(57)【要約】  本発明は、環Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書に記載した通りである式（Ｉ）の誘導体、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩、及び、医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、並びに、特にＣ５ａ受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。    【化１】2021511327.tif 000073【選択図】    なし
2021511327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021511327.tif 000072
（式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−３）アルコキシを表す。）を表し；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、ＣＨ又はＮを表し；
環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール；又は、６員のヘテロアリールを表し；
当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル；５員のヘテロアリール；又は、６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；又は、
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ-（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルを表し；Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）。
【請求項２】
環（Ａ）が、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環が、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル及びアゼパン−１，４−ジイルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；Ｘ、Ｙ及びＺの１つがＮを表し、かつ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表し；
−  ＷがＮを表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つがＮを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つがＮを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピラゾリルであって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択される、ピラゾリル；又は、
−  ピリジニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリルであって、３個の置換基により置換され、当該置換基の２つが：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択され；
当該置換基の残りが、独立に、ハロゲン又はシアノである；
ピラゾリル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；及び
−−  ハロゲン；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；及び
−−  ハロゲン；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す；請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
−  Ｒ２がフェニルを表し；当該フェニルが１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；及び
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２がチアゾリルを表し；当該チアゾリルが、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２が６員のヘテロアリールを表し；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；及び
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
から独立に選択される；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
−  Ｒ２がフェニルを表し；当該フェニルが、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；及び
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す。）；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２が６員のヘテロアリールを表し；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；及び
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
から独立に選択される；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−
（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’，４’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（
２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［１−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−エトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
酢酸  ２−（２−｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル｝−フェノキシ）−エチルエステル；
｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−（２−メトキシ−フェニル）−酢酸  メチルエステル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロブトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
（２−｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］
−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル｝−フェノキシ）−アセトニトリル；
１−（２−シクロプロピル−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−イソプロピル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−プテリジン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
７−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１，３−ジメチル−５−｛４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−［１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（６−トリフルオロメチル［２−２Ｈ］ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；又は、
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
有効成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防又は治療；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；心筋梗塞又は血栓症の予防／そのリスクの低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；又は心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／その低減のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；自己免疫疾患又は障害；癌；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
効果的な量の請求項１〜１１のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；自己免疫疾患又は障害；癌；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なＣ５ａ受容体調節剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物並びにＣ５ａ受容体調節剤としての、特に、血管性疾患又は障害（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、血管内微細小胞放出（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、虚血及び／又は虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ／ｏｒ
ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療；及び、人工表面（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）との接触により引き起こされる接触過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ）により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ５ａＲ１（ＣＤ８８）は、ロドプシン様ファミリーに属する７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、その遺伝子は第１９番染色体上にある。それは、百日咳毒素感受性Ｇｉａｌｐｈａ２、Ｇｉａｌｐｈａ３又は百日咳毒素非感受性Ｇａｌｐｈａ１６に結合し、下流の数種のシグナル伝達経路を開始する。Ｃ５ａＲ１は、単球、好中球、肥満細胞、好塩基球及び好酸球を含む多くの免疫細胞種上で発現する。加えて、それは、肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現する。Ｃ５ａＲに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、Ｃ５ａ、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ及びＣ５ａ＋１ｋＤａが含まれる。Ｃ５ａは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ  ｋｅｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．」、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてＣ５ａが特に上昇していることが示されている。補体系は４つの経路により活性化される：古典経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体Ｃ３タンパク（Ｃ３ｂフラグメント）が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの３つの経路はすべて最終的にＣ３転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記３つの経路の合流点である（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２００５）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：８２１−８５２）。続いて、Ｃ３転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成を引き起こす。４番目の経路、外因性経路（ｔｈｅ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）には血漿プロテアーゼ（例えば、エラスターゼ、トロンビン）が関与し、Ｃ３又はＣ５に直接作用して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を引き起こす。アナフィラトキシンＣ５ａは、細胞接着分
子の発現の増強、顆粒系酵素（ｇｒａｎｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系（ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ）の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の）他の炎症促進性メディエーターの放出（Ｎ．Ｓ．Ｍｅｒｌｅら（２０１５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６：２５７）、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、Ｃ５ａは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の１つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある（Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版（２０１２）Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．４８−７２）。
【０００３】
Ｃ５ａは免疫系に対して中心的な役割を担い、それ自体炎症及び組織損傷の主要な側面において重要である。加えて、特に自己免疫並びに炎症性疾患及び障害において、Ｃ５ａレベルの上昇を多くの疾患及び障害と関連付ける多くの実験的証拠が文献中に存在する（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）。
【０００４】
Ｃ５ａ及びその受容体Ｃ５ａＲが血管性疾患に寄与するという多くの証拠があり、それらは、Ｃ５ａレベルが上昇し、白血球の遊走、続いて炎症を起こし、それが最終的に血管壁の破壊に繋がることを示している（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｊ．ら（２０１３）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ３３（６）：５５７−５６４；Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版（２００８）、Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｉｄｇｅｓ編集、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ４７−５３；Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｍ．ら（２０１５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６７（１０）：２７８０−２７９０；Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｃ．Ｇ．及びＰ．Ｈｅｅｒｉｎｇａ（２０１５）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６８（１）：５３−５６）。Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲの阻害は、ヒトＣ５ａ受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体（ＭＰＯ）誘発ＮＣＧＮの回復に効果があり（Ｘｉａｏ  Ｈ．ら（２０１４）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２５（２）：２２５−２３１）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する患者の第２相試験において効果的であることが確認された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｌｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２２２２１５５）。従って、Ｃ５ａアンタゴニストは、ＡＮＣＡ関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び高安動脈炎（ＴＡＫ）等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
Ｃ５ａは、ヒト血液が、心肺バイパス及び血液透析法における、例えば、冠動脈バイパス術若しくは心臓弁置換術等の血管手術に関連する心肺機器の人工表面上、又は、腎臓透析器の表面上等の人工表面と接触する場合に（Ｈｏｗａｒｄ  Ｒ．Ｊ．ら（１９８８）Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ  １２３（１２）：１４９６−１５０１；Ｋｉｒｋｌｉｎ  Ｊ．Ｋ．ら（１９８３）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ８６（６）：８４５−８５７；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ６０（１）：２６０−２６４；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２９６（１４）：７６９−７７４）、あるいは、他の人工的な容器又はコンテナの表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓機器、輸血管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板アフェレーシス等）との接触と関連して生じる。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニス
トが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び／又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある（Ｚｅｃｈｅｒ  Ｄ．ら（２０１４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ３４（２）：３１３−３２０）。Ｃ５ａＲアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。Ｇ５特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）について承認されており（Ｗｏｎｇ  ＥＫ、Ｋａｖａｎａｇｈ  Ｄ、Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ．（２０１５）１６５（２）：３０６−２０）、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性が支持されている。
【０００６】
心筋虚血再灌流障害において、Ｃ５ａが重要な機能を有することが記述されている。マウスにおいて補体の減少が心筋梗塞サイズを減少させ（Ｗｅｉｓｍａｎ  Ｈ．Ｆ．Ｔ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９（４９６５）：１４６−１５１；Ｄｅ  Ｈｏｏｇ  Ｖ．Ｃ．ら（２０１４）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １０３（４）：５２１−５２９）、抗Ｃ５ａ抗体による処置は、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて障害を減少させた（Ｂｌｅｓｓ  Ｎ．Ｍ．ら（１９９９）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７６（１  Ｐｔ
１）：Ｌ５７−６３）。モノクロナル抗Ｃ５ａ  ＩｇＧで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｅ．Ａ．ら（１９９５）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６８（１  Ｐｔ  ２）：Ｈ４４８−４５７）。組み換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ（Ｒｉｌｅｙ  Ｒ．Ｄ．ら（２０００）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １２０（２）：３５０−３５８）、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植（ｓｏｌｉｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）を含む移植に起因するもの等、Ｃ５ａが重要な役割を担うことが示された虚血／再灌流障害関連疾患（Ｆａｒｒａｒ  Ｃ．Ａ．及びＳ．Ｈ．Ｓａｃｋｓ（２０１４）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９（１）：８−１３）に対して、Ｃ５ａＲアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｍ．ら（２０１３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１８（９）：１１３１−１１３８）。
【０００７】
さらに、冠動脈血栓症（Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ  Ｋ．ら（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０２（３）：５６４−５７２）、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（Ｍａｖｒｏｉｄｉｓ  Ｍ．ら（２０１５）Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １１０（３）：２７）及びゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｐａｎｄｅｙら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４３：１０８−１１２）等の補体が関与する疾患に対しても、Ｃ５ａＲアンタゴニストは有益である可能性がある。従って、Ｃ５ａＲ調節剤は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを有する患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症のリスク因子（肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の病歴又は遺伝的素因等であるが、これらに限定されるものではない）として認識されているものの１つ又は２つ以上を有する患者）に予防的に使用して、心筋梗塞又は血栓症のリスクを低減させることができる可能性がある。
【０００８】
Ｃ５ａは、毛細血管透過性の増大及び浮腫、白血球及び血小板の活性化及び組織への浸潤並びに気管支収縮を引き起こす（Ｓａｒｍａ  Ｊ．Ｖ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔ  ４：７３−８２；Ｃｚｅｒｍａｋ
Ｂ．Ｊ．ら（１９９８）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６４（１）：４０−４８）。抗Ｃ５ａモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を低減させることが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ  Ｍ．ら（１９９８）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１６（６）：１０６０−１０６８）。
【０００９】
Ｃ５ａ及びその受容体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．Ｅ．ら（１９８０）Ｌａｎｃｅｔ  １（８１７５）：９４７−９４９）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｍ．ら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３１（２）：２１６−２１９）及び多臓器不全（ＭＯＦ）（Ｈｕｂｅｒ−Ｌａｎｇ  Ｍ．ら（２００１）「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃ５ａ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（２）：１１９３−１１９９；Ｈｅｉｄｅｍａｎ  Ｍ．及びＴ．Ｅ．Ｈｕｇｌｉ（１９８４）Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ２４（１２）：１０３８−１０４３；）の病理にも関与する。Ｃ５ａは、２つの重要な炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−α及びＩＬ−１の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。Ｃ５ａは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ  Ｇ．ら（１９８９）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １３５（３）：４８９−４９７；Ｕｎｎｅｗｅｈｒ  Ｈ．ら（２０１３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０（８）：４２１５−４２２５）。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はＥ．ｃｏｌｉで処理する前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、ＩＬ−６産生が減少した（Ｈｏｐｋｅｎ  Ｕ．ら（１９９６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６（５）：１１０３−１１０９；Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊ．Ｈ．ら（１９８６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ７７（６）：１８１２−１８１６）。抗Ｃ５ａポリクロナル抗体でＣ５ａを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された（Ｃｚｅｒｍａｋ  Ｂ．Ｊ．ら（１９９９）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５（７）：７８８−７９２）。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０６（１０）：１２７１−１２８０）。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  Ｍ．Ｓ．ら（１９９６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ９８（２）：５０３−５１２）。免疫複合体介在肺損傷におけるＣ５ａの重要性はマウスにおいても示された（Ｂｏｚｉｃ  Ｃ．Ｒ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３（５２８２）：１７２２−１７２５）。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態（Ｈｏｅｓｅｌ  Ｌ．Ｍ．ら（２００７）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８（１２）：７９０２−７９１０）、骨関節炎（Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２）並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息（Ｐａｎｄｅｙ  Ｍ．Ｋ．（２０１３）Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  １３（６）：５９６−６０６）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）において有益である可能性がある。加えて、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患（Ｌｉ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ���４（５）：５９７−６１０）、糖尿病性網膜症（Ｃｈｅｎｇ  Ｌ．ら（２０１３）．ｌｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５４（１３）：８１９１−８１９８）、ループス腎症（ｌｕｐｕｓ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ
３５（８）：２４９６−２５０６）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＤＤ）を含むＣ３腎症（Ｃ３  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）等の他の形態の糸球体腎炎（ＺｈａｎｇらＣｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１４）９：１８７６−１８８２）等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
【００１０】
Ｃ５ａＲアンタゴニストは、洗浄流体採取におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発総細胞（６０％）、好中球（６６％）及び好酸球（６５％）流入を実質的に減少させ、このことは、Ｃ５ａＲ遮断が、喘息の発症を減少させる新規な治療剤となり得ることを示唆する（Ｓｔａａｂ  Ｅ．Ｂ．ら（２０１４）ｌｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１（２）：２９３−３００）。
【００１１】
補体系、そして特にＣ５ａは、肥満細胞及び好中球を含む自然細胞（ｉｎｎａｔｅ  ｃｅｌｌｓ）の活性化を介する疾患の中でも多くの水疱性疾患の発症に寄与する（例えば、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡）。表皮基底ケラチノサイトのその下の基底膜からの剥離は、皮膚基底膜のケラチノサイトに対する自己抗体により引き起こされると考えられ、水疱並びに上皮層及び水疱腔内双方への好中球の大量の流入を引き起こす。実験モデルにおいては、好中球の減少又は補体の不在（全体的又はＣ５選択的）により、表皮下水疱の形成が阻害され得る（Ｈｅｉｍｂａｃｈ  Ｌ．ら（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（１７）：１５００３−１５００９；Ｇａｍｍｏｎ  Ｗ．Ｒ．（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｓｅｒ  ４６：５０９−５２５）。最近の証拠は、Ｃ５ａの阻害が、皮膚障害、化膿性汗腺炎の治療に有益であることを明確に示唆しており、ヒトＣ５ａに対する抗体が非盲検第ＩＩ相臨床試験において患者の治療成績を改善することが示された。従って、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは水疱性疾患において有用であろう。
【００１２】
補体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理において重要であると考えられており、Ｃ５ａＲが結腸の上皮細胞において発現していることが見いだされている（Ｃａｏ  Ｑ．ら（２０１２）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２（１２）：Ｃ１７３１−１７４０）。加えて、ＰＭＸ２０５、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａ活性の薬理学的阻害がＤＳＳ誘発大腸炎の予防に効果的であり、ＩＢＤ  過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｊｏｈｓｗｉｃｈ  Ｋ．ら（２００９）ｌｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １５（１２）：１８１２−１８２３）の患者において、ＣＤ８８を標的とすることが治療的に有益である可能性があるというさらなる証拠が得られている（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７１（１０）：５５１４−５５２０；Ｊａｉｎ  Ｕ．ら（２０１３）Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６８（２）：４８８−５０１）。
【００１３】
ＣＮＳの病理におけるＣ５ａ及びその受容体の役割を示唆する多くの証拠がある。炎症を起こしたヒト中枢神経系において、Ｃ５ａＲの発現は、反応性アストロサイト、ミクログリア及び内皮細胞において上方制御されており（Ｏ’Ｂａｒｒ  Ｓ．Ａ．ら（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（６）：４１５４−４１６２；Ｇａｓｑｕｅ  Ｐ．ら（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０（１）：３１−４１）、Ｃ５ａが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２７６（１−２）：２１３−２１８；Ｈｕｍａｙｕｎ  Ｓ．ら（２００９）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２１０（１−２）：５２−６２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（１２）：８７２７−８７３４）、アルツ
ハイマー病（Ｆｏｎｓｅｃａ  Ｍ．Ｉ．ら（２０１３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １０：２５；Ａｇｅｒ  Ｒ．Ｒ．ら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １１３（２）：３８９−４０１）、パーキンソン病（Ｗａｎｇ  Ｘ．Ｊ．ら（２００７）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ５０（１）：３９−５０）及びハンチントン病（Ｓｉｎｇｈｒａｏら（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５９、３６２−３７６）等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、Ｃ５ａがギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者のＣＳＦにおいて上昇していることが見いだされており（Ｈａｒｔｕｎｇ  Ｈ．Ｐ．ら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３７（６）：１００６−１００９；Ｗａｋｅｒｌｅｙ
Ｂ．Ｒ．及びＮ．Ｙｕｋｉ（２０１５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ
１５（８）：８４７−８４９）、抗Ｃ５抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｓ．Ｋ．ら（２００８）Ｂｒａｉｎ  １３１（Ｐｔ  ５）：１１９７−１２０８；Ｂａｓｔａ  Ｍ．及びＤ．Ｒ．Ｂｒａｎｃｈ（２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８  Ｓｕｐｐｌ  １：８７−８８）。また、Ｃ５ａ受容体の阻害は実験的ＣＮＳループスを軽減する（Ｚｗｉｒｎｅｒ  Ｊ．ら（１９９９）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８７７−８８４；Ｊａｃｏｂ  Ａ．、Ｂ．Ｈａｃｋら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２２１（１−２）：４６−５２）。従って、本明細書で提供されるＣ５ａＲアンタゴニストは、ＳＬＥ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
【００１４】
多くの自己免疫疾患においては、免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）の沈着が見られる。これらは、腎臓、心臓、肺、肝臓、血管、神経系及び皮膚を含む身体の異なる器官に頻発する疾患の病態生理に寄与する。多くのそのようなＩＣ疾患が存在し、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クリオグロブリン血症、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｌａｗｌｅｙ  Ｔ．Ｊ．ら（１９７９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２３（３）：１３８２−１３８７）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及び過敏症である。免疫複合体はＣ５転換酵素を誘導してＣ５ａ産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する（Ｋａｒｓｔｅｎ  Ｃ．Ｍ．及びＪ．Ｋｏｈｌ（２０１２）  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１７（１１）：１０６７−１０７９）。補体のＩＣ活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、Ｃ５ａＲが重要な役割を担うことが示された。Ｃ５ａＲ欠損マウス及びペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの使用が、ＩＣにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている（Ｓｔｒａｃｈａｎ  Ａ．Ｊ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（１２）：６５６０−６５６５；Ｋｏｈｌ  Ｊ．及びＪ．Ｅ．Ｇｅｓｓｎｅｒ（１９９９）Ｍｏｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８９３−９０３；Ｂａｕｍａｎｎ  Ｕ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（２）：１０６５−１０７０）。従って、Ｃ５ａＲの阻害剤は、自己免疫疾患  関節リウマチ（Ｊｏｓｅ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ４９（１０）：７４７−７５２；Ｇｒａｎｔ  Ｅ．Ｐ．ら（２００２）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９６（１１）：１４６１−１４７１；Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２））、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（Ｐｏｒｃｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら（１９９５）Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ７４（３）：２８３−２８８；Ｐａｗａｒｉａ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９３（７）：３２８８−３２９５）、ループス腎炎（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５（８）：２４９６−２５０６）、ループス糸球体腎炎及びＩｇＡ腎症（Ｌｉｕ  Ｌ．ら（２０１４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４（２）：２２４−２３２）、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎（Ｆｉｅｂｉｇｅｒ  Ｅ．ら（１９９８
）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０１（１）：２４３−２５１）、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）（Ｓｐｒｏｔｔ  Ｈ．ら（２０００）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２７（２）：４０２−４０４）、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）（Ｍａ  Ｒ．ら（２０１３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１）：１７２−１７８）、免疫血管炎（Ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症（Ｓｏｎｇ  Ｄ．ら（２０１５）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４（４）：３４５−３５６；Ｄａｖｉｎ  Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｃ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｋａｒ（２０１５）Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（４）：１７１−１８５）、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ  Ｋ．Ｒ．ら（１９９１）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７３（１）：８３−８７；Ｄａｎｇ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ  １１（６）：４１８３−４１８９）並びに慢性じん麻疹（Ｋａｐｌａｎ  Ａ．Ｐ．（２００４）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１４（３）：４６５−４７４；Ｙａｎ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ７６（３）：２４０−２４５）を含むＩＣ疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
【００１５】
Ｃ５ａは乾癬プラーク中に存在し、Ｔ細胞、好中球  肥満細胞及び樹状細胞が疾患の病因に関与し、これらがＣ５ａに対して走化性である乾癬においてＣ５ａＲの発現が報告されている（Ｄｉａｎｉ  Ｍ．、Ｇ．Ａｌｔｏｍａｒｅ及びＥ．Ｒｅａｌｉ（２０１５）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ  １４（４）：２８６−２９２）。乾癬プラークの重度の炎症を起こした領域において、角質層下の好中球の蓄積が観察され、乾癬病変（薄片（ｓｃａｌｅ））の抽出物は高レベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強い走化活性を示し、この効果はＣ５ａ抗体の添加により阻害することができる。さらに、Ｔ細胞及び好中球は特定の条件下でＣ５ａにより化学誘引され（Ｎａｔａｆ  Ｓ．ら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２（７）：４０１８−４０２３；Ｔｓｕｊｉ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５（３）：１５８８−１５９８；Ｗｅｒｆｅｌ  Ｔ．ら（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２８９（２）：８３−８６；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  Ｕ．ら（２００１）Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １０（４）：２３８−２４５）、これは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している（Ｈｏｗｅｌｌら（２０１１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１２１（４）：１４２９−１４４４）。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、Ｃ５ａＲ受容体に対する抗体（ＩＰＨ５４０１）が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている（ウェブページ  ｌｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ−ＩＰＨ５４０１、２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎａｔｅ−ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｉｐｈ５４０１−ｆｉｒｓｔ−ｃｌａｓｓ−ａｎｔｉ−ｃ５ａｒ−ｍａｂ；Ｚａｈ  Ｈ．ら（２０１７）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６（１０）：ｅ１３４９５８７；Ｗａｎｇ  Ｙ．ら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６（９）１０２２−１０３５）。
【００１６】
従って、Ｃ５ａ及びＣ５ａＲは、臨床的に、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害；並びに、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖
尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性の増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌に関与すると考えられる。
【００１７】
従って、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因の阻害に有用なＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新規な低有機分子調節剤、特にＣ５ａＲのアンタゴニストに対する需要がある。
【００１８】
特定のＰＤＥ４調節剤がＷＯ２００８／０８４２２３に開示されている。抗ウイルス性キナゾロンがＷＯ２００７／０２８７８９に開示されている。性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニストがＷＯ２００５／０１９１８８に開示されている。特定のアミノ置換ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミドンがＷＯ２０００／０２４７４４に開示されている。４位において置換された３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体が、抗コリン作動性薬としてＷＯ２０００／０２３４３６／ＥＰ１１２２２５３に開示されている。特定のｔｅｒｔ．−ブチル  ４−［１−ベンジル−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリドピリミジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート誘導体が、合成中間体として、例えばＷＯ２００４／０９２１６６、ＷＯ２００５／０１３８９４、ＷＯ２００７／１４６３４９、ＷＯ２００９／０２０４７０に開示されている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の調節剤であり、Ｃ５ａ受容体に応答する疾患の予防又は治療に有用である、式（Ｉ）の環状尿素誘導体を提供する。
【００２０】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
2021511327.tif 000003
（式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表し；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、ＣＨ又はＮを表し［特に、ＷはＣＲ５を表し；Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、ＣＨを表す。］；
環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し［特に、そのような環は、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、アゼパン−１，４−ジイルである。］；
Ｒ１は、フェニル；（ピラゾリルである）５員のヘテロアリール；又は、（ピリジニルである）６員のヘテロアリールを表し；
当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、分
子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ及びクロロ）；
−−  シアノ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル）；
から独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル；（チアゾリルである）５員のヘテロアリール；又は、６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；
当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基は、−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に、２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に、２−（アセトキシ）−エトキシ）；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ（特に、シアノ−メトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；又は、
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−はジメチルアミノ−エトキシである。］；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニル（特にメトキシカルボニル）を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す。）。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子等の、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を有してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２２】
特定の化合物（又は包括的構造）が、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして／絶対（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有するとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと
解される。同様に、シス又はトランスの記載（又は、（Ｒ＊，Ｒ＊）の記載）は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
【００２３】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００２４】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００２５】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体形を含むかもしれない。そのような互変異性体形は本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が、ピラゾリル等の、遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ芳香芳香環を有してもよい場合には、そのような環は互変異性体形で存在し得る。例えば、基、ピラゾール−３−イルは、互変異性体形である１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す。
【００２６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、及び／又は、必要用量を減らすことができ、及び／又は、代謝経路の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００２７】
本出願において、点線として描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２８】
【化２】
2021511327.tif 000004
は、２−フルオロ−６−メチル−フェニル基である。
【００２９】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３２】
ここに記載される定義は、態様１）〜１７）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００３４】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。Ｃ（１−４）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。疑義を避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。さらに、ある基が（Ｃ０−ｙ）アルキル基と記載されている場合には、そのような基は存在せず、結合点の遊離原子価が水素で埋められているか、又は、そのような基は、先に記載したように、ｙ個までの炭素を有する。好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルである。最も好ましくはメチル及びイソプロピルである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ１に用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチルである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ３に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。
【００３５】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。−（Ｃ０）アルキレン−基は、存在せず、直接結合を表す。
【００３６】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−において用いられるアルキレン−オキシリンカー基−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−は、左から右へ読むものとし、すなわち、それらは各（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−である。）の例は、シクロプロピル−メトキシである。Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−の例は、ジメチルアミノ−エトキシである。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ１に用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである。
【００３８】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ１に用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチルである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチルである。
【００３９】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ１に用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメトキシである。
【００４０】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００４１】
「シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ」という用語は、左から右へ読むものとし、すなわち各シアノ−（Ｃ１−２）アルキレン−Ｏ−基を意味する。シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシの例はシアノ−メトキシである。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル及びシクロブチルであり；特にシクロプロピルである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ１に用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【００４３】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−Ｏ−である。）において用いられる「（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−」という用語は、−Ｏ−リンカーを介して結合した、先に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキルを意味する。フェニル、５又は６員のヘテロアリールに結合する、Ｒ２に用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−の例は、シクロプロピル−オキシ及びシクロブチル−オキシである。
【００４４】
「１個の環酸素原子を任意に有するシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、先に定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、前記シクロアルキルの１個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のシクロアルキル基；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。置換基Ｒ２に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に有する任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−基の例は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。
【００４５】
Ｒ１の置換基フェニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、特に、（１個又は）２個の置換基によりオルト位において置換される。１個の置換基により置換されたフェニルの例は、２−メトキシ−フェニルである。２個の置換基により置換されたフェニルの例は、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−シアノ−６−フルオロ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル又は２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルである。Ｒ２の置換基フェニルは、特に１の置換基により置換され、とりわけ１個の置換基によりオルト位において置換される。１個の置換基により置換されたフェニルの例は、２−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロ−フェニル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シアノメトキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−シクロブチルオキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル又は２−（２−アセトキシ）−エトキシ
）−フェニルである。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１から２個のヘテロ原子を有する、５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。特に、この用語は、特にピラゾリル又はチアゾリル等の、少なくとも１個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール；又は、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリジニル等の、１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを意味する。５又は６員のヘテロアリール基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位で置換されている場合には、そのような置換基は分子の残りの部分の結合点に対して直近で（ｉｎ  ｄｉｒｅｃｔ  ｎｅｉｂｏｕｒｈｏｏｄ）結合し、すなわち、相対的１，２−配置にあるものとする。置換基Ｒ１に対しては、そのような５又は６員のヘテロアリール基は１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基によりオルト位において置換され）、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ及び（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択される。副態様において、上記置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ及びシクロプロピルから独立に選択される。Ｒ１に対する例は、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−シアノ−２，５−ジメチル−ピラゾール−２−イル又は４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−２−イルである。置換基Ｒ２に対して、そのような５又は６員のヘテロアリール基は、１又は２個の置換基により置換され（特に１個の置換基により置換され、とりわけ１個の置換基によりオルト位において置換され）、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ、シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ２−Ｏ−から独立に選択される。Ｒ２に対する例は、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−イソプロピル−ピラジン−２−イル、４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル、４−イソプロピル−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、４−イソプロポキシ−ピ��ダジン−３−イル、３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル又は３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルである。
【００４７】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２）  第２の態様は、環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環が、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル及びアゼパン−１，４−ジイルから選択される、態様１）に従う化合物に関する。
【００４８】
３）  別の態様は、環Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル（特にピペリジン−１，４−ジイル）を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００４９】
４）  別の態様は、
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が、水素又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；Ｘ、Ｙ及びＺの１つがＮを表し、かつ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表し；
−  ＷがＮを表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つがＮを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表す；態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５０】
５）  別の態様は、
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  ＷがＣＲ５を表し、Ｒ５が（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；かつ、Ｘ、Ｙ及びＺがすべてＣＨを表し；
−  Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つがＮを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣＨを表す（特に、Ｗ及びＺがＮであり、かつ、Ｘ及びＹがＣＨである。）；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
６）  別の態様は、
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し；とりわけ、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、３個の置換基により置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  ハロゲン（特にクロロ）；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  ピリジニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し；とりわけ、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
７）  別の態様は、
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、３個の置換基により置換され、当該置換基の２つが：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択され；
当該置換基の残りが、独立に、ハロゲン（特にクロロ）又はシアノである；
ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；及び
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
８）  別の態様は、
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−−  シアノ；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；及び
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
９）  別の態様は、
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；及び
−−  シアノ；
から独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し（特に、２個の置換基によりオルト位において置換され）、当該置換基が：
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；及び
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１０）  別の態様は、
Ｒ１が、フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され；少なくとも１個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し；
−  当該オルト置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；又は、
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；
であり；
［特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ；とりわけメチルであり］；
−  存在する場合には、残りの置換基が：
−−  メチル；
−−  メトキシ；
−−  ハロゲン（特にフルオロ）；及び
−−  シアノ；
から独立に選択され；
［特に、そのような残りの置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ；とりわけメチルであり］；
特に、そのような残りの置換基は、分子の残りの部分の結合点に対して他方のオルト位に結合する；
フェニルを表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
１１）  別の態様は、
−  Ｒ２がフェニルを表し；当該フェニルが１又は２個の置換基により置換され（特に１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−（アセトキシ）−エトキシ）；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ（特にシアノ−メトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；及び
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ-（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−はジメチルアミノ−エトキシである。］；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２がチアゾリル（特にチアゾール−５−イル）を表し；当該チアゾリルが、１又は２個の置換基により置換され（特に、２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２が６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；及び
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
から独立に選択される；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５７】
１２）  別の態様は、
−  Ｒ２がフェニルを表し；当該フェニルが、１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）アルキル−カルボニル−オキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−（アセトキシ）−エトキシ）；
−−  シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ（特にシアノ−メトキシ）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−、又は、−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル
−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシである。］；及び
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−はジメチルアミノ−エトキシである。］；
から独立に選択され；
−  又は、Ｒ２が６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；及び
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
から独立に選択される；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５８】
１３）  別の態様は、
Ｒ２が、フェニルであって、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特にクロロ）；又は、
−−  シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ、シクロプロピル−メトキシ；
から独立に選択される、フェニルを表すか；
又は、Ｒ２が、６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）を表し；当該６員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
から独立に選択される；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
１４）  別の態様は、Ｒ３が、水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
１５）  別の態様は、Ｒ４が、水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
１６）  従って、本発明は、特に、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１５）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療における使用に関する。
【００６２】
いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、９＋１、９＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋４＋２＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋２＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋４＋２＋１、１２＋１、１２＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１３＋１、１３＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋４＋１、１４＋６＋４＋２＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋４＋２＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋４＋２＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋４＋１、１４＋１１＋４＋２＋１、１４＋１１＋６＋１、１４＋１１＋６＋２＋１、１４＋１１＋６＋４＋１、１４＋１１＋６＋４＋２＋１、１４＋１１＋７＋１、１４＋１１＋７＋２＋１、１４＋１１＋７＋４＋１、１４＋１１＋７＋４＋２＋１、１４＋１１＋８＋１、１４＋１１＋８＋２＋１、１４＋１１＋８＋４＋１、１４＋１１＋８＋４＋２＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋３＋１、１４＋１２＋９＋１、１４＋１２＋９＋３＋１、１４＋１２＋９＋５＋１、１４＋１２＋９＋５＋３＋１、１４＋１２＋１０＋１、１４＋１２＋１０＋３＋１、１４＋１２＋１０＋５＋１、１４＋１２＋１０＋５＋３＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋３＋１、１４＋１３＋５＋１、１４＋１３＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋１、１４＋１３＋９＋３＋１、１４＋１３＋９＋５＋１、１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋１、１４＋１３＋１０＋３＋１、１４＋１３＋１０＋５＋１、１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、
１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋４＋１、１５＋６＋４＋２＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋４＋２＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋４＋２＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋３＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１０＋５＋１、１５＋１０＋５＋３＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋２＋１、１５＋１１＋４＋１、１５＋１１＋４＋２＋１、１５＋１１＋６＋１、１５＋１１＋６＋２＋１、１５＋１１＋６＋４＋１、１５＋１１＋６＋４＋２＋１、１５＋１１＋７＋１、１５＋１１＋７＋２＋１、１５＋１１＋７＋４＋１、１５＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１１＋８＋１、１５＋１１＋８＋２＋１、１５＋１１＋８＋４＋１、１５＋１１＋８＋４＋２＋１、１５＋１２＋１、１５＋１２＋３＋１、１５＋１２＋５＋１、１５＋１２＋５＋３＋１、１５＋１２＋９＋１、１５＋１２＋９＋３＋１、１５＋１２＋９＋５＋１、１５＋１２＋９＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋１、１５＋１２＋１０＋３＋１、１５＋１２＋１０＋５＋１、１５＋１２＋１０＋５＋３＋１、１５＋１３＋１、１５＋１３＋３＋１、１５＋１３＋５＋１、１５＋１３＋５＋３＋１、１５＋１３＋９＋１、１５＋１３＋９＋３＋１、１５＋１３＋９＋５＋１、１５＋１３＋９＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋１、１５＋１３＋１０＋３＋１、１５＋１３＋１０＋５＋１、１５＋１３＋１０＋５＋３＋１、１５＋１４＋１、１５＋１４＋２＋１、１５＋
１４＋３＋１、１５＋１４＋４＋１、１５＋１４＋４＋２＋１、１５＋１４＋５＋１、１５＋１４＋５＋３＋１、１５＋１４＋６＋１、１５＋１４＋６＋２＋１、１５＋１４＋６＋４＋１、１５＋１４＋６＋４＋２＋１、１５＋１４＋７＋１、１５＋１４＋７＋２＋１、１５＋１４＋７＋４＋１、１５＋１４＋７＋４＋２＋１、１５＋１４＋８＋１、１５＋１４＋８＋２＋１、１５＋１４＋８＋４＋１、１５＋１４＋８＋４＋２＋１、１５＋１４＋９＋１、１５＋１４＋９＋３＋１、１５＋１４＋９＋５＋１、１５＋１４＋９＋５＋３＋１、１５＋１４＋１０＋１、１５＋１４＋１０＋３＋１、１５＋１４＋１０＋５＋１、１５＋１４＋１０＋５＋３＋１、１５＋１４＋１１＋１、１５＋１４＋１１＋２＋１、１５＋１４＋１１＋４＋１、１５＋１４＋１１＋４＋２＋１、１５＋１４＋１１＋６＋１、１５＋１４＋１１＋６＋２＋１、１５＋１４＋１１＋６＋４＋１、１５＋１４＋１１＋６＋４＋２＋１、１５＋１４＋１１＋７＋１、１５＋１４＋１１＋７＋２＋１、１５＋１４＋１１＋７＋４＋１、１５＋１４＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１４＋１１＋８＋１、１５＋１４＋１１＋８＋２＋１、１５＋１４＋１１＋８＋４＋１、１５＋１４＋１１＋８＋４＋２＋１、１５＋１４＋１２＋１、１５＋１４＋１２＋３＋１、１５＋１４＋１２＋５＋１、１５＋１４＋１２＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋１、１５＋１４＋１２＋９＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋５＋１、１５＋１４＋１２＋９＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１０＋１、１５＋１４＋１２＋１０＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１０＋５＋１、１５＋１４＋１２＋１０＋５＋３＋１、１５＋１４＋１３＋１、１５＋１４＋１３＋３＋１、１５＋１４＋１３＋５＋１、１５＋１４＋１３＋５＋３＋１、１５＋１４＋１３＋９＋１、１５＋１４＋１３＋９＋３＋１、１５＋１４＋１３＋９＋５＋１、１５＋１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１５＋１４＋１３＋１０＋１、１５＋１４＋１３＋１０＋３＋１、１５＋１４＋１３＋１０＋５＋１、１５＋１４＋１３＋１０＋５＋３＋１。
【００６３】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１５＋１４＋９＋１」は、態様１）に従属する態様９）に従属する態様１４）に従属する態様１５）を意味し、すなわち、態様「１５＋１４＋９＋１」は、態様９）、１４）及び１５）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６４】
１７）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−
メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−８−メトキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
８−メトキシ−３−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾ
リン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’，４’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛４−［１−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−メトキシ−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２
−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−エトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
酢酸  ２−（２−｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル｝−フェノキシ）−エチルエステル；
｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−（２−メトキシ−フェニル）−酢酸  メチルエステル；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロブトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
（２−｛３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル｝−フェノキシ）−アセトニトリル；
１−（２−シクロプロピル−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−イソプロピル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−プテリジン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロポキシ−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−イソプロピル−ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
７−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１，３−ジメチル−５−｛４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−［１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−（６−トリフルオロメチル［２−２Ｈ］ベンジル）−３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；又は、
３−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。
【００６５】
態様１）〜１７）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６７】
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００６８】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、より好ましくは２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００６９】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００７０】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７１】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００７２】
態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療に有用である。
【００７３】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するそのような疾患及び障害は、特に：
−  血管性疾患又は障害、
−  血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
−  免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、
−  神経変性疾患又は障害、
−  補体関連炎症性疾患又は障害、
−  水疱性疾患又は障害、
−  虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
−  炎症性腸疾患又は障害、
−  自己免疫疾患又は障害、又は、上記に加えて、
−  癌。
【００７４】
上記の疾患及び障害に加えて、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するさらなる疾患及び障害は：
−  特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（特に気管支喘息）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩｇＡ腎症）及びＣ３腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のＣ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害；
並びに
−  凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障；
である。
【００７５】
本化合物は、加えて、
−  人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療；
−  白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；
−  中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）の予防又は治療（特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療）；
−  インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；
−  心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防／低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；
−  心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／低減；
に有用である可能性がある。
【００７６】
血管性疾患又は障害は、特に、血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎及びＡＮＣＡ関連血管炎に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）、白血球破砕性血管炎、多発血管炎性
肉芽腫症（ＧＰＡ、又はＷｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症とも呼ばれる）、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む。
【００７７】
血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害は、特に血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症を含む。
【００７８】
免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害は、特に、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群（及び関連する免疫学的プロファイル）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及びＧｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）又は肺出血並びに過敏症を含む。
【００７９】
神経変性疾患及び障害は、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ギラン・バレー症候群、ニューロパチー並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を含む。
【００８０】
補体関連炎症性疾患又は障害は、特に、冠動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症、気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症及びゴーシェ病を含む。
【００８１】
水疱性疾患又は障害は、特に、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡及び表皮下水疱を含む。
【００８２】
虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害は、特に、虚血再灌流障害（心筋虚血再灌流傷害及び臓器移植を含む移植に起因する虚血／再灌流傷害を含む。）、虚血性大腸炎及び心虚血を含む。
【００８３】
炎症性腸疾患又は障害は、特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。
【００８４】
自己免疫疾患又は障害は、特に、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びエリテマトーデスに関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）（ループス腎炎）、中枢神経系（ＣＮＳ）ループス、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、免疫血管炎、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎、慢性じん麻疹、乾癬、重症筋無力症並びに抗リン脂質抗体症候群を含む。
【００８５】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害は、特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、とりわけ気管支喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（ＩｇＡ腎症）及びＣ３腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む。
【００８６】
「癌」という用語は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌
、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍を意味する。
【００８７】
癌の予防又は治療に使用する場合、そのような使用は、本化合物の単独の治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に標的療法と組み合わせた）それらの使用を含む。
【００８８】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【００８９】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内の新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法である。
【００９０】
本化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：
ａ）  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害
剤；
ｅ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等の、ＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＢＭＳ−６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ−０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ
ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＩＧＩＴ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）；
ｇ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ）  キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）を含むＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ）  Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ−０９１９；ｌｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ−０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ）  Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等）（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０
（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体）；
ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＣＥＡ及びＣＤ３を標的とするＲＧ７８０２）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ））、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０）；
ｏ）  コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ）  アデノシン受容体又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）。
【００９１】
本化合物と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ−１受容体又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【００９２】
本発明はさらに、薬学的に有効な量の態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、それを必要とする当該対象における［特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害を有する対象における；とりわけ、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における；又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における］補体活性化の結果を（特に、自然細胞を活性化することにより）調節（特に下方制御）する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること／減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体（ｃｅｌｌ−ｋｉｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の活性化を下方制御すること／減少させることと理解される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、環Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、当該包括的な基、環Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説する一般的反応シークエンスに従って製造することができる。構造Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物は、下記のスキームＡに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【００９５】
構造Ａ−１の化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−１の適切なアルデヒドを構造ＢＢ−２のアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる。あるいは、（ｉ）  ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、６０℃付近の温度における、構造ＢＢ−２のアミンによる構造ＢＢ−１の適切なアルデヒドの縮合、及び、（ｉｉ）  続く、０℃からＲＴの間の温度における、ＮａＢＨ４を用いた処理による、中間体イミンの還元、の２工程の手順を適用することができる（スキームＡ、工程ａ）。
【００９６】
構造Ａ−２のジアミノ化合物は、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒の存在下、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化等の標準的な条件を用いて、構造Ａ−１の化合物中のニトロ基を還元することにより製造することができる（スキームＡ、工程ｂ）。
【００９７】
構造Ａ−３の環状尿素は、ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから４５℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ａ−２のジアミンを環化することにより製造することができる（スキームＡ、工程ｃ）。
【００９８】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表し、Ｒ２が、１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が、水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルを表す、構造ＢＢ−３の適切なハライドにより、構造Ａ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ａ−４の化合物を得てもよい（スキームＡ、工程ｄ）。
【００９９】
構造Ａ−４の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣＩ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができる（スキームＡ、工程ｅ）。
【０１００】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉａの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等の適切なリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘ（ＢＢ−４）のハライド（Ｘは、ヨウ素、臭素又はクロリドを表し、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す。）の、構造Ａ−５のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、７０℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＡ、工程ｆ）。
【０１０１】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された５員のヘテロアリールを表す構造Ｉｂの化合物は、下記の４工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  ＣｓＦ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切な５員のヘテロアリールであって、例えば、ハロゲン原子Ｘのオルト位において１個のホルミル基により置換された、ヘテロアリールを表す構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライド（ＢＢ−４）に対する、構造Ａ−５のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、マイクロ波照射下、６０℃から１５０℃の間の温度での加熱、及び、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、場合によってはマイクロ波照射下、１２０℃付近の温度にて、トルエン−４−スルホン酸等の適切な酸で処理することによる脱カルボニル化、及び、（ｉｉｉ）  続く、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＮＣＳ等の塩素化試薬で処理することによる塩素化、及び、（ｉｖ）  場合によっては、続く、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ等の適切なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルボロン酸又はボロキシンとのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング、及び、ジオキサン等の適切な溶媒中における、１１５℃付近の温度での加熱。あるいは、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｂの化合物は、ＣｓＦ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、例えば、ハロゲン原子Ｘのオルト位において１個のシアノ基により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライド（ＢＢ−４）に対する、構造Ａ−５のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、場合によってはマイクロ波照射下における、６０℃から１５０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＡ、工程ｆ）。
【０１０２】
構造Ａ−６の化合物は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて、構造Ａ−３の化合物中のＢｏｃ保護基を開裂することにより製造することができる（スキームＡ、工程ｇ）。
【０１０３】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ａ−７の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｒ１−Ｘ（ＢＢ−４）の活性化ハライドに対する、構造Ａ−６のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、により製造することができる（スキームＡ、工程ｈ）。
【０１０４】
あるいは、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであって、結合窒素のオルト位において少なくとも１個のメチル基により置換された、フェニルを表す構造Ａ−７の化合物は、下記の４工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Ｘのオルト位において少なくとも１個のホルミル基により置換された、フェニルを表す構造Ｒ１−Ｘ（ＢＢ−４）のハライドに対する、構造Ａ−６のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、及び、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の還元、及び、（ｉｉｉ）  続く、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、塩化アセチルで処理することによる、得られたベンジルアルコールのアセチル化、及び、（ｉｖ）  最後に、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下
、ＲＴ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化（スキームＡ、工程ｈ）。
【０１０５】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉａの化合物は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表し、Ｒ２が１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルを表す構造ＢＢ−３の適切なハライドによって、構造Ａ−７の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することによりにより製造することができる。あるいは、構造Ａ−７の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、Ｘがヒドロキシを表す構造ＢＢ−３の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＡ、工程ｉ）。
【０１０６】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、及び、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒又はその混合物中、０℃から１００℃の間の温度にて、適切な（Ｃ１−４）アルキルハライド、（Ｃ１−３）アルキル−カルボニルオキシ−（Ｃ２−３）アルキルハライド、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルハライド、（Ｃ３−６）シクロアルキルハライド、若しくは、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルハライドであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが独立に１個の環酸素を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルハライド、又は、Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルハライド（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）を用いて、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１個のヒドロキシル基により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉａの化合物における遊離のヒドロキシ基をアルキル化することにより、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル−カルボニルオキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルコキシ、又は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンオキシであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが、独立に、１個の環酸素を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、又は、Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンオキシ（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｃの化合物を得てもよい。あるいは、例えば、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度において、（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いることができる（スキームＡ、工程ｊ）。
【０１０７】
【化３】
2021511327.tif 000005
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いて、ＲＴ付近の温度にて、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１又は２以上の臭素により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉａの化合物の触媒的重水素化を行うことにより、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１又は２以上の重水素により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｃの化合物を得てもよい
（スキームＡ、工程ｊ）。
【０１０８】
Ｒ２が、１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１個の（Ｃ１−３）アルキル−カルボニルオキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ基により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｃの化合物は、水及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから５０℃の間の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適切な塩基を用いて加水分解することにより、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、１個のヒドロキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ基により置換された、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｃの化合物にさらに変換することができる。
【０１０９】
構造Ｉｄの化合物は、下記のスキームＢ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１１０】
構造Ｂ−１の化合物は、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒中において７０℃付近の温度で加熱することにより、構造ＢＢ−５のクロリドに対する、構造ＢＢ−６のアミンの芳香族求核置換により製造することができる（スキームＢ、工程ａ）。
【０１１１】
構造Ｂ−１の化合物中のニトリル基の還元は、例えば、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、−６０℃付近の温度にて、ＬｉＡＩＨ４等の適切な還元剤で処理することにより遂行することができる（スキームＢ、工程ｂ）。
【０１１２】
構造Ｂ−３の化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造Ｂ−２のアミンにより、Ｒ１が１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造ＢＢ−７のケトンを還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＢ、工程ｃ）。
【０１１３】
ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから８０℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｂ−３のジアミンを環化することにより、構造ｌｄの化合物を得てもよい（スキームＢ、工程ｄ）。
【０１１４】
【化４】
2021511327.tif 000006
構造Ｉｅの化合物は、下記のスキームＣ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１１５】
構造Ｃ−１の化合物は、Ｈ２ＳＯ４等の強酸で処理し、ＥｔＯＨ等の適切なアルコール中で８０℃付近の温度にて加熱することによる、構造ＢＢ−８のカルボン酸のエステル化により製造することができる（スキームＣ、工程ａ）。
【０１１６】
構造Ｃ−１のカルボン酸エステルの還元は、例えば、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒の存在下、−１０℃からＲＴの間の温度にて、（ＮａＢＨ４及びＣａＣｌ２からｉｎ  ｓｉｔｕで生成される）ＣａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することにより遂行することができ、構造Ｃ−２のアルコールを与える（スキームＣ、工程ｂ）。
【０１１７】
ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから７０℃の間の温度にて、ＭｎＯ２等の適切な酸化剤で処理することによる構造Ｃ−２の１級アルコールの酸化により、構造Ｃ−３のアルデヒドを得ることができる（スキームＣ、工程ｃ）。
【０１１８】
構造Ｃ−４の化合物は、ＡｃＯＨ（又は、それぞれＮａＢＨ４）、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物（又は、それぞれＴＦＥ）の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造Ｃ−３のアルデヒドを、Ｒ１が１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造ＢＢ−９のアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＣ、工程ｄ）。
【０１１９】
ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから８０℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することによって、構造Ｃ−４のジアミンを環化することにより、構造Ｃ−５の化合物を得てもよい。ＮａＨ等の塩基の任意の存在により反応を促進させてもよい（スキームＣ、工程ｅ）。
【０１２０】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の
溶媒中、０℃から６０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表し、Ｒ２が１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニル表す、構造ＢＢ−３の適切なハライドによって、構造Ｃ−５の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ｉｅの化合物を製造することができる。あるいは、構造Ｃ−５の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、Ｘがヒドロキシを表し、Ｒ２が１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニル表す、構造ＢＢ−３の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＣ、工程ｆ）。
【０１２１】
【化５】
2021511327.tif 000007
構造Ｉｆ及びＩｇの化合物は、下記のスキームＤ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１２２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す構造Ｄ−１の化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−１０のアミンにより、Ｒ１が１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造ＢＢ−７のケトンを還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０１２３】
ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから８０℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｄ−１のジアミンを環化することにより、構造Ｄ−２の化合物を得てもよい（スキームＤ、工程ｂ）。
【０１２４】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から６０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表し、Ｒ２が１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニル表す、構造ＢＢ−３の適切なハライドによって、構造Ｄ−２の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ｉｆの化合物を製造することができる。あるいは、構造Ｄ−
２の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、Ｘがヒドロキシを表す構造ＢＢ−３の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＤ、工程ｃ）。式Ｉｆのラセミ体のキラル分離により純粋な構造Ｉｇのエナンチオマーを得てもよい。
【０１２５】
【化６】
2021511327.tif 000008
構造Ｉｈの化合物は、下記のスキームＥ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１２６】
構造Ｅ−１の化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の溶媒中、７０℃付近の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表し、Ｒ２が１又は２個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニル表す、構造ＢＢ−３の適切なハライドで、構造ＢＢ−１１のアミン中のアミノ基をモノアルキル化することにより製造することができる（スキームＥ、工程ａ）。
【０１２７】
構造Ｅ−１の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができ、構造Ｅ−２のジアミンを与える（スキームＥ、工程ｂ）。
【０１２８】
ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｅ−２のジアミンを環化することにより、構造Ｅ−３の化合物を得てもよい（スキームＥ、工程ｃ）。
【０１２９】
ＰがＢｏｃを表す構造Ｅ−４の化合物は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、構造ＢＢ−１２の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて、構造
Ｅ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することによって製造することができる（スキームＥ、工程ｄ）。
【０１３０】
構造Ｅ−６の化合物は、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−１３のアミンにより、構造ＢＢ−１４の適切なケトンを還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＥ、工程ｅ）。
【０１３１】
構造Ｅ−６の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の間の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができ、構造Ｅ−７のアミンを与える（スキームＥ、工程ｆ）。
【０１３２】
【化７】
2021511327.tif 000009
ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｅ−７のジアミンを環化することにより、構造Ｅ−８の化合物を得てもよい（スキームＥ、工程ｇ）。
【０１３３】
ＰがＣＢｚを表す構造Ｅ−４の化合物は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｘが塩素又は臭素を表す構造ＢＢ−３の適切なハライドによって、構造Ｅ−８の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することによりにより製造することができる（ス
キームＥ、工程ｈ）。
【０１３４】
ＰがＢｏｃを表す構造Ｅ−４の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができ、構造Ｅ−５のアミンを与える。あるいは、ＰがＣｂｚを表す構造Ｅ−４の化合物中のＣＢｚ保護基の開裂は、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物中における、ＲＴ付近の温度での、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化により行うことができる（スキームＥ、工程ｉ）。
【０１３５】
Ｒ１が１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｉｈの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等の適切なリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘのハライド（ＢＢ−４）（Ｘは、ヨウ素、臭素又はクロリドを表し、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す。）の構造Ｅ−５のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、１００℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＥ、工程ｊ）。
【０１３６】
市販されていない場合には、構造ＢＢ−７のケトン及び構造ＢＢ−９のアミンは、下記のスキームＦに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１３７】
Ｒ１が１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｆ−２の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等のリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、構造Ｒ１−Ｘのハライド（Ｘは、ヨウ素、臭素又はクロリドを表し、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す。）の構造Ｆ−１のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、１００℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＦ、工程ａ）。
【０１３８】
あるいは、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｆ−２の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライドに対する、構造Ｆ−１のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、により製造することができる（スキームＦ、工程ａ）。
【０１３９】
ＨＣｌ水溶液等の適切な酸の存在下における酸性加水分解により、構造Ｆ−２の化合物中のケタール保護基を開裂し、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で７０℃付近の温度にて加熱することにより、構造ＢＢ−８のケトンを得てもよい（スキームＦ、工程ｂ）。
【０１４０】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｆ−４の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す構造Ｒ１−Ｘの活性化ハライドに対する、構造Ｆ−３のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、により製造することができる（スキームＦ、工程ｃ）。
【０１４１】
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであって、結合窒素のオルト位において１個のメチル基により置換された、フェニルを表す構造Ｆ−４の化合物は、下記の４工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｘがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Ｘのオルト位において１個のホルミル基により置換された、フェニルを表す構造Ｒ１−Ｘのハライドに対する、構造Ｆ−３のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、６０℃から１１０℃の間の温度での加熱、及び、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の還元、及び、（ｉｉｉ）  続く、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、塩化アセチルで処理することによる、得られたベンジルアルコールのアセチル化、及び、（ｉｖ）  最後に、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化（スキームＦ、工程ｃ）。
【０１４２】
構造Ｆ−４の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて行うことができ、構造ＢＢ−９のアミンを与える（スキームＦ、工程ｄ）。
【０１４３】
構造ＢＢ−７のケトンの構造ＢＢ−９のアミンへの変換は、触媒的水素化条件下、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いて、ジオキサン等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、例えばアンモニア水溶液による還元的アミノ化により遂行することができる（スキームＦ、工程ｅ）。
【０１４４】
【化８】
2021511327.tif 000010
実験の項
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。実施例化合物又は中間体が２種のエナンチオマーのラセミ体混合物として得られる場合には、対応する実施例化合物名又は前駆体名の前にｒａｃと記載される。
【０１４５】
化合物の定性分析
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータ（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す。）及び／又はＮＭＲで特徴付ける。
【０１４６】
分析用ＬＣ−ＭＳ：
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ  ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。
【０１４７】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１４８】
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ、４．６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法ＩＩ）：Ｗａｔｅｒｓ  ｉ−Ｃｌａｓｓ  ＢＳＭバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｉ−Ｃｌａｓｓシステム。
【０１５０】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．２ｍｉｎ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１５１】
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−ａｑ、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法ＩＩＩ）：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ  バイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ
ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。
【０１５３】
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．９ｍｉｎ；流速：１．６ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１５４】
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ。
【０１５５】
ＮＭＲ分光分析：
５００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及び５ｍｍ  ＤＣＨ
ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＨＤ分光計、又は、４００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ  ５ｍｍ  プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域をそれぞれ意味する。結合定数ＪはＨｚで報告される。
【０１５６】
化合物の精製
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又はｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０１５７】
カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、Ｂｉｏｔａｇｅの充填済みカートリッジ（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、ｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ又はｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＮＨ２）を用いて行った。
【０１５８】
分取用ＬＣ−ＭＳ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５オートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００脱ガス器、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４  Ｐｒｅｐ−Ｓｃａｌｅ  ＨＰＬＣポンプ。流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
【０１５９】
精製についてのさらなる情報を下記の説明を用いて下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
高親油性勾配：４分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
親油性勾配：４分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
通常勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
【０１６０】
【表１】
2021511327.tif 000011
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＩＢＮ                  アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．                    水溶液
ＢＩＮＡＰ                ラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ                    ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                      カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ジオキサン                １，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルフォキシド
ｅｑ．                    当量
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
Ｈｅｐｔ                  ヘプタン
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ＭＳ                      質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３        ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ                    アセテート
ｏｒｇ．                  有機
ＯＮ                      一晩
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ      ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｒｅｐ．                分取用
ｒａｃ                    ラセミ体
ＲＴ                      室温
ｒｘｎ                    反応
ｓａｔ．                  飽和
ｓｏｌｎ．                溶液
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ                    トリフルオロエタノール
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ｔＲ                      保持時間
【０１６１】
市販されていない場合には、構成要素は下記の手順に従って製造した。
【０１６２】
構成要素ＢＢ−３の合成：
２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ピラジン（ＢＢ−３−１）の合成
メチル−ヘテロアレーン（１ｅｑ）をクロロベンゼン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液を、５０℃に加熱し、ＮＢＳ（１．３ｅｑ）を５０℃にて少しずつ添加した（表１を参照。）。フラスコをアルゴンでパージし、ＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）を一度に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏで希
釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で洗浄した（３ｘ）。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１６３】
【表２】
2021511327.tif 000012
構成要素ＢＢ−３−２、ＢＢ−３−３、ＢＢ−３−４、ＢＢ−３−５、ＢＢ−３−６の合成
工程Ａ：  エステル化
カルボン酸（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＡｃＣｌ（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を８０℃にて２．５ｈ撹拌した（表２を参照。）。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１６４】
【表３】
2021511327.tif 000013
工程Ａ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）：  ３−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸  エチルエステル（ＢＢ−３−５Ａ）の合成
オーヴンで乾燥したフラスコに、３−クロロピラジン−２−カルボン酸  エチルエステル（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＣＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し（３ｘ）、トルエン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、２−プロピル亜鉛ブロミド（２−ｐｒｏｐｙｌ  ｚｉｎｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）をＴＨＦ中に溶解した０．５Ｍ溶液（６．８３ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴにて７２ｈ撹拌し、半飽和塩水とＤＣＭの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．１８。
【０１６６】
最終工程：  ＣａＣｌ２／ＮａＢＨ４を用いたメチル／エチルエステルの還元
メチル又はエチルエステルＢＢ−３Ａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を−１０℃にて３０ｍｉｎ、次いで記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３を参照。）。それを０℃に
て水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０１６７】
【表４】
2021511327.tif 000014
（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（ＢＢ−３−７）の合成工程Ａ：  ６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステル（１０００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解した溶液に、リチウム  イソプロポキシドをＴＨＦ中に溶解した２Ｍ溶液（２．５４ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液中に注いだ。水溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．０３。
【０１６８】
工程Ｂ：  ４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル６−クロロ−４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル（２３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した溶液に、ギ酸アンモニウム（１１９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でフラッシュした。含水Ｐｄ／Ｃ（４９ｍｇ、０．０５ｅｑ）を添加し、窒素で不活化した後、反応混合物を６０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１６。
【０１６９】
最終工程：  （４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（ＢＢ−３−７）
４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−カルボン酸  イソプロピルエステル（１３９ｍｇ
、０．６２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（９．３ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて５ｈ撹拌した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．０４。
【０１７０】
構成要素ＢＢ−７の合成
工程Ａ：  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｈａｒｔｗｉｇ
適切なアミンＦ−１（１ｅｑ）、適切なハライド（１．２ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）をトルエン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合した混合物に、Ｎ２下、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した（表４を参照。）。反応混合物をＮ２でフラッシュし、封止したバイアル内で１００℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１７１】
【表５】
2021511327.tif 000015
最終工程：  ケタールの開裂
ケタール中間体Ｆ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加した（表５を参照。）。反応混合物を７０℃に加熱し、２４ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１７２】
【表６】
2021511327.tif 000016
構成要素ＢＢ−９の合成
工程Ａ：  芳香族求核置換
適切なアミンＦ−３（１ｅｑ）及び適切なフルオロアレーン（１．１ｅｑ）をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を添加し、混合物を１０５℃に加熱し、１８ｈ撹拌した（表６を参照。）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで
抽出した。有機相を水（５ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０１７３】
【表７】
2021511327.tif 000017
工程Ｂ：  還元
中間体ＢＢ−９Ａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加した（表７を参照。）。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌して、反応を完了させた。水を０℃にて滴下することにより、それを注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１７４】
【表８】
2021511327.tif 000018
工程Ｃ：  アセチル化
中間体ＢＢ−９Ｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５ｅｑ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ）を０℃にて滴下した（表８を参照。）。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌して、反応を完了させた。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％水溶液で（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で（２ｘ）、そして塩水で（１ｘ）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１７５】
【表９】
2021511327.tif 000019
工程Ｄ：  水素化
中間体ＢＢ−９Ｃ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した（表９を参照。）
。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を大気圧下で３ｈ水素化し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１７６】
【表１０】
2021511327.tif 000020
最終工程：  Ｂｏｃ開裂
中間体Ｆ−４（１ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をＲＴにて１ｈ〜１８ｈ撹拌した（表１０を参照。）。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１２−１３まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１７７】
【表１１】
2021511327.tif 000021
式Ａ−１の中間体の合成
ＢＢ−１（１ｅｑ）及びＢＢ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を６０℃に加熱し、４ｈ撹拌した（表１１を参照。）。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１ｅｑ）を添加した。それを、温度をゆっくりとＲＴに到達させながら、完了するまで２〜１８ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１７８】
【表１２】
2021511327.tif 000022
式Ａ−２の中間体の合成
中間体Ａ−１（１ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１〜０．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した（表１２を参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０１７９】
【表１３】
2021511327.tif 000023
式Ａ−３の中間体の合成
中間体Ａ−２（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表１３を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１８０】
【表１４】
2021511327.tif 000024
式Ａ−４の中間体の合成
中間体Ａ−３（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＲＴにて、ＮａＨ（２〜５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）、次いでＢＢ−３（１．２ｅｑ）を添加した。溶解性の点から必要な場合には、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表１４を参照。）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１８１】
【表１５】
2021511327.tif 000025
【０１８２】
【表１６】
2021511327.tif 000026
式Ａ−５の中間体の合成
中間体Ａ−４（１ｅｑ）をＤＣＭ（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．７５〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表１５を参照。）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、又は、方法１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０１８３】
【表１７】
2021511327.tif 000027
式Ａ−７の中間体の合成
方法Ａ（ＳＮＡｒ単独）
適切なアミンＡ−６（１ｅｑ）（アミンをＨＣｌ塩として使用した場合には、ＴＥＡ（１ｅｑ）を添加した）及び適切なフルオロアレーンＢＢ−４（１．２ｅｑ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表１６を参照。）。それをＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を水（５ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ（３．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中で粉砕し、ろ過した。
【０１８４】
【表１８】
2021511327.tif 000028
方法Ｂ（多段階工程）
工程Ａ：  芳香族求核置換
適切なアミンＡ−６（１ｅｑ）（アミンをＨＣｌ塩として使用した場合には、ＴＥＡ（１ｅｑ）を添加した）及び適切なフルオロアレーンＢＢ−４（１．２ｅｑ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表１７を参照。）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を水（５ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ（３．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中で粉砕し、固形物をろ過した。
【０１８５】
【表１９】
2021511327.tif 000029
工程Ｂ：  還元
中間体Ａ−７Ａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、記載した時間の間撹拌した（表１８を参照。）。必要な場合には、追加量のＮａＢＨ４（１．３〜２．５ｅｑ）を添加して反応を完了させることができる。水を０℃にて滴下することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０１８６】
【表２０】
2021511327.tif 000030
工程Ｃ：  アセチル化
中間体Ａ−７Ｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５ｅｑ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を、０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ）を０℃にて滴下した。反応混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、記載した時間の間撹拌した（表１９を参照。）。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％水溶液で（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で（２ｘ）、そして塩水で洗浄した（１ｘ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０１８７】
【表２１】
2021511327.tif 000031
最終工程：  水素化
中間体Ａ−７Ｃ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を大気圧下で記載した時間の間水素化し（表２０を参照。）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０１８８】
【表２２】
2021511327.tif 000032
式Ｉａの化合物の合成
方法Ａ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）：  式Ａ−５の化合物から
Ａ−５（１ｅｑ）、ＢＢ−４（１．３ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）をトルエン（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、Ｎ２下で、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した（表２１を参照。）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法１、２、３又は４を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０１８９】
方法Ｂ（Ｎ−アルキル化）：  式Ａ−７の化合物から
中間体Ａ−７（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液に、０℃にて、ＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を添加した。反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、ＢＢ−３（１．２〜１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。溶解性の点から必要な場合には、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表２１を参照。）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０１９０】
方法Ｃ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）：  式Ａ−７の化合物から
中間体Ａ−７（１ｅｑ）及びＢＢ−３（１．８ｅｑ）をトルエン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルをトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表２１を参照。）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行うことができる。
【０１９１】
【表２３】
2021511327.tif 000033
【０１９２】
【表２４】
2021511327.tif 000034
【０１９３】
【表２５】
2021511327.tif 000035
【０１９４】
【表２６】
2021511327.tif 000036
【０１９５】
【表２７】
2021511327.tif 000037
【０１９６】
【表２８】
2021511327.tif 000038
【０１９７】
【表２９】
2021511327.tif 000039
【０１９８】
【表３０】
2021511327.tif 000040
【０１９９】
【表３１】
2021511327.tif 000041
式Ｉｂの化合物の合成
方法Ｉ（多段階工程）
工程Ａ：  芳香族求核置換
Ａ−５（１ｅｑ）及びＢＢ−４（１〜２ｅｑ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣｓＦ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し（表２２を参照。）、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を水（３ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２００】
【表３２】
2021511327.tif 000042
工程Ｂ：  脱カルボニル化
Ｉｂ−Ａ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（０．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下で、記載した時間の間１２０℃にて加熱した（表２３を参照。）。それを真空下で濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２０１】
【表３３】
2021511327.tif 000043
工程Ｃ：  塩素化
Ｉｂ−Ｂ（１ｅｑ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＮＣＳ（１．４ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表２４を参照。）。それをＥｔＯＡｃと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２０２】
【表３４】
2021511327.tif 000044
方法ＩＩ（ＳＮＡｒ単独）
Ａ−５（１ｅｑ）及びＢＢ−４（２ｅｑ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣｓＦ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、記載した時間の間１３０℃にて加熱し（表２５を参照。）、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を水（３ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２０３】
【表３５】
2021511327.tif 000045
式Ｉｃの化合物の合成
方法Ａ（Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ）
式Ｉａの化合物（１ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）、次いで、適切なハライド（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表２６を参照。）。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を水（２ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２０４】
方法Ｂ（ＮａＨ／ＴＨＦ）
式Ｉａの化合物（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、０℃にて、ＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を添加した。反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、適切なハライド（４ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を０℃にて滴下した（ハライドをＨＣｌ塩として使用した場合には、ＴＥＡ（４ｅｑ）をさらに添加した）。反応混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、次いで記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表２６を参照。）。それをＨＣｌの０．１Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２０５】
方法Ｃ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）
中間体Ｉａ（１ｅｑ）及び適切なアルコール（１．８ｅｑ）をトルエン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルをトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表２６を参照。）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２０６】
方法Ｄ（けん化）
カルボン酸エステルＩｃ（１ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表２６を参照。）。それをＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ〜３−４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２０７】
方法Ｅ（水素化）
中間体Ｉａ（１ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（１９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３ｅｑ）をＲＴにて添加した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、重水素で再充填した。懸濁液を重水素の気圧下で記載した時間の間撹拌し（表２６を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２０８】
【表３６】
2021511327.tif 000046
【０２０９】
【表３７】
2021511327.tif 000047
式Ｂ−１の中間体の合成
ハライドＢＢ−５（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−６（２．２ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ中に溶解した溶液を、７０℃に加熱し、ＲＴにて２４ｈ撹拌した（表２７を参照。）。揮発物を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液及とＥｔＯＡｃの間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２１０】
【表３８】
2021511327.tif 000048
式Ｂ−２の中間体の合成
ＬｉＡｌＨ４をＴＨＦ中に溶解した２．４Ｍ溶液（２．２ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、−６０℃に冷却した。ニトリル中間体Ｂ−１（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を滴下し、反応混合物を−６０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した（表２８を参照。）。それを、Ｈ２Ｏ（０．０６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（０．１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を順次添加することによりクエンチした。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法５を用いてｐｒｅｐ  ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２１１】
【表３９】
2021511327.tif 000049
式Ｂ−３の中間体の合成
アミン中間体Ｂ−２（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−７（１．４ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表２９を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２１２】
【表４０】
2021511327.tif 000050
式Ｉｄの化合物の合成
中間体Ｂ−３（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（２ｅｑ）を添加し、反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３
０を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法４を用いたｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０２１３】
【表４１】
2021511327.tif 000051
式Ｃ−１の中間体の合成
カルボン酸ＢＢ−８（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１．８５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（０．０７ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流し、１８ｈ撹拌した（表３１を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ｐＨ〜８とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２１４】
【表４２】
2021511327.tif 000052
式Ｃ−２の中間体の合成
エステル中間体Ｃ−１（１ｅｑ）及びＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液を−１０℃にて１０ｍｉｎにわたって添加した。反応混合物をＲＴに温まるようにし、この温度で記載した時間の間撹拌した（表３２を参照。）。それを水で０℃にてクエンチし、真空下で濃縮した。固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２中で粉砕し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０２１５】
【表４３】
2021511327.tif 000053
式Ｃ−３の中間体の合成
アルコール中間体Ｃ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＤＣＭ中に懸濁した懸濁液に、ＲＴにてＭｎＯ２（９ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間、封止し
た容器内で撹拌した（表３３を参照。）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０２１６】
【表４４】
2021511327.tif 000054
式Ｃ−４の中間体の合成
方法Ａ（ＮａＢＨ４／ＴＦＥ）
アルデヒドＣ−３（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−９（１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を、４０℃に加熱し、１０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を、ＲＴにて少しずつ添加し、反応混合物を、記載した時間の間記載した温度にて撹拌した（表３４を参照。）。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２１７】
方法Ｂ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ）
アルデヒドＣ−３（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−９（１ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（２ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表３４を参照。）。中間体イミンの還元を完了させるために必要な場合には、ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を０℃にて添加し、反応混合物をＲＴにて撹拌することができる。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２１８】
【表４５】
2021511327.tif 000055
式Ｃ−５の中間体の合成
方法Ａ（塩基無し）
中間体Ｃ−４（１ｅｑ）を記載した溶媒（３．７〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３５を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２１９】
方法Ｂ（追加のＮａＨ）
中間体Ｃ−４（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（７．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液に、０℃にて、ＮａＨ（２．５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を添加した。０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、ＣＤＩ（１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴに到達するようにした。それを記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表３５を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２２０】
【表４６】
2021511327.tif 000056
式Ｉｅの化合物の合成
中間体Ｃ−５（１ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＲＴにて、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）を、次いで、０℃にてＢＢ−３（１．４〜１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表３６を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行うことができる。
【０２２１】
【表４７】
2021511327.tif 000057
式Ｄ−１の中間体の合成
ジアミンＢＢ−１０（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−７（１．１ｅｑ）をＴＦＥ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を、ＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、記載した時間の間記載した温度にて撹拌した（表３７を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２２２】
【表４８】
2021511327.tif 000058
式Ｄ−２の中間体の合成
中間体Ｄ−１（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表３８を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとクエン酸の１０％水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２２３】
【表４９】
2021511327.tif 000059
式Ｉｆの化合物の合成
中間体Ｄ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁した懸濁液に、０℃にて、ＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を添加した。反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、ＢＢ−３（１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。溶解性の点から必要な場合には、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表３９を参照。）、０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。必要な場合には、方法３を用いたｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０２２４】
【表５０】
2021511327.tif 000060
式Ｉｆの化合物のキラル分離
式Ｉｆのラセミ体を、分取用キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ、ＣＯ２／（２−プロパノール＋０．１％ＤＥＡ）  ９０／１０、１００ｂａｒｓ、４０℃、流速：１６０ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いて、２種のエナンチオマーに分離した。
【０２２５】
両エナンチオマー（表４０を参照。）を、分析用キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＣＯ２／２−プロパノール  ９０／１０、１５０ｂａｒｓ、４０℃、流速：４ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）により特徴づけた。
【０２２６】
【表５１】
2021511327.tif 000061
式Ｅ−１の中間体の合成
アニリンＢＢ−１１及びブロミド又はクロリドＢＢ−３（１．２ｅｑ）をＭｅＣＮ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、７０℃にて記載した時間の間撹拌した（表４１を参照。）。揮発物を蒸発させ、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２２７】
【表５２】
2021511327.tif 000062
式Ｅ−２の中間体の合成
中間体Ｅ−１（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、４０℃にて記載した時間の間撹拌した（表４２を参照。）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２２８】
【表５３】
2021511327.tif 000063
式Ｅ−３の中間体の合成
中間体Ｅ−２（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した（表４３を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２２９】
【表５４】
2021511327.tif 000064
式Ｅ−４の中間体の合成
方法Ａ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）：  式Ｅ−３の化合物から
中間体Ｅ−３（１ｅｑ）及びＢＢ−１２（１．５ｅｑ）をトルエン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、アルゴン下、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルをトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した（表４４を参照。）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２３０】
方法Ｂ（Ｎ−アルキル化）：  式Ｅ−８の化合物から
中間体Ｅ−８（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＲＴにて、ＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）、次いでＢＢ−３（１．２ｅｑ）を添加した。溶解性の点から必要な場合には、、ａｎｈ．ＤＭＦ（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し（表４４を参照。）、０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２３１】
【表５５】
2021511327.tif 000065
式Ｅ−５の中間体の合成
方法Ａ（Ｂｏｃ開裂）
中間体Ｅ−４（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表４５を参照。）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２３２】
方法Ｂ（Ｃｂｚ開裂）
中間体Ｅ−４（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（６．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を大気圧下で記載した時間の間水素化し（表４５を参照。）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣで精製した。
【０２３３】
【表５６】
2021511327.tif 000066
式Ｅ−６の中間体の合成
アミンＢＢ−１３（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−１４（１．０５ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表４６を参照。）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２３４】
【表５７】
2021511327.tif 000067
式Ｅ−７の中間体の合成
中間体Ｅ−６（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表４７を参照。）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２３５】
【表５８】
2021511327.tif 000068
式Ｅ−８の中間体の合成
中間体Ｅ−７（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液に、ＣＤＩ（２ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて記載した時間の間撹拌した（表４８を参照。）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣ
で精製した。
【０２３６】
【表５９】
2021511327.tif 000069
式Ｉｈの化合物の合成
Ｅ−５（１ｅｑ）、ＢＢ−４（１．５ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）をトルエン（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、Ｎ２下で、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した（表４９を参照。）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。
【０２３７】
【表６０】
2021511327.tif 000070
ＩＩ．  生物学的試験
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
接着細胞（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｃ５ＡＲ１  ベータ−アレスチン細胞株、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ＣＡ  ＵＳＡ）をＰＢＳで洗浄し、Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃  １３１５１−０１４、１６５ｃｍ２ディッシュ当たり２ｍｌ）とともに３分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、１０ｍｌのＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋無し）で洗浄し、カウントする。７’５００細胞／３８４ウェルを、３８４ウェルプレート（細胞培養用プレート  ＭＴＰ３８４白色Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃  ３５７０）に、２０μｌ／ウェルの細胞潘種培地（Ｆ１２  ＨＡＭ／１０％ＦＣＳ／１％Ｐ／Ｓ）中に潘種し、３７℃／５％Ｃ０２／２４ｈの条件でインキュベートする。
【０２３８】
５μｌのアンタゴニストを６倍の最終濃度で、又は、ＤＭＳＯコントロールを、次いで１−１０ｎＭのＣ５ａアゴニスト５μｌを６倍の最終濃度でアッセイ培地に添加する。細
胞を１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、３７℃にて１．５時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、１２μｌ／ウェルのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｃａｔ＃  ９３−０００１）を添加する。プレートを１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、ＲＴにて４５分間インキュベートした後、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を算出し、ｎｍｏｌ／ｌで記載する。
【０２３９】
算出されるＩＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０２４０】
例示化合物のアンタゴニスト活性を表５０に示す。
【０２４１】
【表６１】
2021511327.tif 000071
【国際調査報告】
2021511327.tif 000074
2021511327.tif 000075