(57)【要約】  本発明は、デュラグルチドの新用量を使用する方法およびそのようなより高用量のデュラグルチドを含有する組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前記対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回投与される第２の用量に増加させること、を含み、
前記第１の用量が１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、前記第２の用量が３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記第１の用量が１．５ｍｇであり、かつ、前記第２の用量が３．０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１．５ｍｇの用量を投与する前に、前記対象が０．７５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて最低４週間治療される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が前記３．０ｍｇの用量を用いて最低４週間治療された後に、前記３．０ｍｇの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記第１の用量が３．０ｍｇであり、かつ、前記第２の用量が４．５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前記対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前記対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前記対象に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【請求項７】
前記対象が前記週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法。
【請求項９】
前記方法が、前記対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、方法。
【請求項１１】
Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、前記改善が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および次いで用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法。
【請求項１２】
Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、前記改善が、週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、次いで用量を最低４週間の週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドに増加させること、および次いで用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法。
【請求項１３】
前記改善された方法が、前記対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項１１または１２のいずれかに記載の改善された方法。
【請求項１４】
Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、前記改善が、
ａ）最低４週間の週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドの投与、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること、を含む、方法。
【請求項１５】
慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）前記対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前記対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、方法。
【請求項１６】
前記方法が、前記対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、方法。
【請求項１８】
前記方法が、前記対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること
を含む、方法。
【請求項２０】
前記デュラグルチドが０．５ｍＬ水性組成物にて投与され、前記水性組成物が、
ａ）３．０ｍｇおよび４．５ｍｇからなる群から選択される量のデュラグルチド、
ｂ）０．０７ｍｇのクエン酸、
ｃ）２３．２ｍｇのマンニトール、
ｄ）１．３７ｍｇのクエン酸三ナトリウム、ならびに
ｅ）０．１２５ｍｇ〜０．２５ｍｇの量のポリソルベート８０、を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリソルベートの量が０．１２５ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が２〜８℃において２４か月間化学的および物理的に安定なままである、請求項２０〜１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記増加させた用量のデュラグルチドの投与が、許容できない忍容性を結果としてもたらさない、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記対象のＨｂＡ１ｃが低下する、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記対象の体重が減少する、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
安定な医薬製剤であって、
ａ）６．０または９．０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度のデュラグルチド、
ｂ）４６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、
ｃ）２．７４ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０、を含む、安定な医薬製剤。
【請求項２８】
前記ポリソルベート８０の濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬである、請求項２７に記載の安定な医薬製剤。
【請求項２９】
デュラグルチドの前記濃度が６．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２７〜２８のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３０】
デュラグルチドの前記濃度が９．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２７〜２８のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が２〜８℃において２４か月間化学的および物理的に安定なままである、請求項２７〜３０のいずれかに記載の安定な医薬製剤。
【請求項３２】
前記組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、請求項２７〜３１のいずれかに記載の安定な医薬製剤。
【請求項３３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善する方法であって、前記対象に０．５ｍＬの請求項２７〜３２のいずれかに記載の安定な医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記製剤が０．５ｍＬ水溶液として提供される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２７〜３１のいずれかに記載の安定な医薬組成物を含む自己注射器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に関する。より詳細には、本発明は、デュラグルチドの新用量を使用する方法およびそのようなより高用量のデュラグルチドを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルリシティ（登録商標）中の活性成分であるデュラグルチドはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１  ＲＡ）であり、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する患者において血糖コントロールを改善するための食事および運動への付加物としての使用のために承認されている。週に１回の０．７５ｍｇおよび１．５ｍｇを２回のデュラグルチド用量が第３相開発プログラムにおいて研究され、２０１４年に米国（ＵＳ）、欧州連合および他の管轄区域において規制当局の承認が与えられた。２０１４年の承認以降、これらの２回用量のデュラグルチドがＴ２Ｄを有する多くの患者を治療するために使用されており、低血糖症の低いリスクを伴うＨｂＡ１ｃの有意な低減、および体重の低減を結果としてもたらしてきた。
【０００３】
現在承認されている用量のデュラグルチドを用いた療法は、第３相プログラムに含められた患者の大部分が（Ｔ２Ｄ用の他の付随的な医薬の使用のありまたはなしで）血糖目標を達成することを可能としたが、デュラグルチドを含む今日承認されている療法を与えられた顕著な数の患者は血糖コントロールの目標に到達していない（例えば、Stark Casagrande et al. The prevalence of meeting A1c, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279を参照）。したがって、全体的な許容される利益／リスクプロファイルもまた維持しながら医薬物質の増進された有効性を提供するための重要な医学上の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の用量、方法および組成物は、その必要性を満たすことを目的とする。本発明の利益としては、例えばＨｂＡ１ｃのさらなる低減により立証されるような、追加の血糖コントロール、および／または現在承認されている用量のデュラグルチドと比較した体重減少を提供することが挙げられる。さらに、本発明は、安全性リスクおよび有害事象の許容されるプロファイルを維持しながらそのような利益を提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を第２の用量に増加させること、を含み、
第１の用量が週に１回の１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、第２の用量が週に１回の３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、
方法を提供する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇを投与すること、を含む、方法を提供する。
【０００７】
ある特定の実施形態では、方法は、対象が３．０ｍｇの用量を用いて最低４週間治療された後に、３．０ｍｇの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、改善が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および次いで用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、改善が、週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、次いで用量を最低４週間の週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドに増加させること、および次いで用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、改善が、
ａ）最低４週間の週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドの投与、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること
を含む、方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること
を含む、方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること
を含む、方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、安定な医薬製剤であって、
ａ）６．０または９．０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度のデュラグルチド、
ｂ）４６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、
ｃ）２．７４ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０、を含む、安定な医薬製剤を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を第２の用量に増加させること、を含み、
第１の用量が週に１回の１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、第２の用量が週に１回の３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇを投与すること、を含む、デュラグルチドを提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチドを提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を第２の用量に増加させること、を含み、
第１の用量が週に１回の１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、第２の用量が週に１回の３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、使用を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇを投与すること、を含む、使用を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、使用を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、使用を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること
を含む、使用を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること、を含む、使用を提供する。
【００３１】
デュラグルチドはヒトＧＬＰ−１  ＲＡであり、ペプチドリンカーを介してそのＣ末端において免疫グロブリンのＦｃ部分のアナログのＮ末端に融合されたＧＬＰ−ｌアナログの二量体を含み、ＣＡＳ登録番号９２３９５０−０８−７により同定される。デュラグルチドの各単量体は、配列番号：１：
10        20        30        40        50       60 
HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPA
70        80        90        100       110     120
PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP
130       140       150       160       170     180    
REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL
190       200       210       220       230     240    
PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLT
250       260       270       
VDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
（配列番号：１）
に示されるアミノ酸配列を有する。
【００３２】
２つの単量体は、ジスルフィド結合により結合して二量体を形成する。デュラグルチドの構造、機能、製造およびＴ２Ｄの治療における使用は、Ｕ．Ｓ．７，４５２，９６６号明細書および米国特許出願公開第ＵＳ２０１００１９６４０５号明細書においてより詳細に記載されている。本明細書において使用される場合、「デュラグルチド」という用語は、配列番号：１のアミノ酸配列を有する２つの単量体の任意のＧＬＰ−１  ＲＡタンパク質二量体を指し、これには、ＧＬＰ−１  ＲＡ製品の承認を求める規制機関への申請の対象となる任意のタンパク質が含まれ、該ＧＬＰ−１  ＲＡ製品は、前述のタンパク質の承認を求める者が実際にタンパク質をデュラグルチドとして同定しているのか、それとも何らかの他の用語を使用しているのかにかかわらず、デュラグルチドに関してＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙにより規制機関に提出されたデータに全体的または部分的に依拠する。
【００３３】
デュラグルチドは、インスリンの合成および分泌を刺激し、プラセボと比較してＴ２Ｄ患者において、いずれもメトホルミンと組み合わせて投与された場合に、改善された血糖コントロールを提供することが示されている。上記のように、０．７５ｍｇおよび１．５ｍｇのデュラグルチドの用量が第３相登録研究のために選択され、規制当局の承認を求めて提出され、２０１４年に承認され、それ以降数千のＴ２Ｄ患者において血糖コントロールを提供するために使用されてきた。しかしながら、これも上記したように、世界中で多くのＴ２Ｄ患者は、ＨｂＡ１ｃの目標に到達せずに体重管理の奮闘を続けているため、追加の血糖コントロールおよび／または体重減少を提供することができる新たな療法が必要とされる。
【００３４】
薬物の用量の増加は、一部の場合には、増加した有効性を達成できることがあるが、薬物の用量の増加はまた、より大きい副作用のリスクをもたらす。例えば、ＧＬＰ−１  ＲＡの投与は、吐き気、下痢および嘔吐のリスクがあることが公知であり（例えば、トルリシティ（登録商標）の処方情報を参照）、第１相投与研究および第２／３相研究の用量発見部分において３．０ｍｇまたはより高用量のデュラグルチドを用いて治療された３３人の患者において、ＧＬＰ−１  ＲＡを用いた治療に一般的に関する胃腸（ＧＩ）有害事象（ＡＥ）の発生率、例えば、吐き気（１７人の患者、５２％）および嘔吐（９人の患者、２７％）は、第３相治験において現在承認されている用量を用いて報告されている発生率より高かった（例えば、Barrington et al. A 5-week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2189265, a novel, long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5):426-433；Skrivanek et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes. Metab. 2014;16(8):748-756)；Jendle et al Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790を参照）。３３人の患者のうち５人（１５％）は実際に、ＧＩ  ＡＥに起因して早期に治療を中止した。ＧＩ忍容性の問題に加えて、より高用量での初期の研究は、用量の増加は心拍数の許容できない増加を引き起こすリスクも有する可能性があることも示唆した（例えば、Skrivanek 2014を参照）。実際、０．２５ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲内の７用量を最初に含んでいた上記において参照した研究の１つにおける多数の非盲検中間データレビューの後、ｔｈｅ  Ｄａｔａ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＭＣ）は、３．０ｍｇの用量のデュラグルチドに対する患者の無作為化を中止することを推奨したが、その理由は、正常値上限（ＵＬＮ）より高い膵臓酵素値のより高い発生率、心拍数の増加（ＨＲ）、およびＧＩ有害事象のより高い発生率のためであった（例えば、Skrivanek 2014を参照）。したがって、用量のいかなる増加も、許容できない安全性または忍容性の問題をもたらすことがないままに充分に増進された有効性との間の均衡を与えるものではなければならない。
【００３５】
増加させた用量の３．０ｍｇまたは４．５ｍｇの週に１回のデュラグルチドは、現在利用可能な０．７５ｍｇおよび１．５ｍｇの用量と比較して増進された有効性を提供することができ、かつ上向きの用量滴定レジメンが投与前に使用された場合に許容される安全性および忍容性プロファイルを有して投与され得ることが発見されている。したがって、本発明は、３．０ｍｇおよび４．５ｍｇの用量を投与する場合に許容される安全性および忍容性プロファイルを結果としてもたらす用量滴定レジメンと共に、３．０ｍｇおよび４．５ｍｇの週に１回のデュラグルチドの用量を投与することを提供する。デュラグルチド治療が初めて開始されている対象において、用量滴定レジメンは、週に１回の０．７５ｍｇの用量を用いる治療を開始すること、次に用量を週に１回の１．５ｍｇに上昇させること、次に用量を週に１回の３．０ｍｇに上昇させること、次に、任意選択で、用量を週に１回の４．５ｍｇに上昇させることを含む。デュラグルチドが既に投与されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象においては、しかしながら、用量滴定レジメンは、対象の現行の用量を減少させる必要はない。例えば、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを与えられているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において、レジメンは、用量を０．７５ｍｇに減少させることを必要としないが、代わりに、用量を３．０ｍｇに、そして次に任意選択で４．５ｍｇに増加させることを構成する。同様に、週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを与えられているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において、レジメンは、用量を週に１回の０．７５ｍｇまたは１．５ｍｇに減少させることを必要としないが、代わりに、用量を４．５ｍｇに増加させることを構成する。用量滴定レジメンの上記の任意の実施形態について、しかしながら、用量は、好ましくは、現行の用量が最低４週間投与されるまでは次の用量に増加されない。
【００３６】
しかしながら、デュラグルチド濃度の増加はまた、現行の商用製剤に対する他の変更を必要とすることも発見されたため、本発明はまた、増加させた用量のデュラグルチドを含有する組成物が、２年の冷凍での貯蔵寿命および１４日の使用期間を通じて、化学的および物理的に安定なままであり、かつ現行の製品規格を満たすことを確実にする新たな製剤を提供する。
【００３７】
デュラグルチドを含有する現在承認されている製品は、０．７５ｍｇまたは１．５ｍｇのいずれかのデュラグルチドの他に、以下の賦形剤：クエン酸無水物（０．０７ｍｇ）、マンニトール（２３．２ｍｇ）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）（０．１０ｍｇ）、およびクエン酸三ナトリウム二水和物（１．３７ｍｇ）を含有する０．５ｍＬの水溶液中で提供される（トルリシティ（登録商標）の処方情報のハイライト）。ＰＳ８０は、物理的ストレスからの保護を提供することを助け、かつデュラグルチドタンパク質が、製品貯蔵寿命の継続時間（冷凍条件下で２年）および最大の使用期間（室温で１４日まで）にわたり物理的に安定なままであることを確実にするために製剤中に提供される。デュラグルチド製品規格は、したがって、ＰＳ８０の濃度が貯蔵寿命の継続時間および使用期間を通じてそれより高いままでなければならないＰＳ８０濃度の下限を含む。ＰＳ８０の濃度が貯蔵寿命の継続時間および使用期間にわたりその規格上の下限より高いままであることを確実にするために、現在承認されているデュラグルチド製品は、製造時に０．１ｍｇ／０．５ｍＬ（０．０２％ｗ／ｖ）のＰＳ８０濃度を含有する。
【００３８】
デュラグルチドの濃度が、本発明の方法において提供されるより高い用量に増加される場合、ＰＳ８０の濃度は、加水分解の増加に起因して現在承認されている製剤におけるよりもさらに減少し、製品規格を満たしかつ物理的安定性を提供するために充分なＰＳ８０が存在することを確実にするために製剤への変更が必要とされた。以下の実施例においてより詳細に記載するように、ＰＳ８０の濃度を０．０２５％に増加させることは、本発明の方法において提供されるより高いデュラグルチドの用量を用いて貯蔵寿命および使用期間を通じてＰＳ８０の規格制限が満たされ得ることを確実にするが、ＰＳ８０の加水分解の結果としてもたらされる許容できない可視的な粒子状物質を生成するか、またはそれ以外に製剤の化学的もしくは物理的安定性に対して何らかの望ましくない効果を有するほどには高くないことが決定された。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の方法は、３．０ｍｇまたは４．５ｍｇのデュラグルチド、クエン酸無水物（０．０７ｍｇ）、マンニトール（２３．２ｍｇ）、クエン酸三ナトリウム二水和物（１．３７ｍｇ）およびポリソルベート８０（ＰＳ８０）（０．１２５ｍｇ）を含有する０．５ｍＬの水溶液中の増加させた用量のデュラグルチドを投与することにより行われる。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、６．０ｍｇまたは９．０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド、０．１４ｍｇ／ｍＬのクエン酸無水物、４６．４ｍｇ／ｍＬのマンニトール、２．７４ｍｇ／ｍＬのクエン酸三ナトリウム脱水物および０．２５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含有する任意の体積の溶液中の増加させた用量のデュラグルチドを投与することにより行われる。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患または障害の進行を緩慢化させるまたは減弱することを含むことが意図される。これらの用語はまた、障害または状態が実際には除去されないとしても、および、障害または状態の進行がそれ自体は緩慢化または後退されないとしても、障害または状態の１つまたは複数の症状を軽減、改善、減弱、除去、または低減することを含む。
【００４０】
「対象」は、増加させた用量のデュラグルチドを用いた治療から利益を得るであろう疾患、障害または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００４１】
「血糖コントロール」は、対象のＨｂＡ１ｃレベルの維持または低減を指し、血糖コントロールの「改善」はＨｂＡ１ｃの低減を指し、「さらなる」血糖コントロールを「必要とする」は、ＨｂＡ１ｃの低減の必要性を指す。
【００４２】
「慢性体重管理」は体重の低減を指す。
【００４３】
「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンが血液中のグルコースと合わさった時に発生する糖化ヘモグロビンレベルを指す。ＨｂＡ１ｃレベルは、糖尿病を有する患者における血糖コントロールの一般的に使用される指標であり、減少したＨｂＡ１ｃレベルは一般に血糖コントロールの改善を指し示す。本発明の方法の文脈において、本発明の方法はＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす。ある特定の実施形態では、ＨｂＡ１ｃの減少は、現在承認されている０．７５ｍｇおよび１．５ｍｇのデュラグルチドの用量を用いた治療の結果としてもたらされるＨｂＡ１ｃレベルと比べて減少している。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態では、本明細書に記載されるデュラグルチドの用量および投与レジメンは、それを必要とする対象における肥満症の治療、慢性体重管理および／または非治療的体重減少のために提供される。ある特定の実施形態では、対象は、約２５ｋｇ／ｍ２より高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。ある特定の実施形態では、対象は、約２６ｋｇ／ｍ２より高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。ある特定の実施形態では、対象は、約２７ｋｇ／ｍ２より高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。ある特定の実施形態では、対象はまた、Ｔ２Ｄ、高血圧および／または脂質異常症などの１つまたは複数の体重関連併存状態を有する。
【００４５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される用量および投与レジメンは、脂肪肝疾患（ＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）などの他の疾患または状態の治療のために提供される。
【００４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるデュラグルチドの用量および投与レジメンは、認知障害ならびに／または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／もしくは多発性硬化症の予防および／または治療のために提供される。
【００４７】
本明細書に記載される治療方法および使用は、他のＴ２Ｄ治療との同時のまたは逐次的な組合せとして提供されてもよく、該他のＴ２Ｄ治療としては、メトホルミンなどの経口Ｔ２Ｄ医薬、および／または即効性もしくは基礎インスリンを含む他の注射用医薬が挙げられる。
【００４８】
本発明の追加の実施形態が以下に記載される：
１．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善する方法であって、前述の対象に増加させた用量の週に１回のデュラグルチドを投与することを含み、増加させた用量が、週に１回の３．０ｍｇおよび４．５ｍｇのデュラグルチドからなる群から選択される、方法。
【００４９】
２．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、および
ｂ）前述の対象に増加させた用量の週に１回のデュラグルチドを投与することであって、増加させた用量が、週に１回の３．０ｍｇおよび４．５ｍｇのデュラグルチドからなる群から選択される、投与すること、を含む、方法。
【００５０】
３．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｃ）前述の対象に増加させた用量の週に１回のデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５１】
４．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて治療された対象を同定すること、その後に、
ｂ）増加させた用量の週に１回のデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５２】
５．増加させた用量のデュラグルチドを投与する前に、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドが２週間またはそれより多くの週にわたり投与される、実施形態１〜４のいずれかの方法。
【００５３】
６．増加させた用量のデュラグルチドを投与する前に、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与される、実施形態１〜５のいずれかの方法。
【００５４】
７．さらなる血糖コントロールを必要とする（Ｔ２Ｄ）を有する対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、改善が、週に１回の３．０ｍｇおよび４．５ｍｇからなる群から選択される増加させた用量のデュラグルチドの投与を含む、方法。
【００５５】
８．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｂ）前述の対象に週に１回の４．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５６】
９．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｂ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｃ）前述の対象に週に１回の４．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５７】
１０．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｃ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを投与すること、その後に、
ｄ）前述の対象に週に１回の４．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５８】
１１．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善する方法であって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて治療された対象を同定すること、その後に、
ｂ）週に１回の４．５ｍｇのデュラグルチドを投与すること、を含む、方法。
【００５９】
１２．増加させた用量のデュラグルチドを投与する前に、週に１回の各用量のデュラグルチドが２週間またはそれより多くの週にわたり投与される、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６０】
１３．その後の増加させた用量のデュラグルチドを投与する前に、各同定された用量のデュラグルチドが最低４週間投与される、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６１】
１４．第１の用量のデュラグルチドを投与されているがさらなる血糖コントロールを必要とする（Ｔ２Ｄ）を有する対象にデュラグルチドを投与する改善された方法であって、改善が、増加させた用量のデュラグルチドの投与を含む、方法。
【００６２】
１５．デュラグルチドの第１の用量が１．５ｍｇであり、かつ、デュラグルチドの第２の用量が３．０ｍｇである、実施形態１４の改善された方法。
【００６３】
１６．第２の用量のデュラグルチドを投与する前に、第１の用量のデュラグルチドが２週間またはそれより多くの週にわたり投与される、実施形態１４〜１５のいずれかの改善された方法。
【００６４】
１７．第２の用量のデュラグルチドを投与する前に、第１の用量のデュラグルチドが最低４週間投与される、実施形態１４〜１５のいずれかの改善された方法。
【００６５】
１８．方法がＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６６】
１９．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して約０．１％より大きいＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６７】
２０．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して約０．２％より大きいＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６８】
２１．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して約０．３％より大きいＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００６９】
２２．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して約０．５％より大きいＨｂＡ１ｃの減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７０】
２３．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００７１】
２４．方法が体重の減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７２】
２５．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して少なくとも約１ｋｇの体重の減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７３】
２６．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して少なくとも約１．３ｋｇの体重の減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７４】
２７．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して少なくとも約１．５ｋｇの体重の減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７５】
２８．方法が、週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いた治療と比較して少なくとも約２ｋｇの体重の減少を結果としてもたらす、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００７６】
２９．それを必要とする対象においてＮＡＳＨを治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００７７】
３０．それを必要とする対象において代謝性疾患を治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００７８】
３１．それを必要とする対象においてＣＫＤを治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００７９】
３２．それを必要とする対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００８０】
３３．それを必要とする対象においてパーキンソン病を治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００８１】
３４．それを必要とする対象において多発性硬化症を治療する方法であって、前述の対象に上記の実施形態のいずれかによる量のデュラグルチドを投与することを含む、方法。
【００８２】
３５．デュラグルチドの投与が、許容できないＧＩ忍容性を結果としてもたらさない、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００８３】
３６．デュラグルチドの投与が、心拍数の許容できない増加を結果としてもたらさない、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００８４】
３７．増加させた用量のデュラグルチドが０．５ｍＬ水性組成物にて投与され、水性組成物が、
ａ）０．０７ｍｇのクエン酸、
ｂ）２３．２ｍｇのマンニトール、
ｃ）１．３７ｍｇのクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）約０．１２５〜約０．２５ｍｇのポリソルベート８０、を含む、上記の実施形態のいずれかの方法。
【００８５】
３８．組成物中のポリソルベート８０の量が約０．１２５ｍｇである、実施形態３７の方法。
【００８６】
３９．組成物が２〜８℃において２年間化学的および物理的に安定なままである、実施形態３７〜３８のいずれかの方法。
【００８７】
４０．組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、実施形態３７〜３９のいずれかの方法。
【００８８】
４１．安定な医薬組成物であって、
ａ）６．０または９．０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度のデュラグルチド、
ｂ）４６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、
ｃ）２．７４ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）約０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０、を含む、安定な医薬組成物。
【００８９】
４２．ポリソルベート８０の濃度が約０．２５ｍｇ／ｍＬである、実施形態４１の安定な医薬組成物。
【００９０】
４３．デュラグルチドの濃度が６．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態４１または４２のいずれかの安定な医薬組成物。
【００９１】
４４．デュラグルチドの濃度が９．０ｍｇ／ｍＬである、実施形態４１または４２のいずれかの安定な医薬組成物。
【００９２】
４５．組成物が２〜８℃において２年間化学的および物理的に安定なままである、実施形態４１または４２のいずれかの安定な医薬組成物。
【００９３】
４６．組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、実施形態４１、４２または４５のいずれかの安定な医薬組成物。
【００９４】
４７．実施形態４１〜４６のいずれかの安定な医薬組成物を含む、自己注射器（オートインジェクター）。
【００９５】
４８．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善する方法であって、前述の対象に０．５ｍＬの実施形態４１〜４４のいずれかの安定な医薬組成物を投与することを含む、方法。
【００９６】
４９．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を第２の用量に増加させること、を含み、
第１の用量が週に１回の１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、第２の用量が週に１回の３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、使用のためのデュラグルチド。
【００９７】
５０．第１の用量が１．５ｍｇであり、かつ、第２の用量が３．０ｍｇである、実施形態４９に記載の使用のためのデュラグルチド。
【００９８】
５１．１．５ｍｇの用量を投与する前に、対象が０．７５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて最低４週間治療される、実施形態４９に記載の使用のためのデュラグルチド。
【００９９】
５２．対象が３．０ｍｇの用量を用いて最低４週間治療された後に、３．０ｍｇの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態５０または５１のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１００】
５３．第１の用量が３．０ｍｇであり、かつ、第２の用量が４．５ｍｇである、実施形態４９に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１０１】
５４．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を第２の用量に増加させることを含み、
第１の用量が週に１回の１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、第２の用量が週に１回の３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、使用。
【０１０２】
５５．第１の用量が１．５ｍｇであり、かつ、第２の用量が３．０ｍｇである、実施形態５４の使用。
【０１０３】
５６．１．５ｍｇの用量を投与する前に、対象が０．７５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて最低４週間治療される、実施形態５５の使用。
【０１０４】
５７．対象が３．０ｍｇの用量を用いて最低４週間治療された後に、３．０ｍｇの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態５４〜５６のいずれかの使用。
【０１０５】
５８．第１の用量が３．０ｍｇであり、かつ、第２の用量が４．５ｍｇである、実施形態５４の使用。
【０１０６】
５９．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇを投与すること、を含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１０７】
６０．対象が週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態５９に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１０８】
６１．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象を同定すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｃ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｄ）前述の対象に週に１回の３．０ｍｇを投与すること、を含む、使用。
【０１０９】
６２．対象が週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態６１の使用。
【０１１０】
６３．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１１１】
６４．対象が週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態６１に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１１２】
６５．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させることを含む、使用。
【０１１３】
６６．対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態６５の使用。
【０１１４】
６７．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善することにおける使用のためのデュラグルチドであって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１１５】
６８．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１１６】
６９．対象が週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態６８に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１１７】
７０．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１１８】
７１．対象が週に１回の３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態７０に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１１９】
７２．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供することにおける使用のためのデュラグルチドであって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること、を含む、使用のためのデュラグルチド。
【０１２０】
７３．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回の３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、投与されているデュラグルチドの用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることを含む、使用。
【０１２１】
７４．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）前述の対象に週に１回の０．７５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、
ｂ）前述の対象に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを最低４週間投与すること、および
ｃ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用。
【０１２２】
７５．対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態７４の使用。
【０１２３】
７６．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）以前に週に１回の１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の３．０ｍｇに増加させること、を含む、使用。
【０１２４】
７７．対象が週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させることをさらに含む、実施形態７６の使用。
【０１２５】
７８．慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬の製造のためのデュラグルチドの使用であって、
ａ）以前に週に１回の３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された対象を同定すること、および
ｂ）用量を週に１回の４．５ｍｇに増加させること、を含む、使用。
【０１２６】
７９．３．０ｍｇまたは４．５ｍｇの用量のデュラグルチドが０．５ｍＬ水性組成物にて投与され、水性組成物が、
ａ）０．０７ｍｇのクエン酸、
ｂ）２３．２ｍｇのマンニトール、
ｃ）１．３７ｍｇのクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）０．１２５〜０．２５ｍｇの量のポリソルベート８０、を含む、
上記の実施形態のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１２７】
８０．ポリソルベートの量が０．１２５ｍｇである、実施形態７９に記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１２８】
８１．組成物が２〜８℃において２４か月間化学的および物理的に安定なままである、実施形態７９〜８０のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１２９】
８２．組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、実施形態７９〜８１のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１３０】
８３．増加させた用量のデュラグルチドの投与が、許容できない忍容性を結果としてもたらさない、上記の実施形態のいずれかに記載の使用のためのデュラグルチド。
【０１３１】
８４．対象のＨｂＡ１ｃが低下する、上記の実施形態のいずれかにおける使用のためのデュラグルチド。
【０１３２】
８５．対象の体重が減少する、上記の実施形態のいずれかにおける使用のためのデュラグルチド。
【０１３３】
本発明を以下の実施例によりさらに説明し、これらの実施例は、限定的なものと解されるべきではない。
【実施例】
【０１３４】
第２相臨床研究
メトホルミン単剤療法を用いて治療される２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する患者においてプラセボと比較して、２つの用量滴定アルゴリズムの１つにしたがって投与される、週に１回のデュラグルチド３．０ｍｇおよび４．５ｍｇの安全性および有効性を評価するために第２相臨床試験を設計する。試験はまた、デュラグルチド１．５ｍｇ（規制機関により承認された最も高い用量）に対する３．０および４．５ｍｇの用量の試験的比較を含むように設計される。試験は、増加させた用量が、ＨｂＡ１ｃのより大きな低減およびより大きな体重低減を含む改善された臨床的利益を、許容される安全性および忍容性プロファイルと共に提供するかどうかを予測することを目的とする。
【０１３５】
メトホルミンのみでの不充分な血糖コントロールを伴うＴ２Ｄを有する患者における３つの研究期間（リードイン、治療、および安全性フォローアップ）を用いる多施設、無作為化、二重盲検、パラレルアーム、プラセボ対照試験として研究を設計する。
【０１３６】
スクリーニングおよびリードイン期間後に、患者を、安定な用量のメトホルミンと組み合わせたデュラグルチド４．５ｍｇ、３．０ｍｇ、もしくは１．５ｍｇ、またはプラセボの週毎の注射に１：１：１：１の比で無作為化する。各調査デュラグルチド用量（３．０ｍｇおよび４．５ｍｇ）アーム内で、患者を２つのデュラグルチド用量滴定アルゴリズムの１つに１：１の比で無作為に割り当て、参加者を二重盲検方式での無作為化後に、６週の滴定期および最終用量での１２週の維持治療期を含む１８週間治療する。３．０および４．５ｍｇアームにおける滴定期の間に、デュラグルチドの用量を２つのアルゴリズムの１つにしたがって６週にわたり漸増させる：（１）患者に最初の４週間（第１〜４週）週に１回のデュラグルチド１．５ｍｇを与えた後、次の２週間（第５〜６週）週に１回のデュラグルチド３．０ｍｇを与える（以下、「アルゴリズム１」もしくは「Ａ１」）、または（２）患者に最初の２週間（第１〜２週）週に１回のデュラグルチド０．７５ｍｇを与えた後、次の４週間（第３〜６週）週に１回のデュラグルチド１．５ｍｇを与える（以下、「アルゴリズム２」もしくは「Ａ２」）。２つの滴定アルゴリズムをいくつもの第２相および第３相試験からのデータを含むモデリングおよびシミュレーションに基づいて選択して、より低い滴定用量でのより長い曝露（すなわち、アルゴリズム２）に対する滴定用量の倍増（すなわち、アルゴリズム１）の潜在的な軽減効果を評価する。
【０１３７】
計５０５人の患者をスクリーニングし、３１８人の患者を治療に対して無作為化した：プラセボ、８２；デュラグルチド１．５ｍｇ、８１；デュラグルチド３．０ｍｇ、７９；デュラグルチド４．５ｍｇ、７６。プラセボに無作為化された１人の患者は４回目の訪問において研究への参加の同意を取り下げ、研究薬物のいかなる用量も与えられなかったため、３１７人の患者が研究薬物の少なくとも１用量を与えられ、治療企図（ＩＴＴ）集団：プラセボ、８１；デュラグルチド１．５ｍｇ、８１；デュラグルチド３．０ｍｇ、７９；デュラグルチド４．５ｍｇ、７６を含んだ。
【０１３８】
レスキュー後（別の療法を用いたレスキューを必要とする高い血中グルコースを有する患者）および研究薬物中止後に収集されたデータを除いて、ＩＴＴ集団における第１８週時のＨｂＡ１ｃ（％）および体重（ｋｇ）のベースラインからの変化の要約を以下の表１に提供する。ＨｂＡ１ｃデータはまた、生理学的に受け入れ難く、利用可能な他の臨床情報に合致しないと考えられるＨｂＡ１ｃにおける大きな説明できない振動を実証した患者についての結果を除外している。
【０１３９】
【表１】
2021502379.tif 000002
【０１４０】
表１．レスキュー後または研究薬物中止後のデータを除くＩＴＴ集団での第１８週時のＨｂＡ１ｃ（％）および体重（ｋｇ）の変化。略語：ＣＩ＝信頼区画、ＬＳ平均＝最少二乗平均、ＰＢＯ＝プラセボ。＊プラセボに対するデュラグルチドの比較についてのＰ値＜０．０５。＊＊プラセボに対するデュラグルチドの比較についてのＰ値＜０．００１。†デュラグルチド１．５ｍｇに対するデュラグルチドの比較についてのＰ値＜０．０５。注記：デュラＸ．Ｘは週に１回投与されるＸ．Ｘミリグラムのデュラグルチドを表す。
【０１４１】
１８週時に、デュラグルチドの３つ全ての用量は、プラセボと比較してベースラインから有意にＨｂＡ１ｃを低減させ、プラセボと比較してベースラインから有意に体重を低減させた。ＨｂＡ１ｃは、デュラグルチド３．０ｍｇ群における−１．４７％（ＬＳ平均治療差異、−０．２２％；９５％  ＣＩ  −０．４８％、０．０３％）およびデュラグルチド４．５ｍｇ群における−１．５０％（ＬＳ平均治療差異、−０．２６％；９５％  ＣＩ  −０．５２％、０．００％）と比較してデュラグルチド１．５ｍｇ群において−１．２４％だけ平均で低下した。体重は、デュラグルチド３．０ｍｇ群における４．２ｋｇ（ＬＳ平均治療差異、−１．３ｋｇ；９５％  ＣＩ  −２．４、０．２）およびデュラグルチド４．５ｍｇ群における−４．４ｋｇ（ＬＳ平均治療差異、−１．５ｋｇ；９５％  ＣＩ  −２．６、−０．３）と比較してデュラグルチド１．５ｍｇ群において−２．９ｋｇだけ平均で低下した。デュラグルチド１．５ｍｇと比べた両方の高用量のＨｂＡ１ｃ低減に対する増加的な有効性は、より高いベースラインＨｂＡ１ｃレベルを有する患者の亜群においてより大きかった。
【０１４２】
表２は、３つの期間（第０〜６週［滴定期間］、第６〜１０週［デュラグルチド３．０ｍｇおよびデュラグルチド４．５ｍｇ群の患者についての滴定の完了後の最初の４週］、および第０〜１８週［治療期間］）にわたる事象の罹患率（prevalence）（間隔の間に新たなまたは継続中の事象を有した任意の患者）、発生率（incidence）（間隔の間に始まった事象を有した任意の患者）、および最初の発症（onset）（間隔の間にその種類の最初の事象を有した任意の患者）により測定されるような、治療による吐き気、嘔吐、および下痢の頻度を要約する。
【０１４３】
【表２】
2021502379.tif 000003
【０１４４】
表２．治療および期間、治療企図集団による吐き気、嘔吐、および下痢の罹患率、発生率、および最初の発症の要約。略語：ｍ＝間隔の間に事象を有する患者の数；Ｍ＝間隔の間のデータがある患者の数；Ｎ＝無作為化および治療された患者の数；Ｗｋｓ＝週。
【０１４５】
吐き気および嘔吐の頻度は、３つ全ての時間間隔の間にプラセボと比較して３つ全てのデュラグルチド群においてより高かった。デュラグルチド群にわたって全体的（第０〜１８週）に吐き気の頻度において用量応答があり、最も高い頻度はデュラグルチド４．５ｍｇ群（３０．３％）においてであった。各デュラグルチド治療群において、吐き気は滴定期間（第０〜６週）の間に最も頻繁であり、第６〜１０週およびその後に減少した。嘔吐の罹患率は滴定期間の間にデュラグルチド群にわたって６．６％〜８．９％に及び、第６〜１０週の期間の間に減少した。３つ全ての時間間隔の間、下痢の頻度はプラセボおよびデュラグルチド１．５ｍｇ群において概して類似しており、高用量群においてより高かった。最初の６週の間のデュラグルチド３．０ｍｇおよび４．５ｍｇ群における下痢のより頻繁な報告は第６〜１０週の期間の間に続き、その後に減少した。下痢の発生率は、患者が３．０ｍｇまたは４．５ｍｇの用量を与えられる前に滴定期間の間に１．５ｍｇ群と比較して高用量群においてより高く、したがって、差異は完全には用量関連でなかったようである。重篤な吐き気、下痢、および嘔吐の発生率の点において、何らかの重篤な事象を有する患者はほとんどおらず、発生率は４つ全ての治療群において概して類似していた。
【０１４６】
吐き気、嘔吐、および下痢の発生率は、デュラグルチドを用いて治療された患者において用量依存的な方式で増加し、有害事象に起因して研究治療を中止した患者の割合はデュラグルチド１．５ｍｇ群と比較してより高かったが、高用量群と１．５ｍｇ群との間の発生率の差異は小さいものであり、関連するＧＩ事象の頻度および治療中止は、≧３．０ｍｇの非滴定用量を与えられた患者を含むより短い継続時間の完了したデュラグルチド試験において観察されたものより低く、滴定アルゴリズムＡ１およびＡ２は有益な効果を有したことを指し示す。
【０１４７】
デュラグルチド３．０ｍｇおよび４．５ｍｇ群において滴定アルゴリズムにより無作為化された患者の数は以下の通りである：デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ１、４１；デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ２、３８；デュラグルチド４．５ｍｇ  Ａ１、３９；デュラグルチド４．５ｍｇ  Ａ２、３７。表３は、３つの鍵となる期間（第０〜６週［滴定期間］、第６〜１０週、および第０〜１８週［治療期間］）にわたる事象の罹患率、発生率、および最初の発症により測定されるような、用量および２つの高用量群用の滴定アルゴリズムによる吐き気、嘔吐、および下痢の頻度を要約する。
【０１４８】
【表３】
2021502379.tif 000004
【０１４９】
表３．用量および滴定アルゴリズム（デュラグルチド３．０ｍｇおよびデュラグルチド４．５ｍｇ）および期間、治療企図集団による吐き気、嘔吐、および下痢の罹患率、発生率、および最初の発症の要約。略語：Ａ１＝アルゴリズム１；Ａ２＝アルゴリズム２；ｍ＝間隔の間に事象を有する患者の数；Ｍ＝間隔の間のデータがある患者の数；Ｎ＝無作為化および治療された患者の数；Ｗｋｓ＝週。罹患率は、間隔の間に新たなまたは継続中の事象を有した任意の患者をカウントする。発生率は、間隔の間に始まった事象を有した任意の患者をカウントする。発症は、間隔の間にその種類の最初の事象を有した任意の患者をカウントする。
【０１５０】
吐き気の頻度はＡ１およびＡ２を用いて全体的に類似しており、３．０ｍｇ群内で差異があり、Ａ１亜群と比較してＡ２亜群内でより低い頻度であるが、４．５ｍｇ群のＡ１およびＡ２亜群内での類似の頻度により示唆されるように、この差異は滴定アルゴリズムに関係しないようであると考えられる。吐き気の事象のほとんどは滴定期間の間に起こり、最終用量への上方滴定（第６〜１０週）時に新たな事象はほとんど報告されない。
【０１５１】
嘔吐の頻度はＡ１およびＡ２を用いて全体的に類似しており、Ａ２亜群よりもＡ１亜群においてより多くの患者がデュラグルチド３．０ｍｇ群内で事象を有し、デュラグルチド４．５ｍｇ群内でＡ１亜群よりもＡ２亜群においてより多くの患者が事象を有したが、３．０ｍｇおよび４．５ｍｇ群におけるＡ１亜群とＡ２亜群との差異は反対方向であったことから、上記のような吐き気と類似して、これらの差異は滴定アルゴリズムに関係しないと考えられる。Ａ１を用いた嘔吐の事象のほとんどは滴定期間の間に起こり、最終用量への上方滴定（第６〜１０週）時に新たな事象はほとんど報告されない。Ａ２を用いた場合、嘔吐の頻度は滴定期間の間により低く、第６〜１０週の期間の間に類似のレベルのままであり、第１０週後に減少を開始し、第１８週までより低いままであった。
【０１５２】
滴定期間（第０〜６週）の間の下痢の罹患率および発生率は、デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ１およびデュラグルチド４．５ｍｇ  Ａ１亜群においてより高く、デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ２および４．５ｍｇ  Ａ２亜群においてより低かった。第６〜１０週の間に、罹患率および発生率は、デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ１およびデュラグルチド４．５ｍｇ  Ａ２亜群においてより低く、デュラグルチド３．０ｍｇ  Ａ２およびデュラグルチド４．５ｍｇ  Ａ１亜群においてより高かった。
【０１５３】
Ａ１対Ａ２におけるこれらの事象の発生率の観察されたパターンは、より低いデュラグルチドの用量（デュラグルチド０．７５ｍｇ［Ａ２において使用される］対デュラグルチド１．５ｍｇ［Ａ１において使用される］）を用いた開始が滴定期間の間のＧＩ忍容性事象を低減させ得ることを示唆する。最終の上方滴定期（第６〜１０週）の間のＡ２群対Ａ１群におけるこれらの事象の頻度のより遅い低減は、デュラグルチドのＧＩ副作用に対するタキフィラキシーの発生を可能とするためにより長い滴定期間が必要とされ得ることを示唆する。
【０１５４】
上記のように、３．０ｍｇおよびより多くの用量に関する初期研究は、初期研究における３．０ｍｇアームの中止に部分的に帰せられる心拍数の増加を結果としてもたらした。したがって、心拍数の変化もまた本研究において測定し、収集されたデータを以下の表４に提供する。
【０１５５】
【表４】
2021502379.tif 000005
【０１５６】
表４．ＩＴＴ集団における治療による心拍数のベースラインからの変化。略語：ＬＳ＝最小二乗；ＰＲ＝心拍数；ｗｋｓ＝週；ＣＩ＝信頼区画；ｎ＝試料サイズ。
【０１５７】
上記の表４に指し示されるように、デュラグルチド群にわたっての心拍数の平均変化は治療期間全体の間および研究の終わりにおいて類似していた。
【０１５８】
最適な用量滴定戦略の決定の点で、デュラグルチド０．７５ｍｇ（２週間、Ａ１）を用いた治療を開始した患者は、デュラグルチド１．５ｍｇ（４週間、Ａ２）で開始した患者より少ないＧＩの問題を最初に有したが、これらの差異はＡ１を用いた１．５ｍｇへのさらなる上方滴定時に維持されなかった。患者が最終用量に上方滴定されると（Ａ１アームにおいて３．０ｍｇから４．５ｍｇへ；Ａ２アームにおいて１．５ｍｇから４．５ｍｇへ）デュラグルチド４．５ｍｇ群におけるＡ１とＡ２との間にも差異が見られ、忍容性はＡ２アームの患者において若干より低かった。これらの結果は、アルゴリズムのさらなる調整により、滴定の継続時間および必要とされる用量レベルに関して高用量を用いたデュラグルチド滴定を最適化して、忍容性の問題のリスクをさらに最小化できる可能性を示唆する。
【０１５９】
第３相研究
メトホルミンのみでの不充分な血糖コントロールを伴うＴ２Ｄを有する患者における３つの研究期間（リードイン、治療、および安全性フォローアップ）を用いる第３相、多施設、無作為化、二重盲検、パラレルアーム研究を設計し、研究は５２週の治療継続時間を有し、３６週時の主要エンドポイントを有した。週に１回のデュラグルチド１．５ｍｇと比較して週に１回のデュラグルチド３．０ｍｇおよび４．５ｍｇの有効性および安全性を評価するために研究を設計する。
【０１６０】
３６週時にアーム当たり約５１０人の完了者を得るために、１５％の脱落率を想定して約１８００人の患者の最小試料サイズを登録（無作為化）する。３回目の訪問時に、安定な用量のメトホルミンと組み合わせたデュラグルチド４．５ｍｇ、３．０ｍｇ、または１．５ｍｇの週毎の注射に１：１：１の比で患者を無作為化する。
【０１６１】
胃腸有害事象をさらに軽減することを目的として、上記の第２相研究からの吐き気および嘔吐事象のＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて設計された滴定アルゴリズムにしたがって４．５および３．０ｍｇの調査用量を投与する。第２相研究データのＰＫ／ＰＤ曝露−応答モデリングはまた、より高いデュラグルチドの用量における吐き気および嘔吐の１日毎の発生率は、寛容が発生するための充分な時間を可能とする８週の期間にわたるより遅い用量漸増と共に０．７５ｍｇの用量で開始するアルゴリズムにおいて最も低くなることを予測する。これらの発見に基づいて、週に１回の０．７５ｍｇで開始した後に週に１回の１．５ｍｇを行う逐次的な４週の治療セグメントを通じて本研究の患者を滴定する。第８週時に、デュラグルチド１．５ｍｇ群に無作為化された患者は、治療期間の残りの部分にわたりこの用量で続ける。デュラグルチド３．０ｍｇ群に無作為化された患者は、第８週時に週に１回の３．０ｍｇに漸増させ、治療期間の残りの部分にわたりこの用量で続ける。デュラグルチド４．５ｍｇ群に割り当てられた患者は、第８週時に４週間の週に１回の３．０ｍｇに漸増させた後、第１２週時に週に１回の４．５ｍｇの最終用量に漸増させる。研究参加者を５２週間治療し、第３６週時に主要目的を評価する。この徐々の段階的な用量滴定戦略は、上記の第２相研究において観察されたものと比べて３．０ｍｇおよび４．５ｍｇの用量におけるＧＩ忍容性をさらに改善することを目的とする。
【０１６２】
製剤の安定性研究
現在承認されているデュラグルチド用量のために使用される製剤中に様々な濃度のデュラグルチドを含有する実証用バッチを調製し、以下の表５に示すように、デュラグルチド用の商用の一次包装に試料を充填する。
【０１６３】
【表５】
2021502379.tif 000006
【０１６４】
試料を２４か月間まで安定状態に置く。しかしながら、３か月後、ＰＳ８０のレベルの減少が観察されたことに起因して研究を中止した。２４か月の長期貯蔵条件におけるＰＳ８０含有量を予測するためにＰＳ８０濃度に関して得られたデータをＪＭＰ  １２．１．０ソフトウェアにおいて解析する。ＰＳ８０分解の活性化エネルギー（Ｅａ）を算出し、長期貯蔵にわたるＰＳ８０含有量を予測するために使用する。２次多項式モデルに基づいて、活性化エネルギーＥａの点推定値は１５．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、下限９５％信頼限界は１２．８５ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。この解析に基づいて、０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０レベルで開始して、１２ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド製剤についてのＰＳ８０の２４か月予測は、現行の商用デュラグルチドについての規格限界より低いと予測される。９ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド製剤についてのＰＳ８０の２４か月予測もまた、規格限界に近い。
【０１６５】
２４か月の長期貯蔵の間のＰＳ８０含有量規格外（ＯＯＳ）のリスクを評価するために、歴史的なデュラグルチドデータを活用してモンテカルロシミュレーションをＲ  ３．４．０ソフトウェアにおいて行う。各高濃度レベルと関連付けられるＯＯＳリスクを以下の表６に要約する。
【０１６６】
【表６】
2021502379.tif 000007
【０１６７】
モンテカルロシミュレーションからの結果は、活性化エネルギーの漸近の下限信頼限界を使用する過度の分解を示し、したがって貯蔵寿命ＯＯＳについての高リスクレベルを示した。ＰＳ８０は物理的ストレスからの保護を提供するためにデュラグルチド製剤中に存在し、その物理的保護を提供するために最大の可能な貯蔵寿命および使用期間を通じて充分なＰＳ８０が存在することを確実にするようにＰＳ８０の下限規格限界を設定した。
【０１６８】
ポリソルベート−８０加水分解はより高い強度のデュラグルチド製剤中で増加したことを指し示す開発安定性研究からの予備データ解析を考慮して、製剤への改良を調査することを決定した。製剤中のポリソルベート−８０のレベルの増加は、貯蔵寿命の終わりに充分なインタクトなポリソルベート−８０を結果としてもたらし得るが、より多くの量のポリソルベート−８０の加水分解は可視的粒子の出現を結果としてもたらし得る。したがって、安定性に対する種々のレベルの界面活性剤の影響力を評価するために界面活性剤範囲研究を開始した。
【０１６９】
３、６、９および１２ｍｇ／ｍＬのデュラグルチド濃度、１０ｍＭのクエン酸緩衝液、４６．４ｍｇ／ｍＬのマンニトールおよび０．００２％〜０．０５％の範囲内のＰＳ８０濃度を含有する試料を調製し、バイアルに充填し、３０℃において安定状態に置いた。試料を０、１２、２５、３５、４６および７４日目に採取し、ＰＳ８０の加水分解生成物である遊離オレイン酸（ＦＯＡ）および粒子状物質について試験した。データは、より高いデュラグルチド強度の製剤についての比率の増加と共にＦＯＡの増加を示す。同じ濃度のデュラグルチドにおいて、ＦＯＡの比率の増加は、０．０２％および０．０５％の出発レベルのポリソルベート−８０を有する製剤について同じである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により測定した粒子状物質は、デュラグルチドまたはポリソルベート−８０のレベルにかかわらず全ての製剤について同等である。結果は、デュラグルチドの安定性を劣化させることなく０．０５％程度までポリソルベート−８０の出発レベルを増加できることを支持する。
【０１７０】
開発安定性研究および界面活性剤研究の結果に基づいて、全ての利用可能なデータの詳細な統計解析を実行する。解析は、６．０および９．０ｍｇ／ｍＬの強度について、製剤中の出発ポリソルベート−８０のレベルを０．０２％〜０．０２５％（ｗ／ｖ）に増加させるべきであることを結論付ける。この増加させたレベルを選択することにより、貯蔵寿命の終わりにおいてさえ、商用製品について現在承認されている規格を満たす充分なポリソルベート−８０が存在する高い確率が提供される。
【０１７１】
以下の表７に示すように、ＰＳ８０濃度の増加を除いて、上記の第１の実証用バッチにおいて使用したものと同じ濃度を含有する第２の実証用バッチを調製する。
【０１７２】
【表７】
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【０１７３】
試料を５℃、２５℃および３０℃において安定状態に置く。最大６か月５℃および２５℃ならびに１か月３０℃に保持された試料からの結果は、濃縮された製剤は化学的および物理的に安定であること、ならびにＰＳ８０濃度は貯蔵寿命を通じて下限規格限界より高いままであることを指し示す。
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年5月8日(2020.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュラグルチドを有効成分とする、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ追加の血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬組成物であって、
ａ）前記対象に週に１回の第１の用量のデュラグルチドが最低４週間投与され、
ｂ）前記用量が週に１回投与される第２の用量に増加されるように用いられることを特徴とし、
前記第１の用量が１．５および３．０ｍｇからなる群から選択され、かつ、前記第２の用量が３．０および４．５ｍｇからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
前記第１の用量が１．５ｍｇであり、かつ、前記第２の用量が３．０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１．５ｍｇの用量が投与される前に、前記対象が０．７５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて最低４週間治療されていることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象が前記３．０ｍｇの用量を用いて最低４週間治療された後に、前記３．０ｍｇの用量が週に１回の４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項２または３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の用量が３．０ｍｇであり、かつ、前記第２の用量が４．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
デュラグルチドを有効成分とする、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬組成物であって、
ａ）前記対象に週に１回０．７５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、
ｂ）前記対象に週に１回１．５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、
ｃ）前記対象に週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドが投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
前記対象が前記週に１回３．０ｍｇの用量を最低４週間投与された後に、用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
デュラグルチドを有効成分とする、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回１．５ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬組成物であって、デュラグルチドの用量が週に１回３．０ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
デュラグルチドを有効成分とする、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有しかつ週に１回３．０ｍｇの用量のデュラグルチドを用いて治療されているがさらなる血糖コントロールを必要とする対象において血糖コントロールを改善するための医薬組成物であって、デュラグルチドの用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
デュラグルチドを有効成分とする、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与するための改善された医薬組成物であって、週に１回１．５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、次いで用量が週に１回３．０ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
デュラグルチドを有効成分とする、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与するための改善された医薬組成物であって、
週に１回０．７５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、
次いで用量が最低４週間の週に１回１．５ｍｇのデュラグルチドに増加され、
次いで用量が週に１回３．０ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項１１または１２のいずれかに記載の改善された医薬組成物。
【請求項１４】
デュラグルチドを有効成分とする、Ｔ２Ｄを有しかつさらなる血糖コントロールを必要とする対象にデュラグルチドを投与するための改善された医薬組成物であって、
ａ）最低４週間の週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドが投与され、
ｂ）用量が週に１回４．５ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
デュラグルチドを有効成分とする、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬組成物であって、
ａ）週に１回０．７５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、
ｂ）週に１回１．５ｍｇのデュラグルチドが最低４週間投与され、
ｃ）用量が週に１回３．０ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
前記対象が週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
デュラグルチドを有効成分とする、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬組成物であって、
ａ）前記対象が以前に週に１回１．５ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療されており、
ｂ）用量が週に１回３．０ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象が週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療された後に、用量が週に１回４．５ｍｇに増加されることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
デュラグルチドを有効成分とする、慢性体重管理をそれを必要とする対象に提供するための医薬組成物であって、
ａ）前記対象が以前に週に１回３．０ｍｇのデュラグルチドを用いて最低４週間治療されており、
ｂ）用量が週に１回４．５ｍｇに増加されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２０】
ａ）３．０ｍｇおよび４．５ｍｇからなる群から選択される量のデュラグルチド、
ｂ）０．０７ｍｇのクエン酸、
ｃ）２３．２ｍｇのマンニトール、
ｄ）１．３７ｍｇのクエン酸三ナトリウム、および
ｅ）０．１２５ｍｇ〜０．２５ｍｇの量のポリソルベート８０を含む、
０．５ｍＬ水性組成物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ポリソルベートの量が０．１２５ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が２〜８℃において２４か月間化学的および物理的に安定なままである、請求項２０または２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、請求項２０〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記増加された用量のデュラグルチドが、許容できない忍容性を結果としてもたらさない、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記対象のＨｂＡ１ｃが低下する、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記対象の体重が減少する、請求項１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ａ）６．０または９．０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度のデュラグルチド、
ｂ）４６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、
ｃ）２．７４ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸三ナトリウム、および
ｄ）０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０を含む、安定な医薬組成物。
【請求項２８】
前記ポリソルベート８０の濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬである、請求項２７に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２９】
デュラグルチドの濃度が６．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２７〜２８のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３０】
デュラグルチドの濃度が９．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２７〜２８のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が２〜８℃において２４か月間化学的および物理的に安定なままである、請求項２７〜３０のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が３０℃において１４日間化学的および物理的に安定なままである、請求項２７〜３１のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する対象において血糖コントロールを改善するために、前記対象に０．５ｍＬの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２７〜３２のいずれかに記載の安定な医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物が０．５ｍＬ水溶液として提供される、請求項３３に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物を含む自己注射器。
【国際調査報告】
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