(57)【要約】  本発明は、脂肪酸-アミノ酸複合体または脂肪酸-オリゴペプチド複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物に関し、本発明の複合体は、皮膚毒性なしに微細ホコリを除去する効果が優秀なので、微細ホコリによって誘発される各種疾患を予防または治療するための組成物として有用に活用されうる。
2021531247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端または側鎖;に脂肪酸が結合された複合体を有効成分として含有する、微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物。
【請求項２】
前記オリゴペプチドは、配列番号1〜30のアミノ酸配列からなる群から選択された１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸であることを特徴とする請求項１に記載の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物。
【請求項４】
前記飽和脂肪酸は、カプロン酸(Caproic acid, C6:0)、カプリル酸(Caprylic acid,C8:0)、ペラルゴン酸(Pelargonic acid, C9:0)、カプリン酸(Capric acid, C10:0)、ウンデシル酸(Undecylic acid,C11:0)、ラウリン酸(Lauric acid,C12:0)、ミリスチン酸(Myristic acid,C14:0)、ペンタデシル酸(Pentadecylic acid,C15:0)、パルミチン酸(Palmitic acid,C16:0)、マルガリン酸(Margaric acid,C17:0)、ステアリン酸(Stearic acid,C18:0)、ノナデシル酸(Nonadecylic acid,C19:0)、アラキン酸(Arachidic acid,C20:0)、ヘネイコシル酸(Heneicosylic acid,C21:0)、ベヘン酸(Behenic acid,C22:0)、トリコシル酸(Tricosylic acid.C23:0)、リグノセリン酸(Lignoceric acid,C24:0)、ペンタコシル酸(Pentacosylic acid,C25:0)、セロチン酸(Cerotic acid,C26:0)、ヘプタコシル酸(Heptacosylic acid,C27:0)、モンタン酸(Montanic acid,C28:0)、ノナコシル酸(Nonacosylic acid,C29:0)、メリシン酸(Melissic acid,C30:0)、ヘナトリアコンチル酸(Henatriacontylic acid,C31:0)、ラッセル酸(Lacceroic acid,C32:0)、プシリン酸(Psyllic acid,C33:0)、ゲジン酸(Geddic acid,C34:0)、セロプラスチン酸(Ceroplastic acid,C35:0)及びヘキサトリアコンチル酸(Hexatriacontylic acid,C36:0)からなる群から選択された１つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物。
【請求項５】
前記不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸(Palmitoleic acid,C16:1)、オレイン酸(Oleic acid,C18:1)、エライジン酸(Elaidic acid,C18:1)、ペトロセリン酸(Petroselinic acid,C18:1)、バクセン酸(Vaccenic acid,C18:1)、ゴンド酸(Gondoic acid,C20:1)、エルカ酸(Erucic acid,C22:1)、ネルボン酸(Nervonic acid,C24:1)、リノール酸(Linoleic acid,C18:2)、cis-リノレン酸(cis-Linolenic acid,C18:3)、プニカ酸(Punicic acid,C18:3)、エレオステアリン酸(Eleostearic acid,C18:3)、ステアリドン酸(stearidonic acid,C18:4)、アラキドン酸(Arachidonic acid,C20:4)、エイコサペンタエン酸(Eicosapentaenoic acid,C20:5)、ドコサペンタエン酸(Docosapentaenoic acid,C22:5)、アドレン酸(Adrenic acid,C22:4)、ドコサヘキサエン酸(Docosahexaenoic acid,C22:6)及びリシノール酸(Ricinoleic acid,C18:1)からなる群から選択された１つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
微細ホコリ(particulate matter, PM)は、硝酸塩(NO3-)、アンモニウム(NH4+)、硫酸塩(SO42-)などのイオン成分、炭素化合物または金属化合物などを含む大気汚染物質であって、大気中で長期間浮遊する直径10μm以下の粒子状物質を意味する。微細ホコリは、粒径が10μm以下であれば、PM10と表記し、粒径が2.5μm未満であれば、PM2.5と表記し、超微細ホコリまたは極微細ホコリと指称する。超微細ホコリのほとんどは、自動車排出ガス、産業工程、道路などに舞っているホコリなどの人為的要因によって発生している。
【０００３】
長期間微細ホコリに露出される場合、免疫力が急激に低下して風邪、喘息、気管支炎などの呼吸器疾患だけではなく、心血管疾患、皮膚疾患、眼球疾患などの各種疾病に露出されうる。微細ホコリは、喘息のような呼吸器疾病を悪化させ、肺機能低下を引き起こすと報告されており、特に、超微細ホコリは、粒子が非常に微細であって鼻粘膜を介してろ過されず、直ちに肺胞まで浸透されて廃疾患の有病率と早期死亡率とを増加させる。また、微細ホコリは、鼻、口だけではなく、皮膚を介しても体内に侵入する。微細ホコリは、毛穴の大きさよりも最大20倍ほど小さいので、毛穴の中に容易に侵入して除去し難く、吸収された微細ホコリによる炎症性サイトカインと体内活性酸素の増加によって皮膚免疫力を低下させ、にきび誘発、シワ生成、皮膚乾燥、色素沈着のような皮膚老化現象をさらに加速化させる。具体的に、微細ホコリは、炎症反応を起こして皮膚障壁に損傷を与え、アトピー性皮膚炎を悪化させ、ミトコンドリアで活性酸素種(reactive oxygen species)を生産してコラーゲン合成を減少させ、コラーゲン分解を増加させて皮膚老化を誘発しうる。また、微細ホコリに付いている多環芳香族炭化水素(polynuclear aromatic hydrocarbon, PAH)がメラニン細胞を増殖させて顔に色素斑を増加させ、特にアジア人は、肌の色が白人より暗いので、微細ホコリによる色素斑が増加する可能性が大きく、敏感性皮膚を有した人には、皮膚炎と灼熱感、掻痒感を増加させうる。微細ホコリに長期的に露出される場合、回復不能の皮膚損傷によって皮膚が環境的ストレス要素から体を保護する機能を喪失するだけではなく、皮膚癌のような深刻な疾病を引き起こしうる。
【０００４】
最近、微細ホコリの危険性と被害が深刻になりつつ、微細ホコリ遮断のための製品開発に係わる関心が高くなることで、微細ホコリに係わる化粧品、健康機能食品、空気清浄機、マスクなどの製品販売量が急増しており、特に微細ホコリを除去するか、微細ホコリの吸着を顕著に防止することができる化粧料組成物に対する開発が持続的に要求されている実情である。このような流れに符合する高機能性バイオ原料の代表的な例として、ペプチド素材が挙げられる。ペプチド内のアミノ酸配列が有する配列及び構造によって生体内あるいは皮膚で生理活性を有し、生物学的素材開発に多様に応用され、シワ改善、美白、トラブル性皮膚、及び様々な皮膚疾患の改善のための準治療性製品開発にも適用可能であって、化粧品及び医薬品素材としての高い産業的効用価値が見込まれる。
【０００５】
一方、韓国登録特許第1723941号には、「珊瑚樹及びベンガルゴムの木樹脂抽出物を有効成分とする微細ホコリ吸着及び除去用化粧料組成物」が開示されており、韓国登録特許第1850313号には、「菊抽出物を有効成分として含有する重金属または微細ホコリ除去用化粧料組成物」が開示されているが、本発明のペプチド複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】韓国登録特許第1723941号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記のような要求によって導出されたものであって、本発明者らは、アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端または側鎖;に飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸を結合させて脂肪酸-アミノ酸複合体及び脂肪酸-オリゴペプチド複合体を開発し、前記複合体が微細ホコリによる細胞毒性を減少させ、微細ホコリと凝集されて微細ホコリを除去可能であるということを確認することで、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するために、本発明は、アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端または側鎖;に脂肪酸が結合された複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によるペプチド複合体は、微細ホコリに対する細胞保護効果だけではなく、微細ホコリと凝集または結合して微細ホコリを除去する効果に優れるので、本発明のペプチド複合体を含む組成物は、微細ホコリ露出による各種疾患の予防及び治療用化粧料または薬学組成物として有用に活用されうると期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】オリゴペプチド(ペンタペプチド、pentapeptide)のN末端(A)、C末端(B)、または側鎖(C)に脂肪酸を結合させる方法を示す概念図である。
【図２】高性能液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)を通じて精製されたペプチド複合体(表5-区分9)を分析した結果である。
【図３】高性能液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)を通じて精製されたペプチド複合体(表5-区分9)を分析した結果である。
【図４】高性能液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)を通じて精製されたペプチド複合体(表5-区分9)を分析した結果である。
【図５】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図６】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図７】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図８】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図９】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１０】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１１】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１２】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１３】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１４】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１５】HaCaT細胞に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子;直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)と本発明のペプチド複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。N.C.(陰性対照群):0.2% DMSO(dimethyl sulfoxide)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)処理、P.C.(陽性対照群):10% DMSO/DMEM処理。
【図１６】ヒト肺癌上皮細胞株(A549)に超微細ホコリが入れられた溶液を濃度別に処理して細胞毒性を示すグラフである。
【図１７】A549細胞に超微細ホコリとオリゴペプチドに飽和脂肪酸が結合された複合体を同時に処理した後、細胞生存率を確認した結果である。グラフX軸試料の情報は、下記表10と同一である。
【図１８】銀染色(silver staining)法を用いてペプチド複合体(P11、配列番号30のオリゴペプチド(llwialrkk)9番目K側鎖にカプリン酸(C10)が結合された複合体)と超微細ホコリの凝集効果を分析したSDS-PAGEゲル写真である。
【図１９】粉塵捕集(粒子除去)効率評価システムを用いて市販されている一般マスク(HIP's)と微細ホコリマスク(KF84)の粒子除去効率を示すグラフである。
【図２０】粉塵捕集(粒子除去)効率評価システムを用いて何も噴射していない一般マスク、精製水が噴射された一般マスク、及び脂肪酸-オリゴペプチド複合体250ppm溶液(蒸溜水希釈)が噴射された一般マスクの超微細ホコリ粒子除去効率を示すグラフである。
【図２１】粉塵捕集(粒子除去)効率評価システムを用いて何も噴射していない一般マスク、精製水が噴射された一般マスク、及び脂肪酸-オリゴペプチド複合体250ppm溶液(蒸溜水希釈)が噴射された一般マスクの超微細ホコリ粒子除去効率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の目的を達成するために、本発明は、アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端、または側鎖;に脂肪酸が結合された複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物を提供する。
【００１２】
本発明において、微細ホコリは、超微細ホコリを含む概念であり、用語「微細ホコリ」は、直径10μm以下のホコリを意味し、用語「超微細ホコリ」は、直径2.5μm以下のホコリを意味するものであって、黄砂、自動車排気ガス、工場煤煙、生活周辺燃焼ガス、重金属などの大気汚染物質を含むが、それに制限されない。
【００１３】
本発明において、用語「微細ホコリ吸着」は、皮膚内毛穴などに残存している微細物質を吸着して除去することを意味する。脂肪酸とアミノ酸複合体または脂肪酸とオリゴペプチド複合体基盤の化粧料組成物の処理によって皮膚内微細ホコリに対する吸着力を高めて皮膚に低刺激性でありながらも、微細ホコリの残存時に発生可能な皮膚炎症または皮膚トラブルなどを解消することができる。
【００１４】
本発明で用語「N末端及びC末端」は、ペプチドのアミノ酸配列においてアミノ基(-NH2)を有する一端とカルボキシル基(-COOH)を有する他端を意味し、用語「側鎖」は、炭素原子が規則的につながっている直鎖状の炭素原子から分枝されている炭素鎖または環状化合物において環についている脂肪族炭素鎖を意味する。
【００１５】
本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物において、前記アミノ酸は、アラニン(Alanine,A)、システイン(Cysteine,C)、アスパラギン酸(Aspartic acid,D)、グルタミン酸(Glutamic acid,E)、フェニルアラニン(Phenylalanine,F)、グリシン(Glycine,G)、ヒスチジン(Histidine,H)、イソロイシン(Isoleucine,I)、リシン(Lysine,K)、ロイシン(Leucine,L)、メチオニン(Methionine,M)、アスパラギン(Asparagine,N)、ピロリシン(Pyrrolysine,O)、プロリン(Proline，P)、グルタミン(Glutamine，Q)、アルギニン(Arginine,R)、セリン(Serine,S)、トレオニン(Threonine,T)、セレノシステイン(Selenocysteine，U)、バリン(Valine,V)、トリプトファン(Tryptophan，W)、及びチロシン(Tyrosine,Y)からなる群から選択された１つ以上でもあり、望ましくは、グリシン(G)、グルタミン酸(E)またはリシン(K)でもあるが、それらに制限されない。前記アミノ酸は、D型アミノ酸とL型アミノ酸をいずれも含むが、その限りではない。
【００１６】
また、本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物において、前記オリゴペプチドは、2個以上のアミノ酸からなるペプチドであって、望ましくは、AAPV(配列番号1)、AAP(配列番号2)、AA(配列番号3)、GHK(配列番号4)、GH(配列番号5)、KTTKS(配列番号6)、KTTK(配列番号7)、KTT(配列番号8)、KT(配列番号9)、EEMQRR(配列番号10)、EEMQR(配列番号11)、EEMQ(配列番号12)、EEM(配列番号13)、EE(配列番号14)、KKKKKKKKK(配列番号15)、KKKKK(配列番号16)、KKK(配列番号17)、KK(配列番号18)、GPO(配列番号19)、GP(配列番号20)、GQPR(配列番号21)、GQP(配列番号22)、GQ(配列番号23)、TTKS(配列番号24)、TKS(配列番号25)、TK(配列番号26)、RRRRRRRRR(配列番号27)、RRRRR(配列番号28)、RRR(配列番号29)、及びLLWIALRKK(配列番号30)からなる群から選択された１つ以上でもあるが、それらに制限されない。前記オリゴペプチドのアミノ酸は、D型アミノ酸またはL型アミノ酸からなるものであり、前記配列番号19のアミノ酸POは、O-ヒドロキシプロリン(O-hydroxyproline)でもあるが、その限りではない。
【００１７】
本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物において、前記脂肪酸は、飽和または不飽和脂肪酸でもあるが、その限りではない。
【００１８】
本発明による前記飽和脂肪酸は、カプロン酸(Caproic acid, C6:0)、カプリル酸(Caprylic acid,C8:0)、ペラルゴン酸(Pelargonic acid, C9:0)、カプリン酸(Capric acid, C10:0)、ウンデシル酸(Undecylic acid,C11:0)、ラウリン酸(Lauric acid,C12:0)、ミリスチン酸(Myristic acid,C14:0)、ペンタデシル酸(Pentadecylic acid,C15:0)、パルミチン酸(Palmitic acid,C16:0)、マルガリン酸(Margaric acid,C17:0)、ステアリン酸(Stearic acid,C18:0)、ノナデシル酸(Nonadecylic acid,C19:0)、アラキン酸(Arachidic acid,C20:0)、ヘネイコシル酸(Heneicosylic acid,C21:0)、ベヘン酸(Behenic acid,C22:0)、トリコシル酸(Tricosylicacid.C23:0)、リグノセリン酸(Lignoceric acid,C24:0)、ペンタコシル酸(Pentacosylic acid,C25:0)、セロチン酸(Cerotic acid,C26:0)、ヘプタコシル酸(Heptacosylic acid,C27:0)、モンタン酸(Montanic acid,C28:0)、ノナコシル酸(Nonacosylic acid,C29:0)、メリシン酸(Melissic acid,C30:0)、ヘナトリアコンチル酸(Henatriacontylic acid,C31:0)、ラッセル酸(Lacceroic acid,C32:0)、プシリン酸(Psyllic acid,C33:0)、ゲジン酸(Geddic acid,C34:0)、セロプラスチン酸(Ceroplastic acid,C35:0)及びヘキサトリアコンチル酸(Hexatriacontylic acid,C36:0)からなる群から選択された１つ以上でもあり、望ましくは、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ベヘン酸またはリグノセリン酸でもあるが、それらに制限されない。
【００１９】
また、前記不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸(Palmitoleic acid,C16:1)、オレイン酸(Oleic acid,C18:1)、エライジン酸(Elaidic acid,C18:1)、ペトロセリン酸(Petroselinic acid,C18:1)、バクセン酸(Vaccenic acid,C18:1)、ゴンド酸(Gondoic acid,C20:1)、エルカ酸(Erucic acid,C22:1)、ネルボン酸(Nervonic acid,C24:1)、リノール酸(Linoleic acid,C18:2)、cis-リノレン酸(cis-Linolenic acid,C18:3)、プニカ酸(Punicic acid,C18:3)、エレオステアリン酸(Eleostearic acid,C18:3)、ステアリドン酸(stearidonic acid,C18:4)、アラキドン酸(Arachidonic acid,C20:4)、エイコサペンタエン酸(Eicosapentaenoic acid,C20:5)、ドコサペンタエン酸(Docosapentaenoic acid,C22:5)、アドレン酸(Adrenic acid,C22:4)、ドコサヘキサエン酸(Docosahexaenoic acid,C22:6)、及びリシノール酸(Ricinoleic acid,C18:1)からなる群から選択された１つ以上でもあり、望ましくは、オレイン酸、リノール酸、パルミトレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、バクセン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸、cis-リノレン酸、プニカ酸、エレオステアリン酸、ドコサペンタエン酸、またはリシノール酸でもあるが、それらに制限されない。
【００２０】
本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物は、アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端または側鎖;に脂肪酸が結合された脂肪酸とアミノ酸の複合体または脂肪酸とオリゴペプチドの複合体であって、前記脂肪酸とアミノ酸の複合体は、グリシン(G)、グルタミン酸(E)またはリシン(K)に不飽和脂肪酸であるオレイン酸が結合されたものでもあるが、それに制限されず、前記脂肪酸とオリゴペプチドの複合体は、配列番号1、4、6、7、8、10、11、15、16、17、19、21、27、28、29及び30のアミノ酸配列からなるオリゴペプチドのうち、いずれか１つのN末端、C末端または側鎖にカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ベヘン酸及びリグノセリン酸からなる群から選択された１つ以上の飽和脂肪酸;またはオレイン酸、リノール酸、パルミトレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、バクセン酸、ゴンド酸、エルカ酸、ネルボン酸、cis-リノレン酸、プニカ酸、エレオステアリン酸、ドコサペンタエン酸及びリシノール酸からなる群から選択された１つ以上の不飽和脂肪酸;が結合されたものでもあるが、それに制限されない。
【００２１】
本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物において、前記オリゴペプチドの側鎖に脂肪酸が結合された複合体は、望ましくは、配列番号30のオリゴペプチド(LLWIALRKK、L型アミノ酸;llwialrkk、D型アミノ酸)アミノ酸配列で9番目のリシン(Lysine、K);配列番号6(KTTKS)及び配列番号7(KTTK)のオリゴペプチドアミノ酸配列で4番目のリシン;配列番号16(KKKKK)のオリゴペプチドアミノ酸配列で5番目のリシン;に脂肪酸が結合されたものでもあるが、それに制限されない。
【００２２】
また、本発明のペプチド複合体は、N末端またはC末端にアミノ基(-NH2)またはカルボキシル基(-COOH)が結合された形態でもあり、具体的には、NH2-アミノ酸-脂肪酸-COOH;NH2-オリゴペプチド-脂肪酸-COOH;COOH-アミノ酸-脂肪酸-NH2;COOH-オリゴペプチド-脂肪酸-NH2;NH2-脂肪酸-アミノ酸-COOH;NH2-脂肪酸-オリゴペプチド-COOH;COOH-脂肪酸-アミノ酸-NH2;及びCOOH-脂肪酸-オリゴペプチド-NH2の形態でもあるが、それに制限されない。
【００２３】
本発明のアミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端、または側鎖;に飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸が結合された複合体は、正常皮膚細胞に対して毒性がなく、微細ホコリによる細胞毒性を減少させることができ、超微細ホコリ粒子除去(粉塵捕集)効果がある。
具体的には、本発明のカプリン酸と配列番号6、7、15、16、27、28または29のオリゴペプチドが結合された複合体;パルミチン酸と配列番号4、6、7、15、16、27、28、29または30のオリゴペプチドが結合された複合体;オレイン酸と配列番号1、4、6、7、8、11、15、16、21、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;リノール酸と配列番号10、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;カプリル酸と配列番号15、16、27または28のオリゴペプチドが結合された複合体;ラウリン酸と配列番号4、15、16、17、27または28のオリゴペプチドが結合された複合体;ミリスチン酸と配列番号10、15、16、27または28のオリゴペプチドが結合された複合体;マルガリン酸と配列番号15、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;ステアリン酸と配列番号15、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;ベヘン酸と配列番号15、16、19、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;リグノセリン酸と配列番号15、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;パルミトレイン酸と配列番号1、15、21または27のオリゴペプチドが結合された複合体;エライジン酸と配列番号6、15、16、19または27のオリゴペプチドが結合された複合体;ペトロセリン酸と配列番号6、15、16、27または30のオリゴペプチドが結合された複合体;バクセン酸と配列番号15、27または28のオリゴペプチドが結合された複合体;ゴンド酸と配列番号6、15、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;エルカ酸と配列番号15、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;ネルボン酸と配列番号4、6、15、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;cis-リノレン酸と配列番号15、16、27、28または30のオリゴペプチドが結合された複合体;プニカ酸と配列番号6、15、16または27のオリゴペプチドが結合された複合体;エレオステアリン酸と配列番号6、15、27または30のオリゴペプチドが結合された複合体;ドコサペンタエン酸と配列番号1、15、16または29のオリゴペプチドが結合された複合体;またはリシノール酸と配列番号15、27または30のオリゴペプチドが結合された複合体;が超微細ホコリによって増加した細胞毒性を減少させ、超微細ホコリ粒子除去(粉塵捕集)率を増加させる効果に優れる。
【００２４】
本発明の微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファウンデーション、ファウンデーション、ワックスファウンデーション及びスプレイのうち、選択されたいずれか１つの剤形であることが望ましく、さらに望ましくは、皮膚外用軟膏、クリーム、柔軟化粧水、栄養化粧水、パック、エッセンス、ヘアトニック、シャンプー、リンス、ヘアコンディショナー、ヘアートリートメント、ゲル、スキンローション、スキンソフナー、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、アイクリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、ファウンデーション、栄養エッセンス、サンスクリーン、石鹸、クレンジングフォーム、クレンジングローション、クレンジングクリーム、ボディーローション及びボディークレンザーからなる群から選択されたいずれか１つの剤形を有してもよいが、それらに制限されない。これら各剤形の組成物は、その剤形の製剤化に必要であり、適切な各種の基剤と添加物を含有することができ、これら成分の種類と量は、当業者によって容易に選定されうる。
【００２５】
本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として動物繊維、植物繊維、ワックス、パラフィン、澱粉、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸亜鉛などが用いられる。
【００２６】
本発明の剤形がパウダーまたはスプレイである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーが用いられ、特に、スプレイである場合には、クロロフルオロ炭化水素、プロパン/ブタンまたはジメチルエーテルのような推進体を含んでもよい。
【００２７】
本発明の剤形が溶液または乳濁液の場合には、担体成分として、溶媒、溶媒化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。
【００２８】
本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような液状希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガまたはトラカントなどが用いられる。
【００２９】
本発明の剤形が界面活性剤含有クレンジングである場合には、担体成分として、脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオン酸、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウリン、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油脂、ラノリン誘導体またはエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが用いられる。
【００３０】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
実施例1.ペプチド複合体の製造
複合体合成に使用されたアミノ酸原料は、GLS(GL  Biochem，Shanghai)から購買し、脂肪酸は、TCI(TCI  chemicals,India)とSigma(Sigma Aldrich,US)から購買し(表1)、ジメチルホルムアミド(dimethylformamide,DMF)、ジイソプロピルエチルアミン(N,N-diisopropylethylamine,DIEA)、ジクロロメタン(dichloromethane,DCM)及びピペリジン(piperidine)は、(株)大井化金(Daejungchem,Korea)から購買して使用した。
【００３２】
【表１】
2021531247.tif 000003
【００３３】
1-1.レジン膨潤(swelling)
ろ過膜が装着された固相(solid-phase)合成反応器を使用し、複合体末端にカルボキシ基(-COOH)を有するペプチド合成は、2-クロロトリチルクロリドレジン(2-Chlorotritylchlorideresin;Bead Tech,韓国)を利用し、複合体末端にペプチド結合(-CONH2)で終了するペプチド合成は、リンクアミドレジン(Rinkamideresin;GLS,中国)を利用した。ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドを使用して20分間レジンを膨潤させて合成準備をした。
【００３４】
1-2.アミノ酸ローディング(loading)
クロロトリチルクロリドレジンを用いた合成は、最初のアミノ酸をレジンにローディングさせる過程を含む。レジンを、減圧下で、ろ過膜を介して溶媒を除去した。前記レジンに3〜5当量のアミノ酸をDMFに完全に溶かした後、クロロトリチルクロリドレジンに添加し、密度を考慮したジイソプロピルエチルアミンを、クロロトリチルクロリドレジンの3〜5当量に該当する量を添加した。以後、反応器を用いて24℃〜32℃で5時間以上反応させた。
【００３５】
1-3.レジンFmoc脱保護
前記クロロトリチルクロリドレジンまたはリンクアミドレジンを用いた合成過程は、Fmoc(Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride)の脱保護反応させる過程が含まれた。レジンFmoc脱保護過程は、減圧下で、ろ過膜を介して溶媒を除去し、20%(v/v)ピペリジンを添加したDMFで5分間洗浄した後、再び10分間洗浄した。減圧下でろ過して反応液を除去し、DCMまたはDMFを使用して5分ずつ6回以上洗浄した。
【００３６】
1-4.脂肪酸-アミノ酸複合体及び脂肪酸-オリゴペプチド複合体の合成
前記リンクアミドレジンに3〜5当量のアミノ酸をDMFに完全に溶かした後、溶媒を除去したリンクアミドレジンに注入した。カップリング試薬(coupling reagent)で2 M HOBt/DIC(hydroxybenzotriazole/diisopropylcarbodiimide)をアミノ酸当量及びリンクアミドレジン量に合わせて注入した。以後、反応器を用いて5時間以上、24〜32℃で合成を実施した。反応が終了すれば、溶媒を減圧下にろ過膜を介して除去させた後、清潔なDMFで5分ずつ6回にわたって洗浄した。洗浄が終了すれば、前記アミノ酸結合方法のような方法でそれぞれアミノ酸を順次にカップリングした。その後、ペプチドが合成された状態のレジンに脂肪酸を3当量、2 M HOBt/DICをアミノ酸当量及びレジン量に合わせて注入した。次いで、反応器を用いて5時間以上、24〜32℃で反応させた。
【００３７】
1-5.分離(Cleavage)
反応終了後、減圧下でろ過膜を介して溶媒を除去した後、清潔なDMFで2分ずつ2回、DCMで2分ずつ2回にわたって洗浄した後、減圧下にろ過膜を介して溶媒をほとんど除去した。乾燥されたペプチド複合体レジンを70%(v/v) TFA/ 29%(v/v) DCM/1%(v/v) H2O溶液を用いて4時間分離を実施した。
【００３８】
1-6.再結晶(Crystallize)
分離済の溶媒を、エチルエーテル(ethyl ether)を用いて粗(crude)製品を再結晶化させて抽出した。具体的な合成工程は、下記表2の通りである。
【００３９】
【表２】
2021531247.tif 000004
【００４０】
1-7.合成産物
固相ペプチド合成法(Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS)を通じて炭素数が6〜24個である脂肪酸(表3)と、アミノ酸であるグリシン(G)、グルタミン酸(E)、リシン(K)、または配列番号1〜30のオリゴペプチドが結合された新規な複合体を開発した。具体的に、アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端に存在するアミノ基(NH2)と脂肪酸のカルボキシル基(COOH)を結合させ(図1A)、エチレングリコールをリンカー(linker)として使用してアミノ酸;またはオリゴペプチドのC末端に存在するカルボキシル基に脂肪酸のカルボキシル基を結合させ(図1B)、オリゴペプチドのリシン(K)に存在する側鎖に脂肪酸のカルボキシル基を結合させうる(図1C)。
【００４１】
最終的に合成されたアミノ酸またはオリゴペプチドと脂肪酸の複合体は、下記表4及び表10に示し、表10において大文字は、L型アミノ酸を意味し、小文字は、D型アミノ酸を意味する。アミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端に脂肪酸が結合された複合体は、脂肪酸-ペプチド順に記載し、アミノ酸またはオリゴペプチドのC末端に脂肪酸が結合された複合体は、ペプチド-脂肪酸順に記載し、オリゴペプチドの側鎖に脂肪酸が結合された複合体は脂肪酸が結合されている側鎖が付いているアミノ酸に下線(_)を引いて表示した後、脂肪酸に括弧で表示して記載した。
【００４２】
【表３−１】
2021531247.tif 000005
【表３−２】
2021531247.tif 000006
【００４３】
【表４】
2021531247.tif 000007
【００４４】
【表５】
2021531247.tif 000008
【００４５】
【表６−１】
2021531247.tif 000009
【表６−２】
2021531247.tif 000010
【００４６】
【表７−１】
2021531247.tif 000011
【表７−２】
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【００４７】
【表８−１】
2021531247.tif 000013
【表８−２】
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【００４８】
【表９】
2021531247.tif 000015
【００４９】
【表１０】
2021531247.tif 000016
【００５０】
実施例2.複合体精製
前記実施例1で合成した複合体粗製品をそれぞれ10%(v/v)アセトニトリル(acetonitrile)が添加された蒸溜水に溶かした後、勾配(gradient)条件下で高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製し(図2ないし図4)、凍結乾燥して目的複合体を修得した。HPLC条件及び分離上の勾配条件は、下記表11及び表12に示した。そして、精製された複合体粗製品の分子量は、MALDI-TOF-MASSを用いて測定し、分子量測定方法は、表13、分子量測定結果は、表14〜表23に示した。
【００５１】
【表１１】
2021531247.tif 000017
【００５２】
【表１２】
2021531247.tif 000018
【００５３】
【表１３】
2021531247.tif 000019
【００５４】
【表１４−１】
2021531247.tif 000020
【表１４−２】
2021531247.tif 000021
【００５５】
【表１５−１】
2021531247.tif 000022
【表１５−２】
2021531247.tif 000023
【００５６】
【表１６−１】
2021531247.tif 000024
【表１６−２】
2021531247.tif 000025
【００５７】
【表１７】
2021531247.tif 000026
【００５８】
【表１８】
2021531247.tif 000027
【００５９】
【表１９】
2021531247.tif 000028
【００６０】
【表２０】
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【００６１】
【表２１】
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【００６２】
【表２２】
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【００６３】
【表２３】
2021531247.tif 000032
【００６４】
実施例3.HaCaT細胞で超微細ホコリの細胞毒性分析
脂肪酸-アミノ酸複合体及び脂肪酸-オリゴペプチド(配列番号1〜30)複合体の細胞毒性を確認するために、細胞数が2×104個/mlになるようにDMEM(10%FBS)培地に希釈し、96ウェル培養容器に100ulずつ分注した後、細胞がプレート表面に付着するまで、16〜20時間培養した。培地を除去し、各複合体物質をDMEM培地で10μM濃度に希釈して100μlずつ細胞に処理した後、24時間、37℃、5%  CO2インキュベーターで培養した後、再び培地を除去した。DMEM培地にMTT(5mg/ml  inPBS)試薬を10倍希釈した溶液を、100μlずつ分注し、3〜4時間反応させた後、MTT試薬を除去し、DMSO(dimethyl sulfoxide)を100μlずつ分注し、インキュベーターで30分間反応させた後、吸光度(540nm)測定を通じてDMEM培地処理群、0.2%  DMSO/DMEM処理群(陰性対照群)、10%  DMSO/DMEM処理群(陽性対照群)及び前記表4〜表10に開示されたアミノ酸またはオリゴペプチドと脂肪酸とが結合された複合体を処理した群の細胞生存率を分析した。
【００６５】
その結果、細胞生存率が100%である陰性対照群と比較したとき、複合体が処理された群の細胞生存率は、100±4%と陰性対照群と類似したレベルであることを確認し、細胞毒性に対する陽性対照群は、細胞生存率が8〜25%であることを確認した(保有結果未提示)。このような点から、本発明のアミノ酸;またはオリゴペプチドのN末端、C末端または側鎖;に脂肪酸が結合された複合体は、皮膚細胞に毒性がないということが分かった。
【００６６】
実施例4.超微細ホコリに対するアミノ酸またはオリゴペプチドと脂肪酸複合体の細胞保護効果(HaCaT細胞)
脂肪酸-アミノ酸複合体及び脂肪酸-オリゴペプチド(配列番号1〜30)複合体が超微細ホコリによって増加した細胞毒性を減少させることができるか否かを確認するために、ヒト皮膚由来の角質細胞(HaCaT cell)に超微細ホコリ(ディーゼル排気粒子、Diesel exhaust particles, DEP)及び複合体を処理してMTT分析法を通じて細胞毒性を分析した。前記DEP(直径2.5μm以下である微細ホコリ、PM2.5)は、国立環境科学院(National Institute for Environmental studies, Japan)から購入したものであって、4JB1型2740cc  4気筒直接噴射式ディーゼルエンジン(Isuzu Automobile Co., Japan)を1500rpm負荷条件及び10トルク(10kg/ml)条件で作動してガラス繊維フィルタによって収集された。
【００６７】
細胞数が2×104個/mlになるようにDMEM(10% FBS)培地に希釈し、96ウェル培養容器に100μlずつ分注した後、細胞がプレート表面に付着するまで16〜20時間培養した。培養終了後、培地を除去し、各ウェルに10μMの複合体及び50μg/ml濃度の超微細ホコリが入れられた溶液をそれぞれ100μlずつ分注し、24時間、37℃、5% CO2インキュベーターで培養した後、再び培地を除去した。その後、前記実施例3と同様にMTT分析法を通じて細胞生存率を確認した。
【００６８】
その結果、超微細ホコリだけ単独処理した群に比べて、超微細ホコリ及びアミノ酸またはオリゴペプチドと脂肪酸が結合された複合体を同時に処理した群で細胞生存率が顕著に増加したことを確認し(図5〜図15)、
このような点から、本発明のアミノ酸またはオリゴペプチドに脂肪酸が結合された複合体が超微細ホコリを凝集させて皮膚細胞を効率よく保護することができるということが分かった。
【００６９】
実施例5.  A549細胞で超微細ホコリの細胞毒性分析
ヒト肺癌上皮細胞株(A549)に超微細ホコリを処理した後、MTT分析法を通じて細胞毒性を分析した。MTT分析法は、前記実施例3と同様の方法で行われ、培養されたA549細胞に50、60、70、80、90、100、110、120及び200μg/ml濃度の超微細ホコリを処理した。
その結果、超微細ホコリの処理濃度が増加するほど細胞生存率が減少し、特に最高濃度である200μg/ml微細ホコリ処理群では、約20%の細胞だけが生存することを確認した(図16)。
【００７０】
実施例6.超微細ホコリに対するペプチドと脂肪酸複合体の細胞保護効果分析(A549細胞)
脂肪酸-オリゴペプチド(配列番号30のアミノ酸配列側鎖に飽和脂肪酸結合)複合体が超微細ホコリによる細胞毒性を減少させることができるか否かを確認するために、MTT分析法を通じて細胞毒性を分析した。MTT分析法は、前記実施例3と同様の方法で行われた。
その結果、超微細ホコリだけ単独処理した群(約40%)に比べて、脂肪酸-オリゴペプチド複合体を処理した群で細胞生存率が増加し、特にC6の飽和脂肪酸を除いた残りC8〜16の飽和脂肪酸が結合されたペプチド複合体で細胞生存率が顕著に増加し、その中でも、カプリン酸(Capric acid,C10)と結合された複合体(P4、P11、P18、P25)は、70%以上の細胞生存率を示して超微細ホコリに対する細胞毒性を減少させることを確認した(図17)。
【００７１】
実施例7.銀染色(silver staining)法を用いた脂肪酸-オリゴペプチド複合体と超微細ホコリの凝集効果分析
20% SDS-PAGEゲルに超微細ホコリと脂肪酸-オリゴペプチド複合体P11(配列番号30のアミノ酸配列の側鎖にカプリン酸結合)を同時に処理し、銀染色法を通じて超微細ホコリと凝集されていない複合体の量を確認した。
【００７２】
DMEM培地に100μg/ml濃度の超微細ホコリを単独、または超微細ホコリと10、50、100μM濃度のP11複合体を同時に処理した後、24時間、37℃、5% CO2インキュベーターで培養し、遠心力10,000xgで1時間遠心分離して上澄み液サンプルを準備した。以後、20% SDS-PAGEゲルに上澄み液15μlをローディングし、電気永動を実施した。銀染色過程は、エルピスバイオテックのキット(PeptiGelTM、ELPISBIOTECH、EBA-1053)を用いて次のように遂行した。電気永動が終了したゲルを、30%エタノールと10%酢酸を混合した溶液に1時間反応させて固定化させ、蒸溜水で2回洗浄した。以後、溶液Aに1分間浸漬してから蒸溜水で2回洗浄し、再びフォルムアルデヒドが含まれた溶液Bに20〜30分間ゲルを浸漬しておいた。最後に、ゲルを蒸溜水で1分間2回洗浄した後、溶液Cに浸けてバンドが示されるまで待った後、固定液を使用して反応を中止させた。
【００７３】
その結果、超微細ホコリと複合体P11を同時に処理した群では、複合体P11単独処理群に比べて、バンド強度が多少減少し、これは、超微細ホコリと脂肪酸-オリゴペプチド複合体が凝集されて上澄み液に残っていたペプチド量が減少したものであることを確認した(図18)。このような点から、本発明のオリゴペプチドに脂肪酸が結合された複合体は、超微細ホコリと凝集されることで、超微細ホコリを除去することができるということが分かった。
【００７４】
実施例8.マスクの微細ホコリ粒子透過量比較を用いた脂肪酸-オリゴペプチド複合体の粉塵捕集(粒子除去)効率分析
脂肪酸-オリゴペプチド複合体が移動する超微細ホコリを吸着してマスクのフィルタ効率を増加させるか否かを確認するために、粉塵捕集(粒子除去)効率を分析し、粉塵捕集効率の評価方法及び計算式は、下記表24の通りである。
【００７５】
【表２４】
2021531247.tif 000033
【００７６】
一般マスク(HIP's)と微細ホコリマスク(KF84)に空気中の50-300nmサイズの微細ホコリ粒子透過量を前・後に定量してマスク粒子除去効率(%)を測定した結果、微細ホコリマスクは、50〜300nmサイズの微細ホコリ粒子に対して約89〜100%の粒子除去(粉塵捕集)効率があるが、一方、一般マスクは、50〜300nmサイズの微細ホコリ粒子に対して約39-57%の粒子除去効率があることを確認した(図19)。
また、一般マスクに蒸溜水または脂肪酸-オリゴペプチド複合体250ppm溶液(蒸溜水希釈)をそれぞれ1回噴射した後、空気中の50〜300nmサイズの微細ホコリ粒子透過量を前・後に定量してマスク粒子除去(粉塵捕集)効率(%)を測定した結果、何も噴射していない一般マスクと蒸溜水を噴射した一般マスクでは、ブンジブ捕集効率が類似しており、何も噴射していない一般マスクに比べて、脂肪酸-ペプチド複合体(Palmitic acid-KTTKS, Palmitic acid-RRRRR, Palmitic acid-KKKKK, Capric acid-RRRRR, Capric acid-RRRRRRRRR)溶液を処理したマスクで粉塵捕集効率が増加し、特に微細ホコリ粒子サイズが小さくなるほど脂肪酸-ペプチド複合体の粒子除去効率に優れていることが確認された(図20及び図21)。
【図１】
2021531247.tif 000034
【図２】
2021531247.tif 000035
【図３】
2021531247.tif 000036
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021531247.tif 000049
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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