(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、その医薬品として許容可能な塩、同位体バリアント、立体異性体、または混合物を提供する。  【化１】2021516229.tif 000063また、化合物を含む医薬組成物、対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を治療する方法、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介神経変性疾患または障害を検出する方法、あるいは対象における癌治療をモニタリングする方法が提供される。いくつかの実施形態では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害は、神経変性疾患または癌である。【選択図】図１
2021516229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬品として許容可能な塩であって、
【化１】
2021516229.tif 000050
式中、
ＡはＮＲ１、ＣＨＲ１、またはＯであり、
Ｒ１はＨ、アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、またはＲ２とＲ３が結合して複素環を形成し、
ｔは１、２、または３であり、
ｕは１または２であり、
ｖは０、１、２、または３であり、
ｗは１または２である、化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、
あるいはその同位体バリアント、
あるいはその立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＨＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ（Ｏ）メトキシ、Ｃ（Ｏ）エトキシ、Ｃ（Ｏ）プロポキシ、Ｃ（Ｏ）ブトキシ、またはＣ（Ｏ）ペントキシなどの−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）、好ましくはＣ（Ｏ）ブトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ（Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロペンチル）、または−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）などの−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、好ましくは−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換フェニルなどのアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）などの−Ｃ（Ｏ）（アリール）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換されたＣ（Ｏ）フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシなどのアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、独立してＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されたシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が結合してヘテロシクリル、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルなどの１または２個の窒素原子を含むヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ヘテロシクリルが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどの独立してＣ１〜６アルコキシである１または２つの置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロシクリルが、フッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシなどの独立してＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ヘテロシクリルが、独立して置換フェニルである１または２つの置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記フェニルが、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔまたはボロン酸ピノコールエステルなどのハロまたはヘテロシクリルによって置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｔ、ｕ、ｖ、およびｗが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｔが２であり、ｖが０であり、ｕおよびｗが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｔ、ｕ、およびｗが１であり、ｖが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項２５】
ｔおよびｖが１であり、ｕおよびｗが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項２６】
ｔ、ｕ、およびｗが２であり、ｖが０である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項２７】
ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが１であり、ｗが１である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項２８】
ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが２であり、ｗが１である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項２９】
ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが２であり、ｗが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項３０】
ｔおよびｕが１であり、ｖおよびｗが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項３１】
ｔが１であり、ｖ、ｕが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項３２】
ｔ、ｖ、ｕ、およびｗが２である、請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【請求項３３】
式
【化２】
2021516229.tif 000051
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３４】
式
【化３】
2021516229.tif 000052
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３５】
【化４】
2021516229.tif 000053
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３６】
【化５】
2021516229.tif 000054
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３７】
【化６】
2021516229.tif 000055
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３８】
【化７】
2021516229.tif 000056
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項３９】
【化８】
2021516229.tif 000057
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４０】
【化９】
2021516229.tif 000058
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４１】
【化１０】
2021516229.tif 000059
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４２】
【化１１】
2021516229.tif 000060
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４３】
【化１２】
2021516229.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４４】
【化１３】
2021516229.tif 000062
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の同位体バリアントである、化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬品として許容可能な塩、および医薬品として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬品として許容可能な塩を医薬品として許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む、方法。
【請求項４８】
対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害が神経変性疾患または癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が乳癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、および皮膚癌、または非ホジキンリンパ腫である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介神経変性疾患または障害を検出する方法であって、
（ａ）対象に請求項１〜４４のいずれか一項に記載の同位体標識化合物の有効な量を投与することと、
（ｂ）前記対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む、方法。
【請求項５３】
対象における癌治療をモニタリングする方法であって、
（ａ）前記対象に化学療法剤または放射線を投与すること、
（ｂ）前記対象に請求項１〜４４のいずれか一項に記載の式Ｉの同位体標識化合物の有効な量を投与することと、
（ｃ）前記対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む、方法。
【請求項５４】
対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介癌を検出する方法であって、
（ａ）前記対象に請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物の有効な量を投与することと、
（ｂ）前記対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２８日出願の米国特許仮出願第６２／６３６，３７６号の優先権を主張し、本明細書に参照によって援用される。
【０００２】
政府の権利
本発明は、米国国立薬物乱用研究所によって与えられた認可番号５Ｔ３２ＤＡ０２８８７４−０７およびＴ３２ＧＭ００８０７６に基づく政府の支援によって行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を画像化および治療する化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、損傷したＤＮＡの検出および修復を含む様々な細胞プロセスに含まれる核タンパク質である。１７種の同定されたＰＡＲＰ酵素の中で、ＰＡＲＰ−１は塩基除去修復（ＢＥＲ）におけるタンパク質の独自の役割によって癌治療のために最も広く研究され追求されている治療標的である。ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）による最初の治療戦略は、癌の合成致死性が、相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復を調整するタンパク質のコード化に関与する乳癌および卵巣癌感受性遺伝子（ＢＲＣＡ１／２）を欠如していることを示す報告によって推進された。合成致死性は、細胞死をもたらす２つの遺伝子の同時的な不在を指すが、いずれかの機能的遺伝子の存在は生存力を付与する。
【０００５】
現在、３種のＦＤＡ承認ＰＡＲＰｉがあり、ＢＲＣＡ変異を伴う卵巣癌の治療のため、または維持療法設定においてオラパリブ、ルカパリブ、およびニラパリブが含まれる。このときからＰＡＲＰｉ開発は癌療法に関する臨床評価の下で、追加のＰＡＲＰｉによって現在急速に進歩している。
【０００６】
ＰＡＲＰ−１の阻害剤に対する癌細胞薬剤耐性のより優れた理解を発展させるため、ＰＡＲＰｉの抗癌メカニズムも重点的に研究されている。全体的な作用メカニズムは完全には理解されていないが、合成致死性はＰＡＲＰｉが癌細胞の細胞毒性を発揮するという古典的な提唱である。このプロセスによって、ＰＡＲＰ−１触媒活性の阻害に起因する未修復ＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）の二本鎖切断（ＤＳＢ）への蓄積と変換が説明される。これらのＤＳＢは主にＨＲ  ＤＮＡ修復経路を介して修復され、したがって細胞生存をもたらす。しかし、ＢＲＣＡ１／２変異を有するような癌性ＨＲ欠損細胞では、これらのＤＳＢが細胞死をもたらす致死性になる。それでも、このメカニズムは、なぜＰＡＲＰ−１触媒性阻害が阻害剤によって誘導される細胞毒性と不十分にしか相関しないかを完全には説明しない。多くの報告が低い細胞活性を有する効力のあるＰＡＲＰｉを発表しているが、低い酵素親和性を有する抗増殖性ＰＡＲＰ−１依存性アナログの例は極めて稀である。ＦＤＡ承認のＰＡＲＰｉのものに匹敵する細胞毒性プロファイルを伴う低いＰＡＲＰ−１触媒阻害を有する化合物を、ＰＡＲＰｉ抗癌メカニズムの研究およびさらなる理解に使用することができる。
【０００７】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を画像化および治療する新規化合物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬品として許容可能な塩を提供し、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗは、本明細書で定められる。
【化１】
2021516229.tif 000003
【０００９】
他の実施形態では、本開示は式（ＩＡ）〜（ＩＨ）の化合物またはその医薬品として許容可能な塩を提供し、式中、ＡおよびＲ１は本明細書で定められる。
【化２】
2021516229.tif 000004
【００１０】
さらなる実施形態では、本開示は式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物またはその医薬品として許容可能な塩を提供する。
【化３】
2021516229.tif 000005
【００１１】
さらに他の実施形態では、本開示は同位体バリアントである前述の式の化合物を提供する。
【００１２】
なおさらなる他の実施形態では、本開示は１種類以上の化合物またはその医薬品として許容可能な塩および医薬品として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の実施形態では、本開示は本明細書で説明される医薬組成物を調製する方法を提供し、本明細書で説明される１種類以上の化合物またはその医薬品として許容可能な塩を医薬品として許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む。
【００１４】
さらなる実施形態では、本開示は対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を治療する方法を提供し、対象に本明細書で説明される化合物の治療上有効な量またはその医薬品として許容可能な塩を投与することを含む。いくつかの態様では、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害は神経変性疾患または癌である。
【００１５】
さらに他の実施形態では、本開示はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介神経変性疾患または障害を検出する方法を提供し、（ａ）対象に本明細書で説明される同位体標識化合物の有効な量を投与すること、および（ｂ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００１６】
なおさらなる実施形態では、本開示は対象における癌治療をモニタリングする方法を提供し、（ａ）対象に化学療法剤または放射線を投与すること、（ｂ）当該対象に本明細書で説明される式Ｉの同位体標識化合物の有効な量を投与すること、および（ｃ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００１７】
他の実施形態では、本開示は対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介癌を検出する方法を提供し、（ａ）当該対象に本明細書で説明される式Ｉの化合物の有効な量を投与すること、および（ｂ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００１８】
本発明の他の態様および実施形態は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本出願は、添付の図と併せて読むとき、さらに理解される。主題を説明する目的のため、主題の例示的な実施形態が図で示されるが、しかし、ここで開示される主題は、開示される特定の組成物、方法、デバイス、およびシステムに限定されない。さらに、図は必ずしも一定の縮尺で描かれていない。
【図１Ａ−１Ｃ】ＯＶＣＡＲ８細胞において１μＭ、１０μＭ、１００μＭの濃度で実施された化合物に関する細胞毒性スクリーニングを示す。
【図２Ａ−２Ｃ】マウス胚性線維芽細胞ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２  ＫＯ細胞における、化合物１５ｂ〜１７ｂ対オラパリブおよびＡＺＤ２４６１の相対的効力を表す用量反応曲線を示す。
【図３】化合物３１、３６、４０、もしくは３９、オラパリブ、ベラパミル、およびＮａ３ＶＯ４で生じた発光を比較したドットプロットである。
【図４Ａ】化合物［１８Ｆ］３１の結合特異性を示すＢａｌｂ／ｃマウスの脳切片であり、および
【図４Ｂ】化合物［１８Ｆ］３１とオラパリブを比較した棒グラフである。
【図５Ａ】化合物［１８Ｆ］３１の低い脳取り込みを示すサル脳ＰＥＴ画像であり、
【図５Ｂ】ＳＵＶによって示された画像［１８Ｆ］ＦＴＴである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示において、単数形「一つ（ａ）」、「一つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は複数の言及を含み、特定の数値での言及は、文脈が明らかに他を示さない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「一つの材料」での言及は、従来技術に習熟した当業者に知られているそのような材料およびそれらの均等物のうちの少なくとも１つでの言及である、などである。
【００２１】
値が記述子「約」の使用によって近似として表されるとき、特定の値が別の実施形態を形成するものと理解される。一般に、用語「約」の使用は、開示される主題によって得ることが求められる所望の特性に応じて変化することができる近似であり、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈で解釈されるべきである。従来技術に習熟した当業者は、これを日常的な問題として解釈することができるであろう。場合によって、特定の値に使用される有効数字の数は、単語「約」の範囲を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合では、一連の値で使用される段階的変化が、各値について用語「約」に利用可能である意図された範囲を決定するために使用され得る。存在する場合、すべての範囲が包含されて組み合わせ可能である。すなわち、範囲で示される値の言及は、その範囲内のすべての値を含む。
【００２２】
リストが提示されるとき、特に明記されない限り、そのリストの各個別要素およびそのリストのすべての組み合わせは、別の実施形態として解釈されるべきであると理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」を含むものとして解釈されるべきである。
【００２３】
本明細書において、明確にするために、別の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせても提供され得ると解釈されるべきである。すなわち、明らかに互換性がない、または除外されない限り、各個別実施形態はいずれかの他の実施形態（複数可）と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは別の実施形態であると考えられる。逆に、簡略のために単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の部分的組みあわせでも提供され得る。さらに、請求項は、いずれかの任意の要素を除外するように起草され得ることに留意されたい。そのため、本言明は、請求項構成要素の列挙、または「否定的な」制限の使用と関連して、「単独」、「のみ」などのような排他的な用語の使用のために先行基準として機能することが意図されている。最後に、実施形態は一連のステップの一部またはより全般的な構造の一部として説明され得るが、各当該ステップはそれ自体で独立した実施形態とも考えられ得る。
【００２４】
用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用されるとき、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１〜１２」）、好ましくは１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６」）を鎖で有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ−ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）、ならびに従来技術および本明細書で示される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと同等であると考えられる基が含まれる。アルキル部分は、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、単独または置換基の一部として使用されるとき、単一炭素原子に結合した１、２、または３個のハロゲン原子を有する前述のアルキル基を指す。好ましくは、ハロゲンはＦである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルはペルフルオロアルキル基を含み、これによってアルキル基はＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２で終結する。アルキル基の例には、とりわけ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ならびに従来技術および本明細書で示される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと同等であると考えられる基が含まれる。ハロアルキル部分は、任意に−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、単独または置換基の一部として使用されるとき、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、すなわち、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１〜１２」）、好ましくは１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６」）を鎖で有するＯ−アルキルを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ（ＯＭｅ、Ｃ１アルコキシ）エトキシ（ＯＥｔ、Ｃ２アルコキシ）、ｎ−プロポキシ（ＯｎＰｒ、Ｃ３アルコキシ）、イソプロポキシ（ＯｉＰｒ、Ｃ３アルコキシ）、ブトキシ（ＯＢｕ、Ｃ４アルコキシ）、イソブトキシ（ＯｉＢｕ、Ｃ４アルコキシ）、ｓｅｃ−ブトキシ（ＯｓＢｕ、Ｃ４アルコキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（ＯｔＢｕ、Ｃ４アルコキシ）、ペントキシ（Ｃ５アルコキシ）、イソペントキシ（Ｃ５アルコキシ）、ｔｅｒｔ−ペントキシ（Ｃ５アルコキシ）、ヘキソキシ（Ｃ６アルコキシ）、イソヘキソキシ（Ｃ６アルコキシ）、ならびに従来技術および本明細書で示される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと同等であると考えられる基が含まれる。アルコキシ部分は、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００２７】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で示されるときはいつでも、「３〜１８」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクリル基が３個の環原子、４個の環原子など１８個までの環原子からなり得ることを意味する。本明細書において特に具体的に他の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、融合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化され得る。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化されている。ヘテロシクリルラジカルは部分的または完全に飽和されている。ヘテロシクリルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残余と結合し得る。ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。「ヘテロシクリル」にはまた二環式環系も含まれ、ここで１つの非芳香族環は、通常３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む結合を含み、他の環は、通常３〜７個の環原子を有し、任意に酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、芳香族ではない。ヘテロシクリル部分は、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子（「Ｃ３〜１０」）、好ましくは３〜６個の炭素原子（「Ｃ３〜６」）を有する単環式、非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１−メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２−メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）などが含まれる。シクロアルキルは、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００２９】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのような、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６〜１０」）を有する炭素環式芳香族基を指す。アリールは、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは１個のハロによって置換されている。他の実施形態では、アリールは１個のＦによって置換されている。さらなる実施形態では、アリールは１個の１８Ｆによって置換されている。さらに他の実施形態では、アリールはフェニルであり、任意で１個のハロによって置換されている。なおさらなる実施形態では、アリールはフェニルであり、任意に１個のＦによって置換されている。他の実施形態では、アリールはフェニルであり、任意に１個の１８Ｆによって置換されている。
【００３０】
「ヘテロアリール」は５員〜１８員の芳香族ラジカル、例えばＣ５〜１８ヘテロアリールを指し、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得る。本明細書で示されるときはいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子など１８個までの環原子を含み得ることを意味する。Ｎ含有ヘテロアリール部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、融合または非融合であり得る。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化されている。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残余と結合し得る。ヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が含まれる。ヘテロアリールは、任意にハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦ）、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３つの置換基によって置換されている。
【００３１】
炭素原子の範囲は本明細書で使用されるとき、例えば、Ｃ１〜６、すべての範囲、ならびに炭素原子の個別数が包含される。例えば、「Ｃ１〜３」には、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜３、Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３が含まれる。
【００３２】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。本明細書で説明される化合物で示すとき、１個以上のハロゲン原子が放射性標識され得る。いくつかの実施形態では、任意の１９Ｆ原子が１８Ｆ原子によって置換され得る。他の実施形態では、任意の１２７Ｉが１２３Ｉによって置換され得る。さらなる実施形態では、任意の１２７Ｉが１２４Ｉによって置換され得る。なおさらなる実施形態では、任意の１２７Ｉが１２５Ｉによって置換され得る。さらに他の実施形態では、任意の１２７Ｉが１３１Ｉによって置換され得る。他の実施形態では、任意の８０Ｂｒが７６Ｂｒによって置換され得る。さらなる実施形態では、任意の８０Ｂｒが７７Ｂｒによって置換され得る。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「式（Ｉ）の化合物（複数可）」は、「式（Ｉ）」のこれらの化合物、ならびに式（Ｉ）の亜属のいずれかの化合物を含む。用語「式（ＩＩ）の化合物（複数可）」は、「式（ＩＩ）」の化合物、ならびに式（ＩＩ）の亜属のいずれかの化合物を含む。
【００３４】
「医薬品として許容可能な」は、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する機関によって承認または承認可能である、あるいは米国薬局方または動物、より具体的にはヒトでの使用のために一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される用語「患者」または「対象」は、哺乳動物を指し、互換的に使用される。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。他の実施形態では、患者または対象は、獣医学または農場の動物、飼育動物または愛玩動物、あるいは臨床研究に通常使用される動物である。
【００３６】
任意の疾患または障害を「治療すること」は、いくつかの実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの進行を停止または低減すること）を指す。いくつかの実施形態では、「治療すること」または「治療」は、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指し、これは対象によって認識されないことがある。他の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することを指す。さらなる実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【００３７】
「本開示の化合物」および同等な表現は、本明細書で説明される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を包含することを意味し、その表現は、文脈が許す限り、医薬品として許容可能な塩を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が請求されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「同位体バリアント」は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で同位体の非天然的比率を含む化合物を指す。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の非放射性同位体および／または１つ以上の放射性同位体を含む。このような同位体置換が行われる化合物では、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得、任意に炭素は１３Ｃであり得、または任意の窒素は１５Ｎであり得るように変化し得、このような原子の存在および配置は従来技術の範囲内で決定され得る。他の実施形態では、本化合物は、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で放射性標識される。他の実施形態では、本化合物は、追加的または代替的に、放射性同位体で標識される。いくつかの実施形態では、放射性同位体は電子、アルファ（α）、ガンマ（γ）、またはベータ（またはβ−またはβ＋）粒子を放出する。放射性標識には、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２４（１２４Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、臭素−７６（７６Ｂｒ）、臭素−７７（７７Ｂｒ）、酸素−１５（１５Ｏ）、窒素−１３（１３Ｎ）、またはアスタチン−２１１（２１１Ａｔ）、あるいはそれらの組み合わせが含まれる。このため、本開示の放射性標識化合物は、イメージングなどの診断方法で使用することができる。イメージング方法には、限定されないが、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験が含まれる。いくつかの実施形態では、放射性標識は３Ｈまたは１４Ｃである。さらなる実施形態では、本化合物は３Ｈ、１４Ｃ、および／または１２３Ｉで放射性標識され、ＳＰＥＣＴで使用され得る。他の実施形態では、本化合物は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、１２４Ｉ、または７６Ｂｒなどのβ＋放出同位体で放射性標識され、ＰＥＴで有用であり得る。さらなる実施形態では、本化合物は１２３Ｉまたは７７Ｂｒなどの電子放出同位体で放射性標識され得る。さらに他の実施形態では、本化合物は２１１Ａｔなどのアルファ粒子放出放射性標識で放射性標識される。なおさらなる実施形態では、本化合物は１３１Ｉなどのβ−放出同位体で放射性標識される。
【００３９】
放射性であるかないかに関わらず、本開示の化合物のすべての同位体バリアントは、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４０】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序あるいは空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれ、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体である。本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがってそのような化合物は、個別の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、あるいはそれらの混合物として生成され得る。
【００４１】
特に他に示されない限り、本明細書および請求項における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらのラセミまたはその他である混合物の両方を含むことが意図されている。本開示内では、本明細書で説明される任意の構造における炭素、酸素、または窒素原子で現れる任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造内に存在するが、特定の立体化学がその中心に示されていない場合、両方のエナンチオマーが、別々にまたは混合物として、その構造に含まれる。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、従来技術でよく知られている。
【００４２】
本発明は、新規化合物の合成および使用を説明する。したがって、本開示は式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、立体異性体、あるいは同位体バリアントを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は式ＩまたはＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩を提供する。他の実施形態では、本開示は式ＩまたはＩＩの化合物の立体異性体を提供する。なおさらなる実施形態では、本開示は式ＩまたはＩＩの化合物の同位体バリアントを提供する。
【化４】
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【００４３】
いくつかの実施形態では、本化合物は式Ｉのものである。
【化５】
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【００４４】
式Ｉの化合物において、ＡはＮＲ１、ＣＨＲ１、またはＯである。いくつかの実施形態では、ＡはＮＲ１である。他の実施形態では、ＡはＣＨＲ１である。さらなる実施形態では、ＡはＯである。
【００４５】
ＡがＮＲ１またはＣＨＲ１であるとき、Ｒ１はＨ、アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。さらなる実施形態では、Ｒ１はフッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシである。
【００４６】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（アリール）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔまたはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換された−Ｃ（Ｏ）（フェニル）である。
【００４７】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロペンチル）、または−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）である。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）である。さらなる実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）メトキシ、Ｃ（Ｏ）エトキシ、Ｃ（Ｏ）プロポキシ、Ｃ（Ｏ）ブトキシ、またはＣ（Ｏ）ペントキシである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ブトキシである。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ１はアリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は置換フェニルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換されたフェニルである。
【００４９】
式Ｉの化合物のカルボニル部分に結合した環は、サイズが異なり得る。いくつかの実施形態では、ｔは１、２、または３である。他の実施形態では、ｔは１である。さらなる実施形態では、ｔは２である。さらに他の実施形態では、ｔは３である。いくつかの実施形態では、ｕは１または２である。他の実施形態では、ｕは１である。さらなる実施形態では、ｕは２である。いくつかの実施形態では、ｖは０、１、２、または３である。他の実施形態では、ｖは０である。さらなる実施形態では、ｖは１である。さらに他の実施形態では、ｖは２である。なおさらなる実施形態では、ｖは３である。いくつかの実施形態では、ｗは１または２である。他の実施形態では、ｗは１である。さらなる実施形態では、ｗは２である。さらに他の実施形態では、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗは１である。なおさらなる実施形態では、ｔは２であり、ｖは０であり、ｕおよびｗは１である。他の実施形態では、ｔ、ｕ、およびｗは１であり、ｖは２である。さらなる実施形態では、ｔおよびｖは１であり、ｕおよびｗは２である。さらに他の実施形態では、ｔ、ｕ、およびｗは２であり、ｖは０である。なおさらなる実施形態では、ｔは２であり、ｖは１であり、ｕは１であり、ｗは１である。他の実施形態では、ｔは２であり、ｖは１であり、ｕは２であり、ｗは１である。さらなる実施形態では、ｔは２であり、ｖは１であり、ｕは２であり、ｗは２である。さらに他の実施形態では、ｔおよびｕは１であり、ｖおよびｗは２である。なおさらなる実施形態では、ｔは１であり、ｖ、ｕは２である。他の実施形態では、ｔ、ｖ、ｕ、およびｗは２である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧのものである。
【化６】
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【００５１】
他の実施形態では、本化合物は式ＩＩのものである。
【化７】
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【００５２】
式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ３は、独立してＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されたシクロアルキルである。
【００５３】
あるいは、Ｒ２およびＲ３が結合して複素環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、１または２個の窒素原子を含むヘテロシクリルを形成する。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルを形成する。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、独立してＣ１〜６アルコキシである１または２つの置換基によって置換されているヘテロシクリルを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、１または２つのメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシによって置換されているヘテロシクリルを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、独立してＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されているヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、１または２つのフッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシによって置換されているヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、独立して置換フェニルである１または２つの置換基によって置換されているヘテロシクリルを形成する。なおさらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３が結合して、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどのハロまたはヘテロシクリルによって置換されているフェニルによって置換されているヘテロシクリルを形成する。
【００５４】
さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡまたはＩＩＢのものである。
【化８】
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【００５５】
前述の化合物は、本明細書で提供される構造の互変異性体型を包含し得、描かれた構造の生物活性によって特徴付けられる。さらに、本化合物はまた、医薬品としてまたは生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属から派生する塩の形態で使用され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬品として許容可能な塩は、無機および有機酸から生成することができ、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様な既知の許容可能な酸が含まれる。
【００５７】
他の実施形態では、医薬品として許容可能な塩はまた、無機塩基、望ましくは、アルカリ金属水酸化物などで例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムを含むアルカリ金属塩から生成され得る。無機塩基の例には、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウムが含まれる。医薬品として許容可能な塩はまた、アンモニウム塩、モノ−、ジ−、およびトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−、およびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−、およびトリプロピルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジル−アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ、およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノ−エタノールアンモニウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基から生成され得る。一つの例では、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびそれらの混合物の中から選択される。
【００５８】
本開示はまた、医薬品として許容可能な賦形剤中に本明細書で考察される化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される用語「医薬品として許容可能な賦形剤」は、安定性および患者と適合性がある賦形剤を指す。いくつかの実施形態では、前述の化合物は、以下で説明される１種類以上の医薬品として許容可能な賦形剤および／または他の治療剤と組み合わされる。
【００５９】
本医薬組成物は、本明細書で説明される化合物を、そのまま、または投与のために１種類以上の医薬品として許容可能な賦形剤とともに、製剤化して含み、その比率は化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬理学的基準によって決定される。医薬品として許容可能な賦形剤は、固体または液体であり得る。
【００６０】
本化合物は、任意の望ましい経路によって対象に投与され得、それが選択されている特定の条件を考慮する。そのため、本化合物は、経口によって、注入によって、すなわち、とりわけ、経皮、静脈内、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、または硬膜外によって送達され得る。
【００６１】
本化合物は単独で投与され得るが、生理学的に適合性である１種類以上の医薬品として許容可能な賦形剤の存在中でも投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬品として許容可能な賦形剤は担体である。
【００６２】
担体は、乾燥形態または液体形態であり得、医薬品として許容可能でなければならない。液体医薬組成物は、一般的には無菌の溶液または懸濁液である。液体担体が使用されるとき、それらは望ましくは無菌の液体である。液体担体は、一般的には、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、およびエリキシルを調製するのに利用される。一実施形態では、本化合物は液体担体に溶解される。いくつかの実施形態では、本化合物は液体担体に懸濁される。製剤技術に習熟した当業者は、投与経路に応じて、適切な液体担体を選択することができるであろう。一実施形態では、液体担体は、限定されないが、水、有機溶媒、オイル、脂肪、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態では、液体担体は、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体を含む水である。さらなる実施形態では、液体担体は水および／またはジメチルスルホキシドである。有機溶媒の例には、限定されないが、一価アルコールおよび多価アルコールなどのアルコール、例えば、とりわけグリコールおよびそれらの誘導体が含まれる。オイルの例には、限定されないが、分画化ココナッツオイル、アラキスオイル、コーンオイル、ピーナッツオイル、およびゴマオイル、ならびにオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルが含まれる。
【００６３】
あるいは、本化合物は固体担体で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本組成物は単位用量剤形、すなわち錠剤またはカプレットに圧縮され得る。他の実施形態では、本組成物は単位用量剤形、すなわちカプセルに加えられ得る。さらなる実施形態では、本組成物は粉末としての投与用に製剤化され得る。固体担体は、様々な機能を実行し得、すなわち、以下で説明される医薬品として許容可能な賦形剤のうちの２つ以上の機能を実行し得る。例えば、固体担体はまた、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤、またはカプセル化剤として作用し得る。適切な固体担体には、限定されないが、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、デンプン、糖（例えば、ラクトースおよびスクロースを含む）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、およびカオリンが含まれる。固体担体は他の適切な医薬品として許容可能な賦形剤を含み得、以下で説明されるものが含まれる。
【００６４】
本化合物と組み合わせることができる医薬品として許容可能な賦形剤の例には、限定されないが、補助剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング、着色剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、カプセル化剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、シロップ、増粘剤、または粘度調整剤が含まれる。参照によって本明細書に組み込まれている、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １４，２００５で説明されている賦形剤を参照する。
【００６５】
本明細書で説明される医薬組成物は、従来技術に習熟した当業者によって調製され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は本明細書で説明される化合物を医薬品として許容可能な賦形剤と組み合わせることによって調製される。
【００６６】
前述のように、本明細書における化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）酵素を標的にする。したがって、これらの化合物は対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害の治療での使用を有する。
【００６７】
これらの化合物は神経変性疾患を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本化合物は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む神経変性疾患を治療するのに有用である。他の実施形態では、本化合物はアルツハイマー病を治療するのに有用である。さらなる実施形態では、本化合物はパーキンソン病を治療するのに有用である。さらに他の実施形態では、本化合物はハンチントン病を治療するのに有用である。
【００６８】
本化合物はまた、癌を治療するために有用である。本明細書で使用される用語「癌」は、患者における新生物細胞を指し、異常な細胞群を有し、患者の１つ以上の体部分に侵入する、または侵入する潜在能力を有する。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、および皮膚癌、または非ホジキンリンパ腫である。他の実施形態では、癌は乳癌である。さらなる実施形態では、癌は子宮癌である。他の実施形態では、癌は肺癌である。さらに他の実施形態では、癌は卵巣癌である。なおさらなる実施形態では、癌は皮膚癌である。他の実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。
【００６９】
本化合物はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を検出するのに使用され得る。したがって、これらの方法は、本化合物の有効な量を対象に投与すること、および疾患または障害を検出することを含む。疾患または障害は、陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影などの画像化を実施することによって検出され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される検出方法は、本明細書で説明される同位体標識化合物を用いて実施され得る。他の実施形態では、本化合物は神経変性疾患または障害の検出に有用である。
【００７０】
本化合物はまた、ＰＡＲＰ−１酵素に対する高い親和性を維持しながら、脳に浸透することを可能にする特性を有する。したがって、これらの化合物はまた、ＰＡＲＰ−１を画像化、およびＰＡＲ化を阻害してＰＡＲＰ−１仲介神経変性を防止するＰＡＲＰ−１の治療標的化において有用である。いくつかの実施形態では、本化合物は高親和性、非細胞毒性、脳浸透性ＰＡＲＰ阻害剤である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本化合物はＰＥＴ診断薬であり、患者の腫瘍におけるＰＡＲＰ−１発現を決定することができ、治療の薬力学的測定をもたらすＰＡＲＰ阻害剤の薬剤標的結合を直接的に測定することができる。したがって、これらの化合物は、不完全である二次バイオマーカーに依存する診療所で現在使用されている、従来のスクリーニング方法を越えてＰＡＲＰ阻害剤療法を改善する。さらなる化合物では、本化合物は、細胞毒性放射性核種を癌クロマチンに直接送達することを可能にし、従来のＰＡＲＰ阻害剤が無効である微小転移性疾患を治療することができるアルファ粒子やオージェ電子などの高直線エネルギー付与放射線の治療効果を大きく改善する。さらに他の実施形態では、本化合物は、巨大腫瘤病変を治療するのにより有効であるベータ放出放射性核種の使用を必要とする巨大腫瘤病変を治療するのに有用である。さらなる実施形態では、本化合物は高親和性、細胞毒性、脳浸透性、または非浸透性化合物である。他の実施形態では、高親和性を有する本化合物は治療用放射性核種で官能化され得、本範囲内である。
【００７２】
本化合物はまた、化学療法剤による治療に対して癌を感受性にするのに有用である。そうすることで、本化合物は別の化学療法剤または放射線によって癌細胞の一部またはすべてをアポトーシスまで弱化させる。あるいは、本化合物は癌細胞の一部を死滅させ、第二化学療法剤または放射線を利用して残存する癌細胞を死滅させ得る。
【００７３】
また、化学療法剤または放射線を対象に投与すること、同位体標識化合物の有効な量を対象に投与すること、および陽電子放出断層撮影法または単一光子放出コンピュータ断層撮影法を対象に実施することによって、対象における癌治療をモニタリングする方法が本明細書において提供される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示による医薬品の有効な量は、そのような疾患、障害、または症状を有する、または有すると診断された患者に投与される。「有効な量」は、指定された疾患、障害、または症状のためにそのような治療を必要とする患者において所望の治療効果を全般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本開示の化合物の有効な量または用量は、モデル化、用量漸増試験、または臨床試験などの定型的な方法によって、ならびに定例的な要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、または症状の重症度と経過、対象の過去または進行中の療法、対象の健康状態と薬剤への反応、および治療する医師の判断を考慮することによって確認し得る。用量の例は、単回または分割した投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、１日に対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの化合物、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、適切な投与量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００７５】
他の実施形態では、放射性標識化合物の治療的または予防的に有効な量は、放射線の十分な量をもたらす化合物の量である。放射線の十分な量は、製剤および送達経路に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、本化合物の量（すなわち、単位あたり）は、正常な器官用量限度を超えずに殺腫瘍用量を癌細胞に送達する量である。他の実施形態では、本化合物の用量は、治療されている特定の器官および癌に依存する。さらなる実施形態では、本化合物の用量は、患者によって耐えられる最大用量である。さらに他の実施形態では、本化合物は約０．０１〜約１００ｍＣｉの放射線を送達する。なおさらなる実施形態では、本化合物は約０．０５〜約７５ｍＣｉの放射線を送達する。他の実施形態では、本化合物は約０．１〜約３０ｍＣｉの放射線を送達する。しかし、使用されるべき有効な量は、主治医ならびに患者のサイズ、年齢、および反応パターンなどの変数によって主観的に決定される。
【００７６】
これらの有効な量は、定期的スケジュール、すなわち、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年による基準、または投与の日、週、月などが変動する不規則なスケジュールで提供され得る。あるいは、投与される有効な量は変動し得る。いくつかの実施形態では、最初の用量の有効な量は、その後の用量のうちの１つ以上の有効な量よりも高い。他の実施形態では、最初の用量の有効な量は、その後の用量のうちの１つ以上の有効な量よりも低い。
【００７７】
本明細書で説明される方法は、化学療法剤などの別の薬物療法の前、同時、または後に、併用療法を介して本明細書で説明される化合物を投与することによって実施され得る。そのような併用治療は、前述のように、複数の有効成分を含有する組成物を投与することによって行われ得る。しかし、本明細書で説明される化合物を含む組成物と組み合わせて化学療法剤を投与する方法も包含される。いくつかの実施形態では、本化合物および化学療法剤は、１つ以上の選択された投与経路によって順次患者に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は本明細書で説明される化合物による治療前に投与される。さらなる実施形態では、化学療法剤は本明細書で説明される化合物による治療後に投与される。さらに他の実施形態では、化学療法剤は本明細書で説明される化合物による治療中に投与される。
【００７８】
さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に放射線療法を投与する方法が提供され、化合物または組成物を患者に投与することを含む。
【００７９】
いくつかの態様では、対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を治療する方法が提供され、対象に本明細書で説明される化合物またはその医薬品として許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含む。
【００８０】
他の態様では、対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介神経変性疾患または障害を検出する方法が提供され、（ａ）対象に本明細書で説明される同位体標識化合物の有効な量を投与すること、および（ｂ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００８１】
さらなる態様では、対象における癌治療をモニタリングする方法が提供され、（ａ）当該対象に化学療法剤または放射線を投与すること、（ｂ）当該対象に本明細書で説明される同位体標識化合物の有効な量を投与すること、および（ｃ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００８２】
さらに他の態様では、対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介癌を検出する方法が提供され、（ａ）対象に本明細書で説明される化合物の有効な量を投与すること、および（ｂ）対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することを含む。
【００８３】
また本明細書において、本明細書で説明される化合物または組成物を含むキットまたはパッケージが提供される。本キットは、各所望の時間に摂取される単一の製剤または製剤の組み合わせを指示するように組み立てられ得る。本組成物はまた、本化合物の適切な量を含有するように小分けされ得る。例えば、単位投与量は、包装された組成物、例えば、パケット化粉末、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液体を含む小袋であることができる。
【００８４】
好適には、本キットは所望の送達経路のために製剤化された化合物を有するパッケージまたは容器を含む。好適には、本キットは投与に関する取扱説明書および本化合物に関するインサートを含む。任意に、本キットはさらに、生成物の循環レベルをモニタリングするための取扱説明書、および、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、またはラベルなどを含む、そのようなアッセイを実施するための材料を含み得る。そのようなキットは、所望の適応症の治療に適した手段で容易に包装される。例えば、キットはまた、送達デバイスの使用のための取扱説明書を含み得る。そのようなキットに含める他の適切な構成要素は当業者には容易に明らかであり、所望の適応症および送達経路を考慮する。用量は、所定の期間、または処方されたように、毎日、毎週、または毎月繰り返される。
【００８５】
本明細書で説明される化合物または組成物は、単回用量、あるいは連続的または間欠的な不連続投与のためのものであることができる。連続投与では、パッケージまたはキットは各投与単位（例えば、溶液、ローション、錠剤、ピル、あるいは前述または薬剤送達で利用される他の単位）に本化合物を含むことができる。本化合物が間欠的な中断を伴って送達されるとき、パッケージまたはキットは、本化合物が送達されない期間にプラセボを含むことができる。組成物、組成物の成分、または組成物内の本化合物もしくは他の薬剤の相対的な比率の濃度が期間にわたって変化することが望ましいとき、パッケージまたはキットは投与量単位の順序をそのように変化させて含み得る。
【００８６】
当技術分野では、経口使用のために医薬品を分配する上での使用のために、多くのパッケージまたはキットが従来技術で知られている。一実施形態では、パッケージは各期間用の指示を有する。別の実施形態では、パッケージは表示されたブリスターパッケージ、ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルである。
【００８７】
キットのパッケージング手段自体が、投与のために、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、または他のそのような装置などに連動され得、製剤はこれらから肺などの体の感染した領域に適応されて、対象に注入され得、またはキットの他の成分に加えて混合され得る。
【００８８】
これらのキットの本化合物または組成物はまた、乾燥または凍結乾燥剤形で提供され得る。試薬または成分が乾燥剤形で提供されるとき、再構成は一般的に適切な溶媒の添加によるものである。溶媒はまた、別の包装手段で提供され得ることが想定される。
【００８９】
本キットは、例えば、所望のバイアルが保持される射出またはブロー成形プラスチック容器などの、商業的規模のために閉じた封じ込めでバイアルを収容するための手段を含み得る。
【００９０】
パッケージの数またはタイプに関係なく、本キットはまた、動物の体内における最終的な複合組成物の注入／投与または配置を補助するための別の器具を含み得る、またはそれらとともに包装され得る。そのような器具は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、またはそのような医学的に承認された送達手段であり得る。他の器具類には、インビトロでの反応の読み取りまたはモニタリングを可能にするデバイスが含まれる。
【００９１】
一実施形態では、医薬品キットが提供され、本明細書で説明される化合物を含む。本化合物は、前述の医薬品として許容可能な賦形剤のうちの１種類以上の存在中または非存在中にあり得る。本キットは任意に、化学療法剤および／または癌を有する対象に化学療法剤と本化合物を投与するための取扱説明書を含み得る。
【００９２】
さらなる実施形態では、医薬品キットが提供され、化学療法剤を第一投与単位に、本明細書で説明されるものから選択される化合物のうちの１種類以上を第二投与単位に、および前述される医薬品として許容可能な賦形剤のうちの１種類以上を第三投与単位に含む。本キットは、化学療法剤および／または本化合物を、癌を有する対象に投与するための取扱説明書を任意に含み得る。
【００９３】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを例示するために提供される。各実施例は、組成物、調製方法、および使用の特定の個別実施形態を提供すると考えられるが、実施例のいずれも、本明細書で説明されるより一般的な実施形態を制限すると考えられるべきではない。
【００９４】
以下の実施例では、使用される数値（例：量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、ある程度の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその近傍である。
【００９５】
態様
【００９６】
態様１：式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬品として許容可能な塩であって、
【化９】
2021516229.tif 000011
式中、
ＡはＮＲ１、ＣＨＲ１、またはＯであり、
Ｒ１はＨ、アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、またはＲ２とＲ３が結合して複素環を形成し、
ｔは１、２、または３であり、
ｕは１または２であり、
ｖは０、１、２、または３であり、
ｗは１または２である、化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、
あるいはその同位体バリアント、
あるいはその立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【００９７】
態様２：式Ｉの化合物である、態様１の化合物。
【００９８】
態様３：ＡがＮＲ１である、態様１または２に記載の化合物。
【００９９】
態様４：ＡがＣＨＲ１である、態様１または２に記載の化合物。
【０１００】
態様５：ＡがＯである、態様１または２の化合物。
【０１０１】
態様６：Ｒ１がＨである、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０２】
態様７：Ｒ１がＣ（Ｏ）メトキシ、Ｃ（Ｏ）エトキシ、Ｃ（Ｏ）プロポキシ、Ｃ（Ｏ）ブトキシ、またはＣ（Ｏ）ペントキシなどの−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ）、好ましくはＣ（Ｏ）ブトキシである、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
態様８：Ｒ１がＣ（Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロペンチル）、または−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）などの−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、好ましくは−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）である、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
態様９：Ｒ１が置換フェニルなどのアリールである、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０５】
態様１０：Ｒ１が、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換されたフェニルである、態様９に記載の化合物。
【０１０６】
態様１１：Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）などの−Ｃ（Ｏ）（アリール）である、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０７】
態様１２：Ｒ１が、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔ、またはボロン酸ピノコールエステルなどの、独立して、ハロまたはヘテロシクリルである１または２つの置換基によって置換されたＣ（Ｏ）フェニルである、態様１１に記載の化合物。
【０１０８】
態様１３：Ｒ１が、フッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシなどのアルコキシである、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
態様１４：式ＩＩの化合物である、態様１に記載の化合物。
【０１１０】
態様１５：Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのシクロアルキルである、態様１または１４に記載の化合物。
【０１１１】
態様１６：Ｒ３が、独立してＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されたシクロアルキルである、態様１または１５に記載の化合物。
【０１１２】
態様１７：Ｒ２およびＲ３が結合してヘテロシクリル、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルなどの１または２個の窒素原子を含むヘテロシクリルを形成する、態様１または１４に記載の化合物。
【０１１３】
態様１８：ヘテロシクリルが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどの独立してＣ１〜６アルコキシである１または２つの置換基によって置換されている、態様１または１７に記載の化合物。
【０１１４】
態様１９：ヘテロシクリルが、フッ素化メトキシ、フッ素化エトキシ、フッ素化プロポキシ、フッ素化ブトキシ、フッ素化ペントキシ、またはフッ素化ヘキソキシなどの独立してＣ１〜６ハロアルコキシである１または２つの置換基によって置換されている、態様１または１７に記載の化合物。
【０１１５】
態様２０：ヘテロシクリルが、独立して置換フェニルである１または２つの置換基によって置換されている、態様１または１７に記載の化合物。
【０１１６】
態様２１：フェニルが、１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、もしくは２１１Ａｔまたはボロン酸ピノコールエステルなどのハロまたはヘテロシクリルによって置換されている、態様２０に記載の化合物。
【０１１７】
態様２２：ｔ、ｕ、ｖ、およびｗが１である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１８】
態様２３：ｔが２であり、ｖが０であり、ｕおよびｗが１である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１９】
態様２４：ｔ、ｕ、およびｗが１であり、ｖが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
態様２５：ｔおよびｖが１であり、ｕおよびｗが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
態様２６：ｔ、ｕ、およびｗが２であり、ｖが０である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
態様２７：ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが１であり、ｗが１である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
態様２８：ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが２であり、ｗが１である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
態様２９：ｔが２であり、ｖが１であり、ｕが２であり、ｗが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
態様３０：ｔおよびｕが１であり、ｖおよびｗが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２６】
態様３１：ｔが１であり、ｖ、ｕが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２７】
態様３２：ｔ、ｖ、ｕ、およびｗが２である、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
態様３３：式
【化１０】
2021516229.tif 000012
の態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１２９】
態様３４：式
【化１１】
2021516229.tif 000013
の態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３０】
態様３５：
【化１２】
2021516229.tif 000014
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３１】
態様３６：
【化１３】
2021516229.tif 000015
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３２】
態様３７：
【化１４】
2021516229.tif 000016
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３３】
態様３８：
【化１５】
2021516229.tif 000017
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３４】
態様３９：
【化１６】
2021516229.tif 000018
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３５】
態様４０：
【化１７】
2021516229.tif 000019
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３６】
態様４１：
【化１８】
2021516229.tif 000020
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３７】
態様４２：
【化１９】
2021516229.tif 000021
であり、
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３８】
態様４３：
【化２０】
2021516229.tif 000022
である、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１３９】
態様４４：
【化２１】
2021516229.tif 000023
式中、Ｘは１８Ｆ、１９Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、または２１１Ａｔである、態様１に記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
【０１４０】
態様４５：態様１〜４４のいずれか１つに記載の同位体バリアントである化合物。
【０１４１】
態様４６：態様１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩、および医薬品として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【０１４２】
態様４７：態様４６の医薬組成物を調製する方法であって、態様１〜４５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬品として許容可能な塩を医薬品として許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む、方法。
【０１４３】
態様４８：対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害を治療する方法であって、対象に態様１から４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含む、る方法。
【０１４４】
態様４９：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介疾患または障害が神経変性疾患または癌である、態様４８に記載の方法。
【０１４５】
態様５０：神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病である、態様４９に記載の方法。
【０１４６】
態様５１：癌が乳癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、および皮膚癌、または非ホジキンリンパ腫である、態様４９に記載の方法。
【０１４７】
態様５２：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介神経変性疾患または障害を検出する方法であって、
（ａ）対象に態様４５の同位体標識化合物の有効な量を投与することと、
（ｂ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む、方法。
【０１４８】
態様５３：対象における癌治療をモニタリングする方法であって、
（ａ）当該対象に化学療法剤または放射線を投与することと、
（ｂ）当該対象に態様４５に記載の式Ｉの同位体標識化合物の有効な量を投与することと、
（ｃ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む。方法。
【０１４９】
態様５４：対象におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１仲介癌を検出する方法であって、
（ａ）当該対象に態様４５の式Ｉの化合物の有効な量を投与することと、
（ｂ）当該対象に陽電子放出断層撮影または単一光子放出コンピュータ断層撮影を実施することと、を含む、方法。
【実施例】
【０１５０】
実施例１
Ａ．略語
ＡＣＮ：アセトニトリル、ＡＭＰ：アデノシン一リン酸、ＣＮＳ：中枢神経系、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｄ２Ｒ：ドーパミンＤ２受容体、Ｄ３Ｒ：ドーパミンＤ３受容体、ＨＥＫ細胞：ヒト胎児腎臓２９３細胞、［１２５Ｉ］ＩＡＢＮ：［１２５Ｉ］−Ｎ−ベンジル−５−ヨード−２，３−ジメトキシ［３．３．１］アザビシクロノナン−３−β−イルベンズアミド、Ｐｄ：パラジウム、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０１５１】
Ｂ．全般
化学化合物１〜８は購入し、さらに精製することなく使用した。化合物９は、Ｚｍｕｄａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｅｄ  Ｔｒａｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１（ＰＡＲＰ−１）ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（２１），８６８３−８６９３、およびＭｅｎｅａｒ，４−［３−（４−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ］−２Ｈ−ｐｈｔｈａｌａｚｉｎ−１−ｏｎｅ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１（２０），６５８１−６５９１で説明されたように調製した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＭＸ５００ＭＨｚで取得した。質量分析データと化合物純度分析は、２６９５Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＬＣＭＳでＥＳＩ技術を用いて取得した。他の市販試薬はすべて購入し、さらに精製することなく使用した。有機化合物の精製は、２波長ＵＶ−ＶＩＳ検出器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅで実施した。ＮＭＲスペクトル（１Ｈおよび１３Ｃ）の化学シフト（δ）は、残留溶媒ピークを割り当てることによって対照にした。
【０１５２】
Ｃ．細胞培養
細胞は３７℃で５％ＣＯ２および１５％Ｏ２によって標準的技術を用いて培養した。この研究では、ＯＶＣＡＲ８卵巣癌細胞株を放射性リガンド結合のために使用して、ＰＡＲＰ−１親和性を特徴付け、この研究で合成した化合物のインビトロでの細胞毒性を評価した。遺伝子操作したＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２ダブルノックアウトマウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）を、野生型コントロールとともに細胞生存率試験に使用した。細胞はすべて、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン添加ＲＰＭＩ１６４０で培養した。
【０１５３】
Ｄ．生きたＯＶＣＡＲ８細胞におけるＰＡＲＰ−１放射性リガンド結合
ＰＡＲＰ−１酵素に対する各化合物の親和性は、Ｍａｋｖａｎｄｉ，Ａ  ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｑｕａｎｔｉｆｙ  ＰＡＲＰ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｅｎａｂｌｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＡＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１６で説明された放射性リガンド結合法を用いて評価した。簡単に説明すると、試験の２４時間前に、ＯＶＣＡＲ８卵巣癌細胞を４０，０００個／ウェルの密度で９６ウェルＳｔｒｉｐｗｅｌｌプレートに播種した。試験当日、化合物をＲＰＭＩで１００μＭ〜０．０６４ｎＭの濃度に希釈した。次に、プレートに既知のＰＡＲＰ−１特異的放射性リガンドである［１２５Ｉ］ＫＸ１、続いて各化合物希釈液を加えた。反応を１時間平衡化させた後、２００μＬのＰＢＳで洗浄した。ウェルを分離し、自動Ｗｉｚａｒｄガンマカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）でカウントした。用量反応曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ７．０（Ｐｒｉｓｍ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）における非線形フィットシグモイド用量反応曲線を用いて５０％最大阻害値（ＩＣ５０）を計算した。ＩＣ  ５０値の正確性を高めるために用量濃度を調整しながら実験を３回繰り返した。
【０１５４】
Ｅ．細胞生存率アッセイ
細胞生存率アッセイは、先に引用したＭａｋｖａｎｄｉで説明されているように、ＯＶＣＡＲ８、ＭＥＦｗｔ、ＭＥＦ  ＰＡＲＰ−１（−／−）ＫＯ、およびＭＥＦ  ＰＡＲＰ−２（−／−）ＫＯを含む４種の細胞株を用いて実施した。簡単に説明すると、細胞を１，０００個／ウェルの濃度で黒壁透明底９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞を１００〜０．０１６μＭの濃度で処理した。細胞を化合物と４〜７日間インキュベーションし、次いで発光ベースアッセイであるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）を用いて細胞生存率を測定した。Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取った。データは、処理したウェルの発光シグナルを賦形剤コントロールの平均で除することによって評価した各濃度でのパーセント生存率に基準化した。実験を３回繰り返し、すべての化合物を各実験の際にアッセイした。
【０１５５】
Ｆ．  Ｐｇｐ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ
各化合物のＰ−ｇｐ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｇｐ−Ｇｌｏ（商標）Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓを用いて測定した。２５μｇの希釈した組換えヒトＰ−ｇｐ膜を、Ｐｇｐ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ緩衝液、非限定濃度のＡＴＰ（５ｍＭ）、および２０μＬの各試験化合物（２０μＭ）とともに未処理の白色不透明マルチウェルプレートに３７℃で１時間加えた。未処理およびＮａ３ＶＯ４処理したコントロール試料も、ベラパミル処理した試料（陽性コントロール）に加えて試験した。インキュベーション後、５０μＬのＡＴＰ検出試薬をすべてのウェルに加えて、Ｐ−ｇｐ反応を停止した。試料をプレートシェーカーで短時間混合してから、プレートを室温で２０分間インキュベーションして、発光シグナルを発生させた。発光をプレート読み取り用ルミノメーターで読み取った。このルシフェラーゼベース検出反応は、各試料におけるＡＴＰ濃度に直線的反応をもたらす。このため、シグナルの変化は、ＡＴＰ濃度の変化を直接的に反映する。
【０１５６】
Ｇ．放射化学
［１８Ｆ］３１の放射性合成は、完全自動化されたＳｙｎｔｈｅｒａ合成モジュールで実施した。簡単に説明すると、［１８Ｆ］フッ化物（８００  ｍＣｉ）を、Ｃｙｃｌｏｎｅサイクロトロン（ＩＢＡ）によって１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆの反応を介した豊富化Ｈ２１８Ｏの陽子照射によって生成した。Ｈ２１８Ｏ溶液中の［１８Ｆ］フッ化物はホットセルに送られ、前活性化したＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）にトラップし、０．８５ｍＬのアセトニトリルと０．１５ｍＬの水の混合に２ｍｇの炭酸カリウムおよび７ｍｇのクリプトフィックスを含む１ｍＬの溶出液で反応バイアルに溶出させた。残留した水を、窒素ガス気流および真空下、１００℃で１ｍＬのアセトニトリルとともに共沸によって蒸発させた。メチルスルフィド（ＤＭＳＯ）０．７ｍＬ中のトシレート前駆体ＢＢ  ４ｍｇの溶液を反応バイアルに２０分反応のために加えた。粗生成物を３ｍＬの移動相で希釈し、高性能クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のＨＰＬＣループまでＡｌｕｍｉｎａ  Ｎ  Ｌｉｇｈｔカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）および０．４５μｍナイロンフィルターを通した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍＣ１８  １００ÅＬＣカラム２５０×１０ｍｍセミ分取カラムをアセトニトリルおよび水の移動相（容量で４０：６０）でＨＰＬＣ精製のために使用した。４ｍＬ／分の流速で、生成物は１１分で溶出され、水で５０ｍＬの容量に希釈した。希釈した生成物溶液をＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通した。トラップした生成物を廃棄する水ですすぎ、エタノール（０．６ｍＬ、０．１％アスコルビン酸を含む）、続いて８ｍＬの生理食塩水を用いて、０．２μｍナイロンフィルターに通して最終生成物バイアルに溶出した。十分振とうした後、最終生成物を品質管理（ＱＣ）および動物試験のために準備した。収率は、サイクロトロンからのＨ２１８Ｏ溶液中の［１８Ｆ］フッ化物受理から６５分の平均時間で８〜１１％（減衰は合成の開始まで補正）の範囲だった。
【０１５７】
Ｈ．インビトロでのオートラジオグラフィー
正常なＢａｌｂ／ｃマウス（雄、１０〜１２週齢）の凍結脳切片（厚さ１０μｍ）を、１日前にクライオスタットミクロトーム（ＣＭ１９００、ライカ、ドイツ）を用いて調製し、−８０℃冷凍庫に保存した。最初に切片を室温で２０分間解凍し、氷冷ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で５分間再水和化した。次に、すべての切片を４ｎＭ［１８Ｆ］３１とともに、１０μＭオラパリブの添加または無添加で、室温で１時間インキュベートしてコントロールおよび非特異的結合群を定めた。放射性リガンドのインキュベーション後、それらすべてを氷冷ＰＢＳによって３分間で３回洗浄し、ファンで乾燥させ、ＢＡＳ−ＳＲ  ２０４０イメージングプレート（２０×４０ｃｍ、富士フイルム、日本）に２時間曝露した。最後に、プレートをＴｙｐｈｏｏｎ  ７０００ホスホイメージャー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって５００Ｖの条件および２５μｍの解像度でスキャンした。
【０１５８】
Ｉ．マイクロＰＥＴイメージング
すべての動物試験は、ペンシルベニア大学施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルのもとで実施された。雄アカゲザル（１３〜２１歳）をケタミン／デクスドミドールで鎮静し、イメージングのために麻酔を１％イソフルランで維持した。温度は再循環水温パッドで維持し、血圧、パルスオキシメトリ、ＥＫＧなどのバイタルサインを連続的にモニタリングした。３匹のアカゲザルを、脳イメージング用に開発されたＡｎｇｅｒ−ｌｏｇｉｃ検出器に組み込まれたオルトケイ酸ガドリニウム結晶を用いた高感度、高解像度のＰＥＴスキャナーであるＧ−ＰＥＴでスキャンした。データを、アカゲザルのうちの１匹には［１８Ｆ］ＦＴＴを１０１．６  ＭＢｑ、およびアカゲザルのうちの２匹には［１８Ｆ］３１を９１．４〜１２８．８ＭＢｑ  の静脈内注入後に、リストモードで５０分間（６×１０秒、３×６０秒、３×１２０秒、３×１８０秒、４×３００秒、および１×６００秒）まで取得した。静脈血試料を代謝物分析のために、［１８Ｆ］９注入後３７分でヘパリン添加シリンジに採取した。取得したデータをサイノグラムに分類し、完全３Ｄ  ＬＯＲ−ＲＡＭＬＡ反復再構成アルゴリズムを使用して再構成した。線条体、視床、前頭皮質、後頭皮質、全脳、および小脳を含む６つの対象の容積（ＶＯＩ）は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（バージョン３．７、ＰＭＯＤ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＬＣ）を使用してマニュアルで輪郭を描いた。時間放射能曲線はすべてのＶＯＩから引き出し、ｃｃあたりの注入用量パーセント（％ＩＤ／ｃｃ）および標準取り込み値（ＳＵＶ）として実施した。
【０１５９】
Ｊ．代謝物分析
血液試料を３０００Ｇで１０分間遠心分離して、血漿と赤血球を分離した。血漿試料（１  ｍＬ）にアセトニトリルを２ｍＬ加えた。血漿溶液をボルテックスした後、３０００Ｇで１０分間遠心分離した。上清をペレットから分離した後、各部分をガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗｉｚａｒｄ  ２４８０）でカウントして、抽出効率を決定した。各上清を水で希釈し、ＨＰＬＣ注入のために０．４５ｕｍナイロンフィルターに通した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズを用いて、分析のために２００μＬの溶液をＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２５０×１０ｍｍ）に注入した。移動相は水での３４％アセトニトリル（容量）であり、流速は１ｍＬ／分だった。ＨＰＬＣ溶出液をチューブ１本／分で収集し、各注入で１６本のチューブを収集した。収集したＨＰＬＣ分画をさらなるデータ分析のためにガンマカウンターによって測定した。一方、コールドの対照も注入し、２５４ｎｍのＵＶ波長でモニタリングした。
【０１６０】
実施例２：ジアザスピロアナログ１０〜１７を調製するための一般的な方法
【化２２】
2021516229.tif 000024
試薬および条件：（Ａ）スピロ化合物（１〜８）、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間、（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｃ）遊離アミン化合物（１０ｄ、１１ｃ〜１７ｃ）、シクロプロパンカルボン酸、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【０１６１】
一般的なスキーム１で説明されるように、９と市販のスピロアナログ１〜８とのアミドカップリングによって、１０ａ〜１７ａおよび１０ｂ〜１７ｂが良好から中程度の収率で得られた。化合物１０ｃ〜１７ｃは、ｂｏｃ保護基の除去によって得られ、続いて塩基化によって遊離アミンアナログを得た。より具体的には、それぞれのアザスピロ環（１．０ｍｍｏｌ）、９（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｍｏｌ）のワンポット混合物を５ｍＬのＴＨＦ中で６０℃、１２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液（１５ｍＬ）を粗反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ  ２（３×２０ｍＬ）で抽出して粗生成物を得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、ＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％７Ｎ  ＮＨ３によって溶出し、化合物１０ａ〜１７ａおよび１０ｂ〜１７ｂを得た。
【０１６２】
次に、適切なｂｏｃ保護化合物（１０ｂ〜１７ｂ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）の滴下による添加を続け、室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣｏ３（水性）溶液（１０ｍＬ）で中和した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、遊離アミン中間体（１０ｃ〜１７ｃ）を白色の泡としてほぼ定量的な収率で得た。ＬＣＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分光法を使用して化合物の純度を分析し、必要に応じて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジを使用して、ＭｅＯＨ溶液／ＥｔＯＡｃ中の１０％７Ｎ  ＮＨ３によって溶出して精製した。
【表１】
2021516229.tif 000025
【０１６３】
実施例３：アナログ１８〜１０３を調製するための一般的な方法
化合物１８〜２５は、スキーム２に従って調製することができる。化合物４５〜４６はまた、スキーム２に概説されているカップリング反応に同様に従って調製することができる。
【化２３】
2021516229.tif 000026
【０１６４】
試薬および条件：（ｉ）９、市販のメトキシアミン（ａ）、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【０１６５】
化合物２６、２８〜２９、３１、３３、３７、４７、５５、６３、７１、７９、８７、および９５は、スキーム３の手順に従って合成することができる。
【化２４】
2021516229.tif 000027
【０１６６】
試薬および条件：（ｉ）市販のアミンアルコール（ａ）、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、３時間、（ｉｉ）ｃ、９、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【０１６７】
化合物３９〜４０、４９〜５０、５７〜５８、６５〜６６、７３〜７４、８１〜８２、８９〜９０、および９７〜９８は、スキーム４の手順に従って合成することができる。合成経路ｉｉはＦｕ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，５３６０から適応され、経路ｉｉｉはＭａｃｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１７，５８，４６６によって報告された。
【化２５】
2021516229.tif 000028
【０１６８】
試薬および条件：（ｉ）市販のａ、ＣＢｒ４、Ｐｈ３Ｐ、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２３℃、４時間、（ｉｉ）Ｆｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，５３６０で報告された通り、（ｉｉｉ）Ｍａｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１７，５８，４６６で説明された通り、（ｉｖ）ｄまたはｆ、９、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【０１６９】
ボロン酸エステル化合物３５、４１〜４２、５１〜５２、５９〜６０、６７〜６８、７５〜７６、８３〜８４、９１〜９２、および９９〜１００は、スキーム５で概説する以下の手順から生成できる。
【化２６】
2021516229.tif 000029
【０１７０】
試薬および条件：（ｉ）ａ、ＣＢｒ４、Ｐｈ３Ｐ、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２３℃、４時間、（ｉｉ）Ｆｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，５３６０で報告された通り、（ｉｉｉ）Ｍａｃｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１７，５８，４６６で説明された通り、（ｉｖ）１：ｄ、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｏｌ％）、ＲｕＰｈｏｓ（４ｍｏｌ％）、ＫＯＡｃ（３．０当量）、ジオキサン、１１０℃、１時間、２：ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間、（ｖ）ｇ、９、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【０１７１】
放射性標識化合物は、スキーム６で説明される方法に従って得ることができる。
【化２７】
2021516229.tif 000030
【０１７２】
試薬および条件：（ｉ）１）ａ、ｂ、ＮａＨ、ＤＭＦ、２３℃、４時間、２）ＴＨＦ中の２  Ｍ  ＬｉＢＨ４水素化ホウ素、３）ＴＨＦ中の１  Ｍ  Ｌｉ（Ｃ２Ｈ５）３ＢＨ、２３℃、１２時間、４）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎを、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間、５）ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間、（ｉｉ）ｃ、９、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。
【表２−１】
2021516229.tif 000031
【表２−２】
2021516229.tif 000032
【表２−３】
2021516229.tif 000033
【表２−４】
2021516229.tif 000034
【表２−５】
2021516229.tif 000035
【表２−６】
2021516229.tif 000036
【０１７３】
実施例４：化合物の特性評価
４−（４−フルオロ−３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０ａ）。一般的な手順に従って、１０ｃをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１０８ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２１−２．１５（，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．１，１６１．０，１５６．９（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４９．６  Ｈｚ），１４５．８，１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４  Ｈｚ），１３３．７，１３２．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３  Ｈｚ），１３１．６，１３０．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７  Ｈｚ），１２９．７，１２８．４，１２７．２，１２５．３，１２２．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．１  Ｈｚ），１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．７  Ｈｚ），６３．４（２ｘＣＨ），６０．８，３８．１，３７．９，３３．１；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（ｍ／ｚ）：３７８．１５［Ｍ＋Ｈ］．
【０１７４】
４−（４−フルオロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０ｂ）。一般的な手順に従って、１０ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２６６２ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．２，１６１．０，１５７．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４９．６  Ｈｚ），１４５．６，１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５  Ｈｚ），１３３．７，１３２．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．４  Ｈｚ），１３１．６，１３０．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３  Ｈｚ），１２９．７，１２８．４，１２７．２，１２５．１，１２２．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．６  Ｈｚ），１１６．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２５．５  Ｈｚ），７７．４，７７．２，７６．９，６０．６（２ｘＣＨ），５８．０，３８．１，３７．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（ｍ／ｚ）：３８０．１５［Ｍ＋Ｈ］．
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０ｃ）。一般的な手順に従って、１０ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．３２４ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．４  Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６１．１、１５６．８（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２５０．１Ｈｚ）、１５５．８、１４５．４、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３３．５、１３２．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．２Ｈｚ）、１３１．４、１３０．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１２９．５、１２８．２、１２７．０、１２５．０、１２１．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．３Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、７９．８、６１．０、５９．５、５８．６、３７．７、３２．５、２８．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．０９［Ｍ＋Ｈ］、３７９．０８［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【０１７６】
４−（４−フルオロ−３−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６０．８、１５８．９（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２５０．０Ｈｚ）、１４５．６、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３３．７、１３２．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．４Ｈｚ）、１３１．６、１３０．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２９．７、１２８．４、１２７．２、１２５．１、１２２．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．０Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．９Ｈｚ）、６１．８、６１．７、５９．０、５７．４、３７．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．０９［Ｍ＋Ｈ］、３７９．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
４−（３−（６−（シクロプロパンカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０ｅ）。一般的な手順に従って、１０ｅをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２５７ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１６、（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．９、１６６．０、１６１．０、１５６．９（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２５０．７Ｈｚ）、１４５．４、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３３．６、１３２．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１３１．５、１３０．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２９．５、１２８．３、１２７．０、１２５．０、１２１．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．６Ｈｚ）、１１６．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２３．０Ｈｚ）、６１．１、６０．０、５８．６、５８．１、３７．６、３２．６、１０．１、７．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（ｍ／ｚ）：４４７．０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
４−（４−フルオロ−３−（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１ａ）。一般的な手順に従って、１１ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１８９ｇ、５１％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．４０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８  −１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、２Ｈ）、０．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６５．９、１６１．１、１５６．６（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４８．５Ｈｚ）、１４５．６、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５０Ｈｚ）、１３３．６、１３２．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１３１．５、１２９．７、１２９．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．３、１２７．０、１２５．１、１２２．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ）、１１６．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．２Ｈｚ）、６３．３、５９．８、５８．６、４７．５、３７．７、２８．７、１０．５、７．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（１１ｂ）。一般的な手順に従って、１１ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２１９ｇ、９８％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．８、１６１．２、１５６．６（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４９．２Ｈｚ）、１５６．３、１４５．７、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．９Ｈｚ）、１３３．７、１３２．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１３１．５、１２９．７、１２９．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．４Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．１、１２３．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．６Ｈｚ）、１１６．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．４Ｈｚ）、７９．６、６３．５、５９．６、４７．４、３７．７、２８．５、２８．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１２［Ｍ＋Ｎａ］、３７９．２１［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【０１８０】
４−（４−フルオロ−３−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１ｃ）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．７、１６１．１、１５６．５（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４８．６Ｈｚ）、１４５．８、１３４．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５、１３１．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．６Ｈｚ）、１２９．６、１２９．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．２、１２４．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．６Ｈｚ）、６８．６、４６．６、４４．２、３７．９、３６．０、３３．７、３０．９、１３．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１２［Ｍ＋Ｎａ］、３７８．２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
４−（３−（６−（シクロプロパンカルボニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１ｄ）。一般的な手順に従って、１１ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１８０ｇ、５４％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８  −１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、２Ｈ）、０．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６５．９、１６１．１、１５６．６（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４８．５Ｈｚ）、１４５．６、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５０Ｈｚ）、１３３．６、１３２．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１３１．５、１２９．７、１２９．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．３、１２７．０、１２５．１、１２２．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ）、１１６．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．２Ｈｚ）、６３．３、５９．８、５８．６、４７．５、３７．７、２８．７、１０．５、７．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
４−（４−フルオロ−３−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２ａ）。一般的な手順に従って、１２ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１８５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｂｓ、４Ｈ）、１．４１（ｂｓ、２Ｈ）、１．３３（ｂｓ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．５、１６１．１、１５６．９（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４９．３Ｈｚ）、１４５．７、１３４．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３３．６、１３２．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１３１．５、１３０．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．２、１２２．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．８Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．２Ｈｚ）、６１．５、５９．０、３７．８、３６．０、３５．７、２５．２、２３．０；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１２ｂ）。一般的な手順に従って、１２ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．３５０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．４、１６１．０、１５６．７（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４９．５Ｈｚ）、１５４．６、１４５．５、１３４．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３Ｈｚ）、１３３．５、１３２．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．４Ｈｚ）、１３１．３、１２９．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．９Ｈｚ）、１２９．５、１２８．２、１２６．９、１２５．０、１２２．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．１Ｈｚ）、１１６．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．７Ｈｚ）、７９．６、６０．５、５７．９、４０．６、３７．６、３４．９、３４．０、２８．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１２［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【０１８４】
４−（４−フルオロ−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２ｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｂｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｓ、２Ｈ）、１．７３（ｂｓ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．５、１６０．９、１５６．８（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４９．９Ｈｚ）、１４５．７、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３３．７、１３２．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１３１．６、１３０．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．９Ｈｚ）、１２９．７、１２８．４、１２７．２、１２５．２、１２２．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ）、１１６．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．６Ｈｚ）、６１．２、５８．７、４３．２、３７．８、３５．９、３４．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
４−（３−（７−（シクロプロパンカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２ｄ）。一般的な手順に従って、１２ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１４５ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．１（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｂｓ、４Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、５Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．６４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６６．４、１６１．０、１５６．７（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４９．６Ｈｚ）、１４５．４、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３３．５、１３２．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．７Ｈｚ）、１３１．４、１２９．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２８．２、１２９．５、１２６．９、１２５．０、１２２．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．３Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ）、６０．４、５８．０、４２．５、３９．３、３７．６、３５．８、３４．３、１０．９、７．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
４−（４−フルオロ−３−（１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１３ａ）。一般的な手順に従って、１３ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１２８ｇ、３２％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６０．０，１５６．５（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．９Ｈｚ），１４５．９，１３４．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１３３．７，１３１．６，１３１．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．２Ｈｚ），１２９．７，１２９．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２８．４，１２７．２，１２５．３，１２４．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１９．３Ｈｚ），１１６．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．４Ｈｚ），７１．２，４５．５（２×ＣＨ），４３．２，３７．９，３６．７，３４．７，２７．８，２４．９，２２．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１８［Ｍ＋Ｈ］．
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１３ｂ）。一般的な手順に従って、１３ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．４０９ｇ、８１％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｂｓ、２Ｈ）、２．５２（ｄｔ、Ｊ＝４．２、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１２．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．７、１６１．０、１５６．２（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４８．１Ｈｚ）、１５４．５、１４５．５、１３４．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１３３．４、１３１．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．０Ｈｚ）、１２９．４、１２９．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２８．１、１２６．８、１２５．６、１２５．０、１２３．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ）、１１６．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ）、７９．４、６８．６、４５．４、４０．５、３７．６、３４．０、２８．３、２７．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．０４［Ｍ＋Ｎａ］、４０７．１２［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【０１８８】
４−（４−フルオロ−３−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１３ｃ）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．８、１６０．９、１５６．４（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４６．０Ｈｚ）、１４５．６、１３４．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．０Ｈｚ）、１２９．８、１２９．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝４．１Ｈｚ）、１２８．４、１２７．１、１２５．２、１２４．２、１２３．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．１Ｈｚ）、１１６．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２０．８Ｈｚ）、７１．０、４５．４、４３．５、４２．８、４２．７、３６．４、２８．８；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
４−（３−（７−（シクロプロパンカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１３ｄ）。一般的な手順に従って、１３ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．０７４ｇ、５３％）。（報告された主要な回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６９（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６５．５、１６０．１、１５６．４（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）、１４５．７、１３４．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１３３．７、１３１．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．５Ｈｚ）、１２９．６、１２９．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．２、１２４．３、１２３．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．３Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ）、６８．８、４５．５、４２．３、３７．８、３６．５、３４．２、２７．４、１１．１、７．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．０８［Ｍ＋Ｈ］、４９６．９８［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１９０】
４−（４−フルオロ−３−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１４ａ）。一般的な手順に従って、１４ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２６３ｇ、５４％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．９，１６４．８，１６１．１，１５６．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．８Ｈｚ），１４５．６，１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３４．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３３．４，１３３．３，１３１．３，１３１．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３１．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ），１２９．４，１２８．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２８．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２８．１，１２８．０，１２６．９，１２５．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．８Ｈｚ），１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．８Ｈｚ），１２５．１，１１６．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），５８．７，５７．０，４６．３，４４．７，４４．５，４３．７，３７．７，３７．６，３６．２，３１．１，３０．５，１５．９，１５．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１６［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１４ｂ）。一般的な手順に従って、１４ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．３３４ｇ、７２％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０８−１２．０６（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．１，１６５．０，１６１．１（２×ＣＨ），１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ），１５６．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ），１４５．５（２×ＣＨ），１３４．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３３．５，１３１．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．９Ｈｚ），１３１．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．９Ｈｚ），１２９．５，１２８．９，１２７．０，１２５．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝１７．３Ｈｚ），１２５．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），７９．８，７９．７，５７．９，５６．８，５５．１，５０．４，４６．３，４４．６，３９．７，３８．７，３７．７，３６．３，３４．６，２８．３（２×ＣＨ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．０１［Ｍ＋Ｎａ］，３９３．１０［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］．
【０１９２】
４−（４−フルオロ−３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１４ｃ）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６５．０，１６０．１，１５６．４（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ），１５６．３（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１４５．６，１４５．２，１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３４．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１３１．６，１３１．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．４Ｈｚ），１３１．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ），１２９．８，１２９．７（２×ＣＨ），１２９．６，１２９．０，（２×ＣＨ），１２８．４，１２７．２，１２５．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝１７．３Ｈｚ），１２５．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝１８．１Ｈｚ），１２４．９，１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），５７．４，５６．５，５５．８，５５．５，４６．５，４５．１，４４．５，４３．９，３７．８，３７．５，３６．４，３４．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２３［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９３】
４−（３−（６−（シクロプロパンカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１４ｄ）。一般的な手順に従って、１４ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１１９ｇ、８８％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９９（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．２（２×ＣＨ），１６５．２，１６５．０，１６１．１（２×ＣＨ），１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４９．１Ｈｚ），１５６．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４９．１Ｈｚ），１４５．６，１４５．５，１３４．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３４．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３３．６３，１３３．６０，１３１．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．９Ｈｚ），１３１．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．９Ｈｚ），１２９．５７，１２９．０（２×Ｃ），１２８．３（２×ＣＨ），１２７．１，１２５．１，１２５．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．５Ｈｚ），１２４．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝１７．４Ｈｚ），１２４．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝１７．４Ｈｚ），１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ），５９．４，５８．８，５７．１，５６．９，５６．４，５５．２，４６．４，４４．６，３９．９，３８．９，３７．７，３６．４，３４．８，１０．１（２×ＣＨ），７．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９４】
４−（４−フルオロ−３−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５ａ）。一般的な手順に従って、１５ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２９２ｇ、７２％）。（報告された回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．９４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６５．０，１６１．１，１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．３Ｈｚ），１５６．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．３Ｈｚ），１４５．７，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３３．６，１３３．５，１３１．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．６Ｈｚ），１３１．５，１３１．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．９Ｈｚ），１２９．６，１２８．８（ｔ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２８．３，１２７．１，１２５．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ），１２５．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．４Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１６．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ），５９．０（２×ＣＨ），５７．２，４９．７，４８．５，４７．３（２×ＣＨ），４５．５，３７．９，３７．８，３７．５，３６．７，３６．５，３６．１，２４．８，２４．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１８［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１５ｂ）。一般的な手順に従って、１５ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．４１１ｇ、７９％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．１，１６４．９，１６１．０（２×Ｃ），１５６．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ），１５６．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４８．２Ｈｚ），１５４．２（２×Ｃ），１４５．５，１４５．４，１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３３．５（２×Ｃ），１３１．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ），１２９．３，１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２８．０，１２６．７，１２５．３，１２４．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．７Ｈｚ），１１６．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．３Ｈｚ），７９．２，７９．１，５６．２，５４．７，５４．５，５４．２，５４．１，５０．０，４８．７，４７．８，４７．４，４４．８，４４．５，４４．４，３７．４，３４．８，３４．７，３４．３，３４．２，３３．５，３３．４，２８．４，２８．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１２［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］．
【０１９６】
４−（４−フルオロ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５ｃ）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝１０．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６５．１，１６１．９，１５６．３（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４６．４Ｈｚ），１４５．６，１４５．４，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３３．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３３．５（２×Ｃ），１３１．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１３１．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ），１２９．７（２×Ｃ），１２９．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．４，１２７．１，１２５．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ），１２５．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２３．２Ｈｚ），１１６．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ），５８．３，５６．８，５６．３，５６．１，４９．７，４８．６，４７．２，４６．４，４６．３，４４．４，３７．９，３７．６，３７．０，３６．４，３６．１，３５．２；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２５［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９７】
４−（３−（７−（シクロプロパンカルボニル）−２，７−ジザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５ｄ）。一般的な手順に従って、１５ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．０５６ｇ、４１％）。（報告された回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８９−１１．８３（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，１７２．５，１７２．４，１６５．２，１６５．３，１６５．２，１６５．１，１６１．０（３×Ｃ），１５６．３（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．８Ｈｚ），１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．３Ｈｚ），１４５．６，１４５．５（２×Ｃ），１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１３３．６，１３１．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．６Ｈｚ），１３１．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．６Ｈｚ），１３１．５，１２９．５，１２８．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．３，１２７．０，１２５．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ），１２５．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ），１１６．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ），５５．４，５５．３，５５．６，５５．０，５４．６，５４．１，４９．４，４８．０，４７．５，４６．７，４６．２，４５．６，４５．４，４５．１，４５．０，４４．９，３７．７，３７．６，３５．２，３４．８，３４．７，３３．８，３３．７，３３．５，３２．９，１２．５，１２．２，１２．１，７．７，７．６，７．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．０８［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９８】
４−（４−フルオロ−３−（２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１６ａ）。一般的な手順に従って、１６ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２０８ｇ、５０％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６５．１，１６０．９，１５６．３（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１４５．８，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３３．７（２×ＣＨ），１３１．６，１３１．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．０Ｈｚ），１２９．７，１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝４．３Ｈｚ），１２８．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．７，１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．２Ｈｚ），１２９．６，１２８．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２８．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２８．４（２×ＣＨ），１２７．２，１２５．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ），１２５．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ），１２５．３，１１６．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１６．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ），５８．２，５６．３，４６．２（２×ＣＨ），４４．４，４２．６，４１．２，３８．０，３７．９，３７．１，３５．６，３５．４，３５．２，３４．８，２６．２，２６．１，２３．４，２３．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２０［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６ｂ）。一般的な手順に従って、１６ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．４２７ｇ、７９％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｓ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６５．０，１６１．１，１６１．０，１５６．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５５．９（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５４．６，１５４．５，１４５．５，１４５．４，１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ），１３３．４，１３３．３，１３１．３，１３１．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３１．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．５Ｈｚ），１２９．４，１２８．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２８．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２８．２，１２８．１，１２６．９，１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ），１２５．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ），１２５．０，１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），７９．５，７９．４，５７．１，５５．０，４５．７，４５．６，４４．０，４０．９，３９．６，３７．７，３７．６，３６．１，３４．４，３４．１，３３．７，２８．３（２×Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１４［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］．
【０２００】
４−（４−フルオロ−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１６ｃ）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１６５．１，１６１．０，１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ），１５５．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ），１４５．５，１３４．２，１３３．５（２×Ｃ），１３１．４，１３１．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３１．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２９．６，１２８．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．８Ｈｚ），１２８．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．８Ｈｚ），１２８．３，１２７．０，１２５．７，１２５．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．３Ｈｚ），１２５．１，１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１６．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ），５７．８，５５．７，４５．７，４４．１，４３．７，４３．４，４１．２，３９．９，３７．８，３７．０，３５．７，３５．０；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０２０１】
４−（３−（８−（シクロプロパンカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１６ｄ）。一般的な手順に従って、１６ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．１５８ｇ、９３％）。（報告された２種の回転異性体の混合物）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９７−１１．９６（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（４Ｈ），０．９２−０．８９（２Ｈ），０．６７−０．６６（２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．９，１６５．４，１６５．１，１６１．１，１６１．０，１５６．２（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５６．１（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１４５．６（２×ＣＨ），１３４．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３４．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３３．６（２×ＣＨ），１３１．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ），１３１．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．２Ｈｚ），１２９．６，１２８．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２８．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２８．３（２×ＣＨ），１２７．１，１２５．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．５Ｈｚ），１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．３Ｈｚ），１２５．１，１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．１Ｈｚ），５７．４，５５．１，４５．８（２×Ｃ），４４．２，４３．１，４１．３，４０．１，３９．８，３７．８，３６．５，３５．４，３５．２，３４．３，３４．５，１１．１，１１．０，７．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２０２】
４−（４−フルオロ−３−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７ａ）。一般的な手順に従って、１７ａをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２３８ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｓ、２Ｈ）、１．４１−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、１２  Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．７、１６１．２、１５６．０（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）、１４５．７、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３３．５、１３１．３、１３０．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ）、１２９．５、１２８．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．２、１２５．１、１２４．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．６Ｈｚ）、１１６．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、４３．１、３７．８、３７．７、３６．４、３６．０、３５．７、３１．４、２６．６、２１．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル９−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１７ｂ）。一般的な手順に従って、１７ｂをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．２１５ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．９、１６１．１、１５８．１（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ）、１５４．９、１４５．７、１３４．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５、１３１．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．０Ｈｚ）、１２９．６、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝４．３Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２４．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．３Ｈｚ）、１１６．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．９Ｈｚ）、７９．５、４２．９、３９．３、３７．８、３７．３、３５．８、３４．８、３０．４、２８．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．０９［Ｍ＋Ｎａ］、４３５．１５［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【０２０４】
４−（４−フルオロ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７ｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｂｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．９、１６１．０、１５８．１（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４６．９Ｈｚ）、１４５．６、１３４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５、１３１．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ）、１２９．６、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．４、１２７．１、１２５．１、１２４．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．４Ｈｚ）、１１６．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ）、４２．９、４１．８、３７．８、３７．６、３６．５、３５．６、３０．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
４−（３−（９−（シクロプロパンカルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７ｄ）。一般的な手順に従って、１７ｄをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡として得た（０．０５５ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｓ、２Ｈ）、０．７１〜０．６９（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．０、１６４．９、１６１．１、１５６．２（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４８．１Ｈｚ）、１４５．７、１３４．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１３３．７、１３１．６、１３１．２（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝８．１Ｈｚ）、１２９．７、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．２、１２４．５（ｄ、ＪＣ─  Ｆ＝１８．３Ｈｚ）、１１６．１（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ）、４３．０、４１．４、３７．８、３７．７、３６．３、３６．０、３４．９、３４．５、３０．８、１１．１、７．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１３［Ｍ＋Ｈ］、５２５．３０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２０６】
４−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロエトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３７Ｂ）。化合物３７Ｂは、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１１．２３（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５３（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１６６．０（２×Ｃ），１６０．８，１５７．０（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２５０．０Ｈｚ），１５６．９（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４９．０Ｈｚ），１４５．７，１３４．１，（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３３．７，１３２．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．２Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．６Ｈｚ），１３１．６，１３０．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３０．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２９．６，１２８．４，１２７．２，１２５．２，１２２．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．６Ｈｚ），１２２．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．０Ｈｚ），１１６．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．５Ｈｚ），１１６．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．７Ｈｚ），８３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），８３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），６８．９，６８．８，６７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．７Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），６７．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．７Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），６３．５，６３．４，６２．３，６２．２，６０．８，５９．７，４１．０，３７．８（２×Ｃ），３０．７，３０．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２０７】
４−（４−フルオロ−３−（３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２６）。化合物２６は、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４７（ｔ。Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．２、１６０．９、１５６．９（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２５０．４Ｈｚ）、１４５．７、１３４．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３３．７、１３２．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１３１．６、１３０．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１２９．６、１２８．３、１２７．２、１２５．０、１２２．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．９Ｈｚ）、１１６．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．７Ｈｚ）、８２．２（ｄ、ＪＣＦ＝１６９．９Ｈｚ、ＣＨ２Ｆ）、６８．６、６８．５（ｄ、ＪＣＦ＝１９．７Ｈｚ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、５８．５、５８．４、５５．９、３７．８；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２８）。化合物２８は、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１６５．１（２×Ｃ），１６１．１，１５６．３（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｆ＝２４８．０Ｈｚ；Ｊ（２）Ｃ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ），１４５．７，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１３３．６，１３１．５，１３１．４（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．６Ｈｚ；Ｊ（２）Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ），１２９．６，１２９．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２８．３，１２７．０，１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．７Ｈｚ），１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ），１２５．２（２×Ｃ），１１６．３（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ；Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ），８３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），８３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），７８．５，７７．６，６８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），５２．８（２×Ｃ），５１．２，４５．７（２×Ｃ），４４．０，３７．８，３１．６，２９．９；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２９）。化合物２９は、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１６５．１（２×Ｃ），１６１．０，１５６．３（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ；Ｊ（２）Ｃ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ），１４５．７，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３３．７，１３１．５，１３１．４（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ；Ｊ（２）Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．４Ｈｚ），１２９．６，１２９．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２８．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２８．３，１２７．１，１２５．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ），１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．３Ｈｚ），１２５．２（２×Ｃ），１１６．４（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ；Ｊ（１）Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ），８３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），８３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），７８．５，７７．６，６８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．９Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），５２．８（２×Ｃ），５１．２，４５．８（２×Ｃ），４４．０，３７．８，３１．６，２９．９；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２１０】
４−（４−フルオロ−３−（４−（２−フルオロエトキシ）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３１）。化合物３１は、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４５〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．５４（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．４４（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４３（ｂｓ、１Ｈ）、３．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．８、１６１．０、１５６．１（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）、１４５．６、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５、１３１．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．９Ｈｚ）、１２９．５、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．２、１２７．０、１２５．１、１２４．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．７Ｈｚ）、１１６．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．６Ｈｚ）、８３．８（ｄ、ＪＣーＦ＝１６９．４Ｈｚ、ＣＨ２Ｆ）、７４．２、６８．２（ｄ、ＪＣＦ＝１９．３Ｈｚ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、４４．１、３８．８、３７．７、３１．３、３０．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
４−（４−フルオロ−３−（４−（２−フルオロエトキシ）アゼパン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３）。化合物３３は、一般的な合成手順に従って調製して、白色の結晶性固体を得ることができる（収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（異性体および回転異性体の混合物として報告）δ１１．７６−１１．７４（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（異性体および回転異性体の混合物として報告）δ１６６．５，１６６．３，１６１．０（２×Ｃ），１５５．９（ｄ，ＪＣ─Ｆ＝２４７．４Ｈｚ），１４５．７，１３４．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３４．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３３．６（２×Ｃ），１３１．５，１３０．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．５Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．６Ｈｚ），１２９．６，１２８．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２８．２，１２７．１，１２５．５（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１９．０Ｈｚ），１２５．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１９．０Ｈｚ），１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．７Ｈｚ），１１６．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．７Ｈｚ），８４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６９．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），８３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６８．９Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），７７．５，７７．２，６７．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９．７Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），６７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０．０Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ），４８．７，４５．９，４３．８，４０．６，３７．８，３４．４，３２．９，３１．８，３０．１，２１．８，２１．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２５［Ｍ＋Ｈ］．
【０２１２】
４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３６）。化合物３６は、一般的な合成手順に従って調製して、硬質白色の固体を得ることができる（収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｂｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、（（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１６３．６、１５９．７（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４３．０Ｈｚ）、１５９．３、１５５．３（ＪＣ─Ｆ＝２４３．０Ｈｚ）、１４４．８、１４１．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．６Ｈｚ）、１３４．７（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．９Ｈｚ）、１３３．３、１３１．４、１３１．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ）、１２９．０、１２８．５、１２８．４（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ）、１２７．９、１２６．０、１２５．４、１２４．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．２Ｈｚ）、１１５．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ）、１１４．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２０．７Ｈｚ）、５９．７、５４．８６、４６．９、４１．６、４０．７、３６．４、３２．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
４−（４−フルオロ−３−（６−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４０）。化合物４０は、一般的な合成手順に従って調製して、硬質白色の固体を得ることができる（収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ）、Ｊ２＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．６、１６１．１、１５６．９（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２５０．２Ｈｚ）、１５５．４（ＪＣ─Ｆ＝２３６．０Ｈｚ）、１４７．６、１４５．６、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１３３．７、１３２．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１３１．５、１３０．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３Ｈｚ）、１２９．６、１２８．２、１２７．１、１２５．１、１２２．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１６．８Ｈｚ）、１１６．３（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、１１５．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．３Ｈｚ）、１１２．８（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．５Ｈｚ）、６２．５、６１．２、６１．１、５８．６、３７．７、３３．７；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
４−（４−フルオロ−３−（６−（４−フルオロフェニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３９）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物ａ（６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でトリフェニルホスフィン（１０ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（１０ｍｍｏｌ）によって処理した。１時間後、反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去して、粗油性残渣を得た。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加えて、１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントによって溶出して化合物ｂを白色の固体として得た。（収率２６％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２７−４．２４（クイント、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．０、７９．４、６１．０、６０．７、４５．６、３６．４、３５．６、２８．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６．１８［Ｍ−Ｂｏｃ］。４０ｍＬバイアルに、ＮｉＩ２（０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（４．０ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−ブタノール（１．０ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２で５分間パージし、続いて、２．５ｍＬの２−メチル−２−ブタノール中の化合物ｂ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間激しく撹拌した。その後、粗反応混合物をろ過して、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントによって溶出して、Ｂｏｃ保護前駆体（化合物ｄ）を白色固体として得た。（収率７４％）。次に、中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、続いてＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を滴下して加え、室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液（１０ｍＬ）で中和した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）によって抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、遊離アミン中間体、すなわち６−（４−フルオロフェニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンを淡褐色の固体として得た。最後に、中間体６−（４−フルオロフェニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．０ｍｍｏｌ）、１６（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中で６０℃、１２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液（１５ｍＬ）を粗反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出して粗生成物を得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、ＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％７Ｎ  ＮＨ３によって溶出して、標的化合物３９を軟質白色固体として得た。（収率１８％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１１．３８（ｍ、１Ｈ）、８．４８−８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物として報告）δ１６６．１，１６６．０，１６０．９，１６０．４（２×Ｃ）（ｄ，Ｊ１Ｃ─Ｆ＝２４４．７Ｈｚ，Ｊ２Ｃ─Ｆ＝２４４．７Ｈｚ），１５７．０（ＪＣ─Ｆ＝２５０．４Ｈｚ），１４５．７，１４０．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．８Ｈｚ），１３９．９（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．７Ｈｚ），１３４．１，１３４．０（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３３．７，１３２．２（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３１．６，１３０．２，１２９．６，１２８．４，１２７．７（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．６（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝２．８Ｈｚ），１２７．２，１２５．２，１２２．４（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ），１２２．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１７．２Ｈｚ），１１６．３（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．７Ｈｚ），１１５．１（ｄ，ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．２Ｈｚ），６４．０，６３．９，６１．９，６１．８，６１．４，５９．３，４０．４，３７．８，３４．４，３４．２，３３．６，３３．３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２１５】
４−（４−フルオロ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（ｂ）。化合物９（１．０ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタン−１−オール（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中で６０℃、１２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液（１５ｍＬ）を粗反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出して粗生成物を得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、ＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％７Ｎ  ＮＨ３によって溶出して、標的化合物ｂを白色の結晶性固体として得た。（収率３８％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｂｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｓ、１Ｈ）、２．８１（ｂｓ、１Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．８、１６０．９、１５６．０（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４６．９Ｈｚ）、１４５．７、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３３．６、１３１．５、１３１．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．８Ｈｚ）、１２９．５、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１２８．２、１２７．０、１２５．１、１２４．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．６Ｈｚ）、１１６．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ）、７４．２、６９．４、６１．８、４４．３、３９．０、３７．７、３１．３、３０．５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
２−（（１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＢＢ）。試薬ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中の化合物ＡＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗油性残渣を得た。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、１：２０の  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃグラジエントによって溶出して、化合物ＢＢを白色の結晶性固体として得た。（収率７５％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４５−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．１１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５（ｂｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．８、１６０．９、１５６．０（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４７．６Ｈｚ）、１４５．７、１４４．９、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．３Ｈｚ）、１３３．６、１３３．０、１３１．５、１３１．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．９Ｈｚ）、１２９．８、１２９．６、１２８．９（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１２８．３、１２７．９、１２７．１、１２４．５、１２５．１、１２４．５（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．４Ｈｚ）、１１６．１（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２２．０Ｈｚ）、７４．１、６９．５、６５．７、４３．９、３８．６、３７．７、３１．３、３０．５、２１．６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０６［Ｍ＋Ｈ］；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２０［Ｍ＋Ｈ］
２−（（１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（ＣＣ）。試薬メタンスルホニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中の化合物ＡＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗油状残渣を得た。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ精製カートリッジに加え、１：２０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃグラジエントによって溶出して、化合物ＢＢを白色の結晶性固体として得た。（収率８０％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３３（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．３３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５３（ｂｓ、１Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｂｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｂｓ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．９、１６０．８、１５６．１（ｄ、ＪＣ─Ｆ＝２４６．７Ｈｚ）、１４５．７、１３４．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．２Ｈｚ）、１３３．７、１３３．０、１３１．６、１３１．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝７．７Ｈｚ）、１２９．６、１２９．０（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｃ─Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２８．３、１２７．１、１２５．１、１２４．６（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝１８．５Ｈｚ）、１１６．２（ｄ、ＪＣ─Ｃ─Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、７４．５、６９．３、６６．０、４４．１、３８．９、３７．８、３７．７、３１．３、３０．４；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
実施例５：ＰＡＲＰ阻害
化合物１０〜１７を、前述のように、ＢＲＣＡ１メチル化卵巣癌細胞（ＯＶＣＡＲ８）を用いた放射性リガンド結合アッセイプロトコルを用いて、ＰＡＲＰ−１阻害について評価した。表３を参照する。全般的に、良好から中程度までのＰＡＲＰ−１阻害剤効力が、フタラゾン構造におけるメチレンスピロ−モチーフ１ａ〜８ａで認められ、３２．４〜５７．１ｎＭの範囲であるＩＣ５０値を有した。１ａと比較して、オキサアザスピロアナログ１ｂはスキャホルド１０ｂを有してわずかに優れており、２４．９ｎＭのＰＡＲＰ−１結合値を示した。
【表３−１】
2021516229.tif 000037
【表３−２】
2021516229.tif 000038
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【０２１８】
ｂｏｃ官能基を有するジアザスピロコアを含むリガンドスキャホルドを試験したとき、細胞の能力が劇的に低下した。メチレン同族体１０ａと比較して、化合物１０ｃは約１６倍低いＰＡＲＰ−１親和性（ＩＣ５０＝５５１．６ｎＭ）を示した。１５ａとは対照的に、アミノコア６ａは酵素親和性で最大の低下を生じ、１５ｂでのＰＡＲＰ−１阻害で約８５倍の減少をもたらした（ＩＣ５０＝４，３９７ｎＭ）。本検討の際に試験したｂｏｃ含有アナログの中で、化合物１７ｂ（ＩＣ５０＝４５２．８ｎＭ）が最も強力な阻害剤として特定された。
【０２１９】
遊離アミンアナログ１０ｄ、１１ｃ〜１７ｃを試験したとき、ＰＡＲＰ−１阻害はさらに低下した。化合物１３ｂからｂｏｃ基を取り除くとＰＡＲＰ−１親和性値が約２９倍を超えて改善し、遊離アミン化合物１３ｃ（ＩＣ５０＝１０９．５ｎＭ）を得た。酵素親和性におけるわずかな増加は、これらのそれぞれのｂｏｃ保護アナログとは対照的に、遊離アミン誘導体１１ｃ、１２ｃ、１５ｃ、および１７ｃでも認められた。
【０２２０】
化合物１３ｄ〜１５ｄとは別に、シクロプロパンカルボニルのカップリングは、遊離アミンアナログで得られるものよりも低いＩＣ５０値をもたらした。本試験で特定された最も強力なＰＡＲＰｉは１０ｅ（ＩＣ５０＝１２．６ｎＭ）であり、スピロコア１がピペラジン環の実行可能な構造的代用として機能できることを示唆した。しかし、化合物１３ｄ〜１５ｄは対応する遊離アミンアナログと比較して低いＰＡＲＰ−１阻害を示した。化合物１７ｄはまた、ｂｏｃ保護（１７ｂ）および遊離アミン（１７ｃ）誘導体と比較したとき、ＰＡＲＰ−１効力（ＩＣ５０＝４４．３ｎＭ）を改善した。
【０２２１】
実施例６：細胞毒性試験
次に、細胞毒性をＯＶＣＡＲ８細胞で前述のように１、１０、および１００μｍの濃度で試験した。図１Ａ〜１Ｃを参照する。対照的に、μＭのＰＡＲＰ−１  ＩＣ５０値を有するいくつかの化合物は、オラパリブおよびＡＺＤ２４６１で得られた細胞毒性値に匹敵、または超えさえする最も有望な抗増殖活性を示した。興味深いことに、この異常な相関関係はｂｏｃ保護ジアザスピロコアを含むアナログで最も認められ、化合物１２ｂ（ＩＣ５０＝３，１１８ｎＭ）、１４ｂ（ＩＣ５０＝１，１９３ｎＭ）、および１５ｂ（ＩＣ５０＝４，３９７ｎＭ）などで低いＰＡＲＰ−１結合プロファイルを有した。
【０２２２】
化合物１８〜１０３のＥＣ５０値をＯＶＣＡＲ８細胞を用いて得た。表４を参照する。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【０２２３】
実施例７：ＰＡＲＰ特異性
次に、オラパリブおよびＡＺＤ２４６１とともに化合物１０〜１７のＰＡＲＰ特異性を前述のように、ＭＥＦ  ＷＴ、ＭＥＦ  ＰＡＲＰ−１  ＫＯ−／−、およびＭＥＦ  ＰＡＲＰ−２  ＫＯ−／−細胞株による細胞生存率アッセイを用いて実施した。この同質遺伝子モデルはＰＡＲＰ触媒ドメインの高度に保存された性質によって選択され、酵素特異性における研究を可能にした。ＰＡＲＰ−１／２ヘテロ接合ヌルマウスの遺伝的交雑育種は、二重ノックアウトマウスを生じ、そこからＭＥＦ細胞株を収集した。結果を表５および図２Ａ〜２Ｃに概略し、オラパリブおよびＡＺＤ２４６１に加えて、最も活性のある化合物１５ｂ〜１７ｂを特徴付ける用量反応曲線を示す。この試験に含まれる他の化合物から得られたＥＣ５０値は、表５でみることができる。
【０２２４】
ＦＤＡ承認のオラパリブおよびＡＺＤ２４６１と比較したとき、ＭＥＦ  ＷＴ細胞株を用いた細胞生存率アッセイでは、印象的な抗増殖活性が化合物１５ｂ〜１７ｂで認められた（図２Ａ）。オラパリブおよびＡＺＤ２４６１で得られたＥＣ５０値（それぞれ１４．６μＭおよび２２．１μＭ）と比較して、化合物１６ｂはＭＥＦ  ＷＴアッセイで９．４μＭのＥＣ５０値を示した。さらに、化合物１５ｂ（１７．２μＭ）および１７ｂ（１６．９μＭ）はオラパリブに匹敵し、ＡＺＤ２４６１よりも優れた性能も示した。ＰＡＲＰ−１親和性化合物１２ｂおよび１３ｂは約２３μＭのＥＣ５０値を示し、細胞活性においてこの予期しない傾向を継続した。
【０２２５】
実施例８
ＭＥＦ  ＰＡＲＰ−１  ＫＯ−／−細胞（図２Ｂ）における選択された化合物の酵素依存性は、これらのアナログが他の細胞標的を通して作用するか特定するために、前述のように実施した。オラパリブおよびＡＺＤ２４６１と比較して、細胞阻害の顕著な減少がＰＡＲＰ−１ノックアウト細胞株における化合物１５ｂ〜１７ｂで認められた（それぞれ４６．４μＭ、４５．９μＭ、および４３．４μＭ）。これらの結果は、これらの化合物の細胞阻害のメカニズムが実際にＰＡＲＰ−１に依存していることを示唆する。表５を参照する。
【０２２６】
次に、ＭＥＦ  ＰＡＲＰ−２  ＫＯ−／−細胞株におけるこれらの選択された化合物の細胞毒性プロファイルを、前述のように分析した。結果は、細胞毒性がノックダウンアッセイにおいてオラパリブおよびＡＺＤ２４６１で改善されたことを示した。化合物１５ｂ〜１７ｂもＰＡＲＰ−１ノックアウト細胞株で毒性に関して優れていたが、ＭＥＦ  ＷＴ細胞アッセイと比較して、これらのアナログのＥＣ５０値はわずかに高かった（それぞれ２３．４μＭ、３１．６μＭ、および１９．２μＭ）。これは、ＰＡＲＰ−２  ＫＯ−／−対ＭＥＦ  ＷＴアッセイでオラパリブおよびＡＺＤ２４６１によって認められた細胞毒性のわずかな増加とは対照的である。表５を参照する。
【表５】
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【０２２７】
実施例８：放射化学
［１８Ｆ］３１における放射性標識用前駆体は、最初に市販の化合物９をＴＨＦ中でＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＴＥＡの存在において２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタン−１−オールとカップリングして調製し、中間体ＡＡを中程度の収量で得た。スキーム７を参照する。次に、ＡＡを４−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドと反応させて、それぞれ前駆体ＢＢおよびＣＣを得た。そして［１８Ｆ］３１への到達は、前駆体ＢＢを用いた簡単な１ステップ放射性標識方法で達成された。最適化していないが、この方法によって［１８Ｆ］３１を８〜１２％の放射化学的収率で得、８，４９１Ｃｉ／ｍｍｏｌ（ｎ＝２）の比放射能を有した。メシレート前駆体ＣＣも評価したが、得られたのは低い放射化学的収率だった（約１〜３％）。
【化２８】
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ａ試薬および条件：（ｉ）８，２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタン−１−オール、ＨＯＢｔ水和物、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、１２時間。（ｉｉ）ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、１２時間、（ｉｉｉ）［１８Ｆ］ＫＦ、Ｋ２２２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、１２０℃、２０分。
【０２２８】
実施例９：インビトロでのオートラジオグラフィー
インビトロでのオートラジオグラフィーをＢａｌｂ／ｃマウスからの脳切片を用いて実施し、放射性標識化合物［１８Ｆ］３１の結合特異性を検証した（図４Ａおよび４Ｂ）。［１８Ｆ］３１の分布は、大部分が皮質、海馬、および小脳で保存されていることが認められた。オラパリブをブロッキング剤として使用して、放射性リガンドの非特異的結合をスクリーニングした。
【０２２９】
実施例１０：マイクロＰＥＴイメージング
アカゲザルを用いた小動物ＰＥＴイメージング試験を、化合物［１８Ｆ］３１およびＭｉｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，"ＰＥＴ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｉｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，"Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０１７，２８２，４５３，４６３で報告されているようにＰｇ−ｐ基質であることが臨床研究下で知られているＰＡＲＰ−１ＰＥＴトレーサーである［１８Ｆ］  ＦＴＴによって実施した。
【０２３０】
化合物のＰ−ｇｐ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｇｐ−Ｇｌｏ（商標）アッセイシステムを用いて測定した。希釈した組換えヒトＰ−ｇｐ膜の２５μｇを、Ｐｇｐ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ緩衝液、非限定濃度のＡＴＰ（５ｍＭ）、および２０μＬの各試験化合物（２０μＭ）とともに未処理の白色不透明マルチウェルプレートに３７℃で１時間加えた。未処理およびＮａ３ＶＯ４処理したコントロール試料も、ベラパミル処理した試料（陽性コントロール）に加えて試験した。インキュベーション後、５０μＬのＡＴＰ検出試薬をすべてのウェルに加えて、Ｐ−ｇｐ反応を停止した。試料をプレートシェーカーで短時間混合してから、プレートを室温で２０分間インキュベーションして、発光シグナルを発生させた。発光をプレート読み取り用ルミノメーターで読み取った。このルシフェラーゼベース検出反応は、各試料におけるＡＴＰ濃度に直線的反応をもたらす。このため、シグナルの変化は、ＡＴＰ濃度の変化を直接的に反映する。
【０２３１】
発光の低下をもたらすＰ−ｇｐ  ＡＴＰアーゼ活性を刺激するＰ−ｇｐの基質であるベラパミルを陽性コントロールとして使用した。発光の増加は、ルシフェラーゼおよび未代謝ＡＴＰからの光発生反応から生じる。未消費ＡＴＰは、Ｐ−ｇｐ  ＡＴＰアーゼ刺激の低下を示し、本化合物をＰ−ｇｐ阻害剤にさせる。データは既知のＰ−ｇｐ阻害剤Ｎａ３ＶＯ４に対して基準化する。
【０２３２】
ＡＺＤ２４６１と同様な化学構造およびＰＡＲＰ−１親和性を有しているにも関わらず、［１８Ｆ］３１の感知可能な脳取り込みは、どの脳領域にも認められなかった（図５Ａ）。これらの画像は、［１８Ｆ］ＦＴＴ（図５Ｂ）で取得および予測されたものと同様であり、ＰＡＲＰｉがＢＢＢ非貫通性であることを示す。［１８Ｆ］３１の代謝安定性は、各イメージング試験からのサル血液を用いて評価し、４０分および３７分で完全なままである親化合物のそれぞれ４２％および４５％であることを認めた。
【０２３３】
次に、げっ歯類試験をコントロールおよびＰ−ｇｐノックアウト（ｋ／ｏ）マウスモデルを含めて［１８Ｆ］３１によって実施し、トレーサーを非Ｐ−ｇｐ基質として検証した。しかし、選ばれたげっ歯類試験からの分析は、［１８Ｆ］３１が代謝的に安定していないことを示し、マウスの血液および脳の両方における親化合物の分解がわずか５分で８０％を超えた。
【０２３４】
本発明は、好ましい特定の実施形態に関連して説明されているが、前述の説明および伴う実施例は、本発明の範囲を例証し、限定しないことが意図されている。本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得、均等物が代用され得ること、さらに、他の態様、利点、および修正が本発明が関連する従来技術に習熟した当業者には明らかであることが、従来技術に習熟した当業者によって理解されるべきである。本明細書で説明される実施形態に加えて、本発明は、本明細書で引用された本発明の特徴と本発明の特徴を補足する引用された先行技術参考文献のものの組み合わせから生じるこれらの発明を考慮して請求する。同様に、説明されたいずれの材料、特徴、または物品も、任意の他の材料、特徴、または物品と組み合わせて使用され得、そのような組み合わせは本発明の範囲内であると考えられることが認識されるであろう。
【０２３５】
本文書で引用または説明されている各特許、特許出願、および刊行物の開示は、これによって、すべての目的のために、各々がその全体で、参照により本明細書に組み込まれている。また、Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＺＤ２４６１［１８Ｆ］ＰＥＴ  Ｐｒｏｂｅ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  ＰＡＲＰ−１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｏ  ｂｅ  Ｎｏｎ−Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ，"Ｂｉｏｏｒ．，Ｃｈｅｍ．Ｍａｒｃｈ  ２０１９，８３：２４２−２４９（ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ：Ｏｃｔｏｂｅｒ  １７，２０１８）、Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａｌｔｅｒｉｎｇ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｏｆ  ＡＺＤ２４６１  Ａｆｆｏｒｄｓ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ｐ−Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，"ＡＣＳ  Ｏｍｅｇａ，２０１８，３：９９９７−１０００１、およびＲｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ  Ｃｏｒｅｓ  ａｓ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｌａｐａｒｉｂ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  Ｓｈｏｗｓ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｊｕｎｅ  ２０１８，６１（１２）：５３６７−５３７９が参照によって組み込まれている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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