(57)【要約】  本発明は、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。【選択図】図２
2021532134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵臓癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤と、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤と、（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤と、を投与して、前記膵臓癌を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記膵臓癌が転移性膵臓癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記膵臓癌が局所進行性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の治療剤が任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の治療剤が前記患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第３の治療剤が前記患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第３の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第３の治療剤が前記患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の治療剤は、前記第１の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の治療剤は、前記第２の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第３の治療剤は、前記第３の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２３日出願された米国仮特許出願第６２／７０１，９９３号、２０１８年１２月２０日出願された米国仮特許出願第６２／７８２，９３８号、および２０１９年４月１６日出願された米国仮特許出願第６２／８３４，４７０号の利益および優先権を主張し、その各々の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌は多くの工業国における主な死因である。癌の診断および治療の改善に著しい進歩がなされている。しかし、現在の治療選択肢はしばしば重度の有害な副作用を受ける、かつ／または治療がすべての患者には有効ではない。例えば、多くの臨床的に受け入れられている化学療法剤は、正常な増殖性宿主細胞に深刻な損傷を誘発し得る。多くの化学療法治療と関連する別の問題は、多くの腫瘍タイプにおいて、療法に対する生来的または後天的のいずれかの抵抗性があることである。
【０００４】
膵臓癌は、癌に罹患している患者のかなりの部分に及んでいる。膵臓癌を有する患者の治療に役立てるために現在使用されている例示的な治療法には、手術、放射線療法、および化学療法が含まれる。手術は、癌に罹患している膵臓組織の外科的除去を含む。放射線療法には、電離放射線を膵臓の患部に適用することを含む。しかし、すべての患者者が既存療法を用いて膵臓癌の十分な寛解を達成し、かつ／または既存療法を受けたときに有害な副作用を経験するわけではない。
【０００５】
したがって、膵臓癌を治療するための改善された効能および／または低減された副作用をもたらす新規治療方法の必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組み、他の関連する利益を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。膵臓癌は、例えば、転移性として特徴付けられ得る。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤（複数可）を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。
【０００７】
したがって、本発明の一態様は、膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤と、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤と、（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む。第１の治療剤、第２の治療剤、および／または第３の治療剤は、例えば、静脈内投与によって投与され得る。望ましくは、第１の治療剤、第２の治療剤、および第３の治療剤は、患者にすべて同じ日に投与される。
【０００８】
本発明の別の態様は、膵臓癌を治療するための医療用キットを提供する。医療用キットは、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤、ならびに（ｉｉ）（ａ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤、および（ｂ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤、との併用で第１の治療剤を使用して膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む。取扱説明書は、例えば、静脈内投与によるなどの第１の治療剤、第２の治療剤、および／または第３の治療剤のための投与経路を特定し得る。
【０００９】
本発明の前述の態様は、以下の詳細な説明において、追加の実施形態と共により詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】マウスのヒト非小細胞肺癌異種移植片における経口６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の抗腫瘍効能を示す。
【図２】マウスのヒト膵臓癌異種移植片における経口６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の抗腫瘍効能を示す。
【図３】Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）のいずれかを加えた６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の固体無定形分散製剤（それぞれ上および中央の回折パターン）、および結晶６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸（下の回折パターン）のＸ線粉末回析パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。膵臓癌は、例えば、転移性として特徴付けられ得る。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤（複数可）を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。本発明の実施は、特に明記されない限り、有機化学、薬理学、および生化学の従来の技術を使用する。そのような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）などの文献で説明されており、参照よって組み込まれる。本発明の様々な態様が以下のセクションで示されるが、しかし１つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されるものではない。
【００１２】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
【００１３】
本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
【００１４】
用語「６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸」は、ＣＰＩ−６１３、すなわち化学構造
【化１】
2021532134.tif 000003
を有する化合物を指す。
【００１５】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学型または立体異性型で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物が本発明の範囲内に入るものとして考えられる。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は本発明の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ（馬）、ウシ（牛）、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」は、状態、疾患、障害などの改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）をもたらす、例えば低下、低減、調節、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、または消失する、あるいはその症状を改善する任意の効果を含む。例えば、治療は障害の症状の軽減または障害の完全な根絶を含むことができる。別の例として、治療は、疾患の進行を遅らせること、あるいは再燃を防止または遅延する維持治療など、その再発を防止もしくは遅延させることを含むことができる。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、組成物を特に体内または体外での診断用または治療用の使用に好適にさせる不活性または活性である担体との活性剤の組み合わせを指す。
【００１９】
語句「医薬的に許容可能な」は、本明細書においてこれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用され、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に相応している。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容可能な担体」は、標準的な医薬的担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容可能な塩」は、対象への投与で本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の任意の医薬的に許容可能な塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に使用され得る。塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ３でＷがＣ１〜４アルキルである化合物などが挙げられる。
【００２２】
塩のさらなる例には、米国特許第８，２６３，６５３号に記載されているイオン対形成剤を使用して生成される塩が含まれ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。なおさらなるイオン対形成剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，ｅｄ．のガイダンスによって選択することができ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２３】
塩のさらなる例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩のさらに他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと複合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。用語「アルキル」は、従来技術で認識されており、飽和脂肪族基を含み、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基が含まれる。
【００２４】
特定の実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、以下の酸から調製されるものである。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、パリシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。特定の他の実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩である。
【００２５】
治療上の使用のため、本発明の化合物の塩は医薬的に許容可能であることが意図される。しかし、医薬的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容可能な化合物の調製または精製における使用が認められ得る。
【００２６】
説明全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含有する、または含むと記載されている場合、あるいはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含有する、または含むと記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物およびキットがあり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが意図される。
【００２７】
一般的事柄として、パーセンテージを特定する組成物は特に指定されない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義によって管理される。
【００２８】
ＩＩ．治療適用
本発明は、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、以下でさらに詳細に説明される。
【００２９】
本発明の一態様は、膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤と、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤と、（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む。本方法は、本明細書において以下で説明される１つ以上の特性によってさらに特徴付けられ得る。
【００３０】
膵臓癌のタイプ
本方法は、膵臓癌のタイプに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、膵臓癌は転移性膵臓癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は局所進行性である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に全身療法によって治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に、全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による治療によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。
【００３１】
治療剤を患者に投与する一般的な態様
一般的に、治療剤、例えば、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、患者に治療上有効な量で送達される。治療剤の治療上有効な量は、使用される特定の薬剤の活性、その薬剤の代謝安定性および作用の長さ、対象の人種、年齢、体重、一般的な健康状態、食事状態、性別、および食事療法、投与の方式および時間、排泄率、もしあれば薬剤組み合わせ、ならびに治療される特定の状態の症状範囲および／または重症度によって変化し得る。１日に１回または数回の投与を含み得る正確な投与量を決定して、必要または望ましい順序で、所望の結果を得ることができ、投与量が個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。治療は、１日以上で１回または数回の投与を含み得、投与量は個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。好ましくは、使用される薬剤（複数可）の投与量は、疾患細胞（例えば、腫瘍細胞）と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷（例えば、本質的に無傷）にしておくのに十分なものであるべきである。
【００３２】
投与量は、単回用量で、または１日に１回〜４回以上などの個々の分割された用量の形態で投与され得る。特定の実施形態では、１日投与量は単回用量で投与される。対象における反応が特定の用量で不十分である場合、さらにより高い用量（または異なる、より局所的な送達経路による有効なより高い用量）が患者の耐性の範囲まで使用され得る。
【００３３】
併用療法では、併用療法における成分は、特定の順序で、かつ／または同一もしくは異なる日などの治療サイクルに従って投与され得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤の少なくとも１回用量が、治療サイクルにおける早い日など、第２の治療剤を投与する前に患者に投与される。特定の他の実施形態では、併用療法の活性成分は治療サイクルの同じ日に投与され得、例えば同時に共投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤の少なくとも１回用量が、治療サイクルにおける早い日など、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を投与する前に患者に投与される。特定の実施形態では、併用療法の活性成分は、治療サイクルを含むように、所定の方法、比率、および／または添加の順序で共投与され得る。特定の実施形態では、治療サイクルは患者への利益を最大にするため繰り返され得る。
【００３４】
特定の実施形態では、第１の治療剤および第２の治療剤は、患者に同じ日に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤および第３の治療剤は、患者に同じ日に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤、第２の治療剤、および第３の治療剤は、患者に各治療サイクルの同じ日にすべて投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤、第２の治療剤、および第３の治療剤は、患者に各治療サイクルの同じ日にすべて投与され、第１の治療剤は最初に投与され、第３の治療剤は第１の治療剤と同時にまたは第１の治療剤の後に投与され、第２の治療剤は第３の治療剤の後に投与される。
【００３５】
第１の治療剤の独自性
本治療方法は、第１の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩である。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の塩である。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸のトリエタノールアミン塩である。
【００３６】
第１の治療剤は医薬組成物で製剤化され得る。特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の他の実施形態では、本医薬組成物はさらにデキストロースおよび水を含む。特定の実施形態では、第１の治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸である。
【００３７】
使用され得る例示的なイオン対形成剤には、例えば、第三級アミン（トリエタノールアミンなど）、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メグルミン、メフェナム酸、およびトロメタミンなどの他のアミン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、イオン対形成剤は有機ブレンステッド塩基である。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤はアミン化合物である。さらに他の実施形態では、イオン対形成剤は、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アミノ置換脂肪族アルコール、ヒドロキシモノアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン、ヒドロキシトリアルキルアミン、アミノ置換ヘテロ脂肪族アルコール、アルキルジアミン、置換アルキルジアミン、または少なくとも１つの環窒素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基である。
【００３８】
追加の例示的なイオン対形成剤には、例えば、ポリエチレンイミン、ポリグルタミン酸、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミンベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、および水酸化亜鉛が挙げられる。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、ジイソプロパノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール、メグルミン、モルホリン、ピリジン、ナイアシンアミド、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（（２−ジメチルアミノ）エトキシ）エタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、または水酸化アンモニウムである。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、例えば水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である。
【００３９】
特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９６％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の純度を有する。
【００４０】
特定のより特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される。そのような医薬組成物は、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸に対するトリエタノールアミンのモル比に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸に対するモル比は、約１０：１〜約１：１０、約１０：１〜約５：１、または約８：１の範囲である。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸に対するモル比は約８：１である。
【００４１】
第１の治療剤のための例示的な投与経路
本治療方法は、第１の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は患者に静脈内投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は患者に経口投与される。
【００４２】
第１の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第１の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２００ｍｇ／ｍ２〜約２５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約４００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約５００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約３０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。
【００４３】
特定の実施形態では、本治療方法は、第１の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第１の治療剤は、任意の７日間に１回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される。特定の実施形態では、患者への第１の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある。
【００４４】
特定の実施形態では、第１の治療剤は患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される。
【００４５】
特定の実施態様では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施態様では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施態様では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に、約２００ｍｇ／ｍ２〜約２５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施態様では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に、約２００ｍｇ／ｍ２〜約２５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約３０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約３０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤の上記用量の各々は、２時間のＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル６回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル７回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル１０回による治療を含む。
【００４６】
さらに別の実施形態では、第１の治療剤は４週間サイクルで投与され、第１の治療剤が最初の３週間の間週に１回投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤の上記用量の各々は、２時間のＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも２、３、４、または５回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも６回の計画されたサイクルによる治療を含む。
【００４７】
第１の治療剤は、患者に経口投与され得る。用量および計画は、例えば、患者の癌の特徴に基づいて変化し、本明細書で提供されるガイダンスを考慮して当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態では、用量および計画は、本明細書で示されるものなど、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩によって静脈内で使用される用量および計画に基づいて適応される。特定の実施形態では、用量は最大耐用量である。
【００４８】
第１の治療剤の経口投与の利点は、ＩＶと比較して、投与の適応性の実質的な増加を可能にすることである。従来技術では、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸は、１Ｍ（１５０ｍｇ／ｍＬ）トリエタノールアミン水溶液中の５０ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤化され、注射用無菌５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）によって５０ｍｇ／ｍＬから低くて４ｍｇ／ｍＬ（例、１２．５ｍｇ／ｍＬ）に希釈されてから、中心静脈カテーテルを介して３０〜１２０分かけてＩＶ注入として投与される。そのような注入は患者のために不都合であり、頻繁および／または長期の投与を含む投薬計画が事実上除外される。ＩＶ投与後の第１の治療剤の半減期は約１〜２時間のみであり（Ｐａｒｄｅｅ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４，２０，５２５５−６４）、より頻繁および／または長期の投与を効果的に使用して、第１の治療剤への患者の暴露を増加し得る。
【００４９】
例えば、膵臓癌の治療のための可能なＩＶスケジュールは、第１、第２、および第３の治療剤を、２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与することを含む。第１の治療剤が経口投与される場合、第２および第３の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に継続して投与され得るが、開業医は第１の治療剤の用量および計画に関してより柔軟性を有するであろう。第１の治療剤は、２８日サイクルの１、８、および１５日目に１日１回用量で経口投与することができる。あるいは、第１の治療剤は、２８日サイクルの１、８、および１５日目に２回以上（例えば、３、４、または５回）の分割用量で投与することができ、かつ／または第１の治療剤は毎日までを含めて、１、８、および１５日目以外および／または追加して異なる日に投与することができる。
【００５０】
経口投与の別の利点は、維持療法をより実行可能にすることである。例えば、第一選択療法−第１の治療剤の有無に関わらない−で成功裏に治療され、癌が部分的または完全に寛解している患者は、再発を遅延または防止するために長期ベースで経口によって第１、第２、および第３の治療剤で治療され得る。維持治療は、例えば、毎日または毎週など、定期ベースで第１の治療剤の１日に１、２、３、４、または５回の用量を含み得る。
【００５１】
特定の実施形態では、第１の治療剤はそれが投与される各日に約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇまでの用量で経口投与される。１日用量は、１回の用量で投与、または３、４、もしくは５回の用量などの２回の用量以上に分割され得る。特定の実施形態において、１日用量は、約１０ｍｇ〜約７，５００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約２００ｍｇ〜約４，０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約４００ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，５００ｍｇ、３，５００ｍｇ、４，０００ｍｇ、４，５００ｍｇ、５，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、７，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ、９，０００ｍｇ、または１０，０００ｍｇである。
【００５２】
特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル２回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル３回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル４回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル５回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル６回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル７回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル８回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル９回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル１０回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は、第１の治療剤による定期的な治療を含み、毎日または毎週ベースで、１年、２年、３年、またはそれ超などの延長された期間を含む。
【００５３】
第２の治療剤の独自性
本治療方法は、第２の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は、ゲムシタビンの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、第２の治療剤はゲムシタビン塩酸塩である。
【００５４】
第２の治療剤のための投与の例示的な投与経路
本治療方法は、第２の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は患者に静脈内投与される。
【００５５】
第２の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第２の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。
【００５６】
本治療方法は、第２の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第２の治療剤は、患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は、患者に少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される。特定の実施形態では、患者への第２の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある。
【００５７】
特定の実施形態では、第２の治療剤は患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される。
【００５８】
特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約８００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約８００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１０００の用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤の上記用量の各々は、３０分間のＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル６回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル７回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル１０回による治療を含む。
【００５９】
さらなる他の実施形態では、第２の治療剤は４週間サイクルで投与され、第２の治療剤が最初の３週間の間週に１回投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第２の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第２の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第２の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約６５０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤の上記用量の各々は、静脈内注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも２、３、４、または５回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも６回の計画されたサイクルによる治療を含む。
【００６０】
第３の治療剤の独自性
本治療方法は、第３の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第３の治療剤はｎａｂ−パクリタキセルである。
【００６１】
第３の治療剤の投与のための例示的な投与経路
本治療方法は、第３の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第３の治療剤は患者に静脈内投与される。
【００６２】
第３の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第３の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。
【００６３】
特定の実施形態では、本治療方法は、第３の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第３の治療剤は、患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は、患者に少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される。特定の実施形態では、患者への第３の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある。
【００６４】
特定の実施形態では、第３の治療剤は患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される。
【００６５】
特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１および１５日目に約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は２８日サイクルの１、８、および１５日目に約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤の上記用量の各々は、３０分間のＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル６回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル７回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル１０回による治療を含む。
【００６６】
さらなる他の実施形態では、第３の治療剤は４週間サイクルで投与され、第３の治療剤が最初の３週間の間週に１回投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第３の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第３の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第３の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤は最初の３週間の間週に１回、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与されて１週間の休止が続く。特定の実施形態では、第３の治療剤は４週間サイクルの１、８、および１５日目に約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第３の治療剤の上記用量の各々は、静脈内注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも２、３、４、または５回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも６回の計画されたサイクルによる治療を含む。
【００６７】
治療のための患者
本治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人である。特定の他の実施形態では、患者は第１の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第２の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第３の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。
【００６８】
ＩＶ．治療の効能および安全性
本発明の治療方法は、治療の効能および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、本方法は許容可能な安全プロファイルを提供し、リスクを上回る治療の利益を伴う。膵臓癌を有する少なくとも１０名の患者の第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験で試験したとき、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約１０％の全奏効率、少なくとも約１か月の奏効期間、少なくとも約１か月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および／または少なくとも約１か月の全生存期間（ＯＳ）をもたらす。好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも１５名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２５名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも５０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも１００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも３００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも４００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも５００名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は患者における少なくとも約２０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約３０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約４０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約５０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約６０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約７０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約９０％の全奏効率をもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約３か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約５か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約６か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約７か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約８か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約９か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１０か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１１か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１２か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１６か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１８か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２０か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第ＩＩ相臨床試験で測定される。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第ＩＩＩ相臨床試験で測定される。
【００６９】
本方法は、望ましくは、指示された化合物（複数可）の治療上有効な量を患者に投与する。治療上有効な量は本明細書におけるガイダンスに基づいて決定することができ、例えば、特定の対象または対象集団において治療される障害または状態の阻害、停止、または改善を生じるのに十分な化合物の量であり得る。例えば、治療上有効な量は、疾患の進行を遅らせる、あるいは再燃を防止または遅延するための維持治療など、その再発を防止または遅延するのに十分な薬剤の量であることができる。ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効な量は、実験室または臨床設定で実験的に決定することができ、あるいは治療される特定の疾患および対象のために、米国食品医薬品局または同等な外国の当局のガイドラインによって要求される量であり得る。適切な剤形、投与量、および投与経路の決定は、製薬および医療の従来技術の通常の技術レベルの範囲内であることが認識されるべきである。
【００７０】
Ｖ．医療用キット
本発明の別の態様は、本明細書で説明される治療剤および／または医薬組成物を含む医療用キットを提供し、本キットを用いて本明細書で説明される障害を治療するための取扱説明書を伴う。特定の実施形態では、本医療用キットは、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤、ならびに（ｉｉ）（ａ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤、および（ｂ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤、との併用で第１の治療剤を使用して膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、本明細書における治療適用と関連して本明細書で説明される特性のうちの１つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。
【００７１】
ＶＩ．医薬組成物
本明細書で説明される治療剤は、１種類以上の治療剤および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物として製剤化され得る。例えば、第１の治療剤は医薬組成物として製剤化することができ、例えば、任意にさらなる抗癌剤をさらに含む。第１の治療剤および第２の治療剤の両方を含む医薬組成物は、共製剤化組成物と呼ばれることがある。
【００７２】
本発明の特定の実施形態では、治療剤は、医薬的に許容可能なオイル、リポソーム、オイル−水また脂質−オイル−水のエマルジョンまたはナノエマルジョン、液体、あるいは錠剤またはカプセルで送達される塩、結晶形態、または他の固体形態として製剤化され得る。そのような製剤化を容易にするために、治療剤はそのための医薬的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わされ得る。医薬的に許容可能な担体の例は当該技術分野でよく知られており、塩、脂質、緩衝剤、キレート剤、香味剤、着色剤、保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせなどの医薬組成物で通常使用されるものが、任意に他の治療成分と組み合わせて挙げられる。
【００７３】
以下で詳細に説明されるように、医薬組成物は固体または液体の形態での投与のために特に製剤化され得、例えば無菌の溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤として、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与に適応されるものを含む。
【００７４】
ＣＰＩ−６１３の医薬製剤またはその医薬的に許容可能な塩のさらなる例は、米国特許第８，２６３，６５３号に記載されており、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７５】
医薬製剤または医薬組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および、任意に１種類以上の副成分と混合するステップを含む。一般に、本製剤は本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
【００７６】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を、１種類以上の医薬的に許容可能な無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散体に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、懸濁剤、または増粘剤を含み得る。
【００７７】
特定の実施形態では、治療剤のうちの１つ以上は、非経口投与によって投与される。特定の他の実施形態では、治療剤のうちの１つ以上は、吸入、経口、局所、経皮、経鼻、眼、肺、直腸、経粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、胸膜内、子宮内、腫瘍内、もしくは注入の方法論または投与、あるいはそれらの任意の組み合わせのために、エアロゾル、スプレー、粉末、ゲル、ローション、クリーム、坐剤、軟膏などの形態で製剤化される。前述に示されるように、そのような製剤が望ましい場合、当該技術分野で知られている他の添加剤が、製剤に所望の粘度および他の特性を付与するために含まれ得る。
【００７８】
特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は、乾燥経口投与剤形などの経口投与剤形である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、およびゲルから選択される経口投与剤形である。経口投与剤形は、医薬的に許容可能な賦形剤を含み得、担体、希釈剤、安定剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、フィルム形成剤、香味剤、保存剤、投与ビヒクル、および前述のいずれかの任意の組み合わせなどが挙げられる。医薬的に許容可能な賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、ならびに特定の投与計画によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物に好適な幅広い様々な製剤がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）。
【００７９】
第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、一般的に、少なくとも１種類の不活性賦形剤を含む。賦形剤には、医薬的に適合性のある結合剤、潤滑剤、湿潤剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の賦形剤または同様な性質の化合物のいずれかを含むことができる。微細結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの分散剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、あるいは、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味などの香味剤。単位剤形がカプセルであるとき、脂肪オイルなどの液体賦形剤を含むことができる。さらに、単位剤形は、投与単位の物理的形態を改善する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤を含むことができる。さらに、シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースならびに特定の保存剤、色素、着色剤、および香味剤を含み得る。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、賦形剤を組成物の約１０重量％〜約８５重量％までなど、約５重量％〜約９９重量％までの量で含み、第１の治療剤が残りを構成する。特定の実施形態では、医薬的に許容可能な賦形剤は、組成物の全重量の約２０％〜約８０％まで含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約４０重量％の量で含み、１つ以上の賦形剤が残りを構成する。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約５０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約６０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約７０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約８０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約９０重量％の量で含む。
【００８０】
第１の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための希釈剤には、限定されないが、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。
【００８１】
第１の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための結合剤には、限定されないが、アカシア、トラガカント、スクロース、グルコース、アルギン酸、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物オイル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンが含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約０．７５重量％〜約１５重量％までなど、約０．５重量％〜約２５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約１重量％〜約１０重量％までの量で含む。
【００８２】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、第１の治療剤を含む組成物への崩壊剤の添加によって増加され得る。崩壊剤には、限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、およびデンプンが挙げられる。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約０．２重量％〜１０重量％までなど、約０．２重量％〜約３０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約０．２重量％〜約５重量％までの量で含む。
【００８３】
第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、任意に１種類以上の医薬的に許容可能な湿潤剤を含む。このような湿潤剤は、好ましくは、水と密接に関連して本組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる状態にＡＰＩを維持するように選択される。湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレンカスターオイルおよびポリオキシエチレン水素化カスターオイル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレンラウリン酸グリコール（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は湿潤剤を組成物の約０．４重量％〜約１０重量％までなど、約０．２５重量％〜約１５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤を組成物の約０．５重量％〜約５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はアニオン性界面活性剤である湿潤剤を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約０．４重量％〜約４重量％までなど、約０．２５重量％〜約７重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約０．５重量％〜約２重量％までの量で含む。
【００８４】
潤滑剤（例えば、付着防止剤または流動促進剤）を添加して、第１の治療剤を含む固体経口組成物の流動特性を改善、かつ／または錠剤製剤の圧縮の際に組成物と装置の間の摩擦を低減することができる。潤滑剤として機能し得る賦形剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。好適な潤滑剤にはさらに、ベヘン酸グリセリル（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸およびその塩でステアリン酸マグネシウム、カルシウム、そしてナトリウムなど、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化カスターオイル、水素化植物オイル（例えば、ＡｂｉｔｅｃのＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ＰＥＧ（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＣａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む経口医薬組成物は潤滑剤を組成物の約０．２重量％〜約８重量％までなど、約０．１重量％〜約１０重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤を組成物の約０．２５重量％〜約５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はコロイド状二酸化ケイ素を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はタルクを含む。特定の実施形態では、本組成物はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを組成物の約０．５重量％〜約２重量％までの量で含む。
【００８５】
香味剤および香味増強剤は、第１の治療剤を含む経口投与剤形を患者にとってより口当たり良くする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品用の一般的な香味剤および香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。
【００８６】
組成物はまた、医薬的に許容可能な任意の着色剤を使用して着色し、これらの外観を改善、および／または製品および単位投与レベルの患者識別を容易にし得る。
【００８７】
賦形剤の選択および使用量は、本分野における標準的な手順の経験および考慮、ならびに参考文献に基づいて製剤科学者によって容易に決定され得る。本発明の第１の治療剤を含む固体経口組成物には、粉末、顆粒、凝集物、および圧縮組成物が含まれる。投与量は、単位剤形に簡便に提示され、製薬技術でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。剤形には、錠剤、ピル、粉末、カプレット、顆粒、カプセル、小袋、トローチ、およびロゼンジのような固体剤形が含まれる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は錠剤である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）粘度グレードＫ３０（ＰＶＰ  Ｋ３０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００を含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む。
【００８８】
本発明の製剤は、好適な緩衝剤の添加により緩衝化され得る。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明の第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、単位用量組成物である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約１ｍｇ〜約５０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤の約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、または３０００ｍｇを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤の約３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は米国特許第７，２２０，４２８号に記載されているようにエマルジョン、粒子、またはゲルを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの脂質または脂肪酸成分を有する固体または液体製剤である。特定の実施形態では、本製剤は約０．１％ｗ／ｖ〜約１５％ｗ／ｖの脂質および脂肪酸成分を含む。特定の実施形態では、脂肪酸成分は飽和または不飽和のＣ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２脂肪酸および／またはそのような脂肪酸の塩を含む。脂質はコレステロールおよびそのアナログを含み得る。
【００９１】
上記の記載は本発明の多数の態様および実施形態を説明しており、治療方法、医薬組成物、および医療用キットを含む。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび置換を明確に考慮している。
ＶＩＩ．例示的な番号付き実施形態
１．膵臓癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤と、（ｉｉ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤と、（ｉｉｉ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む、方法。
２．膵臓癌が転移性膵臓癌である、実施形態１に記載の方法。
３．膵臓癌が局所進行性である、実施形態１に記載の方法。
４．第１の治療剤が任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
５．第１の治療剤が少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
６．第１の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の方法。
７．第１の治療剤が患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
８．第１の治療剤が患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
９．第２の治療剤が患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法。
１０．第２の治療剤が患者に少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法。
１１．第２の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．第２の治療剤患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法。
１３．第２の治療剤が患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法。
１４．第３の治療剤が患者に任意の７日間に１回以下の頻度で投与される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．第３の治療剤が患者に少なくとも３週間の期間の各７日ごとに１回投与される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１６．第３の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも７日間ある、実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．第３の治療剤が患者に２８日サイクルの１および１５日目に投与される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１８．第３の治療剤が患者に２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１９．第１の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９に記載の方法。
２１．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２２．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９に記載の方法。
２３．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２４．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２５．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約５００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２６．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２７．第１の治療剤は、第１の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２８．第２の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８に記載の方法。
３０．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３１．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８に記載の方法。
３２．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約６５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３３．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３４．第２の治療剤は、第２の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３５．第３の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５に記載の方法。
３７．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５に記載の方法。
３８．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５に記載の方法。
３９．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
４０．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
４１．第３の治療剤は、第３の治療剤が患者に投与される任意の日に、約１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される、実施形態１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
４２．第１の治療剤および第２の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
４３．第１の治療剤および第３の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態１〜１１または４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．第１の治療剤が、患者に６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．第１の治療剤が、患者に６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４６．第１の治療剤が、患者に６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４７．第１の治療剤が、トリエタノールアミンとのイオン対の形態の６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸である、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４８．第２の治療剤がゲムシタビン塩酸塩である、実施形態１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．第３の治療剤がｎａｂ−パクリタキセルである、実施形態１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．患者が成人である、実施形態１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．患者が第１の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．患者が第２の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５３．患者が第３の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態〜５２のいずれか一項に記載の方法。
５４．医療用キットであって、（ｉ）６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の治療剤、ならびに（ｉｉ）（ａ）ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第２の治療剤、および（ｂ）ｎａｂ−パクリタキセルを含む第３の治療剤、との併用で第１の治療剤を使用して患者における膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。
【実施例】
【００９２】
全般的に今まで説明されている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろうが、本発明の特定の態様および実施形態の説明の目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
【００９３】
実施例１−ゲムシタビン塩酸塩およびＮａｂ−パクリタキセルと組み合わせた６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸トリエタノールアミンイオン対の併用を使用したヒト患者における膵臓癌の治療
局所進行性または転移性膵臓癌を罹患するヒト患者は、ゲムシタビン塩酸塩およびｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸トリエタノールアミンイオン対が投与される。実験手順を以下に説明する。
【００９４】
試験デザイン
これは単一群、非盲検試験であり、治験責任医師および対象は治療に盲検化されていない。
【００９５】
治療計画およびフォローアップ
対象は、生存について、死亡、フォローアップの脱落、または試験完了まで追跡される。試験完了は、最後の対象が試験薬治療を開始してから１年後である。以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも６か月間の治療が推奨される：
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した
−許容できない治療毒性
−患者による同意の撤回
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気：治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行
−試験依頼者による臨床試験の終了。
【００９６】
この試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は患者に連絡し、最終評価を実施するためにあらゆる努力を払うべきである。また、試験を中止する理由（複数可）が記録されなければならない。生存期間および試験後の治療は、患者が本試験への参加を完了した後、隔月で記録される。
【００９７】
スクリーニング
少なくとも１か月に２人の患者がスクリーニングされることが予想される。
患者の組み入れ基準
１．組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性および転移性膵腺癌。
２．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス  ０〜２。
３．転移性疾患を有すると診断された患者における第一選択治療。
４．全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない、局所進行性膵臓癌を有する患者における第一選択治療。
５．３か月を超える予測生存期間。
６．妊娠可能性のある女性は、試験中に容認される避妊方法（禁欲、子宮内避妊具、経口避妊薬、または二重バリアデバイス）を使用しなければならず、治療開始前１週間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければならない。
７．妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、試験中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
８．２週間以内の検査値は以下でなければならない。
Ａ．十分な血液学的検査値（血小板数≧１００，０００個／ｍｍ３または≧１００ｂｉｌ／Ｌ、好中球絶対数［ＡＮＣ］≧１５００個／ｍｍ３または≧１．５ｂｉｌ／Ｌ、およびヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬまたは≧９０ｇ／Ｌ）。
Ｂ．十分な肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］≦正常上限［ＵＮＬ］×３、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］≦ＵＮＬ×３（肝臓転移がある場合は≦ＵＮＬ×５）、総ビリルビン≦ＵＮＬ×１．５。
Ｃ．十分な腎機能（血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬまたは１７７μｍｏｌ／Ｌ）。
Ｄ．適切な凝固（国際基準比またはＩＮＲは≦１．５でなければならない）、患者はＩＮＲが３．５以下の治療レベル内にあるべき症例における抗凝固治療を受けていない。
Ｅ．アルブミン＞２．５ｇ／ｄＬ。
９．臨床的に重大な活動性感染のエビデンスがない。
１０．インフォームドコンセントフォームを理解する精神的に十分な能力および署名する意思。
患者除外基準
１．プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。内分泌性または膵腺房癌。
２．既知の脳転移、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、または硬膜外腫瘍。
３．膵臓の転移性腺癌またはＩＩＩ期（局所進行性）腺癌のための任意の全身化学療法による前治療。
４．臨床的に有意な腹水の存在。
５．ＣＰＩ−６１３治療を開始する前の過去２週間以内に、癌のために任意の他の標準的または治験的治療、または任意の適応症のための任意の他の治験薬を受けている患者。
６．患者の毒性に対するリスクを高める可能性のある重大な医学的疾患。
７．制御されない任意の活動性出血、および出血性素因（例えば、活動性消化性潰瘍疾患）を有する患者。
８．妊婦、または信頼できる避妊手段を使用していない可能性のある妊娠可能な女性（ＣＰＩ−６１３の奇形発生可能性は不明であるため）。
９．授乳女性。
１０．試験期間中に避妊法を実践する意思のない妊孕性である男性。
１１．３か月未満の余命。
１２．治験責任医師の見解において、患者の安全性を損なう可能性のある何らかの状態または異常。
１３．プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。
１４．限定されないが、症候性うっ血性心不全（ＮＹＨＡクラス３または４）、症候性冠動脈疾患、症候性狭心症、または症候性心筋梗塞を含む活動性心疾患。
１５．登録前３か月未満に心筋梗塞の既往を有する患者。
１６．臨床的に有意な活動性感染のエビデンス。
１７．既知のＨＩＶ感染を有する患者。
１８．ＣＰＩ−６１３化合物治療の開始前の過去２週間以内に、何らかのタイプの癌免疫療法を受けている患者。造影剤誘発性アレルギーまたは他の支持療法の適応症におけるステロイド使用が許可されている。
１９．手術を含むあらゆる種類の即時緩和治療に関する要件。
２０．過去３年以内における何らかの他の悪性腫瘍。
２１．間質性肺疾患、特発性肺線維症、または肺過敏性肺炎の病歴。
２２．末梢神経障害のグレード２以上。
【００９８】
試験手順
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、２８日サイクルで１日目、８日目、および１５日目に与えられるゲムシタビン塩酸塩およびｎａｂ−パクリタキセルと併用して、１日目、８日目、および１５日目に投与される。ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸トリエタノールアミンイオン対である。
【００９９】
主な試験手順を以下の表に要約する。
【表１】
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【０１００】
このパイロット試験の主要エンドポイントは、ＭＴＤを確立し、安全性プロファイルを記述し、ゲムシタビン塩酸塩およびｎａｂ−パクリタキセルとの併用におけるＣＰＩ−６１３薬剤化合物のＲＲによって測定される臨床活性を決定することである。
【０１０１】
用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間の定義は、１サイクル（４週間）からなる。
【０１０２】
修正した３＋３設計は、試験の用量漸増部分の間に実施される。最初に、３名の患者が用量レベル１で割り当てられる。
●３名の患者のうちの２名がＤＬＴ評価期間内に用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した場合、用量漸増は停止し、用量レベル１はＭＴＤを上回るとみなされ、３名の患者は用量レベル−１で治療される。１名を超える患者が用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、３名の患者は用量レベル−２で治療される。１名を超える患者が用量レベル−２でＤＬＴを経験する場合、試験は１日目および１５日目に元の治療スケジュールに戻り、３名を加えた患者が用量レベル１に割り当てられ、用量漸増はｄ１、ｄ１５スケジュールのみを使用して継続される。
●３名の患者のうちの０名がＤＬＴ評価期間内にＤＬＴを経験する場合、次のコホートで用量は用量レベル２に漸増される。
●３名の患者のうちの１名がＤＬＴ評価期間内にＤＬＴを経験する場合、追加の患者３名が用量レベル１で割り当てられる。
●６名の患者のうちの最大で１名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル２に漸増される。
●６名のうちの１名を超える患者がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止し、用量レベル１はＭＴＤを超えるとみなされ、３名の患者は用量レベル−１で治療される。１名を超える患者が用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、３名の患者は用量レベル−２で治療される。１名を超える患者が用量レベル−２でＤＬＴを経験する場合、試験は１日目および１５日目に元の治療スケジュールに戻り、３名を加えた患者が用量レベル１に割り当てられ、用量漸増はｄ１、ｄ１５スケジュールのみを使用して継続される。
【０１０３】
漸増が用量レベル２に進む場合、患者３名が最初に用量レベル２に割り当てられる。
●３名の患者のうちの２名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量レベル１はＭＴＤとみなされる。
●３人の患者のうちの０名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル３に漸増される。
●３名の患者のうちの１名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、追加の患者３名が用量レベル１で割り当てられる。
●６名の患者のうちの最大で１名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル３に漸増される。
●６名のうちの１名を超える患者がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量レベル１はＭＴＤとみなされる。
【０１０４】
漸増が用量レベル３に進む場合、患者３名が最初に用量レベル３に割り当てられる。
●３名の患者のうちの２名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量レベル２はＭＴＤとみなされる。
●３名の患者のうちの０名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル３はＭＴＤとみなされる。用量レベル３より高い用量は評価されない。
●３名の患者のうちの１名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、追加の患者３名が用量レベル３で割り当てられる。
●６名の患者のうちの１名がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル３はＭＴＤとみなされる。用量レベル３より高い用量は評価されない。
●６名のうちの１名を超える患者がＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験する場合、用量レベル２はＭＴＤとみなされる。
【０１０５】
さらに６名の患者の追加コホートが、さらなる毒性評価および予備的臨床活動の評価のためにＭＴＤに割り当てられる。
【０１０６】
ＭＴＤに割り当てられた患者は、ＲＲによって測定され、組み合わせの臨床活性の予備評価に含まれる。臨床活性の予備評価（治験責任医師によって評価される）が４０％以上の奏効率を示す場合、現在の試験は、非盲検第ＩＩ相部分で治療された患者の拡大したコホートを含むように修正され得る。
【０１０７】
５００ｍｇ／ｍ２でのＣＰＩ−６１３薬剤化合物およびゲムシタビン＋ｎａｂ−パクリタキセルによる（と関連して）組み合わせにおける１および１５日目での修正化学療法治療計画の優れた耐性に基づき、本試験は１、８、および１５日目に与えられるゲムシタビン＋ｎａｂ−パクリタキセルによる標準治療承認治療計画の耐容性を探求するために修正される。
続く用量レベル漸増は以下に提案される。ＣＰＩ６１３は、化学療法のための標準パラメータに基づいて化学療法が投与される場合にのみ投与される。
【０１０８】
化学療法によって誘導される血液学的毒性のための用量変更が本明細書に記載される。
【表２】
2021532134.tif 000005
【０１０９】
用量レベル「−２」が、１、８、および１５日目でのゲムシタビン塩酸塩＋ｎａｂ−パクリタキセルの新しい化学療法バックボーンで耐容されない場合（ＤＬＴを有する患者＞１名）、８日目に以下に提案されるように減少される。
【表３】
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【０１１０】
毒性および安全性評価：毒性は、米国国立癌研究所−有害事象共通用語規準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０を使用して、来院ごとに評価される。安全性評価は、各治療の日に実施される。安全性評価には、バイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、病歴、身体検査、併用薬のレビュー、全血球数（ＣＢＣ）、肝機能検査を伴う化学検査、およびＣＡ１９−９が含まれる。症状管理と支持療法が臨床的に指摘されるように提供されて、最適な患者ケアを確実にする。試験治療の中止後、対象は試験薬の最終投与後３０日に安全性評価を受ける。
【０１１１】
評価される臨床化学には以下が含まれる：
【表４】
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【０１１２】
血液学には以下が含まれる：
【表５】
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凝固には、以下が含まれる：
【表６】
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【０１１３】
効能：効能は、２サイクルごと、および臨床的に指摘されるとき、胸部、腹部、および骨盤の静脈造影剤を用いた膵臓プロトコルＣＴスキャンを使用して、固形癌効果判定基準腫バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）によって評価される。治験責任医師によって進行していると判断される患者は試験から除外され、一方、安定した疾患または良好な応答を有すると判断された患者は継続され、許容されない毒性または進行まで各２サイクル後に引き続き再度造影が行われる。
【０１１４】
ＯＳは、治療終了後に電話連絡によって隔月にモニタリングされる。ＯＳおよびＰＦＳは治療の最初の日から計算される。ＯＳの持続は、死亡の日まで測定されるか、フォローアップ時に打ち切られる。奏効期間（ＰＦＳによって評価される）は、最初の客観的奏効が記録された日からＭＲＩによって評価される最初の進行兆候まで測定される。ＲＲは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を経験した患者の％として定義される。ＣＲおよびＰＲは、固形癌効果判定基準腫（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に基づいている。治療の開始から疾患進行（ＤＰ）までに記録された最良の奏効が考慮される。
相関関係：本試験に関する試料収集には以下が含まれる：
１．ベースライン、２８日サイクル毎の１日目、および疾患進行時の血漿および血清。
２．各異なる用量レベルで治療された３名の患者について、注入開始およびサイクル２の１日目の投与前から１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、および２４０分でサイクル１の１日目の投与前に採取されたＰＫ試料。
３．患者が試料を提供することができる場合、サイクル１の１日目におけるＣＰＩ−６１３注入後の最初の排泄の尿試料（１０〜１５ｍｌ）。
【０１１５】
投与遅延および用量変更
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物関連毒性における用量調整
血清クレアチニンの上昇または腎機能の低下に関連しないが、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連する可能性のある有害事象について、グレード１の毒性の発生は、一般に、その患者の後続の用量について用量変更を必要としない。しかし、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物におそらく関連するグレード２の毒性（脱毛症および吐き気以外）が発症した場合、治療を保留し、グレード２の毒性がグレード１以下に低減された後にのみ再開することができ、その患者の後続の用量における用量レベルは、そのようなグレード２の毒性が発生する用量を２５％低減させる。グレード２の脱毛症および吐き気は、治療保留または用量減少を必要としない。ＣＰＩ−６１３薬剤化合物におそらく関連するグレード３または４の毒性が発症した場合、その患者のＣＰＩ−６１３薬剤化合物の投薬は保留され、患者はそのようなグレード３または４の毒性からの回復およびその可逆性について監視される。ＣＰＩ−６１３薬剤化合物関連グレード３または４の毒性を有している患者のＣＰＩ−６１３薬剤化合物による治療を再開するには、グレード３または４の毒性をグレード１以下に低減させなければならず、その患者の後続用量における用量レベルは、そのようなグレード３または４の毒性が発生する用量を５０％低減させる。
【０１１６】
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連することがあり得るクレアチニンの上昇または腎機能の低下に関連する有害事象については、重症度レベルがグレード２以上でも、患者の投与は保留される。治療は、毒性がグレード１まで低下した後にのみ再開することができる。その患者の後続の用量における用量レベルは、重篤度レベルがグレード１の場合は１５％、グレード２の毒性については２５％、グレード３または４の毒性については５０％低下させる。
【０１１７】
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、血液学的毒性に関与することは予想されないため、血液学的毒性は、化学療法剤（ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセル）に起因し、用量変更を以下に説明する。
【表７】
2021532134.tif 000010
【０１１８】
好中球減少症：
グレード２以上の好中球減少症について、少なくともグレード１に回復するまで最大２週間治療を保留する。患者がグレード１以下に２週間以内に回復しない場合、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。６ｍｇのペグフィルグラスチムが、ゲムシタビン塩酸塩／ｎａｂ−パクリタキセルの各１５日目の用量と共に皮下投与されることが推奨される。
【表８】
2021532134.tif 000011
【０１１９】
血小板減少症：
グレード２以上の血小板減少症について、少なくともグレード１に回復するまで最大２週間治療を保留する。患者が２週間以内にグレード１以下に回復しなかった場合は、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。
【表９】
2021532134.tif 000012
末梢感覚神経障害−Ｎａｂ−パクリタキセルのみの用量変更：
【表１０】
2021532134.tif 000013
【０１２０】
以下のいずれかで、ゲムシタビン塩酸塩を恒久的に中止する：
●原因不明の呼吸困難または重度肺毒性の他のエビデンス。
●重度肝毒性。
●溶血性尿症症候群。
●毛細血管漏出症候群。
●可逆性白質脳症。
【０１２１】
他の重度（グレード３または４）の非血液毒性について、回復するまでゲムシタビン塩酸塩を保留するか、または用量を５０％低下させる。脱毛症、吐き気、または嘔吐について、投与量の変更は推奨されない。
Ｎａｂ−パクリタキセル関連毒性における投与量調整
肝臓機能：
ａ．ＡＳＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の１０倍未満、および総ビリルビがＵＬＮの１．２６〜２倍では、用量を２５％減少させる。
ｂ．ＡＳＴがＵＬＮの１０倍未満、および総ビリルビンがＵＬＮの２．０１〜５倍では、用量を５０％減少させる。
ｃ．ＡＳＴがＵＬＮの１０倍以上および／または総ビリルビンがＵＬＮの５倍以上では、使用は推奨されない。
【０１２２】
各コホートにおける各患者の治療期間
以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも６か月間の治療が推奨される。
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した。
−許容できない治療毒性。
−患者による同意の撤回。
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気：治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患。
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化。
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行。
−試験依頼者による臨床試験の終了。
【０１２３】
治療（必要に応じてプロトコルごとの用量変更を伴う）に対する許容可能な耐性を有する応答患者は、上記に列挙されているように試験からの除外に関する基準が上記に列挙されるように発生していない場合または発生するまで、治療を継続すべきである。
【０１２４】
この試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は患者に連絡し、最終評価を実施するためにあらゆる努力を払うべきである。また、試験を中止する理由（複数可）が記録されなければならない。
【０１２５】
生存期間および試験後の治療は、患者が本試験への参加を完了した後、隔月で記録される。すべての患者は死亡まで追跡される。
【０１２６】
統計計画
安全性分析セット（ＳＡＦ）は、いずれかの試験治療の少なくとも１用量を受ける、試験に割り当てられたすべての対象からなる。
【０１２７】
３＋３設計を使用して、試験の用量漸増部分についてＭＴＤを評価する。
【０１２８】
傾向、人口統計、およびベースラインの特徴
各用量レベルに割り当てられる患者の数と割合を表にする。人口統計学的情報および他のベースラインの特徴（例えば、疾患の特徴、病歴、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス）を用量レベルによってまとめる。
【０１２９】
併用薬
併用薬を有する対象の数および割合は、要約表および提供されるリストに記載される用量レベルによって説明される。
【０１３０】
安全性評価
安全性分析セットにおける患者は、安全性分析に含まれる。試験薬への曝露は、詳細に（例えば、サイクル数、ＣＰＩ−３１６、曝露期間）要約される。
【０１３１】
重大な有害事象の定義
治験責任医師または試験依頼者のいずれかの見解で、死亡、生命を脅かす有害事象、入院または既存の入院の延長、持続的または著しい能力の欠如または正常な生活機能を遂行する能力の実質的な中断、または先天性の異常／出生欠陥のいずれかの転帰をもたらす場合、ＡＥまたは疑われる有害反応は「重大」とみなされる。死亡をもたらし得ず、生命を脅かし得ず、または入院を必要とし得ない重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づいて、それらが患者または対象を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙されている転帰のうちの１つを防止するために医学的または外科的介入を必要とする可能性がある場合、重大とみなされ得る。そのような医療事象の例には、救急室または自宅で集中的な治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院を必要としない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が含まれる。
事象の重大度
１．軽度：事象は、最小限の治療を必要とするか、または治療を必要とせず、参加者の日常活動に支障をきたさない。
２．中度：事象は、治療措置に対する不都合または懸念を低いレベルで生じる。中度の事象は、作用に何らかの干渉を引き起こし得る。
３．重度：事象は、参加者の通常の日常活動を中断させ、全身的な薬物療法または他の治療を必要とし得る。重度の事象は、通常、潜在的に生命を脅かし、または無力化する。
【０１３２】
血液学、生化学、およびＣＡ１９−９検査値、ならびにＥＣＯＧパフォーマンスステータスを、用量レベルによって記述的にまとめる。正常値の範囲外の検査値を有する患者は、リストに示されるそれらの検査値を有する。
【０１３３】
予備的効能評価
患者は、組み入れ基準に従って測定可能な疾患を有する必要があるため、安全性分析セットを使用して予備的効能を評価する。評価可能なベースラインまたはフォローアップスキャンを有さない患者は、ＮＥ（評価不可能）の最善総合効果（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従う）指定を有し、奏効率計算の分母に含まれる。
【０１３４】
効能は、以下のエンドポイントによって試験の用量漸増段階の際に予備的手段で評価される：
●腫瘍奏効率（ＲＲ）：ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従った完全または部分奏効（ＣＲまたはＰＲ）を有する患者の割合として定義される。
●無増悪生存期間（ＰＦＳ）：ＰＦＳ事象は、死亡または治験責任医師の評価による疾患進行を示す最初のスキャンの日のいずれか早い方の日付として定義される。ＰＦＳは、（ＰＦＳ事象の日付−試験治療の初回投与の日付＋１）／３０．４３７５として月数で定義される。ＰＦＳ事象を有することが観察されない患者は、最後の疾患評価の日付で打ち切られる。
●全生存期間（ＯＳ）：ＯＳは、（死亡の日付−試験治療の初回投与の日付＋１）／３０．４３７５として月数で定義される。死亡していることが知られていない患者は、最後に生存が知られた日付で打ち切られる。
【０１３５】
腫瘍奏効率を用量レベルによってまとめ、奏効率について正確な９５％信頼区間（クロッパー−ピアソン法を使用して）を計算する。
【０１３６】
ＰＦＳおよびＯＳの中央値は、要約表に記載され、これらのエンドポイントを説明するために支援的なカプラン−マイヤープロットが作成される。
【０１３７】
サンプルサイズおよび検出力
用量漸増
用量漸増のために３＋３設計を実施する。用量漸増の際に最大１８名の予定患者（各用量レベルに６名）が割り当てられる。ＭＴＤが決定されると、さらに６名の患者が毒性および予備的臨床活動のさらなる評価のためにＭＴＤに割り当てられる。したがって、試験の用量漸増部分は、最大２４名の予定された患者を割り当てる。割り当ては、観察された毒性、またはＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価期間を完了しない患者と置き換える必要性に、より大きくまたはより小さく依存し得る。
【０１３８】
ＭＴＤに割り当てられた患者における観察された予備的腫瘍奏効率（治験責任医師評価による）が少なくとも４０％である場合、本試験は非盲検第ＩＩ相部分を続け得る。この設計は、ＭＴＤに割り当てられる最大１２名の患者について計画する。１２名の患者で、５名の奏効が４０％の閾値に達すために必要とされる。０．４１７のこの割合における９５％の正確なＣＩは（０．１５２、０．７２３）である。
【０１３９】
１２名の患者で、全体的な頻度が１％を有する有害事象は、１１．４％の確率で観察される。５％の全頻度を有害事象では、少なくとも１つのそのような事象を観察する確率は４６％である。
【０１４０】
非盲検第ＩＩ相
試験が非盲検第ＩＩ相部分に進む場合、サイモンの２段階設計を実施して、さらなる試験のための予備的有効性を確立する。真の確認された腫瘍奏効率が２３％であるという帰無仮説は、４０％の片側代替に対して試験される。最初の段階では、２４名の患者がＭＴＤを生じる。５名以下で確認された奏効がある場合、試験は中止される。それ以外の場合、２２名の追加患者が全４６名の患者のために割り当てられる。４６名の患者中、１６名以上の奏効が観察される場合、帰無仮説は棄却される。この設計は、４０％の代替仮説および片側α＝０．０５の場合、帰無仮説を棄却する８０％の検定力を有する。
【０１４１】
したがって、試験の両方の部分が完了した場合、試験全体の予定最大サンプルサイズの合計は患者７０名である。
利用可能なリソース
１．ＰＩは、かれらは彼女が個人開業で診る標準的な患者の一部であるため、採用に問題はないと予想する。
２．対象は通常の診療時間内に診察される。さらに、治験コーディネーターとＰＩは定期的に会合する。患者ケアについて話し合うために隔週ミーティングがある。
３．治験コーディネーターは、ＡＨＳ研究要求事項に従って訓練されているＲＮである。さらに、本発明者らは、データ管理要件ならびにＩＲＢおよび試験依頼者への規制提出要件を実施するデータおよび規制コンプライアンス関連者を有する。
４．参加する治験責任医師の診療室およびＭＭＣおよびＯｖｅｒｌｏｏｋの腫瘍学研究事務所は、同意した患者のために使用される。患者は、治験担当医師の診察のために、治験責任医師の診察室で診察される。
５．ＰＩおよびＳｕｂ−Ｉは、適切な医学的な評価および判断を提供することができるＭＤである。腫瘍科サービスラインは、必要に応じてソーシャルワークサポートを提供する。
６．試験依頼者は、試験参加施設の開始訪問時にトレーニングを提供する。治験責任医師および治験コーディネーターは、ＳＩＶに参加できない参加者に必要に応じて追加のトレーニングを提供する。
報告可能な事象
有害事象の特徴
●ＣＴＣＡＥ用語（ＡＥ説明）およびグレード：有害事象のためのＮＣＩ共通用語基準（ＣＴＣＡＥ４．０）のＣＴＥＰアクティブバージョンを、ＡＥ報告に利用する。
●すべての適切な治療地域は、ＣＴＣＡＥのＣＴＥＰ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎのコピーにアクセスできるべきである。
●「期待度」：ＡＥは、迅速な報告のみを目的として「予測されない」または「予測する」ことができる。
●ＡＥの帰属：
−明確に−ＡＥは、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に明らかに関連している。
−おそらく−ＡＥは、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連していそうである。
−あり得る−ＡＥは、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連している可能性がある。
−ありそうにない−ＡＥは、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連していることは疑わしい。
−関連ない−ＡＥは、明らかにＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関連していない。
【０１４２】
Ｒｅｄ  Ｃａｐ  Ｄａｔａｂａｓｅは、用量レベルの付加および毒性関連データを監視する本試験のために使用される。すべてのグレード３、４、５の有害事象が報告されるべきである。
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に関する有害事象のリスト
関連する可能性がある：
●アルカリホスファターゼ
●拒食症
●ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
●ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）
●ビリルビン（高ビリルビン血症）
●カルシウム（高カルシウム血症、低カルシウム血症）
●発赤
●ヘモグロビン（貧血）
●＊注射部位反応
●白血球
●リンパ球減少症
●好中球（好中球減少症）
●血小板（血小板減少症）
●カリウム
●ナトリウム
おそらく関連する：
●＊クレアチニン
●＊嘔吐
●＊吐き気
●＊下痢
アスタリスク（＊）は、予想される有害事象を示す。
ゲムシタビンに関する有害事象のリスト
●＊好中球減少症−明確に関連
●＊血小板減少症−明確に関連
●＊貧血−明確に関連
●＊間質性肺炎−明確に関連
●＊肺線維症−明確に関連
●肺浮腫−おそらく関連
●＊成人呼吸困難症候群−おそらく関連
●＊溶血性尿毒症症候群−明確に関連
●肝臓損傷−おそらく関連
●＊毛細血管漏出症候群−明確に関連
●＊後方可逆性脳症症候群−明確に関連
アスタリスク（＊）は、予想される有害事象を示す。
Ｎａｂ−パクリタキセルに関する有害事象のリスト
●＊吐き気−明確に関連
●＊嘔吐−明確に関連
●＊消化不良−おそらく
●＊下痢−おそらく
●口の痛み−おそらく
●頭痛−あり得る
●筋肉痛または関節痛−あり得る
●＊手または足のしびれ／刺痛／灼熱感−明確に
●脱力感−あり得る
●めまい−あり得る
●脱水−あり得る
●低カリウム血症−あり得る
●＊貧血−明確に
●＊一時的な脱毛−明確に
●＊簡単な打撲や出血、皮膚発疹−あり得る
●速い／遅い／不規則な心拍−おそらく
●腕または脚の痛み／発赤／腫脹／脱力感
●触ると温かいふくらはぎの痛みまたは腫脹−あり得る
●視力変化−あり得る
●感染症：（経口カンジダ症、呼吸器感染、および肺炎が主に含まれる）−おそらく
【０１４３】
ＤＬＴおよびＤＬＴ評価期間の定義
用量制限毒性は、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物に少なくともおそらく関連する任意の臨床的に関連するグレード≧３の毒性の発生として定義される。任意の供給源からの以下の毒性は、ＤＬＴの定義から除外される：抗嘔吐薬に応答するグレード３の吐き気および嘔吐であって、それらが抗嘔吐薬治療に関わらず、＞７日間連続でない場合、抗下痢療法に応答するグレード３下痢であって、それが抗下痢療法に関わらず、＞７日間連続でない場合、＜７日間継続するグレード３または４の好中球減少症、グレード３血小板減少症、腫瘍溶解症候群に起因するのグレード３または４代謝異常であって、代謝異常が＞７日間でない場合、または経口もしくはＩＶ補充で補正される抗菌薬。
【０１４４】
ＤＬＴ評価期間は、各患者についてサイクル１（４週間）を通してである。
【０１４５】
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物の再構成および投与
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、投与前に、５％デキストロース水またはＤ５Ｗで５０ｍｇ／ｍＬ〜１２．５ｍｇ／ｍＬに希釈（すなわち、Ｄ５Ｗの３分量で希釈されたＣＰＩ−６１３薬剤化合物の１分量）されなければならない。希釈された製剤は、透明度を目視検査されるべきである。混濁、沈殿、または着色（無色を以外）が観察される場合は、希釈された製剤を投与に使用しない。滅菌Ｄ５Ｗで希釈した後、溶液は透明であり、８．４〜８．８のｐＨを有する。希釈されたＣＰＩ−６１３薬剤生成物は、室温および冷蔵温度で２４時間安定していることが認められている。
【０１４６】
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物の血管への刺激、炎症、および急性毒性を最小限に抑えるために、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は自由流動およびＩＶカテーテルのデッドスペースに空気を含まないＩＶカテーテルを介して、ＩＶ投与しなければならない。投与部位および投与部位周辺の局所反応を回避するために、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、中心静脈カテーテルを介して投与されなければならない。
【０１４７】
ＣＰＩ−６１３薬剤化合物はボーラスとして投与されてはならず、５００ｍｇ／ｍ２の用量について、約４ｍＬ／分の速度で、約１２５〜１５０ｍＬ／時間の速度で流すＤ５Ｗを用いる中心静脈カテーテルを介して注入することによる。５００ｍｇ／ｍ２を超える任意の用量では、注入は２時間を超える。これは、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物の潜在的な急性毒性を最小限に抑えるためである。
【０１４８】
以下の予防措置は、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物を投与するときに行われなければならない。
Ａ．ＣＰＩ−６１３薬剤化合物の血管周囲空間への漏出がないことを確実にするためのＩＶライン配置の確認。
Ｂ．ＩＶラインが自由に流れていることの確認。
Ｃ．ＩＶラインにデッドエアスペースがないことの確認。
Ｄ．試験プロトコルで指示されているように、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物をＤ５Ｗで希釈する。
Ｅ．ＣＰＩ−６１３薬剤化合物をボーラスではなく、注入によって投与する。
Ｆ．ＣＰＩ−６１３薬剤化合物の投与後、ＩＶラインを約１０ｍＬのＤ５Ｗでフラッシュして、残留ＣＰＩ−６１３薬剤化合物を除去する。
Ｇ．投与部位および投与部位の周辺での局所反応を回避するために、ＣＰＩ−６１３薬剤化合物は、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。
【０１４９】
実施例２−非小細胞肺癌における６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の経口効能
ヒトＨ４６０  ＮＳＣＬＣ細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（ＡＴＣＣ）（カタログ番号ＨＴＢ−１７７、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。これらの細胞は、ＡＴＣＣから腫瘍細胞を受理した際、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎによって実施されたマウス抗体産生（ＭＡＰ）テストを用いてウイルス汚染について試験して陰性であった。腫瘍細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）−１６４０溶液を５０ｍＬ含むＴ２２５組織培養フラスコ中で、加湿した５％ＣＯ２雰囲気において３７℃で維持した。細胞をトリプシン処理によって２〜３日ごとに１：１０の比率で分割し、新しいフラスコ中の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞は実験のために７０〜９０％の密集度で同じ方法で採取した。
【０１５０】
ＣＤ１−Ｎｕ／Ｎｕ雌マウス、約４〜６週齢はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。ストーニーブルックにあるニューヨーク州立大学（ＳＵＮＹ）のＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのマイクロアイソレーター室においてマウスを１ケージで５匹飼育した。明暗サイクルは毎日各１２時間であり、午前７時〜午後７時まで明るくした。食餌（Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｃｈｏｗ）および水（蒸留した無菌ろ過水、ｐＨ７）を自由に摂取させた。プロトコルと手順は、ＳＵＮＹ施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認され、規則に従った。
【０１５１】
腫瘍接種前の試験場所への動物の到着と実験との間に７日間の順応期間をもうけた。マウスは右脇腹部に、０．１ｍＬのダルベッコのリン酸緩衝化塩（ＰＢＳ）溶液に懸濁させた２×１０６個のヒトＨ４６０  ＮＳＣＬＣまたはＢｘＰＣ３膵臓癌細胞を、２７−５／８ゲージ針付１ｃｃシリンジを用いて皮下（ＳＣ）接種した。腫瘍寸法（長さおよび幅）は処置前、処置中、および処置後に毎日測定し（ノギスを使用）、腫瘍体積は長楕円体の式（長さ×幅２）／２を使用して計算した。試験品または対称品による処置を腫瘍細胞移植の８日後に開始し、そのとき腫瘍は約３００ｍｍ３であった。
【０１５２】
６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の経口投与は、群あたり１１匹の動物で１００ｍｇ／ｋｇであった。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の１００ｍｇを５％デキストロース中の少量の０．０１〜０．０５Ｎ  ＮａＯＨに懸濁させ、４％氷酢酸でｐＨ７．０に滴定して５０ｍｇ／ｍＬにした。投与前に、懸濁液を５％デキストロースによって１２．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、動物は胃管栄養法によって送達された約０．２ｍＬの投与容量で１００ｍｇ／ｋｇを受けた。腫瘍細胞移植後、マウスを８日目、１５日目、２２日目、および２９日目に処置した。
【０１５３】
同様な試験を２×１０６個のＢｘＰＣ−３細胞によって接種されたＣＤ−１ヌードマウス（ｎ＝９）でも実施した。試験は腫瘍が１５０ｍｍ３の平均サイズに達したときに開始し（０日目）、ＣＰＩ−６１３を１００ｍｇ／週の経口用量で４週間投与した。比較群（ｎ＝９）はＩＰ処置によって２５ｍｇ／ｋｇの週用量で実施した。
【０１５４】
結果を図１および２に示す。６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸で処置されたマウスにおける腫瘍は、５％デキストロースによって処理されたマウスまたは未処置マウスにおけるものよりもかなり遅く増殖したことが明らかである。効果は特にＢｘＰＣ３腫瘍で顕著であった。この例は、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸が経口投与されたときに癌を治療するのに有効であることを示す。
【０１５５】
実施例３−６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の噴霧乾燥分散経口製剤
６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸（ＡＰＩ）の固体無定形分散製剤は、ＡＰＩを以下のポリマーのうちの１つと１：４で混合することによって調製した。ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）粘度グレードＫ３０（ＰＶＰＫ３０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、および小スケールＢｅｎｄ  Ｌａｂ  Ｄｒｙｅｒを３５ｋｇ／時の乾燥ガス流速能力（ＢＬＤ−３５）で使用したメタノールまたはアセトンから噴霧乾燥。２つの代表的な噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）製剤（各７５ｇ）の条件、収率、および残留溶媒レベルを以下の表に示す。
【表１１】
2021532134.tif 000014
【０１５６】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、２種類のＳＤＤ製剤の粒子形態を定性的に決定し、任意の程度の融合または結晶化が目視によって存在するか試験した。粒子は崩壊した球状形態を示し、気付いた結晶化または融合はなかった。
【０１５７】
Ｘ線回折は、一般的に、結晶性物質の存在に対して高感度であり、試料質量の約１％のＬＯＤを有する。どちらのＳＤＤ製剤についても、結晶性はＰＸＲＤによって検出されなかった。結晶性３，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸ＡＰＩと比較したディフラクトグラムを図６で認めることができ、上のディフラクトグラムはＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００製剤であり、中央のディフラクトグラムはＨＰＭＣＡＳ−Ｍ製剤であり、下のディフラクトグラムは結晶性６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸である。
【０１５８】
実施例４−６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸のエマルジョン経口製剤
モノラウリン（１３１ｍｇ）および６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸（９３ｍｇ）を、磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコ内のポリソルベート８０（２．５ｍＬ）中で５０℃まで加温した。透明な溶液までの完全な溶解後、５０℃で激しく撹拌しながら水（７．５ｍＬ）を加えてエマルジョンを得た。
【０１５９】
６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸（３１２ｍｇ）をポリソルベート８０（６．２５ｇ）、大豆オイル（１．２５ｇ）、ならびにコレステロール（１４ｇ）、酢酸コレステリル（１４ｇ）、安息香酸コレステリル（１４ｇ）、モノラウリン（２５．４ｇ）、およびモノパルミチン（３２．６ｇ）を含む脂質混合物（１００ｍｇ）と混合し、固体が溶解するまで混合物を５０℃まで加熱した（３０分）。デキストロース（１１．２５ｇ）を２３６ｍＬの水に溶解し、得られたデキストロース水溶液を上記のオイル溶液に加えた。得られた二相混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０．２２ｕｍフィルターに通して真空ろ過した。
【０１６０】
実施例５−６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の液体製剤
６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸溶液は、（ａ）１Ｍ水性トリエタノールアミン中の６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の５０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製するステップ、および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ溶液を５％デキストロース水溶液で５ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈するステップによって調製した。得られた５ｍｇ／ｍＬ溶液は、以下の実施例６において「５Ａ」として識別される。
【０１６１】
懸濁液ビヒクルは、（ａ）トリス緩衝剤（４８ｍｇ）およびＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（２０ｍｇ）を１４ｍＬの蒸留水中で混合するステップと、（ｂ）希水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整して、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを溶解するステップと、（ｃ）得られた溶液を約９０℃まで加熱するステップと、（ｄ）ＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ（１００ｍｇ）を加熱溶液に加えるステップと、（ｅ）混合物を激しく撹拌して未溶解ＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍを懸濁させるステップと、（ｆ）混合物をＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍが溶解するまで（約１０分）、氷浴で冷却および撹拌するステップと、（ｇ）溶液を蒸留／脱イオン水で希釈して全容量を２０ｍＬにするステップと、（ｈ）ｐＨを希酢酸または希水酸化ナトリウムによって７．４に調整して懸濁液ビヒクルを得るステップと、によって調製した。
【０１６２】
実施例３の噴霧乾燥製剤の懸濁液は、それぞれのＳＤＤ製剤の４００ｍｇを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル４ｍＬをゆっくり加えて（少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる）、次いでフラスコに移して、投与前に１分間撹拌することによって調製した。得られたＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００ＳＤＤ製剤の懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬの６，６−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸）は、以下の実施例６において「５Ｂ」として識別される。得られたＨＰＭＣＡＳ−ＭＳＤＤ製剤の懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬの６，６−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸）は、以下の実施例６において「５Ｃ」として識別される。
【０１６３】
同じように、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液は、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸８０ｍｇを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル４ｍＬをゆっくり加え（少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる）、次いでフラスコに移して、投与前に１分間撹拌することによって調製した。得られた６，６−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の懸濁液は、以下の実施例６において「５Ｄ」として識別される。
【０１６４】
６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の溶液は、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）（ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５）（３グラム）を蒸留水（７ｍＬ）に溶解して３０％溶液を作成し、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸（５０ｍｇ）を５ｍＬのその３０％溶液に加え、１分間ボルテックスし、次に４５分間超音波処理して、無色透明の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）を得ることによって調製した。得られた溶液は以下の実施例６において「５Ｅ」として識別される。
【０１６５】
実施例６−６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の経口生物学的利用能
１群あたり１６匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雄８匹、雌８匹）の６群に、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸を６つの異なる方法で投与した。（１）実施例５のトリエタノールアミン／デキストロース水溶液（２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、実施例５Ａ）の５μＬ／ｇ  ＩＶ注射（尾静脈）、（２）実施例５のトリエタノールアミン／デキストロース水溶液の５μＬ／ｇ  ＩＰ注射（２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、５Ａ）、（３）実施例５のＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００  ＳＤＤ懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、５Ｂ）、（４）実施例５のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ  ＳＤＤ懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、５Ｃ）、（５）実施例５の２０ｍｇ／ｍＬ  ６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、５Ｄ）、または（６）実施例５の１０ｍｇ／ｍＬＳＯＬＵＴＯＬ溶液の１０μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ、５Ｅ）。各実験では、約８０μＬの血液を４匹の雄および４匹の雌マウスの１つの下位群から投与後０．０８３、１、４、および２４時間に、４匹の雄および４匹の雌マウスの他の下位群から０．５、２、および８時間に収集した。収集した血液試料からの血漿を、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸の存在についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【表１２】
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【０１６６】
この実施例は、６，８−ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸が経口で生物学的に利用可能であることを示す。
【０１６７】
参照による組み込み
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
【０１６８】
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等性範囲内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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