(57)【要約】  本発明は、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせに関する。本発明は、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド、並びにLY2228820及びARRY-614から選択されるp38阻害剤、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。本発明は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤による処置後にアンドロゲン除去療法(ADT)に対する抵抗性を獲得した前立腺がんに罹患し、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する患者においてADTに対する感受性を回復させるためのp38阻害剤の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせ物。
【請求項２】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択される、請求項1に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項３】
p38阻害剤が、1mgから1500mgの間、特に、10mgから1000mgの間、より特には、20mgから800mgの間の範囲の一日投薬量で投与される、請求項1又は2に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項４】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド、オルテロネルから、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項５】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、1日当たり10mgから2000mgの間、特に、1日当たり20mgから1500mgの間の範囲で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項６】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、1日当たり250mgから1000mgの間、特に、1日当たり500mgから1000mgの間、より特には、1日当たり750mgから1000mgの間の範囲で投与されるアビラテロン、1日当たり40mgから160mgの間、特に、1日当たり80mgから160mgの間、更により特には、1日当たり120mgから160mgの間の範囲で投与されるエンザルタミド、及び1日当たり60mgから240mgの間、特に、1日当たり120mgから240mgの間、更により特には、1日当たり180mgから240mgの間の範囲で投与されるアパルタミドから選択される、請求項5に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項７】
p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、同時に使用される、別々に使用される、又は経時的に広がる、請求項1から6のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項８】
エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド、並びにLY2228820及びARRY-614から選択されるp38阻害剤、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤による処置後にアンドロゲン除去療法(ADT)に対する抵抗性を獲得した前立腺がんに罹患し、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する患者においてADTに対する感受性を回復させるためのp38阻害剤の使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド、オルテロネルから、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択される、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択される、請求項9又は10に記載の使用。
【請求項１２】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び少なくとも1つのp38阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド及びオルテロネル、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgのアパルタミド、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgのアビラテロン及び/又は40mg〜160mg、好ましくは、120mg〜160mgのエンザルタミドを含む、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択される、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgのLY2228820及び/又は100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgのARRY-614を含む、請求項12から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤が、同時に使用される、別々に使用される、又は経時的に広がる、請求項12から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
注射剤又は経口組成物の形態である、請求項12から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、請求項12から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺がん、より特には、去勢抵抗性前立腺がんの処置に関する。本発明は、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体において前立腺がんを処置するための使用のための、及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者についてAR-V7によって誘導される抵抗性の発生を予防するための使用のための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の組み合わせを提供する。上記組み合わせは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤に対して抵抗性である、更により特には、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する上記前立腺腫瘍細胞に対して、より特に効率的であることが、実際証明されている。
【背景技術】
【０００２】
個別化医薬(即ち、実際に破壊されている所与の患者特異的な腫瘍細胞経路を標的化する)は、少数の癌遺伝子依存性(addicted)がんにおいて最大の成功を達成しているが、腫瘍細胞の異なる細胞経路と非常に多くの適応能力との間の非常に複雑な相互接続の結果として、大多数のがんについてはすでに期待外れになっている。個別化処置は、特に、前立腺がんについて絶えず求められている。
【０００３】
ホルモン療法、より正確には、アンドロゲン除去療法(ADT)及び/又はアンドロゲン受容体(AR)阻害は、前立腺がんに罹患している患者に提供される処置戦略の1つである。
【０００４】
最近、ARシグナル伝達を標的化する2つのホルモン療法剤であるエンザルタミド及びアビラテロンが、転移性去勢抵抗性前立腺がんの処置のために利用可能になった。エンザルタミドは、競合的アンドロゲン受容体阻害剤であるが、アビラテロンは、17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20-リアーゼを阻害するアンドロゲン生合成阻害剤である。エンザルタミド及びアビラテロンが、転移性去勢抵抗性前立腺がん患者において生存を改善するという証拠が存在する。しかし、かかる療法に対する抵抗性が、1〜2年後に頻繁に発生する。
【０００５】
例えば、AR-V7バリアントは、臨床設定において、エンザルタミド及びアビラテロンによる処置に対する抵抗性を媒介することが示されている(Emmanuel S.Antonarakisら「AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer」、N England J Med 2014年9月11日; 371(11): 1028〜1038)。
【０００６】
Khandrika Lら、「Hypoxia-associated p38 mitogen-activated protein kinase-mediated androgen receptor activation and increased HIF-1α  levels contribute to emergence of an aggressive phenotype in prostate cancer」、Oncogene 28、1248〜1260、(2009)は、p38経路の活性化が、前立腺がんにおける低酸素に対する初期の応答であること、及び種々のアプローチによるp38 MAPキナーゼ経路の阻害が、低酸素-再酸素負荷誘導性のAR活性の増加、並びに生存、コロニー形成能(clonogenicity)及び浸潤性の増加を消失させたことを結論づけている。
【０００７】
Ganら、The Prostate 71:1158〜1166、Wiley-Liss, Inc.社(2011)は、p38-MAPK経路が、前立腺がん細胞においてドセタキセルへの曝露下で活性化され得、これらの薬剤の細胞傷害作用に対する抵抗性の誘導において、並びにより侵襲性かつ浸潤性の表現型の獲得において重要な役割を有することを開示している。
【０００８】
AN Paranjapeら、「Inhibition of FOXC2 restores epithelial phenotype and drug sensitivity in prostate cancers with stem-cell properties」、Oncogene 35、5963〜5976 (2016)及び特許出願WO2017/117182は、p38 MAPK阻害剤と任意の抗がん療法との関連を示唆している。
【０００９】
文献WO2017/117182は、特に、ADTに対して非感受性である前立腺がん細胞、並びに高悪性度/神経内分泌前立腺腫瘍が、上昇したFOXC2、及び全長AR発現の非存在を特徴とすること、並びに十分な耐容性が示されたp38阻害剤を使用してFOXC2を標的化することが、上皮性状、全長AR発現及びADT感受性を回復させ、腫瘍塊における顕著な縮小を伴って、循環腫瘍細胞のin vivoでの排出(shedding)を低減させるという根拠に基づいた、前立腺がんの処置に言及している。
【００１０】
上記文献は、非アンドロゲン受容体発現がん幹細胞のみに言及しており、エンザルタミド及びSB203580の組み合わせの投与後の、これらがん幹細胞におけるARの発現の出現を実証している。しかし、この文献には、アンドロゲン受容体AR-V7バリアントを特異的に発現する腫瘍細胞に関しては全く記載されてない。
【００１１】
US2015/0209359は、がんを有する対象においてがん細胞の増殖又は生存度を低減させるための、Plk阻害剤と組み合わせて有効量の抗アンドロゲン薬又はアンドロゲンアンタゴニストを含む医薬組成物を教示している。しかし、この文献は、特に、処置に対する抵抗性を発達させたがん細胞におけるこれらの化合物間での相乗作用を教示していない。
【００１２】
これらの引用文献のいずれも、アンドロゲン受容体AR-V7バリアント発現細胞と関連する抵抗性前立腺がんの患者の特定の群においていっそう、p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤の組み合わせ、より特には、p38阻害剤及びエンザルタミド又はアビラテロンの組み合わせの相乗的活性を開示していない。上記AR-V7バリアントの発現は、前立腺がんに罹患しており、エンザルタミド又はアビラテロンで処置された患者について、エンザルタミド又はアビラテロンによる処置に対する抵抗性について、実際予測的であり得る。特に、AR-V7バリアントは、ベースラインにおいて存在し得るが、去勢に対して抵抗性のがんを有する患者では、エンザルタミド又はアビラテロン療法の間にも出現し得る(Antonarakisら、「Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide」、Prostate Cancer Prostatic Disease、第35巻、第19号、2017年7月1日)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2017/117182
【特許文献２】US2015/0209359
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Emmanuel S.Antonarakisら「AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer」、N England J Med 2014年9月11日; 371(11): 1028〜1038
【非特許文献２】Khandrika Lら、「Hypoxia-associated p38 mitogen-activated protein kinase-mediated androgen receptor activation and increased HIF-1α  levels contribute to emergence of an aggressive phenotype in prostate cancer」、Oncogene 28、1248〜1260、(2009)
【非特許文献３】Ganら、The Prostate 71:1158〜1166、Wiley-Liss, Inc.社(2011)
【非特許文献４】AN Paranjapeら、「Inhibition of FOXC2 restores epithelial phenotype and drug sensitivity in prostate cancers with stem-cell properties」、Oncogene 35、5963〜5976 (2016)
【非特許文献５】Antonarakisら、「Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide」、Prostate Cancer Prostatic Disease、第35巻、第19号、2017年7月1日
【非特許文献６】Scherら(2016、JAMA Oncol.、第2巻(第11号): 1441〜1449)
【非特許文献７】Lehar, J.、Krueger, A.S.、Avery, W.、Heilbut, A.M.、Johansen, L.M.、Price, E.R.、Rickles, R.J.、Short, G.F.、Staunton, J.E.、Jin, X.ら、(2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat. Biotechnol. 27、659〜666.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従来の外科的療法及び放射線療法に対する代替的又は補完的抗がん療法が、いまだに必要とされている。
【００１６】
前立腺がんに罹患している患者、特に、特にエンザルタミド若しくはアビラテロンで処置されたホルモン療法に対する抵抗性を発現している患者の進行を遅延させる又はその寿命を延ばす有効な療法、特に、個別化療法の必要性が継続している。
【００１７】
更に、前立腺がんに罹患しており、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された患者による抵抗性、より特には、AR-V7バリアントの過剰発現(surexpression)と関連する抵抗性の発生を、低減及び/又は延期させる有効な療法が必要とされている。
【００１８】
特に、相乗的組み合わせ療法の結果、有効な抗前立腺がん活性を維持したままで活性成分の量を減少させることが、いまだに必要とされている。
【００１９】
副作用がない又は副作用が限定的な化合物もまた、いまだに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、特定の群の患者の前立腺がんを処置するための組み合わせ療法に関する。
【００２１】
本発明は、より特には、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者の群における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせに関する。
【００２２】
一実施形態では、上記バリアントAR-V7アンドロゲン受容体タンパク質発現細胞は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤に対して抵抗性である。
【００２３】
予防的態様が検討される限り、アビラテロン及びエンザルタミドに対する抵抗性に、より特に焦点が当てられる。
【００２４】
より一般には、本発明による組み合わせは、本明細書の以下でより詳細に説明されるように、前立腺がんに罹患している患者における細胞のアンドロゲン受容体のAR-V7 mRNAアイソフォームの発生の予防を可能にする。
【００２５】
本発明は、バリアントAR-V7アンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者を処置するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせの使用もまた提供する。
【００２６】
P38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤は、同時に使用され得、別々に使用され得、又は経時的に広がり得、好ましくは同時に使用され得る。
【００２７】
したがって、本発明は、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者への別々の投与、経時的に広がる投与又は同時の投与のための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせに関する。
【００２８】
本発明は、エンザルタミド又はアビラテロン、並びにARRY-371797、ARRY-614及びVX-745から選択されるp38阻害剤、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。
【００２９】
本発明は、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド(競合的アンドロゲン受容体阻害剤、エンザルタミドと類似した作用機構)、並びにLY2228820及びARRY-614から選択されるp38阻害剤、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。言い換えれば、より特には本出願の枠組みにおいて適切な、特定の組み合わせの例は、エンザルタミド及びLY2228820、エンザルタミド及びARRY-614、アビラテロン及びLY2228820、アビラテロン及びARRY-614、アパルタミド及びLY2228820、並びにアパルタミド及びARRY-614である。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、前立腺がんに罹患し、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する患者への別々の投与、経時的に広がる投与又は同時の投与のための、p38阻害剤、特に、ARRY-371797、ARRY-614又はVX-745、及びエンザルタミド又はアビラテロンの医薬組み合わせに関する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、前立腺がんに罹患し、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する患者への別々の投与、経時的に広がる投与又は同時の投与のための、p38阻害剤、特に、LY2228820又はARRY-614、及びそれぞれエンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミドの医薬組み合わせに関する。
【００３２】
医薬組み合わせは、有効量のp38阻害剤及び有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤を含む。
【００３３】
本発明は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤による処置後にアンドロゲン除去療法(ADT)に対する抵抗性を獲得した前立腺がんに罹患している患者において、ADTに対する感受性を回復させるためのp38阻害剤の使用であって、前立腺腫瘍細胞が、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現し、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の上記阻害剤が、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択され得、上記p38阻害剤が、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択され得る、使用に、更に関する。
【００３４】
本発明は、前立腺がんに罹患した個体が、前記請求項のいずれか一項に規定される医薬組み合わせによる前立腺がん処置に適格かどうかを決定するための方法であって、上記個体から前もって得られた腫瘍組織サンプルが、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現するかどうかを決定する工程を含む方法を、更に記載する。
【００３５】
本発明の枠組みでは、以下の定義が与えられ得る:
・  有効量:処置された腫瘍に対して効果を与える医薬化合物の量;
・  薬用組み合わせの別々の投与、同時の投与又は経時的に広がる投与は、その組み合わせの基本成分が、同じ時点で、別個の瞬間に各々一気に、又は特にサイクルの間に、反復して、若しくは異なる瞬間に、投与され得ることを意味する。基本成分は、これを行うために、それらが同時に投与される場合にのみ混合物として製剤化され得、又は他の投与スキームのためには、別々に製剤化され得る;
・  本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合った、過剰な毒性も刺激作用もアレルギー応答も他の問題となる合併症も伴わない、ヒト及び動物の組織と接触させるのに適切な、合理的な医学的判断の範囲内にある、化合物、材料、賦形剤、組成物又は投薬形態を指す。
【００３６】
本発明の枠組みでは、「p38 MAPK阻害剤」は、「p38阻害剤」と等価である。
【００３７】
簡潔にするために、アビラテロン、エンザルタミド及びアパルタミドは、本明細書で以後集合的に、「アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤」と呼ばれる。
【００３８】
本発明の枠組みでは、「二重組み合わせ」は、特に、アパルタミド、エンザルタミド及びアビラテロンから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤、並びにp38阻害剤、特に、LY2228820又はARRY-614を含む、医薬組成物又はキットを意味し、「三重組み合わせ」は、アパルタミド、エンザルタミド及びアビラテロンから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の2つの阻害剤、並びにp38阻害剤、特に、LY2228820又はARRY-614を含む、医薬組成物又はキットを意味する。
【００３９】
その態様の別の1つによれば、本発明は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び少なくとも1つのp38阻害剤を含む医薬組成物であって、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の上記阻害剤が、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択され得、上記p38阻害剤が、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択され得る、医薬組成物に関する。
【００４０】
その態様の別の1つによれば、本発明は、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び少なくとも1つのp38阻害剤を含む医薬組成物であって、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の上記阻害剤が、より特には、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択され得、上記p38阻害剤が、より特には、LY2228820及びARRY-614から選択され得る、医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】アビラテロンは、p38活性化を誘導する。前立腺がん細胞LNCaP(アンドロゲン受容体発現細胞)を、アビラテロン(30μM)で処理した。前立腺がん細胞22Rv1(アンドロゲン受容体及びAR-V7発現細胞)を、24時間の間、0.1、1.0、10.0及び30.0μMのアビラテロンで処理した。タンパク質を抽出し、抗ホスホ-p38抗体、抗p38抗体及び抗チューブリン抗体を使用するウエスタンブロット分析に供した(実施例1)。
【図２】エンザルタミドは、p38活性化を誘導する。図2A:LNCaPヒト前立腺細胞(アンドロゲン受容体発現細胞)を、24時間00分の間、エンザルタミド(35.0μM)によって処理した。リン酸化p38を評価した。チューブリン及び非リン酸化タンパク質を、ローディング対照として染色した。図2B:アンドロゲン受容体及びAR-V7発現22Rv1ヒト前立腺がん細胞を用いた同じ実験(実施例1)。
【図３Ａ】アビラテロン及びp38阻害剤SB202190の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした、異なる前立腺がん細胞株LNCaP及び22Rv1(図3A及び図3B)についての実験的生存データ(図3A)マトリクス及び相乗作用(図3B)マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、「灰色の色調」スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例2)。
【図３Ｂ】アビラテロン及びp38阻害剤SB202190の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした、異なる前立腺がん細胞株LNCaP及び22Rv1(図3A及び図3B)についての実験的生存データ(図3A)マトリクス及び相乗作用(図3B)マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、「灰色の色調」スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例2)。
【図４Ａ】エンザルタミド及びp38阻害剤SB202190の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした、異なる前立腺がん細胞株LNCaP及び22Rv1(図4A及び図4B)についての実験的生存データ(図4A)マトリクス及び相乗作用(図4B)マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、「灰色の色調スケール」が、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例2)。
【図４Ｂ】エンザルタミド及びp38阻害剤SB202190の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした、異なる前立腺がん細胞株LNCaP及び22Rv1(図4A及び図4B)についての実験的生存データ(図4A)マトリクス及び相乗作用(図4B)マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、「灰色の色調スケール」が、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例2)。
【図５】アビラテロン及びSB202190は、in vivoで相乗的である。NOD/SCID雄性マウスに、LNCaP細胞を皮下で異種移植し、腫瘍が100mm3に達した時点で、マウスを処置した(実施例3)。
【図６】エンザルタミド及びSB202190は、in vivoで相乗的である。NOD/SCID雄性マウスに、LNCaP細胞を皮下で異種移植し、腫瘍が100mm3に達した時点で、マウスを処置した(実施例3)。
【図７】P38阻害剤SB202190は、22Rv1前立腺がん細胞株においてAR-V7発現を阻害する。前立腺がん細胞22Rv1を、72時間の間、アビラテロン(7.5μM)、エンザルタミド(7.5μM)、SB202190(5μM)、アビラテロン+SB202190又はエンザルタミド+SB202190で処理した。タンパク質を抽出し、抗AR抗体、抗AR-V7抗体及び抗チューブリン抗体を使用するウエスタンブロット分析に供した(実施例4)。
【図８Ａ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図8A)又はARRY-614(図8B)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例5)。
【図８Ｂ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図8A)又はARRY-614(図8B)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用2D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例5)。
【図９Ａ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図9A)、アビラテロン及びLY2228820(図9B)、アパルタミド及びLY2228820(図9C)、エンザルタミド及びp38阻害剤ARRY-614(図9D)並びにアビラテロン及びARRY-614(図9E)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用3D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例6)。
【図９Ｂ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図9A)、アビラテロン及びLY2228820(図9B)、アパルタミド及びLY2228820(図9C)、エンザルタミド及びp38阻害剤ARRY-614(図9D)並びにアビラテロン及びARRY-614(図9E)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用3D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例6)。
【図９Ｃ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図9A)、アビラテロン及びLY2228820(図9B)、アパルタミド及びLY2228820(図9C)、エンザルタミド及びp38阻害剤ARRY-614(図9D)並びにアビラテロン及びARRY-614(図9E)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用3D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例6)。
【図９Ｄ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図9A)、アビラテロン及びLY2228820(図9B)、アパルタミド及びLY2228820(図9C)、エンザルタミド及びp38阻害剤ARRY-614(図9D)並びにアビラテロン及びARRY-614(図9E)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用3D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例6)。
【図９Ｅ】エンザルタミド及びp38阻害剤LY2228820(図9A)、アビラテロン及びLY2228820(図9B)、アパルタミド及びLY2228820(図9C)、エンザルタミド及びp38阻害剤ARRY-614(図9D)並びにアビラテロン及びARRY-614(図9E)の組み合わせについての、in vitro二重組み合わせ研究及び相乗作用3D分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例6)。
【図１０Ａ】p38阻害剤LY2228820の非存在下(図10A)、0.625μMのLY2228820の存在下(図10B)、1.25μMのLY2228820の存在下(図10C)、2.5μMのLY2228820の存在下(図10D)及び5.0μMのLY2228820の存在下(図10E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１０Ｂ】p38阻害剤LY2228820の非存在下(図10A)、0.625μMのLY2228820の存在下(図10B)、1.25μMのLY2228820の存在下(図10C)、2.5μMのLY2228820の存在下(図10D)及び5.0μMのLY2228820の存在下(図10E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１０Ｃ】p38阻害剤LY2228820の非存在下(図10A)、0.625μMのLY2228820の存在下(図10B)、1.25μMのLY2228820の存在下(図10C)、2.5μMのLY2228820の存在下(図10D)及び5.0μMのLY2228820の存在下(図10E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１０Ｄ】p38阻害剤LY2228820の非存在下(図10A)、0.625μMのLY2228820の存在下(図10B)、1.25μMのLY2228820の存在下(図10C)、2.5μMのLY2228820の存在下(図10D)及び5.0μMのLY2228820の存在下(図10E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１０Ｅ】p38阻害剤LY2228820の非存在下(図10A)、0.625μMのLY2228820の存在下(図10B)、1.25μMのLY2228820の存在下(図10C)、2.5μMのLY2228820の存在下(図10D)及び5.0μMのLY2228820の存在下(図10E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１１Ａ】p38阻害剤ARRY-614の非存在下(図11A)、1.25μMのARRY-614の存在下(図11B)、2.5μMのARRY-614の存在下(図11C)、5.0μMのARRY-614の存在下(図11D)並びに10.0μMのARRY-614の存在下(図11E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１１Ｂ】p38阻害剤ARRY-614の非存在下(図11A)、1.25μMのARRY-614の存在下(図11B)、2.5μMのARRY-614の存在下(図11C)、5.0μMのARRY-614の存在下(図11D)並びに10.0μMのARRY-614の存在下(図11E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１１Ｃ】p38阻害剤ARRY-614の非存在下(図11A)、1.25μMのARRY-614の存在下(図11B)、2.5μMのARRY-614の存在下(図11C)、5.0μMのARRY-614の存在下(図11D)並びに10.0μMのARRY-614の存在下(図11E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１１Ｄ】p38阻害剤ARRY-614の非存在下(図11A)、1.25μMのARRY-614の存在下(図11B)、2.5μMのARRY-614の存在下(図11C)、5.0μMのARRY-614の存在下(図11D)並びに10.0μMのARRY-614の存在下(図11E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１１Ｅ】p38阻害剤ARRY-614の非存在下(図11A)、1.25μMのARRY-614の存在下(図11B)、2.5μMのARRY-614の存在下(図11C)、5.0μMのARRY-614の存在下(図11D)並びに10.0μMのARRY-614の存在下(図11E)での、エンザルタミド及びアビラテロンの組み合わせについての、22Rv1細胞に対するin vitro三重組み合わせ研究及び3D相乗作用分析。示された濃度の組み合わせと共にインキュベートした22Rv1細胞についての実験的生存データマトリクス及び相乗作用マトリクス。実験データマトリクスでは、値は、生存細胞のパーセンテージを示す。相乗作用マトリクスでは、灰色の色調スケールが、アンタゴニスト又は相加的組み合わせ(黒色)及び相乗的組み合わせ(灰色、明るい灰色は、より強い相乗作用に対応する)を示すために使用される(実施例7)。
【図１２】エンザルタミドとのLNCaPの長期培養は、AR-V7発現を誘導し、この発現は、細胞培養物をp38阻害剤SB202190で共処理すると低減される。LNCaP前立腺がん細胞(AR-V7陰性)を、45日間の間の30μMのエンザルタミド+/-5μMのp38阻害剤SB202190で処理した。タンパク質を抽出し、抗ARV7抗体及び抗GAPDH抗体(ローディング対照として機能する)を使用するウエスタンブロット分析に供した(実施例9)。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
Antonarakisら、「Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide」、Prostate Cancer Prostatic disease、第35巻、第19号、2017年7月1日で説明されるように、AR-V7は、アンドロゲン受容体の異常にスプライスされたmRNAアイソフォームであり、C末端リガンド結合ドメインを欠くが、転写的に活性なN末端ドメインを保持するタンパク質産物を産生する。リガンド(例えば、ジヒドロテストステロン)に結合できないにもかかわらず、AR-V7は、リガンド非依存的様式で構成的に活性なままであり、転移性去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)の成長を駆動することが可能である。
【００４３】
上記論文は、循環腫瘍細胞(CTC)におけるアンドロゲン受容体スプライスバリアントAR-V7の検出が、循環腫瘍細胞(CTC)におけるアンドロゲン受容体スプライスバリアントAR-V7の検出が発生しなかった患者と比較して劣った臨床転帰を有する患者を、より大規模で確認した。
【００４４】
本発明は、p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤の連携が、以下の実施例で示されるように、前立腺がん細胞の増殖を低減するにあたり相乗的に作用することを示す本発明者の実験に基づく。
【００４５】
本明細書の実施例に示されるように、本発明者らは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせが、アンドロゲン受容体陽性細胞株、例えば、LNCaP及び22Rv1において相乗的活性を引き起こすことを見出した。
【００４６】
本明細書の以下の実施例から明らかなように、本発明者らは、p38阻害剤、特に、SB202190が、アビラテロン又はエンザルタミドと組み合わされると、AR-V7バリアントの発現を驚くべきことに阻害することもまた証明した(実施例4)。
【００４７】
本発明者らは、アビラテロン又はエンザルタミドとp38阻害剤SB202190との組み合わせが、前臨床異種移植片モデルにおいてin vivoで高度に効率的であることを更に示した(実施例3)。
【００４８】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の組み合わせのin vitro投与が、アンドロゲン受容体発現細胞におけるAR-V7バリアント、及びAR-V7の発現を低減させたという結果もまた、顕微鏡観察による実証によって提供される(実施例8)。
【００４９】
本発明者らは、LNCaP細胞をアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤で慢性処理した場合、p38阻害剤の存在がAR-V7の発現を防止することを更に証明したが、その一方で、本発明者らは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤単独で処理した場合、AR-V7の出現及び抵抗性の発生を述べている(実施例9)。
【００５０】
文献WO2017/117182の教示に関しては、それが、ARの出現を介した幹細胞の感作に依存しているということは強調するに値するが、その一方で、本発明は、実施例においてより明らかなように、AR-V7の発現における減少を介した成熟腫瘍細胞の感作に関し、ARの発現は未変化のままである。
【００５１】
本発明による医薬組み合わせは、図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9、図10、図11及び図12に示されるように、特に、アンドロゲン受容体発現細胞及びAR-V7細胞株について、ADTに対する感受性を回復させる。
【００５２】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤は、「アンドロゲン受容体を標的化するホルモン療法剤」又は「アンドロゲン生合成阻害剤」又は「アンドロゲン除去化合物」とも呼ばれる。
【００５３】
本発明における使用のためのアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤の例には、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ダロルタミド、オルテロネル、より特には、エンザルタミド及びアビラテロンが含まれるがこれらに限定されない。特に好ましい実施形態によれば、本発明によるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤は、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択される。
【００５４】
エンザルタミドは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路中のいくつかのステップを遮断する、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤である。
【００５５】
実施例に示されるように(実施例1及び図2を参照のこと)、本発明者らは、アビラテロンが、前立腺がん細胞においてMAPK p38を活性化することを証明した。
【００５６】
特に、酢酸アビラテロンの形態でのアビラテロンは、転移性前立腺がんにおいて既に積極的に試験されている。
【００５７】
アビラテロンは、性腺外及び精巣アンドロゲン合成における重要な酵素であるチトクロムP-450c17のファースト・イン・クラスの阻害剤である。アビラテロンは、副腎皮質及び前立腺がん細胞におけるコレステロールからのテストステロンの生合成における律速酵素の1つであるCYP17A1の強力な阻害剤である。
【００５８】
実施例に示されるように(実施例1及び図1を参照のこと)、本発明者らは、アビラテロンが、前立腺がん細胞においてMAPK p38を活性化することを証明した。
【００５９】
アパルタミドは、当該分野で公知のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の別の阻害剤である。
【００６０】
P38阻害剤
本発明における使用のためのp38阻害剤の例には、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257(パマピモド(pamapimod))、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553(ロスマピモド(losmapimod))及びVX-702、より特には、ARRY-371797、ARRY-614及びVX-745が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましい実施形態によれば、本発明によって使用されるp38阻害剤は、LY2228820及びARRY-614から選択される。
【００６１】
SB202190及びSB203580もまた、臨床的には使用されていないが、以下の本明細書の実施例と同様、実験データのために一般に使用される、p38阻害剤である。
【００６２】
アンドロゲン受容体タンパク質発現細胞
前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞株の例には、LNCaP、22Rv1、MDA PCa 2b、VCaP、LNCaP95、特に、以下の実施例において使用されるLNCaP(アンドロゲン受容体発現細胞、AR-V7-)及び22Rv1(アンドロゲン受容体発現細胞、AR-V7+)が含まれるがこれらに限定されない。
【００６３】
個体が本発明による医薬組み合わせを実践する前立腺がん処置に適格であるかどうかを決定するための方法
当業者に公知の任意の方法が使用され得る。
【００６４】
かかる方法は、前立腺がん細胞株がAR-V7アンドロゲン受容体バリアントを発現するかどうかを決定するために、患者の前立腺がん細胞を、即ち、上記患者の循環腫瘍細胞(CTC)又は血中RNAから試験する工程を、典型的には含み得る。
【００６５】
Emmanuel S.Antonarakisら「AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer」、N England J Med 2014年9月11日; 371(11): 1028〜1038に詳述されるように、定量的逆転写酵素-ポリメラーゼ-連鎖反応アッセイは、検討された患者由来の循環腫瘍細胞中のAR-V7を評価するために使用され得る。
【００６６】
アンドロゲン受容体バリアントAR-V7の検出は、Antonarakisら、「Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide」、Prostate Cancer Prostatic disease、第35巻、第19号、2017年7月1日で言及されたような技術に従って実施され得る。
【００６７】
特に、検出は、患者の循環腫瘍細胞(CTC)又は血中RNAから、実施され得る。
【００６８】
CTCの捕捉は、EpCAM-based ProstateCancerSelectキットを使用して実施され得、mRNA発現分析は、CTCの存在又は非存在を確立するために、多重逆転写ポリメラーゼ連鎖反応プライマーと共にProstate-CancerDetectキットを使用して実施され得る。カスタムプライマーは、以前に記載されたように、全長アンドロゲン受容体(AR-FL)mRNA及びAR-V7 mRNAを検出するために設計され得る。AR-V7の相対的存在量は、AR-V7転写物のAR-FL転写物に対する比を計算することによって決定され得る。
【００６９】
他の実施形態では、アンドロゲン受容体バリアントAR-V7の発現の測定は、本明細書の実施例に示されるように、AR-V7タンパク質の検出の方法によって実施され得る。
【００７０】
一部の実施形態では、前立腺がん患者から収集された前立腺がん細胞のサンプルは、アッセイサンプルを提供するために、検出可能な抗AR-V7抗体と共にインキュベートされ、次いで、上記アッセイサンプルは、好ましくは細胞選別の周知のFACS法による、AR-V7陽性細胞の検出に供される。上記アッセイサンプル中のAR-V7タンパク質の存在は、上記前立腺がん患者が、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の組み合わせによる治療的処置に対して応答性であることを示す。前立腺がん患者から前もって収集された前立腺がん細胞のサンプル中のAR-V7タンパク質発現の検出は、例えば、Scherら(2016、JAMA Oncol.、第2巻(第11号): 1441〜1449)によって記載される方法によって実施され得る。
【００７１】
一部の他の実施形態では、前立腺がん患者から収集された前立腺がん細胞のサンプルにおけるアンドロゲン受容体バリアントAR-V7タンパク質の発現の検出は、実施例に示されるように、抗AR-V7抗体を使用するウエスタンブロットの方法によるAR-V7バリアントタンパク質の検出を実施する前に、タンパク質抽出法に供され得る。上記タンパク質抽出物中のAR-V7タンパク質の存在は、上記前立腺がん患者が、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の組み合わせによる治療的処置に対して応答性であることを示す。
【００７２】
参照番号[EPR15656]ab198394の下でAbcam社によって市販されるモノクローナル抗AR-V7抗体が使用され得る。
【００７３】
参照番号#68492の下でCell Signalling Technology Inc.社によって市販されるポリクローナル抗ARV-7抗体もまた使用され得る。
【００７４】
組み合わせ及び投与スキーム
前立腺がんは、古典的には、アンドロゲン除去療法(ADT)によって最初の段階で処置される。去勢抵抗性前立腺がんは、アンドロゲン除去療法(ADT)にもかかわらずに生じる疾患進行によって定義される。上記疾患の進化は、前立腺特異的抗原(PSA)の血清レベルにおける持続的上昇、既存の疾患の進行、又は新たな転移の出現を特徴とする。
【００７５】
次いで、新規ホルモン療法(NHT)が一般に、特に、アビラテロン又はエンザルタミド(enzulatamide)による、上記去勢抵抗性前立腺がんに罹患している患者を処置するために検討される。本出願によれば、用語「去勢抵抗性前立腺がん」には、他の用語「進行PCA」、「ホルモン抵抗性PCA(HRPC)」、「アンドロゲン非感受性PCA」、最近は、本明細書で等価物とみなされる用語「去勢抵抗性」又は「去勢再発性」の下で遭遇することができる。
【００７６】
本発明による組み合わせに関して、これは、上記去勢抵抗性前立腺がんに罹患している患者を処置するために、特に使用され得る。
【００７７】
或いは、これは、患者が、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤に対する抵抗性を発達させないように、予防的方法で使用され得る。したがって、上記組み合わせは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤による処置の前に、更にはアンドロゲン除去療法(ADT)による最初の段階の間にも、使用され得る。
【００７８】
実施例に示されるように、種々の二重及び三重組み合わせの有効性が、予防的様式を含め、AR-V7を発現する又は発現しない種々の細胞株について証明された、即ち、p38阻害剤は、抵抗性の発生後にアンドロゲン除去療法に対するがん細胞の感受性の回復を可能にした(実施例9)。
【００７９】
特定の実施形態によれば、本発明は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、前立腺がんの処置における使用のための二重組み合わせに関する。
【００８０】
更なる特定の実施形態によれば、本発明は、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための三重組み合わせに関する。
【００８１】
好ましい実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がエンザルタミドである場合、p38阻害剤は、LY2228820及びARRY-614から選択され得る。
【００８２】
別の好ましい実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアビラテロンである場合、p38阻害剤は、LY2228820及びARRY-614から選択され得る。
【００８３】
別の好ましい実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアパルタミドである場合、p38阻害剤は、LY2228820及びARRY-614から選択され得る。
【００８４】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのアパルタミド及びエンザルタミド、並びにP38阻害剤としてのLY2228820を含む。
【００８５】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのアパルタミド及びエンザルタミド、並びにP38阻害剤としてのARRY-614を含む。
【００８６】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのアパルタミド及びアビラテロン、並びにP38阻害剤としてのLY2228820を含む。
【００８７】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのアパルタミド及びアビラテロン、並びにP38阻害剤としてのARRY-614を含む。
【００８８】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのエンザルタミド及びアビラテロン、並びにP38阻害剤としてのLY2228820を含む。
【００８９】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤としてのエンザルタミド及びアビラテロン、並びにP38阻害剤としてのARRY-614を含む。
【００９０】
最も好ましい実施形態では、本発明による医薬組み合わせ又はキットは、以下を含む:
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのエンザルタミド及びP38阻害剤としてのLY2228820、
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのアパルタミド及びP38阻害剤としてのLY2228820、
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのアビラテロン及びP38阻害剤としてのLY2228820、
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのエンザルタミド及びP38阻害剤としてのARRY-614、
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのアビラテロン及びP38阻害剤としてのARRY-614、又は
-  アンドロゲン受容体経路の阻害剤としてのアパルタミド及びP38阻害剤としてのARRY-614。
【００９１】
別の最も好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体経路の少なくとも2つの阻害剤としてのアビラテロン及びエンザルタミド、並びにP38阻害剤としてのLY2228820を含む。
【００９２】
別の最も好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体経路の少なくとも2つの阻害剤としてのアパルタミド及びアビラテロン、並びにP38阻害剤としてのLY2228820を含む。
【００９３】
別の最も好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体経路の少なくとも2つの阻害剤としてのアビラテロン及びエンザルタミド、並びにP38阻害剤としてのARRY-614を含む。
【００９４】
別の最も好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物又はキットは、アンドロゲン受容体経路の少なくとも2つの阻害剤としてのアパルタミド及びエンザルタミド、並びにP38阻害剤としてのARRY-614を含む。
【００９５】
或いは、別の特定の実施形態によれば、上記組み合わせは、2つの医薬調製物の形態で、p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤を組み合わせることで構成され得る。言い換えれば、組み合わせは、組み合わせキット又は製品の形態であり得る。
【００９６】
かかる実施形態では、2つの医薬調製物が、順次(異なる時点で)又は同時発生的に(同じ時点で)投与され得る。
【００９７】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤、例えば、エンザルタミド又はアビラテロン並びにp38阻害剤、例えば、ARRY-371797、ARRY-614及びVX-745の医薬組み合わせは、特に、以下を含むキットの形態をとり得る:
(i)第1の剤形(galenical formulation)でのアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤、例えば、エンザルタミド又はアビラテロン、並びに
(ii)第2の剤形でのp38阻害剤、例えば、ARRY-371797、ARRY-614及びVX-745。
【００９８】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤、例えば、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド及びp38阻害剤、例えば、LY2228820又はARRY-614の医薬組み合わせは、特に、以下を含むキットの形態をとり得る:
(i)第1の剤形でのアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤、例えば、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド、及び
(ii)第2の剤形でのp38阻害剤、例えば、LY2228820又はARRY-614。
【００９９】
別の実施形態によれば、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤並びにp38阻害剤、例えば、LY2228820又はARRY-614の医薬組成物は、特に、以下を含むキットの形態をとり得る:
(i)第1の剤形での、エンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤、並びに
(ii)第2の剤形でのp38阻害剤、例えば、LY2228820又はARRY-614。
【０１００】
組み合わせは、処置される前立腺がんの性質及びステージに依存し、処置される患者(年齢、体重、以前の処置等)にも依存するプロトコールに従って、数サイクルの過程にわたって反復して投与され得る。プロトコールは、腫瘍学を専門とする任意の実務者によって決定され得る。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態によれば、放射線療法処置もまた、同時に又は順次投与され得る。
【０１０２】
投与様式は、非経口経路及び/又は経口経路であり得、好ましくは、経口経路である。
【０１０３】
特定の実施形態によれば、本発明による組み合わせ又は組成物は、注射剤又は経口組成物の形態である。
【０１０４】
特定の一実施形態によれば、組み合わせ又は組成物は、単位医薬調製物の形態、特に、経口投薬形態、より特には、固体経口投薬形態であり得る。
【０１０５】
各時点において患者に投与されるp38阻害剤の用量及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤の用量は、種々のパラメーター、例えば、処置されるがんの性質及びステージに依存し、処置される患者(年齢、体重、以前の処置等)にも依存する。
【０１０６】
本発明によるアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせ又は組成物は、プロトコールに従って、数シーケンス又は数サイクルの過程にわたって、反復して投与され得る。プロトコールは、任意の実務者によって決定され得る。
【０１０７】
用量、頻度及び処置期間の全ての組み合わせが、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
p38阻害剤、特に、ARRY-371797、ARRY-614及びVX-745は、1mgから1500mgの間、特に、10mgから1000mgの間、より特には、20mgから800mgの間の範囲で毎日投与され得る。p38阻害剤、特に、LY2228820及びARRY-614は、1mgから1500mgの間、特に、10mgから1000mgの間、より特には、20mgから800mgの間の範囲で毎日投与され得る。
【０１０９】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤は、それに関する限り、1日当たり10mgから2000mgの間、特に、1日当たり20mgから1500mgの間の範囲で投与され得る。
【０１１０】
アビラテロンは、それに関する限り、1日当たり250mgから1000mgの間、特に、1日当たり500mgから1000mgの間、より特には、1日当たり750mgから1000mgの間の範囲で投与され得る。
【０１１１】
例えば、エンザルタミドは、それに関する限り、1日当たり40mgから160mgの間、特に、1日当たり80mgから160mgの間、更により特には、1日当たり120mgから160mgの間の範囲で投与され得る。
【０１１２】
例えば、アパルタミドは、それに関する限り、1日当たり60mgから240mgの間、特に、1日当たり120mgから240mgの間、更により特には、1日当たり180mgから240mgの間の範囲で投与され得る。
【０１１３】
特定の実施形態によれば、本発明の医薬組み合わせ又は使用は、1日当たり250mgから1000mgの間、特に、1日当たり500mgから1000mgの間、より特には、1日当たり750mgから1000mgの間の範囲で投与されるアビラテロン、1日当たり40mgから160mgの間、特に、1日当たり80mgから160mgの間、更により特には、1日当たり120mgから160mgの間の範囲で投与されるエンザルタミド、及び1日当たり60mgから240mgの間、特に、1日当たり120mgから240mgの間、更により特には、1日当たり180mgから240mgの間の範囲で投与されるアパルタミドから選択される、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤を含む。
【０１１４】
本発明による組成物が、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤を含む場合、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤は、以下に従って投与され得る:
-  アビラテロン及びエンザルタミドの組み合わせについて、アビラテロンについて1日当たり250mg〜1000mg、好ましくは1日当たり500mg〜1000mg、及びエンザルタミドについて1日当たり40mg〜160mg、好ましくは1日当たり120mg〜160mg、並びに
-  アビラテロン及びアパルタミドの組み合わせについて、アビラテロンについて1日当たり250mg〜1000mg、好ましくは1日当たり500mg〜1000mg、及びアパルタミドについて1日当たり60mg〜240mg、好ましくは1日当たり180mg〜240mg。
【０１１５】
本発明は、エンザルタミド又はアビラテロン、並びにARRY-371797、ARRY-614及びVX-745、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。本発明は、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド、並びにLY2228820及びARRY-614、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。
【０１１６】
エンザルタミド又はアビラテロン並びにARRY-371797、ARRY-614及びVX-745を含む医薬もまた、本発明の範囲内に包含される。エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド並びにLY2228820及びARRY-614を含む医薬もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０１１７】
医薬組成物
本発明による医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０１１８】
薬学的に許容される担体又は賦形剤は、非毒性固体、半固体又は液体の、フィラー、希釈剤、カプセル化材料、又は任意の型の製剤補助剤を指す。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮のための本発明の医薬組成物において、活性成分単独又は別の活性成分と組み合わせた活性成分は、従来の医薬担体(support)との混合物として、単位投与形態で動物及びヒトに投与され得る。
【０１１９】
適切な単位投与形態は、経口経路形態、例えば、錠剤、ゲルカプセル、粉末、顆粒及び経口懸濁物又は溶液、舌下及び頬側投与形態、エアロゾル、留置剤、皮下、経皮、腹腔内、筋肉内、静脈内、真皮下、経皮及びくも膜下腔内投与形態を含む。
【０１２０】
特定の実施形態によれば、医薬組成物は、注射されることが可能な製剤のための、薬学的に許容されるビヒクルを含む。これらは、特に、等張無菌食塩水溶液(リン酸一ナトリウム若しくはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム若しくは塩化マグネシウム等、又はかかる塩の混合物)中、又は場合に応じて無菌化水若しくは生理的食塩水の添加の際に注射可能な溶液の構成を可能にする乾燥、特に、凍結乾燥組成物であり得る。注射可能な使用に適切な医薬形態には、無菌の水溶液又は水性分散体;ゴマ油、ラッカセイ油又は水性プロピレングリコールを含む製剤;及び無菌の注射可能な溶液又は分散体の即時調製のための無菌の粉末が含まれる。全ての場合において、形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動的でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用に対して防腐されなければならない。遊離塩基又は薬理学的に許容される塩として本発明の化合物を含む溶液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製され得る。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中で、並びに油中で調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。ペプチド又は薬物コンジュゲート(又はペプチド若しくは薬物コンジュゲートを含むベクター)は、中性又は塩形態で組成物へと製剤化され得る。薬学的に許容される塩には、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基と形成される)、及び無機酸、例えば、塩酸若しくはリン酸等、又は例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸と形成されるものが含まれる。遊離カルボキシル基と形成される塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄等の無機塩基、及び例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来し得る。
【０１２１】
担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中での、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。無菌の注射可能な溶液は、上に列挙された他の成分のいくつかと共に、適切な溶媒中に必要とされる量の活性ポリペプチドを取込み、必要に応じてその後濾過無菌化することによって調製される。一般に、分散体は、種々の無菌化された活性成分を、基礎的分散媒及び上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む無菌のビヒクル中に取り込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の好ましい方法は、前もって無菌濾過されたその溶液から活性成分プラス任意の更なる所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【０１２２】
製剤化の際に、溶液は、投薬製剤と適合する様式で、治療的に有効な量で、投与される。製剤は、種々の投薬形態、例えば、上記注射可能な溶液の型で容易に投与され得るが、薬物放出カプセル等もまた使用され得る。水溶液中での非経口投与のために、例えば、溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、十分な食塩水又はグルコースによって最初に等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与のために特に適切である。これに関して、使用され得る無菌の水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知である。例えば、1つの投薬量は、1mlの等張NaCl溶液中に溶解され得、1,000mlの皮下点滴療法流体に添加され得るか、又は注入の提案された部位において注射され得るかのいずれかである。投薬量におけるいくらかのバリエーションが、処置されている対象の状態に依存して必然的に生じる。
【０１２３】
特定の実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgのアパルタミド、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgのアビラテロン及び/又は40mg〜160mg、好ましくは、120mg〜160mgのエンザルタミドを含む。
【０１２４】
特定の実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgのLY2228820及び/又は100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgのARRY-614を含む。
【０１２５】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がエンザルタミドであり、p38阻害剤がLY2228820である場合、LY2228820は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgの範囲の量で組成物中に存在し、エンザルタミドは、40mg〜160mg、好ましくは120mg〜160mgの範囲の量で存在する。
【０１２６】
別の特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がエンザルタミドであり、p38阻害剤がARRY-614である場合、ARRY-614は、100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgの範囲の量で組成物中に存在し、エンザルタミドは、40mg〜160mg、好ましくは120mg〜160mgの範囲の量で存在する。
【０１２７】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアビラテロンであり、p38阻害剤がLY2228820である場合、LY2228820は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在する。
【０１２８】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアビラテロンであり、p38阻害剤がARRY-614である場合、ARRY-614は、100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在する。
【０１２９】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアパルタミドであり、p38阻害剤がLY2228820である場合、LY2228820は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgの範囲の量で組成物中に存在し、アパルタミドは、60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgの範囲の量で存在する。
【０１３０】
特定の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアパルタミドであり、p38阻害剤がARRY-614である場合、ARRY-614は、100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgの範囲の量で組成物中に存在し、アパルタミドは、60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgの範囲の量で存在する。
【０１３１】
別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアパルタミド及びアビラテロンであり、p38阻害剤がLY2228820である場合、アパルタミドは、60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在し、LY2228820は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgの範囲の量で存在する。
【０１３２】
別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がアパルタミド及びアビラテロンであり、p38阻害剤がARRY-614である場合、アパルタミドは、60mg〜240mg、好ましくは180mg〜240mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在し、ARRY-614は、100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgの範囲の量で存在する。
【０１３３】
別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がエンザルタミド及びアビラテロンであり、p38阻害剤がLY2228820である場合、エンザルタミドは、40mg〜160mg、好ましくは120mg〜160mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在し、LY2228820は、10mg〜560mg、好ましくは300mg〜560mgの範囲の量で存在する。
【０１３４】
別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤がエンザルタミド及びアビラテロンであり、p38阻害剤がARRY-614である場合、エンザルタミドは、40mg〜160mg、好ましくは120mg〜160mgの範囲の量で組成物中に存在し、アビラテロンは、250mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの範囲の量で存在し、ARRY-614は、100mg〜1200mg、好ましくは900mg〜1200mgの範囲の量で存在する。
【０１３５】
特定の実施形態によれば、本発明による医薬組み合わせ又は組成物は、放射線療法又は少なくとも別の抗腫瘍剤、特に、前立腺がんに対する活性剤と共に共投与され得る。かかる抗腫瘍剤のうち、ドセタキセル、カバジタキセル、エストラムスチン及びジエチルスチルベストロールが列挙され得る。
【０１３６】
本発明による医薬組み合わせ又は組成物はまた、患者の包括的処置にとって有益であり得る少なくとも別の活性成分と共に共投与され得る。
【０１３７】
例として、プレドニゾンが、アビラテロンで処置された患者に有利に共投与され得る。実際、アビラテロンによって誘導されるアンドロゲン合成の阻害は、続発性高アルドステロン症(hyperaldosreronism)を誘発し得る。
【０１３８】
本発明は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のエンザルタミド又はアビラテロン並びに有効量のp38阻害剤、特に、ARRY-371797、ARRY-614及びVX-745を、それを必要とする患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法を更に包含する。
【０１３９】
本発明は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のエンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド並びに有効量のp38阻害剤、特に、LY2228820及びARRY-614を、それを必要とする患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法を更に包含する。
【０１４０】
本発明は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のエンザルタミド、アビラテロン及びアパルタミドのうち少なくとも2つ並びに有効量のp38阻害剤、特に、LY2228820及びARRY-614を、それを必要とする患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法を更に包含する。
【０１４１】
本発明は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のエンザルタミド又はアパルタミドのうち少なくとも1つ、有効量のアビラテロン並びに有効量のp38阻害剤、特に、LY2228820及びARRY-614を、それを必要とする患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法を更に包含する。
【０１４２】
本出願は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４３】
本出願は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４４】
本出願は、前立腺がんの治療的処置のための方法、特に、去勢抵抗性前立腺がんの治療的処置のための方法であって、有効量のエンザルタミド又はアパルタミドのうち少なくとも1つ、有効量のアビラテロン及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、AR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質発現細胞と関連する前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４５】
言い換えれば、上記前立腺腫瘍細胞は、アンドロゲン受容体バリアントAR-V7を発現する。
【０１４６】
本出願は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者について抵抗性の発生を予防するための方法であって、有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４７】
本出願は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者について抵抗性の発生を予防するための方法であって、有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４８】
本出願は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者について抵抗性の発生を予防するための方法であって、有効量のエンザルタミド又はアパルタミドのうち少なくとも1つ、有効量のアビラテロン及び有効量のp38阻害剤を、それを必要とする、前立腺がんに罹患している患者に投与する工程で構成され、それらの投与が、別々に実施される、同時に実施される、又は経時的に広がることが可能である、方法にも関する。
【０１４９】
特定の実施形態によれば、本発明は、対象において前立腺がんを処置するための方法であって、p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも1つの阻害剤を、処置するのに有効な量で対象に投与するステップを含み、対象が、参照レベルと比較して上昇したレベルのAR-V7バリアントと共に、アンドロゲン受容体タンパク質を発現する前立腺がん細胞を有すると同定されている、方法を提供する。
【０１５０】
特定の実施形態によれば、本発明は、対象において前立腺がんを処置するための方法であって、p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤を、処置するのに有効な量で対象に投与するステップを含み、対象が、参照レベルと比較して上昇したレベルのAR-V7バリアントと共に、アンドロゲン受容体タンパク質を発現する前立腺がん細胞を有すると同定されている、方法を提供する。
【０１５１】
特定の実施形態によれば、本発明は、対象において前立腺がんを処置するための方法であって、p38阻害剤、エンザルタミド又はアパルタミドのうち少なくとも1つ、及びアビラテロンを、処置するのに有効な量で対象に投与するステップを含み、対象が、参照レベルと比較して上昇したレベルのAR-V7バリアントと共に、アンドロゲン受容体タンパク質を発現する前立腺がん細胞を有すると同定されている、方法を提供する。
【０１５２】
本発明は、本明細書の以下の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１５３】
(実施例1)
アビラテロン及びエンザルタミドは、MAPK p38を活性化する。
本発明者らは、両方の薬物、アビラテロン又はエンザルタミドがストレスキナーゼp38(MAPK14)を活性化できるかどうかを、本実施例において試験した。前立腺がん細胞株22Rv1(アンドロゲン受容体及びAR-V7発現細胞)及びLNCaP(アンドロゲン受容体発現細胞)細胞を、アビラテロンで(図1)及びエンザルタミドで(図2)処理し、p38の活性化を、その活性化についての読み出しであるp38のリン酸化形態を標的化する特異的抗体を使用することによって試験した。
【０１５４】
これらの実験は、アビラテロン及びエンザルタミドが、前立腺がん細胞においてMAPK p38を活性化することを初めて示すものである。
【０１５５】
(実施例2)
アビラテロン又はエンザルタミド及びp38阻害剤の組み合わせのin vitro相乗効果
この実施例は、p38阻害剤SB202190の組み合わせが、アンドロゲン受容体発現前立腺がん細胞に対するアビラテロン又はエンザルタミドの効果を増強できることを証明することを目的としている。
【０１５６】
細胞傷害性アッセイを、細胞生存度を扱うためにスルホローダミンB染色を使用し、以下を使用して実施した:
・  30個の異なる薬物組み合わせを構成する、6つの異なる濃度のSB202190(1.25、2.5、5、10、20及び40μM)及び5つの異なる濃度のアビラテロン(1.87、3.75、7.5、15及び30μM)(図3)。
・  20個の異なる薬物組み合わせを構成する、5つの濃度のエンザルタミド(3.12、6.25、12.5、25及び50μM)対4つの濃度のSB202190(2.5、5、10及び20μM)(図4)。
【０１５７】
相乗作用の検出を、Lehar(Lehar, J.、Krueger, A.S.、Avery, W.、Heilbut, A.M.、Johansen, L.M.、Price, E.R.、Rickles, R.J.、Short, G.F.、Staunton, J.E.、Jin, X.ら、(2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat. Biotechnol. 27、659〜666.)によって提唱された方法の改変バージョンに従い、相加性の推定のためのLoewe及びBlissの式を使用する用量マトリクスによって扱った。Leharの方法を使用して、ポイント毎の推定を得ることが可能である。生存度及び相乗作用の結果を、生存度の値(マトリクスA)及び相乗作用の値(マトリクスB、アンタゴニズム及び相加性について黒色、相乗作用について灰色)に対応する灰色の色調コードを用いた2つのマトリクスでのスクリーニングによって示した。この組み合わせを、アンドロゲン受容体を示す2つの細胞株(LNCaP及び22Rv1)に対して試験した。
【０１５８】
このin vitro実験は、アビラテロン及びSB202190(p38阻害剤)の組み合わせが、アンドロゲン受容体を発現する試験した2つの細胞株(LNCaP及び22Rv1)において高度に相乗的であることを示している(図3)。言い換えれば、相乗効果がアンドロゲン受容体陽性細胞株において十分に明白であることが観察された。
【０１５９】
図4は、エンザルタミド及びSB202190の組み合わせが、アンドロゲン受容体陽性細胞株(LNCaP及び22Rv1)において高度に相乗的であることを示している。
【０１６０】
(実施例3)
アビラテロン又はエンザルタミドと組み合わせたp38阻害剤は、in vivoで相乗的である
in vivo実験を、前臨床前立腺がんモデルにおいて実施して、実施例2において実証された相乗効果を確認した。LNCaP細胞は、アビラテロン又はエンザルタミド誘導の際のp38活性化、及び高い相乗効果を示すので、それらを使用した。
【０１６１】
アビラテロン+p38阻害剤(SB202190)及びエンザルタミド+p38阻害剤(SB202190)の組み合わせを、in vivoで試験した。
【０１６２】
ヒト前立腺がん細胞株LNCaPを、各組み合わせについて24匹のNOD/SCID雄性マウスに異種移植し(マウス1匹当たり、マトリゲル中3×106細胞、皮下)、腫瘍が100mm3に達した時点で、マウスを処置した。マウスを、以下の4つの群に分割した:
・  処置なし、アビラテロン(50mg/kg、1日目及び12.5mg/kg、3日目、経管栄養)、SB202190(0.05μmol/kg/日、I.P.)、及びアビラテロン+SB202190(図5)。
・  処置なし、エンザルタミド(25mg/kg/日、経管栄養)、SB202190(0.05μmol/kg/日、I.P.)、及びエンザルタミド+SB202190(図6)。
【０１６３】
図5は、組み合わせ(アビラテロン+SB202190)が、対照マウスと比較して、更には、単一薬物処置(アビラテロン単独又はSB202190単独)と比較して、大きい抗腫瘍効果を示すことを示している。
【０１６４】
図6は、組み合わせ(エンザルタミド+SB202190)が、対照マウスと比較して、更には、単一薬物処置(エンザルタミド単独又はSB202190単独)と比較して、大きい抗腫瘍効果を示すことを示している。
【０１６５】
(実施例4)
p38阻害剤の標的の同定
ウエスタンブロット分析を実施して、野生型形態のAR及びまたAR-V7形態を検出した(図7)。この方法で、本発明者らは、アビラテロン及びエンザルタミド抵抗性、AR-V7におけるp38阻害剤の関与を試験した。
【０１６６】
こうして、p38阻害剤とアビラテロン又はエンザルタミドとの組み合わせが、AR-V7発現の顕著な阻害をもたらすことが観察された。
【０１６７】
(実施例5)
エンザルタミド及びp38阻害剤の組み合わせのin vitro相乗効果
この実施例は、p38阻害剤LY2228820及びARRY-614の組み合わせが、アンドロゲン受容体発現前立腺がん細胞に対するエンザルタミドの効果を増強できることを証明することを目的としている。
【０１６８】
細胞傷害性アッセイを、細胞生存度を扱うためにスルホローダミンB染色を使用し、以下を使用して実施した:35個の異なる薬物組み合わせを構成する、5つの異なる濃度のLY2228820又はARRY-614(1.125、2.5、5、10及び20μM)及び及び7つの異なる濃度のエンザルタミド(0.625、1.25、2.5、5、10、20及び40μM)(図8)。
【０１６９】
相乗作用の検出を、上記実施例2と同様、用量マトリクスによって扱った。生存度及び相乗作用の結果を、生存度の値(上)及び相乗作用の値(下)(アンタゴニズム及び相加性について黒色、相乗作用について灰色)に対応する灰色の色調コードを用いた2つのマトリクスでのスクリーニングによって示した。この組み合わせを、22Rv1細胞に対して試験した。
【０１７０】
このin vitro実験は、エンザルタミド及びLY2228820又はARRY-614(p38阻害剤)の組み合わせが、アンドロゲン受容体を発現する22Rv1細胞において相乗作用を示すことを示している(図8)。言い換えれば、相乗効果がAR-V7発現細胞株に対して十分に明白であることが観察された。
【０１７１】
(実施例6)
エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド及びp38阻害剤の組み合わせの、スフェロイド細胞培養物中でのin vitro相乗効果
この実施例は、p38阻害剤LY2228820及びARRY-614の組み合わせが、アンドロゲン受容体発現前立腺がん細胞に対するエンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミドの効果を増強できることを証明することを目的としている。
【０１７２】
細胞傷害性3D培養アッセイを、細胞生存度を扱うためにcell titer glo染色を使用し、異なる濃度のLY2228820又はARRY-614及び異なる濃度のエンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミドを使用して実施した(図9)。
【０１７３】
3D細胞培養は、生理的条件とはかけ離れたプラスチックプレート上での2D培養よりも、腫瘍の成長及び薬物に対する応答に近い。この3D細胞培養は、細胞とスフェロイド培養との間の密接な相互作用が、in vivoで観察される低酸素及び栄養物勾配を模倣することを可能にする。cell titer glo及びスフェロイド体積の測定により、薬物効果の正確な定量化が可能になる。
【０１７４】
このin vitro実験は、エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミドのうちいずれか1つ及びLY2228820又はARRY-614(p38阻害剤)の組み合わせが、アンドロゲン受容体を発現する22Rv1細胞において相乗作用を示すことを示している(図9)。言い換えれば、相乗効果がAR-V7発現細胞株において十分に明白であることが観察された。
【０１７５】
(実施例7)
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の2つの阻害剤(即ち、エンザルタミド及びアビラテロン)及びp38阻害剤(LY2228820又はARRY-614)の組み合わせのin vitro相乗効果  -  三重組み合わせ
この実施例は、p38阻害剤とアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤との組み合わせが、アンドロゲン受容体発現前立腺がん細胞に対するそれらの効果を増強できることを証明することを目的としている。
【０１７６】
細胞傷害性アッセイを、細胞生存度を扱うためにCELL TITER GLO染色を使用し、漸増濃度のLY2228820(図10)及びARRY-614(図11)の非存在下又は存在下で、異なる濃度のエンザルタミド及びアビラテロンを使用して実施した。
【０１７７】
相乗作用の検出を、上記実施例2と同様、用量マトリクスによって扱った。生存度及び相乗作用の結果を、生存度の値(上)及び相乗作用の値(下)(アンタゴニズム及び相加性について黒色、相乗作用について灰色)に対応する灰色の色調コードを用いた2つのマトリクスでのスクリーニングによって示した。この組み合わせを、22Rv1細胞に対して試験した。
【０１７８】
このin vitro実験は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤、例えば、エンザルタミド及びアビラテロンと、p38阻害剤、例えば、LY2228820又はAARY-614との三重組み合わせが、22Rv1細胞株において相乗作用を示すことを示している(図10及び図11)。
【０１７９】
(実施例8)
22Rv1細胞におけるAR-V7発現の顕微鏡観察
AR-V7の発現が、72時間の培養後に、22Rv1細胞においてCELIGO顕微鏡によって観察された。細胞の第1の群である対照群を、任意の阻害剤の非存在下で観察した。5つの他の細胞群を、5μMのSB202190の存在下、30μMのエンザルタミドの存在下、2.5μMのLY2228820の存在下、30.0μMのエンザルタミド及び5.0μMのSB202190の存在下、並びに30.0μMのエンザルタミド及び2.5μMのLY2228820の存在下で観察した。
【０１８０】
72時間後、以下の結果が観察された:
【０１８１】
【表１】
2021502973.tif 000002
【０１８２】
これらの結果は、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の組み合わせのin vitro投与が、アンドロゲン受容体発現細胞におけるAR-V7バリアントの発現を低減させたことを明らかに実証している。この結果は、図7に示されるウエスタンブロットを確認する。
【０１８３】
(実施例9)
LNCaP細胞における抵抗性の出現
LNCaP細胞を、以下と共に45日間カルチベートする:
(i)30.0μMのエンザルタミド、並びに
(ii)30.0μMのエンザルタミド及び5.0μMのSB202190(この培養を、図12のSB(1)及びSB(2)によって示されるように複製した)。
【０１８４】
ウエスタンブロット分析を実施して、細胞中のAR-V7形態を検出した(図12)。GADPHは、ローディング対照を示す。
【０１８５】
この方法で、本発明者らは、エンザルタミドの存在下で、エンザルタミドによる長期処理によってLNCaP細胞(通常AR-V7陰性である細胞)において誘導されたAR-V7発現の誘導を試験した(2番目のウェル)。
【０１８６】
p38阻害剤の更なる存在下で、AR-V7の発現が明らかに低減されることが注目された(3番目及び4番目のウェル)。
【０１８７】
こうして、p38阻害剤とエンザルタミドとの組み合わせが、AR-V7発現の発生及び次いで抵抗性の発生を予防することが観察された。
【図１】
2021502973.tif 000003
【図２】
2021502973.tif 000004
【図３Ａ】
2021502973.tif 000005
【図３Ｂ】
2021502973.tif 000006
【図４Ａ】
2021502973.tif 000007
【図４Ｂ】
2021502973.tif 000008
【図５】
2021502973.tif 000009
【図６】
2021502973.tif 000010
【図７】
2021502973.tif 000011
【図８Ａ】
2021502973.tif 000012
【図８Ｂ】
2021502973.tif 000013
【図９Ａ】
2021502973.tif 000014
【図９Ｂ】
2021502973.tif 000015
【図９Ｃ】
2021502973.tif 000016
【図９Ｄ】
2021502973.tif 000017
【図９Ｅ】
2021502973.tif 000018
【図１０Ａ】
2021502973.tif 000019
【図１０Ｂ】
2021502973.tif 000020
【図１０Ｃ】
2021502973.tif 000021
【図１０Ｄ】
2021502973.tif 000022
【図１０Ｅ】
2021502973.tif 000023
【図１１Ａ】
2021502973.tif 000024
【図１１Ｂ】
2021502973.tif 000025
【図１１Ｃ】
2021502973.tif 000026
【図１１Ｄ】
2021502973.tif 000027
【図１１Ｅ】
2021502973.tif 000028
【図１２】
2021502973.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月14日(2020.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤及びp38阻害剤の医薬組み合わせ物。
【請求項２】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から選択される、請求項1に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項３】
p38阻害剤が、1mgから1500mgの間の範囲の一日投薬量で投与される、請求項1又は2に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項４】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド、オルテロネルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項５】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、1日当たり10mgから2000mgの間の範囲で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項６】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、1日当たり250mgから1000mgの間の範囲で投与されるアビラテロン、1日当たり40mgから160mgの間の範囲で投与されるエンザルタミド、及び1日当たり60mgから240mgの間の範囲で投与されるアパルタミドから選択される、請求項5に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項７】
p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、同時に使用される、別々に使用される、又は経時的に広がる、請求項1から6のいずれか一項に記載の前立腺がんの処置における使用のための医薬組み合わせ物。
【請求項８】
エンザルタミド、アビラテロン又はアパルタミド、並びにLY2228820及びARRY-614から選択されるp38阻害剤、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤による処置後にアンドロゲン除去療法(ADT)に対する抵抗性を獲得した前立腺がんに罹患し、前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する患者においてADTに対する感受性を回復させるためのp38阻害剤の使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド、オルテロネルから選択される、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から選択される、請求項9又は10に記載の使用。
【請求項１２】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤及び少なくとも1つのp38阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アビラテロン、ケトコナゾール、ダロルタミド及びオルテロネルから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
60mg〜240mgのアパルタミド、250mg〜1000mgのアビラテロン及び/又は40mg〜160mgのエンザルタミドを含む、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
p38阻害剤が、LY2228820、LY3007113、SCIO-469、ARRY-371797、ARRY-614、PH-797804、RO4402257、SB681323、VX-745、BMS-582949、GS856553、GW856553及びVX-702から選択される、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
10mg〜560mgのLY2228820及び/又は100mg〜1200mgのARRY-614を含む、請求項12から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
p38阻害剤及びアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の少なくとも2つの阻害剤が、同時に使用される、別々に使用される、又は経時的に広がる、請求項12から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
注射剤又は経口組成物の形態である、請求項12から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前立腺腫瘍細胞がAR-V7バリアントアンドロゲン受容体タンパク質を発現する個体における前立腺がんの処置における使用のための、又はアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤によって処置された前立腺がんに罹患している患者における抵抗性の発生を予防するための、請求項12から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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