(57)【要約】  本明細書では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０抗体及び／若しくはベンダムスチンを含む組合せ製品又はＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む組合せ製品が提供され、組合せ製品は、疾患（例えば、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎）の予防及び／又は治療のための組合せ製品の使用を提供する。
2021516262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む組合せ製品。
【請求項２】
Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む組合せ製品。
【請求項３】
Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む組合せ製品。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2021516262.tif 000054
（式中、
Ａは、
【化２】
2021516262.tif 000055
であり；
Ｅは、炭素原子であり、且つ
【化３】
2021516262.tif 000056
は、二重結合であるか；又は
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化４】
2021516262.tif 000057
は、単結合であるか；又は
Ｅは、窒素原子であり、且つ
【化５】
2021516262.tif 000058
は、単結合であり；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して、−ＣＲ8＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ2は、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3及び−ＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ2aは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ4a）（Ｒ4b）からなる群から選択され；
Ｒ4aは、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4bは、水素及びＣ1~4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6e、Ｒ6f及びＲ6gは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6b及びＲ6dは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1~4アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項５】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物
【化６】
2021516262.tif 000059
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
前記抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の組合せ製品。
【請求項７】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及び前記抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される、請求項１若しくは２又は４〜６のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項８】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される、請求項１若しくは２又は４〜６のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項９】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ製品。
【請求項１１】
癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂの使用。
【請求項１２】
癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンの使用。
【請求項１３】
疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰの使用であって、前記疾患は、癌である、使用。
【請求項１４】
疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含み、及び前記疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品。
【請求項１５】
疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含み、及び前記疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品。
【請求項１６】
疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、前記組合せは、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含み、及び前記疾患は、癌である、組合せ製品。
【請求項１７】
疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを投与することを含み、前記疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
前記癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び非小細胞）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎癌、唾液腺癌又は紡錘細胞癌によって引き起こされる腫瘍転移、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与され、且つ前記抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約０．００２５〜８００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを投与することを含み、前記疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、方法。
【請求項２１】
前記癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び非小細胞）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎癌、唾液腺癌又は紡錘細胞癌によって引き起こされる腫瘍転移、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与され、且つ前記抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約０．００２５〜８００ｍｇ／日の量で投与され、且つ前記ベンダムスチンは、約０．００２５〜５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを投与することを含み、前記疾患は、癌である、方法。
【請求項２４】
前記癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び非小細胞）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎癌、唾液腺癌又は紡錘細胞癌によって引き起こされる腫瘍転移、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５〜１５００ｍｇ／日の量で投与され、且つ前記ＣＨＯＰは、約０．００２５〜５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術の技術分野に属し、特にＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０抗体及び／若しくはベンダムスチンを含む組合せ製品又はＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む組合せ製品に関し、組合せ製品は、疾患（例えば、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎）の予防及び／又は治療における使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、異常な細胞又は不要な細胞を排除する、身体のための天然の経路であり、これが影響を受けると癌などの様々な疾患を引き起こす可能性がある。
【０００３】
抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質は、多くの疾患と関連している。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は、ミトコンドリア介在性アポトーシス経路における重要な制御因子である。アポトーシスからの逸脱は、ヒト癌の特徴の１つであり、且つ臨床的薬剤抵抗性の一般的な原因である。
【０００４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者のおよそ３分の１において、ＢＣＬ−２タンパク質は、高度に発現される。したがって、アポトーシスを誘導するＢＣＬ−２タンパク質の標的化は、Ｂ細胞リンパ性腫瘍を治療するための有効な方法であると考えられる。しかしながら、ＢＣＬ−２阻害剤の長期間の使用は、薬剤抵抗性を誘導する場合がある。薬剤抵抗性の機構は、ＭＣＬ−１及びＢＣＬ−ＸＬなどの他の抗アポトーシスタンパク質の発現の誘導、細胞内シグナル伝達（すなわち下流のＢＣＲシグナル伝達）の継続的な活性化などを含む（Ｙｏｕｌｅ  ＲＪ，Ｓｔｒａｓｓｅｒ  Ａ．Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ：ｏｐｐｏｓｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｈａｔ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８；９（１）：４７−５９）。研究は、薬剤抵抗性の獲得が、多数のＡＫＴ活性化並びにＭＣＬ−１及びＢＣＬ−ｘＬレベルの上方制御を引き起こすＤＬＢＣＬ細胞株におけるＢＣＬ−２阻害剤に対する長期間の暴露によって誘導されることを示している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ＧＳ，Ａｌ−Ｈａｒｂｉ  Ｓ，Ｍａｚｕｍｄｅｒ  Ｓ，ｅｔ  Ａｌ．ＭＣＬ−１  ａｎｄ  ＢＣＬ−ｘＬｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＢＴ−１９９  ｃａｎ  ｂｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．２０１５；６：ｅ１５９３．）。
【０００５】
他の研究は、第二世代の抗ＣＤ２０抗体オビヌツズマブが、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の活性化を阻害することによってＢＣＬ−ｘＬの発現を遮断することを示している（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄ，Ｂｅｌｌａｎｇｅｒ  Ｃ，Ｐａｐｉｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２４）：２８０８−２８１８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
分子生物学の進歩により、分子を標的とする療法が医学研究（特に腫瘍研究）において活発な分野になった。大部分の腫瘍の生物学的挙動は、単一のシグナル伝達経路によって支配されず、複数のシグナル伝達経路が共働する。したがって、異なる標的タンパク質及び／又は異なるシグナル伝達経路を対象にするレジメン及び薬物の組合せ製品並びに単剤の用量を減少させることができ、単剤の副作用を減少させることができ、且つ／又は疾患の予防及び／若しくは治療を達成するために相乗的な様式で作用することができるレジメン及び薬物の組合せ製品に関する必要性が先行技術において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
先行技術における必要性を満たすために、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０抗体及び／若しくはベンダムスチンを含む組合せ製品又はＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む組合せ製品を提供し、組合せ製品は、疾患（例えば、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎）の予防及び／又は治療における使用を提供する。
【０００８】
特に、本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む組合せ製品に関する。また、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む組合せ製品に関する。さらに、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）を含む組合せ製品に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2021516262.tif 000003
（式中、
Ａは、
【化２】
2021516262.tif 000004
であり；
Ｅは、炭素原子であり、且つ
【化３】
2021516262.tif 000005
は、二重結合であるか；又は
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化４】
2021516262.tif 000006
は、単結合であるか；又は
Ｅは、窒素原子であり、且つ
【化５】
2021516262.tif 000007
は、単結合であり；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して、−ＣＲ8＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ2は、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3及び−ＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ2aは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ4a）（Ｒ4b）からなる群から選択され；
Ｒ4aは、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4bは、水素及びＣ1~4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6e、Ｒ6f及びＲ6gは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6b及びＲ6dは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1~4アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物：
【化６】
2021516262.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、以下の化合物：
【化７】
2021516262.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、それぞれ別々の製剤中にある。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、それぞれ別々の製剤中にある。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、それぞれ別々の製剤中にある。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
【００２２】
本発明の第２の態様は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂの使用に関する。
【００２３】
一方では、本発明は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンの使用に関する。
【００２４】
さらに、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰの使用に関し、ここで、疾患は、癌である。
【００２５】
本発明の第３の態様は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含み、及び疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品に関する。
【００２６】
一方では、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含み、及び疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含み、及び疾患は、癌である、組合せ製品に関する。
【００２８】
本発明の第４の態様は、疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを投与することを含み、疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、方法に関する。
【００２９】
同時に、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを投与することを含み、疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、方法に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを投与することを含み、及び疾患は、癌である、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ヒトＴｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）マウス異種移植モデルにおける化合物６単独又はリツキシマブとの組合せによってもたらされる抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図２】ヒトＯＣＩ−ＬＹ８（ＤＬＢＣＬ）マウス異種移植モデルにおける化合物６単独又はリツキシマブとの組合せによってもたらされる抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図３】ヒトＯＣＩ−ＬＹ８（ＤＬＢＣＬ）マウス異種移植モデルにおける化合物６単独又はＢＲ（ベンダムスチン＋リツキシマブ）との組合せによってもたらされる抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す（ＢＲのＢは、ベンダムスチンを意味し、且つＢＲのＲは、リツキシマブである）。
【図４】ヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植モデルにおける化合物６単独又はＢＲとの組合せによってもたらされる抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【図５】ヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植モデルにおける化合物６単独又はＣＨＯＰとの組合せによってもたらされる抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用する場合、用語「抗ＣＤ  ｍＡｂ」は、ＣＤ２０受容体、細胞表面抗原又は細胞表面決定基に特異的な動物又はヒトに由来するモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体などの免疫グロブリンを指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と反応させるか、又は酸を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって通常調製される遊離酸又は遊離塩基の塩を指す。この用語は、本発明の化合物のいずれかにおいて使用され得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ジヒドロキシナフタレート）、パルチミン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、３−エチルヨード化合物、トリメチルアミン塩及び吉草酸塩が挙げられる。−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形における使用のために形成され得る。アミノ基又はピリジル基などの塩基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合（例えば、リモノイド化合物又は１，１−ジメチルビグアナイド）、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩が形成され得る。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「予防／予防する」は、化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求される組合せ製品）は、対象における医学的状態の症状の頻度を減少させることができるか、又は化合物若しくは医薬が適用されない対象と比較して、疾患若しくは状態（例えば、癌）に適用される場合にその発症を遅延させることができることを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「治療／治療すること」は、疾患若しくは状態の症状を低減するか、軽減するか若しくは改善すること、潜在的な代謝作用により引き起こされる症状を改善すること、疾患若しくは症状を阻害すること、例えば疾患若しくは障害の進行を予防すること、疾患若しくは状態を改善すること、疾患若しくは状態の後退をもたらすこと、疾患若しくは状態により引き起こされる状態を軽減すること、又は疾患若しくは状態の症状を予防することを指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、異常な制御されない細胞増殖により引き起こされる新生物又は腫瘍を指す。非限定的な例は、本発明の詳細な説明において記載されるそれらの例示的な癌を含む。用語「癌」は、前癌性の癌細胞及び悪性癌細胞の両方を含む疾患を含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、二溶媒和物、一溶媒和物、半水和物など、本発明の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的結合及び／又は溶媒和である。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、これは、化合物の薬理学的活性又は毒性に著しく影響を及ぼさず、且つ薬理学的均等物として作用し得る。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト（例えば、患者）及び動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ニワトリ、サルなど）を含むものを指す。対象がヒト患者（通常、６０ｋｇの体重として計算される）であるとき、本明細書に記載される用量は、別段の指示がない限り、実験動物（例えば、ヒト用量＝マウス用量／１２．３）に関する換算係数で実施される変換によって得ることができる（Ｋｉｎ  Ｔａｍ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ“Ｆｉｒｓｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ”ｄｏｓｅ−ａ  ｒｅｖｉｓｉｔ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｒｕｇｓ，ＡＤＭＥＴ＆ＤＭＰＫ  １（４）（２０１３）６３−７５）。当業者は、常識に基づき、且つ対象の特定の重量、疾患の種類及び重症度、並びに他の要因、並びに本発明において特許請求される技術的解決法の範囲内にあるこれらの調整された技術的解決法の全てに従って用量を合理的に調整することができる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」又は「予防有効量及び／又は治療有効量」は、治療されることになる疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度軽減するであろう、投与されることになる医薬又は化合物の十分量（例えば、用量）を指す。結果は、状態若しくは疾患の原因の低減及び／若しくは軽減又は生物システムにおける任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用に関する「有効量」は、過剰の有毒な副作用を引き起こすことなく、疾患又は状態の臨床的症状の著しい低減をもたらす化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求されるとおりの組合せ製品）の量である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「用量」は、対象の体重の１キログラム（ｋｇ）当たりの活性物質の重量（例えば、ミリグラム（ｍｇ））を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「ＩＣ50」は、そのような効果、例えばＢＣＬ−２又はＢＴＫの阻害を測定するアッセイにおいて最大効果の５０％阻害を達成する、個々に試験された化合物又は医薬の量、濃度又は用量を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「室温」は、２５℃±１℃を指す。同時に、実験温度が指定されない場合、それは、室温である。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、本用語によって修飾される値の±１０％、より好ましくは±５％及び最も好ましくは±２％を指し、そのため、当業者は、修飾される値に従って用語「約」の範囲を明確に決定することができる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族環」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」及び「ハロゲン」は、当技術分野における通常の意味を有し、当業者は、一般的な知識又は先行技術に対する参考文献（例えば、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレット（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる））により、その意味を理解できるであろう。
【００４５】
本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。
【００４６】
また、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）を含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ：
【化８】
2021516262.tif 000010
（式中、
Ａは、
【化９】
2021516262.tif 000011
であり；
Ｅは、炭素原子であり、且つ
【化１０】
2021516262.tif 000012
は、二重結合であるか；又は
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化１１】
2021516262.tif 000013
は、単結合であるか；又は
Ｅは、窒素原子であり、且つ
【化１２】
2021516262.tif 000014
は、単結合であり；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して、−ＣＲ8＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ1a及びＲ1bは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ2は、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3及び−ＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ2aは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ4a）（Ｒ4b）からなる群から選択され；
Ｒ4aは、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4bは、水素及びＣ1~4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6e、Ｒ6f及びＲ6gは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、任意選択的に置換されたＣ3~6シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6b及びＲ6dは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1~4アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４９】
式Ｉ−Ａの上記化合物において、可変要素Ｒ２ａの定義における「Ｘ」は、ハロゲンを指す。さらに、上記のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａの化合物であり、式中、Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８及びＡ−９からなる群から選択され；Ｒ4aは、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；且つＲ6a、Ｒ6c、Ｒ6e、Ｒ6f及びＲ6gは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ：
【化１３】
2021516262.tif 000015
（式中、
Ｅは、炭素原子であり、且つ
【化１４】
2021516262.tif 000016
は、二重結合であるか；又はＥは、−Ｃ（Ｈ）−であり、且つ
【化１５】
2021516262.tif 000017
は、単結合であるか；又はＥは、窒素原子であり、且つ
【化１６】
2021516262.tif 000018
は、単結合であり；
Ｒ1a及びＲ1bは、それらに結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ1a及びＲ1bは、それらに結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ2は、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3及び−ＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｎ（Ｒ4a）（Ｒ4b）からなる群から選択され；
Ｒ4aは、任意選択的に置換されたＣ1~6アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4bは、水素及びＣ1~4アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＩＩ
【化１７】
2021516262.tif 000019
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ2及びＲ4aは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＩＩＩ
【化１８】
2021516262.tif 000020
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ2及びＲ4aは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＩＶ
【化１９】
2021516262.tif 000021
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＲ2及びＲ4aは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｖ
【化２０】
2021516262.tif 000022
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＡ、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＶＩ
【化２１】
2021516262.tif 000023
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＡは、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−１である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−２である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−３である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−４である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−５である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−６である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−７である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−８である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−９である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ−１０である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＶＩＩ
【化２２】
2021516262.tif 000024
（式中、Ｙは、−ＣＨ2−及び−Ｏ−からなる群から選択され、且つＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2及びＲ4aは、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、全てのＸ1、Ｘ2及びＸ3は、−ＣＨ＝である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1は、−ＣＦ＝であり、且つＸ2及びＸ3の両方は、それぞれ−ＣＨ＝である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1及びＸ3の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ2は、−ＣＦ＝である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1及びＸ2の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ3は、−ＣＦ＝である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1は、−Ｎ＝であり、且つＸ2及びＸ3の両方は、−ＣＨ＝である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1及びＸ3の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ2は、−Ｎ＝である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ1及びＸ2の両方は、−ＣＨ＝であり、且つＸ3は、−Ｎ＝である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−Ｏ−である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ2−である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ若しくはＩ−ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ2は、−ＮＯ2である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−ＶＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ4aは、
【化２３】
2021516262.tif 000025
からなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式Ｉ−Ａ若しくはＶ−ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6a及びＲ7は、それぞれ独立して、
【化２４】
2021516262.tif 000026
からなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ2aは、水素又はフルオロであり、且つＲ4aは、式Ｉ−Ａに関連して定義されるとおりである。
【化２５】
2021516262.tif 000027
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、式ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ4aは、
【化２６】
2021516262.tif 000028
からなる群から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１の化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８３】
【表１】
2021516262.tif 000029
【００８４】
【表２】
2021516262.tif 000030
【００８５】
【表３】
2021516262.tif 000031
【００８６】
【表４】
2021516262.tif 000032
【００８７】
【表５】
2021516262.tif 000033
【００８８】
【表６】
2021516262.tif 000034
【００８９】
【表７】
2021516262.tif 000035
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１−Ａの化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９１】
【表８】
2021516262.tif 000036
【００９２】
【表９】
2021516262.tif 000037
【００９３】
【表１０】
2021516262.tif 000038
【００９４】
【表１１】
2021516262.tif 000039
【００９５】
【表１２】
2021516262.tif 000040
【００９６】
【表１３】
2021516262.tif 000041
【００９７】
【表１４】
2021516262.tif 000042
【００９８】
【表１５】
2021516262.tif 000043
【００９９】
【表１６】
2021516262.tif 000044
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、表１−Ｂの化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１０１】
【表１７】
2021516262.tif 000045
【０１０２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択され；好ましくは、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間のおよその時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７３１ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、３０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜９００ｍｇ、３０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、３０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜５００ｍｇ、３０ｍｇ〜４９０ｍｇ、３０ｍｇ〜４８７ｍｇ、６０ｍｇ〜１０００ｍｇ、６０ｍｇ〜９００ｍｇ、６０ｍｇ〜８００ｍｇ、６０ｍｇ〜７３１ｍｇ、７３１ｍｇ〜１０００ｍｇなどであり；且つ抗ＣＤ２０  ｍＡｂの量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４８．８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば１ｍｇ〜８００ｍｇ、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、１５ｍｇ〜５８００ｍｇ、１９．５ｍｇ〜７００ｍｇ、１９．５ｍｇ〜５００ｍｇ、１９．５ｍｇ〜３００ｍｇ、１９．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１９．５ｍｇ〜９０ｍｇ、１９．５ｍｇ〜８０ｍｇ、１９．５ｍｇ〜７０ｍｇ、１９．５ｍｇ〜６０ｍｇ、１９．５ｍｇ〜５０ｍｇ、１９．５ｍｇ〜４８．８ｍｇなどであり；ベンダムスチンの量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１．９５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０、１８０、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜９００ｍｇ、１００ｍｇ〜８００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜１０００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜９００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜８００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜７００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜６００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜５００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜４００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜３００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜２００ｍｇ、１２１．９５ｍｇ〜１５０ｍｇなどであり；且つＣＨＯＰは、１０ｍｇ、５０ｍｇ、９７．５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば１０〜１５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、９７．５ｍｇ〜１５０ｍｇなどの量のシクロホスファミド；１ｍｇ、５ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０ｍｇ、���５ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば１ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、９．７５ｍｇ〜１５ｍｇなどの量のドキソルビシン；０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．６ｍｇ、０．８ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば０．１ｍｇ〜１．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．６ｍｇ、０．４９ｍｇ〜１．５ｍｇなどの量のビンクリスチン；０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２．４４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及びそれぞれの量間の範囲、例えば０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、２．４４ｍｇ〜１０ｍｇなどの量のプレドニゾンを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
【０１２３】
本発明の第２の態様は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂの使用に関する。
【０１２４】
一方では、本発明は、癌及び関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）並びに顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンの使用に関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰの使用に関し、ここで、疾患は、癌である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択される。好ましくは、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、薬物は、医薬組成物の形態である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、医薬は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の上の詳細な説明における本発明の第１の態様において記載されるとおりの用量で毎日投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
【０１４７】
さらに、本発明において記載される癌としては、副腎癌、リンパ上皮腫、腺房細胞癌、リンパ腫、聴神経腫瘍、急性リンパ性白血病、末端黒子型黒色腫、急性骨髄性白血病、先端汗腺腫、慢性リンパ性白血病、急性好酸球性白血病、肝臓癌、急性赤芽球性白血病、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、急性巨核芽球性白血病、ＭＡＬＴリンパ腫、急性単球性白血病、悪性線維性組織球腫、急性前骨髄球性白血病、悪性末梢神経シュワン腫、腺癌、悪性トリトン腫瘍、腺様嚢胞癌、マントル細胞リンパ腫、腺腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、腺様歯原性腫瘍、マスト細胞白血病、腺扁平上皮癌、縦隔胚細胞腫、脂肪組織腫瘍、乳腺髄様癌、副腎皮質癌、甲状腺髄様癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、髄芽腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、黒色腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、髄膜腫、胞巣状横紋筋肉腫、メルケル細胞癌、胞巣状軟部肉腫、中皮腫、エナメル上皮線維腫、転移性尿路上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、ミューラー管混合腫瘍、組織非形成性甲状腺癌、粘液性腫瘍、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、血管筋脂肪腫、筋組織腫瘍、血管肉腫、菌状息肉腫、星状細胞腫、粘液性脂肪肉腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、粘液腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、粘液肉腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、上咽頭癌、Ｂ細胞リンパ腫、神経鞘腫、基底細胞癌、神経芽細胞腫、胆道癌、神経線維腫、膀胱癌、神経腫、芽細胞腫、結節性メラノーマ、骨癌、眼癌、ブレンナー腫瘍、乏突起神経膠腫、ブラウン腫瘍、乏突起神経膠腫、バーキットリンパ腫、オンコサイトーマ、乳癌、視神経鞘髄膜腫、脳癌、視神経腫瘍、細胞腫、口腔癌、上皮内癌、骨肉腫、癌肉腫、卵巣癌、軟骨腫瘍、パンコースト腫瘍、セメント質腫、甲状腺乳頭癌、骨髄肉腫、傍神経節腫、軟骨腫、松果体芽腫、脊索腫、松果体細胞腫、絨毛癌、下垂体腫瘍、脈絡叢乳頭腫、下垂体腺腫、腎臓明細胞肉腫、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、形質細胞腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多胎芽腫、子宮頸癌、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、結腸直腸癌、原発性中枢神経系リンパ腫、デゴス病、原発性体液性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、原発性腹膜癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、膵臓癌、未分化胚細胞腫、咽頭癌、胚性癌腫、腹膜偽粘液腫、内分泌腺腫瘍、腎細胞癌、卵黄嚢腫瘍、腎髄質癌、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、網膜芽細胞腫、食道癌、横紋筋腫、胎児内胎児、横紋筋肉腫、線維腫、リヒター形質転換、線維肉腫、直腸癌、濾胞性リンパ腫、肉腫、濾胞性甲状腺癌、神経鞘腫症、神経節腫、セミノーマ、胃腸癌、セルトリ細胞腫、胚細胞性腫瘍、性索性腺間質腫瘍、妊娠性絨毛癌、印環細胞癌、巨細胞性線維芽細胞腫、皮膚癌、骨巨細胞腫、小青円形細胞腫瘍、グリア系腫瘍、小細胞癌、多形神経膠芽腫、軟部肉腫、神経膠腫、ソマトスタチン産生腫瘍、大脳神経膠腫症、煤煙性いぼ、グルカゴン産生腫瘍、脊椎腫瘍、性腺芽腫、脾臓周辺帯リンパ腫、顆粒膜細胞腫、扁平上皮癌、男女性胚細胞腫、滑膜肉腫、胆嚢癌、セザリー病、胃癌、小腸癌、ヘアリーセル白血病、扁平上皮癌、血管芽腫、胃癌、頭頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、血管外皮腫、精巣癌、血液系腫瘍、肝芽腫、甲状腺癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、移行上皮癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、非ホジキンリンパ腫、尿膜管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖器癌、腸癌、尿路上皮癌、腎臓癌、ぶどう膜黒色腫、喉頭癌、子宮癌、悪性黒子、疣状癌、正中線癌、視路グリオーマ、白血病、外陰癌、精巣間質腫瘍、腟癌、脂肪肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、肺癌、腺リンパ腫、リンパ管腫、腎芽腫及びリンパ管肉腫からなる群から選択される癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
好ましくは、癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び混合型白血病、ＮＵＴ正中癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される。
【０１４９】
好ましくは、癌は、血液悪性腫瘍である。
【０１５０】
より好ましくは、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択される。最も好ましくは、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択される。
【０１５１】
好ましくは、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び非小細胞）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎癌、唾液腺癌又は紡錘細胞癌によって引き起こされる転移性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの悪性腫瘍からなる群から選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎である。
【０１５３】
本発明の第３の態様は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含み、及び疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品に関する。さらに、癌としては、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第２の態様において記載されるとおりのそれらの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
一方では、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含み、及び疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、組合せ製品に関する。
【０１５５】
さらに、本発明は、疾患の予防及び／又は治療のための組合せ製品であって、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含み、及び疾患は、癌である、組合せ製品に関する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択される。好ましくは、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の上の詳細な説明における本発明の第１の態様において記載されるとおりの用量で投与される。
【０１７６】
本発明の第４の態様は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを投与することを含み、疾患は、癌、関節リウマチ（ＲＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）及び顕微鏡的多発血管炎からなる群から選択される、方法に関する。さらに、癌としては、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第２の態様において記載されるとおりのそれらの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
同時に、本発明は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを投与することを含み、疾患は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患からなる群から選択される、方法に関する。
【０１７８】
さらに、本発明は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを投与することを含み、及び疾患は、癌である、方法に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ−Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブ、ＩＦ５、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、ＡＭＥ１３３Ｖ、Ｐｒｏ１３１９２及びＧＡ１０１、ＴＲＵ−０１５からなる群から選択される。好ましくは、抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、リツキシマブである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、医薬組成物の形態である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、それぞれ別々の製剤中にある。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、同時に、逐次的に又は交互に投与される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰは、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０  ｍＡｂを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びベンダムスチンを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ−２阻害剤及びＣＨＯＰを含む本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ及びＣＨＯＰは、以下の様式で投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、０．０１７ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、６．６７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６７ｍｇ／ｋｇ、７．８３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１２ｍｇ／ｋｇ、８．１６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ、９．１７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．８３ｍｇ／ｋｇ、１１．６６ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３．３３ｍｇ／ｋｇ、１４．１７ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．８３ｍｇ／ｋｇ、１６．６７ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．０１７ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１３．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１１．６７ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．１６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ〜８．１２ｍｇ／ｋｇなどの用量で毎日投与され；且つ抗ＣＤ２０  ｍＡｂの１日投与用量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３２５ｍｇ、０．４１ｍｇ／ｋｇ、０．６６ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８１ｍｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．６６ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．６６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ  ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．１６ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ〜０．８１ｍｇ／ｋｇ、０．３２５ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．８１ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３２５ｍｇ〜８．３３ｍｇ／ｋｇなどであり；且つベンダムスチンの１日投与用量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．６６ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．６６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ、１６．６ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．１６ｍｇ〜１６．６ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ〜２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ〜１６．６ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ〜１６．６ｍｇ／ｋｇなどであり；且つＣＨＯＰは、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１．６２５ｍｇ／ｋｇ、１．６６ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．１６〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．８３〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１．６６ｍｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇなどの１日用量でシクロホスファミド；０．０１６ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ／ｋｇ、０．１６２ｍｇ／ｋｇ、０．１６６ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．０１６ｍｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．１６２ｍｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇなどの１日用量でドキソルビシン；０．００１６ｍｇ／ｋｇ、０．００３３ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００８１ｍｇ／ｋｇ、０．０１６ｍｇ／ｋｇ、��．０２５ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．００１６ｍｇ〜０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．００３３ｍｇ〜０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．００８１ｍｇ〜０．０２５ｍｇ／ｋｇなどの１日用量でビンクリスチン；０．００８３ｍｇ／ｋｇ、０．０１６ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．００８３ｍｇ〜０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ〜０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ〜０．１６ｍｇ／ｋｇなどの１日用量でプレドニゾンを含む。
【０１９９】
最後に、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットは、その全体において且つ全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２００】
本発明は、以下の実施例及び対照実施例によってさらに例証されることになる。しかしながら、これらの実施例及び対照実施例は、単に本発明をより詳細に説明するために使用されるが、本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【０２０１】
実施例１．本発明において使用される一般的な実験方法
（１）インビボ薬物動力学に関する実験的評価方法
細胞接種法を使用して、抗増殖効果を試験するヒト腫瘍免疫不全マウスにおける皮下異種移植モデルを確立した（Ｇｏｕｌｄ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５  ２１，４３１−４３９）：対数増殖期における腫瘍細胞を回収し、計数し、１×ＰＢＳ中で再懸濁し、２．５〜５×１０7／ｍＬの細胞懸濁密度に調整した。腫瘍細胞を１ｍＬのシリンジ（４ゲージニードル）により５〜１０×１０6／０．２ｍＬ／マウスで免疫不全マウスの右側腹部の皮下に接種した（実験動物は、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＳＣＸＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）２０１６−０００６から購入された）。全ての動物実験は、ＧｅｎｅＰｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ及びＡｓｃｅｎｔａｇｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏ．，Ｌｔｄの実験動物の使用及び管理実践に厳格に従った。適切なパラメーターの計算は、中国ＣＦＤＡ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ」を基準とした。
【０２０２】
細胞株は、以下のとおりに得られた：Ｔｏｌｅｄｏは、Ｍｉａｏｓｈｕｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された；ＯＣＩ−ＬＹ８は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｓｕｎ  Ｙａｔ−ｓｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから得た；ＤＯＨＨ２は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡのＷａｎｇ  Ｓｈａｏｍｅｎｇ教授からの寄贈品であった。上記の本発明において使用される細胞は、全てアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から市販のものであった。
【０２０３】
動物の体重及び腫瘍サイズは、実験中、週に２回測定された。動物の状態及び死亡は、毎日観察された。定期的なモニタリングは、実験動物の活動、摂食及び飲水の状況、体重の増減、目、外被及び他の異常を含む正常な動物の行動に対する腫瘍増殖及び治療の効果を含んだ。実験中に観察される死亡及び臨床症状は、未加工のデータにおいて記録された。投与、マウス体重の測定及び腫瘍体積の測定の全ての操作は、クリーンベンチ内で実施された。実験プロトコルに従って、最後の投与が終わった後、血漿及び腫瘍組織が回収され、秤量され、且つ撮影された。血漿及び腫瘍試料は、瞬間凍結され、−８０℃で保管された。
【０２０４】
腫瘍体積（ＴＶ）は、ＴＶ＝ａ×ｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ測定された腫瘍の長さ及び幅を表した）として計算された。相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）は、ＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ1（式中、Ｖ1は、グループ化及び投与時の腫瘍体積であり、Ｖtは、投与後のある日に測定された腫瘍体積であった）として計算された。抗腫瘍活性の評価指標は、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、これは、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴRTV）／（ＣRTV）×１００％（式中、ＴRTVは、治療群のＲＴＶであり、ＣRTVは、溶媒対照群のＲＴＶであった）として計算され；腫瘍寛解率（％）は、（治療後の担腫瘍マウスにおけるＳＤ（安定な疾患）、ＰＲ（腫瘍の部分的退縮）及びＣＲ（腫瘍完全退縮）の数）／群におけるマウスの総数×１００％として計算された。
【０２０５】
体重の変化％＝（測定された体重−グループ化時の体重）／グループ化時の体重×１００％。
【０２０６】
治療有効性の評価基準：中国ＣＦＤＡ「Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇｓ」（２００６年１１月）に従って、Ｔ／Ｃ（％）値が≦４０％であり且つ統計分析がｐ＜０．０５を示したときに有効であると判定され；且つマウスの体重が２０％を超えて減少するか又は薬物関連死亡率の割合が２０％を超えたときに薬物の用量が著しく毒性であるとみなされた。
【０２０７】
相乗効果の分析は、以下の式によって実施された：相乗効果度＝（（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ））／（ＡＢ／Ｃ）；Ａ＝Ａのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｂ＝Ｂのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｃ＝溶媒対照群のＲＴＶ値；ＡＢ＝Ａ及びＢを組み合わせて投与された群のＲＴＶ値（Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２−３）：２５５−２７８）。相乗効果度が＞１であった場合、相乗効果があった；相乗効果度＝１であった場合、相加効果があった；相乗効果度が＜１であった場合、アンタゴニスト効果があった。
【０２０８】
実施例２．Ｂｃｌ−２阻害剤としての例示的な化合物（化合物３、６及び１３）の調製
（１）２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（化合物３）の合成
【化２７】
2021516262.tif 000046
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ、４．５）の混合物をＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）並びにジクロロメタン（４０ｍｌ）中において室温で一晩反応させ、続いて水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、黄色固体として２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドを得た（１．７ｇ、６４．４％）。
【０２０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０２１０】
（２）（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イル））メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物１３）の合成
【化２８】
2021516262.tif 000047
標題の化合物は、化合物３の合成について記載されたものと同様の方法で調製された。
【０２１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
【０２１２】
同様に、化合物６は、特に国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットを参照して、化合物１３の合成に関して記載された方法に従って同様に調製された。
【化２９】
2021516262.tif 000048
【０２１３】
実施例３：マウス異種移植腫瘍モデルにおけるリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）と組み合わせた化合物６の効果
１．ヒトＤＬＢＣＬ  Ｔｏｌｅｄｏ細胞株マウス異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果
（１）実験方法は、実施例１において記載されるとおりであった。インビトロ細胞実験において、Ｔｏｌｅｄｏは、０．０４９±０．００５μＭのＩＣ50値を有して化合物６に対して感受性のヒトＤＬＢＣＬ細胞株の１つであった。したがって、この実験は、Ｔｏｌｅｄｏマウス異種移植腫瘍モデルを確立した（Ａｎｄｒｅｗ  Ｊ  Ｓｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＢＴ−１９９，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｃｈｉｅｖｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｈｉｌｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｖｏｌ  １９，２０２−２０８（２０１３））。腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ3に達したとき、無作為化を腫瘍体積及びマウス体重に従って実施した。リツキシマブと組み合わせた化合物６の抗腫瘍効果は、このモデルに対して評価された。
【０２１４】
（２）実験結果
図１Ａ及び表１において示されるとおり、化合物６は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ×１４日のレジメンで投与された。実験の最後（１５日目）では、Ｔ／Ｃ値は、３８％（Ｐ＜０．０１）であった。リツキシマブは、４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗレジメンの用量の投与後に腫瘍増殖を阻害できず、６９％（Ｐ＞０．０５）のＴ／Ｃ値を有した。しかしながら、リツキシマブと組み合わせた化合物６は、１９％（Ｐ＜０．０１）のＴ／Ｃ値を有して抗腫瘍活性の亢進を示した。相乗効果の分析（相乗効果の分析の記載については、Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２−３）：２５５−２７８を参照されたい）は、２つの薬物の組合せが単剤のものより著しく優れた相乗的な抗腫瘍効果をもたらしたことを示した。
【０２１５】
【表１８】
2021516262.tif 000049
【０２１６】
（３）概要
リツキシマブと組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有しなかったが（図１Ｂ）、著しい相乗効果を有してヒトＴｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおいて単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させた（相乗効果度は、１．３７であり、１より大きかった）。したがって、リツキシマブと化合物６との組合せは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２１７】
２．ヒトＯＣＩ−ＬＹ８細胞株ＤＬＢＣＬマウス異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果
（１）実験方法は、実施例１において記載されるとおりであった。インビトロ実験において、ＯＣＩ−ＬＹ８細胞も、０．００６±０．００２μＭのＩＣ50値を有して化合物６治療に対して感受性のヒトＤＬＢＣＬ細胞株であった。したがって、この実験は、ＯＣＩ−ＬＹ８細胞を使用して、マウス異種移植腫瘍モデルを確立し（Ａ．Ｅｓｔｅｖｅ−Ａｒｅｎｙｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰＩ２０３  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＡＢＴ−１９９（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）ｂｙ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＦＬ−１／Ａ１  ｉｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＭＹＣ＋／ＢＣＬ２＋  ｄｏｕｂｌｅ  ｈｉｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３７（１４）．Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１８．）、それによりリツキシマブと組み合わせた化合物６の抗腫瘍効果を評価した。
【０２１８】
（２）実験結果
図２Ａ及び表２において示されるとおり、ＯＣＩ−ＬＹ８は、迅速に増殖する異種移植腫瘍を示し、投与後１１日目に、対照動物は、腫瘍体積が動物福祉によって許容される限度を超えたために安楽死させられた。２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ×１５日の用量の化合物６のレジメンは、それぞれ１１日目に３７％（Ｐ＜０．０１）、３３％（Ｐ＜０．００１）及び３０％（Ｐ＜０．００１）のＴ／Ｃ値を示した。４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｗ×２週の用量のリツキシマブのＴ／Ｃ値は、７％に達した（Ｐ＜０．００１）。５頭の動物のうちの４頭がＰＲを達成した（寛解率は、８０％であった）。５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量でリツキシマブと組み合わせた化合物６のＴ／Ｃ値は、それぞれ３％（Ｐ＜０．００１）及び２％（Ｐ＜０．００１）であった。リツキシマブと組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物６で投与された群において、動物の５／６がＰＲを達成したが（８３％の寛解率）、リツキシマブと組み合わせた１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物６で投与された群において、ＰＲは、動物の６／６において観察された（寛解率は、１００％であった）。加えて、投与後２２日目及び薬物中断の状況下において、リツキシマブ単独の群と比較して、５０ｍｇ／ｋｇ（化合物６）又は１００ｍｇ／ｋｇ（化合物６）の組合せの群のＴ／ＣRTV値は、それぞれ２３％（Ｐ＜０．０５）及び１５％（Ｐ＜０．０５）であり、これは、２つの組合せの群による腫瘍増殖の阻害の有意な増大を示している。
【０２１９】
【表１９】
2021516262.tif 000050
【０２２０】
（３）概要
リツキシマブと組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有さず（図２Ｂ）、ＯＣＩ−ＬＹ８ヒトＤＬＢＣＬ細胞マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６又はリツキシマブの片方のみと比較して抗腫瘍効果を著しく増大させた。したがって、リツキシマブと化合物６との組合せは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２１】
実施例４：マウス異種移植腫瘍モデルに対するリツキシマブ及びベンダムスチンと組み合わせた化合物６の効果
１．ヒトＯＣＩ−ＬＹ８細胞株ＤＬＢＣＬマウス異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果
（１）実験方法は、実施例１において記載されるとおりであった。ベンダムスチンは、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のためのＦＤＡに承認された薬物であった。ベンダムスチン（Ｂ：２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）及びリツキシマブ（Ｒ：１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の組合せ（ＢＲ）と合わせた化合物６の抗腫瘍効果が引き続き同じ実験において評価された。
【０２２２】
（２）図３Ａ及び表３において示されるとおり、投与後１１日目に、対照動物は、過剰な腫瘍増殖のために安楽死させられた。１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄレジメンの用量の化合物６の投与後１１日目のＴ／Ｃ値は、３０％（Ｐ＜０．００１）であった。二剤の組合せの群におけるＢＲの投与後１１日目のＴ／Ｃ値は、２％に達した（Ｐ＜０．００１；１／６  ＣＲ及び５／６  ＰＲ；寛解率は、１００％であった）。三剤の組合せの群におけるＢＲと合わせた化合物６の投与後１１日目のＴ／Ｃ値は、１％に達した（Ｐ＜０．００１；３／６  ＣＲ及び３／６  ＰＲ；寛解率は、１００％であった）。二剤併用療法（ＢＲ）と三剤併用療法（化合物６＋ＢＲ）との間で抗腫瘍活性及び寛解率における有意差はなかったが、化合物６を含む三剤併用療法に関してより多くのＣＲが実証された。三剤併用療法の利点は、投与の中断後にさらに顕在化された。投与後２２日目に、三剤併用療法群の全ての動物は、腫瘍寛解を維持した（３／６  ＣＲ、３／６  ＰＲ、１００％の寛解率）一方、二剤併用療法群の動物の３３％のみが腫瘍寛解を維持した（１／６  ＣＲ、１／６  ＰＲ）。結果は、化合物６がベンダムスチン及びリツキシマブの臨床的な抗腫瘍効果を効率的に改善し得ることを示した。
【０２２３】
【表２０】
2021516262.tif 000051
【０２２４】
（３）概要
リツキシマブ及びベンダムスチンと組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有さず（図２Ｂ）、ＯＣＩ−ＬＹ８ヒトＤＬＢＣＬ細胞マウス異種移植腫瘍モデルにおける各単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させた。したがって、リツキシマブ及びベンダムスチンと化合物６との組合せは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２５】
２．ヒトＦＬ  ＤＯＨＨ２細胞マウス異種移植腫瘍モデルを有するマウス異種移植モデルにおける抗腫瘍効果
（１）実験方法は、実施例１において記載されるとおりであった。インビトロ細胞実験において、ＤＯＨＨ２は、化合物６処理に対して相対的に感受性であったヒト濾胞性リンパ腫（ＦＬ、ＮＨＬに属する）細胞株であった。したがって、この実験は、ＤＯＨＨ２細胞に由来するＦＬマウス異種移植腫瘍のモデルを確立し（Ａｎｄｒｅｗ  Ｊ  Ｓｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＢＴ−１９９，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｃｈｉｅｖｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｈｉｌｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｖｏｌ  １９，２０２−２０８（２０１３））、ＢＲと組み合わせた化合物６の抗腫瘍効果を評価した。
【０２２６】
（２）実験結果
図４Ａ及び表４において示されるとおり、１５日の治療において、ＢＲの二剤併用療法は、１．４％のＴ／Ｃ値を有して効果的な抗腫瘍活性を示した（Ｐ＜０．０１；１／５  ＣＲ及び４／５  ＰＲ、寛解率は、１００％であった）。化合物６は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄレジメンの投与後、２８％（Ｐ＜０．０１）のＴ／Ｃ値を有して有意な抗腫瘍効果を示した。化合物６とＢＲとの三剤併用療法は、ほとんど０．２％のＴ／Ｃ値を有して完全な腫瘍退縮をもたらす（Ｐ＜０．００１；２／５  ＣＲ及び３／５  ＰＲ；寛解率は、１００％であった）。データは、ＢＲと組み合わせた化合物６がより多くのＣＲを達成できたことを示し、これは、ＦＬモデルに対する三剤併用療法の有効性を確証している。
【０２２７】
【表２１】
2021516262.tif 000052
【０２２８】
（３）概要
リツキシマブ及びベンダムスチンと組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有さず（図２Ｂ）、ヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける各単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させた。したがって、化合物６とリツキシマブ及びベンダムスチンとの組合せは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
【０２２９】
実施例５．ＤＯＨＨ２（ＦＬ）モデルにおけるＣＨＯＰ（すなわちシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）と組み合わせた化合物６の効果
（１）実験方法は、実施例１において記載されるとおりであった。ＤＯＨＨ２モデルにおいて（Ａｎｄｒｅｗ  Ｊ  Ｓｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＢＴ−１９９，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＣＬ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｃｈｉｅｖｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｈｉｌｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｖｏｌ  １９，２０２−２０８（２０１３））、ＣＨＯＰ（すなわちシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）と組み合わせた化合物６の抗腫瘍効果がさらに評価された。ＣＨＯＰは、シクロホスファミド（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、１日目及び９日目に投与された）；ドキソルビシン（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日目に投与された）；ビンクリスチン（０．１ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日目及び９日目に投与された）；プレドニゾン（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日目に経口投与された）を含んだ。それらの中で、シクロホスファミド（バッチ番号：０９１２１９２１）は、Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入された。シクロホスファミドは、腹腔内投与された。注射された用量は、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス）であった。薬剤は、生理食塩水中で溶解された。ドキソルビシン（バッチ番号：２００６１１０６）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｉｃｈｅｍ  Ｉｎｃから購入された。ドキソルビシンは、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス）の用量で静脈内注射により投与された。薬剤は、生理食塩水中で溶解された。ビンクリスチン（バッチ番号：０７０８ｖ１）は、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｍａｉｎ  Ｌｕｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃから購入された。ビンクリスチンは、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス）の用量で静脈内注射により投与された。薬剤は、生理食塩水中で溶解された。プレドニゾン（バッチ番号：Ｍ０４１２Ａ）は、Ｄａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入された。プレドニゾンは、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／マウス）の用量で強制経口投与により投与された。薬剤は、１０％のＰＥＧ  ４００／５％のＥＬ／８５％のＰＢＳ中で溶解された。投与製剤は、使用前に新たに調製された。投与製剤の調製及び使用は、常に滅菌条件下で実施された。
【０２３０】
（２）実験結果
図５Ａ及び表５において示されるとおり、治療の１５日後、１００ｍｇ／ｋｇ用量の単一の化合物６の群及びＣＨＯＰ治療の群のＴ／Ｃ値は、それぞれ２８％（Ｐ＜０．０１）及び５０％（Ｐ＜０．０５）であり、ＰＲ又はＣＲの寛解を伴わなかった。ＣＨＯＰと組み合わせた化合物６は、９％のＴ／Ｃ値を有して増殖阻害の有意に亢進した効果を示した（Ｐ＜０．００１；０／５  ＣＲ及び４／５  ＰＲ；寛解率８０％）。
【０２３１】
【表２２】
2021516262.tif 000053
【０２３２】
（３）概要
ＣＨＯＰと組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有さず（図５Ｂ）、それによりヒトＤＯＨＨ２（ＦＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおいて各単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、有意な相乗効果を有した（相乗効果度は、１．６１＞１であった）。これらの結果は、化合物６及びＣＨＯＰの組合せが、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらすことができることを示唆する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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