(57)【要約】  本発明は、血液量インジケータのスペクトルを検出する検出器、対象の血管に挿入するための静脈内プローブ、検出器（分光光度計又は光検出器）を静脈内プローブに接続する光ファイバ、及び血液量インジケータを照射するための光源（広域スペクトル光源、レーザダイオード、ＬＥＤ）を備える、血液量を決定するデバイスと、最小限の侵襲性の技法を使用して総循環血液量（ＢＹ）を決定する方法及びシステムとを開示する。【選択図】  図１
2021508526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液量を光学的に測定する方法であって、
時間０において、血液量インジケータ（ＢＶＩ）を既知の濃度及び既知の量で対象の血液中に投与するステップであり、前記血液量インジケータが光読み取り値を有する、ステップと、
前記血液量インジケータの前記光読み取り値の大きさを時間の関数として光学的に検出するステップであり、前記光読み取り値の前記大きさが、前記血液量インジケータが前記対象の前記血液から除去されるにつれて時間の関数として減少する、ステップと、
前記大きさを時間の関数として用いて血液量インジケータの濃度の時間経過を決定するステップと、
前記血液量インジケータの前記濃度の前記時間経過をモデル
【数１】
2021508526.tif 000009
（ＣＢＶＩ（ｔ）が時間ｔにおける血液量インジケータの濃度であり、ＣＢＶＩ．０は、色素が即時に混合すると仮定する場合の時間０におけるＩＣＧの濃度であり、τｍｉｘが血液中の前記血液量インジケータの混合時定数であり、τｃｌｅａｒａｎｃｅが、前記ＣＢＶＩ．０を決定するための、前記対象からの前記血液量インジケータの除去の時定数である。）
に当てはめるステップと、
総血液量を決定するステップと
を含み、前記総血液量（Ｖｔｏｔ）が、前記血液量インジケータの前記既知の濃度に、ＣＢＶＩ．０で割った前記既知の注入量を掛けたものと等しい、方法。
【請求項２】
ベースライン制御として使用するための注入前反射率スペクトルを取得するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記注入前反射率スペクトルをシミュレーションする注入前計算反射率スペクトルを決定するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記注入前反射率スペクトルをシミュレーションする注入前計算反射率スペクトルを決定するステップが、前記注入前反射率スペクトルをＲｂｅｆｏｒｅ．ＢＶＩ＝ｇｅｔＲ（μａ，μｓ’）（式５）でモデル化することを含み、ここで、５００ｎｍで正規化された
【数２】
2021508526.tif 000010
及びμａ（λ）＝Ｓμａ．ｏｘｙ（λ）＋（１−Ｓ）μａ．ｄｅｏｘｙ（λ）＋Ｗμａ．ｗａｔｅｒ（λ）（式４）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
注入前酸素飽和度及びヘモグロビンレベル（Ｓ）を決定するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記血液量インジケータの前記光読み取り値の大きさを時間の関数として光学的に検出するステップが、２つ以上の注入後反射率スペクトルの組を時間間隔Ｔ１にわたって取得することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記２つ以上の注入後反射率スペクトルのそれぞれについて注入後計算反射率スペクトルを決定するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記注入後反射率スペクトルをシミュレーションする前記注入後計算反射率スペクトルを決定するステップが、前記注入後反射率スペクトルをＲａｆｔｅｒ．ＢＶＩ（ｔ）＝ｇｅｔＲ（μａ＋μａ．ＢＶＩ（ｔ），μｓ’）（式７）でモデル化することを含み、ここでμａ．ＢＶＩ（ｔ）＝ＣＢＶＩ（ｔ）εＢＶＩｌｎ（１０）［ｃｍ−１］（式６）であり、以て、前記２つ以上の注入後反射率スペクトルのそれぞれについてＣＢＶＩが決定される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記血液量インジケータが、多糖等の別の分子に結合できる、又は微小気泡中に含むことができるフルオロフォア又は発色団である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記血液量インジケータがインドシアニングリーンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液量インジケータの大きさを光学的に検出するステップが、光学血液量分析器を使用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記光学血液量分析器の一部分が前記対象の動脈又は静脈の中に入れられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記光学血液量分析器の一部分が皮膚の上に配置される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記光学血液量分析器が、
前記血液量インジケータのスペクトルを検出する検出器を備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記検出器が分光光度計を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記光学血液量分析器が、対象の血管に挿入するための静脈内プローブをさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記光学血液量分析器が、検出器を前記静脈内プローブに接続する光ファイバをさらに備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記光学血液量分析器が、
前記血液量インジケータを照射するための光源をさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記光学血液量分析器がアームバンドをさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記光学血液量分析器が監視構成要素をさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記光学血液量分析器が、前記血液量インジケータを注入するための注入器をさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
複数の血液量インジケータが血液量の特定の要素、すなわち、総量、循環量、総量と循環量の差、辺縁プール、及び／又は糖衣を決定するために注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が経時的に繰り返されて、治療介入の効果が測定され、及び／又は進行中の失血及び／若しくは体液貯留が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
血液量を決定するデバイスであって、
血液量インジケータのスペクトルを検出する検出器と、
対象の血管に挿入するための静脈内プローブと、
検出器（分光光度計又は光検出器）を前記静脈内プローブに接続する光ファイバと、
前記血液量インジケータを照射するための光源（広域スペクトル光源、レーザダイオード、ＬＥＤ）と
を備えるデバイス。
【請求項２５】
前記検出器が分光光度計を備える、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
血液量を決定する前記デバイスが、アームバンド又は粘着性取り付け具をさらに備える、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２７】
血液量を決定する前記デバイスが監視構成要素をさらに備える、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２８】
光学血液量分析器が、前記血液量インジケータを注入するための注入器をさらに備える、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２９】
対象の血液量を決定するシステムであって、
血液量分析器と、
前記血液量分析器に通信可能に結合されたモバイル電子デバイスと、
プロセッサと、
請求項１に記載の方法のためのコンピュータプロセッサによって実行可能な命令を記憶するためのコンピュータ可読記憶デバイスと
を備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる、２０１７年１２月２７日出願の米国特許仮出願第６２／６１０，６０９号の先の出願日の優先権利益を主張する。
【政府の利権についての表明】
【０００２】
[0002]本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によるＵＬ１ＴＲ０００１２８及びＰ５１ＯＤ０１１９２の政府の支援により行われた。政府は、発明に関する特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
[0003]本開示は、血液量測定の分野に関する。より詳細には、最小限の侵襲性の血液量測定のためのデバイス、システム、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
[0004]血液量（ＢＶ）は、急速に、かつ場合により劇的に変化することがある動的な生理パラメータである。これらの変化は、失血、体液貯留、血管透過性の変化、ホルモン作用、又は治療介入と関連していることがある。正常ＢＶを維持することは、うっ血性心不全並びに危篤の患者等の慢性疾患の管理では必須であるが、ＢＶが直接測定されることはほとんどない。代わりに医師は、ヘマトクリット、血圧、及び心拍数等のＢＶの代用インジケータに依拠しなければならない。医師はしばしば、これらの代用検査に基づいて体液、血液、及び／又は血液成分を投与するか控えるかの難しい決断に迫られる。残念ながら、これらの代用インジケータは、急性ＢＶ攪乱に対する代償性反応が個人間で大きく異なり、また異なる速度で起こり得るので、救命救急状況では判断を誤らせるようなものになり得る。例えば、若く健康な人が、自身の代償性血管収縮により血圧を正常範囲に維持できているにもかかわらず、重大な急性失血をきたすことがある。ヘマトクリットが急性失血の直後に正常であることもある。強健な代償性反応が、臓器灌流を犠牲にして末梢血圧を維持することがあるために、蘇生ボリューム治療が開始されなければ腎不全、さらには多臓器不全及び死亡をまねくことが多い。正確で客観的なＢＶ決定は、診断蓄積に現在は欠落している非常に重要な情報である。
【０００５】
[0005]ＢＶを測定する従来の技法では、指示薬希釈法を利用する。１９８０年に血液学の国際標準化委員会は、自己赤血球（ＲＢＣ）中の放射性クロムをＲＢＣ量の測定に使用すること、及びドナー由来ヒト血清アルブミンに結合した放射性ヨウ素を血漿量の測定に使用することを「ゴールドスタンダード」として推奨した。しかし、この方法は、労働集約的であり、誤りを生じやすく、臨床的に実用的ではなかった。その後、血漿量及びヘマトクリットを測定してＲＢＣ量を推定するために、放射ヨウ素標識されたヒト血清アルブミンを使用する代替方法が開発され、こうしてＢＶが血漿とＲＢＣ量を合計することによって決定された。この方法は二重同位体法と遜色がなく、標準的な技法になった。残念ながら、この方法では患者に放射性同位体を注入し、その後に連続して血液採取する必要が依然としてあった。これらのステップは、通常は核医学施設に収容された大型で高価な機械群を使用する検査室処置と共に、技法的難題及び時間遅れをもたらし、そのため、このＢＶ測定が臨床環境では実用的でなくなり、現場環境では実施不可能となった。
【０００６】
[0006]諸実施形態は、以下の詳細な説明を添付の図面及び添付の特許請求の範囲と併せ読めば容易に明らかになろう。諸実施形態は、添付の図面の図において、限定するためではなく例として示されている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】血液中の相対的インドシアニングリーン（ＩＣＧ）濃度ＣＩＣＧ（ｔ）／ＣＩＣＧ．ｅｑの時間経過を示すグラフである。点線は、注入すると即時に完全な混合がＣＩＣＧ．ｅｑから開始して行われた場合のＩＣＧの希釈を示す。
【図２】Ｍ．Ｌ．Ｊ．Ｌａｎｄｓｍａｎ、Ｇ．Ｋｗａｎｔ、Ｇ．Ａ．Ｍｏｏｋ、Ｗ．Ｇ．Ｚｉｊｌｓｔｒａ、「Ｌｉｇｈｔ−ａｂｓｏｒｂｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ  ｇｒｅｅｎ」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４０、５７５〜５８３（１９７６）から取られた１．２ｍＭ濃度をベースにして、血漿中のＩＣＧの吸光係数（ε）を示すグラフである。
【図３】ＩＣＧの注入の前後の血液の反射率スペクトルＲｐｒｏｂｅ（λ）［ｃｍ−２］を示すグラフである。
【図４】反射率スペクトルにより特定されたＩＣＧ濃度の時間経過を示すグラフである。ＩＣＧ濃度時間経過は、３つのパラメータＣＩＣＧ．０、τｍｉｘ、及びτｃｌｅａｒａｎｃｅで合わされる。平衡状態のＩＣＧ濃度（ＣＩＣＧ．ｅｑ）は、通常は注入時間の１分後である、色素が血液中に均一に混合するときの時点（ｔｅｑ）にＩＣＧ濃度時間経過の直線部分を外挿することによって特定され、この濃度を用いて総血液量（Ｖｔｏｔ）が特定される。
【図５】開示された実施形態による、標準２２−ｇａ静脈内カテーテルを通る使い捨て光ファイバ構成要素付きの再使用可能アームバンドを示す図である。図示のように、アームバンド内に埋め込まれた構成要素には、ＬＥＤ光源、小型分光計及びコントローラが含まれる。図示のように、アームバンドは、血液量インジケータの光反射率への環境光干渉を抑制する。図示のように、データがスマートフォン等のモバイル電子デバイスへ送信される。特定の実施形態では、アプリケーションが血液量結果を計算し、遠隔医師診察のためにデータ及び結果をクラウドに送信することができる。
【図６】本明細書の実施形態による、二重光ファイバ構成で連結された分光光度計とフルスペクトル光源を使用した光学血液量分析器の概略図である。ファイバプローブの端部は、ファイバを標準２２ゲージ、１インチ静脈内カテーテルに通すことによって、橈側皮静脈に配置された。プローブは、標準的なルアーロックコネクタを用いて適所に固定された。
【図７】アカゲザルの橈側皮静脈内の２２ゲージカテーテルに挿入された光学血液量分析器プローブを示すデジタル画像である。光ファイバプローブは、光源及び分光光度計に接続される。血液量インジケータの希釈速度及び除去速度は、光学血液量分析器を使用して約７分間にわたって決定された。
【図８】静脈内注入後のＩＣＧ濃度（ｔ≒１分に垂直破線で表示）を示す生データのグラフである。血液中のＩＣＧの初期の混合は、ピーク、及び黒のデータ点からなる負の傾きによって表された、肝臓による急速なＩＣＧの除去と見ることができる。黒のデータ点だけが、注入の時に除去が起きずに完全な混合が起きた場合に、ＩＣＧの測定濃度がＩＣＧの理論的濃度と等しくなる時点への回帰に用いられた（５３２ｍＬ血液量を示すｔ≒２分の黒丸参照）。この時点は通常、肝臓によるＩＣＧ除去の開始が可能になる血液中のＩＣＧの十分な混合の前の遅れに推定的に起因して、ＩＣＧ注入の時の１分後である。
【図９】動物対象における３つの連続した血液量測定値の例示的なデータセットを示すグラフである。注入された血液量インジケータ（この場合にはＩＣＧ）の反射率が２秒ごとに測定された。注入後の最初の１分以内のピーク値の変動は、注入後の循環における血液量インジケータの混合のばらつきによるアーチファクトである。血液量インジケータ除去の速度の注入の時点への回帰を用いて、注入時の、いくらかの除去の前の、血液中の血液量インジケータの理論的濃度が計算された。次に、この濃度を用いて血液量が決定された。３回の試行の平均及び標準偏差は、５３５．７±９．１ｍＬであった。参考までに、予測血液量は５３３ｍＬであった。
【図１０】図９と同じデータを、３つの測定値の平均及び標準偏差として示すグラフである。
【図１１】本明細書の実施形態による、ハンドヘルド光学血液量分析器の概略図である。
【図１２】光不透過性粘着パッドに取り付けられる小型分析器の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[0019]以下の詳細な説明では、説明の一部を形成する添付の図面が参照され、図面には、実施できる実施形態が例示によって図示される。他の実施形態が利用されてよいこと、また構造的又は論理的変更が、その範囲から逸脱することなく加えられ得ることを理解されたい。したがって、以下の詳細な説明は限定的な意味に取られるべきではなく、実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物によって定義される。
【０００９】
[0020]様々な動作が、複数の個別の動作として順に、実施形態を理解する助けになり得るようにして説明されることがあるが、説明の順序は、これらの動作が順序に依存することを示唆すると解釈されるべきではない。
【００１０】
[0021]説明では、上／下、後／前、及び上部／下部等の、透視による説明を用いることがある。このような説明は、議論を容易にするために用いられるにすぎず、開示された実施形態の適用を制限するものではない。
【００１１】
[0022]用語の「結合されている」及び「連結されている」が、これらの派生語と共に使用されることがある。これらの用語は、互いに同義語とされるものではないことを理解されたい。むしろ、特定の実施形態では、「連結されている」は、２つ以上の要素が互いに直接、物理的に接触していることを示すために使用されることがある。「結合されている」は、２つ以上の要素が直接、物理的に接触していることを意味し得る。しかし、「結合されている」は、２つ以上の要素が互いに直接には接触していないが、それでも互いに協働又は相互作用することも意味し得る。結合されているは、有線又は無線で接続されている等の、電子的に結合されていることも意味し得る。
【００１２】
[0023]説明の目的で、「Ａ／Ｂ」の形の、又は「Ａ及び／又はＢ」の形の語句は、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ａ及びＢ）を意味する。説明の目的で、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」の形の語句は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）、又は（Ａ、Ｂ及びＣ）を意味する。説明の目的で、「（Ａ）Ｂ」の形の語句は、（Ｂ）又は（ＡＢ）を意味し、すなわち、Ａは任意選択の要素である。
【００１３】
[0024]説明では、用語の「実施形態」又は「諸実施形態」を使用することがあり、これらはそれぞれ、同一又は異なる実施形態のうちの１つ又は複数を指し得る。さらに、諸実施形態に関して使用される用語の「備えている」、「含んでいる」、「有している」等は同義であり、一般に「開いている」用語とされるものである（例えば、用語の「含んでいる」は「含むが限定はされない」と解釈されるべきであり、用語の「有している」は「少なくとも有している」と解釈されるべきであり、用語の「含む」は「含むが限定はされない」と解釈されるべきである等）。量と関連して使用される修飾語の「約」は、提示された値を含んでおり、文脈によって指示された意味を有する（例えば、特定の量の測定に付随する程度の誤差を含む）。本開示の文脈では、用語の「対象」は、哺乳動物等の動物を指し、治療、観察又は実験の対象であったもの、又は対象となるものである。本明細書に記載のデバイス、システム及び方法は、人間の治療にも獣医学用途にも有用であり得る。いくつかの実施形態では対象が哺乳動物であり、いくつかの実施形態では対象が人間である。
【００１４】
[0025]本明細書のいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者であれば、文脈及び／又は使用先に適切なように複数形から単数形へ、及び／又は単数形から複数形へ変換することができる。分かりやすくするために本明細書では、様々な単数形／複数形の置換が明示されることがある。
【００１５】
[0026]序論
[0027]重大な失血の初期の特定及び進行中の失血の検出は、救命救急状況における重要な確認である。血液量の維持は、多くの外傷並びに消化管出血及び分娩後出血等の疾患の、急性治療及び長期の傷害管理蘇生の段階中の罹患率及び死亡率を低減させるための臓器支持を行う際に必須である。極めて重要でありながら、客観的で即時の血液量決定は、多くの救命救急環境において現在のところ不可能である。民間医師及び衛生兵は、血圧、ヘマトクリット、及び心拍数等の代用パラメータに依拠しなければならない。これらの代用方法は、不正確で、さらには判断を誤らせるようなものであることが分かっており、防止可能な病的状態又は死亡をまねく。
【００１６】
[0028]客観的血液量決定は、有望な診断ツールであり、蘇生及びトリアージ意思決定を正確に指示すること、並びに厳しい環境において賢明な液体の使用及び輸血を支援することができる。本明細書に開示されているように、本発明者らは、血液量の生体内決定のための新規のデバイス、システム、及び方法を開発した。開発されたデバイスは、現場又は病院環境において使用されて診断精度を改善し治療意思決定を導くのに十分に小さく、かつ耐久性がある。
【００１７】
[0029]血液量測定用の唯一の市販デバイスは、Ｂｌｏｏｄ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＢＶＡ−１００（Ｄａｘｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）である。ＢＶＡ−１００は、血液量インジケータとして放射性標識ヒト血清アルブミン（１３１Ｉ−ＨＳＡ）を使用する半自動システムである。Ｄａｘｏｒは、この血液量インジケータをＶｏｌｕｍｅｘ（登録商標）として販売される用量シリンジで供給する。既知の量の１３１Ｉ−ＨＳＡが、患者の血行路に注入される。血液量インジケータが患者の循環系全体にわたって完全に混合した後、一連の５つの連続する血液試料が一定の時間間隔で引き抜かれる。既知の濃度の放射能は、循環中に平衡化し、その後の希釈の度合いは希釈液の量に正比例する。５つの連続する血液引き抜きの濃度測定が、時間ゼロへの濃度の線形外挿を可能にして、正確に量決定をすることになる。この方法の重大な欠点は、放射性同位体が特別な使用許可及び取り扱いを必要とすることである。要員及び患者への曝露が考慮すべき事柄になる。放射能への曝露が患者同意の障害になることもある。診断検査及び分析が長期になり、状況によっては結果が得られる前に４〜６時間を要す。多くの場合に、結果の臨床的関連が、これらの結果が得られる時点では長時間経過したものになっている。加えて、１３１Ｉ−ＨＳＡは循環系に１８〜２８時間とどまり、そのため、この期間中は繰り返し測定がまったくできなくなる。さらなる障害は、Ｄａｘｏｒ機械群の高い購入価格並びに年間管理費、及びこれらの機械を収容するために必要な広い検査室スペースである。インジケータが放射性であるので、機械は通常、核医学検査室の中に収容されるが、この検査室はほとんどの病院で使用できない。さらに、最近の研究では、これらの測定の血液量インジケータとしてＨＳＡが使用される場合に、血液量が過大に見積もられる方へのバイアスが指摘されている。その可能性のある理由は、ＨＳＡのサブセットが、血管を裏打ちする内皮細胞のアルブミン受容体に結合して、血液量インジケータの偽希釈をもたらすことである。血液量を測定する現在の方法のすべての問題を考えると、さらなる方法、システム、及びデバイスが必要になる。
【００１８】
[0030]上で明らかにされた必要を満たすために、本明細書では、静脈内に配置された光ファイバプローブを使用して、注入された血液量インジケータの反射率を測定する血液量分析器が開示される。本明細書に開示されているように、ＢＶを決定するデバイスは小さく、軽く、堅牢であり、臨床又は現場ですぐに使えるデバイスという必要を満たす。
【００１９】
[0031]血液量は、循環系（通常は静脈内）に注入される血液量インジケータの濃度を測定することによって計算される。血液量インジケータ濃度は、血液量インジケータが代謝されるか、それとは別に循環から除去されるにつれて、時間と共に低下する。この除去の速度を用いて血液量を、注入されたすべてのＩＣＧが完全に混合した場合のＩＣＧの濃度を特定する注入後約１分の時点への逆外挿によって計算する。このＩＣＧの外挿測定濃度は、血液量で割った注入ＩＣＧの量（注入量×注入濃度）に等しい。それゆえに血液量は、以下の式１の通りに特定される。本開示では、以下で説明するように、標準的な静脈内カテーテルと一体化できる、例えば光ファイバ技術を使用して、循環血液中の血液量インジケータの希釈及び除去を追跡する。血液量インジケータの希釈度は、希釈剤（血液）量に正比例する。したがって、血液量インジケータが希釈される度合いを決定できることによって、対象の総血液量を決定することが可能になる。
【００２０】
[0032]特定の実施形態では、デバイス、システム及び方法は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）を血液量インジケータとして使用する。ＩＣＧは循環区画内で徹底的かつ完全に混合し、次に、肝臓によって１５分以内に除去され、次に、胆汁中に変化せずに排泄される。さらに、ＩＣＧは何年も医療用途に、最も最近では網膜血管造影及び肝臓機能評価に、使用されてきた。ＩＣＧは胎盤を横切らず、多くの妊婦に使用されており、胎児への害についてのいかなる報告もない。
【００２１】
[0033]本明細書に開示された方法、システム及び方法の有利な態様の１つは、測定が生体内で行われるときに、血液サンプリング又は検査室処理の必要がないことである。本明細書に開示の生体内検出方法では、数分以内に血液量報告が得られ、したがって、その情報は、臨床的に妥当である間に利用可能である。患者血液量の迅速な取得は、医師がこの情報を即時の意思決定に利用することを可能にすると共に、治療的介入の有効性を評価するために血液量を連続監視することを可能にする。体から急速に除去される血液量インジケータを選択することによって、検査が１５分ごとに繰り返され、繰り返される尺度を経時的に比較することによって、医師が、血管ショックの治療の際の量拡大等の治療介入の効果を監視することが可能になり得る。
【００２２】
[0034]本開示のデバイスは簡単で使いやすい。客観的ＢＶが、一次医療施設において看護師によって、病院への経路において救急救命士によって、又は戦場において衛生兵によって決定されて、重度の外傷及び蘇生の後にしばしば生じる急性の二次臓器損傷を減らす助けになるようにインフォームド治療決定をすることができる。外傷手術用途では、繰り返し測定能力（１５分ごと）によって可能になる、手術中の失血を定量化すること、及び進行中の失血を特定することが、外傷患者の罹患率及び死亡率に直接影響を及ぼす。外傷症例管理に加えて、速く安価にＢＶを決定することが、ショック、消化管出血、大手術、透析、慢性腎疾患、失神、及びうっ血性心不全の管理における標準的な手法になると予想される。別の用途は、化学療法薬投与の計算である。潜在的な毒性の故に、一部の化学療法薬の投与量は体表面積計算値に基づいているが、この計算値はＢＶの単なる代用である。ＢＶを直接測定することは、代用推定値を使用することよりもはるかに正確で安全である。
【００２３】
[0035]血液量を測定する方法
[0036]本明細書では、動物（人間及び他の哺乳動物を含む）の総血液体積分率（Ｖｔｏｔ）を特定するための、例えば、本明細書に開示のカテーテル埋め込み光ファイバプローブ（光学血液量分析器）によって実現される、生体内希釈法が開示される。諸実施形態では、光学プローブは対象の静脈等の、対象の血管に挿入される。静脈が通常は選択されるが、動脈血管を使用することもでき、さらには経皮的な検出器をパルスオキシメトリに使用される指クリップと同様に、皮膚に配置することができる。１〜１０ｍＬの少量の、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）等のインジケータが、対象の、通常は光学プローブと同じ血管部位ではない血管に注入される。次に、デバイスは、例えば希釈インジケータの反射率又は蛍光を経時的に測定することによって、インジケータの希釈及び除去を経時的に追跡する。この希釈及び除去速度が、例えば下記のように分析されて、総血液量（ＢＶｔｏｔ又はＶｔｏｔ）が得られる。本明細書では、ＢＶｔｏｔとＶｔｏｔは同義である。
【００２４】
[0037]少量のインジケータ（ＩＣＧ等）が経脈的に注入されると、インジケータは体内を循環中に血液量（Ｖｔｏｔ）と混合し、最終的に希釈濃度ＣＩＣＧ．ｅｑで平衡化する。一例としてＩＣＧを用いると、ＩＣＧの平衡希釈度は式（１）の通りに記述される。
【数１】
2021508526.tif 000003
ここで、Ｖｔｏｔ＝対象の総血液量、Ｖｉｎｊ＝総注入量、ＣＩＣＧ．ｉｎｊ＝注入されたＩＣＧの濃度、及びＣＩＣＧ．ｅｑ＝平衡状態におけるＩＣＧの濃度、である。
【００２５】
[0038]しかし、注入後には、例えば肝臓等により、ＩＣＧ等の血液量インジケータが血液から段階的に除去されることもある。したがって、時間依存濃度ＣＩＣＧ（ｔ）は、式（２）の通りに記述することができる。
【数２】
2021508526.tif 000004
ここで、ＣＩＣＧ．０＝色素が即時に混合された場合の時間０におけるＩＣＧの濃度であり、ｔは時間であり、τｍｉｘ及びτｃｌｅａｒａｎｃｅはそれぞれ、最終希釈度をもたらす混合及び肝臓による除去の特性を示す、時定数［分］である。したがってτｃｌｅａｒａｎｃｅは、使用された特定のインジケータに依存する。本開示全体を通して論じられているように、インジケータの除去速度は、肝臓機能の特性を示すのに有用であり得る。
【００２６】
[0039]ＣＩＣＧ（ｔ）の初期挙動は、少量の特定の血液量インジケータが最初に循環し、まだ完全には混合していないので、変動を示すことになる（例えば、血液量インジケータの濃度が他の部分よりも高い血液の部分があり得る）。しかし、もっと後の時間では、挙動は式（２）に従う。図１は、予想時間経過ＣＩＣＧ（ｔ）を示す。諸実施形態では、総血液量（Ｖｔｏｔ）の決定には、ＣＩＣＧ（ｔ）データを式（２）に当てはめて３つの未知数ＣＩＣＧ．０、τｍｉｘ及びτｃｌｅａｒａｎｃｅを特定することが含まれる。ＣＩＣＧ．ｅｑが予測ＣＩＣＧ（ｔ）曲線から特定されて、Ｖｔｏｔが式１によって計算される。
【００２７】
[0040]ＣＩＣＧ．ｅｑは、ＣＩＣＧ（ｔ）曲線の後ろの方のほぼ直線の部分を、通常は注入した時の１分後に生じる時点（ｔｅｑ）に外挿することによって計算される。この時点ｔｅｑにおいて、外挿された値でＣＩＣＧ．ｅｑが特定され、この値は、ピークではＩＣＧがなお完全には混合していなく、また光学プローブが一時的なＩＣＧのボーラスを見ているので、ＣＩＣＧ（ｔ）曲線のピークとは等しくない。ｔｅｑと注入の真の時間（ｔｉｎｊ）との間の時間遅延は、肝臓による安定したＩＣＧの除去の開始前の混合に必要な遅延により、推定的なものである。総血液量は式（１）を用いて計算される。
【００２８】
[0041]実用的なデータ取得及び分析を示すために、波長スペクトルＲ（λ）が計算によってシミュレーションされる。特定の実施形態では、以下の式が、血液量インジケータを血液に注入する前の反射率データからＣＩＣＧ（ｔ）を計算するために使用される（図４参照、特定の波長においてＩＣＧ濃度を時間の関数として示す）。
【００２９】
[0042]計算で仮定されたパラメータは、
静脈のヘモグロビンの酸素飽和度
Ｓ＝０．７５
（これは、後で最適化される初期推定値である）
血液の含水量
Ｗ＝０．９５
（これは、後で最適化される初期推定値である）
波長（λ［ｎｍ］）に対する血液の光散乱係数、ここでμｓ’（５００ｎｍ）＝１０ｃｍ−１、
【数３】
2021508526.tif 000005
（これは、５００ｎｍでμｓ’＝１０ｃｍ−１になるように正規化された、波形の関数としての散乱係数である。この散乱係数スペクトルは、文献の発表値に基づいて前もって知られている。吸収と同様に、係数はＳ及びＷによって重み付けされる（式４参照）、（μｓ’の大きさを調整するための追加のフィットパラメータ、しかし形状は変化しない。）
光吸収係数「ｃｍ−１」
μａ（λ）＝Ｓμａ．ｏｘｙ（λ）＋（１−Ｓ）μａ．ｄｅｏｘｙ（λ）＋Ｗμａ．ｗａｔｅｒ（λ）    （式４）
光学プローブによって収集された反射率［ｃｍ−２］（参照Ｆａｒｒｅｌｌ  ＴＪ、ＭＳ  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ．１９９２．Ａ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｔｈｅｏｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｐａｔｉａｌｌｙ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ，  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１９（４）：８７９〜８８８）μａ．ｏｘｙ（λ）は完全に酸素化された全血（１５０ｇヘモグロビン／リットル）の吸収スペクトルであり、μａ．ｄｅｏｘｙ（λ）は完全に脱酸素化された全血の吸収スペクトルであり、μａ．ｗａｔｅｒ（λ）は水の吸収スペクトルであり、これらは発表文献から知られている。これら３つのスペクトルμａは、最小二乗フィッティングを用いて測定スペクトルを分析することによって特定される、ヘモグロビン酸素飽和度（Ｓ）値及び静脈の含水量（Ｗ）値によって重み付けされる。
Ｒｂｅｆｏｒｅ．ＩＣＧ＝ｇｅｔＲ（μａ，μｓ’）    （式５）
【００３０】
[0043]以下の式は、静脈に注入されたストックＩＣＧ溶液の量（Ｖｉｎｊ）をどのように計算するかを示す。一般には、特定の濃度（ＣＩＣＧ．ｓｔｏｃｋ）のＩＣＧのストック溶液がある。諸実施形態ではＶｉｎｊが、注入されるＩＣＧ量がｍＩＣＧ．ａｌｌｏｗｅｄ未満になるように選択される。対象の体重量及びストック溶液の濃度に基づいて、Ｖｉｎｊ値は、ＩＣＧ量をｍＩＣＧ．ａｌｌｏｗｅｄ未満に維持するように調整される。
許容されるＩＣＧ注入量［ｇ］
ｍＩＣＧ．ａｌｌｏｗｅｄ＝０．０００２５  ｇ／ｋｇ．ｂｏｄｙ．ｗｅｉｇｈｔ
サルの体重量
Ｋｇｂｗ＝１０ｋｇ
注入できるＩＣＧ量
ｍ＝ｍＩＣＧ．ａｌｌｏｗｅｄＫｇｂｗ＝０．００２５ｇ
ＩＣＧ分子量
ＭＷ＝７７５ｇ／モル
ストックＩＣＧ溶液の濃度
ＣＩＣＧ．ｓｔｏｃｋ＝０．００３２Ｍ
Ｖｉｎｊは次の関係で計算することができる。
【数４】
2021508526.tif 000006
【００３１】
[0044]次式を用いてＣｉｃｇ（ｔ）が注入後の反射率データから計算される。
ＩＣＧの吸光係数（図２参照）
εＩＣＧ（λ）
血液中のＩＣＧの吸収係数
μａ．ＩＣＧ（ｔ）＝ＣＩＣＧ（ｔ）εＩＣＧｌｎ（１０）［ｃｍ−１］    （式６）
光学プローブによって収集された反射率
Ｒａｆｔｅｒ．ＩＣＧ（ｔ）＝ｇｅｔＲ（μａ＋μａ．ＩＣＧ（ｔ），μｓ’）    （式７）
【００３２】
[0045]上記のモデルにより、ＩＣＧを注入する前後のスペクトルを描写する図３に示されるように、反射率スペクトルＲ（λ）を計算することが可能になる。上記のモデルは、測定された反射率スペクトルを当てはめて各時点のＩＣＧ濃度を特定するために使用されて、ＩＣＧ濃度の時間経過が生成される。図４は、ＩＣＧ濃度の時間経過（ＣＩＣＧ（ｔ））を示す。ＣＩＣＧ（ｔ）曲線は式（２）に当てはめられて、ＣＩＣＧ．０、τｍｉｘ及びτｃｌｅａｒａｎｃｅが特定される。ＣＩＣＧ（ｔ）曲線のほぼ直線の部分を、通常は注入した時の１分後である時点（ｔｅｑ）に外挿すると、式（１）に当てはめられ、興味の対象の値である総血液量（Ｖｔｏｔ）を特定する、色素が血液に均一に混合しているときの平衡ＩＣＧ濃度（ＣＩＣＧ．ｅｑ）が特定される。
【００３３】
[0046]要約すると、本明細書において、例えば光ファイバカテーテルが静脈に挿入されている光学プローブが、静脈に注入されたＩＣＧの混合及び除去を監視できることが示される。この分析では、２つの指数関数、及び総血液量の値Ｖｔｏｔを求める。このように本明細書では、人間又は獣医学の対象等の（獣医学の対象とは、それだけには限らないが、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ等の任意の哺乳動物を意味する）、対象の総血液量Ｖｔｏｔを光学的に決定する方法が開示される。
【００３４】
[0047]諸実施形態では、血液量を光学的に測定する方法は、時間０において、血液量インジケータ（ＢＶＩ）を既知の濃度及び既知の量で対象の血液中に投与するステップであり、血液量インジケータが光読み取り値を有するステップと、血液量インジケータの光読み取り値の大きさを時間の関数として光学的に検出するステップであり、光読み取り値の大きさが、血液量インジケータが対象の血液から除去されるにつれて時間の関数として減少するステップと、この大きさを時間の関数として用いて血液量インジケータの濃度の時間経過を決定するステップと、血液量インジケータの濃度の時間経過をモデル
【数５】
2021508526.tif 000007
に当てはめるステップとを含む。なお、ＣＢＶＩ（ｔ）は時間ｔにおける血液量インジケータの濃度であり、ＣＢＶＩ．０は、色素が即時に混合した場合の時間０におけるＩＣＧの濃度であり、τｍｉｘは血液中の血液量インジケータの混合時定数であり、τｃｌｅａｒａｎｃｅは、ＣＢＶＩ．０を決定するための、対象からの血液量インジケータの除去の時定数である。ＣＢＶＩ（ｔ）曲線のほぼ直線の部分を、通常は注入した時の１分後である時点（ｔｅｑ）に外挿することによって特定された、色素が血液中に均一に混合しているときの、平衡状態の色素濃度ＣＢＶＩ．ｅｑ、総血液量（Ｖｔｏｔ）は、血液量インジケータの既知の濃度に、平衡状態の血液量インジケータの濃度で割った既知の注入量を掛けたものと等しい。
【００３５】
諸実施形態では、参照反射率スペクトルがインジケータの注入の前に取得されて、例えば、この取得された注入前参照反射率スペクトルに一致する注入前計算参照反射が計算される。特定の実施形態では、この方法は、ベースライン制御として使用するための注入前反射率スペクトルを取得するステップを含む。特定の実施形態では、この方法は、注入前反射率スペクトルをシミュレーションする注入前計算反射率スペクトルを決定するステップを含む。特定の実施形態では、この方法は、注入前反射率スペクトルをシミュレーションする注入前計算反射率スペクトルを決定するステップが、注入前反射率スペクトルをＲｂｅｆｏｒｅ．ＢＶＩ＝ｇｅｔＲ（μａ，μｓ’）でモデル化することを含み、ここで、５００ｎｍで正規化された
【数６】
2021508526.tif 000008
及びμａ（λ）＝Ｓμａ．ｏｘｙ（λ）＋（１−Ｓ）μａ．ｄｅｏｘｙ（λ）＋Ｗμａ．ｗａｔｅｒ（λ）である。諸実施形態では、光吸収係数μａ（λ）は、Ｓ及びＷの初期推定を用いて、式（４）によって決定される。この決定の間、吸収係数スペクトルμａ．ｏｘｙ（λ）、μａ．ｄｅｏｘｙ（λ）、及びμａ．ｗａｔｅｒ（λ）は知られており（すなわち、これらは物理的特性である）、一定に保持される。諸実施形態では、式（５）に表された最適化ルーチンが、注入前計算反射率スペクトルを繰り返して計算するために使用されて、Ｓ及びＷの重み付け値が、計算スペクトルが実験的に測定された注入前反射率スペクトルデータと一致するまで調整される。式（３）の散乱係数スペクトルμｓ’（λ）も最適化ルーチンの入力として使用され、式（３）の散乱スペクトルは一定であり、特定の波長、例えば５００ｎｍ波長に正規化されることに留意されたい。Ｓ（静脈のヘモグロビンの酸素飽和度）が、ここで見出される臨床的に有用なパラメータである。別の実施形態では、参照反射率スペクトル及び／又は計算反射率スペクトルは、対象のスペクトルを示す記憶スペクトルである。
【００３６】
[0048]計算反射率スペクトルが決定されると、血液量インジケータが対象の静脈等の血管に注射される。注入後反射率データセット（特定の時点における個々の注入後反射率スペクトル）の組が経時的に取得される。特定の実施形態では、血液量インジケータの光読み取り値の大きさを時間の関数として検出するステップは、２つ以上の注入後反射率スペクトルの組を取得することを含む。特定の実施形態では、この方法は、２つ以上の注入後反射率スペクトルのそれぞれについて注入後計算反射率スペクトルを決定するステップを含む。特定の実施形態では、注入後反射率スペクトルをシミュレーションする注入後計算反射率スペクトルを決定するステップは、注入後反射率スペクトルをＲａｆｔｅｒ．ＢＶＩ（ｔ）＝ｇｅｔＲ（μａ＋μａ．ＢＶＩ（ｔ），μｓ’）でモデル化することを含み、ここでμａ．ＢＶＩ（ｔ）＝ＣＢＶＩ（ｔ）εＢＶＩｌｎ（１０）［ｃｍ−１］である。取得されるデータセットの個数は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、さらにはそれ以上等、通常は少なくとも２と２０の間である。データセットを取得できる時間間隔は通常、除去減衰曲線を計算するのに、したがって注入時の血液量を外挿するのに十分に長い。この時間期間は、使用される１つ又は複数の血液量試薬に基づいて選択することができる。その理由は、一部の血液量試薬は他のものよりも速く除去されるからである。
【００３７】
[0049]個々の注入後反射率スペクトルデータセットのそれぞれについて、最適化が式（６）及び（７）に従って行われる。初期推定がＳ、Ｗ、ＣＩＣＧについて行われ、血液中のＩＣＧの光吸収係数μａ．ＩＣＧ（λ）が式（６）に従って計算される。式（７）で表された最適化ルーチンが、時点ごとの個々の注入後計算反射率スペクトルを繰り返して計算するために使用されて、Ｓ、Ｗ、及びＣＩＣＧの重み付け値が、個々の注入後計算反射率スペクトルが個々の測定注入後反射率スペクトルと各時点で一致するまで調整される。各時点の注入後計算スペクトルを決定することによって、Ｓ、Ｗ、ＣＩＣＧの値の組が時点ごとに生成される。
【００３８】
[0050]上述の各時点のＣＩＣＧの値の組を使用して、時系列ＣＩＣＧ（ｔ）曲線（すなわち、ＩＣＧの経時的な濃度）が生成される。時系列ＣＩＣＧ（ｔ）曲線は、式（２）よって当てはめられて、ＣＩＣＧ．０、τｍｉｘ及びτｃｌｅａｒａｎｃｅの値が決定される。ＣＩＣＧ（ｔ）曲線の直線部分を、注入した時の１分後の時点（ｔｅｑ）に外挿すると、Ｖｔｏｔを決定するために式（１）で用いられるＣＩＣＧ．ｅｑが特定される。Ｖｔｏｔは、本開示の方法によって計算された総血液量である。総血液量を決定することに加えて、この分析は、肝臓機能の特性を示すのに臨床的にも有用なパラメータであるτｃｌｅａｒａｎｃｅも与える。
【００３９】
[0051]希釈時間経過にわたって血液量インジケータの濃度、例えばＣＩＣＧ（ｔ）を光学的に測定するために、収集光のスペクトルが、血管カテーテルを通して血管に挿入される光ファイバプローブ等の光学プローブによって測定される。
【００４０】
[0052]特定の実施形態では、複数の血液量インジケータが、血液量の特定の要素、すなわち総量、循環量、総量と循環量の差、辺縁プール、及び／又は糖衣を決定するために注入される。特定の実施形態では、血液量測定は経時的に繰り返されて、治療介入の効果が測定され、及び／又は進行中の失血及び／若しくは体液貯留が検出される。
【００４１】
[0053]本開示の血液量インジケータは、評価される患者の生理を変化させないという点で、不活性及び生体適合性であることが好ましい。代謝又は濾過による急速な除去及び排除が、臨床的に妥当な時間間隔での繰り返し測定を可能にするには好ましい。
【００４２】
[0054]特定の実施形態では、血液量インジケータは、多糖等の別の分子に結合できる、又は微小気泡中に含むことができるフルオロフォア又は発色団である。特定の実施形態では、血液量インジケータは、インドシアニングリーン（ＩＣＧ、Ｐａｔｈｅｏｎ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．ｐ．Ａ．、２０９００  Ｍｏｎａ（ＭＢ）、イタリア）である。理論に縛られるものではないが、ＩＣＧは、静脈内に注入されるとすぐに血液タンパク質に、ほとんどはアルブミンに結合して、肝臓によって取り込まれ胆汁中に排出されるまで静脈内区画にとどまると考えられる。別の血液量インジケータは、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）である。諸実施形態では、ＦＩＴＣは、ヒドロキシエチルデンプン（ＦＩＴＣ−ＨＥＳ）又はデキストラン（ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ）等の、その大きい分子サイズの故に静脈内区画にとどまる、大きい多糖に結合することができる。これらの大きい多糖は、血液量増大を促進するために臨床的に（非常に大きい用量で）使用される。これらは血行路に２４〜４８時間とどまることがあり、そのため繰り返し測定が前の測定によるアーチファクトによって複雑になる。血行路区画内に長期間保持される問題に対処する別の実行可能な血液量インジケータ選択肢は、ＦＩＴＣを含有する親油性の微小気泡を使用することである。微小気泡及びＦＩＴＣ含有微小気泡は現在、コントラスト超音波撮像に使用されている。微小気泡は、注入後１５〜２０分以内に肝臓によって血行路から取り除かれる。本明細書で参照される血液量インジケータは、それだけには限らないが、凍結乾燥された、ミセルの、微小気泡、脂質、及びリポソームの製剤を含む、薬剤的に許容できるどんな製剤、媒体、又は担体にも使用することができる。
【００４３】
[0055]血液量インジケータの組み合わせを使用することによっても、臨床的に妥当な情報を得ることができる。例えば、ＩＣＧとＦＩＴＣ−ＨＥＳを同時に注入することができ、ＩＣＧが血液タンパク質に結合し、血管糖衣と平衡に達する。ＦＩＴＣ−ＨＥＳは非常に大きい分子であり、糖衣とは平衡に達しない。この理由のために、ＦＩＴＣ−ＨＥＳによって決定された量は、ＩＣＧ法によって決定されたものよりも少なくなる。２つの方法の違いは、総静脈内糖衣量である。静脈内糖衣量の変化は、アテローム性動脈硬化、脳卒中、慢性炎症、又は敗血症性ショックの初期インジケータになり得る。
【００４４】
[0056]いくつかの実施形態では、ＢＶの決定に加えて、追加の臨床的に妥当なパラメータ、例えばヘモグロビン（Ｈｂ）濃度、静脈酸素飽和度（ＳｖＯ２）、及び／又は乳酸塩（又は乳酸）が、決定及び／又は測定される。諸実施形態では、Ｈｂ濃度及びＳｖＯ２が決定される。諸実施形態では、Ｈｂ濃度が、血液のうちの赤血球の比率であるヘマトクリット（Ｈｃｔ）を計算するために使用される。Ｈｃｔは百分率であり、Ｈｂはｇ／ｄＬで報告される。
Ｈｃｔ＝３×（Ｈｂ）
次に、ＢＶ及びＨｃｔを使用して、血漿量（ＰＶ）及び赤血球量（ＲＶ）が計算される。
ＰＶ＝ＢＶ（１−Ｈｃｔ）
ＲＶ＝ＢＶ×Ｈｃｔ
【００４５】
[0057]デバイス及びシステム
[0058]図５は、本明細書で開示の実施形態による、モバイル血液量分析器１００を示す。モバイル血液量分析器１００は、対象の腕２００に取り付けられる、耐久性アームバンド等のアームバンド１１０を含む。いくつかの実施形態では、アームバンド１１０は、それが対象の腕に取り付けられ、繰り返し使用のために何度も取り外されることを可能にする材料及び手段を備える。いくつかの実施形態では、アームバンド１１０は、対象の腕に巻き付けることができ、ＶＥＬＣＲＯ（登録商標）ブランドのフック・ループ製品等のフック・ループ手段によって適所に固定することができる。別の実施形態では、アームバンド１１０は、調整可能なストラップ・バックル手段によって対象の腕に固定することができる。いくつかの実施形態では、アームバンド１１０は、クイックリリースストラップ・バックル手段によって固定することができる。さらに別の実施形態では、デバイスは、例えば、周囲光を遮りデバイス用のドッキング部位を有する使い捨ての粘着パッチによって、対象の体に取り付けることができる（例えば、図１２参照）。このような粘着剤及びその使用方法は、当技術分野で知られている。図示の実施形態では、アームバンド１１０は、小型分光光度計１２０及びＬＥＤ光源等の光源１３０を含む、モバイル血液量分析器１００の装着部の構成要素を含む。モバイル血液量分析器１００は、小型分光光度計１２０を静脈内プローブ１５０に結合する光ファイバケーブル１４０をさらに含む。静脈内プローブ１５０は、対象に注入されたインジケータからの反射光を取り込むように構成される。諸実施形態では、静脈内プローブ１５０は、使い捨てになるように構成され、例えば、単独の対象等の単回使用のために構成される。特定の実施形態では、光ファイバケーブル１４０は、使い捨てになるように構成され、通常はデバイスの使い捨て構成要素になるようには構成されない小型分光光度計１２０に、可逆的に結合される。別の実施形態では、モバイル血液量分析器１００全体が、使い捨てになるように構成される。いくつかの実施形態では、モバイル血液量分析器は、簡単にするために、かつスマートフォン又は他のデバイスに送信する必要がないようにするために、例えばほぼ腕時計面のサイズの小型読み出し画面に結果を表示するように構成することができる。小型読み出し画面は、ドッキング部位を介して、皮膚に配置されている光不透過性粘着パッチに、血管内の光ファイバ終端のすぐ上で取り付けることができる（例えば、図１２参照）。モバイル血液量分析器１００は、光源１３０及び小型分光光度計１２０に結合された監視構成要素１６０を含むこともできる。本開示に有用な光源は、通常は近赤外線スペクトルの７５０ｎｍから９００ｎｍである、使用される血液量インジケータ（複数可）のピーク吸収又は励起を伴う。照射光源は、１つ又は複数の発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザ、又はダイオードレーザで構成することができる。照射は、光ファイバを介して検出部位（静脈内）へ送出される。特定の実施形態では、光検出器は、検出することができるように、血管区画に注入された血液量インジケータの反射率又は蛍光を検出するように構成される。諸実施形態では、光ファイバは、２本以上の光ファイバとして構成される。特定の実施形態では、デバイスは２本の光ファイバを含み、例えば２本の光ファイバは、１本のファイバが光を送出し、第２のファイバが光を収集するように静脈内カテーテルを通して血管腔に入れられる。特定の実施形態では、単一の光ファイバを使用することができる。例えば、単一の光ファイバの場合、単一のファイバは、光の送出と収集の両方をするように静脈内カテーテルを通して血管腔に入れられる。特定の実施形態では、光ファイバの端部は、ファイバ／血液境界面からの反射率がファイバの開口数の外側の角度に、それゆえに検出器システムに戻されないように、ある角度で斜角がつけられる。この検出器システムは、光ファイバの中に光を放つことも光ファイバから光を収集することも行い、これはいくつかの方法で実現することができる。いくつかの実施形態では、光ファイバスプリッタとも呼ばれるビームスプリッタが、光源及び検出器を光ファイバデバイスに結合することができる。送出及び収集用のファイバ終端は、ある角度で研磨することができ、それにより、ファイバへの光注入中に空気／ファイバ境界面からの鏡面反射率が検出器へ戻って結合しないようになる。いくつかの実施形態では、２本の細いファイバ（１本が光源からのもの、１本が検出器に接続されている）をデバイスの太いファイバに結合することができる。いくつかの実施形態では、ファイバ集合体の方法が使用されることがある。これは２ファイバ法と類似しているが、光検出の場を増大させるために、１〜３本の中心発光体ファイバが数本の光検出器ファイバに取り囲まれている。これは、１〜３本の光検出ファイバが数本の光放出ファイバに取り囲まれるように、反対にして構成されてもよい。
【００４６】
[0059]諸実施形態では、光学血液量分析器は、血液量インジケータを注入するための注入器を含む。注入器は、例えば時間ゼロに自動注入するための、本明細書に記載の構成要素によって制御できるシリンジ型注入器とすることができる。諸実施形態では、光学血液量分析器は注入器延長部を含み、例えば、それによりインジケータは、同じＩＶカテーテルから、例えば、光ファイバプローブと並行に挿入され、光ファイバプローブから「下流」に延びる細いカニューレを介して注入できるようになる。特定の実施形態では、延長部は、例えば光干渉を防止するために、引き込み可能及び／又は取り外し可能である。特定の実施形態では、注入器は、シリンジ分離型注入器である。
【００４７】
[0060]図５に描写されているように、モバイル血液量分析器１００は、情報を１つ又は複数のネットワーク化デバイス３２０へ、１つ又は複数のネットワーク３３０を通して配信する。各ネットワーク３３０は、ネットワークシステム（システムのモバイル血液量分析器１００及びネットワーク化デバイス３２０を含む）が通信及びデータ交換をできるようにする、有線又は無線の電気通信手段を含む。例えば、各ネットワーク３３０は、ストレージエリアネットワーク（ＳＡＮ）、パーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）、都市圏ネットワーク（ＭＡＮ）、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、無線ローカルエリアネットワーク（ＷＬＡＮ）、仮想プライベートネットワーク（ＶＰＮ）、イントラネット、インターネット、モバイル電話ネットワークで、モバイル通信用グローバルシステム（ＧＳＭ）、汎用パケット無線サービス（ＧＰＲＳ）、ｃｄｍａＯｎｅ、ＣＤＭＡ２０００、エボリューションデータオプティマイズド（ＥＶ−ＤＯ）、ＧＳＭ進化型高速データ伝送（ＥＤＧＥ）、ユニバーサルモバイルテレコミュニケーションシステム（ＵＭＴＳ）、デジタルエンハンスドコードレステレコミュニケーション（ＤＥＣＴ）、デジタルＡＭＰＳ（ＩＳ−１３６／ＴＤＭＡ）、及びインテグレイテッドデジタルエンハンスドネットワーク（ｉＤＥＮ）等、ロングタームエボリューション（ＬＴＥ）、第３世代モバイルネットワーク（３Ｇ）、第４世代モバイルネットワーク（４Ｇ）、及び／又は第５世代モバイルネットワーク（５Ｇ）のネットワーク、カードネットワーク、ブルートゥース、近距離無線通信ネットワーク（ＮＦＣ）、標準化無線周波数の任意の形、又はこれらの任意の組み合わせ、又は信号、データ、及び／又はメッセージ（一般にデータと呼ばれる）の伝達を容易にする他の任意の適切なアーキテクチャ若しくはシステム、として実施することができ、又はこれらの一部とすることができる。本明細書全体を通して、用語の「データ」及び「情報」は、コンピュータベースの環境に存在し得るあらゆる形の情報を指すために、本明細書では交換可能に用いられることを理解されたい。
【００４８】
[0061]例示的な一実施形態では、各ネットワークシステム（モバイル血液量分析器１００及びネットワーク化デバイス３２０を含む）は、ネットワーク３３０を介してデータを送信及び／又は受信できる通信構成要素を有する、監視構成要素１６０を含む。ネットワーク化デバイス３２０は、サーバ、パーソナルコンピュータ、モバイルデバイス（例えば、ノートブックコンピュータ、タブレットコンピュータ、ネットブックコンピュータ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、ビデオゲームデバイス、ＧＰＳロケータデバイス、セルラ電話、スマートフォン、若しくは他のモバイルデバイス）、１つ又は複数のプロセッサが埋め込まれた、及び／又は結合されたテレビ、或いは、ウェブブラウザ、又はネットワーク３３０を介して通信するための他のアプリケーションを含む、若しくはこれらに結合される、他の適切な技術を含み得る。
【００４９】
[0062]諸実施形態では、監視構成要素１６０は、小型分光光度計１２０によって取得された反射率データを監視又は検出すること、及び光源１２０を動作させることができる少なくとも１つのプロセッサを含む。プロセッサは、反射率データをリアルタイムで監視又は検出することもできる。プロセッサは、この情報の送信を、１つ又は複数のネットワーク化デバイス３２０等の別のデバイスへ、ネットワーク３３０を通して向けることもできる。特定の例では、監視構成要素１６０は、１つ又は複数ネットワーク化デバイス３２０からの情報を、ネットワーク３３０を通して受信することもできる。
【００５０】
[0063]例示的な一実施形態では、監視構成要素１６０は、埋め込まれた、及び／又は結合された１つ又は複数のプロセッサを有し、或いは、電子場、磁場、又は無線周波数場を介して監視構成要素１６０と別のデバイスの間で通信できる他の適切な技術を有する。例示的な一実施形態では、監視構成要素１６０は、記憶容量／メモリ等の処理機能と、本明細書に開示の方法のいずれか等の特定の機能を実行できる１つ又は複数のアプリケーション（図示せず）とを有する。例示的な実施形態では、監視構成要素１６０は、ブルートゥースコントローラ等のネットワークコントローラを含む。ネットワークコントローラは、データを送受信すること、認証及び暗号化機能を実行すること、並びに監視構成要素１６０がどのようにしてネットワーク化デバイス３２０を聞き、このデバイスから送信信号を送出するかを、又は、例えばブルートゥース指定手順に従って監視構成要素１６０を様々な省電力モードに設定するかを指示することができ得る。別の例示的な実施形態では、ネットワークコントローラは、同様の機能を実行することができるＷｉ−Ｆｉコントローラである。
【００５１】
[0064]様々な実施形態では、監視構成要素１６０は、例えば通信可能に結合されたアンテナを介して、ネットワーク化デバイス３２０と通信することができる。例示的な一実施形態では、監視構成要素が起動されると、コントローラは、監視構成要素が送信の用意ができている状態であることを通知される。様々な実施形態では、監視構成要素１６０は、アンテナから無線信号を出力することができる。監視構成要素１６０とネットワーク化デバイス３２０の間に通信チャネルが確立されると、情報をネットワーク化デバイスへ転送することができる。
【００５２】
[0065]例示的な監視構成要素１６０がメモリ要素を備えることができ、このメモリ要素は、取り外し可能スマートチップ又はセキュアデジタル（「ＳＤ」）カード内に存在することができ、或いは監視構成要素１６０の固定チップの中に埋め込むことができる。特定の例示的な実施形態では、加入者識別構成要素（「ＳＩＭ」）カードが使用されてもよい。様々な実施形態では、メモリ要素は、ソフトウェアアプリケーションが監視構成要素１６０に常駐することが可能になっていることがある。
【００５３】
[0066]例示的な監視構成要素１６０がプロセッサを含む。プロセッサは、取り外し可能スマートチップ内に存在することができるか、又は監視構成要素１６０の固定チップに埋め込むことができる。アプリケーションホストプロセッサは、その上で走るアプリケーションを備えることができ、このアプリケーションは本明細書に記載の機能を実行する。
【００５４】
[0067]特定の実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、セル電話、スマートフォン、パーソナルコンピュータ、及び携帯情報端末からなる群から選択される。特定の実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、モバイル計算デバイス（例えば、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）等のスマートフォン）である。特定の実施形態では、モバイル計算デバイスには、市販されているスマートフォン、例えばｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｇａｌａｘｙ（登録商標）、Ｎｏｋｉａ  Ｌｕｍｉｎａ（登録商標）  Ｍｏｔｏｒｏｌａ  Ｄｒｏｉｄ（登録商標）等のスマートフォンが含まれる。いくつかの実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、プロセッサ、例えば、通信情報を送信しネットワークから受信するように構成されたコンピュータ実行可能命令を含むアプリケーションソフトウェアが記憶された、コンピュータ可読媒体に動作可能に結合されたプロセッサと、本明細書に記載の方法を用いて血液量を決定する実行可能な命令を含むアプリケーションソフトウェアと、さらには任意選択で遠隔医療セッションを行う実行可能命令を含むアプリケーションソフトウェアとをさらに含む。
【００５５】
[0068]いくつかの実施形態では、ネットワークデバイス３２０は、１つ又は複数のプロセッサ、及び少なくとも１つの通信モジュール等の、いくつかの構成要素を含む。様々な実施形態では、１つ又は複数のプロセッサはそれぞれ、１つ又は複数のプロセッサコアを含む。様々な実施形態では、少なくとも１つの通信モジュールは、１つ又は複数のプロセッサに物理的及び電気的に結合される。別の実施態様では、通信モジュールは、１つ又は複数のプロセッサの一部である。様々な実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、プリント回路基板（ＰＣＢ）を含む。これらの実施形態では、１つ又は複数のプロセッサ及び通信モジュールは、ＰＣＢ上に配置される。
【００５６】
[0069]その用途に応じて、ネットワーク化デバイス３２０は、物理的及び電気的にＰＣＢに結合されることもされないこともある、他の構成要素を含む。これら他の構成要素には、それだけには限らないが、メモリコントローラ、揮発性メモリ（例えば、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ））、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）等の不揮発性メモリ、フラッシュメモリ、Ｉ／Ｏメモリ、デジタル信号プロセッサ、暗号プロセッサ、グラフィックプロセッサ、１つ又は複数のアンテナ、タッチ画面表示装置等の表示装置、タッチ画面コントローラ、電池、音声コーデック、ビデオコーデック、全地球測位システム（ＧＰＳ）デバイス、コンパス、加速度計、ジャイロスコープ、スピーカ、カメラ、及び大容量記憶装置（ハードディスクドライブ、半導体ドライブ、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）等）、マイクロフォン等が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のプロセッサは、１つ又は複数のリンク（例えば、相互接続部、バス等）を介してシステムメモリに動作可能に結合される。諸実施形態では、システムメモリは、１つ又は複数のプロセッサがプログラム及びオペレーティングシステムを動作及び実行するために利用する情報を記憶することができる。別の実施形態では、システムメモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）の形等の、任意の使用可能なタイプの読み出し可能・書き込み可能メモリである。諸実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、ビデオを取り込むように構成されたデジタルビデオカメラ、及び音声を取り込むように構成されたマイクロフォンを含む。諸実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、使用者が、１つ又は複数のユーザインターフェース又は周辺構成要素インターフェースによって、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は周辺構成要素と、又はネットワーク化デバイス３２０に結び付いたデバイスと対話することを可能にする、様々な入出力／フィードバックデバイスを含むか、別にこれらのデバイスと結び付けられる。諸実施形態では、ユーザインターフェースには、それだけには限らないが、物理的なキーボード若しくはキーパッド、タッチパッド、表示デバイス（タッチ画面又は非タッチ画面）、スピーカ、マイクロフォン、画像センサ、触覚フィードバックデバイス、及び／又は１つ又は複数のアクチュエータ等が含まれる。諸実施形態では、表示デバイスは、情報を受信電気信号に基づいて目に見える形で提示できる、任意のタイプの出力デバイスである。
【００５７】
[0070]いくつかの実施形態では、１つ又は複数のプロセッサ、フラッシュメモリ、及び／又は記憶デバイスは、１つ又は複数のプロセッサによるプログラミング命令の実行に応答して、ネットワーク化デバイス３２０をイネーブルして本明細書に記載の方法のすべて又は選択された態様を実践するように構成された、プログラミング命令を記憶する付随ファームウェアを含む。
【００５８】
[0071]諸実施形態では、通信モジュールは、ネットワーク化デバイス３２０との間のデータの転送のために、有線通信及び／又は無線通信を可能にする。様々な実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、ネットワーク化デバイス３２０を１つ又は複数のネットワーク化計算デバイスに、送信機及び受信機（又は任意選択でトランシーバ）を介して無線で、及び／又は通信ポートを使用する有線接続によって、接続するように構成されたネットワークインターフェースも含む。諸実施形態では、ネットワークインターフェース及び送信機／受信機、及び／又は通信ポートは、一括して「通信モジュール」と呼ばれる。諸実施形態では、無線送信機／受信機及び／又はトランシーバは、１つ又は複数の無線通信規格に従って動作するように構成することができる。用語の「無線」及びその派生語は、変調された電磁放射を使用することによってデータを非固体媒体を通して伝達できる回路、デバイス、システム、方法、技法、通信チャネル等を記述するために用いられることがある。この用語は、結び付けられたデバイスが線をまったく含まないことを、実施形態によっては含まないこともあるとはいえ、示唆するものではない。諸実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、例えば、電気通信ネットワーク等のネットワークからのデータを送受信するための、データを送受信する無線通信モジュールを含む。諸例では、通信モジュールはデータを、グローバルシステムフォーモバイルコミュニケーションズ（ＧＳＭ）、汎用パケット無線サービス（ＧＰＲＳ）、ｃｄｍａＯｎｅ、ＣＤＭＡ２０００、エボリューションデータオプティマイズド（ＥＶ−ＤＯ）、ＧＳＭ進化型高速データ伝送（ＥＤＧＥ）、ユニバーサルモバイルテレコミュニケーションシステム（ＵＭＴＳ）、デジタルエンハンスドコードレステレコミュニケーション（ＤＥＣＴ）、デジタルＡＭＰＳ（ＩＳ−１３６／ＴＤＭＡ）、及びインテグレイテッドデジタルエンハンスドネットワーク（ｉＤＥＮ）等、ロングタームエボリューション（ＬＴＥ）、第３世代モバイルネットワーク（３Ｇ）、第４世代モバイルネットワーク（４Ｇ）、及び／又は第５世代モバイルネットワーク（５Ｇ）のネットワーク、等のセルラネットワーク又はモバイルネットワークを通して送信する。諸実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０は、例えばブルートゥース及び／又はＢＬＥプロトコル、Ｗｉ−Ｆｉプロトコル、赤外線通信協会（ＩｒＤＡ）プロトコル、ＡＮＴ及び／又はＡＮＴ＋プロトコル、ＬＴＥ  ＰｒｏＳｅ規格等を用いて、直接無線接続を介して１つ又は複数のデバイスと直接接続される。諸実施形態では、通信ポートは、シリアル通信プロトコル（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）、ファイアワイヤ、シリアルデジタルインターフェース（ＳＤＩ）、及び／又は他の同様のシリアル通信プロトコル）、並列通信プロトコル（例えば、ＩＥＥＥ１２８４、コンピュータ自動化測定及び制御（ＣＡＭＡＣ）、及び／又は他の同様の並列通信プロトコル）、及び／又はネットワーク通信プロトコル（例えば、イーサネット、トークンリング、光ファイバ分散データインターフェース（ＦＤＤＩ）、及び／又は他の同様のネットワーク通信プロト���ル）等の、１つ又は複数の知られている有線通信プロトコルに従って動作するよう構成される。
【００５９】
[0072]諸実施形態では、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０は、１つ又は複数のアプリケーションを走らせる、実行する、又は別様に動作させるように構成される。諸実施形態では、アプリケーションにはネイティブアプリケーション、ウェブアプリケーション、及びハイブリッドアプリケーションが含まれる。例えば、ネイティブアプリケーションは、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０のカメラ又は他の同様のセンサ、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０のセルラ電話機能、並びにネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０の他の同様の機能等を用いて、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０を動作させるために使用される。諸実施形態では、ネイティブアプリケーションは、プラットフォーム若しくはオペレーティングシステム（ＯＳ）指定、又は無指定である。諸実施形態では、ネイティブアプリケーションは、プラットフォーム専用開発ツール及びプログラミング言語等を使用して、特定のプラットフォーム用に開発される。このようなプラットフォーム専用開発ツール及び／又はプログラミング言語は、プラットフォームベンダから提供される。諸実施形態では、ネイティブアプリケーションは、モバイル計算デバイス１２０にあらかじめ製造時にインストールされるか、又はネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０にアプリケーションサーバからネットワークを介して提供される。ウェブアプリケーションは、サービスプロバイダからウェブアプリケーションを要求することに応答して、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０のウェブブラウザにロードするアプリケーションである。諸実施形態では、ウェブアプリケーションは、リソース可用性、表示サイズ、タッチ画面入力等の様々なモバイル計算デバイスパラメータを考慮に入れることによって、モバイル計算デバイスで実行するように設計又はカスタマイズされるウェブサイトである。このようにして、ウェブアプリケーションは、ウェブブラウザ内のネイティブアプリケーションと同様の経験を実現することができる。ウェブアプリケーションは、ＰＨＰ、Ｎｏｄｅ．ｊｓ、ＡＳＰ．ＮＥＴ等の任意のサーバ側開発ツール及び／又はプログラミング言語、及び／又はＨＴＭＬをレンダリングする他の任意の同様の技術を用いて開発される、任意のサーバ側アプリケーションとすることができる。ハイブリッドアプリケーションは、ネイティブアプリケーションとウェブアプリケーションのハイブリッドとすることができる。ハイブリッドアプリケーションは、独立型、骨組み、又は他の同様の、アプリケーションコンテナ内でウェブサイトをロードできるアプリケーションコンテナとすることができる。ハイブリッドアプリケーションは、ＨＴＭＬ５、ＣＳＳ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ等のウェブサイト開発ツール及び／又はプログラミング言語を用いて書くことができる。諸実施形態では、ハイブリッドアプリケーションは、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０のウェブブラウザを使用せずに、ネットワーク化デバイス３２０及び／又は監視モジュール１６０のブラウザエンジンを使用して、ウェブサイトのサービスをローカルにレンダリングする。いくつかの実施形態では、ハイブリッドアプリケーションは、加速度計、カメラ、局部記憶装置等の、ウェブアプリケーションではアクセス可能ではないモバイル計算デバイス機能にもアクセスする。
【００６０】
[0073]１つ又は複数のコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体（複数可）の任意の組み合わせが利用されてよい。コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、例えば、それだけには限らないが、電子式、磁気式、光学式、電磁式、赤外線式、又は半導体式のシステム、装置、デバイス、又は伝搬媒体であってもよい。より具体的なコンピュータ可読媒体の例（非網羅的リスト）には、下記のもの、すなわち、１つ又は複数の線を有する電気接続部、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はＦｌａｓｈメモリ）、光ファイバ、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光学記憶デバイス、インターネット又はイントラネットをサポートするもの等の伝達媒体、又は磁気記憶装置、が含まれる。コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、プログラムを印刷できる紙又は他の適切な媒体でもよいことに留意されたい。その理由は、プログラムは、例えば、紙又は他の媒体を光学式走査することにより電子的に取り込み、次に、必要であれば、コンパイルし、解釈し、又は別に適切な方法で処理してから、コンピュータメモリに記憶できるからである。本明細書の文脈では、コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、命令実行システム、装置、又はデバイスで使用する、又は関連するプログラムを含む、記憶する、伝達する、伝搬する、又は搬送することができる任意の媒体であってもよい。コンピュータ使用可能媒体は伝搬データ信号を、これによって具現化されたコンピュータ使用可能プログラムコードと共に、ベースバンドで、又は搬送波の一部として含むことができる。コンピュータ使用可能プログラムコードは、それだけには限らないが、無線、有線、光ファイバケーブル、ＲＦ等を含む、任意の適切な媒体を用いて伝送することができる。
【００６１】
[0074]本開示の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋等のオブジェクト指向プログラム言語、及び「Ｃ」プログラム言語又は同様のプログラム言語等の従来の手続き型プログラム言語を含む、１つ又は複数のプログラミング言語の任意の組み合わせで書くことができる。プログラムコードは、ユーザの計算デバイス上で全部を、ユーザの計算デバイス上で一部を、スタンドアロン・ソフトウェア・パッケージとして、ユーザの計算デバイス上で一部を、及びリモート・計算デバイス上で一部を、又はリモートコンピュータ若しくはサーバ上で全部を実行することができる。後者のシナリオでは、リモートコンピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）又は広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む任意のタイプのネットワークを通してユーザのコンピュータと接続することができ、或いは、この接続を外部のコンピュータと行うことができる（例えば、インターネット・サービス・プロバイダを用いてインターネット経由で）。
【００６２】
[0075]さらに、例示的な実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語、又はこれらの任意の組み合わせによって実施することができる。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、又はマイクロコードで実施される場合、必要なタスクを遂行するためのプログラムコード又はコードセグメントは、装置又はコンピュータ可読媒体に記憶することができる。１つのコードセグメントは、手順、機能、サブプログラム、プログラム、ルーチン、サブルーチン、モジュール、プログラムコード、ソフトウェアパッケージ、クラス、又は命令、データ構造、プログラム文等の任意の組み合わせを表してもよい。
【００６３】
[0076]様々な実施形態では、１つの製品が、本明細書に開示の１つ又は複数の方法を実施するために使用され得る。この製品は、コンピュータ可読非一時的記憶媒体、及び記憶媒体を含み得る。この記憶媒体は、本開示の諸実施形態による、血液量を決定する方法の一部又は全部の態様を装置が実践するように構成されたプログラミング命令を含み得る。
【００６４】
[0077]記憶媒体は、それだけには限らないが、フラッシュメモリ、光ディスク又は磁気ディスクを含む、当技術分野で知られている広範囲の持続性記憶媒体であり得る。プログラミング命令は特に、装置によるその実行に応じて、本明細書に記載の様々な動作を装置が実行することを可能にし得る。
【００６５】
[0078]図１１は、ハンドヘルドデバイスの概略図である。光ファイバライン及びカテーテルは、使い捨て構成要素である。注入ＩＣＧは、事前充填５ｍＬシリンジに入れて凍結乾燥した形で提供される。シリンジはＩＶカテーテル（シリンジとは別個）に取り付けられ、患者の血液がＩＣＧ収容シリンジの中に引き込まれ、次に、逆に患者に注入される。
【００６６】
[0079]図１２は、本明細書に開示の諸実施形態による、モバイル血液量分析器１００の概略図である。この実施形態では、モバイル血液量分析器１００は、周囲光を遮りデバイス用のドッキング部位１８０を有する使い捨ての粘着パッチ１７５によって、対象の腕２００に取り付けられる。粘着剤及びその使用方法は、当技術分野で知られている。図示の実施形態では、小型分光光度計、ＬＥＤ光源等の光源を含む、モバイル血液量分析器１００の装着部の構成要素は、表示デバイス１８５の一部である。モバイル血液量分析器１００は、上述のように、小型分光光度計を静脈内プローブに結合する光ファイバケーブルをさらに含む。静脈内プローブは、対象に注入されたインジケータからの反射光を取り込むように構成される。諸実施形態では、静脈内プローブは、使い捨てになるように構成され、例えば、単独の対象等の単回使用のために構成される。特定の実施形態では、光ファイバケーブルは、使い捨てになるように構成され、デバイスの使い捨て構成要素になるようには構成されない小型分光光度計に、可逆的に結合される。この実施形態では、モバイル血液量分析器は、簡単にするために、かつスマートフォン又は他のデバイスに送信する必要がないようにするために、例えばほぼ腕時計面のサイズの小型読み出し画面に結果を表示するように構成される。表示される結果には、総血液量、血漿量、赤血球量、Ｈｂ、Ｈｃｔ、ＳｖＯ２及び他の臨床的に妥当なパラメータが含まれ得る。諸実施形態では、使い捨て光ファイバ構成要素は、静脈内カテーテルを通して血管に挿入され、ルアーロックによって固定される。使い捨ての光不透過性粘着パッドが、カテーテル挿入部位の近傍の皮膚に固定されて、光ファイバ終端が覆われる。次に、光ファイバ始点が再使用可能小型デバイスに接続され、この小型デバイスは、カテーテル挿入部位に隣り合うパッドの外面のドッキング部位を介して粘着パッドに取り付けられる。デバイスの残りのものは、上述のように機能する。
【００６７】
[0080]対象の血液量を決定するシステムも提供される。一実施形態では、このシステムは、本明細書に記載されたような血液量分析器を含む。諸実施形態では、システムは、血液量分析器に通信可能に結合されたモバイル電子デバイスを含み得る。諸実施形態では、システムは、例えば血液量分析器の一部としての１つ又は複数のプロセッサと、本明細書に記載の方法のための、コンピュータプロセッサによって実行可能な命令を記憶するコンピュータ可読記憶デバイスとを含む。対象の血液量を決定するためのシステムの別個の実施形態は、本明細書では、システムの血液量分析器と、血液量分析器に通信可能に結合されたモバイル電子デバイスと、プロセッサと、コンピュータプロセッサによって実行可能な命令を記憶するためのコンピュータ可読記憶デバイスとが本明細書の各例で説明された通りである、独立したそれぞれの実施形態を含むことを理解されたい。
【００６８】
[0081]例えば、いくつかの実施形態では、システムの血液量分析器はモバイル血液量分析器である。いくつかの実施形態では、血液量分析器は小型分光計を備える。いくつかの実施形態では、血液量分析器は、ＬＥＤ光源等の光源を備える。いくつかの実施形態では、モバイル血液量分析器は、例えば、モバイル計算デバイスの代わりに、又はそれと一緒に、読み出し画面に結果を表示するように構成することができる。
【００６９】
[0082]いくつかの実施形態では、対象の血液量を決定するシステムは、静脈内に入れることができる注入血液量インジケータの反射率を測定するための光ファイバプローブを含む。いくつかの実施形態では、光ファイバプローブは、特性が示された光ファイバプローブである。いくつかの実施形態では、光ファイバプローブは、小型分光計に結合されている、又は結合され得る光ファイバプローブである。いくつかの実施形態では、光ファイバプローブは、小型分光計に可逆的に結合されている、又は結合され得る光ファイバケーブルを含む。
【００７０】
[0083]システムのいくつかの実施形態では、血液量分析器は、血液量分析器を対象の腕に固定するアームバンドを備える。いくつかの実施形態では、本明細書のデバイス及びシステムのアームバンドは耐久性アームバンドであり、すなわち、アームバンドは、それが対象の腕に取り付けられ、繰り返し使用のために何度も取り外されることを可能にする材料及び手段を備える。いくつかの実施形態では、アームバンドは、対象の腕に巻き付けることができ、ＶＥＬＣＲＯ（登録商標）ブランドのフック・ループ製品等のフック・ループ手段によって適所に固定することができる。別の実施形態では、アームバンドは、調整可能なストラップ・バックル手段によって対象の腕に固定することができる。いくつかの実施形態では、アームバンドは、クイックリリースストラップ・バックル手段によって固定することができる。
【００７１】
[0084]本明細書のデバイス及びシステムと共に使用するための、特に本明細書のデバイス及びシステムと共に単回使用するためのキットも提供される。いくつかの実施形態では、このキットは、本明細書に記載のデバイス又はシステムを使用して対象の血液量を決定する際に使用するのに十分な量の血液量インジケータを保持する、１つ又は複数の容器を含む。諸実施形態では、キットは、本明細書に記載のデバイス又はシステムに有用な静脈内プローブと、本明細書に記載のデバイス又はシステムと共に血液量インジケータ及び静脈内プローブを使用するための命令とを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のデバイス又はシステムと一緒に血液量インジケータとして使用するのに十分な量のインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、血液量状態が所望される、及び／又は必要とされる対象に対し、ＩＣＧ等の血液量インジケータを静脈内に投与するためのシリンジを含む。いくつかの実施形態では、キットは、静脈内カテーテル（抹消静脈カテーテル、抹消静脈ライン又は抹消静脈アクセスカテーテルと呼ばれることもある）を含み、この静脈内カテーテルは、シリンジ又はチューブ手段と結合して、ある量の血液量インジケータを静脈内に対象へ向けて導入することができる。さらなる実施形態では、キットは、対象の血管に挿入するための静脈内プローブを含む。さらなる実施形態では、キットは、本明細書に記載のデバイス又はシステムに使用される検出器（分光光度計又は光検出器）に静脈内プローブを接続するための光ファイバを含む。いくつかの実施形態では、キットは、ある量の血液量インジケータを保持する容器と、血液量インジケータを投与するためのシリンジと、静脈内カテーテルと、静脈内プローブと、静脈内プローブを検出器に接続する光ファイバと、キットの要素のそれぞれを本明細書に記載のデバイス又はシステムと一緒に使用して対象の血液量を決定するための指示とを含む。
【００７２】
[0085]以下の実施例は、いくつかの特定の機能及び／又は実施形態を説明するために提示される。この実施例は、説明される特定の特徴又は実施形態に本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７３】
[0086]実施例
[0087]プロトタイプの分析器が、光ファイバプローブを静脈内に配置して、注入されたフルオロフォア又は発色団血液量インジケータの反射率を測定するために使用された（図６及び図７参照）。血液量インジケータの希釈度は、物質の保存によって表された希釈剤（血液）量に正比例する。
【００７４】
[0088]対象は、５頭の健康な成体のアカゲザルであった。例示的な生データのグラフが図８に示されている。インジケータ除去速度が決定され、数学的回帰を用いてインジケータの理論的濃度が、注入時にインジケータが循環血液中に完全に混合し分散したとして計算された。次いで濃度希釈の数学的手法が用いられて各対象の総血液量が決定された。繰り返し測定値が査定されて、再現性が大まかに評価された。結果が、この種の血液量を推定するために用いられた有効な式とも比較された。
【００７５】
[0089]対象のどれもが、これらの手順中又は３日間の観察追跡調査期間中に、試験プロトコルによる有害な影響を何らこうむらなかった。６回までの繰り返し測定が、３時間未満の試験期間中に各対象について完了した。合計４４回の試験が完了した。血液量インジケータ値が約１０分後にベースライン（検出不能）まで戻り、繰り返し測定が１５分ごとに成功裏に行われた。繰り返し測定は概して一定であった。血液量結果は、この種の血液量を推定するために使用された有効な式に基づいた予測血液量の８％以内であった。（Ｈｏｂｂｓら、Ｊ  Ａｍｅｒ  Ａｓｓｏｃ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉ、Ｖｏｌ  ５４、Ｎｏ．６、２０１５年１１月、６８７〜６９３頁）。例示的なデータセットが図８及び図９に示されている。
【００７６】
[0090]この生体内希釈検出法は、患者血液量及び他のＨｂ、ＰＶ、ＲＶ、Ｈｃｔ、及び／又はＳｖＯ２等の診断上妥当な情報が血液試料採取又は検査所処理をしなくても数分以内に得られる、新規の手法である。患者血液量が迅速に得られると、臨床医がこの情報を即時の意思決定のために利用することが可能になると共に、治療介入の有効性を評価するための連続する血液量の監視が可能になる。諸実施形態では、スマートフォンインターフェースに適用できる小型で堅牢なデバイスが得られる。
【００７７】
[0091]特定の実施形態が本明細書で図示され説明されたが、当業者には、同じ目的を達成するために計算された多種多様な代替実施形態及び／又は等価実施形態若しくは実施態様が、図示され説明された実施形態に、その範囲から逸脱することなく取って代わり得ることが理解されよう。当業者には、諸実施形態が多種多様な方法で実施され得ることが容易に理解されよう。本出願は、本明細書で論じた実施形態のいかなる改造物又は変形物も包含するものである。したがって、諸実施形態は、特許請求の範囲及びその等価物によってのみ限定されることが明らかに意図されるものである。
【図１】
2021508526.tif 000011
【図２】
2021508526.tif 000012
【図３】
2021508526.tif 000013
【図４】
2021508526.tif 000014
【図５】
2021508526.tif 000015
【図６】
2021508526.tif 000016
【図７】
2021508526.tif 000017
【図８】
2021508526.tif 000018
【図９】
2021508526.tif 000019
【図１０】
2021508526.tif 000020
【図１１】
2021508526.tif 000021
【図１２】
2021508526.tif 000022
【国際調査報告】
2021508526.tif 000023
2021508526.tif 000024
2021508526.tif 000025