(57)【要約】オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の成熟したミエリン化オリゴデンドロサイトへの増殖を増加させるための、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含む組成物および方法、ならびに脱髄障害を治療する関連方法が提供される。2021520362.tif 000010
2021520362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の分化を増加させる方法であって、
ＯＰＣを
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、該ＯＰＣが、該第１の薬剤および第２の薬剤と、任意の順序で、または同時に、接触させられる、第１の薬剤および第２の薬剤
と接触させる段階を含み、これにより、ビヒクル対照と比較して、ＯＰＣの分化を増加させる、方法。
【請求項２】
増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する方法であって、
オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）を
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、該ＯＰＣが、該第１の薬剤および第２の薬剤と、任意の順序で、または同時に、接触させられる、第１の薬剤および第２の薬剤
と接触させる段階を含み、これにより、ビヒクル対照と比較して、増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する、方法。
【請求項３】
再ミエリン化の増加を必要とする対象において再ミエリン化を増加させる方法であって、
該対象に
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分としての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、該第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
を投与する段階を含み、
（ａ）または（ｂ）の薬剤（複数可）の投与が、該対象における再ミエリン化を増加させる、方法。
【請求項４】
脱髄疾患または脱髄障害の治療を必要とする対象における脱髄疾患または脱髄障害を治療する方法であって、
該対象に
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、該第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
を投与する段階を含み、
（ａ）または（ｂ）の薬剤（複数可）の投与が、該対象において、再ミエリン化を増加させ、および／または該疾患もしくは障害の徴候もしくは症候を減少させる、方法。
【請求項５】
前記対象が脱髄疾患を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎、急性視神経炎、急性横断性脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパシー、アレクサンダー病、アルツハイマー病、アミノ酸尿症、筋萎縮性側索硬化症、抗ＭＡＧ末梢性ニューロパシー、抗ＭＯＧ関連スペクトル、バロ同心硬化症、脳損傷、ＣＡＭＦＡＫ症候群、カナバン病、一酸化炭素毒性、橋中央ミエリン溶解、脳低酸素症、脳虚血、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、慢性外傷性脳症、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、先天性白内障、銅欠乏に関連する症状、遅発性低酸素後白質脳症、シルダーのびまん性脳硬化症、びまん性ミエリン破壊性硬化症、橋外ミエリン溶解、ゴーシェ病、ギラン・バレー症候群、遺伝性ニューロパシー、圧迫麻痺への易罹病性を伴う遺伝性ニューロパシー、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ハーラー症候群、ミエリン形成不全、低酸素性脳損傷、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経萎縮症および関連するミトコンドリア障害、白質ジストロフィー障害、マールブルク多発性硬化症、マルシアファバ・ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多発性硬化症、多系統萎縮症、ミエリン破壊性障害、脊髄症、神経損傷、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ニーマン・ピック病、視神経症、視神経脊髄型多発性硬化症、浸透圧性脱髄症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、末梢性ニューロパシー、フェニルケトン尿症、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、進行性炎症性ニューロパシー、進行性多巣性白質脳症、進行性皮質下虚血性脱髄、進行性発症型多発性硬化症、再発発症型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、再灌流障害、シルダー病、二次進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、孤立性硬化症、脊髄損傷、亜急性硬化性全脳炎、脊髄ろう、テイ・サックス病、外傷性脳損傷、熱帯性痙性対麻痺、腫瘤形成性多発性硬化症、またはビタミンＢ１２欠乏症である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記障害が、多発性硬化症、視神経脊髄型多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、視神経脊髄炎、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、Ａ−３１７９２０、Ａ−３２０４３６、Ａ−３３１４４０、ＡＢＴ−２４９、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−８３４、ＡＺＤ−５２１３、ベタヒスチン、ＣＥＰ−２６４０１（イルダビサント）、ＣＥＰ−３２２１５、シプロキシファン、コンチリサント（Ｃｏｎｔｉｌｉｓａｎｔ）、ＦＵＢ−１３８、ＦＵＢ−１５３、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−８３３、ＧＳＫ−１００４７２３、ＧＳＫ−１８９２５４、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２４７２４６、ＧＳＫ−３３４４２９、ＧＳＫ−８３５７２６、ＧＴ２３３１、ＪＮＪ−３１００１０７４／バビサント、ＪＮＪ−３９２２０６７５、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−６３７９４９０、ＭＫ−０２４９、ＭＫ−３１３４、ＭＫ−７２８８、ＮＮＣ  ３８−１０４９、ＰＦ−０３６５４７４６、ＰＦ−０３６５４７６４、ピトリサント（チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ））、Ｓ  ３８０９３、ＳＡＲ１１００６８、ＳＡＲ−１１０８９４、ＳＵＶＮ  Ｇ３０３１、ＵＣＬ  １３９０、ＵＷ−ＭＤ−７１、またはＣＡＳ  １０３５６２６−０５−１である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ベンズトロピンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、請求項１１、２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
クレマスチンが約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である、請求項１２、２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
オキシブチニンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、請求項１３、２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ペントキシベリンが約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である、請求項１４、４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
プロピベリンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、請求項１５、４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ＡＢＴ−２８８が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項１７、２３、２９、３５、４１、または４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
バビサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項１８、２４、３０、３６、４２、または４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ＧＳＫ２３９５１２が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項１９、２５、３１、３７、４３、または４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
イルダビサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項２０、２６、３２、３８、４４、または５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＭＫ−０２４９が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項２１、２７、３３、３９、９５、または５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ピトリサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、請求項２２、２９、３４、４０、４６、または５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが全身的に投与される、請前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的および全身的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが全身的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的および全身的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記局所的な投与が、脳室内（ＩＣＶ）などの髄腔内を介したＣＮＳへのものであるか、または眼内注射もしくは点眼を介した眼へのものである、請求項６４、６６、６７、または６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記局所的な投与が脳室内（ＩＣＶ）を介したＣＮＳへのものである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記全身的な投与が経口または非経口である、請求項６５、６６、６８、または６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記全身的な投与が経口である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７４】
前記全身的な投与が非経口である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７５】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１１、２３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１２、２８〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１３、３５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１４、４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１５、４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８であり、１日あたり０．２５ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される、請求項１７、２３、２９、３５、４１、または４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントであり、１日あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１８、２４、３０、３６、４２、または４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２であり、１日あたり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの用量で経口投与される、請求項１９、２５、３１、３７、４３、または４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントであり、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの用量で経口投与される、請求項２０、２６、３３２、３８、４４、または５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９であり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、請求項２１、２７、３３、３９、４５、または５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントであり、１日あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される、請求項２２、２９、３４、４０、４６、または５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
薬学的に許容される担体と、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項８７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、およびプロピベリンからなる群から選択される、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項９３記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
ベンズトロピンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、請求項８８、１００〜１０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
クレマスチンが約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度である、請求項８９、１０６〜１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
オキシブチニンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、請求項９０、１１２〜１１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
ペントキシベリンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、請求項９１、１１８〜１２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
プロピベリンが約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度である、請求項９２、１２４〜１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
ＡＢＴ−２８８が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９４、１００、１０６、１１２、１１８、または１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
バビサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９５、１０１、１０７、１１３、１１９、または１２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
ＧＳＫ２３９５１２が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９６、１０２、１０８、１１４、１２０、または１２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
イルダビサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９７、１０３、１０９、１１５、１２１、または１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
ＭＫ−０２４９が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９８、１０４、１１０、１１６、１２３、または１２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
ピトリサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、請求項９９、１０５、１１１、１１７、１２４、または１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器であって、これらの説明書が、対象の脱髄障害の治療または予防における該ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、該説明書が、該対象にＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたかまたはそれらが投与されることを要求する、容器。
【請求項１４２】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器であって、これらの説明書が、対象の脱髄障害の治療または予防における該ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、該説明書が、該対象にＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたかまたはそれらが投与されることを要求する、容器。
【請求項１４３】
前記脱髄障害が、多発性硬化症、視神経脊髄型多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、視神経脊髄炎、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーである、請求項１４１または１４３に記載の容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年４月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６５３，２０６号および２０１８年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６２，６６０，１２４号の優先権と権益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、対象において再ミエリン化を増加させるためのムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを、例えば、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する独立した薬剤として、またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する別個の薬剤と組み合わせて、含む、組成物および方法、ならびに、脱髄疾患または状態を治療する関連した方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ミエリンは、いくつかの神経細胞の軸索を取り囲み、電気絶縁層を形成する脂肪質の白い物質である。ミエリン鞘の生成は、ミエリン化またはミエリン形成と呼ばれる。シュワン細胞は末梢神経系の軸索をミエリン化し、オリゴデンドロサイト、特に束間オリゴデンドロサイトは中枢神経系の軸索をミエリン化する。ミエリンは神経系が適切に機能するために不可欠である。
【０００４】
脱髄は、神経を絶縁するミエリン鞘の喪失であり、他の疾患の中でも、いくつかの神経変性自己免疫疾患の特徴である。ミエリンが分解すると、神経に沿った信号の伝達が損なわれ、または失われ、最終的に神経が衰弱する。脱髄は、影響を受けたニューロンの機能によって決定される多様な症候を引き起こす。その例としては、とりわけ、視界不良、ニューロパシー、脱力感、疲労、認知障害などがある。
【０００５】
損傷したミエリン鞘を修復および／または交換する研究が進行中である。しかしながら、最小限の副作用で再ミエリン化を増加させることができる改善された組成物および方法が必要とされている。本開示は、これらおよび他の利点を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
様々な態様において、本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤と、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）とを接触させることにより、ＯＰＣの分化を増加させる方法を提供する。ＯＰＣは、第１の薬剤および第２の薬剤と任意の順序でまたは同時に接触させられる。
【０００７】
様々な態様において、本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤と、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）とを接触させることにより、増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する方法を提供する。ＯＰＣは、第１の薬剤および第２の薬剤と任意の順序でまたは同時に接触させられる。
【０００８】
さらなる態様において、本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤を、対象に投与することにより、再ミエリン化の増加を必要とする対象において再ミエリン化を増加させる方法を提供する。第１および第２の薬剤の投与は、任意の順序で、または同時に起こることができる。
【０００９】
さらに別の態様では、本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤を、対象に投与することにより、脱髄疾患または障害の治療を必要とする対象において、脱髄疾患または障害を治療する方法を提供する。第１の薬剤および第２の薬剤の投与は、任意の順序でまたは同時に起こることができる。
【００１０】
本開示には、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器もまた含まれ、これらの説明書は、対象の脱髄障害の治療または予防におけるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、説明書は、対象が、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたか、またはそれらが投与されることを要求する。
【００１１】
本開示には、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器もまた含まれ、これらの説明書は、対象の脱髄障害の治療または予防におけるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、説明書は、対象が、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたか、またはそれらが投与されることを要求する。
【００１２】
対象は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎、急性視神経炎、急性横断性脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパシー、アレクサンダー病、アルツハイマー病、アミノ酸尿症、筋萎縮性側索硬化症、抗ＭＡＧ末梢性ニューロパシー、抗ＭＯＧ関連スペクトル、バロ同心硬化症、脳損傷、ＣＡＭＦＡＫ症候群、カナバン病、一酸化炭素毒性、橋中央ミエリン溶解、脳低酸素症、脳虚血、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、慢性外傷性脳症、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、先天性白内障、銅欠乏に関連する症状、遅発性低酸素後白質脳症、シルダーのびまん性脳硬化症、びまん性ミエリン破壊性硬化症、橋外ミエリン溶解、ゴーシェ病、ギラン・バレー症候群、遺伝性ニューロパシー、圧迫麻痺への易罹病性を伴う遺伝性ニューロパシー、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ハーラー症候群、ミエリン形成不全、低酸素性脳損傷、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経萎縮症および関連するミトコンドリア障害、白質ジストロフィー障害、マールブルク多発性硬化症、マルシアファバ・ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多発性硬化症、多系統萎縮症、ミエリン破壊性障害、脊髄症、神経損傷、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ニーマン・ピック病、視神経症、視神経脊髄型多発性硬化症、浸透圧性脱髄症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、末梢性ニューロパシー、フェニルケトン尿症、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、進行性炎症性ニューロパシー、進行性多巣性白質脳症、進行性皮質下虚血性脱髄、進行性発症型多発性硬化症、進行性発症型多発性硬化症、寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、再灌流障害、シルダー病、二次進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、孤立性硬化症、脊髄損傷、亜急性硬化性全脳炎、脊髄ろう、テイ・サックス病、外傷性脳損傷、熱帯性痙性対麻痺、腫瘤形成性多発性硬化症、またはビタミンＢ１２欠乏症などの脱髄疾患を有する。好ましい実施形態では、対象は、多発性硬化症、視神経脊髄型多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、視神経脊髄炎、または慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーを有する。
【００１３】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、例えば、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノリン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンである。
【００１４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、例えばＡ−３１７９２０、Ａ−３２０４３６、Ａ−３３１４４０、ＡＢＴ−２４９、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−８３４、ＡＺＤ−５２１３、ベタヒスチン、ＣＥＰ−２６４０１（イルダビサント）、ＣＥＰ−３２２１５、シプロキシファン、コンチリサント（Ｃｏｎｔｉｌｉｓａｎｔ）、ＦＵＢ−１３８、ＦＵＢ−１５３、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−８３３、ＧＳＫ−１００４７２３、ＧＳＫ−１８９２５４、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２４７２４６、ＧＳＫ−３３４４２９、ＧＳＫ−８３５７２６、ＧＴ２３３１、ＪＮＪ−３１００１０７４／バビサント、ＪＮＪ−３９２２０６７５、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−６３７９４９０、ＭＫ−０２４９、ＭＫ−３１３４、ＭＫ−７２８８、ＮＮＣ  ３８−１０４９、ＰＦ−０３６５４７４６、ＰＦ−０３６５４７６４、ピトリサント（チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ））、Ｓ  ３８０９３、ＳＡＲ１１００６８、ＳＡＲ−１１０８９４、ＳＵＶＮ  Ｇ３０３１、ＵＣＬ  １３９０、ＵＷ−ＭＤ−７１、またはＣＡＳ  １０３５６２６−０５−１である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、クレマスチンは、約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、プロピベリンは、約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＡＢＴ−２８８は、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、バビサントは、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＧＳＫ２３９５１２は、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、イルダビサントは、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＭＫ−０２４９は、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ピトリサントは、約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、局所的に投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは全身的に投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、局所的および全身的に投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは局所的に投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは全身的に投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを局所的および全身的に投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、局所的な投与は、脳室内（ＩＣＶ）などの髄腔内を介したＣＮＳへのものであるか、または眼内注射もしくは点眼を介した眼へのものである。
【００３３】
好ましい実施形態では、局所的な投与は、脳室内（ＩＣＶ）を介したＣＮＳへのものである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、全身的な投与は経口または非経口である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で経口投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、１日あたり０．２５ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、１日あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、１日あたり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの用量で経口投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの用量で経口投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ  ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、１日あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される。
【００４６】
他の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、例えば、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノリン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンである。
【００４８】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、例えばＡ−３１７９２０、Ａ−３２０４３６、Ａ−３３１４４０、ＡＢＴ−２４９、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−８３４、ＡＺＤ−５２１３、ベタヒスチン、ＣＥＰ−２６４０１（イルダビサント）、ＣＥＰ−３２２１５、シプロキシファン、コンチリサント、ＦＵＢ−１３８、ＦＵＢ−１５３、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−８３３、ＧＳＫ−１００４７２３、ＧＳＫ−１８９２５４、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２４７２４６、ＧＳＫ−３３４４２９、ＧＳＫ−８３５７２６、ＧＴ２３３１、ＪＮＪ−３１００１０７４／バビサント、ＪＮＪ−３９２２０６７５、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−６３７９４９０、ＭＫ−０２４９、ＭＫ−３１３４、ＭＫ−７２８８、ＮＮＣ  ３８−１０４９、ＰＦ−０３６５４７４６、ＰＦ−０３６５４７６４、ピトリサント（チプロリサント）、Ｓ  ３８０９３、ＳＡＲ１１００６８、ＳＡＲ−１１０８９４、ＳＵＶＮ  Ｇ３０３１、ＵＣＬ  １３９０、ＵＷ−ＭＤ−７１、またはＣＡＳ  １０３５６２６−０５−１である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度でベンズトロピンを含有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度でクレマスチンを含有する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度でオキシブチニンを含有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度でペントキシベリンを含有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンを約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度で含有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でＡＢＴ−２８８を含有する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でバビサントを含有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でＧＳＫ２３９５１２を含有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でイルダビサントを含有する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でＭＫ−０２４９を含有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度でピトリサントを含有する。
【００６０】
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本発明に関連する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において記載されているものと類似または同等の方法および物質を本発明の実施において使用することができるが、好適な方法および物質を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先することになる。さらに、本明細書において記載される物質、方法、および例は、例示にすぎず、限定を意図しない。
【００６１】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになり、それらに包含されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＰＢＳ（Ａ）、１０ｍｇ／ｋｇクレマスチン（Ｂ）、または１０ｍｇ／ｋｇクレマスチン＋４０ｍｇ／ｋｇピトリサント（Ｃ）で処理したマウスの脊椎の例示的な免疫組織化学。これらのセクションからの組織学的分析は、Ｄ、Ｅ、およびＦに示されている。
【図２】クレマスチンをピトリサントと組み合わせた場合のＭＢＰ陽性細胞％のヒートマップ。クレマスチン濃度はｙ軸に沿って増加し、ピトリサント濃度はｘ軸に沿って増加する。ＭＰＢ陽性細胞％は、このマップの各セルに数値で示され、赤はより高いＭＢＰ陽性細胞％を示し、青はより低いＭＢＰ陽性細胞％を示すように色分けされている。
【図３】クレマスチンをピトリサントと組み合わせた場合にミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）が陽性に染色された細胞の総数。クレマスチン濃度はｘ軸ラベルに示される。ピトリサントの濃度はバーの色で示される。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
発明の詳細な説明
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）のアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の成熟したミエリン化オリゴデンドロサイトへの分化および／または増殖を誘導し、したがって再ミエリン化を増加させることができるという発見に基づく。しかしながら、対象に投与した場合、ＭＡＣｈＲｓアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、例えばＣＮＳ障害などの用量制限副作用を有する可能性がある。ＭＡＣｈＲとヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとの組み合わせは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストまたはＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストのいずれか単独と比較して、ＯＰＣの成熟したミエリン化オリゴデンドロサイトへのより多くの増殖および／または分化を誘導することができることが発見された。さらに、ＭＡＣｈＲとヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとの組み合わせは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストまたはＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストのいずれか単独と比較して、低い濃度でオリゴデンドロサイトへのＯＰＣの分化を誘導することができることが発見された。したがって、ＭＡＣｈＲｓアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの、望ましくない用量制限副作用を減らし、同時に再ミエリン化効果を改善する。
【００６４】
したがって、本発明は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストをＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと一緒に使用する、ＯＰＣのオリゴデンドロサイトへの増殖および／または分化のための組成物および方法を提供する。
【００６５】
したがって、様々な態様において、本発明は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを一緒にＯＰＣに接触させるか対象に投与することにより、ＯＰＣの増殖および／または分化を増加させる、増殖したＯＰＣ集団を生成する、再ミエリン化を増加する、および対象において脱髄障害を治療する方法を提供する。
【００６６】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト
ムスカリン受容体はムスカリンとの相互作用によって特徴付けられ、ムスカリンは、ベニテングタケ（Ａｍａｎｉｔａ  ｍｕｓｃａｒｉａ）に由来する水溶性毒素であり、ムスカリンＡＣｈＲへの結合を介して末梢交感神経系の実質的な活性化を引き起こし、けいれんおよび死さえも引き起こす。ムスカリン性ＡＣｈＲは主にＣＮＳで発生し、細胞内カルシウムの増加を伴う細胞内二次メッセンジャーシステムを使用して細胞内シグナルを伝達するＧタンパク質共役受容体（「Ｇタンパク質」）の大きなファミリーの一部である。ムスカリン性ＡＣｈＲへのアセチルコリンの結合は、細胞内Ｇタンパク質との会合および活性化に関与する受容体の構造変化を引き起こし、後者は、活性化して受容体から解離するためにＧＴＰをＧＤＰに変換する。次いで、活性化されたＧタンパク質は、下流の細胞内事象を触媒する酵素として機能する。ムスカリン受容体は、心拍数および力、平滑筋の収縮、および神経伝達物質の放出を含む、多数の生理学的機能に関与している。ムスカリン性ＡＣｈＲには、薬理学的活性に基づいて５つのサブタイプＭ１〜Ｍ５が存在する。５つすべてがＣＮＳに見出されるが、Ｍ１〜Ｍ４は様々な組織でも見出される。Ｍ１  ＡＣｈＲは分泌腺でよく見られ、Ｍ２  ＡＣｈＲは心臓組織に見出され、Ｍ３  ＡＣｈＲは平滑筋と分泌腺に見出される。Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５受容体はホスホリパーゼＣの活性化を引き起こし、２つの二次メッセンジャー（ＩＰ３およびＤＡＧ）を生成し、最終的にカルシウムの細胞内増加をもたらすが、一方、Ｍ２およびＭ４はアデニル酸シクラーゼを阻害し、それによって二次メッセンジャーｃＡＭＰの生成を減少させる。
【００６７】
各ムスカリン受容体は、アミノ末端（細胞外）領域と３番目の細胞内ループに位置する固有のアミノ酸配列を有し、場合によっては選択的なムスカリン受容体ターゲティング（例えば、Ｍ１ターゲティング）を可能にする。
【００６８】
したがって、場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、細胞、組織、または対象におけるムスカリン受容体の活性を、対照と比較して、例えば、活性のベースラインレベルと比較して、例えば、約または少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％減少または阻害する。
【００６９】
特定の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する薬剤は、インビトロＭＡＣｈＲ機能アッセイ（例えば、ＯＰＣ分化アッセイ）において、約０．０１０〜１００μＭ、０．１０〜５０μＭ、０．１〜４０μＭ、０．１〜３０μＭ、０．１〜２０μＭ、０．１〜１０μＭ、０．５〜５０μＭ、０．５〜４００μＭ、０．５〜３０μＭ、０．５〜２０μＭ、０．５〜１０μＭ、１．０〜１００μＭ、１．０〜５０μＭ、１．０〜４０μＭ、１．０〜３０μＭ、１．０〜２０μＭ、もしくは１．０〜１０μＭの範囲、または約１００、５０、４０、３０、２０、１０、９．０、８．０、７．０、６．０、５．０、４．０、３．０、２．０、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、もしくは０．０５μＭもしくはそれら以下のＩＣ５０を有する。
【００７０】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２、Ｍ３、Ｍ４、および／またはＭ５受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ１受容体に対して選択的活性を有する。いずれの理論にも拘束されることなく、場合によっては、Ｍ１受容体に対する選択的活性は、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５阻害によって引き起こされる望ましくない副作用、例えば、心臓の収縮力の低下および拍動数の減少（Ｍ２）、消化管排出の遅延（Ｍ３）、口渇（Ｍ３）、視界不良（Ｍ４）、および／または平滑筋弛緩（Ｍ４）を改善する。
【００７１】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２、Ｍ３、Ｍ４、および／またはＭ５受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ１受容体に対して選択的活性を有する。
【００７２】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１、Ｍ３、Ｍ４、および／またはＭ５受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ２受容体に対して選択的活性を有する。
【００７３】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ４、および／またはＭ５受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ３受容体に対して選択的活性を有する。
【００７４】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、および／またはＭ５受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ４受容体に対して選択的活性を有する。
【００７５】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、および／またはＭ４受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ５受容体に対して選択的活性を有する。
【００７６】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２および／またはＭ４受容体のうちのいずれか１つ以上と比較して、ムスカリンＭ１受容体、Ｍ３受容体、および任意選択でＭ５受容体に対して選択的活性を有する。
【００７７】
他のムスカリン受容体のうちのいずれか１つ以上と比較した１つのムスカリン受容体に対する選択的活性とは、薬剤が、ムスカリン受容体のうちの１つ以上と比較して、単一のムスカリン受容体に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％高い活性を有することを意味する。
【００７８】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリン受容体アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリン逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリン部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリン競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリン非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００７９】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ１非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００８０】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ２非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００８１】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ３アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ３逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ３部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ３競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ３非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００８２】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ４アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ４３逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ４部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ４競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ４非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００８３】
場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ５アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ５逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ５部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ムスカリン受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ５競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ムスカリンＭ５非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲ非競合的アンタゴニストは、抗ムスカリン剤の望ましくないＣＮＳ効果を改善するか、さもなければ低下させる。
【００８４】
特定の実施形態は、「二重活性」薬剤、またはその各々が本明細書で別々に記載される、「ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト」および「ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト」の両方としての二重活性を有する単一薬剤を用いる。例えば、特定の二重活性薬剤は、約１０００：１、９００：１、８００：１、７００：１、６００：１、５００：１、４００：１、３００：１、３００：１、２００：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：２００、１：３００、１：４００、１：５００、１：６００、１：７００、１：８００、１：９００、および１：１０００から選択されるＩＣ５０：ＩＣ５０比で、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト：ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する。各活性のＩＣ５０は、本明細書に記載されるように、インビトロ結合および／または機能アッセイで測定される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤は、その薬学的に許容される塩を含めて、表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤は、クレマスチンではない。
【００８６】
特定の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）薬剤は、表１から選択される。これらの特定のおよび関連する実施形態において、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）薬剤は、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレンアミンである。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）ものは、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンである。
【００８７】
例示的なインビトロムスカリン受容体アッセイは、当該技術分野で知られている。結合アッセイの例には、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイなどの放射性リガンド結合アッセイが含まれ、機能アッセイの例には、アンタゴニストが対照と比較してカルシウム（Ｃａ２＋）動員を減少させる、細胞ベースのカルシウムフラックスアッセイが含まれる（例えば、Ｂｙｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． ＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２７：１１２５−１１４３，２００３、およびＤｏｒｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３：４１７−４２０，１９９１を参照されたい）。特定の例には、例えば、カルシウムフラックスＦＬＩＰＲアッセイを使用する、カルシウムシグナル伝達経路を介した機能的検出のために細胞表面での組換えＭ１発現をサポートする哺乳動物細胞を使用する細胞ベースの機能的アッセイが含まれる（例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．５８：１２０６−１４，２０１０、およびＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ．１０８：９−１２，２０１６を参照されたい）。具体的な実施形態では、ムスカリンアンタゴニストとしてのＩＣ５０は、インビトロ機能的カルシウム流動アッセイで測定される。
【００８８】
【表１】
2021520362.tif 000003
2021520362.tif 000004
2021520362.tif 000005
2021520362.tif 000006
【００８９】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト
ヒスタミン受容体は、ヒスタミンと結合して生体に特定の効果をもたらす、身体の様々な部分に存在するタンパク質である。Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、およびＨ４と呼ばれる４つの既知の受容体がある。ヒスタミンが反応する受容体は、ヒスタミンが体内で放出される場所に依存する。
【００９０】
Ｈ１受容体は、体内時計を調節するための最も重要な受容体の１つであり、多くの臨床薬の主な標的である。ヒスタミンが脳内のこれらの受容体と反応すると、神経化学が変化し、覚醒と注意力が高まる。
【００９１】
Ｈ２受容体は、胃の内壁にある壁細胞に見られ、主に胃酸のレベルを調節することを担う。これらの受容体でのヒスタミンの作用は、胃酸の放出を刺激し、その過剰は胃腸炎を引き起こす可能性がある。これらの受容体は、心臓、子宮、および血管平滑筋細胞にも見られる。
【００９２】
Ｈ４受容体は、骨髄からの白血球放出のレベルを調節する。それらはまたマスト細胞を指示することが示されている。それらは胸腺、小腸、脾臓、結腸、骨髄、および好塩基球に存在する。Ｈ４受容体はＨ３受容体と約４０％の相同性を共有する。
【００９３】
Ｈ３受容体は神経系全体に存在するが、特に中枢神経系に存在する。それらはヒスタミンのさらなる合成を阻害することにより、体内のヒスタミンを調節する。ヒスタミンによって引き起こされるこれらの受容体が多いほど、体内で生成されるヒスタミンは少なくなる。
【００９４】
具体的には、Ｈ３受容体（Ｈ３Ｒ；３２６〜４４５アミノ酸）は、ヒスタミン作動性ニューロンの体細胞、樹状突起、および軸索静脈瘤、ならびに他のニューロンの軸索静脈瘤および体細胞に存在し、それはアデニリルシクラーゼと高電圧活性化Ｃａ２＋チャネルを阻害するためにＧｉ／ｏと共役している。ヒスタミンＨ４受容体は、主にマスト細胞、好酸球、樹状細胞などの免疫細胞に発現する。
【００９５】
ヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系で発現し、末梢神経系より少ない程度まで発現するが、それらは、末梢神経系では、シナプス前のヒスタミン作動性ニューロンの自己受容体として機能し、ヒスタミンの合成と放出のフィードバック阻害によりヒスタミンのターンオーバーも制御する。Ｈ３受容体はまた、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ヒスタミン、およびセロトニンを含む神経伝達物質の放出をシナプス前において阻害する。ヒスタミンＨ３受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、Ｇｉ  Ｇタンパク質と共役しているため、ｃＡＭＰの形成を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体のβおよびγサブユニットは、Ｎ型電位依存性カルシウムチャネルと相互作用して、カルシウムの活動電位緩衝流入を減らし、それによって神経伝達物質の放出を減らす。Ｈ３受容体は、ヒスタミン含有ニューロンのシナプス前自己受容体として機能する。
【００９６】
したがって、場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト（本明細書ではＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとも呼ばれる）は、細胞、組織、または対象におけるヒスタミンＨ３受容体の活性を、対照と比較して、例えば、活性のベースラインレベルと比較して、例えば、約または少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％減少または阻害する。
【００９７】
特定の実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する薬剤は、インビトロＨ３受容体ベースの結合および／または機能アッセイにおいて、約０．１０〜１０００００ｎＭ、０．１０〜１００００ｎＭ、０．１〜１０００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、０．１〜４００ｎＭ、０．１〜３００ｎＭ、０．１〜２００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜９０ｎＭ、０．１〜８０ｎＭ、０．１〜７０ｎＭ、０．１〜６０ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜４０ｎＭ、０．１〜３０ｎＭ、０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜１．０ｎＭ、もしくは０．１〜０．５ｎＭの範囲、または約１０００００ｎＭ、１００００ｎＭ、１０００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、もしくは０．０５ｎＭもしくはそれら以下のＩＣ５０を有する。
【００９８】
場合によっては、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、および／またはＨ４受容体と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対して選択的活性を有する。いずれの理論にも縛られることなく、場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択的活性は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ４阻害によって引き起こされる望ましくない副作用、例えば、鎮静（Ｈ１）、ＧＩ酸還元（Ｈ２）、および走化性（Ｈ４）を改善する。
【００９９】
場合によっては、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ３逆アゴニストとしての活性を有する。特定の例において、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ３部分アゴニスト、例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性ヒスタミンＨ３受容体リガンド）の存在下でアンタゴニスト活性を示す部分アゴニストとしての活性を有する。特定の例において、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ３競合的アンタゴニストとしての活性を有する。場合によっては、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ヒスタミンＨ３非競合的アンタゴニストとしての活性を有する。
【０１００】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する例示的な薬剤を、その薬学的に許容される塩を含め、以下の表２に提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する薬剤は、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである。
【０１０２】
場合によっては、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する薬剤は、１つ以上の他のヒスタミンＨ３アイソフォームと比較して、１つ以上のヒスタミンＨ３アイソフォームに対する選択的活性を有する（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７３：３０４３−７２，２００３を参照されたい）。例えば、特定の薬剤は、他のアイソフォームと比較して、例えば、１つ以上の短いアイソフォームと比較して、ヒスタミンＨ３受容体の長いアイソフォームに対する選択的活性を有する。いくつかの薬剤は、他のヒスタミンＨ３受容体アイソフォームと比較して、例えば、１つ以上の長いアイソフォームと比較して、ヒスタミンＨ３受容体の１つ以上の短いアイソフォームに対する選択的活性を有する。特定の実施形態では、ヒスタミンＨ３受容体の１つ以上の短いアイソフォームは、３番目の細胞内ループに１つ以上の欠失を含む。
【０１０３】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの活性を測定するための例示的なアッセイは、当該技術分野で知られている。結合アッセイの例には、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ他などのインビトロ放射性リガンド結合アッセイ（例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：７１−５，２０１２；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ． ＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３１４：１３１０−１３２１，２００５、およびＬａｉｔｉｎｅｎ  ａｎｄ  Ｊｏｋｉｎｅｎ，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：８０８−８１６，１９９８を参照されたい）、ならびにＨ３受容体占有率の測定値を提供するための放射性トレーサーを使用したインビボアッセイ（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５７：１３９−４９，  ２００９を参照されたい）が含まれる。インビトロ機能アッセイの例には、例えば、アンタゴニストまたは逆アゴニストが対照と比較してｃＡＭＰ調節を低下させる比色サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）アッセイが含まれる（例えば、Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ． ＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３１４：１３１０−１３２１，  ２００５を参照されたい）。具体的な実施形態では、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストとしてのＩＣ５０は、インビトロ機能的ｃＡＭＰアッセイで測定される。
【０１０４】
【表２】
2021520362.tif 000007
2021520362.tif 000008
2021520362.tif 000009
【０１０５】
使用方法
特定の実施形態では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の脱髄軸索上に新しいミエリン鞘を生成するためのオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の成熟オリゴデンドロサイトへの分化および／または増殖の誘導、促進、または増強に関する。
【０１０６】
本発明の方法に従ってＯＰＣを薬剤で処理する場合、集団がインビボであろうとインビトロであろうと、処理されたＯＰＣは増殖および／または分化する能力、より具体的にはオリゴデンドロサイトに分化する能力を有する。場合によっては、薬剤がＯＰＣを誘導および維持して、娘ＯＰＣを生成し、娘ＯＰＣは、何世代にもわたって分裂し、結果として生じる細胞の高い比率でオリゴデンドロサイトに分化する能力を維持する。特定の実施形態では、増殖するＯＰＣは、ＮＧ２、ＰＤＧＦＲ−アルファ、Ａ２Ｂ５、ＮＫｘ２．２のうちの１つ以上から選択される前駆細胞マーカー（複数可）を発現する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、方法は、著しいミエリン鞘形成の前に、既存の前駆細胞集団の自己再生を維持するか、または一時的に増加させるために使用され得る。
【０１０８】
代表的な顕微鏡試料全体にわたる免疫染色（細胞数を含む）および系統追跡による形態学的分析を使用して、ＯＰＣの増殖を確認することができる。細胞集団の中での免疫染色による形態学的分析（細胞数を含む）、ならびにｑＰＣＲおよびＲＮＡハイブリダイゼーションを使用して、ＣＣ１、ＭＯＧ、ＭＢＰ、ＰＬＰ、ＣＮＰａｓｅを含む成熟オリゴデンドロサイトのマーカーの上方制御を確認することができる。
【０１０９】
有利には、本明細書に記載の方法は、遺伝子操作を使用せずにこれらの目標を達成することができる。多くの学術研究で使用される生殖系列の操作は、脱髄を治療するための治療上望ましいアプローチではない。一般に、療法は、好ましくは、小分子、ペプチド、抗体、または他の非核酸分子、または遺伝子療法を伴わない核酸送達ベクターの投与を含む。特定の実施形態では、療法は、有機小分子の投与を含む。場合によっては、再ミエリン化は、例えば経口で送達される（非遺伝的）治療薬の使用を通じて達成される。
【０１１０】
したがって、様々な態様において、本発明は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストをＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと一緒にＯＰＣに接触させるか対象に投与することにより、ＯＰＣの増殖および／または分化を増加させる、増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する、再ミエリン化を増加する、および対象において脱髄障害を治療する方法を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ＯＰＣを、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより、ＯＰＣ分化を誘導および／または増加させる。
【０１１２】
同様に、ＯＰＣを含有する神経組織を、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより、ＯＰＣ分化を誘導および／または増加させる方法も含まれる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＯＰＣ細胞集団は、ＯＰＣを、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより増殖される。
【０１１４】
また、ＯＰＣを含有する神経組織の神経組織を、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより、神経組織のオリゴデンドロサイトの集団を増殖させる方法も含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ニューロン軸索の再ミエリン化は、ニューロン軸索を、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより増加される。
【０１１６】
神経組織軸索を、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより、ニューロン軸索の再ミエリン化を誘導および／または増加させる方法も含まれる。
【０１１７】
様々な方法において、ＯＰＣの分化または増殖は、ビヒクル対照と比較して増加する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）は、ＯＰＣ分化を、ビヒクル対照と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００％以上（または少なくとも約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１０００倍以上）増加させる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）は、ＯＰＣの増殖、したがって増殖したオリゴデンドロサイト集団を、ビヒクル対照と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００％以上（または少なくとも約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１０００倍以上）増加させる。
【０１２０】
再ミエリン化は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖（ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ）、分化、および／または遊走により、オリゴデンドロサイトを形成し、それによって末梢または中枢神経系の脱髄軸索上に新しいミエリン鞘を生成するプロセスである。典型的には、軸索で再ミエリン化が起こったという証拠には、オリゴデンドロサイト（複数可）による比較的薄いミエリン鞘の形成が含まれ、これは、「ｇ比」、すなわち軸索自体の直径とミエリン化線維の外径との比によって定量化することができる。代替的に、軸索で再ミエリン化が起こったという証拠には、対照と比較した、ミエリン化された軸索のパーセンテージを決定することが含まれる。
【０１２１】
ミエリン化、脱ミエリン化、および再ミエリン化を評価するための例示的なモデルは、例えば、Ｏｓｏｒｉｏ−Ｑｕｅｒｅｊｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．１９：１８１−１９２，２０１７）に記載されている。インビボでの再ミエリン化を評価するための例示的な方法には、例えば、Ｍａｌｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．８５：１３９６−４０４，２０１４）に記載されるような、磁化移動比（ＭＴＲ）およびミエリン水分率および拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）の使用が含まれる。別のアプローチは、視覚的に誘発電位の潜在時間を調べることである。
【０１２２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再ミエリン化を必要とする対象の再ミエリン化を、対照（例えば、参照標準または以前の時点）と比較して、約または少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、３００％、４００％、５００％以上増加させる。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明の方法は、脱髄障害の１つ以上の徴候または症候を緩和するために、再ミエリン化を必要とする対象の再ミエリン化を増加させる。いくつかの実施形態では、脱髄障害は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）を対象に投与することによって治療される。
【０１２４】
同様に、対象の神経組織を、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）と接触させることにより、対象の脱髄を治療する方法も含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤は、同じ薬剤である。換言すると、薬剤は「二重活性」を有する。
【０１２５】
「二重活性」薬剤とは、薬剤がＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性とＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性との両方を有することを意味する。いくつかの実施形態では、二重活性薬剤は表１から選択される。いくつかの実施形態では、二重活性薬剤はクレマスチンではない。
【０１２６】
他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤は、異なる薬剤である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤は、表１から選択される。例えば、薬剤は、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノリン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンである。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）ものは、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤は、表２から選択される。例えば、薬剤は、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである。
【０１２８】
特定の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性薬剤を同時に投与する。例えば、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性薬剤を、任意選択で本明細書に記載の通り、同じ医薬組成物中で投与する。あるいは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性薬剤は、別々に投与される。例えば、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性薬剤は、別々の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、対象は、脱髄性の疾患または症状を有するか、またはその危険性がある。脱髄性疾患は、神経系のミエリン鞘が損傷している神経系の疾患である。この損傷は、罹患神経におけるシグナルの伝導を損なう。次に、伝導能力の低下は、どの神経が関与しているかに応じて、感覚、運動、認知、または他の機能の欠陥を引き起こす。特定の実施形態では、対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）の脱髄疾患を有するか、または有している危険性がある。いくつかの実施形態では、対象は、末梢神経系の脱髄疾患を有するか、または有している危険性がある。特定の実施形態では、対象は、再ミエリン化の増加から利益を得るであろう疾患または症状を有する。
【０１２９】
目的の脱髄疾患または関連する疾患を有する、またはその危険性のある対象は、当該技術分野における通常の技術に従って同定または診断することができる。例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、体の内部構造を詳細に視覚化し、プロトン密度の変化を評価することができ、「スポット」は、脳の水分含有量の変化の結果として発生する可能性がある（例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｍａｒｋ  Ｓ．（２００５）．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ９８：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。臨床医は、脳波（ＥＥＧ）、筋電図（ＥＭＧ）、または他の電気生理学的記録法（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，２００５、前出を参照されたい）によって検出された刺激の提示に続く神経系から記録された電位を使用して、誘発電位技術を採用することができる。脳脊髄液分析（ＣＳＦ）は、中枢神経系感染症の診断に有用であり得る。ＣＳＦ培養検査は、感染を引き起こした微生物をもたらし得る。定量的プロトン磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、脳腫瘍、脳卒中、発作障害、アルツハイマー病、うつ病、その他の脳に影響を与える疾患の代謝変化を研究するために使用されている非侵襲的な分析手法である。診断基準は、臨床医が正しい診断を決定するために使用することができる徴候、症候、および検査結果の特定の組み合わせを指す（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，２００５、前出を参照されたい）。また、液体減衰反転回復（ＦＬＡＩＲ）は、パルスシーケンスを使用して脳脊髄液を抑制し、病変をより明確に示し、例えば、多発性硬化症の評価に使用することができる。
【０１３０】
具体的な実施形態では、本開示の方法に従って治療される疾患または状態は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎、急性視神経炎、急性横断性脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパシー、アレクサンダー病、アルツハイマー病、アミノ酸尿症、筋萎縮性側索硬化症、抗ＭＡＧ末梢性ニューロパシー、抗ＭＯＧ関連スペクトル、バロ同心硬化症、脳損傷、ＣＡＭＦＡＫ症候群、カナバン病、一酸化炭素毒性、橋中央ミエリン溶解、脳低酸素症、脳虚血、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、慢性外傷性脳症、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、先天性白内障、銅欠乏に関連する症状、遅発性低酸素後白質脳症、シルダーのびまん性脳硬化症、びまん性ミエリン破壊性硬化症、橋外ミエリン溶解、ゴーシェ病、ギラン・バレー症候群、遺伝性ニューロパシー、圧迫麻痺への易罹病性を伴う遺伝性ニューロパシー、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ハーラー症候群、ミエリン形成不全、低酸素性脳損傷、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経萎縮症および関連するミトコンドリア障害、白質ジストロフィー障害、マールブルク多発性硬化症、マルシアファバ・ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多発性硬化症、多系統萎縮症、ミエリン破壊性障害、脊髄症、神経損傷、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ニーマン・ピック病、視神経症、視神経脊髄型多発性硬化症、浸透圧性脱髄症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、末梢性ニューロパシー、フェニルケトン尿症、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、進行性炎症性ニューロパシー、進行性多巣性白質脳症、進行性皮質下虚血性脱髄、進行性発症型多発性硬化症、再発発症型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、再灌流障害、シルダー病、二次進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、孤立性硬化症、脊髄損傷、亜急性硬化性全脳炎、脊髄ろう、テイ・サックス病、外傷性脳損傷、熱帯性痙性対麻痺、腫瘤形成性多発性硬化症、またはビタミンＢ１２欠乏症である。
【０１３１】
脱髄疾患または状態の例示的な徴候および症候には、限定されないが、複視界不良（複視）、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、不器用さ、手の麻痺、不全片麻痺、性器無感覚、認知障害、協調運動障害、知覚麻痺、眼球麻痺（脳神経麻痺）、筋肉協調運動障害、脱力（筋肉）、感覚喪失、視覚障害、神経症候、不安定歩行、痙性対麻痺、失禁、難聴、および発話機能障害が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、とりわけ、対象における前述の症候のうちの１つ以上を改善する。
【０１３２】
特定の実施形態では、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの活性の１つ以上の副作用を低減する。いくつかの実施形態では、１つ以上の副作用は、眠気、口渇、視覚障害または歪み、便秘、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、および認知障害から選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストにＨ３アンタゴニストを加えることにより、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの濃度を下げた場合でも、ＯＰＣの同等の活性化をＯＰＣ分化アッセイで達成することを可能にする。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの濃度は、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと組み合わせて使用すると、ＯＰＣ分化アッセイでＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト単独と同等の効果を維持しながら、５０、１００、２００、または５００％減少させることができる。
【０１３４】
様々な実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニスト活性を有する薬剤（複数可）は、全身的または局所的に対象に投与される。全身的な投与には、経口投与または非経口投与が含まれるが、これらに限定されない。非経口経路には、例えば、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）、経皮、および静脈内（ＩＶ）が含まれる。局所的な投与には、例えば、脳室内（ＩＣＶ）、髄腔内、眼内、または点眼薬が含まれる。本明細書では、より具体的な送達方法について説明する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの両方が局所的に投与される。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの両方が全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは局所的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは全身的に投与される。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは局所的に投与される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、同時に投与される。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、異なる時に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの前の期間に投与される。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの後の期間に投与される。例えば、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間前、または１、２、３、４、５、６、７日間以上前に投与される。代替的に、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間前、もしくは１、２、３、４、５、６、７日間以上前、またはＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間後、もしくは１、２、３、４、５、６、７日間以上後に投与される。
【０１３７】
ＯＰＣの増殖および／または分化を増加させるための本明細書に記載の様々な方法を利用して、脱髄性疾患もしくは障害または神経機能の低下を治療または予防する。ＯＰＣは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと「細胞有効濃度」で接触させて、神経組織において増殖したＯＰＣ集団を形成する。
【０１３８】
「細胞有効濃度」は、ＯＰＣ分化アッセイにおいて、ビヒクル対照と比較して、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１０００倍以上の遺伝子発現、および／または約１．５倍のオリゴデンドロサイト数の増加を誘発する化合物の最小濃度である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ＯＰＣは、インビトロで化合物（複数可）と「細胞有効濃度」で、例えば、細胞培養物中などで、接触する（次いで、対象の神経組織、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）に移植される）。他の実施形態では、ＯＰＣは、インサイチュ（すなわち、神経組織内、例えばＣＮＳ）で化合物（複数可）と「細胞有効濃度」で接触する。他の実施形態では、ＯＰＣは、インサイチュで化合物（複数可）と「細胞有効濃度」の２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００倍以上で接触する。
【０１４０】
代替的に、脱髄疾患もしくは障害または神経機能の低下は、「製剤有効濃度」で化合物（複数可）を投与することにより治療される。「製剤有効濃度」は、「細胞有効製剤」よりも高い濃度である。例えば、「製剤有効濃度」は、「細胞有効濃度」より少なくとも約１０〜５０００倍高いか、または「細胞有効濃度」より約２０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、１５００、１７５０、２０００倍高いか、または「細胞有効濃度」より約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００倍高い。
【０１４１】
あるいは、疾患または障害の脱髄または神経機能の低下は、設定された１日用量で化合物（複数可）を投与することにより治療される。
【０１４２】
化合物（複数可）は、前出の「細胞有効濃度」および「製剤有効濃度」で製剤化される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの「細胞有効濃度」は、約１ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、約１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、または約１０，０００ｎＭ〜１００，０００ｎＭの濃度である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの「製剤有効濃度」は、約１ｎＭ〜１，０００，０００μＭ、約１０ｎＭ〜１００，０００μＭ、約１００ｎＭ〜１０，０００μＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１０，０００ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、約１，０００μＭ〜１０，０００μＭ、約１０，０００μＭ〜１００，０００μＭ、または約１００，０００μＭ〜１，０００，０００μＭの濃度である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、約０．０１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、５倍、または１０倍で対象に投与される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）において、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０１４８】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１５０】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭまたは約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０１５５】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１５７】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンの承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０１６２】
好ましくは、オキシブチニンは、神経組織において、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１６４】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭまたは約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０１６９】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１７１】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンの承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭまたは約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０１７６】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１７８】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンの承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの「細胞有効濃度」は、約０．１ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、約１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１０ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、または約１０，０００ｎＭ〜１００，０００ｎＭの濃度である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの「製剤有効濃度」は、約１ｎＭ〜１００，０００μＭ、約１０ｎＭ〜１０，０００μＭ、約１００ｎＭ〜１，０００μＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１０，０００ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、約１，０００μＭ〜１０，０００μＭ、または約１０，０００μＭ〜１００，０００μＭの濃度である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、約０．００１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、５倍、または１０倍で対象に投与される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０１８７】
好ましくは、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１８９】
好ましくは、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０１９４】
好ましくは、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１９６】
好ましくは、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。バビサントの承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０２０１】
好ましくは、ＧＳＫ２３９５１２は、神経組織において、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２０３】
好ましくは、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２０８】
好ましくは、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２１０】
好ましくは、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。イルダビサントの承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２１５】
好ましくは、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２１７】
好ましくは、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ＭＫ−０２４９の承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２２２】
好ましくは、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２２４】
好ましくは、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ピトリサントの承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＡＢＴ−２８８は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０２２９】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２３１】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、バビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２３６】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２３８】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。バビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０２４３】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２４５】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、イルダビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２５０】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２５２】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。イルダビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＭＫ−０２４９は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２５７】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２５９】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＭＫ−０２４９のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ベンズトロピンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ピトリサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２６４】
好ましくは、ベンズトロピンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２６６】
好ましくは、ベンズトロピンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはベンズトロピンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ベンズトロピンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ピトリサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＡＢＴ−２８８は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０２７１】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２７３】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、バビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２７８】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２８０】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。バビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０２８５】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２８７】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、イルダビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２９２】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２９４】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。イルダビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＭＫ−０２４９は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０２９９】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３００】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３０１】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＭＫ−０２４９のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、クレマスチンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ピトリサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３０６】
好ましくは、クレマスチンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、クレマスチンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３０８】
好ましくは、クレマスチンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストであり、それはクレマスチンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはクレマスチンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。クレマスチンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ピトリサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＡＢＴ−２８８は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０３１３】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３１５】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、バビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３２０】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３２２】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。バビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０３２７】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３２９】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、イルダビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３３４】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３３６】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。イルダビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＭＫ−０２４９は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３４１】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３４３】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＭＫ−０２４９のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１ｍＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ピトリサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３４８】
好ましくは、オキシブチニンは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、または約５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ベンズトロピンであり、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３５０】
好ましくは、オキシブチニンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、オキシブチニンであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。オキシブチニンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ピトリサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与され、ＡＢＴ−２８８は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３５５】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３５７】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、バビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３６２】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３６４】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。バビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０３６９】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３７１】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、イルダビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３７６】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３７８】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。イルダビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＭＫ−０２４９は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３８３】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３８５】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＭＫ−０２４９のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ペントキシベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１，０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１００ｕＭ、約１００ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ピトリサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０３９０】
好ましくは、ペントキシベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、または１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、ペントキシベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３９２】
好ましくは、ペントキシベリンは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはペントキシベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。ペントキシベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ピトリサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＡＢＴ−２８８は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０３９７】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＡＢＴ−２８８は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、約５０μＭ、または約１００μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０３９９】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４００】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＡＢＴ−２８８であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＡＢＴ−２８８のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、バビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０４０４】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、バビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４０６】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、バビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはバビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。バビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量で神経細胞に投与される。
【０４１１】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１２μＭ、１４μＭ、１６μＭ、１８μＭ、２０μＭ、２５μＭ、または約３０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４１３】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＧＳＫ２３９５１２であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＧＳＫ２３９５１２のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、イルダビサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０４１８】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、イルダビサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４２０】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはイルダビサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。イルダビサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ＭＫ−０２４９は、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１ｍＭ、約０．０１ｎＭ〜１００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１，０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０４２５】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ＭＫ−０２４９は、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４２７】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはＭＫ−０２４９であり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ＭＫ−０２４９のＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、例えば神経細胞に投与される。いくつかの実施形態において、プロピベリンは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ〜１０００ｕＭ、約１ｎＭ〜１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与され、ピトリサントは、例えば、ＣＳＦにおいて、約０．００１ｎＭ〜１０ｕＭ、約０．０１ｎＭ〜１ｕＭ、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、約０．００１ｎＭ〜０．０１ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜１ｎＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ、１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度を達成するのに十分な量でニューロンに投与される。
【０４３２】
好ましくは、プロピベリンは、ＣＳＦにおいて、約１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントは、ＣＳＦにおいて、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、２．０ｎＭ、３．０ｎＭ、４．０ｎＭ、５．０ｎＭ、６．０ｎＭ、７．０ｎＭ、８．０ｎＭ、９．０ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、または５０μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４３４】
好ましくは、プロピベリンは、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、対象に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストは、プロピベリンであり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約９ｍｇ〜３６ｍｇ／日約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ／日、約１ｍｇ〜２ｍｇ／日、約２ｍｇ〜３ｍｇ／日、約３ｍｇ〜４ｍｇ／日、約４ｍｇ〜５ｍｇ／日、約５ｍｇ〜１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日の１日用量で対象に全身的に投与される。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して約０．００１〜１００倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．０１〜５０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜１０倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約０．１〜５倍、またはＦＤＡ承認濃度に対して約１〜５倍の濃度比で対象に投与される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントである。いくつかの実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはプロピベリンであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与され、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはピトリサントであり、ＦＤＡ承認濃度に対して、約０．０１倍、０．１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍で対象に投与される。プロピベリンのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表１の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。ピトリサントのＦＤＡ承認濃度は、例えば、表２の「ヒト投与量」という見出しの列に列挙されている濃度である。
【０４３８】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態は、（ｉ）ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよび（ｉｉ）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを同じ医薬組成物中で一緒に投与することを含む。いくつかの実施形態は、（ｉ）ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよび（ｉｉ）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを別々の医薬組成物中で別々に投与することを含む。
【０４３９】
医薬組成物および投与
別の態様では、本開示は、（ｉ）薬学的に許容される担体と、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤またはそれらの薬学的に許容される塩とまたは（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤またはそれらの薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物を提供する。
【０４４０】
本発明の医薬組成物に含めるための例示的な薬剤は、上述の表１および２に上記されている。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤を含み、その薬学的に許容される塩を含めて、表１から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤はクレマスチンではない。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）薬剤を含み、表２から選択される。これらの特定のおよび関連する実施形態において、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）薬剤は、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノリン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンである。他の実施形態では、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する（および場合によっては、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性をほとんどまたは全く有さない）薬剤は、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、プロピベリンである。
【０４４２】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する薬剤を含み、その薬学的に許容される塩を含めて表２から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４４４】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度でベンズトロピンを含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量でベンズトロピンを含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与されるクレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４４７】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度でクレマスチンを含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量でクレマスチンを含む。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストはオキシブチニンを含む。
【０４５０】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度でオキシブチニンを含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量でオキシブチニンを含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４５３】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度でペントキシベリンを含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量でペントキシベリンを含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４５６】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度でプロピベリンを含む。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量でプロピベリンを含む。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４５９】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度でＡＢＴ−２８８を含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量でＡＢＴ−２８８を含む。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４６２】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度でバビサントを含む。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量でバビサントを含む。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４６５】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度でＧＳＫ２３９５１２を含む。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量でＧＳＫ２３９５１２を含む。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４６８】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度でイルダビサントを含む。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量でイルダビサントを含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４７１】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度でＭＫ−０２４９を含む。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭまたは約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストを含む。
【０４７４】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度でピトリサントを含む。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量でピトリサントを含む。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４７７】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとＡＢＴ−２８８とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のベンズトロピンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４８０】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のバビサントと、を含む。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとバビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のベンズトロピンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のバビサントと、を含む。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４８３】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとＧＳＫ２３９５１２とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のベンズトロピンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４８６】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のイルダビサントと、を含む。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとイルダビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のベンズトロピンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のイルダビサントと、を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４８９】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のＭＫ−と、を含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとＭＫ−０２４９とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のベンズトロピンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４９２】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のベンズトロピンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度のピトリサントと、を含む。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンズトロピンとピトリサントとを含む。いくつかの実施形態では、ベンズトロピンは約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量であり、ピトリサントは約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量である。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４９５】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとＡＢＴ−２８８とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＡＢＴ−２８８とを含み、対象に全身的に投与される。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０４９８】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のバビサントと、を含む。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとバビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のバビサントと、を含む。
【０５００】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５０１】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとＧＳＫ２３９５１２とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５０４】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のイルダビサントと、を含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとイルダビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のイルダビサントと、を含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５０７】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとＭＫ−０２４９とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、クレマスチンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５１０】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のクレマスチンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度のピトリサントと、を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クレマスチンとピトリサントとを含む。いくつかの実施形態では医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のクレマスチンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のピトリサントと、を含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５１３】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のオキシブチニンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンとＡＢＴ−２８８とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５１６】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のオキシブチニンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のバビサントと、を含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンとバビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のバビサントと、を含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５１９】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のオキシブチニンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンとＧＳＫ２３９５１２とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５２２】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のオキシブチニンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のイルダビサントと、を含む。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はオキシブチニンを含み、医薬組成物はイルダビサントを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のイルダビサントと、を含む。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５２５】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のオキシブチニンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンとＭＫ−０２４９とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンは、０．０１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５２８】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度でオキシブチニンを含み、ピトリサントは約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オキシブチニンとピトリサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約５ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のオキシブチニンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のピトリサントと、を含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５３１】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとＡＢＴ−２８８とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５３４】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のバビサントと、を含む。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとバビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のバビサントと、を含む。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５３７】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとＧＳＫ２３９５１２とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５４０】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のイルダビサントと、を含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとイルダビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のイルダビサントと、を含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５４３】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとＭＫ−０２４９とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペントキシベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５４６】
好ましくは、医薬組成物は、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のペントキシベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度のピトリサントと、を含む。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ペントキシベリンとピトリサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの１日用量のペントキシベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のピトリサントと、を含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＡＢＴ−２８８であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＡＢＴ−２８８は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５４９】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとＡＢＴ−２８８とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＡＢＴ−２８８と、を含む。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、バビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、バビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５５２】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のバビサントと、を含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとバビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のバビサントと、を含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＧＳＫ２３９５１２であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＧＳＫ２３９５１２は、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５５５】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１２ｍＭ、１４ｍＭ、１６ｍＭ、１８ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または約３０ｍＭの濃度のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとＧＳＫ２３９５１２とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの１日用量のＧＳＫ２３９５１２と、を含む。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、イルダビサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、イルダビサントは、０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５５８】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のイルダビサントと、を含む。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとイルダビサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のイルダビサントと、を含む。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ＭＫ−０２４９であるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ＭＫ−０２４９は、約０．００１μＭ〜１，０００ｍＭ、約０．０１μＭ〜１００，０００μＭ、約０．１μＭ〜１０，０００μＭ、約１μＭ〜１，０００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１，０００ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５６１】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、または５０ｍＭの濃度のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとＭＫ−０２４９とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量のＭＫ−０２４９と、を含む。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンであるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと、ピトリサントであるＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとを含み、対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロピベリンは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与され、ピトリサントは、０．００１μＭ〜１０ｍＭ、約０．０１μＭ〜１ｍＭ、約０．１μＭ〜１００μＭ、約０．００１μＭ〜０．０１μＭ、約０．０１μＭ〜０．１μＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１，０００μＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で対象に投与される。
【０５６４】
好ましくは、医薬組成物は、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭまでの濃度のプロピベリンと、約０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、３．０μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭの濃度のピトリサントと、を含む。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピベリンとピトリサントとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜４５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜５００ｍｇの１日用量のプロピベリンと、約０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約９ｍｇ〜３６ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１，０００ｍｇの１日用量のピトリサントと、を含む。
【０５６６】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【０５６７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、非限定的に、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤、または乳化剤であり、これは、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは飼育動物での使用が許容されていることが承認されている。例示的な薬学的に許容される担体には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体、トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター、ワックス、動物性および植物性脂肪、パラフィン、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、および医薬製剤で用いられる任意の他の適合性の物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０５６８】
医薬組成物を調製するために、有効量または所望量の１つ以上の薬剤を、特定の投与方式に好適であることが当業者に知られている任意の薬学的担体（複数可）または賦形剤と混合する。薬学的担体は、液体、半液体、または固体であってもよい。投与に使用される溶液または懸濁液には、例えば、無菌希釈剤（例えば、水）、生理食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤（ベンジルアルコールやメチルパラベンなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸、および重亜硫酸ナトリウムなど）、およびキレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩など）が含まれ得る。静脈内投与（例えば、静脈内注入による）する場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物を含有する溶液が、挙げられる。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【０５７０】
特定の組成物は、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、以下が含まれる：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、組成物は緩衝液を含む。例えば、特定の例において、緩衝液は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、組成物は生理学的ｐＨであるかまたはその近傍である。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、すべての整数、小数を含めて、約６〜約８のｐＨを有し、例えば、約６〜約６．５〜約７〜約７．５〜約８の範囲である。具体的な実施形態では、組成物は、約７．４（±０．２）のｐＨを有する。
【０５７３】
場合によっては、組成物または製剤は、誘導体またはプロドラッグ、溶媒和物、立体異性体、ラセミ体、または互変異性体を含む１つ以上の生理学的に許容される成分を、生理学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤と共に含む。
【０５７４】
本明細書に記載の薬剤の投与は、純粋な形態または適切な医薬組成物で、類似の有用性を提供するための薬剤の許容される任意の投与様式を介して実施することができる。医薬組成物は、薬剤含有組成物を、適切な生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって、調製することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化することができる。さらに、他の薬学的活性成分（本明細書の他の箇所に記載される他の小分子を含む）および／または塩、緩衝剤および安定剤などの好適な賦形剤が、組成物中に存在してもよいが、必ずしも必要ではない。
【０５７５】
投与は、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮内、髄腔内、皮下、および局所の投与を含む、様々な異なる経路によって達成され得る。好ましい投与様式は、治療または予防される症状の性質に依存する。特定の実施形態は、静脈内注入または皮下注射による投与を含む。
【０５７６】
したがって、これらおよび関連する医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣、および鼻腔内が含まれる。本明細書で使用されるとき、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、および胸骨内注射または注入技法を含む。本発明の特定の実施形態による医薬組成物は、その中に含有される有効成分が、対象への組成物の投与時に生物学的に利用可能になることを可能にするように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとることができる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。投与される組成物は、典型的には、目的の疾患または症状の治療のために、治療有効量の本明細書に記載される１つ以上の薬剤を含有するであろう。
【０５７７】
本明細書に記載される組成物は、持続放出製剤またはコーティングなどの、身体からの急速な排出から薬剤を保護する担体を用いて調製することができる。そのような担体には、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システム、ならびにエチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および当業者に既知の他の生物分解性生体適合性ポリマーなどの制御放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０５７８】
医薬組成物は、薬学技術分野で周知の方法論により調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、溶液を形成するように、滅菌蒸留水と共に、塩、緩衝液、および／または安定剤のうちの１つ以上を含み得る。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性送達系における薬剤の溶解または均一な懸濁を促進するように薬剤と非共有的に相互作用する化合物である。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする対象に２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の最初の投与の後に、本明細書に開示される組成物の２回目、３回目、４回目、または５回目の投与が続く。
【０５８０】
組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の応答に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、軽度の急性疾患を伴う、それを必要とする対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、中程度または重度の急性疾患を伴う、それを必要とする対象に２回以上投与される。対象の症状が改善しない場合、医師の裁量により、組成物は、慢性的に、すなわち、対象の疾患もしくは症状の症候を改善またはさもなければ制御もしくは制限するために、対象の生涯を通じての持続を含む長期間投与され得る。
【０５８１】
正確な投与量および治療期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して経験的に、または当該技術分野で既知のモデル系で組成物を試験し、そこから外挿することによって決定され得る。対照臨床治験も実施される場合がある。投与量は、緩和される症状の重症度によっても変動し得る。医薬組成物は一般に、望ましくない副作用を最小限にしながら治療的に有用な効果を発揮するように製剤化および投与される。組成物は、１回投与されてもよく、または時間間隔で投与される複数のより少ない用量に分割してもよい。任意の特定の対象について、特定の投与計画は、個々の必要性に応じて経時的に調整することができる。
【０５８２】
組成物は、治療的に有効な量で投与することができ、これは、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投与の方法と時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の障害または症状の重症度、ならびに治療を受けている対象を含む様々な要因に応じて変動するであろう。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、それを必要とする対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、それを必要とする対象に２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物の最初の投与の後に、本明細書に開示される化合物または組成物の２回目、３回目、４回目、または５回目の投与が続く。
【０５８４】
化合物または組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の応答に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、軽度の急性疾患を伴う、それを必要とする対象に一回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または組成物は、中程度または重度の急性疾患を伴う、それを必要とする対象に２回以上投与される。対象の状態が改善しない場合、医師の裁量により、化合物または組成物は、慢性的に、すなわち、対象の疾患もしくは症状の症候を改善またはさもなければ制御もしくは制限するために、対象の生涯を通じての持続を含む長期間投与され得る。
【０５８５】
対象の状態が改善する場合、医師の裁量により、化合物または組成物は継続的に投与され得るか、代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間（すなわち、「休薬期間」）の間、一時的に減少または一時的に中断され得る。休薬期間の長さは、単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む、２日〜１年の間で変動する。休薬期間中の用量の減少は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％を含む、１０％〜１００％であり得る。
【０５８６】
対象のミエリン化が改善したなら、必要に応じて維持量を投与することができる。続いて、投与量または投与頻度、あるいはその両方が、症候の関数として、改善された疾患、障害、または症状が保持されるレベルまで任意選択で減らされる。特定の実施形態では、対象は、いずれかの症候が再発した場合に長期的な断続的な治療を必要とする。
【０５８７】
特定の実施形態は、本発明による化合物（複数可）を密封されたパッケージングおよび容器中に含む医薬製品を含む。容器のサイズは、パッケージング後に容器のヘッドスペースを減らすように最適化することができ、いずれかのヘッドスペースには、窒素などの不活性ガスを充填することができる。さらに、パッケージング後の容器内部の水分と酸素の侵入を最小限に抑えるように、容器の構成材料を選択することができる。
【０５８８】
実施形態
以下の実施形態１〜１５８として列挙されるさらなる実施形態では、本開示は以下を含む。
実施形態１．オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の分化を増加させる方法であって、ＯＰＣを、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
と接触させる段階を含み、これにより、ビヒクル対照と比較して、ＯＰＣの分化を増加させる、方法。
実施形態２．増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する方法であって、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）を、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
と接触させる段階を含み、これにより、ビヒクル対照と比較して、増殖したオリゴデンドロサイト集団を生成する、方法。
実施形態３．再ミエリン化の増加を必要とする対象において再ミエリン化を増加させる方法であって、対象に、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
を投与する段階を含み、（ａ）または（ｂ）の投与が、対象における再ミエリン化を増加させる、方法。
実施形態４．脱髄疾患または脱髄障害の治療を必要とする対象における脱髄疾患または脱髄障害を治療する方法であって、対象に、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤であって、ここで、第１の薬剤および第２の薬剤の投与が、任意の順序で、または同時に起こることができる、第１の薬剤および第２の薬剤
を投与する段階を含み、（ａ）または（ｂ）の投与が、再ミエリン化を増加させ、および／または対象の疾患または障害の徴候または症候を減少させる、方法。
実施形態５．対象が脱髄疾患を有する、実施形態３および４の方法。
実施形態６．疾患が、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎、急性視神経炎、急性横断性脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパシー、アレクサンダー病、アルツハイマー病、アミノ酸尿症、筋萎縮性側索硬化症、抗ＭＡＧ末梢性ニューロパシー、抗ＭＯＧ関連スペクトル、バロ同心硬化症、脳損傷、ＣＡＭＦＡＫ症候群、カナバン病、一酸化炭素毒性、橋中央ミエリン溶解、脳低酸素症、脳虚血、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、慢性外傷性脳症、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、先天性白内障、銅欠乏に関連する症状、遅発性低酸素後白質脳症、シルダーのびまん性脳硬化症、びまん性ミエリン破壊性硬化症、橋外ミエリン溶解、ゴーシェ病、ギラン・バレー症候群、遺伝性ニューロパシー、圧迫麻痺への易罹病性を伴う遺伝性ニューロパシー、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ハーラー症候群、ミエリン形成不全、低酸素性脳損傷、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経萎縮症および関連するミトコンドリア障害、白質ジストロフィー障害、マールブルク多発性硬化症、マルシアファバ・ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多発性硬化症、多系統萎縮症、ミエリン破壊性障害、脊髄症、神経損傷、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、ニーマン・ピック病、視神経症、視神経脊髄型多発性硬化症、浸透圧性脱髄症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、末梢性ニューロパシー、フェニルケトン尿症、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、進行性炎症性ニューロパシー、進行性多巣性白質脳症、進行性皮質下虚血性脱髄、進行性発症型多発性硬化症、再発発症型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、再灌流障害、シルダー病、二次進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、孤立性硬化症、脊髄損傷、亜急性硬化性全脳炎、脊髄ろう、テイ・サックス病、外傷性脳損傷、熱帯性痙性対麻痺、腫瘤形成性多発性硬化症、またはビタミンＢ１２欠乏症である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．障害が、多発性硬化症、視神経脊髄型多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、視神経脊髄炎、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーである、実施形態５に記載の方法。
実施形態８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、アトロピン、ベンズトロピン、クロルプロマジン、クレマスチン、ジシクロミン、Ｄｉｐ＋−＊ｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ、ジソピラミド、ヒヨスチアミン、メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシブチニン、パロキセチン、ペントキシベリン、ピペリドレート、プロパフェノン、プロピベリン、クエチアピン、スコポラミン、ソリフェナシン、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、またはトリペレナミンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、Ａ−３１７９２０、Ａ−３２０４３６、Ａ−３３１４４０、ＡＢＴ−２４９、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−８３４、ＡＺＤ−５２１３、ベタヒスチン、ＣＥＰ−２６４０１（イルダビサント）、ＣＥＰ−３２２１５、シプロキシファン、コンチリサント、ＦＵＢ−１３８、ＦＵＢ−１５３、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−８３３、ＧＳＫ−１００４７２３、ＧＳＫ−１８９２５４、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２４７２４６、ＧＳＫ−３３４４２９、ＧＳＫ−８３５７２６、ＧＴ２３３１、ＪＮＪ−３１００１０７４／バビサント、ＪＮＪ−３９２２０６７５、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−６３７９４９０、ＭＫ−０２４９、ＭＫ−３１３４、ＭＫ−７２８８、ＮＮＣ  ３８−１０４９、ＰＦ−０３６５４７４６、ＰＦ−０３６５４７６４、ピトリサント（チプロリサント）、Ｓ  ３８０９３、ＳＡＲ１１００６８、ＳＡＲ−１１０８９４、ＳＵＶＮ  Ｇ３０３１、ＵＣＬ  １３９０、ＵＷ−ＭＤ−７１、またはＣＡＳ  １０３５６２６−０５−１である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、またはプロピベリンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１６．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１７．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１８．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１９．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２０．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２１．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２２．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態２９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態５０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態５１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態５２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態５３．ベンズトロピンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、実施形態１１、および２３〜２８のいずれかに記載の方法。
実施形態５４．クレマスチンが約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である、実施形態１２、および２９〜３４のいずれかに記載の方法。
実施形態５５．オキシブチニンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、実施形態１３、および２５〜４０のいずれかに記載の方法。
実施形態５６．ペントキシベリンが約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度である、実施形態１４、および４１〜４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５７．プロピベリンが約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度である、実施形態１５、および４７〜５２のいずれかに記載の方法。
実施形態５８．ＡＢＴ−２８８が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態１７、２３、２９、３５、４１、および４７のいずれかに記載の方法。
実施形態５９．バビサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態１８、２４、３０、３６、４２、および４８のいずれかに記載の方法。
実施形態６０．ＧＳＫ２３９５１２が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態１９、２５、３１、３７、４３、および４９のいずれかに記載の方法。
実施形態６１．イルダビサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態２０、２６、３２、３８、４４、および５０のいずれかに記載の方法。
実施形態６２．ＭＫ−０２４９が約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態２１、２７、３３、３９、９５、および５１のいずれかに記載の方法。
実施形態６３．ピトリサントが約１０ｎＭ〜１μＭの濃度である、実施形態２２、２９、３４、４０、４６、および５２のいずれかに記載の方法。
実施形態６４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが全身的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的および全身的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６７．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６８．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが全身的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６９．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが局所的および全身的に投与される、前記実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態７０．局所的な投与が、脳室内（ＩＣＶ）などの髄腔内を介したＣＮＳへのものであるか、または眼内注射もしくは点眼を介した眼へのものである、実施形態６４、６６、６７、および６９のいずれかに記載の方法。
実施形態７１．局所的な投与が脳室内（ＩＣＶ）を介したＣＮＳへのものである、実施形態７０に記載の方法。
実施形態７２．前記全身的な投与が経口または非経口である、実施形態６５、６６、６８、および６９のいずれかに記載の方法。
実施形態７３．全身的な投与が経口である、実施形態４２に記載の方法。
実施形態７４．全身的な投与が非経口である、実施形態４２に記載の方法。
実施形態７５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１１、２３〜３８のいずれかに記載の方法。
実施形態７６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１２、２８〜３４のいずれかに記載の方法。
実施形態７７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１３、３５〜４０のいずれかに記載の方法。
実施形態７８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１４、４１〜４６のいずれかに記載の方法。
実施形態７９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１５、４７〜５２のいずれかに記載の方法。
実施形態８０．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８であり、１日あたり０．２５ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１７、２３、２９、３５、４１、および４７のいずれかに記載の方法。
実施形態８１．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントであり、１日あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１８、２４、３０、３６、４２、および４８のいずれかに記載の方法。
実施形態８２．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２であり、１日あたり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１９、２５、３１、３７、４３、および４９のいずれかに記載の方法。
実施形態８３．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントであり、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの用量で経口投与される、実施形態２０、２６、３３２、３８、４４、および５０のいずれかに記載の方法。
実施形態８４．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９であり、１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口投与される、実施形態２１、２７、３３、３９、４５、および５１のいずれかに記載の方法。
実施形態８５．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントであり、１日あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口投与される、実施形態２２、２９、３４、４０、４６、または５２のいずれかに記載の方法。
実施形態８６．薬学的に許容される担体と、
（ａ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての二重活性を有する薬剤、または
（ｂ）ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第１の薬剤、およびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストとしての活性を有する第２の薬剤と、
を含む、医薬組成物。
実施形態８７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが、ベンズトロピン、クレマスチン、オキシブチニン、ペントキシベリン、およびプロピベリンからなる群から選択される、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態８８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンである、実施形態８７に記載の医薬組成物。
実施形態８９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンである、実施形態８７に記載の医薬組成物。
実施形態９０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンである、実施形態８７に記載の医薬組成物。
実施形態９１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンである、実施形態８７に記載の医薬組成物。
実施形態９２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンである、実施形態８７に記載の医薬組成物。
実施形態９３．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８、バビサント、ＧＳＫ２３９５１２、イルダビサント、ＭＫ−０２４９、またはピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態９４．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態９５．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態９６．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態９７．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態９８．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態９９．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態９３に記載の医薬組成物。
実施形態１００．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがベンズトロピンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１０９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがオキシブチニンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１１９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２０．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２２．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２３．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがペントキシベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＡＢＴ−２８８である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２５．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがバビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２６．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＧＳＫ２３９５１２である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２７．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがイルダビサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２８．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭＫ−０２４９である、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１２９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがプロピベリンであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである、実施形態８６に記載の医薬組成物。
実施形態１３０．ベンズトロピンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、実施形態８８、１００〜１０５のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３１クレマスチンが約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度である、実施形態８９、１０６〜１１１のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３２．オキシブチニンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、実施形態９０、１１２〜１１７のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３３．ペントキシベリンが約１ｕＭ〜１０００μＭの濃度である、実施形態９１、１１８〜１２３のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３４プロピベリンが約２５０ｎＭ〜１０００μＭの濃度である、実施形態９２、１２４〜１２９のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３５．ＡＢＴ−２８８が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９４、１００、１０６、１１２、１１８、および１２４のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３６．バビサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９５、１０１、１０７、１１３、１１９、および１２５のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３７．ＧＳＫ２３９５１２が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９６、１０２、１０８、１１４、１２０、および１２６のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３８．イルダビサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９７、１０３、１０９、１１５、１２１、および１２７のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１３９．ＭＫ−０２４９が約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９８、１０４、１１０、１１６、１２３、および１２８のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１４０．ピトリサントが約１００ｎＭ〜１００μＭの濃度である、実施形態９９、１０５、１１１、１１７、１２４、および１２９のいずれかに記載の医薬組成物。
実施形態１４１．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器であって、これらの説明書は、対象の脱髄障害の治療または予防におけるＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、説明書は、対象が、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたか、またはそれらが投与されることを要求する、容器。
実施形態１４２．ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストと説明書とを含む容器であって、これらの説明書は、対象の脱髄障害の治療または予防におけるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストの使用を説明し、説明書は、対象が、ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストおよびヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが投与されたか、またはそれらが投与されることを要求する、容器。
実施形態１４３．前記脱髄障害が、多発性硬化症、視神経脊髄型多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、視神経脊髄炎、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーである、実施形態１４１および１４３に記載の容器。
実施形態１４４．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが表１に列挙されている上記に列挙された実施形態のいずれか。
実施形態１４５．Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストが表２に列挙されている上記に列挙された実施形態のいずれか。
実施形態１４６．Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがＭ１およびＭ３に対して選択的である、上記に列挙された実施形態のいずれか。
実施形態１４７．方法が軸索のミエリン化を誘導する、実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１４８．方法が軸索、特に中枢神経系の軸索のミエリン化を誘導する、実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１４９．ＭＡＣｈＲアンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがクレマスチンであり、Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト／部分アゴニストがピトリサントである実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１５０．クレマスチンが非経口投与される、実施形態１５１に記載の方法。
実施形態１５１．クレマスチンが経口投与される、実施形態１５１に記載の方法。
実施形態１５２．ピトリサントが非経口投与される、実施形態１５１に記載の方法。
実施形態１５３．ピトリサントが経口投与される、実施形態１５１に記載の方法。
実施形態１５４．クレマスチンが、ＣＳＦ中で約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される、実施形態１〜８５、１４７〜１５３のいずれかに記載の方法。
実施形態１５５．ピトリサントが、ＣＳＦ中で約１０ｎＭ〜１μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される、実施形態１〜８５、１４７〜１５４のいずれかに記載の方法。
実施形態１５６．クレマスチンが、ＣＳＦ中で約２５ｎＭ〜２．５μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与され、ピトリサントが、ＣＳＦ中で約１０ｎＭ〜１μＭの濃度を達成するのに十分な量で投与される、実施形態１〜８５、１４７〜１５４のいずれかに記載の方法。
実施形態１５７．クレマスチンが１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で経口的に投与され、ピトリサントが１日あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの用量で経口的に投与される、実施形態１５１に記載の方法。
実施形態１５８．クレマスチンおよび／またはピトリサントが、脳室内（ＩＣＶ）などの髄腔内を介してＣＮＳに投与される、実施形態１５０に記載の方法。
【０５８９】
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本開示の主題の実施または試験において、本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法、材料、組成物、試薬、細胞、細胞を使用することができるが、好ましい方法および材料が記載されている。特許および特許出願を含むがこれらに限定されない、本明細書において引用されるすべての刊行物および参考文献は、各出版物または参考文献が完全に記載されているとして参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張するいかなる特許出願もまた、刊行物および参考文献について上述される様式でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５９０】
本開示の目的のために、以下の用語が以下に定義される。
【０５９１】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書において、冠詞の文法的な対象の、１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１）を指すために本明細書において使用される。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【０５９２】
本出願では、特に明記しない限り、「または」の使用は「および／または」を意味する。本出願で使用するとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの用語の変形は、他の添加剤、構成要素、整数、またはステップを除外することを意図していない。「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」とは、「〜からなる」という語句に続くものを含み、それに限定されることを意味する。したがって、「〜からなる」という語句は、列挙された要素が必要または必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」とは、語句の後に列挙された任意の要素を含むことを意味し、列挙された要素の開示で指定された活性または動作を妨害しないか、またはそれらに寄与しない他の要素に限定される。したがって、「〜から本質的になる」という語句は、列挙された要素が必要または必須であることを示すが、他の要素は任意選択であり、列挙された要素の活性または動作に大きく影響するか否かに応じて存在する場合と存在しない場合がある。
【０５９３】
「約」および「およそ」という用語は同義語として使用される。本開示で使用される、約／およそを伴うかまたは伴わないいかなる数字も、関連技術分野の当業者によって認識されるあらゆる通常の変動を包含することを意味する。いくつかの実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、言及された参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）の範囲内の値の範囲を指す。
【０５９４】
「投与」は、物質、例えば、薬剤を対象に導入することを指す。特定の実施形態では、「投与されることを引き起こす」は、第１の成分が既に投与された後の（例えば、異なる時間および／または異なる動作主体による）第２の成分の投与を指す。
【０５９５】
「アゴニスト」または「完全アゴニスト」は、標的遺伝子、タンパク質、および／または経路の発現、レベル、および／または活性の増加を引き起こす薬剤を指す。場合によっては、アゴニストは標的タンパク質に直接結合して活性化する。場合によっては、アゴニストは、例えば、経路の負の調節因子（複数可）の活性を阻害することによって、または経路の上流または下流の調節因子（複数可）を活性化することによって、１つ以上の経路成分に結合することによって、およびその活性を調節することによって経路の活性を増加させる。
【０５９６】
「アンタゴニスト」は、標的タンパク質に結合し、その結果として、例えば他の分子へのまたは他の分子によるその結合を阻害することにより、その活性を減少、低下、またはさもなければ排除する薬剤を指す。
【０５９７】
「結合」という用語は、例えば、塩架橋および水架橋などの相互作用を含む、共有結合、静電相互作用、疎水性相互作用、およびイオン結合および／または水素結合相互作用による、２つの分子間の直接会合を指す。
【０５９８】
「競合的アンタゴニスト」または「競合的阻害剤」という用語は、酵素または受容体の活性部位を遮断するか、さもなければ直接妨害する薬剤を指す。
【０５９９】
「減少すること」または「減少する」とは、例えば、参照または対照のレベルと比較するとき、少なくとも５％、例えば、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％減少することを指す。
【０６００】
「減少すること」または「減少する」は、例えば、参照または対照のレベルと比較するとき、少なくとも１倍、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１０００倍またはそれ以上減少することも含む。
【０６０１】
「排除する」とは、検出不可能なレベルまで減少することを意味する。
【０６０２】
「エンドトキシンを含まない」または「実質的にエンドトキシンを含まない」という用語は、一般に、最大で微量（例えば、対象に臨床的に有害な生理学的影響を及ぼさない量）のエンドトキシン、好ましくは検出不可能な量のエンドトキシンを含有する組成物、溶媒、および／または容器に関する。エンドトキシンは、細菌、通常はグラム陰性菌などの特定の微生物に関連する毒素であるが、エンドトキシンは、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などのグラム陽性菌で見つかり得る。最も広く見られるエンドトキシンは、様々なグラム陰性菌の外膜に見られるリポ多糖（ＬＰＳ）またはリポオリゴ糖（ＬＯＳ）であり、これらの細菌が疾患を引き起こす能力の中心的な病原性の特徴を表す。ヒトにおける少量のエンドトキシンは、他の生理学的悪影響の中でも、発熱、血圧の低下、炎症と凝固の活性化を引き起こす可能性がある。
【０６０３】
したがって、医薬製品製造においては、少量でもヒトに悪影響を与える可能性があるため、製剤および／または薬物容器からエンドトキシンのほとんどまたはすべての痕跡を取り除くことが往々にして望ましい。ほとんどのエンドトキシンを分解するには通常３００℃を超える温度が必要なため、この目的にはパイロジェン除去オーブンを使用することができる。例えば、シリンジやバイアルなどの一次包装材に基づいて、エンドトキシンレベルを３ｌｏｇ削減するには、２５０℃のガラス温度と３０分の保持時間の組み合わせが往々にして十分である。本明細書に記載され、当該技術分野で既知の、例えばクロマトグラフィーおよび濾過法を含む、エンドトキシンを除去する他の方法が企図される。
【０６０４】
エンドトキシンは、当該技術分野で知られている通常の技法を使用して検出することができる。例えば、カブトガニの血液を利用するリムルス変形細胞溶解物アッセイは、エンドトキシンの存在を検出するための非常に感度の高いアッセイである。この試験では、非常に低いＬＰＳのレベルは、強力な酵素カスケードによりリムルス溶解物の検出可能な凝固を引き起こすことができ、この反応を増幅する。エンドトキシンは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によっても定量化することができる。エンドトキシンを実質的に含まないようにするために、エンドトキシンレベルは、活性化合物の約０．００１、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０８、０．０９、０．１、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、または１０ＥＵ／ｍｇ未満であり得る。通常、１ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）は約１〜１０ＥＵに相当する。
【０６０５】
「酸性スフィンゴミエリナーゼの機能的阻害」（ＦＩＡＳＭＡ）という用語は、例えば、これに限定されないが、タンパク質をリソソーム膜から移動させ、細胞がタンパク質を分解して、および／または酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）に直接結合して、その機能を阻害することを可能にする、ＡＳＭ機能を阻害する化合物を指す。ＡＳＭ活性は、放射性スフィンゴミエリンのセラミドおよびホスホリルコリンへの分解として細胞内で測定された。ＦＩＡＳＭＡ化合物は直接のＡＳＭ阻害剤ではない可能性がある。
【０６０６】
「最大有効濃度の半分」または「ＥＣ５０」という用語は、ある特定の曝露時間後にベースラインと最大値の中間で応答を誘発する、本明細書に記載の薬剤（例えば、アゴニスト）の濃度を指す。したがって、段階的用量反応曲線のＥＣ５０は、最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を表す。ＥＣ５０はまた、インビボで最大効果の５０％を得るのに必要な血漿濃度も表す。同様に、「ＥＣ９０」は、その最大効果の９０％が観察される薬剤または組成物の濃度を指す。「ＥＣ９０」は、「ＥＣ５０」とヒルスロープから計算することができるか、または、当該技術分野の通常の知識を使用して、データから直接決定することができる。
【０６０７】
最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）という用語は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する、本明細書に記載の薬剤（例えば、アンタゴニスト／逆アゴニスト）の有効性の尺度である。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの成分、つまり酵素、細胞、細胞受容体、または微生物）を半分に阻害するために必要な特定の薬剤の量を示す。値は通常、モル濃度として表される。ＩＣ５０は、薬理学研究におけるアンタゴニスト薬物の効能の尺度として一般的に使用される。場合によっては、ＩＣ５０は、インビトロアッセイ、例えば、インビトロ結合アッセイおよび／またはインビトロ機能アッセイにおける５０％阻害に必要な薬剤の濃度を表す。
【０６０８】
薬剤の「半減期」は、生物の血清もしくは組織への投与時または任意の他の定義された時点でのそのような活性と比較して、薬剤がその薬理学的、生理学的、または他の活性の半分を失うのにかかる時間を指すことができる。「半減期」は、生物の血清もしくは組織への投与時のそのような量または濃度と比較してまたは任意の他の定義された時点と比較して、薬剤の量または濃度が、生物の血清もしくは組織へ投与された開始量の半分に減少するのにかかる時間を指すことができる。半減期は、血清および／または選択した１つ以上の組織で測定することができる。
【０６０９】
「阻害剤」は、酵素に結合し、その活性を低下させて、標的遺伝子、タンパク質、および／または経路の発現、レベル、および／または活性を低下させる薬剤を指す。
【０６１０】
「増加すること」または「増加する」とは、例えば、参照のレベルと比較するとき、少なくとも５％、例えば５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００％またはそれ以上、増加することを指す。
【０６１１】
「増加すること」または「増加する」は、例えば、参照標準のレベルと比較するとき、少なくとも１倍、例えば、１、１．２、１．５、１．７、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１０００倍またはそれ以上の増加も意味する。
【０６１２】
「逆アゴニスト」は、標的タンパク質に結合するが、アゴニストとは逆の薬理学的応答を誘発する薬剤を指す。逆アゴニスト応答の特徴の１つは、リガンドが不在の場合に標的タンパク質が構成的（すなわち、固有のまたは基礎の）レベルの活性を有し、逆アゴニストが標的タンパク質の活性を基礎レベル未満に低下させることである。
【０６１３】
「単離された」とは、その天然状態で見られるときに、通常それを付随する成分を全く含まない〜様々な程度まで含む物質を指す。「単離する」とは、元の発生源または周囲からのある程度の分離を意味する。
【０６１４】
「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、ヒツジ、サル、ヤギ、ウサギ、ハムスター、ウマ、ウシ、またはブタを含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物を指す。
【０６１５】
「非競合的アンタゴニスト」または「非競合的阻害剤」という用語は、酵素の活性部位、すなわちアロステリック部位以外のどこかで酵素または受容体に結合する薬剤を指す。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、「部分アゴニスト」は、標的遺伝子、タンパク質、および／または経路の発現、レベル、および／または活性において、完全アゴニストの最大レベルよりも低いレベルで、例えば、完全アゴニストの最大レベルの約５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０％またはそれら未満の増加を引き起こす薬剤を含む。場合によっては、部分アゴニストは標的タンパク質に直接結合して活性化する。場合によっては、部分アゴニストは、例えば、経路の負の調節因子（複数可）の活性を阻害することによって、または経路の上流または下流の調節因子（複数可）を活性化することによって、１つ以上の経路成分に結合することによって、かつその活性を調節することによって経路の活性を増加させる。本質的に部分アゴニストとは、所与の受容体に結合して活性化するが、受容体において、完全アゴニストと比較して部分的な効力しか有さない薬剤を指す。
【０６１７】
しかしながら、場合によっては、「部分アゴニスト」はアンタゴニスト活性を示す。例えば、完全アゴニスト（例えば、内因性リガンド、例えば、内因性Ｍ１受容体リガンドまたは内因性ヒスタミンＨ３受容体リガンド）と部分アゴニストの両方が存在する場合、部分アゴニストは、受容体占有率について完全アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と競合して、完全アゴニスト単独と比較して受容体活性化の正味の減少をもたらすことによって、競合的アンタゴニストとして作用することができる。場合によっては、部分アゴニストは、過剰量の完全アゴニスト（例えば、内因性リガンド）が、例えば、部分アゴニストの不在と比較して、約または少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％またはそれ以上存在する場合、受容体の刺激または過剰刺激（すなわち、活性）を「低減する」。
【０６１８】
「プロテアンアゴニスト」は、非古典的挙動を示し、例えば、種および／または構成的活性の程度のいずれかにおける実験条件に応じてアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして作用することができる薬剤を指す。
【０６１９】
本明細書で使用されるとき、「非ヒト哺乳動物」は、ヒトではない任意の哺乳動物を指す。
【０６２０】
特定の実施形態では、組成物中の任意の所与の薬剤または化合物の「純度」を具体的に定義することができる。例えば、特定の組成物は、例えば、非限定的に、化合物を分離、同定、および定量化するために生化学および分析化学で頻繁に使用されるカラムクロマトグラフィーのよく知られた形式である高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定されるとき、中間のすべての小数を含む、少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％純度の薬剤を含み得る。
【０６２１】
「参照」とは、標準または対照条件（例えば、試験薬剤または試験薬剤の組み合わせで未処理）を意味する。
【０６２２】
「試料」という用語は、取得、提供、および／または分析にかけられる体積または質量を指す。いくつかの実施形態では、試料は、組織試料、細胞試料、体液試料などであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、試料は、対象（例えば、ヒトまたは動物の対象）から採取される（またはそれである）。いくつかの実施形態では、組織試料は、脳、毛（根を含む）、口腔スワブ、血液、唾液、精液、筋肉、もしくは任意の内部器官、またはこれらのいずれかに関連するがん、前がん病変、もしくは腫瘍細胞由来であるか、これらを含む。体液は、尿、血液、腹水、胸膜液、脊髄液などであり得るが、これらに限定されない。体組織には、脳、皮膚、筋肉、子宮内膜、子宮、および頸部組織または子宮頸がん、前がん病変、またはこれらのいずれかに関連する腫瘍細胞が含まれ得るが、これらに限定されない。一実施形態では、体組織は脳組織または脳腫瘍またはがんである。当業者は、いくつかの実施形態では、「試料」は、供給源（例えば、対象）から得られるという点で「一次試料」であることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、「試料」は、例えば、潜在的に汚染している特定の成分を除去し、かつ／または目的の特定の成分を単離または精製するための、一次試料の処理の結果である。
【０６２３】
「溶解度」という用語は、液体溶媒に溶解して均一な溶液を形成する本明細書に記載の薬剤の特性を指す。溶解度は通常、溶媒の単位体積あたりの溶質の質量（溶媒の１ｋｇあたりの溶質のｇ、ｄＬ（１００ｍＬ）あたりのｇ、ｍｇ／ｍＬなど）、モル濃度、重量モル濃度、モル分率、または他の同様の濃度の記載のいずれかで濃度として表される。溶媒の量あたりに溶解することができる溶質の最大平衡量は、温度、圧力、ｐＨ、および溶媒の性質を含む指定された条件下でのその溶媒への溶質の溶解度である。特定の実施形態では、溶解度は、生理学的ｐＨまたは他のｐＨ、例えば、ｐＨ５．０、ｐＨ６．０、ｐＨ７．０、ｐＨ７．４、ｐＨ７．６、ｐＨ７．８、またはｐＨ８．０（例えば、約ｐＨ５〜８）で測定される。特定の実施形態では、溶解度は、水または生理的緩衝液、例えば、ＰＢＳまたはＮａＣｌ（ＮａＰを含むか、もしくは含まない）中で測定される。具体的な実施形態では、溶解度は、比較的低いｐＨ（例えば、ｐＨ６．０）および比較的高い塩（例えば、５００ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＮａＰ）で測定される。特定の実施形態では、溶解度は、血液または血清などの生体液（溶媒）中で測定される。特定の実施形態では、温度は、ほぼ室温（例えば、約２０、２１、２２、２３、２４、２５℃）またはほぼ体温（３７℃）であり得る。特定の実施形態では、薬剤は、室温または３７℃において、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０６２４】
「対象」には、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）が含まれる。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどの家畜、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽、および飼育動物、特にイヌおよびネコなどのペットである。いくつかの実施形態において（例えば、特に研究の文脈において）、対象の哺乳動物は、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、または近交系ブタなどのブタである。
【０６２５】
本明細書で使用されるとき、疾患または副作用の発症の「危険性がある」対象は、本明細書に記載の治療方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症候を有しても有さなくてもよく、検出可能な疾患または疾患の症候を示しても示さなくてもよい。「危険性がある」とは、本明細書に記載され、当該技術分野で知られている、疾患の発症と相関する測定可能なパラメーターである１つ以上の危険因子を対象が有していることを示す。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する対象は、これらの危険因子（複数可）の１つ以上を有さない対象よりも、疾患または有害反応を発症する可能性が高い。
【０６２６】
「統計的に有意」とは、結果が偶然に発生した可能性が低かったことを意味する。統計的有意性は、当該技術分野で知られている任意の方法によって決定することができる。一般的に使用される有意性の尺度には、帰無仮説が真の場合に観測された事象が発生する頻度または確率であるｐ値が含まれる。得られたｐ値が有意水準よりも小さい場合、帰無仮説は棄却される。単純な場合では、有意水準は０．０５以下のｐ値で定義される。
【０６２７】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ完全にまたは完全に、例えばある所与の量の９５％以上を意味する。
【０６２８】
「相乗効果」または「シナジー効果」は、個別に行われた各効果の合計よりも大きく、相加効果より大きい効果である。
【０６２９】
「治療反応」とは、１つ以上の薬剤または組成物の投与に基づく症候の（持続するかどうかにかかわらず）改善を指す。
【０６３０】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」、「治療用量」、または「予防有効量」という用語は、投与後に所望の生物学的応答を誘発するのに必要な薬剤の量である。
【０６３１】
本明細書で使用される場合、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）または細胞の「治療」は、個体または細胞の自然な経過を改変するための試みに使用されるあらゆるタイプの介入である。治療には、医薬組成物の投与が含まれるがこれに限定されず、予防的に、または病理学的事象の開始もしくは病因物質との接触後のいずれかに行うことができる。また、「予防的」治療も含まれ、これは、治療される疾患または症状の進行速度を低下させること、その疾患または症状の発症を遅延させること、またはその発症の重症度を低減することを指し得る。「治療」または「予防」は、疾患または症状、またはそれらに関連する症候の完全な根絶、治癒、または予防を必ずしも示すものではない。
【０６３２】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
【０６３３】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等であるがこれらに限定されない無機酸で形成される塩、ならびに酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、／トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸で形成される塩を指す。
【０６３４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態で使用される例としての有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが挙げられる。
【実施例】
【０６３５】
実施例１．
１２ヶ月齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊのメスのマウス（１群あたり６匹）に、リゾレシチンによる限局性脱髄病変をもたらした。脊髄を外科的に露出させた後、１０μｌのハミルトンシリンジに取り付けられたガラス毛細血管針を前索に挿入し、ＰＢＳ中の１．０％リゾレシチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１μｌ注入して、前部白質に限局性脱髄病変を誘発した。マウスは病変後３日から開始して７日間、次の３つの処理のうちのいずれか１つで処理した。１）ＰＢＳ（ビヒクル対照）、２）１０ｍｇ／ｋｇクレマスチン（１日１回投与、腹腔内）、３）１０ｍｇ／ｋｇクレマスチン（１日１回投与、腹腔内）および４０ｍｇ／ｋｇピトリサント（１日２回投与、腹腔内）。病変後１０日で、マウスをＰＢＳ中の４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で心臓内灌流した。切開した脊髄を４％ＰＦＡで４℃で３０分間、後固定し、続いて１×ＰＢＳ中の３０％ショ糖に一晩浸漬した。次いで、脊髄をＯＣＴコンパウンドに埋め込み、ドライアイスの表面で凍結し、−８０℃で保存した。免疫組織化学を行って、１ｍｍ２あたりの成熟オリゴデンドロサイト（ＣＣ１とＯｌｉｇ２の両方について陽性の二重標識が付けられた）の数、１ｍｍ２あたりのオリゴデンドロサイト系統細胞（Ｏｌｉｇ２について陽性の標識が付けされた）の数、および成熟しているオリゴデンドロサイト系統細胞のパーセンテージ（ＣＣ１とＯｌｉｇ２の両方について陽性と標識された二重標識の数を、Ｏｌｉｇ２について陽性と標識された細胞の数で割った数）を測定した。細胞はまた、核染料４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）で染色された。図１は、クレマスチンが、ビヒクル処理マウスと比較して、１ｍｍ２あたりの成熟オリゴデンドロサイトの数と、成熟オリゴデンドロサイトのパーセンテージを増加させることを示しており、クレマスチンがオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の分化を促進することを示唆する公開データと一致している。ピトリサントとクレマスチンの組み合わせにより、クレマスチン単独と比較して、１ｍｍ２あたりのオリゴデンドロサイト系統細胞数と１ｍｍ２あたりの成熟オリゴデンドロサイト数が増加したが、成熟オリゴデンドロサイト細胞のパーセントは増加せず、この組み合わせはＯＰＣの増殖を増加させ得ることを示唆した（成熟オリゴデンドロサイトは、これらの条件下で増殖する可能性は低いため）。したがって、クレマスチンとピトリサントの組み合わせは、ビヒクル処理マウスと比較して、ＯＰＣの増殖と分化の両方を増加させる可能性がある。
【０６３６】
実施例２．
Ｄｅｓｈｍｕｋｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３（Ｎａｔｕｒｅ  ５０２（７４７１）：３２７−３３２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１２６４７）に記載されているように、ラット初代視神経オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）を分離して培養した。ＯＰＣは、分化培地中で、ポリ−Ｄ−リジンコーティング３８４ウェルプレートにウェルあたり１，０００細胞の密度で播種された。細胞播種後１２時間以内に化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で６日間インキュベートした。次いで、細胞を固定し、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）で染色し、核色素４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）およびＭＢＰ陽性細胞体を、陽性対照（甲状腺ホルモン（Ｔ３）、１ｍＭ）および陰性対照（ＤＭＳＯ、０．１％）にパラメーターをフィッティングすることで決定される蛍光発光値およびサイズの範囲内の陽性細胞体および核を選択するアルゴリズムを使用して検出した。この実施例では、細胞をフマル酸クレマスチン（０〜５μＭの範囲）と塩酸ピトリサント（０〜２μＭの範囲）との組み合わせで処理した。ＭＢＰ＋細胞のパーセントは、図２のヒートマップに表される。ピトリサント単独では、クレマスチンで観察されたものと同等のレベルの有効性でＯＰＣ分化を誘導することが見出された。このインビトロ試験で２つの薬剤を組み合わせた場合、最高濃度のクレマスチンまたはピトリサントで細胞死が観察された。重要なことに、ピトリサントはクレマスチンに対して用量節約作用を有するようである。すなわち、ピトリサントが最適な濃度で存在する場合、最大の効果を達成するために必要なクレマスチンの濃度は減少する。同様に、クレマスチンはピトリサントに対して用量節約作用を有するようである。さらに、図３に示すように、クレマスチンとピトリサントとの組み合わせは、いずれかの薬剤単独で達成することができるものよりも多くの数の成熟したミエリン化オリゴデンドロサイト（ＭＢＰ＋細胞）をもたらし得る。
【０６３７】
他の実施形態
本明細書の各実施形態は、特に明記しない限り、他のすべての実施形態に適用されるべきである。
【０６３８】
本明細書に記載される様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書で参照され、かつ／またはアプリケーションデータシートに列挙されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。さらなる実施形態を提供するために、様々な特許、特許出願および特許公開の概念を採用する必要がある場合、実施形態の態様を変更することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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