(57)【要約】本発明は、マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下で有機リチウム化合物を使用してＣＣ結合を形成する方法に関し、ここで、有機基質をドナー溶媒の存在下でアルキルリチウム化合物と反応させてＬｉ中間体を形成し、それを、ｉｎ  ｓｉｔｕまたは後続の第２の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、有機リチウム化合物ＲＬｉを炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、ＲＬｉ濃度は少なくとも３Ｍ、好ましくは少なくとも４Ｍである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下で有機リチウム化合物を使用してＣＣ結合を形成する方法であって、
有機基質をドナー溶媒の存在下でアルキルリチウム化合物と反応させてＬｉ中間体を形成し、それを、ｉｎ  ｓｉｔｕまたは後続の第２の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、
前記有機リチウム化合物ＲＬｉを炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、かつ、前記ＲＬｉ濃度は少なくとも３Ｍ、好ましくは、少なくとも４Ｍであること
を特徴とする、前記方法。
【請求項２】
前記有機リチウム化合物はアルキルリチウム化合物ＲＬｉから選択され、ここで、Ｒは２〜１２個のＣ原子を有するアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムを前記有機リチウム化合物として使用すること、及び前記ブチルリチウム濃度は少なくとも２７重量％であるかまたは前記ヘキシルリチウム濃度は少なくとも３９重量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ブチルリチウム濃度は少なくとも３６重量％であるかまたは前記ヘキシルリチウム濃度は少なくとも５３重量％であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機リチウム濃度は３〜８Ｍの範囲にあることを特徴とする、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項６】
前記有機リチウム濃度は３．５〜７Ｍの範囲にあることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機リチウム化合物は、炭化水素溶媒に溶解させた溶液として存在し、これは、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、及び／またはキシレンを含有することを特徴とする、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
前記ドナー溶媒は、エーテル、アミン、スルホキシド、リントリアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシメタン及びより高級のグリム；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）（メチル）アミン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンまたはその任意の混合物をドナー溶媒として使用することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応において任意選択で前記有機リチウム化合物から形成される前記アルカンＲＨまたはハロゲン化物Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）は考慮しない場合に、前記有機リチウム溶液、前記ドナー溶媒、前記基質、及び前記求電子試薬成分を合わせた後ならびに反応処理前の前記反応混合物中の炭化水素溶媒の重量割合は最高で１１重量％
であることを特徴とする、請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
炭化水素溶媒の重量割合は最大８重量％であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、カルボキサミドからなる群から選択されるカルボニル化合物、またはニトリル、イミン、ハロゲン、ハロゲン化合物、ジスルフィド、及び水を前記求電子試薬として使用することを特徴とする、請求項１〜１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下で有機リチウム化合物を使用してＣＣ結合を形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１族の典型元素の有機金属種、特に有機リチウム化合物は、カルバニオン同等物として作用し、さまざまな炭素−炭素（ＣＣ）結合反応に直接または間接的に使用することができることから有機合成には不可欠の手段である。最も重要な反応は、不飽和官能基への付加、例えば、カルボニル化合物または炭素−窒素（ＣＮ）の二重結合及び三重結合への１，２−付加；脱プロトン化反応ならびにハロゲン／金属交換反応である。有機リチウム化合物はまた、トランスメタル化（例えば、有機亜鉛化合物または有機銅化合物の生成）にも使用され、遷移金属触媒によるＣＣカップリング反応に使用される。これらの反応はかなり以前より公知であり、対応する教科書に概説されている（Ｂ．Ｊ．Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，“Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８など）。
【０００３】
有機リチウム化合物は溶解度及び安定性が良好であるため、Ｃ原子が２〜１２個のアルキル基であるＲを有する有機リチウム化合物ＲＬｉが好ましく生成され、炭化水素溶液として使用される。そのような有機リチウム生成物の多く、例えば、ブチルリチウム異性体であるｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ならびにヘキシルリチウム及びオクチルリチウムは、工業規模でヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の溶液として利用可能である。これらの溶液はすべて共通して、エーテルまたはアミンのようなドナー溶媒を全く含有していない。リチウムアルキルは、そのようなドナー化合物に非常に易溶性であるが、これらの混合物には不十分な熱安定性しかない。例えば、ブチルリチウムはＴＨＦ中で０℃にて分解し、半減期が２３．５時間である。分解が生じると、アセトアルデヒドのエチレン及びエノラートが形成される。
Ｃ４Ｈ８Ｏ＋Ｃ４Ｈ９Ｌｉ→Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２＋ＬｉＯ−ＣＨ＝ＣＨ２＋Ｃ４Ｈ１０
【０００４】
しかしながら、ドナー溶媒は、反応性及び選択性に対し正の効果を及ぼし得るため、ＲＬｉ化合物を用いる多くの反応にとって不可欠である。ブチルリチウムは本質的に炭化水素中に六量体の会合体として存在する。ＴＨＦを加えることによりこれらの会合体が破壊され、より大きな反応性の二量体種及び三量体種が形成される。
【０００５】
ドナー溶媒によるそのような反応加速が必要とされる場合、ドナー溶媒は一般にｉｎ  ｓｉｔｕでのみ使用される、すなわち、それらは個別の反応に使用される基質を用いて加えられるのみである。反応温度は、所望の反応がドナー溶媒に対する攻撃よりもはるかに速く進行するよう選択される。有機リチウム化合物を使用する多くの反応は低温で行われる（−１００〜０℃の温度範囲であることが多い）。例えば、臭素／リチウム交換反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルの存在下、−７８℃で非常に迅速に起こるため、副反応、すなわち、溶媒への攻撃は無関係であることが知られている。
【０００６】
有機リチウム化合物、主にｎ−ブチルリチウム及びヘキシルリチウムは、マイクロリアクター及びメソリアクターでの連続プロセス（「フロープロセス」）でますます使用されている。この傾向の背景にある要因は主に安全性への考慮であり、有機リチウム化合物が高度に反応性であり、空気中で発火する可能性があるためである。さらに、著しく改善された混合条件、より早い熱放散、その結果として生じる制御可能な、通常は短くなった滞留時間により、古典的なバッチプロセスの場合よりも高い（超低温ではない）温度で反応
を実施できることが多いため、プロセスの強化及びエネルギー消費削減による節約が可能である。概要については、Ａ．Ｎａｇａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．−Ｉ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔｏｐ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２０１６）５７，１３７−７６を参照のこと。一般に、利用可能な標準的有機リチウム試薬は、濃度が１．５〜２．５Ｍ（Ｍ＝ｍｏｌ／ｌ；ブチルリチウムの場合は１５〜２３重量％）の希釈ヘキサン溶液として使用される（ＵＳ２０１６／００９０３６１Ａ１を参照のこと）。
【０００７】
しかしながら、バッチ式リアクターと比較してフロー式リアクターの表面積が大幅に広いこと、及びそのチャネル構造の径が小さいことは、ブチルリチウムを用いる反応では欠点にもなる。流量減少及び閉塞、いわゆる「リアクターファウリング」がしばしば観察される。これらの現象は、例えば、一般に塩または具体的には水酸化リチウムの沈殿など、異なる原因に起因する（Ｓ．Ｌａｕｅ，Ｖ．Ｈａｖｅｒｋａｍｐ，Ｌ．Ｍｌｅｃｚｋｏ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６，２０，４８０−６）。これらの現象は、フロー反応を長期間にわたり安定に実施することはできず、そのために洗浄サイクルを何度となく間に介在させる必要があることを意味する。連続反応の基本的利点がそれにより相殺されてしまう。
【０００８】
さらに、反応収率は、類似した反応条件下でのバッチ式手法に比べて低くなることが多い。
【０００９】
先行技術の欠点を回避する方法、すなわち、有機リチウム化合物を連続的反応制御（フロー反応）下で使用した場合に、
●固体の沈殿及びリアクターファウリングを防ぎ、かつ
●バッチ式手法と比較して少なくとも同等の反応収率を可能にする
という方法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明によれば、マイクロリアクター系またはメソリアクター系における連続フロー条件下でのＣＣ結合形成方法の場合に、有機基質をドナー溶媒の存在下、有機リチウム化合物と反応させてＬｉ中間体を形成させ、それをｉｎ  ｓｉｔｕまたは後続の第２の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、有機リチウム化合物ＲＬｉは炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、ＲＬｉ濃度は少なくとも３Ｍ、好ましくは少なくとも４Ｍであることにより目的を達成する。
【００１１】
より濃縮された有機リチウム化合物を炭化水素系溶媒中で使用することにより先行技術の欠点を克服する。好ましくは、少なくとも３Ｍ、特に好ましくは、少なくとも４ＭというＲＬｉ濃度を使用する。ブチルリチウムの場合、これは、少なくとも２７重量％または少なくとも３６重量％という濃度に相当し、ヘキシルリチウムの場合は少なくとも３９重量％または少なくとも５３重量％という濃度に相当する。
【００１２】
本発明による方法はさらに、確立された先行技術の場合よりも濃縮されている炭化水素溶媒、ならびに基質及び１種以上のドナー溶媒に溶解させたブチルリチウム溶液を提供する。これらのドナー溶媒は、エーテル、アミン、スルホキシド、リントリアミド及び同様の官能化物質からなる群から選択される。言及した全成分をフロー式マイクロリアクターまたはメソリアクターに一緒に投入し混合する。本発明による反応は、例えば、付加、脱プロトン化またはハロゲン／リチウム交換反応であり、得られるリチウム中間体は、既知の方法で求電子試薬と反応させることができる。反応系に応じて、求電子試薬を、配合物（すなわち、均一混合物）として、または同時に、またはリチウム中間体が形成された直後に反応系に加えることができる。ドナー溶媒は、変法Ａ〜Ｄ（図１）に従って加えることができる。方法Ａでは、ドナー溶媒をリアクターモジュール内に別々にポンプで送り込
み、方法Ｂでは、より濃縮されたＲＬｉ溶液との混合モジュール及び基質との混合モジュールという２つの混合モジュールで混合され、方法Ｃでは、ドナー溶媒を基質に加えるのみであり、方法Ｄでは、ドナー溶媒をより濃縮されたＲＬｉ溶液に加えるのみである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
小規模の連続方法用リアクターは、その寸法によって、すなわち、そのチャネル構造の径によって、マイクロリアクター（チャネル構造が１ｍｍ未満）またはメソリアクター（チャネル構造が１ｍｍ超からｃｍの範囲まで）と呼ばれる。それらはさまざまな供給者、例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ−ＩＣＴ−ＩＭＭまたはＥｈｒｆｅｌｄ  Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋなどから入手可能である。
【００１４】
より濃縮されたＲＬｉ溶液の使用により、反応系への炭化水素溶媒添加量が低減される、すなわち、ドナー溶媒と炭化水素の重量比を増大させる。驚くべきことに、この方策では一般に、固体が形成される傾向が減少すること、すなわち、連続反応を長期間運転し、洗浄／すすぎサイクルを間に入れる必要がないことが見出された。全成分（すなわち、有機リチウム溶液、ドナー溶媒、基質及び任意選択で求電子試薬）を合わせた後、及び反応処理前、例えば、加水分解前の反応混合物中の炭化水素溶媒の重量割合（反応において任意選択で有機リチウム化合物ＲＬｉから形成されるアルカンＲＨまたはハロゲン化物Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）は考慮しない）は最高で１１重量％であり、特に好ましくは、最高で８重量％である。
【００１５】
さらに、バッチ式手法と比べて一般に、収率増大が観察される。しかしながら、驚くべきことに、一次効果は何ら観察されなかったが、特定のＲＬｉ濃度において最適条件が観察された。この最適条件が正確にはどこに存在するかは、特定の反応及び使用する個々の物質によって異なる。一般に、ブチルリチウムの場合、ＲＬｉ濃度の最適条件は約３Ｍ〜８Ｍ（２６〜７５重量％）の間の範囲、特に好ましくは３．５〜７Ｍ（３２〜６４重量％）の間の範囲にある。
【００１６】
意図される反応型に応じて有機リチウム化合物と反応可能な物質を基質として使用することができる。脱プロトン化の場合、これらは、好ましくはＣＨ−酸性化合物、すなわち、酸性度が脂肪族ＣＨ化合物のそれよりも高い物質、例えば、配向性官能基を有する芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物である。ハロゲン／リチウム交換反応では、足場となる芳香族系またはヘテロ芳香族系に結合しているハロゲンリガンド（好ましくはヨウ化物及び臭化物）を含有する物質が好ましい。ハロゲン化した芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＰＲ２、Ｐ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＨＲ、ＳＲ、ＳＨ、ＣＦ３、ＮＯ２からなる群から選択される１つ以上の官能基を有し得る。
【００１７】
エーテル群からは以下の化合物：ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン；４−メチルテトラヒドロピラン；１，２−ジメトキシメタン及びより高級のグリムがドナー溶媒として好ましく使用され、アミン群からは以下の化合物：アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ビス（２−ジメチルアミノエチル）（メチル）アミン（ＰＭＤＴＡ）が好ましく使用され、他にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）も好ましく使用される。
【００１８】
より濃縮された有機リチウム試薬は、炭化水素溶媒に溶解させた溶液として使用される。炭化水素溶媒は、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、及び／またはキシレンを含有する。
【００１９】
脱プロトン化またはハロゲン／リチウム交換反応の場合、リチウム中間体を求電子試薬と反応させ、かかる求電子試薬は、カルボニル化合物（アルデヒド、ケトン、カルボン酸のエステル、カルボキサミド）、ニトリル、イミン、ハロゲン、ハロゲン化合物、ジスルフィド、水から選択される。
【実施例】
【００２０】
以下の実施例により本発明を説明する。
【００２１】
概要
すべての反応は、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ製フローリアクター系（４ポンプＲ２／Ｒ４）で行われた。化学薬品をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手し、さらなる精製は行わなかった。より濃縮されたブチルリチウム溶液はＡｌｂｅｍａｒｌｅより提供された。
【００２２】
実施例１：
ブチルリチウムを用いたＮ−メチルピラゾールの位置選択的脱プロトン化及びボロン酸求電子試薬との後続反応
【化１】
2021502985.tif 000002
に従った反応を、１．６Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液を用いて−５℃にてバッチ方式で行った。−７８℃にてイソプロポキシピナコールボラートと反応させ、室温まで加温した後、ホウ素化した種を収率５１％で得た（ＷＯ２００７／１２０７２９Ａ２、６２頁）。
【００２３】
同じ反応をフロー方式で検討した。実験の設定を図（図２）に示す。
【００２４】
出発物質であるブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びＮ−メチルピラゾール（ピラゾール）の０．８ＭのＴＨＦ溶液をループに配し、容量４００μｌのスタティックミキサーでポンプにより均一に混合した。別ループからの、やはり０．８ＭのＴＨＦ溶液としたイソプロポキシピナコールボラート（ボロナート）を他方の生成流に室温で加えた。合流した生成物流は、容量１０ｍｌの滞留時間モジュールＰ４での反応へ送られた。Ｐ４での滞留時間は約５分であった。
【００２５】
酸を用いて反応溶液の反応を停止させ、反応処理し、内部標準を使用してＮＭＲ分光法により調べた。結果を以下の表に記載する。
【表１】
2021502985.tif 000003
【００２６】
１．６Ｍ（１５重量％）のＢｕＬｉのヘキサン溶液を使用する場合、反応混合物中には１７％という比較的高い割合のヘキサンがある。２９％という生成物収率は不十分であり、バッチ式反応の比較値（５１％）を下回る。ＢｕＬｉ濃度を３．２Ｍ及び５．３Ｍ（２９重量％及び４９重量％に相当）まで増大させると、それぞれ６１％及び６６％という非常に明らかな収率増大が観察された。ＢｕＬｉ濃度をさらに８Ｍ（７３重量％）まで増大させると、生成物収率のわずかな低下が認められるが、それでもなおバッチ式手法と同等である。
【００２７】
１．６ＭのＢｕＬｉ溶液を使用した場合、反応停止前、反応混合物は明らかに混濁していた（固体が沈殿した）が、より濃縮されたＢｕＬｉ溶液を使用した場合は均一の澄明な溶液が存在したことが観察された。
【００２８】
実施例２：
５−ブロモピリミジンでのリチウム−ハロゲン交換及びその後のビス（４−クロロフェニル）ケトンへの添加
５−ブロモピリミジン（臭化物）のリチウム−臭素交換をバッチ式手法で−９５℃にて行う。１．６Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液を使用すると、収率は３４％である（Ｈ．Ｍ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｄ．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ｋ．Ｓ．Ｈｉｒｓｃｈ，Ｔ．Ｊ．Ｋｒｅｓｓ，Ｄ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１３５９−６５、表（Ｔａｂｌｅ）Ｉ、ｅｘ．１）。
【化２】
2021502985.tif 000004
【００２９】
Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２／Ｒ４での反応（図３）は以下のとおり行われた。それぞれ容量が２ｍｌの３本の添加ループに出発物質を充填した。すべての成分をＴＨＦ含有溶液として使用した（詳細は下表を参照のこと）。濃度の異なるＢｕＬｉ溶液をＴＨＦで希釈して所望容量の２ｍｌとしてからループ内に充填した。全出発物質を１：１：１のモル比で使用した。
【００３０】
ビス（４−クロロフェニル）ケトン（ケトン）及び臭化物の２つの基質流をＴ字ピースを使用して合わせ、混合した後、ＢｕＬｉ溶液を加えた。合わせた流れをスタティックミキサー内にポンプで送り込み、そこで激しく混合した。その後、混合物を滞留時間モジュールＰ４に移し、実際の反応はその中で起こった。スタティックミキサー及び滞留時間モジュールの両方をドライアイス／アセトン浴により−７８℃まで冷却した。滞留時間モジュールから流出した生成物流の反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。ＨＰＬＣ分析を使用してアリコートの反応完了を確認した。
【００３１】
反応結果を下表に記載する。
【表２】
2021502985.tif 000005
【００３２】
希釈１．６モルＢｕＬｉ溶液を使用すると、２２％という非常に低い生成物収率が観察される。反応混合物においてＢｕＬｉ濃度を増大させるかまたはヘキサンの割合を減少させると収率は大幅に増大し、５．３モル（４９重量％）溶液を使用した場合、収率はバッチ式反応結果（３４％）よりも大幅に高い４２％である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図１】
2021502985.tif 000006
【図２】
2021502985.tif 000007
【図３】
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【国際調査報告】
2021502985.tif 000009
2021502985.tif 000010
2021502985.tif 000011
2021502985.tif 000012