(57)【要約】  本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）感染症の予防又は治療に使用するための医薬組成物を提供する。前記組成物は、２−デオキシ−グルコースなどのアルドヘキソースを含み、前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されている。さらに、前記医薬組成物を収容する鼻スプレー又は点鼻薬アプリケーターなどの鼻腔内投与用のディスペンサーが提供される。さらに、前記組成物を含む、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、又はネブライザーなどの吸入装置が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドヘキソースを含むヒトライノウイルス（ＨＲＶ）感染症の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、
前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されており、好ましくは前記アルドヘキソースはＤ−アルドヘキソースである、
前記組成物。
【請求項２】
前記アルドヘキソースは、グルコース、好ましくはＤ−グルコースであり、前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２−デオキシ−Ｄ−グルコースを含む、ＨＲＶ感染症の予防又は治療に使用するための医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が液体であり、好ましくは前記組成物が水溶液である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記アルドヘキソース、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースの濃度が、０．０１ｍＭ〜１０００ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜５００ｍＭ、より好ましくは０．２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、さらにより好ましくは０．５ｍＭ〜１００ｍＭ、特に１ｍＭ〜５０ｍＭ又はさらには２．５ｍＭ〜２５ｍＭである、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも１種類の非薬効成分（excipient）及び／又は少なくとも１種類の追加の活性剤をさらに含み、好ましくは、前記追加の活性剤は、充血除去剤（特にノルエピネフリン放出剤、α−アドレナリン受容体作動薬、及びコルチコステロイド）、及び非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の用量がヒト個体に投与され、好ましくは、前記用量中の前記アルドヘキソース、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースの全量は、０．００１μｍｏｌ〜１００μｍｏｌ、好ましくは０．０１μｍｏｌ〜５０μｍｏｌ、より好ましくは０．０２５μｍｏｌ〜２５μｍｏｌ、さらにより好ましくは０．０５μｍｏｌ〜５μｍｏｌ、特に０．１μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌ又はさらには０．２μｍｏｌ〜１．２５μｍｏｌである、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記用量は、少なくとも隔日で１回、好ましくは少なくとも１日１回、より好ましくは少なくとも１日２回、特に少なくとも１日３回の頻度で、好ましくは２〜１４日間、より好ましくは３〜１０日間、特に４〜７日間投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記用量は、前記個体の鼻孔に、好ましくは各鼻孔に別々に投与される、請求項７〜請求項８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、粘膜、好ましくは気道の粘膜、特に鼻腔又は下気道の粘膜に投与される、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
感冒、鼻炎、又は下気道感染症の予防又は治療において、特に免疫抑制されている個体又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）若しくは喘息を有する個体における感冒、鼻炎、又は下気道感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬組成物の鼻腔内投与用のディスペンサーであって、
前記ディスペンサーは前記医薬組成物を収容し、
前記組成物はアルドヘキソースを含み、
前記アルドヘキソースは、２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されており、好ましくは２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、
好ましくは、前記医薬組成物は、請求項１〜請求項１１のいずれか一項で定義される医薬組成物である、
前記ディスペンサー。
【請求項１３】
前記ディスペンサーが、鼻スプレー又は点鼻薬アプリケーターである、請求項１２に記載のディスペンサー。
【請求項１４】
医薬組成物を投与するための、好ましくは下気道に医薬組成物を投与するための吸入装置であって、
前記装置は前記医薬組成物を収容し、
前記組成物はアルドヘキソースを含み、
前記アルドヘキソースは、２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されており、好ましくは２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、
好ましくは、前記吸入装置は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、又はネブライザーであり、及び／又は
好ましくは、前記医薬組成物は、請求項１〜請求項１１のいずれか一項で定義される医薬組成物である、
前記吸入装置。
【請求項１５】
ＨＲＶ感染症の発症を遅らせる又はＨＲＶ感染症を治療する方法であって、
アルドヘキソースを含む薬学的に許容される製剤を得ること、ここで前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されている、及び
有効量の前記製剤を、前記ＨＲＶ感染症を有する個体、又は前記ＨＲＶ感染症を発症するリスクのある個体に投与すること、を含み、
好ましくは、前記アルドヘキソースは、請求項２〜請求項１１のいずれか一項に記載されるようにさらに定義されるか又は請求項２〜請求項１１のいずれか一項に記載される使用のためのものである、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感冒などのヒトライノウイルス（ＨＲＶ）感染症の予防又は治療に使用するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＲＶは、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のｓｓＲＮＡ非エンベロープウイルスである。このウイルスは、数十億ドルの医療費の原因となる症状である感冒を引き起こし（Ｂｅｒｔｉｎｏ，２００２）、免疫抑制性（Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息増悪の両方における下気道感染の原因病原体である（Ｐａｐｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｓｔｅｉｎｋｅ  ａｎｄ  Ｂｏｒｉｓｈ，２０１６）。
【０００３】
今日まで、ＨＲＶに対して有効な治療法の選択肢は非常に限られている。例えば、抗ウイルス剤のプレコナリル（Ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）はＨＲＶに対してわずかな治療効果を有する可能性があるが、その副作用のリスクが上回っている。したがって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、感冒の治療のためのプレコナリルの承認を拒絶した（Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｌａｅｓｓｉｇ，２００３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
よって、本発明の目的は、特に免疫抑制されている個体又はＣＯＰＤや喘息を有する個体において、感冒又は下気道感染などのＨＲＶ感染症に対して比較的安全で有効な予防又は治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、ＨＲＶ感染症の予防又は治療に使用するための医薬組成物を提供する。前記組成物は、グルコース（好ましくは、Ｄ−グルコース）などのアルドヘキソース（特に、Ｄ−アルドヘキソース）を含み、前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基は、以下の置換基：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、メチル（Ｍｅ）、メトキシ（ＯＭｅ）、及びメチルメルカプト（ＳＭｅ）のうちのいずれか１つで置換されている。本明細書では、この定義によるアルドヘキソース化合物は「修飾アルドヘキソース」とも称される。特に好ましい実施形態では、修飾アルドヘキソースは、２−デオキシ−グルコースである。
【０００６】
さらなる態様では、本発明は、アルドヘキソースを含む医薬組成物を収容する鼻スプレーなどの鼻腔内投与用ディスペンサーであって、前記アルドヘキソースは、２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されている、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、前記ディスペンサーに関する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、好ましくは下気道に医薬組成物を投与するための、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、又はネブライザーなどの吸入装置であって、前記装置はアルドヘキソースを含む医薬組成物を含み、前記アルドヘキソースは、２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されており、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、前記吸入装置に関する。
【０００８】
本発明のさらに別の態様では、ＨＲＶ感染症の発症を遅らせる又はＨＲＶ感染症を治療する方法であって、
アルドヘキソースを含む薬学的に許容される製剤を得ること、ここで前記アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つで置換されている、及び
有効量の前記製剤を、前記ＨＲＶ感染症を有する個体、又は前記ＨＲＶ感染症を発症するリスクのある個体に投与すること、を含む、前記方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】２−デオキシグルコースは、インビトロでのＨＲＶ複製及びＨＲＶタンパク質発現を阻害することを示した図である。ＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ細胞及び初代ヒト線維芽細胞におけるＨＲＶ  １４複製に対する２−ＤＧの影響を示す。細胞を１時間感染させ、ＰＢＳで洗浄した後、指示濃度で薬剤を適用し、完全増殖培地でさらに６時間インキュベートした。インキュベーション期間後、ＲＮＡが得られ、ｃＤＮＡに逆転写された後、ｑＰＣＲによってウイルスＲＮＡ量を評価した。６つの独立した実験の概要を示す。＊ｐ＜０．０５は正規化されたデータのウィルコクソンの符号付き順位検定によって計算した。
【図１Ｂ】２−デオキシグルコースは、インビトロでのＨＲＶ複製及びＨＲＶタンパク質発現を阻害することを示した図である。ＨＲＶ  １４感染ＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ細胞におけるウイルスタンパク質ＶＰ１−３の発現を示す。溶解及びウエスタンブロット分析の前に、上記のように細胞を±２−ＤＧ処理した。２連で実施した２つの独立した実験の代表的な実験を示す。
【図２】２−デオキシグルコースは、ヒトの細胞に対して毒性はないことを示した図である。１０ｍＭ  ２−デオキシグルコース（ＨＲＶの存在下又は非存在下）による処理は、ＨｅＬａ細胞の細胞生存率に大きな影響を与えるものではない。細胞を感染させ、上記のように処理した後、蛍光標識した生存性色素を適用し、フローサイトメトリー評価を行った。
【図３】２−デオキシグルコースは、ウイルス量を減らし、インビトロでのＨＲＶ気道感染による炎症を改善することを示した図である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＨＲＶ  １Ｂを鼻腔内に、±５０μＬの５ｍＭ  ２−ＤＧ／５０μＬのＰＢＳで感染させた。感染の２４時間後、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施し、ｑＰＣＲ及び組織学的分析のために組織を採取した。示されているのは、ウイルス量の指標であるヒポキサンチンリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）発現に正規化された肺組織内のＨＲＶ１Ｂ  ＲＮＡの存在、及び肺の炎症の指標であるＢＡＬ内の白血球集団の数（総白血球＝ＣＤ４５＋、好中球＝ＣＤ４５＋Ｌｙ６Ｇ＋、Ｂ細胞＝ＣＤ４５＋ＣＤ１９＋、樹状細胞＝ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋、Ｔヘルパー細胞＝ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋、ＮＫ細胞＝ＣＤ４５＋ＮＫ１．１＋）である。
【図４】２−デオキシグルコースは、組織学で確認されているように、インビボでのＨＲＶ気道感染によって引き起こされる炎症を改善することを示した図である。示されているのは、プラセボ又は２−ＤＧで処理された、ＨＲＶ暴露マウスの肺組織の２つの代表的なヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色である。実施した２つの独立した実験の代表的な実験を示す。各実験では、感染群ごとに１０匹のマウスを試験し、非感染対照群では２匹のマウスを試験した。プラセボ治療マウスは、２−ＤＧ治療マウスよりも著しい細気管支周囲の白血球浸潤を呈する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の過程において、意外にも、修飾アルドヘキソースによる治療は、インビトロ（実施例１並びに図１及び図２を参照）及びインビボ（実施例２並びに図３及び図４を参照）で、細胞生存率に測定可能な影響を与えることなくＨＲＶの複製を効果的に阻害することが判明した。インビボでは、本発明の治療に関連して副作用は観察されなかった。修飾アルドヘキソースはＨＲＶ複製自体を標的とするため、ＨＲＶ感染症が発症した後（例えば、個体が既に感冒に罹患している時）に投与する場合だけでなく、ＨＲＶ感染症が発症する前に（すなわち、予防策として、例えば、疾患の発症を遅らせる若しくは完全に回避する、又は疾患の症状を改善若しくは完全に抑制する）投与する場合も効果的である。例えば、家族が既に鼻炎の症状を示している場合、予防的投与が適切なことがある。
【００１１】
２−デオキシ−グルコースは、インフルエンザウイルスなどの一部のエンベロープウイルスに対して有効であることが従来技術で開示されていたが（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ，１９５９及びＣｏｕｒｔｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３を参照）、従来技術は、２−デオキシ−グルコースがＨＲＶ感染に対して有効であることを全く示唆していなかった。具体的には、インフルエンザウイルス及びＨＲＶはいずれも、その構造及び病態生理が非常に異なる。インフルエンザウイルス類はオルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の別個のファミリーに属し、エンベロープ型で、上皮細胞の感染のためにシアル酸発現受容体に結合する（Ｓｕｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，２０１３を参照）。対照的に、ＨＲＶは非エンベロープ型であり、ほとんどのサブタイプは宿主細胞侵入のためにＩＣＡＭ−１に結合する（Ｂｌａａｓ  ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，２０１６）。これらの違いは別として、ウイルスはエンドソーム脱出及び翻訳開始において非常に異なる戦略を進化させてきた（Ｂｌａａｓ  ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，２０１６及びＷａｔａｎａｂｅ  ａｎｄ  Ｋａｗａｏｋａ，２０１５を参照）。その結果、インフルエンザウイルス感染症に対する最新の治療法であるオセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）は、ＨＲＶに対して有効ではない。さらに、ヒト病原性非エンベロープＲＮＡウイルス（ＨＲＶなど）に対する２−デオキシ−グルコースの阻害能力は従来技術では知られていなかったため（例えば、Ｋａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｗａｎｇ，２００６を参照）、本発明のＨＲＶ治療の有効性はさらに驚くべきことである。
【００１２】
ＨＲＶ感染症の予防や治療はもちろんのこと、治療とは全く無関係に、Ｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３（１９８９）：１４３−１４７）は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）による非感染性肺疾患の診断のための吸入に適した２−デオキシ−２−（１８Ｆ）フルオロ−Ｄ−グルコース（１８ＦＤＧ）の微粉末の調製について記載している。またＶｅｎｅｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．（データベースＣＡ、ケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）、データベース受託番号２０１３：１９６４５１）は、肺のＰＥＴイメージングのための１８ＦＤＧの使用について記載しており、これもまた単に診断目的であり、ＨＲＶ感染はもちろんのこと、ウイルス感染とは全く無関係である。
【００１３】
ＲＮＡウイルスとも無関係に、独国特許出願第１９７０６４８９号には、ＤＮＡウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス）によって引き起こされるウイルス関連病変及び／又は新生物におけるウイルスＤＮＡ転写の抑制のための２−デオキシ−グルコースの使用が開示されている。
【００１４】
Ｋａｎｇ及びＨｗａｎｇは、抗癌剤及び抗ウイルス剤としての２−デオキシ−グルコースの役割について記載している。２−デオキシ−グルコースは、ウイルスエンベロープ生合成及びウイルス粒子形成を阻害することにより、一部のエンベロープウイルス（インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス及びセムリキ森林ウイルス、単純ヘルペスウイルス、呼吸器多核体ウイルス、並びに麻疹ウイルス）の増殖を阻害することが開示されている。非エンベロープＲＮＡウイルスに対する阻害能力は開示されていない。
【００１５】
エンベロープウイルスに対する２−デオキシ−グルコースの効果は、従来技術に記載されている。例えば、Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ６７（１９７５）３０６−３０９）は、呼吸器多核体ウイルス及びパラインフルエンザ３型ウイルスの増殖及び機能に対する２−デオキシ−グルコース及びグルコサミンの効果について記載している。Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ（Ｎａｔｕｒｅ  １８３（１９５９）２７１−２７２）は、２−デオキシ−グルコースによるインフルエンザウイルス増殖の阻害について開示している。Ｈｏｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ６３（１９７５）２０１−２０８）は、２−デオキシ−グルコースによる呼吸器多核体ウイルス、パラインフルエンザ３型ウイルス、及び麻疹ウイルスの阻害について記載している。しかしながら、本発明に先立ち、２−デオキシ−グルコースが非エンベロープＲＮＡウイルスに対しても有効である可能性があるという示唆はなかった。
【００１６】
２−デオキシ−グルコースとは無関係に、Ａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２（１９７８）１４３−１５４）は、フェニルグリコシドの様々な類似体及び誘導体の合成、及び一部のエンベロープウイルス（インフルエンザウイルス及び単純ヘルペスウイルス）に対する抗ウイルス活性の試験について開示している。
【００１７】
本発明の全ての態様に関連して、前記医薬組成物（又は薬学的に許容される製剤）に含まれる修飾アルドヘキソースは、好ましくは化合物Ｉ〜ＶＩＩＩ（フィッシャー投影式として示される）のうちの１つである。
【００１８】
【化１】
2021516219.tif 000002
【００１９】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、及びＳＭｅのうちのいずれか１つである。換言すれば、Ｒは、各アルドヘキソースの２位炭素のヒドロキシル基を置換する。化合物Ｉ（すなわち、Ｄ−グルコースに基づく化合物）が特に好ましい。２−デオキシ−Ｄ−グルコースは、ＲはＨである化合物Ｉである。２−デオキシ−Ｄ−グルコースはまた、本明細書おいて「２−ＤＧ」とも称される。
【００２０】
現在、３つのＨＲＶ種、すなわちライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣが知られている。ＨＲＶ分類法の概要は、例えば、Ｐａｌｍｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００９に記載されている。好ましくは、本発明の全ての態様に関連して、治療又は予防されるＨＲＶは、ライノウイルスＡ又はライノウイルスＢである。
【００２１】
本発明の文脈において、「医薬組成物」という表現は、少なくとも１種類の活性剤（例えば、修飾アルドヘキソース）、及び好ましくは１種類又は複数種類の非薬効成分（excipient）を含む任意の組成物を指し、この組成物は、個体、特に哺乳動物、特にヒトへの投与（特に局所投与又は鼻腔内投与）に対して薬学的に許容可能である。適切な非薬効成分は当業者に公知であり、例えば、水（特に注射用水）、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、緩衝液、ハンクス溶液、小胞形成化合物（例えば、脂質）、固定油、オレイン酸エチル、生理食塩水中の５％デキストロース、等張性及び化学的安定性を高める物質、緩衝液及び塩化ベンザルコニウムなどの保存剤が挙げられる。本発明による医薬組成物は、液体であるか、又は滅菌水、脱イオン水、若しくは蒸留水、又は滅菌等張リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの液体に溶解するよう調製されていてもよい。好ましくは、１０００μｇ（乾燥重量）のそのような組成物は、０．１〜９９０μｇ、好ましくは１〜９００μｇ、より好ましくは１０〜２００μｇの修飾アルドヘキソース、所望により１〜５００μｇ、好ましくは１〜１００μｇ、より好ましくは５〜１５μｇ（緩衝液）塩（好ましくは最終容量で等張緩衝液を生成する）、及び所望により０．１〜９９９．９μｇ、好ましくは１００〜９９９．９μｇ、より好ましくは２００〜９９９μｇの他の非薬効成分を含むか、又はこれらからなる。好ましくは、そのような乾燥組成物１００ｍｇを無菌された脱イオン水／蒸留水又は滅菌された等張リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解して、０．１〜１００ｍｌ、好ましくは０．５〜２０ｍｌ、より好ましくは１〜１０ｍｌの最終容量を得る。しかしながら、用法及び用量は、典型的には治療される個体によって決定される。通常、修飾アルドヘキソースは、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【００２２】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は液体であり、好ましくは水溶液である。一般に、液体組成物は、好ましい投与方法である鼻腔内投与に特に適している。
【００２３】
さらに好ましくは、修飾アルドヘキソース、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースの濃度は、０．０１ｍＭ〜１０００ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜５００ｍＭ、より好ましくは０．２５ｍＭ〜２５０ｍＭ、さらにより好ましくは０．５ｍＭ〜１００ｍＭ、特に１ｍＭ〜５０ｍＭ又はさらには２．５ｍＭ〜２５ｍＭである。これらの濃度範囲は、本発明の治療に関して比較的安全で効果的である。
【００２４】
前記医薬組成物は、特に有効性をさらに増大させるため、又は感冒のさらなる症状の軽減を達成するために、活性剤をさらに含み得る。したがって、さらに好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、少なくとも１種類の追加の活性剤をさらに含む。好ましくは、追加の活性剤は、充血除去剤、特にノルエピネフリン放出剤（プソイドエフェドリン、エフェドリン、及びフェニルプロパノールアミンなど）、α−アドレナリン受容体作動薬（オキシメタゾリン及びキシロメタゾリンなど）、及びコルチコステロイド（ブデソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンなど）、並びにアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク、フェニルブタゾンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。このような薬剤は、鼻炎又は感冒などのライノウイルス感染症に対して、修飾アルドヘキソースと相乗的に作用することが期待できる。対照的に、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどの修飾アルドヘキソースは、（好ましくは、１種類又は複数種類の非薬効成分の存在下で）医薬組成物中の単一の活性剤でもあってもよい。
【００２５】
本発明に従って治療される個体は、好ましくはヒト個体、特に免疫抑制されている個体又はＣＯＰＤ若しくは喘息を有する個体である。好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物の用量は、ヒト個体に、好ましくは鼻腔内（言い換えれば、個体の鼻孔に、好ましくは各鼻孔に別々に）及び／又は粘膜、好ましくは気道の粘膜に、特に、鼻腔又は下気道の粘膜に投与される。有利には、前記用量は、少なくとも隔日で１回、好ましくは少なくとも１日１回、より好ましくは少なくとも１日２回、特に少なくとも１日３回の頻度で、好ましくは２〜１４日間、より好ましくは３〜１０日間、特に４〜７日間投与される。
【００２６】
比較的安全で効果的な治療のために、好みに応じて、前記用量中の修飾アルドヘキソース、特に２−デオキシ−Ｄ−グルコースの全量は、０．００１μｍｏｌ〜１００μｍｏｌ、好ましくは０．０１μｍｏｌ〜５０μｍｏｌ、より好ましくは０．０２５μｍｏｌ〜２５μｍｏｌ、さらにより好ましくは０．０５μｍｏｌ〜５μｍｏｌ、特に０．１μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌ、又はさらには０．２μｍｏｌ〜１．２５μｍｏｌである。
【００２７】
特に好ましい実施形態によれば、感冒、鼻炎、又は下気道感染症、特に免疫抑制されている個体又はＣＯＰＤ若しくは喘息を有する個体の予防又は治療に、本発明による医薬組成物（又は薬学的に許容される製剤）が使用される。本明細書で使用される「予防すること」又は「予防」という用語は、特に個人が疾患状態や病状を患うようなリスクに陥りやすい場合に、疾患状態又は病状が個体で完全に若しくはほぼ完全に又は少なくとも（好ましくは有意に）発症するのを止めることを意味する。
【００２８】
前記医薬組成物の鼻腔内投与用のディスペンサーは、好ましくは、鼻スプレー又は点鼻薬アプリケーターである。鼻スプレー及び点鼻薬アプリケーターは、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第２，５７７，３２１号、米国特許第６，０００，５８０号、又は欧州特許公開第０１７０１９８号に開示されている。本明細書で使用するとき、用語「点鼻薬アプリケーター」は、点鼻薬の投与に適した、特にそれを意図した任意のディスペンサーを指す。
【００２９】
前記医薬組成物（好ましくは下気道に対する）を投与するための吸入装置は、好ましくは定量吸入器、乾燥粉末吸入器、又はネブライザーである。
【００３０】
定量吸入器は、通常患者による自己投与のために、医薬組成物の所定の用量をエアロゾル化する（すなわち、所定の用量でエアロゾルの比較的短いバーストを生成する）装置である。定量吸入器は、例えば米国特許第６，２６０，５４９号に開示されている。
【００３１】
乾燥粉末吸入器は、患者が乾燥粉末製剤を吸入するための装置である。そのような装置は、例えば、米国特許第４，９９５，３８５号及び同第４，０６９，８１９号に開示されている。確立された乾燥粉末吸入器は、例えば、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＦＬＯＷＣＡＰＳ（登録商標）、ＩＮＨＡＬＡＴＯＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、及びＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標）である。
【００３２】
ネブライザーは、吸入用のエアロゾルを、通常、スイッチがオンになっているか、呼吸で作動している限り、持続的に生成する装置である。確立されたネブライザー製品は、例えば、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）及びＰａｒｉ（登録商標）である。例えば、米国特許第９，３６４，６１８号もまた、ネブライザーを開示している。
【００３３】
本発明は、以下の図面及び実施例によってさらに説明されるが、それらに限定されない。
【実施例】
【００３４】
実施例１  細胞培養及びインビトロＨＲＶ感染
ウィーン医科大学（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ）の倫理委員会による承認、及び参加者からの書面によるインフォームドコンセントを得た後、ヘルシンキ宣言の原則に従って、ヒト材料を含む実験を実施した（議決番号１１４９／２０１１：正常なヒト皮膚生検からの細胞の分離及び培養並びに分析）。
【００３５】
ＨｅＬａ細胞（細胞株：Ｏｈｉｏ、Ｆｌｏｗ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ社、ペイズリー、スコットランド）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、オーストリア）、及び１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ社）を添加したＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ社）で培養した。線維芽細胞の分離については、皮膚及び皮下脂肪（１００〜３００ｃｍ２）を含む組織サンプルを、余剰皮膚切除手術（body contouring surgery）を定期的に受けている患者から入手し、マスト細胞、線維芽細胞、及びケラチノサイトの分離に使用した。皮膚は、臨床検査及び組織学では特記事項はなかった。皮下組織及び網状真皮を除去し、残りの分割厚さの皮膚を０．５ｃｍ２片に切断し、２．４Ｕ／ｍｌのディスパーゼＩＩ（Ｒｏｃｈｅ社、ウィーン、オーストリア）中に４℃で一晩置いた。表皮を分離した後、コラゲナーゼＩ（Ｇｉｂｃｏ社、ウィーン、オーストリア）中で真皮を３７℃、２時間消化した。ＣＤ１１７＋マスト細胞は、製造元の指示に従って、磁気ビーズ（ＭＡＣＳ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社、ベルギッシュグラートバハ、ドイツ）を使用して分離した。回収された細胞の純度を高めるために、最初の分離ラウンド由来のＣＤ１１７＋細胞を用いて磁気分離を繰り返した。次に、ＣＤ１１７＋マスト細胞を、１０％ＦＣＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（どちらもＢｉｏｃｈｒｏｍ社、ベルリン、ドイツ）及び１００ｎｇ／ｍｌの組換えヒト幹細胞因子（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社、ロッキーヒル、ニューヨーク州、米国）を添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社）中に播種した。マスト細胞の分離後、ＣＤ１１７付着細胞（＝線維芽細胞）を上記のように添加したＲＰＭＩ  １６４０中で培養した（Ｇｓｃｈｗａｎｄｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。
【００３６】
ＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ細胞又は線維芽細胞をポリスチレンプレート上で一晩培養した（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、ニューヨーク州コーニング、米国）。翌日、指示された細胞あたりの量の５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ  ５０）のＨＲＶ  １４（ライノウイルスＢ種に属する）を細胞に感染させた（実験によっては、感染多重度は３．５〜１０）。感染の１時間後、細胞を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、さらなる処理の前に、指示された濃度の指示された薬剤及び培地でさらに６時間インキュベートした。細胞生存率の評価のために、細胞を固定可能な生存性色素（６５−０８６５−１４；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、ウィーン、オーストリア）で染色した。
【００３７】
ウエスタンブロット分析：上記のようにＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ細胞を感染させた。感染の７時間後、細胞を氷上で５分間、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ緩衝液で溶解した。溶解後、懸濁液を１３０００×ｇで５分間遠心分離し、上清をさらなる分析に利用した。上記のようにウエスタンブロット分析を行った（Ｇｕａｌｄｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。抗ＨＲＶ  ＶＰ１−３抗体及び抗ＧＡＰＤＨを１：１０００の希釈で使用した。検出は、ＬＡＳ−４０００（富士フイルム、東京、日本）上でＰｉｅｒｃｅ（登録商標）ＥＣＬウエスタンブロッティング基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、マサチューセッツ州ウォルサム）により実施した。データ分析、定量化、及び処理は、Ｆｉｊｉ（ＩｍａｇｅＪ）画像処理ソフトウェアを使用して実施した。
【００３８】
結果：
２−デオキシグルコースは、ＨｅＬａ細胞及び初代ヒト線維芽細胞の両方でＨＲＶの複製を強く阻害した（図１Ａを参照）。この複製への影響を検証するために、ＨｅＬａ細胞におけるウイルスタンパク質（ＶＰ）１−３の発現によって反映されるタンパク質レベルでのウイルス複製も分析し、ＲＮＡレベルと同様の結果が示された（図１Ａ）。前記２−デオキシグルコース剤は、使用した用量で細胞生存率に測定可能な影響を与えなかった（図２）。
【００３９】
実施例２  マウスＨＲＶ感染モデル
全ての動物実験プロトコルは、ウィーン医科大学の動物倫理委員会によって評価され、経済科学省（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｃｏｎｏｍｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって承認された（ＢＭＷＦＷ−６６．００９／０３５６＿ＷＦ／Ｖ／３ｂ／２０１５）。畜産及び実験は、実験動物学会連合（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のガイドラインに従って実施した。全ての実験に、施設内飼育された６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（最初は米国メイン州バーハーバーのジャクソン研究所から入手）を使用した。研究に関係のない動物飼育専門家がランダムに各群にマウスの割り当てを行った。
【００４０】
実験は、文献に記載されたプロトコル（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）に従って、わずかな変更を加えて実施した。マウスをイソフルランで鎮静させ、ＰＢＳ中の５×１０６  ＴＣＩＤ５０のＨＲＶ１Ｂ（種ライノウイルスＡに属する）接種菌液を鼻腔内に適用した。ＰＢＳ中に溶解した５ｍＭ  ２−ＤＧ又はＰＢＳ単独のいずれかを同時に鼻腔内に適用した。２４時間後、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄を行った。１つの肺葉をＰＣＲ分析用に、もう１つの肺葉を組織学的検査用に採取した。ＰＣＲ分析のために、材料をホモジナイズした後に、上記のようにＲＮＥａｓｙキットでＲＮＡを単離した。組織学的分析のために、肺葉を１０％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋した。肺切片（４μｍ）をＨＥ染色し、群割り当てに関しては盲検法で病理学者が評価した。
【００４１】
結果：
ライノウイルス気道感染の十分に確立されたマウスモデル（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）では、インビトロの所見に一致して、２−ＤＧにより、感染した肺組織のＨＲＶ量が減少し、ウイルス誘発肺炎が減少した（図３及び図４を参照）。処置されたマウスに観察可能な副作用は全く認められなかった。
【００４２】
実施例３  鼻スプレー
医薬組成物（滅菌脱イオン水に溶解した、１０ｍＭ  ２−デオキシ−Ｄ−グルコース、０．９重量体積％（％（ｗ／ｖ））ＮａＣｌ）を１０ｍｌ含む、例えば、米国特許第６，０００，５８０号に開示されるような、鼻スプレーが提供される。
【００４３】
実施例４  点鼻薬アプリケーター
医薬組成物（滅菌脱イオン水中、０．５ｍＭ  ２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マンノース、０．０５％（ｗ／ｖ）オキシメタゾリン塩酸塩、０．０５重量％（％（ｗ／ｗ））塩化ベンザルコニウム、８５体積％（％（ｖ／ｖ））グリセロール）を５ｍｌ含む、例えば、欧州特許公開第０１７０１９８号に開示されるような、点鼻薬アプリケーターが提供される。
【００４４】
実施例５  ネブライザー
流体リザーバ中に医薬組成物（滅菌脱イオン水に溶解した、３５ｍＭ  ２−デオキシ−Ｄ−グルコース、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ）を含む、例えば、米国特許第９，３６４，６１８号に開示されているようなネブライザーが提供される。ネブライザーは、肺におけるライノウイルス感染症を患う、免疫抑制されている患者の下気道にエアロゾルとして吸入により組成物を送達するために使用される。
【００４５】
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【図１Ａ】
2021516219.tif 000003
【図１Ｂ】
2021516219.tif 000004
【図２】
2021516219.tif 000005
【図３】
2021516219.tif 000006
【図４】
2021516219.tif 000007
【国際調査報告】
2021516219.tif 000008
2021516219.tif 000009
2021516219.tif 000010
2021516219.tif 000011