(57)【要約】  本発明は、中枢神経系疾患および他の疾患の処置に有用な、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターである一般式(Ｉ)2021531291.tif 000096のジフルオロメチルフェニルトリアゾールに関する。さらに、本発明は、医薬組成物の製造方法ならびに本発明による化合物の製造方法に関する。
2021531291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2021531291.tif 000088
〔式中、
Ｒ１は、
場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)３Ｎ＋−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)３Ｎ＋−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒ(式中、ｒ＝０、１または２)から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部であるる、ヘテロアリール基
から成るＲ１ａ基から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ−、ハロゲン、ならびにハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−３−アルキル−から成るＲ２ａ基から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ−、ならびにハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−３−アルキル−から成るＲ３ａ基から選択される〕
の化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５個または６個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環から成るＲ１ｂ基から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環系は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−およびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−および(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−基は、場合により、ハロゲンおよびＮＣ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環から成るＲ１ｃ基から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２】
2021531291.tif 000089
〔式中、
上記芳香族単環式環系は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−およびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−および(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−基は、場合により、ハロゲンおよびＮＣ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい〕
から成るＲ１ｄ基から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２が、場合により、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてよいＣ１−３−アルキル−基から成るＲ２ｂ基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ−およびＨ３Ｃ−から成るＲ３ｂから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
次から成る群から選択される化合物。
【表１−１】
2021531291.tif 000090
【表１−２】
2021531291.tif 000091
【表１−３】
2021531291.tif 000092
【表１−４】
2021531291.tif 000093
【表１−５】
2021531291.tif 000094
【表１−６】
2021531291.tif 000095
【請求項８】
請求項７に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
医薬として使用するための、１以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
１以上の薬学的に許容される担体とともに１以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、術後認知低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性傷害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、大うつ病性障害、神経精神状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、拒食症、カヘキシー、体重減少、筋委縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、筋骨格痛、熱傷痛、眼痛、炎症による疼痛、骨折による疼痛、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連性疼痛、ＨＩＶ関連性神経障害性疼痛、外傷性神経傷害、外傷性脳障害後の回復、卒中後疼痛、虚血後疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛、片頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛および皮膚痛の予防または処置に使用するための、１以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
認知障害、術後認知低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知障害、自閉症に関連する認知障害、Ｉ型神経線維腫症に関連する認知障害または卒中後の認知障害の予防または処置において使用するための、１以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系疾患および他の疾患の処置に有用な、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターである一般式(Ｉ)のジフルオロメチル−フェニルトリアゾールに関する。さらに、本発明は、医薬組成物の製造方法および本発明の化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献において、ＧＡＢＡＡα５サブユニットは多様な中枢神経系の疾患および障害の処置の治療標的であることが示唆されており、治療標的としてのＧＡＢＡＡα５サブユニットと多様な神経障害、概日リズム障害、疼痛状態の間でネクサスが確立されており、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体を調節できる化合物は特に、とりわけ、認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害ならびにダウン症候群、自閉症、Ｉ型神経線維腫症に関連するまたは卒中後の認知欠損の処置に有用な候補剤であると期待される(例えば、Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B: 51-9, Autism (2007) 11 (2): 135-47, Investigacion Clinica (2007) 48: 529-41, Nature Neuroscience (2007) 10: 411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135: 549-60を参照)。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体複合体を調節できるイソキサゾール誘導体は、例えば、国際公開第２００７／０３９３８９号、国際公開第２００７／０４２４２０号、国際公開第２００７／０５４４４４号、国際公開第２００７／０７１５９８号、国際公開第２００７／０７４０７８号、国際公開第２００７／０７４０８９号、国際公開第２００７／１３７９５４号、国際公開第２００９／０００６６２号、国際公開第２００９／０７１４６４号、国際公開第２００９／０７１４７６号、国際公開第２００９／０７１４７７号、国際公開第２０１０／０９７３６８号、国際公開第２０１０／１１２４７５号、国際公開第２０１０／１２５０４２号、国際公開第２０１０／１２７９６８号、国際公開第２０１０／１２７９７４、国際公開第２０１０／１２７９７５号、国際公開第２０１０／１２７９７６号、国際公開第２０１０／１２７９７８号、国際公開第２０１２／０５９４８２号および国際公開第２０１８／１０４４１９号から知られる。ＧＡＢＡＡ受容体複合体を調節できるフェニル−トリアゾール誘導体は、例えば、国際公開第２０１２／０６２６８７号、国際公開第２０１４／００１２８１号および国際公開第２０１４／００１２８２号から知られる。さらに、国際公開第２００７／１４０１７４号、国際公開第２００８／０２５５３９号、国際公開第２００８／０２５５４０号、国際公開第２００９／１４９７９５号および国際公開第２０１１／０２０６１５号には、ＮＲ１Ｈ４(ＦＸＲ)受容体のアゴニストとして有用な、特定のフェニルトリアゾール誘導体を含むヘテロ環式化合物が記載される。さらに、構造的に関連する化合物は、ＰＤＥ１０ａ阻害剤として国際公開第２０１２／１３３６０７号に開示される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的
驚くべきことに、一般式(Ｉ)
【化１】
2021531291.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はヘテロアリール基であり、
フェニル基はジフルオロメチル基を有する〕
のフェニル−トリアゾールは、疾患処置のための有効用量がより低いと解釈され、その結果、副作用の最小化などに有利である、ＧＡＢＡＡ５Ｒ結合特性について改善された特性を有する、優れたＧＡＢＡＡ５Ｒの負のモジュレーター(すなわち、ＧＡＢＡＡα５サブユニットの負のモジュレーター)であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳで意図された作用をする薬物に必要な優れたＣＮＳ透過性と脳コンパートメントからの低い排出比および高い代謝安定性を有する。さらに、化合物は、シトクロームＰ４５０  ３Ａ４、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６および２Ｃ１９に対する極めて高いＩＣ５０を有する。
【０００５】
従って、本発明のある態様は、ＧＡＢＡＡ５Ｒの負のモジュレーターとしての式(Ｉ)の化合物またはその塩に言及する。
【０００６】
本発明の別の態様は、ＧＡＢＡＡ５Ｒ結合特性を有するＧＡＢＡＡ５Ｒの負のモジュレーターとしての式(Ｉ)の化合物またはその塩に言及する。
【０００７】
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡＡ５Ｒ結合特性を有し、優れたＣＮＳ透過性と脳コンパートメントからの低い排出比および高い代謝安定性および／またはシトクロームＰ４５０  ３Ａ４、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６および２Ｃ１９に対する極めて高いＩＣ５０値を有するＧＡＢＡＡ５Ｒの負のモジュレーターとしての式(Ｉ)の化合物またはその塩に言及する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、場合により１以上の不活性担体および／または希釈剤を共に含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、ＧＡＢＡＡ５Ｒの負の調節により影響され得る疾患または状態、例えば、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、術後認知低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性傷害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、大うつ病性障害、神経精神状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、拒食症、カヘキシー、体重減少、筋委縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、筋骨格痛、熱傷痛、眼痛、炎症による疼痛、骨折による疼痛、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連性疼痛、ＨＩＶ関連性神経障害性疼痛、外傷性神経傷害、外傷性脳障害後の回復、卒中後疼痛、虚血後疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛、片頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛および皮膚痛の予防および／または処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記および以降の記載から直接的に当業者に明らかとなる。
【００１２】
詳細な説明
第一の態様において、本発明は、一般式(Ｉ)
【化２】
2021531291.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、
場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)３Ｎ＋−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)３Ｎ＋−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒ(式中、ｒ＝０、１または２)から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部であるもの
から成るＲ１ａ基から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ−、ハロゲン、ならびにハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−３−アルキル−から成るＲ２ａ基から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ−、ならびにハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−３−アルキル−から成るＲ３ａ基から選択される〕
の化合物またはその塩に関する。
【００１３】
特に断らない限り、基、残基および置換基、特にＲ１、Ｒ２およびＲ３は上記および以降で定義されるとおりである。残基、置換基または基が化合物中に複数回存在するならば、それらは同一または異なる意味を有してよい。本発明の化合物の基および置換基のいくつかの好ましい意味は、以降で与えられる。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５個または６個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環から成るＲ１ｂ基から選択される。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６個の環原子から成る芳香族単環式環系であって、ここで前記芳香族単環式環系は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−およびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−および(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−基は、場合により、ハロゲンおよびＮＣ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環系から成るＲ１ｃ基から選択される。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、
【化３】
2021531291.tif 000005
〔式中、
上記芳香族単環式環系は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−およびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−および(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−基は、場合により、ハロゲンおよびＮＣ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい〕
から成る基Ｒ１ｄ基から選択される。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から互いに独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてよいＣ１−３−アルキル−基から成るＲ２ｂ基から選択される。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ３Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−およびＦ３Ｃ−から成るＲ２ｃ基から選択される。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ３Ｃ−から成るＲ２ｄ基から選択される。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、Ｈ−およびＨ３Ｃ−から成るＲ３ｂ基から選択される。
【００２１】
各Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘおよびＲ３ｘは、上記の対応する置換基について特徴付けられた、個々の実施態様を表す。このように、上記の定義を考えると、本発明の第一の態様の個々の実施態様は、用語(Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘおよびＲ３ｘ)により全体的に特徴付けられ、ここで各指数ｘについて、「ａ」から上記で与えられた一番後のアルファベット文字までの範囲の個々の文字が与えられる。上記の定義を参照して、指数ｘの全ての置き換えを伴う括弧内の用語により記載される全ての個々の実施態様は、本発明により包含されることとなる。
【００２２】
次の表１は、好ましいと考えられるこのような本発明の実施態様Ｅ−１からＥ−３１を示す。表１の最後の行のエントリーによって表される実施形態Ｅ−３１は、最も好ましい実施形態である。
【表１】
2021531291.tif 000006
【００２３】
従って、例えばＥ−５は、
Ｒ１が、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒ(式中、ｒ＝０、１または２)から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である、ヘテロアリール基から成るＲ１ａ基から選択され；
Ｒ２が、Ｈ３Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−およびＦ３Ｃ−から成るＲ２ｃ基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ−およびＨ３Ｃ−から成るＲ３ｂ基から選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその塩を含む。
【００２４】
従って、例えばＥ−１５は、
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５個または６個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環は、場合により、Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｏ)Ｃ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＣ−、ＨＯ−、オキソ、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで前記Ｃ１−５−アルキル−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−５−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ１−５−アルキル−、(Ｒ３)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、Ｃ１−５−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、ＮＣ−およびＨＯ−から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよいものである、芳香族単環式環から成るＲ１ｂ基から選択され；
Ｒ２が、Ｈ３Ｃ−から成るＲ２ｄ基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ−およびＨ３Ｃ−から成るＲ３ｂ基から選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその塩を含む。
【００２５】
さらに好ましいのは、表２に記載の次の化合物またはその塩である。
【表２−１】
2021531291.tif 000007
【表２−２】
2021531291.tif 000008
【表２−３】
2021531291.tif 000009
【表２−４】
2021531291.tif 000010
【表２−５】
2021531291.tif 000011
【表２−６】
2021531291.tif 000012
【００２６】
上記および以降で使用される、本発明の化合物を記載するためのいくつかの用語は、ここでより厳密に定義される。
【００２７】
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者により与えられる意味を与えられるものとする。しかしながら、本明細書で使用されるように、特に明示されない限り、次の用語は示された意味を有し、次の慣例が順守される。
【００２８】
下記で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば、基に先行して特定され、例えば、Ｃ１−６−アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−、(Ｏ)Ｓ−、(Ｏ)２Ｓ−、ＮＣ−(シアノ)、ＨＯＯＣ−、Ｆ３Ｃ−などのような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解し得る。２以上の部分基を含む結合した基について、最後に命名された部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、中心または置換基が結合した基に結合した後者のＣ１−３−アルキル基に結合したアリール基を意味する。
【００２９】
一般に、所定の残基の別の基への結合部位は可変であり、すなわち、特に断らない限り、この残基中に置換される水素を有するあらゆる結合可能な原子が、結合される基への結合点であり得る。
【００３０】
本発明の化合物が、化学名の形で、かつ式として示されている場合、相違がある場合に式が優先する。
【００３１】
特に断らない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など)およびそれらのラセミ体ならびに種々の割合での別個のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前記のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
【００３２】
語句「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために、本明細書において使用される
【００３３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。例えば、このような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩を含む。
【００３４】
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンからのカチオンと形成され得る。
【００３５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基もしくは酸の水溶液またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルもしくはこれらの混合物のような有機希釈剤溶液と反応させることにより製造され得る。上記の酸以外の酸の塩であり、例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部を構成する。
【００３６】
本明細書で使用される用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１以上の水素が示された基から選択されたもので置換されることを意味するが、但し、指定された原子の可能な価数を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすものである。
【００３７】
本明細書で使用される用語「一部不飽和」は、指定された基または部分において、１つ、２つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される用語「一部不飽和」は、完全不飽和基または部分を包含しない。
【００３８】
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)およびヨウ素(Ｉ)を示す。
【００３９】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」は、ｎが２〜ｎの整数であり、単独でまたは別のラジカルとの組合せで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ１−５−アルキルは、ラジカルＨ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−およびＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−を包含する。
【００４０】
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」は、ｎが４〜ｎの整数であり、単独でまたは別のラジカルとの組合せで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単独でまたは別のラジカルとの組合せで、芳香族、飽和または不飽和であり得る第二の５員または６員炭素環式基とさらに縮合し得る、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を示す。アリールは、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含む。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒ(式中、ｒ＝０、１または２である)から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部であるものを意味する。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能性のある異性体形態を含むことが意図される。
【００４３】
このように、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り各形態が任意の原子への共有結合を介して結合され得るため、ラジカルとして示されない次の典型的な構造を含む。
【化４】
2021531291.tif 000013
【００４４】
上記で与えられた用語の多くは、式または基の定義において反復的に使用され得て、各々の場合において、上記で与えられた意味の１つを、互いに独立して有する。
【００４５】
本発明の化合物は、原則として既知の合成法を用いて得られ得る。好ましくは、化合物は、以降により詳細に記載される本発明に係る方法に従って得られる。
【００４６】
２つの異なる経路により、中間体{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル}メタノールを合成した。
【００４７】
経路１
標準的な条件下でのトシルヒドラゾンの形成後、アニリンを添加し、トシルヒドラゾン上での求核攻撃、分子内環化および芳香族化を行い、所望のトリアゾールが形成される。トリアゾールは強塩基により脱プロトン化され、対応するアニオンがパラホルムアルデヒドにより捕捉され、アルコールＩを得る。
【化５】
2021531291.tif 000014
【００４８】
経路２
標準的な条件下でのトシルヒドラゾンの形成後、アニリンを添加し、トシルヒドラゾン上での求核攻撃、分子内環化および芳香族化を行い、エステル−トリアゾールが形成される。その後、エステル−トリアゾールを還元し、対応するアルコールＩを得る。
【化６】
2021531291.tif 000015
【００４９】
{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル}メタノールから出発して、経路３または経路４により最終分子を合成した。
【００５０】
経路３
{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル}メタノールを３，６−ジクロロピリダジンで処理して対応する塩化物を得て、これをさらに鈴木カップリング、ブッフバルトカップリングまたは芳香族求核置換を介して官能基化し、所望の生成物を得る。
【化７】
2021531291.tif 000016
【００５１】
経路４
鈴木カップリング、ブッフバルトカップリングまたは芳香族求核置換による３，６−ジクロロ−ピリダジンを用いたクロロ中間体の形成から合成を開始する。その後の標準的な条件下での{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル}メタノールとのカップリングにより、所望の生成物を得る。
【化８】
2021531291.tif 000017
【００５２】
次の実施例は本発明の説明を意図するものであり、本発明を限定するものではない。用語「環境温度」および「室温」は相互変換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
【表３−１】
2021531291.tif 000018
【表３−２】
2021531291.tif 000019
【００５３】
分析ＨＰＬＣ法
【表４】
2021531291.tif 000020
【表５】
2021531291.tif 000021
【表６】
2021531291.tif 000022
【表７】
2021531291.tif 000023
【表８】
2021531291.tif 000024
【表９】
2021531291.tif 000025
【表１０】
2021531291.tif 000026
【表１１】
2021531291.tif 000027
【表１２】
2021531291.tif 000028
【表１３】
2021531291.tif 000029
【表１４】
2021531291.tif 000030
【表１５】
2021531291.tif 000031
【００５４】
出発化合物の製造
実施例Ｉ−一般スキームの経路１
{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メタノール
【化９】
2021531291.tif 000032
【００５５】
実施例Ｉ.１
Ｎ’−[１,１−ジクロロプロパン−２−イリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド
【化１０】
2021531291.tif 000033
室温で、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド(１５０.０ｇ、７８１.３ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＨ(３.００Ｌ)および酢酸(２２.４ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ)懸濁液に１,１−ジクロロアセトン(７９.６ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ)を２５分以内に滴下添加する。滴下漏斗をシクロヘキサン(２０ｍＬ)で洗浄し、懸濁液をｉＰｒＯＨ(５００ｍＬ)で希釈する。１８時間撹拌後、懸濁液をろ過し、シクロヘキサン(２５０ｍＬ)で洗浄する。単離した固体を４０℃で乾燥させ、１８７ｇの生成物を得る。化合物をＭＳにより特徴付けず、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【００５６】
実施例Ｉ.２
４−(ジフルオロメチル)アニリン塩酸塩
【化１１】
2021531291.tif 000034
１−ジフルオロメチル−４−ニトロベンゼン(５０.０ｇ、２８８.８ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(２５０ｍＬ)溶液に、炭素上のパラジウム(１０％、０.５ｇ)を添加する。水素雰囲気(１バール)下、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物をろ過し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で洗浄する。ろ液にＨＣｌ−ジオキサン溶液(８０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ、３２０ｍｍｏｌ)を２０分以内に滴下添加する。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後ろ過し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で洗浄する。単離した固体を３０℃で乾燥させ、４４.０ｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：１４４.０７０[Ｍ＋Ｈ]＋  極めて弱いシグナル。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.７９−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.６２−７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.２６−６.８９(ｔ、Ｊ＝５５.６Ｈｚ、１Ｈ)−ＮＨ２はスペクトル中に確認できず。
【００５７】
実施例Ｉ.３
１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１２】
2021531291.tif 000035
５℃で、４−(ジフルオロメチル)アニリン塩酸塩(実施例Ｉ.２の化合物、５.０ｇ、２７.８ｍｍｏｌ)およびＮ’−[１,１−ジクロロプロパン−２−イリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド(８.２ｇ、２７.８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２３.７５ｍＬ)および水(１.２５ｍＬ)懸濁液に、ピリジン(７.０ｍＬ、８６.７ｍｍｏｌ)を１２分以内に滴下添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後１時間以内に２０℃に昇温させる。４時間後、水(３０ｍＬ)を添加し、混合物を５℃に冷却する。
３５分間撹拌後、懸濁液をろ過し、冷却したアセトニトリル(５ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の混合物で洗浄する。単離した固体を４０℃で乾燥させ、４.１ｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２１０.１１０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.６１(ｓ、１Ｈ)、８.１１−７.９４(ｍ、２Ｈ)、７.７９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３８−６.８２(ｍ、１Ｈ)、２.３４(ｓ、３Ｈ)
【００５８】
実施例Ｉ
{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メタノール
【化１３】
2021531291.tif 000036
−７０℃で、スターラーバーを備えたフラスコ内の１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(実施例Ｉ.３、１５.８ｇ、７５.５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(５１.４ｍＬ、１２８.４ｍｍｏｌ、２.５Ｍ)を３０分以内に滴下添加する。４０分後、パラホルムアルデヒド(１３.６ｇ、１５１.１ｍｍｏｌ)を添加し、冷却バスを除去する。室温で１９時間後、反応混合物を水(１００ｍＬ)および酢酸エチル(２００ｍＬ)の混合物に添加する。有機層を減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２.８ｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４０.０５０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.００−７.６８(ｍ、５Ｈ)、７.３５−６.９２(ｔ、Ｊ＝５５.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.５３(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.５９−４.４１(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｓ、４Ｈ)
【００５９】
実施例Ｉ−一般スキームの別の経路２
実施例Ｉ.４
エチル−２,２−ジクロロ−３−[(４−メチルベンゼンスルホンアミド)ｉｍｉｎｏ]ブタノエート
【化１４】
2021531291.tif 000037
ｐ−トルエンスルホンヒドラジド(２５.０ｇ、１３４.２ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＨ(１００ｍＬ)懸濁液に、エチル  ２,２−ジクロロ−３−オキソブタノエート(２１.３ｍＬ、１４１.０ｍｍｏｌ)を滴下添加する。生成物の種晶を添加し、２０℃で２.５時間撹拌した後、懸濁液を０℃で(１時間)撹拌し、その後ろ過する。単離した固体を乾燥させ、３９.５ｇの生成物を得る。化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用する。
【００６０】
実施例Ｉ.５
エチル  １−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシレート
【化１５】
2021531291.tif 000038
氷冷下、４−(ジフルオロメチル)アニリン塩酸塩(実施例Ｉ.２の化合物、１０.０ｇ、５５.５ｍｍｏｌ)およびエチル  ２,２−ジクロロ−３−[(４−メチルベンゼンスルホンアミド)イミノ]ブタノエート(実施例Ｉ.４、２１.０ｇ、５７.０ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＨ(４００ｍＬ)懸濁液に、トリエチルアミン(３２.０ｍＬ、２３０.０ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を室温で２２時間撹拌する。橙色の懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ｍＬ)に溶解する。溶液を１Ｍ  水性ＨＣｌ(各１００ｍＬ)で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、濃縮する。残渣をシリカゲル(２０ｇ)およびメチルシクロヘキサン(４８０ｍＬ)と混合する。１時間還流後、加熱された懸濁液をろ過し、ろ液を黄色の懸濁液まで濃縮する。懸濁液を０℃に冷却する。懸濁液をろ過し、単離した固体を４０℃で乾燥させ、１２.２ｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２８２.０９０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.８６−７.６０(ｍ、４Ｈ)、７.３３−６.９８(ｔ、Ｊ＝５６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４(ｓ、３Ｈ)、１.１３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)
【００６１】
実施例Ｉ
{１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メタノール
【化１６】
2021531291.tif 000039
冷却した(氷浴で)エチル  １−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシレート(１５.５ｇ、５５.１ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)溶液に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬのＣＨ２Ｃｌ２(１２１ｍＬ、１２１.０ｍｍｏｌ)溶液を１時間で滴下添加する。反応混合物を室温で２１.５時間撹拌する。水(１ｍＬ)を添加し、懸濁液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(３００ｍＬ)で処理し、得られた混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌ(各１００ｍＬ)で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を真空で蒸発乾固させ、１２ｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４０.０５０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.００−７.６８(ｍ、５Ｈ)、７.３５−６.９２(ｔ、Ｊ＝５５.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.５３(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.５９−４.４１(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｓ、４Ｈ)
【００６２】
実施例II
３−クロロ−６−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピリダジン
【化１７】
2021531291.tif 000040
氷浴冷却下、１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(実施例VII.１、２.１ｇ、０.０１ｍｏｌ)の２００ｍｌ  ＤＣＭ溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド(４.２ｍｌ、０.０３ｍｏｌ)を滴下添加する。混合物をＲＴで４日間撹拌し、氷水浴冷却下、氷水でクエンチし、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。水相をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカカラムにより精製し、１.２ｇの生成物を得る。
Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ２Ｎ(Ｍ＝２３１.００ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２３２[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６９分(方法Ｋ)
【００６３】
実施例III.１
３−クロロ−６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン
【化１８】
2021531291.tif 000041
氷冷下、実施例Ｉの化合物(１.００ｇ、４.１８ｍｍｏｌ)の２ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム(２７３ｍｇ、６.２７ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後３,６−ジクロロピリダジン(９３４ｍｇ、６.２７ｍｍｏｌ)の２ｍＬ  ＴＨＦ溶液を添加し、ＲＴで一晩撹拌する。混合物を水でクエンチし、生成物をＥＥで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１.２５ｇの生成物を得る。
Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ(Ｍ＝３５１.７４ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：３５２[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５４分(方法Ｌ)
【００６４】
上記の一般的方法(実施例III.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表１６】
2021531291.tif 000042
【００６５】
実施例IV
メチル  １−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化１９】
2021531291.tif 000043
０℃で、水素化ナトリウム(１.７４ｇ、４３.６ｍｍｏｌ)５０ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、メチル  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(５.０ｇ、３９.６ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物３０分間撹拌する。０℃で、反応混合物に３,６−ジクロロピリダジン(５.９ｇ、３９.６ｍｍｏｌ)の３０ｍＬ  ＤＭＦ溶液を添加し、２０時間撹拌して室温まで昇温させる。氷冷下、反応混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、３.９ｇの生成物を得る。
Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＝２３８.６３ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.７４(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７２(ｄ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.４３(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)
【００６６】
実施例Ｖ
１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化２０】
2021531291.tif 000044
実施例IVの化合物(３.７９ｇ、１５.８ｍｍｏｌ)の１００ｍＬ  １,４−ジオキサン溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ(１６ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。反応混合物を氷および１Ｍ  ＨＣｌ(１６ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ)でクエンチする。沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、３.３ｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＝２２４.６０ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２２５[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５８分(方法Ａ)
【００６７】
実施例VI.１
１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化２１】
2021531291.tif 000045
実施例Ｖの化合物(１.０ｇ、４.４５ｍｍｏｌ)の５ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.３０ｍＬ、１３.４ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(１.４３ｇ、４.４５ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで１０分間撹拌する。メチルアミン(２.２３ｍＬ、４.４５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。
混合物を氷でクエンチし、沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、０.８ｇの生成物を得る。
Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＝２３７.６５ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２３８  [Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６５分(方法Ａ)
【００６８】
上記の一般的方法(実施例VI.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表１７】
2021531291.tif 000046
【００６９】
実施例VII.１
１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化２２】
2021531291.tif 000047
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(４.８７ｇ、５０.７ｍｍｏｌ)の２５ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、３,６−ジクロロピリダジン(７.５５ｇ、５０.６８ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(１４.０ｇ、１０１.４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、５.１ｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ(Ｍ＝２０８.６０ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２０９[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６１分(方法Ａ)
【００７０】
上記の一般的方法(実施例VII.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表１８】
2021531291.tif 000048
【００７１】
実施例VIII.１
１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化２３】
2021531291.tif 000049
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(５.００ｇ、３７.６ｍｍｏｌ)の４０ｍＬ  ＤＭＳＯに、３,６−ジクロロピリダジン(５.６０ｇ、３７.６ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(７.７９ｇ、５６.４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過する。残渣をＥＥで希釈し、水で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。
シリカカラムにより精製し、２.１ｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ４ＣｌＮ５(Ｍ＝２０５.６０ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２０６[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法Ｌ)
【００７２】
上記の一般的方法(実施例VIII.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表１９】
2021531291.tif 000050
【００７３】
実施例IX.１
３,６−ビス(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリダジン
【化２４】
2021531291.tif 000051
３,６−ジクロロピリダジン(５００ｍｇ、３.３６ｍｍｏｌ)の５ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(４６０ｍｇ、６.７１ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２.４１ｇ、７.３８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、０.７ｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ６Ｎ８(Ｍ＝２１４.１９ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２１５[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ＝９.６６(ｓ、１Ｈ)、８.４７(ｓ、１Ｈ)、８.４４(ｓ、１Ｈ)
【００７４】
上記の一般的方法(実施例IX.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表２０−１】
2021531291.tif 000052
【表２０−２】
2021531291.tif 000053
【００７５】
実施例Ｘ.１
１−[６−(４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化２５】
2021531291.tif 000054
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(９.２９ｇ、９９.９ｍｍｏｌ)の１００ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、実施例VIII.１の化合物(２０.５ｇ、９９.９ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(４１.４ｇ、２９９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌する。１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(５.００ｇ、５３.７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５０℃で３日間撹拌する。
混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過し、乾燥後、２５.８ｇの生成物を得る。
Ｃ１２Ｈ６Ｎ８(Ｍ＝２６２.２３ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２６３[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法Ａ)
【００７６】
上記の一般的方法(実施例Ｘ.１)に従って、次の化合物を製造する。
【表２１】
2021531291.tif 000055
【００７７】
実施例XII
３−クロロ−６−(４−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリダジン
【化２６】
2021531291.tif 000056
実施例VIII.２の化合物(１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)の２ｍＬ  酢酸溶液に、水性Ｈ２Ｏ２(３５％)(３７９μＬ、４.４１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８７ｍｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ(Ｍ＝２５８.６９ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２５９[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３９分(方法Ｊ)
【００７８】
実施例XIII
３−クロロ−６−(ピリミジン−５−イル)ピリダジン
【化２７】
2021531291.tif 000057
アルゴン下、３,６−ジクロロピリダジン(２.２３ｇ、１５.０ｍｍｏｌ)の２５ｍＬ  １,４−ジオキサン溶液に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン(３.２９ｇ、１６.０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３４６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)および２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(７.５ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＥＥで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。シリカカラムにより精製し、４４２ｍｇの生成物を得る。
Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ４(Ｍ＝１９２.６０ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：１９３[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  シフト＝９.５１(ｓ、２Ｈ)、９.３６(ｓ、１Ｈ)、８.５２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１７(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)
【００７９】
実施例XIV
３−クロロ−６−(４−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリダジン
【化２８】
2021531291.tif 000058
実施例VIII.２の化合物(１５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)の１ｍＬ  ＤＣＭ溶液に、３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキシ酸(１６３ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用する。
Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４ＯＳ(Ｍ＝２４２.６９ｇ／ｍｏｌ)
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３４分(方法Ｊ)
【００８０】
実施例XV
２Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン
【化２９】
2021531291.tif 000059
(３Ｚ)−３−[(ジメチルアミノ)メチリデン]ピペリジン−２,４−ジオン(１.４９ｇ、８.８４ｍｍｏｌ)の５ｍＬ  エタノール溶液に、ヒドラジン水和物(０.６４ｍＬ、１３.３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、２５０ｍｇの生成物を得る。
Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏ(Ｍ＝１３７.１４ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：１３８[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.２５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、３.４１(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)
【００８１】
実施例XVI
２−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン
【化３０】
2021531291.tif 000060
３,６−ジクロロピリダジン(５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)の１ｍＬのＴＨＦ溶液に、実施例XVの化合物(１０３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ)およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ(２８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製し、１２５ｍｇの生成物を得る。
Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＝２４９.６６ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：２５０[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３２分(方法Ｌ)
【００８２】
実施例XVII
６−(ピラジン−２−イル)ピリダジン−３−オール
【化３１】
2021531291.tif 000061
アセチルピラジン(２.０ｇ、１５.９ｍｍｏｌ)およびグリオキシル酸一水和物(１.５４ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)の混合物の水(３０ｍＬ)溶液に、トリエチルアミン(２.６４ｍＬ、１９.１ｍｍｏｌ)を３５℃で２分以内に添加する。４０℃で４０分間撹拌後、反応混合物を−６℃まで冷却し、ヒドラジン水和物(１.８ｍＬ、２３.８ｍｍｏｌ)を５℃で２分以内に添加する。１分後、酢酸(２.７ｍＬ、４７.６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４０分以内に９５℃に加熱する。２時間後、混合物をゆっくりと２℃まで冷却する。懸濁液をろ過し、水で２回洗浄する。単離した固体を５０℃で乾燥させ、２.２ｇの生成物を得る。
ＭＳ：１７５.１１０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝１３.４６(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.２５(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.７４−８.６３(ｍ、２Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ)
【００８３】
実施例XVIII
３−クロロ−６−(ピラジン−２−イル)ピリダジン
【化３２】
2021531291.tif 000062
６−(ピラジン−２−イル)ピリダジン−３−オール(実施例XVII、４.０ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)のジオキサン(３６.０ｍＬ)およびアセトニトリル(４.０ｍＬ)溶液の加熱した混合物(７０℃)に、ＰＯＣｌ３(２.３ｍＬ、２５.３ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を７５℃で２.５時間撹拌する。加熱された反応混合物を、撹拌しながら水(８０ｍＬ)に添加する。反応フラスコをジオキサン(５.０ｍＬ)およびアセトニトリル(５.０ｍＬ)の混合物で洗浄し、懸濁液を２０℃で２.５時間撹拌する。懸濁液をろ過し、水で洗浄する。単離した固体を５０℃で乾燥させ、４.０ｇの生成物を得る。
ＭＳ：１９３.０８０／１９５.０４０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝９.６７(ｓ、１Ｈ)、８.８６(ｓ、２Ｈ)、８.５４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)
【００８４】
最終化合物の製造
実施例１
１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化３３】
2021531291.tif 000063
実施例Ｉの化合物(２０.０３ｇ、８３.７４ｍｍｏｌ)の４００ｍＬ  ＡＣＮ溶液に、炭酸セシウム(３０.０１ｇ、９２.１２ｍｍｏｌ)および実施例Ｘ.１の化合物(２１.９６ｇ、８３.７４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌する。混合物をＥＥでクエンチし、水で２回抽出する。２０％  水性ＫＨＳＯ４で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。沈殿物をろ過し、ＥＥで洗浄し、乾燥させ、２６.７ｇの生成物を得る。
Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ８Ｏ(Ｍ＝４０８.３６ｇ／ｍｏｌ)
ＥＳＩ−ＭＳ：４０９[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９０分(方法Ａ)
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.９１(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７２(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０(ｓ、４Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０−６.９７(ｔ、Ｊ＝５５,６Ｈｚ、１Ｈ)、５.６７(ｓ、２Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)
【００８５】
実施例２
４−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]ピリジン−２−オール
【化３４】
2021531291.tif 000064
アルゴン下、(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)ボロン酸(３５ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)に、実施例III.１の化合物(３７ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ)の０.５ｍＬ  メタノール溶液、１ｍＬ  １,４−ジオキサン、２Ｍ  水性炭酸ナトリウム溶液(０.１０ｍｌ、０.２００ｍｍｏｌ)およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ(１.６８ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法Ｂ)
【００８６】
上記の一般的方法(実施例２)に従って、次の化合物を製造する。
【表２２−１】
2021531291.tif 000065
【表２２−２】
2021531291.tif 000066
【００８７】
実施例１２
３−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)−６−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリダジン
【化３５】
2021531291.tif 000067
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(４８ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)に、実施例III.１の化合物(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の０.５ｍＬ  メタノール溶液、１ｍＬ  １,４−ジオキサン、２Ｍ  水性炭酸ナトリウム溶液(０.１０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ)およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ(０.８４ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残渣を２ｍＬ  ＴＦＡで希釈し、ＲＴで１時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２９.８ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６１分(方法Ｅ)
【００８８】
実施例１３
【化３６】
2021531291.tif 000068
０℃で、実施例Ｉの化合物(５００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)および実施例XVIIIの化合物(４０２.６ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)の７.５ｍＬ  ＮＭＰ溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの３０％  Ｍｅ−ＴＨＦ溶液(９２８μＬ、２.３ｍｍｏｌ)を滴下添加し、ＲＴで２０分間撹拌する。７.５ｍＬの水を添加し、ＲＴで３０分間撹拌する。懸濁液をろ過し、５ｍＬの水で２回洗浄し、残渣を６０℃で乾燥させ、７１７ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９７[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９２分(方法Ｃ)
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝９.５８(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.７８(ｍ、２Ｈ)、８.４０(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４−７.７８(ｍ、４Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２−６.９５(ｔ、Ｊ＝５５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｓ、２Ｈ)、２.４６(ｓ、３Ｈ)
【００８９】
上記の一般的方法(実施例１３)に従って、次の化合物を製造する。
【表２３−１】
2021531291.tif 000069
【表２３−２】
2021531291.tif 000070
【表２３−３】
2021531291.tif 000071
【００９０】
実施例２７
１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2021531291.tif 000072
実施例１の化合物(２０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)の１ｍＬ  水溶液に濃Ｈ２ＳＯ４(２ｍＬ)を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。混合物を氷水およびＮａＨＣＯ３でクエンチする。生成物をＥＥで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法Ａ)
【００９１】
実施例２８
３−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリダジン
【化３８】
2021531291.tif 000073
実施例Ｉの化合物(５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の２ｍＬ  ＡＣＮ溶液に炭酸セシウム炭酸セシウム(２０４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)および実施例IX.１の化合物(４５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、４５ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９０分(方法Ａ)
【００９２】
上記の一般的方法(実施例２７)に従って、次の化合物を製造する。
【表２４−１】
2021531291.tif 000074
【表２４−２】
2021531291.tif 000075
【００９３】
実施例３５
{１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}メタンアミン
【化３９】
2021531291.tif 000076
実施例１の化合物(２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)の１０ｍＬ  メタノール性アンモニア溶液にＲａ−Ｎｉ(５０ｍｇ)を添加し、水素雰囲気下、ＲＴおよび５０ｐｓｉで１６時間撹拌する。反応混合物をろ過し、蒸発により濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１２０ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５４分(方法Ｄ)
【００９４】
実施例３６
({１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}メチル)トリメチルアザニウム  トリフルオロアセテート
【化４０】
2021531291.tif 000077
実施例３５の化合物(５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の１ｍＬ  ＴＨＦ溶液にＤＩＰＥＡ(６２μＬ、０.３６ｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(１５μＬ、０.２４ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで２０時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３５ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５５[Ｍ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法Ａ)
【００９５】
実施例３７
１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化４１】
2021531291.tif 000078
実施例２９の化合物(１２０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)の６ｍＬ  １,４−ジオキサン溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ(２７２μＬ、０.５４ｍｍｏｌ)および１ｍＬ  メタノールを添加し、ＲＴで４時間撹拌する。１Ｍ  ＮａＯＨ(２７２μＬ、０.５４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１で希釈し、ろ過し、濃縮し、乾燥させ、１１８ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法Ａ)
【００９６】
実施例３８
{１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}メタノール
【化４２】
2021531291.tif 000079
実施例３７の化合物(１１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の４ｍＬ  ＴＨＦ溶液に１,１’−カルボニルジイミダゾール(１００ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。この溶液を水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ)の２ｍＬ  水溶液に滴下添加し、ＲＴで１時間撹拌する。水性ＫＨＳＯ４溶液(２０％)を用いて反応混合物をｐｈ２まで酸性化し、ＥＥで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去する。分取ＨＰＬＣによる精製を実施し、３０ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７３分(方法Ａ)
【００９７】
実施例３９(一般的経路)
２−{１−[６−({１−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル}メトキシ)ピリダジン−３−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}プロパン−２−オール
【化４３】
2021531291.tif 000080
氷冷下、実施例３２の化合物(８６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の３ｍＬ  ＴＨＦ溶液に臭化メチルマグネシウム(４３３μＬ、０.６１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。氷冷下でブロモ(メチル)マグネシウム(１５０μＬ、０.２１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。氷冷下でブロモ(メチル)マグネシウム(２００μＬ、０.２８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０％)でクエンチし、ＥＥで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去する。分取ＨＰＬＣによる精製を実施し、４５ｍｇの生成物を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７５分(方法Ａ)
【００９８】
上記の一般的方法(実施例３９)に従って、次の化合物を製造する。
【表２５】
2021531291.tif 000081
【００９９】
生物学的実施例
アッセイＡ：ヒトＧＡＢＡＡα５β３γ２ｓ受容体を発現するＨＥＫ細胞へ結合する３Ｈ−フルマゼニル(３Ｈ−Ｒｏ  １５−１７８８)のインビトロ阻害
ベンゾジアゼピンモジュレーターユニットは、アンタゴニストである３Ｈ−フルマゼニルで選択的に標識され得る。
【０１００】
種々のサブユニットの組合せに対する３Ｈ−フルマゼニルの親和性は、α１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２ｓ受容体について、それぞれ１.０ｎＭ、１.１ｎＭ、１.５ｎＭおよび０.４ｎＭであり、α４β２γ２およびα６β２γ２受容体について、それぞれ１０７ｎＭおよび９０ｎＭであると報告されている(Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234を参照)。
【０１０１】
変異したα５β３γ２ｓＧＡＢＡＡ受容体の薬理学は、３Ｈ−フルマゼニル結合について野生型受容体の薬理学と類似する。
【０１０２】
細胞培養および膜調製
組み換えヒトＧＡＢＡＡα５β３γ２ｓ受容体(プラスミドＨ４６／Ｅ９／Ｂ１０)を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株をＴ１７５ポリスチレンフラスコまたはローラーボトル(１７００ｃｍ２、Fisher Scientific CCI-431191)に播種し、１０％  ウシ胎児血清および次の抗生物質：ハイグロマイシンＢ(５０ｐｇ／ｍｌ；γ２サブユニット)またはＧ４１８(０.５ｍｇ／ｍｌ；α５サブユニット)の一方または両方を添加したＧｌｕｔａＭＡＸＴＭを含むダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)中で培養(３７℃、５％  ＣＯ〜)する。
【０１０３】
培養物が集密度に達したとき、ＤＭＥＭを除去し、細胞をダルベッコリン酸緩衝化食塩水(ＤＰＢＳ)中で１回洗浄する(Ｔ１７５フラスコに対して１０ｍｌ；ローラーボトルに対して５０ｍｌ)。培養物にＤＰＢＳ(Ｔ１７５フラスコに対して１０ｍｌ；ローラーボトルに対して１００ｍｌ)を約５分間添加した後、フラスコを穏やかに振盪またはタッピングすることにより、細胞は容易に剥離される。細胞懸濁液をファルコンチューブに移し、２３,５００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、ペレットを１５ｍＬのＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液(５０ｍＭ、ｐＨ７.１)中で洗浄し、２７,０００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。洗浄したペレットを１５ｍＬのＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中で再懸濁し、結合実験の日まで−８０℃で冷凍する。
【０１０４】
アッセイ
実験当日に、細胞膜調製物を解凍し、２７,０００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、ペレットを１５ｍＬのＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中でアッセイあたり１５〜５０ｐｇタンパク質まで再懸濁し、その後結合アッセイに使用する。
【０１０５】
５００μＬの細胞懸濁液のアリコートを２５μＬの試験化合物溶液および２５μＬの３Ｈ−フルマゼニル(１ｎＭ、最終濃度)に添加し、混合し、２℃で４０分間インキュベートする。クロナゼパム(１μｍ、最終濃度)を用いて非特異的結合を決定する。
【０１０６】
アッセイの試験化合物の希釈およびインキュベートは全て、ガラスバイアル／９６−バイアルプレート中で実施される。試験化合物および３Ｈ−フルマゼニルの溶液を所望の最終濃度の２２×に調製する。化合物を１００％  ＤＭＳＯ(１０ｍＭ  保存液)に溶解し、４８％  エタノール−水に希釈し、１：３または１：１０希釈で連続して、３連で試験した。多数の化合物をスクリーニングするとき、各化合物の１つの濃度のみを単一のウェルで試験する。参照化合物は通常含まれないが、実施された各試験について、全結合および非特異的結合を、アッセイの検証中に得られたデータと比較する。
【０１０７】
結合は、次のいずれかの急速ろ過により停止させる：
１)ブランデルセルハーベスターを用いてワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維ろ紙上でろ過し、１ｍＬの氷冷した緩衝液で５回洗浄する、または２)トムテックセルハーベスターを用いてユニフィルターＧＦ／Ｃガラス繊維ろ過プレート上でろ過し、約５ｍＬの氷冷した緩衝液で洗浄する。
【０１０８】
次のいずれかを用いて、従来の液体シンチレーションカウントにより、ろ紙上の放射活性量を決定する。
１)分離大型フィルターに対してＴｒｉ−ＧａｒｂＴＭ  カウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)、または
２)９６ウェルろ過プレートに対してＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭ  カウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算したものである。
【０１０９】
計算
特異的結合の２５〜７５％阻害を、ＩＣ５０(３Ｈ−フルマゼニルの特異的結合を５０％まで阻害する試験化合物の濃度(μＭ))の計算前に得なければならない。
【０１１０】
試験化合物についてのＩＣ５０値は、式：
【数１】
2021531291.tif 000082
〔式中、Ｂは全特異的結合のパーセンテージでの結合であり；Ｃは試験化合物の濃度であり；ｎはヒル係数である〕
に基づいて決定される。スクリーニングの目的のために、ｎを１に設定する。ＩＣ５０値は、カーブフィッティングプログラム、GraphPad Prismを用いて、非線形回帰法により濃度応答曲線から計算される。
【０１１１】
試験化合物についてのＫｉ値は、チェンおよびプルソフの式：
【数２】
2021531291.tif 000083
〔式中、３Ｈ−フルマゼニルについてのＫｄは０.３６ｎＭであり、Ｌは阻害アッセイにおける３Ｈ−フルマゼニルの測定濃度である〕
を用いて、ＩＣ５０値から計算され得る。
【０１１２】
アッセイＢ：α５β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体の調節のインビトロ評価。
式(Ｉ)の化合物の調節効果は、二電極電圧クランプ(ＴＥＶＣ)技術を用いて、卵母細胞における電気生理学的記録により決定される。卵母細胞に３：１：３の比ヒトＧＡＢＡＡ受容体サブユニットα５、β２およびγ２についてのｃＲＮＡを注入し、調節効果を、ＧＡＢＡ対照と称される準最大ＥＣ５−２０ＧＡＢＡ濃度(０.５μＭ)との併用により評価する。標準として、化合物は、最も低い濃度から出発して、各卵母細胞において５つの濃度(３.１６μＭ、０.３１６μＭ、０.０３１６μＭ、０.００３１６μＭおよび０.０００３１６μＭ)で試験される。バックグラウンド除去されたピーク電流振幅は、それぞれのＧＡＢＡ対照電流に対して正規化され、％変化に変換され、増加する化合物濃度の関数として＋／−  Ｓ.Ｅ.Ｍ.で示される。プロットされたデータ点は、非線形回帰を用いて実験的なヒルの式に一致させる。最大効果(底部)および効能(Ｌｏｇ  ＥＣ５０)についての９５％信頼区間は、この一致方法に由来する。
【０１１３】
【表２６−１】
2021531291.tif 000084
【表２６−２】
2021531291.tif 000085
【０１１４】
これらのデータは、本発明の化合物が標的結合性およびＧＡＢＡ受容体機能の強力な負の調節を示すことを示す。データはまた、化合物がＧＡＢＡＡ５Ｒ結合について、疾患処置のためにより低用量で翻訳することを示す改善された性質を示す(Ballard, T.M., et al. (2009). RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABAA α5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009) 202: 207-223; J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 1335-1345も参照)
【０１１５】
脳浸透を評価するために３０種のヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトしたメイディン・ダービー・イヌ腎臓(ＭＤＣＫ)細胞における排出の評価(Drug Metabolism and Disposition February 2008, 36 (2) 268-275; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434)
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単一層を通過する化合物の見掛けの透過係数は、頂側膜−基底膜(ＡＢ)および基底膜−頂側膜(ＢＡ)運搬方向において測定される(ｐＨ７.４、３７℃)。ＡＢ透過性(ＰＥＡＢ)は血液からの３５の脳への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性(ＰＥＢＡ)は脳から血液へ戻る薬物排出を表し、これらは受動透過性ならびにＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞上で、ヒトＭＤＲ１Ｐ−ｇｐにより主に過剰発現される排出および取り込み輸送体により介在される能動輸送機構の両方を介する。ＡＢ透過性をヒトにおける既知のインビトロ透過性および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性と比較することにより、化合物を透過／吸収クラスに割り当てる。両輸送方向における同一または類似の透過性は、受動的透過性を示し、ベクトル透過性はさらなる能動的輸送メカニズムを示す。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、ＭＤＲ１Ｐ−ｇｐにより介在される能動的排出の関与を示す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和性である。
【０１１６】
フィルタインサート(Ｃｏｓｔａｒ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  ポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、細孔径０.４μｍ)にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞(１〜２×１０ｅ５細胞／１ｃｍ２面積)を播種し、７日間培養する(ＤＭＥＭ)。次に、５ｍＭ  酪酸ナトリウムとともに完全培地中で２日間細胞を培養することにより、ＭＤＲ１発現を増加させる。化合物を適切な溶媒(例えばＤＭＳＯ、１〜２０ｍＭ  保存液)に溶解する。保存液をＨＴＰ−４緩衝液(１２８.１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５.３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１.８ｍＭ  ＣａＣｌ２、４.１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１.１９ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０.４１ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０Ｍ  グルコース、０.２５％  ＢＳＡ、ｐＨ７.４)に希釈し、輸送溶液(０.１〜３００μＭ  化合物、最終ＤＭＳＯ≦０.５％)。輸送溶液(ＴＬ)は、Ａ−ＢまたはＢ−Ａ透過性(３つのフィルターを複製)を測定するために、頂部または基底部供与体側にそれぞれ適用される。受容体側は、供与体側と同一の緩衝液を含む。実験の開始時および終了時に供与体からサンプルを回収し、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる濃度測定またはシンチレーションカウントのために、様々な時間間隔で最大２時間、受容体側からもサンプルを回収する。サンプル採取した受容体側の体積を、新鮮な受容溶液で置き換える。
【表２７】
2021531291.tif 000086
これらのデータは、本発明の化合物は、優れた脳浸透特性と脳コンパートメントからの低い排出比を有することを示す。
【０１１７】
ヒト肝臓ミクロソーム(ヒトＭＳＴ)における代謝安定性の評価
本発明による化合物の代謝安定性は、次のとおりに試験され得る。
【０１１８】
試験化合物の代謝分解は、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて、３７℃でアッセイする。１時点あたり１００μＬの最終インキュベート体積は、室温でｐＨ７.６のＴＲＩＳ緩衝液(０.１Ｍ)、ＭｇＣｌ２(５ｍＭ)、ミクロソームタンパク質(１ｍｇ／ｍＬ)および最終濃度１μＭの試験化合物を含む。３７℃で短時間前培養した後、還元型β−ニコチンアミド  アデニンジヌクレオチドホスフェート(ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ)を添加することにより反応を開始させ、異なる時間後にアリコートを溶媒に移すことにより停止させる。遠心分離(１００００ｇ、５分間)後、上清のアリコートを、親化合物量についてＬＣＭＳ／ＭＳによりアッセイする。半減期(ｔ１／２)は、濃度−時間プロファイル片対数プロットの勾配により決定される。
【表２８】
2021531291.tif 000087
【０１１９】
本発明による一般式(Ｉ)の化合物のα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体活性を調節する能力およびそれらの薬物動態特性に照らして、本発明による一般式(Ｉ)の化合物またはその生理学的に許容される塩は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の調節により影響を受け得る全ての疾患または状態の処置および／または予防的処置に有用である。従って、生理学的に許容される塩を含む本発明による化合物は、疾患の予防または処置、特に、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、術後認知低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性傷害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、大うつ病性障害、神経精神状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、拒食症、カヘキシー、体重減少、筋委縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、筋骨格痛、熱傷痛、眼痛、炎症による疼痛、骨折による疼痛、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連性疼痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経傷害、外傷性脳障害後の回復、卒中後疼痛、虚血後疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛、片頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛および皮膚痛の予防または処置に特に適切である。
【０１２０】
生理学的許容される塩を含む本発明による化合物は、とりわけ、認知障害、術後認知低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および/または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知障害、自閉症に関連する認知障害、Ｉ型神経線維腫症に関連する認知障害または卒中の処置後の認知障害の処置にさらに適切である。
【０１２１】
本発明のさらなる態様において、本発明は、有効量の上記疾患および状態の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、上記疾患および状態を処置または予防する方法に関する。
【０１２２】
１日あたりの適用可能な一般式(Ｉ)の化合物の用量範囲は、通常、経口投与により０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであり、各々の場合において、１日あたり１〜４回投与される。
【０１２３】
各投与単位は、都合により、０.１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを含み得る。
【０１２４】
実際の薬学的有効量または治療的投与量は、当然、当業者に既知の因子、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重篤度に依存する。いかなる場合でも、組合せ剤は、患者の個々の状態に基づいて、薬学的有効量の送達を可能にする投与量および方法で投与される。
【０１２５】
薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物を投与するための適切な製剤は当業者に明らかであり、それらは、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、粉末剤などを含む。薬学的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の０.１〜９５重量％、好ましくは５.０〜９０重量％の範囲である。
【０１２６】
適切な錠剤は、例えば、１以上の式Ｉの化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得られ得る。錠剤はまた、いくつかの層から成り得る。
【０１２７】
この目的のために、本発明により製造される式Ｉの化合物は、場合により、他の活性物質とともに製剤され、１以上の不活性な慣用の担体および／または希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは固形脂質のような脂肪物質またはこれらの適切な混合物とともに製剤され得る。
【０１２８】
本発明による化合物はまた、特に、上記疾患および状態の処置および／または予防のために他の活性物質と組み合わせて使用され得る。その例の一覧は、ドネペジル、メマンチン、アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン  アセテート、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ブリーバラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、ナトリウム  バロプロエート、スチリペントール、チアギャビン、トピラメート、ビガバトリン、ゾニサミド、レボドパ、カルビドパ、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、アリピプラゾール、アセナピン  マレアート、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびゾルピデムである。
【０１２９】
上記の組合せ相手についての投与量は、有効には、通常推奨される最も低い用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
【０１３０】
従って、別の態様において、本発明は、上記疾患または状態の処置または予防に適切な医薬組成物の製造のための、組合せ相手として少なくとも１つの上記活性物質と組み合わせた本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３１】
別の活性物質と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは異なる時間ではあるが、特に短い時間内に実施され得る。それらが同時に投与されるならば、２つの活性物質は一緒に患者へ投与されるが；異なる時間で使用されるならば、２つの活性物質は、１２時間以内であるが、特に６時間以内の時間で患者に投与される。
【０１３２】
従って、別の態様において、本発明は、組合せ相手として、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩および上記活性物質の少なくとも１つを含み、場合により１以上の不活性担体および／または希釈剤をともに含む医薬組成物に関する。
【０１３３】
本発明による化合物は、１つの製剤、例えば、錠剤またはカプセル剤に一緒に存在するか、２つの同一または異なる製剤、例えば、いわゆるパーツキットとして別個に存在するかの両方であり得る。
【国際調査報告】
2021531291.tif 000097
2021531291.tif 000098