(57)【要約】  臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量でＩＬ−２３特異的抗体、例えば、グセルクマブを投与することによる、患者の乾癬性関節炎を治療する方法であって、患者は、初期治療の１６、２４、３２、４０及び４８週間後に測定されると有意なＡＣＲ２０／５０／７０、ＰＡＳＩ７０／９０／１００、ＭＤＡ、ＨＡＱ−ＤＩ、ＳＦ−３６  ＰＣＳ、ＭＣＳ、ＬＥＩ／指炎、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、ＤＡＰＳＡ又はＲＡＰＩＤ３の改善を達成する。
2021502349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に投与することを含み、前記抗体が軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、
配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、
配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
前記重鎖可変領域が、
配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、
配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、
配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含む、方法。
【請求項２】
前記抗体が、０週目の初期皮下投与、４週目の皮下投与、及びそれ以降８週間毎（ｑ８ｗ）の皮下投与で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体は２５ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体は５０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体は１００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の１６週目までに前記Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬の面積と重症度の指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％の改善基準（ＡＣＲ５０／７０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＬｅｅｄｓ腱付着部炎指標（Ｌｅｅｄｓ  ｅｎｔｈｅｓｉｔｉｓ  ｉｎｄｅｘ）（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに０〜３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ−３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡｐｐａ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）（ＧＲＡＣＥ）指標によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ｍＣＰＤＡＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに患者インデックスデータ３のルーチン評価（Ｒｏｕｔｉｎｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄａｔａ  ３）（ＲＡＰＩＤ３）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、治療の２４週目までに疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％改善基準（ＡＣＲ５０）、乾癬の面積と重症度の指標７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％改善基準（ＡＣＲ５０／７０）、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）、Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）、指炎評価スコア（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）、ショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）の変化、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）の変化、最小疾患活動性（ＭＤＡ）の達成、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標、修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）、並びに患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＰＡＳＩ７０、ＰＡＳＩ９０、ＰＳＡＩ１００、ＭＤＡ、ＨＡＱ−ＤＩ、ＬＥＩ／指炎、ＳＦ−３６  ＰＣＳ、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、ＤＡＰＳＡ、ＲＡＰＩＤ３又はＭＣＳスコアが、初期治療の１６、２０、２４、又は２８週間後に測定される、請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体は皮下投与されるグセルクマブである、請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体は組成物中にあり、前記組成物は、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗体と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は標準状態の水である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
乾癬性関節炎を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体は、前記患者における乾癬性関節炎の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
患者の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を前記患者に安全かつ有効な量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項２９】
前記抗体が、０週目の初期皮下投与、４週目の皮下投与、及びそれ以降８週間毎（ｑ８ｗ）の皮下投与で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体は２５ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体は５０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体は１００ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の１６週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬の面積と重症度の指標７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％の改善基準（ＡＣＲ５０／７０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＬｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに０〜３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ−３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までにＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、前記抗体による治療の２４週目までに患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が、前記抗体による前記治療に対するレスポンダーであり、治療の２４週目までに疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％改善基準（ＡＣＲ５０）、乾癬の面積と重症度の指標７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％改善基準（ＡＣＲ５０／７０）、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）、Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）、指炎評価スコア（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）、ショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）の変化、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）の変化、最小疾患活動性（ＭＤＡ）の達成、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標、修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）、並びに患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＰＡＳＩ７０、ＰＡＳＩ９０、ＰＳＡＩ１００、ＭＤＡ、ＨＡＱ−ＤＩ、ＬＥＩ／指炎、ＳＦ−３６  ＰＣＳ、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、ＤＡＰＳＡ、ＲＡＰＩＤ３又はＭＣＳスコアが、初期治療の１６、２０、２４、又は２８週間後に測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体は皮下投与されるグセルクマブである、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体は組成物中にあり、前記組成物は、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗体と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は標準状態の水である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
乾癬性関節炎を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項５３】
前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗体は、前記患者における乾癬性関節炎の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効である、請求項２８に記載の方法。
【請求項５５】
ＴＮＦ阻害剤に対してノンレスポンダーである患者の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を前記患者に臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で投与することを含み、前記抗体が軽鎖可変領域と、重鎖可変領域と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含む、方法。
【請求項５６】
前記ＴＮＦ阻害剤はアダリムマブ（ａｄａｌｉｌｕｍａｂ）又はエタネルセプト（ｅｔｅｒｎａｃｅｐｔ）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者は、ＰＡＳＩ７０／９０／１００及び／又はＡＣＲ２０／５０／７０スコアを測定することによって、ＴＮＦ阻害剤に対するノンレスポンダーであることが判定される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＴＮＦ阻害剤に対してノンレスポンダーである患者の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を前記患者に臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項５９】
前記ＴＮＦ阻害剤はアダリムマブ又はエタネルセプトである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者は、ＰＡＳＩ７０／９０／１００及び／又はＡＣＲ２０／５０／７０スコアを測定することによって、ＴＮＦ阻害剤に対するノンレスポンダーであることが判定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
全身治療又は光線療法の候補である成人患者における中程度から重度の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を前記患者に臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、投与量が、０週目、４週目、及びそれ以降８週間毎に皮下注射により投与される１００ｍｇであり、前記抗体は、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む単回用量プレフィルドシリンジ中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、希釈剤は標準状態の水である、方法。
【請求項６２】
全身治療又は光線療法の候補である成人患者における中程度から重度の乾癬性関節炎を治療する方法であって、ＩＬ−２３に対する抗体を前記患者に臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で投与することを含み、前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含み、投与量が、０週目、４週目、及びそれ以降８週間毎に皮下注射により投与される１００ｍｇであり、前記抗体は、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む単回用量プレフィルドシリンジ中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、希釈剤は標準状態の水である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトＩＬ−２３タンパク質に結合する抗体で乾癬性関節炎を治療するための方法に関する。具体的には、本発明は、抗ＩＬ−２３特異性抗体、及び乾癬性関節炎に罹患している患者にとって安全かつ有効である、抗体の特定の医薬組成物（例えば、グセルクマブ）を投与する方法に関する。
【０００２】
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１８年１１月５日に作成され、ファイル名はＪＢＩ５１４４ＷＯＰＣＴ１１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔであり、そのサイズは７９，７３６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）（ＩＬ）−１２は、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニット（それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される）から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−１２は主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ）（ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促進する。ＩＬ−１２受容体β−１（ＩＬ−１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ−１２とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ−１２Ｒβ２のＩＬ−１２ｐ３５ライゲーションである。抗原提示と並行するＩＬ−１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる。γＴｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これにより、ＩＬ−１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。
【０００４】
ＩＬ−１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ−２３を形成し得ることが発見された。ＩＬ−２３も２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットは、ＩＬ−１２とＩＬ−２３との間で共有されるため、ＩＬ−１２Ｒβ１鎖はＩＬ−１２とＩＬ−２３との間でも共有される。しかしながら、ＩＬ−２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）及びその後のＴ細胞によるＩＬ−１７産生を付与するのは、ＩＬ−２３受容体複合体ＩＬ−２３Ｒの第２の構成要素のＩＬ−２３ｐ１９ライゲーションである。最近の研究は、ＩＬ−２３の生物学的機能とＩＬ−１２の生物学的機能は、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した。
【０００５】
抗体によるＩＬ−１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの処置において有効であるため、ＩＬ−１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている。しかしながら、これらの研究は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方がｉｎ  ｖｉｖｏで中和された。したがって、ＩＬ−１２又はＩＬ−２３が疾患を媒介していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために両サイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない。研究は、ＩＬ−２３阻害が抗ＩＬ−１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウス又はＩＬ−２３の特異的抗体中和により確認した。したがって、免疫介在性疾患におけるＩＬ−２３の特異的な役割に関する証拠が増加している。ＩＬ−１２経路を阻害することなくＩＬ−２３を中和することは、重要な宿主防御免疫機構に限定された影響を有する免疫媒介疾患の有効な療法を提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。
【０００６】
乾癬は、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＰｓＡ）、うつ病、心血管疾患、高血圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性免疫媒介性皮膚疾患である。尋常性乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色の鱗屑で覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損ないかつ不具にすることが多く、かなりの割合の乾癬患者が手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）にかなりの程度まで悪影響を及ぼし、物理的な皮膚症状を越えて日常活動に干渉する物理的及び心理社会的負担を強要することを含む。例えば、乾癬は、家族、配偶者、社会、及び仕事関係に悪影響を及ぼし、高いうつ病の発生率及び自殺傾向の増加に関連付けられている。
【０００７】
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、指炎、付着部炎、仙腸骨炎、及び／又は関節変形を含む様々な臨床的及び放射線学的症状を有する関節炎及び乾癬を特徴とする多系統疾患である。コントロール不良のＰｓＡに関連する、機能障害、生活の質の低下、及びヘルスケア資源利用の増加は、経済的負担が顕著である。生物製剤（例えば、腫瘍壊死因子［ｔｕｍｏｒ−ｎｅｃｒｏｓｉｓ−ｆａｃｔｏｒ］［ＴＮＦ］α阻害剤、ウステキヌマブ、セクキヌマブ）、及び他の薬剤（例えば、アプレミラスト）の利用にもかかわらず、異質性疾患成分を治療する際に高レベルの有効性及び安全性を提供することができる新たなＰｓＡ療法のためのまだ対処されていない大きなニーズが存在する。
【０００８】
乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表皮の肥厚、並びにＣＤ３＋Ｔリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにされている。乾癬の疫学は十分に定義されていないが、遺伝子及びタンパク質分析は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾癬疾患の重症性と相関し得ることを示した。乾癬の治療に使用されるいくつかの療法は、それらの有効性に寄与すると推測されるＩＬ−１２及びＩＬ−２３のレベルを調節する。Ｔｈ１及びＴｈ１７細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着分子の発現を誘導するエフェクターサイトカインを産生し得、そしてこれが今度は、単球及び好中球の動員、Ｔ細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、Ｔ細胞、及び樹状細胞輸送を促進する化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増殖の周期が確立される。
【０００９】
乾癬の病因の解明は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ）−１２及びＩＬ−２３の両方、並びに直近ではＩＬ−１７及びＩＬ−２３単独を標的とする、有効な生物学的治療をもたらした（グセルクマブを使用する第１相及び第２相臨床試験を含む）。グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９としても知られる）は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合し、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞の末端分化に必要とされるＩＬ−２３の細胞内及び下流シグナル伝達を阻害する完全ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。ＩＬ−１２／２３又は下流のＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒ（例えば、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ）を標的とする生物製剤は、第２／３相乾癬／ＰｓＡ試験において一貫して確実な有効性を示した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３特異的抗体（ＩＬ−２３ｐ１９抗体とも称される）、例えばグセルクマブを患者に皮下投与することを含む、患者の乾癬性関節炎の治療方法に関し、抗ＩＬ−２３特異的抗体は、初回投与、その４週間後、及びそれ以降８週間毎に１回の投与間隔で投与され、例えば、０、４、８、１６、２４、３２、４０、及び４８週目に投与される。
【００１１】
別の態様では、本発明の方法で使用される組成物は、約１．０μｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、特に５０ｍｇ又は１００ｍｇの量の抗ＩＬ−２３特異的抗体を含む医薬組成物を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３特異的抗体は、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬのグセルクマブと、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、希釈剤は標準状態の水である。
【００１２】
本発明の方法の一実施形態では、ＰｓＡ患者は、２４週目までにグセルクマブ対プラシーボに対するＡＣＲ２０応答の著しい改善（５８％対１８．４％のグセルクマブ対プラシーボ治療患者）を達成し、２４週目まで経時的に一貫してより高いＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０応答を達成した。
【００１３】
本発明の別の態様では、医薬組成物は、（ｉ）配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含むグセルクマブＣＤＲ配列を有する、単離された、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ２３特異的抗体と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、希釈剤は標準状態の水である。
【００１４】
本発明の方法の別の態様は、医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、配列番号１０６のグセルクマブ重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６のグセルクマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有する、単離された、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ−２３特異的抗体と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、希釈剤は標準状態の水である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試行研究の図式的（Shematic）概要を示す。試験薬で４４週間の治療を完了した１人の患者は、追跡不能となって、５６週目の追跡訪問に参加しなかったことに留意されたい。
【図２Ａ】治療失敗、早期離脱、及び欠測データに対してＮＲＩを使用した修正治療意図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ、ｍＩＴＴ／ＦＡＳ）母集団において、ＡＣＲ２０（２Ａ）、ＡＣＲ５０（２Ｂ）、ＡＣＲ７０（２Ｃ）、及び最小疾患活動性（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＭＤＡ）（２Ｄ）応答を経時的に達成する患者の割合を示す。Ｐ値はＣＭＨ試験から得た。１６週目におけるＡＣＲ５０（２４週目以外）、ＡＣＲ７０、及びＭＤＡのＰ値を、事後に計算した。ＡＣＲ２０／５０／７０−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０／５０／７０％改善＝ＡＣＲ基準に従って、乾癬性関節炎の徴候又は症状における少なくとも２０％、５０％、及び７０％の改善を有する患者の割合、ＣＭＨ−コクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ）、ＭＤＡ−最小疾患活動性、ＦＡＳ−最大の解析対象集団（ｆｕｌｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｓｅｔ）、ｍＩＴＴ−修正治療意図。
【図２Ｂ】治療失敗、早期離脱、及び欠測データに対してＮＲＩを使用した修正治療意図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ、ｍＩＴＴ／ＦＡＳ）母集団において、ＡＣＲ２０（２Ａ）、ＡＣＲ５０（２Ｂ）、ＡＣＲ７０（２Ｃ）、及び最小疾患活動性（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＭＤＡ）（２Ｄ）応答を経時的に達成する患者の割合を示す。Ｐ値はＣＭＨ試験から得た。１６週目におけるＡＣＲ５０（２４週目以外）、ＡＣＲ７０、及びＭＤＡのＰ値を、事後に計算した。ＡＣＲ２０／５０／７０−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０／５０／７０％改善＝ＡＣＲ基準に従って、乾癬性関節炎の徴候又は症状における少なくとも２０％、５０％、及び７０％の改善を有する患者の割合、ＣＭＨ−コクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ）、ＭＤＡ−最小疾患活動性、ＦＡＳ−最大の解析対象集団（ｆｕｌｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｓｅｔ）、ｍＩＴＴ−修正治療意図。
【図２Ｃ】治療失敗、早期離脱、及び欠測データに対してＮＲＩを使用した修正治療意図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ、ｍＩＴＴ／ＦＡＳ）母集団において、ＡＣＲ２０（２Ａ）、ＡＣＲ５０（２Ｂ）、ＡＣＲ７０（２Ｃ）、及び最小疾患活動性（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＭＤＡ）（２Ｄ）応答を経時的に達成する患者の割合を示す。Ｐ値はＣＭＨ試験から得た。１６週目におけるＡＣＲ５０（２４週目以外）、ＡＣＲ７０、及びＭＤＡのＰ値を、事後に計算した。ＡＣＲ２０／５０／７０−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０／５０／７０％改善＝ＡＣＲ基準に従って、乾癬性関節炎の徴候又は症状における少なくとも２０％、５０％、及び７０％の改善を有する患者の割合、ＣＭＨ−コクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ）、ＭＤＡ−最小疾患活動性、ＦＡＳ−最大の解析対象集団（ｆｕｌｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｓｅｔ）、ｍＩＴＴ−修正治療意図。
【図２Ｄ】治療失敗、早期離脱、及び欠測データに対してＮＲＩを使用した修正治療意図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ、ｍＩＴＴ／ＦＡＳ）母集団において、ＡＣＲ２０（２Ａ）、ＡＣＲ５０（２Ｂ）、ＡＣＲ７０（２Ｃ）、及び最小疾患活動性（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＭＤＡ）（２Ｄ）応答を経時的に達成する患者の割合を示す。Ｐ値はＣＭＨ試験から得た。１６週目におけるＡＣＲ５０（２４週目以外）、ＡＣＲ７０、及びＭＤＡのＰ値を、事後に計算した。ＡＣＲ２０／５０／７０−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０／５０／７０％改善＝ＡＣＲ基準に従って、乾癬性関節炎の徴候又は症状における少なくとも２０％、５０％、及び７０％の改善を有する患者の割合、ＣＭＨ−コクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ）、ＭＤＡ−最小疾患活動性、ＦＡＳ−最大の解析対象集団（ｆｕｌｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｓｅｔ）、ｍＩＴＴ−修正治療意図。
【図３Ａ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｂ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｃ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｄ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｅ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｆ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｇ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｈ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｉ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図３Ｊ】１６週目及び２４週目におけるＭＤＡ（３Ａ）及びＶＬＤＡ（３Ｂ）を達成する患者の割合（最大の解析対象集団；ＮＲＩ）並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びに、ＰＡＳＤＡＳ（３Ｃ、３Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（３Ｅ、３Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（３Ｇ、３Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（３Ｉ、３Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）について１６週目及び２４週目におけるベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ＰＳｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ複合スコア（（Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＧＲＡｐｐａ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒＥ）、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＮＲＩ＝ノンレスポンダー補完法（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ＡｒｔｈｒｉｔｉＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
【図４Ａ】ＰＡＳＤＡＳ（４Ａ）、ＧＲＡＣＥ（４Ｂ）、ｍＣＰＤＡＩ（４Ｃ）、及びＤＡＰＳＡ（４Ｄ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団中のグセルクマブ治療患者；欠測データについては最終観測繰越）による疾患活動状態によるＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおける２４週目のベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰＣＳ＝身体的コンポーネントサマリー（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＳＦ−３６＝３６項目のショートフォーム健康調査。
【図４Ｂ】ＰＡＳＤＡＳ（４Ａ）、ＧＲＡＣＥ（４Ｂ）、ｍＣＰＤＡＩ（４Ｃ）、及びＤＡＰＳＡ（４Ｄ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団中のグセルクマブ治療患者；欠測データについては最終観測繰越）による疾患活動状態によるＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおける２４週目のベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰＣＳ＝身体的コンポーネントサマリー（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＳＦ−３６＝３６項目のショートフォーム健康調査。
【図４Ｃ】ＰＡＳＤＡＳ（４Ａ）、ＧＲＡＣＥ（４Ｂ）、ｍＣＰＤＡＩ（４Ｃ）、及びＤＡＰＳＡ（４Ｄ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団中のグセルクマブ治療患者；欠測データについては最終観測繰越）による疾患活動状態によるＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおける２４週目のベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰＣＳ＝身体的コンポーネントサマリー（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＳＦ−３６＝３６項目のショートフォーム健康調査。
【図４Ｄ】ＰＡＳＤＡＳ（４Ａ）、ＧＲＡＣＥ（４Ｂ）、ｍＣＰＤＡＩ（４Ｃ）、及びＤＡＰＳＡ（４Ｄ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（最大の解析対象集団中のグセルクマブ治療患者；欠測データについては最終観測繰越）による疾患活動状態によるＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおける２４週目のベースラインからの平均変化量を示す。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰＣＳ＝身体的コンポーネントサマリー（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ）、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＳＦ−３６＝３６項目のショートフォーム健康調査。
【図５Ａ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｂ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｃ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｄ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｅ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｆ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｇ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｈ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｉ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図５Ｊ】ＭＤＡ（５Ａ）及びＶＬＤＡ（５Ｂ）を達成する患者の割合、並びに疾患活動状態を達成する患者の割合、並びにＰＡＳＤＡＳ（５Ｃ、５Ｄ）、ＧＲＡＣＥ（５Ｅ、５Ｆ）、ｍＣＰＤＡＩ（５Ｇ、５Ｈ）、及びＤＡＰＳＡ（５Ｉ、５Ｊ）のＰｓＡ特異的複合エンドポイント（２４週目の後の有効性解析対象集団；測定データ）について２４週目後のベースラインからの平均変化量を示す。同じ集団の２４週目の測定データは、参照として含まれる。ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＭＤＡ＝最小疾患活動性、ＰＡＳＤＡＳ−乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎、ＶＬＤＡ＝非常に低い疾患活動性。
【図６Ａ】ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡのＰｓＡ特異的複合エンドポイントによる２４週目に検出されたグセルクマブ治療効果を評価する比較統計情報：標準化された平均差（６Ａ）、効果量（６Ｂ）、及び標準化された応答平均（６Ｃ）（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）を示す。ＣＩ＝信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎。
【図６Ｂ】ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡのＰｓＡ特異的複合エンドポイントによる２４週目に検出されたグセルクマブ治療効果を評価する比較統計情報：標準化された平均差（６Ａ）、効果量（６Ｂ）、及び標準化された応答平均（６Ｃ）（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）を示す。ＣＩ＝信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎。
【図６Ｃ】ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡのＰｓＡ特異的複合エンドポイントによる２４週目に検出されたグセルクマブ治療効果を評価する比較統計情報：標準化された平均差（６Ａ）、効果量（６Ｂ）、及び標準化された応答平均（６Ｃ）（最大の解析対象集団；欠測データについては最終観測繰越）を示す。ＣＩ＝信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＤＡＰＳＡ＝乾癬性関節炎のための疾患活動性指標、ＧＲＡＣＥ＝乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ（ＧＲＡｐｐａ）複合スコア、ｍＣＰＤＡＩ＝修正複合乾癬疾患活動性指標、ＰＡＳＤＡＳ＝乾癬性関節炎疾患活動性スコア、ＰｓＡ＝乾癬性関節炎。
【図７Ａ】時間の経過とともに指炎が回復した患者の割合を示す。
【図７Ｂ】時間の経過とともに指炎が回復した患者の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用するとき、乾癬の治療方法は、単離された、組換え及び／又は合成抗ＩＬ−２３特異的ヒト抗体並びに診断及び治療組成物の投与、方法、並びにデバイスを含む。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ−２３特異的抗体」、「抗ＩＬ−２３抗体」、「抗体部分」、又は「抗体断片」及び／若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ−２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えばこのような抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで、少なくとも１つのＩＬ−２３活性若しくは結合、又はＩＬ−２３受容体活性若しくは結合を、調節、低減、増大、拮抗、促進、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化及び／又は干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ−２３抗体、特定された部分又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ−２３分子又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ−２３抗体、特異的部分、又は変異体はまた、任意選択的に、ＲＮＡ、ＤＮＡ、又はタンパク質合成、ＩＬ−２３放出、ＩＬ−２３受容体シグナル伝達、薄膜ＩＬ−２３切断、ＩＬ−２３活性、ＩＬ−２３産生及び／又は合成などであるがこれらに限定されない、少なくとも１つのＩＬ−２３活性又は機能にも影響を及ぼすことができる。
【００１８】
用語「抗体」は、更に、抗体、その消化断片、特定部分及び変異体を包含することを意図し、これには抗体模倣薬が挙げられ、あるいは抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定断片若しくは一部を含み、単鎖抗体及びその断片が挙げられる。機能断片として、哺乳類のＩＬ−２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ−２３又はその部分に結合できる抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい）。
【００１９】
このような断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素的切断、合成又は組換え技術により生成できる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を用いて、種々の切断型で生成できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接タンパク質（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ）として調製できる。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来するか、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により、又はｉｎ  ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入された突然変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体がヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択され得る。同様に、霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を指定された抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を示す。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。このような変化又は変異は、任意選択的に、また好ましくは、非改変抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低下させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ又はヒト化抗体とは異なる。
【００２１】
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる非ヒト動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域及び軽鎖の可変領域を接続する２〜約８個のグリシン又はその他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。このようなリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
【００２２】
また、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒト又はヒト化抗体である、二重特異的、異種特異的、異種結合性、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組換え体生成は、２種の免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の共発現に基づくが、ここで２本の重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのために、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は１０種の異なる抗体分子の可能な混合物を生成し、これらのうち１種のみが正しい二重特異的構造を有する。正しい分子の精製（通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる）はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第９３／０８８２９号、米国特許第６，２１０，６６８号、同第６，１９３，９６７号、同第６，１３２，９９２号、同第６，１０６，８３３号、同第６，０６０，２８５号、同第６，０３７，４５３号、同第６，０１０，９０２号、同第５，９８９，５３０号、同第５，９５９，０８４号、同第５，９５９，０８３号、同第５，９３２，４４８号、同第５，８３３，９８５号、同第５，８２１，３３３号、同第５，８０７，７０６号、同第５，６４３，７５９号、同第５，６０１，８１９号、同第５，５８２，９９６号、同第５，４９６，５４９号、同第４，６７６，９８０号、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）に開示されており、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ−２３特異的抗体（ＩＬ−２３特異的抗体とも称される）（又はＩＬ−２３に対する抗体）は、ＩＬ−２３への高親和性結合、並びに任意選択的かつ好ましくは低毒性を有することを、任意選択的に特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にまた好ましくは低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又は変異体が本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、任意選択的に、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力によって特徴付けられる。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びにその他の好適な特性は、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は治療される患者において低い力価（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは治療される患者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ−２３抗体で治療される患者における抗ＩＬ−２３抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。
【００２４】
用語「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」とは、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、又は治療レジメンの臨床的に証明された有効性を意味する。有効性は、実施される臨床試験、例えば、第２相臨床試験、及び以前の臨床試験に基づいて、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ−２３抗体（例えば、抗ＩＬ−２３抗体グセルクマブ）は、治療される障害の重篤度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、患者に対して投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。そのような指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関するアンケートなどを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ−２３抗体は、乾癬性関節炎に関連する患者の状態の改善を達成するために投与され得る。この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定によって示すことができる。このような疾患の１つの指標は、ＡＣＲ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）である。また、乾癬の面積と重症度の指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）は、皮膚疾患の重症度／程度を評価するために使用される疾患の指標であり、例えば、ＰＡＳＩ７５＝７５％改善、ＰＡＳＩ９０＝９０％の改善、及びＰＡＳＩ１００＝病巣が実質的に取り除かれた。有効性の尺度はまた、ＨＡＱ−ＤＩ、ベースラインの付着部炎／指炎を有する患者における付着部炎／指炎の改善、ＳＦ−３６精神的コンポーネントサマリー（ｍｅｎｔａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ）（ＭＣＳ）及び身体的コンポーネントサマリー（ＰＣＳ）スコアの変化、並びに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準スコアの達成を含むこともできる。
【００２５】
用語「臨床的に証明された安全」は、本発明の抗ＩＬ−２３抗体（例えば、抗ＩＬ−２３抗体グセルクマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関するとき、標準治療又は別の比較基準と比較して、例えば、実施される臨床試験、例えば、第２相臨床試験、及び以前の臨床試験からの、治療中に発生した有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ（ＡＥ）又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ（ＴＥＡＥ）と称される）の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。有害事象とは、医薬品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。特に、本発明の抗ＩＬ−２３抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連するとき、臨床的に証明された安全とは、原因が抗ＩＬ−２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合に、抗体の投与に関連する有害事象の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。
【００２６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全」及び／又は「有効な」を修正するために使用される）は、臨床試験によって証明されており、臨床試験は、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズの無作為化二重盲検試験であってもよい。
【００２７】
有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体又はその特定の変異体の産生に使用することができ、これは、乾癬の症状を、診断、監視、調節、治療、緩和、その発生率の防止の支援、又は低減するために、細胞、組織、器官又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）を測定するために又はそれらに作用するために使用することができる。
【００２８】
かかる方法は、症状、作用、又は機序のかかる調節、治療、緩和、予防、若しくは低減を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効な量で投与することを含み得る。有効量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で公知のように、公知の方法を用いて行い決定するとき、単回（例えば、ボーラス）、複数回、若しくは持続投与あたり約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与あたり血清濃度が０．０１〜５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含んでよい。
【００２９】
引用文献
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的に指定されるか否かにかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での現況技術を示し、かつ／又は本発明の説明及び使用可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報、又は全ての記録された電子若しくは印刷型式を含む、任意の媒体形式で利用可能なその他の任意の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）。
【００３０】
本発明の抗体−産生及び作製
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００３１】
好ましい抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号１０６の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するグセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも称される）である。他の抗ＩＬ−２３抗体は本明細書に列挙される配列を有し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。
【００３２】
ヒトＩＬ−２３タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ−２３タンパク質及び／又はそれらの一部（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳類抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して行うことができる。
【００３３】
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ−１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２  ＳＡ３、Ｓｐ２  ＭＡＩ、Ｓｐ２  ＳＳ１、Ｓｐ２  ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ１４４、ＡＣＴ  ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ  ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ１４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ  ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ及びＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｃｈａｐｔｅｒ  ２を参照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００３４】
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意のその他の好適な宿主細胞も、本発明の抗体、特定された断片又はその変異体をコード化する異種若しくは内因性の核酸を発現するために使用され得る。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又はその他の好適な既知の方法を使用して単離され、限界希釈若しくは細胞選別又はその他の既知の方法によってクローニングされ得る。所望の特異性を有する抗体を生成する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。
【００３５】
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、非限定的に、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリ、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ（Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ）、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ（Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ（Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．、Ｅｎｚｏｎ、Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）、Ｉｘｓｙｓから入手可能なもの、例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号；国際公開第９０／１４４２４号；国際公開第９０／１４４３０号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９６／０７７５４号、（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質−米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０６８９号（Ｉｘｓｙｓ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＭＥ）の前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１−９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５−１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４−１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）、並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かかる技��には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７−４９４２（Ｍａｙ  １９９７）；Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０−１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７−８９２（１９８７）；Ｂａｂｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：７８４３−７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット（ｇｅｌ  ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ）、及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３−３３７（１９９０）；Ｏｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５−１６３（１９９５）；Ｋｅｎｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７−７９０（１９９５））、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  １９：１２５−１３４（１９９４）；Ｊｏｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
非ヒト抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化するための方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化又は工学的処理された抗体は、非ヒト、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物の供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれ、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変、定常、又は他のドメインから採取される残基に置き換えられる。
【００３７】
既知のヒトＩｇ配列が開示されており、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／〜ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／〜ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／〜ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／〜ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：  ／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）であり、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００３８】
このようなインポートされた配列は、免疫原性を減少させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、オン速度、オフ速度、結合活性、特異性、半減期、又はその他の適切な任意の特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は抗原結合に対する影響において、直接的かつ最も実質的に関与している。したがって、可変及び定常領域の非ヒト配列がヒト又は他のアミノ酸に置き換えられ得る一方で、非ヒト又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てが維持される。
【００３９】
抗体は、任意選択的に、ヒト化されるか、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持したまま工学的処理され得る。この目的を達成するために、任意選択的に、ヒト化（又はヒト）抗体を、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用した、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析プロセスによって調製することが可能である。３次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された候補の免疫グロブリン配列について、可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を調べることにより、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の役割として可能性の高いものの分析、即ち候補の免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増加など、望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス及びインポート配列から、フレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。
【００４０】
加えて、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されないヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１−１１、Ｖ１−１３、Ｖ１−１６、Ｖ１−１７、Ｖ１−１８、Ｖ１−１９、Ｖ１−２、Ｖ１−２０、Ｖ１−２２、Ｖ１−３、Ｖ１−４、Ｖ１−５、Ｖ１−７、Ｖ１−９、Ｖ２−１、Ｖ２−１１、Ｖ２−１３、Ｖ２−１４、Ｖ２−１５、Ｖ２−１７、Ｖ２−１９、Ｖ２−６、Ｖ２−７、Ｖ２−８、Ｖ３−２、Ｖ３−３、Ｖ３−４、Ｖ４−１、Ｖ４−２、Ｖ４−３、Ｖ４−４、Ｖ４−６、Ｖ５−１、Ｖ５−２、Ｖ５−４、及びＶ５−６から選択される。
【００４１】
他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ヒト生殖細胞系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１−１８、ＶＨ１−２、ＶＨ１−２４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−４５、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−５８、ＶＨ１−６９、ＶＨ１−８、ＶＨ２−２６、ＶＨ２−５、ＶＨ２−７０、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１６、ＶＨ３−２０、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ３−３５、ＶＨ３−３８、ＶＨ３−４３、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−５３、ＶＨ３−６４、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−７、ＶＨ３−７２、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−９、ＶＨ４−２８、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−３４、ＶＨ４−３９、ＶＨ４−４、ＶＨ４−５９、ＶＨ４−６１、ＶＨ５−５１、ＶＨ６−１、及びＶＨ７−８１から選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。一部の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全ヒトフレームワーク領域である。
【００４３】
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。
【００４４】
所定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異した）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増進するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ−２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により組み入れる。
【００４５】
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）（ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。γ「エフェクター機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、多種多用な試験法（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
【００４６】
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒトＩＬ−２３（又は抗ＩＬ−２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。γあるいは、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、変異Ｆｃ領域は、低減されたＣＤＣ活性及び／又は低減されたＡＤＣＣ活性で遺伝子を操作することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増大されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域変異体、及びこの逆のＦｃ領域変異体を生成するため）。
【００４７】
Ｆｃ変異は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を改変し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｆｏｒ  ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ  ＦｃＲｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＦＣγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。
【００４８】
別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを改変するように働く。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ連鎖又はＯ連鎖のいずれかである。Ｎ連鎖とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を言う。Ｏ連鎖グリコシル化は、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンも使用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中のこれらのペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位をもたらす。
【００４９】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチドに存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される（Ｎ連鎖グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この改変は、本来のポリペプチドの配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又は置換によって行われてもよい（Ｏ連鎖グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ  ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明のヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ＧｎＴ  ＩＩＩがＧ１ｃＮＡｃをヒトＩＬ−２３抗体に付加するように、ベータ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ  ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、国際公開第０３０１１８７８号、特許公報２００３０００３０９７Ａ１、及びＵｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６−１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【００５１】
抗ＩＬ−２３抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載及び／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生じる場合もある。ヒト抗ＩＬ−２３抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。
【００５２】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３  １５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０  ７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８  ４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４  ２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらのイギリス特許第２  ２７２  ４４０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４），Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６）、これらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再配列された、又は機能的な再配列を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座からのＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。このようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を分断又は欠失させて、内因性遺伝子によりコード化されている抗体を産生する動物の能力を除去することができる。
【００５３】
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造を持つ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３〜５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５〜１００個のアミノ酸長、多くは約８〜２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接的化学合成方法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の、表面上のペプチド配列のディスプレイが関与している。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコード化するヌクレオチド配列を含有する。このような方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
【００５４】
ペプチドのライブラリを作成するための他のシステムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化学合成及び組換え方法の両方の局面を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、Ｃｏｌｌｉｇａｎ（上記）、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して提供することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【００５６】
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体コード化核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを使用して、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるか、又は天然源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する、商業生成レベルで哺乳類タンパク質を発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、タバコ種子及びポテト塊茎を含む、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含むトランスジェニック植物種子からも大量に生成されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して生成することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）、Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５７】
本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ−２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ−２３に約１０−７Ｍ以下、例えば０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ  １０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３又はその中の任意の範囲若しくは値など（但しこれらに限定されない）のＫＤで結合することができる。
【００５８】
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験的に決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準化緩衝剤を用いて行われる。
【００５９】
核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸の少なくとも７０〜１００％をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して得ることができる。
【００６０】
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み合わせであってよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであってよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、非コード鎖であってもよい。
【００６１】
本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意選択的に１つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）（ＯＲＦ）、例えば、限定されないが、少なくとも１つの重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定された部分を含む核酸分子、抗ＩＬ−２３抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体をなおコード化するヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ−２３抗体をコードする、このような変性核酸変異体を生成することは、日常的であるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３をコード化する核酸が挙げられる。
【００６２】
本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−２３抗体をコード化する核酸を含む核酸分子としては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化するもの、全抗体若しくはその一部のコード配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、例えば、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わずに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない追加の非コード配列と共に、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、更なるアミノ酸、例えば、更なる機能性を提供するアミノ酸をコード化する追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコード化する配列は、抗体断片又は部分を含む融合された抗体の精製を促進するペプチドをコード化する配列などのマーカー配列に融合させることができる。
【００６３】
本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量化するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、蓄積されたライブラリにおける部分又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳類の核酸ライブラリからのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。
【００６４】
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含む。ｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるために正規化してよい。相補的な配列に対して低減した配列同一性を持つ配列と共に使用される、ストリンジェンシーが低度又は中度のハイブリダイゼーション条件が典型的であるが、排他的ではない。ストリンジェンシーが中度及び高度の条件は、任意選択的に、より高い同一性を持つ配列に対して使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性を持つ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用できる。
【００６５】
任意選択的に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部をコードする。ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコード化するポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、及び／又はこれらの組み合わせを使用して作製することができる。
【００６７】
核酸は、本発明のポリヌクレオチドに加えて、首尾よく配列を含むことができる。例えば、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便利な手段を提供する。本発明の核酸（コード配列を除く）は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。
【００６８】
追加の配列をかかるクローニング及び／又は発現配列に付加して、クローニング及び／又は発現におけるそれらの機能を最適化し、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができるか、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
【００６９】
核酸を構築するための組換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対して厳しい条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列を同定するために使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
【００７０】
核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、同じ又は異なる生体内の相同遺伝子を単離するため、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせることができる。当業者であれば、アッセイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかが厳しい可能性があることは明らかであろう。ハイブリダイゼーションのための条件が厳しくなるにつれて、二重鎖形成が生じるために、プローブと標的との間の相補性の程度が大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドなどの部分的変性溶媒の存在のうちの、１つ以上によって制御することができる。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％〜５０％の範囲内でのホルムアミド濃度の操作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合のために必要な相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーに従って変化する。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０〜１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー内のわずかな配列変動は、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低下させることで補償できるということを理解すべきである。
【００７１】
ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
【００７２】
ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの同第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，７９４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの同第５，１２２，４６４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの同第５，０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの同第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの同第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの同第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの同第４，６５６，１３４号を参照されたい）、及び２本鎖ＤＮＡ合成のためのテンプレートとして標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介増幅（Ｍａｌｅｋらの米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡを持つ）が挙げられるが、これらに限定されない（これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
【００７３】
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。ＰＣＲ及びその他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコード化する核酸配列をクローニングする、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又はその他の目的のためのプローブとして用いるための核酸を作製するのに有用であり得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ及び上記のＡｕｓｕｂｅｌ並びにＭｕｌｌｉｓら米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、及びＩｎｎｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見られる。ゲノムＰＣＲ増幅用の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えば、Ｔ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長いＰＣＲ産物の収率を改善することができる。
【００７４】
核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得ることができることを認識するであろう。
【００７５】
組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコード化するｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。
【００７６】
一部の実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリヌクレオチドの非異種形の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、突然変異、欠失及び／又は置換により、内因性プロモーターを変えることができる。
【００７７】
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００７８】
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでこれをパッケージングし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
【００７９】
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
【００８０】
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。適切なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により影響を受け得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１〜４章及び第１６〜１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。
【００８１】
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９〜１７．４２章及び第１８．１〜１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【００８２】
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。このような方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８３】
抗体、その特定された部分又は変異体の産生にとって有用な細胞培養の一例は哺乳動物細胞である。哺乳類細胞系は、単層の細胞の形を取ることが多いが、哺乳類細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ  Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞には、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系起源の細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１５８０）及びＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８４】
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ  ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ  Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
【００８５】
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。
【００８６】
抗体の精製
抗ＩＬ−２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７−２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、それぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８７】
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成手順の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳類細胞を含む、真核宿主から組換え技法により産生された産物が含まれる。組換え産物手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７−１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２〜１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８８】
抗ＩＬ−２３抗体
本発明による抗ＩＬ−２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｒｔｉｏｎ）（ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１のＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
【００８９】
本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコードされる、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ−２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を介して、又は他のＩＬ−２３依存性若しくは媒介型機序を介して、媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて、約２０〜１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％又はそれ以上、ＩＬ−２３依存性活性を阻害できる抗体を指す。ＩＬ−２３依存性活性を阻害する抗ＩＬ−２３抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ−２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ−２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
【００９０】
抗体は、少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外、可溶性、親水性、外部、又は細胞質部分から構成されている。
【００９１】
一般に、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列配列に由来しても、生殖細胞系列配列に厳密に一致してもよい。例えば、元の非ヒトＣＤＲに由来する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元の非ヒト配列からの保存的置換の組み込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部を含む抗原結合領域を有することができる。
【００９２】
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術の従来技術を使用して抗体をコード化する（即ち、１つ以上の）核酸分子を調製し発現させることによって、又は任意のその他の適切な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
【００９３】
抗ＩＬ−２３特異的抗体は、画定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に配列番号１０６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖可変領域、及び／又は任意選択的に配列番号１１６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含む。ヒトＩＬ−２３に結合し、画定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３−８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ−２３又はその断片で免疫化して抗体の生成を誘発することができる。所望する場合、抗体生成細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又はその他の不死化抗体生成細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又は変異体は、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
【００９４】
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列内のアミノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０−９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ−２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列には、保存的アミノ酸置換、並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を持つ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
【００９５】
アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ−２３抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記は、その１文字コード、その３文字コード、名称、又は３つのヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すことができ、当該技術分野においてよく理解されている（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい）。
【００９６】
【表１】
2021502349.tif 000003
【００９７】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
【００９８】
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む数多くの要因に基づく。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ−２３抗体、断片又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１〜３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
【００９９】
機能上不可欠である抗ＩＬ−２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により同定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に１つのアラニン置換変異が導入される。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されるものではないが、少なくとも１つのＩＬ−２３中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとってきわめて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造分析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）及びｄｅ  Ｖｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【０１００】
抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号５、２０、４４、５０、５６、及び７３のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個〜全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【０１０１】
ＩＬ−２３抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３〜５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【０１０２】
抗ＩＬ−２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、又は１０８個の隣接アミノ酸の７０〜１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０〜１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０〜１００％のアミノ酸同一性（即ち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、適切なコンピュータアルゴリズムを用いて決定される。
【０１０３】
当該技術分野において既知のように「同一性」は、配列を比較することにより判定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、そのような配列の糸の間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  Ｓｕｉｔｅ  ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。
【０１０４】
同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大一致が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定するための方法は、公的に入手可能なンピュータプログラムにおいて成文化されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他の供給源（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。
【０１０５】
ポリペプチド配列比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）比較マトリックス：ＢＬＯＳＳＵＭ６２  ｆｒｏｍ  Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ．８９：１０９１５−１０９１９（１９９２）、
ギャップペナルティ：１２
ギャップ長ペナルティ：４
これらのパラメータで有用なプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ（末端ギャップに関してペナルティがないのと同様に）である。
【０１０６】
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）
比較マトリックス：一致＝＋１０、ミスマッチ＝０
ギャップペナルティ：５０
ギャップ長ペナルティ：３
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータである。
【０１０７】
例として、ポリヌクレオチド配列は、他の配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのヌクレオチドの欠失、置換（転移及び転換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌクレオチド変更の数は、配列中のヌクレオチドの総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を配列中のヌクレオチドの総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ｎ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ｎ−（ｘ．ｓｕｂ．ｎ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ｎはヌクレオチド変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎは配列中のヌクレオチドの総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５、９０％に対しては０．９０、９５％に対しては０．９５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ｎとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ｎから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
【０１０８】
上記配列番号をコード化するポリヌクレオチド配列の変更は、このコード配列中にナンセンス、ミスセンス、又はフレームシフト突然変異を作り出し、それにより、かかる変更後にポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを変更することができる。同様に、ポリペプチド配列は、上記配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は同一率が１００％未満であるように、参照配列と比較してある特定の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性％についてのアミノ酸変更の数は、上記配列番号中のアミノ酸の総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を上記配列番号中のアミノ酸の総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ａ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ａ−（ｘ．ｓｕｂ．ａ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ａはアミノ酸変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ａは上記配列番号中のアミノ酸の総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ａとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ａから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
【０１０９】
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体又はその特定された変異体は、本発明の抗体からの任意の数の隣接アミノ酸残基を含み得、その数は、抗ＩＬ−２３抗体における隣接残基数の１０〜１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１〜２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。
【０１１０】
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％〜１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、ｉｎ  ｖｉｖｏでの血清半減期）を有する抗体又は抗原結合断片を生成することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００〜約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０の炭素原子を含み得る。
【０１１２】
修飾された抗体及び抗原結合断片は、直接的又は間接的に抗体に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する適切な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、適切な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
【０１１３】
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ−ドデカン酸塩（Ｃ１２、ラウリン酸塩）、ｎ−テトラデカン酸塩（Ｃ１４、ミリスチン酸塩）、ｎ−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、ステアリン酸塩）、ｎ−エイコサン酸塩（Ｃ２０、アラキジン酸塩）、ｎ−ドコサン酸塩（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタン酸塩（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタン酸塩（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカン酸塩（Ｃ１８、オレイン酸塩）、全てのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸塩（Ｃ２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでよい。
【０１１４】
修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化基を含む適切な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子性基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン−又はヒドラジド−含有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば二価のＣ１〜Ｃ１２基（ここで、１つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる（例えば、参照により教示の全体が本明細書に組み込まれる、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい）。
【０１１５】
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを採用することによって、非部位特異的方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を生産することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６−４６３（１９９７））及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができる。
【０１１６】
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上の抗ＩＬ−２３抗体を含む、抗ＩＬ２３抗体組成物をも使用する。かかる組成物は、上記配列の隣接アミノ酸の７０〜１００％、又はその特定される断片、ドメイン、若しくは変異体から成る群から選択される抗ＩＬ−２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０〜１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ２３抗体配列、又はその特定された断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０〜１００％、又はその特定された断片、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０〜９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、容量モル濃度、あるいは液体若しくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしての容量モル濃度によるものである。
【０１１７】
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心血管（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ）（ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＮＳ）薬、気道薬、消化（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）（ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、それぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１１８】
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
【０１１９】
少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。
【０１２０】
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
【０１２１】
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８〜１１３６頁を参照されたい。）
【０１２２】
抗ＩＬ−２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含み、任意選択的に更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｎｍａｂ）、インフリキシマブ、エタネルセプト（ｅｔｅｒｎａｃｅｐｔ）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１種を更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ−１〜ＩＬ−２３など（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ−２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０などであるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−２３抗体、断片、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な薬学的に許容できる担体は、日常的に選択することができる。
【０１２４】
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してよく、単独で又は組み合わせて１〜９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
【０１２５】
本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
【０１２６】
抗ＩＬ−２３抗体組成物はまた、緩衝剤又はｐＨ調整剤を含むこともでき、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に適した緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
【０１２７】
加えて、抗ＩＬ−２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
【０１２８】
本発明による抗ＩＬ−２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に適したこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ  ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば、単糖類及びアルジトール類）並びに緩衝剤（例えば、クエン酸塩）又は高分子試薬である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
【０１２９】
製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、即ち少なくとも１つのフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１〜５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１〜２％ｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
【０１３０】
上述のとおり、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ−２３特異的抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この包装材は、抗ＩＬ−２３特異的抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
【０１３１】
本発明により使用される抗ＩＬ−２３特異的抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
【０１３２】
抗ＩＬ−２３特異的抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、もどすときに約１．０μｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
【０１３３】
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
【０１３４】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐容性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約６．８〜約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【０１３５】
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ｐｏｌｙｌｓなどの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
【０１３６】
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体と、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１３７】
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（ｄｕａｌ  ｖｉａｌ）として、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
【０１３８】
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、約２℃〜約４０℃の温度で任意選択的に安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保持及び／又は使用できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、このようなラベルに最高１〜１２か月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
【０１３９】
抗ＩＬ−２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１４０】
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１４１】
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。
【０１４２】
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ  Ｐｅｎｓ、ＢＤ  Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ−Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。併用バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、もどした溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤をもどすためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
【０１４３】
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用できる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、２〜２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２〜２４時間以上の期間にわたって使用できることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
【０１４４】
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ−２３抗体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスにより、調製することができる。抗ＩＬ−２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１４５】
本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる種々の製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当該者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、ショ糖、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に適したいくつかの他の方法を認識する。
【０１４６】
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってよい。本明細書で使用されるとき、「標準状態」という用語は、２５℃＋／−２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又は圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃＋／−２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
【０１４７】
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ−ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所定の数値である。
【０１４８】
競合結合分析を行って、ＩＬ−２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ−２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ−２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ−２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
【０１４９】
本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。
【０１５０】
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７〜約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５〜約６．５である。
【０１５１】
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１５２】
抗ＩＬ−２３抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ−２３抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するこうした比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示されるとおり、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されるとおり、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈−抽出−沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、及びポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、へキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質を含有する相を第２相に分散させるプロセスには、この第１相をノズル内のオリフィスに圧力で強制的に通過させて液滴形成に作用する工程を含むことができる。
【０１５３】
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方は、国際公開第９９１６４１９号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【０１５４】
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ−２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解されるその他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により患者に投与することができる。
【０１５５】
治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ−２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、治療有効量のＩＬ−２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における乾癬を調節又は治療するための方法をも提供する。
【０１５６】
本発明のいずれの方法も、かかる調節、処置、又は治療を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に、抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、この少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体、その特定部分、又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（ａｄａｌｉｌｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ）（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒ��ａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
治療処置
典型的には、乾癬性関節炎の処置は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、合計、１回の投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１〜５００ミリグラムの範囲の抗ＩＬ−２３抗体、及び好ましくは、単回又は複数回投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．１〜１００ミリグラムの範囲の抗体の、抗ＩＬ−２３抗体組成物の有効量又は投与量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与あたり０．１〜５０００μｇ／ｍｌの血清濃度を含み得る。適切な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、即ち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。
【０１５８】
好ましい用量は、任意選択的に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与あたり０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、及び／若しくは５０００μｇ／ｍｌの血清濃度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。
【０１５９】
あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬物動態特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１〜１００ミリグラムであり得る。通常、０．１〜５０、好ましくは０．１〜１０ミリグラム／キログラム／投与、又は徐放性形態が、望ましい結果を得るために有効である。
【０１６０】
非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回、注入又は反復投与を使用して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１若しくは５２週目のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくとも１つの抗体の１回又は周期的な投与量として提供され得る。
【０１６１】
体内投与に適した剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器あたり約０．００１ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在する。
【０１６２】
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は適切な技術によって滅菌される。
【０１６３】
適切な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。
【０１６４】
代替的投与
抗ＩＬ−２３抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従ってその他の投与方式を使用して、適切な結果を得てもよい。本発明のＩＬ−２３特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
【０１６５】
非経口処方及び投与
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ−２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ−２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ「Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１６７】
本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０１６８】
材料及び方法
患者
ＰｓＡを６ヶ月以上罹患している１８歳以上の試験登録患者で、乾癬性関節炎の分類基準（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＣＡＳＰＡＲ）；（Ｔａｙｌｏｒ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００６，５４：２６６５−７３）を満たすこと、３ケ所以上の圧痛関節及び３ケ所以上の腫脹した関節、Ｃ反応性タンパク質［Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ］［ＣＲＰ］≧０．３ｍｇ／ｄＬ、尋常性乾癬の体表面積（ｂｏｄｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）（ＢＳＡ）≧３％、かつ標準的治療（３ケ月以上の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬［ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ］［ＤＭＡＲＤ］、４週間以上の経口コルチコステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬［ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ］［ＮＳＡＩＤ］）への応答が不十分、又はそのような療法の不耐性）の患者が、適格であった。１つ前の抗ＴＮＦα剤を使用した患者は許容されたが、８〜１２週間の洗い流し後で、参加者の２０％に限定された。患者は、重度の、進行性の、若しくは制御されていない医学的状態の履歴又は現在の徴候を有したか、又は５年以内に非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）を除く、現在の悪性疾患又はその履歴を有した場合、不適格であった。活動性結核（ＴＢ）の履歴又は症状を有する患者は除外した。患者は、以前にグセルクマブ又はアダリムマブを受けた場合、３ヶ月以内に他の抗ＴＮＦ−α療法を受けた場合、６ヶ月以内にＩＬ−１２／２３、ＩＬ−１７、又はＩＬ−２３を標的とする他の治療を受けた場合、あるいは４週間以内に任意の全身性免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート）又は光線療法を受けた場合には、参加できなかった。
【０１６９】
実験計画
実験は、２０１５年３月２７日〜２０１７年１月１７日に７ケ国（Ｃａｎａｄａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｐｏｌａｎｄ、Ｒｏｍａｎｉａ、Ｒｕｓｓｉａ、Ｓｐａｉｎ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）の３４箇所で実施した二重盲検プラシーボ対照試験であった。患者は、２：１に無作為化（以前の抗ＴＮＦα使用により階層化）されて、０週目、４週目、及び８週毎（ｑ８ｗ）に皮下にグセルクマブ１００ｍｇ又はプラシーボを投与された。この投与レジメンは、乾癬における用量反応に基づいて選択され、より高い用量（２００ｍｇ  ｑ１２ｗ）は、漸増的な利益をもたらさなかった。
【０１７０】
１６週目に、腫脹及び圧痛関節数の＜５％の改善を有する全ての患者は、非盲検のウステキヌマブへの早期離脱（プラシーボ→ウステキヌマブ、グセルクマブ→ウステキヌマブ）に適格であった。プラシーボを継続する患者は転向して、５６週目の最終フォローアップと共に、２４週目、２８週目に、及び４４週目までｑ８ｗに、グセルクマブ１００ｍｇ（プラシーボ→グセルクマブ）を投与された。ＭＴＸ（≦２５ｍｇ／週）、経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日のプレドニゾン／同等物）、及びＮＳＡＩＤは、２４週目まで安定用量で許容されたが、必須ではない。スルファサラジン（≦３ｇ／日）及びレフルノミド（≦２０ｍｇ／日）は、２４週目の後に許容された。他のＤＭＡＲＤ及び生物製剤は、５６週目まで禁止された。
【０１７１】
この試験（ＮＣＴ０２３１９７５９）を、ヘルシンキ宣言及び臨床試験実施に関する基準のガイドラインに従って実施した。治験実施計画書（ＮＥＪＭ．ｏｒｇで入手可能）は、倫理委員会によって承認され、患者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣは、研究及び分析データ（ＢＤ／ＹＷ／ＹＺ／ＷＢ／ＸＬＸ）に資金提供をした。全ての著者は、Ｊａｎｓｓｅｎが資金を提供する医事文筆家によってサポートされて、データを解釈し、原稿準備において協働した。全ての著者は、公開用の原稿を提出し、治験実施計画書に対するデータの正確さ／完全性及び試験忠実性を証明することを決定した。
【０１７２】
治験審査委員会又は倫理委員会は、参加治験施設において治験実施計画書を承認し、試験開始前に、患者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【０１７３】
評価
独立評価者は、圧痛（Ｎ＝６８）及び腫れ（Ｎ＝６６、臀部を除く）について関節を評価した。患者は、疼痛（０〜１００ｍｍの視覚的アナログスケール［ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ］［ＶＡＳ］）、全体的疾患活動性（０〜１００ｍｍのＶＡＳ）、及び身体機能（健康評価質問票機能障害指数［Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ］［ＨＡＱ−ＤＩ］）を報告した。研究者は、疾患活動性全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ）を完了し、血清ＣＲＰを測定した。関節評価者はまた、Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（Ｌｅｅｄｓ  Ｅｎｔｈｅｓｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＬＥＩ）を使用した０〜６０の合計スコア及び付着部炎の有無により、０（指炎なし）〜３（重度の指炎）の尺度で、それぞれの手指／足指について評価される指炎の重症度を評価した。
【０１７４】
乾癬の面積と重症度の指標（ＰＡＳＩ）は、皮膚疾患の重症度／範囲を評価した。３６項目のショートフォーム（ＳＦ−３６）健康調査は、精神及び身体的健康並びに生活の質を評価した。主要エンドポイントは、２４週目におけるＡＣＲ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）を満たす患者の割合であった。副次エンドポイントは、１６週目におけるＡＣＲ２０、並びに５６週目までのＰＡＳＩ７５／９０／１００、ＡＣＲ５０／７０、ＨＡＱ−ＤＩ、ベースラインの付着部炎／指炎を有する患者における付着部炎／指炎の改善、ＳＦ−３６精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアの変化、並びに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準の達成を含んだ。有害事象（ＡＥ）が監視された。
【０１７５】
統計分析：
２４週目までの有効性分析は、修正治療意図集団（ｍＩＴＴ又は最大の解析対象集団；無作為化され治療された患者）を使用した。治療群の比較は、２値エンドポイントのために以前のＴＮＦα阻害剤の使用によって階層化されたコクラン−マンテル−ヘンツェル試験、及び繰り返し測定のための混合モデル、分散分析、又は連続エンドポイントのウィルコクソン順位和検定を用いた。多重性のタイプＩエラーを制御するために、２４週目における２つの二次分析（ＰＡＳＩ７５、ＨＡＱ−ＤＩ変化）を、一次分析／先行仮説の成功（α＝０．０５；両側）を条件として順次行われるものとした。更なる分析詳細がオンラインで提供される。
【０１７６】
データ処理ルールを、２４週目までの全ての有効性分析に適用した。治療失敗基準を満たした、早期離脱した、又は欠測データを有した患者は、治療失敗／早期離脱した後に２４週目まで、２つに分かれたＡＣＲ／ＭＤＡ応答のノンレスポンダーと考えられた。２４週目までの連続エンドポイントについて、ベースラインの欠側している患者を除外した。最終観測繰越法を用いて、ベースライン後の欠測データ又は早期離脱後のデータを補完した。５６週目までのＡＣＲ／ＭＤＡ応答もまた、治療失敗、早期離脱、又は欠測データにノンレスポンダー補完法（ＮＲＩ）を使用して、ｍＩＴＴ集団において、事後に分析した。
【０１７７】
結果
患者
スクリーニングされた２５１人の患者の中で、１４９人をプラシーボ（Ｎ＝４９）又はグセルクマブ（Ｎ＝１００）に無作為化した。１７人（３４．７％）のプラシーボ治療患者及び１０人（１０．０％）のグセルクマブ治療患者は、１６週目でウステキヌマブへの早期離脱の資格を得た。プラシーボ投与患者３人（６．１％）、プラシーボ→グセルクマブ投与１人（３．４％）、及びグセルクマブ群の６人（６．０％）は、４４週目まで試験薬を中止した（図１）。
【０１７８】
ベースライン特性は、群間で概ね類似しており、中等度から重度の関節炎を示した。平均ＢＳＡ／ＰＡＳＩスコアは、プラシーボに比べてグセルクマブで幾分高いように見え、プラシーボ群に比べてグセルクマブ群でより多くの患者が、ベースライン指炎／付着部炎を有したが、差は統計的に有意ではなかった。ほとんどの（８７．９％）患者は、従来のＤＭＡＲＤを以前に投与されていた。４４．３％は、ベースラインでＭＴＸを投与されていた。８．７％は以前に抗ＴＮＦα剤を投与された（表１）。
【０１７９】
プラシーボ対照期間中の有効性（０〜２４週目）
主要エンドポイントは、プラシーボ対照期間中に満たされた（０〜２４週目）。５８．０％対１８．４％のグセルクマブ治療患者対プラシーボ治療患者（Ｐ＜０．００１）は、２４週目でＡＣＲ２０応答を達成した。感度分析を確認し（表Ｓ１）、結果は、ＭＴＸ併用にかかわらず一貫していた（表２）。グセルクマブ対プラシーボのＡＣＲ２０応答の有意な改善は、４週目までに観察され（２１．０％対０、ｐ＜０．００１）、１６週目までに最大に達した（６０．０％対１６．３％、Ｐ＜０．００１、図２Ａ）。ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０（図２Ｂ、図２Ｃ）応答は、２４週目まで経時的にプラシーボ治療患者よりも、グセルクマブ治療患者の間で一貫して高かった（ＡＣＲ５０：３４．０％対１０．２％、Ｐ＝０．００２、ＡＣＲ７０：１４．０％対２．０％、Ｐ＝０．０２３［事後に計算］）（表２）。２４週目に全てのＡＣＲコンポーネントにおいて有意な改善が観察された（Ｐ＜０．００１）（表Ｓ２）。ＨＡＱ−ＤＩによって評価された身体機能は、２４週目にプラシーボに比べてグセルクマブによって有意に改善された（ベースラインからのＨＡＱ−ＤＩ変化におけるＬＳＭｅａｎの差［９５％ＣＩ］：−０．３１［−０．４７、−０．１５］、Ｐ＜０．００１）（表２）。
【０１８０】
ＰＡＳＩ７５／９０応答は、４週目までに（データ不掲載）また２４週目までプラシーボに比べてグセルクマブに対して有意に高かった（ＰＡＳＩ７５：７８．６％対１２．５％、及びＰＡＳＩ９０：６６．３％対６．３％、Ｐ＜０．００１、表２）。ＰＡＳＩ１００応答は、２４週目で有意に高かった（３９．８％対６．３％、Ｐ＜０．００１）。
【０１８１】
ベースライン付着部炎を有する患者の中でも、５６．６％対２９．０％のグセルクマブ治療患者対プラシーボ治療患者は、２４週目で付着部炎が回復していた（Ｐ＝０．０１２）。２４週目での指炎回復については同様の調査結果が観察された（５５．２％対１７．４％、Ｐ＝０．００１）（表２）。これらのベースライン症状を有する患者の中でグセルクマブは、プラシーボよりも、ＬＥＩ／指炎スコアの有意かつより大きな改善をもたらした（両者は１００．０％対３３．３％のベースラインから中央値パーセントの改善を有する、Ｐ≦０．００９）。プラシーボ治療患者よりも有意に高い割合のグセルクマブ治療患者が、２４週目でＭＤＡ応答を達成した。（２３．０％対２．０％、Ｐ＝０．００１、表２）。グセルクマブは、プラシーボと比較して２４週目までにＳＦ−３６  ＰＣＳ（ベースラインからの平均変化量：６．５９対０．４６、Ｐ＜０．００１）及びＭＣＳ（ベースラインからの平均変化量：４．９５対０．４２、Ｐ＝０．００２）スコアを有意に改善した（表２）。
【０１８２】
２４週目の後の有効性
２４週目の結果と一致して、有効性アウトカムは、２４週目でのプラシーボ→グセルクマブへの転向後に迅速に改善され、グセルクマブを継続した患者の間で、４４週目（最後のオントリートメント有効性評価）及び５６週目（最終的なフォローアップ訪問）まで維持された。５６週目までのＡＣＲ／ＭＤＡ応答は、ＮＲＩ、図２Ａ〜図２Ｄ）を使用して、又は測定データ（表Ｓ３）に基づいて示される。
【０１８３】
安全
グセルクマブは、一般的に十分に忍容性を示した。２４週目まで、グセルクマブ治療患者の３６．０％及びプラシーボ治療患者の３２．７％が、≧１のＡＥを報告した。０週目→４４週目のグセルクマブ投与患者の４６％を含み、５６週目までグセルクマブ治療患者の３９．５％が、≧１のＡＥを報告した。ＡＥ発生率は、ＭＴＸ併用に関係なく同等であり、より長いグセルクマブ曝露では、不均衡な増加が示されなかった（表３）。
【０１８４】
死亡、アナフィラキシー／血清病様反応、又は自殺念慮は、５６週目まで報告されなかった。重篤なＡＥが、２４週目までの１人のプラシーボ（２．０％、関節損傷）患者及び１人のグセルクマブ（１．０％、心筋梗塞）患者によって、並びに５６週目までの５人の更なるグセルクマブ治療患者（変形性関節症、肺炎、瞳孔不均等、橈骨骨折、潰瘍性角膜炎）によって報告された。全ての重篤なＡＥは、研究者らにより試験薬に関連していないと考えられ、解決した。心筋梗塞を有する患者は、複数の危険因子（男性４５歳超、高血圧症、高脂血症、初期冠動脈疾患の家族歴［５５歳未満］、肥満、タバコ使用歴）を示し、以前に頸動脈血菅内膜除去術を受けていたベースライン時にアテローム性動脈硬化症を有した。２人（１．６％）のグセルクマブ治療患者はＡＥのために４４週目（最後の試験薬投与）まで治療を中止した（表３）。グセルクマブ治療女性（６７歳の白人／色白肌、頻繁に屋外）における基底細胞癌の１つの症例を除き、他の悪性疾患は生じていない。注射部位反応は、７５０回のグセルクマブ投与の間に報告されなかった。
【０１８５】
研究者らによって特定された感染は、２４週目まで、グセルクマブ治療患者及びプラシーボ治療患者のそれぞれ１６．０％及び２４．０％で、並びに５６週目まで、全てのグセルクマブ治療患者の２０．９％で発生した。重度の感染は、急性肺炎の２回の発作（１７９日目／２０９日目）を有し、続いて治療を中止した１人（０．８％）のグセルクマブで治療した７８歳の女性で生じた。カンジダ症、活動性結核、又は日和見感染症は報告されなかった。
【０１８６】
５人（３．９％）のグセルクマブ治療患者は、好中球減少症／好中球数の減少のＡＥを報告し、そのうち４人はまた白血球減少症／ＷＢＣも報告した。しかしながら、５６週目まで、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）−有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＡＥｓ）によるグレード２（１０００〜１５００細胞／ｍｍ３）又はグレード３（５００〜１０００細胞／ｍｍ３）の好中球減少症が、それぞれ３人（３．０％、２人ＭＴＸ投与）及び１人（１．０％、ＭＴＸなし）のグセルクマブ治療患者で発生した。グレード３の好中球減少症を有する患者は、治療を中止し、その後自然に回復した。グレード２の好中球数の減少は、３人の患者のそれぞれの間で１回の訪問のみで観察され、連続的なグセルクマブで自然に回復した。これら４人の患者において、最終的なフォローアップまで感染は報告されなかった。ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレード１（１．０〜３．０ｘ正常上限［ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ］［ＵＬＮ］）又はより高い基準を満たすアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が上昇した患者の割合は、プラシーボとグセルクマブとの間で２４週目まで概ね同等であった。５６週目まで、４人（３．１％）のグセルクマブ治療患者（３人がＭＴＸを併用）は、ＡＬＴ上昇を示し、５人（３．９％）（ベースラインで慢性肝疾患を有する１人を含む４人がＭＴＸを使用）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレード２（３．０〜５．０ｘＵＬＮ）を満たすＡＳＴ上昇があった。５６週目までグセルクマブ治療患者において観察されていないグレード３（５．０〜２０．０ｘ  ＵＬＮ）又はより高いＡＬＴ／ＡＳＴ上昇は、１人（２．０％）のプラシーボ治療患者において発生した。
【０１８７】
５６週目まで、グセルクマブ治療患者の４．７％が、グセルクマブに対する非中和抗体を持つようになった。ウステキヌマブへの早期離脱患者において、予想外の安全性の調査結果は５６週目まで観察されなかった（表３）。
【０１８８】
考察
中程度から重度の乾癬を治療するための、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓで最近承認されたヒトモノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｒｅｍｆｙａｈｃｐ．ｃｏｍ）であるグセルクマブは、ＰｓＡにおける有効性を実証するためのファーストインクラスである。このＰＯＣ試験では、０週目、４週目、及びｑ８ｗでのグセルクマブ１００ｍｇは、関節及び皮膚疾患、付着部炎／指炎を著しく低減し、身体機能／生活の質を改善した。この試験は、その主要及び全ての副次エンドポイントを満たした。４週目（第１のベースライン後評価）に、関節／皮膚疾患の有意な改善が観察され、全てのＡＣＲコンポーネント、並びに人口統計／疾患特性（データ不図示）、及び前治療薬／併用薬によって定義される患者のサブグループにおいて、改善が一貫して観察された（表２）。有効性は、〜１年にわたって良好に維持された。グセルクマブによって実証された確実な有効性は、以前のＰｓＡウステキヌマブ試験からの調査結果と一致してＰｓＡ病因におけるＩＬ−２３の重要な役割を確認した。グセルクマブ及びウステキヌマブの両方は、中程度から重度の乾癬の臨床試験において非常に高い臨床的反応率を示した（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７１：１６６５−７４、Ｐａｐｐ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７１：１６７５−８４、Ｂｌａｕｖｅｌｔ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，２０１７，７６：４０５−４１７、Ｒｅｉｃｈ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１７，７６：４１８−３１もまた、乾癬及びＰｓＡの両方においてＩＬ−２３の中心的な役割を強調している。
【０１８９】
ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ遺伝子における遺伝的多型は、乾癬、ＰｓＡ、及びＩＢＤ感受性に関わっている（Ｂｏｗｅｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１，７０：１６４１−４４、Ｄｕｅｒｒ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１４：１４６１−３、Ｌｉｕ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ  ２００８，４（３）：ｅ１００００４１、Ｎａｉｒ  ＲＰ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２００９，４１：１９９−２０４。ＰｓＡ患者は、ＩＢＤのリスクが増加した（Ｏｒｃｈａｒｄ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｕｔ  １９９８，４２：３８７−９１、また多くの場合、ＩＢＤ患者のような腸内細菌プロファイルを示す（Ｓｃｈｅｒ  ＪＵ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１５，６７：１２８−３９。したがって、ＰｓＡにおける「皮膚−関節−腸軸」の一般的な免疫介在性炎症経路は、マイクロバイオーム誘導／媒介性であり得、ＩＬ−２３はこの機構に重要であり得る。ウステキヌマブは、クローン病（ＣＤ）を効果的に治療する（Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６，３７５：１９４６−６０、及びＩＬ−２３ｐ１９を標的とする２つの薬剤（リサンキズマブ／ＭＥＤＩ２０７０）は、次の第２相のＣＤ研究に有望な結果を示している：Ｓａｎｄｓ  ＢＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１７，Ｓ００１６−５０８５（１７）３５４０１−Ｘ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１７，３８９：１６９９−７０９。逆に、２つの抗ＩＬ−１７剤（セクキヌマブ／ブロダルマブ）は、第２相試験においてＣＤを改善又は悪化しなかった（Ｔａｒｇａｎ  ＳＲ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１６，１１１：１５９９−６０７、Ｈｕｅｂｅｒ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  ２０１２，６１：１６９３−７００、また新しく発症／悪化したＩＢＤが、第３相セクキヌマブ及びイキセキズマブ研究で報告された（Ｂａｅｔｅｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７３：２５３４−４８、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６，３７５：３４５−５６。本明細書では、ベースラインＩＢＤを有する患者はおらず、ＩＢＤのＡＥは報告されなかった。ＩＢＤにおけるグセルクマブの有効性は、将来の臨床試験における評価を必要とする。
【０１９０】
本発明者らのＰｓＡ集団では、５６週目までのグセルクマブ安全性は、乾癬において観察されたものと概ね一致していて（Ｂｌａｕｖｅｌｔ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，２０１７，７６：４０５−４１７、Ｒｅｉｃｈ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１７，７６：４１８−３１）、感染症を含むＡＥの頻度が、２４週目までプラシーボと同等であった。ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレード２／３の好中球減少は、４人（４．０％）のグセルクマブ治療患者において、５６週目まで発生し、ＭＴＸ使用に関連していなかった。好中球恒常性／組織輸送は、ＩＬ−１７／顆粒球コロニー刺激因子−サイトカイン制御ループによって調節され（Ｋｒｓｔｉｃ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１２；５２：３４−４１、ＩＬ−１７は、顆粒球形成において重要な役割を果たす（Ｒａｈｍａｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００８；５８：１０２０−５、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：３２６−３８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｕｓ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｕｓ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｃｏｓｅｎｔｙｘ．ｐｄｆ）。次の抗ＩＬ−１７抗体の大規模な第３相試験において、グレード１／２／３好中球減少症の発生率の増加が報告された：セクキヌマブ（Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：３２６−３８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｕｓ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｕｓ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｃｏｓｅｎｔｙｘ．ｐｄｆ）、イキセキズマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ｈｔｔｐ：／／ｐｉ．ｌｉｌｌｙ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｔａｌｔｚ−ｕｓｐｉ．ｐｄｆ）、及びブロダルマブ（Ｌｅｂｗｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７３：１３１８−２８）。しかしながら、２つの大規模な第３相のグセルクマブ乾癬試験の複合分析において（Ｂｌａｕｖｅｌｔ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，２０１７，７６：４０５−４１７、Ｒｅｉｃｈ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１７，７６：４１８−３１）、グレード３又はグレード４好中球減少症の症例は観察されず、グレード２好中球減少症の頻度は、プラシーボ（３／４１６、０．７％）及びプラシーボ対照期間中１６週目までのグセルクマブ１００ｍｇ（６／８２１、０．７％）治療と同等であった。４８週目までグレード４好中球減少症は、観察されず、グレード３好中球減少症は、１／１，３６３人（０．１％）のグセルクマブ治療患者及び２／５７６人（０．３％）のアダリムマブ治療患者において生じた。グレード２好中球減少症の頻度は、グセルクマブ治療患者（２２／１３６３、１．６％）とアダリムマブ治療患者（１６／５７６、２．８％）との間で同様であった。グセルクマブは、肝トランスアミナ���ゼ、グルコース、又は脂質を含む他の臨床検査項目に顕著な影響を及ぼさなかった。ＰｓＡ患者の中の好中球数、肝酵素、及び他の臨床検査項目に対するグセルクマブの効果は、大規模な第３相試験において更に評価されるであろう。
【０１９１】
試験限界としては、小さなサンプルサイズ、比較的短い持続時間、及び用量応答の評価がないことが挙げられる。実薬対照の欠如はまた、他のＰｓＡ療法との比較を制限する。ＡＣＲ２０応答を、限定されたサンプルサイズを有するこの第２相ＰＯＣ試験の適切な主要エンドポイントとして選択し、より臨床的な意味を持ち得るＡＣＲ５０を副次エンドポイントとして評価し、両方ともグセルクマブ治療による有意な改善を示した。全ての試験参加者が乾癬のＢＳＡ≧３％を有していたため、乾癬を有しない又は乾癬が限定されたＰｓＡ患者におけるグセルクマブの有効性／安全性は、更なる評価を必要とする。過去にＴＮＦα阻害剤に曝露され患者が少なすぎたので、この集団における臨床的反応を確実に推定することはできず、特定のＰｓＡサブセット（例えば、乾癬性脊椎炎）を有する患者の数も同様であった。ベースラインＢＳＡ、ＰＡＳＩ、付着部炎、指炎、及びＭＴＸ使用における小さな不均衡は、少数のプラシーボ患者に起因したもので、有効性の調査結果の解釈に影響を与えることは期待されていない。
【０１９２】
したがって、活動性ＰｓＡ及び乾癬のＢＳＡ≧３％を有する患者のうち、グセルクマブは、ＩＬ−１７阻害剤とは恐らく異なる良好な安全性プロフィールを有して、関節症状、身体機能、乾癬、付着部炎、指炎、及び生活の質を著しく改善した。調査結果は、ＩＬ−２３の重要な役割を確認し、ＰｓＡにおいて治療標的として検証する。
【０１９３】
追加の臨床指標
患者インデックスデータのルーチン評価（Ｒｏｕｔｉｎｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄａｔａ）（ＲＡＰＩＤ３）
患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）もまた、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）患者に対するグセルクマブ（ＧＵＳ）の効果を評価するのに使用した。ＲＡＰＩＤ３（０〜３０）は、疼痛及び全般的健康のために、多次元健康評価質問票（Ｍｕｌｔｉ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＭＤＨＡＱ）数値評価尺度（０〜１０）に由来する。ＲＡＰＩＤ３スコアにおける５．１の変化を、ＰｓＡにおける最小重要差（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＭＩＤ）として特定し、ＲＡＰＩＤ３≦３．０を使用してＰｓＡ寛解を定義した。
【０１９４】
第２相試験では、抗ＴＮＦα剤を含む標準治療療法を用いた現在又は前の治療にもかかわらず、活動性ＰｓＡ及び≧３％の尋常性乾癬体表面積を有する患者を、２：１に無作為化して、０週目、４週目に、及びその後４４週目まで８週間毎（ｑ８ｗ）に、ＧＵＳ１００ｍｇ（ｎ＝１００）又はプラシーボ（ＰＢＯ、ｎ＝４９）を皮下に投与した。１６週目に、腫脹関節数及び圧痛関節数の両方においてベースラインから＜５％の改善を有するいずれかの群からの患者は、非盲検のウステキヌマブへの早期離脱に適格であった。２４週目に、全ての残りのＰＢＯ患者が、転向してＧＵＳ  １００ｍｇを投与され、次いで、ＧＵＳを、２８週目に、及びその後４４週目までｑ８ｗに投与された。ＲＡＰＩＤ３の変化及びＭＩＤを達成する患者の割合を、治療間で比較した。ＰｓＡ疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、ＧＲＡＣＥ指標、乾癬性関節炎における疾患活動性（ＤＡＰＳＡ）及び修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）とＲＡＰＩＤ３スコアとの相関を、Ｓｐｅａｒｍａｎ相関を用いて評価した。
【０１９５】
ベースラインにおける平均ＲＡＰＩＤ３スコア（ＳＤ）は、１６．９（５．１９）であった。２４週目に、ＧＵＳ群の患者は、ＰＢＯ群（０．５７＋／−０．５１、ｐ＜０．００１）よりもＲＡＰＩＤ３で、統計的に有意、かつより大きな改善を達成し（５．８１＋／−６．０）、またＰＢＯ群中の２０．４％に対してＧＵＳ群中の５０％の患者が、ＭＩＤを達成した（ｐ＜０．００１）。ＰＢＯ群よりもＧＵＳ群でより高い寛解率（１４．０％対２．４％、ｐ＝０．０２２）が観察された。４４週目に、グセルクマブを継続した患者の改善の平均（ＳＤ）は、２４週目から更に増加した（６．３６［６．２０５］〜７．４８［６．３１０］）。２４週目にＰＢＯからＧＵＳに切り替えられた患者の間で、ＲＡＰＩＤ３における改善の平均（ＳＤ）は、プラシーボ中の２４週目における２．２８（５．２４４）から、ＧＵＳへの切り替え後の４４週目における７．６０（６．５８８）に増加した。ＲＡＰＩＤ３スコアは、１６週目でＰＡＳＤＡＳ（ｒ＝０．８４、ｐ＜０．００１）、ＧＲＡＣＥ指標（ｒ＝０．８９、ｐ＜０．００１）、ＤＡＰＳＡ（ｒ＝０．７７、ｐ＜０．００１）及びｍＣＰＤＡＩ（ｒ＝０．６５、ｐ＜０．００１）と高度に相関した。
【０１９６】
Ｌｅａｄ付着部炎指標（ＬＥＩ）
付着部炎を、Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）を使用して評価した。欠測データ及び早期離脱にはＬＯＣＦインピュテーションを用いて、２４週二重盲検治療中の付着部炎スコアを分析した。２４週目の後の付着部炎を、測定データを用いて分析した。
【０１９７】
活動性ＰｓＡを有する１４９人の全患者の中で、１０７人（７２％）が、ベースライン（ＰＢＯ  Ｎ＝３１、平均［ＳＤ］ＬＥＩ＝２．６［１．４８］、中央値［範囲］＝２．０［１，６］；ＧＵＳ  Ｎ＝７６、平均（ＳＤ）ＬＥＩ＝２．７［１．５４］、中央値［範囲］＝２．０［１，６］）で付着部炎を呈し、８５人は、２４週目（ＰＢＯ→ＧＵＳ  Ｎ＝１８；ＧＵＳ→ＧＵＳ  Ｎ＝６７）にそのままであった。より高い圧痛／腫脹関節数及びＣＲＰを除き、付着部炎サブセットのベースライン特性は、集団全体と同様であった。グセルクマブは、８週目までに（ベースラインからの平均［ＳＤ］］変化、ＰＢＯ：−０．４［１．５９］、ＧＵＳ：−１．２［１．６５］、ｐ＝０．０３７）、及び２４週目まで（ベースラインからの平均［ＳＤ］変化、ＰＢＯ：−０．７［１．５３］、ＧＵＳ：−１．５［１．８１］、ｐ＝０．０４５）ＬＥＩを有意に低減した。２４週目の後、ＰＢＯ→ＧＵＳ群は、ＧＵＳ→ＧＵＳ群（５６週目：ＢＬからの平均［ＳＤ］変化＝−１．９［１．５９］、回復した患者の７０．８％）と同様に、迅速に持続的な回復を達成した（５６週目：ＢＬからの平均［ＳＤ］変化＝−２．１［１．６５］、回復した患者の６２．５％）。グセルクマブはまた、付着部炎が回復した患者のパーセントを著しく増加させた。付着部炎の改善は、評価された各付着部炎部位において観察された。グセルクマブ治療患者では、ノンレスポンダーに対してＡＣＲ２０レスポンダーで改善が大きかった。付着部炎改善は、圧痛関節数（Ｒ＝０．３７、ｐ＝０．００１）、腫脹関節数（Ｒ＝０．２７、ｐ＝０．０２０）、医師の疾患活動性全般評価（Ｒ＝０．４７、ｐ＜０．０００１）及び患者の疾患活動性全般評価（Ｒ＝０．３２、ｐ＝０．００５）の減少、ＳＦ３６  ＰＣＳ（Ｒ＝０．２７、ｐ＝０．０２）、及びＭＣＳ（Ｒ＝０．３５、ｐ＝０．００２）の変化と相関した。
【０１９８】
グセルクマブ治療は、関節症状の改善及び患者報告アウトカムと相関する活動性ＰｓＡを有する患者において、付着部炎の迅速かつ持続的な改善をもたらす。
【０１９９】
指炎指標
０〜３（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）から各指をスコアリングすることによって、０〜６０の合計スコアについて指炎を評価した。指炎の指におけるＢＬから２４週目までの変化の感度分析を実施した（合計スコア２０）。欠測データ及び早期離脱（ＥＥ）にはＬＯＣＦインピュテーションを用いて、２４週二重盲検治療中の指炎スコアを分析した。２４週目の後の指炎を、測定データを用いて評価した。
【０２００】
１４９人の患者の中で、８１人がベースライン（ＰＢＯ  Ｎ＝２３、平均［ＳＤ］＝３．９［３．０１］；ＧＵＳ  Ｎ＝５８、平均［ＳＤ］＝６．５［６．１５］）で指炎を呈し、６６人は、積極的治療期間までそのままであった（ＰＢＯ→ＧＵＳ  Ｎ＝１６；ＧＵＳ→ＧＵＳ  Ｎ＝５０）。指炎サブセットは、腫脹関節の数、圧痛関節の数、及びＣＲＰについてより高い中央値を除いて、ベースライン特性での集団全体と同様であった。１６週目及び２４週目に、ＧＵＳ群は、指炎スコアにおいて有意かつより大きく減少し（２４週目のベースラインからの平均［ＳＤ］変化、ＰＢＯ：−０．４［６．０６］；ＧＵＳ：−３．８［４．９３］、ｐ＝０．００６）、ＰＢＯ群と比較して、指炎が回復した患者のパーセントがより高かった（図７Ａ及び図７Ｂ）。指炎を有する指の数と一貫した結果が得られた（２４週目のベースラインからの平均［ＳＤ］変化、ＰＢＯ：−０．２［３．０４］；ＧＵＳ：−２．１［２．２１］、ｐ＝０．００３）。２４週目に見られた指炎の改善は、ＧＵＳ→ＧＵＳ群で維持され（５６週目：ＢＬからの平均［ＳＤ］変化＝−５．５［４．８４］、回復した患者の７５％）、ＰＢＯ→ＧＵＳ群の値（５６週目：ＢＬからの平均［ＳＤ］変化＝−４．４［３．５０］、回復した患者の９３．７％）は、ＧＵＳ→ＧＵＳ群の値に近づいた。指炎の改善は、ＧＵＳ治療患者においてノンレスポンダーに対してＡＣＲ２０／ＡＣＲ５０レスポンダーでより大きく（表Ｓ５）、ＴＪＣ（Ｒ＝０．３８、ｐ＝０．００４）、ＳＪＣ（Ｒ＝０．５０、ｐ＜０．０００１）、及びＨＡＱ−ＤＩスコア（Ｒ＝０．３３、ｐ＝０．０１３）の改善と有意に相関した。
【０２０１】
ＧＵＳは、活動性ＰｓＡ患者における指炎の症状の回復に有効である。このような筋炎に対する効果は、関節症状及び身体機能の改善と相関している。
【０２０２】
複合エンドポイントＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡ
乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標、修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）、及び乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）における疾患活動性を評価するために近年開発された複合指標である。乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の多様かつ個人差が大きい臨床及び放射線学的症状を考慮すると、複合指標は、従来のスコアリングシステムと比較して、疾患活動性を評価し、臨床的に有意義な治療標的を定義する際に、より有用であり得る。近年、複数のＰｓＡ複合指標が提案されてきたが、現在、複合疾患活動性測定の選択に関するリウマチ学コミュニティ内の共通認識は存在しておらず、ＰｓＡ特異的複合指標のための性能データは欠如している。これらの指標に対するグセルクマブ（ＧＵＳ）の効果を、活動性ＰｓＡ患者における第２相試験において評価した。ＰｓＡ複合指標の性能を、標準化された平均差、効果サイズ、及び標準化された応答平均を用いて評価した。
【０２０３】
材料及び方法
倫理
この試験（ＮＣＴ０２３１９７５９）は、ヘルシンキ宣言及び臨床試験実施に関する基準のガイドラインに従って実施した。治験実施計画書は、各施設の倫理委員会によって承認され、患者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【０２０４】
実験計画
報告されたように（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）、この二重盲検プラシーボ対照平行２群間多施設共同試験に登録された患者は、一元的に無作為化（２：１）されて、グセルクマブ又はプラシーボを皮下に投与された。試験薬は、同一の予め充填された注射器で提供され、全ての患者は、同じ時点で同じ回数の注射を受けた。
【０２０５】
グセルクマブに無作為化された患者は、０、４、１２、２０、２８、３６、及び４４週目に１００ｍｇのグセルクマブ、並びに２４週目にプラシーボを投与された。プラシーボに無作為化された患者は、０、４、１２、及び２０週目にプラシーボ、並びに２４、２８、３６、及び４４週目にグセルクマブ１００ｍｇを投与された。
【０２０６】
１６週目に腫脹及び圧痛関節数（ＴＪＣ及びＳＪＣ）の＜５％改善を有する患者は、非盲検のウステキヌマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ，ＵＳＡ）、すなわち、承認された各国毎の処方情報に従って、１６、２０、３２、及び４４週目にプラシーボ→ウステキヌマブ又はグセルクマブ→ウステキヌマブへ早期離脱した。最終的なフォローアップ訪問は、５６週目に行われた。
【０２０７】
患者
適格患者には、ＰｓＡを６ヶ月以上罹患している、乾癬性関節炎の分類基準（ＣＡＳＰＡＲ）（Ｔａｙｌｏｒ２００６）を満たすこと、３ケ所以上の圧痛関節及び３ケ所以上の腫脹した関節を有する、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）≧０．３ｍｇ／ｄＬ、尋常性乾癬のＢＳＡ≧３％、かつ標準療法に対する応答が不十分である（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）成人が含まれた。１つの前の抗腫瘍壊死因子α剤を投与された患者は、許容されたが、８〜１２週間の洗い流し後で、参加者の２０％に限定された。安定用量のメトトレキサート（ＭＴＸ；≦２５ｍｇ／週）、経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日のプレドニゾン／同等物）、及び非ステロイド性抗炎症薬が２４週まで許容されたが、必須ではない。スルファサラジン（≦３ｇ／日）及びレフルノミド（≦２０ｍｇ／日）は、２４週目の後に許容された。他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び生物製剤は禁止された。
【０２０８】
手順
独立評価者は、関節の圧痛（Ｎ＝６８）及び腫れ（Ｎ＝６６、臀部を除く）を評価した。患者は、疼痛（０〜１００ｍｍの視覚的アナログスケール［ＶＡＳ］）、全体的疾患活動性（関節炎、乾癬、及びその両方について０〜１００ｍｍのＶＡＳ）、及び身体機能（ＨＡＱ−ＤＩ）を報告した。研究者は、疾患活動性全般評価（０〜１００ｍｍのＶＡＳ）を完了し、血清ＣＲＰを測定した。関節評価者はまた、各手指及び足指（合計スコア０〜６０）について指炎（０−なし〜３−重度）を評価し、ＬＥＩを使用して付着部炎を評価した。ＰＡＳＩは、皮膚疾患の重症度及び程度を評価した。ＳＦ−３６は、身体的及び精神的ＨＲＱｏＬを評価した。重要な有効性評価は、スクリーニング、ベースライン、４週間毎に３６週目まで、４４週目、及び５６週目で実施した。
【０２０９】
アウトカム
報告されたように（Ｄｅｏｄｈａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１８，３９１：２２１３−２４）、患者は、５／７以上の基準：ＴＪＣ≦１／６８、ＳＪＣ≦１／６６、ＰＡＳＩ≦１、患者疼痛ＶＡＳ≦１５、患者全体的疾患活動性ＶＡＳ（関節炎及び乾癬）≦２０、ＨＡＱ−ＤＩ≦０．５、及び圧痛付着部点≦１（Ｃｏａｔｅｓ２０１０）を満たす場合にＭＤＡを達成した。７つの基準全てを満たす患者は、ＶＬＤＡを達成した（Ｃｏａｔｅｓ  ＬＣ  ｅｔ  ａｌ，ＡｎｎＲｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１０；６９：４８−５３）。
【０２１０】
ＰＡＳＤＡＳ（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ２０１３，Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ２０１４ｂ）は、患者の全体的ＶＡＳ（関節炎及び乾癬、０〜１００ｍｍ）、医師の全体的ＶＡＳ（０〜１００ｍｍ）、ＴＪＣ、ＳＪＣ、ＣＲＰ（ｍｇ／Ｌにスケールを再設定された）、付着部炎（ＬＥＩ）、指炎（０〜３のスコアは０〜１に再コード化され、０より大きい任意のスコアは１に相当した）、及びＳＦ−３６のＰＣＳスコアを使用して計算した。疾患活動性のカットオフは、非常に低い（≦１．９）、低い（＞１．９〜≦３．２）、中程度（＞３．２〜＜５．４）、高い（≧５．４）（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１０，６９：４８−５３）であった。
【０２１１】
ＧＲＡＣＥは、既定のアルゴリズムを用いて以下の変数を変換し、合計スコアを範囲が０〜１の平均として表すことによって計算された満足度関数の算術平均（Ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  Ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｒａｂｉｌｉｔｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（ＡＭＤＦ）から導出し、ここで１は、０よりも良好な状態を示す：ＴＪＣ、ＳＪＣ、ＨＡＱ−ＤＩ、患者の全般ＶＡＳ（関節炎及び乾癬、０〜１００ｍｍ）、患者の皮膚疾患活動性の評価ＶＡＳ（０〜１００ｍｍ）、患者の全般評価ＶＡＳ（関節炎、０〜１００ｍｍ）、ＰＡＳＩ、導出されたＰｓＡＱｏＬ指標（ＰｓＡＱｏＬ＝２５．３５５＋［２．３６７×ＨＡＱ−ＤＩ］−［０．２３４×ＳＦ−３６  ＰＣＳスコア］−［０．２４４×ＳＦ−３６精神的コンポーネントサマリースコア］）。ＧＲＡＣＥは、は、次に以下の疾患活動性のカットオフを用いて（１−ＡＭＤＦ）ｘ１０として計算された：低い（≦２．３）、中程度（＞２．３〜＜４．７）、高い（≧４．７）（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１０，６９：４８−５３、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１４ｂ；６６：７４９−５６）。
【０２１２】
４つのドメイン（関節、皮膚、付着部炎、指炎）を評価するためにＰｓＡ（ｍＣＰＤＡＩ）用に修正されたＣＰＤＡＩ（Ｍｕｍｔａｚ２０１１）は、ＴＪＣ、ＳＪＣ、ＨＡＱ−ＤＩ、ＰＡＳＩ、及び指炎／付着部炎スコアに基づいて計算された。各ドメイン内で、０〜３のスコアを既定のカットオフに従って割り当て、合計して０〜１２の合計スコアを得た。調節された疾患活動性カットオフ（［ＣＰＤＡＩ／１５］ｘ１２）は、低い（≦３．２）、中程度（＞３．２〜＜６．４）、高い（≧６．４）であった（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１４ｂ；６６：７４９−５６）。
【０２１３】
ＤＡＰＳＡは、ＴＪＣ、ＳＪＣ、ＣＲＰ（ｍｇ／ｄＬ）、疼痛ＶＡＳ（０〜１０）の患者評価、及び患者全般評価ＶＡＳ（関節炎、０〜１０）の合計として計算した（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ２０１４ｂ）。疾患活動性カットオフは、寛解（≦４）、低い（＞４〜≦１４）、中程度（＞１４〜≦２８）、高い（＞２８）であった（Ｓｃｈｏｅｌｓ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１６；７５：８１１−８）。
【０２１４】
統計分析
２４週目までの全ての有効性分析には、データ取り扱い規則を適用して無作為化された試験薬物の１回以上の投与を受けた患者が含まれていた（最大の解析対象集団）。治療失敗基準を満たした患者（すなわち、有効性の欠如／ＰｓＡ悪化に起因して試験薬剤を中止した、ＰｓＡに対するＭＴＸ若しくは経口コルチコステロイドの投与を開始若しくは増加させた、又は治験実施計画書で禁止された薬剤及び／若しくは治療法を開始した）は、治療失敗後２４週目までＭＤＡ／ＶＬＤＡに対するノンレスポンダーであると考えられ、これは、欠測データを有する患者又は１６週目に早期離脱した患者も同様であった。２４週目までの連続変数から導出された連続エンドポイント及び応答エンドポイントについて、ベースラインデータが欠落している患者を除外した。最終観測繰越法を用いて、ベースライン後の欠測データ又は早期離脱後のデータを補完した。２４週目の後、全ての患者は積極的治療を受け、統計的比較は計画されなかった。したがって、測定データを用いて、プラシーボ→グセルクマブへ早期離脱した２９人の患者及び１６週目に早期離脱せず、２４週目の前に試験薬を中止しなかった８６人のグセルクマブ無作為化患者の間で２４週目の後のデータを要約し、これらの患者の２４週目のデータは参照として含んだ。ＳＡＳバージョン９．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．（Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ））を使用して統計分析を実施した。
【０２１５】
各ＰｓＡ複合指標により検出された疾患活動性の改善とＨＲＱｏＬの改善との相関を調べるために、グセルクマブ治療患者間の疾患活動状態によってＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおけるベースラインから２４週目の平均改善を要約した。ベースラインから１６週目及び２４週目の複合指標スコアの変化を記述統計を使用して要約し、分散分析（ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）を使用して複合指標の変化の治療間比較を行った。非常に低い疾患活動性又は寛解を達成する患者の割合の治療間比較を、フィッシャー直接検定を用いて事後に実施した。
【０２１６】
各指標の相対性能を、治療群効果サイズ（（ｅｆｆｅｃｔ  ｓｉｚｅ）（ＥＳ）；ベースライン値と２４週目値との間の平均差の絶対値をベースラインの基準偏差［ＳＤ］で基準偏差［基準値］で除算したもの）の計算によって評価した。ＥＳ値を使用して、微小（＜０．２０）、小（≧０．２０〜＜０．５０）、中程度（≧５０〜＜０．８０）、又は大（≧０．８０）として治療効果を分類する（Ａｌｔｍａｎ１９９１）。追加の比較統計値は、標準化された平均差（（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｍｅａｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）（ＳＭＤ）；ベースラインからの変化の平均差の絶対値［グセルクマブ−プラシーボ］を、２４週目におけるベースラインからの変化のプールしたＳＤで除算したもの）及び治療群標準化応答平均（（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｅａｎｓ）（ＳＲＭ）；ベースラインからの平均変化の絶対値を、２４週目におけるベースラインからのＳＤで除算したもの）を含んだ。残存疾患活動性基準（ＣＲＰ≦正常値の上限［０．２８７ｍｇ／ｄＬ］、指炎スコア＝０、付着部炎ＬＥＩスコア＝０、ＰＡＳＩ≦１、ＴＪＣ≦１／６８、ＳＪＣ≦１／６６により定義される）を満たす患者の割合を、２４週目にＰｓＡ特異的複合エンドポイントの低疾患活動性／寛解状態、ＭＤＡ、又はＶＬＤＡを達成する患者の間で評価した。
【０２１７】
結果
内訳及びベースライン特性
この第２相試験は、３４箇所（Ｃａｎａｄａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｐｏｌａｎｄ、Ｒｏｍａｎｉａ、Ｒｕｓｓｉａ、Ｓｐａｉｎ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）で実施した。患者のスクリーニングは、２０１５年３月２７日に開始し、最後の患者訪問は、２０１７年１月１７日に完了した。患者の内訳が報告されている（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）。簡潔に述べると、１４９人の患者をプラシーボ（Ｎ＝４９）又はグセルクマブ１００ｍｇ（Ｎ＝１００）に無作為化した。プラシーボ治療患者４９人のうち１７人（３４．７％）及びグセルクマブ治療患者１０／１００人（１０．０％）は、１６週目でウステキヌマブへの早期離脱の資格を得た。プラシーボ群において４９人のうち２９人（５９．２％）の患者は、２４週目に転向してグセルクマブを投与された。２８人のプラシーボ→グセルクマブ患者は、４４週目まで試験を完了した。グセルクマブ群において１００人のうち８６人（８６．０％）の患者は、２４週目を終え、グセルクマブ治療を継続し、８４人の患者は、４４週目まで試験を完了した。
【０２１８】
ベースライン特性は、無作為化した群間で概ね類似し、実質的な障害と共に中程度から重度の関節炎を示した（平均ＨＡＱ−ＤＩ：１．３９）。試験の最初に、患者の７１．８％及び５４．４％が、それぞれ、付着部炎及び指炎を呈した（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）。ベースライン平均ＰＡＳＤＡＳ（６．５）、ＧＲＡＣＥ（６．１）、ｍＣＰＤＡＩ（７．５）、及びＤＡＰＳＡ（４６．７）スコアもまた、治療群にわたって中程度から高度の疾患活動性を示した。更に、ベースラインにおける中程度から高度の疾患活動性を有する特許（patents）の割合は、ＰＡＳＤＡＳ（両方とも１００％）、ＧＲＡＣＥ（両方とも１００％）、ｍＣＰＤＡＩ（両方とも〜９６％）、及びＤＡＰＳＡ（１００％及び９９％）複合指標のそれぞれの治療群の間で同等であった（図３Ｃ〜図３Ｊ）。
【０２１９】
アンカーとしてＳＦ−３６  ＰＣＳを使用したＰｓＡ特異的複合指標の検証
ＳＦ−３６  ＰＣＳスコアにおけるベースラインから２４週目までの変化は、グセルクマブ治療患者における各ＰｓＡ複合指標によって定義される疾患活動状態と一致した。具体的には、ＳＦ−３６  ＰＣＳにおける最も大きな改善は、寛解した／非常に低い／低い疾患活動性を有する患者において２４週目で観察され（指標全体で９．５〜１２．９）、この改善は２４週目において中程度（４．１〜６．４、ｐ＜０．０５）又は高い（０．６〜２．７、ｐ＜０．００１）の疾患活動性を有する患者で観察されたものよりも優位に高かった（図４Ａ〜図４Ｄ）。
【０２２０】
ＰｓＡ特異的複合エンドポイントへのグセルクマブの効果
プラシーボ対照期間：プラシーボに対してグセルクマブは、ＰＡＳＤＡＳ（平均変化：それぞれ−２．５対−０．５）、ＧＲＡＣＥ（−２．７対−０．４）、ｍＣＰＤＡＩ（−３．９対−０．８）、及びＤＡＰＳＡ（−２３．１対−５．０）の複合指標を使用して評価したとき（全てｐ＜０．００１；図３Ｄ、図３Ｆ、図３Ｈ、図３Ｊ）、ベースラインから２４週目までの疾患活動性を有意に改善した。ＰＡＳＤＡＳ（３５．０％対４．１％、ｐ＜０．００１）、ＧＲＡＣＥ（２９．６％対２．１％、ｐ＜０．００１）、ｍＣＰＤＡＩ（５１．０％対１６．７％、ｐ＜０．００１）、及びＤＡＰＳＡ（４０．０％対１２．２％、ｐ＜０．０１）の複合指標によって評価されるとき、一貫して、プラシーボ治療患者よりも有意に高い割合のグセルクマブ治療患者が、低い疾患活動性を達成した。
【０２２１】
更に、より多くの患者は、ＰＡＳＤＡＳ（８．０％対０、ｐ＝０．０５３）に基づいて非常に低い疾患活動性を達成し、著しくより多くの患者は、ＤＡＰＳＡ寛解（１２．０％対０、ｐ＜０．０１）を達成した（図３Ｃ、図３Ｅ、図３Ｇ、図３Ｉ）。比較のために、以前に報告したように（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）、プラシーボ治療患者の２．０％に対してグセルクマブ治療患者の２３％がＭＤＡを達成した（ｐ＝０．００１）（図３Ａ）。同様の応答パターンがＶＬＤＡについて観察された（すなわち、プラシーボ治療患者なしに対してグセルクマブ治療患者の６％（ｐ＝０．０７６））（図３Ｂ）。
【０２２２】
積極的治療期間：２４週目の後の有効性分析集団において、４４週目におけるＰｓＡ複合疾患活動性指標スコアの観察された平均変化が図５Ｄ、図５Ｆ、図５Ｈ、図５Ｊに示されている。同じ集団における２４週目のデータは、参照のために含まれる。２４週目にグセルクマブによって得た改善は、グセルクマブ無作為化患者において４４週目まで持続され、２４週目から４４週目までグセルクマブを投与されたプラシーボ無作為化患者において同様の改善が実現された。また、２４週目にプラシーボ→グセルクマブに転向した特許の中でも、低い疾患活動性を有する患者の割合は、グセルクマブを投与する前の２４週目よりも４４週目で高く（すなわち、ＰＡＳＤＡＳ非常に低い＋低い：４４週目で３９．３％対２４週目で７．１％、ＧＲＡＣＥ：それぞれ３９．３％対７．１％％、ｍＣＰＤＡＩ：それぞれ７５．０％対２５．０％、及びＤＡＰＳＡ寛解＋低い：それぞれ５０．０％対２０．７％）、０週目以降、グセルクマブを投与された患者の間で、４４週目で観察されたものと概ね一致していた（すなわち、ＰＡＳＤＡＳ：それぞれ２８．６％及び３０．１％、ＧＲＡＣＥ：それぞれ３９．３％及び４２．２％、ｍＣＰＤＡＩ：それぞれ７５．０％及び６３．９％、並びにＤＡＰＳＡ：それぞれ３５．７％及び３２．１％、図５Ｃ、図５Ｅ、図５Ｇ、図５Ｉ）。グセルクマブ無作為化患者では、ＰＡＳＤＡＳ及びＤＡＰＳＡの低い疾患活動性の応答速度は、２４週目→４４週目まで維持されたが（最後のオントリートメント有効性評価、すなわち、ＰＡＳＤＡＳの２９．１％→３０．１％及びＤＡＰＳＡの３１．４％→３２．１％）、ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性（９．３％→１５．７％）、ＤＡＰＳＡ寛解（１２．８％→１９．０％）（図５Ｃ、図５Ｉ）、ＭＤＡ（２６．７％→３４．５％）及びＶＬＤＡ（７．０％→１３．１％）（図５Ａ、図５Ｂ）の応答速度は全て、２４週目→４４週目まで増加した。
【０２２３】
２４週目における治療効果を検出する際のＰｓＡ特異的複合エンドポイントの性能
ＳＭＤ（５．１６〜８．１３）、ＥＳ（１．１２〜２．２９）、及びＳＲＭ（１．１４〜１．５８）統計は、グセルクマブが、使用される複合指標にかかわらず、ＰｓＡの多様な症状を治療する際にプラシーボと比較して大きな効果を引き出したことを示した（図６Ａ〜図６Ｃ）。ＳＭＤに基づくと、ＰＡＳＤＡＳ（８．１４）及びＧＲＡＣＥ（８．８４）指標は、プラシーボに対するグセルクマブ治療効果を区別する際にｍＣＰＤＡＩ（７．２１）及びＤＡＰＳＡ（５．１６）よりも感度が高いように見えた（図６Ａ）。ＥＳ及びＳＲＭ統計はまた、グセルクマブ治療効果を検出する際に、ＰＡＳＤＡＳ（それぞれ２．２９及び１．５８）及びＧＲＡＣＥ指標（それぞれ２．１８及び１．５５）は、ｍＣＰＤＡＩ（それぞれ１．７２及び１．４０）及びＤＡＰＳＡ（それぞれ１．１２及び１．１４）よりも感度が高かったことを示した（図６Ｂ、図６Ｃ）。
【０２２４】
ＰｓＡ複合指標に基づく、２４週目において低い／非常に低い疾患活動性、寛解、ＭＤＡ、又はＶＬＤＡを達成したグセルクマブ治療患者間の残存疾患活動性の評価
ＰＡＳＤＡＳ／ＧＲＡＣＥ／ｍＣＰＤＡＩの低い若しくは非常に低い疾患活動性及び／又はＭＤＡ／ＶＬＤＡを達成する患者の≧８０％において、残存皮膚疾患基準（ＰＡＳＩ≦１）が満たされ、ＤＡＰＳＡ寛解を達成する患者の７５．０％、並びにＤＡＰＳＡの低い疾患活動性を達成する患者の７０．４％もまたＰＡＳＩ≦１を示した。ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性、ＤＡＰＳＡ寛解、及び／又はＶＬＤＡを達成する患者の１００％において、ＭＤＡを達成する患者の８７．５％において、並びにＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡに基づいて低い疾患活動性を達成する患者の７４．１〜７９．３％において、残存ＴＪＣ基準（≦１）が満たされた。残存ＳＪＣ基準（≦１）は、ＶＬＤＡを達成する患者の１００％において、ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性、ＤＡＰＳＡ寛解、及び／又はＭＤＡを達成する患者の〜６０％のみにおいて、並びにＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡに基づいて低い疾患活動性を達成する患者の〜３０〜４０％のみにおいて満たされた。ＰｓＡ特異的指標又はＭＤＡ／ＶＬＤＡによる低い又は非常に低い疾患活動性又は寛解を達成する患者の大部分は、付着部炎又は指炎を有しなかったが、＞５０％は高ＣＲＰ（＞０．２８７ｍｇ／ｄＬ）を有した。ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性を達成した全ての患者、及びＤＡＰＳＡ寛解を達成した患者の〜９１％はまたＭＤＡ基準も満たし、一方、＜４０％はまたＶＬＤＡ基準も満たした（表Ｓ４）。
【０２２５】
考察
グセルクマブは、乾癬により影響を受けた活動性ＰｓＡ及び≧３％  ＢＳＡを有する患者の第２相試験における有効性を実証した（Ｄｅｏｄｈａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１８，３９１：２２１３−２４）。同じ試験のこの報告では、複合指標を用いてグセルクマブ治療効果を評価した。グセルクマブは、プラシーボに対してＰＡＳＤＡＳ／ＧＲＡＣＥ／ｍＣＰＤＡＩ／ＤＡＰＳＡスコアを有意に減少させ、プラシーボ治療患者よりも有意に多くのグセルクマブ治療患者が、ＭＤＡ及び低い疾患活動性状態を達成した。全体として、ＰＡＳＤＡＳ／ＧＲＡＣＥは、治療効果を検出する際にｍＣＰＤＡＩ／ＤＡＰＳＡよりも感度が高かった。
【０２２６】
ＭＤＡ及びＶＬＤＡは、身体機能と共に、関節、皮膚、及び付着部疾患を評価し、両方とも、応答基準（それぞれ低い、及び非常に低い疾患活動性を定義する）として使用され、治療標的を提供する。ＰＡＳＤＡＳ及びＧＲＡＣＥは、ＰｓＡ患者の大きな国際コホートに由来する縦断的観察データを使用して開発された（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ２０１３）。ＰＡＳＤＡＳは、関節、皮膚、指炎、付着部炎、急性期応答、及びＨＲＱｏＬドメインと比較して、患者及び医師全般評価をより重く重み付けし、一方、ＧＲＡＣＥは、そのドメイン（関節、皮膚、機能、ＱｏＬ、全般評価）のそれぞれに対して等しく強調する。軸方向及び末梢関節、皮膚、付着部炎、及び指炎を評価するドメインベースのｍＣＰＤＡＩは、公開された文献及び専門家のコンセンサスに由来した疾患重症度を分類するために、所定のカットオフを採用するが、ＤＡＰＳＡは、ＰｓＡ患者の臨床コホートから開発されて、関節疾患、急性期応答、及び患者の疼痛評価及び全体的な疾患活動性を評価した。この試験では、上記のＰｓＡ特異的指標は、ＳＦ−３６  ＰＣＳスコアをアンカーとして使用して検証され、これがＰＡＳＤＡＳのコンポーネントであるとすると、部分的に回りくどい場合がある。結果は、２４週目の各指標に従って、寛解した／非常に低い／低い疾患活動性を有する患者においてＳＦ−３６  ＰＣＳスコアの最大の改善が生じ、これらの改善は、２４週目における中程度又は高い疾患活動性を有する患者において観察されたものよりも有意に高かったことを示した。注目すべきことに、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、及びＤＡＰＳＡの複合測定はまた、ゴリムマブＧＯ−ＲＥＶＥＡＬ  ＰｓＡ試験からのＸ線撮影データを使用して、ＰｓＡにおいて外部的に検証された。その分析では、各指標は、疾患アウトカムに関して末梢関節の構造的損傷の進行を区別することができた（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１８，７０：７９７−８００）。
【０２２７】
本明細書に報告されるように、グセルクマブ第２相ＰｓＡ試験における更なる有効性評価は、ＭＤＡ、ＶＬＤＡ、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡに基づいて、プラシーボと比較すると、グセルクマブが０週目→２４週目で疾患活動性を有意に低下させたことを実証した。加えて、プラシーボ治療患者よりも有意に多くのグセルクマブ治療患者は、ＰｓＡ特異的複合指標のそれぞれに従って、低い疾患活動性の状態を達成した。疾患活動性の改善は、グセルクマブ無作為化患者において４４週目まで維持され、プラシーボ→グセルクマブ患者における２４週目→４４週目で観察された。調査結果は、治験の主要有効性エンドポイントと一致し（すなわち、２４週目のＡＣＲ２０応答：５８％対１８％、ｐ＜０．０００１）（Ｄｅｏｄｈａｒ２０１８）、並びにこの試験で評価された疾病活動性の一般的な複合測定（ＭＤＡ／ＶＬＤＡ）についても一致した。基準、例えば、ＶＬＤＡ、ＰＡＳＤＡＳ、のより厳しい方の非常に低い疾患活動性、及びＤＡＰＳＡ寛解に基づく応答速度は、グセルクマブを投与され続けた患者において、２４週目を超えて更に改善されたことに留意することが重要である（図５Ａ〜図５Ｊ）。
【０２２８】
ＳＭＤ、ＥＳ、及びＳＲＭに基づいて、ＰＡＳＤＡＳ及びＡＭＤＦベースのＧＲＡＣＥ指標は、グセルクマブ治療によって与えられる疾患活動性の変化を検出し、これらの効果をプラシーボの効果と区別する際に、ｍＣＰＤＡＩ及びＤＡＰＳＡ指標よりも感度が高いように見える。一貫して、ＰｓＡにおけるゴリムマブＧＯ−ＲＥＶＥＡＬ試験からのデータを利用した以前の分析は、ＰＡＳＤＡＳ及びＡＭＤＦが、ｍＣＰＤＡＩ及びＤＡＰＳＡよりも大きい効果サイズを実証したことを示した（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ２０１４）。ＰＡＳＤＡＳは、例えば、大部分の関節のＤＡＰＳＡよりも広域スペクトルの疾患症状を包含する重み付けされた基準であり、これは、そのより大きな効果サイズを考慮することができる。ＰＡＳＤＡＳはまた、回帰分析を使用して、実際の患者データから導出された。そのような方法は、最大の変化を示すドメインに対し、より多くの強調（重み）が与えられる結果になる可能性が高い。ＧＲＡＣＥ及びＣＰＤＡＩの両方はモジュール式測定であり、多くの重要なドメインをカバーするにもかかわらず、それらのモジュール構造はそれらの応答性を阻害し得る。この試験におけるほとんどの患者が、多関節疾患を有し、高レベルの臨床有効性を示した薬物で治療されたことも想起されなければならず、他の状況では、これらの複合指標の相対的性能は異なる場合がある。
【０２２９】
残存疾患活動性に関しては、グセルクマブ治療後、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、ＤＡＰＳＡ、及びＭＤＡ／ＶＬＤＡ指標に基づいて、低い、非常に低い、又は寛解した疾患活動性を達成した患者の＞７０％は、ほとんど残存皮膚疾患、付着部炎、指炎、又は圧痛関節を示さなかった。ゴリムマブＧＯ−ＲＥＶＥＡＬ試験に基づく以前の判定において一貫した結果が得られた（Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ  ２０１４）。しかしながら、ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性、ＤＡＰＳＡ寛解、又はＭＤＡを達成する患者の３分の１超、並びにＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、及びＤＡＰＳＡの低い疾患活動性を達成している患者の大部分において、ＳＪＣ＞１が観察された。更に、寛解／低い疾患活動状態を達成しているにもかかわらず、これらの患者の大部分は、慢性炎症の不完全な回復を示すＣＲＰレベルの上昇を依然として有していた。明らかに、これらの複合最小標的のいずれも、疾患活動性の全体的解消を表すものではない。
【０２３０】
評価された全ての複合指標の中でも、ＶＬＤＡは、最も厳密なものを表すように見える（４４週目におけるグセルクマブ治療患者の１３．１％のみによって達成される）。しかしながら、ＶＬＤＡの達成は、ＣＲＰ以外で評価された疾患の全ての態様にわたり、最少量の残存疾患活動性をもたらした。本試験でＶＬＤＡを達成する少数の患者を記録すべきであるが、ＰｓＡの厳格管理（Ｔｉｇｈｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＰｓＡ）（ＴＩＣＯＰＡ）試験又は観察コホート調査のいずれかにおいて標準的又は生物学的ＤＭＡＲＤＳを投与された３４７人の患者の遡及分析に基づいて、一貫した結果が最近報告された（Ｃｏａｔｅｓ  ＬＣ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１８，７０：３４５−３５５）。本明細書では、ＰＡＳＤＡＳ非常に低い疾患活動性を達成する全ての患者及びＤＡＰＳＡ寛解を達成する２０／２２人（９０．９％）は、ＭＤＡも達成したが、ＭＤＡ基準を満たした１５／２３人（６５．２％）の患者は、ＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性を達成せず、１３／２３（５６．５％）人はＤＡＰＳＡ寛解基準を満たさなかった。これはＰＡＳＤＡＳの非常に低い疾患活動性及びＤＡＰＳＡ寛解基準がより厳格であり、ＭＤＡよりも達成が困難であることを示唆している。
【０２３１】
複合測定の将来の課題は、特に診療所において、包括性と実現可能性との間の正しいバランスに突き当たることになるであろう。ＰＡＳＤＡＳ及びＧＲＡＣＥなどの複合指標は複雑であり、完全に実行するのに時間がかかるが、ＰｓＡを有する任意の患者の完全な評価には、全ての臨床ドメインの評価が必要であることが議論され得る。これらの複合指標の一部について追加データを収集する価値があるなら、利益については明らかである必要がある。診療所では、ＤＡＰＳＡに必要とされるデータを「単に」収集することは、不完全な評価を促し、全体的な疾患活動の間違った印象を与える恐れがある。新しい複合指標は臨床試験においてのみ使用されるべきであるか？現在、その回答は肯定的（Ｃｏａｔｅｓ  ２０１８ａ）であるが、更なる使用及び進化により、「省略」版を、臨床用途のために開発できる可能性がある。専用のセンターの外部で、複合測定の使用は、より複雑な臨床症状を示す患者に限定され得る一方、「症状の乏しい」症状を有する患者は、従来のツールを使用して容易に管理され得る。
【０２３２】
制限に関して、現在の分析は、データが導出される第２相の試験の小さいサイズによって妨げられる。更に、ＳＦ−３６  ＰＣＳスコアはＰＡＳＤＡＳのコンポーネントであり、したがって、ＰＡＳＤＡＳ検証において独立した基準ではなかった。残存疾患の評価はまた、低い／非常に低い／寛解の疾患活動性を達成する少数の患者によっても制限される。
【０２３３】
結論として、使用されるＰｓＡ特異的複合指標にかかわらず、グセルクマブは、２４週目まで疾患活動性を有意に改善し、効能は、４４週目まで良好に維持された。以前に報告された結果と一致して（Ｄｅｏｄｈａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１８，３９１：２２１３−２４）、これらの調査結果は、グセルクマブがＰｓＡの多様な臨床的症状を効果的に治療し、低い／最小疾患活動性又は寛解などの臨床的に有意義な治療標的を達成することを示唆している。評価された複合スコアは、それらの応答又は含まれる疾患ドメインのいずれにおいても均一ではなく、臨床試験及び診療所における複合スコアの選択は、実現性及び性能を最適化するために注意深く考慮する必要があることを示している。
【０２３４】
略語及び頭字語
ＡＥ                                  有害事象
ＢＣＣ                                基底細胞癌
ＢＭＩ                                肥満度指数
ＢＳＡ                                体表面積
ＤＬＱＩ                              皮膚の状態に関するアンケート
ｆ−ＰＧＡ                            指爪の医師による全般的評価
ｈｆ−ＰＧＡ                          手及び／又は足の医師による全般的な評価
ＨＲＱｏＬ                            健康関連の生活の質
ＩＧＡ                                治験医師による全般的評価
ＩＬ                                  インターロイキン
ＮＡＰＳＩ                            爪乾癬の面積と重症度の指標
ＮＭＳＣ                              非黒色腫皮膚癌
ＰＡＳＩ                              乾癬の面積と重症度の指標
ＰＲＯ                                患者報告アウトカム
ＰＳＳＤ                              乾癬の症状及び徴候に関する日誌
ＳＡＥ                                重篤な有害事象
ｓｓ−ＩＧＡ                          頭皮特異的治験医師による全般的評価
ＴＮＦα阻害剤                        腫瘍壊死因子−α阻害剤
【０２３５】
表
【０２３６】
【表２】
2021502349.tif 000004
【０２３７】
【表３−１】
2021502349.tif 000005
【０２３８】
【表３−２】
2021502349.tif 000006
【０２３９】
【表４−１】
2021502349.tif 000007
【０２４０】
【表４−２】
2021502349.tif 000008
【０２４１】
【表４−３】
2021502349.tif 000009
【０２４２】
【表５】
2021502349.tif 000010
【０２４３】
【表６】
2021502349.tif 000011
【０２４４】
【表７−１】
2021502349.tif 000012
【０２４５】
【表７−２】
2021502349.tif 000013
【０２４６】
【表８】
2021502349.tif 000014
【０２４７】
【表９】
2021502349.tif 000015
【０２４８】
本発明の更なる実施形態
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。
１．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で皮下（ＳＣ）投与される、乾癬性関節炎を有する被験者又は患者の治療に使用するためのＩＬ−２３に対する抗体。
【０２４９】
２．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で乾癬性関節炎を有する被験者又は患者の治療に使用するためのＩＬ−２３に対する抗体であって、抗体は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域と、を含み、当該軽鎖可変領域が、
配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、
配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、
配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
前記重鎖可変領域が、
配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、
配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、
配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含む、方法。
【０２５０】
３．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で乾癬性関節炎を有する被験者又は患者の治療に使用するためのＩＬ−２３に対する抗体であって、抗体は、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含む、抗体。
【０２５１】
４．初回投与は、０週目の投与であり、次に４週目の投与及びそれ以降８週間毎（ｑ８ｗ）の投与が続く、実施形態２又は３に記載の使用。
【０２５２】
５．用量が、２５ｍｇ〜２００ｍｇである、実施形態４に記載の使用。
【０２５３】
６．用量が５０ｍｇ又は１００ｍｇである、実施形態５に記載の使用。
【０２５４】
７．用量が１００ｍｇである、実施形態６に記載の使用。
【０２５５】
８．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２５６】
９．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の１６週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２５７】
１０．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに乾癬の面積と重症度の指標７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２５８】
１１．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％の改善基準（ＡＣＲ５０／７０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２５９】
１２．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６０】
１３．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までにＬｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６１】
１４．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに０〜３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６２】
１５．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ−３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６３】
１６．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６４】
１７．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６５】
１８．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６６】
１９．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までにＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６７】
２０．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６８】
２１．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２６９】
２２．患者が、抗体による治療に対するレスポンダーであり、抗体による治療の２４週目までに患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２７０】
２３．患者が抗体による治療に対するレスポンダーであり、治療の２４週目までに疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％改善基準（ＡＣＲ２０）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％改善基準（ＡＣＲ５０）、乾癬の面積と重症度の指標７５、９０、及び１００（ＰＡＳＩ７５／９０／１００）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ５０％及び７０％改善基準（ＡＣＲ５０／７０）、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）、Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）、指炎評価スコア（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）、ショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）の変化、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）の変化、最小疾患活動性（ＭＤＡ）の達成、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指標、修正複合乾癬疾患活動性指標（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬性関節炎のための疾患活動性指標（ＤＡＰＳＡ）、並びに患者インデックスデータ３のルーチン評価（ＲＡＰＩＤ３）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２７１】
２４．ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＰＡＳＩ７０、ＰＡＳＩ９０、ＰＳＡＩ１００、ＭＤＡ、ＨＡＱ−ＤＩ、ＬＥＩ／指炎、ＳＦ−３６  ＰＣＳ、ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ、ｍＣＰＤＡＩ、ＤＡＰＳＡ、ＲＡＰＩＤ３又はＭＣＳスコアが、初期治療の１６、２０、２４、又は２８週間後に測定される、実施形態２３に記載の使用。
【０２７２】
２５．抗体は組成物中にあり、組成物は、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗体と、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、希釈剤は標準状態の水である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２７３】
２６．組成物が乾癬性関節炎を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を更に含む、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【０２７４】
２７．追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、実施形態２６に記載の使用。
【０２７５】
２８．抗体は、患者における乾癬性関節炎の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は患者における疾患の合併症を阻害するのに有効である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の使用。
【図１】
2021502349.tif 000016
【図２Ａ】
2021502349.tif 000017
【図２Ｂ】
2021502349.tif 000018
【図２Ｃ】
2021502349.tif 000019
【図２Ｄ】
2021502349.tif 000020
【図３Ａ】
2021502349.tif 000021
【図３Ｂ】
2021502349.tif 000022
【図３Ｃ】
2021502349.tif 000023
【図３Ｄ】
2021502349.tif 000024
【図３Ｅ】
2021502349.tif 000025
【図３Ｆ】
2021502349.tif 000026
【図３Ｇ】
2021502349.tif 000027
【図３Ｈ】
2021502349.tif 000028
【図３Ｉ】
2021502349.tif 000029
【図３Ｊ】
2021502349.tif 000030
【図４Ａ】
2021502349.tif 000031
【図４Ｂ】
2021502349.tif 000032
【図４Ｃ】
2021502349.tif 000033
【図４Ｄ】
2021502349.tif 000034
【図５Ａ】
2021502349.tif 000035
【図５Ｂ】
2021502349.tif 000036
【図５Ｃ】
2021502349.tif 000037
【図５Ｄ】
2021502349.tif 000038
【図５Ｅ】
2021502349.tif 000039
【図５Ｆ】
2021502349.tif 000040
【図５Ｇ】
2021502349.tif 000041
【図５Ｈ】
2021502349.tif 000042
【図５Ｉ】
2021502349.tif 000043
【図５Ｊ】
2021502349.tif 000044
【図６Ａ】
2021502349.tif 000045
【図６Ｂ】
2021502349.tif 000046
【図６Ｃ】
2021502349.tif 000047
【図７Ａ】
2021502349.tif 000048
【図７Ｂ】
2021502349.tif 000049
【配列表】
2021502349000001.app
【国際調査報告】
2021502349.tif 000050
2021502349.tif 000051
2021502349.tif 000052