(57)【要約】  本発明は医薬品製剤の分野に属し、医薬組成物、その製造方法及び使用を開示する。本発明によれば、ＥＧＦＲ阻害剤（Ｃ−００５）を含有する医薬組成物及びそれから製造される薬物錠剤はがんの治療、好ましくは肺がんの治療、特に非小細胞肺がんの治療に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬物質３〜７０部、
（ｂ）１種又は複数種の医薬希釈剤５〜９５部、
（ｃ）１種又は複数種の医薬崩壊剤０〜５０部、
（ｄ）１種又は複数種の医薬可溶化剤０〜５部、及び
（ｅ）１種又は複数種の医薬潤滑剤０〜５部を含有する医薬組成物であって、
前記の部が重量部で、且つ（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）の合計が１００であり、
前記医薬物質がＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項２】
医薬物質（ａ）を５〜６０部含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬物質がＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドのクエン酸塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１種又は複数種の医薬希釈剤（ｂ）を１０〜８５部含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬希釈剤が、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、アセチルセルロース（醋酸セルロースとも言われ）、エチルセルロース、エリスリトール、フルクトース、イヌリン、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトールのいずれか１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬希釈剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分が微結晶セルロースであり、前記医薬希釈剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つが微結晶セルロースであり、且つ微結晶セルロースが前記医薬希釈剤（ｂ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１種又は複数種の医薬崩壊剤（ｃ）を０．５〜４５部含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記崩壊剤が、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、キトサン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＮａ）、ポビドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン（クロスポリビニルピロリドンとも言われ、ＰＶＰＰ）、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、コロイダルシリカ（微粉シリカゲルとも言われ、ＳｉＯ２）、デンプンのいずれか１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がクロスポビドンであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがクロスポビドンであり、且つクロスポビドンが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つが低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、且つ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がカルボキシメチルスターチナトリウムであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがカルボキシメチルスターチナトリウムであり、且つカルボキシメチルスターチナトリウムが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がコロイダルシリカであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがコロイダルシリカであり、且つコロイダルシリカが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１種又は複数種の医薬可溶化剤（ｄ）を０〜３部含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記可溶化剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、レシチン、オレイルアルコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ソルビタントリステアレート（ＳＴ）、トリオレイン酸グリセリルのいずれか１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬可溶化剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記医薬可溶化剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがラウリル硫酸ナトリウムであり、且つラウリル硫酸ナトリウムが前記医薬可溶化剤（ｄ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１種又は複数種の医薬潤滑剤（ｅ）を０〜４部含有することを特徴とする、請求項１に記載医薬組成物。
【請求項１７】
前記潤滑剤がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクのいずれか１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の、がん治療剤としての使用。
【請求項１９】
コアを含む薬物錠剤であって、前記コアが請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有し、好ましくは、前記コアがコーティングを含有する、薬物錠剤。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物又は請求項１９に記載の薬物錠剤をがん患者に投与するステップを含む、がんを治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品製剤分野に属し、医薬組成物、当該医薬組成物の製造方法、及び当該医薬組成物の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）は小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、ＳＣＬＣ）以外のすべての肺上皮がんを指し、肺がんの８０％を占めている。アメリカがん協会（ＡＣＳ）の統計データによると、アメリカでは、毎年約２０万のＮＳＣＬＣ患者が増え続けているという。そのうち、確定診断時、６５％以上がステージIII、IVに至っている。一部の進行期ＮＳＣＬＣは、誘導療法を経て外科的に切除可能以外、その他のほとんどは放射線療法又は化学療法を用いる必要がある。しかし、特に留意すべきことは、化学療法では、薬物の全身への毒性副作用が大きく、患者に大きな痛みをもたらすことである。したがって、高効率かつ低毒性な標的治療薬を手に入れることは、抗腫瘍薬の必然的な発展方向になっている。
【０００３】
上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）はＥｒｂＢ受容体ファミリーの一員であり、当該ファミリーは抗がん薬物開発で大きな注目を集めている標的となっている。臨床データによると、ＥＧＦＲの一部の突然変異形態は最終的に、ゲフィチニブ及びエルロチニブ等薬物による治療に対して薬剤耐性を示す。このような突然変異の、ＥＧＦＲを標的とする療法に対する耐性における重要性に鑑みれば、突然変異型ＥＧＦＲを阻害できる薬物はがんの治療において有用であると考えられる。また、突然変異型ＥＧＦＲに対して比較的高い阻害効果を示すが、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲへの阻害効果が顕著でない化合物はがん（特にＮＳＣＬＣ）の治療剤に一層適するものであり、ニーズが依然として高い状況にある。アストラゼネカ社より開発され、販売されているＡＺＤ９２９１は、最初の第３世代の経口投与で不可逆的選択性ＥＧＦＲ突然変異阻害剤であり、活性化型及び耐性突然変異型ＥＧＦＲへの阻害に有用である。第３世代ＥＧＦＲ阻害剤はユニークな治療効果を有し、且つ現在販売されている製品は非常に少ないため、新薬の競争が極めて激しい。
【０００４】
ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８８６４３には、同様に比較的高いＥＧＦＲ阻害活性を示しながら、ＷＴ  ＥＧＦＲに対して比較的低い阻害活性を示す一連の２−アリールアミノピリジン、ピリミジン又はトリアジン誘導体が開示されている。当該特許出願の明細書には、「Ｃ−００５」と呼ばれ、化学名が「Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド」である式Ｉで表される化合物が記載されている。Ｃ−００５は上記一連の２−アリールアミノピリジン、ピリミジン又はトリアジン誘導体の１つであり、活性化型及び耐性突然変異型ＥＧＦＲを阻害できると共に、ＷＴ  ＥＧＦＲに対して比較的低い阻害活性を示す。また、ＰＣＴ／ＣＮ  ２０１８／０７００１１には、Ｃ−００５の複数種の塩及び結晶形の製造及び特徴付けが開示されている。上記の技術情報に基づいてＣ−００５以降の製剤を研究開発することは、重要な臨床的意義があり、将来広く利用されることに繋がると考えられる。
【０００５】
【化１】
2021516694.tif 000002
【発明の概要】
【０００６】
周知のように、経口投与薬物は投与後に消化管（胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸を含む）に沿って数多くの異なる部位で吸収される。胃（ｐＨ１〜３．５）から小腸（ｐＨ４〜８）のｐＨ値の顕著な変化に伴い、上記の吸収部位でのｐＨ値も異なる。Ｃ−００５の物理化学的特性からすれば、顕著なｐＨ依存性溶解度及び透過性を有する。例えば、水溶液（ｐＨ７）に比べ、模擬人工胃液（ｐＨ１．２）では、遊離型Ｃ−００５は約４０倍高い溶解度を有し、Ｃ−００５メタンスルホン酸塩はさらに２００倍よりも高い溶解度を有する。このような場合、薬物の溶解度はｐＨに応じて変化し、且つ酸性条件下で最も高くなるが、アルカリ性条件下で最も低くなるため、消化管を通すときに、薬物が溶液から沈殿する可能性がある。薬物が溶液中でしか吸収されないため、このような沈殿の存在によって、当該薬物の吸収度合い及び／又は速度が変わる可能性がある。このように、薬物が患者の体循環に到達する量は、投与された患者に１つの投与量と次の投与量の間で顕著に変化する可能性もある。さらに、薬物が患者の体循環に到達する量は、患者と患者の間で顕著に変化する可能性もある。原則上、生体内で投与をモニタニング又は制御することでこのばらつきを調整できるが、これが原因で薬物の有効性が低減し、又は安全面のリスクが高まり、さらに経済的負担が重くなり、患者の臨床体験も悪くなる。
【０００７】
Ｃ−００５クエン酸塩は、腸内のｐＨ条件下での溶解度が遊離塩基の形態に比べて顕著に高いものである。形成されたら、Ｃ−００５クエン酸塩の溶液は少なくとも２４時間が経っても沈殿せず、安定しているようである。このため、Ｃ−００５クエン酸塩と微結晶セルロースから形成された簡単な「ブレンド・イン・カプセル」は、上記すべての問題を避けるように、生理学的ｐＨ範囲内での素早く完全な溶解を含む有利な特性を有することが想定される。しかし、残念ながら、「ブレンド・イン・カプセル」は、カプセルシェルの破壊に関連すると想定される場合、長い時間制限があり、その結果、ｐＨ６．８下で３０分間後に３７％の放出のみとなり、６０分間後には７５％の放出、１２０分間後になってから８５％程度の放出となる。したがって、患者間の吸収変動性及び／又は投薬量間の吸収変動性という上記問題のリスク及び／又は重篤度を低減／回避すべきである、薬物の患者への投与の改善方法を提供することには依然として問題がある。
【０００８】
本発明は、上記問題の１つ又は複数への解決案を提供し、且つ当該医薬物質を含有する新規医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物形態として、生理的に適切な条件下での改善された溶出特性、および/または、生理的に適切な時間規模での作用剤の高い総放出を示す錠剤が挙げられる。当該医薬物質のより高い初期溶解速度及び／又はより高い総放出を達成することは、例えばＣ−００５が示したｐＨ依存性溶解度を有する薬物の吸収量の変動性及び患者間の変動性のリスクを低減すると考えられる。また、複数種のレシピをスクリーニングした結果、ｐＨ６．８、ｐＨ４．５、水及びｐＨ１．２といった４種の溶出媒体のうち、ｐＨ６．８条件下での溶出効果が最悪のため、通常最も厳しいｐＨ６．８及び中程度のｐＨ４．５という２種の媒体を溶出効果の考察用媒体として選択する。通常、溶出時間が短いほど良く、溶出プラトーが高いほど良く、少なくとも「ブレンド・イン・カプセル」より優れた効果を有することを満たす必要がある。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、ｐＨ６．８の溶液中で１５、３０、６０分間後に顕著に改善された薬物溶解レベルを示す。中国薬局方２０１５通則０９３１の第２法のパドル法の一般的な手順に従って、ｐＨ６．８で３つの溶出値の平均値を求め、データを下表に示す。
【表１】
2021516694.tif 000003
【００１０】
上表から分かるように、１５分間以内では、実例１Ａ、１Ｂ、２、３Ａ及び３Ｃを除き、他の実例は溶出率がすべて８０％の溶出値に近く、又はそれに達し、３０分間以内では、実例２も溶出率が８０％の溶出値に近く、又はそれに達し、６０分間内では、１Ａ及び１Ｂも溶出率が８０％の溶出値に近く、又はそれに達した。また、上記実例のほとんどは「ブレンド・イン・カプセル」よりも優れた溶出効果を奏した。
【００１１】
第一の側面では、本発明は、
（ａ）医薬物質３〜７０部（原薬とも言われ、英略語：ＡＰＩ、Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、
（ｂ）１種又は複数種の医薬希釈剤５〜９５部、
（ｃ）１種又は複数種の医薬崩壊剤０〜５０部、
（ｄ）１種又は複数種の医薬可溶化剤０〜５部、及び
（ｅ）１種又は複数種の医薬潤滑剤０〜５部を含有する医薬組成物であって、
前記の部が重量部で、且つ（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）の合計が１００であり、
前記医薬物質がＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩である、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明において、「ｗｔ％」とは、「重量百分率」であり、且つ所属する技術分野における通常の意味を有する。したがって、「ｗｔ％」とは、成分Ｘの、それを含む成分Ｙにおける割合を意味し、それぞれ成分Ｘ及び成分Ｙの重量に基づいて算出される（例えば、存在する体積又はモル数等ほかの物理的パラメータとは異なる。）。例えば、２０ｇの成分Ｙに２ｇの成分Ｘが含まれる場合、成分Ｘが成分Ｙの１０ｗｔ％である。
【００１３】
本発明において、「前記の部が重量部で」とは、「部」で医薬組成物における各成分の使用量を表記することを意味する。このような文言は、相対重量に基づいてこれらの成分の割合を定義するものと（例えば、存在する体積又はモル数等ほかの物理的パラメータとは異なる。）理解されるべきである。例えば、１つの混合物に１ｇの成分Ｘ及び４ｇの成分Ｚが含まれる場合、成分Ｘ及び成分Ｚの合計を１００部と定義すると、当該混合物は成分Ｘ２０部及び成分Ｚ８０部を含むと言える。
【００１４】
医薬物質
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬物質はＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの薬学的に許容される塩であり、前記薬学的に許容される塩は酸付加塩であり、前記酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択されるいずれか１種又は複数種であり、好ましくは塩酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択されるいずれか１種又は複数種である。
【００１５】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬物質は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７００１１に開示されているＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドのクエン酸塩であり、結晶形Ｅを有し、そのＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）パターンにおいて、５．４°±０．２°、１２．０°±０．２°、２１．２°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに特徴ピークを有し、好ましくは１０．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つにも特徴ピークを有し、より好ましくは９．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２０．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つにも特徴ピーク有する。
【００１６】
さらに、前記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬物質（ａ）を含む。
重量部で３〜７０部；
重量部で４〜７０部；
重量部で４〜６５部；
重量部で５〜６０部；
重量部で６〜６０部；
重量部で７〜５０部；
重量部で８〜４５部；
重量部で９〜４５部；
重量部で１０〜４５部。
【００１７】
医薬希釈剤
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬希釈剤は、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、アセチルセルロース（醋酸セルロースとも言われる）、エチルセルロース、エリスリトール、フルクトース、イヌリン、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトールのいずれか１種又は複数種を含み、好ましくは微結晶セルロース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロースのいずれか１種又は複数種を含み、より好ましくは微結晶セルロース、マンニトール、ラクトースのいずれか１種又は複数種を含む。
【００１８】
さらに、前記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬希釈剤（ｂ）を含む。
重量部で５〜９５部；
重量部で１０〜９０部；
重量部で１０〜８５部；
重量部で１５〜８０部；
重量部で１５〜７０部；
重量部で２０〜７０部；
重量部で３０〜７０部；
重量部で４０〜７０部。
【００１９】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬希釈剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分が微結晶セルロースであり、前記医薬希釈剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つが微結晶セルロースであり、残りの成分がイソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロースのいずれか１種又は複数種を含み、且つ微結晶セルロースが前記医薬希釈剤（ｂ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００２０】
薬物崩壊剤
さらに、上記の医薬組成物では、前記崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、キトサン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＮａ）、ポビドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン（クロスポリビニルピロリドンとも言われ、ＰＶＰＰ）、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、コロイダルシリカ（微粉シリカゲルとも言われ、ＳｉＯ２）、デンプンのいずれか１種又は複数種を含み、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含む。
【００２１】
さらに、前記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬崩壊剤（ｃ）量を含む。
重量部で０〜５０部；
重量部で０．５〜４５部；
重量部で０．５〜４０部；
重量部で０．５〜３０部；
重量部で０．５〜２０部；
重量部で０．５〜１５部；
重量部で１〜１５部；
重量部で２〜１５部。
【００２２】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がクロスポビドンであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがクロスポビドンであり、残りの成分が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つクロスポビドンが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００２３】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つが低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、残りの成分がクロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００２４】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がカルボキシメチルスターチナトリウムであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがカルボキシメチルスターチナトリウムであり、残りの成分がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つカルボキシメチルスターチナトリウムが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００２５】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬崩壊剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がコロイダルシリカであり、前記医薬崩壊剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがコロイダルシリカであり、残りの成分がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのいずれか１種又は複数種を含み、且つコロイダルシリカが前記医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００２６】
薬物可溶化剤
さらに、上記の医薬組成物では、前記可溶化剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、レシチン、オレイルアルコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ソルビタントリステアレート（ＳＴ）、トリオレイン酸グリセリルのいずれか１種又は複数種を含み、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ソルビタントリステアレートのいずれか１種又は複数種を含み、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００２７】
さらに、前記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬可溶化剤（ｄ）を含む。
重量部で０〜５部；
重量部で０〜３部；
重量部で０〜２部；
重量部で０〜１部；
重量部で０〜０．５部。
【００２８】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬可溶化剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記医薬可溶化剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがラウリル硫酸ナトリウムであり、残りの成分が塩化セチルピリジニウム、ソルビタントリステアレートのいずれか１種又は複数種を含み、且つラウリル硫酸ナトリウムが前記医薬可溶化剤（ｄ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００２９】
薬物潤滑剤
さらに、上記の医薬組成物では、前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクのいずれか１種又は複数種を含み、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウムのいずれか１種又は複数種を含み、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムのいずれか１種又は複数種を含む。
【００３０】
さらに、前記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬潤滑剤（ｅ）を含む。
重量部で０〜５部；
重量部で０〜４部；
重量部で０．５〜４部；
重量部で０．８〜３部；
重量部で１〜２部。
【００３１】
さらに、上記の医薬組成物では、前記医薬潤滑剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記医薬潤滑剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがフマル酸ステアリルナトリウムであり、残りの成分がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸のいずれか１種又は複数種を含み、且つフマル酸ステアリルナトリウムが前記医薬潤滑剤（ｅ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００３２】
さらに、上記の医薬組成物では、当前記医薬潤滑剤が１種の成分のみからなる場合、前記１種の成分がステアリン酸マグネシウムであり、前記医薬潤滑剤が複数種の成分からなる場合、前記複数種の成分の１つがステアリン酸マグネシウムであり、残りの成分がフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸のいずれか１種又は複数種を含み、且つステアリン酸マグネシウムが前記医薬潤滑剤（ｅ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、より好ましくは２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００３３】
第二の側面では、本発明は、医薬物質、希釈剤、崩壊剤、可溶化剤、潤滑剤を混合するステップを含む上記医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３４】
第三の側面では、本発明は、上記医薬組成物の、がん治療剤としての使用を提供する。
【００３５】
さらに、上記の使用では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００３６】
第四の側面では、本発明は、がん治療剤として用いられる上記医薬組成物を提供する。
【００３７】
さらに、上記の医薬組成物では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００３８】
第五の側面では、本発明は、上記医薬組成物の、がんを治療するための医薬製剤を製造するための使用を提供する。
【００３９】
さらに、上記の使用では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００４０】
第六の側面では、本発明は、コアを含む薬物錠剤であって、前記コアが上記医薬組成物を含有し、好ましくは、前記コアがコーティングを含有する薬物錠剤を提供する。
【００４１】
第七の側面では、本発明は、前記医薬組成物に含まれる各成分を混合し、乾式造粒、整粒、打錠及びコーティングを経た後に、薬物錠剤を得るステップを含む上記薬物錠剤の製造方法を提供する。
【００４２】
第八の側面では、本発明は、上記薬物錠剤の、がん治療剤としての使用を提供する。
【００４３】
さらに、上記の使用では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００４４】
第九の側面では、本発明は、がん治療剤として用いられる上記薬物錠剤を提供する。
【００４５】
さらに、上記の医薬品製剤では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００４６】
第十の側面では、本発明は、治療有効量の上記医薬組成物又は上記薬物錠剤をがん患者に投与するステップを含む、がんを治療するための方法を提供する。
【００４７】
さらに、上記の方法では、前記がんが肺がんであり、好ましくは非小細胞肺がんであり、より好ましくは進行非小細胞肺がんである。
【００４８】
さらに、上記の方法では、前記投与は経口投与である。
【００４９】
さらに、上記の方法では、前記患者は哺乳類患者であり、好ましくは霊長目哺乳類患者であり、より好ましくはヒト患者である。
【００５０】
本発明の医薬組成物及びそれから製造される薬物錠剤は、突然変異型ＥＧＦＲを効果的に阻害できながら、野生型ＥＧＦＲに対して比較的低い阻害活性を示し、より高い選択性を有し、医薬品投与の安全性を高めた。本発明の薬物錠剤は望ましい崩壊時間（ほとんどは１０分間以内に崩壊でき、一部が１〜３分間で崩壊することさえある。）及び溶出状況（ほとんどは溶出百分率が８０％程度、一部が９０％に達することもあり、且つほとんどは溶出プラトーが約１５〜２０分間で現れ、一部が約１０分間で現れることもある。）を有し、がん（好ましくは肺がん、特に非小細胞肺がん）を治療するための薬物として開発されることに適し、重要な社会的及び経済的価値を持つ。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は本発明の医薬組成物又は薬物錠剤におけるＣ−００５クエン酸塩結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は素錠１Ａの４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図３】図３は素錠１Ｂの４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図４】図４は素錠１Ｃの４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図５】図５は素錠２の４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図６】図６は素錠３Ａ〜３ＣのｐＨ４．５の溶出媒体における溶出曲線である。
【図７】図７は素錠３Ａ〜３ＣのｐＨ６．８の溶出媒体における溶出曲線である。
【図８】図８は素錠４の４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図９】図９は素錠５Ａ〜５ＣのｐＨ４．５の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１０】図１０は素錠５Ａ〜５ＣのｐＨ６．８の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１１】図１１は素錠６Ａ〜６Ｃ及び５ＣのｐＨ４．５の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１２】図１２は素錠６Ａ〜６Ｃ及び５ＣのｐＨ６．８の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１３】図１３は素錠７の４種の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１４】図１４はコーティング錠８Ａ〜８ＣのｐＨ４．５の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１５】図１５はコーティング錠８Ａ〜８ＣのｐＨ６．８の溶出媒体における溶出曲線である。
【図１６】図１６はブレンド・イン・カプセルのｐＨ４．５及びｐＨ６．８の溶出媒体における溶出曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
第一の側面では、本発明は、
（ａ）医薬物質３〜７０部、
（ｂ）１種又は複数種の医薬希釈剤５〜９５部、
（ｃ）１種又は複数種の医薬崩壊剤０〜５０部、
（ｄ）１種又は複数種の医薬可溶化剤０〜５部、及び
（ｅ）１種又は複数種の医薬潤滑剤０〜５部を含有する医薬組成物であって、
前記の部が重量部で、且つ（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）の合計が１００であり、
前記医薬物質がＮ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩である、医薬組成物を提供する。
【００５３】
医薬物質
本明細書では、「医薬物質」とは、前記の式Ｉで表されるＣ−００５又はその薬学的に許容される塩であり、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して阻害活性を生じることができ、ＥＧＦＲ阻害剤に属する。
【００５４】
薬学的に許容される塩
本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、薬物有効成分と酸を反応させて形成した非毒性酸付加塩を指す。当該酸付加塩を形成する酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）のみならず、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）も含む。
【００５５】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬物質はＣ−００５の塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩から選択されるいずれか１種又は複数種である。
【００５６】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬物質はＣ−００５のクエン酸塩である。当該クエン酸塩は非晶質形態又は結晶質形態で存在することができる。
【００５７】
結晶質形態で存在するＣ−００５のクエン酸塩は、結晶形Ｅを有し、当該結晶形ＥのＸＲＰＤパターンにおいて、５．４°±０．２°、１２．０°±０．２°、２１．２°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに特徴ピークを有し、好ましくは１０．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つにも特徴ピークを有し、より好ましくは９．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２０．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つにも特徴ピーク有する。
【００５８】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬物質（ａ）を含んでもよい。
重量部で３〜７０部；
重量部で４〜７０部；
重量部で４〜６５部；
重量部で５〜６０部；
重量部で６〜６０部；
重量部で７〜５０部；
重量部で８〜４５部；
重量部で９〜４５部；
重量部で１０〜４５部。
【００５９】
医薬希釈剤
本明細書では、「医薬希釈剤」（又は「医薬充填剤」）とは、打錠を容易にするために、錠剤の重量又は体積を充填する医薬補助剤を指す。慣用の医薬希釈剤は、デンプン系、糖及び糖アルコール系、セルロース系、無機塩系等を含む。
【００６０】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬希釈剤は、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、アセチルセルロース、エチルセルロース、エリスリトール、フルクトース、イヌリン、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトールのいずれか１種又は複数種を含む。
【００６１】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬希釈剤は１種の成分のみからなり、即ち微結晶セルロースである。
【００６２】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬希釈剤は複数種の成分からなり、その１つは微結晶セルロースであり、残りの成分はイソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ポリデキストロースのいずれか１種又は複数種を含み、且つ微結晶セルロースが医薬希釈剤（ｂ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００６３】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００６４】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００６５】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬希釈剤（ｂ）を含んでもよい。
重量部で５〜９５部；
重量部で１０〜９０部；
重量部で１０〜８５部；
重量部で１５〜８０部；
重量部で１５〜７０部；
重量部で２０〜７０部；
重量部で３０〜７０部；
重量部で４０〜７０部。
【００６６】
医薬崩壊剤
本明細書では、「医薬崩壊剤」とは、錠剤を消化管で速やかに分解して微粒子となり、薬物有効成分を胃腸液で速やかに溶解して被験者に吸収させる医薬補助剤である。慣用の医薬崩壊剤は、デンプン又はその塩系、セルロース又はその塩系、アルギン酸又はその塩系、ポビドン系等を含む。
【００６７】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、キトサン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、コロイダルシリカ、デンプンのいずれか１種又は複数種を含む。
【００６８】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は１種の成分のみからなり、即ちクロスポビドンである。
【００６９】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は複数種の成分からなり、その１つはクロスポビドンであり、残りの成分は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つクロスポビドンが医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７０】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７１】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７２】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は１種の成分のみからなり、即ち低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００７３】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は複数種の成分からなり、その１つは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、残りの成分はクロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７４】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７５】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００７６】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は１種の成分のみからなり、即ちカルボキシメチルスターチナトリウムである。
【００７７】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は複数種の成分からなり、その１つはカルボキシメチルスターチナトリウムであり、残りの成分はクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカのいずれか１種又は複数種を含み、且つカルボキシメチルスターチナトリウムが医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００７８】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００７９】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００８０】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は１種の成分のみからなり、即ちコロイダルシリカである。
【００８１】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬崩壊剤は複数種の成分からなり、その１つはコロイダルシリカであり、残りの成分はクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのいずれか１種又は複数種を含み、且つカルボキシメチルスターチナトリウムが医薬崩壊剤（ｃ）の１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００８２】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００８３】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％である。
【００８４】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬崩壊剤（ｃ）を含んでもよい。
重量部で０〜５０部；
重量部で０．５〜４５部；
重量部で０．５〜４０部；
重量部で０．５〜３０部；
重量部で０．５〜２０部；
重量部で０．５〜１５部；
重量部で１〜１５部；
重量部で２〜１５部。
【００８５】
医薬可溶化剤
本明細書では、「医薬可溶化剤」という技術用語は、難溶性薬物有効成分の溶液（生理的条件、通常は胃腸液）での溶解度を高めることで、澄んだ溶液を最大限に形成するための医薬補助剤である。慣用の医薬可溶化剤は、アルキル硫酸又はその塩系、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム系、ハロゲン化アルキルピリジニウム系、シクロデキストリン系、ポリエチレングリコールモノエーテル系、高級脂肪アルコール系、糖アルコール又はその脂肪酸エステル系、グリセリン又はその脂肪酸エステル系等を含む。
【００８６】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬可溶化剤は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、レシチン、オレイルアルコール、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタントリステアレート、トリオレイン酸グリセリルのいずれか１種又は複数種を含む。
【００８７】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬可溶化剤は１種の成分のみからなり、即ちラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８８】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬可溶化剤は複数種の成分からなり、その１つはラウリル硫酸ナトリウムであり、残りの成分は塩化セチルピリジニウム、ソルビタントリステアレートのいずれか１種又は複数種を含み、且つラウリル硫酸ナトリウムが医薬可溶化剤（ｄ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００８９】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９０】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９１】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬可溶化剤（ｄ）を含んでもよい。
重量部で０〜５部；
重量部で０〜３部；
重量部で０〜２部；
重量部で０〜１部；
重量部で０〜０．５部。
【００９２】
医薬潤滑剤
本明細書では、「医薬潤滑剤」は狭義上の潤滑剤であり、錠剤（又は顆粒）と打錠機のダイ壁及び／又はパンチとの間の摩擦力を低減することで、打錠の困難さを解消し、且つ錠剤の密度を均一に、表面を平滑にするための医薬補助剤である。慣用の医薬潤滑剤は、高級脂肪酸系、高級脂肪酸塩系、高級脂肪酸グリセリド系、多塩基酸のモノ脂肪アルコールエステル又はその塩系、タルク等を含む。
【００９３】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクのいずれか１種又は複数種を含む。
【００９４】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬潤滑剤は１種の成分のみからなり、即ちフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００９５】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬潤滑剤は複数種の成分からなり、その１つはフマル酸ステアリルナトリウムであり、残りの成分はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸のいずれか１種又は複数種を含み、且つフマル酸ステアリルナトリウムが医薬潤滑剤（ｅ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９６】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９７】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【００９８】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬潤滑剤は１種の成分のみからなり、即ちステアリン酸マグネシウムである。
【００９９】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物における医薬潤滑剤は複数種の成分からなり、その１つはステアリン酸マグネシウムであり、残りの成分はフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸のいずれか１種又は複数種を含み、且つステアリン酸マグネシウムが医薬潤滑剤（ｅ）の１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【０１００】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は１５ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【０１０１】
本発明の一つの実施形態においては、上記の範囲は２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％である。
【０１０２】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は、下記例示されている範囲のいずれかの量の医薬潤滑剤（ｅ）を含んでもよい。
重量部で０〜５部；
重量部で０〜４部；
重量部で０．５〜４部；
重量部で０．８〜３部；
重量部で１〜２部。
【０１０３】
第二の側面では、本発明は、医薬物質、希釈剤、崩壊剤、可溶化剤、潤滑剤を混合するステップを含む上記医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１０４】
第三の側面では、本発明は、上記医薬組成物の、がん治療剤としての使用を提供する。
【０１０５】
がん及びがん治療剤
本明細書では、「がん」とは、脳腫瘍、鼻咽頭がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、骨腫瘍、血液がん（白血病、リンパ腫、骨髓がん）等を含むすべての悪性腫瘍を指す。「がん治療剤」とは、がんを治療するための医薬組成物又は医薬製剤を言う。
【０１０６】
本発明の一つの実施形態においては、上記使用におけるがんが肺がんである。
【０１０７】
一つの好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが非小細胞肺がんである。
【０１０８】
一つのより好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが進行非小細胞肺がんである。
【０１０９】
第四の側面では、本発明は、がん治療剤として用いられる上記医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明の一つの実施形態においては、上記医薬組成物は肺がんの治療剤として用いられる。
【０１１１】
一つの好ましい実施形態においては、上記医薬組成物は非小細胞肺がんの治療剤として用いられる。
【０１１２】
一つのより好ましい実施形態においては、上記医薬組成物は進行非小細胞肺がんの治療剤として用いられる。
【０１１３】
第五の側面では、本発明は、上記医薬組成物の、がんを治療するための医薬製剤を製造するための使用を提供する。
【０１１４】
本発明の一つの実施形態においては、上記使用におけるがんが肺がんである。
【０１１５】
一つの好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが非小細胞肺がんである。
【０１１６】
一つのより好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが進行非小細胞肺がんである。
【０１１７】
第六の側面では、本発明は、コアを含む薬物錠剤であって、前記コアが上記医薬組成物を含有し、好ましくは、前記コアがコーティングを含有する薬物錠剤を提供する。
【０１１８】
コーティング
本明細書では、「コーティング」とは、中間体顆粒又はコア（又は素錠）の外表面に形成された多機能保護層を指す。
【０１１９】
一つの好ましい実施形態においては、上記薬物錠剤におけるコーティングは、オパドライTM（Opadry（商標））シリーズのフィルムコーティング材料を用いて製造される。
【０１２０】
第七の側面では、本発明は、上記医薬組成物に含まれる各成分を混合し、乾式造粒、整粒、打錠及びコーティングを経た後に、薬物錠剤を得るステップを含む上記薬物錠剤の製造方法を提供する。
【０１２１】
第八の側面では、本発明は、上記薬物錠剤の、がん治療剤としての使用を提供する。
【０１２２】
本発明の一つの実施形態においては、上記使用におけるがんが肺がんである。
【０１２３】
一つの好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが非小細胞肺がんである。
【０１２４】
一つのより好ましい実施形態においては、上記使用におけるがんが進行非小細胞肺がんである。
【０１２５】
第九の側面では、本発明は、がん治療剤として用いられる上記薬物錠剤を提供する。
【０１２６】
本発明の一つの実施形態においては、上記薬物錠剤は肺がんの治療剤として用いられる。
【０１２７】
一つの好ましい実施形態においては、上記薬物錠剤は非小細胞肺がんの治療剤として用いられる。
【０１２８】
一つのより好ましい実施形態においては、上記薬物錠剤は進行非小細胞肺がんの治療剤として用いられる。
【０１２９】
第十の側面では、本発明は、治療有効量の上記医薬組成物又は上記薬物錠剤をがん患者に投与するステップを含む、がんを治療するための方法を提供する。
【０１３０】
治療有効量
本明細書では、「治療有効量」とは、（１）特定の疾患、病状又は障害の予防又は治療；（２）特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状の低減、改善又は解消；或いは（３）特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状の発症の予防又は遅延といった効果のいずれか１つを達成できる生物活性物質の使用量を指す。
【０１３１】
投与
本明細書では、「投与」とは、患者（被験者、生体内／生体外／生体外の細胞、組織又は臓器を含む）に薬物有効成分、プロドラッグ、医薬組成物又は医薬製剤（例えば、本発明の医薬組成物又は医薬製剤）を投与する行為を指す。慣用の投与方法（又は投与経路）は、経口投与、皮膚投与（局所投与、経皮投与等を含む）、経眼投与、経鼻投与、経肺投与、経粘膜投与（口腔内投与、耳投与、経膣投与、経直腸投与等を含む）、注射投与（静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与等を含む）等を含む。
【０１３２】
本発明の一つの実施形態においては、上記方法における投与が経口投与である。
【０１３３】
本発明の一つの実施形態においては、上記方法におけるがんが肺がんである。
【０１３４】
一つの好ましい実施形態においては、上記方法におけるがんが非小細胞肺がんである。
【０１３５】
一つのより好ましい実施形態においては、上記方法におけるがんが進行非小細胞肺がんである。
【０１３６】
患者
本明細書では、「患者」とは、特定の疾患を罹患している又は罹患するおそれがある対象（例えば、被験者等全体／マクロな対象と、例えば、生体内／生体外／生体外の細胞、組織又は臓器等局所／ミクロの対象の両方を含む。）を指す。本発明において、患者はヒト患者のみならず、ほかの動物（例えば、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、哺乳類）の患者も含む。
【０１３７】
本発明の一つの実施形態においては、上記方法における患者は哺乳類患者である。
【０１３８】
一つの好ましい実施形態においては、上記方法における患者は霊長目哺乳類患者である。
【０１３９】
一つのより好ましい実施形態においては、上記方法における患者はヒト患者である。
【０１４０】
以下、具体的な実施例を用いて本発明の構成をさらに説明する。以下の実施例は本発明を解釈・説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではないと理解されるべきである。特に断りのない限り、下記の実施例で使用される装置（例えば、表１に示すもの）、材料及び試薬等はすべて一般の商業ルートを通じて入手できるものである。
【０１４１】
【表２】
2021516694.tif 000004
【０１４２】
実施例１：規格５０ｍｇの一般錠剤
表２に示すレシピで１Ａ〜１Ｃを打錠し、素錠１Ａ〜１Ｃを得た。
【０１４３】
【表３−１】
2021516694.tif 000005
【表３−２】
2021516694.tif 000006
【表３−３】
2021516694.tif 000007
ａ：５０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
ｂ：原薬又は原料、又は医薬物質、以下は同じ。
【０１４４】
プロセス１Ａ〜１Ｃ：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ（Ｃ−００５は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８８６４３明細書における実施例１２に記載された方法に従って製造され、結晶形Ｅを有するクエン酸塩は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７００１１明細書における実施例６に記載された方法に従って製造される。）、希釈剤、崩壊剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（３）レシピ量の潤滑剤を秤量し、内部添加部分の潤滑剤を上記のジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１０ｒｐｍとした。
（５）Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５で整粒し、Ｂ０４０Ｇ０３１２２＊（１０１６）篩いを使用し、回転速度を２１９１ｒｐｍとした。
（６）顆粒と外部添加部分の潤滑剤を同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）φ９ｍｍ浅いアーク形パンチで打錠した。プロセス１Ａ中の錠剤の重量が２６０ｍｇ、硬度が３０Ｎ、メイン圧が８．８ＫＮ、回転速度が１０ｒｐｍであった。プロセス１Ｂ中の錠剤の重量が２５７ｍｇ、硬度が３０Ｎ、メイン圧が９．７ＫＮ、回転速度が１０ｒｐｍであった。プロセス１Ｃ中の錠剤の重量が２５０ｍｇ、硬度が３０Ｎ、メイン圧が９．５ＫＮ、回転速度が１０ｒｐｍであった。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１４５】
【表４】
2021516694.tif 000008
【０１４６】
ＡＺＤ９２９１と同じように、Ｃ−００５も顕著なｐＨ依存性溶解度を示すため、複数種の媒体でその溶出状況を考察する必要がある。水、ｐＨ１．２の溶液（以下、ｐＨ１．２という）、ｐＨ４．５の溶液（以下、ｐＨ４．５という）及びｐＨ６．８の溶液（以下、ｐＨ６．８という）といった４種の媒体を選択して考察した。そのうち、ｐＨ６．８は医薬物質が生体内で吸収される際の溶出環境に近く、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８の条件下での薬物錠剤が１５、３０、６０分間で顕著に改善された薬物溶出レベルを示すため、この２種の媒体での溶出状況はより参考になる。溶出データは、中国薬局方（ＣＰ）に記載されたパドル法、具体的にＣＰ２０１５通則０９３１の第２方法に従って得られた。
【０１４７】
溶出媒体の調製方法は下記の通りである。
（１）ｐＨ１．２の溶液：４５．９ｍＬの塩酸を秤量して６Ｌの脱気水に入れ、攪拌して均一に混合して得られたもの。（２）ｐＨ４．５の溶液：１７．８ｇの醋酸ナトリウムを秤量して６Ｌの脱気水に入れ、溶解後に、さらに９．５ｍＬの醋酸を加え、攪拌して均一に混合して得られたもの。（３）ｐＨ６．８の溶液：４０．８３ｇのリン酸二水素カリウム及び５．４ｇの水酸化ナトリウムを秤量して６Ｌの脱気水に入れ、攪拌して均一に混合して得られたもの。（４）水：精製水。
【０１４８】
溶出方法
溶出測定を３７℃で実施した。溶解媒体の５．０ｍｌサンプルを０／５／１０／１５／２０／３０／４５／６０／９０／１２０分の時点で回収し、グラスウールシリンジフィルター（ＡｃｒｏｄｉｓｃグラスウールＧｘＦパーツＮｏ．４５２９又は同等物）でろ過し、最初の２．５ｍｌを捨てた。３１２ｎｍ波長条件下でのＵＶ分析により定量化した（ＡＣＥ  Ｃ１８、４．６＊２５０  ５ｕｍ）。通常、溶解結果は３回の繰返し測定数値の平均値とする。水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった４種の媒体で上記素錠１Ａ〜１Ｃの溶出状況を測定し、その結果を表４及び図２〜４に示す。
【０１４９】
【表５】
2021516694.tif 000009
【０１５０】
実施例２：規格２４０ｍｇの一般錠剤
表５に示すレシピ２で打錠し、素錠２を得た。
【０１５１】
【表６】
2021516694.tif 000010
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１５２】
プロセス２（１００錠／バッチ）：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、可溶化剤、内部添加部分の崩壊剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（３）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１０ｒｐｍとし、ローリング速度を１０ｒｐｍとした。
（４）２４メッシュのふるいを使用して乾燥させて整粒した。
（５）顆粒と希釈剤、外部添加部分の崩壊剤を同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（６）さらに、潤滑剤を同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。錠剤の重量が９９９ｍｇ、硬度が１３０．１Ｎであった。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１５３】
【表７】
2021516694.tif 000011
【０１５４】
水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった４種の媒体で上記素錠２の溶出状況を測定し、その結果を表７及び図５に示す。
【０１５５】
【表８】
2021516694.tif 000012
【０１５６】
表７の結果から分かるように、ｐＨ６．８の媒体中で３０分間後に溶出プラトーに達し、溶出率が８０％程度に達したが、その他の３種の媒体中では同様に３０分間後に溶出プラトーに達し、溶出率が８５％以上に達した。
【０１５７】
実施例３：異なる崩壊剤を含有する規格２４０ｍｇの一般錠剤
表８に示すレシピ３Ａ〜３Ｃで打錠し、素錠３Ａ〜３Ｃを得た。
【０１５８】
【表９−１】
2021516694.tif 000013
【表９−２】
2021516694.tif 000014
【表９−３】
2021516694.tif 000015
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１５９】
プロセス３Ａ〜３Ｃ：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、内部添加部分の崩壊剤、内部添加部分の希釈剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。次に、６０メッシュのふるいを使用し、ふるいに３回かけた。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、（２）でふるいにかけられたものと同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１７ｒｐｍとし、ローリング速度を１０ｒｐｍとした。
（５）２４メッシュのふるいにかけた。
（６）レシピ量の外部添加部分の崩壊剤、外部添加部分の希釈剤を秤量し、両者を乾燥顆粒と同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）レシピ量の外部添加部分の潤滑剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（８）φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。プロセス３Ａ中の錠剤の重量が１０００ｍｇ、硬度が１５４．２Ｎであった。プロセス３Ｂ中の錠剤の重量が１０００ｍｇ、硬度が１５５．３Ｎであった。プロセス３Ｃ中の錠剤の重量が１０００ｍｇ、硬度が１６６．４Ｎであった。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１６０】
【表１０】
2021516694.tif 000016
【０１６１】
水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった４種の媒体で上記素錠３Ａ〜３Ｃの溶出状況を測定し、その結果を表１０及び図６〜７に示す。
【０１６２】
【表１１】
2021516694.tif 000017
【０１６３】
表１０の結果から分かるように、素錠３Ａ〜３Ｃが４種の媒体においてほとんど２０分間後に溶出プラトーに達した。そのうち、素錠３ＢがｐＨ４．５媒体では１５分間で９１％溶出し、ｐＨ６．８の媒体では２０分間で８５％溶出し、その後、同様に溶出プラトーに達し、水及びｐＨ１．２媒体では２０分間後にもそれぞれ溶出プラトーに達した。
【０１６４】
実施例４：異なる希釈剤を含有する規格２４０ｍｇの一般錠剤
本実施例のレシピ４では、レシピ３Ｂ中のＭＣＣ  ＰＨ１０２の代わりに、ＭＣＣ  ＰＨ２００を希釈剤として用いた。表１１に示すレシピ４で打錠し、素錠４を得た。
【０１６５】
【表１２】
2021516694.tif 000018
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１６６】
プロセス４：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、内部添加部分の希釈剤、内部添加部分の崩壊剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。次に、６０メッシュのふるいを使用し、ふるいに３回かけた。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、（２）でふるいにかけられたものと同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１９ｒｐｍとし、ローリング速度を２０ｒｐｍとした。
（５）２４メッシュのふるいにかけた。
（６）レシピ量の外部添加部分の崩壊剤、外部添加部分の希釈剤を秤量し、両者を乾燥顆粒と同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）レシピ量の外部添加部分の潤滑剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（８）φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１６７】
【表１３】
2021516694.tif 000019
【０１６８】
水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった４種の媒体で上記素錠４の溶出状況を測定し、その結果を表１３及び図８に示す。
【０１６９】
【表１４】
2021516694.tif 000020
【０１７０】
表１２及び１３の結果から分かるように、素錠３Ｂに比べ、希釈剤をＭＣＣ  ＰＨ２００に変更した素錠４は顆粒の流動性がより高く、より迅速に（約１１ｍｉｎから約４ｍｉｎに短縮された。）崩壊した。また、溶出状況も顕著に改善され、４種の媒体でいずれも迅速且つ完全に溶出できた（１０ｍｉｎ後に溶出プラトーに達することができた。）。
【０１７１】
実施例５：規格２４０ｍｇの一般錠剤
表１４に示すレシピ５Ａ〜５Ｃで打錠し、素錠５Ａ〜５Ｃを得た。
【０１７２】
【表１５−１】
2021516694.tif 000021
【表１５−２】
2021516694.tif 000022
【表１５−３】
2021516694.tif 000023
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１７３】
プロセス５Ａ〜５Ｃ：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、内部添加部分の崩壊剤、内部添加部分の希釈剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。次に、６０メッシュのふるいを使用し、ふるいに３回かけた。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、（２）でふるいにかけられたものと同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、プロセス５Ａ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１２ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとし、プロセス５Ｂ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を２２ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとし、プロセス５Ｃ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１２ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとした。
（５）２４メッシュのふるいにかけた。
（６）レシピ量の外部添加部分の崩壊剤、外部添加部分の希釈剤を秤量し、両者を乾燥顆粒と同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１７４】
【表１６】
2021516694.tif 000024
【０１７５】
ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった２種の媒体中で上記素錠５Ａ〜５Ｃの溶出状況を測定し、その結果を表１６及び図９〜１０に示す。
【０１７６】
【表１７】
2021516694.tif 000025
【０１７７】
レシピ５Ａ及び５Ｂに比べ、レシピ５Ｃには崩壊剤の外部添加部分であるＬ−ＨＰＣ及び流動促進剤であるコロイダルシリカが含まれない。表１５及び表１６の結果から分かるように、レシピ５Ｃは崩壊時間がレシピ５Ａ及び５Ｂより少し長かったが、３種の素錠はいずれも１０分間後に溶出プラトーに達することができ、三者は溶出状況に顕著な差がなかった。
【０１７８】
実施例６：異なる使用量の崩壊剤を含む一般錠剤のレシピプロセスに関する研究
表１７に示すレシピ６Ａ〜６Ｃで打錠し、素錠６Ａ〜６Ｃを得た。
【０１７９】
【表１８−１】
2021516694.tif 000026
【表１８−２】
2021516694.tif 000027
【表１８−３】
2021516694.tif 000028
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１８０】
プロセス６Ａ〜６Ｃ：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、崩壊剤、内部添加部分の希釈剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。次に、６０メッシュのふるいを使用し、ふるいに３回かけた。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、（２）でふるいにかけられたものと同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、プロセス６Ａ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１３ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとし、プロセス６Ｂ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１３ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとし、プロセス６Ｃ中の圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１２ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとした。
（５）２４メッシュのふるいにかけた。
（６）レシピ量の外部添加部分の希釈剤を秤量し、乾燥顆粒と同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）レシピ量の外部添加部分の潤滑剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（８）国薬龍立製ＺＰ−１０Ａ打錠機を用いて、φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１８１】
【表１９】
2021516694.tif 000029
【０１８２】
表１８の結果から分かるように、レシピにおける崩壊剤の使用量の増加に伴い、素錠の崩壊時間が徐々に短縮されたが、崩壊剤の使用量が５％以上になった場合、素錠の崩壊時間の変化が徐々に小さくなった。
【０１８３】
ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった２種の媒体中で上記素錠６Ａ〜６Ｃの溶出状況を測定し、その結果を表１９及び図１１〜１２に示す。
【０１８４】
【表２０】
2021516694.tif 000030
【０１８５】
表１９の結果から分かるように、ｐＨ４．５媒体では、崩壊剤の使用量が８％以上になった場合、素錠は１０分間後に溶出プラトーに達し、且つ９５％程度溶出したが、ｐＨ６．８の媒体では、崩壊剤の使用量が８％以上になった場合、素錠も１０分間後に溶出プラトーに達し、同様に８５％程度溶出した。
【０１８６】
実施例７：潤滑剤の添加方法が異なる一般錠剤
表２０に示すレシピ７で打錠し、素錠７を得た。
【０１８７】
【表２１】
2021516694.tif 000031
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１８８】
プロセス７：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、崩壊剤、内部添加部分の希釈剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、（２）でふるいにかけられたものと同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（４）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を１３ｒｐｍとし、ローリング速度を１８ｒｐｍとした。
（５）２４メッシュのふるいにかけた。
（６）レシピ量の外部添加部分の希釈剤を秤量し、乾燥顆粒と同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（７）レシピ量の外部添加部分の潤滑剤を秤量し、同じジップロックに入れ、均一に混合した。
（８）国薬龍立製ＺＰ−１０Ａ打錠機を用いて、φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠した。錠剤の厚さ、摩損度、崩壊時間を測定した。
【０１８９】
【表２２】
2021516694.tif 000032
【０１９０】
表２１の結果から分かるように、潤滑剤の内部添加部分の使用量が外部添加部分の使用量に等しい素錠５Ｃに比べ、素錠７の崩壊時間が２分間程度長くなった。このことから、潤滑剤の内部添加部分が外部添加部分の４倍であるレシピでは、崩壊過程が長くなると分かる。
【０１９１】
水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった４種の媒体で上記素錠７の溶出状況を測定し、その結果を表２２及び図１３に示す。
【０１９２】
【表２３】
2021516694.tif 000033
【０１９３】
表２２の結果から分かるように、潤滑剤の内部添加部分の使用量が外部添加部分の使用量に等しい素錠５Ｃに比べ、素錠７が４種の媒体でいずれも１５分間前後に溶出プラトーに達し、８５％以上放出することができ、且つ素錠５Ｃよりも明らかに優れた溶出効果を示した。
【０１９４】
実施例８：コーティング錠剤
表２３に示すレシピ８Ａ〜８Ｃで製造し、コーティング錠８Ａ〜８Ｃを得た。
【０１９５】
【表２４−１】
2021516694.tif 000034
【表２４−２】
2021516694.tif 000035
【表２４−３】
2021516694.tif 000036
ａ：２４０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当。
【０１９６】
プロセス８Ａ〜８Ｃ：
（１）原料を８０メッシュのふるいにかけ、すべての補助剤を６０メッシュのふるいにかけておいた。
（２）レシピ量のＡＰＩ、崩壊剤、内部添加部分の希釈剤を秤量し、混合機に投入し、回転速度を１５ｒｐｍとし、１０ｍｉｎ混合した。
（３）レシピ量の内部添加部分の潤滑剤を秤量し、混合機に投入し、回転速度を１５ｒｐｍとし、５ｍｉｎ混合した。
（４）乾式造粒し、圧力を３ＭＰａとし、フィード速度を９ｒｐｍとし、ローリング速度を２２ｒｐｍとした。１．０ｍｍのスクリーンで整粒し、整粒速度を５０ｒｐｍとした。
（５）レシピ量の外部添加部分の希釈剤を秤量し、乾燥顆粒とともに混合機に投入し、回転速度を１５ｒｐｍとし、１０ｍｉｎ混合した。
（６）レシピ量の外部添加部分の潤滑剤を秤量し、混合機に投入し、回転速度を１５ｒｐｍとし、５ｍｉｎ混合した。
（７）国薬龍立製ＺＰ−１０Ａ打錠機を用いて、プロセス８Ａ及び８Ｂにおいて、φ２０＊１０ｍｍカプセル形パンチで打錠し、プロセス８Ｃにおいては、φ９ｍｍ浅いアーク形パンチで打錠し、素錠８Ａ〜８Ｃを得た。摩損度、崩壊時間を測定した。
（８）オパドライ８５Ｇ６４００４４型コーティング材料（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製、バッチＮｏ．：ＴＨＬ４６２０１、固形分量：１５％）を用いて素錠８Ａ〜８Ｃをコーティングした。目標となるコーティング重量増加が３％であり、コーティング錠８Ａを得た。溶出状況を測定した。
【０１９７】
【表２５】
2021516694.tif 000037
【０１９８】
ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった２種の媒体中で上記コーティング錠８Ａ〜８Ｃの溶出状況を測定し、その結果を表２５及び図１４〜１５に示す。
【０１９９】
【表２６】
2021516694.tif 000038
【０２００】
表２５の結果から分かるように、コーティング錠８Ａ〜８Ｃが２種の媒体のいずれにおいても１０〜１５分間程度で溶出プラトーに達し、少なくとも８５％放出することができ、より優れた溶出挙動を示した。
【０２０１】
比較例：ブレンド・イン・カプセル
最初の研究では、Ｃ−００５のクエン酸塩と微結晶セルロースを１：２の重量比でブレンドし、不透明で白色、サイズが０＃のＨＰＭＣカプセルシェルに充填し、ブレンド・イン・カプセルを調製した。カプセル当たり約６０ｍｇのＣ−００５遊離塩基を含むように充填し、そのレシピリストを表２６に示す。
【０２０２】
【表２７】
2021516694.tif 000039
ａ：６０ｍｇのＣ−００５遊離塩基に相当
【０２０３】
ｐＨ４．５及びｐＨ６．８といった２種の媒体中で上記ブレンド・イン・カプセルの溶出状況を測定し、その結果を表２７及び図１６に示す。
【０２０４】
【表２８】
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【０２０５】
表２７の結果から分かるように、ｐＨ６．８の媒体では、３０分間後に３７％だけの放出となり、６０分間後には７５％の放出、１２０分間後になってから８５％程度の放出となり、ｐＨ４．５媒体では、４５分間後に７５％の放出、６０分間後になってから９３％程度の放出となった。上記の実施例中の錠剤に比べ、ブレンド・イン・カプセルの溶出状況が理想的でなく、薬物吸収の吸収量変動及び／又は患者間の変動におけるリスクを低減又は回避できなかった。これに対して、本発明の薬物錠剤は上記の問題を解決でき、その後の医薬品の開発に適している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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