(57)【要約】  本願は、甲状腺ホルモン受容体活性に関連する病症、疾患又は障害の治療方法及び組成物を掲示する。本願で開示された方法及び組成物は、少なくとも１種の甲状腺ホルモン受容体アゴニストを使用することを含む。
2021531325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【化１】
2021531325.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
その条件は、
（ｃ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
（ｄ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
【請求項２】
Ｒ１は水素又は−ＣＮである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１は−ＣＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項６】
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項８】
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項９】
ｎは２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１０】
ｎは３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１１】
ｎは４である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１２】
隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜５又は９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１３】
隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキルを形成する、請求項１〜５又は９〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ４は水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルのうちの１つまたは複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ４及びＲ５は一緒にシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ６は水素である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２４】
前記化合物は以下のものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【化２】
2021531325.tif 000103
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【化３】
2021531325.tif 000104
（式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
【請求項２６】
Ｒ１は水素又は−ＣＮである、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ１は−ＣＮである、請求項２５又は２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ２は水素である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３３】
Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３４】
ｎは２である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３５】
ｎは３である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３６】
ｎは４である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ４は水素である、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項３９】
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４０】
Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい、請求項２５〜３９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４１】
Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のハロゲンにより置換されてもよい、請求項２５〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４２】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４３】
Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４４】
Ｒ６は水素である、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【請求項４５】
前記化合物は以下のものである、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
【化４】
2021531325.tif 000105
【化５】
2021531325.tif 000106
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を前記被検体に投与することを含む、被検体の代謝性疾患の治療方法。
【請求項４８】
前記代謝性疾患は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１８年６月１２日に提出された米国仮出願番号６２／６８４，１１３、２０１８年１２月１４日に提出された米国仮出願番号６２／７３１，３６４、及び２０１８年１１月１４日に提出された米国仮出願番号６２／７６７，４０２の権利を主張し、これらは別々引用により全体として本願に組み込まれている。
【技術分野】
【０００２】
本願は、甲状腺ホルモン受容体活性に関連する病症、疾患又は障害、たとえば、代謝性疾患（肥満症、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病）や、ほかの障害及び疾患、たとえば、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝臓脂肪変性、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌や関連障害及び疾患の治療に甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、その医薬組成物及び薬剤を使用する方法を掲示する。
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモンは、正常な成長、発達及び代謝ホメオスタシスの維持にとって極めて重要なものである。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部−下垂体−甲状腺（ＨＰＴ）軸でのフィードバックメカニズムを通じて厳格に調節される。甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症を引き起こす甲状腺機能の異常から明らかなように、甲状腺ホルモンは、心機能、体重、代謝、代謝率、体温、コレステロール、骨、筋や行動に対して深刻な影響を及ぼす。
【発明の概要】
【０００４】
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１】
2021531325.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
その条件は、
（ａ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
（ｂ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
【０００５】
本願はまた、式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化２】
2021531325.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
【０００６】
本願は、また、治療有効量の本願で開示された化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を開示する。
【０００７】
本願は、また、本願で開示された化合物又は医薬組成物を治療有効量で前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の疾患の治療方法を開示する。
【０００８】
引用により組み込み
本願で決定された特定目的のため、本明細書に記載のすべての出版物、特許及び特許出願は引用により本願に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図面には、以下の図が含まれる。
【図１Ａ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図１Ｂ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図１Ｃ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図１Ｄ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した血漿トリグリセリドレベルを示す。
【図１Ｅ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。
【図１Ｆ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）レベルを示す。
【図２Ａ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図２Ｂ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図２Ｃ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図２Ｄ】トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。
【図３Ａ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図３Ｂ】高コレステロールダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図３Ｃ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図３Ｄ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。
【図３Ｅ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血液及び肝での化合物分布を示す。
【図３Ｆ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。
【図４Ａ】高コレステロールダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図４Ｂ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図４Ｃ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血液、肝及び心臓での化合物分布を示す。
【図４Ｄ】ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。
【図５Ａ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図５Ｂ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図５Ｃ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図５Ｄ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。
【図５Ｅ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。
【図５Ｆ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝重量を示す。
【図５Ｇ】ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＮＡＳＨ線維化スコアを示す。
【図６Ａ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図６Ｂ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図６Ｃ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図６Ｄ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。
【図６Ｅ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝／体重比率（％）を示す。
【図６Ｆ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の脂肪変性スコアを示す。
【図６Ｇ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。
【図７Ａ】甲状腺機能低下症ラットモデルにＴ３、ＭＧＬ−３１９６、実施例７、実施例４１又は実施例３０を投与した場合の心拍数変化（％）を示す。
【図７Ｂ】甲状腺機能低下症ラットモデルにＴ３、ＭＧＬ−３１９６及び実施例７を投与した場合の心臓でのα−ＭＨＣ発現を示す。
【図８Ａ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝重量を示す。
【図８Ｂ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。
【図８Ｃ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。
【図８Ｄ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。
【図８Ｅ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合のＬＤＬ−ｃレベルを示す。
【図８Ｆ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。
【図８Ｇ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の線維化スコアを示す。
【図８Ｈ】ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の脂肪変性スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、成長、発達、代謝や定常状態において重要な役割を果たしている。これらは甲状腺からサイロキシン（Ｔ４）及び３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）として産生されるものである。Ｔ４はヒトにおける主な分泌形態であり、末梢組織において脱ヨウ素化酵素により酵素的に脱ヨウ素化され、より活性の高い形態Ｔ３となっている。ＴＨは核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）と相互作用してその役割を果たし、標的遺伝子の転写を調節する。ＴＨは甲状腺軸（視床下部−下垂体−甲状腺又はＨＰＴ軸とも呼ばれる）の一部を形成し、複雑な内分泌及び傍分泌のフィードバックループを含み、甲状腺軸は、特に総代謝速度、脂質分泌、心臓機能、筋肉及び骨の成長などの課題を全体的に制御するために脳組織と内分泌系を関連付ける。
【００１１】
ＴＨＲはほとんどの組織で発現し、２種類の同型（ＴＨＲαとＴＨＲβ）として存在する。組織分布の研究、マウスノックアウトの研究、及び甲状腺ホルモン抵抗（ＲＴＨ）症候群の患者に対する評価から、ＴＨＲαは心臓の主要な同種型であり、そして大部分の心臓機能を調節し、一方、ＴＨＲβ同種型は肝臓及び下垂体で主導的な地位を有し、そしてコレステロール代謝と甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の産生をそれぞれ調節することが明らかになる。ＴＨＲ調節に関連する潜在的な利点が認められ、血漿コレステロールレベルを低下させるのに適切なＴＨＲアゴニストを同定するための多くの方法が開発されている。しかしながら、これらの利点は、有害な心血管系副作用（たとえば、頻脈、不整脈、血圧上昇や心不全など）や甲状腺ホルモン軸、筋肉代謝、骨損失などの作用によって相殺される。
【００１２】
ＴＨＲ媒介経路は、コレステロール、トリグリセリド及び関連リポ蛋白質を含む血清脂質レベルの調節に係る。血清脂質レベルの上昇はアテローム性動脈硬化症の進展や冠動脈疾患の悪化に繋がる。臨床試験では、低密度リポ蛋白質／血清コレステロールのレベルを低下させると、心血管疾患に関連する発症率及び死亡率を低下させることが証明されている。スタチン類やＰＣＳＫ−９阻害薬、及び食生活や生活習慣による介入は、一部の患者の高脂血症の治療に役立つことがあるが、多くの患者は血清コレステロールレベルを有意に低下させておらず、多くの患者は高用量のスタチンに耐えられない。したがって、別の経口投与による脂質調節療法への医学的ニーズは満たされていない。
【００１３】
同様に、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（メタボリックシンドロームと呼ばれる代謝異常に関連する病症）は、肝臓にトリグリセリド（脂肪変性）の形で脂肪が過剰に蓄積すると定義されている。この病症はさらに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を引き起こす肝臓細胞損傷及び炎症を含む。ＮＡＳＨは通常、２型糖尿病、高コレステロール血症、高コレステロール血症と肥満症に罹患した患者で発生する。ＮＡＳＨに罹患した患者は肝硬変、肝不全や肝細胞がんを発症するリスクがある。現在、ＮＡＳＨの治療は生活様式への介入に限られている。しかしながら、ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの調節における甲状腺ホルモンの役割のため、ＴＨＲ媒介経路がＮＡＳＨとＮＡＦＬＤ治療の標的となることが期待できる。たとえば、動物では、甲状腺ホルモン模倣物が肝臓の脂肪含量を有意に低下させることが示されている。
【００１４】
選択的ＴＨＲアゴニストは、非特異的ＴＨＲアゴニストの心臓副作用を抑制し、ＴＨＲ活性化の潜在的で有益な作用（たとえば、細胞代謝の上昇によるコレステロール及び血清脂質の低下、肥満症の低減）を維持する手段として開発された。しかしながら、標的化されたＴＨＲアゴニストでも甲状腺ホルモン軸の阻害につながることが示されており、これは、うつ病や疲労から筋肉の消耗や骨損失までの副作用を引き起こす可能性がある。
【００１５】
したがって、ＨＰＴ軸阻害及びそれに関連する副作用を低減しつつ、ＴＨＲ活性化を達成するための組成物及び方法が求められる。
【００１６】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つ」、「１種」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈からさらに明示的に指定されない限り、複数形を含む。したがって、たとえば、「１種の試薬」には複数のこのような試薬が含まれ、「前記細胞」には、１つ又は複数の細胞（又は複数の細胞）及び当業者に知られている同等物が含まれる。本明細書では、物理的特性（たとえば分子量）又は化学的特性（たとえば化学式）の使用範囲に関する場合、範囲にあるすべての組み合わせ及びサブ組み合わせ、ならびにその中の特定の実施態様を含むことが意図されている。数字又は数値の範囲が言及される場合、用語「約」は、言及された数字又は数値範囲が実験的な変動性内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、場合によっては、前記数字又は数値範囲は、前記数字又は数値範囲の１％〜１５％の間で変化する。用語「含む」（及び、「含み」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ又はｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「有する」又は「備える」などの関連用語）は、本明細書に記載された他の特定の実施形態（たとえば、任意の物質組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態）から、「記載された特徴からなる」又は「実質的に記載された特徴からなる」を除外することを意図していない。
【００１７】
以下の用語は、明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されているように、特に反対の指定がない限り、以下に示す意味を有する。
【００１８】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖炭化水素一価基を意味し、完全飽和又は不飽和であり、１〜約１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する。飽和炭化水素一価基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３、３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、仲ブチル、叔ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、及びより長いアルキル（たとえば、ヘプチル、オクチルなど）が含まれるが、これらに制限されない。本願で記載される場合、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という数値範囲とは、アルキルが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル又はＣ１アルキルである。アルキルは、不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素の一価基を意味する場合、「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる。アルケニルは、１つ又は複数の二重結合に対してシス又はトランスの立体配置を示し、２種の異性体を含むと理解すべきである。アルケニルの例には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれるが、これらに制限されない。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の数値範囲とは、アルケニルが２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子から構成されることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル又はＣ２アルケニルである。アルキニルの例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどが含まれるが、これらに制限されない。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の数値範囲とは、アルキルが２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又はＣ２アルキニルである。明細書において別段断らない限り、アルキルは、下記のように、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはハロゲンにより置換される。
【００１９】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖を意味する。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」の数値範囲とは、アルキレンが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ７アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン又はＣ１アルキレンである。明細書において別段断らない限り、アルキレンは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンはハロゲンにより置換される。
【００２０】
「アルコキシ」は式−ＯＲａの基であり、ここでＲａは上記で定義されたアルキルのとおりである。明細書において別段断らない限り、アルコキシは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシはハロゲンにより置換される。
【００２１】
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系から誘導される基である。アリールは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合する場合、アリールは芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは６〜１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは６員アリールである。アリールには、アンスリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、不対称−インダセン（ｉｎｄａｃｅｎｅ）、対称 インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールが含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。明細書において別段断らない限り、アリールは、たとえば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲンにより置換される。
【００２２】
「シクロアルキル」とは、安定化した部分又は完全飽和の単環又は多環炭素環を意味し、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合する場合、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得る。代表的なシクロアルキルには、３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、又は３〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）が含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５〜６員シクロアルキルである。単環シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環シクロアルキル又は炭素環は、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス デカヒドロナフタレン、トランス デカヒドロナフタレン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、及び７、７ ジメチル ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。部分飽和のシクロアルキルは、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。明細書において別段断らない限り、シクロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはハロゲンにより置換される。
【００２３】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素又は塩素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【００２４】
「ハロアルキル」とは、１つ又は複数の上記で定義されたハロ基により置換された上記で定義されたアルキルを意味し、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、安定的な３〜２４員の部分又は完全飽和環基を意味し、２〜２３個の炭素原子と窒素、酸素、リン及び硫黄から選ばれる１〜８個のヘテロ原子を含む。代表的なヘテロシクロアルキルには、２〜１５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２〜６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、又は２〜４個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ４ヘテロシクロアルキル）が含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルとは、３〜６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５〜６員ヘテロシクロアルキルである。明細書において別段断らない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合する場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得、そして、ヘテロシクロアルキル中の窒素、炭素又は硫原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよい。このようなヘテロシクロアルキルの例には、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、及び２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルが含まれるが、これらに制限されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、炭素水化合物のすべての環の形態をさらに含み、単糖、二糖及びオリゴ糖が含まれるが、これらに制限されない。特に断らない限り、ヘテロシクロアルキルの環中に２〜１０個の炭素がある。なお、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数が言及される場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と異なる。部分飽和のヘテロシクロアルキルは、たとえば、ジヒドロピロリル又はテトラヒドロピリジンを含む。明細書において別段断らない限り、ヘテロシクロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはハロゲンにより置換される。
【００２６】
「ヘテロアルキル」とは、そのうちのアルキルの１つ又は複数の骨格原子が炭素以外の原子（たとえば、酸素、窒素（たとえば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄又はこれらの組み合わせ）から選ばれるアルキルである。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りの部分に連結される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１〜６個の炭素原子と炭素以外の１つ又は複数の原子（たとえば、酸素、窒素（たとえば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄又はこれらの組み合わせ）とから構成され、ここで、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りの部分に連結される。明細書において別段断らない限り、ヘテロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはハロゲンにより置換される。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン及び硫黄から選ばれる１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員環系基である。ヘテロアリールは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合する場合、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得、且つ、ヘテロアリール中の窒素、炭素又は硫原子は酸化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。アゼパニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロン基、ベンゾフラニル、ベンゾフラノン基、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）（ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ））、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フラニル、フラノン基、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼパニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）（即ち、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ））の例が含まれるが、これらに制限されない。明細書において別段断らない限り、ヘテロアリールは、たとえば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはハロゲンにより置換される。
【００２８】
本願で使用される用語「治療」、「予防」、「低減」、「抑制」、及びこれらからの単語は、１００％又は完全に治療、予防、低減又は抑制することを示唆するとは限らない。さまざまな程度の治療、予防、低減及び抑制があり、当業者は、潜在的な利点又は治療の作用があると考えられる。この点では、開示された方法は、哺乳動物の障害に対して任意の量による任意のレベルの治療、予防、低減又は抑制を与えることができる。たとえば、障害（この症状又は病症を含む）は、たとえば、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％又は約１０％減少可能である。さらに、本願で開示された方法による治療、予防、低減又は抑制は、障害（たとえば、癌又は炎性疾患）の１種又は複数の病症又は症状への治療、予防、低減又は抑制を含み得る。また、本願の目的のため、「治療」、「予防」、「低減」又は「抑制」は、障害又はその症状又は病症の発症を遅延させることを含む。
【００２９】
本願で使用される用語「有効量」又は「治療有効量」とは、治療対象となる疾患又は病症（たとえば、癌症又は炎性疾患）の１種又は複数種の症状をある程度で寛解するのに投与される本願で開示された化合物の十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、その結果は、疾患の症候、症状又は原因が減少及び／又は緩和し、又は生物系にはほかの所望の変化が生じる。たとえば、治療用途に対する「有効量」は、疾患の症状を臨床的に低減させるために必要な本願で開示された化合物を含む組成物を提供する量である。いくつかの実施例では、たとえば、用量漸増研究のような技術を用いて、任意の単独の場合の適切な「有効」量を決定する。
【００３０】
本願で使用される用語「視床下部−下垂体−甲状腺軸」又は「ＨＰＴ軸」とは、代謝を調節するための１組の神経内分泌経路、シグナル及び分子である。本願で使用される「ＨＰＴ軸」は、さらに、甲状腺ホルモンの調節、修飾に関与するか、又は甲状腺ホルモンに応答する任意の分子である。ＨＰＴ軸の代表的な成分には、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、サイロキシン（Ｔ４）、ヨードチロニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が含まれる。
【００３１】
化合物
本願は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての式（Ｉ）−（ＸＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を説明する。
【００３２】
本願は、式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化３】
2021531325.tif 000005
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、−＊のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３３】
本願は、式（ＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化４】
2021531325.tif 000006
式中、
Ｒ１は、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
各々のＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３４】
本願は、式（ＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化５】
2021531325.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３５】
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化６】
2021531325.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成し、
その条件は、
（ａ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
（ｂ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
【００３６】
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化７】
2021531325.tif 000009
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３７】
本願は、式（Ｖ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化８】
2021531325.tif 000010
式中、
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３８】
本願は、式（ＶＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化９】
2021531325.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは、３又は４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１ Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３９】
本願は、式（ＶＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１０】
2021531325.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜３であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化１１】
2021531325.tif 000013
は
【化１２】
2021531325.tif 000014
である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００４０】
本願は、式（ＶＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１３】
2021531325.tif 000015
式中、
Ｙは、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素ではないことであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルであり、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素であることである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は重水素であり、且つＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキルを形成する。
【００４１】
本願は、式（ＩＸ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１４】
2021531325.tif 000016
式中、
環Ｂは置換されてもよいＮ−が連結するヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は式（ＩＸａ）を有する。
【化１５】
2021531325.tif 000017
式中、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。）
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は重水素である。
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は重水素である。
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素又はＣ１ Ｃ６アルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は、式（ＩＸｂ）を有する。
【化１６】
2021531325.tif 000018
式中、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ７’は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒ８’は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。）
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７’は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７’は重水素である。
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’は重水素である。
【００４２】
本願は、式（Ｘ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１７】
2021531325.tif 000019
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒ１及びＲ１０は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００４３】
本願は、式（ＸＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１８】
2021531325.tif 000020
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、その条件は、少なくとも１つのＲ３がフッ素であることであり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは１〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００４４】
本願は、式（ＸＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化１９】
2021531325.tif 000021
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ＸはＮ又はＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は重水素である。
【００４５】
本願は、式（ＸＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
【化２０】
2021531325.tif 000022
式中、
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合又は−Ｏ−である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選ばれるヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニル及びピリダジニルから選ばれるヘテロアリールである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、フロピリジン、オキサゾロピリジン、ジヒドロ−イミダゾピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピロロピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピラゾロピリダジン−５−オン、及びジヒドロ−トリアゾロピリダジン−６−オンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、フロピリジン、及びオキサゾロピリジンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ジヒドロ−イミダゾピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピロロピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピラゾロピリダジン−５−オン、及びジヒドロ−トリアゾロピリダジン−６−オンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。
【００４６】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化２１】
2021531325.tif 000023
は
【化２２】
2021531325.tif 000024
又は
【化２３】
2021531325.tif 000025
であり、ここでＹは、Ｃ、ＣＲ１３又はＮである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化２４】
2021531325.tif 000026
は
【化２５】
2021531325.tif 000027
であり、ここでＹは、Ｃ、ＣＲ１３又はＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化２６】
2021531325.tif 000028
は
【化２７】
2021531325.tif 000029
又は
【化２８】
2021531325.tif 000030
である。
【００４７】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化２９】
2021531325.tif 000031
は
【化３０】
2021531325.tif 000032
であり、ここでＹは、ＣＲ１３又はＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
【化３１】
2021531325.tif 000033
は
【化３２】
2021531325.tif 000034
又は
【化３３】
2021531325.tif 000035
である。
【００４８】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
【００４９】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００５０】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
【００５１】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
【００５２】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１又は２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１〜３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２又は３である。
【００５３】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は水素である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は重水素である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３はハロゲン。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
【００５４】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
【００５５】
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
【００５６】
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５７】
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表１に記載の化合物から選ばれる。
【００５９】
【表１】
2021531325.tif 000036
【００６０】
【表２】
2021531325.tif 000037
【００６１】
【表３】
2021531325.tif 000038
【００６２】
【表４】
2021531325.tif 000039
【００６３】
【表５】
2021531325.tif 000040
【００６４】
【表６】
2021531325.tif 000041
【００６５】
【表７】
2021531325.tif 000042
【００６６】
【表８】
2021531325.tif 000043
【００６７】
【表９】
2021531325.tif 000044
【００６８】
【表１０】
2021531325.tif 000045
【００６９】
式（Ｉ）−（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は、
【化３４】
2021531325.tif 000046
【化３５】
2021531325.tif 000047
【化３６】
2021531325.tif 000048
【化３７】
2021531325.tif 000049
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体である。
【００７０】
出願において開示された化合物の他の形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は幾何異性体の形態として存在する。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、１つ又は複数の二重結合を有する。本願に示される化合物は、すべてのシス、トランス、センス、アンチセンス、異側（Ｅ）及び同側（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。場合によっては、本願に記載の化合物は１つ又は複数のキラル中心を有し、各中心はＲ配置又はＳ配置で存在する。本願に記載の化合物は、すべてのジアステレオマーの形態、エナンチオマーの形態、及びエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本願に記載の化合物及び方法のさらなる実施形態では、単一の調製ステップ、組み合わせ、又は相互変換によって製造されるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物は、本願に記載の用途に使用され得る。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、前記化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、前記ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体に調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは異なる物理的特性（たとえば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違を利用して分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィー、又は好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマー及び分割剤がその後回収される。
【００７１】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、その同位体標識の形態で存在する。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本願に開示された化合物は同位体標識化合物を含み、前記同位体標識化合物は、本願に挙げられたものと同じであるが、実際には、１つ又は複数の原子が、自然界で発見された原子とは異なる質量又は質量数の原子で置換されている。本願に記載の化合物又はその溶媒和物若しくは立体異性体に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本願に記載の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物（たとえば放射性同位体を組み込んだ（たとえば３Ｈ、及び１４Ｃ）の化合物）は、医薬品及び／又は基質組織分布アッセイに用いられ得る。トリチウム化された（すなわち３Ｈ）と炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、検出可能であることから特に好ましい。さらに、たとえば重水素（すなわち２Ｈ）の重同位体による置換は、代謝安定性（たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期が増加するか、又は要求される用量が減少する）のため一定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、他の手段（発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに制限されない）によって標識される。
【００７３】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在する。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、酸性基又はアルカリ性基を有し、したがって、多数の無機アルカリ又は有機アルカリ、ならびに無機及び有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本願に開示された化合物の最終的な分離及び精製の過程でインサイチュで調製されるか、又はその遊離形態の精製された化合物を適切な酸又はアルカリと個別に反応させ、それにより生成された塩を分離することによって調製される。
【００７５】
薬学的に許容される塩の例としては、本願に記載の化合物と鉱物、有機酸又は無機アルカリとを反応させて調製されるものが挙げられ、そのような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸、メタリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、シレートウンデカン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、及びキシレンスルホン酸塩が含まれる。
【００７６】
さらに、本願に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができ、化合物の遊離アルカリの形態を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって形成され得、前記薬学的に許容される無機酸又は有機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸；たとえば、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−ギ酸、グルコースヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−ギ酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸を含むが、これらに制限されない。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本願に記載の遊離酸基を含む化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの適切なアルカリ（たとえば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩）、アンモニア、又は薬学的に許容される有機第１級、第２級、第３級又は第４級アミンと反応する。代表的な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩などが含まれる。アルカリの説明例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ）１−４アルキル）４などが含まれる。
【００７８】
アルカリ付加塩の形成に用いられ得る代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。なお、本願に記載の化合物は、それらに含まれる任意のアルカリ性窒素含有基の４級化をさらに含む。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性生成物は、このような４級化によって得られる。
【００７９】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は溶媒和物の形態で存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【００８０】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶媒（たとえば、水、エタノールなど）の結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水の場合、水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合、アルコール化物が形成される。本願に記載の化合物の溶媒和物は、本願に記載の方法の過程で容易に調製又は形成することができる。また、本願で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和の形態で存在してもよい。一般に、本願に記載の化合物及び方法の目的から、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００８１】
互変異性体
場合によっては、化合物は互変異性体の形態で存在する。本願に記載の化合物は、本願に記載の式中のすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の変換を伴う水素原子の移動により相互変換可能な化合物である。互変異性体が存在する可能性のある結合配列では、互変異性体の化学平衡が存在する。本願に開示された化合物の全ての互変異性形が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨを含むいくつかの要因に依存する。
【００８２】
化合物の調製
当業者に公知の有機合成技術に基づいて、本願に記載の反応用の化合物は、商業的に購入可能な化学物質及び／又は化学文献に記載された化合物から調製され得る。「商業的に購入可能な化学物質」は、標準的な商業的供給源から得られたものであり、標準的な商業的供給源には、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌとＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ミルトンパーク、英国）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ランカシャー、英国）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（トロント、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（コーンウォール、英国）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州ウィッチェスト）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ホーポージ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ）、ニューヨーク州）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ロチェスター、ニューヨーク州）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（レスターシャー、英国）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ローガン、ユタ州）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コスタメサ、カリフォルニア州）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（コーンウォール、英国）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウィンダム、ニューハンプシャー州）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（コーンウォール、英国）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（オーレム、ユタ州）、Ｐｆａｌｔｚ&Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ウォーターベリー、コネチカット州）Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（ヒューストン、テキサス州）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ロックフォード、イリノイ州）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ハノーバー、ドイツ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニューブランズウィック、ニュージャージー州）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（ポートランド、オレゴン州）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ロックビル、メリーランド州）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（リッチモンド、バージニア州）が含まれる。
【００８３】
本願に記載の化合物を調製するために使用され得る反応物の合成について詳細に記載しているか、又は調製を説明する文章の参照を提供する適切な参照文献や専門書には、たとえば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，」第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本願に記載の化合物を調製するために使用され得る反応物の合成について詳細に記載しているか、又は調製を説明する文章の参照を提供する適切な参照文献や専門書には、たとえば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，第２回修正及び増補版（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編者）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ‘ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２、「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ８巻、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，５５巻以上、及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ、７３巻が含まれる。
【００８４】
特定及び類似の反応物は、必要に応じて、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された公知の化学物質のインデックスによって特定され、前記インデックスは、ほとんどの公共図書館及び大学図書館において、またオンラインで入手可能である。既知であるが、カタログでは商業的に入手できない化学物質は、必要に応じてカスタム化学合成ハウスによって調製され、前記ハウスのうち、多くの標準化学供給ハウス（たとえば、上記のもの）がカスタム合成サービスを提供する。本願に記載の化合物の薬学的に許容される塩の製造及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ&Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｖｅｒｌａｇ  ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，チューリッヒ，２００２である。
【００８５】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は純粋な化学物質の形態で与えられる。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、選択された投与経路及び標準薬学的実践（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，第２１版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，イーストン，ペンシルバニア州（２００５））に記載されている）に基づいて選択された、薬学的に適切な又は許容される担体（本願では、薬学的に適切な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容される）賦形剤又は生理学的に適切な（又は許容される）担体とも称される）と組み合わせる。
【００８６】
したがって、本願は、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本願による化合物は、たとえば未反応中間体又は合成方法の１つ又は複数のステップで生成される合成副生成物のような、他の有機小分子を約５％未満又は約１％未満又は約０．１％未満含むので、実質的に純粋である。
【００８８】
医薬組成物は、治療対象（又は予防対象）の疾患に適した方式で投与される。適切な用量、及び適切な投与持続時間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプと重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療的及び／又は予防的利益（たとえば、改善された臨床的結果、たとえば、より頻繁な完全又は部分的緩和、又はより長い無病及び／又は全生存期間、又は症状の重症度の軽減）を提供するのに十分な量の１つ又は複数の組成物を提供する。最適な用量を決定するために、実験モデル及び／又は臨床試験が一般的に使用される。最適な用量は、患者の体の質、体重、又は血液量に依存する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、局所投与（頬及び舌下を含む）、直腸投与、膣投与、経皮投与、非経口投与、肺内投与、皮内投与、鞘内投与、硬膜外投与、及び鼻内投与用に調製される。非経口投与は筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹膜内投与又は皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、又は眼科投与用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内注射用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻噴霧溶液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散体、懸濁液、溶液、乳液、軟膏、洗剤、点眼剤又は点耳剤に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤に調製される。
【００９０】
当業者に知られている通常の範囲探索技術により、適切な用量及び用量計画を決定する。一般に、治療は、本願に開示された化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、用量は、様々な状況において最適な作用が達成されるまで、小さな増分で増加される。いくつかの実施形態では、本方法は、被検体の体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約５０ｍｇの本発明の少なくとも１種の化合物を投与することを含む。本願に開示された化合物の約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量は、患者の生理学的反応に応じて、７０ｋｇの患者に対してより一般的に使用されることになる。
【００９１】
一例として、本願に記載の疾患を治療するための本願に記載の化合物の用量は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ被検体の体重／日であり、たとえば、約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、記載された方法で使用される本願に記載の化合物の用量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ治療対象の被検体の体重／日であり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇ／日である。
【００９２】
治療方法
本願に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとして有用であり、したがって、甲状腺ホルモン受容体活性が機能すると考えられる疾患又は障害の治療に有用である。
【００９３】
本願は、本願で開示された化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体を有効量で被検体に投与することを含む、必要な被検体の甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示している。
【００９４】
前記甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患又は障害は、たとえば代謝疾患である。いくつかの実施形態では、前記代謝疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、肝臓に分布し、アテローム性動脈硬化を引き起こすタンパク質の発現及び産生を調節することが期待されるので、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性硬化症、又は心不全を治療又は予防するために使用される。
【００９６】
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、甲状腺ホルモン受容体β関連疾患を治療するための方法に関する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、及び糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺癌から選ばれる。
【００９８】
いくつかの実施形態は、甲状腺ホルモン受容体βを本願に記載の化合物の有効量と接触させることを含む甲状腺ホルモン受容体βを作動させる方法に関する。
【００９９】
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、コレステロールレベルを低下させるための方法に関する。
【０１００】
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、トリグリセリドレベルを低下させるための方法に関する。
【０１０１】
本願に記載の化合物を有効量で被検体に投与することを含む、ここで必要とされる被検体における肝臓の脂肪含量を減少させる、又は脂肪変性、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを予防又は治療する方法も提供されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態は、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び他の代謝疾患を治療するために、コレステロールレベルを調節するための方法に関する。いくつかの実施形態では、前記代謝疾患は、肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症又は高脂血症である。いくつかの実施形態は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性硬化症、心不全又は糖尿病を治療するための方法に関する。いくつかの実施形態は、甲状腺受容体リガンドの肝臓特異的送達、及びＴ３応答遺伝子の調節に応答する肝臓疾患の予防及び治療のためのこれらの化合物の用途に関する。いくつかの実施形態は、甲状腺機能低下症の治療に関する。甲状腺機能、循環ヨウ化サイロニン（Ｔ３及びＴ４など）の甲状腺産生、及び／又はＴ３とＴ４の比に影響を与えることなく、本願に記載の化合物を使用して、本願に記載された種々の疾患を治療するための本願に記載の方法を実施することができる。
【０１０３】
併用療法
場合によっては、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物を、治療上の利点も有する第２の治療薬（治療計画も含む）と共に投与することによって、患者に与える利益を増加させる。
【０１０５】
特定の実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体を第２の治療薬と共に投与し、ここで、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び第２の治療薬は、治療対象の疾患、障害又は病症の異なる方面を調節し、それによって、いずれかの治療薬を単独で投与する場合よりも大きな全体的利益を提供する。
【０１０６】
どのような場合でも、治療対象の疾患、障害、又は病症にかかわらず、患者が体験する全体的な利益は、２種の治療薬の合計、又は相乗的な利益に過ぎない。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本願に開示された化合物が第２の治療薬と組み合わせて投与される場合、本願に開示された化合物の異なる治療有効量が、医薬組成物の調製及び／又は治療計画において使用される。併用治療計画に用いられる医薬品及び他の薬剤の治療有効量は、必要に応じて、活性物質自体に関して上記したものと同様の手段によって決定される。さらに、本願に記載の予防／治療方法は、リズミカルな投与の使用、すなわち毒性副作用を最小化するためにより頻繁でより低い用量を提供することを含む。いくつかの実施形態では、併用治療計画には、ここで、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体の投与は、本願に記載の第２の薬剤による治療の前、中、又は後に開始され、第２の薬剤による治療中の任意の時間、又は第２の薬剤による治療の終了後まで継続されるような治療計画が含まれる。本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び組み合わせて使用される第２の薬剤が、治療の間、同時に又は異なる時間で、及び／又は減少又は増加の間隔で投与される治療も含む。併用治療には、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間に開始及び停止される定期的な治療が含まれる。
【０１０８】
なお、様々な要因（たとえば、被検体が被る疾患、障害又は病症、被検体の年齢、体重、性別、食事、及び医療状態）に応じて、緩和を求める１つ又は複数の病症を治療、予防、又は軽減するための用量計画を修正する。したがって、いくつかの場合では、実際に採用される用量は変化しており、いくつかの実施形態では、本願に記載の用量から逸脱する。
【０１０９】
本願に記載の併用療法では、併用投与される化合物の用量は、使用される併用薬の種類、使用される特定の医薬品、治療される疾患又は病症などに応じて変化する。他の実施形態では、本願による化合物は、第２の治療薬と共に投与される場合、第２の治療薬と同時に、又は順次投与される。
【０１１０】
併用療法では、複数の治療薬（そのうち、１つは本願に記載の化合物の１つである）が、任意の順序で、又は同時に投与される。同時に投与される場合、一例として、前記複数の治療薬は、単一の形態、統一された形態、又は複数の形態（たとえば、単一の丸薬として、又は２種の別々の丸薬として）で提供される。
【０１１１】
本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び併用療法は、疾患又は病症の発生前、発生中、又は発生後に投与され、化合物を含有する組成物の投与タイミングは変化する。従って、一実施形態では、本願に記載の化合物は、予防剤として使用され、疾患又は病症の発生を予防するために、疾患又は病症を発症する傾向のある被検体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物及び組成物は、症状の発作中又は発作後できるだけ早く被検体に投与される。特定の実施形態では、本願に記載の化合物は、疾患又は状態の発症が検出されたか又は疑われた後に可能な限り早く投与され、前記疾患の治療に必要な時間にわたって継続的に投与される。いくつかの実施形態では、治療に必要な期間は変化し、治療時間は各被検体の特定のニーズに適合するように調整される。たとえば、特定の実施形態では、本願に記載の化合物又は前記化合物を含有する配合物は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体は、アジュバントと組み合わせて投与される。一実施形態では、本願に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントを投与することによって増強される（すなわち、アジュバント自体は最小の治療的利益を有するが、他の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療的利益が増強される）。
【０１１３】
本願に記載の任意の化合物は、本願に記載の方法で使用し得る１種又は複数種の活性成分と組み合わせることもできる。
【０１１４】
いくつかの態様では、本願に記載の化合物は、高脂血症に罹患している患者を治療するために、１種又は複数種の脂質低下剤（たとえば、スタチン又はコレステロール吸収阻害剤）と組み合わせる。好ましくは、このような組み合わせは、１種又は複数種の薬剤の投与量を減少させることにより、脂質分布の改善、又は治療方法又は１種又は複数種の薬剤の安全性／治療指標の改善を可能にするような治療効果を可能にする。
【０１１５】
たとえば、本願に記載された化合物を血清コレステロールを低下させるための他の薬剤と組み合わせ、前記他の薬剤は、たとえば、コレステロール生合成阻害剤、又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はシンターゼ遺伝子発現阻害剤、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（たとえば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、胆汁酸キレート剤（たとえば、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標））、コレセベラム及びコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）））、胆汁酸再吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（たとえば、エゼチミブ、チケサイド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）又はパマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ））、ＰＰＡＲαアゴニスト、混合ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＭＴＰ阻害剤（たとえばインプレタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ））、フィブラート類（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＡＣＡＴ阻害剤（たとえばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤の組み合わせ、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰカルボ酸リアーゼ阻害剤、リポ蛋白質（ａ）拮抗剤、抗酸化剤又はニコチン酸（たとえば、徐放性ニコチン酸）である。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる作用を有する天然の化合物と組み合わせて投与することもできる。このような天然に存在する化合物は、一般に栄養食品と呼ばれ、たとえばニンニク抽出物やナイアシンを含む。
【０１１６】
一態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般的にスタチンと呼ばれる治療薬に由来する。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、フルバスタチン、フルバスタチンのラクトン、アトルバスタチン、アトルバスタチンのラクトン、セリバスタチン、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン、ロスバスタチンのラクトン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ニバスタチン、ビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン、及びベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）が含まれるが、これらに制限されない。
【０１１７】
適切な胆汁酸キレート剤の非限定的な例としては、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム塩酸塩、水溶性誘導体（たとえば、３，３−イオネン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、及びポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン、及びこれらの混合物が含まれる。適切な無機コレステロールキレート剤には、サリチル酸ビスマスとスメクタイト粘土、水酸化アルミニウム、制酸剤としての炭酸カルシウムが含まれる。
実施例
【０１１８】
実施例１：化合物の実施例１を合成するための共通の手順
【化３８】
2021531325.tif 000050
ステップ１：実施例１ｂ
実施例１ａ（２．０６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で還流しながら３ｈ加熱した。その後、混合物をろ過して減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−４／１）、白色固体の実施例１ａ（２．７ｇ、収率９５％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝２８３．８／２８５．８。
ステップ２：実施例１ｄ
実施例１ｃ（５．６ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）のＨＭＤＳ（１５０ｍＬ）混合物に（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．５６ｇ、１０ｗｔ％の実施例１ｃ）を添加し、次に、還流しながら１６ｈ撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮させ、無色油状物の実施例１ｄ（９．７ｇ、収率４９％）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ３：実施例１ｅ
実施例１ｂ（２．７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に実施例１ｄ（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら一晩撹拌した。その後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、沈殿した白色固体をろ過し、ろ過ケーキをカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜５／１）、白色固体の実施例１ｅ（１．０ｇ、収率３３％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝３１５．９／３１７．９。
ステップ４：実施例１ｇ
実施例１ｅ（９４８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び実施例１ｆ（５１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１−２０／１）、黄色油状物の実施例１ｇ（２８０ｍｇ、収率３０％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝３５８．０／３６０．０
ステップ５：実施例１ｈ
実施例１ｇ（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２、２Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物をＮ２で置換し、還流しながら一晩撹拌した。その後、混合物を氷水に滴下し、ＥｔＯＡｃ（５０  Ｍｌ＊３）で抽出した。有機層を１０％  ＮａＨＣＯ３（水溶液）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、浅黄色固体の実施例１ｈ（２４０ｍｇ、収率９５％）を得た。
［Ｍ＋１］＋＝３２８．０／３３０．０
ステップ６：実施例１ｉ
実施例１ｈ（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｎ、４ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ  ０．５０ｍＬ  Ｈ２Ｏで）を０℃で、１滴ずつ添加した。次に、反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、混合物にピリジン（２ｍＬ）とシアノアセチルカルバミン酸エチル（８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、室温で２ｈ撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物をｐＨ＝８−９に調整し、赤色固体を沈殿させて、ろ過し、乾燥させて、赤色固体の実施例１ｉ（２３０ｍｇ、収率９５％）を得た。
ステップ７：実施例１
実施例１ｉ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）での混合物にＮａＣＯ３（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１００℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水相を収集した。１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝６−７となるまで水溶液に添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５４％／４６％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３４％／６６％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２５．２ｍｉｎ（５９％  Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１（１５ｍｇ、収率９％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝４４８．９／４５０．９。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１１９】
実施例２：化合物の実施例２を合成するための共通の手順
【化３９】
2021531325.tif 000051
ステップ１：実施例２ｂ
５ｍｉｎかけて１滴ずつ添加することにより、実施例２ａ（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を１−（シクロペント−２−エン−１−イル）ピロリジン（１８１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮させて、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、橙色固体の実施例２ｂ（２１５ｍｇ、収率８６％）を得た。
ステップ２：実施例２ｄ
Ｎ２下、実施例２ｂ（３４９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、実施例２ｃ（２１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）懸濁液にＣｕＩ（１１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／２、３０ｍＬ）で希釈してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／２、３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離して水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を濃縮させて粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、黄色固体の実施例２ｄ（２１５ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝３３１．９
ステップ３：実施例２ｅ
実施例２ｄ（２１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１８７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８までアルカリ化し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を減圧濃縮させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次に、それに１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、１２０℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却して濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して濃縮させ、粗実施例２ｅ（１４８ｍｇ、収率７３％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝３１１．９
ステップ４：実施例２ｆ
実施例２ｅ（１４８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）懸濁液を濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（４１．４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁気撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（８１．７３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊４）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗実施例２ｆ（２２０ｍｇ、収率９７％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝４７８．９
ステップ５：実施例２
実施例２ｆ（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）を通し、次に、分取型ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３０％／７０％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．１ｍｉｎ（５８％  Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）により精製し、白色固体の実施例２（５．５ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝４３２．８
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０９  （ｓ、，１Ｈ）、  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），３．０５−３．０１  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１３  （ｑ，  ２Ｈ）。
【０１２０】
実施例３：化合物の実施例３を合成するための共通の手順
【化４０】
2021531325.tif 000052
ステップ１：実施例３ｂ
実施例３ａ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（２．８２ｍＬ）を水（５．６ｍＬ）にてよく撹拌したスラリーを０℃に冷却し、５ｍｉｎかけて亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）での冷溶液を緩やかに添加し、反応の温度を０℃で３０ｍｉｎ維持し、溶液を発見した。磁気撹拌棒を装備したフラスコにシアノアセトアミド（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この反応を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を素早く第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、真空濃縮させて赤色固体の実施例００３ｂ（２７０ｍｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝５２９．０。
ステップ２：実施例３
実施例３ｂ（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１００℃で１．５ｈに加熱した。反応を２５℃に冷却して、次に、水（２５ｍＬ）に注入した。得た橙色混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％  Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例３（１８．９ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋＝４８２．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  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