(57)【要約】エフェクターＴ細胞機能を増強するための、セレブロンを標的とする小分子について開示する。こうした分子の作製方法、及び様々な病状を治療するためのその使用方法についても開示する。【選択図】図１
2021532077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ３−リガーゼリガンド二量体の二量体を含む組成物。
【請求項２】
前記Ｅ３リガーゼリガンドがセレブロン結合リガンドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化１】
2021532077.tif 000224
［式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有する化合物を含む組成物。
【請求項４】
前記組成物が式ＩＩＩ−Ａ：
【化２】
2021532077.tif 000225
を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が式ＩＩＩ−Ｂ：
【化３】
2021532077.tif 000226
を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシルもしくはハロゲン化物で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ３が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシルもしくはハロゲン化物で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項３〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項３〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルである、請求項３〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３がハロゲン化物である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ｘが１であり、結合−−−が存在しない、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が両方とも水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ６とＲ７が一緒に＝Ｏを形成する、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ６及びＲ７が両方とも水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ８が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＧがＣＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下：
【化４】
2021532077.tif 000227
から選択される構造を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
式ＩＶ：
【化５】
2021532077.tif 000228
［式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有する化合物を含む組成物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、ＯまたはＯＣＨ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
式Ｖ：
【化６】
2021532077.tif 000229
［式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
Ｌは、原子長１〜２０のリンカー、例えば、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ２Ｏ）１−１０、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−６、（ＣＨ２）１−２０、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、または
【化７】
2021532077.tif 000230
（式中、ｎは１〜６であり、ＺはＣＨまたはＮであり；Ｒ’はハロゲン、ＯＨ、ＮＨＲであり；Ｒは脂肪族、アリール、またはＮＯ２）である］を有する組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、次式：
【化８】
2021532077.tif 000231
【化９】
2021532077.tif 000232
を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、次式：
【化１０】
2021532077.tif 000233
を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２７】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、自己免疫疾患または自己免疫障害を有する対象のリスク低減方法、予防方法、または治療方法。
【請求項２８】
細胞における標的タンパク質の分解誘導方法であって、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、患者における病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法であって、前記病状または病態にタンパク質活性の制御不全が関与している、前記方法。
【請求項３０】
前記病状または病態が、喘息、多発性硬化症、がん、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、またはそれらの組み合わせである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記病状または病態が、がんである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）を阻害するための方法。
【請求項３３】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、対象におけるがんのリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法。
【請求項３４】
前記がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、またはリンパ腫である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、対象における遺伝性の疾患または障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１１日出願の米国仮出願第６２／６９６，５０８号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
サリドマイドの始まりは最悪な催奇形性物質としてであったが、それから誘導される類似体は免疫調節薬として知られ、現在ではがん治療用としてその存在を急速に示しつつある。免疫調節療法の顕著な特徴の一つは、Ｔリンパ球の活性化との関係である（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１２：５１３７０２，２０１２））。この薬物クラスについて仮定される抗がん機構の一つは、内因性の腫瘍関連抗原に対する免疫反応の出現であり、これが腫瘍細胞に対する機能的な免疫監視を回復させる。抗腫瘍免疫は、主として自己免疫認識を抑制するように進化してきたという複雑性を有しており、これを阻む障壁が多数存在する。セレブロンとして公知であるＥ３−ユビキチンリガーゼ基質受容体の機能をサリドマイドが調節し、それに続く結果として異常な四肢発生を引き起こすことがゼブラフィッシュモデルを用いて示された（Ｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７（５９７１）：１３４５，２０１０）。セレブロンは、すべての脊椎動物種にわたり保存されている。「ＩＭｉＤ薬物類似体間の構造差が、基質の認識と分解の効力及び選択性に影響を与えることになる」と述べられている（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｌｏｎ−ＤＤＢ１−ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１：８０３−９，２０１４）。卵子プロモーター−Ｃｒｅリコンビナーゼ発現トランスジェニックマウスとの交配後、ｆｌｐを介在させてエクソン３及びエクソン４を除去することにより達成されたホモ接合型Ｃｒｂｎ生殖細胞系列ノックアウトを使用して、Ｔ細胞シグナル伝達及びホメオスタシスにおけるセレブロンの生理学的役割が実証された（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２２６（２）：４２８，２０１２）。このノックアウトは、造血起源の組織を含め、全組織でＣｒｂｎの発現を消失させるものである。３か月齢の野生型Ｃ５７ＢＬ６同腹仔と比較して、欠損マウスでは、末梢血及び脾臓のリンパ球は、表現型及び数が類似している。Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞を活性化するための固有閾値を調べるため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験、ならびに完全不一致の同種宿主マウス及び亜致死的に放射線照射したコンジェニックマウスへの養子細胞移植が実施された。これらの試験によって、ＩＬ−２、ＩＦＮｇ、及びＴ細胞受容体の活性化の制御におけるセレブロンの役割が示されている。セレブロンの遺伝的除去が腫瘍増殖の顕著な遅延につながることが、Ｂ１６メラノーマを用いて実証されている。
【０００３】
悪性疾患での免疫療法を増強するため、セレブロン系機構を標的とする療法の新規開発が望ましいと考えられる。Ｃｒｂｎの欠損と関連する特徴の多くが、ＩＭｉＤ療法で顕著である（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄ．；Ｌｕｐｔａｋｏｖａ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ＣＩＩ  ６２（１）：３９，２０１３；Ｚｈｏｕ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８３（２），１４４，２００８）。レナリオミドは免疫学的に最も活性な免疫調節薬の一つであり、ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１複合体に結合することが、ビーズ及び定量的質量分析（ＭＳ）を使用して確認された（Ｋｒｏｎｋｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３（６１６８）：３０１，２０１４）。しかしながら、主として自己免疫認識を抑制するように進化してきたという複雑性を有しており、抗腫瘍免疫を阻む障壁は多数存在する。チェックポイント遮断療法を増強するモダリティの改善は、現在の薬剤への治療反応に限界がある、または療法に対する薬物耐性を発現しているがん患者に免疫療法の使用を拡大することになる。そこで必要とされるのが、セレブロン系機構を標的とする新規化合物、ならびに新規化合物の作製方法及び使用方法である。本明細書に開示される組成物及び方法は、上記及びその他の需要に対応する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に具体化され広く記載される本開示の物質及び方法の目的によれば、本開示の主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の作製方法及び使用方法に関する。具体的な例として、免疫調節薬の二量体、例えばＥ３−リガーゼリガンドの二量体を開示する。本明細書に開示される二量体は、一緒に連結された２つの同じ免疫調節薬、または一緒に連結された２つの異なる免疫調節薬であり得る。
【０００５】
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、式Ｉ：
【化１】
2021532077.tif 000003
［式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは存在しない（すなわち、結合）か、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；−Ｃ（＝Ｏ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−Ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’；及び置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル；置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
Ｒ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成し、またＲ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成するとき、Ａｒは、場合により５〜７員複素環に縮合されないが、５〜７員の複素環の置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
Ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有し得る。
【０００６】
式Ｉの具体的な例では、化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2021532077.tif 000004
によって表される式を有し得る。
【０００７】
開示される化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2021532077.tif 000005
［式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないか、または−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；−Ｃ（＝Ｏ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−Ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’；及び置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル；置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
Ｒ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成し、またＲ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成するとき、Ａｒは、場合により５〜７員の複素環に縮合されないが、５〜７員の複素環の置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
Ｘは０、１、または２であり；
ｙは１〜６であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有し得る。
【０００８】
式ＩＩの具体的な例では、化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化４】
2021532077.tif 000006
によって表される式を有し得る。
【０００９】
開示される化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
2021532077.tif 000007
［式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有し得る。
【００１０】
式ＩＩＩの具体的な例では、化合物は、式ＩＩＩ−Ａによって表される式を有し得る
【化６】
2021532077.tif 000008
【００１１】
開示される化合物は、式ＩＶ：
【化７】
2021532077.tif 000009
［式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有し得る。
【００１２】
具体的な態様では、開示される主題は、自己免疫疾患または自己免疫障害のリスク低減方法、その予防方法、またはそれを有する対象の治療方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、細胞内の標的タンパク質の分解を誘導するための方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、患者の病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法であって、上記病状または病態にタンパク質活性の制御不全が関与しているものに関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）を阻害するための方法であって、本明細書に開示される化合物を有効量で投与することを含む方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、対象におけるがんのリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、対象の遺伝的疾患または遺伝的障害の治療方法に関する。
【００１３】
さらなる利点は、以下に続く説明に部分的に記載されると共に、当該説明から部分的に自明であるか、または以下に記載の態様の実施によって理解することができる。以下に記載する利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成されることになる。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、限定的ではないものと理解されるべきである。
【００１４】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、以下に記載するいくつかの態様を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】セレブロンタンパク質分解機構を標的とすることができる一般的なクラスのビス免疫調節薬を示す。
【図２】ビス免疫調節薬ＳＭ２−０４８及びＳＹ２−０６０の構造を示す。
【図３】Ｏ結合型ビス免疫調節薬の他の例を示す。
【図４】Ｃ結合型ビス免疫調節薬の例を示す。
【図５】Ｌｅｎ免疫調節薬をＶＨＬ−Ｅ３リガーゼリガンドに結合する例を示す。
【図６】サリドマイド免疫調節薬をＶＨＬ−Ｅ３リガーゼリガンドに結合する例を示す。
【図７】代わりのリンカー単位の例を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｃは、ＣＤ２８の共刺激の非存在下でレナリドミドがＩＬ−２の産生をヒトＴ細胞においては増強するが、マウスＴ細胞においては増強しないことを示す。１０μＭのレナリドミド（Ｌｅｎ）またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）の存在下で、抗ＣＤ３ε抗体を漸増濃度で存在させ、健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から精製したＴ細胞を刺激した。ＩＬ−２  ｍＲＮＡ（図８Ａ）及びタンパク質分泌（図８Ｂ）を、それぞれ細胞と培養上清で測定した。ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）または（Ａ）１０μＭのレナリドミド（Ｌｅｎ）または（図８Ｂ）０．１〜１００μＭを範囲とする漸増濃度のレナリドミドの存在下で共刺激を与えるため、抗ＣＤ２８抗体なしで漸増濃度の抗ＣＤ３α単独でＴ細胞を刺激した。サイトカインレベルはＥＬＩＳＡによって決定した。（図８Ｃ）ＤＭＳＯ、１０及び２０μＭのレナリドミドまたはポモリドミドで２４時間処理した抗ＣＤ３ε５μｇ／ｍｌ＋１μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８抗体で刺激したヒトＴ細胞及びマウスＴ細胞のウエスタンブロット分析。結果は、３つの独立した実験を代表するものである。ＷＢは、ＩＫＺＦ１（別称Ｉｋａｒｏｓ）、ＣＲＢＮ、及びβ−アクチンの発現を示している。統計解析では、ＡＮＯＶＡを実施した後、ダネットの多重比較検定を実施した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、異なる種にまたがってセレブロンの構造が保存されていることを示す。図９Ａは、残基であるＨｉｓ３７８、Ｔｒｐ３８０、Ｔｒｐ４００、Ｔｙｒ４０２、ならびにリガンドであるサリドマイド（黄）、レナリドミド（緑）、及びポマリドミド（青）が参照用に示された、ヒト（紫、ＰＤＢ  ４ＴＺ４）のセレブロンのＸ線結晶構造、ニワトリ（青、ＰＤＢ  ４ＣＩ２）のセレブロンのＸ線結晶構造、及びマウス（黄、ＰＤＢ  ４ＴＺ４）のセレブロンのＭＤ後の構造を重ね合わせたリボン図である。図９Ｂは、ｈＣＲＢＮ（赤）、ｈｍＣＲＢＮ（緑）、ｇＣＲＢＮ（橙）に対する誘導適合ドッキング（ＩＦＤ）の後に、ＣＲＢＮのサリドマイド結合部位のＭＤ後平衡化系にレナリドミド（緑）のリガンドポーズを重ね合わせたものを示し、これらのリガンドポーズは、参照用に示されるｈＣＲＢＮ（赤）のＭＤ後の平衡化タンパク質構造と共に示されている。図９Ｃは、ヒトとマウスのセレブロン（ｍＣＲＢＮについてはＶａｌ３８０及びＩｌｅ３９１、ｈＣＲＢＮについてはＧｌｕ３７７及びＶａｌ３８８）の重ね合わせ図であり、セレブロンは細いチューブとして区別されている。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｉは、ＣＲＢＮ欠損マウスの特徴を示す。図１０Ａでは、野生型（ＷＴ）及びノックアウト（ＫＯ）に特異的なプライマーを用いた、Ｃｒｂｎ＋／＋、Ｃｒｂｎ＋／−、及びＣｒｂｎ−／−のＣ５７ＢＬ／６マウス（ＮＴ＝鋳型対照なし）由来ＤＮＡのＰＣＲ増幅により、生殖細胞系列Ｃｒｂｎノックアウト（ｎ＝２）を確認している。実験に使用したすべてのマウスで遺伝子型を確認した。図１０Ｂは、骨髄（ＢＭ）、リンパ節（ＬＮ）、末梢血（ＰＢ）、胸腺（ＴＨ）、脾臓（ＳＰ）、脾臓Ｂ細胞（Ｂ）、脾臓Ｔ細胞（Ｔ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、及びＣＤ８＋  Ｔ細胞から単離したＴＡＴＡボックス結合タンパク質（ＴＢＰ）と比較したエクソン３〜４特異的セレブロンｍＲＮＡのｑＲＴ−ＰＣＲを示している。図１０Ｃでは、非活性化Ｃｒｂｎ＋／＋、Ｃｒｂｎ＋／−、及びＣｒｂｎ−／−脾臓Ｔ細胞でのイムノブロットによるセレブロンタンパク質の発現が、セレブロン欠損を示している。抗ＣＤ３ε刺激後または抗ＣＤ３ε／抗ＣＤ２８刺激後のＣｒｂｎ＋／＋及びＣｒｂｎ−／−のＣＤ３＋  Ｔ細胞からのサイトカイン産生。図１０Ｄは４８時間後のＩＬ−２を示し、図１０Ｅはインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）を示し、図１０Ｆは７２時間後のＴＮＦαを示しており、これらのサイトカインはＣｒｂｎ−／−マウス及びＣｒｂｎ＋／＋マウスの血清（ｎ＝３）由来である。図１０Ｇ〜１０Ｉは、抗ＣＤ３ε／抗ＣＤ２８（図１０Ｇ及び図１０Ｉ）または抗ＣＤ３ε単独（図１０Ｈ）によって誘導されるＣｒｂｎ＋／＋及びＣｒｂｎ−／−のＴ細胞のＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ領域（ＣＴＶ−Ａ）の染色を使用した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を示しており、曲線下総面積が付記されている。対応のない両側ｔ検定によってデータを分析し、＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１という有意データを示した。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｈは、セレブロンの欠損が抗腫瘍Ｔ細胞免疫を促進することを示している。図１１Ａ及び１１Ｂでは、Ｃｒｂｎ＋／＋マウス（ｎ＝４）またはＣｒｂｎ−／−マウス（ｎ＝５）にＢ１６腫瘍を皮下注射し、１８日間腫瘍体積を測定した。図１１Ｃでは、腫瘍注射後３日目、４日目、及び５日目に２０ＩＵのマウスＩＬ−２を投与した、１×１０６  Ｃｒｂｎ＋／＋マウス（ｎ＝９）またはＣｒｂｎ−／−（ｎ＝９）マウスの注射後の腫瘍増殖が示されている。図１１Ｄでは、腫瘍を１４日目に切除し、抗腫瘍反応性Ｔ細胞について分析した。腫瘍浸潤Ｔ細胞によるＣＤ４４及びＴｒｐ２四量体の相互作用に関するフローサイトメトリー。図１１Ｅでは、ＴＩＬでのグランザイムＢの発現、図１１Ｆは、ＯＴ１  ＣＤ８＋  Ｔ細胞が発現するトランスジェニックＴ細胞受容体に反応する同種リガンドであるオボアルブミンを発現するＢｌ６メラノーマに対するＣｒｂｎ＋／＋及びＣｒｂｎ−／−；ＯＴ１  Ｔ細胞の細胞毒性を示す。図１１Ｇは、抑制性ＰＤ−１マーカーを発現するＣＤ８＋  ＴＩＬをゲーティングした後の２−ＮＢＤＧ発現（図１１Ｈ）に関するフローサイトメトリーを示す。
【図１２】ヒト及びマウスのＴ細胞におけるｄＢＥＴ１の機能的活性を示す。右側は、ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１／ＣＵＬ４Ａ及びユビキチンの分解機能の模式図である。左側はｄＢＥＴ１及びＮ−メチル−ｄＢＥＴ１の構造である。ＰＢＭＣから精製したヒトＴ細胞を抗ＣＤ３ε／抗ＣＤ２８により活性化し、ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）で処理するか、またはＤＭＳＯ（０．１％）、１０μＭのＪＱ１、ｄＢＥＴ１、または非活性対照のｄＢＥＴ１（Ｍ−ｄＢＥＴ１）で処理した。ｄＢＥＴ１処理細胞にはＪＱ１の標的であるＢＲＤ４の分解が示されている。ｃ−Ｍｙｃの抑制は、分解によるＪＱ１とｄＢＥＴ１の両方による酵素的抑制に認められる。マウスＴ細胞は単離して、抗ＣＤ３ε／抗ＣＤ２８で活性化し、１μＭのｄＢＥＴ１で３０分間または２時間処理した。この実験では、ビヒクル対照としてＤＭＳＯを使用した。ポモリドミド（Ｐｏｍ）（０．５μＭ）による処理は、ＢＲＤ４の発現を低減させることはできなかったが、ｄＢＥＴ１を通じて観察される分解を逆転させたことから、ＰｏｍがＣＲＢＮに結合し、ｄＢＥＴ１との相互作用に競合することを示した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ＪＱ１、及びｄＢＥＴ１、ならびにＭ−ｄＢＥＴ１で４８時間処理したヒトＴ細胞及びマウスＴ細胞におけるＢＲＤ４、ｃ−Ｍｙｃ、ＣＲＢＮ、及びβ−アクチンの発現に関するウエスタンブロット分析。ヒトＴ細胞ではＣＲＢＮを示し、ヒトＴ細胞及びマウスＴ細胞のビンキュリン泳動対照を示す。マウス細胞ではビヒクル（ＤＭＳＯ、０．１％）、ＪＱ１、ｄＢＥＴ１（１μＭ）により処理したものを示す。示されている結果は、３つの独立した実験を代表するものである。
【図１３】図１３Ａ及び１３Ｂは、標的化分解によるＣＲＢＮタンパク質除去の標的化を示している。図１３ＡはＳＹ２−０６０及びＳＭ２−０４８の構造を示す。図１３Ｂは、健康なドナーの末梢血から精製された抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激ヒトＴ細胞のウエスタンブロット分析を示す。ＤＭＳＯ（０．１％）、ポマリドミド（Ｐｏｍ  １０μＭ）、ＣＣ１２２（１０μＭ）、ならびに０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭのＳＹ２−０６０またはＳＭ２−０４８で処理した後のＣＲＢＮ及びビンキュリンの発現は、ＳＭ２−０４８によるＣＲＢＮ発現の著しい低減を示している。２種の二機能性ＣＲＢＮ分解物から得た例示的な結果を示している。
【図１４】図１４Ａ、１４Ｃ、及び１４Ｄはマウスからのデータを示し、図１４Ｂは抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体で活性化されたヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞からのデータを示す。細胞内のセレブロンレベルは、減少した後、それ以降は増加し、免疫の消散にセレブロンが関与する可能性があることを示唆した。図１４Ｃでは、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を遮断するラパマイシンで処理された細胞は、セレブロンを増加させることができなかった。図１４Ｄでは、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞は増殖指数が高く、ラパマイシン処理に感受性である。セレブロンレベルの高さが、ｍＴＯＲ下流の負のフィードバックループに関連していることを結果は示している。
【図１５】図１５Ａでは、Ｃｒｂｎ−／−及びＣｒｂｎ＋／＋のＣＤ８＋  Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体で活性化した。増加したエフェクター関連遺伝子（Ｔｂｘ２１、Ｅｏｍｅｓ、Ｇｚｍｂ、及びＰｒｆ１）はすべて、Ｃｒｂｎ−／−  ＣＤ８＋  Ｔ細胞において有意に増加した。図１５Ｂでは、Ｂ１６メラノーマ腫瘍を有するマウスへのＣｒｂｎ−／−  Ｔ細胞の養子移入は、腫瘍増殖を有意に遅延させ、ｉｎ  ｖｉｖｏでのエフェクター機能の改善と一致を示した。図１５Ｃでは、Ｃｒｂｎｆｌ／ｆｌ；Ｌｃｋ−ＣｒｅをもつＴ細胞におけるＣｒｂｎの細胞特異的遺伝子欠失も腫瘍増殖の低減をもたらした。これは、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞が抗腫瘍免疫を改善し、エフェクター機能を増加させることを示しており、Ｔ細胞におけるセレブロンレベルの低減が抗がん治療の可能性を促進し得るという治療仮説が導かれた。
【図１６】ＳＭ２−１４５で２４時間処理した後のヒトＴ細胞において細胞内セレブロンレベルの低減を示すウエスタンブロットが含まれている。この処理によるセレブロンの減少は、３種類のプロテアソーム阻害剤によって逆転したため、ユビキチンプロテアソーム活性に依存している。免疫調節薬の確定された標的であるＩｋａｒｏｓ（別称ＩＫＺＦ１）よりもＣＲＢＮ分解に対する特異性を示している。セレブロンの５０％分解（ＤＣ５０）に至るＳＭ２１４５の濃度は２．８８ｎＭであることが示されている。Ｂｏｒｔｅｚ＝ボルテゾミブ；ＭＧ１３２＝プロテアソーム阻害剤；ＭＬＮ４９２４＝ＮＥＤＤ８阻害剤。
【図１７】ＳＭ２１４５（セレブロン破壊分子、ＣＤＭ）で２４時間処理したマウスＣＤ８＋  Ｔ細胞ではセレブロン（ＣＲＢＮ）レベルが低減するが、レナリドミド（Ｌｅｎ）またはリンカー−Ｌｅｎ複合体（ＳＭ３−０９５）では低減しないこと示すウエスタンブロットが含まれている。マウスを使用して、このクラスの化合物を試験でき、ＣＲＢＮレベルを低減するには二量体構造を必要とすることをデータは示している。
【図１８】２４時間の薬物処理後のヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞においてセレブロン（ＣＲＢＮ）レベルの低減を示すウエスタンブロットを使用して、１０ｎＭでスクリーニングした７０の化合物をまとめた結果のグラフ表示である。ＳＭ２１４５及び他の化合物についてＣＲＢＮ／ビンキュリンの相対密度を確定した。いくつかの関連するホモ二量体またはヘテロ二量体の小分子はＳＭ２−１４５よりも低いレベルまでＣＲＢＮレベルを低減させることをデータは示している（４０、４４、４６、４７、５０、５２、５３、及び６５〜６７に示すバー）。このアッセイは、ＣＲＢＮの発現をビンキュリンと比較した標準的なウエスタンブロットアッセイである。各化合物は１０ｎＭの濃度で２４時間ヒトＴ細胞に添加した。ビヒクル対照として０．１パーセントのＤＭＳＯを使用した。ＣＲＢＮ／ビンキュリンの比と同じプレートのＳＭ２−１４５処理細胞と比較して結果を表した。各ブロットには、ＳＭ２−１４５処理対照を含めた。デンシトメトリーを実施し、ブロット上のＳＭ２−１４５のランと比較して各化合物の比を表した。
【図１９】活性化分析とサイトカイン分析を行ったメラノーマ患者からのＴ細胞の増殖を示す。抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）抗体の濃度を増やして活性化した後のインターロイキン−２（ＩＬ−２）及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を検出するためのサイトカインアッセイは、ＣＣ１２２（アバドミド、Ａｖａ）と比較してＳＭ２−１４５（ＣＤＭ）のプロファイルが異なることを示している。これは、こうした小分子がＴ細胞機能を活発に増加させているものの、介在する機構が異なることを示している。Ｖｅｈ＝ビヒクル処理細胞、ＤＭＳＯ０．１％
【図２０】ＣＤＭの構造特性が、異なった標的特異性を誘導することを示す。単離されたヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞を、漸増用量のＥＣ１−１６８で処理した。この分子は、Ｉｋａｒｏｓでは１０ｐＭ、及びＣＲＢＮでは１ｐＭ未満のＤＣ５０を有している。異なったタンパク質動員によってＣＤＭ化合物に固有の機能特性が付与されている可能性がある。
【図２１】ＣＤＭの構造特性が、異なった標的特異性を誘導することを示す。単離されたヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞を、漸増用量のＥＣ２−１３４で処理した。この分子は、Ｉｋａｒｏｓでは１０ｎＭ、及びＣＲＢＮでは１００ｐＭ未満のＤＣ５０を有している。異なったタンパク質動員によってＣＤＭ化合物に固有の機能特性が付与されている可能性がある。
【図２２】ＣＤＭの選択性に関する仮説の模式図である。最初に低用量でＣＲＢＮ：ＣＲＢＮホモ二量体が誘導されプロテアソーム依存性分解に至る。次にリガンド飽和により、この複合体が妨害され、免疫調節薬成分は単量体で機能し、さらにこの成分がその標的分子（Ｉｋａｒｏｓなど）を分解する。異なったタンパク質動員によってＣＤＭ化合物に固有の機能特性が付与されている可能性がある。このことから、従来の免疫調節薬よりも多くの治療活性を示すという仮説が得られる。
【図２３】一連の免疫調節薬で活性化したヒトＴ細胞は、非刺激細胞及び対照活性化細胞と比較して、活性化マーカーＣＤ２５（ＩＬ−２受容体アルファ）の発現レベルが上昇することを示すグラフである。このアッセイでは、ＣＤＭ分子ＥＣ１−１６８が１０ｎＭで他よりも多くの免疫増強を誘導している。Ｃｔｒｌ＝抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激細胞；Ｖｅｈ＝ビヒクル、ＤＭＳＯ０．１％；Ｌｅｎ＝レナリドミド；Ｐｏｍ＝ポマリドミド；ＣＣ−１２２＝アバドミド。
【図２４】７５ｍｇ／ｋｇのＳＭ２−１４５の単回投与で経口処置されたマウスの、精製脾臓Ｔ細胞からのウエスタンブロットの結果のグラフである。処置後の各時点（１時間、６時間、１２時間、及び２４時間）で３匹のマウスを得た。結果によると、６時間でセレブロンレベルの部分的な低減を示している。この化合物が安定性に劣ることは薬物動態試験で観察された。
【図２５】７５ｍｇ／ｋｇのＥＣ２−０３５及びＥＣ２−１３４の単回投与で経口処置されたマウスの、精製Ｔ細胞のウエスタンブロット分析が含まれている。結果によると、精製脾臓Ｔ細胞において６時間、９時間、及び１２時間でセレブロンレベルの持続的な低減を示している。
【図２６】Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞（Ｋ／Ｏ）、野生型Ｃｒｂｎ＋／＋  Ｔ細胞からの精製Ｔ細胞、ならびに１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、及び７５ｍｇ／ｋｇのＥＣ２−１３４の単回投与で経口処置されたマウスから単離したＴ細胞で実施しグラフ表示したウエスタンブロット分析の結果のグラフである。結果によると、セレブロンレベルは逆の用量依存を示しており、これは標的の飽和があったことを示す。しかしながら、最低用量では、セレブロンレベルがＣｒｂｎ−／−  Ｔ細胞のレベルにまで大幅に低減される。
【図２７】図２６に示したマウスによりＩｋａｒｏｓの評価を実施したウエスタンブロット分析の結果のグラフである。Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞（Ｋ／Ｏ）、野生型Ｃｒｂｎ＋／＋  Ｔ細胞からの精製Ｔ細胞、ならびに１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、及び７５ｍｇ／ｋｇのＥＣ２−１３４の単回投与で経口処置されたマウスから単離したＴ細胞は、Ｉｋａｒｏｓのレベルが類似している。結果は特異的な標的関与を示している。
【図２８】Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞（Ｋ／Ｏ）、野生型Ｃｒｂｎ＋／＋  Ｔ細胞からの全脾細胞、ならびに１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、及び７５ｍｇ／ｋｇのＥＣ２−１３４の単回投与で経口処置されたマウスから単離したＴ細胞で実施しグラフ表示したウエスタンブロット分析の結果のグラフである。結果によると、Ｔ細胞を含め、より複雑な細胞集団においてセレブロンレベルが逆の用量依存を示している。
【図２９】ＣＲＩＳＰＲで誘導した遺伝子欠失に起因してＣＲＢＮを欠損するＨＥＫ細胞で実施したウエスタンブロット分析を示す。結果によると、ＤＮＡ損傷剤であるパクリタキセル、エトポシド、及びシスプラチンに応答して、ＰＡＲＰの切断及び細胞死が増加することを示している。ＤＮＡ損傷によって誘発されるアポトーシスをセレブロンが制御するという関連文献に示されている考察を裏付ける結果である。この結果に基づいた治療仮説は、セレブロン破壊分子（ＣＤＭ）が、Ｔ細胞免疫療法の増強に加えて、放射線療法及びＤＮＡ損傷化学療法との併用により抗腫瘍活性を増加できるというものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、開示される主題の具体的な態様に関する以下の詳細な説明、図面、及びそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
【００１７】
本発明の材料、化合物、組成物、及び方法を開示及び記載するにあたり、以下に記載される態様は、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、そのため当然のことながら変更できるものと理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は特定の態様の説明のみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００１８】
さらに本明細書の全体を通して、種々の刊行物を参照する。これらの刊行物の開示内容は、開示される主題が関連する現状技術をより完全に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参考文献が依拠する文章中で考察されている、文献中に含まれる内容を参照することにより、個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。
【００１９】
一般的定義
本明細書とそれに続く特許請求の範囲では、いくつかの用語が参照されるが、これらは以下の意味を有すると定義されるものとする。
【００２０】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの当該単語の他の形態は、含むがそれに限定されないことを意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数、または工程を除外することを意図しない。
【００２１】
本記載及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上特に明示されていない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば、「組成物」という表現は、２種以上の当該組成物の混合物を含み、「阻害剤」という表現は、２種以上の当該阻害剤の混合物を含むなどである。
【００２２】
「任意選択の」または「場合により」とは、その後に記載されている事象または状況が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあることを意味し、この記述には事象または状況が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。
【００２３】
本開示の範囲の広さを示す数値範囲及びパラメーターは概算であるが、具体的な例に示される数値は可能な限り正確に報告されている。ただし、いずれの数値にも、それぞれの試験測定で見出された標準偏差に必然的に起因する一定の誤差が本質的に含まれている。さらに、様々な広さの数値範囲が本明細書に記載されている場合、列挙された値を包含する、当該値の任意の組み合わせを使用できることが企図される。さらに、本明細書では、「約」ある特定値から、及び／または「約」別の特定値までのように範囲を表すことができる。そのような範囲が表されている場合、別の態様は、一方の特定値からの範囲、及び／または他方の特定値までの範囲を含む。同様に、先行詞「約」を使用して近似として値が表される場合、その特定値は別の態様を構成するものと理解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他方の端点と相関する場合にも、他方の端点から独立している場合にも有効であるものと理解される。特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾された特定値の５％以内（例えば、２％以内または１％以内）を意味する。
【００２４】
「低減する」、または「低減すること」もしくは「低減」などの当該単語の他の形態は、事象または特徴（例えば、腫瘍増殖、転移）の低下を意味する。これは通常、何らかの標準値または期待値と相対関係にあり、換言すれば相対的であるが、標準値または相対値が必ずしも参照されるとは限らないものと理解される。例えば、「腫瘍増殖を低減させる」とは、標準または対照と比較して腫瘍細胞の量を減少させることを意味する。
【００２５】
「予防する」、または「予防すること」もしくは「予防」などの当該単語の他の形態は、特定の事象もしくは特徴を停止すること、特定の事象もしくは特徴の発症もしくは進行を安定化もしくは遅延させること、または特定の事象もしくは特徴が発生する可能性を最小限に抑えることを意味する。予防するは、通常、例えば、低減するとは異なり絶対的であるため、対照との比較は必要としない。本明細書で使用される場合、低減できるが予防できないものもあるが、低減されるもので予防もできるものもある。同様に、予防できるが低減できないものもあるが、予防されるもので低減もできるものもある。本明細書で低減または予防が使用される場合、特に明示されない限り、他の単語の使用も明示的に開示されるものと理解される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「治療」とは、有益なまたは望ましい臨床結果を得ることを指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、１種以上の症状（腫瘍増殖または転移など）の緩和、がんの程度の減少、がんの状態の安定化（すなわち、悪化させない）、がんの拡散の遅延、がんの発生または再発の遅延、がんの進行の遅延または緩徐化、がんの状態の改善、及び寛解（部分的か完全かを問わない）のうちいずれか１つ以上を含むが、それらに限定されない。
【００２７】
「患者」という用語は、好ましくは、抗がん剤による治療または任意の目的のための治療を必要とするヒト、より好ましくは、がん、または前がん病態もしくは病変を治療するためにそのような治療を必要とするヒトを指す。しかしながら、「患者」という用語はまた、抗がん剤または抗がん治療による治療を必要とする非ヒト動物、好ましくは、主としてイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの哺乳動物を指すこともある。
【００２８】
本明細書全体を通して、「第１」及び「第２」という確定詞は、開示される主題の種々の構成要素及び工程を区別しやすくするためにのみ使用されるものと理解される。「第１」及び「第２」という確定詞は、これらの用語によって修飾された構成要素または工程に対する、いずれかの特定の順序、量、優先度、または重要度を意味するものとは意図されない。
【００２９】
化学的定義
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３０】
本明細書及び文末の特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に関する言及は、重量部が表されている組成物中または物品中における、その要素または成分と、任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、２重量部の成分Ｘ、及び５重量部の成分Ｙで構成される混合物において、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、かつその混合物中に追加の成分が含まれているかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
【００３１】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に相反する記載のない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを企図する。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基として、例えば以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基をもつことができる。本開示は、いかなる場合も、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語には、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、かつ置換の結果、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない化合物が生じるという暗黙の条件を含む。
【００３３】
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、非芳香族炭化水素基を指し、分枝状及び非分枝状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３５】
記号Ａｎは、本明細書では、以下の定義における単なる一般的な置換基として使用される。
【００３６】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１（Ａ１は上に定義されるアルキルである）と定義することができる。
【００３７】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、Ｅ異性体とＺ異性体の両方を含むことを意図する。このことは、本明細書の構造式に非対称アルケンが存在することで推定されることも、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示されることもある。アルケニル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは５員、６員、及び７員の芳香族環を指す。環は、炭素環式、複素環系、縮合炭素環系、縮合複素環系、炭素二環系、または複素二環系であり得、場合により上記のようにアルキルを置換する。広義には、本明細書で使用される「Ａｒ」は、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５員、６員、及び７員の単環芳香族基を含む。例として、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基を、「ヘテロアリール」、「アリール複素環」、または「ヘテロ芳香族」と称する場合もある。芳香族環は、１つ以上の環位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−−ＣＦ３、及び−−ＣＮで置換されてもよい。「Ａｒ」という用語はまた、２つ以上の炭素を２つの隣接環で共有する２つ以上の環状環（この環は「縮合環」である）を有する多環式環系を含み、その場合、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／または複素環であり得るか、または両方の環が芳香族である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」または「アリール−アルキル」とは、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロ環」とは、炭素と、それぞれが非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｙ）（式中、Ｙは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、もしくはベンジルである）から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する３〜１０個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子を含み、かつ場合により１つ以上の二重結合または三重結合が含まれ、かつ場合により１つ以上の置換基で置換されている、単環または二環の、環炭素または環窒素を介して結合された環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換及び非置換のヘテロアリール環も包含する。複素環の例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、炭素と、それぞれ非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｙ）（式中、Ｙは存在しないか、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニル、またはベンジルである）から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを含む５個または６個の環原子を含む単環式芳香族環を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例として、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）などが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、由来する環原子が約８〜１０個であるオルト縮合二環式複素環のラジカル、特にベンゾ誘導体のラジカル、またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンのジラジカルをそこに縮合することによって誘導されるもののラジカルを含み得る。ヘテロアリールの例として、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエンチル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキル基のうち、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子、例えば限定されないが窒素、酸素、硫黄、またはリンなどで置換されているものである。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子で構成され、かつ少なくとも１つの二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子、例えば限定されないが窒素、酸素、硫黄、またはリンなどで置換されているものである。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で「環状基」という用語は、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、またはその両方を指す際に使用される。環状基は、置換されていても置換されていなくてもよい１つ以上の環系を有する。環状基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の非アリール基、または１つ以上のアリール基と１つ以上の非アリール基を含有し得る。
【００４６】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はＣ＝Ｏの略式表記である。
【００４７】
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルがそこに結合した、上に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素によって共有結合されたものである。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはそれに類似するものであり、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、及び−Ｏ−アルキニルのうちの１つによって表すことができるようなものである。アロキシは、−Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールで表すことができ、その場合、アリール及びヘテロアリールは以下に定義されている通りである。アルコキシ基及びアロキシ基は、アルキルについて上記したように置換することができる。
【００４８】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、−ＮＡ’Ａ’’またはＮＡ’Ａ’’Ａ’’’という一般式で表すことができる部分を指し、Ａ’、Ａ’’、及びＡ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ａ’’’’を表すか、またはＡ’’とＡ’’’は、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜８個の原子を環構造中に有する複素環を完成させ、Ａ’’’’はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、ｍは０または１〜８の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０の一方のみがカルボニルであってよく、例えば、Ａ’、Ａ’’、及び窒素が一緒にイミドを形成することはない。いくつかの実施形態では、「アミン」という用語はアミドを包含せず、例えば、Ａ’とＡ’’のうち１つがカルボニルを表す。いくつかの実施形態では、Ａ’及びＡ’’（及び場合によりＡ’’’）はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、アルケニルもしくはシクロアルケニル、またはアルキニルを表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、置換（アルキルについて上記した通り）または非置換のアルキルがそこに結合している、すなわち、Ａ’とＡ’’のうち少なくとも１つがアルキル基である上に定義されたアミン基を意味する。
【００４９】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野で認識されており、一般式−ＣＯＮＡ’Ａ’’（式中、Ａ’及びＡ’’は上に定義された通りである）で表すことができる部分を含む。
【００５０】
本明細書で使用される「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。本明細書で使用される「カルボキシレート」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ-で表される。
【００５２】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１で表され、Ａ１は、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５３】
本明細書で使用される「エ−テル」という用語は、式Ａ１ＯＡ２で表され、Ａ１及びＡ２は独立して、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５４】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２で表され、Ａ１及びＡ２は、独立して、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【００５５】
本明細書で使用される「ハロゲン化物」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素といったハロゲンを指す。
【００５６】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨで表される。
【００５７】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２で表される。
【００５８】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、式−ＣＮで表される。
【００５９】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、式−Ｎ３で表される。
【００６０】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、式−−Ｓ（Ｏ）２Ａ１で表され、Ａ１が、水素、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得るスルホ−オキソ基を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用語は、式−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で表される。
【００６２】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−−ＳＨで表される。
【００６３】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての許容される置換基を指す。最も広義には、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは１〜１４個の炭素原子を含み、１個以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、または窒素を場合により含み、直鎖構造、分枝状構造、または環構造の形式に分類される任意の他の有機分類のものが挙げられる。代表的な置換基として、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環状基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環状基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基が挙げられる。
【００６４】
「置換」または「置換された」には、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、かつ置換の結果、安定化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない化合物が生じるという暗黙の条件を含むものと理解される。
【００６５】
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含み得ると理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ−）または（Ｓ−）の立体配置のいずれかをとり得る。本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、またはジアステレオマー混合物もしくはエナンチオマー混合物であり得る。本明細書で提供される化合物のキラル中心は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける可能性があると理解されるべきである。したがって、その（Ｒ−）形態の化合物の投与は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物については、その（Ｓ−）形態の化合物の投与と等価であることを当業者は認識されよう。
【００６６】
本明細書で使用される場合、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ）、及びそのような純度を評価するために当業者によって使用される類似法などの標準的な分析方法によって決定したとき、容易に検出可能な不純物がないと思われる程度に十分に均一であるか、またはさらに精製したとしても、物質の酵素活性及び生物学活性などの物理的特性および化学的特性が検出可能なほど変化しない程度に十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成させるための化合物の精製方法は、従来的なものと最新のもの両方が当業者に公知である。ただし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００６７】
相反する記載のない限り、くさび線または破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、起こり得るそれぞれの異性体、例えばそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミまたはスケールミックの混合物などの異性体の混合物を企図する。
【００６８】
「薬学的に許容される」成分とは、過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）を伴わず、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、ヒト及び／または動物での使用に適したものである。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、望ましい薬理学的特性を有する塩を指す。そのような塩には、化合物中に存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できる場合に形成され得るものが含まれる。好適な無機塩として、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムで形成されたものが挙げられる。好適な有機塩として、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基で形成されたものが挙げられる。そのような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸）で形成される酸付加塩も含まれる。酸性基が２つ存在する場合、薬学的に許容される塩は、一酸一塩でも二塩でもよく、同様に、酸性基が３つ以上存在する場合、そのような基の一部または全部を塩に変換することができる。
【００７０】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全かつ無毒な、望ましい医薬組成物の調製に通常有用な賦形剤を指し、ヒト医薬用途に加え獣医学用途にも許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体であってもよい。
【００７１】
「薬学的に許容される担体」は、開示される化合物を患者に送達するための、溶媒、懸濁剤、またはビヒクルなどの担体である。担体は液体でも固体でもよく、計画された投与方法を考慮して選択される。リポソームも薬学的担体である。本明細書で使用される場合、「担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング剤、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを含む。薬学的活性物質でのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知されている。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
【００７２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が探求している組織、系、動物、またはヒトにおいて生物学的反応または薬効反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量とは、腫瘍を縮小させる、及び／または腫瘍の成長速度を低下させる（腫瘍成長を抑制するなど）、または他の望ましくない細胞増殖を防止または遅延するのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、発症を遅延するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、発生及び／または再発を防止または遅延するのに十分な量である。有効量は、１回分以上の用量で投与することができる。がんの場合、有効量の薬物または組成物は、以下が可能である：（ｉ）がん細胞の数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍のサイズを減少させる；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度阻害、遅延、緩徐化し、好ましくは停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐化、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍成長を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を防止または遅延する；及び／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状の１つ以上をある程度緩和する。
【００７３】
哺乳動物対象を治療するための本明細書に記載の化合物または組成物の有効量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／Ｋｇ（対象の体重）／日、例えば、約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日、特に約１０〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日を含み得る。用量は短期的なものでも長期的なものでもあり得る。開示される組成物の投与量の範囲が広いことが、安全かつ有効であると考えられる。
【００７４】
以降で、開示される材料、化合物、組成物、物品、及び方法の具体的な態様について詳細に参照し、その例を添付の実施例及び図に例示する。
【００７５】
化合物
セレブロンは、ＤＮＡ損傷結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン４（ＣＵＬ４Ａ及びＢ）、及びＲＯＣ１複合体のＥ３ユビキチンリガーゼ（ＵｂＬ）基質受容体成分として作用する（Ａｎｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ８０Ｓ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４９７，８０−８５，２０１３）。ＣＲＢＮのサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）は、サリドマイド、ならびにレナリドミド、ポマリドミド、及びＣＣ１２２を含め、このクラスの他の免疫調節薬と相互作用し、分解のために新たなタンパク質を動員するか、または他のＣＲＢＮ結合タンパク質の分解または制御を防止する（Ｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７：１３４５−１３５０，２０１０；Ｋｒｏｎｋｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＫＺＦ１  ａｎｄ  ＩＫＺＦ３  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３：３０１−３０５，２０１４；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｔｅ  ｏｆ  ＣＲＬ４（ＣＲＢＮ）ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｋａｒｏｓ  ａｎｄ  Ａｉｏｌｏｓ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ  ａｎｄ  ＩＲＦ４．Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  ５，ｅ３５４，２０１５）。ＩＫＺＦ１（ｉｋａｒｏｓ）及びＩＫＺＦ３（ａｉｏｌｏｓ）が、薬物誘発性の標的タンパク質であることが認識されている（Ｋｒｏｎｋｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＫ１ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ．Ｎａｔｕｒｅ  ５２３：１８３−１８８，２０１５）。現在のデータに基づくと、これらのタンパク質の発現の低減は、免疫調節薬クラスの特徴である、抗ＣＤ２８共刺激の非存在下及び存在下での（Ｏｔａｈａｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５，ｅ１１１５９４０，２０１６；Ｇａｎｄｈｉ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ  Ｉｋａｒｏｓ  ａｎｄ  Ａｉｏｌｏｓ  ｖｉａ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ＣＲＬ４（ＣＲＢＮ．）．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６４：８１１−８２１，２０１４；ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｊ．��．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２６：１４２５−１４２９，２０１２）Ｔ細胞によるＩＬ−２産生を増強するのに十分であると思われる（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｅ．Ｊ．＆  Ｓａｎｄｏｖａｌ，Ｆ．，Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＩＬ−２  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ−Ａ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ａ，ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３１：１０９−１１６，１９９５）。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を架橋し、細胞内シグナル伝達を誘導する抗ＣＤ３ε抗体で刺激されたレナリドミド処理ヒトＴ細胞では、ＩＬ２  ｍＲＮＡ（図８Ａ）及びタンパク質分泌（図８Ｂ）のレベルがＤＭＳＯ（ビヒクル）処理細胞と比較して有意に増加した。以前に示されているように、多発性骨髄腫細胞及びＴ細胞においてレナリドミド（Ｌｅｎ）及びポモリドミド（Ｐｏｍ）処理後、ＩＫＺＦ１も減少した（図８Ｃ）（Ｋｒｏｎｋｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＫ１ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｄｅｌ（５ｑ）  ＭＤＳ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５２３：１８３−１８８，２０１５；Ｐｅｔｚｏｌｄ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＣＫ１ａｌｐｈａ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＣＲＬ４  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１６９７９，２０１６）。
【００７６】
セレブロンのサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）は、保存された免疫調節化合物結合モチーフを有する。結晶構造に基づくと、免疫調節化合物は、セレブロンのＣ末端に位置するサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）内の保存されたポケットに結合する（図９Ａ）（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｌｏｎ−ＤＤＢ１−ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１：８０３−８０９，２０１４；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＤＢ１−ＣＲＢＮ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ５１２：４９−５３，２０１４）。これらの相互作用は、水素結合、芳香族四重極、及びファンデルワールス（ＶＤＷ）相互作用によって支配されている。それぞれサリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドと複合体を形成したセレブロン［ヒト（ｈＣＲＢＮ）、マウス（ｍＣＲＢＮ）、及びニワトリ（ｇＣＲＢＮ）］のＸ線結晶構造解析（図９Ａ）によれば、阻害剤のポーズ間の根平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）の変動はごくわずかである。そこで、セレブロンと複合体を形成した免疫調節化合物の分子間結合力学の詳細な理論的検証を実施し、誘導適合、タンパク質可動性、または結晶アーチファクトによって引き起こされるマウスとヒトのセレブロン間の薬物相互作用に起こり得る差異を調べた。その結果から、種をまたぐマウスとヒトのセレブロンタンパク質構造間の差はほとんどないか、皆無であるかことが明らかになっている。ただし、Ｖａｌ３８０（Ｇｌｕ３７７に相当）及びＩｌｅ３９１（Ｖａｌ３８８に相当）では、マウスＣＲＢＮ−ＴＢＤにおいて種特異的なアミノ酸の微細な差があるが（図９Ｂ及び９Ｃ）、構造または対応する免疫調節薬の結合相互作用には関連性がないと思われる。
【００７７】
セレブロンの生理学における役割は定義されておらず、かつこのタンパク質は構造的及び機能的に保存されているため、遺伝子欠損マウスを使用して、その免疫制御への関与を調べた。以前に実証されているように、生殖細胞系列の欠損が、ＷＴ及びＫＯ特異的プライマーで確認された（図１０Ａ〜１０Ｃ）（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｌｏｎ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ：ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ  ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２２６：４２８−４３４，２０１２）。定量的ＲＴ−ＰＣＲにより、ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスの造血起源の細胞におけるＣｒｂｎ発現が明確にされ、ノックアウトマウスのこれらの組織及び細胞におけるＣｒｂｎ  ｍＲＮＡの欠損が確認された。Ｃｒｂｎ−／−マウスではＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦαの基礎血清レベルが正常であるが、Ｃｒｂｎ−／−マウスから精製されたＴ細胞は、刺激後のこれらのＴＨ−１型サイトカインの検出可能なレベルが高かった（図１０Ｄ）。増殖アッセイでは、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞は、ＷＴ  Ｔ細胞と比較して第０世代を過ぎて進行する可能性が有意に高いことを示した（図１０Ａ〜１０Ｄ）。抗ＣＤ３後及び抗ＣＤ３プラス抗ＣＤ２８後にも差が認められた。発明者らのデータは、Ｃｒｂｎの欠損または機能消失が免疫調節に関与していることを示唆している。
【００７８】
タンパク質リン酸化の制御は、近位シグナル伝達中間体をリン酸化するサイトゾルチロシンキナーゼの動員を起点とするＴ細胞の細胞活性化の可能性を支配する。この活性化事象は、ホスファターゼ及びユビキチンを介在した分解によって阻止される。Ｅ３−Ｕｂリガーゼの数種のファミリーは、コンテキスト的なＴ細胞刺激において閾値の確定に関与している。カシタスＢ系統リンパ腫−ｂ（Ｃｂｌ−ｂ）（Ｂａｃｈｍａｉｅｒ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒ  Ｃｂｌ−ｂ．Ｎａｔｕｒｅ  ４０３：２１１−２１６，２０００；Ｃｈｉａｎｇ，Ｙ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｂｌ−ｂ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＣＤ２８  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ４０３：２１６−２２０，２０００）、その関連ファミリーメンバーＣ−Ｃｂｌ（Ｏｔａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｃ−ｃｂｌ：ａ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｋ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：４１８−４２０，１９９７）、ｉｔｃｈ（Ｍｅｌｉｎｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｔｃｈ：ａ  ＨＥＣＴ−ｔｙｐｅ  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １５：１１０３−１１１２，２００８）、及びリンパ球アネルギー関連遺伝子（ＧＲＡＩＬ）（Ｓｅｒｏｏｇｙ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ａｎｅｒｇｙ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ａｎ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ，ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ａｎｅｒｇｙ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＤ４  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７３：７９−８５，２００４）の遺伝的消失は、リンパ球活性化の閾値を下げ、自発的Ｔ細胞活性化を引き起こす。今のところ、このような分子は小分子による標的化に成功していないが、Ｔ細胞内で遺伝的に除去されると優れた抗腫瘍免疫応答をもたらす。Ｃｒｂｎ＋／＋マウスとＣｒｂｎ−／−マウスへＢ１６メラノーマ腫瘍を皮下注射したところ、腫瘍成長に有意差が生じた（図１１Ａ〜１１Ｂ）。Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞をＢ１６腫瘍保持マウスに養子移入すると、Ｃｒｂｎ＋／＋  Ｔ細胞と比較してメラノーマの成長が著しく遅延し（図１１Ｃ）、腫瘍増殖の低減が内因性抗腫瘍Ｔ細胞と関連し得ることを示唆した。この実験では、Ｔ細胞の生存を維持し、Ｔ細胞増殖を向上させるために、ＩＬ−２を３日間１日２回外因的に添加した。Ｔ細胞による腫瘍への反応の改善と一貫する、活性化抗原（ＣＤ４４）及び腫瘍抗原反応（抗Ｔｒｐ２反応性Ｔ細胞の四量体染色）を腫瘍浸潤リンパ球において評価した。図１１Ｄは、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞は腫瘍に対する反応性に優っており、平均４８．１％対２０．４％であることを示した。細胞溶解性顆粒の発現及び抗原特異的Ｔ細胞の細胞毒性は、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞において増強し、この細胞���優れた機能を有することを示唆した。図１１Ｇ及び１１Ｈでは、蛍光グルコース類似体（２−ＮＢＤＧ）の取り込みの増加によって示されるように、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞の機能が増加するという結果を示している。この結果は、ＣＲＢＮが抗腫瘍反応性Ｔ細胞を利用していることを実証しており、薬理学的抑制または欠失が抗腫瘍免疫を促進することを示唆している。総じて、セレブロンを基盤とする機構は、抗腫瘍免疫にとって重要である４つの主要なＴ細胞機能、すなわち１）増殖、２）サイトカイン産生、３）細胞毒性、及び４）代謝を制御する。セレブロンの欠損に関連する機能の多くは、すべてではないものの免疫調節療法で顕著である。
【００７９】
基質結合タンパク質としてのセレブロンの機能に基づく、新たなクラスの細胞内タンパク質分解物が最近開発され、これは、１）特異的タンパク質基質と相互作用する；及び２）ポリユビキチン化と２６Ｓプロテアソームによる標的特異的分解を引き起こすＥ３リガーゼに関与するという相補的な二機能性成分を有する。タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）という新語が作られ（Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔａｃｓ：ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｋｐ１−Ｃｕｌｌｉｎ−Ｆ  ｂｏｘ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８，８５５４−８５５９，２００１）、この技術は治療薬としての大いに有望視されているが（Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔａｃｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃａｎｃｅｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２：１３５０−１３５８，２００３；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍ．Ｐｒｏｔａｃｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ６７：５０５−５０８，２０１０）、発がん性タンパク質を小分子で標的化するのは困難な場合がある。このエピジェネティック制御因子は、ｃ−ＭＹＣを含めたいくつかのがん遺伝子の転写制御において重要な役割を果たすことから、３つの研究グループ（Ｚｅｎｇｅｒｌｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＲＤ４．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１０：１７７０−１７７７，２０１５；Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８：１３７６−１３８１，２０１５；Ｌｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｊａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅ３  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｌｉｇａｓｅ  Ｃｅｒｅｂｌｏｎ  ｔｏ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  Ｔａｒｇｅｔ  ＢＲＤ４．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２２：７５５−７６３，２０１５）が先頃、ＰＲＯＴＡＣの標的タンパク質としてＢＲＤ４を選択した。Ｂｒａｄｎｅｒ研究所とＣｒｅｗｓ研究所の両者は、セレブロン（ＣＲＢＮ）依存機構を介したＢＲＤ４の分解を促進させるため、ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ（ＢＥＴ）ファミリーメンバーの定評ある阻害剤であるＪＱ１をサリドマイド類似体と複合体化した。図１２は、ｄＢＥＴ１がマウス細胞とヒト細胞の両方でＣＲＢＮ依存的にＢＲＤ４を分解することを示している。
【００８０】
免疫調節薬で処理された細胞と比較して、Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞は抗腫瘍免疫性に優れることに基づいて、二機能性クラスのセレブロン分解物を本明細書で開示する。この化合物は、１）免疫制御、２）抗腫瘍細胞毒性、３）抗ＰＤ１治療反応の変更、４）免疫調節薬反応にとって重要なセレブロン系機構の生化学的分析、及び５）ＣＲＢＮ代謝制御にとって重要な新領域の分析補助に使用することができる。２種の二機能性ＣＲＢＮ分解物から得た例示的な結果を図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
【００８１】
本明細書に開示されるのは、免疫調節薬の二量体（ビス免疫調節薬）、例えばＥ３−リガーゼリガンドの二量体を含む化合物である。本明細書に開示される二量体は、一緒に連結された２つの同じ免疫調節薬、または一緒に連結された２つの異なる免疫調節薬であり得る。具体な例では、Ｅ３リガーゼリガンドはセレブロン結合リガンドである。
【００８２】
開示される化合物は、二量体ＩＭｉＤの形成によってセレブロンを分解することができる（Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８：１３７６−８１，２０１５）。セレブロン結合リガンド（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−１２２）（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＤＢ１−ＣＲＢＮ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ５１２：４９−５３，２０１４；Ｋｒｏｎｋｅ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＫ１ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ．Ｎａｔｕｒｅ  ５２３：１８３−８，２０１５）を、長さと組成が可変である可動性の結合鎖によって、別のセレブロン結合リガンドに結合し、図１に示す一般的な化合物クラス１を提供する。クラス２に示す、ビスＩＭｉＤのセレブロン結合リガンドは異なっていてもよい。図１に示す例では、化合物２にサリドマイドとレナリドミド両方のリガンドが組み込まれている。
【００８３】
調製したＳＭ２−０４８及びＳＹ２−０６０という最初の２種のビスＩＭｉＤ誘導体を図２に示す。これらは、４−ヒドロキシサリドマイド（ＳＭ１−１７６）をビス−ブロモアセトアミド（ＳＹ２−０５７型とＳＹ２−０５８型のもの、実施例の項及び図２を参照）でアルキル化することにより調製した。ビス−アミンを出発物質とすることにより、異なる鎖長と組成でビスＩＭｉＤにリンカーを組み込むことができ、これが標的Ｅ３リガーゼセレブロンに対する親和性及びその分解に影響を与えることになる。種々のリンカーをもつＯ結合型ビス免疫調節薬のさらなる例３〜８を図３に示す。
【００８４】
図４に示すような、ビス免疫調節薬の例は、型９のビス−アルキンとヨード免疫調節薬またはブロモ免疫調節薬との薗頭カップリングにより調製した。ビス免疫調節薬の還元により、Ｃ結合型ビス免疫調節薬１０が得られる。
【００８５】
セレブロンリガンドは、異なるＥ３リガーゼを標的とするリガンドに結合することができる。総じて、これがセレブロン分解剤を生成する。例えば、レナリドミド様リガンドをＥ３リガーゼＶＨＬのリガンドに結合すると（Ｇａｄｄ，Ｍ．Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＲＯＴＡＣ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５１４−５２１，２０１７；Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：８６５７−６３，２０１４）、図５に示すように、潜在的なセレブロン分解物ＳＲ３−０７８が得られる。代替法として、サリドマイド−ＶＨＬリガンド複合体１４及び１５への経路を図６に示す。
【００８６】
ＩＭｉＤを別のＥ３リガーゼリガンドに結合するために使用するリンカーは、図７に示すように、複合体全体を立体配座的に拘束するために複素環を組み込んでいてもよく、あるいは親和性及び溶解性を調節するためにアミン置換基を含有してもよい。ＩＭｉＤリガンドとの結合点は、図７に示すように、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ２、またはアルキンを介するものであり得る。
【００８７】
開示される二量体のリガンドのそれぞれを、様々なクラスに分類することができる。例えば、リガンドは次のクラスのいずれかに属し得る。
【化８】
2021532077.tif 000010
【化９】
2021532077.tif 000011
【化１０】
2021532077.tif 000012
【化１１】
2021532077.tif 000013
【００８８】
例えば、本明細書に記載のリンカーＬを使用して、これらのクラスの任意のメンバーをこれらのクラスの他の任意のメンバーと結合して二量体を形成することができる。結合は本明細書に開示される方法によって行うことができ、かつ開示されるリガンドのアリール部分で起こり得る。
【００８９】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式Ｉ：
【化１２】
2021532077.tif 000014
［式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないか、または−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；−Ｃ（＝Ｏ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−Ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’；及び置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル；置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
Ｒ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成し、またＲ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成するとき、Ａｒは、場合により５〜７員複素環に縮合されないが、５〜７員の複素環の置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
Ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表すことができる。
【００９０】
式Ｉの具体的な例では、化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１３】
2021532077.tif 000015
によって表される式を有し得る。
【００９１】
式Ｉ及びＩＡのいくつかの例において、Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソキサゾイル、またはピリミジニル、フリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）、イソキノリニル、キノリニル、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、チアン、チオピラン、モルホリン、オキサジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、インドリン、ベンゾフラン、インドリン、またはインドールのような芳香族基を含み得る。ある特定の具体的な例では、Ａｒはフェニルを含む。
【００９２】
Ａｒ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、Ａｒの置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。ある特定の実施形態では、Ａｒの置換基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
【００９３】
ある特定の具体的な例では、Ａｒは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、アミド、エーテル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
【００９４】
式ＩまたはＩＡの開示される化合物では、１〜５個の異なる置換基Ｒ３、例えば、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ３置換基が存在し得る。各置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。具体的な例では、Ｒ３は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルである。他の例では、Ｒ３はハロゲン化物である。他の例では、ｎは２であり、各Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ハロゲン化物、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、及びＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群より選択され、式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせである。好ましい例では、Ｒ３は水素である。さらなる例では、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＣＨ３、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２ＣＨ３、またはＮＨＳＯ２−Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）である。
【００９５】
式ＩまたはＩＡのいくつかの例では、Ｌは存在しない（すなわち、結合である）。式ＩまたはＩＡの他の例では、Ｌはリンカーである。Ｌが存在する場合、Ｌは、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；Ｃ（＝Ｏ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；置換または非置換のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルキルであり得、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル  置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数である。
【００９６】
式ＩまたはＩＡのいくつかの具体的な例では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８エーテル；または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。具体的な例では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はすべて水素である。
【００９７】
式ＩまたはＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
【００９８】
ある特定の具体的な例では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、及びそれらの組み合わせであり得る。
【００９９】
他の具体的な例では、Ｒ１は、水素、置換または非置換のアミン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【０１００】
式ＩまたはＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
【０１０１】
式ＩまたはＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は結合して、５〜７員の複素環を形成することができる。Ｒ１とＲ２が結合して５〜７員の複素環を形成する場合、Ｌは存在しない場合も存在する場合もある。
【０１０２】
式ＩまたはＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０３】
式ＩまたはＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０４】
式ＩまたはＩＡの具体的な実施形態では、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。式ＩまたはＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のいずれか１つが水素である。
【０１０５】
ある特定の具体的な例では、ｘは０である。
【０１０６】
ある特定の具体的な例では、ｘは１である。
【０１０７】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式ＩＩ：
【化１４】
2021532077.tif 000016
［式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないか、または−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；−Ｃ（＝Ｏ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−Ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’；及び置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル；置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
Ｒ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成し；その場合、Ｒ１とＲ２とが結合して５〜７員の複素環を形成するとき、Ａｒは、場合により５〜７員複素環に縮合されないが、５〜７員の複素環の置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
Ｘは０、１、または２であり；
ｙは１〜６であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表すことができる。
【０１０８】
式ＩＩの具体的な例では、化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化１５】
2021532077.tif 000017
によって表される式を有し得る。
【０１０９】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの例では、Ａｒは本明細書に記載されている通りである。例えば、Ａｒはフェニルであり得る。Ａｒ基は、本明細書に記載されるように、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、Ａｒ基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。式ＩＩまたはＩＩ−Ａの開示される化合物では、１〜５個の異なる置換基Ｒ３、例えば、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ３置換基が存在し得る。
【０１１０】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの例では、Ｌは存在しない。式ＩＩまたはＩＩ−Ａの他の例では、Ｌはリンカーである。Ｌが存在する場合、Ｌは、ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；Ｃ（＝Ｏ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；置換または非置換のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルキルであり得、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換のエーテル  置換もしくは非置換のシクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリル；置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは１〜６の整数である。
【０１１１】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの具体的な例では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８エーテル；または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。
【０１１２】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は本明細書に記載されている通りであり得る。例えば、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
【０１１３】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
【０１１４】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は結合して５〜７員の複素環を形成することができる。Ｒ１とＲ２が結合して５〜７員の複素環を形成する場合、Ｌは存在しない場合も存在する場合もある。
【０１１５】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１６】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１７】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａの具体的な実施形態では、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のいずれか１つが水素である。
【０１１８】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのある特定の具体的な例では、ｘは０である。
【０１１９】
式ＩＩまたはＩＩ−Ａのある特定の具体的な例では、ｘは１である。
【０１２０】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式ＩＩＩ：
【化１６】
2021532077.tif 000018
［式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表すことができる。
【０１２１】
式ＩＩＩの具体的な例では、化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化１７】
2021532077.tif 000019
によって表される式を有し得る。
【０１２２】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ−Ａのいくつかの例では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載されている通りである。式ＩＩＩまたはＩＩＩ−Ａのいくつかの例では、Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２３】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、以下で表される構造を有し得る：
【化１８】
2021532077.tif 000020
。ある特定の例では、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
式ＩＩＩの具体的な例では、化合物は、式ＩＩＩ−Ｂ：
【化１９】
2021532077.tif 000021
によって表される式を有し得る。
【０１２５】
式ＩＩＩ−Ｂのいくつかの例では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載されている通りである。式ＩＩＩ−Ｂのいくつかの例では、Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。具体的な例では、Ｒ８はＨである。他の例では、Ｒ６及びＲ７は両方ともＨである。他の例では、Ｒ６とＲ７は一緒に＝Ｏを形成する。具体的な例では、各Ｒ３は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＣＨ３、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２ＣＨ３、またはＮＨＳＯ２−Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）である。
【０１２６】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式ＩＶ：
【化２０】
2021532077.tif 000022
［式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
各Ｒ１０は、なし、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２から独立して選択され；
各Ｒ１１は、なし、結合、（ＣＲ’Ｒ’’）ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’；−ＳＯ２ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；−Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；−ＯＲ’；−ＮＲ’；−ＳＲ’から独立して選択され、ｒは１〜６であり、Ｒ’及びＲ’’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚは存在しないか、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ＹはＥ−３リガーゼリガンドであり；
ｘは０、１、または２であり；
結合−−−は存在するか、または存在しない］
によって表される構造を有し得る。
【０１２７】
式Ｉ〜ＩＩＩの具体的な例では、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＣＨ３、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２−Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである）であり得る。
【０１２８】
式ＩＩＩ〜ＩＶのいずれにおいても、部分Ｒ１０Ｒ１１ＺＲ１１Ｒ１０は、Ｅ−３リガーゼリガンドＹとのリンカーであり得る。多くの場合、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルであり得る。多くの場合、この部分はポリアルキルオキシドであり得る。追加の例を図７に示す。さらなる例では、この部分は、Ｃ（Ｏ）ＺＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＺＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＺＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＺＮＨ、ＮＨＺＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＺＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）ＯＺＯＣ（Ｓ）で表すことができ、式中、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミン；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル；Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシル；またはＣ１〜Ｃ１０アルキルアミドであり、これらのいずれも、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボニル、アシル、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＲ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ１２）、及びスルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ１２）を含む１つ以上の置換基で場合により置換することができ、式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり得る。
【０１２９】
さらなる例では、開示される化合物は、式Ｖ：
【化２１】
2021532077.tif 000023
［式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル；置換または非置換のヘテロシクリル；置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ６及びＲ７は個別に、＝Ｏ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が結合して＝Ｏを形成し；
Ｌは、原子長１〜２０のリンカー、例えば、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ２Ｏ）１−１０、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−６、（ＣＨ２）１−２０、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、または
【化２２】
2021532077.tif 000024
（式中、ｎは１〜６であり、ＺはＣＨまたはＮであり；Ｒ’はハロゲン、ＯＨ、ＮＨＲであり；Ｒは脂肪族、アリール、またはＮＯ２である）である］を有し得る。
【０１３０】
さらなる具体的な例では、化合物は、式ＶＩ−Ａ〜ＶＩ−Ｆ：
【化２３】
2021532077.tif 000025
［式中、ＡはＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；ＸはＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ、またはＮＨＳＯ２であり；ＹはＳＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏである］を有し得る。各式において、リンカーは４位、５位、６位、または７位に結合することができる。
【０１３１】
式Ｉ〜ＩＶの具体的な例では、Ｒ１０Ｒ１１ＺＲ１１Ｒ１０は一緒にＣ２−１６アルキルになることができる。
【０１３２】
本明細書に開示されるいくつかの具体的な化合物は以下の通りである：
【化２４】
2021532077.tif 000026
、
【化２５】
2021532077.tif 000027
及び
【化２６】
2021532077.tif 000028
【化２７】
2021532077.tif 000029
【０１３３】
追加の例は以下の実施例の項に示す。
【０１３４】
方法
患者の病状または病態の治療方法であって、タンパク質活性の調節不全が上記病状または病態に関与しているものを本明細書で開示する。本明細書に記載されるように、開示される化合物は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む。セレブロンは、Ｔ細胞の活性化時に、Ｉｋａｒｏｓ及びａｉｏｌｏｓ（それぞれ遺伝子ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３によってコードされる）の低分子量アイソフォームの発現を一時制御的に抑制した。Ｃｒｂｎ−／−  Ｔ細胞において活性化後にＩＫＺＦのこの制御が生じることは、セレブロンがその制御に関与している可能性があり、かつＩＫＺＦがＣＲＢＮ／Ｃｕｌ４Ａ／Ｒｂｘ１  Ｅ３−ユビキチンリガーゼ複合体の天然の基質であることを示している。このデータは、セレブロンの基質が非標準的な転帰をもたらし得ることを示唆している。本明細書に開示される化合物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍などのがん；うっ血性心不全などの心疾患；ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、及び自己免疫性の各疾患において顕著な治療可能性を有する。
【０１３５】
本明細書では、自己免疫疾患または自己免疫障害を有する対象のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法を提供する。具体的な例では、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発症リスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法を提供する。ＧＶＨＤは、固形臓器移植片（心臓、腎臓、及び肝臓など）、組織移植片（皮膚、腸、膵臓、角膜、生殖腺、骨、及び軟骨など）、及び細胞移植片（膵臓、脳神経組織、筋肉、皮膚、骨、軟骨、及び肝臓に由来する細胞など）を含むがこれらに限定されない免疫原性組織の移植を必要とする移植手順に起因する可能性がある。そのような手順では、臓器拒絶反応が全快への障害である。個体の免疫系は、移植組織にある抗原（ＨＬＡ抗原またはマイナーＨ抗原）を異物として認識し、それに対する免疫応答を開始し、それにより移植組織を損傷及び破壊させる。方法は、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含み得る。この方法はさらに、例えば、免疫抑制剤などの第２の化合物または組成物を投与することを含み得る。
【０１３６】
自己免疫疾患には、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年発症糖尿病、全身性エリテマトーデス、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性血管炎、水疱性天疱瘡、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎または橋本病、シェーグレン症候群、肉芽腫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、クローン病、サルコイドーシス、リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、及び自己免疫性血小板減少性紫斑病を含み得る。
【０１３７】
一実施形態では、本明細書に開示される、有効量の１種以上の化合物または組成物を、自己免疫疾患または自己免疫障害を発症するリスクを有するか、またはそれを有し、その治療を必要とする患者に投与する。患者は、自己免疫疾患または自己免疫障害を発症するリスクを有するか、またはそれを有するヒトもしくは霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマなどの他の哺乳動物、または他の動物であり得る。
【０１３８】
さらに本明細書では、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含む、対象におけるがんの治療方法または予防方法を提供する。方法はさらに、例えば、抗がん剤または抗炎症剤などの第２の化合物または組成物を投与することを含み得る。加えて、方法は、有効量の電離放射線を対象へ照射することをさらに含み得る。
【０１３９】
本明細書では腫瘍細胞を殺傷する方法も提供する。方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含む。方法はさらに、第２の化合物または組成物（例えば、抗がん剤または抗炎症剤）を対象に投与すること、または有効量の電離放射線を対象へ照射することを含み得る。
【０１４０】
本明細書では、腫瘍の放射線療法の方法も提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と腫瘍を接触させることと、有効量の電離放射線を腫瘍に照射することとを含む。
【０１４１】
患者の腫瘍学的障害を治療するための方法も開示する。一実施形態では、本明細書に開示される、有効量の１種以上の化合物または組成物を、腫瘍学的障害を有し、その治療を必要とする患者に投与する。開示される方法は、腫瘍学的障害の治療を必要とするか、または必要とする可能性のある患者を特定することを場合により含み得る。患者は、腫瘍学的障害を有するヒトもしくは霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマなどの他の哺乳動物、または他の動物であり得る。腫瘍学的障害として、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血球（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）、及び脳のがん及び／または腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。治療を企図する具体的ながんとして、癌腫、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟組織肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性など）、及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１４２】
さらに本明細書では、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含む、対象における遺伝性の疾患または障害の治療方法を提供する。方法はさらに、第２の化合物または組成物を投与することを含み得る。
【０１４３】
「遺伝性疾患」は、少なくとも一方の親から継承した１種以上の遺伝子の変化によって、及び／またはそれに基づいて引き起こされる可能性がある。例として、尿素サイクル異常症、サラセミアが挙げられるが、こうした変化に基づくか、またはそれによって引き起こされる、静脈瘤、膣炎、うつ病、乳児突然死症候群などの疾患または症状の実施形態も含まれる。遺伝性疾患はエピジェネティックであり得、これは遺伝子配列の変化によっては引き起こされないが、他の機構／非遺伝的要因によって引き起こされる表現型または遺伝子発現の遺伝的変化として定義される。
【０１４４】
本明細書に開示される化合物を使用して治療する遺伝性障害は、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、静脈瘤、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、情動障害、全身性エリテマトーデスから選択される症状または疾患に現れる障害を含み得る。また、循環器疾患及び神経疾患、ＩＩ型糖尿病、神経変性疾患、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症、うつ病にも見られる。また、粘膜炎、皮膚／粘膜のかゆみ、目の変性疾患、摂食障害と肥満、薬物誘発性の体重増加、掻痒症、アルコール依存症、白髪、脱毛、心臓損傷、ニューロン伸長の不足、骨粗鬆症、骨及び関節の疾患、上皮損傷、結合組織疾患、パーキンソン病、骨髄異形成症候群、線維性肺疾患、肝性脳症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による感染症、または自己免疫疾患のほか、膣炎または乳児突然死症候群も含む場合がある。一般に、「遺伝性障害」の定義ですでに述べたように、その原因が遺伝性障害、特にエピジェネティック障害にある限り、その使用は本段落に列挙される疾患／症状のみを指す。
【０１４５】
一般的に遺伝性疾患として、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、ネコ鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群などが挙げられる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本組成物を使用して、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、情動障害、全身性エリテマトーデス、免疫応答、静脈瘤、慢性再発性酵母膣炎を含む膣炎、うつ病、または乳児突然死症候群、好ましくはうつ病、静脈瘤、または乳児突然死症候群から選択される症状または疾患から選択されるか、それらに現れる遺伝性障害を治療することができる。
【０１４７】
また、細胞内の標的タンパク質の分解を誘導する方法も提供する。この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と細胞を接触させることを含む。
【０１４８】
セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）を阻害する方法も提供する。この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で細胞を接触させることを含む。
【０１４９】
患者の他の病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、または治療方法も提供する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、病状または病態は、喘息、多発性硬化症、繊毛症、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多嚢胞性腎臓病、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ病、１型糖尿病、２型糖尿病、てんかん、ギランバレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トウレット症候群、血管炎を含み得る。
【０１５０】
疾患の病態のリスクを低減する、それを治療する、予防する、または阻害する化合物の活性は、分子動力学シミュレーションを使用して決定することができる。特に、様々な種においてＣＲＢＮの公知の結晶構造を使用して分子動力学シミュレーションを実行することができる。阻害剤のスクリーニングに数種のライブラリが利用可能である。
【０１５１】
当技術分野において公知の技術を使用して、化合物をアッセイすることができる。例えば、生物学的アッセイには、ヒトＣＲＢＮをＣｒｂｎ−／−マウスＴ細胞に過剰発現させて、それぞれの固有のアミノ酸が、Ｍｙｃ、Ｉｋａｒｏｓとのタンパク質相互作用に寄与する能力を決定し、代謝産物の制御に関与する新たな基質を同定することを含み得る。ＣＲＢＮ−Ｃｕｌ４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｕｂアッセイは、組換え型を使用して開発することができる。細胞に基づく分析は、Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現評価に使用することができ、処理細胞でのスクリーニング目的に使用される。Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現は、前述のようにルシフェラーゼに基づく発現アッセイを使用して視覚化する。ＩＭｉＤ化合物及び構築物を使用した、基質標的型の低減がルシフェラーゼ発現に現れる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏユビキチン化アッセイ及びルシフェラーゼ構築物を使用して、試験化学物質「ＨＩＴＳ」の、ＣＲＢＮ−Ｃｕｌ４を介在した標的基質のユビキチン化を遮断する能力が結果に示される。
【０１５２】
投与
開示される化合物は、個々のまたは組み合わせた医薬製剤の形態で、逐次的にまたは同時に投与することができる。１種以上の開示される化合物を第２の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と同じであっても、または異なっていてもよい。適切な用量は当業者が容易に理解されるであろう。
【０１５３】
本発明の化合物に関する「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）とは、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性薬など）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤との同時導入及び連続導入を含むと理解される。
【０１５４】
開示される化合物及びそれを含有する組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ適用は、当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知となる任意の好適な方法及び技術によって行うことができる。例えば、開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で製剤化でき、かつ、例えば経口、鼻腔、直腸、局所、及び非経口の投与経路を含む、当技術分野において公知である任意の好適な経路によって投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、注射などによる皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内への投与を含む。開示される化合物または組成物の投与は、単回投与することも、あるいは連続してまたは異なる間隔で投与することもでき、当業者はそれを容易に決定することができる。
【０１５５】
本明細書に開示される化合物、及びそれを含有する組成物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与することができる。有利には、これらの送達方法は、長期間にわたって均一な投与量を供給することができる。化合物はまた、その塩誘導体形態または結晶形態で投与することもできる。
【０１５６】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための公知の方法に従って製剤化することができる。製剤は、当業者に周知された容易に入手可能な多くの情報源に詳細に記載されている。例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）には、開示される方法に関連して使用できる製剤について記載されている。一般に、本明細書に開示される化合物は、化合物の有効な投与を促進するように、有効量の化合物を好適な担体と組み合わせて製剤化することができる。使用される組成物はまた、様々な形態をとることができる。こうした形態として、例えば、固体、半固体、及び液体の剤形が挙げられ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液または懸濁液、坐剤、注射用及び注入用の溶液、ならびにスプレーである。好ましい形態は、意図された投与様式及び治療用途によって異なる。組成物はまた、好ましくは、当業者に公知である従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤を含む。化合物と共に使用するための担体または希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。望ましい治療的処置に適するような投与量の投与を行うには、本明細書に開示される組成物は、有利には、担体または希釈剤を含む総組成物の重量を基準として、総量で約０．１重量％〜９９重量％、特に１〜１５重量％である１種以上の対象化合物を含み得る。
【０１５７】
投与に適した製剤として、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性の滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば密閉アンプル及びバイアル中に存在していてもよく、使用前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の調整のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時使用される注射溶液及び懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤、錠剤などから調製することができる。特に上述の成分に加えて、本明細書に開示される組成物は、当該製剤の種類を考慮して、当技術分野において従来からある他の薬剤を含み得ると理解されるべきである。
【０１５８】
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物は、細胞との直接接触を介するか、または担体手段を用いて細胞に送達することができる。化合物及び組成物を細胞に送達するための担体手段は当技術分野において公知であり、例えば、組成物をリポソーム部分に封入することを含む。本明細書に開示される化合物及び組成物を細胞に送達するもう一つの手段は、標的化されたタンパク質または核酸に化合物を結合して標的細胞へ送達することを含む。米国特許第６，９６０，６４８号及び米国出願公開第２００３００３２５９４号及び同第２００２０１２０１００号は、別の組成物とカップリングすることができ、その組成物を生体膜を横断して移動させることができるアミノ酸配列を開示している。米国出願公開第２００２００３５２４３号はまた、細胞膜を横断して生物学的部分を輸送し、細胞内送達するための組成物を記載している。化合物をポリマーに組み込むこともでき、その例として頭蓋内腫瘍用のポリ（Ｄ−Ｌラクチド−コ−グリコリド）ポリマー；モル比２０：８０のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］（ＧＬＩＡＤＥＬで使用）；コンドロイチン；キチン；及びキトサンが挙げられる。
【０１５９】
腫瘍性疾患の治療の場合、本明細書に開示される化合物を他の抗腫瘍物質もしくは抗がん物質、及び／または放射線療法及び／または光線力学療法、及び／または外科的な腫瘍除去処置と組み合わせ、治療を必要とする患者に投与することができる。これらの他の物質または治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えることができる。例えば、本明細書に開示される化合物は、タキソールもしくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドもしくはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドもしくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、及び／または他の抗がん剤もしくは抗体、例えば、それぞれＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）と組み合わせて使用することができる。
【０１６０】
多くの腫瘍及びがんは、腫瘍細胞またはがん細胞にウイルスゲノムが存在する。例えば、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）は、いくつかの哺乳動物の悪性腫瘍に関連している。本明細書に開示される化合物はまた、単独で使用するか、またはガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などの抗がん剤または抗ウイルス剤と組み合わせて使用し、細胞形質転換を引き起こし得るウイルスに感染した患者を治療する、及び／または細胞内のウイルスゲノムの存在と関連する腫瘍もしくはがんを有する患者を治療することができる。本明細書に開示される化合物はまた、ウイルスを用いた腫瘍性疾患の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、非小細胞肺癌の治療において、これらの化合物を変異型単純ヘルペスウイルスと共に使用することができる（Ｔｏｙｏｉｚｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＣＰ３４．５  ｍｕｔａｎｔ（ＨＳＶ−１７１６）ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９９，１０（１８）：１７）。
【０１６１】
化合物及び／またはそれを含有する組成物の治療適用は、当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知となる任意の好適な治療方法及び技術によって行うことができる。さらに、本明細書に開示される化合物及び組成物は、他の有用な化合物及び組成物を調製するための出発物質または中間体として使用される。
【０１６２】
本明細書に開示される化合物及び組成物は、場合により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と組み合わせて、望ましくない細胞増殖の部位などの１つ以上の解剖学的部位に局所投与する（腫瘍部位または良性皮膚増殖などに、例えば、腫瘍または皮膚増殖に注射または局所適用する）ことができる。本明細書に開示される化合物及び組成物は、場合により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体、または経口送達用の吸収可能な食用担体と組み合わせて、静脈内または経口など、全身投与することができる。これらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入することも、錠剤に圧縮することも、患者の食事の食物と共に直接摂取することもできる。経口治療用投与の場合、活性化合物を１種以上の賦形剤と組み合わせて、経口摂取用錠剤、頬側錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、エアロゾルスプレーなどの形態で使用することができる。
【０１６３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下、すなわちトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有してもよく、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料などの香味剤が添加されていてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。コーティング剤として、またはそれ以外で固体単位剤形の物理的形態を変更する、他の様々な材料が存在していてもよい。例えば錠剤、丸剤、またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー香料またはオレンジ香料などの香味剤を含有してもよい。当然ながら、いずれの単位剤形の調製に使用されるいずれの材料も、薬学的に許容され、使用量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性の製剤及びデバイスに組み込まれていてもよい。
【０１６４】
薬学的に許容される塩、水和物、またはそれらの類似体を含めて、本明細書に開示される化合物及び組成物は、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与することができる。活性剤またはその塩の溶液を水で調製することができ、場合により非毒性の界面活性剤と混合することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中で、ならびに油中で分散剤を調製することもできる。通常の保管条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含有し得る。
【０１６５】
注射または注入に適した医薬剤形には、活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末が含まれ得るが、これらは注射用もしくは注入用の滅菌溶液または滅菌分散液の即時調製に適しており、場合によりリポソームに封入される。最終的な剤形は、滅菌性で流動性があり、製造条件及び保管条件下で安定である必要がある。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセロールエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。場合により、微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの、様々な他の抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延する薬剤の含有によりもたらすことができる。
【０１６６】
滅菌注射用溶液は、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を必要量で、上記に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に配合した後、必要に応じて濾過滅菌することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液に存在する活性成分と任意の追加の目的成分からなる粉末を得る、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
【０１６７】
局所投与の場合、本明細書に開示される化合物及び薬剤を、液体または固体として適用することができる。しかしながら、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物として皮膚に局所投与することが望ましいと考えられる。本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を対象の皮膚に局所適用して、悪性または良性の腫瘍の増殖規模を縮小する（及び完全除去を含み得る）こと、または感染部位を治療することができる。本明細書に開示される化合物及び薬剤は、増殖部位または感染部位に直接適用することができる。好ましくは、化合物及び薬剤は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキ剤などの製剤で、増殖部位または感染部位に適用される。米国特許第５，１６７，６４９号に記載されるように、薬理学的物質の皮膚病変への送達にドラッグデリバリーシステムを使用することもできる。
【０１６８】
有用な固体担体として、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が挙げられる。有用な液体担体として、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられ、これらに場合により非毒性の界面活性剤を利用して有効なレベルで化合物を溶解または分散することができる。香料及び追加の抗菌剤などのアジュバントを追加すると、所与の用途に合わせて特性を最適化することができる。得られる液体組成物を吸収パッドにより塗布するか、包帯及び他のドレッシング材を含浸に使用するか、または例えばポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
【０１６９】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性無機材料などの粘稠剤を液体担体と共に使用して、塗り広げ可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し、使用者の皮膚に直接適用することもできる。化合物の皮膚送達に使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、米国特許第４，６０８，３９２号；米国特許第４，９９２，４７８号；米国特許第４，５５９，１５７号；及び米国特許第４，８２０，５０８号に開示されている。
【０１７０】
本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物の有効投与量からヒトの有効投与量を推定するための方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１７１】
薬学的に許容される担体と組み合わせて本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物もまた開示される。ある量の化合物を含み、経口、局所、または非経口の投与に適した医薬組成物は、好ましい態様を成す。患者、特にヒトに投与される用量は、致死的な毒性がなく、好ましくは許容レベルを超える副作用または罹患率を引き起こすことなく、適度な期間にわたり、患者の治療反応を十分に達成するものでなければならない。当業者であれば、対象の体調（健康）、対象の体重、該当する場合、同時治療の種類、治療の頻度、治療比、ならびに病理学的病態の重度及びステージを含む、種々の要因に応じて投与量が異なることを理解しているであろう。
【０１７２】
腫瘍性疾患の治療の場合、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、他の抗腫瘍性もしくは抗がん性の薬剤もしくは物質（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、細胞毒性薬など）、及び／または放射線療法及び／または外科的な腫瘍除去処置の前、それらの後、またはそれらと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することができる。例えば、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物をがんの治療方法に使用することができ、その場合、患者は、タキソールもしくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドもしくはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドもしくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、及び／または他の抗がん剤もしくは抗体、例えば、それぞれＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で治療される予定であるか、治療中であるか、または治療されている。これらの他の物質または放射線治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で施すことができる。他の好適な化学療法剤の例として、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、ブスルファン、ホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）／チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、化学療法剤はメルファランである。好適な免疫療法剤の例として、アレムツズマブ、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ゲムツズマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）が挙げられるが、これらに限定されない。細胞毒性薬として、例えば、放射性同位体（例えば、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｐ３２など）、及び細菌、真菌、植物、または動物を起源とする毒素（例えば、リシン、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲ毒（例えば、ハコクラゲ）など）が挙げられる。腫瘍性疾患の治療方法��開示され、これには、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、または放射線療法の投与前、投与後、及び／または投与と組み合わせて、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を有効量で投与することを含む。
【０１７３】
キット
本発明の方法を実施するためのキットをさらに提供する。「キット」とは、少なくとも１つの試薬、例えば、表１に記載の化合物のいずれかを含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）を意味する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして販売促進、配布、または販売することができる。さらに、キットには、キットとその使用方法を説明する添付文書が収容されていてもよい。キット試薬のいずれかまたはすべては、密閉された容器またはパウチなど、外部環境から保護する容器内で提供されてもよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、望ましい治療的処置に適するような投与量の投与を行うには、本明細書に開示される医薬組成物は、担体または希釈剤を含む総組成物の重量を基準として、総量で約０．１重量％〜４５重量％、特に１〜１５重量％である１種以上の化合物を含み得る。例示的に、投与される活性成分の投与量レベルは、静脈内では０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内では０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；皮下では０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内では０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；経口では０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇ；点鼻では０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ；及びエアロゾルでは０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ動物（身体）重量であり得る。
【０１７５】
本明細書に開示される化合物を含む組成物を１つ以上の容器内に含むキットも開示される。開示されるキットは、薬学的に許容される担体及び／または希釈剤を場合により含み得る。一実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような１つ以上の他の成分、補助剤、またはアジュバントを含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の薬剤などの１種以上の抗がん剤を含む。一実施形態では、キットは、キットの化合物または組成物を投与する方法を記載している説明書または包装材料を含む。キットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属などのもので、かつ任意の好適なサイズ、形状、または形態のものであり得る。一実施形態では、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、錠剤、丸剤、または散剤の形態などの固体としてキットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、液体または溶液としてキットで提供される。一実施形態では、キットは、液体または溶液の形態の本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を収容するアンプルまたはシリンジを含む。
【実施例】
【０１７６】
開示される主題による方法及び結果を例示するため、以下の実施例を次に記載する。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の態様すべてを含むことを意図するものではなく、代表的な方法、組成物、及び結果を例示することを意図している。これらの実施例は、当業者に明らかである、本発明の等価物及び変形を除外することを意図するものではない。
【０１７７】
数字（例えば、量、温度など）に関しては正確性を確保するよう努めたが、一部の誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に指示のない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近似値である。記載のプロセスから得られる生成物の純度及び収率を最適化するために使用できる反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応幅及び反応条件の変動及び組み合わせは多数存在する。そのようなプロセス条件の最適化には、合理的かつ日常的な実験のみを必要とすると考えられる。
【０１７８】
試薬はすべて商業的供給元から購入し、さらに精製することなく使用した（特に明記しない場合に限る）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ−Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ分光計で記録した。結合定数はすべてヘルツで測定し、化学シフト（δＨ）は、内部標準として使用されるＴＭＳ（δ０）に対する百万分率で示す。高分解能質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）システムで実施した。ＨＰＬＣ分析は、ＰＵ−２０８９  Ｐｌｕｓクオータナリーグラジエントポンプ及びＵＶ−２０７５  Ｐｌｕｓ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を搭載したＪＡＳＣＯ  ＨＰＬＣシステムを使用し、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）及びＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いて実施した。生化学的試験及び機能的試験に使用した最終化合物の純度は、ＨＰＬＣで測定すると９５％超であった。融点は、Ｏｐｔｉｍｅｌｔ自動融点装置（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で記録した。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施し、必要に応じてＵＶ下で観察した。無水ジメチルホルムアミドは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入して使用した。Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  ＪａｃｋｓｏｎのＨＰＬＣ等級溶媒は、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、及び高分解能質量分析用のものをＶＷＲから購入した。Ｎ−メチル−レナリドミド及びＮ−メチル−ｄＢＥＴ１の詳細な理論計算と合成を以下に示す。
【０１７９】
一般法Ａ：ＤＭＦ（０．３〜１Ｍ）中で酸（１．２〜１．５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）の混合物を室温で３０分間撹拌した。アミン（１．０当量）を酸混合物に添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０１８０】
一般法Ｂ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のアミンＳＧ５−０４６Ｂ３（１当量）とＥｔ３Ｎ（３．０当量）の混合物を０℃に冷却した。対応する酸塩化物（１．５当量）を添加した。混合物を室温まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０１８１】
合成スキーム１：
【化２８】
2021532077.tif 000030
４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（ＳＭ１−１３１）：ジオキサン（１０ｍＬ）中の無水コハク酸（２．４７ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬのジオキサン（１０ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−アミン（２．２９ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。得られた溶液を８０℃に加熱し、３０分間撹拌した後、室温に冷却した。得られた白色結晶を濾過、乾燥し、ジオキサンから再晶析して、表題化合物を白色固体（２．１３ｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．６， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １９０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０１８２】
Ｎ１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−Ｎ４−（３−メトキシプロピル）スクシンアミド（ＳＭ１−１３３）：一般法Ａを使用して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、レナリドミド（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＳＭ１−１３１（８７．６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９３．３ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）から合成した。表題化合物を白色固体（１２３ｍｇ、７４％）として単離した。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝６．９分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＴＦＡ含有）、流量：１．０ｍＬ／分、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６−２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６−２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８６１．４ ［２０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ４３１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４５３．１７４５，実測値４５３．１７６２．
【０１８３】
Ｎ１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ４−（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）スクシンアミド（ＳＭ１−１３６）：一般法Ａを使用して、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、ＳＧ５−０４６Ｂ２（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＳＭ１−１３１（４５．８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２．８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）から合成した。表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、８４％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．９分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＴＦＡ含有）、流量：１．０ｍＬ／分、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９１１．４ ［３５％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４６７．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４６７．１９０１，実測値４６７．１９１９．
【０１８４】
合成スキーム２：
【化２９】
2021532077.tif 000031
Ｎ−（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロピオンアミド（ＳＭ１−１４６−１）：一般法Ｂを使用して、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、ＳＧ５−０４６Ｂ３（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、プロピオニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５４ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）から合成した。表題化合物を白色固体（２９ｍｇ、７０％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１１．５分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有）、流量：１．０ｍＬ／分、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８１．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３０．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３３０．１４４８，実測値３３０．１４４６．
【０１８５】
Ｎ−（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＳＭ１−１４６−２）：一般法Ｂを使用して、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、ＳＧ５−０４６Ｂ３（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５４ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）から合成した。表題化合物を白色固体（３０ｍｇ、７２％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１０．５分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有）、流量：１．０ｍＬ／分、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１６．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３４６．１２９２，実測値３４６．１２９２．
【０１８６】
合成スキーム３：
【化３０】
2021532077.tif 000032
２−ブロモ−Ｎ−エチルアセトアミド（ＳＭ２−０１６）：この化合物は、報告されている手順を用いて調製した（Ｓｈａｗ，Ｓ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ９−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−９−ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，５２，６８５１−９）。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、−７８℃で、ブロモアセチルブロミド（０．６４５ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）の混合物にエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５．５８ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４時間かけて室温まで加温し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を黄色固体（０．７２ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ５．６， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８７】
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（ＳＭ２−０１８）：ＳＭ１−１７６（８０．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６０．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、続いてＳＭ２−０１６（７２．７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。ＢＩＯＴＡＧＥ（商標）Ｖ−１０エバポレーターを使用して溶媒を除去した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体（６８．１ｍｇ、６５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝９．４１分、３５％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １３．８， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．１， ５．２， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２４， １７０．３４， １６７．１９， １６６．９６， １６５．９７， １５５．５３， １３７．４２， １３３．４９， １２０．９３， １１７．３０， １１６．５３， ６８．１７， ４９．２７， ３３．７６， ３１．４１， ２２．４６， １５．１１．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７４１．２ ［７０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値３８２．１０１０，実測値３８２．１０１６．
【０１８８】
合成スキーム４：
【化３１】
2021532077.tif 000033
フラン−２（３Ｈ）−オン及びフラン−２（５Ｈ）−オン（ＳＭ１−１７２）：フランノンＳＭ１−１７２は、報告されている手順を用いて調製した（Ｃａｏ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２（５Ｈ）−Ｆｕｒａｎｏｎｅ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １９９６，２８，２１５−２１６）。撹拌棒を装備した２５０ｍＬフラスコに、フルフラール（１４．４０ｇ、１４９．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、及び硫酸ナトリウム（１８．０９ｇ、１２７．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、３５％過酸化水素（３３ｍＬ、３８３．６６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら６０〜７０℃で２時間かけて滴下した。混合物を１０時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ＳＭ１−１７２（６．８８ｇ、５４％）を赤色液体として得た。これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１８９】
３−ヒドロキシフタル酸無水物（ＳＭ１−１７５）：この化合物は、報告されている手順（Ｎａｓｍａｎ，Ｊ．−Ａ．Ｈ．Ａ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５，１９８５，７８８−７８９）を用いてＳＭ１−１７２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１９０】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（ＳＭ１−１７６）（ＷＯ２０１７０２４３１７（Ａ２））：３−ヒドロキシフタル酸無水物（ＳＭ１−１７５）（２．００ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２．０１ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１９ｍＬ）に溶解し、１１０℃まで１６時間加熱した。混合物を濃縮し、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、続いてＭｅＯＨでトリチュレーションし、表題化合物ＳＭ１−１７５をオフホワイト固体（２．１５ｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １３．８， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．０３ （ｍ， Ｊ ＝ ３．２， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．１ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９７．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７５．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ５ （Ｍ−Ｈ）−に対する計算値２７３．０５１７，実測値２７３．０５１６．
【０１９１】
Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（ＳＭ２−０４８）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＳＭ１−１７６（７３．８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４４．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物にＳＹ２−０５７（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５．５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２０．０ｍｇ、２０％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝５．５２分、ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．２， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２３， １７０．３３， １６７．３６， １６７．１８， １６５．９０， １５５．４２， １３７．３９， １３３．４９， １２０．８０， １１７．２１， １１６．５１， ７０．０５， ６９．３０， ６７．９６， ４９．２７， ３８．８６， ３１．４１， ２２．４６．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７９９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７７７．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７９９．２１８２，実測値７９９．２１７８．
【０１９２】
合成スキーム５：
【化３２】
2021532077.tif 000034
Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−ブロモアセトアミド（ＳＭ２−１２２）：３，３’−オキシビス（プロパン−１−アミン）（０．２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．７６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体（２７５．０ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８７ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９７．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３７５．１ ［８４％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０１９３】
Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（ＳＭ２−１２６）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＳＭ１−１７６（７７．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４６．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物にＳＭ２−１２２（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２４．０ｍｇ、２４％）として得た。ＨＰＬＣ：９５％［ｔＲ＝９．６３分、勾配２０〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １３．８， １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．１， ５．３， １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２３， １７０．３３， １６７．１９， １６５．９３， １５５．５０， １３７．３９， １３３．４９， １２０．８４， １１７．２６， １１６．５１， ６８．０９， ６８．０５， ５５．３８， ４９．２７， ３６．２０， ３１．４１， ２９．６９， ２２．４６．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７８３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７６１．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ１３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７８３．２２３３，実測値７８３．２２３０．
【０１９４】
合成スキーム６：
【化３３】
2021532077.tif 000035
３−ヨード−２−メチル安息香酸メチル（ＳＭ２−０７９）（ＷＯ２００６１１７６６９（Ａ１））：３−ヨード−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（４．１６ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（０〜１５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物５を褐色油（４．００ｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ０．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７６．９ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７６１．３ ［７２％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０１９５】
２−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸メチル（ＳＭ２−０８０）：ＳＭ２−０７９（４．００ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（６６ｍＬ）溶液（取扱注意）に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（３．０９ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２３７．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間還流し、混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物６を白色固体（４．９５ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９６】
３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＳＭ２−０８１）：ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で、ＳＭ２−０８０（３．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２．４３ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を蒸発させて、溶媒の大半を除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（ＷＯ２０１８０５２９４９（Ａ１））を紫色固体（２．６８ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １３．７， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ４．５， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， ５．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８３， １７０．８８， １６７．６３， １４６．３７， １４０．４９， １３３．２８， １３０．２３， １２２．９０， ９１．６４， ５１．６９， ５１．１１， ３１．１９， ２２．２７．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７６２．９ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３７１．０ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＩＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３７０．９８８７，実測値３７０．９８９１．
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＳＭ２−０９９）：１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に撹拌したＳＭ２−０８１（２．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７７ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６６．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＭｅＯＨでトリチュレーションして、表題化合物をオフホワイト固体（１．８５ｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ４．５， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， ５．３， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．９９， １６８．７０， １６７．４９， １４８．０２， １４６．２８， １４１．１４， １３３．２０， １３０．２６， １２４．０３， ９０．５９， ８７．２３， ５１．８５， ５１．１０， ３１．８３， ２７．５６， ２２．８１．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９６３．０ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４９３．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１９ＩＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４９３．０２３１，実測値４９３．０２３３．
【０１９８】
３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２，６−ジオン（ＳＭ３−０９８）：Ｋ２ＣＯ３（４４８．１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）をＳＭ２−０８１（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及びＭｅＯＨでトリチュレーションすることにより表題化合物を白色固体（０．６５ｇ、６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ −２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．２０， １６９．９９， １６８．９７， １４６．２８， １４０．９９， １３３．５２， １３０．２３， １２４．００， ９０．５７， ５２．６５， ５１．３６， ３２．１６， ２７．３５， ２２．８８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７９１．０ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８５．０ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３ＩＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３８５．００４４，実測値３８５．００３９．
【０１９９】
一般法Ｃ
Ｊｅｒｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｅｒｖｉｓ，Ｐ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｗａｒｄｓ  ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ＣＤ１ｄ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｃ  ａｌｐｈａ−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，３５６，１５２−６２）によって記載されているように、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％、３当量）を、アルゴン下、０℃で適切なジオール（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に添加した。触媒量のＢｕ４ＮＩ（０．０５当量）及びプロパルギルブロミド（３または４当量）を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製し、必要なジインを得た。
【０２００】
一般法Ｄ：
ジイン（１．０当量）とＳＭ２−０９９Ｂ２（２．１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３当量）及びＣｕＩ（０．０３当量）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで１０分間パージした。トリエチルアミン（ＤＭＦの１／４）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０２０１】
一般法Ｅ：
ＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）混合物に、アルゴンガスを使用して１５分間脱酸素し、アルゴン下で適切なアルキン（１．０当量）を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした（３回）。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、短いセライト充填材を使用して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０２０２】
一般法Ｆ：
Ｂｏｃ保護したビス免疫調節薬（１当量）をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合物を室温で１４時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、目的とする化合物を得た。
【０２０３】
合成スキーム７：
【化３４】
2021532077.tif 000036
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（オキシビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１３６）：一般法Ｄを使用して、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパ−１−イン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０９９Ｂ２（５２４．６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．２ｍｇ、１５．９４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．０４ｍｇ、１５．９４μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．２ｍＬ）中のトリメチルアミン（０．８ｍＬ）から合成した。表題化合物ＳＭ２−１３６をオフホワイト固体（２９８．０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２．３， ４．５， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８０１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２０４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（オキシビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１４１）：一般法Ｅを使用して、ＳＭ２−１３６（２７０．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７３．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（２０〜６５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（８１．８ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８０９．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２０５】
３，３’−（（オキシビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ２−１４４）：一般法Ｆを使用して、ＳＭ２−１４１（６０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから合成し、表題化合物を白色固体（４２．４ｍｇ、９５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１２．３９分、勾配４５〜８５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， １３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３４， １７１．５２， １６８．８２， １４１．１１， １３７．４７， １３２．０１， １３１．９７， １２８．７７， １２１．１５， ６９．６５， ５２．００， ４６．６６， ３１．６６， ２９．７７， ２８．３０， ２２．９９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ５８７．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６０９．２３２０，実測値６０９．２３１９．
【０２０６】
合成スキーム８：
【化３５】
2021532077.tif 000037
１，２−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エタン（ＳＭ２−１３７）：一般法Ｃを使用して、エチレングリコール（１．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（５．７５ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０ｗ／ｗ％、１．１６ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ）、及びＢＵ４ＮＩ（２９７．７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（０〜５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色油（１．３２ｇ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．５９， ７４．７６， ６８．９３， ５８．５１．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １３９．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０２０７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１４０）：一般法Ｄを使用して、ＳＭ２−１３７（３０．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０９９Ｂ２（２１４．４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．６ｍｇ、６．５１μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２４ｍｇ、６．５１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（８４．０ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ − ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．１， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．０６， １６８．５３， １６７．５６， １４８．４４， １４４．００， １３４．５１， １３１．８２， １２８．７７， １２３．５５， １１７．５０， ９１．３３， ８５．８５， ８１．３４， ６８．５９， ５８．１２， ５１．６２， ４７．０８， ３０．８８， ２７．０４， ２１．３５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８４５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ１２（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８４５．３００４，実測値８４５．２９９８．
【０２０８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１４３）：一般法Ｅを使用して、ＳＭ２−１４０（８４．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２１．７ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン（８０％）溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（４５．０ｍｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４３ − ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５４ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．１０， １６８．６３， １６８．４３， １４８．４８， １４０．６８， １３６．９９， １３１．６８， １３１．２７， １２８．３５， １２０．７４， ８５．８３， ６９．５１， ６９．３７， ５１．５１， ４６．３３， ３０．８９， ２９．２２， ２７．６５， ２７．０４， ２１．５５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８５３．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５４Ｎ４Ｏ１２（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８５３．３６３０，実測値８５３．３６３５．
【０２０９】
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ２−１４５）：一般法Ｆを使用して、ＳＭ２−１４３（４０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから合成した。勾配４５〜８５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有、２０分）を使用した分取ＨＰＬＣ精製により、純粋な生成物を白色固体（１１．０ｍｇ、３７％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１２．９１分、勾配４５〜８５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７８ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３５， １７１．５２， １６８．８０， １４１．１１， １３７．３９， １３２．０１， １２８．７５， １２１．１６， ６９．９９， ６９．８５， ５１．９９， ４６．６４， ３１．６６， ２９．７１， ２８．１５， ２２．９９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６３１．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６３１．２７６２，実測値６３１．２７５９．
【０２１０】
合成スキーム９：
【化３６】
2021532077.tif 000038
３−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ−１−イン（ＳＭ２−１０１）：一般法Ｃを使用して、ジエチレングリコール（５．００ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（１６．８１ｇ、１４１．３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％、５．６５ｇ、１４１．３５ｍｍｏｌ）、及びＢＵ４ＮＩ（８７０．２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（５〜１５％ＥｔＯＡｃ）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油（７．３１ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７２ − ３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．６４， ７４．５２， ７０．４４， ６９．１１， ５８．４１．
【０２１１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１０８）：一般法Ｄを使用して、ＳＭ２−１０１（３０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０９９Ｂ２（１７０．３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５ｍｇ、４．９５μｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９４１ｍｇ、４．９５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（８３．０ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８８９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８８９．３２６７，実測値８８９．３２６２．
【０２１２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１２７）：一般法Ｅを使用して、ＳＭ２−１０８（７０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１７．２ｍｇ、０．０１６１５ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（３８．０ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ４．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８９７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２１３】
３，３’−（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ２−１２９）：一般法Ｆを使用して、ＳＭ２−１２７（３０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから合成した。表題化合物を白色固体（２１．５ｍｇ、９３％）として得た。ＨＰＬＣ：９３％［ｔＲ＝１４．８１分、３０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ − ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ − ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １３．７， １７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９８ （ｍ ２Ｈ）， １．８６ − １．７８ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３５， １７１．５１， １６８．８１， １４１．１１， １３７．３９， １３２．００， １２８．７５， １２１．１５， ７０．３０， ６９．９８， ６９．８２， ５１．９９， ４６．６４， ３１．６７， ２９．７１， ２８．１５， ２２．９８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６９７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６７５．４ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６７５．３０２５，実測値６７５．３０２３．
【０２１４】
合成スキーム１０：
【化３７】
2021532077.tif 000039
４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカ−１，１５−ジイン（ＳＭ２−１３１）：一般法Ｃを使用して、トリエチレングリコール（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０ｗｔ％トルエン溶液、３．９６ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０ｗ／ｗ％、０．７９９ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、及びＢＵ４ＮＩ（１２３．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油（１．４５ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ − ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．６８， ７４．４９， ７０．６２， ７０．４３， ６９．１２， ５８．４１．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２２７．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０２１５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカ−１，１５−ジイン−１，１６−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１３４）：一般法Ｄを使用して、ＳＭ２−１３１（５０．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０９９Ｂ２（２２８．６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．７ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２６ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（１２５．０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９３３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２１６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１３５）：一般法Ｅを使用して、ＳＭ２−１３４（１１５．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．９ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（５２．０ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２−３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８ − ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１８ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９４１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２１７】
３，３’−（（４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ２−１３９）：一般法Ｆを使用して、ＳＭ２−１３５（５０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから合成し、表題化合物を白色固体（３６．０ｍｇ、９２％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝１０．８５分、勾配３５〜８５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４７ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， ４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７１９．４ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ１０ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７４１．３１０６，実測値７４１．３１０１．
【０２１８】
合成スキーム１１：
【化３８】
2021532077.tif 000040
４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカ−１，１８−ジイン（ＳＭ２−１４６）：一般法Ｃを使用して、テトラエチレングリコール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０重量％トルエン溶液、３．０６ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％、０．６１８ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）、及びＢＵ４ＮＩ（９５．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油（１．２４ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ − ３．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ８Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８０．８０， ７７．５５， ７０．２３， ６９．９６， ６８．９８， ５７．９５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２１９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカ−１，１８−ジイン−１，１９−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１４８）：一般法Ｄを使用して、ＳＭ２−１４６（６０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０９９Ｂ２（２１９．２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．７ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２７ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１２ｍＬ）中のトリメチルアミン（０．２８ｍＬ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色固体（１３３．０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ８Ｈ）， ３．１６ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９７７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２２０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＳＭ２−１５０）：一般法Ｅを使用して、ＳＭ２−１４６（１１８．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）から合成し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（６９．０ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ３．０， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．４１ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４０ − ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ９．５， １３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９８５．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２２１】
３，３’−（（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ２−１５６）：一般法Ｆを使用して、ＳＭ２−１５０（６０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌから合成し、表題化合物を白色固体（３９．０ｍｇ、８３％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝６．１７分、５５％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．４４ （ｍ， １６Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３５， １７１．５１， １６８．８１， １４１．１２， １３７．４０， １３２．０１， １２８．７５， １２１．１５， ７０．３０， ７０．２７， ７０．２４， ６９．９５， ６９．８１， ５２．００， ４６．６５， ３１．６７， ２９．７１， ２８．１５， ２２．９９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７８５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７６３．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ１１ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値７６３．３５４９，実測値７４１．３５４４．
【０２２２】
合成スキーム１２：
【化３９】
2021532077.tif 000041
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ３−１０２）：一般法Ｄを使用して、ＳＭ２−１３７Ｂ２（８０．０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＳＭ３−０９８（４６７．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．８８ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７２ｍＬ）から合成し、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜６％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（２５５．０ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．３， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．２， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ − ２．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７７ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．３３， １７１．０２， １６７．９６， １４４．４４， １３４．８８， １３２．５３， １２９．１８， １２４．０２， １１７．９２， ９１．６９， ８１．８７， ６９．０６， ５８．５９， ５２．５７， ４７．３４， ３１．８０， ２７．０４， ２２．１０． ｍ／ｚ ６７３．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２２３】
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−２，６−ジオン）（ＳＭ３−１０４）：ＴＨＦ（３．０ｍＬ、アルゴンガスで１５分間脱酸素）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５．９８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）混合物に、ＳＭ３−１０２（１１０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした（３回）。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、Ｈ２でパージした（３回）。反応混合物を室温で６時間撹拌した。短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜４％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体（８０ｍｇ、７２％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝６．１７分、５０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０５ − ２．９３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７７ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．３６， １７１．１４， １６８．８１， １４１．１２， １３７．３７， １３２．０４， １３１．９９， １２８．７７， １２１．２１， ６９．９８， ６９．８３， ５２．４７， ４６．５８， ３１．８１， ２９．７２， ２８．１６， ２７．０２， ２２．２６．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８１．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６８１．２８９５，実測値６８１．２８８７．
【０２２４】
合成スキーム１３：
【化４０】
2021532077.tif 000042
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（ＳＭ２−０５５）（Ｚｈｏｕ，Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｅｇｒａｄｅｒ  ｏｆ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｏｍｏｌａｒ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１８，６１，４６２−４８１）：ベンゼン（６０ｍＬ）（取扱注意）中で、３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（３．００ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２１５．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を６時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（０〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を無色油（３．５１ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２２５】
３−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＳＭ２−０５６）（Ｚｈｏｕ，Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｅｇｒａｄｅｒ  ｏｆ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｏｍｏｌａｒ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１８，６１，４６２−４８１）：３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．９６ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に撹拌したＳＭ２−０５５（３．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却して濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固体を濾過して、表題化合物を紫色固体（２．４１ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８３， １７０．８４， １６７．２０， １４２．１０， １３４．６２， １３３．９２， １３０．５０， １２２．４８， １１７．３１， ５１．７３， ４７．９８， ３１．１８， ２２．２７．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６６９．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２３．０ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３２３．００２６，実測値３２３．００３２．
【０２２６】
合成スキーム１４：
【化４１】
2021532077.tif 000043
３−（２−メトキシエトキシ）プロパ−１−イン（ＳＭ３−０７１）（Ｙ．，Ｎ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔａｌｙｓｔ−ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎ−ｔｙｐｅ  π−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ，ｐｏｌｙ（２−ｄｉｏｘａａｌｋｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，６−ｄｉｙｌ）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５０，３６２８−３６４０）：２−メトキシエタノール（４．００ｇ、５２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、２．５２ｇ、６３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。次に、０℃でプロパルギルブロミド（８．９８ｇ、６０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出（０〜５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を無色油（４．２０ｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２２７】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＭ３−０９０）：２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、ＳＹ２−０６２（４００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＳＭ３−０７１（２７０．９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＣｕＩ（４５．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をパージし、アルゴンを３回再充填した。次に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）を添加した。溶液をパージし、再びアルゴンを再充填した。バイアルを密閉し、混合物をアルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜４％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を明黄色固体（２８５．６ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．７５， １６９．７９， １６６．１９， １６５．６０， １３８．２６， １３４．８１， １３２．０７， １３０．４０， １２３．４１， １１８．４９， ９３．４５， ８０．９４， ７０．９８， ６８．４７， ５８．０５， ５８．０３， ４９．００， ３０．９２， ２１．９０．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７６３．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２２８】
３−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＳＭ３−０９１）：ＳＭ３−０９０の合成について記載した方法を使用して、ＳＭ２−０５６（４００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＳＭ３−０７１（２８２．６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のトリエチルアミン（３ｍＬ）から合成した。反応時間は１０時間であり、表題化合物は白色固体（２４７．０ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８４， １７０．９４， １６７．４６， １４３．９８， １３４．３４， １３２．０９， １２８．７３， １２３．４８， １１７．５０， ９１．３６， ８１．３０， ７１．０２， ６８．５６， ５８．０８， ５８．０５， ５１．６３， ４６．９１， ３１．１８， ２２．３５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７３５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５７．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０２２９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＭ３−０９４）：ＴＨＦ（４．０ｍＬ、アルゴンガスで１５分間脱酸素）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５７．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＭ３−０９０（１００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした（３回）。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、Ｈ２でパージした（３回）。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニター）、短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体（９１ｍｇ、９０％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝５．００分、５０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２４， １７０．３６， １６８．０８， １６７．４９， １４２．４８， １３６．５７， １３４．９５， １３２．３２， １２８．１２， １２１．７１， ７１．７４， ７０．０４， ６９．７２， ５８．５６， ４９．２７， ３１．４１， ３０．５３， ２７．７９， ２２．４７．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値３９７．１３７０，実測値３９７．１３６６．
【０２３０】
３−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＳＭ３−０９５）：ＳＭ３−０９４の合成について記載した方法を使用して、ＳＭ２−０９１（１００．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５９．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から合成した。反応時間は１０時間であった。表題化合物を白色固体（９４．０ｍｇ、９３％）として得た。％）。ＨＰＬＣ：９９％超［ｔＲ＝３．９５分、５０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １３．７， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３６， １７１．５１， １６８．８２， １４１．１７， １３７．４０， １３２．０１， １２８．７７， １２１．１５， ７１．７７， ６９．７８， ６９．７７， ５８．５９， ５２．００， ４６．６４， ３１．６７， ２９．７６， ２８．１３， ２２．９９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６１．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値３８３．１５７７，実測値３８３．１５７９．
【０２３１】
一般法Ｇ：（Ｙ．，Ｋ．；Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ｐｓｅｕｄｏ  ｃｒｏｗｎ  ｅｔｈｅｒｓ  ｖｉａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃｙｃｌｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１６，５４，３２９４−３３０２）：
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、ビスアミン（１．０当量）とトリエチルアミン（２．５当量）または６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５当量）のジクロロメタン（０．３〜０．５Ｍ）溶液に、アルゴン下、０℃でアクリロイルクロリド（２．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出（勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を無色油として得た。
【０２３２】
一般法Ｈ：ヘッククロスカップリング生成物の合成
５ｍＬマイクロ波バイアル中で、ＤＭＦ（０．１５６Ｍ）中のジアクリルアミド（１．０当量）、ＳＭ２−０５６（２．０２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｏｌ％）、及びＰＰｈ３（１０ｍｏｌ％）の混合物にトリエチルアミン（２．５当量）を添加した。バイアルを真空排気し、アルゴンでパージし（３回）、密閉して５時間または６時間かけて１５０℃に加熱した。ＢＩＯＴＡＧＥ（商標）Ｖ−１０エバポレーターを使用して溶媒を除去した。ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的とする生成物を得た。
【０２３３】
一般法Ｉ：
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１／１、０．０２Ｍまたは０．００４Ｍ、アルゴンガスを使用して１５分間脱酸素）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）の混合物に、アルゴン下でＳＭ３−００３またはＳＭ３−００６またはＳＭ３−００９（１当量）を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした（３回）。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、Ｈ２でパージし（３回）、反応混合物を室温で５時間撹拌した。短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄し、減圧濃縮して、目的とする生成物を得た。
【０２３４】
合成スキーム１５：
【化４２】
2021532077.tif 000044
Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ジアクリルアミド（ＳＭ３−００４）：一般法Ｇを使用して、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で、２，２’−オキシビス（エタン−１−アミン）（２００．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、アクリロイルクロリド（０．３９１ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出（０〜２０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油（２５５．０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．１６， １３２．１６， １２５．５５， ６９．２５， ３８．９９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２１３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２３５．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２３５】
（２Ｅ，２’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アクリルアミド）（ＳＭ３−００６）：一般法Ｈを使用して、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中で、ＳＭ３−００４（６０．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０５６（１８４．５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．４１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９９ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜２５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体（１０４．４ｍｇ、５３％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝５．７３分、４０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８６， １７０．９８， １６７．６４， １６４．７４， １４０．３９， １３４．５０， １３２．３９， １３０．８７， １３０．３４， １２８．８０， １２５．１４， １２３．７７， ６８．８７， ５１．５２， ４７．１１， ３８．７３， ３１．１６， ２２．５５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６９７．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ９ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７１９．２４３６，実測値７１９．２４３１．
【０２３６】
Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド）（ＳＭ３−０１０）：一般法Ｉを使用して、ＳＭ３−００６（５０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．３ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）から合成した。表題化合物を白色固体（４６．３ｍｇ、９２％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝４．９１分、４０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９７ − ２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １２．０２ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８５， １７１．１９， １７０．９８， １６８．２７， １４０．６２， １３６．５２， １３１．５１， １３１．２９， １２８．２４， １２０．７８， ６８．８４， ５１．５３， ４６．２１， ３８．４１， ３５．１２， ３１．１９， ２７．０５， ２２．５４．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７２３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７０１．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ６Ｏ９ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７２３．２７４９，実測値７２３．２７４８．
【０２３７】
合成スキーム１６：
【化４３】
2021532077.tif 000045
Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジアクリルアミド（ＳＭ３−００２）：一般法Ｇを使用して、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−１−アミン）（５００．０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、アクリロイルクロリド（０．６８５ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８０ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出（０〜３０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油（４６０．０ｍｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．８１， １３０．９６， １２６．６０， ７０．４０， ６９．８７， ３９．４２．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２７９．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２３８】
（２Ｅ，２’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アクリルアミド）（ＳＭ３−００３）：一般法Ｈを使用して、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で、ＳＭ３−００２（６０．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０５６（１５２．８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．６３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（８２．０ｍｇ、４７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．９６分、ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．９６分、勾配４０〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ギ酸含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８３， １７０．９５， １６７．６３， １６４．７０， １４０．３７， １３４．５３， １３２．３９， １３１．００， １３０．３６， １２８．８０， １２５．１６， １２３．７６， ６９．５６， ６９．１５， ５１．５２， ４７．１４， ３８．８１， ３１．１５， ２２．５４．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７６３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７４１．３ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ１０ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７６３．２６９８，実測値７６３．２７０４．
【０２３９】
Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド）（ＳＭ３−００５）：一般法Ｉを使用して、ＳＭ３−００３（６０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７．２ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）から合成した。表題化合物を白色固体（５７．０ｍｇ、９５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝５．８０分、４０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ＴＦＡ／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４２ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８４， １７１．１７， １７０．９７， １６８．２７， １４０．６３， １３６．５２， １３１．５１， １３１．３４， １２８．２４， １２０．７８， ６９．４６， ６９．０９， ５１．５２， ４６．２０， ３８．５１， ３５．１３， ３１．１８， ２７．０８， ２２．５４．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７６７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７４５．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７６７．３０１１，実測値７６７．３００９．
【０２４０】
合成スキーム１７：
【化４４】
2021532077.tif 000046
Ｎ，Ｎ’−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジアクリルアミド（ＳＭ３−００８）：一般法Ｇを使用して、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−１−アミン）（１５０．０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、アクリロイルクロリド（０．１５９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３２５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油（１５６．０ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ８Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６４．６２， １３１．７１， １２５．００， ６９．６９， ６９．５６， ６９．０１， ３８．５９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３２３．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２４１】
（２Ｅ，２’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アクリルアミド）（ＳＭ３−００９）：一般法Ｈを使用して、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中で、ＳＭ３−００８（８０．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＳＭ２−０５６（１７３．９ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．９９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９３ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）から合成し、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体（９８．０ｍｇ、４７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．９６分、ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１１．６４分、勾配３０〜９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ８Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８４， １７０．９５， １６７．６３， １６４．６７， １４０．３８， １３４．５０， １３２．４０， １３０．９９， １３０．３７， １２８．８１， １２５．１８， １２３．７６， ６９．７２， ６９．５９， ６９．１３， ５１．５２， ４７．１４， ３８．８２， ３１．１５， ２２．５５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８０７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７８５．４ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ４４Ｎ６Ｏ１１ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８０７．２９６０，実測値８０７．２９５４．
【０２４２】
Ｎ，Ｎ’−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン）−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド）（ＳＭ３−０１１）：一般法Ｉを使用して、ＳＭ３−００９（６０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６．３ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）から合成した。表題化合物を白色固体（５６．０ｍｇ、９３％）。％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝６．６９分、４０％ＣＨ３ＯＨの０．１％ギ酸／水、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｑ， ４Ｈ）， ２．９７ − ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８６， １７１．１６， １７０．９９， １６８．２７， １４０．６３， １３６．５２， １３１．５１， １３１．３３， １２８．２４， １２０．７７， ６９．６６， ６９．５２， ６９．１０， ５１．５２， ４６．２０， ３８．５２， ３５．１２， ３１．１９， ２７．０８， ２２．５５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８１１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７８９．４ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８１１．３２７３，実測値８１１．３２６１．
【０２４３】
合成スキーム１８：ＶＨＬ−ＩＭＩＤプローブの合成
【化４５】
2021532077.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−（（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート（ＭＡ８−１２６）：オーブンで乾燥させた丸底フラスコ（５０ｍＬ）中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５６．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解し、混合物にアルゴンを約１０分間吹き込んだ。ＳＹ２−０６２（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＳＲ２−０６０Ｂ２（５７４．７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、続いてＴＥＡ（３．１０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃（油浴温度）で９．５時間撹拌した。その時点で、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、短いセライト充填材に通して濾過した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶出しながら、Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムでＳｉＯ２クロマトグラフィーを使用して粗混合物を精製し、ＭＡ８−１２６を無色油（４５９ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２４４】
【化４６】
2021532077.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート（ＭＡ８−１３２）：２口丸底フラスコ（２５ｍＬ）を真空排気し、アルゴンを（２回）再充填した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（６２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（約２ｍＬ）を使用して、フラスコ口から残りのＰｄ／Ｃを洗い流した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をフラスコに加え、アルゴンを混合物に約１５分間吹き込んだ。セプタムをフラスコに取り付けた後、フラスコを真空排気し、アルゴンで再充填した（２回）。最後に、アルゴンラインを水素バルーンに取り替え、フラスコをもう一度真空排気し、慎重に水素を充填した。ＭＡ８−１２６（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５ｍＬのＭｅＯＨに溶解）をシリンジ経由でフラスコに加え、水素雰囲気下で反応混合物を１８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を短いセライト充填材に通し、濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムでＳｉＯ２カラムを使用して生成物を精製した。表題化合物を無色油として部分的に純粋な形態で得て（１７２ｍｇ、５７％）、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４１．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２４５】
【化４７】
2021532077.tif 000049
２−（２−（２−（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（ＭＡ８−１３５）：シンチレーションバイアル（２０ｍＬ）中で、ＭＡ８−１３２（１６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、シリンジを使用して、４Ｍ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、３．２ｍＬ）を（約３分かけて）滴下した。約３０分後、氷水浴を取り外し、室温でさらに４時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）を加え、粗混合物を蒸発させて、表題化合物を黄色油（１２４ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９− ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋．
【０２４６】
【化４８】
2021532077.tif 000050
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザペンタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＭＡ８−１５０）：１０ｍＬマイクロ波反応バイアル中で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＭＡ８−１３５（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でＣＯＭＵ（６６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約５分間撹拌した後、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４，５７，８６５７−６３）を反応混合物に添加し、撹拌を２４時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを精製システムとして使用し、粗生成物をＳｉＯ２カラムに直接ロードした。生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（０〜１５％ＭｅＯＨ）の勾配で溶出した。クロマトグラフィーからの半純粋物質を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用してさらにトリチュレーションし、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ、３４％）として得た。Ｍｐ：２８８℃（分解点）。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１５．２分、勾配ＭｅＯＨ−水（０．１％ＴＦＡ含有）５〜９５％、２０分間超］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０ − ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．４６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４４ − ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １３．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８９７．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ８７５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４３８．２ （Ｍ＋２Ｈ）２＋．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５４Ｎ６Ｏ１１ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８９７．３４６３，実測値８９７．３４６０．
【０２４７】
合成スキーム１９：リンカーの合成
【化４９】
2021532077.tif 000051
Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−ブロモアセトアミド）（ＳＹ２−０５７）：２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（０．２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．６８１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を−２０℃でＥｔＯＨから再晶析し、表題化合物（３５０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．８９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．６９， ７０．５４， ６９．５８， ４０．０８， ２９．３６．
【０２４８】
合成スキーム２０：リンカーの合成
【化５０】
2021532077.tif 000052
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（２−ブロモアセトアミド）（ＳＹ２−０５８）：１，４−ジアミノブタン（０．２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中０．７８ｇ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、ブロモアセチルブロミド（１．１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体（０．４３ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （六重項， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．６７， ３９．８５， ２９．４１， ２６．７８．
【０２４９】
合成スキーム２１：リンカーの合成
【化５１】
2021532077.tif 000053
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）（ＳＹ２−０６０）：フェノールＳＭ１−１７６（０．０８７ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びＳＹ２−０５８（０．０５０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＢＩＯＴＡＧＥ（商標）Ｖ−１０エバポレーターを使用して溶媒を除去した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％勾配溶出、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、黄色固体を得た。この化合物を分取ＨＰＬＣ［３５〜９５勾配溶出、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸含有）］によって再度精製して、分析的に純粋な化合物を白色固体（２３ｍｇ、２１％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．９％［ｔＲ＝４．８７分、５０％ＭｅＯＨ、５０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分、２５４ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ，２Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ （六重項， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．８， ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （六重項， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．７６， １６９．８６， １６６．７２， １６６．６９， １６５．４８， １５５．０６， １３６．９３， １３３．０２， １２０．３８， １１６．７９， １１６．０４， ６７．６３， ４８．８０， ３８．０１， ３０．９４， ２６．４０， ２１．９８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７３９．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ７１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
合成スキーム２２：
【化５２】
2021532077.tif 000054
４−ブロモ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＹ２−０６２）：３−ブロモフタル酸無水物（４，５４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３．６２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（１．９６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）を入れた丸底フラスコに加えた。混合物を１４０℃で１２時間加熱した。酢酸を減圧除去した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜１０％勾配溶出、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイト固体（５．６ｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， ８．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， １２．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １４．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２１， １７０．１８， １６６．０７， １６５．６５， １３９．６６， １３６．７４， １３４．１５， １２９．２， １２３．３１， １１８．１０， ４９．６３， ３１．３８， ２２．２９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６９７．０ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
合成スキーム２３：
【化５３】
2021532077.tif 000055
２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エタン−１−オール（ＳＲ３−０６２）（Ｐｅｒｃｅｃ，Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｊａｎｕｓ  ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｉｎｔｏ  ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｌｅｃｔｉｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１３，１３５，９０５５−７７）：ジエチレングリコール（８．００ｍＬ、８４．０６ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１９ｇ、４６．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液にアルゴン下、０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。プロパルギルブロミド（５．００ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を混合物に添加し、さらにこれを１８時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。溶媒を濾液から蒸発させて残渣を得て、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０〜１００％）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製し、ＳＲ３−０６２を淡黄色油（４．９０ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４−２．１２ （ｍ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．５８， ７４．８４， ７２．６２， ７０．３６， ６９．２８， ６１．８９， ５８．６．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ１３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値１４５．０８５９，実測値１４５．０８６４， ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ１２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値１６７．０６７９，実測値１６７．０６８４．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， １６７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２５２】
【化５４】
2021532077.tif 000056
２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ３−０６６）（Ｗｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．，”Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ”  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１８，６１，４５３−４６１）：Ｏｂｅｒｂｏｒｓｃｈによって記載された方法を使用して、この化合物を調製した（ＷＯ２００９１２４７４６Ａ１）。アルコールＳＲ３−０６２（３．００ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）とｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．９０８ｇ、６．８６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（１０２ｍＬ、水溶液３５％）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２２５ｍＬ、６２．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５〜５０％）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＳＲ３−０６６（Ｗｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．，”Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ”  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１８，６１，４５３−４６１）を淡黄色油（４．７２４ｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．７， ８１．５， ７９．７， ７４．５， ７０．７， ７０．６， ７０．４， ６９．１， ６９．１， ５８．４， ２８．１．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値２５９．１５４０，実測値２５９．１５４７， ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値２８１．１３５９，実測値２８１．１３６５．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２５３】
【化５５】
2021532077.tif 000057
２−（２−（２−（（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ３−０７２）：ＳＭ２−０８１（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びアルキンＳＲ３−０６６（０．０４２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７５℃で６．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液及び酢酸エチル洗浄液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ３−０７２をオフホワイト固体（０．０５５ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７２．８， １７０．９， １６９．３， １６７．５， １４３．９， １３４．４， １３２．１， １２８．７， １２３．５， １１７．５， ９１．３， ８１．３， ８０．６， ７２．３， ６９．８， ６９．７， ６９．５， ６８．８， ６８．１， ６０．２， ５８．１， ５１．６， ４６．９， ３１．２， ２７．７， ２２．３．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値５０１．２２３１，実測値５０１．２２４０， ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値５２３．２０５１，実測値５２３．２０６９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ５２３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４９９．３ ［４０％， Ｍ−Ｈ−］．
【０２５４】
【化５６】
2021532077.tif 000058
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザペンタデカ−１４−イノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＳＲ３−０７７）：ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＲ３−０７２（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の５０％ＴＦＡに溶解し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、ＳＲ３−０７５を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ４４５．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４６７．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４４３．２ ［１０％， Ｍ−Ｈ−］．それ以上精製せずに、カルボン酸ＳＲ３−０７５を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（０．０４７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、室温で３分間撹拌した後、ＶＨＬリガンド（Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４，５７，８６５７−６３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それをさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１５％）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ＳＲ３−０７７を白色泡状物（０．０７３ｇ、８５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％超［ｔＲ＝６．１分、６０％ＭｅＯＨ、４０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４��−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２−３．５６ （ｍ， １１Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７−０．９２ （ｍ， ９Ｈ）．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５３Ｎ６Ｏ１０Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値８５７．３５３８，実測値８５７．３５３６， ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５２Ｎ６Ｏ１０ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８７９．３３５８，実測値８７９．３３６９．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８５７．４ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ８７９．０ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２５５】
【化５７】
2021532077.tif 000059
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザペンタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＳＲ３−０７８）：２０ｍＬバイアルをＡｒでパージし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．００３ｇ）を充填した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）をバイアルに加え、Ｈ２（バルーン）で３分間パージした。次に、アルキンＳＲ３−０７７（０．０２５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を混合物に添加し、これを室温にてＨ２（バルーン）下で２．５時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、ＳＲ３−０７８を淡黄色油（１７ｍｇ、６８％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％超［ｔＲ＝７．５分、６０％ＭｅＯＨ、４０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９−４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５７Ｎ６Ｏ１０Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値８６１．３８５１，実測値８６１．３８４０， ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ１０ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値８８３．３６７１，実測値８８３．３６８３．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８６１．０ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ８８３．１ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ８５９．０ ［２０％， Ｍ−Ｈ−］．
【０２５６】
合成スキーム２４：
【化５８】
2021532077.tif 000060
２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（ＳＲ３−０８２）。ＳＲ３−０６２の調製に用いたものと同じ方法に従い、トリエチレングリコール（４．４９ｍＬ、３３．６２ｍｍｏｌ）を使用して、アルコールＳＲ３−０８２を淡黄色油（２．４９ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７９．６， ７４．６， ７２．５， ７０．６， ７０．４， ７０．３， ６９．１， ６１．７， ５８．４．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値１８９．１１２１，実測値１８９．１１２６， ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１６Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値２１１．０９４１，実測値２１１．０９４４．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １８９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２１１．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２５７】
【化５９】
2021532077.tif 000061
３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１４−イン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ３−０９６）：ＳＲ３−０６６の調製に用いたものと同じ方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＲ３−０９６を無色油（０．６０６ｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．８， ８１．６， ７９．８， ７４．６， ７０．８， ７０．７， ７０．５， ６９．２， ６９．２， ５８．５， ２８．２．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ２７Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３０３．１８０２，実測値３０３．１８０８， ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ２６Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値３２５．１６２２，実測値３２５．１６２８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２５８】
【化６０】
2021532077.tif 000062
１５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１４−イン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ３−０９７）：ＳＲ３−０７２の調製に用いたものと同じ方法に従い、トリエチレンアルキンＳＲ３−０９６（０．１２３ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びヨード−レナリドミド誘導体ＳＭ２−０８１（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を使用して、エステルＳＲ３−０９７をオフホワイト固体（０．１３４ｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７３．３， １７１．４， １６７．９， １４４．４， １３４．９， １３２．６， １２９．２， １２３．９， １１７．９， ９１．８， ８１．８， ８１．１， ７２．８， ７０．３， ７０．２， ７０．１， ７０．０， ６９．２， ６８．６， ６０．７， ５８．６， ５２．１， ４７．４， ３１．７， ２８．２， ２２．８．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値５４５．２４９４，実測値５４５．２４８２， ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ９Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値５６７．２３１３，実測値５６７．２３１８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５４３．３ ［１００％， Ｍ−Ｈ−］．
【０２５９】
【化６１】
2021532077.tif 000063
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカ−１７−イノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＳＲ３−１０４）：アルキンＳＲ３−０７７の調製に使用したものと同じ２段階の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＲ３−０９７（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を使用して、アルキンＳＲ３−１０４を白色泡状物（０．１２１ｇ、７３％）として得た。中間体ＳＲ３−１０２の分析データ：ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８９．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５１１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４８７．２ ［２０％， Ｍ−Ｈ−］．ＳＲ３−１０４の分析データ：ＨＰＬＣ：９９％超［ｔＲ＝３．０分、７０％ＭｅＯＨ、３０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０−５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２−３．５０ （ｍ， １６Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７３．３， １７２．２， １７１．４， １６９．６， １６９．０， １６７．９， １５１．９， １４８．２， １４４．４， １３９．９， １３４．９， １３２．５， １３１．６， １３０．１， １２９．１， １２７．９， １２３．９， １１７．９， ９１．８， ８１．７， ７０．９， ７０．３， ７０．２， ７０．１， ７０．０， ６９．３， ６９．２， ６６．８， ５９．２， ５８．５， ５７．０， ５６．１， ５５．４， ５４．１， ５２．１， ４７．４， ４２．１， ３８．４， ３６．２， ３１．７， ２６．６， ２２．８， １６．４．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ５７Ｎ６Ｏ１１Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値９０１．３８０１，実測値９０１．３８０６， ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ６Ｏ１１ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値９２３．３６２０，実測値９２３．３６１８．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９０１．４ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ９２３．４ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ８９９．３ ［１００％， Ｍ−Ｈ−］．
【０２６０】
【化６２】
2021532077.tif 000064
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＳＲ３−１０８）：ＳＲ３−０７８の調製に用いたものと同じ方法に従い、アルキン前駆体ＳＲ３−１０４（０．０９０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を使用して、イミドＳＲ３−１０８を黄色固体（０．０７６ｇ、８５％）として得た。ＨＰＬＣ：９７％超［ｔＲ＝３．２分、７０％ＭｅＯＨ、３０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１−３．４１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４１−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１−２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ６Ｏ１１Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値９０５．４１１４，実測値９０５．４１１６， ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ６０Ｎ６Ｏ１１ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値９２７．３９３３，実測値９２７．３９２３．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９０５．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ９２７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ９０３．４ ［１００％， Ｍ−Ｈ−］．
【０２６１】
合成スキーム２５：
【化６３】
2021532077.tif 000065
２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＭＡ５−１６２）：２−アミノ−６−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５ｍＬ）をマイクロ波反応バイアル（１０ｍＬ）に入れ、２００℃のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。冷却後、過剰の無水酢酸を蒸発させて暗褐色固体（約５５０ｍｇ）を得て、これをＥｔＯＡｃ（約５ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（約１０ｍＬ）を添加して超音波処理すると、明褐色固体が沈殿した。懸濁液を１時間４℃で保持し、濾過した。得られた固体をヘキサン（約２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、表題化合物をベージュ色固体として得た（４０２ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ２２９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２６２】
【化６４】
2021532077.tif 000066
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＭＡ５−１６４）：オキサジノンＭＡ５−１６２（４．３０ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３．７８ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）を圧力バイアル内の無水アセトニトリル（２３ｍＬ）に溶解した後、アルゴン下でＥｔＯＡｃ（２６．５５ｇ）中のプロパンホスホン酸無水物の５０％溶液（Ｔ３Ｐ溶液）を添加した。バイアル密閉し、８０℃で３日間加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、温度を５５℃に下げ、慎重に水（３０ｍＬ）を添加した（泡立ちが観察された）。反応物を５５℃で３０分間及び室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＡＣＮ：水（１：１、３０ｍＬ×２）の混合物で洗浄した。沈殿物を高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体（４．８３ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， １３．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１２ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ３１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
【化６５】
2021532077.tif 000067
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＭＡ１０−０６４）：グルタルイミドＭＡ５−１６４（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７６ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。室温で２０時間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳは、未反応の出発物質が約３０％であることを示した。追加の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間撹拌した（今度は未反応の出発物質をＴＬＣで微量しか示さなかった）。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）と水（約１００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。得られた粗固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してトリチュレーションして、表題生成物（１．９２ｇ、７３％）（ＨＰＬＣ−ＭＳによる純度９０％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １４．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ８３３．３ （２Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
【化６６】
2021532077.tif 000068
３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＭＡ１０−０６６）：ニトロアレーンＭＡ１０−０６４（１．４５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０％、２４４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の存在下、水素雰囲気下（標準的な水素添加バルーンを使用）で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレーションし、純粋な生成物ＭＡ１０−０６６をベージュ色固体（１．０１ｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １４．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
【化６７】
2021532077.tif 000069
Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オクタンジアミド（ＭＡ１０−０７７）：オーブン乾燥した反応バイアル中で、アニリンＭＡ１０−０６６を乾燥ＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、４．０当量）を室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、スベロイルクロリド（ＤＣＭ中０．２５Ｍ原液、０．９４８ｕＬ、２．２０当量）を添加（滴下、約５０分）し、反応物を室温で４．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ分析は、微量の出発物質が残存することを示した。揮発物の蒸発及びＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）により、モノ脱ｂｏｃ化生成物とビス脱ｂｏｃ化生成物との混合画分を得た。すべての画分を合一し、蒸発させた後、ＴＦＡ：ＤＣＭ（６ｍＬ）の１：１混合物で２時間処理した。Ｂｏｃ基の脱保護の完了後（ＴＬＣで確認）、揮発物を蒸発させ、粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに直接かけたが、分離は見られなかった。そこで、粗生成物を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物ＭＡ１０−０７７を明黄色固体（５１ｍｇ、３０％）として得た。注：１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲは単一の生成物を示したが、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、ジアステレオマーの混合物を示した。ＨＰＬＣ法１：９６％［ｔＲ＝１６．３分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］、ＨＰＬＣ法２：９９％［ｔＲ＝７．９分、ｔＲ２＝８．８分、６０％ＭｅＯＨ、４０％水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １３．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６−２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４６−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．５， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１１．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３５６．２ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３９Ｎ８Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値７１１．２８８５，実測値７１１．２８７５．
【０２６６】
【化６８】
2021532077.tif 000070
Ｎ１，Ｎ９−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ノナンジアミド（ＭＡ１０−０８６）：ＭＡ１０−０７７の合成について記載したものと同じ手順を用いて、アゼラオイルクロリド（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．９４２ｍＬ）とＭＡ１０−０６６（２００ｍｇ、２．２当量）との反応により、この化合物を得た。得られたＢｏｃ保護した中間体粗製物に脱保護を直接施した（ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物８ｍＬと室温で３時間撹拌した）。揮発物を蒸発させた後、勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。表題化合物ＭＡ１０−０８６をベージュ色固体（３１ｍｇ、１８％）として得た。ＨＰＬＣ：９７％［ｔＲ＝１６．９分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４５−２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７２５．３ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７４７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６３．２ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４０Ｎ８Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７４７．２８６１，実測値７４７．２８５０．
【０２６７】
【化６９】
2021532077.tif 000071
Ｎ１，Ｎ６−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アジポアミド（ＭＡ１０−０８８）：ＭＡ１０−０７７の合成について記載したものと同じ手順を用いて、アジポイルクロリド（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．９４０ｍＬ）とＭＡ１０−０６６（２００ｍｇ、２．２当量）との反応により、これを得た。Ｂｏｃ保護した中間体粗製物に脱保護を直接施した（ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物１０ｍＬと室温で３時間撹拌した）。揮発物を蒸発させた後、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡで溶出する分取精製を使用して粗生成物を精製し、表題化合物ＭＡ１０−０８８をベージュ色の固体（５１ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １１．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４７−２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６−２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３−１．４９ （ｍ， ５Ｈ）．注：ジアステレオマーは二重項／多重ピークを示す。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３４２．３ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ８Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７０５．２３９２，実測値７０５．２３９０．
【０２６８】
【化７０】
2021532077.tif 000072
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）デカンジアミド（ＭＡ１０−０９０）：ＭＡ１０−０７７の合成について記載したものと同じ手順を用いて、セバコイルクロリド（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．９３７ｍＬ）とＭＡ１０−０６６（２００ｍｇ、２．２当量）との反応により、この化合物を得た。Ｂｏｃ保護した中間体粗製物に脱保護を直接施した（すなわち、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物１０ｍＬと室温で３時間撹拌した）。揮発物を蒸発させた後、勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。表題化合物ＭＡ１０−０９０をオフホワイト固体（４３ｍｇ、２５％）として得た。ＨＰＬＣ：９５％［ｔＲ＝１７．５分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６１−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３−１．２３ （ｍ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ７３９．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３７０．２ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ８Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７６１．３０１８，実測値７６１．３０１３．
【０２６９】
【化７１】
2021532077.tif 000073
３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＭＡ１０−１１２）：乾燥アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２０ｍｇ、１当量）及びＭＡ１０−０６６（６４．４ｍｇ、２．２当量）にアルゴン下でヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．４当量）を添加した。マイクロ波反応器内で反応混合物を８０℃で２時間加熱し、続いて１００℃でさらに１時間加熱した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを使用して、目的とする生成物を精製できなかったため、分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ、０．１％ギ酸水溶液）を使用して粗生成物を精製した。表題化合物ＭＡ１０−１１２をオフホワイトの固体（１４ｍｇ、２７％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝１７．３分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １３．４， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ６７５．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３３８．２ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３５Ｎ８Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６７５．２６７４，実測値６７５．２６５８．
【０２７０】
合成スキーム２６：
【化７２】
2021532077.tif 000074
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＭＡ１０−１２０）：ヨードアレーンＭＡ１０−１０２をＭＡ１０−０６６（スキーム２５）から合成した。Ｂｏｃ保護グルタルイミドＭＡ１０−０６６（０．１２９ｍｍｏｌ、５０．００ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（２６．００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（３９．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、亜硝酸イソアミルを０℃で２０分かけて滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温した。反応は約２時間で完了した（ＴＬＣでモニター）。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を混合物に添加し、次にこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた固体をＤＣＭでトリチュレーションしてＭＡ１０−１０２（４９ｍｇ、７６％）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＡ１０−１０２  ＨＰＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ４９８  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ＳＭ２−１４３の前駆体を作製するために使用した手順を用いて、ＭＡ１０−１０２とＳＭ２−１３７とのＰｄを介在したカップリングによってビス−アルキンＭＡ１０−１０４を合成した。ビス−アルキンＭＡ１０−１０４（４８ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８７７ ［（Ｍ＋Ｈ＋］．室温で水素バルーン下、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）を使用したビス−アルキンＭＡ１０−１０４の水素化により、ビス−Ｂｏｃ誘導体ＭＡ１０−１０６をオフホワイト固体（３６ｍｇ、８１％）として得た。ＭＡ１０−１０６ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８８５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ビス−Ｂｏｃ誘導体ＭＡ１０−１０６を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳで出発物質の完全な消費を確認した。溶媒及びＴＦＡを蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ、０．１％ギ酸水溶液）を使用して粗混合物を精製して、表題化合物ＭＡ１０−１２０をオフホワイト固体（２１ｍｇ、８０％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１６．５分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２−３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２１−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３４３．２ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ６Ｏ８ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７０７．２８００，実測値７０７．２７８５．
【０２７１】
【化７３】
2021532077.tif 000075
Ｎ１，Ｎ７−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ヘプタンジアミド（ＭＡ１０−１２１）：ＭＡ１０−９０について記載した手順と同様に、ＭＡ１０−０６６及びピメロイルクロリドからビス−（Ｂｏｃ−グルタルイミド）ＭＡ１０−０９３を調製した。ＭＡ１０−１２０について記載したものと同様の手順でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、２ｍＬ）を使用して中間体ＭＡ１０−０９３（３６ｍｇ、１当量）を脱保護することにより、表題化合物ＭＡ１０−１２１を調製した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用して粗生成物をトリチュレーションして、表題化合物を白色粉末（１５ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １１．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １３．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ  ６９７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３６Ｎ８Ｏ８Ｎａ＋ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７１９．２５４８，実測値７１９．２５３９．
【０２７２】
【化７４】
2021532077.tif 000076
３，３’−（（（ピリジン−２，６−ジイルビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＭＡ１０−１２６）：ＭＡ１０−１１２の合成について記載した手順を用いて、２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（３０ｍｇ、１当量）とＭＡ１０−０６６（９６．３ｍｇ、２．２当量）の反応により、これを調製した。分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ、０．１％ギ酸水溶液）を使用して生成物を精製した。表題化合物をオフホワイト固体（３．９ｍｇ、５％）として得た。ＨＰＬＣ：９３％［ｔＲ＝１５．３分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７６．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３３８．８ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．
【０２７３】
【化７５】
2021532077.tif 000077
３，３’−（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＭＡ１０−１５３）：ＳＭ２−１４３前駆体について記載した手順と同様に、ＭＡ１０−１０２及びＳＭ２−１３７を使用して二量体ＭＡ１０−１３２を調製した。ＭＡ１０−１３２ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９２１．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ＭＡ１０−１２０について記載したものと同様の手順で、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、２ｍＬ）を使用してＢｏｃ中間体ＭＡ１０−１３２（１０．３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱保護することにより二量体ＭＡ１０−１５３を合成した。ＤＣＭ及びヘキサンで粗混合物をトリチュレーションして、表題化合物ＭＡ１０−１５３を明黄色固体（６．２ｍｇ、７７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１４．５分、勾配５〜９５％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７２１．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６１．３ ［（Ｍ＋２Ｈ）２＋］．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ３６Ｎ６Ｏ９ＮＨ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対する計算値７３８．２８８２，実測値７３８．２８６８．
【０２７４】
合成スキーム２７：
【化７６】
2021532077.tif 000078
３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ１−１３４）：２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチル（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥ＤＭＦ（３７ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．ＨＣｌ（３．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、２．５当量）に添加し、アルゴン下、５０℃で溶液を一晩撹拌した。形成された紫色の懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。ＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で残渣をトリチュレーションし、濾過し、さらにＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ１−１３４）を灰色固体（３．７ｇ、８８％）として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９９ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２８８．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］， ５７６．１ ［２０％， （２Ｍ−２Ｈ）２＋］．（ＷＯ２０１３／１２６３９４を参照）。
【０２７５】
【化７７】
2021532077.tif 000079
３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０１７）：グルタルイミド３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＥＣ１−１３４（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、さらにＤＭＡＰ（１６８ｍｇ、０．２当量）を加え、アルゴン下で２〜３分間混合物を撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴下して、反応物を室温で１．５時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配し、２つの相を分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により粗物質を精製して、３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（ＥＣ２−０１７）（１．５ｇ、５６％）をオレンジ色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９０．１ ［６０％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ４１２．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ８０１．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２７６】
【化７８】
2021532077.tif 000080
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（ＥＣ２−０１９）：Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持１０％、２５３ｍｇ、０．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を１５分間脱気し、装置を真空排気し、Ｈ２を（３回）再充填した後、Ｈ２雰囲気下に５分間保持した。３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０１７）（１．４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）脱気溶液を懸濁液にゆっくり添加し、反応物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）（約２インチ）に通して濾過し、ＴＨＦ（約５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（ＥＣ２−０１９）（１．１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６０．２ ［１００％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ７１９．３ ［８０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ７４１．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２７７】
一般手順Ａ：
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ＥＣ２−０１９（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に懸濁し、ビス−アシルクロリド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、対応するＢｏｃ保護二量体を得た。
【０２７８】
【化７９】
2021532077.tif 000081
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（ヘプタンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１３９）：一般手順Ａに従って、ピメロイルクロリド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（１０１ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．４４−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．３ ［７５％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８６５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２７９】
【化８０】
2021532077.tif 000082
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（グルタロイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４３）：一般手順Ａに従って、グルタリルクロリド（２６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（１１３ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， １８Ｈ）， １．３６−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１５．３ ［８５％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８３７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８０】
【化８１】
2021532077.tif 000083
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（アジポイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４２）：一般手順Ａに従って、アジポイルクロリド（２９μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（９２ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．７１ （ｍ， ３Ｈ），  １．５４ （ｓ， １８Ｈ）， １．３８−１．２７ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２９．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８５１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８１】
【化８２】
2021532077.tif 000084
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（オクタンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４０）：一般手順Ａに従って、スベロイルクロリド（３６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（１０８ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．４１−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８７９．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８２】
【化８３】
2021532077.tif 000085
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４６）：一般手順Ａに従って、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリド（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（１１０ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， １８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５５．３ ［８０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８７７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８３】
【化８４】
2021532077.tif 000086
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４７）：一般手順Ａに従って、ＥＣ２−０１９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを白色固体（３０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １８Ｈ）， １．２９−１．２３ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５５．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８７７．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８４】
【化８５】
2021532077.tif 000087
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（ノナンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４４）：手順Ａに従って、ＥＣ２−０１９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びアゼラオイルクロリド（１４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを淡黄色固体（２６ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１６−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．３９−１．２９ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７１．３ ［８０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８９３．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８５】
【化８６】
2021532077.tif 000088
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（デカンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１４５）：一般手順Ａに従って、ＥＣ２−０１９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びセバコイルクロリド（１１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これをオフホワイト固体（２８ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．３６−１．２０ （ｍ， ７Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．４ ［６０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ９０７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２８６】
一般手順Ｂ
Ｂｏｃ保護二量体（０．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡを減圧除去し、形成された残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションすることにより精製して、最終的なビス−グルタルイミド誘導体を得た。
【０２８７】
【化８７】
2021532077.tif 000089
Ｎ１，Ｎ５−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）グルタルアミド（ＥＣ１−１４８）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４３（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、これを白色固体（８４ｍｇ、９９％）として得た。Ｍｐ：２３６℃（分解点）；ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．８分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ８に対する計算値６１５．２１２５ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６１５．１９９９．
【０２８８】
【化８８】
2021532077.tif 000090
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アジポアミド（ＥＣ１−１４９）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、これを白色固体（６８ｍｇ、９９％）として得た。Ｍｐ：２６０℃（分解点）；ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝６．８分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２９．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６５１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ８に対する計算値６５１．２１７４ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６５１．２１５９．
【０２８９】
【化８９】
2021532077.tif 000091
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘプタンジアミド（ＥＣ１−１４１）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１３９（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、これを白色固体（７２ｍｇ、９４％）として得た。Ｍｐ：２６０℃（分解点）；ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝６．９分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６６５．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ８に対する計算値６６５．２３３０ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６６５．２３２９．
【０２９０】
【化９０】
2021532077.tif 000092
Ｎ１，Ｎ８−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オクタンジアミド（ＥＣ１−１５０）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４０（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、これを白色固体（７８ｍｇ、９９％）として得た。Ｍｐ：２６０℃（分解点）；ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝６．８分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６７９．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ８に対する計算値６７９．２４８７ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６７９．２４８０．
【０２９１】
【化９１】
2021532077.tif 000093
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−Ｎ４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド（ＥＣ１−１５３）：一般手順Ｂに従って、ＭｅＯＨ（３回、約６ｍＬ）でトリチュレーションした後、ＥＣ１−１４６（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、これを白色固体（１４ｍｇ、１６％）として得た。Ｍｐ：２６３℃（分解点）；ＨＰＬＣ：１００％［ｔＲ＝６．８分、勾配ＭｅＯＨ−水５〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−１．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５５．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６７７．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ８に対する計算値６５５．２５１１ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６５５．２５０５．
【０２９２】
【化９２】
2021532077.tif 000094
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド（ＥＣ１−１５４）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４７（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、これを淡黄色固体（２１ｍｇ、９１％）として得た。Ｍｐ：２６３℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−１．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９−１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５５．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ８に対する計算値６５５．２５０９ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６５５．２４８５．
【０２９３】
【化９３】
2021532077.tif 000095
Ｎ１，Ｎ９−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ノナンジアミド（ＥＣ１−１５１）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４４（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、これを黄色固体（２０ｍｇ、９９％）として得た。Ｍｐ＝１９６〜１９８℃；ＨＰＬＣ：９４％［ｔＲ＝１３．２分、ＭｅＯＨ９５％及び水５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．２６ （ｍ， ６Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６９３．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ８に対する計算値６９３．２６４３ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６９３．２６４０．
【０２９４】
【化９４】
2021532077.tif 000096
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）デカンジアミド（ＥＣ１−１５２）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１４５（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、これを黄色固体（２１ｍｇ、９５％）として得た。Ｍｐ＝２２７℃（分解点）；ＨＰＬＣ：８９％［ｔＲ＝１３．７分、ＭｅＯＨ９５％及び水５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．１７ （ｍ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ６Ｏ８に対する計算値７０７．２８００ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値７０７．２７９９．
【０２９５】
合成スキーム２８：
【化９５】
2021532077.tif 000097
【化９６】
2021532077.tif 000098
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＥＣ１−０７８）：４−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸（３０ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．ＨＣｌ（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）と酢酸カリウム（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。形成された非晶質固体をＨ２Ｏ（約３０ｍＬ）中で１時間撹拌し、褐色固体を得て、これを濾過し、高真空下、６０℃で１時間乾燥させた。固体はさらに精製することなく使用した（２．４ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０６ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．（ＵＳ９３６５６４０を参照）。
【０２９６】
【化９７】
2021532077.tif 000099
３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ１−０９１）：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＥＣ１−０７８）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（１２ｍＬ）中で室温にて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（約３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、ブライン（約３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により粗混合物を精製して、３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ１−０９１）（２．０ｇ、７５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ８２９．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ） ＋］， ４０２．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］．（Ｍａｎ，Ｈ．−Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：３４１５−３４１７，２００３を参照）
【０２９７】
【化９８】
2021532077.tif 000100
３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ１−０９３）：炭素担持パラジウム（１０％）（５３１ｍｇ、０．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を１５分間脱気し、装置を真空排気し、Ｈ２を（３回）再充填した後、Ｈ２雰囲気下に５分間保持した。３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ１−０９１）（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）脱気溶液を懸濁液にゆっくり添加し、反応物をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）（約２インチ）に通して濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて暗緑色固体（１．７ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．７９ （ｍ，， １Ｈ）， ２．６５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７４．２ ［１００％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ７６９．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．（ＷＯ２０１７／１９７０５５を参照）。
【０２９８】
【化９９】
2021532077.tif 000101
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（ヘプタンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１１４）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びピメロイルクロリド（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（４６ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．４６−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７１．３ ［４０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８９３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０２９９】
【化１００】
2021532077.tif 000102
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（グルタロイルビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１０８）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びグルタリルクロリド（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（２０ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．３１−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．２ ［４０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８６５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３００】
【化１０１】
2021532077.tif 000103
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（アジポイルビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１１５）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びアジポイルクロリド（３８μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（１０ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．３６−１．０４ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．１ ［５０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８７９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３０１】
【化１０２】
2021532077.tif 000104
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（オクタンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１２２）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びスベロイルクロリド（２６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（６０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １３．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．４３−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．３ ［６０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ９０７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３０２】
【化１０３】
2021532077.tif 000105
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１２６）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（３５ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．２８−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ８８１．３ ［３０％， （Ｍ−Ｈ）＋］．
【０３０３】
【化１０４】
2021532077.tif 000106
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１２８）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（５２ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １３．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７−１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．２０−１．２４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．３ ［２０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ９０５．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３０４】
【化１０５】
2021532077.tif 000107
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（ノナンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１２３）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びアゼラオイルクロリド（２６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを淡黄色固体（５９ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．３８−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６９９．３ ［２０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ９２１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３０５】
【化１０６】
2021532077.tif 000108
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（デカンジオイルビス（アザンジイル））ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ１−１２７）：一般手順Ａに従って、ＥＣ１−０９３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びセバコイルクロリド（２１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（１１ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６−２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）， １．２９−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ａｎｄ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ  ９３５．４ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ９１１．３ ［２０％， （Ｍ−Ｈ）＋］．
【０３０６】
【化１０７】
2021532077.tif 000109
Ｎ１，Ｎ５−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グルタルアミド（ＥＣ１−１１７）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１０８（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（１０ｍｇ、６６％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１４．６分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６−２．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ５Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６６５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ１０に対する計算値６６５．１６０３ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６６５．１６００．
【０３０７】
【化１０８】
2021532077.tif 000110
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アジポアミド（ＥＣ１−１２０）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１１５（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（４２ｍｇ、７１％）として得た。ＨＰＬＣ：８６％［ｔＲ＝１４．９分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５２−８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７−１．０５ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６７９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２８Ｎ６Ｏ１０に対する計算値６７９．１７５９ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６７９．１７６３．
【０３０８】
【化１０９】
2021532077.tif 000111
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ヘプタンジアミド（ＥＣ１−１１９）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１１４（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（２８ｍｇ、８２％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝１５．５分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６９３．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ１０に対する計算値６９３．１９１６ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６９３．１９２０．
【０３０９】
【化１１０】
2021532077.tif 000112
Ｎ１，Ｎ８−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オクタンジアミド（ＥＣ１−１３０）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１２２（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（４０ｍｇ、９９％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％［ｔＲ＝１６．１分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７０７．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ８に対する計算値６７９．２４８７ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６７９．２４８０．
【０３１０】
【化１１１】
2021532077.tif 000113
（ｃｉｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド（ＥＣ１−１３３）：一般手順Ｂに従って、ＭｅＯＨ（３回、約６ｍＬ）でトリチュレーションした後、ＥＣ１−１２６（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（２０ｍｇ、９９％）として得た。ＨＰＬＣ：９５％［ｔＲ＝１５．７分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １３．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７０５．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３０Ｎ６Ｏ１０に対する計算値７０５．１９１６ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値７０５．１９１６．
【０３１１】
【化１１２】
2021532077.tif 000114
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド（ＥＣ１−１３５）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１２８（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを淡色固体（３５ｍｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３０Ｎ６Ｏ１０に対する計算値７０５．１９１６ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値７０５．１９１３．
【０３１２】
【化１１３】
2021532077.tif 000115
Ｎ１，Ｎ９−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ノナンジアミド（ＥＣ１−１３１）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１２３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（３５ｍｇ、９９％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１６．７分、ＭｅＯＨ９５％及び水５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９−１．３４ （ｍ， ５Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６９９．３ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７２１．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ１０に対する計算値７２１．２２２９ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値７２１．２２３６．
【０３１３】
【化１１４】
2021532077.tif 000116
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）デカンジアミド（ＥＣ１−１３２）：一般手順Ｂに従って、ＥＣ１−１２７（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）から、これを黄色固体（５ｍｇ、７７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１７．２分、ＭｅＯＨ９５％及び水５％（０．１％ＴＦＡ含有）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１−１．３５ （ｍ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１３．４ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７３５．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ１０に対する計算値７３５．２３８５ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値７３５．２３９６．
【０３１４】
合成スキーム２９：
【化１１５】
2021532077.tif 000117
【化１１６】
2021532077.tif 000118
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル（ＥＣ１−０９４）：３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）とイミダゾール（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル（ＥＣ１−０９４）を淡褐色液体（３．３ｇ、９８％）として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３０３．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．（ＷＯ２０１８／８５２４７を参照）。
【０３１５】
【化１１７】
2021532077.tif 000119
２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸メチル（ＥＣ１−０９５）：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル（ＥＣ１−０９４）（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）と２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量））のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を一晩還流した。懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により残渣を精製して、２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸メチル（ＥＣ１−０９５）を黄色油（３．１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８１．１及び３８３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７４１．２及び７４３．２ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．（ＷＯ２０１８／８５２４７を参照）。
【０３１６】
【化１１８】
2021532077.tif 000120
（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５５）：（Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソペンタン酸メチル（６１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（ＥＣ１−０９５）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、懸濁液を４０℃で一晩撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５５−Ｂ３、ＥＣ２−１５１）を黄色油（５２０ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ８３５．５ ［５０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］．（ＷＯ２０１８／８５２４７を参照）。
【０３１７】
【化１１９】
2021532077.tif 000121
（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５６）：（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５５）（３．０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応物を室温で４０分間撹拌した。塩酸（１２Ｎ、０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を高真空下で一晩乾燥させて、（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５６）（２．１ｇ、９９％）を濃橙色油として得て、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２９３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３１５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６０７．２ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９１．１ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］．（ＷＯ２０１４／３９９６０を参照）。
【０３１８】
【化１２０】
2021532077.tif 000122
（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５７）：（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（ＥＣ１−１５６）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。１：１混合物（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｍＬ）に粗残渣を懸濁させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５７）を淡黄色油（９０ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６−４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９７１．２及び９７３．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．（ＵＳ２０１８／２２４４３５を参照）。
【０３１９】
【化１２１】
2021532077.tif 000123
ジメチル４，４’−（（（（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（ＥＣ１−１６３）：（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＥＣ１−１５７）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ピペラジン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（７３μＬ、２．１当量）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、ジメチル４，４’−（（（（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（ＥＣ１−１６３）（１２０ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３５−７．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４６−２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８７５．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０３２０】
【化１２２】
2021532077.tif 000124
（４−（４−（（（２−（（Ｓ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，４−ピペラジン−１−イル）（４−（（（２−（（Ｓ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）メチリウムスルホン酸メチル（ＥＣ１−１６８）：ジメチル４，４’−（（（（（ピペラジン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（ＥＣ１−１６３）（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり添加し、３０分間撹拌した。同じ温度で塩酸（１．０Ｍ水溶液０．２ｍＬ）をゆっくり添加した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で塩基性にした。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で残渣を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、ＥＣ１−１６８（３５ｍｇ）の遊離塩基を得た。ＥＣ１−１６８の遊離塩基（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、メチルスルホン酸（２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、最終的なスルホン酸塩（ＥＣ１−１６８）を淡黄色固体（３９ｍｇ、２段階で４３％）として得た；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３５ − ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３４ − ５．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２−３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８１１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ８に対する計算値８１１．３４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値８１１．３４４８．
【０３２１】
合成スキーム３０：
【化１２３】
2021532077.tif 000125
【化１２４】
2021532077.tif 000126
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０３４）：１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０１９）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に添加した。次に、ヨウ化カリウム（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．４当量）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−１５７、ＥＣ２−０３４−Ｂ２）（１０４ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０−６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０−４．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， １３．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２１．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ７２１．４ ［１００％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８４３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３２２】
【化１２５】
2021532077.tif 000127
３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＥＣ２−０３５−Ｂ２またはＥＣ２−１８３）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０３４）（１７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−０３５）を淡黄色固体（１００ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６−４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６２１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］及び６１９．０ ［１０％， （Ｍ−Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３２Ｎ６Ｏ８に対する計算値６４３．２２７６ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６４３．２２５４．
【０３２３】
合成スキーム３１：
【化１２６】
2021532077.tif 000128
【化１２７】
2021532077.tif 000129
２−（ブロモメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル（ＥＣ２−０５３）：Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＡＩＢＮ（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を一晩還流した。懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により残渣を精製して、２−（ブロモメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル（ＥＣ２−０５３）をオフホワイト固体（５．９ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９６．０及び２９８．０ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．（ＷＯ２０１７／１９７０５６を参照）。
【０３２４】
【化１２８】
2021532077.tif 000130
３−（６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０４６−Ｂ３）：３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．ＨＣｌ（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を２−（ブロモメチル）−５−ニトロ安息香酸メチルＥＣ２−０５３（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、さらにＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で残渣をトリチュレーションし、濾過し、さらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０４６）を紫色固体（３４０ｍｇ、６５％）として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０３ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２９０．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６０１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８８．１ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］．（ＷＯ２０１７／１９７０５６を参照）。
【０３２５】
【化１２９】
2021532077.tif 000131
３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０５８）：Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持１０％、３６６ｍｇ、０．１当量）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）懸濁液を１５分間脱気し、装置を真空排気してＨ２を（３回）再充填した後、Ｈ２雰囲気下に５分間保持した。３−（６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０４６）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）脱気溶液を懸濁液にゆっくり添加し、反応物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）（約２インチ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０５８）（４００ｍｇ、３０％）を紫色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９３ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２６０．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５１９．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２５８．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］．（ＷＯ２０１７／１９７０５６を参照）。
【０３２６】
【化１３０】
2021532077.tif 000132
Ｎ１，Ｎ５−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）グルタルアミド（ＥＣ２−０６０）：グルタリルクロリド（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、２．１当量）を３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０５８）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で２時間加熱した。さらにメタノール（５ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過により回収した。メタノール（５×５ｍＬ）によるトリチュレーションで、最終的な二量体（ＥＣ２−０６０）をオフホワイト固体（１２ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６１５．３ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］及び６１３．４ ［４０％， （Ｍ−Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ８に対する計算値６１５．２１９８ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６１５．２１８７．
【０３２７】
【化１３１】
2021532077.tif 000133
Ｎ１，Ｎ８−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）オクタンジアミド（ＥＣ２−０６３）：スベロイルクロリド（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＥＣ２−０５８）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、さらに０〜２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、最終的な二量体（ＥＣ２−０６３）をオフホワイト固体（１２ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ８に対する計算値６５７．２６６７ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６５７．２６６６．
【０３２８】
合成スキーム３２：
【化１３２】
2021532077.tif 000134
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカ−１，９−ジイン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０８４）：パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物にアルゴンを約１０分間吹き込んだ。３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．１当量）及びデカ−１，９−ジイン（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＴＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で希釈し、短いセライト（登録商標）充填材に通して濾過した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカ−１，９−ジイン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０８４）を淡黄色固体（３１ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）， １．３２−１．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９−０．８１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１９．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８４１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３２９】
【化１３３】
2021532077.tif 000135
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０９０）：Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持１０％、２０ｍｇ、０．１当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を１５分間脱気し、装置を真空排気してＨ２を（３回）再充填した後、Ｈ２雰囲気下に５分間保持した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカ−１，９−ジイン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０８４）（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）脱気溶液を懸濁液にゆっくり添加し、反応物をＨ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）（約２インチ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により残渣を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０９０）（１７ｍｇ、２６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７５−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８−２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２−２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２−２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６２７．４ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ６４９．３ ［５０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｎａ）＋］， ６２５．２ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ−Ｈ）＋］．
【０３３０】
【化１３４】
2021532077.tif 000136
３，３’−（デカ−１，９−ジイン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＥＣ２−０８６）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカ−１，９−ジイン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０８４）（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−０８６）を淡黄色固体（２２ｍｇ、９８％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝１６．６分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．２， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２−（ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１９．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ６に対する計算値６４１．２３７１ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６４１．２３６１．
【０３３１】
【化１３５】
2021532077.tif 000137
３，３’−（デカン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＥＣ２−０９３）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（デカン−１，１０−ジイルビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＥＣ２−０９０）（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）及びヘキサン（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−０９３）を白色固体（４ｍｇ、２４％）として得た。ＨＰＬＣ：９５％超［ｔＲ＝１７．４分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８−１．１８ （ｍ， １４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４９．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ６に対する計算値６４９．２９９７ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６４９．２９８５．
【０３３２】
合成スキーム３３：
【化１３６】
2021532077.tif 000138
デカ−９−イン酸（ＥＣ２−０９４）：Ｊｏｎｅｓ試薬（２Ｍ、１．７８ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）をデカ−９−イン−１−オール（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３２ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、反応物をこの温度で３０分間撹拌したままにした。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分配し、２つの相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を回収し、ｐＨ＝１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを添加して酸性にし、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、デカ−９−イン酸（ＥＣ２−０９４）（４８０ｍｇ、８８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）．（Ｍｏｒｃｉｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７６：２２７７−８１，２０１１を参照）。
【０３３３】
【化１３７】
2021532077.tif 000139
ヘキサ−５−イン酸（ＥＣ２−１０３）：ＥＣ２−０９４と同じ方法でヘキサ−５−イン−１−オール（３１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）からこれを調製し、ヘキサ−５−イン酸（ＥＣ２−１０３）（２９３ｍｇ、８１％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）.（Ｅａｒｌ；Ｖ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：４７８６−４８００，１９８４を参照）。
【０３３４】
【化１３８】
2021532077.tif 000140
３−（４−（デカ−９−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９５）：３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０１９）（１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びデカ−９−イン酸（ＥＣ２−０９４）（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。次に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧除去して、３−（４−（デカ−９−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９５−Ｂ２、ＥＣ２−０９８）（１７４ｍｇ、９５％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７−１．２１ （ｍ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１０．２ ［１００％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］．
【０３３５】
【化１３９】
2021532077.tif 000141
３−（４−（ヘキサ−５−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０４）：３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０１９）（２５６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヘキサ−５−イン酸（ＥＣ２−１０３）（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。次に、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で残渣をトリチュレーションし、３−（４−（ヘキサ−５−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０４）（１９４ｍｇ、６１％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８０ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５４．２ ［３０％， （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ９２９．４ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３３６】
【化１４０】
2021532077.tif 000142
３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデカ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９９）：ＥＣ２−０８４と同じ方法で３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（４−（デカ−９−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９５）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）からこれを調製し、３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデカ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９９）を淡黄色固体（３８ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０−０．８３ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５２．３ ［１００％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ７７４．３ ［８０％， （Ｍ−Ｂｏｃ ＋Ｎａ）＋］， ８７４．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３３７】
【化１４１】
2021532077.tif 000143
３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０５）：ＥＣ２−０８４と同じ方法で３−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（４−（ヘキサ−５−イナミド）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０４）（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）からこれを調製し、３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０５）を白色固体（１４ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ８１８．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７９４．４ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）＋］．
【０３３８】
【化１４２】
2021532077.tif 000144
３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０１）：ＥＣ２−０９０と同じ方法で３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデカ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９９）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）からこれを調製し、３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０１）（１２ｍｇ、７１％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３−１．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５６．４ ［２０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８７８．４ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３３９】
【化１４３】
2021532077.tif 000145
３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０７）：ＥＣ２−０９０と同じ方法で３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０５）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）からこれを調製し、３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０７）（１７ｍｇ、８２％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４８−５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６００．３ ［２０％， （Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］， ８２２．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］．
【０３４０】
【化１４４】
2021532077.tif 000146
Ｎ，１０−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）デカンアミド（ＥＣ２−１０２）：３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０１）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−１０２）を白色固体（９ｍｇ、９９％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１９．８分、勾配ＭｅＯＨ−水２０％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １３．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８−１．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８２−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６５６．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］及び６５４．３ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対する計算値６７８．２８９８ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６７８．２８８０．
【０３４１】
【化１４５】
2021532077.tif 000147
Ｎ，６−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサンアミド（ＥＣ２−１０９）：３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０７）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−１０９）を白色固体（１１ｍｇ、８５％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝１６．３分、勾配ＭｅＯＨ−水２０％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１７−５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １３．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６００．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６２２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ７に対する計算値６００．２４５３ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６００．２４７７．
【０３４２】
【化１４６】
2021532077.tif 000148
Ｎ，１０−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）デカ−９−イナミド（ＥＣ２−１００）：３−（４−（１０−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１０−オキソデカ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０９９）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−１００）を白色固体（５ｍｇ、８５％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝１９．８分、勾配ＭｅＯＨ−水２０％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８−５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５２．４ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６７４．３ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５Ｏ７に対する計算値６７４．２５８５ （Ｍ＋Ｎａ）＋，実測値６７４．２６０２．
【０３４３】
【化１４７】
2021532077.tif 000149
Ｎ，６−ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサ−５−イナミド（ＥＣ２−１０８）：３−（４−（６−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−１０５）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）でトリチュレーションして、最終的な二量体（ＥＣ２−１０８）を淡黄色固体（１０ｍｇ、９３％）として得た。ＨＰＬＣ：９７％［ｔＲ＝１５．８分、勾配ＭｅＯＨ−水２０％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．４， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８１ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６１８．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ７に対する計算値５９６．２１４０ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５９６．２１１８．
【０３４４】
合成スキーム３４：
【化１４８】
2021532077.tif 000150
４，４’−（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（イソベンゾフラン−１，３−ジオン）（ＥＣ２−１７９）：水素化ナトリウム（６０％、１２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．２当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ビス−ブロミド１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（３７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、４，４’−（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（イソベンゾフラン−１，３−ジオン）（ＥＣ２−１７９）（４７２ｍｇ、７７％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３４５】
【化１４９】
2021532077.tif 000151
４，４’−（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン）（ＥＣ２−１８０）：４，４’−（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（イソベンゾフラン−１，３−ジオン）（ＥＣ２−１７９）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．ＨＣｌ（８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）と酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６．０当量））の氷酢酸（１．０ｍＬ）溶液に添加し、アルゴン下、１２０℃で混合物を一晩撹拌した。形成された紫色の懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）で残渣をトリチュレーションし、濾過し、さらにＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、最終的な二量体（ＥＣ２−１８０）を灰色固体（８２ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ２６Ｎ４Ｏ１０に対する計算値６６８．１９８７ （Ｍ＋ＮＨ４）＋，実測値６６８．１９７６．
【０３４６】
合成スキーム３５：
【化１５０】
2021532077.tif 000152
２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（ＥＣ３−０１９）：２，５−ジメチルピラジン（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を４５分間還流した。次に、それぞれ１時間、４時間、及び４時間撹拌した後、３つのバッチ（２５ｍｇ、２２ｍｇ、及び１５ｍｇ）に過酸化ベンゾイルを添加した。過酸化物の添加完了後、反応物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により残渣を精製して、２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（ＥＣ３−０１９）を白色固体（８５ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６５．０及び２６７．０ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｇｕｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０４１−１０５８，２０００を参照）。
【０３４７】
【化１５１】
2021532077.tif 000153
３，３’−（（（（ピラジン−２，５−ジイルビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＥＣ３−０２１）：２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（ＥＣ３−０１９）（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＣ２−０４０）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．１当量）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に添加し、続いてヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、懸濁液をマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、（モノ−Ｂｏｃ及びビス−Ｂｏｃ）保護二量体と非保護二量体（１０１ｍｇ）との混合物を得た。混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１％Ｅｔ３Ｎ）により残渣を精製して、最終的な二量体（ＥＣ３−０２１）を淡黄色固体（４４ｍｇ、５４％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％［ｔＲ＝２．４分、勾配ＭｅＯＨ−水５％〜９５％（０．１％ＴＦＡ含有）］、２０分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）及び（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６２３．４ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］及び６２１．３ ［２０％， （Ｍ−Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３０Ｎ８Ｏ６に対する計算値６２３．２３６１ （Ｍ＋Ｈ）＋，実測値６２３．２３５７．
【０３４８】
合成スキーム３６：
【化１５２】
2021532077.tif 000154
（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＸＳ０１−００１）：２−（ブロモメチル）−３−ヨード安息香酸メチル（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４，５−ジアミノ−５−オキソペンタン酸メチル（６０９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（７６５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加した。次に、混合物をアルゴン下、４０℃で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＸＳ０１−００１）（６４０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。Ｍｐ：６５℃（分解点）；ＨＰＬＣ７９％（ｔＲ＝１０．７分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．０２ （ｍ， １Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
【化１５３】
2021532077.tif 000155
４，４’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（ＸＳ０１−００３）：（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（ＸＳ０１−００１）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エタン（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＥＡ／ＤＭＦ１／４（２．５ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した。溶液を１０分間脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。管を密閉し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、４，４’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（１２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８７％（ｔＲ＝１１．４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０９．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３５０】
【化１５４】
2021532077.tif 000156
（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−００８）：ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジメチル４，４’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））（４Ｓ，４’Ｓ）−ビス（５−アミノ−５−オキソペンタノエート）（ＸＳ０１−００３）（３００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌した。塩酸（１Ｍ水溶液約１ｍＬ）を添加し、反応をクエンチした。水酸化アンモニウムを添加してｐＨを１１に調整した。真空下でロータリーエバポレーションにより有機溶媒を除去した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、溶液から固体を濾過して、（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパ−１−イン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−００８）（１７２ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２５６℃（分解点）；ＨＰＬＣ８１％（ｔＲ＝１０．８分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４−４．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
【化１５５】
2021532077.tif 000157
（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビスビス（オキシ））ビスビス（プロパン−３，１−ジイル））ビスビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビスビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−０１１）：ＴＨＦ（２ｍｌ）中のビスアルキンＸＳ０１−００８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−オキソイソインドリン−４，２−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−０１１）（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．９％（ｔＲ＝７．００分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３５℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４４−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ４Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６３１．２７６２，実測値６３１．２７６１．
【０３５２】
合成スキーム３７：
【化１５６】
2021532077.tif 000158
２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＸＳ０１−０１５）：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に懸濁し、反応混合物をマイクロ波反応器内で２００℃で３０分間加熱した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、ヘキサン（５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＸＳ０１−０１５）（２７０ｍｇ、８０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３５３】
【化１５７】
2021532077.tif 000159
３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＸＳ０１−０１６）：２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＸＳ０１−０１５）（３．３０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２．９０ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（２４ｍＬ）懸濁液を入れたバイアルをマイクロ波反応器内で１７０℃で１５分間加熱した。冷却した懸濁液を濾過し、ピリジンで洗浄した。濾液を真空下でロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた混合物を（１Ｍ）ＨＣｌ（４８ｍＬ）、酢酸エチル（２４ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２４ｍＬ）中で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）及び酢酸エチル（２４ｍＬ）で洗浄し、黒色固体を得て、これをメタノール（２０ｍＬ）と共に室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄して、３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．７７ｇ、３５％）を黒色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．９％（ｔＲ＝６．９５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５４】
【化１５８】
2021532077.tif 000160
３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０１８）：３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＸＳ０１−０１６）（１．８４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、３０分後に形成された固体を濾過し、メタノール／ヘキサン（９／１）の混合物で慎重に洗浄して、３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０１８）（１．８２ｇ、７５％）を黒色固体として得た。ＨＰＬＣ８７．２％（ｔＲ＝１１．３３分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
【化１５９】
2021532077.tif 000161
３−（８−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０２２）：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（２−メチル−８−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０１８）：（１．８０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、水酸化パラジウム（炭素担持２０％、２１０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、３−（８−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０２２）（１．６３ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９１．７％（ｔＲ＝１０．５５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２６−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
【化１６０】
2021532077.tif 000162
３，３’−（（（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−８，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−０３０）：３−（８−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０２２）（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（３３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、その溶液にＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で８０℃で２時間、１００℃で２時間、さらに１２０℃で１時間加熱した。反応はＨＰＬＣ−ＭＳでモニターした。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣に水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗残渣を得た。この粗残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ＝４：１（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をトリチュレーションに使用して、ＸＳ０１−０３０（２５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２３０℃（分解点）；ＨＰＬＣ９８％（ｔＲ＝７．００分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２２−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１−６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３５Ｎ８Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６７５．２６７４，実測値６７５．２６２２．
【０３５７】
合成スキーム３８：
【化１６１】
2021532077.tif 000163
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０２８）：３−（５−ヨード−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＭＡ１０−１１２）（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジエチニルベンゼン（１１．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．９ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）をＴＥＡ／ＤＭＦ（２．５ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した。溶液を１０分間脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。管を密閉し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。ジクロロメタン及びヘキサンをトリチュレーションに使用して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０２８）（６０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ８３．４％（ｔＲ＝１３．５５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８６５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
【化１６２】
2021532077.tif 000164
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０３４）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０２８）（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を水酸化パラジウム（炭素担持２０％、１０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０３４）（５９ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ８６．４％（ｔＲ＝１３．８５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７５−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５０−５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １８Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８７３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）
【化１６３】
2021532077.tif 000165
３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−０３８）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０３４）（６０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、その溶液を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨでトリチュレーションして、３，３’−（（１，４−フェニレンビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソキナゾリン−５，３（４Ｈ）−ジイル））ビス（ピペリジン−２，６−ジオン）（ＸＳ０１−０３８）（１８ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９５．５％（ｔＲ＝１５．３５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２１℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １０Ｈ）， ２．２５−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ３６Ｎ６ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６９５．２５８９，実測値６９５．２５８１．
【０３６０】
合成スキーム３９：
【化１６４】
2021532077.tif 000166
Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０４４）：３−（８−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０２２）（１３３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶解した。オクタンジオイルジクロリド（３５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。管を密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で６０℃で１時間加熱した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ：ＴＦＡ（６ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得て、それをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。メタノールを溶液に添加して固体を沈殿させ、これを濾過し、乾燥させ、Ｎ１、Ｎ８−ビス（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０４４）（５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９８．４％（ｔＲ＝１２．４９分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２０６℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４−２．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３８Ｎ８ＮａＯ８ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７３３．２７０５，実測値７３３．２７００．
【０３６１】
合成スキーム４０：
【化１６５】
2021532077.tif 000167
Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（ＸＳ０１−０４６）：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−ニトロベンゾイルクロリド（２７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（ＸＳ０１−０４６）（２８５ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝８．３４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
【０３６２】
３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０４８）：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（ＸＳ０１−０４６）（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水酸化パラジウム（炭素担持２０％、１８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０４８）（１３０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
【化１６６】
2021532077.tif 000168
Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０５０）：３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０４８）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。その溶液にＴＨＦ（１ｍＬ）中のオクタンジオイルジクロリド（４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、−１５℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、分離した。水層をさらにジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）でトリチュレーションし、Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０５０）（１５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．９％（ｔＲ＝６．７９分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２４０℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６ＮａＯ８ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６５５．２４８７，実測値６５５．２４８２．
【０３６４】
【化１６７】
2021532077.tif 000169
Ｎ１，Ｎ５−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）グルタルアミド（ＸＳ０１−０７４）：ＸＳ０１−０５０と同じ方法で、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０４８）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びグルタロイルジクロリド（３３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ１，Ｎ５−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）グルタルアミド（ＸＳ０１−０７４）（２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．７％（ｔＲ＝１２．０４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３２℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６ＮａＯ８ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６１３．２０１７，実測値６１３．２０１４．
【０３６５】
【化１６８】
2021532077.tif 000170
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０７５）：ＸＳ０１−０５０と同じ方法で、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０４８）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びデカンジオイルジクロリド（４６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ１，Ｎ１０−ビス（３−（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０７５）（１０６ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９６．９％（ｔＲ＝１３．８８分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２３℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６ＮａＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６８３．２８００，実測値６８３．２７９７．
【０３６６】
合成スキーム４１：
【化１６９】
2021532077.tif 000171
（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０５１）：ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中で、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５４５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。メタノール／ジエチルエーテル／ヘキサンで残渣をトリチュレーションし、（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０５１）（２８２ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．（ＷＯ２０１７／１６１１１９を参照）。
【０３６７】
【化１７０】
2021532077.tif 000172
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＸＳ０１−０６７）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（３５８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０５１）（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製により、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＸＳ０１−０６７）（１４１ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝１１．５１分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１９．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３６８】
【化１７１】
2021532077.tif 000173
ジベンジル３，３’−（デカンジオイルビス（アザンジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）−ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０７８）：（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＸＳ０１−０６７）（２４７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：ＴＦＡ＝１：１の混合物に溶解し、その混合物を室温で２時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、アミンＸＳ０１−０６９を得て、さらに精製することなく使用した。このアミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、溶液にＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で撹拌した後、デカンジオイルジクロリド（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。分離した水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、ジベンジル３，３’−（デカンジオイルビス（アザンジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）−ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０７８）（１５７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝１２．０４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．６０−４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｓ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３６９】
【化１７２】
2021532077.tif 000174
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０８１）：水酸化パラジウム（炭素担持２０％、２０ｍｇ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、２回真空操作を行い、最後に水素を充填した。その混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中のジベンジル３，３’−（デカンジオイルビス（アザンジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）−ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート）（ＸＳ０１−０７８）（１５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸エチル＝１／１／１／１の混合物でトリチュレーションして、Ｎ１，Ｎ１０−ビス（（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０８１）（７１ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２０１℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４１７．１７４５，実測値４１７．１７４２．
【０３７０】
合成スキーム４２：
【化１７３】
2021532077.tif 000175
（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン（ＸＳ０１−０５４）：（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＳ０１−０５１）（２８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：メタノール＝１：１の混合物に溶解し、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン（ＸＳ０１−０５４）（２９０ｍｇ、９７％）を黄色ゲルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９−２．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
【化１７４】
2021532077.tif 000176
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（ＸＳ０２−０５５）：（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン（ＸＳ０１−０５４）（４６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４２ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌した。その溶液にジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−ニトロベンゾイルクロリド（２９９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（２４５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８９．３％（ｔＲ＝７．８７分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３−２．６１ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
【化１７５】
2021532077.tif 000177
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０５７）：ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（ＸＳ０２−０５５）（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を水酸化パラジウム（炭素担持２０％、２４ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０５７）（２１０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８６．６％（ｔＲ＝２．７２分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．５４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
【化１７６】
2021532077.tif 000178
Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（（（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０６６）：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド（ＸＳ０１−０５７）（８０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、その溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のオクタンジオイルジクロリド（３５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（３×５ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ１，Ｎ８−ビス（３−（（（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０６６）（４０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２１８℃（分解点）；ＨＰＬＣ９９．９％（ｔＲ＝６．７５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １０．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６ＮａＯ８（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値６２７．２１７４，実測値６２７．２１８１．
【０３７４】
合成スキーム４３：
【化１７７】
2021532077.tif 000179
２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０１）：３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（４３５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０１）（６００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９８．９％（ｔＲ＝７．９８分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−１．９６ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．（ＵＳ２００３／９６８４１を参照）。
【０３７５】
【化１７８】
2021532077.tif 000180
２−アジド−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０４）：アセトン（５０ｍＬ）に撹拌した２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０１）（５３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（４７３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２０５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジクロロメタン／Ｈ２Ｏ＝１／１（１０ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、濾過して２−アジド−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０４）（６６８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９４．５％（ｔＲ＝８．００分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．（ＵＳ２００３／９６８４１を参照）。
【０３７６】
【化１７９】
2021532077.tif 000181
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサ−５−イナミド（ＸＳ０１−１０６）：３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヘキサ−５−イン酸（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサ−５−イナミド（ＸＳ０１−１０６）（３１ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９２．４％（ｔＲ＝９．０２分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
【化１８０】
2021532077.tif 000182
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１１２）：ＸＳ０１−１０６と同じ方法で、３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びペンタ−４−イン酸（８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１１２）（２００ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９４．５％（ｔＲ＝８．２５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．２ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３７８】
合成スキーム４４：
【化１８１】
2021532077.tif 000183
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１０９）：２−アジド−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１０４）（２９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＮ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサ−５−イナミド（ＸＳ０１−１０６）（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加え、その後ＴＨＦ（１ｍＬ）及び３〜４滴のＨ２Ｏを添加し、混合物をアルゴンで５分間パージし、管を密閉し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１０９）（３０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝１２．０９分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３１℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８−４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ９Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６９６．２５２５，実測値６９６．２５０９．
【０３７９】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１１３）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジドＸＳ０１−１０４（６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１１２）（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１１３）（３７ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝１１．７２分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２１℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２−５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３２Ｎ９Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６８２．２３６８，実測値６８２．２３５２．
【０３８０】
合成スキーム４５：
【化１８２】
2021532077.tif 000184
プロパ−２−イン−１−イル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３３）：３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、クロロギ酸プロパルギル（１８３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を５時間還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジエチルエーテルでスラリー化して、プロパ−２−イン−１−イル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３３）（２１０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９３．４％（ｔＲ＝９．６８分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
【化１８３】
2021532077.tif 000185
（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３５）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジド（ＸＳ０１−１０４）（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びアルキンＸＳ０１−１３３からこれを調製し、（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３５）（３５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝１１．７２分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２０℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６−４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３０Ｎ９Ｏ９ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６８４．２１６１，実測値６８４．２１４１．
【０３８２】
合成スキーム４６：
【化１８４】
2021532077.tif 000186
２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１５）：４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（４１３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１５）（６２０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９７．７％（ｔＲ＝９．９０分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．（ＵＳ２００３／９６８４１を参照）。
【０３８３】
２−アジド−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１６）：アセトン（５０ｍＬ）に撹拌した２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１５）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（２５７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２２３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジクロロメタン／Ｈ２Ｏ＝１／１（１０ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、２−アジド−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１６）（４１０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８４．８％（ｔＲ＝９．７６分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．（ＵＳ２００３／９６８４１を参照）。
【０３８４】
合成スキーム４７：
【化１８５】
2021532077.tif 000187
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１２４）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のペンタ−４−イン酸（６８０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）にオキサリルクロリド（１．３２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド（１〜２滴）を溶液に添加した。反応混合物を１時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗酸塩化物を得た。残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製により、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１２４）（６０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８５．７％（ｔＲ＝９．８１分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−１．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８５】
合成スキーム４８：
【化１８６】
2021532077.tif 000188
プロパ−２−イン−１−イル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３４）：ＸＳ０１−１３３と同じ方法で、４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸プロパルギル（３２５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）からこれを調製し、プロパ−２−イン−１−イル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３４）（３６０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ８３．３％（ｔＲ＝９．０１分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−１．９９ （ｍ， １Ｈ）．；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８６】
合成スキーム４９：
【化１８７】
2021532077.tif 000189
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２６）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジドＸＳ０１−１１６（２８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びアルキンＸＳ０１−１２４からこれを調製し、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２６）（２４ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．８％（ｔＲ＝１３．３５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２０９℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２７Ｎ９ＮａＯ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７３２．１７７３，実測値７３２．１７６１．
【０３８７】
合成スキーム５０：
【化１８８】
2021532077.tif 000190
（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３７）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキンＸＳ０１−１３４（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（８．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びアジドＸＳ０１−１１６からこれを調製し、（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３７）（２５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝６．８４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３０℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１−８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２−５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２５Ｎ９ＮａＯ１１ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７３４．１５６６，実測値７３４．１５７１．
【０３８８】
合成スキーム５１：
【化１８９】
2021532077.tif 000191
２−クロロ−Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１８）：３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１８）（１２５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９０．７％（ｔＲ＝９．８６分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８−２．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．参照：ＣＥＬＧＥＮＥ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ  ＷＯ２００８／３９４８９，２００８，Ａ２
【０３８９】
２−アジド−Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１９）：アセトン（２０ｍＬ）に撹拌した２−クロロ−Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１８）（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジクロロメタン／Ｈ２Ｏ＝１／１（１０ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、濾過して２−アジド−Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド（ＸＳ０１−１１９）（８８ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９３．３％（ｔＲ＝９．７６分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９０】
合成スキーム５２：
【化１９０】
2021532077.tif 000192
Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１２９）：ＸＳ０１−１２４と同じ方法で、ペンタ−４−イン酸（６００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＣＣ−１２２）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ペンタ−４−イナミド（ＸＳ０１−１２９）（６０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９１．６％（ｔＲ＝７．２９分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４２−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９１】
合成スキーム５３：
【化１９１】
2021532077.tif 000193
Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−３−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１３２）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキン（ＸＳ０１−１２９）（４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びアジドＸＳ０１−１１９（４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−３−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１３２）（５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９４．７％（ｔＲ＝１３．１５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２４１℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５−１１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４−５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３３Ｎ１１ＮａＯ８ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７５８．２４０６，実測値７５８．２４００.
【０３９２】
【化１９２】
2021532077.tif 000194
プロパ−２−イン−１−イル（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３９）：３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＣＣ−１２２）（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、クロロギ酸プロパルギル（１３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を４８時間還流した。反応が不完全であることが薄層クロマトグラフィーで示されたため、追加のクロロギ酸プロパルギル（１３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を一晩還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過してプロパ−２−イン−１−イル（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３９）（１２０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９０．５％（ｔＲ＝１０．５５分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９３】
合成スキーム５４：
【化１９３】
2021532077.tif 000195
（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１４５）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキンＸＳ０１−１３９（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及びアジドＸＳ０１−１１９（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）からこれを調製し、（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１４５）（１３ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．３％（ｔＲ＝１４．７３分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２３℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６−８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２−５．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３１Ｎ１１ＮａＯ９ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７６０．２１９８，実測値７６０．２２０６．
【０３９４】
合成スキーム５５：
【化１９４】
2021532077.tif 000196
４−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１２２）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジドＸＳ０１−１１６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びアルキンＸＳ０１−１０６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からこれを調製し、４−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１２２）（３１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．４％（ｔＲ＝１３．０３分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３７℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３２Ｎ９ＮａＯ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値７１０．２３１８，実測値７１０．２３１６．
【０３９５】
合成スキーム５６：
【化１９５】
2021532077.tif 000197
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１２３）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキンＸＳ０１−１０６（３８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びアジドＸＳ０１−１１９（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−４−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタンアミド（ＸＳ０１−１２３）（３０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．５％（ｔＲ＝１３．１７分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２５℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７−５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．８９ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３５Ｎ１０Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値７２３．２６３４，実測値７２３．２６２９．
【０３９６】
合成スキーム５７：
【化１９６】
2021532077.tif 000198
（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３６）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキンＸＳ０１−１３３（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びアジドＸＳ０１−１１６（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）からこれを調製し、（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３６）（２６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝６．８３分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２１８℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−１．９９ （ｍ， １Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２７Ｎ９ＮａＯ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７２０．１７７３，実測値７２０．１７７２．
【０３９７】
合成スキーム５８：
【化１９７】
2021532077.tif 000199
３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２５）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジドＸＳ０１−１１６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アルキンＸＳ０１−１１２（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（８．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）からこれを調製し、３−（１−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２５）（２８ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９８．７％（ｔＲ＝１２．５１分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２２７℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３０Ｎ９Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値６９６．２１６１，実測値６９６．２１５３．
【０３９８】
合成スキーム５９：
【化１９８】
2021532077.tif 000200
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２７）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アジドＸＳ０１−１１９（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、アルキンＸＳ０１−１１２（３２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−３−（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド（ＸＳ０１−１２７）（３１ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９９．３％（ｔＲ＝１２．７３分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２３２℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６−５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１−２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ１０Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値７０９．２４７７，実測値７０９．２４８０．
【０３９９】
合成スキーム６０：
【化１９９】
2021532077.tif 000201
（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３８）：ＸＳ０１−１０９と同じ方法で、アルキンＸＳ０１−１３３（３７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、アジドＸＳ０１−１１９（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）からこれを調製し、（１−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバメート（ＸＳ０１−１３８）（３５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ１００．０％（ｔＲ＝７．００分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２１９℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５−５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０−５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３０Ｎ１０ＮａＯ９（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値７３３．２０８９，実測値７３３．２０９４．
【０４００】
合成スキーム６１：
【化２００】
2021532077.tif 000202
Ｎ１，Ｎ１０−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０３９）：３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃で溶液にデカンジオイルジクロリド（６６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、及びブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサンでトリチュレーションして、Ｎ１，Ｎ１０−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）デカンジアミド（ＸＳ０１−０３９）（１５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ９８．９％（ｔＲ＝６．８４分、２０分間で０．１％ＴＦＡ水溶液中ＣＨ３ＯＨ５％〜９５％）；Ｍｐ：２１５℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４４５．２０５８，実測値４４５．２０５９．
【０４０１】
Ｎ１，Ｎ８−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０９３）：３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、その溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解したオクタンジオイルジクロリド（１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して残渣を得て、これを真空下（１ｍｍＨｇ）に５時間放置した。粗生成物をメタノール（３×１０ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ１，Ｎ８−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）オクタンジアミド（ＸＳ０１−０９３）（３０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２０７℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４１７．１７４５，実測値４１７．１７４３．
【０４０２】
Ｎ１，Ｎ５−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）グルタルアミド（ＸＳ０１−０９５）：ＸＳ０１−０９３と同じ方法で、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及びグルタロイルジクロリド（１０２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ１，Ｎ５−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）グルタルアミド（ＸＳ０１−０９５）（２５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２０２℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値３７５．１２７５，実測値３７５．１２７８．
【０４０３】
合成スキーム６２：
【化２０１】
2021532077.tif 000203
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）テトラデカンジアミド（ＸＳ０１−１４２）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラデカン二酸（１５７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して残渣を得て、これを真空下（１ｍｍＨｇ）に一晩放置した。粗生成物をメタノール（３×１０ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）テトラデカンジアミド（ＸＳ０１−１４２）（２１０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２３６℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， １６Ｈ） ；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値５０１．２６８４，実測値５０１．２６８５．
【０４０４】
Ｎ１，Ｎ１２−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ドデカンジアミド（ＸＳ０１−１４３）：同じ方法で、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ドデカン二酸（１４０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）からこれを調製し、Ｎ１，Ｎ１２−ビス（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）ドデカンジアミド（ＸＳ０１−１４３）（７０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。Ｍｐ：２２５℃（分解点）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）．；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４ＮａＯ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４７３．２３７１，実測値４７３．２３７５．
【０４０５】
具体的実施例
【表１−１】
2021532077.tif 000204
【表１−２】
2021532077.tif 000205
【表１−３】
2021532077.tif 000206
【表１−４】
2021532077.tif 000207
【表１−５】
2021532077.tif 000208
【表１−６】
2021532077.tif 000209
【表１−７】
2021532077.tif 000210
【表１−８】
2021532077.tif 000211
【表１−９】
2021532077.tif 000212
【表１−１０】
2021532077.tif 000213
【表１−１１】
2021532077.tif 000214
【表１−１２】
2021532077.tif 000215
【表１−１３】
2021532077.tif 000216
【表１−１４】
2021532077.tif 000217
【表１−１５】
2021532077.tif 000218
【表１−１６】
2021532077.tif 000219
【表１−１７】
2021532077.tif 000220
【表１−１８】
2021532077.tif 000221
【表１−１９】
2021532077.tif 000222
【表１−２０】
2021532077.tif 000223
【０４０６】
添付の特許請求の範囲の方法及び組成物は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図される本明細書に記載の特定の方法及び組成物によって範囲が限定されず、機能的に等価である任意の方法及び組成物が本開示の範囲内である。本明細書に示され、記載されるものに加えて、方法及び組成物の様々な変形が、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図する。さらに、ある特定の代表的な方法、組成物、ならびにこれらの方法及び組成物の態様のみが具体的に記載されているが、具体的に列挙されていない場合でも、他の方法及び組成物、ならびに当該方法及び組成物の様々な特徴の組み合わせが、添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。したがって、工程、要素、成分、または構成要素の組み合わせが、本明細書で明示的に言及されている場合があるが、明示的に記載されていない場合でも、工程、要素、成分、及び構成要素の他のあらゆる組み合わせが包含される。
【図１】
2021532077.tif 000234
【図２】
2021532077.tif 000235
【図３】
2021532077.tif 000236
【図４】
2021532077.tif 000237
【図５】
2021532077.tif 000238
【図６】
2021532077.tif 000239
【図７】
2021532077.tif 000240
【図８】
2021532077.tif 000241
【図９】
2021532077.tif 000242
【図１０】
2021532077.tif 000243
【図１１】
2021532077.tif 000244
【図１２】
2021532077.tif 000245
【図１３】
2021532077.tif 000246
【図１４】
2021532077.tif 000247
【図１５】
2021532077.tif 000248
【図１６】
2021532077.tif 000249
【図１７】
2021532077.tif 000250
【図１８】
2021532077.tif 000251
【図１９】
2021532077.tif 000252
【図２０】
2021532077.tif 000253
【図２１】
2021532077.tif 000254
【図２２】
2021532077.tif 000255
【図２３】
2021532077.tif 000256
【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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