(57)【要約】  本発明は、第１の半導体及び第２の半導体を含む粒子であって、上記第１の半導体は上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子を提供する。本発明はまた、上記粒子を含む医薬組成物も提供し、癌の治療における、放射線療法と組み合わせた上記粒子及び組成物の使用に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の半導体及び第２の半導体を含む粒子であって、
前記第１の半導体は前記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子。
【請求項２】
前記第１の半導体の電子親和力は、前記第２の半導体の電子親和力より大きい、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記第１の半導体の価電子帯の上部は、前記第２の半導体の価電子帯の上部より低いエネルギにある、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
前記ヘテロ接合部はスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項５】
前記粒子は、前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちの一方を含むコアを備える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項６】
前記コアは、前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちのもう一方によって部分的にコーティングされる、請求項５に記載の粒子。
【請求項７】
前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちの一方は、前記第１の半導体及び前記第２の半導体の両方の一部が露出するように、前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちのもう一方の表面上に配置される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項８】
前記第１の半導体は、前記第２の半導体と複数のスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項９】
（ｉ）前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちの一方を含む第１の領域；並びに（ｉｉ）複数の第２の領域であって、各前記第２の領域は、前記第１の半導体及び前記第２の半導体のうちのもう一方を含み、前記第１の領域の表面上に配置される、複数の第２の領域を備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１０】
（ｉ）前記第１の半導体を含む第１の領域；及び（ｉｉ）複数の第２の領域であって、各前記第２の領域は、前記第２の半導体を含み、前記第１の領域の表面上に配置される、複数の第２の領域を備える、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１１】
（ｉ）前記第１の半導体からなる第１の領域；及び（ｉｉ）複数の第２の領域であって、各前記第２の領域は、前記第２の半導体からなり、前記第１の領域の表面上に配置される、複数の第２の領域を備える、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１２】
前記第１の領域はコアである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１３】
前記第１の半導体は第１の金属の化合物を含み、前記第２の半導体は第２の金属の化合物を含み、前記第２の金属は前記第１の金属より高い原子番号（Ｚ）を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１４】
前記第１の金属の前記化合物は、前記第１の金属の酸化物であり、前記第２の金属の前記化合物は、前記第２の金属の酸化物である、請求項１３に記載の粒子。
【請求項１５】
前記第１の金属の原子番号（Ｚ）は５０以下である、請求項１３又は１４に記載の粒子。
【請求項１６】
前記第２の金属の原子番号（Ｚ）は５０より大きい、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１７】
前記粒子中の前記第１の半導体のモル量は、前記粒子中の前記第２の半導体のモル量より大きい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１８】
前記第１の半導体と前記第２の半導体とのモル比は１：１〜５００：１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１９】
前記第１の半導体と前記第２の半導体とのモル比は２５：１〜２５０：１である、請求項１８に記載の粒子。
【請求項２０】
前記粒子中の前記第１の半導体の質量は、前記粒子中の前記第２の半導体の質量より大きい、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２１】
前記粒子中の前記第１の半導体の前記質量と、前記粒子中の前記第２の半導体の前記質量との比は、１：１〜１００：１である、請求項２０に記載の粒子。
【請求項２２】
前記粒子中の前記第１の半導体の前記質量と、前記粒子中の前記第２の半導体の前記質量との比は、３：１〜６０：１である、請求項２０に記載の粒子。
【請求項２３】
前記第１の半導体は遷移金属酸化物を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２４】
前記第１の半導体は、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化ハフニウム、酸化バナジウム、酸化ニオブ、酸化タンタル、酸化タングステン、又は酸化モリブデンを含む、請求項２３に記載の粒子。
【請求項２５】
前記第１の半導体は酸化チタンを含む、請求項２３又は２４に記載の粒子。
【請求項２６】
前記酸化チタンはアナターゼ型である、請求項２５に記載の粒子。
【請求項２７】
前記遷移金属酸化物は、ランタニド、タングステン、モリブデン、ハフニウム、インジウム、スカンジウム、又はガリウムから選択されるドーパント元素でドープされている、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２８】
前記遷移金属酸化物はドープされていない、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２９】
前記酸化チタンはドープされていない、請求項２５又は２６に記載の粒子。
【請求項３０】
前記第２の半導体は、ランタニド酸化物、酸化イットリウム、酸化ハフニウム、酸化ジルコニウム、タングステン酸塩化合物、又はタンタル酸塩化合物を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３１】
前記第２の半導体は、酸化ランタン、酸化セリウム、酸化プラセオジム、酸化ネオジム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化ガドリニウム、酸化テルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ツリウム、酸化イッテルビウム、又は酸化ルテチウムから選択されるランタニド酸化物を含む、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３２】
前記第２の半導体は、酸化イッテルビウム、酸化ガドリニウム、又は酸化ルテチウムを含む、請求項２４に記載の粒子。
【請求項３３】
前記第１の半導体は酸化チタンを含み、前記第２の半導体は酸化ルテチウムを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３４】
前記第１の半導体は非ドープ酸化チタンを含み、前記第２の半導体は、酸化ルテチウム、酸化ガドリニウム、又は酸化イッテルビウムを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３５】
前記第１の半導体は非ドープ酸化チタンを含み、前記第２の半導体は酸化ルテチウムを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３６】
粒径が４００ｎｍ以下である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３７】
粒径が１００ｎｍ以下である、請求項３６に記載の粒子。
【請求項３８】
前記粒子は、前記第１の半導体を含むコアを備え、前記第１の半導体は二酸化チタンであり、前記第２の半導体は前記コアを部分的にコーティングし、前記第２の半導体は酸化ルテチウムであり、前記粒子の粒径は１００ｎｍ未満である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項３９】
前記粒子は、前記第１の半導体を含むコアを備え、前記第１の半導体は二酸化チタンであり、前記第２の半導体は前記コアを部分的にコーティングし、前記第２の半導体は酸化ガドリニウムであり、前記粒子の粒径は１００ｎｍ未満である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項４０】
前記粒子は、前記第１の半導体を含むコアを備え、前記第１の半導体は二酸化チタンであり、前記第２の半導体は前記コアを部分的にコーティングし、前記第２の半導体は酸化イッテルビウムであり、前記粒子の粒径は１００ｎｍ未満である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項４１】
前記二酸化チタンはドープされていない、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項４２】
負荷電表面コーティングを更に備える、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項４３】
前記負荷電表面コーティングはポリリン酸又はシリカ（ＳｉＯｘ）を含み、好ましくは、前記負荷電表面コーティングはヘキサメタリン酸を含む、請求項４２に記載の粒子。
【請求項４４】
表面コーティングを更に備え、前記表面コーティングは、シリカ（ＳｉＯｘ）、アルミナ、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、サッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、ポリリン酸、ポリビニルピロリドン、又はこれらのうちの２つ以上の混合物を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項４５】
前記表面コーティングはシリカを含む、請求項４４に記載の粒子。
【請求項４６】
前記表面コーティングの厚さは５ｎｍ以下である、請求項４４又は４５に記載の粒子。
【請求項４７】
（ｉ）請求項１〜４６のいずれか１項で定義された複数の粒子；及び任意に（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容可能な成分を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物は局所投与に好適であり、任意に前記医薬組成物は、前記複数の粒子を含むゲル、クリーム、スプレー又はペイントである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物は注射による投与に好適である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬組成物は腫瘍内注射による投与に好適である、請求項４７又は４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記医薬組成物は、水性溶液中に分散された前記複数の粒子を含み、好ましくは、前記水性溶液はグルコースの水性溶液である、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記水性溶液はポリリン酸を更に含むか、又は前記粒子は、ポリリン酸を含む表面コーティングを更に備える、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
療法によるヒト又は動物の身体の治療において使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物。
【請求項５４】
被験者の癌の治療において放射線療法と併用するための、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物。
【請求項５５】
前記被験者の前記癌は腫瘍を含む、請求項５４に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項５６】
前記腫瘍は低酸素領域を含む、請求項５５に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項５７】
前記癌は、膵臓癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、軟部肉腫、大腸癌、結腸癌、直腸癌、黒色腫、脳癌、骨癌、又はいずれの原発腫瘍から生じる転移性腫瘍である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項５８】
前記癌は、放射線感受性臓器の癌である、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項５９】
前記癌は、唾液腺、肝臓、胃、脊柱、リンパ節、生殖器、又は消化器の癌である、請求項５８に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６０】
前記放射線療法は、前記癌の部位に、外部源から、又は前記被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６１】
前記放射線療法は、６０ｋｅＶ以上のエネルギの源を使用する、請求項６０に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６２】
前記放射線療法は、２００ｋｅＶ以上のエネルギの源を使用する、請求項６０又は６１に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６３】
前記放射線療法は、入射エネルギが２００ｋｅＶ以上のＸ線又はγ線光子を供給するステップを含む、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６４】
前記放射線療法は、入射エネルギが０．２ＭｅＶ（２００ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶのＸ線又はγ線光子を供給するステップを含む、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６５】
前記放射線療法は、入射エネルギが５０ＭｅＶ以上の電子、陽電子、又は陽子を供給するステップを含む、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６６】
前記放射線療法は、入射エネルギが７０ＭｅＶ〜２５０ＭｅＶの電子、陽電子、又は陽子を供給するステップを含む、請求項６５に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６７】
前記放射線療法は、前記癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含み、任意に前記放射線療法は、共焦点放射線療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像ガイド型放射線療法（ＩＧＲＴ）、４次元放射線療法（４Ｄ‐ＲＴ）、定位放射線療法及び放射線手術、陽子療法、電子ビーム放射線療法、及び適応放射線療法から選択される、請求項５４〜６６のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６８】
前記放射線療法は、前記癌の部位に前記被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含み、前記放射線療法は近接照射療法であるか、又は前記被験者の体内の前記放射性物質は、放射性塞栓形成粒子若しくは放射性医薬品を含む、請求項５４〜６６のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項６９】
前記放射性物質は、α粒子を放出する、γ線を放出する、及び／又はβ崩壊を介して電子を放出する、放射性同位元素を含む、請求項６８に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７０】
前記癌の前記治療は多モード型である、請求項５４〜６９のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７１】
前記癌の前記治療は化学療法を更に含む、請求項７０に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７２】
前記化学療法は、前記放射線療法の前、前記放射線療法中、又は前記放射線療法の後に実施され、前記化学療法は、化学療法剤を全身投与するステップ、又は化学療法剤を前記癌の部位に局所投与するステップを含む、請求項７１に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７３】
前記化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル及びドセタキセルを含むトキソイド、５‐フルオロウラシル、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド、並びにゲムシタビンから選択される、請求項７１又は７２に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７４】
前記癌の治療は免疫療法を更に含む、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７５】
前記免疫療法は、前記放射線療法の前、前記放射線療法中、又は前記放射線療法の後に実施され、前記免疫療法は、免疫療法剤を全身投与するステップ、又は免疫療法剤を前記癌の部位に局所投与するステップを含む、請求項７４に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７６】
前記免疫療法剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、アレムツズマブ、イピリムマブ、及びアテゾリズマブから選択される、請求項７４又は７５に記載の粒子又は医薬組成物。
【請求項７７】
フリーラジカルを生成するプロセスであって、前記プロセスは、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子を、水の存在下で、電離放射線に曝露するステップを含む、プロセス。
【請求項７８】
前記プロセスは、水からヒドロキシルフリーラジカルを生成するステップを含む、請求項７８に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記プロセスは、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子を、水及び酸素の存在下で、電離放射線に曝露することにより、水からヒドロキシルフリーラジカルを生成し、酸素からスーパーオキシドフリーラジカルを生成するステップを含む、請求項７７又は７８に記載のプロセス。
【請求項８０】
前記電離放射線は、Ｘ線、γ線、陽子、電子（β線）、陽電子、及びα粒子のうちの少なくとも１つを含む、請求項７７〜７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８１】
請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物を、癌細胞を含む組成物に接触させるステップ；及び前記癌細胞に電離放射線を向けるステップを含む、癌細胞を破壊する生体外方法。
【請求項８２】
ヒト又は動物の身体に対して実施される診断法において使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物。
【請求項８３】
癌の存在又は不在を決定するための、請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物の使用。
【請求項８４】
請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された医薬組成物を被験者に投与するステップ；及び癌性であることが疑われる部位において、前記粒子又は前記医薬組成物の存在又は不在を検出するステップを含む、癌の存在又は不在を決定するための方法。
【請求項８５】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の粒子、又は請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物を被験者に投与するステップ；及び放射線療法を前記被験者に対して実施するステップを含む、被験者の癌を治療する方法。
【請求項８６】
前記粒子を前記被験者に投与するステップは、前記粒子を前記被験者の前記癌の部位に送達するステップを含み、前記医薬組成物を前記被験者に投与するステップは、複数の粒子を前記被験者の前記癌の部位に送達するステップを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記粒子又は前記医薬組成物を前記被験者に投与するステップは：
前記粒子又は前記医薬組成物を前記癌の部位に直接導入するステップ；あるいは
前記粒子又は前記医薬組成物を全身投与して、前記粒子又は複数の粒子を前記癌の部位に蓄積させるステップ
を含む、請求項８５又は８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記粒子又は前記医薬組成物を前記被験者に投与するステップは、前記粒子又は前記医薬組成物を注射するステップ、好ましくは前記粒子又は前記医薬組成物を前記癌の部位に直接注射するステップを含む、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記医薬組成物を前記癌の部位に局所投与することによって、前記医薬組成物を前記被験者に投与するステップを含み、前記癌の部位は、手術後に未切除の腫瘍の領域を含み、前記医薬組成物は局所投与に好適であり、任意に前記医薬組成物は、前記複数の粒子を含むゲル、クリーム、ペイント、又はスプレーである、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記放射線療法を前記被験者に対して実施するステップの前に、前記癌の部位において前記粒子又は複数の粒子の存在又は不在を検出するステップを更に含む、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記放射線療法を前記被験者に対して実施するステップは、前記癌の部位に、外部源から、又は前記被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記放射線療法は、請求項６１〜６９のいずれか１項において定義されたものである、請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記放射線療法を前記被験者に対して実施するステップは、前記癌の部位に、前記被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含み、前記方法は、前記放射性物質を前記被験者に投与するステップを更に含む、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記放射性物質を前記被験者に投与するステップは：前記放射性物質を前記癌の部位又はその付近に直接導入するステップ；あるいは前記放射性物質を全身投与して前記放射性物質を前記癌の部位に蓄積させるステップを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌は、請求項５５〜５９のいずれか１項において定義されたものである、請求項８５〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌の治療は、請求項７０〜７６のいずれか１項において定義されたものである、請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
癌の治療において放射線療法と併用するための薬剤の製造における、（ｉ）請求項１〜４６のいずれか１項において定義された粒子、又は（ｉｉ）請求項４７〜５２のいずれか１項において定義された組成物の使用。
【請求項９８】
前記癌は請求項５５〜５９のいずれか１項において定義されたものであり、前記放射線療法は、請求項６０〜６９のいずれか１項において定義されたものであり、前記癌の治療は、請求項７０〜７６のいずれか１項において定義されたものである、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
（ｉ）請求項１〜４６のいずれか１項において定義された複数の粒子；及び（ｉｉ）前記粒子の使用のための説明書を含み、被験者の癌の治療のために外部源から又は前記被験者の体内の放射性物質からの放射線と併用される、複数のパーツのキット。
【請求項１００】
（ｉ）請求項１〜４６のいずれか１項において定義された複数の粒子；（ｉｉ）内部放射線療法に好適な放射性物質；及び任意に（ｉｉｉ）前記粒子の使用のための説明書を含み、被験者の癌の治療のために前記放射性物質からの放射線と併用される、複数のパーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子、及び複数の粒子を含む医薬組成物に関する。本発明は更に、上記粒子又は医薬組成物の、放射線療法と組み合わせた、癌の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、制御されない細胞分裂を特徴とする疾患の一種である。体内で発生し得る癌は２００種類以上存在する。各臓器には異なるタイプの複数の細胞が存在するため、いずれの所与の部位で発生し得る癌は複数種類存在する。癌は、損傷した細胞が制御不能に分裂して、腫瘍と呼ばれる固いしこりを形成する場合に、身体に害を及ぼし、この腫瘍は、成長するにつれて身体機能及びホルモンレベルを阻害する。腫瘍は転移した場合に治療が極めて困難になる。転移は、癌細胞が血液系又はリンパ系を用いて全身に移動して、健康な組織に侵入し、分裂及び成長を開始して新たな腫瘍を形成するプロセスである。腫瘍構造の１つの重要な側面は、血管の成長が細胞分裂より遅いことによって形成される、酸素欠乏領域、即ち低酸素領域の存在である。これらの休眠領域は、自然な細胞死、又は治療によって誘発される細胞死に対して最も高い耐性を有する細胞を内包しているため、予後不良の指標となる。
【０００３】
放射線療法は癌の重要な治療法であり、先進国の癌治療のおよそ５０％で使用されている。放射線療法は、癌の治癒に使用できる。放射線療法は、癌が治癒した患者の１６％で使用されている一次治療法であると推定される。比較すると、化学療法は癌の治癒のわずか２％における一次治療法である。
【０００４】
放射線療法は、フリーラジカルとしても知られる活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ）の産生に対するその効力に依存するものである。フリーラジカルは、酸素を含有する高反応性化学種であり、ＤＮＡ及び膜といった細胞の成分を破壊するように作用し得る。十分なフリーラジカル損傷は、アポトーシス、即ち細胞死を誘発する。放射線療法は：体外から（外部ビーム放射線療法若しくは外部放射線療法として知られる）；又は体内から（内部放射線療法として知られる）の、異なる２つの経路で実施できる。
【０００５】
外部放射線療法
外部ビーム放射線療法は、典型的にはＸ線（高エネルギ光子）である放射線のビームを、腫瘍部位に向けることによって作用する。いくつかの例では、光子又は電子のビームを使用できる。
【０００６】
Ｘ線は、直接的に、即ちＤＮＡ損傷を引き起こす直接吸収で、又は入射Ｘ線が腫瘍内の分子（通常は水分子）から散乱する際に間接的に、腫瘍細胞と相互作用できる。このような散乱の結果、入射Ｘ線エネルギの＞９０％が電子に蓄積される。この高エネルギ電子は、近くにある他の電子から散乱して、エネルギが漸減する電子の場が形成されるカスケード効果を引き起こし、最終的な脱励起としてのスーパーオキシドフリーラジカルの生成、及びその結果としてのフリーラジカル誘発型細胞損傷をもたらす。スーパーオキシドフリーラジカルの形成には分子状酸素が必要であるため、放射線療法は、低酸素腫瘍領域では効果が低い。当然のことながら、入射Ｘ線によって正常な細胞の損傷も発生することになり、従って放射線ビームは、エネルギのできるだけ大部分を腫瘍に取り込ませるように、注意深く標的を設定して成形される。正常な細胞は癌細胞に比べて、フリーラジカル損傷に対して効率的に自己修復を実施できるが、Ｘ線を吸収する能力については癌組織と正常組織とに大きな違いはない。放射線療法の最大線量は、腫瘍成長を制御するために必要な線量ではなく、周囲の正常組織の許容範囲によって決定される。原理的にはいずれの腫瘍を放射線療法で治癒できるが、実用上は、あまりに高い線量が必要となるため、これは患者の正常な組織に対する許容し難い損傷を意味することになる。適用可能な最大線量は、典型的には７０〜７４Ｇｙである。
【０００７】
従って、放射線療法での治療には、いわゆる「治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）」が存在する。放射線が少なすぎると効果がないが、多すぎると、重要な臓器に対する損傷又は放射線による火傷といった深刻な副作用につながる場合がある。これを複雑にしているのは、体内の様々な他の臓器と同様に、様々な腫瘍タイプが放射線療法に対して異なる応答を示し、多かれ少なかれ放射線感受性又は放射線耐性を有するという事実である。放射線感受性臓器としては、唾液腺、肝臓、胃等が挙げられる。これらの臓器は典型的には、最高３５Ｇｙの放射線療法に耐えるが、これは、これらの臓器又は近隣の臓器の腫瘍の治癒的治療には少なすぎる。
【０００８】
全ての放射線療法の目的は、正常な組織（へ）の曝露を最小化しながら、可能な限り高いエネルギを腫瘍領域内に集中させることである。従来、これは、単一の外部ビームを使用して、患者を正面及び背面又は側方等の複数の方向から曝露することにより達成されていた。この技術は十分に確立されているものの、正常な細胞を過度の放射線量に曝露しない能力について限界がある。近年の開発には、定位放射線手術（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ：ＳＲＳ）が含まれており、この技術では、強く集束させたビームを用いて、典型的には脳又は脊椎内の良好に画定された腫瘍領域を標的とする。腫瘍領域に正確に標的設定して、比較的短い治療計画を使用することにより、治療の効力が向上すると主張されている。ＳＲＳシステムの典型例はＣｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（商標）であり、これは、２００１年以降、身体のあらゆる部位の腫瘍の治療に関してＦＤＡの認可を受けている。放射線療法の線源はロボットアームに設置され、６〜８Ｇｙの放射線の、光束の細いビームを送達できる。ここでも、このアプローチの主な根拠は、腫瘍に対する線量の精度を向上させ、線量の段階的な増大を送達することである。強度変調放射線療法（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＲＴ）は、複数の放射線ビームを利用して、血管に巻き付いた腫瘍構造等の複雑な腫瘍構造さえも正確にマッピングしたフィールドに最大エネルギを供給する。１つの欠点は、経験豊富な医療専門家が、治療プロトコルの考案前に、上記構造を、１度に１つの画像ずつマッピングする必要があることである。しかしながら、ＳＲＳ技法及びＩＭＲＴ技法の両方を用いて、生存率が改善され、毒性及び正常組織の損傷が低減されることのエビデンスは増加している。
【０００９】
陽子線療法は、陽子の外部ビームを用いて腫瘍部位を標的とし、その利点は、Ｘ線放射線療法を用いるよりも容易に、腫瘍塊を標的とすることができることである。これは、陽子が、その高い質量及び十分に画定された侵入深さのために、側方散乱が制限されているためである。Ｘ線ベースの治療と同様に、陽子は、散乱によってＤＮＡを直接損傷するか、又はフリーラジカルの生成によってＤＮＡを間接的に損傷し得る。この技法が癌治療における全体的な生存率に関する利点につながるかどうかは、現時点では不明であるが、標的を外れた毒性の低減は実証されている。
【００１０】
電子ビーム放射線療法は、医療用線形加速器を用いて電子を生成し、この電子が所望の領域に向けられる。表在性腫瘍に関しては、電子ビーム放射線療法は皮膚に直接使用できる。より深層の腫瘍に関しては、術中電子放射線療法（ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：ＩＯＥＲＴ）を使用できる。
【００１１】
内部放射線療法‐近接照射療法、ＳＩＲＴ、及び放射性医薬品
近接照射療法は、放射性シードを腫瘍塊内に埋入する内部放射線療法である。これは一般に、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、及び皮膚癌に使用される。放射線源は主にγ線（高エネルギ光子）又はβ線（高エネルギ電子）を放出する。そしてこれらの粒子は活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ）を生成し、これは、外部ビーム放射線療法と略同一の様式で癌細胞を破壊するよう作用する。しかしながら、放射範囲が狭いため、放射線は侵攻性腫瘍の治療のために十分には強力でなく、一般に前立腺の低悪性度腫瘍に使用され、尿及び勃起に関する問題を引き起こす場合がある。
【００１２】
選択的内部放射線療法（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＳＩＲＴ）ビーズは、通常はイットリウム９０である放射性同位元素を含み、これはガラス又はポリマービーズに内包されている。これは腫瘍付近の血管内に注射され、ビーズはこれらの血管を遮断し、通常はβ線又はγ線である放射線が、外部ビーム放射線療法と略同一の様式で癌細胞を破壊するよう作用する。
【００１３】
放射性医薬品は、主に骨転移の治療に使用される放射性の薬品のグループである。主要な有効成分は、静脈内注射される２２３‐Ｒａ二塩化物（Ｘｏｆｉｇｏ）‐アルファ（α‐Ｈｅ核）エミッタ、並びに１５３‐Ｓｍエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＥＤＴＭＰ）（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ）‐ベータ（β−  ６５０、７１０、８１０ｋｅＶ）及びガンマ（γ‐１０３ｋｅＶ）放出性の放射性核種である。これらの薬品は、一次治療経路がフリーラジカルの生成であり、これに光子又は粒子と外殻電子との相互作用が続くという点で、全ての内部放射線療法の治療と同一の様式で作用する。
【００１４】
放射線療法の効果の増強
過去６０年にわたって、腫瘍に直接注射される多くの場合はナノ粒子である無機材料を用いて、正常組織の損傷を最小限に抑えながら放射線療法の治療的効果を高めるための多くの試みが行われてきた。
【００１５】
金及び他の高原子質量ナノ粒子が最も一般的に採用されてきた。このような高原子番号（高Ｚ）ナノ粒子は、Ｘ線で生成された光電子の散乱を強化し、これらを効果的に減速させることにより、これらは、経路長が比較的短い場合であっても、最終的なフリーラジカル生成イベントに到達する。これは、腫瘍内のいずれの所与のＸ線散乱イベントから生じるフリーラジカル生成領域を小さくするという全体的な効果を有する。放散される全体的なエネルギは、フリーラジカルに等しいため、この体積内のエネルギは増大し、入射Ｘ線あたりの癌細胞殺滅の有効性が上昇する。しかしながら、最終的な脱励起イベントはスーパーオキシドフリーラジカルの形成であるため、このような療法は、酸素が腫瘍内に存在する必要があるという点で制限されている。
【００１６】
特許文献１には、癌の治療における、放射線療法強化剤としての０．５〜４００ｎｍの金ナノ粒子の使用が記載されている。上記ナノ粒子は、ナノ粒子の装入量が高い場合であっても、乳癌を有するマウスの寿命の延長において効力を示した。
【００１７】
特許文献２には、金と同様の方法での、放射線療法強化剤としての、主に酸化ハフニウムである高分子量（密度＞７ｇ・ｃｍ−３）金属酸化物の使用が記載されている。放射線療法の強化は、ここでも高いナノ粒子装入量において、多数の細胞株において実証されている。更なる刊行物では、非特許文献１には、多様な細胞株における、酸化ハフニウムナノ粒子を用いたクローン原性癌細胞アッセイが記載されている。ある例では、放射線耐性膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ‐１）は、８００μＭの酸化ハフニウムナノ粒子を放射線療法と組み合わせた場合に、１．３の放射線療法線量強化係数（ｄｏｓｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ：ＤＥＦ）を示す。放射線療法線量強化係数（ＤＥＦ）は：ＤＥＦ＝同一の生物学的効果のための［放射線のみの場合の線量／放射線＋活性材料の場合の線量］として定義される。ＤＥＦが１より大きい場合、薬品の添加が放射線増感剤として機能している。ＤＥＦが１より小さい場合、薬品は放射線防護剤である。典型的には、ＤＥＦは、９０％の細胞死において、クローン原性細胞アッセイを用いて測定される。
【００１８】
特許文献３には、ナノ粒子増強放射線療法に対する異なるアプローチが記載されている。酸化チタンナノ粒子が、希土類ドーパント元素のホスト格子として使用される。酸化チタンは、少量の希土類イオンでドープされると、放射線療法下でフリーラジカルを直接生成する、光活性半導体材料である。希土類イオンは、光生成電子を効果的に散乱させるよう作用し、これによってエネルギを酸化チタンホスト格子に転送し、この酸化チタンホスト格子は、８〜１０％の量子効率でフリーラジカルを生成する。このアプローチにより、ナノ粒子は、癌細胞内のフリーラジカル生成の「ホットスポット」として作用でき、細胞殺滅を高Ｚナノ粒子よりも強化する。光活性無機物を使用する１つの特定の利点は、半導体の価電子帯の正孔を介してフリーラジカルを生成できることである。この機序は酸素を必要としない。というのは、ここでのフリーラジカル生成は、スーパーオキシドの生成ではなく、ヒドロキシルフリーラジカルへの水の分解を伴うものであるためである。これにより、最も危険な低酸素腫瘍領域をより効果的に標的とすることができる。この療法は、格子にドープできる高Ｚ元素の量が少ないこと、及び粒子の励起後のフリーラジカル生成の効率が比較的低いことによって制限される。
【００１９】
特許文献４には、燐光体コア及び光活性酸化チタンシェルをベースとしたナノ粒子デバイスが記載されている。上記コアは、広バンドギャップ（８〜９ｅＶ）絶縁体材料であるＮａＹＦ４を含み、これは光活性希土類イオンのためのホストとして作用する。希土類イオンは、赤外光子を、酸化チタンシェルを励起するように作用する可視及び／又は紫外光子へとアップコンバートする。励起されたシェルは脱励起してフリーラジカルを生成し、フリーラジカルは、癌細胞のアポトーシスを誘発するために使用される。このナノ粒子増強光線力学療法は、近赤外光を投与するために光ファイバケーブルを用いて粒子を励起する必要があることによって制限されており、上記ケーブルが到達でき、かつ光が侵入できる癌しか治療できない。上記療法は、放射線療法のように、いずれの固形腫瘍を標的とする能力を有しない。
【００２０】
特許文献５は、太陽電池で使用するためのナノ粒子のアレイを備える材料に関する。上記ナノ粒子アレイは、励起子の生成のための局在化状態及びキャリア抽出のための非局在化状態を生成するために、ブリッジ構造とコア構造との間で変化する
【００２１】
特許文献６は、磁気共鳴画像法で造影剤として使用される親水性ナノ粒子に関する。
【００２２】
特許文献７は、ナノ粒子を用いた腫瘍細胞の過熱治療のための方法に関する。粒子は、印加された交流磁場下で加熱されて、腫瘍細胞を破壊するように設計される。
【００２３】
酸化チタンナノ粒子からのフリーラジカル生成を増大させる方法は、他の非医療分野、例えば水の浄化及び殺生物剤の分野で検討されてきた。これを達成するための１つの方法は、半導体：金属のヘテロ接合部構造を使用することである。このアプローチでは、銀等の金属を用いて、酸化チタンナノ粒子の表面を装飾する。紫外光が酸化チタンを励起する。励起後、このデバイスのバンド構造により、電子が銀表面クラスタへと移動でき、正孔は酸化チタンコア内に局在化されたままとなる。このような電荷の物理的分離により、酸化チタンバンドギャップを超えて再結合する蓋然性が低減され、銀表面クラスタ上に局在化された電子を用いたフリーラジカルの生成が強化される。特許文献８には、ガラス泡及びセメントバインダで形成された固形複合材の形態の、酸化チタンと銀表面クラスタとを含む光触媒（エネルギ帯の図に関しては公報の図１４を参照）を用いた、このようなアプローチが記載されている。この複合材は、水の浄化において使用するために設計されている。特許文献８に記載の複合材及びアプローチは、酸化チタン単独よりもフリーラジカルの生成には効果的であるものの、癌の治療には役立たない。というのは、上記複合材及びアプローチは、放射線療法よりも紫外光に、そしてフリーラジカルの生成のための酸素の存在下での電子の使用に依存したものであるためである。紫外光はヒトの体内の有意な深さまでは全く侵入できないため、放射線療法とは異なり、腫瘍の治療には適していない。また、上記アプローチがフリーラジカルの生成のための酸素の存在に依存しているという事実は、このアプローチが腫瘍の低酸素領域にはいずれの場合においても効果的でないことを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国公開特許第２００９１８６０６０号
【特許文献２】国際公開特許第２００９１４７２１４号
【特許文献３】国際公開特許第２０１１０７０３２４号
【特許文献４】米国公開特許第２０１７００００８８７号
【特許文献５】欧州特許第２１８７４４５号
【特許文献６】国際公開特許第２０１３／０１９０９０号
【特許文献７】米国公開特許第２０１６／００２２９７６号
【特許文献８】米国公開特許第２０１４０１８３１４１号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｍａｒｉｌ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１４，  ９：１５０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明は、癌治療に使用される従来の放射線療法及び他の既知の粒子の特定の制限を認識し、これに対処する。特に、療法を効果的なものにするために、十分な量の分子状酸素が、治療対象の癌性組織中に存在する必要がある。この制限は、上述のような種類の従来の放射線療法の技法が、生体内で放射線から生成され、癌の部位において分子状酸素と反応してスーパーオキシドラジカルを産生できる、エネルギ入射電子に依存していることに起因する。スーパーオキシドラジカルは、細胞の抗酸化防御能力を凌駕することによって近隣の癌細胞を破壊するように作用する。従って、照射中の分子状酸素の濃度は、後続の生物学的応答を決定する上で重要であり、これは即ち、十分に酸素化された細胞及び組織において、放射線療法の効力が大幅に高くなることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、癌性腫瘍が相当な割合の低酸素細胞を含むことが一般に知られていることを考えると、療法が分子状酸素の存在に依存することは大きな制限であることを認識している。本発明は、活性酸素種（ＲＯＳ）を放射線療法によって生体内で生成できる代替機構へのアクセスを提供することによって、この問題に対処する。この代替機構は分子状酸素の存在を必要とせず、従って分子状酸素の必要性を回避する。以下で更に説明されるように、本発明はこれを、放射線療法との併用に好適な放射線増感粒子を提供することによって達成し、上記放射線増感粒子は、以下の価電子帯正孔媒介性水分解反応によって、癌の部位において、分子状酸素のレベル又は存在とは無関係に、水からのＲＯＳの直接生成を促進する：
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
【００２８】
更に、高Ｚ元素で格子ドープされた既知の粒子とは対照的に、本発明の粒子は、増強された光活性を呈する。というのは、本発明の粒子中に存在する第２の、典型的には高Ｚ元素である元素の量は、単なる格子ドープを用いて達成できる量よりも多いためである。これにより、Ｘ線及び光生成電子との相互作用が更に増大し、より高効率のフリーラジカル生成が可能になる。従って、放射線療法の効力が増大し、既知の粒子を用いてこれまでに実証されていたものよりも効果的な、深部固形腫瘍の治療が可能になる。これにより、エネルギを腫瘍部位に集中させることができ、また全体として使用されるエネルギを削減でき、従って、例えば放射線感受性臓器のより良好な治療が可能になる。放射線感受性臓器は典型的には、最高３５Ｇｙの放射線療法にしか耐えられず、これは、これらの臓器又は近隣の臓器の腫瘍の治癒的治療には小さすぎる。
【００２９】
本発明は、フリーラジカルを生成するために、第２の半導体に接触した第１の半導体を備える半導体ヘテロ接合部を採用することによって、強化された放射線療法を達成する。２つの位相のエネルギ帯は、正孔が第２の半導体へと移動し、電子が第１の半導体内に局在するように整列される。この電荷分割は、第２の半導体の電子親和力が第１の半導体の電子親和力より小さく、価電子帯の上部から真空準位までのエネルギ差が第１の半導体においてよりも第２の半導体において小さい（換言すれば、第２の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ２が、第１の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ１よりも高いエネルギにある：Ｖｂ１＜Ｖｂ２）ように、複数の帯が並べられた半導体を用いることによって、更に改善される。この構成は、電子と正孔との分離を支援し、従って放射再結合を最小限に抑えて、フリーラジカル生成の効率を改善する。
【００３０】
スタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部（図２、３、７を参照）が好ましい場合が多い。というのは、これが電荷をより効果的に分割し、また電荷の再結合を最小限に抑えるためである。重要なパラメータは、電子バンドギャップＥｇ（伝導帯と価電子帯との間のエネルギギャップ；単に「バンドギャップ」と呼ばれる場合も多い）、及び電子親和力ＥＡ（真空準位と伝導帯の底部との間のエネルギ差）である。２つの半導体の間の（ＩＩ型）ヘテロ接合部では、この接合部を形成する第１の半導体は、第２の半導体より高い電子親和力を有する（ＥＡ１＞ＥＡ２）。第２に、第１の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ１は、第２の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ２より低いエネルギにある（Ｖｂ１＜Ｖｂ２）。ＥＡ及びＥｇに関して、これは、第１の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ１＋Ｅｇ１）が、第２の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ２＋Ｅｇ２）より大きく、従ってＥＡ１＋Ｅｇ１＞ＥＡ２＋Ｅｇ２となることを意味する。第３に、第２の半導体の価電子帯の上部は、第１の半導体の伝導帯の底部Ｃｂ１より低いエネルギにある（Ｖｂ２＜Ｃｂ１）。ＥＡ及びＥｇに関して、これは、第２の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ２＋Ｅｇ２）が、第１の半導体の電子親和力（ＥＡ１）より大きいこと、換言すればＥＡ２＋Ｅｇ２＞ＥＡ１となることを意味する。
【００３１】
電離放射線が上記粒子に向けられると、深い電子準位から電子ｅ−を放出し（その結果、他の近隣の粒子と相互作用し得る自由電子が発生し）、正孔ｈ＋を深い電子準位に残す。固体内の比較的高エネルギの電子が正孔準位に落ち、その結果、正孔が価電子帯Ｖｂの上部へと移動する。入射エネルギは、電子を材料の伝導帯Ｃｂへと推進するように作用する可能性もある。これは、粒子と、他の粒子との散乱の結果として生成された電子との相互作用の後に発生する傾向が高くなる。というのは、入射電子のエネルギが低くなり、イオン化を促進する傾向が低くなるためである。これらの相互作用の結果、電子が伝導帯Ｃｂに入り、正孔が価電子帯Ｖｂに入る。単一の半導体が電子及び正孔の両方を含む場合、これらが放射的に再結合して、バンドギャップに等しいエネルギの光子を放出する蓋然性が高い。その一方で、本発明の粒子は、粒子の別個の領域へ、即ち第１の半導体及び第２の半導体への電子及び正孔の分割を促進するヘテロ接合部を提供することによって、電荷の再結合を最小化し、水分解を最適化し、水分解による脱励起の可能性を最大化して放射再結合を最小化する。これは：
ｅ−＋Ｏ２→・Ｏ２−
のように電子によって；及び
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
のように正孔によって、媒介できる。
【００３２】
水の分解を進行させるためには、上記粒子は、伝導帯から酸素準位への電子の遷移、及び水準位への正孔の遷移によって、エネルギを失わなければならないという点で、エネルギ的に有利でなければならない。上記粒子に好適な材料は、計算されたバンドギャップ及び電子親和力と、実験的に測定されたバンドギャップ及び電子親和力との両方が十分に提供されている科学文献を用いて評価できる。Ｚｈａｉ  ＨＪ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ＬＳ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  １２９  （２００７）  ３０２２‐３０２６には、紫外光電子分光法を用いて酸化チタンのバンド構造を測定する方法が記載されている。Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  １６  （２０１４）  ３７０６‐３７１４には、水の酸化及び還元エネルギレベルに関連した、酸化チタンを含む様々な半導体材料に関する計算が記載されている。ランタニド酸化物の電子構造は、計算及び実験の両方で、Ｇｉｌｌｅｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｂ  ８７  （２０１３）  １２５１１６によって照合されている。スーパーオキシドラジカル及びヒドロキシルフリーラジカルは、一旦形成されると、細胞成分の損傷に使用され得る。
【００３３】
正孔は、水分解によってフリーラジカルを生成するため、腫瘍領域の酸素レベルに関係なく使用でき、即ち低酸素領域を標的とすることができる。本発明は、癌性腫瘍が相当な割合の低酸素細胞を含むことが一般に知られていることを考えると、既知の療法が分子状酸素の存在に依存することは大きな制限であることを認識している。ヒドロキシルフリーラジカルは、一旦生成されると、スーパーオキシドラジカルと同様に作用し、細胞の抗酸化防御能力を凌駕することによって近隣の癌細胞を破壊する。ヒドロキシルラジカルは、細胞の膜脂質を酸化してペルオキシダントを生成すると考えられ、このペルオキシダントは、一連のペルオキシダント連鎖反応を引き起こし、酸化ストレスを受けた悪性細胞は壊死状態へと進行して、その結果破壊される。
【００３４】
このようにして、本発明の粒子を放射線療法と併用して、癌の部位における分子状酸素に対する依存を排除し、低酸素環境における放射線療法の効力を向上させることができる。
【００３５】
従って、第１の態様では、本発明は、第１の半導体及び第２の半導体を含む粒子を提供し、上記第１の半導体は、上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する。
【００３６】
多くの場合、本発明の粒子では、上記ヘテロ接合部はスタガードヘテロ接合部である。よって、上記第１及び第２の半導体は多くの場合、上記２つの半導体の間の境界面においてスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部が形成されるように選択される。換言すれば、上記第１及び第２の半導体は典型的には、（ｉ）ＥＡ１＞ＥＡ２、（ｉｉ）ＥＡ１＋Ｅｇ１＞ＥＡ２＋Ｅｇ２、及び（ｉｉｉ）ＥＡ２＋Ｅｇ２＞ＥＡ１となるように選択され、ここでＥＡ１及びＥＡ２は、第１及び第２の半導体それぞれの電子親和力であり、Ｅｇ１及びＥｇ２は、第１及び第２の半導体それぞれの電子バンドギャップである。
【００３７】
本発明は更に：（ｉ）本発明の複数の粒子であって、各上記粒子は第１の半導体及び第２の半導体を含み、上記第１の半導体は上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子と；（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容可能な成分とを含む、医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明は更に、療法によるヒト又は動物の身体の治療で使用するための、上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明は更に、被験者の癌の治療において放射線療法と併用するための、上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明はまた、被験者の癌を治療する方法を提供し、上記方法は：上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を被験者に投与するステップ；及び上記被験者に放射線療法を実施するステップを含む。
【００４１】
本発明は更に、癌の治療において放射線療法と併用するための薬剤の製造における、上で定義した本発明の粒子の使用を提供する。
【００４２】
本発明はまた、癌の治療において放射線療法と併用するための薬剤の製造における、上で定義した本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００４３】
本発明は更に、複数のパーツのキットを提供し、上記キットは：
複数の粒子であって、各上記粒子は第１の半導体及び第２の半導体を含み、上記第１の半導体は上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子と；
被験者の癌の治療のために、上記粒子を、外部源から又は上記被験者の体内の放射性物質からの放射線と併用するための、説明書と
を備える。
【００４４】
本発明はまた、複数のパーツのキットを提供し、上記キットは：
複数の粒子であって、各上記粒子は第１の半導体及び第２の半導体を含み、上記第１の半導体は上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子と；
内部放射線療法に好適な放射性物質と；
任意に、被験者の癌の治療のために、上記粒子を、上記放射性物質からの放射線と併用するための説明書と
を備える。
【００４５】
本発明はまた、癌細胞を破壊する生体外方法を提供し、上記方法は：上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を、癌細胞を含む組成物と接触させるステップ；及び電離放射線を上記癌細胞に向けるステップを含む。
【００４６】
本発明はまた、フリーラジカルを産生するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、上で定義した本発明の粒子を、水の存在下で電離放射線に曝露するステップを含む。
【００４７】
本発明はまた、ヒト又は動物の身体に対して実施される診断方法で使用するための、上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明は更に、癌の存在又は不在を決定するための、上で定義した本発明の粒子の使用、又は上で定義した本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００４９】
本発明はまた：上で定義した本発明の粒子、又は上で定義した本発明の医薬組成物を被験者に投与するステップ；及び癌性であることが疑われる部位において、本発明の１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップを含む、癌の存在又は不在を決定するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明の粒子に関する１つの好ましい構造の概略図であり、これは：（ｉ）二酸化チタンのコア；（ｉｉ）コア上に配置された表面領域であって、広バンドギャップ高分子量半導体（High molecular mass wide bandcap semiconductor）を含み、上記半導体は二酸化チタンに接触して、これら２つの材料の間の境界面（接触領域）において二酸化チタンとヘテロ接合部を形成する、表面領域；及び（ｉｉｉ）粒子の外側表面上（即ち二酸化チタンが最も外側にある領域では二酸化チタンの表面上、上記半導体が最も外側にある領域では、上記広バンドギャップ高分子量半導体の表面上）に配置された、任意のシリカコーティング（silica coating）を備える。
【図２】図２は、固形腫瘍内に位置する（ＴｉＯ２とＧｄ２Ｏ３との間のヘテロ接合部及びシリカの外側コーティングを含む）本発明の粒子が［Ａ］外部又は内部放射線療法からの高エネルギ光子（例えばＸ線、γ線）、又は高エネルギ粒子(High energy particle)（例えば電子ｅ−若しくは陽子ｐ＋）に曝露されるときの、作用の機序の概略図である。［Ｂ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、Ｇｄ２Ｏ３相内の深い電子準位内で散乱することによって相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＧｄ２Ｏ３相中に生成することを示す。同様に、［Ｃ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、ＴｉＯ２相内の深い電子準位と相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＴｉＯ２相に生成することを示す。［Ｄ］は、結果として光生成電子が粒子から散乱することを示している。［Ｅ］は、正孔がＴｉＯ２相からＧｄ２Ｏ３相内の価電子帯の上部へと移動することを示す。［Ｆ］は、Ｇｄ２Ｏ３相の価電子帯からの正孔が、量子トンネル効果によってシリカコーティングを通過し、粒子の表面において水を分解してヒドロキシルフリーラジカルを生成することを示す。［Ｇ］は、電子がＧｄ２Ｏ３伝導帯からＴｉＯ２相内の伝導帯へと移動し、これにより電荷の再結合が減少することを示す。［Ｈ］は、Ｇｄ２Ｏ３伝導帯内に依然として存在する電子が、量子トンネル効果によってシリカコーティングを通過し、粒子表面に存在し得るいずれの分子状酸素との組み合わせでスーパーオキシドフリーラジカルを形成することを示す。
【図３】図３は、固形腫瘍内に位置する（ＴｉＯ２とＬｕ２Ｏ３との間のヘテロ接合部及びシリカの外側コーティングを含む）本発明の粒子が［Ａ］外部又は内部放射線療法からの高エネルギ光子（例えばＸ線、γ線）、又は高エネルギ粒子（例えば電子ｅ−若しくは陽子ｐ＋）に曝露されるときの、作用の機序の概略図である。［Ｂ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、Ｌｕ２Ｏ３相内の深い電子準位内で散乱することによって相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＬｕ２Ｏ３相中に生成することを示す。同様に、［Ｃ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、ＴｉＯ２相内の深い電子準位と相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＴｉＯ２相に生成することを示す。［Ｄ］は、結果として光生成電子が粒子から散乱することを示している。［Ｅ］は、正孔がＴｉＯ２相からＬｕ２Ｏ３相内の価電子帯の上部へと移動することを示す。［Ｆ］は、Ｌｕ２Ｏ３相の価電子帯からの正孔が、量子トンネル効果によってシリカコーティングを通過し、粒子の表面において水を分解してヒドロキシルフリーラジカルを生成することを示す。［Ｇ］は、電子がＬｕ２Ｏ３伝導帯からＴｉＯ２相内の伝導帯へと移動し、これにより電荷の再結合が減少することを示す。［Ｈ］は、Ｌｕ２Ｏ３伝導帯内に依然として存在する電子が、量子トンネル効果によってシリカコーティングを通過し、粒子表面に存在し得るいずれの分子状酸素との組み合わせでスーパーオキシドフリーラジカルを形成することを示す。
【図４】図４は、いずれも質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３から形成された２つの異なる粒子の、２つの電子顕微鏡写真を示す。これらの顕微鏡写真は、ＴｉＯ２上に配置された複数のＬｕ２Ｏ３半導体領域を示す。
【図５】図５は、様々な質量のＬｕを用いて、ＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３から形成された粒子の組成を示す表である。２．１重量％〜９．５重量％のＬｕ量は、エネルギ分散型Ｘ線分析（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ  Ｘ‐ｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＥＤＸ）及びＸ線光電子分光法（Ｘ‐ｒａｙ  ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ＸＰＳ）によって測定された。ＥＤＸは、体積全体のルテチウム濃度を測定し、ＸＰＳは表面領域から最大１０ｎｍの深さまでのＬｕを測定する。Ｌｕ２Ｏ３の表面相への分割は、ＸＰＳ信号がＥＤＸ信号に比べて増大することによって示される。
【図６】図６は、（ｉ）粒子を用いない放射線療法単独（破線）と、（ｉｉ）特許文献３に記載の希土類元素でドープされた二酸化チタンの粒子を用いた粒子増強放射線療法（一点鎖線）と、（ｉｉｉ）質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３から形成された本発明の粒子（「半導体デバイス強化放射線療法」）を用いた粒子増強放射線療法（実線）とに関する、放射線療法のＸ線量（ｘ軸、単位＝グレイ）に対する膵臓癌（Ｐａｎｃ‐１）細胞の生存率（ｙ軸；単位＝％）を示すグラフである。本発明の粒子（ｉｉｉ）は、５７μＭ／ウェルの濃度で１．９の線量強化係数（ＤＥＦ）をもたらした。同一濃度の希土類ドープ粒子（ｉｉ）は、１．２４のＤＥＦしかもたらさなかった。
【図７】図７は、バンドアラインメントによって編成された３タイプの半導体ヘテロ接合部の概略図である。電子親和力（ＥＡ）及びバンドギャップ（Ｅｇ）がＩＩ型（スタガード）ヘテロ接合部に関して示されている。ＩＩ型スタガードヘテロ接合部は、価電子帯及び伝導帯の電荷を別個の半導体相へと分割する。
【図８】図８は、２．５ｎｍ非晶質シリカコーティング（矢印で示されている）を有するヘテロ接合部粒子の電子顕微鏡写真である。
【図９】図９は、実施例５に従って生成された、ＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を質量比０．９１：０．０９で含むナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、実施例８による希土類ナノ粒子に関する、０〜３Ｇｙ放射線療法の、膵臓癌（ＰＡＮＣ‐１）クローン原性アッセイによって測定された線量強化係数（ＤＥＦ）を示す表である。
【図１１】図１１は、実施例９に記載のナノ粒子製剤の添加後の腫瘍成長の遅延を実証する、生体内Ｍｉａ‐ＰａＣａ２異種移植片試験の結果を示すグラフである。この製剤は、放射線療法単独に比べて２．５倍の、腫瘍制御の有効性を示す。
【図１２】図１２は、実施例１２に記載のナノ粒子製剤の添加後の腫瘍成長の遅延を実証する、生体内放射線耐性結腸直腸異種移植片試験の結果を示すグラフである。この製剤は、放射線療法単独に比べて８．１倍の、腫瘍制御の有効性（腫瘍体積倍増時間）を示す。
【図１３】図１３は、固形腫瘍内に位置する（ＴｉＯ２とＹｂ２Ｏ３との間のヘテロ接合部を含む）本発明の粒子が［Ａ］外部又は内部放射線療法からの高エネルギ光子（例えばＸ線、γ線）、又は高エネルギ粒子（例えば電子ｅ−若しくは陽子ｐ＋）に曝露されるときの、作用の機序の概略図である。［Ｂ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、Ｙｂ２Ｏ３相内の深い電子準位内で散乱することによって相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＹｂ２Ｏ３に生成することを示す。同様に、［Ｃ］は、入射した高エネルギ粒子又は光子が、ＴｉＯ２相内の深い電子準位と相互作用し、正孔又は電子‐正孔対をＴｉＯ２相に生成することを示す。［Ｄ］は、結果として光生成電子が粒子から散乱することを示している。［Ｅ］は、正孔がＴｉＯ２相からＹｂ２Ｏ３相内の価電子帯の上部へと移動することを示す。［Ｆ］は、Ｙｂ２Ｏ３の価電子帯からの正孔が、粒子の表面において水を分解してヒドロキシルフリーラジカルを生成することを示す。［Ｇ］は、電子がＹｂ２Ｏ３伝導帯からＴｉＯ２相内の伝導帯へと移動し、これにより電荷の再結合が減少することを示す。［Ｈ］は、Ｙｂ２Ｏ３伝導帯内に依然として存在する電子が、粒子表面に存在し得るいずれの分子状酸素との組み合わせでスーパーオキシドフリーラジカルを形成することを示す。Ｙｂ２Ｏ３の電子的特性は、Ｗｉｔｏｒｃｚｙｋ  Ｔ  ａｎｄ  Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ  Ａ，  Ｐｈｙｓｉｃａ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｏｌｉｄｉ  Ａ，  Ｖｏｌ．  ８２，  Ｋ６７  （１９８４）、及びＰｒｏｋｏｆｉｅｖ  ＡＶ，  Ｓｈｅｌｙｋｈ  ＡＩ  ａｎｄ  Ｍｅｌｅｋｈ  ＢＴ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｏｙｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌ．  ２４２，  ４１  （１９９６）において与えられている。
【図１４】図１４は、実施例６に従って生成された、ＴｉＯ２及びＧｄ２Ｏ３を質量比０．９３：０．０７で含むナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図１５】図１５は、実施例７に従って生成された、ＴｉＯ２及びＹｂ２Ｏ３を質量比０．９３：０．０７で含むナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、第１の半導体及び第２の半導体を含む粒子であって、上記第１の半導体は、上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、粒子に関する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「半導体（ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）」は、導体と誘電体との間の中間の大きさの導電率を有する材料を指す。従って、本明細書中で使用される場合、用語「半導体」は、６．０ｅＶ以上のバンドギャップを有する材料（このような材料は一般に誘電体材料、即ち絶縁体又は電流の極めて不良な導体であると理解されている）を含まない。従って、本発明の粒子で採用される第１及び第２の半導体はそれぞれ、６．０ｅＶ未満のバンドギャップを有する。
【００５３】
当業者は、過度の実験を必要としない公知の手順を用いて半導体のバンドギャップを容易に測定でき、また多くの半導体のバンドギャップは当該技術分野において公知である。例えば二酸化チタンのバンドギャップは約３．２ｅＶであることが知られており、酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）及び酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）のバンドギャップはそれぞれ約５．５ｅＶ及び約５．４ｅＶであることが知られている。半導体のバンドギャップは、該半導体から光起電力ダイオード又は太陽電池を構成して、光起電力作用スペクトルを決定することによって推定できる。光電流がダイオードによって生成され始める単色光子エネルギを、半導体のバンドギャップとして解釈できる。このような方法は、Ｂａｒｋｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇ．  Ｐｈｏｔｏｖｏｌｔ：  Ｒｅｓ．  Ａｐｐｌ．  ２０１２；  ２０：６‐１１で使用されているものである。更に、Ｚｈａｉ  ＨＪ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ＬＳ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  １２９  （２００７）  ３０２２‐３０２６には、紫外光電子分光法を用いた酸化チタンのバンド構造の測定方法が記載されており、またランタニド酸化物の電子構造は、計算及び実験の両方で、Ｇｉｌｌｅｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｂ  ８７  （２０１３）  １２５１１６によって照合されている。Ｇｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．の表ＩＩは、Ｐｒｏｋｏｆｉｅｖ  Ａ．  Ｓｈｅｌｙｋｈ，  ａｎｄ  Ｂ．Ｍｅｌｅｋｈ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｏｙｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２４２，  ４１  （１９９６）を引用して、三二酸化ランタニドに関する、実験によって決定された以下のバンドギャップを列挙している：Ｌａ２Ｏ３＝５．５ｅＶ；Ｃｅ２Ｏ３＝２．４ｅＶ；Ｐｒ２Ｏ３＝３．９ｅＶ；Ｎｄ２Ｏ３＝４．７ｅＶ；Ｓｍ２Ｏ３＝５ｅＶ；Ｅｕ２Ｏ３＝４．４ｅＶ；Ｇｄ２Ｏ３＝５．４ｅＶ；Ｔｂ２Ｏ３＝３．８ｅＶ；Ｄｙ２Ｏ３＝４．９ｅＶ；Ｈｏ２Ｏ３＝５．１ｅＶ；Ｅｒ２Ｏ３＝５．３ｅＶ；Ｔｍ２Ｏ３＝５．４ｅＶ；Ｙｂ２Ｏ３＝４．９ｅＶ；及びＬｕ２Ｏ３＝５．５ｅＶ。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ接合部（ｈｅｔｅｒｏｊｕｎｃｔｉｏｎ）」は、当該技術分野におけるその通常の意味を有し、異なる半導体の２つの領域間に生じる境界面を指す。ホモ接合部とは対照的に、これらの半導体は一般に等しくない（異なる）バンドギャップを有する。本発明の粒子のヘテロ接合部は、第１の半導体と第２の半導体との間のヘテロ接合部である。
【００５５】
第１及び第２の半導体は、２つの別個の相として粒子中に存在する。第１の半導体は、これら２つの相の間の接点において、第２の半導体とヘテロ接合部を形成する。粒子は：（ｉ）第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）第１の領域；及び（ｉｉ）第２の半導体を含む（又は第２の半導体からなる）第２の領域を備えてよく、第２の領域は第１の領域の表面上に配置される。あるいは、粒子は：（ｉ）第２の半導体を含む（又は第２の半導体からなる）第１の領域；及び（ｉｉ）第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）第２の領域を備えてよく、第２の領域は第１の領域の表面上に配置される。このような実施形態では、第２の領域は典型的には、第１の領域と上記ヘテロ接合部を形成する。第１の領域は例えば、粒子の中央の「コア」であってよい。従って第１の領域は典型的にはコアである。第１の領域は多くの場合、第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）。そして第２の領域は第２の半導体を含む（又は第２の半導体からなる）。
【００５６】
上述のように、第１及び第２の半導体は、２つの別個の相として粒子中に存在し、第１の半導体は、これら２つの相の間の接点において、第２の半導体とヘテロ接合部を形成できる。しかしながら、第１の半導体と第２の半導体との間に２つ以上の接点が存在し得る。例えば粒子は：（ｉ）第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）第１の領域；及び（ｉｉ）それぞれが第２の半導体を含む（又はそれぞれが第２の半導体からなる）複数の第２の領域を備えてよく、第２の領域はそれぞれ、第１の領域の表面上に配置される。あるいは、粒子は：（ｉ）第２の半導体を含む（又は第２の半導体からなる）第１の領域；及び（ｉｉ）それぞれが第１の半導体を含む（又はそれぞれが第１の半導体からなる）第２の領域を備えてよく、第２の領域はそれぞれ第１の領域の表面上に配置される。このような実施形態では、第２の領域それぞれが、第１の領域と上記ヘテロ接合部を形成できる。従って粒子は複数のヘテロ接合部を含んでよい。第１の領域は例えば、粒子の中央の「コア」であってよい。第１の領域は多くの場合、第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）。そして第２の領域は第２の半導体を含む（又は第２の半導体からなる）。
【００５７】
第１及び第２の半導体は異なる半導体材料であり、即ちこれらは異なる半導体化合物を含む。
【００５８】
粒子は第１及び第２の半導体から本質的になっていてよい。粒子は例えば、第１及び第２の半導体からなってよい（即ちこれらのみからなってよい）。しかしながら多くの場合、粒子は、第１及び第２の半導体に加えて更なる材料を含む。粒子は例えば、コーティングを更に含んでよい。好適なコーティングについては以下で更に説明する。
【００５９】
本発明の粒子は、ナノ粒子又はマイクロ粒子であってよい。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、用語「ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、粒径が典型的にはナノメートル（ｎｍ）を単位として測定される、ごく小さな粒子を意味する。ナノ粒子の粒径は典型的には、０．１ｎｍ〜５００ｎｍ、例えば０．５ｎｍ〜５００ｎｍである。ナノ粒子は例えば、粒径が０．１ｎｍ〜３００ｎｍ、又は例えば０．５ｎｍ〜３００ｎｍの粒子であってよい。多くの場合、ナノ粒子の粒径は０．１ｎｍ〜１００ｎｍ、例えば０．５ｎｍ〜１００ｎｍである。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「マイクロ粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、粒径が典型的にはマイクロメートル（μｍ）を単位として測定される、ごく小さな粒子を意味する。マイクロ粒子の粒径は通常０．１μｍ超であり、より典型的には、粒径は０．５μｍ超である。マイクロ粒子の粒径は、典型的には最大５００μｍである。しかしながら多くの場合、マイクロ粒子の粒径は最大１００μｍである。マイクロ粒子の粒径は例えば０．１μｍ〜５００μｍ、例えば０．５μｍ〜５００μｍ、又は０．５μｍ〜５００μｍであってよい。例えば、マイクロ粒子の粒径は０．１μｍ超〜１００μｍであってよい。マイクロ粒子の粒径は、例えば０．５μｍ超〜１００μｍであってよい。
【００６２】
粒子、例えばナノ粒子又はマイクロ粒子は高い真球度を有してよく、即ち粒子は略球形、又は球形であってよい。高い真球度を有する粒子の真球度は、例えば０．８〜１．０であってよい。真球度は：
【数１】
2021503492.tif 000003
として計算でき、ここでＶｐは粒子の体積であり、Ａｐは粒子の表面積である。真球の粒子の真球度は１．０である。他の全ての粒子は、１．０より低い真球度を有する。
【００６３】
あるいは、粒子は非球形であってよい。粒子は例えば、扁球又は長球の形状であってよく、平滑な表面を有してよい。あるいは、非球形粒子は、平板状、針状、管状、又は不規則形状であってよい。
【００６４】
真球度が高い、即ち略球形であるマイクロ粒子は、本明細書中では「マイクロスフィア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）」と呼ばれる。複数のこのようなマイクロ粒子、例えば本明細書に記載の複数の放射性塞栓形成粒子の平均真球度は、０．８〜１．０であってよい。
【００６５】
典型的には、第１の半導体の電子親和力は第２の半導体より高い（ＥＡ１＞ＥＡ２）。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「電子親和力（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）」（ＥＡ）は、電子を真空準位から伝導帯の底部まで移動させることによって得られるエネルギを指す。当業者は、過度の実験を必要としない公知の手順を用いて材料の電子親和力を容易に測定でき、また多くの半導体の電子親和力は当該技術分野において公知である。例えば二酸化チタンの電子親和力は約４．３ｅＶであることが知られている。図２及び３の左側の水のエネルギ準位は、Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ  ２０１４，  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．２０１４  １６  ３７０６に示されている。酸化チタンに関する対応する相対数値は、Ｉｎｔｅｃｈが発行した「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｌ‐Ｇｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２０１７の第８章「Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ＴｉＯ２  ｐｈｏｔｏｃａｔａｌｙｓｔ」の図４に示されている。ＴｉＯ２の電子親和力は、Ｓｏｌａｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｅ  Ｍｅｒｒ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１２  Ｐａｇｅ  ６４１にも見ることができる。酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）及び酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）の電子親和力は、それぞれ約１．８ｅＶ及び約１．６ｅＶである。電子親和力は、電子デバイスの伝導帯オフセット測定及び対応するベース層の仕事関数から導出できる。Ｐｅｒｅｄｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ３８，  ４９４  （２００６）では、Ｇｅ上のＬｕ２Ｏ３の伝導帯オフセットは、２．２ｅＶと測定されている。Ｔａｌｌｅｊ  Ｎ，  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６９，  ４２８  （１９７７）は、Ｇｅの仕事関数を４ｅＶとしている。これにより、Ｌｕ２Ｏ３の対応する電子親和力は１．８ｅＶとなる。Ｃｈｕ  ＬＫ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ９４，  ２０２１０８  （２００９）は、Ｇｅ上のＧｄ２Ｏ３の伝導帯オフセットを２．４ｅＶとしており、これによりＧｄ２Ｏ３の電子親和力は１．６ｅＶとなる。例えば半導体である材料の電子親和力は、例えばＰｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ‐  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓｔｅｆａｎ  Ｈｕｆｎｅｒ，  ３ｒｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３に記載されているように、紫外光電子分光法を用いて容易に測定できる。電子親和力の差は、伝導帯中の電子を、電子親和力がより高い半導体へと移動させ、即ち伝導帯の電子と価電子帯の正孔との分離を強化し、これにより、電子‐正孔の再結合を最小限に抑え、より効率的なフリーラジカル生成を可能にする。
【００６７】
典型的には、第１の半導体の価電子帯の上部は、第２の半導体の価電子帯の上部より低いエネルギにある（Ｖｂ１＜Ｖｂ２）。ＥＡ及びＥｇに関して、これは、第１の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ１＋Ｅｇ１）が、第２の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ２＋Ｅｇ２）より大きく、従ってＥＡ１＋Ｅｇ１＞ＥＡ２＋Ｅｇ２となることを意味する。本明細書における「電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｂａｎｄ  ｇａｐ）」は、これら２つのエネルギの大きさの合計を指す（従って、電子親和力が負の数として表され、かつ電子バンドギャップが正の数として表されている場合、電子親和力の負の符号は無視される）。
【００６８】
第１の半導体の価電子帯の上部が、第２の半導体の価電子帯の上部より低いエネルギにあることにより、エネルギが低い第１の半導体の価電子帯の上部へと電子を移動させることによって、正孔が第２の半導体の価電子帯へと移動し、これにより、伝導帯の電子と、これに対応する価電子帯の正孔との分離が強化され、従って電子‐正孔の再結合が最小限に抑えられ、より効率的なフリーラジカル生成が可能となる。
【００６９】
典型的には、ヘテロ接合部はスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部である。スタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部は図７に概略図で示されており、重要なパラメータは、電子バンドギャップＥｇ、及び電子親和力ＥＡである。上述のように、２つの半導体の間のＩＩ型スタガードヘテロ接合部では、接合部を形成する第１の半導体の電子親和力は、第２の半導体よりも大きい（ＥＡ１＞ＥＡ２）。第２に、第１の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ１は、第２の半導体の価電子帯の上部Ｖｂ２よりも低いエネルギにある（Ｖｂ１＜Ｖｂ２）。ＥＡ及びＥｇに関して、これは、第１の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ１＋Ｅｇ１）が、第２の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ２＋Ｅｇ２）より大きく、従ってＥＡ１＋Ｅｇ１＞ＥＡ２＋Ｅｇ２となることを意味する。第３に、第２の半導体の価電子帯の上部は、第１の半導体の伝導帯の底部Ｃｂ１よりも低いエネルギにある（Ｖｂ２＜Ｃｂ１）。ＥＡ及びＥｇに関して、これは、第２の半導体に関する電子親和力と電子バンドギャップとの合計（ＥＡ２＋Ｅｇ２）が、第１の半導体の電子親和力（ＥＡ１）より大きいこと、換言すればＥＡ２＋Ｅｇ２＞ＥＡ１となることを意味する。図２及び３に示すように、これは、電荷を効果的に分割するよう作用するＩＩ型スタガード半導体ヘテロ接合部の形成につながる。
【００７０】
従って第１及び第２の半導体は典型的には、形成されるスタガード半導体ヘテロ接合部に関する上述の条件が満たされるように選択される。従って、第１及び第２の半導体は典型的には、（ｉ）ＥＡ１＞ＥＡ２、（ｉｉ）ＥＡ１＋Ｅｇ１＞ＥＡ２＋Ｅｇ２、及び（ｉｉｉ）ＥＡ２＋Ｅｇ２＞ＥＡ１となるように選択される。スタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部は、２つの半導体の間の境界面又は各境界面に形成され得る。いずれの所与の半導体のバンドギャップ（Ｅｇ）及び電子親和力（ＥＡ）は、当業者であれば容易に測定できる。更に、多くの半導体の電子親和力及びバンドギャップは、当該技術分野において既に公知である。従って当業者は、いずれの２つの所与の半導体がスタガードヘテロ接合部を形成するかどうかを、文献を参照することによって、又は過度の負担がない実験によって、容易に決定できる。
【００７１】
第１の半導体は例えば、第２の半導体と複数のスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部を形成できる。例えば粒子中では、第１の半導体と第２の半導体との間に２つ以上の接点が存在してよい。例えば、粒子は：（ｉ）第１の半導体からなる第１の領域；及び（ｉｉ）それぞれが第２の半導体からなり、かつそれぞれが第１の領域の表面上に配置される、複数の第２の領域を備えてよい。あるいは、粒子は：（ｉ）第２の半導体からなる第１の領域；及び（ｉｉ）それぞれが第１の半導体からなり、かつそれぞれが第１の領域の表面上に配置される、複数の第２の領域を備えてよい。このような実施形態では、第２の領域はそれぞれ、第１の領域とヘテロ接合部を形成でき、従って粒子は複数のヘテロ接合部を備えてよい。第１の領域は例えば、粒子の中央の「コア」であってよい。コアであってよい第１の領域はは多くの場合、第１の半導体からなる。このような実施形態では、第２の領域はそれぞれ、典型的には、第１の領域とスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部を形成し、従って粒子は典型的には、複数のスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部を備える。
【００７２】
電離放射線が上記粒子に向けられると、深い電子準位から電子ｅ−を放出し（その結果、他の近隣の粒子と相互作用し得る自由電子が発生し）、正孔ｈ＋を深い電子準位に残す。固体内の比較的高エネルギの電子が正孔準位に落ち、その結果、正孔が価電子帯Ｖｂの上部へと移動する。入射エネルギは、電子を材料の伝導帯へと推進するように作用する可能性もある。これは、粒子と、他の粒子との散乱の結果として生成された電子との相互作用の後に発生する傾向が高くなる。というのは、入射電子のエネルギが低くなり、イオン化を促進する傾向が低くなるためである。これらの相互作用の結果、電子が伝導帯Ｃｂに入り、正孔が価電子帯Ｖｂに入る。単一の半導体が、導電体Ｃｂに入った電子及び価電子帯Ｖｂに入った正孔の両方を含む場合、これらが放射的に再結合して、バンドギャップに等しいエネルギの光子を放出する蓋然性が高い。しかしながら、本発明はこれを、ヘテロ接合部（典型的にはスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部、又は複数のスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部）を粒子中に設けることによって、最小限に抑える。上記ヘテロ接合部は、電子と正孔との放射線による結合を最小限に抑えて、水分解による脱励起を最大化するために、電子及び正孔を粒子の別個の領域へ、即ち粒子の第１及び第２の半導体へと分割するのを促進する。
【００７３】
典型的には、粒子は、半導体のうちの一方を含むコアを備える。コアは、第１の半導体を含んでよく、第１の半導体から本質的になってよく、又は第１の半導体からなってよい。コアは典型的には、第１の半導体からなる。しかしながら他の実施形態では、コアは、第２の半導体を含んでよく、第２の半導体から本質的になってよく、又は第２の半導体からなってよい。本明細書中で使用される場合、用語「コア（ｃｏｒｅ）」は、一般に、粒子のシェル又はコーティングではなく粒子の本体を指す。典型的には、用語「コア」は、粒子の中央の、最も内側にある部分を指す。
【００７４】
コアは、２つの半導体のうちのもう一方によってコーティングされていてよく、例えば部分的にコーティングされていてよい。
【００７５】
従って粒子は：（ｉ）第１の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）第２の半導体を含む、コアの表面上に配置された領域を備える。コアは第１の半導体からなってよく、コアの表面上に配置された領域は第２の半導体からなってよい。コアの表面上に配置された領域は、コアを完全に覆ってよく、即ち上記領域はコア全体をコーティングしてよい。しかしながら通常は、上記領域はコア全体をコーティングしない。よって通常、コアの表面上に配置された領域は、コアの表面の一部のみの上に配置される。従って典型的には、この実施形態におけるコアの表面は、第２の半導体でコーティングされていない領域を有する。
【００７６】
あるいは粒子は：（ｉ）第２の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）第１の半導体を含む、コアの表面上に配置された領域を備える。コアは第２の半導体からなってよく、コアの表面上に配置された領域は第１の半導体からなってよい。コアの表面上に配置された領域は、コアを完全に覆ってよく、即ち上記領域はコア全体をコーティングしてよい。しかしながら通常は、上記領域はコア全体をコーティングしない。よって通常、コアの表面上に配置された領域は、コアの表面の一部のみの上に配置される。従って典型的には、この実施形態におけるコアの表面は、第１の半導体でコーティングされていない領域を有する。
【００７７】
しかしながら典型的には、コアは第１の半導体を含む（又は第１の半導体からなる）。
【００７８】
本発明の粒子は：（ｉ）第１の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）それぞれが第２の半導体を含む、コアの表面上に配置された複数の領域を備える。コアは第１の半導体からなってよく、コアの表面上に配置された複数の領域は第２の半導体からなってよい。コアの表面上に配置された複数の領域はそれぞれ、コアと上記ヘテロ接合部を形成してよい。コアの表面上に配置された複数の領域は通常、コア全体をコーティングしない。そうではなく、通常、コアの表面上に配置された複数の領域は、コアの表面を部分的にのみコーティングする。従って典型的には、この実施形態におけるコアの表面は、第２の半導体でコーティングされていない１つ以上の領域を有する。
【００７９】
あるいは、本発明の粒子は：（ｉ）第２の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）それぞれが第１の半導体を含む、コアの表面上に配置された複数の領域を備える。コアは第２の半導体からなってよく、コアの表面上に配置された複数の領域は第１の半導体からなってよい。コアの表面上に配置された複数の領域はそれぞれ、コアと上記ヘテロ接合部を形成してよい。コアの表面上に配置された複数の領域は通常、コア全体をコーティングしない。そうではなく、通常、コアの表面上に配置された複数の領域は、コアの表面を部分的にのみコーティングする。従って典型的には、この実施形態におけるコアの表面は、第１の半導体でコーティングされていない１つ以上の領域を有する。
【００８０】
上述のように、コアは、２つの半導体のうちのもう一方によって、部分的にコーティングされていてよい。例えば粒子は、第１の半導体を含むコアを備えてよく、このコアは第２の半導体で部分的にコーティングされる。あるいは粒子は、第２の半導体を含むコアを備えてよく、このコアは第１の半導体で部分的にコーティングされる。
【００８１】
従って、一方の半導体は、もう一方の半導体の表面上に、第１及び第２の半導体の両方の一部が露出するように配置できる。これは図１に示されており、この図１は、典型的には二酸化チタンを含む材料のコアの概略図を示し、典型的にはランタニド酸化物を含む第２の半導体の複数の部分が表面上に存在する第１の半導体のコアは、第２の半導体で完全にコーティングされてはおらず、粒子中の第１及び第２の半導体両方の部分が周囲環境に曝露されている。
【００８２】
本発明の粒子のこのような実施形態では、第１及び第２の半導体はいずれも、直接接触によって、又は以下で説明されるように薄いコーティング材料（例えばシリカ、アルミナ、若しくはポリリン酸等のポリマー）を介して、外部環境と相互作用し、フリーラジカルを生成できる。
【００８３】
よって、本発明の文脈では、「露出する／曝露される（ｅｘｐｏｓｅｄ）」は、外部環境に対して直接（例えば粒子が投与された腫瘍若しくは他の癌性部位の環境に対して）、又は以下で説明されるように粒子の外側コーティング材料（例えばシリカ、アルミナ、若しくはポリリン酸等のポリマー）を介して、曝露されることを意味する。
【００８４】
上述のように、粒子中の２つの半導体は、電子及び正孔を分離するよう作用する。両方の半導体を露出させることによって、この構成は、粒子中で生成された正孔及び電子の両方を、周囲環境と容易に相互作用させることができる。フリーラジカルの生成は：
ｅ−＋Ｏ２→・Ｏ２−
のように電子によって；又は
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
のように正孔によって、媒介でき、両方の半導体を露出させることによって、これら両方のプロセスを同時に発生させることができる。
【００８５】
腫瘍構造の１つの重要な側面は、酸素欠乏領域、即ち低酸素領域の存在であり、これは、血管の成長が細胞分裂より遅いことによって形成される。これらの休眠領域は、自然な細胞死、又は治療によって誘発される細胞死に対して最も高い耐性を有する細胞を内包しているため、予後不良の指標となる。特に、粒子中で生成される正孔の、水に対する作用により、粒子は酸素の不在下で、例えば低酸素腫瘍領域内で、フリーラジカルを生成でき、従って上記粒子は、従来の治療に対して比較的耐性が高い細胞を標的とすることができる。
【００８６】
従って、第２の半導体は、構造の最も外側にあることが優先される。というのは、この場所は、Ｘ線による励起後に正孔が局在化される場所であるためである。よって典型的には、粒子は、第１及び第２の半導体の両方の一部が露出するように、第２の半導体で部分的にコーティングされた、第１の半導体のコアを備える。
【００８７】
従って通常、粒子は：（ｉ）第１の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）第２の半導体を含む、コアの表面の一部の上に配置された領域を備える。従ってコアの表面は、上記領域によってコーティングされていない範囲を有する。従って、第１及び第２の半導体両方の一部が露出する。コアは第１の半導体からなってよく、コアの表面の一部の上に配置された領域は第２の半導体からなってよい。従ってコアの表面は、第２の半導体でコーティングされていない範囲を有する。
【００８８】
粒子は例えば：（ｉ）第１の半導体を含むコア；及び（ｉｉ）それぞれ第２の半導体を含む、コアの表面上に配置された複数の領域を備え、コアの表面は、上記領域によってコーティングされていない１つ以上の範囲を有する。従って、第１及び第２の半導体両方の一部が露出する。コアは第１の半導体からなってよく、コアの表面上に配置された複数の領域は第２の半導体からなってよく、コアの表面は、第２の半導体でコーティングされていない１つ以上の範囲を有する。
【００８９】
一般に、第１の半導体は第１の金属の化合物を含み、第２の半導体は第２の金属の化合物を含む。第１の金属の化合物は、例えば第１の金属の酸化物であってよい。同様に、第２の金属の化合物は、第２の金属の酸化物であってよい。よって、第１の半導体は第１の金属の酸化物を含んでよく、第２の半導体は第２の金属の酸化物を含んでよい。
【００９０】
第２の金属は典型的には、第１の金属より高い原子番号（Ｚ）を有する。
【００９１】
第１の金属及び第２の金属は、希土類元素、遷移金属、又はｐブロック金属から独立して選択できる。これらの金属の分類については、以下で更に説明する。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「原子番号（ａｔｏｍｉｃ  ｎｕｍｂｅｒ）」又は「Ｚ」は、原子核中の陽子の個数を指す。
【００９３】
第２の半導体は典型的には、高Ｚ金属（半導体）酸化物を含む。高Ｚ相の存在により、Ｘ線及び光生成電子との高いレベルの相互作用が得られ、深部腫瘍を標的とすることができる。光活性の強化に加えて、存在する高Ｚ元素の量は一般に、格子ドープによって達成できるものより多く、これにより、Ｘ線及び光生成電子との相互作用は、従来技術のシステムを用いて達成できる相互作用に比べて更に向上する。これによって放射線療法の効力は増大し、無機ナノ粒子を用いてこれまでに実証されているものよりも効率的な、深部固形腫瘍の治療が可能になる。
【００９４】
よって、第１の金属の原子番号（Ｚ）は例えば５０以下であってよい。第２の金属の原子番号（Ｚ）は例えば５０超であってよい。従って、第２の半導体は一般に、第１の半導体より高い分子量を有する。場合によっては、第１の金属の原子番号（Ｚ）は、４５以下、又は４０以下、又は３５以下、又は３０以下であってよい。第２の金属の原子番号（Ｚ）は、５５以上であってよい。例えば、第１の金属の原子番号は４５以下であってよく、第２の金属の原子番号は５０以上であってよい。第１の金属の原子番号は４０以下であってよく、第２の金属の原子番号は５０以上であってよい。第１の金属の原子番号は３５以下であってよく、第２の金属の原子番号は５０以上であってよい。第１の金属の原子番号は３０以下であってよく、第２の金属の原子番号は５０以上であってよい。場合によっては、第１の金属の原子番号は５０以下であってよく、第２の金属の原子番号は５５以上であってよい。第１の金属の原子番号は４５以下であってよく、第２の金属の原子番号は５５以上であってよい。第１の金属の原子番号は４０以下であってよく、第２の金属の原子番号は５５以上であってよい。第１の金属の原子番号は３５以下であってよく、第２の金属の原子番号は５５以上であってよい。第１の金属の原子番号は３０以下であってよく、第２の金属の原子番号は５５以上であってよい。
【００９５】
典型的には、第１の金属は、原子番号（Ｚ）が５０以下の遷移金属である。例えば第１の金属は、スカンジウム、イットリウム、チタン、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、クロム、モリブデン、マンガン、テクネチウム、鉄、ルテニウム、コバルト、ロジウム、ニッケル、パラジウム、銅、銀、亜鉛、又はカドミウム（Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ａｇ、Ｚｎ、又はＣｄ）から選択できる。通常、第１の金属はＴｉである。
【００９６】
典型的には、第２の金属は、ランタニド、ハフニウム（Ｈｆ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、タングステン（Ｗ）、又はタンタル（Ｔａ）から選択される。より一般的には、第２の金属はランタニドであり、即ち第２の金属は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、又はルテチウム（Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、又はＬｕ）から選択される。プロメチウム（Ｐｍ）の全ての同位元素は放射性である。従って、希土類元素はＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕから選択するのが好ましい。希土類元素は、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕから選択してよい。希土類元素は例えば、Ｌｕ、Ｙｂ又はＧｄから選択してよく、例えば希土類元素はＬｕであってよい。希土類元素はＧｄであってよい。希土類元素はＹｂであってよい。
【００９７】
多くの場合、第２の金属は、Ｌｕ、Ｙｂ、及びＧｄから選択される。
【００９８】
第２の金属は例えばＬｕであってよい。
【００９９】
第２の金属は例えばＧｄであってよい。
【０１００】
第２の金属は例えばＹｂであってよい。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「遷移金属（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌ）」は、周期表でアルカリ土類金属の後に位置する、３ｄ、４ｄ、及び５ｄ殻の充填によって生じる３つの組の元素のうちのいずれの１つを意味する。この定義は、Ｎ．Ｎ．  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ  ａｎｄ  Ａ．  Ｅａｒｎｓｈａｗ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ”，  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．の１０６０ページ第１段落において、「遷移元素（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」に関して使用されている。同一の定義を、本明細書では用語「遷移金属」に対して使用する。よって、本明細書中で使用される場合、用語「遷移金属」は、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、及びＨｇの全てを含む。これらは、第１行、第２行、及び第３行の遷移金属（即ち周期表の第４周期、第５周期、及び第６周期の遷移金属）とも呼ばれる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「ｐブロック金属（ｐ‐ｂｌｏｃｋ  ｍｅｔａｌ）」は、周期表のｐブロックのいずれの金属を意味する。よって、本明細書中で使用される場合、用語「ｐブロック金属」は、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｎ、Ｐｂ、及びＢｉから選択された金属を指す。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、用語「ランタニド（ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ）」及び「希土類元素（ｒａｒｅ  ｅａｒｔｈ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、当該技術分野におけるその通常の意味を有し、原子番号５７〜７１の、ランタンからルテチウムまでの１５個の金属化学元素のうちのいずれの１つ、即ちＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕのうちのいずれの１つを意味する。ランタンＬａは、ランタニド類の第１の元素として分類でき、あるいは第３行（第６周期）遷移金属のうちの最初のものとして分類できることに留意されたい。本発明の目的のために、ランタンは、ランタニド類の第１の元素として、即ち遷移金属ではなくランタニド又は希土類元素として、分類される。
【０１０４】
第１の半導体は、第２の半導体よりも高いモル量で存在してよい。よって、粒子中の第１の半導体のモル量は、典型的には、粒子中の第２の半導体のモル量より高い。例えば、第１の半導体と第２の半導体とのモル比は、１：１〜５００：１、又は５：１〜３００：１、例えば２５：１〜２５０：１、又は例えば４５：１〜２４０：１であってよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、第１の半導体と第２の半導体とのモル比は、２５：１〜７５：１、例えば４０：１〜６０：１、例えば約５０：１であってよい。
【０１０６】
他の実施形態では、第１の半導体と第２の半導体とのモル比は、５０：１〜２５０：１、例えば７５：１〜２００：１、例えば８０：１〜１５０：１、又は８５：１〜１２５：１、又は例えば９０：１〜１１０：１であってよい。
【０１０７】
更に他の実施形態では、第１の半導体と第２の半導体とのモル比は、１５０：１〜３００：１、例えば２００：１〜２５０：１であってよい。
【０１０８】
第１の半導体は、第２の半導体よりも高い質量で存在してよい。例えば、第１の半導体と第２の半導体との質量比は、１：１〜１００：１、例えば２：１〜７５：１、又は３：１〜６０：１、例えば５：１〜５０：１であってよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、第１の半導体と第２の半導体との質量比は５：１〜２５：１、例えば５：１〜２０：１、例えば５：１〜１５：１であってよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、第１の半導体と第２の半導体との質量比は１０：１〜８０：１、例えば２０：１〜７０：１、例えば３０：１〜６０：１であってよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、第１の半導体と第２の半導体との質量比は５：１〜５０：１、例えば１０：１〜３０：１、例えば１５：１〜２５：１であってよい。
【０１１２】
第１の半導体と第２の半導体とのモル比及び質量比は、エネルギ分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いて確立できる。本発明の複数の粒子が存在する、又は療法若しくは治療の一部として使用される場合、上述の量は、第１の半導体と第２の半導体との平均比を指す。
【０１１３】
第１の金属の化合物は、典型的には第１の金属の酸化物であり、第１の金属は、上で更に定義されているようなものであってよい。従って典型的には、第１の半導体は金属酸化物を含む。金属酸化物は典型的には遷移金属酸化物である。第１の材料（半導体）は、遷移金属酸化物を含んでよく、遷移金属酸化物から本質的になってよく、又は遷移金属酸化物からなってよい。
【０１１４】
典型的には、第１の半導体は、酸化チタン（二酸化チタン、チタニア、若しくはＴｉＯ２とも呼ばれる）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ２）、酸化バナジウム、酸化ニオブ、酸化タンタル、酸化タングステン、又は酸化モリブデンを含む。第１の半導体が酸化ニオブである場合、第１の半導体は多くの場合Ｎｂ２Ｏ５である。第１の半導体が酸化タンタルである場合、第１の半導体は多くの場合Ｔａ２Ｏ５である。通常、第１の半導体は酸化チタンを含む。
【０１１５】
二酸化チタンは、いずれの非晶質又は結晶質形態であってよい。従って二酸化チタンは例えば、アナターゼ型、ルチル型、又はブルッカイト型であってよい。典型的には、二酸化チタンはアナターゼ型である。有利には、アナターゼ型の二酸化チタンは、二酸化チタンの他の形態よりも高い固有の光活性を有する。
【０１１６】
電子‐正孔再結合のプロセスは、酸化チタンのバンド構造の特定の性質を理由として、酸化チタンをコア材料として使用することによって抑制され、その結果、単相酸化チタンが光活性を有する。
【０１１７】
一実施形態では、二酸化チタンの少なくとも８０重量％がアナターゼ型である。二酸化チタンの少なくとも８５重量％、特に少なくとも９０重量％がアナターゼ型であることが好ましい。多くの場合、二酸化チタンの少なくとも９５重量％、特に少なくとも９９重量％がアナターゼ型である。
【０１１８】
場合によっては、第１の半導体は遷移金属酸化物を含んでよく、遷移金属酸化物は、希土類元素、遷移金属又はｐブロック金属である（少なくとも１つの）ドーパント元素でドープされている。例えば、第１の半導体は、ランタニド、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、ハフニウム（Ｈｆ）、インジウム（Ｉｎ）、スカンジウム（Ｓｃ）、又はガリウム（Ｇａ）から選択される（少なくとも１つの）ドーパント元素でドープされた遷移金属酸化物を含んでよい。この少なくとも１つのドーパント元素は一般に、遷移金属酸化物のホスト格子中に、例えばカチオンの形態で、ドーパントとして存在する。
【０１１９】
第１の半導体が遷移金属酸化物を含む場合、遷移金属酸化物は典型的にはドープされていない。
【０１２０】
よって、第１の半導体が酸化チタンを含む場合、上記酸化チタンは典型的にはドープされていない。
【０１２１】
通常、第１の半導体はドープされていない。従って典型的には、第１の半導体は、上で定義されているようなドーパント元素を含まない。
【０１２２】
典型的には、第２の半導体はドープされていない。よって多くの場合、第１の半導体はドープされておらず、また第２の半導体はドープされていない。
【０１２３】
第２の金属の化合物は典型的には第２の金属の酸化物であり、第２の金属は、上で更に定義されているようなものであってよい。従って、第２の半導体は典型的には金属酸化物を含む。第２の半導体は、金属酸化物から本質的になってよく、又は金属酸化物からなってよい。
【０１２４】
例えば多くの場合、第２の半導体は、ランタニド酸化物、酸化イットリウム（Ｙ２Ｏ３）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ２）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、タングステン酸塩化合物、又はタンタル酸塩化合物を含む。典型的には、第２の半導体はランタニド酸化物を含むか、ランタニド酸化物から本質的になるか、又はランタニド酸化物からなる。ランタニド酸化物は、酸化ランタン、酸化セリウム、酸化プラセオジム、酸化ネオジム、酸化プロメチウム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化ガドリニウム、酸化テルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ツリウム、酸化イッテルビウム、又は酸化ルテチウムから選択してよい。プロメチウム（Ｐｍ）の全ての同位元素は放射性である。従って、ランタニド酸化物は、酸化ランタン、酸化セリウム、酸化プラセオジム、酸化ネオジム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化ガドリニウム、酸化テルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ツリウム、酸化イッテルビウム、又は酸化ルテチウムから選択することが好ましい。典型的には、ランタニド酸化物はＬｎ２Ｏ３の形態である。例えば、第２の半導体は、Ｌａ２Ｏ３、Ｃｅ２Ｏ３、Ｐｒ２Ｏ３、Ｎｄ２Ｏ３、Ｓｍ２Ｏ３、Ｅｕ２Ｏ３、Ｇｄ２Ｏ３、Ｔｂ２Ｏ３、Ｄｙ２Ｏ３、Ｈｏ２Ｏ３、Ｅｒ２Ｏ３、Ｔｍ２Ｏ３、Ｙｂ２Ｏ３、又はＬｕ２Ｏ３から選択してよい。
【０１２５】
第２の半導体は例えば、酸化ランタン、酸化セリウム、酸化プラセオジム、酸化ネオジム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化テルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ツリウム、酸化イッテルビウム、又は酸化ルテチウムから選択してよい。例えば、第２の半導体は、Ｌａ２Ｏ３、Ｃｅ２Ｏ３、Ｐｒ２Ｏ３、Ｎｄ２Ｏ３、Ｓｍ２Ｏ３、Ｅｕ２Ｏ３、Ｔｂ２Ｏ３、Ｄｙ２Ｏ３、Ｈｏ２Ｏ３、Ｅｒ２Ｏ３、Ｔｍ２Ｏ３、Ｙｂ２Ｏ３、及びＬｕ２Ｏ３から選択してよい。
【０１２６】
典型的には、第２の半導体は、酸化イッテルビウム（Ｙｂ２Ｏ３）、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）、又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）を含む。典型的には、第２の半導体は、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）、又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）を含む。第２の半導体は例えば、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）を含んでよい。第２の半導体は例えば、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）又は酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）を含んでよい。第２の半導体は例えば、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）を含んでよい。典型的には、第２の半導体は、酸化イッテルビウム（Ｙｂ２Ｏ３）、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）、又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、第１の半導体は二酸化チタンを含み、第２の半導体は、酸化イッテルビウム（Ｙｂ２Ｏ３）、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）、又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）から選択された化合物を含む。例えば、第１の半導体は酸化チタンを含んでよく、第２の半導体は酸化イッテルビウムを含んでよい。いくつかの実施形態では、第１の半導体は二酸化チタンを含み、第２の半導体は、酸化ランタン（Ｌａ２Ｏ３）、酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）、又は酸化ルテチウム（Ｌｕ２Ｏ３）から選択された化合物を含む。例えば、第１の半導体は酸化チタンを含んでよく、第２の半導体は酸化ランタンを含んでよい。第１の半導体は酸化チタンを含んでよく、第２の半導体は酸化ガドリニウムを含んでよい。第１の半導体は酸化チタンを含んでよく、第２の半導体は酸化ルテチウムを含んでよい。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、用語「粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」は、粒子が球形である場合には粒子の直径を、又は粒子が非球形である場合には体積ベースの粒子のサイズを意味する。体積ベースの粒子のサイズとは、問題となっている非球形粒子と同一の体積を有する球体の直径である。粒径は、第１及び第２の半導体、並びにコーティングが存在する場合はいずれのコーティングの、合計サイズを考慮したものである。
【０１２９】
典型的には、本発明で採用される粒子の粒径は４００ｎｍ未満である。これにより、粒子は、ヒト又は動物の身体の血流を離れることができる。粒子の粒径は３８０ｎｍ未満、特に３００ｎｍ未満であることが好ましい。腫瘍血管系は超透過性であり、５０〜６００ｎｍの孔径を有する。
【０１３０】
大きな粒子は細網内皮系によって容易に隔離でき、肝臓若しくは脾臓に取り込むことができるか、又は迅速に身体から除去できる。本発明で採用される粒子の粒径は１００ｎｍ以下であることが好ましい。この粒径を有する粒子は、食作用による取り込み及び肝ろ過によって除去されるのを回避する。
【０１３１】
小さな粒子は、腫瘍の漏出性の毛細血管壁を容易に通過できる。しかしながら、腎臓が糸球体ろ過によって極めて小さな粒子を除去することもできる。本発明で採用される粒子の粒径は５ｎｍ以上であることが好ましい。この粒径を有する粒子は、腎臓による粒子の除去を回避して、腫瘍内での粒子の良好な保持を提供する。
【０１３２】
典型的には、本発明で採用される粒子の粒径は、４００ｎｍ以下、例えば２００ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、例えば１〜１００ｎｍである。粒径は例えば５〜７５ｎｍ、典型的には１０〜７０ｎｍ又は１０〜６５ｎｍ、例えば２０〜７０ｎｍ、４０〜７０ｎｍ、又は例えば５０〜６０ｎｍであってよい。
【０１３３】
このような粒径により、腫瘍細胞への粒子のエンドサイトーシスが可能となる。本発明で採用される粒子の粒径は、例えば５〜９５ｎｍ、より典型的には５〜８５ｎｍ（例えば８〜７５ｎｍ）、特に１０ｎｍ〜７０ｎｍであってよい。粒子の粒径は、粒子が細胞に入ることができるように選択してよい。この目的のために、粒子の粒径は、１００ｎｍ以下であってよいが、典型的には１００ｎｍ未満、例えば最大７０ｎｍ（即ち７０ｎｍ以下）の粒径であってよい。粒子はまた、細胞の細胞小器官に入ることもできるものであってよい。
【０１３４】
通常、様々な粒径を有する粒子の分布が得られる。よって、本発明の複数の粒子が、本発明の医薬組成物、療法、又は治療中等に存在する場合、本明細書に（例えば上の複数の段落に）記載されている、単一の粒子に関する粒径は、ある分布中の粒子の平均サイズを指す。ある分布中の粒子の平均サイズは、標準的な遠心分離測定技法、動的光散乱、又は電子顕微鏡画像（例えば高解像度透過電子顕微鏡画像）の分析を用いて決定してよい。
【０１３５】
上述のように、粒子は典型的には、半導体のうちの一方を含むコアを備える。コアは、２つの半導体のうちのもう一方によって部分的にコーティングされていてよい。従って、一方の半導体はもう一方の半導体の表面上に、第１及び第２の半導体の両方の一部が露出するように配置できる。この状況では、コアのサイズは１〜１００ｎｍであってよく、典型的には１０〜８０ｎｍ、例えば１５〜７０ｎｍ、又は例えば２０〜５０ｎｍである。コーティングの厚さは１〜５０ｎｍ、例えば１〜４０ｎｍ、又は１〜３０ｎｍ、例えば１〜２０ｎｍであってよく、通常は１〜１５ｎｍ、例えば１〜１０ｎｍ、最も好ましくは１〜５ｎｍである。上記厚さは例えば２〜４ｎｍ、又は例えば２〜３ｎｍであってよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、粒子は第１の半導体を含むコアを備え、第１の半導体は二酸化チタン（典型的には非ドープ二酸化チタン）であり、第２の半導体はコアを部分的にコーティングし、第２の半導体は酸化ルテチウムを含み、粒子の直径は１００ｎｍ以下である。典型的には、粒子の直径は５〜７５ｎｍ、典型的には１０〜６５ｎｍ、最も典型的には５０〜６０ｎｍである。粒子は任意に、以下で説明されるようなコーティングを更に備えてよい。
【０１３７】
他の実施形態では、粒子は第１の半導体を含むコアを備え、第１の半導体は二酸化チタン（典型的には非ドープ二酸化チタン）を含み、第２の半導体はコアを部分的にコーティングし、第２の半導体は酸化ガドリニウムを含み、粒子の直径は１００ｎｍ未満である。典型的には、粒子の直径は５〜７５ｎｍ、典型的には１０〜６５ｎｍ、最も典型的には５０〜６０ｎｍである。粒子は任意に、以下で説明されるようなコーティングを更に備えてよい。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、粒子は第１の半導体を含むコアを備え、第１の半導体は二酸化チタン（典型的には非ドープ二酸化チタン）を含み、第２の半導体はコアを部分的にコーティングし、第２の半導体は酸化イッテルビウムを含み、粒子の直径は１００ｎｍ未満である。典型的には、粒子の直径は５〜７５ｎｍ、典型的には１０〜６５ｎｍ、最も典型的には５０〜６０ｎｍである。粒子は任意に、以下で説明されるようなコーティングを更に備えてよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、粒子は第１の半導体を含むコアを備え、第１の半導体は二酸化チタン（典型的には非ドープ二酸化チタン）を含み、第２の半導体はコアを部分的にコーティングし、第２の半導体は酸化ランタンを含み、粒子の直径は１００ｎｍ未満である。典型的には、粒子の直径は５〜７５ｎｍ、典型的には１０〜６５ｎｍ、最も典型的には５０〜６０ｎｍである。粒子は任意に、以下で説明されるようなコーティングを更に備えてよい。
【０１４０】
本発明の粒子、又は本発明の組成物中の各粒子は任意に、少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体を更に含んでよい。典型的には、少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体はそれぞれ、第１の半導体とヘテロ接合部を形成する。ヘテロ接合部は典型的にはスタガード（ＩＩ型）ヘテロ接合部である。少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体はそれぞれ、典型的には、（第１の半導体中の）第１の金属より原子番号（Ｚ）が高い金属を含む。通常、少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体はそれぞれ、第２の半導体に関して本明細書中で定義されている材料である（ただし当然のことながら、上記更なる半導体はそれぞれ、粒子中の他の半導体とは異なるものである）。よって、少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体はそれぞれ、典型的には、ランタニド酸化物、酸化イットリウム、酸化ハフニウム、酸化ジルコニウム、タングステン酸塩化合物、又はタンタル酸塩化合物を含む（ただし当然のことながら、第２の半導体とは異なる）。少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、例えば酸化ランタン、酸化セリウム、酸化プラセオジム、酸化ネオジム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化ガドリニウム、酸化テルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ツリウム、酸化イッテルビウム、又は酸化ルテチウムから選択されたランタニド酸化物、例えば酸化ランタン、酸化ガドリニウム、又は酸化ルテチウムを含んでよい（ただし当然のことながら、少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、第２の半導体とは異なる）。例えば、第２の半導体は酸化ルテチウムを含んでよく第３の半導体は酸化ランタン又は酸化ガドリニウムを含んでよい。あるいは例えば、第２の半導体は酸化ルテチウムを含んでよく、第３の半導体は酸化ガドリニウムを含んでよく、第４の半導体は酸化ランタンを含んでよい。少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、例えば酸化イッテルビウム、酸化ガドリニウム、及び酸化ルテチウムから選択されたランタニド酸化物を含んでよい（ただし当然のことながら、少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、第２の半導体とは異なる）。例えば、第２の半導体は酸化ルテチウムを含んでよく、第３の半導体は酸化イッテルビウム又は酸化ガドリニウムを含んでよい。あるいは例えば、第２の半導体は酸化ルテチウムを含んでよく、第３の半導体は酸化ガドリニウムを含んでよく、第４の半導体は酸化イッテルビウムを含んでよい。通常、少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、第１の半導体の表面上に配置される。少なくとも１つの更なる半導体はそれぞれ、上で定義されている本発明の粒子の「第１の領域」上に配置されていてよい。
【０１４１】
本明細書に記載の粒子、又は複数の粒子のそれぞれは、コーティングを更に備えてよい。コーティングは典型的には表面コーティングであり、即ち粒子中の半導体の外側表面上に配置されたコーティングである。コーティングは典型的には、第１及び第２の半導体の外側表面上に配置される。特にコーティングは典型的には、第１及び第２の半導体の露出表面上（並びに実際には、粒子中に存在するいずれの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体の露出表面上）に配置される。コーティングは、以下の材料：シリカ（ＳｉＯｘ）、アルミナ、及び有機コーティング（例えばポリエチレングリコール、ポリスチレン、サッカライド、オリゴサッカライド、ポリビニルピロリドン、ポリリン酸、又はポリサッカライド）のうちの１つ以上を含んでよい（例えばこれらからなってよい）。コーティングは、上述のような材料のうちの２つ、３つ又はそれ以上の混合物を含んでよい（例えば上記混合物からなってよい）。シリカのバンドギャップは〜９ｅＶであるため、シリカは本明細書中で定義される半導体ではないことに留意されたい。また、アルミナのバンドギャップは〜７ｅＶであるため、アルミナは本明細書中で定義される半導体ではないことに留意されたい。コーティングは例えば、立体安定性を強化するＰＥＧ等の有機コーティングであってよい。粒子上にコーティングが含まれることにより、粒子の生体適合性を改善でき、粒子が生体内で凝集するのを防止でき、また他の作用剤、例えば上述の１つ以上の標的化部分によって粒子を機能化できる。例えば、本発明による粒子は、負荷電表面コーティングを更に含んでよい。表面コーティングの電荷は、粒子のゼータ電位を測定することで確認できる。負荷電表面コーティングは、粒子の細胞取り込みを改善できるという利点を有する（Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ｃｅｒｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｚｅｔａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２８，  ２００７，  ４６００‐４６０７を参照）。負荷電表面コーティングの例としては、ポリリン酸、例えばヘキサメタリン酸、又はシリカ（ＳｉＯｘ）が挙げられる。典型的には、コーティングはヘキサメタリン酸を含むか、又はヘキサメタリン酸である。
【０１４２】
本発明の粒子の粒径に関するいずれの言及は、存在し得るいずれのコーティングを含んだ、粒子全体の粒径を指す。複数の粒子が存在し、従って粒径が平均粒径である場合、粒径は、粒子の、存在し得るいずれの１つ以上のコーティングを含んだ全体の平均粒径である。一般に、コーティングの厚さは、０．１〜１０ｎｍ、典型的には１〜５ｎｍである。好ましくは、コーティングはシリカ又は有機コーティング（例えばＰＥＧ、スクロース、若しくはヘキサメタリン酸等のポリリン酸）である。典型的には、コーティングはシリカである。より典型的には、粒子は、厚さ５ｎｍ未満のシリカコーティングを備える。
【０１４３】
薄い（＜５ｎｍの）シリカ表面コーティング層は、デバイスを生体適合性とし、コロイドの分散を支援するための表面電荷を誘発するように作用する。電荷が量子トンネル効果によってシリカバリアを通過して、表面上の水と相互作用できるように、シリカ表面コーティング層は薄くなければならない。コーティングの厚さは、高解像度透過電子顕微鏡写真を用いて測定してよい。
【０１４４】
標的化部分は、粒子又は複数の粒子それぞれに、例えば粒子若しくは複数の粒子それぞれの表面に、又は粒子若しくは複数の粒子それぞれの表面上のコーティングに、付着又は結合させることができる。これは、悪性細胞に主に見られる、又は悪性細胞のみに見られる分子シグニチャ又は構造に対して高い親和力を有する標的化部分を、粒子に付着又は結合させることによって達成できる。標的化部分は、一般に癌細胞又は腫瘍組織内のみに存在する分子シグニチャ又は構造（例えば遺伝子、タンパク質、ミトコンドリア等の細胞小器官）といった生物学的部分に対して優先的な結合親和性を有する。標的化部分は、腫瘍組織又は癌細胞内で粒子を濃縮できる。従って、本明細書で定義されている粒子は、少なくとも１つの標的化部分を備えてよい。標的化部分は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００２２４７（特許文献３）に記載されているように、粒子のコーティング、例えば粒子の表面上に配置されたシリカコーティングに付着させることができる。あるいは、標的化部分は、粒子のコーティングに付着させることができ、ここでコーティングはポリリン酸を含み、例えばコーティングはヘキサメタリン酸を含む。標的化部分は、ペプチド、ポリペプチド、核酸、ヌクレオチド、脂質、代謝物、抗体、受容体リガンド、リガンド受容体、ホルモン、糖、酵素、ビタミン等であってよい。例えば、標的化部分は、薬剤（例えばトラスツズマブ、ゲフィチニブ、ＰＳＭＡ、タモキシフェン／トレミフェン、イマチニブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ）、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、疾患細胞周期標的化化合物、遺伝子発現マーカ、血管新生標的化リガンド、腫瘍マーカ、葉酸受容体標的化リガンド、アポトーシス細胞標的化リガンド、低酸素標的化リガンド、ＤＮＡインターカレータ、疾患受容体標的化リガンド、受容体マーカ、ペプチド（例えばシグナルペプチド、メラノサイト刺激ホルモン（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＭＳＨ）ペプチド）、ヌクレオチド、抗体（例えば抗ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体、モノクローナル抗体Ｃ２２５、モノクローナル抗体ＣＤ３１、モノクローナル抗体ＣＤ４０）、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、グルタミン酸ペンタペプチド、グルコースを模倣する作用剤、アミフォスチン、アンジオスタチン、カペシタビン、デオキシシチジン、フラーレン、ハーセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、トリメチルリジンから選択してよい。典型的には、標的化部分は、核局在化シグナル（ｎｕｃｌｅａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ：ＮＬＳ）ペプチドである。
【０１４５】
従って、本発明で採用される粒子、又は本発明で採用される複数の粒子それぞれは、標的化部分を更に備えてよい。標的化部分は、粒子又は複数の粒子それぞれに、例えば粒子若しくは複数の粒子それぞれの表面に、又は粒子若しくは複数の粒子それぞれの上のコーティングに、付着又は結合させることができる。従って本発明の粒子は、本明細書中で定義されているコーティング（典型的にはシリカコーティング又はヘキサメタリン酸コーティング）と、標的化部分とを更に備えてよい。
【０１４６】
光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤又は超常磁性造影剤もまた、上述のような標的化部分の有無にかかわらず、コーティングに付着させることができる。造影剤は、ガドリニウムＭＲＩ造影剤であってよい。
【０１４７】
従って、粒子又は複数の粒子それぞれは：
（ｉ）任意に本明細書中で定義されている少なくとも１つのドーパント元素でドープされるものの、典型的にはドープされていない、本明細書中のいずれの箇所で定義されているようなものであってよい第１の半導体；
（ｉｉ）本明細書中のいずれの箇所で定義されているようなものであってよい、第２の半導体；
任意に、（ｉｉｉ）上で定義されているようなものであってよい、少なくとも１つの更なる半導体、例えば第３の半導体、又は第３の半導体及び第４の半導体；
任意に、（ｉｖ）本明細書中で定義されているものであってよいコーティング；
任意に、（ｖ）本明細書中で定義されている標的化部分；並びに
任意に、（ｖｉ）光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤
を含んでよく、これらから本質的になってよく、又はこれらからなってよい。
【０１４８】
一般に、粒子中の電子はＸ線、γ線、陽子、電子（β線）、陽電子、又はα粒子によって励起できる。入射する放射線によって電子が励起されると、電子は伝導帯へと移動し、価電子帯に正孔を残す。水分解を最適化するために、粒子は、電子及び正孔を別個の領域へと分割して、放射性再結合を最小限に抑え、また水分解による脱励起の可能性を最大化しなければならない。これは：
ｅ−＋Ｏ２→・Ｏ２−
のように電子によって；又は
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
のように正孔によって、媒介できる。
【０１４９】
水の分解を進行させるためには、伝導帯から酸素準位への電子の遷移、及び水準位への正孔の遷移によって、エネルギが失われるという点で、エネルギ的に有利でなければならない。従って典型的には、粒子は、水の存在下で電離放射線に曝露されたときに、水からヒドロキシルフリーラジカルを生成できる。更に、粒子は、酸素の存在下で電離放射線に曝露されたときに、酸素からスーパーオキシドフリーラジカルを生成できるものであってよい。
【０１５０】
スーパーオキシド及びヒドロキシルフリーラジカルが形成されると、これらを用いて、細胞成分に損傷を与えることができる。正孔は水分解によってフリーラジカルを生成するため、腫瘍領域の酸素レベルにかかわらず使用でき、即ち低酸素領域を標的とすることができる。これらの領域は従来、標的とすることが困難であった。ヒドロキシルラジカルは、細胞の膜脂質を酸化してペルオキシダントを生成すると考えられ、このペルオキシダントは、一連のペルオキシダント連鎖反応を引き起こし、酸化ストレスを受けた悪性細胞は壊死状態へと進行して、その結果破壊される。典型的には、粒子は、細胞成分の破壊のために電離放射線とともに使用するために適している。
【０１５１】
本発明の粒子が電離放射線に曝露されたときにフリーラジカルを生成できることにより、本発明は、フリーラジカルを生成するためのプロセスにも関し、上記プロセスは、本発明の粒子を、水の存在下で電離放射線に曝露するステップを含む。上記プロセスは、生体内で、例えば本明細書に記載の医療処置において実施してよい。しかしながら多くの場合、上記プロセスは生体内で実施されない。よって上記プロセスは生体外プロセスであることが多い。上記プロセスは例えば、水の浄化のためのものであってよい。よって、本発明のプロセスは、水の浄化のための生体外プロセスであってよく、上記プロセスは、本発明の粒子を、浄化対象の水の存在下で電離放射線に曝露するステップを含む。生成されたＲＯＳは、殺生物剤として、例えば水中の細菌を殺滅するように作用する。
【０１５２】
上記プロセスは典型的には、水からヒドロキシルフリーラジカルを生成するステップを含む。
【０１５３】
任意に、上記プロセスは、本発明の粒子を、酸素及び水の存在下で電離放射線に曝露するステップを含む。よって、上記プロセスは更に、酸素からスーパーオキシドフリーラジカルを生成するステップを含んでよい。
【０１５４】
典型的には、電離放射線は、Ｘ線、γ線、陽子、電子（β線）、陽電子、及びα粒子から選択される少なくとも１つを含む。
【０１５５】
間にヘテロ接合部が形成されるように互いに接触した異なる複数の半導体を含む本発明の粒子は、各半導体の可溶性前駆体を含む溶液からの結晶化又は沈降によって製造できる。溶液は通常、第１の前駆化合物及び第２の前駆化合物、並びに溶媒を含有する。第１及び第２の前駆化合物はそれぞれ、第１及び第２の半導体の可溶性前駆体である。問題となっている前駆化合物を溶解させることができるいずれの好適な溶媒又は溶媒の混合物が採用される。典型的には、有機溶媒と水との混合物を選択する。上述のように、第１の半導体は通常、第１の金属の化合物（例えば酸化物）であり、第２の半導体は通常、第２の金属の化合物（例えば酸化物）である。従って第１及び第２の前駆化合物は通常、それぞれ第１及び第２の金属の可溶性塩、即ち選択された溶媒に溶解できる第１及び第２の化合物の塩である。例えば金属硝酸塩、ハロゲン化物、硫化物、硫酸塩、酢酸塩、酸硫化物、及びアルコキシドを採用してよい。第１の半導体が酸化チタンである場合、チタン（ＩＶ）（トリエタノールアミナート）イソプロポキシド溶液が典型的に採用され、第２の半導体がランタニド酸化物である場合、ランタニドの硝酸塩が使用されることが多い。多くの場合、採用される溶媒は、イソオクタン、ブタノール、及び脱イオン水を含む。他の作用剤、例えば開始材料の溶解を支援するため、溶液のイオン強度を制御するため、及び粒子の結晶化又は沈降を支援するための、界面活性剤、塩、及び／又は緩衝剤も存在してよい。典型的には、界面活性剤であるスルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩、ＮａＣｌ、及びＮａＯＨが採用される。第１の半導体は典型的には、第２の半導体の非晶質相を追加する前に、非晶質相として形成される。続いて複合粒子を、昇温下、通常１５０℃〜２００℃、例えば１７０℃の温度で、水熱反応器内で溶液から結晶化させる。結晶化を可能とするために、溶液は通常、少なくとも１時間にわたってこの温度に保持される。次に、固体の結晶化産物を遠心分離で単離し、好適な溶媒、例えばイソプロパノール等のアルコール中で洗浄する。その後、単離された産物は、典型的には、比較的短期間、例えば少なくとも１０分間にわたる、高温（例えば少なくとも５００℃、例えば約７００℃）での焼成によって、更に結晶化される。約１５分が典型的である。続いて産物を冷却して、本発明の粒子を得る。
【０１５６】
間にヘテロ接合部が形成されるように互いに接触した異なる複数の半導体を含む本発明の粒子は、第１の半導体の粒子上に第２の半導体を堆積させることによって製造してもよい。上述のように、第１の半導体は通常、第１の金属の化合物（例えば酸化物）であり、第２の半導体は通常、第２の金属の化合物（例えば酸化物）である。このプロセスでは、第１の半導体の粒子を溶媒中に分散させる。典型的には、溶媒は水である。上述のような第２の前駆化合物の溶液を、この分散液に添加する。典型的には、第２の前駆化合物は金属硝酸塩であり、ここで金属は、第２の半導体に関して本明細書に記載されているいずれの金属である。任意に、酸又はアルカリを添加してｐＨを所望の値に調整してよい。典型的には、ｐＨを少なくとも５、例えば５〜１４、又は５〜１２、又は５〜１０、好ましくは６〜８の値に調整する。典型的には、アルカリ溶液、例えば水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物溶液を添加することによって、ｐＨを６〜８に調整する。続いて、当業者に公知のいずれの方法によって、例えばろ過又は遠心分離によって、混合物から粒子を単離する。その後、典型的には、当業者に公知のいずれの方法によって、例えば凍結乾燥によって、粒子を乾燥させる。典型的には、粒子を遠心分離によって単離した後、凍結乾燥する。典型的には、単離した粒子を続いて熱処理する。従って粒子は典型的には加熱される。一般に、粒子は最大１時間、より典型的には最大３０分間、例えば最大１０分間加熱される。多くの場合、粒子は５〜１０分間加熱される。例えば粒子は、少なくとも１００℃、少なくとも２００℃、少なくとも３００℃、少なくとも４００℃、又は少なくとも５００℃の温度まで加熱してよい。典型的には、粒子は、５００〜１０００℃、例えば６００〜９００℃、７００〜８００℃、例えば約７５０℃の温度まで加熱される。通常、粒子は上記温度まで、最大１時間、より典型的には最大３０分間、例えば最大１０分間加熱される。多くの場合、粒子は、１分から最大で上述の期間まで、例えば１分〜１０分、例えば５分〜１０分間加熱される。多くの場合、粒子は約８分間加熱される。
【０１５７】
続いて、粒子の懸濁液を、例えばテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）であるシリカ前駆化合物で処理した後、１時間程度撹拌し、続いて好適な溶媒（例えばイソプロパノール等のアルコール）中で洗浄してから、水中に分散して凍結乾燥することにより、粒子にシリカ表面コーティング層を任意に追加してよい。
【０１５８】
典型的にはヘキサメタリン酸ナトリウムであるポリリン酸塩を１つ以上の粒子の分散液に添加することにより、粒子にポリリン酸コーティングを任意に追加してよい。典型的には、粒子と添加されるポリリン酸塩との重量比は、粒子：ポリリン酸塩で少なくとも１：１、例えば１：１〜５：１である。典型的には、粒子と添加されるポリリン酸塩との重量比は、２：１である。
【０１５９】
本発明の粒子を製剤して、本発明の医薬組成物とすることができる。本発明は：（ｉ）第１の半導体及び第２の半導体を含む複数の粒子であって、上記第１の半導体は上記第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、複数の粒子；並びに任意に（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容可能な成分を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６０】
いくつかの態様では、医薬組成物は、被験者の癌の治療に関して以下で更に定義されるように、癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む放射線療法、又は被験者の体内で放射性物質を使用する放射線療法（内部放射線療法）と併用してよい。従って、上で定義されている医薬組成物は、内部放射線療法に適した放射性物質（例えば放射性医薬品又は放射性塞栓形成粒子）も含んでよい。
【０１６１】
従って本発明は、本発明の上記複数の粒子を含み、かつ内部放射線療法に適した放射性物質（例えば放射性医薬品又は放射性塞栓形成粒子）を更に含む、上で定義されているような医薬組成物も提供する。
【０１６２】
本発明の治療における使用に好適な医薬組成物のいずれは、化学療法剤又は免疫療法剤を更に含んでよい。化学療法剤又は免疫療法剤は、以下で更に定義されるようなものであってよい。
【０１６３】
本明細書に記載のこのような医薬組成物は典型的には、１つ以上の薬学的に許容可能な成分を更に含む。好適な薬学的に許容可能な成分は、当業者に公知であり、薬学的に許容可能なキャリア（例えば生理食塩水、等張液）、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料、及び甘味料を含む。好適なキャリア、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学文献で見ることができる。例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ｅｄｓ．  Ｍ．  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．  Ａｓｈ），  ２００１  （Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４を参照。
【０１６４】
医薬組成物は、液体、溶液若しくは懸濁液（例えば水性若しくは非水性溶液）、乳液（例えば水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、錠剤（例えばコーティングされた錠剤）、顆粒剤、粉剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル（例えば硬質及び軟質ゼラチンカプセル）、丸剤、アンプル、ボーラス、ゲル、ペースト、又はオイルの形態であってよい。
【０１６５】
典型的には、本発明で採用される粒子は、１つ以上の薬学的に許容可能な成分中に溶解されるか、１つ以上の薬学的に許容可能な成分中に懸濁されるか、又は１つ以上の薬学的に許容可能な成分と混合される。
【０１６６】
局所投与に好適な粒子を含む医薬組成物は、ゲル、クリーム、スプレー、又はペイントの形態であってよい。腫瘍切除後の局所再発は一般的であり、更なる手術が指示されないことが多いため、これは破壊的なものとなり得る。局所再発は、手術後に残った小さな未切除腫瘍の領域によって引き起こされる。ゲル、クリーム、スプレー、又はペイントの形態の医薬組成物を、切除後の腫瘍床に対して、腫瘍床に対する放射線療法の前に使用できる。組成物は、腫瘍床の放射線療法の処置の有効性を強化し、腫瘍の局所再発を低減する。この場合、粒子を能動的標的化によって標識することで、腫瘍細胞への取り込みを更に強化してよい。組成物の局所投与は、血液供給における長い循環時間を必要とせず、能動的標的化が容易であることを意味している。
【０１６７】
従って一実施形態では、上で定義されている医薬組成物は、局所投与に好適である。例えば医薬組成物は、上記複数の粒子を含むゲル、クリーム、スプレー、又はペイントであってよい。このような組成物を、放射線療法の前に、癌の部位に直接塗布してよい。局所投与は、癌の部位が、手術後に未切除の腫瘍の領域である場合に特に好適である。この場合、癌は例えば、大腸、結腸、直腸、又は脳の癌であることが多い。局所投与に好適な医薬組成物は：水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等といった更なる成分；緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び溶質を含んでよい。
【０１６８】
（例えば注射による、例えば腫瘍内注射による）非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明で採用される粒子が懸濁又は分散された、水性又は非水性の滅菌液体を含んでよい。このような液体は更に、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液（又は他の関連する体液）と等張とする溶質といった、他の薬学的に許容可能な成分を含有してよい。賦形剤の例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。このような製剤で使用するための好適な等張液の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸加リンゲル液が挙げられる。本発明で採用される粒子が懸濁された水性液体として、例えば（本明細書の実施例２に記載されているように）リン酸緩衝生理食塩水を採用してよい。
【０１６９】
従って典型的には、医薬組成物は、注射、例えば腫瘍内注射による投与に適している。多くの場合、この医薬組成物は、水性溶液中に分散された、本明細書に記載の複数の粒子を含む。水性溶液中の粒子の濃度は典型的には、０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜５００ｍｇ．ｍｌ−１である。通常、水性溶液中の粒子の濃度は例えば、０．５ｍｇ．ｍｌ−１〜２００ｍｇ．ｍｌ−１、例えば１．０ｍｇ．ｍｌ−１〜１００ｍｇ．ｍｌ−１である。水性溶液は、例えば３ｍｇ．ｍｌ−１〜８０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば５ｍｇ．ｍｌ−１〜６０ｍｇ．ｍｌ−１の粒子を含んでよい。水性溶液は好ましくはグルコース溶液である。例えば水性溶液は、少なくとも１重量％のグルコース、例えば１〜２０重量％のグルコース、１〜１０重量％のグルコース、２〜８重量％のグルコース、又は約５重量％のグルコースを含んでよい。水性溶液は更に、ポリリン酸塩、例えばヘキサメタリン酸塩、例えばヘキサメタリン酸ナトリウムを含んでよい。典型的には、溶液中の粒子とポリリン酸塩との重量比は、粒子：ポリリン酸塩で少なくとも１：１、例えば１：１〜５：１である。典型的には、粒子と添加されるポリリン酸塩との重量比は２：１である。ポリリン酸は、本明細書に記載のコーティングを粒子上に形成し得る。
【０１７０】
医薬組成物は、単回用量又は複数回用量の密閉コンテナに入れて提供してよい。即席の注射液及び懸濁液を、滅菌粉剤、顆粒剤、及び錠剤から調製してよい。
【０１７１】
（例えば摂食による）経口投与に適した医薬組成物は、液体、溶液若しくは懸濁液（例えば水性若しくは非水性溶液）、乳液（例えば水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル、丸剤、アンプル、又はボーラスを含む。
【０１７２】
錠剤は、従来の手段によって、例えば任意に１つ以上の補助成分を使用した圧縮又は成形によって、作製してよい。圧縮錠剤は、任意に１つ以上の結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味増強剤、及び甘味料と混合された、粉剤又は顆粒剤といった自由流動形態の活性化合物を、好適な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製できる。錠剤は、例えば放出に影響を与えるために、任意にコーティングされていてもよい（例えば胃以外の腸の部分で放出を提供するための腸溶性コーティング）。
【０１７３】
一般に、医薬組成物は、治療的有効量の本発明の粒子を含むことになる。本明細書中で使用される場合、用語「治療的有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、所望の治療計画に従って投与した場合、及び処方された放射線療法の線量で被験者を治療した場合に、何らかの所望の治療効果を提供するために有効である、本発明の粒子の量（医薬組成物の一部としてであるか、キットの一部としてであるか、又はその他であるかにかかわらない）を指す。
【０１７４】
粒子、及び粒子を含む医薬組成物の適切な投与量は、患者毎に異なり得ることは、当業者には理解されるだろう。最適な投与量の決定は一般に、治療的利益のレベルといずれのリスク又は有害な副作用とのバランスを取ることを伴う。選択される投与量のレベルは、投与経路、投与時間、粒子の排出速度、治療の期間、併用される他の化合物及び／又は材料、状態の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴を含む、多様な要因に左右される。粒子の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の裁量に任されるが、一般には、投与量は、所望の効果を達成する作用部位での局所的濃度が達成されるように選択される。
【０１７５】
本発明の医薬組成物中（例えば上で定義されている非経口投与に適した医薬組成物中）の粒子の濃度は、典型的には０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜５００ｍｇ．ｍｌ−１である。通常、例えば、医薬組成物中の粒子の濃度は０．５ｍｇ．ｍｌ−１〜２００ｍｇ．ｍｌ−１、例えば１．０ｍｇ．ｍｌ−１〜１００ｍｇ．ｍｌ−１である。医薬組成物は例えば、３ｍｇ．ｍｌ−１〜８０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば５ｍｇ．ｍｌ−１〜６０ｍｇ．ｍｌ−１の粒子を含んでよい。
【０１７６】
医薬組成物中の粒子の個数濃度は、例えば１×１０１０粒子／ｍｌ〜１×１０２４粒子／ｍｌ、例えば１×１０１３粒子／ｍｌ〜１×１０２１粒子／ｍｌ、例えば１×１０１５粒子／ｍｌ〜１×１０１８粒子／ｍｌであってよい。
【０１７７】
複数のナノ粒子を含む医薬組成物が、内部放射線療法に好適な放射性物質を更に含む場合、組成物中の放射性物質の濃度は、採用される特定の放射性物質、及び放射線の標的線量に左右され、特定の公知の内部放射線療法手順において採用される特定の公知の放射性物質に関して当該技術分野で公知である方法を用いて、臨床医が計算できる。
【０１７８】
例えば、内部放射線療法のために放射性塞栓形成粒子、例えばβ放出イットリウム‐９０  ＳＩＲＴビーズ等の、本明細書中で更に説明される放射性塞栓形成粒子を採用する場合、医薬組成物中の塞栓形成粒子の濃度は例えば０．０５ｍｇ．ｍｌ−１〜５０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜２０ｍｇ．ｍｌ−１、例えば０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１であってよい。
【０１７９】
内部放射線療法のために放射性医薬品を採用している場合、ここでも当然のことながら、医薬組成物中の放射性医薬品の濃度は、特定の放射性医薬品及び放射線の標的線量に左右される。濃度は例えば、１０〜１００ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量、例えば３５〜６５ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量が１回の注射で達成されるように、選択してよい。
【０１８０】
本発明はまた、療法によるヒト又は動物の身体の治療に使用するための、本明細書中で定義される本発明の粒子、又は本明細書中で定義される本発明の医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明はまた、被験者の癌の治療において放射線療法と併用するための、本明細書中で定義される本発明の粒子、又は本明細書中で定義される本発明の医薬組成物に関する。
【０１８２】
本発明はまた、放射線療法と組み合わせて癌を治療するための、方法及び使用に関する。
【０１８３】
癌の治療の文脈において本明細書中で使用される場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は一般に、例えば状態の進行の阻害といった何らかの所望の治療効果が達成される、ヒトか動物（例えば獣医学的適用）かにかかわらない治療及び療法を指す。この用語は、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒を含む。緩和的治療又は予防的手段としての治療（即ち予防、防止）も含まれる。
【０１８４】
被験者はヒト又は非ヒトであってよい。被験者は典型的には哺乳類、例えばヒト又は非ヒト哺乳類である。通常、被験者はヒトである。被験者は本明細書では患者と呼ばれる場合がある。被験者は例えばヒト患者であってよい。
【０１８５】
放射線療法、即ち放射線による療法は、高エネルギ放射線を用いて腫瘍を縮小させ、癌細胞を殺滅する。Ｘ線、γ線、及び荷電粒子（例えば電子、陽子、陽電子、α粒子）は、癌治療に使用される放射線のタイプの例である。放射線は、体外の機械によって送達してよく（外部放射線療法）、又は放射線は、体内の癌細胞内若しくは癌細胞付近に配置された放射性物質から来るものであってよい（内部放射線療法）。本明細書中で使用される場合、従って用語「内部放射線療法（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」は、被験者の体内に位置する放射線源（放射性物質）から放射線が送達される放射線療法（即ち放射線による療法）を意味する。放射線源（放射性物質）は一般に、治療対象の癌の部位又はその付近、例えば癌性腫瘍内又はその付近に位置する。内部放射線療法は近接照射療法であってよい。あるいは、内部放射線療法は、典型的には嚥下される又は非経口投与される、放射性医薬品、即ち放射性薬剤を用いて実施してよい。別の方法は、放射性塞栓形成粒子を使用するものである。
【０１８６】
従って、本発明の粒子又は医薬組成物は：（ｉ）癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む放射線療法；又は（ｉｉ）被験者の体内の放射性物質を用いた放射線療法と併用してよい。
【０１８７】
よって、本発明で採用される放射線療法は、癌の部位に、外部源からの又は被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含んでよい。
【０１８８】
典型的には、放射線療法は、５０ｋｅＶ超のエネルギの源、例えば６０ｋｅＶ以上のエネルギの源を使用する。エネルギは典型的には６０ｋｅＶ超であり、例えばエネルギは７０ｋｅＶ以上、例えば８０ｋｅＶ以上、又は１００ｋｅＶ以上であってよい。放射線療法は例えば、２００ｋｅＶ以上、例えば４００ｋｅＶ以上のエネルギの源を使用してよい。
【０１８９】
放射線療法は例えば、入射エネルギが５０ｋｅＶ超、例えば入射エネルギが６０ｋｅＶ以上、例えば７０ｋｅＶ以上、又は８０ｋｅＶ以上の、Ｘ線又はγ線光子を供給するステップを含んでよい。放射線療法は、入射エネルギが１００ｋｅＶ以上、例えば入射エネルギが２００ｋｅＶ以上、又は４００ｋｅＶ以上の、Ｘ線又はγ線光子を供給するステップを含んでよい。光子の入射エネルギは例えば、０．０５ＭｅＶ（５０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．０６ＭｅＶ（６０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、又は例えば０．０８ＭｅＶ（８０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．１ＭｅＶ（１００ｋｅＶ）〜１ＭｅＶであってよい。光子の入射エネルギは例えば、０．２ＭｅＶ（２００ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．４ＭｅＶ（４００ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶであってよい。
【０１９０】
あるいは、放射線療法は、入射エネルギが１０ＭｅＶ以上、例えば入射エネルギが５０ＭｅＶ以上の、電子、陽電子、又は陽子を供給するステップを含んでよい。入射エネルギは例えば、６０ＭｅＶ〜３００ＭｅＶ、例えば７０ＭｅＶ〜２５０ＭｅＶであってよい。治療は例えば陽子ビーム放射（陽子ビーム療法）を用いてよく、ここで入射エネルギは上述のように定義され、例えば７０ＭｅＶ〜２５０ＭｅＶである。
【０１９１】
放射線療法が、癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む場合、この放射線療法は、Ｘ線、γ線、電子、又は陽子を採用してよい。例えば放射線療法は、共焦点放射線療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像ガイド型放射線療法（ＩＧＲＴ）、４次元放射線療法（４Ｄ‐ＲＴ）、定位放射線療法及び放射線手術、陽子療法、電子ビーム放射線療法、及び適応放射線療法から選択してよい。
【０１９２】
従来、外部放射線療法は、通常はＸ線である単一の外部ビームを使用し、患者は正面及び背面又は側方等の複数の方向から曝露される。この技術は十分に確立されているものの、正常な細胞を過度の線量に曝露しない能力について限界がある。近年の開発には、定位放射線手術（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ：ＳＲＳ）が含まれており、この技術では、強く集束させたビームを用いて、典型的には脳又は脊椎内の良好に画定された腫瘍領域を標的とする。腫瘍領域に正確に標的設定して、比較的短い治療計画を使用することにより、治療の効力が向上すると主張されている。ＳＲＳシステムの典型例はＣｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（商標）であり、これは、２００１年以降、身体のあらゆる部位の腫瘍の治療に関してＦＤＡの認可を受けている。放射線療法の線源はロボットアームに設置され、６〜８Ｇｙの放射線の、光束の細いビームを送達できる。ここでも、このアプローチの主な根拠は、腫瘍に対する線量の精度を向上させ、線量の段階的な増大を送達することである。強度変調放射線療法（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＲＴ）は、複数の放射線ビームを利用して、血管に巻き付いた腫瘍構造等の複雑な腫瘍構造さえも正確にマッピングしたフィールドに最大エネルギを供給する。医療専門家は、治療プロトコルの考案前に、上記構造を、１度に１つの画像ずつマッピングする必要がある。ＳＲＳ技法及びＩＭＲＴ技法の両方を用いて、生存率が改善され、毒性及び正常組織の損傷が低減されることのエビデンスは増加している。
【０１９３】
陽子線療法は、陽子の外部ビームを用いて腫瘍部位を標的とし、その利点は、Ｘ線放射線療法を用いるよりも容易に、腫瘍塊を標的とすることができることである。これは、陽子が、その高い質量及び十分に画定された侵入深さのために、側方散乱が制限されているためである。Ｘ線ベースの治療と同様に、陽子は、散乱によってＤＮＡを直接損傷するか、又はフリーラジカルの生成によってＤＮＡを間接的に損傷し得る。
【０１９４】
放射線療法が、癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む場合、Ｘ線照射が用いられることが多い。
【０１９５】
粒子を被験者に投与した後、粒子を癌又は腫瘍の部位に蓄積させるために十分な期間は通常、癌にＸ線を向ける前に経過する。粒子の投与とＸ線照射との間の期間はとりわけ、投与の態様、粒子に付着する標的化部分があるかどうか、及び癌の性質に依存する。
【０１９６】
Ｘ線放射を癌又は腫瘍組織の部位に向けるステップは、典型的には経口又は（腫瘍内注射を含むがこれに限定されない）非経口で粒子又は医薬組成物を被験者に投与してから少なくとも３時間、特に少なくとも６時間、典型的には９〜４８時間、特に１２〜２４時間後に実施してよい。
【０１９７】
複数の粒子を含む医薬組成物を、癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む放射線療法と併用する場合、放射線の線量は、放射線のタイプ、及びこの放射線療法が展開される身体の範囲に依存する。典型的には、適用可能な最大線量は７０〜７４Ｇｙである。放射線感受性臓器では、この最大線量が低下する場合がある。外部放射線療法は、治療の経過全体を通して、１回の処置で、連続的に、又は断続的に（例えば適切な間隔で分割された線量で）、投与できる。治療を行う医師、獣医師、又は臨床医が線量レベル及びパターンを選択して、単回又は複数回の処置を実施できる。
【０１９８】
一般に、被験者は２０〜７０Ｇｙ、例えば４０〜５０Ｇｙの合計Ｘ線量に曝露される。
【０１９９】
典型的には、本発明の癌を治療するための治療又は方法は、１．０〜３．０Ｇｙ、典型的には１．５〜２．５Ｇｙの線量、より典型的には１．８〜２．０Ｇｙの線量のＸ線放射を、癌又は腫瘍組織の部位に向けるステップを含む。このような、線量が低く回数が多い処置は、放射線によって引き起こされるいずれの損傷を修復するために健康な細胞が成長する時間を与えることを意図したものである。
【０２００】
典型的には、Ｘ線放射の入射エネルギは、５０ｋｅＶ超、例えば６０ｋｅＶ以上、例えば７０ｋｅＶ以上、又は８０ｋｅＶ以上である。例えばＸ線放射の入射エネルギは、１００ｋｅＶ以上、例えば２００ｋｅＶ以上、又は４００ｋｅＶ以上であってよい。例えばＸ線放射の入射エネルギは、０．０５ＭｅＶ（５０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．０６ＭｅＶ（６０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、又は例えば０．０８ＭｅＶ（８０ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．１ＭｅＶ（１００ｋｅＶ）〜１ＭｅＶであってよい。例えばＸ線放射の入射エネルギは、０．２ＭｅＶ（２００ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶ、例えば０．４ＭｅＶ（４００ｋｅＶ）〜１０ＭｅＶであってよい。
【０２０１】
治療は、Ｘ線放射を癌又は腫瘍組織の場所又は部位に向けるステップの前に、本発明の１つ以上の粒子の存在又は不在を、癌又は腫瘍組織の場所又は部位において検出するステップも含んでよい。この検出ステップは、以下に説明するように実施できる。
【０２０２】
放射線療法が、癌の部位に被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む場合、放射線療法は例えば近接照射療法であってよく、又は被験者の体内の放射性物質が放射性医薬品、若しくは例えば放射性塞栓形成粒子を含んでよい。放射性物質は、γ線を放出する放射性同位元素、又はβ崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素、又はこれらの組み合わせを放出する放射性同位元素を含んでよい。
【０２０３】
内部放射線療法は、近接照射療法であってよい。近接照射療法は一般に、放射性物質の１つ以上の小片を、体内の癌性細胞付近に、一時的又は恒久的に入れるステップを含む。典型的には、放射性物質は放射線源を構成する。このような放射線源は典型的には、癌の部位の中、例えば腫瘍の中に埋め込まれる。放射線源は、針、管、ワイヤ、ペレット、又はシードの形態であってよく、一般に、体内での放射能漏れ及び／又は不要なタイプの放射線の放出からの保護のために、シールディング内に配置された密閉源として使用される。近接照射療法で典型的に採用される放射線源を、以下の表１に示す。表１は、各源に関する放出のタイプ、半減期、及びエネルギも示している。従って、本発明において採用される内部放射線療法が近接照射療法を含む場合に採用される放射性物質は、例えば、表１に列挙された放射性核種のうちのいずれの１つを含んでよく、又は放射性物質は、表１の放射性核種のうちのいずれの２つ、３つ、４つ、５つ、若しくは６つ全ての混合物を含んでよい。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
採用される３つの放出タイプは、γ線、β−線、及び電子捕獲である。これらに関して説明すると、γ線は、高エネルギ状態から低エネルギ状態への脱励起中に核から放出される高エネルギ光子からなる。γ線高エネルギ光子は、腫瘍内に放出されると、外部ビーム放射線療法と同一の方法で相互作用し、軟質組織、骨等の中での外殻電子のコンプトン散乱によって電子を生成する。これらの光生成電子は、低エネルギ電子のカスケードを生成することによって脱励起され、最終的に電子が分子状酸素と相互作用してスーパーオキシドフリーラジカルを生成する。これはその後、細胞成分に損傷を与える。
【０２０６】
β−線は、中性子が陽子へと崩壊する間に核から放出される電子からなる。β−電子は、低エネルギ電子のカスケードを生成し、これらもまた、分子状酸素と相互作用してスーパーオキシドフリーラジカルを生成し、細胞成分に損傷を与える。
【０２０７】
電子捕獲は、核陽子による内殻電子捕獲及びその結果としての核中性子の生成に続いて核から放出される高エネルギ光子からなる。光子は、電子捕獲によって生成された励起状態からの脱励起後に放出される。次に高エネルギ光子は、軟質組織又は骨内の外殻電子の散乱によって電子を生成し、この光生成電子は次に、低エネルギ電子のカスケードを生成することによって脱励起され、最終的に電子が分子状酸素と相互作用してスーパーオキシドフリーラジカルを生成する。これはその後、細胞成分に損傷を与える。
【０２０８】
近接照射療法のγ線、β−線及び電子捕獲が分子状酸素に依存するため、従来、低酸素腫瘍領域を効果的に標的として治療することはできず、これは、本明細書で定義されている、第１の半導体及び第２の半導体を含み、かつ第１の半導体が第２の半導体とヘテロ接合部を形成する粒子を採用することによって、本発明が克服する制約である。これらの粒子を用いて、価電子帯正孔媒介型の水分解反応によって、エネルギを有する入射電子をヒドロキシルフリーラジカルに変換する。
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
【０２０９】
このようにして生成される正孔は、価電子帯の上部に移動する。２つの半導体の存在により、電子‐正孔再結合の傾向は最小限に抑えられる。エネルギは、光生成正孔と、水の分解による外部電子との再結合によって、ヒドロキシルフリーラジカルに変換される。生成されたヒドロキシルフリーラジカルは、通常の電子交換相互作用を介して細胞成分に損傷を与える可能性がある。
【０２１０】
近接照射療法は特に、肉腫、並びに前立腺、子宮頸部、乳房、肺、頭頸部及び食道の腫瘍を含む、固形腫瘍の治療に適用可能である。典型的には、内部放射線療法が近接照射療法である場合に本発明に従って治療される癌は、前立腺癌、口腔癌、咽頭癌、中咽頭癌、肉腫、肺癌、子宮頸癌、食道癌、又は乳癌である。従って典型的には、内部放射線療法が近接照射療法である場合、癌の部位は、前立腺、頭、首、口腔、喉、中咽頭、結合組織、非上皮組織、肺、子宮頸部、食道、又は乳房の腫瘍を含む。典型的には、腫瘍は、上で定義したような低酸素領域を含む。通常、放射性物質は典型的には腫瘍内に位置する。
【０２１１】
近接照射療法における特に好ましいタイプの放射性核種エミッタは：１３７‐Ｃｓ、６０‐Ｃｏ（β−エミッタ）；１９２‐Ｉｒ（γエミッタ）；１３１‐Ｃｓ、１２５‐Ｉ、及び１０３‐Ｐｄ（電子捕獲エミッタ）である。
【０２１２】
内部放射線療法が近接照射療法である場合、放射性物質は、γ線を放出する放射性同位元素、又はβ崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素を含むことが多い。放射性物質は例えば、γ線を放出する放射性同位元素を含んでよい。放射性物質は例えば、β崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素を含んでよい。従って通常、放射性物質は、イリジウム１９２（γエミッタ）、又はセシウム１３７、コバルト６０及びイットリウム９０（βエミッタ）のうちのいずれかを含む。あるいは、内部放射線療法が近接照射療法である場合、放射性物質は、電子捕獲後に光子を放出する放射性同位元素を含んでよい。よって放射性物質は、セシウム１３１、ヨウ素１２５、又はパラジウム１０３、又はこれらのうちの２つの組み合わせ、又はセシウム１３１、ヨウ素１２５、及びパラジウム１０３の３つ全てを含んでよい。
【０２１３】
粒径が１００ｎｍ以下である本発明の粒子は、近接照射療法との併用に特に好適である。このような粒子は典型的には、腫瘍細胞へのエンドサイトーシスが可能な、粒径が１００ｎｍ以下のものである。上記粒子はまた、シリカ、又はＰＥＧ、ポリリン酸（例えばヘキサメタリン酸）といった立体安定性を強化する有機コーティング、及び／又は上で定義されているような、粒子を優先的に腫瘍細胞と相互作用させる標的化分子でコーティングされていてもよい。
【０２１４】
内部放射線療法が近接照射療法である本発明の実施形態では、特に放射性物質が、γ線を放出する放射性同位元素、又はβ崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素を含む場合、第２の半導体は、ガドリニウム、ユーロピウム、エルビウム、ルテチウム、及び／又はタングステンの酸化物であることが多い。第１の半導体は酸化チタンであることが多い。内部放射線療法が近接照射療法である本発明の他の実施形態では、特に放射性物質が、電子捕獲の後に光子を放出する放射性同位元素、例えばセシウム１３１、ヨウ素１２５、又はパラジウム１０３を含む場合、第２の半導体は、ジルコニウム、ニオブ、スズ、モリブデン、及びルテニウムの酸化物であってよい。これらの元素は有利なことに、Ｋ端を電子捕獲で生成された光子の放出エネルギと整列させて、ナノ粒子によるエネルギの吸収を増大させ、水分解及びフリーラジカル生成を増大させる。第１の半導体は酸化チタンであることが多い。
【０２１５】
内部放射線療法で採用される放射性物質は、放射性塞栓形成粒子を含んでよい。放射性塞栓形成粒子は例えば、選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）ビーズであってよい。塞栓形成によって癌の部位から酸素が欠乏し、一般に、灌流が制限された低酸素状態につながる。これは、ＳＩＲＴビーズ等の放射性塞栓形成粒子を用いた癌の治療に本発明が特に適用可能であることを意味する。これは、本発明の粒子が、癌の部位における分子状酸素のレベル又は存在とは無関係に、活性酸素種の生成を促進するためである。
【０２１６】
ＳＩＲＴビーズは、イットリウム９０のβ崩壊を介して、最大２．２８ＭｅＶのエネルギで電子を放出する。これらの電子は、光電子のカスケードの生成によってエネルギを失い、その後、電子が分子状酸素と相互作用して、スーパーオキシドラジカルを形成し、その結果として細胞死をもたらす。ＳＩＲＴビーズ周辺の２．２８ＭｅＶ電子の相互作用体積は、ビーズからおよそ１０ｍｍ離れた位置まで延在する。ほとんどの腫瘍は、相当な比率の低酸素細胞を有し、これは放射線療法及び化学療法の療法に対して耐性を示す。低酸素状態はまた、攻撃的な腫瘍の表現型、及び予後不良にも関連する。腫瘍が成長する際、酸素は単純な拡散メカニズムによっては比較的深部の腫瘍細胞に到達できない。細胞の低酸素画分は、機能している血管から離れるにつれて増加する。即ち、低酸素細胞は血管の２０〜５０μｍ以内に存在するが、主にこのような血管の１００〜１５０μｍ以内に存在する。ＳＩＲＴビーズが血管を閉塞させると、血管が周囲の組織に酸素を供給できなくなるため、状況が悪化する。
【０２１７】
その結果、低酸素腫瘍領域は、イットリウム９０のβ崩壊中に放出される電子の相互作用体積内に十分に存在する。従って、電子によって誘発される細胞死の効力は、分子状酸素の欠如によって著しく損なわれる。塞栓形成ビーズの使用によって血管を遮断する作用は、低酸素に関する問題を更に悪化させ、ＳＩＲＴ治療の有効性を低下させる。
【０２１８】
本発明は、放射性塞栓形成粒子、例えばＳＩＲＴビーズと、腫瘍組織内の酸素の存在に関係なく、水の分解によって電子を散乱させて活性酸素種を直接生成するように作用する本発明の粒子との組み合わせにより、上述のような制限を克服する方法を説明する。
【０２１９】
第１の半導体及び第２の半導体を含み、第１の半導体が第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、本明細書中で定義されている粒子を用いて、エネルギを有する入射電子を、価電子帯の正孔が媒介する水分解反応によって、ヒドロキシルフリーラジカルへと変換する。
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
【０２２０】
このようにして生成される正孔は、価電子帯の上部に移動する。２つの半導体の存在により、電子‐正孔再結合の傾向は最小限に抑えられ、ラジカル生成の効率が増進される。エネルギは、光生成正孔と、水の分解による外部電子との再結合によって、ヒドロキシルフリーラジカルに変換される。生成されたヒドロキシルフリーラジカルは、通常の電子交換相互作用を介して細胞成分に損傷を与える可能性がある。
【０２２１】
粒径が１００ｎｍ未満の本発明の粒子は、ＳＩＲＴビーズ等の放射性塞栓形成粒子との併用に関して特に有効である。このような粒子の粒径は、腫瘍細胞へのエンドサイトーシスを可能とする＜１００ｎｍである。
【０２２２】
従って、内部放射線療法で採用される放射性物質は、放射性塞栓形成粒子を含んでよい。典型的には、放射性塞栓形成粒子は、癌の部位に供給を行う血管を閉塞させる。癌の部位は典型的には腫瘍を含み、放射性塞栓形成粒子は典型的には、上記腫瘍に供給を行う血管を閉塞させる。
【０２２３】
放射性塞栓形成粒子は典型的にはマイクロ粒子である。典型的には、放射性塞栓形成粒子の平均粒径は、０．１〜５００μｍ、例えば１〜５００μｍである。典型的には、放射性塞栓形成粒子の平均粒径は５〜２００μｍである。典型的には、放射性塞栓形成粒子の平均粒径は、５〜１００μｍ、例えば５〜９０μｍ、１０〜８０μｍ、１０〜７０μｍ、又は２０〜６０μｍであってよい。多くの場合、放射性塞栓形成粒子の平均粒径は、１０μｍ〜７０μｍ、例えば２０μｍ〜６０μｍ又は１０μｍ〜４０μｍ、例えば２０μｍ〜３０μｍである。
【０２２４】
典型的には、放射性塞栓形成粒子はマイクロスフィアである。よって、放射性塞栓形成粒子は、典型的には高い真球度を有する。本発明で採用される放射性塞栓形成粒子の平均真球度は、例えば０．６〜１．０、例えば０．８〜１．０であってよい。
【０２２５】
放射性塞栓形成粒子は典型的には、放射性同位元素及び支持材料を含む。支持材料は一般に不活性材料であり、例えば周囲条件又は湿度に曝露されたときに反応しにくい材料である。不活性材料は典型的には、生物学的に不活性である。ガラス、又はポリマー若しくは樹脂が一般的に採用される。マイクロ粒子は多くの場合、８０重量％超、９０重量％超、又は９５重量％超の支持材料を含む。放射性同位元素は、元素の形態、例えば支持材料内又は支持材料の表面上に分散された元素としての放射性同位元素の粒子の形態で、存在してよい。あるいは例えば、放射性同位元素は、放射性同位元素を含む化合物の形態で存在してもよい。放射性同位元素を含む化合物は例えば、支持材料に含浸させてよく、又は例えば支持材料の表面をコーティングしてよい。
【０２２６】
放射性塞栓形成粒子で採用される放射性同位元素は典型的には、β崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素である。通常、（β崩壊を介して電子を放出する）放射性同位元素は、イットリウム９０である。
【０２２７】
一実施形態では、放射性塞栓形成粒子はガラス及びイットリウム９０を含み、その粒径は１０μｍ〜４０μｍ、例えば２０μｍ〜３０μｍである。このような放射性塞栓形成粒子は、ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）という商標名でＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている。
【０２２８】
あるいは、放射性塞栓形成粒子は樹脂及びイットリウム９０を含んでよく、その粒径は１０μｍ〜７０μｍ、例えば２０μｍ〜６０μｍであってよい。このような放射性塞栓形成粒子は、ＳＩＲ‐Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）という商標名でＳｉｒｔｅｘから市販されている。
【０２２９】
放射性塞栓形成粒子は：放射性塞栓形成粒子を上記癌の部位に直接導入することによって；又は放射性塞栓形成粒子を、上記癌の部位の上流の位置において血流に導入して、放射性塞栓形成粒子を上記癌の部位に蓄積させることによって、被験者に投与してよい。
【０２３０】
放射性塞栓形成粒子は典型的には、癌の部位内の血管に塞栓を形成することによって、癌の部位に蓄積される。これは、癌の部位への血流を制限すると同時に、放射性塞栓形成粒子を、癌の部位内の、癌を放射線療法で治療するために好適な位置に配置する。従って典型的には、放射性塞栓形成粒子を投与するステップは、癌の部位又はその前の位置において、塞栓形成粒子を治療対象の被験者の血流中に非経口投与するステップを含む。本明細書中で使用される場合、用語「癌の部位の前（ｂｅｆｏｒｅ  ｔｈｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ）」は、血流について癌又は腫瘍組織の場所又は部位から上流、即ち癌又は腫瘍組織の部位又は場所に向かって血液が流れている血管系内の位置を意味する。
【０２３１】
癌の部位は典型的には、腫瘍、例えば低酸素領域を含む腫瘍を含み、上述のような血流は典型的には、動脈腫瘍血管系である。従って多くの場合、放射性塞栓形成粒子は、放射性塞栓形成粒子を動脈腫瘍血管系に導入して、放射性塞栓形成粒子を腫瘍内に蓄積させることによって、被験者に投与される。
【０２３２】
放射性塞栓形成粒子は、腫瘍を取り囲む毛細血管系に優先的に詰まり、殺腫瘍効果を最大化して、健康な組織の細胞に対する影響を最小限に抑える。
【０２３３】
放射性塞栓形成粒子は典型的には、組成物、即ち医薬組成物の形態で被験者に投与される。このような医薬組成物は典型的には、本明細書で定義されている放射性塞栓形成粒子と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は希釈剤を含む。塞栓形成粒子は典型的には非経口投与され、皮下投与であるか、静脈内投与であるか、筋肉内投与であるか、胸骨内投与であるか、経皮投与であるか、又は点滴技法による投与であるかにかかわらない。よって、医薬組成物は典型的には、非経口投与に好適である。典型的には、医薬組成物は静脈内（動脈内を含む）非経口投与に好適である。
【０２３４】
注射又は点滴用の溶液は、希釈剤、例えば滅菌水を含有してよく、又は典型的には、上記溶液は、滅菌された水性の等張生理食塩水であってよい。懸濁液及び乳液は、賦形剤として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能な希釈剤、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、例えばプロピレングリコールであるグリコール、及び望ましい場合には適量の塩酸リドカインを含有してよい。
【０２３５】
医薬組成物は、治療的有効量の放射性塞栓形成粒子を含んでよい。粒子、及び粒子を含む医薬組成物の適切な投与量は、患者毎に異なり得ることは、当業者には理解されるだろう。最適な投与量の決定は一般に、塞栓形成及びＲＯＳの放出による治療的利益のレベルといずれのリスク又は有害な副作用とのバランスを取ることを伴う。選択される投与量のレベルは、投与経路、投与時間、粒子の排出速度、治療の期間、併用される他の化合物及び／又は材料、状態の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴を含む、多様な要因に左右される。粒子の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の裁量に任されるが、一般には、投与量は、所望の効果を達成する作用部位での局所的濃度が達成されるように選択される。
【０２３６】
多くの場合、医薬組成物中の放射性塞栓形成粒子の濃度は、１００粒子／ｍｌ〜１０１０粒子／ｍｌ、例えば１０４粒子／ｍｌ〜１０８粒子／ｍｌである。多くの場合、組成物中の塞栓形成粒子の総数は、１０〜１０６、又は２０〜１００００であってよい。
【０２３７】
典型的には、医薬組成物中の放射性塞栓形成粒子の濃度は、０．０５ｍｇ．ｍｌ−１〜５０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜２０ｍｇ．ｍｌ−１、例えば０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１である。０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１の濃度が、多くの場合において、典型的な単回用量に好適である。
【０２３８】
放射性塞栓形成粒子は、同一の組成物中で本発明の粒子と共に投与してよい。よって、放射性塞栓形成粒子を含む医薬組成物は、本明細書で定義されている本発明の粒子を更に含んでよい。医薬組成物中の本発明の粒子の濃度は、例えば０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜５００ｍｇ．ｍｌ−１であってよい。通常、例えば、医薬組成物中の本発明の粒子の濃度は０．５ｍｇ．ｍｌ−１〜２００ｍｇ．ｍｌ−１、例えば１．０ｍｇ．ｍｌ−１〜１００ｍｇ．ｍｌ−１である。医薬組成物は例えば、３ｍｇ．ｍｌ−１〜８０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば５ｍｇ．ｍｌ−１〜６０ｍｇ．ｍｌ−１の本発明の粒子を含んでよい。
【０２３９】
本発明の治療は、本明細書で定義されている、複数の粒子を含む本発明の上記医薬組成物を、被験者に投与するステップを含んでよく、ここで上記医薬組成物は、放射性塞栓形成粒子を更に含む。典型的には、医薬組成物中の放射性塞栓形成粒子の濃度は、０．０５ｍｇ．ｍｌ−１〜５０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜２０ｍｇ．ｍｌ−１、例えば０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１である。０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１の放射性塞栓形成粒子の濃度が、多くの場合において、典型的な単回用量に好適である。
【０２４０】
本発明の複数の粒子及び放射性塞栓形成粒子を含む医薬組成物は、典型的には：医薬組成物を上記癌の部位に直接導入することによって；又は医薬組成物を、上記癌の部位の上流の位置において血流に導入して、放射性塞栓形成粒子及び上記粒子を上記癌の部位に蓄積させることによって、被験者に投与してよい。上述のように放射性塞栓形成粒子は典型的には、癌の部位内の血管に塞栓を形成することによって、癌の部位に蓄積される。一方、上記粒子は、強化された振盪及び保持メカニズムによって、癌の部位内、典型的には腫瘍内に、受動的に蓄積される。従って典型的には、本明細書で定義されている複数の粒子を含み、かつ放射性塞栓形成粒子を更に含む、本明細書で定義されている本発明の医薬組成物を投与するステップは、癌の部位又はその前の位置において、医薬組成物を治療対象の被験者の血流中に非経口投与するステップを含む。本明細書中で使用される場合、用語「癌の部位の前（ｂｅｆｏｒｅ  ｔｈｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ）」は、血流について癌又は腫瘍組織の場所又は部位から上流、即ち癌又は腫瘍組織の部位又は場所に向かって血液が流れている血管系内の位置を意味する。典型的には、組成物はカテーテルによって、又は注射によって導入される。
【０２４１】
多くの場合、放射性物質が放射性塞栓形成粒子を含む本発明の実施形態では、癌は（原発性肝臓癌若しくは二次性肝臓癌であってよい）肝臓癌、又は腎臓癌、即ち腎臓の癌である。放射性塞栓形成粒子は、このような癌の治療に特に好適である。
【０２４２】
一実施形態では、癌は原発性又は二次性肝臓癌である。従って典型的には、上記癌の部位は、肝臓の腫瘍を含む。通常、肝臓の腫瘍は低酸素領域を含み、即ち上記腫瘍は１つ以上の低酸素領域を内包し得る。
【０２４３】
典型的には、この実施形態では、放射性塞栓形成粒子は肝臓腫瘍に供給を行う血管を閉塞する。
【０２４４】
原発性又は二次性肝臓腫瘍は、その血液供給を肝動脈から得るが、正常な肝臓への酸素供給のおよそ５０％は門脈系を介したものである。同時化学療法を用いた手術の臨床試験では、門脈よりも肝動脈を通して送達した場合に１０倍高い腫瘍内濃度が示された。これにより、動脈腫瘍血管系を標的とすることは魅力的となる。というのは、通常の組織を温存しながら腫瘍を虚血状態（血液供給が制限された状態）にすることができるためである。
【０２４５】
従って、放射性塞栓形成粒子は好ましくは、肝臓腫瘍の動脈血管系を閉塞する。好ましくは、放射性塞栓形成粒子は、放射性塞栓形成粒子を肝動脈に導入することによって被験者に投与される。上述のように、本発明の粒子は、同一の組成物中で放射性塞栓形成粒子と共に投与してよく、又はそうでなくてもよい。
【０２４６】
放射性物質が放射性塞栓形成粒子を含む本発明の別の実施形態では、癌は腎臓癌、即ち腎臓の癌である。従って典型的には、上記癌の部位は、腎臓の腫瘍を含む。通常、この実施形態では、放射性塞栓形成粒子は腎臓腫瘍に供給を行う血管を閉塞する。放射性塞栓形成粒子は典型的には、腎臓腫瘍の動脈血管系を閉塞する。通常、腎臓腫瘍は低酸素領域を含む。
【０２４７】
典型的には、放射性物質が放射性塞栓形成粒子を含む本発明の実施形態では、第２の半導体は、ガドリニウム、ルテチウム、タングステン、ネオジム、ユーロピウム、又はエルビウムの酸化物であることが多い。より典型的には、第２の半導体は、ガドリニウム、ルテチウム、ユーロピウム、又はエルビウムの酸化物である。あるいは、第２の半導体はタングステンを含んでよい。これらの実施形態では、第１の半導体は酸化チタンであることが多い。
【０２４８】
内部放射線療法で採用される放射性物質は、放射性医薬品を含んでよい。放射性医薬品は、放射性の薬品のグループである。放射性医薬品のサブセットは、治療目的で使用される。これらは主に、転移性骨癌の緩和治療に使用される（骨への腫瘍転移は通常は終末期とみなされている）。１つの重要な活性成分は２２３‐Ｒａ二塩化物（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））であり、これは静脈内注射されるアルファ（α‐Ｈｅ核）エミッタである。２２３‐Ｒａは、化学的にカルシウムに類似しているため、骨によって優先的に吸収される。α粒子は比較的重く、また帯電しているため、物質と強く相互作用して、その経路に沿って多数のイオンを生成し、またこれに対応して電子を生成する。これらの電子は他の成分と相互作用して、更なる電子を生成し、また最終的にはスーパーオキシドフリーラジカルを生成し、これは直近の癌細胞に損傷を与える。α粒子は極めて重いため、骨等の固体内における侵入距離は極めて短く、５ＭｅＶのα粒子に関して４μｍ未満である。別の重要な活性成分は１５３‐Ｓｍエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標））であり、これは、造骨細胞性病変といった骨代謝回転が高い領域に集中する骨への親和性を示す、ベータ（β‐６５０、７１０、８１０ｋｅＶ）及びガンマ（γ‐１０３ｋｅＶ）放出放射性核種である。ホスホン酸塩は、カルシウムイオンを調整することによって骨への親和性を示す。その結果、上記材料は骨転移を標的とする。
【０２４９】
しかしながら、このような治療の主要な欠点は、スーパーオキシドフリーラジカルを生成できるようにするために、分子状酸素が存在している必要があることである。低酸素状態は腫瘍転移の主要な寄与因子であり、腫瘍細胞増殖及び拡散を促進する分泌産物を調整する。低酸素状態はまた、原発性腫瘍における放射線療法及び化学療法に対する耐性にも寄与する。固形腫瘍は特に低酸素状態の影響を受けやすい。というのは、固形腫瘍は迅速に増殖して、奇形腫瘍血管系を超えて成長し、これは、膨張する腫瘍の増大する代謝要件を満たすことができないためである。骨は本来的に、腫瘍転移及び成長を増強できる低酸素の微小環境であるため、この効果は骨転移によって悪化する。低酸素レベルに耐えることができる癌細胞は、低酸素の骨微小環境において成長して、骨転移の悪循環に関与できる。
【０２５０】
第１の半導体及び第２の半導体を含み、第１の半導体が第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、本明細書で定義されている粒子は、非弾性α散乱によって生成された電子からの、又は上述の水分解メカニズムによるβ若しくはγ放出からの、フリーラジカルの生成を強化するために使用できる。よって上記粒子を用いて、価電子帯正孔媒介型の水分解反応によって、エネルギを有する入射電子をヒドロキシルフリーラジカルに変換する：
ｈ＋＋Ｈ２Ｏ→Ｈ＋＋ＯＨ・
【０２５１】
このようにして生成される正孔は、価電子帯の上部に移動する。２つの半導体の存在により、電子‐正孔再結合の傾向は最小限に抑えられ、ラジカル生成の効率が増進される。エネルギは、光生成正孔と、水の分解による外部電子との再結合によって、ヒドロキシルフリーラジカルに変換される。生成されたヒドロキシルフリーラジカルは、通常の電子交換相互作用を介して細胞成分に損傷を与える可能性がある。
【０２５２】
粒径が１００ｎｍ未満の粒子は、上述のような放射性医薬品との併用に関して特に有効である。このような粒子の粒径は、腫瘍細胞へのエンドサイトーシスを可能とする＜１００ｎｍである。
【０２５３】
上記粒子を用いて、水を分解してヒドロキシルフリーラジカルを生成できる。粒子は例えば、癌の部位に、例えば転移性骨腫瘍に直接注射でき、これにより、静脈内投与された放射性医薬品の効果を強化できる。あるいは、粒子及び放射性医薬品は同一の組成物中に存在してよく、この組成物自体を、癌の部位に、例えば転移性骨腫瘍に直接注射してよい。
【０２５４】
このような方法で、粒子が電子をヒドロキシルフリーラジカルに変換する治療において、放射性医薬品を本発明の放射線増感粒子と組み合わせることにより、癌の部位において細胞死を誘発できる。本発明のこの態様は特に、転移性骨腫瘍、並びに転移性骨腫瘍、ユーイング肉腫、及び軟骨肉腫といった原発性骨腫瘍の治療に適用可能である。
【０２５５】
従って、放射性物質は放射性医薬品を含んでよい。当業者には理解されるように、放射性医薬品は、放射能を有する医薬品のグループであり、多数が当該技術分野において公知である。放射性医薬品は、診断剤及び治療剤として使用できる。本発明では、放射性物質は治療剤として、即ち内部放射線療法のために採用され、従って放射性医薬品治療剤を含むと言うことができる。当業者には理解されるように、放射性医薬品は典型的には、放射性同位元素を含む化合物、即ち治療剤又は薬剤である。化合物は、放射性同位元素を含む小分子薬剤、又は例えば放射性同位元素を含むペプチド若しくはタンパク質、例えば放射線標識抗体であってよい。しかしながら、放射性医薬品はあるいは、化合物の一部としてではなく、イオン又は元素の形態で、放射性同位元素を含んでよい。
【０２５６】
放射性医薬品は：放射性医薬品を上記癌の部位に直接導入することによって；又は放射性医薬品を全身投与することによって、被験者に投与してよい。
【０２５７】
よって、内部放射線療法を実施するステップは：放射性医薬品を上記癌の部位に直接導入することによって；又は放射性医薬品を全身投与することによって、放射性医薬品を被験者に投与するステップを更に含んでよい。
【０２５８】
放射性医薬品を上記癌の部位に直接導入するステップは例えば、放射性医薬品を上記癌の部位に直接注射するステップを含んでよい。よって、放射性医薬品を含む医薬組成物は、上記癌の部位に直接注射できる。
【０２５９】
癌の部位が腫瘍を含む場合、放射性医薬品は、腫瘍内に直接注射できる（即ち放射性医薬品は、腫瘍内注射によって投与できる）。
【０２６０】
あるいは、放射性医薬品を上記癌の部位に直接導入するステップは、放射性医薬品を上記癌の部位に、例えば上記癌の部位に直接、カテーテルを介して導入するステップを含んでよい。よって、放射性医薬品を含む医薬組成物は、カテーテルを介して、上記癌の部位に直接注射できる。
【０２６１】
癌の部位が腫瘍を含む場合、放射性医薬品は、カテーテルを介して腫瘍内に直接導入できる。
【０２６２】
放射性医薬品は典型的には、組成物、即ち医薬組成物の形態で、被験者に投与される。このような医薬組成物は典型的には、本明細書で定義されている放射性医薬品と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は希釈剤とを含む。注射又は点滴用の溶液は、希釈剤、例えば滅菌水を含有してよく、又は典型的には、上記溶液は、滅菌された水性の等張生理食塩水であってよい。懸濁液及び乳液は、賦形剤として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容可能な希釈剤、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、例えばプロピレングリコールであるグリコール、及び望ましい場合には適量の塩酸リドカインを含有してよい。
【０２６３】
一般に、医薬組成物は、治療的有効量の放射性医薬品を含む。放射性医薬品、及び放射性医薬品を含む医薬組成物の適切な投与量は、患者毎に異なり得ることは、当業者には理解されるだろう。最適な投与量の決定は一般に、放射性医薬品及び反応性酸素種（ＲＯＳ）の放出による治療的利益のレベルといずれのリスク又は有害な副作用とのバランスを取ることを伴う。選択される投与量のレベルは、投与経路、投与時間、放射性医薬品の排出速度、治療の期間、併用される他の化合物及び／又は材料、状態の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴を含む、多様な要因に左右される。放射性医薬品の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の裁量に任されるが、一般には、投与量は、所望の効果を達成する作用部位での局所的濃度が達成されるように選択される。
【０２６４】
投与のために使用される医薬組成物中の放射性医薬品の濃度は、特定の放射性医薬品及び放射線の標的線量に左右され、技能を有する臨床医によって容易に決定できる。濃度は例えば、１０〜１００ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量、例えば３５〜６５ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量が１回の注射で達成されるように、選択してよい。
【０２６５】
放射性医薬品を全身投与するステップは例えば、放射性医薬品（又は上で定義されている放射性医薬品を含む医薬組成物）を非経口投与するステップを含んでよい。非経口投与は例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内投与から選択してよい。非経口投与は例えば、注射によって、又はカテーテルを介して実施してよい。放射性医薬品を全身投与するステップは例えば、放射性医薬品又は医薬組成物を、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与するステップを含んでよい。
【０２６６】
あるいは、放射性医薬品を全身投与するステップは、放射性医薬品を例えば摂食によって経口投与するステップを含んでよい。これは、経口投与に適合された放射性医薬品を採用した場合に好適である。
【０２６７】
放射性医薬品を全身投与するステップは、放射性医薬品を癌の部位に蓄積させるステップを更に含んでよい。これは、例えば標的化部分（例えば標的組織、即ち癌の部位、典型的には腫瘍における粒子の部位特異的蓄積を指示する部分）を備える放射性医薬品を採用することによって、標的化を行うことにより、放射性医薬品を上記部位に蓄積させるステップを含んでよい。標的化部分は、本発明で採用される粒子に関連して上で列挙したものから選択してよい。低酸素状態を標的とするための、例えば放射性医薬品で採用してよい一般的な標的化部分は、２‐ニトロイミダゾールである。あるいは、低酸素状態選択性の放射性医薬品、即ち低酸素組織に選択的に蓄積される放射性医薬品を採用してもよい。多くの低酸素状態選択性抗腫瘍剤が当該技術分野において公知であり、これらは、好適な放射性医薬品を提供するために放射線標識されていてよい。
【０２６８】
放射性医薬品を被験者に投与するステップは、粒子の投与前、投与中、又は投与後に実施してよい。よって上記ステップは、癌の部位への粒子の送達前、送達中、又は送達後に実施してよい。
【０２６９】
放射性医薬品は、同一の組成物中で本発明の粒子と共に投与してよい。よって、放射性医薬品を含む医薬組成物は、本明細書で定義されている粒子を更に含んでよい。医薬組成物中の粒子の濃度は例えば、０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜５００ｍｇ．ｍｌ−１であってよい。通常、例えば医薬組成物中の粒子の濃度は０．５ｍｇ．ｍｌ−１〜２００ｍｇ．ｍｌ−１、例えば１．０ｍｇ．ｍｌ−１〜１００ｍｇ．ｍｌ−１である。医薬組成物は例えば、３ｍｇ．ｍｌ−１〜８０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば５ｍｇ．ｍｌ−１〜６０ｍｇ．ｍｌ−１の粒子を含んでよい。
【０２７０】
本発明の治療は、複数の粒子を含む、本明細書で定義されている本発明の上記医薬組成物を、被験者に投与するステップを含んでよく、ここで医薬組成物は、放射性医薬品を更に含む。医薬組成物は、治療的有効量の放射性医薬品及び粒子を含む。当業者には理解されるように、放射性医薬品の適切な投与量は、患者毎に異なり得る。最適な投与量の決定は一般に、放射性医薬品及び反応性酸素種（ＲＯＳ）の放出による治療的利益のレベルといずれのリスク又は有害な副作用とのバランスを取ることを伴う。選択される投与量のレベルは、投与経路、投与時間、放射性医薬品の排出速度、治療の期間、併用される他の化合物及び／又は材料、状態の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴を含む、多様な要因に左右される。放射性医薬品の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の裁量に任されるが、一般には、投与量は、所望の効果を達成する作用部位での局所的濃度が達成されるように選択される。投与のために使用される医薬組成物中の放射性医薬品の濃度は、特定の放射性医薬品及び放射線の標的線量に左右され、技能を有する臨床医によって容易に決定できる。濃度は例えば、１０〜１００ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量、例えば３５〜６５ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量が１回の注射で達成されるように、選択してよい。上述のように、同様の考慮が粒子にも適用される。放射性医薬品及び粒子の両方を含む医薬組成物中の、本発明の粒子の濃度は、例えば０．１ｍｇ．ｍｌ−１〜５００ｍｇ．ｍｌ−１であってよい。通常、例えば医薬組成物中の本発明の粒子の濃度は、０．５ｍｇ．ｍｌ−１〜２００ｍｇ．ｍｌ−１、例えば１．０ｍｇ．ｍｌ−１〜１００ｍｇ．ｍｌ−１である。医薬組成物は例えば、３ｍｇ．ｍｌ−１〜８０ｍｇ．ｍｌ−１、又は例えば５ｍｇ．ｍｌ−１〜６０ｍｇ．ｍｌ−１の本発明の粒子を含んでよい。
【０２７１】
本明細書で定義されている本発明の複数の粒子と、放射性医薬品とを含む、医薬組成物は：医薬組成物を上記癌の部位に直接導入することによって；又は医薬組成物を全身投与することによって、被験者に投与してよい。
【０２７２】
医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップは例えば、医薬組成物を上記癌の部位に直接注射するステップを含んでよい。よって、放射性医薬品及び粒子を含む医薬組成物は、上記癌の部位に直接注射できる。癌の部位が腫瘍を含む場合、医薬組成物は、腫瘍内に直接注射できる（即ち放射性医薬品は、腫瘍内注射によって投与できる）。あるいは、医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップは、医薬組成物を上記癌の部位に、例えば上記癌の部位に直接、カテーテルを介して導入するステップを含んでよい。よって、放射性医薬品及び粒子を含む医薬組成物は、カテーテルを介して、上記癌の部位に直接注射できる。癌の部位が腫瘍を含む場合、医薬組成物は、カテーテルを介して上記腫瘍内に直接導入できる。
【０２７３】
医薬組成物を全身に導入するステップは例えば、放射性医薬品及び粒子を含む医薬組成物を非経口投与するステップを含んでよい。非経口投与は例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、皮下、関節内、くも膜下および胸骨内投与から選択してよい。非経口投与は例えば、注射によって、又はカテーテルを介して実施してよい。放射性医薬品を全身投与するステップは例えば、放射性医薬品又は医薬組成物を、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与するステップを含んでよい。あるいは、医薬組成物を全身投与するステップは、放射性医薬品及び粒子を含む医薬組成物を、例えば摂食によって経口投与するステップを含んでよい。
【０２７４】
放射性医薬品を全身投与するステップは、放射性医薬品及び本発明の粒子を癌の部位に蓄積させるステップを更に含んでよい。これは、例えば上述のような標的化部分を備える放射性医薬品を採用することによって、又は低酸素状態選択性の放射性医薬品を採用することによって、標的化を行うことにより、放射性医薬品を上記部位に蓄積させるステップを含んでよい。一方、粒子は、強化された浸透及び保持メカニズムによって、癌の部位に、典型的には腫瘍内に受動的に蓄積される。あるいは標的化部分を採用して、本明細書中で更に説明されているように、粒子を能動的に標的とすることもできる。
【０２７５】
放射性物質は、α粒子を放出する放射性同位元素を含んでよい。あるいは放射性物質は、γ線を放出する、及び／又はβ崩壊を介して電子を放出する、放射性同位元素を含んでよい。
【０２７６】
よって、放射性物質が放射性医薬品を含む本発明の実施形態では、放射性医薬品はα粒子を放出する放射性同位元素を含んでよい。放射性同位元素は例えば、２２３‐ラジウム（２２３‐Ｒａ）であってよい。このような放射性医薬品の例は、２２３‐Ｒａ二塩化物（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））である。
【０２７７】
あるいは、放射性物質が放射性医薬品を含む本発明の実施形態では、放射性医薬品は、γ線を放出する、及び／又はβ崩壊を介して電子を放出する、放射性同位元素を含んでよい。放射性医薬品は例えば、γ線を放出する放射性同位元素を含んでよい。あるいは放射性医薬品は例えば、β崩壊を介して電子を放出する放射性同位元素を含んでよい。放射性医薬品は例えば、γ線及びβ崩壊による電子の両方を放出する放射性同位元素を含んでよい。放射性同位元素は例えば１５３‐サマリウム（１５３‐Ｓｍ）であってよく、これはベータ（β‐６５０、７１０、８１０ｋｅＶ）及びガンマ（γ‐１０３ｋｅＶ）放出性の放射性核種である。このような放射性医薬品の例は、１５３‐Ｓｍエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）である。
【０２７８】
従って放射性物質は、ラジウム‐２２３又はサマリウム‐１５３を含んでよい。放射性医薬品は、ラジウム‐２２３又はサマリウム‐１５３を含んでよい。放射性医薬品は、例えばラジウム‐２２３二塩化物（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））、又はサマリウム‐１５３エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標））であってよい。
【０２７９】
典型的には、放射性物質が放射性医薬品、例えば上で定義されているような放射性医薬品を含む本発明の実施形態では、癌は骨癌又は前立腺癌である。従って典型的には、上記癌の部位は、骨腫瘍又は前立腺腫瘍を含む。通常、骨腫瘍又は前立腺腫瘍は低酸素領域を含み、即ち骨腫瘍又は前立腺腫瘍は１つ以上の低酸素領域を内包してよい。
【０２８０】
放射性物質が放射性医薬品、例えば上で定義されているような放射性医薬品を含む本発明の一実施形態では、癌は骨癌である。骨癌は、原発性又は転移性であってよい。従って典型的には、上記癌の部位は骨腫瘍を含む。通常、骨腫瘍は低酸素領域を含み、即ち骨腫瘍は１つ以上の低酸素領域を内包してよい。骨腫瘍は、骨肉腫、ユーイング肉腫、若しくは軟骨肉腫といった原発性骨腫瘍であってよく、又は骨腫瘍は、転移性骨腫瘍であってよい。
【０２８１】
内部放射線療法で採用される放射性物質が放射性医薬品を含む本発明の実施形態では、放射性物質、即ち放射性医薬品は、典型的には腫瘍内に存在する。
【０２８２】
内部放射線療法で採用される放射性物質が放射性医薬品を含む本発明の実施形態では、本発明の粒子中の第２の半導体は典型的には、ガドリニウム、ルテチウム、タングステン、ネオジム、ユーロピウム、又はエルビウムの酸化物である。より典型的には、第２の半導体はガドリニウム、ルテチウム、ユーロピウム、及びエルビウムから選択される。
【０２８３】
上述のように、本発明に従って治療される癌は腫瘍を含む。よって、癌の部位は典型的には腫瘍を含む。多くの場合、腫瘍は低酸素領域を含む。腫瘍は１つ以上の低酸素領域を内包してよく、即ち腫瘍は１つの低酸素領域を内包してよく、又は腫瘍は複数の低酸素領域を内包してよい。当業者には理解されるように、全ての腫瘍が低酸素状態であるわけではない場合がある。よって腫瘍は、１つ以上の低酸素領域に加えて、正常酸素領域、例えば１つ以上の正常酸素領域を含んでよい。一方、腫瘍はその全体が低酸素状態であってよく、即ち腫瘍はいずれの正常酸素領域を内包しなくてもよい。よって腫瘍は低酸素領域からなってよい。
【０２８４】
腫瘍は一般に、低酸素状態となった細胞の相当な画分を内包することが知られている。しかしながら、従来の放射線療法では、ＤＮＡ損傷及び後続の生物学的応答の決定において、照射中、又は照射のうちの数ミリ秒以内における酸素の濃度が重要であり、所与の線量の生物学的有効性は、低酸素細胞に比べて、十分に酸素化された細胞に関して有意に高い。従って本発明は特に、低酸素腫瘍の治療に適用可能であるというのは、本発明の放射線増感粒子を放射線療法と併用することによって、癌の部位の分子状酸素のレベル又は存在とは無関係に、水からの活性酸素種の直接生成が促進され、これによって低酸素腫瘍の治療等における低酸素環境での放射線療法の効力が上昇するためである。よって本発明は特に、低酸素領域を含む癌性腫瘍、即ち１つ以上の低酸素領域を内包する腫瘍の治療に適用可能である。
【０２８５】
用語「低酸素領域（ｈｙｐｏｘｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ）」は、低酸素腫瘍細胞を含む腫瘍内の領域を指す。酸素の分圧が極めて低い（最低でゼロの）範囲が固形腫瘍内に存在し、これは急性又は慢性的に発生する。Ｏ２分圧が極めて低いか又はゼロであるこれらの微小領域は、腫瘍塊内に不均一に分布し、正常なＯ２分圧を有する領域（正常酸素領域）に隣接して位置する場合もある。低酸素状態の腫瘍細胞は、正常酸素状態の細胞に比べて酸素の濃度が低い腫瘍細胞である。従って低酸素腫瘍細胞は、無酸素細胞、即ち酸素濃度が略０．０である細胞を含む。通常、低酸素細胞内の酸素の分圧ｐＯ２は、正常酸素状態の細胞のｐＯ２より少なくとも３ｍｍＨｇ下、又は例えば正常酸素状態の細胞のｐＯ２より少なくとも１０ｍｍＨｇ下、例えば正常酸素状態の細胞のｐＯ２より少なくとも２０ｍｍＨｇ下である。多くの場合、これにより、低酸素細胞のｐＯ２は５０ｍｍＨｇ未満、例えば４５ｍｍＨｇ未満となる。低酸素細胞のｐＯ２は、例えば０〜５０ｍｍＨｇ、例えば０〜４５ｍｍＨｇ、又は０〜４０ｍｍＨｇであってよい。より典型的には、低酸素細胞のｐＯ２は３０ｍｍＨｇ未満、例えば２０ｍｍＨｇ、又は例えば１０ｍｍＨｇ、例えば５ｍｍＨｇ未満である。低酸素細胞のｐＯ２は例えば４ｍｍＨｇ未満、例えば２ｍｍＨｇ未満、又は例えば１ｍｍＨｇ未満、例えば０．５ｍｍＨｇ未満であってよい。低酸素細胞のｐＯ２は例えば０〜３０ｍｍＨｇ、例えば０〜２０ｍｍＨｇ、又は例えば０〜１０ｍｍＨｇ、例えば０〜５ｍｍＨｇであってよい。低酸素細胞のｐＯ２は例えば０〜４ｍｍＨｇ、例えば０〜２ｍｍＨｇ、又は例えば０〜１ｍｍＨｇ、例えば０〜０．５ｍｍＨｇであってよい。従って、「低酸素領域」は、腫瘍内の、低酸素腫瘍細胞を含む領域であってよく、この低酸素腫瘍細胞は、上で定義されているようなｐＯ２を有する。低酸素領域は、低酸素腫瘍細胞から本質的になってよい。例えば低酸素領域は、低酸素腫瘍細胞（のみ）からなってよい。低酸素腫瘍細胞は、上で更に定義されているようなものであってよい。低酸素状態は、腫瘍内の大きな血管間距離に起因する、拡散制限型の低酸素状態であってよい。低酸素状態は、血管内の不安定な血流による、一過性の「急性」灌流制限型低酸素状態であってよい。灌流制限型低酸素状態は、塞栓形成によって発生し得る。従って、本発明の粒子が、癌の部位の分子状酸素のレベル又は存在とは無関係に、水からの活性酸素種の直接生成を促進することには、大きな利点がある。
【０２８６】
原則としていずれのタイプの癌も治療できる。よって本発明は例えば、肺、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、頭頸部、口腔、喉、咽頭、中咽頭、食道、脳、卵巣、子宮頸部、前立腺、腸、結腸、直腸、子宮、膵臓、眼、骨、骨髄、リンパ系、結合組織、非上皮組織、又は甲状腺の癌の治療に使用してよい。癌は、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、骨癌、膀胱癌、口腔癌、咽喉癌、中咽頭癌、肉腫、肺癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、脳癌、卵巣癌、腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、子宮癌、膵臓癌、眼癌、リンパ腫、又は甲状腺癌であってよい。骨癌は、原発性又は転移性のものであってよい。典型的には、本発明は、膵臓癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、軟部肉腫、黒色腫、脳癌、骨癌、又はいずれの原発腫瘍から生じる転移性腫瘍を治療するために使用してよい。
【０２８７】
場合によっては、粒子又は医薬組成物は、放射線感受性臓器の癌の治療に使用してよい。このような例では、癌は、唾液腺、肝臓、胃、脊柱、リンパ節、生殖器、又は消化器の癌であってよい。
【０２８８】
癌の療法又は治療の一部として、本明細書で定義されている本発明の粒子は、本発明の医薬組成物の一部としてか、併用製品としてか、又はその他としてかにかかわらず、いずれの便利な投与経路によって被験者に投与してよい。よって、放射線療法と組み合わせられる癌の治療に関するいずれの言及は一般に、本明細書で定義されている１つ以上の粒子を、本発明の医薬組成物としてか、併用製品としてか、又はその他としてかにかかわらず、被験者に投与した後、癌の部位に放射線療法を照射することによる、癌の治療を指す。
【０２８９】
典型的には、放射線療法は、外部源からの又は被験者の体内の放射性物質からの放射線を癌の部位に照射するステップを含む。当業者には理解されるように、この治療は一般に、１つ以上の粒子が存在する癌の部位に照射を行うステップを含む。従って治療は典型的には、１つ以上の粒子が送達された癌の部位に対して放射線療法を実施するステップを含む。
【０２９０】
よって、本発明の治療では、典型的には、本明細書で定義されている粒子、又は複数の上記粒子を含む本明細書で定義されている医薬組成物が、被験者に投与される。上記治療はまた、典型的には、１つ以上の粒子を癌の部位に送達するステップも含む。よって上記治療は、癌の部位に粒子（又は複数の粒子）を送達するステップ、及び放射線療法を実施するステップを含んでよい。
【０２９１】
粒子又は医薬組成物を被験者に投与するステップは典型的には：（ａ）粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップ；あるいは（ｂ）粒子又は医薬組成物を全身投与するステップを含む。粒子又は医薬組成物を全身投与するステップは典型的には、１つ以上の粒子を癌の部位に蓄積させるステップを更に含む。
【０２９２】
粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップは例えば、粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接注射するステップを含んでよい。癌の部位が腫瘍である場合、腫瘍内注射を実施してよい。あるいは、粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップは、粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に、カテーテルを介して導入するステップを含んでよい。
【０２９３】
粒子又は医薬組成物を投与するステップは例えば、粒子又は医薬組成物を局所的に投与するステップを含んでよく、即ち組成物を、身体上又は身体内の特定の位置に適用してよい。この実施形態では、組成物は一般に、本明細書中で更に定義されているようなものであってよい癌の部位に局所的に適用（塗布）される。よって、医薬組成物を被験者に投与するステップは、癌の部位に対する医薬組成物の局所的投与を含んでよい。この実施形態では、癌の部位は典型的には、手術後に未切除の腫瘍の領域を含む。採用される医薬組成物は、局所投与に好適なもの、例えば上記複数の粒子を含むゲル、クリーム、ペイント、又はスプレーである。粒子を含むゲル、クリーム、スプレー、又はペイントといった、局所投与に適した組成物を、放射線療法の前に、癌の部位に直接塗布してよい。局所投与は、癌の部位が、手術後に未切除の腫瘍の領域である場合に特に好適である。この場合、癌は例えば、大腸、結腸、直腸、又は脳の癌であることが多い。
【０２９４】
粒子又は医薬組成物を全身投与するステップは例えば、粒子又は医薬組成物を非経口投与するステップを含んでよい。非経口投与は例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、皮下、関節内、くも膜下、局所、及び胸骨内投与から選択してよい。非経口投与は例えば、注射によって、又はカテーテルを介して実施してよい。粒子又は医薬組成物を全身投与するステップは例えば、粒子又は医薬組成物を、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与するステップを含んでよい。
【０２９５】
あるいは、粒子又は医薬組成物を全身投与するステップは、粒子又は医薬組成物を、例えば摂食によって経口投与するステップを含んでよい。
【０２９６】
１つ以上の粒子を癌の部位に蓄積させるステップは、受動的標的化又は能動的標的化によって１つ以上の粒子を上記部位に蓄積させるステップを含んでよい。典型的には、癌の部位は腫瘍を含む。よって、１つ以上の粒子を癌の部位に蓄積させるステップは、１つ以上の粒子を上記腫瘍に蓄積させるステップを含んでよい。これは、受動的標的化又は能動的標的化によるものであってよい。
【０２９７】
第１のメカニズム、いわゆる受動的標的化は、非特異的なものであり、癌の部位、例えば上記部位の腫瘍内での、粒子の蓄積に依存する。本発明で採用される粒子は、強化された浸透及び保持メカニズムによって、癌の部位に（例えば腫瘍内に）受動的に蓄積させることができる。
【０２９８】
第２のメカニズムは、能動的標的化のプロセスであり、ここでは、標的化部分（例えばリガンド）が、標的組織、即ち癌の部位、典型的には腫瘍における、粒子の部位特異的蓄積を指示する。これは、悪性細胞に主に見られる、又は悪性細胞のみに観られる分子シグニチャ又は構造に対して高い親和力を有する標的化部分を、粒子に付着又は結合させることによって達成できる。標的化部分は、一般に癌細胞又は腫瘍組織内のみに存在する分子シグニチャ又は構造（例えば遺伝子、タンパク質、ミトコンドリア等の細胞小器官）といった生物学的部分に対して優先的な結合親和性を有する。標的化部分は、腫瘍組織又は癌細胞内で粒子を濃縮できる。従って、本明細書で定義されている粒子は、少なくとも１つの標的化部分を備えてよい。標的化部分は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００２２４７（特許文献３）に記載されているように、粒子のコーティング、例えばナノ粒子の表面上に配置されたシリカコーティングに付着させることができる。標的化部分は、ペプチド、ポリペプチド、核酸、ヌクレオチド、脂質、代謝物、抗体、受容体リガンド、リガンド受容体、ホルモン、糖、酵素、ビタミン等であってよい。例えば、標的化部分は、薬剤（例えばトラスツズマブ、ゲフィチニブ、ＰＳＭＡ、タモキシフェン／トレミフェン、イマチニブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ）、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、疾患細胞周期標的化化合物、遺伝子発現マーカ、血管新生標的化リガンド、腫瘍マーカ、葉酸受容体標的化リガンド、アポトーシス細胞標的化リガンド、低酸素標的化リガンド、ＤＮＡインターカレータ、疾患受容体標的化リガンド、受容体マーカ、ペプチド（例えばシグナルペプチド、メラノサイト刺激ホルモン（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＭＳＨ）ペプチド）、ヌクレオチド、抗体（例えば抗ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体、モノクローナル抗体Ｃ２２５、モノクローナル抗体ＣＤ３１、モノクローナル抗体ＣＤ４０）、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、グルタミン酸ペンタペプチド、グルコースを模倣する作用剤、アミフォスチン、アンジオスタチン、カペシタビン、デオキシシチジン、フラーレン、ハーセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、トリメチルリジンから選択してよい。典型的には、標的化部分は、核局在化シグナル（ｎｕｃｌｅａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ：ＮＬＳ）ペプチドである。
【０２９９】
従って、本発明で採用される粒子、又は本発明で採用される複数の粒子それぞれは、標的化部分を更に備えてよい。標的化部分は、ナノ粒子又は複数のナノ粒子それぞれに、例えばナノ粒子若しくは複数のナノ粒子それぞれの表面に、又はナノ粒子若しくは複数のナノ粒子それぞれの上のコーティングに、付着又は結合させることができる。
【０３００】
本発明で採用される粒子、又は本発明で採用される複数の粒子それぞれは、コーティングを更に備えてよい。コーティングは、シリカ、アルミナ、又は有機コーティング（例えばポリエチレングリコール、ポリスチレン、サッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、又はポリリン酸、又はこれらの化合物のうちの２つ以上の混合物）から選択される１つ以上の化合物のコーティングであってよい。コーティングは、立体安定性を強化する、ＰＥＧ等の有機コーティングであってよい。コーティングは、細胞取り込みを強化する、ポリリン酸（例えばヘキサメタリン酸）等の負荷電コーティングであってよい。粒子上にコーティングが含まれることにより、粒子の生体適合性を改善でき、粒子が生体内で凝集するのを防止でき、また他の作用剤、例えば上述の１つ以上の標的化部分によって粒子を機能化できる。本発明で採用される粒子の粒径に関するいずれの言及は、存在し得るいずれのコーティングを含む、粒子全体のサイズを指す。複数の粒子が存在するため、粒径が平均粒径となる場合、粒径は、存在し得るいずれの１つ以上のコーティングを含む、粒子全体の平均サイズを指す。一般に、コーティングの厚さは０．１〜１０ｎｍ、典型的には１〜５ｎｍである。好ましくは、コーティングはシリカ又は有機コーティング（例えばＰＥＧ、スクロース若しくはポリリン酸）である。典型的には、コーティングはシリカである。より典型的には、１つ以上の粒子は、厚さ５ｎｍ未満のシリカコーティングを備える。
【０３０１】
一般に、本発明の治療では、治療的有効量の粒子を、医薬組成物としてか、併用製品としてか、又はその他としてかにかかわらず、被験者に投与する。投与は、治療の経過全体を通して、１回の処置で、連続的に、又は断続的に（例えば適切な間隔で分割された線量で）、実施できる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者には公知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的組織又は細胞、治療される被験者、及び採用される特定の放射線療法によって変化する。治療を行う医師、獣医師、又は臨床医が線量レベル及びパターンを選択して、単回又は複数回の粒子の投与を実施できる。
【０３０２】
上述のように、典型的には、本発明で採用される粒子は、従来の放射線療法の特定の制約を克服することによって、癌の治療における放射線療法の効果を強化する。即ち、このような療法を有効とするために、十分なレベルの分子状酸素が、標的となる癌性組織内に存在する必要がある。よって、本発明は、粒子を、医薬組成物としてか、併用製品としてか、薬剤としてか、又はその他としてかにかかわらず、癌の治療における放射線療法との併用時に放射線増感剤として使用することに関する。放射線増感剤は、本発明の粒子の不在下での比較的高い線量の放射線の使用によって得られる治療的結果に比べて同等の治療的結果が得られるように、効力の損失なしに放射線量を削減することを可能とする。あるいは、放射線増感剤は、放射線の効果を改善し、これは、本発明で採用される粒子の不在下で同一線量の放射線を使用した場合に得られる治療的結果に比べて改善された治療的効果を患者にもたらす。
【０３０３】
癌の部位への粒子の投与及び送達は、放射線療法の開始前、放射線療法中、又は放射線療法の開始後に実施してよい。いくつかの実施形態では、放射線療法の開始時には粒子が既に所定の位置にあり、従って放射線療法を被験者に投与する前に粒子が送達されていることが好ましい。
【０３０４】
あるいは、粒子は、放射線療法の開始と同時に、又は放射線療法の開始後に投与することもできるが、当然のことながら、粒子が本発明に従って放射線療法の効果を強化できるように、放射線療法中の何らかの時点で粒子が癌の部位に送達されることを条件とする。
【０３０５】
本発明の治療は更に、放射線療法の実施前に、癌の部位において粒子又は医薬組成物の存在又は不在を検出するステップを含んでよい。典型的には、癌の部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップは、Ｘ線を該部位に向けることでＸ線画像を得るステップを含む。続いてこのＸ線画像を用いて、癌又は腫瘍組織が該部位に存在するかしないか、及び粒子又は医薬組成物が該部位に存在するかどうかを決定してよい。診断に使用するためには、Ｘ線に対する対象の曝露時間は一般に、１秒〜３０分、典型的には１分〜２０分、より典型的には１秒〜５分である。
【０３０６】
１つ以上の粒子が光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤を含む場合、これらの作用剤を用いて、上記部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップを実施してよい。１つ以上の粒子を検出する正確な方法は、使用される光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤に左右される。造影剤は、ガドリニウムＭＲＩ造影剤であってよい。
【０３０７】
場合によっては、即ち外部放射線療法を採用する場合には、治療は、粒子（又は複数の粒子）を癌の部位に送達するステップ、及び癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む（外部放射線療法）。放射線療法は、共焦点放射線療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像ガイド型放射線療法（ＩＧＲＴ）、４次元放射線療法（４Ｄ‐ＲＴ）、定位放射線療法及び放射線手術、陽子療法、電子ビーム放射線療法、及び適応放射線療法から選択してよい。
【０３０８】
よって典型的には、外部放射線療法は、癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む放射線は一般に、上記癌の部位に向けられる。当業者には理解されるように、治療は一般に、粒子が存在する癌の部位において外部放射線療法を実施するステップを含む。換言すれば、治療は一般に、粒子が存在する癌の部位に、外部源からの放射線を照射するステップを含む。従って治療は典型的には、粒子が送達されている癌の部位に対して、外部放射線療法を実施するステップを含む。よって治療は典型的には、粒子が送達されている癌の部位に、外部源からの放射線を照射するステップを含む。
【０３０９】
従って、癌の部位に対する粒子の投与及び送達は、被験者に対する外部放射線療法の投与前、投与中、又は投与後に実施してよい。好ましくは、外部放射線療法を被験者に投与するときには、粒子は既に所定の位置にある。あるいは、外部放射線療法の投与と同時に粒子を投与することもできる。
【０３１０】
他の場合には、即ち内部放射線療法を採用する場合には、治療は、粒子（又は複数の粒子）を癌の部位に送達するステップ、及び癌の部位に被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む。放射線療法は近接照射療法であってよく、又は被験者の体内の放射性物質は、上述のように放射性塞栓形成粒子若しくは放射性医薬品を含んでよい。
【０３１１】
典型的には、治療は、放射性物質を被験者に投与するステップを更に含む。放射性物質を被験者に投与するステップは：（ｉ）放射性物質を上記癌の部位又はその付近に直接導入するステップ；あるいは（ｉｉ）放射性物質を全身投与して、放射性物質を上記癌の部位に蓄積させるステップを含んでよい。この文脈における用語「付近（ｎｅａｒ  ｔｏ）」は、放射性物質が、放射性物質からの放射線を癌の部位に到達できるようにすることによって本発明に従って癌を効果的に治療できるようにするために十分に、癌の部位に近くなければならないことを意味している。例えば近接照射療法では、放射線源は、癌の部位に実際に埋め込まれるのではなく、癌の部位に隣接して（例えば癌性腫瘍に隣接して）、患者の体内に埋入されていてよい。従って「上記癌の部位の付近」は典型的には、癌の部位「に隣接している（ａｄｊａｃｅｎｔ  ｔｏ又はｎｅｘｔ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０３１２】
放射性物質を上記癌の部位又はその付近に直接導入するステップは例えば、放射性物質を上記癌の部位又はその付近に直接注射するステップ、例えば放射性物質を上記癌の部位に直接注射するステップを含んでよい。例えば、複数の放射性塞栓形成粒子又はある放射性医薬品を放射性物質として採用する場合、放射性物質を、上記癌の部位又はその付近に直接注射してよい。よって、放射性塞栓形成粒子を含む医薬組成物、又は放射性医薬品を含む医薬組成物を、上記癌の部位又はその付近に直接注射してよい。
【０３１３】
癌の部位が腫瘍を含む場合、放射性物質を腫瘍に直接注射してよい（即ち放射性物質を、腫瘍内注射によって投与してよい）。
【０３１４】
あるいは、放射性物質を上記癌の部位又はその付近に直接導入するステップは、放射性物質を上記癌の部位又はその付近に、例えば上記癌の部位に直接、カテーテルを介して導入するステップを含んでよい。例えば、複数の放射性塞栓形成粒子又はある放射性医薬品を放射性物質として採用する場合、放射性物質を、上記癌の部位又はその付近に、カテーテルを介して直接導入してよい。よって、放射性塞栓形成粒子を含む医薬組成物、又は放射性医薬品を含む医薬組成物を、上記癌の部位又はその付近に、カテーテルを介して直接導入してよい。
【０３１５】
癌の部位が腫瘍を含む場合、放射性物質を腫瘍に、カテーテルを介して直接導入してよい。
【０３１６】
あるいは、放射性物質を上記癌の部位又はその付近に直接導入するステップは、放射性物質を被験者の体内の、上記癌の部位又はその付近、例えば癌の部位に、埋入するステップを含んでよい。癌の部位が腫瘍を含む場合、放射性物質を、腫瘍又は腫瘍付近に、例えば腫瘍に隣接して又は腫瘍の内部に、埋入してよい。放射性物質を被験者の体内の、上記癌の部位又はその付近に埋入するこのアプローチは典型的には、近接照射療法のために採用される。
【０３１７】
放射性物質を全身投与するステップは例えば、を非経口投与するステップを含んでよい。非経口投与は例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、皮下、関節内、くも膜下、局所、及び胸骨内投与から選択してよい。非経口投与は例えば、注射によって、又はカテーテルを介して実施してよい。放射性物質を全身投与するステップは例えば、ナノ粒子又は医薬組成物を、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与するステップを含んでよい。
【０３１８】
あるいは、放射性物質を全身投与するステップは、放射性物質を、例えば摂食によって経口投与するステップを含んでよい。これは例えば、経口投与に適合された放射性医薬品が採用される場合に好適であり得る。
【０３１９】
放射性物質を癌の部位に蓄積させるステップは、受動的標的化又は能動的標的化によって放射性物質を上記部位に蓄積させるステップを含んでよい。
【０３２０】
第１のメカニズム、いわゆる受動的標的化は、非特異的なものであり、癌の部位、例えば腫瘍組織内での、放射性物質の蓄積に依存する。放射性塞栓形成粒子の場合、粒子は典型的には、癌の部位内の血管系に塞栓形成することによって、癌の部位に蓄積される。これは、癌の部位への血流を制限し、また、癌の部位内の、内部放射線療法による癌の放射線治療に好適な位置に、塞栓形成粒子を配置する。よって、本発明による、内部放射線療法と組み合わせた癌の治療は、放射性塞栓形成粒子に、癌の部位内の血管系において塞栓を形成させるステップを含んでよい。放射性物質が放射性医薬品を含む場合、放射性医薬品は、癌性組織内に選択的に蓄積されるものであってよい。例えば放射性医薬品は、低酸素選択性の、即ち正常酸素組織でなく低酸素組織に優先的に蓄積される、放射性医薬品であってよい。
【０３２１】
第２のメカニズムは、能動的標的化のプロセスであり、ここでは、標的化部分（例えばリガンド）が、標的組織における、放射性物質の部位特異的蓄積を指示する。これは、悪性細胞に主に見られる、又は悪性細胞のみに観られる分子シグニチャ又は構造に対して高い親和力を有する標的化部分を、放射性物質に（例えば放射性塞栓形成粒子に又は放射性医薬品に）付着又は結合させることによって達成できる。標的化部分は、一般に癌細胞又は腫瘍組織内のみに存在する分子シグニチャ又は構造（例えば遺伝子、タンパク質、ミトコンドリア等の細胞小器官）といった生物学的部分に対して優先的な結合親和性を有する。標的化部分は、癌の部位において、例えば腫瘍組織又は癌細胞内で、放射性物質を濃縮できる。従って、本明細書で定義されている放射性物質、特に放射性医薬品又は放射性塞栓形成粒子は、標的化部分を備えてよい。標的化部分は、本発明の粒子に関連して上で定義されているようなものであってよい。実際には、１つ以上の粒子、及び放射性物質は、これらが両方共同一の部位を標的とするために、同一の標的化部分を構成してよい。
【０３２２】
よって典型的には、内部放射線療法は、癌の部位に、被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む。放射性物質は一般に、上記癌の部位又はその付近、典型的には癌の部位に位置する。当業者には理解されるように、内部放射線療法の治療は一般に、粒子が存在する癌の部位に対して内部放射線療法を実施するステップを含む。換言すれば、治療は一般に、粒子が存在する癌の部位に、被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む。従って典型的には、治療は、粒子が送達されている癌の部位に対して内部放射線療法を実施するステップを含む。よって典型的には、治療は、粒子が送達されている癌の部位に、被験者の体内の放射性物質からの放射線を送達することを意味する。
【０３２３】
従って、癌の部位への粒子の投与及び送達は、内部放射線療法で採用される放射性物質の、被験者への投与前、投与中、又は投与後に実施してよい。いくつかの実施形態では、好ましくは、放射性物質を被験者に投与するときには、粒子は既に所定の位置にある。あるいは、放射性物質の投与と同時に、又は投与後に、粒子を投与することもできる。同時の投与の例は、治療が：（ｉ）本明細書で定義されているような粒子；及び内部放射線療法に好適な放射性物質の両方を含む組成物を被験者に投与するステップを含む場合、即ち放射性物質が粒子と同一の組成物中にある場合である。これは例えば、放射性物質として放射性塞栓形成粒子が採用されている場合、又は放射性医薬品が採用されている場合に当てはまる。
【０３２４】
癌の治療は多モード型であってよい。例えば癌の治療は、化学療法又は免疫療法といった他の治療と更に組み合わせることができる。
【０３２５】
化学療法は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、及び同時療法において、放射線療法と相乗的に使用されてきた。同時化学療法は、多くの化学療法薬、例えばシスプラチン及び５‐フルオロウラシルの放射線増感特性を利用して、化学療法又は放射線療法単独で達成される治療的利益を超える治療的利益をもたらす。しかしながら、静脈内投与された化学療法薬の放射線増感特性は腫瘍特異的ではなく、また放射線照射野内の隣接する正常組織にも影響を及ぼす。その結果、同時化学療法の試験では、急性で重度の、生命を脅かすグレード３及び４の毒性イベントの増加が一貫して報告されている。本発明を化学療法と組み合わせることにより、治療中の放射線療法の線量を低減でき、効力を維持したまま副作用を低減できる。化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル及びドセタキセルを含むトキソイド、５‐フルオロウラシル、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド、並びにゲムシタビンから選択してよい。化学療法は、放射線療法前、放射線療法中、又は放射線療法後に実施してよい。化学療法は一般に、被験者に化学療法剤を投与するステップを含む。化学療法は、化学療法剤を全身投与するステップ、又は化学療法剤を癌の部位に局所的に投与するするステップを含んでよい。
【０３２６】
本発明の治療は、化学療法を更に含んでよい。これは、ネオアジュバント化学療法、同時化学療法、又はアジュバント化学療法であってよい。換言すれば、本発明の治療は、化学療法剤のネオアジュバント投与、同時投与、又はアジュバント投与を更に含んでよい。
【０３２７】
従って一実施形態では、本発明は、被験者の癌の治療において放射線療法と併用するための、本発明の粒子又は本発明の医薬組成物であって、上記癌の治療は化学療法を含む、本発明の粒子又は本発明の医薬組成物を提供する。粒子及び治療は、本明細書中の他の箇所において更に定義されているようなものであってよい。
【０３２８】
典型的には、複数のナノ粒子を含む医薬組成物が採用されるため、本発明はまた、癌の治療において放射線療法と併用するための本発明の医薬組成物であって、上記癌の治療は化学療法を更に含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び治療は、本明細書中の他の箇所において更に定義されているようなものであってよい。医薬組成物は、化学療法剤を更に含んでよい。化学療法剤は、以下で更に定義されるようなものであってよい。
【０３２９】
化学療法は、放射線療法前、放射線療法中、又は放射線療法後に実施してよい。化学療法は一般に、化学療法剤を被験者に投与するステップを含む。化学療法剤は、全身投与しても、又は癌の部位に局所的に投与してもよい。癌の部位は、本明細書の他の箇所で言及されている、放射線療法で採用される放射線が照射される癌の部位と同一のものであってよい。
【０３３０】
従って一実施形態では、化学療法は放射線療法の前に実施される。よって、化学療法は、ネオアジュバント化学療法であってよい。化学療法剤は、全身投与しても、又は上述のように局所的に投与してもよい。
【０３３１】
別の実施形態では、化学療法は放射線療法中に実施される。よって、化学療法は、同時化学療法であってよい。化学療法剤は、全身投与しても、又は上述のように局所的に投与してもよい。
【０３３２】
別の実施形態では、化学療法は放射線療法の後に実施される。よって、化学療法は、アジュバント化学療法であってよい。化学療法剤は、全身投与しても、又は上述のように局所的に投与してもよい。
【０３３３】
化学療法剤は、問題となっている癌の治療に好適ないずれの抗癌剤、又は抗癌剤のいずれの組み合わせであってよい。このような作用剤は公知である。化学療法剤は例えば、アビラテロン酢酸塩、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ（即ちドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン硫酸塩、及びダカルバジンの組み合わせ）、ＡＢＶＥ（即ちドキソルビシン塩酸塩、ブレオマイシン、ビンクリスチン硫酸塩、及びエトポシドの組み合わせ）、ＡＢＶＥ‐ＰＣ（即ちドキソルビシン塩酸塩、ブレオマイシン、ビンクリスチン硫酸塩、エトポシド、プレドニゾン、及びシクロホスファミドの組み合わせ）、ＡＣ（即ちドキソルビシン塩酸塩、及びシクロホスファミドの組み合わせ）、ＡＣ‐Ｔ（即ちドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド、及びパクリタキセル（タキソール）の組み合わせ）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ（即ちシタラビン（Ａｒａ‐Ｃ）、ダウノルビシン塩酸塩、及びエトポシドの組み合わせ）、アド‐トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、注射用アルケラン（メルファラン塩酸塩）、アルケラン錠剤（メルファラン）、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレジア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ（即ちブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、プロカルバジン塩酸塩、及びプレドニゾンの組み合わせ）、ベセナム（カルムスチン）、ベレオダック（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ（即ちブレオマイシン、エトポシド、及びシスプラチンの組み合わせ（プラチノール））、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブ及びヨウ素Ｉ‐１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボスリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボメティクス（カボザンチニブ‐Ｓ‐リンゴ酸塩）、カボザンチニブ‐Ｓ‐リンゴ酸塩、ＣＡＦ（即ちシクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、及びフルオロウラシルの組み合わせ）、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテ���ン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ（カペシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせ）、カラック（フルオロウラシル‐局所）、カルボプラチン、カルボプラチン‐タキソール（カルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ）、カルフィルゾミブ、カルムブリス（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣＥＭ（カルボプラチン、エトポシド、及びメルファラン塩酸塩の組み合わせ）、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリックス（組み換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル‐プレドニゾン（クロラムブシル及びプレドニゾンの組み合わせ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（ヒドロキシダウノマイシン）、ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、及びプレドニゾンの組み合わせ）、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート、及びフルオロウラシルの組み合わせ）、コビメチニブ、コメトリク（カボザンチニブ‐Ｓ‐リンゴ酸塩）、ＣＯＰＤＡＣ（シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、プレドニゾン、及びダカルバジンの組み合わせ）、ＣＯＰＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、プロカルバジン塩酸塩、及びプレドニゾンの組み合わせ）、ＣＯＰＰ‐ＡＢＶ（シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩、プロカルバジン塩酸塩、プレドニゾン、ドキソルビシン塩酸塩、ブレオマイシン、及びビンブラスチン硫酸塩の組み合わせ）、コスメゲン（Ｄアクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩、及びプレドニゾンの組み合わせ）、シクロホスファミド、サイフォス（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール‐Ｕ（シタラビン）、サイトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、Ｄアクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デファイテリオ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリックス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ‐ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル‐局所）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、エメンド（アプレピタント）、エンプリシチ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、シクロホスファミド、及びドキソルビシ���塩酸塩の組み合わせ）、エルビツクス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、エトポフォス（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エボメラ（メルファラン塩酸塩）、エキセメスタン、５‐ＦＵ（フルオロウラシル注射剤）、５‐ＦＵ（フルオロウラシル‐局所）、ファレストン（トレミフェン）、ファリダク（パノビノスタット）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、及びシクロホスファミドの組み合わせ）、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（フルダラビンリン酸塩）、フルダラビンリン酸塩、フルロプレックス（フルオロウラシル‐局所）、フルオロウラシル注射剤、フルオロウラシル‐局所、フルタミド、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、及びイリノテカン塩酸塩の組み合わせ）、（ＦＯＸＦＩＲＥで使用されるような）５‐フルオロウラシルとオキサリプラチンとフォリン酸との組み合わせ、ＦＯＬＦＩＲＩ‐ベバシズマブ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、及びベバシズマブの組み合わせ）、ＦＯＬＦＩＲＩ‐セツキシマブ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、及びセツキシマブの組み合わせ）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、及びオキサリプラチンの組み合わせ）、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、及びオキサリプラチンの組み合わせ）、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ‐ＬＶ（フルオロウラシル、及びロイコボリンカルシウムの組み合わせ）、フルベストラント、ガルダシル（組み換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガルダシル９（組み換えＨＰＶ九価ワクチン）、ガジバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン‐シスプラチンの組み合わせ、ゲムシタビン‐オキサリプラチンの組み合わせ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ゲムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ギロトリフ（アファチニブジマレイン酸塩）、グリーベック（イマチニブメシル酸塩）、グリアデル（カルムスチンインプラント）、グリアデルウェハ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラベン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン組み換え、ＨＰＶ九価ワクチン組み換え、ＨＰＶ四価ワクチン組み換え、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイドレア（ヒドロキシ尿素）、ヒドロキシ尿素、Ｈｙｐｅｒ‐ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、及びデキサメタゾンの組み合わせ）、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、及びエ��ポシドの組み合わせ）、イクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミヅム（イホスファミド）、ＩＬ‐２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、インブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジンラヘルパレプベック）、インリタ（アキシチニブ）、インターフェロンα‐２ｂ組み換え、インターロイキン‐２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組み換えインターフェロンα‐２ｂ）、ヨウ素Ｉ‐１３１トシツモマブ、及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イクサベピロン、イクサゾミブクエン酸塩、イクセンプラ（イクサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アド‐トラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、キプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ二トシル酸塩、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、ロイプロリド酢酸塩、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロラムブシル）、リポドックス（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン、及びチピラシル塩酸塩）、ルプ論（ロイプロリド酢酸塩）、ルプロン・デポット（ロイプロリド酢酸塩）、ルプロン・デポット‐Ｐｅｄ（ロイプロリド酢酸塩）、ルプロン・デポット‐３か月（ロイプロリド酢酸塩）、ルプロン・デポット‐４か月（ロイプロリド酢酸塩）、リンパルザ（オラパリブ）、マルキーボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マツラン（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール酢酸塩、メキニスト（トラメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、ペルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサート‐ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシン
Ｃ、ミトキサントロン塩酸塩、ミトザイトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ（メクロレタミン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、プロカルバジン塩酸塩、及びプレドニゾンの組み合わせ）、モゾビル（プレリキサフォル）、ムスタージェン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（マイトマイシンＣ）、マイレラン（ブスルファン）、マイロサール（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ネツピタント、及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポーゲン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニロチニブ、ニンラロ（イクサゾミブクエン酸塩）、ニボルマブ、ノルバデックス（タモキシフェンクエン酸塩）、エヌプレート（ロミプロスチン）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデギブ）、ＯＥＰＡ（ビンクリスチン硫酸塩、エトポシド、プレドニゾン、及びドキソルビシン塩酸塩の組み合わせ）、オファツムマブ、ＯＦＦ（オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）の組み合わせ）、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタック（デニロイキンディフティトックス）、オプディボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ（ビンクリスチン硫酸塩（オンコビン）、プロカルバジン塩酸塩、プレドニゾン、及びドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）の組み合わせ）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ（ボルテゾミブ（ＰＳ‐３４１）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、及びデキサメタゾンの組み合わせ）、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩、及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ（プロカルバジン塩酸塩、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びビンクリスチン硫酸塩の組み合わせ）、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα‐２ｂ、ペグイントロン（ペグインターフェロンα‐２ｂ）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール‐ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラッザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロヴェンジ（シプリューセル‐Ｔ）、プリネトール（ペルカプトプリン）、ピューリキサン（ペルカプトプリン）、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ‐ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、及��プレドニゾンの組み合わせ）、Ｒ‐ＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン硫酸塩、及びプレドニゾンの組み合わせ）、組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組み換えインターフェロンα‐２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ‐ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ、エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、シクロホスファミド、及びドキソルビシン塩酸塩の組み合わせ）、レブリミド（レナリドミド）、ロイマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチン、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、スクレロソール胸膜内エアロゾル（タルク）、シルツキシマブ、シプリューセル‐Ｔ、ソマチュリン・デポット（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプライセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ（メクロレタミン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ブレオマイシン、エトポシド、及びプレドニゾンの組み合わせ）、滅菌タルク粉末（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、サイラトロン（ペグインターフェロンＡｌｆａ‐２ｂ）、シルバント（シルツキシマブ）、サイノビル（サリドマイド）、サインリボ（オマセタキシンメペスクシナート）、タブロイド（チオグアニン）、ＴＡＣ（ドセタキセル（タキソテレ）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、及びシクロホスファミドの組み合わせ）、タフィンラール（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジンラヘルパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテレ（ドセタキセル）、テセントリック（アテゾリズマブ）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、チオグアニン、チオテパ、トラック（フルオロウラシル‐局所）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセール（テムシロリムス）、トシツモマブ、及びヨウ素Ｉ‐１３１トシツモマブ、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ（ドセタキセル（タキソテレ）、シスプラチン（プラチノール）、及びフルオロウラシル）、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン、及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブ二トシル酸塩）、ウニツキシン（ジヌツキシマブ），ウリジン三酢酸塩、ＶＡＣ（ビンクリスチン硫酸塩、Ｄアクチノマイシン（アクチノマイシン‐Ｄ）、及びシクロホスファミドの組み合わせ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ（ビンクリスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、メトトレキサート、及びプレドニゾン）、バルービ（ロラピタント塩酸塩���、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン硫酸塩（ベルバン）、イホスファミド、及びシスプラチン（プラチノール）の組み合わせ）、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベンクレクスタ（ベネトクラックス）、ベネトクラックス、ビアドゥール（ロイプロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ（エトポシド（ベペシド）、イホスファミド、及びシスプラチン（プラチノール））、ビスモデギブ、ビストガルド（ウリジン三酢酸塩）、ボラキサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザルコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン（ゼローダ）、及びイリノテカン塩酸塩の組み合わせ）、ＸＥＬＯＸ（カペシタビン（ゼローダ）、及びオキサリプラチンの組み合わせ）、ゼゲーバ（デノスマブ）、ゼタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ‐アフリベルセプト）、ザルシオ（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、ジネカード（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ‐アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリック（イデラリシブ）、ザイカディア（セリチニブ）、又はザイティガ（アビラテロン酢酸塩）であってよい。化学療法剤は、上述の作用剤のうちのいずれの１つから選択してよく、又は上述の作用剤のうちの２つ以上の組み合わせを採用してもよく、例えば上述の作用剤のうちのいずれの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、若しくは８つの組み合わせを化学療法剤として採用してよい。
【０３３４】
化学療法剤は例えば、（ＦＯＸＦＩＲＥで使用されるような）５‐フルオロウラシル、オキサリプラチン、及びフォリン酸の組み合わせであってよい。これは、放射線療法が内部放射線療法であり、内部放射線療法のために採用される放射性物質が放射性塞栓形成粒子、例えば例えばＳＩＲＴビーズを含む場合に、特に好ましい。またこれは、治療される癌が肝臓癌又は腎臓の癌である場合にも、特に好ましい。またこれは、治療される癌が肝臓癌であり、例えば原発性又は転移性肝臓腫瘍を含む場合に、特に有用である。
【０３３５】
化学療法剤は、薬剤溶出性ビーズを用いた経カテーテル動脈化学塞栓形成（Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ：ＴＡＣＥ）によって、即ちＴＡＣＥビーズによって、被験者に投与してよい。この実施形態では、本明細書で定義されている化学療法剤のいずれであってよい化学療法剤は、薬剤溶出性ビーズによって、癌の部位に（例えば腫瘍に）送達される。薬剤溶出性ビーズは典型的には、本明細書で定義されているマイクロ粒子であり、より典型的にはマイクロスフィアである。マイクロ粒子又はマイクロスフィアは典型的には生体適合性であり、非吸収性であり、本明細書で定義されている化学療法剤のいずれであってよい（例えばドキソルビシン又はイリノテカンであってよい）化学療法剤を含有する。ＴＡＣＥビーズによる投与は、内部放射線療法のために採用される放射性物質が放射性塞栓形成粒子、例えばＳＩＲＴビーズを含む場合に好ましい。これはまた、治療される癌が肝臓癌又は腎臓の癌である場合にも特に好ましい。これは、治療される癌が肝臓癌であり、例えば原発性又は転移性肝臓腫瘍を含む場合に特に有用である。
【０３３６】
化学療法剤は、全身投与しても局所投与してもよい。局所送達は例えば、化学療法剤を含有するＴＡＣＥビーズ若しくは生分解性ビーズによるもの、又は他のいずれのタイプの局所的な薬剤送達によるものであってよい。
【０３３７】
近年、放射線療法と免疫療法とを組み合わせることによって、各療法単独の場合よりも効力が高い癌治療を得ることができることが実証されている。放射線療法は、局所的な細胞死を誘発することによって免疫系を活性化でき、これは、サイトカイン及びケモカインの産生及び腫瘍微小環境内への放出をもたらす。これにより、細胞傷害性Ｔ細胞が腫瘍に浸潤し、その結果として免疫系が刺激されて腫瘍を攻撃する。実際、放射線療法のこのような免疫刺激効果は、標的外転移において腫瘍応答を引き起こす可能性さえある（ａｂｓｃｏｐａｌ効果として知られる）。癌では、正常な免疫系の応答が阻害されるか又は統制が外れた状態となり、これにより癌細胞は免疫系から脱出して生存できるようになる。免疫系Ｔ細胞は、癌細胞を認識して破壊できるが、上述の阻害メカニズムは、癌細胞の認識及び破壊を阻止する。この阻止を克服することが免疫療法の基礎である。過去数年にわたって、免疫療法薬の多数の臨床試験により、進行性又は転移性癌（即ち転移性黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌等）における全体的な生存率に関する利益が実証されている。免疫療法薬の大部分は、チェックポイント遮断に基づくものであり、これは、免疫系Ｔ細胞と癌及び／又は樹状細胞（ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１相互作用）との間、あるいはＴ細胞と樹状細胞（ＣＬＴＡ‐４相互作用）との間の特定の阻害性相互作用を遮断する。これらの相互作用を遮断することにより、Ｔ細胞は癌を成長させて認識し、破壊できる。Ｔ細胞が癌細胞を認識して破壊する能力を癌細胞が阻害するのを抑制する免疫療法の能力と、Ｔ細胞の腫瘍浸潤を刺激する放射線療法の能力を組み合わせると、癌治療中の相乗効果につながる。本発明は、細胞のアポトーシス、免疫刺激シグナルの放出、及びＴ細胞の腫瘍浸潤を増大させ、その結果、放射線療法と免疫療法との相乗効果を大幅に上昇させる。
【０３３８】
従って一実施形態では、本発明は、被験者の癌の治療において放射線療法と併用するための、本発明の粒子又は本発明の医薬組成物であって、上記癌の治療は免疫療法を更に含む、粒子又は医薬組成物を提供する。粒子及び治療は、本明細書中のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。
【０３３９】
典型的には、複数のナノ粒子を含む医薬組成物が採用されるため、本発明はまた、癌の治療において放射線療法と併用するための本発明の医薬組成物であって、上記癌の治療は免疫療法を更に含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び治療は、本明細書中の他の箇所において更に定義されているようなものであってよい。医薬組成物は、免疫療法剤を更に含んでよい。免疫療法剤は、以下で更に定義されるようなものであってよい。
【０３４０】
本発明と併用してよい免疫療法剤としては、限定するものではないが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、アレムツズマブ、イピリムマブ、及びアテゾリズマブが挙げられる。免疫療法は、放射線療法前、放射線療法中、又は放射線療法後に実施してよい。免疫療法は一般に、免疫療法剤を被験者に投与するステップを含む。免疫療法は、免疫療法剤を全身投与するステップ、又は免疫療法剤を癌の部位に局所的に投与するステップを含んでよい。
【０３４１】
本発明はまた、被験者の癌を治療する方法も提供する。上記方法は一般に：第１の半導体及び第２の半導体を含む粒子を被験者に投与するステップであって、第１の半導体は第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、ステップ；並びに放射線療法を被験者に対して実施するステップを含む。典型的には、上記方法は：複数の粒子を含む医薬組成物を被験者に投与するステップであって、各上記粒子は第１の半導体及び第２の半導体を含み、第１の半導体は第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、ステップ；並びに放射線療法を被験者に対して実施するステップを含む。
【０３４２】
粒子を被験者に投与するステップ、又は複数の粒子を含む医薬組成物を被験者に投与するステップ、及び放射線療法を被験者に対して実施するステップは、本明細書中のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。例えばこれらのステップは、本発明の治療に関する詳細な説明においてこれ以前のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。
【０３４３】
癌を治療する方法において、上記粒子を被験者に投与するステップは、上記粒子を癌の部位に送達するステップを含んでよい。上記医薬組成物を被験者に投与するステップは、上記複数の粒子を癌の部位に送達するステップを含んでよい。
【０３４４】
上記粒子又は上記医薬組成物を被験者に投与するステップは：粒子又は医薬組成物を癌の部位に直接導入するステップ；あるいは粒子又は医薬組成物を全身投与し、１つ以上の粒子を癌の部位に蓄積させるステップを含んでよい。既に詳細に説明したように、粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接導入するステップは例えば、粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に直接注射するステップ（例えば腫瘍内注射）、あるいは例えば粒子又は医薬組成物を上記癌の部位に、カテーテルを介して導入するステップを含んでよい。従って上記方法は、上記粒子又は上記医薬組成物を注射するステップ、好ましくは上記粒子又は上記組成物を腫瘍に直接注射するステップを含んでよい。一方、粒子又は医薬組成物を全身投与するステップは通常、粒子又は医薬組成物を非経口投与する、例えば静脈内、筋肉内、又は皮下投与するステップを含む。あるいは上記ステップは、粒子又は医薬組成物を経口投与するステップを含んでよい。１つ以上の粒子を癌の部位に蓄積させるステップは、既に更に詳細に説明したように、受動的標的化又は能動的標的化によって、１つ以上の粒子を上記部位に蓄積させるステップを含んでよい。
【０３４５】
上記粒子又は上記医薬組成物を被験者に投与するステップは、粒子又は医薬組成物を癌の部位に局所的に投与するステップを含んでよい。局所投与に適した粒子を含む組成物を、放射線療法の前に、癌の部位に直接塗布してよい。このような場合、局所投与に好適な粒子を含む医薬組成物は、ゲル、クリーム、スプレー、又はペイントの形態であってよい。特に、癌の部位は、手術後に未切除の腫瘍の領域であってよい。この場合、癌は例えば、大腸、結腸、直腸、又は脳の癌であってよい。腫瘍切除後の局所再発は一般的であり、更なる手術が支持されないことが多いため、これは破壊的なものとなり得る。局所再発は、手術後に残った小さな未切除腫瘍の領域によって引き起こされる。ゲル、クリーム、スプレー、又はペイントの形態の医薬組成物を、切除後の腫瘍床に対して、腫瘍床に対する放射線療法の前に使用できる。組成物は、腫瘍床の放射線療法の処置の有効性を強化し、腫瘍の局所再発を低減する。この場合、粒子を能動的標的化によって標識することで、腫瘍細胞への取り込みを更に強化してよい。組成物の局所投与は、血液供給における長い循環時間を必要とせず、能動的標的化が容易であることを意味している。局所投与に好適な医薬組成物は：水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等といった更なる成分成分；緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び溶質を含んでよい。
【０３４６】
上記治療方法は更に、放射線療法の実施前に、癌の部位において粒子又は医薬組成物の存在又は不在を検出するステップを含んでよい。典型的には、癌の部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップは、Ｘ線を該部位に向けることでＸ線画像を得るステップを含む。続いてこのＸ線画像を用いて、癌又は腫瘍組織が該部位に存在するかしないか、及び粒子又は医薬組成物が該部位に存在するかどうかを決定してよい。診断に使用するためには、Ｘ線に対する曝露時間は一般に、１秒〜３０分、典型的には１分〜２０分、より典型的には１秒〜５分である。
【０３４７】
１つ以上の粒子が光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤を含む場合、これらの作用剤を用いて、上記部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップを実施してよい。１つ以上の粒子を検出する正確な方法は、使用される光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤に左右される。造影剤は、ガドリニウムＭＲＩ造影剤であってよい。
【０３４８】
放射線療法を被験者に対して実施するステップは、本明細書のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。例えば上記ステップは、本発明の治療に関する詳細な説明においてこれ以前のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。一般に放射線療法は、癌の部位に、外部源から又は被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む。
【０３４９】
場合によっては、上記方法は、粒子（又は複数の粒子）を癌の部位に送達するステップ、及び癌の部位に外部源からの放射線を照射するステップを含む（外部放射線療法）。
【０３５０】
上記方法が、癌の部位に、被験者の体内の放射性物質からの放射線を照射するステップを含む、その他の場合においては、治療は典型的には、放射性物質を被験者に投与するステップを更に含む。放射性物質を被験者に投与するステップは：放射性物質を、上記癌の部位又はその付近に直接導入するステップ；あるいは放射性物質を全身投与して、放射性物質を上記癌の部位に蓄積させるステップを含んでよい。
【０３５１】
典型的には、上記癌の部位は腫瘍を含む。典型的には、腫瘍は低酸素領域を含む。低酸素領域は、これ以前に更に定義されているようなものであってよい。
【０３５２】
本発明の方法では、原則としていずれのタイプの癌も治療できる。よって上記方法は例えば、肺、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、頭頸部、口腔、喉、咽頭、中咽頭、食道、脳、卵巣、子宮頸部、前立腺、腸、結腸、直腸、子宮、膵臓、眼、骨、骨髄、リンパ系、結合組織、非上皮組織、又は甲状腺の癌の治療に使用してよい。癌は、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、骨癌、膀胱癌、口腔癌、咽喉癌、中咽頭癌、肉腫、肺癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、脳癌、卵巣癌、腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、子宮癌、膵臓癌、眼癌、リンパ腫、又は甲状腺癌であってよい。骨癌は、原発性又は転移性のものであってよい。典型的には、上記方法は、膵臓癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、軟部肉腫、黒色腫、脳癌、骨癌、又はいずれの原発腫瘍から生じる転移性腫瘍を治療するために使用してよい。
【０３５３】
場合によっては、上記方法は、放射線感受性臓器の癌の治療に使用してよい。このような例では、癌は、唾液腺、肝臓、胃、脊柱、リンパ節、生殖器、又は消化器の癌であってよい。
【０３５４】
癌の治療は多モード型であってよい。例えば上記方法は、本明細書のいずれの箇所で更に定義されているように、化学療法又は免疫療法といった他の治療と更に組み合わせることができる。化学療法及び免疫療法は、本発明の治療に関する詳細な説明においてこれ以前のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。
【０３５５】
本発明はまた：第１の半導体及び第２の半導体を含み、第１の半導体が第２の半導体とヘテロ接合部を形成する粒子を、癌細胞を含む組成物と接触させるステップ；続いて癌細胞に電離放射線を向けるステップを含む、癌細胞を破壊する生体外方法に関する。場合によっては、本発明は：複数の上記粒子を含む医薬組成物を、癌細胞を含む組成物と接触させるステップ；続いて癌細胞に電離放射線を向けるステップを含む、癌細胞を破壊する生体外方法に関する。
【０３５６】
癌細胞を破壊する方法は：本明細書に記載の粒子又は医薬組成物を、癌細胞を含む細胞培養物、培地、又は溶液に添加するステップ；続いて癌細胞に電離放射線を向けるステップを含んでよい。電離放射線は典型的には、Ｘ線、γ線、陽子、電子（β線）、陽電子、及びα粒子から選択される少なくとも１つを含む。
【０３５７】
本発明はまた、典型的には癌の存在又は不在を診断するために、ヒト又は動物の身体に対して実施される診断方法で使用するための、粒子又は医薬組成物に関する。
【０３５８】
また：本発明の粒子又は医薬組成物を被験者に投与するステップ；続いて癌性であることが疑われる部位において上記粒子又は上記医薬組成物の存在又は不在を検出するステップを含む、癌の存在又は不在を決定するための方法も提供される。受動的標的化によるものか能動的標的化によるものかにかかわらず、標的組織内での粒子の蓄積により、典型的には従来のＸ線撮像法を用いた放射線撮影によって、腫瘍又は癌を診断できる。腫瘍内に蓄積した粒子中に重い希土類元素が存在することにより、腫瘍組織をＸ線で可視化できる。
【０３５９】
典型的には、ある場所又は部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップは、Ｘ線を該場所又は部位に向けることでＸ線画像を得るステップを含む。続いてこのＸ線画像を用いて、癌又は腫瘍組織が該場所又は部位に存在するかしないかを決定してよい。診断に使用するためには、Ｘ線に対する曝露時間は一般に、１秒〜３０分、典型的には１分〜２０分、より典型的には１秒〜５分である。
【０３６０】
１つ以上の粒子が光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤を含む場合、これらの作用剤を用いて、上記場所又は部位において１つ以上の粒子の存在又は不在を検出するステップを実施してよい。１つ以上の粒子を検出する正確な方法は、使用される光学造影剤、放射性同位元素、常磁性造影剤、又は超常磁性造影剤に左右される。造影剤は、ガドリニウムＭＲＩ造影剤であってよい。
【０３６１】
本発明は更に：（ｉ）複数の粒子であって、上記粒子はそれぞれ第１の半導体及び第２の半導体を含み、第１の半導体が第２の半導体とヘテロ接合部を形成する、複数の粒子；並びに（ｉｉ）被験者の癌の治療のために、上記粒子を、外部源から又は被験者の体内の放射性物質からの放射線と併用するための、説明書を含む、パーツのキットを提供する。
【０３６２】
粒子、治療対象の癌、治療対象の被験者、及び放射線療法による治療自体のうちのいずれは、本明細書のいずれの箇所で更に定義されているようなものであってよい。
【０３６３】
本発明のパーツのキットは更に、化学療法剤を含んでよい。化学療法剤は、本明細書で更に定義されているようなものであってよい。
【０３６４】
本発明のパーツのキットは更に、免疫療法剤を含んでよい。免疫療法剤は、本明細書で更に定義されているようなものであってよい。
【０３６５】
内部放射線療法を採用する場合、パーツのキット内の説明書は、粒子を、被験者の体内の放射性物質からの放射線と併用するための説明書であり、パーツのキットは更に、内部放射線療法に好適な放射性物質を含んでよい。放射性物質は、本明細書で更に定義されているようなものであってよい。
【０３６６】
以下の実施例によって本発明を更に説明する。
【実施例】
【０３６７】
実施例１：本発明の粒子の合成、及びＸ線放射線療法と組み合わせての生体外試験
１．ＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を質量比０．９１：０．０９で含有する粒子の合成
イソシアネート中の１３０ｇの０．５ｇ／ｍｌスルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩（ＡＯＴ）をビーカーに入れる。３５ｇのイソオクタン、７ｇのＮａＣｌ（２．５ｇ／１００ｍｌ）、４４ｇの１‐ブタノール、及び６５ｇのＤＩ水を内包したビーカーをこれに追加する。この混合物を丸底フラスコに移す。この丸底フラスコに、２．５ｍｌのチタン（ＩＶ）（トリエタノールアミナート）イソプロポキシド溶液を３０℃で添加し、溶液を１時間撹拌する。１．５ｍｌの０．４Ｍ  Ｌｕ（ＮＯ３）３を添加して撹拌する。０．３３ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを添加して撹拌する。この溶液を、１７０℃の水熱反応器内で１時間結晶化させた後、遠心分離してイソプロパノールで洗浄する。７００℃で１５分間の焼成により、産物を更に結晶化させる。
【０３６８】
これから、質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の５０〜６０ｎｍの粒子を製造する。質量比は、エネルギ分散型Ｘ線分光法（ＥＤＸ）を用いて確立された。粒子の電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を図４に示す。
【０３６９】
ＥＤＸとＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）との比較結果を用いて、第２の半導体（Ｌｕ２Ｏ３）が第１の半導体（ＴｉＯ２）の表面上に別個の相として存在することが確認された。ＥＤＸはバルク組成測定に使用した。ＸＰＳは、上部１〜１０ｎｍの組成を測定する。従って、ＥＤＸと比較して高いＸＰＳ信号は、表面成分を示した。表面上に様々な量のＬｕ２Ｏ３を堆積させた３つの試料に関して、これらの結果を図５に示す。試料５‐Ｃ１１は、上述のように調製された、質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子に対応する。試料５‐Ｃ１２は、上記と同一の方法で、ただし０．７５ｍｌの０．４Ｍ  Ｌｕ（ＮＯ３）３を用いて調製された、質量比０．９５３：０．０４７のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子に対応する。試料５‐Ｃ１３は、上記と同一の方法で、ただし０．３５ｍｌの０．４Ｍ  Ｌｕ（ＮＯ３）３を用いて調製された、質量比０．９７９：０．０２１のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子に対応する。
【０３７０】
このデータから分かるように、ＸＰＳ測定に関して比較的高い値が得られており、これは、全ての場合において、第２の半導体（Ｌｕ２Ｏ３）が第１の半導体（ＴｉＯ２）の表面上に別個の相として存在していることを示す。
【０３７１】
２．膵臓癌（Ｐａｎｃ‐１）クローン原性生存率アッセイ
膵臓癌（Ｐａｎｃ‐１）細胞を、３７℃、相対湿度９５％の５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気において、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ‐グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌのペニシリン‐ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）（培養培地）中で培養した。Ｐａｎｃ‐１細胞を６ウェルプレートに、２０００細胞／ウェルで播種し、実施例１のパート１において上述したような６．２５ｍｇ／ｍｌ（５７μＭ）の粒子の存在下で、及び培地対照ウェルで、一晩培養した。続いてプレートを０〜６ＧｙのＸ線放射線療法に曝露し、３７℃、５％ＣＯ２において６日間インキュベートした。６日後、プレートを回収して固定し、クリスタルバイオレット染色して、存在するコロニーの数を手動計数により決定した。
【０３７２】
結果を、放射線療法の線量に対する％生存率として図６に提示する。線量強化係数（ＤＥＦ）は、放射線療法の線量／放射線療法の線量＋同等の生物学的効果のためのナノ粒子として定義される。
【０３７３】
１０％の膵臓癌細胞生存率において、実施例１のパート１において上述されている粒子で増強された放射線療法に関して、ＤＥＦ＝１．９であった。また、比較のために、特許文献３に記載されているもののような希土類ドープ酸化チタンナノ粒子に関するＤＥＦも示されている。この場合では、ＤＥＦは１．２４であり、１ウェルあたり同等の濃度で実施例１のパート１の粒子に関して測定されたＤＥＦより３．７倍低かった。
【０３７４】
３．任意のシリカコーティングの追加
以下のようにして、シリカ表面コーティング層を本発明の粒子に追加してよい。４００ｍｌのエタノール、９７ｍｌの脱イオン水及び１２ｍｌの水酸化アンモニウムに、実施例１のパート１で上述されているような粒子を０．２５ｇ添加する。１０分間の超音波処理後、２．４３のテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）を３５℃で添加し、溶液を１時間撹拌する。その後、コーティングされた材料をイソプロパノールで２回洗浄してから、水中に分散させて凍結乾燥する。
【０３７５】
実施例２：本発明の粒子を含む注射用医薬製剤の調製
実施例１で調製したようなＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を含む粒子の注射用溶液を、以下のようにして調製できる。実施例１のパート１に記載されているように調製した６２．５ｍｇの滅菌粒子を、好適な密閉褐色ガラス容器に保管する。クリーンルーム条件下においてこの容器を開封し、１０ｍｌの滅菌ろ過済みダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加する。添加後、ナノ粒子の分散液を超音波浴で１０分間撹拌してから、腫瘍に注射する。
【０３７６】
実施例３：内部放射線療法（ＳＩＲＴイットリウム‐９０ビーズ）及び本発明の粒子を用いた、肝臓癌の治療
０．６ｍｌの滅菌ガラス内において、β線放出性イットリウム‐９０（商標名ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）でＢＴＧ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販）を内包する２０〜３０μｍマイクロスフィアを、典型的な単回投与に関して０．２ｍｇ．ｍｌ−１〜５ｍｇ．ｍｌ−１の装入量で、滅菌水中に分散させる。実施例１のパート１によって製造された本発明の粒子をこの中に分散させる。本発明の粒子の装入量は、腫瘍の体積に左右され、典型的な投与計画は、１００ｍｌの腫瘍体積に対して５０ｍｇである。直径５ｃｍの肝臓腫瘍に対して、３２．５ｍｇの本発明の粒子を、イットリウム‐９０マイクロスフィアを含有する０．６ｍｌの水に添加する。イットリウム‐９０の半減期はわずか６４．１時間であるため、活性が３ＧＢｑ〜２０ＧＢｑの、６つの線量のサイズのセットが提供される。ベクレル（Ｂｑ）は、放射能のＳＩ単位であり、１Ｂｑは１崩壊／秒であり、ギガベクレル（ＧＢｑ）は１０９ベクレルである。肝臓に対する標的線量は８０〜１５０Ｇｙであり、これは以下の式を用いて計算できる：
【数２】
2021503492.tif 000005
【０３７７】
ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）マイクロスフィアによって提供される崩壊テーブルにより、臨床医は、治療製剤を送達するための適切な注射時間を計算できる。
【０３７８】
次に、ＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を含む本発明の粒子とマイクロスフィアとを含有する製剤を、腫瘍に血液を供給する肝動脈内に配置されたカテーテルを用いて、患者に送達する。動脈内に製剤を分注するためには、内径≧０．５ｍｍのカテーテルが必要である。マイクロスフィア及びナノ粒子を腫瘍内で分散させる役割を果たす血流を中断させないようにするために、カテーテルが入れられる血管をカテーテルが閉塞しないことが重要である。マイクロスフィアは、毛細血管の遮断のため、腫瘍の血管系を完全に通過できず、腫瘍内に閉じ込められる。＜１５０μｍである本発明の粒子は、腫瘍の血管系を覆う、整列が不完全な、欠陥を有する内皮細胞を通って移動し、腫瘍組織内に優先的に蓄積し、細胞外マトリックスを通って移動して、腫瘍細胞へのエンドサイトーシスを受ける。本発明の粒子は腫瘍を通って分散し、イットリウム‐９０の崩壊によって放出された電子と相互作用して、水を分解することによってヒドロキシルフリーラジカルを生成するように作用する。
【０３７９】
実施例４：本発明の粒子と内部放射線療法（ラジウム‐２２３二塩化物）とによる、去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）骨転移の治療
ラジウム‐２２３と、実施例１のパート１で調製したようなＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を含む本発明の粒子とを、別個に送達することによって、ｍＣＲＰＣを治療する。ラジウム‐２２３二塩化物は、週１回の注射で合計６回の注射という速度で、５０ｋＢｑ／ｋｇ体重の線量まで静脈内投与される。
【０３８０】
骨腫瘍の、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）等の好適なスキャンに続いて、最適なアクセスポイントを決定し、腫瘍に対する角度及び距離を計算する。局所麻酔の投与及び小さな皮膚切開の後、１５ゲージ（内径１．３７２ｍｍ）又は１０ゲージ（内径２．６９２ｍｍ）の専用の椎体形成術用の斜めの針（“Ｏｓｔｅｏｐｌａｓｔｙ：  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｐｉｎｅ”；  Ａｎｓｅｌｍｅｔｔｉ；  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ；  Ｖｏｌｕｍｅ  ２７、Ｎｕｍｂｅｒ  ２、２０１０、ｐｐ．１９９‐２０８を参照）を腫瘍内へと前進させる。斜めになった先端は、使いやすさ及び正確な操作のために好ましい。
【０３８１】
針の先端が腫瘍の中心に到達したことがＣＴによって示されると、リン酸緩衝生理食塩水中に分散された（実施例２参照）、実施例１のパート１によって製造された本発明の粒子の製剤を、腫瘍に注射する。腫瘍１ｍｌあたり０．７ｍｇの装入量が必要であり、注射される体積は、腫瘍の総体積の＜１０％でなければならない。大腿骨腫瘍の直径は６ｃｍ、体積は１１３ｃｍ３になり得る。７０ｍｇの本発明の粒子を１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中に分散させ、ラジウム‐２２３による治療の期間にわたって週１回、腫瘍の中心に直接注射し、治療の経過全体を通して合計４２０ｍｇの本発明の粒子が注射される。典型的には、本発明の粒子を、注射毎に腫瘍の異なる点に注射することにより、腫瘍体積全体にわたる粒子の最大限の分布を確実なものとする。
【０３８２】
ラジウム‐２２３は骨中のカルシウムを置換し、その一方で本発明の粒子は、細胞外マトリックスを介して腫瘍を通して分散されて、細胞に取り込まれる。骨のマトリックスの特性（低酸素含量、及び酸性のｐＨを含む）により、腫瘍成長に好ましいものの酸素系フリーラジカルを用いた治療には好ましくない環境が形成される。本発明の粒子は、ラジウム‐２２３α粒子の散乱後の水の分解によって細胞殺滅性ヒドロキシルフリーラジカルを生成することにより、ｍＣＲＰＣ骨転移の治療を強化する。
【０３８３】
実施例５：質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３を含有する粒子の合成
４ｇの二酸化チタン粉末を２５℃の２００ｍＬの脱イオン水中に分散させた。０．５Ｍルテチウム硝酸塩の水性溶液を滴下した。０．２Ｍ水酸化カリウムの水性溶液を滴下して、ｐＨを６〜８に上昇させた。分散液を洗浄し、遠心分離及び凍結乾燥によって粒子を回収した。乾燥粉末を７５０℃の炉内でおよそ５分間焼成して、ナノ粒子を製造した。
【０３８４】
これから、平均粒径がおよそ５０ｎｍの、質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子が製造された。これらの粒子の透過電子顕微鏡写真を図９に示す。
【０３８５】
実施例６：質量比０．９３：０．０７のＴｉＯ２及びＧｄ２Ｏ３を含有する粒子の合成
４ｇの二酸化チタン粉末を２５℃の２００ｍＬの脱イオン水中に分散させた。０．５Ｍガドリニウム硝酸塩の水性溶液を滴下した。０．２Ｍ水酸化カリウムの水性溶液を滴下して、ｐＨを６〜８に上昇させた。分散液を洗浄し、遠心分離及び凍結乾燥によって粒子を回収した。乾燥粉末を７５０℃の炉内で焼成して、ナノ粒子を製造した。
【０３８６】
これから、平均粒径が５０ｎｍの、質量比０．９３：０．０７のＴｉＯ２及びＧｄ２Ｏ３の粒子が製造された。これらの粒子の透過電子顕微鏡写真を図１４に示す。
【０３８７】
実施例７：質量比０．９３：０．０７のＴｉＯ２及びＹｂ２Ｏ３を含有する粒子の合成
４ｇの二酸化チタン粉末を２５℃の２００ｍＬの脱イオン水中に分散させた。０．５Ｍイッテルビウム硝酸塩の水性溶液を滴下した。０．２Ｍ水酸化カリウムの水性溶液を滴下して、ｐＨを６〜８に上昇させた。分散液を洗浄し、遠心分離及び凍結乾燥によって粒子を回収した。乾燥粉末を７５０℃の炉内で焼成して、（ＴｉＯ２）０．９１（Ｙｂ２Ｏ３）０．０９のナノ粒子を製造した。
【０３８８】
これから、平均粒径が５０ｎｍの、質量比０．９３：０．０７のＴｉＯ２及びＹｂ２Ｏ３の粒子が製造された。これらの粒子の透過電子顕微鏡写真を図１５に示す。
【０３８９】
実施例８：実施例５〜７で製造された粒子のクローン原性アッセイ
アッセイに十分な細胞を提供するために、Ｐａｎｃ‐１膵臓腺癌ヒト細胞株を解凍して膨張させた。膵臓癌（Ｐａｎｃ‐１）細胞を、３７℃、相対湿度９５％の５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気において、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ‐グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌのペニシリン‐ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（培養培地）中で培養し、その後回収して、６ウェルプレートに播種した。細胞は、粒子製剤、及び培地のみの対照を用いて、２０００細胞／ウェルで播種され、これらはそれぞれ、ｎ＝３ウェルで３回ずつ実施された。６．２５ｍｇ／ウェルのナノ粒子を添加した。プレートを２４時間培養した後、０〜３Ｇｙの線量の照射を実施した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２においてインキュベートした。６日後、プレートを回収して固定し、クリスタルバイオレット染色して、存在するコロニーの数を手動計数により決定した。０及び３Ｇｙの、対照及びナノ粒子で処置されたウェルにおける、コロニーの相対生存率を用いて、細胞殺滅の強化、即ち放射線療法の線量強化係数（ＤＥＦ）を計算した。実施例５、６、７によって製造された粒子に関する結果が、図１０に与えられている。更に、ルテチウムの装入量の重量％が異なる、実施例５を用いて製造された粒子からの結果が含まれている。
【０３９０】
実施例９：本発明の粒子を含む注射用医薬製剤の調製
実施例５で調製したような、質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子の注射用溶液を、以下のようにして調製した。実施例５に記載されているように調製した５０ｍｇの滅菌粒子を、好適な密閉ガラス容器に保管した。クリーンルーム条件下においてこの容器を開封し、２ｍｌの滅菌ろ過済み５％グルコース（Ｂ  Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｔｚｏｌｄ）を添加した。添加後、ナノ粒子の分散液を超音波浴で１０分間撹拌してから、腫瘍に注射した。典型的には、粒子は、腫瘍の総体積の５又は１０％に等しい体積で投与された。
【０３９１】
実施例１０：粒子を含む医薬製剤を用いた、膵臓癌異種移植片の治療
質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子を含む注射用医薬製剤を、実施例９に記載されているように調製した。実施例９で調製された製剤の治療的効果を評価するために、オスのＣＤ‐１ヌードマウスのヒト膵臓癌異種移植片モデルＭｉａ‐Ｐａｃａ２において、上記製剤を放射線療法と組み合わせた研究を実施した。４〜６週齢のオスＣＤ‐１ヌードマウスを購入し、ＳＰＦバリアユニット内の個別換気ケージ（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｌｙ  ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｃａｇｅ：ＩＶＣ）内に保持した。全ての手順は、英国内務省の動物（化学的手順）法（１９８６）に従って認定されている。マウスを使用前に１〜２週間飼育して、動物を安定させた。動物の一方の側腹部にＭｉａＰａｃａ２細胞株を異種移植し、平均腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達するまで腫瘍を成長させる。続いてマウスを、ｎ＝１２／グループで３つのグループに無作為に分け、以下のように処置した。
‐グループ１：５日間にわたる５×１．５Ｇｙの照射、及び実施例９に記載のナノ粒子製剤を腫瘍内注射で１日目に１回投与
‐グループ２：５日間にわたる５×１．５Ｇｙの照射
‐グループ３：処置を行わない対照グループ
【０３９２】
異種移植片がおよそ１００ｍｍ３に達したら、腫瘍をキャリパーで週３回測定し、動物を週３回計量した。研究の終点は、腫瘍体積が２倍になるまでの日数であった。結果を図１１に示す。腫瘍体積が２倍になるまでの時間は、対照（グループ３）の場合は１３．７日であり、放射線療法のみ（グループ２）の場合は１８．３日であり、放射線療法＋ナノ粒子製剤（グループ１）の場合は２５．０日であった。これは、ナノ粒子強化放射線療法が、Ｍｉａ‐ＰａＣａ２膵臓腫瘍異種移植片の制御において、放射線療法単独よりも２．５倍効果的であることを示している。
【０３９３】
実施例１１：任意のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のコーティング
上述のいずれの実施例によって製造されたナノ粒子を、好適な希釈剤、例えばグルコース又はＤＩ水に添加する。ＰＶＰ粉末を、ナノ粒子：ＰＶＰの重量比が２：１となるように添加して、ＰＶＰによって機能化された粒子の分散液を製造し、これは凍結乾燥させることができ、また負の表面電荷を有することができる。
【０３９４】
実施例１２：任意のヘキサメタリン酸ナトリウム（ＨＥＸ）のコーティング
上述のいずれの実施例によって製造されたナノ粒子を、好適な希釈剤、例えばグルコース（滅菌ろ過済みの５％グルコース；Ｂ  Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｔｚｏｌｄ）の水性溶液又はＤＩ水に添加する。ヘキサメタリン酸ナトリウム粉末を、ナノ粒子：ヘキサメタリン酸ナトリウムの重量比が２：１となるように添加して、リン酸ポリマーコーティングによって機能化された粒子の分散液を製造し、これは凍結乾燥させることができ、また負の表面電荷を有することができる。
【０３９５】
実施例１３：粒子を含む医薬製剤を用いた結腸直腸癌異種移植片の治療
滅菌ろ過済み５％グルコース溶液中に質量比０．９１：０．０９のＴｉＯ２及びＬｕ２Ｏ３の粒子を含む注射用医薬製剤を、実施例１２に記載されているように調製した。ナノ粒子を実施例５に従って製造した。実施例１２で調製された製剤の治療的効果を評価するために、オスのＣＤ‐１ヌードマウスの放射線耐性ヒト直腸結腸癌異種移植片モデルにおいて、上記製剤を放射線療法と組み合わせた研究を実施した。４〜６週齢のオスＣＤ‐１ヌードマウスを購入し、ＳＰＦバリアユニット内の個別換気ケージ（ＩＶＣ）内に保持する。全ての手順は、英国内務省の動物（化学的手順）法（１９８６）に従って認定されている。マウスを使用前に１〜２週間飼育して、動物を安定させた。動物の一方の側腹部に放射線耐性直腸結腸細胞株を異種移植し、平均腫瘍体積がおよそ１５０ｍｍ３に達するまで腫瘍を成長させる。続いてマウスを、ｎ＝６／グループで３つのグループに無作為に分け、以下のように処置した。
‐グループ１：５日間のサイクル２回にわたる１０×２Ｇｙの照射
‐グループ２：５日間のサイクル２回にわたる１０×２Ｇｙの照射、及び実施例１２に記載のナノ粒子製剤を腫瘍内注射で１日目に１回投与
‐グループ３：処置を行わない対照グループ
【０３９６】
異種移植片がおよそ１００ｍｍ３に達したら、腫瘍をキャリパーで週３回測定し、動物を週３回計量した。研究の終点は、腫瘍体積が２倍になるまでの日数であった。結果を図１２に示す。腫瘍体積が２倍になるまでの時間は、対照（グループ３）の場合は９．９日であり、放射線療法のみ（グループ１）の場合は１１．４日であり、放射線療法＋ナノ粒子製剤（グループ２）の場合は２２．０日であった。これは、ナノ粒子強化放射線療法が、放射線耐性直腸結腸腫瘍異種移植片の制御において、放射線療法単独よりも８．１倍効果的であることを示している。
【０３９７】
実施例１４：局所的な前立腺癌の治療のための、本発明の粒子と内部放射線療法（永久埋入型近接照射療法）との組み合わせ
近接照射療法シードの埋入の少なくとも１週間前に、前立腺の経直腸超音波検査を実施して、腺及び腫瘍の体積を確認する。シード１個あたり０．０１５ＧＢｑの放射能を有するヨウ素‐１２５近接照射療法シード（多孔質セラミック内の、ヨウ素‐１２５をヨウ化銀として内包する０．８ｍｍ×４．５ｍｍチタンカプセル、及び金Ｘ線マーカ）を、計画された標的体積に対する合計線量が１４５Ｇｙとなるように埋入する。シードは、会陰を通過する針を用いて前立腺に埋入され、超音波分析によって所定の位置へと案内される。典型的には、７０〜１５０個のシードが埋入される。
【０３９８】
ヨウ素‐１２５は電子捕獲によって崩壊する。これは、中性子及び中性微子を形成する内殻電子を捕獲することによって陽子に富む核が安定化するプロセスである。ヨウ素‐１２５は崩壊すると励起状態のテルル‐１２５となり、これは続いて、基底状態のテルル‐１２５へと安定化する際にγ線を放出する。これらのγ線のエネルギ放出は、２７．４、３１．４、３５．５ｋｅＶである。このエネルギを、低酸素腫瘍領域を治療するためのヒドロキシルラジカルに変換するために、酸化チタン粒子は、Ｋ端のエネルギがヨウ素‐１２５シードの放出エネルギと最もよく一致する元素を含有する第２の半導体を含む。
【０３９９】
ヨウ素‐１２５の半減期は６０日である。部分的に酸化ルテニウム及び／又は酸化モリブデンでコーティングされた二酸化チタンを含む本発明の粒子（これは、（実施例１の方法を用いて、Ｌｕ（ＮＯ３）３の代わりに例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）及び／又は塩化モリブデン（ＩＩＩ）を開始材料として採用することによって調製できる）を、前立腺腫瘍に注射し、膨潤が十分に低減してからシードを挿入する。典型的なオスの前立腺のサイズは１５〜３０ｍｌであり、これは腫瘍の＞７５％であり得る。体積が２０ｍｌの腫瘍に対して、３５ｍｇ．ｍｌ−１の本発明の粒子の２ｍｌ分散液を、リン酸緩衝生理食塩水中に分散させた１回以上の注射において、腫瘍に直接注射する。必要であれば、治療３０日目にもう一度これを繰り返す。本発明の粒子は、ヨウ素‐１２５が放出したγ線を直接吸収して、ナノ粒子表面からヒドロキシルフリーラジカルを生成し、腫瘍の低酸素領域を治療する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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