(57)【要約】  容器から流体を噴霧するためのネブライザと流体を収容するそのような容器とを含むシステムを提案する。流体は、特に、懸濁液、又は乳濁液、又はリポソーム流体、又はゲルの形態にある非ニュートン流体である。ネブライザは、容器から流体を用量単位で引き出し、かつ５ＭＰａから２５０ＭＰａまでの動作圧で３ミクロンから２０ミクロンまでの範囲内の水力直径を有するノズルチャネルを通してそれぞれの用量を噴霧に向けて加圧するための流体ポンプを含む。【選択図】図５ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネブライザ（１）が、容器（３）から流体（２）の用量を引き出し、かつそれぞれの用量を５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、特に１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの動作圧で噴霧に向けて加圧するための流体ポンプ（５）と、３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの範囲内の水力直径を有するノズルチャネル（１２ｄ）を有するノズル（１２）を形成するマイクロ構造化構成要素とを含む、流体（２）を噴霧するためのネブライザ（１）と、多様な用量の該流体（２）を収容する容器（３）とを含むシステムであって、
室温での前記流体（２）は、１．７×１０-3パスカル秒（１．７センチポアズ）よりも高く、好ましくは０．１パスカル秒（１０センチポアズ）よりも高い静止時の粘性を有し、
前記流体（２）は、せん断減粘挙動を有する、
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
特に構造化流体である前記流体（２）は、室温で１．６×１０-3パスカル秒（１．６センチポアズ）までの粘性を有するキャリア液体を含み、特に、該キャリア液体は、水又はエタノール、又は水及びエタノールの混合物であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記流体（２）は、ナノ粒子の懸濁液であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記ナノ粒子は、βアドレナリン作動薬又はグルココルチコステロイドのような活性成分を含むことを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記ナノ粒子は、前記流体（２）中で１０％まで、好ましくは７％まで、特に１％よりも高い濃度を有することを特徴とする請求項３又は４に記載のシステム。
【請求項６】
前記流体（２）は、乳濁液、特に「水中油」乳濁液であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項７】
前記流体（２）は、リポソーム流体であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記流体（２）は、リポソーム、又は脂質小滴、又は脂質粒子を含み、該リポソーム、又は脂質小滴、又は脂質粒子は、溶解した又は埋め込まれた活性成分を含むことを特徴とする請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記リポソーム流体は、生理的脂質、特にリン脂質、好ましくはレシチン又はレシチン及びコレステロールの混合物を含むことを特徴とする請求項７又は８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記流体（２）は、１７％よりも少ないグリセリン、特に１０％よりも少ないグリセリン、又は最も好ましくは１％よりも少ないグリセリンを含み、又はグリセリンを含まないことを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記流体（２）は、ゲルであるか又はゲル化剤を含み、特に、該流体（２）は、８．５％又はそれよりも少ないゲル化剤、好ましくは２％よりも少ないゲル化剤を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項１２】
容器（３）が、前記流体（２）を閉じ込める可変、又は圧壊可能、又は圧縮性の容積（４）を含むことを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記容器（３）は、前記流体（２）を閉じ込める圧壊可能容積（４）としての圧壊可能バッグを含むことを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記容器（３）は、前記流体（２）を直接に受け入れるための空間又は該流体（２）を閉じ込める前記可変又は圧縮性の容積（４）を形成する剛性ケーシング（２０）とそこで移動可能な流体ピストン（２８）とを含むことを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
システムが、前記容器（３）内の前記流体（２）を加圧する手段、又は該流体（２）を閉じ込める前記可変、又は圧壊可能、又は圧縮性の容積（４）に圧力を印加する手段を含み、特に、該手段は、該容器（３）からの流体（２）の引き出し中に該流体（２）を（周囲圧に加えて）５０００から３×１０5パスカルまで（０．０５から３ｂａｒまで）の圧力で加圧し、又は５０００から３×１０5パスカルまで（０．０５から３ｂａｒまで）、好ましくは２００００から１０5パスカルまで、又は１０5から２×１０5パスカルまで（０．２〜１ｂａｒ又は１〜２ｂａｒ）の圧力を印加することができることを特徴とする請求項１２から１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記可変又は圧壊可能又は圧縮性の容積（４）に圧力を印加する前記手段は、前記流体（２）の引き出し中に前記容器（３）の流体出口の方向に及び／又は流体入口、特に搬送チューブ（９）の方向に前記ネブライザ（１）の中に該圧力を印加するように構成されることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記手段は、前記容器（３）内の前記流体（２）を加圧して該容器（３）から該流体（２）を用量単位で引き出すのを支援するために該容器（３）に関連付けられた空気ポンプ（３０）によって形成される又はそれを含むことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ネブライザ（１）の使用中に、前記空気ポンプ（３０）及び前記流体ポンプ（５）は、交互に加圧し、特に、該空気ポンプ（３０）は、該ネブライザ（１）を引張又は装填する時に空気を加圧し、該流体ポンプ（５）は、流体（２）の前記用量を分配又は噴霧する時に流体（２）の用量を加圧することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記空気ポンプ（３０）は、前記ネブライザ（１）のハウジング（１ｂ）内の前記容器（３）の相対移動によって作動され、特に、該容器（３）は、流体（２）の用量を引き出す時及び／又は該流体（２）の用量を加圧又は分配する時に該ネブライザ（１）内で好ましくはストローク状に移動可能であることを特徴とする請求項１７又は１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記空気ポンプ（３０）は、前記容器（３）から前記流体（２）を用量単位で引き出すのを支援するために空気をポンピングするためのピストン／シリンダ配置を含む又は形成することを特徴とする請求項１７から１９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記容器（３）は、好ましくは切り離し可能なハウジング部分（１８）、又は関連のシリンダ（３２）、又はインサート（３３）と好ましくは協働する又はその中で移動可能な前記空気ポンプ（３０）のポンプピストン（３１）を駆動する又は形成することを特徴とする請求項１７から２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記ネブライザ（１）又は空気ポンプ（３０）は、該空気ポンプ（３０）又はそのポンプチャンバ（３９）内のいずれの圧力不足も防止する入口弁（４４）を含むことを特徴とする請求項１７から２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記ネブライザ（１）は、純粋に機械的に動作することを特徴とする請求項１から２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記ネブライザ（１）は、手持ち式デバイス及び／又は可搬デバイスであることを特徴とする請求項１から２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ネブライザ（１）は、吸入器であることを特徴とする請求項１から２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記ネブライザ（１）は、前記流体（２）の眼科投与のためのデバイスであることを特徴とする請求項１から２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記流体（２）は、少なくとも２つの成分から作製／生成され、前記容器（３）は、該少なくとも２つの成分のうちの１つを各々が閉じ込める少なくとも２つのチャンバ／内側容積を含み、該流体（２）は、該容器（３）内で該２つの成分を組み合わせる／混合することによって作製／生成されることを特徴とする請求項１から２６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
容器（３）から流体（２）の用量を引き出し、かつそれぞれの該用量を３から２０ミクロンまで、特に４から１２ミクロンまで、最も好ましくは５から８ミクロンまでの範囲にある水力直径を有する少なくとも１つのノズルチャネル（１２ｄ）、好ましくは少なくとも２つのノズルチャネル（１２ｄ）を備えたノズル（１２）を通して５から２５０ＭＰａまで、特に１０から５０ＭＰａまでの動作圧で加圧するための流体ポンプ（５）を含むネブライザ（１）を用いて、特に請求項１から２７のいずれか一項に記載のシステムを用いて流体（２）を噴霧する方法であって、
前記流体（２）は、少なくとも２つの成分から作製／生成され、
前記少なくとも２つの成分は、容器（３）内の少なくとも２つの（最初に）流体分離されたチャンバ／内側容積内に貯蔵され、各チャンバ／内側容積が、該少なくとも２つの成分のうちの１つを閉じ込め、
前記チャンバ／内側容積は、前記成分のうちの少なくとも１つが他方の中に／他のチャンバのうちの１つの中に少なくとも部分的に移送され、それによって該少なくとも２つの成分が前記流体（２）を作製する／生成する／発生させるために混合される／組み合わされるように流体接続される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記流体は、該流体（２）を噴霧するために前記容器（３）が前記ネブライザ（１）に流体接続される前に作製される／発生される／生成されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記流体（２）は、リポソーム流体であることを特徴とする請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記リポソーム流体は、レシチン又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む少なくとも第１の成分及びキャリア液体、特に水溶液を含む第２の成分から生成されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記リポソーム流体は、好ましくは粉末の形態及び／又は特に好ましくはフリーズドライ又は凍結乾燥された粒子の形態の貯蔵中に固体である少なくとも第１の成分及び液体である第２の成分から生成されることを特徴とする請求項３０又は３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載のネブライザ及び容器を含むシステムと請求項２９の前文に記載の方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザは、様々な治療分野において、例えば、皮膚上又は眼の中に流体をスプレーするため、又は吸入器の形態で吸入可能なエアロゾルを発生させるために用いられる。スプレーの発生に向けた推進剤を含むネブライザ（例えば吸入器の場合のいわゆるＭＤＩ）以外に、スプレーを発生させるための機械的ネブライザが存在する。皮膚上にスプレーするための機械的ネブライザは、流体を収容する容器に取り付けられたいわゆるフィンガーポンプを一般的に含む。
【０００３】
米国特許第５１５２４３５号は、一定量の点眼液を眼の表面上に送達するためのフィンガーポンプシステムを開示している。この分配ポンプは、内部にノズル部材が配置されたプッシュボタンアクチュエータと、プッシュボタンを受け入れ、アクチュエータの下方進行を選択的に制限するための制御リングを有するキャップ部材と、キャップ部材内に係入され、計量点眼液量（提示されている例では０．０５ｍｌ）を加圧するためのプッシュボタンアクチュエータと連通状態にあるポンプチャンバとを基本的に含む。流体流は、２．７５〜６．８０ｍｍＨｇの衝撃圧で送出され、それによって流体流が眼の表面と優しく接触するのが確実になる。眼科投与に関してのフィンガーポンプの欠点は、これらのポンプが、完全な一用量に対して、更に設計されたサイズ及び速度の吐出小滴を得るためにユーザが完全に押下し切ることを頼りとしている点である。また、スプレーノズルは押下されると下方に移動し、従ってスプレーの発生中にその方向を定めるのが困難である。
【０００４】
国際公開第１９９８／０１２５１１号は、患者の眼の表面に流体を投与するためのデバイスを開示しており、この場合、流体（特に眼を洗浄する又は鎮静させるための液体）は、穴（これは、ネブライザハウジング内で不動である／スプレー発生中に固定される）からミストとして放出される。このデバイスは、第１の弁を介して装薬チャンバに流体接続された貯蔵チャンバと、付勢手段（バネ）に対するピストンのプライミングによって流体用量を装薬チャンバに入れるピストンとを含む。用量を分配する時に、付勢手段は、ピストンをプライミング位置から移動させて流体を装薬チャンバから霧化手段の中に流し込む。示されている例では、霧化手段は、０．１ｍｍの開孔を有する渦流チャンバを含み、デバイスは、１０〜１５μｍの直径の小滴で２〜３秒以内に２５０μｌの用量容積を送出する（４ｂａｒの内圧を用いて）。
【０００５】
国際公開第０３／００２０４５号は、特殊接眼部を含む、角膜又は眼の結合組織の上に液体を投与するためのネブライザを開示している。このネブライザは、噴霧過程に必要とされるエネルギを供給するためのエネルギ蓄積器を有し、０．００００５ニュートンよりも小さい力に相当する運動量を有するエアロゾル雲であるエアロゾル小滴のソフトミストを発生させる。
【０００６】
もう１つの治療分野は鼻腔に関係し、すなわち、鼻の中への付着に向けた小滴を発生させるための様々なスプレーデバイス、一般的に、例えば感冒薬の投与に向けたフィンガーポンプシステムが存在する。しかし、鼻への感冒薬又は保湿剤の投与ほどには目立たない幾つかの鼻投与が存在し、すなわち、米国特許出願第２０１７／０２２４７１８号は、患者の体内における嗅覚誘発応答を防止又は治療するための方法を開示しており、この方法によると、水性キャリアを含み、更に粘性剤を含み（組成物中に２．５重量％から約１５重量％までの範囲内で）、ある閾値量のせん断応力を受けた時に半固体形態（「粘性ゲル」）から液体形態へと変化し、この量のせん断応力の排除時に半固体状態に戻るように構成されたチキソトロピック組成物が鼻腔に投与される（特に、鼻腔の少なくとも一部分の範囲内に被覆層を形成するために「スプレー」される）。この開示の方法によると、チキソトロピック組成物は、標準の鼻スプレー投与器（特に、容積移送式ポンプピストンを有するもの）又は圧搾式スプレー投与によってスプレーすることができ、この場合、印加力（ポンプ手技によって誘発されるせん断応力又は可撓性容器を圧搾することによって印加される力のどちらか）は、組成物の少なくとも一部分を、投与器の出口を通して放出することができる液体形態へと変化させるのに十分なものである。チキソトロピック組成物のかなりの部分を半固体形態に維持することは、細菌の増殖を抑制することに関して利点を有する。
【０００７】
国際公開第２００９／０４７１７３号は、医療エアロゾル療法に向けて薬剤を噴霧するためのネブライザを開示しており、特に、吸入器の中に挿入された容器からチオトロピウム塩の推進剤非含有溶液を投薬するための吸入器を開示している。いわゆるソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）であるネブライザは、バネによって付勢される圧力発生器を含む。ネブライザのノズルは、互いに接合された２つのプレートを含み、そのうちの少なくとも一方が微細構造化され、これらの微細構造は微細濾過フィルタを形成し、２つの出口チャネルが、２つの衝突する溶液噴流を発生させるために２〜１０ミクロン幅を有する２つのノズル開口部を生じる。ノズル開口部の小ささは、高い流れ抵抗を生じる。
【０００８】
容器は、剛性外側ケーシングと多様な溶液用量を収容するバッグとを含む。容器又はそのケーシングは、溶液を引き出す時に圧壊することができるように通気される。容器は、国際公開第９６／０６０１１号又は国際公開第００／４９９８８号に説明されているように構成することができる。
【０００９】
国際公開第２０１０／０９４３０５号は、液体（特に水性又はエタノール性の溶液）を噴霧するためのネブライザを開示している。ネブライザの中には容器を挿入することができる。容器は、剛性外側ケーシングと多様な用量の液体を閉じ込める圧壊可能バッグとを含む。バッグから液体を引き出す時のバッグ内の蒸気又はガスバブルのいずれの望ましくない形成も回避するために、容器は、ケーシング内のガス圧によって加圧されてバッグの圧壊及び液体の引き出しを容易にすることができる。しかし、この加圧は、容器とネブライザの圧力発生器又は流体ポンプとの間に追加の弁が設けられる場合であっても非使用時の容器からの望ましくない漏出に至る場合がある。更に、加圧は、液体引き出し中のガス容積の有意な増加に起因して有意に変化し、従って、液体のそれぞれの引き出し用量の有意な変動をもたらす場合がある。
【００１０】
国際公開第２０１６／０１２１０２号は、ネブライザ内に薬物の溶液又は懸濁液を貯蔵するためのカートリッジを開示している。カートリッジは、多様な用量の液体を収容し、かつネブライザの中に挿入することができる。カートリッジは、剛性外側ケーシングと、圧壊可能バッグ又は移動可能ストッパのいずれかとを含む。ネブライザは、バッグを圧壊するか、又はストッパを移動するか、又はカートリッジ内の液体を加圧することを支援する機構を更に含み、液体は、基本的に、空気圧を印加することによる液体の引き出し中にのみ加圧される。一実施形態では、カートリッジは、空気を加圧するためのポンプピストンとポンプピストンを戻すための伸縮バネとを含み、ポンプピストンは、ネブライザのハウジング部分によって形成された作動要素によって作動され、カートリッジの底面内の開口部を通って係合する。別の実施形態では、カートリッジは、ポンプピストンが係入するシリンダを形成するケーシングを含み、ポンプピストンは、ネブライザのハウジング部分と接続される。ネブライザのポンプピストンとカートリッジシリンダとの正確な整合、又は作動要素とカートリッジの底面内の開口部との正確な整合が必要とされ、カートリッジの挿入は問題をはらむ場合がある。更に、空気圧及び従って加圧は、液体容積が低減する時にシリンダ内の空気容積の有意な増加に起因して有意に変化する場合がある。
【００１１】
容器内の空気容積を増加させることへの加圧のこの依存性も、国際公開第２０１７／１２９４７７号に開示されているネブライザに関する特徴であり、ネブライザは、液体ポンプが液体を圧壊可能バッグから容器の中に引き出すのを支援するために容器内の液体を一時的に加圧するためのベローズによって形成された空気ポンプを含む。
【００１２】
国際公開第９９／００７３４０号及び米国特許出願第２００３／００６４０３２号は、国際公開第９７／１２６８７号に開示されている推進剤ガスを用いない機械的ネブライザ（国際公開第２００９／０４７１７３号に開示されているネブライザの先行機）と併用される時に吸入可能エアロゾルを生成するための生物活性高分子（例として特にインスリンが説明されている）を含有する水性エアロゾル調剤を開示している。発生させたスプレーの吸入可能分量が許容範囲内にあるためにはそのようなエアロゾル調剤の動粘性が１６００×１０-6を超えてはならず、すなわち、そのようなＳＭＩを用いる噴霧に向けた調剤の動粘性は、水の粘性（５℃で１．５センチポアズ又は２０℃で１．０センチポアズ）よりもそれ程高くてはならないという指摘がある。溶液の粘性を低減するために薬剤溶液にエタノールを添加することが提案されており、この場合、水性製剤中のエタノールの量は、５０％までとすることができる。
【００１３】
実際に、国際公開第２００９／０４７１７３号に開示されているものと類似のＳＭＩを用いた簡易試験によって、水の粘性を永続的にかなり上回る動粘性を有する液体をスプレーするのにはこれらのＳＭＩを用いることができないことが明らかになった。これは、マイクロ構造ノズルを通して液体を押圧するのに必要とされる大きいエネルギに起因する。被験ＳＭＩ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって供給されている「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」型）内のエネルギは、４５Ｎの平均力を有するバネによって供給され（３０Ｎから１２０Ｎまでの範囲にわたる平均力を有する他のバネの使用も可能である）、水性薬物溶液、すなわち、室温で１センチポアズに近い動粘性を有する溶液を噴霧することに向けて設計されたデバイスがもたらされる。
【００１４】
Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）型のＳＭＩ内における霧化の方法は、２つの液体噴流が衝突して液膜を形成し、更にそれが液糸の形成によって小滴へと分裂する二噴流衝突器である。噴流の速度及び直径は、膜厚、従って小滴サイズを決定する。吸入の目的では、これらの小滴は、５ミクロン（μｍ、マイクロメートル）に近く、かつそれを下回らなければならない。ノズル射出チャネルは、一般的に５ミクロンから１５ミクロンまでの水力直径を有する。
【００１５】
いずれかの所与の流量に必要とされるエネルギ又は圧力は動粘性に比例する。同じ所要スプレー時間において同じ流量又は同じ送出用量に対して薬物の動粘性が２倍になった場合には、システム内の圧力を２倍にする必要がある（特に、圧力は、バネ力を強めることによって高められる）。例えば、油は、１０センチポアズ及びそれを上回る動粘性を有する傾向があることから、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）を用いては全くスプレーすることができない。ＳＭＩを用いて例えばシリコーン油（５５センチポアズの粘性を有する）を試験した時に（簡易試験で）、ノズルから小滴が放出されなかった（油はノズル開口部において湧き出るだけである）。
【００１６】
一般的に、薬液、特に水溶液を噴霧することは、特に肺疾患を治療する場合に患者に薬剤を投薬する確立された手順である。しかし、新しい薬物候補の大部分が低い水溶性しか有さず、従ってネブライザを用いる吸入療法に向けた候補として通常は考えられない。
【００１７】
低い水溶性（そうでない場合には、例えば幾つかの小さい分子実体の場合のように良好な浸透性によって補償される）は、多くの場合、それぞれの薬物が低い生物学的利用能しか持たないことを意味する。経口投薬又は経静脈投薬では、幾つかの薬物に関して、低い毒性しか伴わずに高い薬物濃度を実現するためにナノ微粒子製剤が開発されてきた（Ｊ．Ｊｕｎｇｈａｎｎｓ及びＲ．Ｍｕｌｌｅｒ著「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ及びｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ナノ結晶技術、薬物送達、及び臨床応用）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３（３）、２９５〜３０９ページ）。生物学的利用能を求めて、水中又は水性溶液中に薬物結晶の懸濁液が形成される。懸濁液を扱う時には、分散粒子の安定化（すなわち、粒子の成長又は凝集の防止、又は沈降の防止など）及び変化する流れ特性（とりわけ粘性の増加）に関する問題が浮上する。これらの問題に起因して、通常、薬物懸濁液は、噴霧に適すると考えられることにはならず、特に、粒子凝塊によって閉塞される恐れがある小さいチャネル構造を用いる場合にそうである。
【００１８】
従って、懸濁液の噴霧に関しては数少ない実験しか公知ではない。１つの研究が、Ｃ．Ｊａｂｏｂｓ及びＲ．Ｍｕｌｌｅｒ著の論文「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ及びＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｄｍｉｎｓｉｔｒａｔｉｏｎ（経肺投薬に向けたブデソニドのナノ懸濁液の生成及び特性評価）」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１９巻、第２号、２００２年２月、１８９〜１９４ページに説明されている。この論文には、市販のネブライザ（液薬を定常流として数分にわたって噴霧するために空気流を発生させるコンプレッサを含む卓上機器であるＰａｒｉ  Ｉｎｈａｌｉｅｒｂｏｙ）によって噴霧された水溶液（界面活性剤を含む）中のわずか１％のブデソニド（喘息療法において使用されるコルチコステロイド）の懸濁液が説明されている。
【００１９】
米国特許出願第２０１２０６７３４３号は、いわゆる次世代ネブライザによるグルココルチコステロイドの投薬に向けた薬物製剤を開示しており、この場合、これらの製剤は、約１ミクロンから約３ミクロンまでのサイズ範囲内にある薬物粒子の水性の分散液又は懸濁液である（例証的な製剤は、０．２ｍｇ／ｍｌのブデソニド濃度を有するブデソニド製剤である）。これらの次世代ネブライザは、多くの開孔又は細孔を含むメッシュ又は膜を使用し、薬物製剤は、圧電的又は電気機械的なポンピングによってメッシュ又は膜の開孔を通して押圧され、又はこれに代えてメッシュ開孔に近い直径（１ミクロンと８ミクロンの間）を有する複数の液体フィラメントを発生させるためにメッシュが製剤プールを通って往復するように振動される。これらの次世代ネブライザに関する所与の例は、ＡｒａｄｉｇｍのＡｅｒＸ及びＥｓｓｅｎｃｅ，ＰＡＲＩのｅＦｌｏｗ，Ｏｄｏｍ、又はＴＰＰのＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ，ＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓのＩｎｅｂ及びＭｙｎｅｂ，エアロゾル発生器であるＯｍｒｏｎのＭｉｃｒｏＡｉｒシリーズ及びＡｅｏｇｅｎのＡｅｒｏｎｅｂシリーズであり、これらの全ては、噴霧時間（最長で数分間続く）中に使用されることになる（これらのエアロゾル発生器は、エアロゾルの定常流を発生させ、特徴的なパフを発生させない）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５１５２４３５号
【特許文献２】国際公開第１９９８／０１２５１１号
【特許文献３】国際公開第０３／００２０４５号
【特許文献４】米国特許出願第２０１７／０２２４７１８号
【特許文献５】国際公開第２００９／０４７１７３号
【特許文献６】国際公開第９６／０６０１１号
【特許文献７】国際公開第００／４９９８８号
【特許文献８】国際公開第２０１０／０９４３０５号
【特許文献９】国際公開第２０１６／０１２１０２号
【特許文献１０】国際公開第２０１７／１２９４７７号
【特許文献１１】国際公開第９９／００７３４０号
【特許文献１２】米国特許出願第２００３／００６４０３２号
【特許文献１３】国際公開第９７／１２６８７号
【特許文献１４】米国特許出願第２０１２０６７３４３号
【特許文献１５】国際公開第２０１２／１６２３０５号
【特許文献１６】国際公開第９４／０７６０７Ａ１号
【特許文献１７】国際公開第９９／１６５３０号
【特許文献１８】国際公開第０５／０００４７６号
【特許文献１９】国際公開第０７／１０１５５７号
【特許文献２０】国際公開第０８／１３８９３６号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／００７３１５号
【特許文献２２】国際公開第９７／３９８３１号
【特許文献２３】国際公開第００／２３０３７号
【特許文献２４】国際公開第２００４／０２４３４０号
【特許文献２５】国際公開第２００９／１１５２００号
【特許文献２６】欧州特許出願公開第２６１４８４８号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｊｕｎｇｈａｎｎｓ及びＲ．Ｍｕｌｌｅｒ著「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ及びｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ナノ結晶技術、薬物送達、及び臨床応用）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３（３）、２９５〜３０９ページ
【非特許文献２】Ｃ．Ｊａｂｏｂｓ及びＲ．Ｍｕｌｌｅｒ著論文「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ及びＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｄｍｉｎｓｉｔｒａｔｉｏｎ（経肺投薬に向けたブデソニドのナノ懸濁液の生成及び特性評価）」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１９巻、第２号、２００２年２月、１８９〜１９４ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、水及び水溶液だけではない多種多様な流体を噴霧するのに適する方法及び／又はネブライザ及び容器の好ましくは手持ち式及び／又は可搬のシステムを提供することである。
【００２３】
特に、本発明の目的は、特に構造化流体及び／又は水よりも高い粘性を有する流体／液体に関して容器からの流体の引き出しを容易にし、引き出し液体用量のサイズ／容積を一定に保つことができ（特に、容器からの用量の連続／反復引き出しに関して）及び／又は正確な計量をサポートし、及び／又は容器内の圧力不足の形成を防止することができるシステムを提供することである。
【００２４】
流体材料は、大まかに単純流体及び構造化流体として分類される。単純流体は、純粋な物質又は溶液のような均一相からなる材料である（単純流体に関して、本発明は、特に、均一な液相からなる材料、すなわち液体を対象とする）。不混和液の乳濁液、発泡体中のガス粒子、液体中に分散した固体粒子、及び多相構造からなり、複雑な流れ挙動を示す半固体のような複数の相からなる材料を構造化流体と呼ぶ。これは、一般的に構造化流体の組成物の相互作用が構造化流体の流動挙動を左右するからである。しかし、本発明は、特に、構造化流体が液相又は液体及び固体相のみを含み、すなわち、気相を含有しない構造化流体のみであるシステムを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
上述の目的は、請求項１に記載のシステム又は請求項２９に記載の方法によって達成される。好ましい実施形態は、従属請求項の主題である。
【００２６】
驚くべきことに、ＳＭＩを用いて／マイクロ構造化チャネル／マイクロメートル範囲内の直径を有する（好ましくは０．５〜１５ミクロンの間、最も好ましくは４〜１２ミクロンの間の水力直径を有する）チャネルを有するノズルを通して製剤を加圧する流体ポンプを含むネブライザを用いて高い動粘性を有する幾つかの製剤（被験製剤のうちの幾つかのものは数万センチポアズまでの粘性を示すことさえもあった）をスプレーすることができること、及び（用いる圧力及びチャネル径に依存して）これらのスプレーが吸入に対して適正な粒子サイズの粒子を十分に含むことが判明した。
【００２７】
こうしてスプレー可能であることが判明することになった粘性製剤は、ニュートン流体挙動を持たない流体（すなわち非ニュートン流体）であり、この流体は、せん断速度依存又はせん断応力依存の粘性を有し、粘性は、高いせん断速度、せん断応力それぞれにおいて降下し、すなわち、せん断減粘（擬塑性）挙動を有するか、又は揺変性流体であるか、又はビンガム流体である。擬塑性材料は、応力の印加時に瞬時に流れるが、せん断減粘挙動を見せる。ビンガム流体では、流れを開始するために限界応力レベルに到達しなければならず、材料は、この限界応力の下で固体のように振る舞う。
【００２８】
薬物は、多くの場合に水又はエタノールのようなキャリア中に溶解することができないが、そのような非ニュートン挙動を有する乳濁液又は懸濁液のような構造化流体中で調製することができることから、この振る舞いは、薬物送達において有利である。そのような懸濁液又は乳濁液をネブライザを用いてスプレーすることができる可能性は、肺に送達することができる薬物の種類を広げる。従って、本発明は、特にネブライザが吸入器であるシステムを対象とする。
【００２９】
これに代えて、本発明は、特に、ネブライザが眼の角膜又は眼の結合組織に流体を投与するためのデバイス、すなわち眼科投薬に向けたネブライザ／アトマイザであるシステムを対象とする。ネブライザを用いて構造化流体をスプレーすることができる可能性は、噴霧によって眼に送達することができる製剤の種類を広げる（それによって小滴又は擦り込み膏薬としての投与よりも良好な眼の中への製剤の分散及び／又は眼の表面に局所圧力が及ぼされるという理由だけでなく、小滴又は擦り込み膏薬としての投与は不快に感じることからより利便性が高く、従って投薬計画を遵守しやすい投与法がもたらされる）。
【００３０】
眼科では、粘性製剤は、その長めの保持時間に起因してより良好な生物接着性をもたらすことから（水溶液のような流れやすい液体と比較して）、多くの場合に膏薬又はゲルのような粘性製剤を眼に投与することが望ましい（例えば、乾燥症候群を治療する時）。特に有利なのは、擬塑性流体の投与である。すなわち、高い粘性に起因して眼の中における接触時間が長くなるが、この流体は、瞼の移動によって及ぼされる圧力に起因してせん断減粘し、従って眼の中に十分に分散されることから眼の中にほとんど又は全く（機械的）刺激を引き起こさない。擬塑性挙動を有するそのような眼科製剤に関する例は、ヒアルロン酸を含有する製剤である。
【００３１】
これに加えて、ｏ／ｗの乳濁液又は懸濁液を眼に投薬する可能性は、低い水溶性しか持たない薬物／非水溶性薬物を眼に投薬する可能性を広げる。
【００３２】
本発明によるネブライザ（特にＳＭＩ／「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）型」ネブライザ）のノズルチャネル内のせん断力は非常に高い。せん断力は、チャネルの中央を通って進む流体（又は液体）がチャネル壁に対して移動する時に発生する（従って、チャネルのサイズと流体の加圧に依存する流体の速度とによって定義される）。せん断速度は、移動流体の隣接層同士の間の相対運動の程度又は速度の尺度として定義される。
【００３３】
驚くべきことに、約１００００センチポアズの動粘性を有する幾つかの高粘性乳濁液をこのネブライザにおいて使用することができ、このことは、これらのマイクロ構造／ノズルチャネル内で動粘性がほぼ１センチポアズまで低減されることを示唆している。
【００３４】
乳濁液は、キャリア液体中に懸濁する不混和流体の小滴を含有する流体、すなわち、第１の液体中に第２の液体が小滴として懸濁する流体である。例えば、「水中油」乳濁液（ｏ／ｗ乳濁液）は、水中に懸濁する油小滴を有し、その例は、ハンドクリーム及び牛乳を含む。水中に懸濁する油粒子中に更に水粒子が懸濁する「水中油中水」乳濁液（ｗ／ｏ／ｗ乳濁液）も存在する。安定した乳濁液中に場合によっては数十種の異なる液体が互いに混合されたボディローションのような更に複雑な乳濁液は、あらゆる数の液体種類を用いて作り出すことができる。多くの場合に極性液体及び無極性液体のような２つの不混和液を分散させるには乳化剤（＝界面活性剤＝表面活性剤）が必要とされることから、ほとんどの合成乳濁液は乳化剤を更に含むことになる。乳濁液中では、界面活性剤は主に不混和液の界面上に見られることになり、界面張力を低下させ、従って界面エネルギを低下させて乳濁液の安定性を高める。
【００３５】
一般的に、乳濁液は熱力学的に不安定となり（分散小滴は、一緒に流れて表面エネルギ＝表面積と表面張力の積を低減しようとする）、表面活性剤の添加によって安定化される。表面活性剤は、イオン性又は非イオン性の安定剤（又はこれら両方の組み合わせ）とすることができる。
【００３６】
いわゆるマイクロ乳濁液は、表面張力／界面張力を低減する（ほぼゼロに下がるまで）テンシド／界面活性剤を含むことから熱力学的に安定である。それに加えて、乳濁液は、両方の相の密度を一致させること、粘性の増加、又は小滴サイズの低減によって動力学的に安定化させることができる。
【００３７】
多くの乳濁液は、高いせん断力の下で粘性を変化させる。すなわち、一般的に、濃縮乳濁液の粘性はせん断速度の関数であり、せん断速度の増加に伴って減少し、せん断速度が更に増加すると漸近線に近づく。広い範囲にわたって、せん断応力とせん断速度の間の関係は線形である。
【００３８】
特に、本発明によるシステムでは、噴霧に向けて低い（すなわち１．６センチポアズを超えない）粘性を有するキャリア液体（水又はエタノールのような）を含む乳濁液が使用される。少なくともそれぞれの油をこのシステムのネブライザを用いてスプレーすることができなかった時には、「油中水」型の被験乳濁液をこのネブライザを用いてスプレーすることができなかった。
【００３９】
これは、取り得るせん断速度依存性の限界についての以下の考え方によって裏付けられる。すなわち、粘性がせん断速度に依存しないキャリア液体に基づく乳濁液及び懸濁液に関して圧力依存性が存在する時には、キャリア流体の粘性を下回る値まで構造化流体の粘性を低減することができないことが予測されることになる。
【００４０】
従って、流体／乳濁液は、基準粘性／せん断速度非依存粘性を増加させる成分を好ましくは含まない又は少ない分量しか含まず、すなわち、好ましくは、基準粘性は主にキャリア液体によって決定される。この分量の許容量は、基準粘性に対する当該成分の（個々の）効果／キャリア液体との当該成分の（個々の）相互作用に依存する。（「許容量」は、一般的に、主に典型的な実験室条件、すなわち室温でのデータ粘性を考察する場合に当該異相に関して１．６センチポアズを上回る基準粘性を生じないような量である。）
【００４１】
基準粘性を増加させるそのような成分は、皮膚を保湿するように機能し、更にローションの調製において増粘目的でも使用される湿潤剤（例えばハンドローション中に使用される）であるグリセリンであることが判明した。特に、本発明によるシステムを用いて噴霧されることになる流体は、１５％よりも少ないグリセリン（水の基準粘性を１．６５センチポアズまで増加させる）、特に１０％よりも少ないグリセリン、又は最も好ましくは１％よりも少ないグリセリンしか含まない、又は全くグリセリンを含まない。
【００４２】
グリセリンを含有しない市販で入手可能な様々なボディローションに対する簡易試験が、少なくとも３０％から５０％までの水及び／又はエタノールで希釈された場合に本発明のシステムのネブライザを用いてスプレー可能であることを証明した。好ましくは、乳濁液は３０％よりも多くの油を含有しない。（例えば、典型的なボディローションは５％の油を含有する。）
【００４３】
懸濁液は、キャリア液体中に懸濁される不可溶性材料（又は低い可溶性の材料）の粒子を含有し、すなわち、それらは、乳濁液と類似であるが、キャリア流体中に分散された液体小滴の代わりに固体粒子を含有する。複数の実験が、１００センチポアズの動粘性の懸濁液を本発明によるシステムにおいてスプレーすることができることを示している。特に、低い粘性（すなわち１．６センチポアズを超えない）を有するキャリア液体（水又はエタノールのような）を含む懸濁液は、本発明によるシステムを用いた噴霧に用いられる。
【００４４】
好ましくは、本発明に従って噴霧されることになる懸濁液は、いわゆるナノ懸濁液であり、すなわち、この流体中に含有される粒子は、少なくとも１つの方向に１ミクロンよりも小さい（少なくともこれらの粒子の大部分に関して）。医療用途では、これらのナノ粒子は、粉砕工程において粗結晶から生成される。粉砕条件と粉砕時間に依存して、粒子サイズの分布に関して様々な範囲（例えば０．１μｍから０．５μｍまで）を発生させることができる。懸濁液中では、粒子は、通常はコロイド分散で安定化され（これらの粒子は、キャリア液体中で一般的に低い可溶性しか持たない）、粒子懸濁液を安定化するために界面活性助剤を使用することができる（乳濁液における安定化と非常に似ているが、特定の界面活性剤又はポリマー安定剤の使用によって粒子の湿潤性のような表面特質を改変することができ、例えばペプタイザーの添加がコロイド懸濁液の凝固を防止する役割を果たすことができるという追加の態様を有する。）
【００４５】
従来の懸濁液及び乳濁液とは別に、類似の流動挙動を示すことができる別の流体群、すなわち、特に、リポソームを含有する水性製剤、脂質小滴を含有する水性製剤（脂質の単層が液体脂質核を封入するナノ乳濁液）、又は脂質ナノ粒子を含有する水性製剤（脂質の単層が固体脂質核を封入する）であるリポソーム流体が存在する（すなわち、リポソーム流体は、乳濁液、懸濁液、又は固体脂質と液体脂質とで構成される核の場合にはこれらの両方とすることもできる）。リポソームは、水性核を封入する脂質層によって形成された粒子又は小滴である（そのようなリポソームを含有する製剤は、ある種のｗ／ｏ／ｗ乳濁液であると言うことができると考えられる）。
【００４６】
治療用途では、リポソーム、脂質小滴、又は脂質粒子の核は、溶解（／埋め込み）薬物／（薬理）活性成分を含むことができ、すなわち、ナノ懸濁液の場合と同様に、脂質の小滴又は粒子の核に薬物を充填することができる。リポソーム流体又はナノ懸濁液を使用することは、様々な更に別の治療の道筋、すなわち、蛋白質、高分子のカプセル化、局所薬物吸収／受動的及び能動的な薬物標的化、持続性／被制御薬物送達の可能性などをもたらす。特に、リポソーム流体は、人体内にも例えば肺界面活性剤として同様に見られるリン脂質のような生理的脂質を含む。一般的に、リポソームは、卵又は大豆から取得されるレシチンから生成される。レシチンの代替物は、肺界面活性剤の一部であり、従って人体内に自然に生成される物質であるジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。治療用途に向けた（例えば吸入に向けた）リポソーム流体は、例えば、キャリア液体としての水と、親水性又は親油性の活性成分と、リン脂質と、緩衝液と、防腐剤とを含むことができる。
【００４７】
眼科では、リポソーム流体（添加薬物を伴わない場合であっても）の投与は、（例えば）涙液蒸発亢進型ドライアイ（ＥＤＥ）症状を治療する時に特に興味深い。ＥＤＥは、ドライアイ症例のおよそ８０パーセントを占め、その原因は、通常は水層／水性層に対するシールとしての機能を果たし、この層が蒸発するのを防止する涙膜の脂質層の欠乏又は不安定性である（涙膜の第３の層が、水と眼の表面との接触を確実にする）。ＥＤＥ症状を治療するための例証的な流体は、大豆レシチン（水中に分散された）と、流体中に微小球形のリポソームベシクルを形成するリン脂質とを含有する。大豆レシチンは、その双極性に起因して眼の水層と油層とが協働することを可能にする乳化剤である（リン脂質は、水和及び温度に依存してリポソーム、二層膜、ミセル、又はラメラ構造のいずれかを形成することができる）。リポソーム製剤は二様に機能する。すなわち、含有される水が、眼の水性層に継ぎ足され（すなわち眼を加湿する）、眼へのリン脂質の送達が、脂質層を修復するのを補助し、それによってＥＤＥを引き起こす脂質の不安定性に対処する。
【００４８】
本発明の一態様により、流体を噴霧するためのネブライザと、流体、特に多様な用量の流体を収容する容器とを含むシステムが提供され、ネブライザは、容器から流体の用量を引き出し、３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの範囲内の水力直径を有する少なくとも１つのチャネル、好ましくは少なくとも２つのチャネルを有するノズルを通してそれぞれの用量を５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、特に１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの動作圧で加圧するための流体ポンプを含み、流体は、１．７センチポアズよりも高く（又は２センチポアズよりも高く）、好ましくは１０センチポアズよりも高い（及び／又は特に３０００００センチポアズまでである）静止粘性を有し（室温で）、更にせん断減粘挙動を有する（すなわち、流体の粘性は、高いせん断速度では低下する）。特に、ノズルは、マイクロ構造化構成要素によって形成され、好ましくは、少なくとも２つのノズルチャネルが、衝突する流体噴流を発生させる。好ましくは、せん断減粘挙動は、１０００毎秒（１０００ｓ-1）までのせん断速度に対して流体の粘性が２００センチポアズ又はそれよりも低く低減されるようなものである。好ましくは、η0＞１６０センチポアズの静止粘性を有する流体では、せん断減粘挙動は、せん断速度が１０００ｓ-1まで増加した時に粘性が静止粘性値η0から粘性値ηsまで低下するようなものであり、この場合、ηsは、η0×１０-xよりも小さい（すなわち、ｘが少なくとも２という数値又は２よりも大きい数値である時に１０-x倍低下する）。
【００４９】
特に、本発明は、流体を噴霧するためのネブライザと、好ましくは、特に、圧壊可能バッグ、移動可能流体ピストン、又は圧縮性内腔又は内腔を形成する内側容器を含むいずれかの他の構成によって形成又は制限された可変、圧壊可能、又は圧縮性の容積の中に流体を収容する薬剤容器とに関する。［１つのタイプの実施形態では、容器は、内側容器（これは、可撓性／圧壊可能であり、好ましくは、圧壊可能バッグ又はホイル構成などの形態にある）と、ケーシングのような周囲のより剛性の構造とを含み、もう１つのタイプの実施形態では、容器は、剛性構造又はケーシングと、液体のための可変又は圧壊可能容積を形成するためにケーシング内で移動可能な流体ピストンとを含む。］
【００５０】
好ましくは、ネブライザは、容器を挿入するために切り離す又は開口することができるハウジング部分を含む。ネブライザは、容器から流体（特に計量用量の流体）を引き出すための及び／又は流体の用量を特に流体を加圧するための推進剤を使用することなく分配するための流体ポンプ又は圧力発生器を含む。特に、容器は、多様な用量の流体を収容する。
【００５１】
本発明の追加の態様により、ネブライザ又はその容器は、好ましくは、容器から流体を用量単位で引き出すのを支援するために容器内の流体を加圧するための空気ポンプを含む。好ましくは、特にネブライザ又は空気ポンプが供給する又は発生させる圧力パルスは、ネブライザの引張及び／又は容器からの流体の引き出しの開始時及び／又は最中に可変容積又は容器内の流体に対して作用する。
【００５２】
特に粘性流体では、容器のこの加圧は、せん断力が最終的に流体に影響を与えるノズルに流体が到達するようにネブライザ内に流体を拡散させるのを支援する。
【００５３】
好ましくは、空気ポンプは、容器及び／又は容器内の流体を一時的にのみ、特に、ネブライザがコック、引張、又は装填される（すなわち、液体の用量を噴霧するための準備が行われる）時及び／又は液体が容器から引き出される時にのみ加圧する。すなわち、容器からの流体のいずれの望ましくない漏出も防止される又は少なくとも最小にすることができ、及び／又は容器とネブライザの流体ポンプ又は圧力発生器との間のいずれの（追加の）弁も回避することができる。これは、単純構成を可能にする。
【００５４】
更に、容器内の流体の一時的加圧は、流体／容器内のいずれのガスバブルの形成又は成長も防止することができる。これは、正確な計量をサポートし、及び／又は容器に最初に与えられる流体の全容積の最小化又は低減を可能にする。
【００５５】
好ましくは、空気ポンプは、容器から流体を用量単位で引き出すのを支援するために容器内の空気を一時的に加圧するためのピストン／シリンダ配置を含む又は形成する。これは、空気ポンプの非常に単純な構成を可能にする。
【００５６】
任意的に、ネブライザ又は空気ポンプは、容器内に空気をポンピングするために容器によって駆動されるポンプピストンを含む。これは、非常に単純な構成及び／又は公知の容器の使用を可能にする。
【００５７】
代替実施形態により、容器は、容器の中に空気をポンピングするための空気ポンプのポンプピストンを形成することができる。これは、非常に単純な構成を可能にする。
【００５８】
好ましくは、ポンプピストンは、ネブライザのハウジング部分と協働し、又はハウジング部分に結合された又はそれによって保持されたシリンダ又はインサートと協働する。これは、非常に単純な構成を可能にし、かつ公知のネブライザの軽微な改造を必要とするのみである。
【００５９】
好ましくは、空気ポンプは、容器を挿入する又は置換するために切り離す又は開くことができるネブライザのハウジング部分に配置され、そこに締結され、又はそれによって形成される。
【００６０】
任意的に、容器は、ネブライザを引張、コック、装填する、又は容器から流体の用量を引き出す最中に及び／又は流体の用量を噴霧又は分配する最中に空気ポンプに対して移動可能である。この相対容器移動は、空気ポンプを作動させるために、及び／又は容器内の流体を一時的にのみ加圧する及び／又は空気ポンプを容器に一時的にのみ接続する（好ましくは、空気ポンプは、ネブライザの非引張又は非装填状態では容器に接続されない）ために好ましくは使用される。これは、非常に単純かつ確実な構成を可能にする。
【００６１】
任意的に、空気ポンプは、好ましくは容器の出口の反対側に及び／又は容器の通気孔を通じて容器の底部又は軸線方向端部に流体的に接続可能である。これは、非常に単純な構成又は公知のネブライザへの一体化を可能にする。
【００６２】
好ましくは、ネブライザ又は空気ポンプは、流体による容器の充填レベルとは関係なく周囲圧を上回る最大値へと容器内の流体に対して作用する空気圧を制限する制御弁を含む。これは、流体の正確な計量をサポート又は可能にし、及び／又は非常に高い圧力が流体に対して作用する場合に発生する可能性がある流体のいずれの望ましくない漏出も防止する。
【００６３】
好ましくは、ネブライザ又は空気ポンプは、空気ポンプ又はそのポンプチャンバ内のいずれの圧力不足も防止する入口弁を含む。これは、正確な計量をサポートし、噴霧中に容器内の流体に対して作用するいずれの負の力も防止することができる。
【００６４】
好ましくは、制御弁及び入口弁は、同じ弁又は弁要素によって形成される。これは、非常に単純な構成を可能にする。
【００６５】
本発明の別の態様（これは、前述の態様とは別個に又はそれらと組み合わせで検討することができる）により、少なくとも２つの成分から作り出された流体、特にリポソーム流体を噴霧するための方法が提供され、流体は、カートリッジとネブライザとのシステムから／を用いて噴霧され、カートリッジは、それ自体をネブライザに流体接続するためのポートを含み、更に少なくとも２つの成分のうちの１つを各々が収容する少なくとも２つのチャンバ／内側容積を含む。貯蔵状況では／カートリッジとの併用に向けてネブライザを準備する前に（特に、カートリッジとネブライザとを流体接続する前に）、少なくとも２つのチャンバは流体分離されている。特に、第１のチャンバは、脂質又は脂質を含む粉末を含有する好ましくはエタノール性の溶液を第１の成分として収容し、第２のチャンバは水性液体を第２の成分として収容し、これら２つの成分を組み合わせる／混合することによってリポソームを含有する生成物が作製／生成される。本発明の更に別の利点、特徴、特性、及び態様は、特許請求の範囲及び図面を参照する好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】非引張状態にある公知のネブライザの略断面である。
【図２】引張状態にあるネブライザの図１と比較して９０°回転した断面図である。
【図３】マイクロ構造の概略平面図又はネブライザ内への設置に向けてノズルを形成するマイクロ構造化構成要素を通る断面図である。
【図４】ネブライザのための公知の容器の実施形態の概略断面図である。
【図５ａ】非引張状態にある改造ネブライザ（ネブライザの第２の実施形態）の概略断面図である。
【図５ｂ】引張状態にある改造ネブライザの図５ａと比較して９０°回転された概略断面図である。
【図５ｃ】図５ａ及び図５ｂに記載のピストン／シリンダ配置が非引張状態にある場合のネブライザの下側部分の概略断面図である。
【図５ｄ】弁の好ましい構成を示す図５ｃの部分拡大図である。
【図６】ネブライザのための容器の第２の実施形態の概略断面図である。
【図７】非引張状態にある第３の実施形態によるネブライザの下側部分の概略断面図である。
【図８】図７と類似であるが引張状態にあるネブライザの下側部分の概略断面図である。
【図９】図７と同様に非引張状態にあるが改造弁を有するネブライザの下側部分の概略断面図である。
【図１０】作動数の関数としての圧力推移のグラフである。
【図１１】様々なレシチン濃度を有するリポソーム流体の粘性のせん断速度の関数としてのグラフである。
【図１２】２５％レシチン濃度を有するリポソーム流体に対してネブライザ１の様々な実施形態から分配された質量の作動の回数の関数としてのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
これらの図では、同一又は類似の部分に対して同じ参照番号を使用し、好ましくは、関連の説明を繰り返さない場合であっても対応する又は同等の特質及び利点をもたらす。
【００６８】
図１及び図２は、特に水性液体、特に高度に有効な医薬組成物又は薬剤などを霧化するための公知のネブライザ１を非引張状態（図１）及び引張状態（図２）で示している。ネブライザ１は、特に可搬吸入器として構成され、かつ好ましくは機械的にのみ及び／又は推進剤を用いずに動作する。
【００６９】
本発明により、驚くべきことにこのネブライザは、従来の低粘性液体又は特に水溶液を噴霧するためだけではなく、多種多様な流体２、特に、液相（少なくともつの液相）を含み、１．６センチポアズまでの基準粘性又はせん断速度依存性に起因して１．６又はそれを下回るセンチポアズまで低減することができる粘性を有する流体２を噴霧するためにも使用することができる。
【００７０】
流体２、より具体的には医薬組成物が噴霧されると、エアロゾル１４（図１）が形成又は分配され、それをユーザが吸息又は吸入することができる。通常、吸入は、患者が患っている病気又は疾患に依存して１日に少なくとも１回、より具体的には１日に数回、好ましくは、設定された間隔で行われる。
【００７１】
ネブライザ１には、流体２を収容する挿入可能又は交換可能容器３が設けられるか、又はネブライザ１はそれを含む。従って、容器３は、噴霧される流体２に対するリザーバを形成する。
【００７２】
図１及び図２には容器３を概略的にしか示しておらず、図４の断面図により詳細に示している。
【００７３】
容器３は、好ましくは本質的に円筒形又はカートリッジ形であり、ネブライザ１が開けられると、容器３をその中に好ましくは下方から挿入し、必要に応じて入れ替えることができる。
【００７４】
好ましくは、容器３は、特に、例えば少なくとも１００又は１５０、及び／又は２００まで又はそれよりも多い投与単位又は用量を提供するのに十分であり、すなわち、少なくとも１００回及び／又は２００回までのスプレー又は投与を可能にするのに十分な流体２又は多様な用量の活性物質を収容する。容器３は、好ましくは、約０．５ｍｌから３０ｍｌまで、好ましくは２ｍｌから２０ｍｌまでの容積を保持する。
【００７５】
更に、容器３に収容される用量及び／又は容器３に収容される流体２の全容積は、流体２又はそれぞれの薬剤に基づいて、容器３に基づいて、及び／又は必要な投薬などに基づいて異なる場合がある。
【００７６】
好ましくは、ネブライザ１は、ネブライザ１の１回作動／使用内で／１回スプレー／エアロゾル送出／分配内で１マイクロリットルから８０マイクロリットルの流体２の用量、更に好ましくは、５マイクロリットルよりも多く、１０マイクロリットル、又は２０マイクロリットル、又は約５０マイクロリットルの用量を噴霧するようになっている。
【００７７】
好ましくは、同じネブライザ１で使用することができるネブライザ１の総使用回数は制限される。従って、容器３を交換する又は置き換えることができる場合に（ネブライザ１又は容器３を保持するためにネブライザ１内にあるホルダ６は、容器３を解除する又は置き換えることができるように構成される）、同じネブライザで使用することができる容器３の個数は、例えば、合計で３個、４個、５個、又は６個に制限される。そのような制限についての詳細は、複数の容器を用いる連続使用に向けたネブライザを開示している国際公開第２０１２／１６２３０５号に示されており、このネブライザは、それと併用されることになる容器の総個数を制限するための機構を含む。
【００７８】
好ましくは、ネブライザは、ある一定の作動回数又は動作回数又は放出用量に達した又はそれを超えた時に更に別の使用を防ぐようにネブライザをロックするロックデバイス１２６を含む。特に、比較的大きい容器３と併用される場合には、作動回数又は動作回数は、１つの容器３から分配されることになる用量に対応する。
【００７９】
ネブライザ１は、特に事前設定されて任意的に調節可能な投与量で流体２を搬送又は噴霧するための流体ポンプ５（これは、圧力発生器、すなわちネブライザ１の送出機構の一部である）を含む。特に、流体ポンプ５は、好ましくは、ネブライザ１をコック、引張、又は装填する時に流体２、すなわち、その用量を容器３又はそのバッグ／容積４から引き出す又は吸引する。次いで、好ましくは、引張過程又は装填過程の後の第２の段階では、引き出された液体２又はその用量が分配、特に加圧及び／又は噴霧される。特に、ネブライザ１は、装填過程又は引張過程中に装填される（好ましくは引張される）エネルギストア（好ましくは、駆動バネ７）を含み、このエネルギは、引張過程又は装填過程中にネブライザ１内に引き込まれた流体２又はその用量を噴霧するために解放される。従って、好ましいネブライザ１の通常使用は、装填過程と分配過程を包含する。
【００８０】
ネブライザ１又は圧力発生器／流体ポンプ５は、好ましくは、容器３を保持するためのホルダ６、それに結合された部分的にしか示していない駆動バネ７、及び／又は好ましくは手動の作動又は押下に向けてボタン８ｂの形態にある又はそれを有する阻止要素８を含む。阻止要素８は、ホルダ６を捕捉して阻止し、ホルダ６を解除して駆動バネ７が拡張することを可能にするように手動で動作させることができる。
【００８１】
ネブライザ１又は圧力発生器／流体ポンプ５は、好ましくは、搬送チューブ９のような搬送要素、逆止弁１０、圧力チャンバ１１、及び／又は流体２をマウスピース１３内に噴霧するためのノズル１２を含む。
【００８２】
完全に挿入された容器３は、搬送要素が容器３又はそのバッグ４をネブライザ１又は圧力発生器／流体ポンプ５に流体的に接続するようにホルダ６を通じてネブライザ１内に固定又は保持される。好ましくは、搬送チューブ９は、容器３及び／又はバッグ／容積４の中に貫通する。
【００８３】
駆動バネ７が引張過程で又はコック中に軸線方向に引張されると、ホルダ６は、容器３及び搬送チューブ９と共に図面内の下方に移動され、流体２は、容器３から流体ポンプ５又はその圧力チャンバ１１内に逆止弁１０を通して取り込まれる又は吸い込まれる。この状態では、ホルダ６は、駆動バネ７が圧縮状態に保たれるように阻止要素８によって捕捉される。この時に、ネブライザ１はコック状態又は引張状態にある。
【００８４】
阻止要素８の作動又は押下（直接的か又は付属のボタン８ｂを押下するかのいずれかによる）の後の噴霧過程でのその後の緩和中に、この時点では閉鎖している逆止弁１０を有する搬送要素９がこの時点では押圧ラム又はピストンとして作用する駆動バネ７の緩和又は力によって圧力チャンバ１１内でこの場合に図面内の上方に後退する時に、圧力チャンバ内１１の流体２は、圧力下に置かれる。この圧力は、ノズル１２を通して流体２を押圧し、この時に、流体２は、図１に示すようにエアロゾル１４に霧化され、従って、分配される。
【００８５】
ノズル１２は、好ましくはマイクロ構造化構成要素によって形成される。吸入可能エアロゾルを生成するために、ほとんどのネブライザ設計は、多くの場合に半導体作製からのリソグラフィ製造法、放電加工技法、又はレーザ穴あけ技法のようないわゆるマイクロシステム技術によって生成される極小ノズル構造を必要とする。
【００８６】
特定の実施形態において挿入に用いることができるマイクロ構造化構成要素又はノズル１２を図３に示している。図示のノズル１２は、好ましくはシリコンのマイクロ構造化プレート１２ａと、これらの構造を覆う好ましくはガラスで作られたカバープレート１２ｂとで構成される。図示の実施形態では、ネブライザを用いた流体の噴霧は、好ましくは２つの流体噴流の高速衝突に基づき、すなわち、流体噴流は、好ましくは２つのノズルチャネル１２ｄから又は付属のノズル開口部１２ｅから射出し、所定の角度で出会うように導かれ、衝突中に作用する力によって噴霧される。
【００８７】
好ましくは、ネブライザ１は、ノズル開口部１２ｅを閉塞のない状態に保ち、それによってノズル１２の動作能力を確実にするためにノズル開口部１２ｅの上流で粒子を濾過して除去するための手段を含む。
【００８８】
最も好ましくは、マイクロ構造化構成要素又はノズル１２は、ノズル開口部１２ｅと微細濾過フィルタ１２ｆとの両方を含む。図示の実施形態では、ノズル１２は、（流体の流れ方向に沿って見た場合に）入口開口部１２ｇ、それに続く流入領域１２ｃ、流れ方向に沿う流れフィルタとして設計された微細濾過フィルタ１２ｆ、更にノズルチャネル１２ｄ（これはノズル開口部を形成する）を形成するマイクロ構造を含む。フィルタ作用は、固体ストラット及び通路の特殊配置によって達成される。特に好ましいのは、製造された四角形断面を有する微細通路の列のジグザグ配置である。好ましくは、通路の幅は、ノズル開口部１２ｅの幅よりも小さい。
【００８９】
図示の実施形態では、好ましいマイクロ構造化構成要素１２のノズルチャネル１２ｄの寸法はわずか数ミクロンである。好ましくは、ノズルチャネル１２ｄは、３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの辺長（水力直径に対する類似の値に対応する）を有する四角形断面を有する。ノズルチャネルの寸法決定は、多くの場合に、ある一定の時間枠内で吐出すべき用量容積に依存する。１用量内及び２ｓよりも短いスプレー時間以内に５０μｌの容積を噴霧するためには、作動毎の搬送／送出容積をそのように調節する以外に、ノズルチャネル１２ｄの幅及び高さを１１〜１２ミクロンへと拡大するのが適切である。一般的に（図１から図３に記載のネブライザに注目すると）、１つの噴霧容積（例えば１５μｌの）から別の噴霧容積（例えば５０μｍの）へとネブライザ１の設定を変更するのは、ノズル出口径の寸法、バネ７の力、及び圧力チャンバ１１及びその中を移動するピストン（この実施形態では搬送チューブ９によって形成される）の断面積を調節するだけでよい。
【００９０】
それに応じて、微細濾過フィルタ１２ｆの通路の幅もわずか数ミクロンであり、好ましくは、サイズが約２ミクロンまでの粒子は、ノズルチャネル１２ｄに進入し、その後、噴霧の後に吸入器のユーザによって吸息される前に流体から取り除かれる。好ましくは、ノズルチャネル１２ｄは、１０ミクロンから１００ミクロンまで、特に２０ミクロンから６０ミクロンまで、最も好ましくは３０ミクロンから５０ミクロンまでの長さを有する。好ましくは、ノズル寸法は、噴霧すべき流体に適合するように選ばれる。すなわち、短めのチャネル長では流速が増大し、小さめの直径では、流体自体に起因するチャネル閉塞のリスクが高まる恐れがある（特に例えば懸濁液では）。
【００９１】
マイクロ構造化構成要素又はノズル１２に対して、又はノズルアセンブリ内に設置された微細濾過フィルタ１２ｆに対して考えられる構造の更に別の詳細は、国際公開第９４／０７６０７号、国際公開第９９／１６５３０号、国際公開第０５／０００４７６号、国際公開第０７／１０１５５７号、及び国際公開第０８／１３８９３６号の明細書に開示されている。
【００９２】
好ましくは、ネブライザは、ノズル又はそれを形成するマイクロ構造化構成要素に流体２が進入する前にそれを濾過するフィルタシステム又は前置フィルタ１１ｂを含む。好ましくは、フィルタシステム又は前置フィルタ１１ｆは、圧力チャンバ１１の流体出口領域内に配置される。好ましくは、前置フィルタ１１ｆ又はそのフィルタシステムを形成する個々のフィルタ構成要素のフィルタ閾値は、各フィルタが、サイズ除外原理に従って当該フィルタの前のフィルタよりも小さい粒子を通すようなサイズのものである。
【００９３】
図示の実施形態では、前置フィルタは、ノズルチャネル１２ｄの水力直径よりも若干大きいサイズの濾過閾値、例えばノズルチャネル１２ｄに対する６〜７ミクロンの水力直径の場合には１０ミクロンの閾値を好ましくは有する（すなわち、このフィルタは、１０マイクロメートルよりも大きい粒子を食い止める）。好ましくは、フィルタは、流体２又はその含有物と化学反応しない材料からなる。特に、フィルタは、ポリオレフィン、好ましくはポリエチレン（ＰＥ）又はポリプロピレン（ＰＰ）、最も好ましくはその焼結形態にあるものからなる。
【００９４】
逐次高まる分離レベル又は逐次小さくなる細孔サイズを有するフィルタ配置により、全体的に高めのフィルタ性能、すなわち、フィルタの完全な目詰まりを伴わないより多量の粒子又はその凝塊の付着、及びより完全な濾過が達成される。チャネル内に設置され、最も大きい細孔径を有する第１のフィルタは、大きい粒子又はその凝塊のみを捕集し、小さめの細孔径を有する次のフィルタは小さめの粒子を捕集し、以降同様に続く（マイクロ構造化構成要素の微細濾過フィルタ１２ｆ内の通路は濾過構成要素の配列内で最も小さい細孔径を形成する）。送達される流体又は液体の所要の粒子負荷又は粒子の非含有度に依存して、更に別の濾過構成要素を組み込むこともできる。このようにして、微細孔フィルタは、いずれの流体又は液体が通り抜けることも全く許すことができない点まで大きい粒子を直接目詰まりさせることはない。ネブライザ内で考えられる濾過構成要素配列の更に別の詳細は、国際公開第２０１２／００７３１５号の明細書に開示されている。
【００９５】
流体２が固体粒子の懸濁液、例えばナノ懸濁液である場合には、粒子は、ネブライザの全てのフィルタを通過するように好ましくは設計される、すなわち、粒子は、微細濾過フィルタ１２ｆの通路よりも小さい直径を好ましくは有する。好ましくは、粒子は、５ミクロンよりも小さい水力直径を有する（少なくとも粒子の大部分に関して）。最も好ましくは、粒子は、微細濾過フィルタ１２ｆの通路の幅（例えば２ミクロン又はそれよりも小さい直径）よりも小さい主断面を有し、最も大きい断面直径は、微細濾過フィルタ１２ｆの通路の高さ（例えば８ミクロン又はそれよりも小さい）よりも小さい。更に一層好ましくは、懸濁液中の粒子はナノ粒子である。
【００９６】
好ましくは、粒子は、集合体を形成することへの弱い傾向しか持たない（さもなければ反復作動におけるネブライザの再使用性は、フィルタ性能の急激な消耗に起因して低減されることになる）。一般的に、凝塊形成への傾向は、ナノ粒子の濃度と共に高まる。従って、懸濁粒子の濃度と共にフィルタ段の寸法決定及びフィルタ性能の重要性が高まる。
【００９７】
凝塊を形成することへの傾向を弱める１つの可能性は、流体２への分散助剤／界面活性剤／湿潤剤の添加であり（すなわち、好ましくは、流体２は、ナノ粒子に加えて分散助剤を含む）、特に、分散粒子は、分散助剤によって（高度に）湿潤される。例えば、そのような分散助剤に起因して、分散粒子の周囲に溶媒和殻が形成され、隣接する粒子同士の間の距離が確保される。そのような溶媒和殻内に包まれたイオンは、更に電気斥力を生じる。分散助剤を用いた粒子の湿潤を促進するためにテンシドを使用することができる、すなわち、好ましくは、流体２は、分散助剤に加えて少なくとも１つのテンシドを含有する。
【００９８】
多くの場合、粒子の表面は、負の非溶媒和イオンの吸着に起因して負に帯電される。この負の電荷は、隣接する負の荷電粒子を跳ね返す。表面電荷を相殺するために、例えばペプタイザーの形態にあるイオン（例えば、クエン酸塩、酒石酸塩のような多価アニオン）を添加することができる。表面電荷は、ゼータ電位測定によって決定することができる。
【００９９】
流体２、特に懸濁液、乳濁液、又はリポソーム流体が低い安定性しか持たない場合に（例えば、凝塊を形成することへの傾向を分散助剤を添加することによって十分に低減することができない時）、流体２が噴霧されることになるわずか前にそれを幾つかの（安定した）成分から混合／生成することができる。そのような比較的不安定な流体２では、（図示していない）カートリッジを使用することができ、カートリッジ内では、ネブライザがこのカートリッジと併用されるわずか前に流体接続される（混合に向けて）カートリッジの様々な区画／内側容積の中に、流体２の様々な成分からなる例えば粉末が貯蔵される。そのようなカートリッジに関する例は、国際公開第９７／３９８３１号及び国際公開第００／２３０３７号に開示されている。国際公開第９７／３９８３１号は、例えば薬物の貯蔵時間を延長するための活性成分／薬物及び薬物に対する溶媒の別個の貯蔵に向けて２つの区画を有するカートリッジを開示している。カートリッジがネブライザの中に挿入される時に、活性成分／薬物を収容する区画は、活性成分／薬物を溶媒中に溶解することができるようにカニューレ／中空針（例えば、ネブライザ１の搬送チューブ９のような要素によって形成された）によって穿通される。
【０１００】
流体２の様々な成分を別個に貯蔵し、流体２を使用するわずか前にこれらの成分を混合するというこの方式は、流体２が構造化流体である時にも有利とすることができる、すなわち、流体２の安定性は、構造化流体を形成する分散液の安定性によっても影響を受ける。
【０１０１】
特に、ネブライザとのカートリッジ（容器３、図示していない実施形態）の併用の少し前又は直前／ネブライザ１を用いて流体２をカートリッジから噴霧する前にリポソーム流体の成分同士を混合することが可能である。好ましくは、リポソーム流体又は流体２中のリポソームは、カートリッジ（容器３、図示していない実施形態）内のチャンバの内部で上記のように形成される。
【０１０２】
本発明の一態様により、カートリッジ／容器３と、そこから流体２を噴霧するためのネブライザ１及びネブライザとのシステムが実現され（好ましくは、流体は、治療／医薬流体又は少なくとも１つの薬物／少なくとも１つの活性成分を含む流体である）、流体２は、少なくとも１つの成分から作られ／生成され、カートリッジは、カートリッジ／容器３をネブライザ１に流体接続するための密封栓２５／ポートを含み、カートリッジ／容器３は、少なくとも２つの成分のうちの１つを各々が収容する少なくとも２つのチャンバ／内側容積を含む。貯蔵状況では／カートリッジ／容器３との併用に向けてネブライザ１の準備を整える前に／カートリッジ／容器３とネブライザ１とを流体接続する前に、少なくとも２つのチャンバは流体分離されている。特に、第１のチャンバは、脂質又はそれを含む粉末／粒子を含有する好ましくはエタノール性の溶液を第１の成分として収容し、第２のチャンバは、水性液を第２の成分として収容し、リポソーム薬剤／リポソームを含有する医薬製品が、これら２つの成分を組み合わせる／混合することによって作られる／生成される。
【０１０３】
好ましくは（この混合方式において）、流体２を形成するために混合される少なくとも２つの成分のうちの少なくとも１つは、貯蔵中に好ましくは粉末及び／又は特に好ましくはフリーズドライ又は凍結乾燥の粒子／リポソームの形態にある固体である。好ましくは、活性成分／薬物は、乾燥した粒子／リポソーム及び／又はリポソーム膜の中に埋め込まれる又はカプセル封入される。粉末又は粒子は、ラクトース、マンニトール、レシチン、コレステロール、ポリエチレングリコール、又はグリセリンなどのような１つ又は２つ以上の添加剤を含むことができる。
【０１０４】
例えば、１つ又は２つ以上の親油性／疎水性の活性成分（薬物）は、リポソーム又はリポソーム膜の中に埋め込まれる又はカプセル封入される（例えば、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、又はベクロメタゾンのようなグルココルチコイド）。
【０１０５】
少なくとも２つの別個に貯蔵された成分のうちの第２のものは流体、特に水又はそれを含有する溶媒である。（これに加えて又はこれに代えて）第２の成分は、それぞれの溶媒中への良好な可溶性を有する１つ又は２つ以上の疎油性／親水性活性成分（薬物）（例えば、活性成分は、ベータ−２−交感神経作動薬の群に属する）を含むことができる。
【０１０６】
一般的に、ネブライザ１は、水性流体の噴霧に向けて５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、好ましくは１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの圧力で動作し、ネブライザのプライミング中、すなわち、流体ポンプ５の初回の作動時に初めて流体２がネブライザ１の中（すなわち、圧力チャンバ、ノズルチャネルなどの中）で分散される時に１００ＭＰａ（１０００ｂａｒ）（一般的に通常動作圧のサイズの約２倍）までの圧力ピークを発生させることができる。
【０１０７】
非ニュートン流体２の噴霧では、比較的高い圧力範囲での動作が好ましく、すなわち、好ましくは、ネブライザ１は、１０ＭＰａから１００ＭＰａまで、最も好ましくは２０ＭＰａから５０ＭＰａまでの圧力で流体２に対して動作する。好ましくは、圧力発生のためのエネルギは、３０Ｎから１２０Ｎまでの範囲にわたる平均力、最も好ましくは４５Ｎから９０Ｎまでの範囲にわたる例えば６０Ｎの平均力を有する駆動バネ７によって与えられる。（１２０Ｎバネの使用は、１０００ｂａｒまでの圧力を生じることになるが、デバイスの引張のために比較的高い操作力を必要とする。）
【０１０８】
好ましくは、ストローク毎に１０μｌから５０μｌ、好ましくは１０μｌから３０μｌまで、最も好ましくは約１５μｌの流体２の容積が送出される。
【０１０９】
流体２は、エアロゾル１４に変換又はエアロゾル１４として噴霧され、その小滴は、２０ミクロンまで、好ましくは３ミクロンから１０ミクロンまでの空気動力学的直径を有する（ネブライザ１が吸入器である場合に、大部分の粒子が吸入に向けて小さめの５ミクロンである）。好ましくは、発生する噴射スプレーは、２０°から１６０°、好ましくは、８０°から１００°の角度を有する。これらの値は、本発明の教示によるネブライザ１に特に好ましい値として適用される。
【０１１０】
ユーザ又は患者（図示せず）は、エアロゾル１４を吸入することができ、好ましくは、同時に少なくとも１つの任意的な空気供給開口部１５を通して空気をマウスピース１３内に吸い込むことができる。
【０１１１】
衝突噴流霧化によって発生するエアロゾルの小滴サイズは、噴流が射出するノズルチャネル１２ｄの直径と、噴流の速度と、表面張力（例えば水では０．０７２Ｎ／ｍ）と、流体２の密度とに依存する。噴流の速度は、チャネル寸法と流体２に対して発揮される圧力とに依存する。（例えば、１．５ｍｍの直径を有するピストン（好ましくは搬送チューブ９によって形成された）を押圧する４５Ｎのバネ力で流体ポンプ５が発生させる圧力は、２５ＭＰａ（＝２５０ｂａｒ）程度のものであり、流体２がノズルチャネル１２ｄに到達すると２０％だけ低減されて２０ＭＰａ前後の値になる可能性がある。）
【０１１２】
流体２がチャネル内を流れる時に、結果として生じる流れは、チャネルの表面上で流速がゼロであり、チャネルの中央で最大速度である流れプロファイルを有する。従って、流体２がノズルチャネル１２ｄを通って進む時にせん断力が発生する。せん断速度は、移動する流体の隣接層同士の間の相対運動の程度又は速度の尺度として定義され、すなわち、せん断速度は、チャネル表面からの距離に関する速度勾配である。
【０１１３】
最終的に、チャネルの表面から境界層が発達し、流れプロファイルは、中心における比較的平坦なプロファイルと、チャネル表面での流速の急激な減少とによって更に決定される。
【０１１４】
本発明により、ノズルチャネル１２ｄ内で発生する速度勾配／せん断力は、非ニュートン流体又は非ニュートン液体の粘性を低減するために用いられる。好ましくは、粘性の低減は（特に１．６センチポアズを下回る粘性に至るまでの）、ノズル１２を通しての流体２の分配の開始時に既に発生しており、これは、続いて流体を連続的に／発生したパフの残りの持続時間にわたって実際にスプレーすることができることによる。
【０１１５】
粘性の低減は、以下の理論に従って説明することができる。すなわち、流体２に最初に圧力が印加されると、流体は、最初の高い粘性ηを有する。印加圧への最初の反応として単純な粘性流を仮定すると、流れは、ノズルチャネル１２ｄを通って分配を開始する時に最初にハーゲン・ポアズイユの法則に従う挙動を示す。そのような流れは放物状流れプロファイルを有し、チャネル表面において最も高い速度勾配が発生する。この場合、速度勾配は、二噴流衝突原理に必要とされる噴流を発生させるのに適するレベルまで中心速度が急速に高まることができるように粘性を低減するのに十分に高いものとすることができる。
【０１１６】
このモデルによる計算では、（図３に記載の実施形態による四角形）ノズルチャネル１２ｄは、水力直径ｄh＝２ｄｂ／（ｄ＋ｂ）（ｄは高さであり、ｂはチャネルの幅であり、計算のための例証的な値は、ｄ＝５．６μｍ＝５．６×１０-6ｍ及びｂ＝８μｍ＝８×１０-6ｍである）を有する丸形チューブで置き換えられる。流れは、チューブ／ノズルチャネルの内面を力ｋで押圧し（チューブ内面積は、チューブ長をｌとしてＦ＝πｌｄH／２＝πｒｌであり、例えばｌ＝４０μｍである）、すなわち、次式が成り立つ。
【数１】
2021520243.tif 000003
【０１１７】
この式から、速度勾配を次式として導出することができる。
【数２】
2021520243.tif 000004
【０１１８】
ここで、チューブ全長ｌに沿う圧力差をΔｐ（例えば通常動作圧として２０ＭＰａ）としている。
【０１１９】
チューブ内の平均速度は、容積流量Ｖ／ｔと断面積の比、すなわち、次式によって与えられる。
【数３】
2021520243.tif 000005
【０１２０】
一般的に、表面での速度勾配が非ニュートン流体の粘性の適切な低減に対して十分に高くなると、流れ／噴流の速度が高まり、この高まった速度を維持することができる。
【０１２１】
１００ｃＰ＝０．１ｋｇ／（ｍｓ）の粘性を有する流体（例えば懸濁液）では、このモデルは、今述べた例証的な値に対して１６×１０6／ｓの速度勾配を与える（この場合、この粘性は中程度の粘性と見なされ、比較のために、水の（低い）粘性は、この状況では１．６×１０9／ｓの勾配を生じることになり、このタイプのデバイスのせん断速度は実際に非常に高い）。スプレーするのに必要な速度増加を達成するためには、粘性のせん断依存性が、上記のような速度勾配が印加される時に大幅に減少するような形態のものでなければならない。
【０１２２】
１０４ｃＰ＝１０ｋｇ／（ｍｓ）の初期粘性を有する乳濁液に対する同じ計算は、１．６×１０5／ｓの速度勾配を生じる。懸濁液の例の場合と同様に、この速度勾配は、この場合に必要とされる粘性の低減に十分でなければならない。ここで解説するネブライザのノズルにおいて発生するせん断速度のこの大きさは、粘性のせん断速度依存性が既知である流体に対して粘性の減少を起こすのに十分でなければならない。（ここで示す計算が、ネブライザ内で発生する過程に対して理想化された仮定に基づく場合であっても）そのようなせん断速度依存性に関してたびたび引き合いに出す例は、１００ｃＰと１０7ｃＰの間の粘性で始まり、一般的にせん断速度は、１０／ｓ及びそれを下回るせん断速度で粘性に影響を与え始める（強いせん断速度依存性に関する良い例は、１０-2／ｓで始まる線形せん断速度依存性を有する約２×１０6ｃＰの粘性で始まる０．０５％ポリアクリルアミド溶液である）。
【０１２３】
上述の計算は、ネブライザの通常動作圧に基づくことに注意しなければならない。好ましくは、ネブライザが流体で初めて充填される時に発生する強い圧力パルスが、せん断速度を開始するために使用され、すなわち、ネブライザを初めてプライミングする時に圧力ピークが発生する。この圧力パルスは、非ニュートン流体の場合に必要とされる粘性の低減を達成するのに必要なせん断速度の増加と同時発生することから、非ニュートン流体を噴霧することに関するシステムの適性が向上する。
【０１２４】
特に、ここで解説する寸法のネブライザに対する圧力パルスは、３０ＭＰａ〜６５ＭＰａ（又は非常に強いバネでは最大で２００ＭＰａ）の大きさを有する。上述した１００ｃＰの粘性を有する乳濁液の計算例では、この圧力パルスの大きさは、ここで提示する計算による高い初期速度勾配を５４×１０6／ｓ（１．６×１０8／ｓ）程度の高さのものとすることができることを意味する。
【０１２５】
初期粘性が増加すると、このモデルによる速度勾配は減少する（それに加えて、境界層厚が粘性と共に増大する）。従って、非常に高い粘性が、高いせん断速度の形成を阻止することになる、すなわち、高粘性流体は、このようなシステムを用いた噴霧を可能にするために低いせん断速度において粘性の強いせん断依存性を予め有していなければならない。しかし、上述のせん断速度計算が示すように、このポンプ−ノズル構成に対する高さ程度のせん断速度では、最終的にノズルチャネルへと流れ始めるいずれのものもせん断されることになる。
【０１２６】
図１に記載のソフトミスト吸入器／ネブライザを用いた構造化流体の噴霧に関するデータ例は以下の通りである。
【０１２７】
１．「７％ブデソニド」−ナノ懸濁液のスプレー：
ブデソニドの水性ナノ懸濁液（７１．０７９ｍｇ／ｍＬ）は、０．００７５％ツイーン８０及び０．００７５％ＳＤＳ（これら両方がテンシドであり、すなわち、ツイーン８０＝ポリソルベート８０はｏ／ｗ乳化剤であり、ＳＤＳ＝ラウリル硫酸ナトリウムは＝／Ｗ乳化剤である）を含む１％ＨＰＣ−ＳＬ（分散助剤）中で調製した。ＨＰＣ−ＳＬ（ヒドロキシプロピルセルロース）は、ナノ懸濁液を安定化するために使用され、すなわち、分散助剤であり、その添加は、結果として生じる流体の粘性の増加を誘発する。このナノ懸濁液の粘性に対して、１０６ｃＰという値（せん断速度依存性に関する開始値）を測定した（実験室条件、すなわち室温で）。ブデソニド粒子のサイズ低減に粉砕処理を用いた。
【０１２８】
懸濁液の固体粒子（噴霧後の）の典型的なゼータサイザ測定のグラフは、約１３２ｎｍの半径サイズで４６ｎｍのピーク幅のピークをなす粒子サイズの安定した単峰性分布を示す（これらの粒子は、噴霧の前にも類似のサイズ分布を示した）。
【０１２９】
「７％」のブデソニド水中懸濁液を用いた実験は、ネブライザ１／図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器（試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて懸濁液を再現可能に噴霧することができることを示した。すなわち、実用試験（１日当たりの平均作動回数で２回の作動を行う）は、被験ネブライザが、実験を行った３ヶ月にわたって一定の懸濁液容積を分配することを示した。ネブライザの初期充填は、容器からの流体の引き出し中に流体の補助加圧を行うことなく可能であり（補助加圧の選択は、更に高い粘性の流体の噴霧に特に好ましく、これについては後に解説する）、被験システムのほとんどは、最初の作動時でさえも何らかのエアロゾル発生を示し、７％ブデソニドナノ懸濁液を用いて試験した全てのネブライザに関してプライミングは無難であった（この種のシステムでは、水性液体を噴霧する時であっても、完全な一用量の吐出には、通常は数回の作動が必要である）。
【０１３０】
驚くべきことに、噴霧される懸濁液の微粒子分量は、類似のネブライザ（噴霧は、二噴流衝突原理に従って発生する）を用いて噴霧された従来の水溶液に関する分量さえも上回る。すなわち、カスケード衝突器（次世代型衝突器、略してＮＧＩ）を用いたデータ測定は、６０％の範囲内の微粒子分量（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量）を示した。懸濁液中に存在するナノ粒子及び／又は添加剤の種類及び濃度に依存して更に高い微粒子分量が達成可能であるように思われる。
【０１３１】
これに関して考えられる説明は、スプレーを発生させる噴流が液膜を形成するのに必要とされる流速を獲得すると、流体の表面張力が、この膜を離れるエアロゾル小滴の形成に関する適切なパラメータであることである。おそらく、ナノ懸濁液に対する表面張力は低減され（従来の水溶液（医療製剤）の表面張力と比較して）、すなわち、固体粒子が存在する場合には流体表面がより簡単に崩壊する。
【０１３２】
２．水中油乳濁液のスプレー：
水中に０．１％シクロスポリンを含む市販で入手可能な乳濁液（水と、シクロスポリンと、グリセリンと、セタルコニウムクロリドと、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、水酸化ナトリウムと、ポロクサマー１８８と、チロキサポールとを含む重度角膜炎の治療に向けた点眼液であるＩｋｅｒｖｉｓ（登録商標））を図１〜図４に記載のソフトミスト吸入器（試験構成：バネ力６０Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて成功裏に噴霧した。この場合、驚くべきことに、噴霧される懸濁液の微粒子分量は、類似のネブライザ（噴霧が二噴流衝突原理に従って発生する）を用いて噴霧された従来の水溶液に関する分量さえも上回る。すなわち、レーザ回折技法によるデータ測定は、７５％の範囲内の微粒子分量（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量）と１．６ｓのスプレー時間とを示した。（眼科投与では、小さい吸入可能分量しか取得しないようにバネ力及びノズル径を寸法変更しなければならず、この構成における測定は、水中油乳濁液を用いてスプレーを発生させるためのシステムの能力を証明するためだけのものであった。）
【０１３３】
粘性のせん断速度依存性測定は、８７．７センチポアズの開始粘性（すなわち室温の「静止」粘性）が４ｓ-1のせん断速度でも既に１センチポアズまで急速に低減されてしまうこと、すなわち、小さい印加圧であっても既に製剤の粘性を水の粘性まで成功裏に低減してしまう（いわゆる「サール型」、すなわち、回転する内側シリンダを含む同心シリンダ粘度計を用いて測定して）ことを明らかにした。ネブライザの初期充填は、容器からの流体の引き出し中に流体の補助加圧を行うことなく可能であり、すなわち、最初のコック過程又は最初の引張過程の間に搬送チューブ９（これは、圧力チャンバ１１内に更に加圧ラムを形成している）が圧力チャンバ１１から部分的に出された時に圧力チャンバ１１内に作り出される圧力不足は、容器３から流体ポンプ５又はその圧力チャンバ１１の中へのこの流体２（すなわちこの乳濁液）の引き出しに対して十分である。すなわち、被験システムは、最初の作動時に何らかのエアロゾル発生を示し、すなわち、この乳濁液を用いたシステムのプライミングは良好である／わずか数回の作動で完了することができる。
【０１３４】
３．ゲルのスプレー
水性連続相中にゲル化剤を含有するゲル
水性連続相中にゲル化剤として０．５％アミロペクチン（コーンスターチ由来の）を含有するゲルを、１００ｍｌの冷水中に０．５ｇのスターチを分散させ、それを撹拌しながら６０〜７０℃まで加熱することによって調製した。このゲルを図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器（試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて成功裏に噴霧した。この場合、レーザ回折技法によるデータ測定は、７０％の範囲内の微粒子分量（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量）と１．２５ｓのスプレー時間とを示した。
【０１３５】
水性連続相中にゲル化剤として１．７％アミロペクチンを含有する同様に調製したゲルでさえも、ゲル化剤の濃度の増加が少なめの微粒子分量と長めのスプレー時間とを生じたものの、図１〜図４に記載のネブライザ１（試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて成功裏に噴霧された。この場合、レーザ回折技法によるデータ測定は、４５％の範囲内の微粒子分量と１．４ｓのスプレー時間とを示した。
【０１３６】
水性連続相中にゲル化剤として０．３％ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）を含有するゲルを図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器（試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて同様に成功裏に噴霧した。この場合、レーザ回折技法によるデータ測定は、５０％の範囲内の微粒子分量（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量）と１．５ｓのスプレー時間とを示した。ゲル化剤の濃度を０．６％ＨＥＣまで増加させた時に、同じ構成のネブライザ１を用いたゲルの噴霧がなおも可能であったが、微粒子分量は、約３０％まで減少し、スプレー時間は１．９ｓまで増加した。ＨＥＣ濃度を１．０％まで増加させると、それ以降ゲルはスプレー不能であった。
【０１３７】
両方のゲル化剤に関して、ゲルの粘性は、ゲル化剤の濃度を増加させるのにつれて増加した。それにも関わらず、プライミング中にネブライザ１を慎重に取り扱わなければならなかったものの、ネブライザ１の初期充填は、容器からの流体の引き出し中に流体の補助加圧を行わずになおも可能であった。すなわち、最初の引張又はコックを比較的ゆっくりと行わなければならなかった（すなわち、ネブライザ１では、それを図１に示す非引張状態から図２に示す引張状態へと移行させるために内側部分１７をハウジング部分１６と相対的にゆっくりとしか回転させなかった（１８０°回転））。
【０１３８】
特に、高濃度のゲル化剤では、容器からの流体の引き出し中に流体の補助加圧を行うネブライザ１の使用（図６〜図９に記載の実施形態に関する後の解説を参照されたい）が好ましい。この場合、追加の実験において、水性連続相中に８．５％アミロペクチンを含有するゲルを２．５ｇのアミロペクチンを２９．５ｇの冷水中に撒布し、それを撹拌しながら（短時間）沸騰させることによって調製した。粘性のせん断速度依存性測定は、２０００ｓ-1のせん断速度において１７０００センチポアズの開始粘性（すなわち「静止」粘性）が１００センチポアズまで低減されたことを明らかにした。図４に記載のカートリッジを有する図１に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器を用いて粘性ゲルを分配する時には、分配されるゲルの量が再現可能値レベルまで増加する（すなわち、ポンプ機構がより再現可能に機能するためにポンプが十分に充填される）前にかなりの回数のネブライザ作動（すなわち、引張段階の回数）を行わなければならなかった（最初の４回の作動では、いずれの量のゲルも又はごくわずかな量のゲルしかネブライザによって分配されなかった）。比較において、流体引き出し中に補助加圧を行う類似のネブライザ１／ソフトミスト吸入器（この場合は図６に記載のカートリッジを有する図９に記載のネブライザ）を用いてこの粘性ゲルを分配した時に、驚くべきことに、ネブライザ１の初回の作動時に９０％を超える量の再現可能値レベル（主にポンプ機構の寸法決定によって決定される）を分配することができた（この場合、全く同じネブライザを両方のカートリッジを用いて試験したが、これらの試験の合間に洗浄して空にした）。
【０１３９】
医療ゲル製剤
眼科治療に向けて市販で入手可能なゲル「Ａｒｔｅｌａｃ  Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ  Ｇｅｌ（登録商標）」、すなわち、ドライアイ（慢性涙液機能障害）を有する人々に向けて設計され、涙膜の３つ全ての層を補完し、２ｍｇのカルボマーと、トリグリセリド脂質と、滅菌水とを含有し、それに加えてソルビトール、水酸化ナトリウム、及びセトリミドを防腐剤として含有するアイゲルを図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器（試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル）を用いて同様に成功裏に噴霧した。この場合、レーザ回折技法によるデータ測定は、４３％の範囲内の微粒子分量と１．８ｓのスプレー時間とを示した。粘性のせん断速度依存性測定は、３００．０００センチポアズの開始粘性（すなわち室温での「静止」粘性）は、１０００ｓ-1のせん断速度において２００センチポアズまで線形に低減され、使用した試験機材（いわゆる「サール型」、すなわち、回転する内側シリンダを含む同心シリンダ粘度計）を用いてそれよりも高いせん断速度を印加することができなかったが、成功裏の噴霧の結果に起因して、ノズルチャネル１２ｄ内の高めのせん断速度に起因して粘性が更に一層低減されると仮定しなければならない。
【０１４０】
ゲルは、ネブライザ１の初期充填に補助圧力／力が必要である程の高い粘性を有した。この実験では、使用した補助力は、重力と衝撃インパルスとの組み合わせであった。すなわち、ネブライザ１を逆さに位置決めし、すなわち、重力が流体２、すなわちゲルを搬送チューブ９の中に引き込み、システムを叩くことによって流れを起こした。
【０１４１】
強めのバネ（４５Ｎの代わりに９０Ｎのバネ力）を含む類似のネブライザ１を用いてプライミング手技を繰り返す時に、初期充填をより着実に行うことができたが、それにも関わらず、数回の作動（６回）が必要であり、これらの作動中に分配した用量の質量は、このネブライザに特有の再現可能値レベルまでゆっくりと増加した。
【０１４２】
４．リポソーム流体のスプレー
大豆レシチンをエタノール中に溶かし、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）を添加して撹拌する（水中に分散させる）ことによって様々なリポソーム流体を調製した。その後、別個に撹拌したグリセリンと水（高純度）との混合物を添加し、更に別の撹拌を続けた。変形では、大豆レシチンの量（０．６２５％ｍ／ｍから２５％ｍ／ｍまで、それぞれ７５ｍｇ〜３０００ｍｇ）、グリセリンの量（０〜１６．７容積％、それぞれ０〜２ｍｌ）、及びＰＥＧの量（０〜８．３容積％、それぞれ０〜１ｍｌ）を一定量の水及びエタノール（６ｍｌ及び３ｍｌ）中で変化させた。流体の更に別の変形では、流体の安定性を求めて大豆レシチンの一部をコレステロールで置き換えた（０〜３５モル％のコレステロールを１００〜６５モル％のレシチンと合せて、好ましくは、コレステロール含有量は２５モル％であった、すなわち、例えば、いわゆる「１．２５％ｍ／ｍレシチン製剤」において、３ｍｌのエタノール及び６ｍｌの水の中で２２．５２ｍｇのコレステロールを１１２ｍｇの大豆レシチンと合せて、場合によってＰＥＧ４００及びグリセリンを添加した）。
【０１４３】
粒子の平均サイズ及び多分散指数（ＰＤＩ）を図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器を用いた噴霧の前後の様々なリポソーム流体のゼータサイザ測定によって決定した（１０％を含む、最大でそこまでのレシチン濃度に関する試験構成：バネ力４５Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネル、２５％レシチンを有する製剤を噴霧するためのバネ力９０Ｎ）。全ての被験リポソーム流体を図１〜図４に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器によって噴霧することができたものの、比較的高いレシチン含有量では（すなわち、６８０センチポアズの粘性を有する粘性流体では）、流体を成功裏に噴霧するのに比較的高いバネ力及び／又はより大きいプライミング労力が必要とされた。しかし、この場合であっても、レーザ回折測定により、２５％レシチンを含有する流体に関して５０％の範囲内の微粒子分量に到達することができた。
【０１４４】
リポソーム／脂質粒子の安定性を向上させるためのコレステロール又はその他の成分を含有しない流体では、ゼータサイザ測定がわずか４日の時間範囲内で流体中における凝塊の形成を示したことから、全ての測定は、流体を調製したその日のうちに行った。この場合、平均粒子サイズとＰＤＩとの両方に関する測定値は、１．２５％ｍ／ｍレシチン製剤（１ｍｌのＰＥＧ４００、２ｍｌのグリセリン、３ｍｌのエタノール、及び６ｍｌ中に１５０ｍｇの大豆レシチン）ではほぼ２倍になった。しかし、４日経った流体のネブライザ１を用いた噴霧後の測定は、同様に調製した新鮮な流体に対するものと類似の値を見せ、ネブライザ１内での噴霧過程が、貯蔵中に形成する凝塊を破壊することを示した。
【０１４５】
様々なリポソームのうちの幾つかのものに関するゼータサイザ測定は、７０％を上回るＰＤＩ値、すなわち、流体の著しい多分散性を示す値を示した。特に、比較的多量のグリセリン（１６．７容積％）を含有する流体は、その大部分が、特にＰＥＧ４００も含有する場合に７０％を上回るＰＤＩ値を示した（そのままの流体の測定と噴霧済み流体の測定との両方に関して）（「１．２５％ｍ／ｍレシチン製剤」に関して測定した。）同じ流体に関して、レーザ回折技法によるデータ測定は、低い含有量のＰＥＧ４００及びグリセリンを有する流体では高い微粒子分量を示し、被験「１．２５％ｍ／ｍレシチン製剤」では、いずれのＰＥＧ４００及びグリセリンも含有しない流体に対して最も高い微粒子分量値（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量に関して約６５％）を得た（グリセリンの低減は、ＰＥＧの低減よりも噴霧済み流体の微粒子分量に対して一層強い効果を有する）。すなわち、リポソーム流体に関しても、本発明によるシステムを用いて噴霧すべき流体は、１５％よりも少ないグリセリンしか含有してはならず（上記で説明したように約１７％の濃度のグリセリンを含む試験流体を噴霧することもできたが）、特に１０％よりも少ないグリセリン又は最も好ましくは１％よりも少ないグリセリンのみ又はいずれのグリセリンも含有してはならない。
【０１４６】
比較的高い含有量のＰＥＧ４００（８．３容積％）及びグリセリン（１６．７容積％）を有する流体では、大豆レシチン含有量の比較的小さい変化であっても、ゼータサイザ測定によって得られた値に対して強い影響、すなわち、０．８３％ｍ／ｍレシチンに対してＰＤＩ＝３２％（噴霧の前後の両方で）、１．２５％ｍ／ｍレシチンに対してＰＤＩ＝５３％（噴霧後には８５％）、及び１．６７％ｍ／ｍレシチンに対してＰＤＩ＝７８％（噴霧後には１００％）を示した（全体のデータは、高いＰＥＧ４００含有量（この場合には８．３容積％）を有する流体が噴霧される時にＰＤＩ値の増大を示した）。
【０１４７】
いずれのＰＥＧ４００及びグリセリンも含有しない噴霧済み流体のレーザ回折測定は、大豆レシチン濃度への微粒子分量値（５ミクロン及びそれよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子の分量）の依存性を示した。すなわち、微粒子分量は、レシチン濃度が増加した時に減少するが、効果は、５％ｍ／ｍまでのレシチン濃度ではそれ程顕著ではなく、これらの濃度では７０％までの微粒子分量値に到達することができ、１０％ｍ／ｍのレシチン濃度では５０％の微粒子分量を得た。それと並行して、対応するスプレー持続時間（同様にレーザ回折測定によって得られた）は、０．６２５％から１０％ｍ／ｍへのレシチン濃度の増加に対して１．４５ｓから１．７１ｓへと延長した。これは、増加するレシチン濃度に対する流体の静止粘性の増加に対応する。すなわち、０．６２５％ｍ／ｍのレシチン濃度を有する流体（ＰＥＧなし、グリセリンなし）に対して約１．７ｃＰ±０．６ｃＰの粘性、１０％ｍ／ｍのレシチン濃度に対して２８６センチポアズの粘性、及び２５％ｍ／ｍのレシチン濃度に対して６８１センチポアズの粘性が決定された。（０．６２５％ｍ／ｍのレシチン濃度に対する粘性データは、わずかな不定のデータ変動を除いてはせん断速度への依存性を示さず、この場合、増加するせん断速度に対して取得したデータセットの最初の値（１．２４ｃＰ）ではなく、０．１／ｓと１／ｓとの間のせん断速度に対して取得した値の平均を「静止」粘性に対する値として採用したことに注意されたい。）
【０１４８】
粘性の測定は、リポソーム流体に関する非ニュートン挙動、特に流体の粘性のせん断速度依存性を明らかにした。図１１に記載のグラフは、様々なレシチン濃度を有する流体のせん断速度依存性を示している。０．６２５％ｍ／ｍのレシチン濃度を有する流体に関する粘性は、顕著なせん断速度依存性を示さず、流体中のエタノールが著しく蒸発し始める（全ての測定に関して非常に高いせん断速度において）まで大部分において２センチポアズよりも低く留まった。しかし、高めの静止粘性を有する被験リポソーム流体はせん断速度依存の粘性値を示し、これらの値は、１０％ｍ／ｍレシチン濃度を有する被験流体では５０ｓ-1のせん断速度において、２５％ｍ／ｍレシチン濃度を有する被験流体では５００ｓ-1のせん断速度において１０センチポアズ未満まで降下する。
【０１４９】
２５％レシチン濃度を有する比較的高い粘性（室温で６８０センチポアズの静止粘性）の流体を噴霧するために、図４に記載のカートリッジを有する図１に記載のネブライザ１／ソフトミスト吸入器に、例えば１０％ｍ／ｍレシチン濃度を有する流体を噴霧するためのものよりも強いバネ（４５Ｎの代わりに９０Ｎのバネ）を装備した。強めのバネを用いても、ポンピングした流体質量の量が再現可能値レベルまで増加する（すなわち、ポンプ機構がより再現可能に機能するためにポンプが十分に充填される）前にかなりの回数のネブライザ作動（すなわちかなりの回数の引張段階）を行わねばならなかった（この流体に関する再現可能値レベルの７５％を超える量を有する質量をポンピングで放出すのにネブライザ１の５回の作動／動作が必要であった）。比較において、流体引き出し中に補助加圧を行う（図６に記載のカートリッジを有する図９に記載のネブライザ１に対する構成を使用して）ネブライザ１を用いてこの粘性リポソーム流体を分配する時に、驚くべきことに、再現可能値レベル（主にポンプ機構の寸法決定によって決定される）の７５％を超える量を有する質量をネブライザ１の初回の動作時に分配することができた。
【０１５０】
図１２に記載のグラフは、２５％ｍ／ｍレシチンを含有する流体を有するカートリッジがネブライザ１の中に挿入された／ネブライザ１に流体接続された（すなわち搬送チューブ９に接続された）後に、ネブライザ１からポンピングされる質量（「計量」質量）／ネブライザ１からスプレーとして分配される質量がネブライザ１の作動／動作の回数と共にどのように変化するかを示している。この実験では、全く同じネブライザ１を２つの異なるタイプのカートリッジを用いて試験した後に、すなわち、図４に記載のカートリッジを用いてネブライザ１を試験した（補助加圧を行わずに）後に、洗浄して空にし、図６に示す設計によるカートリッジを取り付けた（この場合には新しいカートリッジに適合するように、すなわち、図９に示すようなシステムを形成するようにハウジング部分１８を適応させた／置き換えた）。
【０１５１】
初回の作動中に、流体２がネブライザ１のノズル１２を射出することができる前、すなわち、いずれかの流体質量をネブライザ１からポンピングで放出することができる前に、まずネブライザ１のポンプ機構を充填しなければならない。従って、この種のネブライザでは、ネブライザからポンピングで放出される質量が再現可能値レベルに到達するまでいずれかのポンピング作動（連続する作動及び動作の段階）が必要とされるのが一般的である。流体２の質量を解説する時に注目することができる２つの異なる種類の質量、すなわち、実際に発生させるスプレーの質量（本明細書では「分配質量」と呼ぶ）又はネブライザ１の動作時（又は図示の実施形態の場合のようにボタン８ｂを押下した時）にノズル１２においてポンピングで放出され、スプレー形成中にノズル１２の表面に形成される小滴を更に含む質量（本明細書では「計量質量」と呼ぶ）がある。必然的に、両方の種類の質量値が同じプライミング依存性を示し、各作動における個々の小滴形成によってしか異ならない。図１２では、補助加圧を行ったカートリッジ（図６及び図９に記載の構成）が用いられる時に、ネブライザをプライミングするのに、すなわち、分配質量／計量質量を定常値レベルまで持って行くのに必要とされる作動／動作の回数が少ないことを見ることができる。この場合、ネブライザ１のポンプ機構の初期充填は、補助加圧によって促進される（補助加圧なしではポンプの吸引力が被験粘性流体の流れを強めるのに完全に十分であるとは言えない）。
【０１５２】
驚くべきことに、図１２のグラフに示すデータは、ネブライザ１が補助加圧を行ったカートリッジと併用される時に計量質量と分配質量との両方に関して定常／再現可能値レベルが高めであることを示している。これに関して考えられる説明は、定常質量吐出状態に到達した後であっても、ネブライザポンプへの（粘性）流体の充填は、補助加圧が使用されない時には完璧に完了することはないことである。内部に取り込まれた気泡又は死容積は、計量質量／分配質量の定常値レベルを低下させる可能性がある。
【０１５３】
図示していない代替形態により、ネブライザ１は、流体を角膜又は眼の結合組織の上に投与するための可搬ネブライザとして、すなわち、眼科投与に向けたネブライザとして構成される。眼科投与に向けたそのようなネブライザ１は、マウスピース１３の代わりにアイピースを含み、又は国際公開第０３／００２０４５号に開示されているようにマウスピース１３に固定された接眼部を含む。眼の側では、アイピース又は接眼部は、眼の周囲に密着することができるように構成される。バネ７の力及びチャネルノズル１２ｄは、デバイスを用いて生成されるスプレーが少なくとも１０ミクロン、好ましくは約２０ミクロン又はそれよりも大きい直径のエアロゾル粒子／小滴からなるように好ましくは寸法決定される（エアロゾル粒子の吸入可能分量は、粒子を不用意に吸入することに起因するいずれの副作用も低減されるように眼科ネブライザでは好ましくは非常に低い）。上記で説明したＩｋｅｒｖｉｓ（登録商標）及びＡｒｔｅｌａｃ  Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ  Ｇｅｌ（登録商標）を用いた実験は、本発明によるネブライザ１を用いたこれらの眼科製剤のスプレー可能性を簡単に証明したが、偶然にも、この実験は、吸入器を用いて行い、すなわち、バネ７の力及びノズル寸法は、眼に対する投与に適する直径のエアロゾル粒子を発生させるようには選ばなかった。しかし、これは、小滴の形成を支配する法則に従う適切な設計を選ぶ専門家の問題である。
【０１５４】
後に説明する実施形態のより明快な理解のために、次に、図１〜図２に記載のネブライザの実施形態の幾つかの更に別の技術的詳細を説明することにする。
【０１５５】
ネブライザ１は、好ましくは、ハウジング１ｂ及び／又は（上側）ハウジング部分１６を含み、任意的に、好ましくは、それに対して回転可能である（図２）及び／又は上側部分１７ａと下側部分１７ｂとを有する（図１）付勢又は内側部分１７を含む。
【０１５６】
ネブライザ１又はハウジング１ｂは、好ましくは、（下側）ハウジング部分１８を含む。この部分１８は、特に手動で操作可能であり、及び／又は好ましくは保持要素１９を用いて内側部分１７の上に解除可能に固定され、特に装着又は保持される。
【０１５７】
好ましくは、ハウジング部分１６及び１８、及び／又は他の部分は、ネブライザ１のハウジング１ｂを形成する。
【０１５８】
容器３を挿入する及び／又は置換するために、好ましくは、ハウジング１ｂは、開くことができ、及び／又はハウジング部分１８は、ネブライザ１、内側部分１７、又はハウジング１ｂから切り離すことができる。ハウジング部分１８は、キャップ状下側ハウジング部分を好ましくは形成し、及び／又は（挿入された）容器３の下側自由端部分の周りに又はそれにわたって適合する又はそれを覆う。
【０１５９】
一般的にかつ好ましくは、容器３は、ハウジング１ｂが閉じられる前、及び／又はハウジング部分１８がハウジング１ｂに接続される前に挿入することができる。容器３は、ハウジング部分１８をハウジング１ｂに（完全に）接続する時及び／又はハウジング１ｂ／ネブライザ１を（完全に）閉じる時に自動的又は同時に挿入され、開かれ、及び／又は送出機構又は流体ポンプ５に流体的に接続することができる。好ましくは、容器３は、現在の容器３を用いて初めてネブライザ１を引張する時に開かれる又は流体的に接続される。
【０１６０】
好ましくは、ネブライザ１又は駆動バネ７は、特に作動部材の作動又は回転により、ここでは好ましくはハウジング部分１８又はいずれかの他の構成要素を回転させることにより、手動で起動、引張、又は装填することができる。
【０１６１】
作動部材、好ましくは、ハウジング部分１８は、上側ハウジング部分１６に対して作動され、ここでは回転させることができ、内側部分１７を帯同する又は駆動する。内側部分１７は、ギア又はトランスミッションに対して作用して回転を軸線方向移動に変換する。その結果、駆動バネ７は、内側部分１７、特にその上側部分１７ａとホルダ６との間に形成されてホルダ６に対して作用するギア又はトランスミッション（図示せず）によって軸線方向に引張される。引張中に、容器３及びホルダ６は、容器３が図２に示す端部位置を取るまで軸線方向に下方に移動される。この起動又は引張状態では、駆動バネ７は張力下にあり、阻止要素８によって捕捉又は保持することができる。噴霧過程中に、容器３は、駆動バネ７（の力）によって元の位置（図１に示す非引張位置又は状態）に後退する。従って、容器３は、引張過程及び噴霧過程中に持ち上げ移動又はストローク移動を実行する。
【０１６２】
駆動バネ７が引張されると、容器３は、その末端部分又はベース２２と共にハウジング部分１８の中に（より深く）又はその端面に向けて移動する。こうして、容器３又はそのベース２２とハウジング部分１８又はその中に組み立てられたいずれかのデバイス／機構との間の一時的相互作用を可能にすることができる。
【０１６３】
ネブライザ１は、特にネブライザ１の作動回数を好ましくはその引張又は上側部分１６又はハウジング２４と相対的な内側部分１７の回転を検出することによって計数する好ましくはインジケータデバイス１２５を含む。好ましくは、カウンタデバイス２５又は付属のロックデバイス２６は、（更に別の）作動又は使用に防ぐためにネブライザ１をロックし、例えば、ハウジング部分１８／内側部分１７の更に別の回転、従ってネブライザ１又はその駆動バネ７の引張を阻止し、及び／又はある一定回数の作動又は動作又は放出用量に到達した又はそれを超過した時にロック状態にある阻止要素８の作動を阻止する。例えば、この作動回数は、容器から確実に取り出すことができる及び／又は（流体の粒子負荷に依存して）フィルタ段を著しく閉塞することなく確実に通過することができる用量に従って事前設定することができる。
【０１６４】
適切なロックデバイスの詳細は、国際公開第２００４／０２４３４０号に開示されている。
【０１６５】
容器３は、好ましくは剛性構成のものであり、流体２は、特に、容器３内にある可変容積の可撓性又は圧縮性の内側容器のような可変又は圧壊性の容積４の中に保持される。そのような容器３は、特にエタノール系の液体を圧壊可能バッグの中に貯蔵する容器の実施形態を開示している国際公開第２００９／１１５２００号に説明されているように構成することができる。
【０１６６】
図４は、水性製剤を貯蔵するために最初に開発したものであり、内側容器が圧壊可能バッグである容器の実施形態を示している。
【０１６７】
図４に示すように、特に、容器３は、剛性ケーシング２０、流体出口又はヘッド２１、及び／又は出口又はヘッド２１の反対側のベース２２を含む。好ましくは、容器３、ケーシング２０、又はベース２２には、初回使用の前又は最中に開通される通気開口部又は通気孔２３が設けられる。
【０１６８】
図１及び図２に記載の実施形態では、穿通要素１８ｂを有する軸線方向に作用するバネのような給気デバイス１８ａ、又は先細で傾斜した及び／又は尖鋭な先端を有する好ましくは中空の針を含むデバイスが、ハウジング部分１８の中に配置され、容器がハウジング部分１８の中に移動する時に容器３のベース２２と接触する。容器３のベース２２が初めてこのデバイスと接触する時に、給気デバイス１８ａは、好ましくは、通気孔２３を開口又は穿通することによって空気が入ること又は給気を可能にするために、容器３又はその上にあるシール又はホイル２６を開口又は穿通する。通気孔２３は、ネブライザ１の引張中に流体２が容器３から引き出される時に容器３の内側の圧力補償を可能にする。
【０１６９】
特に、図４に示す容器３は、外側の好ましくは金属のケーシング２０に加えて、内側の好ましくは剛性の容器又はシェル２４を含む。シェル２４は、バッグ／可変容積４を包囲する又は取り囲む。
【０１７０】
シェル２４は、プラスチックで好ましくは製造され、及び／又は出口又はヘッド２１まで延びる。
【０１７１】
好ましくは、シェル２４は、ケーシング２０内に剛的に固定される又は受け入れられる。しかし、他の構成的ソリューションも可能である。
【０１７２】
バッグ／容積４は、好ましくは、流体２が引き出される時にシェル２４内で圧壊することができるようにシェル２４内に受け入れられる。
【０１７３】
容器３又はバッグ／容積４は、図４に示すように閉鎖部２５によって閉じられる。図４では容器３又は閉鎖部２５は閉じられたままであり、特に搬送要素又はチューブ９は依然として挿入されていないことに注意しなければならない。
【０１７４】
更に、図４は、依然として閉じられた通気部を有する容器３を示している。特に、ホイルなどのようなシール２６は、容器３又はそのケーシング２０のベース２２又は通気孔２３を覆う又は密封する。しかし、他の構成的ソリューションも可能である。
【０１７５】
通気部、特にシール２６が開口すると、圧力均等化が可能である又は達成されるように、空気又はいずれかの他のガスが通気孔２３を通ってケーシング２０内に流れ込み、かつ通気開口部２７を通ってシェル２４内に流れ込む。特に、流体２を引き出す時に、従って、バッグ／容積４を圧壊する時に、負の空気圧を回避するか又は少なくとも補償することができる。しかし、通気孔２３及び通気開口部２７の絞り効果は、流体引き出し中に発生する一時的な圧力差に対して異なる影響を有する場合があり、それによって引き出し用量のある程度の容積変化がもたらされる場合がある。
【０１７６】
特に構造化流体の噴霧に主眼を置く本発明の追加の態様により、流体の粘性に起因する効果（特に粘性流体に関するネブライザの緩慢な初期充填）は、後に詳細に説明するように流体引き出し中に容器３内で流体２を加圧することによって最小にすることができる。これに加えて、流体引き出し中に容器３内で発生する負圧に起因する効果は、流体２を好ましくは一時的に加圧すること及び／又は容器３の中に空気を一時的にポンピングすることによって最小にする又は回避することができる。
【０１７７】
特に、この好ましくは一時的に加圧する段階は、高めの粘性の流体２でネブライザ１をプライミングする時に有効である。高めの粘性の流体２では、ネブライザ１をコックする時（すなわち、搬送チューブ９内に圧力不足を作り出す時）に生成されただけの圧力差は、流体２を搬送チューブ９の上方へと引き上げるのには十分でない可能性があり、搬送チューブ内のせん断力は、（非ニュートン）流体の粘性に十分に影響を与え、それを低減する（コック時に発生する圧力不足の下でこの流体がノズル１２に向けて圧力チャンバ内へと進むことができるように）のには十分に高くない可能性がある。容器内の正圧は、初めてネブライザ１をプライミングする／充填する時に高めの粘性の流体２がネブライザ１／搬送チューブ９に流入するのを支援／可能にする。
【０１７８】
試験例により、約１０００センチポアズの非常に高い静止粘性を有する市販で入手可能な「べたつかない」ボディローションは、図１及び図２に記載のソフトミスト吸入器／ネブライザ１を用いて原理的にはスプレーすることができた。このボディローションのパッケージ説明は、水、流動パラフィン、ＰＥＧ−１５０、ミリスチルアルコール、ソルビタンステアラート、セチルパルミタート、ソルビタンオレアート、イソプロピルパルミタート、オクチルドデカノールパルミチン酸、アラキジン酸、オレイン酸、カルボマーナトリウム、フェノキシエタノール、リナロール、リモネン、ＢＨＴ、ゲラニオール、シトロネロール、シトラル、及び香料という成分を表示していた。使用したネブライザの試験構成は、バネ力６０Ｎ、８μｍの幅と５．６μｍの高さとを有するノズルチャネルであった。最終的に、被験ネブライザは、一定容積の乳濁液（６６％のボディローション及び３３％の水）を水性液体をスプレーするのと類似の様態でスプレーした。しかし、ネブライザの初期充填は、ネブライザのプライミング中に流体の補助加圧を行わずには困難であり、すなわち、図４に記載の容器３（その中の流体のいずれの加圧も行わずに使用した）からの完全な一用量のスプレーを達成するのに約２０回のネブライザ作動が必要とされた。従って、高い粘性の流体（すなわち、１００センチポアズを明らかに超過する粘性を有する流体）のスプレーには、容器内の流体２に圧力が印加される容器３の使用が好ましい。
【０１７９】
好ましくは、容器３からの流体２の引き出しの（少なくとも）最中には、０．０５ｂａｒから３ｂａｒまでの圧力が容器３内の流体２に印加される（一般的に１．０１３ｂａｒの周囲圧に加えて）。流体２／それを収容する圧縮性容積に対して１〜２ｂａｒの圧力を印加することによって良好な結果が達成された。従って、高めの粘性の流体を流体２の中で推進剤を使用することなくスプレーすることができる。好ましくは、本発明によるシステムは、推進剤を含まないが、機械的又は空圧的に容器内の流体２を加圧する。
【０１８０】
ネブライザ１は、好ましくは、バッグ／容積４を圧壊することを支援するために及び／又は容器３からの流体２の引き出し又は吸引を容易にするために容器３、特に容器３内のバッグ／可変容積４内の流体２を特に一時的に加圧するための空気ポンプ３０を好ましくは含む。
【０１８１】
図５ａ及び図５ｂは、図１及び図２に示す実施形態と同様であるが、空気ポンプ３０を更に含む改造ネブライザ１を示している。改造ネブライザ１は、非引張状態（図５ａ）及び引張状態（図５ｂ）で示されている。
【０１８２】
空気ポンプ３０は、好ましくは、容器３とは別個に形成される。
【０１８３】
空気ポンプ３０は、容器３、又はそのケーシング２０又はベース２２、又は通気孔２３に特に一時的にのみ好ましくは接続可能である。
【０１８４】
空気ポンプ３０は、流体ポンプ５、及び／又は容器３の流体出口又はヘッド２１の反対側に好ましくは配置される。
【０１８５】
空気ポンプ３０は、好ましくは、ハウジング部分１８に又は内に及び／又は容器３のベース２２に隣接して配置又は位置付けられる。
【０１８６】
好ましくは、空気ポンプ３０は、ポンプピストン３１及びポンプピストン３１と協働するシリンダ３２を含む。従って、空気ポンプ３０は、容器３内の流体２を加圧するための及び／又は容器３内に空気をポンピングするためのピストン／シリンダ配置を含む又は形成する。
【０１８７】
好ましくは、ポンプピストン３１はカップ状である。
【０１８８】
任意的に、ポンプピストン３１とシリンダ３２の間に密封を設けることができる。例えば、Ｏリングなどのような密封要素を使用することができる。これに代えて又はこれに加えて、摩擦を低減するために及び／又は密封のためにシリンダ３２の内面及び／又はポンプピストン３１の外面にシリコーンのような滑走剤を設けることができる。
【０１８９】
シリンダ３２は、ハウジング部分１８により、又はネブライザ１、ハウジング１ｂ、又は最も好ましくはハウジング部分１８に取り付けられた又はそこに配置された要素又はインサート３３によって形成することができる。
【０１９０】
図示の実施形態では、インサート３３は、圧入又はぴったりと、又は接着又は溶接などによってハウジング部分１８内に固定される。
【０１９１】
空気ポンプ３０又はポンプピストン３１は、好ましくは、空気ポンプ３０を容器３又はそのベース２２又は通気孔２３に空気的に接続するためのポート３４及び／又はシール３５を含む。
【０１９２】
好ましくは、シール３５は、ポート３４の場所又はその周りに配置され、それを形成し、及び／又はポンプピストン３１によって保持される。
【０１９３】
好ましくは、シール３５は、容器３が空気ポンプ３０に接続された又はその逆である時に、容器ベース２２との接合部を密封するための及び／又は通気孔２３を取り囲むための環状リップ及び／又は円錐接続部分を形成する。この状態では、ポート３４又はシール３５は、好ましくは容器ベース２２に当接する。
【０１９４】
好ましくは、空気ポンプ３０、ポンプピストン３１、ポート３４、及び／又はシール３５は、中心に、容器３、ベース２２、又は通気孔２３の下に、及び／又は容器３又はそのストローク移動との軸線方向位置合わせ状態で配置される。
【０１９５】
空気ポンプ３０は、好ましくは、ポンプピストン３１を図５ａに示すその初期位置に戻す又は付勢するための伸縮バネ３６を含む。ポンプピストン３１は、特に、ネブライザ１が使用状態にない時又は引張状態にない時にこの初期位置又は上側位置にある。
【０１９６】
好ましくは、空気ポンプ３０又はインサート３３は、ポンプピストン３１の戻り進行を抑制するための及び／又はポンプピストン３１の初期位置又は上側位置を定めるための図５ｃに示す止め具３３ａを含む。
【０１９７】
図示の実施形態では、伸縮バネ３６は、ポンプピストン３１とハウジング部分１８又はインサート３３との間に作用する。
【０１９８】
好ましくは、伸縮バネ３６は、螺旋バネによって形成され、容器３の軸線方向又はストローク移動方向に延び、及び／又はネブライザ１内、容器３の下、及び／又は空気ポンプ３０内で中心に配置される。
【０１９９】
好ましくは、ポンプピストン３１は、伸縮バネ３６の関連の端部を保持するための凹部又は突起のような担持部分３７を含む。
【０２００】
好ましくは、インサート３３又はハウジング部分１８は、伸縮バネ３６の関連の端部を保持するための凹部又は突起のような担持部分３８を含む。
【０２０１】
空気ポンプ３０は、ポンプピストン３１とシリンダ３２／インサート３３との間に形成されたポンプチャンバ３９を含む。特に、ポンプチャンバ３９の容積は、ポンプピストン３１の位置又は移動によって定められる又は変えられる。
【０２０２】
図５ｂは、ポンプピストン３１が作動位置又は押下位置にある引張状態にあるネブライザ１を示している。この位置では、ポンプピストンは、シリンダ３２、インサート３３、又はハウジング部分１８の中に（より深く）入り込んでおり、ポンプチャンバ３９内に収容された空気が圧縮されている及び／又は容器３内に送出されている。
【０２０３】
空気ポンプ３０は、好ましくは、機械的に機能する。
【０２０４】
好ましくは、空気ポンプ３０は、ネブライザ１の中心に、容器３の下に、及び／又はネブライザ１及び／又は容器３との軸線方向位置合わせ状態で配置される。
【０２０５】
空気ポンプ３０又はポンプピストン３１は、ネブライザ１内の容器３の移動、及び／又は容器３のストローク状移動又は引張移動によって好ましくは作動される。
【０２０６】
特に、容器３又はそのベース２２は、ネブライザ１又は容器３が非引張状態にある時又は用量を噴霧した後に空気ポンプ３０、ポンプピストン３１、ポート３４、又はシール３５から離間する。
【０２０７】
すなわち、空気ポンプ３０は、一時的に開かれ、及び／又は容器３から（空気的に）切り離され、又はその逆である。特に、非引張状態では、容器ケーシング２０内の圧力と外側の雰囲気との間で自由補償が可能であるように、給気孔又は通気孔２３は開かれる又は露出される。
【０２０８】
好ましくは、容器３のストローク状移動又は引張移動は、空気ポンプ３０の開口又は充填を制御する。
【０２０９】
ネブライザ１を引張する時に、容器３は、空気ポンプ３０又はそのポンプピストン３１に向けて及び／又はそれに対して移動する。引張移動の第１の（短めの）部分の後に、容器３又はそのベース２２は、空気ポンプ３０又はそのポンプピストン３１又はポート３４／シール３５と（空気的に）接続する。引張移動の更に別の又は第２の（より大きい）部分中に、空気ポンプ３０又はポンプピストン３１は、ここでは、好ましくは、ポート３４／シール３５及び通気孔２３を通して容器３内の流体２に対して又はより厳密には容器３内のバッグ又は可変容積４に対して直接に作用することができる空気圧が発生するように作動又は押下される。言い換えれば、空気ポンプ３０は、バッグ又は可変容積４とケーシング２０／シェル２４との間の空間内に空気をポンピングする。
【０２１０】
好ましくは、空気ポンプ３０は、０．１ｃｍよりも大きく、特に０．５ｃｍよりも大きく、より好ましくは、１．０ｃｍよりも大きい全容積及び／又はポンプ容積を含む。特に、ポンプ容積は１ｃｍと４ｃｍの間にある。
【０２１１】
好ましくは、空気ポンプ３０のポンプ容積、すなわち、ここでは空気ポンプ３０の非圧縮状態と圧縮状態の間の容積差、及び／又は各作動中に空気ポンプ３０によって容器３内にポンピングされる空気の最小容積は、最大用量の又は全ての流体２を引き出した後の容器３の空気容積の３％よりも大きく、特に５％よりも大きく、最も好ましくは８％よりも大きく、及び／又は５０％よりも小さく、好ましくは、４０％よりも小さく、最も好ましくは、３０％よりも小さい。
【０２１２】
好ましくは、空気ポンプ３０は、特にネブライザ１を引張した直後に容器３内（特に内側容器とケーシング２０及び／又はシェル２４の間の空間内）に２５ｈＰａよりも高く、好ましくは、４０ｈＰａよりも高く、最も好ましくは、５０ｈＰａよりも高いか又は１００ｈＰａの定められた又は限定的な圧力増大を発生させ（空気ポンプ３０によって達成される最大空気圧に依存して）、又は流体２／可変容積４に対して作用する。
【０２１３】
上述の圧力増大は、バッグの圧壊又は可変容積４の圧縮の状態に依存する場合がある。上述の値は、特に、バッグが完全に圧壊された（又は可変容積が完全に圧縮された）時及び／又は流体２の最大引き出し用量に到達した時に適用される。
【０２１４】
容器３内のバッグ／可変容積４に対して作用する圧力は、容器３の引張移動の第２の部分中、すなわち、空気ポンプ３０の作動中に引張状態又は端部位置及び最大空気圧に到達するまで増大する。この圧力増大は、容器３又はそのバッグ／可変容積４からの流体２の引き出し又は吸引を支援する又は容易にする。
【０２１５】
好ましくは、ネブライザ１又は空気ポンプ３０は、（最大）空気圧を制御する又は制限するために、空気ポンプ３０又はそのポンプチャンバ３９に給気するために、及び／又は空気ポンプ３０又はポンプチャンバ３９内のいずれの圧力不足（周囲圧力に対して負の圧力）も防止するために、少なくとも１つの空気漏出部又は弁４０を含む。しかし、弁４０は任意的なものに過ぎず、省くことができる。
【０２１６】
好ましくは、圧力は、噴霧過程中に再度、特に自動的に低下し（好ましくは、作動位置から初期位置へのポンプピストン３１の移動に起因して、伸縮バネ３６によって引き起こされるポンプチャンバ３９の拡大に起因して、又は容器３の噴霧移動中の容器３からの空気ポンプ３０又はポート３４の切り離しに起因して）、及び／又は好ましくは既に引張状態でさえも低下する（好ましくは、空気漏出部及び／又は弁４０に起因して）。
【０２１７】
従って、バッグ／可変容積４又は流体２は、好ましくは、主として引張移動中にのみ、及び／又は好ましくは主として容器３又はそのバッグ／容積４からの流体２の用量の引き出し中にのみ加圧される。
【０２１８】
容器３又はそのバッグ／容積４から流体２を引き出した又は吸引した後に、ネブライザ１は引張状態又はコック状態にあり、及び／又は分配／噴霧のために待機状態にある。
【０２１９】
引張状態又はコック状態では、例えば、ポンプピストン３１とシリンダ３２との間及び／又はポート３４／シール３５と容器ベース２２との間の空気漏出部に起因して、空気圧及び従って流体２の加圧が低下し（ネブライザが引張状態又はコック状態で長めの時間にわたって保持された時）、好ましくは、特に自動的に終了する。望ましい漏出を達成するために、ポンプピストン３１とシリンダ３２の間に半径方向遊びを設ける及び／又は例えばシール３５、弁４０、又はポンプピストン３１内にそれぞれの漏出チャネル又は漏出通路４１を設けることができる。
【０２２０】
図５ｃは、ネブライザ１／ハウジング部分１８の下側部分にある空気ポンプ３０を図５ａの部分拡大図に示している。図５ｄは、弁４０の区域内の図５ｃの拡大図を示している。
【０２２１】
図示の実施形態では、空気ポンプ３０又はポンプピストン３１には、図５ｃに示すように漏出通路４１が好ましくは設けられる。しかし、漏出通路４１は任意的である。
【０２２２】
好ましくは、漏出通路４１又はポンプピストン３１とシリンダ３２の間の任意的な／好ましい半径方向遊びのようないずれの他の空気漏出部もスロットルを形成し、これは、その流れ抵抗が、引張ストローク中に十分に高い空気圧を発生させる程十分に高く、かつ解放（噴霧を開始するために阻止要素８を作動させる段階）の前のネブライザ１の引張状態でのいずれの望ましくない流体流れも回避するように引張状態で加圧空気がポンプチャンバ３９からハウジング１ｂ及び／又は環境の中に比較的急速に散逸することができ、それによって引張状態で空気圧が急速に低下する程十分に低いように寸法決めされる。
【０２２３】
好ましくは、要素８を作動させるか又はボタン８ｂを押下することによってネブライザ１を作動又は解放させた後に、圧力発生器又は流体ポンプ５は、先に引き出された流体２の用量を加圧及び分配し、この間に容器３は反対方向に移動し、最終的に空気ポンプ３０及び／又はポンプピストン３１／ポート３４／シール３５から後退する。
【０２２４】
伸縮バネ３６及び／又はいずれかの他の戻し手段は、ポンプピストン３１を好ましくはその初期位置に付勢するか又は後退させる。これは、空気ポンプ３０の定められた動作を保証し、分配ストロークが補助され、及び／又は分配ストローク中、すなわち、図５ｂに示す位置から始まる上方移動中に容器３に対して作用するあらゆる負の力又は保持効果の発生が防止又は低減される。
【０２２５】
空気ポンプ３０は、弁４０を設けること又は弁４０に接続することができ、空気ポンプ３０の迅速及び／又は容易な再充填を可能にし、及び／又は例えばネブライザ１の分配ストローク又は作動ストローク中の空気ポンプ３０内のあらゆる圧力不足が防止され、従って、容器３の分配移動と反対に作用する保持力のような空気ポンプ３０のあらゆる悪影響が確実に防止される。
【０２２６】
図５ｃ及び図５ｄには弁４０を示すが、弁４０は任意的なものでしかなく、すなわち、弁４０は省くことができる。
【０２２７】
好ましい実施形態では、弁４０は、特に、単体プラスチック部品として好ましくは形成された弁要素４２を含む。
【０２２８】
弁４０又は弁要素４２は、好ましくは、引張ストローク中に、すなわち、ポンプピストン３１が図５ｂに示す作動位置から図５ａ及び図５ｃに示す初期位置に後退する時に空気ポンプ３０又はポンプチャンバ３９内のいずれの不足圧力も回避するか又は少なくとも最小にするために開く入口弁、又は一方向性バルブ／逆止弁４３を形成する又は含む。
【０２２９】
好ましくは、弁４０、弁要素４２、又は入口弁４３は、図５ｄに示すように特に２つの可撓性部分４２ａを含む（好ましくは、部分４２は、図５ｄに示す閉鎖位置でダックビル形態を取ることができる２つの平坦区域を有し、部分４２ａの自由端が互いに接触して弁４３を閉鎖する）。
【０２３０】
弁４０／４３、特に各部分４２ａは、周囲空気がポンプチャンバ３９内に流れ込み、それによってポンプチャンバ３９内のいずれの不足圧力も防止するために屈曲して互いに分離することによって好ましくは非常に容易に（すなわち、周囲圧力とポンプチャンバ３９内の圧力の間の非常に低い圧力差で）開く。言い換えれば、この実施形態では、弁４０、特に各部分４２ａは、好ましくは、入口弁又は逆止弁４３を形成する。
【０２３１】
好ましくは、弁４０／４３、特に各部分４２ａは、好ましくは回復力に起因して、及び／又はポンプチャンバ３９内で環境内よりも高い圧力による低い圧力差に起因して閉鎖位置に自動的に戻ることができる。
【０２３２】
噴霧ストローク中に、伸縮バネ３６は、ポンプピストン３１を作動位置から始めて初期位置に後退させる。この戻り進行中に、空気ポンプ３０又はポンプピストン３１は、初期位置及び／又は止め具３３Ａに到達するまでシール３５を容器ベース２２との接触状態に保つ。この戻り移動中にポンプチャンバ３９は拡大し、有意な圧力不足を発生させることになり、従って、給気は有利である。特に、給気弁又は入口弁４３は、この戻り進行又は戻り移動中のあらゆる（有意な）圧力不足を防止する。
【０２３３】
弁４０又は入口／逆止弁４３は、好ましくは、ここでは任意的なインサート３３内に形成された開口部４５を通じて、及び／又はハウジング部分１８内に好ましくは形成されたチャネル４６を通じて雰囲気に接続され、底部又は環境に対して開くことができる。
【０２３４】
これに代えて又はこれに加えて、空気ポンプ３０又はそのポンプチャンバ３９の通気又は給気を可能にするために、すなわち、ポンプチャンバ３９内への空気流入（のみ）を可能にするために、ネブライザ１又はそのハウジング１ｂの内側を弁４０又は入口／逆止弁４３と流体的に接続するためのチャネル４７を図５ｃに破線で示すようにハウジング部分１８内に及び／又はインサート３３内に形成することができる。
【０２３５】
弁４０、弁要素４２、又はネブライザ１又は空気ポンプ３０の別の弁は、好ましくは、容器３内の流体に対して作用し、及び／又は空気ポンプ３０によって与えられる又は到達される空気圧を制御する又は制限するための制御弁４４を含む又は形成する。
【０２３６】
図示の実施形態では、制御弁４４は、好ましくは傘のように形成され、及び／又は図５ｄに示すように１又は２以上の出口開口部４８を覆う。
【０２３７】
制御弁４４は、好ましくは、空気ポンプ３０又はポンプチャンバ３９内で予め決められた又は望ましい空気圧に到達した時に開く。従って、容器３内の流体２を加圧するために定められた又は最大の空気圧が与えられる。
【０２３８】
制御弁４４は、周囲空気（又は周囲圧力を有するネブライザ１の内側からの空気）が、好ましくは、非常に低いか又は無関係な流れ抵抗しか受けずに又はそれを全く受けずにポンプチャンバ３９内に流れ込むことができるように、好ましくは、自動的に、特に環境とポンプチャンバ３９の間の圧力差に応答して開閉する。反対の流れ方向には、制御弁４４は、好ましくは閉じる及び／又はいずれの流れも防止する。しかし、制御弁４４は、空気漏出部を形成するために及び／又は例えば漏出通路４１を省くことができるようにこの反対方向に定められた漏出流量を許すことができる。
【０２３９】
ポンプ３０によって与えられる空気圧の最大空気圧に対する（すなわち、周囲空気圧よりも大きい最大値に対する）好ましい制御又は制限は、容器３内の流体２が容器３の充填レベルとは独立に、すなわち、容器３の空気容積とは独立に望ましい圧力及び／又は予め決められた圧力で加圧されるという利点をもたらす。
【０２４０】
図示の実施形態では、弁４０、入口／逆止弁４３、及び／又は制御弁４４は、好ましくは、ポンプチャンバ３９又は担持部分３８内に又はそこに位置付けられる。しかし、他の構成的ソリューションも可能である。
【０２４１】
好ましくは、弁４０又はその弁要素４２は、構成を簡素化するために入口／逆止弁４３と制御弁４４との両方を形成する。
【０２４２】
しかし、シール３５が弁４０、入口／逆止弁４３、及び／又は制御弁４４を形成すること又はその逆も可能である。
【０２４３】
図５ｃに示す実施形態では、任意的な給気デバイス１８ａは、ポート３４及び／又はシール３５内に又はこれらに隣接して、及び／又はポンプピストン３１及び／又は担持部分３７の場所に又はこれらに隣接して好ましくは配置される。特に、給気デバイス１８ａ又はその穿通要素１８ｂ（例えば、好ましくは中空の針の形態にある）は、ポンプピストン３１又は担持部分３７などと協働するか又は接続した半径方向リブ又はインサートなどによって保持される。
【０２４４】
図示の実施形態では、給気デバイス１８ａは、好ましくは、ポート３４、シール３５、及び／又は担持部分３７に又は内に配置されるが、これらを通る十分な又は無制限の空気流量を許す。この目的のために、少数の半径方向リブのみを設けることができ、及び／又は給気デバイス１８ａ又はその針を中空のものとすることができる。
【０２４５】
図６は、容器３の第２の実施形態を略断面図に示している。ここでは、流体２に対する可変又は圧壊可能な容積４は、好ましくは、（外側）ケーシング２０と、以下で流体ピストン２８と呼ぶ移動可能要素又はピストンとによって形成又は制限される。
【０２４６】
好ましくは、流体ピストン２８は、軸線方向に及び／又は容器３又はケーシング２０内で移動可能である。
【０２４７】
好ましくは、容器３には、流体ピストン２８とケーシング２０との間に作用するシール２９が設けられる。特に、シール２９は、リング又はリップとして形成され、及び／又は流体ピストン２８によって保持される。しかし、他の構成的ソリューションも可能である。
【０２４８】
図６は、流体ピストン２８が容器３からいずれかの流体２を引き出す前の初期位置にある完全充填状態にある容器３を示している。特に、初期位置は、出口又はヘッド２１の反対側の容器３又はケーシング２０のベース２２又は軸線方向端部に近いか又はそこにある。従って、容器３の最大充填容積を達成することができる。
【０２４９】
流体２を引き出す時に、ピストン２８は、出口又はヘッド２１に向けて軸線方向に、ここでは図６に記載の図の上方に移動する。この移動は、粘性流体を容器から引き出す時に特に有利である。すなわち、流体に対する圧力が、容器３の出口に向けて、従ってネブライザ１の初期充填が発生する方向に導かれる。流れ方向と圧力衝撃とのこの整合は、粘性流体をネブライザに沿って押進するのに必要とされる更に別のプライミング作動の回数を低減することができるように流体によるネブライザの初期充填を支援する。
【０２５０】
図６に示す実施形態による容器３も、好ましくは、図４に記載の実施形態による容器と同様に少なくとも本質的に円筒形の形態、及び／又は類似のケーシング２０、ヘッド２１、及び／又は閉鎖部２５を含む。
【０２５１】
好ましくは、容器３の両方のタイプ又は実施形態は、図５ａ及び図５ｂに示すネブライザ１に使用することができ、特に、容器の両方のタイプ又は実施形態は、空気ポンプ３０と併用することができる。ネブライザ１又は空気ポンプは、使用すべき容器の特定の実施形態に依存して若干の改造を必要とする場合がある。例えば、第２の実施形態の容器３とは逆に、図４に示す第１の実施形態の容器３（すなわち、圧壊可能内側容積４としてのバッグと、流体の引き出しに向けて開口されることになる通気孔２３とを有する容器）は、給気デバイス１８ａ／穿通要素１８ｂの存在を必要とする。
【０２５２】
図６に示す第２の実施形態による容器３が使用される場合に、空気ポンプ３０のシール３５は、流体ピストン２８に対する開口部内ではなく容器３の端部又はベース２２に当接するようになっていなければならない。
【０２５３】
特に、容器３は、ここでは図６に示す改造端部４９をケーシング２０に取り付けられた追加の部分、リング、又はスリーブなどとして含むことができる。この改造端部４９は、シール３５が協働することができる容器３の環状端面又はベース２２を形成することができる。
【０２５４】
しかし、他の構成的ソリューションが可能である。例えば、容器３には、空気ポンプ３０又はポンプピストン３１の代わりにシール３５を設けることができる。
【０２５５】
これに代えて、ポンプピストン３１は、容器３又はそのベース２２と直接に接続するか又は接続可能にすることができる。この場合に、下記で説明する第２の実施形態と同様に伸縮バネ３４を省くことができる。
【０２５６】
以下では、更に別の図面を参照してネブライザ１の第３の実施形態を説明することにし、この説明は、相違点及び新しい態様及び特徴に重点を置くことにし、従って、繰り返さない場合であっても前の説明が追加又は類似の方式で適用されるものとする。
【０２５７】
図７は、容器３を有し、非引張状態にあるネブライザ１の第３の実施形態の下側部分、すなわち、図５と類似であるが改造空気ポンプ３０を有する拡大図を示している。図８は、第３の実施形態によるものであるが、引張状態にあるネブライザ１及び容器３を類似の断面図に示している。
【０２５８】
第２の実施形態によるネブライザ１は、図６に示す第２の実施形態による容器３を使用する。
【０２５９】
第３の実施形態では、容器３は、ポンプピストン３１を形成する又はそれとして使用される。容器３は、容器３から流体２を用量単位で引き出すことを支援するために空気を容器３内にポンピングするためのピストン／シリンダ配置が形成されるようにハウジング部分１８又はインサート３３によって好ましくは形成されたシリンダ３２と協働する。
【０２６０】
ここでは、ポンプチャンバ３９は、容器３又はそのベース２２とシリンダ３２／インサート３３の間に形成される。
【０２６１】
容器３又はその改造端部４９は、好ましくは、非常に低い摩擦しか受けずにシリンダ３２内で移動可能であるか又は誘導され、及び／又は（わずかな）半径方向遊びが望ましい空気漏出部を形成し、任意的な定められた漏出通路４１を回避することを可能にする。
【０２６２】
第３の実施形態では、空気ポンプ３０は、容器３の可変容積４内の流体２を加圧するために流体ピストン２８に対して直接に作用する。
【０２６３】
第３の実施形態では、弁４０は、第２の実施形態の場合と同様に好ましくは構成され、及び／又は同じ機能を提供する。
【０２６４】
第３の実施形態では、給気チャネル４７は、好ましくは、インサート３３内に形成される。
【０２６５】
容器３又は流体ピストン２８は、好ましくは、容器３が完全に充填された時、すなわち、流体ピストン２８が容器ベース２２の場所にあるか又はそこに近い軸線方向端部位置にある時に、ポンプチャンバ３９の底部又はベースに配置された弁４０が引張状態で突入することができるような凹部２８ａを含む。
【０２６６】
一般的に、大きい圧力増大／増幅、及び／又は大きいポンプ容積を保証するために、ポンプチャンバ３９又はシリンダ３２／ポンプピストン３１の直径は、容器３内のバッグ／容積４の直径よりも好ましくは大きい。
【０２６７】
本発明又は空気ポンプ３０は、流体２の用量が容器３から引き出されるか又は吸引される時に容器３内の流体２内にいずれかの圧力不足又は少なくともいずれかの有意な圧力不足が発生することができる状況を防止する。従って、常に同じ容積が容器３から引き出されることを保証することができる。
【０２６８】
特に、図示の又は本提案の容器３は、あらゆる圧力差に応答して、特に容器３又は容積４内の流体２に対して作用するあらゆる圧力不足に応答して流体２に対する可変又は圧壊可能な容積４の適応化を可能にする（ここではバッグを圧壊すること又は流体ピストン２８の移動により）。容積４の適応化に関して、特に、バッグを圧壊するか又は流体ピストン２８を移動するために、あらゆる慣性及び／又は摩擦又は接着に打ち勝つために予め決められた圧力差を印加しなければならない。好ましくは、空気圧又は空気ポンプ３０を用いた可変容積４の好ましくは一時的な又は短期間のみの加圧は、容積４を縮小するために所望／所要の圧力差を達成することを支援する又それをサポートする。従って、容器３からの流体２の用量の引き出し中に容積４内でいずれの不足圧力も回避することができる。
【０２６９】
好ましくは、特にネブライザ１又は空気ポンプ３０によって与えられる圧力パルスは、ネブライザ１の引張及び／又は容器３からの流体２の引き出し開始時及び／又はその最中に容器３内の可変容積４又は流体２に対して作用する。これは、液体２／容器３内にいずれのガスバブルの形成又は成長も伴わずに容器から流体２を用量単位で引き出すことを支援する。
【０２７０】
図９は、容器３が挿入され、非引張状態にあり、改造弁４０を有する第３の実施形態によるネブライザ１を図７と類似の部分断面図に示している。この改造バージョンでは、弁４０は、好ましくはドーム状に成形される。
【０２７１】
改造弁４０は、好ましくは、これまでに説明したバージョンと同じ機能を提供し、ポンプチャンバ３９内の（最大）空気圧を制御又は制限し、及び／又はポンプチャンバ３９内のいずれの不足圧力も防止するために周囲空気がポンプチャンバ３９内に流れ込むことを許す。
【０２７２】
好ましくは、改造弁４０の弁要素４２は、スリット及び／又は可撓性部分４２ａを含む（好ましくは、部分４２ａは、弁要素４２の上面図で円の扇形を形成する）。
【０２７３】
弁４０、特に部分４２ａは、周囲空気がポンプチャンバ３９内に流れ込むことを許してポンプチャンバ３９内のいずれの不足圧力も防止するために空気ポンプ３０又はポンプチャンバ３９内に向けて好ましくは非常に容易に（すなわち、周囲圧力とポンプチャンバ３９内の圧力の間の非常に低い圧力差で）開く。言い換えれば、弁４０、特に部分４２ａは、好ましくは、上述した入口弁又は逆止弁４３を形成する。
【０２７４】
好ましくは、弁４０、特に部分４２ａは、外側に屈曲するか又は開き、ポンプチャンバ３９の内側の圧力が周囲空気圧よりも有意に高い場合にのみ、すなわち、圧力差が、最大空気圧に対応する最大値に到達又は超過した場合にのみ空気がポンプチャンバ３９から散逸することを許すことができる。言い換えれば、弁４０、特に部分４２ａは、好ましくは、上述した制御弁４４を形成する。
【０２７５】
ネブライザ１、ハウジング部分１８、空気ポンプ３０、又は弁４０には、好ましくは、特に下方から、インサート３３内のそれぞれの開口部内で及び／又は流入及び／又は流出の空気通路を絞るために、弁要素４２を支持又は固定するための半径方向スリットなどを有するリングのような支持／スロットル要素５０が設けられる。しかし、他の構成的ソリューションも可能である。
【０２７６】
図示の実施形態では、空気通路４１は、例えば、図７及び図８に示すインサート３３内又は図５ｃに示すポンプピストン３１内の別個又は追加のボア又は孔によっては実現されず、むしろ一方をシリンダ３２とし、他方をポンプピストン３１／改造端部４９とした場合のこれらの間の好ましいかつ定められた半径方向遊びによって実現される。
【０２７７】
前の実施形態でのように、漏出通路４１は、ポンプチャンバ３９と周囲空気圧の間で比較的緩慢な（空気ポンプ３０の引張移動又は作動中の圧力増大と比較して）好ましくは約２から１０ｓの範囲、最も好ましくは約４から６ｓの範囲の圧力の補償又は均等化を可能にする。
【０２７８】
更に、噴霧移動に対して作用する負の力は噴霧過程に悪影響を及ぼす可能性があるので、半径方向遊びは、そのような負の力が回避されるように容器３とシリンダ３２の間の摩擦を回避するか又は最小にする。
【０２７９】
一般的に、空気ポンプ３０又はポンプチャンバ３９の絶対最大空気圧（この圧力にはネブライザ１が引張状態に到達した瞬間に到達する）は、周囲空気圧まで１０ｓ以内、特に約８ｓ、好ましくは約６ｓで又はそれよりも早く自動的に及び／又は徐々に戻ることが好ましい。この戻り時間は、空気漏出部の寸法及び／又は弁４０の構成に依存する。
【０２８０】
好ましくは、（相対）最大空気圧（すなわち、空気ポンプ３０／ポンプチャンバ３９内の空気圧と環境の間の圧力差）は、８０ｍｂａｒよりも高く、特に１００ｍｂａｒよりも高く、及び／又は３００ｍｂａｒよりも低く、特に２００ｍｂａｒよりも低い。
【０２８１】
流体ピン２８などを含む容器３では、一般的に、流体ピストン２８とケーシング２０／シリンダ３２との間で摩擦が発生する。この摩擦は、「滑走力」として公知である。流体２の用量が容器３から引き出される時には圧力不足が発生する。この圧力不足は、流体ピストン２８を内向きに「吸引」する。
【０２８２】
容器３が長期にわたって使用されなかった時に、流体ピストン２８がシリンダ壁に付着するような「解放力」として公知の追加の摩擦力が発生する可能性がある。
【０２８３】
引張中に空気ポンプ３０を用いて及び／又は空気圧の印加により、滑走力、特に解放力に打ち勝つことができる。
【０２８４】
好ましくは、摩擦、特に滑走力及び／又は解放力を低減するために、容器３、そのケーシング２０、又はシリンダ３２は、ガラスで製造するか又はガラスの内面を設けることができる。
【０２８５】
これに代えて又はこれに加えて、摩擦、特に滑走力及び／又は解放力を低減するために、シリンダ３２の内面にシリコーンのような滑走剤及び／又はシリコーン焼成部などを設けることができる。
【０２８６】
特に、焼成によって好ましくはオイルの均一なコーティングを生成することができる。そのようなフィルムは、シリンダ３２の内面上でより安定し、容器３が流体２で充填された時でさえも定められた場所に留まる。
【０２８７】
好ましくは、容器３又はケーシング２又はシリンダ３２の内面は、シリコーンで焼成される又は覆われる。これは、好ましくは、容器３を流体２で充填する直前に行われる。充填の前に、焼成された容器３は好ましくは滅菌される。
【０２８８】
空気ポンプ３０（特に空気圧制御手段、すなわち弁４０を有する）の使用は、非常に正確な計量を可能にし、サポートし、又は保証し、及び／又は分配用量の容積を高度に一定に保つことを容易にする（流体容量のほとんどの部分が既に引き出されてしまった容器に関しても）。更に、流体２又はバッグ／可変容積４内のいずれのガスバブルの形成又は成長も防止することができる。
【０２８９】
図１０は、第１の実施形態による容器３（図４に示す）を有する第２の実施形態によるネブライザ１／空気ポンプ３０（図５ａ、図５ｂ、及び図５ｃに示す）に関して異なる圧力推移を作動（流体２の分配用量）の関数としてグラフに示している。
【０２９０】
Ｘ軸は、作動回数を表している。この軸は、流体２のいずれの用量も容器３から引き出されていないか又は分配されていないこと、すなわち、この時点では容器３又はその容積４が完全に充填されていることを意味する「０」で始まる。
【０２９１】
Ｙ軸は、ｂａｒを単位として圧力を表している。１．０ｂａｒの圧力は、計算において常圧（周囲空気圧）を表す又はそれに対応する。
【０２９２】
上述のように、流体２の用量の引き出し中に可変容積４内のいずれの不足圧力も回避するか又は少なくとも最小にすることができるように、及び／又は非常に正確な／定められた特に一定の容積の流体２が各引張ストローク、又はポンプ過程、又は流体ポンプ５の装填中に引き出されるように、あらゆる慣性及び／又は摩擦又は接着に打ち勝って可変容積４の望ましい圧壊を保証するための予め決められた圧力差を印加しなければならない。この圧力差は、特に４０ｍｂａｒと１００ｍｂａｒの間にあり、図示の図では７０ｍｂａｒであると仮定されたものである。この圧力差は、解説したように正確な計量を確実又は容易にするために到達又は超過しなければならない７０ｍｂａｒの所望又は仮定の圧力差に対応する絶対圧力を示す曲線Ｃ４によって反映されている。
【０２９３】
曲線Ｃ１からＣ３は、異なる条件下での圧力推移の異なる計算を示している。曲線Ｃ１の推移は、それぞれの実験（弁４０／４３を用いない）によって確認されたものである。更に、計算に用いた値は、実験に用いたサンプルに対応する。
【０２９４】
曲線Ｃ１からＣ３は、作動又は引張中に到達する最大空気圧を示している。
【０２９５】
全ての場合に、容器３の空気容積は開始時点で約２ｍｌであり、空気ポンプ３０のポンプ容積は約３．５ｍｌである。
【０２９６】
曲線Ｃ１では、空気ポンプ３０の全容積は約５ｍｌであり、引き出し流体２の各用量の容積は１５マイクロリットルである。
【０２９７】
曲線Ｃ２では、空気ポンプ３０の全容積は約１０ｍｌであり、各作動中に引き出される流体２の各用量に対する容積は１５マイクロリットルである。特に、空気ポンプ３０の全容積を２倍にする／変化させるために、シリンダ３２／インサート３３の有効長が２倍にされている／変えられている。
【０２９８】
曲線Ｃ３では、同じ容積、すなわち、約１０ｍｌが空気ポンプ３０の全容積であり、流体２の各用量の容積は３０マイクロリットルである。
【０２９９】
望ましい最小圧力（差）に到達するか又はそれを超過し、正確な計量を予想するか又はサポートすることができるように、３つ全ての曲線Ｃ１からＣ３が望ましい最小曲線Ｃ４を有意に超えることを見ることができる。すなわち、この構成では、最初に０．４ｂａｒの圧力（周囲圧を上回る）を付加するだけでも正確な計量をサポートするのに十分である（この構成における最小付加圧は０．０７ｂａｒよりも大きい）。好ましくは、付加圧は、０．２ｂａｒ（最小付加圧の３倍）と１ｂａｒとの間又はそれよりも高い範囲にわたる。
【０３００】
一方を曲線Ｃ１とし、他方を曲線Ｃ２及びＣ３とした場合のこれらの間の差は、空気ポンプ３０の全容積、空気緩衝部の全容積（全空気容積、すなわち、空気ポンプ３０と完全に充填された容器３との和から空気ポンプ３０のポンプ容積を差し引いたもの、すなわち、Ｃ１では約３．５ｍｌ及びＣ２及びＣ３では約８．５ｍｌ）、及び／又は空気ポンプ３０と容器３の両方の全容積が、特に、曲線Ｃ２及びＣ３の勾配が小さめの全容積／空気緩衝部の場合の曲線Ｃ１の勾配よりも小さいように作動回数への依存性に影響を及ぼすことを示している。従って、より均一な動作を達成するには、より大きい全空気容積／空気緩衝部を有利とすることができる。
【０３０１】
更に、上述の比較は、小さめの全空気容積は、望ましくない流体漏出をもたらす可能性がある高めの空気圧レベルをもたらすことを示している。従って、好ましくは、弁４０又は４３を用いた空気圧の制御は、特にこの場合に有利である場合がある。しかし、曲線Ｃ１からＣ３では、任意的な弁４０／４３の効果を考慮していない。
【０３０２】
曲線Ｃ２とＣ３の比較は、流体２の引き出し用量の容積の影響が全空気容積の影響と比較して相対的に小さいが、各用量の容積が大きい曲線Ｃ３の方が各用量の容積が小さい曲線Ｃ２よりも早く低下することを示している。
【０３０３】
説明した実施形態の個々の特徴、態様、及び／又は原理は、必要に応じて互いに組み合わせることができ、特に図示のネブライザ１に対して使用することができるが、類似の又は異なるネブライザ内で使用することもできる。
【０３０４】
自立式機器などとは異なり、本提案のネブライザ１は、可搬であるように好ましくは設計され、特に移動可能な手動デバイスである。
【０３０５】
しかし、本提案のソリューションは、本明細書で特定的に説明するネブライザ１内でだけではなく、他のネブライザ又は吸入器、又は流体製剤の送出のための他のデバイス内でも使用することができる。
【０３０６】
好ましくは、流体２は、既に述べたように医薬製剤であり、キャリア液体として特に水及び／又はエタノールを含む。好ましくは、流体という表現は、液体、溶液、懸濁液、サスルーション、液化製剤、乳濁液などを包含する（しかし、ガス形態物質又はキャリアとしてガスを有する物質を含まない）と広義に理解されたい。
【０３０７】
好ましくは、流体２は、低い蒸気圧及び／又は特に８０℃よりも高い又は９０℃の高い沸点を有する。
【０３０８】
好ましくは、流体２は推進剤を含まない。
【０３０９】
好ましくは、医薬品の流体２の好ましい成分及び／又は製剤は、特に国際公開第２００９／１１５２００号の好ましくは２５ページから４０ページ、又は欧州特許出願公開第２６１４８４８号の段落００４０から００８７に列挙されており、これらの文献は引用によって本明細書に組み込まれている。特に、これらの液体２は、水性又は非水性溶液、混合物、又はエタノールを含有する又はいずれの溶剤も含まない製剤などとすることができる。
【０３１０】
好ましくは、流体２は、βアドレナリン作動薬又はグルココルチコステロイドのような活性成分を含む粒子を有する懸濁液である。
【０３１１】
本発明によるシステム内で使用すべき流体２の中で採用することができるグルココルチコステロイドは、２１‐アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセタート、フルプレドニデンアセタート、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾン／フルチカゾンプロピオナート、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセタート、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボナート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン／モメタゾンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセタート、プレドニゾロンナトリウムホスファート、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、（１１ｂ，１６ａ）１６，１７［ブチリデンビス（オキシ）］１１，２１−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−（４’−ニトロオキシメチル）ベンゾアート］、及びこれらの誘導体、類似体、鏡像異性体形態、立体異性体、無水物、酸付加塩、塩基塩、溶媒和化合物、及び化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３１２】
好ましくは、流体２は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、及びナトリウムラウリルスルファートからなる群から選択された少なくとも１つの分散促進剤を含む。
【０３１３】
本発明の更に別の態様は以下の通りである。
【０３１４】
１．流体（２）を噴霧するためのネブライザ（１）と、多様な用量の流体（２）を収容する容器（３）とを含むシステムであって、ネブライザ（１）は、容器（３）から流体（２）の用量を引き出し、それぞれの用量を５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、特に１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの動作圧で噴霧に向けて加圧するための流体ポンプ（５）と、３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの範囲内の水力直径を有するノズルチャネル（１２ｄ）を有するノズル（１２）を形成するマイクロ構造化構成要素とを含み、流体（２）は、構造化流体及び／又は非ニュートン流体であり、特にせん断速度依存又はせん断応力依存の粘性を有することを特徴とするシステム。
【０３１５】
２．粘性は、高いせん断速度、せん断応力それぞれにおいて降下すること、及び／又はせん断減粘／擬似塑性挙動を有することを特徴とする態様１に記載のシステム。
【０３１６】
３．流体（２）は、１．６００×１０-3パスカル秒（１．６センチポアズ）までの粘性又は１．６センチポアズを超過しない粘性を有するキャリア液体を含み、特に、キャリア液体は、水又はエタノール、又は水とエタノールとの混合物であることを特徴とする態様１又は２に記載のシステム。
【０３１７】
４．流体（２）は、ナノ粒子の懸濁液であることを特徴とする態様１から態様３のうちの１つに記載のシステム。
【０３１８】
５．ナノ粒子は、βアドレナリン作動薬又はグルココルチコステロイドのような活性成分を含むことを特徴とする態様４に記載のシステム。
【０３１９】
６．ナノ粒子は、流体（２）中で１０％まで、好ましくは７％まで、特に１％よりも高い濃度を有することを特徴とする態様４又は５に記載のシステム。
【０３２０】
７．流体（２）は、乳濁液、特に「水中油」乳濁液であることを特徴とする態様１から態様３のうちの１つに記載のシステム。
【０３２１】
８．流体（２）は、リポソーム流体であることを特徴とする態様１から態様７のうちの１つに記載のシステム。
【０３２２】
９．流体（２）は、リポソーム、脂質小滴、又は脂質粒子を含み、リポソーム、脂質小滴、又は脂質粒子は、溶解した又は埋め込まれた活性成分を含むことを特徴とする態様８に記載のシステム。
【０３２３】
１０．リポソーム流体は、生理的脂質、特にリン脂質、好ましくはレシチン又はレシチンとコレステロールとの混合物を含むことを特徴とする態様８又は９に記載のシステム。
【０３２４】
１１．流体（２）は、１７％よりも少ないグリセリン、特に１０％よりも少ないグリセリン、又は最も好ましくは１％よりも少ないグリセリンを含む、又はグリセリンを含まないことを特徴とする態様１から態様１０のうちの１つに記載のシステム。
【０３２５】
１２．流体（２）は、ゲルである又はゲル化剤を含み、特に、８．５％又はそれよりも少ないゲル化剤、好ましくは２％よりも少ないゲル化剤を含有することを特徴とする態様１から態様３のうちの１つに記載のシステム。
【０３２６】
１３．容器（３）は、流体（２）を閉じ込める可変、圧壊可能、又は圧縮性の容積（４）を含むことを特徴とする態様１から態様１２のうちの１つに記載のシステム。
【０３２７】
１４．容器（３）は、流体（２）を閉じ込める圧壊可能容積（４）としての圧壊可能バッグを含むことを特徴とする態様１３に記載のシステム。
【０３２８】
１５．容器（３）は、流体（２）を直接に受け入れるための空間又は流体（２）を閉じ込める可変又は圧縮性の容積（４）を形成する剛性ケーシング（２０）と、その中で移動可能な流体ピストン（２８）とを含むことを特徴とする態様１３に記載のシステム。
【０３２９】
１６．システムは、容器（３）内の流体（２）を加圧するための手段又は流体（２）を閉じ込める可変、圧壊可能、又は圧縮性の容積（４）に圧力を印加するための手段を含み、特に、これらの手段は、容器（３）からの流体（２）の引き出し中に流体（２）を（周囲圧に加えて）０．０５ｂａｒから３ｂａｒまでの圧力で加圧するか又は０．０５ｂａｒから３ｂａｒまで、好ましくは０．２〜１ｂａｒ又は１〜２ｂａｒの圧力を印加することができることを特徴とする態様１３から態様１５のうちの１つに記載のシステム。
【０３３０】
１７．流体（２）の引き出し中に、可変、圧壊可能、又は圧縮性の容積（４）に対する圧力は、容器（３）の流体出口の方向及び／又は流体入口、特に搬送チューブ（９）の方向にネブライザ（１）の中へと印加されることを特徴とする態様１３から態様１６のうちの１つに記載のシステム。
【０３３１】
１８．手段は、容器（３）内の流体（２）を加圧して容器（３）から流体（２）を用量単位で引き出すのを支援するために容器（３）に結合された空気ポンプ（３０）によって形成される又はそれを含むことを特徴とする態様１６に記載のシステム。
【０３３２】
１９．ネブライザ（１）の使用中に、空気ポンプ（３０）及び流体ポンプ（５）は交互に加圧し、特に、空気ポンプ（３０）は、ネブライザ（１）を引張又は装填する時に空気を加圧し、流体ポンプ（５）は、流体（２）の用量を分配又は噴霧する時に流体（２）の用量を加圧することを特徴とする態様１８に記載のシステム。
【０３３３】
２０．空気ポンプ（３０）は、ネブライザ（１）のハウジング（１ｂ）内における容器（３）の相対移動によって作動され、特に、容器（３）は、流体（２）の用量を引き出す時及び／又は流体（２）の用量を加圧又は分配する時に好ましくはストローク状に移動可能であることを特徴とする態様１８又は１９に記載のシステム。
【０３３４】
２１．空気ポンプ（３０）は、容器（３）から流体（２）を用量単位で引き出すのを支援するために空気をポンピングするためのピストン／シリンダ配置を含む又は形成することを特徴とする態様１８から態様２０のうちのいずれか１つに記載のシステム。
【０３３５】
２２．容器（３）は、好ましくは切り離し可能なハウジング部分（１８）又は関連のシリンダ（３２）又はインサート（３３）と好ましくは協働する又はその中で移動可能である空気ポンプ（３０）のポンプピストン（３１）を駆動又は形成することを特徴とする態様１８から態様２２のうちのいずれか１つに記載のシステム。
【０３３６】
２３．ネブライザ（１）又は空気ポンプ（３０）は、空気ポンプ（３０）又はそのポンプチャンバ（３９）内におけるいずれかの圧力不足を防止する入口弁（４４）を含むことを特徴とする態様１８から態様２３のうちの１つに記載のシステム。
【０３３７】
２４．ネブライザ（１）は、純粋に機械的に動作することを特徴とする態様１から態様２３のうちの１つに記載のシステム。
【０３３８】
２５．ネブライザ（１）は、手持ち式デバイス及び／又は可搬デバイスであることを特徴とする態様１から態様２４のうちの１つに記載のシステム。
【０３３９】
２６．ネブライザ（１）は、吸入器であることを特徴とする態様１から態様２５のうちの１つに記載のシステム。
【０３４０】
２７．ネブライザ（１）は、流体（２）の眼科投与に向けたデバイスであることを特徴とする態様１から態様２５のうちの１つに記載のシステム。
【０３４１】
２８．流体（２）は、少なくとも２つの成分から作製／生成され、容器（３）は、少なくとも２つの成分のうちの１つを各々が収容する少なくとも２つのチャンバ／内側容積を含み、流体（２）は、２つの成分を容器（３）内で組み合わせる／混合することによって作製／生成されることを特徴とする態様１から態様２７のうちの１つに記載のシステム。
【０３４２】
２９．容器（３）から流体（２）の用量を引き出し、それぞれの用量を３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの範囲内の水力直径を有する少なくとも１つのノズルチャネル（１２ｄ）、好ましくは少なくとも２つのノズルチャネル（１２ｄ）を有するノズル（１２）を通して５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、特に１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの動作圧で加圧するための流体ポンプ（５）を含むネブライザ（１）を用いて流体（２）を噴霧するための方法であって、流体（２）は、少なくとも２つの成分から作製／生成され、少なくとも２つの成分は、容器（３）内の（最初に）流体分離されたチャンバ／内側容積内に貯蔵され、各チャンバ／内側容積は、少なくとも２つの成分のうちの１つを収容し、チャンバ／内側容積は、流体（２）を作製する／生成する／発生させるために少なくとも２つの成分が混合される／組み合わされるように成分のうちの少なくとも１つが他のチャンバ／他のチャンバのうちの１つの中に少なくとも部分的に移送されるように流体接続されることを特徴とする方法。
【０３４３】
３０．流体は、それを噴霧するために容器（３）がネブライザ（１）に流体接続される前に作製される／発生する／生成されることを特徴とする態様２９に記載の方法。
【０３４４】
３１．流体（２）を噴霧するためのネブライザ（１）と流体（２）を収容する容器（３）とを含むシステムであって、ネブライザ（１）は、容器（３）から流体（２）の用量を引き出し、それぞれの用量を３ミクロンから２０ミクロンまで、特に４ミクロンから１２ミクロンまで、最も好ましくは５ミクロンから８ミクロンまでの範囲内の水力直径を有する少なくとも１つのノズルチャネル（１２ｄ）、好ましくは少なくとも２つのノズルチャネル（１２ｄ）を有するノズル（１２）を通して５ＭＰａから２５０ＭＰａまで、特に１０ＭＰａから５０ＭＰａまでの動作圧で加圧するための流体ポンプ（５）を含み、流体（２）はゲルであることを特徴とするシステム。
【０３４５】
参照番号のリスト
１  ネブライザ
１ｂ  ネブライザハウジング
２  流体
３  容器
４  可変／圧壊可能容積
５  圧力発生器／流体ポンプ
６  ホルダ
７  駆動バネ
８  阻止要素
８ｂ  ボタン
９  搬送チューブ
１０  逆止弁
１１  圧力チャンバ
１１ｂ  前置フィルタ
１２  ノズル
１２ａ  プレート
１２ｂ  カバープレート
１２ｃ  流入領域
１２ｄ  ノズルチャネル
１２ｅ  ノズル開口部
１２ｆ  微細濾過フィルタ
１２ｇ  入口開口部（ノズルの）
１３  マウスピース
１４  エアロゾル
１５  空気供給開口部
１６  上側ハウジング部分
１７  内側部分
１７ａ  内側部分の上側部分
１７ｂ  内側部分の下側部分
１８  ハウジング部分（下側部分）
１８ａ  給気デバイス
１８ｂ  穿通要素
１９  保持要素
２０  （外側）ケーシング（容器の）
２１  ヘッド（容器の）
２２  ベース（容器の）
２３  通気孔
２４  シェル／内側ハウジング
２５  閉鎖部
２６  シール
２７  通気開口部
２８  流体ピストン
２８ａ  凹部
２９  シール（流体ピストンの）
３０  空気ポンプ
３１  ポンプピストン
３２  シリンダ
３３  インサート
３３ａ  止め具
３４  ポート
３５  シール（ポートの）
３６  伸縮バネ
３７  担持部分
３８  担持部分
３９  ポンプチャンバ
４０  弁
４１  漏出通路
４２  弁要素
４２ａ  可撓性部分
４３  入口／逆止弁
４４  制御弁
４５  開口部
４６  チャネル
４７  チャネル
４８  出口開口部
４９  改造端部
５０  支持／スロットル要素
１２５  インジケータデバイス
１２６  ロックデバイス
Ｃ  曲線
Ｘ  軸
Ｙ  軸
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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2021520243.tif 000024
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