(57)【要約】Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴの結晶形態が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
表１に記載する２θの値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（Ｉ）の結晶形態。
【化１】
2021520357.tif 000021
【請求項２】
図１に示す２θの値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（Ｉ）の結晶形態。
【化２】
2021520357.tif 000022
【請求項３】
４．７、６．２、１２．４、１５．８、１６．５、１８．０、１８．２、１８．８および１９．８の２シータ（°２θ）の値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（Ｉ）の結晶形態。
【化３】
2021520357.tif 000023
【請求項４】
４．７、６．２、１１．３、１２．４、１３．３、１５．０、１５．８、１６．５、１７．０、１７．７、１８．０、１８．２、１８．８、１９．８、２２．０、および２２．８の２シータ（°２θ）の値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
表２に記載する２θの値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（ＩＩ）の結晶形態。
【化４】
2021520357.tif 000024
【請求項６】
図２に示す２θの値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（ＩＩ）の結晶形態。
【化５】
2021520357.tif 000025
【請求項７】
９．３、１２．１、１６．６、１７．６、１８．０、１８．８、および１９．４の２シータ（°２θ）の値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、化合物（ＩＩ）の結晶形態。
【化６】
2021520357.tif 000026
【請求項８】
９．３、１２．１、１３．７、１６．３、１６．６、１７．６、１８．０、１８．８、１９．４、２１．３、２３．０、２４．２、および２５．１の２シータ（°２θ）の値にＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項７に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１８年４月２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５１，４３０号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
エラミプレチド（ＭＴＰ−１３１）は、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患を処置する治療可能性があるミトコンドリア標的ペプチド化合物である。エラミプレチドは４アミノ酸残基を含み、典型的な直線的および収束的液相ペプチド合成法に従って合成されてきた。これまで使用されてきたエラミプレチドを生成する合成経路は、脱保護化合物をペプチドカップリングにさらすために特定の保護基を選択的に除去し、一方で不要な副反応を防ぐために他の保護基を残すように、さまざまな差別的に保護されたペプチドの調製を必要とする。保護基があっても、そのようなカップリング反応および関連ステップは不純物を生成する。したがって、カップリング反応後の精製を可能にするエラミプレチドを精製する新規方法を開発する必要性がある。目的反応生成物の結晶化は、必要な精製を達成するための１つの方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴの結晶形態が開示されており、ＤＭＴは、エラミプレチドの合成における中間体であるジメチルチロシンの略語である。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】結晶性Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２のＸＲＰＤパターンである。
【図２】結晶性Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴのＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
エラミプレチドは、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患においてさまざまな治療効果を有することが示されている。従来のエラミプレチドまでの合成経路は、所望の中間体のレベルを高めるためにクロマトグラフィー分離に依存するため、スケールアップに関して課題を提示した。本明細書では、エラミプレチドの合成において精製中間体として使用することができるＬ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴの結晶形態を開示する。
【０００６】
本発明の一態様は、化合物（Ｉ）の結晶形態に関し、この化合物はＬ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２としても知られている：
【化１】
2021520357.tif 000002
【０００７】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、エラミプレチドの合成に使用することができる。
【０００８】
特定の実施形態において、結晶形態の多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって特徴付けられる。θは、度（°）で測定される回折角を表す。特定の実施形態では、ＸＲＤで使用される回折計は、回折角θの２倍として回折角を測定する。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の回折パターンは、角度２θに対して測定されるＸ線強度を指す。
【０００９】
特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶形態は溶媒和されない（例えば、結晶格子は溶媒の分子を含まない）。特定の代替の実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶形態は溶媒和される。ある場合には、溶媒は水である。
【００１０】
一態様では、本発明は、図１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（Ｉ）の結晶形態を特徴とする。
【００１１】
別の態様では、本発明は、表１に示す２シータ（°２θ）の値に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（Ｉ）の結晶形態を特徴とする。
【００１２】
別の態様では、本発明は、４．７、６．２、１２．４、１５．８、１６．５、１８．０、１８．２、１８．８、および１９．８の２シータ（°２θ）の値に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（Ｉ）の結晶形態を特徴とする。
【００１３】
別の態様では、本発明は、４．７、６．２、１１．３、１２．４、１３．３、１５．０、１５．８、１６．５、１７．０、１７．７、１８．０、１８．２、１８．８、１９．８、２２．０、および２２．８の２シータ（°２θ）の値に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（Ｉ）の結晶形態を特徴とする。
【００１４】
表１および図１における各ピークの相対強度および２θ値は、結晶形態は同じであるが特定の条件下で変化またはシフトする場合がある。当業者は、それらのＸＲＰＤデータを比較することにより、所与の結晶形態が表１および図１に記載されているものと同じ結晶形態であるかどうかを容易に決定できるであろう。
【００１５】
本発明の一態様は、化合物（ＩＩ）の結晶形態に関し、この化合物はＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴとも呼ばれ、双性イオンの形で描画することもできる：
【化２】
2021520357.tif 000003
【００１６】
化合物（ＩＩ）の結晶形態はエラミプレチドの合成に使用することができる。
【００１７】
特定の実施形態において、結晶形態の多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって特徴付けられる。θは、度（°）で測定される回折角を表す。特定の実施形態では、ＸＲＤで使用される回折計は、回折角θの２倍として回折角を測定する。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の回折パターンは、角度２θに対して測定されるＸ線強度を指す。
【００１８】
特定の実施形態において、化合物（ＩＩ）の結晶形態は溶媒和されない（例えば、結晶格子は溶媒の分子を含まない）。特定の代替の実施形態では、化合物（ＩＩ）の結晶形態は溶媒和される。ある場合には、溶媒は水である。
【００１９】
一態様では、本発明は、図２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（ＩＩ）の結晶形態を特徴とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、表２に示す２シータ（°２θ）の値に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（ＩＩ）の結晶形態を特徴とする。
【００２１】
別の態様において、本発明は、９．３、１２．１、１６．６、１７．６、１８．０、１８．８、および１９．４の２シータ（°２θ）の値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（ＩＩ）の結晶形態を特徴とする。
【００２２】
別の態様では、本発明は、９．３、１２．１、１３．７、１６．３、１６．６、１７．６、１８．０、１８．８、１９．４、２１．３、２３．０、２４．２、および２５．１の２シータ（°２θ）の値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物（ＩＩ）の結晶形態を特徴とする。
【００２３】
表２および図２の各ピークの相対強度および２シータ（２θ）値は、結晶形態は同じであるが特定の条件下で変化またはシフトする場合がある。当業者は、それらのＸＲＰＤデータを比較することにより、所与の結晶形態が表２および図２に記載されているものと同じ結晶形態であるかどうかを容易に決定できるはずである。
【実施例】
【００２４】
材料および方法
2021520357.tif 000004
【００２５】
実施例１.Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合物Ｉ）
例示的な合成経路
【化３】
2021520357.tif 000005
【００２６】
化合物３の合成
2021520357.tif 000006
【００２７】
化合物１の合成
2021520357.tif 000007
2021520357.tif 000008
【００２８】
・化合物１の生成物スラリーの顕微鏡検査
2021520357.tif 000009
【００２９】
・化合物Ｉの予備的な単一溶媒への溶解性
2021520357.tif 000010
【００３０】
・化合物Ｉの予備的な沈殿試験（ＭｅＯＨ／水）
2021520357.tif 000011
【００３１】
・化合物Ｉの工程内沈殿結果（ＭｅＯＨ／水）：
2021520357.tif 000012
【００３２】
実施例２．Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−ＯＨ
【化４】
2021520357.tif 000013
【００３３】
・化合物８を製造するための製造プロセス
2021520357.tif 000014
【００３４】
・化合物ＩＩのＨＣｌ塩を製造するための製造プロセス
2021520357.tif 000015
【００３５】
・化合物ＩＩの双性イオン形態の調製
【化５】
2021520357.tif 000016
１．粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）に懸濁させる。
２．懸濁液を４５〜５０℃に加熱する。
３．透明な溶液が形成された後、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（１．２当量）を添加する。添加中、固体は沈殿し始める。
４．懸濁液を４５℃で１時間撹拌し、次に１５℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。
５．固形物を濾過により単離し、乾燥させて、ＨＰＣＬにより高純度（９９．４面積％）を有する化合物ＩＩを提供する。この実証実行の残留溶媒、含水量、および強熱残分を補正する計算されたｗ／ｗアッセイは９８．７％であった。
【００３６】
双性イオン化合物の形成は、安定で、取り扱いが容易で、かつ高結晶性の高純度材料をもたらした。
【００３７】
実施例３．結晶性Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２のＸＲＰＤピークリスト
【表１−１】
2021520357.tif 000017
【表１−２】
2021520357.tif 000018
【００３８】
実施例４．結晶性Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴのＸＲＰＤピークリスト
【表２−１】
2021520357.tif 000019
【表２−２】
2021520357.tif 000020
【００３９】
参照による援用
上記の説明で言及されたすべてのＵＳ特許、ならびにＵＳおよびＰＣＴ公開特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４０】
同等物
理解を明確にするために実例および例示により本発明をある程度詳細に説明しており、本発明またはその特定の実施形態の範囲に影響を与えることなく条件、配合物および他のパラメータの範囲内で本発明を修正または変更することによって同じことを実施でき、そのような修正または変更が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることは当業者に明らかであろう。
【図１】
2021520357.tif 000027
【図２】
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【国際調査報告】
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2021520357.tif 000030
2021520357.tif 000031