(57)【要約】  本開示は、バクテリオファージの組成物、ならびに医学的および非医学的な適用のための、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症の処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、バクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有するバクテリオファージから選択され、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない、バクテリオファージ組成物。
【請求項２】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択される２つ以上のバクテリオファージを含む、請求項１に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項３】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択される３つ以上のバクテリオファージを含む、請求項１に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項４】
バクテリオファージ、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項５】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から本質的になる、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項６】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される２つのバクテリオファージを含む、請求項１に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項７】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される３つのバクテリオファージを含む、請求項１に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項８】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、バクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択され、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない、バクテリオファージ組成物。
【請求項９】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される２つ以上のバクテリオファージを含む、請求項８に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１０】
Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される３つ以上のバクテリオファージを含む、請求項８に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１１】
バクテリオファージ、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から本質的になる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１２】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、ならびにそれらと少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有し、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない、バクテリオファージ組成物。
【請求項１３】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、ならびにそれらと少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する少なくとも２つのバクテリオファージを含む、請求項１２に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１４】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、ならびにそれらと少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する少なくとも３つのバクテリオファージを含む、請求項１２に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１５】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、ならびにそれらと少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１６】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４から選択されるポリヌクレオチド配列を有し、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない、バクテリオファージ組成物。
【請求項１７】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４から選択されるポリヌクレオチド配列を有する少なくとも２つのバクテリオファージを含む、請求項１６に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１８】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４から選択されるポリヌクレオチド配列を有する少なくとも３つのバクテリオファージを含む、請求項１６に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項１９】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２０】
配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージから本質的になる、請求項１６に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２１】
抗生物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２２】
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せが、カルシウム塩またはマグネシウム塩を含む、請求項２２に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２４】
バクテリオファージ株の少なくとも２つを約１：１の比で含む、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２５】
バクテリオファージ株の少なくとも１つの少なくとも約１×１０５から約１×１０１１を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの凍結保護物質を含む、前記請求項のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２７】
凍結保護物質がグリセロールを含む、請求項２６に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項２８】
エアゾール投与または噴霧療法のために製剤化されている、前記請求項のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物を含む組成物。
【請求項２９】
冷凍もしくは凍結乾燥されているか、または液体もしくは固体である、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物を含む組成物。
【請求項３０】
細菌構成成分がエンドトキシンである、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
細菌構成成分が細菌宿主タンパク質である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
配列番号１、配列番号２、配列番号３または配列番号４、および配列番号１、配列番号２、配列番号３または配列番号４と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージ。
【請求項３３】
医薬としての使用のための、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物またはバクテリオファージ。
【請求項３４】
細菌感染症の処置における使用のための、前記請求項のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物。
【請求項３５】
細菌感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物の使用。
【請求項３６】
細菌感染症を処置する方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
細菌感染症を処置する方法であって、
ａ）確定されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を有する患者を選択するステップと、
ｂ）請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージおよび／または組成物を対象に投与するステップと
を含む方法。
【請求項３８】
バクテリオファージまたは組成物が合計１×１０５〜約１×１０１１ＰＦＵを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
バクテリオファージまたは組成物が６時間おきに投与される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
バクテリオファージまたは組成物が１２時間おきに投与される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４１】
バクテリオファージまたは組成物が少なくとも７日間投与される、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
細菌感染症が、洞、鼻、肺、呼吸器の感染症である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４３】
細菌感染症が、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚感染症、皮膚構造感染症または菌血症である、請求項４２に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４４】
細菌感染症が肺感染症である、請求項４２に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４５】
細菌感染症が心内膜炎である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４６】
細菌感染症がインプラント感染症である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４７】
細菌感染症が嚢胞性線維症と関連する、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４８】
細菌感染症が抗生物質耐性である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項４９】
細菌感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染症である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５０】
細菌感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌感染症である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５１】
肺感染症の処置における使用のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物。
【請求項５２】
肺感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物の使用。
【請求項５３】
肺感染症を処置する方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染症によって引き起こされる、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５５】
肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌感染症によって引き起こされる、請求項５４に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５６】
抗生物質および／または免疫抑制薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５７】
抗生物質が、フルオロキノロン、カルベペネム、アミノグリコシド、セファロスポリン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、モノバクタム、ホスホン酸またはポリミキシンである、請求項５６に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５８】
組成物が、呼吸器官または肺組織の表面に適用される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項５９】
適用が、組成物のエアゾール化製剤を通して実行される、請求項５８に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項６０】
組成物は静脈内投与される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のバクテリオファージ、組成物、使用または方法。
【請求項６１】
ａ．請求項１から３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物；および
ｂ．それを使用する（例えば、医療において）ための説明書
を含むキット。
【請求項６２】
抗生物質、およびバクテリオファージ組成物と組み合わせて使用するための説明書をさらに含む、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記説明書が、感染症の処置においてそれを使用するためのものである、請求項６１または６２に記載のキット。
【請求項６４】
前記説明書が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の処置においてそれを使用するためのものである、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
感染症が、副鼻洞感染症、鼻感染症、呼吸器感染症、肺感染症、尿路感染症、腹腔内感染症または菌血症である、請求項６３または６４に記載のキット。
【請求項６６】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物を表面に適用するステップを含む、表面の細菌を死滅させる方法。
【請求項６７】
表面が、哺乳動物の皮膚、装置、医療機器、人工器官、インプラント、ベディング、家具、壁、床またはその組合せである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
非医学的適用のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージもしくは組成物または請求項６１〜６４のいずれか一項に記載のキットの使用。
【請求項６９】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物を含む包帯または創傷ドレッシング。
【請求項７０】
バクテリオファージ組成物を製造する方法であって、Ｐａ２２２、Ｐａ２２３、Ｐａ１９３およびＰａ２０４、ならびにそれと少なくとも９０％の同一性を有するバクテリオファージから選択される少なくとも２つのバクテリオファージを混合するステップを含む方法。
【請求項７１】
バクテリオファージ組成物を製造する方法であって、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれと少なくとも９０％の同一性を有するバクテリオファージから選択されるゲノム配列を有する少なくとも２つのバクテリオファージを混合するステップを含む方法。
【請求項７２】
請求項７０または７１のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるバクテリオファージ組成物。
【請求項７３】
組成物のバクテリオファージが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、使用、方法またはキット。
【請求項７４】
組成物のバクテリオファージが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに感染しそれを溶菌する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、使用、方法またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照出願
[0001]本出願は、２０１８年１月２日に出願の米国特許仮出願第６２／６１３，０４９号、２０１８年５月３１日に出願の米国特許仮出願第６２／６７８，６００号および２０１８年９月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／７３１，７７４号への優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
[0002]本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、ここに参照により完全に組み込まれる配列表を含む。２０１９年１月２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０５４２４９−５０１００１ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５という名前であり、５９２キロバイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
[0003]本開示は、バクテリオファージ、バクテリオファージの組成物、ならびに医学的および非医学的な適用のためのその使用に関する。
[0004]一般的にペニシリンまたはテトラサイクリンなどの小分子（化学的）抗生物質の形の抗菌剤の使用の普及は、抗生物質耐性細菌株の激増につながった。抗生物質耐性を付与する突然変異または抗生物質耐性酵素をコードする遺伝子は、世界中で病原細菌においてますます普通に見られるようになっている。
【０００４】
[0005]Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、重大な日和見細菌病原体である。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによって引き起こされる感染症には、菌血症、肺炎、外耳炎および中耳炎と並んでＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ角膜炎およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ毛包炎を含むヒトの他の耳感染症および他の局所の感染症；ヒトにおける熱傷および皮膚移植の感染；院内感染；ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）患者における肺感染が含まれる。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａはその抗生物質耐性で有名であり、したがって、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによって引き起こされる感染症は処置が困難なことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0006]小分子抗生物質の代替治療薬を提供し、病原細菌株における抗生物質耐性の問題に取り組む必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0007]細菌感染症の処置において有益な組成物および方法が、本明細書で提供される。天然に存在しないバクテリオファージを含むバクテリオファージ、およびその組成物が本明細書で提供される。組成物は、１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージ、および場合により凍結保護物質を含むことができる。一部の態様では、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７または配列番号８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、核酸配列を含むかまたはゲノムを有する。そのような変異体バクテリオファージは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに対する溶菌能力を有することができる。一部の実施形態では、配列は、１つまたは複数の配列番号１〜８と１００％の配列同一性を有さないが、７６％〜９９．９％の配列同一性を有する。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。本明細書に記載されるバクテリオファージおよび組成物は広範囲の宿主を有し、広範囲の臨床的に関連するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ分離株を標的にすることが可能である。さらに、本明細書に記載される組成物は、細菌感染症（例えば、肺感染、菌血症および他のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症）の処置において特に有効であることが示されている。バクテリオファージ組成物は従来の抗菌剤／治療薬の代替物であってよく、それに関連した１つまたは複数の問題を克服する。一部の態様では、バクテリオファージ組成物は、従来の抗菌剤／治療薬との同時療法として、またはそれと併用して利用することができる。
【０００７】
[0008]一態様では、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびに、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７または配列番号８のいずれか１つと７６％〜１００％の同一性（末端の値を含むその中の全てのサブ値およびサブ範囲）を有する、突然変異体を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。一部の場合には、個々のバクテリオファージの１つまたは複数または全ては、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、組成物の標的細菌範囲は、組成物中のいかなる個々のバクテリオファージの範囲または組成物中の個々のバクテリオファージの合計より広い。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。組成物は、細菌構成成分、例えば細菌内毒素、細菌宿主タンパク質などを実質的に含有しなくてよい。
【０００８】
[0009]一態様では、バクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。組成物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むことができる。バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７または配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列、ならびに配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有するバクテリオファージまたは突然変異体を有するまたは含むことができる。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、組成物の標的細菌範囲は、組成物中のいかなる個々のバクテリオファージの範囲または組成物中の個々のバクテリオファージの合計より広い。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。組成物は、細菌構成成分、例えば細菌内毒素、細菌宿主タンパク質などを実質的に含有しなくてよい。
【０００９】
[0010]一態様では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７または配列番号８から選択される遺伝子ポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージ、ならびに、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８のいずれか１つと少なくとも７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９または９９．９９％の同一性を有するバクテリオファージまたは突然変異体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１０】
[0001]別の態様では、医薬として、またはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに関連した細菌病の処置で使用するためのバクテリオファージ組成物が提供される。本明細書で提供される組成物のいずれも、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症などの疾患または病気の処置で使用することが企図される。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの天然に存在するバクテリオファージを含むことができる。対象へのバクテリオファージ組成物の投与を含む、疾患を処置する対応する方法も提供される。この段落による組成物は、例えば、Ｐａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３、Ｐａ２０４、Ｐａ１９７、Ｐａ２２４、Ｐａ２２６、Ｐａ２２５およびＰａ１６７の１つまたは複数を含む、本明細書に記載される１つまたは複数のバクテリオファージを含むことができる。この段落による組成物は、例えば、配列番号１〜８の１つまたは複数と７６％〜１００％の核酸配列同一性を有する核酸を含む、１つまたは複数のバクテリオファージを含むことができる。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１１】
[0011]一態様では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するためのバクテリオファージ組成物の使用方法が本明細書で提供される。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症であってよい。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、副鼻洞感染症、鼻感染症、呼吸器感染症、肺感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、敗血症、および／または菌血症を引き起こす感染症であってよい。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、肺感染症を引き起こす感染症であってよい。前段落または本明細書の他の場所で記載されるバクテリオファージおよび組成物は、上記の方法で使用することができる。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１２】
[0012]一態様では、細菌感染症を処置するための医薬の製造における組成物の使用方法が本明細書で提供される。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症であってよい。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、副鼻洞感染症、鼻感染症、呼吸器感染症、肺感染症、尿路感染症、腹腔内感染症または菌血症を引き起こす感染症であってよい。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症は、副鼻腔炎を引き起こす感染症であってよい。上の段落または本明細書の他の場所で記載されるバクテリオファージおよび組成物は、上記の方法および用途で使用することができる。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１３】
[0002]一態様では、細菌感染症を有するヒトを処置する方法であって、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌に感染しそれを溶菌する１つまたは複数の異なるバクテリオファージを含む組成物のヒトへの投与を含む方法が本明細書で提供される。バクテリオファージの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８の１つまたは複数から選択されるポリヌクレオチド配列、または配列番号１〜８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有する配列を含むことができる、核酸またはゲノムを有することができる。一部の態様では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。本方法は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有する患者を選択することを含むことができる。患者は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのための抗生物質療法に抵抗性である患者であってよい。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１４】
[0013]一態様では、確定されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染による細菌感染症を処置する方法、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の異なるバクテリオファージを含む組成物のヒトへの投与の方法が本明細書で提供される。バクテリオファージの少なくとも１つは、配列番号１（Ｐａ１９３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）、配列番号２（Ｐａ２０４、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、配列番号３（Ｐａ２２２、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、配列番号４（Ｐａ２２３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８の１つまたは複数から選択されるヌクレオチド配列、または配列番号１〜８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有する配列を含む核酸を含むことができる。一部の態様では、組成物の標的細菌範囲は、組成物中のいかなる個々のバクテリオファージの範囲または組成物中の個々のバクテリオファージの合計より広い。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。組成物は、細菌構成成分、例えば細菌内毒素、細菌宿主タンパク質などを実質的に含有しなくてよい。
【００１５】
[0003]一態様では、ヒトにおいて微生物フローラを改変する方法であって、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する溶菌活性を有する１つまたは複数の異なるバクテリオファージを含む組成物を前記ヒトに投与することを含む方法が本明細書で提供される。１つまたは複数の異なるバクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８のいずれか１つのヌクレオチド配列、または配列番号１〜８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有する配列を含む核酸またはゲノムを有するバクテリオファージから選択される。一部の態様では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。本方法は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有する患者を選択することを含むことができる。
【００１６】
[0004]さらなる態様は、例えば、対象において細菌感染症の処置で使用するためのバクテリオファージ組成物に関し、ここで、バクテリオファージ組成物は対象に投与され、細菌感染症はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症を含む。上の段落または本明細書の他の場所で記載されるバクテリオファージおよび組成物は、上記の処置方法および用途で使用することができる。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１７】
[0005]一部の態様は、ヒトにおけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の処置における本明細書に記載される任意の組成物の使用に関する。使用は、例えば、前記ヒトに１つまたは複数の異なるバクテリオファージの組成物を投与することを含むことができ；ここで、前記１つまたは複数のバクテリオファージの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列、および配列番号１〜８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有する配列を含む核酸配列を含む。一部の使用では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１８】
[0006]一部の態様は、ヒトにおける確定された肺以外のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の処置における本明細書に記載される任意の組成物の使用に関する。使用は、前記ヒトへの組成物の投与を含む処置を含むことができ、組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０からなる群から選択されるヌクレオチド配列、および配列番号１〜８のいずれかと少なくとも７６％の同一性を有する配列を含む核酸またはゲノムを含む少なくとも２つのバクテリオファージを含み、ここで、感染症は肺のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症でない。一部の使用では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００１９】
[0014]一態様では、バクテリオファージ組成物およびそれの使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。
[0015]次に、例にすぎないが、以下の図面および実施例を参照して実施形態が記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】[0016]図１は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染症のマウスモデルにおける様々な処置の効能を示す。本明細書に記載される４つのファージカクテルによる処置は、肺コロニー形成単位（細菌負荷）の低減においてメロペネム抗生物質処置と同等の効能を有した。統計分析の間の不相応なバイアスを回避するために、検出限界未満であった値を検出限界に設定した。
【図２】[0017]図２は、ファージ候補の単一コピーゲノムの類似性が（ヌクレオチド同一性％）で示されることを示している概要図である。各細胞の中で、値はアラインメント全体を通した同一性パーセントである。ギャップによって占められるアラインメントのパーセントは、これらのギャップが全体の同一性パーセントに含まれるので括弧の中に別に報告される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
[0018]本開示は記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然ながら、異なり得ることを理解すべきである。本開示の範囲は添付の請求項だけによって限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することだけのためであり、限定するものではないことも理解すべきである。
【００２２】
[0019]本開示の詳細な記載は読者の便宜のためだけに様々なセクションに分割されており、任意のセクションに見出される開示は別のセクションにおけるものと合わせることができる。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業技術者が通常理解するのと同じ意味を有する。
【００２３】
定義
[0020]本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数形が含まれることに留意する必要がある。したがって、例えば、「バクテリオファージ」への言及には、複数のバクテリオファージが含まれる。
【００２４】
[0021]本明細書で使用されるように、範囲を含む数値指定、例えば、温度、時間、量、濃度およびそのようなものの前に使用される場合、用語「約」は、（＋）または（−）１０％、５％または１％変動することができる近似値を示す。
【００２５】
[0022]本明細書で範囲（例えば、投薬量範囲）が掲載される場合、その値は、終端点を含む列挙される範囲（複数可）の中の任意の値または範囲を含むことができることを理解すべきである。
１）本明細書で使用される用語「突然変異体」または「変異体」は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）と１つまたは複数のヌクレオチドが遺伝子的に異なっているが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）標的細菌に感染しそれを溶菌する能力をなお保持するバクテリオファージを指す。突然変異体は、例えば、サイレント突然変異、保存的突然変異、軽微な欠失および／または遺伝物質の軽微な複製を一般的に含み、参照バクテリオファージの表現型の特徴を保持する。一実施形態では、突然変異体は、本明細書に記載されるバクテリオファージのゲノムに依存する任意の観察可能な特徴または特性、すなわち、前記バクテリオファージの表現型の特徴および／またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ株に対する溶菌活性を保持する。好ましい突然変異体は、参照バクテリオファージのゲノムと比較して３０％未満、さらに好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満の核酸変異を有する。あるいは、または組合せで、突然変異体は、参照バクテリオファージのポリペプチドと比較して、コード化ポリペプチド配列に好ましくは３０％未満のアミノ酸変異を有する。Ｐａ２２３（配列番号４、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（配列番号３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（配列番号１、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（配列番号２、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）のいずれか１つと比較したとき、ゲノム全体で１つまたは複数のヌクレオチドによって３０％未満の核酸変異を有するが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）標的細菌に感染しそれを溶菌する能力をなお保持するファージの例には、Ｐａ１９７（配列番号５）、Ｐａ２２４（配列番号６）、Ｐａ２２５（配列番号７）およびＰａ２２６（配列番号８）が含まれる（図２を参照する）。
【００２６】
[0023]核酸またはアミノ酸配列に関する用語「同一性％」または「配列同一性％」は、前記配列の間の同一性または相同性のレベルを指定し、当技術分野で公知の技術によって判定することができる。同一性パーセントを判定するために、包括的な方法、局所的な方法およびハイブリッド方法、例えばセグメントアプローチ法を限定されずに含む、様々な配列アラインメント方法のいずれも使用することができる。同一性パーセントを判定するプロトコールは、当業者の範囲内のルーチンの手順である。包括的な方法は、分子の最初から末端まで配列を整列させ、個々のヌクレオチド対のスコアを合算し、ギャップペナルティを課すことによって最良のアラインメントを判定する。非限定的な方法には、例えば、ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗ、例えば以下を参照、Ｊｕｌｉｅ  Ｄ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ、Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇａｐ  Ｐｅｎａｌｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｈｏｉｃｅ、２２（２２）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４６７３〜４６８０頁（１９９４）；および、反復的な精密化が含まれる。非限定的な方法には以下のものが含まれる、例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｍａｔｃｈ−ｂｏｘ、例えば以下を参照、Ａｌｉｇｎ−Ｍ、例えば、Ｉｖｏ  Ｖａｎ  Ｗａｌｌｅら、Ａｌｉｇｎ−Ｍ−Ａ  Ｎｅｗ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、２０（９）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：１４２８〜１４３５頁（２００４）。この定義は、試験配列の相補体も指すか、またはそれに適用することもできる。この定義には、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有するものも含まれる。下記のように、好ましいアルゴリズムは、ギャップなどを説明することができる。好ましくは、長さが少なくとも約１００ヌクレオチドの領域にわたって、好ましくは長さが１００〜１０００またはそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって、またはより好ましくは実質的にゲノム全体である領域にわたって同一性は存在する。全体で記されるように、一部の態様は、本明細書に記載される指定された株および配列と配列同一性を有するバクテリオファージ、その組成物、およびそれの使用方法に関する。例えば、本明細書の一部の態様は、ファージ（例えば、Ｐａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３、Ｐａ２０４、Ｐａ１９７、Ｐａ２２４、Ｐａ２２５およびＰａ２２６）または本明細書に記載される配列（例えば、配列番号１０８）と７６％〜１００％の配列同一性を有するバクテリオファージに関する。同一性は、少なくとも約７６、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９または９９．９９％であってよい。バクテリオファージ変異体は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａなどのＰｓｅｕｄｏｍ���ｎａｓに感染するおよび／またはそれを溶菌する能力を有することができる。
【００２７】
[0024]本明細書で使用される用語「相補性」は、特定のゲノムを有するバクテリオファージの、別のゲノムを有する別の異なるバクテリオファージを補償する能力を指す。より具体的には、バクテリオファージ非感受性突然変異体コロニー（標的細菌の）は特定のバクテリオファージに対して生じ得るが、別のバクテリオファージになお感受性であり得る。言い換えると、１つのファージに対して生じるバクテリオファージ抵抗性変異株細菌は、別のファージになお感受性である。
【００２８】
[0025]本明細書で使用される用語「普遍形質導入」は、バクテリオファージを通して任意の細菌ＤＮＡを別の細菌に移すことができるプロセスを指す。それは、稀な事象であり、１０，０００中およそ１つのファージの非常に低い百分率のファージ粒子が、偶然ドナー細菌のＤＮＡを有することがある。本質的には、これはウイルスエンベロープの中への細菌ＤＮＡのパッケージングである。
【００２９】
[0026]本明細書で使用される用語「処置する」または「処置すること」は、予防的処置（例えば、疾患の発症を阻止すること）ならびに矯正処置（疾患を既に患っている対象の処置）を包含する。
【００３０】
[0027]用語「溶菌性」または「溶菌活性」は、細菌細胞の溶解を引き起こすバクテリオファージの特性を指す。バクテリオファージの溶菌活性は、当技術分野で公知の技術により、細菌（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株）で試験することができる。溶菌サイクルは、ファージが細胞に感染し、新しいファージ粒子を複製し、宿主細胞膜を突破するときに起こるプロセスのために命名される。一部のファージは、バクテリオファージＤＮＡがバクテリオファージプロセスの活性抑制のために事実上休眠状態である、溶原サイクルを示す。細菌が分裂するときはいつでも、ファージのＤＮＡも同様にコピーされる。この方法で、ウイルスは、宿主を溶菌することなくその宿主の中で複製を続けることができる。ある特定の時点で、状態が変化することができ、ファージは溶菌サイクルに入る。「偏性溶菌性」は、溶原サイクルを経ることができないファージを指す。
【００３１】
[0028]使用または方法は、対象に本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物を投与することを一般的に含む。本明細書で使用されるように、「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは他の動物である。実施形態では、対象は、ヒトである。
【００３２】
[0029]本明細書で使用される用語「単離された」は、バクテリオファージが、それが天然に存在する元の環境から取り出されることを示す。詳細には、単離されるバクテリオファージは、例えば、それが天然に位置する環境から別々に育成され、培養される。本明細書の一部の態様は、単離されたバクテリオファージ（個々のおよび／または集合の）、その組成物、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するためにそれを使用する方法に関する。単離されたバクテリオファージには、限定されずに、本明細書で具体的に記載され、掲載されるもの、および本明細書に記載される配列変異体が含まれる。
【００３３】
[0030]本明細書で使用される用語「精製された」は、バクテリオファージが、製造する宿主細菌から取り出されることを示す。詳細には、精製されたバクテリオファージは、細菌構成成分などの生産不純物がその製造または生産環境から除去されている。細菌構成成分には、限定されずに、細菌宿主タンパク質、脂質および／または細菌内毒素が含まれる。用語「精製された」は、バクテリオファージの株が遺伝子的に均一である遺伝子精製を指すこともできる。本明細書の一部の態様は、精製されたバクテリオファージ（個々のおよび／または集合の）、その組成物、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するためにそれを使用する方法に関する。精製されたバクテリオファージには、限定されずに、本明細書で具体的に記載され、掲載されるもの、および本明細書に記載される配列変異体が含まれる。
【００３４】
[0031]本明細書で使用されるように、用語「実質的に精製された」は、宿主細菌タンパク質またはエンドトキシンなどの混入物を１％未満、０．１％未満、０．００１％未満含有するかまたは検出可能な量を含有しない組成物を指す。さらに、本明細書で使用されるように、バクテリオファージ株を記載するために使用される場合、用語「実質的に純粋な」は、その株が１つの特定の核酸配列（例えば、ゲノム配列）の９９％を超えるか、９９．９％を超えるか、９９．９９９％を超えるか、または１００％であるような、組成物の遺伝子的純度を指す。本明細書の一部の態様は、実質的に精製されたバクテリオファージ（個々のおよび／または集合の）、その組成物、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するためにそれを使用する方法に関する。実質的に精製されたバクテリオファージには、限定されずに、本明細書で具体的に記載され、掲載されるもの、および本明細書に記載される配列変異体が含まれる。
【００３５】
[0032]一般的に、試料中の全体の材料の少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％（体積により、湿重量もしくは乾燥重量により、またはモルパーセントもしくはモル割合により）が、不純物も遺伝子変異体も含有しない場合、組成物は実質的に純粋である。
【００３６】
[0033]本明細書で使用される用語「実質的に含有しない」は、それが含有するべきでない物質を１０％未満有するあるものを指すことができる。例えば、その中の任意のサブ値およびサブ範囲を含めて０．０１％〜１０％しか含有しない。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％。
【００３７】
[0034]用語「対象」または「患者」は、ヒトまたは非ヒト動物を指す。好ましくは、対象または患者は、本明細書に記載される組成物による処置を必要とする、例えば、組成物による処置に感受性である細菌感染症を有する。
【００３８】
[0035]本明細書で使用される「相乗量」は、相乗効果（すなわち、相加効果より大きな効果）をもたらす、第１の量（例えば、バクテリオファージ）と第２の量（例えば、異なるバクテリオファージ）の合計を指す。したがって、本明細書で互換的に使用される用語「共力作用」、「相乗作用」、「相乗的」、「合わせた相乗量」および「相乗的治療効果」は、組合せで投与される化合物の測定された効果を指し、ここで、測定された効果は、単一の薬剤として単独で投与される本明細書で提供される化合物の各々の個々の効果の合計より大きい。
【００３９】
[0036]追加の用語および表現は、下で定義される。
バクテリオファージ組成物
[0037]一態様では、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびに配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有するゲノム配列を有する突然変異体から選択される、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。一部の場合には、個々のバクテリオファージの１つまたは複数または全ては、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、組成物の標的細菌範囲は、組成物中のいかなる個々のバクテリオファージの範囲または組成物中の個々のバクテリオファージの合計より広い。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。組成物は、細菌構成成分、例えば細菌内毒素、細菌宿主タンパク質などを実質的に含有しなくてよい。
【００４０】
[0038]実施形態では、Ｐａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４の突然変異体は、配列番号１〜８の１つまたは複数と比較して、最高約３０％、最高約２０％、最高約１０％、最高約９％、最高約８％、最高約７％、最高約６％、最高約５％、最高約４％、最高約３％、最高約２％または最高約１％のゲノム配列が異なる。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１つまたは複数の追加のバクテリオファージを含む。本明細書で開示されるバクテリオファージおよびその突然変異体は、細菌感染症、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するのに有益である。
【００４１】
[0039]バクテリオファージＰａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）は、２０１７年６月２０日に、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｐｏｒｔｏｎ  Ｄｏｗｎ、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、ＳＰ４０ＪＧ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍに寄託された。寄託物の全ては、Ｂｕｄａｐｅｓｔ  Ｔｒｅａｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅの条項の下で実行された。
【００４２】
[0040]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される、少なくとも２つのバクテリオファージを含む。２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物は、本明細書において「一団」のバクテリオファージと呼ぶことができる。
【００４３】
[0041]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される少なくとも３つのバクテリオファージを含む。
【００４４】
[0042]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される１つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、ならびにＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３またはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択される４つのバクテリオファージを含む。
【００４５】
[0043]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３またはそのゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体、Ｐａ２２２またはそのゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体、Ｐａ１９３またはそのゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体、およびＰａ２０４またはそのゲノム配列と少なくとも９０％の同一性を有する突然変異体の各々を含む。
【００４６】
[0044]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の１つまたは複数（例えば、２つ以上）を含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の２つ以上を含む。他の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の３つ以上を含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）を含む。
【００４７】
[0045]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、またはその突然変異体から本質的になる。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から本質的になる。
【００４８】
[0046]実施形態では、組成物中の唯一のバクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）、Ｐａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、および／またはＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３もしくはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する１つまたは複数の突然変異体である。実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓを標的にする組成物中の唯一のバクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）、Ｐａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、および／またはＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３もしくはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する１つまたは複数の突然変異体である。実施形態では、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを標的にする組成物中の唯一のバクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）、Ｐａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）、および／またはＰａ２２３、Ｐａ２２２、Ｐａ１９３もしくはＰａ２０４のゲノム配列と少なくとも７６％の同一性を有する１つまたは複数の突然変異体である。
【００４９】
[0047]一態様では、Ｐａ２２３（配列番号４、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（配列番号３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（配列番号１、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（配列番号２、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない。バクテリオファージ組成物は従来の抗菌剤／治療薬の代替物であってよく、それに関連した１つまたは複数の問題を克服する。一部の態様では、バクテリオファージ組成物は、従来の抗菌剤／治療薬との同時療法として、またはそれと併用して利用することができる。
【００５０】
[0048]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の１つまたは複数（例えば、２つ以上）を含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の２つ以上を含む。他の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）の３つ以上を含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）を含む。
【００５１】
[0049]一態様では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、抗生物質耐性遺伝子を有さず、組成物は細菌構成成分を実質的に含有しない。バクテリオファージ組成物は従来の抗菌剤／治療薬の代替物であってよく、それに関連した１つまたは複数の問題を克服する。一部の態様では、バクテリオファージ組成物は、従来の抗菌剤／治療薬との同時療法として、またはそれと併用して利用することができる。
【００５２】
[0050]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、少なくとも２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、少なくとも３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、１つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、４つのバクテリオファージを含む。
【００５３】
[0051]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つ以上のバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つ以上のバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれらと少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、１つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、４つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８の１つまたは複数と少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含む。
【００５４】
[0007]一態様では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する１つまたは複数の偏性溶菌性バクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。一部の場合には、各個々のバクテリオファージは、普遍形質導入を起こしにくく、および／または抗生物質耐性遺伝子を有さない。一部の実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。一部の実施形態では、組成物の標的細菌範囲は、組成物中のいかなる個々のバクテリオファージの範囲または組成物中の個々のバクテリオファージの合計より広い。一部の実施形態では、組成物中のバクテリオファージの１つまたは複数は、天然に存在しない。
【００５５】
[0052]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、少なくとも２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、少なくとも３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、１つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、４つのバクテリオファージを含む。
【００５６】
[0053]実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つ以上のバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つ以上のバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、１つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、２つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、３つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるポリヌクレオチド配列を有する、４つのバクテリオファージを含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含む。
【００５７】
[0054]一態様では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、および配列番号１〜８のいずれか１つと少なくとも７６％の同一性を有する突然変異体から選択されるポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージが本明細書で提供される。
【００５８】
[0055]一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および／または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージ、またはその各々の突然変異体から本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および／または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージ、またはその各々の突然変異体、ならびに薬学的に許容される賦形剤から本質的になる。一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージから本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含む２つのバクテリオファージ株、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および／または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージから本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含む３つのバクテリオファージ株、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および／または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージから本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含む４つのバクテリオファージ株、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および／または配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージから本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。この文脈で使用される用語「から本質的になる」は、明示的に示されるバクテリオファージ（複数可）だけがバクテリオファージ組成物中に存在するが、前記組成物は、適当な担体、希釈剤、従来の抗生物質または抗菌剤等などの、さらなる非バクテリオファージ構成成分を含有することもできることを意味する。
【００５９】
[0056]一部の実施形態では、配列番号１の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージから本質的になるバクテリオファージ組成物が提供される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号２の核酸配列を含むバクテリオファージ、配列番号３の核酸配列を含むバクテリオファージ、および配列番号４の核酸配列を含むバクテリオファージならびに薬学的に許容される賦形剤から本質的になる。
【００６０】
[0057]この文脈で使用される用語「から本質的になる」は、明示的に示されるバクテリオファージ（複数可）だけがバクテリオファージ組成物中に存在するが、前記組成物は、適当な担体、希釈剤、従来の抗生物質または抗菌剤等などの、さらなる非バクテリオファージ構成成分を含有することもできることを意味する。
【００６１】
[0058]一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１つまたは複数の追加のバクテリオファージを含む。好ましい実施形態では、１つまたは複数の追加のバクテリオファージは、細菌感染症、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するのに好適である。
【００６２】
[0059]バクテリオファージの各々の代表的ゲノム配列は、以下の通りに提供される：Ｐａ２２３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２（配列番号４）の下で寄託された、Ｐａ２２２、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３（配列番号３）の下で寄託された、Ｐａ１９３、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４（配列番号１）の下で寄託された、およびＰａ２０４、ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６（配列番号２）の下で寄託された。提供される配列と最高約３０％異なるバクテリオファージのゲノム配列が、本明細書で企図される。したがって、バクテリオファージ組成物は、提供される配列と最高約２０％、最高約１０％、最高約９％、最高約８％、最高約７％、最高約６％、最高約５％、最高約４％、最高約３％、最高約２％または最高約１％異なる核酸配列を有するバクテリオファージを含むことができる。
【００６３】
[0060]一態様では、バクテリオファージ組成物は、組成物が一団の標的細菌株の少なくとも約６０％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。例えば、バクテリオファージ組成物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株の少なくとも６０％に対して有効である（例えば、死滅または溶菌させる）。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７０％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７５％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７６％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７７％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７８％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約７９％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８０％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８１％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８２％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８３％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８４％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約８５％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくと���３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が標的細菌株の少なくとも約９０％に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。別の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物が細菌感染症を有する対象からの１つまたは複数の細菌株（または、分離株）に対して有効であるように、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのバクテリオファージを含む。
【００６４】
[0061]実施形態では、組成物の標的細菌の範囲は、組成物の中に含まれるいかなる単一のバクテリオファージの標的細菌の範囲よりも広い。組成物の効果（標的死滅範囲）は各構成成分バクテリオファージの個々の効果（標的死滅範囲）の合計より大きいので、そのような活性は相乗的であると考えることができる。
【００６５】
[0062]複数のバクテリオファージがバクテリオファージ組成物に存在する実施形態では、組成物は、各バクテリオファージが、組成物中のいかなる他のバクテリオファージの量（例えば、濃度）と比較して１：１０〜１０：１の間（または、その間の任意のサブ値または終端点を含むサブ範囲）の比で存在することができるように製剤化される。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：１の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：２の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：３の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：４の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：５の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：６の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：７の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：８の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：９の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１：１０の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１０：１の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約５：１の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１０：３の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約５：２の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約２：１の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約５：３の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約１０：７の比で存在する。実施形態では、各バクテリオファージは、組成物中の１つまたは複数の他のバクテリオファージと比較して約５：４の比で存在する。
【００６６】
[0063]一実施形態では、（あるいは、またはさらに）「突然変異体」バクテリオファージは、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）および／またはＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）と同じ標的細菌株を溶菌することが可能であり、場合により、１つまたは複数の追加の細菌種または株（好ましくは株）を溶菌することがさらに可能である。一実施形態では、突然変異体は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）および／またはＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）と比較したとき、そのゲノム全体にわたって少なくとも７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９または９９．９９％の配列同一性を有することができる。一実施形態では、突然変異体は、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）および／またはＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）と比較したとき、そのゲノム全体にわたって少なくとも約９０％〜約９９％の、あるいは、終端点を含むその間の任意の値またはサブ範囲の配列同一性を有することができる。Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）のいずれか１つと比較したとき、１つまたは複数のヌクレオチド（複数可）により、ゲノム全体にわたって３０％未満の核酸変異を有するが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）標的細菌に感染しそれを溶菌する能力をなお保持するファージの例には、Ｐａ１９７（配列番号５）、Ｐａ２２４（配列番号６）、Ｐａ２２５（配列番号７）およびＰａ２２６（配列番号８）が含まれる。
【００６７】
[0064]例えば、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）変異体または突然変異体は、配列番号４と７６％〜１００％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、ゲノム核酸を含む核酸を有することができる。例えば、その変異体または突然変異体は、配列番号４と比較したとき、少なくとも約７６％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含むことができる。さらなる例として、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）変異体または突然変異体は、配列番号４と７６％〜１００％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、ゲノムを含む核酸を有することができる。例えば、その変異体または突然変異体は、配列番号３と比較したとき、少なくとも約７６％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含むことができる。さらに、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）変異体または突然変異体は、配列番号１と７６％〜１００％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、ゲノムを含む核酸を有することができる。例えば、その変異体または突然変異体は、配列番号１と比較したとき、少なくとも約７６％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態では、Ｐａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）変異体または突然変異体は、配列番号１と７６％〜１００％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、ゲノムを含む核酸を有することができる。例えば、その変異体または突然変異体は、配列番号２と比較したとき、少なくとも約７６％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する配列を含むことができる。変異体または突然変異体は、一部の実施形態では天然に存在しなくてもよい。変異体／突然変異体は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに対して溶菌性であってよい。
【００６８】
[0065]実施形態では、「突然変異体」は、バクテリオファージの後代であってよい。バクテリオファージの後代は、本明細書に記載されるバクテリオファージ（すなわち、「親バクテリオファージ」）を使用して、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）標的細菌を溶菌した後に得られるバクテリオファージであってよい。言い換えると、バクテリオファージの後代は、第２の（または、より先の）世代のバクテリオファージであってよい。
【００６９】
[0066]実施形態では、バクテリオファージの後代は、以下によって入手できる：Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）から選択される１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）をＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ標的細菌と接触させ、そのようにして１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）が前記標的細菌に感染しそれを溶菌すること；ならびに前記標的細菌の溶菌の後に放出されるバクテリオファージを得ること。関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は、１つまたは複数のヌクレオチド突然変異（複数可）を一般的に含む。実施形態では、バクテリオファージの後代は、本明細書に記載されるファージ／配列と７６％〜１００％（終端点を含むその範囲内の任意のサブ範囲またはサブ値を含む）の配列同一性を有することができる。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は７６％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は８０％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９０％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９１％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９２％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９３％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９４％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９５％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９６％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９７％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９８％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は９９％同一のゲノム配列を有する。実施形態では、関連する親バクテリオファージと比較したとき、バクテリオファージの後代は１００％同一のゲノム配列を有する。ファージは、保管および生産プロセス全体を通して遺伝子的に一貫している。
【００７０】
[0067]本明細書で使用される用語「入手できる」は、用語「得られる」も包含する。一実施形態では、用語「入手できる」は、得られることを意味する。
[0068]バクテリオファージ組成物は、１つまたは複数のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株を標的にする（好ましくは死滅させる）。実施形態では、組成物は、例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの１つまたは複数の株を含むＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを標的にする。一実施形態では、バクテリオファージが標的にするＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株は、化学的抗生物質に耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株、例えば多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株である。
【００７１】
[0069]実施形態では、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物は、化学的抗生物質に耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株、例えば多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株による感染症を処置するのに特に有効であることが示されている。
【００７２】
[0070]バクテリオファージは、単一の治療組成物（好ましい）の形で、または、組成物の１つまたは複数のメンバーを各々含んでいるいくつかの別個の組成物として提供することができる。バクテリオファージがいくつかの別個の組成物で提供される実施形態では、前記バクテリオファージは、逐次的または同時に対象に投与することができる（好適には同時に）。
【００７３】
[0071]バクテリオファージは、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって増殖させることができる。例えば、バクテリオファージの増殖を支援することが可能な宿主細菌株の中で、１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）を別々に増殖させることができる。一般的に、バクテリオファージは前記宿主細菌株の中で高い濃度まで増殖させられ、精製され、滴定され、組み合わされて組成物を形成する。
【００７４】
[0072]用いられる（例えば、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物、方法または使用において）各バクテリオファージの量は、標的細菌分離株に対するその病原性に依存することができる。
【００７５】
[0073]組成物の開発において、カウント細菌株、すなわち、組成物の個々の予定されるメンバー（例えば一団）の指標である細菌株を使用することができる。カウント株は、別のものよりも、バクテリオファージ組成物の予定される１メンバーによる少なくとも１０００倍多くのプラーク形成を可能にすることができる。このように、広範囲の細菌分離株に対して一貫して有効である組成物（例えば一団）を達成することができる。
【００７６】
[0074]一般的に、１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）を組み合わせて、組成物１ｍｌにつき各ファージの少なくとも約１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９または１×１０１０または１×１０１１のプラーク形成単位（ＰＦＵ）を含む組成物を形成することができる。組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５〜１×１０６ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０７ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０９ＰＦＵまたは１×１０５〜１×１０１０ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０６〜１×１０７ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０６〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０７〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０７〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０７〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０７〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０８〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０８〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０８〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０９〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０９〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０１０〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）を組み合わせて、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９または１×１０１０または１×１０１１ＰＦＵを含む組成物を形成することができる。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に含まれる各バクテリオファージの等しい（または、実質的に等しい）濃度を含む。好適な濃度には、終端点を含む示された範囲内の任意の値またはサブ範囲が含まれる。
【００７７】
[0075]一部の態様では、組成物中のバクテリオファージ（複数可）は、精製されるかまたは実質的に精製される。
[0076]組成物に含ませるためにバクテリオファージを選択する場合、選択されたファージの各々は環境中の供給源から単離され、その後、その製造宿主の役目をする特徴の明らかなＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株と対にされた。継代および反復選択の後、候補ファージが選択された。これらのゲノム配列は、元の天然に存在する配列と同じでない。結果として生じるマスター保存株が各ファージの遺伝子的および表現型的に一貫したバッチを生成することを確実にするために、宿主と対のファージを精製した。増殖の後、大きな細胞デブリを除去するために溶解物を０．２μｍフィルターに通し、宿主細胞タンパク質および他の細菌デブリをさらに除去し、増殖培地を交換するために、一連のカラムベースの精製工程に付した。
【００７８】
[0077]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、ミオウイルス科の少なくとも１つのバクテリオファージ、およびポドウイルス科の少なくとも１つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、ミオウイルス科の少なくとも２つのバクテリオファージ、およびポドウイルス科の少なくとも２つのバクテリオファージを含む。一実施形態では、バクテリオファージの１つまたは複数は、厳密に溶菌性である。ＥＣＡＣＣ参照番号ＥＣＡＣＣ１７０６２００４の下で寄託されたＰａ１９３およびＥＣＡＣＣ参照番号ＥＣＡＣＣ１７０６２００６の下で寄託されたＰａ２０４はミオウイルス科であり、ＥＣＡＣＣ参照番号ＥＣＡＣＣ１７０６２００３の下で寄託されたＰａ２２２およびＥＣＡＣＣ参照番号ＥＣＡＣＣ１７０６２００２の下で寄託されたＰａ２２３はポドウイルス科である。好ましくは、各バクテリオファージは、偏性溶菌性である。
【００７９】
[0078]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１つまたは複数の追加のバクテリオファージをさらに含むことができる。１つまたは複数の追加のバクテリオファージは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの種もしくは株、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたは、例えば、以下の属Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ以外のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａまたはその組合せの１つまたは複数から選択される異なる細菌標的の追加の株を標的にすることができる。
【００８０】
[0079]１つまたは複数の追加のバクテリオファージ（複数可）は、その中に記載されるバクテリオファージＫおよび／またはバクテリオファージＰ６８を限定されずに含む、国際出願第２００９／０４４１６３号（参照により本明細書に組み込まれる）に教示されるものであってよい。
【００８１】
[0080]一実施形態では、１つまたは複数の追加のバクテリオファージは、参照により本明細書に組み込まれる、国際出願第２００５／００９４５１号に教示される１つまたは複数であってよい。好適には、前記１つまたは複数の追加のバクテリオファージ（複数可）は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌などのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌を標的にすることができる。
【００８２】
[0081]一実施形態では、組成物は、国際出願第２０１３／０６８７４３号（参照により本明細書に組み込まれる）に教示される１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）を含む。
【００８３】
[0082]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）および保管のための保存剤を含む。保管は、冷凍、フリーザー、ウルトラフリーザーなどであってよい。一実施形態では、保存剤は、グリセロールである。一部の実施形態では、保存剤は、例えば、（例えば、約０℃〜約−８０℃、約−２０℃〜約−８０℃または約−８０℃の温度の）冷蔵庫、フリーザーまたはウルトラフリーザーの中での、または液体窒素の中での保管の間、組成物を保存するのに十分な量で組成物中に存在する。一部の実施形態では、保存剤は、例えば、フリーザー、ウルトラフリーザーまたは液体窒素の中での長期保管の間、組成物を保存するのに十分な量で組成物中に存在する。一実施形態では、保存剤は、約５％〜約５０％のグリセロール；より好ましくは約１０％〜約３０％のグリセロール；最も好ましくは約２０％のグリセロールである。好適な濃度は、終端点を含む挙げられた範囲内の任意の値またはサブ値であってよい。好適な濃度は、終端点を含む挙げられた範囲内の任意の値またはサブ値であってよい。
【００８４】
製剤
[0083]一部の実施形態では、本明細書で提供されるバクテリオファージ組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せをさらに含む。好適な担体、希釈剤および／または賦形剤は、リン酸緩衝食塩水などの等張性の食塩水を含むことができる。「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対するかなりの有害な毒性作用を引き起こすこと無しに、本開示の組成物に含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、規定の食塩水、乳酸加リンガー液、規定のスクロース、規定のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、フレーバー、塩溶液（リンガー液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジンおよび着色剤などが含まれる。そのような調製物は滅菌することができ、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色剤および／または芳香物質など、本開示の化合物と有害反応を起こさない補助剤と混合されてもよい。当業者は、他の医薬賦形剤が本開示において有益であることを認める。
【００８５】
[0084]本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物は、消毒組成物として製剤化することができる。消毒組成物は、表面のための噴霧剤または洗浄液の形であってよい。組成物は、ハンドウオッシュであってよい。好適には、組成物が局所適用のための製剤である場合、それは、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、フォームの形態、または局所投与のために公知である担体としての任意の他の物理的形態をとることができる。そのような増粘された局所製剤は、その物質が置かれる皮膚の領域に接着し、したがって、局所の高い濃度のバクテリオファージが消毒すべき特定の領域に導入されることを可能にするので、特に有利である。例えば、鼻腔への製品の塗布のために特に有益であるパラフィンおよびラノリンベースのクリームが、当技術分野で公知である。しかし、重合体増粘剤などの他の増粘剤を使用することができる。製剤は、以下の１つまたは複数を含むこともできる：水、保存剤、界面活性剤、乳化剤、抗酸化剤または溶媒。
【００８６】
[0085]本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物は、経鼻、経口、非経口、筋肉内、関節内、静脈内、皮下、経皮、眼または耳投与のために製剤化することができる。そのようなバクテリオファージ調製物は、直接的に使用すること、冷蔵すること、凍結乾燥すること、適当な凍結保護物質（例えば、２０％グリセロール）と一緒に水溶液もしくは他の溶液の中で凍結保存すること、フリーズドライして使用前に再水和させること、または、錠剤、乳濁液、軟膏もしくは含浸創傷被覆材もしくは他のアイテムを（限定されずに）含む一部の他の製剤に入れて安定させることができる。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、食塩水（例えば、マグネシウムを有するまたは有さないリン酸緩衝食塩水）を含む。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、緩衝剤を含む。実施形態では、緩衝剤は、カルシウム塩またはマグネシウム塩を含む。一実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝食塩水およびＭｇＳＯ４を含む。緩衝剤は、１ｍＭ〜２０ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭ〜１９ｍＭのＭｇＳＯ４、３ｍＭ〜１７ｍＭのＭｇＳＯ４、４ｍＭ〜１６ｍＭのＭｇＳＯ４、５ｍＭ〜１５ｍＭのＭｇＳＯ４、６ｍＭ〜１４ｍＭのＭｇＳＯ４、７ｍＭ〜１３ｍＭのＭｇＳＯ４、８ｍＭ〜１２ｍＭのＭｇＳＯ４、９ｍＭ〜１１ｍＭのＭｇＳＯ４または約１０ｍＭのＭｇＳＯ４を含むことができる。濃度は、終端点を含む挙げられた範囲内の任意の値またはサブ範囲であってよい。例えば、緩衝液は、約１ｍＭのＭｇＳＯ４、約２ｍＭのＭｇＳＯ４、約３ｍＭのＭｇＳＯ４、約４ｍＭのＭｇＳＯ４、約５ｍＭのＭｇＳＯ４、約６ｍＭのＭｇＳＯ４、約７ｍＭのＭｇＳＯ４、約８ｍＭのＭｇＳＯ４、約９ｍＭのＭｇＳＯ４、約１０ｍＭのＭｇＳＯ４、約１１ｍＭのＭｇＳＯ４、約１２ｍＭのＭｇＳＯ４、約１３ｍＭのＭｇＳＯ４、約１４ｍＭのＭｇＳＯ４、約１５ｍＭのＭｇＳＯ４、約１６ｍＭのＭｇＳＯ４、約１７ｍＭのＭｇＳＯ４、約１８ｍＭのＭｇＳＯ４、約１９ｍＭのＭｇＳＯ４または約２０ｍＭのＭｇＳＯ４を含むことができる。
【００８７】
[0086]肺細菌感染症の処置に向けられる実施形態のために、バクテリオファージ組成物は、経鼻または経口投与（例えば、バクテリオファージ組成物のエアゾール投与または噴霧療法による）を通した肺送達のために製剤化することができる。したがって、一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、経鼻または肺送達手段、例えば噴霧剤、ネブライザー、吸入器または人工呼吸器に含まれてもよい。
【００８８】
[0087]一態様では、バクテリオファージ組成物を含む肺送達手段（吸入器、ネブライザーまたは人工呼吸器など）が、本明細書で提供される。
[0088]実施形態では、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物は、経鼻潅注のために製剤化される。したがって、本明細書に記載される処置の使用または方法は、経鼻潅注を通して対象にバクテリオファージ組成物を投与することを含むことができる。
【００８９】
[0089]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は無菌である。そのような無菌生成物は、対象における非経口投与のために好適である可能性がある。
[0090]一部の実施形態では、本明細書に記載されるバクテリオファージを含むエアゾール製剤および／またはバクテリオファージ組成物／製剤が、本明細書で提供される。一部の実施形態は、そのようなエアゾール製剤の方法および使用に関する。
【００９０】
[0091]実施形態では、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物は、静脈内（ＩＶ）投与のために製剤化される。静脈内投与は、静脈内プッシュまたはＩＶバッグの使用によることができる。
【００９１】
使用／使用方法
[0092]医薬（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するための）としてのバクテリオファージ組成物の使用が、本明細書で提供される。対象へのバクテリオファージ組成物の投与を含む、疾患を処置する対応する方法も提供される。
【００９２】
[0093]一態様では、細菌感染症の処置で使用するためのバクテリオファージ組成物が提供される。関連する態様では、細菌感染症を処置するための医薬の製造におけるバクテリオファージ組成物の使用、ならびに、対象へのバクテリオファージ組成物の投与を含む、細菌感染症を処置する方法が提供される。
【００９３】
[0094]一態様では、細菌感染症を処置する方法であって、確定されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を有する対象を選択して、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【００９４】
[0095]バクテリオファージ組成物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）細菌感染症の処置において有益である。一実施形態では、細菌感染症は、洞、鼻または呼吸器の感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、肺感染症である。一実施形態では、肺感染症は、嚢胞性線維症患者にある。一実施形態では、細菌感染症は副鼻腔炎である。一実施形態では、細菌感染症は、尿路感染症（または、合併した尿路感染症）、腹腔内感染症（または、合併した腹腔内感染症）、敗血症（例えば、熱傷、無制御の菌血症による敗血症）または菌血症（例えば、肺炎、尿路感染症、心内膜炎等による）である。一実施形態では、細菌感染症はインプラント感染症、例えば、心臓インプラント感染症（例えば、補助人工心臓感染症；ペースメーカー感染症）、または人工関節感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、心内膜炎または人工弁心内膜炎である。一実施形態では、細菌感染症は、病院関連の肺炎、移植後肺炎またはベンチレータ関連の肺炎などの肺炎である。一実施形態では、細菌感染症は、皮膚感染症または皮膚構造感染症である。一部の実施形態では、感染症は、細菌バイオフィルムの存在によって特徴付けられる。
【００９５】
[0096]実施形態では、細菌感染症は、慢性または急性であってよい。
[0097]一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の抗生物質に応答しない細菌感染症を有する。一部の実施形態では、対象は、医療標準抗生物質に応答しない細菌感染症を有する。
【００９６】
[0098]実施形態では、投与の前に、対象からの１つまたは複数の細菌分離株が細菌組成物への感受性について試験される。
[0099]一部の実施形態では、感染症は、多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株などの抗生物質耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株によって引き起こされる感染症である。例えば、および限定されずに、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株は、フルオロキノロン、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、セフタジジム、ピペラシリンまたはその組合せに耐性であってよい。
【００９７】
[0100]肺感染症の処置で使用するためのバクテリオファージ組成物が本明細書で提供される。関連する態様では、肺感染症を処置するための医薬の製造におけるバクテリオファージ組成物の使用、ならびに肺感染症の処置の関連した方法が提供される。肺感染症は、慢性または急性であってよい。
【００９８】
[0101]本明細書に記載される使用または方法は、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物を対象に投与することを一般的に含む。本明細書で使用されるように、「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは他の動物である。好ましくは、用語「対象」は、ヒト対象を指す。一実施形態では、対象は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症）を有するヒト対象である。
【００９９】
[0102]バクテリオファージ組成物は、治療的有効量または予防的有効量で対象に投与することができる。
[0103]本明細書で使用されるように、「治療的有効量」は、細菌感染症（または、その症状）を処置するために対象に単独でまたは組み合わせて投与されるとき、感染症またはその症状のそのような処置を実行するのに十分である組成物の任意の量である。
【０１００】
[0104]本明細書で使用されるように、「予防的有効量」は、対象に単独でまたは組み合わせて投与されるとき、細菌感染症（またはその症状）の発症または再発を阻止するかまたは遅延させる組成物の任意の量である。一部の実施形態では、予防的有効量は、細菌感染症の発症または再発を完全に予防する。発症を「阻止する」ことは、細菌感染症の発症（または、その症状）の可能性を少なくするか、または発症を完全に予防することを意味する。
【０１０１】
[0105]適当な投薬量範囲は、所望の治療効果をもたらすものである（例えば、組成物は、治療的または予防的有効量で投与される）。
[0106]実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５〜１×１０１１ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５〜１×１０６ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０７ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０５〜１×１０９ＰＦＵまたは１×１０５〜１×１０１０ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０６〜１×１０７ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０６〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０６〜１×１０１１ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０７〜１×１０８ＰＦＵ、１×１０７〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０７〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０７〜１×１０１１ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０８〜１×１０９ＰＦＵ、１×１０８〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０８〜１×１０１１ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０９〜１×１０１０ＰＦＵまたは１×１０９〜１×１０１１ＰＦＵを含む。実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０１０〜１×１０１１ＰＦＵを含むことができる。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき各ファージの少なくとも約１×１０５ＰＦＵ、各ファージの少なくとも約１×１０６ＰＦＵ、各ファージの少なくとも約１×１０７ＰＦＵ、各ファージの少なくとも約１×１０８ＰＦＵ、各ファージの少なくとも約１×１０９ＰＦＵ、各ファージの少なくとも約１×１０１０ＰＦＵまたは各ファージの少なくとも約１×１０１１ＰＦＵの投薬量で対象に投与される。実施形態では、１つまたは複数のバクテリオファージ（複数可）を組み合わせて、組成物１ｍｌにつき各ファージの１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９または１×１０１０または１×１０１１のＰＦＵを含む組成物を形成することができる。投薬量には、終端点を含む示された範囲内の任意の値または範囲が含まれる。
【０１０２】
[0107]一部の実施形態では、本明細書で提供されるバクテリオファージ組成物は、少なくとも約１×１０５ＰＦＵの全ファージ、少なくとも約１×１０６ＰＦＵの全ファージ、少なくとも約１×１０７ＰＦＵの全ファージ、少なくとも約１×１０８ＰＦＵの全ファージ、少なくとも約１×１０９ＰＦＵの全ファージ、少なくとも約１×１０１０ＰＦＵの全ファージまたは少なくとも約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で対象に投与される。バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０５〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０５〜約１×１０６ＰＦＵ、約１×１０５〜約１×１０７ＰＦＵ、約１×１０５〜約１×１０８ＰＦＵ、約１×１０５〜約１×１０９ＰＦＵまたは約１×１０５〜約１×１０１０ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０６〜約１×１０７ＰＦＵ、約１×１０６〜約１×１０８ＰＦＵ、約１×１０６〜約１×１０９ＰＦＵ、約１×１０６〜約１×１０１０ＰＦＵ、または約１×１０６〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０７〜約１×１０８ＰＦＵ、約１×１０７〜約１×１０９ＰＦＵ、約１×１０７〜約１×１０１０ＰＦＵ、または約１×１０７〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０８〜約１×１０９ＰＦＵ、約１×１０８〜約１×１０１０ＰＦＵ、または約１×１０８〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０９〜約１×１０１０ＰＦＵ、または約１×１０９〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌにつき約１×１０１０〜約１×１０１１ＰＦＵの全ファージの投薬量で投与される。投薬量は、組成物１ミリリットル当たり３×１０９ＰＦＵであってよい。投薬量には、終端点を含む示された範囲内の任意の値または範囲が含まれる。
【０１０３】
[0108]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。好適には、バクテリオファージ組成物は、１日に２回投与することができる。したがって、一実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０５ＰＦＵの投薬量が、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。したがって、一実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０６ＰＦＵの投薬量が、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。別の実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０７ＰＦＵが、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。さらなる実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０８ＰＦＵが、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。別の実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０９ＰＦＵが、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。別の実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０１０ＰＦＵが、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。別の実施形態では、各ファージの少なくとも約１×１０１１ＰＦＵが、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与される。各ファージの約１×１０５ＰＦＵから各ファージの約１×１０１１ＰＦＵの間の投薬量範囲を、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与することができる。好ましくは、各ファージの約１×１０７ＰＦＵから各ファージの約１×１０９ＰＦＵの間の投薬量範囲を、１日に少なくとも１回、２回、３回または４回投与することができる。
【０１０４】
[0109]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２時間おきに、４時間おきに、６時間おきに、８時間おきに、１２時間おきに、２４時間おきに、４８時間おきにまたは７２時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、４時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、６時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、８時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１２時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２４時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、４８時間おきに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、７２時間おきに投与される。投与の頻度には、終端点を含む挙げられた範囲内の任意の値または範囲が含まれる。
【０１０５】
[0110]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間または１０週を超える間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも１日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも１週間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも２週間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも３週間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも４週間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも５週間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも６日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約３日間〜約１００日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約３日間〜約６０日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約７日間〜約６０日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約１４日間〜約６０日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約３日間〜約５７日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約７日間〜約５７日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約１４日間〜約５７日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約１４日間〜約３０日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、３日間を超えて投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、７日間を超えて投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも１４日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１４日間を超えて投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、５６日間投与される。一実施形態では、バクテリオファージ組成物は、５７日間投与される。投与の期間には、終端点を含む挙げられた範囲内の任意の値または範囲が含まれる。
【０１０６】
[0111]医薬用のバクテリオファージ組成物は、処置する状態に基づいて選択される任意の経路によって投与することができる。一実施形態では、投与経路は、経鼻、経口、肺、非経口、筋肉内、関節内、静脈内、皮下、経皮、眼、耳またはその組合せである。肺細菌感染症の処置で使用する場合、バクテリオファージ組成物は、例えば、吸入器、ネブライザーまたは人工呼吸器などの適当な肺送達手段を使用したエアゾール投与または噴霧療法を通して、経鼻的または経口的に投与することができる。組成物は、患者に対して複数の経路を通して、例えば静脈内および吸入によって、または静脈内および関節内に投与することができる。
【０１０７】
[0112]一実施形態では、抗生物質（例えば、化学的抗生物質）をバクテリオファージ組成物と併用して投与することができる。抗生物質およびバクテリオファージの組合せ投与が、国際出願第２００８／１１０８４０号および国際出願第２００５／００９４５１号に教示され、その教示は参照により本明細書に完全に組み込まれる。抗生物質は、バクテリオファージ組成物と同時に、または逐次的に投与することができる。バクテリオファージの複製が抗生物質の処置が始まる前に確立されているように、１つまたは複数の抗生物質を組成物の後に投与することができる。この場合、抗生物質処置は、１つまたは複数のバクテリオファージの適用から１時間もしくは複数時間または１日もしくは複数日遅延させることができる。一実施形態では、抗生物質処置は、少なくとも１２または２４時間、好適には少なくとも４８時間遅延させることができる。別の実施形態では、抗生物質処置は、少なくとも３または４日間、好適には少なくとも５日間遅延させることができる。別の実施形態では、抗生物質処置は、少なくとも１週間、例えば少なくとも８、９または１０日間遅延させることができる。バクテリオファージ組成物が対象に投与される場合、個々のバクテリオファージの全てがそうなるとは限らない場合でも、それは組成物が全体として細菌感染症を標的にすることが可能であるのに十分である。
【０１０８】
[0113]一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１つまたは複数の抗生物質、例えば、１つまたは複数の化学的抗生物質を含む。バクテリオファージ組成物と抗生物質（例えば化学的抗生物質）の組合せは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を処置するとき、特に肺感染症の処置で使用するとき、予想外に向上した効能を示す強化された（例えば相乗的）治療薬を提供することができる。
【０１０９】
[0114]抗生物質は、前記抗生物質へのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株の感受性に基づいて選択することができる。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株は、処置対象に存在する同じ種または株であってよい。一実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株は、処置対象からとられ、抗生物質感受性について試験される。感受性は、当技術分野で公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ感受性アッセイによって判定することができる。
【０１１０】
[0115]あるいは、またはさらに、処置されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症と一緒に存在する（例えば、細菌性バイオフィルムの一部として）ことが知られている（または、おそらく存在すると考えられている）細菌に対して活性であるとの理由で、抗生物質を選択することができる。
【０１１１】
[0116]一実施形態では、抗生物質は、以下の抗生物質クラスの１つからの抗生物質を含む：フルオロキノロン、メロペネム、カルベペネム、アミノグリコシド、セファロスポリン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、モノバタム、ホスホン酸およびポリミキシン。非限定的な例には、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、セフタジジム、ピペラシリンまたはその組合せ、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１２】
[0117]対象へのバクテリオファージ組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与；感染症（例えば、対象に存在する）からの、または同じ株による別の感染症からの細菌細胞の試料の１つまたは複数の抗生物質（複数可）への感受性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモニタリング；および、前記１つまたは複数の抗生物質（複数可）への前記感受性が誘導されていることが確立されたときの前記１つまたは複数の抗生物質（複数可）の投与、を含む使用または方法が本明細書で提供される。
【０１１３】
[0118]一実施形態では、本明細書に記載される組成物を投与することによって抗生物質（複数可）への感受性を回復する方法が、本明細書で提供される。実施形態では、本明細書に記載される組成物を投与することによってバイオフィルムを粉砕する方法が提供される。一実施形態では、本明細書に記載される組成物を投与することによってバイオフィルムを破壊する方法が提供される。
【０１１４】
[0119]一実施形態では、抗生物質（例えば化学的抗生物質）は、抗生物質への採取された細菌の感受性が組成物によって誘導される時間に投与される。一部の実施形態では、時間は、６時間、１２時間、２４時間または４８時間であってよい。他の実施形態では、バクテリオファージ組成物および抗生物質は、１日〜２カ月間隔で、好ましくは１〜４週間隔で、好適には２週間隔で投与することができる。
【０１１５】
[0120]一態様では、バクテリオファージ組成物は、表面の細菌（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種または株）を死滅させる方法において使用することができる。この方法は、バクテリオファージ組成物（例えば、消毒剤組成物として製剤化される）を表面に塗布することを含む。表面は、汚染部位または汚染が予想される部位である。
【０１１６】
[0121]一実施形態では、表面は、哺乳動物（例えばヒト）の皮膚、例えば、鼻腔である。あるいは、またはさらに、表面は、装置、人工器官、インプラントなどを限定されずに含む医療器具、ベディング、家具、壁または床（例えば、臨床環境の中の）であってよい。あるいは、表面は、医療用ドレッシングまたは植え込まれたかもしくは植込み可能な医療装置（例えば、人工関節または心臓弁）の表面であってよい。
【０１１７】
[0122]本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物、およびそれの使用説明書（医療における）を含むキットが本明細書で提供される。キットは、バクテリオファージ組成物と組み合わせた抗生物質（例えば化学的抗生物質）、および場合によりその使用の説明書をさらに含むことができる。キットは、抗生物質耐性を試験するための手段を含むこともできる。キットは、バクテリオファージ組成物の投与のための材料および／または装置をさらに含むことができる。
【０１１８】
[0123]一実施形態では、説明書は、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物を投与することに関する詳細を提供する。実施形態では、キットに含まれる説明書は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症、例えば副鼻腔炎、肺感染症等の処置における、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物の使用に関する。
【０１１９】
[0124]非医療適用のためのバクテリオファージ組成物またはキットの使用が、本明細書で提供される。例えば、バクテリオファージ組成物またはキットは、食品衛生、農業または作物保護、および／または環境衛生適用において使用することができる。したがって、一実施形態では、キットは、非医療適用におけるバクテリオファージ組成物の使用説明書を含む。
【０１２０】
[0125]実施形態では、バクテリオファージ組成物を含む包帯または創傷ドレッシングが、本明細書で提供される。創傷ドレッシングは、パッドまたは絆創膏タイプのドレッシングであってよい。バクテリオファージは、創傷ドレッシングまたは包帯に適用する前に、消毒製剤または局所クリームとして創傷ドレッシングまたは包帯に適用することができる。あるいは、創傷ドレッシングまたは包帯は、バクテリオファージを含有する担体に浸して乾燥させ、ドレッシングまたは包帯の中に前記バクテリオファージを含浸させることができる。バクテリオファージは、当技術分野で公知である技術を使用して、包帯または創傷ドレッシングの表面に吸着させることもできる。このアプローチの利点は、包帯または創傷ドレッシングによって、バクテリオファージが、細菌を含有している可能性がある創傷と接触することが可能になるということである。関連した態様では、包帯または創傷ドレッシングを対象に適用することによって、細菌の増殖を阻止し、および／または処置し、および／または死滅させる方法が提供される。
【０１２１】
[0126]別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、この開示が属する分野の当業技術者が通常理解するのと同じ意味を有する。
[0127]この開示は、本明細書に開示される方法および材料の例によって限定されず、本明細書に記載されるそれらに類似するかまたは同等である任意の方法および材料を、この開示の実施形態の実施または試験で使用することができる。数値範囲は、範囲を規定する数を含む。本明細書で提供される見出しは、この開示の様々な態様または実施形態を限定するものではない。
【０１２２】
[0128]用語の他の定義は、明細書全体で出現することがある。実施形態の例をより詳細に記載する前に、この開示は記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、異なり得ることを理解すべきである。本開示の範囲は添付の請求項だけによって規定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することだけが目的であり、限定するものではないことも理解すべきである。
【０１２３】
[0129]値の範囲が提供される場合、文脈が明らかに別途指示しない限り、その範囲の上限と下限の間の下限の単位の１０分の１までの各介在値も具体的に開示されることが理解される。明記された範囲の中の任意の明記された値または介在値と、その明記された範囲の中の任意の他の明記されたまたは介在する値の間のより小さい範囲の各々は、この開示の中に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、その範囲の中に独立して含まれてもまたは除外されてもよく、上下限のいずれかまたは両方がそのより小さな範囲に含まれるかまたはいずれも含まれない場合も、各範囲は、明記される範囲内の任意の具体的に排除される制限に従って、この開示の中に同様に含まれる。明記される範囲が限界の片方または両方とも含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方とも除外した範囲もこの開示に含まれる。
【０１２４】
[0130]本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数形が含まれることに留意する必要がある。したがって、例えば、「バクテリオファージ」への言及は複数のそのような候補薬剤を含み、「バクテリオファージ」への言及は１つまたは複数のバクテリオファージおよび当業者に公知であるその同等物への言及を含む、などである。
【０１２５】
[0131]本明細書で議論される刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書の中のいずれも、そのような刊行物が本明細書に添付される請求項の先行技術を構成することの承認と解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１２６】
[0132]実施例１：ファージカクテルの開発
[0133]以下の判定基準を満たしたバクテリオファージ療法を形成するために実験を実行した：１）細菌遺伝子の特殊形質導入を回避するために偏性溶菌性である；２）実験的試験および／またはゲノム研究からの推測によって普遍形質導入を起こしやすいことが知られていない、および３）抗生物質耐性を有することが知られている遺伝子または細菌性病原性遺伝子を有するファージを回避するために、および他のライフスタイル形質の調査を助けるために、完全に配列決定をされている。
【０１２７】
[0134]集団で、対象を処置するために一緒に使用されるファージは：１）潜在的有用性を最大にし、標的外作用を最小にするために、標的病原体に対する広い活性を有するべきであるが、他のいかなる種にも活性を有するべきでない、および２）１つのファージに対して生じる抵抗性突然変異体が別のファージに感受性である、相補性が可能であるべきである。
【０１２８】
[0135]ファージ自体の特徴に加えて、臨床使用のための材料は、最終生成物がこれらの特徴を保持し（すなわち、なお同じファージである）、エンドトキシンまたは宿主細胞タンパク質などの潜在的に有害な（または、有害な量の）不純物を含有しないことの信頼性をもたらすような方法で生成されるべきである。
【０１２９】
[0136]バクテリオファージ単離
[0137]選択されたファージの各々は環境中の供給源から単離し、その後、その製造宿主の役目をする特徴の明らかなＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株と対にした。継代および反復選択の後、候補ファージを選択した。これらのゲノム配列は、元の天然に存在する配列と同じでない。結果として生じるマスター保存株が各ファージの遺伝子的および表現型的に一貫したバッチを生成することを確実にするために、宿主と対のファージを精製した。特記しない限り、全てのデータは、宿主と対のプラーク精製ファージに由来する。植物性ペプトン培地を使用した液体培養において、ファージを増殖させた。大きな細胞デブリを除去するために溶解物を０．２μｍフィルターに通し、以降の試験の必要に応じて、宿主細胞タンパク質および他の細菌デブリをさらに除去し、増殖培地を１０ｍＭ硫酸マグネシウムを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ＰＢＳ＋Ｍｇ）に交換するために、カラムベースの精製工程の専用プロセスに付した。
【０１３０】
[0138]４つの抗Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバクテリオファージの保存株、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）を開発した。ＥＣＡＣＣ番号１７０６２００４の下で寄託されたＰａ１９３およびＥＣＡＣＣ番号１７０６２００６の下で寄託されたＰａ２０４はミオウイルス科であり、ＥＣＡＣＣ番号１７０６２００３の下で寄託されたＰａ２２２およびＥＣＡＣＣ番号１７０６２００２の下で寄託されたＰａ２２３はポドウイルス科である。ゲノムシークエンシングによって、全ての４つのファージは厳密に溶菌性であると特徴付けられた。各アッセイの前に、下記のように、軟寒天重層スモールドロップアッセイを使用して、選択されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌株に対して各バクテリオファージの保存株懸濁液を滴定した。各バクテリオファージの等濃度を組み合わせて、バクテリオファージカクテル（ＡＢ−ＰＡ０１として知られる）を形成した。
【０１３１】
[0139]細菌株および増殖条件
[0140]慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）のためのＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ  ｏｎ  Ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｐｏｌｙｐｓ（ＥＰＯＳ）２０１２判定基準（Ｆｏｋｋｅｎｓら、２０１２、ＥＰＯＳ２０１２：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｐｅｒ  ｏｎ  ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｎａｓａｌ  ｐｏｌｙｐｓ２０１２。Ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｆｏｒ  ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｓｔｓ。Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ５０、１〜１２頁）を満たした患者からのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を、内視鏡誘導副鼻洞スワブから単離した。ＣＦを有する患者の臨床Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から快く提供され、ＣＦを有するおよび有さないＣＲＳ患者からのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ副鼻洞分離株は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌａｂａｍａ  ａｔ  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）から快く提供された。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株は、栄養培養液の中の２５％グリセロールに−８０℃で保存した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ研究室参照株ＡＴＣＣ  １５６９２（ＰＡ０１）は、ファージ感受性およびバイオフィルムアッセイのための対照として、アメリカ基準株保存機構（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から得られた。冷凍グリセロール保存液から１．５％栄養寒天の上へ分離株を平板培養し、培養液培養物を栄養培養液の中で増殖させた。寒天プレートおよび培養液培養物は、３７℃でインキュベートした。
【０１３２】
[0141]最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
[0142]一般的に使用される抗生物質への耐性は、Ｗｉｅｇａｎｄら（２００８）、Ａｇａｒ  ａｎｄ  ｂｒｏｔｈ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｍｉｎｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＭＩＣ）ｏｆ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ。Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ３、１６３〜１７５頁によって記載される通り、培養液微量希釈最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを使用して判定した。試験した抗生物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ、ＮＳＷ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から得られた、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、セフタジジム、ピペラシリンおよびアミカシンであった。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）カットオフに基づいて、分離株を抗生物質に感受性である、耐性であるまたは中等度感受性を有すると指定した。
【０１３３】
[0143]実施例２：ファージ活性および細菌系統
[0144]ファージ活性は、スモールドロップ寒天重層方法の改変型（Ｍａｚｚｏｃｃｏら「Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｄｒｏｐ  ｐｌａｑｕｅ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ」。Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００９；５０１：８１〜５頁）を使用して調査した。簡潔には、浮遊細菌培養物を融解希釈寒天と混合し、寒天プレートの上に均一に注いだ。上の寒天層が固化したとき、標準化ファージ溶液の段階希釈をオーバレイの上へスポットし、プレートを３７℃で一晩インキュベートした。ファージ活性は、ファージ適用部位の細菌菌叢の消失によって、およびファージ試料の希釈に従った個々のプラークの発達によって示された。試料が希釈されるに従って個別のプラークを観察することができ、細胞死に加えてファージ複製を示す場合だけ、株は感受性であると考えられた。系統は、Ｔｕｒｔｏｎら（Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ．２０１０年８月；１６（８）：１１１１〜６頁）によって記載される９遺伝子座ＶＮＴＲタイピングシステムを使用して、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｎｇｌａｎｄによって判定された。
【０１３４】
[0145]ファージの組合せ（ＡＢ−ＰＡ０１）は、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ流行株（ＬＥＳ）およびＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ株などの臨床的に重要なものを含む、複数の遺伝子系統および抗生物質耐性プロファイルを有するＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対して活性である。遺伝子系統はファージ活性を予測するものでなく、その理由は、系統判定に含まれる遺伝子はファージ活性に関与すると予想されるものでないからである。例えば、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ流行株に関連した同一のＶＮＴＲプロファイルを有する４つの株（ＳＰＳ＃１１５５、ＳＰＳ＃１１５６、ＳＰＳ＃１１５８、ＳＰＳ＃１１６８）は、ＡＢ−ＰＡ０１に全て感受性であったが、ファージの異なる組合せに対してであった。結果は、表１に要約される。右端の列で、黒色の点は、そのファージによる生産的なファージ感染が起きたことを示す。
【０１３５】
【表１】
2021508501.tif 000002
【０１３６】
[0146]７つのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株の感受性を、Ｐａ２２３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００２の下で寄託された）、Ｐａ２２２（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００３の下で寄託された）、Ｐａ１９３（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００４の下で寄託された）およびＰａ２０４（ＥＣＡＣＣ参照番号１７０６２００６の下で寄託された）のいずれか１つと比較したとき、１つまたは複数のヌクレオチド（複数可）によりゲノム全体にわたって１０％未満の核酸変異を有するが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）標的細菌に感染しそれを溶菌する能力をなお保持する４つのバクテリオファージ（Ｐａ１９７（配列番号５）、Ｐａ２２４（配列番号６）、Ｐａ２２５（配列番号７）およびＰａ２２６（配列番号８））で試験した。ファージは、少なくとも１つのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株に対して溶菌活性を示した。データは、表２に示す。
【０１３７】
[0147]
【０１３８】
【表２】
2021508501.tif 000003
【０１３９】
[0148]実施例３：ファージのための細菌細胞表面受容体
[0149]ＰＡ０１突然変異体のための株起源は、Ｄａｎｉｓ−Ｗｌｏｄａｒｃｚｙｋら（Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１６年６月１５日；６：２８１１５頁）に記載される。各ファージへの細菌株の感受性についての試験は、上記のスモールドロップ方法を使用して実行した。
【０１４０】
[0150]バクテリオファージ組成物および個々のファージ構成成分の標的細菌の幅および特性をさらに分析するために、様々な細胞受容体の中で突然変異した細菌株を、バクテリオファージへの感受性について試験した。全ての４つのファージは鞭毛およびＩＶ型線毛を欠いているＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ突然変異体に感染し、それらのファージは感染のためにそれらに依存しないことを示唆した。ＰＡ０１を感染させるために、Ｐａ１９３およびＰａ２０４はＢバンドＯ抗原を必要とした。Ｐａ２２２およびＰａ２２３は、インタクトなＬＰＳコア、およびΔｗａａＬ株に存在するがΔｗｂｐＬ株に存在しない追加の因子を必要とした。Ｐａ２２２およびＰａ２２３は、運動性が実質的に低減した株（ΔｗａａＬおよびΔｆｌｉＣ）の上で、著しくより大きくよりクリアなプラークを生成した。結果は、表３に要約される。受容体利用における多少の類似性にもかかわらず、各ファージは異なるセットの細菌株に感染し、別のファージに対して発達する耐性を補足する能力を示した（補足データは表４に示す）。
【０１４１】
[0151]
【０１４２】
【表３】
2021508501.tif 000004
【０１４３】
[0152]実施例４：耐性
[0153]バクテリオファージ療法の重要な特性は、ファージが、ファージに耐性である細菌の発達のために進化圧を加えるべきでないということである。ＡＢ−ＰＡ０１への自発的な耐性の頻度は、Ｏ’Ｆｌｙｎｎら（２００４）の改変形を使用して、全４つの構成成分ファージに感受性であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を使用して試験した。ファージおよび細菌の既知量を融解希釈寒天重層の中で組合せ、３７℃で２４または４８時間のインキュベーションの後に細菌コロニーを数えた。選択されたコロニーは、前に記載されるスモールドロップ方法を使用してファージ感受性について試験した。
【０１４４】
[0154]ＡＢ−ＰＡ０１へのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ耐性の自発的な頻度は、個々の構成成分ファージへの耐性の頻度より低いようであり、４つのファージを組み合わせて使用したとき、より少ない見かけ上バクテリオファージ非感受性の突然変異体（ＢＩＭ）が単離された。見かけ上のＢＩＭが単離され、ファージ感受性について直ちに試験したとき、全てのＢＩＭが、それらを生成するために使用されたファージに真に耐性であるとは限らなかった（表４）。ＡＢ−ＰＡ０１の存在下で増殖した単一のＢＩＭはＰａ２０４に感受性であって、ＡＢ−ＰＡ０１に対する真に耐性の細菌コロニーは生成されなかったことを意味した。２つのミオウイルスの間または２つのポドウイルスの間の交差耐性は、ミオウイルスとポドウイルスの間の交差耐性より一般的であるようであるが、これは絶対的でなかった。データは、ファージカクテルが予想外の耐性管理特性を有したことを示す。
【０１４５】
[0155]
【０１４６】
【表４】
2021508501.tif 000005
【０１４７】
[0156]実施例５：相乗作用
[0157]予想外に、それに及ぼすＡＢ−ＰＡ０１の作用が個々の構成成分ファージの作用と基本的に異なった、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が同定された。この株（ＡＰ１１２７）の菌叢が半固体培地の上に形成されたとき、全ての４つのファージの組合せは明瞭なプラークを一貫して与えたが、ファージを個々に試験したときにはプラークは観察されなかった。プラークは、ファージ複製が細胞の死滅のプロセスで起こったことを示す。これは、４ファージ組合せの集合的な殺細菌作用が個々のファージの単純な相加作用より大きかったことを示す（「相乗作用」と呼ばれる）。表５に要約される製造宿主およびＳＰＳ＃１７２１からの結果が例示する通り、この結果は、構成成分ファージの１つまたは複数もプラークを生じるときに４つのファージの組合せがプラークを生じる、より一般的な観察と予想外にも異なる。
【０１４８】
[0158]
【０１４９】
【表５】
2021508501.tif 000006
【０１５０】
[0159]実施例６：急性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺炎のマウスモデル
[0160]様々なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を死滅させることにおけるバクテリオファージカクテルの効能を示す上のデータに基づいて、細菌感染症を有する動物におけるカクテルの効能を調査する実験を実行した。免疫適格ＣＤ−１雌マウスを、５０μＬのトリプシン入ダイズ培養液の中の臨床株ＰＡ１４（６．２６ｌｏｇ１０ＣＦＵ）により鼻腔内（ＩＮ）に接種した。感染の２および６時間後（ｈｐｉ）に、５０μＬのファージミックスＡＢ−ＰＡ０１を、１用量につき１．５×１０７、１．５×１０８または１．５×１０９の全ＰＦＵからなる３つの投薬群（ｎ＝５）に鼻腔内投与した。第４群に、２および６ｈｐｉにメロペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。第５群は感染したが、対照としてファージ希釈剤で処置した。全てのマウスは２４時間後に安楽死させ、ＣＦＵ／肺の対を判定した。青色の値は検出限界未満であって、検出限界に控えめに設定した。統計を実行した。
【０１５１】
[0161]急性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染症のマウスモデルでは、ＡＢ−ＰＡ０１の効能はメロペネムと同等であって、肺コロニー形成単位（ＣＦＵ）の２〜３対数の低減を引き起こした（図１）。統計分析の間の不相応なバイアスを回避するために、検出限界未満であった値を検出限界に設定した。
【０１５２】
[0162]実施例７：ヒト患者へのバクテリオファージ投与
[0163]単独の抗生物質処置に応答しなかったＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有するヒト患者に、バクテリオファージカクテルを投与した。患者は、肺感染（移植後肺；患者は免疫抑制薬を受けていた）、慢性肺感染（嚢胞性線維症の患者）またはベンチレータ関連の肺炎を患っていた。
【０１５３】
[0164]概ね等しい比の４つのバクテリオファージ、ＥＣＡＣＣ１７０６２００４（Ｐａ１９３）、ＥＣＡＣＣ１７０６２００６（Ｐａ２０４）、ＥＣＡＣＣ１７０６２００３（Ｐａ２２２）およびＥＣＡＣＣ１７０６２００２（Ｐａ２２３）、を含有するバクテリオファージ組成物（「カクテル」）を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有する患者の３人に投与した。ファージカクテルは、多剤耐性分離株を含む、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株の概ね８０％をカバーしていた。患者からのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株の感受性は、処置の前に軟寒天重層スモールドロップアッセイによって判定した。患者は、４×１０９ＰＦＵのファージカクテルで、静脈内投与により６時間もしくは１２時間おきに、および／または吸入により（霧状にして）１２時間おきに処置した。適応症により、療法は７〜５７日間実施した。主治医による決定に従い、患者には最良の利用可能な抗生物質療法も実施した。
【０１５４】
[0165]処置は十分に寛容され、処置関連の重大な有害事象はなかった。
[0166]処置期間全体で、患者からの細菌分離株は、カクテルに感受性のままだった。
[0167]実施例８：ヒト患者におけるバクテリオファージ投与からの追加の結果
[0168]単独の抗生物質処置に応答しなかったＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有するヒト患者に、バクテリオファージカクテルを投与した。患者は、肺炎（嚢胞性線維症、移植後、またはベンチレータ関連の肺炎）または熱傷による菌血症を患っていた。
【０１５５】
[0169]概ね等しい比の４つのバクテリオファージ、ＥＣＡＣＣ１７０６２００４（Ｐａ１９３）、ＥＣＡＣＣ１７０６２００６（Ｐａ２０４）、ＥＣＡＣＣ１７０６２００３（Ｐａ２２２）およびＥＣＡＣＣ１７０６２００２（Ｐａ２２３）、を含有するバクテリオファージ組成物（「カクテル」）を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を有する６人の患者に投与した。ファージカクテルは、多剤耐性分離株を含む、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株の概ね８０％をカバーしていた。患者からのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株の感受性は、処置の前にスポット希釈方法によって判定した。患者は、４×１０９ＰＦＵのファージカクテルで、静脈内投与により６時間もしくは１２時間おきに、および／または吸入により（霧状にして）１２時間おきに処置した。適応症により、療法は７〜５７日間実施した。主治医による決定に従い、患者には最良の利用可能な抗生物質療法も実施した。
【０１５６】
[0170]処置患者の感染症には、肺炎（嚢胞性線維症、移植後、またはベンチレータ関連の肺炎）または熱傷による菌血症が含まれた。
[0171]結果は、療法の最後にＡＢ−ＰＡ０１で処置した改変された包括解析集団（ｍｉＴＴ、臨床診断の判定基準を満たし、その細菌分離株がＡＢ−ＰＡ０１に感受性であり、ＡＢ−ＰＡ０１の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者と規定される）において、患者の８３％の処置奏効を示した。「処置奏効」は、ベースライン徴候および症状の完全解消またはかなりの改善として、治療にあたる医師によって判定された。一人の患者は、ＡＢ−ＰＡ０１による処置の後に改善を示さなかった（治療にあたる医師によってベースライン徴候および症状の解消がないかまたは死亡として判定される）。
【０１５７】
[0172]静脈内４００＋用量、吸入９０＋、局所５０＋および経口２０＋を含む、ＡＢ−ＰＡ０１の６００＋を超える用量を投与した。一人の患者は、２例の有害事象のために処置を中止した。他の５人の患者では、処置は十分に寛容された。処置関連のＳＡＥはなかった。
【０１５８】
[0173]上の明細書で指摘される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるような記載の方法およびシステムの様々な修正および変更は、本発明の範囲および趣旨を逸脱しない範囲で当業者にとって明らかになる。本発明は特定の好ましい実施形態に関連して記載されたが、請求される発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際、生化学およびバイオテクノロジーまたは関連分野の熟練者にとって明らかである、本発明を実行するための記載モードの様々な修正は、以下の特許請求の範囲内にあるものである。
【０１５９】
[0174]実施形態
[0175]実施形態１−１。ミオウイルス科の２つ以上の厳密に溶菌性のバクテリオファージおよびポドウイルス科の２つ以上の厳密に溶菌性のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物。
【０１６０】
[0176]実施形態１−２。ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００６およびその突然変異体から選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む、実施形態１−１に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６１】
[0177]実施形態１−３。ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００６およびその突然変異体から選択される少なくとも２つのバクテリオファージを含む、実施形態１−２に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６２】
[0178]実施形態１−４。ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００６およびその突然変異体から選択される少なくとも３つのバクテリオファージを含む、実施形態１−２に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６３】
[0179]実施形態１−５。ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４およびＥＣＡＣＣ  １７０６２００６、またはその突然変異体のバクテリオファージを含む、実施形態１−１から１−４のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６４】
[0180]実施形態１−６。ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４およびＥＣＡＣＣ  １７０６２００６またはその突然変異体から本質的になる、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６５】
[0181]実施形態１−７。突然変異体が、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４および／またはＥＣＡＣＣ  １７０６２００６と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも７５％の配列同一性を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６６】
[0182]実施形態１−８。突然変異体が、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４および／またはＥＣＡＣＣ  １７０６２００６と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも８０％の配列同一性を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６７】
[0183]実施形態１−９。突然変異体が、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４および／またはＥＣＡＣＣ  １７０６２００６と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも９０％の配列同一性を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６８】
[0184]実施形態１−１０。突然変異体が、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４および／またはＥＣＡＣＣ  １７０６２００６と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１６９】
[0185]実施形態１−１１。配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれらの突然変異体から選択されるゲノム配列を有する１つまたは複数のバクテリオファージを含む、実施形態１−１に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７０】
[0186]実施形態１−１２。配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれらの突然変異体から選択されるゲノム配列を有する少なくとも２つのバクテリオファージを含む、実施形態１−１１に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７１】
[0187]実施形態１−１３。配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれらの突然変異体から選択されるゲノム配列を有する少なくとも３つのバクテリオファージを含む、実施形態１−１１に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７２】
[0188]実施形態１−１４。配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、またはそれらの突然変異体のゲノム配列を有するバクテリオファージを含む、実施形態１−１１から１−１３のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７３】
[0189]実施形態１−１５。配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４、またはそれらの突然変異体のゲノム配列を有するバクテリオファージから本質的になる、実施形態１−１１から１−１４のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７４】
[0190]実施形態１−１６。突然変異体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３および／または配列番号４と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも７５％の配列同一性を有する、実施形態１−１１から１−１５のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７５】
[0191]実施形態１−１７。突然変異体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３および／または配列番号４と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも８０％の配列同一性を有する、実施形態１−１１から１−１５のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７６】
[0192]実施形態１−１８。突然変異体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３および／または配列番号４と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも９０％の配列同一性を有する、実施形態１−１１から１−１５のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７７】
[0193]実施形態１−１９。突然変異体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３および／または配列番号４と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有する、実施形態１−１１から１−１５のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７８】
[0194]実施形態１−２０。抗生物質（例えば、化学的抗生物質）をさらに含む、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
[0195]実施形態１−２１。薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せをさらに含む、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１７９】
[0196]実施形態１−２２。薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せはＭｇＳＯ４を含む、実施形態１−２１に記載のバクテリオファージ組成物。
[0197]実施形態１−２３。バクテリオファージ株の少なくとも２つを約１：１の比で含む、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１８０】
[0198]実施形態１−２４。バクテリオファージ株の少なくとも１つの少なくとも約１×１０６から約１×１０１０を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１８１】
[0199]実施形態１−２５。少なくとも１つの凍結保護物質を含む、前記実施形態のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物。
[0200]実施形態１−２６。凍結保護物質がグリセロールを含む、実施形態１−２５に記載のバクテリオファージ組成物。
【０１８２】
[0201]実施形態１−２７。前記実施形態のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物を含むエアゾール化組成物。
[0202]実施形態１−２８。実施形態１−１から１−２６のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物を含む冷凍組成物。
【０１８３】
[0203]実施形態１−２９。医薬としての使用のための、前記実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
[0204]実施形態１−３０。細菌感染症の処置における使用のための、前記実施形態のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
【０１８４】
[0205]実施形態１−３１。細菌感染症の処置のための医薬の製造における、実施形態１−１から１−２６のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物の使用。
[0206]実施形態１−３２。細菌感染症を処置する方法であって、実施形態１−１から１−２４のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物を対象に投与することを含む方法。
【０１８５】
[0207]実施形態１−３３。細菌感染症が、洞、鼻または呼吸器の感染症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１８６】
[0208]実施形態１−３４。細菌感染症が、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚感染症、皮膚構造感染症または菌血症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１８７】
[0209]実施形態１−３５。細菌感染症が肺感染症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
[0210]実施形態１−３６。細菌感染症が心内膜炎である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１８８】
[0211]実施形態１−３７。細菌感染症がインプラント感染症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１８９】
[0212]実施形態１−３８。細菌感染症が嚢胞性線維症と関連する、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９０】
[0213]実施形態１−３９。細菌感染症が抗生物質耐性である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９１】
[0214]実施形態１−４０。細菌感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９２】
[0215]実施形態１−４１。細菌感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌感染症である、実施形態１−２９から１−３２のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９３】
[0216]実施形態１−４２。細菌感染症が、細菌バイオフィルムの存在によって特徴付けられる感染症である、実施形態１−２９から１−４１のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９４】
[0217]実施形態１−４３。副鼻腔炎の処置における使用のための、実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物。
[0218]実施形態１−４４。副鼻腔炎の処置のための医薬の製造における、実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物の使用。
【０１９５】
[0219]実施形態１−４５。副鼻腔炎を処置する方法であって、実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物を対象に投与することを含む方法。
【０１９６】
[0220]実施形態１−４６。副鼻腔炎が慢性または急性の副鼻腔炎である、実施形態１−４１から１−４５のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９７】
[0221]実施形態１−４７。副鼻腔炎が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染症によって引き起こされる、実施形態１−４１から１−４６のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９８】
[0222]実施形態１−４８。副鼻腔炎が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌感染症によって引き起こされる、実施形態１−４１から１−４７のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０１９９】
[0223]実施形態１−４９。副鼻腔炎が、細菌バイオフィルムの存在によって特徴付けられる、実施形態１−４１から１−４８のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０２００】
[0224]実施形態１−５０。抗生物質（例えば、化学的抗生物質）を対象に投与することをさらに含む、実施形態１−２９から１−４９のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０２０１】
[0225]実施形態１−５１。抗生物質が、フルオロキノロン、カルベペネム、アミノグリコシド、セファロスポリン、ペニシリン、ベータラクタムまたはベータラクタマーゼ阻害剤である、実施形態１−５０に記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０２０２】
[0226]実施形態１−５２。組成物が、呼吸器官または肺組織の表面に適用される、実施形態１−２９から１−５１のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０２０３】
[0227]実施形態１−５３。適用が、組成物のエアゾール化製剤を通して実行される、実施形態１−５２に記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
[0228]実施形態１−５４。組成物が静脈内投与される、実施形態１−２９から１−５１のいずれか１つに記載の使用のためのバクテリオファージ組成物、使用または方法。
【０２０４】
[0229]実施形態１−５５。ａ．実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物；およびｂ．それを使用する（例えば、医療において）ための説明書を含むキット。
【０２０５】
[0230]実施形態１−５６。バクテリオファージ組成物と組み合わせて抗生物質（例えば、化学的抗生物質）およびそれを使用するための説明書をさらに含む、実施形態１−５５に記載のキット。
【０２０６】
[0231]実施形態１−５７。前記説明書が、感染症の処置においてそれを使用するためのものである、実施形態１−５５または１−５６に記載のキット。
[0232]実施形態１−５８。前記説明書が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の処置においてそれを使用するためのものである、実施形態１−５７に記載のキット。
【０２０７】
[0233]実施形態１−５９。感染症が、副鼻洞感染症、鼻感染症、呼吸器感染症、肺感染症、尿路感染症、腹腔内感染症または菌血症である、実施形態１−５７または１−５８に記載のキット。
【０２０８】
[0234]実施形態１−６０。実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物を表面に適用することを含む、表面の細菌を死滅させる方法。
[0235]実施形態１−６１。表面が、哺乳動物の皮膚、装置（好適には医療機器）、ベディング、家具、壁、床またはその組合せである、実施形態１−６０に記載の方法。
【０２０９】
[0236]実施形態１−６２。非医学的適用のための、実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物または実施形態１−５５から１−５９のいずれか１つに記載のキットの使用。
【０２１０】
[0237]実施形態１−６３。実施形態１−１から１−２８のいずれか１つに記載のバクテリオファージ組成物を含む包帯または創傷ドレッシング。
[0238]実施形態１−６４。バクテリオファージ組成物を製造する方法であって、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００２、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００３、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００４、ＥＣＡＣＣ  １７０６２００６およびその突然変異体から選択される少なくとも２つのバクテリオファージを混合することを含む方法。
【０２１１】
[0239]実施形態１−６５。バクテリオファージ組成物を製造する方法であって、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、およびそれらの突然変異体から選択されるゲノム配列を有する少なくとも２つのバクテリオファージを混合することを含む方法。
【０２１２】
[0240]実施形態１−６６。突然変異体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３および／または配列番号４と比較した場合、そのゲノム全体にわたって少なくとも７５％の配列同一性を有する、実施形態１−６５の方法。
【０２１３】
[0241]実施形態１−６７。実施形態１−６４から１−６６のいずれか１つの方法によって得ることができるバクテリオファージ組成物。
[0242]実施形態１−６８。組成物のバクテリオファージがＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに感染しそれを溶菌する、前記実施形態のいずれか１つの組成物、使用、方法またはキット。
【０２１４】
[0243]実施形態１−６９。組成物のバクテリオファージがＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに感染しそれを溶菌する、前記実施形態のいずれか１つの組成物、使用、方法またはキット。
【図１】
2021508501.tif 000007
【図２】
2021508501.tif 000008
【配列表】
2021508501000001.app
【国際調査報告】
2021508501.tif 000009
2021508501.tif 000010
2021508501.tif 000011
2021508501.tif 000012