(57)【要約】  本発明は、ブルーベリー抽出物、魚油（オメガ３およびオメガ６）、組換えヒトラクトフェリン、ビタミンＡおよびビタミンＥのヒトの経口摂取用の栄養補助食品配合物に関するものである。本発明は、眼科分野に属し、角膜前涙液膜および眼球表面の健康を維持するための補助剤として開発されたものである。この配合物は、抗酸化作用および抗炎症作用を有する天然由来の抽出物（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌ）を含有し、また、魚油から得られるオメガ６のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびオメガ３のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）も使用し、ラクトフェリン、ビタミンＡおよびビタミンＥは抗菌作用および抗炎症作用を有するため、これらの化合物とともに涙の質を向上させるものである。この配合物は、角膜前涙液膜の健康を維持するための補助剤として設計されている。ブルーベリー抽出物をラクトフェリンとともにビタミンＡ、ビタミンＥおよび魚油（エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸）と組み合わせて経口投与するための配合物は、従来技術には見当たらず、また、本配合物を角膜前涙液膜および／または眼球表面の健康を保持するためのアジュバントとしての本配合物の使用もない。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
角膜前涙液膜のケアおよび維持のためのアジュバントとして使用する、角膜前涙液膜の健康状態を高めるヒトへの経口投与用の食品サプリメントの配合物であって、１００ｇ当たり、
ａ．ブルーベリー抽出物（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌ）：１０〜１０００ｍｇと、
ｂ．エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）オメガ６：９，０００〜１２，０００ｍｇと、
ｃ．ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）オメガ３：６，０００〜８，０００ｍｇと、
ｄ．ポリエチレングリコールと組み合わせるか（ＰＥＧ化）、またはキトサンと組み合わせることができる組換えヒトラクトフェリン：１００〜５００ｍｇと、
ｅ．ビタミンＥ：１００〜４００ＵＩと、
ｆ．ビタミンＡ：５００〜１，５００ＵＩと
を含むことを特徴とする配合物。
【請求項２】
請求項１に記載の配合物において、
ａ．ミセルの形成を促進するための界面活性剤特性を有する賦形剤と、
ｂ．ポリエチレングリコールへの共有結合（ＰＥＧ化）と組み合わされたラクトフェリンとをさらに含有することができることを特徴とする配合物。
【請求項３】
請求項１に記載の配合物において、
錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、懸濁液または溶液などの非食品マトリックスで提供し得ることを特徴とする配合物。
【請求項４】
請求項１に記載の配合物において、
配合物の成分を封入して摂取を容易にするために、コロイドゲル（軟質ゼラチン）にカプセル化されていることを特徴とする配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、具体的には眼科の領域に属し、角膜前涙液膜の健康を維持するためのアジュバントとしてブルーベリー抽出物を成人に経口投与するための配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球表面と、その表面を最適な状態に維持する様々なメカニズムは複雑である。解剖学的には、眼球表面は、上まぶたと下まぶたの間の内側の部分であって、その縁の間に粘膜の上皮を含む。眼球表面の主な機能は、明確な視界を与えることであり、快適性と適切な微生物叢を維持しながら、その機能を果たすために、眼球表面は、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｅｙｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  ｔｅａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７；１２４：８２５−８３５に記載されているように、大気に曝される眼球表面上の安定した角膜前涙液膜によって覆われている必要がある。
【０００３】
角膜前涙液膜と眼球表面の上皮との関係は、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｅｙｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  ｔｅａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７；１２４：８２５−８３５に記載されているように、眼球表面の健康を維持する上で基本となる。安定した角膜前涙液膜は、流体力学的要素（環境などの外的要因を含む）および当該角膜前涙液膜を構成する要素によって確立される。それらの要素には、マイボーム腺、涙腺および眼球表面の上皮（眼球結膜、眼瞼結膜および角膜）が含まれる。
【０００４】
上述した要素は、健康な涙の３つの構成要素である水性要素、脂質要素およびムチン要素の生成および／または維持に関与している。しかしながら、健康な眼であっても、適切な涙量のような適切な流体力学的要因が存在しない場合には、それらの要素は眼の健康を維持するのに十分ではなく、適切な涙量は、眼球表面全体に適切な涙の分布を生成する健康な瞬きによって制御され、環境への曝露による乾燥からの保護となる。また、近年では、画面、モニタ、タブレットおよびスマートフォンなどの継続的な使用により、健康な被験者にも角膜前涙液膜障害が発生している。
【０００５】
これら２つの主要な要因（角膜前涙液膜および流体力学的要因を構成する要素）は、１）三叉神経（眼神経分枝）を媒介とする反射と、２）顔面神経（眼神経分枝）を媒介とする反射という２つの主要な反射にそれぞれ依存している。このような神経解剖学的統合により、角膜前涙液膜および流体力学的要因を構成する要素が調和して働き、健康的な眼球表面を作り出すことができる。眼球表面の健康と涙の質に障害を引き起こす可能性のある５つの一般的な要素がある。角膜前涙液膜を構成する要素の何れかが不足すると、眼球表面が不安定になり、ドライアイのような症状になる可能性がある。障害とは、１）神経障害による眼の感度の低下、２）腺機能不全に関連する涙液の欠乏、３）マイボーム腺機能不全に関連する角膜前涙液膜の脂質の欠乏、４）涙液分泌不全、５）涙液分配不全である。
【０００６】
これらのカテゴリーでは、炎症は最初のものとは別に、慢性的な炎症やドライアイなどの角膜前涙液膜の疾病につながる基本的な役割を果たしている。角膜前涙液膜の健康の喪失は、不快感、視力の低下、角膜前涙液膜の不安定性などの症状を引き起こす多因子性の状態である。ドライアイの発生に関与する要因には、環境汚染物質、紫外線（ＵＶ）、放射線、オゾンへの暴露、画面、タブレットおよびスマートフォンの使用、防腐剤を含む局所薬（ドライアイ治療用の人工涙液を含む）や緑内障治療薬の慢性的な使用などが含まれる。これらの要因により、眼球表面の酸化ストレスや炎症が増加する。この症候群の同義語には、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾性角膜炎および眼表面機能障害が含まれる。
【０００７】
角膜前涙液膜の水層の欠乏は、涙液分泌不全を生じ、その結果、眼球表面の涙液量が減少する。通常の涙液の蒸発と相まって、水欠乏は涙液を高浸透圧にする。涙液の高浸透圧は、眼球表面細胞の高浸透圧を引き起こし、ＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータサイトカイン、腫瘍壊死因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−９）などの炎症性因子のカスケードを生成する。眼球の表面には、特にラクトフェリンやＳ１００Ａタンパク質などのタンパク質の存在や、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ペルオキシダーゼ、カタラーゼ、ミトコンドリア酸化酵素などの酵素の存在など、様々な防御メカニズムが存在する。
【０００８】
これらの防御メカニズムは、角膜前涙液膜の健康を失った人々に影響を与え、これは、眼の表面の感染症の進行を助長し、この疾病に関連する兆候と症状の重症度を高める。さらに、種のラジカル（酸素試薬）のレベルと保護酵素の作用の不均衡は、酸化的損傷と眼球表面の炎症を引き起こす可能性がある。
【０００９】
ブルーベリーは、フェノール酸およびエステル、フラボノイド、アントシアニン、プロシアニジンなどの天然化合物が含まれているため、「スーパーフード」と考えられる食品グループの一部を形成している。ブルーベリー抽出物には、抗炎症作用、抗酸化作用および神経保護作用がある。アントシアニンとプテロスチルベン（ＰＳ）はともに、抗炎症メディエーター、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＭＰ−２）およびメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−９）の発現を大幅に減少させる可能性がある。さらに、酸化ストレスのバイオマーカー、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）、アコニターゼ２および８−ヒドロキシデオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）のレベルを大幅に低下させる。さらに、アントシアニンとＰＳは、高浸透圧ストレス状態の間に、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の発現を減少させ、スーパーオキシドディスムターゼ１（ＳＯＤ１）やペルオキシレドキシン４（ＰＲＤＸ４）などの酵素の抗酸化活性を回復させることにより、眼球表面のオキシゲナーゼと酸化酵素との間の恒常性を再確立する。様々な刊行物は、酸化ストレス状態が、角膜前涙液膜の健康の喪失に関連する障害の緩和のための化合物の局所的使用によって治療され得ることを示唆している。いくつかの刊行物は、ブルーベリー抽出物中に存在するＬ−カルニチンおよびプテロスチルベンが、眼球表面の組織における酸化ストレスのレベルを減少させる可能性があることを示唆している。
【００１０】
また、角膜前涙液膜の健康が損なわれるもう一つの原因として、ビタミンＡの欠乏がある。ビタミンＡは脂溶性のビタミンで、健康な目の角膜前涙液膜に自然に存在する必須栄養素である。ビタミンＡは、最も内側の涙層であるムチン涙層の生成に重要な役割を果たしている。ビタミンＡのレベルが不足すると、目の表面のムチン層が減少し、そのムチン層を形成している結膜の杯細胞の萎縮に繋がる。局所的には、ビタミンＡは、酸素のフリーラジカル、毒素、アレルゲンおよび炎症から目の表面を保護する。ビタミンＡは、粘膜表面の杯細胞の発生と糖衣のムチンの発現に不可欠である。ムチンはドライアイでは欠乏しており、それは、角膜前涙液膜が早期に破壊されることを特徴とする不安定な角膜前涙液膜を引き起こす。
【００１１】
ビタミンＥは脂溶性ビタミンで、抗酸化作用があり、脂質過酸化連鎖反応が破壊された場合にのみ機能する。この作用は細胞膜を安定させるために非常に重要であり、ビタミンＡが不足している場合に、眼球表面の変化を防ぐ効果があることが分かっている。さらに、ビタミンＥは、アスコルビン酸やグルタチオンなどの他の抗酸化物質を再生することができる。ＡＲＥＤＳフォーミュラに見られるような高濃度のビタミンＥは、少なくとも３ヶ月間摂取すると、ドライアイ症状の改善を促進する可能性がある。さらに、ドライアイ患者の角膜前涙液膜は、ラクトフェリンの濃度が低いことが報告されている。ビタミンＥは、トコフェロールとトコトリエノールの８つの異なる脂溶性化合物として自然に存在している。ヒマワリの種やアーモンドなどのナッツ類、ほうれん草、暗緑色の葉野菜はビタミンＥの豊富な供給源である。
【００１２】
ラクトフェリンは、鉄との親和性が高い８２ｋＤａ（キロダルトン）のタンパク質であり、涙に多く含まれており（涙のタンパク質全体の約２５％）、特定の微生物に対する抗体の活性を高める抗菌作用を持っている。その主な作用機序は、多くの病原体の基本成分である遊離鉄の隔離である。その発現は鼻涙腺系のすべての細胞で観察されている。ラクトフェリン欠乏症は、乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）、脂漏性マイボーム線炎、春季カタルや巨大乳頭結膜炎などの炎症性眼疾患に関連している。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５  Ｏｃｔ，Ｖｏｌ−９（１０）に掲載されたＪａｙａ  ＤｅｖｅｎｄｒａおよびＳｎｅｈａ  Ｓｉｎｇｈによる論文には、白内障手術後の患者における角膜前涙液膜欠乏症の経口サプリメントとして投与されたラクトフェリンの機能を評価するために、６４人の患者を対象に無作為化試験を行ったことが記載されている。この試験で得られた結果は、フルオレセイン分解の時間値の間に統計的に有意な差があることを確立している。６０日目の結果は、対照群が７．８６（±０．８６）秒であったのに対し、ラクトフェリン経口摂取群は１３．９（±０．９９）秒であり、これは眼球表面の涙液機能が向上していることを意味する。ヒトの小腸にはラクトフェリンを吸収する受容体がある。その吸収は  ラクトフェリンを、β−（１−４）Ｄ−グルコサミンおよびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのランダムに分布した鎖で構成される線形多糖類であるキトサンと結合することによって高められる。キトサンは、ラクトフェリンの腸管吸収のためのブースターとして機能し、その細胞間接合部を開けることによって粘膜を通した透過性を改善する。
【００１３】
キトサンはキチンに由来する。キチンは自然界に豊富に存在する多糖類で、特に節足動物や甲殻類の外骨格に多く含まれている。キトサンを使用するだけでなく、腸管吸収を改善するためにラクトフェリンを構造的に修飾する方法がある。その一つは、ラクトフェリンタンパク質のＰＥＧ化、すなわち、ラクトフェリンにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を共有結合させることによるものである。これは、薬物動態および薬力学を改善することが示されている。Ｎｏｊｉｍａ等（２００８年）は、初めてモノＰＥＧ化ラクトフェリンを合成し、それがマウスのペプシンタンパク分解に対する耐性が高いことを示している。
【００１４】
必須脂肪酸とは、人体の特定の機能に必要な脂肪酸のことで、生体が生産することができないため、食事に含まれている必要がある。この必須脂肪酸には、リノール酸（オメガ６）とアルファリノレン酸（ＡＬＡ）の２つの多価不飽和脂肪酸が含まれる。それらは、体内に入ると、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とオメガ３としても知られているドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）に変換される。
【００１５】
この意味で、オメガ３とオメガ６は必須脂肪酸であり、かつエイコサノイドの前駆体であり、炎症プロセスの媒介において局所的に作用するホルモンである。また、オメガ３分子は、炎症の解消と組織の以前の非炎症状態への復帰を促進する。オメガ３は、サーモン、イワシ、マグロなどの冷水魚や亜麻仁油に含まれている。オメガ６は、大豆油、パーム油、ヒマワリ油、家禽類、ナッツ類、穀物などの供給源から得ることができる。
【００１６】
Ｃｒｅｕｚｏｔ等は、軽度から中等度のドライアイの患者７１人を対象に、オメガ３とオメガ６の複合栄養サプリメントを６ヶ月間投与して評価した。これらの患者は無作為化され、プラセボ群と振り分けられた。複合サプリメントで治療された群では、シルマー検査やフルオレセイン分解時間などの涙液機能検査に改善が見られた。これらの検査は、涙の質と量を測定する客観的な方法である。ドライアイ症候群の標準的な治療法として必須脂肪酸の栄養サプリメントを使用すると、抗炎症効果があることが示されている。この効果は、ＥＰＡからプロスタグランジンＥ３およびロイコトリエンＢ５が合成され、アラキドン酸がまぶたの縁でプロスタグランジンＥ２やロイコトリエンＢ４などの炎症性メディエーターに変換されるのを抑制することによるものと考えられる。
【００１７】
ドライアイ症候群の治療のための治療剤として設計された多くの配合物が先行技術において存在する。そのような配合物は、オメガ３、オメガ６のような必須脂肪酸、Ｌ−カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、銅および他のミネラル、並びに、ラクトフェリンを含む治療濃度の要素を含有することがある。しかしながら、ブルーベリー抽出物を含み、角膜前涙液膜の健康を維持する際の補助剤として使用できる食品サプリメントとして設計された配合物についての記述はなかった。
【００１８】
国際公開第２００４／００６８０１号に記載の発明「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」は、ドライアイを有する人々に使用するビタミンＥ、ラクトフェリンおよび他の栄養素と、オメガ３およびオメガ６との組合せによる、ドライアイ症候群の治療に使用する治療配合物に関するものである。同文献は、この組合せの使用のためのアプリケーションを提示しているが、ブルーベリー抽出物に見られるような眼球表面の炎症を媒介するための要素を欠いている。さらに、同文献は、ドライアイの治療のためのこの配合物の使用を、ブルーベリー抽出物に基づく角膜前涙液膜の健康を維持するための栄養補助食品配合物としてではなく、医薬配合物として提示している。
【００１９】
ソフトジェルカプセルと呼ばれる医薬品や食品サプリメントを放出するための技術が存在する。それらは、対症療法、植物療法薬および食品サプリメントに適した覆いである。この技術は、配合物中の酸素レベルを低く維持し、様々な有効成分間の内部反応を防止することにより、配合物の有効成分の適切な保存を確保するための適切な分離を提供するとともに、また、包まれた化合物を、その非粘着性により飲み込み易くし、消費者に喜ばれる提供を示すことができる。
【００２０】
軟質ゼラチンはコロイド状のゲルであり、常温では無色、半透明、破れ易く、味のない半固形の混合物であり、動物の結合組織から得られるコラーゲンを水で煮詰めたものである。ゼラチンは、複合タンパク質、すなわちアミノ酸からなるポリマーである。多糖類と同様に、重合の程度、モノマーの性質およびタンパク質鎖の配列によって、その全般的な特性が決まる。この分子の溶液の注目すべき特性は、異なる温度での挙動である。すなわち、この溶液は、温水中では液体（コロイドゾル）であり、冷水中では凝固する（コロイドゲル）。グリセリンまたはソルビトールのような可塑剤は、通常、最終組成物中のカプセルの成分としてゼラチンに添加される。半液状配合物は、より容易に飲み込むことができ、有効成分を均一に投与するための優れた媒介物であるため、固体配合物に比べて多くの利点がある。
【００２１】
さらに、半液状配合物は、消化管内で事前に分解して溶解させる必要がないため、有効成分の作用を遥かに速くすることができる。
【００２２】
食品サプリメントとしてビタミンＥおよび各種ミネラルを魚油（エイコサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸）と組み合わせて含有する配合物が存在する。いくつかは、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）のような疾患のために（特に、Ｓｎｅｌｖｉｔ（登録商標）、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）、Ｄｒｕｓｅｎ（登録商標）のようなＡＲＥＤＳ配合物）、かつ／または糖尿病患者のために（Ｄｉａｂｉｏｎ（登録商標）、Ｄｉａｂｉｔａｍ（登録商標））、眼科の分野での適応がある。しかしながら、ブルーベリー抽出物をラクトフェリンと組み合わせて経口投与するための配合物、およびそれをビタミンＡ、ビタミンＥおよび魚油（エイコサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸）と組み合わせたもの、並びに、角膜前涙液膜の健康を維持するためのアジュバントとして使用するための配合物は、先行技術ではこれまで記載されていなかった。
【００２３】
以下に述べる開発した本発明は、抗炎症性、抗酸化性および神経保護性を有する天然ブルーベリー抽出物を成人に経口投与するために軟質ゼラチン中にカプセル化した半液状配合物である。この配合物はまた、抗菌作用を有する要素、健康な角膜前涙液膜の一部を形成する必須要素、および炎症性メディエーターを阻害することにより炎症性カスケードを変性する可能性を有する魚油を含有する。
【００２４】
以下に述べる開発した本発明は、ブルーベリー抽出物（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌ）、ＰＥＧ化組換えヒトラクトフェリン、魚油（エイサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸）、ビタミンＡおよびビタミンＥの成人への経口投与のための配合物である。
【発明の概要】
【００２５】
本発明の目的は、その必須成分が天然由来であり、抗炎症性、抗酸化性および神経保護性を有する化合物を使用する、成人への経口投与用の栄養補助食品配合物を提供することにある。それは、特に、ブルーベリー抽出物、ビタミンＡ、Ｅ、オメガ３およびラクトフェリンなどをベースとする食品サプリメント配合物であって、医薬品の形態で提供することができ、その目的は、その摂取を増加、補完および／または補助することである。それはまた、ヒトにおけるブルーベリー抽出物の使用のために、抗菌性を有する要素、角膜前涙液膜の一部を形成する必須要素、および炎症性メディエーターを阻害することによって炎症性カスケードを変性する可能性を有する魚油を含み、例示された形態によってサポートされる本発明の全般的かつ詳細な説明をもたらす上で明らかになるであろうすべての質および目的を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ブルーベリー（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌ）の天然抽出物、ＰＥＧ化組換えヒトラクトフェリン、魚油（エイコサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸）、ビタミンＡおよびビタミンＥの成人への経口投与用の配合物からなる。この配合物は、抗炎症作用、抗酸化作用および神経保護作用を有する。それは、抗菌作用、角膜前涙液膜の一部を形成する必須成分、および眼球表面の慢性炎症を抑制する能力を有する薬剤も有している。本配合物は、角膜前涙液膜の水性成分の分泌を改善し、角膜前涙液膜の分解時間を増加させ、この疾患に存在する炎症過程を調節し、眼球表面の正常な細菌叢の保存を促進することにより、角膜前涙液膜の健康を改善する可能性を有する。本発明の栄養補助食品配合物は、主にフェノール酸およびエステル、フラボノイド、アントシアニンおよびプロシアニジンの含有量が高いことにより、ブルーベリー抽出物によって提供される抗炎症作用、並びに、エイコサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸、ラクトフェリンにより提供される抗菌剤、およびビタミンＥによりもたらされる抗酸化物質を含む。さらに、ブルーベリー抽出物には抗酸化作用と神経保護作用がある。アントシアニンおよびプテロスチルベン（ＰＳ）はともに、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＭＰ−２）またはメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−９）のような眼球表面の抗炎症性メディエーターの発現を大幅に低下させる可能性がある。さらに、上記要素は、酸化ストレスのバイオマーカー、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４−ヒドロキシシノネナール（４−ＨＮＥ）、アコニターゼ−２および８−ヒドロキシデオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）のレベルを大幅に低下させる。さらに、アントシアニンとＰＳは、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）の発現を減少させ、高浸透圧ストレスの状態で、スーパーオキシドディスムターゼ１（ＳＯＤ１）やペルオキシレドキシン４（ＰＲＤＸ４）などの酵素の抗酸化活性を回復させることにより、眼球表面のオキシゲナーゼと酸化酵素の間の恒常性を再確立する。ラクトフェリンの吸収性およびバイオアベイラビリティを高めるために、ＰＥＧ化組換えヒトラクトフェリンを本配合物で使用することができ、それによりラクトフェリンは、ポリエチレングリコールと組み合わされて、胃液中に存在する酵素によってもたらされるタンパク質の構造変化を防止する。さらに、ヒト由来のラクトフェリンに特異的な腸粘液中に存在する受容体が効果的に利用される。
【００２７】
ブルーベリー抽出物の原料は、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  Ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌから得られる。多くの研究により、フェノール酸およびエステル、フラボノイド、アントシアニン、プロシアニジンなどの化合物の治療効果が実証されている。この配合物の抗炎症作用は、ブルーベリー抽出物と魚油に含まれるオメガ３成分の炎症調節作用によって提供される。オメガ３は、プロスタグランジンＥ３とロイコトリエンＢ５を合成するための基質であり、アラキドン酸がまぶたの縁で炎症性メディエーターに変換されるのを阻害する。マイボーム腺機能不全の治療において経口サプリメントとしてオメガ３を使用する基本的な理由は、２つの異なる作用機序によって説明することができる。１つは、オメガ３脂肪酸の分解により、マイボーム腺機能不全に見られる炎症経路を抑制する抗炎症分子が生成されることである。マイボーム腺機能不全に伴う不安定な角膜前涙液膜は、角膜前涙液膜の健康を損なう原因となる。さらに、オメガ３脂肪酸の補給により、マイボーム腺の脂肪酸組成が変化し、体温で液体状態にある不飽和脂肪酸のレベルが増加した分泌物が生成され、それによりマイボーム腺の管路が閉塞するのを防ぎ、それに伴う炎症を防止することができる。
【００２８】
抗菌作用は、ラクトフェリンの鉄封鎖作用によってもたらされる。鉄は多くの病原体の代謝に欠かせない要素である。また、涙にラクトフェリンが含まれていないことはドライアイの症状と関連しており、そのため、ラクトフェリン濃度を向上させる経口サプリメントの摂取は、Ｌｉｎ  Ｙａｎｗｅｉ等による「Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ａｎｄ  ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ  ｌｅｖｅｌ  ｉｎ  ｔｅａｒｓ」，Ａｓｉａｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１２に述べられているように、ドライアイ疾患に良い影響を与えると考えられている。
【００２９】
ビタミンＡとビタミンＥは、結膜の杯細胞によって生成されるムチン層の生成を促進することで、眼球表面への涙の密着性を高める。さらに、ビタミンＡは角膜前涙液膜の必須成分である。どちらも抗酸化作用を有する。
【００３０】
ラクトフェリン、ビタミンＡ、ビタミンＥの補給、および魚油からの必須オメガ３脂肪酸の添加と組み合わせたブルーベリー抽出物の前段落の説明、抗炎症作用および角膜前涙液膜の安定化は、眼球表面および角膜前涙液膜の健康喪失に伴う炎症過程を調節する配合物をもたらす。したがって、この配合物は、角膜前涙液膜の健康を維持するためのアジュバントとして、ブルーベリー抽出物を栄養補助食品の主成分とする食品サプリメンである。以上に基づいて、ヒト経口摂取用に与えられた天然ブルーベリー抽出物の成人への経口投与のために配合物が製造された。この配合物は、
・ブルーベリー抽出物（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ  Ｌ）：１００ｍｇ
・９，０００〜１２，０００ｍｇ相当のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
・６，０００〜８，０００ｍｇ相当のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）
・ポリエチレングリコールと組み合わせるか（ＰＥＧ化）、またはキトサンと組み合わせることができる３５０ｍｇ相当の組換えヒトラクトフェリン
・ビタミンＥ：１５ｍｇ（４００ＵＩ）
・ビタミンＡ：１，５００ＵＩ
を含み、
・賦形剤は、界面活性剤を含んでいてもよい。
【００３１】
本配合物は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、懸濁液または溶液などの非食品マトリックスとして、医薬品の形態で提供されるものであってもよい。理想的には、摂取を促進するために、コロイドゲル（軟質ゼラチン）にカプセル化して、不快な臭いや風味を減らすことができる。上記のような配合物により、消化管内での成分の適切な摂取が可能となる。
【００３２】
ラクトフェリン、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび魚油（エイコサペンタエン酸およびドコヘキサエン酸）と組み合わせた天然ブルーベリー抽出物の成人への経口投与用の配合物は、ヒトの経口摂取用として提供され、眼科領域において初めてこの種の配合物を提供するものである。なお、上記配合物は、その抗炎症性および抗酸化性を向上させるために、他の化合物を含有してもよいことを理解されたい。
【００３３】
今まで、望ましくない副作用を有しない物質は存在せず、よって、そのような副作用の提示の危険性を低減するために、前記配合物は、示唆に従って（１日１回）使用されるべきである。それはまた、角膜前涙液膜および眼球表面の健康を維持するために使用されるものであってもよい。
【００３４】
本発明は、当業者であれば、ここに記載された結果を再現して得ることができるように十分に開示されている。しかしながら、本発明に関与する当業者は、本願に記載されていない修正を行うことができ、したがって、以下の特許請求の範囲に記載されている主題が、特定の構造物に対してまたはその製造プロセスにおいて前記修正の適用が必要とされる場合には、前記構造物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2021508502.tif 000002
2021508502.tif 000003
2021508502.tif 000004
2021508502.tif 000005
2021508502.tif 000006
2021508502.tif 000007