(57)【要約】本開示は、疾患の診断および治療を含む、アルブミン結合放射性金属錯体およびその使用を提供する。本発明は、好ましくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を使用する、後続の放射性イメージング（ｒａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇ）のための内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４位の放射性標識のためのイメージング剤を提供する。本発明は、チオール結合基、任意に芳香族部分を組み込む脂肪族および／またはオリゴエチレングリコールリンカー、キレート剤としてのジエチレントリアミン五酢酸、ならびに放射性核種（例えば、１１１インジウム、６７ガリウム、または９９ｍテクネチウム）を含むイメージング剤に関する。
2021532123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の金属錯体、
【化１１５】
2021532123.tif 000119
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
前記金属錯体が、式（Ｉ）の構造を有するか、
【化１１６】
2021532123.tif 000120
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
前記金属錯体が、式（ＩＩ）の構造を有するか、
【化１１７】
2021532123.tif 000121
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
前記金属錯体が、式（ＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１１８】
2021532123.tif 000122
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項５】
前記金属錯体が、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１１９】
2021532123.tif 000123
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項６】
前記金属錯体が、式（ＩＶ）の構造を有するか、
【化１２０】
2021532123.tif 000124
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項７】
前記金属錯体が、式（Ｖ）の構造を有するか、
【化１２１】
2021532123.tif 000125
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項８】
前記金属錯体が、式（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１２２】
2021532123.tif 000126
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項９】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２３】
2021532123.tif 000127
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１０】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）の構造を有するか、
【化１２４】
2021532123.tif 000128
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１１】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１２５】
2021532123.tif 000129
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１２】
前記金属錯体が、式（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２６】
2021532123.tif 000130
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１３】
前記金属錯体が、式（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１２７】
2021532123.tif 000131
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１４】
前記金属錯体が、式（Ｘ）の構造を有するか、
【化１２８】
2021532123.tif 000132
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１５】
前記金属錯体が、式（ＸＩ）の構造を有するか、
【化１２９】
2021532123.tif 000133
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１６】
前記金属錯体が、式（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１３０】
2021532123.tif 000134
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１７】
ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１８】
ＴＢＧが、
【化１３１】
2021532123.tif 000135
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１９】
Ｍが、１１１Ｉｎ３＋である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２０】
前記金属錯体が、
【化１３２】
2021532123.tif 000136
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２１】
前記金属錯体が、
【化１３３】
2021532123.tif 000137
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２２】
前記金属錯体が、
【化１３４】
2021532123.tif 000138
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２３】
前記金属錯体が、
【化１３５】
2021532123.tif 000139
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２４】
前記薬学的に許容される塩の対カチオンが、１つもしくは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいは１つのＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項２５】
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４のチオール基に共有結合する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
対象における疾患を診断するための方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、前記対象に、診断上有効量の、請求項１〜２４のいずれかに記載の金属錯体または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を投与することと、その後、前記対象に対してＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影）イメージングを行うことと、を含む、方法。
【請求項２８】
前記疾患が、癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
【請求項３０】
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルのより高い蓄積の存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
【請求項３１】
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
【請求項３２】
対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項３３】
対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法であって、前記方法は、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む、方法。
【請求項３４】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項３５】
方法であって、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項３６】
方法であって、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からのシグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと
前記対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項３７】
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象を前記アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法。
【請求項３８】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法であって、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象における前記癌を、前記アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法。
【請求項３９】
対象における癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法であって、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記癌組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記アルブミン結合化学療法剤が前記対象における前記癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法。
【請求項４０】
前記金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、前記金属錯体の前記ＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてＭのキレート化によって形成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、Ｍのキレート化によって前記金属錯体を形成し、続いて、前記金属錯体の前記ＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションによって、前記金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項２７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットであって、前記キットが、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項４５】
対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４６】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４７】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４８】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４９】
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
対象における癌を診断するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項５１】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項５２】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項５３】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項５４】
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７０２，０８１号の優先権を主張し、
その開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍学における薬物送達は、細胞毒性薬剤の狭い治療指数を高める可能性のあるアプローチである。好適な高分子担体としては、抗体、合成ポリマー、および血清タンパク質が挙げられる（Ｆ．Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）：ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０−５３）。
【０００３】
魅力的なアプローチは、投与後に高分子担体として機能する循環血清アルブミンに共有結合する細胞毒性薬剤のプロドラッグを開発することである。アルブミンまたはその薬物コンジュゲートは、最大１９日の全身循環における著しく長い半減期を示す。１）リンパ排液システム障害と組み合わされた高分子の悪性、感染または炎症組織の血管壁の亢進した透過性、ならびに２）腫瘍内皮上および腫瘍間質内のアルブミン結合タンパク質の発現のために、アルブミン薬物コンジュゲートは、治療有効物質を、細胞毒性薬剤がｐＨ依存的にまたは酵素的に放出される標的部位に輸送する（Ｆ．Ｋｒａｔｚ（２００８）：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，１３２：１７１−１８３、Ｆ．Ｋｒａｔｚ，Ｕ．Ｂｅｙｅｒ（１９９８）：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，５：２８１−２９９）。
【０００４】
高分子プロドラッグアプローチは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のサブドメインＩＡに位置するアルブミンのシステイン−３４位を標的とする。このシステイン残基は、サケアルブミンを除いて研究された全ての哺乳類種において高度に保存されている（Ｄ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ．Ｘ．Ｈｏ，（１９９４）：Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．４５１５３−２０３、Ｔ．Ｊｒ．Ｐｅｔｅｒｓ（１９８５）：Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．３７：１６１−２４５）。
【０００５】
システイン−３４の遊離ＨＳ基は、細胞外タンパク質の異例の特徴である。脱脂タンパク質構造のＸ線構造（ｐｄｂ−ｅｎｔｒｙ  １ａｏ６，Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ，ＤＯＩ：１０．２２１０／ｐｄｂ１ＡＯ６／ｐｄｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ  ａｔ  Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ；ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２（２０１１−７−１３））は、システイン−３４が、タンパク質の表面の約１０〜１２Åの深さの隙間に位置することを示している。５分子のミリスチン酸が結合したＸ線構造（ｐｄｂ−ｅｎｔｒｙ  １ｂｊ５，Ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｙｒｉｓｔｉｃ  ａｃｉｄ，ＤＯＩ：１０．２２１０／ｐｄｂ１ＢＪ５／ｐｄｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ  ａｔ  Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ；ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２（２０１１−７−１３））のように、ＨＳＡが長鎖脂肪酸と複合体を形成すると、隙間が開いて、システイン−３４のＨＳ基が露出する。
【０００６】
血液循環において、アルブミンは一般的に、１〜３分子の長鎖脂肪酸と複合体化されている（Ｄ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ．Ｘ．Ｈｏ，（１９９４）：Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．４５：１５３−２０３）。血流中の循環アルブミンの約７０％は、システインまたはグルタチオンなどの内因性スルフヒドリル化合物（すなわち、非メルカプトアルブミン）によって遮断されないアクセス可能なシステイン−３４を含有するメルカプトアルブミンである（Ｍ．Ｓｏｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）：Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３３２：１９−２７、Ｔ．Ｅｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）：Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５７８：２９２−２９６、Ｓ．Ｅｒａ（１９８８）：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３１：４３５−４４２）。
【０００７】
遊離チオール基がアルブミンを除いて、大部分の循環血清タンパク質に見出されないことを考慮すると、内因性アルブミンのシステイン−３４は、循環タンパク質の表面にある固有のアミノ酸である（Ｆ．Ｋｒａｔｚ（２００７）：Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６：８５５−８６６）。
【０００８】
加えて、血液中のそれらの還元型の低分子量スルフヒドリル化合物、例えば、システイン、ホモシステイン、システイニルグリシンまたはグルタチオンの濃度は、これらがジスルフィドとして存在するか、またはアルブミンのシステイン−３４位に結合しているため、０．１５〜１２μＭのオーダーで非常に低い（Ｍ．Ａ．Ｍａｎｓｏｏｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）：Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００：２１８−２２９、Ｌ．Ｈａｇｅｎｆｅｌｄｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９７８）：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ８５：１６７−１７３）。その結果、血清アルブミンのシステイン−３４位の遊離チオール基は、血液中の総チオール濃度の大部分を占めている。
【０００９】
最後に、ＨＳＡのシステイン−３４のＨＳ基は、システインおよびグルタチオンがそれぞれ８．５および８．９であるのに対して、約７．０である、ＨＳＡのＣｙｓ−３４の低ｐＫＳＨのために、ヒト血漿において最も反応性の高いチオール基である（Ａ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，（１９８０）：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０６：２９１−２９５）。
【００１０】
まとめると、ＨＳＡのシステイン−３４のＨＳ基は、非経口投与後の循環アルブミンへのチオール反応性薬物誘導体の共有結合のために利用できる血漿タンパク質の固有でアクセス可能な官能基である。
【００１１】
Ｋｒａｔｚらは、内因性アルブミンを薬物担体として利用する治療用プロドラッグの概念を研究し、開発した。この治療戦略では、プロドラッグは、静脈内投与後循環血清アルブミンのシステイン−３４位と急速かつ選択的に結合し、それによって血液中でインサイチュの薬物の高分子輸送形態を生成するように設計される。
【００１２】
ドキソルビシンの（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨまたはアルドキソルビシン）は、数分以内に循環アルブミンと急速かつ選択的に結合することが示されている（Ｆ．Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：５５２３−５５３３）。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨによる治療は、前臨床腫瘍モデルにおけるドキソルビシンの有効性を劇的に改善した。他のアルブミン結合プロドラッグもＫｒａｔｚらによって開発されている（Ｆ．Ｋｒａｔｚ（２００８）：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１３２：１７１−１８３でレビューされている）。これらのプロドラッグは、抗癌剤、チオール結合部分としてのマレイミド基、および酵素的に切断可能なペプチドリンカーからなる。例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ２および９、カテプシンＢ、ウロキナーゼまたは前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）によって切断されるドキソルビシンプロドラッグ、カテプシンＢおよびプラスミンによって切断されるメトトレキサートプロドラッグ、ならびにカテプシンＢまたは未確認プロテアーゼによって切断されるカンプトテシンプロドラッグが挙げられる。加えて、５−フルオロウラシル類似体を有するマレイミド誘導体および白金（ＩＩ）複合体が開発されている。
【００１３】
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（アルドキソルビシンとも称される）は、いくつかの癌タイプにおける第１〜３相臨床試験において評価されており、従来のドキソルビシンと比較して最大耐量（ＭＴＤ）の３．５倍の増加、ドキソルビシンと比較して大きなＡＵＣ、少量の分布および低クリアランスを含む変化した薬物動態プロファイル、心臓毒性の欠如、ならびに第一および第二選択の軟組織肉腫において顕著な利益を示す（Ｍ．Ｓｅｅｔｈａｒａｍ，ｅｔ  ａｌ．（２０１８）：Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｏｎｌｉｎｅ：５  Ｊｕｎ  ２０１８。
【００１４】
アルブミン結合薬物のより効果的かつ個別化された適用を達成するために、特に癌患者の腫瘍および転移性病変における病理学的部位におけるアルブミン取り込みの程度に関して患者を診断するための満たされていない医学的ニーズがある。これまで、患者の病理学的病変におけるアルブミンの取り込みを確認および定量化する臨床的に適用可能な診断および／またはイメージング剤は存在しない。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、好適なイメージング技術と組み合わせて、体内のアルブミンの検出、ならびにアルブミン取り込みの程度および患者の病理学的部位における分布の決定を可能にする、システイン−３４位における内因性および外因性アルブミンを放射性標識するための新しいイメージング剤を提供することである。
この目的は、特許請求の範囲ならびに明細書および実施例に記載および特徴付けられる本発明の実施形態を通じて達成される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｆ．Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）：ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，３：２０−５３
【非特許文献２】Ｆ．Ｋｒａｔｚ（２００８）：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，１３２：１７１−１８３
【非特許文献３】Ｆ．Ｋｒａｔｚ，Ｕ．Ｂｅｙｅｒ（１９９８）：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，５：２８１−２９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、好ましくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を使用する、後続の放射性イメージング（ｒａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇ）のための内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４位の放射性標識のためのイメージング剤を提供する。
【００１８】
本発明は、チオール結合基、任意に芳香族部分を組み込む脂肪族および／またはオリゴエチレングリコールリンカー、キレート剤としてのジエチレントリアミン五酢酸、ならびに放射性核種（例えば、１１１インジウム、６７ガリウム、または９９ｍテクネチウム）を含むイメージング剤に関する。
【００１９】
本開示の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）によって表される構造を有する金属錯体、
【化１】
2021532123.tif 000003
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｉ）の構造を有するか、
【化２】
2021532123.tif 000004
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＩ）の構造を有するか、
【化３】
2021532123.tif 000005
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＩＩ）の構造を有するか、
【化４】
2021532123.tif 000006
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）の構造を有するか、
【化５】
2021532123.tif 000007
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＶ）の構造を有するか、
【化６】
2021532123.tif 000008
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｖ）の構造を有するか、
【化７】
2021532123.tif 000009
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩ）の構造を有するか、
【化８】
2021532123.tif 000010
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、もしくは（ＩＸ）の構造を有するか、
【化９】
2021532123.tif 000011
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩ）の構造を有するか、
【化１０】
2021532123.tif 000012
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１１】
2021532123.tif 000013
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２】
2021532123.tif 000014
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、もしくは（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１３】
2021532123.tif 000015
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｘ）の構造を有するか、
【化１４】
2021532123.tif 000016
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＸＩ）の構造を有するか、
【化１５】
2021532123.tif 000017
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１６】
2021532123.tif 000018
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、
【化１７】
2021532123.tif 000019
である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化１８】
2021532123.tif 000020
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化１９】
2021532123.tif 000021
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化２０】
2021532123.tif 000022
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化２１】
2021532123.tif 000023
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩の対カチオンは、１つまたは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいはＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される金属錯体を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される金属錯体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４のチオール基に共有結合する。いくつかの実施形態では、金属錯体は、インビボで、システイン−３４のチオール基に結合する。いくつかの実施形態では、金属錯体は、エクスビボで、システイン−３４のチオール基に結合する。いくつかの実施形態では、金属錯体のアルブミンへの結合は、共有結合である。他の実施形態では、金属錯体のアルブミンへの結合は、非共有結合である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における疾患を診断するための方法であって、該疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、対象に、診断上有効量の本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を投与することと、その後、該対象に対してＳＰＥＣＴイメージング（単一光子放射コンピュータ断層撮影）を行うことを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法を提供し、本方法は、
検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象における癌を診断することと、を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法を提供し、本方法は、
検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の放射性標識からのシグナルのより高い蓄積の存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象における癌を診断することと、を含む。
【００４７】
対象における癌を診断する方法であって、本方法は、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象の癌を診断することと、を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を治療する方法を提供し、本方法は、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象が、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断および治療する方法を提供し、本方法は、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象が、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法を提供し、本方法は、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、方法であって、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、方法であって、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法を提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法であって、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象における癌を、アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法を提供する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法であって、
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、癌組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、アルブミン結合化学療法剤が対象における癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される。いくつかの実施形態では、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、金属錯体のＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてＭのキレート化によって形成される。いくつかの実施形態では、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、Ｍのキレート化により金属錯体を形成し、続いて、金属錯体のＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションによって金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌（ｌｙｍｐｈ  ｇｌａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を評価するためのキットを提供し、キットは、本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットを提供し、キットは、本明細書に開示される金属錯体を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を評価するためのキットを提供し、キットは、本明細書に開示される薬学的組成物を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される金属錯体の使用を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される金属錯体の使用を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される金属錯体の使用を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、本明細書に開示される金属錯体の使用を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】遊離１１１Ｉｎ３＋、１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ、およびマウス血清中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡのアルブミンへのコンジュゲーションのラジオグラムを示す。パネルＡ：遊離１１１Ｉｎ３＋のラジオグラム、パネルＢ：１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡのラジオグラム。パネルＣ：マウス血清中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ−アルブミンコンジュゲートのラジオグラム。
【図２】１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡアルブミン結合研究ならびにマウス血清およびヒト血清における複合体安定性の結果を示す。パネルＡ：マウス血清中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡアルブミンコンジュゲーションおよび複合体安定性の割合。パネルＢ：ヒト血清中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡアルブミンコンジュゲーションの割合。
【図３】１１１Ｉｎ＋３によるＣ４−ＤＴＰＡ  ３ｂの放射性標識のスキームおよびラジオグラムを示す。パネルＡ：Ｃ４−ＤＴＰＡ  ３ｂからの１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの合成スキーム、パネルＢ：遊離１１１Ｉｎ３＋のラジオグラム、パネルＣ：１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡのラジオグラム。
【図４】健康なヌードマウスにおける血液中および血漿中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡを用いた放射性標識アルブミンの４８時間にわたる濃度の結果を示す。パネルＡ：マウス血液中のアルブミン結合１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの経時的な濃度；パネルＢ：マウス血漿中のアルブミン結合１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの経時的な濃度。濃度をガンマカウントによって決定した。
【図５Ａ】放射性標識１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡで処理した、両側の皮下増殖肺ＬＸＦＬ５２９異種移植片腫瘍を有する、患者由来の担腫瘍マウスのインビボでのＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。図５Ａは、マウス＃２２およびマウス＃２３の画像を示す。図５Ｂは、マウス＃２７およびマウス＃２９の画像を示す。円は、本来の腫瘍および画像化された腫瘍領域を示す。
【図５Ｂ】同上。
【図６】１匹の担腫瘍マウス（マウス＃２２）（ＬＸＦＬ  ５２９モデル）の代表的な３Ｄ  ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。円は、本来の腫瘍および画像化された腫瘍領域を示す。
【図７】１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡを投与した７２時間後のＬＸＦＬ  ５２９モデルからの様々な組織のガンマカウンタ結果を示す。
【図８Ａ】放射性標識１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡで処理した、両側の皮下増殖卵巣ＯＶＸＦ８９９腫瘍を有する、患者由来の担腫瘍マウスのＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。図８Ａは、マウス＃１およびマウス＃７の画像を示す。図８Ｂは、マウス＃１１およびマウス＃１４の画像を示す。円は、本来の腫瘍および画像化された腫瘍領域を示す。
【図８Ｂ】同上。
【図９】１匹の担腫瘍マウス（マウス＃１１）（ＯＶＸＦ  ８９９モデル）の代表的な３Ｄ  ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。円は、本来の腫瘍および画像化された腫瘍領域を示す。
【図１０】１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡを投与した７２時間後のＯＶＸＦ  ８９９モデルからの様々な組織のガンマカウンタ結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本明細書に記載される本発明が完全に理解され得るように、以下の詳細な説明が記載される。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、変更、および等価物を網羅することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。
【００７１】
本明細書において別段に定義されない限り、本出願で使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、分子生物学、細胞および癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質化学の技法に関する用語体系は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。本明細書で使用される化学用語は、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用法に従って使用される。
【００７２】
本出願において参照される全ての刊行物、特許、および公開特許出願は、本明細書に参照によって特に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書は、その特定の定義を含み、優先されるであろう。別段に特定されない限り、本明細書に開示される各実施形態は、単独でまたは本明細書に開示される任意の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて使用され得ることが理解されるものである。
【００７３】
「本明細書」という用語は、本出願全体を意味する。
【００７４】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群の包含を示すが、任意の他の整数（もしくは成分）または整数（もしくは成分）の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
【００７５】
本出願を通して、化合物、金属錯体または組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、そのような化合物、金属錯体もしくは組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはこれらからなり得ることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、プロセスステップはまた、列挙されたプロセスステップから本質的になるか、またはこれらからなり得る。さらに、ステップの順序または特定のアクションを行うための順序は、本明細書に記載される化合物、金属錯体、組成物、および方法が実施可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。また、２つ以上のステップまたはアクションを同時に行うことができる。
【００７６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で別段に明示しない限り、複数形も含む。
【００７７】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むがこれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味するために使用される。「含む」および「含むがこれらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００７８】
本明細書で使用される「または」という用語は、文脈で別段に明示しない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「約」または「およそ」とは、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であり、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存するであろうことを意味する。
【００８０】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段に示されない限り、範囲内にある各別個の値を個別に参照する簡略表記法として機能することを意図するにすぎず、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段に示されない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意および全ての例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより良く照明することを意図しており、別段に記載されない限り、特許請求の範囲に制限を課すことはない。本明細書のいかなる文言も、任意の請求されていない要素が必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【００８１】
「金属錯体」、「薬剤」、「イメージング剤」、または「診断上有効物質」という用語は、互換的に使用され、問題の生物体においてそれ自体またはその変換後のいずれかで診断効果を有する任意の金属錯体を意味することが意図され、よってこれらの変換からの誘導体も含む。「金属錯体」という用語は、式Ｉ〜ＸＩＩの金属錯体、またはその共役酸、その薬学的に許容される塩もしくはその水和物を包含し得る。
【００８２】
本明細書に開示される金属錯体の「共役酸」という用語は、１つ以上のカルボキシレート基がプロトン化されてカルボン酸を形成する、式Ｉ〜ＸＩＩの金属錯体を指す。
【００８３】
「化合物」、「金属錯体」、「薬剤」、「イメージング剤」、または「診断上有効物質」という用語は、本発明において構造もしくは式またはその任意の誘導体が開示されている、あるいは、参照により構造もしくは式またはその任意の誘導体が組み込まれている、化合物、金属錯体、薬剤、イメージング剤、および／または物質を含むことが意図される。この用語はまた、本発明で開示される全ての式の化合物、金属錯体、薬剤、イメージング剤、および／または物質の異性体、立体異性体、幾何異性体、エナンチオマー、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、共役酸、ならびに塩（例えば、薬学的に許容される塩）も含む。この用語はまた、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、および多形体を含む。本出願に記載される本発明のある特定の態様における「異性体」、「立体異性体」、「幾何異性体」、「エナンチオマー」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「コンジュゲート」、「共役酸」、「共役塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」、「金属錯体」、「薬剤」、「イメージング剤」、および／または「物質」という用語がこれらの他の形態の列挙なしに使用される本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図された省略と解釈されるべきではない。
【００８４】
「患者」、「対象」、または「個体」という用語は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む。特定の実施形態では、患者または対象は、例えば、診断される必要のある状態を有するヒト患者などのヒト患者または対象である。
【００８５】
「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または溶媒と組み合わされた、哺乳動物例えば、ヒトを含むがこれらに限定されない、対象動物における診断的用途に好適な組成物を指す。そのような組成物はまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保護剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有し得る。特定の実施形態では、薬学的組成物は、活性成分（複数可）と、賦形剤、担体、または希釈剤を構成する不活性成分（複数可）とを含む組成物、および、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせから、錯体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離から、または成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含する。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物、コンジュゲートまたは金属錯体と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（複数可）、担体（複数可）、および／または希釈剤（複数可）とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８６】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の診断上有効物質と共に、患者に投与され得、イメージング剤の診断活性を破壊しない非毒性担体を指す。「賦形剤」という用語は、薬学的に活性な成分ではない製剤または組成物における添加剤を指す。特定の実施形態では、「薬学的に許容される」物質は、投与スケジュールによる剤形で使用される量で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の有害反応なしに、動物またはヒトの細胞、組織、または臓器との接触における使用に好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応する。特定の実施形態では、薬学的組成物の成分である「薬学的に許容される」物質は、加えて、組成物の他の成分（複数可）と適合性である。特定の実施形態では、「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容される希釈剤」という用語は、限定なく、薬学的に許容される不活性成分、材料、組成物、およびビヒクル、例えば、液体充填剤、固体充填剤、希釈剤、賦形剤、担体、溶媒、およびカプセル化材料を包含する。担体、希釈剤、および賦形剤はまた、全ての薬学的に許容される分散媒体、コーティング剤、緩衝剤、等張剤、安定化剤、吸収遅延剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、補助剤などを含む。任意の従来の賦形剤、担体、または希釈剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、本開示は、薬学的組成物における従来の賦形剤、担体、および希釈剤の使用を包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，２００５）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ，Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（２００７）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ（ＢＯＣａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，２００４）を参照されたい。
【００８７】
「診断上有効量」または「診断上有効用量」という用語は、患者において疾患を診断するために有効な、例えば、疾患（例えば、癌）に罹患している患者の病理部位の有益なおよび／または所望の識別を引き起こす量を指す。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康および年齢、疾患の性質および程度、投与に選択されるイメージング剤、ならびに投与方法に依存するであろう。当業者であれば、通常の実験によって所与の状況についての有効量を容易に決定することができる。
【００８８】
「治療有効量」という用語は、疾患または疾患の症状を治療する、疾患の重症度を軽減する、疾患の症状を減衰させる、疾患を寛解に入れる、疾患の進行を停止する、または疾患もしくは症状の悪化を予防する、ことができる化合物、薬剤、または組成物の量を指す。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、「診断する」、「診断」、およびそれらの変形という用語は、癌の同定などの分子もしくは病理学的状態、疾患、もしくは状態の同定を指すか、または特定の治療レジメンから利益を得ることができる癌患者の同定を指す。一実施形態では、診断は、特定のタイプの腫瘍の同定を指す。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、「イメージング」、「放射性イメージング」、および「分子イメージング」という用語は、放射性標識アルブミンの取り込み、蓄積に関連して、病理部位、例えば、腫瘍および転移病変の定性的、半定量的および／または定量的な画像を得るためのアプローチを指す。このようなイメージング方法の例は、これらに限定されないが、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を含む。
【００９１】
金属錯体、イメージング剤、または薬学的組成物もしくは化学療法剤を対象に「投与すること」または「その投与」は、当業者に知られている様々な方法のうちの１つを用いて行うことができる。例えば、金属錯体、イメージング剤、または薬学的組成物は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、髄腔内、脳内、および経皮（例えば、皮膚管（ｓｋｉｎ  ｄｕｃｔ）を通した、吸収による）投与することができる。化合物、金属錯体または薬剤は、再充填可能なまたは生分解可能なポリマーデバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができ、これは、化合物、金属錯体または薬剤の長期、持続、または制御放出を提供する。投与することはまた、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって行うことができる。金属錯体、イメージング剤、または薬学的組成物を対象に投与する適切な方法はまた、例えば、対象の年齢、投与時に対象が活動的または非活動的であるか、投与時に対象に認知障害があるか、障害の程度、ならびに化合物、金属錯体、または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、可溶性、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存するであろう。
【００９２】
「置換された」という用語は、化学物質または金属錯体のバックボーンの１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、例えば、再構成、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない、安定な化合物または金属錯体をもたらすという暗示的な条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広範な態様では、許容される置換基は、有機化合物の環式および非環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基であり得る。置換基には、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を挙げることができる。
【００９３】
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載される状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味するので、本出願は、状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「任意に置換された」という句は、所与の原子上に非水素置換基が存在してもしなくてもよいことを意味し、よって、本出願は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００９４】
特に「非置換」として記載されない限り、本明細書における化学部分への参照は、置換バリアントを含むことが理解される。例えば、「アルキル」基または部分への参照は、置換および非置換バリアントの両方を暗示的に含む。化学部分上の置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が挙げられる。
【００９５】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、および分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、そのバックボーンに３０個以下（例えば、直鎖はＣ１−Ｃ３０、分岐鎖はＣ４−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。特定の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ−ペンチルである。また、明細書、実施例、および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素バックボーンの１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、そのバックボーンに３０個以下（例えば、直鎖はＣ１−Ｃ３０、分岐鎖はＣ３−Ｃ３０）の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、鎖は、そのバックボーンに１０個以下の炭素（Ｃ１−Ｃ１０）原子を有する。他の実施形態では、鎖は、そのバックボーンに６個以下の炭素（Ｃ１−Ｃ６）原子を有する。
【００９６】
そのような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を挙げることができる。
【００９７】
「金属錯体−アルブミンコンジュゲート」は、本明細書に記載の金属錯体とアルブミンとの会合から生じる化合物を指す。アルブミンと金属錯体との会合は、共有または非共有結合性であり得る。共有結合は、アルブミンのシステイン部分に接続する本明細書に開示されるチオール結合基によって行われ得る。いくつかの実施形態では、アルブミンは、システイン−３４を介して金属錯体に共有結合している。
【００９８】
「マレイミド」は、任意に置換された化学構造を指す：
【化２２】
2021532123.tif 000024
。
置換基またはチオール結合基（ＴＢＧ）として使用される場合、マレイミドは、マレイミドのＮ−ＨまたはＣ−Ｈ結合の部位に対応する、それが置換基である分子への結合点を有し得る。
【００９９】
「ハロアセトアミド」は、以下の構造を指し、
【化２３】
2021532123.tif 000025
、
式中、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌについて）である。
【０１００】
「ハロアセテート」は、以下の構造を指し、
【化２４】
2021532123.tif 000026
、
式中、Ｘはハロゲン原子（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）である。
【０１０１】
「ピリジルジチオ」は、任意に置換された構造の基もしくは置換基を指し、
【化２５−１】
2021532123.tif 000027
、好ましくは
【化２５−２】
2021532123.tif 000028
を指す。
【０１０２】
「イソチオシアネート」は、以下の構造を指す：
【化２６】
2021532123.tif 000029
。
【０１０３】
「ビニルカルボニル」は、以下の構造を有する、それにカルボニル基が共有結合された式−ＣＨ＝ＣＨ２を有する任意に置換された官能基を指す：
【化２７】
2021532123.tif 000030
。
【０１０４】
「アジリジン」は、置換基またはＴＢＧとして使用される場合、任意に置換された以下の構造を有する基を指す：
【化２８】
2021532123.tif 000031
。
【０１０５】
「アセチレン」は、置換基またはＴＢＧとして使用される場合、任意に置換された以下の構造を有する基を指す：
【化２９】
2021532123.tif 000032
。
【０１０６】
本明細書における様々な場所で、本開示の化合物および金属錯体の置換基は、群または範囲において開示されている。本開示は、そのような群および範囲のメンバーの各々および全ての個別の部分組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが特に意図される。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」とは、これらに限定されないが、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）、酸付加塩（例えば、鉱酸、カルボン酸など）、および塩基付加塩（例えば、アンモニア、有機アミンなど）を含む、薬学的使用に好適な化合物または金属錯体の塩である。塩基としてその遊離形態で発生する化合物の酸付加塩形態は、該遊離塩基形態を、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素鎖、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などのような、適切な酸で処理することによって得ることができる（例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）によって列挙されるいくつかの薬学的に許容される塩）。酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によって、それらの治療活性、非毒性塩基付加塩形態、例えば、金属またはアミン塩に変換され得る。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩またはイオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含む。逆に、該塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。化合物もしくは金属錯体およびそれらの塩は、本開示の範囲内に含まれる、溶媒和物の形態であり得る。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどを含む（例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい）。
【０１０８】
「水和物」という用語は、金属中心（Ｍ）に結合しているか、または金属錯体で結晶化している結晶の不可欠な部分として、一定の比率で組み合わされた水分子を含有する塩を指す。
【０１０９】
「化学療法剤」は、癌治療中に化学療法で使用される薬剤を指す。非限定的な例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、および細胞傷害性抗生物質が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物、金属錯体、薬剤、イメージング剤、および／または物質は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。これらに限定されないが、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機分子は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な分子を説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を表すために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで接頭辞を付けた分子は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１１１】
本明細書で使用される「異性体」という用語は、これらに限定されないが、互変異性体、シスおよびトランス異性体（Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ））、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー（該ＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ（１９７６），４５，１１−３０に記載される規則に従って使用される）、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、立体異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む。全てのそのような異性体、およびその混合物は、本発明に含まれることが意図される。互変異性体は、本明細書に記載される式において明示的には示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１１２】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造および結合性を有するが、単結合の周りの回転によって相互変換することができない空間におけるそれらの原子の異なる配向を有する分子を指す。
【０１１３】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離することができる。
【０１１４】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である分子の２つの立体異性体を指す。
【０１１５】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１１６】
金属錯体
本開示の一態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する金属錯体、
【化３０】
2021532123.tif 000033
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供し、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｉ）によって表される構造を有し、
【化３１】
2021532123.tif 000034
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、不在である。いくつかの実施形態では、ＸおよびＲ１は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｘ、ＹおよびＲ１は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋であり、いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋であり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋であり、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、６７Ｇａ３＋であり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、６７Ｇａ３＋であり、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋であり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋であり、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋であり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、不在であり、Ｙは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋であり、ＴＢＧは、マレイミド基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基であり、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基であり、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基であり、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基であり、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基であり、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基であり、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基であり、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｘは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、ＴＢＧは、マレイミド基であり、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＩ）によって表される構造を有し、
【化３２】
2021532123.tif 000035
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｙは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化３３】
2021532123.tif 000036
。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化３４】
2021532123.tif 000037
。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有し、
【化３５】
2021532123.tif 000038
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｙは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基であり、マレイミドの窒素によってＴＢＧは金属錯体の残りの部分に接続する。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化３６】
2021532123.tif 000039
。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＹは、不在であり、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化３７】
2021532123.tif 000040
。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）の構造を有し、
【化３８】
2021532123.tif 000041
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＶ）の構造を有し、
【化３９】
2021532123.tif 000042
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、４である。いくつかの実施形態では、ｏは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、６である。いくつかの実施形態では、ｏは、７である。いくつかの実施形態では、ｏは、８である。いくつかの実施形態では、ｏは、９である。いくつかの実施形態では、ｏは、１０である。いくつかの実施形態では、ｏは、１１である。いくつかの実施形態では、ｏは、１２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化４０】
2021532123.tif 000043
。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｖ）の構造を有し、
【化４１】
2021532123.tif 000044
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、４である。いくつかの実施形態では、ｏは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、６である。いくつかの実施形態では、ｏは、７である。いくつかの実施形態では、ｏは、８である。いくつかの実施形態では、ｏは、９である。いくつかの実施形態では、ｏは、１０である。いくつかの実施形態では、ｏは、１１である。いくつかの実施形態では、ｏは、１２である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化４２】
2021532123.tif 000045
。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩ）の構造を有し、
【化４３】
2021532123.tif 000046
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、４である。いくつかの実施形態では、ｏは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、６である。いくつかの実施形態では、ｏは、７である。いくつかの実施形態では、ｏは、８である。いくつかの実施形態では、ｏは、９である。いくつかの実施形態では、ｏは、１０である。いくつかの実施形態では、ｏは、１１である。いくつかの実施形態では、ｏは、１２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化４４】
2021532123.tif 000047
。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＩＸ）の構造を有し、
【化４５】
2021532123.tif 000048
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩ）の構造を有し、
【化４６】
2021532123.tif 000049
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化４７】
2021532123.tif 000050
。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有し、
【化４８】
2021532123.tif 000051
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記式のマレイミド基である：
【化４９】
2021532123.tif 000052
。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＩＸ）の構造を有し、
【化５０】
2021532123.tif 000053
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化５１】
2021532123.tif 000054
。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、または（ＸＩＩ）の構造を有し、
【化５２】
2021532123.tif 000055
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化５３】
2021532123.tif 000056
。
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（Ｘ）の構造を有し、
【化５４】
2021532123.tif 000057
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。いくつかの実施形態では、ｐは、８である。いくつかの実施形態では、ｐは、９である。いくつかの実施形態では、ｐは、１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１２である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化５５】
2021532123.tif 000058
。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＸＩ）の構造を有し、
【化５６】
2021532123.tif 000059
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。いくつかの実施形態では、ｐは、８である。いくつかの実施形態では、ｐは、９である。いくつかの実施形態では、ｐは、１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１２である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化５７】
2021532123.tif 000060
。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、式（ＸＩＩ）の構造を有し、
【化５８】
2021532123.tif 000061
その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｍは、１１１Ｉｎ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、６７Ｇａ３＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、１９９ｍＴｃ４＋である。いくつかの実施形態では、Ｍは、９９ｍＴｃ３＋である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。いくつかの実施形態では、ｐは、８である。いくつかの実施形態では、ｐは、９である。いくつかの実施形態では、ｐは、１０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、マレイミド基であり、マレイミドの窒素によってＴＢＧは金属錯体の残りの部分に接続し、ｐは２〜６である。いくつかの実施形態では、ＴＢＧは、下記のマレイミド基である：
【化５９】
2021532123.tif 000062
。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化６０】
2021532123.tif 000063
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化６１】
2021532123.tif 000064
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化６２】
2021532123.tif 000065
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化６３】
2021532123.tif 000066
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、金属錯体は、
【化６４】
2021532123.tif 000067
から選択されるか、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される金属錯体またはその共役酸の薬学的に許容される塩は、１つまたは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいは１つのＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される、対カチオンを含む。
【０１７０】
アルブミンは、本明細書に開示される金属錯体のいずれかによって誘導体化され得る（例えば、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成する）。いくつかの実施形態では、アルブミンは、金属錯体の共役酸によって誘導体化される。タンパク質の異なるアミノ酸部位でアルブミンを誘導体化することは、アルブミンの薬物動態挙動に大きな影響を及ぼす。臨床試験に入った最初の薬物−アルブミンコンジュゲートは、メトトレキサートのグルタミン酸部分がヒト血清アルブミンのリジン残基のε−アミノ基に共有結合し、メトトレキサート：アルブミンの比が約１．０であったエクスビボ合成メトトレキサート−アルブミンコンジュゲートであった。このメトトレキサート−アルブミンコンジュゲートの半減期は、ヒトにおいて最大３週間であると推定された（Ｇ．Ｈａｒｔｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）：Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．５：７５３−７５９）。対照的に、静脈内投与後に内因性アルブミンのシステイン−３４に選択的かつ特異的に結合するドキソルビシン（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ、アルドキソルビシンと改名）の（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾン誘導体のヒト半減期はかなり短く、男性におけるｔ１／２は２０〜２１時間であった（Ｍ．Ｍ．Ｍｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）：Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ３３：３４１−３４８）。チオール結合プロドラッグであるアルドキソルビシンが、第一および第二軟組織肉腫において好ましい毒性プロファイルおよびドキソルビシンよりも改善された有効性を示していることを考慮すると（Ｍ．Ｓｅｅｔｈａｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）：Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ：５  Ｊｕｎ  ２０１８）、好適なイメージング剤は、したがって病理学的部位、特に腫瘍または転移性病変におけるこのアミノ酸で修飾された血清アルブミンの取り込みを診断するために、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４位に特異的かつ選択的に結合する必要がある。いくつかの実施形態では、アルブミンとイメージング剤との会合は、共有結合である。他の実施形態では、アルブミンとイメージング剤との会合は、非共有結合である。
【０１７１】
現代の分子イメージングは、疾患の診断のため、ならびに担体分子を追跡するおよび病理学的部位におけるそれらの取り込みおよび分布を決定するために確立されている。分子イメージングは、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、および単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの方法を提供する。
【０１７２】
ペプチドまたはタンパク質などの担体分子を、１１１インジウム、６７ガリウム、または９９ｍテクネチウムなどのガンマ放射性金属核種で放射性標識することは、ＳＰＥＣＴを使用した患者の後続の放射性イメージングのための好適な方法である。ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）は、高速標識動態（ｆａｓｔ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を有する、安定した１１１インジウム錯体、６７ガリウム錯体、および９９ｍテクネチウム錯体を形成する錯体形成のための選択されるキレート剤である。
【０１７３】
本発明の目的のために、チオール結合基（ＴＢＧ）を組み込んだリンカーおよび１１１インジウムまたは６７ガリウムから選択される金属放射性核種に結合したキレート剤としてのＤＴＰＡ誘導体からなる二官能性キレート剤を含む、新しい放射性１１１インジウム錯体および６７ガリウム錯体が設計された。
【０１７４】
チオール結合基（ＴＢＧ）は、マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、および／またはアセチレン基から選択され、それは生理学的環境でタンパク質の表面上のシステインのチオール（−ＳＨ）基に選択的に結合および／または共有結合的に反応する。いくつかの実施形態では、チオール結合基は、マレイミド基であり
【化６５】
2021532123.tif 000068
、
内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４に、好ましくは静脈内投与後の血液循環における内因性アルブミンに急速に結合する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明による金属錯体、略して１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡが、共役酸または塩として以下の化学構造を有する：
【化６６】
2021532123.tif 000069
。
【０１７６】
１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡならびに非放射性対応物Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの内因性および外因性アルブミンのシステイン−３４への結合、ならびに担腫瘍ヌードマウスにおけるＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンの典型的な例を図に例示する。
【０１７７】
上記実施形態による金属錯体を調製するための合成経路は、実施例で詳細に述べられ、以下の４つの合成スキームに表示される。
【化６７−１】
2021532123.tif 000070
【化６７−２】
2021532123.tif 000071
【０１７８】
本発明による特定の二官能性キレート剤および金属錯体の合成手順および特徴分析は、実施例のセクションに記載される。
【０１７９】
薬学的組成物
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に本開示の金属錯体を含む薬学的組成物を提供する。本開示の金属錯体または薬学的組成物は、インビトロまたはインビボで使用され得る。
【０１８０】
患者に投与される組成物における金属錯体の総量は、その患者に好適なものである。当業者であれば、異なる対象が、異なる総量の診断上有効物質を必要とし得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、金属錯体の量は、診断上有効量である。当業者であれば、例えば、対象の年齢、体重、および健康状態などの因子に基づいて、対象を画像診断するために必要な組成物における金属錯体の量を決定することができるであろう。金属錯体の濃度は、静脈内投与溶液におけるその可溶性および投与することができる流体の体積に依存する。例えば、金属錯体の濃度は、注射可能な組成物において、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬであり得る。
【０１８１】
本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保護剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有し得る。「薬学的に許容される」という用語は、活性成分（複数可）の診断上の有効性に干渉しない非毒性材料を意味する。担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤が組成物に含まれ得る。当業者であれば、任意の１つの賦形剤の選択が、任意の他の賦形剤の選択に影響し得ることを理解するであろう。例えば、賦形剤の組み合わせは、望ましくない効果を生み出すので、賦形剤の選択は、１つ以上の追加の賦形剤の使用を除外し得る。当業者であれば、どの賦形剤を、もしあれば、組成物に含むべきか経験的に決定することができるであろう。賦形剤は、これらに限定されないが、共溶媒、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、増量剤、界面活性剤、カプセル化剤、張性調節剤、安定化剤、保護剤、および粘度調整剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物に薬学的に許容される担体を含むことが有益であり得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、可溶化剤が薬学的組成物に含まれ得る。可溶化剤は、化合物または賦形剤を含む、組成物の成分のいずれかの可溶性を増加させるために有用であり得る。本明細書に記載される可溶化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な可溶化剤として提供される。特定の実施形態では、可溶化剤は、これらに限定されないが、ゲンチジン酸、ミオイノシトール、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびそれらの組み合わせ、ならびにそれらの任意の薬学的に許容される塩および／または組み合わせを含む。
【０１８４】
組成物のｐＨは、製剤または組成物に所望の特性を提供する任意のｐＨであり得る。所望の特性は、例えば、化合物または金属錯体安定性、他のｐＨ値の組成物と比較して増加した金属錯体保持、改善した濾過効率を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨ値は、約３．０〜約８．０、例えば、約３．０〜約５．０であり得る。特定の実施形態では、組成物のｐＨ値は、３．０±０．１、３．５±０．１、４．０±０．１、４．５±０．１、５．０±０．１であり得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、組成物に１つ以上の緩衝剤を含むことによってｐＨを緩衝することが有益であり得る。特定の実施形態では、緩衝剤は、例えば、約３．０、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６．０、または約６．５のｐＫａを有し得る。当業者であれば、適切な緩衝剤が、そのｐＫａおよび他の特性に基づいて組成物に含めるために選択され得ることを理解するであろう。緩衝剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される緩衝剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に本発明の製剤または組成物において使用され得る例示的な緩衝剤として提供される。特定の実施形態では、緩衝剤は、これらに限定されないが、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムの組み合わせ、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、リン酸アルギニン、塩酸アルギニン、塩酸ヒスチジン、カコジル酸塩、コハク酸塩、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、マレイン酸塩、ビス−トリス、リン酸塩、炭酸塩、ならびに任意の薬学的に許容される塩および／またはそれらの組み合わせを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤が組成物に含まれ得る。組成物のｐＨを調整することは、例えば、金属錯体の安定性もしくは可溶性に対して有益な効果を有し得るか、または非経口投与に好適な組成物の作製において有用であり得る。ｐＨ調節剤は、当該技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載されるｐＨ調節剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的なｐＨ調節剤として提供される。ｐＨ調節剤は、例えば、酸および塩基を含み得る。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、これらに限定されないが、酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、増量剤が組成物に含まれ得る。増量剤は、特に凍結乾燥ペレットが見えにくい場合、組成物に追加された体積を提供するため、および組成物の可視化を補助するために、凍結乾燥組成物において一般的に使用される。増量剤はまた、薬学的組成物の活性成分（複数可）の噴出防止および／または組成物の凍結保護の補助に役立ち得る。増量剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される増量剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な増量剤として提供される。
【０１８８】
例示的な増量剤は、炭水化物、単糖、二糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸、および糖酸、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。炭水化物増量剤は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−、またはポリ−炭水化物、デンプン、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラクトカロロース、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンチンガム、スクロース、トレハロース、デキストラン、およびラクトースを含む。糖アルコール増量剤は、これらに限定されないが、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、およびマンニトールを含む。糖酸増量剤は、これらに限定されないが、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、およびアルギン酸を含む。アミノ酸増量剤は、これらに限定されないが、グリシン、ヒスチジン、およびプロリンを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、界面活性剤が組成物に含まれ得る。界面活性剤は、一般的には、液体組成物の表面張力を低減する。これは、改善した濾過しやすさなどの有益な特性を提供し得る。界面活性剤は、乳化剤および／または可溶化剤として作用し得る。界面活性剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される界面活性剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に本発明の製剤または組成物において使用され得る例示的な界面活性剤として提供される。含まれ得る界面活性剤は、これらに限定されないが、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）、リポ多糖、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ３０００）、ポロキサマー（すなわち、プルロニック（登録商標））、エチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）  Ｘ−１００）、サポニン、リン脂質（例えば、レシチン）、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、張性調節剤が組成物に含まれ得る。液体組成物の張性は、例えば、非経口投与によって、組成物を対象に投与するとき、重要な考慮点である。張性調節剤は、よって、投与に好適な組成物の作製を助けるために使用され得る。張性調節剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される張性調節剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な張性調節剤として提供される。張性調節剤は、イオン性または非イオン性であり得、これらに限定されないが、無機塩、アミノ酸、炭水化物、糖、糖アルコール、および炭水化物を含む。例示的な無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸カリウムを含み得る。例示的なアミノ酸は、グリシンである。例示的な糖は、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールなどの糖アルコールを含み得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、安定化剤が組成物に含まれ得る。安定化剤は、組成物における金属錯体の安定性を増加させるのに役立つ。これは、例えば、金属錯体の分解を低減または凝集を防止することによって起こり得る。理論によって縛られることを望むことなく、安定性を向上させるためのメカニズムは、溶媒からの金属錯体の隔離、または治療有効物質の遊離ラジカル酸化を阻害することを含み得る。安定化剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される安定化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な安定化剤として提供される。安定化剤は、これらに限定されないが、乳化剤および界面活性剤を含み得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、保護剤が組成物に含まれ得る。保護剤は、診断上活性な成分（例えば、診断上有効物質または化合物、例えばイメージング剤）を望ましくない条件（例えば、凍結もしくは凍結乾燥、または酸化によって引き起こされる不安定性）から保護する薬剤である。保護剤は、例えば、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および抗酸化剤を含むことができる。例えば、凍結保護剤は、再構成凍結乾燥製剤に含まれ得、製剤は、静脈内投与のために希釈前に凍結され得る。凍結保護剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される凍結保護剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な凍結保護剤として提供される。凍結保護剤は、これらに限定されないが、溶媒、界面活性剤、カプセル化剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組み合わせを含む。凍結保護剤は、例えば、二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、およびトレハロース）、ポリオール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、およびズルシトール）、グリコール（例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール）を含み得る。
【０１９３】
凍結乾燥保護剤は、組成物の成分を安定化するのに有用である。例えば、診断上有効物質は、再構成の前に凍結乾燥保護剤と凍結乾燥され得る。凍結乾燥保護剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される凍結乾燥保護剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な凍結乾燥保護剤として提供される。凍結乾燥保護剤は、これらに限定されないが、溶媒、界面活性剤、カプセル化剤、安定化剤、粘度調整剤、およびそれらの組み合わせを含む。例示的な凍結乾燥保護剤は、例えば、糖およびポリオールであり得る。トレハロース、スクロース、デキストラン、およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンは、凍結乾燥保護剤の非限定的な例である。
【０１９４】
抗酸化剤は、組成物の成分の酸化を防止するのに有用である。酸化は、イメージング剤の凝集またはイメージング剤の純度への有害効果をもたらし得る。抗酸化剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される抗酸化剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な抗酸化剤として提供される。抗酸化剤は、例えば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸塩、チオール、メタ重亜硫酸塩、およびそれらの組み合わせであり得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、粘度調整剤が組成物に含まれ得る。粘度調整剤は、液体組成物の粘度を変化させる。これは、粘度が液体組成物の濾過しやすさにおいて重要な役割を果たすので、有益であり得る。組成物は、凍結乾燥および再構成前、または再構成後に濾過され得る。粘度調整剤は、当該技術分野において周知である。したがって、本明細書に記載される粘度調整剤は、完全なリストを構成することは意図されないが、単に組成物において使用され得る例示的な粘度調整剤として提供される。粘度調整剤は、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、およびカプセル化剤を含む。組成物に含まれ得る例示的な粘度調整剤は、これらに限定されないが、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンおよびＮ−アセチル−システインを含む。
【０１９６】
組成物は、様々な従来の方法で投与され得る。使用することができる例示的な投与経路は、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮膚、皮下、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、眼内、硝子体内、心室内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、中枢神経系（ＣＮＳ）投与、または坐剤による投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口投与に好適である。これらの組成物は、例えば、腹腔内、静脈内、または髄腔内投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注射される。いくつかの実施形態では、再構成製剤は、例えば、アルコール、ＤＭＳＯ、および／またはポリエチレングリコールならびに水および／または塩緩衝剤を含む再構成液体において凍結乾燥金属錯体組成物を再構成することによって調製することができる。そのような再構成は、再構成液体を添加し、例えば、混合物をスワールまたはボルテックスすることによって混合することを含み得る。再構成製剤は次いで、例えば、乳酸リンゲル溶液、５％グルコース溶液、等張性食塩水、または好適な塩緩衝剤を製剤と混合して注射可能な組成物を作製することによって、注射に好適にすることができる。当業者であれば、診断上有効物質製剤または組成物を投与する方法が、治療される対象の年齢、体重、および健康状態、ならびに治療される疾患または状態などの因子に依存するであろうことを理解するであろう。当業者であれば、よって、個別的に対象に最適な投与方法を選択することができるであろう。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、および／または細菌、真菌、もしくは他の微生物によって引き起こされる疾患の放射性イメージングおける使用のための金属錯体および組成物である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物または金属錯体は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を放射性イメージングするための薬剤の製造において使用され得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、癌は、血液癌または固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または黒色腫から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、またはリンパ腺癌（ｌｙｍｐｈ  ｇｌａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ）である。
【０２０１】
診断／イメージングおよび治療方法
本明細書に記載される金属錯体および組成物は、様々な臨床用途に有用である。したがって、本開示の別の態様は、対象を診断し、イメージングし、および／または治療する方法を提供する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明の金属錯体および組成物は、（例えば、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）による）放射性イメージングの目的のために、静脈内投与でき、血液循環において内因性アルブミンに選択的かつ急速に共有結合できる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本発明は、診断上有効量の本明細書に記載される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、悪性疾患をイメージングするための方法を提供する。
【０２０４】
本開示はまた、対象における状態または疾患をイメージングする方法であって、該状態または疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、本明細書に記載される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を診断するための方法であって、有効量の、本明細書に記載される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することと、その後イメージングすることとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングし、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、該対象における組織において金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、該対象における組織において金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在を検出することが、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することと、放射性標識金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングし、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌組織と比較して組織内のシグナルのより高い蓄積の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することと、放射性標識された金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌組織と比較して、対象の組織内の放射性標識からのシグナルのより高い量の存在を検出することは、組織が癌性であることを示し、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を診断する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体（または金属錯体の放射性標識）の存在を検出することであって、組織内の金属錯体（または金属錯体の放射性標識）の存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって、対象における癌を診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を治療する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を治療する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体（または金属錯体の放射性標識）を検出することであって、組織内の放射性標識の存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断し治療する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断し、治療する方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）の存在を検出することであって、組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）の存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象がアルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、該対象における組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）を検出することであって、組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）の存在を検出することは、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）を検出することであって、組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、対象を、アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における標的部位をイメージングする方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが標的部位に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象における標的部位でイメージングを行うことと、を含む、方法を提供する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、対象を、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有するとして分類することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物（例えば、放射性標識を含む金属錯体を含む）を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与した後に、対象に対してイメージングを行い、金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）を検出することであって、組織内の金属錯体（または金属錯体からの放射性標識）の存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、対象が組織に癌を有すると診断することと、対象を、アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有するとして分類することと、を含む、方法を提供する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の標的細胞の内部に、本明細書に開示される金属錯体の放射性標識を選択的に蓄積させるための方法であって、対象に、本明細書に記載される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、癌細胞である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の標的部位に放射性標識を送達するための方法であって、本明細書に開示される金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物を、対象に投与することを含み、金属錯体は、放射性標識を含み、金属錯体は、アルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、標的部位に蓄積される、方法を提供する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜９６時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜１０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜５時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜４時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜３時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜２時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜１時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５分〜３０分後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約１０〜２０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約２０〜３０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約３０〜４０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約４０〜５０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５０〜６０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約７０〜８０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約８０〜９０時間後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の９０時間後を超える時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５５分後の時点で行われる。いくつかの実施形態では、イメージングは、金属錯体または薬学的組成物の投与の約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後の時点で行われる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物は、エクスビボで形成された金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして対象に投与される。いくつかの実施形態では、金属錯体は、対象に投与され、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、インビボで形成される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物は、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして対象に投与され、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、金属錯体のＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーション、続いてＭのキレート化、によって形成される。アルブミンは、対象に対して自己または異種であり得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物は、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして対象に投与され、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、Ｍのキレート化により金属錯体を形成し、続いて金属錯体のＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションにより金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成する、ことによって形成される。アルブミンは、対象に対して自己または異種であり得る。いくつかの実施形態では、金属錯体または金属錯体を含む薬学的組成物は、対象に投与され、金属錯体−アルブミンコンジュゲートは、インビボで形成される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される診断方法は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を放射性イメージングするためのものである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、癌は、血液癌または固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、またはリンパ腫癌である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、イメージングは、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を介して達成される。いくつかの実施形態では、イメージングは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）をさらに介して達成される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ウシ、ネコ、イヌ、マウス、ウマ、またはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２２５】
キット
別の態様では、本開示は、キットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される金属錯体を含む。いくつかの実施形態では、キットは、癌を診断するためのものである。他の実施形態では、キットは、癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためのものである。このキットは、少なくとも本明細書に記載される金属錯体、または金属錯体を含む薬学的組成物を含む、材料または構成要素の集合体である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、キットは、対象におけるアルブミンを検出するためのイメージング技術のためのものである。他の実施形態では、キットは、対象における病理学的部位内の（例えば、腫瘍内の）アルブミン取り込みおよび分布の程度を決定するためのものである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、このキットは、対象における癌の診断のためのものであって、癌の診断のための本明細書に記載される金属錯体または組成物と、金属錯体または組成物を使用するための説明書であって、金属錯体または組成物を対象に投与するための説明書および、金属錯体または組成物を投与した後に対象をイメージングして、標識または放射性同位体からのシグナルを検出し、シグナルの異常な蓄積は対象における癌の存在を示す、イメージングのための説明書から構成される説明書と、を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、キットは、癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためのものであり、キットは、本明細書に記載の金属錯体または組成物と、癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するための金属錯体または組成物を使用するための説明書であって、金属錯体または組成物を対象に投与するための説明書および、金属錯体または組成物を投与した後に対象をイメージングして、標識または放射性同位体からのシグナルを検出し、シグナルの異常な蓄積は対象における癌の存在を示す、イメージングのための説明書から構成される、説明書と、を含む。
【０２２９】
キットに構成される構成要素の正確な性質は、その意図される目的に依存する。例えば、いくつかの実施形態は、癌を診断する目的のために構成される。他の実施形態は、癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するように構成される。いくつかの実施形態では、キットは、特に、哺乳類対象を診断する目的のために構成される。別の実施形態では、キットは、ヒト対象を診断する目的のために特に構成される。さらなる実施形態では、このキットは、これらに限定されないが、農場動物、家畜、および実験動物などの対象を診断する獣医学的用途のために構成される。
【０２３０】
使用説明書がキットに含まれ得る。「使用説明書」は、典型的には、対象における癌を診断するため、または癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためなど、所望の転帰を達成するためにキットの構成要素を使用する際に使用される技法を説明する有形の表現を含む。説明書は、例えば、金属錯体または組成物を対象に投与するための説明書と、金属錯体または組成物を投与した後に対象をイメージングして標識または放射性同位体由来のシグナルを検出し、シグナルの蓄積は、対象における癌の存在を示すか、またはシグナルの蓄積は、対象がアルブミン結合化学療法剤に応答することを示す、イメージングのための説明書と、を含み得る。
【０２３１】
任意で、キットはまた、希釈剤、緩衝剤、薬学的に許容される担体、シリンジ、カテーテル、アプリケータ、ピペッティングもしくは測定ツール、または当業者によって容易に認識されるであろう他の有用な構成要素などの他の有用な構成要素を含有する。
【０２３２】
キットに組み立てられた材料または構成要素は、それらの操作性および有用性を維持する任意の便利で適切な方法で保管され、実践者に提供され得る。例えば、構成要素は、溶解、脱水、または凍結乾燥形態であり得、それらは、室温、冷蔵、または凍結温度で提供され得る。これらの構成要素は、典型的には、好適な包装材料（複数可）に含まれる。本明細書で使用されるとき、「包装材料」という語句は、キットの内容物を収容するために使用される１つ以上の物理的構造を指す。包装材料は、周知の方法によって構築され、好ましくは滅菌された無汚染環境を提供する。キットで使用される包装材料は、癌の診断および／または放射性組成物を含有する際に通例利用されるものである。本明細書で使用されるとき、「包装」という用語は、個々のキット構成要素を保持することができる、ガラス、プラスチック、紙、箔などの好適な固形の基材または材料を指す。包装材料は、概して、キットおよび／またはその構成要素の内容および／または目的を示す外部ラベルを有する。
【０２３３】
変形および変更
本明細書に記載されるものの変形、変更、および他の実施は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に起こるであろう。したがって、本発明は、先行する記載または以下の実施例に限定されない。
【０２３４】
例示
本発明の態様はここで一般的に記載され、これらは、単に本発明の特定の特徴および実施形態の例示の目的のために含まれ、限定することが意図されない、以下の例の参照によってより容易に理解されるであろう。
【０２３５】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載される金属錯体、組成物、およびそれらの使用方法の多数の等価物を認識するか、または日常的にすぎない実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされる。
【実施例】
【０２３６】
実施例１
金属錯体の調製のための材料および方法
全ての反応は、別段に記載されない限り、Ｎ２不活性雰囲気下で行った。市販の試薬は、別段に記載されない限り、さらなる精製なしで使用した。無水溶媒は、無水形態（ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）で購入し、全ての他の使用される溶媒は、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレードであった。
【０２３７】
核磁気共鳴スペクトルは、周囲温度で（別段の記載がない限り）、４００ＭＨｚ分光計：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（１Ｈの場合４００ＭＨｚ、１３Ｃの場合１００ＭＨｚ）で記録した。プロトン化学シフトの全ての値は、百万分率（δ）で報告され、ＣＤＣｌ３（δ７．２６）の重水素化プロトンまたはＤＭＳＯ−ｄ６（δ２．５０）重水素化プロトンまたはＤ２Ｏ（δ４．７９）重水素化プロトンにおける重水素化プロトンが参照される。炭素化学シフトの全ての値は、百万分率（δ）で報告され、ＣＤＣｌ３（δ７７．０）またはＤＭＳＯ−ｄ６（δ３９．５２）における炭素共鳴が参照される。ＮＭＲデータは、以下のように表される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、結合定数＝Ｊ（Ｈｚ＝ヘルツ）、および積分値。
【０２３８】
低分解能質量スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｍａｚｏｎ  ＳＬ  （ＥＳＩ）またはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＬＣＱアドバンテージ（ＥＳＩ）分光計で収集した。
【０２３９】
ガラス製品および撹拌棒は一般に、オーブンにおいて１４０℃で少なくとも１２時間乾燥させ、次いで、適用可能な場合、使用前にＮ２雰囲気下で冷却した。バイアルには、別段に記載されない限り、Ｎ２の正圧下でクリンプトップ隔膜が取り付けられた。全ての他の反応は、ゴム隔膜で封止された丸底フラスコにおいて行った。液体試薬を移すために、プラスチックシリンジまたはガラスピペットを使用した。反応物は、テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌棒を用いて磁気的に撹拌した。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、蛍光インジケータ（２５４ｎｍ）を含浸させた０．２５ｍｍの２３０〜４００メッシュシリカゲルで予めコーティングされたアルミニウムプレートを使用して行った。ＴＬＣプレートを、紫外線への曝露および／またはＫＭｎＯ４染色溶液への曝露によって可視化した。有機溶液は、減圧下、回転蒸発装置ＫＮＦ  ＲＣ  ６００およびＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｈｅｉ−ＶＡＰを用いて濃縮した。
【０２４０】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、予め充填されたフラッシュシリカゲルカラムで、およびＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）ＯｎｅおよびＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）ＳＬ（大規模）フラッシュ精製システムを用いて行った。
【０２４１】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有量は、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ  ＬＴ−ＩＩ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ）およびＡｃｃｌａｉｍ  Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｐ１イオン交換カラム（３．０μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍ）を用いて決定した。ＴＦＡの定量化を、各試料について三連（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）で実施し、７点較正曲線から計算した。
【０２４２】
溶液のｐＨ値は、室温で、ＳｅｎＴｉｘ（登録商標）ｍｉｃ−Ｄ電極を備えたｐＨメーターＷＴＷ  Ｉｎｏｌａｂ  ７３１０を用いて測定した。
【０２４３】
ＨＰＬＣは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  ＸＲ  ＨＰＬＣシステムを用いて行った。
【０２４４】
凍結乾燥は、Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｈｒｉｓｔ  Ａｌｐｈａ  ２−４  ＬＳＣｐｌｕｓを用いて行った。
【０２４５】
遠心分離は、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−８１を備え、冷却された、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０Ｒを用いて行った。
【０２４６】
ＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣ方法１：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ、１００Å）、勾配：移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−３．５分：３０％、３．５−２０分：３０−８０％、２０−２２分：８０−１００％、２２−２４分：１００％、２４−２７分：１００−３０％、２７−３０分：３０％、３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２４７】
ＨＰＬＣ方法２：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ、１００Å）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−３．５分：５％、３．５−２０分：５−４０％、２０−２２分：４０−６５％、２２−２４分：６５％、２４−２７分：６５−５％、２７−３０分：５％、３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２４８】
ＨＰＬＣ方法３：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ、１００Å）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−５．５分：１％、５．５−２０分：１−４０％、２０−２２分：４０−６５％、２２−２４分：６５％、２４−２７分：６５−１％、２７−３０分：１％、３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２４９】
ＨＰＬＣ方法４：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ、１００Å）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：１％、１．５−８分：１−６５％、８−１０分：６５−９５％、１０−１３分：９５％、１３−１４分：９５−１％、１４−１６分：１％、１５分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２５０】
ＨＰＬＣ方法５：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：５  ％、１．５−８分：５−６５  ％、８−１３分：６５−９５  ％、１３−１５分：９５−５  ％、１５分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２５１】
ＨＰＬＣ方法６：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：１５  ％、１．５−８分：１５−７０  ％、８−１０分：７０−９５  ％、１０−１３分：９５  ％、１３−１５分：９５−１５  ％、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２５２】
ＨＰＬＣ方法７：反応モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：５  ％、１．５−２０分：５−６５  ％、２０−２２分：６５−９５  ％、２４−３０分：９５−５  ％、３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。
【０２５３】
ＨＰＬＣ方法８：放射化学モニタリングおよび純度のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ）、勾配  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：５  ％、１．５−２０分：５−４０  ％、２０−２２分：４０−６５  ％、２２−２４分：６５  ％、２４−２５分：６５−５  ％、２５−３０分：５  ％。３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。カラムオーブン：３７℃。
【０２５４】
ＨＰＬＣ方法９：血清アルブミン結合のためのＨＰＬＣ方法。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  ＷＰ  Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ、３．６μｍ、ワイドポア）、勾配：移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル。Ｂ相の溶出勾配：０−１．５分：５％、１．５−２０．０分：５−６０％、２０−２２．０分：６０−８５％、２２−２４．０分：８５−８５％、２４−２７．０分：８５−５％、３０分：方法終了、流量＝１．０ｍＬ／分。カラムオーブン：３７℃。
【０２５５】
ＬＣＭＳ方法：
ＬＣ−ＭＳ方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（１５０ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ、１００Å）、勾配：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＦＡ。Ｂ相の溶出勾配：０−１．０分：１５％、１．０−１０．０分：１５−１００％、１０．０−１１．５分：１００％、１１．５０−１２．５０分：１５％、１２．５０−１５．０分：１５％、１５．０分：方法終了、１５分：方法終了、流量＝０．４ｍＬ／分。
【０２５６】
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）定量
精製キレートのＴＦＡ含有量を、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ  ＬＴ−ＩＩ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ゲインを５に設定、Ｔ＝３０℃）およびＡｃｃｌａｉｍ  Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｐ１イオン交換カラム（３．０μｍ、３．０×１５０ｍｍ）を使用して決定した。移動相Ａ：９０％アセトニトリル／１０％ミリポアウォーター。移動相Ｂ：０．２Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ４．３。Ｂ相の溶出勾配：０−４．０分：２５％、４．０−１０．０分：２５−９０％、１０．０−１３．０分：９０％、１３．０−１５．０分：９０−２５％、１５．０−２０．０分：２５％、２０．０分：方法終了。流量＝０．６ｍＬ／分。注入体積：３０μＬ。ＴＦＡの定量化を、各試料（０．０２Ｍ  ＨＣｌ中に溶解）について三連で実施し、７点較正曲線（較正範囲１．１５ｍＭ〜６．４９ｍＭ）から計算した。バッチを実行する前に、６．５ｍＭのＴＦＡストック溶液を少なくとも４回注入してカラムをプライミングする。
【０２５７】
放射化学標識および純度
凍結乾燥製剤の調製：Ｃ４−ＤＴＰＡを、０．０９ｍｇ／ｍＬの最終濃度で凍結乾燥緩衝剤に溶解した。凍結乾燥緩衝剤は、２ｍｇ／ｍＬのゲンチジン酸、１０ｍｇ／ｍＬのイノシトール、５．６ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および０．４ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含有した。溶解したキレートを、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  Ｆｌｕｏｒｏｄｙｎｅ  ＩＩシリンジフィルター（０．２μｍ）を用いて滅菌濾過した。滅菌溶液を、凍結乾燥バイアルにピペット操作し、これを次いで、ゴム栓を用いて部分的に封止した。バイアルをその後、凍結乾燥のために凍結乾燥機に入れた。バイアルを９時間にわたって徐々に凍結して、−４０℃の最終温度にした。主乾燥を凍結サイクルの終わりに開始し、主乾燥を−４０℃〜−２０℃で、合計５２時間にわたって行った（真空０．０８ｍｂａｒ）。主乾燥サイクルの終わりに、最終乾燥を開始した。最終乾燥を、２５℃で１２時間行った（真空０．０８ｍｂａｒ）。最終乾燥の完了後、バイアルを真空下で封止した。
【０２５８】
放射性標識および品質管理：Ｃ４−ＤＴＰＡの放射性標識は、４２．４±７．６ＭＢｑ（Ｃ４−ＤＴＰＡ）のＨＣｌ溶液中の１１１ＩｎＣｌ３（ＭＡＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ、フィンランド）を、凍結乾燥した被験化合物を含有するバイアルに添加することによって行った。透明な溶液に到達するまでバイアルをボルテックスし、＋３７℃で３０分間インキュベートした。放射性標識は三連で行った。
【０２５９】
放射性標識生成物１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの放射化学純度を、逆相Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩクロマトグラフィーシステム、方法８）で測定した。試料を水で１：１０（ｖ：ｖ）に希釈し、１０μｌをＨＰＬＣシステムに注入した。
【化６８】
2021532123.tif 000072
【０２６０】
クロマトグラフィー：インフィニティＩＩ  １２６０  ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）は、Ｇ７１１Ａ溶媒送達システム、Ｇ７１２９Ａサーモスタット付きオートサンプラー、Ｇ７１１４Ａ  ＵＶ検出器、Ｇ１３６４Ｃ分析フラクションコレクター、およびＰｏｓｉＲＡＭラジオ検出器（ＬａｂＬｏｇｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）を備える。ＨＰＬＣシステムを、ＬＡＵＲＡ制御および分析ソフトウェア（ＬａｂＬｏｇｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．、Ｕ．Ｋ．）で制御した。分析対象物を、ＲＰ−ＨＰＬＣカラムＫｉｎｅｔｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｃ１８（ガードカラム付き４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）で実行した勾配で分離した。ＨＰＬＣ方法８を使用した。
【０２６１】
実施例２
合成実施例
スキーム５に示される化合物３ａ〜ｄを、以下に記載されるように調製した。
【化６９】
2021532123.tif 000073
【０２６２】
化合物３ａ〜３ｄの合成のための一般手順
ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＴＰＡ＊４ＨＣｌ  １（１．０当量）を１２ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブ中で無水アセトニトリル（２ｍＬ／１００ｍｇ）と混合した。ＤＩＰＥＡ（１１当量）を添加し、混合物を超音波処理を使用して溶解した。次いで、乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のマレイミドＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル２ａ−２ｄ（２当量）の溶液を、ＤＴＰＡ溶液に添加し、混合物を、室温で撹拌し、反応進行をＨＰＬＣで追跡した。１８時間後、酢酸（１１当量）を添加して、塩基を中和し、反応を停止した。生成物をＭＴＢＥ（８ｍＬ）から沈殿させ、得られた沈殿物を遠心分離（４分、４０００ｒｐｍ）し、ＲＰ−ＦＣによって精製した。ＲＰ−ＦＣ精製のために、沈殿物を６００μＬのＭｅＣＮおよび６００μＬの水の混合物に溶解した。得られた溶液を、６ｍＬ（１０％ＭｅＣＮ）の体積まで水で希釈した。溶液を、予め充填されたＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇカラムを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュ精製システムでの、ＲＰフラッシュクロマトグラフィーにより、０．１％ＴＦＡを含有する水および０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの段階的な勾配を使用して、精製した。生成物画分をＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）によって分析し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色のふわふわした固体３ａ〜３ｄを得た。
【０２６３】
３ａ〜３ｄの収率および特性評価データ
【化７０】
2021532123.tif 000074
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸３ａを、上述のように調製した。収率：３５ｍｇ（３５％）（ＴＦＡ含有量：０．７５±０．０３モル当量）。ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：６５０．２３。実測：６５０．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．７１（ｍ、１２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．１０（ｍ、７Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、  Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）１７２．６７、１７２．５９、１７２．２０、１７１．２８、１７０．６６、１３５．７８、１３４．４３、１３３．１４、１２９．８８、１２２．３２、６２．０１、５５．５２、５４．４８、５４．１６、５１．２４、４９．８８、３５．５０、３４．４２、３１．９２。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７５．５９。
【化７１】
2021532123.tif 000075
【０２６４】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸３ｂ、Ｃ４−ＤＴＰＡを、上述のように調製した。収率：１１４ｍｇ（２２％）（ＴＦＡ含有量：１．２９±０．２２モル当量）。ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９５％。％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ１３［Ｍ−Ｈ］−の計算：６６２．２３。実測：６６２．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．６５（ｍ、１０Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．００（ｍ、７Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まなかった）δ１７３．９２、１７３．０６、１７２．７７、１７０．９３、１７０．５６、１３６．０５、１３４．２７、１３２．７６、１２９．８０、１２１．９２、６２．００、５５．２６、５４．６３、５３．９９、５２．６２、５１．１０、４９．９５、３６．９５、３３．４７、３１．９４、２３．３３。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７５．６５。
【化７２】
2021532123.tif 000076
【０２６５】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸３ｃを、上述のように合成した。収率：４７．０ｍｇ（２２％）（ＴＦＡ含有量：１．０５±０．０１モル当量）。ＨＰＬＣ（方法５、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：６７８．２６。実測：６７８．２３。ＴＦＡ含有量（化合物１モル当たり）：１．０５モル当量１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．０２（ｍ、７Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７４．９７、１７３．１８、１７２．８５、１７０．８２、１７０．６１、１３６．０８、１３４．２０、１３２．８２、１２９．８２、１２２．０４、６１．９９、５５．１５、５４．５０、５４．０３、５２．５２、５０．９８、４９．９８、３７．１３、３５．７２、３１．９０、２７．００、２２．３９。
【化７３】
2021532123.tif 000077
【０２６６】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸３ｄを、上述のように合成した。収率：２３ｍｇ（２１％）（ＴＦＡ含有量：１．１７±０．１０モル当量）。ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：６９２．２８。実測：６９２．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．３１（ｍ、１４Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｐ、Ｊ＝７．７、７．２Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まなかった）δ１７３．９７、１７２．４３、１７１．１３、１７１．０１、１６７．７７、１３７．８１、１３４．４８、１３２．２３、１２９．３３、１１９．１７、５９．０３、５５．４０、５３．８９、５３．２８、５２．０７、５１．４６、４８．７２、３７．００、３６．１６、３３．２１、２７．８２、２５．８５、２４．６３。
【０２６７】
スキーム６に示される化合物６ａ〜ｄおよび７ａ〜ｄを、以下に記載されるように調製した。
【化７４】
2021532123.tif 000078
【０２６８】
化合物６および７の合成のための一般手順
ステップ１：ＴＨＦ（１０００μＬ／１５０ｍｇ）中のテトラ−ｔＢｕ−ＤＴＰＡ４（１．００当量）の冷（−１５℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．００当量）およびクロロギ酸イソブチル（１．１０当量）を添加した。１０分後、アミノマレイミド誘導体５ａ〜ｄまたは５ａ’〜ｄ’（１．００当量）のＴＨＦ懸濁液（３０００μＬ）を滴下で加えた。混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、予め充填されたＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカラムを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュ精製システムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の０％〜１０％のメタノールの勾配を使用して精製し、茶色の粘性油として表題化合物６ａ〜ｄを得た。
【０２６９】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（２２０当量）およびアニソール（７．７５当量）の混合物を、ステップ１、６ａ〜ｄ（１．００当量）の生成物を含有するフラスコに添加した。混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。反応物を、３０ｍＬのジエチルエーテルを含有するファルコンチューブに滴下で注いだ。白色の沈殿物が直ちに形成された。チューブを−２０℃で１時間冷凍庫に置いた。沈殿物を遠心分離し（４０００ｒｐｍ、５分）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で２０時間乾燥させて、表題化合物７ａ〜ｄを白色の微結晶固体として得た。
【０２７０】
化合物６ａ〜ｄおよび７ａ〜ｄの収率および特徴付けデータ
【化７５】
2021532123.tif 000079
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’ −（（（（２−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラアセテート６ａを、上述のように合成した。収率：１４７ｍｇ（８３％）、ＨＰＬＣ（方法１、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３６Ｈ６２Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７４０，４４。実測：７４０．５３。
【化７６】
2021532123.tif 000080
【０２７１】
２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラ酢酸７ａを、上述のように合成した。収率：７３ｍｇ（８９％）（ＴＦＡ含有量：１．１３±０．２０モル当量）。ＨＰＬＣ（方法３、２２０ｎｍ）＞９７％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５１６．１９。実測：５１６．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酸化重水素）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、８Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７３．０２、１７１．１０、１６９．９２、１３４．４４、５５．６３、５５．３８、５２．４６、５０．１２、３８．０６、３６．９７。
【化７７】
2021532123.tif 000081
【０２７２】
アミン５ｂまたは５ｂ’を、前述の手順に従って合成した（Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７：１５５−１６１（２０１４）。テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラアセテート６ｂを、上述のように合成した。収率：９９ｍｇ（８０％）、ＨＰＬＣ（方法１、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ６６Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７６８，４８。実測：７６８．５８。
【化７８】
2021532123.tif 000082
【０２７３】
２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラ酢酸７ｂを、上述のように合成した。収率：７８ｍｇ（９９％）（ＴＦＡ含有量：１．０７±０．２０モル当量）。ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９８％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ３４Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５４４，２２。実測：５４４．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、８Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．４１（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、酸化重水素）δ１７３．３５、１７０．８５、１７０．０２、１３４．３０、５６．０８、５５．８８、５２．３５、４９．８４、３８．７４、３７．１８、２５．５５、２５．０４。
【化７９】
2021532123.tif 000083
【０２７４】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラアセテート６ｃを、上述のように合成した。収率：１２０ｍｇ（４７％）、ＨＰＬＣ（方法１、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ６８Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７８２．４９。実測：７８２．６０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、８Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、４Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、３６Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．９１、１７０．７１、１７０．６６、１３４．１５、８１．１４、５８．７７、５５．９７、５３．８７、５２．２１、３９．１０、３７．８８、２９．３６、２８．４０、２８．２８、２４．３６。
【化８０】
2021532123.tif 000084
【０２７５】
２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−ペンチル）−アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラ酢酸７ｃを、上述のように合成した。収率：６５．０ｍｇ（８９％）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：０．８１±０．１６モル当量）ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５５８．２４。実測：５５８．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、８Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、４Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７３．３０、１７３．２３、１７１．５７、１３４．９３、５４．９６、５４．８１、５２．６１、４９．６９、３８．９６、３７．４１、２８．７８、２８．１１、２３。
【化８１】
2021532123.tif 000085
【０２７６】
アミン５ｄまたは５ｄ’を、前述の手順に従って合成した（Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７：１５５−１６１（２０１４）。テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラアセテート６ｄを、上述のように合成した。収率：２１ｍｇ（１６％）、ＨＰＬＣ分析＞９４％（方法１、２２０ｎｍ）、ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ４０Ｈ７０Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７９６．５０。実測：７９６．６７、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（ｓ、８Ｈ）、３．２１−３．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．２２（ｍ、５０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８４、１７０．９０、１７０．６１、１３４．１２、８１．１０、５８．７８、５５．９４、５３．８７、５２．２０、３９．１４、３７．８８、２９．７０、２８．５７、２８．４５、２８．２６、２８．０５、２６．６５、２６．５４。
【化８２】
2021532123.tif 000086
【０２７７】
２，２’，２’’，２’’’−（（（（２−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラ酢酸７ｄを、上述のように合成した。収率：５．０ｍｇ、３３％、（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：０．９２±０．１７モル当量）ＨＰＬＣ分析：純度９７．６９％（方法１、２２０ｎｍ）、ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ３８Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５７２．２５。実測：５７２．２９、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、８Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．１８（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．４１、１７０．４２、１６９．５４、１３４．２４、５５．６０、５１．９３、５０．５８、３９．３０、３７．４４、２８．０７、２７．４３、２５．４８、２５．４０。
【０２７８】
スキーム７に示されるように、および以下に記載される一般手順に従って、化合物１０ｂ〜ｄを合成した。
【化８３】
2021532123.tif 000087
【０２７９】
化合物１０ｂ〜１０ｄの合成のための一般的な手順
１５ｍＬのファルコンチューブ中の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＤＴＰＡ−二無水物９（１当量、５６０μｍｏｌ、２００ｍｇ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のリンカートリフルオロアセテート５ｂ〜５ｄ（０．６当量）を２時間かけて３回に分けて添加し（３３３μＬ／時間）、懸濁液を数秒間ボルテックスし、反応物を３時間撹拌したままにした。水（４ｍＬ）を懸濁液に添加した。得られた溶液を逆相Ｃ１８カートリッジに直接注入し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製を、１０カラム体積にわたって１００％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）までの、段階的勾配を用いて行った。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、ふわふわとした白色の固体として標的化合物を得た。
【０２８０】
１０ｂ〜１０ｄの収率および特性評価データ
【化８４】
2021532123.tif 000088
２−（｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（｛２−［（カルボキシメチル）（｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブチル］カルバモイル｝メチル）アミノ］エチル｝）アミノ）酢酸１０ｂを、上述のように調製した。収率：４４ｍｇ（リンカーに関して３５％収率）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：１．８３±０．２３モル当量）、ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９８％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５４４．５３。実測：５４４．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７３．３０、１７２．９１、１６９．９１、１６６．５１、１３４．２８、５６．２７、５５．６０、５５．５４、５３．７７、５２．５６、５０．０３、４９．９３、３８．９０、３７．０８、２５．４３、２４．９６。
【化８５】
2021532123.tif 000089
【０２８１】
２−｛［２−（｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）エチル］（｛［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝酢酸１０ｃを、上述のように調製した。収率：８７ｍｇ（リンカーに関して３６％収率）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：１．４６±０．２５モル当量）、ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９８％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５５８．５６。実測：５５８．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７３．３８、１７２．８５、１７０．１２、１７０．０５、１６６．５６、１３４．２６、５６．３１、５５．７２、５５．６６、５３．８３、５２．４７、５０．１１、４９．９８、３９．３１、３７．３７、２７．６５、２７．２１、２３．２２。
【化８６】
2021532123.tif 000090
【０２８２】
２−｛［２−（｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）エチル］（｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝酢酸１０ｄを、上述のように調製した。収率：６６ｍｇ（リンカーに関して２６％）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：１．７３±０．２５モル当量）、ＨＰＬＣ（方法２、２２０ｎｍ）＞９８％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５７２．５８。実測：５７２．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ６．８３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、６Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ＴＦＡ塩として、ＴＦＡのシグナルは含まれなかった）δ１７３．４１、１７２．９２、１６９．８９、１６９．８７、１６６．３４、１３４．２４、５６．２８、５５．５９、５５．５６、５３．７７、５２．５８、５０．００、４９．９３、３９．４１、３７．４４、２７．９６、２７．４３、２５．４０、２５．３９。
【０２８３】
スキーム７に示される化合物および金属錯体を、経路Ａまたは経路Ｂに従って、以下に記載されるように調製した。
【化８７】
2021532123.tif 000091
【０２８４】
化合物１７、１８、および１４ｂを、以下のスキーム８に示され、説明されるように、上記のスキーム７の経路Ａに従って説明されるように合成した。
【化８８】
2021532123.tif 000092
【０２８５】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１７を以下のように合成した。Ｎ２雰囲気下の無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＴＰＡ＊４ＨＣｌ  １（１．００当量、０．４６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１．０当量、５．０６ｍｍｏｌ、８８１μＬ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパネート１６（２．００当量、０．９３ｍｍｏｌ、２６６ｍｇ、無水ＭｅＣＮ中の溶液として、２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の最終生成物１７への変換がＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ（ＰＤＡ  ２２０ｎｍ）によって確認された。約１８時間後、反応を酢酸（２９０μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、溶媒を高真空下、室温で部分的に除去した。粗生成物１７をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に再溶解し、溶液を４℃に冷却し、冷ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に添加した。沈殿物を形成し、遠心分離し、上清をデカントした。このプロセスを２回繰り返した。ＦＣ精製のために、得られた沈殿物を水（３ｍＬ）に再溶解し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ  Ｃ−１８  １２ｇカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（１００％水、０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡまでの勾配システム）を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、液体窒素において凍結し、４８時間凍結乾燥して、標的化合物１７をオフホワイト色の固体として得た。収率：９１．０ｍｇ（２９％）、ＨＰＬＣ（方法６、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：６７０．２９。実測：６７０．２５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．７０（ｍ、１０Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．０８（ｍ、９Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７２．９８、１７２．５３、１７２．４０、１７１．３５、１７０．５０、１３５．８０、１３２．９７、１２９．８１、１２２．１２、６２．０６、５５．７０、５５．５８、５４．５４、５４．０９、５２．６７、５１．４５、５１．３５、４９．７６、４９．６４、３５．４７、３１．９１、２９．５４、２７．５４。
【化８９】
2021532123.tif 000093
【０２８６】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（３−（４−（３−アミノプロパンアミド）フェニル）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１８を、以下のように合成した。（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１７（１．００当量、０．１３ｍｍｏｌ、９１．０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４℃でＴＦＡ（４００当量、５２．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を滴下で添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この時間後、反応の完了をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ（ＰＤＡ  ２２０ｎｍ）によって確認した。溶媒を高真空下で除去し、得られた残渣を、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、およびＭＴＢＥの混合物中で４℃で粉砕した。沈殿物を遠心分離し、上清から分離し、冷ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を、高真空下で４８時間乾燥させて、標的化合物１８をオフホワイト色の固体として得た。収率：６３．２ｍｇ（８２％）、ＨＰＬＣ（方法７、２２０ｎｍ）＞９１％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５７０．２４。実測：５７０．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．６１（ｍ、１１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．０３（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７２．０８、１７１．９０、１７０．７１、１７０．１７、１３５．８４、１３２．７７、１２９．８８、１２２．１３、６２．２０、５６．１２、５４．２３、５４．０９、５１．８３、４９．２８、３５．４８、３２．５０、３１．８３。
【化９０】
2021532123.tif 000094
【０２８７】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１４ｂを以下のように合成した。Ｎ２雰囲気下の無水ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（２．０：１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２’−（（２−（（３−（４−（３−アミノプロパンアミド）フェニル）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１８（１．００当量、０．０８ｍｍｏｌ、４７．６ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１．０当量、０．８８ｍｍｏｌ、１５３μＬ）およびマレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１９（無水ＭｅＣＮ、２．００ｍＬ中の溶液として、２．００当量、０．１７ｍｍｏｌ、４２．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この時間後、反応を酢酸（５０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、溶媒を高真空下、室温で除去した。得られた残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２回洗浄し、水（３ｍＬ）に再溶解し、次いで予め充填されたＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ  Ｃ−１８  １２ｇカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（１００％水、０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡまでの勾配システム）を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。生成物含有画分を合わせ、液体窒素において凍結し、４８時間凍結乾燥して、標的化合物１４ｂをオフホワイト色の固体として得た。収率：６．０ｍｇ（１０％）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：０．４７±０．１４モル当量）。ＨＰＬＣ（方法５、２２０ｎｍ）＞９０％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７０７．２５。実測：７０７．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．７４（ｍ、１１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．１１（ｍ、７Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８８】
スキーム９における以下の化合物２０、２１、および１４ａを、スキーム７の経路Ｂに従って、以下に記載されるように合成した。
【化９１】
2021532123.tif 000095
【０２８９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（２−（（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）プロピル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）（Ｒ）−ジアセテート２０を以下のように合成した。ＨＡＴＵ（１．３０当量、０．２１ｍｍｏｌ、７９．８ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１．３０当量、０．２１ｍｍｏｌ、２８．６ｍｇ）を、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ１１ａ（１．３０当量、０．２１ｍｍｏｌ、３６．８ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＴＰＡ−ペンタ（ｔ−Ｂｕエステル）１３（１．００当量、０．１６ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、４−メチルモルホリン（２．００当量、０．３２ｍｍｏｌ、３５．０μＬ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、ＮａＣｌの冷飽和溶液（２５ｍＬ）に添加した。遠心分離後、沈殿物をデカンテーションによって単離し、冷水（２５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物２０を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュ精製システムで、予め充填されたＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ  ２５ｇカートリッジを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）球状シリカ（１００％ＣＨＣｌ３から９０／１０  ＣＨＣｌ３／メタノールまでの線形勾配）で精製した。溶媒を、まず回転蒸発装置で３５℃で除去し、次いで高真空で４８時間除去して、標的化合物２０をオフホワイト色の固体として得た。収率：１３８ｍｇ（９２％）、ＨＰＬＣ（方法６、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ４８Ｈ８１Ｎ５Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：９３６．５９。実測：９３６．８１。
【化９２】
2021532123.tif 000096
【０２９０】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸２１を、以下のように合成した。無水アニソール（３．００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（２−（（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）フェニル）プロピル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）（Ｒ）−ジアセテート（１．００当量、０．１５ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３５０当量、５２．２ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を４℃で滴下で添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。この時間後、反応の完了をＬＣ−ＭＳによって確認した。溶媒を高真空下で除去し、生成物をＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、およびＭＴＢＥの混合物中で４℃で粉砕した。得られた沈殿物を遠心分離し、上清から分離し、冷ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を水（５ｍＬ）に再溶解し、次いで、予め充填されたＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ  Ｃ−１８  ３０ｇカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（１００％水、０．１％ＴＦＡから８５％水、０．１％ＴＦＡ：１５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡまでの勾配システム）を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュ精製システムを使用して精製した。生成物含有画分を合わせ、液体窒素において凍結し、４８時間凍結乾燥して、標題化合物２１をオフホワイト色の固体として得た。収率：６５．８ｍｇ（８０％）、ＨＰＬＣ（方法５、２２０ｎｍ）＞９５％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：５５６．２３。実測：５５６．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．７０（ｍ、１０Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．０５（ｍ、７Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７２．３４、１７１．５８、１７０．４３、１６５．３８、１３５．５２、１３３．０８、１２９．９８、１２１．７５、６２．０７、５５．８２、５４．４２、５４．１３、５２．８４、５１．５２、４９．６４、４０．９４、３１．９３。
【化９３】
2021532123.tif 000097
【０２９１】
（Ｒ）−２，２’−（（２−（（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）アセトアミド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸１４ａを以下のように合成した。Ｎ２雰囲気下の無水ＭｅＣＮ：ＤＭＦ（２．００：１．００ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２’−（（２−（（３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）アザンジイル）二酢酸（１．００当量、０．１１ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１．０当量、１．２１ｍｍｏｌ、２１１μＬ）およびＮ−スクシンイミジル−３−マレイミドプロピオネート２２（２．００当量、０．２２ｍｍｏｌ、５７．５ｍｇ、無水ＭｅＣＮ：ＤＭＦ、２．００：０．５０ｍＬ中の溶液として）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この時間後、反応を酢酸（１．２１ｍｍｏｌ、６９．０μＬ）の添加によってクエンチし、溶媒を高真空下、室温で除去した。得られた残渣を２０．０ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。得られた沈殿物を、水（３．００ｍＬ）に再溶解し、次いで予め充填されたＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ  Ｃ−１８  １２ｇカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）Ｃ１８、２５μｍ球状シリカ（１００％水／０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡまでの線形勾配システム）を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュ精製システムで精製した。生成物含有画分を合わせ、液体窒素において凍結し、４８時間凍結乾燥して、標的化合物１４ａをオフホワイト色の固体として得た。収率：１８．０ｍｇ（２４％）（ＴＦＡ塩として計算される。ＴＦＡ含有量：０．６３±０．１４ｍｏｌ当量）ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、方法５）＞９６％。ＬＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算：７０７．２５。実測：７０７．２８。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、６Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．１１（ｍ、７Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７４．２３、１７２．６５、１７２．６１、１７１．２３、１７０．５９、１６９．７６、１３５．５９、１３４．３９、１３３．１７、１２９．８８、１２２．４９、６２．０５、５５．４８、５４．５０、５４．０９、５２．７１、５１．２６、４９．８７、４３．０８、３４．１９、３１．９２。
【０２９２】
実施例３
１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの血清アルブミン結合および錯体安定性
Ｃ４−ＤＴＰＡの放射性標識は、５７．７±０．７ＭＢｑ（Ｃ４−ＤＴＰＡ）のＨＣｌ溶液中の１１１ＩｎＣｌ３（ＭＡＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ、フィンランド）を、凍結乾燥した被験化合物を含有するバイアルに添加することによって行った。透明な溶液に達するまでバイアルをボルテックスし、＋３７℃で３０分間インキュベートした。
【０２９３】
放射性標識生成物１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡの放射化学純度を、逆相Ａｅｒｉｓ  Ｗｉｄｅｐｏｒｅ  Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩクロマトグラフィーシステム、ＨＰＬＣ方法９）で測定した。試料を水で１：３０（Ｖ：Ｖ）に希釈し、５μｌをラジオ−ＨＰＬＣシステムに注入した。血清中１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ錯体との結合研究：ＮＭＲＩマウス血清およびヒト血清を、−８０℃保存から取り出し、室温に到達させた。解凍された血清を、１３．６ｋＲＰＭで６０秒間スピンダウンし、上清をフィルターニードル（５μｍ）および続いて０．４５μｍＣＡメンブレンで濾過した。
【０２９４】
血清を、３７℃で３０分間インキュベートした後、１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡを添加した。血清の３０分のプレインキュベーション後、１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ溶液を、１：３０（Ｖ：Ｖ）比で血清に添加した。試料を１分後、５分後、および３０分後に採取し、ラジオ−ＨＰＬＣによって分析し、各時点について５μｌを注入した。全ての結合実験を三連で行った（ｎ＝３）。マウス血清中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ−アルブミンコンジュゲートの安定性をさらに、３７℃で４８時間にわたって監視した。遊離インジウム、非結合１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡおよび１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡアルブミンコンジュゲートの濃度を、図１のＨＰＬＣ放射線写真によって実証されるように、各測定において決定した。アルブミン結合を、各測定のＡＵＣと、水中の１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡのＡＵＣとを比較することによって決定し、結合および複合体安定性の割合を図２に提示する。
【０２９５】
実施例４
ナイーブＮＭＲＩマウスにおける薬物動態研究
放射性標識：Ｃ４−ＤＴＰＡの放射性標識は、放射性標識において２２０ＭＢｑの１１１Ｉｎを使用し、品質管理試料のために水で１：４０希釈することを除いて、上述の通りに行った。
【０２９６】
投与：合計２０匹のＮＭＲＩマウスに、１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ（６．２±０．１ＭＢｑ）を静脈内投与した。総注入体積は１００μｌであり、これは、３５μｌの放射性標識金属錯体と６５μｌの滅菌生理食塩水（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）とを混合することによって調製した。
【０２９７】
終点サンプリング：試料を、静脈内投与の１０分後、１時間後、６時間後、２４時間後、および４８時間後に収集した（ｎ＝４）。所定の時点で、マウスをＣＯ２の過剰投与および胸腔の開口で終了させた。心臓穿刺を介して血液試料を採取した。少量の血液を別のチューブに取り込み、残りの血液試料を血漿分離まで氷上に保管した。血漿を遠心分離、２０００Ｇで１０分間、＋４℃で分離した。放射活性をガンマカウンタ（Ｗｉｚａｒｄ  ＩＩ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。データを、注入用量／組織ｇの％（％  ＩＤ／ｇ）として図４に提示した。
【０２９８】
実施例５
インビボＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
腫瘍移植：雌の免疫欠損ＮＭＲＩヌードマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツから得た。動物は、イソフルラン麻酔下で、脇腹にＰＤＸモデルＬＸＦＬ  ５２９（ＮＳＣＬＣ）またはＯＶＸＦ  ８９９（卵巣癌）を用いた両側皮下腫瘍インプラントを受けた。動物をケージに保持し、ケージ内の温度を２５±１℃、４５±６５％の相対湿度、および１時間あたり６０倍のケージにおける空気変化率で維持した。マウスを、１４時間の明／１０時間の暗の人工光サイクル下に保持した。飼料および水は、自由に提供した。イメージング研究は、個々の腫瘍が触知でき、１００〜４００ｍｍ３の体積に到達したときに開始した。皮下移植ＰＤＸ担腫瘍ＮＭＲＩマウスの体重および腫瘍サイズを毎日測定した（腫瘍モデル当たりｎ＝８）。腫瘍直径を２軸のキャリパーで測定し、腫瘍体積を式Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｗは腫瘍幅であり、Ｌは腫瘍長である）で計算した。
【０２９９】
ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング：動物が１００ｍｍ３〜３００ｍｍ３の平均腫瘍体積に達した後、マウスは麻酔され、１１１Ｉｎ−Ｃ４−ＤＴＰＡ（約２０ＭＢｑ）の静脈内注射を受けた。ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングは、投薬０〜１時間、２４時間、４８時間、および７２時間後に小動物ＳＰＥＣＴ／ＣＴ（ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴ  Ｐｌｕｓ、Ｍｅｄｉｓｏ）で行った。ＣＴと組み合わせた動物の３Ｄ画像を生成して、標識剤の生体分布を可視化した。イメージングプロトコルは、イメージング領域を選択するための参照として使用された平面断層撮影イメージで構成される（腫瘍は視野の中心にある）。イメージング領域を選択した後、ヘリカルＣＴを行った（１８０プロジェクション、５５ｋＶｐ、７５０ミリ秒の曝露時間）。最後に、ヘリカルＳＰＥＣＴスキャンを、９０秒／時間枠を使用して同じ座標から実行した。高分解能マルチピンホール開口部を使用して分解能を高めた。ＳＰＥＣＴイメージング後、ＨｉＳＰＥＣＴ再構築をＳＰＥＣＴイメージに使用した。画像解析は、ＰＭＯＤソフトウェアｖ３．７を用いて行った。図５Ａ、５Ｂ、図６、図８Ａ、８Ｂ、および図９を参照されたい。
【０３００】
終点サンプリング：７２時間のイメージング時点の後、マウスをＣＯ２の過剰投与および胸腔の開口で終了させた。心臓穿刺を介して血液試料を採取した。少量の血液を別々のチューブに収集し、残りの血液試料を血漿分離まで氷上に保管した。血漿を遠心分離、２０００Ｇで１０分間、＋４℃で分離した。
【０３０１】
肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、腫瘍および筋肉（大腿骨）からの試料を予め秤量されたチューブに収集した。試料収集後、チューブを再度秤量し、放射活性をガンマカウンタ（Ｗｉｚａｒｄ  ＩＩ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。データは、注入量／組織ｇの％（％ＩＤ／ｇ）として提示される。図７および１０を参照されたい。
【０３０２】
本発明の特定の実施形態は、以下の番号付き段落に記載される。
１．式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の構造を有する金属錯体、
【化９４】
2021532123.tif 000098
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
２．式（Ｉ）の構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化９５】
2021532123.tif 000099
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
３．式（ＩＩ）の構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化９６】
2021532123.tif 000100
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
４．式ＩＩＩの構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化９７】
2021532123.tif 000101
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
５．式（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）の構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化９８】
2021532123.tif 000102
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
６．式（ＩＶ）の構造を有する、段落５に記載の金属錯体、
【化９９】
2021532123.tif 000103
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
７．式（Ｖ）の構造を有する、段落５に記載の金属錯体、
【化１００】
2021532123.tif 000104
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
８．式（ＶＩ）の構造を有する、段落５に記載の金属錯体、
【化１０１】
2021532123.tif 000105
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
９．式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、もしくは（ＩＸ）の構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化１０２】
2021532123.tif 000106
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１０．式（ＶＩＩ）の構造を有する、段落９に記載の金属錯体、
【化１０３】
2021532123.tif 000107
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１１．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する、段落９に記載の金属錯体、
【化１０４】
2021532123.tif 000108
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１２．式（ＩＸ）の構造を有する、段落９に記載の金属錯体、
【化１０５】
2021532123.tif 000109
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１３．式（Ｘ）、（ＸＩ）、もしくは（ＸＩＩ）の構造を有する、段落１に記載の金属錯体、
【化１０６】
2021532123.tif 000110
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１４．式（Ｘ）の構造を有する、段落１３に記載の金属錯体、
【化１０７】
2021532123.tif 000111
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である。
１５．式（ＸＩ）の構造を有する、段落１３に記載の金属錯体、
【化１０８】
2021532123.tif 000112
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１６．式（ＸＩＩ）の構造を有する、段落１３に記載の金属錯体、
【化１０９】
2021532123.tif 000113
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
１７．ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、段落１〜段落１６のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
１８．ＴＢＧが、マレイミド基、
【化１１０】
2021532123.tif 000114
である、段落１〜段落１７のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
１９．Ｍが、１１１Ｉｎ３＋である、段落１〜段落１８のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
２０．金属錯体が、
【化１１１】
2021532123.tif 000115
から選択される、段落１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
２１．金属錯体が、
【化１１２】
2021532123.tif 000116
から選択される、段落１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
２２．金属錯体が、
【化１１３】
2021532123.tif 000117
から選択される、段落１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
２３．金属錯体が、
【化１１４】
2021532123.tif 000118
から選択される、段落１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
２４．薬学的に許容される塩の対カチオンが、１つまたは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいは１つのＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される、段落１〜２３のいずれか一つに記載の金属錯体。
２５．段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
２６．金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４のチオール基に共有結合する、段落２５に記載の薬学的組成物。
２７．癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を診断するための方法であって、それを必要とする患者に、診断上有効量の、段落１〜２４のいずれかに記載の金属錯体または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を投与することと、その後ＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影）イメージングすることと、を含む、方法。
２８．疾患が、癌である、段落２７に記載の方法。
２９．対象における癌を診断する方法であって、方法は、
検出可能量の、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
３０．対象における癌を診断する方法であって、方法は、
検出可能量の、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して組織内のシグナルのより高い蓄積の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
３１．対象における癌を診断する方法であって、方法は、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
３２．対象における癌を治療する方法であって、方法は、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
３３．アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断し、治療する方法であって、方法は、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
３４．方法であって、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
３５．方法であって、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
３６．アルブミン結合化学療法剤に対する、対象における癌の応答性を評価するための方法であって、
段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有するとして分類することと、を含む、方法。
３７．金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、段落２７〜３６のいずれか一つに記載の方法。
３８．金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、金属錯体のＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてＭのキレート化によって形成される、段落３７に記載の方法。
３９．金属錯体アルブミンコンジュゲートが、Ｍのキレート化によって金属錯体を形成し、続いて、金属錯体のＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションによって金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、段落３７に記載の方法。
４０．癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、段落２７〜３８のいずれか一つに記載の方法。
４１．癌に罹患している対象が、アルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためのキットであって、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体を含む、キット。
４２．対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
４３．アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
４４．アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
４５．アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
４６．癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、段落４４〜４７のいずれか一つに記載の使用。
４７．対象における癌を診断するのに使用するための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体。
４８．アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体。
４９．アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体。
５０．アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体。
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、段落１〜２４のいずれか一つに記載の金属錯体。
【図１】
2021532123.tif 000140
【図２】
2021532123.tif 000141
【図３】
2021532123.tif 000142
【図４】
2021532123.tif 000143
【図５Ａ】
2021532123.tif 000144
【図５Ｂ】
2021532123.tif 000145
【図６】
2021532123.tif 000146
【図７】
2021532123.tif 000147
【図８Ａ】
2021532123.tif 000148
【図８Ｂ】
2021532123.tif 000149
【図９】
2021532123.tif 000150
【図１０】
2021532123.tif 000151
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月12日(2021.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の金属錯体、
【化１１５】
2021532123.tif 000152
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
前記金属錯体が、式（Ｉ）の構造を有するか、
【化１１６】
2021532123.tif 000153
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
前記金属錯体が、式（ＩＩ）の構造を有するか、
【化１１７】
2021532123.tif 000154
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
前記金属錯体が、式（ＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１１８】
2021532123.tif 000155
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項５】
前記金属錯体が、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１１９】
2021532123.tif 000156
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項６】
前記金属錯体が、式（ＩＶ）の構造を有するか、
【化１２０】
2021532123.tif 000157
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項７】
前記金属錯体が、式（Ｖ）の構造を有するか、
【化１２１】
2021532123.tif 000158
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項８】
前記金属錯体が、式（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１２２】
2021532123.tif 000159
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項５に記載の金属錯体。
【請求項９】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２３】
2021532123.tif 000160
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１０】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）の構造を有するか、
【化１２４】
2021532123.tif 000161
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１１】
前記金属錯体が、式（ＶＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１２５】
2021532123.tif 000162
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１２】
前記金属錯体が、式（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２６】
2021532123.tif 000163
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項９に記載の金属錯体。
【請求項１３】
前記金属錯体が、式（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１２７】
2021532123.tif 000164
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１４】
前記金属錯体が、式（Ｘ）の構造を有するか、
【化１２８】
2021532123.tif 000165
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１５】
前記金属錯体が、式（ＸＩ）の構造を有するか、
【化１２９】
2021532123.tif 000166
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１６】
前記金属錯体が、式（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１３０】
2021532123.tif 000167
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項１３に記載の金属錯体。
【請求項１７】
ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１８】
ＴＢＧが、
【化１３１】
2021532123.tif 000168
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１９】
Ｍが、１１１Ｉｎ３＋である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２０】
前記金属錯体が、
【化１３２】
2021532123.tif 000169
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２１】
前記金属錯体が、
【化１３３】
2021532123.tif 000170
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２２】
前記金属錯体が、
【化１３４】
2021532123.tif 000171
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２３】
前記金属錯体が、
【化１３５】
2021532123.tif 000172
から選択される、請求項１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２４】
前記薬学的に許容される塩の対カチオンが、１つもしくは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいは１つのＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項２５】
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４のチオール基に共有結合する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
対象における疾患を診断するための方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、前記方法は、前記対象に、前記組成物を投与することと、その後、前記対象に対してＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影）イメージングを行うことと、を含むものである、組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、癌である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
対象における癌を診断する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含むものである、組成物。
【請求項３０】
対象における癌を診断する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルのより高い蓄積の存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含むものである、組成物。
【請求項３１】
対象における癌を診断する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含むものである、組成物。
【請求項３２】
対象における癌を治療する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
化学療法剤を前記対象に投与することと、を含むものである、組成物。
【請求項３３】
対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含むものである、組成物。
【請求項３４】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含むものである、組成物。
【請求項３５】
以下を含む方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含むものである、組成物。
【請求項３６】
以下を含む方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からのシグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと
前記対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含むものである、組成物。
【請求項３７】
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象を前記アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含むものである、組成物。
【請求項３８】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象における前記癌を、前記アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含むものである、組成物。
【請求項３９】
対象における癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、
前記組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記癌組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記アルブミン結合化学療法剤が前記対象における前記癌を治療することができることを示す、行うことと、を含むものである、組成物。
【請求項４０】
前記金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与されることを特徴とする、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、前記金属錯体の前記ＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてＭのキレート化によって形成される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、Ｍのキレート化によって前記金属錯体を形成し、続いて、前記金属錯体の前記ＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションによって、前記金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項２７〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットであって、前記キットが、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項４５】
対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４６】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４７】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４８】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
【請求項４９】
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
対象における癌を診断するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物。
【請求項５１】
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物。
【請求項５２】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物。
【請求項５３】
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物。
【請求項５４】
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、本明細書に開示される金属錯体を提供する。
本願発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の金属錯体、
【化１１５】
2021532123.tif 000173
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２）
前記金属錯体が、式（Ｉ）の構造を有するか、
【化１１６】
2021532123.tif 000174
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｘは、不在であるか、または−ＮＨ−、および−Ｏ−から選択され、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、任意に前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける最大６つの炭素原子が、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目３）
前記金属錯体が、式（ＩＩ）の構造を有するか、
【化１１７】
2021532123.tif 000175
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目４）
前記金属錯体が、式（ＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１１８】
2021532123.tif 000176
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
Ｒ１は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
Ｙは、不在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２−で置き換えられ、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目５）
前記金属錯体が、式（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１１９】
2021532123.tif 000177
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目６）
前記金属錯体が、式（ＩＶ）の構造を有するか、
【化１２０】
2021532123.tif 000178
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目５に記載の金属錯体。
（項目７）
前記金属錯体が、式（Ｖ）の構造を有するか、
【化１２１】
2021532123.tif 000179
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目５に記載の金属錯体。
（項目８）
前記金属錯体が、式（ＶＩ）の構造を有するか、
【化１２２】
2021532123.tif 000180
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ｏ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目５に記載の金属錯体。
（項目９）
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２３】
2021532123.tif 000181
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目１０）
前記金属錯体が、式（ＶＩＩ）の構造を有するか、
【化１２４】
2021532123.tif 000182
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｍ＝１または２、
ｎ＝１〜５、ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目９に記載の金属錯体。
（項目１１）
前記金属錯体が、式（ＶＩＩＩ）の構造を有するか、
【化１２５】
2021532123.tif 000183
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目９に記載の金属錯体。
（項目１２）
前記金属錯体が、式（ＩＸ）の構造を有するか、
【化１２６】
2021532123.tif 000184
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｎ＝１〜５、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目９に記載の金属錯体。
（項目１３）
前記金属錯体が、式（Ｘ）、（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１２７】
2021532123.tif 000185
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１に記載の金属錯体。
（項目１４）
前記金属錯体が、式（Ｘ）の構造を有するか、
【化１２８】
2021532123.tif 000186
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である、項目１３に記載の金属錯体。
（項目１５）
前記金属錯体が、式（ＸＩ）の構造を有するか、
【化１２９】
2021532123.tif 000187
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１３に記載の金属錯体。
（項目１６）
前記金属錯体が、式（ＸＩＩ）の構造を有するか、
【化１３０】
2021532123.tif 000188
またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、
Ｍは、１１１Ｉｎ３＋、６７Ｇａ３＋、９９ｍＴｃ４＋、または９９ｍＴｃ３＋であり、
ｐ＝１〜１２、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目１３に記載の金属錯体。
（項目１７）
ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目１８）
ＴＢＧが、
【化１３１】
2021532123.tif 000189
である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目１９）
Ｍが、１１１Ｉｎ３＋である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２０）
前記金属錯体が、
【化１３２】
2021532123.tif 000190
から選択される、項目１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２１）
前記金属錯体が、
【化１３３】
2021532123.tif 000191
から選択される、項目１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２２）
前記金属錯体が、
【化１３４】
2021532123.tif 000192
から選択される、項目１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２３）
前記金属錯体が、
【化１３５】
2021532123.tif 000193
から選択される、項目１に記載の金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２４）
前記薬学的に許容される塩の対カチオンが、１つもしくは２つのＮａ＋、Ｋ＋、もしくはＮＨ４＋、あるいは１つのＣａ２＋またはＭｇ２＋から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の金属錯体。
（項目２５）
ａ）項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
前記金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−３４のチオール基に共有結合する、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
対象における疾患を診断するための方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、前記対象に、診断上有効量の、項目１〜２４のいずれかに記載の金属錯体または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を投与することと、その後、前記対象に対してＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影）イメージングを行うことと、を含む、方法。
（項目２８）
前記疾患が、癌である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
（項目３０）
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルのより高い蓄積の存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
（項目３１）
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
（項目３２）
対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目３３）
対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法であって、前記方法は、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む、方法。
（項目３４）
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目３５）
方法であって、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目３６）
方法であって、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からのシグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと
前記対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目３７）
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象を前記アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法。
（項目３８）
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法であって、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象における前記癌を、前記アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法。
（項目３９）
対象における癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法であって、
項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記癌組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記アルブミン結合化学療法剤が前記対象における前記癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法。
（項目４０）
前記金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、項目２７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、前記金属錯体の前記ＴＢＧに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてＭのキレート化によって形成される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、Ｍのキレート化によって前記金属錯体を形成し、続いて、前記金属錯体の前記ＴＢＧへのアルブミンのコンジュゲーションによって、前記金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、項目２７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットであって、前記キットが、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体または項目２５もしくは２６に記載の薬学的組成物を含む、キット。
（項目４５）
対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
（項目４６）
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
（項目４７）
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
（項目４８）
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
（項目４９）
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、項目４５〜４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５０）
対象における癌を診断するのに使用するための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
（項目５１）
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
（項目５２）
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
（項目５３）
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
（項目５４）
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、項目１〜２４のいずれか一項に記載の金属錯体。
【国際調査報告】
2021532123.tif 000194
2021532123.tif 000195
2021532123.tif 000196