(57)【要約】【課題】  集団におけるジアミノフェノチアジンの最適化投与量に関する。【解決手段】  本発明は、ロイコメチルチオニニウム（ＬＭＴ）化合物の新規な投薬レジメンであって、望ましい臨床プロファイルを維持しながら、ＭＴ濃度が、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症などの神経変性障害の処置に関連した処置効能が得られ得る濃度を超える対象の比率を最大にする投薬レジメンを提供する。ＬＭＴ含有投与単位及び他の組成物も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の神経変性障害の治療的処置の方法であって、
前記対象にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与することを含み、
前記投与が、１日あたり、任意選択で２以上の用量に分割された、２０．５〜４０、２０．５〜６０、２０．５〜８０、若しくは２０．５〜９９、又は１００ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与え、
前記ＭＴ含有化合物が
【化１】
2021532092.tif 000028
の塩又はその水和物若しくは溶媒和物である方法。
【請求項２】
前記総１日量が２０．５〜６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記総１日量が、およそ２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４ｍｇのいずれかから、およそ２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｇのいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記総１日量が２０．５〜４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記総１日量が、およそ２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４ｍｇのいずれかから、およそ２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇのいずれかである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記総１日投与量が、２１〜４０ｍｇ；２１〜３２ｍｇ；又は２４〜３２ｍｇである、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記総１日量が、約２０．５、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記総１日量の前記ＭＴ含有化合物が、分割用量として、１日２回又は１日３回投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物による処置を受けた履歴がない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物による処置を受けた履歴があるが、その処置を、前記ＭＴ含有化合物による処置の少なくとも１、２、３、４、５、６、７日前、又は２、３、４、５、６、７、８週間前に停止した、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物による処置を受けている対象として選択され、前記処置が前記ＭＴ含有化合物による処置の前に中止される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療的処置が、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物と併用されない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療的処置が、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物と併用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＴ含有化合物及び前記神経伝達調節化合物が、互いに１２時間以内に連続的に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、前記ＭＴ含有化合物による処置の開始前に、前記神経伝達調節化合物により事前処置されている、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＴ含有化合物及び前記神経伝達調節化合物が、任意選択で単一の投与単位内で、同時に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経伝達調節化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経伝達調節化合物が、ドネペジル；リバスチグミン；及びガランタミンから選択される、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経伝達調節化合物が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経伝達調節化合物がメマンチンである、請求項９〜１６のいずれか一項又は請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害がタウオパチーである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、アルツハイマー病；ピック病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ、前頭側頭葉変性症症候群、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合、淡蒼球橋黒質変性症、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症、大脳皮質基底核変性症、好銀性顆粒認知症、拳闘家認知症又は慢性外傷性脳障害、ダウン症候群、亜急性硬化性全脳炎、軽度認知障害、ニーマン・ピック病Ｃ型、サンフィリポ症候群Ｂ型又は筋緊張性ジストロフィＤＭ１若しくはＤＭ２からなるリストから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がＦＴＬＤ症候群である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）プロテイノパチーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＦＴＬＤ症候群が、タウ病変を伴うＦＴＬＤ又はＴＤＰ−４３病変を伴うＦＴＬＤである、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＦＴＬＤ症候群が、行動異常型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）、原発性進行性失語症、及び意味性認知症から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が、任意選択で、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、又は脊髄小脳性運動失調症から選択されるポリグルタミン病である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害が、任意選択で、パーキンソン病、レビー小体型認知症、及び多系統萎縮から選択されるシヌクレイン病である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が、遺伝性脳血管障害、筋萎縮性側索硬化症、神経封入体を持つ家族性脳症、又はラフォラ病である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記障害がアルツハイマー病であり、任意選択で、前記総１日量が、任意選択で２以上の用量に分割された、前記対象への１日あたり２０．５〜６０ｍｇのＭＴである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記処置が、明記された投与量の前記ＭＴ含有化合物である第１の薬剤を、
アミロイド前駆体タンパク質からβ−アミロイドへのプロセシングの阻害剤である第２の薬剤と組み合わせる併用療法である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置が、任意選択で、６５週間にわたる１１項目アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の低下における少なくとも１、２、２．５、３、４、５又は６点の減少である、前記対象の認知機能低下の減少を達成するか、又はそれを達成するための処置である、請求項３０又は請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記処置が、下記：
（ｉ）前記対象に、前記ＭＴ含有化合物を第１の期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり１〜１０ｍｇ、任意選択で１日あたり８ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与える、経口投与すること；
（ｉｉ）前記対象に、前記ＭＴ含有化合物をさらなる期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり２０．５〜４０、２０．５〜６０、２０．５〜８０、又は２０．５〜１００ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与える、経口投与すること
を含む処置レジメンの一部である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＦＴＬＤ症候群が、行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）であり、任意選択で、前記総１日量が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり前記対象への２０．５〜４０ｍｇのＭＴである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記処置が、下記：
（ｉ）任意選択で、５２週間にわたるアデンブルック認知機能検査−改訂版（ＡＣＥ−Ｒ）尺度の低下における少なくとも１、２、３、４、５、６、７、若しくは８点の減少である、前記対象の認知機能低下の減少；又は
（ｉｉ）任意選択で、５２週間にわたる機能的活動質問票（ＦＡＱ）の低下における少なくとも１、２、３、４、５、若しくは６点の減少である、前記対象の機能的低下の減少
を達成するか、又は達成するためのものである、請求項３０又は請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記処置が、下記：
（ｉ）前記対象に、前記ＭＴ含有化合物を第１の期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり１〜１０ｍｇ、任意選択で１日あたり８ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与える、経口投与すること；
（ｉｉ）前記対象に、前記ＭＴ含有化合物をさらなる期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり２０．５〜４０ｍｇ、任意選択で１日あたり約２１〜３０ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与える、経口投与すること；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の前記処置を、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物の投与と、さらなる期間併用すること
を含む処置レジメンの一部である、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、前記神経変性障害を有すると診断されたヒトであるか、又は前記方法が前記診断をすることを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象の神経変性障害の予防的処置の方法であって、
前記患者にＭＴ含有化合物を経口投与することを含み、
前記投与が、１日あたり、任意選択で２以上の用量に分割された２０．５〜４０ｍｇ、２０．５〜６０、２０．５〜８０、若しくは２０．５〜９９、又は１００ｍｇの総１日量のＭＴを前記対象に与え、
前記ＭＴ含有化合物が
【化２】
2021532092.tif 000029
の塩又はその水和物若しくは溶媒和物である方法。
【請求項３９】
前記用量が、請求項２〜８のいずれか一項に定義された通りである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記予防的方法が、請求項１３〜２０のいずれか一項に定義された神経伝達調節化合物と併用されるか、又は併用されない、請求項３８又は請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害が、請求項２１〜２９のいずれか一項に定義された通りである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、任意選択で家族性又は遺伝的又は他のデータに基づいて、前記障害に罹りやすいか又は前記障害になるリスクがあると評価されたヒトである、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＭＴ含有化合物が、以下の式：
【化３】
2021532092.tif 000030
（式中、ＨｎＡとＨｎＢのそれぞれは（存在する場合）、同じでも異なっていてもよいプロトン酸であり、ｐ＝１又は２；ｑ＝０又は１；ｎ＝１又は２；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２）
のＬＭＴＸ化合物である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＭＴ含有化合物が以下の式：
【化４】
2021532092.tif 000031
を有し、ＨＡ及びＨＢが異なるモノプロトン酸である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＴ含有化合物が以下の式：
【化５】
2021532092.tif 000032
（式中、ＨｎＸのそれぞれはプロトン酸である）
を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＭＴ含有化合物が以下の式：
【化６】
2021532092.tif 000033
を有し、Ｈ２Ａがジ−プロトン酸である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＭＴ含有化合物が以下の式：
【化７】
2021532092.tif 000034
を有し、ビス−モノプロトン酸である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記又は各プロトン酸が無機酸である、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
各プロトン酸がヒドロハライド酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記又は各プロトン酸が、ＨＣｌ；ＨＢｒ；ＨＮＯ３；Ｈ２ＳＯ４から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記又は各プロトン酸が有機酸である、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記又は各プロトン酸が、Ｈ２ＣＯ３；ＣＨ３ＣＯＯＨ；メタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＭＴ含有化合物がＬＭＴＭである、請求項１〜４２のいずれか一項又は請求項５２に記載の方法。
【化８】
2021532092.tif 000035
【請求項５４】
ＬＭＴＭの前記総１日量が、およそ３４〜６７、３４〜１００、３４〜１３４、又は３４〜１６７ｍｇ／日である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＬＭＴＭの前記用量が、１日あたり約３４、３８、６７、又は１００ｍｇ／１回である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＭＴ含有化合物が、下記：
【化９】
2021532092.tif 000036
【化１０】
2021532092.tif 000037
からなるリストから選択される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
約３４、６７、又は１００ｍｇのＬＭＴＭを含む、投与単位薬学的組成物。
【請求項５８】
錠剤又はカプセル剤である、請求項５７に記載の投与単位薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項３２〜５６のいずれか一項に定義されたＭＴ含有化合物、
及び栄養素化合物
を含む栄養補助組成物であって、任意選択で投与単位又は食料品の規定部分の形態であり、
前記栄養素が、ビタミン、微量栄養素、抗酸化物質、ハーブ、植物抽出物、種子抽出物、植物油若しくは魚油、ミネラル、微量元素、酵素、又はアミノ酸からなるリストから選択される、栄養補助組成物。
【請求項６０】
任意選択で、ビタミンＢ９、Ｂ６、又はＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥである、ビタミン、
任意選択で、フラバノール、フラボノール、フラボン、イソフラボン、フラバノン、アントシアナジン、非フラボノイドポリフェノール、カロテノイド、クロシン、ジテルペンである、微量栄養素及び／又は抗酸化物質；
任意選択で、ギンコ・ビロバ(Ginkgo biloba)、ヒペリカム・パーフォラツム(Hypericum perforatum)、パイパー・メチスチカム(Piper methysticum)、バレリアナ・オフィシナリス(Valeriana officinalis)、バコパ・モニエラ(Bacopa monniera)、コンボルブルス・プルリカウリス(Convolvulus pluricaulis)である、ハーブ又は他の植物抽出物、
任意選択で、ω−３多価不飽和脂肪酸である、植物油又は魚油
からなるリストから選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
食料品の規定部分である、請求項５９又は請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
錠剤又はカプセル剤である、請求項５９又は請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
約３４〜６７ｍｇ、３４〜１００、３４〜１３４、又は３４〜１６７のＬＭＴＭを含む、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
（ｉ）それぞれ請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の組成物である複数の投与単位又は食料品の規定部分；
（ｉｉ）請求項１〜５６のいずれか一項に定義された処置の方法に従ってそれらを使用するためのラベル及び／又は指示書
を含む容器。
【請求項６５】
前記容器が投与単位を含み、前記投与単位が実質的に水分不透過性であるブリスターパック中に存在する、請求項６４に記載の容器。
【請求項６６】
前記ラベル又は指示書が、前記組成物が対象とする前記障害に関する情報を提供する、請求項６４又は請求項６５に記載の容器。
【請求項６７】
前記ラベル又は指示書が、前記投与単位の最大許容１日投与量に関する情報を提供する、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項６８】
前記ラベル又は指示書が、前記処置の提案される継続期間に関する情報を提供する、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項６９】
請求項１〜５６のいずれか一項に定義される処置の方法に使用するための、請求項１〜６３のいずれか一項に定義されるＭＴ含有化合物又は組成物。
【請求項７０】
請求項１〜５６のいずれか一項に定義される処置の方法に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜６３のいずれか一項に定義されるＭＴ含有化合物又は組成物の使用。
【請求項７１】
対象の神経変性障害の治療的又は予防的処置の方法であって、前記神経変性障害が任意選択でアルツハイマー病であり、
前記対象に、請求項５７〜６３のいずれか一項に定義される組成物を経口投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、神経変性障害の処置又は予防における、ジアミノフェノチアジンの最適化された投与レジメンに関し、特に、異なる薬物動態学的応答を有する個人の集団におけるそのような投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
異常なタンパク質凝集は、神経変性、臨床認知症及び他の病理学的症状として現れ得る数多くの疾患状態の近因であると考えられている。
【０００３】
一般に、異常なタンパク質凝集は、誘導された立体構造的重合相互作用から生じるタンパク質凝集であり、すなわち、タンパク質の立体構造変化又はそのフラグメントにおける立体構造変化によるものであり、自己増殖的に、さらなる（前駆体）タンパク質分子の鋳型化結合及び凝集が生じる。
【０００４】
いったん核形成が開始すると、さらなるタンパク質分子の誘導された立体構造的重合を伴う凝集カスケードが続いて起こることがあり、さらなるタンパク質分解に対して実質的に抵抗性である毒性の生成物フラグメントが凝集物中に形成されることにつながる。
【０００５】
例えば、ある特定の状態の認知症は、罹患患者の脳におけるβ−アミロイド斑及び神経原線維変化（ＮＦＴ）などのタンパク質様構造の細胞内及び／又は細胞外の沈着物の進行性蓄積によって特徴づけられ得る。これらの病変の出現は主に、病的な神経原線維変性及び脳萎縮並びに認知機能障害と相関する（例えば、Mukaetova-Ladinska, E.B. et al., 2000を参照のこと）。
【０００６】
アルツハイマー病に対して現在承認されている処置としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのメマンチンが挙げられる。これらは、対症療法であり、基礎をなす疾患病理に対処するものではない。アミロイド病理を標的とする治療は、後期の臨床試験において不成功であることがこれまでに判明している（Geerts et al., 2013; Mullane and Williams, 2013）。最近のLancet Neurology Commissionによると、「ＡＤに対する有効な処置はおそらく、現代医学が直面している未だ対処されていない最大の医療ニーズであり」（Winblad et al., 2016）、特に、認知症の世界的な経済費用は、８１８０億ドル、すなわち全世界の国内総生産の０．６５％であると推定されている（Alzheimer's Disease International, 2015）。
【０００７】
ＮＦＴ（Alois Alzheimerが発見した病理（Alzheimer, 1907））は、微小管結合タンパク質タウの１２ｋＤａのリピートドメインフラグメントから主に構成されている対らせん状細線維（ＰＨＦ）から構成されている（Wischik et al., 1985; Wischik et al., 1988a,b）。数多くの研究から、臨床認知症の程度とアルツハイマー病における機能的分子イメージングの欠陥との両方とともに、神経原線維変化病理の広がりと凝集タウの量についての定量的関連が確認された（Arriagada et al., 1992; Brier et al., 2016; Giannakopoulos et al., 2003; Josephs et al., 2003; Maruyama et al., 2013）。タウタンパク質の病的な凝集は、臨床症状のいずれかの少なくとも２０年前に始まるので（Braak and del Tredici, 2013）、この病理を標的とすることによって、ＡＤ及び関連するタウ凝集障害の処置と予防の両方に対する合理的なアプローチが提供される（Huang and Mucke, 2012; Wischik et al., 2014; Wischik et al., 2010）。
【０００８】
元々、ＰＨＦコアの固有の構造的成分として特定されたタウフラグメントは、正常なタウタンパク質を非常に高い親和性で捕捉し（Lai et al., 2016）、それを自己増殖的且つ自己触媒的なプロセスにおいてタンパク分解性に安定なそれ自体の複製物に変換する（Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015）という点において、プリオン様の特性をインビトロにおいて有する。リン酸化は、凝集に対して阻害性であり（Lai et al., 2016）、そのカスケードを駆動する可能性は低い（Mukaetova-Ladinska et al., 2000; Schneider et al., 1999; Wischik et al., 1995）。タウ凝集の直接的な阻害は、治療的介入にとって有望なポイントである。
【０００９】
メチルチオニニウム（ＭＴ）は、インビトロにおいてタウ凝集阻害剤（ＴＡＩ）として作用し（Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015）、アルツハイマー病の脳組織からＰＨＦを溶解し（Wischik et al., 1996）、トランスジェニックマウスタウモデルにおいてヒト経口投薬と一致する脳濃度でタウ病理及び関連する行動の欠陥を減少させる（Melis et al., 2015; Baddeley et al., 2015）。
【００１０】
ＭＴは、他の疾患関連タンパク質凝集を阻害するとも示されている（例えば、国際公開第２００７／１１０６２９号及びその参考文献を参照のこと）。
【００１１】
ＭＴは、酸化還元分子であり、環境条件（例えば、ｐＨ、酸素、還元剤）に応じて、還元型［ロイコメチルチオニニウム（ＬＭＴ）］と酸化型（ＭＴ＋）との間の平衡で存在する。
【００１２】
国際公開第９６／３０７６６号には、ＡＤ及びレビー小体病をはじめとした様々な疾患の処置及び予防において使用するためのそのようなＭＴ含有化合物が記載されている。一例の化合物は、メチルチオニニウム（ＭＴ）の酸化型すなわちＭＴ＋の塩化物塩である、メチレンブルーとして一般に知られている塩化メチルチオニニウム（「ＭＴＣ」）である。
【化１】
2021532092.tif 000002
【００１３】
国際公開第９６／３０７６６号には、経口投与の場合における、好ましくは１〜３単位用量に分割される、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇという１日投与量が記載されている。
【００１４】
国際公開第２００７／１１０６３０号には、ＭＴＣに関係するある特定のジアミノフェノチアジン化合物が開示されており、それらとしては、例えばアルツハイマー病及び他の疾患（例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＤ））の処置における薬物として有用である、（いわゆる）ＥＴＣ、ＤＥＭＴＣ、ＤＭＥＴＣ、ＤＥＥＴＣ、ＭＴＺ、ＥＴＺ、ＭＴＩ、ＭＴＩＬＨＩ、ＥＴＩ、ＥＴＬＨＩ、ＭＴＮ及びＥＴＮが挙げられる。
【００１５】
国際公開第２００７／１１０６３０号には、２０〜３００ｍｇ、例えば、３０〜２００ｍｇ、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇの、そこに記載の３，７−ジアミノフェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物を含む投与単位が記載されている。ＤＡＰＴＺ化合物の好適な用量は、１日あたり対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲内、例えば、１日３回の１００ｍｇ、１日２回の１５０ｍｇ、１日２回の２００ｍｇが提唱されている。１日３又は４回の５０ｍｇという投与量も議論されている。
【００１６】
ヒト、イヌ及びラットにおける尿中排泄データセットの研究に基づくメチレンブルーに対する予備的な薬物動態学的モデルが、DiSanto and Wagner, J Pharm Sci 1972, 61:1086-1090及び1972, 61:1090-1094並びにMoody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858によって提案された。
【００１７】
Peter et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56: 247-250は、血中濃度データを積分するモデルを提供したが、それは、DiSanto及びWagnerによるそれ以前のデータと最終排出半減期について矛盾した。
【００１８】
May et al.（Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398）は、ヒト赤血球が、ＭＴＣを連続的に還元して取り込むこと、すなわち、ＭＴＣ自体はそれらの細胞によって取り込まれず、還元型のＭＴこそが細胞膜を通過することを示した。彼らは、取り込みの速度が、酵素依存性であること、及び酸化型と還元型の両方のＭＴが、細胞において濃縮されること（還元型ＭＴは、細胞の内部に入ると再度平衡化して酸化型ＭＴを形成する）ことも示した。
【００１９】
これらの開示及び他の開示に基づくと、経口投与されたＭＴＣ及び類似の薬物は腸で溶けて血流に入り、未吸収の薬物は消化管を下って遠位腸に到達すると考えられる。重要な望まれない副作用の１つは、未吸収薬物の遠位腸における影響、例えば、遠位腸の感作及び／又は遠位腸の細菌叢に対する未吸収薬物の抗菌作用であり、この両方ともが、下痢をもたらす。
【００２０】
ＭＴＣは、第２相試験において臨床試験された（Wischik et al., 2015）。安全且つ有効な最小量が、１３８ｍｇ／日であると特定されたが、それより高い２１８ｍｇ／日という用量も、吸収の限界に起因して、おそらくは、受動拡散による効率的な吸収を可能にするためにＭＴ＋がロイコＭＴ（ＬＭＴ）型に還元される必要性に起因して、限定的な有効性を有した。
【００２１】
国際公開第２００９／０４４１２７号には、ＭＴＣが、２つの薬理学的全身作用、認知作用及び血液学的作用を有したが、これらの作用は分離可能であったことを示した第２相臨床試験の結果が開示されている。詳細には、その認知作用は、単調用量反応関係を示さなかったのに対して、血液学的作用は示した。２つの異なる種が、２つのタイプの薬理学的活性に関与することが提唱された。無電荷のＬＭＴ型として吸収されるＭＴＣは、有益な認知活性に関与し、酸化型の二量体種として吸収されるＭＴＣは、ヘモグロビンの酸化に関与する。国際公開第２００９／０４４１２７号には、酸化型ＤＡＰＴＺ化合物とともに投与されるか又はロイコ−ＤＡＰＴＺ化合物とともに投与されるかに関係なく、剤形が、どのようにして治療的に活性な（認知的に有効な）種のバイオアベイラビリティを最大にするために使用され得るかが記載されている。
【００２２】
還元型のＭＴこそが、細胞によって取り込まれるので、還元型を患者に投与することが提唱されてきた。このことは、酵素的還元の律速段階への依存も低下し得る。
【００２３】
フェノチアジン−５−イウム塩であるＭＴＣは、「還元型」であると考えられ得る対応する１０Ｈ−フェノチアジン化合物Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンに対して「酸化型」であると考えられ得る。
【化２】
2021532092.tif 000003
【００２４】
「還元型」（又は「ロイコ型」）は、不安定であると知られており、直ちに容易に酸化されて、対応する「酸化」型をもたらし得る。
【００２５】
国際公開第０２／０５５７２０号には、タンパク質凝集疾患、主にタウオパチーを処置するための、ある特定のジアミノフェノチアジンの還元型の使用が開示されている。この文献中の還元型のジアミノフェノチアジンのインビトロ活性に基づくと、提案される１日投与量は、３．２〜３．５ｍｇ／ｋｇであり、経口摂取前に９０％超の還元を達成するような様式で２ｘｍｇ比のアスコルビン酸と併用される１日３回の２０ｍｇ、１日３回の５０ｍｇ又は１日３回の１００ｍｇという投与量も記載された。
【００２６】
国際公開第２００７／１１０６２７号には、アルツハイマー病及び他の疾患（例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＤ））をはじめとした疾患を処置するための薬物又はプロドラッグとして有効なある特定の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジニウム塩が開示されている。これらの化合物も、ＭＴＣについて考慮されるとき、「還元」型又は「ロイコ」型で存在する。これらのロイコメチルチオニニウム化合物を「ＬＭＴＸ」塩と称し、これらには、以下の塩が含まれた。
【化３】
2021532092.tif 000004
【００２７】
国際公開第２０１２／１０７７０６号には、上に列挙されたＬＭＴＸ塩より優れた特性を有する他のＬＭＴＸ塩が記載されており、それにはロイコ−メチルチオニニウムビス（ヒドロメタンスルホン酸塩）（ＬＭＴＭ）が含まれる。
【化４】
2021532092.tif 000005
【００２８】
詳細には、ＬＭＴＭは、インビトロ及びインビボにおいてＴＡＩ活性を保持し（Harrington et al., 2015; Melis et al., 2015）、溶解度及びｐＫａに関して優れた医薬特性を有し、ＭＴ＋型の吸収の制限の影響を受けにくい（Baddeley et al., 2015）。
【００２９】
国際公開第２００７／１１０６２７号及び国際公開第２０１２／１０７７０６号には、２０〜３００ｍｇ、例えば、３０〜２００ｍｇ、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇのこれらの文献に記載されているＤＡＰＴＺ化合物を含む投与単位が記載されている。ＤＡＰＴＺ化合物の好適な用量は、１日あたり対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）、例えば、１日３回の１００ｍｇ、１日２回の１５０ｍｇ、１日２回の２００ｍｇの範囲内で提案されている。
【００３０】
国際公開第２０１８／０１９８２３号は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を利用する神経変性障害の処置の新規レジメンを記載している。簡潔には、これらのレジメンは２つの主要因子を特定した。第１の因子は、ＭＴ化合物の投与量に関連しており、第２の因子は、それらと、アセチルコリンエステラーゼレベルの調節に基づく対症療法との相互作用であった。
【００３１】
国際公開第２０１８／０１９８２３号に記載の分析において、低用量のＭＴ化合物（例えば４ｍｇ１日２回）は、単独療法をアドオンに対して比較し場合、治療効果を示した。有効性プロファイルは、軽度及び中程度の対象において、測定されたアウトカムのほとんどで類似であった。
【００３２】
さらに、ＡＤにおける（試験基準による）処置有用性は、ＬＭＴＭを単独療法として服用した患者に限定された。対照的に、ＡＤ向けにラベルされた処置（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤［ＡＣｈＥＩ］及び／又はメマンチン）とＬＭＴＭを併用して服用した、大多数の患者において、対応する用量で見られた低下は、対照群において見られたものと全パラメーターで区別がつかなかった。
【００３３】
ＬＭＴ化合物が低用量で活性である能力、及び見かけの用量−反応の欠如は、国際公開第２０１８／０１９８２３号において議論されており、タウ凝集阻害剤標的での活性のための臨界閾値が存在する可能性があり、より高い用量の効果は、１μＭを超える脳濃度で、横ばいになり得るか負になることすらあり得る(Melis, 2015)との仮説が立てられている。これらの分析に基づき、且つより低い用量（４ｍｇ１日２回）が高用量（１００ｍｇ１日２回）よりも良好な全体的な臨床プロファイルを有したことを考えると、国際公開第２０１８／０１９８２３号は、ＭＴ含有化合物の経口投与を含むタンパク質凝集の神経変性障害の処置の方法であって、前記投与が、任意選択で単回投与として又は２以上の用量に分割された、１日あたり合計で０．５〜２０ｍｇのＭＴを対象に与える方法を教示している。
【００３４】
ＭＴ含有化合物に関して「低用量」又は「低投与量」を用いている他の文献は、国際公開第２０１８／０１９８２３号に記載されている。例えば：
Telch, Michael J., et al. "Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia." American Journal of Psychiatry 171.10 (2014): 1091-1098：この刊行物は、恐怖消去訓練後の恐怖消去の維持及び状況記憶に対する「低用量メチレンブルー」の使用について言及している。この論文は、メチレンブルーが、低用量（０．５〜４ｍｇ／ｋｇ）において神経代謝促進特性を有するジアミノフェノチアジン薬物であることを報告している。この刊行物において使用された投与量は、成人参加者に対して、４ｍｇ／ｋｇという用量に対応する２６０ｍｇ／日であった。
【００３５】
Gonzalez-Lima F and Auchter A (2015) “Protection against neurodegeneration with low-dose methylene blue and near-infrared light”. Front. Cell. Neurosci. 9:179. doi: 10.3389/fncel.2015.00179：この刊行物は、低用量のメチレンブルー及び低線量の近赤外光の神経保護作用を媒介する細胞機構を考察している。この刊行物は、０．５〜４ｍｇ／ｋｇのメチレンブルーを安全且つ有効とする以前の研究について言及している。
【００３６】
Alda, Martin, et al. "Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study." The British Journal of Psychiatry (2016): doi: 10.1192/bjp.bp.115.173930:この刊行物は、６ヶ月の試験において１５ｍｇという「低用量」のメチレンブルーをプラセボとして使用したことを記載している。「有効な用量」は、１９５ｍｇであった。各症例において、その用量は、１日３回に分割された。
【００３７】
Rodriguez, Pavel, et al. "Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain." Radiology (2016): 152893：この刊行物は、１０ｍｇ／ｋｇを超える投与量の効果と対照をなす「低用量」（０．５〜４．０ｍｇ／ｋｇ）のメチレンブルーの「公知の」薬物動態学的作用及び副作用についても言及している。この刊行物において使用された投与量は、成人参加者に対して、４ｍｇ／ｋｇという用量に概算される２８０ｍｇ／日であった。
【００３８】
Naylor et al. (1986) “A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis”. Biol. Psychiatry 21:915-920及びNaylor et al. (1987) A controlled trial of methylene blue in severe depressive psychosis. Biol. Psychiatry 22:657-659：これらの研究は、３００ｍｇ／日というメチレンブルーの処置に対して、プラセボの名目で１５ｍｇ／日というメチレンを使用した。しかしながら、後者の論文では、著者らは、プラセボ投与量が抗うつ薬として作用し得ることを提唱した。
【００３９】
上記で議論された通り、タウ凝集及びＴＤＰ−４３凝集についてのその活性のため、ＭＴ系化合物は、ＦＴＤの処置のための提案がなされてきた（国際公開第２００７／１１０６３０号；国際公開第２００７／１１０６２７号；国際公開第２００９／０４４１２７号；国際公開第２０１２／１０７７０６号参照、全て前掲）。
【００４０】
国際公開第２０１８／０４１７３９号は、ＬＭＴＭを使用する前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）疾患の処置を調査する第３相臨床試験の結果を記載している。
【００４１】
結果は、比較的低い用量のＭＴ化合物（対照として試験に用いられた）ですら、既存対照に見られた認知機能低下と比べてＦＴＤにおいて有利であり得ることを示した。
【００４２】
さらに、予想外にも、結果は、ＭＴが、脳内のシナプス神経伝達を調節するＡＤ処置と同時投薬される場合の強い相互作用を示した。ＭＴをそのようなＡＤ処置（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチン）と併用したＦＴＤ患者において、ＭＴ単独と比べて、認知に関する著しい利益を示した。国際公開第２０１８／０４１７３９号は、明らかな不適合性なしに、ＭＴ化合物をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンと併用できる方法をさらに記載している。
【００４３】
国際公開第２０１８／０１９８２３号及び国際公開第２０１８／０４１７３９号における見識は、ＡＤ及びＦＴＤなどの神経変性障害を患っているか、又はそのリスクがある対象において認知に関する利益を達成するためのＭＴ化合物の最小の投薬に関して、当技術分野に対して重要な寄与を与える。
【００４４】
しかしながら、薬物の所与の投与量が対象の体液中で薬物の濃度にどのように変換するのかについて、対象の間で個人間変動があることは周知である。個別化レジーム(regime)を必要とせずに、それにもかかわらず望ましい臨床プロファイルを維持しながら全対象に最大の治療効果を確実にするために、そのような対象の集団に適用されるあらゆる投薬レジメンが、可能な限りそのような変動を考慮できることが好都合である。
【発明の概要】
【００４５】
発明の開示
発明者らは、患者集団においてＭＴ化合物を投薬するための新規の薬物動態（ＰＫ）モデルを考案した。この多用途のモデルは、高齢のボランティアにおける第１相試験から誘導され、以下の実施例で説明される。
【００４６】
次いで、新規な母集団ＰＫモデルを使用して、国際公開第２０１８／０１９８２３号に記載のＡＤ試験の２つの第３相試験（それぞれ、軽度、又は軽度から中程度のＡＤ患者の処置の試験「００５」及び「０１５」）においてＬＭＴＭを投与し患者における親ＭＴのＣｍａｘが推定された。Ｃｍａｘが対象のそれぞれにおいて推定されると、処置された集団のそれぞれのＣｍａｘ推定値の分布を誘導することができた。
【００４７】
予想される通り、所与の低投与量の集団全体でＭＴ  Ｃｍａｘ値の著しい変動があった。この分布の分析により、低投与量（４ｍｇ  ＭＴ１日２回）が効果的である（例えば、アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の低下の減少により測定される）という国際公開第２０１８／０１９８２３号中の知見が確認された。単独療法が、ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンとのアドオン療法と比べて、この基準による多大な利益を与える（単独療法とアドオンとの間の平均の利益は、６５週間にわたっておよそ４ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位である）ことがさらに確認された（図３ａ参照）。
【００４８】
しかし、予想外にも認識可能な用量反応の欠如を記載した既報の文献を考慮すると、新規分析は、低用量で処置された集団内に濃度反応が存在することを明らかにした。これは、試験０１５及び００５からプールされた患者において６５週間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１低下のシグモイドＥｍａｘ分析を使用して、８ｍｇ／日を投与された患者に示され得る（図１２）。
【００４９】
集団の中央値Ｃｍａｘ閾値折半に基づくと、「高い」推定Ｃｍａｘを有する個人の群は、「低い」推定Ｃｍａｘを有する個人の群と比べて、およそ２〜３付近のＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の改善を示した（図３ａ参照）。
【００５０】
しかし、最低値を有する３５％の患者を含む０．３７３ｎｇ／ｍｌの閾値による患者の分割に基づくと、８ｍｇ／日用量を投与された患者における処置の差は、−３．４ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位である（図１４参照）。
【００５１】
これらの見識は、単独で服用されるか対症療法と併用して（又は少なくとも対症療法が先行して）服用されるかにかかわらず、ＭＴ濃度がＣｍａｘ又はＣａｖｅ閾値を超える対象の比率を最大にし、またＬＭＴＭの予測される処置効能も最大にもする一方で、それにもかかわらず、副作用を最低にして耐容性が良好であることに関して望ましい臨床プロファイルを維持するように比較的低い用量を維持する投薬レジメンを採用することが好都合であることを示唆する。
【００５２】
図１７に示されるＬＭＴＭの全体的な二相性の濃度−反応は、特に対症療法により事前に処置されていないＡＤ患者における良好な有効性が１００ｍｇ以上の投与量でも見られ得るものの、これらの目的全てを達成する最小の用量が少なくとも２０ｍｇ／日であり、２０〜４０ｍｇ／日、又は２０〜６０ｍｇ／日の範囲の用量が治療効果を最大にすると期待されるだろうという意見を支持する。
【００５３】
新規な母集団ＰＫモデルは、国際公開第２０１８／０４１７３９号に記載のｂｖＦＴＤの処置を調査する第３相臨床試験において、異なる投与量のＬＭＴＭを１日２回投与された患者における親ＭＴのＣｍａｘを推定するためにさらに使用された。
【００５４】
これらの結果により、ＡＤにおいて見られるものに類似な、認知尺度（ＡＣＥ−Ｒ）及び機能尺度（ＦＡＱ）の５２週間にわたる変化により測定された臨床的有益性の低用量単独療法の濃度−反応関係が確認された。ＭＲＩによる脳萎縮の進行の尺度（前頭側頭容積、側脳室容積、全脳容積）に類似の濃度−反応関係がある。これは図１８に示されている。
【００５５】
ＡＤ及びｂｖＦＴＤの対応する拡張されたヒルの式プロット（図１７及び図２０）を比べてわかる通り、濃度−反応関係の二相性はｂｖＦＴＤにおいてより明らかである。これは、ｂｖＦＴＤにおいて最大の処置有用性を達成する最適な投薬範囲が、ｂｖＦＴＤにおいて幾分狭く、すなわち２０〜４０ｍｇ／日、又は好ましさは減少するが２０〜６０ｍｇ／日であるということを意味する。
【００５６】
国際公開第２０１８／０４１７３９号で以前に見られたように、対症療法との併用から得られる追加の利益があり、それは、特に、Ｃｍａｘ，ｓｓの集団平均より下の血漿レベルを有する患者に見られ得る。
【００５７】
本明細書に記載の結果に照らすと、有利な治療効果を最大にする最低の用量のＭＴ化合物を使用することに少なくとも２つの別個の利益があることがわかる。第１に、ＭＴと関連する特定の稀な有害事象又は副作用は用量に関連する形で起こる。そのため、必要であるより高い投与量を避けることは、最適な臨床プロファイルを維持するために明らかに望ましい。第２に、高用量で特定の治療基準に逆の用量−反応関係の証拠がある：そのため、利益が実際には高用量で弱められている可能性がある。
【００５８】
全体として、これらの新規な知見は、以前に推測されていたよりわずかに高い「低用量」ＬＭＴ処置を使用することに利益があることを示し、また、状況によっては、ＬＭＴ処置を対症療法へのアドオンとして好都合に使用することができ、ＭＴ系の治療レジームの多様性を増加させることをさらに示す。
【００５９】
発明者らによるさらなる分析は、２０ｍｇ  ＭＴを超える投薬（例えばＬＭＴＭとして投与される）が、中央値から誘導した閾値を超えるＣｍａｘを、正確なパーセンテージは利用される分割用量の数によるが、９０〜１００％の対象において達成するだろうということを示した（図５参照）。
【００６０】
ＡＤ処置について、そのような処置は、好ましくは単独療法であるか、又は少なくとも現在利用可能なＡＤ処置であるＡＣｈＥＩ及びメマンチンの前かその停止の後のいずれかに導入されるだろう。しかし、重要なことに、また上記で説明された通り、本明細書に記載の分析は、ＭＴ処置をアドオン療法として使用する場合ですら、低いＣｍａｘ値と比べて、閾値を超えたＣｍａｘを達成する投薬において（およそ２ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位以上の）利益があり得ることを示す。
【００６１】
そのため、一態様において、神経変性障害、例えば対象の（例えばタンパク質凝集の）神経変性障害の治療的処置の方法であって、前記対象にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与することを含み、
前記投与が、１日あたり、任意選択で２以上の用量に分割された、２０．５〜４０、２０．５〜５０、２０．５〜６０、２０．５〜７０、２０．５〜８０、若しくは２０．５〜９９、又は１００ｍｇの総１日量のＭＴを対象に提供し、
ＭＴ含有化合物が
【化５】
2021532092.tif 000006
の塩又はその水和物若しくは溶媒和物である方法が開示される。
【００６２】
ＭＴ総１日量は、２０．５又は２１から６０ｍｇであり得る。
【００６３】
総１日量は、約２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４ｍｇから、およそ２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｇのいずれかまでであり得る。
【００６４】
総１日量は、約２０．５、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇであり得る。
【００６５】
例の投与量は、２０．５又は２１から４０ｍｇである。
【００６６】
さらなる例の投与量は２２〜３５ｍｇである。
【００６７】
さらなる例の投与量は２３〜３０ｍｇである。
【００６８】
本発明は、ＭＴを還元（ＬＭＴ）型で投与することに関する。
【００６９】
化合物の総１日量は、分割用量として１日２回又は１日３回投与され得る。
【００７０】
以下で説明される通り、より大きい数の用量／日で分割されたＭＴ用量を投与する場合、単一の１日の投薬、又は１日あたりのより小さい数の用量と比べて、列挙された範囲内のより低い総量を使用することが望ましくなり得る。
【００７１】
本明細書で説明される通り、いくつかの実施形態において、特にＡＤの処置について、処置は、単独療法であるか、又は少なくともＡＣｈＥＩ及びメマンチンとの同時投薬を除外するだろう。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩ若しくはメマンチン又は他の対症療法である最近の以前の処置を受けていない対象が選択されるが、そのような処置は、任意選択で、ＬＭＴによる処置の開始後に開始又は再開される。
【００７２】
そのため、本明細書で開始される通り、他の実施形態において、処置は、アドオン療法、例えばＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンとの同時投薬だろう。そのため、既にＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンを投与されている患者は、これらの投与量のＭＴ化合物を投与されて利益を得ることがあるが、これらの投与量のＭＴ化合物を投与されている患者は、ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンから利益を得ることがある。
【００７３】
いくつかの実施形態において、処置は、下記を含む処置レジメンの一部である：
（ｉ）前記対象に、ＭＴ含有化合物を第１の期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり１〜１０ｍｇ、任意選択で１日あたり８ｍｇの総１日量のＭＴを対象に与える、経口投与すること；
（ｉｉ）前記対象に、ＭＴ含有化合物をその直後の期間経口投与することであって、前記投与が、任意選択で２以上の用量に分割された、１日あたり２０．５〜４０ｍｇ、２０．５〜６０、２０．５〜８０、又は２０．５〜１００ｍｇ、任意選択で１日あたり約２１〜４０、５０、又は６０ｍｇの総１日量のＭＴを対象に与える、経口投与すること；
（ｉｉｉ）任意選択で、（ｉｉ）の処置を、ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンなど、アセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性の調節物質である神経伝達調節化合物の投与と併用すること。
【００７４】
レジメンのこれらの異なる相は、典型的には、互いの直後に来る。
【００７５】
タンパク質凝集の神経変性障害の予防的な処置の方法も本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、ＭＴの簡略化された母集団ＰＫモデルの模式図である。
【図２ａ】ＬＭＴＭ  ４ｍｇ１日２回を投与された、試験００５及び０１５のＡＤ患者の定常状態親ＭＴ  Ｃｍａｘのベイズのポストホック推定値のヒストグラムである。
【図２ｂ】ＬＭＴＭ約(c.)２００ｍｇ／日を投与された、試験００５及び０１５のＡＤ患者の定常状態親ＭＴ  Ｃｍａｘのベイズのポストホック推定値のヒストグラムである。
【図３ａ】推定された定常状態Ｃｍａｘごとの試験００５のＡＤ対象における６５週間にわたる単独療法又はアドオン療法としてのプールされた８ｍｇ／日用量のＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化。「ｓｔｒａｔａ．Ａｃｍｅｍ」におけるより低いｐ値が、より多数の対象がＬＭＴＭをアドオン処置として投与されたためであることに留意されたい。
【図３ｂ】推定された定常状態Ｃｍａｘごとの試験０１５のＡＤ対象における６５週間にわたる単独療法又はアドオン療法としてのプールされた８ｍｇ／日用量のＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化。「ｓｔｒａｔａ．Ａｃｍｅｍ」におけるより低いｐ値が、より多数の対象がＬＭＴＭをアドオン処置として投与されたためであることに留意されたい。
【図４】単独療法とアドオンとしての両方で高Ｃｍａｘ群における減少した脳萎縮及び脳室拡張を示すＡＤ対象の分析。
【図５】用量ごとの高Ｃｍａｘ群中のＡＤ対象の比率の推定。Ｙ軸は、閾値を超えた％を示す。４ｍｇ１日２回は、この投与量での高Ｃｍａｘ群と低Ｃｍａｘ群の元の中央値折半を反映する５０％である。
【図６】ｂｖＦＴＤ試験対象の８及び２００ｍｇ／日の推定されたＣｍａｘ値の分布。
【図７】ｂｖＦＴＤの処置のための単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＡＣＥ−Ｒ尺度での低下の差。
【図８】ｂｖＦＴＤの処置のための単独療法としてＬＭＴＭ２００ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＡＣＥ−Ｒ尺度での低下の差。
【図９】単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＦＡＱ尺度での低下の差。
【図１０】単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＦＡＱ尺度での低下の差。
【図１１ａ】単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＷＢＶの差。
【図１１ｂ】単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＦＴＶの差。
【図１１ｃ】単独療法としてＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を投与されたｂｖＦＴＤ患者におけるＣｍａｘ群ごとの、ＬＶＶの差。
【図１２】試験ＴＲｘ−２３７−００５及びＴＲｘ−２３７−０１５の低用量ＡＤ患者の第１日のＣｍａｘ，ｓｓを使用した、母集団平均値でのモデル共変量及び９０％ブートストラップ信頼区間を有する、６５週でのＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１低下のシグモイドＥｍａｘ分析。
【図１３】ＬＭＴＭを８ｍｇ／日の用量で投与されたＡＤ患者のＣｍａｘ，ｓｓ分類の臨床及びＭＲＩ容積評価項目の濃度−反応関係
【図１４】全ＡＤ患者の一次臨床及びＭＲＩ容積評価項目の比較：０．３７３ｎｇ／ｍＬの親ＭＴ閾値より上のＣｍａｘ，ｓｓ（「高曝露」）又は下のＣｍａｘ，ｓｓ（「低曝露」）により分類。
【図１５】１日１回（ｑｄ）及び１日２回（ｂｉｄ）投薬レジームによる、Ｃｍａｘ，ｓｓ（０．３９３ｎｇ／ｍｌ）及びＣａｖｅ，ｓｓ（０．２２３ｎｇ／ｍｌ）の臨界治療的閾値より上であるＡＤ患者の予測されるパーセンテージ。
【図１６】ＬＭＴＭ、８ｍｇ／日を投与されたＡＤ患者の一次臨床及びＭＲＩ評価項目の比較：０．３７３ｎｇ／ｍＬの親ＭＴ閾値より上のＣｍａｘ，ｓｓ（「高曝露」）又は下のＣｍａｘ，ｓｓ（「低曝露」）並びにＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチン使用状態により分類。
【図１７】ＬＭＴＭを８ｍｇ／日の用量で服用し、ＡＤとラベルされた処置による同時投薬状態により分類されたＡＤ患者における、６５週間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度での薬物動態的−薬力学的反応。
【図１８】ｂｖＦＴＤ患者におけるＡＣＥ−Ｒ、ＦＡＱ、ＦＴＶ、ＬＶＶ、及びＷＢＶの濃度−反応関係。
【図１９】８ｍｇ／日を服用し、０．３４６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ，ｓｓ閾値より上又は下の血漿レベルにより分類されたｂｖＦＴＤ患者における臨床及びＭＲＩ神経画像評価項目のベースラインからの経時的な変化推定値。
【図２０】拡張されたヒルの式の、ｂｖＦＴＤ患者の５２週間にわたる全脳容積の変化とのフィット。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
これらの態様及び実施形態は、ここでより詳細に説明される：
【００７８】
【表１】
2021532092.tif 000007
【００７９】
本発明において使用されるＭＴ含有化合物は、有効成分として、ＭＴ部分を還元型で含むる（「ＬＭＴ」と称する）。上記のＬＭＴ部分は、それ自体では安定でない。ゆえに、それらは、ＬＭＴ化合物として、例えば、ＬＭＴ塩として投与されるであろう。
【００８０】
ＬＭＴ含有化合物は、一般に、例えば、１つ以上のプロトン酸、例えば、２つのプロトン酸が存在することによって安定化される。
【００８１】
そのような塩のＭＴ含有量は、その化合物の分子量及びＭＴ部分の分子量に基づいて、当業者によって容易に算出され得る。そのような計算の例は、本明細書中に示される。
【００８２】
ＬＭＴ化合物
好ましくは、ＬＭＴ化合物は国際公開第２００７／１１０６２７号又は国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。
【００８３】
したがって、その化合物は、以下の式の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物から選択され得る。
【化６】
2021532092.tif 000008
【００８４】
ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）の各々は、プロトン酸であり、それは同じであっても異なっていてもよい。
【００８５】
「プロトン酸」とは、水溶液中のプロトン（Ｈ＋）ドナーを意味する。ゆえに、プロトン酸において、Ａ−又はＢ−は共役塩基である。ゆえに、プロトン酸は、水溶液では７未満のｐＨを有する（つまり、ヒドロニウムイオンの濃度は、１リットルあたり１０−７モルを超える）。
【００８６】
１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である）を有する混合塩である。
【化７】
2021532092.tif 000009
【００８７】
しかしながら、好ましくは、塩は混合塩ではなく以下の式（式中、各ＨｎＸは、プロトン酸（例えば、ジプロトン酸又はモノプロトン酸）である）を有する。
【化８】
2021532092.tif 000010
【００８８】
１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、Ｈ２Ａはジプロトン酸である）を有する。
【化９】
2021532092.tif 000011
【００８９】
好ましくは、塩はビスモノプロトン酸である以下の式を有する。
【化１０】
2021532092.tif 000012
【００９０】
本明細書中で使用されるＬＭＴＸ化合物に存在し得るプロトン酸の例としては、
無機酸：ヒドロハライド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）
有機酸：炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
が挙げられる。
【００９１】
好ましい酸はモノプロトン酸であり、塩はビス（モノプロトン酸）塩である。
【００９２】
好ましいＭＴ化合物は、ＬＭＴＭである。
【化１１】
2021532092.tif 000013
【００９３】
重量因子
無水塩は、およそ４７７．６という分子量を有する。ＬＭＴコアに対する２８５．１という分子量に基づくと、本発明においてこのＭＴ化合物を使用する場合の重量因子（ｗｅｉｇｈｔ  ｆａｃｔｏｒ）は、１．６７である。「重量因子」とは、ＭＴ含有化合物が含んでいるＭＴの重量に対する純粋なＭＴ含有化合物の相対的な重量を意味する。
【００９４】
他の重量因子が、例えば、本明細書中のＭＴ化合物に対して算出され得、そこから、対応する投与量範囲が算出され得る。
【００９５】
ゆえに、本発明は、およそ３４〜６７、３４〜１００、３４〜１３４又は３４〜１６７ｍｇ／日の総１日量のＬＭＴＭを包含する。
【００９６】
ＬＭＴＸ化合物の他の例は、以下のとおりである。それらの分子量（無水）及び重量因子も示す。
【化１２】
2021532092.tif 000014
【００９７】
したがって、ＭＴに関して本明細書中に記載される投与量は、分子量について調整されるように、これらのＭＴ含有化合物に準用される。
【００９８】
蓄積因子
当業者が認識するように、所与の１日投与量に対して、より頻繁な投薬は、より大きな薬物蓄積をもたらし得る。
【００９９】
ゆえに、本発明のある特定の実施形態において、ＭＴ化合物の総１日投与量は、より頻繁に（例えば、１日に２回［ｂｉｄ］又は１日に３回［ｔｉｄ］）投与するときには、相対的により少なくてもよく、あるいは１日１回［ｑｄ］投与の時にはより多くてもよい。
【０１００】
処置及び予防
用語「処置」は、ある状態を処置する文脈において本明細書中で使用されるとき、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用）にかかわらず、ある所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害が達成される処置及び治療に広く関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の後退、状態の回復及び状態の治癒を含む。
【０１０１】
用語「治療有効量」は、本明細書中で使用されるとき、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の治療効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の化合物又は前記化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。本発明者らは、本発明の疾患に関するＭＴ化合物の治療有効量が、当該分野において従来理解されていた量よりもかなり少ない量であり得ることを実証した。
【０１０２】
本発明は、予防的措置としての処置も包含する。したがって、本発明は、対象において（例えば、タンパク質凝集の）神経変性障害を予防する方法も提供し、その方法は、患者にＭＴ含有化合物を経口投与する工程を含み、投与は、１日あたり合計２０又は２１〜４０ｍｇ、２０．５〜６０、２０．５〜９９又は１００ｍｇのＭＴを、上記のとおり任意に２回以上の用量に分割して、その対象に提供する。
【０１０３】
用語「予防有効量」は、本明細書中で使用されるとき、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の予防効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の化合物又は前記化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０１０４】
本明細書の文脈における「予防」は、完全な成功、すなわち、完全な防御又は完全な予防を定義すると理解されるべきでない。むしろ、本文脈における予防は、特定の状態を遅らせるか、緩和するか又は回避するのを助けることによって健康状態を保つ目的でその症候性の状態が検出されるより先に投与される措置のことを指す。
【０１０５】
併用処置及び単独療法
用語「処置」は、同じ神経変性障害に対して２つ以上の処置又は治療が、例えば、連続的又は同時に組み合わされる、「併用」処置及び「併用」療法を含む。これらは、対症療法であり得るか、又は疾患調節性療法であり得る。
【０１０６】
特定の併用は、医師の判断により決定され得る。
【０１０７】
併用処置では、作用物質（すなわち、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物及び他の１つ以上の作用物質）が、同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよく、個々に異なる投与スケジュールで且つ異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、連続的に投与されるとき、それらの作用物質は、短い間隔（例えば、５〜１０分）又は長い間隔を空けて（例えば、１、２、３、４時間若しくはそれ以上空けて、又は必要であれば、さらに長い間隔を空けて）投与され得、正確な投与レジメンは、治療薬の特性に見合ったものである。
【０１０８】
本発明の（ＡＤのための）併用処置の例は、アミロイド前駆体タンパク質からベータ−アミロイドへのプロセシングの阻害剤（例えば、ベータ−アミロイドの生成を増大させるアミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤）である作用物質と併用される、特定の投与量のＭＴ含有化合物である作用物質であり得る。
【０１０９】
本発明では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか又はその両方の共投与を許容する。
【０１１０】
本明細書に記載される通り、併用療法に関連して、本発明は、対象の神経変性障害の処置のために、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物である第１の化合物の治療効果を増大させる方法であって、対象に、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する第２の化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト）を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明は、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する第２の化合物による処置を追加的に含む処置レジメンにおいて、対象の神経変性障害の処置の方法における本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物である第１の化合物をさらに提供する。
【０１１２】
本発明は、対象の神経変性障害の処置において、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物の治療効果を増大させるための、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する化合物の使用をさらに提供する。
【０１１３】
本発明は、本発明の併用方法において使用するための、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物及び脳内のシナプス神経伝達を直接調節する化合物をさらに提供する。
【０１１４】
本発明は、対象の神経変性障害の処置において本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物の治療効果を増大させる方法に使用するための、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する化合物をさらに提供する。
【０１１５】
本発明は、神経変性障害の処置のための医薬品の製造における、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物である第１の化合物と、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する第２の化合物との併用をさらに提供する。
【０１１６】
本発明は、対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する第２の化合物の使用をさらに含む、対象の神経変性障害症候群の処置に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物の使用をさらに提供する。
【０１１７】
本発明は、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物及び対象の脳内のシナプス神経伝達を直接調節する化合物の使用をさらに含む、対象の神経変性障害の処置に使用するための医薬品の製造における、脳内のシナプス神経伝達を直接調節する化合物の使用をさらに提供する。
【０１１８】
他の実施形態において、処置は「単独療法」であり、すなわち、ＭＴ含有化合物は、対象のタンパク質凝集の同じ神経変性障害を処置するための別な活性薬剤と（上記で議論された意味の中で）併用して使用されない。
【０１１９】
処置の持続時間
本明細書中に記載される神経変性障害の処置の場合、低用量のＭＴ化合物に基づく処置レジメンは、好ましくは長期にわたり得る。特定の持続時間は、医師の判断により決定され得る。
【０１２０】
例えば、処置の持続時間は、
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月又はそれ以上。
少なくとも２、３、４、５年又はそれ以上。
６〜１２ヶ月。
１〜５年。
であり得る。
【０１２１】
予防の場合、処置は、継続され得る。
【０１２２】
すべての症例において、処置の持続時間は、通常、医師の助言及び検討を受け得る。
【０１２３】
望まれる評価項目
本明細書に記載の方法（投与レジメン）を利用して、具体的な特定の処置的又は予防的なアウトカムを達成することができる。その具体的なアウトカムは、神経変性障害に関連する尺度に従って定量化することができる。そのような尺度は、例えば、障害に関連する認知上の、機能的な、又は身体的基準の変化を測定し得る。本明細書の実施例は、プラセボ又は他の基準点（例えば、異なる投与レジメン）と比べて投与レジメンの効果が確認され得る適切な尺度を説明する。これらには、ＡＤに関連して使用されるアルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）及びｂｖＦＴＤに関連して使用されるアデンブルック認知機能検査−改訂版（ＡＣＥ−Ｒ）がある。
【０１２４】
そのため、非限定的な例として、処置がＡＤ処置である一実施形態において、任意選択で、本発明に従って処置されていない対応する対照又は対照集団と比べて、６５週間にわたる１１項目アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）での低下における少なくとも１、２、２．５、３、４、５又は６点の減少である、対象の認知機能低下の減少を達成する（又は達成するためのものである）。
【０１２５】
一実施形態において、処置は、下記を達成する（又は達成するためのものである）ｂｆＦＴＤ処置である：
各場合に本発明に従って処置されていない対応する対照又は対照集団と比べて、
（ｉ）任意選択で、５２週間にわたるアデンブルック認知機能検査−改訂版（ＡＣＥ−Ｒ）尺度での低下における少なくとも１、２、３、４、５、６、７、若しくは８点の減少である、対象の認知機能低下の減少；又は（ｉｉ）任意選択で、５２週間にわたる機能的活動質問票（ＦＡＱ）での低下における少なくとも１、２、３、４、５、若しくは６点の減少である、対象の機能的低下の減少。
【０１２６】
薬学的剤形
本発明のＭＴ化合物又はそれを含む薬学的組成物は、対象／患者に経口投与される。
【０１２７】
典型的には、本発明の実施において、化合物は、化合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物として投与されるであろう。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載されるような化合物及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、製剤、調製物、医薬品）である。
【０１２９】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で使用されるとき、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに当該の対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために適していて合理的なベネフィット／リスク比に見合った、適切な医学的判断の範囲内の、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。キャリア、希釈剤、賦形剤などの各々は、製剤の他の成分と適合性であるという意味においても「許容され得る」ものでなければならない。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの化合物を当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分とともに含む薬学的組成物であり、それらの薬学的に許容される成分としては、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色料、香味料及び甘味料が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに、他の活性な作用物質、例えば、他の治療剤又は予防剤を含む。
【０１３２】
好適なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学のテキストに見られるものであり得る。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照のこと。
【０１３３】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物（例えば、本明細書中に記載されるような方法によって得られるか又は入手可能であり、本明細書中に記載されるような純度を有するものなど）及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む投与単位（例えば、薬学的な錠剤又はカプセル剤）に関する。
【０１３４】
「ＭＴ化合物」は、比較的少量で存在するが、投与単位の活性な作用物質であり、つまり、タンパク質凝集の神経変性障害に関して治療効果又は予防効果を有すると意図される。逆に、投与単位中の他の成分、例えば、キャリア、希釈剤又は賦形剤は、治療的に不活性である。したがって、好ましくは、投与単位中に他の活性成分は存在せず、他の作用物質は、その投与単位が使用されることを意図されている障害に関して治療効果又は予防効果を有すると意図されていない。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、投与単位は、錠剤である。
いくつかの実施形態において、投与単位は、カプセルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、カプセルはゼラチンカプセルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、カプセルはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【０１３８】
組成物中のＭＴの適切な量は、組成物を対象が１日にどのような頻度で服用するかによって異なる。
【０１３９】
投与単位の一例は、８〜３２ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１４０】
投与単位のさらなる例は、８〜１６ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、その量は、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｇのＭＴである。
【０１４２】
本明細書中に記載又は説明される重量因子を使用して、当業者は、経口製剤において使用するためのＭＴ含有化合物の適切な量を選択できる。
【０１４３】
上記で説明したように、ＬＭＴＭに対するＭＴ重量因子は、１．６７である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＬＭＴＭ投与単位の非限定的な例としては、１３．４、１５、１６．７ｍｇなどが挙げられ得る。
【０１４４】
一態様において、３４、６７又は１００ｍｇのＬＭＴＭを含む医薬組成物の投与単位が提供される。
【０１４５】
栄養補助組成物
本発明のＭＴ含有組成物は、適切な用量の本明細書に記載のＭＴ化合物を含む「栄養補助組成物」中に、１つ以上の栄養素と組み合わせて可食の形態（例えば、経口剤形）で存在することができる。
【０１４６】
本発明の新規栄養補助組成物は、食品及び飲料に対する補充物及び薬学的組成物としての用途があり得る。本明細書に記載のＭＴ化合物用量を有するこれらの栄養補助組成物は、それ自体として、本発明の別の側面を形成する。
【０１４７】
「栄養素」は、本明細書中で使用されるとき、ヒト又は動物の身体において生化学的及び／又は生理学的役割を果たす栄養補助組成物の構成要素のことを指す。「栄養素」には、ビタミン、ミネラル、微量元素、微量栄養素、抗酸化物質などのような物質、並びに他の生理活性材料、例えば酵素、又はヒト若しくは動物の酵素によって生合成的に産生される化合物、並びにハーブ及びハーブ抽出物、脂肪酸、アミノ酸及びそれらの誘導体が含まれる。
【０１４８】
「可食の形態」は、直接経口摂取され得る組成物、又は水に溶解することなどによって経口摂取可能な形態に変換され得る組成物を表す。
【０１４９】
或いは、栄養補助組成物は、食品又は飲み物の形態（例えば、規定の投与量のＭＴ化合物が補充された食料品（この用語には食品又は飲み物の両方が含まれる）の規定の部分）であり得る。これらの食料品は、典型的には、脂肪、タンパク質又は炭水化物のうちの１つ以上を含む。
【０１５０】
用語「栄養補助」は、本明細書中で使用されるとき、栄養学と薬学の両方の応用分野における有用性を表し、薬学的剤形に関する本明細書中の開示は、栄養補助組成物に準用される。
【０１５１】
栄養補助組成物に特に適した経口剤形は、当該分野で周知であり、本明細書中の他の箇所に詳細に記載されている。それらには、散剤、カプセル、丸剤、錠剤、カプレット、ジェルカプセル、及び可食の食品の規定の部分が含まれる。液体の形態には、溶液又は懸濁液が含まれる。剤形及び栄養補助形態の一般的な例は、例えば、国際公開第２０１０／０７８６５９号に示されている。
【０１５２】
本発明の組成物において有用な栄養素のいくつかの例は、以下のとおりである。これらの栄養素の任意の組み合わせが、本発明によって想定されている。
【０１５３】
ビタミン
Ｂ−ビタミン補給（葉酸［葉酸塩、ビタミンＢ９］、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６）は、ＡＤプロセスの重要な構成要素であり認知機能低下に関連する特定の脳領域の萎縮を遅くできることが報告されている。これは、特に、ホモシステインレベルが高い高齢の対象の場合である（Douaud, Gwenaelle, et al. "Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment." Proceedings of the National Academy of Sciences 110.23 (2013): 9523-9528;  Quadri, Pierluigi, et al. "Homocysteine, folate, and vitamin B12in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia." The American journal of clinical nutrition 80.1 (2004): 114-122; Rosenberg IH, Miller JW. Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American journal of clinical nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1237S-1243S.も参照のこと）。
【０１５４】
他の抗酸化物質（下記を参照のこと）とともに、ビタミンＣが、神経組織の保護並びにβ−アミロイド生成及びアセチルコリンエステラーゼ活性の強力な減少において有用性を有し得、一酸化窒素を制御することによって内皮の機能不全を予防することが示唆されている（例えば、Heo JH, Hyon-Lee, Lee KM. The possible role of antioxidant vitamin C in Alzheimer's disease treatment and prevention. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2013 Mar;28（2）:120-5を参照のこと）。
【０１５５】
ビタミンＥの補給がＡＤ処置において役割を果たす可能性があることも示唆されている（例えば、Mangialasche, Francesca, et al. "Serum levels of vitamin E forms and risk of cognitive impairment in a Finnish cohort of older adults." Experimental gerontology 48.12 (2013): 1428-1435を参照のこと）。
【０１５６】
微量栄養素、抗酸化物質
微量栄養素又は抗酸化物質、例えば、ポリフェノールが、神経変性疾患、特に、認知障害及びＡＤを含む加齢性疾患の保護又は処置に関して利点を有すると報告されている。
【０１５７】
本明細書中に記載される栄養補助組成物において使用され得る微量栄養素及び／又は抗酸化物質には、下記の表（Mecocci, Patrizia, et al. "Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease." Frontiers in pharmacology 5:147 (2014)から複製）に示されるフラボノイドが含まれる。
【０１５８】
【表２】
2021532092.tif 000015
【０１５９】
加齢性疾患の保護又は処置に関して潜在的な有用性を有し、Mecocciらが記載している他の微量栄養素としては、
・非フラボノイドポリフェノール、つまり、リスベラトロール及びクルクミン、
・カロテノイド、つまり、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、α−カロテン、及び最も著名なカロテノイドであるβ−カロテン、
・クロシン（サフランにおいて同定された主要な化学的化合物）、
・ジテルペン（例えば、カルノシン酸及びロスマリン酸は、ローズマリーにおける最も重要な抗酸化化合物のうちの２つである）
が挙げられる。
【０１６０】
ハーブ及び植物抽出物
微量栄養素及び抗酸化物質に関して上記に記載された又は相互参照される植物に加えて、他の植物抽出物及びハーブも、ＣＮＳ障害において利点を有すると報告されている。Kumar, Vikas. "Potential medicinal plants for CNS disorders: an overview." Phytotherapy Research 20.12 (2006): 1023-1035を参照のこと。これらには、Ginkgo biloba、Hypericum perforatum（セイヨウオトギリソウ）、カバカバとも呼ばれるPiper methysticum Forst.（コショウ科）、Valeriana officinalis L.（セイヨウカノコソウ）、Bacopa monniera（インドの現地ではBrahmi又はJalanimbaとして知られている）、Convolvulus pluricaulis（Shankhpushpi又はshankapushpiとしても知られる）が含まれる。
【０１６１】
油及び脂肪
例えば、ω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が、加齢性の脳変性を予防するための有望なツールであり得ることが報告されている。ＰＵＦＡ、例えば（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５）の起源としては、魚油が挙げられる（Denis, I., et al. "Omega-3 fatty acids and brain resistance to ageing and stress: body of evidence and possible mechanisms." Ageing research reviews 12.2 (2013): 579-594）。
【０１６２】
対象、患者及び患者群
本発明の教示は、例えば、動物、哺乳動物、有胎盤類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、豚のような動物（例えば、ブタ）、羊のような動物（例えば、ヒツジ）、ウシ亜科の動物（例えば、ウシ）、霊長類、猿のような動物（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、単孔類（例えば、カモノハシ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又はヒトでである対象／患者に適用することができる。
【０１６３】
好ましい実施形態において、対象／患者は、本明細書中に記載される認知障害又はＣＮＳ障害のうちの１つを有すると診断されたヒトであるか、又は（予防的処置の場合）例えば家族のデータ若しくは遺伝データ若しくは他のデータに基づいて、本明細書中に記載されるタンパク質凝集の神経変性障害（例えば、認知障害又はＣＮＳ障害）のうちの１つに罹りやすいと評価されたヒトである。
【０１６４】
患者は、成人であり得、本明細書中に記載される投与量は、その基準（５０〜７０ｋｇという典型的な体重）を前提としている。所望であれば、この範囲外の対象に対しては、対象の体重因子を使用することによって、その対象の体重を６０ｋｇで除算して、その個別の対象に対する倍数因子を得ることによって、対応する投与量が使用され得る。
【０１６５】
したがって、例えば、ＡＤの診断及び重症度の評価のために、患者の最初の選択は、経験豊富な臨床医による厳しい評価、補足的な研究室及び他の研究によるできる限りの非ＡＤ診断の排除、神経病理学的に確証されたバッテリーを用いた認知機能レベルの客観的評価のいずれか１つ以上を必要とし得る。
【０１６６】
ＡＤ及び本明細書中に記載される他の障害の診断は、当業者に周知の方法によって医師によって行われ得る。
【０１６７】
本明細書中で説明されるように、適切な用量のＭＴ化合物は、ＡＤについて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストを用いて処置されている対象又は患者群であっても、利点（例えば、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇによって測定される減少速度の遅さについて）を示し得る。
【０１６８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例としては、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））又はガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標））が挙げられる。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの例は、メマンチン（Ｅｂｉｘａ（商標）、Ｎａｍｅｎｄａ（商標））である。これらの神経伝達調節化合物の１日総用量の例は、以下のとおりである：ドネペジル：５〜２３ｍｇ；リバスチグミン：３〜１２ｍｇ；ガランタミン：４〜２４ｍｇ；メマンチン：５〜２０ｍｇ。
【０１６９】
したがって、１つの態様において、本発明は、対象においてＡＤを処置（又は予防）する方法を提供し、
その方法は、対象に本明細書に記載の用量でメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与する工程を含み、
前記処置は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか又はその両方の投与を更に含む。
【０１７０】
他の態様において、ＡＤの対象又は患者群は、これらの他の処置に対して完全に未処置であり得、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストの一方又は両方を受けた履歴がない。
【０１７１】
代替的に、ＡＤの対象又は患者群は、それらの一方又は両方を受けた履歴があり得るが、本発明に係るＭＴ化合物による処置の少なくとも１、２、３、４、５、６、７日前又は２、３、４、５、６、７、８、１２若しくは１６週間前、又はより好ましくは少なくとも１、２、３、４、５若しくは６ヶ月前などにその薬物療法を中止している。
【０１７２】
本発明の任意の態様は、これらの基準に従ってＡＤの対象若しくは患者群を選択するか、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤若しくはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか若しくはその両方による処置を受けているＡＤの対象若しくは患者群を選択する積極的な工程、及び本発明に係るＭＴ化合物による処置の前にその処置を中断する（対象又は患者群にその処置を中断するように指示する）工程を含み得る。
【０１７３】
そのような処置は、任意に、ＭＴ化合物による処置の開始後に開始または再開し得る。
【０１７４】
ラベル、指示書及びキット・オブ・パーツ
本明細書中に記載される単位投与量組成物（例えば、低用量ＭＴ含有化合物及び任意に他の成分又はＡＤの処置のためのより一般的なＭＴ組成物）は、ラベルされた包装容器の中にその使用についての指示書とともに提供され得る。
【０１７５】
１つの実施形態において、パックは、薬学分野において周知であるようなボトルである。典型的なボトルは、子供のいたずら防止対策であるＨＤＰＥプッシュロッククロージャーを備える薬局方グレードのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）から作製されており、サシェ又はキャニスターの中に存在するシリカゲル乾燥剤を含み得る。ボトル自体が、ラベルを備えていてもよいし、指示書及び任意にラベルのさらなるコピーとともに段ボール箱の中に包装されてもよい。
【０１７６】
１つの実施形態において、パック又はパケットは、ブリスター包装（好ましくはアルミニウム空洞及びアルミニウム箔を有するもの）であり、ゆえにそれは実質的に水分不透過性である。この場合、パックは、指示書及び容器上のラベルとともに段ボール箱の中に包装され得る。
【０１７７】
ラベル又は指示書は、薬物が対象とするタンパク質凝集の神経変性障害（例えば、認知障害又はＣＮＳ障害）に関する情報を提供し得る。
【０１７８】
薬物がＡＤに対して示される場合、ラベル又は指示書は、その組成物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれとも併用されるべきでないことをユーザーに指示する情報を提供し得る。
【０１７９】
ラベル又は指示書は、例えば１日１回、１日２回又は１日３回に基づいて、本明細書中に記載されるような組成物の許容される最大１日投与量に関する情報を提供し得る。
【０１８０】
ラベル又は指示書は、本明細書中に記載されるような提案される処置の持続時間に関する情報を提供し得る。
【０１８１】
タンパク質の凝集の後退及び／又は阻害
本発明の１つの態様は、タンパク質の凝集、例えば、神経変性疾患及び／又は臨床認知症に関連するタンパク質の凝集を制御する（例えば、後退させる及び／又は阻害する）ための、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物の使用である。その凝集は、下記で論じられるような疾患状態に関連し得る。
【０１８２】
同様に、本発明の１つの態様は、哺乳動物の脳におけるタンパク質の凝集を制御する（例えば、後退させる及び／又は阻害する）方法に関し、その凝集は、本明細書中に記載されるような疾患状態に関連し、その処置は、予防有効量又は治療有効量の、凝集の阻害剤である本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１８３】
本発明を介して処置可能な疾患の状態を下記で詳細に論じる。
【０１８４】
処置方法
本発明の別の態様は、上記で説明したように、処置方法に関し、その方法は、予防有効量又は治療有効量の本明細書中に記載されるような化合物を好ましくは薬学的組成物の形態で、処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１８５】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法（例えば、疾患の状態を処置する方法）において使用するための本明細書中に記載されるような化合物又は組成物に関する。
【０１８６】
医薬品の製造における使用
本発明の別の態様は、処置（例えば、疾患の状態の処置）において使用するための医薬品の製造における、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物の使用に関する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、その医薬品は、組成物、例えば、本明細書中に記載されるような低用量の単位用量の組成物である。
【０１８８】
タンパク質凝集の神経変性障害
本明細書に記載の発見は、異なる疾患におけるＭＴ化合物の投与について密接な関係を有する。特に、ＭＴ濃度がＣｍａｘ閾値を超える対象の割合を最大化しつつ、望ましい臨床プロファイルを維持するための比較的低用量を維持する投与レジメンの採用を、ＭＴが有効であるとされているタンパク質凝集の様々な疾患の予防の治療に適用することができる。
【０１８９】
したがって、いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タンパク質凝集の疾患であり、例えば、処置は、疾患の状態に関連するタンパク質の凝集を阻害するのに十分な量の本明細書中に記載されるような化合物又は組成物による処置である。
【０１９０】
以下の表に、様々な疾患関連凝集タンパク質及び対応するタンパク質凝集の神経変性疾患を列挙する。これらのタンパク質又は疾患に対する本発明の化合物及び組成物の使用が、本発明によって包含される。
【表３】
2021532092.tif 000016
【０１９１】
国際公開第０２／０５５７２０号、国際公開第２００７／１１０６３０号及び国際公開第２００７／１１０６２７号に記載されているように、ジアミノフェノチアジンは、そのようなタンパク質凝集疾患の阻害において有用性を有する。
【０１９２】
したがって、別段文脈が要求する場合を除いて、タウタンパク質又はタウ様タンパク質（例えば、ＭＡＰ２、下記を参照のこと）に関する実施形態の記載は、本明細書中で論じられる他のタンパク質（例えば、ＴＤＰ−４３、β−アミロイド、シヌクレイン、プリオンなど）或いは凝集の伝播にとって重大な意味を持つドメイン又はそのようにして形成された凝集物に対してタンパク分解安定性を付与するドメインの立体構造変化が理由で同様の病的な凝集を惹起し得るか若しくは起こし得る他のタンパク質に等しく適用すると受け止められるべきであると認識されるであろう（例えば、“Neurobiology of Alzheimer's Disease”, 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, OxfordにおけるWischik et alによる論文を参照のこと）。そのようなタンパク質のすべてが、本明細書中で「凝集疾患タンパク質」と称され得る。
【０１９３】
同様に、「タウ−タウ凝集」などの言及がなされる場合、これは、他の「凝集タンパク質の凝集」、例えば、β−アミロイドの凝集、プリオンの凝集、シヌクレインの凝集などにも適用されると受け止められ得る。同じことが、「タウタンパク分解性の分解」などにも当てはまる。
【０１９４】
好ましい凝集疾患標的タンパク質
本発明の好ましい実施形態は、タウタンパク質に基づく。用語「タウタンパク質」は、本明細書中で使用されるとき、タウタンパク質ファミリーの任意のタンパク質のことを広く指す。タウタンパク質は、集合と脱集合のサイクルの反復中に微小管とともに同時精製するたくさんのタンパク質ファミリーの中の１つとして特徴づけられ（例えば、Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768を参照のこと）、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）として知られている。タウファミリーのメンバーは、特徴的なＮ末端セグメント、そのＮ末端セグメントに挿入された脳において発生的に制御されるおよそ５０アミノ酸の配列、３１〜３２アミノ酸の３又は４つのタンデム反復からなる特徴的なタンデム反復領域、及びＣ末端テイルを有するという共通の特徴を共有する。
【０１９５】
ＭＡＰ２は、細胞体樹状突起コンパートメントにおける優勢な微小管結合タンパク質である（例えば、Matus, A., "Microtubules" [Hyams and Lloyd, Eds.] pp.155-166, John Wiley and Sons, New York, USAを参照のこと）。ＭＡＰ２アイソフォームは、タンデム反復領域ではタウタンパク質とほぼ同一であるが、Ｎ末端ドメインの配列と範囲の両方が実質的に異なる（例えば、Kindler and Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224を参照のこと）。それにもかかわらず、タンデム反復領域における凝集は、タウリピートドメインに対して選択的でない。したがって、タウタンパク質又はタウ−タウ凝集に関する本明細書中の任意の議論が、タウ−ＭＡＰ２凝集、ＭＡＰ２−ＭＡＰ２凝集などに関しても受け止められるべきであることが認識されるであろう。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、タンパク質はタウタンパク質である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、タンパク質はシヌクレイン、例えば、α−又はβ−シヌクレインである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、タンパク質はＴＤＰ−４３である。
【０１９９】
ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）は、染色体１ｐ３６．２上のＴＡＲＤＢＰによってコードされる４１４アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質は、高度に保存されており、広く発現され、主に核に局在するが、核と細胞質とを往復できる（Mackenzie et al 2010）。このタンパク質は、転写及びスプライシングの制御に関わっており、マイクロＲＮＡプロセシング、アポトーシス、細胞分裂、メッセンジャーＲＮＡの安定化、神経可塑性の制御及び樹状突起の完全性の維持などの他のプロセスにも関与し得る。さらに、２００６年以降、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）におけるＴＤＰ−４３毒性機能獲得仮説を支持するかなりの一連の証拠が蓄積してきた。ＴＤＰ−４３は、本質的に凝集しやすいタンパク質であり、インビトロにおいて形成された凝集物は、ＡＬＳ患者の変性ニューロンに見られるＴＤＰ−４３沈着物と超微細構造的に類似している（Johnson et al 2009）。Johnson et al (2008)は、ＴＤＰ−４３が酵母モデルにおいて過剰発現されたとき、凝集型だけが毒性であることを示した。いくつかのインビトロ研究も、ＴＤＰ−４３のＣ末端のフラグメントが、全長のＴＤＰ−４３よりも、ユビキチン化されるようになる不溶性の細胞質凝集物を形成する可能性が高く、細胞にとって毒性であることを示した（Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009）。Nonaka et al (2009)は、これらの細胞質の凝集物が内在性の全長タンパク質に結合してそれを核から枯渇させることを示唆したが、Zhang et al (2009)は、正常な核発現の維持を見出したことから、それらの凝集物に対して純粋に毒性の作用が示唆される。Yang et al (2010)は、培養中のＮＳＣ３４運動ニューロンにおけるＴＤＰ−４３のＣ末端及びＮ末端フラグメントの凝集物内での全長ＴＤＰ−４３の捕捉を報告した。そのような切断型フラグメントの存在の結果として損なわれる神経突起の伸長は、全長タンパク質の過剰発現によってレスキューされ得る。インビボにおける神経突起の伸長の役割は、証明されていないが、このモデルは、ＡＬＳ発病におけるＴＤＰ−４３凝集の役割に対してＮｏｎａｋａ及び共同研究者によってなされた示唆を支持し得る。
【０２００】
細胞培養物における変異体ＴＤＰ−４３の発現は、野生型タンパク質よりも高い細胞質の凝集及び毒性作用とともに、Ｃ末端フラグメントの生成を増加させると報告されている（Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010）。
【０２０１】
タンパク質が、タウタンパク質である場合、本発明のいくつかの実施形態において、タンパク質凝集物の生成（例えば、任意に、哺乳動物の脳の神経原線維変化（ＮＦＴ）における、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の形態でのタンパク質凝集物の生成）を阻害する方法が提供され、その処置は、上に記載されたとおりである。
【０２０２】
好ましい適応症、タンパク質凝集の疾患
１つの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、例えば、軽度、中等度又は重度のＡＤの処置のために使用される。
【０２０３】
特に、そのＡＤは、タウタンパク質（及びその異常な機能又はプロセシング）が役割を果たし得るアルツハイマー病（ＡＤ）だけではない。ピック病及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の発病は、それぞれ歯状回及び新皮質の星状錐体細胞における病的な切断型タウ凝集物の蓄積と関連があるとみられる。他の認知症としては、前頭側頭様型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などが挙げられる（例えば、Wischik et al.による"Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxfordにおける論文、特に表５．１を参照のこと）。異常なタウ凝集によって主に又は部分的に特徴づけられるこれらの疾患のすべてが、本明細書中で「タウオパチー」と称される。
【０２０４】
したがって、いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タウオパチーである。いくつかの実施形態において、疾患の状態は、神経変性タウオパチーである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）症候群、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、好銀性顆粒認知症（ＡｇＤ）、拳闘家認知症（dementia pugilistica）（ＤＰ）又は慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、サンフィリポ症候群Ｂ型（ムコ多糖症ＩＩＩＢ型）又は筋緊張性ジストロフィ（ＤＭ）ＤＭ１若しくはＤＭ２又は慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）から選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タウ病理を有するリソソーム蓄積障害である。ＮＰＣは、コレステロール代謝に影響する遺伝子ＮＰＣ１の変異が原因であり（Love et al 1995）、サンフィリポ症候群Ｂ型は、遺伝子ＮＡＧＬＵの変異が原因であり、サンフィリポ症候群Ｂ型ではヘパリン硫酸のリソソーム蓄積がある（Ohmi et al. 2009）。これらのリソソーム蓄積障害では、タウ病理が観察され、その処置は、その疾患の進行を低減し得る。他のリソソーム蓄積障害も、タウの蓄積によって特徴づけられ得る。
【０２０７】
パーキンソン病及びＭＣＩの処置におけるフェノチアジンジアミニウム塩の使用は、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０５及びＰＣＴ／ＧＢ２００８／００２０６６に詳細に記載されている。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、パーキンソン病、ＭＣＩ又はアルツハイマー病である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ハンチントン病又は他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄延髄性筋萎縮症（又はケネディ病）及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症及び様々な脊髄小脳失調である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ＦＴＬＤ症候群（例えば、タウオパチー又はＴＤＰ−４３プロテイノパチーであり得る。下記を参照のこと）である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ＰＳＰ又はＡＬＳである。
【０２１２】
ＴＤＰ−４３プロテイノパチーには、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ＡＬＳ−ＴＤＰ）及び前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ−ＴＤＰ）が含まれる。
【０２１３】
ＡＬＳ及び他の神経変性障害における神経変性におけるＴＤＰ−４３の役割は、いくつかの最近の刊行物（Chen-Plotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010）において概説されている。
【０２１４】
ＡＬＳは、一次運動野、脳幹及び脊髄における上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方の変性の結果として生ずる進行性の麻痺及び筋消耗によって特徴づけられる神経変性疾患である。ＡＬＳは、時折、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）と称されるが、上位又は下位運動ニューロンのどちらか一方だけが影響を受けるＡＬＳ以外の疾患が存在する。確定診断には、延髄、腕及び脚の筋系における上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方の徴候並びに他の任意の疾患プロセスによって説明できない臨床的進行の明確なエビデンスが必要である（Wijesekera and Leigh 2009）。
【０２１５】
症例の大部分はＡＬＳ−ＴＤＰであるが、病的タンパク質がＴＤＰ−４３と異なる他の症例も存在する。ミスフォールドされたＳＯＤ１は、ＳＯＤ１変異を伴うＡＬＳにおけるユビキチン陽性の封入体における病的タンパク質であり（Seetharaman et al 2009）、ＦＵＳ（肉腫タンパク質に融合されている）の変異に起因する家族性ＡＬＳの非常に小さいサブセット（およそ３〜４％）では、ユビキチン化された病的タンパク質が、ＦＵＳである（Vance et al 2009; Blair et al 2010）。ＦＵＳは、ＴＤＰ−４３のように、核−細胞質の往復において重要であるとみられるが、損なわれた核がＦＵＳを移入する仕方は不明である。ＡＬＳの新しい分子レベルの分類（出典、Mackenzie et al (2010)）は、異なるサブタイプでは基礎をなす病理学的機序が異なることを反映している（下記の表を参照のこと）。
【０２１６】
ＡＬＳの新しい分子レベルの分類（出典、Mackenzie et al 2010）。症例の大部分において、ＴＤＰ−４３は、ＡＬＳに見られるユビキチン化された病的タンパク質である。
【表４】
2021532092.tif 000017
【０２１７】
筋萎縮性側索硬化症は、ほぼ１世紀半にわたって疾病分類学的なものとして認識されており、ＩＣＤ−１０では、ＩＣＤ１０，コードＧ１２．２において、ＭＮＤのサブタイプとして分類されると認識されている。Charcotの最初の報告とほとんど異ならない信頼できる臨床診断が、ＡＬＳに使用可能であり、基礎をなす分子病理を反映している神経病理学的基準も是認されている。
【０２１８】
ＡＬＳは、病理学的に３つのサブグループ、ＡＬＳ−ＴＤＰ、ＡＬＳ−ＳＯＤ１及びＡＬＳ−ＦＵＳに分類されるが、後者の２つの状態はまれである。現在までの最も大規模な研究は、すべての孤発性ＡＬＳ症例がＴＤＰ−４３病理を有すると示した（Mackenzie et al 2007）。ＡＬＳのおよそ５％だけが、家族性であり（Byrne et al 2010）、ＦＡＬＳにおいて最もよく見られる変異であるＳＯＤ１の変異が、症例の１２〜２３％を占める（Andersen et al 2006）。ＳＯＤ１は、ＳＡＬＳの２〜７％においても関係し得る。ＦＵＳの変異は、極めてまれであるとみられ、ＦＡＬＳのおよそ３〜４％しか占めない（Blair et al 2010）。したがって、ＳＡＬＳの臨床例はＴＤＰ−４３に基づく病理を有することが確実に予測できる。同様に、これは、症例のおよそ４％しか占めない、ＴＤＰ−４３の変異に起因するＦＡＬＳにおいても確実に予測できる（Mackenzie et al 2010）。ＦＡＬＳの１〜２％を占めるＶＣＰ（Johnson et al 2010）、ＡＮＧ（Seilhean et al 2009）及びＣＨＭＰ２Ｂ（Cox et al 2010）の変異を伴うＡＬＳは、ＴＤＰ−４３陽性病理とも関連すると報告されている。ＳＯＤ１、ＦＵＳ及びＡＴＸＮ２変異は、ＴＤＰ−４３陽性凝集物と関連すると見出されていないが、しかしながら、ＴＤＰ−４３は、これらの変異から生じると推定される病理学的プロセスに関わっていることが報告されている（Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010）。
【０２１９】
ゆえに、ＴＤＰ−４３は、ＳＡＬＳ症例の大部分の発病において重要且つ潜在的に中心的な役割を有し、かなりの割合のＦＡＬＳの発病に関わっている可能性があることが証明される。ＡＬＳは、現在、ＴＤＰ−４３プロテイノパチーであると広く考えられており（Neumann et al 2009）、数多くのインビトロ及びインビボ研究が、ＴＤＰ−４３凝集に起因する毒性機能獲得がこの疾患における神経毒性の少なくともいくらかに関与しているという仮説に対する支持を提供している。
【０２２０】
ＦＴＬＤ症候群は、潜行性発症で容赦なく進行性の神経変性状態であり、壮年期に発症のピークを迎える。一等親血縁者において、同様の障害の家族歴が陽性であることが多い。
【０２２１】
行動型ＦＴＤは、社会的及び対人的機能の早期の顕著な変化によって特徴づけられ、繰り返し行動及び摂食パターンの変化が付随することが多い。意味性認知症では、流暢に話すにもかかわらず、認知評価において対象知識(object knowledge)が低下し、単一の単語の理解が損なわれる、顕著な単語発見問題（word finding problems）がある。進行性非流暢性失語は、運動性言語障害と文法上の欠陥との組み合わせを示す。これらの３つのＦＴＬＤ症候群に対するコアとなる診断上の臨床特徴は、下記の表及びNeary et al (1998)における完全な基準に示されている。
【表５】
2021532092.tif 000018
【０２２２】
ＴＤＰ−４３陽性封入体がＡＬＳ及びＦＴＬＤ−ＴＤＰを特徴づけるという発見（Neumann et al 2006）の直後に、ＡＬＳの家族例と孤発例の両方においてＴＡＲＤＢＰ遺伝子のミスセンス変異が同定された（Gitcho et al 2008; Sreedharan et al., 2008）。これまで、３８個の異なるＴＡＲＤＢＰ変異が、世界中の家系的に無関係な７９の家族において報告されている（Mackenzie et al 2010）。ＴＡＲＤＢＰ変異は、全家族例のおよそ４％及び孤発性ＡＬＳの症例のおよそ１．５％を占める。
【０２２３】
２０１０年１２月現在、家族性及び孤発性ＡＬＳに関連する１３個の遺伝子における変異が同定されている。ＡＬＳと５つの他の染色体遺伝子座との連鎖が実証されているが、これまでのところ、特定の変異は同定されていない。
【０２２４】
ＴＤＰ−４３プロテイノパチー
ＭＴは、家族性ＡＬＳと孤発性ＡＬＳの両方の大部分の病理学的特徴でありＦＴＬＤ−Ｐの特徴でもある細胞内のＴＤＰ−４３タンパク質凝集を標的化し、それを減少させ得る作用様式を有する。
【０２２５】
さらに、研究室データは、メチルチオニニウムがＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においてＴＤＰ−４３凝集物の形成を阻害することを示している。０．０５μＭ  ＭＴによる処置の後、ＴＤＰ−４３凝集物の数は５０％減少した。これらの知見は、イムノブロット解析によって確かめられた（Yamashita et al 2009）。
【０２２６】
ゆえに、本発明の化合物及び組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の処置に有用であり得る。
【０２２７】
ハンチントン病及びポリグルタミン障害
ＭＴは、ハンチントン病の病理学的特徴である細胞内のポリグルタミンタンパク質凝集を減少させ得る。ハンチントン病は、ハンチンチンのＮ末端に位置する翻訳されるＣＡＧリピートの拡大が原因である。野生型染色体は、６〜３４個のリピートを含むのに対して、ハンチントン病では、染色体は３６〜１２１個のリピートを含む。発症年齢は、タンパク質内のポリグルタミンリピートをコードするＣＡＧトラクトの長さと逆相関する。
【０２２８】
研究室データは、メチルチオニニウムが、ゼブラフィッシュにおいて１０２残基のポリグルタミンストレッチを含むハンチンチン誘導体の凝集物の形成を阻害することを示している（van Bebber et al. 2010）。ＭＴは、０、１０及び１００μＭで試験されたとき、ゼブラフィッシュにおいて用量依存的様式でそのような凝集物の形成を妨げた。
【０２２９】
ゆえに、本発明の化合物及び組成物は、ハンチントン病及び他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄延髄性筋萎縮症（又はケネディ病）及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症及び様々な脊髄小脳失調（Orr & Zoghbi, 2007）の処置に有用であり得る。
【０２３０】
ミトコンドリア病及びラフォラ病
ミトコンドリア障害、特に呼吸鎖疾患（ＲＣＤ）において最も高頻度で影響される器官は、骨格筋に加えて、中枢神経系（ＣＮＳ）である。ＲＣＤのＣＮＳ所見は、脳卒中様エピソード、癲癇、片頭痛、運動失調、痙縮、運動障害、精神障害、認知機能低下又はさらには認知症（ミトコンドリア認知症）を含む。これまで、ミトコンドリア認知症は、ＭＥＬＡＳ、ＭＥＲＲＦ、ＬＨＯＮ、ＣＰＥＯ、ＫＳＳ、ＭＮＧＩＥ、ＮＡＲＰ、リー症候群及びAlpers-Huttenlocher病において報告されてきた（Finsterer, 2009）。ミトコンドリアの呼吸鎖には、一連の電子伝達に関わる複合体が４つある。これらの複合体のいずれかの異常な機能によって、異常な電子伝達鎖及びその後の異常なミトコンドリア呼吸に続発するミトコンドリア病がもたらされ得る。ミトコンドリア呼吸鎖の複合体ＩＩＩは、シトクロムｃに電子を伝達するように作用する。
【０２３１】
本発明の化合物及び組成物は、呼吸鎖の複合体ＩＩＩの不完全な及び／又は損なわれた機能に関連するミトコンドリア病を処置するためにも使用され得る。本化合物は、チオニニウム部分が、酸化型と還元型との間で変換する低い酸化還元電位を有するので、効果的な電子運搬体及び／又は電子伝達体として作用する能力を有する。複合体ＩＩＩの機能が損なわれて及び／又は不完全となってミトコンドリア病に至った場合には、本発明の化合物は、チオニニウム部分が酸化型と還元型とを往復できるので、複合体ＩＩＩの電子の運搬及び伝達の役割も果たすことができ、最適以下にしか機能しない複合体ＩＩＩの代わりにシトクロムｃに電子を伝達する電子運搬体として作用する。
【０２３２】
本発明の化合物及び組成物は、ミスフォールドされたタンパク質／アミノ酸モノマー／オリゴマーを、Ｈｓｐ７０のＡＤＰ関連タンパク質の蓄積及び／又はリフォールディング経路からそらせ、その代わりにこれらの異常な折り畳まれたタンパク質モノマー／オリゴマーを、直接経路を介してこれらのミスフォールドされたタンパク質／アミノ酸モノマー／オリゴマーを除去する経路であるＨｓｐ７０のＡＴＰ依存性ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）に直接つながる経路（Jinwal et al. 2009）に向け直す能力を有する活性なチオニニウム部分を生成する能力も有する。
【０２３３】
ラフォラ病（ＬＤ）は、分枝が少なく不溶性のグリコーゲン（ポリグルコサンと呼ばれる）が多くの組織に徐々に蓄積することを伴う、常染色体劣性で十代発症の致死性癲癇である。脳において、ポリグルコサン小体、すなわちラフォラ小体が、ニューロンに形成する。ＭＴによるＨｓｐ７０のＡＴＰアーゼの阻害（Jinwal et al. 2009）は、ミスフォールドされたタンパク質の除去をアップレギュレートし得る。ラフォラ病は、Ｌａｆｏｒｉｎ遺伝子又はＭａｌｉｎ遺伝子（両方が６番染色体に位置する）のどちらかの変異が理由の、リソソームユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）の異常に主に起因し、その異常は、ミスフォールドされたタウタンパク質の凝集を加速させ得る封入体をもたらす。損なわれたＵＰＳによる二次的なミトコンドリアの損傷が、さらにミトコンドリア活性の抑制及び電子伝達鎖の異常をもたらすことがあり、さらなるリポフスチンがもたらされ、ラフォラ病に特有の癲癇が惹起される。
【０２３４】
ＭＴ部分は、Ｈｓｐ７０のＡＴＰアーゼを阻害することによって、既存のタウ凝集物を脱凝集させ得、より多くのタウの蓄積を減少させ得、リソソーム効率を高め得る。ＭＴは、Ｈｓｐ７０のＡＴＰアーゼに対する阻害作用を介して、タウモノマー／オリゴマーのユビキチンプロテアソーム系の除去を増強することによって、タウ濃縮体を減少させ得る。
【０２３５】
したがって、本発明の化合物及び組成物は、ラフォラ病の処置において有用性を有し得る。
【０２３６】
酸化型及び還元型ＭＴ化合物の混合物
本発明において使用されるＬＭＴ含有化合物は、合成中の「不純物」として酸化型（ＭＴ＋）化合物を含むことがあり、また、合成後に酸化（例えば、自動酸化）して、対応する酸化型を生じ得る。したがって、本発明の化合物を含む組成物が少なくともいくらかの対応する酸化型化合物を不純物として含むことは不可避ではないにしてもあり得ることである。例えば、「ＬＭＴ」塩は、１５％までの、例えば１０〜１５％の、ＭＴ＋塩を含み得る。
【０２３７】
混合ＭＴ化合物を使用するとき、ＭＴの用量は、存在する化合物の分子量因子を用いて容易に算出され得る。
【０２３８】
塩及び溶媒和物
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物は、それ自体が塩であるが、混合塩の形態でも（すなわち、本発明の化合物を別の塩とともに）提供され得る。そのような混合塩は、用語「及びその薬学的に許容される塩」によって包含されると意図される。別段特定されない限り、特定の化合物に対する言及は、その塩も包含する。
【０２３９】
本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物の形態でも提供され得る。用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体のことを指す従来の意味で本明細書中では使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、五水和物などと都合よく称され得る。別段特定されない限り、化合物へのいずれの言及も、その溶媒和物及び任意の水和物の形態を含む。
【０２４０】
当然ながら、化合物の塩の溶媒和物又は水和物も本発明によって包含される。
【０２４１】
本発明及び本発明が属する分野の状況を完全に記載及び開示するために、いくつかの特許及び刊行物が本明細書中に引用される。これらの参考文献の各々は、各個別の参考文献が参照により援用されると明確且つ個別に示されたのと同一程度に、その全体が参照により本開示に援用される。
【０２４２】
後で示す請求項を含む本明細書全体にわたって、別段文脈が要求しない限り、語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を包含するが、他の任意の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を排除しないことを意味すると理解される。
【０２４３】
明細書及び添付の請求項において使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「薬学的キャリア（a pharmaceutical carrier）」への言及は、２つ以上のそのようなキャリアの混合物などのことを含む。
【０２４４】
本明細書中では、範囲は、「約」１つの特定値から及び／又は「約」別の特定値までとして表現されることが多い。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、その一方の特定値から及び／又は他方の特定値までを含む。同様に、値が、先行語「約」を使用することによって近似値として表現されるとき、その特定値は、別の実施形態を形成すると理解されるであろう。
【０２４５】
本明細書中のいずれのサブタイトルも、単に便宜上含められているのであって、本開示を限定すると決して解釈されるべきでない。
【０２４６】
以後、以下の非限定的な図面及び実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらに照らせば、当業者は本発明の他の実施形態を思いつくであろう。
【０２４７】
本明細書に引用されるすべての参考文献の開示は、本発明を実施するためにその開示を当業者が用い得るため、相互参照によって明確に本明細書中に援用される。
【実施例】
【０２４８】
実施例
実施例１−ＭＴ含有化合物の提供
本明細書に記載のＭＴ含有化合物の化学合成の方法は当技術分野に公知である。例えば：
化合物１〜７の合成は、国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載の方法又はそれらに類似の方法に従って実施できる。
【０２４９】
化合物８の合成は、国際公開第２００７／１１０６２７号に記載の方法又はそれらに類似の方法に従って実施できる。
【０２５０】
実施例２−ＡＤ対症療法の提供
ＡＤ対症療法としては、脳内のシナプス神経伝達を直接調節するものがあり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして市販されている。
【０２５１】
ＡＣｈＥＩの例としては、タクリン(Cognex（商標）、First Horizon)、ドネペジル(Aricept（商標）、Eisai/Pfizer)、リバスチグミン(Exelon（商標）、Novartis)、及びガランタミン(Razadyne（商標）、以前のReminyl（商標）、Ortho-McNeil)がある。メマンチンは、Ebixa（商標）又は例えばForestのNamenda（商標）として利用可能である。
【０２５２】
実施例３−ＭＴの新規母集団ＰＫモデル
初期モデルにおいて（示さず）、全ＭＴ部分（親ＭＴ、デスメチルＭＴ、及びＬＭＴ−コンジュゲート）の動態を、マルチコンパートメントモデルにより同時に特性化した。経口投与後の親ＭＴの動態を、結合が血漿及び組織コンパートメント中で起こり、遅延した吸収が２つのトランジットコンパートメントにより起こる２−コンパートメントモデルにより適切に記述した。このモデルは固定されたＶｃを有する。用量の増加と共に、吸収速度がより緩徐になる傾向があったが、それは、用量依存性吸収速度定数（Ｋａ）を使用してモデルに組み込まれる。親ＭＴの見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、親ＣＬにおける変動性のごく一部が正規化されたクレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲＮ）により記述されるように、腎機能に関連していた。親ＭＴのより少ない一部分はデスメチルＭＴに代謝され、デスメチルＭＴの動態は、線形消失を伴う２−コンパートメントモデルにより記述された。親ＭＴはＬＭＴ−グルクロニドにも転化され、その動態は、線形消失を伴う１−コンパートメントモデルにより記述された。重要なことには、ＬＭＴ−コンジュゲートの一部は腸肝再循環（ＥＨＲ）を受け、それは、脈動パターンの胆汁分泌を伴う潜在性胆嚢コンパートメント(latent gallbladder compartment)により生理学的に模倣された。
【０２５３】
上述のモデルを、モデルが親ＭＴの定常状態ＰＫを予測する能力を評価するために、高齢対象の単回及び多回投与第１相試験（試験０３６）から得たデータに適用した。モデルは、試験０３６において４ｍｇ１日２回又は１０ｍｇ１日１回のいずれかのＬＭＴＭを投与された対象から得られたデータに首尾よくフィットした。
【０２５４】
次いで、このＰＫモデルをさらに発展させ、簡略化して、親ＭＴ濃度にのみ適合する２コンパートメントモデルにした。このＭＴの簡略化された母集団ＰＫモデルの模式図を図１に与える。このモデルは固定されたＶｃを有するが、用量依存性Ｋａは除かれている。
【０２５５】
このモデルは、上記で議論された試験０３６から誘導した。ＬＭＴＭの経口投与後の親ＭＴの動態は、遅延した吸収が２つのトランジットコンパートメントにより起こる２−コンパートメントモデルにより適切に記述された。親ＭＴの見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、親ＣＬにおける変動性のごく一部が正規化されたクレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲＮ）により記述されるように、腎機能に関連していた。
【０２５６】
モデルは、試験０３６において４ｍｇ１日２回か１０ｍｇ１日１回のいずれかのＬＭＴＭを投与された対象から得られたデータに首尾よくフィットした。
【０２５７】
簡略化されたモデルは、以前のより洗練されたモデルへの類似のフィットを与えるが、試験０３６から得たデータの全ての同時モデリングを可能にする。
【０２５８】
全体として、個別の対象データへの優れたフィットが得られ、モデルが、ＬＭＴＭの投与後の親ＭＴのＰＫの適切な記述を与えたことを示唆している。
【０２５９】
実施例４−第３相ＡＤ試験（試験「００５」及び「０１５」）において４ｍｇ１日２回投与された患者の親ＭＴのＣｍａｘの推定
第３相ＡＤ試験「００５」及び「０１５」の試験設計は、国際公開第２０１８／０１９８２３号の実施例４及び３にそれぞれ記載されており、実施例はその結果についても議論している。それらの実施例の開示は、参照により本明細書に具体的に組み込まれている。簡潔に言うと、それらの第３相試験は、高用量のＬＭＴＭ（１５０〜２５０ｍｇ／日）を、起こり得る尿変色のマスクとして意図された低用量（８ｍｇ／日）と比較したものであった(Gauthier 2016; Wilcock 2018)。これらは、臨床及び脳画像化評価項目での疾患進行を遅延させることにおける、特に単独療法としてのＬＭＴＭの潜在的な有用性及び高用量が８ｍｇ／日用量を超える潜在的な利益を与えなかったことを示した。
【０２６０】
次いで、母集団ＰＫモデルを使用して、これらの第３相ＡＤ試験において４ｍｇ又は高用量（約(c.)２００ｍｇ／日）を投与された患者の親ＭＴのＣｍａｘを推定した。このベイズプロセスは、母集団平均及び個人間変動パラメーターを、試験０３６の定常状態データへの母集団ＰＫモデルのフィットから得た推定値に固定すること並びに各個人の第１日からの親ＭＴ濃度を最も良好に予測するプログラムが、これらのベイズの事前確率(Bayesian priors)を与えられて、１組のパラメーターを選択できるようにすることを含んでいた。
【０２６１】
得られたＣｍａｘ推定値の分布は図２ａ及び２ｂに与えられている。およそ２００ｍｇ／日群は、試験０１５（１５０及び２５０ｍｇ／日）及び試験００５（２００ｍｇ／日）のプールされた高用量対象を表す。
【０２６２】
これらの図において、垂直な黒線は、各分布の中央値を示し、それを使用して患者を低Ｃｍａｘ群と高Ｃｍａｘ群に分けることができる。
【０２６３】
実施例５−定常状態での高Ｃｍａｘ群及び低Ｃｍａｘ群における試験００５及び０１５の単独療法又はアドオン療法としてのプールされた８ｍｇ／日用量の異なる効果の評価
混合効果・反復測定モデル(Mixed effect Model Repeat Measurement)（ＭＭＲＭ）手法を利用し、次いで、試験００５及び０１５の単独療法又はアドオン療法としてのプールされた８ｍｇ／日用量の６５週間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を、「高Ｃｍａｘ」群及び「低Ｃｍａｘ」群に関して、各場合に、ＬＭＴＭを単独療法として投与されたものと対症療法（ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチン）と併用して（「アドオン」）投与されたものに分けて計算した。結果を、同じデータを示す図３ａ及び３ｂに示す。対症療法を使用した患者を、「Ａｃｈｍｅｍ」と示す。
【０２６４】
図３ａは、対症療法がＬＭＴＭ処置効果を妨げているという国際公開第２０１８／０１９８２３号における知見を強調している。単独療法とアドオンの間の平均の差は、およそ４ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位であることがわかる。
【０２６５】
図３ｂに強調されている通り、予想外にも、この低（８ｍｇ／日）用量の分析は、単独療法のＣｍａｘ高群と低群の間のおよそ２．４ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の差及びアドオン群のＣｍａｘ高群と低群の間のおよそ２．７ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の差、すなわち単独療法及びアドオン処置で見られる同じ濃度依存性の差も明らかにした。
【０２６６】
さらなる分析において、図４は、高Ｃｍａｘ群では、単独療法とアドオン療法のどちらとしても、全脳及び側頭葉萎縮が少なく、脳室拡大が少ないことを示す。予想通り、単独療法においてアドオン群より脳萎縮が少なかった。差が、大幅に多い人数の対象を有したアドオン群でのみ統計的有意性を得ることに留意すべきである。
【０２６７】
プールされた高用量群（平均２００ｍｇ／日）の対応する分析は、単独療法であれアドオンであれ、Ｃｍａｘ高群と低群の間で対応する異なる処置の効果を示さなかった（データ示さず）。
【０２６８】
実施例６−安全性及び有害事象：ＬＭＴ化合物の最低の有効用量を使用する利益
ＬＭＴＭの３つの第３相二重盲検比較試験が完了した（それぞれ軽度及び軽度から中等度のＡＤを有する対象のものが１つずつ並びにｂｖＦＴＤを有する対象のものが１つ）。ＡＤ試験の結果は公表されている(Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018)。
【０２６９】
これら３つの試験において、１８９７人の対象に、少なくとも１用量のＬＭＴＭが投与された（安全性解析対象集団［試験ＴＲｘ−２３７−００５において、１施設で参加した５人の追加のＡＤを有する対象に試験薬の用量が投与されたが、ＧＣＰ違反のため全分析から除外された］、１６７９人の対象がＡＤであり、２１８人の対象がｂｖＦＴＤであった）。これらのうち、８６０人の対象に対照が投与され（ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日、７５０人がＡＤであり、１１０人がｂｖＦＴＤであった）、１０３７人の対象に、少なくとも１用量のＬＭＴＭが１５０〜２５０ｍｇ／日のより高い用量で投与された（９２９人がＡＤであり、１０８人がｂｖＦＴＤであった）。
【０２７０】
試験参加者の平均年齢は、ＡＤの対象で７１歳（最高８９歳）、ｂｖＦＴＤの対象で６３歳（最高７９歳）であった。全体として、性別では同等な参加があり（５５％女性）、ＡＤ対象では女性が多く（５８％）、ｂｖＦＴＤ対象では男性が多かった（６３％）。ほとんどの対象が白人であった（８８％  ＡＤ及び９１％  ｂｖＦＴＤ）。ＡＤ対象のおよそ１７％にＬＭＴＭが単独療法として投与され（層別化によるのではなく、併用薬症例報告書に記録される通り［全体として、対象の８７％に、層別化されたランダム化に基づいて、ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンが投与された］）、残りの対象には、併用のＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンが投与された。他方で、ｂｖＦＴＤのほとんどの対象には、ＬＭＴＭが単独療法として投与された（７９％）。精神障害／症状はよく見られ、うつ病が全体の対象の２３％に、不安が１２％に報告された。抗うつ薬及び抗精神病薬の併用は、ｂｖＦＴＤの対象の方が（それぞれ、５０％及び２２％）、ＡＤの対象と比べて（それぞれ、３６％及び１０％）よく見られた。
【０２７１】
８ｍｇ／日の用量で投与されたＬＭＴＭと少なくとも関連する可能性があると考えられる、最もよく見られる治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＧＩ（大部分は下痢及び悪心）、泌尿生殖器（大部分は頻尿及び尿失禁）、血液系（貧血、葉酸減少、及び葉酸欠乏症）、及び神経系関連（大部分は、疲労、めまい、頭痛、激越、及び不眠）である。他のよく見られる事象は、１２か月〜１８か月の継続期間にわたりこれらの患者集団に予想される事象を表すと考えられる。
【０２７２】
試験したより高いＬＭＴＭ用量１５０〜２５０ｍｇ／日で、貧血関連ＴＥＡＥ（貧血、葉酸減少、及び葉酸欠乏症に加えてヘモグロビン減少）、胃腸の事象（嘔吐並びに下痢及び悪心に加えて体重減少のおそらくは関連する観察を含む）、及び泌尿生殖器の事象（排尿障害、尿意切迫、並びに頻尿及び尿失禁に加えて明らかな尿路感染症を含む）の発生率の用量に関連した増加があった。転倒及び神経系／精神的な事象（激越以外）の用量反応の欠如は、これらが、処置よりも対象の根源的な病態と関連することを示唆する。
【０２７３】
最もよく見られるＴＥＡＥの発生率を、以下の表ＥＸ１に用量ごとにまとめる。これは、ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日かより高い用量（１５０〜２５０ｍｇ／日）のいずれかに無作為割付された対象に２．０％以上の発生率で起こったＴＥＡＥを含む。強度が重度であったＴＥＡＥのサブセットも含まれる。分かる通り、用量にかかわらず、重度の強度で起こった事象はほとんどなかった。
【０２７４】
【表６】
2021532092.tif 000019
【０２７５】
【表７】
2021532092.tif 000020
【０２７６】
ＴＥＡＥを、関連するＭｅｄＤＲＡ(Medical Dictionary for Regulatory Activities)基本語の分類を使用してさらに分析し、潜在的に処置に関連する有害事象の発生率をより良好に推定する。用量ごとに分類された（８ｍｇ／日に対して１５０〜２５０ｍｇ／日のより高い用量）対象に関して全分類の発生率を、以下の表ＥＸ２に示す：
【０２７７】
【表８】
2021532092.tif 000021
【０２７８】
ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日で処置された対象の１０．０％以上に起こる分類には、転倒及び関連用語（２２％）、ＧＩ事象（２１％）、感染症を含む腎及び尿路の障害（１６％）、行動症状、及び貧血を示す用語（それぞれの分類で１３％）がある。
【０２７９】
これらの全て（転倒及び行動症状以外）の発生率増加には用量に関連する傾向がある。あまり見られない分類に関して、肝機能低下にも用量に関連する傾向の証拠がある。
【０２８０】
いくつかのＴＥＡＥが用量に関連するように見えるという事実は、最低の有効用量のＭＴを利用することの望ましさを明らかに示す。
【０２８１】
実施例７−他の尺度を利用した処置効果に対するＣｍａｘの効果
利用可能なデータから、Ｃｍａｘ効果は、側頭葉ＦＤＧ−ＰＥＴ低下を評価する際には見られなかった。この尺度に関して、いくつかの単独療法の利益がそのままであったものの、高用量ＬＭＴＭ（プールされた２００ｍｇ／日）が、実際には、そうでなければＬＭＴＭ単独療法で見られた利益を弱めたようであった（データ示さず）。
【０２８２】
利用可能なデータから、Ｃｍａｘ効果は、アウトカム基準：アルツハイマー病共同研究・日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）低下を評価する際には見られなかった。
【０２８３】
実施例８−ＡＤ対象集団における最適化された投与レジメンを提供する
要約すると、ＰＫモデルが、注意深くサンプリングされた第１相試験から得られたデータに基づいて開発された。この対象ごとの(per-subject)定常状態から、Ｃｍａｘを推定し、それを使用して、８ｍｇ／日用量を服用した患者を高（中央値より上）Ｃｍａｘ群及び低（中央値より下）Ｃｍａｘ群に分けた。予想外にも、高Ｃｍａｘ群と低Ｃｍａｘ群は、認知機能低下が（ＡＤＡＳ−ｃｏｇを使用して評価して）およそ２．５単位異なり、効果は単独療法群とアドオン処置群の両方に観察された。興味深いことに、高用量でＦＤＧ−ＰＥＴに関して逆の用量−反応関係の証拠があった。
【０２８４】
そのため、処置反応を２つの因子により決定する：
１  単独療法に対してアドオン処置状態
２  所与の用量に対してすら対象集団内で様々である血漿濃度。
【０２８５】
したがって、両群（単独療法及びアドオン）で、（あまり望ましくない臨床プロファイルを有する高投与量を避けながら）高Ｃｍａｘ群中の対象の比率を最大にするのに充分なレベルで投薬することに利益がある。図５は、用量ごとに高Ｃｍａｘ群内にいると予想される対象の比率を推定するものである。
【０２８６】
実例として：
４ｍｇ１日２回では、５０％の対象がＣｍａｘ閾値より上にあり、プラセボに対する予測される処置効果は６５週間にわたるおよそ５ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位である。
【０２８７】
少なくとも１６ｍｇ１日２回、又はより好ましくはおよそ２０ｍｇ／日（１０ｍｇ１日２回）では推定される比率がおよそ１００％であり、それらを利用することにより、さらに高いＡＤＡＳ−ｃｏｇ処置効果が見られ得る。
【０２８８】
そのため、図５に基づくと、４ｍｇ１日２回より高い投与レジメンが望ましい。しかし、２０ｍｇ１日２回（全体で４０ｍｇ）付近を超えることにあまり利益がない可能性があり、その理由は、そのレベルで、用量が分割されるかどうかにかかわらず、処置される対象の圧倒的多数が高Ｃｍａｘ群にあることが推定されるからである。
【０２８９】
認知に関する有利な処置効果を最大にする最低の濃度を使用したい別個の理由が少なくとも２つある。第１に、ＴＥＡＥ、最も注目すべきことにＧＩ事象、感染症を含む腎及び尿路の障害、並びに溶血性貧血が、用量に関連する形で起こった。そのため、必要であるより高い投与量を避けることは、最適な臨床プロファイルを維持するために、明らかに望ましい。第２に、高用量でＦＤＧ−ＰＥＴに逆の用量−反応関係の証拠があり、すなわち、その利益は、実際には、高用量で弱められている可能性がある。
【０２９０】
全体として、これらの新規知見は、以前に推定されていたよりわずかに高い「低用量」ＬＭＴ処置を利用することに利益があることを示し、ＬＭＴ処置が対症療法へのアドオンとして（単独療法よりも効果は低いが）使用できることをさらに示す。
【０２９１】
実施例９−ｂｖＦＴＤ対象集団における最適化された投与レジメンを提供する
行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）におけるＬＭＴＭの第３相試験の試験設計は、国際公開第２０１８／０４１７３９号の実施例３〜１０に記載されており、その実施例はそれらの結果も議論している。それらの実施例の開示は、参照により具体的に本明細書に組み込まれている。
【０２９２】
国際公開第２０１８／０４１７３９号において、既存の研究(historical studies)から予測されただろうよりも、４ｍｇ１日２回及び１００ｍｇ１日２回で認知機能低下（ＡＣＥ−Ｒを使用して評価）が少なかったと結論付けられた。これは、４ｍｇ１日２回（「対照」群）と１００ｍｇ１日２回（「実薬」群）の両方が有効性を表したとすれば、説明され得る。
【０２９３】
さらに、ＡＤ同時投薬状況及び重症度が有意な共変量であることが分かった。これらの共変量を考慮すると、ＬＭＴＭ単独に比べて、ＬＭＴＭを適応外(off-label)ＡＤ処置（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチン）と併用して服用している患者において、ＡＣＥ−Ｒの著しい利益が示された。ＦＡＱ、ＭＭＳＥ、及び側頭容積に対して方向支持的な利益(directionally supportive benefits)であるようにも見られた。
【０２９４】
上述の母集団ＰＫモデルを使用して、ｂｖＦＴＤ試験における患者の親ＭＴのＣｍａｘを推定した。上述のＡＤ試験と同様に、各用量での中央値を、患者を「高Ｃｍａｘ」群と「低Ｃｍａｘ」群に分ける閾値とした。
【０２９５】
図６は、ｂｖＦＴＤにおけるＣｍａｘ値の分布を示す。垂直の黒線は、低Ｃｍａｘ群を高Ｃｍａｘ群から分ける中央値を示す。
【０２９６】
図７は、ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を単独療法として投与されたｂｖＦＴＤ患者のＣｍａｘ群ごとの、アデンブルック認知機能検査−改訂版（ＡＣＥ−Ｒ）尺度での低下の差を示す。Ｃｍａｘ低群における低下は−１３．３±１．８であるとわかった（Kipps et al.,(2008)＝−１５．３±１．４に同等である）。しかし、Ｃｍａｘ高群における低下は、はるかに減少していた（−６．１±１．８）。全有効性分析はＭＭＲＭ手法に基づいている。
【０２９７】
３２週での低Ｃｍａｘ群と高Ｃｍａｘ群の差は４．２±２．０（ｐ＝０．０３８９）であり、５２週では７．３±２．６（ｐ＝０．００５９）であった。
【０２９８】
図８に示される通り、８ｍｇ／日のＣｍａｘ高／低群の間の非常に有意な差。２００ｍｇ／日では、実際に逆の用量−反応であるようだった。
【０２９９】
図９は、ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を単独療法として投与されたｂｖＦＴＤ患者のＣｍａｘ群ごとの機能的活動質問票（ＦＡＱ）尺度での低下の差を示す。やはり、低下は、この尺度で、高Ｃｍａｘ群においてより低かった（５２週でのＣｍａｘ低群の低下：８．３±０．９；５２週でのＣｍａｘ高群の低下：２．９±０．９；３２週での差：−３．６±１．２（ｐ＝０．００２２）；５２週での差：−５．４±１．３（ｐ＜０．０００１）。
【０３００】
図１０は、８ｍｇ／日で高Ｃｍａｘに見られるＦＡＱ利益が２００ｍｇ／日で大幅に減少していることを表す。さらに、逆の用量−反応があるので、全体的な利益が２００ｍｇ／日で減少している。
【０３０１】
図１１ａ、１１ｂ、及び１１ｃは、ｂｖＦＴＤ患者の全脳容積（ＷＢＶ）、側頭萎縮、及び側脳室容積（ＬＶＶ）の対応する変化を示す。
【０３０２】
図１１ａのＷＢＶでは、５２週でのＣｍａｘ低群の低下は−２４．５±２．６（ｃｍ３）であった。５２週でのＣｍａｘ高群の低下は−１５．３±２．５であった。５２週での差は９．２±３．５（ｐ＝０．００８９）であった。
【０３０３】
図１１ｂは、ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を単独療法として投与されたｂｖＦＴＤ患者のＣｍａｘ群ごとの、前頭側頭萎縮の進行の差を示す（５２週でのＣｍａｘ低群の低下：−２．３±０．２（ｃｍ３）；５２週でのＣｍａｘ高群の低下：−１．７±０．２；５２週での差：０．６±０．３（ｐ＝０．０２４７））。
【０３０４】
図１１ｃ  ＬＭＴＭ  ８ｍｇ／日を単独療法として投与された患者のＣｍａｘ群ごとの、脳室拡張の差（５２週でのＣｍａｘ低群の増加：８．３±０．８（ｃｍ３）；５２週でのＣｍａｘ高群の増加：５．０±０．８；５２週での差：−３．３±１．１（ｐ＝０．００２７））。
【０３０５】
興味深いことに、ＡＣＥ−Ｒにおいて、やはり、高用量、２００ｍｇ／日に逆の用量−反応があった。
【０３０６】
国際公開第２０１８／０４１７３９号で結論付けられた通り、このさらなる分析は、３剤併用療法(triple therapy)（ＭＴ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びメマンチン）が潜在的に利益を与えている対症療法との併用からの追加の利益を確認した。併用療法では、群が小さく、そのため推定値のエラーバーが大きかった（データ示さず）ことを鑑みると、Ｃｍａｘを超えることの（ＡＣＥ−Ｒ及びＦＡＱに関連した）利益は確認できなかった。さらに、同じデータは、対症療法の追加が、高用量の悪化（逆の用量反応）を、少なくともこれらの尺度に関連して克服する（データ示さず）ことを示した。Ｃｍａｘに関する有意なＭＲＩの容積に関する利益は、アドオン療法として最も良好に見られた（データ示さず）。
【０３０７】
これらの結果により、ｂｖＦＴＤにおける認知機能に関する８ｍｇ／日単独療法の、ＡＤに見られたものに類似の濃度−反応関係が確認された。ｂｖＦＴＤにおける機能的ＦＡＱ尺度での８ｍｇ／日単独療法の濃度−反応関係及び高用量単独療法の逆の用量−反応（すなわち２００ｍｇ／日は８ｍｇ／日より悪かった）もあった。
【０３０８】
全体として、高Ｃｍａｘを確実にするレジメンにおいて投与された低用量（例えば、およそ２０ｍｇ／日（１０ｍｇ１日２回））は、ｂｖＦＴＤの最適な単独療法処置であるようである。
【０３０９】
しかし、先に見られた通り、そしてＡＤとは対照的に、対症療法との併用で追加の利益があり、それは特に低Ｃｍａｘ群に見られ得る。
【０３１０】
これらの因子に照らして、１つのレジメンは、８ｍｇ／日でのＬＭＴＸ単独療法で始まり、次いで用量をおよそ２０ｍｇ／日に増加させ得るが、疾患が進行するにつれてｂｖＦＴＤにおけるＡＤ対症療法を加える可能性がある。
【０３１１】
実施例１０−ＡＤ対象集団における最適化された投与レジメンに関するさらなる分析
統計分析の実施を可能とする、より情報を与える手法は、８ｍｇ／日の用量でＬＭＴＭを投与された患者を、第１日の第１の投与の後に検証済みの定量限界より低い血漿レベルを有する３５％の患者に相当する（０．２〜１０ｎｇ／ｍｌ；Ｎ＝２０８）最低３５％の患者の上限を画定する閾値を使用してＣｍａｘ，ｓｓに基づいて分類することである。その閾値は０．３７３ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０３１２】
残りの６５％を、同等なサイズの３つのＣｍａｘ，ｓｓ群に分類して（Ｎは１群あたりおよそ１２８）、濃度−反応関係をよりよく視覚化できるようにした。より高い用量を用量ごとに分類した（１群あたりＮ＝１８７〜３２９）。これらの群並びに高い用量における血漿曝露のモデルに基づく推定値を、以下の表ＥＸ３に示す：
【０３１３】
【表９】
2021532092.tif 000022
【０３１４】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ２３、ＬＶＶ、及びＷＢＶの変化の最小二乗平均及び標準誤差推定値は、ＬＭＴＭを８ｍｇ／日の用量で投与された患者のＣｍａｘ，ｓｓ分類の関数としての明らかな濃度−反応を示す（図１３）。アウトカムが、１５０〜２５０ｍｇ／日の範囲の用量と関連した高曝露レベルで悪くなる全般的な傾向があり、二相性の用量−反応の存在を暗示している。
【０３１５】
実施例１１−ＡＤ対象集団における最適化された投与レジメンに関連した０．３９３ｎｇ／ｍｌの臨界治療的Ｃｍａｘ，ｓｓ閾値に基づく分析
０．３７３ｎｇ／ｍｌの閾値による患者の分割に基づくと、８ｍｇ／日用量を投与された患者の処置の差は−３．４ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位である（以下の表ＥＸ４参照；およそ２〜３ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位を示す中央値折半に関する実施例８参照）：
【０３１６】
【表１０】
2021532092.tif 000023
【０３１７】
０．３７３ｎｇ／ｍＬの閾値の上又は下のＣｍａｘ，ｓｓごとの、６５週間にわたる対応する縦方向トラジェクトリー(longitudinal trajectories)を図１４に示す。
【０３１８】
８ｍｇ／日を投与された患者の６５％のみが、有意な処置有用性のために要される閾値より高い血漿濃度を有するので、１００％の患者が治療域内の血漿レベルを有すると予想される最小の用量を決定することが望ましい。大規模な利用可能なデータセットに観察される集団の変動性を考えると、１日１回（ＱＤ）及び１日２回（ＢＩＤ）投薬レジームごとにＣｍａｘ，ｓｓ（０．３９３ｎｇ／ｍｌ）及びＣａｖｅ，ｓｓ（０．２２３ｎｇ／ｍｌ）の臨界治療的閾値より上にいる患者の予想されるパーセンテージを推定することが可能であった。図１５においてわかる通り、基準か投薬レジームのいずれかを使用して、ＬＭＴＭは、１００％の患者が治療域内の血漿レベルを有するには少なくとも１６ｍｇ／日の用量で投与される必要がある。
【０３１９】
実施例１２−単独療法とアドオン療法の間の識別子の組込み
さらなる検討事項は、患者が、ＬＭＴＭを単独で投与されるか、認可されたＡＤの処置（ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチン）と併用して投与されるかである。８ｍｇ／日用量を投与された患者を、これらの薬物との同時投薬状態によりさらに調査した。以下の表ＥＸ５に見られる通り、０．３７３ｎｇ／ｍｌの閾値より下の定常状態血漿レベルを有する患者と、それより上の定常状態血漿レベルを有する患者との差は、ＬＭＴＭが単独療法として服用されるかアドオン療法として服用されるかにかかわらず、認知（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）及び脳萎縮（ＬＶＶ及びＷＢＶ）評価項目で統計的有意性に達する。
【０３２０】
【表１１】
2021532092.tif 000024
【０３２１】
６５週間にわたる対応する縦方向トラジェクトリーを、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ２３、ＬＶＶ、及びＷＢＶに関して以下で図１６に示す。
【０３２２】
実施例１３−ＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１低下に対する血漿濃度の分析
６５週間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇ低下のさらなる分析を、６５週間にわたる予想される処置反応のための最小及び最大の血漿濃度を推定するために、改変された形態のヒルの式(Wagner, 1968)を使用して実施した。ヒルの式を、非協同性の仮定の下に適用し、データの目視検査に基づき０．２９ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ，ｓｓ濃度で無効化レベルを１１単位とする強制された全体的なゼロ(imposed overall zero)値を使用した。異なる限界値の使用は、意味があるように結果を変化させなかった。さらに、線形項を加えて、１５０〜２５０ｍｇ／日の範囲の用量のデータを使用して、高濃度で起こっている傾向がモデルに含まれるようにした。拡張されたヒルの式を、以下の形でデータに適用した：
パラメーターの変化＝Ｅｍｉｎ−（Ｅｍａｘ＊（［Ｃ］−０．２９））／（ＥＣ５０＋（［Ｃ］−０．２９））＋（Ａ＊（［Ｃ］−０．２９））
式中、Ｅｍｉｎは強制されたゼロ値であり、Ｅｍａｘは、標準的なヒルの式中で仮定される最大の処置効果であり、ＥＣ５０は処置効果が標準的なヒルの式において仮定される最大の５０％であるＣｍａｘ，ｓｓであり、Ａは、潜在的な二相性の反応を考慮するために、モデルにより推定されるさらなる線形項である。Ｃｍａｘ，ｓｓを、線形モデルを８、１５０、２００、及び２５０ｍｇ／日用量での平均血漿濃度にフィットさせることにより得られた関係を使用して、等価な平均用量推定値としても表した：
用量推定値（ｍｇ／日）＝０．０４５＊Ｃｍａｘ，ｓｓ＋０．０１６。
【０３２３】
図１７からわかる通り、単独又は対症療法との併用で服用されたＬＭＴＭの全体的な二相性の濃度−反応がある。処置反応が最高であると推定される用量範囲は２０〜６０ｍｇ／日である。
【０３２４】
単独療法と比較すると、ＬＭＴＭが対症療法と併用されている場合、推定される最大の処置は約４  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位減少する。さらなる効果は、半数最大処置反応に要するＣｍａｘ，ｓｓ濃度の、０．３２±０．０１ｎｇ／ｍｌから０．４０±０．０５ｎｇ／ｍｌへの右方向へのシフトである。
【０３２５】
血漿濃度及び同時投薬状態の効果が相加的であることは明らかだろう。これにより、８ｍｇ／日用量を単独療法として投与され、０．３７３ｎｇ／ｍｌの閾値を超える血漿レベルを有する患者と、同じ用量を対症療法と併用して投与され、この閾値より低い血漿レベルを有する患者と比較する処置有用性の全体的な推定が可能となる。図１７からわかる通り、後者の群は、最小の測定可能な処置反応に最も接近する。この分析は、薬物の治療的血漿レベルを有する患者における、単独療法としての８ｍｇ／日用量の処置効果が、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ２３、ＬＶＶ、及びＷＢＶの対応する処置効果と共に、−７．５３（ＣＩ  −９．９３−−５．１３、ｐ＜０．０００１）ＡＤＡＳ−ｃｏｇ１１単位であることを示す（以下の表ＥＸ６）：
【０３２６】
【表１２】
2021532092.tif 000025
【０３２７】
実施例１４−投薬レジメンに関連する単独療法対アドオン療法に関する知見の意味
前記から明らかである通り、ＬＭＴＭが対症療法と併用される場合ＬＭＴＭの最大効果の減少がある。しかし、これが、対症療法薬による慢性の事前処置を背景として患者にＬＭＴＭが投与された状況に関連していることに留意すべきである。この機序は、充分に特性化されているタウ遺伝子導入マウスモデルでの一連の実験において解明された。これらの動物がコリンエステラーゼ阻害剤（リバスチグミン）により慢性的に治療されている場合、ＬＭＴＭが単独で投与される場合に見られるほとんど全ての神経生物学的効果は減少するか又は完全になくなり、空間学習記憶に対するＬＭＴＭの有益な効果がなくなる。同様にメマンチンによる事前処置は、空間学習記憶に対する効果をなくした（結果示さず）。
【０３２８】
機序は、対症療法薬の活性化効果に対抗する、脳内の多くのシナプス及び神経伝達物質系に影響を与える全身性の恒常的なダウンレギュレーションであるようである。そのため、ＬＭＴＭにより引き起こされた効果は、脳が既に対症療法による以前の慢性の刺激を受けている場合、動的な下向き調節を受ける。
【０３２９】
実施例１５−ＦＴＤ対象集団における最適化された投与レジメンの提供に関するさらなる分析
最低の３５％群（第１日の検証済み定量限界より下の血漿レベルを有する患者のパーセンテージに相当する）の上限を画定するカットオフは、ｂｖＦＴＤ集団では０．３４６ｎｇ／ｍｌであった。
【０３３０】
ＡＤに関して（実施例１０参照）、８ｍｇ／日用量で第１日の血漿レベルが検証済み定量化範囲内にある残りを、およそ等しい人数の３群に分けた（それぞれ２２％；以下の表ＥＸ７参照）。
【０３３１】
【表１３】
2021532092.tif 000026
【０３３２】
ＭＲＩによる脳萎縮（前頭側頭容積、側脳室容積、全脳容積）の進行の尺度に類似の濃度−反応関係がある。これを図１８に示す。
【０３３３】
薬物への最低の全身曝露を有する患者の群をプラセボの代理として使用した、代わりの有効性分析を実施した。これらを、以下の表ＥＸ８に示し、図１９に表す。
【０３３４】
実施例１６−アウトカムに対する血漿濃度における機会(chance)の分析
上記図１８からわかる通り、全アウトカムで、処置効果は２００ｍｇ／日の高用量で悪く、ｂｖＦＴＤにおける二相性の濃度−反応関係を意味する。
【０３３５】
ＡＤに関して、拡張されたヒルの式を、非協同性の仮定の下に適用し、データの目視検査に基づき０．２９ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ，ｓｓ濃度で、無効果レベルを、−１２ＡＣＥ−Ｒ単位、８ＦＡＱ単位、又は全脳容積では−３０ｃｍ３とした強制された全体的なゼロ値を使用した。異なる限界値の使用は、意味があるように結果を変化させなかった。さらに、線形項を加えて、２００ｍｇ／日用量で起こる平均低下を使用して、高濃度で起こっている傾向がモデルに含まれるようにした。
【０３３６】
拡張されたヒルの式は、５２週間にわたるＡＣＥ−Ｒ、ＦＡＱ、及び全脳容積の変化の平均濃度−反応に、頑強なフィットを与えた。全アウトカムに適合するモデルは、処置反応に要する下限血漿濃度が８ｍｇ／日用量を投与された患者において０．２９ｎｇ／ｍｌであるという仮定と一致する。２００ｍｇ／日用量を投与された患者の全脳容積データを３つの下位群に分けること（図２０）により、処置効果が失われる最大の限界濃度、すなわち１３．５７ｎｇ／ｍｌ（３０１ｍｇ／日の予測された用量に相当）を推定することが可能であった。
【０３３７】
【表１４】
2021532092.tif 000027
【０３３８】
背景技術の考察についての参考文献
Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psych Psych-gerich Med 1907; 64: 146-8 [German].
Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2015: The global impact of dementia, an analysis of prevalence, incidence, cost and trends. World Alzheimer Report 2015.
Arriagada PW, Growdon JH, Hedley-White ET, Hyman BT. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology 1992; 42: 631-9.
Baddeley T, C., McCaffrey J, Storey JMD, et al. Complex disposition of methylthioninium redox forms determines efficacy in tau aggregation inhibitor therapy for Alzheimer’s disease. J Pharmacol Exptl Therapeutics 2015; 352: 110-8.
Braak H, Del Tredici K. The pathological process underlying Alzheimer’s disease in individuals under thirty. Acta Neuropathol 2011; 121: 171-81.
Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, et al. Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer’s disease. Science Transl Med 2016; 8: 338ra66.
DiSanto AR, Wagner JG. Pharmacokinetics of highly ionized drugs. II. Methylene blue - absorption, metabolism, and excretion in man and dog after oral administration. J Pharmaceut Sci 1972; 61: 1086-90.
Geerts H, Spiros A, Roberts P, Carr R. A strategy for developing new treatment paradigms for neuropsychiatric and neurocognitive symptoms in Alzheimer's disease. Front Pharmacol 2013; 4: 47.
Giannakopoulos P, Herrmann FR, Bussiere T, et al. Tangle and neuron numbers, but not amyloid load, predict cognitive status in Alzheimer's disease. Neurology 2003; 60: 1495-500.
Harrington CR, Storey JMD, Clunas S, et al. Cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregation inhibitors for treatment of Alzheimer's disease. J Biol Chem 2015; 290: 10862-75.
Huang Y, Mucke L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. Cell 2012; 148: 1204-22.
Josephs KA, Whitwell JL, Ahmed Z, et al. b-Amyloid burden is not associated with rates of brain atrophy. Ann Neurol 2008; 63: 204-12.
Lai RYK, Harrington CR, Wischik CM. Absence of a role for phosphorylation in the tau pathology of Alzheimer’s disease. Biomolecules 2016; 6: 19.
Maruyama M, Shimada H, Suhara T, et al. Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls. Neuron 2013; 79: 1094-108.
May JM, Qu Z-c, Cobb CE. Reduction and uptake of methylene blue by human erythrocytes. Am J Physiol - Cell Physiol 2004; 286: C1390-C8.
Melis V, Magbagbeolu M, Rickard JE, et al. Effects of oxidized and reduced forms of methylthioninium in two transgenic mouse tauopathy models. Behav Pharmacol 2015; 26: 353-68.
Mukaetova-Ladinska EB, Garcia-Sierra F, Hurt J, et al. Staging of cytoskeletal and b-amyloid changes in human isocortex reveals biphasic synaptic protein response during progression of Alzheimer’s disease. Am J Pathol 2000; 157: 623-36.
Mullane K, Williams M. Alzheimer's therapeutics: Continued clinical failures question the validity of the amyloid hypothesis-but what lies beyond? Biochem Pharmacol 2013; 85: 289-305.
Peter C, Hongwan D, Kupfer A, Lauterburg BH. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 247-50.
Schneider A, Biernat J, von Bergen M, Mandelkow E, Mandelkow E-M. Phosphorylation that detaches tau protein from microtubules (Ser262, Ser214) also protects it against aggregation into Alzheimer paired helical filaments. Biochemistry 1999; 38: 3549-58.
Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, et al. Defeating Alzheimer's disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol 2016; 15: 455-532.
Wischik CM, Crowther RA, Stewart M, Roth M. Subunit structure of paired helical filaments in Alzheimer's disease. J Cell Biol 1985; 100: 1905-12.
Wischik CM, Edwards PC, Lai RYK, et al. Quantitative analysis of tau protein in paired helical filament preparations: implications for the role of tau protein phosphorylation in PHF assembly in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1995; 16: 409-31.
Wischik CM, Edwards PC, Lai RYK, Roth M, Harrington CR. Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 11213-8.
Wischik CM, Harrington CR, Storey JMD. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol 2014; 88: 529-39.
Wischik CM, Novak M, Edwards PC, Klug A, Tichelaar W, Crowther RA. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4884-8.
Wischik CM, Novak M, Thogersen HC, et al. Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4506-10.
Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau aggregation inhibitor therapy: an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease. J Alzheimer's Dis 2015; 44: 705-20. 
Wischik CM, Wischik DJ, Storey JMD, Harrington CR. Rationale for tau aggregation inhibitor therapy in Alzheimer's disease and other tauopathies. In: Martinez A, ed. Emerging drugs and targets for Alzheimer's disease Volume 1: Beta-amyloid, tau protein and glucose metabolism. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2010: 210-32.
【０３３９】
タンパク質凝集の疾患に関わるタンパク質についての参考文献
Abrahamson, M., Jonsdottir, S., Olafsson, I. & Grubb, A. (1992) Hereditary cystatin C amyloid angiopathy identification of the disease-causing mutation and specific diagnosis by polymerase chain reaction based analysis. Human Genetics 89, 377-380.
Andersen, P. (2006) Amyotrophic lateral sclerosis associated with mutations in the CuZn superoxide dismutase gene. Current Neurology and Neuroscience Reports 6, 37-46.
Arai, T., Hasegawa, M., Nonoka, T., Kametani, F., Yamashita, M., Hosokawa, M., Niizato, K., Tsuchiya, K., Kobayashi, Z., Ikeda, K., Yoshida, M., Onaya, M., Fujishiro, H. & Akiyama, H. (2010) Phosphorylated and cleaved TDP-43 in ALS, FTLD and other neurodegenerative disorders and in cellular models of TDP-43 proteinopathy. Neuropathology 30, 170-181.
Askanas, V., Engel, W.K. & Nogalska, A. (2009) Inclusion body myositis: a degenerative muscle disease associated with intra-muscle fiber multi-protein aggregates, proteasome inhibition, endoplasmic reticulum stress and decreased lysosomal degradation. Brain Pathology 19, 493-506.
Barmada, S.J., Skibinski, G., Korb, E., Rao, E.J., Wu, J.Y. & Finkbeiner, S. (2010) Cytoplasmic mislocalization of TDP-43 is toxic to neurons and enhanced by a mutation associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neuroscience 30, 639-649.
Blair, I.P., Williams, K.L., Warraich, S.T., Durnall, J.C., Thoeng, A.D., Manavis, J., Blumbergs, P.C., Vucic, S., Kiernan, M.C. & Nicholson, G.A. (2010) FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, pathological, neurophysiological and genetic analysis. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 81, 639-645.
Booth, D.R., Sunde, M., Bellotti, V., Robinson, C.V., Hutchinson, W.L., Fraser, P.E., Hawkins, P.N., Dobson, C.M., Radford, S.E., Blake, C.C.F. & Pepys, M.B. (1997) Instability, unfolding and aggregation of human lysozyme variants underlying amyloid fibrillogenesis. Nature 385, 787-793.
Byrne, S., Walsh, C., Lynch, C., Bede, P., Elamin, M., Kenna, K., McLaughlin, R. & Hardiman, O. (2011) Rate of familial amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 82, 623-627.
Carrell, R.W. & Gooptu, B. (1998) Conformational changes and disease - serpins, prions and Alzheimer's. Current Opinion in Structural Biology 8, 799-809.
Chen-Plotkin, A.S., Lee, V.M.Y. & Trojanowski, J.Q. (2010) TAR DNA-binding protein 43 in neurodegenerative disease. Nature Reviews Neurology 6, 211-220.
Chiti, F., Webster, P., Taddei, N., Clark, A., Stafani, M., Ramponi, G. & Dobson, C. (1999) Designing conditions for in vitro formation of amyloid protofilaments and fibrils. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 96, 3590-3594.
Cox, L.E., Ferraiuolo, L., Goodall, E.F., Heath, P.R., Higginbottom, A., Mortiboys, H., Hollinger, H.C., Hartley, J.A., Brockington, A., Burness, C.E., Morrison, K.E., Wharton, S.B., Grierson, A.J., Ince, P.G., Kirby, J. & Shaw, P.J. (2010) Mutations in CHMP2B in lower motor neuron predominant amyotrophic lateral sclerosis (ALS). PLOS One 5, e9872.
Czech, C., Tremp, G. & Pradier, L. (2000) Presenilins and Alzheimer's disease: biological functions and pathogenic mechanisms. Progress in Neurobiology 60, 363-384.
Davis, R.L., Shrimpton, A.E., Holohan, P.D., Bradshaw, C., Feiglin, D., Collins, G.H., Sonderegger, P., Kinter, J., Becker, L.M., Lacbawan, F., Krasnewich, D., Muenke, M., Lawrence, D.A., Yerby, M.S., Shaw, C.-M., Gooptu, B., Elliott, P.R., Finch, J.T., Carrell, R.W. & Lomas, D.A. (1999) Familial dementia caused by polymerization of mutant neuroserpin. Nature 401, 376-379.
DiFiglia, M., Sapp, E., Chase, K.O., Davies, S.W., Bates, G.P., Vonsattel, J.P. & Aronin, N. (1997) Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 277, 1990-1993.
Dische, F.E., Wernstedt, C., Westermark, G.T., Westermark, P., Pepys, M.B., Rennie, J.A., Gilbey, S.G. & Watkins, P.J. (1988) Insulin as an amyloid-fibril protein at sites of repeated insulin injections in a diabetic patient. Diabetologia 31, 158-161.
Elden, A.C., Kim, H.-J., Hart, M.P., Chen-Plotkin, A.S., Johnson, B.S., Fang, X., Armakola, M., Geser, F., Greene, R., Lu, M.M., Padmanabhan, A., Clay-Falcone, D., McCluskey, L., Elman, L., Juhr, D., Gruber, P.J., Rub, U., Auburger, G., Trojanowski, J.Q., Lee, V.M.Y., Van Deerlin, V.M., Bonini, N.M. & Gitler, A.D. (2010) Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. Nature 466, 1069-1075.
Finsterer, J (2009) Mitochondrial disorders, cognitive impairment and dementia. J. Neurol. Sci. 283:143-148
Gasset, M., Bladwin, M.A., Lloyd, D.H., abriel, J.-M., Holtzman, D.M., Cohen, F.E., Fletterick, R. & Prusiner, S.B. (1992) Predicted a-helical region of the prion protein when synthesized as peptides form amyloid. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 89, 10940-10944.
Gendron, T.F., Josephs, K.A. & Petrucelli, L. (2010) Review: Transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43): mechanisms of neurodegeneration. Neuropathology and Applied Neurobiology 36, 97-112.
Geser, F., Lee, V.M.-Y. & Trojanowski, J.Q. (2010) Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration: A spectrum of TDP-43 proteinopathies. Neuropathology 30, 103-112.
Gitcho, M.A., Baloh, R.H., Chakraverty, S., Mayo, K., Norton, J.B., Levitch, D., Hatanpaa, K.J., White, C.L., III, Bigio, E.H., Caselli, R., Baker, M., Al-Lozi, M.T., Morris, J.C., Pestronk, A., Rademakers, R., Goate, A.M. & Cairns, N.J. (2008) TDP-43 A315T mutation in familial motor neuron disease. Annals of Neurology 63, 535-538.
Glenner, G.G. & Wong, C.W. (1984) Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterisation of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and Biophysical Research Communications 120, 885-890.
Goate, A., Chartier-Harlin, M.-C., Mullan, M., Brown, J., Crawford, F., Fidani, L., Giuffra, L., Haynes, A., Irving, N., James, L., Mant, R., Newton, P., Rooke, K., Roques, P., Talbot, C., Pericak-Vance, M., Roses, A., Williamson, R., Rossor, M., Owen, M. & Hardy, J. (1991) Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature 349, 704-706.
Gorevic, P.D., Casey, T.T., Stone, W.J., DiRaimondo, C.R., Prelli, F.C. & Frangione, B. (1985) b-2 Microglobulin is an amyloidogenic protein in man. Journal of Clinical Investigation 76, 2425-2429.
Gustavsson, A., Engstrom, U. & Westermark, P. (1991) Normal transthyretin and synthetic transthyretin fragments form amyloid-like fibrils in vitro. Biochemical and Biophysical Research Communications 175, 1159-1164.
Higashi, S., Tsuchiya, Y., Araki, T., Wada, K. & Kabuta, T. (2010) TDP-43 physically interacts with amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant CuZn superoxide dismutase. Neurochemistry International 57, 906-913.
Hutton, M., Lendon, C., Rizzu, P., Baker, M., Froelich, S., Houlden, H., Pickering-Brown, S., Chakraverty, S., Isaacs, A., Grover, A., Hackett, J., Adamson, J., Lincoln, S., Dickson, D., Davies, P., Petersen, R.C., Stevens, M., de Graaf, E., Wauters, E., van Baren, J., Hillebrand, M., Joosse, M., Kwon, J.M., Nowotny, P., Che, L.K., Norton, J., Morris, J.C., Reed, L.A., Trojanowski, J.Q., Basun, H., Lannfelt, L., Neystat, M., Fahn, S., Dark, F., Tannenberg, T., Dodd, P.R., Hayward, N., Kwok, J.B.J., Schofield, P.R., Andreadis, A., Snowden, J., Craufurd, D., Neary, D., Owen, F., Oostra, B.A., Hardy, J., Goate, A., van Swieten, J., Mann, D., Lynch, T. & Heutink, P. (1998) Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 393, 702-705.
Igaz, L.M., Kwong, L.K., Chen-Plotkin, A., Winton, M.J., Unger, T.L., Xu, Y., Neumann, M., Trojanowski, J.Q. & Lee, V.M.Y. (2009) Expression of TDP-43 C-terminal fragments in vitro recapitulates pathological features of TDP-43 proteinopathies. Journal of Biological Chemistry 284, 8516-8524.
Jinwal, UK, Miyata, Y, Koren, J, III, Jones, JR, Trotter, JH et al. (2009) Chemical manipulation of Hsp70 ATPase activity regulates tau stability. J. Neurosci. 29:12079-12088
Johansson, B., Wernstedt, C. & Westermark, P. (1987) Atrial natriuretic peptide deposited as atrial amyloid fibrils. Biochemical and Biophysical Research Communications 148, 1087-1092.
Johnson, B.S., McCaffery, J.M., Lindquist, S. & Gitler, A.D. (2008) A yeast TDP-43 proteinopathy model: Exploring the molecular determinants of TDP-43 aggregation and cellular toxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences 105, 6439-6444.
Johnson, B.S., Snead, D., Lee, J.J., McCaffery, J.M., Shorter, J. & Gitler, A.D. (2009) TDP-43 is intrinsically aggregation-prone, and amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations accelerate aggregation and increase toxicity. Journal of Biological Chemistry 284, 20329-20339.
Johnson, J.O., Mandrioli, J., Benatar, M., Abramzon, Y., Van Deerlin, V.M., Trojanowski, J.Q., Gibbs, J.R., Brunetti, M., Gronka, S., Wuu, J., Ding, J., McCluskey, L., Martinez-Lage, M., Falcone, D., Hernandez, D.G., Arepalli, S., Chong, S., Schymick, J.C., Rothstein, J., Landi, F., Wang, Y.-D., Calvo, A., Mora, G., Sabatelli, M., Monsurro, M.R., Battistini, S., Salvi, F., Spataro, R., Sola, P., Borghero, G., Galassi, G., Scholz, S.W., Taylor, J.P., Restagno, G., Chio, A. & Traynor, B.J. (2010) Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron 68, 857-864.
Kabashi, E., Lin, L., Tradewell, M.L., Dion, P.A., Bercier, V., Bourgouin, P., Rochefort, D., Bel Hadj, S., Durham, H.D., Velde, C.V., Rouleau, G.A. & Drapeau, P. (2010) Gain and loss of function of ALS-related mutations of TARDBP (TDP-43) cause motor deficits in vivo. Human Molecular Genetics 19, 671-683.
Kabashi, E., Valdmanis, P.N., Dion, P., Spiegelman, D., McConkey, B.J., Velde, C.V., Bouchard, J.-P., Lacomblez, L., Pochigaeva, K., Salachas, F., Pradat, P.-F., Camu, W., Meininger, V., Dupre, N. & Rouleau, G.A. (2008) TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature Genetics 40, 572-574.
Ling, S.-C., Albuquerque, C.P., Han, J.S., Lagier-Tourenne, C., Tokunaga, S., Zhou, H. & Cleveland, D.W. (2010) ALS-associated mutations in TDP-43 increase its stability and promote TDP-43 complexes with FUS/TLS. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 13318-13323.
Lomas, D.A., Evans, D.L., Finch, J.T. & Carrell, R.W. (1992) The mechanism of Z a1-antitrypsin accumulation in the liver. Nature 357, 605-607.
Love, S., Bridges, L.R. & Case, C.P. (1995) Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C. Brain 118, 119-129.
Mackenzie, I.R.A., Bigio, E.H., Ince, P.G., Geser, F., Neumann, M., Cairns, N.J., Kwong, L.K., Forman, M.S., Ravits, J., Stewart, H., Eisen, A., McClusky, L., Kretzschmar, H.A., Monoranu, C.M., Highley, J.R., Kirby, J., Siddique, T., Shaw, P.J., Lee, V.M.Y. & Trojanowski, J.Q. (2007) Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations. Annals of Neurology 61, 427-434.
Mackenzie, I.R.A., Rademakers, R. & Neumann, M. (2010) TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. The Lancet Neurology 9, 995-1007.
Maury, C.P. & Baumann, M. (1990) Isolation and characterization of cardiac amyloid in familial amyloid polyneuropathy type IV (Finnish): relation of the amyloid protein to variant gelsolin. Biochimica et Biophysica Acta 1096, 84-86.
Neary, D., Snowden, J.S., Gustafson, L., Passant, U., Stuss, D., Black, S., Freedman, M., Kertesz, A., Robert, P.H., Albert, M., Boone, K., Miller, B.L., Cummings, J. & Benson, D.F. (1998) Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 51, 1546-1554.
Neumann, M. (2009) Molecular neuropathology of TDP-43 proteinopathies. International Journal of Molecular Sciences 10, 232-246.
Neumann, M., Sampathu, D.M., Kwong, L.K., Truax, A.C., Micsenyi, M.C., Chou, T.T., Bruce, J., Schuck, T., Grossman, M., Clark, C.M., McCluskey, L.F., Miller, B.L., Masliah, E., Mackenzie, I.R., Feldman, H., Feiden, W., Kretzschmar, H.A., Trojanowski, J.Q. & Lee, V.M.Y. (2006) Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 314, 130-133.
Nonaka, T., Kametani, F., Arai, T., Akiyama, H. & Hasegawa, M. (2009) Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43. Human Molecular Genetics 18, 3353-3364.
Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., Zhao, H.-Z., Karsten, S.L. & Neufeld, E.F. (2009) Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences 106, 8332-8337.
Orr, H.T. & Zoghbi, H.Y. (2007) Trinucleotide repeat disorders. Annual Review of Neuroscience 30, 575-621.
Paulson, H.L. (1999) Human genetics '99: trinucleotide repeats. American Journal of Human Genetics 64, 339-345.
Pepys, M.B., Hawkins, P.N., Booth, D.R., Vigushin, D.M., Tennent, G.A., Soutar, A.K., Totty, N., Nguyen, O., Blake, C.C.F., Terry, C.J., Feest, T.G., Zalin, A.M. & Hsuan, J.J. (1993) Human lysozyme gene mutations cause hereditary systemic amyloidosis. Nature 362, 553-557.
Polymeropoulos, M.H., Lavedan, C., Leroy, E., Ide, S.E., Dehejia, A., Dutra, A., Pike, B., Root, H., Rubenstein, J., Boyer, R., Stenroos, E.S., Chandrasekharappa, S., Athanassiadou, A., Papaetropoulos, T., Johnson, W.G., Lazzarini, A.M., Duvoisin, R.C., Di Iorio, G., Golbe, L.I. & Nussbaum, R.L. (1997) Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 276, 2045-2047.
Prusiner, S.B., Scott, M.R., DeArmond, S.J. & Cohen, F.E. (1998) Prion protein biology. Cell 93, 337-348.
Seetharaman, S.V., Prudencio, M., Karch, C., Holloway, S.P., Borchelt, D.R. & Hart, P.J. (2009) Immature copper-zinc superoxide dismutase and familial amyotrophic lateral sclerosis. Experimental Biology and Medicine 234, 1140-1154.
Seilhean, D., Cazeneuve, C., Thuries, V., Russaouen, O., Millecamps, S., Salachas, F., Meininger, V., LeGuern, E. & Duyckaerts, C. (2009) Accumulation of TDP-43 and α-actin in an amyotrophic lateral sclerosis patient with the K17I ANG mutation Acta Neuropathologica 118, 561-573.
Shibata, N., Hirano, A., Kobayashi, M., Siddique, T., Deng, H.X., Hung, W.Y., Kato, T. & Asayama, K. (1996) Intense superoxide dismutase-1 immunoreactivity in intracytoplasmic hyaline inclusions of familial amyotrophic lateral sclerosis with posterior column involvement. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 55, 481-490.
Sletten, K., Westermark, P. & Natvig, J.B. (1976) Characterization of amyloid fibril proteins from medullary carcinoma of the thyroid. Journal of Experimental Medicine 143, 993-998.
Spillantini, M.G., Crowther, R.A., Jakes, R., Hasegawa, M. & Goedert, M. (1998) a-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 95, 6469-6473.
Sreedharan, J., Blair, I.P., Tripathi, V.B., Hu, X., Vance, C., Rogelj, B., Ackerley, S., Durnall, J.C., Williams, K.L., Buratti, E., Baralle, F., de Belleroche, J., Mitchell, J.D., Leigh, P.N., Al-Chalabi, A., Miller, C.C., Nicholson, G. & Shaw, C.E. (2008) TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 319, 1668-1672.
Uemichi, T., Liuepnicks, J.j. & Benson, M.D. (1994) Hereditary renal amyloidosis with a novel variant fibrinogen. Journal of Clinical Investigation 93, 731-736.
van Bebber, F., Paquet, D., Hruscha, A., Schmid, B. & Haass, C. (2010) Methylene blue fails to inhibit Tau and polyglutamine protein dependent toxicity in zebrafish. Neurobiology of Disease 39, 265-271.
Vance, C., Rogelj, B., Hortobagyi, T., De Vos, K.J., Nishimura, A.L., Sreedharan, J., Hu, X., Smith, B., Ruddy, D., Wright, P., Ganesalingam, J., Williams, K.L., Tripathi, V., Al-Saraj, S., Al-Chalabi, A., Leigh, P.N., Blair, I.P., Nicholson, G., de Belleroche, J., Gallo, J.-M., Miller, C.C. & Shaw, C.E. (2009) Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 323, 1208-1211.
Westermark, P., Engstrom, U., Johnson, K.H., Westermark, G.T. & Betsholtz, C. (1990) Islet amyloid polypeptide: pinpointing amino acid residues linked to amyloid fibril formation. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 87, 5036-5040.
Westermark, P., Johnson, K.H. & Pitkanen, P. (1985) Systemic amyloidosis: A review with emphasis on pathogenesis. Applied Physiology 3, 55-68.
Westermark, P., Johnson, K.H., O'Brien, T.D. & Betsholtz, C. (1992) Islet amyloid polypeptide - a novel controversy in diabetes research. Diabetologia 35, 297-303.
Wijesekera, L. & Leigh, P.N. (2009) Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 4, 3.
Wischik, C.M., Novak, M., Thogersen, H.C., Edwards, P.C., Runswick, M.J., Jakes, R., Walker, J.E., Milstein, C., M., R. & Klug, A. (1988) Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 85, 4506-4510.
Yamashita, M., Nonaka, T., Arai, T., Kametani, F., Buchman, V.L., Ninkina, N., Bachurin, S.O., Akiyama, H., Goedert, M. & Hasegawa, M. (2009) Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. FEBS Letters 583, 2419-2424.
Zhang, Y.-J., Xu, Y.-F., Cook, C., Gendron, T.F., Roettges, P., Link, C.D., Lin, W.-L., Tong, J., Castanedes-Casey, M., Ash, P., Gass, J., Rangachari, V., Buratti, E., Baralle, F., Golde, T.E., Dickson, D.W. & Petrucelli, L. (2009) Aberrant cleavage of TDP-43 enhances aggregation and cellular toxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences 106, 7607-7612.
【０３４０】
実施例に対する参考文献
Gauthier, S., Feldman, H.H., Schneider, L.S., Wilcock, G.K., Frisoni, G.B., Hardlund, J.H., Moebius, H.J., Bentham, P., Kook, K.A., Wischik, D.J., Schelter, B.O., Davis, C.S., Staff, R.T., Bracoud, L., Shamsi, K., Storey, J.M.D., Harrington, C.R. & Wischik, C.M. (2016) Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 388, 2873-2884. 
Wilcock, G.K., Gauthier, S., Frisoni, G.B., Jia, J., Hardlund, J.H., Moebius, H.J., Bentham, P., Kook, K.A., Schelter, B.O., Wischik, D.J., Davis, C.S., Staff, R.T., Vuksanovic, V., Ahearn, T., Bracoud, L., Shamsi, K., Marek, K., Seibyl, J., Reidel, G., Storey, J.M.D., Harrington, C.R. & Wischik, C.M. (2018) Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase 3 clinical trial. Journal of Alzheimer's Disease 61, 635-657. 
Kipps, C.M., Nestor, P.J., Dawson, C.E., Mitchell, J., Hodges, J.R. (2008) Measuring progression in frontotemporal dementia: Implications for therapeutic interventions. Neurology 70:2046-2052. 
Wagner JG. Kinetics of pharmacologic response I. Proposed relationships between response and drug concentration in the intact animal and man. J Theor Biol. 1968;20(2): 173-201. 
【図１】
2021532092.tif 000038
【図２ａ】
2021532092.tif 000039
【図２ｂ】
2021532092.tif 000040
【図３ａ】
2021532092.tif 000041
【図３ｂ】
2021532092.tif 000042
【図４】
2021532092.tif 000043
【図５】
2021532092.tif 000044
【図６】
2021532092.tif 000045
【図７】
2021532092.tif 000046
【図８】
2021532092.tif 000047
【図９】
2021532092.tif 000048
【図１０】
2021532092.tif 000049
【図１１ａ】
2021532092.tif 000050
【図１１ｂ】
2021532092.tif 000051
【図１１ｃ】
2021532092.tif 000052
【図１２】
2021532092.tif 000053
【図１３】
2021532092.tif 000054
【図１４】
2021532092.tif 000055
【図１５】
2021532092.tif 000056
【図１６】
2021532092.tif 000057
【図１７】
2021532092.tif 000058
【図１８】
2021532092.tif 000059
【図１９】
2021532092.tif 000060
【図２０】
2021532092.tif 000061
【国際調査報告】
2021532092.tif 000062
2021532092.tif 000063
2021532092.tif 000064