(57)【要約】  本発明は、テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途に関し、具体的には、前記テトラヒドロイソキノリン系誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグに関し、本発明は、さらに前記化合物の製造方法、中間体、前記化合物を含む医薬組成物、及びそれらの血栓塞栓性障害の治療又は予防における用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【化１】
2021516664.tif 000081
（式中：
「
【化２】
2021516664.tif 000082
」は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、シアノ基又は５〜６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、
【化３】
2021516664.tif 000083
又は
【化４】
2021516664.tif 000084
から選択され、
Ｗは、ＣＲ２、ＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｑは、Ｎ、Ｃ又はＣＲ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３は、それぞれ独立にＨ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｌは、化学結合、又は、Ｃ１−４アルキレン基、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される１〜４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基から選択され、
ＡＡＲは、アミノ酸残基を表し、又は、
ＡＡＲは、
【化５】
2021516664.tif 000085
から選択される。
（式中：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙ及びＣＯＯＲｘから選択される１個、２個又は３個の官能基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、各場合でそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３、４又は５であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。））
【請求項２】
Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ基又は５〜６員ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ基又は５員ヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ基又は
【化６】
2021516664.tif 000086
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｌは、化学結合、メチレン基、エチレン基、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択され、好ましくは、Ｌは、化学結合、エチレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択され、より好ましくは、Ｌは、化学結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項４】
ＡＡＲは、アミノ酸残基を表し、好ましくは、ＡＡＲは、天然のアミノ酸残基から選択され、より好ましくは、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アスパラギン、セリン、スレオニン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アルギニン、メチオニンから選択され、さらに好ましくは、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、セリン、スレオニンから選択され、さらに好ましくは、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンから選択され、特に好ましくは、アミノ酸は、アラニン、バリン、グルタミン酸、リジンから選択され、或いは、
ＡＡＲは、
【化７】
2021516664.tif 000087
【化８】
2021516664.tif 000088
から選択され、好ましくは、ＡＡＲは、
【化９】
2021516664.tif 000089
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
（式中：
ｐは０であり、
Ｒ４は、Ｃ３−６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ３−４アルキル基であり、前記アルキル基は、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１個又は２個の官能基で任意に置換されるか、又はＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｑは２、３又は４であり、
或いは、ｐは１であり、
Ｒ４は、Ｃ２−６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ２−４アルキル基であり、前記アルキル基は、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１個又は２個の官能基で任意に置換されるか、又はＲ４は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｑは１、２、３又は４である。）
【請求項５】
ｍは２、３、４又は５であり、好ましくは２又は３であり、
ｎは０、１又は２であり、好ましくは１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ５はＨであり、ｐは０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項７】
ＡＡＲは、
【化１０】
2021516664.tif 000090
から選択され、
好ましくは、ＡＡＲは、
【化１１】
2021516664.tif 000091
から選択され、
特に好ましくは、ＡＡＲは、
【化１２】
2021516664.tif 000092
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項８】
−Ｌ−ＡＡＲは、
【化１３】
2021516664.tif 000093
から選択され、
好ましくは、−Ｌ−ＡＡＲは、
【化１４】
2021516664.tif 000094
から選択され、
特に好ましい実施形態において、−Ｌ−ＡＡＲは、
【化１５】
2021516664.tif 000095
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｙは
【化１６】
2021516664.tif 000096
であり、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン又は５員ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、そのうちの一つのＲ１は５員ヘテロアリール基であり、ｍが１でなければ、他のＲ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲンから選択され、より好ましくは、そのうちの一つのＲ１は
【化１７】
2021516664.tif 000097
であり、ｍが１でなければ、他のＲ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選択され、或いは、
Ｙは
【化１８】
2021516664.tif 000098
であり、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲンから選択され、好ましくは、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
「
【化１９】
2021516664.tif 000099
」は、単結合を表し、Ｑは、Ｎ又はＣＲ３から選択され、Ｗは、ＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣ（＝Ｏ）から選択され、好ましくは、Ｑは、Ｎ又はＣＨから選択され、Ｗは、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）から選択され、より好ましくは、ＱはＮであり、ＷはＣ（＝Ｏ）であり、或いは、
「
【化２０】
2021516664.tif 000100
」は二重結合を表し、ＱはＣであり、ＷはＣＲ２から選択され、好ましくは、ＱはＣであり、ＷはＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【化２１】
2021516664.tif 000101
（式中：
【化２２】
2021516664.tif 000102
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、請求項１〜１０のいずれか一項において定義したとおりである。）
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【化２３】
2021516664.tif 000103
（式中：
【化２４】
2021516664.tif 000104
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、請求項１〜１０のいずれか一項において定義したとおりである。）
【請求項１３】
式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の構造を有する、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【化２５】
2021516664.tif 000105
（式中：
【化２６】
2021516664.tif 000106
、Ｒ１、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、請求項１〜１０のいずれか一項において定義したとおりである。）
【請求項１４】
【化２７−１】
2021516664.tif 000107
【化２７−２】
2021516664.tif 000108
【化２７−３】
2021516664.tif 000109
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能な塩は酸付加塩であり、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、硫酸、ホウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、サイクラミン酸、エチレンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択され、好ましくは、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から選択され、特に好ましくは、前記酸付加塩を形成する酸はギ酸であり、前記酸付加塩は、ギ酸塩である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
予防又は治療に有効な量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ又はそれらの混合物と、薬学的に許容可能な一つ以上の担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグと併用可能な他の活性成分をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は請求項１６又は１７に記載の医薬組成物の、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における使用であって、
好ましくは、前記血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患は血栓塞栓性障害であり、前記血栓塞栓性障害は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、及び心腔血栓塞栓性障害を含み、
より好ましくは、前記血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈血栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、及び（ａ）人工弁又はその他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）体外循環、（ｅ）血液透析、又は（ｆ）血栓が形成しやすい人工物表面への血液暴露による血栓形成を含む、使用。
【請求項１９】
血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患を治療するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ又は請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患の治療を必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ、又は請求項１６又は１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン系誘導体、該化合物の製造方法、及び該化合物の血栓塞栓性障害の治療又は予防における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中、心筋梗塞及び深部静脈血栓症等の血栓塞栓性障害は、臨床上の一般的な死亡原因である。抗凝固剤は、血栓塞栓性障害を臨床的に治療する一般的な医薬品である。通常の凝固は、血液の通常の生理学的条件下での流動状態を維持する必要がある厳密に調整する平衡化プロセスであり、損傷部位で止血栓を迅速に形成することにより、失血のために生命を脅かすことを防止するメカニズムを備える。従来の抗凝固剤には、通常の凝固過程に影響を及ぼすものがあるため、出血等の副作用を引き起こす可能性がある。凝固過程は、外因系（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ）、内因系（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）及び共通（ｃｏｍｍｏｎ）という相互に依存する三つの経路に分けられる。血液凝固第ＸＩａ因子は内因系血液凝固経路の発生源の近くにあり、内因系血液凝固経路の起点と（トロンビン又はＸＩＩａの活性化による）血液凝固第ＸＩａ因子の形成は、血液凝固塊の完全性を維持するために非常に重要である。しかし、血液凝固第ＸＩａ因子は、通常の止血に必ずしも必要ではない。研究によると、血液凝固第ＸＩ因子レベルの増加は、男性の静脈血栓症と心筋梗塞に関連し、脳血管及び冠動脈疾患に罹る確率を高める。したがって、ＸＩａの阻害は、血栓症を効果的に阻害できるとともに、顕著な出血を引き起こさないと推定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５５９８４号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０５６０６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＷＯ２０１３０５５９８４等の特許には、様々な血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤が開示されている。ＷＯ２０１３０５６０６０には、血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤ＢＭＳ−９６２２１２が開示されている。しかし、既知の血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤は、体内での代謝安定性、安全等の点で依然として不足がある。したがって、本分野では、より強いＸＩａ阻害効果、より高い選択性、より高い医薬品代謝安定性、より小さい毒性や副作用を有する新規な血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
大量の作業により、本発明は、血液凝固第ＸＩａ因子に対する親和性が現在同類の中で最適な化合物ＢＭＳ−９６２２１２の３倍以上であるテトラヒドロイソキノリン系誘導体を見出し、さらに驚くべきことに、本発明の化合物（実施例５）は、静脈投与後の様々な動物種（ラット、ウサギ、犬）における血中曝露量がＢＭＳ−９６２２１２化合物の３〜２５倍であるが、より小さい分布体積とより長い半減期を有する。血液凝固第ＸＩａ因子が血液中の細胞外標的であるため、このＢＭＳ−９６２２１２よりも優れた薬理学的特性により、医薬品の投与量を低減して副作用を低減することができ、一方、本発明の化合物がＢＭＳ−９６２２１２よりも主に血液中に分布し、他の組織及び細胞内に入る量が少ないため、同等の血液曝露量の場合、本発明の化合物の毒性がより低い。これらの結果により、ラット体内での急性毒性実験において、ＢＭＳ−９６２２１２化合物の７５ｍｇ／ｋｇ用量群のラットが死亡した一方、本発明の化合物を２００ｍｇ／ｋｇで静脈投与した場合、ラットに何らかの異常も認められなかったという意外な効果を達成することは、簡単に解釈することができる。本発明の化合物の高い活性、高い血液曝露量及びより低い体内毒性により、本発明の化合物は、従来の技術の化合物よりも非常に明らかな利点を有する。
【０００６】
本発明の一態様は、血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤として用いることができるテトラヒドロイソキノリン系化合物を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
【化１】
2021516664.tif 000002
（式中：  「
【化２】
2021516664.tif 000003
」
は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、シアノ基又は５〜６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、
【化３】
2021516664.tif 000004
又は
【化４】
2021516664.tif 000005
から選択され、
Ｗは、ＣＲ２、ＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｑは、Ｎ、Ｃ又はＣＲ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３は、それぞれ独立にＨ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｌは、化学結合、Ｃ１−４アルキレン基、又は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される１〜４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基から選択され、
ＡＡＲは、アミノ酸残基を表し、或いは、
ＡＡＲは、
【化５】
2021516664.tif 000006
から選択される。
（式中：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙ及びＣＯＯＲｘから選択される１個、２個又は３個の官能基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、各場合でそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３、４又は５であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。））
【０００７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグを提供し、前記薬学的に許容可能な塩は酸付加塩であり、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、硫酸、ホウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、サイクラミン酸、エチレンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択され、好ましくは、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から選択される。
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供し、以下のステップを含む：
【０００９】
（１）中間体Ｅの製造：
【化６】
2021516664.tif 000007
（式中：Ｘは、水素、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは、−Ｂ（ＯＨ）２又は
【化７】
2021516664.tif 000008
であり、
【化８】
2021516664.tif 000009
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは上記定義したとおりである。）
【００１０】
スキーム１：
ステップ１：化合物Ａと化合物Ｂは、縮合反応して化合物Ｃを生成する；
ステップ２：化合物Ｃと化合物Ｄは、カップリング反応して化合物Ｅを生成する；
スキーム２：
ステップ１’：化合物Ａと化合物Ｄは、カップリング反応して化合物Ｆを生成する；
ステップ２’：化合物Ｆと化合物Ｂは、縮合反応して化合物Ｅを生成する；
（２）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造：
【化９】
2021516664.tif 000010
（式中：
【化１０】
2021516664.tif 000011
、Ｒ１、Ｌ、ＡＡＲ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、上記定義したとおりである。）
ステップ３：化合物Ｅは、酸性条件下で保護基を除去して化合物Ｆを生成する；
ステップ４：化合物Ｆは、カルボン酸、カルボン酸誘導体又はハロゲン化炭化水素と反応することにより、−Ｌ−ＡＡＲ基と結合して化合物Ｇを生成する；
ステップ５：化合物Ｇは、酸性条件下で保護基を除去し、精製し、任意に遊離及び／又は塩化を行って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を得る。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ又はそれらの混合物と、薬学的に許容可能な一つ以上の担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における応用を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患を治療するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患の治療を必要とする患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００１５】
一実施形態において、前記血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、及び心腔血栓塞栓性障害を含む血栓塞栓性障害である。
【００１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物（１）と、（１）における前記成分と併用可能な他の活性成分（２）とを含む医薬品の組み合わせを提供する。一実施形態において、前記医薬品の組み合わせは、医薬組成物又はキットの形態である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、特定な具体的な実施例により本発明の技術内容を説明するが、当業者は、本発明の他の利点と効果を本明細書に開示された内容から容易に理解することができる。本発明は、他の異なる具体的な実施例により実施されるか又は応用されてもよい。当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修飾及び変更を行うことができる。
【００１８】
一般的な用語及び定義
【００１９】
本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語の意味は、以下では別の定義がない限り、当業者が一般的に理解しているものと同じである。本明細書で使用される技術的意図は、本分野で一般的に理解している技術を指し、当業者にとって明らかな技術的変化又は等価技術の置換を含む。以下の用語は当業者に容易に理解できると考えられるが、本発明をよりよく説明するために、依然として解釈する。本明細書で商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。本明細書に引用される全ての特許、開示されている特許出願及び出版物はいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
用語「備える」、「含む」、「有する」、「含有」又は「言及」及び本明細書における他の変形は包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）又は開放式であり、かつ他の列挙されていない元素又は方法ステップを排除しない。
【００２１】
用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むものと定義される。
【００２２】
用語「Ｃ１−６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えばＣ１−４アルキル基、Ｃ２−６アルキル基、Ｃ２−４アルキル基、Ｃ３−６アルキル基、Ｃ３−４アルキル基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基又はＣ６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基である。具体的な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「ハロアルキル基」は、本明細書において単独で又は他の官能基と組み合わせて使用される場合、一つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている上述したアルキル基のを意味する。例えば、用語「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」は、一つ以上（例えば１〜３個）のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。なお、一つよりも多いハロゲン置換基がある場合、ハロゲンは同一であっても異なってもよく、位置しているＣ原子が同一でも異なってもよいことが当業者に理解されるであろう。具体的な例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「Ｃ１−４アルキレン基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルカンから二つの水素原子を除去した二価アルキル基、例えばＣ１−３アルキレン基、Ｃ１−２アルキレン基、Ｃ１アルキレン基、Ｃ２アルキレン基、Ｃ３アルキレン基、Ｃ４アルキレン基を意味する。具体的な実施例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「５〜６員ヘテロアリール基」は、５〜６個の環員を含有する単環芳香族基を指し、前記環員のうちの最小一つ最大四つ（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子、例えば５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基等である。具体的な例は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン基、２−ピリドン、４−ピリドン、ピリミジニル基、ピリダジル基、ピラジニル基、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、１Ｈ−テトラゾール等を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ酸のアミノ基から一つの水素原子を除去したか又はカルボキシル基から一つのヒドロキシル基を除去した官能基を指す。本発明におけるアミノ酸は、天然に存在する蛋白質アミノ酸、天然の蛋白質アミノ酸の立体異性体及び変形、非蛋白質アミノ酸、翻訳後修飾アミノ酸、酵素合成アミノ酸、誘導体化アミノ酸、アミノ酸を模倣するために設計される構築体又は構造等を含む。具体的な例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アスパラギン、セリン、スレオニン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アルギニン、メチオニンを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「立体異性体」は、少なくとも一つの不斉中心により形成される異性体を表す。一つ以上（例えば、一つ、二つ、三つ又は四つ）の不斉中心を有する化合物において、それはラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単独のジアステレオマーを生成することができる。特定の一部の分子は、幾何異性体（シス／トランス）の形で存在してもよい。同様に、本発明の化合物は、急速に平衡にな構造で、形態が二種以上の混合物（一般的に、互変異性体と呼ばれる）の形で存在してもよい。互変異性体の代表的な例は、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等を含む。本願の範囲は、全てのこのような任意の比率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の異性体又はその混合物をカバーすることが理解されるであろう。
【００２８】
本明細書では、実線（
【化１１】
2021516664.tif 000012
）、くさび形実線（
【化１２】
2021516664.tif 000013
）及びくさび形破線（
【化１３】
2021516664.tif 000014
）を用いて本発明の化合物の化学結合を表記することができる。実線を用いて表記される不斉炭素原子に結合した結合は、該炭素原子での全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物等）を含むことを表す。実線又はくさび形実線を用いて表記される不斉炭素原子に結合した結合は、示される立体異性体が存在することを表す。ラセミ混合物に存在する場合、実線及びくさび形実線を用いて、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義する。特に明記しない限り、本発明の化合物は、立体異性体（シス及びトランス異性体、光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体及びそれらの混合物を含む）として存在することができる。本発明の化合物は、一つ以上のタイプの異性化現象を表すことができ、かつその混合物（例えば、ラセミ混合物及びジアステレオマー）で構成される。
【００２９】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体をカバーし、それは単一の多形体でも、又は一つ以上の多形体の任意の比率の混合物であってもよい。
【００３０】
なお、本発明の化合物は、治療のために遊離の形態で存在してもよく、適当な場合に、その薬学的に許容可能な誘導体の形態で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明において、薬学的に許容可能な誘導体は、薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、代謝物、同位体標識化合物又はプロドラッグを含むが、これらに限定されず、それらを必要とする患者に投与した後、本発明の化合物、その代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる。したがって、本明細書で「本発明の化合物」を言及すると、化合物の上記様々な誘導体の形態をカバーすることも意図する。
【００３１】
用語「置換」は、指定された原子の一つ以上（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）の水素が選択された官能基で置換されることを指すが、指定された原子の現在の状況での正常な原子価を超えず、前記置換により安定した化合物を形成することが前提である。選択された置換基の数は、このような組み合わせが安定した化合物を形成しなければ許容されない。
【００３２】
置換基が「…で任意に置換される」と記載すれば、置換基は、（１）置換されなくてもよく、（２）置換されてもよい。置換基の炭素が、列挙された置換基のうちの一つ以上で任意に置換されると記載すれば、炭素上の一つ以上の水素原子は、単独で及び／又は一緒に、独立に選択される任意の置換基で置換されてよい。置換基の窒素が、列挙された置換基のうちの一つ以上で任意に置換されると記載すれば、窒素上の一つ以上の水素原子は、それぞれ、独立に選択される任意の置換基で置換されてよい。
【００３３】
置換基が「独立に選択される」と記載すれば、各置換基は、別（他）の置換基と同一であっても異なってもよい。
【００３４】
本明細書において、用語「一つ以上」は、合理的な条件を満たす一つ又は一つを超えた数量、例えば、二つ、三つ、四つ、五つ又は十つを指す。同様に、「少なくとも一つ（種類）」は、例えば、一、二、三、四、五、六、七、八、九、十個（種類）又はそれ以上を表すことができる。
【００３５】
特に明記しない限り、本明細書において、置換基の結合点は置換基の任意の適切な位置であってよい。
【００３６】
本発明は、全ての薬学的に許容可能な同位体標識化合物をさらに含み、それは、原子質量又は質量数が自然界において優勢な原子質量又は質量数とは異なるが、同じ原子番号を有する原子によって、一つ以上の原子が置換されたこと以外、本発明の化合物と同じである。本発明の化合物に含まれる好適な同位体の例は、水素の同位体（例えば、重水素（Ｄ、２Ｈ）、トリチウム（Ｔ、３Ｈ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）、及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの同位体で標識された本発明の化合物は、医薬品及び／又は基質の組織分布研究（例えば、分析）に応用することができる。本発明の薬学的に許容可能な溶媒和物は、そのうちの結晶性溶媒が同位体で置換可能なもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６又はＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
【００３７】
その他、本明細書で定義されていない官能基は、本分野で一般的な定義に従う。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム等で形成される塩、及び無機酸又は有機酸と共に形成される塩を含む。これらの塩として、ギ酸塩等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、用語「エステル」は、本願における各一般式の化合物から誘導されるエステルを指し、生理的に加水分解可能なエステル（生理的条件下で加水分解して、遊離酸又はアルコールの形態の本発明の化合物を放出することができる）を含む。本発明の化合物自体は、エステルであってよい。
【００４０】
本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは、水和物）の形態で存在することができ、本発明の化合物は、前記化合物の結晶格子の構造要素である極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノール等を含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比によるものである。
【００４１】
本発明の範囲内に、本発明の化合物の代謝物、すなわち本発明の化合物を投与したときに体内に形成される物質をさらに含む。このような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等により生成することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生成するのに十分な時間接触させることにより得られる化合物を含む。
【００４２】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグをさらに含み、それは、それ自体が薬理活性をほとんど又は全く有さない本発明の化合物のいくつかの誘導体であり、それらを体内又は体表に投与するとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。一般的に、このようなプロドラッグは、前記化合物の官能基誘導体であり、所望の治療活性のある化合物に体内で容易に変換可能である。プロドラッグの使用に関する他の情報について、例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００８）  ７、２５５−２７０及びＰｒｏｄｒｕｇｓ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７）を参照する。
【００４３】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物もカバーする。本発明の化合物を製造する任意のプロセスにおいて、関係する任意の分子上に保護している感応基又は反応基は必要及び／又は望ましい場合があり、これにより本発明の化合物の化学的保護の形態を形成する。これは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６））に記載された保護基により実現でき、これらの参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。本分野で知られている方法を用いて、後の適当な段階で保護基を除去することができる。
【００４４】
本明細書において、用語「室温」（ＲＴと略記される）は、約２０〜３０℃を指し、好ましくは、２５℃を指す。「低温」は、降温手段を採用して反応系の温度を環境温度よりも低くすることを指し、例えば、氷水浴、氷塩浴などの手段を用いて反応系の温度を低温にすることができる。
【００４５】
本発明の化合物
【００４６】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグを提供することである。
【００４７】
【化１４】
2021516664.tif 000015
（式中：
「
【化１５】
2021516664.tif 000016
」は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、シアノ基又は５〜６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、
【化１６】
2021516664.tif 000017
又は
【化１７】
2021516664.tif 000018
から選択され、
Ｗは、ＣＲ２、ＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｑは、Ｎ、Ｃ又はＣＲ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３は、それぞれ独立にＨ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｌは、化学結合、Ｃ１−４アルキレン基、又は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＨ−から選択される１〜４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基から選択され、
ＡＡＲは、アミノ酸残基を表し、
或いは、
ＡＡＲは、
【化１８】
2021516664.tif 000019
から選択される。
（式中：
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙ及びＣＯＯＲｘから選択される１個、２個又は３個の官能基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、各場合でそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３、４又は５であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。））
【００４８】
一実施形態において、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ基又は５〜６員ヘテロアリール基から選択され、好ましい実施形態において、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ基又は５員ヘテロアリール基から選択され、より好ましい実施形態において、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ基又は
【化１９】
2021516664.tif 000020
から選択される。
【００４９】
一実施形態において、Ｗは、ＣＨ、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）から選択される。別の実施形態において、Ｑは、Ｃ、ＣＨ又はＮから選択される。
【００５０】
一実施形態において、「
【化２０】
2021516664.tif 000021
」は、単結合を表す。別の実施形態において、Ｑは、Ｎ又はＣＲ３から選択される。好ましい実施形態において、Ｑは、Ｎ又はＣＨから選択される。より好ましい実施形態において、Ｑは、Ｎから選択される。さらに別の実施形態において、Ｗは、ＣＲ２ａＲ２ｂ又はＣ（＝Ｏ）から選択される。好ましい実施形態において、Ｗは、ＣＨ２又はＣ（＝Ｏ）から選択される。より好ましい実施形態において、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）から選択される。
【００５１】
一実施形態において、「
【化２１】
2021516664.tif 000022
」は、二重結合を表す。別の実施形態において、Ｑは、Ｃから選択される。さらに別の実施形態において、Ｗは、ＣＲ２から選択される。好ましい実施形態において、Ｗは、ＣＨから選択される。
【００５２】
好ましい実施形態において、「
【化２２】
2021516664.tif 000023
」は、単結合を示し、Ｑは、Ｎから選択される。別の好ましい実施形態において、「
【化２３】
2021516664.tif 000024
」は、二重結合を表し、Ｑは、Ｃから選択される。
【００５３】
好ましい実施形態において、「
【化２４】
2021516664.tif 000025
」は、単結合を表し、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）から選択される。別の好ましい実施形態において、「
【化２５】
2021516664.tif 000026
」は、二重結合を表し、Ｗは、ＣＨから選択される。
【００５４】
より好ましい実施形態において、「
【化２６】
2021516664.tif 000027
」が単結合を表す場合、ＱはＮから選択され、ＷはＣ（＝Ｏ）から選択され、「
【化２７】
2021516664.tif 000028
」が二重結合を表す場合、ＱはＣから選択され、ＷはＣＨから選択される。
【００５５】
一実施形態において、Ｙは
【化２８】
2021516664.tif 000029
又は
【化２９】
2021516664.tif 000030
から選択される。
【００５６】
一実施形態において、Ｙは
【化３０】
2021516664.tif 000031
であり、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲン又は５員ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、そのうちの一つのＲ１は５員ヘテロアリール基であり、ｍが１でなければ、他のＲ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲンから選択され、より好ましくは、そのうちの一つのＲ１は
【化３１】
2021516664.tif 000032
であり、ｍが１でなければ、他のＲ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選択される。
【００５７】
一実施形態において、Ｙは
【化３２】
2021516664.tif 000033
であり、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、ハロゲンから選択され、好ましくは、Ｒ１は、各場合でそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選択される。
【００５８】
一実施形態において、Ｌは、化学結合及びＣ１−４アルキレン基から選択される。別の実施形態において、Ｌは、化学結合、及び−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−から選択される１〜４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基から選択される。一実施形態において、Ｌは化学結合であり、ＡＡＲはＮ原子に直接結合する。別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−から選択される１〜４個、例えば１個、２個、３個又は４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基である。好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１〜４個の官能基を任意に組み合わせて形成される二価基である。一実施形態において、Ｌは、化学結合、メチレン基、エチレン基、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択される。好ましい実施形態において、Ｌは、化学結合、エチレン基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択される。より好ましい実施形態において、Ｌは、化学結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−から選択される。
【００５９】
一実施形態において、ＡＡＲは、アミノ酸残基を表す。好ましい実施形態において、ＡＡＲは、天然アミノ酸残基から選択される。より好ましい実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アスパラギン、セリン、スレオニン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アルギニン、メチオニンから選択される。さらに好ましい実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、セリン、スレオニンから選択される。より好ましい実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンから選択される。特に好ましい実施形態において、アミノ酸は、アラニン、バリン、グルタミン酸、リジンから選択される。
【００６０】
別の実施形態において、ＡＡＲは、
【化３３】
2021516664.tif 000034
から選択される。好ましい実施形態において、ＡＡＲは、
【化３４】
2021516664.tif 000035
から選択される。
【００６１】
一実施形態において、ｐは０であり、Ｒ４は、Ｃ３−６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ３−４アルキル基であり、前記アルキル基は、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１個又は２個の官能基で任意に置換されるか、又はＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｑは２、３又は４である。
【００６２】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｒ４は、Ｃ２−６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ２−４アルキル基であり、前記アルキル基は、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１個又は２個の官能基で任意に置換されるか、又はＲ４は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５はＨであり、
ｑは１、２、３又は４である。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−３アルキル基から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００６４】
一実施形態において、ｐは０である。
【００６５】
一実施形態において、ＡＡＲは、
【化３５】
2021516664.tif 000036
から選択される。
【００６６】
好ましい実施形態において、ＡＡＲは、
【化３６】
2021516664.tif 000037
から選択される。
【００６７】
特に好ましい実施形態において、ＡＡＲは、
【化３７】
2021516664.tif 000038
から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、−Ｌ−ＡＡＲは、
【化３８】
2021516664.tif 000039
から選択される。
【００６９】
好ましい実施形態において、−Ｌ−ＡＡＲは、
【化３９】
2021516664.tif 000040
から選択される。
【００７０】
特に好ましい実施形態において、−Ｌ−ＡＡＲは、
【化４０】
2021516664.tif 000041
から選択される。
【００７１】
一実施形態において、ｎは０、１、２である。好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００７２】
一実施形態において、ｍは２、３、４又は５である。好ましい実施形態において、ｍは２又は３である。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【００７４】
【化４１】
2021516664.tif 000042
（式中：
【化４２】
2021516664.tif 000043
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、上記定義したとおりである。）
【００７５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。
【００７６】
【化４３】
2021516664.tif 000044
（式中：
【化４４】
2021516664.tif 000045
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、上記定義したとおりである。）
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の構造を有する。
【化４５】
2021516664.tif 000046
（式中：
【化４６】
2021516664.tif 000047
、Ｒ１、Ｗ、Ｑ、Ｌ、ＡＡＲ及びｎは、上記定義したとおりである。）
【００７８】
本発明は、各実施形態を任意に組み合わせて得られた化合物をカバーする。好ましい実施形態において、本発明は、
【化４７−１】
2021516664.tif 000048
【化４７−２】
2021516664.tif 000049
【化４７−３】
2021516664.tif 000050
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグを提供する。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明は、
【化４８−１】
2021516664.tif 000051
【化４８−２】
2021516664.tif 000052
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグを提供する。
【００８０】
本発明は、さらに式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）の化合物又は上述した具体的な化合物のいずれか一つの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、前記薬学的に許容可能な塩は酸付加塩であり、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、硫酸、ホウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択され、好ましくは、前記酸付加塩を形成する酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から選択される。特に好ましい実施形態において、前記酸付加塩を形成する酸はギ酸であり、前記酸付加塩は、ギ酸塩である。
【００８１】
一実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、以下の態様で表すことができる。
【００８２】
【化４９】
2021516664.tif 000053
（式中：各官能基は上記定義したとおりである。）
【００８３】
式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶａ’）、式（ＩＶｂ’）におけるＨＸは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、硫酸、ホウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択され、好ましくは、ＨＸは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から選択され、特にギ酸から選択される。
【００８４】
特に好ましい実施形態において、ＨＸはギ酸であり、前記塩は、ギ酸塩であり、例えば、以下の態様で表すことができる。
【００８５】
【化５０】
2021516664.tif 000054
（式中：各官能基は上記定義したとおりである。）
【００８６】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、以下の態様で表すことができる。
【００８７】
【化５１−１】
2021516664.tif 000055
【化５１−２】
2021516664.tif 000056
【化５１−３】
2021516664.tif 000057
【００８８】
製造方法
【００８９】
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供することであり、以下のステップを含む：
【００９０】
（１）中間体Ｅの製造：
【化５２】
2021516664.tif 000058
（式中：
Ｘは、水素、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは、−Ｂ（ＯＨ）２又は
【化５３】
2021516664.tif 000059
であり、
【化５４】
2021516664.tif 000060
、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは上記定義したとおりである。）
スキーム１：
ステップ１：化合物Ａと化合物Ｂは、縮合反応して化合物Ｃを生成する；
ステップ２：化合物Ｃと化合物Ｄは、カップリング反応して化合物Ｅを生成する；
スキーム２：
ステップ１’：化合物Ａと化合物Ｄは、カップリング反応して化合物Ｆを生成する；
ステップ２’：化合物Ｆと化合物Ｂは、縮合反応して化合物Ｅを生成する。
【００９１】
前記縮合反応は、縮合剤及び有機塩基の存在下で行われ、用いられる縮合剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＤＭＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ及びＰｙＡＯＰ等であってよく、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩであり、用いられる有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ピリジン等であってよく、好ましくは、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ及びピリジンであり、前記縮合反応は、有機溶媒中で行われてよく、好適な有機溶媒は、ＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を含み、反応温度は０〜１００℃であってよく、好ましくは、０℃及び室温であり、反応時間は１〜２４時間の範囲内であり、好ましくは、１〜３時間である。
【００９２】
前記カップリング反応は、金属触媒及び塩基の存在下で行われ、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、酢酸パラジウムであり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物であり、前記塩基は無機塩基であり、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムであり、好ましくは、炭酸セシウムであり、前記カップリング反応は、好適な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われてよく、前記有機溶媒は、選択的に、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒、例えば１，４−ジオキサンと水の混合溶媒であり、前記カップリング反応は、好適な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われ、反応温度は０〜１５０℃であってよく、好ましくは、１００〜１３０℃であり、反応時間は２〜４８時間の範囲内であり、好ましくは、８〜１２時間である。
【００９３】
（２）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造：
【化５５】
2021516664.tif 000061
（式中：
【化５６】
2021516664.tif 000062
、Ｒ１、Ｌ、ＡＡＲ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、上記定義したとおりである。）
ステップ３：化合物Ｅは、酸性条件下で保護基を除去して化合物Ｆを生成する；
ステップ４：化合物Ｆは、カルボン酸、カルボン酸誘導体又はハロゲン化炭化水素と反応することにより、−Ｌ−ＡＡＲ基と結合して化合物Ｇを生成する；
ステップ５：化合物Ｇは、酸性条件下で保護基を除去し、精製し、任意に遊離及び／又は塩化を行って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を得る。
【００９４】
前記脱保護反応は、脱保護試薬の存在下で、低温、室温又は加熱の条件下で行われる。用いられる脱保護試薬は、トリフルオロ酢酸、硫酸等であってよく、好ましくは、トリフルオロ酢酸であり、好適な有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＤＭＦ等を含み、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンであり、反応温度は０〜１００℃であってよく、好ましくは、０〜５０℃であり、反応時間は０．５〜２４時間の範囲内であり、好ましくは、０．５〜３時間である。より詳細な操作手順について、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６））を参照することができる。
【００９５】
前記カルボン酸の縮合反応は、縮合剤及び有機塩基の存在下で行われ、用いられる縮合剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＤＭＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ及びＰｙＡＯＰ等であり、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩであり、用いられる有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ピリジン等であってよく、好ましくは、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ及びピリジンであり、前記縮合反応は、有機溶媒中で行われてよく、好適な有機溶媒は、ＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を含み、反応温度は０〜１００℃であってよく、好ましくは、０℃及び室温であり、反応時間は１〜２４時間の範囲内であり、好ましくは、１〜３時間である。
【００９６】
前記ハロゲン化炭化水素の置換反応は、塩基の存在下で行われ、用いられる塩基は、無機塩基Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ等であってよく、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３であり、用いられる塩基は、有機塩基ＤＢＵ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン等であってよく、好ましくは、ＤＢＵであり、前記置換反応は、有機溶媒中で行われてよく、好適な有機溶媒は、ＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を含み、反応温度は０〜１００℃であってよく、好ましくは、室温及び８０℃であり、反応時間は１〜９６時間の範囲内であり、好ましくは、３〜８時間である。
【００９７】
前記精製方法は、ＨＰＬＣ精製、カラムクロマトグラフィー、再結晶を含み、前記ＨＰＬＣ精製は分取ＨＰＬＣを採用し、流動相は酸／メタノール／水であり、用いられる酸はギ酸又はトリフルオロ酢酸であってよい。カラムクロマトグラフィー法は、クロマトグラフィー法又は色層分析法とも呼ばれ、分離の原理は、物質の固定相への吸着能力の違いによって分離することであり、一般的に、極性の大きい物質が固定相に吸着されやすく、極性の小さい物質が固定相に吸着されにくく、カラムクロマトグラフィー過程は吸着、脱着、再吸着及び再脱着の過程である。再結晶は、結晶を溶媒に溶解したか又は溶融した後、溶液又は溶融体において再結晶させる過程である。
【００９８】
また、本発明の化合物は、さらに有機合成の分野の当業者に知られている様々な形態で製造してもよい。本発明の化合物は、以下に説明される方法及び合成有機化学の分野における既知の合成方法又は当業者に知られているその変形を用いて合成することができる。好ましい方法は、上述した製造方法を含むが、これらに限定されない。反応は、用いられる試薬及び材料に適切であるとともに、変換に適切な溶媒又は溶媒混合物中で行われてよい。分子上に存在する官能基が、提案する変換と一致すべきであることは、有機合成の分野の当業者に理解されるであろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順序を改変するか、又はあるスキームより別のスキームを選択するかについての判断が必要な場合がある。
【００９９】
また、本分野において何らかの合成経路の計画にあたって、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するための保護基を正確に選択することが考慮されるほかの主な要因であるということは、認識されるであろう。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６））には、熟練した実践者に向けて多くの代替案が有力な説明として記載されている。
【０１００】
特に明記しない限り、上記スキームにおける化合物の置換基は、本発明において定義したとおりである。所望の生成物の構造に応じて、上記スキームのうちの一つ又は複数のステップを省略することができることが当業者に明らかであろう。当業者は、必要に応じて、反応ステップの順序を適宜調整してもよい。
【０１０１】
医薬組成物及び医薬製剤
【０１０２】
本発明の別の目的は、予防又は治療に有効な量の、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ又はそれらの混合物と、薬学的に許容可能な一つ以上の担体とを含む医薬組成物を提供することである。
【０１０３】
本発明における「薬学的に許容可能な担体」は、治療剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は媒介であり、合理的な医学的判断では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は一定の利点／リスク比と対応する他の問題若しくは合併症がなく、人間及び／又は他の動物の組織との接触に適するものである。
【０１０４】
本発明の医薬組成物に用いられる薬学的に許容可能な担体は、無菌液体、例えば、水、石油、動物、植物又は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ごま油等を含む油を含むが、これらに限定されない。前記医薬組成物を静脈内投与する場合、水は例示的な担体である。生理食塩水、グルコース及びグリセリン水溶液を液体担体として、特に注射液に使用してもよい。好適な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。前記組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含んでもよい。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準担体を含むことができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、全身的に及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、適当な経路、例えば、注射（例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、打滴を含む筋肉内注射）又は経皮投与、又は経口、口腔、経鼻、経粘膜、局所、点眼用製剤の形態若しくは吸入によって投与することができる。
【０１０６】
これらの投与経路に対応して、本発明の医薬組成物を好適な剤形で投与することができる。前記剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の化合物の薬物組成物における含有量又は使用量は、約０．０１〜約１０００ｍｇであってよく、好適には０．１〜５００ｍｇであり、好ましくは０．５〜３００ｍｇであり、より好ましくは１〜１５０ｍｇであり、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施態様によれば、前記医薬組成物は、一つ以上の他の治療剤、例えば、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関する疾患を予防又は治療するための他の治療剤をさらに含むことができる。
【０１０９】
本発明の別の目的は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ又はそれらの混合物を薬学的に許容可能な一つ以上の担体と組み合わせることを含む本発明の医薬組成物の製造方法を提供することである。
【０１１０】
本発明の別の目的は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ、それらの混合物又は本発明の医薬組成物を含む医薬製剤を提供することである。該製剤は、固体製剤、半固形製剤、液体製剤又は気体製剤の形態である。
【０１１１】
治療方法及び用途
【０１１２】
本発明の別の目的は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、同位体標識化合物、代謝物、プロドラッグ、それらの混合物又は本発明の医薬組成物の、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における使用を提供することである。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の化合物を用いて、血栓塞栓性障害を含むがこれに限定されない、血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に関連する疾患、又は血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に応答する疾患を予防又は治療することができ、前記血栓塞栓性障害は、好ましくは、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、及び心腔血栓塞栓性障害を含む。
【０１１４】
より好ましくは、前記血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈血栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、及び（ａ）人工弁又はその他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）体外循環、（ｅ）血液透析、又は（ｆ）血栓が形成しやすい人工物表面への血液暴露による血栓形成を含む。
【０１１５】
用語「有効な量」は、投与後に治療対象の障害の一つ以上の症状をある程度緩和する化合物の量を指す。
【０１１６】
投与レジメンを調整することにより最適な所望の応答を提供することができる。例えば、一回ボーラス投与してもよく、経時的に複数回分割投与してもよく、又は治療状況の緊急性に応じて用量を比例的に減少又は増加させてもよい。用量の値は、軽減しようとする病状のタイプ及び重症度に応じて変化し、かつ一回又は複数回の用量を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の個体について、個体の必要性、組成物の投与を実施又は管理する者による専門的な判断によって、具体的な投与レジメンを経時的に調整すべきであることがさらに理解されるであろう。
【０１１７】
投与される本発明の化合物の量は、治療される個体、障害又は病状の重症度、投与速度、化合物の取り扱い及び処方する医師の判断に依存する。一般的に、有効用量は、約０．０００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日（単回又は分割投与）である。これは、７０ｋｇの人の場合、合計約０．００７〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７〜約７００ｍｇ／日である。いくつかの場合に、前述の範囲の下限を下回る用量レベルで十分であり得るが、他の場合に、一日にわたって投与するための数回の小用量に分割する前提で、有害な副作用がないようにより高い用量で用いてもよい。
【０１１８】
特に明記しない限り、本明細書において、用語「治療」は、このような用語が当てはまる障害又は病状、或いはこのような障害又は病状の一つ以上の症状の進行を逆転し、軽減し、抑制するか、又はそれらを予防することを指す。
【０１１９】
本明細書で用いられる「個体」は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体は、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）を有するヒト個体（患者と呼ばれる）又は正常な個体を含む。本発明における「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生動物、爬行動物）及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は馴化動物（例えば、ヒツジ、犬、猫、乳牛、豚等）を含む。
【０１２０】
有利な効果
本発明の化合物は、下記少なくとも一つの技術的効果を達成することができる：
（１）高い溶解性を有する；
（２）膜透過性が低く、他の組織及び細胞への化合物の進入を低減する一方、薬物を血管に注入した後に主に血液中に分布させ、低い見かけ分布容積を有するため、薬物の用量を減らし、抗凝固作用に関係のない副作用を減らし、毒性を減らすことができる；
（３）血液凝固第ＸＩａ因子に対して強い阻害作用を有し、血液凝固第Ｘａ因子及び第ＶＩＩａ因子に対して阻害作用がないため、高い選択性を有し、副作用を減少させる；
（４）より高い安全性を有する。
【実施例】
【０１２１】
製造実施例
【０１２２】
本発明の目的及び技術的解決手段をより明確にするために、以下、具体的な実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことに留意されたい。また、以下の実施例で言及されていない具体的な実験方法は、いずれも従来の実験方法に従って行われる。
【０１２３】
以下の実施例に記載の化合物の構造は、核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）により決定される。
【０１２４】
１ＨＮＭＲシフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で表す。１ＨＮＭＲは、ＪＥＯＬ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ４００型核磁気共鳴測定器を用いて測定され、測定溶媒は、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは１０−６（ｐｐｍ）の単位で表す。
【０１２５】
実施例で用いられる核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの略語を以下に示す。
【０１２６】
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｑｄ：カルテットオブダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット、ｄｄｄｄ：ダブルダブルダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ。
【０１２７】
ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者： Ａｇｉｌｅｎｔ、型番： Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂ）を採用する。
【０１２８】
分取用高速液体クロマトグラフィーには、島津ＬＣ−８Ａ液体クロマトグラフ（ＹＭＣ、ＯＤＳ、２５０×２０ｍｍカラム）を採用する。
【０１２９】
薄層クロマトグラフィーシリカゲル板（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ製のアルミニウム板（２０×２０ｃｍ）を採用し、薄層クロマトグラフィー分離精製に用いられる仕様は、煙台製ＧＦ２５４（０．４〜０．５ｍｍ）である。
【０１３０】
反応の監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣＭＳを採用し、用いられる展開溶媒系は、ジクロロメタンとメタノール系、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系、石油エーテルと酢酸エチル系であり、溶媒の体積比は、化合物の極性によって調整するか又はトリエチルアミン等を添加して調整される。
【０１３１】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（４００Ｗ、ＲＴ〜３００℃）マイクロ波反応器を採用する。
【０１３２】
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋社製２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。溶離系は、 ジクロロメタンとメタノール系及びｎ−ヘキサンと酢酸エチル系を含み、溶媒の体積比は、化合物の極性によって調整されてもよく、少量のトリエチルアミンを添加して調整してもよい。
【０１３３】
実施例では特に明記しない限り、反応の温度は室温（２０〜３０℃）である。
【０１３４】
本発明で用いられる試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、特伯化学等の会社から購入される。
【０１３５】
一般的な合成法、実施例及び中間体合成例において、各略語の意味を以下に示す。
【０１３６】
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｃｂｚ−Ｃｌ：クロロギ酸ベンジル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｄｉｏｘａｎｅ：１，４−ジオキサン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、Ｍｅ：メチル基、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＥＡ：酢酸エチル、ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ＰＥ：石油エーテル、Ｈｅｘａｎｅ：ｎ−ヘキサン、ＨＯＡｃ：酢酸、ｔＢｕ：ｔ−ブチル基、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸。
【０１３７】
実施例１：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化５７】
2021516664.tif 000063
【０１３８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３）の製造
【０１３９】
化合物４−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（合成方法について、ＣＮ１０７５４０６５９Ａを参照、２０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−２、１４．６ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（５／１）の混合溶媒（１８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃の油浴中に入れて一晩反応させる。室温まで反応温度を下げた後、水を添加して反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（１−３、２０．７ｇ、収率：９０．３％）を得る。
【０１４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
ステップ２：（Ｓ）−４−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−４）の製造
化合物１−３（３２．６ｇ）をキラルＨＰＬＣで分離して（カラム：ＩＦ  Ｃｏｌｕｍｎ、移動相：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ＝８０／２０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２１４ｎｍ、保持時間：１１．９７ｍｉｎ）標記化合物（１−４、１１．７ｇ、収率：３５．９％）を得る。
【０１４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
ステップ３：４−（（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−６）の製造
【０１４４】
化合物１−４（１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−ギ酸（合成方法について、ＣＮ１０７５４０６５９Ａを参照、４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌して一晩反応させ、反応混合物を水に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させた後、シリカゲルカラムで精製して標記化合物（１−６、１２．６ｇ、収率：８５．４％）を得る。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５−１０．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．７９−５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。 
【０１４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
ステップ４：４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１−７）の製造
【０１４８】
化合物４−（（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−６、２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって反応終了が監視された後、エチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌した後に濾過し、ケーキを乾燥させて標記化合物（１−７、１０３ｍｇ、収率：５６．３％）を得る。
【０１４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ６５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
ステップ５：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−９）の製造
【０１５１】
Ｎ２の雰囲気下で、０℃で、Ｂｏｃ−バリン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸メチルエステル塩酸塩（１−７、４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を順に添加した後、室温まで昇温させ、２ｈ反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、反応系をそのまま次の反応に用いることができる。
【０１５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ８５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
ステップ６：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸の製造
【０１５４】
０℃で、前のステップの反応系にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した後、室温まで昇温させ、１ｈ反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、余分なＴＦＡ及び溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣ（ギ酸／メタノール／水）で分離して標記化合物のギ酸塩（１１ｍｇ、２ステップ収率２２．７％）を得る。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．７６−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，５Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
【０１５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例２：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−ホルミルアミノ）安息香酸
【化５８】
2021516664.tif 000064
【０１５８】
本実施例のステップ１では、実施例１のステップ５におけるＢｏｃ−バリンの代わりに（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸を用い、実施例１と類似の方法を採用して標記化合物のギ酸塩を得る。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．６２（ｓ，３Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．６１（ｍ，７Ｈ）、３．２６−２．９９（ｍ，５Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例３：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルボキシブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化５９】
2021516664.tif 000065
【０１６２】
本実施例のステップ１では、実施例１のステップ５におけるＢｏｃ−バリンの代わりに（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸を用い、実施例１と類似の方法を採用して標記化合物のギ酸塩を得る。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．７８−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例４：４−（（Ｓ）−５−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化６０】
2021516664.tif 000066
【０１６６】
本実施例のステップ１では、実施例１のステップ５におけるＢｏｃ−バリンの代わりにＢｏｃ−アラニンを用い、実施例１と類似の方法を採用して標記化合物のギ酸塩を得る。
【０１６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．７６−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ６７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例５：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化６１】
2021516664.tif 000067
【０１７０】
ステップ１：Ｎ６−（２−ブロモアセチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）の製造
【０１７１】
Ｎ２雰囲気下で、化合物（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−１、１．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、それぞれＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸（５−２、７５９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで昇温させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（５−３、１．１５ｇ、収率：５４．３％）を得る。
【０１７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
ステップ２：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−４）の製造
【０１７４】
化合物４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１−７、２０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ６−（２−ブロモアセチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３、１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃で、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、室温まで昇温させて反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（５−４、２４２ｍｇ、収率：７８．１％）を得る。
【０１７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： １００１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
ステップ３：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸の製造
【０１７７】
化合物（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−４、２４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を徐々に滴下した後、室温まで昇温させて反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、余分な溶媒及びＴＦＡを減圧下で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣ（ギ酸／メタノール／水）で分離すれば標記化合物のギ酸塩（４９ｍｇ、収率：２５．９％）を得ることができる。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．８２−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．６２−５．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．１８−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．１９（ｍ，５Ｈ）。
【０１７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例６：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｒ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化６２】
2021516664.tif 000068
【０１８１】
ステップ１： Ｎ６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ２−（２−ブロモアセチル）−Ｌ−リジンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−２）の製造
【０１８２】
Ｎ２雰囲気下で、化合物Ｎ６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−１、１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、それぞれＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸（５−２、７５９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで昇温させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（６−２、１．３８ｇ、収率：６０．５％）を得る。
【０１８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ４５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
ステップ２：（（Ｓ）−５−（１−（２−（（Ｓ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸メチルエステル（６−３）の製造
【０１８５】
化合物４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１−７、２０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ６−（２−ブロモアセチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−２、１４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃で、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、室温まで昇温させて反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（６−３、２３８ｍｇ、収率：７４．３％）を得る。
【０１８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： １０３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
ステップ３：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｒ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸の製造
【０１８８】
０℃で、化合物（（Ｓ）−５−（１−（２−（（Ｓ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸メチルエステル（６−３、３６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＨＢｒの酢酸溶液（２ｍＬ、３３ｗｔ．％）に溶解した後、３０℃まで昇温させて反応させ、ＬＣ−ＭＳによって反応の進行を監視する。反応終了後、固体が析出しないまで体系に大量のエチルエーテルを添加する。得られた固体を濾過し、ケーキをエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄する。得られた固体をＨＰＬＣ（ギ酸／メタノール／水）で分離すれば標記化合物のギ酸塩（６１ｍｇ、収率：２１．８％）を得る。
【０１８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例７：４−（５−（１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【化６３】
2021516664.tif 000069
【０１９１】
本実施例のステップ１では、実施例１のステップ５における（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンゼン）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−ギ酸の代わりに（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸を用い、実施例４と類似の方法を採用して標記化合物のギ酸塩を得る。
【０１９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ６９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例８：４−（（Ｓ）−５−（１−（２−（（（Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキシアミド）安息香酸
【０１９４】
実施例５で得られた化合物５であるギ酸塩（２．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの２０％エタノールｌの水溶液に添加し、撹拌しながらギ酸溶液を（２０％エタノール中）に添加し、完全に溶解する（完全に溶解することを基準とする）までｐＨを３．２に調節し、１０ｍｉｎ後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を（２０％エタノール中）に徐々に滴下し、ｐＨを６．０５（６．０〜６．１の間）に調節し、大量の白色固体が析出したことが見られ、１ｈ撹拌した後、濾過し、乾燥させ、固体を収集して、標記化合物（１．８ｇ、収率：７６．２％）を得る。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，９Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）： ７９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例における参照化合物はＢＭＳ−９６２２１２：
【化６４】
2021516664.tif 000070
である。
【０１９６】
実験例１：血液凝固第ＸＩａ因子に対する阻害作用
【０１９７】
以下の方法は、本発明の化合物の体外でのヒト血液凝固第ＸＩａ因子に対する阻害作用を測定するために用いられ、ＩＣ５０で示す。
【０１９８】
試薬
【０１９９】
酵素：ヒト血液凝固第ＸＩａ因子、メーカー：Ｈａｅｍｔｅｃｈ社、
基質：Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｓａｌｔ、メーカー：Ｂａｃｈｅｍ、
反応緩衝液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０２００】
検出方法
【０２０１】
測定対象となる化合物を異なる濃度で反応緩衝液に溶解した。３８４ウェルプレートに４μｌの血液凝固第ＸＩａ因子と４μｌの測定対象となる化合物を添加し、均一に混合した後に室温で１０分間インキュベートし、さらに４μｌの基質を添加することで反応を開始した。酵素反応速度モードでは、励起光波長を３８０ｎｍに選択し、発光波長を４６０ｎｍに選択して蛍光信号値を読み取った。３０秒毎に１回読み取り、２０サイクルを連続的に読み取った。線形反応期間内に信号値−時間に線形回帰分析を行い、スロープが反応速度であり、以下の式に基づいて酵素活性阻害率を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０値をフィッティングし、結果を表１に示す。
【０２０２】
【数１】
2021516664.tif 000071
【０２０３】
式中：Ｖ０は対照ウェル（測定対象となる化合物を添加せず、その代わりに同じ体積の反応緩衝液を用いる）の反応速度であり、Ｖｉは測定対象となる化合物の反応速度であり、Ｖｂｌａｎｋはブランクウェル（酵素及び測定対象となる化合物を添加せず、その代わりに同じ体積の反応緩衝液を用いる）の反応速度である。
【０２０４】
【表１】
2021516664.tif 000072
【０２０５】
表１から明らかなように、本発明の化合物は、血液凝固第ＸＩａ因子に対して明らかな阻害効果を有する。
【０２０６】
実験例２：血液凝固第ＶＩＩａ因子、血液凝固第Ｘａ因子への阻害作用の測定
【０２０７】
試薬
【０２０８】
酵素：ヒト血液凝固第ＶＩＩａ因子、メーカー：Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、
基質：Ｂｏｃ−ＶＰＲ−ＡＭＣ、メーカー：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、
組織因子：組織因子Ｆ３、メーカー：Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、
酵素：ヒト血液凝固第Ｘａ因子、メーカー：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、
基質：Ｍｃａ−ＲＰＫＰＶＥ−Ｎｖａｌ−ＷＲＫ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２、メーカー：Ｒ＆Ｄ。
【０２０９】
血液凝固第ＶＩＩａ因子への阻害作用の測定
【０２１０】
測定対象となる化合物を反応最終濃度１０μＭ及び１μＭで検出緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に溶解した。血液凝固第ＶＩＩａ因子と組織因子を等モル濃度で均一に混合し、３７℃で１５分間インキュベートした後、測定対象となる化合物を添加して室温で１０分間インキュベートし、続いて基質（Ｂｏｃ−ＶＰＲ−ＡＭＣ）を添加することで反応を開始した。酵素反応速度モードを採用し、３８０ｎｍの励起光波長で、４６０ｎｍの発光波長で蛍光信号値を読み取った。実験例１と類似の方法に従ってＩＣ５０を算出した。
【０２１１】
血液凝固第Ｘａ因子への阻害作用の測定
【０２１２】
測定対象となる化合物を反応最終濃度１０μＭ及び１μＭで検出緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）に溶解した。ウェルプレートに血液凝固第Ｘａ因子と測定対象となる化合物を添加し、均一に混合した後に室温で１０分間インキュベートした。基質（Ｍｃａ−ＲＰＫＰＶＥ−Ｎｖａｌ−ＷＲＫ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）を添加することで反応を開始した。酵素反応速度モードを採用し、励起光波長を３２０ｎｍに選択し、発光波長を４００ｎｍに選択して蛍光信号値を読み取った。実験例１と類似の方法に従ってＩＣ５０を算出した。
【０２１３】
【表２】
2021516664.tif 000073
【０２１４】
本発明の化合物（例えば、実施例５の化合物）は、血液凝固第Ｘａ因子及び血液凝固第ＶＩＩａ因子に対して明らか阻害作用を有さない。表１−２から明らかなように、本発明の化合物（例えば、実施例５の化合物）は、高い選択性を有し、血液凝固第ＸＩａ因子に対して高い親和性を有するとともに、血液凝固第Ｘａ因子及び第ＶＩＩａ因子に対して阻害作用を有さない。
【０２１５】
実験例３：化合物の体外血液凝固への影響
【０２１６】
試薬
【０２１７】
ａＰＴＴ試薬（シスメックスから購入）、
ＰＴ試薬（シスメックスから購入）。
【０２１８】
血液凝固経路は、外因性血液凝固経路と内因性血液凝固経路を含む。外因性血液凝固経路に関連するパラメータはプロトロンビン時間であり、ＰＴ（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｔｉｍｅ）で表され、内因性血液凝固経路に関連するパラメータは活性化部分トロンボプラスチン時間であり、ａＰＴＴ（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｔｉｎ  ｔｉｍｅ）で表される。
【０２１９】
ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）及びＰＴ（プロトロンビン時間）の検出方法
【０２２０】
異なる種（ウサギ、ヒト）の血液を抗凝固させた後、上層血漿を遠心分離して収集し、複数の定分量に分割し、測定対象となる化合物を添加し、測定対象となる化合物の最終濃度を１０μＭにし、均一に混合した後に３７℃でインキュベートし、次にサンプルを血液凝固分析装置（型番：日本シスメックスＳｙｓｍｅｘ  ＣＡ１５００）に入れてａＰＴＴ及びＰＴの検出を行った。ブランク血漿（測定対象となる化合物を添加しない）を参照として、全てのサンプルとブランク血漿のａＰＴＴ比及びＰＴ比を分析し、結果を表３に示す。
【０２２１】
【表３】
2021516664.tif 000074
【０２２２】
表３から明らかなように、試験化合物を添加しないブランク血漿と比較して、本発明の実施例５の化合物を添加した場合には、ａＰＴＴが明らかに長くなり、これは、本発明の化合物がＸＩａを選択的に阻害することで内因性血液凝固に抵抗する効果を達成したことを示す。試験化合物を添加しないブランク血漿と比較して、本発明の実施例５の化合物を添加した場合には、外因性血液凝固経路に関連するＰＴ値がいずれも明らかに変化せず、これは、本発明の化合物が外因性血液凝固経路に影響を与えなかったことを示す。
【０２２３】
実験例４：溶解度試験
【０２２４】
室温条件下で、測定対象となる化合物を過飽和になるまで緩衝液に溶解し、サーモミキサーを用いて２５℃で４時間振とうし、０．４５μｍの水系濾過膜で濾過した後、ＵＰＬＣを用いて濃度を測定した。１ｍｇの測定対象となる化合物を正確に秤量し、１０ｍＬのメスフラスコに溶解して対照とし、同じ方法に従って測定した。外部標準法に従って測定対象となる化合物の溶解度を算出し、実験結果を表４に示す。
【０２２５】
【表４】
2021516664.tif 000075
【０２２６】
ａ：文献に報告されているデータ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，９７０３−９７２７）。
【０２２７】
表４から明らかなように、本発明の化合物は、ｐＨ７．４緩衝液中の溶解度が良い。
【０２２８】
実験例５：ラット、ウサギ、Ｂｅａｇｌｅ犬での薬物動態（ＰＫ）研究
【０２２９】
静脈注射（ＩＶ）によって雄性ＳＤラットに本発明の化合物と参照化合物（ＢＭＳ−９６２２１２）を投与し、薬物動態学的特徴を研究した。投与後に複数の時点で血液を収集し、血液をＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固させ、採血した後３０ｍｉｎ内に遠心分離して血漿サンプルを得て、−８０℃で保存した。血漿サンプルを沈殿タンパク質によって処理した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【０２３０】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを応用して、ノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態学的パラメータを算出し、実験結果を表５に示す。
【０２３１】
【表５】
2021516664.tif 000076
【０２３２】
静脈注射（ＩＶ）によって雄性ウサギに本発明の化合物と参照化合物（ＢＭＳ−９６２２１２）を投与し、薬物動態学的特徴を研究した。投与後に複数の時点で血液を収集し、血液をＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固させ、分離した後に血漿サンプルを得て、−８０℃で保存した。血漿サンプルを沈殿タンパク質によって処理した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【０２３３】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを応用して、ノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態学的パラメータを算出し、実験結果を表６に示す。
【０２３４】
【表６】
2021516664.tif 000077
【０２３５】
静脈注射（ＩＶ）によってＢｅａｇｌｅ犬に本発明の化合物と参照化合物（ＢＭＳ−９６２２１２）を投与し、薬物動態学的特徴を研究した。投与後に複数の時点で血液を収集し、血液をＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固させ、分離した後に血漿サンプルを得て、−８０℃で保存した。血漿サンプルを沈殿タンパク質によって処理した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【０２３６】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを応用して、ノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態学的パラメータを算出し、実験結果を表７に示す。
【０２３７】
【表７】
2021516664.tif 000078
【０２３８】
表５から明らかなように、ラットに１ｍｇ／ｋｇの実施例５の化合物と５ｍｇ／ｋｇの参照化合物を静脈投与した後、用量で正規化して比較することにより、実施例５の化合物のラット体内での血漿ＡＵＣｌａｓｔが参照化合物の３．５３倍であり、Ｃｍａｘが参照化合物の１．３５倍であり、Ｔ１／２が参照化合物の４．１１倍であることが分かり、実施例５の化合物の薬物動態学的性質はラット体内で参照化合物よりも優れる。
【０２３９】
表６から明らかなように、ウサギに１ｍｇ／ｋｇの実施例５の化合物と参照化合物を静脈投与した後、実施例５の化合物のウサギ体内での血漿ＡＵＣｌａｓｔが参照化合物の１２．０４倍であり、Ｃｍａｘが参照化合物の４．７４倍であり、Ｔ１／２が参照化合物の２．６５倍であり、実施例５の化合物の薬物動態学的性質はウサギ体内で参照化合物よりも優れる。同等の用量では、ＴＭ−５の見かけ分布容積がより小さく、参照化合物の０．２３倍であり、参照化合物よりも実施例５の化合物の方が血液循環中に分布する傾向があることを示している。
【０２４０】
表７から明らかなように、Ｂｅａｇｌｅ犬に０．５ｍｇ／ｋｇの実施例５の化合物と参照化合物を静脈投与した後、実施例５の化合物のＢｅａｇｌｅ犬体内での血漿ＡＵＣｌａｓｔが参照化合物の２０．３８倍であり、Ｃｍａｘが参照化合物の２．６７倍であり、Ｔ１／２が参照化合物の７．２５倍であり、実施例５の化合物の薬物動態学的性質はＢｅａｇｌｅ犬体内で参照化合物よりも優れる。同等の用量では、実施例５の化合物の見かけ分布容積がより小さく、参照化合物の０．３４倍であり、実施例５の化合物よりも参照化合物の方が血液循環中に分布する傾向があることを示している。
【０２４１】
発明者らは、驚くべきことに、参照化合物と比較して、本発明の化合物が薬物動態において明らかな利点を有することを見出した。血液凝固第ＸＩａ因子が血液中の細胞外標的であり、本発明の化合物はより主に血液中に分布するため、他の組織及び細胞内に入る量が低く、毒性や副作用を減らすことができる。
【０２４２】
実験例６：ＳＤラットの単回投与及び反復投与の毒物学研究
【０２４３】
静脈注入によって実施例５の化合物と参照化合物をＳＤラットに投与し、単回投与と反復投与後の毒性反応を研究し、比較した。
【０２４４】
単回投与後に７日間臨床観察し、動物の体重を検出した。８日目に麻酔した後、血液を採取して、血液検査、血液化学検査、血液凝固検査などの指標を検出し、肉眼解剖観察を行った。主な試験結果を表８にまとめる。
【０２４５】
【表８】
2021516664.tif 000079
【０２４６】
毎日反復投与し、１４日間連続的に投与し、また臨床観察、動物の体重及び摂食量を記録した。１５日目に麻酔した後、血液を採取して、血液検査、血液化学検査、血液凝固検査などの指標を検出し、かつ肉眼解剖観察及び組織病理学的検査を行った。主な試験結果を表９にまとめる。
【０２４７】
【表９】
2021516664.tif 000080
【０２４８】
表８及び表９から明らかなように、ラットの単回投与毒性試験では、実施例５の化合物は参照化合物よりも耐性用量が優れ、反復投与毒性試験では、実施例５の化合物は参照化合物よりも安全性が明らかに優れる。
【０２４９】
発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物が薬物動態において明らかな利点を有し、より高い安全性を有することを見出した。
【０２５０】
以上より、本発明の化合物は、高い活性、高い血液曝露量及びより低い体内毒性を有し、従来の技術と比較して明らかな利点を有する。
【国際調査報告】
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