(57)【要約】  本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム活性を阻害する、式（Ｉ）：【化１】2021532124.tif 000140（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義される）の新規のチエノピロロトリアジンアセトアミド化合物に関する。本発明は、それらの調製のプロセス、それらを含有する医薬組成物及び医薬並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患及び障害の治療におけるそれらの使用にさらに関する。
2021532124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021532124.tif 000132
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ又はメチルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は１つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか；又は
Ｒ２は、ＯＨ、ハロ又はＣ１〜４アルコキシで任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換される−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルであるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２であるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021532124.tif 000133
（式中、Ｒ１は、メチル又はＨである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021532124.tif 000134
（式中、Ｒ１は、メチル又はハロである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換されるＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換されるＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、
【化４】
2021532124.tif 000135
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及びＣＯ２Ｈから独立に選択される）
から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３は、
【化５】
2021532124.tif 000136
（式中、Ｒ３ｅは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立に選択され；Ｒ３ｆは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；及びｓは、１又は２である）
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３は、
【化６】
2021532124.tif 000137
（式中、Ｒ３ｈは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換されるＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ３ｉは、Ｈ、ハロ、ＯＨ又はアルキルであり、ｓは、１又は２である）
から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、クロロである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２は、
【化７】
2021532124.tif 000138
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（５−シクロプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメート；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
メチル３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；及び
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療剤を含む組み合わせ。
【請求項１７】
１つ以上の治療剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪化薬；抗線維化薬；ＪＡＫ阻害剤；チェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸を下げる療法；タンパク質同化薬及び軟骨再生療法；ＩＬ−１７の遮断；補体阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ−Ｔ療法；抗高血圧剤；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；β２アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；再生療法による治療；嚢胞性線維症の治療；並びにアテローム性動脈硬化症の治療から独立に選択される、請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
医薬として使用するための、特にＮＬＲＰ３活性を阻害するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１６若しくは１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項１９に記載の使用のための化合物又は請求項２０に記載の治療の方法。
【請求項２２】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
【化８】
2021532124.tif 000139
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義されるとおりである）
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路の阻害剤として有用な新規のチエノピロロトリアジンアセトアミド化合物に関する。本発明は、前記化合物の調製のプロセス、前記化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療において前記化合物を使用する方法、並びにそれらを含有する医薬、並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患及び障害におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）は、タンパク質コード遺伝子である。このタンパク質は、ヌクレオチド結合性多量体ドメイン様受容体（ＮＬＲ）のファミリーに属し、「ピリンドメイン含有タンパク質３」としても知られている（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１−１８）。この遺伝子は、ピリンドメイン、ヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフを含有するタンパク質をコードする。無菌炎症性危険信号に応じて、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質であるアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）及びプロカスパーゼ−１と相互作用して、ＮＬＲＰ３インフラマソームを形成する。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、次いで、炎症性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８の放出をもたらし、調節不全の場合、多くの疾患の状況で異変を引き起こし得る。
【０００３】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、通常、２つのステップを必要とする。第１のステップは、病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）又は危険活性化分子パターン（ＤＡＭＰ）がＴｏｌｌ様受容体によって認識され、核内因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）媒介性シグナル伝達をもたらし、これが、次に、不活性なＮＬＲＰ３及びプロＩＬ−１β（プロインターロイキン−１β）を含む、インフラマソームに関連する構成成分の転写をアップレギュレートするといったプライミング信号を伴う（Ｂａｕｅｒｎｆｅｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，７８７−７９１；Ｆｒａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１３，３２５−３３２；Ｆｒａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９３，４２１４−４２２２）。第２のステップは、ＮＬＲＰ３のオリゴマー化並びにＮＬＲＰ３、ＡＳＣ及びプロカスパーゼ−１のインフラマソーム複合体への続く組み立てである。これは、プロカスパーゼ−１のカスパーゼ−１への変換並びに成熟ＩＬ−１β及びＩＬ−１８の産生及び分泌の引き金となる（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１５，１２，４１；Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２０１５，８，１５−２７；Ｒａｂｅｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，４５，２８４７−２８５７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、様々なインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患、例えばクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などのような自己炎症熱症候群（Ｍｏｒｔｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１７（１０），１１７６−１１８８）；鎌状赤血球症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患などのような肝臓に関連する疾患／障害（Ｐｅｔｒａｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２，１２２，３４７６−８９；Ｐｅｔｒａｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１５，１２，３８７−４００；Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６，１０３７−４６）；痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１７，３７７，１１１９−３１）及び関節リウマチ（Ｍａｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１４，７３，１２０２−１０）、急性又は慢性の関節症などのような炎症性関節炎に関連する疾患；高シュウ酸尿症（Ｋｎａｕｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２０１３，８４，８９５−９０１）、ループス腎炎、高血圧性腎症（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６，１７３，７５２−６５）、血液透析に関連する炎症並びに糖尿病性腎疾患とも称される、糖尿病（１型、２型及び真性糖尿病）の腎臓に関連する合併症である糖尿病性腎症などのような腎臓に関連する疾患（Ｓｈａｈｚａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２０１５，８７，７４−８４）に関連付けられてきた。新たな研究により、ＮＬＲＰ３インフラマソームによるＩＬ−１β及びＩＬ−１８の産生の増加の関与は、神経炎症に関連する障害、例えば脳の感染症、急性傷害、多発性硬化症、アルツハイマー病及び神経変性疾患（Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５，６，２６２）；心血管系／代謝障害／疾患、例えば心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全並びに高血圧症（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１７，３７７，１１１９−３１；Ｖａｎｄａｎｍａｓｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１１，１７，１７９−８８；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１５，１１２，１１３１８−２３；Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７，３９，１−８；Ｔｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，１５，２０３−２１４）；創傷治癒及び瘢痕形成；炎症性皮膚疾患、例えばざ瘡、汗腺膿瘍（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，１７３，１３６１）、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症；癌に関連する疾患／障害、例えば骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、肺癌、結腸癌（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１７，３９０，１８３３−４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２０１４，２１，１９１４−２４，Ｇｅｌｆｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１６，７，７２１６７−８３，Ｂａｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１６，１２８，２９６０−７５；Ｃａｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｐ．２０１７，１８，３２０４−１８）などのような様々な疾患の発病及び進行の一因となり得ることが明らかにされた。免疫性又は炎症性であるそれらの疾患／障害は、性質上、通常、効率的に診断又は治療することが困難とされる。ほとんどの治療は、症状の治療、疾患／障害の進行の減速、ライフスタイルの変化及び最後の手段としての手術（例えば、アテローム性動脈硬化症の進行形態について開胸手術）を含む。最近の研究は、パーキンソン病などのような神経炎症に関連する疾患においてミトコンドリア機能不全及びＮＬＲＰ３活性化を関連付けた（Ｓａｒｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｎｐｊ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１７，３：３０；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４６９，２２１）。ミトコンドリア修飾物質に関連する主な問題の１つは、それらの代謝安定性が不良であることである。したがって、こういった性質の神経炎症において選択的で安定性の阻害剤が必要とされる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１４１，２４０）。
【０００５】
そのため、これらのインフラマソームに関連する疾患／障害並びに自己炎症熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、痛風、高シュウ酸尿症、偽性痛風（軟骨石灰化）、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）などのような他のものに対する新しい並びに／又は代替の治療を提供するために、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害剤が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供し、化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害する。本発明は、ＮＬＲＰ３に関連する疾患及び／若しくは障害を治療若しくは予防する方法であって、本発明の化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【０００７】
本発明の様々な実施形態が本明細書において記載される。
【０００８】
ある態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2021532124.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ又はメチルであり；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は１つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか；又は
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換される−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルであるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２であるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物の定義に従う化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＮＬＲＰ３活性に関連する疾患及び／又は障害の治療において有用である。
【００１０】
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物の定義に従う化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療剤を含む組み合わせ、特に医薬の組み合わせを提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書において開示される組み合わせ、特に医薬の組み合わせを提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、特にＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害するための、医薬としての、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、特にＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害するための、医薬として使用するための、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
そのため、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2021532124.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ又はメチルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は１つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか；又は
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換される−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルであるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２であるか；又は
Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか；又は
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
の化合物を提供する。
【００１９】
他に指定のない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）及びその部分式の化合物並びにその塩と、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）と、本質的に形成される成分とを指す。
【００２０】
定義
本明細書を解釈する目的のために、他に指定のない限り下記の定義が適用され、また適切な場合、単数で使用される用語は、複数形も含み、逆も同様であろう。
【００２１】
本明細書及び添付の請求項において使用されるように、文脈が明らかに指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、複数形の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、１つ以上の化合物への言及を含むなどとする。
【００２２】
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ２〜Ｃ８アルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に付く直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、これに準じて解釈されたい。Ｃ２〜Ｃ８アルキルの例は、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、上記に概して定義されるように、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルである。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びイソブトキシを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、３〜１０個の炭素原子を有する安定性の単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、同様に解釈されたい。二環式シクロアルキルという用語は、スピロ二環式シクロアルキルも含む。スピロ二環式シクロアルキルは、１つの炭素原子を通して結び付けられた２つのシクロアルキル環を指す。単環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、単環式シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンを含むが、これらに限定されない。スピロ二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプチル及びスピロ［２．２］ペンチルを含むが、これらに限定されない。三環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例は、アダマンチルを含むが、これに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００２６】
本明細書において使用されるように、用語「ハロＣ１〜Ｃ４アルキル」は、上記に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換された、上記に定義されるＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ４アルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジブロモプロパン−２−イル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル及び１，４，４−トリフルオロブタン−２−イルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書において使用されるように、用語「ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ」は、上記に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシラジカルを指す。ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルの水素原子の１つがＯＨによって置き換えられたＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルの例は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、飽和又は部分的に飽和されており、単環式又は多環式の環であり；３〜２４、好ましくは４〜１６、最も好ましくは５〜１０、最も好ましくは１〜４個の環原子を有する複素環基を指し；１つ以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１つ又は２つの環原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である（残りの環原子は、そのため、炭素である）。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子又は炭素原子を通して残りの分子に付けることができる。ヘテロシクリルは、縮合環又は架橋環及びスピロ環を含むことができる。スピロヘテロシクリルは、２つのサイクルが１つの炭素原子を通して結び付けられた二環式複素環基を指す。例えば、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜７単環式環を指すことができる。例えば、用語「ヘテロシクリル」は、６〜１０スピロヘテロシクリルを指すことができる。ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル及びジアゼパニルを含む。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチルである。
【００３０】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜８員芳香族単環式環系又は二環式環系を指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子又は酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書において使用されるように、用語「アリール」は、環の部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。非限定的な例は、フェニル、ナフチルを含む。好ましい実施形態では、アリールは、フェニルである。
【００３２】
他に指定のない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）及びその部分式の化合物並びにその塩と、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）とを指す。用語１つ又は複数の「（本）発明の化合物」は、下記に述べられる実施形態のいずれか１つにおいて定義される化合物を指す。
【００３３】
本発明の様々な実施形態が本明細書において記載され、各実施形態において特定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【００３４】
実施形態１では、本発明は、上記に記載されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
実施形態２では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2021532124.tif 000005
を有する、実施形態１に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、メチル又はＨである。
【００３６】
実施形態３では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021532124.tif 000006
を有する、実施形態１に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、ハロ又はメチルである。
【００３７】
実施形態４では、本発明は、実施形態１、２若しくは３に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換されるＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルである。
【００３８】
実施形態５では、本発明は、先の実施形態のいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、ＯＨ又はハロで任意選択によりさらに置換されるＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルである。
【００３９】
実施形態５ａでは、実施形態５に従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、ＯＨ又はＮＨ２で置換されるＣ２〜Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｃ２〜Ｃ８アルキルは、１〜３個のハロ又はＯＨ若しくはハロで任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで任意選択によりさらに置換される。特定の実施形態では、Ｃ２〜Ｃ８アルキルは、ＯＨで任意選択によりさらに置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで任意選択によりさらに置換される。
【００４０】
実施形態６では、本発明は、先の実施形態１、２若しくは３のいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である。
【００４１】
実施形態６ａでは、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である。
【００４２】
実施形態６ｂでは、実施形態６又は６ａに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である。
【００４３】
実施形態６ｃでは、実施形態６、６ａ又は６ｂに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００４４】
実施形態６ｄでは、実施形態６、６ａ、６ｂ又は６ｃに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００４５】
実施形態６ｅでは、実施形態６、６ａ又は６ｂに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である。
【００４６】
実施形態６ｆでは、実施形態６、６ａ、６ｂ又は６ｅに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換されるＣ３〜Ｃ５シクロアルキル−ＣＨ２である。
【００４７】
実施形態７では、本発明は、実施形態６及び実施形態６、６ａ、６ｂ、６ｃ若しくは６ｄに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、
【化５】
2021532124.tif 000007
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される）
から選択される。
【００４８】
実施形態７ａでは、実施形態７に従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、
【化６】
2021532124.tif 000008
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される）
から選択される。
【００４９】
実施形態７ｂでは、実施形態７又は７ａに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２から独立に選択される。
【００５０】
実施形態７ｃでは、実施形態７、７ａ又は７ｂに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、
【化７】
2021532124.tif 000009
（式中、Ｒ３ａは、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；及びＲ３ｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５１】
実施形態７ｄでは、実施形態７、７ａ、７ｂ又は７ｃに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、
【化８】
2021532124.tif 000010
（式中、Ｒ３ａは、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；及びＲ３ｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５２】
実施形態７ｅでは、実施形態７、７ａ、７ｂ、７ｃ又は７ｄに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、好ましくは、
【化９】
2021532124.tif 000011
（式中、Ｒ３ａは、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される）
からなる群から選択されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５３】
実施形態７ｆでは、実施形態７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ又は７ｅに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、好ましくは、
【化１０】
2021532124.tif 000012
（式中、Ｒ３ｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択されるＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５４】
実施形態７ｇでは、実施形態７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ又は７ｅに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ａは、ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３又はＮＨ２からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３ａは、ＯＨ又はＦである。
【００５５】
実施形態７ｈでは、実施形態７ｃ又は７ｄに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ｄは、ＣＨ３である。
【００５６】
実施形態８では、本発明は、実施形態１、２若しくは３に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールである。
【００５７】
実施形態８の特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３は、それぞれ−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されるフェニル又は単環式ヘテロアリールである。
【００５８】
実施形態９では、本発明は、実施形態８に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、
【化１１】
2021532124.tif 000013
（式中、Ｒ３ｅは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈから独立に選択され；Ｒ３ｆは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；及びｓは、１又は２である）
から選択される。
【００５９】
実施形態９ａ及び実施形態９では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、
【化１２】
2021532124.tif 000014
（式中、Ｒ３ｅは、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈから独立に選択され；及びＲ３ｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ及びハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）
から選択される。
【００６０】
実施形態９ｂでは、実施形態９ａに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、好ましくは、Ｒ３ｅは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；及びＲ３ｇは、Ｈ、ＣＨ３又はハロである。
【００６１】
実施形態９ｃでは、実施形態９ａ又は９ｂに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ｅは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２から独立に選択され；及びＲ３ｇは、Ｈ、ＣＨ３又はハロである。
【００６２】
実施形態１０では、本発明は、実施形態１、２若しくは３に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである。
【００６３】
実施形態１０ａでは、実施形態１０に従い、本発明は、実施形態１、２若しくは３に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換される−ＯＨ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである。
【００６４】
実施形態１１では、本発明は、実施形態１０若しくは１０ａに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、
【化１３】
2021532124.tif 000015
（式中、Ｒ３ｈは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換されるＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ３ｉは、Ｈ、ハロ、ＯＨ又はアルキルであり；及びｓは、１又は２である）
から選択される。
【００６５】
実施形態１１ａでは、実施形態１１に従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ｈは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルで任意選択により置換され、且つハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されるＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択によりさらに置換されるＨ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣＨ２−、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６６】
実施形態１１ｂでは、実施形態１１又は１１ａに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ｉは、Ｈ、ハロ又はＣＨ３である。
【００６７】
実施形態１１ｃでは、実施形態１１、１１ａ又は１１ｂに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、
【化１４】
2021532124.tif 000016
（式中、Ｒ３ｈは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換されるＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ３ｉは、Ｈ、ハロ、ＯＨ又はアルキルであり；及びｓは、１又は２である）
から選択される。
【００６８】
実施形態１１ｄでは、実施形態１１、１１ａ、１１ｂ又は１１ｃに従い、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３は、好ましくは、以下の構造
【化１５】
2021532124.tif 000017
（式中、Ｒ３ｈは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ及びＯＨから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択によりさらに置換されるＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３ｉは、Ｈ、ハロ、ＯＨ又はアルキルであり；及びｓは、１又は２である）
である。
【００６９】
実施形態１２では、本発明は、Ｒ１がクロロである、前述の実施形態のいずれか１つ（すなわち実施形態１〜５、５ａ、６、６ａ〜６ｆ、７、７ａ〜７ｈ、８、９、９ａ〜９ｃ、１０、１０ａ、１１及び１１ａ〜１１ｄのいずれか１つ）に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
実施形態１３では、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つ（すなわち実施形態１〜５、５ａ、６、６ａ〜６ｆ、７、７ａ〜７ｈ、８、９、９ａ〜９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ〜１１ｄ及び１２のいずれか１つ）に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２は、
【化１６】
2021532124.tif 000018
から選択される。
【００７１】
実施形態１４では、本発明は、実施形態１に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（５−シクロプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメート；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
メチル３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド；及び
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
から選択される。
【００７２】
実施形態１４ａでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
実施形態１４ｂでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
実施形態１４ｃでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
実施形態１４ｄでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
実施形態１４ｅでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
実施形態１４ｆでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
実施形態１４ｇでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
実施形態１４ｈでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
実施形態１４ｉでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
実施形態１４ｊでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、化合物は、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
実施形態１５では、本発明は、治療有効量の、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００８３】
実施形態１６では、本発明は、治療有効量の、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに１つ以上の治療剤を含む組み合わせに関する。
【００８４】
実施形態１７では、本発明は、治療有効量の、実施形態１６に従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせに関し、１つ以上の治療剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪化薬；抗線維化薬；ＪＡＫ阻害剤；抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ−３阻害剤、抗ＴＩＭ−３阻害剤若しくは抗ＰＤＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸を下げる療法；タンパク質同化薬及び軟骨再生療法；ＩＬ−１７の遮断；補体阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ−Ｔ療法；抗高血圧剤；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；β２アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生療法による治療；嚢胞性線維症の治療；又はアテローム性動脈硬化症の治療から独立に選択される。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、対象におけるＮＬＲＰ３活性を阻害する方法に関し、方法は、治療有効量の、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、高シュウ酸尿症、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、急性又は慢性の関節症、腎臓に関連する疾患（例えば、ループス腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害を治療する方法に関し、方法は、治療有効量の、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。特に、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、痛風、高シュウ酸尿症、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。
【００８７】
実施形態１８では、本発明は、医薬として使用するための、特にＮＬＲＰ３活性を阻害するための、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１６〜１７に従う組み合わせに関する。特に、本発明は、医薬として使用するための、実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特に、本発明は、ＮＬＲＰ３経路を阻害するための医薬として使用するための、実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、実施形態１６〜１７のいずれか１つに従う組み合わせに関する。
【００８８】
実施形態１９では、本発明は、疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害の治療において使用するための、実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００８９】
実施形態２０では、本発明は、疾患又は障害であって、ＮＬＲＰ３シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００９０】
実施形態２１では、本発明は、実施形態１９に従う使用のための、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態２０に従う治療する方法に関し、疾患又は障害は、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−Ａ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、実施形態１、２、３、４、５、５ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、７、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、８、９、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０、１０ａ、１１、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ及び１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９２】
実施形態２１の特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。
【００９３】
実施形態２２では、本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法に関する。
【００９４】
出発物質及び手順の選択に依存して、化合物は、考え得る立体異性体の１つの形態において又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として又は不斉炭素原子の数に依存してラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などのような立体異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む、そのような考え得る立体異性体をすべて含むことが意図される。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか又は従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換型シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。すべての互変異性型も含まれることが意図される。本発明は、本明細書において（ｒ）−及び（ｓ）−と表され、鏡に映しても変化しないが、任意の２つの実体を交換することによって逆になる任意の擬不斉炭素原子を含むことも意図される（ＰＡＣ  １９９６，６８，２１９３，Ｂａｓｉｃ  ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＵＰＡＣ  ｒｅｃｏｍｍａｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９６）。
【００９５】
本明細書において使用されるように、用語１つ又は複数の「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「医薬として許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、且つ通常、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
【００９６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
【００９７】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び他の同種のものを含む。
【００９８】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸及び他の同種のものを含む。
【００９９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
【０１００】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適した塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【０１０１】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂並びに他の同種のものを含む。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコビル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカノアート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態における式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩の形態における式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を提供する。
【０１０４】
本明細書において示される任意の式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子と交換される点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体は、例えば、水素の同位体を含む。
【０１０５】
さらに、ある同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組み込みは、よりすぐれた代謝安定性、例えばインビボにおける半減期の増加又は必要投薬量の低下又は治療指数若しくは忍容性における改善に起因する、ある治療上の利点をもたらし得る。これに関連して、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定められ得る。本明細書において使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体についての同位体存在度及び天然存在度間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素原子の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）のそれぞれの指定された重水素についての同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同様に任意の同位体に適用することができることが理解されるべきである。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１７】
2021532124.tif 000019
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、
【化１８】
2021532124.tif 000020
から選択され、Ｒ３ｉ及びＲ３ｈは、実施形態１１、１１ａ、１１ｂ又は１１ｃにおいて定義されるとおりであり、Ｒ３ｉ及び／又はＲ３ｈ中に存在する１つ以上の水素原子は、重水素原子と置き換えることができる（重水素原子であるＲ３ｉ又はＲ３ｈを含む）。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
【化１９】
2021532124.tif 000021
【０１０７】
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例は、それぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどのような放射性同位体を含む１つ以上のいずれかの前述の同位体を組み込む化合物又は２Ｈ及び１３Ｃなどのような非放射性同位体が存在する化合物を含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃにより）、反応速度の研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈにより）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などのような検出技術若しくは画像処理技術又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがあり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、全般的に、当業者に知られている従来の技術により、又は先に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、付属の実施例及び調製において記載されるものと類似するプロセスにより調製することができる。
【０１０８】
医薬組成物
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を一緒に含む本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
【０１０９】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば当業者に知られているであろう適した希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬剤安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、調味料、色素及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【０１１０】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害を誘起するであろう又は症状を寛解させるか、状態を軽減するか、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させるか又は疾患を予防するであろうなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＮＬＲＰ３経路によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ＮＬＲＰ３活性に関連するか、又は（ｉｉｉ）ＮＬＲＰ３の活性（正常な若しくは異常な）によって特徴付けられる状態又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、且つ／又は寛解させるか；又は（２）ＮＬＲＰ３の活性を低下させるか若しくは阻害するか；又は（３）ＮＬＲＰ３の発現を低下させるか若しくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性の生体物質又は培地に投与された場合、ＮＬＲＰ３の活性を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するか；又はＮＬＲＰ３の発現を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１１１】
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、霊長動物（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある実施形態では、対象は、霊長動物である。さらに別の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１１２】
本明細書において使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所定の状態、症状若しくは障害又は疾患の低下、又は抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスについてのベースラインの活性の有意な減少を指す。詳細には、ＮＬＲＰ３の阻害又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害は、ＩＬ−１β及び／又はＩＬ−１８の産生を誘発するＮＬＲＰ３又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の機能を低下させることを含む。これは、ＮＬＲＰ３を不活性化し、不安定化し、且つ／又はその分布を変化させることを含むが、これらに限定されないメカニズムによって実現することができる。
【０１１３】
本明細書において使用されるように、用語「ＮＬＲＰ３」は、限定を伴うことなく、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同な及び／又はオルソロガスなＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異体、変異体、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、様々な種並びにその活性断片を含むことが意図される。
【０１１４】
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害を軽減すること若しくは寛解させること（すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせること若しくは抑えること）；又は患者に識別可能でないことがあり得るものを含めて、疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。
【０１１５】
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発病若しくは進行を遅延させることを指す。
【０１１６】
本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要としている」。
【０１１７】
本明細書において使用されるように、本発明に関して（とりわけ請求項に関して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似する用語は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を包含するように解釈されたい。
【０１１８】
本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現（例えば、「などのような」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１９】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素又は他の同種のもの）は、ラセミ体の又は鏡像異性的に豊富な例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−又はｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【０１２０】
したがって、本明細書において使用されるように、本発明の化合物は、考え得る立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物の１つの形態をとることができる、例えば実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として存在することができる。
【０１２１】
立体異性体の任意の結果として生じる混合物は、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離することができる。
【０１２２】
最終産物又は中間体の任意の結果として生じるラセミ体は、既知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性成分は、したがって、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ−１０−スルホン酸により形成される塩の分別晶出により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割するために用いられ得る。ラセミ産物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することもできる。
【０１２３】
本発明の化合物を合成する方法
本発明の化合物は、下記のスキーム又は実施例において記載される経路により、式（Ｉ）の化合物の定義に従って調製され得る。本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現（例えば、「などのような」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。下記の一般的な方法では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ハロ及びＸは、上記の実施形態において先に定義されるとおりであるか、又はスキームにおける指定に限られる。特に指定のない限り、出発物質は、市販で入手可能であるか又は既知の方法によって調製される。
【０１２４】
反応スキーム１
本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム１（下記）において示される反応順序で調製され得、それにより適切に置換された二環式ピロール−５−カルボヒドラジド（Ｍ１）を、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである、適切なイミダートの塩酸塩（Ｍ２）と反応させ、例えばＫＯｔＢｕによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン（Ｍ３）が得られ、これは、次いで、適切なハロアセトアミド（パスＡ）及び塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３若しくはＬｉＨＭＤＳによりアルキル化され、式（Ｉ）の目標化合物若しくはその薬学的に許容される塩が直接もたらされるか、又はＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである適切なアルキルハロアセテート（パスＢ）及び塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３によりアルキル化され、エステル（Ｍ４）がもたらされ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水で通常切断され、酸性中間体（Ｍ５）が得られ、標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ若しくはＥＤＣ／ＨＯＢｔ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するＲ３−ＮＨ２によるアミド化が続き（Ｒ３がＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈなどのような官能基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される）、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされる。
【化２０】
2021532124.tif 000022
【０１２５】
反応スキーム２
代わりに、本明細書において記載される本発明の化合物は、適切に置換された二環式ピロール−５−カルボヒドラジド（Ｍ６）を、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである適切なイミダートの塩酸塩（Ｍ２）と反応させ、例えばＫＯｔＢｕによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン（Ｍ７）が得られ、これは、例えば、ＴＨＦ中ＮＣＳ、ＮＢＳによりハロゲン化され（パスＡ）、中間体（Ｍ８）が得られ、これは、次いで、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである適切なハロアセトアミド及び塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３又はＬｉＨＭＤＳによりアルキル化され、式（Ｉ）の目標化合物又はその薬学的に許容される塩が直接もたらされる反応順序によって調製され得る。代わりに、（Ｍ７）は、適切なアルキルハロアセテート（パスＢ）及び塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３によりアルキル化され、エステル（Ｍ９）がもたらされ、これは、例えば、ＮＣＳによりハロゲン化され、中間体（Ｍ１０）が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水で通常切断され、酸性中間体（Ｍ１１）が得られ、標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ又はＥＤＣ／ＨＯＢｔ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するＲ３−ＮＨ２によるアミド化が続き（Ｒ３がＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈなどのような重要な基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される）、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、スキーム２（下記）において示されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
【化２１】
2021532124.tif 000023
【０１２６】
反応スキーム３
代わりに、本明細書において定義されるように、Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである本発明の化合物は、適切に置換された二環式ピロール−５−カルボヒドラジド（Ｍ１）を、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである適切なアルキル２−ヒドロキシプロパンイミダート（Ｍ１２）の塩酸塩（Ｍ１２）と反応させ、例えばＫＯｔＢｕによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン（Ｍ１３）が得られ、これは、例えば、デス−マーチンペルヨージナンにより酸化され、ケトン（Ｍ１４）がもたらされ、これは、グリニャール型付加反応にかけられ、通常、例えばランタニド誘導体、例えばＣｅＣｌ３又はＬａＣｌ３により促進され、中間体（Ｍ１５）が得られ、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである適切なハロアセテート及び塩基、例えばＣＳ２ＣＯ３又はＬｉＨＭＤＳによるアルキル化が続き、エステル（Ｍ１６）が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水で加水分解され（パスＡ）、酸性中間体（Ｍ１７）が得られ、標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ若しくはＥＤＣ／ＨＯＢｔ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するＲ３−ＮＨ２によるアミド化が続き（Ｒ３がＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈなどのような重要な基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される）、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされるか、又は例えばＮＣＳ若しくはＮＢＳによりハロゲン化され（パスＢ）、中間体（Ｍ１８）が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水で通常切断され、酸性中間体（Ｍ１９）が得られ、標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ若しくはＥＤＣ／ＨＯＢｔ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用する、適切に保護されたアミンによるアミド化が続き、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、スキーム３（下記）において示されるように、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされる反応順序によって調製され得る。
【化２２】
2021532124.tif 000024
【０１２７】
反応スキーム４
二環式ピロール−５−カルボヒドラジド（Ｍ１）は、市販で入手可能でなければ、適切に置換されたアルデヒド（Ｍ２０）をアルキル２−アジドアセテート及び塩基、例えばＮａＯＥｔと反応させ、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルであるアジド−アクリレートが得られ（Ｍ２１）、熱環化が続き、二環式化合物（Ｍ２２）が得られ、これをヒドラジドとの反応によって所望のヒドラジド（Ｍ１）に変換する、スキーム４（下記）において示される反応順序によって調製され得る。
【化２３】
2021532124.tif 000025
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、
【化２４】
2021532124.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、実施形態１において定義されるとおりである）
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、上記のスキーム１、スキーム２、スキーム３又はスキーム４において記載されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために、式（Ｍ３）の化合物を式ハロ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３の化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ３は、本明細書において定義されるとおりである、プロセスに関する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、上記のスキーム１、スキーム２、スキーム３又はスキーム４において記載されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
（ｉ）式（Ｍ３）の化合物を調製するステップ、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために、式（Ｍ３）の前記化合物を式ハロ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３の化合物と反応させるステップであって、式中、Ｒ３は、本明細書において定義されるとおりであるステップ
を含むプロセスに関する。
【０１３１】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記のスキーム１、スキーム２、スキーム３又はスキーム４において記載されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための代替のプロセスであって、
（ｉ）式（Ｍ３）の化合物を、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである式ハロ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲの化合物と反応させるステップ、
（ｉｉ）式（Ｍ５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るためにエステル基を切断するステップ、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために、式（Ｍ５）の前記化合物を式ＮＨ２−Ｒ３のアミドと反応させるステップであって、式中、Ｒ３は、本明細書において定義されるとおりであるステップ
を含み、式（Ｍ３）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意選択により、反応させる前に調製される、代替のプロセスに関する。
【０１３２】
プロセスは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩を調製するために、本明細書において記載されるように拡張することができる。上記のスキーム１、スキーム２、スキーム３又はスキーム４において述べられるように、出発物質及び選択される経路に依存して、当業者は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法について知っているであろう。ある異なる又は代替のプロセスは、本明細書において下記実験の部において記載される。
【０１３３】
本発明は、任意の異なる本発明のプロセスをさらに含み、その任意の段階で得られる中間産物が出発物質として使用され、残りのステップが遂行されるか、又は出発物質が反応条件下でその場で形成されるか、又は反応構成成分がそれらの塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って互いに変換し合うこともできる。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書において記載されるものなどのような少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）及び直腸内投与などのような特定の投与経路のために製剤することができる。局所投与は、吸入又は鼻内適用に関するものでもあり得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定を伴うことなく、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤若しくは坐剤を含む）又は液体形態（限定を伴うことなく、液剤、懸濁液若しくはエマルションを含む）で作ることができる。錠剤は、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング又は腸コーティングされ得る。通常、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤について、さらに、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性の混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤
の１つ以上と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
【０１３５】
本発明の使用方法
多くの様々な障害に関連して又はその結果として起こる炎症応答においてＮＬＲＰ３誘発性のＩＬ−１及びＩＬ−１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１−１５；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８１，２７８−２８６）。ＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られているまれな自己炎症性疾患群の原因であることがわかった（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５−２７；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０：８２１−８３２；Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１−１５）。ＣＡＰＳは、回帰熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床上連続したつながりのある３つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度が増す順に、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）及び慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも称される）であり、すべてＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得型突然変異に起因することが示され、これは、ＩＬ−１ベータの分泌の増加をもたらす。ＮＬＲＰ３は、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）並びに尋常性ざ瘡を含む多くの自己炎症性疾患にも関連した（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，５９５−６５３）。
【０１３６】
多くの自己免疫疾患は、特に多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００４，３，１−１０；Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１−１８；Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（３），２４８−５５；Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，３４（１），８８−９３）、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎などのようなその合併症（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１９８（３），１１１９−２９）並びに全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３（１１），３５６３−７４）を含め、ＮＬＲＰ３に関連することが示された。ＮＬＲＰ３は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性の喘息を含む）、石綿症及び珪肺症を含む多くの肺疾患において役割を果たすことも示された（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４：４２−５４；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，２０１７，１９６（３），２８３−９７）。ＮＬＲＰ３は、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４−９７；及びＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１７，６１，３０６−１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ．，２０１５，２４，５，９７２−９）及び外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１８，３５（１１），１２９４−１３０３）を含め、多くの中枢神経系の状態において役割を有することも示唆された。ＮＲＬＰ３活性は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及びその臓器特異的な合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１３，３５２−３５７；Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，１３５７−１３６１；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，４８１，２７８−２８６）並びに非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６（５），１０３７−４６）を含む様々な代謝性疾患に関与することも示された。ＩＬ−１ベータを介してのＮＬＲＰ３についての役割は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１７，３８（１１），８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，７１（８），８７５−６６）、大動脈瘤及び大動脈解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓ���．Ｂｉｏｌ．，２０１７，３７（４），６９４−７０６）並びに他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１２），１１１９−３１）においても示唆された。
【０１３７】
ＮＬＲＰ３に関連することが示された他の疾患は、湿性及び乾性加齢性黄斑変性症の両方（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，１８，７９１−７９８；Ｔａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０１２，１４９（４），８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１７，９５（８），８０３−８）、非感染性ブドウ膜炎並びに視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２０９９８）などのような眼疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び急性アルコール性肝炎を含む肝疾患（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８２，１７９−１８５）；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６，８３（２），１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，６９（８），１０５８−６７）、汗腺膿瘍（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０（４），５３９−６１）及びサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１５，１９１，Ａ５８１６）を含む肺及び皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１９７（６），２４２１−３３）；関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，２００４，３，１−１０）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１８，１９（７），Ｅ１９９２）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，７，１０７９１）；脳卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４−９７）；慢性腎疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５，１０（３），ｅｏｉ２２２７２）；並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，２００４，３，１−１０；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１７，２１４（６），１７３７−５２；Ｌａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１７，６２（９），２３４８−５６）を含む。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスに応じて活性化されることがわかった。ＮＬＲＰ３は、炎症性痛覚過敏症に関与することも示された（Ｄｏｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１７，４０，３６６−８６）。
【０１３８】
ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのようないくつかの病原性感染症を強めることが示された（Ｔａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．，２０１６，１０（６），２７９１２−２０；Ｎｏｖｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ２０１７，１３（２），ｅ１００６１９６）。
【０１３９】
ＮＬＲＰ３は、多くの癌の病因にも関連した（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１−１５）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌侵入、成長及び転移におけるＩＬ−１ベータについての役割を示唆し、カナキヌマブによるＩＬ−１ベータの阻害は、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、肺癌の発生率及び癌総死亡率を低下させることが示された（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，２０１７，３９０（１０１０５），１８３３−４２）。ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はＩＬ−１ベータの阻害もインビトロにおいて肺癌細胞の増殖及び遊走を阻害することが示された（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．，２０１６，３５（４），２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームについての役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症及び他の骨髄増殖性腫瘍並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２５），２９６０−７５．）において、さらに神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５，５（１），４４２−９）、炎症誘発性の腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７（５），１０４５−５６；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ．，２０１０，１０７（５０），２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６  ２１（３），１４４−５１）及び頭頸部の扁平上皮細胞癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），１１６）を含む様々な他の癌の発癌において示唆された。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、５−フルオロウラシルに対する腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することも示され（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘発性の神経因性疼痛の一因となる（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ．，２０１７，１３，１−１１）。ＮＬＲＰ３は、ウイルス、細菌及び真菌の効率的なコントロールに必要とされることも示された。
【０１４０】
ＮＬＲＰ３の活性化は、細胞ピロトーシスをもたらし、この特徴は、臨床疾患の出現において重要な役割を果たす（Ｙａｎ−ｇａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８−９１０；Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（５），１６９１−１７１０；Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５−２７；Ｚｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０−６５；Ｍａｔｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７（２４），１０３６６−８２；Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，６４４）。そのため、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、ピロトーシス及び細胞からの炎症促進性のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１ベータ）の放出を遮断するであろうことが予想される。
【０１４１】
遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態における、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、又は前述の実施形態のいずれか１つに従う化合物、又は例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供されるインビトロ試験において例えば示されるＮＬＲＰ３インフラマソーム経路に対するＮＲＬＰ３阻害特性を呈し、そのため、療法又は研究化学薬品、例えばツール化合物としての使用に必要とされる。
【０１４２】
本発明の化合物は、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患から選択される徴候の治療において有用であり得、例えばＮＬＲＰ３シグナル伝達が異変、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与し且つＮＬＲＰ３阻害に反応し得、且つ実施形態１〜２３のいずれか１つ又は本発明の例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物に従って治療又は予防され得る疾患、障害又は状態は、以下のものを含む：
Ｉ．炎症性の障害、例えば自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性の障害の症状として起こる炎症、感染症の結果として起こる炎症又は外傷、傷害若しくは自己免疫に付随する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例は、以下のものに関連して又はその結果として起こる炎症応答を含む：
（ａ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、紅斑若しくは脱毛症などのような皮膚の状態；
（ｂ）変形性関節症、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節症（例えば、偽痛風、痛風）又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎若しくはライター症候群）などのような関節の状態；
（ｃ）多発筋炎若しくは重症筋無力症などのような筋肉の状態；
（ｄ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群又は腸と関連が薄い影響（例えば、片頭痛、鼻炎若しくは湿疹）を有し得る食品に関連するアレルギーなどのような胃腸管の状態；
（ｅ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性若しくは塵埃喘息並びに特に遅発型喘息及び気道過敏症などのような慢性若しくはしつこい喘息を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯草熱及び血管運動神経性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿症、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎又は特発性間質性肺炎などのような呼吸器系の状態；
（ｆ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎若しくはウェゲナー肉芽腫症などのような血管の状態；
（ｇ）免疫の状態、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病若しくはグレーブス病などのような自己免疫性の状態；
（ｈ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎若しくは春季結膜炎などのような眼の状態；
（ｉ）多発性硬化症若しくは脳脊髄炎などのような神経の状態；
（ｊ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性の細菌感染症、急性若しくは慢性の寄生虫感染症、急性若しくは慢性のウイルス感染症、急性若しくは慢性の真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ型又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、ニューモシステイス−カリーニー肺炎、睾丸炎／副睾丸炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタインバーウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎又は骨盤内炎症性疾患などのような感染症又は感染症に関連する状態；
（ｋ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症若しくは腎炎症候群などのような腎臓の状態；
（ｌ）キャッスルマン病などのようなリンパの状態；
（ｍ）高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、家族性血球貪食性リンパ組織球症若しくは移植片対宿主病などのような免疫系の若しくはそれに関連する状態；
（ｎ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）若しくは原発性胆汁性肝硬変などのような肝臓の状態；
（ｏ）本明細書において下記に列挙される癌を含む癌；
（ｐ）熱傷、創傷、外傷、出血若しくは脳卒中；
（ｑ）放射線被曝；並びに／又は
（ｒ）肥満症；並びに／又は
（ｓ）炎症性の痛覚過敏症などのような痛み；
ＩＩ．炎症性の障害、例えばクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠乏免疫調節異常（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠乏免疫調節異常（ＡＰＬＡＩＤ）又はＢ細胞免疫不全、周期熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などのような自己炎症性疾患の結果として起こる炎症を含む炎症性疾患；
ＩＩＩ．免疫疾患、例えば急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎若しくはスチル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ビリーフス病、シャガス病、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は外陰部痛などのような自己免疫疾患；
ＩＶ．肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、膵癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ又はＡＰＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄の腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃がん、精巣癌、胸腺癌、組織非形成性甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症並びにウィルムス腫瘍を含む癌；
Ｖ．ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニヤウイルス及びロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）及びミキソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）又はパピローマウイルス由来の）、細菌感染症（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）若しくはペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）由来の）、真菌感染症（例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種由来の）、原虫感染症（例えば、プラスモジウム属、バベシア属、ギアリダ属、エントアメーバ属、リーシュマニア属又はトリパノソーマ類由来の）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシ又は吸虫由来の）並びにプリオン感染症を含む感染症；
ＶＩ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などのような中枢神経系疾患；
ＶＩＩ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風及び偽痛風などのような代謝性疾患；
ＶＩＩＩ．高血圧症、虚血、ＭＩ後の虚血再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）並びにドレスラー症候群を含む心膜炎などのような心血管系疾患；
ＩＸ．慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、アレルギー性の喘息及びステロイド抵抗性の喘息などのような喘息、石綿症、珪肺症、ナノ粒子誘発性の炎症、嚢胞性線維症並びに特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；
Ｘ．進行した線維症ステージＦ３及びＦ４を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）並びにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝疾患；
ＸＩ．急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰症、糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む腎臓病；
ＸＩＩ．眼上皮の疾患、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（乾性及び湿性）、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ並びに緑内障を含む眼疾患；
ＸＩＩＩ．接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などのような皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、汗腺膿瘍（ＨＳ）、他の嚢胞が引き起こす皮膚疾患並びに集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患；
ＸＩＶ．リンパ管炎及びキャッスルマン病などのようなリンパの状態；
ＸＶ．うつ病及び精神的ストレスなどのような精神障害；
ＸＶＩ．移植片対宿主病；
ＸＶＩＩ．骨粗しょう症及び大理石骨病を含む骨疾患；
ＸＶＩＩＩ．鎌状赤血球症を含む血液疾患；
ＸＶＩＸ．機械的異痛症を含む異痛症；並びに
ＸＶＸ．個人がＮＬＲＰ３において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント突然変異を持つことが決定された任意の疾患。
【０１４３】
より詳細には、本発明の化合物は、以下から選択される徴候の治療において有用であり得る：インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）。特に、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）である。
【０１４４】
特に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において有用であり得る。したがって、さらなる態様として、本発明は、療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物、又は例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物或いはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。特に、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）である。
【０１４５】
したがって、さらなる態様として、本発明は、療法において使用するための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物、若しくは例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。特に、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）である。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、ＮＬＲＰ３を阻害することによって治療される疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物、若しくは例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。特に、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）である。
【０１４７】
したがって、さらなる態様として、本発明は、医薬の製造のための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物、若しくは例示される実施例（例えば、本明細書において開示されるＥｘ００１〜Ｅｘ１３４）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、疾患の治療のためのものであり、疾患は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される。特に、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）である。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１４９】
本発明の一実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５０】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５１】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための（Ｒ）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するためのＮ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するためのＮ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５７】
本発明の別の実施形態では、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓に関連する疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎に関連する疾患（例えば、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎臓に関連する疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症）、神経炎症に関連する疾患（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管系／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において使用するための（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風（軟骨石灰化）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症に関連する障害（例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク（例えば、心血管系リスク低下（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症）を治療するのに有用であり得る。
【０１５８】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ、若しくは約１〜２５０ｍｇ、若しくは約１〜１５０ｍｇ、若しくは約１〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投薬量とすることができる。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、障害若しくは疾患又は治療されているその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要である活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１５９】
上記に挙げられる投薬量の特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又はその摘出された臓器、組織及び調製物を好都合に使用し、インビトロ及びインビボ試験において証明可能である。本発明の化合物は、インビトロでは液剤、例えば水溶液の形態において、及びインビボでは経腸的に、非経口的に、好都合には静脈内に例えば懸濁液として又は水溶液で適用することができる。インビトロにおける投薬量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲にわたり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたり得る。
【０１６０】
本発明の組み合わせ製品及び療法の組み合わせ
「組み合わせ」は、１つの投薬単位形態における固定の組み合わせ又は投与の組み合わせを指し、本発明の化合物及び組み合わせパートナー（例えば、下記に説明される別の薬剤、「治療剤」又は「コエージェント」とも呼ばれる）は、同時に別々に又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。単一の構成成分は、１つのキット中に又は分けてパッケージされ得る。構成成分（例えば、散剤又は液剤）の一方又は両方は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。本明細書において用いられる用語「同時投与」及び「投与の組み合わせ」又は他の同種のものは、選択される組み合わせパートナーの、それを必要としている単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することが意図され、作用物質が、同じ投与経路によって又は同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、２つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから結果として生じ、固定の及び固定されていない組み合わせの治療剤の両方を含む製品を意味する。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、１つの投薬単位形態における固定の組み合わせ若しくは固定されていない組み合わせ又は投与の組み合わせのための部品のキットを指し、２つ以上の治療剤が同時に別々に投与され得るか又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。用語「固定の組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、単一の実体又は投薬量の形態で、患者に一斉に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、別個の実体として、一斉に、並行して又は逐次、特定の時間制限なしで患者に投与され、そのような投与は、患者の身体において２つの化合物の治療上有効なレベルをもたらすことを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の治療剤の投与にも適用される。
【０１６１】
用語「療法の組み合わせ」は、本開示において記載される治療状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルにおいてなどのように実質的に一斉のこれらの治療剤の同時投与を包含する。代わりに、そのような投与は、それぞれの活性成分について、複数の又は別個の容器（例えば、錠剤、カプセル、散剤及び液剤）における同時投与を包含する。散剤及び／又は液剤は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。加えて、そのような投与は、ほぼ同時の又は異なる時間での逐次のそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書において記載される状態又は障害を治療する際に薬剤の組み合わせについて有益な効果をもたらすであろう。
【０１６２】
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と一斉に又はその前若しくは後にも投与され得る。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって分けて又は他の作用物質と同じ医薬組成物において一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸であり、これは、治療上活性であるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療活性を増強する。
【０１６３】
一実施形態では、本発明は、療法における一斉の、別個の又は逐次の使用のための調製物の組み合わせとして、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態の治療である。調製物の組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物において一緒に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び他の治療剤又は別個の形態、例えばキットの形態における式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の治療剤を含む医薬の組み合わせを提供する。任意選択により、医薬の組み合わせは、上記に記載されるように、薬学的に許容される担体を含み得る。
【０１６５】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、医薬組成物の少なくとも１つは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。一実施形態では、キットは、容器、分かれたボトル又は分かれたホイル包など、前記組成物を分けて保持するための手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル及び他の同種のもののパッケージに通常使用されるブリスターパックである。
【０１６６】
本発明のキットは、例えば、経口及び非経口といった異なる剤形を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに用量設定するために使用され得る。コンプライアンスを促進するために、本発明のキットは、通常、投与についての説明書を含む。
【０１６７】
本発明の療法の組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なるメーカーによって製造及び／又は製剤され得る。そのうえ、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品を医師に発売する前（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の逐次投与中に患者自身でまとめて１つの療法の組み合わせにされ得る。
【０１６８】
したがって、本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、医薬は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩と共に投与される。
【０１６９】
本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩も提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物或いはその薬学的に許容される塩は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物或いはその薬学的に許容される塩との投与のために調製される。本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩も提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物或いはその薬学的に許容される塩は、別の治療剤と共に投与される。本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物或いはその薬学的に許容される塩と共に投与される。
【０１７０】
本発明は、ＮＬＲＰ３によって媒介される疾患又は状態を治療するための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提供し、患者は、別の治療剤により先に（例えば、２４時間以内）治療されている。本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソームによって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は前述の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち実施形態１〜１４ｊのいずれか１つに従う）化合物或いはその薬学的に許容される塩により先に（例えば、２４時間以内）治療されている。
【０１７１】
一実施形態では、他の治療剤は、本明細書において開示されるように、インフラマソームに関連する疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患の治療において有用な治療剤である。
【０１７２】
一実施形態では、療法の組み合わせにおいて有用な他の治療剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪化薬；抗線維化薬；ＪＡＫ阻害剤；チェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸を下げる療法；タンパク質同化薬及び軟骨再生療法；ＩＬ−１７の遮断；補体阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ−Ｔ療法；抗高血圧剤；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；β２アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生療法による治療；嚢胞性線維症の治療；並びにアテローム性動脈硬化症の治療から選択される。
【０１７３】
組み合わせにおいて使用するための適したロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤は、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレット（代理人整理番号ＰＡＴ０５６０４４−ＷＯ−ＰＣＴ）において開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
組み合わせにおいて使用するための適したナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤は、米国特許第８，１６３，７０４号明細書（代理人整理番号ＰＡＴ０５３８５４−ＷＯ−ＰＣＴ）、国際公開第２０１１／０４８１１２号パンフレット、国際公開第２０１１／０４８１４８号パンフレット又は国際公開第２０１０／１２８１５２号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
組み合わせにおいて使用するための適したβ２アゴニストは、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデト、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＨＯＫＵ−８１、（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９及び５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（１−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−ｌ，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール並びにその組み合わせを含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、任意選択により、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又はその混合物の形態であり、さらに任意選択により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態で���る。
【０１７６】
組み合わせにおいて使用するための適した軟骨再生療法は、国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレット（代理人案件番号ＰＡＴ０５５６２５−ＷＯ−ＰＣＴ）において開示されるＡＮＧＰＴＬ３ペプチド模倣薬又は国際公開第２０１５／１７５４８７号パンフレット（代理人案件番号ＰＡＴ０５５９４０−ＷＯ−ＰＣＴ）において開示される軟骨形成活性化因子を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
組み合わせにおいて使用するための適したチェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ−３阻害剤、抗ＴＩＭ−３阻害剤、抗ＰＤＬ１阻害剤を含むが、これらに限定されない。適した抗ＰＤ１阻害剤は、国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これらに限定されない。適した抗ＬＡＧ−３阻害剤は、国際公開第２０１５／１３８９２０号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗ＴＩＭ−３阻害剤は、国際公開第２０１５／１１７００２号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗ＴＩＭ−３阻害剤は、国際公開第２０１５／１１７００２号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗ＰＤＬ１阻害剤は、国際公開第２０１６／０６１１４２号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。
【０１７８】
組み合わせにおいて使用するための適したＴｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）は、国際公開第２０１８／０４０８１号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これに限定されない。
【０１７９】
組み合わせにおいて使用するための適したＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＧＳ９６７４、エラフィブラノール（ＧＦＴ５０５）、ＧＷ４０６４、ＵＰＦ９８７、ＦＸＲ−４５０、フェキサラミン、メチルコレート、デオキシコール酸メチル、５β−コラン酸、５β−コラン酸７α，１２αジオール、ＮＩＨＳ７００、マルカンチンＡ、マルカンチンＥ、ＭＦＡ−１  ＩＮＴ７６７（国際公開第２０１４／０８５４７４号パンフレットにおいて開示される６α−エチル−ＣＤＣＡとも称される）、ＭＥＴ４０９（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ＥＤＰ−３０５（Ｅｎａｎｔａ）、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（トロピフェキソールという名称でも知られている）若しくはその薬学的に許容される塩又は国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレットにおいて開示される化合物若しくは国際公開第２０１５／０６９６６６号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１８０】
組み合わせにおいて使用するための適したＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブを含むが、これに限定されない。
【０１８１】
組み合わせにおいて使用するための適したＮＳＡＩＤは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリト、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト、カルバサラートカルシウム、カプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリト、デボキサメト、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エテルサラト、エトドラック、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナック、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナック、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミム、メクロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナック、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、ピリロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジニン酸、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸、サルミステイン、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、タラミド、チルノプロフェンアルバメル、チメガジン、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾリプロフェン及びその組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
適したＢＴＫ阻害剤は、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、エボブルチニブ；フェネブルチニブ；チラブルチニブ（ＯＮＯ−４０５９、ＧＳ−４０５９）；ザヌブルチニブ（ＢＧＢ−３１１１）、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２、ＡＶＬ−２９２）、ポセルチニブ（ＨＭ−７１２２４、ＬＹ３３３７６４１）、ベカブルチニブ（ＳＮ−０６２）、ＢＭ−９８６１４２；ＢＭＳ９８６１９５；ＰＲＮ２２４６；ＰＲＮ１００８、Ｍ７５８３、ＣＴ１５３０、ＢＩＩＢＯ６８、ＡＣ−００５８ＴＡ、ＡＲＱ−５３１、ＴＡＫ−０２０、ＴＧ１７０１又は国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレット、国際公開第２０１５／０８３００８号パンフレット、国際公開第２０１５／１１０９２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１７３２８９号パンフレット、国際公開第２０１２／０２１４４４号パンフレット、国際公開第２０１３／０８１０１６号パンフレット、国際公開第２０１３／０６７２７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１７０９７６号パンフレット、国際公開第２０１１／１６２５１５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／１１９７６６号明細書、国際公開第２０１６／０６５２２６号パンフレット、米国特許第９，６８８，６７６号明細書、国際公開第２０１６／２０１２８０号パンフレット、国際公開第２０１７／０５９７０２号パンフレット、米国特許第９，６３０，９６８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２５６７３４号明細書、国際公開第２０１７／１１８２７７号パンフレット、国際公開第２０１４／０３９８９９号パンフレット、国際公開第／１６／１０５５３１号パンフレット、国際公開第２０１８／００５８４９号パンフレット、国際公開第２０１３／１８５０８２号パンフレット若しくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（１９），９１７３−９２００において記載される化合物を含む。
【０１８３】
特に興味深いことに、ＢＴＫ阻害剤は、国際公開第２０１４／０３９８９９号パンフレットにおいて記載される実施例３１の化合物、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（１９），９１７３−９２００において化合物１４ｆとして記載される、下記の構造：
【化２５】
2021532124.tif 000027
の化合物；米国特許出願公開第２０１７／１１９７６６号明細書において記載される実施例２の化合物、
【化２６】
2021532124.tif 000028
である国際公開第２０１６／０６５２２６号パンフレットにおいて記載される実施例２２３の化合物又は国際公開第２０１６／２０１２８０号パンフレットにおいて記載される化合物１、国際公開第２０１７／０５９７０２号パンフレットにおいて記載される化合物１若しくは国際公開第２０１７／１１８２７７号パンフレットにおいて記載される化合物１；又はその薬学的に許容される塩を含む。他に特に興味深いことに、ＢＴＫ阻害剤は、国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットにおいて記載される化合物、例えばＮ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオールアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド及びＮ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
【実施例】
【０１８４】
本発明の例示
本開示は、下記の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示を、範囲又は趣旨において、本明細書において記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。ある実施形態を例証するために実施例が提供され、本開示の範囲への限定がそれによって意図されるものではないことが理解されるべきである。当業者に連想され得る様々な他の実施形態、その変形形態及び均等物は、本開示の趣旨及び／又は添付される請求項の範囲から逸脱することなく用いられ得ることがさらに理解されるべきである。
【０１８５】
本開示の化合物は、有機合成の技術分野において知られている方法によって調製され得る。方法のすべてにおいて、感受性又は反応性の基に対する保護基は、化学の一般原則に従って必要に応じて利用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（２０１４）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に直ちに明らかになる方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。
【０１８６】
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、民間の供給業者から入手して使用した。
【０１８７】
化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１４を使用して生成した。
【０１８８】
温度は、摂氏度で示す。特に述べられることのない場合、蒸発は、すべて減圧下において、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実行される。最終産物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において一般的なものである。
【０１８９】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＳＣ  アポトーシス関連スペック様タンパク質
ＡＴＣＣ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＣＡＰＳ  クリオピリン関連周期症候群
ＤＡＭＰ  危険活性化分子パターン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール
ＨＴＲＦ  ホモジニアス時間分解蛍光法
Ｈｚ／ＭＨｚ  ヘルツ／メガヘルツ
ＩＣ５０  最大阻害濃度の半分
ＩＬ−１β  インターロイキン１ベータ
ＩＲ  赤外線
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー  −  質量分析
ＬＰＳ  大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ１１１：Ｂ４由来のリポ多糖
ＬＲＲ  ロイシンリッチリピート
Ｍ  モル
ＭＥＫ  メチルエチルケトン；  ブタン−２−オン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮＡＳＨ  非アルコール性脂肪性肝炎
ＮＢＤ  ヌクレオチド結合部位ドメイン
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＬＲ  ＮＯＤ様受容体
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＡＤ  末梢動脈疾患
ＰＡＭＰ  病原体活性化分子パターン
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＰＭＡ  １３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ  百万分率
ＲＰＭＩ  Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＲＴ  摂氏での室温
Ｒｔ  保持時間
ＳＬＥ  全身性エリテマトーデス
ＴＢＡＢ  テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  テトラメチルシラン
ＴＮＦ−α  腫瘍壊死因子−α
【０１９０】
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して又はしないで、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）分光計で実行した。化学シフト（δ）は、ＴＭＳからｐｐｍ低磁場と報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）、七重線（ｓｅｐｔ）、多重線、未分解又は重複シグナル（ｍ）、広幅なシグナル（ｂｒ）として示される。重水素化溶媒は、括弧で示し、ジメチルスルホキシド（δ２．５０ｐｐｍ）、メタノール（δ３．３１ｐｐｍ）、クロロホルム（δ７．２６ｐｐｍ）の化学シフトを有するか、又は他の溶媒は、ＮＭＲスペクトルデータにおいて示されるとおりである。
【０１９１】
分取方法及び分析方法
ＬＣ−ＭＳ：システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、カラム温度：６０℃。
勾配：１．４分間５〜９８％  Ｂ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分。
質量分析結果は、質量電荷比として報告される。
【０１９２】
フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆ．
カラム：プレパックＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆカートリッジ。
サンプルは、通常、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。
【０１９３】
逆相（ＲＰ）クロマトグラフィー：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ＭＳシステム
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  ３０ｘ１００ｍｍカラム。
検出：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
カラム温度：ＲＴ
溶離剤Ａ：水＋０．１％  ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ
流速：４９ｍＬ／分
勾配：
【０１９４】
【表１】
2021532124.tif 000029
【０１９５】
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販で入手可能であるか又は当業者に知られている有機合成法によって産生することができる。
【０１９６】
中間体の合成
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１
【化２７】
2021532124.tif 000030
【０１９７】
（１）５−イソプロピルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ２
【化２８】
2021532124.tif 000031
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中メチルイソブチルイミダート塩酸塩（１．８２２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）及び４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間ＲＴで勢いよく撹拌した。中間体メチル（Ｚ）−Ｎ−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）イソブチロヒドラゾナートへの変換が完了した。次いで、固体のＫＯｔＢｕ（２．７２ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の予熱した油浴中に置き、１時間撹拌した。濃褐色の混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水及びＤＣＭで徹底的に洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．７７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．１
【０１９８】
（２）エチル２−（５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ３
【化２９】
2021532124.tif 000032
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ２（０．９２８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（３．８９ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を２−ヨード酢酸エチル（０．４７０ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｄｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１
【０１９９】
（３）エチル２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ４
【化３０】
2021532124.tif 000033
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｉｎｔ３（１．２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を固体のＮＣＳ（０．５０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間５５℃で加熱した。ＮＣＳ（０．１５１ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）をもう１回追加し、加熱を１時間継続した。溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１
【０２００】
（４）２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｉｎｔ４（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（１２．４４ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間ＲＴで撹拌した。１Ｍ  ＬｉＯＨ（６．２２ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）をもう１回追加し、撹拌をさらに１時間継続した。どろどろした白色のスラリーが形成された。水を追加し、ＴＨＦを少し蒸発させた。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、灰白色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．０
【０２０１】
２−クロロ−５−イソプロピルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ５
【化３１】
2021532124.tif 000034
１０ｍＬのＴＨＦ中Ｉｎｔ２（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（５７．２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理し、一晩ＲＴで撹拌した。ＮＣＳ（１９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をさらに２回、４時間間隔で追加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン及び０％〜５０％のＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．１
【０２０２】
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ６
【化３２】
2021532124.tif 000035
（１）５−シクロプロピルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ７
【化３３】
2021532124.tif 000036
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中シクロプロパンカルブイミド酸エチル塩酸塩（０．９９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＲＴで勢いよく撹拌した。１時間後、中間体エチル（Ｚ）−Ｎ−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）シクロプロパンカルボヒドラゾナートへの変換が完了した。固体のＫＯｔＢｕ（２．１７ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を１００℃の予熱した油浴中に置き、１８時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題産物がもたらされた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．１
【０２０３】
（２）エチル２−（５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ８
【化３４】
2021532124.tif 000037
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中Ｉｎｔ７（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ヨード酢酸エチル（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を追加した。結果として生じる混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２
【０２０４】
（３）エチル２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ９
【化３５】
2021532124.tif 000038
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｉｎｔ８（５５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱し、ＮＣＳ（１．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を５．５時間の期間にわたって４回追加して処理した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜４５％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯシグナルと重複），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１
【０２０５】
（４）２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ６
ＴＨＦ（３ｍＬ）中Ｉｎｔ９（４４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４５分間ＲＴで撹拌した。これを次いで２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として粗製表題産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯシグナルと重複），１．２５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．０
【０２０６】
２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１０
【化３６】
2021532124.tif 000039
（１）５−イソプロピル−２−メチルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ１１
【化３７】
2021532124.tif 000040
ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチルイソブチルイミダート塩酸塩（２８４ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド（３１０ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間ＲＴで撹拌した。中間体メチル（Ｚ）−Ｎ−（２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）イソブチロヒドラゾナートへの変換が完了した。次いで、ＫＯｔＢｕ（４１０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の予熱した油浴中に置き、２時間撹拌した。濃褐色の混合物を氷浴中で５℃まで冷却し、水（約１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ（約１．５ｍＬ）で約５に調整した。褐色を帯びた沈殿物が形成され、これをろ過し、水で徹底的に洗浄した。これを次いでＤＣＭ中に溶解し、徐々に蒸発させた。蒸発と同時に、表題化合物は、鋭い灰白色の針状に結晶化し、これをろ過した。母液を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜４０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、さらに多くの表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｄ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．１
【０２０７】
（２）エチル２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ１２
【化３８】
2021532124.tif 000041
ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｉｎｔ１１（１８０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２ＣＯ３（１．１８６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−ヨード酢酸エチル（０．１０３ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。混合物を３時間ＲＴで撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、淡い黄色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１
【０２０８】
（３）２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１０
ＴＨＦ（７ｍＬ）中Ｉｎｔ１２（２２５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間ＲＴで撹拌した。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．１
【０２０９】
２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１３
【化３９】
2021532124.tif 000042
（１）エチル２−ヒドロキシプロパンイミダート、Ｉｎｔ１４
【化４０】
2021532124.tif 000043
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４５ｍＬ、７７４ｍｍｏｌ）中２−ヒドロキシプロパンニトリル（５０ｇ、７０３ｍｍｏｌ）の溶液を約０〜５℃までドライアイス浴中で冷却した。この溶液をＨＣｌガスで飽和するまでパージした。この溶液を２日間５℃で保存した。結晶沈殿物が形成され、これをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩がもたらされた。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．４０（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０２１０】
（２）５−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ１５
【化４１】
2021532124.tif 000044
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ１４塩酸塩（１．２９７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド（１．０２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで２０分間撹拌した後、ＫＯｔＢｕ（１．５７９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたって少しずつ追加した（発熱反応）。混合物を、９０℃まで予熱した油浴中に置き、９０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中に置き、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ（約５ｍＬ）で５に調整した。これを撹拌しながら５０ｍＬの水でさらに希釈した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水及びＤＣＭで徹底的に洗浄し、薄茶色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｑｄ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．１
【０２１１】
（３）５−アセチルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ１６
【化４２】
2021532124.tif 000045
ＤＭＦ（２ｍＬ）中Ｉｎｔ１５（４５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１２２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間ＲＴで撹拌した。反応混合物は、撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。ベージュ色の沈殿物が形成され、これをろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．１
【０２１２】
（４）５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ１７
【化４３】
2021532124.tif 000046
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｉｎｔ１６（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ複合体（ＴＨＦ中０．６Ｍ、２８．６ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。この溶液を次いで１５分間の期間にわたってＣＨ３ＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、１７．１５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の氷冷溶液中にピペットで徐々に加え、結果として、温度は、５〜８℃に保たれた。追加が完了した後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間継続した。ＤＣＭで３回抽出する前に反応物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ溶液で慎重にクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．１
【０２１３】
（５）エチル２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ１８
【化４４】
2021532124.tif 000047
ＤＭＦ（４ｍＬ）中Ｉｎｔ１７（２３５ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９２１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード酢酸エチル（０．１１１ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、灰白色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１
【０２１４】
（６）エチル２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ１９
【化４５】
2021532124.tif 000048
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ１８（２１８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（８７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間ＲＴ、次いで３時間５０℃で最後に週末にわたってＲＴで撹拌した。ＮＣＳ（２６．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をもう１回追加し、撹拌を９０分間５０℃で継続した。５ｍｇのＮＣＳをさらに追加し、撹拌を３０分間継続した。蛍光オレンジ色の溶液を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜２５％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．１
【０２１５】
（７）２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ１３
【化４６】
2021532124.tif 000049
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ１９（１９６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．５９０ｍＬ、１．５９０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩ＲＴで撹拌した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、ＤＣＭで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物Ｉｎｔ１３がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１
【０２１６】
２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン  Ｉｎｔ２０
【化４７】
2021532124.tif 000050
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ１７（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（７５．０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間ＲＴで撹拌した。ＮＣＳ（７５．０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をもう１回追加し、撹拌を４時間継続した。蛍光オレンジ色の溶液を１０％  ＮａＨＣＯ３溶液及び水でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をＤＣＭで倍散し、ろ過し、乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１
【０２１７】
２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ２１
【化４８】
2021532124.tif 000051
（１）２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ２２
【化４９】
2021532124.tif 000052
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中Ｉｎｔ１５（８８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の粒の細かい懸濁液をＮＣＳ（５４．９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間６０℃で撹拌した。ＮＣＳ（５４．９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をもう１回追加し、加熱を２．５時間継続した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ３溶液、水及び鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの４／１混合物で倍散し、灰色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１
【０２１８】
（２）エチル２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ２３
【化５０】
2021532124.tif 000053
ＤＭＦ（４ｍＬ）中Ｉｎｔ２２（１１０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）及び２−ヨード酢酸エチル（０．０５３ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間６０℃で加熱した。これを次いで水及び１ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として表題化合物Ｉｎｔ２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄｑ，１Ｈ），４．８８−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１
【０２１９】
（３）２−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ２１
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ２３（７９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。これを３０分間ＲＴで撹拌した。乳白色の溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｑ，１Ｈ），４．７３−４．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．１
【０２２０】
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ２４
【化５１】
2021532124.tif 000054
（１）エチル（Ｚ）−２−アジド−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）アクリレート、Ｉｎｔ２５
【化５２】
2021532124.tif 000055
ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、７．９ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃まで冷却した。これに５−フルオロチオフェン−２−カルバルデヒド（６８８ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び２−アジド酢酸エチル（ＤＣＭ中３０％、１０．６ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら滴加した。１時間後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜２５％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
【０２２１】
（２）エチル２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、Ｉｎｔ２６
【化５３】
2021532124.tif 000056
キシレン（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ２５（８８０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１４．０
【０２２２】
（３）２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド、Ｉｎｔ２７
【化５４】
2021532124.tif 000057
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ２６（７７５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１．７８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で加熱した。白色固体が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２００．１
【０２２３】
（４）２−フルオロ−５−イソプロピルチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ２８
【化５５】
2021532124.tif 000058
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ２７（５７５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液にメチルイソブチルイミダート塩酸塩（４７７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。次いで、ＫＯｔＢｕ（５５１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の予熱した油浴中に置いた。これを３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０％〜１０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１
【０２２４】
（５）エチル２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ２９
【化５６】
2021532124.tif 000059
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｉｎｔ２８（４７０ｍｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、温度を０〜２℃に保った。混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（７ｍＬ）中２−ヨード酢酸エチル（０．２２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。氷浴を取り外し、撹拌を３０分間継続した。反応混合物を蒸発させ、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜４０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１
【０２２５】
（６）２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ２４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ２９（３７０ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ（５．４８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間ＲＴで撹拌した。溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出と同時に、固体が形成され、これをろ過した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、上記の固体と組み合わせて、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１
【０２２６】
２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ３０
【化５７】
2021532124.tif 000060
（１）５−シクロプロピル−２−フルオロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３１
【化５８】
2021532124.tif 000061
ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｉｎｔ２７（１０７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を（トリメトキシメチル）シクロプロパン（０．１３５ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で加熱した。３０分後、中間体メチル（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）シクロプロパンカルボヒドラゾナートへの変換が完了した。溶液をＲＴまで冷却させ、ＫＯｔＢｕ（６０．３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１０分間ＲＴで撹拌し、次いでこれを１００℃の油浴中に置いた。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水（約１０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の追加によって酸性化した。茶色の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。母液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させ、上記の沈殿物と組み合わせて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．１
【０２２７】
（２）エチル２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ３２
【化５９】
2021532124.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ３１（４８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）及び２−ヨード酢酸エチル（０．０２３ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜１５％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１
【０２２８】
（３）２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ３０
ＴＨＦ（６ｍＬ）中Ｉｎｔ３２（６９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間ＲＴで撹拌した。白色の沈殿物がフラスコの内側に沿って沈着し、したがってもう１回の１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（６ｍＬ）をさらに追加し、撹拌を３時間継続した。反応混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯシグナルと重複），１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．１
【０２２９】
２−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ３３
【化６０】
2021532124.tif 000063
（１）２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３４
【化６１】
2021532124.tif 000064
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｉｎｔ２７（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ１５（７１７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間ＲＴで勢いよく撹拌した。次いで、ＫＯｔＢｕ（８７３ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の予熱した油浴中に置き、４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで氷浴中で冷却し、７５ｍｌの水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水で徹底的に洗浄して、ベージュ色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．１７−５．０２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２
【０２３０】
（２）５−アセチル−２−フルオロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３５
【化６２】
2021532124.tif 000065
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ３４（１１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液をデス−マーチンペルヨージナン（２２１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を一晩ＲＴで撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。粒の細かい懸濁液をろ過し、ろ過ケークを分取ＲＰクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２
【０２３１】
（３）２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３６
【化６３】
2021532124.tif 000066
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ３５（７０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．５７ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この溶液にＡＢＣＲ  ＧｍｂＨの塩化セリウム（ＩＩＩ）ＣｅＣｌ３「ｕｌｔｒａ  ｄｒｙ」（７６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を追加し、懸濁液を一晩ＲＴで撹拌した。粒の細かい懸濁液を次いで氷浴中で冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２−メチルテトラヒドロフラン中３．４Ｍ、０．４１ｍＬ、１．３９３ｍｍｏｌ）を滴加した。初期のガス発生は数分後に止まった。２−メチルテトラヒドロフラン（０．４１０ｍＬ、１．３９３ｍｍｏｌ）中３．４Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒをさらに４回、３０分間隔で追加した。溶液を次いで０℃の１０％  ＮＨ４Ｃｌ溶液で慎重にクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、出発物質の１５％が混入した薄茶色の固体として表題化合物を得た。この粗製物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．１
【０２３２】
（４）エチル２−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ３７
【化６４】
2021532124.tif 000067
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ３６（９０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ヨード酢酸エチル（０．０４８ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を１時間ＲＴで撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２
【０２３３】
（５）２−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ３３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ３７（３６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間ＲＴで撹拌した。これを次いで１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１
【０２３４】
５−シクロプロピルチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３８
【化６５】
2021532124.tif 000068
（１）４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボヒドラジド、Ｉｎｔ３９
【化６６】
2021532124.tif 000069
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中メチル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（エナミンＥＮ３００−１７５０４３；３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（３．４２ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を７２時間８０℃で加熱した。懸濁液をＲＴまで冷却し、固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８３．２
【０２３５】
（２）５−シクロプロピルチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ３８
ＤＭＦ（４ｍＬ）中シクロプロパンカルブイミド酸メチル塩酸塩（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ３９（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．５時間ＲＴで勢いよく撹拌した。次いで、ＫＯｔＢｕ（１０３ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の油浴中に置き、７２時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜１００％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．２
【０２３６】
２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ４０
【化６７】
2021532124.tif 000070
（１）５−イソプロピルチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ４１
【化６８】
2021532124.tif 000071
ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチルイソブチルイミダート塩酸塩（３４４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ３９（３８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間ＲＴで勢いよく撹拌した。次いで、ＫＯｔＢｕ（３９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を９０℃の予熱した油浴中に置き、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜８０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８７（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．２
【０２３７】
（２）エチル２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ４２
【化６９】
2021532124.tif 000072
ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｉｎｔ４１（３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（２ｍＬ）中２−ヨード酢酸エチル（０．２０６ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１０分間ＲＴで撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がもたらされた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．２
【０２３８】
（３）２−（５−イソプロピル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ４０
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ４２（３７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（５．９０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を７２時間ＲＴで撹拌した。これを次いで０．１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿物を層間で形成させ、ろ過した。母液の有機層を分離し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この残留物を上から沈殿物と組み合わせて、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１
【０２３９】
２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ４３
【化７０】
2021532124.tif 000073
（１）エチル（Ｚ）−２−アジド−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）アクリレート、Ｉｎｔ４４
【化７１】
2021532124.tif 000074
２−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド（１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及び２−アジド酢酸エチル（ＤＣＭ中３０％、１５．８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０°のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１１．７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に滴加した。０℃で１時間撹拌した後、温度をＲＴになるようにし、撹拌をもう１時間継続した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．１
【０２４０】
（２）エチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート、Ｉｎｔ４５
【化７２】
2021532124.tif 000075
キシレン（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ４４（５５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を４時間１４０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ベージュ色の固体として粗製表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．１
【０２４１】
（３）２−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボヒドラジド、Ｉｎｔ４６
【化７３】
2021532124.tif 000076
Ｉｎｔ４５（７９８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（３．７２ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間ＲＴ、次いで１時間８０℃で撹拌した。これをＲＴまで冷却させ、沈殿物をろ過し、乾燥させて、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．０
【０２４２】
（４）５−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン、Ｉｎｔ４７
【化７４】
2021532124.tif 000077
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中メチルイソブチルイミダート塩酸塩（３５３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ４６（４２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間ＲＴで勢いよく撹拌した。次いで、ＫＯｔＢｕ（４０８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３時間９０℃で加熱した。これを０℃まで氷浴中で冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化した。懸濁液をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．１
【０２４３】
（５）エチル２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセタート、Ｉｎｔ４８
【化７５】
2021532124.tif 000078
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｉｎｔ４７（３９０ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２ＣＯ３（２．５６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−ヨード酢酸エチル（０．２２３ｍＬ、１．８８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間ＲＴで撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物がもたらされた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．２
【０２４４】
（６）２−（５−イソプロピル−２−メチル−８−オキソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸、Ｉｎｔ４３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ４８（４０１ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を追加した。結果として生じる混合物を一晩ＲＴで撹拌し、次いで２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．１
【０２４５】
実施例の合成
実施例１
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化７６】
2021532124.tif 000079
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ５（７０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６８０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド（６５．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に追加した。氷浴を取り外し、溶液を一晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を分取ＲＰクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２
【０２４６】
下記の実施例は、適切な中間体及び２−クロロ−アセトアミドを使用して、実施例１の手順と同様に合成した。
【０２４７】
【表２】
2021532124.tif 000080
【０２４８】
実施例５
２−（２−フルオロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７７】
2021532124.tif 000081
ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｉｎｔ２８（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（３６．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。混合物を１時間６０℃で撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、次いで鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０％〜１０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２
【０２４９】
下記の実施例は、適切な中間体及び２−クロロ−アセトアミドを使用して、実施例５の手順と同様に合成した。
【０２５０】
【表３】
2021532124.tif 000082
【０２５１】
実施例１０
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化７８】
2021532124.tif 000083
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート、Ｉｎｔ４９
【化７９】
2021532124.tif 000084
ＤＭＦ（２ｍＬ）中Ｉｎｔ１（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６１．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０％〜１０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２
【０２５２】
（２）（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ４９（１５９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７４３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１６時間ＲＴで撹拌し、その後、蒸発乾固した。粗製物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、無色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），１．８１−１．４８（ｍ，４Ｈ，水のシグナルと重複），１．４５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２
【０２５３】
下記の実施例は、適切なアミン及びカルボン酸中間体を使用して、上記のカップリング手順（実施例１０、ステップ１）と同様に合成し、任意選択により脱保護のステップを続けた。
【０２５４】
【表４】
2021532124.tif 000085
【０２５５】
【表５】
2021532124.tif 000086
【０２５６】
【表６】
2021532124.tif 000087
【０２５７】
【表７】
2021532124.tif 000088
【０２５８】
【表８】
2021532124.tif 000089
【０２５９】
【表９】
2021532124.tif 000090
【０２６０】
【表１０】
2021532124.tif 000091
【０２６１】
【表１１】
2021532124.tif 000092
【０２６２】
【表１２】
2021532124.tif 000093
【０２６３】
【表１３】
2021532124.tif 000094
【０２６４】
【表１４】
2021532124.tif 000095
【０２６５】
【表１５】
2021532124.tif 000096
【０２６６】
【表１６】
2021532124.tif 000097
【０２６７】
実施例６０
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化８０】
2021532124.tif 000098
ＤＭＦ（８ｍＬ）中Ｉｎｔ１３（３４２ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−アミン（１４９ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４９ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を一晩ＲＴで撹拌した。反応混合物を５％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で２度、次いで鹹水で洗浄した。層間で形成された白色の沈殿物をろ過した。残りの有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、ＤＣＭによる倍散後に灰白色の固体を得た。この粗生成物を第１の沈殿物と組み合わせ、温度の高いＭＥＫからの結晶化によってさらに精製し、白色の結晶固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，ＤＭＳＯシグナルと重複，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．２
【０２６８】
下記の実施例は、適切なアミン及びカルボン酸中間体を使用して、上記のカップリング手順（実施例６０）と同様に合成し、任意選択により脱保護のステップを続けた。
【０２６９】
【表１７】
2021532124.tif 000099
【０２７０】
【表１８】
2021532124.tif 000100
【０２７１】
【表１９】
2021532124.tif 000101
【０２７２】
【表２０】
2021532124.tif 000102
【０２７３】
【表２１】
2021532124.tif 000103
【０２７４】
【表２２】
2021532124.tif 000104
【０２７５】
【表２３】
2021532124.tif 000105
【０２７６】
【表２４】
2021532124.tif 000106
【０２７７】
【表２５】
2021532124.tif 000107
【０２７８】
【表２６】
2021532124.tif 000108
【０２７９】
【表２７】
2021532124.tif 000109
【０２８０】
【表２８】
2021532124.tif 000110
【０２８１】
【表２９】
2021532124.tif 000111
【０２８２】
【表３０】
2021532124.tif 000112
【０２８３】
上記の実施例についてのアミン構成単位の合成：
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール、Ｉｎｔ５０
【化８１】
2021532124.tif 000113
（１）ベンジル（Ｒ）−（３−オキソシクロヘキシル）カルバメート、Ｉｎｔ５１
【化８２】
2021532124.tif 000114
塩化オキサリル（０．３８６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中ＤＭＳＯ（０．６２６ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌を１５分間継続し、その後、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．０６ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を−７８℃で１時間、次いで週末にわたってＲＴで撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、鹹水で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、無色の油を得た。残留物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜７０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．３
【０２８４】
（２）ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート、Ｉｎｔ５２
【化８３】
2021532124.tif 000115
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｉｎｔ５１（７９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ＣＨ３Ｌｉ−ＬｉＢｒ複合体（Ｅｔ２Ｏ中２．２Ｍ、４．３６ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴加した。撹拌を３．５時間継続した後、反応混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＲＴに到達させた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜６０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４７−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．０５−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，５Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．３
【０２８５】
（３）（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール、Ｉｎｔ５０
【化８４】
2021532124.tif 000116
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中Ｉｎｔ５２（５５０ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．６７１ｍＬ、２．０８９ｍｍｏｌ）を追加した。フラスコをアルゴンでパージし、次いでＰｄ／Ｃ（２２２ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）を追加し、懸濁液を１．５時間大気圧下で水素化した。反応混合物をＨｙｆｌｏのパッドに通してろ過し、さらにＭｅＯＨで洗浄し、蒸発させ、塩酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．１７−０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１３０．２
【０２８６】
（Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−アミン、Ｉｎｔ５３
【化８５】
2021532124.tif 000117
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート、Ｉｎｔ５４
【化８６】
2021532124.tif 000118
アセトン（２０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．２００ｍＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１６１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７２５ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜１００％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．３
【０２８７】
（２）（Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−アミン、Ｉｎｔ５３
【化８７】
2021532124.tif 000119
ＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ５４（１５２ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５４３ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）で処理し、５時間ＲＴで撹拌した。
【０２８８】
反応混合物を蒸発させ、粗製塩酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１４７．１
【０２８９】
（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−３−アミン、Ｉｎｔ５５
【化８８】
2021532124.tif 000120
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート、Ｉｎｔ５６
【化８９】
2021532124.tif 000121
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（３４７ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６２９ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を含有する水（１．５ｍＬ）の懸濁液を５０℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間の期間にわたって滴加した。懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．６６（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．０４（ｍ，１Ｈ）．ピペリジン−ＣＨプロトン観察されず。
【０２９０】
（２）（Ｒ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−３−アミン、Ｉｎｔ５５
【化９０】
2021532124.tif 000122
ＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ５６（１３１ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．０４９ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）で処理し、４日間ＲＴで撹拌した。懸濁液を蒸発させ、塩酸塩として表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ｐｌｕｓ  Ｄ２Ｏ）広幅な未分解のシグナルδ（ｐｐｍ）４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．１
【０２９１】
実施例１２４
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化９１】
2021532124.tif 000123
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中Ｅｘ１０（５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（６μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１４９μＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（３３．９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を一晩４５℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、分取ＲＰクロマトグラフィーを介して精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物がもたらされた。遊離塩基を１０％  Ｎａ２ＣＯ３及びＤＣＭ間で分配することによって得た。有機層を乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．２
【０２９２】
下記の実施例は、先に記載されたピペリジン誘導体（実施例１０、実施例７９又は実施例８８）及び適切なケトンを使用して、上記の還元的アミノ化手順と同様に合成した。
【０２９３】
【表３１】
2021532124.tif 000124
【０２９４】
実施例１２８
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化９２】
2021532124.tif 000125
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中実施例１０（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．０５８ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）の溶液を週末にわたって５５℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２
【０２９５】
下記の実施例は、先に記載されるピペリジン誘導体（実施例１０）及び適切なオキシランを使用して、実施例１２８の手順と同様に合成した。
【０２９６】
【表３２】
2021532124.tif 000126
【０２９７】
実施例１３２
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化９３】
2021532124.tif 000127
アセトニトリル（３ｍＬ）中実施例７９（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（８．０１μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩６０℃で撹拌した。さらにブロモエタン（２０μＬ）を追加し、反応混合物をさらに６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ及び１０％  ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０％〜２５％）を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）広幅な未分解のシグナルδ（ｐｐｍ）８．０２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．３
【０２９８】
下記の実施例は、先に記載されるピペリジン誘導体（実施例１０）及び適切な臭化アルキルを使用して、実施例１３２の手順と同様に合成した。
【０２９９】
【表３３】
2021532124.tif 000128
【０３００】
生物学的アッセイ及びデータ
本発明に従う化合物の活性は、下記のインビトロにおける方法によって評価することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供される試験において例えば示されるＮＬＲＰ３活性を阻害することが可能な特性を呈し、そのため、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する療法について示される。
【０３０１】
ＩＬ−１β分泌アッセイ：
単球系ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−２０２）をＲＰＭＩ培地（ＲＰＭＩ／Ｈｅｐｅｓ＋１０％ウシ胎児血清＋ピルビン酸ナトリウム＋０．０５ｍＭベータ−メルカプトエタノール（１０００×原料）＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）中で供給者の指示に従って維持した。細胞を３時間、０．５μＭ  １３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ；Ｓｉｇｍａ＃Ｐ８１３９）で大量に分化させ、培地を交換し、細胞を３８４ウェル平底細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１９８６）中において１ウェル当たり５０，０００細胞で平板培養し、一晩分化させた。ＤＭＳＯ中１：３．１６の段階希釈系列の化合物を細胞に１：１００で追加し、１時間インキュベートした。ＮＬＲＰ３インフラマソームを１５μＭ（最終濃度）のナイジェリシン（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃ＢＭＬ−ＣＡ４２１−０００５）の追加により活性化し、細胞を３時間インキュベートした。１０μＬの上清を取り出し、ＩＬ−１βレベルを、メーカーの指示に従ってＨＴＲＦアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ、＃６２ＩＬ１ＰＥＣ）を使用してモニターした。生存率及びピロトーシスは、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ細胞生存率試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ１３２６１）を細胞培養プレートに直接追加することによりモニターした。
【０３０２】
ＴＮＦ−α分泌アッセイ：
単球性ＴＨＰ−１細胞は、上記に記載されるように、供給者の指示に従ってＲＰＭＩ培地中で維持した。未分化細胞を３８４ウェル平底細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１９８６）中において１ウェル当たり５０，０００細胞で平板培養し、一晩休ませた。実験化合物を調製し、上記に記載されるように追加した。ＴＮＦ−α分泌は、実験に依存して、１μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｌ４３９１）又は１００ｎｇ／ｍＬ  Ｐａｍ３ＣＳＫ４（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、＃ｔｌｒｌ−ｐｍｓ）の追加によって起こし、細胞を３時間インキュベートした。１０μＬの上清を取り出し、ＴＮＦ−αレベルは、メーカーの指示に従い、ＨＴＲＦアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ、＃６２ＴＮＦＰＥＣ）を使用してモニターした。生存率は、上記に記載されるようにモニターした。
【０３０３】
データの解釈：
ＩＣ５０値は、以下に従ってロジスティックスフィットによって阻害のパーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した：
ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾ｐ）
ｙは、阻害剤濃度、ｘでの阻害％である。Ａ１は、最低の阻害値、すなわち０％であり、Ａ２は、最高の阻害値、すなわち１００％である。指数、ｐは、ヒル係数である。カーブフィッティングは、社内で開発したソフトウェアスイートで行った。
【０３０４】
ＮＬＲＰ３依存性のＩＬ−１β分泌は、ナイジェリシンの追加によってＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞において刺激され、サイトカインを３時間後に血清中で測定した。上記に議論されるように、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、ＮＦ−ｋＢ依存性のプライミングステップ及びＮＬＲＰ３活性化因子の追加の両方を必要とする。阻害剤がプライミングステップに干渉しないことを確かめるために、Ｐａｍ３ＣＳＫ４刺激ＮＦ−ｋＢ依存性のＴＮＦ−α分泌を対比スクリーンとしてモニターした。両方のアッセイについての本発明の化合物の阻害効果（ＩＣ５０）についてのデータを下記の表に示す。
【０３０５】
【表３４】
2021532124.tif 000129
【０３０６】
【表３５】
2021532124.tif 000130
【０３０７】
【表３６】
2021532124.tif 000131
【国際調査報告】
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2021532124.tif 000142
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