(57)【要約】  本発明は、止血半固体ペースト材料であって、生体吸収性キャリア止血材料と、補助的止血剤と、を含み、ペースト材料が、長さ方向軸に沿って少なくとも３のアスペクト比で延在する細長い形態を有し、ペースト材料は、自己支持型及びシリンジ押出可能であり、補助的止血剤は、長さ方向軸を横断して取得された断面にわたって不均質な分布プロファイルを有する、止血半固体ペースト材料を対象とする。別の態様では、本発明は、止血材料を形成及び圧出するためのデバイスに関する。
2021502154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血半固体ペースト材料であって、
ａ）生体吸収性キャリア止血材料と、
ｂ）補助的止血剤と、
を含み、
前記ペースト材料が、長さ方向軸に沿って少なくとも３のアスペクト比で延在する細長い形態を有し、前記ペースト材料は、自己支持型及びシリンジ押出可能であり、前記補助的止血剤は、前記長さ方向軸を横断して取得された断面にわたって不均質な分布プロファイルを有する、止血半固体ペースト材料。
【請求項２】
前記細長い形態は、前記細長い形態の外側表面上、又は前記細長い形態の外側層中に独占的又は主に存在する前記補助的止血剤が富化されている、請求項１に記載の止血材料。
【請求項３】
前記細長い形態の内側部分が、前記補助的止血剤を実質的に含有しない、請求項２に記載の止血材料。
【請求項４】
前記キャリア止血材料がゼラチン又はコラーゲンである、請求項１に記載の止血ペースト材料。
【請求項５】
前記ペーストが、熱架橋ゼラチン及び水を含む、請求項４に記載の止血ペースト材料。
【請求項６】
前記補助的止血剤が、酸化セルロース材料、止血活性酵素、血小板凝集ペプチド、天然材料の止血溶媒抽出物、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の止血ペースト材料。
【請求項７】
前記補助的止血剤が、粉末の形態の酸化再生セルロースを含む、請求項６に記載の止血ペースト材料。
【請求項８】
前記補助的止血剤がトロンビンを含む、請求項６に記載の止血ペースト材料。
【請求項９】
前記補助的止血剤が、ゼラチンと混合されたトロンビンを含む、請求項８に記載の止血ペースト材料。
【請求項１０】
請求項１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、
を含み、
前記第１及び第２のシリンジが、接合された一体型ユニットであり、前記キャリア材料及び前記補助的止血剤の同時圧出のために構成された同軸圧出先端部に接続され、
前記同軸圧出先端部が、外側管と、前記外側管の内部に配置された内側管と、を備え、前記外側管と内側管との間に間隙を有する、送達デバイス。
【請求項１１】
前記外側管及び前記内側管が遠位端で開口しており、前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、前記近位端で前記外側管に接続され、前記間隙を通して前記補助的止血剤を圧出し、前記デバイスは、前記止血キャリア材料と補助的止血剤とを実質的に混合しないか、又は不十分に混合して、前記細長い形態の前記止血キャリア及び前記補助的止血剤を共圧出する、請求項１０に記載の送達デバイス。
【請求項１２】
前記内側管の開口部が、前記遠位端からオフセットされている、請求項１１に記載の送達デバイス。
【請求項１３】
前記第２のシリンジが、前記補助的止血剤及び前記キャリア材料を含む混合物を収容する、請求項１０に記載の送達デバイス。
【請求項１４】
前記外側管が遠位端で閉鎖し、前記内側管が前記遠位端で開口され、前記内側管が、前記内側管の壁の少なくとも１つの開口部を通って前記間隙と流体連通しており、前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、前記近位端で前記外側管に接続され、前記間隙を通して前記補助的止血剤を圧出する、請求項１０に記載の送達デバイス。
【請求項１５】
請求項１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、
を含み、
前記第１及び第２のシリンジは、前記キャリア材料及び前記補助的止血剤の同時圧出をもたらす一体型ユニットであり、前記第１のシリンジは、第１の圧出カニューレを通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、第２の圧出カニューレを通してスプレーの形態で前記補助的止血剤を圧出し、前記第１及び第２の圧出カニューレは、密接に配置された開口部で終端し、前記補助的止血剤は、前記第１の圧出カニューレを通して前記キャリア材料上に噴霧される、送達デバイス。
【請求項１６】
請求項１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）同軸アプリケータ先端部と、
を含み、
前記同軸アプリケータ先端部は、外側管と、前記外側管の内部に配置された内側管と、を有し、前記外側管と内側管との間に間隙を有し、
前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記補助的止血剤は前記間隙内に収容され、前記内側管は遠位端で開口しており、前記外側管は前記遠位端及び前記近位端で閉鎖されており、前記内側管は、前記内側管の壁の少なくとも１つの開口部を通って前記間隙と流体連通している、送達デバイス。
【請求項１７】
前記外側管が弾性材料で形成され、前記補助的止血剤が前記外側管によって圧縮される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
請求項１に記載の前記止血ペースト材料の製造方法であって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、を同軸圧出先端部に接続する工程と、
ｂ）実質的に混合しないか、又は不完全に混合して、合わされた細長い形態の前記キャリア材料及び前記補助的止血剤を、前記同軸先端部を通して共圧出する工程と、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流動性の半液状生体吸収性止血材料、特に第２の材料でコーティングされた第１の材料の細長い形態、並びにそのような材料を作製及び送達するための方法及びデバイスを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
多種多様な状況において、ヒトを含む動物は、創傷が原因で、あるいは外科的処置の間に、出血に見舞われることがある。状況によっては、出血は比較的軽いものであり、通常の血液凝固作用が、簡単な応急処置の実施に加われば、それだけで十分である。他の状況で、相当な出血が起こることがある。これらの局面では通常、専門的な設備及び物資、並びに適切な救助を施すように訓練された人員が必要となる。外科的処置中の出血は、多くの形態で顕在化し得る。それは、離散したものであるか、又は広い表面積から拡散したものであり得る。それは、高容量若しくは低容量の大小の血管、動脈（高圧）又は静脈（低圧）からのものであり得る。それは容易にアクセス可能であり得るか、又はアクセスが難しい部位に由来する場合もある。出血の制御は、失血を最小限に抑え、術後合併症を低減させ、かつ手術室での手術の時間を短くするために、外科的処置において必須かつ重要である。
【０００３】
止血を達成するための従来の方法には、外科的技術、縫合糸、結紮糸又はクリップ、及びエネルギーに基づく凝固又は焼灼の使用が挙げられる。これらの従来の対策が非効果的又は非実用的なとき、補助的な止血技術及び製品が通常利用される。出血を制御するための適切な方法又は製品の選択は、出血の重症度、出血源の解剖学的場所及び隣接する重要な構造の近接性、出血が離散した出血源からのものであるか又はより広い表面積からのものであるか、出血源の視認性並びに正確な識別、並びに供給源へのアクセスが挙げられるがこれらに限定されない、多くの因子に依存する。
【０００４】
上述の問題に対処するべく、過剰な出血を制御するための物質が開発されてきた。局所用吸収性止血剤（ＴＡＨ）は、外科用途で広く使用されている。ＴＡＨは、酸化セルロース（ＯＣ）、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、トロンビン溶液を含む又は含まない様々な形態のゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサンなどに基づく製品を包含する。止血能力を改善するために、上述の物質に基づくスキャフォールドは、トロンビン及びフィブリノゲンなどの生物由来の凝固因子と組み合わせることができる。
【０００５】
最も一般的に使用される局所用止血剤のうちの１つは、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）から作製された、ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ吸収性止血剤である。ＯＲＣは、１９６０年に多くの外科的処置のための安全かつ有効な止血剤として導入された。ＯＲＣ布材は、そのマトリックス構造にゆるい編地を有し、その隣接する周囲に迅速にぴったりと一致し、外科用器具に粘着せず、そのサイズを容易に調節できるので、他の吸収剤よりも管理が容易である。これによって、外科医は、全ての出血が止まるまで、セルロースを適所にしっかりと保持することができる。
【０００６】
その生分解性及びその殺菌性、並びに止血特性により、酸化セルロース並びに酸化再生セルロースは、神経外科、腹部手術、心臓血管手術、胸部外科、頭部及び頸部手術、骨盤手術、並びに皮膚及び皮下組織処置などの様々な外科処置において局所性止血用創傷包帯として長い間使用されてきた。粉末、織布、不織布、編地、及びその他の形態で作られるか否かにかかわらず、酸化セルロース材料に基づいた様々な種類の止血剤を形成するための数多くの方法が知られている。現在利用される止血用創傷包帯には、セルロース繊維の均質性を増加させた酸化セルロースである酸化再生セルロース（ＯＲＣ）を含む編み布地又は不織布が含まれる。
【０００７】
ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）吸収性止血剤は、結紮又はその他の従来の制御方法が非実用的若しくは非効果的である場合に、毛細血管、静脈、及び動脈の出血の制御を補助するために、外科的処置において補助的に使用される。吸収性止血剤のＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）ファミリーは、全ての止血用創傷包帯がＥｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，Ｎ．Ｊ．）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている、４つの主な製品グループからなる。
【０００８】
ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ止血剤は、淡黄色のギプス包帯の白い布材であり、この材料は強く、ほつれることなく縫合又は切断することができ、
ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）ＮＵ−ＫＮＩＴ（登録商標）吸収性止血剤は、Ｏｒｉｇｉｎａｌと似ているが、高密度な編地を有し、これにより引張り強度が高く、この材料は、出血を制御するために適所に包まれたり縫合されたりすることができるため、外傷及び移植手術での使用に特に推奨されており、
ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）ＦＩＢＲＩＬＬＡＲ（商標）吸収性止血剤の製品形態は、外科医が出血部位で止血を達成するために必要な任意の量の材料を鉗子で剥離及び把持することを可能にする層状構造を有し、到達しにくいか、又は不規則な形状の出血部位のためには編地形態よりも便利であり得、整形外科／脊椎及び神経外科手術での使用に特に推奨されており、
ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）ＳＮｏＷ（商標）吸収性止血剤の製品形態は、構造化不織布であり、かつ高度に適応できるために、内視鏡用の他の形態よりも便利であり得る構造化不織布であり、切開及び低侵襲的処置の両方において推奨されている。
【０００９】
コラーゲン及びゼラチンなどのタンパク質系止血材料は、外科手術で使用するために、固体スポンジ、フィブリル、及びゆるい又は固まっていない粉末の形態で市販されている。ゆるい又は固まっていない粉末を、生理食塩水又はトロンビンなどの流体と混合することは、材料の混合状態及び相対的な比率に応じて、特に凹凸のある表面や手の届きにくい領域からの拡散性の出血の場合に使用するための止血用組成物として有用なペースト又はスラリーを形成することができる。
【００１０】
固体スポンジ又は粉末形態の両方のゼラチン系止血剤が市販されており、外科手術に使用されている。ゼラチン粉末は、流体と混合されると、流動性、押出可能、及び注入可能な止血剤として、特に凹凸のある表面や手の届きにくい場所からの拡散性の出血に有用なペースト又はスラリーを形成することができる。従来のスラリーは、組成物の均一性を付与するために、粉末及び液体の機械的撹拌及び混合によって、使用される時点で調製される。
【００１１】
従来のスラリーは、組成物の均一性を付与するために、ゆるい粉末及び液体の機械的撹拌及び混合によって、使用される時点で調製される。粉末及び流体の混合は、ビーカーなどの容器の中で実施することができる。あるいは、１つのシリンジにゼラチンを、第２のシリンジに液体を予め装填することができる。ペーストを作製するときには、ルアーロックを介してシリンジを接続させ、均質なペーストが形成され得るように、液体及びゼラチンをシリンジ間で繰り返し往復させることができる。
【００１２】
Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪから入手可能なＳＵＲＧＩＦＬＯ（登録商標）Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｋｉｔは、トロンビンを含むＳＵＲＧＩＦＬＯ（登録商標）  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｍａｔｒｉｘを含有し、血小板付着のためのマトリックスを提供し、血小板プラグの形成を促進し、フィブリン凝塊形成を補助する。それは、ＥＶＩＴＨＲＯＭ（登録商標）トロンビン、溶液用局所的（ヒト）凍結乾燥粉末を含有する。吸収性止血ゼラチン流動性マトリックス−トロンビンを有する／有さない、出血している表面に塗布することによる止血用途を意図した無菌吸収性ゼラチンペーストである。ゼラチンペーストは、予め充填されたシリンジ内で供給されて、２ｍｌの追加の液体（滅菌生理食塩水溶液又はトロンビン）と均質に混合される。
【００１３】
「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄ  ａｎｄ  Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｔｓ  ａｎｄ  Ｓｅａｌａｎｔｓ」と題する米国特許出願公開第２０１６／００７４６０２（Ａ１）号は、片手で操作可能であり、組織又は創傷上へ液体薬剤と粉末薬剤とを共送達するための一体型送達デバイスを開示しており、これは、ａ）液体薬剤圧出サブユニット、及びｂ）粉末薬剤圧出サブユニットの少なくとも２つの一体の薬剤圧出サブユニットであって、それぞれが、内部に収容された薬剤のためのアクチュエータを有し、アクチュエータが当該圧出サブユニットの近位端において互いにごく近接して位置付けられた、圧出サブユニット、及び当該圧出サブユニットの遠位端において互いにごく近接して位置付けられた当該圧出サブユニットのそれぞれのための送達カニューレを含む。
【００１４】
「Ｆｉｂｒｉｎ  ｓｅａｌａｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ」と題する米国特許第５，６０５，５４１号は、フィブリンシーラントの２つの成分を塗布するための方法を開示しており、この方法は、出口端部の中心孔を通って、スプレーヘッド内の中心に位置するガスビヒクルのフィブリンシーラントアプリケータの当該スプレーヘッドからの同時放出、当該中心孔と同心であり、かつそれから半径方向外側に離間した第１の環状開口を通る第１のフィブリンシーラント形成成分、及び当該中心孔及び当該第１の環状開口と同心であり、かつそれらから半径方向外側に離間した第２の環状開口を通る第２のフィブリンシーラント形成成分を含み、それにより、均一なフィブリンシーラントを形成するための成分の均一な効率的な塗布が提供される。
【００１５】
「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ  ａ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ」と題する米国特許第７，８２４，６０１号は、植込み式管状医療用デバイスの製造方法を開示しており、本方法は、ポリマー流体を同軸ノズルを通して電界紡糸して、ポリマーの繊維を形成することであって、同軸ノズルはポリマー流体を含む外部通路と生分解性ポリマー粒子を含む内部通路とを有し、この場合、粒子の少なくとも一部は、ノズルを出て繊維を形成すると、形成された繊維の内部にカプセル化されている、電界紡糸すること、管状支持体上に繊維を堆積させて、管状繊維層を形成すること、及び管状繊維層からステントを形成することを含む。
【００１６】
「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｂｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｘｃｈａｎｇｅ」と題する米国特許第６，５９９，６２７号は、カプセル化された組成物を調製する方法を開示しており、水とその中に溶解したコア物質とから構成される水溶液を提供すること、水混和性溶媒及びその中に溶解した非水溶性ポリマーから構成されるポリマー溶液を提供すること、少なくとも１つのシリンジ、単一のノズル、同軸ノズル、又はマイクロディスペンサーデバイスを使用して、コア物質を含有する水溶液の液滴を形成すること、及び水溶性ポリマーがコア物質上に少なくとも１つの層として堆積することを可能にする条件下で、水溶液の液滴をポリマー溶液の少なくとも一部と混合することにより、カプセル化された組成物を得ることを含む。
【００１７】
「Ｍｕｌｔｉ−ｌｕｍｅｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ」と題する米国特許出願公開第２００７／００８３１５５（Ａ１）号は、複数の薬剤を送達するための注入装置を開示しており、この装置は、第１の薬物リザーバ及び第１の流体送達アクチュエータに流体連結可能な第１のルーメンを画定する中空内側針と、内側針を少なくとも部分的に取り囲む遠位端を有する中空外側針であって、第２の薬物リザーバ及び第２の流体送達アクチュエータに流体連結可能な第２のルーメンを画定する、中空外側針と、を含み、それによって、注入装置を使用して組織を貫通させ、当該第１及び第２の薬剤リザーバから少なくとも２つの別個の薬剤を独立して送達することができる。
【００１８】
「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｅａｌａｎｔ」と題する米国特許第５，８１４，０２２号は、ディスペンサーを開示しており、このディスペンサーは、同心円状に配置された複数の別個の平行な円筒形コンパートメントであって、それぞれが一端に出口ポートを有する、円筒形コンパートメントと、当該複数の円筒形コンパートメントに等しい多数のプランジャと、流体をマニホールドを通して各円筒形コンパートメントの出口ポートから当該出口ポートの反対側のマニホールドの表面上の共通の位置に輸送するための別個の手段を有するマニホールドと、を含む。
【００１９】
「Ｄｉｓｔａｎｃｅ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１１４１１２（Ａ１）号は、組織表面に薬剤を送達するためのスプレーアプリケータを開示しており、これは、薬剤を収容し、スプレーアプリケータの近位端に配置された、容器と、スプレーアプリケータの遠位端に位置付けられるスプレー先端と、容器をスプレー先端と接続するカニューレと、アプリケータの近位端にあり、薬剤を容器からカニューレ及びスプレー先端を通して組織表面に向かって圧出する、分配機構と、スプレー先端と組織との間に配備可能であり、スプレー先端と組織との間の距離を視覚的又は触覚的に観察する印を提供するが、スプレー先端を観察された距離よりも組織の近くに位置付けることは妨げない、距離インジケータと、カニューレを通してスプレー先端と流体連通して、スプレー先端の近傍又はスプレー先端内にガスを提供する、任意の加圧ガス源と、を備える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、止血半固体ペースト材料であって、
生体吸収性キャリア止血材料及び補助的止血剤を含み、ペースト材料が、長さ方向軸に沿って少なくとも３のアスペクト比で延在する細長い形態を有し、ペースト材料は、自己支持型及びシリンジ押出可能であり、補助的止血剤は、長さ方向軸を横断して取得された断面にわたって不均質な分布プロファイルを有する、止血半固体ペースト材料を対象とする。細長い形態は、細長い形態の外側表面上、又は細長い形態の外側層中に独占的又は主に存在する補助的止血剤が富化されている。
【００２１】
キャリア止血材料は、ゼラチン又はコラーゲンであり得る。補助的止血剤は、酸化セルロース材料、止血活性酵素、血小板凝集ペプチド、天然材料の止血溶媒抽出物、又はこれらの組み合わせであり得る。補助的止血剤は、粉末若しくはトロンビン、又はゼラチンと混合されたトロンビンの形態の酸化再生セルロースを含み得る。
【００２２】
本発明は更に、止血用ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、キャリア材料を収容する第１のシリンジと、少なくとも補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、を含み、第１及び第２のシリンジが一体型ユニットを形成し、キャリア材料及び補助的止血剤の同時圧出のために構成された同軸圧出先端部に接続され、同軸圧出先端部が、外側管と、外側管の内部に配置された内側管と、を備え、外側管と内側管との間に間隙を有する、送達デバイスに関する。
【００２３】
本発明は、創傷を治療する方法であって、止血ペースト材料を患者の創傷の上及び／又は中に塗布する工程を含む方法に更に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１ａ】本発明の実施形態の概略的な斜視図を示す。
【図１ｂ】本発明の実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１ｃ】本発明の実施形態の概略的な断面図を示す。
【図２】２ａ、２ｂ、２ｃは、インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図３ａ】先行技術に対応する写真画像を示す。
【図３ｂ】先行技術に対応する写真画像を示す。
【図４ａ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図４ｂ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図５ａ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図５ｂ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図５ｃ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図６ａ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図６ｂ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図７ａ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図７ｂ】本発明の実施形態の写真画像を示す。
【図８ａ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図８ｂ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図８ｃ】インビトロ試験の比較の結果を示す。
【図９】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１０】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１１】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１２】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１３】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【図１４】本発明の一実施形態の概略的な断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
止血ペースト（水又は水溶液と混合される又はその中に分散されたゼラチン粒子など）は、創傷への投与前に血漿と接触すると、止血カスケードの有効性を活性化、開始、促進、ないしは強化する追加の又は補助的止血剤（トロンビンなど）と、均質に混合されることが多い。追加の止血剤は、結果的にペーストのバルク内に主に含まれ、最も早い可能な時間には、出血している創傷面に曝露されない。したがって、ペーストのバルク内にある追加の止血剤は、出血している表面での止血の生物学的プロセスに直ちに寄与することができず、止血に適時に利用できなかった薬剤を吸収するための不要なコストや必要性を潜在的に加え得る。
【００２６】
本発明の一実施形態によれば、吸収性キャリア止血組成物、好ましくは流動性で粘稠な半液状流体又はペーストは、止血促進剤が富化された表面を有する細長い棒状又は「麺状」の形状を有する。一実施形態では、細長い棒状の形状を有する流動性で粘稠な半液状流体又はペーストは、スキャフォールド又はマトリックス又はキャリアを含み、止血剤、又は止血促進因子が富化された吸収性材料の層が堆積される。
【００２７】
追加又は補助的な止血剤は、トロンビン若しくはトロンビン等価物、又は任意のその他の止血促進活性物質、及び／又は凝固促進活性物質、及び／又は血小板凝集促進活性物質であってよく、例として、酵素、タンパク質、ペプチド、分子、天然材料、改質天然材料、例えば酸化セルロース（ＯＣ）若しくは酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、溶媒抽出物、又は粒子、又は粒子凝集体がある。
【００２８】
全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｙｉ−Ｌａｎ  Ｗａｎｇ、Ｇｕａｎｇｈｕｉ  Ｚｈａｎｇによる米国特許第９，５３９，３５８号、「Ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｐｏｗｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ」は、様々なＯＲＣ粗繊維粒子及び微細繊維粒子、並びに本発明を実施する際に補助的止血剤として利用することができる粒子凝集体を開示している。
【００２９】
参照により本明細書に組み込まれる、Ｙｉ  Ｌａｎ  Ｗａｎｇ、Ｇｕａｎｇｈｕｉ  Ｚｈａｎｇによる米国特許第９，７１７，８２０号、同第９，１４９，５１１号、「Ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｆｏｒ」は、本発明を実施する際に補助的止血剤として利用することができる止血活性ペプチドを開示している。
【００３０】
参照により本明細書に組み込まれるＹｉ  Ｌａｎ  Ｗａｎｇらによる米国特許第９，０２８，８５１号、「Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｇａｌｖａｎｉｃ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」は、本発明を実施する際に補助的止血剤として利用することができる止血活性ガルバーニ微粒子を開示している。
【００３１】
参照により本明細書に組み込まれるＹｉ  Ｌａｎ  Ｗａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１２０１６４２２４号、「Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｆ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｍｏｓｓ」は、本発明を実施する際に補助的止血剤として利用することができるＧｏｌｄｅｎ  Ｍｏｓｓプラントの止血活性な抽出物を開示している。
【００３２】
ここで図１を参照すると、本発明の一実施形態が示されている。図１ａは、追加の止血促進剤が富化されていない又は追加の止血促進因子剤がより少ない程度に富化されている吸収性キャリア止血材料を含む内側部分５２を有する細長い止血ペースト形状５０の概略的な斜視図を示しており、当該内側部分５２は、内側部分５２よりも止血促進剤が富化された外側又は表面部分又は層５４によって囲まれている。示されるように、長さ方向軸５１に沿って延びる細長い形状５０は、直線状であっても屈曲していてもよく、また軸５１に沿って波状の形態でうねっていてもよい。図１ｂは、示される内側部分５２及び富化表面層５４を有する止血ペースト形状５０の概略的な断面図を示す。本発明の一実施形態によれば、内側部分５２よりも表面部分５４において止血促進剤の濃度が高くなる。
【００３３】
細長い止血ペースト形状５０は、楕円形、正方形、矩形、三角形など、最も典型的には円形の断面など、圧出先端部に応じて任意の断面形状を有し得る。直径は、任意の好都合な直径、例えば、０．２５ｍｍ〜１５ｍｍ、より好ましくは０．５ｍｍ〜５ｍｍ、例えば、１、２、３、５、７ｍｍの直径などの範囲であり得る。細長い棒状又は「麺状」の形状を有する止血ペースト形状５０の長さは、任意の好都合な長さ、例えば、２ｍｍ〜３００ｍｍ、例えば５、１０、２０、３０、５０、１００ｍｍであり得る。表面層５４は、剤を表面に接着させたのみの状態から、表面層５４（深さゼロの貫通）を、０〜２５、５０、１００、２００、３００、５００、１０００、２０００マイクロメートル、例えば、５０、１００又は３００マイクロメートルの深さまで富化した状態にわたる範囲を包含する。あるいは、表面層５４は、全体的な厚さ又は止血ペースト形状５０の全体の厚さ又は直径の０．１％〜２５％、例えば全体の厚さ又は直径の１、５、１０％を含む。
【００３４】
図１ｂに示されるように、細長い止血ペースト形状５０の長さ方向の寸法Ｌは、最大の横方向又は横断面の寸法Ｔよりもはるかに大きく、アスペクト比ＡをＬ対Ｔの比、すなわちＡ＝Ｌ／Ｔと規定する。アスペクト比は、好ましくは少なくとも３、より好ましくは少なくとも５、例えば５、１０、１５、２０、５０、１００又はそれより大きい。細長い止血ペースト形状５０について、直径２ｍｍ及び長さ３０ｍｍ、Ａ＝１５を有する。
【００３５】
長さ方向軸５１にわたって横断面が取られた細長い止血ペースト形状５０の断面図を示す図１ｃに示されるように、補助的止血剤は、長さ方向軸５１にわたって取られた断面にわたって不均質な分布のプロファイルを有し、細長い形状５０の表面の外側又は表面部分又はそれに近い層５４の内側の濃度は高く、内側部分５２においてはより低い濃度又は補助的止血剤はない。
【００３６】
有利には、本発明の試験品は、表面層５４の上又は中に配置された止血促進剤を所与の量Ｑだけ含み、止血能力は、細長い止血ペースト形状５０に均質に混合された止血促進剤を同じ所与の量Ｑだけ含む比較試験品の能力よりも良好であるということが想定される。
【００３７】
更に、本発明の試験品は、表面層５４の上又は中に配置された止血促進剤を所与の量Ｑだけ含み、その止血能力は、細長い止血ペースト形状５０に均質に混合された止血促進剤をより多い量、例えば１．５Ｑ、２Ｑ、３Ｑ、５Ｑ、１０Ｑなどに等しい量含む比較試験品の能力以上であることが想定される。
【００３８】
有利には、本発明によれば、止血能力は、同じ量の止血剤が表面層５４の上又は中に配置されると、細長い止血ペースト形状５０に均質に混合された止血促進剤と比較して改善される。あるいは、又はそれに加えて、細長い止血ペースト形状５０に均質に混合された止血促進剤と比較して、表面層５４の上又は中に配置された、より少ない量の止血剤で、同じ止血能力が達成され得る。
【００３９】
本発明によれば、表面層５４の上又は中に配置された止血促進剤が存在していることは、止血が確立されたときに、最初の数秒又は数分の出血部位及び／又は組織への薬剤のより迅速なアクセスをもたらす。反対に、細長い止血ペースト形状５０の内部に深く埋まっている止血促進剤は、止血が求められたときに、重要な最初の数秒又は数分の間に止血に影響を及ぼす利用可能性が、より低い。
【００４０】
実施例１．ブタの血液での凝固試験のためのＯＲＣコーティングを有するゼラチンペースト（Gelatin paste with ORC coating testing for clotting with porcine blood）
Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪから入手可能なＳＵＲＧＩＦＬＯ（登録商標）Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｍａｔｒｉｘとして市販されているゼラチンペースト（出血している表面に塗布することによる止血用途を目的とした無菌吸収性架橋ゼラチンペーストを含む）を、使用説明書に従って通常の生理食塩水と混合して調製した。次いで、ゼラチンペーストを、シリンジから圧出することによって細長い棒状の形状に形成し、その表面を、１０重量％の酸化再生セルロース（ＯＲＣ）微細繊維でコーティングした。また、比較試験として、ゼラチンペーストを、１０重量％のＯＲＣ微細繊維と均質に混合した後、シリンジから圧出することによって細長い棒状の形状に形成した。
【００４１】
ＯＲＣ粗繊維及び微細繊維は、以下のようにして得ることができる。米国特許第９，５３９，３５８号の酸化再生セルロース止血粉末及び製造方法を参照するが、これは、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４２】
上述したようなＯＲＣ布地又は不織布製品などのセルロース材料からＯＲＣ粗繊維及び微細繊維を直接得る一方法は、以下のとおりである。
【００４３】
簡単に言うと、製造プロセスは、布材をより小さい断片に切断するブレードに材料が供給される前に、１〜２インチの幅の切片に切断されるような、ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ吸収性止血剤などのＯＲＣ材料で開始する。次いで、切断されたＯＲＣ布材片は、２回の連続した粉砕プロセス（ハンマー粉砕及び空気分級粉砕）によって、中間ＯＲＣ微細繊維にすりつぶされる。代替実施形態において、切断されたＯＲＣ布材片は、ボールミル内で中間微細繊維に直接変換される。
【００４４】
より具体的には、ＯＲＣ微細繊維を製造するための１つのプロセスは、ａ）セルロース原料物質を細長く切り切断する工程と、ｂ）工程ａ）から得られた材料を粉砕する工程と、ｃ）空気分級機内での第２の粉砕工程と、を含む。
【００４５】
細長く切り切断することは、約１インチ×３インチ又は２インチ×３インチの間の適切なサイズの断片に布材を細長く切り切断するように実施することができるのが好ましいが、より小さい断片も使用することができる。細長く切り切断するために実施される主な動作は、布材のロールを巻き戻し、布材をストリップに細長く切り、そのストリップを切断してサイズ決めし、切断片を第１の粉砕工程に供給することである。ＡＺＣＯから入手可能なＡＺＣＯモデルＦＴＷ−１０００など、多くの切断機及び細断機が公知であり、市販されている。第１の粉砕工程において、処理されたセルロース系布材は、材料の色指数及び水溶性含量に与える影響を最小限に抑えながら、細長く切り切断する工程で生成された中間粗繊維から４５２μｍ未満のＤ９０値及び２１８μｍ未満のＤ５０値を有する材料に変換される。ハンマーミル型粉砕機であり、４９７マイクロメートルの丸いスクリーンと、中間粗セルロース繊維を製造するために布材がスクリーンを通過するまで布材を破砕する１組のブレードと、を備える、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋによって製造されたモデルＤＡＳＯ６及びＷＪ−ＲＳ−Ｄ６Ａなど、粉砕用の多くの機械が市販されている。
【００４６】
例示的な処理運転において、ミル速度は、約７０００ＲＰＭ、８０℃未満での処理温度、１５３４〜９００４のスクリーンサイズ、８個（それぞれ２個のインペラ）のブレードの数、２２５ナイフなどのブレード型、衝撃型ブレード、「衝撃」として設定されたブレードの向き、とすることができる。
【００４７】
好ましいプロセスのこの段階では、第１の粉砕工程で生成された中間粗繊維のサイズは、材料の色指数及び水溶性含量に与える影響を最小限に抑えながら、１７７μｍ未満のＤ９０値及び９５μｍ未満のＤ５０値に更に低減される。ＱｕａｄｒｏによるＡｉｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ／Ｆ１０  Ｑｕａｄｒｏ  Ｆｉｎｅ  Ｇｒｉｎｄなど、多くの機械が、第２の粉砕工程に使用可能である。
【００４８】
第１の粉砕工程からの中間粗繊維は、制御された速度で第２のミル内に送り込まれ、粉砕スクリーンによって分離された２つの粉砕チャンバを通過することができる。材料は、送風機によって粉砕チャンバから引き出すことができる。中間粗繊維は、所望のサイズを得るために、空気分級装置に３回通して処理することができる。第２の粉砕工程の終わりに、中間微細繊維を採集することができる。
【００４９】
例示的な処理運転では、Ｑｕａｄｒｏ空気分級機Ｆ１０を、８４００ｒｐｍの粉砕速度、１８００ｒｐｍの送風機速度、０．００１８インチの丸穴スクリーン、及び３回の通過を、第２の粉砕工程で使用することができる。ＯＲＣ中間微細繊維はまた、上述のような２工程粉砕工程の代わりに、ボール粉砕によって１つの工程で製造することができる。代替のボール粉砕の実施形態では、５０ｇの事前に切断されたＯＲＣ布地（２インチ×２インチ）は、ボール及びサンプルを５００ｍＬの粉砕ジャーに入れることにより、１２高密度ジルコニア（直径２０ｍｍの二酸化ジルコニウム、ＺｒＯ２；Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｌｉｆｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．、ＵＳＡ）でボール粉砕される。このジャーはラッチブラケットの中へ圧締めされ、次いで遊星ボールミルＰＭ１００上（Ｒｅｔｓｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｔｏｗｎ，Ｐａ、ＵＳＡ）で均衡化され得る。次いで、粉砕を４５０ｒｐｍにて２０分間、双方向で行う。
【００５０】
１０％ｗ／ｗの量のＯＲＣ微細粉末を使用して表面富化（本発明の実施形態）ペースト、及び均質混合（比較試験）ペーストを作るために表面を富化し、次いで４ｍｌのブタの血液を収容するバイアルに添加した。図２は、４分後のブタの血液を収容する３つのバイアルの写真を示す。図２ａは、対照（ブタの血液、添加なし）を示す。図２ｂは、ブタの血液を含むバイアルに、１０重量％のＯＲＣ微細繊維と均質に混合されたゼラチンペーストを添加した比較試験を示す。図２ｃは、ブタの血液を含むバイアルに、１０重量％のＯＲＣ微細繊維で表面のみ富化させたゼラチンペーストを添加した、本発明の実施形態を示す。図２から分かるように、純粋な血液は凝固を示さず、ＯＲＣと均質に混合されたゼラチンペーストは、血液の微量の凝固を示し、一方、同じ量のＯＲＣ微細繊維でその表面のみ富化させたゼラチンペーストの本発明の実施形態は、かなりの／完全な凝固を示す。
【００５１】
図２に示されていない別の対照試験によって、全くＯＲＣで富化されていないゼラチンペーストも、ブタの血液を含むバイアルに加えられた。凝固は観察されなかった。
【００５２】
したがって、その表面が止血剤で富化された本発明のペーストは、同じ量の均質に混合された剤、及び更なる剤を含まないペーストを越える利点を示している。
【００５３】
実施例２．ゼラチンペーストの調製、及びヒトの血液でインビトロ凝固を試験するための均質に混合した剤を有するゼラチンペースト
Ｓｕｒｇｉｆｌｏ（商標）ゼラチンを２ｍｌの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ  Ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ  ＵＳＰ）と十分に混合した。図３ａ、図３ｂは、いずれの剤でもコーティングされず、いずれの剤とも混合されていない、得られた圧出した細長い止血ペースト形状の異なる拡大倍率での写真を示す。
【００５４】
２００マイクロメートルのバーマーカーによって、スケールが図３ａ、図４ａ、図７ａに示されている。図３ｂ、図４ｂ、図７ｂは、図３ａ、図４ａ、図７ａの写真の１．６倍に拡大されている。
【００５５】
比較試験サンプルを調製するために、Ｓｕｒｇｉｆｌｏ（商標）ゼラチンを２ｍｌの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ、Ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ  ＵＳＰ）と十分に混合し、ＯＲＣ微細粉末、ＯＲＣ粗繊維、トロンビンを含む止血剤と更に均質に混合し、その後、ペースト全体に均一に分布した上記剤の１つを均質に混合した細長い止血ペースト形状として圧出した。
【００５６】
実施例３．ＯＲＣ微細繊維でコーティングされたゼラチンペースト表面の調製、及びヒトの血液でのインビトロ凝固の試験
実施例２に記載のように調製した細長い止血ペースト形状を、ｄ５０：７８μｍ及びｄ９０：１５７μｍを特徴とするＯＲＣ微細繊維粉末によって、表面上にコーティングした。
【００５７】
図４ａ、図４ｂは、得られた圧出した細長い止血ペースト形状の異なる拡大倍率での写真を示す。
【００５８】
次いで、細長い止血ペースト形状を、クエン酸ナトリウム処理した（３．２％）ヒトの血液（４ｍｌ）を収容するバイアルに、混合せずに加えた（約１ｇ、表１を参照されたい）。
【００５９】
図５ａ及び図５ｂは、文字「Ｍ」で示される比較試験品（実施例２に記載のように微細ＯＲＣ繊維と均質に混合されたゼラチンを含む細長い止血ペースト形状）、及び文字「Ｃ」で示される本発明の試験品（微細ＯＲＣ繊維でコーティングされたゼラチン表面を含む細長い止血ペースト形状）のバイアルに添加した直後の、異なる見え方のバイアルの写真を示す。
【００６０】
３分後、バイアルを、バイアルの底部が上向きになるようにひっくり返して、凝固を特性化した。図５ｃは、バイアルをひっくり返した後のバイアルの写真を示す。文字「Ｃ」で示される本発明の試験品は、ひっくり返したバイアルの上方部分に実質的に凝固及び残存している全ての血液を示し、強力な凝固能力を示唆している。文字「Ｍ」で示される比較試験品は、実質的に下方に移動し、ひっくり返したバイアルの上方部分に残っていない全ての血液を示しており、不良な凝固能力を示唆している。したがって、微細なＯＲＣ繊維でコーティングされたゼラチンの表面を含む細長い止血ペースト形状の本発明の試験品は、均質に混合された剤を含む試験品よりもはるかに良好に実施された。
【００６１】
表１は、使用されるゼラチン及び添加されたＯＲＣコーティングの量を示し、それにより、平均して約３２重量％のＯＲＣコーティングが、４つの試験的な複製で添加された。
【００６２】
【表１】
2021502154.tif 000003
【００６３】
表２は、凝固を定量化するための実験の測定値を示す。
【００６４】
【表２】
2021502154.tif 000004
【００６５】
表２に示すように、試験中に実施された測定から、比較試験品（ＯＲＣと均質に混合されたゼラチン）では、残りの非流動性の凝固分画が、バイアルの元の含量の２７、１９、１２％のみなど、低いものであったことが示された。本発明の試験品（ＯＲＣでコーティングされた表面上にゼラチン）に関しては、残りの非流動性の凝固分画は非常に高く、例えば、バイアルの元の含量の９５、９３、８８％であり、本発明の表面コーティングされた試験品のはるかに良好な凝固能力を示唆した。
【００６６】
実施例４．粗ＯＲＣ繊維でコーティングされたゼラチンペーストの調製
実施例２に記載したように調製した細長い止血ペースト形状を、ｄ５０：１５７μｍ、及びｄ９０：２９６μｍを特徴とする粗ＯＲＣ繊維粉末によって、表面上にコーティングした。ＯＲＣ粗繊維を、９５％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１．４％（ｗ／ｖ）のメチレンブルーで染色して、コーティングの視認性を向上させた。
【００６７】
図６ａ、図６ｂは、得られた圧出した細長い止血ペースト形状の異なる拡大倍率での２枚の写真を示す。
【００６８】
実施例５．トロンビンでコーティングされたゼラチンペーストの調製、及びヒトの血液でのインビトロ凝固の試験
実施例２に記載したように調製した細長い止血ペースト形状は、細挽きのトロンビン粉末で表面上をコーティングした。トロンビンは、Ｓｕｒｇｉｆｌｏ（登録商標）キットから得られ、次いで粉砕されて粉末を形成した。図７ａ、図７ｂは、粉砕されたトロンビンの粉末でコーティングされた、得られた圧出した細長い止血ペースト形状の異なる拡大倍率での２枚の写真を示す。
【００６９】
図８ａ及び図８ｂは、文字「Ｍ」で示される比較試験品（トロンビンと均質に混合されたゼラチンを含む細長い止血ペースト形状）、及び文字「Ｃ」で示される本発明の試験品（粉砕されたトロンビンの粉末でコーティングされたゼラチン表面を含む細長い止血ペースト形状）のバイアルに添加した直後の、異なる見え方のバイアルの写真を示す。
【００７０】
３分後、バイアルを、バイアルの底部を上向きにひっくり返して、凝固を特性化した。図８ｃは、バイアルをひっくり返した後のバイアルの写真を示す。文字「Ｃ」で示される本発明の試験品は、ひっくり返したバイアルの上方部分に実質的に凝固及び残存している全ての血液を示し、強力な凝固能力を示唆している。文字「Ｍ」で示される比較試験品は、幾分凝固しているが、顕著に下方に移動し、ひっくり返したバイアルの上方部分に残っていない血液を示しており、本発明のコーティングされた試験品に比べて大幅に減弱した凝固能力を示唆している。したがって、トロンビンでコーティングされたゼラチンの表面を含む細長い止血ペースト形状の本発明の試験品は、止血剤として均質に混合されたトロンビンを含む試験品よりもはるかに良好な成績であった。
【００７１】
表３は、使用されるゼラチン及び添加されたトロンビン粉末のコーティングの量を示し、それにより、平均して約３６重量％のトロンビンが添加された。
【００７２】
【表３】
2021502154.tif 000005
【００７３】
表４は、トロンビン試験における凝固を定量化するための実験の測定値を示す。血塊が形成されているが、バイアルをひっくり返した際にバイアルから移動した場合、脆弱な血塊及び排出された流動性／可動分画の一部であると見なされたことに留意されたい。
【００７４】
【表４】
2021502154.tif 000006
【００７５】
表４に示されるように、試験中に実施された測定から、比較試験品（トロンビンと均質に混合されたゼラチンペースト）では、残りの非流動性の凝固分画が、バイアルの元の含量の１０、１３、９％のみなど低いものであったことが示された。本発明の試験品（トロンビンでコーティングされたゼラチンペースト）に関しては、残りの非流動性の凝固分画は非常に高く、例えば、バイアルの元の含量の９８、９３、９５％であり、本発明のコーティングされた試験品のはるかに良好な凝固能力を示した。
【００７６】
送達デバイス
富化ペーストによりコーティングされたペースト
本発明の実施形態によると、内側部分５２よりも止血促進剤が富化されている外側又は表面部分又は層５４を有する細長い止血ペースト形状５０を作製及び圧出するための送達デバイスが提供される。
【００７７】
ここで図９を参照すると、本発明の一実施形態が概略的な断面図で示されている。送達デバイス１０は、第１のバレル中空本体２０と第２のバレル中空本体３０とを備える二重バレルシリンジを備え、ピストン２４及び３４は第１の本体２０及び第２の本体３０の内側に摺動可能に配設されている。ピストン２４及び３４は、近位端１１において統一ハンドル２３で終端するプランジャ２６及び３６により同時に作動される。遠位端１２にある第１の本体２０及び第２の本体３０は、圧出カニューレ２２及び３２を備え、それにより、第１の本体２０内に収容された第１の流動性材料２８と、第２の本体３０内に収容された第２の流動性材料３８は、遠位端１２で開口された同軸圧出ノズル又は圧出先端部４０を通って創傷の上に同時に共圧出され得る。同軸圧出先端部４０は、第１の材料２８の圧出のための内側管４４を含み、管４４は、第２の材料３８の圧出をもたらす外側管４２の内側及び内部に配置されている。示されるように、管４２は管４４を包囲し、管の間の間隙４６は、第２の材料３８が管４４に沿って、またその外側を移動することを可能にする。材料２８及び３８は両方とも、細長い棒状又は麺様形状として、接合して同軸圧出先端部４０を出る。第２の材料３８は、第１の材料２８の外側に付いて、第１の材料２８を含み、かつ第２の材料３８を含む外側又は表面部分又は層５４によって包囲された、内側部分５２を有する細長い止血ペースト形状５０を形成する。
【００７８】
第１のバレル中空本体２０及び第２のバレル中空本体３０のサイズ又は容積又は直径は、図９に示されるものと同じであっても異なっていてもよく、それにより、第２のバレル中空本体３０は、示されるようなより短い直径、同じ直径（図示せず）、又はより大きい直径（図示せず）であり得る。
【００７９】
一実施形態において、第１の材料２８は、創傷上／内への圧出に好適なゼラチン、コラーゲン、又は類似の粘性の流動性ペーストを含む生体吸収性キャリア止血材料を含む。第２の材料３８は、トロンビン粉末、トロンビン溶液、ＯＲＣ、ＯＣなど、又はこれらの混合物などの補助的止血剤又は止血促進剤を含み、任意に、ゼラチン又はコラーゲン又は類似の粘性流動性ペーストなどの増粘剤又は充填剤又はキャリア止血材料と均質に混合して、追加の止血促進因子が富化された第２の材料３８を形成する。好ましくは、材料２８及び３８は両方とも、差が０％〜３０％の粘度、例えば差が５、１０、２０％以下の粘度差などの、同様の粘度を有する。
【００８０】
操作中、一実施形態では、ゼラチンペーストは、第１の材料２８として第１の本体２０に充填され、トロンビンと予混合されたゼラチンペースト（増粘剤又は充填剤として）を第２の材料３８として第２の本体３０に充填される。遠位端１２に向かってハンドル２３を押し下げることは、プランジャ２６及び３６、並びにピストン２４及び３４を、本体２０、３０の内側の遠位端１２に向かって前進させ、それにより同軸圧出先端部４０の出口にて、第１の材料２８としてゼラチンを含む内側部分５２を有し、かつ第２の材料３８としてゼラチン／トロンビン混合物を含む表面層５４によって包囲される、細長い止血ペースト形状５０を形成する。
【００８１】
好ましくは、第１の材料２８、第２の材料３８の流れは、材料が実質的に混合せずに並んで進む層流である。
【００８２】
同軸圧出先端部４０は、図９に示されるように、近位端１１と同じ点又は近位端１１から同じ距離で遠位端１２で開口及び終端する管４４及び管４２を有することができる。代替的な実施形態では、同軸圧出先端部４０は、管４２を有し、遠位端１２においてオフセットする位置で、又は近位端１１から異なる距離で、開口及び終端する管４４及び管４２を有することができる。図１０に示されるように、一実施形態では、管４４は、管４２と比較して近位端１１に近接して終端することができ、差は約０．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、例えば１、２、５、７ｍｍである。示されるように、内側管４４の開口部は、外側管４２の開口部と比較して遠位端１２からオフセットされている。
【００８３】
ここで図１１を参照すると、本発明の一実施形態が、図９の実施形態のような概略的な断面図で示されているが、同軸圧出先端部４０が取り付けられているマニホールド４７を有し、マニホールド４７は、圧入コネクタ、ねじ式コネクタ、ルアーコネクタなどであり得る連結アダプタ４８を介して、圧出カニューレ２２及び３２に接続されている。
【００８４】
第１のバレル中空本体２０及び第２のバレル中空本体３０のサイズ又は容積又は直径は、同じであっても異なっていてもよい。図１１に示されるように、第２のバレル中空本体３０は、第１のバレル中空本体２０と同じ直径であってもよい。
【００８５】
溶液又は懸濁液でコーティングされたペースト
ここで図１２を参照すると、図９、図１１の実施形態に似ているが、同軸圧出先端部４０、それにより第２の材料３８の圧出のための管４２を有する、概略的な断面図で示されている本発明の一実施形態は、遠位端１２で開口しているのでなく、閉鎖されている。管４４は、少なくとも１つのコーティング開口４５、好ましくは複数のコーティング開口４５を有し、開口４５が管４４の壁に形成された状態で、管４４と管４２との間の流体連通を開く。
【００８６】
操作中、材料２８及び３８が先端部４０内で前進すると、材料３８は間隙４６及び開口４５を通って移動し、管４４に入り、次いで、管４４を通って材料２８と並行して、出口の圧出先端部４０へと続き、少なくとも部分的にコーティングされた細長い止血ペースト形状５０を形成する。これは、第１の材料２８を含み、第２の材料３８を含む層５４によって少なくとも部分的に包囲又は部分的にコーティングされている、内側部分５２を有する。第２の材料３８は、第１の材料２８の表面上のトレースの形態であり得る。
【００８７】
第２の材料３８は、止血促進剤、例えばトロンビン粉末、トロンビン溶液、ＯＲＣ、ＯＣなどと均質に混合することによって富化された、ゼラチン又はコラーゲン又は同様の低粘度流動性溶液を含む。より好ましくは、第２の材料は、トロンビンの水溶液、又はＯＲＣ粉末の懸濁液を含む。
【００８８】
液体又は粉末のスプレーによってコーティングされたペースト
ここで図１３を参照すると、本発明の一実施形態が、同軸圧出先端部４０なしの概略的な断面図で示されている。この実施形態において、圧出カニューレ２２及び３２は、遠位端１２で密接に位置付けられた開口部で終端する。カニューレ２２は、第１の流動性材料２８を圧出するように構成され、にカニューレ３２は、圧出されるとき第１の材料２８の上に第２の流動性材料３８をスプレーするように構成されて、第１の材料２８を含み、かつ第２の材料３８を含む表面部分５４によって少なくとも部分的に包囲された、内側部分５２を有する、細長い止血ペースト形状５０を形成する。第２の材料３８は、第１の材料２８の表面上の粒子又はスポットの形態であり得る。
【００８９】
第２の材料３８は、トロンビン溶液などの低粘度流動性溶液を含む。あるいは、第２の材料３８は、強制空気又は空気ベローズ（図示せず）などの空気流に促されてカニューレ３２から圧出される、トロンビン粉末又はＯＲＣ粉末などの微粉を含む。
【００９０】
封入されたアプリケータに収容されるＯＲＣ又はトロンビンの粉末によってコーティングされたペースト
ここで図１４を参照すると、本発明の一実施形態が概略的な断面図で示されている。送達デバイス１０ａは、ピストン２４が第１の本体２０の内側に摺動可能に配設された第１のバレル中空本体２０を備えるシリンジを備える。ピストン２４は、近位端１１において統一ハンドル２３で終端するプランジャ２６によって作動される。遠位端１２にある第１の本体２０は、第１の本体２０の内部に収容された第１の流動性材料２８を創傷上に圧出させることができる、圧出カニューレ２２を有する。
【００９１】
この実施形態のアプリケータ４９は、図１２に示される同軸圧出先端部４０と同様である。第２の材料３８の圧出のための管４２は、近位端１１及び遠位端１２の両方において閉鎖されている。管４４は、少なくとも１つのコーティング開口４５、好ましくは複数のコーティング開口４５を有し、開口４５が管４４の壁に形成された状態で、管４４と管４２との間の流体連通を開く。
【００９２】
アプリケータ４９は、トロンビン粉末、ＯＲＣ粉末、又は第２の材料３８と同様の微細止血剤粉末を収容し、圧入コネクタ、ねじ式コネクタ、ルアーコネクタなどであり得る連結アダプタ４８を介して、圧出カニューレ２２に取り付けられている。アプリケータ４９は、第１の材料２８を圧出させるための管４４を含み、管４４は管４２の内側及び内部に配置されている。示されるように、管４２は管４４を取り囲み、管の間に間隙４６がある。第２の材料３８は、間隙４６内に収容される。管４２は閉鎖されている。
【００９３】
操作中、ピストン２４作動した際に、材料２８がカニューレ２２を通って前進すると、材料２８はアプリケータ４９の管４４に入り、開口４５を通って露出した第２の材料３８の一部を取り込む。次いで、材料２８は、管４４を通ってアプリケータ４９を出て、第１の材料２８を含み、かつ第２の材料３８を含む層５４によって少なくとも部分的に包囲又は部分的にコーティングされた、内側部分５２を有する、少なくとも部分的にコーティングされた細長い止血ペースト形状５０を形成する。第２の材料３８は、第１の材料２８の表面上のトレースの形態であり得る。第２の材料３８は、第１の材料２８の表面上の粒子又はスポットの形態であり得る。
【００９４】
一実施形態において、管４２は弾性材料で形成され、粉末の形態の第２の材料３８で充填されると膨張又は拡張され、したがって、第２の材料３８に圧縮力を与え、これは、管４４を通って移動する第１の材料２８と接触すると、開口４５を通る材料３８の圧出を促進するように構成されている。
【００９５】
第２の材料は、約２０〜１５００マイクロメートル、より好ましくは５０〜８００マイクロメートル、例えば５０、１００、２００、３００、４００マイクロメートルの範囲の平均粒径を有する粉末物質であり得る。開口４５は、粉末材料３８が制御された方法で通過することを可能にするように構成されている。いくつかの実施形態では、開口４５は、平均粒径よりも１０％〜５００％大きい寸法、例えば２５、４０、５０、７５、１００％、２００％、３００％大きい開口などを有する。いくつかの実施形態では、開口４５は、１００〜５００マイクロメートルの直径を有する円形の開口である。
【００９６】
止血ペーストの押出成形性及び自己支持特性
本発明の実施形態によれば、半固体及び流動性ペーストは、押出デバイスのノズルから流動可能であり、押出成形時に高いアスペクト比の細長い形態を維持する、少なくとも３のアスペクト比を有する細長い形態として、本発明のデバイスから押出可能である。
【００９７】
押出成形時に、半固体ペーストは、自己支持型形状保持構造体を含み、これは、それが押し出されるノズルの形状を受容及び保持しながらも、しなやかで、傷に詰められるか傷に広がるように適応できることによって特徴付けられる。ペーストは自己支持型であり、圧出後、ペーストはその細長い形状を維持し、ペーストが少なくとも３０ｓ圧出された表面上に形成され、通常の液体がそうであるように、任意の適用された力を伴わずには、直ちに形状を変化させない。一方、ペーストは半固体であり、ペーストは、手で又は展延若しくはパッキングツールを使用することによって力を加えることによって、混練、変形、組織上での展延、及び／又は創傷の充填をすることができる。ペーストは、市販のＳＵＲＧＩＦＬＯ（登録商標）Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｍａｔｒｉｘなどのゼラチン系止血製品に押出加工性が類似している。
【００９８】
米国特許第７，１０９，１６３号の止血用組成物及びデバイス、Ｐｅｎｄｈａｒｋａｒらを参照するが、これは、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｐｅｎｄｈａｒｋａｒらは、２２．４ｌｂｓ以下のピーク圧出力を有する止血用組成物を説明している。本明細書で使用するとき、「ピーク圧出力」は、引用された特許の明細書の実施例に記載されるように、１４ゲージの血管カテーテルの先端部が取り付けられた１０ｃｃが予め充填されたＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）ルアーシリンジから組成物を押し出すのに必要なピーク力の値である。上記の参照の力のニュートンへの変換は、９９．６Ｎの力をもたらす。
【００９９】
Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｖｏらの論文「Ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ  Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ  ｉｎｔｏ  Ｋｅｌｏｉｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１６，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１６，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ５１６２３９４によると、所定の速度で任意のシリンジに対して生成できる圧力は、医師によって加えられる力に依存する。注入は、従来、プランジャを押す親指で行われ、一方、同側の人差し指及び中指は、シリンジの側面を安定させるために使用される。この位置において、生成され得る平均最大力は、７９．８Ｎ（男性：９５．４Ｎ、女性：６４．１Ｎ）である。（Ａｓｔｉｎ  Ａ  Ｄ．「Ｆｉｎｇｅｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ｍｙｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ」Ｂｌａｃｋｓｂｕｒｇ、ＶＡ、ＵＳＡ：Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｍａｓｔｅｒ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｈｅｓｉｓ；１９９９の引用）。
【０１００】
２種類のシリンジの最大等尺性射出力は、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ｉｎｊｅｃｔ  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ」、Ａｌｉ  Ｓｈｅｉｋｈｚａｄｅｈら、Ａｐｐｌｉｅｄ  ｅｒｇｏｎｏｍｉｃｓ，４３（２０１２）３６８〜３７５の論文にて報告された。プランジャが半ば押し下げられたシリンジプランジャへの最大等尺性力は、異なるシリンジから得た５１．９９及び７７．１１Ｎであったが、プランジャが完全に押し下げられているとき、４５．３０Ｎ及び６６．５１Ｎの力が観察された。
【０１０１】
しかし、より高い圧出力を本開示の流動性ペーストの圧出に利用することができ、それにおいて実践者は、一方の手でデバイスの本体（二重バレルシリンジなど）を把持し、別の手を使用してプランジャを押し下げて半固体ペーストを圧出させることによって、又は両方の親指を使用してプランジャを押すことによって、両方の手を使用する。したがって、少なくとも二重の力が発生でき、本半固体ペーストは、７９．８Ｎの上で参照された力の少なくとも２倍、すなわち、最大で約１５９．６Ｎ又は約１６０Ｎの力で圧出可能であるべきである。更に、ギア支援型、ばね補助型、又は電動式システムなどの電力増幅又は電動式の圧出システムを用いて、更に高い圧出力を発生することができる。しかし、ペーストを圧出するのに好ましい方法は、手作業、つまり圧出プランジャを手で操作することによる。
【０１０２】
以上、本発明についてその具体的な実施形態を参照して説明してきたが、本明細書に開示される本発明の概念から逸脱することなく、多くの変更、修正、及び変形が可能であることは明白である。したがって、これは、添付の特許請求の範囲の趣旨及び広義の範囲内にある、全てのかかる変更、修正、及び変形を全て包含するものとする。
【０１０３】
〔実施の態様〕
（１）  止血半固体ペースト材料であって、
ａ）生体吸収性キャリア止血材料と、
ｂ）補助的止血剤と、
を含み、
前記ペースト材料が、長さ方向軸に沿って少なくとも３のアスペクト比で延在する細長い形態を有し、前記ペースト材料は、自己支持型及びシリンジ押出可能であり、前記補助的止血剤は、前記長さ方向軸を横断して取得された断面にわたって不均質な分布プロファイルを有する、止血半固体ペースト材料。
（２）  前記細長い形態は、前記細長い形態の外側表面上、又は前記細長い形態の外側層中に独占的又は主に存在する前記補助的止血剤が富化されている、実施態様１に記載の止血材料。
（３）  前記細長い形態の内側部分が、前記補助的止血剤を実質的に含有しない、実施態様２に記載の止血材料。
（４）  前記キャリア止血材料がゼラチン又はコラーゲンである、実施態様１に記載の止血ペースト材料。
（５）  前記ペーストが、熱架橋ゼラチン及び水を含む、実施態様４に記載の止血ペースト材料。
【０１０４】
（６）  前記補助的止血剤が、酸化セルロース材料、止血活性酵素、血小板凝集ペプチド、天然材料の止血溶媒抽出物、又はこれらの組み合わせである、実施態様１に記載の止血ペースト材料。
（７）  前記補助的止血剤が、粉末の形態の酸化再生セルロースを含む、実施態様６に記載の止血ペースト材料。
（８）  前記補助的止血剤がトロンビンを含む、実施態様６に記載の止血ペースト材料。
（９）  前記補助的止血剤が、ゼラチンと混合されたトロンビンを含む、実施態様８に記載の止血ペースト材料。
（１０）  実施態様１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、
を含み、
前記第１及び第２のシリンジが、接合された一体型ユニットであり、前記キャリア材料及び前記補助的止血剤の同時圧出のために構成された同軸圧出先端部に接続され、
前記同軸圧出先端部が、外側管と、前記外側管の内部に配置された内側管と、を備え、前記外側管と内側管との間に間隙を有する、送達デバイス。
【０１０５】
（１１）  前記外側管及び前記内側管が遠位端で開口しており、前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、前記近位端で前記外側管に接続され、前記間隙を通して前記補助的止血剤を圧出し、前記デバイスは、前記止血キャリア材料と補助的止血剤とを実質的に混合しないか、又は不十分に混合して、前記細長い形態の前記止血キャリア及び前記補助的止血剤を共圧出する、実施態様１０に記載の送達デバイス。
（１２）  前記内側管の開口部が、前記遠位端からオフセットされている、実施態様１１に記載の送達デバイス。
（１３）  前記第２のシリンジが、前記補助的止血剤及び前記キャリア材料を含む混合物を収容する、実施態様１０に記載の送達デバイス。
（１４）  前記外側管が遠位端で閉鎖し、前記内側管が前記遠位端で開口され、前記内側管が、前記内側管の壁の少なくとも１つの開口部を通って前記間隙と流体連通しており、前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、前記近位端で前記外側管に接続され、前記間隙を通して前記補助的止血剤を圧出する、実施態様１０に記載の送達デバイス。
（１５）  実施態様１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、
を含み、
前記第１及び第２のシリンジは、前記キャリア材料及び前記補助的止血剤の同時圧出をもたらす一体型ユニットであり、前記第１のシリンジは、第１の圧出カニューレを通して前記キャリア材料を圧出し、前記第２のシリンジは、第２の圧出カニューレを通してスプレーの形態で前記補助的止血剤を圧出し、前記第１及び第２の圧出カニューレは、密接に配置された開口部で終端し、前記補助的止血剤は、前記第１の圧出カニューレを通して前記キャリア材料上に噴霧される、送達デバイス。
【０１０６】
（１６）  実施態様１に記載の前記止血ペースト材料を形成及び圧出するための送達デバイスであって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、
ｂ）同軸アプリケータ先端部と、
を含み、
前記同軸アプリケータ先端部は、外側管と、前記外側管の内部に配置された内側管と、を有し、前記外側管と内側管との間に間隙を有し、
前記第１のシリンジは、近位端で前記内側管に接続され、前記内側管を通して前記キャリア材料を圧出し、前記補助的止血剤は前記間隙内に収容され、前記内側管は遠位端で開口しており、前記外側管は前記遠位端及び前記近位端で閉鎖されており、前記内側管は、前記内側管の壁の少なくとも１つの開口部を通って前記間隙と流体連通している、送達デバイス。
（１７）  前記外側管が弾性材料で形成され、前記補助的止血剤が前記外側管によって圧縮される、実施態様１６に記載のデバイス。
（１８）  創傷を治療する方法であって、実施態様１に記載の前記止血ペースト材料を患者の前記創傷の上及び／又は中に塗布する工程を含む、方法。
（１９）  実施態様１に記載の前記止血ペースト材料の製造方法であって、
ａ）前記キャリア材料を収容する第１のシリンジと、少なくとも前記補助的止血剤を収容する第２のシリンジと、を同軸圧出先端部に接続する工程と、
ｂ）実質的に混合しないか、又は不完全に混合して、合わされた細長い形態の前記キャリア材料及び前記補助的止血剤を、前記同軸先端部を通して共圧出する工程と、
を含む、方法。
【図１ａ】
2021502154.tif 000007
【図１ｂ】
2021502154.tif 000008
【図１ｃ】
2021502154.tif 000009
【図２ａ−２ｃ】
2021502154.tif 000010
【図３ａ】
2021502154.tif 000011
【図３ｂ】
2021502154.tif 000012
【図４ａ】
2021502154.tif 000013
【図４ｂ】
2021502154.tif 000014
【図５ａ】
2021502154.tif 000015
【図５ｂ】
2021502154.tif 000016
【図５ｃ】
2021502154.tif 000017
【図６ａ】
2021502154.tif 000018
【図６ｂ】
2021502154.tif 000019
【図７ａ】
2021502154.tif 000020
【図７ｂ】
2021502154.tif 000021
【図８ａ】
2021502154.tif 000022
【図８ｂ】
2021502154.tif 000023
【図８ｃ】
2021502154.tif 000024
【図９】
2021502154.tif 000025
【図１０】
2021502154.tif 000026
【図１１】
2021502154.tif 000027
【図１２】
2021502154.tif 000028
【図１３】
2021502154.tif 000029
【図１４】
2021502154.tif 000030
【国際調査報告】
2021502154.tif 000031
2021502154.tif 000032
2021502154.tif 000033