(57)【要約】本発明は、（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル｝−３−シクロプロピルプロパン酸を含む経口投与可能な改変放出医薬投薬形態、該投与形態の製造方法、ならびに疾患、特に心臓、腎臓、肺および眼の障害、中枢神経系の障害、線維性および炎症性障害および代謝障害の治療および／または予防のための前記投薬形態の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよびシェルからなる浸透放出システムであって、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは、式（Ｉ）
2021531297.tif 000003
の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸、および少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを含み、前記親水性膨潤性ポリマーはポリエチレンオキシドではない、浸透放出システム。
【請求項２】
前記浸透圧放出システムのコアが、
‐  ０．５重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、
‐  ４０重量％〜９９．５重量％の少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、および
‐  任意に少なくとも１つの浸透圧活性添加剤、および
‐  任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤
を含む、請求項１に記載の浸透圧放出システム。
【請求項３】
前記コアが、
０．５重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、
１０重量％〜５０重量％のキサンタン
５重量％〜４０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、
任意に少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、
任意に少なくとも１つのさらなる薬学的に慣用の賦形剤、および
任意に少なくとも１つの浸透圧活性添加剤
を含む、請求項１または２に記載の浸透圧放出システム。
【請求項４】
前記コアが、活性成分層および浸透層からなる２チャンバーシステムを含む、請求項１または２に記載の浸透放出システム。
【請求項５】
前記活性成分層が、
‐  １重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物
‐  ２０重量％〜９９重量％の少なくとも１種の親水性膨潤性ポリマー
‐  任意に少なくとも１つの浸透圧活性添加剤および
‐  任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤を含み、
前記浸透層が、
‐  ４０重量％〜９０重量％の少なくとも１種の親水性膨潤性ポリマー
‐  １０重量％〜６０重量％の浸透活性添加剤、および
‐  任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤を含む、
請求項４に記載の浸透圧放出システム。
【請求項６】
少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーが、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の浸透圧放出システム。
【請求項７】
前記シェルが酢酸セルロース、または酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の浸透放出システム。
【請求項８】
前記コアの成分を互いに混合し、顆粒化し、錠剤化し、得られたコアをシェルでコーティングし、次いで前記シェルに式（Ｉ）の化合物を逃がすのに適した１つ以上のオリフィスが設けることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の浸透放出システムの製造方法。
【請求項９】
‐  活性成分層の成分を混合し、顆粒化し、
‐  浸透層の成分を混合し、顆粒化し
‐  前記２種の顆粒を２層錠を得るために二層錠剤プレスでプレスし、
‐  次に、得られたコアをシェルでコーティングし、
‐  前記シェルは活性成分側に、１つ以上のオリフィスを備える、
請求項４〜７のいずれかに記載の浸透圧放出システムの製造方法。
【請求項１０】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜７のいずれかに記載の浸透圧放出システム。
【請求項１１】
腎臓および心腎臓疾患、特に慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心臓および心臓血管疾患、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化、肺および心肺疾患、特に肺高血圧症（ＰＨ）、眼科疾患、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）、中枢神経系の障害、特に痴呆、骨障害、特に骨形成不全症、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性疾患、特に全身性硬化症、炎症性疾患、代謝疾患、特にメタボリックシンドローム、脂質代謝異常および糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の浸透圧放出システム。
【請求項１２】
有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害薬、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓薬、降圧薬、ＭＲ拮抗薬、ＩＰ受容体作動薬、抗炎症活性物質、抗認知症薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を修飾する活性物質および骨・筋障害治療用活性物質からなる群から選択される１つ以上の他の活性成分と組み合わせ、請求項１〜７のいずれか一項に記載の浸透圧放出システム。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに定義される浸透圧放出システムの投与による、ヒトおよび動物の腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化、肺および心肺障害、特に肺高血圧（ＰＨ）、眼科障害、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）、中枢神経系の障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、繊維性疾患、特に全身性硬化症、炎症性障害、および代謝性障害、特にメタボリックシンドローム、脂質代謝異常および糖尿病の治療および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル｝−３−シクロプロピルプロパン酸を含む経口投与可能な改変放出医薬投薬形態、該投与形態の製造方法、ならびに疾患、特に心臓、腎臓、肺および眼の障害、中枢神経系の障害、線維性および炎症性障害および代謝障害の治療および／または予防のための前記投薬形態の使用に関する。
【０００２】
ＷＯ  ２０１２／１３９８８８は、実施例２２において、式（Ｉ）の化合物
2021531297.tif 000002
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸およびその製造方法を開示している。式（Ｉ）の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用する。この文献はまた、記載された化学化合物が一般に、錠剤、経口投与可能な懸濁液および経口投与可能な溶液に変換され得ることを開示する。これらの医薬投薬形態は、もっぱら迅速放出医薬組成物である。
【０００３】
長期間にわたる治療または疾患の長期予防を必要とする疾患については、薬剤の投薬頻度を可能な限り低く保つことが望ましい。これは、患者にとってより便利であるばかりでなく、不規則な投与の欠点を減少させることによって治療の信頼性を増加させる。例えば、１日２回から１日１回の投与からの、投薬頻度の所望の減少は、投薬形態からの活性成分の放出の改変により、治療的に有効な血漿レベルを延長することによって達成され得る。
【０００４】
さらに、改変された活性成分放出を伴う投薬形態での投薬後、血漿レベル時間曲線の平滑化により副作用を減少させることが可能である。ピーク−トラフ比を最小限にすることによって、すなわち、急速放出医薬形態の投与後にしばしば観察される高い血漿活性成分濃度を回避することによって、濃度ピークと相関する望ましくない副作用の発生を減少させることができる。したがって、放出調節医薬形態を開発すべきである。浸透圧放出システムはこのために選択され、活性成分の可変の予め規定された期間にわたる均一、長期、および完全な放出の必要とされるプロフィールを確実にした。浸透放出システムは他の遅延放出薬物送達システムと比較して、例えば、シェルの厚さを調節することによって放出プロフィールを柔軟に調節することができることを特徴とする（Ｋａｕｓｈａｌ，  Ａ．Ｍ．，Ｇａｒｇ、Ｓ．  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。２００３．１３（１）：８−９７）。
【０００５】
浸透放出システムはまた、胃腸治療系（ＧＩＴＳ）または経口浸透系（ＯＲＯＳ）とも呼ばれる。活性成分の持続的で均一な放出は、浸透圧によって制御される。
【０００６】
浸透圧放出システムは、単一チャンバシステム（基本浸透圧ポンプ）と２チャンバシステム（プッシュプルシステム）とに区別することができる。
【０００７】
シングルチャンバシステムでは、１つ以上の浸透圧活性物質が活性成分と混合され、コアに圧縮される。これらのコアは、少なくとも１つのオリフィスを有する半透膜によって取り囲まれている。この半透膜（以下、シェルと呼ぶ）はコアの成分に対して不透過性であるが、浸透によって外部からの水の進入を可能にする。浸透した水は、次いで、発生する浸透圧を介して、シェル内の１つ以上のオリフィスから溶解または懸濁形態の活性成分を放出する。活性成分の全体的な放出および放出速度は、シェルの厚さおよび多孔性、コアの組成、ならびにオリフィスの数およびサイズによって大部分制御することができる。
【０００８】
２室システムでは、一方の室は活性成分を含み、他方の室は浸透圧活性物質を含む。２つのチャンバは、可撓性の分離壁によって分離されてもよい。このコアは同様に、活性成分を収容するチャンバの側に少なくとも１つのオリフィスを有するシェルによって取り囲まれている。
【０００９】
浸透圧放出システムの利点、製剤面、使用形態、および製造方法に関する情報は、とりわけ以下の刊行物に記載されている：
・Ｋａｕｓｈａｌ，Ａ．Ｍ．，Ｇａｒｇ、Ｓ．：“Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐａｔｅｎｔｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００３，１３，８−９７．
・Ｋｕｍａｒ，Ｐ，  ａｎｄ  Ｍｉｓｈｒａ，Ｂ．：「Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｏｒａｌ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＆  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ２００７，１，２３６−２５５．
・Ｖｅｒｍａ，Ｒ．Ｋ．，Ｍｉｓｈｒａ，  Ｂ．，Ｇａｒｇ，  Ｓ．：“Ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８．
・Ｖｅｒｍａ，Ｒ．Ｋ．，Ｋｒｉｓｈｎａ，Ｄ．Ｍ．，Ｇａｒｇ，Ｓ．：“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７．
・ＳａｒｅｅｎＲ．，Ｊａｉｎ，Ｎ．，Ｋｕｍａｒ，Ｄ．：“Ａｎ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｔｏ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１２，９，２８５−２９６．
・Ｍａｌａｔｅｒｒｅ，Ｖ．，Ｏｇｏｒｋａ、Ｊ．，Ｌｏｇｇｉａ，Ｎ．，Ｇｕｒｎｙ，Ｒ．：“Ｏｒａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ：３０  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００９，７３，３１１−３２３．
・米国特許第４３２７７２５号
・米国特許第４７６５９８９号
・ＵＳ２００３０１６１８８２
・ＥＰ−Ａ１０２４７９３
【００１０】
本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物は持続的で均一な放出を達成するために、浸透圧放出システムの形態で処方されるべきである。
【００１１】
通常使用される親水性膨潤性ポリマーは、特に２室システムの場合にはポリエチレンオキシドである（ＷＯ２００６／０７２３６７）。予想外に、式（Ｉ）の化合物を、親水性膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキシドを有する浸透放出システムの形態で慣用の方法で処方することは不可能である。式（Ｉ）の化合物を含む浸透圧放出システムの製造プロセス中に、造粒中に溶融現象に遭遇した。結果として得られる非効率的な製造プロセスは、医薬品の要件および仕様を満たさない剤形をもたらした。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物およびポリエチレンオキシドを親水性膨潤性ポリマーとして使用した場合、得られた顆粒の一部のコンシステンシーの変化が、ローラーによる乾燥顆粒化の間に観察された。顆粒成分は互いに融合して、固化した溶融物に類似した硬質プラスチック様塊を形成し、これは、さらなる加工には適していなかった。計画された生産プロセスは放棄されなければならなかった。固化した溶融物を格子およびふるい分けによって粉砕することは、力、材料および時間の厖大に消費することによってのみ可能であり、これは、製造プロセスを非効率的にし、また、再現性のある医薬品品質に関する信頼性を低下させた。
【００１３】
労力をかけてふるい分けされた活性成分を含むローラー顆粒のさらなる処理の間に、錠剤を圧縮するときにさらなる不都合な効果が生じた。インフィードホッパー内で静止している間でさえ、「ブリッジング」が観察されたが、これは顆粒の粗い表面の結果として個々の顆粒が互いに捕捉される状態である。この結果、錠剤化混合物は追加の撹拌なしでは自由に流動しなかった。これは当該顆粒を連続錠剤化のための錠剤化混合物として使用できないことを意味した。ここでも、製造プロセスは放棄されなければならなかった。錠剤化混合物のパンチ、ダイ、および回転テーブルのような錠剤化機械構成要素への付着は著明であった。得られたわずかな錠剤は「キャッピング」の傾向を示したが、これは錠剤の上部または下部が錠剤プレスからの放出時または加工中に、完全にまたは部分的に主要部分から分離する状態である。このような錠剤は、許容される医薬品質の要件を満たさず、もはや使用に適していない。
【００１４】
顆粒化前の有効成分含有粉末混合物、ふるい分け前のプラスチック様塊、粉砕およびふるい分け後のプラスチック様塊、ならびに粉砕に使用したふるい上に残された残留物の種々のサンプルを収集し、それらを分析した結果、式（Ｉ）の化合物の含有量において大きな変動が示された。顆粒化前の活性成分含有混合物中の表示された活性成分含有量の１００％から開始して、サンプルは、表示された活性成分含有量に基づいて１０７％〜１２０％の含有量値を示した。一貫して高い含量値はおそらく、製造中に、ローラー顆粒の一部のみが溶融し、式（Ｉ）の化合物が不均一に分散した形態で存在するという事実によるものである。このような活性成分含有量の偏差を有する医薬投薬形態は許容できず、さらなる開発のために使用することができない。粉末混合物において測定された含有量の変動はまた、それから製造される錠剤における含有量の変動をもたらし、従って、そのような錠剤は薬局方の要件、例えば、含有量均一性についての要件を満たさないと考えられる（Ｐｈ．Ｅｕｒ．９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ；２．９．４０“ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ”）。
【００１５】
親水性膨潤性ポリマーポリエチレンオキシドを本発明により好適な親水性膨潤性ポリマーで置き換えることにより、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物およびポリエチレンオキシドを含む浸透放出システムについて記載された不利な特性、ならびに式（Ｉ）の化合物およびポリエチレンオキシドを含む浸透放出システムの製造について記載された不利な点のいずれも有さない浸透放出システムを得ることが可能である。本発明に適した親水性膨潤性ポリマーは、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアクリル酸ならびに個々のポリマーの塩および混合物からなるリストから選択されることが好ましい。式（Ｉ）の化合物を本発明に適した親水性ポリマーと一緒に使用した場合、溶融現象は起こらず、製造の個々の工程中に他の不都合な観察は行われない。製造プロセスは、計画外の中断なしに完了することができる。含量測定は、宣言された活性成分含量の仕様を満たす結果を与える。
【００１６】
本発明に適した式（Ｉ）の化合物と親水性ポリマーとの混合物と比較した、式（Ｉ）の化合物とポリエチレンオキシドとの混合物の異なる挙動は、それぞれの物質単独および１：１トリチュレート（二成分混合物）中のＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムを測定することによってさらに実証することができる。サーモグラムで観察された変化は、粉末混合物の加工性を示す。式（Ｉ）の化合物とポリエチレンオキシドとの等量部を含むトリチュレートは、式（Ｉ）の化合物に割り当てることができる溶融ピークを示さない（図１）。活性成分の溶融ピークの消失、親水性膨潤性ポリマーの溶融ピークの広がり、および溶融のより早期の開始は、前述の加工上の欠陥と相関する。従って、溶融プロセスは、５０℃〜６０℃の間の温度で既に開始する。当該温度は浸透放出システムの製造中に発生することがあり、前述の溶融現象を引き起こすことがある。式（Ｉ）の化合物およびキサンタンの等量部を含むトリチュレートは、キサンタンの融解ピークに加えて、式（Ｉ）の化合物に割り当てることができる追加の融解ピークを示す（図２）。式（Ｉ）の化合物とビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  ＬＭ）、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ）との二元混合物も同様に、式（Ｉ）の化合物に起因し、高温領域にある融解ピークを示す（図３〜図７）。これらのポリマーは非晶質形態で存在するので、ポリマーに起因する融解ピークは検出されない。式（Ｉ）の化合物およびポリアクリル酸のトリチュレートのサーモグラムは、式（Ｉ）の化合物に割り当てることができる融解ピークを示さない（図８）。式（Ｉ）の化合物は、ポリアクリル酸のガラス転移温度の後、温度が上昇するにつれて溶解すると考えられる。当該ガラス転移温度は約１０６℃であるので、親水性膨潤性ポリマーとしてポリアクリル酸を用いた浸透圧放出システムの製造中における溶融現象は予想されない。
【００１７】
本発明は式（Ｉ）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を含み、式（Ｉ）の化合物の８０％が、装置２（パドル）を用いたＵＳＰ溶解法（ＵＳＰ３９；章＜７１１＞溶解）および「溶解プロファイル」の下の指示に従って測定される、２〜２４時間、好ましくは４〜２０時間の期間にわたって放出されることを特徴とする、固体の、経口投与可能な修正放出性医薬投薬形態を提供する。
【００１８】
２チャンバシステム（プッシュプルシステム）およびシングルチャンバシステム（基本浸透圧ポンプ）は、両方とも、浸透圧放出システムの形態で式（Ｉ）の化合物を処方するのに適している。２チャンバシステムおよび単一チャンバシステムは共に、シェルおよび任意選択で外側コーティングでコーティングされたコアからなる。浸透圧放出システムでは、式（Ｉ）の化合物が結晶または非晶質形態で、または結晶および非晶質画分を有する混合物で存在してもよい。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは浸透放出システム中に結晶形態で存在する。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは浸透放出システム中に微粉化された形態で存在する。
【００１９】
本発明は式（Ｉ）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を含む固体の経口投与可能な放出調節医薬投薬形態を提供し、医薬投薬形態が浸透放出システムに基づくことを特徴とする。
【００２０】
本発明は式（Ｉ）の化合物を含む固体の経口投与可能な放出調節医薬投薬形態を提供し、医薬投薬形態は、浸透圧シングルチャンバシステムに基づくことを特徴とする。
【００２１】
本発明は式（Ｉ）の化合物を含む固体の、経口投与可能な改変放出医薬投薬形態を提供し、医薬投薬形態は、浸透性２チャンバー系に基づくことを特徴とする。
【００２２】
一実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを含む。
【００２３】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（Ｉ）の化合物、好ましくはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、または、好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを含む。
【００２４】
さらなる実施形態において、浸透圧放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（Ｉ）の化合物、および、好ましくはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、または好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、より好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、並びに任意に浸透圧活性添加剤を含む。
【００２５】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分を透過しない水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは式（Ｉ）の化合物、親水性膨潤性ポリマーキサンタン、任意に少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、および任意に浸透活性添加剤を含む。
【００２６】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不浸透性の水透過性材料からなり、コアは０．５重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物を含み、４０重量％〜９９．５重量％の、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、または好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、またはより好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、ならびに任意に浸透圧活性添加剤を含む。
【００２７】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、コアは１重量％〜４０重量％の式（Ｉ）の化合物、５０重量％〜９９重量％の、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、または好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、またはより好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、ならびに任意に浸透圧活性添加剤を含む。
【００２８】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは２重量％〜２０重量％の式（Ｉ）の化合物、６０重量％〜９０重量％の、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、または好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、またはより好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、ならびに任意に浸透圧活性添加剤を含む。
【００２９】
さらなる実施形態において、浸透放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは２重量％〜１０重量％の式（Ｉ）の化合物、７０重量％〜８５重量％の、キサンタン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、または好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、またはより好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される少なくとも一つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤、ならびに任意に浸透圧活性添加剤を含む。
【００３０】
さらなる実施形態において、浸透圧放出システムはコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは
・０．５重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物
・１０重量％〜５０重量％のキサンタン
・５重量％〜４０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、
任意に少なくとも１つのさらなる親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つのさらなる薬学的に慣用の賦形剤、および任意に浸透圧活性な添加剤を含む。重量％は、いずれの場合もコアの全質量に基づく。
【００３１】
好ましくは、浸透性単一チャンバーシステムはコアの必須成分の１つとして、親水性水膨潤性ポリマーキサンタンを含む。これは、例えば、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（Ｒｈｏｄｉａ社製）または「Ｘａｎｔｈａｎ  ＦＮ  ｆｏｏｄ  ｇｒａｄｅ、ｎｏｒｍａｌ」（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ  Ｌａｄｅｎｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ社製）の名称で市販されているアニオン性ヘテロ多糖である。それは、コア成分の全質量を基準にして、１０〜５０重量％、好ましくは２５〜４０重量％の量で存在する。
【００３２】
コアのさらなる必須成分は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。このコポリマーはそれ自体公知であり、任意の所望のモノマー混合比で製造することができる。例えば、好ましく使用される市販のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ社製）は、６０：４０コポリマーである。それは一般に、約４５０００〜約７００００の光散乱測定によって決定される重量平均分子量を有する。コア中のビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の量は、コア構成成分の全質量に対して、５質量％〜４０質量％、好ましくは１５質量％〜２５質量％である。
【００３３】
コア中に任意に追加的に存在する親水性膨潤性ポリマーは例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸またはそれらの塩である。
【００３４】
本発明はさらに、コアの成分を互いに混合し、顆粒化し、錠剤化し、得られたコアをシェルでコーティングし、次いでシェルに式（Ｉ）の化合物を逃がすのに適した１つまたは複数のオリフィスを設けることを特徴とする浸透圧放出システムの製造方法を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、本発明の浸透圧シングルチャンバーシステムを製造するための方法を提供し、ここで、コアの成分は互いに混合され、任意に、湿式または乾式造粒を受け、次いで錠剤化され、そして得られたコアは、シェルでコーティングされる。シェルは活性成分側に、１つ以上のオリフィスを備える。あるいは、このプロセス工程における１つ以上のオリフィスの導入は省略され得、外側コーティング（例えば、光保護コーティングおよび／または着色外側コーティング）が最初に適用される。この場合、錠剤の両側に、それぞれ外側から内側コアまで延びる、すなわち外側コーティングおよびシェルを横切り、式（Ｉ）の化合物を逃がすのに適したオリフィスがそれぞれ設けられるのは、１つ以上のさらなる外側コーティングでのコーティングが実施された後のみである。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態ではこのプロセス工程が錠剤コアの成分のより良好な湿潤性を達成し、胃腸液のコアへのより良好な浸透をもたらし、多くの場合、活性成分のより迅速かつより完全な放出をもたらすので、コア成分は浸透性シングルチャンバシステムの製造において湿潤顆粒化を受ける。
【００３７】
本発明の浸透性薬物放出システムのシェルおよび任意に存在する外側コーティングは、活性成分が他のコア成分と共にゆっくりと逃げる少なくとも１つのオリフィスまたは通路を有する。オリフィスは、レーザー穴あけ、機械的穴あけ、または例えばパンチングによってシェルに導入される。シェルには、１つ以上のオリフィスが存在してもよい。オリフィスの大きさ（直径）は、好ましくは０．２〜１．６ｍｍ、より好ましくは０．３〜１．２ｍｍである。オリフィスの性質およびその製造方法はそれ自体公知であり、例えばＵＳ４０６３０６４、ＵＳ４０８８８６４、ＵＳ３９１６８９９またはＥＰ−Ａ０２７７０９２に記載されている。
【００３８】
さらなる実施形態において、浸透放出システムのコアは、２つの層、活性成分層および浸透層からなる。このタイプの浸透性２チャンバシステムは例えば、ＤＥ３４１７１１３  Ｃ２、ＷＯ２００６／０７２３６７またはＷＯ２０１０／０６０５６４に詳細に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
さらなる実施形態では浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性の水透過性材料からなり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなる。
【００４０】
さらなる実施形態では浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は、１重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、２０重量％〜９９重量％の、好ましくはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、あるいは、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマーからなる、好ましくは、キサンタンおよびビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１種の浸透圧活性添加剤、及び任意に少なくとも１種の薬学的に慣用の賦形剤を含む。
【００４１】
さらなる実施形態において、活性成分層は、１重量％〜４５重量％、好ましくは１重量％〜３０重量％、より好ましくは２重量％〜２０重量％の式（Ｉ）の化合物、３０重量％〜９９重量％、好ましくは５０重量％〜９９重量％、より好ましくは６０重量％〜９８重量％の少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１つの浸透活性添加剤、および任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤を含む。
【００４２】
さらなる実施形態では、浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは４０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の、好ましくはキサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、またはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなる、好ましくはキサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、および任意に少なくとも１つの薬学的に慣用の賦形剤を含む。
【００４３】
さらなる実施形態では浸透放出システムがコアおよびシェルからなり、シェルはコアの成分に対して不透過性であり、少なくとも１つのオリフィスを有し、コアは活性成分層および浸透層からなり、活性成分層は、１重量％〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、２０重量％〜９９重量％の、好ましくはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸、またはそれらの塩からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、あるいは、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマーからなる、好ましくは、キサンタンからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、任意に少なくとも１種の浸透圧活性添加剤、及び任意に少なくとも１種の薬学的に慣用の賦形剤を含み、前記浸透層は４０重量％から９０重量％の、好ましくはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、あるいは、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマーからなる、好ましくは、キサンタンおよびビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポ
リマーを含む。
【００４４】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは上記の浸透放出システムのうちの１つからなり、ここで、シェルは、酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物からなる。
【００４５】
さらなる実施形態において、浸透放出システムは上記の浸透放出システムのうちの１つからなり、式（Ｉ）の化合物の８０％が、２時間〜２４時間、好ましくは４時間〜２０時間、より好ましくは５時間〜１６時間後に放出される（ＵＳＰ溶解法（ＵＳＰ  ３９；Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）に従って、装置２（パドル）および「溶解プロフィール」の下の説明書を使用して測定される）。
【００４６】
本発明の文脈において、親水性膨潤性ポリマーは、親水性膨潤性ポリマーポリエチレンオキシドを除いて、水を取り込むことによって膨潤する、当業者に公知の全ての薬学的に許容されるポリマー化合物である。キサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムデンプン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマー、またはキサンタン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン誘導体、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムデンプン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびメタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することが好ましい。
【００４７】
キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、またはキサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することがさらに好ましく、キサンタンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物を使用することが特に好ましい。
【００４８】
キサンタン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ２５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ、ＨＰＣ  ＬＭおよびポリアクリル酸からなるリストから選択されるか、またはキサンタン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ２５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯおよびＨＰＣ  ＬＭからなるリストから選択される少なくとも１つの親水性膨潤性ポリマーを使用することがさらに好ましい。
【００４９】
本発明の文脈において親水性膨潤性ポリマーとして好適なデンプン誘導体は、トウモロコシ、小麦、米およびジャガイモデンプン、カルボキシメチルデンプンような置換デンプンおよびその塩、ヒドロキシエチルデンプンまたはそれらの混合物である。
【００５０】
本発明の文脈において親水性膨潤性ポリマーとして好適なセルロース誘導体は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはそれらの混合物である。
【００５１】
列挙された親水性膨潤性ポリマーは、単独で、またはさらなる親水性膨潤性ポリマーと組み合わせて使用され得る。
【００５２】
いくつかの親水性膨潤性ポリマーは代わりに、例えば結合剤または崩壊剤として、コア中の薬学的に慣用の賦形剤として使用され得る。コア中のこのような物質の割合がコアの質量に基づいて１０パーセント以上である場合、この物質は、本発明の文脈において親水性膨潤性ポリマーとみなされる。
【００５３】
本発明の文脈における浸透活性添加剤は例えば、薬局方、「Ｈａｇｅｒ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、または他の文献（ＳａｒｅｅｎＲ．、Ｊａｉｎ、Ｎ．、Ｋｕｍａｒ、Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，９，（２０１２），２８５−２９６）に記載される水溶性賦形剤のような、薬学における使用のために許容される全ての水溶性物質である。特に、炭水化物、特に糖、糖アルコールまたはアミノ酸のような、水に高い溶解性を有する無機または有機酸または非イオン性有機物質の水溶性塩を使用することが可能である。例えば、浸透活性添加剤は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩および重炭酸塩のような無機塩、ならびにリン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩から選択することができる。さらに、アラビノース、リボースまたはキシロースのようなペントース、グルコース、フルクトース、ガラクトースまたはマンノースのようなヘキソース、スクロース、マルトースまたはラクトースのような二糖類またはラフィノースのような三糖類を使用することも可能である。水溶性アミノ酸には、グリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンが含まれる。塩化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００５４】
本発明の文脈における薬学的に慣用の賦形剤は例えば、重炭酸ナトリウムのような緩衝剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）のような結合剤、カルボキシメチルデンプンのような崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤、コロイドシリカのような流動制御剤、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、１０〜２５行）に記載されるような保護コロイド、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、２９〜３２行）に記載されるような可塑剤、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、３３〜４４行）に記載されるような界面活性剤、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２（ｐ．５、４５〜４７行）に記載されるような担体物質、および活性成分層と浸透層とを区別するための２つの層のうちの１つにおける、１つまたは複数の着色顔料である。適切な保護コロイドは例えば、メチル化セルロース誘導体、例えば、約２７．０〜３２．０％のメトキシ含量および約１．７５〜２．１の置換度を有するメチルセルロース、または約１６．０〜３０．０％のメトキシ基および４．０〜３２．０％のヒドロキシプロポキシ基の含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。適切な可塑剤は例えば、グリセロール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジエチルである。好適な界面活性剤は例えば、アルキル硫酸塩型、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシル硫酸塩、ｎ−テトラデシル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシル硫酸塩またはｎ−オクタデシル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩型、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸塩またはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸塩、またはアルカンスルホン酸塩型、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデカンスルホン酸塩、ｎ−テトラデカンスルホン酸塩、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸塩またはｎ−オクタデカンスルホン酸塩といった陰イオン性界面活性剤である。適切な界面活性剤はさらに、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型、例えば、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミ
テートまたはトリオレエート、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートまたはトリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリオキシエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、特にｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）タイプのエチレンオキシドプロピレンオキシドブロックポリマーといった、非イオン性界面活性剤である。適切な担体材料は例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン、またはセルロースである。
【００５５】
シングルチャンバシステムおよびツーチャンバシステムの両方において、浸透性活性成分放出システムのシェルは、コアの成分に対して不透過性である水透過性フィルム形成材料からなる。このようなシェル材料は原則として知られており、例えばＥＰ１０２４７９３に記載されている。使用され得るシェル材料は例えば、アシル化セルロース誘導体である。
【００５６】
アセチル化セルロース誘導体（セルロースエステル）はアセチル基によってモノ−からトリ置換されているか、またはアセチル基によってモノ−からジ置換されているセルロースであり、さらにアセチル基とは異なる別のアシル基によって置換されているセルロースであり、例えば、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートコハク酸塩、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートクロロアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、およびセルロースエーテル基のシェル材料、例えば、エチルセルロースまたは他のセルロースアセテート誘導体およびさらにアガーアセテートおよびアミロイドアセテートである。
【００５７】
シェル材料として好適なのはさらに、エチルセルロースおよびポリマーエポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルとのコポリマー、ポリグリコール、ポリ乳酸誘導体およびそれらの他の誘導体である。さらに、それ自体水不溶性であるアクリレートの混合物（例えば、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー）を使用することも可能である。
【００５８】
本発明の文脈において、シェル材料として酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物を使用することが好ましい。
【００５９】
浸透圧薬物放出システムのシェルを製造するために使用される量および成分は、公知の様式で胃腸液の進入速度に影響を及ぼす。原則として、胃腸液の進入速度は、シェル材料の量が増加することにつれて減少する。
【００６０】
必要であれば、外側コーティング、例えば光保護コーティングおよび／または着色外側コーティングをシェルに適用してもよい。特に適切な材料は例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、任意に、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどの適切な可塑剤、および二酸化チタンまたは酸化鉄などの顔料と組み合わせたものである。そのような例の１つは、最初にポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール３３５０を室温で水に溶解し、撹拌しながら混合することによって得られるフィルムコートでのコーティングである。タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を撹拌しながら段階的に添加する。コーティング懸濁液は例えば、適切なコーティングユニット（例えば、Ｇｌａｔｔコーター）を使用して、錠剤コアに適用され得る。あるいは、標準的なコーティングの代わりに、糖コーティングを行ってもよい。このような外側コーティングは一般に、水性または有機塗布媒体を用いて塗布される。本発明の文脈において、用語「外側コーティング」はさらに、代替処理、例えば無溶媒処理によって適用されるシェルのコーティングを指す。
【００６１】
使用されるコーティングはまた、「予備形成された」コーティングであってもよい。これらは、既に賦形剤の混合物を含み、水に溶解され、適用される。一例として、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ２３０００９  オレンジ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＰＶＡベースの既製コーティング）がある。このコーティングには、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ３３５０）、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）が含まれる。
【００６２】
本発明の浸透性薬物放出システムのシェルは、活性成分が他のコア成分と共にゆっくりと逃げる少なくとも１つのオリフィスまたは通路を有する。オリフィスは、レーザー穴あけ、機械的穴あけ、または例えばパンチングによってシェルに導入される。シェルには、１つ以上のオリフィスが存在してもよい。オリフィスの大きさ（直径）は、好ましくは０．２〜１．６ｍｍ、より好ましくは０．３〜１．２ｍｍである。オリフィスの性質およびその製造方法はそれ自体公知であり、例えばＵＳ４０６３０６４、ＵＳ４０８８８６４、ＵＳ３９１６８９９またはＥＰ−Ｂ−０２７７０９２に記載されている。任意選択で存在する外側コーティングは同様に、１つまたは複数のオリフィスを有することができる。
【００６３】
ここに記載する実施形態における浸透活性添加剤としては、無機酸または有機酸の少なくとも１つの水溶性塩、より好ましくは塩化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００６４】
記載された実施態様における薬学的に通常の賦形剤としては、結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、流動調節剤、例えばコロイド状シリカ、および着色顔料、例えば酸化鉄を使用することが好ましい。
【００６５】
浸透２室システムは例えば、活性成分層の成分を混合し、それらを湿式または乾燥、好ましくは乾燥、造粒し、浸透層の成分を混合し、造粒し、次いで二層錠剤プレス上で両方の顆粒をプレスして二層錠剤を得ることによって製造することができる。次に、得られた内部コアをシェルでコーティングする。シェルは活性成分側に、１つ以上のオリフィスを備える。あるいは、このプロセス工程における１つ以上のオリフィスの導入は省略されてもよい。この場合、錠剤の両側に、それぞれ外側から内側コアまで延びる、すなわち外側コーティングおよびシェルを横切るオリフィスがそれぞれ設けられるのは、１つ以上のさらなる外側コーティングでのコーティングが実施された後のみである。
【００６６】
浸透性二室系の製造において、活性成分層の成分および浸透層の成分の両方が好ましくは、特にローラ造粒の手段によって造粒される。
【００６７】
本発明の投薬形態は有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のために使用され得る。
【００６８】
本発明の目的のために、用語「治療」または「治療」は疾患、状態、障害、傷害もしくは健康問題の阻害、遅延、停止、緩和、減衰、減衰、制限、低減、抑制、逆転もしくは治癒、またはそのような状態および／またはそのような状態の発症、経過もしくは進行、ならびに／または症状の進行を包含し、用語「治療」は、ここでは用語「治療」と同義であると理解される。
【００６９】
用語「予防」および「予防」は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、損傷または健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の発症または進行および／または症状を発症する、経験する、罹患する、または有するリスクの回避または低減を指す。
【００７０】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的または完全であり得る。
【００７１】
本発明の投薬形態は血管弛緩、血小板凝集の阻害、および血圧の低下をもたらし、また、冠状動脈血流および微小循環を増強する。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的かつ血液非依存的な活性化および細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇によって媒介される。
【００７２】
本発明の剤形は、特に腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化症、肺および心肺障害、特に肺高血圧症（ＰＨ）、中枢神経系の障害、特に認知症、骨障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、微小循環障害、特に全身性硬化症、特に加齢黄斑変性、炎症性障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防に適している。
【００７３】
本発明の剤形は、心臓疾患、心血管疾患、および心肺障害、例えば、高い血圧（高血圧）、心不全、冠動脈疾患、安定および不安定狭心症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および二次型の肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、腎性高血圧症、末梢および心臓の血管の障害、不整脈、心房および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えばＩ〜ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻拍、心房細動、心室粗動、心室頻拍、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室性期外収縮、洞不全症候群、卒倒、房室結節リエントリー性頻拍、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心疾患（心膜炎、心内膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショックの予防および／または治療に用いることができる。
【００７４】
本発明の剤形は、血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫の形成、例えば、腎浮腫または心不全誘発性浮腫、末梢循環障害、再潅流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋機能不全、微小血管障害（血管炎）などの治療および／または予防、ならびに再狭窄の予防、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植後、バイパス手術、微小血管の損傷（血管炎）の後の再狭窄、低比重ＬＤＬの上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇、および勃起不全および女性の性機能不全の治療および／または予防に用いることができる。
【００７５】
本発明の目的のために、用語「肺高血圧症」は個々の症例における病因論に従うＤａｎａ  Ｐｏｉｎｔ分類によって定義されるような、その一次および二次サブフォームの両方を包含する［Ｄ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧＳｉｍｏｎｎｅａｕ、Ａ．ＪＰｅａｃｏｃｋら（編）、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３ｒｄ版、Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ、２０１１、１９７〜２０６頁；Ｍ．ＭＨｏｅｐｅｒら、ＪＡｍＣｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００９、５４（１）、８５〜９６頁を参照のこと］。これには、特にグループ１において、特発性および家族性型（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）、急性肺高血圧、特に急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）を含む肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）が含まれる。ＰＡＨにはまた、新生児の持続性肺高血圧症および関連する肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）が含まれ、これはコラーゲン症、先天性全身−肺シャント、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物および薬物（食欲抑制薬など）の使用、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管成分を有する障害、または甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患および脾臓摘出などの他の疾患と関連する。ダナポイント分類のグループ２は、心室障害、心房障害または弁膜障害など、左室起源の障害を有するＰＨ患者を対象とする。第３群は肺疾患に関連する肺高血圧症の形態、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）、および／または低酸素血症、睡眠時無呼吸、肺胞低換気、慢性高山病、体質性変形を含む。第４群には、慢性血栓性および／または塞栓性疾患、例えば近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞（ＣＴＥＰＨ）または非血栓性塞栓症（例えば、腫瘍疾患、寄生虫、異物の結果として）を有するＰＨ患者が含まれる。サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球症またはリンパ管腫症の患者など、あまり一般的ではない型の肺高血圧症は、５群に分類される。
【００７６】
本発明の目的のために、用語「心不全」は、急性および慢性形態の心不全の両方、ならびにこれらの特定の疾患又はこれらに関係する疾患、例えば、急性非代償性心不全、左室不全、全般的な虚血性心筋症、拡張型心筋症、特発性心筋症、心臓弁膜症、心臓弁膜症、僧帽弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、心不全、心筋複合炎、慢性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害および収縮性心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）を包含する。
【００７７】
本発明の投薬形態はまた、代謝障害の処置および／または予防に適切である。本発明の文脈において、代謝障害は例えば、グルコース代謝の障害、ならびにグルコース代謝障害に関連する障害および合併症である。グルコース代謝の障害は例えば、糖尿病（１型または２型）、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖、低血糖、高インスリン血症または低インスリン血症である。糖代謝障害に関連する障害は例えば、微小血管障害および大血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延／障害、糖尿病性足、組織虚血、四肢の潰瘍、壊疽、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂質異常症、心筋梗塞、急性冠症候群、安定または不安定狭心症、心筋症、心不全、心不整脈、血管再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肥満、症候群Ｘ、脂肪代謝障害、動脈硬化症または高血圧である。本発明による式（Ｉ）の化合物および本発明の投薬形態はまた、膵臓細胞の機能を維持、改善および回復するために、特に、膵臓β細胞の数およびサイズを維持、改善および回復するために適切である。
【００７８】
本発明の文脈において、代謝障害には、脂質代謝障害、低リポタンパク質血症、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪蓄積、肥満、動脈硬化およびメタボリックシンドロームなどの脂肪代謝障害も含まれる。本発明の投薬形態はまた、代謝障害に関連する心血管障害の処置および／または予防に適切である。
【００７９】
本発明の投薬形態はまた、筋肉障害または神経筋障害の処置および／または予防に適切である。「筋肉または神経筋障害」という表現は、筋肉および／または神経系のそれらの直接的な制御に影響を及ぼす医学的状態を意味する。それらは後天性のこともあれば、遺伝的起源のこともある。筋障害または神経筋障害は特に、デュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、先天性筋ジストロフィー、Ｍｉｙｏｓｈｉ筋ジストロフィー、Ｅｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、四肢帯筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン筋無力症候群およびシャルコー−マリー−トゥース病である。
【００８０】
さらに、本発明の剤形は、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、聴覚障害、耳鳴、末梢および自律神経障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、ＣＲＥＳＴ症候群、紅斑症、爪真菌症およびリウマチ性障害の治療および／または予防に用いることができる。
【００８１】
本発明の投薬形態はまた、器官または組織に対する虚血および／または再潅流関連損傷の処置および／または予防のために、ならびに特に外科的介入または移植医療の分野において、ヒトまたは動物起源の器官、器官部分、組織または組織部分のための潅流および保存溶液のための添加剤として使用され得る。
【００８２】
本発明の剤形は、腎障害、特に腎不全および腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の目的のために、用語「腎不全」および「腎不全」はその急性および慢性症状（慢性腎疾患；ＣＫＤ）の両方、ならびにその基礎となる関連する腎疾患、例えば、腎臓の低潅流、閉塞性低血圧、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害、腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎障害、造影剤によって誘発される腎障害、糖尿病性および非糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群など、これは例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、糸球体および細動脈上の病変、高リン酸塩血症および／または透析の必要性によって特徴づけられる腎疾患を包含する。本発明はまた、腎不全の続発症、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の後遺症の治療および／または予防のための本発明の剤形の使用を包含する。
【００８３】
さらに、本発明の剤形は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱出口閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、間質性膀胱炎、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合性尿失禁（ＭＵＩ）、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）または溢流性尿失禁（ＯＵＩ）、骨盤痛、ならびに勃起不全、女性性機能不全、膣萎縮症、性交疼痛症または萎縮性膣炎の治療および／または予防に適している。
【００８４】
本発明の剤形は、喘息性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ）、α−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えばタバコ喫煙によって引き起こされた肺気腫）、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時無呼吸症、高地への慢性暴露、新生児肺疾患、鎌状赤血球貧血、凝固障害、慢性血栓塞栓症、腫瘍関連肺塞栓症、結合組織障害、ループス、住血吸虫症、慢性気管支炎、毛細血管腫症、ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ管腫症および腺症、線維化性縦隔炎および嚢胞性線維症（ＣＦ）に続発する肺血管の圧迫の治療および／または予防にも適している。
【００８５】
本発明に記載される本発明の剤形はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系障害の制御のための剤形を構成する。これらは、軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、脳血管性認知症、脳卒中後認知症、外傷後脳損傷、全身集中力障害、学習および記憶障害を有する小児における集中力障害、アルツハイマー型認知症、ピック症候群を含むレビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症（ＡＬＳ）を伴う認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状況／症候群において特に起こるビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞を伴う脳常染色体優性動脈症（ｉＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、多発性硬化症（臨床的孤発性症候群（ＣＩＳ）を含む）、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）および続発性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソン病プラス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ、Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ症候群）、注意欠陥−多動性障害（ＡＤＳ）および注意欠陥−多動性障害（ＡＤＨＳ）などの状況／疾患／症候群において特に生じる認識障害後の認識力、集中力、学習能力または記憶力を改善するために特に適している。これらはまた、不安、緊張および抑うつ状態、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の治療および／または予防、ならびに食物、刺激剤および嗜癖性物質の摂取の病的障害をコントロールするのに適している。それらはまた、損傷、例えば脳震盪および外傷性脳障害（ＣＴＥ）を含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または非外傷性脳卒中（虚血性脳卒中、動脈瘤または低酸素症を含む）、脳損傷、認知障害、脳損傷、神経変性障害または神経障害性疼痛の治療および／または予防に適している。それらはまた、ジストニア、例えば、急性、慢性／遅発性および非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含む、全身性、局所性、分節性、植物性、急性ジストニア反応および遺伝性／原発性ジストニアおよびジスキネジアの治療および／または予防にも適している。また、これらは、シナプス可塑性の減少を特徴とする障害、およびシ
ナプス過程における障害、例えば、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群または広汎性発達障害の治療および／または予防に適している。それらはまた、精神的、感情的または心理的障害、例えば双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想症、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病性障害、不安障害、パニック障害または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療および／または予防に適している。
【００８６】
さらに、本発明の投薬形態はまた、脳血流の調節に適切であり、したがって、偏頭痛を制御するための有効な薬剤である。また、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷などの脳梗塞イベント（脳卒中）の後遺症の予防やコントロールにも適している。本発明の投薬形態は同様に、疼痛の状態を制御するために使用され得る。
【００８７】
さらに、本発明の剤形は抗炎症作用を有し、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ性障害および炎症性皮膚障害の処理および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【００８８】
本発明の剤形は、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発神経障害および神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、強直性疼痛または内臓痛の治療および／または予防にも適している。
【００８９】
本発明の投薬形態はまた、内部器官（例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、および特に肝臓）の線維性障害、ならびに皮膚線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適切である。本発明の目的のために、用語「線維性障害」は、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に続発する線維性障害、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、全身性硬化症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織障害（例えばサルコイドーシス）などの特定の障害を包含する。本発明の剤形は同様に、脂肪肝炎、特に非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するために、創傷治癒を促進するために、例えば緑内障手術後の術後瘢痕を制御するために、ならびに老化および角質化した皮膚における美容目的のために使用することができる。
【００９０】
さらに、本発明の剤形は、骨障害、例えば好ましくは骨形成不全症（ＯＩ）、骨折、骨治癒障害、くる病、骨軟化症、無血管性骨壊死、骨異栄養症、骨減少症、骨溶解性病変、歯周炎、高カルシウム血症、骨壊死、骨肉腫、骨融解性転移、家族性膨張性骨溶解、若年性Ｐａｇｅｔ病、Ｃａｍｕｒａｔｉ−Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ病、人工関節周囲骨溶解、鎖骨頭蓋異形成症（ＣＣＤ）、多発性骨髄腫、不動化または性ホルモン欠損に起因する骨量減少、悪液質、食欲不振、脱毛、およびリウマチ性関節炎、乾癬、脊椎関節炎、ＳＬＥ、全身性硬化症、転移性癌および炎症性腸疾患からなる群より選択される炎症性疾患に起因する骨量減少、変形性関節症、骨切り術後の骨治癒障害、乳児期の特発性骨量減少、脊椎の湾曲、骨粗鬆症、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、および特に性ホルモン欠乏に起因しない骨粗鬆症、原発性骨粗鬆症または続発性骨粗鬆症の治療または予防に適している。
【００９１】
さらに、本発明の剤形は、アカラシア、括約筋痙攣および高血圧性括約筋、特に下部食道アカラシア、痙性ＬＥＳ、ＬＥＳ（ＨＴＮＬＥＳ）の高血圧、幽門括約筋（幽門痙攣）、幽門高血圧、回盲部括約筋または弁（ＩＣＶ）アカラシア、痙性ＩＣＶまたはＩＣＶ痙攣、オッディ括約筋機能不全（ＳＯＤ）、オッディ括約筋、オッディ括約筋高血圧、内肛門括約筋（ＩＡＳ）アカラシア、ＩＡＳ高血圧、痙性ＩＡＳまたはＩＡＳ痙攣などの消化管括約筋の機能不全の治療および／または予防に適している。さらなる実施形態において、言及される胃腸括約筋機能不全は、神経学的障害、代謝障害、内分泌障害、または神経変性障害に起因し得る。
【００９２】
さらに、本発明の投薬形態は例えば、以下の障害：乾燥（非滲出性）および湿潤（滲出性）ＡＭＤ、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新生血管形成、網膜剥離、糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）、網膜色素上皮への萎縮性および肥大性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に伴う黄斑浮腫、色素性網膜炎、未熟児網膜症、緑内障、眼の炎症性疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、白内障、屈折異常、例えば近視、乱視または角膜円錐、角膜新生  例えば、角膜炎、角膜移植または角膜形成、低酸素症（例えば、コンタクトレンズの広範な装着による）に続発する角膜血管新生、翼状結膜、角膜下浮腫および角膜内浮腫といった疾患を意味すると理解されるべき、眼科障害の治療および／または予防に適している。
【００９３】
本発明の剤形の活性プロファイルのために、本発明の剤形は、原発性および続発性形態の肺高血圧症、心不全、狭心症および高血圧症のような心血管および心肺障害、ならびに血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防に特に適している。
【００９４】
本発明の剤形は、好ましくは、腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、心筋症、高血圧および動脈硬化、肺および心肺障害、特に肺高血圧（ＰＨ）、眼科障害、特に非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）、中枢神経系の障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、血管障害、微小循環障害、特に全身性硬化症、炎症性障害、代謝性障害、特に、メタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病の治療および／または予防に適している。
【００９５】
本発明の剤形は、腎疾患および心腎疾患、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療および／または予防に特に適している。
【００９６】
本発明の剤形は、眼科障害、特に非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）の治療および／または予防に特に適している。
【００９７】
本発明の投薬形態は心血管障害、特に、駆出率が減少した心不全（ＨＦｒＥＦ）および駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）を含む心不全の治療および／または予防に特に適している。
【００９８】
本発明の剤形は、心肺障害、特に肺高血圧症の治療および／または予防に特に適している。
【００９９】
本発明の剤形は中枢神経系の障害、特に、血管性認知症および混合型認知症を含む認知症の治療および／または予防に特に適している。
【０１００】
本発明の剤形は、「筋肉または神経筋障害」、特にデュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）およびベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）の治療および／または予防に特に適している。
【０１０１】
本発明はさらに、鎌状赤血球貧血の治療および／または予防のための本発明の投薬形態の使用を提供し、ここで、外傷を負った患者は、合成代用血液を受け、そして代用血液の保存のための、本発明の投薬形態の使用を提供する。
【０１０２】
本発明はさらに、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療および／または予防のための本発明の剤形の使用を提供する。
【０１０３】
本発明はさらに、妊娠中毒症の治療および／または予防のための本発明の剤形の使用を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明の剤形の使用を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための方法における本発明の剤形の使用を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、本発明の投薬形態の少なくとも１つを使用して、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１０７】
本発明の投薬形態は単独で、または必要であれば、他の活性物質と組み合わせて使用され得る。本発明はさらに、特に上記障害の治療および／または予防のための、本発明の投薬形態の少なくとも１つおよび１つ以上のさらなる活性物質を含む薬剤を提供する。組み合わせに適した活性物質の好ましい例には、以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、トリ硝酸グリセリルトリル、一硝酸イソソルビド、硝酸二イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・ｃＧＭＰ濃度を増加させるさらなる物質、例えばプロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体；
・ＮＯシンターゼ基質、例えばＮ−ヒドロキシグアニジン誘導体、Ｌ−アルギニン誘導体、Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン誘導体、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン誘導体またはグアニジン誘導体；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４、５、９および／または１０の阻害剤、とりわけロフルミラストまたはレバミラストなどのＰＤＥ  ４阻害剤およびシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ユデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィルなどのＰＤＥ  ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるが血液依存性のグアニル酸シクラーゼ刺激物質、とりわけリオシグアト、ネロシグアト、ベルイシグアト、プラリシグアト（ＩＷ−１９７３）、オリンシグアト（ＩＷ−１７０１）およびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９に記載の化合物；
・プロスタシクリンアナログとＩＰ受容体作動薬、例えばイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール、ＮＳ−３０４、セレキシパグ、ラリネパグ；
・エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばおよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、マシセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、好ましくはシベレスタットまたはＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特に好ましくは、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキシチニブ、マシチニブまたはタンズチニブの群から選択される化合物；
・Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９；
・抗閉塞剤、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支喘息の治療において使用されるような抗閉塞剤、例えば、および好ましくは、吸入的または全身的に投与されるβ受容体模倣物（例えば、ベドラドリン）または吸入的に投与される抗ムスカリン物質；
・抗炎症剤および／または免疫抑制剤、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息または肺線維症の治療に使用されるような抗炎症剤および／または免疫抑制剤、例えばおよび好ましくは全身的または吸入的に投与されるコルチコステロイド、フルチホルム、ピルフェニドン、アセチルシステイン、アザチオプリンまたはＢＩＢＦ−１１２０；
・化学療法剤、例えば、肺または他の器官の新生物の治療において使用されるような化学療法剤；
・肺障害、例えば嚢胞性線維症（α−１−アンチトリプシン、アズトレオナム、イバカフトアム、ルマカフトル、アミカシン、アタルレン、レボフロキサシン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（ＬＡＳ４０４６４、ＰＴ００３、ＳＵＮ−１０１）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺損傷（ＡＬＩ）（インターフェロン−β−１ａ、外傷性）、閉塞性睡眠時無呼吸（ＶＩ−５２１）、気管支拡張症（マンニトール、シプロフロキサシン）、閉塞性細気管支炎（シクロスポリン、アズトレオナム）および敗血症（パジバキシマブ、Ｖｏｌｕｖｅｎ、ＡＲＴ−１２３）の全身および／または吸入治療に使用される活性物質；
・筋ジストロフィーの治療に使用される活性物質、例えばイデベノン；
・抗血栓剤、例えば、および好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン分解物質の群からの抗血栓剤；
・脂質代謝を変化させる活性物質、例えば、および好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリメリック胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの活性物質；
・血管新生を阻害する活性物質、例えばおよび好ましくはＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナリング経路の阻害剤、インテグリンシグナリング経路の阻害剤、アンギオポイエチン−Ｔｉｅシグナリング経路の阻害剤、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナリング経路の阻害剤、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナリング経路の阻害剤、ＭＡＰＫシグナリング経路の阻害剤、ＦＧＦシグナリング経路の阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸シグナリング経路の阻害剤、内皮細胞増殖またはアポトーシス誘導活性物質の阻害剤；
・血管壁透過性を低下させる活性物質（浮腫形成）、例えばおよび好ましくはコルチコステロイド、ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル伝達経路の阻害剤、ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カリクレイン−キニン系の阻害剤、またはスフィンゴシン−１−リン酸シグナル伝達経路の阻害剤；
・酸化ストレスのもとで網膜へのダメージを減少させる活性物質、例えばおよび好ましくは補体系の阻害剤、とりわけ補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、または５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト；
・抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャー；
・抗高血圧活性物質、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、β受容体遮断薬、α受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰ上昇薬、ＥＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬および／またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の群からの活性物質；
・抗不整脈薬、例えば、ナトリウムチャネル拮抗薬、ベータ受容体拮抗薬、カリウムチャネル拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬；
・α−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；
・中枢作用性α−２−アドレナリン受容体アゴニスト；
・イミダゾリンＩ−ｌ受容体作動薬；
・ドパミンＤ１受容体作動薬；
・５−ＨＴ２  アンタゴニスト；
・バソプレシン拮抗薬；
・カルシウムチャネル増感剤；
・気管支拡張薬、例えばβ−２−アドレナリン受容体作動薬、抗コリン薬、テオフィリンまたはＰＤＥ阻害薬；
・コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン；
・ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；
・非ステロイド性抗喘息薬、例えばβ−２−アドレナリン受容体アゴニストまたはβ−２−アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドの併用；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）や選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；
・過剰体重および肥満に対する薬物、例えば、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、オルリスタット、シブトラミンまたはリモナバント、および組み合わせ、例えば、フェンテルミン／トピラメート、ブプロピオン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホ酸／フルチカゾン、ロルカセリン、フェンテルミン／トピラメート、セチリド、リラグルチド、メトホルミン、シブロラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、クロミウムピコリネート、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレペプチン、オビネピチド、Ｐ−Ｓ７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、サルメテロールキシナホ酸／フルチカゾン  ソマトロピン（遺伝子組換え）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ベロラニブ、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリン、ベータラパコン；
・アデニル酸シクラーゼ阻害薬、例えばコルホルシンダプロペート；
・陽性変力物質、例えばジゴキシン；
・勃起不全治療薬、例えばアルプロスタジル；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなど；またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン、のような抗認知症薬；
・精神疾患の治療のための薬剤、例えば、クロザピンなどのドパミンＤ４受容体拮抗薬、ネモナプリドなどのドパミンＤ２受容体拮抗薬、ズクロペンチキソールなどの混合ドパミンＤ１／Ｄ２受容体拮抗薬、カルバマゼピンなどのＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、ラモトリギンなどのナトリウムチャネル阻害薬、モクロベミドなどのモノアミン酸化酵素阻害薬、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピンまたはクロミプラミンなどの三環系抗うつ薬、パロキセチン、フルオキセチンまたはシトラロプラム、ドキセピン、トラゾドンまたはアゴメラチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ベンラファキシンまたはブプロピオンなどのドパミン作動性抗うつ薬などの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲ）；
・ 神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ阻害薬）、例えば、サクビトリル、オマパトリラト、メチレンブルー、ＡＶＥ−７６８８、またはアンギオテンシン受容体遮断薬（バルサルタンなど）との二重併用（「ＡＲＮＩ」）、例えばＬＣＺ６９６；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナライド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン；
・抗糖尿病薬、例えばおよび好ましくは、インスリンおよびインスリン誘導体、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（グリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤、レプチン受容体アゴニスト、カリウムチャネルアンタゴニスト、および糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤の群からの抗糖尿病薬；
・抗感染薬、例えばおよび好ましくは、抗菌性、抗真菌性および／または抗ウイルス性物質の群からの抗感染薬；
・緑内障を治療するための物質、例えばおよび好ましくは、アドレナリン作動薬、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、副交感神経作動薬およびプロスタグランジンの群からの物質；および／または
・骨障害の治療のための物質、例えば、および好ましくはビスホスホネート、ビタミンＤまたはその代謝産物、ラン酸ストロンチウム、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログ、および／またはＲＡＮＫＬ（核因子κ−Ｂリガンドの受容体アクチベーター）モジュレーター。
【０１０８】
抗血栓剤は、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン分解物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は血小板凝集阻害剤（例えば、および好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモール）と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はトロンビン阻害剤、例えば、および好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組合せて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブ）と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は第Ｘａ因子阻害剤、例えば、および好ましくは、リバーロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はビタミンＫアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、クマリン、フェンプロクモンまたはワルファリン）と組合せて投与される。
【０１１５】
降圧薬は、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、および利尿薬の群からの化合物を意味すると理解されることが好ましい。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はカルシウムアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム）と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はα−１受容体遮断薬、例えば、および好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の投与形態はベータ受容体遮断薬、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノール又はブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はアンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンバーサタン）と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はＡＣＥ阻害剤、例えば、および好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与される。
【０１２１】
発明の好ましい実施形態において、発明の剤形はエンドセリン拮抗剤、例えば、望ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたは軸センタンと組み合わせて管理される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はレニン阻害剤、例えば、および好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の投薬形態はミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンまたはエプレレノン）と組み合わせて、特に好ましくは、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、フィネレノン）と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は利尿薬、例えば、および好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾルアミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組合せて投与される。
【０１２５】
脂質代謝の修飾因子は、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はＣＥＴＰ阻害剤、例えば、および好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４／４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ２６２１４）と組合せて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はスタチンのクラス由来のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はスクアレン合成阻害剤（例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５）と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい態様において、本発明の剤形はＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくはアバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組合せて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい態様において、本発明の剤形はＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
発明の好ましい実施形態において、発明の剤形はＰＰＡＲ−ガンマ作動剤、例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１３２】
発明の好ましい実施形態において、発明の剤形は、ＰＰＡＲデルタ作動剤、例えばＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はコレステロール吸収阻害剤、例えば、および好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組合せて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい態様において、本発明の剤形はリパーゼ阻害剤、例えば、好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はポリマー胆汁酸吸着剤（例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレスソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミド）と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい態様において、本発明の剤形は胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、および好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、および好ましくはドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、および好ましくは、メマンチン）と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は例えば、および好ましくは、リオシグアト、ネロシグアト、ベルイシグアト、プラリシグアト（ＩＷ−１９７３）またはオリンシグアト（ＩＷ−１７０１）などのｓＧＣ刺激因子と組合せて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は抗糖尿病薬（例えば、および好ましくはメトホルミン）と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい態様において、本発明の剤形はＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、好ましくはダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジンおよび／またはトホグリフロジンと組合せて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態は骨障害の処置のための物質（例えば、そして好ましくは、ビタミンＤまたはその代謝産物、ラン酸ストロンチウム、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはＲＡＮＫＬモジュレーター）と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の投薬形態はビスホスホネート、例えば、および好ましくは、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、テルパラチド、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネートと組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明はさらに、疾患の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１４６】
本発明はさらに、腎および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、心および心血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、心筋症、高血圧および動脈硬化、特に肺および心肺疾患、中枢神経系の障害、特に骨形成不全、血栓塞栓性障害、筋ジストロフィー、虚血、血管障害、特に全身性硬化症、眼科的障害、炎症性障害、および代謝障害、特にメタボリックシンドローム、脂質代謝異常および糖尿病の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４７】
本発明はさらに、腎障害および心腎障害、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病腎疾患（ＤＫＤ）の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１４８】
本発明はさらに、心臓および心臓血管障害、特に心不全（ＨＦｐＥＦおよびＨＦｒＥＦ）、心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧および動脈硬化症の治療および／または予防のための式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１４９】
本発明はさらに、肺および心肺障害、特に肺高血圧症（ＰＨ）の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１５０】
本発明はさらに、中枢神経系の障害、特に認知症の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、中枢神経系の障害、特に血管性およびアルツハイマー型認知症の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、代謝障害、特にメタボリックシンドローム、脂質異常症および糖尿病の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓薬、抗高血圧薬、ＭＲアンタゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗炎症活性物質、抗認知症薬、抗糖尿病薬、脂肪代謝を改変する活性物質、ならびに骨および筋肉障害の治療のための活性物質からなる群より選択される１つ以上の他の活性物質と組み合わせて、上記の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の浸透圧放出システムの使用を提供する。
【０１５４】
本発明の剤形において、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは約１〜２４０ｍｇの量で、より好ましくは約１ｍｇ〜１２０ｍｇの量で、最も好ましくは約２．５ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する。本発明は、好ましくは１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇおよび２４０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の上記の薬学的剤形を提供する。式（Ｉ）の化合物の量は医薬投薬形態中の公称量を指し、特定の状況において、活性成分の量の２０％までの過剰量がさらに存在し得る。
【０１５５】
一般に、有効な結果を達成するために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日を投与することが有利であることが見出された。
【０１５６】
それにもかかわらず、いくつかの場合において、特に体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の性質、および投与が行われる時間または間隔の関数として、記載された量から逸脱することが必要であり得る。したがって、場合によっては上述の最小量未満で投与すれば十分であり、他の場合には引用した上限を超える必要がある。多量に投与する場合は、１日に数回に分けて投与することが望ましい場合もある。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物、ポリエチレンオキシド、および式（Ｉ）の化合物とポリエチレンオキシドとの二元混合物のサーモグラムを示す。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物、キサンタン、および式（Ｉ）の化合物とキサンタンとの二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図３】図３は、式（Ｉ）の化合物、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、および式（Ｉ）の化合物とビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーとの二元混合物のサーモグラムを示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）の化合物、ＰＶＰ２５および式（Ｉ）の化合物とＰＶＰ２５との二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図５】図５は、式（Ｉ）の化合物、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００の化合物、および式（Ｉ）の化合物とＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００との二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図６】図６は、式（Ｉ）の化合物、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯおよび式（Ｉ）の化合物とＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯとの二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図７】図７は、式（Ｉ）の化合物、ＨＰＣ  ＬＭおよび式（Ｉ）の化合物とＨＰＣ  ＬＭとの二成分混合物のサーモグラムを示す。
【図８】図８は、式（Ｉ）の化合物、ポリアクリル酸、および式（Ｉ）の化合物とポリアクリル酸との二成分混合物のサーモグラムを示す。
【０１５８】
実験
溶解プロファイル
錠剤からの活性成分の溶解は、装置２（パドル試験）を用いて、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ  ３９）法（Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）により測定する。溶解速度の決定のために、錠剤をＵＳＰ装置２の各容器に導入し、溶解していない成分を濾別した後に溶液中に出た活性成分の量をＨＰＬＣによって決定する。使用した溶解媒体は界面活性剤を添加しないｐＨ６．８のリン酸緩衝液であり、ＵＳＰ装置２のパドル撹拌機は、１００回転／分の回転速度を有する。特に断らない限り、少なくとも６つの試験片の溶解速度を測定する。それぞれの場合において、放出された活性成分の平均量を報告する。
【０１５９】
二元物理混合物の熱解析的研究
熱分析研究における相溶性を説明するために、モルタルに式（Ｉ）の化合物および親水性膨潤性ポリマーの等量を充填し、内容物を乳棒で粉砕して均一な粉末混合物にした（１：１の比率で粉砕した二成分混合物）。検討した親水性膨潤性ポリマーはポリエチレンオキシド（Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフ「Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ、Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ」の要求を充たし、２５°Ｃの５％水溶液中で測定した粘度４０〜１００ｍＰａ  ｓ；ＰＯＬＹＯＸ−水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ」の要求を充たすキサンタン  （Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ  Ｌａｄｅｎｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ製の「ｘａｎｔｈａｎ  ＦＮ  ｆｏｏｄ  ｇｒａｄｅ、ｎｏｒｍａｌ」）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ」の要求を充たすビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ｐｏｖｉｄｏｎｅ」の要求を充たすポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  （１：１）」の要求を充たすメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ−  Ｌ１００）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ａｍｍｏｎｉｏ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（Ｔｙｐｅ−Ａ）」の要件を満たすメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ−  ＲＬ  ＰＯ）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」の要件を満たすヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ  ＬＭ  Ｎｉｓｓｏ）、ポリアクリル酸（Ｐｈ．Ｅｕｒ．（第９版）モノグラフの「Ｃａｒｂｏｍｅｒｓ」の要件を満たすもの；名称：ポリアクリル酸、ＭＷ  １  ０８０  ０００、平均ＭＮ  １３５，０００；Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）．
【０１６０】
物理的混合物およびそれぞれの個々の成分を熱分析的に特性決定した。サーモグラムをＤＳＣ（示差走査熱量計）で記録した。このために、各々の場合において、約５ｍｇの試料を、窒素下（５０ｍｌ／分）、１０Ｋ／分の加熱速度で、各々の化合物の融点の終わりまで、アルミニウムるつぼ中で加熱した。
【０１６１】
より正確に特定されない限り、使用される物質は引用された名称で当業者に公知の医薬賦形剤を指し、それぞれの薬局方に列挙される場合、欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ  ９）、米国薬局方（ＵＳＰ  ４１およびＮＦ  ３６）および／または日本薬局方（ＪＰ、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）の薬局方のそれぞれの要件を満たす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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