(57)【要約】  本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）の製造及び分離法に関し、該方法は、（１）６個の炭素原子を有する単糖類ならびに６個の炭素原子を有する単位から形成される二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の糖を、水及び少なくとも一種の第四アンモニウム塩の存在下、８０〜１３０℃の温度で脱水し、第四アンモニウム塩、ＨＭＦ及び全ての未反応糖を含む反応混合物を得る工程と；そして（２）前記反応混合物を、ナノ濾過、逆浸透、電気透析及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも一つの膜分離操作に付し、ＨＭＦを含む水性透過液及び第四アンモニウム塩を含む保持液を得る工程とを含み、工程（１）の脱水及び工程（２）の分離操作のどちらも有機溶媒の不在下で行われる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）の製造及び分離法であって、
１）６個の炭素原子を有する単糖類ならびに６個の炭素原子を有する単位から形成される二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、又はこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の糖を、水及び少なくとも一種の第四アンモニウム塩の存在下、８０〜１３０℃の温度で脱水し、第四アンモニウム塩、ＨＭＦ及び全ての未反応糖を含む反応混合物を得る工程と；
２）前記反応混合物を、ナノ濾過、逆浸透、電気透析及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも一つの膜分離操作に付し、ＨＭＦを含む水性透過液及び第四アンモニウム塩を含む保持液を得る工程と
を含み、工程１）の脱水及び工程２）の分離操作のどちらも有機溶媒の不在下で行われる方法。
【請求項２】
工程２）が一つ又は複数のナノ濾過操作を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、工程２）の前に、高分子量化合物を除去するための予備精製工程を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記予備精製工程が、デカンテーション、遠心分離、精密濾過又は限外濾過から選ばれる一つ又は複数の操作を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項５】
工程１）の終了時、分離工程２）の前に、反応混合物を水で希釈する工程を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記第四アンモニウム塩が式Ｒ３Ｒ’Ｎ＋Ｘ−を有し、式中、
−  Ｒは、同じ又は異なり、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル基を表し；
−  Ｒ’は、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル基、置換又は非置換単環式アリール基からなる群に属し；
−  Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、水酸化物、ＢＦ４−及びＰＦ６−から選ばれるアニオンを表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第四アンモニウム塩が２２０ｇ／ｍｏｌ以上の分子質量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程２）の膜がナノ濾過膜である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程１）の開始時における第四アンモニウム塩と糖との間の重量比が５：１未満である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記糖がフルクトースであり、工程１）の開始時、水が第四アンモニウム塩とフルクトースの合計に対して１０重量％未満の量で存在している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程１）が酸触媒の存在下で実施される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程１）の反応時間が１分〜２４０分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＭＦの組成物であって、前記ＨＭＦの純度が９８．５重量％より高く、少なくとも一種の第四アンモニウム塩を、窒素原子に換算して、ＨＭＦの重量に対して０より多い量かつ０．２５重量％未満の量で含むＨＭＦの組成物。
【請求項１４】
前記組成物がさらに、出発糖の脱水反応の副産物として形成される、有機酸、少なくとも１個のケト又はアルデヒド官能基を有する化合物（ＨＭＦとは異なる）、二量体、オリゴマー及びフミンからなる群から選ばれる一種又は複数種の成分を、ＨＭＦの重量に対して合計１重量％未満の量で含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物がフルフラールを含み、フルフラールとＨＭＦとの間の重量比が０．１０％未満である、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、ＨＭＦの重量に対して３重量％未満の量のフルクトースを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明に至ったプロジェクトは、欧州連合ホライズン２０２０研究・イノベーションプログラム(European Union Horizon 2020 research and innovation programme)の一環として、合意書番号(Grant Agreement No.)第７４５７６６号の下、新バイオ産業共同事業官民パートナーシップ(Bio Based Industries Joint Undertaking Public-Private Partnership)から資金提供を受けた。
【０００２】
本発明は、第四アンモニウム塩を用いて糖から５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を製造及び分離するための方法に関する。
特に、本発明は、高純度の５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）が高収率で糖から製造及び分離できる効率的な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＭＦは、再生可能資源から、例えば２，５−フランジカルボン酸、２，５−ジメチルフラン及び２，５−（ジヒドロキシメチル）フランなどのいくつかの有用な中間体を得るための非常に重要な材料である。
【０００４】
ＨＭＦを得るための最も直接的な合成経路は、フルクトース及びグルコースなどの６個の炭素原子を有する単糖類、又はこれらから誘導されるサッカロース（ショ糖）及びイヌリンなどの二糖類及び多糖類の酸触媒脱水で、単糖単位あたり３個の水分子の除去によってＨＭＦが得られる。
【０００５】
Ｃ６Ｈ１２Ｏ６  →  ＨＭＦ  ＋  ３Ｈ２Ｏ
変換は様々な種類の溶媒中で実施できる。すなわち、水、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、水と有機溶媒（例えば、２−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノン）を含む二相系、イオン性液体（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メチルスルホネート、１−エチル−３−メチルイミダゾールクロリド、１−ブチル−３−メチルイミダゾールクロリド、１−ブチル−３−メチルイミダゾールテトラフルオロボレート）などの溶媒中である。
【０００６】
変換を実施するために様々な触媒系がこれまで使用されてきた。例えば、無機酸タイプの酸触媒、酸イオン交換樹脂、ゼオライト、担持ヘテロポリ酸、金属塩化物（例えば、ＦｅＣｌ３、ＣｒＣｌ２、ＳｎＣｌ４）などである。
【０００７】
しかしながら、触媒の酸性度は、ＨＭＦの再水和とその後のフラグメント化によるレブリン酸及びギ酸の生成、あるいはそのオリゴマー化又はポリマー化による更なる副産物の生成にも有利に働きうる。これらの副産物は全体的な反応収率の低下の一因となる。
【０００８】
アルキルアンモニウム塩も最近この種の反応のための触媒又は溶媒として提案されており（中国特許出願公開第１０１８１１０６６号；“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”，５３，２０１２，ｐｐ．９８３−９８５；“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ”，３４６，２０１１，ｐｐ．２０１９−２０２３）、ＨＭＦの収率は使用される出発糖に応じて４５％から７０％の範囲である。
【０００９】
いずれの場合も、これらの溶媒と触媒のいくつかの組合せを用いて、特にフルクトースからＨＭＦへの良好な変換を得ることができるが、ＨＭＦの高い水中溶解度、低い融点（３０℃〜３４℃）及び相対的熱不安定性のために、ＨＭＦを反応媒体及び副産物から分離し、そして高純度の単離生成物として得ることは、なお困難なままである。実際、文献に報告されているＨＭＦの収率は、一般的に反応混合物を分析して計算され（例えばＨＰＬＣにより）、実際に単離され精製された生成物の量に基づいて決定されたものではない。
【００１０】
例えば、ジメチルスルホキシドのような高沸点水溶性溶媒を使用すると、一般的に分別蒸留とその後のカラムクロマトグラフィーによる分離が必要となる。二相有機水／溶媒系、イオン性液体又はアンモニウム塩を使用すると、一般的に生成物を分離及び回収するために相当量の有機溶媒を用いた手間のかかる抽出が必要となる。
【００１１】
特別なアルキルアンモニウム塩と特定の触媒との組合せによって高収率のＨＭＦを得ることを可能にするイタリア特許出願公開第２０１３Ａ０００００３号に記載されている方法においても、ＨＭＦ、塩及び触媒を回収し、使用された溶媒をリサイクルするためには複雑な操作がなお必要である。
【００１２】
具体的には、これまで文献に記載されている方法は、実験室規模でグラムのオーダーの量の材料を製造するには使用可能であったかもしれないが、工業規模で大量のＨＭＦを製造するには、実用的観点又はプロセス経済学的観点のいずれかから実際不適切である。また、国際特許出願公開第２０１６／０５９２０５Ａ１号に記載されている方法も、ＨＭＦを工業規模で合成することを可能にしているが、それでもなお反応生成物を回収するために有機溶媒の使用又は蒸留操作を必要とする。
【００１３】
出願人は、今回驚くべきことに、ＨＭＦを、糖、第四アンモニウム塩及び水を含む反応混合物を加熱することによって製造することにより、触媒の不在下でも高い反応収率が得られるだけでなく、製造されたＨＭＦを例えば膜濾過操作のような膜分離操作によって反応混合物から容易に分離できることも見出した。糖の脱水工程中及びＨＭＦの分離工程中両方の穏やかなプロセス条件は、ＨＭＦから副産物への変換を最小限にすることを可能にする。同時に、膜を用いるＨＭＦの分離操作は有機溶媒がなくても有効であるので、その後の塩の回収操作は結果的にかなり簡素化される。
【００１４】
このように、得られる方法は、高純度のＨＭＦを工業規模でも高収率で製造及び分離するのに適切であるほか、有機溶媒の助けを必要としないので、公知方法と比べて環境的観点からもプロセス経済学的観点からも更なる利点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】中国特許出願公開第１０１８１１０６６号
【特許文献２】イタリア特許出願公開第２０１３Ａ０００００３号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１６／０５９２０５Ａ１号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”，５３，２０１２，ｐｐ．９８３−９８５
【非特許文献２】“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ”，３４６，２０１１，ｐｐ．２０１９−２０２３
【発明の概要】
【００１７】
そこで、本発明の一つの目的は、５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）の製造及び分離法であり、該方法は、
１）６個の炭素原子を有する単糖類及び６個の炭素原子単位から形成される二糖類、オリゴ糖類もしくは多糖類、又はこれらの混合物を含む群、あるいはそれらからなる群から選ばれる少なくとも一種の糖を、水、少なくとも一種の第四アンモニウム塩、及び任意に酸触媒の存在下、８０℃〜１３０℃の温度で、好ましくは撹拌を続けながら１分〜２４０分間脱水し、第四アンモニウム塩、ＨＭＦ及びおそらくは未反応糖を含む反応混合物を得る工程と；
２）前記反応混合物を、ナノ濾過、逆浸透、電気透析及びそれらの組合せからなる群から選ばれる膜を用いる一つ又は複数の分離操作に付し、ＨＭＦを含有する水性透過液及び第四アンモニウム塩を含む保持液を得る工程と
を含み、脱水工程１）及び工程２）の分離操作のどちらも有機溶媒の不在下で行われる。
【００１８】
工程２）で得られた、第四アンモニウム塩、何らかのおそらくは未反応糖及び任意の酸触媒を含む保持液は、好都合なことに、そのものとして、又はまず洗浄及び／又は様々な精製処理を受けた後、適切な量の新鮮な糖及び水を加え、方法の工程１）で再使用することができる。
【００１９】
工程２）で膜分離を用いて実施される前記分離操作を通じて、保持液中の相当量の塩を有機溶媒の不在下で効果的に分離できるので、その後のＨＭＦ精製操作が実質的に簡素化される。
【００２０】
工程２）の前記分離操作は、フルクトースが出発糖として使用されるとさらに簡素化される。フルクトースは実際、工程１）中に実質的に完全にＨＭＦに変換されるので、脱水副産物の形成をさらに削減し、透過液中のＨＭＦの収率及び純度を改良するのに役立つ。
【００２１】
最小量の第四アンモニウム塩と二次的成分は、本発明による方法を通じて得られたＨＭＦ組成物を、例えばフランジカルボン酸などの酸化誘導体を高純度で製造するための出発物質として使用するのに特に適切なものにする。次に、この後者の酸化誘導体は、例えば重合反応のモノマーとして都合よく使用できる。
【００２２】
そこで、本発明はＨＭＦ組成物にも関し、該組成物中の前記ＨＭＦの純度は９８．５重量％より高く、前記組成物は少なくとも一種の第四アンモニウム塩を、窒素原子に換算して、ＨＭＦの重量に対して０より多い量、好ましくは０．００１％より多い量、かつ０．２５％未満の量、好ましくは０．１５％未満の量、なおさらに好ましくは０．０２％（いずれも重量％）未満の量で含む。ＨＭＦの純度は、例えば外部較正を用いたＨＰＬＣ／ＵＶ分析によって決定される。例えば、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析は、“Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８”タイプのカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ×５μｍ；流量：０．５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）と、溶離液として（Ａ）１体積％のＨＣＯＯＨ水溶液及び（Ｂ）アセトニトリルを下記グラジエント：
【００２３】
【化１】
2021531342.tif 000002
【００２４】
で用いて実施できる。
窒素含量は、例えば、元素分析又は導電率インジケーターを用いるイオンクロマトグラフィー分析（ＩＣ−ＣＤ）によって決定される。第四アンモニウム塩由来の窒素の量は、例えば、Ｍｅｔｒｏｓｅｐ  Ｃ４−１００タイプのカラム（１００ｍｍ×４．０ｍｍ×５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）と、溶離液として硝酸水溶液（７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）と２０％ｖ／ｖアセトニトリルの混合物を用いるＩＣ−ＣＤクロマトグラフィー分析を実施し、外部標準に対するアンモニウムカチオンの定量化後、化学量論的に決定できる。
【００２５】
本発明の主題を形成する前記ＨＭＦ組成物は、さらに任意に、出発糖の脱水反応で副産物として形成される、有機酸、少なくとも１個のケトン又はアルデヒド官能基を有する化合物（ＨＭＦ以外）、二量体、オリゴマー及びフミンを含む群から選ばれる一つ又は複数の成分を含み、前記成分は、好都合なことに、ＨＭＦの重量に対して、全体で例えば０．０００１％〜１％以下、好ましくは０．５％以下、なおさらに好ましくは０．２％（いずれも重量％）以下の量で存在する。
【００２６】
そのような成分の例は、レブリン酸、フリル−ヒドロキシメチルケトン、酢酸、ギ酸、ジヒドロキシ−酢酸、ジヒドロキシアセトン、ヒドロキシ［５−ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］酢酸、４−ヒドロキシペンタ−３−エン酸(4-hydroxypent-3-enoic acid)、２−ヒドロキシ酢酸、３−メチルブタン酸、２−ケト−グルコン酸、５−ヒドロキシ−３−メチルヘキサ−３，５−ジエン酸、３−メチル−５−ケト−３−ヘキサン酸、（３ｚ）−４−ヒドロキシペンタ−３−エン酸、３−（２Ｈ）−フラノン、２−ケトグルコン酸、３−メチルグルコン酸、フルフラール、ジフルクトース二無水物、５，５’−（オキシメタンジイル）ジフラン−２−カルバルデヒド、フルクトピラノース、２，６−アンヒドロ−β，δ−フルクトフラノースである。
【００２７】
本発明によるＨＭＦ組成物中のフルクトース含量（製造工程の残留物として存在しうる）は、好都合なことに、ＨＭＦの重量に対して３重量％以下、好ましくは２重量％以下、さらに好ましくはＨＭＦの重量に対して１重量％以下である。フルクトース含量は、例えば、Ｍｅｔｒｏｓｅｐ  Ｃａｒｂ  ２（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ×５μｍ；流量：０．７ｍＬ／分；カラム温度３０℃）のようなカラムとＮａＯＨ水溶液のアイソクラティック溶離を用いるＩＣ−ＰＡＤ分析によって決定できる。
【００２８】
一つの特に有利な側面に従って、本発明による方法によって得られるＨＭＦ組成物は、フルフラールをＨＭＦの重量に対して０．１０重量％以下、さらに好ましくは０．０５％以下、なおさらに好ましくは０．０２５％以下の量で含有する。フルフラールは実際、容易に酸化されて２−フランカルボン酸になる。これは、重合過程における制限不純物(limiting impurity)で、鎖の末端メンバーとして作用する。
【００２９】
重合過程における更なる制限不純物はフリルヒドロキシメチルケトンを含み、本発明による方法によって得られた組成物中のＨＭＦに対するその重量パーセンテージは、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、なおさらに好ましくは０．２％以下である。
【００３０】
前記ＨＭＦ組成物を水溶液の形態で得ることは、例えば有機溶媒の除去のような予備処理が必要ないので、例えばＥＰ  ２  ６０１  １８２  Ｂ１（欧州登録特許）に記載されている方法のように、水性環境中及び酸素（又は酸素含有ガス）と適切な触媒の存在下でフランジカルボン酸を製造するための方法に使用するのに特に好都合である。
【００３１】
そのようなＨＭＦの酸化法は、金属触媒（例えば白金族に属するもの、すなわち白金、パラジウム、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム）の存在を必要とするが、これらはＨＭＦ組成物中の相当量の窒素の存在によって阻害されうる。何らかの理論に縛られるのではないが、窒素化合物はそのような貴金属と錯体を形成できるので、触媒を阻害し、２，５−フランジカルボン酸に対するその選択性を低下させると考えられている。
【００３２】
そこで、本発明の別の目的は、２，５−フランジカルボン酸を好ましくは水性環境中及び酸素（又は酸素含有ガス）と金属触媒の存在下で製造するためのＨＭＦ組成物の使用であって、該組成物は、９８．５重量％を超える前記ＨＭＦの純度を有し、少なくとも一種の第四アンモニウム塩を、窒素原子に換算して、ＨＭＦの重量に対して０より多い量、好ましくは０．００１％より多い量、かつ０．２５％未満の量、好ましくは０．１５％未満の量、なおさらに好ましくは０．０２％（いずれも重量％）未満の量で含む。
【００３３】
次に、本発明によるＨＭＦの合成法をさらに詳しく説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本方法による脱水によってＨＭＦを得るために使用できる糖の例は、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノースなどの単糖類、サッカロース、マルトース、ラクトース、セロビオースなどの二糖類、３単位〜１０単位のフルクトースを含有するオリゴフルクトースなどのオリゴ糖類、及びフルクタン（例えばイヌリン）、デンプン、セルロースなどの多糖類である。
【００３５】
オリゴフルクトースの具体例は式ＧＦｎを有するもので、式中、Ｇはグルコース単位、Ｆはフルクトース単位、そしてｎは３〜１０のフルクトース単位の数を表す。
好適な多糖類は、プロセス温度（すなわち８０℃〜１３０℃）で水に可溶性の、例えばイヌリンのような多糖類である。しかしながら、水に難溶性又は不溶性のオリゴ糖類及び多糖類も、好ましくは事前の加水分解処理後、例えば酸又は酵素加水分解の後に使用できる。
【００３６】
本発明による方法で好適に使用される糖は、フルクトース、グルコース、サッカロース、イヌリン又はそれらの混合物を含む群、あるいはそれらからなる群から選ばれる。
一つの特に好適な糖はフルクトースである。混合物の中では、互いに異なる糖の混合物、例えばイヌリンの加水分解から誘導されたもの、特にグルコースとフルクトースの混合物が好適である。
【００３７】
本発明による第四アンモニウム塩に関する限り、式Ｒ３Ｒ’Ｎ＋Ｘ−の第四アンモニウム塩が好適である。式中、
−  Ｒは、同じでも又は異なっていてもよいが、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル基を表し；
−  Ｒ’は、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル基、置換又は非置換単環式アリール基を含む群に属し；
−  Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、水酸化物、ＢＦ４−、ＰＦ６−から選ばれるアニオンを表す。
【００３８】
Ｒ基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基から選ばれ、同じでも又は異なっていてもよく；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチル基が好適である。
Ｒ’は、好ましくは、水素（Ｈ）及び直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル基から選ばれ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、ヘキシル、オクチル、ドデシル及びペンタデシル基が好適である。
【００３９】
可能性あるＲ及びＲ’アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン、炭素基(carbonic group)、カルボキシル基、ヒドロキシル基、エステル基、Ｒ２Ｒ’Ｎ＋基から選ばれる。
【００４０】
Ｘ−は、ハロゲン化物又は水酸化物アニオンを表す。
本発明の一側面によれば、２２０ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以上、なおさらに好ましくは２７０ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する第四アンモニウム塩が好適である。
【００４１】
都合よく使用される第四アンモニウム塩は、フッ素化及び非フッ素化鎖を有するテトラアルキルアンモニウム塩、不斉脂肪族及び非脂肪族基を有するアンモニウム塩、ビス第四アンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩を含む群から選ばれる。これらのうち、テトラアルキルアンモニウム塩が特に好適である。
【００４２】
本発明による方法で都合よく使用できるテトラアルキルアンモニウム塩は、テトラアルキルアンモニウムのハロゲン化物又は水酸化物で、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１５、さらに好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を有し、任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい。好適なテトラアルキルアンモニウム塩は塩化物及び臭化物で、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、（２−ヒドロキシエチル）トリメチル−アンモニウムクロリド（コリンクロリド）、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド及びテトラブチルアンモニウムブロミドなどである。臭化物が特に好適である。
【００４３】
テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド及びテトラブチルアンモニウムブロミドが特に好適である。
本発明の一側面によれば、好適なテトラアルキルアンモニウム塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。
【００４４】
本発明による方法で使用するための糖と第四アンモニウム塩との間の重量比は、好ましくは１：１０〜３：１、さらに好ましくは１：６〜２：１、なおさらに好ましくは１：５〜１：１の範囲である。工程１）の出発時点の第四アンモニウム塩と糖との間の重量比は５：１以下が好都合である。
【００４５】
糖と第四アンモニウム塩は、脱水工程１）に、任意の順序及び同じ又は異なる温度で、任意に水及び／又は触媒の存在下で供給できる。例えば、糖と第四アンモニウム塩を互いに接触させ、予備混合してプレミックスにしてから脱水工程に供給することもできる。
【００４６】
本発明による方法の一側面によれば、プレミックスを生成させる前記予備混合は、脱水温度未満の温度、好ましくは周囲温度（２０℃及び１気圧）〜９０℃、さらに好ましくは６０℃〜９０℃、なおさらに好ましくは７０℃〜９０℃、なおさらに好ましくは８０℃〜９０℃の範囲内の温度で、均一混合物が得られるまで実施される。
【００４７】
別の側面によれば、プレミックスを生成させる前記予備混合は、糖及び／又はアンモニウム塩を反応温度に等しい又はそれより高い温度、好ましくは８０℃〜１００℃の範囲に上げてから実施される。予備混合は、塩を９０℃以上の温度に上げてから実施されるのが好都合である。この場合、アンモニウム塩を９０℃〜１００℃の範囲の温度に、都合よくは使用される塩に対して１％〜５０％、好ましくは１．５％〜４０％、さらに好ましくは２％〜３０％、なおさらに好ましくは２％〜２０％（いずれも重量％）の量の水の存在下で加熱し、その後、糖（任意に糖を溶液状態に維持するのに足る量の水と予備混合されている）を加えるのが好適である。
【００４８】
代替として、第四アンモニウム塩と糖を別々に脱水工程に供給することもできる。この場合、それぞれ反応温度に等しい温度で供給されるのが好都合である。あるいは、二つのうちの一つ（好ましくは塩）を反応温度より高い温度に予熱し、他方を低い温度で加えるというのでもよい。
【００４９】
第四アンモニウム塩と糖を別々に脱水工程に供給する場合と、第四アンモニウム塩と糖を事前に一緒に予備混合する場合のどちらも、本発明の好適な側面によれば、糖と塩の少なくとも一つは水と予備混合されてから脱水工程に供給される。
【００５０】
脱水工程中の反応混合物の水分含量は、系を流体状態にしておくことができるようなものでなければならないが、ＨＭＦの再水和現象を促進して結果的にレブリン酸及びギ酸に分解するようなものであってはならない。
【００５１】
当業者であれば、使用される糖及び塩に基づいて、必要な水の量を容易に決定することができる。例えば、フルクトースとテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）が使用される本発明の一つの好適な側面によれば、工程１）の出発時点で水は第四アンモニウム塩と前記フルクトースの合計に対して１０重量％以下で存在する。この量の水を塩及び／又は糖にそれらを加熱する前に加えるのが好都合である。
【００５２】
本発明による方法の工程１）は、脱水工程の前に第四アンモニウム塩と糖の少なくとも一つを予熱する予備工程を先に行うのが好都合である。前記脱水は好ましくは９０℃〜１２０℃の温度で実施される。
【００５３】
本願によれば、工程１）は“脱水工程”、工程２）は“分離工程”と呼ばれる。
脱水工程は、分離工程のように有機溶媒を添加せずに実施されるので、ＨＭＦを製造及び単離する全工程で有機溶媒の存在が不要である。
【００５４】
本発明によれば、“有機溶媒の不在”という表現は、ＨＭＦの重量に対して５重量％以下、好ましくは１重量％以下、さらに好ましくは０．１重量％以下の量の有機溶媒しか存在し得ないことを意味する。
【００５５】
第四アンモニウム塩と糖が高融点であるにもかかわらず、本方法の操作条件下で反応混合物は７０℃〜９０℃付近で共融点が形成されるため、固体ではなく流体の形態である。このことは、一つの可能性ある予熱領域からの混合物の移動と、脱水工程へのその供給も容易にする。方法が連続的に実施される場合、糖と塩は、脱水工程が実施される反応器とは別の反応器内で予備混合及び予熱されるのが実際好都合である。予熱された流体混合物はその後、通常のポンプ装置を用いて工程１）の反応器（一つ又は複数）に都合よく供給できる。方法がバッチモードで実施される場合、前記予熱及び脱水工程は、同じ反応器で実施されるのが好都合である。
【００５６】
脱水工程１）中、反応混合物は、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、典型的には１分〜２４０分間の反応時間の間、撹拌され続ける。脱水工程は、例えば窒素下などの不活性環境中でも好適に実施される。
【００５７】
脱水工程は、反応時間を短くし、高温に伴う分解生成物の形成を回避するために、８５℃〜１１０℃の温度で実施されるのが好都合である。添加触媒なしで操作する場合、温度は、その代わりに９５℃〜１２０℃、さらに有益には１００℃〜１２０℃の値に保持される。
【００５８】
脱水工程の時間は操作様式に基づいて変動する。脱水工程がバッチモードで実施される場合、反応時間は、より好ましくは１０分〜１２０分間である。連続的に実施される場合、脱水反応器（一つ又は複数）内での保持時間は、好ましくは１分〜１２０分間、さらに好ましくは２分〜９０分間である。
【００５９】
操作は、大気圧（１ｂａｒ）又はわずかに高い圧力、好ましくは５ｂａｒまで、例えば２又は３ｂａｒで実施されるのが好都合である。別の態様によれば、圧力は、１ｂａｒ（０．１ＭＰａ）未満、例えば４００〜９００ミリバール（０．０４〜０．０９ＭＰａ）の値に保持して、反応環境から一部の水を除去することもできる。
【００６０】
好適な態様によれば、本発明による方法は、脱水工程１）の前に、糖と水を４０℃〜７０℃の温度、さらに好ましくは５５℃〜６５℃の温度で予備混合する工程を含む。この予備混合操作は、そのような温度での糖の増大した溶解度を利用して、出発物質を脱水工程に連続的に供給し、使用される水の量を低減することを可能にする。前記連続的態様によれば、難溶性又は不溶性の多糖類と水の予備混合は、例えば酸又は酵素を用いた予備的加水分解操作の後に行われるのが好都合である。
【００６１】
より高温（例えば１０５℃〜１１０℃）で操作すると、糖からＨＭＦへの良好な変換（例えば９０％より高い）が触媒の不在下でも達成できる。適切な酸触媒の存在下で操作すると、反応温度及び時間が実質的に低減され、ＨＭＦの分解の可能性がさらに限定的になる。
【００６２】
前記触媒は、脱水工程中に供給されても又は脱水工程の前に第四アンモニウム塩及び／又は糖と予備混合されてもよい。好ましくは、それは脱水工程に供給される前に水と予備混合される。
【００６３】
原則的に本発明による方法で使用できる酸触媒は、ブレンステッド酸及びルイス酸などである。無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸）、有機酸（例えば、シュウ酸、レブリン酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）、酸イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）タイプのもの）、ゼオライト（例えばＴｉＯ２で改質されたもの）、ヘテロポリ酸（例えばリンタングステン酸）（シリカ又はアルミナ上に担持されていてもよい）、金属酸化物（例えば、二酸化チタン（IV）、酸化ジルコニウム）（シリカ又はアルミナ上に担持されていてもよい）、金属ハロゲン化物（例えば、塩化亜鉛、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化クロム、三フッ化ホウ素）、金属リン酸塩（例えば、リン酸ジルコニウム、リン酸チタン）、及びドープされた水酸化ジルコニウム（例えば、硫酸塩及びタングステン酸塩）が使用できる。
【００６４】
例えば上記の無機酸又は有機酸のような均一触媒が使用される場合、前記触媒は典型的には水性透過液中に残るので、公知技術を用いる分離及び精製処理により、そこからそれらを回収できる。不均一タイプの触媒、すなわち反応環境に不溶性の触媒が使用される場合、前記触媒は典型的には保持液中に残るので、回収し、可能な精製及び／又は再活性化処理後、再度脱水工程に戻すことができる。
【００６５】
脱水反応の収率を最大化するために特に好適な酸触媒は、無機酸、リン酸ジルコニウムＺｒ（ＨＰＯ４）２、リン酸チタンＴｉ（ＨＰＯ４）２、シリカに担持された二酸化チタン（IV）ＴｉＯ２、及びシリカに担持されたリンタングステン酸Ｈ３［Ｐ（Ｗ３Ｏ１０）４］を含む群から選ばれる。無機酸のうち、硝酸及び硫酸が特に好適である。
【００６６】
本発明の一側面によれば、方法の脱水工程は、下記群から選ばれる少なくとも一種の酸触媒の存在下で実施される。
ｉ）１５０ｍ２／ｇ〜９００ｍ２／ｇの比表面積を有するシリカに担持され、１５０℃〜９００℃の温度で焼成された二酸化チタン（IV）、ＴｉＯ２；
ii）１５０ｍ２／ｇ〜９００ｍ２／ｇの比表面積を有するシリカに担持され、１５０℃〜９００℃の温度で焼成されたリンタングステン酸、Ｈ３［Ｐ（Ｗ３Ｏ１０）４］；
iii）リン酸ジルコニウム、Ｚｒ（ＨＰＯ４）２；
iv）リン酸チタン、Ｔｉ（ＨＰＯ４）２。
【００６７】
タイプｉ）の触媒は、例えば、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２０１２，３８０，ｐｐ．２４４−２５１に記載されているように、所望の比表面積を有するシリカと、チタンイソプロポキシドの有機溶媒（例えばジオキサン）中溶液から、濾過によって触媒を分離し、所望温度でそれを焼成することによって製造できる。
【００６８】
タイプii）の触媒は、所望の比表面積を有するシリカにリンタングステン酸の水溶液を含浸させた後、水を８０℃〜２００℃の範囲内の温度で除去し、所望温度で焼成することによって製造できる。
【００６９】
本発明による方法で使用するのに適切な触媒ｉ）及びii）の比表面積は、好ましくは１００ｍ２／ｇ〜３５０ｍ２／ｇである。比表面積は、Ｓ．Ｂｒｕｎａｕｅｒ，Ｐ．Ｈ．Ｅｍｍｅｔｔ及びＥ．Ｔｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，３０９に記載されているＢＥＴ法に従って、材料の表面に吸着されたガスの量を測定することによって測定できる。メソポーラス材料の比表面積（５０ｍ２／ｇ〜４００ｍ２／ｇの値）は、触媒サンプルを１００℃及び１０−６トル（およそ０．１３ＭＰａ）の真空中で一晩脱ガスした後、７７Ｋ及びＰ／Ｐｏ約０．３で吸着された窒素の量を測定し、窒素の横断面積を１６．２Å２と仮定することによって決定される。マイクロポーラス材料の比表面積（４００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇの値）は、触媒サンプルを１００℃及び１０−６トル（およそ０．１３ＭＰａ）の真空下で一晩脱ガスした後、４．２Ｋ及びＰ／Ｐｏ約０．３で吸着されたヘリウムの量を測定し、ヘリウムの横断面積を１Å２と仮定することによって決定される。
【００７０】
触媒iii）は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００８，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．８０９８に記載のようにして製造できる。
触媒iv）は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９６，８，ｐｐ．２９１−３０３，又はＡｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９８６，Ａ４０，ｐｐ．５０７−５１４に報告されているようにして製造できる。
【００７１】
使用される酸触媒の量は、好ましくは、糖に対して０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜２重量％である。担持触媒（ｉ〜ii）の場合、活性相（触媒活性を促進できる不活性担体上の化学種と理解される）の量は、糖に対して好ましくは０．４重量％〜１０重量％である。シリカ上に担持されたリンタングステン酸Ｈ３［Ｐ（Ｗ３Ｏ１０）４］の場合、活性相の量は、糖に対して０．５重量％〜２重量％であるのが好都合である。
【００７２】
脱水工程の反応は、好ましくは、適切な撹拌手段及び加熱手段を備え、効果的な混合をもたらすのに適切で、熱交換のための十分な表面を提供できる一つ又は複数の反応器内で実施される。脱水工程は、同じ又は異なる、そして直列に配置されていてもよい一つ又は複数の反応器内で実施できる。
【００７３】
本発明の一側面によれば、工程１）の反応過程中、反応器内の糖／アンモニウム塩の比率が一定に維持されるように、新鮮な糖（おそらくは水と混合されている）を少しずつ供給し、反応の進行に従って系の粘度をモニターする。
【００７４】
本発明の一側面によれば、脱水工程１）の終了時、工程２）の膜による分離操作前に、前記第四アンモニウム塩の一部を除去するのが好都合でありうる。この任意の除去は、例えば一つ又は複数の遠心分離又は沈降操作によって実施できる。これによって、塩の一部（そのものとして又は事前の精製操作後に工程１）にリサイクルできる）を迅速に回収することが可能になるだけでなく、その後の分離操作も容易にすることができる。前記除去操作は、低分子量のテトラアルキルアンモニウム塩、例えば２５０ｇ／ｍｏｌ以下、又は好ましくは２２０ｇ／ｍｏｌ以下（例えばテトラエチルアンモニウムブロミド）が使用される場合に特に有益である。
【００７５】
本発明の一側面によれば、副反応を最小限に抑えるために、所望の糖変換レベルで工程１）の脱水反応を、反応混合物の温度を反応温度未満、すなわち８０℃未満、好ましくは６０℃未満、さらに好ましくは４０℃未満、なおさらに好ましくは周囲温度（２０〜２５℃）以下に下げることによってクエンチングする。
【００７６】
一つの有益な態様によれば、脱水工程１）の終了時、分離工程２）の前に、方法は、第四アンモニウム塩、ＨＭＦ及びおそらくは工程１）由来の未反応糖を含む反応混合物を水で希釈する工程を含む（希釈工程）。添加される水の量は、存在する反応副産物の量及び性質に応じて変動する。希釈は、工程１）の終了時に得られた反応混合物の乾燥重量と水との間の比率が好ましくは１：２．５〜１：３０（重量比）、さらに好ましくは１：３〜１：１５（重量比）、なおさらに好ましくは１：５〜１：１０を達成するように実施されるのが好都合である。脱水生成物中のそのような水分含量は、方法の次の分離工程中にＨＭＦを第四アンモニウム塩から分離することを容易にする。本発明の好適な側面によれば、希釈工程は、２回以上に分割した水を等量又は異なる量で、及び同じ又は異なる温度で反応混合物に添加することを含む。
【００７７】
本発明による方法の工程２）で、任意に希釈された反応混合物は、ＨＭＦを第四アンモニウム塩から分離するために一つ又は複数の膜分離操作を受ける。前記分離操作は、同じでも又は異なっていてもよいが、ナノ濾過、逆浸透及び電気透析を含む群から選ばれ；ナノ濾過及び電気透析が好適である。工程２）は、順番に又は並行して実施される二つ以上の上記膜分離操作を含むのが好都合でありうる。
【００７８】
本発明の好適な側面によれば、任意の希釈の前又は後、いずれにしても分離工程２）の前に、本発明による方法は、脱水工程中に生成した、例えばＨＭＦの分解反応後に生成したフミン及びオリゴマーなどの高分子量化合物を除去するために、脱水生成物を予備精製する任意工程を含む。この予備精製は、工程２）中の膜の過剰汚染の問題を回避するという利点を有する。
【００７９】
前記予備精製は、公知技術に従って、例えば、沈降、遠心分離、精密濾過又は限外濾過を含む群から選ばれる一つ又は複数の操作手段によって実施できる。前記精製は、好ましくはセラミック膜を用いる限外濾過によって実施されるのが好都合である。
【００８０】
本発明の一つの好適な態様によれば、前記工程２）は、少なくとも一つのナノ濾過膜を用いて実施される一つ又は複数のナノ濾過操作を含む。前記ナノ濾過操作は、ＨＭＦより高分子量の化合物、例えばそのオリゴマー及び／又はフミンを除去するために、限外濾過操作を先に行うのが好都合である。
【００８１】
本発明の別の好適な態様によれば、前記工程２）は一つ又は複数の電気透析（ＥＤ）操作を含む。ＥＤ操作は、電気的に中性のＨＭＦから塩（アニオン及びカチオン）を分離するイオン選択性膜を用いて実施される。従って、ＨＭＦは供給ストリーム中に回収されるが、塩イオンはブラインストリーム中に回収される。後者は、有益なことに、処理され、脱水工程で再使用できる。第四アンモニウム塩を含有するブラインストリームは、脱水工程で再使用される前に、例えば蒸発によって所望の値にまで濃縮されるのがさらに好都合である。
【００８２】
特定の側面によれば、ＥＤは、従来の電気透析装置で、好ましくはモノポーラ膜を用いて実施されるのが好都合である。ＥＤ後の供給ストリームはほぼ完全に脱イオン化されたＨＭＦを含有し、単一の共通ストリーム中に回収されたカチオン及びアニオンは、ブライン室に運ばれる。
【００８３】
前記ＥＤ操作は、その前に、好ましくは精密濾過、限外濾過及びナノ濾過から選ばれる一つ又は複数の濾過操作、例えば、ＨＭＦより高分子量の化合物、例えばそのオリゴマー及び／又はフミンを除去するために、限外濾過操作、好ましくはセラミック限外濾過を行うのが好都合である。
【００８４】
方法の工程２）で分離操作を受ける混合物の特徴に応じて、当業者であれば、使用されるべき膜の種類を、その原材料、その電気化学的性質及びその多孔度を念頭に置いて選ぶことができる。選択された材料の特性に基づいて、当業者は、各分離操作中の最適な操作ｐＨ及び圧力条件を容易に選択でき、また１回又は複数回の透析濾過パス（すなわち、水の添加による保持液の希釈と分離操作の繰り返し）を実施することの望ましさを評価することもできるであろう。
【００８５】
例えば、工程２）の分離は、天然由来（例えば、ゴム、多糖類）又は合成由来（例えばポリマー膜）の有機膜、又は例えばセラミック、金属又はガラス膜のような無機膜を用いて効果的に実施できる。
【００８６】
有機膜のうち、ポリアミド、ポリイミド、ポリアルキレン、ポリエーテルイミド、ポリアレーンエーテル、ポリ（エーテルケトン）、ポリカーボネート、酢酸セルロース及び誘導体が好適である。適切な有機膜の具体例は、ポリスルホン、芳香族ポリアミド、ポリピペラジンアミド、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリベンズイミダゾール（ＰＢＩ）、ポリフェニレン、ポリホスファゼン、ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）である。
【００８７】
等方性（又は対称性）膜及び異方性（又は非対称性）膜及び複合膜も適切である。異方性膜が好適に使用される。
多孔質膜（すなわち１ｎｍ〜１０μｍの孔径を有する膜、例えばマクロポーラス＞５０ｎｍ、メソポーラス２ｎｍ〜５０ｎｍ、ミクロポーラス１ｎｍ〜２ｎｍ）が本方法では好適に使用される。緻密膜（孔径＜１ｎｍを有する）も、特に少なくとも一つの予備的な膜分離操作後に都合よく使用できる。予備精製工程ではマクロ又はメソポーラス膜が好適に使用されるが、ＨＭＦを含む透過液を主に第四アンモニウム塩を含む保持液から分離するための操作は（工程２）、好ましくはマイクロポーラス膜又は緻密膜を用いて実施される。工程２）で使用される前記膜は５ｎｍ以下の平均孔径を有するのが好都合であり、ナノ濾過操作の場合、２ｎｍ（約１０００〜１２００Ｄａの分子量カットオフ又はＭＷＣＯに相当）〜０．７ｎｍ（約１２０〜１５０Ｄａに相当）、又は逆浸透操作の場合、１ｎｍ以下（約１５０〜２００Ｄａに相当）の平均孔径を有するのがさらに好都合である。
【００８８】
膜は様々な形状に形作ることができる。例えば、平板状、管状、キャピラリー又は中空繊維の形状などである。平膜は、それ自体でフィルタープレス型システム、回転システムに使用されても、又は表面積／占有体積比を増大するためにスパイラル型モジュールに巻き付けられてもよい。
【００８９】
本発明による膜分離操作はバッチ又は連続モードで実施できる。状況に応じて、それぞれノーマル（垂直）フロー方式又はタンジェンシャルフロー方式を有する濾過法が好適に使用される。タンジェンシャルフロー方式による膜通過分離操作が好適である。
【００９０】
ナノ濾過操作は、ポリスルホン、ポリピペラジン、アミド、ポリアミド、ポリイミドの群から選ばれる材料の膜を用いて、本発明に従って好適に実施される。
電気透析は、例えば、モノポーラ又はバイポーラ技術により、イオン膜を用いて、本発明に従って都合よく実施される。イオン膜は、架橋型又は多孔質のいずれかで、好ましくは、官能基で適切に置換されたポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリアレーンエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルケトン、ポリイミド、ＰＢＩ、ポリホスファゼン、ＰＶＤＦから選ばれる材料に基づきうる。適用される技術に基づき、様々な構成が可能である。例えば、バイポーラＥＤは、２室又は３室構成と異なる種類及び数の膜を用いて運転できる。
【００９１】
逆浸透は、例えば、芳香族ポリアミド又はポリピペラジンアミドに基づく膜を用いて、本発明に従って都合よく実施される。
本方法の工程２）に先立つ精製操作で有用な限外濾過操作に通常使用される膜の例は、ポリエチレン、ＰＴＦＥ、ポリプロピレン、ＰＡＮ、酢酸セルロース、ＰＥＳ、ＰＶＤＦに基づく膜である。
【００９２】
分離操作又は工程２）の操作中、混合物は好ましくは周囲温度（２０℃〜２５℃）〜５０℃、さらに好ましくは３５℃〜４５℃の温度に保持される。
本発明の好適な態様によれば、脱水工程で使用される第四アンモニウム塩は、２２０ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以上、なおさらに好ましくは２７０ｇ／ｍｏｌ以上の分子質量を有し、分離工程２）は少なくとも一つのナノ濾過操作を含む。この側面に従って、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド及びテトラブチルアンモニウムブロミドを含む群から選ばれるテトラアルキルアンモニウム塩が特に好適である。なおさらに好適なテトラアルキルアンモニウム塩はテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）である。
【００９３】
本発明の別の好適な態様によれば、分離工程２）は、ポリピペラジンアミド膜又は例えば２２０ｇ／ｍｏｌ未満の低分子量アンモニウム塩さえも容易に分離できるその他の類似膜を用いて実施される濾過操作を含む。この側面に従って、脱水工程１）は、好ましくは、テトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ）、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド及びテトラブチルアンモニウムブロミドを含む群から選ばれるテトラアルキルアンモニウム塩を使用する。なおさらに好適なテトラアルキルアンモニウム塩はテトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）である。
【００９４】
分離工程２）は、一つ又は複数の工程で実施されることを意図している。ＨＭＦ分離を最大化するために、新鮮水を保持液に加え、任意に異なる膜を使用して、数回繰り返すことができる。
【００９５】
方法の好適な側面によれば、工程２）の膜分離操作は、任意に、例えばクロマトグラフィーによって実施される一つ又は複数の更なる分離操作が後に続いてもよい。
本発明による５−ヒドロキシメチルフルフラールの合成法は、バッチ運転又は連続もしくは半連続モードのいずれかで実施できる。
【００９６】
工程２）から得られた透過液は主にＨＭＦと水を含有する。アンモニウム塩の一部、工程１）由来の触媒及びおそらくは未反応糖も含有しているかもしれない。
本発明の一側面によれば、分離工程２）の後、方法は、ＨＭＦを含有する水性透過液を濃縮する任意の工程を含む。前記濃縮工程は、存在する水を除去するために、公知技術に従って実施できる。その目的のために、逆浸透、パーベーパレーション(pervaporation)、蒸発、例えば蒸気圧縮式蒸発法(thermocompression evaporation)又は多重効用式蒸発法(multiple effect evaporation)から選ばれる一つ又は複数の操作が都合よく使用できる。例えば、透過液は、ＨＭＦから水分を除去するために、好ましくは減圧下で蒸発に付される。水をなるべく迅速に除去することを可能にし、ＨＭＦを周囲温度より非常に高い温度での長時間加熱に暴露するのを回避する温度及び圧力条件がなお好適である。好ましくは、前記濃縮工程は、透過液を少なくとも一つの逆浸透操作に付して実施される。
【００９７】
工程２）から得られた保持液は主に第四アンモニウム塩と微量のＨＭＦを含有する。工程１）由来の触媒も含有しているかもしれない。何らかのＨＭＦ残渣を除去するための精製工程におそらくは付された後、前記保持液は、新鮮な糖、水及び可能性ある別の塩の添加とともに方法の工程１）で再使用できる。この目的のために、水分含量は、再使用の前に、当業者が公知技術手段により、例えば希釈又は蒸発操作の手段により、調整することができる。なおさらに好適な側面によれば、様々な分離操作から得られた保持液は、例えばミキサー内にプールされる。新しい糖と、糖に対して１０重量％〜２５０重量％の量の水との混合物をこれらに加え、得られた混合物を再度方法の工程１）に付す。この方法は、方法が連続的に運転されている場合、さらに有益かつ好適である。
【００９８】
方法の終了時点で得られたＨＭＦは、一般的に高純度、例えば８５％超、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上の純度を有し、可能性あるその後の化学変換、例えば２，５−フランジカルボン酸への酸化に許容可能である。あるいは、より高純度が求められる場合、更なる精製法（例えば結晶化による）に付されてもよい。
【００９９】
次に、本発明による方法を非制限的実施例を基に説明する。
【実施例】
【０１００】
実施例１
工程１）
３５０ｇの水と１１．５ｋｇの第四アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムブロミド、ＴＢＡＢ）を、有効容量２０Ｌ、サーモスタット（温度自動調節）ジャケット付き、そして撹拌手段を備えた容器に徐々に加え、その混合物を８０℃の温度に上げた。次いで、５ｋｇのフルクトースを加えた。混合物を撹拌しながら９５〜１００℃に加熱し、５０ｇの５Ｍ硫酸水溶液を加えた。混合物は、約１５分間の反応時間の間、大気圧に保持された。
【０１０１】
反応終了後、混合物を１：１の重量比で水に希釈した（クエンチング）。このようにして得られたクエンチング生成物を、ＨＰＬＣ−ＵＶにより、“Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８”の１５０ｍｍ×３．０ｍｍ×５μｍカラム（流量：０．５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）と、溶離液として１体積％のＨＣＯＯＨ水溶液（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）を、下記グラジエント（表１）：
【０１０２】
【表１】
2021531342.tif 000003
【０１０３】
で用いて分析した。
混合物は実質的に、ＨＭＦ、ＴＢＡＢ、未反応フルクトース、水及び硫酸を含んでいた。反応終了時に得られた混合物中のＨＭＦ収率は、外部較正を用いたＨＰＬＣ分析による測定で、出発フルクトースから得ることが可能な理論値と比較して８３重量％であった。次にクエンチング生成物を、クエンチング生成物の重量の約１０倍に等しい量の水を周囲温度で加えることにより、さらに希釈した。
【０１０４】
工程２）
得られた混合物（ｐＨ：３．８）を、直径２０ｎｍ（公称カットオフ２０，０００Ｄａ）の細孔を有するセラミック膜を用い、操作温度２５℃〜４５℃で予備的限外濾過工程に付した（膜表面積：０．３６ｍ２；透過液流量４００Ｌ／ｈ／ｍ２）。透過工程後に２回の透析濾過工程を実施した。次に、透過液を、公称カットオフ１５０〜３００Ｄａのポリアミド膜（膜表面積：２．４ｍ２）を２５℃〜４５℃の温度で用い、３０ｂａｒの圧力を印加して行うナノ濾過工程に送った（透過液流量６０〜１０Ｌ／ｈ／ｍ２）。透過工程後の２回の透析濾過工程により、ＴＢＡＢに対して９９．８％の塩分除去率(saline rejection)が達成された。
【０１０５】
最後に、ナノ濾過工程から得られた透過液を、ＨＭＦ溶液を濃縮するために、平均温度３５℃及び圧力３０〜３５ｂａｒでポリピペラジンアミド海水膜（膜表面積：２．８ｍ２）を用いて行う浸透濾過工程に送った（透過液流量２６〜２０Ｌ／ｈ／ｍ２）。透過工程後の２回の透析濾過工程により、約６０．１０ｇ／ｌのＨＭＦの溶液が得られた。この溶液のＨＰＬＣ分析により、１重量％未満のＴＢＡＢ濃度で約８１．８％の５−ヒドロキシメチルフルフラールの回収率が確認された。
【０１０６】
実施例２
実施例１の手順を反復してナノ濾過工程を２回実施した。ナノ濾過の前に、限外濾過工程から得られた透過液のｐＨをＮａＯＨの添加により約６．５の値に調整した。
【０１０７】
浸透濾過工程の終了時、得られたＨＭＦ組成物を前の実施例１のようなＨＰＬＣ−ＵＶ分析に付したところ、９９．８％の純度を示し、フルフラール、ヒドロキシメチルケトン及びレブリン酸の総含量は０．０６重量％であった。
【０１０８】
ＩＣ−ＣＤクロマトグラフィーによる該組成物の分析で、０．００１重量％の窒素含量が得られた。窒素含量は、Ｍｅｔｒｏｓｅｐ  Ｃ４−１００カラム（１００ｍｍ×４．０ｍｍ×５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）と、溶離液として硝酸水溶液（７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）と２０％ｖ／ｖアセトニトリルの混合物を用いてクロマトグラフィー分析を実施し、外部標準によりアンモニウムカチオンを定量化後、化学量論的に決定された。
【０１０９】
Ｍｅｔｒｏｓｅｐ  Ｃａｒｂ  ２カラム（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ×５μｍ；流量：０．７ｍＬ／分；カラム温度３０℃）とＮａＯＨの２００ｍＭ水溶液のアイソクラティック溶離を用いて実施された同じ組成物のＩＣ−ＰＡＤ分析から、残留フルクトース含量が０．１％であることが判明した。
【０１１０】
実施例３  比較例
予熱と脱水反応は、撹拌オートクレーブ中で、反応物間で同じ重量比を維持し、ＷＯ２０１６／０５９２０５の実施例３に記載されているのと同じ手順に従って実施された。さらに詳しくは、６９３．８ｇのテトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ）を、有効容量２Ｌ、オイルサーモスタットジャケットを備えたバッチ撹拌オートクレーブに供給した。同じオートクレーブに３０．３ｇの蒸留水を加え、恒温槽の温度を１００℃に設定した。内部混合物の温度が８５℃に上がったら、２７８．２ｇのフルクトースをオートクレーブに装填した。予熱中、装填操作は窒素流下で実現された。
【０１１１】
脱水工程中（ＷＯ２０１６／０５９２０５の方法による工程１）、温度９７℃で２５．７ｇの水と混合された１３．６ｇの不均一触媒（１０％ＨＰＷ／ＳｉＯ２）からなるスラリーをオートクレーブに装填した。この系はさらに約５分間この温度と圧力に保持されていた。次に真空を２３ｍｂａｒになるまで適用し、水を除去した。触媒の装填から乾燥までのオートクレーブ内での反応時間は約６８分であった。生成物は、ＨＭＦ、ＴＥＡＢ、未反応フルクトースと、水分含量７．１３％（残留Ｈ２Ｏのｇ数／ＨＭＦのｇ数  残留Ｈ２Ｏ／ＨＭＦパーセント重量比）からなるものであった。
【０１１２】
ＷＯ２０１６／０５９２０５の実施例３の分離工程２）にあるように、工程１）で得られた生成物を反応器から取り出して、温度７０℃に保持されている容量５Ｌの第二の撹拌容器（抽出器）に送り、それに約２Ｌの２−ブタノンを装填した。２時間の混合後、有機相を回収し、真空下（１００〜３００ｍｂａｒ）で１０〜１６μｍの多孔度を有するガラス濾過器(sintered glass filter)上に濾過し、抽出ＨＭＦを含有する有機溶媒からＴＥＡＢ及びフルクトースを含有する固相を分離した。
【０１１３】
次に、ＨＭＦを液相から２−ブタノンを蒸発させることによって回収した。蒸発は、約６５℃で第一段階４００ｍｂａｒ及び第二段階１５０ｍｂａｒの２段階で実施した。
約９８重量％の純度を有するＨＭＦが約８９％の収率で得られた。
【０１１４】
ＩＣ−ＣＤクロマトグラフィーによるＨＭＦ組成物の分析で、窒素含量１．０５重量％が得られた。窒素含量は、本発明による上記実施例１に記載されているようにアンモニウムカチオンの定量化後に化学量論的に決定された。
【０１１５】
実施例４
工程１）
容量２０Ｌのバッチ装置で約３５０グラムの水を９０℃の温度に加熱した。水温が９０℃に達したら約８ｋｇのテトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ）を装置に加え、水と混合した。８５〜９０℃の温度で５ｋｇのフルクトースを混合物に加えた。ＴＥＡＢの完全溶解が観察された。最後に、５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の触媒溶液５０ｇを１．８ｂａｒの圧力で混合物に加えた。１００〜１０３℃への温度上昇が観察された。
【０１１６】
触媒の添加から始まる反応時間は１５分であった。生成物中のＨＭＦは実施例１に記載されているＨＰＬＣ法を用いて定量化された。
脱水反応の終了時、混合物を水中で希釈して下記組成物を得た（ｐＨ＝２．１）：ヒドロキシメチルフルフラール１０ｗｔ％及びテトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ）２２ｗｔ％（すなわち、ＨＭＦ対ＴＥＡＢの重量比は１：２である）。
【０１１７】
工程２）
電気透析は、ＡＲ１０３／ＣＲ６７膜からなる１０個のセル対(cell-pairs)を有する３室モードで運転されるスタックで実施された。重カチオン膜ＣＲ６４ＬＭＲを陽極に配置し、重アニオン膜ＡＲ１０３ＱＤＲを陰極の隣に配置した。スタックには、電極洗浄のための別個のストリーム、すなわち
ストリーム１：出発供給溶液；
ストリーム２：ブライン（出発液体はＲＯ水）；
ストリーム３：電極洗浄液（１５ｍＳ／ｃｍのＨ２ＳＯ４溶液）
を含有する３個のタンクから３個のポンプを介して供給された。
【０１１８】
印加電流は７．５アンペアに制限された。
４Ｌの出発供給溶液（すなわち工程１からの希釈混合物、３３％乾燥質量）を供給溶液室に装填した（出発供給液の導電率：２９１６７μｓ／ｃｍ）。工程温度は３０℃に保持された。工程中、ブラインと供給溶液の導電率をモニターした。５０分後にアンペア数の低下が観察されたが、全溶液の導電率は依然として高く、おそらくは膜汚染を示していた。
【０１１９】
スタックは初期電圧５Ｖで運転された。試験はアンペア数が０．５アンペアに降下するまで行われた。試験は最終供給液導電率が９８７５μＳ／ｃｍのプラトーに達したら停止された。試験時間は２５０分であった。
【０１２０】
工程中の脱塩を確認する目的で、９０分（±１４２００μＳ／ｃｍ）及び１２０分（±１２０００μＳ／ｃｍ）時点の中間サンプルを収集した。得られた結果を表２に報告する。
【０１２１】
【表２】
2021531342.tif 000004
【０１２２】
ＨＭＦ溶液からのＴＥＡ＋Ｂｒ−の除去が、最終ブラインストリーム中で７９．１％のＴＥＡＢ回収率で得られた。
【国際調査報告】
2021531342.tif 000005
2021531342.tif 000006
2021531342.tif 000007