(57)【要約】本開示は、ＳＴＩＮＧ調節剤／アゴニスト、ならびに合成方法及びがん及び他のＳＴＩＮＧ関連疾患の予防または治療に使用するための方法を提供する。本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物：2021502383.tif 000269（式中、各記号は、本明細書で定義されるとおりである）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。【選択図】なし
2021502383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１１１】
2021502383.tif 000244
、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、前記環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、前記環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１１２】
2021502383.tif 000245
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、Ｒｐである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり；
前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｙａは、−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｙａは、−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｙｂは、−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｙｂは、−ＮＨ−または−ＮＲａ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１１３】
2021502383.tif 000246
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１５】
式（ＩＶ−Ａ）：
【化１１４】
2021502383.tif 000247
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１６】
式（ＩＶ−Ｂ）：
【化１１５】
2021502383.tif 000248
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１７】
式（ＩＶ−Ｃ）：
【化１１６】
2021502383.tif 000249
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１８】
式（Ｖ）：
【化１１７】
2021502383.tif 000250
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１９】
式（Ｖ−Ａ）：
【化１１８】
2021502383.tif 000251
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項２０】
式（Ｖ−Ｂ）：
【化１１９】
2021502383.tif 000252
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項２１】
式（Ｖ−Ｃ）：
【化１２０】
2021502383.tif 000253
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項２２】
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項１４〜１６及び１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
環Ａは、
【化１２１】
2021502383.tif 000254
であり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
環Ａは：
【化１２２】
2021502383.tif 000255
である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
環Ａは、
【化１２３】
2021502383.tif 000256
であり；
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２である、請求項１〜１３または１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
各Ｒ１３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
環Ａは：
【化１２４】
2021502383.tif 000257
である、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
環Ａは、任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
環Ｂは、３〜５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；
前記Ｙａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
環Ｂは：
【化１２５】
2021502383.tif 000258
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２０であり；
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、水素または−ＮＨ２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
環Ｂは：
【化１２６】
2021502383.tif 000259
から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
環Ｂは：
【化１２７】
2021502383.tif 000260
である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
環Ａまたは環Ｂが置換されている場合、前記置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２であり；または２つの隣接する置換基は、前記介在する環原子と一緒になって、４〜８員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
式（ＶＩ）：
【化１２８】
2021502383.tif 000261
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である）。
【請求項３８】
Ｙｂは、−Ｏ−である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｙｂは、−ＮＨ−である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり、前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ１は、水素、フルオロ、または−ＯＨである、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである、請求項３７〜４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ４は、水素またはフルオロである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
ｍは、０である、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｚ１は、Ｎである、請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｒ２１は、水素である、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｒ２２は、−ＮＨ２である、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
前記化合物は、表１から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
前記化合物は：
【化１２９】
2021502383.tif 000262
、
【化１３０】
2021502383.tif 000263
、
【化１３１】
2021502383.tif 000264
、
【化１３２】
2021502383.tif 000265
、
【化１３３】
2021502383.tif 000266
、
【化１３４】
2021502383.tif 000267
、及び
【化１３５】
2021502383.tif 000268
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
（ａ）請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
対象における免疫応答を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること含む、前記方法。
【請求項５６】
対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５７】
対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
前記細胞増殖障害は、がんである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
治療的有効量の第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗原及び請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ワクチン組成物。
【請求項６１】
対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の請求項６０に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）調節剤／アゴニストとして有用であり得る化合物、合成方法ならびにがん及び他の疾患の予防または治療のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＴＩＮＧは、環状ジヌクレオチドを認識し、結合するＥＲに局在する膜貫通型受容体である。ＳＴＩＮＧによって認識される天然リガンドには、細菌／原虫由来の環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、上流のｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰ合成酵素）によって合成される２’，３’ｃＧＡＭＰなどが含まれる。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）を参照されたい。天然リガンド２’，３’ｃＧＡＭＰは、ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼであるＥＮＰＰ１（エクト−ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ）によって分解されること、及び他のＣＤＮは、他のホスホジエステラーゼによって分解されることが報告されている。Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １０，１０４３−１０４８（２０１４）；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２５，５３９−５５０（２０１５）；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，８３７−８４９（２０１６）を参照されたい。これらの天然リガンドによるＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）及びＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）のリン酸化反応を誘導し、ＮＦｋＢ及びＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答をそれぞれもたらす。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）を参照されたい。
がん細胞増殖制御に対するＳＴＩＮＧの作用は、遺伝子組換えマウスを使用した試験で実証される。ＳＴＩＮＧ欠損及びＩＲＦ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、制御されない腫瘍増殖を示すことが報告された。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８３０−８４２（２０１４）を参照されたい。また、腫瘍同種移植マウスにおけるがん細胞増殖は、放射線療法によって抑制されたが、ＳＴＩＮＧ及びＩＦＮＡＲ１（インターフェロン（アルファ及びベータ）受容体１、下流シグナルによって産生されるＩ型ＩＦＮの受容体）を遺伝的に欠損したマウスでは、放射線療法による効果が低下したことも報告された。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８４３−８５２（２０１４）を参照されたい。上記の証拠を総合すると、ＳＴＩＮＧは、がん細胞増殖を抑制するのに重要な役割を果たすと考えられる。そのため、ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗がん剤として使用され得る。例えば、ＷＯ２０１５／０７４１４５、ＷＯ２０１５／０７７３５４、ＷＯ２０１５／１８５５６５、ＷＯ２０１６／０９６１７４、ＷＯ２０１６／０９６５７７、ＷＯ２０１６／１２０３０５、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、ＷＯ２０１７／０７５４７７、ＷＯ２０１７／０９３９３３、ＷＯ２０１７／１０６７４０、ＷＯ２０１７／１２３６５７、ＷＯ２０１７／１２３６６９、及びＷＯ２０１７／１６１３４９を参照されたい。また、ＳＴＩＮＧの活性化は、自然及び適応免疫の両方を活性化するＳＴＩＮＧの能力により、従来のワクチンの免疫効果を増強し得る。Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  １，１３１−１４３（２０１３）を参照されたい。このように、ＳＴＩＮＧアゴニストはまた、様々なワクチンのための補助剤として使用され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０７４１４５号
【特許文献２】国際公開第２０１５／０７７３５４号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１８５５６５号
【特許文献４】国際公開第２０１６／０９６１７４号
【特許文献５】国際公開第２０１６／０９６５７７号
【特許文献６】国際公開第２０１６／１２０３０５号
【特許文献７】国際公開第２０１６／１４５１０２号
【特許文献８】国際公開第２０１７／０２７６４５号
【特許文献９】国際公開第２０１７／０２７６４６号
【特許文献１０】国際公開第２０１７／０７５４７７号
【特許文献１１】国際公開第２０１７／０９３９３３号
【特許文献１２】国際公開第２０１７／１０６７４０号
【特許文献１３】国際公開第２０１７／１２３６５７号
【特許文献１４】国際公開第２０１７／１２３６６９号
【特許文献１５】国際公開第２０１７／１６１３４９号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）
【非特許文献２】Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １０，１０４３−１０４８（２０１４）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２５，５３９−５５０（２０１５）
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，８３７−８４９（２０１６）
【非特許文献５】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８３０−８４２（２０１４）
【非特許文献６】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８４３−８５２（２０１４）
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、がん及び他の疾患の予防または治療のための薬剤として有用であり得るＳＴＩＮＧ作動活性を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021502383.tif 000003
、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）を提供する。
【０００６】
本開示はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
本開示はさらに、対象における免疫応答を誘導する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること含む、方法を提供する。
【０００８】
本開示は、対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本開示は、対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本開示はまた、抗原及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むワクチン組成物を提供する。本開示はさらに、対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のワクチン組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示の詳細な説明
定義
本明細書では、「ハロゲン原子」の例には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「芳香族」には、以下及び本明細書で一般的に記載されるアリール及びヘテロアリール基が含まれる。
【００１３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−１２炭化水素、または完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない環状Ｃ１−１２炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称される）を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、線状、分岐状または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００１４】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜約１４個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指す。
【００１５】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖飽和Ｃ１−Ｃ１２炭化水素基を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有し得る。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルが含まれる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の環炭素原子の飽和環系を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、３〜８個、３〜７個、または３〜６個、３〜５個の炭素原子を有し得る。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。本明細書では、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例には、１〜７個、典型的には１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基が含まれる。その具体的な例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、及び６，６，６−トリフルオロヘキシルが含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）を含む）の１つ以上を指す。
【００１９】
用語「アリール」は、１〜３個の芳香族環を含むＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。少なくとも１つの実施形態では、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基には、限定されないが、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれる。所定の実施形態では、アリール基は、本明細書に記載されるように任意に置換されていてもよい。本明細書で使用される用語「アリール」にはまた、アリール環が１つ以上の脂環式または複素環式環と縮合してテトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはインドリニル環などの任意に置換された環状構造を形成する基が含まれる。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」と互換的に使用され得る。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ〜（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５、６、９、または１０個の環原子などの５〜１４個の環原子を有し；環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、例えば、単、二、または三環式、例えば単または二環式であり得る。「ヘテロアリ」の実体の文脈では、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、また、対応するＮ−オキシドに任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されている場合、それはまた、その対応する互変異性体を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ〜」にはまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式、または複素環脂肪族環に融合されている基が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得る。所定の実施形態では、ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように任意に置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、及び「複素環式環」は、互換的に使用され、安定した３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１個以上、例えば１〜４個のヘテロ原子（上記で定義されている）を有するものを指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、用語「窒素」には置換された窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）であり得る。
【００２２】
複素環式環は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、単、二、三、または多環式、例えば、単、二、または三環式、例えば、単または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。また、複素環式環にはまた、複素環式環が１個以上のアリール環と縮合した基が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環状部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されていない。用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む互変異性体を有する環を包含することが意図されている。例えば、カルボニル基を含む環は、エノール互変異性体として存在し、それ故、「部分不飽和」ともみなされる。
【００２４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得、それ故、「任意に置換されて」いてもよい。上記及び本明細書で定義された置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基はまた、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ＋は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、またはＲ＋の２つの独立した存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリルを形成する）を含み、一般にこれらから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ＋は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６脂環式である。各Ｒ°は、独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００２５】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得、それ故、「任意に置換されて」いてもよい。上記及び本明細書で別段定義されない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に挙げられたものから選択され、また、以下のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、Ｒ°は、上記で定義されており、各Ｒ＊は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される）。
【００２６】
上記及び本明細書で定義された置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基はまた、以下のものを含み、一般にこれらから選択される：−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋（式中、各Ｒ＋は、上記で定義されている）。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子はまた酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成し得る。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００２７】
上記で詳述したように、いくつかの実施形態では、Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって３〜１３員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００２８】
明確性のために、本明細書に記載の全ての２価の基は、可変要素が現れる式または構造の対応する左から右への読み込みで、左から右へ読まれることが意図されている。
【００２９】
Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在が、それらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に形成される例示的な環には、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２を形成する（Ｒ＋の両方の存在は、窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在；及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する（例えば、フェニル基がＯＲ＋の２つの存在で置換されている場合
【化２】
2021502383.tif 000004
、Ｒ＋のこれらの２つの存在は、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
【化３】
2021502383.tif 000005
を形成する）Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在が含まれるが、これらに限定されない。Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在がそれらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に様々な他の環（例えば、スピロ及び架橋環）が形成され得ること及び上記で詳述した例は限定することが意図されていないことが理解される。
【００３０】
別段記述されない限り、本明細書で示される構造はまた、構造の全ての立体異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。そのため、単一の立体化学異性体ならびに本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）混合物は、本開示の範囲内である。別段記述されない限り、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。また、別段記述されない限り、本明細書で示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えが存在する本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、非限定的例として、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３１】
開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、本開示は、対応する光学異性体を含まないかまたは実質的に含まない１つのエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーで濃縮された混合物を包含することを理解されたい。混合物が、その光学異性体に対して１つのエナンチオマーで濃縮されている場合、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー過剰率を含有する。
【００３２】
本開示のエナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィによって分離され得るジアステレオ異性誘導体もしくは複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；またはキラル環境における、例えばキラル支持体、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ上での、もしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィによって分割され得る。所望のエナンチオマーが上述の分離手順のうちの１つによって別の化合物に転化される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにさらなる工程が必要となる。代替的には、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のものに転化することによって合成され得る。
【００３３】
開示される化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、本開示は、他のジアステレオマーを含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されたジアステレオマーの混合物、ならびに１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（複数可）に対して濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰率で、その化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して、示されているまたは言及されているジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている。
【００３４】
ジアステレオ異性体対は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィまたは結晶化によって分離され得、各対内の個々のエナンチオマーは、上記のとおりに分離され得る。本明細書で開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィで分離するための具体的な手順は、本明細書において実施例で提供される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021502383.tif 000006
、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、または（Ｉ−Ｄ）によって表される：
【化５】
2021502383.tif 000007
、
（式中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）によって表される：
【化６】
2021502383.tif 000008
、
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化７】
2021502383.tif 000009
、
（式中
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）によって表される：
【化８】
2021502383.tif 000010
、
（式中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ＡＡ）または（ＩＩ−ＢＢ）によって表される：
【化９】
2021502383.tif 000011
、
（式中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｄ）によって表される：
【化１０】
2021502383.tif 000012
、
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＳＨであり、Ｘ２は、−ＯＨである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ）または（ＩＩ−Ｆ）によって表される：
【化１１】
2021502383.tif 000013
、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ＥＥ）または（ＩＩ−ＦＦ）によって表される：
【化１２】
2021502383.tif 000014
、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｈ）によって表される：
【化１３】
2021502383.tif 000015
、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ＧＧ）または（ＩＩ−ＨＨ）によって表される：
【化１４】
2021502383.tif 000016
、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｊ）または（ＩＩ−Ｋ）によって表される：
【化１５】
2021502383.tif 000017
、
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＳＨであり、Ｘ２は、−ＯＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｌ）または（ＩＩ−Ｍ）によって表される：
【化１６】
2021502383.tif 000018
、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＳＨであり、Ｘ２は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素であり；Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素であり；Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素であり；Ｒ１は、水素または−ＯＨであり；Ｒ４は、水素またはフルオロである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化１７】
2021502383.tif 000019
、
（式中
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）によって表される：
【化１８】
2021502383.tif 000020
、
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化１９】
2021502383.tif 000021
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）もしくは（ＩＶ−Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２０】
2021502383.tif 000022
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ｃ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２１】
2021502383.tif 000023
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２２】
2021502383.tif 000024
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）もしくは（Ｖ−Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２３】
2021502383.tif 000025
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２４】
2021502383.tif 000026
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４の両方が、フルオロである。
【００５６】
以下の意味は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−ＡＡ）、（ＩＩ−ＢＢ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−ＥＥ）、（ＩＩ−ＦＦ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−ＧＧ）、（ＩＩ−ＨＨ）、（ＩＩ−Ｊ）、（ＩＩ−Ｋ）、（ＩＩ−Ｌ）、（ＩＩ−Ｍ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、及び（Ｖ−Ｃ）のいずれかのために記載されている。以下の意味はまた、本明細書で以下に記載される式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、（ＶＩ−Ｄ）、（ＶＩ−Ｅ）、（ＶＩ−Ｆ）、（ＶＩ−Ｇ）、（ＶＩ−Ｈ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）、及び（ＶＩＩ−Ｄ）のいずれかに適用される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒｐである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり、ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙａは、−Ｏ−、または−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｙａは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙａは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｙａは、−ＣＨ２−である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−ＮＭｅ−である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し、−ＣＨ２Ｏ−の炭素原子は、Ｒ３が直接接続している炭素原子に直接接続している。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＯＨである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は全て、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、フルオロであり、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の両方が、フルオロである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合している。
【００７１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニルなどの、１個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの、２個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チミニル、及びウラシリルなどの、３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２５】
2021502383.tif 000027
；
（式中：
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２である）である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２６】
2021502383.tif 000028
、
（式中：
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２である）である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８０】
任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：
【化２７】
2021502383.tif 000029
【００８１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環である。５員単環式ヘテロアリール環の例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，５−オキサジザオリル、１，２，３，−オキサジザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，２，５−チアジザオリルが含まれるがこれらに限定されない。
【００８２】
任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環の例にはまた、以下が含まれ得る：
【化２８】
2021502383.tif 000030
【００８３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも２個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジン環を含む任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環である。
【００８４】
任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：
【化２９】
2021502383.tif 000031
【００８５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化３０】
2021502383.tif 000032
などの、非芳香族環に縮合した６員単環式ヘテロアリール環（例えば、ピリミジン環）を含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む。例えば、ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、様々な９員二環式ヘテロアリール環を記載している。ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、３〜５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；Ｙａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している。
【００８８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは：
【化３１】
2021502383.tif 000033
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２０であり；
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、水素または−ＮＨ２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；Ｒ２２及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の構造を有する９員二環式ヘテロアリール環である：
【化３２】
2021502383.tif 000034
、
（式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、本明細書に記載の意味を有する）。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり、Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、水素または−ＮＨ２であり、Ｒ２４は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは：
【化３３】
2021502383.tif 000035
から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは：
【化３４】
2021502383.tif 000036
である。
【００９４】
本明細書に開示される化合物における環Ａ及び環Ｂは、任意に置換されていてよい。環Ａまたは環Ｂが置換されている場合、置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；または２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって４〜８員環を形成し；Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂ上の２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって４〜８員環を形成し、その４〜８員環は、飽和または部分不飽和の脂環式または複素環式環であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化３５】
2021502383.tif 000037
、
（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である）。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒｐである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり；ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素またはフルオロである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはフルオロである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；Ｒ５は、水素である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素またはフルオロである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−ＮＨ２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−Ａ）〜（ＶＩ−Ｄ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化３６】
2021502383.tif 000038
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１、及びｍは、本明細書に記載の意味を有する）。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−Ｅ）〜（ＶＩ−Ｈ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化３７】
2021502383.tif 000039
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１、及びｍは、本明細書に記載の意味を有する）。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化３８】
2021502383.tif 000040
、
（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙｂは、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である）。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒｐである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり；ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、−ＮＨ−である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素またはフルオロである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはフルオロである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；Ｒ５は、水素である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素またはフルオロである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、−ＮＨ２である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩ−Ｄ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化３９】
2021502383.tif 000041
【化４０】
2021502383.tif 000042
、
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１、及びｎは、本明細書に記載の意味を有する）。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の代表的な例が表１に示されている。
【表１−１】
2021502383.tif 000043
【表１−２】
2021502383.tif 000044
【表１−３】
2021502383.tif 000045
【表１−４】
2021502383.tif 000046
【０１３３】
表１では、いくつかの構造は、複数の化合物に相当する。これらの場合、化合物は互いのジアステレオ異性体である。
【０１３４】
表１における化合物はまた、以下の化学名によって特定され得る：
【表２−１】
2021502383.tif 000047
【表２−２】
2021502383.tif 000048
【表２−３】
2021502383.tif 000049
【表２−４】
2021502383.tif 000050
【表２−５】
2021502383.tif 000051
【表２−６】
2021502383.tif 000052
【表２−７】
2021502383.tif 000053
【表２−８】
2021502383.tif 000054
【表２−９】
2021502383.tif 000055
【表２−１０】
2021502383.tif 000056
【表２−１１】
2021502383.tif 000057
【表２−１２】
2021502383.tif 000058
【表２−１３】
2021502383.tif 000059
【表２−１４】
2021502383.tif 000060
【表２−１５】
2021502383.tif 000061
【表２−１６】
2021502383.tif 000062
【表２−１７】
2021502383.tif 000063
【表２−１８】
2021502383.tif 000064
【表２−１９】
2021502383.tif 000065
【表２−２０】
2021502383.tif 000066
【表２−２１】
2021502383.tif 000067
【表２−２２】
2021502383.tif 000068
【表２−２３】
2021502383.tif 000069
【表２−２４】
2021502383.tif 000070
【表２−２５】
2021502383.tif 000071
【表２−２６】
2021502383.tif 000072
【表２−２７】
2021502383.tif 000073
【表２−２８】
2021502383.tif 000074
【表２−２９】
2021502383.tif 000075
【表２−３０】
2021502383.tif 000076
【表２−３１】
2021502383.tif 000077
【表２−３２】
2021502383.tif 000078
【表２−３３】
2021502383.tif 000079
【表２−３４】
2021502383.tif 000080
【表２−３５】
2021502383.tif 000081
【表２−３６】
2021502383.tif 000082
【表２−３７】
2021502383.tif 000083
【表２−３８】
2021502383.tif 000084
【表２−３９】
2021502383.tif 000085
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物が２つのホスホロチオエート結合を含む場合、各リン原子は、ＲｐまたはＳｐであり得る。このように、キラルリン原子に関してその化合物には４つのジアステレオマー、すなわち、ＲｐＳｐ、ＲｐＲｐ、ＳｐＳｐ、及びＳｐＲｐが存在する。表１に挙げられた各化合物番号（例えば、Ｉ−１ａ、Ｉ−１ｂ、またはＩ−１ｃ）は、単一のジアステレオマーを指す。化合物中のホスホロチオエート結合の絶対立体化学は決定されておらず、化合物番号は、４つのあり得るジアステレオマーのうちの１つを指す。
【０１３６】
化合物（Ｉ）が塩の形態である場合、その塩は典型的には、薬理学的に許容可能な塩である。例には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び塩基性または酸性のアミノ酸との塩が含まれる。
【０１３７】
無機塩基との塩の有用な例には、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。
【０１３８】
有機塩基との塩の有用な例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が含まれる。
【０１３９】
無機酸との塩の有用な例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸との塩が含まれる。
【０１４０】
有機酸との塩の有用な例には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸との塩が含まれる。
【０１４１】
塩基性アミノ酸との塩の有用な例には、アルギニン、リジン及びオルニチンとの塩が含まれる。
【０１４２】
酸性アミノ酸との塩の有用な例には、アスパラギン酸及びグルタミン酸との塩が含まれる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合、一実施形態では、塩は、トリエチルアミンまたはナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩は、トリエチルアミンとの塩である。
【０１４４】
一般的合成方法及び中間体
本開示の化合物は、当業者に知られている方法によって及び／または以下に示されるスキーム及び合成例の参照によって調製され得る。例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２（１４），ｐｐ３２６９−３２７１；ＷＯ２０１７／０７５４７７（Ａ１）を参照されたい。出発材料及び中間体は、商用源から購入されるか、公表された手順を介して調製されるか、または以下に例示される。例示的な合成経路は、以下のスキーム、及び実施例で説明されている。
【０１４５】
スキーム１：環状ジホスフェートを調製するための一般的経路
【化４１】
2021502383.tif 000086
スキーム１は、エチルチオ−テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下で２’位にホスホロアミダイト官能性を有する適切に保護された化合物ｉｉにカップリングされたシクロペンタン由来の適切に保護されたＨ−ホスホネートｉ（Ｒ４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は水素またはフルオロである）から式ｖの化合物を調製するための一般的経路を示している。得られた亜リン酸エステルは、ｔ−ブチル過酸化水素または他の酸化剤で酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系（Ｒ１及びＯＰＧがＯＳｉ（ｉＰｒ）２ＯＳｉ（ｉＰｒ）２Ｏを介して接続されている）である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスフェートエステルｉｉｉを提供する。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｉｉｉの処理、それに続くヨウ素またはマイルドな酸化剤での酸化は、保護された環状ジホスフェートｉｖを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスフェート化合物ｖをもたらす。
【０１４６】
スキーム２：環状ジホスホロチオエートを調製するための一般的経路
【化４２】
2021502383.tif 000087
スキーム２は、エチルチオ−テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でまたは４，５−ジシアノイミダゾールを用いて２’位にホスホロアミダイト官能性を有する適切に保護された化合物ｉｉにカップリングされたシクロペンタン由来の適切に保護されたＨ−ホスホネートｉ（Ｒ４はシリル保護ヒドロキシル、水素もしくはフルオロであるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は水素またはフルオロである）から式ｖｉｉｉのジホスホロチオエート化合物を調製するための一般的経路を示している。得られた亜リン酸エステルは、硫黄移動試薬（（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオンまたはビス（フェニルアセチル）ジスルフィドなど）を使用してホスホロチオエートに酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系（Ｒ１及びＯＰＧがＯＳｉ（ｉＰｒ）２ＯＳｉ（ｉＰｒ）２Ｏを介して接続されている）である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスホロチオエートｖｉを提供する。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたはジフェニルクロロホスホスフェートでの化合物ｖｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドまたは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンなど）での処理は、環状ジホスホロチオエートｖｉｉを提供する。チオホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスホロチオエート化合物ｖｉｉｉをもたらす。
【０１４７】
スキーム３：環状ジホスフェートまたは環状ジホスホロチオエートを調製するための代替経路
【化４３】
2021502383.tif 000088
スキーム３は、式ＩＩの化合物の調製のための代替経路を示している。Ｘ１及びＸ２が両方ともＯＨである場合、Ｈ−ホスホネートｉｘは、エチルチオ−テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でシクロペンタン由来の適切に保護されたホスホロアミダイト×（式中、Ｒ４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フッ素であるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、Ｒ３はＨである）とカップリングする。得られた亜リン酸エステルは、ｔ−ブチル過酸化水素または他の酸化剤で酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスフェートエステルｘｉを提供する。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉの処理、それに続くヨウ素またはマイルドな酸化剤での酸化は、保護された環状ジホスフェートｘｉｉを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスフェート化合物ＩＩ（Ｘ１及びＸ２は両方ともＯＨである）をもたらす。
【０１４８】
式ＩＩの化合物（Ｘ１及びＸ２はＳＨである）は、同様の手法で調製され得る。Ｈ−ホスホネートｉｘは、エチルチオ−テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でシクロペンタン由来の適切に保護されたホスホロアミダイト×（式中、Ｒ４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フッ素であるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、Ｒ３はＨである）とカップリングする。得られた亜リン酸エステルは、硫黄移動試薬（（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオンなど）を使用してホスホロチオエートに酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスホロチオエートｘｉを提供する。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドまたは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンなど）での処理は、環状ジホスホロチオエートｘｉｉを提供する。ホスホロチオエートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ１及びＸ２は両方ともＳＨである）をもたらす。
【０１４９】
スキーム４：環状モノホスホロチオエートを調製するための経路
【化４４】
2021502383.tif 000089
スキーム４は、モノホスホロチオエート（Ｘ１がＳＨであり、Ｘ２がＯＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたはジフェニルクロロホスホスフェートでの化合物ｉｉｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドまたは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンなど）での処理は、環状モノホスホロチオエートｘｉｉｉを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中のメチルアミン及び／またはｔｅｒｔ−ブチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ１はＳＨであり、Ｘ２はＯＨである）をもたらす。
【０１５０】
スキーム５：環状モノホスホロチオエートを調製するための代替経路
【化４５】
2021502383.tif 000090
スキーム５は、モノホスホロチオエート（Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２がＳＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉ（Ｘ１はＯである）の処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドまたは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンなど）での処理は、環状モノホスホロチオエートｘｉｉ（Ｘ２はＳＨである）を提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ１はＯＨであり、Ｘ２はＳＨである）をもたらす。
【０１５１】
スキーム６：環状モノホスホロチオエートを調製するための別の方法
【化４６】
2021502383.tif 000091
スキーム６は、モノホスホロチオエート（Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２がＳＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｖｉの処理、それに続くヨウ素または他のマイルドな酸化剤での酸化は、環状モノホスホロチオエートｘｉｖを提供する。チオホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素−トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ１はＯＨであり、Ｘ２はＳＨである）をもたらす。
【０１５２】
スキーム７：ヘテロアリールＮ及びＯ連結シクロペンタンＨ−ホスホネートの合成
【化４７】
2021502383.tif 000092
スキーム７は、シクロペンタンＨ−ホスホネート中間体ｉ（Ｒ４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は水素またはフルオロである）の調製のための一般的経路を示している。シクロペンタンｘｖ（ＰＧはトリチル、ベンジル、またはシリル誘導体などの適切な保護基である）は、塩基性条件下で（ＬＤＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用して）複素環式ハライドｘｖｉと反応して中間体ｘｖｉｉを提供する。いくつかの例では、中間体ｘｖｉｉにおける複素環Ａは、炭素上のパラジウムまたはＰｄ（ＯＨ）２での水素化を使用して還元される塩素で置換されていてもよい。ＹｂがＮＨであるいくつかの例では、Ｙｂは、ＭｅＩなどのハロゲン化アルキル及びＮａＨなどの塩基を使用してアルキル化され得る。次いでアルコール保護基は、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど）またはフッ素源（ＴＢＡＦなど）を使用して除去されてジオールｘｖｉｉｉを提供する。次いで第一級アルコールが塩基（ＤＢＵ、ＮＥｔ３、またはｐｙｒなど）の存在下でジメトキシトリチル基で一時的に保護され、ジフェニルホスファイト及び塩基（Ｅｔ３Ｎまたはｐｙｒなど）を使用してＨ−ホスホネートが導入され、ジメトキシトリチル基がマイルドな酸（ＡｃＯＨまたはＤＣＡなど）を使用して除去されて化合物ｉを提供する。第一級アルコールがベンジル基で保護されている例では、三塩化ホウ素を使用して脱保護が実施されて化合物ｉを生成する。
【０１５３】
スキーム８：ヘテロアリールＯ連結シクロペンタン中間体の代替的合成
【化４８】
2021502383.tif 000093
スキーム８は、ＹｂがＯである場合のｘｖｉｉの調製のための代替的一般的方法を示している。シクロペンタンｘｖ（ＹｂがＯである）は安息香酸、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤなどの光延反転条件下で処理される。ベンゾエート基は、炭酸カリウムなどのマイルドな塩基性条件下で除去されて反転したアルコールｘｘｉを提供する。トリフェニルホスフィン及びジアゾジカルボキシレート試薬（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＤＢＡＤなど）を使用する標準的な条件下でのヘテロ芳香族アルコールｘｘｉｉでのその後の光延反応は、化合物ｘｖｉｉを提供する。
【０１５４】
スキーム９：シクロペンタンホスホロアミダイトの合成
【化４９】
2021502383.tif 000094
スキーム９は、シクロペンタンホスホロアミダイトｘを調製するための一般的スキームを示している。テトラゾール及びＮ−メチルイミダゾールなどの条件下でシクロペンタンｘｘｉｉｉ及び２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイトｘｘｉｖが組み合わされる。
【０１５５】
スキーム１０：Ｈ−ホスホネートの調製のための一般経路
【化５０】
2021502383.tif 000095
スキーム１０は、水性ＴＦＡ／ピリジンの存在下で、続いてｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの塩基での処理でＨ−ホスホネートに転化される２’位にホスホロアミダイト官能性を有する化合物ｉｉから式ｉｘの化合物を調製するための経路を示している。次いで第一級アルコールがＡｃＯＨなどのマイルドな酸性条件を使用して脱保護される。
【０１５６】
スキーム１１：ホスホロアミダイトの調製のための一般的経路
【化５１】
2021502383.tif 000096
スキーム１１は、ホスホロアミダイト中間体ｉｉ（ＰＧはトリチルなどの適切な保護基であるか、またはＲ１及びＯＰＧはＯＳｉ（ｉＰｒ）２ＯＳｉ（ｉＰｒ）２Ｏを介して接続されている）の調製のための一般的経路を示している。アルコールｘｘｖ及び２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイトｘｘｉｖは、テトラゾール及びＮ−メチルイミダゾールなどの条件下で組み合わされる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧ調節／作動活性を示す。本開示の所定の化合物は、効力発現、薬物動態（例えば、吸収、分布、代謝、排泄）、溶解性（例えば、水溶性）、他の薬剤との相互作用（例えば、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、がん原性、中枢毒性）及び／または安定性（例えば、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れ得、薬剤として有用であり得る。
【０１５８】
本開示の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるＳＴＩＮＧ活性を増大させるために使用され得る。
【０１５９】
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧによって影響を受け得る疾患（本明細書では、時に「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略記される）、例えば、がん、例えば、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度潜在的腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝臓癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（例えば、明細胞腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌を予防または治療するための薬剤；癌増殖抑制剤；癌転移抑制剤；アポトーシス促進剤；前癌病変（例えば、骨髄異型性症候群）の治療のための薬剤などの薬剤として使用され得る。
【０１６０】
所定の実施形態では、本開示の化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫または肺癌のための薬剤として使用され得る。
【０１６１】
本開示の化合物は、哺乳動物（典型的にはヒト）に、そのまままたは薬剤としての薬理学的に許容可能な担体との混合物で経口または非経口で投与され得る。
【０１６２】
本開示の化合物を含有する薬剤（以下、時に「本開示の薬剤」と省略される）を以下に詳細に説明する。本開示の薬剤の剤形の例には、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコート錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠）、丸剤、顆粒、粉末、カプセル（例えば、軟カプセル、マイクロカプセル）、シロップ、エマルション、懸濁液、フィルム（例えば、口腔崩壊性フィルム、口腔粘膜接着性フィルム）などの経口調製物が含まれる。また、本開示の薬剤の剤形の例には、注射剤、点滴剤、経皮吸収型製剤（例えば、イオントフォレシス経皮吸収型製剤）、座薬、軟膏、経鼻製剤、肺製剤、点眼剤などの非経口調製物が含まれる。その上、本開示の薬剤は、即時放出製剤、持続放出製剤（例えば、持続放出マイクロカプセル）などの放出制御製剤であり得る。
【０１６３】
本開示の薬剤の剤形として、ナノ粒子調製物及びバクテリア由来の膜を使用した調製物も使用され得る。
【０１６４】
本開示の薬剤は、製剤の分野で一般的に使用されているそれ自体知られている方法（例えば、米国薬局方などに記載されている方法）に従って調製され得る。また、本開示の薬剤は、必要に応じて製剤の分野で一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、着色剤、防腐剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、増粘剤などの添加剤の好適量を含有し得る。薬理学的に許容可能な担体の例には、これらの添加剤が含まれる。
【０１６５】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを使用して調製され得、丸剤または顆粒は、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を使用して調製され得る。粉末またはカプセルは、賦形剤などを使用して調製され得、シロップは、甘味剤などを使用して調製され得、エマルションまたは懸濁液は、懸濁剤、界面活性剤、乳化剤などを使用して調製され得る。
【０１６６】
有用な賦形剤の例には、ラクトース、スクロース、グルコース、デンプン、スクロース、結晶性セルロース、粉末甘草、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウムが含まれる。
【０１６７】
有用な結合剤の例には、５〜１０重量％のデンプン液状ペースト、１０〜２０重量％のアラビアゴム溶液またはゼラチン溶液、１〜５重量％のトラガカント溶液、カルボキシメチルセルロース溶液、アルギン酸ナトリウム溶液及びグリセリンが含まれる。
【０１６８】
有用な崩壊剤の例には、デンプン及び炭酸カルシウムが含まれる。
【０１６９】
有用な滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及び精製タルクが含まれる。
【０１７０】
有用な甘味剤の例には、グルコース、フルクトース、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン及び単純シロップが含まれる。
【０１７１】
有用な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル及びステアリン酸ポリオキシル４０が含まれる。
【０１７２】
有用な懸濁剤の例には、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びベントナイトが含まれる。
【０１７３】
有用な乳化剤の例には、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン及びポリソルベート８０が含まれる。
【０１７４】
例えば、本開示の薬剤が錠剤である場合、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）が本開示の化合物に添加され、混合物がそれ自体知られている方法に従って圧縮成形され、次いで必要に応じて、成形された生成物は、味のマスキング、腸特性または持続性の目的のためにそれ自体知られている方法に従ってコーティングされて錠剤が得られる。コーティングのためのコーティング剤として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ，ＤＥによって製造されたメタクリル酸−アクリル酸コポリマー）及び顔料（例えば、酸化鉄赤、二酸化チタン）が使用され得る。
【０１７５】
注射の例には、静脈内注射ならびに皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴注射、腫瘍内注射などが含まれる。
【０１７６】
そのような注射剤は、それ自体知られている方法に従って、または本開示の化合物を滅菌された水性または油性液体に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液体の例には、生理食塩水、グルコースまたは他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）を含有する等張液などが含まれる。水性液体は、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などの好適な可溶化剤を含有し得る。油性液体の例には、ゴマ油、大豆油などが含まれる。油性液体は、可溶化剤を含有し得る。可溶化剤の例には、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどが含まれる。また、注射剤は、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、平滑化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）などとブレンドされ得る。調製された注射剤は、一般にアンプルに充填され得る。
【０１７７】
本開示の薬剤中の本開示の化合物の含有量は、薬学的製剤の形態に応じて異なるが、それは一般に、製剤全体に対して、約０．０１〜約１００重量％、典型的には約２〜約８５重量％、または約５〜約７０重量％である。
【０１７８】
本開示の薬剤中の添加剤の含有量は、薬学的製剤の形態に応じて異なるが、それは一般に、製剤全体に対して、約１〜約９９．９重量％、典型的には約１０〜約９０重量％である。
【０１７９】
本開示の化合物の１日用量は、患者の病態及び体重、化合物の種類、投与経路などに応じて異なるが、例えば、がんの治療のために患者に経口投与する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対する１日用量は、本開示の化合物として、約１〜約１０００ｍｇ、典型的には約３〜約３００ｍｇ、または約１０〜約２００ｍｇであり、これは単回投与で与えられ得るか、または１日２または３回で投与され得る。
【０１８０】
本開示の化合物が非経口で投与される場合、それは一般に、液体（例えば、注射剤）の形態で投与される。本開示の化合物の用量は、投与の対象、対象臓器、症状、投与方法などに応じて異なるが、それは、例えば、体重１ｋｇに対して、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、典型的には約０．０１〜約５０ｍｇ、または約０．０１〜約２０ｍｇであり、これは典型的には静脈内注射によって与えられる。
【０１８１】
本開示はまた、（ａ）患者における免疫応答を誘導する、または（ｂ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する（ｉ）ことにおける、（ｉｉ）ための薬剤として、または（ｉｉｉ）ための薬剤の調製における使用のための本開示の化合物を含む。これらの使用では、本開示の化合物は、任意に１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、次のもの：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫応答、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現のうちの任意の１つ以上に関する。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、対象におけるＳＴＩＮＧ依存型Ｉ型インターフェロン産生を誘導するために使用され得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、活性剤と薬剤の作用部位との接触を生成する手段によって投与され得る。それらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬品と併せて使用するために利用可能な従来の手段によって投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣行に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。
【０１８４】
本開示の化合物はまた、任意の所与の抗原に対して上昇した免疫応答を改善し、及び／またはそれを必要とする患者、特にヒトにおける反応原性／毒性を低減するための補助剤として使用され得る。このように、本開示の化合物は、例えば、保護のレベルまたは持続時間を増加させることによって及び／または抗原量の減少を可能にすることによって、免疫応答を改変するために、特に増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、ウイルス感染症の予防または治療に有用な１つ以上のワクチンまたは免疫原性抗原と組み合わせて使用され得る。
【０１８５】
本開示はまた、抗原及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むワクチン組成物を提供する。
【０１８６】
本開示の化合物は、他の薬剤と同時に使用され得る。具体的には、本開示の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と一緒に使用され得る。以下では、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る薬物は、併用薬と略記される。
【０１８７】
「ホルモン療法剤」の例には、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害剤（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン薬（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）、レチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬物（例えば、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、及びそれらのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）製剤が含まれる。
【０１８８】
「化学療法剤」の例には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質及び植物由来抗がん剤が含まれる。
【０１８９】
「アルキル化剤」の例には、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。
【０１９０】
「代謝拮抗剤」の例には、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、カルシウムフォリネート、カルシウムレボフォリネート、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。
【０１９１】
「抗がん性抗生物質」の例には、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤（例えば、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が含まれる。
【０１９２】
「植物由来抗がん剤」の例には、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。
【０１９３】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」の例には、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体が含まれる。
【０１９４】
「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」の例には、細胞増殖を促進する任意の物質が含まれ、これは、通常は、２０，０００以下の分子量を有するペプチドであって、受容体に結合することによって低濃度でそれらの作用を示すことが可能なものであり、それには、（１）ＥＧＦ（上皮成長因子）またはＥＧＦと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、ＴＧＦα］、（２）インスリンまたはインスリンと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）−１、ＩＧＦ−２］、（３）ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）またはＦＧＦと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＦＧＦ−１０］、ならびに（４）他の細胞増殖因子［例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＴＧＦβ（トランスフォーミング増殖因子β）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ヘレグリン、アンジオポエチン］が含まれる。
【０１９５】
「細胞増殖因子受容体」の例には、上記の細胞増殖因子に結合可能な任意の受容体が含まれ、それには、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例えば、ＨＥＲ３）、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例えば、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体などが含まれる。
【０１９６】
「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤」の例には、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インスリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インスリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＲ１阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、オーロラ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤などが含まれる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、ラムクルマブ）、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ）、抗ＨＧＦ抗体、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、イブルチニブ、ボスチニブ、カルボザチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ビスモデギブ、アキシチニブ、モテサニブ、ニロチニブ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、バンデタニブ、テムシロリムス、エベロリムス、エザスタウリン、トザセルチブ、２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチルホスフェート（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシンナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、ボラセルチブ、セルメチニブ、トラメチニブ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、ボスチニブ、レゴラフェニブ、アファチニブ、イデラリシブ、セリチニブ、ダブラフェニルなどが使用され得る。
【０１９７】
上記の薬物に加えて、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン−コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン−ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、インドテカン、インジミテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ）、他の血管新生阻害剤（例えば、フマギリン、サメ抽出物、ＣＯＸ−２阻害剤）、α−遮断薬（例えば、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例えば、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害剤（例えば、ペボネジスタット）、ＵＡＥ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ）、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、モガムリズマブ）などの抗腫瘍抗体、抗体薬物複合体（例えば、トラスツマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン）なども併用薬として使用され得る。
【０１９８】
本開示の化合物及び併用薬を組み合わせることによって、（１）本開示の化合物または併用薬の単独投与と比較して用量が低減され得る、（２）患者の病態（軽度の場合、重度の場合など）に応じて、本開示の化合物と組み合わされる薬物が選択され得る、（３）治療期間がより長く設定され得る、（４）持続した治療効果が設計され得る、（５）本開示の化合物及び併用薬の併用によって相乗効果が得られ得る、などの優れた効果が達成され得る。
【０１９９】
本明細書では、組み合わせて使用される本開示の化合物及び併用薬は、「本開示の組み合わせ剤」と称される。
【０２００】
本開示の組み合わせ剤の使用のため、本開示の化合物及び併用薬の投与時期は限定されず、本開示の化合物及び併用薬は、投与対象に同時に投与され得るか、または異なる時間で投与され得る。時間間隔を空けて投与される場合、間隔は、投与される有効成分、剤形及び投与方法に応じて異なり、例えば、併用薬が最初に投与される場合、併用薬の投与後１分〜３日、典型的には１０分〜１日、または１５分〜１時間の時間範囲内で本開示の化合物が投与され得る。本開示の化合物が最初に投与される場合、併用薬は、本開示の化合物の投与後１分〜１日、典型的には１０分〜６時間、または１５分〜１時間の時間範囲内で投与される。併用薬の投薬量は、臨床的に設定される用量に応じて決定され得、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせなどに応じて適切に選択され得る。
【０２０１】
本開示の化合物及び併用薬の併用の投与様式の例には以下の方法が含まれる：（１）本開示の化合物及び併用薬を同時に製造して単一の調製物を得、次いでこれを投与する。（２）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを同一の投与経路によって同時に投与する。（３）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを同一の投与経路によって異なる時期で投与する。（４）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを異なる投与経路によって同時に投与する。（５）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを異なる投与経路によって異なる時期で投与する（例えば、本開示の化合物及び併用薬をこの順序で、または逆の順序で投与する）。
【０２０２】
併用薬の用量は、その臨床用量に応じて適切に決定され得、本開示の化合物及び併用薬の比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせなどに応じて適切に決定され得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対して、併用薬は０．０１〜１００（重量部）で使用される。
【０２０３】
さらに、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤は、非薬物療法と同時に使用され得る。正確には、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤は、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩなどを使用する昇圧療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼及び（７）放射線療法などの非薬物療法と組み合され得る。
【０２０４】
例えば、上記手術などの前もしくは後、またはその２種もしくは３種の併用治療の前もしくは後に、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤を使用することによって、抵抗性の出現の防止、無病生存期間の延長、がんの転移または再発の抑制、延命などの効果が得られ得る。
【０２０５】
また、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤による治療を支援療法：（ｉ）様々な感染病の合併症に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム型、クラリスロマイシンなどのマクロライド型）の投与、（ｉｉ）栄養障害の改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤または総合ビタミン製剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネの投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などの副作用を改善する薬学的薬剤の投与ならびにｖ）がんなどの多剤耐性を抑制するための薬学的薬剤の投与と組み合わせることが可能である。
【０２０６】
一実施形態では、本開示は、２つ以上の別々の薬学的組成物を含み、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有するキットを提供する。本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口の投与のため、異なる投薬間隔での別々の組成物の投与のため、または別々の組成物の互いに対する滴定のために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは典型的には、投与のための指示を含む。
【実施例】
【０２０７】
例証
以下の実施例に示されるように、所定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本開示の所定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されているように、全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることが理解される。
定義
ＡＡ          アンモニウムアセテートを使用するＬＣＭＳ法
Ａｃ          アセテート
ＡＣＮ        アセトニトリル
ａｔｍ        気圧
ａｑ          水性
ＢＢＮ        ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
Ｂｎ          ベンジル
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｐｉｎ）２  ビス（ピナコラト）ジボロン
ｔＢｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚ          ベンゾイル
Ｃ            セルシウス
ＤＢＡＤ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンジクロロ酢酸
ＤＣＡ        ジクロロ酢酸
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ      ４，４’−ジメトキシトリチル
Ｅｔ          エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ    エチルアセテート
ＦＡ          ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ｈ            時間
Ｉｎｔ        中間体
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＩＣ５０        抑制濃度５０％
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＩＰＣ        ジイソピノカンフェニル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ        質量対電荷
ＭＨｚ        メガヘルツ
Ｍｅ          メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
ＭＳ          質量スペクトル
ｎＢｕ        ｎ−ブタン
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＰＥ          石油エーテル
Ｐｈ          フェニル
ｐｓｉ        ポンド毎平方インチ
ｐｙｒ        ピリジン
ｒｔ          室温
ＳＦＣ        超臨界流体クロマトグラフィ
Ｔ３Ｐ        ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＴＤＡ−１    トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＩＤＰＳｉ  １，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン
ＴＩＰＳ      トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ      超高性能液体クロマトグラフィ
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２０８】
分析方法
ＮＭＲ条件：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、別段記述されない限り、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で実行した。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、別段記述されない限り、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で実行し、１Ｈデカップリングで取得した。
【０２０９】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性化するために様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水勾配をベースとし、０．１％のギ酸（ＦＡとして示されている方法）または１０ｍＭのアンモニウムアセテート（ＡＡとして示されている方法）のいずれかを含有していた。使用された溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流速で１６．５分の実行での１００％の移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）から１００％の移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％のＡＣＮ＋５％の水＋０．１％のギ酸）であった。
【０２１０】
いくつかの場合では、ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計に接続されたたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、または逆相Ｃ１８カラムを使用してＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性化するために様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水勾配をベースとし、０．１％のギ酸（ＦＡとして示されている方法）または１０ｍＭのアンモニウムアセテート（ＡＡとして示されている方法）のいずれかを含有していた。使用された溶媒勾配の一例は、０．５ｍＬ／分の流速で５分の実行での９５％の移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）から１００％の移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％のＡＣＮ＋５％の水＋０．１％のギ酸）であった。
【０２１１】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、２００〜４００ｎｍに設定されたＵＶ／可視１５５検出器誘発分画収集で３２２ポンプによって作動するＧｉｌｓｏｎ機器を使用して水−ＡＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍのＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラムを使用して行われる。マスゲート分画収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ／ＭＳＤ機器で行われる。
【０２１２】
当業者は、勾配、カラム長、流速の変更が可能であること、及び分析されている化学種に応じて、いくつかの条件が他のものよりも化合物特性化にとってより好適であり得ることを認識する。
【０２１３】
分取ＳＦＣ：
分取ＳＦＣは、１０、２０または３０ｍｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（典型的にはＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ及びＩＦ）、１０または２０ｍｍ×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、または０．３％のジエチルアミンまたは０．３％のＴＥＡまたは０．３％のギ酸を含有するかいかなる酸または塩基添加剤も有しない適切な百分率の超臨界二酸化炭素及びアルコールで溶出する２−エチルピリジンカラムを使用して行われる。１０〜１００ｍＬ／分の範囲の流速及び４０℃のカラム温度を有するアイソクラティック条件が典型的である。分取ＳＦＣは、２００〜４００ｎｍに設定されたＵＶ／可視誘発分画収集及び１０ＭＰａに設定された背圧調節でＡ  Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ分取精製システムで行われる。
【０２１４】
当業者は、勾配、カラム長、流速の変更が可能であること、及び分析されている化学種に応じて、いくつかの条件が他のものよりも化合物特性化にとってより好適であり得ることを認識する。
【０２１５】
実施例１
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンタノール、中間体２
【化５２】
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工程１：シクロペンタ−１，３−ジエン
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン（８００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を１８０℃で希釈してシクロペンタ−１，３−ジエン（３００ｇ、７５％）を白色の液体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０２１６】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エノール
ＴＨＦ（２．００Ｌ）中のシクロペンタ−１，３−ジエン（１００ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、５０．３ｇ、１．２６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を−５℃で２時間撹拌した。反応混合物を−６０℃に冷却し、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（２３６ｇ、１．５１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して添加した。−６０℃で２．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のビス（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ボラン（２２９ｇ、７９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃に温め、３．５時間撹拌した。次いでＮａＯＨ（水中３．００Ｍ、５００ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ２（水中３０％、４００ｍＬ、３．９３ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１．００Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１．００Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して所望の生成物（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エノール（４０．０ｇ、１３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．９８  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０２１７】
工程３：（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エン−１−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エノール（６０．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＰＳＣｌ（８４．６ｇ、４３９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７９．６ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＰＥ）によって精製して所望の生成物（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エン−１−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（７０．０ｇ、６６％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６８−５．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ９．２，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｄｓｘｔ，  Ｊ  ＝  １６．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０５−１．０８  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０２１８】
工程４：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール、中間体１
９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５００Ｍ、４４０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント−３−エン−１−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（４０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で−１０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３．５０Ｌ）中のオキソン（３３８ｇ、５５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０／１／０．１〜１０／１／０．１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール（中間体１）（１４．６ｇ、３５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５１−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓｐｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １０．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２−１．０８  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０２１９】
工程５：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタノール（１８．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．９２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ２Ｏ（５．３７ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１７．１ｇ、８６％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１９−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．５５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ２１Ｈ）。
【０２２０】
工程６：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１７．１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に１０重量％、６．２７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｐｓｉの水素下で２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１３．１ｇ、９８％）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２５  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ２１Ｈ）。
【０２２１】
工程７：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１２．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（７．５２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．９１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１５．６ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１４−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７−２．０１  （ｍ．  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２２２】
工程８：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）
シクロペンタノール、中間体２
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（９．９２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し（２００ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２．５〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタノール（中間体２）（１０．９ｇ、６７％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓｐｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２２３】
実施例２
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６
【化５３】
2021502383.tif 000098
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン、中間体３
中間体２（３．５５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．０ｍＬ、９８３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．００Ｍ、１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に添加した。４，６−ジクロロピリミジン（１．５１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで６０℃で一晩加熱した。溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン（３．２５ｇ、７２％）を無色の粘着性固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０３−０．０４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４
中間体３（３．２５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）及びエチルアセテート（４０．０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０重量％、３３５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水素のバルーンを取り付け、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］シラン（中間体４）（２．９３ｇ、９６％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０３−０．０３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２５】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペンタノール
中間体４（２．９２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を水（１０．０ｍＬ）及びメタノール（１０．０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＴＦＡ（２０．０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら溶液に徐々に添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％のギ酸を有する水中０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペンタノール（１．００ｇ、７８％）を粘着性の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペンタノール、中間体５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペンタノール（７７９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０．６ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＤＭＴｒＣｌ（１．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。追加のＤＭＴｒＣｌ（６３４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペンタノール（中間体５）（１．３７ｇ、７２％）を黄色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
工程５：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸
ピリジン（２０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中の中間体５（１．７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（１．２７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で１．５時間撹拌した。次いで水（４０．０ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を添加した。透明な溶液は乳白色に迅速に変わり、それを室温で１時間撹拌し、透明な溶液を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエンから濃縮して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．９１ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０２２８】
工程６：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．９１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエンから濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６）（９０８ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  ０．５  Ｈ）  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ，）  ５．９９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．３７  （ｍ，  ３Ｈ，）  １．６３  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ４．３７  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２２９】
実施例３
中間体４に代えて表に示された出発材料（実施例５で記載されたように調製された中間体９）を用いて、実施例２に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（中間体７）を調製した。
【表３】
2021502383.tif 000099
【０２３０】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４の代替的調製
【化５４】
2021502383.tif 000100
工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体１（２５．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（９．７０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２０．７ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＡＤ（１６．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２８ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３４  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ９．６，  ２６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｍ，  ２１  Ｈ）。
【０２３１】
工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＭｅＯＨ（５６０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２８．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、４．１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０ｐｓｉの水素下で室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して所望の生成物（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２２．０ｇ、９７％）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに直接用いた。
【０２３２】
工程３：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（４４．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（２１．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（５０ｇ、８８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２１Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２３３】
工程４：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール、中間体８
ＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（５０．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（中間体８）（２５．２ｇ、６３％）を淡黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４
中間体８（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び４（３Ｈ）−ピリミドン（１．４６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２．１５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］シラン（中間体４）（５．１８ｇ、８３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ，）  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ，）  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  ２．１１  （ｍ，  ３Ｈ，）  １．４４  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ２１Ｈ）  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ，）  ０．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２３５】
実施例５
４（３Ｈ）−ピリミドンに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（中間体９）を調製した。
【表４】
2021502383.tif 000101
【０２３６】
実施例６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６の代替的調製
【化５５】
2021502383.tif 000102
工程１：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール
中間体４（５．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）に取り込んだ。ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中のＨＣｌ（１２．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（３．０３ｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程２：４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（３．０３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３．７０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＴｒＣｌ（５．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（５．３０ｇ、９６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタノール  中間体５
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（５．３０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１．００ｍｏｌ／Ｌ、９．５０ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタノール（２．８０ｇ、６９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
工程４［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６
中間体５（１．４４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジフェニルホスファイト（１．０８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）に１分にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃に戻し、水（２．７７ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。残渣を酢酸（６．４５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）及び水（１．７０ｍＬ）に取り込み、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６）（６００ｍｇ、７８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．８４  （ｓ，    Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ，）  ４．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ４．３７  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２４０】
実施例６Ａ
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、中間体６の代替的調製
【化５６】
2021502383.tif 000103
工程１：４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−６−クロロピリミジン
中間体１（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリミジン（２．５２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．２Ｍ、８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−６−クロロピリミジンを黄色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２４１】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
粗４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−６−クロロピリミジンにＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８３．３％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して標記化合物を無色の油として提供した（２．３２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタン−１−オール、中間体１４９
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）シクロペンタン−１−オール（１．２１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ，）及びＴＥＡ（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、１９２ｍｇの量？）を添加し、混合物をＨ２の雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して標記化合物（１．０４ｇ、９６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
工程４：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタン−１−オール（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスファイト（１．３１ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜６０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．６３ｇ、８４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
工程５：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、中間体６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）を残渣に添加し、５分間撹拌した後、溶媒を完全に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して中間体６をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。（６９９ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．５４  −  ５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４２  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３４  Ｈｚ，  ９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ３．５２  （ｓ，  １  Ｐ）。
【０２４５】
実施例６Ｂ
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６の代替的合成
【化５７】
2021502383.tif 000104
工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタン−１−オール（中間体１４９）（５．１４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×約５０ｍＬ）。ピリジン（７０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素の雰囲気下で０℃に冷却した。ジフェニルホスファイト（４．９１ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、４０分間撹拌した。水（８．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×約１０ｍＬ）から濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（５．２６ｇ、７１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
工程２：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６
ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（５．２１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、５２．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。エタノール（１８．９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。アンモニア（メタノール中７．０Ｍ、２２．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によってさらに精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６アンモニウム塩（２．６０ｇ、６２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  ４．５Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．４４  −  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．４，  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ８．７，  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２４７】
実施例７
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、中間体１２
【化５８】
2021502383.tif 000105
Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−ベンズアミド（２．１０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６．７５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．３０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮してＮ−（６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（中間体１２、２．５０ｇ、９８％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０２４８】
実施例８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体１４
【化５９】
2021502383.tif 000106
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール
４−クロロピリミジン（５７２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．０４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−アミノシクロペンタン塩酸塩（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０２４９】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（１．９６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（約２０ｍＬ）から濃縮し、次いでピリジン（３０．０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＴｒＣｌ（４．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（１．１０ｇ、２４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール、中間体１４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジオール（１．１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３×５０ｍＬ）から濃縮し、次いで室温でピリジン（５０．０ｍＬ）に取り込んだ。ＴＢＳＣｌ（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５７８ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体１４（３３９ｍｇ、２５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０５  （ｓ，  ３Ｈ）（第１の溶出ピークとして）及び位置異性体である中間体１５（４２２ｍｇ、３１％）  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，）  ７．１９  −  ７．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８５  −  ６．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４．２３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ６Ｈ，）  ３．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  −  １．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０７  （ｓ，  ３Ｈ）（第２の溶出ピークとして）。
【０２５１】
実施例９
中間体１３に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例８に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物（中間体１６）を調製した。
【表５】
2021502383.tif 000107
【０２５２】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンゾイルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２０
【化６０】
2021502383.tif 000108
工程１：Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
中間体３（２．９０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１．５８ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３０２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１．６３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンの雰囲気下で密封し、１５０℃で３０分間加熱した。冷却された反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（２．６２ｇ、８３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２５３】
工程２：Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（２．９２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を水（１０．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性ギ酸（０．１％）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製してＮ−［６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１．２８ｇ、８０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
工程３：Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１．２８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し、次いでピリジン（２５ｍＬ）に取り込んだ。ＤＭＴｒＣｌ（１．３３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のＤＭＴｒＣｌ（６６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を３時間継続した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１．７３ｇ、７０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
工程４：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ベンズアミドピリミジン−４−イル）オキシ−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１９
ピリジン（１４．９ｍＬ）中のＮ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（０．６０９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。水（２９．９ｍＬ）を添加し、黄色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＡＣＮ（１５ｍＬ）を添加して微粒子を溶解し、撹拌を５分間継続した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。
【０２５６】
工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンゾイルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２０
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ベンズアミドピリミジン−４−イル）オキシ−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．０６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を水（１．４２ｍＬ）及び酢酸（５．７０ｍＬ、９９．４０ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応混合物を１分間超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンゾイルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体２０、６３０ｍｇ、７１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．９２  −  ５．８５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ５．４３  −  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５３  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２５７】
実施例１１
中間体１８に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１０に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表６−１】
2021502383.tif 000109
【表６−２】
2021502383.tif 000110
【０２５８】
実施例１２
Ｎ−［６−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−シクロペントキシ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミドに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１０に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表７−１】
2021502383.tif 000111
【表７−２】
2021502383.tif 000112
【０２５９】
実施例１３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２５
【化６１】
2021502383.tif 000113
工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール
ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中のＨＣｌ（水中１２．０Ｍ、０．７５０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中の中間体８（１．６５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜９５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（８７０ｍｇ、７４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（８６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をピリジン（２０．０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ピリジン（１０．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（１．１３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。追加部分のＤＭＴｒＣｌ（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（１．７７ｇ、６１％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ７．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ８．９，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８２−０．９６  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０２６１】
工程３：２−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（１．３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピラジン（３３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７５２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．８ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＡＤ（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し（１０．０ｍＬ）、混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ［ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して２−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン（１．５３ｇ、８５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンタノール
ＴＨＦ（２９．０ｍＬ）中の２−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン（２．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。追加部分のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンタノール（１．６８ｇ、９１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンタノール（１．０４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（８．９０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ジフェニルホスファイト（０．７９６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（２．００ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ［ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ（０．５％のＴＥＡを有する））］によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（９８５ｍｇ、７２％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２６４】
工程６：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（９８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を水（１．２ｍＬ）及び酢酸（５．６ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で１時間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体２５、３４８ｍｇ、６４％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．１（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．２９  −  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  ２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２７  Ｈｚ，  ９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４１  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２６５】
実施例１３Ａ
実施例１３における（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）シクロペンタノールに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表８−１】
2021502383.tif 000114
【表８−２】
2021502383.tif 000115
【０２６６】
実施例１４
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、化合物Ｉ−１０
【化６２】
2021502383.tif 000116
工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸
中間体６（１７５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（７４３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＡＣＮ（３×１５ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をアルゴン下でＡＣＮ（２．３４ｍＬ）に懸濁した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（２４９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、ＡＣＮ（１．０６ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中５．５Ｍ、０．３５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水（０．３５３ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３５３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、次いで真空下で２分間放置した。残渣を酢酸（２．５３ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）及び水（０．６３ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでトルエンから濃縮し、濃縮した。残渣をトルエンで再度濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（３７２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
工程２：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（３７０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空下で１５分間放置した。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（８．６４ｍＬ）に溶解した。次いで２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（２９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し（０．２７２ｍＬ）、続いてヨウ素（１４３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でアルゴン下で８分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（９１．５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。乾燥トルエンを添加し（１５ｍＬ）、濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製してＮ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（３６６ｍｇ、９９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（３６６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１２．８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）に取り込み、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。次いで残渣をシリカゲルに乾燥担持し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１５９ｍｇ、５１％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１：２）、化合物Ｉ−１０
ピリジン（１．０９ｍＬ）中の２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１５９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１７５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（２．７２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（６．４ｍＬ）で希釈し、次いでＣａＣｌ２（水中０．３３９Ｍ、６．４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗残渣を缶（２５ｍＬ）内で懸濁し、次いでセライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０％のＡＣＮ）によって精製して２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（Ｉ−１０）（７０ｍｇ、３９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６１８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１−５．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．３３−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  −０．５７  （ｓ，  １Ｐ），  −０．６５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２７０】
実施例１５
中間体６に代えて表に示されたＨ−ホスホネートを用いて、実施例１４に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。別段記述されない限り、化合物はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩である。
【表９−１】
2021502383.tif 000117
【表９−２】
2021502383.tif 000118
【表９−３】
2021502383.tif 000119
【表９−４】
2021502383.tif 000120
【表９−５】
2021502383.tif 000121
【表９−６】
2021502383.tif 000122
【表９−７】
2021502383.tif 000123
【表９−８】
2021502383.tif 000124
【表９−９】
2021502383.tif 000125
【表９−１０】
2021502383.tif 000126
【表９−１１】
2021502383.tif 000127
【表９−１２】
2021502383.tif 000128
【表９−１３】
2021502383.tif 000129
【表９−１４】
2021502383.tif 000130
【０２７１】
実施例１６
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
ジアステレオマー１（Ｉ−５ａ）、ジアステレオマー２（Ｉ−５ｂ）、ジアステレオマー３（Ｉ−５ｃ）、ジアステレオマー４（Ｉ−５ｄ）
【化６３】
2021502383.tif 000131
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２６
中間体６（４８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（２．２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮに溶解し、乾燥するまで３回濃縮した。次いで残渣をアルゴン下でＡＣＮ（６．５１ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（６９４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し、濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（４３７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を真空下で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（７．０ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）の混合物に溶解し、簡易的に超音波処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥トルエンで希釈し、乾燥するまで蒸発させて（３×１５ｍＬ）黄色の油を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体２６（９７１ｍｇ、６３％）を２つのジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体２７ａ−ｄ
中間体２６（９６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（２２ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（７１７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し（０．７０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（２６９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で６０分間撹拌した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（６７．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮して４つのジアステレオマー（２つのメジャー及び２つのマイナー）の混合物を提供した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。中間体２７ａ−ｃが混合物（５２０ｍｇ、５３％）として溶出し、中間体２７ｄを清浄に得た（２３０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体２８ａ−ｃ
中間体２７ａ−ｃ（４７３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。この粗混合物のＵＰＬＣ／ＭＳは、所望の生成物質量を有する３つのピーク（１つはメジャーのピーク）を示した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体２８ａ（２７ｍｇ、７％）、中間体２８ｂ（５５ｍｇ、１１％）及び中間体２８ｃ（１３１ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
工程２からの中間体２７ｄ（２２７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を上記の手順と類似した様式で処理して中間体２８ｄ（１５０ｍｇ、７７％）を提供した。
【０２７５】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−５ａ−ｄ
中間体２８ｃ（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８６ｍＬ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３．２１ｍＬ）で希釈し、次いで水中のＣａＣｌ２の溶液（水中０．５５６Ｍ、３．２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ−５ｃをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（７８ｍｇ、５３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ｍ／ｚ＝６５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
工程５：（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオエート）２，１０−ジオキシド、または
（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオエート）２，１０−ジオキシド、または
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオエート）２，１０−ジオキシド、または
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオエート）２，１０−ジオキシド、（Ｉ−５ｃ）
８００ｍｇのＢｉｏ−Ｒａｄ  ＢＴ  ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８樹脂、１００〜２００メッシュの水素形態を水（８ｍＬ）中でスラリー化し、次いでガラスカラム（０．５インチ×６インチ）に装填し、過剰の水を重力によって排出した。ＮａＯＨ（水中１Ｎ、８ｍＬ）を重力によりカラムを通過させた。次いでカラムを重力により水（１６ｍＬ）ですすいだ。ｐＨ紙を使用して最終部分の水が中性であることを確認した。Ｉ−５ｃのビス−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（４０．５ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解し、カラム内に装填し、さらに１ｍＬの水を使用してバイアルをカラム上にすすいだ。カラムを１０ｍＬの水で溶出させ、シンチレーションバイアルにおいて２つの画分で収集し、１つ目は約８ｍＬで、２つ目の画分は約４ｍＬであった。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、１つ目の画分（約８ｍＬ）のみが生成物を含有していたので、この画分を一晩凍結乾燥させてＩ−５ｃの二ナトリウム塩（３１．０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３−４．６９  （ｍ  １Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ９．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ，  １．５５−１．７２  （ｍ，  １Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．１３  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．５９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２７７】
実施例１６Ａ
中間体２８ｃに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１６に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩が得られた場合、実施例１６の工程５は実施されなかった。
【表１０−１】
2021502383.tif 000132
【表１０−２】
2021502383.tif 000133
【表１０−３】
2021502383.tif 000134
【０２７８】
化合物Ｉ−５ｂ及びＩ−５ｄを分離して単離したが、ＮＭＲ及びＭＳによるさらなる分析は、Ｉ−５ｂ及びＩ−５ｄが同じ化合物であることを示していた。
【０２７９】
実施例１６Ｂ
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−５ｃ
の代替的合成
【化６４】
2021502383.tif 000135
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体８４
中間体６アンモニウム塩（３．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＡＣＮに溶解し、濃縮した（３×１００ｍＬ）。これを乾燥トルエン（１００ｍＬ）で繰り返し、混合物を真空下で３０分間最終乾燥させた。ＤＭＦ（１９ｍＬ）及びＤＣＥ（７７ｍＬ）を添加して懸濁液を提供した。分離フラスコにおいて、４，５−ジシアノイミダゾール（２．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮した（２×５０ｍＬ）；これを乾燥トルエン（５０ｍＬ）で繰り返し、次いで得られた混合物をＤＭＦ（４．４ｍＬ）及びＤＣＥ（１７．６ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ビス（フェニルアセチル）ジスルフィド（３．８９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を９０分間撹拌した。ＤＣＥを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び１：１の水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液／水（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相にＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。メタノール及びＤＣＭの混合物（１０％のＭｅＯＨ、１００ｍＬ）を油性混合物に添加し、沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をセライトに吸着させ、２回に分けてシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８４を第１の溶出ピーク（４．９５、４０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体８５
中間体８５を実施例４９の工程２に記載の手順に従って中間体８４から調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
工程３：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
中間体８５（５．３６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１０５ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（３．４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し（３．３２ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１．６０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で１時間１５分撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）及び５％のＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で希釈し、次いで抽出した。相を分離し、水相をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ次いで２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を微量のマイナーのジアステレオマーを含有する単一のメジャーのジアステレオマーとして得た。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８６（２．０１ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体８７
中間体８６（２．０１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、５８．４ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時間の後、別の部分のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、出発材料をＬＣＭＳによって確認した。さらなるメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、そのときに、別の部分のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで真空下で１０分間放置した。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８７（１．０７ｇ、６０．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
工程５：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−５ｃ
中間体８７（５５３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．５０５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（７．６０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１１．４ｍＬ、６３２ｍｍｏｌ）で希釈した。次いで水（１１．４ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１．０５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（７×５ｍＬ）で洗浄した。わずかに混濁した水性濾液を再度セライトを通して濾過し、次いで濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１５％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ−５ｃをビス−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（４３０ｍｇ、８３．１％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例１７
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル２−シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体３１
【化６５】
2021502383.tif 000136
工程１：Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−アミン
ＮＭＰ（８．００ｍＬ）中の４−クロロピリミジン（９１６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．３５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（２．５７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−アミン（８７０ｍｇ、２８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−アミン（８６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をピリジン（３×１５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０２８６】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体３０
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール（３７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＴｒＣｌ（７０５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込んだ。この溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール（中間体３０、４９０ｍｇ、５３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル２−シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体３１
中間体３０（８７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に取り込んだ。１−メチルイミダゾール（８３．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＡＣＮ中０．４５Ｍ、４．５０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．２２ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、０．５％のＴＥＡを有する）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル２−シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト（中間体３１、８８０ｍｇ、７３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  −  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  −  ６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３９  −  ６．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．２２  （ｍ，  １２Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４６．６９  （ｓ，  ０．５Ｐ），  １４６．３９  （ｓ，  ０．５Ｐ）。
【０２８８】
実施例１８
中間体３０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１１−１】
2021502383.tif 000137
【表１１−２】
2021502383.tif 000138
【０２８９】
実施例１８Ａ
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタノールに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１２−１】
2021502383.tif 000139
【表１２−２】
2021502383.tif 000140
【表１２−３】
2021502383.tif 000141
【表１２−４】
2021502383.tif 000142
【０２９０】
実施例１９
中間体２９に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１３】
2021502383.tif 000143
【０２９１】
実施例２０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、中間体３４
【化６６】
2021502383.tif 000144
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル２−シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト（１．００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に水（４０．０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びピリジントリフルオロアセテート（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．００ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸（３．８１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）及び水（８００μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた橙色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡＣＮ（２×２５ｍＬ）及びトルエン（２×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ［１：１］）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（中間体３４）をｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（３７５ｍｇ、６８％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  −  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．１９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −０．９５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２９２】
実施例２１
２−シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト出発材料に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２０に記載されたように以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１４】
2021502383.tif 000145
【０２９３】
実施例２２
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、化合物Ｉ−６
【化６７】
2021502383.tif 000146
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、中間体３６
中間体３１（６３０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及び中間体３４（３６０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２５ｍＬ）。次いで残渣を窒素の雰囲気下でＡＣＮ（２．６３ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（２６５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（１．２０ｍＬ）に取り込み、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中５．５０Ｍ、０．３７０ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水（０．３９８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（３７５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。反応混合物を濃縮し、真空で２分間乾燥させた。残渣を酢酸（２．８５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）及び水（０．７１３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３６（３２０ｍｇ、５３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体３７
中間体３６（３００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いで真空下で１５分間乾燥させた。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（７．９９ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．２２１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１１６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（７４．３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、真空で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３７（１７０ｍｇ、５７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
工程３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
中間体３７をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．８７ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）に取り込み、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１３５ｍｇ、９５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
工程４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−６
ピリジン（０．８９６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４９ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（２．１４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（３．２１ｍＬ）で希釈し、次いで水（３．２１ｍＬ）中のＣａＣｌ２（２０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗残渣をＡＣＮ（２５ｍＬ）に懸濁し、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（Ｉ−６、７３ｍｇ、５０％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６１７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．３５−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  −０．７２  （ｓ，  １Ｐ），  −０．７９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０２９７】
実施例２２Ａ
中間体３１に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２２に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。別段記述されない限り、化合物はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩である。
【表１５−１】
2021502383.tif 000147
【表１５−２】
2021502383.tif 000148
【０２９８】
実施例２３
４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｉ−４ａまたはＩ−４ｂ
【化６８】
2021502383.tif 000149
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、中間体３８ａ及び３８ｂ
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．５７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び中間体３５（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（５．０ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（５２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１時間乾燥させ、ＡＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（３４６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で１時間乾燥させた。残渣に酢酸（５．４１ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体３８ａ（２６４ｍｇ、２１％）及び第２の溶出ピーク中の不純混合物として中間体３８ｂ（６７０ｍｇ、５２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
工程２：Ｎ−（９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−（９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、中間体３９ａ
中間体３８ａ（２６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、ピリジン（６．００ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水（０．１８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及び３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（７０．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物を濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）から乾燥するまで濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３９ａ（１８０ｍｇ、６８％）を第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
工程３：４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、中間体４０ａ
中間体３９ａ（２０７ｍｇ、０．２２７２ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、６．００ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）に窒素の雰囲気下で溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中３０〜７０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して中間体４０ａ（７８ｍｇ、４４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
工程４：４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、または
４−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｉ−４ａ
中間体４０ａ（７７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でＴＥＡ（０．３００ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０８０ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１０９ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の塩化カルシウム（３３．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜３０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−４ａをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（２７ｍｇ、３２％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６７４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．２５−２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １４Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．０２  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．６３  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３０２】
実施例２３Ａ
中間体３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２３に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１６−１】
2021502383.tif 000150
【表１６−２】
2021502383.tif 000151
【０３０３】
実施例２３Ｂ
中間体３５に代えて表に示されたＨ−ホスホネートを用いて、実施例２３に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１７−１】
2021502383.tif 000152
【表１７−２】
2021502383.tif 000153
【表１７−３】
2021502383.tif 000154
【０３０４】
実施例２４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、中間体４３
【化６９】
2021502383.tif 000155
工程１：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イノシン（５．４０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を真空下で５時間５０℃で乾燥させ、次いで窒素の雰囲気下でピリジン（１０４ｍＬ）に取り込んだ。ＤＭＴｒＣｌ（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。別の部分のＤＭＴｒＣｌ（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（７．０２ｇ、６２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
工程２：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体４１、及び
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体４２
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（６．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２．４３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でピリジン（１５２ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエンから濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（中間体４１）（３．１９ｇ、３９％）を第１の溶出ピークとして（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６８５．３（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．６  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０９  （ｓ，  ３Ｈ））及び９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（中間体４２）（１．７７ｇ、２２％）を第２の溶出ピークとして（ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８５．４  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８１−６．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８６−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２５−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ））提供した。
【０３０６】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート
ピリジン（４２．５ｍＬ）中の中間体４２（３．０８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンの雰囲気下でジフェニルホスファイト（１．７３ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（８５．２ｍＬ）を添加し、白色の反応混合物を室温で１時間撹拌して無色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（３．３７ｇ、９９％）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０３０７】
工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、中間体４３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（３．３７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に水（４．２１ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．８ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７０％のＭｅＯＨ）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（中間体４３）（１．８５ｇ、５８％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５８０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．７，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −０．５１  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３０８】
実施例２５
９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−９ａ−ｄ
【化７０】
2021502383.tif 000156
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート、中間体４４
中間体４３（８７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び中間体３２（１．６７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、真空で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．５９ｍＬ）及びＴＨＦ（１．００ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（７０３ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、ＡＣＮ（３．００ｍＬ）に溶解し、次いで反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（４４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（７．１３ｍＬ）及び水（１．７８ｍＬ）に取り込んた。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４４（１．１７ｇ、７０％）を２つのジアステレオマーの混合物として提供し、これをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
工程２：３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−オキシド−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニル−２−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−オキシド−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニル−２−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−オキシド−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニル−２−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−オキシド−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニル−２−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体４５ａ−ｄ
中間体４４（１．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（２５．３ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（８１５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加部分の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。水を添加し（０．７９６ｍＬ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（３０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（７７．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。中間体４５ａ−ｂが混合物（６４０ｍｇ、４６％）として溶出し、続いて中間体４５ｃ−ｄの混合物（５００ｍｇ、３２％）が溶出した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
工程３：９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体４６ａ−ｄ
中間体４５ａ−ｂ（６４０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２９．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体４６ａ（９２ｍｇ、２０％）及び中間体４６ｂ（３２ｍｇ、７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
中間体４５ｃ−ｄの混合物を上記の手順と類似した様式で処理して中間体４６ｃ（７４ｍｇ、２４％）及び中間体４６ｄ（８２ｍｇ、２６％）を提供した。
【０３１２】
工程４：９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−９ｂ
プロピレンチューブ内のピリジン（０．９１５ｍＬ）及びＴＥＡ（２．２９ｍＬ）中の中間体４６ｂ（１３７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１５２ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブをキャップし、密封し、反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３．４３ｍＬ）で希釈し、水（３．４３ｍＬ）中のＣａＣｌ２（２１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色反応混合物を２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−９ｂ（９９ｍｇ、６１％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．４，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７−４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．５４  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １０．０，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．４７−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．３１  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．１３  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３１３】
実施例２５Ａ
中間体４６ｂに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２５に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表１８−１】
2021502383.tif 000157
【表１８−２】
2021502383.tif 000158
【表１８−３】
2021502383.tif 000159
【０３１４】
実施例２６
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１ａ−ｃ
【化７１】
2021502383.tif 000160
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体４７
中間体６（２５０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びＮ’−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１．００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１５ｍＬ）。残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．４２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（３６４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．５５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（２２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（３．７０ｍＬ）及び水（０．９２５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４７をジアステレオマーの混合物（４２０ｍｇ、６３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
工程２：Ｎ’−｛９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’−｛９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’−｛９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’−｛９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド、中間体４８ａ−ｃ
中間体４７（４１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空で１０分間乾燥させ、窒素雰囲気下でピリジン（１１．３ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（３６４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．３５５ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１３７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（４０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４８ａ−ｂ（２９０ｍｇ、６９％）及び中間体４８ｃ（４０ｍｇ、１０％）の不純混合物を提供した。中間体４８ａ−ｂの混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して中間体４８ａ−ｂの純粋な混合物（１６０ｍｇ）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１ａ−ｂ
中間体４８ａ−ｂの混合物（１５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（３０％、１．００ｍＬ）及びメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．００ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−１ａ（２９ｍｇ、１７％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７−５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．３５−２．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５７．１５  （ｓ，  １Ｐ），  ５４．６１  （ｓ，  １Ｐ））及びＩ−１ｂ（２８ｍｇ、１６％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として（ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３４．１  （Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４−５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４−５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５−４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．８９  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．２９  （ｓ，  １Ｐ））提供した。
【０３１７】
実施例２６Ａ
中間体４８ａ−ｂに代えて表に示された出発材料（中間体４８ｃ）を用いて、実施例２６に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−１ｃ）を調製した。
【表１９−１】
2021502383.tif 000161
【表１９−２】
2021502383.tif 000162
【０３１８】
実施例２７
２−シアノエチル（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体５２
【化７２】
2021502383.tif 000163
工程１：７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、中間体５０
７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．９ｍＬ）に取り込み、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．４７１ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を半分に濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ５に調整した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製して７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体５０）（１．４４ｇ、８９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
工程２：５−フルオロ−７−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、中間体５１
７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、窒素の雰囲気下でピリジン（１５．８ｍＬ）及びＤＭＦ（７．８０ｍＬ）に取り込んだ。ＴＩＰＤＳｉＣｌ２（１．６５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×３０ｍＬ）から濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をセライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して５−フルオロ−７−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体５１）（２．２５ｇ、８６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
工程３：２−シアノエチル（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体５２
中間体５１（２．９１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（３×２０ｍＬ）から濃縮し、アルゴンの雰囲気下でＤＭＦ（８．３１ｍＬ）に溶解した。２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロアミダイト（３．８４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．２５７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＡＣＮ中０．４５Ｍ、１４．６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、続いて飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をジオールカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体５２（３．７ｇ、９３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  −  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  −  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０７  −  ４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５４  −  ３．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４４  −  ３．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７１  −  ２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１２  −  １．２３  （ｍ，  １１  Ｈ），  １．００  −  １．０９  （ｍ，  ２９  Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５１．０４  （ｓ，  ０．５Ｐ），  １４９．７８  （ｓ，  ０．５Ｐ）。
【０３２１】
実施例２８
中間体５０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２７に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２０−１】
2021502383.tif 000164
【表２０−２】
2021502383.tif 000165
【表２０−３】
2021502383.tif 000166
【表２０−４】
2021502383.tif 000167
【表２０−５】
2021502383.tif 000168
【０３２２】
実施例２９
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｉ−３ａ，Ｉ−３ｂ
【化７３】
2021502383.tif 000169
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５４
中間体６（６６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び中間体５３（２．２８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（４×２５ｍＬ）、次いで真空下で１時間乾燥させた。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（８．８２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（９４０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、ＡＣＮ（４．０１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（５９３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で９０分間継続した。反応混合物をシリカゲルに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５４（７２０ｍｇ、３２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５５
中間体５４（７２０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）を少量ずつ添加し、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５５（３８０ｍｇ、５２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
工程３：３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体５６ａ及び中間体５６ｂ
中間体５５（４００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、真空下で１５分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（８．４１ｍＬ）に取り込んだ。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（２７２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（０．２６５ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１０２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１３５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮して粗化合物を２つのメジャーの及び２つのマイナーのジアステレオマーの混合物として得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して２つのメジャーのジアステレオマー、すなわち、中間体５６ａ及び中間体５６ｂを提供し、各々さらなる精製を必要とした。中間体５６ａを追加の不純材料と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５６ａ（１１８ｍｇ、２０％）を提供した。中間体５６ｂを追加の不純材料と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５６ｂ（２５０ｍｇ、５８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
工程４：５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
中間体５６ｂ（２５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、７．７７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜４０％のＡＣＮ）によって精製して中間体５７ｂ（（７５ｍｇ、３２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
中間体５６ａを上記の手順と類似した様式で処理して中間体５７ａ（４６ｍｇ、４１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
工程５：５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｉ−３ｂ
ポリプロピレンバイアルに中間体５７ｂ（７５．０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４１１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１０９ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で一晩激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５４ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５４ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、水（５ｍＬ）ですすいだ。追加部分のＣａＣｌ２（１９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、それを室温で１５分間撹拌した。混合物をセライトを通して再度濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ−３ｂ（２１ｍｇ、３０％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．２５−２．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２３−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５３．０８  （ｓ，  １Ｐ），  ４７．２４  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３２８】
実施例２９Ａ
中間体５７ｂに代えて表に示された出発材料（中間体５７ａ）を用いて、実施例２９に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−３ａ）を調製した。
【表２１−１】
2021502383.tif 000170
【表２１−２】
2021502383.tif 000171
【０３２９】
実施例３０
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｉ−１２ａ、Ｉ−１２ｂ
【化７４】
2021502383.tif 000172
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５８
中間体６（６５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び中間体５２（２．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の混合物を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×５０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（８．７４ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（９３２ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２０ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（３．９８ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（５８７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５８（１．１０ｇ、４９％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５９
中間体５８（１．０８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５．２０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、続いて水及びＥｔＯＡｃを少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５９（９００ｍｇ、８２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
工程３：３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（５−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体６０ａ及び６０ｂ
中間体５９（８９０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）と共沸させ、真空下で１０分間乾燥させ、窒素の雰囲気下でピリジン（１８．４ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（５９６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．５８１ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（２２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で１時間継続した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（５５．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮して２つのメジャーの及び２つのマイナーのジアステレオマーの粗混合物を提供した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製してメジャーのジアステレオマーの１つである中間体６０ａ（２６５ｍｇ、２９％）（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９７９．３（Ｍ＋Ｈ））及びマイナーのジアステオマーと混合された他方のメジャーのジアステオマーである中間体６０ｂ（３００ｍｇ、３３％）（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９７９．２（Ｍ＋Ｈ））を提供した。
【０３３２】
工程４：５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、中間体６１ｂ
中間体６０ｂ（２９３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、８．９８ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中５〜４０％のＡＣＮ）によって精製して中間体６１ｂ（１１９ｍｇ、４３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
工程５：５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、または
５−フルオロ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｉ−１２ｂ
中間体６１ｂ（１１９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でピリジン（０．６４２ｍＬ）及びＴＥＡ（１．６１ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１０７ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．６２ｍＬ）を添加し、続いて水（１．６２ｍＬ）中の塩化カルシウム（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−１２ｂ（８７ｍｇ、７４％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓｐｔ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ８．５，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １０．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．３８−２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．２６  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．７５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３３４】
実施例３０Ａ
中間体６０ｂに代えて表に示された出発材料（中間体６０ａ）を用いて、実施例３０に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−１２ａ）を調製した。
【表２２−１】
2021502383.tif 000173
【表２２−２】
2021502383.tif 000174
【０３３５】
実施例３１
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２ａ−ｂ
【化７５】
2021502383.tif 000175
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、または
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
中間体２３であるＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（８０４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（２．７１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１００ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（７．００ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（６９４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、ＡＣＮ（３．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（５２９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。次いで残渣を酢酸（７．０５ｍＬ）及び水（１．７６ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理し、室温で１．５時間撹拌した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体６２ａ（４９０ｍｇ、２６％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７２．３（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体６２ｂ（４９０ｍｇ、２６％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７２．３（Ｍ＋Ｈ））を提供した。
【０３３６】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体６３ａ
中間体６２ａ（４７０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）と共沸させ、真空で１０分間乾燥させ、次いで窒素の雰囲気下でピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（３４８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．３４０ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１３１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で３０分間継続した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（３２．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮してメジャー及びマイナーのジアステレオマーの混合物を提供した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製してメジャーのジアステレオマーである中間体６３ａ（４３０ｍｇ、９０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体６４ａ
中間体６３ａ（４３０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１４．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体６４ａ（１４５ｍｇ、３９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体６４ａ（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８５８ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４３ｍＬ、０．８５８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３．２１ｍＬ）を添加し、続いて水（３．２１ｍＬ）中の塩化カルシウム（１９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ−２ａ（７５ｍｇ、５１％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６４９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ８．４，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ７．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ３．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．４０−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １５Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５１．８３  （ｓ，  １Ｐ），  ５０．５５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３３９】
工程５：Ｉ−２ａナトリウム塩（ＭＬ９６０４５０）
実施例１６の工程５に記載の手順に従ってＩ−２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６４９．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ８．４，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ３．１，  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５３．９３  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．６５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３４０】
実施例３１Ａ
中間体６２ａに代えて表に示された出発材料（中間体６２ｂ）を用いて、実施例３１に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−２ｂ）を調製した。
【表２３】
2021502383.tif 000176
【０３４１】
実施例３１Ｂ
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２ａ
の代替的合成
【化７６】
2021502383.tif 000177
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１２３
中間体２３（１．３０ｇ（８０％純粋）、３．８０ｍｍｏｌ）及び中間体９０（３．９４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×６ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．５０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（１．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３ｍＬ）、ＡＣＮ（３．００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０３４２】
（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（９３８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物をジアステレオマーの混合物として提供した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＭＣ中４０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して所望の化合物を第１の溶出するジアステレオマー（２．０８ｇ、５５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
工程２〜５：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２ａ
標記化合物を実施例６０の工程２〜５に記載の手順に従って中間体１２３から調製して標記化合物をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。
【０３４４】
実施例３２
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体６５
【化７７】
2021502383.tif 000178
７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．１７ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．４０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１２５℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体６５（１．１０ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例３３
３−［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］−１−メチル−ピラジン−２−オン、中間体６７
【化７８】
2021502383.tif 000179
工程１：３−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−４−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン−１−アミン（９．６０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（３．０９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．８６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２０℃で加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１〜５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（８．００ｇ、６６％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  −  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３４６】
工程２：３−［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］−１−メチル−ピラジン−２−オン、中間体６７
３−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（８．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって８に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０：１〜１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（３．６０ｇ、９７％）を白色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ，）  ２．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４７】
実施例３４
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体６９
【化７９】
2021502383.tif 000180
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（５．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロピリミジン（４．７７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．３０、７２．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中４〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２．５５ｇ、４８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  −  ３．９７  （ｍ，    １Ｈ），  ３．３７  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ）  １．２３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３４８】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体６９
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２．５０ｇ、１１．０ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（３．７２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール（中間体６９）を白色の固体（２．０ｇ、３４％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  −  ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１９  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ，）  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  −  １．２０  （ｍ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例３５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７１
【化８０】
2021502383.tif 000181
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール
４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（４．３６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．７ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール（２．３ｇ、３０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ６．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．８４  （ｍ，１Ｈ），  １．１４  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５０】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール（２００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を同じスケールで実行した別の反応物と組み合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール（６００ｍｇ、６９％）を白色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．３３  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８０  −  ６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  −  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５１】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７１
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール（３．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１．２６ｇ）を溶液に添加した。水素のバルーンを取り付け、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンタノール中間体７１（２．２ｇ、７８％）を白色の泡状固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１９  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  −  ６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５２】
実施例３６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７３
【化８１】
2021502383.tif 000182
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール
１Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１．３０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール（２．７６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＡＣＮ（１３．０ｍＬ）に懸濁した。次いでＴＥＡ（３．８７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ホスホリル（１．２９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（９５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１．２１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール（３７５ｍｇ、１６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×２０ｍＬ）から濃縮した。ピリジン（１９．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＭＴｒ−Ｃｌ（７５６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール、（８２７ｍｇ、６４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３５４】
実施例３７
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［メチル（１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７６
【化８２】
2021502383.tif 000183
工程１：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン、中間体７５
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（９．６８ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．８ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−４−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン−１−アミン（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１５：１）によって精製して標記化合物（１１．７ｇ、４５．７％）を黄色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０  −  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９  −  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９  Ｈ），  −０．０２  −  ０．０３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３５５】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．５９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、１０重量％のＰｄ／Ｃ（４．８２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して標記化合物（８．０ｇ、７３．３％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ，）  ２．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０２  −  １．０８  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９０  −  ０．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３５６】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のＮ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に６０％のＮａＨ（９９５ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．９２５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。氷冷された水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して標記化合物（７．０ｇ、８５％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  −  １．０９  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３５７】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチル（１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール
４ＭのＨＣｌ／メタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素の雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して標記化合物（２．０５ｇ、６４．８％）を無色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  −  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  −  １．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５８】
工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［メチル（１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７６
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチル（１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール（２．０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＴｒ−Ｃｌ（３．８９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣を２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して標記化合物（同じスケールの別のバッチと組み合わせて、２．０ｇ、２１％）を黄色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１９  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４１  −  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．００，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  −  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５９】
実施例３８
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７８
【化８３】
2021502383.tif 000184
工程１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール
中間体７５（４．５０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。エタノール（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＥＡ（６ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（３．３０ｇ、９４％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３）  δ    ８．４４  −  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  −  １．０２  （ｍ，  １８Ｈ）。
【０３６０】
工程２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（３．３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（９９７ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（８４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素下（１５ｐｓｉ）で室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１〜２：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（３．００ｇ、９５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ    ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７  （ｓ，  １８Ｈ）。
【０３６１】
工程３及び４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７８
実施例６の工程２及び３に記載の手順に従って［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノールから標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３６２】
実施例３８Ａ
中間体７５に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例３８に記載されたように工程１、３、及び４に従って以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２４】
2021502383.tif 000185
【０３６３】
実施例３９
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１９ａ、Ｉ−１９ｂ
【化８４】
2021502383.tif 000186
工程１：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１２４ａ及び中間体１２４ｂ
中間体６２ａ（１２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（５．００ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（９２．６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０８７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４５．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空下で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２４ａ（９０ｍｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
中間体６２ｂ（１２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（５．００ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（９６．５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０９０４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４７．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２４ｂ（８２ｍｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
工程２：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体１２５ａまたは中間体１２５ｂ
中間体１２４ａ（９０ｍｇ、０．１０３５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．１０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２５ａ（６２ｍｇ、８０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
中間体１２４ｂ（８０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２．７６ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２５ｂ（６０ｍｇ、８７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
工程３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１９ａまたはＩ−１９ｂ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１２５ａ（６０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４０２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６６８ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．００ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）で希釈した。次いで水（２．００ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１１１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣を得、真空で３０分間乾燥させた。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−１９ａをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（３８ｍｇ、５７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ    ８．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  −  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．５２  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５３．０２  （ｓ，  １Ｐ），  −０．７９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３６８】
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１２５ｂ（６０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４０２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６６８ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．００ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２．０ｍＬ）で希釈した。水（２．００ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１１１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣を得、真空で３０分間乾燥させた。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−１９ｂをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（２２ｍｇ、３３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ    ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．３，  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．５２  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １５Ｈ）３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５７．４７  （ｓ，  １Ｐ），  −０．８６  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３６９】
実施例４０
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１８
【化８５】
2021502383.tif 000187
工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
中間体２３のＴＥＡ塩を実施例４７から工程４及び５を使用して中間体３０から調製した。
【０３７０】
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１２６を中間体２３−ＴＥＡ塩及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミドから実施例１４の工程１に記載されているように調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
工程２：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１８
実施例３１の工程２〜４に記載の手順を使用して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−（２−シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１２６から標記化合物を調製した。単一のジアステレオマーが観察され、工程２で単離された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １１Ｈ），  ２．５１  −  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ＝  ５１．８３  （ｓ，  １Ｐ），  −３．２１  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３７２】
実施例４１
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２１
【化８６】
2021502383.tif 000188
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１２９
実施例１４の工程１に記載の手順に従って中間体９９及び中間体８３から標記化合物を調製して中間体１２９を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１３０
実施例５２の工程２に記載の手順に従って中間体１２９から標記化合物を調製して中間体１３０を提供した。単一の異性体が観察され、単離された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
工程３：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１３１
ＡＣＮ（０．５０ｍＬ）中の中間体１３０（４４．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルアミン（８．３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１３１を白色の固体（５．４ｍｇ、１３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンＩ−２１
中間体１３１（５．４０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（エタノール中３３％、０．０９３ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでトリエチルアンモニウム緩衝液に溶解し、濃縮した（３×５ｍＬ）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ−２１をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（３．３ｍｇ、５９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６１−８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄｔｄ，  Ｊ＝２７．０，  ９．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝５３．６，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝５１．６，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ６．６，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５３−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｉ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：  ５４．６２  （ｓ，  １Ｐ），  −１．５９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３７６】
実施例４２
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２０ａ及びＩ−２０ｂ
【化８７】
2021502383.tif 000189
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３２ａ及び中間体１３２ｂ
中間体２３に代えて中間体８３を用いて、実施例３１の工程１に記載の手順に従って標記化合物を調製して第１の溶出ピークとして中間体１３２ａ（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体１３２ｂ（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ））を提供した。
【０３７７】
工程２〜４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２０ａ
実施例３１の工程２〜４に記載の手順に従って中間体１３２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ８．５，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６２  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ＝  ５４．４５  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．４０  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３７８】
工程２〜４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２０ｂ
実施例３１の工程２〜４に記載の手順に従って中間体１３２ｂから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．４，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．７０  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．５１  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３７９】
実施例４３
２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、Ｉ−３１ａ及びＩ−３１ｂ
【化８８】
2021502383.tif 000190
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３５
中間体６（５９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（１．８３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（７．５２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（８０１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×６ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（３．４２ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（５０５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３５（２０６ｍｇ、１０％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０００．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３６
中間体１３５（２０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５７ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３６（１５５ｍｇ、７５％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
工程３：Ｎ−｛７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１３７
中間体１３６（１５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×５ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（３．０３ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（９７．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．１０ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（３７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で１時間継続した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（３６．３ｍｇ、３６．０ｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製してわずかに不純の中間体１３７（２０４ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
工程４：２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、中間体１３８ａ及び１３８ｂ
中間体１３７（２１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．４ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して第２の溶出ピークとして中間体１３８ａ（６７ｍｇ、３４％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０９．４（Ｍ＋Ｈ））及び第３の溶出ピークとして中間体１３８ｂ（２２ｍｇ、１１％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０９．４（Ｍ＋Ｈ））を提供した。
【０３８３】
工程５：２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは
２−アミノ−７−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンＩ−３１ａ
中間体１３８ａ（６７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でピリジン（０．３７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．９２ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３８ｍＬ）を添加し、続いて水（１．３８ｍＬ）中の塩化カルシウム（１７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ−３１ａ（３７ｍｇ、５６％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６４８．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  −  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  −  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．５８  −  ２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５８．４８  （ｓ，  １Ｐ），  ５４．３３  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３８４】
実施例４３Ａ
中間体１３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−３１ｂ）を調製した。
【表２５】
2021502383.tif 000191
【０３８５】
実施例４４
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン  Ｉ−３７ａ、Ｉ−３７ｂ及びＩ−３７ｃ
【化８９】
2021502383.tif 000192
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３９
中間体６（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び中間体１１６（１．１０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（４．７８ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（５１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（２．１８ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（３２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１．５時間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３９（９０４ｍｇ、７７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９１５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−５−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロペンチル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−５−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロペンチル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４０
中間体１３９（９０３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０３ｍＬ）及び水（２．０５ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．０５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。炭酸ナトリウム（３．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を、続いて水を少量ずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体１４０（５８０ｍｇ、６３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
工程３：３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−７−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−７−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−７−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３−｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−７−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体１４１ａ、１４１ｂ及び１４１ｃ
ジフェニルクロロホスフェート（２．７７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３６．７ｍＬ，）に−３５℃で添加した。中間体１４０（５５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２×５ｍＬ）から濃縮し、ＤＣＭ（１４．７ｍＬ）及びピリジン（７．３３ｍＬ）に取り込み、２０分にわたって反応混合物に添加した。反応混合物を−３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び水（０．２９ｍＬ）を−３０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（２．９３ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出するわずかに不純の生成物として中間体１４１ａ（９０ｍｇ、１６％）、第２の溶出するジアステレオマーの混合物として中間体１４１ｂ（１つのメジャー及び１つのマイナー、６０ｍｇ、１１％）及び第３の溶出するわずかに不純の生成物として中間体１４１ｃ（１８１ｍｇ、３２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
工程４：３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、中間体１４２ａ
中間体１４１ａ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．３１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ａ（４２ｍｇ、４０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
工程５：３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン  中間体１４２ｂ
中間体１４２ａを中間体１４１ａと同じ手法で処理した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ｂを第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
工程６：３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］エトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン  中間体１４２ｃ
中間体１４１ｃを中間体１４１ａと同じ手法で処理した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ｃを第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
工程７：３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン  Ｉ−３７ａ、Ｉ−３７ｂ及びＩ−３７ｃ
中間体１３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２６−１】
2021502383.tif 000193
【表２６−２】
2021502383.tif 000194
【表２６−３】
2021502383.tif 000195
【０３９２】
実施例４５
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３５ａ、Ｉ−３５ｂ、Ｉ−３５ｃ及びＩ−３５ｄ
【化９０】
2021502383.tif 000196
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４３ａ及び１４３ｂ
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体８１）（４４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．７９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．１１ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（６５２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（２．７８ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（６．６２ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及び水（１．６５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５〜４５％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ中０〜４０％のＭｅＯＨ及びＤＣＭ中２５〜４０％のＭｅＯＨ）によって３回精製して第１の溶出ピークで中間体１４３ａ（３１０ｍｇ、３９％）及び第２の溶出ピークで中間体１４３ｂ（３５０ｍｇ、４４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１４４ａ、１４４ｂ、１４４ｃ及び１４４ｄ
ジフェニルクロロホスフェート０．７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を−３０℃でピリジン（１２．０ｍＬ）に添加した。ＤＣＭ（８．００ｍＬ）及びピリジン（２．００ｍＬ）中の中間体１４３ａ（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を−３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（５６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（０．１２ｍＬ）を−３０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（６７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜９０％のＭｅＯＨ及びＤＣＭ中０〜２５％のＭｅＯＨ）、続いて逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜６５％のＡＣＮ）によって２回精製して第１の溶出ピークにおける不純混合物として中間体１４４ａ（５０ｍｇ、３３％）、及び第２の溶出ピークとして中間体１４４ｂ（１０３ｍｇ、６８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
工程１からの中間体１４３ｂ（３４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を上記手順と類似した様式で処理して第１の溶出ピークとして中間体１４４ｃ（１８０ｍｇ、５２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１４４ｄ（１０ｍｇ、２．９％）を提供した。
【０３９５】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体１４５ａ
中間体１４４ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．３２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜４５％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４５ａ（４８ｍｇ、６７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン，Ｉ−３５ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１４５ａ（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４５．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３０ｍＬ）を添加し、続いて水（１．００ｍＬ）中の塩化カルシウム（２３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−３５ａ（６．４８ｍｇ、１０％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  −  ５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７  −  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  −  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）  ；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．６３  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．９９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０３９７】
実施例４５Ａ
中間体１４４ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４５に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２７−１】
2021502383.tif 000197
【表２７−２】
2021502383.tif 000198
【表２７−３】
2021502383.tif 000199
【０３９８】
実施例４６
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｉ−２５ａ及びＩ−２５ｂ
【化９１】
2021502383.tif 000200
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンチル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンチル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４６ａ及び１４６ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（中間体８３）（４２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び中間体９８（１．２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．７０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（３４８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．８０ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（２６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を蒸発させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１４６ａ（２６０ｍｇ、２３％）及び第２の溶出ピークとして中間体１４６ｂ（２５０ｍｇ、２２％）とした。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０６１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３９９】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンチル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンチル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体１４７ａ及び１４７ｂ）
中間体１４６ａ（２６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（４．４６ｍＬ）及び水（１．１２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した（３回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜４５％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４７ａ（１４０ｍｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
中間体１４６ｂを上記と同じ手法で処理して中間体１４７ｂを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
工程３：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（中間体１４８ａ及び１４８ｂ）
中間体１４７ａ（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約５ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（２．６６ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し（０．１２ｍＬ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（４７．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で２．５時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜５０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４８ａ（４０ｍｇ、２８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
中間体１４７ｂ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約２ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１．９０ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（８８．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し（８３．０μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で２．５時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜５０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４８ｂ（９０ｍｇ、８８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程４：５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−４Ｈ−５，８−メタノシクロペンタｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｉ−２５ａ及びＩ−２５ｂ
中間体１４８ａ（３０ｍｇ、３９．０ｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．１６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１％のＡＣＮを有する１０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート（５０ｍＬ）を添加し、蒸発させた（２回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ−２５ａをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（１２ｍｇ、３５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ    ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  −  ５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ４９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ７．４，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．４５  −  ２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．６２  （ｓ，  １Ｐ），  ５１．９７  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４０４】
中間体１４８ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ−２５ｂをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  −  ４．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４０  −  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６８  −  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．５６  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．８５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４０５】
実施例４７
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体８１
【化９２】
2021502383.tif 000201
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール
４，６−ジクロロピリミジン（１．１３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７．７７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）に溶解した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール塩酸塩（中間体８０、１．１７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０４０６】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロシクロペンタン−１−オール
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール（１．６０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３×約１５ｍＬ）から濃縮した。ピリジン（１６ｍＬ）を添加し、ＤＭＴｒ−Ｃｌ（２．９７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール（３．７２ｇ、９２％）を黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−オール（３．７０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（炭素上に２０％、１３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。パラジウム（炭素上に１０％、５００ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉの水素下でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粗（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
ピリジン（２３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタン−１−オール（３．５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（２．５５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下で３０分間撹拌した。ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌してから、水（７９．７ｍＬ）を添加した。撹拌を１０分間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、抽出した。次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（１．３６ｇ、３５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
工程５：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体８１
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（１．３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．１７ｍＬ）及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＤＣＡ（０．７２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（１５．０ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０〜９０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（４８５ｍｇ、８２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ６．７９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．８２  −  ５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６４  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４１０】
実施例４７Ａ
中間体８０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４７に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２８−１】
2021502383.tif 000202
【表２８−２】
2021502383.tif 000203
【０４１１】
実施例４７Ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩、中間体１５５
【化９３】
2021502383.tif 000204
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
塩化シアヌル（６．４５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にＤＭＳＯ（１２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９．１５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）に溶解した［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アンモニウムクロライド（中間体８２、３．２５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１７．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、徐々に室温に温めた。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３．８７ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３．８７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、６９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下でさらに３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール（２．６３ｇ、８９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール
実施例４７の工程２に記載の手順に従って室温で２時間撹拌して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール（２．６２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール（４．７９ｇ、７９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
工程４：［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
０℃に冷却されたピリジン（８０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンタノール（４．７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（３．４６ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、アルゴン下で２時間撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、水（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を乾燥トルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。次いで得られた残渣を水（５．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで溶液を乾燥するまで濃縮し、粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）に再溶解し、５分間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（２．２２ｇ、６３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５１．４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４６  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ３．４４  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４１５】
実施例４８
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２３ａ及びＩ−２３ｂ
【化９４】
2021502383.tif 000205
工程１：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体８８ａ、中間体８８ｂ
中間体２６（７３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いで真空下で１５分間放置した。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。次いで２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（５６３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．５３ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（２７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で８分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。乾燥トルエンを添加し（１５ｍＬ）、濃縮した。残渣を乾燥トルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜５０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体８８ａ（８１ｍｇ、１１％）及び第２の溶出ピークとして中間体８８ｂ（１１１ｍｇ、１５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
工程２及び３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２３ａ
実施例１４の工程３及び４に記載の手順に従って中間体８８ａからＩ−２３ａを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  −  ５．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  −  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．５４  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ５８．９１  （ｓ，  １Ｐ），  −０．６５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４１７】
工程２及び３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２３ｂ
実施例１４の工程３及び４に記載の手順に従って中間体８８ｂからＩ−２３ｂを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  −  ５．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  −  ４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  −  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．５８  −  ２．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５２．９３  （ｓ，  １Ｐ），  −０．６２  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４１８】
実施例４８Ａ
中間体２６に代えて表に示された中間体を用いて、実施例４８に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表２９−１】
2021502383.tif 000206
【表２９−２】
2021502383.tif 000207
【０４１９】
実施例４９
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−１７
【化９５】
2021502383.tif 000208
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９１
中間体６（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１．８７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３０ｍＬ）、モレキュラーシーブ（１．５０ｇ）を添加し、次いで混合物を窒素の雰囲気下でＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（７０９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（５．００ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシド（０．９９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ））を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９１（１．４０ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝９８５．４５９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９２
ＴＨＦ／水（４／１、１６．６ｍＬ）中の中間体９１（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．１８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウムをｐＨが７になるまで少量ずつ添加し、次いで反応混合物を室温に温めた。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、水層を追加部分のＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質を４００ｍｇのスケールで行われた別の反応から得られたものと組み合わせ、混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体９２（７７０ｍｇ、５４％）を提供した。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１００３．３９９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
工程３：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、または
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体９３
中間体９２（５３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×約１０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１３．２ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（３３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し（０．３３１ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１２６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を単一のメジャーのジアステレオマーとして得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＥＡ／水を有する））によって精製し、次いで凍結乾燥させて中間体９３を白色の固体（３１０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １３．６５  −  １３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １２．３４  −  １２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７７  −  ８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９  −  ５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５１  −  ５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ３．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７３  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  −  ０．９８  （ｍ，  ３４Ｈ）。
【０４２２】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体９４
中間体９３（３１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１２０ｍｇのスケールで実行した反応物と組み合わせた。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％のＮＨ４ＯＨ／０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３を有する））によって精製して中間体９４をアンモニウム塩（２５３ｍｇ、６５％）として得た、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  −  １０．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  −  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  −  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  −  ５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４２  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  −  ０．９８  （ｍ，  ２８Ｈ），  ０．９１  −  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４２３】
工程５：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  Ｉ−１７
中間体９４（１１７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６４４ｍＬ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１７１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．６４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２．４６ｍＬ）で希釈し、水（２．４６ｍＬ）中のＣａＣｌ２（２９７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ−１７をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（５０ｍｇ、４７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  −  ５．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  −  ３．０７  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．５５  −  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２４Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．１３  （ｓ，  １Ｐ），  −０．８０  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４２４】
実施例４９Ａ
中間体９２に代えて表に示された中間体を用いて、実施例４９に記載されたように工程３、４、及び５に従って以下に挙げられた化合物を調製した。
【表３０−１】
2021502383.tif 000209
【表３０−２】
2021502383.tif 000210
【０４２５】
実施例５０
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）シクロペンタノール、中間体９５
【化９６】
2021502383.tif 000211
工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
メタノール（６５０ｍＬ）中の中間体８（１６．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（６．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（６５０ｍＬ）の混合物に０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１５．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（２．６ｇ、２３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
ピリジン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール（２．６０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（１５．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（４．０２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、次いでトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離した後、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０：１〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して標記化合物（４．３ｇ、８１％）を泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ−Ｈ）。
【０４２７】
工程３：３−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−１，２，５−チアジアゾール
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール（１．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン（３１１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７６６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（０．４４０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標記化合物（１．３８ｇ、８１％）を淡黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６７３．３（Ｍ−Ｈ）。
【０４２８】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）シクロペンタノール、中間体９５
０℃のＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の３−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（１．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（６２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ブラインを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し（２回）、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標記化合物（８６６ｍｇ、９０％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４２９】
実施例５１
Ｎ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体９７
【化９７】
2021502383.tif 000212
工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（３０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に４，６−ジクロロピリミジン−２，５−ジアミン（６１．２ｇ、３４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、暗色の残渣をそれぞれ２５０ｍＬのＤＣＭと水との間で分配した。水相を２００ｍＬの部分のＤＣＭで２回洗浄した。次いで水溶液をＤｏｗｅｘ  ＳＢＲ（ＯＨ−）イオン交換樹脂とｐＨ＝７となるまで混合した。樹脂を濾過によって除去し、塩基性濾液を蒸発させた。残渣をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを黄色の油（４８．０ｇ、７７％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ，）  ５．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  −  １．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４３０】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−アミノ−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
水（５００ｍＬ）及び氷酢酸（１１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４８．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに水（５０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１５．６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−アミノ−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを黄色の固体（４２．０ｇ、８４％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４３１】
工程３：５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−アミノ−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４２．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液を５時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で濃縮して５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンを黄色の固体（３５ｇ、９０％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．６０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４３２】
工程４：５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（２３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＢＳＣｌ（３８．８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１７．５ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンを白色の固体（３８ｇ、８９％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ），  −０．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．２２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３３】
工程５：Ｎ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド
イソ酪酸無水物（１５０ｍＬ）中の５−アミノ−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（３８．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＰＥ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させてＮ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミドを白色の固体（３７ｇ、８５％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．４，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３４】
工程６：Ｎ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体９７
Ｎ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド（４２．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ｇのスケールで行われた同じ反応物と組み合わせた。組み合わせた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して？Ｎ−［３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体９７を白色の固体（２３ｇ、９２％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４３５】
実施例５２
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２２ａ及びＩ−２２ｂ
【化９８】
2021502383.tif 000213
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１００
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリミジン−４−イルオキシ−シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６、５６．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体９９、２２４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（０．７６５ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（８１．６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（０．３４８ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（５１．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空下？で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（０．８２９ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）及び水（０．２０７ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、２分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１００（１２０ｍｇ、７７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、及び
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１０１
ジフェニルクロロホスフェート（０．５４６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（８．００ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）に−３５℃で添加した。中間体１００（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をピリジン（２×５ｍＬ）から濃縮し、ＤＣＭ（５．３３ｍＬ）に取り込み、反応混合物に添加した。ピリジン（１．３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を−３５℃で４０分間継続した。３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（４４．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及び水（０．０９４７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を−３５℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（０．５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１０７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１０１をジアステレオマーの不純混合物として提供し、これをさらなる精製をせずに用いた。
【０４３７】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２２ａ及びＩ−２２ｂ
中間体１０１（１００ｍｇ、０．１２９１ｍｍｏｌ）にメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．６４３ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０  ｍＭ）中０％〜１００％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によってさらに精製してＩ−２２ａのＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩を第１の溶出するメジャーの生成物（３．５ｍｇ、３％）として（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６５２．１（Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，１Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．２５−２．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４２−１．５５  （ｍ，  １Ｈ  ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ），  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５８．５９  （ｓ，  １Ｐ），  ５４．０１  （ｓ，  １Ｐ））；及びＩ−２２ｂのＮ，Ｎジエチルエタンアミンを第２の溶出するメジャーの生成物（６．８ｍｇ、５％）として（ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５２．１  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ８．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．２４−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ），  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．０８  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．２０  （ｓ，  １Ｐ））提供した。
【０４３８】
実施例５３
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  Ｉ−２４ａ及びＩ−２４ｂ
【化９９】
2021502383.tif 000214
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０２
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体８３、３３０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体９９、９５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（２．９０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（２７４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．４０ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（２０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（３．５０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）及び水（０．８６０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、２分間超音波処理し、次いで室温で１．５時間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１０２（６２０ｍｇ、９５％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
工程２：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
中間体１０２（１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（４．１７ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（８６．５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０８１ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４２．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１５分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜３０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１０３ａ（３０ｍｇ、３０％）及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１０３ｂ（４０ｍｇ、４０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
工程３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  Ｉ−２４ａ
中間体１０３ａ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、１．１６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１％のＡＣＮを有する１０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＬ）を添加し、蒸発させた（２回）。残渣をセライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１０％のＡＣＮ）によって精製してＴＥＡ塩としてのＩ−２４ａ（８ｍｇ、２８％）とした。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  −  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ５３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ５１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５７  −  ２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ＝  ５５．１３  （ｓ，  １Ｐ），  −１．５０  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４４１】
工程４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−２４ｂ
中間体１０３ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ−２４ｂをＮ，Ｎジエチルエタンアミン塩（４ｍｇ、１２％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  −  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  −  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５３．８，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  −  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  −  ２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５３．１４  （ｓ，  １Ｐ），  −１．４９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４４２】
実施例５４
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３８ａ及びＩ−３８ｂ
【化１００】
2021502383.tif 000215
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート  中間体１０４ａ及び中間体１０４ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体８３、３８３ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体９９、１．０８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．３５ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（３１８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．６７ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（２４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を１５％のｎ−ブタノール／水（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜５０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１０４ａ（２３３ｍｇ、２２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１０４ｂ（２７７ｍｇ、２６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０７８．３（Ｍ−Ｈ）。
【０４４３】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０５ａ
中間体１０４ａ（２３３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を酢酸（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した（３回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜３０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１５０ａ（８１ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
工程３及び４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３８ａ
実施例５２の工程２及び３に記載の手順に従って中間体１０５ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．１（Ｍ＋Ｈ）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  −  ５．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ＝  ５５．８６  （ｓ，  １Ｐ），  ５５．４４  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４４５】
実施例５４Ａ
中間体１０４ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例５４に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−３８ｂ）を調製した
【表３１−１】
2021502383.tif 000216
【表３１−２】
2021502383.tif 000217
【０４４６】
実施例５５
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニル−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６ＳＨ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニル−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６ＳＨ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニル−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６ＳＨ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニル−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６ＳＨ−プリン−６−オン、Ｉ−３２ａ及びＩ−３２ｂ
【化１０１】
2021502383.tif 000218
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０８
中間体２３に代えて中間体６を、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミドに代えて中間体１０７を用いて、実施例３１の工程１に記載の手順に従って標記化合物を調製して中間体１０８をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１０９ａ、中間体１０９ｂ
実施例３１の工程２に記載の手順に従って中間体１０８から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜８０％のＭｅＯＨ）による精製により第１の溶出生成物として中間体１０９ａ及び第２の溶出生成物として中間体１０９ｂが提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
工程３：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィド−１６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  Ｉ−３２ａ及びＩ−３２ｂ
中間体１０９ａ（６３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．７３４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）に取り込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０％〜５５％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によってさらに精製してＩ−３２ａをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（４５ｍｇ、６２％）として提供した、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  −  ５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  −  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６０  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５９．１９  （ｓ，  １Ｐ），  ５４．１２  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４４９】
中間体１０９ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ−３２ｂをＮ，Ｎジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ    ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  −  ５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ４．３，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６１  −  ２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．１８  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．３９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４５０】
実施例５６
２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３４ａ及びＩ−３４ｂ
【化１０２】
2021502383.tif 000219
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１１０ａ及び１１０ｂ
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び中間体７０（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（４．７８ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（５１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、ＡＣＮ（２．１８ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（３２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で１０分間乾燥させた。残渣に酢酸（５．１８ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１１０ａ及び中間体１１０ｂの混合物を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８５％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して第１の溶出ピークとして中間体１１０ａ（３４０ｍｇ、３２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１１０ｂ（１６１ｍｇ、１５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
工程２：Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−（９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−（９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキシド−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、中間体１１１ａ
ピリジン（２２ｍＬ）中のジフェニルクロロホスフェート（２．１５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃でＤＣＭ（８．８ｍＬ）及びピリジン（４．４ｍＬ）中の中間体１１０ａ（３３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で２０分にわたって滴下して添加した。得られた混合物を−３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び水（０．１７６ｍＬ）を−３０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（１．７６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１１１ａ（１７９ｍｇ、５３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
工程３：２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、中間体１１２ａ
実施例２３の工程３について記載した条件を使用して中間体１１１ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
工程４：２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３４ａ
実施例２３の工程４について記載した条件を使用して中間体１１２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ    ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．５４  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５３．９５  （ｓ，  １Ｐ），  ５２．５５  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４５４】
実施例５６Ａ
中間体１１０ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例５６に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−３４ｂ）を調製した
【表３２−１】
2021502383.tif 000220
【表３２−２】
2021502383.tif 000221
【０４５５】
実施例５７
Ｎ−［７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体１１３
【化１０３】
2021502383.tif 000222
工程１：Ｎ−［７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−クロロ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５３．９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）イソブチルアミド（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）、粉末化ＫＯＨ（９．３７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、及びＴＤＡ−１（１３．３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、濾過した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１〜７：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物を黄色の油（３７．５ｇ、３８．４％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２  −  １０．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  −  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  −  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  −  ５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  −  １．１４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４５６】
工程２：Ｎ−［７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮ−［７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（４７．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＭｅ（２４．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ７に調整した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１〜４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物を無色の油（３７．０ｇ、５５％）として提供した。生成物を精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０４５７】
工程３：Ｎ−［７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
Ｎ−［７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（３７．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９：１、１５０ｍＬ）に添加した。溶液を３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨで数回共蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１〜５：１）によって精製して標記化合物を粘着質の固体（１８．０ｇ、７２．５％）として提供した、１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  −  １．１２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４５８】
工程４：Ｎ−［７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体１１３
ＡＣＮ（１８０ｍＬ）中のＮ−［７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１８．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（８．０９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及びＭｅ３ＳｉＣｌ（６．０６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を黄色の固体（５．３４ｇ、４０．９％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４５９】
実施例５８
３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、中間体１１５
【化１０４】
2021502383.tif 000223
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−アミノシクロペンタン塩酸塩（１．６６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（８．０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（３．１５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で３０分間加熱した。反応混合物を同じスケールのさらに２つのバッチと組み合わせ、溶媒を蒸発させ、次いでトルエン（３×１５０ｍＬ）から濃縮して標記化合物を提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
工程２：３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（７．４５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、酢酸（２０．０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に懸濁した。硝酸ナトリウム（２．８０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌し、次いで７２℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：０〜４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（中間体１１５、５．４０ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例５９
Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体１１７
【化１０５】
2021502383.tif 000224
工程１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエート
乾燥ＡＣＮ（２７．０ｍＬ）中の８−アザグアニン（９８０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．９３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエート（３．５６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．８６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をセライトに吸着させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエートを黄色の固体（２．３０ｇ、５７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
工程２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンゾイルオキシ−５−［５−（２−メチルプロパノイルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエート
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエート（２．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３×２０ｍＬ）から濃縮し、次いでイソ酪酸無水物（１．０２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。追加のイソ酪酸無水物（６．１０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間継続し、次いで混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１：１の水／ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンゾイルオキシ−５−［５−（２−メチルプロパノイルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエートを黄色のフォーム（２．２９ｇ、８９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
工程３：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体１１７
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンゾイルオキシ−５−［５−（２−メチルプロパノイルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルベンゾエート（４．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（１．０Ｎ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮し（３回）、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）によって精製してＮ−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７−オキソ−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体１１７を白色の固体（２，１４ｇ、８６％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例６０
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｉ−３０ａ  Ｉ−３０ｂ  Ｉ−３０ｃ  Ｉ−３０ｄ
【化１０６】
2021502383.tif 000225
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１１９ａ及び１１９ｂ
中間体６のＴＥＡ塩（３４５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び中間体１１８（９４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×約５ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．３７ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（３５９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約２ｍＬ）、ＡＣＮ（１．６９ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０４６５】
（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（２２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭでさらに抽出した（３回）。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中５〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーの中間体１１９ａをわずかに不純の淡黄色の固体（２６７ｍｇ、２９％）として及び第２の溶出ジアステレオマーの中間体１１９ｂを白色の固体（２６９ｍｇ、２９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［５−（イソブチリルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート  中間体１２０ａ及び１２０ｂ
中間体１１９ａ（４１２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６０ｍＬ）及び水（１．２０ｍＬ）に取り込んだ。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１．８７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、続いて水及びＥｔＯＡｃを少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２０ａ（２４３ｍｇ、５８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
中間体１２０ａについて上記で記載された手順に従って中間体１１９ｂから中間体１２０ｂを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
工程３：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１２１ａ、１２１ｂ、１２１ｃ及び１２１ｄ
中間体１２０ａ（２４０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、真空下で１５分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（４．５６ｍＬ）に取り込んだ。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１５８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．１５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（７１．４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮して１つのメジャーの及び１つのマイナーのジアステレオマーの粗混合物を得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％のＮａＨＣＯ３溶液を添加した。相を分離し水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２１ａ及び１２１ｂをジアステレオマーの混合物（１８１ｍｇ、７４％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
中間体１２１ａ及び１２１ｂについて上記で記載した手順に従って中間体１２０ｂから中間体１２１ｃ及び１２１ｄを調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１２１ｃ、及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１２１ｄが提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
工程４：５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、中間体１２２ａ、１２２ｂ、１２２ｃ及び１２２ｄ
中間体１２１ａ及び１２１ｂ（１８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．７３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）に窒素の雰囲気下で取り込んだ。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中２０〜５５％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１２２ａ（１４ｍｇ、９％）及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１２２ｂ（１０５ｍｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
中間体１２１ｃを上記の手順と類似した様式で処理して中間体１２２ｃを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
中間体１２１ｄを上記の手順と類似した様式で処理して中間体１２２ｄを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
工程５：５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｉ−３０ａ
ポリプロピレンバイアルに中間体１２２ａ（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７８ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０１３ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で一晩激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．２９２ｍＬ）を添加し、続いて水（０．２９２ｍＬ）中のＣａＣｌ２（２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、最後に水（７×２ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、フッ素の除去を１９Ｆ  ＮＭＲによって確認した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜３０％のＡＣＮ）によって精製してＩ−３０ａ（０．９７ｍｇ、７％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ    ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  −  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  −  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．５４  −  ２．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５２  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １５Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ５４．５０  （ｓ，  １Ｐ），  ５３．７２  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４７４】
実施例６０Ａ
中間体１２２ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例６０に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表３３−１】
2021502383.tif 000226
【表３３−２】
2021502383.tif 000227
【表３３−３】
2021502383.tif 000228
【０４７５】
実施例６０Ｂ
中間体６に代えて示されたＨ−ホスホネートを、中間体１１８に代えて示されたホスホロアミダイトを、中間体１２０ａ及び１２０ｂに代えて中間体カラムにおける化合物を用いて、実施例６０に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表３４−１】
2021502383.tif 000229
【表３４−２】
2021502383.tif 000230
【表３４−３】
2021502383.tif 000231
【表３４−４】
2021502383.tif 000232
【０４７６】
実施例６１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０
【化１０７】
2021502383.tif 000233
工程１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（ペント−４−エノイル）オキサゾリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（１．２５Ｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１２５ｇ、７０５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２９６ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を−４０℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで−６５℃に冷却した。分離フラスコにおいて、塩化ピバロイル（１１８ｇ、９８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．８０Ｌ）中の４−ペンタン酸（９１．７ｇ、９１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に−６５℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−６５℃に冷却した。この反応混合物に（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン反応混合物を添加し、得られた混合物を−６５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２．００Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．００Ｌ）。組み合わせた有機相をブライン（２．００Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（１：２０〜１：５のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（Ｒ）−４−ベンジル−３−（ペント−４−エノイル）オキサゾリジン−２−オンを黄色の油（２５０ｇ、６７％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １０．３，  ６．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  −  ５．１８  （ｍ，  ２Ｈ，）  ４．６３  −  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４７７】
工程２：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２．５３Ｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（ペント−４−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（１２６．５ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（４．６１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９８．１ｇ、９７０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（７８．９ｇ、７２７ｍｍｏｌ）、及びＮａＳｂＦ６（３７．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エナール（８３．２ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を室温で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ×３）で洗浄した。組み合わせた濾液を乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（５．００Ｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＥＡでｐＨ＝８に調整し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２０〜１：５のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３１１ｇ、８１％）を黄色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ，）  ７．１６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  −  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．６８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４７８】
工程３：（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペント−３−エン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＤＣＭ（３．１１Ｌ）中の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５６ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の溶液に（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（３．３５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、グラブス第２世代触媒）を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２０〜１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペント−３−エン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８０ｇ、７９％）を淡黄色の固体として提供した、１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ７．２１  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８３  −  ５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４７９】
工程４：（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−オール
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペント−３−エン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９０．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（２２．０ｇ、６８８ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（１４．９ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（１０％、５００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１．０Ｌ）。組み合わせた有機相をブライン（１．０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。組み合わせた水相を濃縮し、（１：５〜１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。カラムからの生成物を組み合わせて（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−オール（５８ｇ、８１％）を黄色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ３．６２  −  ３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．５５  −  ２．６８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２１  −２．３４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９５  −  ２．０４  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０４８０】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール
ＤＣＭ（５２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−オール（３６．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１０１ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を組み合わせ、セライト（１００ｇ）を添加し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２のＥｔＯＡｃ：ＰＥ〜ＥｔＯＡｃ〜１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１５．０ｇ、３６．６％）を黄色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８１】
工程６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
０℃の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１７．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１０５ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭＯＭ−Ｃｌ（６５．６ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１０〜１：３のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（１：１０〜１：３のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によってさらに精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４．０ｇ、３８％）を黄色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８０  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８２】
工程７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（３１．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１８．２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加してｐＨを７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインによって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：５〜１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製し、次いで１ｇ及び２ｇのスケールで行われた追加の反応物を組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（１：１０〜１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって再精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテートを無色の油（７．４ｇ、３４％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９７  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  −  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  −  １．２９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８３】
工程８：（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸
Ｅｔ２Ｏ（３５．７ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート（９９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素の雰囲気下で０℃に冷却し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、３．５６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（６．４０ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、Ｅｔ２Ｏ中に抽出し（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸（１．４２ｇ）を透明な油として提供し、これを精製をせずに使用した。
【０４８４】
工程９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート
ゴム隔膜が装着された１００ｍＬの丸底フラスコに（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（メトキシメトキシ）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸（１．２５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（４０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１．０１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）（５．６９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、アセトン（２７．５ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、アルゴンのバルーンを取り付けた。フラスコを２つのＫｅｓｓｉｌ（登録商標）ＬＥＤイルミネーター（モデルＨ１５０ｂｌｕｅ）の間に配置し、反応混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ中に抽出した（３回）。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテートをジアステレオマーの混合物（５７８ｍｇ、５８％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ５．１７  −  ５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．８４  −  ４．７６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７４  −  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  −  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  −  ３．９９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９５  −  ３．８６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．６３  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４６  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．０６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．０６  −  ２．０３  （ｍ，  １．５Ｈ），  １．７１  −  １．６２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．５６  −  １．４４  （ｍ，  ０．５Ｈ）。
【０４８５】
工程１０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール
メタノール（３５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート（１．４２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後さらに炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノールをジアステレオマーの混合物（４７５ｍｇ、３９％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．７５  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  −  ４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６  −  ３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．３２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．３２  −  １．２０  （ｍ，  ０．５Ｈ）。
【０４８６】
工程１１：４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン
ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール（１．１９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３９２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１．０２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジンを第１の溶出ジアステレオマー（５８４ｍｇ、３３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
工程１２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（２７０．５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（６Ｎ、２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１８５ｍｇ、９１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
工程１３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロシクロペンタノール
４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（５４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３７９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｘ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロシクロペンタノール（５５０ｍｇ、６８％）を白色の粉末として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ    ８．５８  −  ８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１９  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  −  ６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５２  −  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ５２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８９】
工程１４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロシクロペンタノール（５４８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、６．０ｍｇ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間水素の雰囲気下とした。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０（４９４ｍｇ、９６％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
実施例６２
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１０−ジスルファニルデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３９ａ（ＭＬ０１１６８５１６）及びＩ−３９ｂ（ＭＬ０１１６８５１４）
【化１０８】
2021502383.tif 000234
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、または
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（Ｓ）−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩としての中間体１５１（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［２−シアノエトキシ−（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（８５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（２．４６ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（２６３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し、次いで濃縮し（３×５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．１３ｍＬ）に再度溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（１６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空下で１０分間乾燥させた。次いで残渣を酢酸（２．７０ｍＬ）及び水（０．６７ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１５２をジアステレオマーの混合物（４９０ｍｇ、６５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
工程２：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１５３ａ及び１５３ｂ
中間体１５２（４９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、次いでピリジン（８．９０ｍＬ）に窒素の雰囲気下で溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（２８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．２８ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１３１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で３０分間継続した。追加部分の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１５３ａ（１００ｍｇ、２５％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０５．２（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体１５３ｂ（１２０ｍｇ、３０％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０５．２（Ｍ＋Ｈ））を提供した。
【０４９２】
工程３：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたは
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、中間体１５４ａ
中間体１５３ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜６０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１５４ａ（５３ｍｇ、６１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
工程４：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１０，１６−ジヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１０，１６−ジヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１０，１６−ジヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは
２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１０，１６−ジヒドロキシ−２−オキシド−１４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−２−スルファニル−１０−スルフィドデカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−３９ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１５４ａ（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０５９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．８８ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３２ｍＬ）を添加し、続いて水（１．３２ｍＬ）中の塩化カルシウム（１２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは１９Ｆ  ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ−３９ａ（３５ｍｇ、５７％）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６６８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６−５．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０１−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ２．６８−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ５７．０４  （ｓ，  １Ｐ），  ５４．３９  （ｓ，  １Ｐ）。
【０４９４】
実施例６２Ａ
中間体１５３ａに代えて表に示された出発材料（中間体１５３ｂ）を用いて、実施例６２に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ−３９ｂ）を調製した。
【表３５−１】
2021502383.tif 000235
【表３５−２】
2021502383.tif 000236
【０４９５】
実施例６３
２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１０９】
2021502383.tif 000237
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
モレキュラーシーブを添加せずに実施例４９の工程１に記載の手順に従って（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体１５５、４４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％のＭｅＯＨ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（１．０１ｇ、８１％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
実施例４９の工程２に記載の手順に従って室温で２．５時間撹拌して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｓ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（Ｒ）−（２−シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（１．００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から中間体１６０を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８０％のＭｅＯＨ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（０．７４ｇ、７３％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
工程３：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド及び
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
実施例４８の工程１に記載の手順に従って中間体１６０（５７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（３８７ｍｇ、６７％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
工程４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
実施例１４の工程３に記載の手順に従って室温で３時間撹拌してＮ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド及びＮ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（３８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜１００％のＡＣＮ）による精製により所望の化合物（２３９ｍｇ、７１％）が提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
工程５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
実施例１４の工程４に記載の手順に従って５０℃で一晩撹拌して２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−１６−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（２２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０〜２０％のＡＣＮ）による精製により２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンがＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩（３５ｍｇ、１７％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
工程６：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、Ｉ−４０
実施例１６の工程５に記載の手順に従って２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）デカヒドロ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩から標記化合物のビス−ナトリウム塩を調製した。収集された材料の一晩の凍結乾燥によりＩ−４０が二ナトリウム塩（２５ｍｇ、９８％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６３６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  −  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  −０．９５  （ｓ，  １Ｐ），  −１．３０  （ｓ，  １Ｐ）。
【０５０１】
実施例６３Ａ
中間体１５５に代えて表に示されたＨ−ホスホネートを用いて、実施例６３に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。
【表３６−１】
2021502383.tif 000238
【表３６−２】
2021502383.tif 000239
【０５０２】
実施例６４
６−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、中間体１５６
【化１１０】
2021502383.tif 000240
工程１：４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリミジン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のフェニルメタノール（２０．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６０％のＮａＨ（１１．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。得られた懸濁液を１５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（２８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して標記化合物（２９．４ｇ、７１％）を黄色の油として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５０３】
工程２：６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリミジン（１５．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−４−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン−１−アミン（２８．６ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して標記化合物（２５．０ｇ、６３％）を黄色の油として提供した。
【０５０４】
工程３：６−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、中間体１５６
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）ピリミジン−４−アミン（２５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４２６ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１．００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物をＨ２でパージ及びフラッシュし（３回）、次いで１５℃でＨ２下（４０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮して標記化合物（２０．４ｇ、９７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例６５
生物学的プロトコル及びＳＴＩＮＧ結合アッセイデータ
ＳＴＩＮＧのクローニング、発現、及び精製
残基１４０〜３７９（Ｈ２３２Ｒ）をコードするヒトＳＴＩＮＧ（アクセッション番号ＧＢ：ＢＣ０４７７７９）ＤＮＡを、Ｎ末端ＨＩＳ及びＣ末端Ａｖｉタグ付き融合タンパク質、ならびにＨＩＳタグとＳＴＩＮＧの間のｒＴＥＶ切断部位としてｐＥＴ２８にクローニングした。配列をＥ．ｃｏｌｉ発現系を使用して組換えタンパク質の発現前に確認した。
【０５０６】
発現のため、ＳＴＩＮＧ発現ベクターをＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中に形質転換した。ＩＰＴＧを添加し、１６℃で２０時間発現させることによって発現を誘導した。
【０５０７】
精製のため、ＳＴＩＮＧをニッケル親和性樹脂（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２５２１５）によって精製し、続いてＴＥＶ酵素切断及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃２８−９８９３−３５）精製をした。部位特異的インビトロビオチン化のため、精製されたＡｖｉタグ付きＳＴＩＮＧタンパク質をビオチン（ＳＵＰＥＬＣＯ＃４７８６８）、ＡＴＰ（ＳＩＧＭＡ＃Ａ７６９９）及びＢｉｒＡ酵素とインキュベートし、続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃２８−９８９３−３５）を介してさらなる精製をした。ビオチン化は、質量分析によって確認した。
【０５０８】
ヒトＳＴＩＮＧ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
白色３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）のウェルにＤＭＳＯ中の４０ｎＬの試験化合物を添加した。フルオレセイン標識リガンド（ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐ−２’−Ｆｌｕｏ−ＡＨＣ−Ａ（３’，５‘）ｐ］−Ｂｉｏｌｏｇ  Ｃ１９５、１００ｎＭ最終）及びＴｂ標識ストレプトアビジン（ストレプトアビジン−Ｔｂ  クリプテート−ＣｉｓＢｉｏ  ６１０ＳＡＴＬＢ）を含有する２ｕＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％のＢＳＡ）を添加した。次いで、ＳＴＩＮＧタンパク質（１００ｎＭ最終）を含有する２ｕＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液を添加し、混合物を室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダー（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎモジュール）で読み取った。
【０５０９】
上述のアッセイ方法のため、様々な濃度での試験化合物の阻害率を、未処理の及びＤＭＳＯのみで処理した試料に対して計算した。化合物濃度対阻害率曲線を適合してＩＣ５０値を生成した。当業者は、単一濃度での阻害率またはＩＣ５０値のいずれかとして生成される値が実験的変動を受けることを理解する。
【０５１０】
ＴＨＰ−１  Ｄｕａｌ  Ｌｕｃｉａレポーター遺伝子アッセイ条件
ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ（商標）細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ＃ｔｈｐｄ−ｎｆｉｓ）は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答要素と組み合わせたＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下で、分泌ルシフェラーゼレポーター遺伝子であるＬｕｃｉａルシフェラーゼ遺伝子の安定的融合によってヒトＴＨＰ−１単球細胞株から誘導された。実験の日に、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭのＬ−グルタミン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ（商標）、１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍＬのブラスチシジン、及び１００μｇ／ｍＬのゼオシン）中でウェル当たり７５００細胞／２５μｌの密度で黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５６６９７）に播種した。細胞プレートに６２．５ｎＬの試験化合物を投薬し、次いで３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、１５μＬ／ウェルのＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ＃ｒｅｐ−ｑｌｃ１）を添加し、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒを使用して発光を直ちに測定した。
【０５１１】
上述のアッセイ方法について、様々な濃度での試験化合物の発光シグナル誘導率を、未処理の及びＤＭＳＯのみで処理した試料に対して計算した。化合物濃度対パーセントシグナル誘導曲線をＥＣ５０値を生成するために適合した。当業者は、ＥＣ５０値として生成された値が実験的変動を受けることを理解する。
【０５１２】
上記で詳述したように、本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧを調節する。所定の実施形態では、本開示の化合物は、以下の表に示されるＩＣ５０及びＥＣ５０値を有するＳＴＩＮＧアゴニストである。
【表３７−１】
2021502383.tif 000241
【表３７−２】
2021502383.tif 000242
【表３７−３】
2021502383.tif 000243
【０５１３】
所定の実施形態が例示され、説明されているが、以下の特許請求の範囲で定義されているように、そのより広い観点で技術から逸脱することなく、当該技術分野の通常の技術に従って、変更及び改変がそこでなされ得ることが理解されるべきである。
【０５１４】
本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明らかであるように、改変及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内で機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかである。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。本開示は、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の完全な範囲とともに、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。本開示は、当然に変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学的システムに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであり、限定することは意図されていないことも理解されたい。
【０５１５】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許、及び他の文書は、各々の個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が、その全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月25日(2020.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１１１】
2021502383.tif 000270
、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、前記環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、前記環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１１２】
2021502383.tif 000271
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、Ｒｐである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｙａは、−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｙｂは、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素またはフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化１１３】
2021502383.tif 000272
、
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
【請求項１１】
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
環Ａは：
【化１２２】
2021502383.tif 000273
である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
環Ｂは、３〜５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；
前記Ｙａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している、請求項１〜１１および１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
環Ｂは：
【化１２６】
2021502383.tif 000274
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
環Ｂは：
【化１２７】
2021502383.tif 000275
である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式（ＶＩ）：
【化１２８】
2021502383.tif 000276
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である）。
【請求項１８】
Ｙｂは、−Ｏ−である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、請求項１７および１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、水素、フルオロ、または−ＯＨである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ４は、水素またはフルオロである、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ｍは、０である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｚ１は、Ｎである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ２１は、水素である、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２２は、−ＮＨ２である、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
前記化合物は：
【化１２９】
2021502383.tif 000277
、
【化１３０】
2021502383.tif 000278
、
【化１３１】
2021502383.tif 000279
、
【化１３２】
2021502383.tif 000280
、
【化１３３】
2021502383.tif 000281
、
【化１３４】
2021502383.tif 000282
、及び
【化１３５】
2021502383.tif 000283
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
（ａ）請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
対象における細胞増殖障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前記組成物。
【請求項３０】
前記細胞増殖障害は、がんである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
抗原及び請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ワクチン組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本開示はまた、抗原及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むワクチン組成物を提供する。本開示はさらに、対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のワクチン組成物を投与することを含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１１１】
2021502383.tif 000284
、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり；またはＲ３及びＲ４は、一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、前記環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、前記環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
（項目２）
式ＩＩ：
【化１１２】
2021502383.tif 000285
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４）
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、Ｒｐである、項目３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５）
Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり；
前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目７）
Ｙａは、−Ｏ−である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目８）
Ｙａは、−ＣＨ２−である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目９）
Ｙｂは、−Ｏ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｙｂは、−ＮＨ−または−ＮＲａ−である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、水素またはフルオロである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ１は、フルオロまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
式（ＩＶ）：
【化１１３】
2021502383.tif 000286
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目１５）
式（ＩＶ−Ａ）：
【化１１４】
2021502383.tif 000287
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目１６）
式（ＩＶ−Ｂ）：
【化１１５】
2021502383.tif 000288
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目１７）
式（ＩＶ−Ｃ）：
【化１１６】
2021502383.tif 000289
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目１８）
式（Ｖ）：
【化１１７】
2021502383.tif 000290
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目１９）
式（Ｖ−Ａ）：
【化１１８】
2021502383.tif 000291
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目２０）
式（Ｖ−Ｂ）：
【化１１９】
2021502383.tif 000292
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目２１）
式（Ｖ−Ｃ）：
【化１２０】
2021502383.tif 000293
、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である）。
（項目２２）
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、項目１４〜１６及び１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２３）
環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２４）
環Ａは、
【化１２１】
2021502383.tif 000294
であり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２である、項目２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２５）
各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２６）
環Ａは：
【化１２２】
2021502383.tif 000295
である、項目２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２７）
環Ａは、
【化１２３】
2021502383.tif 000296
であり；
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２である、項目１〜１３または１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２８）
各Ｒ１３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２９）
環Ａは：
【化１２４】
2021502383.tif 000297
である、項目２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３０）
環Ａは、任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３１）
環Ｂは、３〜５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；
前記Ｙａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している、項目１〜３０のいずれか１
項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３２）
環Ｂは：
【化１２５】
2021502383.tif 000298
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２０であり；
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、水素または−ＮＨ２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、項目３１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３３）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である、項目３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３４）
環Ｂは：
【化１２６】
2021502383.tif 000299
から選択される、項目３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３５）
環Ｂは：
【化１２７】
2021502383.tif 000300
である、項目３４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３６）
環Ａまたは環Ｂが置換されている場合、前記置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２であり；または２つの隣接する置換基は、前記介在する環原子と一緒になって、４〜８員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３７）
式（ＶＩ）：
【化１２８】
2021502383.tif 000301
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中
Ｘ１は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｘ２は、−ＳＨまたは−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ２１は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である）。
（項目３８）
Ｙｂは、−Ｏ−である、項目３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３９）
Ｙｂは、−ＮＨ−である、項目３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４０）
Ｘ１及びＸ２は、−ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、ＲｐまたはＳｐである、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４１）
Ｘ１及びＸ２は、−ＯＨである、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４２）
Ｘ１及びＸ２の一方は、−ＯＨであり、他方は、−ＳＨであり、前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、ＲｐまたはＳｐである、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素である、項目３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４４）
Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、項目３７〜４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４５）
Ｒ１は、水素、フルオロ、または−ＯＨである、項目４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４６）
Ｒ４は、水素、フルオロ、または−ＯＨである、項目３７〜４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４７）
Ｒ４は、水素またはフルオロである、項目４６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４８）
ｍは、０である、項目３７〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４９）
Ｚ１は、Ｎである、項目３７〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５０）
Ｒ２１は、水素である、項目３７〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５１）
Ｒ２２は、−ＮＨ２である、項目３７〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５２）
前記化合物は、表１から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５３）
前記化合物は：
【化１２９】
2021502383.tif 000302
、
【化１３０】
2021502383.tif 000303
、
【化１３１】
2021502383.tif 000304
、
【化１３２】
2021502383.tif 000305
、
【化１３３】
2021502383.tif 000306
、
【化１３４】
2021502383.tif 000307
、及び
【化１３５】
2021502383.tif 000308
から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５４）
（ａ）項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
（項目５５）
対象における免疫応答を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること含む、前記方法。
（項目５６）
対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５８）
前記細胞増殖障害は、がんである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
治療的有効量の第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
抗原及び項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ワクチン組成物。
（項目６１）
対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目６０に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2021502383.tif 000309
2021502383.tif 000310