(57)【要約】本発明はキノリン誘導体から調製される新規な阻害剤を提供し、それは下記一般式（I）に示される構造を有し、本発明に係る化合物はチロシンキナーゼTAMファミリー/及びCSF1Rキナーゼを選択的に抑制でき、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防に用いられ、それにより、本発明に係る化合物はNTRKにより誘発される関連疾患の治療及び/又は予防に用いられ、さらに具体的に、NTRK変異による薬物耐性型の関連疾患の治療及び/又は予防に用いられる。2021536436.tif 000306各基の定義は明細書の通りである。【選択図】なし
2021536436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体：
【化１】
2021536436.tif 000259
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
Rは下記一般式（a）、（b）又は（c）に示される基である：
【化２】
2021536436.tif 000260
式（a）において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。  
Qはそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、C2-8アルケ二ル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシル基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケ二ル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
qは0-4の整数である。
式（a）、（b）において、
【化３】
2021536436.tif 000261
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。
式（c）において、
【化４】
2021536436.tif 000262
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。  
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれる。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【化５】
2021536436.tif 000263
部分は水素原子に形成できる。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される3-12員アルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-12員シクロアルキル基、3-14員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NReC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rf、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NReC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rgは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
R'は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
nは0-4の整数である。
式（b）及び（c）に示される基における
【化６】
2021536436.tif 000264
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
条件は、式（a）及び式（c）に示される基において、
【化７】
2021536436.tif 000265
部分が水素原子に形成しないことである。
条件は、式（b）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【請求項２】
下記一般式（II）に示される構造を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【化８】
2021536436.tif 000266
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれる。  
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【化９】
2021536436.tif 000267
部分は水素原子に形成できる。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-8員シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R’、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NReC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
R'は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
nは0-3の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【化１０】
2021536436.tif 000268
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
条件は、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。  
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化１１】
2021536436.tif 000269
部分は水素原子に形成できる。  
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される5-6員ヘテロアリール基、3-6員シクロアルキル基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-2の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
好ましくは、Cy3は
【化１２】
2021536436.tif 000270
であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【化１３】
2021536436.tif 000271
を示す。
Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【化１４】
2021536436.tif 000272
から選ばれ、Y4とY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化１５】
2021536436.tif 000273
部分は水素原子に形成できる。
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。  
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-2の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【請求項５】
一般式（III）に示される構造を有する、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【化１６】
2021536436.tif 000274
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。  
Y2及びY3はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
Cy4は
【化１７】
2021536436.tif 000275
から選ばれ、Y4及びY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化１８】
2021536436.tif 000276
部分は水素原子に形成できる；好ましくは、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基を形成できる。
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる；好ましくは、ハロゲン原子はフッ素原子である。
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-2の整数である。
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【化１９】
2021536436.tif 000277
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項６】
一般式（IV）に示される構造を有する、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【化２０】
2021536436.tif 000278
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
Cy4は
【化２１】
2021536436.tif 000279
から選ばれ、Y4及びY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化２２】
2021536436.tif 000280
部分は水素原子に形成できる；好ましくは、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基を形成できる。
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる；好ましくは、ハロゲン原子はフッ素原子である。
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-2の整数である。
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【化２３】
2021536436.tif 000281
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項７】
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Rは下記の基を示し、
【化２４】
2021536436.tif 000282
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【化２５】
2021536436.tif 000283
を示す。
Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【化２６】
2021536436.tif 000284
から選ばれ、Y4とY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化２７】
2021536436.tif 000285
部分は水素原子に形成できる。
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-2の整数である。
【化２８】
2021536436.tif 000286
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
条件は、X1及びX3がC=Oであり、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【請求項８】
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、X1、X2はそれぞれ独立的にCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【化２９】
2021536436.tif 000287
を示す。
Y2及びY3は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれる。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【化３０】
2021536436.tif 000288
から選ばれる。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化３１】
2021536436.tif 000289
部分は水素原子に形成できる。
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。    
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。    
nは0-1の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項９】
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Wは水素から選ばれる。  
X1、X2はそれぞれ独立的にCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
X4はCH又はNから選ばれる。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-4アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化３２】
2021536436.tif 000290
部分は水素原子に形成できる。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される
【化３３】
2021536436.tif 000291
から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【化３４】
2021536436.tif 000292
から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【化３５】
2021536436.tif 000293
から選ばれる。
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-O-である。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
nは0-1の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項１０】
請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Wは水素から選ばれる。
X1、X2はCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
X4はCから選ばれる。
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、C1-4アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【化３６】
2021536436.tif 000294
部分は水素原子に形成できる。
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される
【化３７】
2021536436.tif 000295
から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれる。
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【化３８】
2021536436.tif 000296
から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれる。
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【化３９】
2021536436.tif 000297
から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
Lは-O-である。
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル基から選ばれる。
nは0-1の整数である。
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項１１】
下記構造から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
【化４０】
2021536436.tif 000298
【化４１】
2021536436.tif 000299
【化４２】
2021536436.tif 000300
【化４３】
2021536436.tif 000301
【化４４】
2021536436.tif 000302
【請求項１２】
請求項1-11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の薬物組成物。
【請求項１３】
請求項12に記載の薬物組成物であって、さらに1種又は多種の第二治療活性剤を含むことができ、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属類、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体又は小分子薬物である。
【請求項１４】
請求項1-11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び請求項12に記載の薬物組成物のＴAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路異常関連疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製への用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路異常関連疾患は腫瘍、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症を含む。
【請求項１５】
請求項1-11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び請求項12に記載の薬物組成物のTAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路異常関連疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製への用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路異常関連疾患は腫瘍、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症を含む。
【請求項１６】
請求項1-11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び請求項12に記載の薬物組成物のNTRKによる関連疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製への用途であって、好ましくは、NTRK変異による薬物耐性型の関連疾患の治療又は予防のための薬物の調製における使用である。
【請求項１７】
一般式（I）に示される化合物の調製方法であって、ここで、
【化４５】
2021536436.tif 000303
式（I-a）を溶媒に加え、ペプチドカップリング試薬、アルカリ、及び式（I-b）を加えて反応させ、式（I）に示される化合物を得る；又は、
式（I-a）及び式（I-b）をアルカリに加え、カップリング試薬を滴下し、反応させ、式（I）に示される化合物を得る。
だだし、M1、M2、R、n、W、Cy3、L及びCy4は請求項1-10の定義の通りである。
【請求項１８】
請求項17に記載の方法であって、
前記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水のうちの一種及びその混合物から選ばれる。
前記アルカリはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンのうちの一種及びその混合物から選ばれる。
前記ペプチドカップリング試薬は2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HATU）、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HBTU）、2-（1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル尿素四フッ化ホウ酸エステル（TBTU）のうちの一種及びその混合物から選ばれる。
前記カップリング試薬はオキシ塩化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸イソブチル、1-n-プロピル無水リン酸などのうちの一種及びその混合物から選ばれる。
【請求項１９】
下記式（I-a）又は式（I-c）に示される構造を有する、一般式（I）の化合物の調製中間体であって、
【化４６】
2021536436.tif 000304
ただし、R1はC1-6アルキル基である。
X1、X2、X3、X4、X5、M1、M2、R、Cy2、n及び
【化４７】
2021536436.tif 000305
は請求項1-10の定義の通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、具体的に一般式（I）に示されるTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ阻害剤化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤及び使用に関する。本発明に係る化合物はチロシンキナーゼTAMファミリー/及びCSF1Rキナーゼを選択的に抑制でき、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防に用いられる。それにより、本発明に係る化合物はNTRKにより誘発される関連疾患の治療及び/又は予防に用いられ、より具体的に、NTRK変異による薬物耐性型の関連疾患の治療及び/又は予防に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
TAMファミリーはAxl、Mer、Tyro-3という3つのメンバーを含み、該ファミリーは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び保守的な細胞内キナーゼドメインを含む。そのうち、細胞外ドメインは2つの免疫グロブリン様ドメインにより2つのIII型フィブロネクチン繰り返し単位を接続することで構成される。その細胞内キナーゼドメインの保存されたアミノ酸配列KW（I/L）A（I/L）ESはTAMファミリーならではの構造特徴である。当該ファミリーは1つの共同のリガンドである成長停止特異的タンパク質6（Gas6）を有し、当該リガンドはあらゆるTAM受容体と結合できるが、結合の強さにばらつきがある。そのほかに、TAMファミリーはさらにビタミンK依存性タンパク質S（vitamin K dependent protein S, ProS）、タビー様タンパク質Tubby、組換えヒトタビー様タンパク質1（Tulp1）、ガレクチン-3（galectin-3）などの関係受容体（呉彦君, 中国新薬雑誌, 2016；盧萍, 中華実用診断及び治療雑誌, 2016）がある。
【０００３】
そのうちAxl（別名UFO、Ark、Tyro-7、JTK1）、Mer（別名c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12）、Tyro-3（別名Sky、Byk、Rse、Dtkなど）、galectin-3、Gas6、ProSは肺癌、胃癌、肝癌などという複数種類の固形腫瘍及びAML、ALL、CMLなどという複数種類の血液腫瘍においていずれも異常発現があり、しかも疾患の不良予後、疾患進行、腫瘍転移及び腫瘍の耐薬性などと比較的に強い関連性がある（Douglas K, Nature reviews, 2014）。特にAxlはチロシンキナーゼとして、NSCLCにおけるEGFR阻害剤の耐薬性の1つの原因であると証明され、多種の固形腫瘍の転移と深く係わっている。これを標的として開発された薬物もAxlを抑制することによりEGFR阻害剤の耐薬性及び腫瘍転移を遅延させる効果があることが証明された（T. Jimbo, Annals of Oncology, 2017;Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010）。同時に、Axl、Mer、Tryo-3及びTAMリガンドは腫瘍免疫においても重大な作用がある。TAMファミリー及びそのリガンドの抑制はマクロファージのM1型マクロファージへの分極を促進、エフェクターT細胞の活性化及び効果を増加、NK細胞の抗腫瘍活性を強化するなどの手段で、腫瘍の免疫抑制環境を逆転させ、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できる（Yemsratch T. Akalu, Immunological Reviews, 2017；Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008）。従い、このような阻害剤を開発することで例えば肺癌、肝癌、乳癌、脳グリオーマ、メラノーマ、AML、ALL、CMLなど、当該ファミリーが誘導した多種の固形及び血液腫瘍に対して強い抑制及び治療作用がある。
【０００４】
上記腫瘍疾患分野の他、TAMファミリー受容体及びリガンドは血管平滑筋の恒常性、血小板の凝集、血栓の安定化、赤血球の生成、希突起膠細胞の生存、破骨細胞の機能、アポトーシス細胞の貪食、炎症、先天性免疫などの複数の生理学的機能を調整できる。従ってTAMファミリー阻害剤はTAMファミリーシグナル経路の紊乱による異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リウマチ性関節炎、骨粗鬆症などという関連疾患の治療にも用いられる。
【０００５】
コロニー刺激因子1受容体（CSF1R, Colony Stimulating Factor 1 Receptor）は、別名がc-FMS、FMS、FIM2、MCSF及びCD115であり、972個のアミノ酸残基からなる単鎖膜貫通糖タンパク質であり、それがFLT-3、PDGFR及びKITとともにIII型受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーに属する。CSF1Rは単球系のみ、例えばマクロファージの表面に発現する。現在では報道されたCSF1Rリガンドはコロニー刺激因子1（CSF1,macrophage colony-stimulating factor、別名M-CSF）及びインターロイキン-34（IL-34,Interleukin-34）を含む。CSF1はCSF1Rと結合することにより単球系の各種の細胞機能に影響を与え、IL-34は強固にCSF1Rに結合することにより単球系の生存、増殖及び分化を促進できる。これらからCSF1/IL-34/CSF1R経路が構成される。
【０００６】
CSF1/CSF1R経路において、CSF1とCSF1Rがシグナル軸を形成して生体中のマクロファージの成長を促進するとともに、組織器官の正常発育及び内部恒常性を調整できるが、生体の恒常性が崩れると複数種類の疾患例えば炎症、免疫システム疾患、及び腫瘍などを誘発する。マクロファージが腫瘍細胞を攻撃する潜在能力を持っているが、腫瘍組織浸潤領域のマクロファージ（tumor-associated macrophages, TAMs）はよりに免疫抑制作用を発揮するものである。特に骨髄由来免疫抑制細胞（MDSCs, myeloid-derived suppressor cells）はCSF1R高発現によりマクロファージに選択的に腫瘍細胞の存在を無視させ、さらに腫瘍の進展と転移を促進する。現在では既に乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、肺癌及びホジキンリンパ腫などという複数種類の腫瘍においてCSF1/CSF1Rの発現が高まることが分かった（O'Brien J, Am J Pathol, 2010）。過剰発現のCSF1/CSF1Rは腫瘍の悪性侵攻性及び不良予後と関連する。CSF1に誘導される線維芽細胞及び上皮細胞においてCSF1Rの高発現、しかも結果的にヌードマウスの体内に腫瘍が形成されることが検出され、それによりCSF1/CSF1R軸が腫瘍細胞の増殖及び生存を促進し、腫瘍の発生及び進行において重要な役目を果たすことが分かる。また、骨転移において、CSF1Rが溶骨性骨破壊に役割を果たしている（Ohno, Mol .Cancer Ther, 2006）。従ってCSF1/IL-34/CSF1Rシグナル経路を抑制することで、腫瘍の免疫抑制作用を緩和させ、免疫システムの活性を向上させることにより、腫瘍の進行及び転移を抑制できる；またCSF1R阻害剤は腫瘍、例えば膠芽細胞腫などの腫瘍体積を顕著に低減させ、腫瘍の侵攻性及び増殖を減少させることができると報道された（Pyonteck Stephanie M, Nature Medicine, 2013）。以上のように、CFS1R経路を抑制することはすでに癌の主要治療目標の1つになっている。
【０００７】
TAMとCSF1R阻害剤はいずれも腫瘍の免疫抑制環境を改善でき、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できるが、腫瘍発症機序の複雑性に基づき、同時に2つの標的を狙えれば、腫瘍免疫治療に対する二重作用を発揮することができる。現在では臨床上でCSF1R阻害剤は主にPD-1との併用であり、同時にTAM/及びCSF1Rを標的とする阻害剤がまだ市販されていない。
【０００８】
NTRK遺伝子はNTRK1、NTRK2及びNTRK3を含み、それぞれトロポミオシン受容体キナーゼ（Tropomyosin-related kinase, TRK）ファミリータンパク質TRKA、TRKB及びTRKCの合成を果たす。遺伝子発現の研究により、NTRK遺伝子が主に神経システムにおいて発現し、それが胎芽の発育過程及び成体のいずれにおいても発現する。シグナルに誘導されて活性化すると、TRKは自身でリン酸化可能であり、しかも下流のシグナル経路を活性化させて各種類の生理学的機能を実現させる。TRKの下流シグナル分子はSHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K及びPKCなどを含み、これらのシグナル分子は多く細胞のエネルギー交換、生存及び増殖などという機能と緊密に関連し、TRKの機能が失調すると、細胞の生理学的機能が制御不能になり、癌細胞になる可能性もある。従って染色体が変異してNTRK遺伝子融合が発生すると、TRK融合タンパク質は持続的に活発状態になり、下流シグナル経路の永久性カスケード反応を誘発することにより、TRK融合腫瘍を拡散し及び成長するように誘導する（Yekaterina B. Khotskaya,Pharmacology & Therapeutics,2017）。
【０００９】
NTRK遺伝子融合は体のいずれかの部位に発生可能、成人及び児童の複数種類の固形腫瘍のいずれにおいても発現し、乳腺類似体分泌癌（MASC）、結腸癌、肺癌、膵癌、甲状腺癌、及び各種類の肉腫を含む。NTRK融合は一般的な癌タイプ例えば結腸癌及び肺癌において発現する頻度が非常に低く、いずれも5%以下である；しかし、先天性腎臓腫瘍、乳児肉腫、唾液腺癌及び分泌型乳腺癌などという一部の希少癌タイプにおいて極めて高い変異率があり、ある癌タイプにおいての発現頻度が90%以上である（臨床薬物雑誌、2017年第15巻第12期）。従ってNTRK阻害剤を開発することが極めて高い臨床上の価値を有する。
【００１０】
現在、NTRK遺伝子融合に対する第一世代NTRK阻害剤、例えばLarotrectinib、Entrectinibなどがあるが、NTRKを標的とするTKI（tyrosine kinase inhibitor、チロシンキナーゼ）治療法は後天性薬物耐性の問題を直面する。現在ではTRK阻害剤の治療を受ける患者から、NTRK1-LMNA-G667C、NTRK1-LMNA-V573Mなど、一部のTRKがキナーゼ部位において変異することが発見され、結腸癌、MASCなどを含む癌細胞に二級薬物耐性が出るように致した（Mariangela Russo,American Association for Cancer Research,2015;A. Drilon,Annals of Oncology,2016）。新たに出たこれらの変異により、第一世代NTRK阻害剤Entrectinib及びLarotrectinibがキナーゼと結合できなくなり、その薬効が効かなくなる。従って第一世代NTRK阻害剤による治療の後天性薬物耐性は持続的なチャレンジであり、第二世代NTRK阻害剤を開発し幾つかの薬物耐性問題を解決することが至急である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は新規な阻害剤化合物及びその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、及び互変異性体（以下では、本発明に係る化合物とも呼ぶ）を提供する。本発明に係る化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係る化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係る化合物はTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬性発現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。また、本発明に係る化合物はNTRKにより誘発される関連疾患、特にNTRK変異による薬物耐性型の関連疾患を治療及び/又は予防できる。
【００１２】
具体的に、本発明の技術的解決手段は以下の通りである：
【００１３】
一般式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体：
【００１４】
【化１】
2021536436.tif 000003
【００１５】
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
【００１６】
Rは下記一般式（a）、（b）又は（c）に示される基である：
【００１７】
【化２】
2021536436.tif 000004
【００１８】
式（a）において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。
【００１９】
Qはそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシル基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００２０】
qは0-4の整数である。
【００２１】
式（a）、（b）において、
【００２２】
【化３】
2021536436.tif 000005
【００２３】
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。
【００２４】
式（c）において、
【００２５】
【化４】
2021536436.tif 000006
【００２６】
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。
【００２７】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【００２８】
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれる。
【００２９】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【００３０】
【化５】
2021536436.tif 000007
【００３１】
部分は水素原子に形成できる。
【００３２】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３３】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-12員シクロアルキル基、3-14員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
【００３４】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【００３５】
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれる。
【００３６】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NReC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３７】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３８】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rf、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NReC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３９】
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００４０】
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００４１】
R'は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【００４２】
nは0-4の整数である。
【００４３】
式（b）及び（c）に示される基における
【００４４】
【化６】
2021536436.tif 000008
【００４５】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【００４６】
条件は、式（a）及び式（c）に示される基において、
【００４７】
【化７】
2021536436.tif 000009
【００４８】
部分が水素原子に形成しないことである。
【００４９】
条件は、式（b）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【００５０】
もう一つの実施形態において、上記式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【００５１】
【化８】
2021536436.tif 000010
【００５２】
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
【００５３】
Rは下記式（a）、（b）、（b-1）、（b-2）又は（c）に示される基である：
【００５４】
【化９】
2021536436.tif 000011
【００５５】
式（a）において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。
【００５６】
Qはそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシル基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００５７】
qは0-4の整数である。
【００５８】
式（a）、（b）、（b-1）、（b-2）において、
【００５９】
【化１０】
2021536436.tif 000012
【００６０】
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。
【００６１】
式（c）において、
【００６２】
【化１１】
2021536436.tif 000013
【００６３】
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する。
【００６４】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【００６５】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'から選ばれる；又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【００６６】
【化１２】
2021536436.tif 000014
【００６７】
部分は水素原子に形成できる。
【００６８】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００６９】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-12員シクロアルキル基、3-14員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
【００７０】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【００７１】
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれる。
【００７２】
Raは出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７３】
Rb、Rcは出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７４】
Rdは出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NReC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７５】
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７６】
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７７】
R'は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【００７８】
nは0-4の整数である。
【００７９】
式（b）、式（b-1）、式（b-2）に示される基における
【００８０】
【化１３】
2021536436.tif 000015
【００８１】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【００８２】
条件は、式（a）及び式（c）に示される基において、
【００８３】
【化１４】
2021536436.tif 000016
【００８４】
部分が水素原子に形成せず、
【００８５】
式（b）に示される基においてX1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さず、
【００８６】
式（b-1）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【００８７】
もう1つの好ましい実施例において、上記式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体において、
【００８８】
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
【００８９】
Rは下記式（a）、（b-1）又は（b-2）に示される基である：
【００９０】
【化１５】
2021536436.tif 000017
【００９１】
式（a）において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。
【００９２】
Qはそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、C2-8アルケ二ル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシル基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12  シクロアルケ二ル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００９３】
qは0-4の整数である。
【００９４】
式（a）、（b-1）、（b-2）において、
【００９５】
【化１６】
2021536436.tif 000018
【００９６】
部分は結合基によりM1及びM2基と結合する；X1、X2、X3はそれぞれ独立的にCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【００９７】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【００９８】
【化１７】
2021536436.tif 000019
【００９９】
部分は水素原子に形成できる。
【０１００】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-10員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０１】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-8員シクロアルキル基、3-10員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
【０１０２】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される3-10員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０１０３】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０１０４】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Re、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORf、-NReC（O）Rdf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-10員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０５】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-10員シクロアルキル基、3-10員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０６】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NRbC（O）-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０７】
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０８】
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０９】
R'は3-8員シクロアルキル基、3-10員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０１１０】
nは0-4の整数である。
【０１１１】
式（b-1）、式（b-2）に示される基における
【０１１２】
【化１８】
2021536436.tif 000020
【０１１３】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０１１４】
条件は、式（b-1）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さず、
【０１１５】
式（a）に示される基において、
【０１１６】
【化１９】
2021536436.tif 000021
【０１１７】
部分が水素原子に形成しないことである。
【０１１８】
もう1つの好ましい実施例において、上記式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は、一般式（II）に示される構造を有し、
【０１１９】
【化２０】
2021536436.tif 000022
【０１２０】
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
【０１２１】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０１２２】
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれる。
【０１２３】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【０１２４】
【化２１】
2021536436.tif 000023
【０１２５】
部分は水素原子に形成できる。
【０１２６】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１２７】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-8員シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R’、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
【０１２８】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０１２９】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０１３０】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１３１】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１３２】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORf、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１３３】
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１３４】
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１３５】
R'は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０１３６】
nは0-3の整数である。
【０１３７】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１３８】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０１３９】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１４０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oである。
【０１４１】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１４２】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０１４３】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０１４４】
【化２２】
2021536436.tif 000024
【０１４５】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０１４６】
条件は、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０１４７】
もう一つの好ましい実施例において、上記式（I）又は一般式（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は、一般式（II）に示される構造を有し、
【０１４８】
【化２３】
2021536436.tif 000025
【０１４９】
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれる。
【０１５０】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０１５１】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は、
【０１５２】
【化２４】
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【０１５３】
部分は水素原子に形成できる。
【０１５４】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１５５】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される3-8員シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R’、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる；X1又はX2はNRbである場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員アリール基であってもよい。
【０１５６】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０１５７】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０１５８】
Raは出現する度に、それぞれ独立的に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R'、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１５９】
Rb、Rcは出現する度に、それぞれ独立的に水素、水酸基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１６０】
Rdは出現する度に、それぞれ独立的に水素、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-NReC（O）-R'、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１６１】
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１６２】
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立的に水素、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、-C1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１６３】
nは0-3の整数である。
【０１６４】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１６５】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０１６６】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１６７】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oである。
【０１６８】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１６９】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０１７０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０１７１】
【化２５】
2021536436.tif 000027
【０１７２】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０１７３】
条件は、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０１７４】
もう1つの好ましい実施例において、上記式（I）又は式（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０１７５】
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０１７６】
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
【０１７７】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-8員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０１７８】
【化２６】
2021536436.tif 000028
【０１７９】
部分は水素原子に形成できる。
【０１８０】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１８１】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される5-6員ヘテロアリール基、3-6員シクロアルキル基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１８２】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０１８３】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０１８４】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０１８５】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０１８６】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０１８７】
nは0-2の整数である。
【０１８８】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１８９】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０１９０】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１９１】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０１９２】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０１９３】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０１９４】
好ましくは、Cy3は
【０１９５】
【化２７】
2021536436.tif 000029
【０１９６】
であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０１９７】
もう一つの好ましい実施例において、上記式（I）又は（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０１９８】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０１９９】
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
【０２００】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０２０１】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【０２０２】
【化２８】
2021536436.tif 000030
【０２０３】
を示す。
【０２０４】
Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。  
【０２０５】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０２０６】
【化２９】
2021536436.tif 000031
【０２０７】
から選ばれ、Y4とY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
【０２０８】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０２０９】
【化３０】
2021536436.tif 000032
【０２１０】
部分は水素原子に形成できる。
【０２１１】
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２１２】
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２１３】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０２１４】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０２１５】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２１６】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２１７】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２１８】
nは0-2の整数である。
【０２１９】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２２０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０２２１】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２２２】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２２３】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０２２４】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０２２５】
もう一つの好ましい実施例において、上記式（I）又は（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は、一般式（III）に示される構造を有し、
【０２２６】
【化３１】
2021536436.tif 000033
【０２２７】
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０２２８】
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０２２９】
Y2及びY3は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０２３０】
Cy4は
【０２３１】
【化３２】
2021536436.tif 000034
【０２３２】
から選ばれ、Y4及びY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
【０２３３】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０２３４】
【化３３】
2021536436.tif 000035
【０２３５】
部分は水素原子に形成できる。
【０２３６】
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２３７】
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２３８】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０２３９】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０２４０】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２４１】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２４２】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２４３】
nは0-2の整数である。
【０２４４】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０２４５】
【化３４】
2021536436.tif 000036
【０２４６】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０２４７】
条件は、X1及びX3がC=Oであり、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０２４８】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２４９】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０２５０】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２５１】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２５２】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０２５３】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０２５４】
もう一つの好ましい実施例において、上記式（I）又は（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は、一般式（IV）に示される構造を有し、
【０２５５】
【化３５】
2021536436.tif 000037
【０２５６】
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０２５７】
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０２５８】
Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０２５９】
Cy4は
【０２６０】
【化３６】
2021536436.tif 000038
【０２６１】
から選ばれ、Y4及びY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
【０２６２】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０２６３】
【化３７】
2021536436.tif 000039
【０２６４】
部分は水素原子に形成できる。
【０２６５】
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２６６】
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２６７】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０２６８】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０２６９】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２７０】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２７１】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０２７２】
nは0-2の整数である。
【０２７３】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０２７４】
【化３８】
2021536436.tif 000040
【０２７５】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０２７６】
条件は、X1及びX3がC=Oであり、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０２７７】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２７８】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０２７９】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２８０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２８１】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０２８２】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０２８３】
もう1つの好ましい実施例において、式（I）又は（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０２８４】
ただし、Rは下記の基を示し、
【０２８５】
【化３９】
2021536436.tif 000041
【０２８６】
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【０２８７】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０２８８】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【０２８９】
【化４０】
2021536436.tif 000042
【０２９０】
を示す。
【０２９１】
Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０２９２】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０２９３】
【化４１】
2021536436.tif 000043
【０２９４】
から選ばれ、Y4とY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
【０２９５】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０２９６】
【化４２】
2021536436.tif 000044
【０２９７】
部分は水素原子に形成できる。
【０２９８】
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０２９９】
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０３００】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０３０１】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０３０２】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３０３】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３０４】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３０５】
nは0-2の整数である。
【０３０６】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０３０７】
【化４３】
2021536436.tif 000045
【０３０８】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０３０９】
条件は、X1及びX3がC=Oであり、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０３１０】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３１１】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０３１２】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３１３】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３１４】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０３１５】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０３１６】
もう1つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０３１７】
ただし、X1、X2はそれぞれ独立的にCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
【０３１８】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基から選ばれる。
【０３１９】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【０３２０】
【化４４】
2021536436.tif 000046
【０３２１】
を示す。
【０３２２】
Y2及びY3は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれる。
【０３２３】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０３２４】
【化４５】
2021536436.tif 000047
【０３２５】
から選ばれる。
【０３２６】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０３２７】
【化４６】
2021536436.tif 000048
【０３２８】
部分は水素原子に形成できる。
【０３２９】
R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０３３０】
R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０３３１】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０３３２】
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれる。
【０３３３】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３３４】
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３３５】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３３６】
nは0-1の整数である。
【０３３７】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-3の整数から選ばれる。
【０３３８】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３３９】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０３４０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３４１】
もう一つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０３４２】
ただし、M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０３４３】
【化４７】
2021536436.tif 000049
【０３４４】
部分は水素原子に形成できる。
【０３４５】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換されるフェニル基、ピリジン基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０３４６】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される5-6員含窒素ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０３４７】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０３４８】
【化４８】
2021536436.tif 000050
【０３４９】
から選ばれ、Y4とY5は独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基である。
【０３５０】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０３５１】
Lは-O-から選ばれる。
【０３５２】
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３５３】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３５４】
nは0-2の整数である。
【０３５５】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３５６】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０３５７】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３５８】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３５９】
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はCRaである。
【０３６０】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaである。
【０３６１】
もう一つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０３６２】
ただし、Wは水素から選ばれる。
【０３６３】
X1、X2はそれぞれ独立的にCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
【０３６４】
X4はC又はNから選ばれる。
【０３６５】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-4アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０３６６】
【化４９】
2021536436.tif 000051
【０３６７】
部分は水素原子に形成できる。
【０３６８】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される
【０３６９】
【化５０】
2021536436.tif 000052
【０３７０】
から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０３７１】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【０３７２】
【化５１】
2021536436.tif 000053
【０３７３】
から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０３７４】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０３７５】
【化５２】
2021536436.tif 000054
【０３７６】
から選ばれる。
【０３７７】
R4はそれぞれ独立的に水素、水酸基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、3-14員複素環基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０３７８】
Lは-O-である。
【０３７９】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３８０】
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０３８１】
nは0-1の整数である。
【０３８２】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３８３】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０３８４】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０３８５】
もう一つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０３８６】
ただし、Wは水素から選ばれる。
【０３８７】
X1、X2はCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oである。
【０３８８】
X4はCから選ばれる。
【０３８９】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素、水酸基、C1-4アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；又は
【０３９０】
【化５３】
2021536436.tif 000055
【０３９１】
部分は水素原子に形成できる。
【０３９２】
Cy2は任意に一個乃至複数のR2に置換される
【０３９３】
【化５４】
2021536436.tif 000056
【０３９４】
から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０３９５】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される
【０３９６】
【化５５】
2021536436.tif 000057
【０３９７】
から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０３９８】
Cy4は任意に一個乃至複数のR4に置換される
【０３９９】
【化５６】
2021536436.tif 000058
【０４００】
から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０４０１】
Lは-O-である。
【０４０２】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０４０３】
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０４０４】
nは0-1の整数である。
【０４０５】
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０４０６】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【０４０７】
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０４０８】
もう一つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０４０９】
X1、X3はそれぞれ独立的にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ両者は同時にC=Oではない；X2はCRa又はNRbである。
【０４１０】
もう一つの好ましい実施例において、式（I）又は式（II）又は式（III）又は式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
【０４１１】
Cy3は任意に一個乃至複数のR3に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４１２】
さらに具体的に、本発明は以下の技術的解決手段を提供する。
【０４１３】
実施形態1．一般式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体：
【０４１４】
【化５７】
2021536436.tif 000059
【０４１５】
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されるC1-6アルキル基から選ばれる。
【０４１６】
Rは下記一般式（a'）、（b'）又は（c'）に示される基である：
【０４１７】
【化５８】
2021536436.tif 000060
【０４１８】
式（a'）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-6員ヘテロアリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4個のヘテロ原子を有する5-6員複素環を示す；好ましくは、環A部はベンゼン環、ナフタレン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環を示す。
【０４１９】
Qはそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４２０】
式（a'）において、
【０４２１】
【化５９】
2021536436.tif 000061
【０４２２】
部分は結合基により
【０４２３】
【化６０】
2021536436.tif 000062
【０４２４】
部分と結合する。
【０４２５】
式（a'）において、X6、X7はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【０４２６】
式（b'）において、
【０４２７】
【化６１】
2021536436.tif 000063
【０４２８】
部分は結合基により
【０４２９】
【化６２】
2021536436.tif 000064
【０４３０】
部分と結合する。
【０４３１】
式（c'）において、
【０４３２】
【化６３】
2021536436.tif 000065
【０４３３】
部分は結合基により
【０４３４】
【化６４】
2021536436.tif 000066
【０４３５】
部分と結合する。
【０４３６】
X1、X2、X3はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【０４３７】
X4、X5はそれぞれ独立的にCRa又はNから選ばれる。
【０４３８】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基-R'から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０４３９】
【化６５】
2021536436.tif 000067
【０４４０】
部分は水素原子に形成できる。
【０４４１】
Cy2は任意に一個以上のR2に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR2に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に一個以上のR2に置換される3-14員複素環基、任意に一個以上のR2に置換される6-14員アリール基及び任意に一個以上のR2に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４４２】
Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR3に置換される3-14員複素環基及び任意に一個以上のR3に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ；X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員芳香族基であってもよい。
【０４４３】
Cy4は任意に一個以上のR4に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR4に置換される3-14員複素環基、任意に一個以上のR4に置換される5-14員ヘテロアリール基及び任意に一個以上のR4に置換される6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-14員環状基を形成できる。
【０４４４】
Lは-NRb-、-O-、-S-及び-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれる。
【０４４５】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４４６】
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、水酸基、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４４７】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、-アミノ基（任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４４８】
R'はそれぞれ独立的に任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０４４９】
qは0-4の整数である。
【０４５０】
nは0-4の整数である。
【０４５１】
前記「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、（C1-6アルキル基）2アミノ基、C1-6アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-6アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-6アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基チオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【０４５２】
式（a'）、式（b'）及び式（c'）に示される基における
【０４５３】
【化６６】
2021536436.tif 000068
【０４５４】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０４５５】
条件は、式（a'）及び式（c'）に示される基において、
【０４５６】
【化６７】
2021536436.tif 000069
【０４５７】
部分が水素原子に形成しないことである。
【０４５８】
条件は、式（b'）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０４５９】
実施形態2．実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
【０４６０】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基及び任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０４６１】
【化６８】
2021536436.tif 000070
【０４６２】
部分は水素原子に形成できる；好ましくは、M1、M2はそれぞれ独立的に任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０４６３】
【化６９】
2021536436.tif 000071
【０４６４】
部分は水素原子に形成できる；好ましくは、M1、M2はそれぞれ独立的にC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を形成でき、
【０４６５】
式（a'）において、環A部分は6-10員アリール環を示す；好ましくは、環A部分はベンゼン環、ナフタレン環を示す。
【０４６６】
Qはそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基及び任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０４６７】
Cy2は任意に一個以上のR2に置換される6-14員アリール基及び任意に一個以上のR2に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Cy2は任意に一個以上のR2に置換されるフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【０４６８】
R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０４６９】
Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-8員シクロアルキル基及び任意に一個以上のR3に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-10員芳香族基であってもよい；好ましくは、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-6員シクロアルキル基、任意に一個以上のR3に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換されるフェニル基又はナフチル基であってもよい；好ましくは、Cy3は任意に一個以上のR3に置換されるピロリル基、任意に一個以上のR3に置換されるピリジル基、任意に一個以上のR3に置換されるピリミジル基、任意に一個以上のR3に置換されるピリダジル基又は任意に一個以上のR3に置換されるピラジル基から選ばれる。
【０４７０】
R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０４７１】
Cy4は任意に一個以上のR4に置換される5-10員複素環基、任意に一個以上のR4に置換される5-10員ヘテロアリール基及び任意に一個以上のR4に置換される6-10員アリール基から選ばれる；好ましくは、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される9-10員ヘテロアリール基又は任意に一個以上のR4に置換されるフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【０４７２】
R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基に形成する；好ましくは、R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる；好ましくは、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルキル基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルコキシル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０４７３】
Lは-NRb-、-O-及び-S-から選ばれる。
【０４７４】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、好ましくは、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０４７５】
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基から選ばれる；好ましくは、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる；好ましくは、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０４７６】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ基（任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、アミノ基、-アミノ基（C1-6アルキル基）1-2、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、アミノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基から選ばれる。
【０４７７】
R'は任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-10員複素環基、任意に置換基に置換される6-10員アリール基及び任意に置換基に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれる；好ましくは、R'は任意に置換基に置換される3-6員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される4-7員複素環基、任意に置換基に置換される6-10員アリール基及び任意に置換基に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれる；好ましくは、R'はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基から選ばれる。
【０４７８】
「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基、C1-6アルキル基アミノ基、（C1-6アルキル基）2アミノ基、C1-6アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-6アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-6アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6カルボニル基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基チオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる；好ましくは、「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルコキシル基、C1-4アルキル基アミノ基、（C1-4アルキル基）2アミノ基、C1-4アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-4アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-4アルキル基カルボニル基、C1-4アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-4アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-4アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基、C1-4アルキル基スルホニル基、C1-4アルキル基チオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基及びオキソ基から選ばれ、
nは0、1、2、3又は4であり、
qは0、1、2、3又は4である。
【０４７９】
実施形態3．実施形態1又は実施形態2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、だだし、
X1はNRbであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。又は
X1はCRaRaであり、X2はNRbであり、X3はC=Oである。又は
X1はC=O、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。又は
X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oである。又は
X1はCRaRaであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。又は
X1はC=Oであり、X2はCRaRaであり、X3はCRaRaである。又は
X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaRaである。
【０４８０】
実施形態4．実施形態1-3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、X4はNから選ばれ、X5はCRaから選ばれる。又は
X4はCRaから選ばれ、X5はCRaから選ばれる。又は
X4はNから選ばれ、X5はNから選ばれる。又は
X4はCRaから選ばれ、X5はNから選ばれる。
【０４８１】
実施形態5．実施形態1-4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
X6はC=Oであり、X7はCRaRaである。又は
X6はCRaRaであり、X7はC=Oである。又は
X6はC=Oであり、X7はNRbである。又は
X6はNRbであり、X7はC=Oである。
【０４８２】
実施形態6．実施形態1-5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
式（a'）、式（b'）及び式（c'）の環において、一個のC=Oしかない。
【０４８３】
実施形態7．実施形態1-6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
Cy3は任意に一個以上のR3に置換される
【０４８４】
【化７０】
2021536436.tif 000072
【０４８５】
に示される基を示し、式において、
【０４８６】
【化７１】
2021536436.tif 000073
【０４８７】
は単結合又は二重結合を示し、Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはNRbであり、好ましくは、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される
【０４８８】
【化７２】
2021536436.tif 000074
【０４８９】
に示される基を示し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０４９０】
R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０４９１】
Cy4は任意に一個以上のR4に置換される
【０４９２】
【化７３】
2021536436.tif 000075
【０４９３】
に示される基を示し、式において、
【０４９４】
【化７４】
2021536436.tif 000076
【０４９５】
は単結合又は二重結合を示し、Y4及びY5はそれぞれ独立的にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-6員ヘテロアリール環であり、好ましくは、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される
【０４９６】
【化７５】
2021536436.tif 000077
【０４９７】
に示される基を示し、Y4及びY5はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、好ましくは、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sにおける1-3個の原子を含む5-6員ヘテロアリール環である。
【０４９８】
R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基に形成する；好ましくは、R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水素基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる；好ましくは、R4は水素原子、水素基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルキル基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルコキシル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０４９９】
Lは-NRb-、又は-O-から選ばれる。
【０５００】
実施形態8．実施形態1-7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【０５０１】
ただし、Rは式（b'）に示される基であり、式（b'）に示される基における六員環は下記いずれかにより示され、式中の
【０５０２】
【化７６】
2021536436.tif 000078
【０５０３】
は単結合又は二重結合を示し、
【０５０４】
【化７７】
2021536436.tif 000079
【０５０５】
X1及びX2の定義は実施形態1-7の通りである。
【０５０６】
実施形態9．実施形態1-8のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【０５０７】
ただし、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される下記基から選ばれる：
【０５０８】
【化７８】
2021536436.tif 000080
【０５０９】
好ましくは、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される下記基から選ばれる：
【０５１０】
【化７９】
2021536436.tif 000081
【０５１１】
であって、*端はNと結合され、・端はLと結合され、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０５１２】
Cy4は任意に一個以上のR4に置換される下記基から選ばれる：
【０５１３】
【化８０】
2021536436.tif 000082
【０５１４】
好ましくは、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される下記基から選ばれる：
【０５１５】
【化８１】
2021536436.tif 000083
【０５１６】
R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる；好ましくは、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルキル基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシル基、C1-4アルコキシル基C1-4アルコキシル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０５１７】
実施形態10．実施形態1-9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、一般式（II）に示される構造を有し、
【０５１８】
【化８２】
2021536436.tif 000084
【０５１９】
ただし、各基の定義は実施形態1-9の通りである。
【０５２０】
実施形態11．実施形態1-9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、一般式（III）に示される構造を有し、
【０５２１】
【化８３】
2021536436.tif 000085
【０５２２】
ただし、M1、M2はそれぞれ独立的にC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；好ましくは、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基を形成できる。
【０５２３】
X1、X2、X3はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである；好ましくは、X1、X2はそれぞれ独立的にCRaRa及びNRbから選ばれ、X3はC=Oを示し、
【０５２４】
Y2及びY3はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０５２５】
Lは-NRb-、又は-O-から選ばれる。
【０５２６】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０５２７】
他の基は実施形態1-9の定義の通りである。
【０５２８】
実施形態12．実施形態1-9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、一般式（IV）に示される構造を有し、
【０５２９】
【化８４】
2021536436.tif 000086
【０５３０】
ただし、M1、M2はそれぞれ独立的にC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と3-6員シクロアルキル基を形成できる；好ましくは、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基を形成できる。
【０５３１】
X1、X2、X3はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである；好ましくは、X1、X2はそれぞれ独立的にCRaRa及びNRbから選ばれ、X3はC=Oを示し、
【０５３２】
Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０５３３】
Lは-NRb-、又は-O-から選ばれる。
【０５３４】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０５３５】
他の基は実施形態1-9の定義の通りである。
【０５３６】
本発明の一つの実施態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供し、前記化合物は以下の通りである：
【０５３７】
【表１−１】
2021536436.tif 000087
【０５３８】
【表１−２】
2021536436.tif 000088
【０５３９】
【表１−３】
2021536436.tif 000089
【０５４０】
【表１−４】
2021536436.tif 000090
【０５４１】
本発明は1つの薬物組成物をさらに提供し、それが上記式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）のいずれかに示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体のうちの少なくとも1つを含む。
【０５４２】
本発明は上記式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物をさらに提供し、当該薬物組成物は任意に一種類又は複数種類の薬物用キャリアを含むことができる。
【０５４３】
本発明は上記式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬学的に許容可能な剤形をさらに提供し、当該剤形は任意に一種類又は複数種類の薬物用キャリアを含む。
【０５４４】
本発明の一つの実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は一種類又は複数種類の第二治療活性剤をさらに含むことができる。
【０５４５】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物を提供し、当該薬物組成物は任意に少なくとも一種類の第二治療活性剤を含むことができる。
【０５４６】
本発明の一つの実施態様において、前記第二治療活性剤は以下のものから選ばれる少なくとも一種類である：代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤。
【０５４７】
本発明の一つの実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は業界公知のいずれかの適切な投与方式、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔及び舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内及び鼻内などの投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
【０５４８】
本発明の一つの実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は通常の固体製剤、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などに製造できる；また内服液体製剤、例えば内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤などにも製造できる。経口製剤に作成する場合、適切な充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを配合できる。胃腸外投与の場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤に作成する場合、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合しなくても、又は薬物の性質に応じて適宜な付加剤を配合してもよい。直腸投与の場合、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。
【０５４９】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形のTAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製における使用を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患は以下の疾患のうちの少なくとも一種類を含む：腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患。
【０５５０】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形がTAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防に用いられ、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患は以下の疾患のうちの少なくとも一種類含む：腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患。
【０５５１】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形のTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製における使用を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患は以下の疾患のうちの少なくとも一種類を含む：腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患。
【０５５２】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形がTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の治療及び/又は予防に用いられ、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患は以下の疾患のうちの少なくとも一種類含む：腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患。
【０５５３】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形のNTRKに誘発される関連疾患、特にNTRK変異により誘発される薬物耐性型の関連疾患の治療及び/又は予防のための薬物の調製における使用を提供し、NTRKに誘発される関連疾患は非小細胞肺癌、結腸直腸癌、類似分泌型乳腺癌、肉腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫、Spitz状メラノーマ、胆管癌、乳頭状甲状腺癌、分泌型乳腺癌、乳腺癌-病理タイプ不明などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０５５４】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形がNTRKに誘発される関連疾患、特にNTRK変異により誘発される薬物耐性型の関連疾患の治療及び/又は予防に用いられ、NTRKに誘発される関連疾患は非小細胞肺癌、結腸直腸癌、類似分泌型乳腺癌、肉腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫、Spitz状メラノーマ、胆管癌、乳頭状甲状腺癌、分泌型乳腺癌、乳腺癌-病理タイプ不明などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０５５５】
本発明の一つの実施態様において、上記式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形がNTRKに誘発される関連疾患、特にNTRK変異により誘発される薬物耐性型の関連疾患の治療及び/又は予防に用いられる。
【０５５６】
本発明の一つの実施態様において、前記腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的に肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫である。
【発明の効果】
【０５５７】
本発明に係る化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係る化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係る化合物は同時にTAMファミリーキナーゼ及びCSF1Rキナーゼを標的にして抑制することにより、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移、及び/又は耐薬性発現を抑制し、腫瘍免疫効果及び抗腫瘍効果を果たす。
【０５５８】
また、本発明に係る化合物は非常に良好なNTRK変異型標的活性を有し、第一世代NTRK阻害剤で治療される後天性薬物耐性型患者において良好な適用可能性を有し、NTRKに誘発される関連疾患、特にNTRK変異による薬物耐性型の関連疾患を治療及び/又は予防できる。
【０５５９】
さらに、本発明に係る化合物は体内における半減期が長く、優れた体内代謝安定性を有し、ドラッガブルが優れるため、薬物の効果を向上させ、患者の服薬に対する負担感を軽減させそのコンプライアンスを高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【０５６０】
以下は具体的実施態様を挙げて本発明の実施形態をより詳しく説明するが、当業者は、これから説明する実施態様は単に本発明を説明するものであり、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。逆に、本発明は請求範囲により限定された本発明範囲内の全ての代替、修正及び等価の形態を含む。特段の断りがない限り、本発明の各実施形態は任意に組み合わせられ、これにより得られた技術思想の転換、変形、変動も本発明範囲に含まれ、本発明範囲から逸脱することはない。
【０５６１】
本発明の記述において、別途の明確な定義がなく、又は該意味は当業者の理解範囲を超えない限り、三個以上の炭素原子を持つ炭化水素又は炭化水素誘導体基（例えばプロピル基、プロポキシ基、ブチル基、ブタン、ブチレン、ブチレニル基、ヘキサンなど）が語頭に「n-」が付いていなくてもいずれも語頭に「n-」が付いている場合と同様な意味を持つ。例えば、特段な断りがない限り、プロピル基はn-プロピル基と理解され、ブチル基はn-ブチル基と理解される。
【０５６２】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は本出願で参考として援用される。別途な定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術と科学用語は当業者が通常理解される意味を有する。矛盾がある場合、本明細書の定義に準ずる。
【０５６３】
本明細書の記述において、明確な説明がない限り、言及されていないいずれの事情も事項も直接本領域で周知されるものとし、何の変更もする必要はない。しかも、本明細書で説明したいずれの実施態様も本明細書で説明した1種又は多種のほかの実施態様と自由に組み合わせることができ、これにより形成された技術形態又は技術思想は全て本発明の原始公開又は原始記載の一部と見なされ、当業者が当該組み合わせが明らかに不合理だと考えない限り、本明細書で掲示又は予期されていない新内容と見なしてはならない。
【０５６４】
本発明において、「Ca-b基」（aとbは1以上の整数であり、a<b）の記述は「基」にa-b個の炭素原子があることを示し、例えば、C1-4アルキル基は、炭素原子数が1-4個であるアルキル基を示し、C1-4アルコキシ基は、炭素原子数が1-4個であるアルコキシ基を示し、C3-10シクロアルキル基は、炭素原子数が3-10個であるシクロアルキル基を示し、C1-4アルコキシ基C1-4アルキル基は、炭素原子数が1-4個であるアルコキシ基と炭素原子数が1-4個であるアルキル基と結合して形成される基を示す。
【０５６５】
本発明において、「基」と「原子団」は1価原子団又は必要に応じて化学価に適合する2価以上の原子団を示し、例えば「シクロアルキル基（シクロアルキル原子団とも呼ぶ）」はそのうちから一個の水素原子を除去して得られる1価原子団を含み、そのうちの同様な炭素原子又は異なる二個以上の炭素原子から二個の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団も含む。「シクロアルキル基」は末端基とする場合、自然に1価基となり、アルキル基が構造の中で結合基とする場合は2価以上の基となる。本発明において、1価又は2価以上の原子団とは一般的に1価原子団又は2価原子団を示し、それにしても必要に応じて、該原子団はさらに高い化学価（例えば3価、4価、5価、6価など）であってもよい。当業者は疑義なく「基」が表す価電子数を確定できる。本文に記載の「一個の水素原子を除去して得られる」原子団とは、一個の水素原子を除去して得られる1価原子団、二個の水素原子を除去して得られる2価原子団、三個の水素原子を除去して得られる3価原子団、四個の水素原子を除去して得られる4価原子団などを示し、原子団の化学価（例えば1価、2価、3価、4価など）に基づいて除去する水素原子の数を確定できる。
【０５６６】
本発明に記載の「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子である。
【０５６７】
本発明に記載の「ハロゲン化」とは置換基中の任意の炭素原子における水素が一個又は複数の同一又は異なるハロゲン原子に置換されることである。「ハロゲン原子」は上記のように定義される。
【０５６８】
本発明に記載の「C1-6アルキル基」とは1-6個の炭素原子を含むパラフィン部分から一個以上の水素原子を除去して得られる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、それは直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C1-6アルキル基を含む。現実から言えば、当業者に公知されるのは、C1-6アルキル基が分岐鎖（分岐鎖C1-6アルキル基）を持つ状況で、それが少なくとも3個の炭素原子を持つ。「C1-6アルキル基」の例として、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基及び1-メチル-2-メチルプロピル基などを挙げられる。前記「C1-4アルキル基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例である。
【０５６９】
本発明に記載の「水酸基C1-6アルキル基、シアノ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基C1-6アルキル基」とは一個以上の水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-6アルキル基アミノ基、ハロゲン、C1-6アルコキシル基がそれぞれ独立的にC1-6アルキル基における水素原子を置換して形成される基を示す。
【０５７０】
「C1-6アルキル基」を含む「C1-6アルキル基アミノ基」、「（C1-6アルキル基）2アミノ基」、「C1-6アルキル基アミノ基カルボニル基」、「C1-6アルキル基カルボニル基」、「C1-6アルキル基カルボニル基オキシ基」、「C1-6アルキル基スルホニルアミノ基」、「C1-6アルキル基スルホニル基」、「C1-6アルキル基チオ基」などの基とはC1-6アルキル基がそれぞれ-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-などという相応の基と結合して形成される基を示す。例えば、上記「C1-6アルキル基」において挙げられた基がそれぞれ-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-などという相応の基と結合して形成される基を挙げられる。
【０５７１】
本発明で言われる「C2-8アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルケン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルケン基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブチレニル基、2-ブチレニル基、1,3-ブタジエン-1-イル、1-ペンテン-3-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-2-イル、1,3-ペンタジエン-1-イル、1,4-ペンタジエン-3-イル、1-ヘキセン-3-イル、1,4-ヘキサジエン-1-イルを挙げられる。好ましくは、「C2-8アルケニル基」に炭素-炭素二重結合を1つ有する。
【０５７２】
本発明で言われる「C2-8アルキニル基」とは、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルキン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルキン基であり、例えば、エチニル基、プロピニル基、2-ブチン-1-イル、2-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-メチル-2-ペンチン-1-イル、2-ヘキシン-1-イル、2-ヘキシン-2-イル、3-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。好ましくは、「C2-8アルキニル基」に炭素-炭素三重結合を1つ有する。
【０５７３】
本発明で言われる「C1-6アルコキシ基」とは上記のように定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子により母体部分と結合する基であり、即ち「C1-6アルキル基-O-」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びn-ヘキシルオキシ基などが挙げられる。前記「C1-4アルコキシ基」とは1-4個の炭素原子を含む上記実例であり、即ち「C1-4アルキル基-O-」基を示す。
【０５７４】
本発明の記載において「C1-6アルコキシ基」を含む「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」、「C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基」、「C1-6アルキル基C1-6アルコキシ基」などの基とは一個以上のハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基などという相応の基がそれぞれ独立的にC1-6アルコキシ基における一個以上の水素原子を置換して形成された基を示す。
【０５７５】
本発明で言われる「縮合環」とは2以上の環状構造が結合、スピロ、架橋の結合方式で形成された多環系構造を表す。前記結合環とは二個又は二個以上の環状構造が相互に隣接する二個の環原子（即ち同一のキーを共用する）を共用して形成される縮合環構造である。前記架橋環とは、2以上の環状構造が2つの隣接しない環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。前記スピロ環とは、2以上の環状構造が1の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。
【０５７６】
本発明に記載の「シクロアルキル基」又は「シクロアルキル原子団」（以下では「シクロアルキル基」と通称する）とはシクロパラフィン誘導体から得られる1価基又は（必要に応じる）2価以上の基を示し、前記シクロパラフィンは単環シクロパラフィン又は縮合環シクロパラフィンを含む。それは例えば「3-12員シクロアルキル基」であり、即ち3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環構成炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルキル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルキル基は3-12員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基であり、3-10員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基であり、3-8員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基、3-6員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基、4-6員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基、5-7員の1価基又は（必要に応じる）2価以上の基であり得る。
【０５７７】
具体的に、（1価又は2価以上の）単環シクロアルキル基は3-12員シクロアルキル基、3-10員シクロアルキル基、3-8員シクロアルキル基、3-6員シクロアルキル基、4-6員シクロアルキル基、5-6員シクロアルキル基、5-7員シクロアルキル基である。その実例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０５７８】
（1価又は2価以上の）縮合環シクロアルキル基は結合環シクロアルキル基、架橋環シクロアルキル基、スピロ環シクロアルキル基を含む。
【０５７９】
（1価又は2価以上の）結合環シクロアルキル基は6-11員結合環シクロアルキル基、7-10員結合環シクロアルキル基であり、その代表的な例はビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン及びビシクロ[4.2.1]ノナンから誘導して得られる1価基又は2価以上の基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０５８０】
（1価又は2価以上の）架橋環シクロアルキル基はさらに6-12員架橋環、7-11員架橋環から一個の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同様な炭素原子又は異なる炭素原子から二個以上の水素原子を除去して得られる2価以上の基であり得る。
【０５８１】
前記架橋環の実例は
【０５８２】
【化８５】
2021536436.tif 000091
【０５８３】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０５８４】
（1価又は2価以上の）スピロ環シクロアルキル基は7-12員スピロ環、7-11員スピロ環から一個の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同様な炭素原子又は異なる炭素原子から二個以上の水素原子を除去して得られる2価以上の基であり得る。スピロ環の実例は
【０５８５】
【化８６】
2021536436.tif 000092
【０５８６】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０５８７】
本発明に記載の「シクロアルケニル基」とは上記シクロアルキル基の基において少なくとも一個の二重結合を有して得られる基である。それは例えば「3-12員シクロアルケニル基」であり、即ち3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環構成炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルケニル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルケニル基は3-12員シクロアルケニル基、3-8員シクロアルケニル基、4-6員シクロアルケニル基、7-11員スピロシクロアルケニル基、7-11員結合シクロアルケニル基、6-11員架橋シクロアルケニルなどであり得る。シクロアルケニル基の実例はシクロブチレニル基、シクロペンテニル基、シクロピペリレニル基、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘプタジエン-1-イル、シクロオクテニル基、1,5-シクロオクタジエン-1-イルなどを挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０５８８】
本発明に記載の「複素環」は環内においてO、S、Nから選ばれる少なくとも一個（1-5個、1-4個、1-3個、1-2個又は1個である）のヘテロ原子を環構成原子として含む非芳香性の環状炭化水素を含む。3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する複素環であり得る。環に任意に少なくとも1つの二重結合を有することができる。本発明に係る複素環は単環システムであり、縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）であってもよい。複素環の実例として、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールなどの単環複素環；及びジヒドロインドール、イソジヒドロインドール、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2（3H）-オン、テトラヒドロベンゾチオフェンなどの縮合複素環を挙げられる。さらに、上記7-12員スピロ環、7-11員スピロ環、6-12員架橋環、7-11員架橋環における少なくとも一個の環構成炭素原子をO、S、N中から選ばれるヘテロ原子に置換して得られる複素環を挙げられ、好ましくは1-4個のヘテロ原子に置換される。さらに、本発明の下記6-12員結合環基、7-10員結合環基、6-10員結合環基、6-12員飽和結合環基、6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ複素環、7-11員飽和スピロ複素環、6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋複素環、7-8員飽和架橋複素環を挙げられる。
【０５８９】
本発明に記載の「複素環基」又は「複素環原子団」（以下では「複素環基」と通称する）とは上記「複素環」から誘導して得られる1価又は2価以上の基を示す。また、本発明に記載の「複素環基」はさらに上記シクロアルキル基又はシクロアルケニル基の少なくとも一個の環構成炭素原子がO、S、Nから選ばれる少なくとも一個のヘテロ原子に置換される非芳香性の1価又は2価以上の環状基であってもよく、好ましくは1-4個のヘテロ原子に置換される。また、複素環基は同時にさらに炭素原子、硫黄原子が酸素、窒素に置換される場合も含み、例えば炭素原子、硫黄原子がC（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）に置換される。
【０５９０】
具体的に、「複素環基」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する複素環基であり得る。それは3-14員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、4-6員複素環基、3-12員複素環基、4-12員複素環基であってもよく、単環複素環基又は縮合環複素環基を含む。
【０５９１】
また、「複素環基」は1価又は（必要に応じる）2価以上の単環複素環基、1価又は（必要に応じる）2価以上の二環複素環基システム又は1価又は（必要に応じる）2価以上の多環複素環基システム（縮合環システムとも呼ぶ）を示し、飽和、一部飽和の複素環基を含むが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）、飽和、一部飽和の場合を含む。それは例えば「3-14員複素環基」であり得る。
【０５９２】
1価又は（必要に応じる）2価以上の単環複素環基は3-14員複素環基、3-12員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、3-6員複素環基、4-6員複素環基、4-7員複素環基、5-7員複素環基、5-6員複素環基、5-6員含酸素複素環基、3-8員含窒素複素環基、5-6員含窒素複素環基、5-6員飽和複素環基などであり得る。さらに3-14員含酸素複素環基、3-14員含窒素複素環基、3-12員含酸素複素環基、3-12員含硫黄複素環基、3-12員含スルホン基（S（O）2）複素環基、3-12員含スルホキシド基（S（O））複素環基などでもあり得る。「複素環基」の実例はアザシクロプロピル基、オキサシクロプロピル基、チアシクロプロピル基、アザシクロブチル基、オキサシクロブチル基、チオシクロブチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリルアルキル基、ピラゾリルアルキル基、1,2-オキサゾリルアルキル基、1,3-オキサゾリルアルキル基、1,2-チアゾリル基、1,3-チアゾリル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、テトラヒドロ-2H-チオピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリル基、1,4-ジオキサシクロヘキサニル基、1,4-オキサチアシクロヘキサニル基、4,5-ジヒドロイソオキサゾリル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基、2,5-ジヒドロオキサゾリル基、2,3-ジヒドロオキサゾリル基、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾリル基、4,5-ジヒドロチアゾリル基、2,5-ジヒドロチアゾリル基、2H-ピラニル基、4H-ピラニル基、2H-チオピラニル基、4H-チオピラニル基、2,3,4,5-テトラヒドロピリジル基、1,2-イソオキサジニル基、1,4-イソオキサジニル基又は6H-1,3-オキサジニル基などを含むが、それらに限定されるものではない。
【０５９３】
1価又は（必要に応じる）2価以上の縮合複素環は結合複素環基、スピロ複素環基、架橋複素環基を含み、それは飽和、一部飽和又は不飽和であるが、芳香性ではない。縮合複素環基は上記複素環基が6-14員アリール基（例えばベンゼン環）、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基又は3-14員ヘテロアリール基、5-6員単環シクロアルキル基、5-6員単環シクロアルケニル基、5-6員単環複素環基又は5-6員単環ヘテロアリール基に縮合されて得られる複素環基であり得る。
【０５９４】
前記結合複素環基は6-12員結合環基、7-10員結合環基、6-10員結合環基、6-12員飽和結合環基であり、代表的な実例は以下を含むが、これらに限定されるものではない：3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル基、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル基、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル基、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタニル基、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル基、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-2イル、オクタヒドロ-1H-インドリルル基、オクタヒドロベンゾフラニル基、オクタヒドロシクロピペリレノ[c]ピロール、ヘキサヒドロシクロペンタジエノ[c]フラン、2,2-ジオキソヘキサヒドロシクロペンタジエノ[c]チオフェン、2-イミノ-2オキサ-オクタヒドロシクロペンテノ[c]チオフェン。
【０５９５】
前記スピロ複素環基は6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ複素環、7員飽和スピロ複素環から一個の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子からそれぞれ一個の水素原子を除去して得られる2価以上の基であり、スピロ複素環の実例は以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【０５９６】
【化８７】
2021536436.tif 000093
【０５９７】
前記架橋複素環基は6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋複素環、7-8員飽和架橋複素環から一個の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子からそれぞれ一個の水素原子を除去して得られる2価以上の基であり、架橋複素環の実例は以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【０５９８】
【化８８】
2021536436.tif 000094
【０５９９】
本発明に記載の「アリール環」とは芳香性を有する環状炭化水素を示す。芳香性の環状炭化水素から誘導して得られる1価基又は必要に応じて得られる2価以上の基であって、前記芳香性の環状炭化水素は6-14員アリール環、6-10員アリール環、6-8員単環アリール及び8-14員縮合環アリールを含む。6-8員単環アリール基は例えばフェニル基である。8-14員縮合環アリール基は例えばナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基である。2価基の場合、フェニレニル基、ナフチレニル基などを挙げられる。
【０６００】
本発明に記載の「アリール基」又は「芳香族原子団」（以下では「アリール基」と通称する）とは芳香性の環状炭化水素から誘導して得られる1価基又は必要に応じて2価以上の基を含む基を示す。それは6-14員アリール基、6-10員アリール基を含む。6-14員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基である。6-10員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基である。2価基の場合、フェニレニル基、ナフチレニル基などを挙げられる。
【０６０１】
本発明に記載の「ヘテロアリール環」とはO、S、Nから選ばれる少なくとも一個（1-5個、1-4個、1-3個、1-2個又は1個である）のヘテロ原子である環構成原子を有する芳香性の環状炭化水素を示す。それは5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14員の芳香性の環状基であり、好ましくは1-3個のヘテロ原子を有する。また、本発明に係るヘテロアリール環は単環システムでも縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）でもあり得る。具体的に、ピロール、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールなどの単環ヘテロアリール環を挙げられる；さらにイソインドール、インダゾール、インドリジン、イソジヒドロインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、2,3-フタラジノン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンゾイミダゾリンなどの縮合ヘテロアリール環を挙げられる。
【０６０２】
本発明に記載の「ヘテロアリール基」又は「ヘテロアリール原子団」（以下では「ヘテロアリール基」と通称する）とは上記「ヘテロアリール環」から誘導される1価以上の基を示す。また、本発明に記載の「ヘテロアリール基」はさらに、O、S、Nから選ばれて少なくとも一個のヘテロ原子を含む環構成原子数が5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である芳香性の環状炭化水素基でもあり得る。つまり、5-14員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリール基において、1、2、3、4又は5のヘテロ原子を環構成原子として有することができる。また、ヘテロアリール基はさらに炭素原子、硫黄原子が酸素、窒素に置換される場合も含み、例えば炭素原子、硫黄原子ががC（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）に置換される。ヘテロアリール基は単環ヘテロアリール基と縮合環ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、某員ヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環、全部芳香、一部芳香の場合を含む。単環ヘテロアリール基は5-7員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリール基であり、その実例はフリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基及びトリアジニ基を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、縮合ヘテロアリール基とは単環ヘテロアリール環がフェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基に縮合して形成される基を示し、縮合ヘテロアリール基は8-12員結合ヘテロアリール基、9-10員結合ヘテロアリール基であり、実例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、シンノリニル基、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジニル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、キノリニル基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエノピリジル基、4,5,6,7-テトラヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾリル基及び6,7-ジヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4（5H）オニル基を含むが、これらに限定されるものではない。前記ヘテロアリール基は上記基から派生された2価基でもあり得る。
【０６０３】
本発明に記載の「5-14員環状基」とは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する基を示し、それは本発明の上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール環基、ヘテロアリール基が5-14個の環構成原子を有する場合であり得る。具体的には、5-10員環状基、5-6員環状基であり得る。また、本発明に記載の「5-6員環状基」とは化学構造で可能性のある5-6個の環状原子の環状構造を示し、環状原子は任意にC、N、O、S、C（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）から選ばれ、形成される環状構造は単環であってもよく、縮合の多環であってもよく、飽和であってもよく、一部飽和であってもよく、芳香性であってもよい。その実例はピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ピロール、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼンなどから誘導して得られる基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、それは5-6員含酸素環状基であり、つまり少なくとも1つのOを有し、環構成原子数が5又は6の環状基である。
【０６０４】
本発明に記載の「一個以上」とは置換基の数が置換される基の全ての化学上で置換可能な位置の数であることを示し、好ましくは1-6であり、より好ましくは1-5であり、さらに好ましくは1-3であり、さらに好ましくは1-2であり、さらに好ましくは1である。
【０６０５】
本発明に記載の「任意に置換基に置換される」において、置換基の数が0（即ち、置換されない）であり、又は1乃至置換される基の全ての化学上で置換可能な位置の数であり、好ましくは1-6であり、より好ましくは1-5であり、さらに好ましくは1-4であり、さらに好ましくは1-3であり、さらに好ましくは1-2又は1である。
【０６０６】
具体的に、本発明は一般式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する：
【０６０７】
【化８９】
2021536436.tif 000095
【０６０８】
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されるC1-6アルキル基から選ばれる。
【０６０９】
Rは下記一般式（a'）、（b'）又は（c'）に示される基である：
【０６１０】
【化９０】
2021536436.tif 000096
【０６１１】
式（a'）において、環A部分は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-6員ヘテロアリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4個のヘテロ原子を有する5-6員複素環を示す。
【０６１２】
Qはそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６１３】
式（a'）において、
【０６１４】
【化９１】
2021536436.tif 000097
【０６１５】
部分は結合基により
【０６１６】
【化９２】
2021536436.tif 000098
【０６１７】
部分と結合する。
【０６１８】
式（a'）において、X6、X7はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【０６１９】
式（b'）において、
【０６２０】
【化９３】
2021536436.tif 000099
【０６２１】
部分は結合基により
【０６２２】
【化９４】
2021536436.tif 000100
【０６２３】
部分と結合する。
【０６２４】
式（c'）において、
【０６２５】
【化９５】
2021536436.tif 000101
【０６２６】
部分は結合基により
【０６２７】
【化９６】
2021536436.tif 000102
【０６２８】
部分と結合する；X1、X2、X3はそれぞれ独立的にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【０６２９】
X4、X5はそれぞれ独立的にCRa又はNから選ばれる。
【０６３０】
M1、M2はそれぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基-R'から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０６３１】
【化９７】
2021536436.tif 000103
【０６３２】
部分は水素原子に形成できる。
【０６３３】
Cy2は任意に一個以上のR2に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR2に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に一個以上のR2に置換される3-14員複素環基、任意に一個以上のR2に置換される6-14員アリール基及び任意に一個以上のR2に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６３４】
Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR3に置換される3-14員複素環基及び任意に一個以上のR3に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ；X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-14員芳香族基であってもよい。
【０６３５】
Cy4は任意に一個以上のR4に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に一個以上のR4に置換される3-14員複素環基、任意に一個以上のR4に置換される5-14員ヘテロアリール基及び任意に一個以上のR4に置換される6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-14員環状基を形成できる。
【０６３６】
Lは-NRb-、-O-、-S-及び-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれる。
【０６３７】
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基、任意に置換基に置換されるC2-8アルキニル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、-NRbC（O）-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６３８】
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、水酸基、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-C（O）-R'、-SO2-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６３９】
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、-アミノ基（任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基、-任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基-R'、-任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基-R'、-O-R'、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基、任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６４０】
R'はそれぞれ独立的に任意に置換基に置換される3-12員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-14員複素環基、任意に置換基に置換される6-14員アリール基及び任意に置換基に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６４１】
qは0-4の整数である。
【０６４２】
nは0-4の整数である。
【０６４３】
前記「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、（C1-6アルキル基）2アミノ基、C1-6アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-6アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-6アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基チオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【０６４４】
式（a'）、式（b'）及び式（c'）に示される基における
【０６４５】
【化９８】
2021536436.tif 000104
【０６４６】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示す。
【０６４７】
条件は、式（a'）及び式（c'）に示される基において、
【０６４８】
【化９９】
2021536436.tif 000105
【０６４９】
部分が水素原子に形成しないことである。
【０６５０】
条件は、式（b'）に示される基において、X1及びX3がC=Oから選ばれ、X4がNから選ばれる場合、Cy2の置換基としてのR2がハロゲン原子を示さないことである。
【０６５１】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明の式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は下記式（II）で示される。
【０６５２】
【化１００】
2021536436.tif 000106
【０６５３】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明の式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は下記式（III）で示される。
【０６５４】
【化１０１】
2021536436.tif 000107
【０６５５】
Y2及びY3はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０６５６】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０６５７】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明の式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体は下記式（IV）で示される。
【０６５８】
【化１０２】
2021536436.tif 000108
【０６５９】
Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０６６０】
t2、t3、t4はそれぞれ独立的に1-5の整数から選ばれる。
【０６６１】
本発明の一つの実施態様において、M1、M2はそれぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基及び任意に置換基に置換されるC2-8アルケニル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０６６２】
【化１０３】
2021536436.tif 000109
【０６６３】
部分は水素原子に形成できる。
【０６６４】
本発明の一つの実施態様において、M1、M2はそれぞれ独立的に任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子と任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基を形成でき、又は
【０６６５】
【化１０４】
2021536436.tif 000110
【０６６６】
部分は水素原子に形成できる。
【０６６７】
本発明の一つの実施態様において、M1、M2はそれぞれ独立的にC1-6アルキル基から選ばれ、又は、M1及びM2はそれらと結合する原子とシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を形成できる。
【０６６８】
本発明の一つの実施態様において、X1はNRbであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。
【０６６９】
本発明の一つの実施態様において、X1はCRaRaであり、X2はNRbであり、X3はC=Oである。
【０６７０】
本発明の一つの実施態様において、X1はC=Oであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。
【０６７１】
本発明の一つの実施態様において、X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oである。
【０６７２】
本発明の一つの実施態様において、X1はCRaRaであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oである。
【０６７３】
本発明の一つの実施態様において、X1はC=Oであり、X2はCRaRaであり、X3はCRaRaである。
【０６７４】
本発明の一つの実施態様において、X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaRaである。
【０６７５】
本発明の一つの実施態様において、X4はNから選ばれ、X5はCRaから選ばれる。
【０６７６】
本発明の一つの実施態様において、X4はCRaから選ばれ、X5はCRaから選ばれる。
【０６７７】
本発明の一つの実施態様において、X4はNから選ばれ、X5はNから選ばれる。
【０６７８】
本発明の一つの実施態様において、X4はCRaから選ばれ、X5はNから選ばれる。
【０６７９】
本発明の一つの実施態様において、X6はC=Oであり、X7はCRaRaである。
【０６８０】
本発明の一つの実施態様において、X6はCRaRaであり、X7はC=Oである。
【０６８１】
本発明の一つの実施態様において、X6はC=Oであり、X7はNRbである。
【０６８２】
本発明の一つの実施態様において、X6はNRbであり、X7はC=Oである。
【０６８３】
本発明の一つの実施態様において、式（a'）において、環A部分は6-10員アリール環を示す。
【０６８４】
本発明の一つの実施態様において、式（a'）において、環A部分はベンゼン環、ナフタレン環を示す。
【０６８５】
本発明の一つの実施態様において、式（a'）において、環A部はベンゼン環、ナフタレン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環を示す。
【０６８６】
本発明の一つの実施態様において、式（a'）において、Qはそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基及び任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０６８７】
本発明の一つの実施態様において、Cy2は任意に一個以上のR2に置換される6-14員アリール基及び任意に一個以上のR2に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０６８８】
本発明の一つの実施態様において、Cy2は任意に一個以上のR2に置換されるフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【０６８９】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-8員シクロアルキル基及び任意に一個以上のR3に置換される5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される6-10員芳香族基であってもよい。
【０６９０】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される3-6員シクロアルキル基、任意に一個以上のR3に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、X1又はX2はNRbを示す場合、Cy3は任意に一個以上のR3に置換されるフェニル基又はナフチル基であってもよい。
【０６９１】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換されるピロリル基、任意に一個以上のR3に置換されるピリジン基、任意に一個以上のR3に置換されるピリミジル基、任意に一個以上のR3に置換されるピリダジン基又は任意に一個以上のR3に置換されるピラジン基から選ばれる。
【０６９２】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される
【０６９３】
【化１０５】
2021536436.tif 000111
【０６９４】
に示される基から選ばれ、式において、
【０６９５】
【化１０６】
2021536436.tif 000112
【０６９６】
は単結合又は二重結合を示し、Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはNRbである。
【０６９７】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される
【０６９８】
【化１０７】
2021536436.tif 000113
【０６９９】
に示される基を示し、Y2、Y3、Y6及びY7はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０７００】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される以下の基から選ばれる：
【０７０１】
【化１０８】
2021536436.tif 000114
【０７０２】
本発明の一つの実施態様において、Cy3は任意に一個以上のR3に置換される以下の基から選ばれる：
【０７０３】
【化１０９】
2021536436.tif 000115
【０７０４】
*端はNと結合され、・端はLと結合される。
【０７０５】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される5-10員複素環基、任意に一個以上のR4に置換される5-10員ヘテロアリール基及び任意に一個以上のR4に置換される6-10員アリール基から選ばれる。
【０７０６】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される9-10ヘテロアリール基又は任意に一個以上のR4に置換されるフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【０７０７】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される
【０７０８】
【化１１０】
2021536436.tif 000116
【０７０９】
に示される基を示し、式において、
【０７１０】
【化１１１】
2021536436.tif 000117
【０７１１】
は単結合又は二重結合を示し、Y4及びY5はそれぞれ独立的にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも一個はNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-6員ヘテロアリール環である。
【０７１２】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される
【０７１３】
【化１１２】
2021536436.tif 000118
【０７１４】
に示される基を示し、Y4及びY5はそれぞれ独立的にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０７１５】
本発明の一つの実施態様において、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3個の原子を含む5-6員ヘテロアリール環である。
【０７１６】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される以下の基から選ばれる：
【０７１７】
【化１１３】
2021536436.tif 000119
【０７１８】
本発明の一つの実施態様において、Cy4は任意に一個以上のR4に置換される以下の基から選ばれる：
【０７１９】
【化１１４】
2021536436.tif 000120
【０７２０】
本発明の一つの実施態様において、R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０７２１】
本発明の一つの実施態様において、R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる；好ましくは、R2はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０７２２】
本発明の一つの実施態様において、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０７２３】
本発明の一つの実施態様において、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる；好ましくは、R3はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０７２４】
本発明の一つの実施態様において、R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０７２５】
本発明の一つの実施態様において、好ましくは、R4はそれぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０７２６】
本発明の一つの実施態様において、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基C1-4アルキル基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、二個のR4はそれらと結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０７２７】
本発明の一つの実施態様において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０７２８】
本発明の一つの実施態様において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０７２９】
本発明の一つの実施態様において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０７３０】
本発明の一つの実施態様において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基から選ばれる。
【０７３１】
本発明の一つの実施態様において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０７３２】
本発明の一つの実施態様において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基から選ばれる。
【０７３３】
本発明の一つの実施態様において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ基（任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意に置換基に置換されるC1-6アルキル基、任意に置換基に置換されるC1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０７３４】
本発明の一つの実施態様において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、アミノ基、-アミノ基（C1-6アルキル基）1-2、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン化C1-6アルコキシル基から選ばれる。
【０７３５】
本発明の一つの実施態様において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立的に水酸基、アミノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、ハロゲン化C1-4アルコキシル基から選ばれる。
【０７３６】
本発明の一つの実施態様において、R'は任意に置換基に置換される3-8員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基に置換される3-10員複素環基、任意に置換基に置換される6-10員アリール基及び任意に置換基に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０７３７】
本発明の一つの実施態様において、R'は任意に置換基に置換される3-6員シクロアルキル基、任意に置換基に置換される4-7員複素環基、任意に置換基に置換される6-10員アリール基及び任意に置換基に置換される5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０７３８】
本発明の一つの実施態様において、R'はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれる。
【０７３９】
本発明の一つの実施態様において、「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に以下から選ばれる：水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、（C1-6アルキル基）2アミノ基、C1-6アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-6アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基、C1-6アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-6アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基チオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【０７４０】
本発明の一つの実施態様において、「任意に置換基に置換される」における置換基はそれぞれ独立的に以下から選ばれる：水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基アミノ基、（C1-4アルキル基）2アミノ基、C1-4アルキル基アミノ基カルボニル基、（C1-4アルキル基）2アミノ基カルボニル基、C1-4アルキル基カルボニル基、C1-4アルキル基カルボニル基オキシ基、C1-4アルキル基カルボニル基アミノ基、C1-4アルキル基スルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基スルホニル基、C1-4アルキル基チオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキサシクロプロピル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基及びオキソ基。
【０７４１】
本発明の一つの実施態様において、nは0、1、2、3又は4である。
【０７４２】
本発明の一つの実施態様において、qは0、1、2、3又は4である。
【０７４３】
本発明の一つの実施態様において、Lは-NRb-、-O-及び-S-から選ばれる。
【０７４４】
本発明の一つの実施態様において、Rは式（b'）に示される基を示し、式（b'）に示される基における六員環は下記いずれかで示され、式における
【０７４５】
【化１１５】
2021536436.tif 000121
【０７４６】
は単結合又は二重結合を示し、
【０７４７】
【化１１６】
2021536436.tif 000122
【０７４８】
本発明において、式（a'）、式（b'）及び式（c'）に示される基における
【０７４９】
【化１１７】
2021536436.tif 000123
【０７５０】
は環構造において任意に存在する二重結合部分を示し、条件は、各原子の原子価と衝突しないことである。
【０７５１】
本発明の一つの実施態様において、本発明の式（I）に示される化合物において、環構成原子としての三個以上のN原子が直接に結合されることがない。
【０７５２】
本発明の一つの実施態様において、本発明の式（I）に示される化合物において、環における二個以上のカルボニル基（C=O）が直接に結合されることがない。
【０７５３】
本発明の一つの実施態様において、式（a'）の環において、一個のC=Oしかない。
【０７５４】
本発明の一つの実施態様において、式（b'）の環において、一個のC=Oしかない。
【０７５５】
本発明の一つの実施態様において、式（c'）の環において、一個のC=Oしかない。
【０７５６】
本発明の一つの実施態様において、X1、X2はそれぞれ独立的にCRaRa及びNRbから選ばれ、X3はC=Oを示す。
【０７５７】
本発明の一つの実施態様において、X1又はX2はC=Oである場合、X4はNRbではない。
【０７５８】
本発明の一つの実施態様において、X4はNRbではない。
【０７５９】
本発明の一つの実施態様において、X1及びX2の少なくとも1つはNRbであり、X3はC=Oを示す。
【０７６０】
本発明に記載の「エステル」とは、本発明に係る化合物により形成されて薬学上で許容可能なエステルであり、より具体的に、本発明に係る化合物のギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルなどのエステルであるが、これらに限定されるものではない。
【０７６１】
本発明に記載の「薬学的に許容可能な塩」とは薬用可能な酸と塩基の付加塩又はその溶媒化物である。このような薬用可能な塩は塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば酢酸、HOOC-（CH2）n-COOH（ただし、nが0〜4である））などの酸の塩を含む。塩基の塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などを含む。当業者は多種の無毒の薬用可能な付加塩を了解される。
【０７６２】
本発明における水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などはさらにそれぞれの放射性同位元素又は安定同位元素を含む。
【０７６３】
本発明に記載の腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的に肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞瘤及び肉腫を含む。
【０７６４】
本発明に記載の「NTRKに誘発される関連疾患」は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、類似分泌型乳腺癌、肉腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫、Spitz状メラノーマ、胆管癌、乳頭状甲状腺癌、分泌型乳腺癌、乳腺癌-病理タイプ不明などを含む。
【０７６５】
本発明において、「A/及びB」の記述はA単独、又はAとBの両者を示す。例えば「TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ」とは「TAMファミリーキナーゼ」単独又は「TAMファミリーキナーゼ」と「CSF1Rキナーゼ」両者を意味する。
【０７６６】
本発明の式（I）、（II）、（III）及び（IV）の化合物の「立体異性体」とは式（I）、（II）、（III）及び（IV）の化合物に不斉原子が存在する場合、鏡像異性体が発生する；化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造が存在する場合、シス-トランス異性体が発生し、あらゆる式（I）、（II）、（III）及び（IV）の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ又はラセミ異性体、シス-トランス異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物が、全て本発明の範囲に含まれる。本発明に係る化合物の定義はあらゆる可能な立体異性体及びそれらの混合物を含む。特にラセミ形式で指定活性を有する分離された光学異性体を含む。ラセミ形式は物理手段で分離でき、例えば分級結晶、ジアステレオマー派生物の分離又は結晶又はキラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。ラセミ体で通常方法（例えば光学活性酸と塩化、接着結晶させる）により単独な光学異性体を得られる。
【０７６７】
本発明の式（I）、（II）、（III）及び（IV）の化合物の「互変異性体」とは式（I）、（II）、（III）及び（IV）の化合物におけるある原子が二個の位置で迅速に移動することで発生する官能基異性体；カルボニル基を含む官能基のα水素がα炭素にある場合に発生するケトン互変異性体；カルボニル基を含む官能基のα水素がカルボニル基の酸素にある場合に発生するエノール互変異性体である。
【０７６８】
本発明の薬物組成物は式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）に示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体のうちの少なくとも一種類を含む。
【０７６９】
本発明の薬物組成物は式（I）、式（II）、式（III）及び式（IV）に示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び任意に選ばれる一種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【０７７０】
発明の薬物組成物は業界公知のいずれかの適切な投与方式、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内と硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔と舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内と鼻内などの投与などの投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
【０７７１】
本発明の薬物組成物は例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤など通常の固体製剤に作成することもできる；また例えば、内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤などの経口液体製剤に作成することもできる。経口製剤に作成する場合、適当な賦形剤、希釈剤、甘味剤、溶解補助剤、潤滑剤、接着剤、錠剤崩壊剤、安定剤、防腐剤又は包封材料の1種又は多種の物質を配合できる。胃腸外投与の場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤に作成する場合、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合しなくても、又は薬物の性質に応じて適宜な付加剤を配合してもよい。直腸投与の場合、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。本発明において、適切な固体キャリアは、例えばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、ショ糖、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラントガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されるものではない。適切な液体キャリアは水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセリド及びその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０７７２】
本発明の薬物組成物は普通既知の方法で製造する。本発明の薬物組成物を製造する既知の方法は通常の混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法を含む。
【０７７３】
薬物製剤は好ましくは単位用量形態である。当該形式で、製剤を適当量の活性成分を含む単位用量に細かく分ける。単位用量形態を、例えば包装された錠剤、カプセル剤又は小瓶もしくはアンプル中の粉剤など、離散量を含む製剤の包装に包装できる。
【０７７４】
薬物の投与量は患者の年齢、体重、状態及び投与ルートなど、様々な要因によるものである。投与の正確な用量は治療医師の判断で確定される。活性化合物を投与する通常用量は例えば毎日に約0.01乃至約100mgであり、約0.05乃至約75mg/日であり、約0.1乃至約50mg/日、又は約5乃至約10mg/日であってもよい。所望の用量はまた採用する具体的な化合物、疾患の深刻さ、投与ルート、患者の体重と健康状況及び治療医師の判断にもよる。
【０７７５】
本発明の一般式（I）の化合物の調製方法
【０７７６】
標準化学方法を含む複数種類の方法により、本発明に係る化合物を製造できる。特段の断りがない限り、前に定義された変数は引き続き前に定義された意義を有する。例示的な通常合成方法は以下の実施形態で説明されるが、それらは容易に改善して本発明のその他の化合物を製造できる。当業者は本分野で知られる通常方法（例えばOrganic Synthesis 2nd, Michael B. Smith etc.）により以下の反応を実施できる。実施例部分において具体的に本発明の化合物を調製する。
【０７７７】
一般式（I）に示される化合物の調製方法は以下の通りであり、
【０７７８】
【化１１８】
2021536436.tif 000124
【０７７９】
式（I-a）を溶媒に加え、ペプチドカップリング試薬、アルカリ、及び式（I-b）を加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I）を得る。又は、
【０７８０】
式（I-a）及び式（I-b）をアルカリに加え、カップリング試薬を滴下し、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I）を得る。
【０７８１】
ただし、M1、M2、R、n、W、Cy3、L及びCy4は上記定義の通りである。
【０７８２】
前記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水のうちの一種及びその混合物から選ばれる。
【０７８３】
前記アルカリはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンのうちの一種及びその混合物から選ばれる。
【０７８４】
前記ペプチドカップリング試薬は2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HATU）、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HBTU）、2-（1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル尿素四フッ化ホウ酸エステル（TBTU）のうちの一種及びその混合物から選ばれる。
【０７８５】
前記カップリング試薬はオキシ塩化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸イソブチル、1-n-プロピル無水リン酸などのうちの一種及びその混合物から選ばれる。
【０７８６】
一般式（I）の化合物の調製中間体は、下記式（I-a）又は式（I-c）に示される構造を有する：
【０７８７】
【化１１９】
2021536436.tif 000125
【０７８８】
ただし、R1はC1-6アルキル基である。
【０７８９】
X1、X2、X3、X4、X5、M1、M2、R、Cy2、n及び
【０７９０】
【化１２０】
2021536436.tif 000126
【０７９１】
は上記定義の通りである。
【０７９２】
反応式
【０７９３】
【化１２１】
2021536436.tif 000127
【０７９４】
式（I）の化合物は式（I-a）の化合物と式（I-b）の化合物との反応により調製できる。
【０７９５】
【化１２２】
2021536436.tif 000128
【０７９６】
ただし、M1、M2、R、n、W、Cy3、L及びCy4は上記定義の通りである。
【０７９７】
当業者は本分野技術の通常方法により式（I-a）の化合物と式（I-b）の化合物から式（I）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-a）の化合物と式（I-b）の化合物との反応により式（I）の化合物を調製する方法を提供する：
【０７９８】
例えば、式（I-a）の化合物を適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、適切なペプチドカップリング試薬（好ましくは2-（7-酸化ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル）を加え、さらに適切なアルカリ（例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を加え、適切な温度（例えば0℃）まで降温させ、適切な時間（例えば10〜30分間）撹拌し、式（I-b）の化合物を加え、適切な温度（例えば0℃乃至室温）で適切な時間（例えば1〜16時間）撹拌する。反応液を減圧濃縮させ、適量な水を加え、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I）の化合物を得る。
【０７９９】
さらに例えば、式（I-a）の化合物及び式（I-b）の化合物を適切なアルカリ（例えばピリジン）に加え、適切な温度（例えば0℃）まで降温させ、カップリング試薬（例えばオキシ塩化リン）を滴下し、滴下後に完全に反応させるまで適切な時間（例えば0.5〜3時間）撹拌し、反応液を減圧濃縮させ、適量な水を加え、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I）の化合物を得る。
【０８００】
式（I-a）の化合物は式（I-c）の化合物から調製できる。
【０８０１】
【化１２３】
2021536436.tif 000129
【０８０２】
ただし、R1はC1-6アルカリ基であり、M1、M2、R及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８０３】
例えば、式（I-c）の化合物を適切な溶媒（例えばメタノール、エタノールアミン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはメタノール）に溶解させ、適切なアルカリ（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化リチウム）を加え、適切な温度（例えば室温）で、適切な時間（例えば0.5〜3時間）撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させ、適切な酸（例えば塩酸、クエン酸）の水溶液を用いてpH値を適切な範囲（例えば2〜5）まで調整し、濾過して式（I-a）の化合物を得る。
【０８０４】
式（I-c）の化合物は式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により調製できる。
【０８０５】
【化１２４】
2021536436.tif 000130
【０８０６】
ただし、R及びR1は上記定義の通りであり、LGは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸エステル又はベンゼンスルホン酸エステルなどの脱離基又はホウ酸、ホウ酸エステルであり、M1、M2及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物から式（I-c）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８０７】
例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGは脱離基である）を適切な溶媒（例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適切なアルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適切な温度（例えば50℃）で適切な時間（例えば10〜16時間）撹拌し反応させ、反応終了後に水及び適切な抽出剤を加え、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-c）の化合物を得る。
【０８０８】
さらに例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGはホウ酸又はホウ酸エステル）を適切な溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適切なアルカリ（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）及び適切な触媒（例えば酢酸銅、塩化銅など）を加え、空気又は酸素の条件で、適切な温度（例えば室温から50℃まで）で、適切な時間（例えば14時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理（例えば抽出、濃縮）により粗製品を得て、通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により製品を得る。
【０８０９】
式（I-b）の化合物は式（I-b'）の化合物とW-LGとの反応により調製できる。
【０８１０】
【化１２５】
2021536436.tif 000131
【０８１１】
ただし、Cy3、L、Cy4、W及びLGは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-b'）の化合物から式（I-b）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-b'）の化合物から式（I-b）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８１２】
例えば、式（I-b'）の化合物及び式W-LGの化合物を適切な溶媒（例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適切なアルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適切な温度（例えば50℃）で適切な時間（例えば10〜16時間）撹拌し反応させ、反応終了後に水及び適切な抽出剤を加え、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-b）の化合物を得る。
【０８１３】
式（I-b）の化合物は式（I-f）の化合物から反応して調製できる。
【０８１４】
【化１２６】
2021536436.tif 000132
【０８１５】
ただし、Cy3、L及びCy4は上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-f）の化合物から式（I-b）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-f）の化合物から式（I-b）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８１６】
例えば、式（I-f）の化合物及び適切な還元剤（例えば鉄粉、亜鉛粉、塩化第一スズ、亜ジチオン酸ナトリウムなど、好ましくは鉄粉）を適切な溶媒（例えばエタノール、塩化アンモニウム水溶液、酢酸、エタノールと塩化アンモニウム水溶液との混合物など）に入れ、適切な温度（例えば80℃）で適切な時間（例えば4時間）反応させる。完全に反応後、濾過し、減圧濃縮させ、適切な抽出剤（例えばジクロロメタンである）を用いて抽出し、減圧濃縮させ製品を得る。
【０８１７】
式（I-f）の化合物は式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物との反応により調製できる。
【０８１８】
【化１２７】
2021536436.tif 000133
【０８１９】
ただし、L、Cy4、Cy3及びLGは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物から式（I-f）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物から式（I-f）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８２０】
例えば、式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物を適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に入れ、適切なアルカリ（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適切な温度（例えば室温乃至80℃）で適切な時間（例えば14時間）撹拌する。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出など）により粗製品を得て、通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して製品を得る。
【０８２１】
幾つかの実施状態において、式（I-b）の化合物は以下の反応により調製できる。
【０８２２】
【化１２８】
2021536436.tif 000134
【０８２３】
ただし、LG、Cy3、L、Cy4及びWは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-l）の化合物から式（I-b）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-l）の化合物から式（I-b）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８２４】
例えば、式（I-l）の化合物及び式（I-k）の化合物を適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはキシレン）に入れ、適切な温度（例えば140℃）まで加熱して適切な時間（例えば15時間）撹拌する。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出など）により式（I-i）の化合物を得る。
【０８２５】
式（I-i）の化合物及び式（I-j）の化合物を適切な溶媒（例えばエタノール、水など）に入れ、適切な温度（例えば90℃）まで加熱し、反応終了後、通常な後処理方法（例えば濃縮、抽出、濾過など）により式（I-b）の化合物を得る。
【０８２６】
具体的に、Rは一般式（b）に示される基である場合、式（I-c）の化合物は以下の反応により調製できる。
【０８２７】
【化１２９】
2021536436.tif 000135
【０８２８】
幾つかの実施状態において、式（I-c）の化合物は以下の反応により調製できる。
【０８２９】
【化１３０】
2021536436.tif 000136
【０８３０】
ただし、X1、X2、X5、X4はそれぞれ独立的にC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、R2はアルコキシル基又は二重置換アミノ基であり、Cy2、R1、M1、M2及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-m）の化合物から式（I-c）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-m）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８３１】
例えば、式（I-m）の化合物を適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に入れ、適切な試薬（例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適切な温度（例えば100℃）まで加熱して適切な時間（例えば15時間）撹拌する。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）により式（I-n）の化合物を得る。
【０８３２】
式（I-n）の化合物及び式（I-o）の化合物を適切な溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール、トルエンなど）に入れ、適切な温度（例えば100℃）まで加熱し、適切な時間（例えば3時間）反応させる。反応終了後、通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-c）の化合物を得る。
【０８３３】
他の幾つかの実施状態において、式（I-c）の化合物は以下の反応により調製できる。
【０８３４】
【化１３１】
2021536436.tif 000137
【０８３５】
ただし、X1、X5、X4はそれぞれ独立的にC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、Cy2、R1、M1、M2及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-p）の化合物から式（I-c）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-p）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８３６】
例えば、式（I-p）の化合物及び式（I-q）の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロルエタンなど、好ましくはジクロロメタン）に入れ、適切な温度（例えば0℃）まで降温し、適切なアルカリ（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、室温まで緩やかに昇温して適切な時間（例えば3〜15時間）反応させ、反応終了後、通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-r）の化合物を得る。
【０８３７】
式（I-r）の化合物を適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に入れ、適切な試薬（例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適切な温度（例えば110℃）まで加熱して適切な時間（例えば15時間）撹拌する。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-c）の化合物を得る。
【０８３８】
他の幾つかの実施状態において、式（I-c）の化合物は以下の反応式により調製できる。
【０８３９】
【化１３２】
2021536436.tif 000138
【０８４０】
ただし、X2、X5、X4はそれぞれ独立的にC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、Cy2、R1、M1、M2及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-s）の化合物から式（I-c）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-s）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８４１】
例えば、式（I-s）の化合物及び式（I-t）の化合物を適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはエタノール）に入れ、適切な温度（例えば80℃）で適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-u）の化合物を得る。
【０８４２】
式（I-u）の化合物を適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、エタノールなど、好ましくは2-メチルテトラヒドロフラン）に入れ、適切な温度（例えば0℃）まで降温し、適切なアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、ブタノールナトリウム、ブタノールカリウム、エタノールナトリウムなど、好ましくはブタノールナトリウム）を加え、その後に適切な温度（例えば室温）まで昇温して適切な時間（例えば15時間）撹拌する。反応終了後、反応液を適切なpH値（例えば5〜6）に調製し、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-v）の化合物を得る。
【０８４３】
式（I-v）の化合物を適切な溶媒（例えばアセトニトリル）に入れ、適切な酸化剤（例えば塩化銅）を加え、適切な温度（例えば80℃）まで昇温して適切な時間（例えば2〜4時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-c）の化合物を得る。
【０８４４】
ここにおいて式（I-t）の化合物は以下の反応式により調製できる：
【０８４５】
【化１３３】
2021536436.tif 000139
【０８４６】
ただし、X2、X5はそれぞれCH又はCH2から選ばれ、PGは保護基（例えばt-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシベンジルなど）であり、R1、M1、M2及びnは上記定義の通りであり、n≧1である。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-w）の化合物から式（I-t）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-w）の化合物から式（I-t）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８４７】
例えば、式（I-w）の化合物及び式（I-x）の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン、メタノール、エタノールなど、好ましくはジクロロメタン）に入れ、適切な酸（例えば酢酸）及び脱水剤（例えば硫酸マグネシウム）を加え、適切な還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）を加え、適切な温度（例えば室温）で適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）により式（I-y）の化合物を得る。
【０８４８】
式（I-y）の化合物及び式（I-z）の化合物を適切な溶媒（例えばエタノール）に入れ、適切な温度（例えば80℃）で適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-a1）の化合物を得る。
【０８４９】
式（I-a1）の化合物を適切な脱保護方法（例えば酸、アルカリ、水素化、酸化など）により処理し、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-t）の化合物を得る。
【０８５０】
他の幾つかの実施状態において、式（I-a1）の化合物は以下の反応式により調製できる：
【０８５１】
【化１３４】
2021536436.tif 000140
【０８５２】
ただし、X2、X5はそれぞれ独立的にCH又はCH2から選ばれ、PGは保護基（例えばt-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシベンジル基など）であり、LGは脱離基（例えばベンゼンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルなど）であり、R1、M1、M2及びnは上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-o）の化合物から式（I-a1）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-o）の化合物から式（I-a1）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８５３】
例えば、式（I-o）の化合物を適切な溶媒（例えばエタノール）に溶解させ、適切な温度（例えば0℃乃至室温）で式（I-z）の化合物を加え、適切な時間（2〜15時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-a2）の化合物を得る。
【０８５４】
式（I-a2）の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランなど）に入れ、適切なアルカリ（例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなど）を加え、適切な温度（例えば-5℃）まで降温し、式（I-a3）の化合物を加え、室温まで昇温して適切な時間（例えば14時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-a1）の化合物を得る。
【０８５５】
Rは一般式（b）に示される基である場合、
【０８５６】
【化１３５】
2021536436.tif 000141
【０８５７】
ただし、X1、X4、X5はそれぞれ独立的にC、CH又はCH2から選ばれ、X2はNであり、X3はC=Oであり、Cy2は上記定義の通りである。式（I-d）の化合物は以下の反応式により調製できる：
【０８５８】
【化１３６】
2021536436.tif 000142
【０８５９】
ただし、LGは脱離基（例えば塩素）であり、PGは保護基（好ましくはt-ブチルオキシカルボニル基）であり、R1は上記定義の通りである。当業者は本分野技術の通常方法により式（I-d3）の化合物から式（I-d）の化合物を調製でき、以下では例示的に式（I-d3）の化合物から式（I-d）の化合物を調製する方法を提供する：
【０８６０】
例えば、式（I-d3）の化合物を適切な溶媒（例えば酢酸エチル）に溶解させ、適切な温度（例えば0℃）まで降温し、式（I-d4）の化合物を加え、室温まで昇温して適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、適切なアルカリ（例えば炭酸カリウム）を入れることによりクエンチし、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d5）の化合物を得る。
【０８６１】
式（I-d5）の化合物を適切な溶媒（例えばメチルtert-ブチルエーテル）に溶解させ、適切な温度（例えば0℃）まで降温し、適切な還元剤（例えばトリフェニルホスフィン、トリn-ブチルホスフィンなど、好ましくはトリn-ブチルホスフィン）を加え、室温まで昇温して適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d6）の化合物を得る。
【０８６２】
式（I-d6）の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランなど）に溶解させ、適切な温度（例えば0℃）まで降温し、適切なアルカリ（例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど、好ましくはトリエチルアミン）及び適切な保護基試薬（例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）を加え、室温まで昇温して適切な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d7）の化合物を得る。
【０８６３】
式（I-d7）の化合物を適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に入れ、適切な試薬（例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適切な温度（例えば60℃）まで加熱して適切な時間（例えば15時間）撹拌する。反応終了後、通常な後処理方法（例えば濾過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d）の化合物を得る。
【０８６４】
本発明に係る化合物の合成において、反応溶媒は本分野でよく使われる溶媒を用いることができ、エーテル類、パラフィン類、ハロゲン化パラフィン類、芳香族類、アルコール類などを含むが、これらに限定されるものではない。具体的に、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族類（例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼンなど）、飽和炭化水素類（例えばシクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、1、2-ジクロルエタンなど）、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1、2-ジメトキシエタンなど）、エステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例えばアセトニトリルなど）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、水とそれらの混合溶媒などを挙げられる。
【０８６５】
本発明に係る化合物の合成において、用いられるアルカリは本分野でよく使われるアルカリ類であり、有機塩基及び無機塩基を含む。有機塩基として、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンなどを挙げられる；無機塩基として、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム）の水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）の水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；ブタノールナトリウム、ブタノールカリウム、エタノールナトリウムなどを挙げられる。
【０８６６】
本発明に係る化合物の合成において、用いられる酸は本分野でよく使われる酸類であり、有機酸及び無機酸を含む。有機酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸を挙げられる；無機酸として、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、燐酸、ヨウ化水素酸などを挙げられる。
【０８６７】
本発明に係る化合物の合成において、用いられる還元剤は、本分野でよく使われる還元剤であり、トリフェニルホスフィン、トリn-ブチルホスフィン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、鉄粉、亜鉛粉、塩化第一スズ、亜ジチオン酸ナトリウム、水素などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０８６８】
本発明に係る化合物の合成において、用いられる酸化剤は、本分野でよく使われる酸化剤であり、塩化銅、二酸化マンガン、過マンガン酸塩、重クロム酸塩、過酢酸、過安息香酸などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０８６９】
本発明に係る化合物の合成において、用いられる触媒は、本分野でよく使われる触媒であり、例えば酢酸銅、塩化銅、パラジウム炭素、塩化鉄、酢酸パラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン基）フェロセン]ジ塩化パラジウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０８７０】
下記実施例及び実験例により、本発明をよりよく理解できる。且つ当業者は、実施態様に記載の内容は本発明の説明のためだけ、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを容易に理解できる。
【０８７１】
実施例において具体的な反応条件を明記していないものは通常条件又はメーカの薦める条件で行う。メーカを明記していない試薬又は計器は、いずれも市販で得られる通常製品である。
【０８７２】
本発明において、特に断らない限り、そのうち、（i）温度は摂氏度（℃）で表示され、特に断らない限り、操作は室温環境で行う；（ii）反応の進展は薄層クロマトグラフィー（TLC）又はLC-MSでフォローアップする；（iii）最終製品は明確なプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）データ及び質量分析（MS）データを持つ。本発明で使用される略語及び英語記述は以下の意味を有する：
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DCM：ジクロロメタン
-Boc：t-ブトキシカルボニル基
TEA：トリエチルアミン
TBSCl：t-ブチルジメチルクロロシラン
TBS-：t-ブチルジメチルシリル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
NaHMDS：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド
MsCl：メタンスルホニルクロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2（dba）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
conc.HCl：濃塩酸
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
THF：テトラヒドロフラン
TMSCN：トリメチルシリルシアニド
CPBA：m-クロロ過安息香酸
TMSI：トリメチルシリルイミダゾール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
Pd（PPh3）2Cl2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
EA：酢酸エチル
EtOH：エタノール
MTBE：メチルt-ブチルエーテル
PE：石油エーテル
HATU：2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル
reflux：還流
pyridine：ピリジン
toluene：トルエン
PBu3：トリブチルホスフィン
1,4-dioxane：1,4-ジオキサン
DMF-DMA：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DIPEA/DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DEC：ジクロロエタン
Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
rt：室温
【０８７３】
実施例1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物14）の合成
【０８７４】
【化１３７】
2021536436.tif 000143
【０８７５】
工程1：2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリドの合成
【０８７６】
【化１３８】
2021536436.tif 000144
【０８７７】
2-（4-フルオロフェニル）酢酸（50.0g, 324.380mmol, 1.0eq）と塩化チオニル（77.18g, 648.761mmol, 2.0eq）をジクロロメタン（250.0mL）に溶解させ、N2の保護で60℃まで昇温し、3時間還流させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧濃縮させ、適量のジクロロメタンを加え、濃縮させ、2回繰り返して黄色油状物を得る。
【０８７８】
工程2：5-（2-（4-フルオロフェニル）アセチル）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
【０８７９】
【化１３９】
2021536436.tif 000145
【０８８０】
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（56.10g, 389.3mmol, 1.2eq）とトリエチルアミン（78.78g, 7798.5mmol, 2.4eq）をジクロロメタン（250.0mL）に溶解させ、N2の保護で0℃まで降温し、前の工程により得る2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリドの粗製品をジクロロメタン（100.0mL）で希釈し、緩やかに反応液に滴下し、滴下後に室温まで昇温し、3時間後にTLCにより反応が完成したと検出する。反応液を1mol/Lの塩酸で3回洗浄し、水相のpH値が3〜4になり、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮させ黄色油状物を得る。
【０８８１】
工程3：4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチルの合成
【０８８２】
【化１４０】
2021536436.tif 000146
【０８８３】
5-(2-（4-フルオロフェニル）アセチル）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンをエタノール（250.0mL）に溶解させ、100℃まで昇温し、3時間還流させ、TLCにより完全に反応していないと表示し、濃塩酸（10.0mL）を加え、2時間反応してから、TLCにより完全に反応したと表示する。反応液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=75：1〜10：1）により精製して黄色油状物を得る（35.0g, 三ステップ収率：48.1%）。
【０８８４】
工程4：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチルの合成
【０８８５】
【化１４１】
2021536436.tif 000147
【０８８６】
4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（2.0g, 8.92mmol, 1.0eq）をトルエン（20.0mL）に溶解させ、DMF-DMA（3.188g, 26.76mmol, 3.0eq）を加え、100℃まで昇温して一晩反応させ、TLCにより反応が完成したと表示する。反応液を減圧濃縮させ製品を得る（2.5g粗製品）。
【０８８７】
目工程5：5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０８８８】
【化１４２】
2021536436.tif 000148
【０８８９】
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチル（3.5g粗製品）をエタノール（20.0mL）に溶解させ、イソプロピルアミン（791.0mg, 13.38mmol, 1.5eq）を加え、100℃まで昇温して3時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示する。反応液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=50：1〜2：1）により精製して製品を得る（1.0g, 二ステップの収率：50%）。
【０８９０】
工程6：5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０８９１】
【化１４３】
2021536436.tif 000149
【０８９２】
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.0g, 3.297mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（10.0mL）に溶解させ、1mol/Lの水酸化リチウム水溶液（5.0mL）を加え、室温で0.5時間撹拌し、TLCにより完全に反応したと表示する。減圧濃縮させ、pH値を4〜5に調整し、大量の固体が析出され、吸引濾過し、濾過ケークを乾燥させて白色固体状製品を得る（700.0mg, 収率：70%）。
【０８９３】
工程7：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０８９４】
【化１４４】
2021536436.tif 000150
【０８９５】
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（250.0mg, 0.91mmol, 1.0eq）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（352.0mg, 2.72mmol, 3.0eq）をN,N-ジメチルホルムアミン（2.5mL）に溶解させ、0℃まで降温し、N2の保護でHATU（518.0mg, 1.362mmol, 1.5eq）を加え、0.5時間撹拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（270.0mg, 0.908mmol, 1.0eq）を加え、緩やかに室温まで昇温し、1時間後にTLCにより完全に反応したと表示する。反応液を減圧濃縮させ、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、水で四回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮させ、粗製品をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜30：1）により、テトラヒドロフランに固体を溶解させ、1mol/Lの塩酸を加え、pH値を7〜8まで調整し、0.5時間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて製品を得る（313.0mg, 収率：62.0%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.47（s, 1H）, 8.80 （s, 1H）, 8.69-8.68 （d, 1H）, 8.48-8.44 （m, 2H）, 8.28 （s, 1H）, 7.94-7.92 （m, 1H）, 7.75 （s, 2H）, 7.67 （s, 1H）, 7.52 （s, 1H）, 7.31-7.27 （m, 2H）, 6.84 （s, 1H）, 4.66 （m, 1H）, 4.01 （s, 6H）, 1.54-1.52 （d, 6H）.
分子式：  C31H27FN4O5    分子量：554.58   LC-MS（Pos，m/z）=555.35 [M+H]+.
【０８９６】
実施例2：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物1）
【０８９７】
【化１４５】
2021536436.tif 000151
【０８９８】
工程1：1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０８９９】
【化１４６】
2021536436.tif 000152
【０９００】
4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（2.00g, 7.77mmol, 1.0eq）、イソプロピル臭素（1.15g, 9.33mmol, 1.2eq）及びK2CO3（3.22g, 23.32mmol, 3.0eq）をDMF（20mL）に加え、50℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を酢酸エチル（20mL）に加えて溶解させ、順に蒸留水（10mL×4）と飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=4：1〜1：4）により精製して製品を得る（1.60g, 収率：68.8%）。
【０９０１】
工程2：1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０９０２】
【化１４７】
2021536436.tif 000153
【０９０３】
1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.60g, 5.34mmol, 1.0eq）をメタノール（20mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（1.01g, 24.05mmol, 4.5eq）の水溶液（10mL）を加え、室温で撹拌して1時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、固体が析出され、水を加えて固体が溶解するまで撹拌し、氷浴で濃塩酸でpH値を3〜4まで調整し、30分間撹拌し、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（1.00g, 収率：69.0%）。
【０９０４】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０９０５】
【化１４８】
2021536436.tif 000154
【０９０６】
1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（200.0mg, 0.74mmol, 1.2eq）をDMF（2mL）に溶解させ、HATU（350.4mg, 0.62mmol, 1.5eq）とDIPEA（238.2mg, 1.84mmol, 3.0eq）を加え、10分間撹拌してから5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン（182.6mg, 0.62mmol, 1.0eq）を加え、室温で撹拌して1時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品を酢酸エチル（10mL）に加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、水（5mL×4）及び飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル）により精製して製品を得る（216mg, 収率：53.2%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.47 （s, 1H）, 8.78-8.77 （d, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.38-8.37 （d, 1H）, 8.22-8.21 （d, 1H）, 7.87-7.84 （m, 1H）, 7.61-7.59 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.58-6.56 （d, 1H）, 4.68-4.62（m, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.35 （s, 3H）, 1.53-1.52 （d, 6H）.
分子式：C32H30N4O5   分子量：550.61          LC-MS（Pos, m/z）= 551.38[M+H]+.
【０９０７】
実施例3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物15）
【０９０８】
【化１４９】
2021536436.tif 000155
【０９０９】
工程1：6,7-ジメトキシ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）キノリンの合成
【０９１０】
【化１５０】
2021536436.tif 000156
【０９１１】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（15.00g, 73.10mmol, 1.0eq）、5-クロロ-2-ニトロピリジン（11.60g, 73.10mmol, 1.0eq）及びK2CO3（20.20g, 146.11mmol, 2.0eq）をDMF（120mL）に加え、窒素の保護で80℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、ジクロロメタン（50mL）を加えて溶解させ、順に蒸留水（20mL×4）及び飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=1：9〜EA）により精製して製品を得る（4.70g, 収率：19.6%）。
【０９１２】
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
【０９１３】
【化１５１】
2021536436.tif 000157
【０９１４】
6,7-ジメトキシ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）キノリン（4.70g, 14.36mmol, 1.0eq）、還元鉄粉（4.81g, 86.16mmol, 6.0eq）及びNH4Cl（9.22g, 172.32mmol, 12.0eq）をエタノール（100mL）と水（40mL）との混合溶媒に加え、80℃で撹拌して4時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、熱いうちに濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、水相をジクロロメタン（20mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（4.07g, 収率：95.3%）。
【０９１５】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０９１６】
【化１５２】
2021536436.tif 000158
【０９１７】
1-イソプロピル-4-オキソ-5-（4-フルオロフェニル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（149.0mg, 0.54mmol, 1.0eq））及び5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（192.4mg, 0.65mmol, 1.2eq）を無水ピリジン（2mL）に溶解させ、10分間撹拌し、固体が溶解するまでPOCl3を緩やかに滴下する。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（10mL）を加え溶解させ、順に1 mol/Lの塩酸（5mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、水（5mL×2）及び飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=1：1）により精製して製品を得る（151mg, 収率：50.4%）。
1H NMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.08 （s, 1H）, 8.94 （s, 1H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 8.44-8.42 （t, 2H）, 7.98-7.95 （m, 2H）, 7.91-7.88 （q, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.37-7.33 （t, 2H）, 6.60-6.58 （d, 1H）, 4.80-4.74 （m, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 1.54-1.53 （d, 6H）.
分子式：C30H26FN5O5    分子量：555.57          LC-MS（Pos, m/z）= 556.33[M+H]+.
【０９１８】
実施例4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物16）
【０９１９】
【化１５３】
2021536436.tif 000159
【０９２０】
工程1：2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリドの合成
【０９２１】
【化１５４】
2021536436.tif 000160
【０９２２】
2-（4-フルオロフェニル）酢酸（100.0g, 0.649mol, 1.0eq）をジクロロメタン（200mL）に溶解させ、塩化チオニル（193.0g, 1.62mol, 2.5eq）を加え、50℃で撹拌して2時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ製品（116.0g粗製品）を得る。
【０９２３】
工程2：2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチルの合成
【０９２４】
【化１５５】
2021536436.tif 000161
【０９２５】
2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリド（116.0g粗製品）を酢酸エチル（50mL）に溶解させ、氷浴で2-ジアゾ酢酸エチル（153.3g, 1344mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴で飽和炭酸カリウム水溶液（100mL）を滴下し、20分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1〜60：1）により精製して製品を得る（60.3g, 2ステップ収率：37.1%）。
【０９２６】
工程3：4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチルの合成
【０９２７】
【化１５６】
2021536436.tif 000162
【０９２８】
2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（57.1g, 228mmol, 1.0eq）をメチルt-ブチルエーテル（270.0mL）に溶解させ、氷浴でトリブチルホスフィン（55.4 g, 273mmol, 1.2eq）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌する。TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（150mL）と水（200mL）を加え、分液し、有機相を飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品（125.3g粗製品）を得る。
【０９２９】
工程4：2-（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-イリデン）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【０９３０】
【化１５７】
2021536436.tif 000163
【０９３１】
4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチル（93.0g粗製品）をテトラヒドロフラン（150mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、トリエチルアミン（37.2g, 368mmol）と二炭酸ジ-t-ブチル（96.5g, 442.0mmol）を加え、数回に分けてDMAP（13.4g, 110.0mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌する。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（300mL）と水（500mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮させ製品（52.0 g 粗製品）を得る。
【０９３２】
工程5：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０９３３】
【化１５８】
2021536436.tif 000164
【０９３４】
2-（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-イリデン）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（52.0g粗製品）をトルエン（100mL）に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（35.1g, 338mmol, 2.0eq）を加え、60℃で一晩攪拌する。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケークを乾燥させて製品を得る（22.1g, 三ステップ収率：49.8%）。
【０９３５】
工程6：5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０９３６】
【化１５９】
2021536436.tif 000165
【０９３７】
5-（4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（8.80g, 33.5mmol, 1.0eq）をDMF（30mL）に溶解させ、炭酸カリウム（9.26g, 67.0mmol, 2.0eq）及び臭化イソプロピル（6.18g, 50.3mmol, 1.5eq）を加え、窒素の保護で50℃で一晩撹拌する。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（150mL）及び水（200mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、粗製品を（石油エーテル：酢酸エチル=10：1〜3：1）により精製して製品を得る（8.49g, 収率：84.0%）。
【０９３８】
工程7：5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０９３９】
【化１６０】
2021536436.tif 000166
【０９４０】
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（7.47g, 24.0mmol, 1.0eq）をメタノール（30.0mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（3.08g, 73.0mmol, 3.0eq）の水溶液（15.0mL）を加え、室温で撹拌して0.5時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、塩酸（1mol/L, 4.0mL）でpH値を4前後まで調整し、20分間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケークを乾燥させて製品を得る（6.29g, 収率：94.8%）。
【０９４１】
工程8：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０９４２】
【化１６１】
2021536436.tif 000167
【０９４３】
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（2.0g, 7.23mmol, 1.0eq）及び5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（2.15g, 7.23mmol, 1.0eq）をピリジン（8mL）に加え、オキシ塩化リン（0.5mL）を滴下し、30分間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、水（50mL）、酢酸エチル（100mL×2）を加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=80：1〜60：1）により精製して製品を得る（2.1g, 収率：51.2%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.89 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 8.80 （s,2H）, 8.50-8.51 （m, 1H）, 7.93-7.97 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.31-7.35 （m, 2H）, 6.68-6.69 （d, 1H）, 4.72-4.75 （m, 1H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 1.50-1.52 （m, 6H）.
分子式：C29H25FN6O5    分子量：556.55      LC-MS（Pos, m/z）=557.38[M+H]+.
【０９４４】
実施例5：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物20）
【０９４５】
【化１６２】
2021536436.tif 000168
【０９４６】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０９４７】
【化１６３】
2021536436.tif 000169
【０９４８】
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（450.0mg, 1.63mmol, 1.0eq）及び5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（487.31mg, 1.63mmol, 1.0eq）をピリジン（18mL）に加え、氷浴でオキシ塩化リン（0.2mL）を緩やかに滴下し、緩やかに室温まで昇温して3時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（10mL）及び水（20mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜10：1）により精製して製品を得る（200.0mg, 収率：22.1%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.67 （s, 1H）, 8.80 （s, 2H）, 8.77-8.76 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.28 （s, 1H）, 7.77-7.73 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.31-7.27 （m, 2H）, 6.71-6.70 （d, 1H）, 4.68-4.65 （t, 1H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 1.53-1.52 （d, 6H）.
分子式：C30H26FN5O5    分子量：555.57        LC-MS（Pos, m/z）=556.3[M+H]+.
【０９４９】
実施例6：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物29）
【０９５０】
【化１６４】
2021536436.tif 000170
【０９５１】
工程1：6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【０９５２】
【化１６５】
2021536436.tif 000171
【０９５３】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（5.00g, 24.36mmol, 1.0eq）、2-クロロ-5-ニトロピリジン（3.86g, 24.36mmol, 1.0eq）及びK2CO3（6.73g, 48.73mmol, 2.0eq）をDMF（50mL）に加え、窒素の保護で40℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をジクロロメタン（20mL）及びメタノール（20mL）に加えて溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜30：1）により精製して製品を得る（0.60g, 収率：7.52%）。
【０９５４】
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミンの合成
【０９５５】
【化１６６】
2021536436.tif 000172
【０９５６】
6,7-ジメトキシ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）キノリン（366.0mg, 1.12mmol, 1.0eq）、還元鉄粉（374.7mg, 6.71mmol, 6.0eq）及びNH4Cl（717.8mg, 13.42mmol, 12.0eq）をエタノール（10mL）と水（5mL）との混合溶媒に加え、80℃で撹拌して4時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加えて熱いうちに濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、ジクロロメタン（5mL×3）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（188.0mg, 収率：56.6%）。
【０９５７】
工程3：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０９５８】
【化１６７】
2021536436.tif 000173
【０９５９】
1-イソプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（184.6mg, 0.66mmol, 1.1eq）をDMF（2mL）に溶解させ、HATU（346.4mg, 0.91mmol, 1.5eq）及びDIPEA（235.4mg, 1.82mmol, 3.0eq）を加え、10分間撹拌し、6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（180.6mg, 0.61mmol, 1.0eq）を加え、室温で撹拌して1時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品を酢酸エチル（10mL）に加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、水（5mL×4）及び飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（230mg, 収率：67.9%）。
1H NMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.38 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 8.63-8.62 （d, 1H）, 8.59-8.58 （d, 1H）, 8.40-8.37 （t, 1H）, 7.97-7.94 （m, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.39-7.32 （m, 4H）, 6.91-6.90 （d, 1H）, 4.78-4.71（m, 1H）, 3.96 （s, 3H）,3.89 （s, 3H）, 1.53-1.51 （d, 6H）.
分子式：C30H26FN5O5     分子量：555.57        LC-MS（Pos, m/z）= 556.28[M+H]+.
【０９６０】
実施例7：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物30）
【０９６１】
【化１６８】
2021536436.tif 000174
【０９６２】
工程1：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-パラフルオロフェニル-3-オキソペンタン-4-エン酸エチルの合成
【０９６３】
【化１６９】
2021536436.tif 000175
【０９６４】
4-パラフルオロフェニル-3-オキソ酪酸エチル（5.00g, 22.30mmol, 1.0eq）及びDMF-DMA（15.94g, 133.79mmol, 6eq）をトルエン（50mL）に加え、100℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ粗製品を得て、精製せずに次のステップの反応に用いられる。
【０９６５】
工程2：1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０９６６】
【化１７０】
2021536436.tif 000176
【０９６７】
前のステップで得る5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-パラフルオロフェニル-3-オキソペンタン-4-エン酸エチルの粗製品及びシクロプロピルアミン（1.91g, 33.45mmol, 1.5eq）をEtOH（30mL）に加え、80℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品を酢酸エチル（20mL）に加えて溶解させ、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して製品を得る（2.67g, 二ステップ収率：39.7%）。
【０９６８】
工程3：1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０９６９】
【化１７１】
2021536436.tif 000177
【０９７０】
1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（2.67g, 8.86mmol, 1.0eq）をメタノール（40mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（1.67g, 39.87mmol, 4.5eq）の水溶液（20mL）を加え、室温で1時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、水を加えて固体が完全に溶解するまで撹拌し、氷浴で濃塩酸でpH値を3〜4まで調整し、30分間撹拌し、固体を濾過し、ジクロロメタンで溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（1.25g, 収率：51.6%）。
【０９７１】
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０９７２】
【化１７２】
2021536436.tif 000178
【０９７３】
1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（150.0mg, 0.55mmol, 1.1eq）をDMF（1.5mL）に溶解させ、HATU（285.0mg, 0.75mmol, 1.5eq）及びDIPEA（193.0mg, 1.50mmol, 3.0eq）を加え、10分間撹拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（148.0mg, 0.50mmol, 1.0eq）を加え、室温で1時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品を酢酸エチル（10mL）で溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、水（5mL×4）及び飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（140.0mg, 収率：50.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.29 （s, 1H）, 8.66 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.43-8.37 （m, 2H）, 8.14 （s, 1H）, 7.86-7.84 （d, 1H）, 7.75 （s 2H）, 7.54 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.30-7.28 （d, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 3.95 （d, 7H）, 1.26 （s, 2H）, 1.11 （s, 2H）.
分子式：C31H25FN4O5            分子量：552.56          LC-MS (Pos, m/z)=553.25[M+H]+.
【０９７４】
実施例8：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物32）
【０９７５】
【化１７３】
2021536436.tif 000179
【０９７６】
工程1：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０９７７】
【化１７４】
2021536436.tif 000180
【０９７８】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（227.0mg, 0.83mmol, 1.0eq）及び5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（247.8mg, 0.83mmol, 1.0eq）をピリジン（4mL）に加え、オキシ塩化リン（0.3mL）を滴下し、30分間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（20mL）及び水（15mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）により精製して製品を得る（110.0mg, 収率：23.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 13.53 （s, 1H）, 8.80 （s, 2H）, 8.63 （m, 1H）, 8.51-8.52 （m, 1H）, 8.13-8.14 （m, 1H）, 7.73-7.76 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.26-7.30 （m, 2H）, 6.69-6.71 （m, 1H）, 3.95-3.96 （s, 6H）, 3.88-3.91 （m, 1H）. 1.23-1.25 （m, 2H）, 1.08-1.09 （m, 2H）.
分子式：C30H24N5O5S      分子量：553.55        LC-MS（Pos, m/z）=554.26[M+H] +.
【０９７９】
実施例9：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物31）
【０９８０】
【化１７５】
2021536436.tif 000181
【０９８１】
工程1：1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０９８２】
【化１７６】
2021536436.tif 000182
【０９８３】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（2.0g, 7.627mmol, 1.0eq）、シクロプロピルホウ酸（1.965g, 22.880mmol, 3.0eq）、トリエチルアミン（3.858g, 38.133mmol, 5.0eq）、ピリジン（4.826g, 61.013mmol, 8.0eq）及び酢酸銅（1.385g, 7.627mmol, 1.0eq）をDMF（20.0mL）に溶解させ、酸素で、50℃で一晩反応させて、TLCにより反応が完成したと表示する。減圧濃縮させ、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=40：1）により精製して製品を得る（38.0mg, 収率：1.65%）。
【０９８４】
工程2：1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０９８５】
【化１７７】
2021536436.tif 000183
【０９８６】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（38.0mg, 0.126mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（1.0mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（1mol/L）を加え、室温で1時間反応させ、TLCにより完全に反応したと表示する。反応液を減圧濃縮させ、水（15.0mL）及び酢酸エチル（6.0mL×2）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品（59.0mg粗製品）を得る。
【０９８７】
工程3：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０９８８】
【化１７８】
2021536436.tif 000184
【０９８９】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（59.0mg粗製品）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（48.7mg, 0.377mmol, 3.0eq）をDMF（1.0mL）に溶解させ、0℃まで降温し、窒素の保護でHATU（71.7mg, 0.188mmol, 1.5eq）を加え、0℃で0.5時間撹拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（37.0mg, 0.126mmol, 1.0eq）を加え、室温で3時間反応させ、TLCにより完全に反応したと表示する。反応液を水（20.0mL）に加え、酢酸エチル（10.0mL×2）を加えて抽出し、有機相を順に飽和炭酸ナトリウム水溶液（3.0mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（3.0mL）と飽和塩化ナトリウム溶液（3.0mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して製品を得る（40.0mg, 二ステップ収率：57.5%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.98 （s, 1H）, 8.94 （s, 1H）, 8.52-8.50 （m, 1H）, 8.43-8.40 （m, 2H）, 7.97-7.93 （m, 2H）, 7.91-7.87 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.37-7.32 （m, 2H）, 6.60-6.57 （m, 1H）, 4.17-4.11 （m, 1H）, 3.97-3.95 （d, 6H）, 1.35-1.23 （m, 2H）, 1.15-1.14 （m, 2H）.
分子式：C30H24FN5O5   分子量：553.55    LC-MS（Pos, m/z）=554.32 [M+H]+.
【０９９０】
実施例10：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物33）
【０９９１】
【化１７９】
2021536436.tif 000185
【０９９２】
工程1：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０９９３】
【化１８０】
2021536436.tif 000186
【０９９４】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（200.0mg, 0.729mmol, 1.0eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（217.5mg, 0.729mmol, 1.0eq）をピリジン（4.0mL）に溶解させ、0℃まで降温し、窒素の保護でオキシ塩化リン（0.2mL）を滴下し、室温で0.5時間反応させ、TLCにより完全に反応したと表示する。反応液を水（20.0mL）に加え、pH値6〜7まで調整し、酢酸エチル（10.0mL×2）を加えて抽出し、有機相を2mol/Lの塩酸溶液（2.0mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜20：1）により精製して製品を得る（200.0mg, 収率：49.5%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.82 （s, 1H）, 8.90 （s, 1H）, 8.86-8.80 （m, 2H）, 8.52-8.50 （m, 1H）, 7.95-7.93 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.44 （s, 1H）, 7.36-7.31 （m, 2H）, 6.70-6.69 （m, 1H）, 4.11-4.10 （m, 1H）, 3.97-3.95 （d, 6H）, 1.31-1.24 （m, 2H）, 1.13-1.11 （m, 2H）.
分子式：C29H23FN6O5   分子量：554.54     LC-MS（Pos, m/z）=554.66 [M+H]+.
【０９９５】
実施例11：N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-パラフルオロフェニル-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物34）
【０９９６】
【化１８１】
2021536436.tif 000187
【０９９７】
工程1：6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリミジン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【０９９８】
【化１８２】
2021536436.tif 000188
【０９９９】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（3.86g, 18.81mmol, 1.0eq）、2-クロロ-5-ニトロピリミジン（3.00g, 18.81mmol, 1.0eq）及びトリエチルアミン（2.28g, 22.57mmol, 1.2eq）をDMF（60mL）に加え、窒素の保護で室温で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和NH4Cl水溶液（30mL）を加え、減圧濃縮させ、飽和食塩水（30mL）及びジクロロメタン（20mL×3）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を200〜300メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜120：1）により精製して製品を得る（1.70g, 収率：27.5%）。
【１０００】
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミンの合成
【１００１】
【化１８３】
2021536436.tif 000189
【１００２】
6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリミジン-2-イル）オキシ）キノリン（1.70g, 5.18mmol, 1.0eq）、還元鉄粉（1.74g, 31.07mmol, 6.0eq）とNH4Cl（3.32g, 62.14mmol, 12.0eq）をエタノール（30mL）と水（15mL）の混合溶媒に加え、80℃で2時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、熱いうちに濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮させ、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（0.93g, 収率：60.2%）。
【１００３】
工程3：N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-パラフルオロフェニル-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【１００４】
【化１８４】
2021536436.tif 000190
【１００５】
5-パラフルオロフェニル-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（947.4mg, 3.43mmol, 1.1eq）をDMF（12mL）に溶解させ、氷浴冷却で順にDIPEA（1208.8mg, 9.35mmol, 3.0eq）とHATU（1778.2mg, 4.68mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（930.0mg, 3.12mmol, 1.0eq）を加え、室温まで昇温し撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル（20mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）、蒸留水（10mL×4）と飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（展開剤はDCM：MeOH=15：1である）により精製して製品を得る（1410.0mg, 収率：81.3%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.50 （s, 1H）, 9.08 （s, 2H）, 8.93 （s, 1H）, 8.68-8.67 （d, 1H）, 7.97-7.93 （m, 2H） 7.46 （s, 1H）, 7.36-7.32 （t, 2H）, 7.23-7.20 （t, 2H）, 4.78-4.72 （m, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 3.85 （s, 3H）, 1.52-1.51 （d, 6H）.
分子式：C29H25FN6O5  分子量：556.55          LC-MS（Pos, m/z）= 557.31[M+H]+.
【１００６】
実施例12：中間体1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【１００７】
【化１８５】
2021536436.tif 000191
【１００８】
工程1：1-シクロプロピル尿素の合成
【１００９】
【化１８６】
2021536436.tif 000192
【１０１０】
シクロプロピルアミン（10.0g, 0.175mol）とシアン酸カリウム（16.8g, 0.21mol）を水（60mL）に加え、100℃で30分間還流させる。減圧濃縮させ、イソプロパノールを加え、85℃まで加熱して30分間加熱し、濾過し、濾過ケークをイソプロパノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（6.0g, 収率：34.3%）。
【１０１１】
工程2：1-シクロプロピル-1-ニトロソ尿素の合成
【１０１２】
【化１８７】
2021536436.tif 000193
【１０１３】
1-シクロプロピル尿素（6.0g, 60mmol）とニトロソナトリウム（8.7g, 126mmol）を水（42mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、緩やかに濃塩酸（13.44mL）を滴下し、0℃で1時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出する。濾過して製品を得る（3.5g, 収率：45.2%）。
【１０１４】
工程3：2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチルの合成
【１０１５】
【化１８８】
2021536436.tif 000194
【１０１６】
1-シクロプロピル-1-ニトロソ尿素（3.33g, 25.8mmol）と4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（4.82g, 21.5mmol）をジクロロメタン（33.3mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、炭酸カリウム（8.92g, 77.3mmol）を加え、緩やかに室温まで昇温して3時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示する。濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=15：1〜1：1）により精製して製品を得る（1.5g, 収率：19.92%）。
【１０１７】
工程4：2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-5-（ジメチルアミノ）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチルの合成
【１０１８】
【化１８９】
2021536436.tif 000195
【１０１９】
2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（1.5g, 5.13mmol）とDMF-DMA（917.8mg, 7.7mmol）をトルエン（10mL）に加え、110℃まで加熱して一晩還流させて、TLCにより反応が完成したと表示する。減圧濃縮させ製品を得る（1.8g粗製品）。
【１０２０】
工程5：1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【１０２１】
【化１９０】
2021536436.tif 000196
【１０２２】
2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-5-（ジメチルアミノ）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチル（1.8g粗製品）をエタノール（15mL）に加え、80℃まで加熱して一晩反応させて、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮させ製品を得る（1.56g粗製品）。
【１０２３】
実施例13：1-シクロプロピル-N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物36）
【１０２４】
【化１９１】
2021536436.tif 000197
【１０２５】
工程1：1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【１０２６】
【化１９２】
2021536436.tif 000198
【１０２７】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.17g, 3.87mmol, 1.0eq）をメタノール（10mL）に加え、溶解するまで撹拌してから水酸化リチウム一水和物（487.0mg, 11.6mmol, 3.0eq）の水溶液（4mL）を加え、室温で2時間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、2mol/Lの塩酸（5mL）でpH値を3〜4まで調整し、DCM（100mL）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ製品を得る（903.5mg,収率：85%）。
【１０２８】
工程2：1-シクロプロピル-N-（6-（（6,7-ジメチルキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【１０２９】
【化１９３】
2021536436.tif 000199
【１０３０】
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（230.0mg, 0.84mmol, 1.0eq）と6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（274.2mg, 0.92mmol, 1.1eq）をピリジン（4mL）に加え、オキシ塩化リン（0.1mL）を滴下し、5分間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（50mL）と水（70mL）を加え、分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1）により精製して製品を得る（122.0mg, 二ステップ収率：26.5%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.27 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 8.57-8.60 （m, 2H）, 8.36-8.39 （m, 1H）, 7.92-7.96 （m, 2H）, 7.42 （s, 1H）, 7.31-7.42 （m, 4H）, 6.89-6.90 （m, 1H）, 4.08-4.12 （m, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 3.89-3.91 （s, 3H）, 1.30-1.31 （m, 2H）. 1.10-1.12 （m, 2H）.
分子式：C30H24FN5O5    分子量：553.55      LC-MS（Pos, m/z）=553.80[M+H]+.
【１０３１】
実施例14：1-シクロプロピル-N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-パラフルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物37）
【１０３２】
【化１９４】
2021536436.tif 000200
【１０３３】
工程1：1-シクロプロピル-N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-パラフルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【１０３４】
【化１９５】
2021536436.tif 000201
【１０３５】
1-シクロプロピル-5-パラフルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（190.0mg, 0.69mmol, 1.0eq）をDMF（3mL）に溶解させ、氷浴冷却で順にDIPEA（211.5mg, 2.08mmol, 3.0eq）とHATU（395.1mg, 1.04mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（207.0mg, 0.69mmol, 1.0eq）を加え、室温まで昇温し撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル（10mL）を加えて固体を溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、蒸留水（5mL×4）と飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（展開剤はDCM：MeOH=15：1である）により精製して製品を得る（90.0mg, 収率：23.4%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.41 （s, 1H）, 9.08 （s, 2H）, 8.93 （s, 1H）, 8.68-8.67 （d, 1H）, 7.94 （s, 2H） 7.46 （s, 1H）, 7.36-7.32 （t, 2H）, 7.23-7.21 （t, 2H）, 4.12 （s, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 3.85 （s, 3H）, 1.31-1.24 （d, 2H）, 1.12-1.10 （d, 2H）.
分子式：C29H23FN6O5  分子量：554.54          LC-MS（Pos, m/z）= 554.79[M+H]+.
【１０３６】
実施例15：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-パラフルオロフェニル-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物38）
【１０３７】
【化１９６】
2021536436.tif 000202
【１０３８】
工程1：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-パラフルオロフェニル-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１０３９】
【化１９７】
2021536436.tif 000203
【１０４０】
6-パラフルオロフェニル-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（150.0mg, 0.54mmol, 1.0eq）をDMF（3mL）に溶解させ、氷浴冷却で順にDIPEA（164.8mg, 1.63mmol, 3.0eq）とHATU（309.7mg, 0.81mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（177.6mg, 0.59mmol, 1.1eq）を加え、室温まで昇温し撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル（10mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、蒸留水（5mL×4）と飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（205.0mg, 収率：68.0%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.34 （s, 1H）, 9.23 （s, 1H）, 8.64-8.63 （d, 1H）, 8.60-8.59 （d, 1H）, 8.42-8.40 （dd, 1H）, 8.21-8.18 （q, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.40-7.35 （m, 4H）, 6.92-6.91 （d, 1H）, 4.91-4.85 （m, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 3.89 （s, 3H）, 1.51-1.50 （d, 6H）.
分子式：C30H26FN5O5                分子量：555.57          LC-MS（Pos, m/z）= 556.26[M+H]+.
【１０４１】
実施例16：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物39）
【１０４２】
【化１９８】
2021536436.tif 000204
【１０４３】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１０４４】
【化１９９】
2021536436.tif 000205
【１０４５】
6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（100.0mg, 0.36mmol, 1.0eq）をピリジン（3mL）に加え、溶解するまで撹拌してから5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（118.7mg, 0.39mmol, 1.1eq）とオキシ塩化リン（0.2mL）を加え、室温で10分間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系に水（40mL）と酢酸エチル（60mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（123.0mg, 収率：61.1%）。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.95 （s, 1H）, 9.21 （s, 1H）, 8.84 （s, 2H）, 8.51-8.53 （m, 1H）, 8.18-8.22 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.34-7.38 （m, 2H）, 6.71-6.73 （m, 1H）, 4.89-4.92 （m, 1H）, 3.96 （s, 6H）, 1.50-1.52 （m, 6H）.
分子式：C29H25FN6O5         分子量：556.55      LC-MS（Pos,m/z）=557.24[M+H]+.
【１０４６】
実施例17：N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物40）
【１０４７】
【化２００】
2021536436.tif 000206
【１０４８】
工程1：N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１０４９】
【化２０１】
2021536436.tif 000207
【１０５０】
6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（101.9mg, 0.37mmol, 1.1eq）をDMF（3mL）に溶解させ、氷浴冷却で順にDIPEA（101.8mg, 1.01mmol, 3.0eq）とHATU（191.3mg, 0.50mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（100.0mg, 0.34mmol, 1.0eq）を加え、室温まで昇温し撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル（10mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、蒸留水（5mL×4）と飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（90.0mg, 収率：48.2%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.29 （s, 1H）, 9.23 （s, 1H）, 9.10 （s, 2H）, 8.68-8.67 （d, 1H）, 8.22-8.18 （q, 2H）, 7.46 （s, 1H）, 7.39-7.34 （t, 2H）, 7.22-7.20 （d, 2H）, 4.90-4.84（m, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 3.85 （s, 3H）, 1.51-1.50 （d, 6H）.
分子式：C29H25FN6O5                分子量：556.55         LC-MS（Pos, m/z）= 557.23[M+H]+.
【１０５１】
実施例18：中間体6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸の合成
【１０５２】
【化２０２】
2021536436.tif 000208
【１０５３】
工程1：2-イソプロピルヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【１０５４】
【化２０３】
2021536436.tif 000209
【１０５５】
ヒドラジンギ酸ｔ-ブチルエステル（20.0g, 0.151mol）、アセトン（9.26g, 0.16mol）、酢酸（2mL）、硫酸マグネシウム（10.0g）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（96.64g, 0.456mol）をジクロロメタン（100mL）に加える。室温で一晩反応させて、TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（25g, 収率：95.6%）。
【１０５６】
工程2：2-（3-エトキシ-3-オキソプロピル）-2-イソプロピルヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【１０５７】
【化２０４】
2021536436.tif 000210
【１０５８】
2-イソプロピルヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（19.0g, 0.109mmol）とプロペン酸エチル（12.01g, 0.12mol）をエタノール（60mL）に加え、80℃で加熱して一晩反応させて、TLCにより反応が完成したと検出する。減圧濃縮させ、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=200：1〜80：1）により精製して製品を得る（24.2g, 収率：81.0%）。
【１０５９】
工程3：3-（1-イソプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチルの合成
【１０６０】
【化２０５】
2021536436.tif 000211
【１０６１】
2-（3-エトキシ-3-オキソプロピル）-2-イソプロピルヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（24.1g, 0.088mol）をジクロロメタン（75mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（35mL）を加え、緩やかに室温まで昇温して一晩放置し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮させ製品を得る（18.9g粗製品）。
【１０６２】
工程4：2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソプロピオン酸エチルの合成
【１０６３】
【化２０６】
2021536436.tif 000212
【１０６４】
パラフルオロヨードベンゼン（10.0g, 0.0451mol）を2-メチルテトラヒドロフラン（10mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム（2mol/L, 24.78mL, 0.049mol）を加え、0℃で30分間撹拌し反応させ、上記反応液をショウ酸ジエチル（7.25g, 0.0496mol）の2-メチルテトラヒドロフラン（50mL）溶液に滴下し、緩やかに室温まで昇温して一晩放置し、TLCにより反応が完成したと表示する。反応液をクエン酸水溶液に加え、pH値を5〜6まで保持し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄して合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=120：1〜40：1）により精製して製品を得る（8g, 収率：90.5%）。
【１０６５】
工程5：3-（2-（2-エトキシ-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチリデン）-1-イソプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチルの合成
【１０６６】
【化２０７】
2021536436.tif 000213
【１０６７】
2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソプロピオン酸エチル（4.43g, 22.6mmol）、3-（1-イソプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチル（11.81g粗製品）をエタノール（10mL）に加え、80℃で加熱して一晩反応させて、TLCにより反応が完成したと表示する。吸引濾過し、濾液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=60：1〜10：1）により精製して製品を得る（2.3g, 収率：28.9%）。
【１０６８】
工程6：6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチルの合成
【１０６９】
【化２０８】
2021536436.tif 000214
【１０７０】
3-（2-（2-エトキシ-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチリデン）-1-イソプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチル（2.27g, 6.45mmol）を2-メチルテトラヒドロフラン（10mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、ブタノールカリウム（1.81g, 16.11mmol）を加え、緩やかに室温まで昇温して一晩放置し、TLCにより反応が完成したと表示する。反応液をクエン酸水溶液に加え、pH値を5〜6まで保持し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（1.27g, 収率：64.5%）。
【１０７１】
工程7：6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチルの合成
【１０７２】
【化２０９】
2021536436.tif 000215
【１０７３】
6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチル（1.2g, 3.92mmol）、塩化銅二水和物（2.67g, 15.68mmol）をアセトニトリル（10mL）に加え、80℃で4時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示する。反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=100：1〜40：1）により精製して製品を得る（730.0mg, 収率：61.2%）。
【１０７４】
工程8：6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸の合成
【１０７５】
【化２１０】
2021536436.tif 000216
【１０７６】
6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチル（700.0mg, 2.3mmol）をメタノール（6mL）と水（5mL）との混合溶媒に加え、水酸化リチウム一水和物（284.4mg, 6.91mmol）を加え、室温で1時間撹拌し、TLCにより完全に反応したと表示する。クエン酸でpH値を2〜3まで調整し、固体が析出され、吸引濾過し、濾過ケークにジクロロメタンを加えて溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（600.0mg, 収率：94.5%）。
【１０７７】
実施例19：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物41）
【１０７８】
【化２１１】
2021536436.tif 000217
【１０７９】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１０８０】
【化２１２】
2021536436.tif 000218
【１０８１】
6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（50.0mg, 0.181mmol, 1.0eq）とDIPEA（70.0mg, 0.543mmol, 3.0eq）をDMF（1.0mL）に溶解させ、0℃で窒素の保護で、HATU（103.0mg, 0.272mmol, 1.5eq）を加え、0.5時間撹拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（54.0mg, 0.181mmol, 1.0eq）を加え、緩やかに室温まで昇温して一晩放置し、TLCにより完全に反応したと表示する。反応液に酢酸エチル（30.0mL）を加え、順に飽和炭酸ナトリウム水溶液（2.0mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（2.0mL）で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜30：1）により精製して製品を得る（75.0mg, 収率：74.6%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 12.75 （s, 1H）, 9.25 （s, 1H）, 8.51-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.42 （m, 2H）, 8.23-8.19 （m, 2H）, 7.92-7.88 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43-7.34 （m, 3H）, 6.59-6.57 （d, 1H）, 4.93-4.86 （m, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 1.53-1.50 （d, 6H）.
分子式：C30H26FN5O5   分子量：555.57        LC-MS（Pos，m/z）=556.28 [M+H]+.
【１０８２】
実施例20：2-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（化合物42）の合成
【１０８３】
【化２１３】
2021536436.tif 000219
【１０８４】
工程1：（トルエンスルホニルオキシ）アミノギ酸ｔ-ブチルエステルの合成
【１０８５】
【化２１４】
2021536436.tif 000220
【１０８６】
ヒドロキシアミノギ酸ｔ-ブチルエステル（230.0g, 1.72mol, 1.0eq）をメチルt-ブチルエーテル（1.15L）に溶解させ、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド（329.3g, 1.72mol, 1.0eq）を加え、氷浴で撹拌してトリエチルアミン（182.7g, 1.80mol, 1.05eq）を滴下し、緩やかに室温まで昇温して14時間撹拌する。TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をn-ヘキサン（200mL）でパルプ化させ、濾過し、濾過ケークを乾燥させて製品を得る（411.0g, 収率：83.1%）。
【１０８７】
工程2：2-シクロプロピル-2-（3-エトキシ-3-オキソプロピル）ヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【１０８８】
【化２１５】
2021536436.tif 000221
【１０８９】
3-（シクロプロピルアミノ）プロピオン酸エチル（156.5g, 0.99 mol, 1.2eq）をDCM（700mL）に溶解させ、氷塩浴で-5℃まで冷却し、N-メチルモルホリン（100.7g, 0.99mol, 1.2eq）を加え、数回に分けて（トルエンスルホニルオキシ）アミノギ酸ｔ-ブチルエステル（240g, 0.83mol, 1.0eq）を加え、室温まで昇温して14時間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、水（500mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1〜15：1）により精製して製品を得る（71.3.0g, 収率：31.5%）。
【１０９０】
工程3：3-（1-シクロプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチルの合成
【１０９１】
【化２１６】
2021536436.tif 000222
【１０９２】
2-シクロプロピル-2-（3-エトキシ-3-オキソプロピル）ヒドラジン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（71.3.0g, 0.26mol, 1.0eq）をDCM（136.0mL）に溶解させ、氷浴冷却でトリフルオロ酢酸（91.0mL）を滴下し、滴下後、緩やかに室温まで昇温して14時間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系を減圧濃縮させ製品を得る（88.1g粗製品）。
【１０９３】
工程4：2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ酢酸エチルの合成
【１０９４】
【化２１７】
2021536436.tif 000223
【１０９５】
パラフルオロヨードベンゼン（400.0g,1.8mol、1.0eq）を2-メチルテトラヒドロフラン（2L）に加え、氷塩浴でイソプロピル塩化マグネシウム（2mol/L, 990.0mL）を滴下し、30分間撹拌し、上記反応液をショウ酸ジエチル（289.7 g, 1.98mol, 1.1eq）の2-メチルテトラヒドロフラン溶液（2.0L）に滴下し、緩やかに室温まで昇温して15時間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を飽和クエン酸水溶液に加え、pH値が5〜6であり、酢酸エチル（2.0 L）を加え、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=120：1〜40：1）により精製して製品を得る（282.4g, 収率：80%）。
【１０９６】
工程5：3-（1-シクロプロピル-2-（2-エトキシ-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチリデン）ヒドラジノ）プロピオン酸エチルの合成
【１０９７】
【化２１８】
2021536436.tif 000224
【１０９８】
3-（1-シクロプロピルヒドラジノ）プロピオン酸エチル（88.1g, 0.26mol, 1.0eq）と2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ酢酸エチル（61.4g, 0.31mol、1.19eq）をエタノール（105.0mL）に加え、80℃で15時間反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=40：1〜15：1）により精製して製品を得る（5.76g, 二ステップ収率：6.3%）。
【１０９９】
工程6：2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチルの合成
【１１００】
【化２１９】
2021536436.tif 000225
【１１０１】
3-（1-シクロプロピル-2-（2-エトキシ-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチリデン）ヒドラジノ）プロピオン酸エチル（5.76g, 0.01mol、1.0eq）を2-メチルテトラヒドロフラン（33.0mL）に加え、氷浴で数回に分けてブタノールカリウム（4.6g, 0.04 mol, 2.5eq）を加え、緩やかに室温まで昇温して15時間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を10%のクエン酸水溶液に加え、pH値が5〜6であり、酢酸エチル（70mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=40：1〜10：1）により精製して製品を得る（2.81g, 収率：56.2%）。
【１１０２】
工程7：2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチルの合成
【１１０３】
【化２２０】
2021536436.tif 000226
【１１０４】
2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチル（2.81g, 9.23mmol, 1.0eq）と一水塩化銅（6.28g, 36.9mmol, 4.0eq）をアセトニトリル（18mL）に加え、80℃で2時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1〜30：1）により精製して製品を得る（1.5g, 収率：53.7%）。
【１１０５】
工程8：2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸の合成
【１１０６】
【化２２１】
2021536436.tif 000227
【１１０７】
2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチル（1.5g, 4.96mmol, 1.0eq）をメタノール（22mL）と水（12mL）に加え、水酸化リチウム一水和物（624.3mg, 14.8mmol, 3.0eq）を加え、室温で2時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、水相が2mol/Lの塩酸でpH値を4まで調整し、白色固体が析出され、0.5時間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケークを乾燥させて製品を得る（1.3g, 収率：95.5%）。
【１１０８】
工程9：2-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１１０９】
【化２２２】
2021536436.tif 000228
【１１１０】
2-シクロプロピル-6-ジフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（250.0mg, 0.91mmol, 1.0eq）をDMF（5mL）に溶解させ、0℃でDIPEA（353.2mg, 2.73mmol, 3.0eq）とHATU（519.5mg, 1.36mmol, 1.5eq）を加え、0℃で2時間撹拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（298.1mg, 1.0mmol, 1.1eq）を加え、室温で13時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1〜30：1）により精製して製品を得る（220.0mg, 収率：43.6%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 12.68 （s, 1H）, 9.02 （s, 1H）, 8.53-8.55 （m, 1H）, 8.45-8.47 （m, 1H）, 8.35 （m, 1H）, 8.22-8.25 （m, 2H）, 7.57-7.61（m, 2H）, 7.46 （s, 1H）, 7.15-7.20 （s, 2H）, 6.49-6.50 （m, 1H）, 4.08 （m, 6H）, 3.84-3.88（m, 1H）, 1.37-1.39 （m, 2H）,1.27（m, 2H）.
分子式：C30H24FN5O5                分子量：553.55         LC-MS（Pos, m/z）=554.45[M+H]+.
【１１１１】
実施例21：2-シクロプロピル-N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（化合物43）の合成
【１１１２】
【化２２３】
2021536436.tif 000229
【１１１３】
工程1：6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【１１１４】
【化２２４】
2021536436.tif 000230
【１１１５】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（5.00g, 24.36mmol, 1.0eq）、2-クロロ-5-ニトロピリジン（3.86g, 24.36mmol, 1.0eq）とK2CO3（6.73g, 48.73mmol, 2.0eq）をDMF（50mL）に加え、窒素の保護で40℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで濾過ケークを洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、ジクロロメタン（20mL）とメタノール（20mL）を加えて溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜30：1）により精製して製品を得る（0.60g, 収率：7.52%）。
【１１１６】
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミンの合成
【１１１７】
【化２２５】
2021536436.tif 000231
【１１１８】
6,7-ジメトキシ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）キノリン（366.0mg, 1.12mmol, 1.0eq）、還元鉄粉（374.7mg, 6.71mmol, 6.0eq）とNH4Cl（717.8mg, 13.42mmol, 12.0eq）をエタノール（10mL）と水（5mL）との混合溶媒に加え、80℃で4時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加えて熱いうちに濾過し、エタノールで濾過ケークを洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、過剰の水相をジクロロメタン（5mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（188.0mg, 収率：56.6%）。
【１１１９】
工程3：2-シクロプロピル-N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１１２０】
【化２２６】
2021536436.tif 000232
【１１２１】
2-シクロプロピル-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（250mg, 0.91mmol, 1.0eq）をDMF（2mL）に溶解させ、DIPEA（353.4mg, 2.73mmol, 3.0eq）とHATU（519.9mg, 1.37mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから、6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（271.0mg, 0.91mmol, 1.0eq）を加え、室温で1時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタン（10mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）と飽和食塩水（5mL×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液にメタノール（5mL）を加え、固体が析出し始まるまで減圧濃縮させ、室温で1時間放置し、固体を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて製品を得る（292.7mg, 収率：58.0%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 12.29 （s, 1H）, 9.04 （s, 1H）, 8.66-8.63 （m, 2H）, 8.39-8.36 （m, 1H）, 8.16-8.12 （m, 2H）, 7.48-7.46 （d, 2H）, 7.23-7.16 （m, 3H）, 6.85-6.83 （d, 1H）, 4.07 （s, 3H）, 4.03 （s, 3H）, 3.89-3.86 （m, 1H）, 1.40-1.37（m, 2H）, 1.27-1.21 （m, 2H）.
分子式：C30H24FN5O5    分子量：553.55        LC-MS（Pos, m/z）= 553.84[M+H]+.
【１１２２】
実施例22：2-シクロプロピル-N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（化合物44）の合成
【１１２３】
【化２２７】
2021536436.tif 000233
【１１２４】
工程1：6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリミジン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【１１２５】
【化２２８】
2021536436.tif 000234
【１１２６】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（3.86g, 18.81mmol, 1.0eq）、2-クロロ-5-ニトロピリミジン（3.00g, 18.81mmol, 1.0eq）及びトリエチルアミン（2.28g, 22.57mmol, 1.2eq）をDMF（60mL）に加え、窒素の保護で室温で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和NH4Cl水溶液（30mL）を加え、減圧下で溶媒を留去し、飽和食塩水（30mL）、ジクロロメタン（20mL×3）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜120：1）により精製して製品を得る（1.70g, 収率：27.5%）。
【１１２７】
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミンの合成
【１１２８】
【化２２９】
2021536436.tif 000235
【１１２９】
6,7-ジメトキシ-4-（（5-ニトロピリミジン-2-イル）オキシ）キノリン（1.70g, 5.18mmol, 1.0eq）、還元鉄粉（1.74g, 31.07mmol, 6.0eq）とNH4Cl（3.32g, 62.14mmol, 12.0eq）をエタノール（30mL）と水（15mL）の混合溶媒に加え、80℃で2時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、熱いうちに濾過し、ジクロロメタンで濾過ケークを洗浄し、濾液を減圧濃縮させ、過剰の水相をジクロロメタン（10mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮させ製品を得る（0.93g, 収率：60.2%）。
【１１３０】
工程3：2-シクロプロピル-N-（2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１１３１】
【化２３０】
2021536436.tif 000236
【１１３２】
2-シクロプロピル-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（250mg, 0.91mmol, 1.0eq）をDMF（2mL）に溶解させ、DIPEA（353.4mg, 2.73mmol, 3.0eq）とHATU（519.9mg, 1.37mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから、2-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（271.9mg, 0.91mmol, 1.0eq）を加え、室温で1時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、残余物にジクロロメタン（10mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）と飽和食塩水（5mL×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液にエチルアルコール（5mL）を加え、固体が析出し始まるまで減圧濃縮させ、室温で1時間放置し、固体を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて製品を得る（372.9mg, 収率：73.8%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 12.36 （s, 1H）, 9.07 （s, 2H）, 9.03 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.15-8.12 （m, 2H）, 7.49 （s, 1H）, 7.38 （s, 1H）, 7.23-7.18 （m, 2H）, 7.15-7.13 （d, 1H）, 4.07 （s, 3H）, 3.99 （s, 3H）, 3.89-3.85 （m, 1H）, 1.41-1.37（m, 2H）, 1.28-1.21 （m, 2H）.
分子式：C29H23FN6O5                分子量：554.54          LC-MS（Pos, m/z）= 554.65[M+H]+.
【１１３３】
実施例23：2-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（化合物45）の合成
【１１３４】
【化２３１】
2021536436.tif 000237
【１１３５】
工程1：4-（（2-クロロピリミジン-5-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【１１３６】
【化２３２】
2021536436.tif 000238
【１１３７】
2-クロロピリミジン-5-オール（50.0g, 0.38mol, 1.0eq）をキシレン（300mL）に加え、4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（85.6g, 0.38mol, 1.0eq）を加え、140℃で15時間還流させて撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて製品を得る（24.6g粗製品）。
【１１３８】
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
【１１３９】
【化２３３】
2021536436.tif 000239
【１１４０】
4-（（2-クロロピリミジン-5-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（24.6g粗製品）をアンモニア水（200mL）に加え、90℃で密封して15時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、減圧濃縮させ製品を得る（18.3g, 二ステップ収率：16.1%）。
【１１４１】
工程3：2-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
【１１４２】
【化２３４】
2021536436.tif 000240
【１１４３】
2-シクロプロピル-6-パラフルオロフェニル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（250.0mg, 0.91mmol, 1.0eq）をピリジン（7mL）に溶解させ、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（272.0mg, 0.91mmol, 1.0eq）を加え、オキシ塩化リン（0.5mL）を滴下し、室温で30分間撹拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、DCM（50mL）と水（100mL）を加え、分液し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1〜30：1）により精製して製品を得る（155.0mg, 収率：30.6%）。
1HNMR （400MHz, CDCl3） δ（ppm）: 13.00 （s, 1H）, 9.06 （s, 1H）, 8.66 （s, 2H）, 8.56-8.58 （d, 1H）, 8.20-8.24 （m, 2H）, 7.54 （s, 1H）, 7.47（s, 1H）, 7.16-7.20 （t, 2H）, 6.49-6.51 （d, 1H）, 4.08-4.09 （m, 6H）, 3.88 （m, 1H）, 1.39-1.41（m, 2H）, 1.24-1.27 （m, 2H）.
分子式：C29H23FN6O5      分子量：554.54         LC-MS（Pos, m/z）=554.79[M+H]+.
【１１４４】
実施例24：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（化合物46）の合成
【１１４５】
【化２３５】
2021536436.tif 000241
【１１４６】
工程1：パラトルイルアセチルクロリドの合成
【１１４７】
【化２３６】
2021536436.tif 000242
【１１４８】
パラトルイル酢酸（50.0g, 0.33mol）とジクロロスルホキシド（78.52g, 0.66mol）をジクロロメタン（100mL）に加え、45℃で加熱し還流させて6時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ製品を得る（55.6 g粗製品）。
【１１４９】
工程2：2,2-ジメチル-5-（2-（パラトルイル）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
【１１５０】
【化２３７】
2021536436.tif 000243
【１１５１】
パラトルイルアセチルクロリド（55.4g粗製品）のジクロロメタン（100mL）溶液を2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（47.6g, 0.33mol）とトリエチルアミン（66.8g, 0.66mol）のジクロロメタン（100mL）溶液に滴下する。滴下過程において氷浴で反応系の温度を0〜5℃まで保持し、緩やかに室温まで昇温して一晩放置する。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応系を順に飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ製品を得る（101.0g粗製品）。
【１１５２】
工程3：3-オキソ-4-（パラトルイル）酪酸エチルの合成
【１１５３】
【化２３８】
2021536436.tif 000244
【１１５４】
2,2-ジメチル-5-（2-（パラトルイル）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（101.0g粗製品）をエタノール（200mL）に加え、加熱し還流させて一晩放置する。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=40：1〜20：1）により精製して製品を得る（11.5g, 収率：15.8%）。
【１１５５】
工程4：2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-3-オキソ-4-（パラトルイル）酪酸エチルの合成
【１１５６】
【化２３９】
2021536436.tif 000245
【１１５７】
1-シクロプロピル-1-ニトロソ尿素（3.36g, 26.0mmol）、3-オキソ-4-（パラトルイル）酪酸エチル（4.8g, 22.0mmol）をジクロロメタン（30mL）に加え、氷浴で0℃まで冷却し、炭酸カリウム（9.12g, 66.0mmol）を加え、0℃で緩やかに室温まで昇温して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと表示する。濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=40〜10：1）により精製して製品を得る（460.0mg, 収率：7.3%）。
【１１５８】
工程5：2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-5-（ジメチルアミノ）-3-オキソ-4-（パラトルイル）ペンタン-4-エン酸エチルの合成
【１１５９】
【化２４０】
2021536436.tif 000246
【１１６０】
2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-3-オキソ-4-（パラトルイル）酪酸エチル（460.0mg, 1.6mmol）とDMF-DMA（285.9mg, 2.4mmol）をトルエン（3mL）に加え、110℃で加熱し還流させて一晩放置し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮させ製品を得る（549.5mg粗製品）。
【１１６１】
工程6：1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸エチルの合成
【１１６２】
【化２４１】
2021536436.tif 000247
【１１６３】
2-（2-シクロプロピルヒドラゾノ）-5-（ジメチルアミノ）-3-オキソ-4-（パラトルイル）ペンタン-4-エン酸エチル（549.1mg, 1.6mmol）をエタノール（6mL）に加え、加熱して一晩還流させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ製品を得る（450.0mg, 二ステップ収率：94.3%）。
【１１６４】
工程7：1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸の合成
【１１６５】
【化２４２】
2021536436.tif 000248
【１１６６】
1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸エチル（450.0mg, 1.51mmol, 1.0eq）をメタノール（6mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（284.8mg, 6.79mmol, 4.5eq）と水（3mL）との溶液を加え、室温で1時間撹拌し反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮させ、酢酸エチル（3mL）を加えて抽出し、水相を撹拌するとともに濃塩酸でpH値を3〜4まで調整し、白色固体が析出される。固液混合物にジクロロメタン（3mL×2）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮させ製品を得る（300.0mg, 収率：73.6%）。
【１１６７】
工程8：1-シクロプロピル-N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【１１６８】
【化２４３】
2021536436.tif 000249
【１１６９】
1-シクロプロピル-4-オキソ-5-パラトルイル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（300mg, 1.11mmol, 1.0eq）をDMF（4mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、順にDIPEA（430.3mg, 3.33mmol, 3.0eq）とHATU（633.1mg, 1.66mmol, 1.5eq）を加え、10分間撹拌してから、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（363.0mg, 1.22mmol, 1.1eq）を加え、室温まで昇温し撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル（10mL）を加えて溶解させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）、蒸留水（5mL×4）と飽和食塩水（5mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮させ、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して製品を得る（334.9mg, 収率：54.9%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 13.22 （s, 1H）, 8.58-8.54 （t, 2H）, 8.34 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 7.70-7.68 （d, 2H）, 7.61-7.58 （d, 2H）, 7.49 （s, 1H）, 7.32-7.28 （t, 2H）, 6.52-6.51 （d, 1H）, 4.08 （s, 6H）, 3.92 （s, 1H）, 2.43 （s, 3H）, 1.45 （s, 2H）, 1.28-1.26 （d, 2H）.
分子式：C31H27N5O5   分子量：549.59          LC-MS（Pos, m/z）= 549.90[M+H]+.
【１１７０】
実験例1  本発明に係る化合物のマウスとイヌの肝ミクロゾームでの安定性評価
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
インキュベート系の構成：
【１１７１】
【表２】
2021536436.tif 000250
【１１７２】
試験物の製造：
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0mMの原液を調製した。5.0mMの原液をDMSOにより1.0mMまで希釈し、最後に水で10μMの試験物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1%であった）。
試験工程：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「実験のインキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30μLの水と30μLの化合物使用溶液（10μM）を取り、240μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0minと60minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70μLのβ-NADPH溶液（10mM）と70μLの化合物使用溶液（10μM）を取り、560μLの工程（2）の混合溶液に加え、反応総体積が700μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複ウェルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0min, 5min, 10min, 20min, 30min, 60minであった。
（5）. 3分間旋回し、4000rpmで10分間遠心させた。
（6）. 上澄液50μLを取り150μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
データ分析：
以下の一次速度則の式で半減期（t1/2）とクリアランス（Cl）を算出する：
Ct= C0 * e-kt
t1/2= ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd * k
Vd= 1/肝ミクロソームにおけるタンパク質の含有量
注：kは化合物残量の対数と時間で作図した斜率であり、Vdは観察された分布容積である。
試験結果は表1に示される通りである：
【１１７３】
【表３】
2021536436.tif 000251
【１１７４】
試験結論：表1の試験結果から分かるように、本発明に係る化合物は比較的に低いクリアランスと比較的に高い半減期を有し、且つ良好な肝ミクロソームの安定性を有する。それにより本発明に係る化合物は優れた代謝安定性を有することが分かる。
【１１７５】
実験例2  本発明に係る化合物のラットPK評価
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48は5%DMSO+20%（30%solutol）+75%salineで溶解させて溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を5.0mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、30h、48hである。
実験用化合物38、39、40、41は5% NMP+5%Tween-80+90%salineで溶解させて溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を5.0mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、30h、48hである。
実験用化合物14、15、16、20、29、30、31、32、33、34、36、37、47、48は5%DMSO+20%（30%solutol）+75%salineで溶解させて溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を1mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48hである。
実験用化合物38、39、40、41は5% NMP+5%Tween-80+90%salineで溶解させて溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を1mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48hである。
動物を固定して、各時間点の10分間前に水浴鍋で尾部を加熱し、尾静脈からおよそ100μLの血液を採集し、血液を採集した後でEDTA-K2が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件で8000rpmで6分間遠心させて血漿サンプルを得て、血漿は血液を採集してからの30分間内に製造した。テスト前に血漿を-80℃の冷蔵庫に保存した。
サンプルの分析方法：
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5mL遠心チューブに20μL精確に吸い取り；濃度が100ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200μL加え、均一に混合させ；5分間旋回し、12000rpmで5分間遠心させ；上澄液をあらかじめウェル毎に150μLの水を入れた96-ウェルプレートに50μL精確に吸い取り；5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
データ処理方法：
試験物の濃度はAB社のAnalyst 1.6.3により出力された結果を使用した。Microsoft Excelにより平均値、標準偏差、変異係数などのパラメータ（Analyst 1.6.3が直接に出力するものは計算しない）を算出し、PKパラメータはPharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAにより算出した（Tmaxは中央値である）。
結果は下記表2に示される通りである：
【１１７６】
【表４】
2021536436.tif 000252
【１１７７】
表2の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は良好な薬物動態学特性を有し、ドラッガブルが高い。
【１１７８】
実験例3  本発明に係る化合物の酵素活性試験
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
試験方法：
（1）化合物原液の調製
化合物を100%DMSOに溶解させ、最高濃度が500μMである原液を製造した。
（2）化合物使用液の調製
化合物原液を化合物の最終濃度が500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μMになるように希釈し、化合物使用液（50×）とした。
（3）異なる酵素反応液の調製
ａ）Axl（h）
Axl（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が1.7nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
ｂ）Mer（h）
Mer（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μM GGMEDIYFEFMGGKKKに溶解させ、最終濃度が3.1nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
ｃ）Tyro-3（h）
Tyro3（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、1mM MnCl2、250μM KVEKIGEGTYGVVYKに溶解させ、最終濃度が38nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
ｄ）CSF1R（h）
CSF1R酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が64 nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
（4）酵素反応
384ウェルプレートに化合物使用液を入れて、最終濃度がそれぞれ10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMにし、さらに上記条件で製造した異なる酵素反応液を入れ、室温で40分間インキュベートしてから、0.5%のリン酸溶液を入れて試験を停止させた。10μL反応液を取りP30濾紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液により4回洗浄してから、メタノールで1回洗浄し、シンチレーション検出器に入れてテストした。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出した。
試験結果は下記表3に示される通りである：
【１１７９】
【表５】
2021536436.tif 000253
【１１８０】
表3の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物はAxl（h）、Mer（h）、Tyro3（h）及びCSF1R（h）に対して良好な抑制活性を有するため、Axl（h）、Mer（h）、Tyro-3（h）及びCSF1R（h）を介する疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【１１８１】
実験例4  本発明に係る化合物の酵素活性試験
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
試験方法：
化合物原液の調製
化合物を100%DMSOに溶解させ、最高濃度が500μMである原液を製造した。
化合物使用液の調製
化合物原液を化合物の最終濃度が500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μMになるように希釈し、化合物使用液（50×）とした。
異なる酵素反応液の調製
TrkA（h）
TrkA（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFGに溶解させ、最終濃度が1.7nMである酵素液を調製した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
TrkB（h）
TrkB（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、0.1mg/mL poly（Glu, Tyr） 4：1に溶解させ、最終濃度が3.1nMである酵素液を調製した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
TrkC（h）
TrkC（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、500μM GEEPLYWSFPAKKKに溶解させ、最終濃度が38nMである酵素液を調製した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
酵素反応
384ウェルプレートに化合物使用液を入れて、最終濃度がそれぞれ10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMにし、さらに上記条件で製造した異なる酵素反応液を入れ、室温で40分間インキュベートしてから、0.5%のリン酸溶液を入れて試験を停止させた。10μL反応液を取りP30濾紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液により4回洗浄してから、メタノールで1回洗浄し、シンチレーション検出器に入れてテストした。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出した。
試験結果は下記表4に示される通りである：
【１１８２】
【表６】
2021536436.tif 000254
【１１８３】
表4の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物はTrkA （h）、TrkB （h）及びTrkC （h）に対して良好な抑制活性を有するため、TrkA（h）、TrkB（h）及びTrkC（h）を介する疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【１１８４】
実験例5  本発明に係る化合物の細胞Axlに対する抑制活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37°C、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰である。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37°Cで5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は下記表5に示される通りである：
【１１８５】
【表７】
2021536436.tif 000255
【１１８６】
表5の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物はH1299細胞pAxlに対して顕著な抑制作用が見られ、細胞レベルでAxl活性を効果的に抑制でき、良好なAxl阻害剤である。
【１１８７】
実験例6  本発明に係る化合物の細胞pMerに対する抑制活性試験  
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート中（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37°Cで5%のCO2の条件で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が0.35, 1.1, 3.3, 10nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰である。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37°Cで、5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にHuman Mer Mab（R&D, 最終濃度200ng/mL）を入れ、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出し、化合物が細胞pMerに対する抑制活性を検出した。
試験結果は下記表6に示される通りである：
【１１８８】
【表８】
2021536436.tif 000256
【１１８９】
表6の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物はH1299細胞pMerに対して顕著な抑制作用が見られ、細胞レベルでMer活性を効果的に抑制でき、良好なMer阻害剤である。
【１１９０】
実験例7  本発明に係る化合物の細胞pCSF1Rに対する抑制活性試験
HEK293Tはヒト腎上皮細胞である。
CSF1Rプラスミド。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
HEK293T細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に4×105の細胞を有する）に接種し、37°C、5%のCO2で6時間接着培養してから、ウェル毎に2μgのCSF1Rプラスミドをトランスフェクションし、37°C、5%のCO2で一晩インキュベートする。24時間トランスフェクションしてから投与群に異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が30, 100, 300, 1000 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37°C、5%のCO2で120分間インキュベートしてから細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性を検出した。
試験結果：本発明に係る化合物は細胞pCSF1Rに対する抑制活性測定において、そのIC50値が0<且つ≦300nMである。
【１１９１】
【表９】
2021536436.tif 000257
【１１９２】
結果から分かるように、本発明に係る化合物はHEK293TトランスフェクションしたCSF1R細胞のpCSF1Rに対して顕著な抑制作用が見られ、抑制効果は用量の増加により向上する。これにより、本発明に係る化合物は細胞レベルでCSF1R活性を効果的に抑制でき、優れたCSF1R阻害剤であることが分かる。
【１１９３】
実験例8  本発明に係る化合物の細胞活性試験
Ba/F3 LMNA-NTRK1はNTRK1野生型細胞である。
Ba/F3 ETV6-NTRK2はNTRK2野生型細胞である。
Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C、Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573MはNTRK1遺伝子変異型細胞である。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験計器：SpectraMaxマルチマークマイクロプレート測定装置。
試験方法：
各細胞を96ウェルプレートに接種して一晩接着培養してから、濃度の異なる化合物（9個の用量組、3.16倍のDMSO系列で希釈する）を加えることにより最終濃度を0.1-1000nMにさせ、そのうちDMSOの最終含量はいずれも1‰である。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37°C、5% CO2、95%の湿度で72時間インキュベートして試験待ちにした。各ウェルに等体積のCTG試薬を加え、固定レール振動器において5分間振動して細胞を分解させ、室温で20分間インキュベートして冷光信号を安定させ、マイクロプレートリーダーで冷光信号を読み取った。GraphPad Prism 5.0ソフトウェアによりデータを分析し、非線形性S曲線回帰によりデータをフィッティングして用量-効果曲線を取得するとともに、IC50値を算出した。
試験結果は表8に示される通りである：
【１１９４】
【表１０】
2021536436.tif 000258
【１１９５】
表8の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物はBa/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 ETV6-NTRK2などのNTRK野生型細胞に対して良好な抑制活性を有し、Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C、Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573MなどのNTRK遺伝子変異型細胞に対する抑制活性がさらに高いため、NTRK融合腫瘍及びNTRK変異による腫瘍の薬物耐性に対して非常に良好な臨床的価値を有する。
【産業上の利用可能性】
【１１９６】
本発明は新規なTAMファミリーキナーゼ阻害剤化合物を提供し、該化合物は良好なキナーゼ抑制活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係る化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介する疾患の予防及び/又は治療に用いられる。さらに、本発明に係る化合物はTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼにより起こした腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬性発現を抑制できる。また、本発明に係る化合物はNTRKにより誘発される関連疾患、特にNTRK変異による薬物耐性型の関連疾患を治療及び/又は予防できる。さらに、本発明に係る化合物は体内における半減期が長く、優れた体内代謝安定性を有するため、薬物の効果を向上させ、患者の服薬に対する負担感を軽減させそのコンプライアンスを高めることができる。
【国際調査報告】
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2021536436.tif 000309
2021536436.tif 000310
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