(57)【要約】本発明の実施形態は、カンナビジオール（ＣＢＤ）とグルコサミン（Ｇｌｎ）とを含む製剤に関する。本発明のさらなる実施形態は、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨減少症、顎痛、関節痛、膝痛、腰痛、多発性硬化症、骨軟化症および骨ページェット病の治療または予防の方法に関し、方法は、カンナビジオール（ＣＢＤ）とグルコサミン（Ｇｌｎ）とを含む製剤の投与を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール（ＣＢＤ）と、グルコサミンおよび／または薬学的に許容可能なグルコサミン塩とを薬学的に許容可能な投与形態に含む、組成物。
【請求項２】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩および／またはＮ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＢＤが、植物源から抽出される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＢＤが、合成品または半合成品である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのさらなる活性成分をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのさらなる活性成分が、コンドロイチン、ＭＳＭ、ボスウェリア・セラータ抽出物（アフラピン）またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＣＢＤが、グルコサミンのバイオアベイラビリティを向上させる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＢＤが、前記少なくとも１つの活性成分のバイオアベイラビリティを向上させる、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＢＤおよびグルコサミンが、相補的相乗効果を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＢＤおよび前記少なくとも１つのさらなる活性成分が、相補的相乗効果を有する、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項１２】
骨関節疾患に関連する少なくとも１つの疾患、状態、症状または障害の治療用の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの疾患が、変形性関節症である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
骨関節疾患に関連する疾患、状態、症状または障害を治療する方法であって、前記方法が、カンナビジオール（ＣＢＤ）とグルコサミンおよび／または薬学的に許容可能なグルコサミン塩とを薬学的に許容可能な投与形態に含む組成物の、治療的に有効な量の投与を含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、変形性関節症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＢＤが、植物源から抽出される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＢＤが、合成品または半合成品である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、少なくとも１つのさらなる活性成分をさらに含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのさらなる活性成分が、コンドロイチン、ＭＳＭ、ボスウェリア・セラータ抽出物（アフラピン）、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＢＤが、グルコサミンと同時に投与される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＢＤが、グルコサミンとは別に投与される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
骨関節疾患に関連する少なくとも１つの疾患、状態、症状または障害の治療に有効な量のグルコサミンを含有する治療製剤中のグルコサミンのバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、前記方法が、製剤中のカンナビジオール（ＣＢＤ）をグルコサミンと所定の比率で投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記ＣＢＤが、グルコサミンと同時に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＢＤが、グルコサミンとは別に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの疾患が、変形性関節症である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、および／またはＮ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項２３〜２６のいずれ一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩の形態である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＢＤが、植物源から抽出される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＢＤが、合成品または半合成品である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２日に出願された米国仮出願第６２／６９２，８６５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、カンナビジオール（ＣＢＤ）とグルコサミン（Ｇｌｎ）とを含む製剤および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節炎の最も一般的な形態であり、世界中の何百万もの人々に影響を及ぼしている。これは、骨の端を保護する保護軟骨が時間の経過とともにすり減ったときに生じる。
【０００４】
変形性関節症はあらゆる関節に損傷を与える可能性があるが、この疾患は、最も一般的に、手、膝、股および脊椎の関節に影響を及ぼす。
【０００５】
変形性関節症は、ヒトと同様に、小動物によく見られる疾患である。イヌおよびネコの約３０〜５０％が、生涯のある時点で変形性関節症にかかると推定されている（Ｗｉｌｌｏｗｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｒａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅによる）。
【０００６】
グルコサミン、グルコサミンおよびコンドロイチン、またはグルコサミン、コンドロイチン硫酸およびメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）（この複合体は商業的にＭｅｇａ  Ｇｌｕｆｌｅｘとして知られる）を含む組成物が、例えば変形性関節症における、関節の間の軟骨の劣化を保護および治癒するために使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
多くのヒトおよび動物の試験において、これらの組成物および複合体は、安全であることが見出されているが、効果的であることは見出されておらず、疼痛緩和または関節損傷のいずれにおいても改善がほとんど、または全く認められない。
【０００８】
大麻は、カンナビノイドとして知られる様々な化合物を生成し、それらの多くは、他のいかなる植物にも検出されない。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むいくつかのカンナビノイドには、有益な医学的効果があることが証明されている。ＴＨＣとは異なり、ＣＢＤはいかなる中毒作用も有さないようである。ＣＢＤは現在、ＴＨＣの有無にかかわらず、様々な病気および疾患に使用されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、グルコサミンおよび／または薬学的に許容可能なグルコサミン塩とを、薬学的に許容可能な投与形態に含む組成物に関する。本発明の一実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩および／またはＮ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される薬学的に許容可能な塩の形態である。本発明の一実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩の形態である。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは植物源から抽出される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは合成品または半合成品である。本発明の一実施形態において、組成物は、少なくとも１つのさらなる活性成分をさらに含む。本発明の一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性成分は、コンドロイチン、ＭＳＭ、ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）抽出物（アフラピン）またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、グルコサミンのバイオアベイラビリティを向上させる。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも１つの活性成分のバイオアベイラビリティを向上させる。本発明の一実施形態において、ＣＢＤおよびグルコサミンは、相補的な相乗効果を有する。本発明の一実施形態において、ＣＢＤおよび少なくとも１つのさらなる活性成分は、相補的な相乗効果を有する。
【００１０】
また別の態様において、本発明は、骨関節疾患に関連する少なくとも１つの疾患、状態、症状または障害の治療用の、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、グルコサミンおよび／または薬学的に許容可能なグルコサミン塩とを薬学的に許容可能な形態で含む組成物に関する。本発明の一実施形態において、少なくとも１つの疾患は変形性関節症である。
【００１１】
また別の態様において、本発明は、それを必要とする対象の骨関節疾患に関連する疾患、状態、症状または障害を治療する方法に関し、当該方法は、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、グルコサミンおよび／または薬学的に許容されるグルコサミン塩とを薬学的に許容可能な投与形態に含む組成物の、治療的に有効な量の投与を含む。本発明の一実施形態において、疾患は変形性関節症である。本発明の一実施形態において、グルコサミンはグルコサミン硫酸塩である。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは植物源から抽出される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは合成品または半合成品である。本発明の一実施形態において、組成物は、少なくとも１つのさらなる活性成分をさらに含む。本発明の一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性成分は、コンドロイチン、ＭＳＭ、ボスウェリア・セラータ抽出物（アフラピン）またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、グルコサミンと同時に投与される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、グルコサミンとは別に投与される。
【００１２】
また別の態様において、本発明は、骨関節疾患に関連する少なくとも１つの疾患、状態、症状または障害の治療に有効な量のグルコサミンを含有する治療製剤中のグルコサミンのバイオアベイラビリティを向上させる方法に関し、方法は、製剤中のカンナビジオール（ＣＢＤ）をグルコサミンと所定の比率で投与することを含む。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、グルコサミンと同時に投与される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは、グルコサミンとは別に投与される。本発明の一実施形態において、少なくとも１つの疾患は変形性関節症である。本発明の一実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩および／またはＮ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される薬学的に許容可能な塩の形態である。本発明の一実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩の形態である。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは植物源から抽出される。本発明の一実施形態において、ＣＢＤは合成品または半合成品である。
【００１３】
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され、明確に主張される。しかしながら、本発明は、その構成、特徴、および利点とともに、構成および操作方法の両方に関して、添付の図面とともに読まれる場合、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、投与の１時間後、４時間後および８時間後の異なる組成物の血漿グルコサミン濃度を比較する、実施例１からのデータのグラフを示す。
【図２】図２は、投与の１時間後、４時間後および８時間後の異なる組成物の血漿ＣＢＤの濃度を比較する、実施例１からのデータのグラフを示す。
【図３】図３は、投与の８時間後の異なる組成物の滑液グルコサミン濃度を比較する、実施例１からのデータのグラフを示す。
【図４】図４は、異なる組成物のＣＢＤ血漿濃度を経時的に比較する、実施例１からのデータのグラフを示す。
【図５】図５は、実施例２からの犬のおやつの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図解の簡素さおよび明瞭さのために、図に示される要素が必ずしも一定の縮尺で描写されていないことが理解されるであろう。たとえば、要素のうちのいくつかの寸法は、他の要素と比較して誇張されている可能性がある。さらに、適切であると考えられる場合、対応するまたは類似の要素を示すために、参照番号が図の間で繰り返されていることがある。
【００１６】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が示されている。しかしながら、本発明はこれらの特定の詳細なしに実施され得ることが、当業者には理解されるであろう。他の例では、本発明を曖昧にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は詳細に説明されていない。
【００１７】
本発明の実施形態は、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびグルコサミン（Ｇｌｎ）を含む製剤を対象とする。ＣＢＤおよびグルコサミンの組み合わせは、本出願において、「組み合わせ」および／または「製剤」と記載され得る。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「グルコサミン」は、これらに限定されるものではないが、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、およびＮ−アセチルグルコサミンを含む薬学的に許容可能な塩として配合されたグルコサミンを含む。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、骨および関節の疾患、状態、または症状を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態において、骨および関節の疾患、状態または症状は、関節炎、変形性関節症（ＯＡ）、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨減少症、顎痛、関節痛、膝痛、腰痛、多発性硬化症、骨軟化症および骨ページェット病から選択され、方法は、カンナビジオール（ＣＢＤ）と、グルコサミン（Ｇｌｎ）および／または薬学的に許容可能なグルコサミン塩とを、薬学的に許容可能な投与形態に含む製剤を投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、組成物は、膝、股関節または脊椎の変形性関節症を有する患者に疼痛の緩和を提供し得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、組成物は、関節リウマチに関連する痛みを軽減し得る。
【００２２】
いくつかの実施形態において、この方法は、ヒトまたは動物を治療するために使用され得る。本出願において、ヒトおよび動物の両方を「患者」ということがある。
【００２３】
本発明は、ＣＢＤとグルコサミンとの組み合わせが、滑液へのグルコサミンの透過を増加させ、その結果、滑液中のグルコサミン濃度を増加させるという驚くべき発見に関する。ＣＤＢとグルコサミンとの組み合わせ自体がより効果的な治療を提供することができ、さらにグルコサミンの濃度の増加がより効果的な治療を提供し得る。
【００２４】
現行の治療の１つは、グルコサミン、コンドロイチン硫酸およびＭＳＭ（メチルスルホニルメタン）を含有する複合体を経口的に投与することを含むため、この発見は、治療を改善し得る；達成された血漿および滑液濃度にもかかわらず、濃度が依然として低すぎるために、関節軟骨に対する生物学的効果を有さないことが示されている。
【００２５】
組み合わせは、複数の方法および濃度でより効果的な治療を提供し得る。
【００２６】
患者は、各成分の相加効果から恩恵を得ることができる。ＣＢＤはいくつかの既知の生理学的効果を有する。ＣＢＤは、疼痛を緩和し、不安およびうつを軽減し、抗炎症剤などとして作用し得る。Ｇｌｎは関節の構造および機能をサポートし得る。さらに、Ｇｌｎは関節を取り巻く軟骨および体液を増加させ、これらの物質の分解を防ぐのに役立ち得る。
【００２７】
患者は、各成分の相補的効果から恩恵を得ることができる。不安およびうつは、疼痛および身体的制限と相互に関連しているが、これはよく知られているＯＡの症状であり、他の骨関節疾患の症状に関係している可能性がある。不安およびうつは、疼痛の知覚および機能的能力の変化により、患者のクオリティオブライフを著しく損なう可能性がある。したがって、ＣＢＤの投与による疼痛および不安の軽減は、Ｇｌｎの投与により、より速くより効果的な治癒を可能にし得る。
【００２８】
患者は、ＣＢＤおよびグルコサミンの協同効果から恩恵を得ることができる。この場合、２つの成分の活性は、お互いに強く依存する。例えば、ＣＢＤはグルコサミンの血漿または臓器のバイオアベイラビリティを改善し、したがって効果的な治療に十分なグルコサミン濃度を提供し得る。または、ＣＢＤは炎症を軽減し、そうすることでグルコサミンをより効果的にし得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、グルコサミンは、これらに限定されるものではないが、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩および／またはＮ−アセチルグルコサミンを含む薬学的に許容可能なグルコサミンの塩として配合される。いくつかの実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩の形態である。いくつかの実施形態において、グルコサミンは、グルコサミン塩酸塩の形態である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、グルコサミンは、ガラクトサミン、シアル酸およびＮ−アセチルグルコサミンなどの他のアミノ糖分子によって置き換えることができる。
【００３１】
ＣＢＤに言及するとき、あらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの誘導体を包含することが理解されるべきである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、植物源から抽出される。別の実施形態において、ＣＢＤは合成品または半合成品である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤは水溶性ＣＢＤである。別の実施形態において、ＣＢＤは油の形態である。別の実施形態において、ＣＢＤは水中油型の形態である。別の実施形態において、ＣＢＤは結晶の形態である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＧｌｎは別々に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤが最初に投与され、続いてＧｌｎが投与される。いくつかの実施形態において、Ｇｌｎが最初に投与され、続いてＣＢＤが投与される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、製剤は、１つまたは複数のさらなる活性成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は別に投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、さらなる活性成分はコンドロイチン硫酸である。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分はＭＳＭ（メチルスルホニルメタン）である。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は、コンドロイチン硫酸およびＭＳＭである。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は、ボスウェリア・セラータ抽出物（アフラピン）である。ボスウェリア・セラータは、ＯＡおよび／またはその他の骨関節疾患を緩和し得る、抗関節炎、抗炎症、鎮痛、および肝保護などの薬理学的特性を備え得る。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は、ＭＳＭおよびボスウェリア・セラータ抽出物である。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は、コンドロイチン硫酸およびボスウェリア・セラータ抽出物である。いくつかの実施形態において、さらなる活性成分は、ＭＳＭおよびコンドロイチン硫酸およびボスウェリア・セラータ抽出物である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、組成物は、骨および関節の疾患、状態、または症状を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、骨および関節の疾患、状態または症状は、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨減少症、顎痛、関節痛、膝痛、腰痛、多発性硬化症、骨軟化症および骨ページェット病から選択される。いくつかの実施形態において、骨関節疾患は骨粗鬆症である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、組成物は、ヒトを治療するために使用される。いくつかの実施形態において、組成物は、動物を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、組成物は、ペットを治療するために使用される。いくつかの実施形態において、組成物は、イヌを治療するために使用される。いくつかの実施形態において、組成物は、ウマを治療するために使用される。
【００３９】
ヒトを治療するための用量
いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのＣＢＤ用量は、以下の表１に示される（ｍｇ／Ｋｇ）。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
用量は、病状、時刻、投与様式、製剤、グルコサミン硫酸塩を含む組成物、ＴＨＣを含む組成物、さらなる成分（ＭＳＭおよびコンドロイチン硫酸など）を含む組成物に応じて調節されてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのグルコサミン硫酸塩の用量は、約５００〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのグルコサミン硫酸塩の用量は、約１，５００である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのＭＳＭの用量は、約２５０〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのＭＳＭの用量は、約５００である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのコンドロイチン硫酸の用量は、約４００〜１５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのコンドロイチン硫酸の用量は、約１２００である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのボスウェリア・セラータ抽出物の用量は、約２５０〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ヒトを治療するために使用される１日あたりのボスウェリア・セラータ抽出物の用量は約５００である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｇｌｎの濃度は、製剤中約１０％から１００％  ｗ／ｗの範囲にある。ここで、ユニットごとの重量は約１〜５ｇであり、用量は約５００〜約２，０００ｍｇ／日である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤの濃度は、製剤中０．１％から１５％  ｗ／ｗの範囲にある。ここで、ユニットごとの重量は約１〜５ｇであり、用量は約５〜約１５０ｍｇ／日である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、製剤は、経口投与されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症の治療のために、１日１回約３０００ｍｇ（ＣＢＤおよびグルコサミンの両方を含む）、または１日３回約１０００ｍｇの用量で経口投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、用量の範囲は、約２００〜６０００ｍｇ／日（ＣＢＤおよびグルコサミンの両方を含む）である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症の治療のために、約１，５００ｍｇのグルコサミン硫酸塩、約１００ｍｇのＣＢＤおよび約１，０００ｍｇのコンドロイチン硫酸の用量で経口投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症の治療のために、約５００ｍｇのグルコサミン硫酸塩、約２００ｍｇのＣＢＤ、約４００ｍｇのコンドロイチン硫酸および約２００ｍｇのＭＳＭの用量で経口投与される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、製剤は、皮膚に適用されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症を治療するために皮膚に適用され、約３０ｍｇ／グラムのグルコサミン硫酸塩および約５０ｍｇ／グラムのＣＢＤを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約３０ｍｇ／グラムのグルコサミン硫酸塩、約５０ｍｇ／グラムのＣＢＤ、および約１４０ｍｇ／グラムのコンドロイチン硫酸を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、製剤は、筋肉内に直接注入されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症に対して、約４００ｍｇ（ＣＢＤおよびグルコサミンの両方を含む）の用量で筋肉内に直接注入される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤ：Ｇｌｎの比は１：１である。いくつかの実施形態において、比は１：２である。いくつかの実施形態において、比は２：１である。いくつかの実施形態において、比は１：３である。いくつかの実施形態において、比は１：５である。いくつかの実施形態において、比は１：１０である。いくつかの実施形態において、比は１：１５である。いくつかの実施形態において、比は１：２０である。いくつかの実施形態において、比は１：３０である。いくつかの実施形態において、比は１：４０である。いくつかの実施形態において、比は１：５０である。
【００５５】
動物を治療するための用量
いくつかの実施形態において、イヌを治療するために使用される１日あたりのＣＢＤ用量は、以下の表２に示される（ｍｇ／Ｋｇ）。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
用量は、病状、時刻、投与方法、製剤、グルコサミン硫酸塩を含む組成物、ＴＨＣを含む組成物、さらなる成分（ＭＳＭおよびコンドロイチン硫酸など）を含む組成物に応じて調節されてもよい。
【００５８】
いくつかの実施形態において、用量は、上記の約１／１０の範囲である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、イヌを治療するために使用される１日あたりのグルコサミン硫酸塩の用量は、約２２〜４４ｍｇ／Ｋｇである。いくつかの実施形態において、イヌを治療するために使用される１日あたりのＭＳＭの用量は、約２５０〜１，５００ｍｇ／Ｋｇである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、イヌを治療するために使用される１日あたりのコンドロイチン硫酸の用量は、約２５０〜１，５００ｍｇ／Ｋｇである。いくつかの実施形態において、イヌを治療するために使用される１日あたりのボスウェリア・セラータ抽出物の用量は、約１００ｍｇ／Ｋｇである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、イヌを治療するための用量は、体重によって調節されてもよく、ネコを治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、イヌを治療するための用量は、体重によって調節されてもよく、他の動物を治療するために使用されてもよい。イヌおよび動物のための用量は、イヌ／動物の体重および疾患の重症度に応じて決定される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症を治療するために、約２０ｍｇ／Ｋｇのグルコサミン硫酸塩、約０．１５ｍｇ／ＫｇのＣＢＤ、約２００ｍｇ／Ｋｇのコンドロイチン硫酸、約２００ｍｇ／ＫｇのＭＳＭおよび約５ｍｇ/Ｋｇのボスウェリア・セラータの低用量で、イヌに経口投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、製剤は、変形性関節症を治療するために、約５０ｍｇ／Ｋｇのグルコサミン硫酸塩、約２ｍｇ／ＫｇのＣＢＤ、約２，０００ｍｇ／Ｋｇのコンドロイチン硫酸、約２，０００ｍｇ／ＫｇのＭＳＭおよび約５ｍｇ／Ｋｇのボスウェリア・セラータの高用量でイヌに経口投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤ：Ｇｌｎの比は１：１である。いくつかの実施形態において、比は１：２である。いくつかの実施形態において、比は２：１である。いくつかの実施形態において、比は１：３である。いくつかの実施形態において、比は１：５である。いくつかの実施形態において、比は１：１０である。いくつかの実施形態において、比は１：１５である。いくつかの実施形態において、比は１：２０である。いくつかの実施形態において、比は１：３０である。いくつかの実施形態において、比は１：４０である。いくつかの実施形態において、比は１：５０である。
【００６５】
投与および薬学的に許容可能な投与形態
組成物または各成分は、当業者に既知の任意の方法で、例えば、局所、非経口、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、頭蓋内、膣内または腫瘍内により、対象、ヒトまたは動物に投与されてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態において、組成物または各成分は、滑液に直接投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、組成物または各成分は、蒸気により投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、組成物または各成分は、食品に添加されてもよい。いくつかの実施形態において、食品はペットフードである。いくつかの実施形態において、食品はグミなどの食料品である。
【００６９】
組成物または各成分は、コラーゲン、コラーゲンペプチド、もしくは皮膚または基底膜の他の成分のリポソームまたはエマルションに封入されてもよい。
【００７０】
成分の吸収は、不利な生物物理学的環境の使用と、浸透剤、例えば、これらに限定されるものではないが、オレオレジンカプシカム（ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  ｃａｐｓｉｃｕｍ）またはその成分、もしくは炭化水素鎖が結合している複素環を含む分子などの使用とを組み合わせることにより、増加させてもよい。
【００７１】
本発明の組成物は、生理学的な活性はないが、最終組成物の特性を増強するのに役立つさらなる成分を含んでもよい。例えば、本発明の組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジノン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースなどを含んでもよい。本発明の組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの防腐剤、甘味剤または香味剤を含んでもよい。
【００７２】
本発明の組成物は、活性成分と不利な相互作用をしない任意の薬学的に許容可能な局所ビヒクルに配合されてもよい。本発明の組成物は、水または油ベースの局所ビヒクルに配合されてもよい。これらの組成物は、いくつかの実施形態において、ラノリン、アクアフォア、メチルセルロースおよびそれらの誘導体、石油ベースビヒクル、アロエベラなどを含むことができる。また別の実施形態において、本発明の組成物は、アロエベラおよびビタミンＥを含む局所の水ベースビヒクルに配合される。
【００７３】
本発明の局所組成物は、蒸留水、油、ステアリン酸、アルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸、変性アルコール、サリチル酸メチル、レシチン、重炭酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ポリソルベート、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。本発明の局所組成物は、約３〜約８のｐＨを有してもよい。
【００７４】
実施形態によれば、本発明の局所組成物は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（いくつかの実施形態において水溶液）、エマルション、ゲル、ペースト、およびミルクの形態である。いくつかの実施形態において、担体は、水性ベースの担体（ゲル、水中油型エマルションまたは水中油型クリーム、水溶液、泡、ローション、スプレーなど）である。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、組成物は経口投与され、使用される単位投与形態は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、チュアブル錠、懸濁液、エマルションなどを含んでもよい。そのような単位投与形態は、安全かつ有効な量の所望の１つまたは複数の化合物を含む。経口投与用の単位投与形態の調製に適した許容可能な担体は、当技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、従来の薬学的に適合性のある補助剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤などを含む。二酸化ケイ素などの流動化剤を使用して、粉末混合物の流動性を改善してもよい。外観のために、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を添加してもよい。甘味剤および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなどは、チュアブル錠、シロップなどに対して有用な補助剤であり得る。カプセルは、典型的に、上記の１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および保存安定性などの副次的考慮事項次第であり、これらは本発明の目的にとって重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。いくつかの実施形態において、カプセルはフレーバーカプセルである。
【００７６】
経口投与形態は、所定の放出プロファイルを包含し得る。一実施形態において、本発明の経口投与形態は、長期放出性の錠剤、カプセル、ロゼンジまたはチュアブル錠として製剤化された長期放出性製剤である。本発明の経口投与形態は、徐放性の錠剤、カプセル、ロゼンジまたはチュアブル錠を含んでもよい。本発明の経口投与形態は、即放性の錠剤、カプセル、ロゼンジまたはチュアブル錠を含んでもよい。当業者に既知のように、経口投与形態は、活性成分の所望の放出プロファイルに応じて製剤化されてもよい。
【００７７】
経口組成物は、液体溶液、エマルション、懸濁液などを含んでもよい。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。
【００７８】
本発明の方法において使用するための組成物は、溶液またはエマルションを含んでもよく、これは、いくつかの実施形態において、安全かつ有効な量のグルコサミンおよびＣＢＤ、ならびに任意選択的に他の化合物を含む水溶液またはエマルションである。
【００７９】
別の組成物は、乾燥粉末を含んでもよい。組成物は、噴霧化および吸入投与用に製剤化されてもよい。そのような組成物は、噴霧手段が取り付けられた容器に収められてもよい。
【実施例】
【００８０】
実施例１−透過
３つの異なる水溶性ＣＢＤ経口処方、Ｆ＃０１（２０％）、Ｌ＃０２（２．５％ＣＢＤ）およびＩ＃０３（２０％ＣＢＤ）を試験し、１５ｍｇ／Ｋｇラットで投与した。
【００８１】
３処方を、５００ｍｇ／Ｋｇのグルコサミン（Ｇｌｎ）と組み合わせて試験した。
【００８２】
総投与量は１０ｍＬ／Ｋｇ（ＣＢＤ ＋ Ｇｌｎ）であった。
【００８３】
試験は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（ｎ＝３／群）で実施した。
【００８４】
ＣＢＤおよびＧｌｎを含む単回投与を、ｔ＝０にＰＯで与えた。
【００８５】
ＣＢＤおよびＧｌｎの血漿濃度を、単回投与の１、４および８時間後に調べた。
【００８６】
滑液中のＧｌｎ濃度を、経口投与の８時間後に調べた。
【００８７】
結果
図１に示されるように、様々な群間でＧｌｎ血漿濃度の有意差は認められなかった。
【００８８】
投与の１時間後、平均Ｇｌｎ血漿濃度は２，０３９ｎｇ／ｍＬであり、４時間後に１３４ｎｇ／ｍＬ（ベースから９３．４％減少）、および８時間後に８ｎｇ／ｍＬ（ベースから９９．６％減少、および４時間の時点から９４．０％減少）に減少した。
【００８９】
１５ｍｇ／Ｋｇおよび５００ｍｇ／ＫｇのＣＢＤおよびＧｌｎのそれぞれの経口投与後、試験された３つのＣＢＤ水溶性処方、Ｆ＃０１、Ｌ＃０２およびＩ＃０３の間のＧｌｎ血漿濃度に統計的有意性は見出されなかった。この結果は、ＣＢＤが血漿Ｇｌｎ濃度に有意な影響を与えなかったことを示す。しかしながら、Ｇｌｎの血漿濃度は処方Ｌ＃０２の方が低かった。
【００９０】
一方、図２に示されるように、血漿ＣＢＤ濃度は、様々な処方で異なることが分かった。すべての時点で、Ｉ＃０３およびＬ＃０２が最も高いＣＢＤ血漿濃度を示した。Ｆ＃０１投与後のＣＢＤ血漿濃度は、Ｉ＃０３およびＬ＃０２よりも有意に低かった。異なる値にも関わらず、図から認められるように、３処方すべての低下率は類似しているようである。
【００９１】
図３に示されるように、経口投与の８時間後、滑液中のＧｌｎ濃度は、Ｌ＃０２＞Ｇｌｎ＝Ｉ＃０３＞Ｆ＃０１であった。
【００９２】
滑液中のＧｌｎ濃度の有意な改善は、Ｌ＃０２にのみ観察された。この結果は、Ｌ＃０２に対して認められた比較的低いＧｌｎ血漿濃度と一致する。
【００９３】
興味深いことに、Ｆ＃０１投与後、滑液中のＧｌｎ濃度は、Ｇｌｎ自体で得られた濃度よりも低かった。滑液中にＣＢＤは検出されなかった。
【００９４】
この結果は、経口水溶性ＣＢＤとＧｌｎとの同時投与が、滑液中のＧｌｎ濃度の増加をもたらすことを示唆している。
【００９５】
実施例２−イヌ用スナック
ＣＢＤおよびＧｌｎを含む２つの組成物を、イヌ用スナックに製剤化した。
【００９６】
小型犬用の組成物Ａは、６グラムのスナック中に２．５ｍｇのＣＢＤおよび４００ｍｇのＧｌｎを含んでいた。
【００９７】
中型犬用の組成物Ａは、１０グラムのスナック中に４．５ｍｇのＣＢＤおよび７００ｍｇのＧｌｎを含んでいた。
【００９８】
大型犬用の組成物Ａは、１２ｇのスナック中に７．５ｍｇのＣＢＤおよび１．２ｇのＧｌｎを含んでいた。
【００９９】
組成物Ｂは、１０ｍｇのＣＢＤおよび１．５ｇのＧｌｎを含んでいた。
【０１００】
各組成物は、柔らかいイヌ用スナックおよび香味剤を使用してイヌ用スナックに製剤化した。図５はイヌ用スナックの写真である。
【０１０１】
スナックを５匹の健康なイヌに投与した。
【０１０２】
イヌはスナックを容易に食べ、イヌ用スナック製剤が望ましい味を有し、ＣＢＤの嫌な味が隠されたことを示した。
【０１０３】
実施例３−比率
試験は、２つのＣＢＤ処方を有する４つの異なるＣＢＤ：Ｇｌｎ比（１：５、１：１０、１：２０および１：３０）および１つの対照（Ｇｌｎ単独）に対して、およそ４つの動物群（滑液用の３つおよび血漿用の１つ）を含む。これら４８群はそれぞれ８匹のラットを保持し、合計３８４匹の動物である（血漿ＰＫ用の１２８匹、および滑液用の２５６匹）。
【０１０４】
総用量は１０ｍＬ／Ｋｇである。
【０１０５】
試験は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（ｎ＝３／群）で実施する。
【０１０６】
単回投与が、ｔ ＝ ０にＰＯで与えられる。
【０１０７】
ＣＢＤおよびＧｌｎの血漿濃度を、単回投与の１、４および８時間後に調べる。
【０１０８】
滑液を、経口投与の８時間後に調べる。
【０１０９】
目的は、ＣＢＤおよびＧｌｎ両方の許容可能かつ適用可能な経口用量を維持しながら、滑液中の最大Ｇｌｎ濃度を達成するために、ＣＢＤ：Ｇｌｎ比を最適化することである。
【０１１０】
実施例４−変形性関節症の治療
関節不安定症を誘発するために、０日目および２日目に、５０匹のマウスに１単位のコラゲナーゼＶＩＩ型を右膝に関節内経路で投与する。コラゲナーゼ誘発性ＯＡモデルは、コラゲナーゼの片側関節内注射による関節不安定症の誘発に基づくモデルである。
【０１１１】
疼痛は、ＯＡモデルにおける指標として使用される。
【０１１２】
ＧｌｎおよびＣＢＤを含む製剤を試験する。
【０１１３】
７５匹のマウスをランダムに３つの群（マウス２５匹／群）に分ける：グループ１（ｎ ＝ ２５）は、Ｇｌｎ、ＣＢＤ、コンドロイチン、ＭＳＭおよびボスウェリア・セラータ抽出物を含む製剤が与えられ、グループ２（ｎ ＝ ２５）は、ＧｌｎおよびＣＢＤを含む製剤が与えられ、グループ３（ｎ＝２５）は対照群であり、Ｇｌｎのみが与えられる。
【０１１４】
総投与量は１０ｍＬ／Ｋｇであり、ＰＯで与えられる。
【０１１５】
ＯＡの誘発から２０日目の疼痛発症後、マウスを週に２回、４週間にわたって処置する。
【０１１６】
疼痛レベルは、４週間毎日測定する。
【０１１７】
結果は、グループ３と比較して、グループ１およびグループ２において、疼痛レベルの低下を示すであろう。
【０１１８】
実施例５−変形性関節症の治療のための用量
ＣＢＤとＧｌｎとの組み合わせの用量範囲を決定するために、臨床試験が実施される。
【０１１９】
ＯＡを有する５０人のヒトの患者を、以下の表にしたがい、異なる用量範囲で処置する。用量は１日１回経口的に３ヶ月間投与される。
【０１２０】
ＷＯＭＡＣ変形性関節症指数が、用量範囲の活性を評価するために使用される。
【０１２１】
結果は、ＯＡを有するヒトを治療するための好ましい比率を示すであろう。
【０１２２】
１日あたりのＣＢＤは、以下の表３による（ｍｇ ／ Ｋｇ）。
【０１２３】
【表３】
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【０１２４】
上記のＣＢＤ投与を受ける患者は４つのグループに分けられ、グループ１は、表３に従い受けるＣＢＤ用量に対して１：１０（ＣＢＤ：Ｇｌｎ）の量でＧｌｎの１日あたりの投与を受け、グループ２は、１：２０の１日あたりの投与を受け、グループ３は、１：３０の１日あたりの投与を受ける。グループ４はグループ２と類似するが、コンドロイチン、ＭＳＭ、ボスウェリア・セラータ抽出物が追加される。
【０１２５】
本発明の特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、多くの修正、置換、変更、および同等物を当業者は思い付くであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内にあるようなすべてのそのような修正および変更を網羅することが意図されることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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