(57)【要約】  本明細書では、レチノイド様生物活性を有する化合物の調製に有用な化合物が提供される。本明細書では、レチノイド様生物活性を有する化合物の調製方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物３８
【化１】
2021503464.tif 000203
、またはその薬学的に許容される塩である化合物であって、
前記化合物３８は、化合物Ａ
【化２】
2021503464.tif 000204
を少なくとも約９８．０％の鏡像体過剰率で含有し、
前記化合物は合成方法によって調製され、前記合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、前記中間化合物は式（ＸＩａ）
【化３】
2021503464.tif 000205
、またはその水和物または溶媒和物であって、
前記中間化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化４】
2021503464.tif 000206
、またはその水和物または溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する、化合物。
【請求項２】
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化５】
2021503464.tif 000207
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２、および
【化６】
2021503464.tif 000208
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記
【化７】
2021503464.tif 000209
、またはその溶媒和物が、
【化８】
2021503464.tif 000210
、またはその溶媒和物である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化９】
2021503464.tif 000211
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2021503464.tif 000212
、またはその溶媒和物と、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成し、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の反応生成物をＨ２Ｏ２と接触させることを含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2021503464.tif 000213
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１２】
2021503464.tif 000214
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１３】
2021503464.tif 000215
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎの存在下で、約０℃で、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１４】
2021503464.tif 000216
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬品組成物。
【請求項９】
癌の治療方法であって、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に約０．１〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の治療有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＲＸＲアゴニストの治療有効量が、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の活性化閾値量を下回り、ＲＸＲに対する有効量以上の量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、または子宮頸癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、化合物ＢによるＲＡＲの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Ａの鏡像体過剰率を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする対象に治療有効量で投与することを含み、前記治療有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、対象における神経系障害、筋障害、脱髄疾患、または自己免疫疾患の治療方法。
【請求項１５】
前記神経系障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療有効量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、化合物ＢによるＲＡＲの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Ａの鏡像体過剰率を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物を含むキット、およびその使用説明書。
【請求項２１】
請求項１の化合物を含む製品。
【請求項２２】
その使用説明書をさらに含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２３】
式（ＸＩａ）の化合物
【化１５】
2021503464.tif 000217
、またはその水和物もしくは溶媒和物であって、
前記化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化１６】
2021503464.tif 000218
、またはその水和物もしくは溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する、化合物。
【請求項２４】
前記鏡像体過剰率が、少なくとも約９８．０％である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
請求項２３に記載の化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１７】
2021503464.tif 000219
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２および、
【化１８】
2021503464.tif 000220
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記
【化１９】
2021503464.tif 000221
、またはその溶媒和物が、
【化２０】
2021503464.tif 000222
、またはその溶媒和物である、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、
請求項２３に記載の化合物が調製されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化２１】
2021503464.tif 000223
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２２】
2021503464.tif 000224
、またはその溶媒和物と、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成することと、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の、式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の反応生成物を、Ｈ２Ｏ２と接触させることと、
を含む方法により調製される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、
請求項２３に記載の化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化２３】
2021503464.tif 000225
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化２４】
2021503464.tif 000226
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、
請求項２３に記載の化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化２５】
2021503464.tif 000227
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、約０℃で、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化２６】
2021503464.tif 000228
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
請求項２３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府によって資金提供を受けた研究または開発に関する声明）
この発明は、グラントナンバー２Ｒ４４Ａｌ１１２５−０２Ａ１の国立衛生研究所の補助金により政府の援助を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
（関連出願）
この出願は、２０１８年５月１４日に出願された米国仮特許出願番号６２／６７１，１３７および２０１７年１１月１７日に出願された米国仮特許出願番号６２／５８８，１６３に基づき優先権を主張する。当該出願のすべての内容が本出願に援用される。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド様の生物活性を有する化合物が報告されている。レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）のアゴニストであるレキシノイドに関する前臨床研究では、分化、細胞増殖阻害、アポトーシス、および転移に関する機能を調節するＲＸＲの選択的活性化がＲＸＲにより調節される生化学的機能に関わる様々な疾患の治療に有用であることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書では、レチノイド様の生物活性を有する化合物の調製に有用な化合物が提供される。一実施形態では、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物Ａ）が説明される。
【化１】
2021503464.tif 000002
【０００５】
さらに、本明細書では、化合物Ａ調製のための合成方法が提供される。
【０００６】
一つの態様では、図２に示すように、化合物３８または化合物Ａが、１以上の合成工程を含む方法により調製される。
【０００７】
別の態様では、図３に示すように、化合物３８または化合物Ａが、１以上の合成工程を含む方法により調製される。
【０００８】
さらに別の態様では、図４に示すように、化合物３８または化合物Ａが、１以上の合成工程を含む方法により調製される。
【０００９】
さらに別の態様では、図５に示すように、化合物３８または化合物Ａが、１以上の合成工程を含む方法により調製される。
【００１０】
さらに別の態様では、図６に示すように、化合物３８または化合物Ａが、１以上の合成工程を含む方法により調製される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【図２】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【図３】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【図４】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【図５】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【図６】化合物Ａ調製のための合成経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用される、「投与する」は、所望の効果を得るために必要に応じて化合物を投与することを意味する。
【００１３】
「アルキル」という用語は、指定された炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキル置換基の炭素原子数は、接頭辞“Ｃｘ−ｙ”により示され、ｘは置換基における最小の炭素原子数、ｙは置換基における最大の炭素原子数である。同様に、Ｃｘ鎖はｘ個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、指定された炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の不飽和（例えば、少なくとも１つの、少なくとも２つの、少なくとも３つの、または少なくとも４つの不飽和、すなわち炭素−炭素二重結合）炭化水素部分を意味する。アルケニル基の炭素原子数は、接頭辞“Ｃｘ−ｙ”により示され、ｘは置換基における最小の炭素原子数、ｙは置換基における最大の炭素原子数である。同様に、Ｃｘ鎖はｘ個の炭素原子を含むアルケニル鎖を意味する。
【００１５】
「アリール」という用語は、指定された炭素原子数を有する１または複数の芳香環系を含む単環式または多環式炭素環系を意味する。アリール基の炭素原子数は、接頭辞“Ｃｘ−ｙ”により示され、ｘは置換基における最小の炭素原子数、ｙは置換基における最大の炭素原子数である。同様に、Ｃｘ鎖はｘ個の炭素原子を含むアリール鎖を意味する。
【００１６】
本明細書で用いられる「賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用な、生理学的適合性のある添加剤を含む。薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６版にみられる。
【００１７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素部分を意味する。好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
【００１８】
「薬学的に許容される担体」は、医薬品組成物の調製に有用な担体を意味し、一般的に組成物の他の成分と混合可能であり、受容者にとって有害でなく、生物学的にだけではなくその他でも好ましくないことがないものを意味する。「薬学的に許容される担体」には、１つの担体と複数の担体の両方が含まれる。実施の形態には、局所、目、非経口、静脈、腹腔内、筋肉内、舌下、経鼻、および経口投与のための担体を含む。また、「薬学的に許容される担体」は、注射または分散のための水性分散液および滅菌した粉末の調製のための物質を含む。
【００１９】
本明細書で用いられる「治療有効量」は、本明細書に記載の受容体の活性に影響し、活性を低下させ、または阻害するか、または活性化を妨げるのに有効な化合物または組成物の投与量を意味する。本明細書で用いられるこの用語は、ＲＡＲの実質的な活性化なしで、動物、好ましくはヒトにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで望み通りの効果をもたらすのに有効な量も意味する。
【００２０】
化合物
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ペンタ−２，４−ジエン酸は、ＲＸＲ特異的なレチノイドである（本明細書では化合物Ａという）。化合物Ａは２つのキラル中心があり、Ｓ，Ｓの絶対立体配置を有する。化合物Ａの調製のための合成方法は、化合物Ａの使用と同様に既報である。
【００２１】
化合物Ａの調製方法は文献に記載されているが、少なくとも全収率、鏡像体過剰率、合成コスト、合成における安全性、合成の簡便性、または化合物の単離について改善をもたらす化合物Ａの調製のための化合物および合成方法が引き続き必要である。
【００２２】
本明細書では、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物Ａ）の調製に有用な化合物が提供される。
【００２３】
したがって、１つの態様では、本発明で化合物が提供され、化合物は：
【化２−１】
2021503464.tif 000003
【化２−２】
2021503464.tif 000004
【化２−３】
2021503464.tif 000005
またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００２４】
別な態様では、本明細書で式Ｉの化合物：
【化３】
2021503464.tif 000006
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ１は、Ｃ１−２０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【００２５】
別の態様では、本明細書で式Ｉの化合物：
【化４】
2021503464.tif 000007
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ１は、Ｃ４−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００２６】
別の態様では、本明細書で式ＩＩの化合物：
【化５】
2021503464.tif 000008
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ１は、Ｃ４−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００２７】
別の態様では、本明細書で式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2021503464.tif 000009
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ１は、Ｃ１−２０−アルキル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【００２８】
別の態様では、本明細書で式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2021503464.tif 000010
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ１は、Ｃ４−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００２９】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−２０−アルケニル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−１０−アルケニル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−２０−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−８−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−２０−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−１０−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１６−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１０−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００３０】
別の態様では、本明細書で式ＩＶの化合物：
【化８】
2021503464.tif 000011
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ２は、Ｃ１−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００３１】
別の態様では、本明細書で式Ｖの化合物：
【化９】
2021503464.tif 000012
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ２は、Ｃ１−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００３２】
別の態様では、本明細書で式ＶＩの化合物：
【化１０】
2021503464.tif 000013
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ２は、Ｃ１−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１６−アリールである。
【００３３】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−１０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−２０−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−１０−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−８−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−４−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ４−１０−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−２０−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−１０−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−６−アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６−１０−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
【００３４】
別の態様では、本明細書で式ＶＩＩの化合物：
【化１１】
2021503464.tif 000014
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３はアリールである。
【００３５】
別の態様では、本明細書で式ＶＩＩＩの化合物：
【化１２】
2021503464.tif 000015
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールまたは、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである。
【００３６】
別の態様では、本明細書で式ＶＩＩＩの化合物：
【化１３】
2021503464.tif 000016
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールである。
【００３７】
別の態様では、本明細書で式ＩＸの化合物：
【化１４】
2021503464.tif 000017
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールまたは、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである。
【００３８】
別の態様では、本明細書で式ＩＸの化合物：
【化１５】
2021503464.tif 000018
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールである。
【００３９】
別の態様では、本明細書で式Ｘの化合物：
【化１６】
2021503464.tif 000019
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールであり、
Ｒ３は、アリールまたは、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである。
【００４０】
別の態様では、本明細書で式Ｘの化合物：
【化１７】
2021503464.tif 000020
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供され、
式中のＲ３は、アリールである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６−１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６−１０−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１４−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１０−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化１８】
2021503464.tif 000021
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化１９】
2021503464.tif 000022
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化２０】
2021503464.tif 000023
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化２１】
2021503464.tif 000024
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化２２】
2021503464.tif 000025
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物は：
【化２３】
2021503464.tif 000026
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩａ）、
【化２４】
2021503464.tif 000027
、またはその水和物、もしくは溶媒和物であり、
化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化２５】
2021503464.tif 000028
、またはその水和物、もしくは溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物は化合物３８
【化２６】
2021503464.tif 000029
、またはその薬学的に許容される塩であり、
化合物３８は、化合物Ａ
【化２７】
2021503464.tif 000030
を少なくとも約９８．０％の鏡像体過剰率で含有し、
この化合物は合成方法で調製され、合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、中間化合物は、式（ＸＩａ）の化合物
【化２８】
2021503464.tif 000031
、またはその水和物、もしくは溶媒和物であり、
中間化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化２９】
2021503464.tif 000032
、またはその水和物、もしくは溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、鏡像体過剰率は少なくとも約９８．０％である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、中間化合物（例えば式（ＸＩａ））の調製方法は、
中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化３０】
2021503464.tif 000033
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２および、
【化３１】
2021503464.tif 000034
、またはその溶媒和物と接触させることを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、
【化３２】
2021503464.tif 000035
、またはその溶媒和物は、
【化３３】
2021503464.tif 000036
、またはその溶媒和物である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、中間化合物（例えば式（ＸＩａ））を調製する方法は、
中間化合物が調製されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化３４】
2021503464.tif 000037
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３５】
2021503464.tif 000038
、またはその溶媒和物と、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎが存在する溶液中接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物の反応生成物を形成することと、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物の反応生成物を、Ｈ２Ｏ２と接触させること、
を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、中間化合物（例えば式（ＸＩａ））を調製する方法は、
中間化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化３６】
2021503464.tif 000039
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくは鏡像異性体
【化３７】
2021503464.tif 000040
、またはその溶媒和物と接触させることを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、中間化合物（例えば式（ＸＩａ））を調製する方法は、
中間化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化３８】
2021503464.tif 000041
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびＣＨ２Ｉ２の存在下でおよそ０℃で、
式（ＸＶ）の化合物もしくは鏡像異性体
【化３９】
2021503464.tif 000042
、またはその溶媒和物と接触させることを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物（たとえば、化合物５、６、９、１０、１１、１３、１９、２０、２１、２２、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、もしくは４０、または式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、もしくはＸ、たとえば、化合物５、６、９、１０、１１、１３、２０、２２、２８、３１、３４、もしくは３９、または式ＩＩＩもしくはＶＩ）は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９９．９５％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、少なくとも９９．９９％の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式または化合物は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％、またはこれら数値のうち２つの値の間の範囲の鏡像体過剰率を有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物３８（すなわち化合物Ａ）は、化合物Ａの鏡像異性体（たとえば化合物Ｂ）を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Ａの鏡像体過剰率を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、その懸濁液または溶媒として提供される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を含む組成物である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む医薬組成物である。
【００６１】
方法
本明細書では、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物Ａ）の調製方法が提供される。本明細書で提供される方法に有用ないくつかの化合物を表１に示す。本明細書で提供される方法に有用ないくつかの化合物が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘとして本明細書で提供される。
【００６２】
【表１−１】
2021503464.tif 000043
【表１−２】
2021503464.tif 000044
【表１−３】
2021503464.tif 000045
【表１−４】
2021503464.tif 000046
【表１−５】
2021503464.tif 000047
【表１−６】
2021503464.tif 000048
【表１−７】
2021503464.tif 000049
【表１−８】
2021503464.tif 000050
【００６３】
触媒量のエナンチオ選択的な誘導物質（エナンチオ選択的誘導に適した触媒である本明細書で提供される化合物、たとえば化合物３９、化合物４０、または化合物５）、約１．０〜約１．２当量のＣＨ２Ｉ２、約１．０〜約１．２当量のＥｔ２Ｚｎ、および約１．０当量のＺｎＩ２は、以下のスキームにしたがって化合物８と反応し、化合物９を形成することを見出した。
【００６４】
【化４０】
2021503464.tif 000051
【００６５】
したがって、本明細書で提供されるのは、
化合物９
【化４１】
2021503464.tif 000052
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
化合物９、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物８
【化４２】
2021503464.tif 000053
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２、および触媒量の化合物４０
【化４３】
2021503464.tif 000054
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、接触させることを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物８対化合物４０のモル比は約１．０：０．１である。いくつかの実施形態では、化合物８対ＣＨ２Ｉ２のモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。いくつかの実施形態では、化合物８対Ｅｔ２Ｚｎのモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。いくつかの実施形態では、化合物８対ＺｎＩ２のモル比は約１．０：１．０である。
【００６７】
したがって、本明細書でさらに提供されるのは、
化合物９
【化４４】
2021503464.tif 000055
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調整方法は、
化合物９、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物８
【化４５】
2021503464.tif 000056
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２、および触媒量の化合物５
【化４６】
2021503464.tif 000057
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物８対化合物５のモル比は約１．０：０．１である。いくつかの実施形態では、化合物８対ＣＨ２Ｉ２のモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。いくつかの実施形態では、化合物８対Ｅｔ２Ｚｎのモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。いくつかの実施形態では、化合物８対ＺｎＩ２のモル比は約１．０：１．０である。
【００６９】
触媒量のエナンチオ選択的な誘導物質（エナンチオ選択的誘導に適した触媒である本明細書で提供される化合物、たとえば化合物３）、約１．０〜約１．２当量のＣＨ２Ｉ２および約１．０〜約１．２当量のＥｔ２Ｚｎは、以下のスキームにしたがって化合物８と反応し、化合物９を形成することを見出した。
【００７０】
【化４７】
2021503464.tif 000058
【００７１】
したがって、本明細書で提供されるのは、
化合物９
【化４８】
2021503464.tif 000059
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
化合物９、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物８
【化４９】
2021503464.tif 000060
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、および触媒量の化合物３９
【化５０】
2021503464.tif 000061
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物９は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物９は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物８対化合物３９のモル比は約１．０：０．１である。いくつかの実施形態では、化合物８対ＣＨ２Ｉ２のモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。いくつかの実施形態では、化合物８対Ｅｔ２Ｚｎのモル比は約１．０：（１．０〜１．２）である。
【００７４】
ＫＯＢｕｔは代替試薬であるｎ−ＢｕＬｉに比べ安価で扱いやすいものであるが、化合物１２と協調して反応し、以下のスキームにしたがって化合物１１を化合物１３に変換することを見出した。
【００７５】
【化５１】
2021503464.tif 000062
【００７６】
したがって、本発明で提供されるのは、
化合物１３
【化５２】
2021503464.tif 000063
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
化合物１３、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物１１
【化５３】
2021503464.tif 000064
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
カリウムｔ−ブトキシド、および化合物１２
【化５４】
2021503464.tif 000065
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と、接触させることを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、化合物１３は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物１３は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【００７８】
化合物１３は、ＫＯＨとの接触により加水分解され、化合物Ａを形成し得る。
【００７９】
同様に、ＫＯＢｕｔは、式Ｉの化合物と協調して反応し、以下のスキームにしたがって化合物１１を式ＩＩＩの化合物に変換する。
【００８０】
【化５５】
2021503464.tif 000066
【００８１】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式ＩＩＩの化合物
【化５６】
2021503464.tif 000067
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式ＩＩＩの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物１１
【化５７】
2021503464.tif 000068
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
カリウムｔ−ブトキシド、および式Ｉの化合物
【化５８】
2021503464.tif 000069
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含み、
式中のＲ１はＣ１−２０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−２０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−２０−アルキル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ１−６−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−１０−アルキル；Ｃ１−１０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ１−６−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−１０−アルケニル；Ｃ６−１０−アリール；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ１−６−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１０−アリールである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−１０−アルキル；Ｃ１−１０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−１０−アルケニル；Ｃ６−１０−アリール；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１０−アリールである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−１０−アルキル；Ｃ１−１０−アルケニル；−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−１０−アルケニル；Ｃ６−１０−アリール；または、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１０−アリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０−アルキル；フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−１０−アルキル；Ｃ１−１０−アルケニル；フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−１０−アルケニル；Ｃ６−１０−アリール；または、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１０−アリールである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−６−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−６−アルキル；Ｃ１−４−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルケニル；フェニル；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−４−アルキル；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−４−アルケニル；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルケニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニル；または、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（Ｃ１−３−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−６−アルキル；フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−６−アルキル；Ｃ１−４−アルケニル；フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルケニル；フェニル；または、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−４−アルキル；または、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルキルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−４−アルケニル；または、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−４−アルケニルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニル；または、フッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ４−２０−アルキル、Ｃ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−２０−アルケニル、またはＣ６−１４−アリールである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−１０−アルケニル、またはＣ６−１０−アリールである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−１０−アルケニル、またはフェニルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−１０−アルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６−アルキルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物は、ＫＯＨとの接触により加水分解され、化合物Ａを形成し得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ａは少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１０６】
以下のスキームに示すように、化合物１６を化合物１７および触媒と接触させることで、化合物３３が生成することが見出された。
【０１０７】
【化５９】
2021503464.tif 000070
【０１０８】
したがって、本明細書で提供されるのは、
化合物３３
【化６０】
2021503464.tif 000071
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
化合物３３、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物１６
【化６１】
2021503464.tif 000072
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
触媒および化合物１７
【化６２】
2021503464.tif 000073
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物３３は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物３３は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１１０】
以下のスキームに示すように、化合物１９をｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）３と接触させることで、化合物２１が生成することが見出された。
【０１１１】
【化６３】
2021503464.tif 000074
【０１１２】
したがって、本明細書で提供されるのは、
化合物２１
【化６４】
2021503464.tif 000075
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
化合物２１、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物１９
【化６５】
2021503464.tif 000076
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ、およびＢ（ＯＭｅ）３と接触させることを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、化合物２１は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物２１は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１１４】
同様に、以下のスキームに示すように、式ＶＩＩＩの化合物をｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）３と接触させることで、式ＩＸの化合物が生成する。
【０１１５】
【化６６】
2021503464.tif 000077
【０１１６】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式ＩＸの化合物
【化６７】
2021503464.tif 000078
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式ＩＸの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
式ＶＩＩＩの化合物
【化６８】
2021503464.tif 000079
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ、およびＢ（ＯＭｅ）３と接触させることを含み、
式中のＲ３はアリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６−１４−アリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有するいくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１２２】
以下のスキームに示すように、化合物２１を化合物３およびＰｄ（０）と接触させることで、化合物３０が生成することが見出された。
【０１２３】
【化６９】
2021503464.tif 000080
【０１２４】
したがって、本明細書で提供されるのは、
化合物３０
【化７０】
2021503464.tif 000081
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調整方法は、
化合物３０、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物２１
【化７１】
2021503464.tif 000082
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
Ｐｄ（０）および化合物３
【化７２】
2021503464.tif 000083
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、化合物３０は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、化合物３０は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１２６】
同様に、以下のスキームに示すように、式ＩＸの化合物を化合物３およびＰｄ（０）と接触させることで、式Ｘの化合物が生成する。
【０１２７】
【化７３】
2021503464.tif 000084
【０１２８】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式Ｘの化合物
【化７４】
2021503464.tif 000085
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式Ｘの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
式ＩＸの化合物
【化７５】
2021503464.tif 000086
、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、
Ｐｄ（０）および化合物３
【化７６】
2021503464.tif 000087
、またはそれらの塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含み、
式中のＲ３はアリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであることを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６−１４−アリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨＣｌ２、もしくは−Ｏ−ＣＣｌ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有するいくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１３４】
以下のスキームに示すように、化合物８を化合物６と接触させることで、化合物９が生成することが見出された。
【０１３５】
【化７７】
2021503464.tif 000088
【０１３６】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式（ＸＩ）の化合物
【化７８】
2021503464.tif 000089
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化７９】
2021503464.tif 000090
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化８０】
2021503464.tif 000091
、またはその溶媒和物と接触させることと、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の溶液をＨ２Ｏ２と接触させることと、を含み、式（ＸＩ）の化合物は少なくとも８０．０％の鏡像体過剰率を有する。
【０１３７】
以下のスキームに示すように、化合物８を触媒量の化合物４１（またはその鏡像異性体）と接触させることで、化合物９が生成することが見出された。
【０１３８】
【化８１】
2021503464.tif 000092
【０１３９】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式（ＸＩ）の化合物
【化８２】
2021503464.tif 000093
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩ）の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化８３】
2021503464.tif 000094
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化８４】
2021503464.tif 000095
、またはそれらの溶媒和物と接触させることを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ジアルキル亜鉛はＺｎＥｔ２である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１４２】
以下のスキームに示すように、化合物８を触媒量の化合物４０（またはその鏡像異性体）と接触させることで化合物９が生成することが見出された。
【０１４３】
【化８５】
2021503464.tif 000096
【０１４４】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式（ＸＩ）の化合物
【化８６】
2021503464.tif 000097
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩ）の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、ＣＨ２Ｉ２の存在下で、約０℃で、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化８７】
2021503464.tif 000098
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体、
【化８８】
2021503464.tif 000099
、またはその溶媒和物と接触させることを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）対式（ＸＶ）のモル比は、約１．０：０．０５〜約１．０：０．３である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）対式（ＸＶ）のモル比は、約１．０：０．１である。
【０１４６】
以下のスキームに示すように、化合物４を化合物７と接触させることで、化合物８が生成することが見出された。
【０１４７】
【化８９】
2021503464.tif 000100
【０１４８】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化９０】
2021503464.tif 000101
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、Ｐｄ／Ｃおよび塩基の存在下で、
式（ＸＶＩ）の化合物
【化９１】
2021503464.tif 000102
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化９２】
2021503464.tif 000103
、またはそれらの溶媒和物と接触させることを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。
【０１５０】
以下のスキームに示すように、化合物１６を化合物１０と接触させることで、化合物３３が生成することが見出された。
【０１５１】
【化９３】
2021503464.tif 000104
【０１５２】
したがって、本明細書で提供されるのは、
式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化９４】
2021503464.tif 000105
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔの存在下で、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化９５】
2021503464.tif 000106
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＸ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化９６】
2021503464.tif 000107
、またはその溶媒和物と接触反応させることを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、溶媒または溶媒の組み合わせ（たとえば少なくともひとつの溶媒、たとえばひとつの溶媒、２つの溶媒、３つの溶媒、または４つ以上の溶媒）の存在下で行われる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、溶媒は、非極性溶媒もしくは極性非水性溶媒、水性溶媒、またはそれらの組み合わせである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、エタノール、エチルエーテル、Ｈ＋水溶液（たとえばＨＣｌ水溶液、ＨＢｒ水溶液）、ＨＯＯＡｃ水溶液等）、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、（ＯＨ）―水溶液（たとえばＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液等）、テトラヒドロフラン、トルエン、水である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、脱水剤としてシーブ（たとえば、３Åシーブまたは４Åシーブ）の存在下で行われる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、図１に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法を達成するために、図１に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、図２に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法に到達するために、図２に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、図３に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法に到達するために、図３に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、図４に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法に到達するために、図４に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、図５に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法に到達するために、図５に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、図６に示すように、化合物Ａが調製される。当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供される式のいくつかは、化合物Ａ調製の代替方法に到達するために、図６に示すスキーム中のいくつかの中間化合物と置き換えることができる。
【０１６４】
方法
ＲＸＲのアゴニストは、細胞の成長および分化の調節において多様な活性を有する。化合物Ａは、癌、神経系障害、筋障害、脱髄性疾患、および自己免疫疾患を含むいくつかのクラスの疾患または障害の治療に有用であることがわかっているＲＸＲ選択的アゴニストである。また、甲状腺ホルモンの投与によって、改善され、かつ相乗的な効果が得られた。
【０１６５】
ＲＸＲ選択的アゴニストとして、化合物Ａは、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）を活性化するよりも実質的に低い濃度で、ＲＸＲのホモダイマーおよびヘテロダイマー受容体を活性化する。ＲＡＲの活性化は、望ましくない有毒な副作用をもたらす可能性があり、ＲＸＲアゴニスト活性から生じる有益な効果を潜在的に打ち消す可能性があるため、このことは重要である。表２および表３にみられるように、化合物Ａは受容体のサブタイプに応じて、０．１〜１ｎＭの濃度で最大の９０％（ＥＣ９０）までＲＸＲを活性化するが、受容体のサブタイプに応じて、２００〜３００ｎＭの実質的に高い濃度で誘導したのはＲＡＲの最小（１０％）の活性化（ＥＣ１０）のみである。化合物Ａは、ナノモル濃度でＲＸＲへの結合親和性がある、ＲＸＲの有力な特異的アゴニストである一方、化合物Ｂは、有意なＲＡＲ活性をもつ、非常に弱いＲＸＲアゴニストである（表４参照）。ＲＡＲの活性化は、ドーパミン作動性ニューロンの生存に有害であることが示されており、このニューロンはパーキンソン病ではなくなりかけている。さらに、ＲＡＲの活性化は癌の治療におけるＲＸＲの活性化の有益な効果を打ち消すことがある。
【０１６６】
【化９７】
2021503464.tif 000108
【０１６７】
【表２】
2021503464.tif 000109
【０１６８】
【表３】
2021503464.tif 000110
【０１６９】
【表４】
2021503464.tif 000111
【０１７０】
２０ｍｇ／ｍ２の経口投与量では全身濃度２００ｎＭを超えず、約０．０１４ｍｇ／ｍ２の経口投与量では一時的に全身濃度約０．１ｎＭになり得る。したがって、いくつかの実施形態では、０．０１４ｍｇ〜２０ｍｇの範囲で投与している。経鼻投与では１０分の１程度である場合がある。
【０１７１】
ＲＸＲアゴニストは、遺伝子発現を調節し、癌細胞の成長阻害や退行をもたらす。化合物Ａは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはモデル動物で、白血病および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような血液の癌、肺癌（小細胞および非小細胞）、乳癌（エストロゲン受容体陽性および陰性）、子宮頸癌、膵癌、および前立腺癌を含むさまざまな癌に対する活性を示している。がん治療における化合物Ａの使用についてのさらなる記述は、ＵＳＰＮ  ８，１０１，６６２，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓおよび、国際公開第２０１７／０７５６１２号  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅにみられ、それぞれのそのような使用についての教示の全てが援用される。
【０１７２】
化合物Ａは免疫調節効果、特に免疫応答および炎症の減衰をもたらすＴｒｅｇ細胞に有利になるようなＴｈ１７／Ｔｒｅｇ比を制御することもわかっている。さらに、化合物Ａは、神経保護効果があり、オリゴデンドロサイト分化および再ミエリン化を促進することがわかっている。したがって、化合物Ａは、筋肉および神経系障害を含む、神経変性および／または自己免疫が構成する様々な疾患の治療に有用である可能性がある。化合物Ａで治療できる疾患の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋委縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である。いくつかの実施形態では、適切な投与量は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、適切な投与量は０．００１〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日または０．１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。神経変性および自己免疫疾患の治療における化合物Ａの使用についてのさらなる記述は、ＵＳＰＮ  １０，０３４，８５４，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ、ＵＳＰＰＮ  ２０１５−００３８５８５，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｂｙ  Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  Ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ  Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ、ＵＳＰＮ  ９，８７７，９４１，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、国際公開第２０１７／１５５５７７号，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、国際公開第２０１７／１５５５７８号，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＲＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓにみられ、それぞれのそのような使用についての教示の全てが参照によって援用される。
【０１７３】
したがって、本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象に、有効量の化合物３８またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む癌の治療法であり、化合物３８は化合物Ａを少なくとも約９８．０％の鏡像異性体過剰率で含有し、化合物は合成方法によって調製され、合成方法は本明細書に記載される中間化合物を調製する方法を含む。いくつかの実施形態では、中間化合物は式（ＸＩａ）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物は本明細書で提供される方法により調製される。
【０１７４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象に、化合物（すなわち、ＲＸＲアゴニスト、たとえば化合物Ａを少なくとも約９８％（たとえば少なくとも約９９．０％、たとえば少なくとも約９９．５％）の鏡像体過剰率で含有する化合物３８、少なくとも約９８％（たとえば少なくとも約９９．０％、たとえば少なくとも約９９．５％）の鏡像体過剰率を有する化合物Ａ、その組成物、またはその医薬品組成物）を、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の治療有効量で投与することを含む癌の治療法である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療有効量とは、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の活性化閾値量を下回り、ＲＸＲに対する有効量以上の量である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、癌は悪性血液疾患、肺癌、前立腺癌、乳癌、膵癌、大腸癌、または子宮頸癌である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、治療は、対象への甲状腺ホルモンの投与をさらに含む。
【０１７８】
さらに、本明細書では、治療を必要とする対象に、化合物（すなわち、ＲＸＲアゴニスト、たとえば化合物Ａを少なくとも約９８％（たとえば少なくとも約９９．０％、たとえば少なくとも約９９．５％）の鏡像体過剰率で含有する化合物３８、少なくとも約９８％（たとえば少なくとも約９９．０％、たとえば少なくとも約９９．５％）の鏡像体過剰率を有する化合物Ａ、その組成物、またはその医薬品組成物）を、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の治療有効量で投与することを含む、対象における神経系障害、筋障害、脱髄疾患、または自己免疫疾患の治療方法が提供される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、神経系障害はパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、治療は、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、治療有効量で投与され、その量はＲＡＲを活性化させる量を下回り、ＲＸＲに効果的な量を超える量である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、化合物Ａの鏡像異性体（たとえば化合物Ｂ）によるＲＡＲの活性化を本質的に排除するか、検出できないレベルにまで低減させる化合物Ａの鏡像体過剰率を有する。
【０１８５】
キットおよび製品
本明細書では、本明細書で提供される化合物を含むキットが提供される。
【０１８６】
さらに明細書では、本明細書で提供される化合物を含む製品を提供される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、キットまたは製品は、その使用説明書をさらに含む。
【実施例】
【０１８８】
実施例１：化合物２９の合成
【化９８】
2021503464.tif 000112
【０１８９】
ドライＴＨＦまたはドライエーテル（１０ｍｌ）中の化合物１８（１当量）を、ジヨードメタン（１〜３当量）の存在下で、亜鉛−銅カップル（１〜３当量）または類似の試薬で処理し、数時間適切な温度で撹拌し、水で反応を停止する。固体の亜鉛−銅混合物を濾過し、有機層を分離し、溶媒を除去する。粗生成物を精製し、シクロプロピル生成１９が得られる。
【０１９０】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のシクロプロピル生成物１９（１当量）を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔ−ＢｕＬｉと適切な温度で適切な時間撹拌して反応させ、ホウ酸トリメチルまたは類似のホウ酸エステル試薬で処理し、希酸で反応を停止し、ＮａＯＨ水溶液と反応させることによりホウ酸塩生成物２１が得られる。
【０１９１】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（触媒量）、ブロモテトラリン化合物３（１当量）および１当量のＫ２ＣＯ３の存在下で、ＤＭＥまたはＴＨＦ（１０ｍｌ）およびいくらかのＭｅＯＨ中のホウ酸化合物２１（１当量）を、適切な時間加熱し、適切な温度で適切な時間保つことで、粗シクロプロピルテトラリン化合物３０が得られる。粗反応物を酢酸エチルで抽出し、乾燥、精製することで化合物３０が得られる。
【０１９２】
適当な圧力の水素雰囲気下、酢酸エチルまたはＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物３０（１当量）とＰｄ−Ｃ（触媒量）との反応によりシクロプロピルアルコール２９が得られる。固体のＰｄ−Ｃを濾過し、溶媒を除去して精製することにより、シクロプロピルアルコール２９が得られる。
【０１９３】
当業者にとって明らかであるように、本明細書で提供されるいくつかの式は、化合物２９を調製する代替方法を達成するために、実施例１に示すスキームの中間化合物と置き換えることができる。
【０１９４】
実施例２：化合物３７の合成
【化９９】
2021503464.tif 000113
【０１９５】
ＴＨＦ中の化合物１２（１．１当量）を、適切な温度で、不活性ガス（窒素またはアルゴン）雰囲気下で、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．１当量）で適切な時間処理する。次に、この混合物に、ＴＨＦまたはエーテル溶媒中の化合物３２（１当量）を加え、適切な温度で、適切な時間撹拌し、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。乾燥および精製すると、酢酸エチル層から生成物３７が得られる。
【０１９６】
実施例３：化合物３４の合成
【化１００】
2021503464.tif 000114
【０１９７】
銅トリフレート（ＣｕＯｔｆ、６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
クロロホルム（９ｍｌ）に中のキラル触媒（８．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えることで、キラル触媒化合物１０が形成する。１時間後、溶液を、針と、グラスウールを充填したハブを備えるカニューレを通過させる。この混合物に、無水クロロホルム（１０ｍｌ）中の化合物１６（３．１９ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３０９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと（１．５時間かけて）加える。１４時間後、混合物を真空化で濃縮する。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。所望する化合物３４は、キラルクロマトグラフィーまたはＭＰＬＣによって単離する（Ｍａｓａｍｕｎｅら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．１９９０，３１，６００５；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９９１，１１３，７２６；Ｍａｓａｍｕｎｅら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．１９９１，３２，７３７３）。
【０１９８】
実施例４：化合物１１の合成
【化１０１】
2021503464.tif 000115
【０１９９】
無水ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物３４（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ溶液、１．１ｍｌ）をゆっくりと（５分以上）添加する。冷反応は、４時間、または反応が完了するまで撹拌して行う。水（１ｍｌ）を加えて反応を停止し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、希ＨＣｌまたはＮａＨＣＯ３の水溶液（５％）（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸留して溶媒を除く。化合物１１を単離し、次のステップで使用する。
【０２００】
実施例５：化合物１３の合成
【化１０２】
2021503464.tif 000116
【０２０１】
無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の化合物１２（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、０．７ｍｌ）を添加する。冷反応は、２０分間撹拌して行い、次に無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の化合物１１（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間または反応が完了するまで撹拌する。水（１ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸留して溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３を単離する。
【０２０２】
実施例６：化合物Ａの合成
【化１０３】
2021503464.tif 000117
【０２０３】
メタノール（２ｍｌ）中の化合物１３（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１Ｍ溶液、３ｍｌ）を加え、２時間または反応が完了するまで８０℃で加温する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％、３ｍｌ）で酸性化する。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸留して溶媒を除去する。化合物Ａは、再結晶またはクロマトグラフィーで精製し、単離する。
【０２０４】
実施例７：化合物３３の合成
【化１０４】
2021503464.tif 000118
【０２０５】
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ２ＣＨＯ２Ｅｔ（２２８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと（５時間かけて）、化合物１６（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に添加する。ロジウム触媒（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンを周囲温度で加える。混合物を２時間または反応が完了するまで撹拌し、アルミナの短いカラムに通し、ジクロロメタンを溶出剤として用いて、Ｒｈ（ＯＡｃ）２触媒を除去する。次に、溶媒および過剰な化合物１６を蒸留により除去する。シス異性体３３とトランス異性体４０の混合物が単離され、クロマトグラフィーにより分離する。化合物３３は次のステップで使用する（Ｃａｌｌｏｔ、ＨＪ；  Ｍｅｔｚ、Ｆ  ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８５、４１、４４９５；  Ｍａｘｗｅｌｌ、ＪＬ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ９２、１１、６４５；  Ｃａｌｌｏｔ、ＨＪ；  Ｐｉｅｃｈｏｅｋｉ、Ｃ  ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０  、２１、３４８９）
【０２０６】
実施例８：化合物３２の合成
【化１０５】
2021503464.tif 000119
【０２０７】
無水ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物３３（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ溶液、１．１ｍｌ）をゆっくりと（５分以上）加える。冷反応は、４時間または反応が完了するまで撹拌して行う。水（１ｍｌ）を加えて反応を停止し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、希ＨＣｌ水溶液（５％）（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去する。化合物３２を単離し、次のステップで使用する。
【０２０８】
実施例９：化合物３７の合成
【化１０６】
2021503464.tif 000120
【０２０９】
無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の化合物１２（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、０．７ｍｌ）加える。冷反応は、２０分間撹拌して行い、次に、無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の化合物３２（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３時間または反応が完了するまで撹拌する。水（１ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７を単離する。
【０２１０】
実施例１０：化合物３８の合成
【化１０７】
2021503464.tif 000121
【０２１１】
メタノール（２ｍｌ）中の化合物３７（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ水溶液（１Ｍ溶液、３ｍｌ）を加え、２時間または反応が完了するまで８０℃に加温する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、希ＨＣｌ水溶液（１０％、３ｍｌ）で酸性化する。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去する。化合物３８は、再結晶またはクロマトグラフィーで精製し、単離する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、化合物３８は、化合物Ａ
【化１０８】
2021503464.tif 000122
を少なくとも約８０％（たとえば、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の鏡像体過剰率で含有する。いくつかの実施形態では、化合物３８は少なくとも約９８．０％（たとえば、少なくとも約９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９９％）の鏡像体過剰率を有する。
【０２１３】
実施例１１：化合物３の合成
【化１０９】
2021503464.tif 000123
【０２１４】
不活性雰囲気下において、化合物８（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とスルホンアミド触媒（化合物５またはその鏡像異性体、２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が入った冷たいフラスコ（フラスコＡ）（０℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を加える。この溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１１３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌する。別のフラスコ（フラスコＢ）に、ヨウ素（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加え、この懸濁液を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｚｎ（１０３μｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌する。別のフラスコ（フラスコＣ）にＣＨ２Ｉ２（１６１μｌ、２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｌ）を加え、この溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｚｎ（１０３μｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌する。フラスコＡの内容物を０℃でフラスコＢにカニューレ注入して２分間撹拌し、次にこれらの内容物をフラスコＣにカニューレ注入し、フラスコＣ内の反応物を、反応が完了するまで０℃で撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液、１３ｍｌ）の添加により反応を停止する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（化合物９）を単離する（Ｄｅｎｍａｒｋ，ＳＥ；  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，ＢＬ；  Ｏ  Ｃｏｎｎｏｒ，ＳＰ  ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．１９９５，３６，２２１９；  Ｄｅｎｍａｒｋ，ＳＥ；  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，ＢＬ；  Ｏ  Ｃｏｎｎｏｒ，ＳＰ；  Ｍｕｒａｓｅ，Ｎ  ．；  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６８，２３；  Ｄｅｎｍａｒｋ，ＳＥ；  Ｏ  Ｃｏｎｎｏｒ，ＳＰ；  Ｊ  ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，５８４）
【０２１５】
実施例１２：化合物１１の合成
【化１１０】
2021503464.tif 000124
【０２１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の化合物９（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブ（１ｇ）、ＴＰＡＰ（３ｍｇ）、ＮＭＯ（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで周囲温度で撹拌する。反応物は短いシリカゲルカラムを通し、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出する。溶媒の除去後、生成物（化合物１１）が単離する。
【０２１７】
実施例１３：化合物１２の合成
【化１１１】
2021503464.tif 000125
【０２１８】
化合物３６：提供された手順では、ヘキサンとエチルエーテルの混合物中のＰＢｒ３を使用し、７９％の収率でアルコール３５を臭化物３６に変換する。生成物が、かなりの量の２ＭｅＴＨＦ由来の開環物質で汚染されていることが明らかになった（ＮＭＲ）。
【０２１９】
結果：化合物３６の実行１．４００ｍｌのヘプタンと１５０ｍｌのＭｅＴＨＦ中の２６ｇ（０．１８ｍｏｌ）の化合物３５の溶液に、−５〜−１０℃で、ＰＢｒ３を加える（発熱、５１．３ｇ、０．１８９ｍｏｌ）。混合物を１時間冷却して撹拌し、室温で一晩撹拌する。イオンペアクロマトグラフィー（ＩＰＣ）は、ピーク間での転換を示す。２２５ｍｌの塩水を加える（発熱）ことにより混合物を停止する（冷却）。有機層をストリッピングすると、５１ｇ（１３８％）のオイルが得られ、ＭｅＴＨＦとの反応に由来するかなりの不純物があることが示された（ＮＭＲ）。このオイルを４００ｍｌのヘプタンに再溶解し、８％のＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）で洗浄する。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しストリッピングすると、４１ｇ（１１０％）のオイルを得た。このＮＭＲはかなり純粋だが、ほかの物質が入っていないわけではない。この原料はクロマトグラフィーまたは蒸留により精製する。
【０２２０】
あるいは、ジクロロメタンが単一の溶媒として使用される。１当量のＰＢｒ３は３６（上記）へのきれいな転換をもたらし、ＭｅＴＨＦと反応するため、複数のＢｒがアルコールと反応したのかもしれない。しがたって、上記のスケールを０．１倍にし、４０ｍｌのＤＣＭ中の２．６ｇの３５を、−５℃未満で０．５当量のＰＢｒ３で処理する。イオンペアクロマトグラフィー（ＩＰＣ）は、中間体が形成され、時間の経過とともに生成物が減少することを示している。しかし、出発物質および極性中間体は完全には消費されない。さらに０．２５当量（合計０．７５当量）を加え、一晩反応を行う。仕上処理により、３．７ｇ（重量）の生成物が得られた。しかし、保持時間がより長いほど不純物（Ｚ異性体）は、前に行ったものよりもかなり高いレベル（７％）である。液体クロマトグラフィーのトレースを見ると、時間の経過とともに増えていることがわかる。これらのデータは、元の手順のエーテルが弱いルイス塩基として機能し、ＨＢｒ副産物の影響を抑えていることを示唆している。
【０２２１】
結果：化合物３６の実行２．４０ｍｌのＤＣＭ中の２．６ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の化合物３５の−５〜−１０℃の溶液に、ＰＢｒ３（発熱、２．３ｇ、０．００９ｍｏｌ、０．５当量）を加える。混合物を室温で５時間撹拌するが、完了しない。この混合物を冷却し、さらに０．２５当量加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を冷却し、１０ｍｌの水（発熱）で反応を停止し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ストリッピングして３．７ｇ（重量）の透明なオイルを得る。ＨＰＬＣは約７％の不要なＺ異性体（ＮＭＲ，ＧＣＭＳ）を示している。
【０２２２】
実施例１４：化合物９の合成
【化１１２】
2021503464.tif 000126
【０２２３】
化合物９（シモンズ・スミス反応）：添加はすべて、少なくとも２０分間、約５℃で行う。手順：反応器をＮ２でパージする。１０Ｌの反応器に、化合物８（２００ｇ）、ＤＣＭ（４Ｌ）およびボロン酸触媒（２５０ｇ）を入れる。スターラーのスイッチを入れる。−５℃〜−１０℃に冷却する。最初のＥｔ２Ｚｎ溶液（８００ｍＬ、１．１当量）を、−５〜−１０℃に保ちながら（発熱）、２０〜６０分間かけて加える。約２０〜３０分冷却して撹拌する。最初のＣＨ２Ｉ２（２２８ｇ）を、−５〜−１０℃に保ちながら（おだやかに発熱）２０〜６０分間かけて加える（ＣＨ２Ｉ２の添加を開始すると容器は黒っぽくなる）。２回目のＥｔ２Ｚｎ溶液（８００ｍＬ、１．１当量）を、−５〜−１０℃に保ちながら（おだやかに発熱）、２０〜６０分間かけて加える。約２０〜３０分冷却して撹拌する。２回目のＣＨ２Ｉ２（２２８ｇ）を、−５〜−１０℃に保ちながら（わずかに発熱）２０〜６０分間かけて加える。２回目のＣＨ２Ｉ２の添加後、粘着性の固体が、撹拌可能なケーキとして凝固する。温度が０℃に上がると、粘着性の固体が薄くなるようである。一晩後、ケーキは完全に壊れる。ポットは、よく撹拌された不溶物のスラリーである。０℃で一晩撹拌する。ＩＰＣにかける。２０℃に温める。ＩＰＣにかける。３回目のＥｔ２Ｚｎ溶液（８００ｍＬ、１．１当量）を、−４〜−７℃に保ちながら（発熱しない）、２０〜６０分間かけて加える。約２０〜３０分冷却して撹拌する。３回目のＣＨ２Ｉ２（２２８ｇ）を、−５〜−１０℃に保ちながら（わずかに発熱）２０〜６０分間かけて加える。約２０〜３０分冷却して撹拌する。２０℃に温める。３０分間撹拌する。さらに、１．１当量の１２％を加え、２晩後に反応は完了する。完了したら、０〜５℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）を加える。最初の２００ｍＬでは発熱し、（２０℃）多少の発泡やガスの発生がある（制御は容易）。再度０℃に冷却した後、残りの酸はわずか９℃の発熱で加えられる。１５〜２５℃で３０分間撹拌し、層を分離する。下層はオレンジ色で濁りがない。境界面に移行した黒っぽい小片の層があり、これはほとんど溶解する。可能な限り、小片は水層で回収する。ほとんどのＤＣＭを蒸留（真空）する。これは機械的な理由からロトバップ（ｒｏｔｖａｐ）で行う。一般的な安全対策として、真空は低温を保つために使用される。ＤＣＭの除去は、少なくともａ）作業量をへらし、さらに重要なことに、ｂ）有機溶液の濃度を制御してその後の層の反転を防ぐために行われる。当初の４．０Ｌのうち合計３．２Ｌが除去される。正確な量は重要ではない。この時点でＤＣＭを除去することで、最終的なストリッピング（トルエン）も容易になる（低沸点剤がほとんど必要ない）。１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄する。層を分離し、ＮａＯＨ溶液（５０％の２５０ｇ＋水８９０ｇ、合計：１Ｌ）を加える。５℃に冷却する。３５％のＨ２Ｏ２（２００ｇ）を加える。最初の８０ｍＬの添加では発熱する：温度を１２℃未満に保った。残りの添加では目立った発熱はない。２０℃に温める。層を分離する。２０％のＮａ２ＳＯ４（６２５ｇ）を加え、５〜１５分間撹拌し、層を分離する。この添加での発熱はない。この洗浄液は、後で��のフラスコでＨ２Ｏ２廃棄物分画と合わせられ、２５℃から４０℃にゆっくりと（５〜１０分間）発熱する。発熱が小さく制御されていることは、Ｈ２Ｏ２を事前に分離せずにＮａ２ＳＯ３を反応器に追加できることを示している。２５０ｍＬの塩水で洗浄する。有機層をＳｏｌｋａ  ｆｌｏｃ  ４０で濾過し、濁りを取り除く。溶媒を真空でストリッピングする（５０℃の恒温槽、７トール）。
【０２２４】
後処理により、２０ｍｏｌ％（８ｗｔ％）のトルエンを含むオレンジ色の油２３８ｇ（１１３％）が得られる。キラルＨＰＬＣは、１１％の誤った鏡像異性体を示すが、これは類似した２０ｇの分析では４％見られるのと対照的である。
【０２２５】
エナンチオ選択性は、シクロプロパン化工程で上述のように試薬を順次添加することにより改善される。さらに、試薬当量は最小限に抑えており、コスト削減と容易な後処理条件につながる。
【０２２６】
実施例１５：ブチルボロン酸（化合物２５）の合成
【化１１３】
2021503464.tif 000127
【０２２７】
ブチルボロン酸は、−４２〜−５０℃でホウ酸トリイソプロピルにＢｕＬｉを添加して１９７ｇ（７６％）にすることにより、１０Ｌの反応器の中スケールで調製される。Ｖｍａｘは６．５Ｌ（３２．５Ｌ／ｋｇ）であった。
【０２２８】
実施例１６：化合物２７の合成
【化１１４】
2021503464.tif 000128
【０２２９】
ジエタノールアミン錯体（２７）は、脱水剤として４Åモレキュラーシーブを用いたＭＴＢＥとＤＣＭの混合溶媒中の１．１当量のジエタノールアミン（ＤＥＡ）との反応により、上記のブチルボロン酸から調製される。手順：反応器をＮ２でパージする。１０Ｌの反応器にＢ（ＯｉＰｒ）３（５３０ｇ）およびＴＨＦ（３７５０ｍＬ）を入れる。−４５℃に冷却する（反応器は十分に断熱する必要がある）。ＢｕＬｉ溶液（１５８７ｍＬ）を加え、−４２〜−５０℃で保持する（３時間）（発熱；３時間で沈殿物ができる）。１０〜３０分間撹拌する。３〜１８時間、１５℃に加温する（一晩でもよい；加温中、約−４２℃で不溶物が著しく濃くなる）。反応器に４Ｎ  ＨＣｌ（４４０ｍＬ）を入れると、１２℃だけ温度が上昇する。すべての固体は２つの透明な層に溶解する。１０分間撹拌する。水層を排出する。有機層から溶媒をストリッピングし、白い半固体が残る。残留物を１．２Ｌの水に移し、これをロトバップフラスコに加え、８０〜８５℃に加熱すると、かなり混濁した溶液（２つの液体層）が得られる。フラスコの中身を、メカニカルスターラーと熱電対を取り付けた４Ｌビーカーに移した。混合物をＮ２気流でゆっくりと冷却し、残留ＴＨＦおよびＩＰＡを除去した。５０〜５５℃で固形物が形成された。固形物を１Ｌの粗いフリット漏斗で濾過し、最小限の水で洗浄し、ケーキをゴムシートおよび／または象の足で押圧した。シートを取り除き、真空にし続けてケーキから脱液した。固形物が毛羽立った状態になり、さらに３０分間真空にし続けた（Ｎ２気流）：２３０ｇの湿潤ケーキ。一晩真空乾燥（加熱なし、１〜２Ｌ／分  Ｎ２気流）し、１９７ｇ（７６％）の白い非粘着性の薄片を得た。一般：完了のためのＩＰＣ分析は行わない。最終的な化合物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）は参照と一致し、水を示していない（乾燥状態を決定的づけるものではない）。ボロン酸は条件によって部分的に脱水することが知られており、また、空気酸化の影響を受けやすい。したがって、Ｎ２中で保存する必要がある。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、化合物６は、化合物６の形成に適した溶媒中で、化合物２７を化合物２８と接触させることで、形成される（たとえば、ｉｎ  ｓｉｔｕ）。
【０２３１】
収量：２５８ｇ、７９％（純度９６％、ＮＭＲ）。２回目の収集（４９ｇ、１５％）でも、７５％の純度であった（ＮＭＲ）。化合物２７は潜在的に不安定なブチルボロン酸を保存するための安定な固体として有用である。
【０２３２】
実施例１７：化合物２７の合成
【化１１５】
2021503464.tif 000129
【０２３３】
手順：反応器をＮ２でパージする。１０Ｌの反応器に、ＢｕＢ（ＯＨ）２（１９６ｇ）、ＤＥＡ（２２２ｇ）、ＤＣＭ（２．１Ｌ）およびＭＴＢＥ（２．１Ｌ）を入れる。モレキュラーシーブ（３４５ｇ）を入れる。ジエタノールアミン（ＤＥＡ）は、粘性のある液体（ｍｐ＝２７〜３１℃）であり、完全に注いで移すのが困難である。  いくつかの溶媒が、シーブを加えた後の漏斗をすすぐために用いられる。２〜２４時間撹拌する。ＩＰＣにかける。固形物を濾過し、ＤＣＭ（０．５Ｌ）で洗浄する。溶媒をストリッピングする。残留物をＤＣＭ（１．１Ｌ）に溶解する。残留物はＤＣＭに可溶である。ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を入れる。ＭＴＢＥを入れると、混合物は混濁する。低温室で一晩おく。一晩おいた後（撹拌はしない）、よく分離した結晶ができる。かたまりを粉砕する。固形物を濾過し、最小限のＭＴＢＥで洗浄する。恒量まで真空乾燥する（３０℃、Ｎ２）：２５８ｇ（７９％）。濾過液を濃縮してさらに結晶化させ、２回目の収集をする：４５ｇ（１５％）。
【０２３４】
実施例１８：化合物９の再結晶
結晶化は以下の手順を含む：粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、粗生成物から結晶化に影響を与える可能性がある残留溶媒を除去するためにストリッピングする。粗生成物を３倍量のＭｅＯＨに溶解する（濁りを除くために濾過する）。７．６倍量のエチレングリコールで希釈する（ＥＧ、シーディング）。ＥＧをゆっくりまたは急速に添加すると、濁りのみが生じる（シーディングの有無にかかわらず結晶は生成しない）。２倍量の水でゆっくりと希釈する（シーディング）。水を滴下すると、水滴が液体に当たると不溶性（油）の物質が生じる（シーディングの有無にかかわらず結晶は生成しない）。徐々に、添加の過程で、壁やスターラーに付着する粘着性のある物質が分離する。最終的に、よく撹拌されたスラリーが生じる（粘着性の物質は壁に付着したままである；すなわち、再溶解または再懸濁されない）。一晩おく。固形物を濾過する。５：１のＥＧ：ＭｅＯＨで洗浄し、水でスラリーを洗浄する。
【０２３５】
この方法は結晶化ではなく、ガム化であるが、そのほとんどが結晶化する。望ましいほどではないが、これによりエナンチオマー純度が高まる。
【０２３６】
結晶化からの水湿潤ケーキは、２回目の結晶化に直接供することができず、まず乾燥（空気または再溶解）しなければならない。溶媒の比率が重要なようである。
【０２３７】
２回目の結晶化によりエナンチオマー純度が高まるが、十分ではない（９９：１である必要がある）。
【０２３８】
最終的なスラリー（濾過前）の一部を加熱して（ガン）、完全な溶液が得られる。しばらく置くと、非結晶のかたまりと結晶が形成される。
【０２３９】
化合物９（再結晶）：実施例１４でストリッピングした粗生成物（２３８ｇ、１１３％）を０．９ＬのＭｅＯＨに溶解し、結晶化に干渉すると思われる残留トルエンを除去するために、ストリッピングして乾燥した（１１６ｇ）。目標とする溶媒比率は、ＭｅＯＨ−３、エチレングリコール−７．６、水−２（化合物９の理論上の重量に対する体積）である。したがって、５Ｌの機械撹拌フラスコで、新しくストリッピングした粗生成物をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）に溶解し、混合物が濁るまでエチレングリコールを急速に添加する（１５２０ｍＬの約９０％）。残りをゆっくりと（１〜２時間）、シーディングとともに加える；結晶は形成されない。約４００ｍＬの水のうち約５０ｍＬをゆっくりと（１〜２時間）、シーディングとともに加え、その後一晩撹拌する；結晶は形成されない。残りをゆっくりと（２〜３時間）、シーディングとともに加える。綿のような粘着性の結晶が分離し、これはよく撹拌される（凝固しない）。一晩撹拌した後、固形物を濾過し（２Ｌの粗いフリット）、５：１のＥＧ：ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ、置換）、水（３×７００ｍＬ、スラリー）で洗浄する。キラルＨＰＬＣは十分に純粋でないため、２回目の結晶化が必要である。化合物９は、ヘキサンに溶解（水を分離）し、ストリッピングすることで回収され、２回目の結晶化後に１８３ｇの結晶が得られる（表１を参照）。
【０２４０】
実施例１９：化合物４の合成
【化１１６】
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【０２４１】
手順：反応器をＮ２でパージする。２Ｌの反応器に、臭化物３（１０６．７ｇ）とＴＨＦ（３５０ｍＬ）を入れる。−５５℃に冷却する。発熱がある。添加する速度によって温度を保つ（約５０分間：透明な溶液）。−５０℃未満に保ちながらＢｕＬｉ溶液（２７５ｍＬ）を加える（５０分間）。２０〜４５分間撹拌する。時間が経過する間に、不溶物が薄いスラリーとして形成される。懸濁液を撹拌している間に、−５０℃未満に保ちながらホウ酸イソプロ溶液（１１６ｍＬ）を加える（５０分間）。発熱がある。添加する速度によって温度を保つ（約５０分間）。３０分間撹拌する。１５℃で１〜２時間加熱する（一晩でもよい）。３Ｎ  ＨＣｌ（４４０ｍＬ）を入れる。入れると１０℃の発熱がある。不溶物は２つの透明な層に溶解した。１０分間撹拌する。水層（約７５０ｍＬ）を分液漏斗に排出する。ＭｅＴＨＦ（３５０ｍＬ）で抽出し、有機層と合わせる。撹拌して平衡化する。水性の残留物を排出する。有機層をロトバップに移し、ストリッピングして乾燥する（４５℃の恒温槽、最終真空３０トール）；１４５ｇの残留物。ヘプタン（１００ｍＬ）を入れ、再びストリッピングして乾燥する；そのままおいておくと１２５ｇの残留物が固化する。４５０ｍＬのヘプタンに再溶解し（ロトバップフラスコ内、４５℃の恒温槽）、２Ｌの反応器に戻し入れる（混濁溶液）。４５〜５５℃で約２０分間かけて、ＮａＯＨ溶液（５５ｍＬの５０％ＮａＯＨおよび水２６８ｍＬから調製）を加える；固形物が沈殿した。４０℃に冷却し、固形物を濾過する。中程度から遅い濾過速度では８００ｍＬのミディアムフリットフィルターを使用する。ケーキが壁から収縮しないように、表面が露出する前にケーキをヘプタンで洗浄する。ケーキをシリコンシートでプレスする。湿潤ケーキ：２００ｇ。ケーキをヘプタンで洗浄する（３×１００ｍＬ）。乾燥重量：１０５ｇ（９５％）。４０〜４５℃で真空乾燥。ヘプタン層をストリッピングして乾燥すると１７ｇのオイルが得られ（ＧＣＭＳ）、これはＢｒがブチルおよびＨで置換された出発物質の８７：１３の混合物である（ＧＣ／ＭＳ参照）ことを示す。
【０２４２】
実施例２０：化合物８の合成
【化１１７】
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【０２４３】
手順：反応器をＮ２でパージする。２Ｌの反応器に、ボロン酸塩４（１１０ｇ）、トルエン（４００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）を入れる。スターラーをオンにする。Ｋ２ＣＯ３（１１５ｇ）を入れる。１０分間散布する（Ｎ２）。ヨウ化物７（８３ｇ）を入れる。１５分間散布する（Ｎ２）。触媒（２．５ｇ）を入れる（混合物は２つの液相と固形物である）。７０〜７２℃に加熱する。１時間撹拌し、ＩＰＣ用のサンプルをとりだす。さらに２時間撹拌する。２０〜２５℃に冷却する。水２００ｍＬを加え、５分間撹拌する。スターラーを停止し、水層を分離する。３００ｍＬのトルエンで水層を抽出する。有機層を合わせたものを水で洗浄し（２×３００ｍＬ）、次に２×５０ｍＬの塩水で洗浄する。ストリッピングして乾燥させる（濁りのない黄色のオイル、これは一晩おくと結晶化し始める）。ヘプタンを１５０ｍＬ入れ、ストリッピングして乾燥し、残留トルエンを除去する。高温（６０℃）のヘプタンに溶解し、高温で濾過する。生成物はかなり溶解性で高温である。くすんだオレンジ色の粉末１．４ｇを濾過する。シードは３１℃まで保持されない。生成物は、２５℃で綿のような繊維として出現する。約２０℃で６〜８時間撹拌し続けると、繊維状の外観がより微細なスラリーに変化する（粉末のような懸濁液）。４０℃に冷却し、２℃ごとにシードを加えながらゆっくり冷却する。ゆっくりと室温まで冷却し、一晩撹拌する。−１０℃に冷却する。固形物を濾過する。−１０℃未満のヘプタンでケーキを洗浄する。４０〜４５℃で真空乾燥する。最終乾燥収量：４９ｇ（４８％）。
【０２４４】
実施例２１：化合物９の合成
【化１１８】
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【０２４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１６０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌すると、白色の沈殿物が形成される。溶液を−４０℃に冷却し、ＴＡＤＤＯＬ−Ｔｉ触媒（化合物３９；（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−ａ，ａ，ａ´，ａ´−テトラフェニル−ｌ，３−ジオキソラン−４，５ジメタノール（ＴＡＤＤＯＬ）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（または対応する鏡像異性体）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合することによって調製された溶液を、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（７４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加する。１．５時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で２時間乾燥させる。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を添加し、続いてすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解した化合物１（２６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。０℃で９０分間撹拌した後、得られた溶液を−４０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を３０ｍＬ注ぐ。層が分かれ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄する（３×）。有機層を合わせてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物である化合物９が単離する。
【０２４６】
実施例２２：化合物８の合成
【化１１９】
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【０２４７】
窒素でパージした反応器に、化合物４（１．６５１ｋｇ）、３−ヨード−ブト−２−エン（Ｚ）オール（化合物７）（１．４０８Ｋｇ、７．１１ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１４Ｌ）を入れる。この混合物を撹拌しながら、炭酸カリウム（１．９６２ｋｇ、１４．２２ｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（０．１１５ｋｇ）および水（０．７５ｋｇ）を反応器に加え、反応物を窒素ガスを５分間散布した。６５〜７０℃で２時間、反応物を加熱した。ボロン酸塩４が反応混合物の１％未満になるまで反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ  ４０（０．８ｋｇ）を通して濾過した。ケーキをＥｔＯＨ（８Ｌ）で洗浄し、有機層の溶媒を合わせて減圧下でロータベーパーで除去した。この粗生成物に水（３．４Ｌ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．８Ｌ）およびヘプタン（７．８Ｌ）を入れた。混合物を４５〜５５℃に加熱すると、層が分離し、有機層を水で洗浄した（２×２Ｌ）。有機層をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ  ４０を通して濾過した。濾液から溶媒を蒸留し、乾燥させた。この粗生成物を６０℃でヘプタン（４．４Ｌ）に溶解し、１℃ごとにシードを加えながら溶液をゆっくりと４０℃まで冷却した。スラリーを３０℃で一晩攪拌した。次に、混合物を−１０〜−１２℃で３０分間冷却し、固形物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ  ４０（粗いフリット）で濾過した。固形のケーキを低温（０℃）のヘプタンで洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥した。生成物（化合物８）は、白色固体、１．６２ｋｇ（収率８４％）として単離された。
【０２４８】
実施例２３：化合物９の合成
【化１２０】
2021503464.tif 000134
【０２４９】
添加漏斗、熱電対およびＮ２入口を備える５０Ｌの反応器に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．８Ｌ）、ＤＭＥ（２．７６Ｌ）を入れ、得られた溶液を攪拌しながら−２５〜−１５℃に冷却した。トルエン中の１５％のＺｎＥｔ２溶液（１７．８Ｌ、１９．４ｍｏｌ、３．６当量）を、添加漏斗を用いて、１５℃未満に保ちながら絶え間なく加え、続いてトルエン（添加漏斗のリンス７０ｍＬ）を添加した。ＣＨ２Ｉ２（３．２５Ｌ、４０．３７ｍｏｌ、７．４６当量）をゆっくりと添加し、添加中は温度を−１５±５℃に保った（遅れて発熱）。−１５±５℃で２０〜３０分間撹拌した後、ボロネート触媒（１．７５５ｋｇ、６．５ｍｏｌ、１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液として入れ、すぐにＣＨ２Ｃｌ２（２．１Ｌ）中にアルコール８（１．４ｋｇ、５．４１８ｍｏｌ、１．０当量）を３５分間で滴下した。−１５±５℃で攪拌した後、混合物を一晩攪拌しながら−５℃に加温した。
【０２５０】
３Ｍ  ＨＣｌ（６Ｌ）の溶液を注意深く加え、すべての固形物が溶解するまで混合物を激しく攪拌した（１５〜３０分間）。相が分離し、ＤＣＭを除去した。有機層を水で洗浄し、ＮａＯＨ（水溶液）（７．６Ｌの５０％溶液；水に１８．７５ｍｏｌ）に撹拌した。この時点で、酸化的な後処理として０．６Ｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた（注：非常に発熱する反応。冷却してゆっくりと加えた）。１５〜３０分間攪拌した後、水層を分離し、有機相を２．４Ｌの１０％Ｎａ２ＳＯ３と半飽和の塩水（３Ｌ）で洗浄した。次に、混合物をストリッピングしてオイルにし、８Ｌのヘプタンに溶解し、ストリッピングして（２×）、シロップ（１．９８Ｋｇ、１３０％）、化合物９を得た。これをメタノールおよびエチレングリコールから再結晶した。
【０２５１】
１）３倍量のＭｅＯＨに粗生成物を溶解した（濁りを除去するために濾過した）。
２）７．６倍量のエチレングリコールで希釈した（ＥＧ、シーディング）。
３）２倍量の水でゆっくりと希釈した（シーディング）。
４）一晩おいた。
５）濾過して固形物を回収した。
再結晶の収率は８７．５％、鏡像体過剰率（ｃｅ）は９８．３％である。
【０２５２】
実施例２４：化合物９の合成
【化１２１】
2021503464.tif 000135
【０２５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１６０μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌すると、白色の沈殿物が形成される。溶液を−４０℃に冷却し、ＴＡＤＤＯＬ−Ｔｉ触媒（化合物３９；（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−ａ，ａ，ａ´，ａ´−テトラフェニル−ｌ，３−ジオキソラン−４，５ジメタノール（ＴＡＤＤＯＬ）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（または対応する鏡像異性体）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合することによって調製された溶液を混合し、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（７４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加する。１．５時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で２時間乾燥させる。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を添加し、続いてすぐにＣＨ２Ｃｌ２中の化合物８（２６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。０℃で９０分間撹拌した後、得られた溶液を−４０℃に冷却し、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぐ。層が分かれ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄する（３×）。有機層を合わせてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物である化合物９が単離する。
【０２５４】
実施例２５：化合物９の合成
【化１２２】
2021503464.tif 000136
【０２５５】
２５０ｍＬのＲＢＦにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）を入れ、冷却槽で−２０±５℃に冷却した。約３０分間で、ＺｎＥｔ２の溶液（７０ｍＬ、ヘプタン中に１．０Ｍ、７０ｍｍｏｌ、３．５当量）、続いてＣＨ２Ｉ２（３８．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、７．１当量）をフラスコに加え、２×２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２リンスをした。得られた溶液をさらに２０分間撹拌し、キラルな酒石酸アミド触媒８Ｃ−ＤをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、温度を−１５±３℃に保ちながらフラスコに加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアリルアルコール８（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１５分間で加えた。添加が終了したら冷却槽から取り出し、反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくりと周囲温度まで温めた。翌朝、混合物をＨＰＬＣで分析したところ、混合物中に約２％の８が検出されたため、後処理を開始した。ＨＣｌ（水溶液）（３Ｍ、４０ｍＬ、６当量）の溶液を加え、すべての固形物が溶解するまで混合物を攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し（一部の生成物は水相で検出された）、有機抽出物を合わせてＮａＯＨ（水溶液）（２０％、３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（３０ｍＬ、飽和）で洗浄し、次に塩水で洗浄した（２×１５ｍＬ）。得られたオイルを温かいヘプタン／ ２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解し、固形物を濾過し、溶液を濃縮して、６．０ｇの淡黄色のオイルを得た（収率：１１２％；ＨＰＬＣ純度：９７．９％；キラル純度：８８％、これは７６％ｅｅ（鏡像体過剰率）に相当）。
【０２５６】
実施例２６：化合物Ａの解析
本発明で調製したオフホワイトの固体である化合物３８（例えば、化合物Ａ）を、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）、およびＨＰＬＣ、（面積百分率）により分析した。化合物Ａは、９９．９％（ＨＰＬＣ面積による）の鏡像異性純度を有し、検出可能な化合物Ｂはなかった（ＨＰＬＣ面積による）。融点（ＤＳＣ）も測定され、１４２．７℃で始まり、１４４．７℃でピークであった。
【０２５７】
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、分子量、反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての事例において、「約」という用語によって加減されると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、１０〜１５％以内、好ましくは５〜１０％以内を意味する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付する特許請求の範囲に示す数値パラメータは、本発明によって得られようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例で示す数値は、可能な限り正確に報告されている。ただし、いかなる数値にも、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる誤差が本質的に含まれている。
【０２５８】
本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に含まれるそれぞれの個別の値を個々に言及するための略記法として機能することを意図している。本明細書で別段の記載がない限り、個々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施形態、または例示的な言語（例えば、「のような」）の使用は、本明細書で提供される主題をよりよく明らかにすることを意図している。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０２５９】
本明細書に開示した本発明の代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるマーカッシュグループのすべての記載を満たす。
【０２６０】
本明細書では、発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかである。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって許可されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、考えうるあらゆる変形をした上述の要素の組み合わせは、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
【０２６１】
本明細書に開示された実施形態のいくつかは、「からなる」または「本質的にからなる」という文言の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。請求項中で使用される場合、出願時ものであれ、補正によって追加されたものであれ、「からなる」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、請求項の範囲を、特定の材料またはステップ、および基本的かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定します。そのようにクレームされた本発明の実施形態は、本明細書において本質的または明示的に記載され、可能になる。
【０２６２】
さらに、本明細書全体を通じて、多数の特許および印刷刊行物を参照している。上記の各引用文献および印刷刊行物は、その全体が、個別に本明細書に援用される。
【０２６３】
最後に、本明細書に開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、本発明の代替構成は、限定されずに一実施形態として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、記載されたとおりに正確に限定されるものではない。
【０２６４】
実施形態
実施形態１．化合物であって、化合物は、
【化１２３】
2021503464.tif 000137
またはそれらの水和物もしくは溶媒和物である、化合物。
【０２６５】
実施形態２．式ＩＸの化合物
【化１２４】
2021503464.tif 000138
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式ＶＩＩＩの化合物
【化１２５】
2021503464.tif 000139
、またはその溶媒和物を、
式ＩＸの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ、およびＢ（ＯＭｅ）３と接触させることを含み、
式中のＲ３はアリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである、方法。
【０２６６】
実施形態３．Ｒ３は、Ｃ６−１４−アリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである、
実施形態２の方法。
【０２６７】
実施形態４．式ＩＸの化合物は、
【化１２６】
2021503464.tif 000140
またはその溶媒和物であり、
式ＶＩＩＩの化合物は、
【化１２７】
2021503464.tif 000141
またはその溶媒和物である、
実施形態２の方法。
【０２６８】
実施形態５．式Ｘの化合物
【化１２８】
2021503464.tif 000142
またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式Ｘの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
式ＩＸの化合物
【化１２９】
2021503464.tif 000143
またはその溶媒和物を、
Ｐｄ（０）および
【化１３０】
2021503464.tif 000144
、またはその溶媒和物と接触させることを含み、
式中のＲ３は、アリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールである、方法。
【０２６９】
実施形態６．Ｒ３は、Ｃ６−１４−アリール、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである、
実施形態５の方法。
【０２７０】
実施形態７．式ＩＸの化合物は、
【化１３１】
2021503464.tif 000145
またはその溶媒和物であり、
式Ｘの化合物は
【化１３２】
2021503464.tif 000146
またはその溶媒和物である、
実施形態５の方法。
【０２７１】
実施形態８．式ＩＸの化合物は、
【化１３３】
2021503464.tif 000147
またはその溶媒和物であり、
式Ｘの化合物は
【化１３４】
2021503464.tif 000148
またはその溶媒和物である、
実施形態５の方法。
【０２７２】
実施形態９．２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１３５】
2021503464.tif 000149
またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル、またはその溶媒和物が形成されるように、
１，１，４，４−テトラメチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【化１３６】
2021503464.tif 000150
またはその溶媒和物を、
Ｒｈ（ＯＡｃ）２および２−ジアゾ酢酸エチルまたはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２７３】
実施形態１０．２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルまたはその溶媒和物が、
【化１３７】
2021503464.tif 000151
またはその溶媒和物である、
実施形態９の方法。
【０２７４】
実施形態１１．２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）メタノール
【化１３８】
2021503464.tif 000152
またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）メタノール、またはその溶媒和物が形成されるように、
（Ｚ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オール
【化１３９】
2021503464.tif 000153
またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２、およびＮ，Ｎ‘−（シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジメタンスルホンアミド
【化１４０】
2021503464.tif 000154
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２７５】
実施形態１２．２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）メタノールまたはその溶媒和物は、
【化１４１】
2021503464.tif 000155
またはその溶媒和物であり、
Ｎ，Ｎ’−（シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジメタンスルホンアミドまたはその溶媒和物は、
【化１４２】
2021503464.tif 000156
またはその溶媒和物である、
実施形態１１の方法。
【０２７６】
実施形態１３．式ＩＩＩの化合物
【化１４３】
2021503464.tif 000157
またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式ＩＩＩの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
（１Ｒ、２Ｓ）−２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロパンカルバルデヒド
【化１４４】
2021503464.tif 000158
またはその水和物もしくは溶媒和物を、
カリウムｔ−ブトキシドおよび式Ｉの化合物
【化１４５】
2021503464.tif 000159
、またはその溶媒和物と接触させることを含み、
式中の、Ｒ１はＣ１−２０−アルキル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルキル；Ｃ１−２０−アルケニル；−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−２０−アルケニル；Ｃ６−１４−アリール；または−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）（Ｃ１−１０−アルキル）、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１０−アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−１０−ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６−１４−アリールである、方法。
【０２７７】
実施形態１４．Ｒ１はＣ１−２０−アルケニまたはＣ６−１４−アリールである、実施形態１３の方法。
【０２７８】
実施形態１５．方法が１つの溶媒、または溶媒の組み合わせ中で行われる、実施形態２〜１４のいずれか１つの方法。
【０２７９】
実施形態１６．溶媒が、非極性溶媒もしくは極性非水性溶媒、水性溶媒、またはそれらの組み合わせである、実施形態１５の方法。
【０２８０】
実施形態１７．式（ＸＩ）の化合物
【化１４６】
2021503464.tif 000160
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化１４７】
2021503464.tif 000161
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１４８】
2021503464.tif 000162
、またはその溶媒和物と接触させることと、
（ｉｉ）続いて、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、ステップ（ｉ）の溶液をＨ２Ｏ２と接触させることと、を含み、式（ＸＩ）の化合物は少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する、方法。
【０２８１】
実施形態１８．式（ＸＩ）の化合物
【化１４９】
2021503464.tif 000163
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１５０】
2021503464.tif 000164
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物（もしくはその鏡像異性体）
【化１５１】
2021503464.tif 000165
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２８２】
実施形態１９．ジアルキル亜鉛はＺｎＥｔ２である、実施形態１８の方法。
【０２８３】
実施形態２０．式（ＸＩ）の化合物
【化１５２】
2021503464.tif 000166
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１５３】
2021503464.tif 000167
またはその溶媒和物を、
式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、約０℃でＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎの存在下で、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１５４】
2021503464.tif 000168
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２８４】
実施形態２１．式（ＸＩＩ）：式（ＸＶ）のモル比が約１．０：０．０５〜約１．０：０．３である、実施形態２０の方法。
【０２８５】
実施形態２２．式（ＸＩＩ）：式（ＸＶ）のモル比が約１．０：０．１である、実施形態２０の方法。
【０２８６】
実施形態２３．式（ＸＩＩ）の化合物
【化１５５】
2021503464.tif 000169
またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＶＩ）の化合物
【化１５６】
2021503464.tif 000170
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、Ｐｄ／Ｃおよび塩基の存在下で、
式（ＸＶＩＩ）の化合物 
【化１５７】
2021503464.tif 000171
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２８７】
実施形態２４．塩基はＫ２ＣＯ３である、実施形態２３の方法。
【０２８８】
実施形態２５．式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化１５８】
2021503464.tif 000172
、またはその溶媒和物の調製方法であって、
該調製方法は、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化１５９】
2021503464.tif 000173
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔの存在下で、
式（ＸＩＸ）の化合物
【化１６０】
2021503464.tif 000174
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【０２８９】
実施形態２６．式（ＸＩ）の化合物が、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する、実施形態１８または２０の方法。
【０２９０】
実施形態２７．式（ＸＶＩＩ）の化合物が、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する、実施形態２５の方法。
【０２９１】
実施形態２８．式（ＸＩ）の化合物
【化１６１】
2021503464.tif 000175
、またはその水和物または溶媒和物であって、
式（ＸＩ）の化合物は、少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率を有する、化合物。
【０２９２】
実施形態２９．式（ＸＩ）の化合物が、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する、実施形態２８の化合物。
【０２９３】
実施形態３０．実施形態１１、１２、１７、１８、または２０の方法によって調製される、実施形態２８の化合物。
【０２９４】
実施形態３１．実施形態２８の化合物を含む組成物。
【０２９５】
実施形態３２．式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１６２】
2021503464.tif 000176
、またはその水和物または溶媒和物であって、
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率を有する、化合物。
【０２９６】
実施形態３３．式（ＸＶＩＩ）の化合物が少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する、実施形態３２の化合物。
【０２９７】
実施形態３４．実施形態９、１０、または２５の方法によって調製される、実施形態３２の化合物。
【０２９８】
実施形態３５．実施形態３２の化合物を含む組成物。
【０２９９】
（付記）
（付記１）
化合物３８
【化１６３】
2021503464.tif 000177
、またはその薬学的に許容される塩である化合物であって、
前記化合物３８は、化合物Ａ
【化１６４】
2021503464.tif 000178
を少なくとも約９８．０％の鏡像体過剰率で含有し、
前記化合物は合成方法によって調製され、前記合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、前記中間化合物は式（ＸＩａ）
【化１６５】
2021503464.tif 000179
、またはその水和物または溶媒和物であって、
前記中間化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化１６６】
2021503464.tif 000180
、またはその水和物または溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する、化合物。
【０３００】
（付記２）
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１６７】
2021503464.tif 000181
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２、および
【化１６８】
2021503464.tif 000182
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
付記１に記載の化合物。
【０３０１】
（付記３）
前記
【化１６９】
2021503464.tif 000183
、またはその溶媒和物が、
【化１７０】
2021503464.tif 000184
、またはその溶媒和物である、
付記２に記載の化合物。
【０３０２】
（付記４）
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化１７１】
2021503464.tif 000185
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１７２】
2021503464.tif 000186
、またはその溶媒和物と、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成し、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の反応生成物をＨ２Ｏ２と接触させることを含む、
付記１に記載の化合物。
【０３０３】
（付記５）
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１７３】
2021503464.tif 000187
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１７４】
2021503464.tif 000188
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
付記１に記載の化合物。
【０３０４】
（付記６）
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１７５】
2021503464.tif 000189
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎの存在下で、約０℃で、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１７６】
2021503464.tif 000190
、またはその溶媒和物と接触させることを含む、
付記１に記載の化合物。
【０３０５】
（付記７）
付記１に記載の化合物を含む組成物。
【０３０６】
（付記８）
付記１に記載の化合物および、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬品組成物。
【０３０７】
（付記９）
癌の治療方法であって、付記１に記載の化合物を、それを必要とする対象に約０．１〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の治療有効量で投与することを含む、方法。
【０３０８】
（付記１０）
ＲＸＲアゴニストの治療有効量が、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の活性化閾値量を下回り、ＲＸＲに対する有効量以上の量である、付記９に記載の方法。
【０３０９】
（付記１１）
前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、または子宮頸癌である、付記９に記載の方法。
【０３１０】
（付記１２）
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、付記９に記載の方法。
【０３１１】
（付記１３）
前記化合物が、化合物ＢによるＲＡＲの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Ａの鏡像体過剰率を有する、付記９に記載の方法。
【０３１２】
（付記１４）
付記１に記載の化合物を、治療を必要とする対象に治療有効量で投与することを含み、前記治療有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、対象における神経系障害、筋障害、脱髄疾患、または自己免疫疾患の治療方法。
【０３１３】
（付記１５）
前記神経系障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である、付記１４に記載の方法。
【０３１４】
（付記１６）
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、付記１４に記載の方法。
【０３１５】
（付記１７）
前記治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日である、付記１４に記載の方法。
【０３１６】
（付記１８）
前記治療有効量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日である、付記１４に記載の方法。
【０３１７】
（付記１９）
前記化合物が、化合物ＢによるＲＡＲの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Ａの鏡像体過剰率を有する、付記１４に記載の方法。
【０３１８】
（付記２０）
付記１の化合物を含むキット、およびその使用説明書。
【０３１９】
（付記２１）
付記１の化合物を含む製品。
【０３２０】
（付記２２）
その使用説明書をさらに含む、付記２１に記載の製品。
【０３２１】
（付記２３）
式（ＸＩａ）の化合物
【化１７７】
2021503464.tif 000191
、またはその水和物もしくは溶媒和物であって、
前記化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【化１７８】
2021503464.tif 000192
、またはその水和物もしくは溶媒和物を少なくとも約８０．０％の鏡像体過剰率で含有する、化合物。
【０３２２】
（付記２４）
前記鏡像体過剰率が、少なくとも約９８．０％である、付記２３に記載の化合物。
【０３２３】
（付記２５）
前記化合物が、
付記２３に記載の化合物が形成されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１７９】
2021503464.tif 000193
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２、Ｅｔ２Ｚｎ、ＺｎＩ２および、
【化１８０】
2021503464.tif 000194
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
付記２３に記載の化合物。
【０３２４】
（付記２６）
前記
【化１８１】
2021503464.tif 000195
、またはその溶媒和物が、
【化１８２】
2021503464.tif 000196
、またはその溶媒和物である、
付記２５に記載の化合物。
【０３２５】
（付記２７）
前記化合物が、
付記２３に記載の化合物が調製されるように、
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化１８３】
2021503464.tif 000197
、またはその溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１８４】
2021503464.tif 000198
、またはその溶媒和物と、
ＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎが存在する溶液中で接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成することと、
（ｉｉ）続いて、ステップ（ｉ）の、式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の反応生成物を、Ｈ２Ｏ２と接触させることと、
を含む方法により調製される、
付記２３に記載の化合物。
【０３２６】
（付記２８）
前記化合物が、
付記２３に記載の化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１８５】
2021503464.tif 000199
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１８６】
2021503464.tif 000200
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
付記２３に記載の化合物。
【０３２７】
（付記２９）
前記化合物が、
付記２３に記載の化合物が調製されるように、
式（ＸＩＩ）の化合物
【化１８７】
2021503464.tif 000201
、またはその溶媒和物を、
ＣＨ２Ｉ２およびジアルキル亜鉛の存在下で、約０℃で、
式（ＸＶ）の化合物もしくはその鏡像異性体
【化１８８】
2021503464.tif 000202
、またはその溶媒和物と接触させること、
を含む方法により調製される、
付記２３に記載の化合物。
【図１】
2021503464.tif 000229
【図２】
2021503464.tif 000230
【図３】
2021503464.tif 000231
【図４】
2021503464.tif 000232
【図５】
2021503464.tif 000233
【図６】
2021503464.tif 000234
【国際調査報告】
2021503464.tif 000235
2021503464.tif 000236
2021503464.tif 000237