(57)【要約】  最適化された材料特性（例えば、初期剛性、引張強度）を有する骨格（例えば、合成メッシュ）、およびその関連する使用（例えば、心臓の医療処置における使用）が、本明細書中に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
初期剛性値および初期機械引張強度値が心臓用に最適化された、ヒトまたは動物の体に埋め込むよう構成された骨格。
【請求項２】
上記骨格の圧力体積ループは、標準から圧力軸方向へシフトしない、請求項１に記載の骨格。
【請求項３】
上記骨格の初期剛性は、４０．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項４】
上記骨格の初期剛性は、３０．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項５】
上記骨格の初期剛性は、１０．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項６】
上記骨格の初期剛性は、６．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項７】
上記骨格の初期剛性は、４．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項８】
上記骨格の初期剛性は、３．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項９】
上記骨格の初期剛性は、２．０Ｎ／ｍｍ以下である、請求項１に記載の骨格。
【請求項１０】
上記骨格は合成材料を含む、請求項１に記載の骨格。
【請求項１１】
上記骨格は生体材料を含む、請求項１に記載の骨格。
【請求項１２】
上記骨格は、三次元マトリクスにおいて、コラーゲン、フィブロネクチン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリプロピレン、ポリエステル、シリコン樹脂、ポリカーボネート、発泡ポリテトラフルオロエチレン、デクソン、ビクリル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、カットグート、シルク、ナイロンおよびトリメチレンカーボネートの１種以上から構成される、請求項１０に記載の骨格。
【請求項１３】
上記骨格は、ポリラクチド材料から構成される、請求項１０に記載の骨格。
【請求項１４】
上記骨格は、ポリグリコリド材料から構成される、請求項１０に記載の骨格。
【請求項１５】
上記骨格は、ポリグリコリドおよびポリラクチドのコポリマーから構成される、請求項１０に記載の骨格。
【請求項１６】
上記骨格は、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマーから構成される、請求項１０に記載の骨格。
【請求項１７】
上記骨格は、ヒト、ウシまたはブタの組織由来である、請求項１１に記載の骨格。
【請求項１８】
上記骨格は吸収性である、請求項１に記載の骨格。
【請求項１９】
上記骨格は、１週間以内から５年間まで吸収性である、請求項１８に記載の骨格。
【請求項２０】
上記骨格は非吸収性である、請求項１に記載の骨格。
【請求項２１】
上記骨格は治療剤をさらに含む、請求項１に記載の骨格。
【請求項２２】
上記治療剤は、心臓の状態を治療、緩和、および／または予防するのに有用であることが知られる、請求項２１に記載の骨格。
【請求項２３】
複数の細胞をさらに含む、請求項１に記載の骨格。
【請求項２４】
上記細胞は、同じまたは異なるタイプである、請求項２３に記載の骨格。
【請求項２５】
上記細胞は、幹細胞またはその前駆細胞である、請求項２３または２４に記載の骨格。
【請求項２６】
上記細胞は、心臓幹細胞またはその前駆細胞である、請求項２５に記載の骨格。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の骨格と、心臓の疾患に罹患している対象の心臓を接触させることを含む、心臓の状態を治療する方法。
【請求項２８】
上記疾患は、慢性心不全（ＣＨＦ）、心不全を伴わない貧血、心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、心停止、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾病、心臓弁膜症、虚血性心疾患、駆出率の低下、心筋潅流の低下、不適応心臓リモデリング、左心室リモデリング、左心室機能の低下、左心不全、右心不全、後方心不全、前方心不全、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、全身血管抵抗、低心拍出量性心不全、高心拍出量性心不全、労作時呼吸困難、安静時呼吸困難、起座呼吸、頻呼吸、発作性夜間呼吸困難、眩暈、錯乱、安静時四肢冷感、運動不耐性、易疲労性、末梢性浮腫、夜間頻尿、腹水症、肝腫大、肺浮腫、チアノーゼ、心尖拍動の側方変位、ギャロップリズム、心雑音、胸骨傍隆起、胸水、先天性心疾患および不整脈からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記骨格は心臓に接着する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
上記治療は、電気信号を改善すること、右心室の機能を改善すること、左心室の機能を改善すること、右心房の機能を改善すること、左心房の機能を改善すること、先天性疾患を治療すること、拡張末期圧（ＥＤＰ）の低減、心筋潅流を改善すること、心筋細胞を用いた心臓の前壁の再増殖、および不適応左心室リモデリングを一変させることのうち１つ以上を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の骨格と、患者の心臓を接触させることを含む、心臓の疾患に罹患している患者へ治療剤を投与する方法であって、上記骨格は、上記心臓の状態を治療するのに有用であることが知られている治療剤をさらに含む、方法。
【請求項３２】
上記疾患は、慢性心不全（ＣＨＦ）、心不全を伴わない貧血、心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、心停止、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾病、心臓弁膜症、虚血性心疾患、駆出率の低下、心筋潅流の低下、不適応心臓リモデリング、左心室リモデリング、左心室機能の低下、左心不全、右心不全、後方心不全、前方心不全、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、全身血管抵抗、低心拍出量性心不全、高心拍出量性心不全、労作時呼吸困難、安静時呼吸困難、起座呼吸、頻呼吸、発作性夜間呼吸困難、眩暈、錯乱、安静時四肢冷感、運動不耐性、易疲労性、末梢性浮腫、夜間頻尿、腹水症、肝腫大、肺浮腫、チアノーゼ、心尖拍動の側方変位、ギャロップリズム、心雑音、胸骨傍隆起、胸水、先天性心疾患、および不整脈からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の骨格と、心臓組織を接触させることを含む、幹細胞またはその前駆細胞を上記心臓組織へ送達する方法であって、上記骨格は、幹細胞またはその前駆細胞をさらに含む、方法。
【請求項３４】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の骨格と、上記心臓組織を接触させることを含む、医療デバイスを上記心臓へ送達する方法。
【請求項３５】
上記骨格は医療デバイスをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、２０１７年１１月１７日に提出された米国仮出願第６２／５８８，０４３号の優先権および利益を主張するものであり、その全体が本明細書中に参照として援用される。
【０００２】
〔技術分野〕
最適化された材料特性（例えば、初期剛性、引張強度）を有する骨格およびその関連する使用（例えば、心臓の医療処置における使用）が、本明細書中に提供される。
【０００３】
〔背景技術〕
不整脈、心筋症、先天性疾患等の心臓の状態は広範囲にわたる。例えば、慢性心不全（ＣＨＦ）は、米国における主要な死因の１つであり、１５００万人以上が罹患している。心不全の徴候および症状には、息切れ、過度の疲労、および脚の腫脹が一般的に含まれる。息切れは、通常、横になっている間、運動によって悪化し、夜間に人を目覚めさせることがある。運動能力が限られていることも共通の特徴である。狭心症を含む胸痛は、典型的には心不全によるものではない。
【０００４】
心不全の一般的な原因には、従来の心筋梗塞（心臓発作）、高血圧、心房細動、心臓弁膜症、過度の飲酒、感染症、原因不明の心筋症を含む冠動脈疾病が含まれる。これらは、心臓の構造や機能を変化させることによって心不全を引き起こす。駆出率の低下を伴う心不全（ＨＦｒＥＦ）および駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の２つのタイプの心不全は、左心室の収縮能力が影響を受けるかどうか、または心臓の弛緩能力に基づく。疾患の重症度は、運動による症状の重症度によって分類される。心不全は、心筋梗塞（心筋の一部が死ぬ）または心停止（血流が完全に止まる）と同じではない。心不全は、症状の病歴および身体診察に基づいて診断され、心エコー検査による確認が行われる。血液検査、心電図検査、胸部Ｘ線検査が、内在する原因を調べるのに有用であり得る。
【０００５】
治療は、疾患の重症度および原因によって異なる。安定した軽度の慢性心不全の患者では、一般的に、禁煙、運動、食事の変更等の生活習慣の改善、ならびに薬物療法からなる。左心室の機能不全による心不全の患者では、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、またはバルサルタン／サクビトリル（sacubitril）とβ遮断剤との併用が推奨される。重度の疾病の患者には、アルドステロン拮抗薬、または硝酸薬と共にヒドララジンが使用され得る。利尿剤は、体液貯留の予防に有用である。時には、原因に応じて、ペースメーカまたは埋め込み型心臓除細動器（ＩＣＤ）等の埋め込みデバイスが推奨され得る。いくつかの中度または重度の症例では、心臓再同期療法（ＣＲＴ）または心収縮性調節が有益となり得る。他の全ての手段にもかかわらず持続する重度の疾病の患者には、心室補助デバイスまたは時には心臓移植が推奨され得る。
【０００６】
ＣＨＦ、特に重度のＣＨＦに対するさらなる治療が要求されている。
【０００７】
本発明は、この要求に取り組む。
【０００８】
〔概要〕
本発明のための実施形態を開発する過程の間に行われた実験は、心臓用の市販の生分解性骨格の最適化された材料特性を決定する目的で、様々な分解レベルを有する市販の生分解性骨格についてin vivoおよびin vitro実験で行われた。このような実験は心臓充填を制限しなかった材料を同定するためにin vivo圧力容積ループを使用し、心臓充填を制限しなかった材料についての初期剛性および初期引張強度値を同定するために材料の機械的試験を使用した。
【０００９】
従って、特定の実施形態において、本発明は、初期剛性値および初期機械引張強度値が心臓用に最適化された、ヒトまたは動物の体に埋め込むよう構成された骨格を提供する。
【００１０】
このような骨格は、特定の初期剛性値および／または初期機械強度値に限定されない。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、結果として生じる骨格が心臓組織と係合することを可能にし、本来の心臓機能に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、長期の分解期間を予防する。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、心室充満の制限を予防する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記骨格の圧力体積ループは、標準から圧力軸方向へシフトしない。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記骨格の初期剛性は、４０．０Ｎ／ｍｍ以下（例えば、３０．０、１０．０、６．０、４．０、３．０、または２．０未満）である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記骨格の初期機械張力は、約８５Ｎ以下である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記骨格は合成材料を含む。いくつかの実施形態において、上記骨格は生体材料を含む。いくつかの実施形態において、上記骨格は、合成材料および生体材料のハイブリッドである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、上記骨格は、コラーゲン、フィブロネクチン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリプロピレン、ポリエステル、シリコン樹脂、発泡ポリテトラフルオロエチレン、デクソン、ビクリル、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、カットグート、シルク、ナイロンおよびトリメチレンカーボネートの１種以上から構成される。いくつかの実施形態において、上記骨格は、ポリラクチド材料から構成される。いくつかの実施形態において、上記骨格は、ポリグラクチン９１０材料から構成される。いくつかの実施形態において、上記骨格は、ヒト、ウシ、またはブタの組織由来である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記骨格は生体吸収性である。いくつかの実施形態において、上記骨格は非生体吸収性である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、上記骨格は、薬物または生物製剤等の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記治療剤は、心臓の状態を治療、緩和および／または予防するのに有用であることが知られる。いくつかの実施形態において、上記治療剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、およびカプトプリル）、アンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体遮断剤（例えば、ロサルタンおよびバルサルタン）、利尿剤（例えば、ブメタニド、フロセミド、およびスピロノラクトン）、ジゴキシン、β遮断剤、およびネシリチドを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記骨格は、細胞（例えば、同じまたは混合された細胞タイプの細胞）をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記細胞は、幹細胞（例えば、心臓幹細胞またはその前駆細胞）である。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、心臓の疾患に罹患している対象の心臓を接触させることを含む、心臓の状態を治療する方法を提供する。
【００２０】
このような方法は、特定の心臓の疾患を治療することに限定されない。いくつかの実施形態において、上記疾患は、慢性心不全（ＣＨＦ）、心不全を伴わない貧血、心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、心停止、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾病、心臓弁膜症、虚血性心疾患、駆出率の低下、心筋潅流の低下、不適応心臓リモデリング、左心室リモデリング、左心室機能の低下、左心不全、右心不全、後方心不全、前方心不全、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、全身血管抵抗、低心拍出量性心不全、高心拍出量性心不全、労作時呼吸困難、安静時呼吸困難、起座呼吸、頻呼吸、発作性夜間呼吸困難、眩暈、錯乱、安静時四肢冷感、運動不耐性、易疲労性、末梢性浮腫、夜間頻尿、腹水症、肝腫大、肺浮腫、チアノーゼ、心尖拍動の側方変位、ギャロップリズム、心雑音、胸骨傍隆起、胸水、先天性心疾患および不整脈からなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記治療は、ＣＨＦ対象において、右心室の機能を改善すること、左心室の機能を改善すること、右心房の機能を改善すること、左心房の機能を改善すること、拡張末期圧（ＥＤＰ）の低減、心筋潅流を改善すること、心筋細胞を用いた心臓の前壁の再増殖、および不適応左心室リモデリングを一変させることのうち１つ以上を含む。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、患者の心臓を接触させることを含む、心臓の疾患に罹患している患者へ治療剤を投与する方法を提供し、上記骨格は、上記心臓の状態を治療するのに有用であることが知られている治療剤をさらに含む。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、心臓組織を接触させることを含む、幹細胞またはその前駆細胞を上記心臓組織へ送達する方法を提供し、上記骨格は、心臓幹細胞またはその前駆細胞をさらに含む。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は、医療デバイスを心臓組織へ送達する方法を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態が本明細書に記載される。
【００２６】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、Ａ）：引張試験前のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリカーボネートコポリマー（上）ポリグラクチン９１０（下）、およびＢ）：引張試験後のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリグラクチン９１０（左）およびポリカーボネートコポリマー（右）を示す。
【００２７】
図２は、引張試験での未補正の力（Ｎ）対変位（ｍｍ）のデータのグラフ（Ａ）を示し、この曲線の直線部分の傾き（Ｂ）は、材料剛性に等しい。
【００２８】
図３は、時間に対する、異なる材料の剛性の表を示す。
【００２９】
図４は、剛性の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料剛性データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【００３０】
図５は、強度の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料最大引張強度データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【００３１】
図６は、制限物質（生体材料Ａ）（黒色の正方形）が、見かけ（緑色の正方形）と比較してＰＶループを左へシフトさせることを示す、ＰＶループデータを示す。
【００３２】
〔詳細な説明〕
最適化された材料特性（例えば、初期剛性、引張強度）を有する骨格（例えば、合成メッシュ）およびその関連する使用（例えば、心臓医療処置における使用）が、本明細書中に提供される。
【００３３】
慢性心不全（ＣＨＦ）は、米国における主要な死因の１つである。ＣＨＦを処置するための１つの提案されるアプローチは、細胞が播種される合成メッシュ材料を含む操作された組織の使用による。この研究および他の適用のために、天然の組織機能を妨害することなく再生をサポートするために、これらのメッシュの適切な機械的特性を特徴付けることが有用である。心臓用では例えば、長期の分解期間および高い機械強度は、心室充満を制限し得る。本明細書に記載される実験では、製造後の市販の材料の機械的特性を調整するために、既存の市販の材料に対して３つの異なる分解方法を利用した。引張試験では、分解の過程にわたって、そのような材料の機械強度および剛性を監視し、定量化することができる。従って、本開示は、既存の材料の機械的特性を操作し、埋め込む間の安全性を確認するために、引張試験によってメッシュの材料特性を解明するための組成物および方法を提供する。
【００３４】
従って、特定の実施形態において、本発明は、初期剛性値および初期機械引張強度値が心臓用に最適化された、ヒトまたは動物の体に埋め込むよう構成された骨格を提供する。
【００３５】
このような骨格は、特定の初期剛性値および／または初期機械強度値に限定されない。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、結果として生じる骨格が心臓組織と係合することを可能にし、本来の心臓機能に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、長期の分解期間を予防する。いくつかの実施形態において、初期剛性値および／または初期機械強度値は、心室充満の制限を予防する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記骨格の初期剛性は、４０．０Ｎ／ｍｍ以下（例えば、３０．０、１０．０、６．０、４．０、３．０、または２．０未満）である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記骨格の初期機械張力は、約８５Ｎ以下である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される骨格の圧力−体積ループは、in vivoでシフトしない。リアルタイム左心室（ＬＶ）圧力体積ループは、実験動物およびヒトにおける心臓力学を理解するための枠組みを提供する。このようなループは、左心室内の圧力および体積のリアルタイム測定によって生成することができる。これらのループから、一回拍出量、心拍出量、駆出率、心筋収縮性等のいくつかの生理学的に関連する血行動態パラメータを決定することができる。左心室についてのＰＶループを生成するために、単一の心周期中の複数の時点で、ＬＶ体積に対してＬＶ圧をプロットする。
【００３９】
いくつかの実施形態において、チャンバ剛性は、標準と比較した拡張期圧力体積（Ｐ／Ｖ）関係のシフトとして記載される。Ｐ／Ｖ関係が圧力軸方向へシフトする場合、左心室はより硬くなる、すなわち、古典的には左心室のコンプライアンスがより低くなる。逆もまた正しく、Ｐ／Ｖ関係が圧力軸から離れてシフトする場合、古典的には左心室のコンプライアンスがより高くなる。臨床的結果はＰ／Ｖ関係と左心室の大きさによって決定される。これは、チャンバが膨張している場合、単に左心室のコンプライアンスがより高いことは良好でない可能性があることを意味する。いくつかの実施形態において、最良の臨床シナリオは、左心室のコンプライアンスが標準に戻るようにシフトすることである。
【００４０】
いくつかの実施形において、材料の剛性および引張強度を評価し（例えば、実施例１に記載の方法を使用して）、使用前に、材料をin vitroで所望の剛性および強度に分解する。例えば、いくつかの実施形態において、分解は、酸性ｐＨの緩衝溶液（例えば、３７℃でｐＨ６．７のリン酸塩１×緩衝溶液）中での加水分解、化学分解（例えば、エチレンオキシドによる）、および光分解（例えば、ＵＶ光を使用する）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、特定の適用に最適な機械的特性を得るために、分解中に剛性および引張強度を監視する。
【００４１】
本明細書に記載される骨格は、任意の数の好適な材料の骨格である。いくつかの実施形態において、骨格は合成材料を含む。いくつかの実施形態において、骨格は生体材料を含む。いくつかの実施形態において、骨格は、合成材料および生体材料のハイブリッドである。
【００４２】
好適な骨格材料の例には、コラーゲン、フィブロネクチン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリプロピレン、ポリエステル、シリコン樹脂、発泡ポリテトラフルオロエチレン、デクソン、ビクリル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、カットグート、シルク、ナイロン、およびトリメチレンカーボネートのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
特定の適用において、骨格は、ポリラクチド材料またはポリグラクチン９１０材料から構成される。いくつかの実施形態において、骨格は、ヒト、ウシ、またはブタの組織由来である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、骨格は生体吸収性である。いくつかの実施形態においては、骨格は非生体吸収性である。
【００４５】
特定の適用において、骨格は、薬物または生物製剤等の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、心臓状態を治療、緩和および／または予防するのに有用であることが知られる。例には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、およびカプトプリル）、アンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体遮断剤（例えば、ロサルタンおよびバルサルタン）、利尿剤（例えば、ブメタニド、フロセミド、およびスピロノラクトン）、ジゴキシン、β遮断剤、およびネシリチドが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
いくつかの実施形態において、骨格は、細胞（例えば、同じまたは混合された細胞タイプの細胞）をさらに含む。いくつかの実施形態において、細胞は、幹細胞（例えば、心臓幹細胞またはその前駆細胞）である。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、心臓の疾患に罹患している対象の心臓を接触させることを含む、心臓の状態を治療する方法を提供する。
【００４８】
このような方法は、特定の心臓の疾患を治療することに限定されない。いくつかの実施形態において、上記疾患は、慢性心不全（ＣＨＦ）、心不全を伴わない貧血、心筋症、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、心停止、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾病、心臓弁膜症、虚血性心疾患、駆出率の低下、心筋潅流の低下、不適応心臓リモデリング、左心室リモデリング、左心室機能の低下、左心不全、右心不全、後方心不全、前方心不全、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、全身血管抵抗、低心拍出量性心不全、高心拍出量性心不全、労作時呼吸困難、安静時呼吸困難、起座呼吸、頻呼吸、発作性夜間呼吸困難、眩暈、錯乱、安静時四肢冷感、運動不耐性、易疲労性、末梢性浮腫、夜間頻尿、腹水症、肝腫大、肺浮腫、チアノーゼ、心尖拍動の側方変位、ギャロップリズム、心雑音、胸骨傍隆起、胸水、先天性心疾患および不整脈からなる群から選択される。
【００４９】
本明細書中で使用される「ＣＨＦ」は、身体の要求を満たすために十分な血液を供給する心臓の能力の慢性的な（急な発症とは対照的な）障害である。ＣＨＦは、心停止、心筋梗塞、心筋症によって引き起こされ得るが、それらとは異なる。別の一実施形態において、対象は、鬱血性心不全に罹患している。本明細書の任意の他の実施形態と組み合わせることができる種々のさらなる別の実施形態において、対象の心不全は、左心不全、右心不全、後方心不全（静脈背圧の増加）、前方心不全（十分な動脈潅流を供給の不全）、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、全身血管抵抗、低心拍出量性心不全、高心拍出量性心不全を含む。本明細書中の任意の他の実施形態と組み合わせることができる種々のさらなる別の実施形態において、対象のＣＨＦは、ニューヨーク心臓協会の機能分類による分類Ｉ〜ＩＶのいずれかであり得、より好ましくは分類ＩＩＩまたはＩＶである。
【００５０】
分類Ｉ：いずれの活動においても制限されない；通常の活動からの症状はない。
【００５１】
分類ＩＩ：穏やかで軽度の活動制限；患者は、安静時または軽度の労作時に快適である。
【００５２】
分類ＩＩＩ：あらゆる活動の著しい制限；患者は、安静時にのみ快適である。
【００５３】
分類ＩＶ：あらゆる身体活動が不快感をもたらし、症状は安静時に起こる。
【００５４】
本明細書中の任意の他の実施形態と組み合わせることができるさらなる別の実施形態において、対象は、ニューヨーク心臓協会の機能分類に従ってＣＨＦと診断される。本明細書の任意の他の実施形態と組み合わせることができるさらなる代替実施形態において、対象は、高血圧、肥満、タバコ喫煙、糖尿病、心臓弁膜症、および虚血性心疾患のうちの１つ以上によってさらに特徴付けられる。
【００５５】
本明細書中で使用される「治療する」または「治療すること」は、以下のうちの１つ以上を達成することを意味する：（ａ）疾患の重量度を低減すること（例えば、ＣＨＦ対象について、分類ＩＩＩの状態を改善するための分類ＩＶの対象の治療）；（ｂ）疾患に特徴的な症状の進展を制限または予防すること；（ｃ）疾患に特徴的な症状の悪化を阻害すること；（ｄ）以前に疾患に対する症状を示した患者における、症状の再発を制限または予防すること；ならびに（ｅ）寿命を増加させること（例えば、死亡率を改善する）。ＣＨＦに特徴的な徴候には、駆出率の低下、心筋潅流の低下、不適応心リモデリング（左心室リモデリング等）、左心室機能の低下、労作時呼吸困難、安静時呼吸困難、起坐呼吸、頻呼吸、発作性夜間呼吸困難、眩暈、錯乱、安静時四肢冷感、運動不耐性、易疲労性、末梢性浮腫、夜間頻尿、腹水症、肝腫大、肺浮腫、チアノーゼ、心尖拍動の側方偏位、ギャロップリズム、心雑音、胸骨傍隆起、および胸水が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
いくつかの実施形態において、治療は、右心室の機能を改善すること、左心室の機能を改善すること、拡張末期圧（ＥＤＰ）の低減、心筋潅流を改善すること、心筋細胞による心臓の前壁の再増殖、およびＣＨＦ対象における不適応左心室リモデリングを一変させることのうち１つ以上を含む。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、患者の心臓を接触させることを含む、心臓の疾患に罹患している患者へ治療剤を投与する方法を提供し、上記骨格は、上記心臓の状態を治療するのに有用であることが知られている治療剤をさらに含む。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明は、このような骨格と、心臓組織を接触させることを含む、幹細胞またはその前駆細胞を上記心臓組織へ送達する方法を提供し、上記骨格は、幹細胞（例えば、心臓幹細胞）またはその前駆細胞をさらに含む。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明は、医療デバイスを心臓組織へ送達する方法を提供する。
【００６０】
骨格は、任意の取り付けを促進するのに適切な方法で心臓と接触させることができる。骨格は、心外膜、心筋及び心内膜、最も好ましくは心外膜を含む、心臓上の種々の位置に取り付けることができる。取り付けるための手段には、骨格と心臓組織との直接的接着、生物学的接着剤、縫合糸、合成接着剤、レーザー色素、またはヒドロゲルが含まれるが、これらに限定されない。多くの市販の止血剤およびシーラントには、ＳＵＲＧＩＣＡＬＴＭ（酸化セルロース）、ＡＣＴＩＦＯＡＭＴＭ（コラーゲン）、ＦＩＢＲＸＴＭ（光活性化フィブリンシーラント）、ＢＯＨＥＡＬＴＭ（フィブリンシーラント）、ＦＩＢＲＯＣＡＰＳＴＭ（乾燥粉末フィブリンシーラント）、多糖ポリマーｐ−ＧｌｃＮＡｃ（ＳＹＶＥＣＴＭパッチ；Marine Polymer Technologies）、ポリマー２７ＣＫ（Protein Polymer Tech.）が含まれる。手術室において、１２０ｍｌの患者の血液から自己フィブリンシーラントを１時間半で調製するための医療デバイスおよび装置も知られている（例えば、Vivostat System）。
【００６１】
直接的接着を利用する本発明の別の一実施形態において、骨格は心臓上に直接置かれ、自然の細胞付着を介して生成物を取り付けられる。さらなる別の実施形態において、骨格は、外科用接着剤、好ましくはフィブリン接着剤等の生物製剤接着剤を使用して心臓に取り付けられる。外科用接着剤としてフィブリン接着剤を使用することは周知である。フィブリン接着剤組成物は公知であり（例えば、米国特許第４，４１４，９７１号；第４，６２７，８７９号および第５，２９０，５５２号を参照のこと）、そして誘導フィブリンは自己由来であり得る（例えば、米国特許第５，６４３，１９２号を参照のこと）。接着剤組成物はまた、１つ以上の薬剤または薬物を含有するリポソーム（例えば、米国特許第４，３５９，０４９号および第５，６０５，５４１号を参照のこと）等のさらなる成分を含み得、そして注入（例えば、米国特許第４，８７４，３６８号を参照のこと）または噴霧（例えば、米国特許第５，３６８，５６３号および第５，７５９，１７１号を参照のこと）を介することを含む。キットはまた、フィブリン糊組成物を適用するために利用可能である（例えば、米国特許第５，３１８，５２４号を参照のこと）。
【００６２】
別の実施形態において、レーザー色素を、心臓、骨格、又はその両方に適用し、適切な波長のレーザーを使用して活性化して組織に接着させる。別の実施形態において、レーザー色素は、組織の機能または完全性を変化させない活性化率を有する。例えば、８００ｎｍの光は、組織および赤血球を通過する。レーザー色素としてインドシアングリーン（ＩＣＧ）を使用すると、組織を通過するレーザー波長を使用することができる。５ｍｇ／ｍｌのＩＣＧの溶液を三次元間質組織（または標的部位）の表面に塗布し、ＩＣＧを組織のコラーゲンに結合させる。８００ｎｍ付近のピーク強度を有する光を放出するレーザーからの５ｍｓパルスを使用してレーザー色素を活性化し、これは、隣接する組織のエラスチンを修飾表面に融合させるコラーゲンの変性を生じる。
【００６３】
別の実施形態において、骨格は、ヒドロゲルを使用して心臓に取り付けられる。好適なヒドロゲル組成物を形成するためには、多くの天然および合成ポリマー材料で十分である。例えば、多糖類、例えばアルギナートを、二価のカチオンで架橋し得、ポリホスファゼンおよびポリアクリレートは、イオン的にまたは紫外線重合によって架橋する（米国特許第５，７０９，８５４号）。あるいは、三次元間質組織を取り付けるために、２−オクチルシアノアクリレート（「ＤＥＲＭＡＢＯＮＤＴＭ」、Ethicon, Inc., Somerville, N.J.）等の合成外科用接着剤を使用してもよい。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、骨格は、５−Ｏ、６−Ｏおよび７−Ｏプロリン縫合糸（エチコンカタログ番号８７１３Ｈ、８７１４Ｈおよび８７０１Ｈ）、ポリグレカプロン（poliglecaprone）、ポリジオキサノン、ポリグラクチンまたは他の好適な非生分解性または生分解性縫合糸材料を含むがこれらに限定されない、１つ以上の縫合糸を使用して心臓に結び付けられる。縫合する場合、必須ではないが、典型的には両端針（double armed needle）が使用される。
【００６５】
本明細書中に記載される方法および組成物は、種々の医薬製剤の投与および外科的処置のような従来の治療と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載の方法で使用するのに好適な薬剤には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、およびカプトプリル）、アンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体遮断剤（例えば、ロサルタンおよびバルサルタン）、利尿剤（例えば、ブメタニド、フロセミド、およびスピロノラクトン）、ジゴキシン、β遮断剤、およびネシリチドが含まれる。
【００６６】
多くの方法を用いて、骨格の取り付け前後の対象における心臓の機能の変化を測定することができる。例えば、心エコー図を使用して、心臓がポンピングしている容量を決定することができる。心拍ごとに左心室から送り出される血液の割合は、駆出率と称される。健康な心臓では、駆出率は約６０％である。左心室の激しい収縮不全、すなわち収縮期心不全によって引き起こされる慢性心不全の個体では、駆出率は通常４０％未満である。心不全の重症度および原因に応じて、駆出率は、典型的には４０パーセント未満〜１５パーセント以下の範囲である。心エコー図は、収縮期心不全と、ポンプ機能は正常だが心臓が硬くなっている拡張期心不全を区別するためにも使用できる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、心エコー図を使用して、骨格での治療の前後の駆出率を比較する。特定の実施形態において、骨格での治療は、３〜５パーセントの駆出率の改善をもたらす。他の実施形態において、骨格での治療は、５〜１０パーセントの駆出率の改善をもたらす。さらに他の実施形態において、骨格での治療は、駆出率の１０パーセントを超える改善をもたらす。
【００６８】
放射性核種心室造影（ＲＮＶ）またはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャニング等の核スキャンを用いて、心拍ごとに心臓が送り出す血液の量を決定することができる。これらの検査は、個体の静脈に注入された少量の色素を使用して行われる。放射性材料は心臓を通って流れるため、放射性材料を検出するために特別なカメラが使用される。他の検査には、Ｘ線検査、ＭＲＩ検査、血液検査等が含まれる。胸部Ｘ線を使用して、心臓のサイズ、および肺に体液が蓄積しているかどうかを決定することができる。血液検査を使用して、鬱血性心不全、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の特定の指標について調べることができる。心臓が過剰に働くと、ＢＮＰが、心臓から高濃度で分泌される。従って、血液中のＢＮＰのレベルの変化を使用して、治療計画の有効性を監視することができる。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、上記に開示されるような好適な骨格と、当該骨格を心臓または臓器に取り付けるための手段とを備える、心臓疾患（例えば、ＣＨＦ）を治療するためのキットを提供する。取り付けるための手段は、上述のような任意の取り付けデバイス、例えば、外科用接着剤、ヒドロゲル、または微細縫合のための事前搭載されたプロレン針の組成物を含み得る。
【００７０】
〔実施例〕
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証し、さらに例示するために提供され、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７１】
〔実施例１〕
慢性心不全を引き起こすために左冠状動脈結紮を行ったＳＤ（Sprague-Dawley）ラットにおいて実施された、末端血行動態試験から得られた以前のin vivoでの左心室（ＬＶ）圧力体積データに基づいて、埋め込み２１日後に、埋め込み培養ポリカーボネート材料は、もはや心臓拘束型（cardio-restrictive）ではないと決定された。
【００７２】
＜材料および方法＞
in vivoでの分解状態を模倣して、２つのメッシュ材料：（１）ポリグリコリドおよびポリラクチド繊維の２層コポリマーおよび（２）ポリグラクチン９１０を、３７℃のｐＨ６．７のリン酸緩衝液中で加水分解した。
【００７３】
加水分解：細胞培養に好適なｐＨおよび温度を模倣するために、３７℃でｐＨ６．７のリン酸１×緩衝液中のin vitoroで、試料を分解した。試料を連続的に分解し、最初の２８日間は１４日間隔で、続く２８日間は７日間隔で引張試験を行った（ｎ＝５）。
【００７４】
化学分解：エチレンオキシド滅菌は、初期パージサイクル（滅菌チャンバから過剰な空気を除去するため）、１２時間の滅菌サイクル、および滅菌後の２時間のエアレーション／脱気サイクルを含んでいた。３、５、７、および１０回の完全な滅菌が完了した１２時間後に、試料を試験した（ｎ＝５）。
【００７５】
光分解：試料を、約１５ｍＷ／ｃｍ２の強度で２５４ｎｍのＵＶ光下で分解した。強度を均一に維持するために、分解装置は、反射箔で覆われた内部を有する半球形であった。試料を１２時間の間隔でＵＶ光に暴露し、各分解間隔後に引張試験（ｎ＝５）を行った。
【００７６】
引張試験を、ＭＴＳ  ＣｒｉｔｅｒｉｏｎＴＭ Series 40 Electromechanical Universal Test Systems Model 42を用いて実施した。試験速度を０．５ｍｍ／分に設定し、試料幅を１０ｍｍに設定した。
【００７７】
剛性定数を、張力データから測定し（図２）、in vivoでの圧力体積測定と比較して、安全のための理想的な引張強度および剛性（ｋ）を同定した。
【００７８】
＜結果＞
ポリカーボネート材料の初期剛性および最大引張強度（Ｎ＝５）は、それぞれ（３．６７±０．７５）ニュートン／ｍｍ（Ｎ／ｍｍ）および（９３．７±１２．７）Ｎであった。同じ材料のIn vitroでの分解では、材料剛性および最大引張強度が２．０２±０．３１Ｎ／ｍｇｍおよび６４．５０±３．２９Ｎ（加水分解性）、３．９０±０．１８Ｎ／ｍｍおよび９９．３８±６．７０Ｎ（化学分解）、ならびに２．９８±０．５５Ｎ／ｍｍおよび８９．１３±７．１４Ｎ（光分解）であった（図４、５）。
【００７９】
ポリグラクチン９１０材料の初期剛性および最大引張強度（Ｎ＝５）は、それぞれ（３．２４±０．２８）Ｎ／ｍｍおよび（９８．０±８．５７）Ｎであった。同じ材料のIn vitroでの分解では、材料剛性および最大引張強さが２．０２±０．３１Ｎ／ｍｍおよび６４．５±３．２９Ｎ（加水分解性）、１．２５±０．１２Ｎ／ｍｍおよび７５．７７±４．２０Ｎ（化学分解）、ならびに０．８１±０．０４Ｎ／ｍｍおよび５７．２０±６．０７Ｎ（光分解）に相当した（図４，５）。
【００８０】
図６は、制限材料（生体材料Ａ；ｎ＝３）（黒色の正方形）が、見かけ（緑色の正方形；ｎ＝９）と比較して、ＰＶループを左へシフトさせることを示す、ＰＶループデータを示す。これは、生体材料Ａが左心室充満を損なうこと；生体材料が拘束型であることを実証している。臨床的には、拘束型心室が小さくなって正常に充満されなくなると解釈される。
【００８１】
この実施例は、合成メッシュの機械的特性をin vitroで操作して、材料を調整する能力、および心臓拘束型を予防する能力を実証している。ポリカーボネートコポリマー材料のin vivoでの従来の試験では、材料が心臓拘束型でなくなったことが実証された（生体材料Ｂ）。in vitroでの加水分解データでは、この時点で、おおよその材料剛性および最大引張強度が、それぞれ３．２５Ｎ／ｍｍおよび７０Ｎであることが実証された。しかし、本研究の結果は、光分解がより短い時間で加水分解と同じ程度の分解をもたらすことをサポートしている。
【００８２】
本明細書において言及される全ての刊行物および特許は、本明細書に参照により援用される。本開示の範囲および精神から逸脱することのない、本開示の記載された方法およびシステムの種々の改変および変更は、当業者には明らかであろう。本開示は特定の好ましい実施形態に関連して説明されてきたが、特許請求される本開示は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者に明らかな開示を実施するために記載された様式の種々の改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
〔図面の簡単な説明〕
【図１Ａ】図１は、Ａ）：引張試験前のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリカーボネートコポリマー（上）ポリグラクチン９１０（下）、およびＢ）：引張試験後のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリグラクチン９１０（左）およびポリカーボネートコポリマー（右）を示す。
【図１Ｂ】図１は、Ａ）：引張試験前のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリカーボネートコポリマー（上）ポリグラクチン９１０（下）、およびＢ）：引張試験後のイヌ骨メッシュの試料の画像：ポリグラクチン９１０（左）およびポリカーボネートコポリマー（右）を示す。
【図２】図２は、引張試験での未補正の力（Ｎ）対変位（ｍｍ）のデータのグラフ（Ａ）を示し、この曲線の直線部分の傾き（Ｂ）は、材料剛性に等しい。
【図３】図３は、時間に対する、異なる材料の剛性の表を示す。
【図４Ａ−１】図４は、剛性の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料剛性データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図４Ａ−２】図４は、剛性の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料剛性データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図４Ｂ−１】図４は、剛性の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料剛性データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図４Ｂ−２】図４は、剛性の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料剛性データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図５Ａ−１】図５は、強度の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料最大引張強度データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図５Ａ−２】図５は、強度の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料最大引張強度データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図５Ｂ−１】図５は、強度の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料最大引張強度データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図５Ｂ−２】図５は、強度の一般的な減少を示す、分解に対する平均材料最大引張強度データのグラフを示す。Ａ）ポリカーボネート。Ｂ）ポリグラクチン９１０。
【図６】図６は、制限物質（生体材料Ａ）（黒色の正方形）が、見かけ（緑色の正方形）と比較してＰＶループを左へシフトさせることを示す、ＰＶループデータを示す。
【図１Ａ】
2021503343.tif 000002
【図１Ｂ】
2021503343.tif 000003
【図２】
2021503343.tif 000004
【図３】
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【図４Ａ−１】
2021503343.tif 000006
【図４Ａ−２】
2021503343.tif 000007
【図４Ｂ−１】
2021503343.tif 000008
【図４Ｂ−２】
2021503343.tif 000009
【図５Ａ−１】
2021503343.tif 000010
【図５Ａ−２】
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【図５Ｂ−１】
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【図５Ｂ−２】
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【図６】
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【国際調査報告】
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