(57)【要約】チロシンキナーゼ阻害剤と免疫療法剤の組み合わせを投与する工程を含む、疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。治療上有効な量のアパチニブを、治療上有効な量の免疫療法剤と組み合わせて、必要としている患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置するための方法であって、
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ペンブロリズマブ、
を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
癌を処置するための方法であって、
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ニボルマブ、
を投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
リボセラニブの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
リボセラニブの薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
リボセラニブは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
リボセラニブは、１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
リボセラニブは、２００ｍｇ〜７００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
リボセラニブは７００ｍｇ未満の量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
リボセラニブは約２００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
リボセラニブは約３００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
リボセラニブは約４００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
リボセラニブは約５００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
リボセラニブは約６００ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
リボセラニブは約６８５ｍｇの量で投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
リボセラニブの１日総投与量は７００ｍｇ未満である、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
リボセラニブの１日総投与量は６８５ｍｇ未満である、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
リボセラニブは経口的に投与される、請求項１−１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
リボセラニブは、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、あるいは錠剤として投与される、請求項１−１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
リボセラニブは錠剤として投与される、請求項１−１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
錠剤はフィルムコーティング錠剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
錠剤は約１００ｍｇの量のリボセラニブを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
錠剤は約２００ｍｇの量のリボセラニブを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
錠剤はさらに、α化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ−３０）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドライホワイトの１つ以上を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
リボセラニブは１日１回投与される、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
リボセラニブは１日２回投与される、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
ペンブロリズマブを投与する工程を含む、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
約２００ｍｇの投与量でペンブロリズマブを投与する工程を含む、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
ペンブロリズマブは１５０ｍｇ−２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ペンブロリズマブは経口的にあるいは非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ペンブロリズマブは非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ペンブロリズマブは静脈内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
ペンブロリズマブはリボセラニブの投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
ペンブロリズマブはリボセラニブの投与の約１時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
ペンブロリズマブは１時間未満にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
ペンブロリズマブは約１時間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
ペンブロリズマブは３０−６０分にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
ペンブロリズマブは週に１回以下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
ペンブロリズマブは少なくとも週に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
ペンブロリズマブは週に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
ペンブロリズマブは３週間毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
ペンブロリズマブは月に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
ペンブロリズマブは月に２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
ペンブロリズマブは月に３回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
ニボルマブを投与する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４６】
約２４０ｍｇの投与量でニボルマブを投与する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４７】
ニボルマブは２００ｍｇ−３００ｍｇの投与量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４８】
ニボルマブは、経口的にあるいは非経口的に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４９】
ニボルマブは非経口的に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５０】
非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ニボルマブは静脈内に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５２】
ニボルマブはリボセラニブの投与後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５３】
ニボルマブはリボセラニブの投与の約１時間後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５４】
ニボルマブは１時間未満にわたって投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５５】
ニボルマブは約１時間にわたって投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５６】
ニボルマブは３０−６０分にわたって投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５７】
ニボルマブは週に１回以下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５８】
ニボルマブは少なくとも週に１回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５９】
ニボルマブは２週間毎投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６０】
ニボルマブは週に１回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６１】
ニボルマブは月に１回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６２】
ニボルマブは月に２回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６３】
ニボルマブは月に３回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６４】
癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、消化器癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌、および、甲状腺癌から選択される、請求項１−６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
癌は黒色腫または非小細胞肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
癌は非小細胞肺癌、進行性の小細胞肺癌、転移性黒色腫、腎癌（腎細胞癌）、進行性の腎細胞癌、扁平上皮癌、肝臓癌（肝細胞癌）、膀胱癌（尿路上皮癌）、結腸癌、あるいはホジキンリンパ腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項６７】
放射線照射療法を施す工程をさらに含む、請求項１−６５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
癌は病変を含む、請求項１−６７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６９】
病変は、処置の前、および、処置の間あるいは処置の後のいずれか、あるいはその両方に測定される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
病変はコンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像法を使用して、放射線学的評価によって測定される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
病変は処置の後にサイズを減少させた、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
病変は少なくとも１０％サイズを減少させた、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
病変は少なくとも２０％サイズを減少させた、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
病変は少なくとも５０％サイズを減少させた、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
病変は少なくとも７５％サイズを減少させた、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、
ｂ）免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項７７】
チロシンキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）阻害剤である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
チロシンキナーゼ阻害剤は、選択的な血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦ２）阻害剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
チロシンキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、あるいはビスモデギブである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
チロシンキナーゼ阻害剤は、１５０ｍｇ−８００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８３】
チロシンキナーゼ阻害剤は、２００ｍｇ−７００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８４】
チロシンキナーゼ阻害剤は７００ｍｇ未満の量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８５】
チロシンキナーゼ阻害剤は約２００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８６】
チロシンキナーゼ阻害剤は約３００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８７】
チロシンキナーゼ阻害剤は約４００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８８】
チロシンキナーゼ阻害剤は約５００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８９】
チロシンキナーゼ阻害剤は約６００ｍｇの量で投与される、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９０】
チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は７００ｍｇ未満である、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９１】
チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は６８５ｍｇ未満である、請求項７６−８１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９２】
チロシンキナーゼ阻害剤は経口的に投与される、請求項７６−９１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９３】
チロシンキナーゼ阻害剤は錠剤として投与される、請求項７６−９２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９４】
チロシンキナーゼ阻害剤は１日１回投与される、請求項７６−９３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９５】
チロシンキナーゼ阻害剤は１日２回投与される、請求項７６−９３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９６】
免疫療法剤はＰＤ−１阻害剤である、請求項７６−９３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９７】
ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＧＥＮ２０３４、およびその変異体とバイオシミラーである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、および、その変異体とバイオシミラーから選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
免疫療法剤は２００ｍｇ−３００ｍｇの投与量で投与される、請求項７６−９８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１００】
免疫療法剤は経口的にあるいは非経口的に投与される、請求項７６−９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
免疫療法剤は非経口的に投与される、請求項７６−９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０２】
非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される、請求項７６−９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０３】
免疫療法剤は静脈内に投与される、請求項７６−９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０４】
免疫療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤の投与後に投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０５】
免疫療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤の投与の約１時間後に投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０６】
免疫療法剤は１時間未満にわたって投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０７】
免疫療法剤は約１時間にわたって投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０８】
免疫療法剤は３０−６０分にわたって投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０９】
免疫療法剤は週に１回以下投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１０】
免疫療法剤は少なくとも週に１回投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１１】
免疫療法剤は２週間毎に投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１２】
免疫療法剤は週に１回投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１３】
免疫療法剤は月に１回投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１４】
免疫療法剤は月に２回投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１５】
免疫療法剤は月に３回投与される、請求項７６−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１６】
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のペンブロリズマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１１７】
ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ペンブロリズマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１１８】
ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のペンブロリズマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１１９】
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ペンブロリズマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法であって、
リボセラニブとペンブロリズマブは相乗的に作用する、方法。
【請求項１２０】
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のニボルマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１２１】
ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ニボルマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１２２】
ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のニボルマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法。
【請求項１２３】
ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）ニボルマブ、
の組み合わせを投与する工程を含む、癌を処置するための方法であって、
リボセラニブとニボルマブは相乗的に作用する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５８４，５４７号の利益を主張し、該仮出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍血管新生は悪性腫瘍の成長と転移において重大な役割を果たす。腫瘍が１ｍｍ３を超えて増大すると、血管新生、すなわち既存の血管からの出芽による血管分枝の生成は、腫瘍細胞の生存に十分な血液を与えるために必要である。腫瘍の成長速度と転移の傾向は、血管新生因子のレベルと発生期の微小血管の量に関連する。「血管新生抑制治療」の仮説が１９７０年代の初めにＦｏｌｋｍａｎによって提唱されて以降、この分野では顕著な進歩が見られ、腫瘍の血管新生の阻害は将来有望な抗癌戦略として普遍的に認められてきた。
【０００３】
近年、免疫療法により、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、黒色腫、および頭頸部癌を含む様々な癌の種類の患者の全生存期間がかつてないほど改善されてきた。特に、プログラム死−１（ＰＤ−１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、および細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）などの免疫チェックポイント分子の相互作用を遮断することによって免疫抑制腫瘍微小環境を逆転させることは、免疫療法における有望な戦略として認められてきた。これは、固形腫瘍が局所的に発現された発現された免疫チェックポイント分子を「ハイジャックする」ことによって宿主免疫系の監視を逃れることができるからである。しかしながら、免疫チェックポイント分子のみを標的とする効果は、とりわけ重症の悪性腫瘍あるいは難治性の悪性腫瘍には不十分なこともある。臨床試験から、患者の部分集合（ほとんどの癌において最大およそ８０％）は、単独療法には応答しない。したがって、免疫チェックポイント阻害剤の効能を増大するための併用療法を調査することは重要である。
【０００４】
抗血管新生治療の腫瘍成長を制限する効果を上回って、それには腫瘍免疫療法と組み合わせたときに相乗効果を可能にする少なくとも２つの追加のメカニズム：１）腫瘍血管系の正規化と、２）免疫抑制腫瘍微小環境の改善がある。
【０００５】
腫瘍血管系は、血管新生促進因子の超生理学的なレベル、および、その抗血管新生対応物とのバランスの欠如により、非常に無秩序であり不自然である。腫瘍によって形成された血管は未成熟であり、漏れやすく、内皮細胞は、活性化された免疫細胞を補充する役割を担う、接着因子とより低いレベルのケモカインを発現する。結果的に、これらの特徴は、腫瘍へと有効に浸透し、血管外遊出を達成する免疫細胞の能力を制限する。
【０００６】
抗血管新生治療は、免疫細胞が腫瘍へ浸透するのを助けるだけでなく、免疫療法により好ましい腫瘍微小環境を作製するのを助ける。高レベルの血管新生促進因子は、免疫細胞に極めて敵対的な局所的な環境を築くことが知られており、腫瘍が宿主免疫の監視を逃れることを可能にする。確かに、腫瘍組織で過剰発現される血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生の因子は、誘導するのに既知、免疫抑制サイトカインの分泌を誘導し、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、ｓＴｉｅ２発現単球、および骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣ）（すべて免疫抑制に関与している）を動員することが知られている。しかしながら、抗血管新生治療はこれらの効果を撤回して、抗腫瘍免疫を増強させることになる。
【０００７】
したがって、免疫療法用化合物を用いる新たな併用療法のニーズがある。
【０００８】
リボセラニブ（ＹＮ９６８Ｄ１としても知られており、アパチニブとして中国で開発され、Ａｉｔａｎ（登録商標）として市販されている）は、ＶＥＧＦＲ−２／キナーゼ挿入物ドメイン受容体に対する選択性を有する経口的に投与された小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。リボセラニブは進行性の胃癌の処置向けに中国では承認されており、ヨーロッパ、ＦＤＡ、および、韓国のＭＦＤＳから、胃癌の処置のための希少な医薬製造品との指定を受けている。近年の調査（Ｌ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，“Ａｐａｔｉｎｉｂ：  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｎｃｅｒｓ，”  Ｄｒｕｇｓ，  ２０１８，  ７８（７），  ７４７−７５８を参照）によれば、「他の化学療法剤と組み合わせた使用を含む、アパチニブの有効性および安全性プロファイルをより決定的に確立するためには、さらなる臨床経験と長期的な医薬品安全性監視データが必要とされる…」
【０００９】
ニボルマブは、非小細胞肺癌、進行性の小細胞肺癌、転移性黒色腫、腎癌（腎細胞癌）、進行性の腎細胞癌、扁平上皮癌、肝臓癌（肝細胞癌）、膀胱癌（尿路上皮癌）、結腸癌、およびホジキンリンパ腫の処置について承認された免疫療法剤である。それは静脈内注射によって投与される。
【００１０】
ペンブロリズマブは、黒色腫、非小細胞肺癌の処置のための承認された免疫療法剤である。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の第２選択治療として、白金を用いる化学療法の後に、および難治性の古典的ホジキンリンパ腫を抱える成人患者と小児患者の処置のために、転移性黒色腫、ある状況下の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される。それは静脈内注射によって投与される。
【００１１】
癌と腫瘍性疾患の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１２】
副作用の少ない癌の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１３】
重い副作用の少ない癌の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１４】
低投与量の投与を可能にする癌の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１５】
生存率の長い癌の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１６】
より便利な投与方法を用いる癌の有効な処置に対するニーズが存在する。
【００１７】
癌および他の疾患を処置するための併用療法モダリティに対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１８】
一態様では、本開示は、アパチニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、免疫療法剤を含む併用療法を提供する。
【００１９】
本開示はさらに、治療上有効な量の免疫療法剤と組み合わせて治療上有効な量のアパチニブを、必要としている患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。
【００２０】
一態様では、薬学的に許容可能な塩はアパチニブメシル酸塩である。
【００２１】
一態様では、免疫療法剤は、抗体、ペプチド、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、腫瘍ワクチン（例えば、シプロイセル−Ｔ）、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法（例えば、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲンシロロイセル）、およびネイキッドモノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ）からなる群から選択される。
【００２２】
本開示の併用療法によって治療可能な癌としては、限定されないが、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、消化器癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌、甲状腺癌が挙げられる。
【００２３】
一態様では、免疫療法剤は抗体である。
【００２４】
一態様では、抗体はモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。
【００２５】
一態様では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。
【００２６】
一態様では、抗体は抗プログラム死１（ＰＤ−１）抗体であり得る。
【００２７】
一態様では、抗体は抗−ｍｕＰＤ−１抗体であり得る。
【００２８】
一態様では、抗体は抗−ＰＤ−Ｌ１抗体であり得る。
【００２９】
一態様では、抗体は抗−ＣＴＬＡ−４抗体であり得る。
【００３０】
いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ペンブロリズマブを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ニボルマブを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、リボセラニブの薬学的に許容可能な塩が投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブの薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩である。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、２００ｍｇ〜７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは７００ｍｇ未満の量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６８５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は７００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は６８５ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、リボセラニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、あるいは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、錠剤はフィルムコーティングされた錠剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、錠剤は約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、錠剤はさらに、α化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ−３０）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ）の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、リボセラニブは１日１回投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは１日２回投与される。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ペンブロリズマブを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは経口または非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは非経��的に投与される。いくつかの実施形態において、非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブはリボセラニブの投与後に投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブはリボセラニブの投与の約１時間後に投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは３０−６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは週に１回以下投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは３週間毎に投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に２回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に３回投与される。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ニボルマブを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは経口または非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブはリボセラニブの投与後に投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブはリボセラニブの投与の約１時間後に投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは３０−６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは週に１回以下投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２週間毎に投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に２回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に３回投与される。いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、消化器癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、大腸癌、子宮内��癌、腎癌、および、甲状腺癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌は黒色腫あるいは非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は非小細胞肺癌、進行性の小細胞肺癌、転移性黒色腫、腎癌（腎細胞癌）、進行性の腎細胞癌、扁平上皮癌、肝臓癌（肝細胞癌）、膀胱癌（尿路上皮癌）、結腸癌、あるいはホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、方法は放射線療法を施す工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、癌は病変を含む。いくつかの実施形態において、病変は、処置の前、および、処置の間あるいは処置の後のいずれか、あるいはその両方に測定される。いくつかの実施形態において、病変はコンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像法を使用して、放射線学的評価によって測定される。いくつかの実施形態において、病変は処置の後にサイズが減少した。いくつかの実施形態において、病変は少なくとも１０％サイズが減少した。いくつかの実施形態において、病変は少なくとも２０％サイズが減少した。いくつかの実施形態において、病変は少なくとも５０％サイズが減少した。いくつかの実施形態において、病変は少なくとも７５％サイズが減少した。
【００３１】
いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、選択的な血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦ２）阻害剤である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、あるいはビスモデギブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２００ｍｇ〜７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は７００ｍｇ未満の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は７００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は６８５ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は経口的に投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は１日２回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤ１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＧＥＮ２０３４、およびその変異体とバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、および、その変異体とバイオシミラーから選択される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は２００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は経口または非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、非経口投与は静脈内、皮内、筋肉内、あるいは皮下の投与から選択される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤の投与の約１時間後に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は３０−６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は週に１回以下投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は２週間毎に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は週に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月に２回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月に３回投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のペンブロリズマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ペンブロリズマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のペンブロリズマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ペンブロリズマブの組み合わせを投与する工程を含み、リボセラニブとペンブロリズマブは相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のニボルマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ニボルマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）６８５ｍｇ以下のリボセラニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）８０ｍｇ／ｍ２以下のニボルマブの組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：ａ）リボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩；および、ｂ）ニボルマブの組み合わせを投与する工程を含み、リボセラニブとニボルマブは相乗的に作用する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本開示の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
【図１】同系マウスに移植されたマウスＬＬ／２肺癌に対する、アパチニブメシル酸塩と抗ｍｕＰＤ−１抗体の組み合わせの相乗的な抗腫瘍効果を実証する腫瘍成長曲線のグラフである。
【図２】同系マウスに移植されたマウスＬＬ／２肺癌に対する、アパチニブメシル酸塩と抗ｍｕＰＤ−１抗体の組み合わせの無視できる毒性を実証する体重曲線のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
増殖性疾患を処置するための方法、とりわけ、癌を処置するための方法が本明細書に記載される。方法は、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを投与する工程を含む。癌を処置するためにチロシンキナーゼ阻害剤の有効性を増強するための方法も記載されており、上記方法は、免疫療法剤と組み合わせてチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。癌を処置するために免疫療法剤の有効性を増強するための方法も記載されており、上記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて免疫療法剤を投与する工程を含む。チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、癌を処置するために薬剤のいずれかのみの有効性を増強する。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、癌を処置するために相乗的に作用する。癌に関連する腫瘍の成長を阻害するための方法も記載されており、上記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを投与する工程を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、アパチニブメシル酸塩および免疫療法剤の併用療法は、腫瘍成長を相乗的に抑制する。
【００３６】
一態様では、本開示は、腫瘍を処置するために、現在の免疫療法剤と組み合わせてアパチニブメシル酸塩の使用に関する。
【００３７】
特定の用語
本明細書で使用されるように、「併用療法」との用語は、単一または複数の組成物に含まれる治療上有効な薬剤（アパチニブと免疫療法剤）の組み合わせを指す。治療上有効な薬剤は、医療関係者によって規定された任意の連続的なやり方で、必要としている患者に同時に一緒に、あるいは、別々に（各々、または、その組み合わせで）投与され得る。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「被験体」との用語は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、あるいは両生類などの脊椎動物であり得る。したがって、本明細書で開示される方法の被験体は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、あるいはげっ歯類であり得る。この用語は特定の年齢や性を表さない。ゆえに、成人および新生児の被験体は、胎児と同様に、オスまたはメス問わず、包含されることを意図している。１つの態様では、被験体は哺乳動物である。患者とは疾患または障害に罹患した被験体を指す。「患者」との用語はヒトおよび動物の被験体を含む。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、癌などの制御されない細胞増殖の病気の処置に対する必要性があると診断されている。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「処置」との用語は、疾患、病的な症状、あるいは障害を治癒し、改善させ、安定化させ、あるいは予防するという意図の下での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、とりわけある疾患、病的な疾病、あるいは障害の改善に向けられた治療を含み、および、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的な疾病、あるいは障害の原因の除去に向けられた治療をさらに含む。加えて、この用語は、緩和療法、すなわち、疾患、病的な疾病、あるいは障害の治療よりもむしろ、症状の軽減のために設計された処置；予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的な疾病、あるいは障害の進行を最小限に抑える、あるいは、部分的または完全に阻害することを対象とする治療；および、支持療法、すなわち、関連する疾患、病的な疾病、あるいは障害の改善に向けられた別の特定の治療を補足するために採用される処置を含む。様々な態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む被験体の任意の処置も包含し、以下を含む：（ｉ）疾患に罹りやすい可能性があるがまだそうとは診断されていない被験体において、疾患が生じることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、進行を阻止すること；あるいは、（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすこと。一態様では、被験体は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、被験体はヒトである。用語「被験体」は、飼育された動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、フルーツフライ、ゼブラフィッシュなど）を含む。
【００４０】
本明細書で使用されるように、「防ぐ」あるいは「防ぐこと」とは、とりわけ、事前の作用によって、何かが生じるのを妨げ、回避し、起こらないようにし、未然に防ぎ、止め、あるいは、妨害することを指す。本明細書で使用される、減少する、阻害する、あるいは回避するとの用語が本明細書で使用される場合、別段の定めのない限り、他の２つの単語の使用も明確に開示される。
【００４１】
本明細書で使用されるように、「診断された」との用語は、当業者、例えば、医師による身体検査にさらされており、本明細書で開示される化合物、組成物、あるいは方法によって診断あるいは処置され得る疾病を抱えていることがわかったことを意味している。例えば、「制御されていない細胞増殖の疾患と診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査にさらされており、細胞増殖を阻害することができる化合物あるいは組成物によって診断あるいは処置され得る疾病を抱えていることがわかったことを意味している。本明細書で議論されるように、そのような診断は、制御されていない細胞増殖の病気、癌、およびその他同種のものなどの病気に関連し得る。
【００４２】
本明細書で使用されるように、「病気のための処置の必要性において特定される」などの成句は、病気の処置の必要性に基づく被験体の選別を指す。例えば、被験体は当業者によって初期の診断に基づき病気の処置の必要性があるとして特定され、その後、病気の処置にさらされ得る。特定は、１つの態様において、診断を行う人とは別の人によって行われ得ることが企図される。さらなる態様において、投与は、その後、投与を行う人によって実施され得ることも企図される。
【００４３】
本明細書で使用されるように、「投与すること」ことおよび「投与」との用語は、被験体へ医薬品を与える任意の方法を指す。そのような方法は当業者には周知であり、限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、経眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、尿道内投与、および、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、ならびに皮下投与などの注入可能な投与を含む非経口投与を含んでいる。投与は連続的かあるいは断続的であり得る。様々な態様では、調製物は治療的に投与され得る；すなわち、既存の疾患または疾病を処置するために投与され得る。さらに様々な態様では、調製物は予防的に投与され得る；すなわち、疾患または疾病の予防のために投与され得る。
【００４４】
本明細書で使用されるように「接触する」との用語は、化合物が、直接的に、すなわち、標的自体に相互作用することによって、あるいは、間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子、あるいはタンパク質に相互作用することによって、標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響を与え得るようなやり方で、開示された化合物および細胞、標的受容体、あるいは他の生物学的実体を一緒にすることを指す。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するか、あるいは望ましくない状態に対する効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効な量」とは、所望の治療結果を達成するか、あるいは望ましくない症状に対する効果を有するのに十分であるが、一般的に有害な副作用を引き起こすのに不十分な量を指す。任意の特定の患者のための具体的な治療上有効な投与レベルは、処置されている障害および障害の重症度；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の時間；投与経路；利用される具体的な化合物の排出速度；処置の期間；利用される具体的な化合物と組み合わせてあるいは上記化合物と同時に使用される薬剤、および、医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成し、かつ所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増大させるために必要とされるレベルよりも低いレベルで化合物の投与を始めることは、当該技術分野ではよく知られている。必要に応じて、有効な１日投与量は、投与の目的のために複数回投与に分割され得る。結果的に、一回投与量の組成物は、日用量を構成するそのような量または約数（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含み得る。投与量は、任意の禁忌の場合、個々の医師によって調節され得る。投与量は変動することがあり、１日、あるいは、数日間毎日、１回以上の投与量投与で投与され得る。医薬品の所定のクラスの適切な投与量については、文献にガイダンスが記載されている。さらに様々な態様では、調製物は「予防的に有効な量」、すなわち、疾患あるいは疾病の予防に有効な量で投与され得る。
【００４６】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」との用語は、薬学的に許容可能で無毒な担体あるいは希釈剤に関し、これは、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される。しかしながら、そのような担体としては、限定されないが、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、あるいは味覚添加剤を含み得る。
【００４７】
「免疫療法」との用語は、免疫応答を誘導、増強、あるいは抑制することによる疾患の任意の処置を指す。免疫反応を誘発または増幅させるように設計される免疫療法は活性化免疫療法として分類される一方で、免疫反応を減少させるか抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。
【００４８】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主題が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。詳細な記載は典型的かつ説明的なものに過ぎず、主張される主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り複数を含む。明細書で用いられる通り、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうではないと定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【００４９】
本開示の様々な特徴は単一の実施形態の文脈において記載され得るが、それらの特徴はさらに個別にまたは任意の適切な組み合わせで提供され得る。逆に、明確性の目的で本開示は別々の実施形態の文脈で本明細書に記載され得るが、本開示は単一の実施形態でも実施され得る。
【００５０】
本明細書における「いくつかの実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」、または「他の実施形態」に対する言及は、実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくともいくつかの実施形態に含まれるが、必ずしもすべての実施形態には含まれないことを意味する。
【００５１】
本明細書で使用されるように、範囲と量は「約」特定の値または範囲として表現可能である。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含んでいる。具体的に明示されていないか、文脈から明白ではない限り、本明細書で使用されるように、数または数字の範囲に関する「約」との用語は、明示された数およびその＋／−１０％の数を意味し、あるいは、範囲について列挙された値について列挙された下限よりも１０％低いおよび列挙された上限よりも１０％高い数を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【００５３】
本開示は一般に、本明細書でさらに記載されるように、被験体の１つ以上の疾患あるいは疾病を緩和し、軽減し、あるいは除去するのに有用な治療を対象としている。特に、疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、とりわけ、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを投与する工程を含む。
【００５４】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および、「ｔｈｅ」は、文脈で別段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「界面活性剤」に対する言及は、１つ以上の具体的な界面活性剤に対する言及を含み、「抗酸化剤」に対する言及はそのような添加剤の１つ以上に対する言及を含む。
【００５５】
チロシンキナーゼ阻害剤
本明細書に記載された様々な実施形態は、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能を投与する工程を含む、疾患を処置するための方法を対象としている。
【００５６】
チロシンキナーゼ（あるいはタンパク質チロシンキナーゼ、ＰＴＫ）は、細胞増殖シグナル伝達経路を活性化および調節する酵素である。ＰＴＫ遺伝子の過剰発現はＰＴＫ活性を増強し、その下流シグナル伝達経路を変え、細胞増殖障害を引き起こし、最終的には腫瘍形成を生じさせる。タンパク質チロシンキナーゼは２つの形態−受容体ＰＴＫ（ＲＴＫ）および非受容体ＰＴＫ（ＮＲＴＫ）で生じる。受容体ＲＴＫは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、およびインスリン受容体（ＩｎｓＲ）ファミリーを含む。それらは、細胞外結合ドメイン、膜貫通領域、基質に選択的に結合してリン酸化する細胞内キナーゼドメインを含む。ＲＴＫは、リガンドに結合して標的タンパク質のチロシン残留物をリン酸化し、一連の生化学反応を活性化するために情報、あるいは、包括的な細胞応答（細胞増殖などの）を引き起こすために組み合わされた情報を送信することができる。癌の臨床研究では、これらの受容体とそのリガンドが腫瘍の形成および／または成長で有意な役割を果たすことが示されている。多くの癌が、細胞への過剰なチロシンリン酸化シグナルを引き起こす成長因子を過剰発現した。
【００５７】
ＶＥＧＦＲファミリーメンバーはＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、およびＶＥＧＦＲ３を含む。受容体のファミリーは、細胞内チロシンキナーゼ領域に７つの免疫グロブリン様ドメインと親水性挿入物配列を有する。ＶＥＧＦは、最も強力な血管透過剤および内皮特異的有系分裂源として、内皮細胞の増殖、移動、および血管新生で重要な役割を果たす。ＶＥＧＦＲ発現レベルと、腫瘍組織の血管新生および悪性度の程度との間に有意な正相関がある。それらのうち、ＶＥＧＦＲ２は、細胞走化性および細胞分裂と密接に関連するＶＥＧＦの生物学的効果を媒介する際に最も重要なものである。
【００５８】
チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ酵素の作用を阻む。癌の処置のためのキナーゼ阻害剤の開発は成功を収めており、現在ではプロテインキナーゼが２番目に標的とされる薬剤標的群となっている。３０以上のキナーゼ阻害剤がＦＤＡの承認を得ており、１５０以上が臨床試験中であり、さらに多くの阻害剤が前臨床開発段階にある。キナーゼ標的癌治療（“Ｋｉｎａｓｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ，  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ”，  Ｂｈｕｌｌａｒ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１８，  １７，  ４８を参照）の最近の概説では、表１に要約されるＦＤＡに承認されたキナーゼ阻害剤とその薬剤標的をもたらした。
【００５９】
【表１】
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【００６０】
しかしながら、多くの因子が、これらの薬剤の臨床効果を複雑にして妨害する。特定の腫瘍遺伝的特質、腫瘍微小環境、薬剤抵抗性、および薬理ゲノミクスは、ある化合物が所定の癌の処置でどの程度有用であるかどうかを判定し、および、これらの因子は予測することが不可能でないにせよ困難である。例えば、認可された薬剤についていくつかの観察された安全性に関する問題が、表２に提示される。
【００６１】
【表２】
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【００６２】
限定されないが、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、サピチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、およびビスモデギブを含む、多くのチロシンキナーゼ阻害剤が存在する。
【００６３】
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、アフリベルセプト、アラントイン、ベバシズマブ、レンバチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、チボザニブ、およびバンデタニブを含む。
【００６４】
リボセラニブ（アパチニブ）
リボセラニブ（化学名  Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル］−２−｛［（ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、ＹＮ９６８Ｄ１としても知られており、アパチニブとして中国で開発され、Ａｉｔａｎ（登録商標）として市販されている）は、経口投与された小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。それは、腫瘍の血管の血管新生の遮断に結びつく血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）−２を選択的に阻害し、既存の血管の生存率を低下させ、腫瘍の成長を遅らせる。内皮細胞の増殖は直接的に標的とされ、癌細胞または間質細胞による血管新生促進成長因子の放出の阻害は間接的に標的とされる。
【００６５】
【化１】
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【００６６】
リボセラニブを用いて完了した非臨床試験は、以下のことを実証した：
・リボセラニブはＶＥＧＦＲ−２に選択的に結合し、様々な腫瘍を抱える動物モデルにおいて効果的である。
・リボセラニブの効果的な投与量で動物において最小限の副作用がある。
・リボセラニブは、血漿アルブミンに９７％以上結合する高結合性化合物である。
・リボセラニブは一般的に吸収性が悪い。
・リボセラニブの安定状態レベルはおよそ７日で達成された；２８日までの試験では、それ以上の蓄積は明らかではなかった。
【００６７】
リボセラニブは１，０００人以上の患者で臨床的に試験され、胃癌、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道癌、甲状腺癌、中皮腫、および神経内分泌腫瘍を含む多くの癌で有効性を実証した。リボセラニブのいくつかの臨床研究は終わっており、以下に簡潔にまとめられる。
【００６８】
第１相試験（４６人の患者）は、８０５ｍｇのリボセラニブ（１０００ｍｇのリボセラニブメシル酸塩）の１日１回の容量制限毒性と、６８５ｍｇ（８５０ｍｇのメシル酸塩）の最大耐量を明らかにした。部分応答は７人の患者（１９％）で顕著であり、安定した疾患は２４人の患者（６５％）で顕著であり、８週目に８４％の疾患制御率であった。
【００６９】
第１相の１／２ａ用量漸増およびＰＫ試験は、６８５ｍｇ（８５０ｍｇのメシル酸塩）の推奨された第２相２ａ投与量をもたらし、ここで、３０人の患者は２８日のサイクル（２サイクル）で最大６８５ｍｇのリボセラニブ（８５０ｍｇのメシル酸塩）を与えられた。臨床的な疾患制御率は患者（ｎ＝２８評価可能患者）の９３％で達成されたが、５人の死亡が試験の間に報告された。
【００７０】
健康な志願者に投与されたリボセラニブメシル酸塩の２回投与量（それぞれ８１ｍｇと２０１ｍｇのフリーベースに相当する、１００ｍｇと２５０ｍｇのリボセラニブメシル酸塩）に関する食物を用いるおよび用いないリボセラニブのＰＫを評価する第１相試験。８１ｍｇのリボセラニブ投与量のバイオアベイラビリティに対する食物の効果は最小限であったが、２０１ｍｇの投与量に対してはより明白であった（２０−３０％のバイオアベイラビリティの増加）。
【００７１】
第１相試験は白人系、日本人系、および中国人系の健康な男性患者においてリボセラニブメシル酸塩の１回投与量を評価するために行われた。結果は、中国人と日本人の被験体のＣｍａｘとＡＵＣ０−∞が白人の被験体と比較してわずかに高かったが、ｔ１／２値が３つの群の中で類似していた（７．５−８時間）ことを示した。
【００７２】
２種類の化学療法の失敗後の進行性または転移性の胃癌患者の第２相試験が完了し、リボセラニブは毎日６８５ｍｇ（８５０ｍｇのリボセラニブメシル酸塩）投与された。この試験は、リボセラニブが扱いやすい安全性プロファイルで胃癌に対して有意な活性を有するというプラセボ対照の証拠を与えた。この試験に対するフォローアップでは、第３相の他施設の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照試験が行われた。この試験では、有効性、全生存期間中央値（ＯＳ）、および無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）は、プラセボと比較して、リボセラニブ群では長くなった。臨床用途のための推奨された投与量は、１日１回６８５ｍｇのリボセラニブ（８５０ｍｇのメシル酸塩）であった。リボセラニブを用いる処置は一般によく許容され、ほとんどの副作用は投与量の中断あるいは減少によって管理可能であった。患者の２％を超えて生じたグレード３／４副作用は、高血圧症、ＨＦＳ、タンパク尿、疲労、食欲不振、およびアミノトランスフェラーゼの上昇であった。
【００７３】
２０１４年１２月、リボセラニブは進行性の胃癌の処置向けに中国で承認され、ヨーロッパ、ＦＤＡ、および、韓国のＭＦＤＳから、胃癌の処置のための希少な医薬製造品との指定を受けている。しかしながら、近年の調査（Ｌ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，“Ａｐａｔｉｎｉｂ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｄｒｕｇｓ，２０１８，７８（７），７４７−７５８を参照）によれば、「他の化学療法剤と組み合わせた使用、および、他のタイプの進行性あるいは転移性の固形腫瘍の管理における役割を含む、アパチニブの有効性および安全性プロファイルをより決定的に確立するためには、さらなる臨床経験と長期的な医薬品安全性監視データが必要とされる」。
【００７４】
いくつかの実施形態において、２つ以上の治療の組み合わせを施す工程を含む、疾患を処置するための方法であって、治療のうちの１つは、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は遊離塩基の形態で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は薬学的に許容可能な塩の形態で投与される。本明細書で使用されるように、薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩；アルカリ土類金属、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；および、アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などを含む。薬学的に許容可能な塩はさらに、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸水素ヘミペンタ水和物（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ  ｈｅｍｉｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔ）、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、ニ塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩化水素（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、および硫酸塩五水和物を含む。他の代表的な薬学的に許容可能な塩は、例えば、水溶性および不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二スルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（���ｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を含む。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は選択的な血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）阻害剤である。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、あるいはビスモデギブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は約７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１０５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１１５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１３５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１４５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは約７００ｍｇの量で投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は約７００ｍｇの量で投与される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、約１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は１００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は１５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は２００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は２２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は２５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は２７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３２０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３３０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３４０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３６０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３７０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は３８０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４２０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４３０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４４０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４６０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４７０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４８０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は４９０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は５００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は５２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は５５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は５７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は６００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は６２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は６５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は６７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は７００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、１００ｍｇ〜９００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、１５０ｍｇ〜８５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、１７５ｍｇ〜８２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２００ｍｇ〜８００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２２５ｍｇ〜７７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜７２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、２７５ｍｇ〜４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ〜５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ〜４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ〜４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、リボセラニブは６８５ｍｇ未満の量で投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は６８５ｍｇ未満の量で投与される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブの１日総投与量は約７００ｍｇである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約７００ｍｇである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は経口的に投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、経口の液体、固体、または半固体の投与形態で投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、丸剤、錠剤、咀嚼錠、特製の錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル、ゲルカプセル、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、サシェ、粉末、粒状体、結晶、あるいは経口分散フィルムとして投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、あるいは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はフィルムコーティング錠剤として投与される。
【００８９】
そのような実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は固形経口剤形として投与され、チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも１つの不活性な従来の賦形剤（あるいは担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、あるいは、（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、またアラビアガム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、および、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、あるいはこれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００９０】
いくつかの実施形態において、固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、および、当該技術分野で知られているそれ以外のもので調製され得る。それらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、さらに、遅延するようなやり方で胃腸管の特定の部分でチロシンキナーゼ阻害剤を放出するような組成物であり得る。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。チロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、前述の賦形剤の１つ以上を有する、マイクロカプセル化された形態でもあり得る。
【００９１】
いくつかの実施形態において、錠剤は約１００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約１５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６００ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６５０ｍｇの量のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤はさらに、α化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ−３０）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドライホワイトの１つ以上を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散体、半固体、あるいはソフトゲルとして投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、皮内に、皮下に、筋肉内に、骨内に、腹腔内に、あるいは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は腹腔内に投与される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は静脈内に投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、リボセラニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、経口の液体、固体、または半固体の投与形態で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、丸剤、錠剤、咀嚼錠、特製の錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル、ゲルカプセル、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、サシェ、粉末、粒状体、結晶、あるいは経口分散フィルムとして投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、あるいは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブはフィルムコーティング錠剤として投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、錠剤は約１００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約１５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６００ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６５０ｍｇの量のリボセラニブを含む。いくつかの実施形態において、錠剤はさらに、α化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ−３０）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドライホワイトの１つ以上を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、リボセラニブは液体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散体、半固体、あるいはソフトゲルとして投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、リボセラニブは非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは、皮内に、皮下に、筋肉内に、骨内に、腹腔内に、あるいは静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは腹腔内に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは静脈内に投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は経口的に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は、経口の液体、固体、または半固体の投与形態で投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は、丸剤、錠剤、咀嚼錠、特製の錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル、ゲルカプセル、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、サシェ、粉末、粒状体、結晶、あるいは経口分散フィルムとして投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、あるいは錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩はフィルムコーティング錠剤として投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、錠剤は約１００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約１５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約２５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約３５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約４５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約５５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６００ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は約６５０ｍｇの量のリボセラニブメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、錠剤はさらに、α化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ−３０）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびオパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ）の１つ以上を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は液体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散体、半固体、あるいはソフトゲルとして投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は、皮内に、皮下に、筋肉内に、骨内に、腹腔内に、あるいは静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は腹腔内に投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は静脈内に投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は１日２回投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、リボセラニブは１日１回投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブは１日２回投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、リボセラニブメシル酸塩は１日２回投与される。
【０１０５】
一態様では、本開示は、アパチニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および、免疫療法剤を含む併用療法を提供する。本開示はさらに、治療上有効な量の免疫療法剤と組み合わせて、治療上有効な量のアパチニブを、必要としている患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。一態様では、薬学的に許容可能な塩はアパチニブメシル酸塩である。
【０１０６】
一態様では、免疫療法剤は、抗体、ペプチド、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、腫瘍ワクチン（例えば、シプロイセル−Ｔ）、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法（例えば、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲンシロロイセル）、およびネイキッドモノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ）からなる群から選択される。
【０１０７】
本開示の併用療法によって治療可能な癌としては、限定されないが、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、消化器癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌、甲状腺癌が挙げられる。
【０１０８】
一態様では、免疫療法剤は抗体である。一態様では、抗体はモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。一態様では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。一態様では、抗体は抗プログラム死１（ＰＤ−１）抗体であり得る。一態様では、抗体は抗−ｍｕＰＤ−１抗体であり得る。一態様では、抗体は抗−ＰＤ−Ｌ１抗体であり得る。一態様では、抗体は抗−ＣＴＬＡ−４抗体であり得る。
【０１０９】
ＹＮ９６８Ｄ１としても知られているアパチニブは、血管内皮細胞増殖因子受容体−２（ＫＤＲとしても知られているＶＥＧＦＲ２）を選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。それは癌細胞中の血管形成を阻害すると考えられている経口で生体利用可能な小分子薬剤である。とりわけ、アパチニブはＶＥＧＦを媒介とした内皮細胞移動と増殖を阻害し、したがって腫瘍組織での新しい血管形成を阻止する。この薬剤はｃ−Ｋｉｔとｃ−ＳＲＣのチロシンキナーゼを穏やかに阻害する。アパチニブメシル酸塩は、米国特許第８，３６２，２５６合により詳細に記載され、この文献の内容は全体として引用により本明細書に組み込まれる。本開示のために、「アパチニブ」との用語は、すべての薬学的に許容可能なアパチニブ塩、とりわけ、アパチニブメシル酸塩を包含する。
【０１１０】
免疫療法剤
いくつかの実施形態において、免疫療法剤と組み合わせたチロシンキナーゼ阻害剤が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はＰＤ−１あるいはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０１１１】
ＰＤ−１（プログラム細胞死−１）受容体（ＣＤ２７９としても知られている）は、活性化Ｔ細胞の表面上で発現される。そのリガンドＰＤ−Ｌ１は一般的に、樹状細胞またはマクロファージの表面上で発現される。いくつかの例では、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１相互作用は、Ｔ細胞応答の発生を停止あるいは制限する。ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合するとき、抑制的なシグナルがＴ細胞へ送信され、これがサイトカイン産生を減少させ、Ｔ細胞増殖を抑える。いくつかの例では、癌または腫瘍細胞は、検出を回避して免疫応答を阻害するメカニズムとしてこのシグナル伝達経路を利用する。いくつかの例では、ＰＤ−Ｌ１は、癌または腫瘍細胞上で、あるいは、腫瘍微小環境中の非形質転換細胞の上で過剰発現される。いくつかの例では、腫瘍細胞上で発現されたＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体に結合して、これが細胞傷害性Ｔ細胞の阻害を引き起こす。これらの非活性化Ｔ細胞は腫瘍微小環境中で阻害され続ける。ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１経路は、内因性の抗腫瘍活性に応答して癌または腫瘍細胞によってもたらされる適応性の免疫抵抗メカニズムを表す。
【０１１２】
ＰＤ−１阻害剤（あるいは抗−ＰＤ−１剤）およびＰＤ−Ｌ１阻害剤（あるいは抗−ＰＤ−Ｌ１剤）は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断し、癌細胞に対する免疫応答を高める。いくつかの例では、受容体結合の遮断は、癌細胞に対する抗原特異性のＴ細胞応答の増幅をもたらす。いくつかの例では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断する抗体は、内因性の抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする。いくつかの例では、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤は、腫瘍微小環境内の特徴的な免疫抑制経路を克服する。いくつかの例では、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は癌を処置するのに役立つ。
【０１１３】
任意の適切なＰＤ−１阻害剤あるいはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤はＰＤ−１のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、その抗体、変異体、あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１あるいはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤を用いて癌を処置する方法は、全身的な免疫抑制のレベルの一時的な減少をもたらす。
【０１１４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、あるいはこの医薬組成物を使用するための方法を記載している。本明細書で提供される医薬組成物と方法で使用されるＰＤ−１阻害剤は、限定されないが、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＧＥＮ２０３４、および、これらの変異体とバイオシミラーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ニボルマブ変異体、あるいはニボルマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ペンブロリズマブ変異体、あるいはペンブロリズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−Ａ３１７変異体、あるいはＢＧＢ−Ａ３１７、バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＰＤＲ００１、ＰＤＲ００１変異体、あるいは、ＰＤＲ００１バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ２８１０変異体、あるいはＲＥＧＮ２８１０バイオシミラーである。
【０１１５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、あるいはこの医薬組成物を使用するための方法を記載している。本明細書で提供される医薬組成物と方法で使用されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、限定されないが、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）またはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、およびこれらの変異体とバイオシミラーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）あるいはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））あるいはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）あるいはＭＰＤＬ３２８０Ａ）あるいはアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）またはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アテゾリズマブ変異体あるいはアテゾリズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、アベルマブ変異体、あるいは、アベルマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＢＭＳ−９３６５５９変異体、あるいはＢＭＳ−９３６５５９バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、デュルバルマブ変異体、あるいはデュルバルマブバイオシミラーである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、および／または、ＰＤ−１あるいはＰＤ−Ｌ１の使用に関連する、有害なまたは望ましくない、深刻な、あるいは致命的な副作用を回避するか、あるいは、減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、併用療法を受ける患者において（深刻な）感染、好中球減少症、（深刻な）下痢、結腸炎症、大腸炎、肺組織炎症（肺炎）、腸穿孔、肺炎、貧血症、血小板減少症、悪心、熱、疲労、咳、腹痛症、寒気、発疹、嘔吐、高トリグリセライド血症、高血糖症、肝酵素（例えばＡＬＴとＡＬＳＴ）のレベルの上昇、肝臓毒性、四肢の腫れ、あるいはこれらの組み合わせを回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、深刻な感染を含む感染の発生率を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、好中球減少症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、深刻な下痢を含む下痢の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、結腸炎症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、大腸炎の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肺組織炎症（肺炎）の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、腸穿孔の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肺炎の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、貧血症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、血小板減少症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、悪心の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、熱の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、疲労の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、咳の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、腹痛症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、寒気の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、発疹の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、嘔吐の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、高トリグリセライド血症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。
【０１１７】
特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、高血糖症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肝酵素（例えばＡＬＴとＡＬＳＴ）のレベルの上昇の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肝臓毒性の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、四肢の腫れの発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、化学療法、放射線療法、あるいは癌治療に関連する、有害なあるいは望ましくない副作用を回避するか減少させる。いくつかの例では、本明細書に記載された併用療法および／または組成物は、非癌細胞に対する化学的予防および／または放射線防護特性を与える。さらなるあるいは追加の実施形態では、低量／低投与量のチロシンキナーゼ阻害剤は、化学療法に関連する任意の望ましくない副作用を減少させるか、最小限に抑える。化学療法、放射線療法、あるいは癌治療に関連する副作用の非限定的な例は、疲労、貧血症、食欲変化、出血問題、下痢、便秘、脱毛、悪心、嘔吐、疼痛、末梢神経障害、腫脹、皮膚と爪の変化、尿と膀胱変化の変化、呑み込む際の問題を含む。
【０１１９】
本開示は、癌に対する免疫応答を誘導あるいは増強することができる任意の免疫療法剤とアパチニブ（とりわけ、アパチニブメシル酸塩）の併用を企図している。
【０１２０】
とりわけ、本開示の併用療法は、（限定されないが）以下の免疫療法剤と共に使用することができる：ペプチド、抗体、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、腫瘍ワクチン（シプロイセル−Ｔ）、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲンシロロイセル）、およびネイキッドモノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ）。
【０１２１】
本開示の組成物と方法で使用することができる好ましい抗体のいくつかは、抗−ｍｕＰＤ−１、抗−ＰＤ−Ｌ１、抗−ＣＴＬＡ−４抗体を含む。
【０１２２】
投与量
いくつかの例では、薬物投与量は患者の体表面積（ＢＳＡ）の因子として決定される。いくつかの例では、ＢＳＡは、異常な脂肪量によってあまり影響を受けないため、体重よりも優れた代謝量のインジケータであり、例えば、より大きなＢＳＡを有する患者は、おそらく、薬物を除去するためのより大きな臓器を有する。実際に、個体間の薬物クリアランスには４〜１０倍の差がある場合がある。
【０１２３】
直接測定せずにＢＳＡを計算するための、高さと重量を使用した様々な式が存在する。最も広く使われているものは、デュ・ボアの式であり、これは、肥満患者と非肥満患者のＢＳＡを推測するのと同様に効果的であることが示されている。
ＢＳＡ＝０．００７１８４×Ｗ０．４２５×Ｈ０．７２５
式中、Ｗが量（ｋｇ）であり、Ｈが高さ（ｃｍ）である。成人男子の平均ＢＳＡは２．０６０ｍ２である。成人の女性の平均ＢＳＡは１．８３０ｍ２である。いくつかの例では、ペンブロリズマブの投与量はｍｇ／ｍ２の単位で与えられる。いくつかの例では、ニボルマブの投与量はｍｇ／ｍ２の単位で与えられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、疾患を処置するための方法は、２つ以上の治療の組み合わせを施す工程を含み、ここで、治療の１つは免疫療法剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ペプチド、抗体、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、腫瘍ワクチン（シプロイセル−Ｔ）、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲンシロロイセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ  ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ））、および裸のモノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ）から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約５５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約８５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１０５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１１５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、７０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、８０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、９０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１２５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１７５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約８５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１０５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１１５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、７０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、８０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、９０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１２５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１７５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、３００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、３５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、４００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約８５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１０５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１１５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは、７０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、８０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、９０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１２５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１７５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、３００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、３５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、４００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約５５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約６５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約８５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約９５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１０５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１１５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約１９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は約２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、７０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、８０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、９０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１２５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１７５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約８５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約９５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１０５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１１５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約１９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約２９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約３７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約４７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約５７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは約６００ｍｇの投与量で投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、７０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、８０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、９０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１２５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１７５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、３００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、３５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、４００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、４２５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、４５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、４７５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、５００ｍｇ以下の投与量で投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約８５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約９５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１０５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１１５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１３５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１４５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約１９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２６０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２７０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２８０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約２９０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３２０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３３０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３４０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約３７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約４７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約５７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは約６００ｍｇの投与量で投与される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは、７０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、８０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、９０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１２５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１７５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、３００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、３５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、４００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、４２５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、４５０ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、４７５ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、５００ｍｇ以下の投与量で投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２０ｍｇ／ｍ２〜１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、３０ｍｇ／ｍ２〜１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、４０ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、５０ｍｇ／ｍ２〜１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、６０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、６５ｍｇ／ｍ２〜９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、７０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２０ｍｇ／ｍ２〜１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは３０ｍｇ／ｍ２〜１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは４０ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは５０ｍｇ／ｍ２〜１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは６０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは６５ｍｇ／ｍ２〜９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは７０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２０ｍｇ／ｍ２〜１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは３０ｍｇ／ｍ２〜１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは４０ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは５０ｍｇ／ｍ２〜１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは６０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは６５ｍｇ／ｍ２〜９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは７０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは７５ｍｇ〜１７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１００ｍｇ〜２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１２５ｍｇ〜２２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１７５ｍｇ〜２７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２２５ｍｇ〜３２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２５０ｍｇ〜３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２７５ｍｇ〜３７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは３００ｍｇ〜４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは１００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは２００ｍｇ〜４００ｍｇの投与量で投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは１０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは７５ｍｇ〜１７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１００ｍｇ〜２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１２５ｍｇ〜２２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１７５ｍｇ〜２７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２２５ｍｇ〜３２５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２５０ｍｇ〜３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２７５ｍｇ〜３７５ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは３００ｍｇ〜４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは１００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは２００ｍｇ〜４００ｍｇの投与量で投与される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、経口的または非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、非経口投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ペンブロリズマブは、経口的あるいは非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ペンブロリズマブは経口投与される。いくつかの実施形態では、ペンブロリズマブは非経口投与される。いくつかの実施形態では、ペンブロリズマブは静脈内投与される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、経口的あるいは非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは経口投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは非経口投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは静脈内投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約１．５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約数時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、３０〜６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、約４５分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、約１．５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、約数時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、３０〜６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、約４５分にわって投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、約１．５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、約数時間にわたって間投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、２時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、３０〜６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブメシル酸塩は、約４５分にわたって投与される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは、１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、約１．５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、約数時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、３０〜６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、約４５分にわって投与される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、１時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、約１．５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、約数時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、２時間未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、３０〜６０分にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブメシル酸塩は、約４５分にわって投与される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は週に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月２回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月３回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は月に１回投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、２８日のサイクルで、週に１回、３週間投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１あるいはＰＤ−１Ｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤はニボルマブである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に２回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に３回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、２８日のサイクルで、週に１回、３週間投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ニボルマブは週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に２回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に３回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは月に１回投与される。いくつかの実施形態において、ニボルマブは、２８日のサイクルで、週に１回、３週間投与される。
【０１５２】
疾患
疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、ここで、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、特に、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを施す工程を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、疾患は、限定されないが、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫不全、心臓肥大、アテローム動脈硬化症、線維症、疼痛、片頭痛、乾癬、血管新生関連疾病あるいは障害を含む増殖あるいは過剰増殖性状態、限定されないが、手術、血管形成術、あるいは他の状態を含む医学的状態の後に誘発される増殖が挙げられる。
【０１５４】
血管新生関連疾病あるいは障害としては、限定されないが、癌、糖尿病網膜症、増殖性網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、盲目および黄斑変性、紅斑、乾癬、血友病性関節（ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃ  ｊｏｉｎｔｓ）、動脈硬化プラーク内のキャピラリー増殖、ケロイド、創傷肉芽形成（ｗｏｕｎｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、血管癒着（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患、クローン病、再狭窄、アテローム動脈硬化症、腸管癒着症、ネコひっかき病、潰瘍、肝硬変、糸球体腎炎、糖尿病腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症、移植臓器拒絶反応、糸球体症、糖尿病、炎症、ならびに神経変性疾患（ｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）が挙げられる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、増殖性疾患は癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は非癌性である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は良性または悪性腫瘍である。以上に、ならびに、以下に、腫瘍、腫瘍疾患、細胞腫あるいは癌が言及される場合、腫瘍および／または転移の位置にかかわらず、元の臓器あるいは組織および／または他の位置における転移も、代替的に、または加えて暗示される。いくつかの実施形態において、上記方法は、腫瘍成長を処置し、阻害し、および防ぐことを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーム、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、卵管癌、封入奇形胎児、繊維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平頸部癌（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｓｑｕａｍｏｕｓ  Ｎｅｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｃｕｌｔ  Ｐｒｉｍａｒｙ，  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患（Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌、腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節性メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性の皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍学（Ｏｃｕｌａｒ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病およびパンコースト腫瘍、膵臓癌、乳頭様甲状腺癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管周囲類上皮細胞腫瘍、原発性肝癌、原発性腹膜癌、始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子に関与する気道腫瘍、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リッチャートランスフォーメーション（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、脂腺癌、続発性新生物、精上皮腫、漿液腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、性索間質性腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞型リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、奇形腫、末梢リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴェルナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、あるいはそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、癌は、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢と胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、あるいはそれらの組み合わせである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、癌は胃癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、癌は進行性の胃癌のである。いくつかの実施形態では、癌は進行胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、癌は再発性胃癌である。いくつかの実施形態では、癌は再発性胃食道接合部癌である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、癌は、転移性胃癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移性胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態において、癌は１以上の病変を含む。いくつかの実施形態において、病変は、処置前と、処置中あるいは処置後のいずれかまたはその両方で測定される。いくつかの実施形態において、病変は、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴撮像を使用して、放射線学的評価によって測定される。いくつかの実施形態において、病変は処置後に大きさを減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも１０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも２０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも２５％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも３０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも４０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも５０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも６０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも７０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも７５％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも８０％減少させた。いくつかの実施形態において、病変は、大きさを少なくとも９０％減少させた。
【０１６０】
疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、ここで、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、特に、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを施す工程を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、疾患を処置するための第１選択治療である。いくつかの実施形態において、上記方法は、その疾患の事前の処置が失敗したか、あるいは実質的に失敗した、または、その疾患が第１選択治療に実質的に抵抗性であった後の第２あるいは第３選択治療である。いくつかの実施形態において、患者は、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせを受ける前に、疾患を処置するための少なくとも１つの選択治療を受けた。いくつかの実施形態において、事前の選択治療は、化学療法または免疫療法の選択治療であり得る。
【０１６１】
疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、ここで、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、特に、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを施す工程を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗薬、．β２−アゴニスト、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的製剤、免疫療法剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線治療を用いて、投与する工程を含む。
【０１６２】
疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、ここで、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、特に、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを施す工程を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは少なくとも２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約３ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約５ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約６ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約７ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約９ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約１０ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約１１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは約１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは２ヶ月より長く投与される。
【０１６３】
癌は、典型的に、無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すか、あるいは説明すると理解される。癌は、多剤耐性（ＭＤＲ）あるいは薬剤感受性である場合がある。癌の例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。そのような癌のより具体的な例は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝癌、膀胱癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌、および甲状腺癌を含む。
【０１６４】
様々な態様では、癌のさらなる例は、基底細胞癌、胆道癌；骨癌；脳およびＣＮＳ癌；絨毛癌；結合組織癌；食道癌；目癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内腫瘍；喉頭癌；ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；子宮癌；泌尿系の癌、ならびに他の細胞腫および肉腫である。
【０１６５】
さらなる態様では、癌は血液癌である。さらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性の骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫、および髄外骨髄腫から選択される。さらなる態様では、癌は、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０１６６】
さらなる態様では、癌は脳の癌である。さらなる態様では、脳の癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管周皮細胞腫、転移性脳腫瘍から選択される。さらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、および乏突起星細胞腫から選択される。さらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、神経節膠腫、上衣下細胞腫、多形黄色星細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、神経膠腫症、多巣性神経膠腫、多中心性多形神経膠芽腫（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ  ｔｕｍｏｒ）、傍神経節腫、および神経節膠腫から選択される。一態様では、癌は、血液、脳、泌尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される癌であり得る。さらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。さらなる態様では、癌は、乳癌、卵巣、前立腺、頭、首、および腎臓から選択される。さらなる態様では、癌は、血液、脳、泌尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。さらなる態様では、癌は、肺および肝臓の癌から選択される。さらなる態様では、癌は、乳、卵巣、精巣、および前立腺の癌から選択される。さらなる態様では、癌は乳房の癌である。さらなる態様では、癌は卵巣の癌である。さらなる態様では、癌は前立腺の癌である。さらなる態様では、癌は精巣の癌である。
【０１６７】
相乗作用
疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、ここで、上記方法は、２つ以上の治療の組み合わせ、特に、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせを施す工程を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、相乗的な治療結果を生みだすように作用する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩と、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、成分の１つが別の成分の作用を補足または増強する協同作用を結果としてもたらし、同等の量の個々の成分を使用することによって得られ得る効果よりも大きな効果を生み出すか、あるいは、安全量の他の成分を個々に用いて得られることができなかった効果を生み出す。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩と、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩は共に作用して、それらの個々の効果の合計よりも大きな治療効果を生み出す。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩と、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の相互作用は、１つの化合物の添加により、同じ治療効果を達成するために必要とされる他の化合物の量を減らすようなものである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の投与は、より低用量の免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の必要性を結果としてもたらす。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の投与は、より低用量のチロシンキナーゼ阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩の必要性を結果としてもたらす。
【０１７４】
医薬組成物
一態様では、本開示は、本開示の化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、治療上有効な量のアパチニブおよび治療上有効な量の免疫療法剤ならびに薬学的に許容可能な担体であり得る。
【０１７５】
特定の態様において、開示された医薬組成物は、有効成分として開示された化合物（アパチニブならびに免疫療法剤など）（その薬学的に許容可能な塩を含む）、薬学的に許容可能な担体、および随意に他の治療用成分またはアジュバントを含む。所定の場合の最も適切な経路は、特定の宿主、および有効成分が投与されている疾病の性質ならびに重症度に依存するが、本組成物は、経口、直腸、局所的、非経口的（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適しているものを含む。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えられ、薬学の技術分野で知られている方法のいずれかによって調製され得る。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無毒な塩基あるいは酸から調製された塩を指す。特に好ましい塩はメシル酸塩である。そのような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基に由来する塩は、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、ならびに、環状アミンと置換アミン、例えば、自然発生のおよび合成された置換アミンを含む。例えば、塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性塩基は、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【０１７７】
実際問題として、本開示の化合物、あるいは本開示のその薬学的に許容可能な塩は、従来の薬剤配合技術に従って、医薬担体との密な混合物中の有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与のための所望の調製物の形態に応じて、経口あるいは非経口（静脈内を含む）などの種々様々な形態をとることができる。したがって、本開示の医薬組成物は、経口投与に適した個別の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤として提供することができ、それぞれは予め決められた量の有効成分を含有している。さらに、上記組成物は、粉体として、粒状体として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水液体として、水中油型乳剤として、あるいは油中水型乳剤として提供することができる。上述の一般的な投与形態に加えて、本開示の化合物、および／または、その薬学的に許容可能な塩は、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。上記組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製され得る。一般に、そのような方法は、有効成分を１つ以上の必然成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。一般に、上記組成物は、有効成分を、液体担体または細かく分割された固体担体あるいはその両方と一様にかつ密に混合することによって調製される。その後、その生成物は、望ましい体裁へと好都合に成形され得る。
【０１７８】
したがって、この開示の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、アパチニブならびに免疫療法剤、あるいはアパチニブの薬学的に許容可能な塩および／または免疫療法剤を含み得る。本開示の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の他の治療上活性化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含むことができる。
【０１７９】
利用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【０１８０】
経口剤形のための組成物を調製する際に、任意の好都合な医薬媒体を使用してもよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色料などを、懸濁液、エリキシル剤、および溶液などの経口液体製剤を形成するために使用することができ；でんぷん、糖類、結晶セルロース、希釈液、造立剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、粉体、カプセル剤、および錠剤などの経口固形製剤を形成するために使用することができる。それらの投与を容易にするために、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与量単位であり、それにより固体の医薬品担体が使用される。随意に、錠剤は、標準的な水性あるいは非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１８１】
この開示の組成物を含有する錠剤は、随意に１つ以上の副成分あるいはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と随意に混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、適切な機械で圧縮するによって調製され得る。成型された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって作ることができる。
【０１８２】
本開示の医薬組成物は、有効成分として本開示の化合物（あるいは、その薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能な担体、および、随意に１つ以上の追加の治療剤またはアジュバントを含む。所定の場合の最も適切な経路は、特定の宿主、および有効成分が投与されている疾病の性質ならびに重症度に依存するが、本組成物は、経口、直腸、局所的、非経口的（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適している組成物を含む。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えられ、薬学の技術分野で知られている方法のいずれかによって調製され得る。
【０１８３】
非経口投与に適している本開示の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液あるいは懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤が含まれ得る。分散液もまた、油中の、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製され得る。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、防腐剤が含まれてもよい。
【０１８４】
注入用途に適した本開示の医薬組成物は、無菌溶液注射剤または分散体を含む。さらに、上記組成物は、そのような無菌の注射液または分散液の即席の調製のための無菌粉末剤の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射剤型は無菌でなければならず、注射を容易にするために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定していなければならず、それ故、好ましくは、細菌および菌類などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適切な混合物を含有している、溶媒または分散媒であり得る。
【０１８５】
本開示の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション剤、撒布剤、口内洗剤、含嗽剤などの局所使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり売る。これらの製剤は、従来の処理方法を用いて、本開示の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を利用して調製することができる。一例として、クリームあるいは軟膏は、親水性材料と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物と共に混合するによって調製され、所望の濃度を有するクリームまたは軟膏を生成する。
【０１８６】
この開示の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であり得、担体は固体である。混合物が単位投与量の坐薬を形成することが望ましい。適切な担体は、ココアバターおよび当技術分野において一般的に使用される他の材料を含む。軟化あるいは溶解された担体と組成物を最初に混合し、その後、冷却し、型で成形することにより、都合よく坐薬を形成することができる。
【０１８７】
加えて、上記の医薬組成物は、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を含むことがある。さらに、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントが含まれ得る。本開示の化合物を含有する組成物、および／または、その薬学的に許容可能な塩は、粉体または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０１８８】
任意の特定の患者のための特定の投与レベルは、様々な要因に依存することが理解される。そのような要因は、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事を含み；他の要因は、投与の時間と経路、排泄率、複合薬、および治療を受けている特定の疾患のタイプと重症度を含む。
【０１８９】
開示された医薬組成物は、上記の病態の処置に通常適用される他の治療的活性化合物をさらに含む。
【０１９０】
開示された組成物は、開示された化合物から調製可能であることが理解される。開示された使用方法で、開示された組成物を使用することが可能であるも理解される。
【０１９１】
本開示の１つの実施形態では、本開示の併用療法の組成物は、すべての治療的活性薬剤をともに含む単一剤形で投与され得る。
【０１９２】
別の実施形態では、本開示の併用療法は、別個の容器に含有される２つを超える組成物を含み、これらの少なくとも２つの組成物は、同時にあるいは順次に、別々に投与され得る。
【０１９３】
キット
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）リボセラニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）ペンブロリズマブと；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）ニボルマブと；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；を含み、
ここで、上記キットは癌を処置するためのものである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）リボセラニブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；を含み、
ここで、上記キットは癌を処置するためのものである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）ペンブロリズマブと；を含み、
ここで、上記キットは癌を処置するためのものである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）ニボルマブと；を含み、
ここで、上記キットは癌を処置するためのものである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）１日１回の経口投与のためのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）週に１回の静注投与のための免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、疾患を処置するための免疫療法剤の有効性を増強するのに有効な量で存在する、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含むキットが提供される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、疾患を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤の有効性を増強するのに有効な量で存在する、免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含むキットが提供される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、キットが提供され、上記キットは：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｃ）コルチコステロイドと；
ｄ）抗ヒスタミン剤と；
ｅ）Ｈ２受容器アンタゴニストと；を含み、
ここで、上記キットは疾患を処置するためのものである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、パッケージ化された薬物治療が提供され、上記パッケージ化された薬物治療は：
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｂ）免疫療法剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｃ）容器と；
ｄ）哺乳動物の疾患または疾病を処置するための治療補法の使用説明書と、を含む。
【０２０６】
ｉ）１日１回の経口投与のためのリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩と；
ｉｉ）静注投与のためのペンブロリズマブと、を含む、癌を処置するためのキット。
【０２０７】
ｉ）１日１回投の与のためのリボセラニブあるいはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉ）静注投与のためのニボルマブと、を含む、癌を処置するためのキット。
【実施例】
【０２０８】
実施例１
【０２０９】
肺癌同系のマウスモデルにおけるアパチニブメシル酸塩と抗−ｍｕＰＤ−１抗体の組み合わせ処置の相乗的な腫瘍成長阻害。
実験動物
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した４０匹の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを試験に登録した。動物を安定化期間の間、収容した。動物を個々のＨＥＰＡ換気ケージ（Ｉｎｎｏｃａｇｅ（登録商標）ＩＶＣ，  Ｉｎｎｏｖｉｖｅ  ＵＳＡ）に収容した。蛍光照明を１２時間サイクルで提供した。温度および湿度はそれぞれ毎日モニタリングならびに記録され、可能な限り最大限に６８〜７４°Ｆ（２０〜２３°Ｃ）から３０〜７０％の湿度の間で維持した。２９２０Ｘ．１０  １８％の大豆照射げっ歯類飼料（ｓｏｙ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｒｏｄｅｎｔ  ｆｅｅｄ）（Ｈａｒｌａｎ）およびオートクレーブ処理された酸性化水（ｐＨ  ２．５−３）を自由に与えた。
【０２１０】
実験手順
接種については、ＬＬ／２細胞の生存率は９８％であった。ＬＬ／２細胞を含有するＣｒｙｏバイアルを解凍し、マウスへの注射のために調製した。試験日に、３つの細胞をＰＢＳで洗浄し、計数し、および２５０，０００の生存細胞／１００μＬの濃度で冷ＰＢＳにおいて再懸濁した。細胞懸濁液をＰＢＳと混合し、動物施設への輸送中に氷上に置いた。２６  ７／８ｇ（０．５ｍｍＸ２２ｍｍ）の針が取り付けられた、冷却された１ｍＬのルアーロックシリンジにＰＢＳ細胞混合物を引き込むことにより、注射のための細胞を準備した。注射前に動物の毛を剃った。一度に１匹のマウスを固定し、注射部位をアルコール消毒綿で消毒した。１００μＬの細胞懸濁液をひ腹に皮下注射した。
【０２１１】
４０匹のマウスを試験に登録した。１０匹のマウスを４つの異なる試験群：ビヒクル対照、抗−ｍｕＰＤ−１抗体、アパチニブメシル酸塩、およびアパチニブ  ＋抗−ｍｕＰＤ−１の組み合わせにそれぞれ無作為に割り当てた。平均腫瘍体積が７３−８０ｍｍ３である１日目に、無作為化をＳｔｕｄｙ  Ｌｏｇソフトウェアにおいて実施した。０．５％のカルボキシメチルセルロース溶液と混合することにより製剤化された３００ｍｇ／ｋｇのアパチニブメシル酸塩を、毎日（ｑ．ｄ．）および経口的に（ｐ．ｏ．）投与し、１０ｍｇ／ｋｇの抗−ｍｕＰＤ−１抗体（ＲＭＰ１−１４）溶液を、週に２回（ｂ．ｉ．ｗ．）および腹腔内に（ｉ．ｐ）投与した。
【０２１２】
触知できる腫瘍について、あるいは任意の外見および行動の変化について、動物を毎週モニタリングした。腫瘍が触知できたら、カリパスを使用して、それを週に３回測定した。以下の式（最長の直径ｘ最短の直径２）／２を使用して、腫瘍体積を計算した。
【０２１３】
体重を少なくとも週に３回測定した。測定はすべて、処置期間中の測定日の試験物の投与前に実施した。＞１５％の体重減少が観察された場合、体重減少が＜１０％になるまで、動物に投薬休日を与えた。＞２０％の体重減少が観察された場合、ＩＡＣＵＣプロトコル規則に従って人道的な理由で動物を屠殺した。
【０２１４】
試験（２５日目）の終わりに、脾臓と腫瘍を単離した。試験の終わりに先立って、あるいは腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達したために安楽死させることになった動物に投薬し、サンプリングした。
【０２１５】
結果
図１および表３に示されるように、ビヒクルで処置された１８日後のマウスと比べて、抗−ｍｕＰＤ−１抗体の週２回のＩＰ処置と組み合わせたアパチニブメシル酸塩（３００ｍｇ／ｋｇ）の毎日の経口処置を受けた動物において、腫瘍成長阻害における統計的に非常に有意な差（ｐ＜０．０００１）が見られた。一方、１８、２２、２５日目に抗−ｍｕＰＤ−１抗体対ビヒクルで処置された群間の腫瘍成長阻害に有意差はなかった。これらの結果は、ビヒクル群に対するＤｕｎｎｅｔの比較試験を使用した、二元配置分散分析（メインカラム効果）の分析に基づく。図２に示されるように、全投与期間に実験群の有意な体重減少はなかった。
【０２１６】
【表３】
2021502415.tif 000006
【０２１７】
２ビヒクル群に対するＤｕｎｎｅｔの比較試験を用いる二元配置分散（メインカラム効果）分析
【０２１８】
実施例２
リボセラニブ／ニボルマブ併用療法の進行中第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
全体設計：切除不能または転移性の癌を患う患者における進行中のニボルマブ処置に、リボセラニブを追加することの安全性、耐容性、および有効性を評価するための第Ｉ試験。
【０２１９】
目的：主目的は、安全性と耐容性、奏効率による有効性、最良総合効果、奏効までの期間、奏効期間、病勢コントロール率、および病勢コントロール期間を評価することである。副次的目的は、全生存期間、無増悪生存期間、および無再発生存期間によって測定されるような有効性を評価することである。
【０２２０】
患者：第Ｉ相のおよそ９〜１８人の患者。パートＩＩの最大１２人の追加の患者。適格患者は、進行した切除不能または転移性の疾患を患っており、胃腺癌、腎細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌、および乳癌を含む固形腫瘍、あるいは抗−ＶＥＧＦＲ−２標的治療が適用可能な他の固形腫瘍の一次診断が文書化されている。患者は、ニボルマブ処置の少なくとも３回の事前投与を受けており、ニボルマブ治療を継続している。
【０２２１】
投与量決定：リボセラニブ６８５ｍｇは、第２相および第３相の試験における進行性の胃癌を患う患者の単剤として研究され、管理可能な毒性での胃癌に対する有効性を実証し、胃癌のための推奨された投与量として１日１回のリボセラニブ６８５ｍｇを確立した。７００ｍｇのリボセラニブの開始用量を使用した第３相試験が進行中である。４００ｍｇを開始用量として選択した。ニボルマブ（２４０ｍｇ、２週間毎に１回投与）は、様々な量のリボセラニブで補足した一次処置を形成する。リボセラニブとニボルマブの組み合わせた使用は、両方の薬剤の抗腫瘍活性を増強し、無増悪生存期間および全生存期間を向上させる。
【０２２２】
試験持続時間：試験の期間の合計はおよそ１２ヶ月になる：６ヶ月の募集と６ヶ月の処置。
【０２２３】
用量漸増（第Ｉ相）：リボセラニブの漸増する用量（４００ｍｇから開始し、最大７００ｍｇにまで漸増し、２週間毎に静脈内投与される２４０ｍｇのニボルマブと組み合わせて）を用いて、各投与レベルの３人の被験体の順次評価を実施し、表４に記載されるように最大耐量を決定した。
【０２２４】
最初に、３人の被験体が、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価のために２８日の観察期間に開始用量（４００ｍｇ）でリボセラニブの１日量を受ける。ＤＬＴが生じない場合、３人の追加の被験体を次の投与レベルに登録する。１つのＤＬＴ事象が生じる場合、追加の３人の被験体を同じコホートに登録する。さらなるＤＬＴが生じない場合、次の投与コホートを開始する；第２のＤＬＴが生じる場合、その投与は耐えられないと考えられる。
【０２２５】
【表４】
2021502415.tif 000007
【０２２６】
増加（第ＩＩ相）：最大２０人の患者（切除不能および転移性の癌の癌を患う、血管肉腫、平滑筋肉腫、および滑膜肉腫、ならびに胞巣状軟部肉腫を患う被験体を含む）は、２週間毎に１回静脈内投与される２４０ｍｇのニボルマブと組み合わせた、第Ｉ相で決定された最大耐量で処置を始めた。
【０２２７】
試験処置の詳細：リボセラニブは、その遊離塩基のメシル酸塩として投与され、ＰＶＣヒートシールされた箔積層ブリスターパックの１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤として提供される。事前の試験とは、メシル酸塩の重量としてのリボセラニブの投与量を指す。この例で提供されるようなリボセラニブ投与量は、メシル酸塩ではなく、遊離塩基の量として与えられる。遊離塩基の投与量はメシル酸塩の投与量のおよそ８１％である。その製剤は同じである。リボセラニブ用量強度を遊離塩基として言及することは、全活性生成物を言及するための基準と一致する。
【０２２８】
予備結果
古典的３＋３用量漸増を完了し（パート１）、試験は延長期間で現在進行中である（パート２）。我々は安全性と予備的な有効性評価を本明細書に示す。
【０２２９】
方法：現在まで、１０人の被験体がパート１に登録され、３人の被験体がパート２に登録されている、事前の選択療法の中央値は、２つの試験セグメントでそれぞれ３と１であった。主要な包含基準は、患者がニボルマブを少なくとも３回の投与量を受けていなければならず、かつニボルマブ治療を継続していることを指定した。１日１回の４００、６００、および７００ｍｇのリボセラニブの漸増する経口投与量は、最大耐量を決定するために、２週間毎に１回静脈内投与される２４０ｍｇのニボルマブと組み合わせて提唱された。
【０２３０】
結果：３００ｍｇのリボセラニブをパート２のＲＰ２Ｄとして決定した。５／１３の患者がＧ２／３高血圧症を有していた。一般的処置関連のＡＥは、高血圧症、手足症候群、および悪心であり、免疫関連のＡＥは甲状腺機能低下症および下痢であった。注目すべきことに、１０人の評価可能患者では、３人の患者がＰＤを有しており、４人の患者が腫瘍縮小（５〜２９％）を示した。事前のニボルマブ処置中にＰＤを有していた、悪性の紡錘形（Ｓｐｉｎｄｌｅｄ）肉腫／類上皮肉腫を患う患者では、９％の腫瘍減少をこれまでに示した。ニボルマブの２ヶ月後の安定（４％の増大）を有する胃癌を患う患者では、リボセラニブの導入の２ヶ月後に２９％の減少を示した。２人の患者が８ヶ月間を超えて安定を有していた。結論：予備結果は、許容可能な安全性プロファイルを有する、切除不能／転移性の固形腫瘍における２４０ｍｇのニボルマブと組み合わせた３００ｍｇの開始用量の潜在的臨床の利点を示す。パート２の進行中および将来の患者の有効性がさらに評価される。
【０２３１】
実施例３
リボセラニブ／ペンブロリズマブの併用療法の進行中の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
全体設計：第２以降のライン設定においてペンブロリズマブへの感度を改善するための、第Ｉ／ＩＩ相の非無作為化された非盲検の試験および進行性の悪性病変を有する患者に投与されたリボセラニブの有効性。
【０２３２】
目的：一般的な目的は、選択した進行性の悪性病変を有する被験体において、ペンブロリズマブと組み合わせたリボセラニブの臨床活動を評価することである。第Ｉ相の目的は、推奨される第ＩＩ相の投与量を決定し、ペンブロリズマブとリボセラニブの組み合わせの毒性プロファイルを確立することである。第ＩＩ相の目的は、
・奏効率；
・臨床的有用率による奏効率；
・無増悪生存期間；
・全生存期間；
・有害事象および重篤な有害事象
の観点から、組み合わせの有効性を決定することである。
【０２３３】
患者：尿路上皮癌、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍あるいはｄＭＭＲ固形腫瘍、または胃腺癌あるいは胃食道接合部腺癌の進行性の悪性病変を有する最大１１９人の患者を試験に登録した。第１相：４〜３０人の患者が関与する最大５つの漸増投与量レベル（および１の漸減レベル）を用いる３＋３の用量漸増設計の場合。第２相：最大８９人の患者が３つのコホートで募集された（尿路上皮性コホートで２５人、ＭＳＩ−Ｈコホートで３８人、および胃＆ＧＥＪコホートで２６人）。適格患者は、標準治療であるペンブロリズマブ処置に適している以下の進行性の固体悪性病変の１つを有する：
・局所進行性あるいは転移性の尿路上皮癌（第１ラインのプラチナ製剤ベースの化学療法を受けた第２ライン以降の設定のみ）；
・切除不能あるいは転移性のマイクロサテライト不安定性−フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンを用いる処置後に進行した大腸癌を含む、事前の処置中または処置後に進行し、ならびに、満足な代替的処置オプションがない、高度なあるいはミスマッチ修復機構欠損固形腫瘍；
・フルオロピリミジン含有化学療法およびプラチナ含有化学療法、ならびに適切な場合はＨＥＲ２／ｎｅｕ標的治療を含む２回以上の全身療法以降に進行した再発性の局所進行性あるいは転移性の胃腺癌または胃食道接合部腺癌。
【０２３４】
投与量決定：リボセラニブ６８５ｍｇは、第２相および第３相の試験における進行性の胃癌を患う患者の単剤として研究され、管理可能な毒性での胃癌に対する有効性を実証し、胃癌のための推奨された投与量として１日１回のリボセラニブ６８５ｍｇを確立した。７００ｍｇのリボセラニブの開始用量を使用した第３相試験が進行中である。しかし、これがこの組み合わせのファースト・イン・ヒューマン評価であり、かつ膀胱癌を患う患者はまだリボセラニブにさらされていないことを考慮すると、３００ｍｇのリボセラニブの開始１日投与量は、有効性を維持しながら患者の安全性を確保するのに適切であるとみなされた。したがって、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ、３週間毎に１回投与される）は、様々な量のリボセラニブで補足された一次処理を形成する。リボセラニブとペンブロリズマブの組み合わせた使用は、両方の薬剤の抗腫瘍活性を増強し、無増悪生存期間および全生存期間を向上させる。
【０２３５】
試験持続時間：試験の全期間は最大６年になる。自然増加の推定された期間は、第１相で６ヶ月および第２相で２８ヵ月である。この研究は、第１相および第２相の第１のパートの登録に１年、第２相の第２のパートの登録に２年、および積極的処置に最大もう３年間を計画する。
【０２３６】
用量漸増（第Ｉ相）：第Ｉ相では、静脈内に３週間毎に投与されるペンブロリズマブ（２００ｍｇ）の固定投与量と、経口投与されるリボセラニブの最大５つの増加する投与量レベルを組み合わせることの安全性を評価し（表５を参照）、推奨される第ＩＩ相の投与量を決定する。開始用量は毎日の３００ｍｇの経口のリボセラニブであり、それは、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、および７００ｍｇまで漸増するか、あるいは２００ｍｇまで漸減する。標準的な３＋３用量漸増設計を使用し、各投与量レベル（投与量レベル１で開始）で最低３人（および最大６人）の評価可能な被験体を募集した。
【０２３７】
【表５】
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【０２３８】
最大耐量が確立されるまで、試験は３＋３の用量漸増スキームに従った；用量漸増、用量漸減、あるいは投与量レベルの増加は、各用量レベルのＤＬＴの発生に基づいて進む。
【０２３９】
次のコホートのための次の投与量レベルを決定する前に、その投与量レベルでサイクル１を完了する少なくとも３人の患者のコホートの評価が必要である。ＤＬＴが３人の患者のうちの１人に観察される場合、同じ投与量で３人の追加の患者が登録される。ＤＬＴが６人の患者のうちの１人に観察される場合、追加の患者は必要とされず、次の投与量レベルが開始される。ＤＬＴが≧２人の患者に観察される場合、前の投与量レベルはＭＴＤである。
【０２４０】
推奨される第ＩＩ相の投与量は、３＋３のアルゴリズムから決定されるか、あるいは、１の用量制限毒性が観察されるか、または用量制限毒性が観察されない状況で、最大投与量で６人の患者が処置される場合に決定される。第ＩＩ相では、ペンブロリズマブと組み合わせたリボセラニブの推奨された第ＩＩ相の投与量の有効性を評価し、３つの疾患特異的コホートにおけるさらなる安全性と耐容性データを提供する。
【０２４１】
試験処置の詳細：リボセラニブは、その遊離塩基のメシル酸塩として投与される。この例は、リボセラニブメシル酸塩の量ではなく、リボセラニブ遊離塩基の量として、リボセラニブ用量強度を指す。遊離塩基の投与量は、同一の製剤でメシル酸塩の投与量のおよそ８１％である。リボセラニブ用量強度を遊離塩基として言及することは、全活性生成物を参照するための基準と一致する。リボセラニブは、２００ｍｇおよび１００ｍｇの強度（２４８ｍｇおよび１２４ｍｇのリボセラニブメシル酸塩）のフィルムコーティングされた経口錠剤として提供される。製品の製造に使用される成分を下記の表６に列挙する。錠剤はＰＶＤＣヒートシールされた箔積層ブリスターパックでパッケージ化される。
【０２４２】
【表６】
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【０２４３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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