、特定のシグネチャーを呈する場合があり、例えば、免疫シグネチャーが陽性である場合がある。他の実施形態では、特定の遺伝子シグネチャーを呈する患者は、式（Ｉ）の化合物で治療されてもよい。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３は、腫瘍細胞、悪性腫瘍幹細胞、またはＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＴｒｅｇで高い発現を呈する。例えば、ＴＩＭ−３は、白血病幹細胞（ＬＳＣ）に特異的に発現するが、ＡＭＬでの正常造血幹細胞（ＨＳＣ）には発現しない。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、例えばガレクチン−９、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＢ２、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２の発現の増加を呈する患者は、本明細書に開示される化合物により処置され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３の発現およびＴＩＭ−３剤との相互作用により、特定の細胞集団が促進される。例えば、ＴＩＭ−３の発現およびガレクチン−９との相互作用により、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が促進される。別の例では、腫瘍関連樹状細胞（ＴＡＤＣ）でのＴＩＭ−３の発現およびＨＭＧＢ１との相互作用により、壊死性細胞死中のる細胞によって放出されたＤＮＡの感知が妨害される。すなわち、ＴＩＭ−３とＨＭＧＢ１との相互作用は、免疫活性化を減衰させ得る（例えば、免疫原性細胞死を引き起こす化学療法アプローチ）。別の例では、ＴＩＭ−３の発現および白血球免疫グロブリン様受容体Ａ３（ＬＩＬＲＡ３）との相互作用により、骨髄関連サイトカイン（ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−Ｉβ、ＧＭ−ＣＳＦまたはＩＬ−６）の分泌が刺激され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞でのＣＥＡＣＡＭ１の発現の増加は、予後不良および転移が高リスクであることと相関している。
【０１１１】
したがって、本明細書で提供されるのは、対象における免疫応答を調節する方法であって、本方法は、
ａ）対象由来の生体試料がガレクチン−９、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現するかを決定すること、および
ｂ）試料がガレクチン−９、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を過剰発現する場合、対象を本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の免疫応答を調節する方法であり、本方法は、
ａ）対象由来の生体試料がＴＩＭ−３を過剰発現するかを決定すること、および
ｂ）試料がＴＩＭ−３を過剰発現する場合、対象を本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の免疫シグネチャーを調節する方法であり、本方法は、
ａ）対象由来の生体試料がＴＩＭ−３を過剰発現するかを決定すること、および
ｂ）試料がＴＩＭ−３を過剰発現する場合、対象を本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、この方法は、試料がガレクチン−９、ＣＤｌｌｂ＋Ｇｒ−ｌ＋、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１、ホスファチジルセリン、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２も過剰発現するかを決定することをさらに含む。他の実施形態では、本明細書に開示の方法は、試料が免疫系の活性化のマーカーも過剰発現するかを決定することをさらに含む。ある実施形態では、試料は、１つ以上の腫瘍細胞から構成される。
【０１１５】
遺伝子発現を評価する別の用途は、薬物または他の治療剤が、その遺伝子の活性によって調節される疾患または状態を有する対象にとって有益であるか否かを決定するためのコンパニオン診断（ＣＤｘ）ツールの開発である。ＣＤｘは、治療法の影響を受ける遺伝子、遺伝子シグネチャー、またはタンパク質を有する患者のみに薬物を使用することを案内することができ、またＦＤＡ承認の治療法に必要な要素となり得る。対象は、特定の悪性腫瘍などの疾患に有益な効果を有することのない薬物を処方されることがなく、また医師が患者ごとに患者への治療法を調整できるようになることから恩恵を受ける。したがって、あらゆる偽陽性または偽陰性の影響を最小限に抑えるために、ＣＤｘを分析的および臨床的に検証することが最も重要である。このため、多くの場合、ＣＤｘ試験が、薬物の開発と並行して開発される。効果的なＣＤｘは、評価される疾患または状態と高い再現性のある相関関係を有する必要がある。
【０１１６】
ある実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物により対象の免疫応答を調節する可能性を特定する方法であり、この方法は、
ａ）対象から生体試料を入手するか、または提供されること、
ｂ）対象試料中のＴＩＭ−３の量または活性を測定すること、および
ｃ）測定された量または活性を、対照試料中のＴＩＭ−３の量または活性と比較することを含み、
対照試料と比較して、対象試料中のＴＩＭ−３の量または活性が有意に増加している場合には、対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が高いと特定し、
対照試料と比較して、対象試料中のＴＩＭ−３の量または活性が類似しているか、または減少している場合、対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が低いと特定する。
【０１１７】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物により対象の免疫応答を調節する可能性を特定する方法であり、この方法は、
ａ）対象から生体試料を入手するか、または提供されること、
ｂ）対象試料中のＴＩＭ−３の量または活性を測定すること、および
ｃ）測定された量または活性を、対照試料中のＴＩＭ−３の量または活性と比較することを含み、
対照試料と比較して、対象試料中のＴＩＭ−３の活性が類似しているか、または減少している場合、対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が高いと特定し、
対照試料と比較して、対象試料中のＴＩＭ−３の量または活性が高い場合、対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が低いと特定する。
【０１１８】
ある実施形態では、生体試料は、血清、全血、血漿、尿、細胞（例えば、腫瘍細胞）、細胞株、外科的に陥凹した腫瘍組織、および組織生検から選択される。いくつかの実施形態では、試料は全血または組織生検から選択される。ある実施形態では、試料は、対象由来のガレクチン−９、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ−３、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２などのバイオマーカーである。他の実施形態では、対象は、バイオマーカーとして特定の遺伝子シグネチャーを呈する。他の実施形態では、遺伝子シグネチャーとしては、ＴＩＭ−３発現が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されている悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、方法はさらに、対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が高いと決定された場合、式（Ｉ）の化合物を推奨すること、処方すること、もしくは投与すること、または対象が式（Ｉ）の化合物に応答する可能性が低いと決定された場合、式（Ｉ）の化合物以外の治療法を投与することを含む。
【０１１９】
ある実施形態では、対照試料は、対象または患者が属する同じ種のメンバーのいずれか由来の試料であるか、または同じ対象から得られた健康な組織試料でもある。対照試料は、細胞を含んでもよく、または細胞を含まなくてもよい。対照試料は、式（Ｉ）の化合物に応答性または非応答性であることが知られている悪性腫瘍細胞であってもよい。
【０１２０】
ある実施形態では、タンパク質と特異的に結合する試薬を用いてＴＩＭ−３の量を検出する。ある実施形態では、試薬は抗体、抗体誘導体、および抗体断片から選択される。ある実施形態では、ＴＩＭ−３の発現は、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の試料中での存在を検出することによって評価される。ある実施形態では、転写されたポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。ある実施形態では、検出することは、転写されたポリヌクレオチドを増幅することをさらに含む。ある実施形態では、転写されたポリヌクレオチドは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でバイオマーカー核酸またはその一部とアニーリングする核酸を同定することによって検出される。他の実施形態では、バイオマーカーとしての遺伝子シグネチャーの検出は、これらに限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ハイブリダイゼーション、およびデジタル検出などの方法に基づき得る。例えば、マルチプレックスシーケンシングは、並列シーケンシングおよび一意のインデックスタグを使用するＮＧＳメソッドであり、プールされた試料を同時に分析できる。デジタル検出は、信号の相対的なレベルに依存するのではなく、測定の離散単位に依存する。例えば、トランスクリプトは、カラーフルオロフォア（分子バーコード）の一意のストリングスに接続されたＤＮＡのセグメントにハイブリダイズしたプローブによって検出され、試料中のトランスクリプトの総数は、特定の分子バーコードが検出される回数を数えることによって定量化される。
【０１２１】
対象におけるＴＩＭ−３の発現は、ＴＩＭ−３の量が、量を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも多い量の分、標準レベルよりもそれぞれ多いか、または少ない場合、バイオマーカーの通常の量よりも「有意に」高いかまたは低く、好ましくは、その量の少なくとも約０．２Ｘ、０．３Ｘ、０．４Ｘ、０．５Ｘ、０．６Ｘ、０．７Ｘ、０．８Ｘ、０．９Ｘ、１Ｘ、１．５Ｘ、２Ｘ、２．５Ｘ、３Ｘ、３．５Ｘ、４Ｘ、５Ｘ、６Ｘ、７Ｘ、８Ｘ、９Ｘ、または１０Ｘである。あるいは、対象におけるＴＩＭ−３の量は、それぞれ、ＴＩＭ−３の通常の量よりも、その量が少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３、４、または５倍、より高いまたはより低い場合、通常の量より「有意に」高いまたは低いと考えられ得る。こうした「有意性」は、発現、阻害、細胞毒性、細胞成長などのために、本明細書に記載の任意の測定されたパラメータに適用することもできる。
【０１２２】
本明細書で特に明記されていない限り、「抗体（複数可）」という用語は、天然型の抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥなど）のほか、一本鎖抗体、キメラおよびヒト化抗体などの組換え抗体、多重特異性抗体、ならびに前述のすべての断片および誘導体であって、少なくとも抗原結合部位を有する断片および誘導体を広く包含する。抗体誘導体は、抗体にコンジュゲートしたタンパク質または化学部分を含み得る。
【０１２３】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）も含む。本明細書で使用される「抗原結合部分」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片（例えば、バイオマーカーポリペプチドまたはその断片）を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって実行できることが示されている。
【０１２４】
「対照」という用語は、試験試料中の発現産物との比較を提供するのに好適である任意の参照標準を指す。ある実施形態では、対照は、発現産物レベルが検出され、試験試料からの発現産物レベルと比較される「対照試料」を取得することを含む。こうした対照試料は、これらに限定されないが、既知の転帰を有する対照対象からの試料（保存された試料または以前の試料測定値であり得る）、対象から単離された正常組織または細胞、対象から単離された培養初代細胞／組織、対象の同じ臓器または身体の場所から取得された隣接する正常細胞／組織、正常対象から単離された組織もしくは細胞試料、または寄託機関から入手した初代細胞／組織など、任意の好適な試料を含み得る。ある実施形態では、対照は、これらに限定されないが、ハウスキーピング遺伝子、正常組織（または他の以前に分析された対照試料）からの発現産物レベル範囲、以前に決定された発現産物レベル範囲、患者の群または特定の転帰を有するか、もしくは特定の治療を受けている一連の患者からの試験試料内での以前に決定された発現産物レベル範囲など、任意の好適な供給源からの参照標準発現産物レベルを含み得る。このような対照試料および参照標準発現産物レベルを、本発明の方法における対照として組み合わせて使用できることは、当業者には理解されよう。
【０１２５】
ＴＩＭ−３の「正常な」発現レベルは、免疫応答調節を必要としない対象、例えば、ヒト患者の細胞におけるＴＩＭ−３の発現レベルである。バイオマーカーの「過剰発現」または「有意に高い発現レベル」とは、発現を評価するために使用されるアッセイの標準誤差よりも大きい、試験試料における発現レベルを指し、好ましくは少なくとも約１０％であり、より好ましくは対照試料（例えば、免疫調節を必要としない健康な対象からの試料、または同じ対象から得られた健康な組織試料からの試料）での発現活性またはＴＩＭ−３レベルの約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍以上であり、好ましくは、いくつかの対照試料におけるバイオマーカーの平均発現レベルである。バイオマーカーの「有意に低い発現レベル」とは、少なくとも約１０％である試験試料の発現レベルを指し、より好ましくは対照試料（例えば、免疫調節を必要としない健康な対象からの試料）でのバイオマーカーの発現レベルの約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍低く、好ましくは、いくつかの対照試料におけるバイオマーカーの平均発現レベルである。
【０１２６】
ＴＩＭ−３遺伝子の存在またはレベルを検出するかまたは決定するために使用される用語「試料」は、典型的には、全血、血漿、血清、唾液、尿、便（例、糞）、涙、および任意の他の体液（例えば、「体液」の定義の下で上述したように）、または小腸、結腸試料、もしくは外科的切除組織などの組織試料（例えば、生検）である。いくつかの実施形態では、開示された方法は、ＴＩＭ−３遺伝子の存在またはレベルを検出するか、または決定する前に、対象から試料を入手することをさらに含む。
投与方法
【０１２７】
本開示の化合物は、単剤（単剤療法）として、または１つ以上の他の剤と共同（共同療法）して使用され得る。化合物は、それ自体で、または好ましくは、化合物が１つ以上の薬学的に許容される物質と混合されている医薬組成物中で使用できる。
【０１２８】
医薬組成物は、経口もしくは吸入経路によって、または非経口投与経路によって投与され得る。例えば、組成物は、経口により、静脈内注入によって、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、くも膜下腔内に、または坐剤として投与され得る。非経口投与の例としては、これらに限定されないが、関節内（関節（ｊｏｉｎｔ）内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、および皮下経路が挙げられる。好適な液体組成物は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液であり得、また抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含み得る。経口投与、非経口投与、皮下投与および静脈内投与は、好ましい投与方法である。
【０１２９】
本開示の化合物の投薬量は、患者の年齢、体重、または症状、ならびに化合物の効力または治療効力、投与レジメンおよび／または治療時間に応じて変化する。一般に、好適な投与経路としては、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所、または腸内投与、ならびに筋肉内、皮下、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射などの非経口送達を挙げることができる。本開示の化合物は、投薬レジメンあたり０．５ｍｇまたは１ｍｇから５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇまでの量で投与され得る。投薬量は、週に１回、３日に１回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与できる。代替的実施形態では、特定の成人において、化合物は、医師によって指定された期間、静脈内投与によって連続的に投与され得る。投薬量は様々な条件によって影響を受けるため、考えられる投薬量範囲より少ないかまたは多い量が、特定の場合に実施され得る。医師は、治療的処置を受けている患者のための適切な投薬量を容易に決定できる。
併用療法
【０１３０】
本開示の化合物は、（１）式（Ｉ）の化合物の効果を補完および／または増強するため、（２）薬力学を調節するか、吸収を改善するか、または式（Ｉ）の化合物の投薬量減少させるため、かつ／または（３）式（Ｉ）の化合物の副作用を減少するかまたは改善するため、１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用されるとき、「共同投与」という語句は、先に投与された治療用化合物がまだ身体内で有効である間に第２の化合物が投与されるなど、２つ以上の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す（例えば、２つの化合物が同時に患者に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含むことができる）。例えば、異なる治療用化合物は、同一の配合物または別の配合物のいずれかで、併用または順次のいずれかで投与され得る。ある実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような治療を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。それぞれの化合物は、同一または異なる経路、および同一または異なる方法で投与してもよい。いくつかの実施形態では、共同療法の併用効果は、免疫効果を通じて検出できる。
【０１３１】
他の薬物の投薬量は、臨床的に使用されている投薬量であり得るか、または投薬量が本開示の化合物と組み合わせて投与される場合に有効であるように変更された投薬量であり得る。本開示の化合物と他の薬物との比率は、投与される対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、治療される障害、症状およびそれらの組み合わせによって変化し得る。例えば、他の薬物は、本開示の化合物１質量部を基準にして、０．０１〜１００質量部の量で使用され得る。
【０１３２】
本明細書で論じられるあらゆる疾患を治療するために、共同療法を採用できる。ある実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤、例えば、抗悪性腫瘍剤、抗ウイルス剤、サイトカインまたは免疫アゴニストと共同で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＰＤ-Ｌ２アンタゴニスト、およびＥＧＦＲアンタゴニストから選択される。
併用治療法のための剤
【０１３３】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共同で投与できる。例えば、
１）アルドステロンシンターゼ阻害剤、
２）ＡＬＫ阻害剤、アポトーシス誘導剤、
３）アロマターゼ阻害剤、
４）ＣＡＲＴ細胞（例えば、ＣＤ１９を標的とするＣＡＲＴ細胞）、
５）ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、
６）ＢＲＡＦ阻害剤、
７）ＣＤＫ４／６−阻害剤、
８）ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）阻害剤、
９）ｃ−ＫＩＴ阻害剤、
１０）ｃ−ＭＥＴ阻害剤、
１０）ｃＲＡＰ阻害剤、
１１）ＣＴＬＡ４阻害剤、
１２）チトクロームＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）、
１３）ＥＧＦ阻害剤、
１４）ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ阻害剤、
１５）ＦＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４阻害剤）、
１６）Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）、
１７）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤、
１８）ＨＤＡＣ阻害剤、
１９）ＨＤＭ２阻害剤、
２０）ＨＥＲ３阻害剤、
２１）ヒスタミン放出阻害剤、
２２）ＨＳＰ９０阻害剤、
２３）ＩＡＰ阻害剤、
２４）ＩＤＨ阻害剤、
２５）ＩＤＯ阻害剤、
２６）ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、
２７）鉄キレート剤、
２８）ヤヌス阻害剤、
２９）ＬＡＧ−３阻害剤、
３０）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、
３１）ＭＥＫ阻害剤、
３２）ｍＴＯＲ阻害剤、
３３）ｐ５３阻害剤（例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤）、
３４）ＰＤＧＦＲβ阻害剤、
３５）ＰＫＣ阻害剤、
３６）ＰＩ３Ｋ阻害剤、
３７）ＰＩＭ阻害剤、
３８）ＰＲＬＲ阻害剤、
３９）ＲａｆキナーゼＣ阻害剤、
４０）平滑化（ＳＭＯ）受容体阻害剤、
４１）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤、
４２）形質導入モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤、
４３）ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、
４４）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ）、
４５）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤、
４６）Ｂｃｌ−２阻害剤、
４７）Ｍｃｌ−１阻害剤、
４８）ＢＴＫ阻害剤、
４９）ＣＵＤＣ−９０７（二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ阻害剤）などの二重活性分子、
５０）ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、
５１）アルギナーゼ−１阻害剤、および
５２）ＰＤ−１阻害剤
【０１３４】
本明細書に開示される化合物および組成物との共同投与に好適である追加の治療剤は、例えば、以下の刊行物に記載されている：ＷＯ２０１６／１００８８２；ＷＯ２０１６／０５４５５５；ＷＯ２０１６／０４０８９２；ＷＯ２０１５／０９７５３６；ＷＯ２０１５／０８８８４７；ＷＯ２０１５／０６９７７０；ＷＯ２０１５／０２６６３４；ＷＯ２０１５／００９８５６；ＥＰ１３７７６０９  Ｂｌ；Ａｎｔｏｎｉａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  ２０：６２５８−６２６８；およびＭｅｌｅｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５  １５：４５７−４７２。各刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
例えば、悪性腫瘍の治療に関する本開示の方法において、本開示の化合物は、単一の医薬組成物として、または異なる医薬組成物の組み合わせとして、別の化学療法剤と共同して使用できる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗悪性腫瘍性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗悪性腫瘍剤が挙げられる。
【０１３６】
共同で投与できる例示的な細胞毒性薬としては、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、インターカレート剤、シグナル伝達経路を妨害できる剤、アポトーシスを促進する剤、プロテオソーム阻害剤、および放射線（例えば、局所または全身照射）が挙げられる。例えば、細胞毒性剤は、免疫学的細胞死を誘発する可能性がある。
【０１３７】
追加の治療剤の非限定的な例としては、これらに限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬物、無機分子、および有機分子が挙げられる。
【０１３８】
医薬組成物は、以下を含むことができ、または共同療法は、以下を含むことができる：他の適合する剤、例えば、化学療法剤、サイトカイン療法、インターフェロン療法（例えば、インターフェロン−α、β、またはγ；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｍ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；およびインターフェロンγ−Ｉｂ）、インタールキン療法（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒβ、ＩＬ−２Ｒγ、ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＩＬ７Ｒα、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１）、分化（ＣＤ）タンパク質のクラスター（例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤｌｌａ／ＣＤ１８、ＣＤｌｌｂ、ＣＤｌｌｃ、ＣＤｌｌｄ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２２９、ＣＤ２７８）、共刺激モジュレーター、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子のアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合）、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＮＯＤ刺激薬（例えば、ｍｉｆｕｒｍａｔｉｄｅなど）、ＣＤ８３リガンド、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）の、活性化ＮＫ細胞受容体、抗体療法、ウイルス療法、遺伝子療法またはそれらの組み合わせ。
【０１３９】
本開示の化合物と共同で投与され得る化学療法剤および他の治療剤としては、これらに限定されないが、アビラテロン、アブラキサン、アセグラトン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチミド、アクチノマイシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アルドホスファミドグリコシドアレクチニブ、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール、アンシタビン、アンギオスタチン、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、アングイジン、アンサマイトシン、アントラマイシン、アンチトロンビンＩＩＩ、アパチニブ、アラビノシド、アルボプラチン、アスパラギナーゼ、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アゼテパ、アゾトマイシン、６−アザウリジン、バリシチニブ、バチマスタット、ベンダムスチン、ベニメチニブ、ベンゾドーパ、ベストラブシル、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレキナール、ブリバニブ、ブリオスタチン、ブロピリミン、ブラタシン、ブラタシノン、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カリスタチン、カルステロン、カルミノマイシン、カンポテシン、カペシタビン、カラビシン、カルボプラチン、カルボキノン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、カルジノフィリン、セデフィンゴール、セジラニブ、クロマファジン、クロラムブシル、クロロキン、クロロゾトシン、クロロホスファミド、クロモマイシン、シロレマイシン、シスプラチン、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリスナトール、クリゾチニブ、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダノプレビル、ダサチニブ、ジアジクオン、ジブロモマンニトール、ダウノルビシン、デシタビン、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デガレリクス、１−デヒドロテストステロン、デランゾミブ、デメコルシン、デメトキシビリジン、デニロイキン、デネニコキン、デノプテリン、デサセチルラビドマイシン、デトルビシン、デキサメタゾン、デクスオルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ジクロロアセテート、ジデオキシウリジン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフルオロメチロミチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドラスタチン、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルユビシン、ドキシサイクリン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デユアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシン、ジネミシン、エダトレキサート、エフロミチン、エリプチニウムアセテート、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、エメチン、エムシロムス、エンコラフェニブ、エンロプラチン、エノシタビン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エピチロン、エピチオスタノール、エルブロゾール、エリスモデギブ、エルロチニブ、エソルビシン、エスペラミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エタニダゾール、エチジウムブロマイド、２−エチルヒドラジド、エチドロネート、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルロシタビン、フルタミド、フォレチニブ、フォルメスタン、ホスキドン、フォテムスチン、フロリン酸、ガシトシン、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンドチニブ、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゲニステイン、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンＤ、ハービマイシン、ヒルトノール、４−ヒドロキシタモキシフェン、ヒドロキシウレア、イバンドロネート、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インドキシモド、インターフェロン、イプロプラチン、イリノテカン、イロノテカン、イキサゾミブ、ケオキシフェン、ラハーパレプベック、ラメオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レンチナン、レバミゾール、リアロゾール、リドカイン、リニファニブ、ロメテレキソ（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏ）、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、マルセロマイシン、マリゾミブ、マシチニブ、マソプロコール、メイタンシン、メイタンシノール、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、マンノムスチン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、メノガリル、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メトプリン、メツレドーパ、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、モメロチニブ、モンタニド、モピダモール、モテサニブ、モトリモド、ミコフェノール酸、マイロターグ、ｎａｂ−パクリタキセル、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラクリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ノバントロン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オリボマイシン、オナプリストン、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリチニブ、パルボシクリブ、パミドロネート、パンクラチスタチン、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、ペプロマイシン、ペリホシン、フェナメット、フェネステリン、ピマセルチブ、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポドフィリン酸、ポリフェプロサン、ポマリドマイド、ポルフィマー、ポルフロマイシン、ポトフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、プテロプテリン、ピューロマイシン、ケ���マイシン、ラルチトレキセド、ラロキシフェン、ラニムスチン、ラパマイシン、ラビドマイシン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロネート、レシキモド、リツキシマブ、ロドルビシン、ログレチミド、ロリジン、ルキソリチニブ、サフィンゴール、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、セルメチニブ、セマキサニブ、セムスチン、シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）、シムトラゼン、シロリムス、シゾフィラン、ソラフェニブ、スファルフォセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スポンギスタチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブ、スラミン、タリソマイシン、タモキシフェン、タリモジーン、タソシチニブ、タキソール、テガフール、テラチニブ、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テザシチビン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チルドロネート、チラパザミン、チタノセン、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、トポテカン、トレミフェン、トザセルチブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、トリアジクオン、トレチノイン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリロスタン、トリメチロールメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロホスファミド、ツベルシジン、ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）、ウラシル・マスタード、ウベニメクス、ウレドーパ、ウレタン、バンデタニブ、バプレオチド、バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルラクリン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ビスモデギブ、ゼローダ、ザクティマ、ゼニプラチン、ジノスタチン、Ｚｉｖ−アフィリベルセプト、ゾレドロネートおよびゾルビシンが挙げられる。
【０１４０】
ある実施形態では、例示的な化学療法剤としては、これらに限定されない以下などのサイトカインが挙げられる：ＡＢＴ−８６９、ＡＣＰ−１９６、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＤＸＳ３１−１４２、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＭ００１０、ＡＭＮ−１０７、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＡＰ２４５３４、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＳＴ−６、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４５４７、ＡＺＤ６０９４、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ９２９１、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、４−１ＢＢ、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＢＨＧ７１２、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＸ０２１８８、ＢＪＧ３９８、ＢＫＭ−１２０、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−９１１５４３、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９８６０１６、ＢＲＡＦ−Ｖ６００Ｅ、ＢＴＬＡ、ＢＵＷ０７８、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ−２６３、ＣＢＩ−ＴＭＩ、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−４０４７、ＣＣ−５０１３、ＣＤＳ、ＣＤＸ−１１２７、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＧＭ０９７、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ７／４、ＣＩ−１０４０、ＣＯ−１６８６、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＴ−１１、ＣＲＴＡＭ、ＣＴ−０１１、ＣＴＬ０１９、ＣＴＬＡ−４、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ＣＹＴ３８７、ＤＣＣ−２０３６、ＤＮＡＭ１、Ｅ６２０１、Ｅ７０８０、ＥＧＦ８１６、ＦＯＬＦＯＸ６、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ−３８９６３、ＧＡＤＳ、ＧＣ１００８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＩＴＲ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＶＡＸ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ、ＩＭＣ−ＴＲ１、ＩＭＰ３２１、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣ４２４、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＩＮＣＢ０２８０５０、ＩＰＨ２０１２、ＩＰＩ９２６、ＩＲＸ−２、ＩＳＡ５１ＶＧ、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、Ｋｉ８７５１、ＫＩＲＤＳ２、ＫＵ−００６３７９４、ＫＷ−２８９ＬＡＴ、ＬＢＨ５８９、ＬＣＬ１６１、ＬＧＨ４４７、ＬＴＢＲ、ＬＤＫ３７８、ＬＥＥ０１１、ＬＧＸ８１８、ＬＩＧＨＴ、ＬＪＭ７１６、ＬＹ１１７０１８、ＬＹ２１５７２９９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９４０６８０、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＲＴＩ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ４７３７、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＫ１６２、ＭＧ−１３２、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−３４７５、ＭＫ−４１６６、ＭＭ−１２１、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＰ４７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＤＣ−０８７９、ＯＤＣ−０９８０、ＯＮＸ−０９１２、ＯＤＣ−０９４１、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＫ−１１２０２１２、ＯＳＫ２１１８４３６、ＯＳＫ  ２１２６４５��、ＯＸ４０、Ｐ５２９、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ１５３０３５、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ０３２５９０１、ＰＦ−２９９８０４、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４６９１５０３２、ＰＦ−０５０８２５６６、ＰＤ９８０５９、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＰＫＩ−５８７、ＰＬＸ４０３２、ＰＬＸ４７２０、ＰＳＧＬ１、ＰＳＫ、ＰＸ−８８６、Ｒａｄ−００１、ＲＡＦ２６５、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、Ｒ０７２０４、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ６８９５８８２、ＲＯ７００９７８９、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＳＢ−１３１７、ＳＢ−１５１８、ＳＢ−１５７８、ＳＥＬＰＬＧ、ＳＦ１１２６、ＳＧＸ５２３、ＳＬＡＭ、ＳＬＡＭＦ４、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＡＭＬ＿ＢＬＡＭＥ、ＳＬＰ−７６、ＳＵ５４０２、Ｔ２ｔｏｘｉｎ、ＴＥＷ７１９７、ＴＧＮ１４１２、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＴｒｉＭｉｘ−ＤＣ、ＴＲＰ−２、ＴＲＸ５１８、ＴＳＵ−６８、ＶＬＡ１、ＶＬＡ−６、ＷＹＥ−３５４、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１４７、ＸＬ−１８４、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−６４７、ＸＬ−７５６、ＸＬ−７６５、ＸＬ−８８０、Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ、およびＹＷ２４３．５５．Ｓ７０。
【０１４１】
本明細書に開示されている化合物と共同で使用され得る例示的なパクリタキセル剤としては、これらに限定されないが、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって市販されているＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｐｒｏｔａｒｇａから市販のＴａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃが市販）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎから市販））、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル；Ｌｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７年）８７：２２５−２３０を参照のこと）、およびグルコース結合パクリタキセル（例えば、２’ −パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルサクシネート、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７年）１７：６１７−６２０を参照のこと）が挙げられる。
【０１４２】
ある実施形態では、例示的な化学療法剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
１）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２）（（１Ｒ、９Ｓ、１２Ｓ、１５Ｒ、１６Ｅ、１８Ｒ、１９Ｒ、２１Ｒ、２３Ｓ、２４Ｅ、２６Ｅ、２８Ｅ、３０Ｓ、３２Ｓ、３５Ｒ）−ｌ、１８−ジヒドロキシ−１２−｛（ｌＲ）−２−［（ｌＳ、３Ｒ、４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−ｌ−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−ｌｌ、３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）；
３）（Ｓ）−ｌ−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３オン；
４）Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
５）米国特許第８，７３５，５５１号に記載されている、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
６）（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
７）（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；および／または
８）８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド。
【０１４３】
他の実施形態では、例示的な化学療法剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
１）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジアン；
２）５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド；
３）２−メチル−２−（４−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロパンニトリル（ダクトリシブ）；
４）化合物Ｄ（ＣＹＰ１７阻害剤）；
５）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−安息香酸（デファシロクス（ｄｅｆｅａｓｉｒｏｘ））；
６）４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）ビス−ベンゾニトリル（レトロゾール）；
７）（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン；
８）（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−ｌ−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
９）４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−メタンスルホネート−ベンズアミド；
１０）４−［（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル（オシロドロスタット）；
１１）Ｎ−［６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−４’（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、二リン酸（リン酸ソニデギブ）；
１２）（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１３）化合物Ｍ（ＰＲＬＲに対するヒトモノクローナル抗体）；
１４）２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１５）７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル））ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
１６）化合物Ｐ（ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４抗体薬物コンジュゲート、ｍＡｂ１２４２５）；
１７）化合物Ｑ（Ｍ−ＣＳＦに対するＦａｂのモノクローナル抗体）；
１８）Ｎ−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３ｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ミドスタウリン）；
１９）１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
２０）シクロ（（４Ｒ）−４−（２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−４−０−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−）（パシレオチドジアスパルテート）；
２１）１−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ドビチニブ）；
２２）８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
２３）Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
２４）３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル１）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド；
２５）５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２６）５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２７）６−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｅ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−６−オクテン酸］シクロスポリンＤ．アムドレー、ＰＳＣ８３３、［３’−デソキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリン（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）；
２８）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジナミンコハク酸塩（バタラニブコハク酸塩）；
２９）化合物ＣＣ（ＩＤＨ阻害剤）；
３０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド；
３１）化合物ＥＥ（ｃＲＡＦ阻害剤）；
３２）化合物ＦＦ（ＥＲＫ１／２ＡＴＰ競合阻害剤）；および
３３）４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／１００８８２を参照されたい。
【０１４４】
ある実施形態では、共同投与のための例示的な治療剤は、モノクローナル抗体またはその断片である（例えば、Ｂｏｌｌｉｇｅｒ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ２：１１２１−１１２３を参照されたい）。これらの治療用モノクローナル抗体および／またはその断片としては、これらに限定されないが、抗ＬＡＧ−３モノクローナル抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、アダリムマブ、アファチニブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシチニブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、フォスタマチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リリルマブ、モガムリズマブ、モタビズマブ、ムブリチニブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペガプタニブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ−Ｉ−１３、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウステキヌマブ、およびバルリルマブが挙げられる。
【０１４５】
併用療法はまた、二重特異性抗体の投与を含み得る。二重特異性抗体は、２つの別々の抗原を標的にするために使用できる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体は、腫瘍の部位に対してマクロファージを標的化するために使用されている。こうした標的化により、腫瘍特異的応答がより効果的に活性化され得る。これらの応答のＴ細胞アームは、ＰＤ−１遮断の使用により増強される。あるいは、抗原は、腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体および樹状細胞特異的細胞表面マーカーの使用により、ＤＣに直接送達され得る。
【０１４６】
宿主の免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、本明細書中に記載される併用療法と組み合わせて使用され得る。これらには、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞の表面上の分子が含まれる。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に置き換えることができ（Ｒｉｄｇｅ，Ｊ．ら、（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ３９３：４７４−４７８）、ＰＤ−１抗体と共同で使用できる（Ｉｔｏ，Ｎ．ら、（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ２０１（５）５２７−４０）。また、ＣＴＬＡ−４などのＴ細胞共刺激分子に対する抗体（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）、ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ら、（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４：２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら、（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３：６８２−６８５（１９９７）、およびＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ，Ａ．ら（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ３９７：２６２−２６６）は、Ｔ細胞の活性化レベルを高めるために提供することもできる。
【０１４７】
本明細書に記載の組成物および共同方法での使用に好適である免疫調節剤および治療法としては、これらに限定されないが、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）または抗ＣＤ２０抗体リツキサン（ＩＤＥＣ））などの抗Ｔ細胞受容体抗体、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤｌｌａ抗体（例えば、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体抗体およびアンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−２受容体抗体（Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））、抗ＩＬ−６受容体抗体（例えば、ＭＲＡ（Ｃｈｕｇａｉ））、および抗ＩＬ−１２抗体（ＣＮＴ０１２７５（Ｊａｎｓｓｅｎ））、抗ＴＮＦアルファ抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｊａｎｓｓｅｎ））またはＴＮＦ受容体アンタゴニスト（Ｅｎｂｒｅｌ（Ｉｍｍｕｎｅｘ））、抗ＩＬ−６抗体（ＢＥ８（Ｄｉａｃｌｏｎｅ）およびシルツキシマブ（ＣＮＴ０３２（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））、ならびに腫瘍関連抗原に免疫特異的に結合する抗体（例えば、トラスツジマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））が挙げられる。
【０１４８】
本明細書に開示される併用療法は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子など）、細胞、ならびに免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性物質とさらに組み合わせることができる（Ｈｅら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：４９１９−２８）。使用可能な腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩおよび／またはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０１４９】
本明細書に開示される化合物は、これらのタンパク質に対する免疫応答を生成するために、腫瘍において発現される組換えタンパク質および／またはペプチドのコレクションと共同で使用され得る。これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原と見なされ、したがってそれらに対して耐性がある。腫瘍抗原としては、染色体のテロメアの合成に必要であり、ヒトの悪性腫瘍の８５％超で、限られた数の体組織でのみ発現するタンパク質テロメラーゼも挙げることができる（Ｋｉｍ，Ｎら、（１９９４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体組織は、さまざまな手段で免疫攻撃から保護され得る）。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変更すること、または２つの無関係な配列（すなわち、フィラデルフィア染色体のｂｃｒ−ａｂｌ）間の融合タンパク質を作成する体細胞変異、またはＢ細胞腫瘍のイディオタイプであるため、悪性腫瘍細胞で発現する「ネオ抗原」でもあり得る。
【０１５０】
本明細書に開示されている化合物は、ワクチン接種プロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が企図されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，２０００，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．，２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：３００−３０２；Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：４１４−４２８；Ｆｏｏｎ，Ｋ．２０００，ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：７３０−７３８を参照されたい；また、Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．ａｎｄ  Ｓｚｎｏｌ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｃｈ．６１，ｐｐ．３０２３−３０４３  ｉｎ  ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ら、（編）、１９９７，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．第５版を参照されたい）。これらの戦略のうちの１つでは、自家または同種腫瘍細胞を使用してワクチンを調製する。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入されたときに最も効果的であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種の抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆら、（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：３５３９−４３）。いくつかの実施形態では、悪性形質細胞によって産生される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種が使用される。他の治療用ワクチンとしては、これらに限定されないが、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ｇｐ１００ワクチン、ＨＰＶ−１６ワクチン接種、およびＧＶＡＸ膵臓ワクチンが挙げられる。
【０１５１】
他の腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）、および黒色腫で優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）などのヒト悪性腫瘍に関与するウイルスのタンパク質を挙げることができる。ある実施形態では、ワクチンは、ウイルスベクターワクチン、細菌ワクチン、細胞ベースのワクチン、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、ペプチドワクチン、またはタンパク質ワクチンから選択される。例えば、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｓｃｈｌｏｍ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｏｖｉｎｇ  Ｆｏｒｗａｒｄ」Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ；１０４：５９９−６１３（２０１２）を参照されたい。ＰＤ−１遮断と共同で使用され得る別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織自体から単離させた精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含み、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための、抗原提示細胞への送達において非常に効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：１５８５−１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ら（１９９７年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１１７−１２０）。
【０１５２】
本明細書に開示されている化合物と共同で投与できる例示的な薬剤としては、治療的悪性腫瘍ワクチンまたは養子Ｔ細胞療法が挙げられる。ある実施形態では、治療用悪性腫瘍ワクチンは、樹状細胞ワクチンである。樹状細胞ワクチンは、自家樹状細胞および／または同種樹状細胞から構成され得る。ある実施形態では、対象への投与前に、自家または同種樹状細胞に悪性腫瘍抗原が添加される。ある実施形態では、自家または同種樹状細胞に腫瘍への直接投与により悪性腫瘍抗原が添加される。ある実施形態では、養子Ｔ細胞療法は、自家および／または同種Ｔ細胞を含む。ある実施形態では、自家および／または同種Ｔ細胞は、腫瘍抗原を標的としている。
【０１５３】
ある実施形態では、悪性腫瘍ワクチンの非限定的例としては、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、およびベクターベースのワクチンが挙げられる。抗原ワクチンは、１つ以上のペプチドなどの抗原を使用して免疫系を高める。抗原ワクチンは、特定の種類の悪性腫瘍に特異的であり得る。これは、各腫瘍タイプが特定の抗原プロファイルによって識別され得るためである。樹状細胞ワクチンは、多くの場合、自家ワクチンであり、各対象に対して個別に作製する必要がある。樹状ワクチンの非限定的な例は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−ＴおよびＤＣｖａｘである。ＤＮＡワクチンを調製するために、ベクターは、ＤＮＡが細胞によって取り込まれるようになるように、対象に注入され得る特定のＤＮＡを含むように操作され得る。細胞がＤＮＡを取り込むと、ＤＮＡは細胞をプログラムして特定の抗原を作製する。これにより、所望の免疫応答が引き起こされ得る。
膵悪性腫瘍
【０１５４】
膵悪性腫瘍の治療のために本明細書に開示されている化合物と共同で使用できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、ＴＡＸＯＬ、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル配合物（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）またはリポソームパクリタキセル配合物）、ゲムシタビン（例えば、ゲムシタビン単独またはＡＸＰ１０７−１１との組み合わせ）、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、塩酸エピルビシン、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、タキソテール）、マイトマイシンＣ、イホスファミドなどの他の化学療法剤；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ））；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）；二重キナーゼ阻害剤（例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ）；放射免疫療法（例えば、ＸＲ３Ｏ３）；悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ４７９、ＭＫ−０６４６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＩＬ−６阻害剤（例えば、ＣＮＴＯ  ３２８）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１）；変化したエネルギー代謝指向（ＡＥＭＤ）化合物（例えば、ＣＰＩ−６１３）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、コナツムマブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＧＳＫ１１２０２１２）；Ｒａｆ／ＭＥＫ二重キナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）；Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＫ０７５２）；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質（例えば、Ｌ１９ＩＬ２）；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｒｉＬ−２；デニロイキンジフチトックス；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２）；スタチン（例えば、シンバスタチン）；第ＶＩＩａ因子阻害剤（例えば、ＰＣＩ−２７４８３）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）；塩酸メトホルミン、γ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）；免疫毒素（例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ）；ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、
ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブ）；ＡｄＶｔｋ療法；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＮＰＩ−００５２）；チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９）、ＣＴＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧ−３０１９）；ｓｉＧ  １２Ｄ  ＬＯＤＥＲ；および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療）、外科手術、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
小細胞肺癌
【０１５５】
小細胞肺癌を治療するために本明細書に開示されている化合物と共同で使用できる例示的な薬としては、これらに限定されないが、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ）；悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＮＰＩ−  ００５２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ４７９）；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ  １０２、ＭＫ−０６４６）；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）；放射免疫療法（例えば、ＴＦ２）；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）；ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）；ＨＤ  ＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット）；ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）；ペプチド悪性腫瘍ワクチン、および放射線療法（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、寡分割照射放射線療法、低酸素誘導性放射線療法、外科手術、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
非小細胞肺癌
【０１５６】
非小細胞肺癌を治療するために本明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフールギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、Ｒ０５０８３９４５）、ＭＥＴ阻害剤（例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ  １９７）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１）、Ｒａｆ／ＭＥＫ二重キナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴ０Ｒ二重キナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ７６５）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、二重阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ  ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、ＢＩＢＦ  １１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１）、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、組換えＤＮＡおよびＬ５２３Ｓタンパク質を発現するアデノウイルス）、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセン、ナトリウム）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、イキサゾミド）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ９０６、ＣＰ−７５１，８７１、ＢＩＩＢ０２２）、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、ＨＤ  ＡＣ阻害剤（例えば、ＭＳ  ２７５、ＬＢＨ５８９、ボリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、トレチノイン）、抗体薬物コンジュゲート（例えば、ＳＧＮ−１５）、ビスホスホネート（例えば、ゾレドロン酸）、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ−Ｌ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）（例えば、チンザパリン、エノキサパリン）、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ディメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン）、ネルフィナビル、シレンジチド、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７）、サバイビン阻害剤（例えば、ＹＭ１５５、ＬＹ２１８１３０８）、エリブリンメシル酸塩、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ペグフィルグラスチム、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＣＮＧＲＣペプチド−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロアセテート（ＤＣＡ）、ＨＧＦ阻害剤（例えば、ＳＣＨ  ９００１０５）、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ＣＳ−７０１７）、γ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、エピジェネティック療法（例えば、５−アザシチジン）、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤（例えば、Ｅ７３８９）、ファルネシル−ＯＨトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファミブ）、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１（ｄｓＦｖ）ＰＥ３８）、フォンダパリヌクス、血管破壊剤（例えば、Ａ  ＶＥ８０６２）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６）、ベータグルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤）、エポチロンアナログ（例えば、イクサベピロン）、キネシンスピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、テロメア標的化剤（例えば、ＫＭＬ−００１）、Ｐ７０経路阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、Ｎｏｔｃｈシグナリング阻害剤（例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８）、放射線治療、外科手術、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
卵巣悪性腫瘍
【０１５７】
卵巣悪性腫瘍を治療するために本明細書に開示されている化合物と共同で使用できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン）；グレリンアンタゴニスト（例えば、ＡＥＺＳ−１３０）、免疫療法（例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、二重阻害剤（例えば、Ｅ７０８０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ  １１２０、セジラニブ、ＡＺＤ２１７１）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＭＣ−３０３）、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カレニテシン、イリノテカン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸塩、ボリノスタット）、葉酸受容体阻害剤（例えば、ファルレツズマブ）、アンジオポエチン阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ３８６）、エポチロンアナログ（例えば、イクサベピロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カーフィルゾミブ）、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＯＳＩ  ９０６、ＡＭＧ  ４７９）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、ラジオイムノセラピー剤（例えば、Ｈｕ３Ｓ  １９３）、スタチン（例えば、ロバスタチン）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＮＫＴＲ−１  ０２）、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ｐ５３合成長ペプチドワクチン、自家ＯＣ−ＤＣワクチン）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２）、ＥＧＥＮ−００１、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、γ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ０４９２９０９７）、Ｗｅｅ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−１７７５）、抗チューブリン剤（例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９）、免疫毒素（例えば、デニロイキン・ディフティトックス）、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤（例えば、Ａ  ＶＥ８０６２）、インテグリン阻害剤（例えば、ＥＭＤ  ５２５７９７）、キネシンスピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、レブラミド、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ＭＧＡＨ２２）、ＥｒｒＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１）、放射線治療、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
腎細胞癌
【０１５８】
腎細胞癌を治療するために本明細書に開示されている化合物と共同で投与できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、インターロイキン−２またはインターフェロン−α、標的化剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ）（Ｒｉｎｉ，Ｂ．Ｉ．ら、（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（１３）：２１３７−２１４３））；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（Ｐａｌ  Ｓ．Ｋ．ら（２０１４）Ｃｌｉｎ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２（２）：９０−９９）でのレビュー）、ＲＮＡｉ阻害剤）、またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えばエベロリムスおよびテムシロリムス（Ｈｕｄｅｓ，Ｇ．ら、（２００７年）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（２２）：２２７１−２２８１，Ｍｏｔｚｅｒ，Ｒ．Ｊ．ら（２００８年）Ｌａｎｃｅｔ３７２：４４９−４５６）が挙げられる。
慢性骨髄性白血病
【０１５９】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために本明細書に開示されている化合物と共同で投与できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、二重阻害剤（例えば、ダサチニブ、ボスチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８））、インターフェロンアルファ、ステロイド、アポトーシス剤（例えば、オマセタキシンメペクシナート）、免疫療法（例えば、同種ＣＤ４+メモリーＴｈｌ様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ＣＤ５２標的化剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、３−ＡＰ）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ヒドロキシクロロキン、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＭＤＭ２拮抗薬（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、オーロラＢキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＫ−９０１）、放射免疫療法（例えば、アクチニウム２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５）、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４９９１３）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば，ＯＰＢ−３１１２１）、ＫＢ００４、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＡＧ８５８）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線治療、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
慢性リンパ性白血病
【０１６０】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療するために本明細書に開示されている化合物と一緒に投与できる例示的な薬剤には、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−３２７６５）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８）、ＣＤ−２０標的化剤（例えば、リツキシマブ、オファツマブ、Ｒ０５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３）、ＣＤ５２標的化剤（例えば、アレムツズマブ）、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）、免疫療法（例えば、同種ＣＤ４+メモリーＴｈｌ様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ））、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２）、ＸＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＥＧ３５１５６）、ＣＤ−７４標的化剤（例えば、ミラツズマブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＡＴ−１０１、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗−Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８（ＬＭＢ−２））、ＣＤ３７標的化剤（例えば、ＴＲＵ−５０１６）、放射免疫療法（例えば、１３１−トシツモマブ）、ヒドロキシクロロキン、ペリフォシン、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１）、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＤ−１９標的化剤（例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−３４８）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ２２０６）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン）、ＧＮＫＧ１８６、放射線治療、骨髄移植、幹細胞移植、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
急性リンパ性白血病
【０１６１】
例示的な薬剤としては、本明細書に開示されている化合物と併用して急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために併用できることには、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソームアナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ））、ＣＤ−２０標的化剤（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ５２標的化剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２標的化剤（例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ）、免疫療法（例えば、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＣＤ４５標的化剤（例えば、ＢＣ８）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５）、ＤＴ２２１９ＡＲＬ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＥＺＮ−２２８５、骨髄移植、幹細胞移植、放射線治療、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
急性骨髄性白血病
【０１６２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するために本明細書に開示されている化合物と共同して投与できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ＳＵ１１２４８、キザルチニブ、ソラフィニブ））、免疫毒素（例えば、ゲムツズマブオゾガミシン）、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９）、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ＨＳＰ９０阻害（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ  ８１１２８３）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ポロ様キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、セネルセン、ＣＤ４５標的化剤（例えば、ＢＣ８）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、Ｒ０５０４５３３７）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドマイド、免疫療法（例えば、ＡＨＮ−１２）、ヒスタミン二塩酸塩、骨髄移植、幹細胞移植、放射線治療、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
多発性骨髄腫
【０１６３】
多発性骨髄腫を治療するために本明細書に開示される化合物と共同で投与できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢＬ−０５０１）、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミド（ｉｘａｚｏｍｉｄ））、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、ＣＤ−４０標的化剤（例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２）、ペリフォシン、ゾレドロン酸、免疫療法（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２）、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ）、三酸化ヒ素、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＫＷ−２４７８）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＴ９２８３））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１）、ＮＰＩ−００５２、放射免疫療法（例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＮＭＤ−２０７６）、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線治療、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
前立腺悪性腫瘍
【０１６４】
前立腺悪性腫瘍を治療するために本明細書に開示される化合物と共同で投与できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン）、アビラテロン、ホルモン療法（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリックス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、二重キナーゼ阻害剤（例えば、ラパタニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＴＡＫ−７００、悪性腫瘍ワクチン（例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３）、レナリドマイド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクスツムマブ）、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＯＧＸ−０１１、放射免疫療法（例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ）、ＨＤ  ＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９）、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３０３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５，２０６、放射線治療、外科手術、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
ホジキンリンパ腫
【０１６５】
ホジキンリンパ腫の治療のために本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用できる例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ブレオマイシン（ブレノキサン）、ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）、ベルサール（Ｖｅｌｓａｒ））、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ、オンコビン）、プロカルバジン（マチュラン）、プレドニゾン、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレニソロン（ソル・メドロール）、シタラビン（サイトサール−Ｕ）、シスプラチン（プラチノール）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ビノレルビン（ナベルビン）、オキサリプラチン（エロキサチン）、ロムスチン、ミトキサントロン、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビンなどの化学療法剤；単独でまたは組み合わせて；ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス−ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲート）；ヨウ素１３１−ＣＨＴ２５抗体薬物コンジュゲート；ＨＤ  ＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＮＰＩ−００５２）などのマルチキナーゼ阻害剤；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）；抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；および放射線治療（例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療）、外科手術、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
非ホジキンリンパ腫
【０１６６】
ホジキンリンパ腫の治療のために本明細書に開示されている化合物と共同で使用され得る例示的な薬剤としては、これらに限定するものではないが、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｓａｒ）、ダカルバジン、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ、Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、プレドニゾン、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、カルボプラチン（パラプラチン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ロムスチン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、およびビノレルビン；単独または組み合わせてのいずれか；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＩＲＡＫ−４阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＣＵＤＣ−３０５）；ｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＴＧＲ−１２０２、ＢＫＭ−１２０、ＡＭＧ−３１９）；ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；Ｍｃｌ−１阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ＮＰＩ−００５２）；二重ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ標的化阻害剤（例えば、ＣＵＤＣ−９０７）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）；ＢＥＴブロモドメイン阻害剤；抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）；抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；抗ＣＤ−２０抗体（例えば、リツキシマブ）；抗ＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン）；抗ＣＤ４０抗体；抗ＣＤ８０抗体；および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法）、外科手術、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６７】
ある実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、悪性腫瘍治療の非化学的方法と共同で投与され得る。さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、放射線療法と共同で投与されてもよい。さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、外科手術、サーマルアブレーション、集束超音波療法、寒冷療法、またはこれらの任意の組み合わせと共同で投与され得る。
【０１６８】
ある実施形態では、本開示の異なる化合物は、１つ以上の本開示の他の化合物と共同で投与されてもよい。さらに、こうした組み合わせは、他の治療剤、例えば上記で特定された剤などの悪性腫瘍、免疫学的または神経学的疾患の治療に好適である他の剤と共同で投与されてもよい。ある実施形態では、１つ以上の追加の化学療法剤を本開示の式（Ｉ）の化合物と共同で投与することにより、相乗効果がもたらされる。ある実施形態では、１つ以上の追加の化学療法剤を共同で投与することにより、相加効果がもたらされる。
医薬組成物
【０１６９】
ある実施形態では、本開示は、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物を含み、任意により薬学的に許容される担体または希釈剤と混合される医薬組成物を提供する。
【０１７０】
本開示はまた、医薬投与のために、開示された式（Ｉ）の化合物を処方するための方法を提供する。
【０１７１】
本開示の組成物および方法は、それを必要とする個体を治療するために利用することができる。ある実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で公知であり、例えば、水もしくは生理的に緩衝化された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、こうした医薬組成物がヒトへの投与、特に侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）のためのものである場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を効果的に作用させるため、または１つ以上の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成用凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤などの投与単位の形態であってもよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。また、組成物は、目薬などの局所投与に好適である溶液中に存在し得る。
【０１７２】
薬学的に許容される担体は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加または吸収の増加に作用する生理学的に許容される剤を含み得る。こうした生理的に許容される剤としては、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤、または賦形剤などが挙げられる。生理的に許容される剤などの薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化性薬物送達システムまたは自己微小乳化性薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物をその中に組み込むことができるリポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、非毒性であり、生理学的に許容され、代謝可能な担体であり、製造および投与が比較的簡素である。
【０１７３】
本明細書では、語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題または合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であるそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【０１７４】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容される担体」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料など、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、配合物の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、（２）コーンスターチ、ジャガイモスターチなどのスターチ類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカンス、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）医薬配合物に使用される他の非毒性の適合性物質。
【０１７５】
医薬組成物（調製物）は、いくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。例えば、経口投与（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液などでの点滴剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）、口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）、経肛門、経直腸、または経膣（例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として）、非経口的（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下またはくも膜下など）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に貼付するパッチとして）、および局所的（例えば、クリーム、軟膏またはスプレーとして皮膚に適用される、または目薬として）。また、本発明の化合物は、吸入用に配合されてもよい。ある実施形態では、化合物は、単に無菌水に溶解または懸濁されてもよい。適切な投与経路およびそれに好適である組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号および第４，１７２，８９６号ならびにそれらの明細書内で引用されている特許において見出すことができる。
【０１７６】
配合物は、便利なことに、単位投与形態で提示されてもよく、薬学の分野で公知である任意の方法で調製されてもよい。単一剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量となる。一般に、この量は、１００％のうち、約１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲となる。
【０１７７】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本開示の式（Ｉ）の化合物などの活性化合物を、担体および、任意により、１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、この配合物は、本開示の化合物を液体担体、または細分化させた固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じてその生成物を成形することにより調製される。
【０１７８】
経口投与に好適である本開示の配合物は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカンスを使用）、凍結乾燥物、粉剤、顆粒の形態であってもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用）としておよび／または洗口剤などとしてであってもよく、それぞれが、本開示の化合物を活性成分として所定量含有する。また、組成物または化合物は、ボーラス、練剤またはペーストとして投与され得る。
【０１７９】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒など）を調製するには、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸第二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかの担体と混合させる：（１）充填剤または拡張剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸着剤、（９）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）修飾および未修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、ならびに丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、柔ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。
【０１８０】
錠剤は、任意により１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成形により製造されてもよい。圧縮錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を好適な機械で成形することにより製造され得る。
【０１８１】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸剤および顆粒などの医薬組成物の他の固形剤形は、任意により、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬組成物の技術において公知である他のコーティングにより、割線を入れるか、または調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、それらに含まれる活性成分を遅延放出または徐放性放出するように配合されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、または使用直前に、滅菌水もしくは他のいくつかの滅菌注射可能な媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意により不透明化剤を含んでもよく、これらの組成物は、胃腸管の特定の部分においてのみ、またはその部分で優先的に、任意により遅延させる様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み型組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。また、活性成分は、適切な場合には、上述の賦形剤のうちの１種以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１８２】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液状剤形は、例えば、水または他の溶剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ひまし油、ごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、およびその混合物など、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
【０１８３】
また、口腔用組成物としては、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料添加剤、着色料、香料、防腐剤などのアジュバントを挙げることができる。
【０１８４】
懸濁液には、活性化合物の他に、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカンス、およびその混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
【０１８５】
経直腸投与、経膣投与、または経尿道投与用の医薬組成物の配合物は、坐剤として提示され得る、これは、１種以上の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、また、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するようになる。
【０１８６】
口腔内へ投与するための医薬組成物の配合物は、口洗、口腔内スプレー、口腔内軟膏として提示され得る。
【０１８７】
代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の体腔内デバイスを介して送達するために配合され得る。こうしたデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１８８】
また、経膣投与に好適である配合物としては、適切であることが当技術分野で公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー配合物が挙げられる。
【０１８９】
局所または経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合してもよい。
【０１９０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性の油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０１９１】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの混合物を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の推進剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含むことができる。
【０１９２】
経皮パッチは、本開示の化合物の身体内への制御された送達をもたらす付加的な利点を有する。こうした剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚での化合物の融解を増加させるために使用できる。このような融解の速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０１９３】
眼科用配合物、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本開示の範囲内であることが企図される。例示的な眼科用配合物は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。所望であれば、眼科用液状配合物は、涙液、水性液汁もしくは硝子体液汁に類似の特性を有するか、またはそれらの液汁と適合性を有する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、目薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
【０１９４】
坐剤もまた、本開示の範囲内であると企図される。
【０１９５】
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、経腸投与および局所投与以外の投与形態を意味し、通常は注射による投与であり、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ）、髄腔内、および胸骨内の注射および注入が挙げられる。
【０１９６】
非経口投与に好適である医薬組成物は、１種以上の活性化合物と、１種以上の薬学的に許容される無菌等張性の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に無菌の注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得る無菌粉末との組み合わせで構成され、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタット、配合物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０１９７】
本開示の医薬組成物に採用され得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、界面活性剤の使用などにより維持され得る。
【０１９８】
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることにより確実に行われ得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含有させることが好ましい場合もある。また、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる剤を含有させることにより、注射可能な剤型の吸収の延長となり得る。
【０１９９】
また、ある場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。その後、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された剤形の吸収遅延は、剤形を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２００】
注射可能なデポ剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用された特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポ型注射可能配合物は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン内で薬物を捕らえることによって調製される。
【０２０１】
本開示の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体として、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて活性成分を０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）含有する医薬組成物として与えることができる。
【０２０２】
組み込む方法は、再充填可能デバイスまたは生分解性デバイスによって提供されてもよい。近年、タンパク質系バイオ医薬品などの薬物の制御された送達のために、様々な徐放性高分子デバイスが開発され、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験が行われている。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方など、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を、特定の標的部位における化合物の持続的放出のためのインプラントを形成するために使用することができる。
【０２０３】
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分の量を得るように変化させてもよい。
【０２０４】
選択される投薬量レベルは、使用される特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および治療される患者の過去の病歴、および医学分野で公知である要因など、様々な要因に依存する。
【０２０５】
当技術において通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象者の体重、性別、年齢、および病歴によって異なることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の要因としては、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および所望により、本開示の式（Ｉ）の化合物と共に投与される別の種類の治療剤を挙げることができる。本剤を複数回投与することにより、より多くの投薬量を送達させ得る。有効性および投薬量を決定する方法は、当業者において公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら、（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１３版、１８１４−１８８２年、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０２０６】
一般に、本開示の組成物および方法において使用される活性化合物の好適な一日用量は、治療効果をもたらすために有効である最小用量である化合物の量である。このような有効量は、一般的に上記の要因に依存する。
【０２０７】
所望であれば、活性化合物の１日有効用量は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上のサブ用量を、１日を通して、任意により、単位剤形で、適切な間隔で別々に投与するように投与され得る。本開示のある実施形態では、活性化合物は、１日に２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０２０８】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物、および一般に家禽およびペットなど、必要としている任意の動物である。
【０２０９】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料添加剤および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
【０２１０】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、および（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、胆汁酸プロピル、α−トコフェロールなど、（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０２１１】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、本開示の理解を容易にするために、以下の定義が提供される。
【０２１２】
用語「アシル」は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。アシル基としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【０２１３】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基は、原子価により許容されるように、１つ以上の位置で任意により置換されてもよい。こうした任意の置換基としては、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０２１４】
本明細書で使用される「アリール」という用語としては、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基が挙げられる。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語としてはまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、２つ以上の環式環を有する多環式環系が挙げられる。例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルあり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０２１５】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」としては、単環式および二環式の環が挙げられる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別段の定義されていない限り、３〜約１０の炭素原子、より典型的には３〜８の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択され得る。シクロアルキルとしては、１、２または３以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が挙げられる。用語「縮合シクロアルキル」は、環の各々が他の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。シクロアルキル基は、原子価によって許容されるように、１つ以上の位置で、本明細書に記載される任意の置換基により置換されてもよい。シクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０２１６】
本明細書で使用する「カルボキシ」または「カルボン酸」という用語は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。用語「カルボキシレート」は、式−（ＣＯ２）−で表される基を指す。
【０２１７】
本明細書で使用される用語「グアニジノ」は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を指す。
【０２１８】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」としては、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が挙げられ、その環構造としては、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」としては、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族である、２つ以上の環式環を有する多環式環系が挙げられる。例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルあり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、原子価によって許容されるように、１つ以上の位置で、本明細書に記載される任意の置換基により置換されてもよい。
【０２１９】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【０２２０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、その環構造としては少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子が挙げられる。また、用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」としては、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環のうちの少なくとも１つがヘテロ環式である、２つ以上の環式環を有する多環式環系が挙げられる。例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルあり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アゼパン、アゼチジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、原子価により許容されるように任意により置換されてもよい。
【０２２１】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０２２２】
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と共に使用される場合、置換基に非水素原子が１０以下、好ましくは６以下存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０以下、好ましくは６以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある実施形態では、本明細書で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独または列挙されている中でヒドロキシアルキルおよびアラルキルなど他の置換基との組み合わせで表わされるか否かにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである（この場合、例えば、アルキル置換基内の炭素原子を数える場合、アリール基内の原子は数えない）。
【０２２３】
「置換される」という用語は、主鎖の１つ以上の炭素上で水素を置換する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「により置換される」は、こうした置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、かつ置換により安定な化合物が得られる、例えば、転位、環化、消去などの自発的な変換を受けないという暗黙の条件を含むことが理解される。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容される置換基は、１種または２種以上であり、適切な有機化合物については同一であるか、または異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基としては、本明細書に記載の、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フォルミル、またはアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスフォリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの任意の置換基を挙げることができる。当業者であれば、適切であれば、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された多様体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または「アリール」部分への言及は、暗黙的に置換および非置換多様体の両方を含む。
【０２２４】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「防止する」治療薬は、統計試料において、未処理の対照試料と比較して、処理された試料における障害または状態の発生を低減するか、または発症を遅延させるか、または未処理の対照試料と比較して、障害または状態の１つ以上の症状の重症度を低減させる化合物を指す。
【０２２５】
「治療する」という用語としては、予防的および／または治療的処置が挙げられる。「予防的または治療的」処置という用語は、当該分野で認識されており、宿主へ対象組成物の１つ以上を投与することを含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）が現れる前に投与される場合、治療は予防的であり（すなわち、それは望ましくない状態の発症から宿主を保護する）、望ましくない状態が現れた後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、それは、既存の望ましくない状態またはその副作用を減少させるか、改善させるか、または安定させることを目的とする）。
【０２２６】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本開示の治療活性剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を包含することが意図されている。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理的条件下で加水分解して、所望の分子を明らかにする１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本開示の好ましいプロドラッグである。ある実施形態では、上記で表された配合物中の式（Ｉ）の化合物の一部またはすべては、対応する好適なプロドラッグで置換できる。例えば、親化合物内のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして提示され、親化合物内に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」は、一般的に包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）意味で使用され、すなわち、１つ以上の追加的な（不特定の）特徴または構成要素が存在し得る。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」なども、限定するものではない。
【０２２９】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味し、その塩、エステル、その様々な塩の組み合わせ、ならびに互変異性形態を含む。溶液中、中性ｐＨでは、アミノ酸のアミノ基と酸基がプロトンを交換して、両性イオンとして識別される全体的に中性のエンティティを介して二重にイオン化されて形成される。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、その立体異性体およびラセミ体を含み、α−、β−、γ−、またはδ−アミノ酸が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「Ｌ−アミノ酸」は、α炭素の周りに左旋性配置を有するαアミノ酸、すなわち、Ｌ体構成を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を表す。用語「Ｄ−アミノ酸」は、同様に、一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を示し、α−炭素の周囲に右旋性配置を有する。Ｌ−アミノ酸の側鎖には、天然に存在する部分と天然に存在しない部分が含まれ得る。天然に存在しない（すなわち、非天然）アミノ酸側鎖は、例えば、アミノ酸類似体における天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。
【０２３０】
本明細書で使用される「アミノ酸残基」は、親アミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基、または残基のカルボキシレート基（すなわち、−ＮＨ２または−ＯＨの水素原子が別の化学部分へ結合することによって置き換えられる）を介して、別の化学部分に共有結合により結合され得る。
【０２３１】
アミノ酸としては、ほとんどの生物がタンパク質合成に使用する２０種類の標準アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸残基は、これらに限定されないが、アルファおよびアルファ二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、および低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアシルで置換された天然アミノ酸から選択できる。
【０２３２】
例えば、リジンを置換して、例えばその側鎖の炭素原子において、あるいはその末端ＮＨ２基のモノ−またはジアルキル化により、非天然アミノ酸を形成することができる（例えば、リジン側鎖のアミノ基を、その置換基と一緒にして、ピペリジンまたはピロリジンなどの複素環を形成する）。別の例では、リジン側鎖の末端アミノ基は、カプレオミシジンの場合のように、アミノ酸主鎖と共に環を形成できる。リジンのさらなる非天然誘導体としては、ホモリジンおよびノルリジンが挙げられる。あるいは、リジンの側鎖は、第２のアミノ基で置換できる。別の例では、リジン側鎖のアルキル部分を炭素環式環構造に組み込んで、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの半硬質類似体を形成することができる。
【０２３３】
本明細書および特許請求の範囲を通して、その式（Ｉ）の化合物で言及される「Ｌ−スレオニン残基」および／または「Ｌ−スレオニンの側鎖」は、以下の式のいずれかによって表すことができる：
【化９】
2021502965.tif 000023
Ｌ−スレオニン      Ｌ−スレオニン    Ｌ−スレオニン      Ｌ−スレオニン
【０２３４】
ある実施形態では、非天然アミノ酸は、１つ以上の二重結合を有する天然アミノ酸の誘導体であり得る。
【０２３５】
他の例示的な実施形態では、スレオニンにおいて、ベータ−メチル基は、エチル、フェニル、または他の高級アルキル基で置換することができる。ヒスチジンでは、イミダゾール部分を置換でき、あるいは、側鎖のアルキレン主鎖を置換できる。
【０２３６】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、ホモセリン、および天然アミノ酸の同族体が挙げられる。
【０２３７】
さらなる例示的実施形態では、非天然アミノ酸は、アルファ位においてアルキル化（例えば、メチル化）できる。
【０２３８】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、アルファ、ベータ−およびベータ、ガンマ−デヒドロアミノアミノ酸類似体が挙げられる。
【０２３９】
さらなる例示的なアミノ酸としては、ペニシラミンおよびベータメトキシバリンが挙げられる。
【０２４０】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、側鎖がアミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルを含むアミノ酸が挙げられる。
【０２４１】
「修飾されたＮ末端アミノ基」および「修飾されたＣ末端カルボキシル基」は、アミノ基またはカルボキシル基が改変されていることを意味する。
【０２４２】
Ｎ末端アミノ基の修飾は、好ましくは一般式−ＮＲｘＲｙである。式中、Ｒｘは、水素またはアルキルであり、Ｒｙは、アルキル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アルキニルまたはアシルである。
【０２４３】
Ｎ末端修飾の例としては、これらに限定されないが、アセチル化、ホルミル化またはグアニル化Ｎ末端が挙げられる。
【０２４４】
Ｃ末端カルボキシル基の修飾は、好ましくは一般式ＣＯＲＺ（Ｒｚは最後のアミノ酸のヒドロキシル基を置換する）を有する；式中、Ｒｚは、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、アミノまたはイミドである。例えば、Ｃ末端は、エステル化またはアミド化され得る。
【０２４５】
本開示には、本開示の化合物の薬学的に許容される塩、ならびに本開示の組成物および方法におけるそれらの使用を含む。ある実施形態では、本開示の企図される塩としては、これらに限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。ある実施形態では、開示の企図される塩としては、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。ある実施形態では、開示の企図される塩としては、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられる。
【０２４６】
薬学的に許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在できる。こうした溶媒和物の混合物も調製できる。こうした溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するか、調製または結晶化の溶媒に固有であるか、またはこうした溶媒に偶発的であり得る。
【０２４７】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であり、獣医学およびヒトの医薬用途に許容されるものが挙げられる。
【０２４８】
用語「立体異性体」は、本開示の化合物などの任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。本開示の化合物がキラルである場合、それらはラセミまたは光学活性形態で存在し得る。本開示による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なる場合があるため、鏡像異性体のうちの１つにおいて豊富にある化合物を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に既知の化学的または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離でき、または合成においてそのように使用することさえできる。ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性カンファースルホン酸のＲ体およびＳ体などの光学活性酸である。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは他の炭水化物誘導体、またはシリカゲルに固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィーによる鏡像異性体分割も有利である。
【０２４９】
ある実施形態では、本開示の化合物はラセミであり得る。ある実施形態では、本開示の化合物は、１つのエナンチオマーが濃縮され得る。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、または９５％ｅｅ、またはより大きいｅｅを有し得る。ある実施形態では、本開示の化合物には複数の立体中心を有し得る。このようなある実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが濃縮され得る。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物は、３０％ｄｅ以上、４０％ｄｅ以上、５０％ｄｅ以上、６０％ｄｅ以上、７０％ｄｅ以上、８０％ｄｅ以上、９０％ｄｅ以上、または９５％ｄｅ以上、またはそれ以上であってもよい。
【０２５０】
用語「対象」としては、哺乳動物（特にヒト）ならびに他の動物、例えば家畜（例えば、ネコおよびイヌなどの家庭用ペット）および非家畜（野生動物など）が挙げられる。
【０２５１】
天然に存在するアミノ酸（Ｌ体）は、以下の表に示されている従来の３文字の略語によって、本説明と請求項全体を通して識別される。
【表６】
2021502965.tif 000024
【０２５２】
明細書全体で使用されている略語は、それらの特定の意味で以下に要約されている場合がある。
【０２５３】
℃（摂氏）％（パーセンテージ）；ｇまたはｇｍ（グラム）；ｈまたはｈｒ（時間）；ｍＭ（ミリモル）；Ｍ（モル）；μＭ（マイクロモル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬまたはμｌ（マイクロリットル）；μｍ（マイクロメートル）；分（分）；ｎｍ（ナノメーター）；ＰＤ−１／ＰＤ１（プログラム細胞死１）；ＰＤ−Ｌ１（プログラムされた死リガンド１）；ＰＤ−Ｌ２（プログラムされた細胞死１リガンド２）；Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）；など。
【０２５４】
本発明の化合物の調製のための合成手順は、国際公開第２０１６１４２８３３（Ａ１）号、国際公開第２０１６１４２８８６（Ａ２）号および国際公開第２０１５０３３２９９（Ａ１）号に記載されている。
実施例
実施例１：組換えＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２の存在下でのマウス脾細胞増殖の救済
【０２５５】
ＰＤ−Ｌ１の供給源として、組換えマウスＰＤ−Ｌ１（ｒｍ−ＰＤＬ−１、カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用した。
要件：
【０２５６】
６〜８週齢のＣ５７  ＢＬ６マウスから採取したマウス脾細胞；ＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１８７５）；高グルコースのＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃Ｄ６４２９）；胎児ウシ血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ＃ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍＬ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００ｘ）、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃２５０３０）；抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３２）；抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８１）；ＡＣＫ溶解バッファー（１ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃−Ａ１０４９２）；ヒストパック（密度−１．０８３ｇｍ／ｍＬ）（ＳＩＧＭＡ  １０８３１）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；２ｍＬ  Ｎｏｒｍ  Ｊｅｃｔ  Ｌｕｅｒ  Ｌｏｃｋシリンジ−（Ｓｉｇｍａ２０１４−１２）；４０μｍナイロンセルストレーナー（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ３５２３０）；血球計算盤（Ｂｒｉｇｈｔ  ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ  Ｚ３５９６２９）；ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ）：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．２（ＨｉＭｅｄｉａ  ＴＳ１００６）、０.１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ  Ａ７０５０）およびアジ化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ  ０８５９１）を含む；ＣＦＳＥの５ｍＭ原液：ＣＦＳＥ原液は、凍結乾燥したＣＦＳＥを１８０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｃ２Ｈ６ＳＯ、ＳＩＧＭＡ−Ｄ−５８７９）で希釈して調製し、さらに使用するためにチューブに分注した。使用濃度は１０μＭ〜１μＭに滴定した。（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−６５０８５０−８５）；０．０５％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡ（ＳＩＧＭＡ  ５９４１７Ｃ）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣＬＳ３３９０）；ＢＤ  ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；組換えマウスＢ７−Ｈ１／ＰＤＬ１  Ｆｃキメラ（ｒｍ−ＰＤ−Ｌ１カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００）。
プロトコル
脾細胞の調製および培養：
【０２５７】
４０μｍのセルストレーナーでマウスの脾臓をつぶして５０ｍＬファルコンチューブに採取した脾細胞を、室温で５分間、１ｍＬ  ＡＣＫ溶解バッファーでさらに処理した。９ｍＬのＲＰＭＩ完全培地で洗浄した後、細胞を１５ｍＬチューブ内の３ｍＬの１ｘＰＢＳに再懸濁した。３ｍＬのヒストパックを、脾細胞懸濁液の重層を乱すことなく、チューブの底に慎重に加えた。室温で２０分間８００ｘｇで遠心後、脾細胞の不透明な層を、層を乱すこと／混合するこことなく慎重に収集した。脾細胞を冷１ｘＰＢＳで２回洗浄した後、トリパンブルー排除法を使用して総細胞数を数え、さらに細胞ベースのアッセイに使用した。
【０２５８】
脾細胞をＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１０，０００単位／ｍＬペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養し、３７℃で５％ＣＯ２のＣＯ２インキュベーター内で維持した。
ＣＦＳＥ増殖アッセイ：ＣＦＳＥは、細胞内に受動的に拡散し、細胞内タンパク質に結合する色素である。１ｘ１０６細胞／ｍＬの採取した脾細胞を、事前に温めた１ｘＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ溶液中、５μＭのＣＦＳＥにより３７℃で１０分間処理した。過剰なＣＦＳＥは、細胞に５容量の氷冷培地を使用してクエンチし、氷上で５分間インキュベートした。ＣＦＳＥ標識脾細胞に、氷冷完全ＲＰＭＩ培地で３回洗浄した。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（高グルコースＤＭＥＭ培地で培養された１ｘ１０５細胞）または組換えヒトＰＤＬ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）と試験化合物のいずれかを含むウェルにＣＦＳＥ標識１ｘ１０５脾細胞を追加した。脾細胞を抗マウスＣＤ３および抗マウスＣＤ２８抗体（それぞれ１μｇ／ｍＬ）で刺激し、培養物をさらに５％ＣＯ２で３７℃で７２時間インキュベートした。細胞を採取し、氷冷ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、励起４８８ｎｍおよび発光フィルター５２１ｎｍのフローサイトメトリーで増殖率％を分析した。
データのコンパイル、処理、および推論：
【０２５９】
脾細胞増殖率は、セルクエストＦＡＣＳプログラムを使用して解析し、化合物ごとの脾細胞増殖のレスキュー率は、バックグラウンド増殖率％を差し引き、１００％として刺激脾細胞増殖率％（陽性対照）に正規化した後に推定した。
刺激脾細胞：脾細胞＋抗−ＣＤ３／ＣＤ２８刺激
バックグラウンド増殖：脾細胞＋抗−ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１
化合物増殖：脾細胞＋抗−ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１＋化合物
リガンド（ＰＤＬ−１）の存在下で抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激脾細胞に必要な濃度の化合物を添加することにより、化合物の効果を調べる。
実施例２：組換えＴＩＭ−３の存在下でのマウス脾細胞増殖のレスキュー
要件：
【０２６０】
ビヒクル：ミリＱ水；ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１８７５）；胎児ウシ血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ＃ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍｌ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍｌ）液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００ｘ）、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、カタログ＃２５０３０）；組換えヒトＴＩＭ−３（ｒｈＧｉ２４  ＴＩＭ−３／Ｂ７−Ｈ５  Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃７１２６−Ｂ７）；抗ｈ／ｍ  Ｇｉ２４／ＴＩＭ−３／Ｂ７−Ｈ５精製マウスモノクローナルＩｇＧ２Ｂ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃ＭＡＢ７１２６）；ＭマウスＩｇＧ２Ｂアイソタイプ対照（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ＃ＭＡＢ００４）；抗ヒトＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３９）；抗ヒトＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８９）；ヒストパック（密度−１．０７７ｇｍ／ｍｌ）（ＳＩＧＭＡ１０７７）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；血球計算盤（Ｂｒｉｇｈｔ  ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡＺ３５９６２９）；リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ）ｐＨ７．２；（ＨｉＭｅｄｉａ  ＴＳ１００６）０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ  Ａ７０５０）およびアジ化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ  ０８５９１）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５９９）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６１）；ＢＤ  ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０  Ｒ）；ヒトＩＦＮ−γ  ＤｕｏセットＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号：ＤＹ−２８５）。
プロトコル
ヒトＰＢＭＣ  ＩＦＮ−γ放出アッセイ
【０２６１】
９６ウェル細胞培養プレートを組換えヒトＴＩＭ−３（２．５μｇ／ｍｌ）および抗ヒトＣＤ３（２．５μｇ／ｍｌ）でプレコートし、４℃で一晩保存した。抗ヒトＴＩＭ−３およびアイソタイプ対照抗体をＴＩＭ−３と共にコーティングするか、翌日細胞を添加する前に３０分間インキュベートした。翌日、プレートを１ｘＰＢＳで洗浄し、次に試験化合物と共に３０分間インキュベートした。単離させたＰＢＭＣ（０．１ｘ１０６細胞／ウェル）および抗ヒトＣＤ２８抗体（１μｇ／ｍｌ）をウェルに添加した。培養物をさらに３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベーションの７２時間後、４℃で２００ｇｘ５分の短時間の遠心後に細胞培養上清を収集し、製造業者のプロトコル（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；ＤＹ−２８５）に従ってＥＬＩＳＡによるヒトＩＦＮ−γ測定のために処理した。
【０２６２】
簡潔に言えば、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを１００μｌ／ウェルの捕捉抗体を含むコーティングバッファーでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで５回洗浄し、さらに２００μｌの１ｘアッセイ希釈液でＲＴで１時間ブロックした。洗浄ステップ後、１００μｌの細胞培養上清をウェルに加え、さらに２時間ＲＴでインキュベートした。適切な標準液も含めた。洗浄ステップ後、プレートを１００μｌ／ウェルの検出抗体と共に１時間インキュベートした。洗浄ステップを繰り返し、プレートを１００μｌ／ウェルのアビジン−ＨＲＰと共に３０分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで４回洗浄した後、１００μｌ／ウェルの基質溶液で１５分間インキュベートした。５０μｌの停止溶液を各ウェルに加え、プレートをＧｅｎ５  ｖｅｒ  ２．０５を使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度の計算にはデルタＯＤ値を使用した。吸光度値を標準に対してプロットし、ＩＦＮ−γの濃度をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して決定した。各実験条件は三重で行った。
【０２６３】
本発明の例示的な化合物を、上記の５つのアッセイでスクリーニングし、結果を表７に要約する。本発明の選択された化合物のＩＦＮ−γ放出のレスキュー率を以下に示す。本表で、「Ａ」は、７０％を超えるＩＦＮ−γ放出のレスキューを有する化合物を指し、「Ｂ」は、５０％〜６９．９％の範囲にあるＩＦＮ−γ放出のレスキューを有する化合物を指し、「Ｃ」は、５０％未満のＩＦＮ−γ放出のレスキューを有する化合物を指す。
【表７】
2021502965.tif 000025
2021502965.tif 000026
【国際調査報告】
2021502965.tif 000045
2021502965.tif 000046
2021502965.tif 000047