(57)【要約】  本開示は、１つ以上の予め作製された付着点を含む膜組織移植片に関する。１つ以上の予め作製された付着点は、予め作製されたマーキングおよび／または予め作製された縫合糸穴を含む。膜組織移植片は、管の形状であり得る。また、膜組織移植片は、長方形の形状であり得、そして切断または損傷した神経を包むことによる神経修復において使用され得る。いくつかの実施形態において、膜組織移植片は、切断された断端の間に５ｍｍ未満の隙間を有する短い隙間を有するか、または隙間を有さない切断された神経を修復するのに適している。したがって、損傷または切断された神経上に膜組織移植片を移植することによって、損傷または切断された神経を修復するための方法が提供される。【選択図】図１
2021520927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の予め作製された付着点を具備する
膜組織移植片。
【請求項２】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
２５ミクロンから３ミリメートルの厚さを有する
膜組織移植片。
【請求項３】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
天然材料を含む
膜組織移植片。
【請求項４】
請求項３に記載の膜組織移植片であって、
前記天然材料は、ブタ小腸粘膜下組織、羊膜／絨毛膜、再構成変性コラーゲン、コラーゲン、エラスチン、トロンビン、フィブロネクチン、デンプン、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、フィブリン、酸化セルロース、キチン、キトサン、トロポエラスチン、ヒアルロン酸、フィブリン系材料、コラーゲン系材料、ヒアルロン酸系材料、糖タンパク質系材料、セルロース系材料、絹、およびこれらの組み合わせから選択される
膜組織移植片。
【請求項５】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
合成材料を含む
膜組織移植片。
【請求項６】
請求項５に記載の膜組織移植片であって、
前記合成材料は、シリコーン樹脂、延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレートテトラフタレート（Ｄａｃｒｏｎ）、ポリウレタン脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（プロピレンフマレート）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびそれらの混合から選択される
膜組織移植片。
【請求項７】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
損傷組織の修復を容易にする１つ以上の生物活性成分を含む
膜組織移植片。
【請求項８】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、１つ以上の予め作製された縫合糸穴を含む
膜組織移植片。
【請求項９】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、前記膜組織移植片の外縁部に向かって配置される
膜組織移植片。
【請求項１０】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記膜組織移植片は管の形状であり、前記１つ以上の予め作製された付着点は、前記管の２つの端部の縁部に沿って配置される
膜組織移植片。
【請求項１１】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記膜組織移植片は長方形であり、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、長方形の前記膜組織移植片の２つの対辺に沿って配置され、他の２つの対辺に沿って存在しない
膜組織移植片。
【請求項１２】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、前記膜組織移植片の縁部に沿って、前記縁部から０．５ミリメートル〜１０ミリメートルの距離で配置される
膜組織移植片。
【請求項１３】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、前記膜組織移植片上に配置され、１つ以上の予め作製された付着点の視認性を増加させるように構成された１つ以上のマーキングを含む
膜組織移植片。
【請求項１４】
請求項１３に記載の膜組織移植片であって、
前記膜組織移植片は管の形状であり、前記１つ以上のマーキングは、前記管の２つの端部の縁部に沿って配置される
膜組織移植片。
【請求項１５】
請求項１３に記載の膜組織移植片であって、
前記膜組織移植片は長方形であり、
前記１つ以上のマーキングは、長方形の前記膜組織移植片の２つの対辺に沿って配置され、他の２つの対辺に沿って存在しない
膜組織移植片。
【請求項１６】
請求項１３に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上のマーキングは、０．５ミリメートル〜１０ミリメートルの前記組織移植片の縁部からの距離で前記縁部に沿って配置される
膜組織移植片。
【請求項１７】
請求項１３に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上のマーキングは、前記膜組織移植片の方向性を示す
膜組織移植片。
【請求項１８】
請求項１３に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上のマーキングは、ユーザが前記膜組織移植片内の測定された距離に組織を配置するのを補助するように配置される
膜組織移植片。
【請求項１９】
請求項１８に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上のマーキングは、互いに測定された距離にある複数の組織端部の配置を容易にする
膜組織移植片。
【請求項２０】
請求項１に記載の膜組織移植片であって、
前記１つ以上の予め作製された付着点は、１つ以上の予め作製された縫合糸穴および１つ以上のマーキングを含む
膜組織移植片。
【請求項２１】
損傷および／または切断された神経を修復する方法であって、
前記損傷および／または切断された神経への１つ以上の予め作製された付着点を含む膜組織移植片を移植するステップを含む
方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
前記損傷および／または切断された神経は、０ミリメートル〜５ミリメートルの範囲の隙間を有する
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１８年４月１２日に出願された米国仮出願第６２／６５６，７３５号の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は組織移植片に関し、より詳細には、予め作製された付着点（取り付け点）を有する組織移植片に関する。
【背景技術】
【０００３】
膜組織移植片はしばしば、組織修復または再生、特に、軟組織修復または再生のためのマトリックス（基質）として使用される。典型的には、このような組織移植片が損傷組織上に接着または縫合される。いったん移植されると、組織移植片は損傷組織を保護し、組織の成長および修復を支援することができる。組織移植片は、修復された組織に組み込まれることさえでき、修復／再生された組織の一部となることができる。
【０００４】
特定の膜組織移植片は比較的機械的に堅牢であり、補強軟組織移植片に適した機械的特性を提供する。神経修復における顕微手術用途に適切な縫合材料、特に針は、機械的に強固な組織ベースの膜を固定するために常に適切であるとは限らない。例えば、膜組織移植片における針の曲がりを防止するために、より大きな直径および刃先を有する針が必要とされ得る。
しかしながら、顕微手術作業は、使用中により少ない組織外傷を引き起こし得る、より薄いテーパポイント針を使用してより良好に実施されるので、このような針の使用は、不都合であり得る。
【０００５】
特定の他の膜組織移植片は、緩衝材料または潤滑材料としての使用を容易にするために、比較的弱い機械的特性を有する。このような場合、移植片の特性は、主に縫合糸の配置によって引き裂きまたは裂け目が生じるようなものであり得る。そのような裂け目または裂け目は材料を通って容易に伝播し、機械的故障を引き起こすことがある。
【０００６】
特定の膜組織移植片は、損傷した神経の修復などの顕微手術修復を支援および強化するために、管または導管、または他の形態に形成され得る。顕微手術修復の特殊化された必要性のために、縫合糸および縫合針のパラメータは、外科的処置にとって重要であり得る。したがって、移植片、縫合針、またはその下にある組織に損傷を与えることなく、かつ移植片のバルク機械的特性を保持しながら、任意の縫合糸タイプで縫合することができる膜組織移植片が望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、縫合の困難性を回避、低減、または最小限に抑えるように設計された膜組織移植片を提供する。いくつかの実施形態において、膜組織移植片は、１つ以上の予め作製された付着点を含む。
【０００８】
以下の特徴のうちの１つ以上が含まれてもよい。
膜組織移植片は、２５ミクロン〜３ミリメートルの厚さを有し得る。膜組織移植片は、天然材料を含んでもよい。天然材料は、ブタ小腸粘膜下組織、羊膜／絨毛膜、再構成変性コラーゲン、コラーゲン、エラスチン、トロンビン、フィブロネクチン、デンプン、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、フィブリン、酸化セルロース、キチン、キトサン、トロポエラスチン、ヒアルロン酸、フィブリン系材料、コラーゲン系材料、ヒアルロン酸系材料、糖タンパク質系材料、セルロース系材料、絹、およびこれらの組み合わせから選択され得る。
膜組織移植片は、合成材料を含んでもよい。合成材料は、シリコーン樹脂、延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレートテトラフタレート（Ｄａｃｒｏｎ）、ポリウレタン脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（プロピレンフマレート）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびそれらの混合から選択することができる。
膜組織移植片は、損傷組織の修復を容易にする１つ以上の生物活性成分を含み得る。１つ以上の予め作製された付着点は、１つ以上の予め作製された縫合糸穴を含み得る。１つ以上の予め作製された付着点は、膜組織移植片の外縁部に向かって配置され得る。膜組織移植片は管の形状であってもよく、１つ以上の予め作製された付着点は管の２つの端部の縁部に沿って配置されてもよい。
膜組織移植片は長方形であってもよく、１つ以上の予め作製された付着点は、長方形の膜組織移植片の２つの対辺に沿って配置されてもよく、他の２つの対辺に沿って存在しなくてもよい。１つ以上の予め作製された付着点は、膜組織移植片の縁部に沿って、縁部から約０．５ミリメートル〜約１０ミリメートルの距離で配置され得る。
【０００９】
１つ以上の予め作製された付着点は、膜組織移植片上に配置され、１つ以上の予め作製された付着点の視認性を増加させるように構成された１つ以上のマーキングを含み得る。膜組織移植片は管の形状であり、１つ以上のマーキングは、管の２つの端部の縁部に沿って配置され得る。膜組織移植片は長方形であってもよく、１つ以上のマーキングは長方形の膜組織移植片の２つの対辺に沿って配置されてもよく、他の２つの対辺に沿って存在しなくてもよい。１つ以上のマーキングは、約０．５ミリメートル〜約１０ミリメートルの組織移植片の縁部からの距離で縁部に沿って配置されてもよい。
１つ以上のマーキングは、膜組織移植片の方向性（配向度）を示す。１つ以上のマーキングは、ユーザが膜組織移植片内の測定された距離に組織を配置するのを補助するように配置されてもよい。１つ以上の予め作製された付着点は、１つ以上の予め作製された縫合糸穴および１つ以上のマーキングを含み得る。
【００１０】
別の実施形態では、損傷および／または切断された神経を修復する方法が提供される。この方法は、損傷および／または切断された神経への１つ以上の予め作製された付着点を含む膜組織移植片を移植する工程を含み得る。損傷および／または切断された神経は、約０ミリメートル〜約５ミリメートルの範囲の隙間を有し得る。
【００１１】
１つ以上の例示的な実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載される。他の可能な例示的特徴および／または可能な例示的利点は、説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになる。いくつかの実施形態は、それらの可能な例示的特徴および／または可能な例示的利点を有さないことがあり、そのような可能な例示的特徴および／または可能な例示的利点は、いくつかの実施形態に必ずしも必要とされないことがある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の例示的な膜組織移植片における、１つ以上の予め作製された付着点（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチングおよび１つ以上の予め作製された縫合糸穴）の例を示す。
【図２】縫合糸穴の例示的な形状および形態を示す。各実施形態において、中心に向かう塗りつぶし部は、穴または切れ目を示す。穴の周囲の白い領域は、任意のエッチングを示す。また、白色領域を囲む網かけ領域は、任意の補強領域を示す。
【図３】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製された穴または縫合糸穴の種々の構成の１つを示す。
【図４】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製された穴または縫合糸穴の種々の構成の１つを示す。
【図５】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製された穴または縫合糸穴の種々の構成の１つを示す。
【図６】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製された穴または縫合糸穴の種々の構成の１つを示す。
【図７】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製されたエッチングまたはマーキングの種々の構成の１つを示す。
【図８】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製されたエッチングまたはマーキングの種々の構成の１つを示す。
【図９】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製されたエッチングまたはマーキングの種々の構成の１つを示す。
【図１０】本開示の実施形態に一致する、１つ以上の予め作製された付着点、特に、膜組織移植片上に配置された１つ以上の予め作製されたエッチングまたはマーキングの種々の構成の１つを示す。
【図１１】神経修復プロテクター組織移植片における本開示の膜組織移植片の実施例を示す。
【図１２】神経修復コネクタ組織移植片における本開示の膜組織移植片の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
いくつかの特定の例示的な実施形態では、本開示が１つ以上の予め作製された複数の付着点（例えば、視認性を増大させ、かつ／または縫合点を補強するための、予め作製された縫合穴および周囲の特徴）を備える膜組織移植片を提供することができる。
【００１４】
特定の例示的な実施形態では、本開示の組織移植片が損傷した神経などの損傷した組織上に移植するように設計された管の形態であってもよい。他の実施形態では、本開示の組織移植片が損傷した神経などの損傷した組織の表面上に移植するように設計されたシートの形態であってもよい。
【００１５】
本開示に一致するいくつかの実施形態の組織移植片の縫合穴は、損傷した神経などの損傷した組織への組織移植片の縫合を容易にし得る。エッチングまたは他の方法を使用して、縫合糸穴の視認性を増大させることができる。
【００１６】
いくつかの例示的な実施形態では、本開示の組織移植片が隙間を有さないか、または、切断された神経断端の間に隙間、例えば約５ｍｍ未満の隙間を有する切断された神経などの損傷した神経を修復するのに適している。従って、本開示の組織移植片を使用する方法も記載される。これらの方法は例えば、本開示の組織移植片を損傷または切断された神経に移植することによって、損傷または切断された神経を修復する方法を含む。本開示に一致する組織移植片は、他の目的のために利用され得る。
【００１７】
組織移植片は、典型的には損傷組織に接着または縫合される。膜組織移植片および／または損傷組織は縫合に関連する問題（例えば、比較的機械的に強靭な組織ベースの膜による針状の屈曲または鈍化）のために損傷され得、これは、下にある神経組織に対してより広範な外傷を引き起こし、縫合後に移植片に及ぼされる圧力のために、縫合または引き裂きの間に引き裂かれる、など）のために損傷され得る。
特定の実施形態では、本開示が組織を修復する際に医療専門家などの個人を支援するために、１つ以上の予め作製された付着点（例えば、縫合糸穴および／または縫合糸穴の視認性を増大させるように設計されたエッチングなどのマーキング）を備える膜組織移植片を提供することができる。
【００１８】
図１〜１２の例を参照し、いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「膜組織移植片」は一般に、外科的処置または他の医療処置において被写体に移植するのに適した比較的薄い移植片を指す。膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）は、種々の合成および／または天然材料のいずれかから作製され得る。
膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）は例えば、約２５ミクロン〜３ｍｍ、１００ミクロン〜２．７５ｍｍ、２００ミクロン〜２．５ｍｍ、３００ミクロン〜２ｍｍ、または５００ミクロン〜１．５ｍｍの厚さを有し得る。一実施形態では、厚さは約１００ミクロンである。しかし、膜組織移植片は、本開示の範囲内で任意の厚さを有し得ることが理解される。
【００１９】
いくつかの実施形態では膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）はブタ小腸粘膜下組織、羊膜／絨毛膜、または再構成された変性コラーゲンなどの天然材料から構成され得る。また、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）は、合成材料から作製され得る。好ましい実施形態において、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）は、レシピエントに対して非免疫性のものであり得る。
【００２０】
膜組織移植片に使用するのに適した合成材料としてはシリコーン膜、延伸膨張ポリエチレンテレフタレート（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレンテトラフスレート（Ｄａｃｒｏｎ）、ポリウレタン脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（プロピレンフマレート）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアミド、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびそれらの混合が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
膜組織移植片に使用するのに適した天然ポリマーにはコラーゲン、エラスチン、トロンビン、フィブロネクチン、デンプン、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、フィブリン、酸化セルロース、キチン、キトサン、トロポエラスチン、ヒアルロン酸、フィブリン系材料、コラーゲン系材料、ヒアルロン酸系材料、糖タンパク質系材料、セルロース系材料、絹およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
１つ以上の天然および／または合成材料の組み合わせも使用することができる。特に、前段落に開示された天然および／または合成材料の任意の組み合わせを使用することができる。
【００２３】
本明細書で使用される「神経移植片」は一般に、損傷した神経または神経系の他の組織を修復するためにレシピエントに移植された移植片を指す。神経移植片は、合成材料、天然材料、またはそれらの組み合わせから作製され得る。上記の膜組織移植片を調製するために使用される種々の材料もまた、神経移植片の調製において使用され得る。
【００２４】
例示的な実施形態では、膜組織移植片がブタ粘膜下組織細胞外マトリックス（「ＥＣＭ」）を含んでもよい。いくつかの特定の例示的な実施形態では、組織移植片が損傷した神経などの損傷した組織の周りに巻き付けることができるシートの形態のＥＣＭを含むことができる。このような膜組織移植片の例は、以下の実施例１に記載される改良されたAxoGuard Nerve Protector（登録商標）である。
【００２５】
さらなる実施形態では膜組織移植片は、短い隙間を有するか、または隙間を有さない、好ましくは切断された断端の間に例えば５ｍｍ未満の隙間を有する、切断された神経の接合に適した管の形態のＥＣＭを含み得る。このような膜組織移植片の例は、以下の実施例２に記載される改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）である。
【００２６】
別の実施例では、膜状組織移植片が例えば、別々の組織層を覆う再吸収可能な軟組織として使用され得る、最小限に処理されたヒト臍帯膜を含み得る。このような組織移植片の例は、本発明の実施形態に従って改良されたAvive Soft Tissue（登録商標）である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１０２）は、腱ラップ（腱を覆うもの）および修復とともに使用され得る。例えば、膜組織の実施形態はラップで修復を強化することができ、抗癒着を支援することができ、および／または脱テンションを支援することができる。
また、膜組織移植片は、血管、腸、筋肉（例えば、心臓、骨格、および平滑筋）、神経組織（例えば、神経、脳、および脊髄）、結合組織、上皮組織などを含む他のタイプの組織と共に使用され得る。
【００２８】
特定の実施形態において、本開示の膜組織移植片は、損傷した神経の修復を容易にする１つ以上の生物活性成分を含み得る。このような生物活性化合物の非限定的な例としては、異種または自己の成長因子、タンパク質（マトリックスタンパク質を含む）、ペプチド、抗体、酵素、血小板、糖タンパク質、ホルモン、サイトカイン、グリコサミノグリカン、核酸、鎮痛薬、ウイルス、ウイルス粒子、セル、非ステロイド性抗炎症薬、セルおよびセル成分、または免疫抑制療法が挙げられる。
特定の実施形態において、本開示の膜組織移植片における使用に適切な生物活性成分は、インターロイキン、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、血管内皮成長因子、および形質転換成長因子を含む。好ましい態様において、生物活性成長因子は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経栄養因子（ＮＧＦ）、好中球−３（ＮＴ−３）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、または白血病抑制因子（ＬＩＦ）などの神経栄養成長因子を含む。
【００２９】
本明細書で使用される「予め作製」とは一般に、組織修復に関連して膜組織移植片を使用する前に、成分または特徴を形成することを指す。例えば、いくつかの実施形態では１つ以上の予め作製された付着点（例えば、１つ以上の予め作製された付着点１０４）は、膜組織移植片の製造中に形成または作製されてもよい。
このようにして、組織修復に関連して膜組織移植片１０２を使用する前に、１つ以上の予め作製された付着点１０４（例えば、予め作製された穴１０６および／または１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）を形成または画定することができる。
いくつかの実施形態では、膜組織移植片１０２が１つ以上の予め作製された付着点１０４（例えば、予め作製された穴１０６および／または予め作製されたエッチング１０８）なしで製造されてもよいが、膜組織移植片のパッケージおよび／または輸送の前に作製された１つ以上の予め作製された付着点１０４（例えば、予め作製された穴１０６および／または１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）を有する可能性がある。
このようにして、膜組織移植片１０２は、消費者に膜組織移植片１０２が提供される時点で、１つ以上の予め作製された付着点１０４（例えば、予め作製された穴１０６および／または１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）を含み得る。
【００３０】
本明細書で使用される「縫合糸穴」または「穴」は一般に、膜組織移植片に予め形成された穴または切れ目を指す。例えば、外科医は予め形成された縫合穴（例えば、予め形成された穴１０６）を使用して、組織移植片を標的部位に縫合することができる。予め形成された縫合糸穴（例えば、予め形成された穴１０６）は手術中に膜組織移植片を穿孔する必要性を回避することができ、したがって、その後の組織損傷の可能性を伴って縫合糸針を損傷する可能性を低減することができ、任意の縫合糸／針の組み合わせが、等しい容易さで使用されることを可能にする。
また、図２の例およびいくつかの実施形態を参照すると、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴１０６）は例えば、「＋」記号（例えば、予め作製された穴２０２）、「−」記号（例えば、予め作製された穴２０４）、「ｘ」記号（例えば、予め作製された穴２０６）、三角形（例えば、予め作製された穴２０８）、円（例えば、予め作製された穴２１０）、正方形、四角形、半円形、波線、「鋸状、ラチェット状」の設計など、様々な形状または形状の組み合わせのいずれかであり得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、縫合糸穴は、膜組織移植片の周辺に向かって存在し得る。いくつかの実施形態では、縫合糸穴が膜組織移植片の全周にわたって存在することができる。また、図３の例およびいくつかの実施形態を参照すると、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴３０６）は例えば、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片３０２）の対向する領域上の周辺に沿って存在し得る。
例えば、組織移植片が長方形である場合、縫合糸穴は、長方形の２つの対辺に沿って存在し得、長方形の他の２つの対辺には存在し得ない。同様に、組織移植片が円形である場合、縫合糸穴は、中心の反対側の円周の一部に沿って存在し得る。
【００３２】
再び図３の例を参照すると、いくつかの実施形態では膜組織移植片（例えば、膜組織移植片３０２）は管の形態であってもよく、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴３０６）は管の２つの端部の縁部に沿って存在してもよい。このような移植片は損傷または切断された神経を接続するための神経修復において使用され得、そして管の２つの縁部は損傷または切断された神経の２つの断端に縫合され得る。
神経修復にこの例のグラフトを使用する例が提供されたが、膜組織グラフトは任意のタイプの組織修復のためのものであり得ることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、膜組織移植片を腱修復と共に使用することができる。
【００３３】
また、図４の例およびいくつかの実施形態を参照すると、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片４０２）は長方形の形状であり得、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴４０６）は、長方形の２つの対辺に沿って存在し得る。このような膜性グラフトは縫合穴を有する長方形の側面が神経の切断された部分を取り囲み、これらの側面が切断された神経の２つの断端に縫合されるように、切断された神経または損傷した神経を包むことによって、神経修復において使用され得る。
神経の周りに長方形の膜組織移植片を包む例が提供されているが、膜組織移植片は任意の組織の周りに包むことができることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、長方形の膜組織移植片を腱の周りに巻き付けることができる。
また、図５の例およびいくつかの実施形態を参照すると、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴５０６）は長方形の膜組織移植片（例えば、膜組織移植片５０２）の全周にわたって存在し得る。
また、図６の例およびいくつかの実施形態を参照すると、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴６０６）は長方形の膜組織移植片（例えば、膜組織移植片６０２）の全体にわたって存在し得る。図６は、縫合糸穴の行および列を示すが、縫合糸穴（例えば、予め作製された穴６０６）は本開示の範囲内の任意のパターンまたは構成で配置され得ることが理解される。
【００３４】
いくつかの実施形態では縫合糸穴が約０．５ミリメートル〜約１０ミリメートル、例えば、約１ミリメートル〜約３ミリメートル、およびいくつかの実施形態では約１ミリメートルの距離で、膜組織移植片の端部に沿って存在してもよい。しかしながら、縫合糸穴は、本開示の技術的範囲内で、膜組織移植片の端部から任意の距離に配置されてもよいことが理解される。
【００３５】
再び図１の例を参照し、いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「エッチング」は一般に、膜組織移植片を形成する材料の一部が除去されて、周囲の材料とは異なる表面粗さを有し、したがって、膜組織移植片の残りの部分と視覚的に区別される領域を生成する、膜組織移植片内の部位または位置を指す。
いくつかの実施形態では、エッチングの部位（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）は膜組織移植片を貫通する穴を含まなくてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、外科医がグラフトをレシピエント組織上に適切に配置するために、かつ／またはグラフトを縫合するために使用される穴の位置を強調するために、ガイダンスとして、予め形成されたエッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）を使用し得る。さらに、エッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）は、神経導管内の神経末端間の距離などの他の外科的に関連する情報を示すためのガイダンスマークとして使用され得る。
したがって、「エッチング」および「マーキング」という用語は、本開示の範囲内で交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、エッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）は様々な形状または形状の組み合わせ、例えば、四角形、三角形、半円形などのいずれかとすることができる。
【００３６】
特定の実施形態では、エッチングまたはマーキングが組織移植片の周辺に向かって存在するか、すなわち配置されてもよい。しかしながら、エッチングは、組織移植片の全周にわたって配置されてもよいことが理解される。あるいは、エッチングが組織移植片の反対側の周縁部に沿ってのみ配置され得るか、すなわち存在し得る。
例えば、組織移植片が長方形である場合、エッチングは、長方形の２つの対辺に沿って配置され得るか、または存在し得、長方形の他の２つの対辺に沿って存在しない。同様に、組織移植片が円形または楕円形である場合、エッチングは、中心の反対側の円周の一部に沿って存在し得る。
【００３７】
また、図７の例およびいくつかの実施形態を参照すると、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片７０２）は管の形態であってもよく、エッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング７０８）が、管の２つの端部の縁部に沿って存在するか、すなわち配置されてもよい。このような膜性グラフトは、損傷または切断された神経を接続するための神経修復において使用され得、そして管の２つの縁部は、損傷または切断された神経の２つの断端に縫合され得る。
【００３８】
また、図８の例およびいくつかの実施形態を参照すると、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片８０２）は長方形であってもよく、エッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング８０８）が長方形の２つの対辺に沿って存在し、他の２つ対辺に沿って存在しなくてもよい。
このような移植片は、切断されたまたは損傷した神経を包むことによって神経修復に使用され得、その結果、エッチングを有する長方形の側面は神経を取り囲み、そしてこれらの側面は切断された神経の２つの断端に縫合され得る。神経の周りに膜組織移植片を包む例が提供されているが、膜組織移植片は任意の組織の周りに包むことができることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、膜組織移植片を腱の周りに巻き付けることができる。
また、図９の例およびいくつかの実施形態を参照すると、エッチング（例えば、予め作製されたエッチング９０８）は長方形の膜組織移植片（例えば、膜組織移植片９０２）の全周にわたって存在し得る。
また、図１０の例およびいくつかの実施形態を参照すると、エッチング（例えば、予め作製されたエッチング１００８）は長方形の膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１００２）の全体にわたって存在し得る。図１０はエッチングの行および列を示すが、エッチング（例えば、予め作製されたエッチング１００８）は、本開示の範囲内の任意のパターンまたは構成で配置されてもよいことが理解される。
【００３９】
いくつかの実施形態ではエッチングが約０．２ミリメートル〜約１．５ミリメートル、いくつかの実施形態では約０．５ミリメートル〜約１．２５ミリメートル、いくつかの実施形態では約１ミリメートルの距離で、膜組織移植片の縁部に沿ってリングとして存在してもよい。
エッチングは、エッチングされたリングが５０ミクロンと１ミリメートルとの間、好ましくは約１００ミクロンの幅を有する予め形成された穴に関連して予め形成されてもよい。
【００４０】
また、図１１の例およびいくつかの実施形態を参照すると、エッチングされたマーク（例えば、予め作製されたエッチング１１０８）は、膜組織移植片（例えば、膜組織移植片１１０２）の中心部分に存在し、膜組織移植片の配置を正しい位置に置いてガイドすることができる。
エッチングマークの一実施形態は、約２００ミクロン×１ミリメートルの「ダッシュ」を含み、これは膜組織移植片内の測定された距離での組織の配置において外科医を補助することができる。例えば、１つ以上のエッチングは、外科医が膜組織移植片内の測定された距離（例えば、膜組織移植片１１０２内の測定された距離）で、膜組織移植片内に神経端を配置するのを補助する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のマーキングが互いに測定された距離にある複数の組織端部の配置を容易にし得る。例えば、１つ以上のマーキングまたはエッチングは、外科医が組織または神経末端が膜組織移植片内で、例えば、互いに１ミリメートル内にあるとき（例えば、膜組織移植片１１０２内で、互いに測定された距離で、各端部における組織の配置）を決定することを補助することができる。
しかしながら、１つ以上のマーキングは、複数の組織端部が互いにかつ／または膜組織移植片の端部から任意の測定距離内にあるときを決定するときに外科医を補助するように配置されてもよいことが理解される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、膜組織移植片が１つ以上の予め作製された付着点（例えば、１つ以上の予め作製された付着点１０４）を含んでもよく、この付着点は１つ以上の予め作製された穴（例えば、１つ以上の予め作製された穴１０６）および１つ以上のエッチング（例えば、１つ以上の予め作製されたエッチング１０８）のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
例えば、再び図１１の例を参照すると、膜組織移植片１１０２（例えば、神経修復プロテクター組織移植片）は、１つ以上の予め作製された穴１１０６および１つ以上の予め作製されたエッチング１１０８を含むことができる。このようにして、外科医は、膜組織移植片１１０２を使用して組織を修復するために、１つ以上の予め作製された穴１１０６を使用する場合、１つ以上の予め作製されたエッチング１１０８の方向性によってガイドされる。
この実施例では、２ミリメートルの予め作製された付着点間に予め規定された間隔が示される。しかし、本開示の範囲内で、予め作製された付着点（例えば、予め作製された穴１１０６および／または予め作製されたエッチング１１０８）の間に任意の間隔を使用することができることが理解される。
【００４２】
また、図１２の例およびいくつかの実施形態を参照すると、膜組織移植片１２０２（例えば、神経修復コネクタ組織移植片）は、１つ以上の予め作製された穴１２０６を含む。
【００４３】
再び図２の例を参照すると、いくつかの実施形態では、エッチング（例えば、エッチング２１２、２１４、２１６、２１８、２２０）を縫合糸穴（例えば、予め作製された穴２０２、２０４、２０６、２０８、２１０）の周りに配置して、例えば、穴を取り囲むエッチングされた領域のリング（輪）を用いて、穴の視認性を増大させることができる。
このような実施形態では、エッチングによって示される穴の視認性を改善することにより、外科医が、穴を通して縫合することによって膜組織移植片を縫合することができる。あるいは、組織移植片、または代替材料を形成する材料の厚化領域（例えば、補強領域２２２、２２４、２２６、２２８、２３０）を含む補強領域を使用して、同様の様式で視覚コントラストを提供することができる。
補強領域（例えば、補強領域２２２、２２４、２２６、２２８、２３０）は、穴を取り囲む支持繊維またはワイヤの接着剤またはリングなどの支持材料を含むこともできる。補強領域は、円形、楕円形、長円、正方形、三角形、長方形など、穴を囲むあらゆる形状にすることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、エッチングおよび／または縫合糸穴が、エッチングおよび／または縫合糸穴の視認性をさらに高める追加のマーキングを含むことができる。マーキングは膜組織移植片の方向性を示すように配置し、設計することができる。例えば、長方形の膜組織移植片の特定の非対称領域におけるマーキングは、マーキングの非対称的な位置決めのために、膜組織移植片の２つの表面を示すために使用され得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示の膜組織移植片のエッチングおよび／または縫合穴が、損傷した神経などの損傷した組織への膜組織移植片の縫合を容易にすることができる。従って、本開示の膜組織移植片を使用する方法、例えば、損傷した組織（例えば、損傷したまたは切断された神経または損傷した腱）を修復する方法もまた記載される。
【００４６】
いくつかの例示的な実施形態において、本開示は損傷した神経、特に、隙間を有さないか、または、切断された神経断端の間に隙間、例えば約５ｍｍ未満の隙間を有する、損傷または切断された神経を修復する方法を提供し得る。これらの方法において、管の形態の膜組織移植片は、損傷した神経の切断された断端に縫合され得る。
このような組織移植片の移植は、身体の自然な治癒プロセスが治癒プロセスの間に切断された神経を隔離および保護することによって、切断された神経を修復することを可能にし得る。例えば、患者の細胞は、神経上皮に類似した組織を再構築および形成するために、細胞外マトリックスに組み込むことができる。
【００４７】
損傷した神経が隙間を有さないか、または、例えば約５ｍｍ未満の小さな隙間を有する神経損傷の特定の他の場合において、長方形の形態の膜組織移植片が、損傷した神経の周りに巻き付けられ、このような膜は、損傷した神経に縫合される。
【００４８】
本開示の膜状組織移植片の移植は、損傷した神経を保護し、神経再建を補強する可能性がある。縫合糸穴は特に、縫合針が膜組織移植片に機械的に適切でない場合に、任意の縫合糸の使用に役立ち得る。膜組織移植片は、保護および隔離するように設計され、治癒過程の間、損傷した神経を周囲の組織から分離および保護し得る。患者の細胞は最小限に処理された細胞外マトリックスに組み込まれ、神経上膜に類似した組織を再構築し、形成する。
【００４９】
（定義）
本明細書で使用されるように、単数形（１つの）は文脈が沿わないことを明確に示さない限り、複数形も含むことが意図される。さらに、用語「含む」、「有する」、「備える」またはそれらの変形が、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで使用される範囲において、これらの用語は用語「含む」と同様の方法で包括的であることが意図される。
「備える」、「本質的に備える」、および「から成る」は、互換的に使用することができる。
【００５０】
「から本質的に成る」という語句は、特許請求の範囲が特定の材料またはステップを含む実施形態、および特許請求の範囲の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない実施形態を包含することを示す。
【００５１】
用語「約」は当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味し、これは値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定方式の限界に部分的に依存する。用語「約」が使用される本開示の膜組織移植片の様々なパラメータのサイズの文脈において、これらのパラメータは、記載された値（Ｘ±１０％）の前後で０〜１０％の変動（誤差範囲）内にある。
【００５２】
本開示では、範囲が長さを設定し、その範囲内の各値およびすべての値を記述しなければならないことを回避するために、簡潔に記載されている。範囲内の任意の適切な値は、適切な場合、範囲の上限値、下限値、すなわち末端値として選択され得る。例えば、０．１〜１．０の範囲は、０．１および１．０の末端値、ならびに０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９の中間値、ならびに０．２〜０．５、０．２〜０．８、０．７〜１．０などの０．１〜１．０内に包含されるすべての中間範囲を表す。
範囲内に少なくとも２つの有効数字を有する値が想定され、例えば、５〜１０の範囲は、５．０〜１０．０の間、ならびに終端値を含む５．００〜１０．００の間のすべての値を示す。
【００５３】
範囲が本明細書で使用される場合、範囲の組み合わせおよび部分的組合せ（例えば、開示された範囲内の部分範囲）、その中の具体的な実施形態は、明示的に含まれることが意図される。
【００５４】
本明細書に言及または引用した全特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、それらが本明細書の明白な開示と矛盾しない限り、その図面および表を含む全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
以下は、本開示の実施形態を実施するための手順を例示する実施例である。これらの実施例は、限定するものであるとみなしてはならない。
【００５６】
（実施例１）本発明の実施形態に従って改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）（AxoGen、Inc.）
再度、図１２の例を参照し、いくつかの実施形態では、AxoGuard Nerve Connector（登録商標）が切断されたかまたは損傷を受けた神経の連結支援接合のために、最小限に処理されたブタ細胞外マトリックスを提供することができる。AxoGuard Nerve Connector（登録商標）のいくつかの態様は、「Nerve Repair Solution」と題するパンフレット、AxoGen Inc（２０１５）に記載されている。このパンフレットは、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００５７】
この実施例では、AxoGuard Nerve Connector（登録商標）が１つ以上の付着点（例えば、エッチングおよび／または縫合穴）を提供することによって、本発明の実施形態に従って改良されてもよい。このような改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）は、隙間を有さないか、または、切断された神経断端の間に隙間、例えば約５ｍｍ未満の隙間を有する切断された神経のような切断された神経の治療に好適であり得る。
改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）は、損傷した神経に移植するように設計された管の形状であってもよい。改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）は、１．５ｍｍ×１０ｍｍ、２ｍｍ×１０ｍｍ、３ｍｍ×１０ｍｍ、４ｍｍ×１０ｍｍ、５ｍｍ×１０ｍｍ、６ｍｍ×１０ｍｍ、７ｍｍ×１０ｍｍ、１．５ｍｍ×１５ｍｍ、２ｍｍ×１５ｍｍ、３ｍｍ×１５ｍｍ、４ｍｍ×１５ｍｍ、５ｍｍ×１５ｍｍ、６ｍｍ×１５ｍｍ、または７ｍｍ×１５ｍｍの寸法を有することができる。
しかしながら、改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）は、本発明の範囲内の任意の寸法を有することができることが理解される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）が、管の２つの端部の縁部に沿って、エッチングおよび／または縫合穴を有することができる。
【００５９】
（実施例２）本発明の実施形態に従って改良されたAxoGuard Nerve Protector（登録商標）（AxoGen、Inc.）
AxoGuard Nerve Protector（登録商標）は、切断または損傷した神経を包むかまたは保護するための、最小限に処理されたブタ細胞外マトリックスを提供する。AxoGuard Nerve Protector（登録商標）の特定の態様については、カタログ「Nerve Repair Solution、AxoGen Inc（２０１５）」に記載されている。このパンフレットは、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００６０】
再度図１１の例を参照すると、この例では、AxoGuard Nerve Protector（登録商標）が１つ以上の付着点（例えば、エッチングおよび／または縫合穴）を提供することによって、本発明の実施形態に従って改良されてもよい。このような改良されたAxoGuard Nerve Protector（登録商標）は、隙間を有さないか、または、切断された神経断端の間に隙間、約５ｍｍ未満の隙間を有する切断された神経のような切断された神経を包み、保護するのに好適であり得る。
改良されたAxoGuard Nerve Protector（登録商標）は、２ｍｍ×２０ｍｍ、３．５ｍｍ×２０ｍｍ、５ｍｍ×２０ｍｍ、７ｍｍ×２０ｍｍ、１０ｍｍ×２０ｍｍ、３．５ｍｍ×４０ｍｍ、５ｍｍ×４０ｍｍ、７ｍｍ×４０ｍｍ、または１０ｍｍ×４０ｍｍのサイズを有する管を、損傷したまたは切断された神経の周囲に包む場合には、長方形状にすることができる。
しかしながら、改良されたAxoGuard Nerve Protector（登録商標）は、本開示の範囲内で任意の寸法を有することができることが理解される。
【００６１】
改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）は、改良されたAxoGuard Nerve Connector（登録商標）が切断された神経または他の組織の周りに巻き付けられるとき、神経を取り囲み、管の２つの端部を形成する２つの側面に沿って、エッチングまたは縫合穴を有することができる。
【００６２】
本明細書に記述の実施例および態様は説明する目的に限られ、それに照らした様々な改変または変更が、当業者に提案されるが、それらも本出願の趣旨および範囲ならびに添付の請求の範囲の範囲に含まれると理解すべきである。
さらに、本明細書に開示された任意の発明またはその実施形態の任意の構成要件または制限は、本明細書に開示された任意のおよび／またはすべての他の要素または制限（個別にまたは任意の組み合わせで）または任意の他の発明または実施形態と組み合わせることができ、すべてのそのような組み合わせは、それに限定されることなく、本発明の範囲内で企図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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