(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および、有益な抗菌性物質および／またはアジュバントとして前記化合物の医薬組成物であり、ここで、ＲＭは本明細書に記載される意味を有する：【化１】2021516680.tif 000012
2021516680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
2021516680.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してフルオロまたはクロロであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；および、Ｒ６は、アミド、スルホンアミド、ヒドロキサム酸、または、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである、式Ｉの化合物。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２は各々両方ともクロロであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３とＲ４は両方ともメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物はラセミ体であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｒ）エナンチオマーであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｓ）エナンチオマーであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物は本明細書に例示した化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１つに記載の有効量の抗菌性化合物を、それらを必要とする被験体に対して投与する工程を含む、微生物感染症の処置する方法。
【請求項１１】
微生物感染症はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
微生物感染症はブドウ球菌感染症を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
微生物感染症は腸内球菌感染症を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
微生物感染症はバチルス属菌感染症を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
微生物感染症は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、バチルス・セレウス、および連鎖球菌スパイクから選択される細菌の種によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか１つに記載の有効量の抗菌性アジュバント化合物と有効量の抗菌性化合物を、それを必要としている被験体に対して投与する工程を含む、微生物感染症を処置する方法。
【請求項１７】
微生物感染症はグラム陰性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
微生物感染症はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
微生物感染症は多微生物性であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
微生物感染症は、緑膿菌、肺炎杆菌、アシネトバクター・バウマニ、および大腸菌から選択される細菌の種によって実質的に引き起こされる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
抗菌性アジュバント化合物は請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
抗菌性化合物は、コリスチン、アンピシリン、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
微生物感染症を処置するための、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
微生物感染症を処置するための、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物の、抗菌性アジュバントとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮出願第６２／７２７，８０９号と２０１８年３月５日に出願された米国仮出願第６２／６３８，８３２に基づく優先権の利益を主張するものであり、該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
感染症は、生物による宿主生物への侵入であり、一般に宿主の正常機能の障害にいたる。感染症および感染症後の炎症性疾患（例えば敗血症）についてヒトおよび他の動物を処置する際に、実務家は、通常、抗ウイルス性、抗菌性、抗真菌性などの、いずれかの抗生作用を持つと知られている化合物に頼る。
【０００３】
不運にも、多くの病原体が現在の抗生物質を用いた処置に対する耐性を持つようになっている。従って、抗生物質抵抗性は、新しい抗生物質を要求して、ますます重大な臨床の問題となっている。必ずしもそれ自体は抗菌性でないが、同時投与されるか、または併用療法として与えられる時に、抗生物質の効能、有効性、および／または活性の範囲を増加させることができる、新しい抗菌性アジュバント化合物が、特に価値のあるものになるだろう。新しい抗菌性物質および新しい抗菌性アジュバント化合物に対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の化合物は抗微生物感染症の効用がある。いくつか場合において、化合物それ自体は抗菌性である。いくつか場合において、抗菌性物質と組み合わせて投与された時、化合物（「抗菌性アジュバント」）は、協働して有益な効果をもち、抗菌活性にとって必要とされる抗菌性物質の投与量を減らす。いくつか場合において、化合物は抗菌性物質であると同時に抗菌性アジュバントである。
【０００５】
一般的に、ある態様において、式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩類の化合物が提供され：
【０００６】
【化１】
2021516680.tif 000003
そこにおいて、Ｒ１およびＲ２は各々独立してフルオロまたはクロロであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；および、Ｒ６は、アミド、スルホンアミド、ヒドロキサム酸、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、または、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである。典型的な実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルである。Ｒ１およびＲ２は、各々両方ともクロロである。Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルである。Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルである。Ｒ６は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物はラセミ体である。Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｒ）エナンチオマーである。Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｓ）エナンチオマーである。
【０００７】
一般的に、ある態様において、微生物感染症の処置方法は、そのニーズのある被験体に対して、有効量の、本明細書に開示される抗菌性化合物を投与する工程を含めて提供される。
【０００８】
一般的に、ある態様において、微生物感染症の処置方法は、そのニーズのある被験体に対して、有効量の、本明細書に開示される抗菌性アジュバント化合物、および有効量の抗菌性化合物を投与する工程を含めて提供される。他の化学式の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載されているように、提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
もし他の方法で定義されなかったならば、下に詳述されるように、本明細書において使用される用語は以下の定義を指す。
【００１０】
化合物を「投与」または化合物を「投与する」という用語は、適宜、個体の身体に導入可能な形態において、予防、処置、または、診断に効果的な量において、個体に、本発明の化合物を提供することを意味すると理解されるべきである。そのような形態は、例えば、経口投薬形態、注射可能な剤形、経皮的な剤形、吸入剤形、および直腸の剤形を含んでもよい。
【００１１】
本明細書に使用されるような用語「アルキル」は、１から２０の炭素原子を含む、好ましくは１から１０の炭素原子を含む、より好ましくは、１つ、２つの、３つの、４つの、５つの、または６つの炭素原子を含む、直鎖状または分岐した鎖式炭化水素を意味する。アルキルの実例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含む。
【００１２】
本明細書に使用されるような用語「アミド」は、本明細書に定義されるように、カルボニル基を介して親分子部分に付加された、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、を意味する。アミドの代表的な例は、限定されないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニル、を含む。
【００１３】
本明細書に使用されるような用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１４】
本明細書に使用されるような用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００１５】
本明細書に使用されるような用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味し、それはエステル基：−ＣＯＯ−アルキルとして保護され得る。
【００１６】
本明細書に使用されるような用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００１７】
本明細書に使用されるような用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるような、２つの独立したアルキル基を意味する。ジアキルアミノの代表的な例は、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、および、ブチルメチルアミノ、を含む。
【００１８】
本明細書に使用されるような用語「フルオロ」は、−Ｆを意味する。
【００１９】
本明細書に使用されるような用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００２０】
本明細書に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、Ｆ、を意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるような用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２２】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の間に、望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、限定されないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル基、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状カーボネート、および、環状ボロネートを含む。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物と、トリエチルアミンなどの塩基、および、アルキルハライド、アルキルトリフレート、トリアルキルシリルハライド、トリアルキルシリルトリフレート、アリールジアルキルシリルトリフレート（ａｒｙｌｄｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌｔｒｉｆｌａｔｅ）、または、アルキルクロロホルメート（ａｌｋｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）、ＣＨ２Ｉ２、または、ジハロボロネートエステル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフレート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｔｒｉｆｌａｔｅ）、塩化アセチル、塩化ベンジル、から選択される試薬との反応によって、ヒドロキシ基上に付加される。保護基は、ヒドロキシ基を含んでいる化合物と、酸およびアルキルアセタールの反応によっても、ヒドロキシ基上に付加される場合がある。
【００２３】
本明細書に定義されるような用語「イミノ」は、−Ｃ（＝  ＮＨ）−基を意味する。
【００２４】
本明細書に使用されるような用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００２５】
本明細書に使用されるような用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００２６】
本明細書に使用されるような用語「窒素保護基」は、合成手順の間に、それらの基が、望ましくない反応から窒素原子を保護するように意図されることを意味する。窒素保護基はカルバマート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル、および、トリフェニルメチル（トリチル）、である。窒素保護基は、アミン基を含む化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、および、アルキルハライド、アルキルトリフレート、例えば（アルキル−Ｏ）２＝Ｏで表されるジアルキル無水物、例えば（アリール−Ｏ）２Ｃ＝Ｏで表される、ジアリール無水物、ハロゲン化アシル、アルキルクロロホルメート、または、アルキルスルフォニルハライド（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｈａｌｉｄｅ）、アリールスルフォニルハライド（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｈａｌｉｄｅ）、または、ハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ホルミルフルオリド、フェニルスルホニルクロリド、ピバロイルクロリド（ｐｉｖａｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、（ｔｅｒｔ−ブチル基−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２  Ｏ、トリフルオロ酢酸無水物、およびトリフェニルメチルクロリド、から選択される試薬と反応させることにより、第１の、または第２のアミノ基に付加される。
【００２７】
本明細書に使用されるような用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
【００２８】
他に指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能なエステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、トリメチルアミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホネートエステルを包含する。プロドラッグの例は、生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）部分（例えば生物加水分解性アミド、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性エステル、生物加水分解性ホスフェート、または生物加水分解性ウレイド類似体）を含む化合物を含む。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、当業者によって容易に構想され、調製される。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｈｏｕｒｓ．，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  ｈｏｕｒｓ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｈｏｕｒｓ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８、を参照のこと。
【００２９】
他に指示がない限り、用語、「保護基」または「保護基」は、化学反応を受ける分子の部分に言及するために使用される時、化学反応の条件下で非反応性である化学的な部分を意味し、および、それらの条件下で反応的な部分を提供するために取り除かれ得る。保護基は当業者に周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３  ｒｄ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  １９９９）；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （２  ｎｄ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  １９９９）、を参照のこと。いくつかの実施例は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびフタルイミドを含む。保護基は、例えば、窒素保護基、およびヒドロキシ保護基を含む。
【００３０】
本明細書に使用されるような用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００３１】
本本発明のいくらかの化合物は立体異性体として存在することができ、ここで、不斉中心またはキラル中心が存在する。これらの立体理性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書に使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：  １３−３０  において定義されるような構成である。本発明は様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、および、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物を調製した後に当業者に周知の分離によって調製することができる。これらの分離の方法は、以下のものによって例証される。（１）ジアステレオマーの分離および精製の方法の開示のために参照によって本明細書に組込まれる、Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  “Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄ  に記載されるような、キラル補助基に対するエナンチオマーの混合物の付着、再結晶化またはクロマトグラフィーによる結果として生じるジアステレオマーの混合物の分離、および、前記キラル補助基からの、光学的に純粋な生成物の任意の単体分離、または、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学的エナンチオマー混合物の直接分離、または、（３）断片的な再結晶方法、によって分離方法は例証される。
【００３２】
本発明の特定の化合物はシスまたはトランス異性体として存在する場合があり、ここで、環の上の置換基は、互いに対して環の同じ側にある（シス）ような、または、互いに対して環の反対側にある（トランス）ような形式で結合している場合がある。そのような方法は当業者にとって周知であり、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含んでもよい。化合物が互変異性体を、また幾何異性体も同様に、持ち得ることおよび、これらが態様を構成することは、理解されよう。
【００３３】
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、普通、それが単一の分子として存在するときに与えられる名前、または、普通、そのラジカルに与えられる名前を使用して、本明細書に記載される場合があることは、留意されるべきである。例えば、用語「ピリジン」および「ピリジル」は、他の化学的部分に結合するある部分を記載するために使用される時、同じ意味与えられる。従って、例えば、２つの句「ＸＯＨ、ここでＸはピリジルである」と「ＸＯＨ、ここでＸはピリジンである」は、同じ意味を与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、および、ピリジン−４−オールを包含する。
【００３４】
それらの中心の立体化学を特定しない１つ以上のキラル中心がある化合物の名前が、純粋な立体異性体およびその混合物を包含することはまた注目されるべきである。さらに、図面において示される、満たされない原子価を持ったいかなる原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子に結合されていると見なされる。加えて、１破線と平行な１実線により描写された化学的結合は、原子価が許容する場合は、単一および二重（例えば芳香族炭化水素）結合の両方を包含する。
【００３５】
本明細書でされるような、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、非毒性で不活性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、または任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びセルロースアセテートなどのセルロース及びその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター、および坐薬のワックス；落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油などの油；グリコール；そのようなプロピレングリコール；オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性の潤滑剤であり、同様に、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤はまた、処方する当業者の判断によって組成物中に存在し得る。
【００３６】
他に指示がない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または状態、または、疾患または状態に関連した１つ以上の症状を処置するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、「処置」は未処置の対照に対する比較によって判定され得る。
【００３７】
用語「被験体」は、疾患が生じ得る生体を含むように意図される。被験体の例はヒト、サル、乳牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらの遺伝子組み換えの種を含む。
【００３８】
本発明は、ａｐｏ−ＡＣＰのｈｏｌｏ−ＡＣＰへの変換の原因となる酵素であるアシルキャリヤー蛋白質（ＡＣＰ）シンターゼ（ＡｃｐＳ）を阻害する化合物の設計に、少なくとも一部は、基づく。ＡｃｐＳは、グラム陽性およびグラム陰性の細菌だけでなく、ヒト型結核菌などの抗酸性細菌、および熱帯熱マラリア原虫などの原生動物においてさえ、存在する。従って、ＡｃｐＳ阻害剤が多くの微生物の増殖力に対して有害作用を持つと予想される。ＡｃｐＳ阻害剤は、微生物細胞の機能の維持に対して有害作用を持つと予想され、例えば、細胞膜の増加した気孔率、およびそのような細胞膜における排出ポンプの機能不全を含む。いくつかの実施形態において、化合物はＡｃｐＳ阻害剤である。本発明の化合物について実証された活性の範囲は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌を含む、多くのグラム陽性菌を含み、選択された化合物は、緑膿菌、Ａｃ．バウマニ、および、Ｓ．マルトフィリアなどのグラム陰性の病原微生物に対する活性も保持する。例えば、緑膿菌に対する抗菌性の効能がない、または、低い本発明の化合物は、例えば、コリスチン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはアンピシリンなどの抗菌性化合物と、または、本発明の抗菌性化合物と、共投与された時、抗菌性アジュバント（「アジュバントの」、または「抗生物質支持」）効果を有する場合がある。
【００３９】
本明細書に開示された化合物の効用はそれら自体がＡｃｐＳ阻害剤であることには依存しないが、その設計は、本発明の化合物の発見においてもたらされたそのゴールに対して、少なくとも部分的に、影響を持つ。特定の理論または仮説に束縛されることを望むものではないが、発明者は、細菌におけるＡｃｐＳを阻害することによって、本発明の化合物が細菌内の必須の細胞脂質代謝機能に干渉すると信じる。細菌の脂質代謝に対するこの干渉は、細菌細胞膜の維持に多大な影響を与える能力があり、このことは、完全な細菌細胞膜を通過することができない抗菌性化合物が中に入ることを可能にする、多孔性膜をもたらすと期待される。さらに、細菌細胞膜の内に一般に存在する排出ポンプが、多孔性膜を有することで、細菌内に可能な濃度に抗菌性化合物を取り除くのに不十分であると予想される。これらの、および他の因子は、本明細書に記載された抗菌性アジュバントのメカニズムに関連する場合がある。
【００４０】
ある実施形態によると、化合物、またはプロドラッグ、または、それらの薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの１つに従って提供され：
【００４１】
【化２】
2021516680.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立してフルオロまたはクロロであり；Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；および、Ｒ６は、アミド、スルホンアミド、ヒドロキサム酸、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、または、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、各々両方ともクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は両方ともメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は両方ともイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物はラセミ体である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｒ）エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨであり、および、式Ｉの化合物は（Ｓ）エナンチオマーである。
【００４２】
実施形態（ＤＮＭ０６５０）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６はアミドである。
【００４３】
実施形態（ＤＮＭ０６５２）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６はアミドである。
【００４４】
実施形態（ＤＮＭ０６５８）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６はスルホンアミドである。
【００４５】
実施形態（ＤＮＭ０７５５）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６は−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである。
【００４６】
実施形態（ＤＮＭ０７０３）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はメチルであり、およびＲ６はアミドである。
【００４７】
実施形態（ＤＮＭ０６９３）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６はヒドロキサム酸である。
【００４８】
実施形態（ＤＮＭ０７６０）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はメチルであり、およびＲ６は−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである。
【００４９】
実施形態（ＤＮＭ０７６４）によると、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、Ｒ５はメチルであり、およびＲ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨである。
【００５０】
別の実施形態によると、化合物は、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルであり、Ｒ５はＨであり、およびＲ６はアミドである、ＤＮＭ０６５０；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はＨであり、およびＲ６はアミドである、ＤＮＭ０６５２；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はＨであり、およびＲ６はスルホンアミドである、ＤＮＭ０６５８；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はＨであり、およびＲ６は−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである、ＤＮＭ０７５５；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はメチルであり、およびＲ６はアミドである、ＤＮＭ０７０３；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともイソプロピルであり、およびＲ５はＨであり、およびＲ６はヒドロキサム酸である、ＤＮＭ０６９３；Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はメチルであり、およびＲ６は−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨである、ＤＮＭ０７６０；または、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、およびＲ５はメチルであり、およびＲ６は−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨである、ＤＮＭ０７５５、である。ある実施形態において、微生物感染症の処置方法は、本明細書に開示されるような有効量の抗菌性化合物を、それを必要としている被験体に対して投与する工程を含めて提供される。いくつかの実施形態において、微生物感染症は実質的にグラム陽性菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、微生物感染症は実質的に腸球菌属によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、微生物感染症は実質的にブドウ球菌属によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、微生物感染症は実質的にバチルス属によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、微生物感染症は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌［ＭＲＳＡ］を含む）、腸球菌属（バイコマイシン耐性腸球菌［ＶＲＥ］を含む）、連鎖球菌属、またはバチルス属、によって実質的に引き起こされる。微生物感染症が特定の細菌またはその属によって「実質的に引き起こされる」と述べることは、所与の細菌の属または種が、微生物感染症の病理学、疫学、または症状のプロファイルにとって主たる原因であると考えられることを指し、および、他の細菌の種（例えば、無害にコロニーを形成する細菌）の存在を除外しない。いくつかの実施形態において、微生物感染症は、中でも、潰瘍の皮膚および皮膚組織の感染症、傷感染症、糖尿病の足感染症、骨髄炎、肺炎、炭疽菌の感染症、膿痂疹すなわち二次的にかかる外傷性病変、胃腸炎、脳膜炎、肺炎、淋病、消化性潰瘍、院内感染症，または血流感染症、である。いくつかの実施形態において、記載された抗菌剤は、例えば、ヒトの処置のための医薬の化合物として、または、例えば、動物、家禽、家畜などの処置のための、また水産養殖および農業的利用も同様に、獣医学の化合物として、使用される。
【００５１】
ある実施形態において、本明細書に開示されるような有効量の抗菌性アジュバント化合物と有効量の抗菌性化合物を、それを必要としている被験体に対して投与する工程を含む、微生物感染症の処置方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバント化合物は、それ自体、ある程度、抗菌性である。従って、組み合わせは、本発明の化合物同士だけでなく、本発明の化合物と既知の抗菌性化合物の間でも可能である。いくつかの実施形態において、微生物感染症は、潰瘍の皮膚および皮膚組織の感染症、傷感染症、糖尿病性足感染症、骨髄炎、肺炎、膿痂疹すなわち二次的にかかる外傷性病変、胃腸炎、脳膜炎、肺炎、敗血症、尿路感染症、淋病、消化性潰瘍、院内感染症、血流感染症、ブルセラ症、カンピロバクター症、ネコ引っかき熱、コレラ、レジオネラ症、レプトスピラ症、ライム病、類鼻疽、脳膜炎、百日咳、ペスト、サルモネラ症、シゲラ症、梅毒、野兎病、腸チフス、または尿路感染症、である。有効量の上記抗生物質の１つ以上は、エシェリキア、クレブシェラ、サルモネラ、シュードモナス、ナイセリア、レジオネラ、ヘモフィルス、キャンピロバクター、ヘリコバクター、およびシゲラを含む、しかし決して制限されない群から選択される病原性細菌によって引き起こされる、疾患、障害、または状態の処置のために、上に記載されるような薬剤の調製において使用されてもよい。
【００５２】
別の実施形態において、本明細書に記載されるような抗菌性化合物を適切な賦形剤と混ぜ合わせることを含む、微生物感染症を処置するための薬剤を製造する方法が提供される。
【００５３】
他の実施形態において、微生物感染症の処置のために、本明細書に記載されるような抗菌性化合物の使用法が提供される。
【００５４】
他の実施形態において、本明細書に記載されるような抗菌性アジュバントを適切な抗菌性化合物と混ぜ合わせることを含む、微生物感染症を処置するための薬剤を製造する方法が提供される。
【００５５】
他の実施形態において、微生物感染症を処置するために、本明細書に記載されるような抗菌性アジュバントの使用法が提供される。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバントは、抗菌性化合物と共に使用されるか、または抗菌性化合物と共投与される。
【００５６】
ある実施形態によると、医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤を含んで提供される。
【００５７】
微生物感染症は、１つ以上のグラム陽性菌によって実質的に引き起こされる場合がある。
【００５８】
微生物感染症はブドウ球菌感染症を含み得る。
【００５９】
微生物感染症は腸内球菌感染症を含み得る。
【００６０】
微生物感染症はバチルス属菌感染症を含み得る。
【００６１】
微生物感染症は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、バチルス・セレウス、および連鎖球菌属から成る群から選択された細菌の種によって実質的に引き起こされる場合がある。
【００６２】
あるいは、微生物感染症は、実質的にグラム陰性菌によって引き起こされる。
【００６３】
微生物感染症は多微生物性であり得る。
【００６４】
微生物感染症は、緑膿菌によって実質的に引き起こされる場合がある。微生物感染症は、肺炎杆菌によって実質的に引き起こされる場合がある。微生物感染症は、アシネトバクター・バウマニによって実質的に引き起こされる場合がある。
【００６５】
抗菌性物質または抗菌性アジュバントは、様々な方法において投与されるために、調製または製剤化される場合があることは注目されることであり、例えば、局所的に、経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、鼻腔内に、または、以下に説明されるような、当業者に周知の、局部的もしくは全身的な血管内の注入手段を使用することによる。本発明の化合物は、例えば、大腸菌などのグラム陰性菌、および／または、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌、によって引き起こされる感染症を処置するために、使用されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などの抗生物質抵抗性の菌株に対する抗菌効果を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、ヒト型結核菌に対する抗菌効果を有する。
【００６６】
抗菌性化合物または抗菌性アジュバント化合物は、約１ｎＭから約５０ｍＭ；または、１０ｎＭから約５０ｍＭ；または、１００ｎＭから約５０ｍＭ；または、１μＭから約５０ｍＭ；または１０μＭから５０ｍＭ、または１００μＭから５０ｍＭ、の濃度で送達されるように調製される場合がある。当業者によって理解されるように、これは「有効量」である場合があって、すなわち、十分な投与量が、１つの予見された範囲内のある濃度が必要とされる位置で実現されるように、投与される。いくつかの抗菌性物質の実施形態において、有効量は、対象の病原体に対して細菌発育阻止か殺菌性の効果を示すのに必要な化合物の最小阻止濃度によって少なくとも部分的に知らされるだろう。いつくかの抗菌性アジュバントの実施形態において、有効量は、対象の病原体に対して所定の既知の抗生物質を伴って望ましいアジュバント効果をもたらすために必要とされる、およその最低濃度によって、少なくとも一部知らされるだろう。いくつかの実施形態において、有効量は、感染症にかかった被験体におけるＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の１０倍以上、またはＭＩＣの５倍以上、またはＭＩＣの３倍以上、あるいはＭＩＣの、血清中濃度を生成するように、測定されるであろう。いくつかの実施形態において、有効量は、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の１０倍以上、またはＭＩＣの５倍以上、またはＭＩＣの３倍以上、あるいはＭＩＣの、インシトゥ濃度を生成するように、測定されるであろう。１つの化合物の有効量は、純粋な形態において、または、そのような形態が薬学的に許容可能な塩の形態において存在するところで利用することができる。あるいは、化合物は１つ以上の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて対象化合物を含んでいる医薬組成物として投与することができる。しかしながら、本明細書の化合物および組成物の合計の毎日の使用量が、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは、理解されるだろう。どの特定の被験体の具体的な有効量レベルも、以下に含まれる様々な因子に依存するだろう：処置されている障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路、および利用される具体的な化合物の排出の速度；処置の期間；リスク・ベネフィット比率；利用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；および、医療分野での周知の同様の因子。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで化合物の投与量を始め、そして、所望の効果が達成されるまで、徐々に投与量を増加させることは、十分に当該技術分野のスキルの内にある。
【００６７】
ヒトまたは下等動物に投与されるような本発明の化合物の全体の日用量は、約０．０００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の幅があり得る。経口投与の用途にとって、より望ましい投与量は、約０．０００３〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。所望される場合、効果的な一日量は、投与の用途のために複数回の投与に分割することができ；その結果、一回量の組成物は、日用量を構成するためのそのような量または約数（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含み得る。経口投与については、組成物は、好ましくは、約１．０、約５．０、約１０．０、約１５．０、約２５．０、約５０．０、約１００、約２５０、または約５００、ミリグラムの有効成分を含んでいる錠剤の形で提供される。
【００６８】
最良の結果のために、特定の化合物が、対象の病原体に対して、抗菌性または抗菌性アジュバントかどうか（および、アジュバントの場合には、使用されている抗菌性化合物に対する）は、例えば、実施例に開示した方法を含む、当該技術分野において知られる多くの微生物学的方法によって全体的に確認されるだろう。すべての「抗菌性」化合物は１つ以上の有効量で少なくとも１つの病原体に対する抗菌効果を持っているが、抗菌性化合物は、それらの活性の範囲および／または効能に応じて変動することは、当該技術分野においてよく理解される。さらに、すべての「抗菌性アジュバント」化合物は、少なくとも１つの抗菌性化合物と協働して、少なくとも１つの病原体に対して、１つ以上の抗菌性化合物およびアジュバントの両方の有効量で、アジュバント効果を持っているが、抗菌性アジュバント化合物は、その活性の範囲と効能、および／または特定の抗菌性化合物との適合性に応じて変動する。当該技術分野の熟練者に明白であるように、全体の投与量は、個体または被験体の体重、年齢、および状態を含む、しかし決して限定されない、多くの因子に従って変化するだろう。
【００６９】
いくつかの実施形態において、抗菌性化合物の１つ以上は、１つ以上の既知の抗生物質と共投与される場合がある。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバント化合物の１つ以上は、１つ以上の抗菌性化合物と共投与される場合があり；その場合、全体の有効量の抗菌性化合物は、さもなければ抗菌性アジュバントがないときに必要とされる量の、例えば、８分の１以下、または１６分の１以下、または３２分の１以下、または６４分の１以下、または１２５分の１以下、または２５０分の１以下、であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバント化合物はそれ自体が抗菌性ではない。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバント化合物はそれ自体が抗菌性である。いくつかの実施形態において、抗菌性アジュバント化合物の１つ以上は、１つ以上の抗菌性化合物と単一の剤形に組み合わせられ得る。いくつかの実施形態において、抗菌性化合物は本発明の抗菌性化合物である。いくつかの実施形態において、抗菌性化合物は、例えば、アルメシリン（ａｌｍｅｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アミカシン、アモキシシリン、アンホマイシン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、アザセリン、アジスロマイシン、アズロシリン（ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、アズトレオナム、アーテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アロプリノール、アミカシン（ａｍｉｃａｃｉｎ）、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンサマイシン、アントラサイクリン、抗真菌剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ）、アジスロマイシン、バカンピシリン、バシトラシン、ベンジルペニシロイルポリリジン、ブレオマイシン、ブレフェルジンＡ、ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフィキシム、セフィネノキシム（ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｍｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフォジジム、セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピラミド、セフポドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフスロジン、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロラムフェニコール、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）、シンナマイシン（ｃｉｎｎａｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クリオキノール、クロキサシリン、コリスティメタート、コリスチン、シクラシリン、サイクロセリン、シクロスポリン、シクロ−（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）、カンプトテシン、セファタキシム（ｃｅｆａｔａｘｉｍｅ）、セファレキシン、セファロスポリン、カルコマイシン、シャールトルーシン、クロルテトラサイクリン、クロロトリシン（ｃｈｌｏｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）、クリムタシン（ｃｈｒｙｍｕｔａｓｉｎｓ）、クリソマイシンＭ（ｃｈｒｙｓｏｍｉｃｉｎ  Ｍ）、クリソマイシンＶ、クロモサイクリン、ダクチノマイシン、ダルババンシン（Ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、ダルホプリスチン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デメクロサイクリン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ジクロキサシリン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エリプチシン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エリスロマイシン、エベミノマイシン（ｅｖｅｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、フィリピン、フルコナゾール、フンギクロマイシン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎｓ）、フシジン酸、フロキサシリン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、ギルボカルシン（ｇｉｌｖｏｃａｒｉｎ）、グリセオフルビン、グリセオビリジン（ｇｒｉｓｅｏｖｉｒｉｄｉｎ）、グアメシクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅｓ）、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、グラミシジン、ヘタシリン、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イミペネム、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、イベルメクチン、ｉｌｏｓａｍｉｄｅｓ、イトラコナゾール、カナマイシン、ラスパルトマイシン（ｌａｓｐａｒｔｏｍｙｃｉｎ）、リネゾリド、ロラカーベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、ランカマイシン（ｌａｎｋａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン、マガイニン（ｍａｇａｉｎｉｎ）、メクロサイクリン、メロペネム、メタサイクリン、メズロシリン、ミノサイクリン、マイトマイシン、モエノマイシン、モキサラクタム、モキシフロキサシン（Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ミコフェノール酸、マクロライド、メチシリン、ミトキサントロン、ナフシリン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニフィマイシン（ｎｉｐｈｉｍｙｃｉｎ）、ニトロフラントイン、ノボビオシン、ナリジクス酸、ノルフロキシン（ｎｏｒｆｌｏｘｉｎ）、ナイスタチン、ナイスタチン、オフロキサシン、オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｏｍｙｃｉｎ）、オキシテトラサイリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ）、パロモマイシン、ペニシラミン、フェネチシリン、ピペラシリン、プリカマイシン、プリスチナマイシン、ペチロシン、ペニシリン、殺虫薬、ホスホマイシン、ピマリシン（ｐｉｍａｒｃｉｎ）、プラテンシマイシン、ポリエン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、キヌプリスチン、キノロン、ラビドマイシン、レセルピン、リファマイシン、リストセチンＡおよびＢ、リファブチン、リファンピン、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、シソマイシン、スピラマイシン、スピロノラクトン、スルファッセタミドナトリウム、スルホンアミド、スペクトリノマイシン（ｓｐｅｃｔｒｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルバクタム、スルタミシリン、タクロリムス、タゾバクタム、テイコプラニン、テリスロマイシン、テラマイシン（ｔｅｒａｍｙｃｉｎｓ）、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チオルーチン、トブラマイシン、チロトリシン、チカルシリン、チゲサイクリン、トブラマイシン、トロレアンドマイシン、ツニカマイシン、チロスリシン（ｔｙｒｔｈ���ｉｃｉｎ）、バンコマイシン、ビダラビン、バイオマイシン、バージニアマイシン、および、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎｓ）；などの既知の抗菌性化合物であり、前掲のリストにおける複数形の項目の存在は、その名前によって当該技術分野で知られている抗生物質のファミリーの１つ以上のメンバーに言及することを意味している。どの化合物または複数の化合物が本発明の化合物との組み合わせで共投与もしくは配合されるべきかは、抗菌性アジュバント化合物がない状態における薬剤の有効性、化合物の作用機序、病気の状態を引き起こす又は進行させる病原体のアイデンティティー、または、被験体における病気の状態の重篤度、を含む、多くの因子に左右されるが、必ずしも限定されない。
【００７０】
医薬組成物は、経口投与のために、非経口の、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、または皮内の注射のために、または膣、鼻、局所的、または直腸投与のために、固体または液体の形態に製剤化することができる。経口投与に適している本発明の医薬組成物は、離散性の剤形、例えば錠剤、咀嚼錠、カプレット、カプセル剤、液体、および風味をつけたシロップとして提供され得る。そのような剤形は、有効成分の所定量を含んでおり、および当業者に周知の調剤方法によって調製され得る。一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．  （１９９０）を参照のこと。
【００７１】
非経口の剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与が典型的には被験体の不純物に対する自然な防御物を回避するため、非経口投与の剤形は、特別に無菌であるか、または被験体に対する投与に先立って殺菌しておくことができる。非経口の剤形の例は、注射のために準備ができている溶液、注射のために薬学的に許容可能なビヒクルに溶かされるか又は懸濁される準備ができている、乾燥した生成物、注射のために準備ができている懸濁液、および乳剤を含む。いくつかの実施形態では、注入可能な非経口的注射は、薬学的に許容可能な無菌の、水性あるいは非水性の溶液、分散液、懸濁液、あるいはエマルジョン、および無菌の注入可能な溶液あるいは分散液へと再構成される無菌の粉末を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、および、それらの適切な混合物）、植物油（オリーブ油など）、および注射可能なオレイン酸エチルなどの有機エステル、またはその適切な混合物を含む。化合物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合は、要求される粒径の維持と、界面活性剤の使用によって、維持することができる。このような組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤と抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、など、によって確保され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射可能な剤形の長期間にわたる吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【００７２】
いくつかの場合において、薬物の効果を長期化するために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることは、しばしば望ましい。これは、水可溶性が乏しい結晶又は非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その後、薬物の吸収率は、溶解速度に依存し、それはまた、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、油型ビヒクル中に薬物を溶解する又は懸濁することにより達成される。
【００７３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガント、およびそれらの混合物、といった懸濁化剤を含む場合がある。所望により、および、より効果的な分配のために、化合物は、ポリマーマトリクス、リポソーム、およびミクロスフェア、などの除放性の又は標的化の送達系に組込まれ得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用の前に直ちに滅菌水または何らかの無菌で注射可能な媒体中に溶解され得る無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって殺菌され得る。
【００７４】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）を含む。デポー剤の注射可能な製剤は、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。注射可能な調剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用の直前に滅菌水または他の無菌で注射可能な媒体中に溶解または分散され得る無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって殺菌され得る。注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水溶性又は油性の懸濁液が、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する、既知の技術に従って処方されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、無毒な、非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒における、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもよい。使用してもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【００７５】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および果粒剤を含む。そのような固体剤形において、１つ以上の化合物が、少なくとも１つの、クエン酸ナトリウムまたはジカルシウムホスフェートなどの不活性の薬学的に許容可能な担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの希釈剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤；ｆ）第四アンモニウム化合物などの吸収促進物質；ｇ）  セチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）などの吸収性物質；および、ｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【００７６】
同様のタイプの固体の組成物も、高分子量ポリエチレングリコールと同様に、乳糖またはラクトースを使用して、軟性及び剛性の充填ゼラチンカプセル中に充填材として使用してもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル剤、丸剤、および果粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、および製薬調剤技術の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルにより調製され得る。それらは随意に乳白剤を含み、および、胃管の特定の部分において、遅延して、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、放出する組成物であり得る。活性薬剤の放出を遅らせるのに役立ち得る材料の例は、高分子物質とワックスを含み得る。
【００７７】
局所投与用の剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、および吸入剤を含み得る。本発明の化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および、要求され得る任意の必要な保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される場合がある。眼科用製剤、眼の軟膏剤、粉末剤および水剤は、本発明の範囲内にあるものと企図される。化合物を含む水性液状組成物もまた企図される。
【００７８】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。活性化合物に加えて、液体の剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性の希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、カスター油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合、などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。
【００７９】
不活性の希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチを含む。所望の化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および、要求され得る任意の必要な防腐剤または緩衝剤と、混合される。眼科用製剤、点耳液、眼の軟膏剤、粉末剤および水剤も、本発明の範囲内にあるものと企図される。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および、酸化亜鉛、または、それらの混合物を含み得る。
【００８０】
粉末剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、または、それら物質の混合物を含み得る。噴霧剤は付加的に、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常の噴射剤を含む。
【００８１】
化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多層状の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒で生理学的に許容可能で代謝可能な脂質が使用されてもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを包含してもよい。好ましい脂質は、別々に又はともに使用される、天然および合成のリン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  （１９７６），  ｐ  ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．を参照のこと。
【００８２】
いくつかの実施形態において、上に説明された濃度または投与量の抗生物質または抗菌性アジュバントの１つ以上が、生物分解性か非生物分解性のどちらかの、薬学的または薬理学的に許容可能な、担体、賦形剤、または希釈液と組み合わされる場合がある。担体の典型的な例は、決して限定されないが、ポリ（エチレン−ビニル）アセテート、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリ（乳酸）、ゼラチン、コラーゲンマトリックス、ポリサッカリド、ポリ（Ｄ、Ｌラクチド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（カプロラクトン）、セルロース、アルブミン、デンプン、カゼイン、デキストラン、ポリエステル、エタノール、メタクリレート（ｍａｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ビニルポリマー、グリコール、それらの混合物などを含む。標準的な賦形剤には、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖、および、デンプン、が含まれる。
【００８３】
当業者に明白であるように、当該技術分野で知られている特定の担体および担体の組み合わせは、意図した使用の観点から、それらの特質と放出特性に基づいて選択され得る。具体的には、担体は、ｐＨ感受性、熱感受性、熱ゲル化し、すること、徐放性または即時のバーストのために整えられる場合がある。いくつかの実施形態において、異なるクラスの担体は、例えば即時のバーストの後に徐放性が続くというような、多面効果のために、併用されてもよい。
【００８４】
他の実施形態において、上に記載された濃度または投与量の抗菌性物質または抗菌性アジュバントの１つ以上は、送達のためにカプセルに入れられる場合がある。具体的には、化合物は生物分解性ミクロスフェア、マイクロカプセル、微粒子、または、ナノスフェアのカプセルに入れられる場合がある。送達ビヒクルは、例えば、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ゼラチン、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、または、ポリ（乳−グリコール）酸ポリマー、からなる場合がある。組み合わせが使用されてもよく、例えば、ゼラチンのナノスフェアがポリ（乳−グリコール）酸のポリマーでコーティングされてもよい。当業者に明白なように、これらの、および他の適切な送達ビヒクルは、当該技術分野で知られているプロトコルに従って調製され、および化合物の送達のために利用される場合がある。
【００８５】
上記の記載された抗菌性物質が、送達の改良のために当該技術分野で知られている浸透エンハンサーと組み合わされてもよいことは、注意される。浸透エンハンサーの例は、決して限定するものではないが、米国特許番号第３，４７２，９３１号；３，５２７，８６４号；３，８９６，２３８号；３，９０３，２５６号；３，９５２，０９９号；４，０４６，８８６号；４，１３０，６４３号；４，１３０，６６７号；４，２９９，８２６号；４，３３５，１１５号；４，３４３，７９８号；４，３７９，４５４号；４，４０５，６１６号；４，７４６，５１５号；４，７８８，０６２号；４，８２０，７２０号；４，８６３，７３８号；４，８６３，９７０号；および、５，３７８，７３０号；英国特許番号第１，０１１，９４９号；および、Ｉｄｓｏｎ，  １９７５，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４：９０１−９２４、に記載された化合物を含む。
【００８６】
「薬学的に許容可能な塩」は、親の抗菌性化合物または抗菌性アジュバント化合物の所望の生物活性を保持し、および、いかなる望ましくない毒物性効果も与えない塩を含む。そのような塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、などの酸の塩；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモ酸、アルギン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、などの塩である。また、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウム、などの、カチオンの塩；または、トリアルキルアンモニウムなどの有機陽イオン、も含まれる。上記の塩の組み合わせもまた有益である。塩を含まない形態で本明細書に開示される化合物、および、薬学的に許容可能な塩の形態のアナログの化合物は、両方とも本発明の化合物であることが理解されよう。さらに、プロドラッグ、例えば本明細書に開示される化合物のエステルは、本発明の化合物である。本発明の化合物の酸付加塩、カルボン酸塩、アミノ酸追加塩、の調製および使用、および、双性イオン塩も、健全な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、炎症、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトと下等動物の組織に接する使用に適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、および、それらの意図した使用にとって効果的である場合、薬学的に許容可能と考えられる。そのような塩類は、また、本発明の化合物の様々な溶媒和物および水和物を含む場合がある。
【００８７】
いくつかの実施形態において、記載された抗菌性化合物は、医薬の化合物として、例えば、ヒトの処置のために、または、獣医学の化合物として、動物、家禽、家畜などの処置のために、水産養殖および農業の利用と同様に、使用される。
【００８８】
本発明の様々な実施形態が上に記載されているが、そこで変更がなされることもあり、添付の請求項は、本発明の精神と範囲に含まれるそのような全ての修飾を含めるように意図されていることが認識および理解されよう。
【００８９】
特定の実施形態は、実施例を使用して、ここで例示される。
【００９０】
実施例１
化合物の合成
化合物は以下のスキームに従って市販で入手可能な試薬から合成した：
【００９１】
【化３−１】
2021516680.tif 000005
【００９２】
【化３−２】
2021516680.tif 000006
【００９３】
ＤＮＭ０７６４の合成は、上に示された出発物質のメチル化バージョンから始めて、および、パラジウム結合およびＴＭＳＣＦ３の工程を進んで達成することができ；ＤＮＭ０７６４をデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）を経て反応させる工程、およびさらにＴＭＳＣＦ３工程によってＤＮＭ０７６０を生成することができる。
【００９４】
【化４】
2021516680.tif 000007
【００９５】
実施例２
ＡｃｐＳ阻害の測定
【００９６】
材料
［３Ｈ］アセチル−ＣｏＡを、１容量のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ２９０放射性同位体で標識されたストック（例えば、０．１  ｍＣｉ／ｍｌ、酢酸ナトリウムにおける３．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ｐＨ  ４．５−５．０  ＝  ２７μＭ）として、１．２容量の１  ｍＭのラベルされていないアセチルＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ）と混合した。トリクロロ酢酸を１０％ｗ／ｖ溶液として調製した。ウシ血清アルブミンを水中で２５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製した。ＤＴＴは水中で５０ｍＭ溶液として調製された。
【００９７】
手順
１．標準反応は１０μｌの全容量に以下を含んでいた：
【００９８】
【表１】
2021516680.tif 000008
２．管を室温でインキュベートした。最後に［３Ｈ］ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡを加えて反応を開始した。反応を止めるために、２μｌを取り除いて、冷たい１０％のＴＣＡ８００μｌを含有する１．５−ｍｌの微量遠心管に移した。４つの時点、例えば、５分、１０分、３０分、および６０分、まで、各反応のために集めた。
３．２０μｌの２５ｍｇ／ｍｌＢＳＡを各管に加え、混合し、１０分間氷の上でインキュベートし、その後、５分間１２，０００ｇで遠心分離し、ペレットを形成した。上清を、Ｐ１０００を使用して除去した。
４．各ペレットを毎回、８００μｌの冷たい１０％  ＴＣＡにより２回洗浄し、その後、各洗浄後５分間、１２，０００ｇで遠心分離した。上清を捨てた。
各ペレットを、５０μｌのギ酸中で再懸濁した。懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、放射活性を、２ｍｌの液体シンチレーションカクテル中で測定した。
シンチレーションカウンティングにおける無作為の（確率的な）誤差は、計数期間において蓄積された数（ｄｐｍではない）の平方根に比例した；即ち、１００に対して１０％、１０００に対して３．３％、１００００に対して１％などである。放射性の数（ｄｐｍ）が千単位内にあると、アッセイは有用なデータを提供する。作動基質（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対してブランク分を差し引いた数に対する％活性に関して、結果が報告される。約４０％未満の％活性は、その濃度の試験化合物によるＡｃｐＳ酵素阻害を示す。結果については、下記の表を参照のこと。
【００９９】
実施例３
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
化合物に対する感受性を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）のＭ７−Ａ６ブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して測定した。陽イオン調整ミュラー−ヒントンブロス（Ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ）（Ｃａ２＋、２５μｇ／ｍＬ；Ｍｇ２＋、１２．５μｇ／ｍＬ）の微量希釈パネルを、適切な範囲の抗菌性物質の倍加希釈濃度を含むように調製した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）対照をパネルに組み込み、より化合物のいくつかを高濃度で溶解するのに使用されるＤＭＳＯの量を模倣した。各々の最終的なパネルのウェル容量（ｗｅｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ）は、５ｘ１０５ＣＦＵ（コロニー形成単位）／ｍＬの細菌接種材料をともなって１００μＬであった。パネルを、周囲空気中において摂氏３５度でインキュベーションを１６から２０時間行った後に読み取った。ＭＩＣ（最小阻止濃度）を、目に見える成長を阻害する抗菌性物質の最小の濃度として定義した。
【０１００】
以下の表は、化合物のＡｃｐＳ阻害および／または抗菌効果を実証するための実験結果を示す：
【０１０１】
【表２】
2021516680.tif 000009
化合物ＩＤ、５０  ｕＭでの％  ＡｃｐＳ活性、ＭＩＣ  ＭＲＳＡ（ｕｍ）、ＭＩＣ  Ｅ大腸菌（ｕＭ）ＤＮＭ０６５０  ２ＤＮＭ０６５２  ４９．７  ４  ６０ＤＮＭ０６５８  ４９．９  ２ＤＮＭ０７５５  ５５．２  １５ＤＮＭ０７０３  ４６．９  ４ＤＮＭ０６９３  ３５．９  １２５ＤＮＭ０７６０  ５６．２  ８ＤＮＭ０７６４  ４４．０  ４
【０１０２】
実施例４
抗生アジュバントの能力に対する組み合わせＭＩＣの測定
コリスチンのＭＩＣは、それ自体で、または本明細書に開示される化合物１  ｕｇ／ｍｌまたは１０ｕｇ／ｍｌの存在下において、以下に特定される細菌に対して、判定された（ｎｄ＝判定されず）：
【０１０３】
【表３】
2021516680.tif 000010
１０ｕｇ／ｍｌまたは１ｕｇ／ｍｌの多くの抗菌性アジュバント化合物はコリスチンＭＩＣを改善させるという結果をもたらした。顕著に、抗菌性アジュバント化合物の存在は、コリスチンが耐コリスチン性の菌株に対して著しい活性を回復することを可能にした。
【国際調査報告】
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