(57)【要約】  カテコール部分を含む化合物に、切断可能な結合を介して結合した水溶性ポリマー部分を含むコンジュゲートを記載する。該切断可能な結合は、該水溶性ポリマーと該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基の間に形成され、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基は、ブロッキング基に結合され、該カテコール部分を含む化合物の加水分解性放出速度は、少なくとも部分的に、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造または設計を介して制御される。従って、該カテコール部分を含む化合物の加水分解性放出速度は、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基上の基の構造設計を通じて調整することができる。該記載のコンジュゲートの合成に使用される化合物、ならびに該記載のコンジュゲート及び他の化合物のドーパミン反応性障害の治療における使用方法もまた記載する。
2021531316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたはその医薬的に許容される塩のコンジュゲートであって、
ＰＯＬｎ−（Ｌ−Ａ）ｂ        Ｉ
式中、
ＰＯＬは、水溶性ポリマーであり、
ｎは、前記ポリマーの繰り返し単位の数を表し、かつ１〜１０００であり、
ｎが常にｂ以上であるという条件で、ｂは１〜５０であり、
Ｌは、ＡとＰＯＬを結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、前記カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、前記化合物は、前記ポリマーに、前記第一のフェノール性水酸基を介して結合し、前記第二のフェノール性水酸基は、第二の切断可能な部分を含むブロッキング基に結合する、前記コンジュゲート。
【請求項２】
前記水溶性ポリマーがポリ（オキサゾリン）ポリマーである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーがコポリマーである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーがコポリマーであり、前記コポリマーが、ポリ（オキサゾリン）ポリマーを、５０％〜９９．５％（全ポリマー成分の重量に基づいて）含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｌが、直接結合または結合基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が、各々独立して、エステル、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、またはジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、前記第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、前記第一及び前記第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第一のフェノール性水酸基で、前記第一の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第二のフェノール性水酸基で、前記第二の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が同じである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
前記ポリマーからの前記化合物の放出速度が、少なくとも部分的に、前記ブロッキング基の構造によって制御される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、２４〜１６８時間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、１〜４週間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
【請求項１４】
Ａが、式ＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、
【化１】
2021531316.tif 000113
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ２、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうちの任意の２つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ１５またはＲ１６の一方はＬであり、
Ｒ１５またはＲ１６の他方は前記ブロッキング基である、前記コンジュゲート。
【請求項１５】
前記ブロッキング基が−Ｒ１７−Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｒ１７が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、Ｒ１７及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記第二の切断可能な部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項１６に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化２】
2021531316.tif 000114
を有する、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
前記化合物が、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、
【化３】
2021531316.tif 000115
式中、
Ｒ１５またはＲ１６の一方はＬであり、
Ｒ１５またはＲ１６の他方は前記ブロッキング基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルである、前記コンジュゲート。
【請求項２２】
Ｒ１９が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化４】
2021531316.tif 000116
からなる群から選択される、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
前記ブロッキング基が−Ｒ１７−Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項２２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｒ１７が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、Ｒ１７及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
前記第二の切断可能な部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項２４に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化５】
2021531316.tif 000117
を有する、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
前記化合物がアポモルヒネである、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
式ＩＩＢまたはその医薬的に許容される塩のコンジュゲートであって、
【化６】
2021531316.tif 000118
式中、
Ｒは、開始基であり、
Ｌは、Ａと前記ポリマーを結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、前記カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、前記化合物は、前記ポリマーに、前記第一のフェノール性水酸基を介して結合し、前記第二のフェノール性水酸基は、第二の切断可能な部分を含むブロッキング基に結合し、
Ｒ１は、繰り返し単位ごとに独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基から選択され、
Ｘは、繰り返し単位ごとに独立して、−Ｌ−Ａから選択され、
Ｙは、繰り返し単位ごとに独立して、−Ｌ−Ａ、非反応性ペンダント部分、または活性官能基を含むペンダント部分から選択され、
ａは、ランダムコポリマーを示すｒａｎであるか、またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
ｏ１は、１〜５０の整数であり、
ｏ１とｏ２の合計が５０以下という条件で、ｏ２は０〜４９であり、
ｎは、１〜１０００の整数であり、
Ｔは、末端基である、前記コンジュゲート。
【請求項３０】
前記Ｌが、直接結合または結合基である、請求項２９に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
前記結合基が、構造
【化７】
2021531316.tif 000119
を有する、請求項３０に記載のコンジュゲートであって、
Ｒ３は、前記トリアゾール部分を前記ポリマーに結合するリンカーであり、
Ｒ４は、前記トリアゾール部分を前記化合物に結合するリンカーであり、前記リンカーは、前記化合物の前記第一のフェノール性水酸基と結合を形成する、前記コンジュゲート。
【請求項３２】
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−であり、
Ｒ５は、存在しないか、あるいは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ４は、−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アラルキルまたはオリゴ（エチレンオキシド）であり、
Ｒ７は、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−Ｒｂ−、−Ｒａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｓ−Ｓ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）−Ｏ−Ｒｂ−、または−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−Ｒｂ−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ８は、存在しないか、またはＯであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ７は、前記第一の切断可能な部分の少なくとも一部を含む、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
Ｒ７及びＲ８が結合して、前記第一の切断可能な部分を形成する、請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
Ｒ６が、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ８は存在しない、請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
Ｒ６が、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ８は、−Ｏ−であるか、または存在しない、請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ｄは、１〜１０の整数である、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、ｄは、１〜１０の整数である、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３８】
Ｔが、Ｚ−Ｂ−Ｑであり、Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、Ｂは、任意成分の結合基であり、Ｑは、末端求核試薬または末端求核試薬の一部である、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項３９】
Ｂが、−（ＣＨ２）１−１６−であり、ＺはＳであり、Ｑは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、またはＮＨ−ｔＢｏｃである、請求項３８に記載のコンジュゲート。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４非置換アルキルまたは置換アルキルである、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４１】
前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が、各々独立して、エステル結合、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、またはジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４２】
前記第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、前記第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、前記第一及び前記第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４３】
遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第一のフェノール性水酸基で、前記第一の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４４】
遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第二のフェノール性水酸基で、前記第二の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項２９〜４３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４５】
前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が同じである、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４６】
前記ポリマーからの前記化合物の放出速度が、少なくとも部分的に、前記ブロッキング基の構造によって制御される、請求項２９〜４５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４７】
請求項２９〜４６のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、２４〜１６８時間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
【請求項４８】
請求項２９〜４６のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、１〜４週間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
【請求項４９】
Ａが、式ＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２９〜４８のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、
【化８】
2021531316.tif 000120
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ２、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうちの任意の２つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ１５またはＲ１６の一方はＬであり、
Ｒ１５またはＲ１６の他方は前記ブロッキング基である、前記コンジュゲート。
【請求項５０】
Ｒ１６が−Ｒ１７−Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項４９に記載のコンジュゲート。
【請求項５１】
Ｒ１７が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、Ｒ１７及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項５０に記載のコンジュゲート。
【請求項５２】
前記第二の切断可能な部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項５１に記載のコンジュゲート。
【請求項５３】
前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、請求項４９に記載のコンジュゲート。
【請求項５４】
前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化９】
2021531316.tif 000121
を有する、請求項４９に記載のコンジュゲート。
【請求項５５】
前記化合物が、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである、請求項４９に記載のコンジュゲート。
【請求項５６】
前記化合物が、式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２９〜４８のいずれか１項に記載のコンジュゲートであって、
【化１０】
2021531316.tif 000122
式中、
Ｒ１５またはＲ１６の一方はＬであり、
Ｒ１５またはＲ１６の他方は前記ブロッキング基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルである、前記コンジュゲート。
【請求項５７】
Ｒ１９が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化１１】
2021531316.tif 000123
からなる群から選択される、請求項５６に記載のコンジュゲート。
【請求項５８】
前記ブロッキング基が−Ｒ１７−Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項５７に記載のコンジュゲート。
【請求項５９】
Ｒ１７が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、Ｒ１７及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項５８に記載のコンジュゲート。
【請求項６０】
前記第二の切断可能な部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項５９に記載のコンジュゲート。
【請求項６１】
前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、請求項５６に記載のコンジュゲート。
【請求項６２】
前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化１２】
2021531316.tif 000124
を有する、請求項５６に記載のコンジュゲート。
【請求項６３】
前記化合物がアポモルヒネである、請求項５６に記載のコンジュゲート。
【請求項６４】
請求項５６に記載のコンジュゲートであって、構造
【化１３】
2021531316.tif 000125
を有する、前記コンジュゲート。
【請求項６５】
対象におけるドーパミン反応性疾患または状態の治療方法であって、ある量の請求項１〜６４のいずれか１項に記載のポリマーコンジュゲートを前記対象に投与するステップを含む前記方法であり、前記薬剤が、ドーパミンアゴニストである、前記方法。
【請求項６６】
前記ドーパミン反応性疾患または状態が、低ドーパミン作動性状態、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）、統合失調症、注意欠陥多動性障害、低ドーパミン作動性状態、ＳＳＲＩ誘発性性機能不全、うつ病、肥満、またはＩＩ型糖尿病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ドーパミン反応性疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記ドーパミンアゴニストが、アポモルヒネ、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、水溶性ポリマー及び化合物を含むコンジュゲートに関し、該化合物は、該水溶性ポリマーに切断可能な結合を介して結合している。本開示は、より具体的には、水溶性ポリマー及びカテコール部分を含む化合物を含むコンジュゲートに関し、該化合物は、該水溶性ポリマーに、該化合物の該カテコール部分の２つのフェノール性水酸基の一方が関与する切断可能な結合を介して結合し、該コンジュゲートからの該化合物の放出は、少なくとも部分的に、該化合物の該カテコール部分の２つのフェノール性水酸基の他方の基の構造によって制御される。本開示はまた、かかるコンジュゲートの合成に有用な中間体、少なくとも１つのブロッキング基を含むカテコール部分を有する化合物、ならびにかかるコンジュゲート及び化合物を使用する、ドーパミン反応性障害を含むがこれに限定されない疾患及び状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテコール部分を含む化合物は、多くの有益な特性を有し、ヒトの疾患の治療に有用であることが報告されている。カテコール部分を含む特定の化合物群は、ドーパミン受容体アゴニストである。代表的な化合物は、アポモルヒネである。アポモルヒネ及び他のドーパミンアゴニストは、ドーパミン反応性障害、例えば、限定されないが、パーキンソン病の治療に有用である。
【０００３】
一般的なパーキンソン病の早期治療には、レボドパを使用する。しかしながら、レボドパによる治療は、レボドパ（及びパーキンソン病の治療用の他の経口投与薬物）の短時間作用性に起因して、運動合併症及び「オンオフ」時間帯をしばしばもたらす。皮下アポモルヒネは、これらの「オフ時間帯」の急速な回復に極めて効果的であることが証明されているが、アポモルヒネは、インビボ半減期が極めて短いため、この方法で送達されるアポモルヒネは、限られた時間しか効果がない。
【０００４】
アポモルヒネの経口投与は、主に肝臓での初回通過代謝に起因して、経口バイオアベイラビリティがわずか１．７％であるために効果的ではない。アポモルヒネのバッカル送達製剤も開発されているが、この製剤は多用が必要であり、口内炎及び齲歯を引き起こす場合がある。脂質ベースのプロドラッグもまた、薬物のインビボ半減期を延長することが示されているが、加水分解プロファイルを大幅に改善してはいない（例えば、肝代謝に起因する）。
【０００５】
アポモルヒネの送達時間は、マイクロニードルポンプパッチ（ヨーロッパではＡｐｏ−Ｇｏのブランドで入手可能）の使用によって延長され得る。マイクロニードルポンプパッチを使用するには、該パッチの毎日の再局在化及び医療関係者の関与が必要である。このアプローチは、明らかに不便であり、マイクロニードルパッチの使用が原因で不快になりやすい。さらに、このアプローチは、使用者の皮膚での灼熱感、皮膚結節及び皮膚感染を引き起こすことがある。
【０００６】
ドーパミン反応性障害を含むがこれに限定されない疾患及び状態の治療用のカテコール部分を含む化合物（アポモルヒネ等）の送達を改善する必要性が明らかにある。本開示は、カテコール部分のフェノール性水酸基に少なくとも１つのブロッキング基を含むカテコール部分を含む化合物、対象への投与の際に、薬物動態の持続、バイオアベイラビリティの向上、投与の容易さ及び／または副作用の減少をもたらすカテコール部分を含む化合物のポリマーコンジュゲートを提供することによる、当技術分野における問題に対する解決法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例６（Ａｐｏ−Ａ、逆三角形）、実施例７（Ａｐｏ−Ｂ、ひし形）、実施例８（Ａｐｏ−Ｃ、白抜き四角）、実施例９（Ａｐｏ−Ｆ、塗りつぶし丸）、実施例１２（Ａｐｏ−Ｄ、塗りつぶし四角）、実施例１３（Ａｐｏ−Ｅ、三角）、及び実施例１５（Ａｐｏ−Ｇ、白抜き丸）のＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートの加水分解率を示す。計算ｔ１／２値もまた、各ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートについて示されている。
【図２】アポモルヒネＨＣｌの皮下注入ならびにＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢの皮下注射後の雌のサルでの遊離アポモルヒネのＰＫプロファイルを示す。
【図３】アポモルヒネＨＣｌの皮下注入ならびにＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢの皮下注射後の雌のサルでの全アポモルヒネのＰＫプロファイルを示す。
【図４Ａ】遊離アポモルヒネの単回皮下投与（低速注入による）の実施後５日目の皮膚反応の描写を示す（第１群、動物１５０２）。
【図４Ｂ】ＰＯＺ−アポモルヒネＡの単回皮下投与（注射による）の実施後５日目の皮膚反応の描写を示す（第２群、動物２５０２）。
【図４Ｃ】ＰＯＺ−アポモルヒネＢの単回皮下投与（注射による）の実施後５日目の皮膚反応の描写を示す（第３群、動物３５０２）。
【図５Ａ】１４日目、皮下投与（注射による）を介したＰＯＺ−アポモルヒネＡ（第１群）の三回目の投与の実施の１２時間後の皮膚反応の描写を示す。
【図５Ｂ】１４日目、皮下投与（注射による）を介したＰＯＺ−アポモルヒネＢ（第２群）の三回目の投与の実施の１２時間後の皮膚反応の描写を示す。
【図５Ｃ】１４日目、皮下投与（注射による）を介したＰＯＺ−アポモルヒネＧ（第３群）の三回目の投与の実施の１２時間後の皮膚反応の描写を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書で使用される、特定の官能基と組み合わせて使用される場合の「活性」または「活性化」という用語は、別の分子上の求電子試薬または求核試薬と容易に反応する反応性官能基を指す。これは、反応するために触媒または実現困難な反応条件を必要とする基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【０００９】
本明細書で使用される、本明細書に記載のポリマーもしくは化合物、またはその成分に関して使用される場合の「結合（ｂｏｎｄ）」、「結合（ｌｉｎｋ）」、「結合された（ｌｉｎｋｅｄ）」または「結合（ｌｉｎｋａｇｅ）」という用語は、通常、化学反応の結果として形成される、通常は共有結合である結合を指す。
【００１０】
本明細書で使用される、「切断可能な結合」、「切断可能なリンカー」、「加水分解性リンカー」、「加水分解性官能基」、「放出性リンカー」または「放出性官能基」という用語は、切断可能な部分を含む化学結合を指す。加水分解性及び放出性という用語は、当該リンカーが切断されるいかなる特定のメカニズムを意味するものでもない。
【００１１】
本明細書で使用される、「切断可能な部分」という用語は、本開示のコンジュゲートが対象に投与された後、該対象の生理学的条件下、インビボにて該対象において切断可能である基（切断可能な結合等）を指す。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の１つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の１つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、１つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。
【００１２】
本明細書で使用される、特定の官能基と組み合わせて使用される場合の「不活性」または「非反応性」という用語は、別の分子上の求電子試薬または求核試薬と容易に反応せず、反応するために触媒または実現困難な反応条件を必要とする官能基を指す。
【００１３】
本明細書で使用される、「第一のフェノール性水酸基」または「第一の水酸基」という用語は、ポリオキサゾリンポリマー等の水溶性ポリマーに、直接結合または結合基を介して結合したカテコール部分の水酸基を指す。「第一のフェノール性水酸基」または「第一の水酸基」という用語は、当該カテコール部分の特定の水酸基を指すのではなく、該化合物の水酸基の特定の位置を指すのでもないことが理解される。
【００１４】
本明細書で使用される、「第二のフェノール性水酸基」または「第二の水酸基」という用語は、該第一のフェノール性水酸基に隣接する（すなわち、オルトの）該カテコール部分の水酸基を指す。「第二のフェノール性水酸基」または「第二の水酸基」という用語は、当該カテコール部分の特定の水酸基を指すのではなく、該化合物の水酸基の特定の位置を指すのでもないことが理解される。
【００１５】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、飽和脂肪族基を指し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に約３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合はＣ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合はＣ３−Ｃ３０）、代替的に、約２０個以下、または１０個以下を有する。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」という用語は、好ましくは、鎖中に２〜１４個の炭素を有し、その１つ以上が、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第二級及び第三級アルキルアミン、アミド、硫化アルキル等が挙げられ、該ヘテロ原子は、任意に置換されてもよい。
【００１７】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、２〜３０個の炭素を含み、２つの水素の除去によって生じる少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを含む不飽和脂肪族基を指す。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられるがこれらに限定されない。該アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、該部分のどこにでも位置することができ、当該二重結合（複数可）について（Ｚ）配置を有することも（Ｅ）配置を有することもできる。アルケニル基は、任意に置換され得る。
【００１８】
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、２〜３０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを含む不飽和脂肪族基を指す。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。アルキニル基は、任意に置換され得る。
【００１９】
「置換アルキル」、「置換ヘテロアルキル」、「置換アルケニル」、及び「置換アルキニル」という句は、炭素（複数可）または水素（複数可）への１つ以上の結合が、非水素または非炭素原子、例えば、限定されないが、ハロゲン化物のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、ならびにカルボニル、カルボキシル、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、及びエステル基等の基の酸素原子、チオール基、硫化アルキル及び硫化アリール基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基等の基の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、エナミン、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、ジヘテロシクリルアミン、及びニトリル等の基の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基等の基のケイ素原子、ならびに様々な他の基の他のヘテロ原子への結合で置き換えられた、上記で定義したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。ある特定の実施形態では、「置換アルキル」または「置換ヘテロアルキル」という用語は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ（ＯＨ）、置換アリール、及び＝Ｏからなる群から選択される最大５個の基で置換されるＣ１−Ｃ１４直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはヘテロアルキル基を指す。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、酸素原子を介して親分子の部分に付加された本明細書に定義するアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、アリール基で置換されたアルキル基を指し、該部分は、該アルキル基を介して親分子に付加される。アリールアルキル基は、任意に置換され得る。「置換アラルキル」は、非置換アラルキル基に対して、置換アリール基が非置換アリール基に対して有する意味と同じ意味を有する。しかしながら、置換アラルキル基は、該基のアルキル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合で置き換えられている基も含む。
【００２３】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、該部分は、該アルキル基を介して親分子の部分に付加される。ヘテロアリールアルキルは、任意に置換され得る。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、非置換ヘテロアリールアルキル基に対して、置換アリール基が非置換アリール基に対して有する意味と同じ意味を有する。
【００２４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、非置換または置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の水素または炭素結合が、ヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、該非置換または置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。ヘテロシクリルアルキルは、任意に置換され得る。「置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換ヘテロシクリルアルキル基に対して、置換アリール基が非置換アリール基に対して有する意味と同じ意味を有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルキル基は、非水素原子が、該ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基のヘテロ原子、例えば、限定されないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環の窒素原子に結合している基も含む。
【００２５】
「アリール」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、単環式、二環式及び多環式芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びピレンを含むことを指す。該芳香環は、１つ以上の環位置にて、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ等で置換され得る。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環（これらの環は「縮合環」である）に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この場合、該環の少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ある特定の実施形態では、「アリール」という用語は、フェニル基を指す。該アリール基は、任意に置換され得る。「置換アリール」は、芳香族炭素の１つが、非炭素または非水素原子、例えば、限定されないが、置換アルキルに関して上記した原子に結合したアリール基を含み、同様に、当該アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、本明細書に定義する置換及び／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合したアリール基も含む。これは、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２つの原子に結合して、縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を画定する結合配置を含む。従って、「置換アリール」という句は、とりわけ、トリル、及びヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、３〜６個の環炭素原子を含む飽和炭素環式基を指し、かかる環は、任意に、置換もしくは非置換アルキル基または置換アルキル基に関して記載した置換基で置換されてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロブチル及び４−エチルシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、環構造内の１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄を含めた合計３〜３０個の原子を有する単環式、二環式、及び多環式芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基としては、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニル等が挙げられる。該「ヘテロアリール」は、１つ以上の環位置にて、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ等で置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環（これらの環は「縮合環」である）に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この場合、該環の少なくとも１つは、該環構造に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用されるか置換基の一部として使用されるかにかかわらず、専門用語であり、完全に飽和される場合もあれば、１つ以上の不飽和単位（誤解を避けるために、この不飽和度は、芳香環系をもたらさない）を含む場合もある、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄を含めた３〜１５個の原子を有する単環式、二環式、及び三環式環が挙げられるがこれらに限定されない非芳香族環系のラジカルを指す。本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない例示を目的として、以下はヘテロ環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル（ｔｈｉｅｔｙｌ）、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、ジオキサラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニル。ヘテロシクリル基は、１つ以上の環位置にて、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ等で置換され得る。
【００２９】
「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語は、疾患または状態の症状、特徴、または特性を予防、排除、または軽減するための一連の行動（例えば、本明細書に記載のコンジュゲートまたは本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物を投与すること）を指す。かかる治療は、絶対的に有用である必要はない。１つの実施形態では、治療は、疾患または状態の症状、特徴、または特性の発症と同時にまたは発症後に開始される一連の行動を含む。別の実施形態では、治療は、疾患または状態の症状、特徴、または特性の発症前に開始される一連の行動を含む。
【００３０】
「治療を必要とする」という用語は、患者が治療を必要とする、または治療から利益を得るであろうという介護者による判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の分野であるが、本開示の方法または化合物によって治療可能な疾患または状態の結果として、当該患者が病気である、または病気になるという知識を含めた様々な要因に基づいてなされる。
【００３１】
「個体」、「対象」、または「患者」という用語は、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及びヒトを含めた任意の動物を指す。該用語は、雄もしくは雌またはその両方を指定する場合もあれば、雄または雌を除外する場合もある。好ましい実施形態では、「個体」、「対象」、または「患者」という用語は、ヒトを指す。
【００３２】
「治療有効量」という用語は、疾患または状態の任意の症状、特徴、または特性に対して任意の検出可能な好ましい効果を有することが可能な、コンジュゲートまたは化合物の、単独での、または医薬組成物の一部としての量を指す。かかる効果は、絶対的に有益である必要はない。
【００３３】
本開示のコンジュゲート及び／または組成物に含まれるある特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。さらに、本開示のコンジュゲート及び／または組成物に含まれる化合物はまた、光学活性でもあり得る。本開示は、シス及びトランス異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含めた本発明の範囲に含まれるすべてのかかる化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基等の置換基に存在してもよい。すべてのかかる異性体、及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００３４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成によって調製される場合もあれば、キラル補助基による誘導によって調製される場合もあり、この場合、得られるジアステレオマー混合物を分離し、該補助基を切断し、純粋な所望のエナンチオマーを得る。別の方法として、該分子がアミノ等の塩基性官能基、またはカルボキシル等の酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基で形成し、続いて、生じたジアステレオマーを、当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法で分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００３５】
「置換」または「〜で置換される」は、かかる置換が、置換される原子及び置換基の許容原子価に従うこと、ならびに該置換が、例えば、転位、切断、分解、環化、脱離、または他の反応等による変換を自然に受けない安定化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。
【００３６】
ある基がある化合物の一部として指定される場合、該基の置換は、該特定の結合に対応するように調整され得ることが理解されよう。例えば、アルキル基が２つの他の基に結合している場合、該アルキル基はアルキレン基と見なされる。
【００３７】
「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことも企図する。幅広い態様では、該許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐置換基、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書で上記したものが挙げられる。本開示の目的で、該ヘテロ原子、例えば、酸素または窒素は、水素置換基及び／または該ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有してもよい。例示的な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ等が挙げられるがこれらに限定されない。本発明は、いかなる方法によっても該有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図されていない。
【００３８】
本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ（参照することにより組み込まれる）等の当技術分野における慣例的な使用法に従って使用される。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３９】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びその他の酸を含めた無機または有機酸に由来する塩を含む。医薬的に許容される塩形態は、該塩を含む分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、該塩は、塩基１分子当たり、１個を超える無機または有機酸分子を含んでもよく、例えば、コンジュゲート１分子当たり、塩酸２分子を含んでもよい。別の例として、該塩は、塩基１分子当たり、１個未満の無機または有機酸分子を含んでもよく、例えば、無機または有機酸１分子当たり、コンジュゲート２分子を含んでもよい。
【００４０】
本明細書で使用される、「担体」及び「医薬的に許容される担体」という用語は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を指し、それとともに化合物が投与されるか、または投与用に製剤化される。かかる医薬的に許容される担体の非限定的な例としては、液体、例えば、水、生理食塩水、及び油、ならびに固体、例えば、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等が挙げられる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、香味剤、及び着色剤を使用してもよい。適切な医薬担体の他の例は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
【００４１】
序論
本出願人による以前の特許は、切断可能な部分（例えば、エステル基）を含む結合基を介してドーパミンアゴニストに結合したポリオキサゾリンポリマーを含むコンジュゲートを提供することによる、該ドーパミンアゴニスト（ロチゴチン及びロピニロール等）の対象への投与に関係する問題に対処し、ここでは、該結合基の構造が、インビボで該ポリオキサゾリンポリマーからの該ドーパミンアゴニストの制御放出を提供している。動物実験及びヒトでの臨床試験において、ロチゴチン加水分解の薬物動態は、毎週の皮下注射に適した定常送達を示した。
【００４２】
さらなる調査では、このアプローチが、アポモルヒネがカテコール部分の２つのフェノール性水酸基の１つに切断可能な部分としてエステル部分を含む結合基を介して該ポリマーに結合された、ドーパミンアゴニストであるアポモルヒネで行われた際、アポモルヒネは、予想または所望よりもはるかに速い速度でヒト血漿中に放出された。さらに、該結合基の構造は、ロチゴチンポリマーコンジュゲートについて見られる放出速度に対する所望の制御を提供することを示さなかった。
【００４３】
アポモルヒネは、カテコール部分を含む化合物である。カテコール部分に特徴的な２つの隣接するフェノール性水酸基がアポモルヒネの１０位及び１１位に存在する、アポモルヒネの構造を以下に示す。従って、アポモルヒネ（及び一般にカテコール部分を含む化合物）は、第一及び第二のフェノール性水酸基を有する。
【化１】
2021531316.tif 000003
【００４４】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、遊離の隣接するフェノール性水酸基（結合基を介してポリマーに結合していない水酸基）による隣接基の関与が、少なくとも部分的に、該結合基（この場合はエステル基）における切断可能な部分の急速な切断を引き起こすこと、及び該結合基の構造が、該ポリオキサゾリンポリマーからのアポモルヒネの放出速度に対する所望の制御を提供しなかったという事実を説明することが考えられる。
【００４５】
本開示では、ドーパミンアゴニストを含めたカテコール部分を含む化合物の投与のための新規なアプローチを提供する。具体的には、本開示は、水溶性ポリマー及びカテコール部分を含む化合物を含むコンジュゲートを提供し、該化合物は、該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基に対する第一の切断可能な部分を含む結合（例えば、該ポリマーと第一の水酸基間の直接結合または結合基）を介して該ポリマーに結合され、該結合の第一の切断可能な部分の切断は、少なくとも部分的に、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造を介して制御される。ある特定の実施形態では、該結合は結合基である。ある特定の実施形態では、該第一のフェノール性水酸基は、該第一の切断可能な部分が切断される際に生じる。ある特定の実施形態では、該ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含み、該第二の切断可能な部分が切断される際に該第二のフェノール性水酸基が生じる。該ブロッキング基は、該水溶性ポリマーに直接結合しない。
【００４６】
１つの実施形態では、遊離の水酸基は、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基で、該第二の切断可能な部分が切断される際に生じる。１つの実施形態では、遊離の水酸基は、該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基で、該第一の切断可能な部分が切断される際に生じる。１つの実施形態では、遊離の水酸基は、該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基及び第二のフェノール性水酸基の両方で、該第一及び第二の切断可能な部分が切断される際に生じる。１つの実施形態では、該第一及び第二の切断可能な部分の少なくとも一方は、該第一及び／または第二の切断可能な部分が切断される際に、遊離の水酸基が該カテコール部分の該第一及び／または第二のフェノール性水酸基で生じるように配置及び／または構築される。１つの実施形態では、該第一及び第二の切断可能な部分の各々は、該第一及び第二の切断可能な部分が切断される際に、遊離の水酸基が該カテコール部分の該第一及び第二のフェノール性水酸基で生じるように配置及び／または構築される。
【００４７】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、該ブロッキング基は、該第二のフェノール性水酸基による隣接基の関与を遮断または阻害し、該結合における第一の切断可能な部分の切断を遅らせると考えられる。該ブロッキング基の構造を変更して、該第一の切断可能な部分の切断及び該ポリマーからの該化合物の放出速度を制御することができる。
【００４８】
該記載のコンジュゲートは、カテコール部分を含む化合物の薬物動態の持続、バイオアベイラビリティの向上及び／または投与の容易さを提供する。ある特定の実施形態では、該記載のコンジュゲートは、対象に投与された際の副作用を減少させる（適切な製剤で投与された非コンジュゲート化合物と比較して）。本実施形態の１つの態様では、該副作用は、投与部位での皮膚反応である。
【００４９】
水溶性ポリマーコンジュゲート
本開示は、水溶性ポリマー及びカテコール部分を含む化合物からなる、本質的になる、またはそれらを含むポリマーコンジュゲートを提供する。１つの実施形態では、該結合は直接結合であり、該化合物は、該化合物の反応性基（好ましくは該第一のフェノール性水酸基）及び該ポリマーの反応性基を介した直接結合で該ポリマー骨格に結合される。１つの実施形態では、該直接結合は、少なくとも第一の切断可能な部分を含み、対象、例えば、限定されないが、ヒトの体内の生理学的条件下、インビボにて、該対象への該ポリマーコンジュゲートの投与後に該化合物は該ポリマーから放出される。該直接結合は、該ポリマーを該化合物に結合する反応で該第一の切断可能な部分を形成し得る。かかる切断可能な部分は、本明細書で論じられている。
【００５０】
別の実施形態では、該結合は、結合基を介しており、該化合物は、該化合物の反応性基（好ましくは該第一のフェノール性水酸基）に対する結合基を介して該ポリマーに結合される。１つの実施形態では、該結合基は、少なくとも第一の切断可能な部分を含み、対象、例えば、限定されないが、ヒトの体内の生理学的条件下、インビボにて、該対象への該ポリマーコンジュゲートの投与後に該化合物は該ポリマーから放出される。かかる切断可能な部分は、本明細書で論じられている。１つの実施形態では、該結合基は、該第一の切断可能な部分に加えて、該ポリマーの反応性基と結合を形成することが可能な基、及び該化合物の反応性基と結合を形成することが可能な基を含む。
【００５１】
本明細書で論じられるように、該結合の第一の切断可能な部分の切断は、少なくとも部分的に、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造を介して制御される。
【００５２】
便宜上及び明確にするために、本明細書は、該第一のフェノール性水酸基と反応する直接結合または結合基及び該第二のフェノール性水酸基と反応するブロッキング基を記載する。当業者には、該状況が逆転する可能性があることが理解されよう。
【００５３】
一般的な実施形態では、本開示のポリマーコンジュゲートは、一般式Ｉ、またはその医薬的に許容される塩で表され得る。
ＰＯＬｎ−（Ｌ−Ａ）ｂ          Ｉ
式中、
ＰＯＬは、水溶性ポリマーであり、
ｎは、１〜１０００であり、該水溶性ポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
ｎが常にｂ以上であるという条件で、ｂは１〜５０であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Ｌは、化合物（Ａ）とポリマー（ＰＯＬ）を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合である。
【００５４】
ある特定の実施形態では、Ｌは、第一の切断可能な部分を含む結合基である。ある特定の実施形態では、Ｌは直接結合であり、該直接結合は、該第一の切断可能な部分を含む（ある特定の態様では、該直接結合は、該ポリマーを該化合物に結合する反応で該第一の切断可能な部分を形成する）。
【００５５】
Ａに適した例示的な化合物を本明細書に記載する。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩの化合物である。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＶの化合物である。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＶの化合物であり、Ｒ１９はＣＨ３である。
【００５６】
１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基は、該ポリマー部分との結合を形成することで修飾される。１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基の酸素原子は、該ポリマー部分との結合の形成に関与する。該結合の形成は、該第一のフェノール性水酸基（例えば、酸素原子）と、該ポリマーまたは該結合基の原子または基の間の化学結合の形成を含み得る。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基は、該ブロッキング基との反応を介して修飾される。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基の酸素原子は、該ブロッキング基との結合の形成に関与する。該化学結合の形成は、該第一のフェノール性水酸基（例えば、酸素原子）と、該ブロッキング基の原子または基の間であり得る。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含む。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含み、該エステル結合は、該第一及び／または第二の切断可能な部分を形成する。従って、ある特定の実施形態では、該第一及び該第二の切断可能な部分は同じである。従って、ある特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、該第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、該第一の切断可能な部分及び該第二の切断可能な部分の両方がエステル結合である。
【００５７】
本開示のポリマーコンジュゲートのポリマー部分は、様々な形態をとり得る。ある特定の実施形態では、該ポリマーは、ポリ（オキサゾリン）（ＰＯＺ）、ポリ（５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン）、デキストラン、酸化変性されたデキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリグルタミン酸、ポリ乳酸−ポリグルタミン酸混合物、ポリシアル酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルピロリドン、グリコサミノグリカン、ポリグリセロール、ポリ（アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）、またはメタクリレート系の合成型ホスホリルコリンコポリマーであり、上記のものの組み合わせもまた含まれる。
【００５８】
１つの実施形態では、該ポリマーは、ＰＯＺポリマーである。さらに別の実施形態では、該ポリマーは、ＰＥＧポリマーである。さらに別の実施形態では、該ポリマーは、デキストランポリマーである。さらに別の実施形態では、該ポリマーは、酸化変性されたデキストランポリマーである。
【００５９】
該水溶性ポリマーがコポリマーである１つの実施形態では、該コポリマーは、第一の水溶性ポリマーの１つ以上のモノマー単位と少なくとも第二のポリマー（任意に水溶性ポリマーでもよい）の１つ以上のモノマー単位を反応させることで製造され得る。かかるコポリマーとしては、ブロックコポリマー及びランダムコポリマーの両方が挙げられる。特定の態様では、該コポリマーは、ＰＯＺポリマー及び少なくとも第二のポリマーを含む。特定の態様では、該コポリマーは、ＰＯＺポリマー及び少なくとも第二のポリマーを含み、該ＰＯＺポリマー部分は、該ポリマーの２５％、５０％、７５％、８５％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％超（全ポリマー成分に関して重量対重量基準）を構成する。特定の態様では、該コポリマーは、ＰＯＺポリマー及び少なくとも第二のポリマーを含み、該ＰＯＺポリマーは、該ポリマーの２５％、５０％、７５％、８５％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％超（全ポリマー成分に関して重量対重量基準）を構成し、該さらなるポリマーの少なくとも１つは、水溶性ポリマーである。前述のいずれかでは、該さらなる水溶性ポリマー（複数可）は、上記の任意の水溶性ポリマーでよい。前述のいずれかでは、該さらなる水溶性ポリマー（複数可）は、ＰＥＧ、デキストラン、及び／または酸化変性されたデキストランであり得る。特定の態様では、該コポリマーは、ＰＯＺポリマー及び少なくとも第二のポリマーを含み、該ＰＯＺポリマーは、該ポリマーの２５％、５０％、７５％、８５％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％超（重量対重量基準）を構成し、該さらなるポリマー（複数可）は、水溶性ポリマーではない。
【００６０】
Ｌは、該ポリマーの任意の反応性基及び該化合物の反応性基、適切には、該化合物のカテコール部分の第一のフェノール性水酸基と結合を形成し得る。１つの実施形態では、Ｌは、該化合物と該ポリマーの末端の間の結合である。１つの実施形態では、Ｌは、該化合物と該ポリマーの側鎖基（本明細書では「ペンダント」位置または「ペンダント」と呼ばれる）の間の結合である。さらに、Ｌは、該ポリマー及び／または該化合物に元々存在していた基の成分（複数可）を含み得る。
【００６１】
Ｌの適切なパラメータを本明細書に記載する。特定の実施形態では、Ｌは、第一の切断可能な部分を含む結合基である。
【００６２】
特定の実施形態では、本開示のポリマーコンジュゲートは、一般式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩で表され得る。
Ｒ−ＰＯＺｎ−（Ｌ−Ａ）ｂ        ＩＩ
式中、
Ｒは、開始基であり、
ＰＯＺは、ポリオキサゾリンポリマーであり、
ｎは、１〜１０００であり、該ポリオキサゾリンポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
ｎが常にｂ以上であるという条件で、ｂは１〜５０であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Ｌは、化合物（Ａ）とポリマー（ＰＯＬ）を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合である。
【００６３】
特定の実施形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲートは、一般式ＩＩＡ、またはその医薬的に許容される塩で表され、該化合物と該ポリマーの間の結合は、該「ペンダント」位置で形成される。
【化２】
2021531316.tif 000004
式中、
Ｒは、開始基であり、
ＰＯＺは、ポリオキサゾリンポリマーであり、
ｎは、１〜１０００であり、該ポリオキサゾリンポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
ｎが常にｂ以上であるという条件で、ｂは１〜５０であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Ｌは、化合物（Ａ）とポリマー（ＰＯＬ）を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Ｔは、末端基である。
【００６４】
別の特定の実施形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲートは、一般式ＩＩＢ、またはその医薬的に許容される塩で表される場合があり、該化合物と該ポリマーの間の結合は、該「ペンダント」位置で形成される。
【化３】
2021531316.tif 000005
式中、
Ｒは、開始基であり、
Ａは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Ｌは、化合物（Ａ）とポリマー（ＰＯＬ）を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Ｒ１は、非反応性のペンダント部分であり、繰り返し単位ごとに独立して選択され、
Ｘは、繰り返し単位ごとに独立して、−Ｌ−Ａから選択され、
Ｙは、繰り返し単位ごとに独立して、−Ｌ−Ａ、非反応性ペンダント部分、または活性官能基を含むペンダント部分から選択され、
ａは、ランダムコポリマーを示すｒａｎであるか、またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
ｏ１は、１〜５０の整数であり、
ｏ１とｏ２の合計が５０以下という条件で、ｏ２は０〜４９であり、
ｎは、１〜１０００の整数であり、
Ｔは、末端基である。
【００６５】
特に指定のない限り、以下の説明は、式ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢのコンジュゲートの各々に適用される。
【００６６】
ある特定の実施形態では、Ｌは、第一の切断可能な部分を含む結合基である。ある特定の実施形態では、Ｌは直接結合であり、該直接結合は、該第一の切断可能な部分を含む（ある特定の態様では、該直接結合は、該ポリマーを該化合物に結合する反応で該第一の切断可能な部分を形成する）。
【００６７】
Ａに適した例示的な化合物を本明細書に記載する。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＩＩの化合物である。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＶの化合物である。１つの実施形態では、Ａは、式ＩＶの化合物であり、Ｒ１９はＣＨ３である。
【００６８】
１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基は、Ｌとの結合を形成することで修飾される。１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基は、Ｌと該第一のフェノール性水酸基の酸素原子の間の結合の形成によって修飾される。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基は、該ブロッキング基との結合を形成することで修飾される。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基は、該第二のフェノール性水酸基の酸素原子と該ブロッキング基との間の結合の形成を介して修飾される。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含む。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含み、該エステル結合は、該第一及び／または第二の切断可能な部分を形成する。従って、ある特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、該第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、該第一の切断可能な部分及び該第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である。
【００６９】
例示的なＲ基としては、水素、アルキル及び置換アルキルが挙げられるがこれらに限定されない。１つの実施形態では、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。前述の特定の実施形態では、該開始基は、メチル基である。別の実施形態では、該開始基は、Ｈである。さらに別の実施形態では、該開始基は、官能基を欠くように選択される。さらなる例示的な開始基は、米国特許第７，９４３，１４１号、第８，０８８，８８４号、第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号に開示されており、当該特許の各々は、かかる開示に関して参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７０】
Ｌは、該ポリマーの任意の反応性基及び該化合物の反応性基、適切には、該化合物のカテコール部分の第一のフェノール性水酸基と結合を形成し得る。１つの実施形態では、Ｌは、該化合物と該ポリマーの末端の間の結合である。１つの実施形態では、Ｌは、該化合物と該ポリマーの側鎖基（本明細書では「ペンダント」位置または「ペンダント」と呼ばれる）の間の結合である。さらに、Ｌは、該ポリマー及び／または該化合物に元々存在していた基の成分（複数可）を含み得る。
【００７１】
Ｌの適切なパラメータを本明細書に記載する。特定の実施形態では、Ｌは、第一の切断可能な部分を含む結合基である。
【００７２】
特定の実施形態では、本開示のポリマーコンジュゲートは、一般式ＩＩＢ、またはその医薬的に許容される塩で表され得る。
【００７３】
式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｔは、チオアルキルカルボン酸、チオカルボン酸エステル、または水酸基である。式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｔは、Ｚ−Ｂ−Ｑであり、Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、Ｂは、任意成分の結合基であり、Ｑは、末端求核試薬または末端求核試薬の一部である。式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートのある特定の実施形態では、Ｑは、非反応性である（すなわち、官能基を含まない）。他の実施形態では、Ｑは、官能基を含む。
【００７４】
例示的なＢ基としては、アルキレン基が挙げられるがこれに限定されない。特定の実施形態では、Ｂは、−（ＣＨ２）１−１６−である。ある特定の実施形態では、Ｂは、−（ＣＨ２）１−１０−、−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）１−４−、または−（ＣＨ２）２−である。式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートの特定の実施形態では、ＺはＳである。本明細書に記載の硫黄基を含むポリオキサゾリンコンジュゲートは、該ポリオキサゾリンポリマーの末端のカチオンを、メルカプチド試薬、例えば、限定されないが、メルカプトエステル（例えば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ３もしくは−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、アミン（例えば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）またはメルカプト保護アミン（例えば、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ｔＢｏｃ）で末端処理することによって調製され得る。かかるＰＯＺコンジュゲートは、イオン交換クロマトグラフィー（第二級アミンを除去するため）による効果的な大規模精製を提供するとともに、多分散性値の制御（多分散性値１．１０以下）及び高分子量ＰＯＺポリマーのコンジュゲートの創出を可能にする。式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートの別の実施形態では、ＺはＮである。式ＩＩＡ及びＩＩＢのコンジュゲートのさらなる実施形態では、ＺはＯである。
【００７５】
上記のように、Ｑは非反応性である場合もあれば、官能基を含む場合もある。Ｑが官能基を含む場合、例示的な官能基としては、アルキン、アルケン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、チオール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸（例えば、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）及び１−ベンゾトリアジン活性エステル）、活性カーボネート、クロロホーメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、またはオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。Ｑが官能基を含む場合、該官能基は、該コンジュゲートに存在する１つ以上のまたはすべての他の官能基に対して化学的にオルトゴナルであり得る。Ｑが非反応性基である場合、非置換アルキル及び−Ｃ６Ｈ５が挙げられるがこれらに限定されない任意の非反応性基を使用してもよい。
【００７６】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＯであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。さらに別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＮであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。上記実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分は、エステル基であり得る。前述のいずれかでは、ｙは２である。
【００７７】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＣＨ３である。別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＯであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＣＨ３である。さらに別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＮであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＣＯＯＣＨ３である。上記実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分は、エステル基であり得る。前述のいずれかでは、ｙは２である。
【００７８】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＮＨ２である。別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＯであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＮＨ２である。さらに別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＮであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＮＨ２である。上記実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分は、エステル基であり得る。前述のいずれかでは、ｙは２である。
【００７９】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、ＱはＮＨ−ｔＢｏｃである。別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＯであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、ＱはＮＨ−ｔＢｏｃである。さらに別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＮであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑは−ＮＨ−ｔＢｏｃである。上記実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分は、エステル基であり得る。前述のいずれかでは、ｙは２である。
【００８０】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｒ１は、繰り返し単位ごとに独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。１つの実施形態では、Ｒ１は、非置換アルキルまたは置換アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４非置換アルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。例示的なＲ１基は、米国特許第７，９４３，１４１号、第８，０８８，８８４号、第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号に記載されており、当該特許の各々は、かかる開示に関して参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００８１】
式ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｙは−Ｌ−Ａである。Ｙが−Ｌ−Ａの場合、該Ｙの−Ｌ−Ａ基は、Ｘの−Ｌ−Ａ基と同じでもよい。Ｙが−Ｌ−Ａの場合、該Ｙの−Ｌ−Ａ基は、Ｘの−Ｌ−Ａ基と異なってもよい。
【００８２】
式ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｙはペンダント部分である。Ｙがペンダント部分である場合、Ｙは、非反応性ペンダント部分でも、活性官能基を含むペンダント部分でもよい。Ｙがペンダント部分である場合の１つの実施形態では、Ｙは、繰り返し単位ごとに独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。１つの実施形態では、Ｙは、アルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態では、Ｙは、活性官能基を含むペンダント部分である。適切な反応性官能基としては、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸（例えば、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）及び１−ベンゾトリアジンイル活性エステル）、活性カーボネート、クロロホーメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、及びオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該Ｙの活性官能基は、該コンジュゲートの１つ以上のまたはすべての他の官能基に対して化学的にオルトゴナルである。ある特定の実施形態では、該Ｙの活性官能基は、該コンジュゲートの１つ以上のまたはすべての他の官能基に対して化学的にオルトゴナルではない。１つの実施形態では、Ｙは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００８３】
式ＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含む。１つの実施形態では、該第一の切断可能な部分は、エステル基である。１つの実施形態では、該エステル基は、該第一のフェノール性水酸基のＯ原子を組み込む。
【００８４】
式ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、ｏ１は１〜２０以下であり、ｏ２は０である。１つの実施形態では、ｏ１は１〜２０以下であり、ｏ２は１〜３０である。１つの実施形態では、ｏ１は１〜２０以下であり、ｏ２は１〜３０であり、Ｙの少なくとも一部は、官能基を含むペンダント部分である。１つの実施形態では、ｏ１は１〜１０以下であり、ｏ２は１〜３０であり、Ｙの少なくとも一部は−Ｌ−Ａであり、該Ｘ及びＹの−Ｌ−Ａは、互いに同じである。１つの実施形態では、ｏ１は１〜１０以下であり、ｏ２は１〜３０であり、Ｙの少なくとも一部は−Ｌ−Ａであり、該Ｘ及びＹの−Ｌ−Ａは、互いに異なる。
【００８５】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの特定の実施形態では、ＴはＺ−Ｂ−Ｑである。
【００８６】
式ＩＩＡ〜ＩＩＢのコンジュゲートの１つの実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＳであり、Ｂは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＯであり、Ｂは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。さらに別の特定の実施形態では、Ｌは結合基でありかつ第一の切断可能な部分を含み、ＺはＮであり、Ｂは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯＯＨである。上記実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分は、エステル基であり得る。
【００８７】
該ポリマーがポリオキサゾリンポリマーである前述の実施形態では、様々なポリオキサゾリンポリマーが本開示のコンジュゲートに使用され得る。該ポリオキサゾリンポリマーは、単一のタイプまたはクラスの官能基を含む場合もあれば、複数のタイプまたはクラスの官能基を含む場合もある。該ポリオキサゾリンポリマーは、線状ポリオキサゾリンポリマー、分岐ポリオキサゾリンポリマー、またはマルチアームポリオキサゾリンポリマーであり、前述のいずれかがペンダント基を含んでもよい。様々な代表的なポリオキサゾリンポリマーを本明細書に記載する。該ＰＯＺポリマーは、リビングカチオン重合によって調製される場合もあれば、当技術分野で既知の他の方法によって調製される場合もある。代表的なＰＯＺポリマーは、米国特許第７，９４３，１４１号、第８，０８８，８８４号、第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号に記載されており、当該特許の各々は、かかる開示に関して参照することにより本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、該ＰＯＺポリマーは、リビングカチオン重合で調製される。
【００８８】
該ポリマーがポリオキサゾリンポリマーである前述の実施形態では、ｎは１〜５００である。１つの実施形態では、ｎは１〜２５０である。１つの実施形態では、ｎは１〜１００である。１つの実施形態では、ｎは１〜５０である。１つの実施形態では、ｎは２５より大きく２５０より小さい。１つの実施形態では、ｎは２５より大きく１５０より小さい。
【００８９】
該ポリマーがポリオキサゾリンポリマーである前述の実施形態では、該ポリオキサゾリンポリマーの部分（Ａ及びＬを除く）は、分子量２ｋＤａ〜１００ｋＤａを有する。１つの実施形態では、該ポリオキサゾリンポリマーの部分（Ａ及びＬを除く）は、分子量１０ｋＤａ〜３０ｋＤａを有する。１つの実施形態では、該ポリオキサゾリンポリマーの部分（Ａ及びＬを除く）は、分子量１５ｋＤａ〜２５ｋＤａを有する。１つの実施形態では、該ポリオキサゾリンポリマーの部分（Ａ及びＬを除く）は、分子量２０ｋＤａを有する。本明細書では、分子量がポリマー、特にポリオキサゾリンポリマーに関して提供される場合、特に明記しない限り、該分子量は、数平均分子量である。
【００９０】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＡのコンジュゲートの前述の実施形態では、ｂは１〜４０である。１つの実施形態では、ｂは１〜３０である。１つの実施形態では、ｂは１〜２０である。１つの実施形態では、ｂは１〜１５である。１つの実施形態では、ｂは１〜１０である。１つの実施形態では、ｂは、５以上かつ１５以下である。１つの実施形態では、ｂは１０である。
【００９１】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの前述の実施形態のいずれかでは、Ｌは、該ポリマーの任意の反応性基及び該化合物の任意の反応性基（好ましくは該第一のフェノール性水酸基）と結合を形成し得る。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌは、該化合物と該ポリマーの末端の間の結合である。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌは、該化合物と該ポリマーの側鎖基（本明細書では「ペンダント」位置または「ペンダント」と呼ばれる）の間の結合である。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌは、該ポリマー及び／または該化合物に元々存在していた基の成分を含み得る。Ｌの適切なパラメータを本明細書に記載する。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌは、第一の切断可能な部分を含む結合基である。
【００９２】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの前述の実施形態のいずれかでは、結合の形態にかかわらず（直接か結合基を介するかにかかわらず）、該結合は、対象への該コンジュゲートの投与後に、該第一の切断可能な部分の切断を介して該化合物の該ポリマーからの放出を可能にする切断可能な結合である。該コンジュゲートからの該化合物の該第一の切断可能な部分の切断（放出速度）（これは、少なくとも部分的には、該第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造によって制御される）により、制御され得る該化合物の送達が提供される。前述の実施形態のいずれかでは、該第一の切断可能な部分の切断により、該第一のフェノール性水酸基において遊離のフェノール性水酸基が生じる。
【００９３】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーからの該化合物の該第一の切断可能な部分の切断（放出速度）は、少なくとも部分的に、該第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造によって制御される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーからの該化合物の該第一の切断可能な部分の切断（放出速度）は、少なくとも部分的に、該結合基の構造及び該第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造によって制御される。前述の実施形態のいずれかでは、該ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含み、これは、該第一の切断可能な部分と同じでも異なってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、該第一及び第二の切断可能な部分は同じである。前述の実施形態のいずれかでは、該第一及び第二の切断可能な部分は異なる。前述の実施形態のいずれかでは、該第一及び第二の切断可能な部分の少なくとも一方は、エステル結合である。前述の実施形態のいずれかでは、該第一及び第二の切断可能な部分の両方が、エステル結合である。
【００９４】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの前述の実施形態のいずれかでは、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１２時間〜２４時間、２４時間〜４８時間、２４時間〜７２時間、２４時間〜９６時間、２４時間〜１２０時間、２４時間〜１４４時間、または２４時間〜１６８時間にわたって送達する。前述の実施形態のいずれかでは、該送達は、制御可能な送達または持続的制御可能な送達である。前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、ピーク及びトラフを欠く薬物動態／放出プロファイルで送達される。
【００９５】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートの前述の実施形態のいずれかでは、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１週間以上にわたって送達する。前述の実施形態のいずれかでは、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１〜２週間、１〜３週間、または１〜４週間にわたって送達する。前述の実施形態のいずれかでは、該送達は、制御可能な送達または持続的制御可能な送達である。前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、ピーク及びトラフを欠く薬物動態／放出プロファイルで送達される。
【００９６】
式Ｉ及びＩＩ〜ＩＩＢのコンジュゲートに関する上記の実施形態における特定の結合基を以下に記載する。分かりやすくするために、本明細書に記載の任意の結合基が、上記の一般式に使用される場合がある。
【００９７】
Ｌ
上記の実施形態では、Ｌは、第一の切断可能な部分を形成するもしくは含む結合基、または第一の切断可能な部分を形成するもしくは含む直接結合である。Ｌが第一の切断可能な部分を形成する実施形態では、Ｌと該ポリマーまたは該化合物の基の相互作用で、該第一の切断可能な部分が形成される。ある特定の好ましい実施形態では、Ｌと該第一のフェノール性水酸基の酸素原子の間の反応で、該第一の切断可能な部分が形成される。このように、Ｌは、該化合物と該ポリマー間の切断可能な結合である。言い換えれば、該第一の切断可能な部分は、対象においてインビボにて、本開示のポリマーコンジュゲートの該対象への投与後に切断され得る。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の１つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の１つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、１つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。Ｌは、該ポリマーの一部及び／または該化合物の一部を含む場合があり、かかる部分は、本明細書で論じる通り、該ポリマー及び／または化合物への結合基または直接結合を形成するように反応したものである。
【００９８】
例示的な第一の切断可能な部分としては、エステル結合、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、及びジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の切断可能な部分を本明細書で論じる。特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分は、エステル結合である。別の特定の実施形態では、該切断可能な部分は、カルボン酸エステル結合である。以下の説明では、該ポリマーは、例示の目的で、ポリオキサゾリンポリマーであるとされている。しかしながら、以下の反応は、他のポリマーのタイプにも同様に適用可能である。
【００９９】
１つの実施形態では、該結合基は、二置換トリアゾールであり、第一の切断可能な部分をＲ３またはＲ４基の一方に含む。１つの実施形態では、該第一の切断可能な部分は、Ｒ４基に存在する。特定の実施形態では、該二置換トリアゾールは以下の構造を有する：
【化４】
2021531316.tif 000006
。
別の実施形態では、該二置換トリアゾールは以下の構造を有する：
【化５】
2021531316.tif 000007
。
前述の構造の各々において：
Ｒ３は、該トリアゾール部分を該ポリマー鎖に結合するリンカーである。Ｒ３は、該ポリマー鎖の官能基によって部分的に定義され得る。言い換えれば、Ｒ３は、該ポリマー鎖の官能基の一部を含み得る。１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−であり、Ｒ５は、存在しないか、または非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ５は、存在しないか、または１〜１０個の炭素長の置換もしくは非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５は、存在しないか、または１〜１０個の炭素長の非置換直鎖アルキルである。
【０１００】
Ｒ４は、該トリアゾール部分を該化合物に結合するリンカーであり、Ｒ４と該化合物の間の結合は、該化合物のカテコール部分の該第一のフェノール性水酸基の間で生じる。Ｒ４は、該化合物の官能基によって部分的に定義され得る。言い換えれば、Ｒ４は、該化合物の基／官能基の一部、例えば、該第一のフェノール性水酸基のＯ原子を含み得る。１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アラルキルまたはオリゴ（エチレンオキシド）（例えば、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−、ｅは、１〜１０もしくは１〜４）であり、Ｒ７は、該第一の切断可能な部分を含む基または該第一の切断可能な部分の一部を含む基であり、Ｒ８は、存在しないか、またはＯである。ある特定の実施形態では、Ｒ７とＲ８が結合して該第一の切断可能な部分を形成してもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ７が、該第一の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、Ｒ７は、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−Ｒｂ−、−Ｒａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｓ−Ｓ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）−Ｏ−Ｒｂ−、または−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−Ｒｂ−であり、Ｒ１０は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、存在しないか、またはＣ１−Ｃ１６置換もしくは非置換アルキルである。
【０１０１】
前述の１つの実施形態では、Ｒ６は、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７は−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−であり、Ｒ８は−Ｏ−である。前述の１つの実施形態では、Ｒ６は、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７は−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ−であり、Ｒ８は存在しない。
【０１０２】
前述の１つの実施形態では、Ｒ６は、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−であり、Ｒ８は−Ｏ−である。前述の１つの実施形態では、Ｒ６は、直鎖置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は−Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ−であり、Ｒ８は存在しない。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ｄは、１〜１０の整数である。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、ｄは、１〜１０の整数である。
【０１０５】
上記の各々において、該第一の切断可能な部分は、対象の生理学的条件下、インビボにて、化学的に切断される場合もあれば、該対象に、生理的条件下、インビボにて自然に存在する、または存在するように誘導される物質によって該対象において切断される場合も、前述の組み合わせによって切断される場合もある。１つの実施形態では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドであり、該切断は酵素的切断である。
【０１０６】
カテコール部分を含む化合物
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢに関する上記実施形態では、特定化合物（Ａ）は、以下に記載の通りである。分かりやすくするために、本明細書に記載の任意の化合物（Ａ）が、上記の一般式に使用される場合がある。
【０１０７】
該カテコール部分を含む化合物は、疾患または状態の診断または治療に有用な当技術分野で既知の任意の化合物でよい。カテコール部分を含む化合物は、アドレナリン作動薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、催吐薬、強心剤、抗喘息薬、酵素阻害薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗コリン作用薬、鎮痙薬、気管支拡張剤、降圧剤、ドーパミン受容体アゴニスト、抗酸化剤、殺精子剤、及び殺虫剤活性が含まれるがこれらに限定されない幅広い活性を有することが報告されている。該カテコール部分を含む化合物は、診断薬でも治療薬でもよい。
【０１０８】
１つの実施形態では、該カテコール部分を含む化合物は、式ＩＩＩ、またはその医薬的に許容される塩で表される：
【化６】
2021531316.tif 000008
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ２、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうちの任意の２つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ１５またはＲ１６の一方はＬであり、
Ｒ１５またはＲ１６の他方はブロッキング基である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、「置換アルキル」または「置換ヘテロアルキル」は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ（ＯＨ）、置換アリール、及び＝Ｏからなる群から選択される最大５個の基で置換されるＣ１−Ｃ１４直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはヘテロアルキル基を指す。
【０１１０】
本明細書で論じられるように、１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基（Ｒ１５またはＲ１６で表される）は、Ｌとの結合を形成することによって修飾される。１つの実施形態では、該第一のフェノール性水酸基の酸素原子は、Ｌとの結合の形成に関与する。該結合の形成は、該第一のフェノール性水酸基（例えば、酸素原子）と、該ポリマーまたは該結合基の原子または基の間の化学結合の形成を含み得る。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基（Ｒ１５またはＲ１６の他方で表される）は、該ブロッキング基との結合を形成することで修飾される。１つの実施形態では、該第二のフェノール性水酸基の酸素原子は、該ブロッキング基との結合の形成に関与する。該化学結合の形成は、該第一のフェノール性水酸基（例えば、酸素原子）と、該ブロッキング基の原子または基の間であり得る。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含む。前述の実施形態の各々において、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の修飾によって、エステル結合が形成される場合があり、該エステル結合は、該第一及び／または第二のフェノール性水酸基の酸素原子を含み、該エステル結合は、該第一及び／または第二の切断可能な部分を形成する。従って、ある特定の実施形態では、該第一及び該第二の切断可能な部分は同じである。従って、ある特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、該第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、該第一の切断可能な部分及び該第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である。
【０１１１】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含むか、または該第二のフェノール性水酸基との結合の形成（すなわち、修飾）時に、第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、該第二のフェノール性水酸基との結合の形成時に、該第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の１つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の１つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、１つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。
【０１１２】
例示的な第二の切断可能な部分としては、エステル結合、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、及びジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の切断可能な部分を本明細書で論じる。特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分は、エステル結合である。別の特定の実施形態では、該切断可能な部分は、カルボン酸エステル結合である。
【０１１３】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は−Ｒ１７−Ｒ１８であり、Ｒ１７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−（Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）であり、Ｒ１８は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である。
【０１１４】
１つの実施形態では、Ｒ１７は、該第二のフェノール性水酸基の酸素原子と結合を形成し、Ｒ１７及びそれが結合するＯは、該第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該第二の切断可能な部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｏである。
【０１１５】
１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換アラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１８は、置換または非置換アリールである。
【０１１６】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化７】
2021531316.tif 000009
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化８】
2021531316.tif 000010
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化９】
2021531316.tif 000011
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１０】
2021531316.tif 000012
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１１７】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１１】
2021531316.tif 000013
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１２】
2021531316.tif 000014
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１３】
2021531316.tif 000015
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１４】
2021531316.tif 000016
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１５】
2021531316.tif 000017
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１６】
2021531316.tif 000018
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１７】
2021531316.tif 000019
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化１８】
2021531316.tif 000020
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１１８】
従って、ある特定の実施形態では、本開示は、水溶性ポリマー及び式ＩＩＩの化合物を含む式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢのコンジュゲートを提供する。ある特定の好ましい態様では、該水溶性ポリマーはポリオキサゾリンポリマーである。かかるコンジュゲートは、限定されないが、パーキンソン病等のドーパミン反応性障害を含むがこれに限定されない本明細書に記載の疾患または状態の治療に有用である。
【０１１９】
１つの実施形態では、該化合物は、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４、特に、図１及び表Ｓ１等）に記載の化合物である。１つの実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、ドーパミン、ノルエピネフリン、レボドパ、レボノルデフリン、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルデフリン、（ｒ）−（＋）−フェノルドパム、フェノルドパム、イソエタリン、カルビドパ、ドブタミン、トルカポン、及びエンタカポンである。１つの実施形態では、該化合物は、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（特に、図１及び表Ｓ１等）に記載の化合物であり、これは、パーキンソン病等であるがこれに限定されないドーパミン反応性状態の治療に有用である。１つの実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである。別の実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、トルカポン、ｃｈｆ−１３０３、ドーパマンチン（ｄｏｐａｍａｎｔｉｎｅ）、ドーパミン、ドロキシポダ（ｄｒｏｘｉｐｏｄａ）、エチレボドパ、エキシフォン、またはレボドパである。別の実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、トルカポン、またはレボドパである。前述の例示的な化合物のリストにおいて、該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基は、Ｒ１５またはＲ１６の一方で修飾されること、及び該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基は、Ｒ１５及びＲ１６の他方で修飾されることが理解される。例として、以下の構造を有する化合物エンタカポンを考える：
【化１９】
2021531316.tif 000021
。エンタカポンが本明細書に記載の化合物（Ａ）である場合、該コンジュゲートは、エンタカポンの特定の形態が該コンジュゲートのポリマー部分との反応前に単離されない限り、
【化２０】
2021531316.tif 000022
の両方を含むことが理解される。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、該化合物は、ドーパミン反応性障害を治療するために使用される。代表的なドーパミン反応性障害は、本明細書に記載されており、パーキンソン病を含むが、パーキンソン病とは限らない。パーキンソン病は、黒質緻密部のドーパミンニューロンの喪失に起因する中枢神経系障害である。脳内のこれらのニューロンの喪失は、正常な協調及び運動に不可欠な神経伝達物質であるドーパミンの欠乏につながる。線条体ドーパミン作動性ニューロンは、ドーパミンレベルの安定に起因して、ランダムであるが連続的に発火し、正確な協調運動を可能にする。パーキンソン病患者では、シナプス前ニューロンが退化する。症状を制御するためにドーパミン作動薬（例えば、ドーパミンアゴニスト）を投与すると、シナプス後ニューロンが不連続に刺激され（例えば、線条体ドーパミン受容体の脈動刺激によって引き起こされる）、疾患が進行するにつれて悪化する可能性のある運動変動を促進する（ジスキネジー）。パーキンソン病のドーパミン欠乏の初期症状としては、振戦、硬直、動作緩慢、及び歩行障害が挙げられる。パーキンソン病の後期には、認知的及び行動上の問題ならびに認知症が発症する。
【０１２１】
現時点ではパーキンソン病の治療法はないが、この疾患の症状は、ドーパミン作動調を維持することを目的とした様々な薬物で治療される。パーキンソン病の治療に現在使用されている薬物としては、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト、抗コリン作用薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬及び他の薬物が挙げられる。限られたバイオアベイラビリティ、短いインビボ半減期ならびに高速の初回通過及び／または末梢代謝を含めたこれらの薬物に関連する課題がある。これら薬物の半減期は短いため、１日に数回の頻繁な投与が必要であり、その結果、線条体ドーパミン受容体の脈動刺激が生じ、これが、実際に、ＣＮＳでのドーパミン作動性ニューロンの消滅を加速し得る。
【０１２２】
アポモルヒネは、カテコール部分を含む化合物である。アポモルヒネのＲ−エナンチオマーは、Ｄ１及びＤ２両ドーパミン受容体のアゴニストであり、Ｄ２に対する活性がより高い。Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４受容体からなるＤ２サブファミリーのメンバーは、抑制性Ｇタンパク質共役型受容体である。Ｄ４受容体は、特に、シグナル伝達経路における重要な標的であり、いくつかの神経障害の発症に関与している。アポモルヒネは、黒質線条体路、辺縁系、視床下部、及び下垂体のドーパミン受容体を活性化することで運動機能を改善する。それはまた、補足運動野及び背外側前頭前皮質への血流を増加させる（その刺激により、Ｌ−ＤＯＰＡの遅発性ジスキネジー効果が減少することが見出された）。パーキンソン病の対象は、神経変性の部位に過剰な鉄を有することも見出されており、アポモルヒネのＲ−及びＳ−エナンチオマーの両方が、強力な鉄キレート剤及びラジカル捕捉剤である。アポモルヒネはまた、脳内のドーパミンの分解及びその合成阻害を低減する。
【０１２３】
アポモルヒネは通常、皮下注射によって患者に送達される。皮下注射によるアポモルヒネ投与の一般的な副作用は、注射部位での皮下結節の発生及び注射部位での灼熱感である。アポモルヒネは少なくとも１日１回、異なる注射部位に送達されるため、患者は多くの場合、体の複数の場所に皮下結節を発症する。これらの皮下結節は、開放創または傷に発展する場合があり、これが感染してさらなる治療を必要とする可能性がある。場合によっては手術も必要になることがある。その結果、患者はしばしばアポモルヒネ投与の副作用を治療するためにさらなる治療を必要とする。皮下結節の存在は痛みを伴い、利用可能な注入部位を制限し、時間の経過とともに薬物の吸収を妨げる。本発明のコンジュゲートを使用することにより、皮下結節の発生を含むがこれに限定されないアポモルヒネ投与の副作用が排除または低減される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、該化合物は、式ＩＶ、またはその医薬的に許容される塩で表される：
【化２１】
2021531316.tif 000023
式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、式ＩＩＩの化合物に関して記載した通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、直鎖、置換または非置換の１〜５個の炭素長のアルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化２２】
2021531316.tif 000024
からなる群から選択される。
【０１２５】
１つの実施形態では、Ｒ１９はＣＨ３である。Ｒ１９がＣＨ３であり、かつＲ１５及びＲ１６がともにＨの場合、該化合物は、アポモルヒネである（商品名Ａｐｏｋｙｎ、Ｉｘｅｎｓｅ、Ｓｐｏｎｔａｎｅ、及びＵｐｒｉｍａで販売されている）。
【０１２６】
従って、ある特定の実施形態では、本開示は、水溶性ポリマー及び式ＩＶの化合物を含む式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢのコンジュゲートを提供する。ある特定の好ましい態様では、該水溶性ポリマーはポリオキサゾリンポリマーである。かかるコンジュゲートは、限定されないが、パーキンソン病等のドーパミン反応性障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示は、水溶性ポリマー及びＲ１９がＣＨ３である式ＩＶの化合物を含む式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢのコンジュゲートを提供する。ある特定の好ましい態様では、該水溶性ポリマーはポリオキサゾリンポリマーである。かかるコンジュゲートは、限定されないが、パーキンソン病等のドーパミン反応性障害を含むがこれに限定されない本明細書に記載の疾患または状態の治療に有用である。
【０１２７】
代表的なポリマーコンジュゲート
以下は、本開示の代表的なポリマーコンジュゲートである。
【化２３】
2021531316.tif 000025
及び実施例のコンジュゲート。前述のいずれかでは、ｏ２は０でもよく、ｏ１のポリマーサブユニットは、該化合物のエナンチオマー形態の混合物を含み得る。
【０１２８】
上記実施形態では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１６、及びＲ１９に関して、該基のいずれかが使用され得る。ある特定の好ましい実施形態では、該可変要素は、以下に記載されるように選択される。
Ｒは、水素、非置換及び置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４非置換アルキル、及びＨからなる群から選択される。
Ｒ１は、繰り返し単位ごとに、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル基、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び置換Ｃ１−Ｃ４からなる群から選択される。
Ｒ６は、置換または非置換アルキル、直鎖置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２（ＣＨ３）−からなる群から選択され、ｄは、１〜１０の整数である。
Ｔは、チオアルキルカルボン酸、チオカルボン酸エステル、または水酸基である。
Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮである。
Ｂは、任意成分の結合基である。
Ｑは、末端求核試薬または求核試薬の末端部分である。
Ｚ、Ｂ、及びＱのある特定の好ましい組み合わせは：ＺがＳであり、Ｂが−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｑが−ＮＨ−ｔＢｏｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、または−ＮＨ２であり、ｙが１〜４である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−及び
【化２４】
2021531316.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１３０】
Ｒ１９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化２５】
2021531316.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４非置換アルキルまたはＨであり、Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、（ＣＨ２）ｄ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２（ＣＨ３）−であり、ｄは、１〜１０の整数であり、ＺはＳであり、Ｂは−（ＣＨ２）２−であり、Ｑは、−ＮＨ−ｔＢｏｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、または−ＮＨ２であり、Ｒ１６は、（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、及び
【化２６】
2021531316.tif 000028
であり、Ｒ１９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【０１３２】
さらなる化合物
本開示は、該記載のポリマーコンジュゲートの調製に有用な様々な化合物（すなわち、中間体）もまた提供する。かかる化合物は、それ自体で（すなわち、ポリマーコンジュゲートの成分として水溶性ポリマーに結合することなく）活性薬剤として使用してもよい。
【０１３３】
１つの実施形態では、本開示は、式Ｖ、またはその医薬的に許容される塩の中間体を提供する：
【化２７】
2021531316.tif 000029
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ２、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうちの任意の２つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ２０及びＲ２１の一方は、Ｈまたはブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、Ｈ、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、Ｒ２０とＲ２１の両方が各々Ｈであることはない。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、「置換アルキル」または「置換ヘテロアルキル」は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ（ＯＨ）、置換アリール、及び＝Ｏからなる群から選択される最大５個の基で置換されるＣ１−Ｃ１４直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはヘテロアルキル基を指す。
【０１３５】
１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、活性官能基を含む基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、活性官能基を含む基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、Ｒ２０及びＲ２１の他方はブロッキング基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の各々はブロッキング基である。
【０１３６】
Ｒ２０及びＲ２１の一方がブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方が活性官能基を含む基である場合、該化合物は、本開示のポリマーコンジュゲートの製造における中間体として適切に使用される。
【０１３７】
Ｒ２０及びＲ２１の一方がブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方がＨであるか、またはＲ２０及びＲ２１の両方が各々ブロッキング基の場合、該化合物は、本明細書に開示の治療方法における活性薬剤として適切に使用される。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、該第一または第二のフェノール性水酸基の一方または両方（すなわち、Ｒ２０及び／またはＲ２１）にブロッキング基を有する化合物の投与により、皮膚への刺激が少ない（該第一及び第二のフェノール性水酸基の両方に遊離の水酸基を有する化合物と比較して）化合物が生じると考えられる。
【０１３８】
Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じでも異なってもよい。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じ切断可能な部分を含んでも、異なる切断可能な部分を含んでもよい。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じ切断可能な部分を含み、これはエステル結合であり得る。
【０１３９】
例示的な切断可能な部分としては、エステル結合、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、及びジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の切断可能な部分を本明細書で論じる。特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分は、エステル結合である。別の特定の実施形態では、該切断可能な部分は、カルボン酸エステル結合である。
【０１４０】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含むか、または該ブロッキング基が、Ｒ２０及び／またはＲ２１のＯ原子との結合を形成する際に、第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、該ブロッキング基が、Ｒ２０及び／またはＲ２１のＯ原子との結合を形成する際に、該第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の１つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の１つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、１つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。
【０１４１】
１つの実施形態では、該Ｒ２０及び／またはＲ２１のブロッキング基は、−Ｒ２２−Ｒ２３−であり、Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり（Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）、Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である。
【０１４２】
１つの実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ２０及び／またはＲ２１の酸素原子と結合を形成し、Ｒ２２及びそれが結合するＯは、切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該切断可能な部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｏである。
【０１４３】
１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アリールである。
【０１４４】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化２８】
2021531316.tif 000030
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化２９】
2021531316.tif 000031
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３０】
2021531316.tif 000032
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３１】
2021531316.tif 000033
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１４５】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３２】
2021531316.tif 000034
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３３】
2021531316.tif 000035
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３４】
2021531316.tif 000036
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３５】
2021531316.tif 000037
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３６】
2021531316.tif 000038
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３７】
2021531316.tif 000039
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３８】
2021531316.tif 000040
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化３９】
2021531316.tif 000041
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１４６】
１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり（Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）、Ｒ２５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ２６は、該ポリマーのペンダント位置での基を含めた該ポリマーの基と結合を形成することが可能な活性官能基または活性官能基を含む部分である。１つの実施形態では、Ｒ２６は、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸（例えば、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）及び１−ベンゾトリアジンイル活性エステル）、活性カーボネート、クロロホーメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、及びオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）である。１つの実施形態では、Ｒ２６は、アジド基（Ｎ３）またはアルキン基である。１つの実施形態では、Ｒ２４は、該第一のフェノール性水酸基の酸素原子と結合を形成し、Ｒ２４及びそれが結合するＯは、該第一の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該第一の切断可能な部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｏである。
【０１４７】
１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである。
【０１４８】
１つの実施形態では、Ｒ２６はＮ３である。Ｒ２６がＮ３の場合、式Ｖの化合物は、アルキン基（限定されないが、アセチレン等）を含むポリマーに、銅（Ｉ）が触媒するアジド−アセチレンクリックケミストリーを介して結合され得る。かかる反応では、式Ｖの化合物は、本明細書に記載の通りアジド基に結合され、銅（Ｉ）が触媒するクリック反応は、該ポリマーのアルキン基を用いて実行される。前述の１つの実施形態では、該アルキン基は、該ポリマーのペンダント位置にある。前述の１つの実施形態では、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該アルキン基は、該ポリオキサゾリンポリマーのペンダント位置にある。
【０１４９】
１つの実施形態では、Ｒ２６はアルキンである。Ｒ２６がアルキン（限定されないが、アセチレン等）の場合、式Ｖの化合物は、Ｎ３基を含むポリマーに、銅（Ｉ）が触媒するアジド−アセチレンクリックケミストリーを介して結合され得る。かかる反応では、式Ｖの化合物は、本明細書に記載の通りアルキン基に結合され、銅（Ｉ）が触媒するクリック反応は、該ポリマーのアジド基を用いて実行される。前述の１つの実施形態では、該アジド基は、該ポリマーのペンダント位置にある。前述の１つの実施形態では、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該アジド基は、該ポリオキサゾリンポリマーのペンダント位置にある。
【０１５０】
１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化４０】
2021531316.tif 000042
を有する。１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化４１】
2021531316.tif 000043
を有する。１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化４２】
2021531316.tif 000044
を有する。１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化４３】
2021531316.tif 000045
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該活性官能基を含む基の一部とは見なされない。
【０１５１】
１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方がブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方がＨである。別の実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の各々がブロッキング基であり、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は同じである。別の実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の各々がブロッキング基であり、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は異なる。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じ切断可能な部分を含む。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、異なる切断可能な部分を含む。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、該切断可能な部分としてエステル結合を含む。Ｒ２０及びＲ２１の一方または両方がブロッキング基である実施形態は、活性薬剤として、水溶性ポリマーに結合されることなく（すなわち、上記ポリマーコンジュゲートの成分ではなく）本明細書に記載の治療方法に使用してもよい。
【０１５２】
１つの実施形態では、本開示は、式ＶＩ、またはその医薬的に許容される塩の中間体を提供する：
【化４４】
2021531316.tif 000046
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルであり、
Ｒ２０及びＲ２１の一方は、Ｈまたはブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、Ｈ、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、Ｒ２０とＲ２１の両方が各々Ｈであることはない。
【０１５３】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、直鎖、置換または非置換の１〜５個の炭素長のアルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化４５】
2021531316.tif 000047
からなる群から選択される。１つの実施形態では、Ｒ１９はＣＨ３である。
【０１５４】
１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、活性官能基を含む基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、活性官能基を含む基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、Ｒ２０及びＲ２１の他方はブロッキング基である。１つの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１の各々はブロッキング基である。
【０１５５】
Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じでも異なってもよい。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じ切断可能な部分を含んでも、異なる切断可能な部分を含んでもよい。Ｒ２０及びＲ２１の両方がブロッキング基である実施形態では、該Ｒ２０及びＲ２１のブロッキング基は、同じ切断可能な部分を含み、これはエステル結合であり得る。
【０１５６】
例示的な切断可能な部分としては、エステル結合、カルボン酸エステル結合（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、炭酸エステル結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、カルバメート結合（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、及びジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の切断可能な部分を本明細書で論じる。特定の実施形態では、該第一の切断可能な部分は、エステル結合である。別の特定の実施形態では、該切断可能な部分は、カルボン酸エステル結合である。
【０１５７】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含むか、または該ブロッキング基が、Ｒ２０及び／またはＲ２１のＯ原子との結合を形成する際に、第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、該ブロッキング基が、Ｒ２０及び／またはＲ２１のＯ原子との結合を形成する際に、該第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の１つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の１つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、１つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。１つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。
【０１５８】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、−Ｒ２２−Ｒ２３−であり、Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり（Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）、Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である。
【０１５９】
１つの実施形態では、Ｒ２２は、該第二のフェノール性水酸基の酸素原子と結合を形成し、Ｒ２２及びそれが結合するＯは、該第二の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該第二の切断可能な部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｏである。
【０１６０】
１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２３は、置換または非置換アリールである。
【０１６１】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化４６】
2021531316.tif 000048
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化４７】
2021531316.tif 000049
を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化４８】
2021531316.tif 000050
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化４９】
2021531316.tif 000051
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１６２】
１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５０】
2021531316.tif 000052
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５１】
2021531316.tif 000053
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５２】
2021531316.tif 000054
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５３】
2021531316.tif 000055
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５４】
2021531316.tif 000056
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５５】
2021531316.tif 000057
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５６】
2021531316.tif 000058
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５７】
2021531316.tif 000059
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表す。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該ブロッキング基の一部とは見なされない。
【０１６３】
１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり（Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）、Ｒ２５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ２６は、該ポリマーのペンダント位置での基を含めた該ポリマーの基と結合を形成することが可能な反応性基を含む部分である。１つの実施形態では、Ｒ２６は、アルキン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸（例えば、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）及び１−ベンゾトリアジンイル活性エステル）、活性カーボネート、クロロホーメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、及びオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）である。１つの実施形態では、Ｒ２６は、アジド基（Ｎ３）またはアルキン基である。１つの実施形態では、Ｒ２４は、該第一のフェノール性水酸基の酸素原子と結合を形成し、Ｒ２４及びそれが結合するＯは、該第一の切断可能な部分を形成する。１つの実施形態では、該第二の切断可能な部分は−Ｃ（Ｏ）−Ｏである。
【０１６４】
１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである。
【０１６５】
１つの実施形態では、Ｒ２６はＮ３である。Ｒ２６がＮ３の場合、式Ｖの化合物は、アルキン基（限定されないが、アセチレン等）を含むポリマーに、銅（Ｉ）が触媒するアジド−アセチレンクリックケミストリーを介して結合され得る。かかる反応では、式Ｖの化合物は、本明細書に記載の通りアジド基に結合され、銅（Ｉ）が触媒するクリック反応は、該ポリマーのアルキン基を用いて実行される。前述の１つの実施形態では、該アルキン基は、該ポリマーのペンダント位置にある。前述の１つの実施形態では、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該アルキン基は、該ポリオキサゾリンポリマーのペンダント位置にある。
【０１６６】
１つの実施形態では、Ｒ２６はアルキンである。Ｒ２６がアルキン（限定されないが、アセチレン等）の場合、式Ｖの化合物は、Ｎ３基を含むポリマーに、銅（Ｉ）が触媒するアジド−アセチレンクリックケミストリーを介して結合され得る。かかる反応では、式Ｖの化合物は、本明細書に記載の通りアルキン基に結合され、銅（Ｉ）が触媒するクリック反応は、該ポリマーのアジド基を用いて実行される。前述の１つの実施形態では、該アジド基は、該ポリマーのペンダント位置にある。前述の１つの実施形態では、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該アジド基は、該ポリオキサゾリンポリマーのペンダント位置にある。
【０１６７】
１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化５８】
2021531316.tif 000060
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化５９】
2021531316.tif 000061
を有する。１つの実施形態では、該活性官能基を含む基は、構造
【化６０】
2021531316.tif 000062
を有する。１つの実施形態では、該ブロッキング基は、構造
【化６１】
2021531316.tif 000063
を有する。前述において、下線部分は、該カテコール部分を含む化合物の一部を表し、該活性官能基を含む基の一部とは見なされない。
【０１６８】
中間体として使用するための本開示のある特定の好ましい化合物を以下に示す。
【化６２】
2021531316.tif 000064
、及び実施例の化合物。
【０１６９】
本開示の前述の好ましい化合物では、Ｒ１９、Ｒ２３、及びＲ２５は、本明細書に記載の通りでよい。
【０１７０】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化６３】
2021531316.tif 000065
からなる群から選択され、Ｒ２３（存在する場合）は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ２５（存在する場合）は、−（ＣＨ２）１−６−または−（ＣＨ２）３−である。
【０１７１】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化６４】
2021531316.tif 000066
からなる群から選択され、Ｒ２３（存在する場合）は、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である）、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−（ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である）、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−であり、Ｒ２５（存在する場合）は、−（ＣＨ２）１−６−または−（ＣＨ２）３−である。
【０１７２】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化６５】
2021531316.tif 000067
からなる群から選択され、Ｒ２３（存在する場合）は、ＣＨ３−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、（ＣＨ３）３−Ｃ−、または
【化６６】
2021531316.tif 000068
であり、Ｒ２５（存在する場合）は、−（ＣＨ２）１−６−または−（ＣＨ２）３−である。
【０１７３】
前述のいずれかでは、Ｒ１９はＣＨ３である。
【０１７４】
活性薬剤として使用するための本開示のある特定の好ましい化合物を以下に示す。
【化６７】
2021531316.tif 000069
【０１７５】
本開示の前述の好ましい化合物では、Ｒ１９及びＲ２３は、本明細書に記載の通りでよい。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、該第一または第二のフェノール性水酸基の少なくとも一方にブロッキング基を有する化合物の投与により、皮膚への刺激が少ない（該第一及び第二のフェノール性水酸基の両方に遊離の水酸基を有する化合物と比較して）化合物が生じる。
【０１７６】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化６８】
2021531316.tif 000070
からなる群から選択され、Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である（または２つのＲ２３基が存在する場合は、これらから独立して選択される）。
【０１７７】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化６９】
2021531316.tif 000071
からなる群から選択され、Ｒ２３は、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である）、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−（ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である）、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−である（または２つのＲ２３基が存在する場合は、これらから独立して選択される）。
【０１７８】
１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、及び
【化７０】
2021531316.tif 000072
からなる群から選択され、Ｒ２３は、ＣＨ３−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、（ＣＨ３）３−Ｃ−、または
【化７１】
2021531316.tif 000073
である（または２つのＲ２３基が存在する場合は、これらから独立して選択される）。
【０１７９】
前述のいずれかでは、Ｒ１９はＣＨ３である。
【０１８０】
治療方法
本開示は、本明細書に記載の治療方法において、活性薬剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢのポリマーコンジュゲートも提供する。かかるコンジュゲートは、カテコール部分を含む化合物に、第一の切断可能な結合を介して結合したポリマー部分を含み、該切断可能な結合は、該ポリマーと該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基の間に形成され、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基は、ブロッキング基に結合され、該カテコール部分を含む化合物の切断（すなわち、放出速度）は、少なくとも部分的に、該ブロッキング基の構造及び／または設計を介して制御される。本開示はさらに、該ポリマーコンジュゲートからの該化合物の放出が制御され得ることを示す。１つの態様では、該化合物は、従来技術の治療において見られるピーク及びトラフを欠く薬物動態／放出プロファイルで送達される。１つの態様では、該ポリマーコンジュゲートからの該化合物のほぼ定常放出は、ある期間（例えば、１２時間〜１６８時間）にわたって達成される。
【０１８１】
１つの実施形態では、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１２時間〜２４時間、２４時間〜４８時間、２４時間〜７２時間、２４時間〜９６時間、２４時間〜１２０時間、２４時間〜１４４時間、または２４時間〜１６８時間にわたって送達する。前述の実施形態のいずれかでは、該送達は、制御可能な送達または持続的制御可能な送達である。前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、ピーク及びトラフを欠く薬物動態／放出プロファイルで送達される。
【０１８２】
１つの実施形態では、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１週間以上にわたって送達する。１つの実施形態では、該コンジュゲートは、治療有効量の該化合物を、該対象に対して、１〜２週間、１〜３週間、または１〜４週間にわたって送達する。前述の実施形態のいずれかでは、該送達は、制御可能な送達または持続的制御可能な送達である。前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、ピーク及びトラフを欠く薬物動態／放出プロファイルで送達される。
【０１８３】
１つの実施形態では、該送達により、かかる期間にわたって治療有効量の該化合物が提供される放出プロファイルが提供される。結果として、本開示のポリマーコンジュゲートは、該化合物及び／ブロッキング基の適切な選択を通してヒトの疾患を治療するのに有用である。さらに、本開示のポリマーコンジュゲートは、対象において該化合物の治療有効量を達成するための投与の頻度を、当技術と比較して低減する。１つの実施形態では、本開示のポリマーコンジュゲートは、１日１回、１日おき、週１回、２週間に１回、３週間に１回、月１回、またはその他の所望の間隔で投与される。
【０１８４】
本開示は、本明細書に記載の治療方法において、活性薬剤として使用するための式ＶまたはＶＩの化合物も提供する。式ＶまたはＶＩの化合物の遊離水酸基の一方または両方の生成は、少なくとも部分的に、該第一及び／または第二の水酸基のブロッキング基の構造を介して制御される。
【０１８５】
本開示は、本開示のコンジュゲート及び化合物を使用する様々な治療方法を提供する。本開示は、疾患または状態の治療方法を提供し、該方法は、ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を対象に投与するステップを含み、該疾患または状態は、該ポリマーコンジュゲートの一部である化合物に基づいて選択される。例えば、該化合物がドーパミンアゴニストである場合、治療される疾患または状態は、末梢神経系または中枢神経系におけるドーパミン欠乏に関連する疾患または状態であり得る。別の例では、該化合物がドーパミンアゴニストである場合、治療される疾患または状態は、低ドーパミン作動性状態、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、低ドーパミン作動性状態、ＳＳＲＩ誘発性性機能不全、うつ病、肥満、及びＩＩ型糖尿病であり得る。治療され得る他の疾患及び状態は、Ｒｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５１（１２），５５７０−５５８１，２０１０、この文献は、かかる開示に関して参照することにより組み込まれる）に記載されている。
【０１８６】
該カテコール部分を含む化合物は、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）に記載の通り、様々な疾患及び状態を治療することが報告されている。この文献は、かかる開示に関して参照することにより組み込まれる。
【０１８７】
本開示は、ドーパミン反応性疾患または状態の治療方法を提供し、該方法は、ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を対象に投与するステップを含み、該薬剤は、ドーパミンアゴニストである。１つの実施形態では、該ドーパミン反応性疾患または状態は、低ドーパミン作動性状態、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、低ドーパミン作動性状態、ＳＳＲＩ誘発性性機能不全、うつ病、肥満、及びＩＩ型糖尿病である。別の実施形態では、かかる疾患または状態は、パーキンソン病である。別の実施形態では、かかる疾患または状態は、レストレスレッグ症候群である。
【０１８８】
本開示は、パーキンソン病の治療方法を提供し、該方法は、ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を対象に投与するステップを含み、該薬剤は、ドーパミンアゴニストである。
【０１８９】
本開示は、末梢神経系または中枢神経系におけるドーパミン欠乏の治療方法を提供し、該方法は、ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を対象に投与するステップを含み、該薬剤は、ドーパミンアゴニストである。
【０１９０】
前述の治療方法のいずれかでは、以下の１つ以上が、記載された各治療方法に適用され得る。
【０１９１】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の任意のポリマーコンジュゲートを使用してもよく、該化合物は、治療される疾患または状態に基づいて選択され得る。
【０１９２】
該ポリマーコンジュゲートがポリ（オキサゾリン）ポリマーコンジュゲートである前述の実施形態のいずれかでは、該ポリ（オキサゾリン）ポリマーコンジュゲートは、式ＩＩ〜ＩＩＢについて示される一般式を有し得る。
【０１９３】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。
【０１９４】
前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、またはＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）の図１または表１Ｓの化合物である。１つの実施形態では、該カテコール部分を含む化合物は、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（特に、図１及び表Ｓ１等）に記載の化合物であり、これは、パーキンソン病等であるがこれに限定されないドーパミン反応性状態の治療に有用である。１つの実施形態では、該カテコール部分を含む化合物は、アポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、またはトルカポンである。
【０１９５】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、またはＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）の図１または表１Ｓの化合物である。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（特に、図１及び表Ｓ１等）に記載の化合物であり、これは、パーキンソン病等であるがこれに限定されないドーパミン反応性状態の治療に有用である。１つの実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである。別の実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、トルカポン、ｃｈｆ−１３０３、ドーパマンチン（ｄｏｐａｍａｎｔｉｎｅ）、ドーパミン、ドロキシポダ（ｄｒｏｘｉｐｏｄａ）、エチレボドパ、エキシフォン、またはレボドパである。別の実施形態では、該化合物は、アポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、トルカポン、またはレボドパである。前述の例示的な化合物のリストにおいて、該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基は、Ｒ１５で修飾されてＯＲ１５を生じること、及び該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基は、Ｒ１６で修飾されてＯＲ１６を生じることが理解される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物であるか、またはアポモルヒネ、フェノルドパム、エンタカポン、もしくはトルカポンである。
【０１９６】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。
【０１９７】
前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、ドーパミンアゴニスト、例えば、限定されないが、アポモルヒネである。
【０１９８】
前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、フェノルドパム、エンタカポン、またはトルカポンである。
【０１９９】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、ドーパミンアゴニスト、例えば、限定されないが、アポモルヒネである。
【０２００】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、フェノルドパム、エンタカポン、またはトルカポンである。
【０２０１】
前述の実施形態のいずれかでは、該化合物は、アポモルヒネである。
【０２０２】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネである。
【０２０３】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、単独で、または本明細書に記載の医薬組成物の一部として投与され得る。前述の実施形態のいずれかでは、該対象は、かかる治療を必要としていると確定され得る。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、治療有効量で投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該対象は、哺乳類の場合がある。前述の実施形態では、該対象は、ヒトの場合がある。
【０２０４】
前述の実施形態のいずれかでは、該治療方法は、本開示のポリマーコンジュゲートもしくは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）またはかかるポリマーコンジュゲートもしくは化合物を含む医薬組成物の皮下投与（例えば、皮下注射）によって達成され得る。
【０２０５】
前述の実施形態のいずれかでは、該治療方法は、本開示の化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）またはかかる化合物を含む医薬組成物の皮下投与によって達成され得る。皮下投与の適切な経路としては、皮下注射または皮下注入が挙げられるがこれに限定されない。特定の実施形態では、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物は、該第一及び第二のフェノール性水酸基の一方または両方（好ましくは両方）にブロッキング基を含む化合物であり、該ブロッキング基（複数可）の切断可能な部分は、エステル結合である。別の特定の実施形態では、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物は、該第一及び第二のフェノール性水酸基の一方または両方（好ましくは両方）にブロッキング基を含むアポモルヒネであり、該ブロッキング基（複数可）の切断可能な部分は、エステル結合である。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、該第一及び第二のフェノール性水酸基の一方または両方（好ましくは両方）にブロッキング基を含み、該ブロッキング基（複数可）の切断可能な部分がエステル結合である式Ｖ及びＶＩの化合物は、有利には、従来技術の化合物の投与で見られる副作用（例えば、限定されないが、皮膚刺激）なく、皮下注入を介して対象に投与される。エステル結合の切断に必要な酵素はヒト対象の血中に存在しないため、該ブロッキング基（複数可）の切断可能な部分は、皮下投与（皮下注射または皮下注入を含む）では切断されない。結果として、該カテコール部分の水酸基は、該化合物が皮下腔を出るまで該化合物上で露出されず、それにより、先行技術で見られる投与の副作用を低減する（特に、該化合物がアポモルヒネである場合）。
【０２０６】
皮下注射または皮下注入による投与に好ましいアポモルヒネ化合物としては、以下の化合物が挙げられるがこれらに限定されない：
【化７２】
2021531316.tif 000074
。
【０２０７】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日１回投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日おきに投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２日おき、３日おき、４日おきまたは５日おきに投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、週１回投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２週間に１回投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、４週間に１回投与される。選択されたポリマーコンジュゲートの性質及び該化合物の放出速度に基づいて、他の投与頻度も使用され得る。
【０２０８】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日おきに皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２日おき、３日おき、４日おきまたは５日おきに皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、週１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２週間に１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、４週間に１回皮下投与によって投与される。選択されたポリマーコンジュゲートの性質及び該化合物の放出速度に基づいて、他の投与頻度も使用され得る。
【０２０９】
前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、１日おきに皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２日おき、３日おき、４日おきまたは５日おきに皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、週１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、２週間に１回皮下投与によって投与される。前述の実施形態のいずれかでは、該ポリマーコンジュゲートは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーコンジュゲートは、単独で、または医薬組成物の一部として、４週間に１回皮下投与によって投与される。選択されたポリマーコンジュゲートの性質及び該化合物の放出速度に基づいて、他の投与頻度も使用され得る。
【０２１０】
前述の実施形態のいずれかでは、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートは、他の治療薬、例えば、ドーパミン反応性障害、例えば、限定されないが、パーキンソン病または本明細書に記載の任意の他の状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。他の治療薬とともに投与される場合、本開示のポリマーコンジュゲートは、該さらなる治療薬の前、後またはそれと同時に投与され得る。従って、１つの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート、少なくとも１つの他の治療薬、及び医薬的に許容される希釈剤または担体を含む組成物も提供する。
【０２１１】
キット
本開示は、ポリオキサゾリンポリマー等であるがこれに限定されない水溶性ポリマー、及び一般式ＶまたはＶＩの化合物及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：該中間体を該ポリマーにカップリングするための試薬、包装材料及び該中間体を該ポリマーにカップリングするための使用説明書。
【０２１２】
本開示は、カテコール部分を含む化合物、該カテコール部分のフェノール性水酸基の一方にブロッキング基を及び／または該カテコール部分のフェノール性水酸基の他方に官能基を形成するための試薬ならびに以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：ポリオキサゾリンポリマー等であるがこれに限定されない水溶性ポリマー、包装材料ならびに該カテコール部分のフェノール性水酸基の一方にブロッキング基を及び／または該カテコール部分のフェノール性水酸基の他方に官能基を形成するための使用説明書。
【０２１３】
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：包装材料及び疾患または状態の治療のために該ポリマーコンジュゲートを対象に投与するための使用説明書。該疾患または状態は、該ポリマーコンジュゲートの一部である化合物に基づいて選択される。例えば、該化合物がドーパミンアゴニストである場合、治療される疾患または状態は、パーキンソン病であり得る。該カテコール部分を含む化合物は、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）に記載の通り、様々な疾患及び状態を治療することが報告されている。この文献は、かかる開示に関して参照することにより組み込まれる。
【０２１４】
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：包装材料及びドーパミン反応性疾患または状態の治療のために該ポリマーコンジュゲートを対象に投与するための使用説明書。１つの実施形態では、該ドーパミン反応性疾患または状態は、低ドーパミン作動性状態、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）、低ドーパミン作動性状態、ＳＳＲＩ誘発性性機能不全、うつ病、肥満、及びＩＩ型糖尿病である。１つの実施形態では、かかる疾患または状態は、パーキンソン病である。１つの実施形態では、かかる疾患または状態は、レストレスレッグ症候群である。
【０２１５】
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：包装材料及び低ドーパミン作動性状態の治療のために該ポリマーコンジュゲートを対象に投与するための使用説明書。
【０２１６】
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：包装材料及びパーキンソン病の治療のために該ポリマーコンジュゲートを対象に投与するための使用説明書。
【０２１７】
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート及び以下の１つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する：包装材料及びレストレスレッグス症候群の治療のために該ポリマーコンジュゲートを対象に投与するための使用説明書。
【０２１８】
上記のキットのいずれかでは、以下の１つ以上もまた適用され得る：ｉ）該キットはさらに、さらなる活性薬剤を含む。ｉｉ）該キットはさらに、さらなる活性薬剤を含み、該使用説明書は、該ポリマーコンジュゲートの投与との関連で該さらなる活性薬剤の投与を記述している。ｉｉｉ）該使用説明書は、該ポリマーコンジュゲートが、皮下投与によって投与されることを記述している。ｉｖ）該使用説明書は、該ポリマーコンジュゲートが、皮下投与によって１日１回、１日おき、２日おき、３日おき、４日おきもしくは５日おきに、週１回、２週間に１回、または４週間に１回投与されることを記述している。ｖ）該キットはさらに、該ポリマーコンジュゲートの投与のための送達系、またはその一部を含む。ｖｉ）該ポリマーコンジュゲートは、式ＩＩまたはＩＩＩに関して示される一般式の１つの実施形態では、ポリ（オキサゾリン）ポリマーコンジュゲートである。ｖｉｉ）該化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物であるか、またはＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）の図１もしくは表１Ｓの化合物である。ｖｉｉｉ）該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーであり、該化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物であるか、またはＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００７，１２，８７８−８８４）の図１もしくは表１Ｓの化合物である。ｉｘ）該化合物は、フェノルドパム、エンタカポン、またはトルカポンである。ｘ）該化合物は、フェノルドパム、エンタカポン、またはトルカポンであり、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。ｘｉ）該化合物は、アポモルヒネである。ｘｉｉ）該化合物は、アポモルヒネであり、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。ｘｉｉｉ）該化合物は、ドーパミンアゴニストである。ｘｉｖ）該化合物は、ドーパミンアゴニストであり、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、ｉ）〜ｘｉｖ）のすべてが適用される。ある特定の実施形態では、ｉ）〜ｘｉｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくは４つまたはそれ以上が適用される。ある特定の実施形態では、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖｉ）〜ｘｉｖ）の少なくとも１つが適用される。ある特定の実施形態では、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖｉ）〜ｘｉｉ）のうちの２つが適用される。
【０２２０】
医薬組成物及び投与経路
ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、かかる医薬組成物は、治療有効量の本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を含む。特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、またはＩＩＢのコンジュゲートである。特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、またはＩＩＢのコンジュゲートであり、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。さらに、かかる医薬組成物には他の活性薬剤を含んでもよい。含まれるさらなる活性薬剤は、治療される疾患または状態に基づいて選択され得る。
【０２２１】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を、単独で、またはさらなる活性薬剤と組み合わせて、医薬的に許容される担体と組み合わせて含み得る。かかる担体及び製剤化方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌｉｍｍｅｒ，ｅｄｉｔｏｒ）に見出され得る。かかるコンジュゲート及び医薬組成物は、本明細書に記載の治療方法に使用するための薬剤の製造に使用され得る。本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、遊離形態及び医薬的に許容される塩の形態の両方で有用である。
【０２２２】
媒体、アジュバント、賦形剤、または希釈剤が挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載の医薬的に許容される担体は、当業者には周知である。医薬的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤の選択は、一部は、特定のコンジュゲート（複数可）によって、及び該製剤を投与するために使用される特定の方法によって決まる。従って、多種多様な該医薬組成物の適切な製剤が存在する。以下の方法及び賦形剤は単なる例示であり、決して限定するものではない。適切な担体及び賦形剤としては、溶媒、例えば、水、アルコール、及びプロピレングリコール、固体吸着剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、打錠結合剤、滑沢剤、香味料、ならびに着色剤が挙げられる。該医薬的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリックスを含むことができる。許容される医薬担体の例としては、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク及び水がとりわけ挙げられる。通常、該医薬的に許容される担体は、該組成物中の活性薬剤に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用も毒性も有さない。いくつかの実施形態では、「医薬的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されたこと、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【０２２３】
１つの実施形態では、かかる医薬組成物は、治療有効量の本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を含む。特定の実施形態では、該コンジュゲートは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、またはＩＩＢのコンジュゲートである。さらに、かかる医薬組成物には他の活性薬剤を含んでもよい。含まれるさらなる活性薬剤は、治療される疾患または状態に基づいて選択され得る。
【０２２４】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を、単独で、またはさらなる活性薬剤と組み合わせて、医薬的に許容される担体と組み合わせて含み得る。
【０２２５】
本開示のコンジュゲート及びかかるコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を含む医薬組成物は、個々の治療薬として、またはさらなる治療薬と組み合わせてのいずれかで、薬剤とともに使用するために利用可能な任意の従来の方法で投与され得る。当業者には、本開示のコンジュゲートの単独または医薬製剤のいずれかでの患者への適切な投与方法が利用可能であること、及び複数の経路を使用することができるが、特定の経路が、別の経路よりも迅速で効果的な反応を提供することができることが理解されよう。
【０２２６】
１つの実施形態では、本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、単独であるか医薬組成物の一部であるかにかかわらず、治療有効量で投与される。該治療有効量及び投与される用量は、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学特性ならびにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、病状または状態の重症度及び病期、併用療法の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果に応じて変化する。
【０２２７】
投与される該コンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）の総量はまた、単独であるか医薬組成物の一部であるかにかかわらず、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに該コンジュゲートまたは化合物の投与に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質、及び程度、ならびに所望の生理作用によっても決まる。当業者には、様々な状態または病状、特に慢性状態または病状は、複数の投与を含む長期の治療を必要とし得ることが理解されよう。
【０２２８】
該医薬組成物の１つの実施形態では、本開示のコンジュゲート（複数可）または化合物（複数可）（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、通常、該組成物の総量に基づいて、約０．５〜９５重量％の量で存在する。１回の治療の一部として、複数の剤形を投与してもよい。
【０２２９】
本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、単独で、または医薬組成物の一部として、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、及び散剤、または液体剤形、例えば、乳、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁液剤で経腸投与することができる。本開示のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）は、単独で、または医薬組成物の一部として、非経口的に、無菌液体剤形で、鼻腔内に（点鼻薬）または肺系統を介した吸入によって、例えば、噴射剤ベースの定量吸入器またはドライパウダー吸入装置によっても投与され得る。他の剤形としては、局所投与、例えば、パッチメカニズムまたは軟膏を介した経皮投与が挙げられる。
【０２３０】
経腸または経口投与に適した製剤は、液体溶液、例えば、治療有効量のコンジュゲートまたは化合物（例えば、式Ｖ及び／またはＶＩの化合物）を、希釈剤、例えば、乳、水、生理食塩水、緩衝液、乳児用調製粉乳、他の適切な担体、またはそれらの組み合わせに溶解したものでよい。該コンジュゲートまたは化合物は、次に、投与の直前に該希釈剤に混合され得る。代替的な実施形態では、経腸または経口投与に適した製剤は、カプセル剤、サシェ、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ剤であり得る。各実施形態では、該製剤は、所定量の本開示のコンジュゲートまたは化合物を、固体または顆粒、粉末、懸濁液及び適切なエマルションとして含み得る。液体製剤は、希釈剤、例えば、水ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレンアルコールを含んでもよく、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加の有無にかかわらない。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチを含む通常の硬または軟殻ゼラチン型のものであり得る。錠剤形態は、以下の１つ以上を含み得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、及び薬理学的に適合する担体。
【０２３１】
ロゼンジ形態は、香味料、通常は、スクロース及びアカシアまたはトラガント中にコンジュゲートを含むことができ、パステルは、該有効成分を、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカディア（ａｃａｄｉａ）、エマルション、及びゲルに含み、該活性成分に加えて、当技術分野で既知のかかる担体を含む。
【０２３２】
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び該製剤を患者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性等張滅菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該コンジュゲートまたは化合物は、単独で、または医薬組成物の一部として、生理学的に許容される希釈剤中、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌液または液体混合物、すなわち、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド等の中で投与することができ、医薬的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加の有無にかかわらない。
【０２３３】
非経口製剤に使用され得る油としては、鉱油、動物、植物、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱油が挙げられる。非経口製剤での使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に適した石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）陰イオン洗剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホスクシネート等、（ｃ）非イオン洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等、（ｄ）両性洗剤、例えば、アルキルベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【０２３４】
非経口製剤は、通常、溶液中に約０．５重量％〜約５０重量％の該コンジュゲートまたは化合物を含む。かかる製剤には、適切な保存剤及び緩衝剤を使用することができる。注射部位での刺激を最小化または排除するために、かかる組成物は、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）約１２〜約１７を有する１つ以上の非イオン界面活性剤を含み得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％である。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、疎水性塩基を用いたエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
【実施例】
【０２３５】
以下の実施例は、例示的なポリマーとしてポリオキサゾリンを使用し、カテコール部分を含む例示的な化合物としてアポモルヒネを使用して、本開示のコンジュゲート及び化合物を調製するための方法の説明を提供する。該ポリマーコンジュゲートは、必要な結合及びブロッキング基を用いた該化合物のある特定の合成方法の結果として、該ポリマー部分に対する該化合物の２つの異なる結合を含むものとして示されている（すなわち、アポモルヒネの場合、該化合物は、１０位及び１１位の両水酸基間の結合を介して該ポリマー部分に結合しているものとして示されている）。例えば、実施例４では、アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（イソブチレート）］塩酸塩は、結合基及びイソブチレートブロッキング基を含んで合成され、化合物３ａでは、該結合基は、アポモルヒネ分子の１０位にあり、ブロッキング基は、１１位にある（化合物３ｂでは逆にされる）。化合物３ａ及び３ｂをポリマー部分に結合することにより（実施例７参照）、アポモルヒネが１０位及び１１位の両方で水酸基を介してポリマー部分に連結される。しかしながら、化合物の特定の形態（例えば、３ａまたは３ｂの一方）が必要な場合、これらの化合物は、従来の技術（例えば、クロマトグラフィー）を使用して分離することができる。以下の実施例はまた、これらのコンジュゲートの分析方法、及びヒト血漿中のこれらコンジュゲートの加水分解速度の測定を提供する。
【０２３６】
材料
アポモルヒネ塩酸塩は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙより入手した。ＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ及び４−アジドブチリルクロリドは、Ｓｅｒｉｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって合成された。ブチリルクロリド、イソブチルクロリド、ベンゾイルクロリド、トリエチルアミン（ＴＥＡ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、無水硫酸ナトリウム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及びジエチルエーテルは、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅより購入した。Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩、硫酸銅五水和物（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ）、及び塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）はＦｌｕｋａより購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓより購入した。Ａｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５（またはＤｏｗｅｘ  Ｍ４１９５）は、Ｓｕｐｅｌｃｏより購入した。ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇカラム及びカラム精製用のＩｓｏｌｅｒａ  Ｓｙｓｔｅｍは、Ｂｉｏｔａｇｅ製であった。
【０２３７】
実施例１−アポモルヒネモノ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩の合成。
【化７３】
2021531316.tif 000075
アポモルヒネ塩酸塩（４．００グラム、１２．７２ｍｍｏｌ、１当量）を、３８５ｍＬのＤＣＭを含む５００ｍＬのＲＢフラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（３．５４６ｍＬ、２５．４４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、４−アジドブチリルクロリド（１．８７７グラム、１２．７２ｍｍｏｌ、１当量）を含む１５ｍＬのＤＣＭ溶液をその反応混合物に加えた。その溶液をアルゴン下、室温で３０分間攪拌し、その後、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（１２７１ｍＬ）で洗浄した。相分離後、ＮａＣｌ（１４７グラム）をその水相に加え、これをＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（２００グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を蒸発乾固した。その残渣をさらに真空中で乾燥し、２．９０グラムのオフホワイトの粗生成物を得た。この粗生成物の逆相ＨＰＬＣ分析により、９７．８％のアポモルヒネモノ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩が示された。その粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｓｙｓｔｅｍにて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇカラムを用いて、２ｍＭのＨＣｌ及びＡＣＮを移動相として使用して精製した。カラム精製後、生成物画分のＡＣＮを蒸発させ、ＮａＣｌを残りの水溶液に加えて１５％ブラインを作製した。その溶液をＤＣＭで抽出した（４×２００ｍＬ）。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（１５０グラム）で乾燥した。濾過後、その濾液を回転蒸発により濃縮乾固し、さらに真空中で終夜乾燥させ、２．６５グラムの淡灰色固体を得た（１ａ＋１ｂ、収率５０％）。ＨＰＬＣによる純度は＞９９．９％であった。
【０２３８】
実施例２−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（ブチレート）］塩酸塩の合成
【化７４】
2021531316.tif 000076
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．４０グラム、０．９６４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をその溶液に加え、続いてブチリルクロリド（１．００ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。その溶液を、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物の逆相ＨＰＬＣ分析により、反応が完了まで進んだことが示された。その溶液を蒸発乾固し、残ったシロップをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、脱イオン水（２００ｍＬ）、次いで０．１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（４０グラム）で乾燥し、その後濾過した。その濾液を蒸発乾固した。残渣をさらに真空中で乾燥し、０．５８グラムの琥珀色のワックス状固体を得た（２ａ＋２ｂ）。
【０２３９】
実施例３−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（イソブチレート）］塩酸塩の合成
【化７５】
2021531316.tif 000077
【０２４０】
実施例４−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（イソブチレート）］塩酸塩の合成
【化７６】
2021531316.tif 000078
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．１０グラム、０．２４１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、続いてイソブチリルクロリド（０．２５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。その溶液を、アルゴン下、室温にて終夜攪拌し、次いで蒸発乾固した。残ったシロップをＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、これを０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（１０グラム）で乾燥し、濾過した。その濾液を蒸発乾固し、さらに真空下で乾燥し、０．１２グラムの琥珀色の残渣を得た（３ａ＋３ｂ）。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度が１００％であることが示された。
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．５０グラム、１．２０５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてイソブチリルクロリド（０．１５５ｍＬ、１．４４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。続いて、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（１４５ｍＬ）で２回洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（２５グラム）で乾燥し、その後濾過した。その濾液を蒸発乾固した。さらに真空下で乾燥し、０．４９グラムの琥珀色の残渣を得た（３ａ＋３ｂ）。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度９９．４％が示された。
【０２４１】
実施例５−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（ベンゾエート）］塩酸塩の合成
【化７７】
2021531316.tif 000079
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．５０グラム、１．２０５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてベンゾイルクロリド（０．１６８ｍＬ、１．４４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その溶液を、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。反応の３０分後、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（１４５ｍＬ）で２回洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（２５グラム）で乾燥し、その後濾過した。濾液を蒸発乾固した。さらに真空下で乾燥し、０．５５グラムの琥珀色の残渣を得た（４ａ＋４ｂ）。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度９７．７％が示された。
【０２４２】
実施例６−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−ブタノエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０の合成（５）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（ブチレート）］塩酸塩（２ａ＋２ｂ、０．１０グラム、０．２１ｍｍｏｌ、１１．６当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．３７グラム、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び脱イオン水（５ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０１７グラム、０．０８５ｍｍｏｌ、４．６４当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０２１グラム、０．０８５ｍｍｏｌ、４．６４当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（１５０ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で溶出した。ＮａＣｌ（９グラム）を、収集した溶離液（６０ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（３０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．３９グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−ブタノエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０、５、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ）を得た。
【化７８】
2021531316.tif 000080
【０２４３】
実施例７−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−メチルプロパノエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０の合成（６）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（イソブチレート）］塩酸塩（３ａ＋３ｂ、０．０８６グラム、０．１７８ｍｍｏｌ、１１．６当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．３１グラム、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び脱イオン水（４ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０１４グラム、０．０７１ｍｍｏｌ、４．６４当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０１８グラム、０．０７１ｍｍｏｌ、４．６４当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（１５０ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）で溶出した。ＮａＣｌ（７．５グラム）を、収集した溶離液（５０ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（３０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．３６グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−メチルプロパノエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０、６、ＰＯＺ−アポモルヒネＢ）を得た。
【化７９】
2021531316.tif 000081
【０２４４】
実施例８−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−ブタノエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０の合成（７）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（ベンゾエート）］塩酸塩（４ａ＋４ｂ、０．１２９グラム、０．２３８ｍｍｏｌ、１１．６当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．４２グラム、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び脱イオン水（５ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０１９グラム、０．０９５ｍｍｏｌ、４．６４当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０２４グラム、０．０９５ｍｍｏｌ、４．６４当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（１５０ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その水溶液中の銅を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体にそれを通すことにより除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌで溶出した。ＮａＣｌ（１１．３グラム）を、収集した溶離液（７５ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（５０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．５グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−ベンゾエート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０、７、ＰＯＺ−アポモルヒネＣ）を得た。
【化８０】
2021531316.tif 000082
【０２４５】
実施例９−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−トリアゾール−４−ブタノエート）］１０の合成（８）
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．０６９グラム、０．１６６ｍｍｏｌ、１１．３当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．３０グラム、０．０１４６ｍｍｏｌ、１当量）を、脱イオン水（１０ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン雰囲気下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０１３グラム、０．０６６ｍｍｏｌ、４．５４当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０１７グラム、０．０６６ｍｍｏｌ、４．５４当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌで溶出した。ＮａＣｌ（７．５グラム）を、収集した溶離液（７５ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（４×２０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（３０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．３グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４−トリアゾール−４−ブタノエート）］１０、８、ＰＯＺ−アポモルヒネＦ）を得た。
【化８１】
2021531316.tif 000083
【０２４６】
実施例１０−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（アセテート）］塩酸塩の合成
【化８２】
2021531316.tif 000084
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．１８グラム、０．４３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてアセチルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。続いて、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）で２回洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（１０グラム）で乾燥し、その後濾過した。濾液を蒸発乾固した。さらに真空下で乾燥し、０．１３グラムのオフホワイト色の残渣を得た（９ａ＋９ｂ）。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度９９．８％が示された。
【０２４７】
実施例１１−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（プロピオネート）］塩酸塩の合成
【化８３】
2021531316.tif 000085
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．２０グラム、０．４８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてプロピオニルクロリド（０．０４７ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。続いて、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（９６ｍＬ）で２回洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（１０グラム）で乾燥し、その後濾過した。濾液を蒸発乾固した。さらに真空下で乾燥し、０．１９グラムのオフホワイト色の残渣を得た（６ａ＋６ｂ）。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度９８．８％が示された。
【０２４８】
実施例１２−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（アセテート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０の合成（１１）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（アセテート）］塩酸塩（９ａ＋９ｂ、０．１３グラム、０．２７ｍｍｏｌ、１１．６当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．４８グラム、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び脱イオン水（４ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０２２グラム、０．１１０ｍｍｏｌ、４．６６当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０２７グラム、０．１１０ｍｍｏｌ、４．６６当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（８４ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌ（９０ｍＬ）で溶出した。ＮａＣｌ（１０グラム）を、収集した溶離液（１００ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×４０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（４０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（５５ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．４４グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（アセテート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０、１１、ＰＯＺ−アポモルヒネＤ）を得た。
【化８４】
2021531316.tif 000086
【０２４９】
実施例１３−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（プロピオネート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０の合成（１２）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（プロピオネート）］塩酸塩（１０ａ＋１０ｂ、０．１９グラム、０．３９ｍｍｏｌ、１１．７当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（０．６８グラム、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）及び脱イオン水（５．５ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０３１グラム、０．１５６ｍｍｏｌ、４．６６当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０３９グラム、０．１５６ｍｍｏｌ、４．６６当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（１２０ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（４０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（１４ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌで溶出した。ＮａＣｌ（１１グラム）を、収集した溶離液（１１０ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×４０ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（４０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（７６ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、０．７０グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（プロピオネート）（４−トリアゾールブタノエート）］１０、１２、ＰＯＺ−アポモルヒネＥ）を得た。
【化８５】
2021531316.tif 000087
【０２５０】
実施例１４−アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（モノ−エチルスクシネート）］塩酸塩の合成
【化８６】
2021531316.tif 000088
アポモルヒネ−（４’−アジドブチレート）塩酸塩（１ａ＋１ｂ、０．６０グラム、１．４４６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８９２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてエチル４−クロロ−４−オキソブタノエート（０．３１グラム、１．５９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む２ｍＬの無水ＤＣＭを加えた。その溶液を、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。反応の３０分後、その溶液を０．１ＮのＨＣｌ（２８９ｍＬ）で２回洗浄した。そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（３０グラム）で乾燥し、濾過した。その濾液を蒸発乾固し、真空中で乾燥し、０．７２グラムの固体（１１ａ＋１１ｂ）を得た。この生成物のＨＰＬＣ分析により、純度９９．８％が示された。
【０２５１】
実施例１５−クリック反応によるＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４’−トリアゾールブタノエート）（モノ−エチルスクシネート）］１０の合成（１３）
アポモルヒネ−１０，１１−［（４’−アジドブチレート）（モノ−エチルスクシネート）］塩酸塩（５ａ＋５ｂ、０．３４グラム、０．６３１ｍｍｏｌ、１１．７当量）及びＰＯＺ  １０ｐ−酸２０Ｋ（１．１グラム、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）及び脱イオン水（９ｍＬ）に、５０ｍＬの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Ｎａ（０．０５グラム、０．２５３ｍｍｏｌ、４．６６当量）を次いでそのフラスコに加え、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０６３グラム、０．２５３ｍｍｏｌ、４．６６当量）を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、１０重量％のＮａＣｌ（１９５ｍＬ）を含む５ｍＭのＨＣｌで希釈し、これをＤＣＭ（７０ｍＬ）で２回抽出した。そのＤＣＭ相を蒸発乾固し、残渣を２ｍＭのＨＣｌ（２２ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したＡｍｂｅｒｓｅｐ  Ｍ４１９５媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを２ｍＭのＨＣｌ（１６０ｍＬ）で溶出した。ＮａＣｌ（１８グラム）を、収集した溶離液（１８２ｍＬ）に加え、その混濁溶液をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。相分離後、そのＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム（３０グラム）で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（１２４ｍＬ）中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、１．１６グラムの白色粉末（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ［アポ（４’−トリアゾールブタノエート）（モノ−エチルスクシネート］１０、１３、ＰＯＺ−アポモルヒネＧ）を得た。
【化８７】
2021531316.tif 000089
【０２５２】
実施例１６−ランダムＨ−［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］−Ｔ−ＣＯ２Ｈ（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ）の例示的な合成
【化８８】
2021531316.tif 000090
様々なペンダント基を有するＰＯＺポリマーの合成は、米国特許第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号に記載されており、当該特許の各々は、かかる開示に関して参照することにより本明細書に組み込まれる。具体的な実施形態では、Ｈ−［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］−Ｔ−ＣＯ２Ｈの合成を提供するが、異なる分子量、異なる開始基及び末端基、ならびにペンダント位置に異なる基を有する他のＰＯＺポリマーを同じ方法で製造してもよい。さらに、本実施例に記載するランダムコポリマーに加えて、ブロックコポリマーを製造してもよい。ランダム及びブロックコポリマーの製造方法は、米国特許第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号に記載されており、当該特許の各々は、かかる開示に関して参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
Ｈ−［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］−Ｔ−ＣＯ２Ｈの合成用に、トリフリン酸（ＨＯＴｆ、１７３．３μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、２−ペンチニル−２−オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ、３．７６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１４当量）及び２−エチル−２−オキサゾリン（ＥＯＺ、４６．６１ｇ、４７０．２ｍｍｏｌ、２４０当量）のクロロベンゼン（１２４ｍＬ）溶液に加えた。室温で５分間攪拌した後、この混合物を８０℃に１０時間加熱し、その後室温まで冷却した。別のフラスコで、メチル３−メルカプトプロピオネート（１．２３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液、０．２７２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）のクロロベンゼン（３４ｍＬ）懸濁液に滴下することにより、末端化試薬を調製した。この混合物を７時間攪拌した後、リビングポリマーであるＨ−（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）２００＋の溶液を加えた。得られた混合物をその後１８時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、白色残渣を得た。この残渣を水に溶解し、ｐＨを１２．０に調整した。得られた水溶液をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＦＦを用いて精製した。この水溶液をＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）で飽和させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。そのジクロロメタン濃縮物をジエチルエーテルに加えることにより、残渣を沈殿させた。沈殿した物質を収集し、真空中で乾燥し、２２．８ｇの所望の生成物を白色粉末として得た（収率５０％）。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬ  ＣＤＣｌ３）は、通常の骨格ピークを１．１３  ｐｐｍ  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、２．３２  ｐｐｍ  （ｍ）及び２．４１  （ｓ）  （総面積  ２Ｈ，  ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、ならびに３．４７  ｐｐｍ  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）に示した。末端基のピークは、２．６３  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），  ２．７４  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２  ＣＯ２Ｈ），及び２．８５  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）に現れている。ペンダントペンチニル基のピークは、１．８５  ｐｐｍ  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）及び２．０３  ｐｐｍ  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  −ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）に現れている。ペンダントのＰｔｙｎ基の数は、末端アセチレンプロトンとポリマー骨格プロトンの積分を比較することによって８．５と決定された。ＧＰＣは、Ｍｎ＝１９，５００Ｄａ及びＭｐ＝２０，８００Ｄａを与え、ＰＤＩは１．０７であった。
【０２５５】
実施例１７−アポモルヒネのＰＯＺ２０Ｋ１０ｐモノ及びジエステルのヒト血漿中３７℃での加水分解
ヒト女性血漿を凍結チューブ（ＢｉｏＩＶＴ）に入れ、３７℃の水浴で解凍し、数回反転させて穏やかに混合した。このチューブをその後、使用するまで氷浴に置いた。以下のＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートをこの実施例で調べた：ＰＯＺ−アポモルヒネＡ（実施例６、薬物負荷１０．１重量％）、ＰＯＺ−アポモルヒネＢ（実施例７、薬物負荷１０．３重量％）、ＰＯＺ−アポモルヒネＣ（実施例８、薬物負荷１２．０重量％）、ＰＯＺ−アポモルヒネＤ（実施例１２、薬物負荷１０．２％）、ＰＯＺ−アポモルヒネＥ（実施例１３、薬物負荷１０．２％）、ＰＯＺ−アポモルヒネＦ（実施例９、薬物負荷１４．２重量％）及びＰＯＺ−アポモルヒネＧ（実施例１５、薬物負荷１０．７重量％）。
【０２５６】
各ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート約５０ｍｇを５ｍＬ容量フラスコに計量し、５％デキストロース溶液に溶解した。生物学的安全性ラミナーフローフードで、この溶液３００μＬを冷却ヒト女性血漿３ｍＬに添加した。これを三連で行った。このチューブを数回穏やかに反転させてチューブの内容物を混合した後、エッペンドルフ型ピペットを使用してこの血漿溶液を等分（２００μＬ）して別々のスクリューキャップ付きマイクロ遠心チューブに入れ、これらサンプルを水平振とう水浴に配置し、３７℃でインキュベートした。
【０２５７】
各時点で、血漿溶液のチューブを、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリル（ＡＣＮ）１０００μＬでクエンチした。この溶液をボルテックスし、沈殿したタンパク質からＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートを抽出した。１４０００ＲＰＭで５分間遠心分離した後、５００μＬの上清を取り出し、０．１％ＴＦＡを含む精製水（Ｈ２Ｏ）５００μＬに加え、その混合物をその後ＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２５８】
この混合物を、以下のＨＰＬＣ法で分析した：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０ダイオードアレイＨＰＬＣとＺｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ  Ｃ−８カラム（５ｍｍｘ４．６ｘ１５０ｍｍ）。移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ、勾配：０．０〜７．５分  ３２％Ｂ、７．５〜１０．５分  ７５％Ｂ、ランタイム：１２分、ポストタイム：３分、流量１．８ｍＬ／分、注入量：１００μＬ、ＵＶ  λｍａｘ：２７４ｎｍ。
【０２５９】
５％デキストロース中のＰＯＺ２０Ｋ１０ｐ−アポモルヒネの検量線（濃度対ピーク面積）を作成した。各時点でのコンジュゲートの濃度は、保持時間１０．８分でのコンジュゲートのピーク面積を積分することによって計算した。
【０２６０】
ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートの各々からのアポモルヒネの加水分解速度は、そのコンジュゲートの消失速度を使用して計算し、これを図１に示す。これらの値は、各化合物の薬物負荷％を使用して放出％に正規化されている。図１に示すように、ＰＯＺ−アポモルヒネＦ（第二のフェノール性水酸基にブロッキング基を欠く）の半減期を計算したところ、約６分であった。第二のフェノール性水酸基にブロッキング基を付加することで、ブロッキング基の構造に依存する形で、ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの半減期が増加した。各コンジュゲートの半減期は以下の通りであった：２時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＤ）、６時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＥ）、８時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＧ）、９時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＡ）、２０時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＢ）、及び６６時間（ＰＯＺ−アポモルヒネＣ）。インビトロ放出半減期の長さは、ベンゾエート＞メチルプロパノエート＞ブタノエート＞エチルスクシネート＞プロピオネート＞アセテート＞非キャップモノエステルである。図１は、記載のＰＯＺコンジュゲートからのアポモルヒネの放出速度が、第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の構造に依存しており、放出速度（放出プロファイル）を、アポモルヒネのカテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基（ブロッキング基の構造）の選択に基づいて選択することができることを明確に示している。かかる結果は驚くべきものでありかつ予想外である。
【０２６１】
実施例１８−ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート及び非コンジュゲートである遊離アポモルヒネの薬物動態試験
アポモルヒネＨＣｌ（半水和物）及び本開示のＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートのインビボ薬物動態試験を霊長類で行い、単回皮下（ＳＣ）注入（アポモルヒネＨＣｌ）及び単回ＳＣ注射（ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート）後の遊離の血漿アポモルヒネレベル（すべての試験物）及び合計（ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートに関して）血漿アポモルヒネレベルならびに各試験物に対する皮膚反応を特定した。
【０２６２】
ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート
本試験で使用したＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートは、実施例６（ＰＯＺ−アポモルヒネＡ）及び実施例７（ＰＯＺ−アポモルヒネＢ）に記載のものである。
【０２６３】
投与
ナイーブでない雌のカニクイザルを本試験で使用した。これらの動物は、以前の試験で最後に薬物処理してから最低４週間経過したものであった。１匹、Ｃ３５０３は、ウォッシュアウト期間が１８日間であった。これらを１群あたり３匹の３群に割り当てた。第１群の動物には、単回１２時間のＳＣ注入をアポモルヒネＨＣｌで用量１．５ｍｇ／ｋｇにて投与した。第２及び３群の動物には、単回ＳＣ注射をＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートで用量１．５ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量に基づく）にて投与した。投与スケジュールは表１に示す通りである。
【表１】
2021531316.tif 000091
【０２６４】
試験物を各々のサルの右肩に皮下投与した（表１に記載の通り）。動物を、健康障害の兆候、一般的な副作用、注射部位の炎症、及び本明細書に記載の処理に対する死亡率について観察した。
【０２６５】
採血及び血漿の調製
すべての動物に０時間で投与した。第１群の血液サンプルは、投与後１、２、４、８、１２、１８、２４及び４８時間で採取した。第２及び３群の血液サンプルは、投与後１、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８及び２４０時間で採取した。
【０２６６】
約１．０ｍＬの血液を、各々の動物から橈側皮静脈を介して、抗凝固剤混合物ＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ（２５μＬ、６０ｍｇ／ｍＬのＮａＦ及び１２０ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＥＤＴＡを含む）及び０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム溶液（１００μＬ）を含むチューブに氷水上で採取し、血漿を得る処理をした。これらのチューブを、手首を軽く回転させることによって混合し、氷浴に置いた。採取後２０分以内にサンプルを遠心分離した（３，０００ＲＰＭ、１５分間、２〜８℃）。すべての群で、各時点で少なくとも５００μＬの血漿を得た。２本の少なくとも２５０μＬのアリコートを得、以下のように処理した：
【０２６７】
アリコート１（遊離薬物の分析に使用、第１、２及び３群）。血漿をサンプルチューブに移し、穏やかに混合した。混合後、サンプルを凍結し、−７０〜−８０℃で保管した後、遊離薬物濃度を測定するためにバイオ分析実験室に移した。
【０２６８】
アリコート２（全薬物分析に使用、第２及び３群のみ）。血漿をサンプルチューブに移し、穏やかに混合した。混合後、サンプルを凍結し、−７０〜−８０℃で保管した後、全薬物濃度を測定するためにバイオ分析実験室に移した。
【０２６９】
サンプル分析
すべての血漿サンプルを遊離アポモルヒネについて分析し（第２及び３群の場合、この分析では、ポリマーから放出されたアポモルヒネの量を測定した）、第２及び３群は、全アポモルヒネ（放出された薬物に加えてポリマーに結合したままの薬物）について分析した。分析は、液体クロマトグラフィー三重四重極質量分光（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）分析で行った。３０．０μＬの血漿アリコートを使用した場合、血漿中の遊離アポモルヒネアッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は、第１群の動物で０．１ｎｇ／ｍＬ、第２及び３群の動物で０．２ｎｇ／ｍＬであった。血漿中の全アポモルヒネアッセイのＬＬＯＱは、第２及び３群で０．５ｎｇ／ｍＬであった。定量の上限は、すべての群で、血漿中の遊離アポモルヒネに関して３００ｎｇ／ｍＬであり、全アポモルヒネに関しては１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２７０】
製剤化した投与溶液も同様に、試験物濃度及び用量の精度に関して調べた。
【０２７１】
観察
すべての動物を、投与の前日に計量し、施す投与体積を決定した。この試験の期間中、１日２回（午前９：３０及び午後４：００頃）、ケージから一般的健康状態及び外観の観察を行った。試験の開始前に動物の身体診察を行い、動物の健康を確認した。さらに、これらの動物を、最初の投与の前後及び各サンプルの収集時点で観察した。本試験を通して認められた全身状態、行動、活動、排泄、呼吸または他の異常観測を記録した。スタッフの獣医または動物看護士が、各々の動物の臨床観察を評価した。
【０２７２】
試験開始時の各々のナイーブでない雌のサルの体重を表２に示す。
【表２】
2021531316.tif 000092
【０２７３】
実施例１９−ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートは、非コンジュゲートの遊離アポモルヒネと比較して、高度な薬物動態特性を提供する
薬物動態分析
遊離アポモルヒネ及び全アポモルヒネの血漿濃度−時間プロファイルを、非コンパートメントモデルを用いて、検証済みＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、バージョン６．３）によって分析した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、血漿濃度対時間プロファイルから得た。薬物負荷（％ｗ／ｗ）が薬物動態プロファイルに影響を与える方法にアクセスするために、投与後０時間から１６８時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−１６８）を治療段階として特定し、時間ゼロから最後の観察時点までのＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）も同様に、リニアアップ／ログダウン（ｌｉｎｅａｒ  ｕｐ／ｌｏｇ  ｄｏｗｎ）台形公式を使用して計算した（Ｇａｂｒｉｅｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ＆Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．８．，ｐａｇｅ  １６１−１８０．Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ；２００６）。
【０２７４】
Ｔｍａｘ及びＣｍａｘ値は、各血漿濃度−時間プロファイルについて報告した。排出半減期のｔ１／２ｚ値を計算し、少なくとも３点を使用して、排出相の相関係数とともに報告した。
【０２７５】
第２及び３群の全薬物に対する放出薬物の曝露の差を理解するため、放出されたアポモルヒネの割合（ＰＲ）を、次式を使用して計算した：
ＰＲ％＝［ＡＵＣ０−ｌａｓｔ（遊離）÷ＡＵＣ０−ｌａｓｔ（合計）］ｘ１００。
サンプリング時間の偏差がある状況ではなかったため、公称サンプリング時間を使用して、すべてのパラメータを計算した。
【０２７６】
遊離アポモルヒネの薬物動態
遊離アポモルヒネの薬物動態を、アポモルヒネＨＣｌ（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＳＣ注入ならびにＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの用量１．５ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量に基づいて）での単回ＳＣ注射後の雌のサルで調べた。遊離アポモルヒネの平均血漿濃度を、各試験物に関して図２に示す。
【０２７７】
計算された血漿中の遊離アポモルヒネの薬物動態パラメータを表３に示す（平均、ＳＤはｎ＝３に対する）。これらのパラメータは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２ｚ  Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ及びＡＵＣ値の無限大（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、１週間（ＡＵＣ０−１６８）及び最後の測定可能な時点まで（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）を含む。
【表３】
2021531316.tif 000093
【０２７８】
濃度−時間プロット（図２）及び計算された薬物動態結果（表３）の検討により、アポモルヒネＨＣｌとＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの間に明白な差異が示される。１．５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネＨＣｌの単回１２時間ＳＣ注入後の遊離アポモルヒネの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、４時間でＴｍａｘを示し、平均Ｃｍａｘは約１０．６ｎｇ／ｍＬである。ＡＵＣ０−ｌａｓｔ値を計算したところ、８９．８時間＊ｎｇ／ｍｌであった。注入後、この薬物は完全に除去され、注入後２４時間までに定量限界を下回る（ＢＬＱ）。アポモルヒネＨＣｌの終末相半減期を計算したところ、１．７時間であった。
【０２７９】
一方、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートのＳＣ注射後の遊離アポモルヒネレベルは、コンジュゲートごとに濃度−時間プロファイルに差があることを示している。１．５ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量）のＰＯＺ−アポモルヒネＡコンジュゲートの単回ＳＣ注射後の遊離アポモルヒネの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、最初の３日間で徐々に増加し、平均Ｔｍａｘ及びＣｍａｘは、それぞれ、８８時間及び６．６ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−ｌａｓｔ値を計算したところ、６５６時間＊ｎｇ／ｍｌであった。この薬物は、注射後２４０時間までに完全に除去され、ＢＬＱとなる。１．５ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量）のＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの単回ＳＣ注射後の遊離アポモルヒネの濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、最初の５日間で徐々に増加し、平均Ｔｍａｘ及びＣｍａｘは、それぞれ、１０４時間及び３．５ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−ｌａｓｔ値を計算したところ、６４０時間＊ｎｇ／ｍｌであった。この薬物は、注射後２４０時間までに除去されない。ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートから放出されたアポモルヒネの終末相半減期は、それぞれ、２２．５時間及び１４３．４時間であった。
【０２８０】
インビボでのＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートに関して特定されたｔ１／２ｚ値は、インビトロでのヒト血漿放出アッセイにおけるＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートに関して特定されたｔ１／２値と同じ傾向を示しており、ＰＯＺ−アポモルヒネＡコンジュゲートは、それぞれのアッセイで、ＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートと比較して、短い半減期を有する。この比較により、インビトロでの血漿アッセイが、インビボ試験の半減期を確実に予測することが分かる。
【０２８１】
全アポモルヒネの薬物動態
全アポモルヒネの薬物動態を、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートのアポモルヒネ当量に基づく用量１．５ｍｇ／ｋｇでの単回ＳＣ注射後の雌のサルで調べた。遊離アポモルヒネの平均血漿濃度を、各条件に関して図３に示す。
【０２８２】
計算された血漿中の全アポモルヒネの薬物動態パラメータを表４に示す。これらのパラメータは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２ｚ  Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ及びＡＵＣ値の無限大（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、１週間（ＡＵＣ０−１６８）及び最後の測定可能な時点まで（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）を含む。
【表４】
2021531316.tif 000094
【０２８３】
濃度−時間プロット（図３）及び計算されたＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの１．５ｍｇ／ｋｇ用量（アポモルヒネ当量）での薬物動態結果（表４）の検討により、それらの濃度−時間プロファイルに差があることが分かる。ＰＯＺ−アポモルヒネＡコンジュゲートの全薬物レベルは、最初の３日間で徐々に増加し、平均Ｔｍａｘ及びＣｍａｘは、それぞれ、８８時間及び１５１．３ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−ｌａｓ値を計算したところ、１３８３５時間＊ｎｇ／ｍｌであった。この薬物は、２４０時間で完全に除去され、ＢＬＱとなる。ＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの全薬物レベルは、最初の５日間で徐々に増加し、平均Ｔｍａｘ及びＣｍａｘは、それぞれ、１０７時間及び７２．６ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−ｌａｓｔ値を計算したところ、１１６１０時間＊ｎｇ／ｍｌであった。この薬物は、２４０時間までに除去されない。ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートから放出されたアポモルヒネの終末相半減期は、それぞれ、２０．９時間及び１０６．９時間であった。
【０２８４】
放出されたアポモルヒネの全アポモルヒネに対する比は、放出アポモルヒネパーセント（ＰＲ、本明細書に記載の通りに計算）として報告する。ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートのＰＲ値は、それぞれ、４．８及び５．５であった。第１群の放出及び全アポモルヒネ値は同じである（表３に示す）。
【０２８５】
薬物動態データの要約
アポモルヒネＨＣｌの１回のＳＣ注入ならびにＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートの１回のＳＣ注射後、放出されたアポモルヒネ及び全アポモルヒネの薬物動態プロファイルは以下のように要約される。
【０２８６】
アポモルヒネがＰＯＺポリマーに結合することで、５〜１０日間にわたるアポモルヒネの持続的な送達が可能になる。Ｔｍａｘ値は、アポモルヒネＨＣｌと比較して、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートでそれぞれ、２２倍及び２６倍増加した。ｔ１／２ｚは、アポモルヒネＨＣｌと比較して、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートでそれぞれ、１３．２倍及び８４．３倍増加した。
【０２８７】
さらに、アポモルヒネがＰＯＺポリマーに結合することで、アポモルヒネＨＣｌと比較して、Ｃｍａｘが、１０．６ｎｇ／ｍＬから、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＰＯＺ−アポモルヒネＢでそれぞれ、６．６及び３．５ｎｇ／ｍＬへと減弱した。さらに、ＡＵＣ０−ｌａｓｔから判断して、薬物曝露は、アポモルヒネがＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートから放出された場合、７倍以上増加した。これらのデータは、アポモルヒネが、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートから放出された際に、アポモルヒネの全薬物曝露が有意に増加したことを示す。
【０２８８】
これらのデータは、アポモルヒネのカテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の性質が、ＰＯＺコンジュゲートからのアポモルヒネの放出速度に影響を与えるという驚くべき効果を示す。ＰＯＺ−アポモルヒネＡコンジュゲートは、５日間にわたるアポモルヒネの持続放出をもたらし、ＰＯＺ−アポモルヒネＢコンジュゲートは、１０日間にわたるアポモルヒネの定常放出をもたらす。この結果は、アポモルヒネのカテコール部分の第二のフェノール性水酸基のブロッキング基の選択に基づく放出速度（放出プロファイル）を与えるために、記載のＰＯＺコンジュゲートからのアポモルヒネの放出速度を制御することができることを明確に示している。
【０２８９】
全アポモルヒネ血漿レベルは、濃度−時間プロファイルにおける放出アポモルヒネレベルを反映している。放出対全アポモルヒネ比（ＰＲ）は、４．８〜５．５％であることが分かった。ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートの投与後の過量放出（バースト効果）の証拠はなかった。
【０２９０】
実施例２０−ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートは、皮下経路で投与された場合、皮膚刺激を引き起こさなかった
アポモルヒネ（Ａｐｏ−Ｇｏ、１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を皮下に注射すると、赤く刺激性のあるしこり（小結節）が生じることが文献で報告されている。すべての動物をこれらの皮膚反応に関して毎日観察した。反応の重症度を調べるために写真を撮り、観察を記録した。紅斑及び腫れの存在に基づいて、皮膚反応を、なし、わずか、明確、中等度及び重度として記録した。
【０２９１】
皮膚反応の観察
各試験動物に関する目視観察を表５に要約する。
【表５】
2021531316.tif 000095
2021531316.tif 000096
【０２９２】
図４Ａ〜Ｃは、第１群の動物（１５０２）、第２群の動物（２５０２）、及び第３群の動物（３５０２）の注入後５日目の差を示している。図４Ａに示すように、動物１５０２は、注入部位に黄色の分泌物を伴う傷ならびに発赤及び腫れを示すが、動物２５０２及び３５０２は、傷、分泌物、腫れ、発赤を示さない（それぞれ、図４Ｂ及びＣ）。
【０２９３】
要約すると、第１群の動物は、１日目から７日目まで、注入部位及びその周辺に著しい発赤、腫れ及び黄色滲出液を有したが、第２及び３群の動物は、本試験を通じて皮膚反応がなかった。
【０２９４】
これらの結果は、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ及びＢコンジュゲートが、ＳＣ注射後、霊長類で耐容性良好であることを示した。
【０２９５】
実施例２１−ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートは、皮下経路で投与された場合、複数回投与の実施後に皮膚刺激を引き起こさなかった
本開示のＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートのインビボ薬物動態試験を霊長類で行い、単回皮下（ＳＣ）注入（アポモルヒネＨＣｌ）及び単回ＳＣ注射（ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート）後の遊離の血漿アポモルヒネレベル（すべての試験物）及び全（ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートに関して）血漿アポモルヒネレベルならびに各試験物に対する皮膚反応を特定した。
【０２９６】
ＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲート
本試験で使用したＰＯＺ−アポモルヒネコンジュゲートは、実施例６（ＰＯＺ−アポモルヒネＡ）、実施例７（ＰＯＺ−アポモルヒネＢ）及び実施例１５（ＰＯＺ−アポモルヒネＧ）に記載のものである。
【０２９７】
投与
ナイーブでない雌のカニクイザルを本試験で使用した。これらの動物は、以前の試験で最後に薬物処理してから最低４週間経過したものであった。これらを１群あたり３匹の３群に割り当てた。第１、２及び３群の動物には、４回の毎週のＳＣ注射をＰＯＺ−アポモルヒネＡ、ＰＯＺ−アポモルヒネＢ及びＰＯＺ−アポモルヒネＧコンジュゲートで用量３．０ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量に基づく）にて投与した。投与スケジュールは表６に示す通りである。
【表６】
2021531316.tif 000097
【０２９８】
試験物を各々のサルの右肩に０日目及び１４日目ならびに左肩に７日目及び２１日目に皮下投与した（表６に記載の通り）。動物を、健康障害の兆候、一般的な副作用、注射部位の炎症、及び本明細書及び実施例１８に記載の処理に対する死亡率について観察した。反応の重症度を調べるために写真を撮り、観察を記録した。
【０２９９】
採血及び血漿の調製
すべての動物に０時間で投与した。第１〜３群の血液サンプルは、投与後３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、１７１、１７４、１８０、１９２、２１６、２４０、２８８、３３６、３３９、３４２、３４８、３６０、３８４、４０８、４５６、５０４、５０７、５１０、５１６、５２８、５５２、５７６、６２４、６７２、７２０、７６８、８４０、８８８、９３６及び１００８時間で採取した。実施例１８に記載の通りに血液サンプルを収集及び処理した。
【０３００】
サンプル分析
すべての血漿サンプルを、遊離アポモルヒネ（この分析では、ポリマーから放出されたアポモルヒネの量を測定した）及び全アポモルヒネ（放出された薬物に加えてポリマーに結合したままの薬物）について分析した。実施例１８に記載の通りに分析を行った。
【０３０１】
薬物動態分析
遊離アポモルヒネ及び全アポモルヒネの血漿濃度−時間プロファイルを、実施例１８に記載の通り、非コンパートメントモデルを用いて、検証済みＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、バージョン６．３）によって分析する。
【０３０２】
観察
すべての動物を、投与の前日に計量し、施す投与体積を決定し、実施例１８に記載の通りに実施した／実施する。
【０３０３】
皮膚反応の観察
実施例２０で論じたように、アポモルヒネ（Ａｐｏ−Ｇｏ、１０ｍｇ／ｍＬ製剤）は、ヒトへの投与後に重度の皮膚刺激をもたらすことが報告されている。Ａｐｏ−Ａ、Ａｐｏ−Ｂ、及びＡｐｏ−Ｇコンジュゲートが濃度３．０ｍｇ／ｋｇで（実施例１８及び２０に記載の１．５ｍｇ／ｋｇ用量と比較して）皮膚反応を誘発したかどうかを判断するために、すべての動物をこれらの皮膚反応に関して毎日観察した／観察する。皮膚反応を調べるために写真を撮り、観察を記録した／記録する。紅斑及び腫れの存在に基づいて、皮膚反応を、なし、わずか、明確、中等度及び重度として記録した／記録する。
【０３０４】
Ａｐｏ−Ａ、Ａｐｏ−Ｂ、及びＡｐｏ−Ｇコンジュゲートの３回目の投与後（１４日目）、投与の１２時間後に写真を撮影した。第１〜３群の各動物の注射部位の皮膚（隆起部位と呼ばれる）は、紅斑及び腫れの兆候がなく、正常に見えた。図５Ａ〜Ｃは、各群からの１匹について、３回目の投与の１２時間後に傷、分泌物、腫れ、発赤のない皮膚部位を示す。
【０３０５】
これらの結果は、ＰＯＺ−アポモルヒネＡ、Ｂ、及びＧコンジュゲートが、用量３．０ｍｇ／ｋｇ（アポモルヒネ当量に基づく）でのＳＣ注射後、霊長類で耐容性良好であることを示した。
【０３０６】
さらなる態様
本明細書によって裏付けられるさらなる例示的な特許請求の範囲には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
態様１：式Ｖ、またはその医薬的に許容される塩の化合物であって、
【化８９】
2021531316.tif 000098
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ２、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうちの任意の２つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ２０及びＲ２１の一方は、Ｈまたはブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方は、Ｈ、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、Ｒ２０とＲ２１の両方が各々Ｈであることはなく、前記活性官能基を含む前記基は、第一の切断可能な部分を含み、前記ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含む、前記化合物。
【０３０７】
態様２：Ｒ２０及びＲ２１の一方が前記ブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方が、前記活性官能基を含む前記基である、態様１に記載の化合物。
【０３０８】
態様３：前記活性官能基を含む前記基が、Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６であり、
Ｒ２４は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、
Ｒ２６は、前記ポリマーの基と結合を形成することが可能な活性官能基または活性官能基を含む部分である、態様１に記載の化合物。
【０３０９】
態様４：前記活性官能基が、アジド基またはアルキン基である、態様３に記載の化合物。
【０３１０】
態様５：Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６が、Ｎ３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−、
【化９０】
2021531316.tif 000099
Ｎ３−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）、または
【化９１】
2021531316.tif 000100
である、態様３に記載の化合物。
【０３１１】
態様６：Ｒ２４が、Ｒ２０またはＲ２１の酸素と結合を形成し、Ｒ２４及びそれが結合するＯが、前記第一の切断可能な部分を形成する、態様３に記載の化合物。
【０３１２】
態様７：式ＶＩ、またはその医薬的に許容される塩の化合物である、態様２に記載の化合物であって、
【化９２】
2021531316.tif 000101
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルである、前記化合物。
【０３１３】
態様８：Ｒ１９が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、または
【化９３】
2021531316.tif 000102
である、態様７に記載の化合物。
【０３１４】
態様９：前記活性官能基を含む前記基が、Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６であり、
Ｒ２４は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（Ｏ）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、
Ｒ２６は、前記ポリマーの基と結合を形成することが可能な活性官能基または活性官能基を含む部分である、態様７に記載の化合物。
【０３１５】
態様１０：前記活性官能基が、アジド基またはアルキン基である、態様９に記載の化合物。
【０３１６】
態様１１：Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６が、Ｎ３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−、
【化９４】
2021531316.tif 000103
、Ｎ３−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）、または
【化９５】
2021531316.tif 000104
である、態様９に記載の化合物。
【０３１７】
態様１２：Ｒ２４が、Ｒ２０またはＲ２１の一方の酸素と結合を形成し、Ｒ２４及びそれが結合するＯが、前記第一の切断可能な部分を形成する、態様９に記載の化合物。
【０３１８】
態様１３：前記ブロッキング基が−Ｒ２２−Ｒ２３であり、
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３１９】
態様１４：Ｒ２２が、Ｒ２０またはＲ２１の一方の酸素と結合を形成し、Ｒ２２及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３２０】
態様１５：前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３２１】
態様１６：前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化９６】
2021531316.tif 000105
、または
【化９７】
2021531316.tif 000106
を有する、態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３２２】
態様１７：Ｒ２０及びＲ２１の各々が前記ブロッキング基であるか、またはＲ２０及びＲ２１の一方が前記ブロッキング基であり、Ｒ２０及びＲ２１の他方がＨである、態様１に記載の化合物。
【０３２３】
態様１８：前記ブロッキング基が−Ｒ２２−Ｒ２３であり、
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様１７に記載の化合物。
【０３２４】
態様１９：Ｒ２２が、Ｒ２０またはＲ２１の一方または両方の酸素と結合を形成し、Ｒ２２及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、態様１７または１８に記載の化合物。
【０３２５】
態様２０：前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、態様１７〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３２６】
態様２１：前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化９８】
2021531316.tif 000107
、または
【化９９】
2021531316.tif 000108
を有する、態様１７〜１９のいずれか１つに記載の化合物、態様８１に記載の化合物。
【０３２７】
態様２２：式ＶＩ、またはその医薬的に許容される塩の化合物である、態様１７に記載の化合物であって、
【化１００】
2021531316.tif 000109
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルである、前記化合物。
【０３２８】
態様２３：Ｒ１９が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、または
【化１０１】
2021531316.tif 000110
である、態様２２に記載の化合物。
【０３２９】
態様２４：前記ブロッキング基が−Ｒ２２−Ｒ２３であり、
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環状−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様２２または２３に記載の化合物。
【０３３０】
態様２５：Ｒ２２が、Ｒ２０またはＲ２１の一方または両方の酸素と結合を形成し、Ｒ２２及びそれが結合するＯが、前記第二の切断可能な部分を形成する、態様２２〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３１】
態様２６：前記ブロッキング基が、構造（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ｙ−（ＣＨｘ）−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−を有し、ｙが１の場合、ｘは２であるか、ｙが２の場合、ｘは１であるか、またはｙが３の場合、ｘは０である、態様２２〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３２】
態様２７：前記ブロッキング基が、構造ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化１０２】
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、または
【化１０３】
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を有する、態様２２〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３３】
態様２８：対象におけるドーパミン反応性疾患または状態の治療方法であって、ある量の態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む前記方法であり、前記薬剤が、ドーパミンアゴニストである、前記方法。
【０３３４】
態様２９：前記ドーパミン反応性疾患または状態が、低ドーパミン作動性状態、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、低ドーパミン作動性状態、ＳＳＲＩ誘発性性機能不全、うつ病、肥満、またはＩＩ型糖尿病である、態様２８に記載の方法。
【０３３５】
態様３０：前記ドーパミン反応性疾患または状態がパーキンソン病である、態様２８に記載の方法。
【０３３６】
態様３１：前記ドーパミンアゴニストが、アポモルヒネ、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ（ｌｅｖｏｐｏｄａ）、レボノルデフリン、マサプロコル（ｍａｓａｐｒｏｃｏｌ）、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または（ｒ）−（＋）−フェノルドパムである、態様２８〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【国際調査報告】
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