(57)【要約】本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビター、好ましくはシタキセンタン、およびその薬学的に受容可能な塩を含む局部用または局所用組成物に関する。上記組成物は、皮膚線維症または結合組織疾患を有する状態を有する患者を処置するために有用である。本発明者らは、以前に使用されたものより実質的に低い用量のエンドセリンアンタゴニストで皮膚線維症の状態を処置するという手段を発見した。
2021516259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターをその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも２倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも５倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１０倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１００倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１０００倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも５０００倍の選択性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記選択的エンドセリン−Ａアンタゴニストまたはインヒビターは、シタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物は、ヒト患者である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記皮膚線維症または結合組織障害は、強皮症、全身性強皮症、限局性強皮症、びまん性皮膚硬化型全身性強皮症、限局皮膚硬化型全身性強皮症、レイノー現象、ペイロニー病、手指硬化症、皮膚潰瘍、斑状強皮症、剣創状強皮症、瘢痕性脱毛症、瘢痕性脱毛症、扁平毛孔性苔癬、前頭線維化脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、禿髪性毛包炎、円板状エリテマトーデス、解離性蜂巣炎、関節リウマチ、狼瘡、硬化性苔癬、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、熱傷瘢痕、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ金属塩は、リチウム、ナトリウム、およびカリウムから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属塩はナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に受容可能な塩は、シタキセンタンナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、少なくとも１日１回塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、少なくとも１日２回塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、少なくとも１週間に１回塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、少なくとも１週間に２回塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、前記皮膚線維症または結合組織疾患が処置されるまで少なくとも１日１回塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、薬学的に受容可能な組成物から塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物をその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
必要性のある哺乳動物において皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターの局部的または局所的送達のための医薬の製造における選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターの使用。
【請求項２３】
治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、局部的または局所的な送達のための組成物。
【請求項２４】
前記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターは、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも２倍の選択性を有する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記選択的エンドセリン−Ａアンタゴニストまたはインヒビターは、シタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に受容可能な塩は、シタキセンタンナトリウムである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
哺乳動物への投与のための、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記哺乳動物はヒト患者である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
単位投与組成物の形態にある、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．０１〜約１０００ｍｇのシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．００１重量％〜約２５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１０重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．２重量％〜約３重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
以下の約１３μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約７μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約４０μｇ  時間／ｍｌ未満のＡＵＣから選択される薬物動態パラメーターのうちの少なくとも１つを示す、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項２３に記載の組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビター、好ましくはシタキセンタン（sitaxentan）（シタキセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）としても公知）、およびその薬学的に受容可能な塩を含む局部用または局所用の組成物に関する。上記組成物は、皮膚線維症または結合組織疾患が関わる状態を有する患者を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
線維症は、器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。それは、持続性の感染、自己免疫反応、アレルギー応答、化学的傷害、放射線、および組織傷害を含む種々の刺激に由来する損傷に対する一般的な病態生理学的応答である。修復プロセスは、代表的には、２つの別個の相を含む：傷害された細胞が同じタイプの細胞によって置き換えられ、損傷の形跡を持続させないようにする再生相；および結合組織が正常な実質組織に置き換わる、線維増殖または線維症として公知の相。このプロセスは、最初は有益である；しかし、それが適切に制御されなければ、過剰な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）構成要素が瘢痕組織として恒久的に正常組織に置き換わり、病原性の状態を生じる。線維症は、多くの異なる器官および組織において生じ得、線維性の疾患、例えば、特発性肺線維症、肝硬変、強皮症または全身性強皮症、進行性腎疾患、および心血管線維症といういくつかの異なるタイプが存在する。多くの場合には、線維症およびその合併症の影響は、顕著な罹病率、器官不全、および死すらも、もたらし得る。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２６９３３２９／を参照のこと。
【０００３】
線維性が共通するにも拘わらず、線維性障害の各タイプは、別個の原因論および臨床上の発現を有し、線維症の機構は、各器官において広く変動する。例えば、肝線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ）では、原発性のコラーゲン生成細胞は、他の器官に関して示されているとおりの線維芽細胞から生じるのではなく、肝星細胞（この細胞は、正常な生理状態では静止した表現型を有し、ビタミンＡホメオスタシスを調節する）から生じる。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１８２２２９６６を参照のこと。結論として、各線維性障害は、異なる処置目標およびアプローチを有する。例えば、肝線維症または肝硬変を処置することは、肝損傷の原因および程度に依存する。アルコール過剰消費に由来する肝硬変を有する人々は、さらなるアルコール消費を停止することで、損傷を最小限にし得る。しかし、原発性胆汁性肝硬変（原発性胆汁性胆管炎としても公知）を有する人々はしばしば、天然に存在する胆汁である薬物、ウルソジオールから、肝硬変の進行の顕著な遅延を経験する。ウルソジオールは、アルコール誘導性肝硬変に有益な効果を有しないことが実証されている。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍａｙｏｃｌｉｎｉｃ．ｏｒｇ／ｄｉｓｅａｓｅｓ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｃ−２０３５１４９２およびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１２６６８９８２を参照のこと。
【０００４】
皮膚線維症の状態の全てではないがいくつかの例は、強皮症、瘢痕性脱毛症（他には、瘢痕性脱毛症として公知）、および瘢痕、例えば、肥厚性瘢痕またはケロイド瘢痕である。皮膚線維症の状態は、多くの特有のかつ複雑な特徴を有する。例えば、強皮症（皮膚線維症の最も顕著な状態のうちの１つ）において、その病因は、なお不明であり、報告はしばしば一致しない；ウイルスまたは細菌感染、遺伝的要因、および自己免疫プロセスは全て、その根底にある原因として提唱されてきた。線維症の他のタイプと比較して、皮膚線維症の状態の処置および研究は欠如しており、大きなニーズがある。例えば、治療の無作為化および対照比較研究はほとんど存在せず、皮膚線維症の最も重篤な状態である強皮症の皮膚症状に関してＦＤＡが承認した処置は存在しない。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２５６７２３０１を参照のこと。
【０００５】
強皮症は、限局性（すなわち、皮膚に存在するのみ）または全身性（すなわち、皮膚に加えて他の器官も罹患している）のいずれかであり得る。その重篤度は、個体間で変動し、軽度から生命を脅かすものまでの範囲に及び得る。その皮膚症状の全てではないが、いくつかの例としては、レイノー現象、手の腫脹または腫れ、関節における疼痛および硬直、皮膚の肥厚化、潰瘍化、石灰化、毛細血管拡張症、ドライスキン、皮膚の掻痒、および手指硬化症が挙げられる。さらに、皮膚の硬化および引き締め（ｔｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）は、外見を損なう可能性があり、極度の心理社会的緊張を引き起こし得る。強皮症を処置する試みにおいて使用される薬物のいくつかの例は、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、プロスタサイクリンアナログ、ステロイド、および免疫抑制剤である。しかし、これらの処置は、しばしば効果がない、および／または重篤な副作用を有する。さらに、強皮症を有する人々は、顕著に低いクオリティー・オブ・ライフを経験し、強皮症は、全体として医療制度および社会にかなりの経済的負担を課す。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２８８９９８０３を参照のこと。
【０００６】
エンドセリン（ＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３）は、２種の別個の高親和性レセプターサブタイプであるエンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）およびエンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）に対して作用する２１アミノ酸のペプチドのファミリーを構成する。これらの３種のペプチドのうち、ＥＴ−１は、最も研究されており、軸の最も代表的なペプチドであると考えられる。それは、機械的刺激、種々のホルモン、および炎症促進性サイトカインを含む多くの要因によって内皮細胞において誘導され得る。ＥＴ−１は、心収縮および心筋の成長を刺激し、血管作用性物質（それは、強力な血管収縮因子である）の放出を調節し、平滑筋有糸分裂誘発を刺激し、そして好中球の接着および移動を促進することによって、ならびに炎症促進性サイトカインの生成を刺激することによって、炎症応答を制御し得る。それはまた、がんの進行に関わっており、腫瘍細胞の増殖および移動を調節し、間質反応の血管新生促進因子および誘導因子として作用する。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２７２６６３７１を参照のこと。それらの広い活性を考慮すれば、エンドセリンを治療的に制御することは、多くの異なる病理学上の状態の潜在的処置に関する重要な領域であった。ボセンタン、二重（すなわち、非選択的）ＥＴ−Ａ／ＥＴ−Ｂレセプターアンタゴニストを開発し、これはいまや、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するために（錠剤形態において）ＦＤＡに承認されている。それはときおり、強皮症のための処置装備一式において「適応外」使用される；しかし、それはしばしば、効果的でなく、顕著な副作用と関連する。顕著なことには、ＦＤＡは、注意深い検討の後に、強皮症における使用に関してはそれを認可しなかった。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４４７４３８６／を参照のこと。
【０００７】
皮膚線維症の多くの状態（最も顕著なのは、強皮症である）に関してＦＤＡが承認した処置は、現在は存在しない。従って、医師は、その状態にあたってみて制御するために、立証されていないかつ実験的な方法を使用しなければならない。ボセンタンでの経口処置は、強皮症においてときおり使用されるが、その効果はしばしば若干程度であり、副作用によって有用性が制限される。例えば、それは、強皮症において指の新しい潰瘍の出現を防止する助けになることが示されているに過ぎず、既存の潰瘍の治癒に対して効果はない。肝臓酵素異常は一般的であり、患者のうちの約１０％が影響を及ぼされており、約５％において処置の中止が生じる。他の一般的な副作用としては、浮腫、体液貯留（ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、貧血、および消化管への影響が挙げられる。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４４７４３８６／およびｈｔｔｐ：／／ｎｔａｇ．ｎｈｓ．ｕｋ／ｄｏｃｓ／ａｐｐ／Ｂｏｓｅｎｔａｎ％２０ｆｏｒ％２０ｄｉｇｉｔａｌ％２０ｕｌｃｅｒｓ％２０−％２０ＮＥＴＡＧ％２０ａｐｐｒａｉｓａｌ％２０ｒｅｐｏｒｔ％２０％２８Ａｐｒ１０％２９．ｐｄｆ＃ｓｅａｒｃｈ＝％２２ｂｏｓｅｎｔａｎ％２を参照のこと。
【０００８】
強皮症におけるボセンタンの欠点は、ある範囲の病気にわたって潜在的な処置としてエンドセリンアンタゴニストの期待が外れたことを表わしている。その発見の際に、多くの異なる状態を処置するための機構としてエンドセリン軸の標的化に、大きな関心があった。エンドセリン軸が発見されて５年以内には、経口利用可能なエンドセリンレセプターアンタゴニストが利用可能になり、それらの効果は、心血管疾患、心不全、肺動脈高血圧症、抵抗性動脈高血圧（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、脳卒中、くも膜下出血、腎疾患、および種々のがんに関する臨床試験において評価された。肺動脈高血圧症の処置の他に、他の適応症に関する大部分の臨床試験の結果は、はっきりしないか、否定的かのいずれかであり、多くの製薬会社のエンドセリン−レセプターアンタゴニストプログラムの中止をもたらした。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２７２６６３７１を参照のこと。エンドセリン軸の治療的制御は、複雑で、微妙で、かつ困難な課題であり得る。
【０００９】
現在の研究は、ＥＴ−Ｂに対するＥＴ−Ａの選択的アンタゴニズムに利益がないこと、または二重アンタゴニズムが好ましいことのいずれかが存在することを示唆する。例えば、ＰＡＨにおいて、ＥＴ−Ａ選択的およびＥＴ−Ａ／ＥＴ−Ｂ二重アンタゴニストの両方がＦＤＡによって承認されており、それらの臨床転帰のなお綿密な分析から、薬物の１つのクラスの臨床上関連するその他方を超える利点を識別することは不可能であることが明らかにされた。しかし、ＥＴ−Ａ選択的薬物に接した患者が、より顕著な有害事象、特に、体液貯留を経験することが観察された。この観察は、特有のものではなかった。他の例の中に、２種の異なるＥＴ−Ａ選択的アンタゴニスト（一方は糖尿病性ニューロパチーに対するものおよび他方はがんに対するもの）のフェーズ３臨床試験は、水分貯留または死亡率の増大に起因して、早期の研究終了をもたらした。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２７２６６３７１を参照のこと。
【００１０】
選択的エンドセリンインヒビター、特に、ＥＴ−Ｂに対してＥＴ−Ａを阻害することに選択的な化合物を探索する研究努力がなされてきた。選択的ＥＴ−Ａアンタゴニストであるシタキセンタンは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための経口錠剤として開発された。シタキセタンは欧州において規制当局の承認を得たが、。結論として、シタキセンタンは、米国においてＦＤＡ承認を二度と獲得しなかった。標題「肺動脈高血圧症を超えたエンドセリン−レセプターアンタゴニスト：がんおよび線維症」という彼らの２０１６年の報告において、ＡｕｂｅｒｔおよびＪｕｉｌｌｅｒａｔ−Ｊｅａｎｎｅｒｅｔは、線維症関連障害において、ヒト臨床試験は、エンドセリンレセプターの遮断の有害効果、特に、体液貯留を明確に注記したと述べている。
【００１１】
さらなる例として、線維芽マトリクス遺伝子発現および結合組織リモデリングに対するエンドセリン−１の効果を試験するヒト皮膚線維芽細胞を使用するインビトロ研究において、Ｓｈｉ−ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ＥＴ−ＡおよびＥＴ−Ｂの両方の阻害が、コラーゲンの生合成を防止するために必要であると結論づけた。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１２３１３１６を参照のこと。別の複雑な層を加えると、高濃度では、ＥＴ−Ａ選択的アンタゴニストは、それ自体が、ＥＴ−Ａ／ＥＴ−Ｂに関する二重アンタゴニスト特性を示し得ることが実証された。これらの先行技術の教示に鑑みれば、従って、シタキセンタンが、コラーゲンの生成を含む皮膚線維症のいくつかの重要な機構において、ボセンタンより優れていることを本発明者らが発見したということは驚くべきことであった。シタキセンタンは、ボセンタンよりヒト皮膚細胞に対して細胞毒性が有意に低いという発見もまた、驚くべきことであった。さらに、本発明者らは、以前に使用されたものより実質的に低い用量のエンドセリンアンタゴニストで皮膚線維症の状態を処置するという手段を発見した。例えば、ボセンタンが強皮症において使用される場合、経口投与はしばしば、２５０ｍｇ／日に達し、望ましくない全身性の副作用を生じる。対照的に、本発明の局部用または局所用の組成物は、ＥＴ−Ａインヒビターの経口投与から得られるものより有意に低い血漿レベルで利益を提供し得る。さらに、活性成分の局部または局所塗布を通じて皮膚線維症の状態を処置する新規なアプローチは、これらの化合物の以前の有用性を妨げた周知のおよび顕著な全身性の副作用を回避する手段を提供する。
【００１２】
皮膚線維症の状態の安全かつ有効な処置を開発するための継続した必要性が存在することは、前述から明らかである。エンドセリンの治療的制御は、重要な処置機会を提供し得るが、試みはこれまで失敗に終わっていた。選択的ＥＴ−Ａレセプターアンタゴニストの局部または局所塗布が、皮膚線維症または結合組織障害の状態を処置するために安全に投与され得ることは、驚くべきことに本発明において見出された。
【００１３】
選択的エンドセリン−Ａインヒビターであるシタキセンタンが、皮膚線維症または結合組織障害を含む状態を処置し、上記状態からの患者の解放を提供するために、安全にかつ有効に、局部的にまたは局所的に投与され得ることが、本発明において驚くべきことに見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、皮膚線維症または結合組織疾患の処置のために、選択的ＥＴ−Ａレセプターアンタゴニストまたはインヒビターの局部または局所塗布のための使用方法およびその局部用または局所用の組成物に関する。
【００１５】
本発明は、高度に選択的なＥＴ−Ａレセプターアンタゴニストであるシタキセンタンが、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ−β１）で誘導して、線維性促進表現型（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）を刺激したヒト皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン生成の低減、生存能力の低減、アポトーシスの誘導、および線維芽細胞移動の低減において、ビヒクルコントロールより、かつ非選択的ＥＴ−Ａ／ＥＴ−Ｂレセプターアンタゴニストであるボセンタンより、有意に有効であったという驚くべき発見に基づく。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）を、ボセンタン（比較化合物としてＢＯＳ，  １００μＭ）およびビヒクルコントロール（ＶＣ）に対して比較する処置の前に、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）に２４時間曝した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）のスクラッチアッセイ実験結果を示す。統計的有意性を以下のとおりに示す：＊ｐ＜０．０５，  ｎ＝６。ダネットの事後分析を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【００１７】
【図２】図２は、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）を、ボセンタン（比較化合物としてＢＯＳ，  １００μＭ）およびビヒクルコントロール（ＶＣ）に対して比較する処置の前に、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）に４８時間曝した女性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）のスクラッチアッセイ実験結果を示す。統計的有意性を以下のとおりに示す：＊コントロールに対してｐ＜０．０５、＃実験群間でｐ＜０．０５，  ｎ＝３。テューキーのＨＳＤ事後分析（Ｔｕｋｅｙ’ｓ  ｈｏｎｅｓｔ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  （ＨＳＤ）  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【００１８】
【図３】図３は、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）の存在下での、ビヒクル（ＶＣ）、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）、またはボセンタン（ＢＯＳ，  １００μＭ）で４８時間処理した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）のコラーゲン生成に関する実験結果を示す。さらに、図３は、ＴＧＦ−β１で刺激しなかった男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン含有量に対するこれらの群の比較を示す。統計的有意性を以下のとおりに示す：＊ビヒクルコントロールに対してｐ＜０．０５、＃実験群間でｐ＜０．０５，  ｎ＝６。テューキーのＨＳＤ事後分析を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【００１９】
【図４】図４は、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）で４８時間刺激した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の実験結果を示す。生存能力を、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）をボセンタン（比較化合物としてＢＯＳ，  １００μＭ）およびビヒクルコントロール（ＶＣ）に対して比較して測定し、ｙ軸上に相対的蛍光単位（ＲＦＵ）として報告した。統計的有意性を以下のとおりに示す：＊コントロールに対してｐ＜０．０５、＃実験群間でｐ＜０．０５，  ｎ＝６。テューキーのＨＳＤ事後分析を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【００２０】
【図５】図５は、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）で４８時間刺激した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の実験結果を示す。細胞毒性を、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）をボセンタン（比較化合物としてＢＯＳ，  １００μＭ）およびビヒクルコントロール（ＶＣ）に対して比較して測定し、ｙ軸上に相対的蛍光単位（ＲＦＵ）として報告した。統計的有意性を以下のとおりに示す：＃実験群間でｐ＜０．０５，  ｎ＝６。テューキーのＨＳＤ事後分析を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【００２１】
【図６】図６は、５０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）で４８時間刺激した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の実験結果を示す。アポトーシスを、シタキセンタン（ＳＩＴ，  １００μＭ）をボセンタン（比較化合物としてＢＯＳ，  １００μＭ）およびビヒクルコントロール（ＶＣ）に対して比較して測定し、ｙ軸上に相対的光単位（ＲＬＵ）として報告した。統計的有意性を以下のとおりに示す：＊コントロールに対してｐ＜０．０５、＃実験群間でｐ＜０．０５，  ｎ＝６。テューキーのＨＳＤ事後分析を使用する一元配置ＡＮＯＶＡ。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターをその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための方法に関する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターをその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、皮膚線維症を処置するための方法に関する。
【００２４】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターをその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、結合組織疾患を処置するための方法に関する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも２倍の選択性を有する方法に関する。
【００２６】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも５倍の選択性を有する方法に関する。
【００２７】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１０倍の選択性を有する方法に関する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１００倍の選択性を有する方法に関する。
【００２９】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも１０００倍の選択性を有する方法に関する。
【００３０】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも５０００倍の選択性を有する方法に関する。
【００３１】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａアンタゴニストまたはインヒビターが、シタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩である方法に関する。
【００３２】
別の局面において、本発明は、上記哺乳動物がヒト患者である方法に関する。
【００３３】
別の局面において、本発明は、上記皮膚線維症または結合組織障害が、強皮症、全身性強皮症、限局性強皮症、びまん性皮膚硬化型全身性強皮症、限局皮膚硬化型全身性強皮症、レイノー現象、ペイロニー病、手指硬化症、皮膚潰瘍、斑状強皮症、剣創状強皮症、瘢痕性脱毛症、瘢痕性脱毛症（扁平毛孔性苔癬、前頭線維化脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、禿髪性毛包炎、円板状エリテマトーデス、および解離性蜂巣炎が挙げられるが、これらに限定されない）、関節リウマチ、狼瘡、硬化性苔癬、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、熱傷瘢痕、およびこれらの組み合わせから選択される方法に関する。
【００３４】
別の局面において、本発明は、上記薬学的に受容可能な塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩から選択される方法に関する。
【００３５】
別の局面において、本発明は、上記アルカリ金属塩が、リチウム、ナトリウム、およびカリウムから選択される方法に関する。
【００３６】
別の局面において、本発明は、上記アルカリ金属塩がナトリウムである方法に関する。
【００３７】
別の局面において、本発明は、上記薬学的に受容可能な塩がシタキセンタンナトリウムである方法に関する。
【００３８】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが少なくとも１日１回塗布される方法に関する。
【００３９】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが少なくとも１日２回塗布される方法に関する。
【００４０】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが少なくとも１週間に１回塗布される方法に関する。
【００４１】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが少なくとも１週間に２回塗布される方法に関する。
【００４２】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、皮膚線維症または結合組織疾患が処置されるまで、少なくとも１日１回塗布される方法に関する。
【００４３】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、薬学的に受容可能な組成物から塗布される方法に関する。
【００４４】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物をその必要性のある哺乳動物に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する、皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための方法に関する。
【００４５】
別の局面において、本発明は、必要性のある哺乳動物において皮膚線維症または結合組織疾患を処置するための治療上有効な量の上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターの局部的または局所的送達のための医薬の製造における選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターの使用に関する。
【００４６】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、局部的または局所的な送達のための組成物に関する。
【００４７】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビターが、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）を超えて少なくとも２倍の選択性を有する組成物に関する。
【００４８】
別の局面において、本発明は、上記選択的エンドセリン−Ａアンタゴニストまたはインヒビターがシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩である組成物に関する。
【００４９】
別の局面において、本発明は、上記薬学的に受容可能な塩がシタキセンタンナトリウムである組成物に関する。
【００５０】
別の局面において、本発明は、哺乳動物への投与のための組成物に関する。
【００５１】
別の局面において、本発明は、上記哺乳動物がヒト患者である組成物に関する。
【００５２】
別の局面において、本発明は、単位投与組成物の形態にある組成物に関する。
【００５３】
別の局面において、本発明は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．０１〜約１０００ｍｇのシタキセンタンまたあその薬学的に受容可能な塩を含む単位投与組成物に関する。
【００５４】
別の局面において、本発明は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．００１重量％〜約２５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む単位投与組成物に関する。
【００５５】
別の局面において、本発明は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１０重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む単位投与組成物に関する。
【００５６】
別の局面において、本発明は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む単位投与組成物に関する。
【００５７】
別の局面において、本発明は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．２重量％〜約３重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む単位投与組成物に関する。
【００５８】
別の局面において、本発明は、以下の約１３μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約７μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約４０μｇ  時間／ｍｌ未満のＡＵＣ（曲線下面積）から選択される薬物動態パラメーターのうちの少なくとも１つを示す単位投与組成物に関する。
【００５９】
別の局面において、本発明は、本発明による組成物を調製するための方法に関する。
【００６０】
本発明のこれらおよび他の局面は、本明細書中の開示から明らかになる。
【００６１】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および略語は、それとは反対に明示的に述べられなければ、示された意味を有する。
【００６２】
ＥＴ−Ａアンタゴニストまたはインヒビターに関して用語「選択的（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」とは、ＥＴ−Ｂに対してＥＴ−Ａを優先的に阻害するＥＴ−Ａインヒビターを意味する。ＥＴ−Ｂに対するＥＴ−Ａの選択性は、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、より好ましくは少なくとも１０００倍、および最も好ましくは少なくとも５０００倍であるべきである。このような選択性は、本発明の治療上の利益を提供するために重要であり得る。ボセンタンのような非選択的インヒビターのものと比較して、この選択性の理論的解釈は、ＥＴ−Ｂ刺激の有益な効果（例えば、一酸化窒素生成および循環からのエンドセリンのクリアランス）の無視できる程度の阻害である。
【００６３】
用語「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、本発明の組成物、言い換えると製剤に関して、およびシタキセンタンの塩、すなわち、薬学的に受容可能な塩に関しても本明細書で使用される。本発明の薬学的組成物は、治療上有効な量のシタキセンタンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む。これらのキャリアは、広い範囲の賦形剤を含み得る。薬学的に受容可能なキャリアは、受容可能な安全性プロフィールを有するそれら従来から公知のキャリアである。上記組成物は、一般的な製剤化技術を使用して作製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１７版，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  第１７版，  １９８５を参照のこと。薬学的に受容可能な塩に関して、これらは、以下で記載される。
【００６４】
用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、皮膚線維症または結合組織障害の処置または介入の必要性のあるヒト患者または動物を意味する。
【００６５】
用語「治療上有効な（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」とは、医師によって理解されるように、処置の必要性のある被験体（例えば、ヒト患者または動物）に、意味のあるまたは実証可能な利益を提供するために必要とされるシタキセンタンの量を意味する。処置されることが意図される状態としては、例えば、皮膚線維症および結合組織疾患が挙げられる。例えば、意味のあるまたは実証可能な利益は、種々の臨床パラメーターを使用して表かまたは定量され得る。利益の実証はまた、インビトロモデル、インビボモデル、および動物モデルが挙げられるが、これらに限定されないモデルによって提供されるものを含み得る。このようなモデルの例は、ヒトプロコラーゲンタイプＩ  Ｃ−ペプチド（ＰＩＰ）アッセイである。このモデルは、種々の実験状態にあるヒト血清、血漿、細胞培養上清、細胞溶解物、および組織ホモジネート中のヒトプロコラーゲンを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）技術を使用して検出および定量するために設計される。使用され得る動物モデルの例は、ブレオマイシン誘導性皮膚線維症モデルである。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２４７０６２７９を参照のこと。
【００６６】
用語「局所、局所用の（ｔｏｐｉｃａｌ）」とは、薬学的組成物に関して本明細書で使用される場合、被験体（例えば、ヒト患者）の皮膚または粘膜に塗布される組成物を意味する。局所用薬学的組成物は、塗布部位において、すなわち、塗布部位の下の組織において、効果を有することが意図され、血液および他の組織中で顕著な薬物濃度を生じない。局所用薬学的組成物は、皮膚または粘膜を通じて吸収され、塗布部位から離れた身体の領域に全身的な効果を有することが意図された「経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」または「経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）」薬学的組成物とは対照的である。ｈｔｔｐ：／／ｃｏｒｐｏｒａｔｅｐｈａｒｍａｃｙ．ｃａ／ｈｅａｌｔｈ−ｎｅｗｓ／ｔｏｐｉｃａｌ−ｖｓ−ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ−ｍｅｄｓ，  （２０１６）を参照のこと。
【００６７】
さらに、米国食品医薬品局は、薬物に関する全ての投与経路、すなわち、投与経路（“Ｒｏｕｔｅ  ｏｆ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」に関する標準を提供してきた。以下の定義は、局所、経皮的、および経粘膜的な薬物投与経路に関して、ＦＤＡによって提供される。
【表Ａ】
2021516259.tif 000003
【００６８】
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ＦｏｒｍｓＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ／ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓＭａｎｕａｌｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ／ｕｃｍ０７１６６７．ｈｔｍを参照のこと。
【００６９】
用語「局部、局部用（ｌｏｃａｌ）」は、薬学的組成物に関して本明細書で使用される場合、その薬力学的効果が塗布位置の周りに概して含まれ、血液もしくは他の組織中の顕著な濃度も迅速な濃度も生じない組成物の投与経路を意味する。局所用組成物（上記で定義されるとおり）に加えて、他の局部投与経路の全てではないがいくつかの例としては、皮下注射および皮内注射が挙げられ得る。
【００７０】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、予防的および／または治療的のいずれかで、状態（例えば、皮膚線維症または結合組織疾患）を緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、弱める（ａｂａｔｉｎｇ）もしくは改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、または上記状態になるもしくは上記状態の症状を示すリスクを妨げるもしくは防止する、上記症状の根底にある原因を改善するもしくは防止する、上記状態を阻害する、上記状態の発生を停止させる、上記状態を軽減する（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）、上記状態の退縮を引き起こす、または上記状態の症状を停止させることを含む。
【００７１】
シタキセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩または本発明の薬学的組成物を使用する処置方法は、種々の実施形態において、皮膚線維症および結合組織疾患のような所望の処置のための医薬の製造におけるシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用をも含む。
【００７２】
「ＥＴ−Ａ」は、エンドセリン−Ａの略語である。
【００７３】
「ＥＴ−Ｂ」は、エンドセリン−Ｂの略語である。
【００７４】
「ＴＧＦ−β１」は、トランスフォーミング増殖因子−β１の略語である。
【００７５】
「ＮＨＤＦ」は、正常ヒト皮膚線維芽細胞の略語である。
【００７６】
シタキセンタン
本発明は、皮膚線維症および結合組織障害のような状態を処置するための局部用または局所用の組成物を提供するために、治療上有効な量の選択的エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターアンタゴニストまたはインヒビター（例えば、シタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩）、および同様に薬学的に受容可能なキャリアを利用する。
【００７７】
シタキセンタン（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）は、シタキセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）としても公知であり、ＣＡＳ登録番号  １８４０３６−３４−８およびＩＵＰＡＣ名Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−４，５−メチレンジオキシフェニル）−アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、ならびに同様にコード名ＴＢＣ−１１２５１に相当する。ヒト使用のために開発された薬物の形態であるシタキセンタンナトリウム塩は、ＣＡＳ登録番号  ２１０４２１−６４−０を有する。シタキセンタンは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の処置のために経口用錠剤として開発され、２００８年２月にＰｆｉｚｅｒによって購入されるまで、Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＴｈｅｌｉｎ（登録商標）として市場に出されていた。２０１０年に、Ｐｆｉｚｅｒは、安全性の懸念が出たことに起因して、シタキセンタンを市場から自発的に除去した。ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｓｓ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ−ｒｅｌｅａｓｅ／ｐｆｉｚｅｒ−ｓｔｏｐｓ−ｃｌｉｎｉｃａｌ−ｔｒｉａｌｓ−ｔｈｅｌｉｎ−ａｎｄ−ｉｎｉｔｉａｔｅｓ−ｖｏｌｕｎｔａｒｙ−ｐｒｏｄｕｃｔ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ−ｉｎｔｅｒｅｓ。
【００７８】
シタキセンタンの化学構造は、直下に示される。
【化１】
2021516259.tif 000004
シタキセンタン
【００７９】
シタキセンタンは、化学式Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２およびモル質量４５４．９０６ｇ／ｍｏｌを有する。以下の薬物動態データが報告される：
経口バイオアベイラビリティー：    ７０〜１００％
タンパク質結合：    ＞９９％
代謝：    肝臓（ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４媒介性）
生物学的半減期：    １０時間
排出：    腎臓（５０〜６０％）、糞便（４０〜５０％）
【００８０】
シタキセンタンは、エンドセリン−Ａ（ＥＴ−Ａ）レセプターに対するエンドセリン（ＥＴ）の作用を選択的に遮断または阻害する低分子として記載される。この選択性は、エンドセリン−Ｂ（ＥＴ−Ｂ）と比較して、６０００倍であると報告される。Ｇｉｒｇｉｓ，  ＲＥ；  Ｆｒｏｓｔ，  ＡＥ；  Ｈｉｌｌ，  ＮＳ；  Ｈｏｒｎ，  ＥＭ；  Ｌａｎｇｌｅｂｅｎ，  Ｄ；  ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，  ＶＶ；  Ｏｕｄｉｚ，  ＲＪ；  Ｒｏｂｂｉｎｓ，  ＩＭ；  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）．  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ  ｆｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  ６６  （１１）：  １４６７-７２．  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２００７．０６９６０９．  ＰＭＣ  ２１１１６３９  Ｆｒｅｅｌｙ  ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ．  ＰＭＩＤ  １７４７２９９２．を参照のこと。このような選択性は、本発明の治療上の利益を提供するために重要であり得る。
【００８１】
シタキセンタンの薬学的に受容可能な塩は、本発明の方法および組成物に有用である。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、その塩を作製することによって改変されたシタキセンタンの誘導体に言及する。薬学的に受容可能な塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩の例としては、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。上記アンモニウム塩、ＮＨ４＋自体は、種々のモノアルキル、ジアルキル、トリアルキル、およびテトラアルキルアンモニウム塩と同様に、調製され得る。また、このようなアンモニウム塩のアルキル基のうちの１またはこれより多くは、アルカノールアミンのアンモニウム塩を提供するために、ヒドロキシ基のような基でさらに置換され得る。１，２−ジアミノエタンのようなジアミンに由来するアンモニウム塩は、本明細書で企図される。シタキセンタンのナトリウム塩（シタキセンタンナトリウムともいわれる）は、本明細書で有用である。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１８版．  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）において見出される。
【００８２】
シタキセンタンの薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって親化合物から調製され得る。一般に、このような塩は、上記化合物の遊離酸形態と化学量論的量の適切な塩基とを水中でもしくは有機溶媒中で、または上記２つの混合物中で反応させることによって調製され得る；概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【００８３】
投与量
一局面において、本発明は、治療上有効な量のシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００８４】
単位投与量に基づく組成物は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇのシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩を含み得る。他の投与量の例は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および５００ｍｇのシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８５】
組成物はまた、重量パーセンテージに基づいて調製され得る。
【００８６】
一実施形態において、本明細書で有用な組成物は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．００１重量％〜約２５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む。
【００８７】
一実施形態において、本明細書で有用な組成物は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１０重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む。
【００８８】
一実施形態において、本明細書で有用な組成物は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む。
【００８９】
一実施形態において、本明細書で有用な組成物は、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、約０．２重量％〜約３重量％のシタキセンタンまたはその薬学的塩を含む。
【００９０】
指定された量のまたは重量パーセンテージのシタキセンタンを含むこれらの前述の組成物に関して、上記シタキセンタンの量または重量パーセンテージは、モル質量４５４．９０６を有し、シタキセンタン塩が使用される場合には任意の対イオンによって提供されるさらなる重量を含まないシタキセンタン部分の実際の量に基づいて、決定または計算される。言い換えると、上記組成物は、シタキセンタン化学部分の量または重量パーセンテージに基づく。
【００９１】
さらに、本発明は、局部用または局所用の組成物に関することから、および全身曝露を制限することが非常に望ましいことから、上記単位投与量は、以下の約１３μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約７μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘ、または約４０μｇ  時間／ｍｌ未満のＡＵＣから選択される薬物動態パラメーターのうちの少なくとも１つを示すために製剤化され得る。これらの薬物動態パラメーターは、欧州医薬品庁にＴｈｅｌｉｎに関して報告されたものに基づく。
【００９２】
局所投与用の製剤
一実施形態において、本発明の組成物または製剤は、選択的ＥＴ−Ａレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。これらの製剤は、製薬および製剤化分野の当業者が精通する標準的製剤化および混合技術を使用して作製され得る。
【００９３】
一実施形態において、本発明の組成物または製剤は、シタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。これらの製剤は、製薬および製剤化分野の当業者が精通する標準的製剤化および混合技術を使用して作製され得る。
【００９４】
一局面において、上記薬学的組成物は、ゲル、軟膏、ローション剤、エマルジョン、クリーム剤、フォーム剤、ムース、液体、パスタ剤、ゼリー、テープ、スプレー、懸濁物、分散物、またはエアロゾルからなる群より選択される。
【００９５】
薬学的に受容可能なキャリアが、ゴマ油、ミネラルオイル、オリーブ油、ワセリン、水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物、ジメチルスルホキシド、およびジメチルイソソルビドから選択される１またはこれより多くの物質から選択される組成物は、本明細書で有用である。薬学的キャリアの全ての例ではないが、他の例としては、果実もしくは野菜もしくは花もしくは堅果もしくは種子に由来する油（ゴマ油、ラッカセイ油、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない）、アルコール（エタノール、ベンジルアルコール、およびイソプロピルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない）、ジプロピレングリコール、酢酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール，トリカプリリン、および水から選択されるものを含む。薬学的に受容可能なキャリアの具体例は、エタノールである。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で９０重量％またはさらには９９重量％超までの範囲に及び得る。
【００９６】
種々のさらなる成分は、本発明の組成物において使用され得る、上記組成物は、透過増強剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤または湿潤剤、エモリエント剤、フィルム形成剤、または粘性改変剤から選択される１種またはこれより多くのさらなる成分を含み得る。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大９０重量％またはさらには９９重量％超までの範囲に及び得る。
【００９７】
一局面において、透過増強剤が含まれ得る。別の局面において、保存剤が含まれ得る。別の局面において、抗酸化剤が含まれ得る。別の局面において、乳化剤が含まれ得る。別の局面において、エモリエント剤が含まれ得る。別の局面において、粘性改変剤が含まれ得る。別の局面において、界面活性剤または湿潤剤が含まれ得る。別の局面において、フィルム形成剤が含まれ得る。別の局面において、上記薬学的組成物は、ゲル、軟膏、ローション剤、エマルジョン、クリーム剤、液体、スプレー、懸濁物、ゼリー、フォーム剤、ムース、パスタ剤、テープ、分散物、エアロゾルからなる群より選択される形態にある。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて製剤化に適切なレベルで使用され得る。
【００９８】
別の局面において、上記薬学的に受容可能なキャリアは、以下からなる群より選択される物質を含み得る：アルコール（エタノール、ベンジルアルコール、またはイソプロピルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない）、アセトン、アルブミン、果実もしくは野菜もしくは花もしくは堅果もしくは種子に由来する油（アーモンド油、コーン油、綿実油、ココナツ油、ゴマ油、オリーブ油、ラッカセイ油、サフラワー油、ダイズ油、またはヒマワリ油が挙げられるが、これらに限定されない）、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、二酸化炭素、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジプロピレングリコール、酢酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、グリセリルモノステアレート、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ライトミネラルオイル、ミネラルオイル、中鎖トリグリセリド、乳酸メチル、モノエタノールアミン、オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、ポリオキシル３５ヒマシ油、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ピロリドン、トリアセチン、トリカプリリン、トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリオレイン、および水、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大９０重量％またはさらには９９重量％超までの範囲に及び得る。
【００９９】
別の局面において、上記少なくとも１種の透過増強剤は、以下からなる群より選択され得る：アルコール（エタノール、ベンジルアルコール、オレイルアルコール、またはイソプロピルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない）、セバシン酸ジエチル、ジエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリルモノオレエート、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ライトミネラルオイル、ラウリン酸、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシグリセリド、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スクアラン、チモール、トリカプリリン、トリオレイン、およびトランスクトール、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用される。上記量は、１重量％未満から最大で９０重量％までの範囲に及び得る。
【０１００】
別の局面において、上記少なくとも１種の保存剤は、以下からなる群より選択され得る：パラベン（ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが挙げられる）、アセトンナトリウムビスルフェート、アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エデト酸、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿酸、イソプロピルアルコール、モノチオグリセロール、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、硝酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベンナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化イオウ、チメロサール、酸化亜鉛、およびＮ−アセチルシステイン、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で３０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０１】
別の局面において、上記少なくとも１種の抗酸化剤は、以下からなる群より選択され得る：アセトン重亜硫酸ナトリウム、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸一水和物、没食子酸ドデシル、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンニトール、ソルビトール、モノチオグリセロール、没食子酸オクチル、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、チモール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸塩、およびＮ−アセチルシステイン、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で３０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０２】
別の局面において、上記少なくとも１種の乳化剤は、以下からなる群より選択され得る：アカシアガム、アガー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、ヘクトライト、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ラノリン、ラノリンアルコール、ラウリン酸、レシチン、リノール酸、酸化マグネシウム、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、ミネラルオイル、モノエタノールアミン、ミリスチン酸、オクチルドデカノール、オレイン酸、オレイルアルコール、パーム油、パルミチン酸、ペクチン、リン脂質、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシグリセリド、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、サポナイト、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、乳酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸スクロース、トラガカントガム、トリエタノールアミン、トロメタミン、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸塩、ワックス、およびキサンタンガム、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で３０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０３】
別の局面において、上記少なくとも１種のエモリエント剤は、以下からなる群より選択され得る：アーモンド油、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ブチル、キャノーラ油、ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、パルミチン酸セチル、コレステロール、ココナツ油、シクロメチコン、オレイン酸デシル、セバシン酸ジエチル、ジメチコン、エチレングリコールステアレート、グリセリン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、ミネラルオイル、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、パーム核油、パーム油、ワセリン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、サフラワー油、スクアレン、ヒマワリ油、トリカプリリン、トリオレイン、ワックス、キシリトール、酢酸亜鉛、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で６０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０４】
別の局面において、上記少なくとも１種の粘性改変剤は、以下からなる群より選択され得る：アカシアガム、アガー、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アタパルジャイト、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セルロース、イナゴマメ、セレシン、セトステアリルアルコール、パルミチン酸セチル、キトサン、コロイド性二酸化ケイ素、コーンシロップソリッド（ｃｏｒｎ  ｓｙｒｕｐ  ｓｏｌｉｄ）、シクロメチコン、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアールガム、ヘクトライト、疎水性コロイド性シリカ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、パーム油、ペクチン、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、プルラン、サポナイト、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、砂糖、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ｓｕｌｆｏｂｕｒｙｌｅｔｈｅｒ  β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、トラガカントガム、トレハロース、およびキサンタンガム、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で６０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０５】
別の局面において、上記少なくとも１種のフィルム形成剤は、以下からなる群より選択され得る：アルギン酸アンモニウム、キトサン、コロホニウム、コポビドン、エチレングリコールおよびビニルアルコールグラフト化コポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物）、ポリビニルアセテート分散物、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プルラン、ピロキシリン、およびシェラック、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で９０重量％またはさらには９９重量％超までの範囲に及び得る。
【０１０６】
別の局面において、上記少なくとも１種の界面活性剤または湿潤剤は、以下からなる群より選択され得る：ドクサートナトリウム、リン脂質、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、αトコフェロール、グリセリルモノオレエート、ミリスチルアルコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシグリセリド、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンエステル、ステアリン酸スクロース、トリカプリリン、およびビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸塩、またはこれらの組み合わせ。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で３０重量％までの範囲に及び得る。
【０１０７】
別の局面において、緩衝化剤が含まれ得る。別の局面において、エモリエント剤が含まれ得る。別の局面において、乳化剤が含まれ得る。別の局面において、エマルジョン安定化剤が含まれ得る。別の局面において、ゲル化剤が含まれ得る。別の局面において、保湿剤が含まれ得る。別の局面において、軟膏基剤または油性ビヒクルが含まれ得る。別の局面において、懸濁剤が含まれ得る。別の局面において、酸味料が含まれ得る。別の局面において、アルカリ化剤（ａｌｋａｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が含まれ得る。別の局面において、生体接着性物質が含まれ得る。別の局面において、着色料が含まれ得る。別の局面において、微小被包化剤が含まれ得る。別の局面において、硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が含まれ得る。これらの構成要素が使用され得、製薬および製剤化分野の当業者の知識に基づいて、製剤化に適切なレベルで使用され得る。上記量は、１重量％未満から最大で９０重量％またはさらには９９重量％超までの範囲に及び得る。
【０１０８】
製薬および製剤化分野の当業者は、本発明の組成物の必須のおよび選択肢的な構成要素の適切なレベルを決定し得る。
【０１０９】
シタキセンタン組成物を調製する方法はまた、本発明の一部として含まれ、標準的な製剤化および混合技術を使用して、製薬および製剤化分野の当業者に明らかである。
【０１１０】
処置方法
本発明は、皮膚線維症および結合組織疾患のような状態を処置するための局部用または局所用の組成物を提供するために、治療上有効な量のシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを利用する。このような状態としては、強皮症（全身性強皮症および限局性強皮症が挙げられるが、これらに限定されない）、レイノー現象、ペイロニー病、手指硬化症、皮膚潰瘍、斑状強皮症、剣創状強皮症、瘢痕性脱毛症、瘢痕性脱毛症（扁平毛孔性苔癬、前頭線維化脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、禿髪性毛包炎、円板状エリテマトーデス、および解離性蜂巣炎が挙げられるが、これらに限定されない）、関節リウマチ、狼瘡、硬化性苔癬、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、熱傷瘢痕、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。
【０１１１】
上記方法は、治療上有効な量のシタキセンタンまたはその薬学的に受容可能な塩をその必要性のある上記哺乳動物（例えば、ヒト患者）に局部的にまたは局所的に塗布する工程を包含する。ヒト患者が処置されている場合、上記組成物は、上記ヒトの皮膚に塗布される。
【０１１２】
種々の投与レジメンが処方され得、医師または他の専門家の技術および知識に基づいて使用され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物の単位投与量は、本明細書で記載されるように、少なくとも１日１回塗布され得る。他の実施形態において、上記組成物の単位投与量は、少なくとも１日２回、または少なくとも１週間に１回、または少なくとも１週間に２回塗布され得る。
【０１１３】
上記組成物の局部または局所投与は、所望の治療上の利益が達成されるまで、すなわち、皮膚線維症または結合組織疾患が処置されるまで、医師または専門家の判断において継続され得る。場合によっては、長期間の（ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ）または長期間にわたる（ｃｈｒｏｎｉｃ）治療を継続することは望ましいことであり得る。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例はさらに、本発明の範囲内の実施形態を記載しかつ示す。実施例は、本発明の多くのバリエーションが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく可能であることから、例証目的で示されるに過ぎず、本発明の限定として解釈されるべきではない。
【０１１５】
実施例１：  男性の細胞におけるＴＧＦ−β１誘導性線維芽細胞に対するシタキセンタンの効果
創傷閉鎖アッセイにおけるシタキセンタンの効果を、線維性表現型へとＴＧＦ−β１で誘導した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞を使用して測定した。強皮症線維芽細胞は、コントロールより有意に早くスクラッチアッセイにおいて創傷を「閉鎖」し、これらの誘導性線維芽細胞は、二次元スクラッチアッセイにおいて強皮症線維芽細胞と同様に挙動する。このアッセイに関して、上記細胞をコンフルエントになるまで増殖させ、スクラッチ／剥離、すなわち、「創傷」を作製し、その取り除かれたゾーンにまたがる移動を、追跡した。ｈｔｔｐ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｐｌｏｓ．ｏｒｇ／ｐｌｏｓｏｎｅ／ａｒｔｉｃｌｅ？ｉｄ＝１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００７４３８およびＷｕ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ１７４，  ５１９−５３３，  ｄｏｉ：１０．２３５３／ａｊｐａｔｈ．２００９．０８０５７４  （２００９）を参照のこと。
【０１１６】
男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＬＬＣＴ  ＦＣ００２４  ｌｏｔ  ０３８６９＿ｍａｌｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，  ２３歳齢）を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）  ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９６ウェルプレートにおいてコンフルエントになるように播種した。
【０１１７】
上記細胞を洗浄して、ＦＢＳを除去し、無血清培地を１６時間、一晩（Ｏ／Ｎ）にわたって添加した。
【０１１８】
スクラッチアッセイを、各コンフルエントの単層にわたって行った。
【０１１９】
上記サンプルを必要に応じてＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ（５μＭ）で染色して、蛍光時間ゼロ画像を生成した。
【０１２０】
上記細胞を、線維形成を誘導するために、５０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１の存在下で、漸増濃度（１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、および１００μＭ）のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタン（比較化合物として）で処理した。６連のサンプルを、各濃度に対して実行した。
【０１２１】
時間ゼロ画像を撮影し、上記スクラッチ／剥離の最初の距離を記録した。
【０１２２】
上記サンプルを、２４時間、３７℃においてインキュベートし、その後、培地を除去し、０．５μｇ／ｍＬのカルセインアセトキシメチル（カルセインＡＭ）を添加した。
【０１２３】
上記サンプルを、３０分間インキュベートした。
【０１２４】
画像を撮影し、上記スクラッチ／剥離の距離を記録した。
【０１２５】
距離の減少は、「創傷」閉鎖を示した。
【０１２６】
距離を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を使用して分析した。
【０１２７】
そのデータを、μＭ（マイクロメートル）単位での距離の変化として、表１に示す。
【表１】
2021516259.tif 000005
【０１２８】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関するデータを、図１において統計分析とともに棒グラフとして示す。
【０１２９】
これらの結果は、シタキセンタンが、ＴＧＦ−β１誘導性の男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞の移動を有意に低減したのに対して、ボセンタンは、有意な効果を有しなかったことを示す。
【０１３０】
実施例２：女性の細胞におけるＴＧＦ−β１誘導性線維芽細胞に対するシタキセンタンの効果
創傷閉鎖アッセイにおけるシタキセンタンの効果を、線維性表現型へとＴＧＦ−β１で誘導した女性の正常ヒト皮膚線維芽細胞を使用して測定した。強皮症線維芽細胞は、コントロールより有意に早くスクラッチアッセイにおいて創傷を「閉鎖」し、これらの誘導性線維芽細胞は、二次元スクラッチアッセイにおいて強皮症線維芽細胞と同様に挙動する。このアッセイに関して、上記細胞をコンフルエントになるまで増殖させ、スクラッチ／剥離、すなわち、「創傷」を作製し、その取り除かれたゾーンにまたがる移動を、追跡した。ｈｔｔｐ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｐｌｏｓ．ｏｒｇ／ｐｌｏｓｏｎｅ／ａｒｔｉｃｌｅ？ｉｄ＝１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００７４３８およびＷｕ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ１７４，  ５１９−５３３，  ｄｏｉ：１０．２３５３／ａｊｐａｔｈ．２００９．０８０５７４  （２００９）を参照のこと。
【０１３１】
女性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＬＬＣＴ  ＦＣ００２４  ｌｏｔ  ００７０３＿ｆｅｍａｌｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，  ４５歳齢）を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）  ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９６ウェルプレートにおいてコンフルエントになるように播種した。
【０１３２】
上記細胞を洗浄して、ＦＢＳを除去し、無血清培地を１６時間、一晩（Ｏ／Ｎ）にわたって添加した。
【０１３３】
スクラッチアッセイを、各コンフルエントの単層にわたって行った。
【０１３４】
上記サンプルを必要に応じてＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ（５μＭ）で染色して、蛍光時間ゼロ画像を生成した。
【０１３５】
上記細胞を、線維形成を誘導するために、５０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１の存在下で、漸増濃度（３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、および１００μＭ）のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタン（比較化合物として）で処理した。３連のサンプルを、各濃度に対して実行した。
【０１３６】
時間ゼロ画像を撮影し、上記スクラッチ／剥離の最初の距離を記録した。
【０１３７】
上記サンプルを、４８時間、３７℃においてインキュベートし、その後、培地を除去し、０．５μｇ／ｍＬのカルセインアセトキシメチル（カルセインＡＭ）を添加した。
【０１３８】
上記サンプルを、３０分間インキュベートした。
【０１３９】
画像を撮影し、上記スクラッチ／剥離の距離を記録した。
【０１４０】
距離の減少は、「創傷」閉鎖を示した。
【０１４１】
距離を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を使用して分析した。
【０１４２】
そのデータを、μＭ（マイクロメートル）単位での距離の変化として、表２に示す。
【表２】
2021516259.tif 000006
【０１４３】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関するデータを、図２において統計分析とともに棒グラフとして示す。
【０１４４】
これらの結果は、シタキセンタンおよびボセンタンの両方が、ビヒクルコントロールと比較して、ＴＧＦ−β１誘導性の女性の正常ヒト皮膚線維芽細胞の移動を有意に低減し、シタキセンタンは、ボセンタンより有意に大きく移動を低減したことを示す。
【０１４５】
実施例３：ＴＧＦ−β１誘導性ヒト皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン生成に対するシタキセンタンの効果
コラーゲン生成に対するシタキセンタンの効果を、線維性表現型へとＴＧＦ−β１で誘導した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞を使用して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイにおいて測定した。このアッセイに関して、細胞を、ビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンの存在下で４８時間増殖させた。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ａｌｐｈａｌｉｓａ−ｈｐｉｐ−ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｋｉｔ−１００ｐｔｓ−ａｌ３５３ｈｖを参照のこと。
【０１４６】
ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを使用した。このアッセイは、洗浄なしの高感度定量的アッセイにおいて、目的の分子の検出を可能にするＦＲＥＴ（機構共鳴エネルギー移動）技術のバリエーションである。ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイにおいて、ビオチン化抗分析物抗体は、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合する一方で、別の光分析物抗体は、ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズに結合体化される。上記分析物の存在下で、上記ビーズは、接近した状態になる。上記ドナービーズの励起は、上記アクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードの引き金を引く一重項酸素分子の放出を引き起こし、６１５ｎｍでの光放射の鋭いピークを生じる。
【０１４７】
男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＬＬＣＴ  ＦＣ００２４  ｌｏｔ  ０３８６９＿ｍａｌｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，  ２３歳齢）を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）  ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９６ウェルプレートにおいてコンフルエントになるように播種した。
【０１４８】
上記細胞を洗浄して、ＦＢＳを除去し、無血清培地を一晩（Ｏ／Ｎ）添加した。
【０１４９】
次いで、上記細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１で刺激し、処理した。
【０１５０】
上記ウェル中の細胞の上の上清培地を集め、無血清ＤＭＥＭ培地中で１：２０希釈した。
【０１５１】
各ｈＰＩＰ分析物標準５μＬまたはサンプル５μＬを添加した。
【０１５２】
１０μＬの５×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  抗ｈＰＩＰアクセプタービーズを添加した（最終１０μｇ／ｍＬ）。
【０１５３】
上記プレートを、３０分間、２３℃においてインキュベートした。
【０１５４】
１０μＬの５×ビオチン化  抗ｈＰＩＰ抗体を添加した（１ｎＭ）。
【０１５５】
上記プレートを６０分間、２３℃においてインキュベートした。
【０１５６】
２５μＬの２×ストレプトアビジン−ドナービーズを添加した（最終４０μｇ／ｍＬ）。
【０１５７】
上記プレートを３０分間、２３℃において遮光してインキュベートした。
【０１５８】
上記プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ−Ａｌｐｈａ  Ｒｅａｄｅｒ（６１５ｎｍ）を使用して読み取った。
【０１５９】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を使用して分析した。
【０１６０】
各サンプルにつき３連から４連で実行した。
【０１６１】
上記データを、ｎｇ／ｍＬ（ナノグラム／ｍＬ）単位でヒトプロコラーゲンＩ型Ｃペプチド（ＨＰＩＰ）レベルとして表３に示す。
【表３】
2021516259.tif 000007
【０１６２】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関するデータを、図３において統計的分析とともに棒グラフとして示す。
【０１６３】
これらの結果は、シタキセンタンおよびボセンタンの両方が、ビヒクルコントロールと比較して、ＴＧＦ−β１誘導性の男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞においてコラーゲンレベルの上昇を有意に減少させ、シタキセンタンが、ボセンタンより有意に有効であり、コラーゲンレベルを非処理／非誘導レベルに戻したことを示す。
【０１６４】
実施例４：ＴＧＦ−β１誘導性ヒト皮膚線維芽細胞における細胞生存能力、細胞毒性、およびアポトーシスに対するシタキセンタンの効果
細胞生存能力、細胞毒性、およびアポトーシスに対するシタキセンタンの効果を、線維性表現型へとＴＧＦ−β１で誘導した男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞を使用して、アッセイにおいて測定した。これらのアッセイに関して、細胞を、ビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンの存在下で４８時間増殖させた。適切なアッセイ試薬および測定技術を、本明細書で示されるように使用した。
【０１６５】
男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＬＬＣＴ  ＦＣ００２４  ｌｏｔ  ０３８６９＿ｍａｌｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，  ２３歳齢）を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）  ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９６ウェルプレートにおいてコンフルエントになるように播種した。
【０１６６】
上記細胞を洗浄して、ＦＢＳを除去し、無血清培地を一晩（Ｏ／Ｎ）添加した。
【０１６７】
次いで、上記細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１で刺激し、４８時間処理した。
【０１６８】
以下の試薬を、種々のアッセイのために使用した：
細胞生存能力／細胞毒性アッセイに関して：
生存能力／細胞毒性試薬のマスターミックスを、各基質（ＧＦ−ＡＦＣおよびビスＡＡＦ−Ｒ１１０）１０μＬを２ｍＬのアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｃａｔ  ＃  Ｇ６３２０）に合わせることによって作製した。次いで、この生存能力／細胞毒性試薬のうちの２０μｌを各ウェルに添加し、短時間混合した。上記プレートを、３７℃において３０分間インキュベートし、その後、４００励起／５０５発光（生存能力）および４８５励起／５２０発光（細胞毒性）において蛍光を測定した。
【０１６９】
アポトーシスアッセイに関して：
アポトーシスアッセイに関して、１００μｌのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）  ３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｃａｔ  ＃  Ｇ６３２０）を引き続いて、生存能力／細胞毒性傾向読み取りの後に添加し、短時間混合した。
【０１７０】
上記プレートを、さらに３０分間、室温においてインキュベートし、その後、発光を測定して、アポトーシスを検出した。
【０１７１】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を使用して分析した。
【０１７２】
各サンプルにつき６連から９連で実行した。
【０１７３】
細胞生存能力に関して：
上記データを、細胞生存能力の尺度として相対的蛍光単位（ＲＦＵ）として表４Ａに示す。
【表４Ａ】
2021516259.tif 000008
【０１７４】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関する表４Ａからのデータを、図４において統計的分析とともに棒グラフとして示す。
【０１７５】
これらの結果は１００μＭまでの濃度では、シタキセンタンに関して有意な毒性がＴＧＦ誘導性の男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞において観察されたかったことを示す。
【０１７６】
細胞毒性に関して：
上記データを、細胞毒性の尺度として相対的蛍光単位（ＲＦＵ）として表４Ｂに示す。
【表４Ｂ】
2021516259.tif 000009
【０１７７】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関する表４Ｂからのデータを、図５において統計的分析とともに棒グラフとして示す。
【０１７８】
これらの結果は、ボセンタンもシタキセンタンも、ビヒクルコントロールより有意に細胞毒性でなかったことを示す；しかし、ボセンタンは、ＴＧＦ−β１誘導性の男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞においてシタキセンタンより有意に細胞毒性であった。
【０１７９】
アポトーシスに関して：
上記データを、細胞アポトーシスの尺度として相対的光単位（ＲＬＵ）として表４Ｃに示す。
【表４Ｃ】
2021516259.tif 000010
【０１８０】
１００μＭ濃度のビヒクルコントロール、シタキセンタン、およびボセンタンに関する表４Ｃからのデータを、図６において統計的分析とともに棒グラフとして示す。
【０１８１】
これらの結果は、ＴＧＦ−β１誘導性の男性の正常ヒト皮膚線維芽細胞のアポトーシスが、シタキセンタンおよびボセンタンの両方で処理後に上昇したが、シタキセンタンは、ボセンタンより有意に強力な効果を有したことを示す。
【０１８２】
実施例５：局所的送達のための組成物の調製
シタキセンタンナトリウムを、エタノールと混合して、上記シタキセンタン活性物の重量に基づいて、１％  溶液を得た。
【０１８３】
この組成物は、皮膚線維症または結合組織疾患のような状態の処置のためのヒト患者または動物への局所投与に有用である。
【０１８４】
援用の表示
本明細書で言及される訂正証明書、特許出願文書、科学論文、政府報告書、ウェブサイト、および他の参考文献を含む特許文書の各々の開示全体は、全ての目的のためのその全体において本明細書に参考として援用される。用語法において矛盾する場合には、本明細書が優先する。
【０１８５】
均等物
本発明は、その趣旨または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的形態において具現化され得る。前述の実施形態は、本明細書中で記載される発明の限定ではなく、全ての点において例証とみなされるべきである。本発明の方法およびシステムの種々の実施形態において、用語、含む、包含するが、記載される上記方法の工程または上記組成物の構成要素に関して使用される場合、上記方法および組成物は、その記載される工程または構成要素から本質的になるかまたはからなることがまた、企図される。さらに、工程の順序またはある種の行為を行うための順序は、本発明が実施可能なままである限りにおいて、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２またはこれより多くの工程または行為は、同時に行われる可能性がある。
【０１８６】
本明細書において、状況が別段明らかに規定しなければ、単数形は、複数形をも包含する。別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が優先する。
【０１８７】
さらに、ある種の場合には、組成物は、混合する前に、構成要素から構成されると記載され得ることは認識されるべきである。なぜなら混合の際に、ある種の構成要素は、さらに反応し得るかまたはさらなる物質へと変換され得るからである。
【０１８８】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別段示されなければ、重量による。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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