(57)【要約】式（Ｉ）のイソキノリン化合物：2021532109.tif 000380  その変形、並びに、それらの、ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤としての使用を記載する。化合物は、ＨＰＫ１依存性疾患の治療、及び免疫応答の増強に有用である。ＨＰＫ１の阻害方法、ＨＰＫ１依存性疾患の治療方法、免疫応答の増強方法、及び、イソキノリン化合物の調製方法もまた記載する。【選択図】なし
2021532109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
2021532109.tif 000354
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２は（ｉ）又は（ｉｉ）であり、
（ｉ）Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリール、あるいは
（ｉｉ）式（ａ）又は（ｂ）を有する多環式ヘテロアリール：
2021532109.tif 000355
波線は親構造への結合点を表し、
ＱはＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ＴはＮ又はＣＲ２２であり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣ、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は独立してＮ又はＣＲ２３であり、
環Ａ及びＢは独立して、Ｃ５−８シクロアルキル、又は、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル及び５〜８員の複素環は独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、任意に共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ独立して水素又はＲ１０であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲ．ｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である。］
【請求項２】
Ｒ１が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、フルオロ、又はクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素、フルオロ、クロロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１４員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び５〜６員のヘテロシクリルがそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が
2021532109.tif 000356
である、請求項９に記載の化合物。
［式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃはそれぞれ独立して水素又はＲ１０である、あるいは、２つのビシナルなＲ４（ａ−ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリール、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロシクリルを形成する。］
【請求項１１】
Ｒ４が
2021532109.tif 000357
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された５〜１０員のヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が以下からなる群：
2021532109.tif 000358
2021532109.tif 000359
2021532109.tif 000360
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が以下からなる群：
2021532109.tif 000361
2021532109.tif 000362
2021532109.tif 000363
［これらそれぞれは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されていてもよい］
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が式（ａ）又は（ｂ）：
2021532109.tif 000364
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が式（ｂ）：
2021532109.tif 000365
［式中、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は請求項１で定義されたとおりである、ただし、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の少なくとも１つはＮである］
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が式（ａ）：
2021532109.tif 000366
［式中、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２、及び環Ａは請求項１で定義されたとおりである］
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が
2021532109.tif 000367
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｙは、Ｃ１−４アルキレン（任意に、Ｃ１−４アルキレンの炭素原子の１つ以上が酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｃ１−４アルキレンはＲ１０で任意に置換されている）であり、
Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、かつ
Ｒ１０及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が
2021532109.tif 000368
［式中、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が
2021532109.tif 000369
［式中、ｑ及びｐは独立して０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、かつ
Ｒ１０及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
2021532109.tif 000370
［式中、ＸはＣＨ２、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ｎは１、２、３、又は４であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２４は水素又はＲ１０であり、かつ
Ｒ１０及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が
2021532109.tif 000371
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ１０及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が
2021532109.tif 000372
［式中、ＱはＮＲ２０、Ｏ又はＳであり、
ＸはＣＲ２６ａＲ２６ｂ、ＮＲ２４、Ｏ又はＳであり、
Ｘ’はＣＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ａ、及びＲ２６ｂは独立して水素又はＲ１０であり、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは独立して水素又はＲ１０であるか、又はＲ２７ａ及びＲ２７ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８シクロアルキル又は３〜８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が
2021532109.tif 000373
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
2021532109.tif 000374
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｇは独立してＣ又はＮであり、
Ｇ’は独立してＮ、ＮＲ２８、ＣＲ２９、Ｓ、又はＯであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して水素又はＲ１１である、又は、２つのビシナルな基Ｒ２８及びＲ２９は共に、５〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ２０は請求項１で定義されたとおりである］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が
2021532109.tif 000375
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が以下からなる群：
2021532109.tif 000376
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が
2021532109.tif 000377
［式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素又はＲ１０である］
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が
2021532109.tif 000378
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が以下からなる群：
2021532109.tif 000379
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１４員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、表１の化合物番号１０１〜２４４、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、表１の化合物番号１１０〜２４４、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が化学療法剤を更に含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象において、ＨＰＫ１を、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４１】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は、請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記対象が癌を有する、請求項４０又は４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＨＰＫ１依存性疾患の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性疾患の治療を必要とする対象に、有効量の、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ＨＰＫ１依存性疾患が癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項４２又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、化学療法剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は、請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法で使用するための薬剤を製造するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は、請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法における、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩；又は、請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年７月２４日に出願された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９６７８０の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、ＨＰＫ１の阻害剤であるイソキノリン化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに、免疫応答の増強方法、及び癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌を治療する腫瘍学者により使用される主要な治療様式は、外科切除、放射線治療、及び古典的な化学治療薬である。残念ながら、外科切除は、多くの癌腫瘍又は形態に対する、実現可能なオプションではない。更に、放射線治療及び化学治療薬は、病気の細胞のみを標的にするわけではないが故に、健常な細胞を損傷してしまう。より特異的に腫瘍細胞を標的にする治療薬が、腫瘍細胞内での、抗原の腫瘍特異的発現、又は、特異的タンパク質の不適切な発現若しくは活性化を利用することにより開発されているが、腫瘍細胞は変異しやすく、特異的に腫瘍細胞を標的にする薬剤に対して耐性を持つこととなり得る。
【０００４】
患者自身の免疫系を利用して、多くの癌が利用する免疫侵襲性方法を克服し、抗腫瘍免疫を増強させる新規の癌治療パラダイムが出現してきている。このような一方法は、通常、末梢性寛容を維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己要素として認識されることを可能にすることである。
【０００５】
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、抗腫瘍免疫を増強することを標的可能な、樹状細胞活性化、並びにＴ及びＢ細胞応答の負の制御因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆体を含む造血細胞により、主に発現される。Ｔ細胞においては、Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）を、及び、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。ＨＰＫ１もまた、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることができ、これは多くの場合腫瘍により分泌され、免疫系からの腫瘍細胞の逃亡に寄与している。
【０００６】
ＨＰＫ１の阻害剤であるイソキノリン化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに、免疫応答の増強方法、及び癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療方法を開示する。
【０００７】
一態様において、本明細書で詳述するとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形、又はその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供する。式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
【０００８】
別の態様では、対象の中でＨＰＫ１を、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１の阻害方法を提供する。免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた提供する。
【０００９】
更に、ＨＰＫ１依存性疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１依存性疾患は、癌、例えば結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、方法は、化学療法剤を対象に投与することを更に含む。
【００１０】
ＨＰＫ１の阻害方法、免疫応答の増強方法、又は、癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩もまた提供する。
【００１１】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療）における、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供する。
【００１２】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療）で使用するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供する。
【００１３】
ＨＰＫ１依存性疾患を治療するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物；及び使用のための取扱説明書を含む、キットもまた提供する。
【００１４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形の作成方法を提供する。式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形の合成において有用な、化合物中間体もまた提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤又は制御因子である、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのこれらの変形、並びにこれらの医薬組成物を本明細書で開示する。そのために、化合物及び組成物は、ＨＰＫ１により媒介される病気及び疾患の治療に有用である。治療方法の一例は、癌を患う対象の場合である。化合物は癌と戦うために使用可能なだけでなく、免疫応答の増強を必要とする対象において、免疫応答を増強するためにも有利に使用することができる。
【００１６】
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正及び他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、あらゆる代替物、修正物、及び等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
定義
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ１−１０とは、１〜１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−６アルキル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−６アルキル」）、又は、１〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された炭素原子数を有する不飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２−１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は「ｃｉｓ」若しくは「「ｔｒａｎｓ」構成、あるいは、「Ｅ」若しくは「Ｚ」構成であることができる。具体的なアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−６アルケニル」）、又は、２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル（又はビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（又はアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、これらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（即ち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２−１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、例えばエチニル（又はアセチレニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（又はプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、これらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価を有する残基を意味する。具体的なアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキレン」）を有するもの、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキレン」）、又は１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、非芳香族の飽和又は不飽和環式一価炭化水素構造を意味する（即ち、Ｃ３−１０とは、３〜１０個の炭素原子を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、又はアダマンチルなどの複数の環で構成されることができるが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合している、スピロである、若しくは架橋している、又はこれらの組み合わせであることができる。具体的なシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３−８シクロアルキル」）、又は３〜６個の炭素原子（「Ｃ３−６アルキニル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばナフチル若しくはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環基を意味する。具体的なアリール基は、６〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６−１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環状基を意味する。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。具体的なヘテロアリール基は、１〜１２個の環状（即ち、環）炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、５〜１４員環；１〜８個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５〜１０員環；並びに、１〜５個の環状炭素原子、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６、又は７員環である。一変形において、ヘテロアリールとしては、１〜６個の環状炭素原子、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６、又は７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１〜１２個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環式」、又は「ヘテロシクリル」とは、１つの環又は複数の縮合環を有し、かつ、１〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子、及び、例えば窒素、リン、硫黄、又は酸素などの１〜６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和非芳香族環状基を意味する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合している、スピロである、若しくは架橋している、又はこれらの任意の組み合わせであることができる。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであることができる。具体的なヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１４員環；１〜１１個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１２員環；１〜９個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１０員環；１〜７個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜８員環；並びに、１〜５個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜６員環である。一変形において、ヘテロシクリルとしては、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、又は１〜６個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄からから独立して選択される、１〜２、１〜３、又は１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式３、４、５、６、又は７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロシクリルとしては、１〜１２個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式非芳香環が挙げられる。
【００２５】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び／又はヨードを意味する。「ハロアルキル」とは、同一でも異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリール及びアルキルを意味する。故に、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」とも呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、炭化水素中の各Ｈにて生じ、アルコキシ基のアルキル部分を作製するアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２６】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【００２７】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
【００２８】
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＲｘＲｙ−において、Ｒｘ及びＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するジェミナルなＲ基と呼ばれることがある。
【００２９】
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨＲｘ−ＣＨＲｙ−において、Ｒｘ及びＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するビシナルなＲ基と呼ばれることがある。
【００３０】
別に明記されない限り、「任意に置換された」とは、ある基が置換されていなくてもよく、又は、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の置換基（その置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一つの実施形態において、任意に置換された基は１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、任意に置換された基は、１〜２、１〜３、１〜４、又は１〜５個の置換基を有する。
【００３１】
本明細書にて、言葉「阻害剤」を用いることは、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味することが意図される。本明細書において、「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不存在下におけるその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。別の実施形態において、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、又は約７５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定することができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」又は「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化の際の、ＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つ以上を低下させる、阻害する、又は別様において減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いる拮抗作用は必ずしも、ＨＰＫ１活性の完全な除去を表すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、又は１００％の低下を含む、統計的に有意な量低下することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させる、阻害する、又は別様において、減少させる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、又は別様において、減少させる。本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
【００３３】
「特異的アンタゴニスト」とは、関係のない標的の活性よりも、定義された標的の活性を低下させる、阻害する、又は別様において減少させる剤を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。いくつかの実施形態において、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、又はなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、又は他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益な又は所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：病気に起因する１つ以上の症状の低下、病気の程度の縮小、病気の安定化（例えば、病気の悪化の阻止若しくは遅延）、病気の蔓延（例えば、転移）の阻止若しくは遅延、病気の進行の遅延若しくは緩徐、病気状態の回復、病気の寛解（部分的若しくは完全にかかわらず）の提供、病気の治療に必要とされる１つ以上の薬物の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、病気の進行の遅延、生活の質の増加、及び／又は生存の延長。「治療」には、癌の病理学的結果の減少もまた包含される。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つ以上を企図する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、癌の進展を「遅延すること」とは、病気の進展を遅延、妨害、低速化、阻止、安定化、及び／又は延期させることを意味する。この遅延は、治療されている病歴及び／又は対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、対象が病気を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。癌の進展を「遅延させる」方法は、方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における病気の進展の可能性を低下させる、かつ／又は、所与の時間枠における病気の程度を低下させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する、臨床研究に基づく。癌の進展は、日常的な身体検査、乳房撮影、イメージング、又は生検などの標準的な方法を使用して検出することができる。進展は、初期に検出不可能であり得る病気の進行もまた意味することができ、発生、再発、及び開始を含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「リスクのある」対象とは、癌の進展のリスクのある対象である。「リスクのある」対象は、検出可能な疾患を有しても、又は有してなくてもよく、本明細書で記載される治療方法に先だって、検出可能な疾患を示しても、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、対象が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、癌の進展と相関する測定可能なパラメーターであり、本明細書で記載される。これらの危険因子の１つ以上を有する対象は、これらの危険因子を有しない対象よりも、癌が進展する可能性が高い。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述する化合物、及び別の化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤、非薬学的活性化合物、及び／又は不活性物質を含む。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、有効性及び毒性のパラメーターと組み合わせて、所与の治療形態で有効であるはずである、本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野において理解されるように、有効量は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量又は複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望又は有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。同時投与する化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば相加又は相乗効果）により、任意に低くしてよい。様々な実施形態において、有効量の組成物又は治療法は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる；（ｉｉ）主要サイズを低下させる；（ｉｉｉ）癌細胞の、末梢器官への湿潤をある程度阻害、妨害、遅延する、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えばある程度遅延し、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）主要の発生及び／若しくは再発を防止若しくは遅延する；並びに／又は、（ｖｉｉ）癌と関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。様々な実施形態において、量は、癌の症状の１つ以上を緩和、軽減、低減、及び／又は遅延するのに十分である。
【００３９】
当該技術分野において理解されるように、「有効量」は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量又は複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬、及び化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与の文脈で考慮され得、１つ以上の他の剤と共に、望ましい、又は有益な結果が達成され得る、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
【００４０】
「治療に有効な量」とは、所望の治療アウトカムを生み出すの（例えば、癌の重症度若しくは期間の低下／減少、癌の重症度の安定化、又は、癌の１つ以上の症状の除去）に十分な、化合物又はその塩の量を意味する。治療的使用に関して、有益な又は望ましい結果としては例えば、病気の進展中に現れる合併症及び中間の病理学的表現型を含む、病気により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的、及び／若しくは行動的）症状の低下、病気を患う対象の生活の質の増加、病気の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の増強効果、病気の進行の遅延、並びに／又は、患者の生残の延長が挙げられる。
【００４１】
「予防的有効量」とは、癌にかかりやすい対象、及び／又は癌を進展し得る対象に投与されるときに、癌の１つ以上の将来的な症状の重症度を予防する又は低下させるのに十分な、化合物、又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。予防的使用に関して、有益な又は望ましい結果としては例えば、リスクの除去若しくは低下、将来的な病気の重症度の低下、又は、病気の開始の遅延（例えば、病気の将来的な進展の間に提示する、病気、その合併症、及び中間の病理学的表現型の、生化学的、組織学的、及び／又は行動的症状の遅延）などの結果が挙げられる。
【００４２】
予防的有効量を含む、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アジュバント設定において対象に与えられ得ると理解されており、アジュバント設定とは、対象が癌の病歴を有し、一般に（ただし必ずしもそうではないが）手術（例えば外科切除）、放射線治療、及び化学療法を含むがこれらに限定されない治療法に応答性である、臨床設定を意味する。しかし、癌の病歴が原因で、これらの対象は、癌の進展リスクがあると見なされる。「アジュバント設定」における治療又は投与とは、治療の後続モードを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「単位用量剤形」とは、単位用量として好適であり、各単位が、必要な医薬担体又は賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された、所定量の活性成分を含有する、物理的に個別の単位を意味する。単位用量剤形は、単一又は併用療法を含有し得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「制御放出」とは、薬剤の放出が即座のものでない、即ち、「制御放出」製剤を含み、投与が、薬剤の、吸収プールへの即座の放出をもたらさない、薬剤含有製剤又はその画分を意味する。この用語は、長期間にわたり薬剤化合物を徐々に放出するように設計された、デポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬剤化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性又は非ｐＨ依存性の溶解性、異なる水溶性の度合いなど）を有する、担体、ポリマー、又はその他の化合物と混合すること、及び、その混合物を、所望の送達経路（例えば、コーティングしたカプセル、植込み型貯蔵容器、生分解性カプセルを含有する注射溶液など）に従い製剤化することを伴う、多種多様のドラッグデリバリーシステムを含むことができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」、又は「薬理学的に許容される」とは、生物学的に、又は別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、毒性及び製造試験で必要とされる基準を満たしているのが好ましく、かつ／又は、米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも保持し、薬剤又は医薬品として対象に投与可能なそれらの塩である。そのような塩としては例えば、以下が挙げられる：（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された；又は、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又は有機塩基と配位するかのいずれかであるときに形成される塩。許容される有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程にてｉｎ  ｓｉｔｕで、又は、遊離酸又は塩基形態の、精製した本発明の化合物を、好適な有機又は無機塩基又は酸とそれぞれ、個別に反応させ、そのように形成した塩を、後続の精製中に単離することにより、調製することができる。
【００４７】
用語「賦形剤」とは、本明細書で使用する場合、薬剤又は医薬品の製造で使用可能な不活性（ｉｎｅｒｔ又はｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、例えば、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤を意味する。様々な物質が、非限定的に結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリーム若しくはローション、潤滑剤、非経口的投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味料若しくは風味、懸濁／ゲル化剤、又は湿潤造粒剤として使用される任意の物質を含む、用語「賦形剤」により包含され得る。結合剤としては例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング材としては例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入材としては例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ（ｄｃ−「直接圧縮可能な」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物又は一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、又は微結晶セルロースと組み合わされている）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられ；クリーム又はローションとしては例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテーム又はセルロースと組み合わせられている）などが挙げられ；懸濁／ゲル化剤としては例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿潤造粒剤としては例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。場合によっては、用語「賦形剤」及び「担体」は、同じ意味で用いられる。
【００４８】
用語「対象」又は「患者」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を意味する。特定の実施形態において、対象はヒト又はヒト患者である。
【００４９】
用語「異常細胞増殖」、「非制御細胞増殖」、及び「増殖過剰疾患」は、本出願において同じ意味で用いられる。本明細書で使用する場合、「異常細胞増殖」とは、特に断りのない限り、通常の制御メカニズム（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞増殖を意味する。
【００５０】
用語「癌」とは、非制御細胞増殖を特徴とする対象における条件を意味し、癌性細胞は、局部侵襲及び／又は非隣接部位への転移が可能である。本明細書で使用する場合、「癌細胞」、「癌性細胞」、又は「腫瘍細胞」とは、この非制御細胞増殖及び侵襲性を特徴とする細胞を意味する。用語「癌」は、癌、黒色腫、芽腫、肉腫、リンパ腫、及び白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない、癌のあらゆる種類を包含し、膀胱癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮体癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌及び甲状腺癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、脳室上衣腫、ユーイング肉腫、グリア芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、桿状癌、並びに腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
「化学療法剤」とは、癌の治療で有用な化学化合物又は生物学的製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミンなどのエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；経口α−４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン並びに、ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））及びデオキシドクソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポト��ィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；フォリン酸；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５��ＦＵ及びフォリン酸と組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００５２】
化学療法剤の更なる例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、又は阻害するために作用し、しばしば全身性又は体全体の治療の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制又は閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、並びにトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤；並びに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。更に、このような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着性細胞増殖にて示唆されるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）など；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；エルロチニブ又はセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、並びに、上記のいずれかの���学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
【００５３】
「化学療法剤」の定義には、以下もまた含まれる：（ｉ）タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及びトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；並びに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、癌との戦いを、特異的又は非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫治療薬としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン（例えばＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体及び非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標），Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ＭＤＸ−１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、並びに、ＭＥＤＩ４７３６（国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載、それぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれる）が挙げられる。別の有用な免疫療法薬は、ＡＭＰ−２２４である（国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載、それぞれの全体が本明細書に組み込まれている）。
化合物
【００５５】
本明細書にて開示された化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤として有用である。
【００５６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物
2021532109.tif 000003
又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を提供する。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２はＲ１０で任意的に置換された５〜１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１；であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。］
【００５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜６３ｘから選択される化合物、及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜６２ｘから選択される化合物、及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、化合物番号６３ｘ及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物、及び、本明細書で詳述する化合物を用いる方法は、表１Ｘに列挙するもの及びその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。
【表１Ｘ】
2021532109.tif 000004
2021532109.tif 000005
2021532109.tif 000006
【００５８】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を提供する［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義したとおりであり、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリールである］。一変形において、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜６２ｘの１つから選択される化合物、及びその塩以外である。一変形において、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜６３ｘの１つから選択される化合物、及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールであるが、ただしＲ２はピラゾリル又は置換ピラゾリル以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールであるが、ただしＲ２は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜２７ｘの１つ以上から選択される化合物、及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールであるが、ただしＲ２は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜２７ｘ、及び６３ｘの１つ以上から選択される化合物、並びにその塩以外である。
【００５９】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義したとおりであり、Ｒ２は式（ａ）又は（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールであり、
2021532109.tif 000007
波線は親構造への結合点を表し、
ＱはＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ＴはＮ又はＣＲ２２であり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣであり、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は独立してＮ又はＣＲ２３であり、
環Ａ及び環Ｂは独立して、Ｃ５−８シクロアルキル、又は、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル及び５〜８員の複素環は独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、任意に共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル（例えば３〜６員のヘテロシクリル）を形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ独立して水素又はＲ１０である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、環Ａ又は環Ｂは、Ｒ１０で任意に置換されたＣ５−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａ又は環Ｂは、Ｒ１０で任意に置換された（例えば、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の環形成ヘテロ原子を有する）５〜８員の複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つのジェミナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロＣ３−６シクロアルキル、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つのビシナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリール、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロシクリルを形成する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義したとおりであり、Ｒ２は式（ａ）を有する多環式ヘテロアリールであり、
2021532109.tif 000008
波線は親構造への結合点を表し、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２、及び環Ａは上述したとおりである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義したとおりであり、Ｒ２は式（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールであり、
2021532109.tif 000009
波線は親構造への結合点を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び環Ｂは上で定義したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の少なくとも１つはＮである。一変形において、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜８ｘの１つ以上から選択される化合物、及びその塩以外である。別の変形では、Ｒ４はメチルアミノカルボニル［即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ］及びピペリジン−４−イルオキシ以外である。
【００６３】
一態様において、式（Ｉ）の化合物
2021532109.tif 000010
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２は（ｉ）又は（ｉｉ）であり、
（ｉ）Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリール、あるいは
（ｉｉ）式（ａ）又は（ｂ）を有する多環式ヘテロアリール：
2021532109.tif 000011
波線は親構造への結合点を表し、
ＱはＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ＴはＮ又はＣＲ２２であり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣであり、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は独立してＮ又はＣＲ２３であり、
環Ａ及び環Ｂは独立して、Ｃ５−８シクロアルキル、又は、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり（Ｚ１及びＺ２として示される原子を含む環形成原子を含む）、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル及び５〜８員の複素環は独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、任意に共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル（例えば３〜６員のヘテロシクリル）を形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ独立して水素又はＲ１０であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１；であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である。］
【００６４】
一態様において、式（ＩＡ）の化合物
2021532109.tif 000012
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
ＱはＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ＴはＮ又はＣＲ２２であり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣであり、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣであり、
環ＡはＣ５−８シクロアルキル、又は、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル及び５〜８員の複素環は独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、任意に共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル（例えば３〜６員のヘテロシクリル）を形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ独立して水素又はＲ１０であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１；であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。］
【００６５】
一態様において、式（ＩＢ）の化合物
2021532109.tif 000013
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は独立してＮ又はＣＲ２３であり、
環ＢはＣ５−８シクロアルキル、又は、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、若しくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、ここで、Ｃ５−８シクロアルキル及び５〜８員の複素環は独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｃ５−８シクロアルキル又は５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、任意に共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル（例えば３〜６員のヘテロシクリル）を形成し、
Ｒ２３は水素又はＲ１０であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１；であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３１−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜８ｘ、及びその塩以外である。］
【００６６】
一態様において、式（ＩＣ）の化合物
2021532109.tif 000014
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり［ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり［ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり［ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ及びＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１；であり［ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１及びＲｈ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり［ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２及びＲｈ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり［ここで、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜６２ｘ、及びその塩以外である。］
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＣ）のものであり、ただし、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号９ｘ〜６３ｘ、及びその塩以外である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。別の変形では、Ｒ１は水素、フルオロ、又はメチルである。別の変形では、Ｒ１は水素である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、又は−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ３のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ３は水素、フルオロ、シアノ、又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。別の変形では、Ｒ３は水素又はフルオロである。別の変形では、Ｒ３は水素である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ５は水素、フルオロ、シアノ、又はＣ１−６アルキルである。別の変形では、Ｒ５は水素、フルオロ、又はシアノである。別の変形では、Ｒ５は水素である。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、及びＲ５のあらゆる変形を組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ３は水素又はフルオロであり、かつＲ５は水素、フルオロ、又はシアノである。一変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、又はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
2021532109.tif 000015
である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１４員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び５〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
2021532109.tif 000016
である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
2021532109.tif 000017
である。
［式中、波線は親構造への結合点を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃはそれぞれ独立して水素又はＲ１０である、あるいは、２つのビシナルなＲ４（ａ−ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリール、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロシクリルを形成する。］
【００８０】
一変形において、Ｒ４は、
2021532109.tif 000018
である。
【００８１】
一変形において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された５〜１０員のヘテロアリールである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
2021532109.tif 000019
2021532109.tif 000020
である。
【００８３】
一変形において、Ｒ４は、
2021532109.tif 000021
である。
【００８４】
別の変形において、Ｒ４は
2021532109.tif 000022
2021532109.tif 000023
2021532109.tif 000024
からなる群から選択され、これらそれぞれは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意にされていることができる。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、及びＲ５のあらゆる変形、又はこれらの組み合わせを、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）で記載するＲ４のあらゆる変形と組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ３は水素又はフルオロであり、Ｒ５は水素、フルオロ、又はシアノであり、かつ、Ｒ４はＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び５〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、又はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４は、
2021532109.tif 000025
である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２はＲ１０で任意的に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は式（ａ）又は（ｂ）：
2021532109.tif 000026
を有する多環式ヘテロアリールである。
［式中、波線は親構造への結合点を表す。］
【００８７】
化合物は、式（Ｉ）のもの、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は式（ａ）を有する多環式ヘテロアリールである、
2021532109.tif 000027
又は、化合物は式（ＩＡ）のもの、
2021532109.tif 000028
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｑ、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２、及び環Ａは、本明細書に記載したとおりである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＱはＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ＴはＮ又はＣＲ２２であり、Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣであり、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣであり、環Ａは、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、５〜８員の複素環はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、５〜８員の複素環の２つのジェミナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロＣ３−６シクロアルキル、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成し、又は５〜８員の複素環の２つのビシナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリール、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロシクリルを形成し、かつ、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ独立して水素又はＲ１０である。一変形において、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＱはＣＲ２０である。いくつかの実施形態において、ＱはＮＲ２１、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態において、ＱはＮＲ２１である。いくつかの実施形態において、ＱはＳである。いくつかの実施形態では、ＴはＮである。いくつかの実施形態では、ＴはＮＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。一変形において、ＱはＣＲ２０であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＮであり、かつＺ２はＣである。いくつかの実施形態において、ＱはＮＲ２１であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＣであり、かつＺ２はＣである。いくつかの実施形態において、ＱはＳであり、ＴはＮであり、Ｚ１はＣであり、かつＺ２はＣである。一変形において、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）である。一変形において、Ｒ２０は水素又はメチルである。一変形において、Ｒ２０は水素である。一変形において、Ｒ２１は水素である。一変形において、Ｒ２２は水素である。
【００９０】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000029
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、Ｙは、Ｃ１−４アルキレン（任意に、Ｃ１−４アルキレンの炭素原子の１つ以上が酸素、硫黄、及び窒素から選択されるへテロ原子で置き換えられており、Ｃ１−４アルキレンはＲ１０で任意に置換されている）であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］いくつかの実施形態において、Ｒ１０置換基の２つは任意に共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、又は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル（例えば３〜６員のヘテロシクリル）を形成する。一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。一変形において、Ｒ２４は水素である。一変形において、ＹはＲ１０で任意に置換されたＣ１−４アルキレンである。一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000030
そのような一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。そのような一変形において、Ｒ２４は水素である。
【００９１】
いくつかの実施形態において式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000031
【００９２】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000032
［式中、ｑは０、１、２、３、又は４であり、Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。一変形において、Ｒ２４は水素である。一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000033
一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。そのような一変形において、Ｒ２４は水素である。
【００９３】
いくつかの実施形態において式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000034
【００９４】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000035
［式中、ｐは０、１、２、３、又は４であり、Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９５】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000036
［式中、ｐは０、１、２、３、又は４であり、Ｒ２４は独立して水素又はＲ１０であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は
2021532109.tif 000037
である。
【００９７】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000038
［式中、ＸはＣＨ２、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ｎは１、２、３、又は４であり、ｐは０、１、２、３、又は４であり、Ｒ２４は水素又はＲ１０であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、Ｒ２４は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【００９８】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000039
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ１０及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、Ｒ２０は水素である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は
2021532109.tif 000040
である。
【０１００】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000041
［式中、ＱはＮＲ２１、Ｏ又はＳであり、
ＸはＣＲ２６ａＲ２６ｂ、ＮＲ２４、Ｏ又はＳであり、
Ｘ’はＣＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２６ａ、及びＲ２６ｂは独立して水素又はＲ１０であり、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは独立して水素又はＲ１０であるか、又はＲ２７ａ及びＲ２７ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８シクロアルキル又は３〜８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０及びＲ２１は本明細書で詳述するとおりである。
一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000042
そのような一変形において、Ｒ２４は存在する場合、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２１は存在する場合、水素である。
【０１０１】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000043
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｇは独立してＣ又はＮであり、
Ｇ’は独立してＮ、ＮＲ２８、ＣＲ２９、Ｓ、又はＯであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して水素又はＲ１１である、又は、２つのビシナルな基Ｒ２８及びＲ２９は共に、５〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ２０は本明細書で詳述するとおりである。］
一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000044
一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＡ）の式（ａ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000045
そのような一変形において、Ｒ２８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２０は水素である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は式（ｂ）を有する多環式ヘテロアリールである、
2021532109.tif 000046
又は、化合物は式（ＩＢ）のもの、
2021532109.tif 000047
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び環Ｂは、本明細書に記載したとおりである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は独立してＮ又はＣＲ２３であり、環Ｂは、少なくとも３個の環形成炭素原子、並びに、Ｎ、Ｐ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、５〜８員の複素環はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、５〜８員の複素環の２つのジェミナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロＣ３−６シクロアルキル、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成し、又は５〜８員の複素環の２つのビシナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリール、又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２３は水素又はＲ１０である。一変形において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の少なくとも１つはＮである。一変形において、Ｒ２３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３のうちの１つはＮであり、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の残りの２つは独立してＣＲ２３である。いくつかの実施形態において、Ｔ１はＮであり、Ｔ２及びＴ３は独立してＣＲ２３である。いくつかの実施形態において、Ｔ２はＮであり、Ｔ１及びＴ３は独立してＣＲ２３である。いくつかの実施形態において、Ｔ３はＮであり、Ｔ１及びＴ２は独立してＣＲ２３である。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３のうちの１つはＣＲ２３であり、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の残りの２つはＮである。いくつかの実施形態において、Ｔ１及びＴ２はＮであり、Ｔ３はＣＲ２３である。いくつかの実施形態において、Ｔ１及びＴ３はＮであり、Ｔ２はＣＲ２３である。一変形において、Ｒ２３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、又はＣ１−６ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）である。一変形において、Ｒ２３は水素又はメチルである。一変形において、Ｒ２３はヒドロキシルである。一変形において、Ｒ２３は水素である。
【０１０５】
これらのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＢ）の式（ｂ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000048
［式中、ｑは０、１、２、３、又は４であり、Ｒ１０、Ｒ２３、及びＲ２４は本明細書で詳述するとおりである。］一変形において、各Ｒ２３は水素であり、Ｒ２４は水素又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、式（Ｉ）のＲ２、又は式（ＩＢ）の式（ｂ）の部分は、以下のとおりである：
2021532109.tif 000049
【０１０６】
いくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉ）又は（ＩＣ）のもの
2021532109.tif 000050
又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、式中、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された単環式の５又は６員ヘテロアリールである。
【０１０７】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。
【０１０８】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は以下である
2021532109.tif 000051
［式中、波線は親構造への結合点を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素又はＲ１０である。］一変形において、Ｒ２は、
2021532109.tif 000052
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して水素；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル；又は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して水素、又はハロゲン及びシアノから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル［例えばメチル、エチル、ジフルオロメチル、又は１−シアノエチル］である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−６で任意に置換された３〜１４員のヘテロシクリルで任意に置換されたＣ１−６アルキル［例えば（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して水素、又は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜１４員のヘテロシクリル［例えばテトラヒドロフラン−３−イル］である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
2021532109.tif 000053
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
2021532109.tif 000054
である。
【０１１１】
式（ＩＣ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ４のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８  シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１４員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。
【０１１２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のあらゆる変形、又はこれらの組み合わせを、式（Ｉ）、又は適用される場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、若しくは（ＩＣ）で記載するＲ２のあらゆる変形と組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ３は水素又はフルオロであり、Ｒ５は水素、フルオロ、又はシアノであり、Ｒ４はＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４のＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び５〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されており、Ｒ２は式（ａ）のもの［式中、ＱはＣＲ２０である］であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣであり、環Ａは本明細書で詳述するとおりである。一変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、又はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４は、
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であり、Ｒ２は式（ａ）のもの［式中、ＱはＣＨである］であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された３〜１２員のヘテロシクリル［例えば、４−メチルピペラジン−１−イル］である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ７は水素、Ｒ１０で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ７は３〜１２員のヘテロシクリル［例えばピペリジン−４−イル］である。
【０１１５】
式（Ｉ）のもの、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている、又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０で任意に置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）など、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ９は、Ｒ１０で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又はＲ１０で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）など、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１１８】
一変形において、Ｒ１０は独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された５〜１０員のヘテロアリール；ハロゲン、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１１９】
一変形において、Ｒ１０は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、又は−ＯＲｂである。
【０１２０】
一変形において、Ｒ１０は独立して−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１２１】
一変形において、Ｒ１０は独立してオキソ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１２２】
一変形において、Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１２３】
一変形において、各Ｒ１０は独立して、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである。
【０１２４】
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜１２員のヘテロシクリルである。
【０１２５】
一変形において、Ｒ１０はハロゲン、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１２６】
一変形において、Ｒ１０はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒａは独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｂは独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり［ここで、Ｒｃ及びＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅは独立してＣ１−６アルキルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆは独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆは水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、又は−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アルキル、５〜１４員のヘテロアリール、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１３３】
一変形において、各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、又は−ＯＲｂ１であり、ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１３４】
一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３〜８員のヘテロシクリルである。
【０１３５】
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１３６】
一変形において、Ｒ１１はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
【０１３７】
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＨ２、又は−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｂ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている、又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ１及びＲｄ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は３〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅ１は独立してＣ１−６アルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ１は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆ１は水素である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、又は−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、であり、ここで、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている］；
【０１４４】
一変形において、各Ｒ１２は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ２、又は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。一変形において、各Ｒ１２は独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルである。
【０１４５】
一変形において、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１４６】
一変形において、Ｒ１２はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒａ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｂ２は水素である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている、又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ２及びＲｄ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、又は３〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、及び３〜６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅ２は独立してＣ１−６アルキルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ２は独立して水素又はＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆ２は水素である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
【０１５３】
一変形において、各Ｒ１３は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、又はＣ１−６アルキルである。
【０１５４】
一変形において、Ｒ１３はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１５５】
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは下表「化合物番号及び化合物名」に含まれており、これらの対応する構造はこれらから速やかに測定可能であると理解されている。場合によっては、エナンチオマー及びジアステレオマーはそれぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間、又は生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体構成は恣意的に割り当てられる。
【表１】
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【０１５６】
いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１０１〜２４４から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１０１〜２３９から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１０１〜２０１、２０３〜２０４、及び２０６〜２３９から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１０１〜１０９から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１１０〜２３９から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１１０〜２０１、２０３〜２０４、及び２０６〜２３９から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１１０〜２４４から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号２０２、２０５、及び２４０〜２４４から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１５７】
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）、並びにこれらの混合物は、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書にて開示する主題の範囲は、立体異性体の混合物、及び、精製したエナンチオマー、又はエナンチオ的／ジアステレオ的に濃縮した混合物を含む。本明細書にて開示する主題は、本明細書で定義する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。
【０１５８】
本明細書にて開示する主題は、１つ以上の原子が、通常自然にて見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関して、本明細書で記載する化合物の、同位体で標識した形態もまた含む。本明細書に記載する化合物、及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。
【０１５９】
本明細書にて開示する主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、及び薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより作製される化合物が挙げられる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、又は、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸若しくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）など）で処理することによって、調製してよい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級若しくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなど）に由来する有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、インビボで代謝されることが可能な部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼにより、又は、活性薬剤に対する他のメカニズムにより、インビボで代謝される。プロドラッグの例、及びそれらの使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製の間に、又は、精製した化合物をその遊離酸形態又はヒドロキシルで、好適なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロキシオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、又はメトキシ置換基による）アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。他のインビボメカニズムによって活性形態に転化されるプロドラッグもまた、含まれる。複数の態様において、本発明の化合物類は、本明細書の式のいずれかを有するプロドラッグである。
【０１６３】
一般的な合成方法
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、実施例における手順、並びに一般的に、スキーム１及び２（式中、Ｒ基は式（Ｉ）に記載したとおり、又はその前駆体である）により調製することができる。
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【０１６５】
スキーム１は、転じて式１（式中、Ｘ４はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である）の化合物から調製可能な式２の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述するとおりである。Ｒ４の導入は、溶媒（例えば１，４−ジオキサンと水、又はアセトニトリルと水）中の塩基（例えば炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）の存在下において、パラジウム系触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を使用して、式１の化合物を、式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２［式中、ＲはＨ、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、又は、２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えばボロン酸ピナコール）を形成する］の、対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルと鈴木カップリングすることにより達成することができる。次に、触媒（例えばｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、又はキサントホス／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（例えば炭酸セシウム）、及び溶媒（例えば１，４−ジオキサン）の存在下にて、式２の化合物を、式Ｒ２−Ｘ２［式中、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、又はＩである］の対応するアリール又はヘテロアリールハロゲン化物とＰｄ触媒カップリングすることにより、Ｒ２を導入する。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物
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又はその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本明細書で詳述するとおりである。］の作製方法であって、式２の化合物
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又はその塩［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は式（Ｉ）、任意にその保護形態で定義される。］を、式Ｒ２−Ｘ２［式中、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、又はＩである］の化合物と、Ｐｄ触媒（例えばｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、又はキサントホス／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（例えば炭酸セシウム）、及び溶媒（例えば１，４−ジオキサン）の存在下にて反応させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、反応は高温、例えば約８０〜１００℃にて実施される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、方法は、式１の化合物
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又はその塩［式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は式（Ｉ）又は式２、任意にその保護形態で定義される。］を、式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２［式中、ＲはＨ、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、又は２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えばボロン酸ピナコール）を形成する］と、鈴木カップリング用触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）、塩基（例えば炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）、及び溶媒（例えば１，４−ジオキサンと水、又はアセトニトリルと水）の存在下で反応させ、式２の化合物を形成することを更に含む。いくつかの実施形態において、鈴木カップリング反応は高温、例えば約１００〜１２０℃で実施される。
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【０１６８】
スキーム２は、スキーム１におけるような一般的な合成方法の例を示し、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意に置換されたヘテロアリールであり、式２の化合物を形成する鈴木カップリング反応の工程において、鈴木カップリング用触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であり、塩基は炭酸カリウムであり、溶媒は１，４−ジオキサンと水であり、式（Ｉ）の化合物を形成するパラジウム触媒カップリング反応の工程において、Ｐｄ触媒はｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３又はキサントホス／Ｐｄ２（ｄｂａ）３であり、塩基は炭酸セシウムであり、溶媒溶媒は１，４−ジオキサンである。
医薬組成物及び製剤
【０１６９】
本明細書にて開示する化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、医薬組成物に製剤化することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と会合した、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形を含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、並びに担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用する具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形が適用される手段及び目的に左右される。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０１７２】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルクの薬剤物質（即ち、式（Ｉ）の化合物、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は式（Ｉ）の化合物、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤で錯体化した））を、上記の賦形剤の１種以上の存在下にて、好適な溶媒に溶解する。式（Ｉ）化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０１７３】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
【０１７４】
薬物製剤は、様々な投与経路及び種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を任意に、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合してよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される賦形剤又は担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である賦形剤又は担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５における酢酸緩衝液中での製剤が、好適な実施形態である。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は滅菌されていてよい。特に、インビボ投与に用いるための製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
【０１７６】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、良好な医事に一致する形式、即ち量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、及び投与経路で製剤化、用量化、及び投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療に有効な量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子が媒介する疾患を予防、改善、又は治療するために必要な最小の量である。いくつかの実施形態において、量は、宿主に対して毒性である量、又は、宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
【０１７８】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性薬剤成分はまた、例えばコアセルベーション技法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、又はマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、式（Ｉ）又はＩａの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１８０】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見いだされる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する賦形剤又は担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体賦形剤若しくは担体、又は微粉化固体賦形剤若しくは担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１８１】
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の式（Ｉ）又はＩａの化合物を含有する。
【０１８２】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１８３】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。
【０１８４】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。
【０１８５】
所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１８６】
乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含むこともできるものの、相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両方との混合物もまた含むことができる。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が、安定化剤としての役割を果たし得る。まとめると、安定化剤を伴う、又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形の医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液などの、無菌注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な配合物は更に、無菌注射可能な、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中での溶液又は懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０１８９】
単一剤形を作製するために賦形剤又は担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の賦形剤又は担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１９０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１９１】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な賦形剤又は担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１９２】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体賦形剤又は担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１９３】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１９４】
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される疾患の治療又は予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１９５】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において既知である賦形剤又は担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として提示することができる。
【０１９６】
製剤は、単位用量又は複数回の用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水などの滅菌液体賦形剤又は担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１９７】
主題は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用賦形剤又は担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用賦形剤又は担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては、獣医学の技術分野にて不活性であるか又は許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体、又は気体物質であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０１９８】
特定の実施形態では、本明細書にて開示する化合物を含む医薬組成物は、化学療法剤を更に含む。これらのいくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。
使用方法
【０１９９】
本明細書にて開示する化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見いだされる。分裂促進物質活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１又はＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの、胚中心キナーゼのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、及びＴＡＫ１を含む、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化及び活性化して、ＭＡＰＫ  Ｊｎｋの活性化をもたらすことにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能する。
【０２００】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１の阻害方法であって、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物と接触することを含む、方法に関する。
【０２０１】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、上記対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、対象のＴ細胞は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、プライミングの向上、活性化の向上、移動の向上、増殖の向上、生残の向上、及び細胞溶解活性の向上のうちの少なくとも１つを有する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の活性化は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加、又は、Ｔ細胞によるＩＬ−２若しくはグランザイムＢ産生量の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の数は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して増加する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、対象の抗原提示細胞は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、増強された成熟及び活性化を有する。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその医薬組成物は、追加免疫／抗ウイルス／腫瘍免疫生成のための、腫瘍又はウイルスに対する免疫応答（例えばワクチン）の一般的なプライミングを提供する。
【０２０２】
本明細書に記載される方法において、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその医薬組成物は、本明細書の他の場所に記載されている癌を有する対象に投与される。
【０２０３】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１依存性疾患の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性疾患の治療を必要とする対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、ＨＰＫ１依存性疾患は癌である。本実施形態のある種の態様では、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。本実施形態のある種の態様では、癌は、Ｔ細胞湿潤量が増加している。本実施形態のある種の態様では、対象における癌細胞は、化合物又は組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の発現が選択的に増加している。
【０２０４】
本明細書に記載される方法において、方法は、上記対象に化学療法剤を投与することを更に含むことができる。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物と同時に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物の投与前に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は上記組成物の投与後に、対象に投与される。
【０２０５】
ＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、当技術分野において既知である（（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１０：２２５１−２２６４、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）。ヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含む特定のＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドはアクセス可能であり、配列は既知である、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１〜２６４２、及びコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００９１１２．１）；並びに、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１〜２６０６、及びコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）である。
【０２０６】
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含む、アミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、及びＣｒｋなどの、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する、４つのプロリンリッチな（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１はＴＣＲ又はＢＣＲ刺激に応答してリン酸化され、活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置するチロシン残基を、ＴＣＲ及びＢＣＲの誘導によりリン酸化することで、ＳＬＰ−７６又はＢＬＮＫ  ＳＨ２ドメインを介して、Ｔ細胞内のＳＬＰ−７６又はＢ細胞内のＢＬＮＫへの結合が媒介され、これは、キナーゼの活性化に必要である。ＨＰＫ１のＣ末端で見いだされるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして機能し得、巨大分子の相互作用に関与し得る。
【０２０７】
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、又は別様において減少させる。
【０２０８】
本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、又はなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、又は他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【０２０９】
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１の阻害方法にて使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書にて開示する化合物と接触させることを含む。「接触する」とは、化合物を、単離したＨＰＫ１酵素、又はＨＰＫ１を発現する細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分近くに、その化合物が結合して、ＨＰＫ１の活性を阻害することができるように、持ってくることを意図する。化合物は、その化合物を対象に投与することで、インビトロ又はインビボで、ＨＰＫ１と接触することができる。
【０２１０】
ＳＬＰ７６及びＧａｄｓなどの、ＨＰＫ１のリン酸化標的に対して特異的な抗体を用いるインビトロキナーゼアッセイ、又は、リン酸化ＳＬＰ７及びＧａｄｓへの、１４−３−３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからの、ＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３の放出、又はＴ若しくはＢ細胞の活性化などの、ＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的影響の測定を含むＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定する、当該技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているか否かを測定することができる。
【０２１１】
本明細書にて開示する化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性疾患を治療することができる。本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１依存性疾患」とは、ＨＰＫ１活性が、病状の発生又は継続に必要な病状である。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性疾患は癌である。
【０２１２】
本明細書にて開示する化合物は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法においても用途を見いだされる。このような方法は、有効量の、本明細書にて開示する化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体）を投与することを含む。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定例としては、樹状細胞の成熟又は移動の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）の活性化の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）増殖の向上、Ｂ細胞増殖の向上、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の生残の増加、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞（例えばインターロイキン−２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫抑制に対する耐性の増加、並びに、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミング及び／又は細胞溶解活性の向上が挙げられる。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ８  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、及び／又は細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、及び／又は細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ４  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、及び／又は細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ４  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、及び／又は細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、対象の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、増強された成熟性及び活性化を有する。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、対象における、サイトカインＩＬ−１０及び／又はケモカインＩＬ−８、マウスＫＣのヒトホモログの血清濃度は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、低下している。
【０２１８】
ＴＣＲの関与はＨＰＫ１の活性化をもたらし、これは、ＴＣＲが誘発するＡＰ−１応答経路の負の制御因子として機能する。Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）を、及び、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出され、これにより、アネルギー及び消耗を含む、Ｔ細胞の機能障害がもたらされる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。
【０２１９】
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染又は腫瘍増殖速度の制御に無効である消耗及び／又はアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性又は無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、及び／又は標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【０２２１】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全又は不十分なシグナルに起因する抗原刺激への不応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下での抗原での刺激時にも生じ得、結果的に共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に不応性になる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／又はエフェクター機能を獲得しない。
【０２２２】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染及び癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全な又は不十分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクター又はメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、及び転写状態によって定義される。消耗は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）及び細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を対象に投与することにより、Ｔ細胞機能の向上がもたらされる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるＨＰＫ１阻害剤を投与することにより、免疫応答を向上／更新／再活性化する、又はｄｅ  ｎｏｖｏ免疫応答を活性化することができる。
【０２２４】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続した若しくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、若しくは刺激すること、又は消耗された若しくは不活性のＴ細胞を再生若しくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の向上例としては、サイトカイン（例えばγ−インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、及びＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、介入前のレベルと比較しての、抗原応答性（例えばウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス）の増加、及び、グランザイムＢなどのＣＤ８  Ｔ細胞又はＣＤ４  Ｔ細胞による、エフェクター顆粒作製の増加が挙げられる。一実施形態において、増強度合いは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様態は、当業者に知られている。
【０２２５】
したがって、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害性疾患の治療に有用である。「Ｔ細胞機能障害性疾患」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とするＴ細胞の疾患又は状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能障害性疾患は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増加と特異的に関連した疾患である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、又はサイトカインを分泌するか、増殖するか、若しくは細胞溶解活性を実行する能力が低下した障害である。具体的な一態様では、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性疾患の例としては、未解明の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
【０２２６】
したがって、本明細書にて開示する化合物は、癌治療のための腫瘍免疫原性の増加といった、免疫原性の増強が望まれる治療条件で使用することができる。
【０２２７】
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。ウイルスは免疫原性であることもまた可能であり、免疫原性の増強／活性化は、免疫応答によるウイルス粒子のクリアランスを補助し得る。
【０２２８】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【０２２９】
一態様において、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬剤として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は膵癌を有する。膵癌は、早期又は末期状態であり得る。いくつかの実施形態において、対象は血液学的悪性腫瘍を有する。血液学的悪性腫瘍は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は乳癌を有する。乳癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２３０】
一態様において、ウイルス感染症の治療を必要とする対象における、ウイルス感染症の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬剤として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一態様では、ワクチン（癌ワクチン、若しくは個人化癌ワクチン（ＰＣＶ））、又はＣＡＲ−Ｔ細胞両方に対する応答の増強又は追加免疫を必要とする対象における、応答の増強又は追加免疫方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬剤として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【０２３１】
本明細書にて開示する化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適方法にて投与されてよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、心室内、腫瘍内、又は経鼻投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは連続的に投与される。他の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。更に、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の治療は、１回の治療を含むことができる、又はひと続きの治療を含むことができる。
【０２３３】
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師又は獣医の知識内の多数の因子に左右されると理解されている。活性化合物の用量は例えば、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、及び食事、投与時期、投与経路、排泄速度、並びにあらゆる薬剤の組み合わせに応じて変化するであろう。
【０２３４】
更に、治療に使用する、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効用量は、特定の治療の過程にわたって増減し得ると理解されよう。用量の変化は結果をもたらし、診断アッセイの結果により明らかとなるであろう。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは対象に、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬剤として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含み、更に、追加の治療法を投与することを含む、方法を提供する。追加の治療法は、放射線治療、手術（例えば腫瘍切除及び乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体治療、又は前述の組み合わせであることができる。追加の治療法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、抗転移剤を投与することである。いくつかの実施形態では、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は手術である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療と手術の組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療法はγ線照射である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／又は化学予防剤を標的にする治療法である。
【０２３７】
追加の治療法は、化学療法剤の１つ以上であり得る。したがって、癌の治療法は、少なくとも１種の化学療法剤と共に、本明細書にて開示するＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含むことができる。
【０２３８】
本明細書で使用する場合、「と共に」とは、ある治療様式を、別の治療様式と共に投与することを意味する。したがって、「と共に」とは、対象への１つの治療法の投与前、投与中、又は投与後の別の治療法の投与を指す。
【０２３９】
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニスト及び化学療法剤は、連続して（異なる時間で）、又は同時に（同じ時間に）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニスト及び化学療法剤は、同じ投与経路で、又は異なる投与経路で投与されることができる。
【０２４０】
特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは別の免疫療法と共に投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路を標的にする化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。既知の阻害チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を伴う。プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体、並びにそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４の同時制御性分子と同じファミリーの一部である。−詳細についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照のこと。ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＣＤ８０への結合を遮断する化学療法剤又は生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ−Ｌ１が媒介する阻害／抑制を防ぐことができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び他の免疫細胞にて、広範に発現する。これは、広範囲のヒトの癌由来の腫瘍細胞にて上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害が示唆されている。ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び他の骨髄細胞上で、受容体ＰＤ−１及びＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化Ｔ細胞上での、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、Ｔ細胞増殖と干渉し、免疫応答を阻害することが見いだされている。癌細胞上でのＰＤ−Ｌ１の過剰発現により、これらの細胞が免疫検出及び除去を回避することが可能となり得る。腫瘍細胞上での、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性及び予後不良の増加と関連している。ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を遮断する化学療法剤又は生物学的製剤としては、とりわけデュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ−９３６５５９などの、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及び／又は、ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２アンタゴニストと共に投与される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）、及び、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１抗体の例としては、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、Ａ��０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである、ＯＸ４０及びそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的にする、化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４（＋）及びＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、並びに、他のリンパ系及び非リンパ系細胞上で発現する。ＯＸ４０から従来のＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂及び生残を促進し、抗原に生成されているときに、エフェクター及びメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０は更に、Ｔ制御性細胞の分化及び活性を抑制し、更にこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０及びＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、及びナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生もまた制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を制御する。Ｔ細胞を制御することが知られている、最も顕著な共刺激性分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０が、癌に対する治療的免疫付与法の標的であることが示されている。ある種のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ  ８３０、及び、Ｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１−１０（２０１５）（その全体が本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
【０２４２】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＴＩＧＩＴ、又はＴＧＦβを標的にする、化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、又はＩＬ−１３アンタゴニストと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、又はＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
【０２４３】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストをＰＣＶと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
【０２４４】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象にて、ＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０２４５】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、上記対象は癌を有する。
【０２４７】
ＨＰＫ１依存性疾患の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性疾患の治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法もまた提供する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、上記ＨＰＫ１依存性疾患は癌である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、化学療法剤を上記対象に投与することを更に含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、及び／又は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性疾患の治療方法において使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性疾患の治療方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための薬剤、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための薬剤、及び／又は、ＨＰＫ１依存性疾患を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための薬剤を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための薬剤を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１依存性疾患を治療する薬剤を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、及び／又は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性疾患の治療方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性疾患の治療方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、治療は、治療の休止後の対象における持続性応答をもたらす。「持続的応答」とは、治療の中止後の腫瘍増殖の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなる。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、又は３．０倍の期間を有する。
【０２６４】
本明細書にて開示した治療方法は、部分的、又は完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「完全奏功」又は「ＣＲ」とは、あらゆる標的損傷の消失を意味し、「部分寛解」又は「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的損傷の最長直径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を意味し、「安定した病気」又は「ＳＤ」とは、治療を開始してから、最も小さいＳＬＤを参照として、ＰＲとみなされる標的損傷の十分な収縮も、ＰＤとみなされる標的損傷の十分増加な増加もないことを意味する。本明細書で使用する場合、「総奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。
【０２６５】
本明細書にて開示した治療方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の、無進行生存期間及び全生存率の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、治療されている疾患（例えば、癌）が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、患者が完全奏功又は部分奏功を経験した時間量、並びに患者が安定を経験した時間量を含んでもよい。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い対象の、群における割合を指す。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与される対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、治療される対象はヒトである。
【０２６８】
癌治療を必要とする対象は、癌の症状を示すヒト、癌と診断されているヒト、癌が寛解している対象、又は、癌が進行するリスク（例えば、遺伝的素因、特定の食事、若しくは環境曝露）が高い対象であることができる。
【０２６９】
記載した方法のいずれかにおいて、一態様において、対象は、方法を必要とするヒトなどのヒトである。対象は、癌などのＨＰＫ１依存性疾患を有すると診断されている、又は有する疑いがあるヒトであることができる。個体は、検出可能な病気を有しないが、癌が進行する１つ以上の危険因子を有するヒトであることができる。
【０２７０】
本明細書に記載する１種以上の化合物、又は、本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書にて開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形において、キットは、本明細書で記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を用いる。キットは、本明細書で記載される使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、癌などのＨＰＫ１依存性疾患の治療で使用するための取扱説明書を含有することができる。いくつかの実施形態において、キットは、癌の治療で使用するための取扱説明書を含有する。
【０２７１】
キットは一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書で記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２種類以上の成分が存在する場合）は、個別の容器に包装されることができ、又は、いくつかの成分は、交差反応性及び貯蔵寿命が許容される１つの容器にて組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は、滅菌されていることができる、及び／又は滅菌包装に含有されることができる。
【０２７２】
キットは単位剤形、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、又はサブ単位用量となっていることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な治療を提供する、ＨＰＫ１依存性疾患（例えば癌）に有用な、十分な用量（例えば、治療に有効な量）の本明細書で開示した化合物、及び／又は、第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数単位用量の化合物、及び使用のための取扱説明書もまた含むことができ、薬局（例えば病院の薬局、及び調合薬局）にて保管及び使用するのに十分な量で、包装されることができる。
【０２７３】
キットは、ひとまとまりの取扱説明書、一般的には手書きの取扱説明書を任意に含み得るものの、本発明の方法の成分の使用に応じて、取扱説明書を含有する電子的ストレージ媒体（例えば磁気ディスク又は光学ディスク）もまた許容される。キットと共に含まれる取扱説明書は一般に、成分、及びそれらの対象への投与に関する情報を含む。
【０２７４】
以下の実施例及び詳細な説明は、限定するものではなく、例証として提供されている。
【実施例】
【０２７５】
ＬＣ／ＭＳ法
方法Ｋ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  Ｃ１８  ２．２μｍ、３．０ｘ５０カラム、及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ  ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
【０２７６】
方法Ｌ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム、及び１．０ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ３０ＡＤ  ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
【０２７７】
方法Ｍ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８  ２．７μｍ、３．０ｘ５０ｍｍカラム、及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ  ＸＲ  ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、５ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
【０２７８】
方法Ｎ：イオン化源としてＥＳＩを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（６１４０）質量分析計を接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＵＨＰＬＣにて、実験を実施した。ＬＣ分離には、０．４ｍＬ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、１．７ｍｍ、５０×２．１ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．１％ＦＡを含むアセトニトリルであった。勾配は、７分にわたり２〜９８％の溶媒Ｂで構成され、１．５分間の平衡の後、１．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにて収集し、全ての実験に、質量分析フルスキャンを適用した。
【０２７９】
方法Ｏ：ＥＳＩイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣで実験を実施した。ＬＣ分離には、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍカラム、及び０．６ｍＬ／分の流速を使用した。ＭＰＡ（移動相Ａ）は、０．０５％ＴＦＡを含む水であり、ＭＰＢ（移動相Ｂ）は、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。勾配は、５分にわたり２〜９８％のＭＰＢで構成され、０．５分間の平衡の後、０．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶデータを２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにて収集し、全ての実験に、質量分析フルスキャンを適用した。
【０２８０】
方法Ｐ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＧＩＳＴ  ２．０μｍ、３．０ｍｍｘ５０ｍｍカラム、及び１．０ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ  ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９０％の水（溶媒Ａ）、及び１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、１００％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
合成例
実施例１
６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000097
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタンアミン
2021532109.tif 000098
【０２８１】
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＢＨ３・ＴＨＦ（８０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、８０ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（２０ｍＬ、１２Ｍ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にて濃縮して（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．５ｇ、粗）を得、これを精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
工程２：メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート
2021532109.tif 000099
【０２８２】
２，２−ジエトキシアセトニトリル（４．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．２ｍＬ、５．４ｍｏｌ／Ｌ、６．１９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れて水（３×８０ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にてフィルタにかけて濃縮し、メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート（５ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．
工程３：Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド
2021532109.tif 000100
【０２８３】
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メタンアミン（４．５ｇ、粗）、メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（５ｇ、粗）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンに入れた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド（５．０ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
工程４：６−ブロモ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000101
【０２８４】
Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（５．０ｇ、粗）のＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨを転化してｐＨ＝９に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮乾固した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３／７）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミンと６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−３−アミンの混合物（８００ｍｇ、６：６ａ＝５：１、３．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000103
【０２８５】
７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を窒素下で、０．５時間０℃で撹拌した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000104
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３．９３ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、２．５時間９０℃で撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
実施例３
２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000105
工程１：２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル
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【０２８７】
３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（７９６．５９ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応物を水でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／ジクロロメタノール（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（９５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．
工程２：２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
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【０２８８】
２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８７．２９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５２．６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、１時間１００℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．
工程３：２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
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【０２８９】
２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、メチルスルホン酸（１５ｍＬ）との混合物を、６５℃で３日間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．
工程４：２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
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【０２９０】
２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８２．５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
実施例４
２−ブロモ−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
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工程１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
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【０２９１】
３Ｌの３つ口丸底フラスコに、Ｎ２下で、ジメチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の化合物１（２００ｇ、６５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５２５ｍＬ、２．０当量）を上記溶液に、１時間−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応が完了し、１つの主たる新規のスポットが形成したことを、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）は示した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に０℃で注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、溶液のｐＨ値を４〜５にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬ、８００ｍＬ、４００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（２８４ｇ、１．２６ｍｏｌ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程にて直接使用した。
工程２：酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
2021532109.tif 000112
【０２９２】
３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１３７ｇ、６０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９５９ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（１３７ｇ、９１０ｍｍｏｌ、１３１ｍＬ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｇ、９８９ｍｍｏｌ、１．６３当量）、及びＴＢＡＩ（１１．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、０．０４９当量）を添加した。得られた溶液を２５°Ｃにて１２時間撹拌した。反応が完了し、１つの主たる新規のスポットが形成したことを、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．７４）は示した。反応混合物をフィルタにかけて、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５００ｍＬ×３、３００ｍＬ、２００ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）に溶解した後、水（１．０Ｌ）、次いでブライン（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、表題化合物（７４４ｇ、粗）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．３５（ｓ，１  Ｈ），４．８０（ｓ，２  Ｈ），１．４６（ｓ，９  Ｈ）．
工程３：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
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【０２９３】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（２４８ｇ、７２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０８ｋｇ、１８．２ｍｏｌ、１．３５Ｌ、２５当量）を添加し、得られた溶液を８０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応を、この規模で３通りにセットアップした。反応が完了し、１つの主たる新規のスポットが形成したことを、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．０３）は示した。合わせた反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、１．０Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した後、フィルタにかけた。濾塊を収集して真空乾燥させ、表題化合物（４７１ｇ、１．６６ｍｏｌ、収率７５．８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．３（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），６．７０（ｓ，１  Ｈ），４．９６（ｓ，２  Ｈ）．
工程４：Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
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【０２９４】
２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５７ｇ、５５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．１０Ｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（３５７ｇ、２．７７ｍｏｌ、４８２ｍＬ、５．０当量）及びＥＤＣＩ（１３８ｇ、７１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加し、得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。ＨＯＢｔ（９７．１ｇ、７１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を０℃で更に３０分撹拌した。プロプ−２−エン−１−アミン（４７．４ｇ、８３０ｍｍｏｌ、６２．２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応を、この規模で３通りにセットアップした。反応が完了し、１つの主たる新規のスポットが形成したことを、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．６０）は示した。反応の３つのバッチを合わせ、反応混合物を氷水（１２．０Ｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した（２．００Ｌ、２．００Ｌ、１．００Ｌ）。合わせた有機相をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（３４０ｇ、１．０５ｍｏｌ、収率６３．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４１（ｓ，１  Ｈ），５．８９（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），５．７９（ｍ，１  Ｈ），５．０８−５．１７（ｍ，２  Ｈ），４．８５（ｓ，２  Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２  Ｈ）．
工程５：Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
2021532109.tif 000115
【０２９５】
Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７２１ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３２．２ｇ、５７４ｍｍｏｌ、１．８当量）、１８−Ｃｒｏｗｎ−６（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．０４当量）、及び１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（６４．９ｇ、４１５ｍｍｏｌ、５６．５ｍＬ、１．３当量）を添加し、混合物を２５℃で６４時間撹拌した。１つの主たるスポットが形成したことを、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）は示した。反応を更に２回繰り返した。３つのバッチ反応を合わせて、反応混合物に水（１．００Ｌ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ値を７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１．００Ｌ、８００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（３２０ｇ、７２２ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を黄色油として得た。
工程６：２−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000116
【０２９６】
Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド（５０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．０Ｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３１．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、０．１３当量）をアルゴン下で添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応を更に６回繰り返した。反応の７つのバッチを合わせ、反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣に水（２．０Ｌ）、及び酢酸エチル（２．０Ｌ）を添加した。有機層を収集した後、水層を酢酸エチルで更に２回、抽出した（１．０Ｌ、１．０Ｌ）。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物化合物（７４．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ、収率２５．９％、純度９８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２  Ｈ），６．５２（ｓ，１  Ｈ），５．５０（ｓ，１  Ｈ），５．２０（ｓ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，１  Ｈ），４．５８（ｓ，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），３．８３（ｓ，３  Ｈ）．
工程７：２−ブロモ−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000117
【０２９７】
２−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（３８．４ｇ、３３６ｍｍｏｌ、２４．９ｍＬ、３１．３当量）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（１６．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ、９．５ｍＬ、１０当量）のＤＣＭ（２８ｍＬ）溶液を、２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣に水（１００ｍＬ）を添加した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ値を６〜７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３、６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（１．９０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８８（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｓ，１  Ｈ），５．５５（ｓ，１  Ｈ），５．２１（ｓ，１  Ｈ），５．０８（ｓ，２  Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）．
実施例５
２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
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工程１：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）アセトアミド
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【０２９８】
２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）、メチル（プロプ−２−エン−１−イル）アミン（５．７ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を、１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈した後、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ）−２−エン−１−イル）アセトアミド（１６．３ｇ、９２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．０．
工程２：２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
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【０２９９】
２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ）−２−エン−１−イル）アセトアミド（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４．８ｇ、１４．８９０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．２ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）との混合物を、１０時間８０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、フィルタにかけて真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．２ｇ、８４％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１．
実施例６
２−ブロモ−６−イソプロピル−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000121
【０３００】
Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（６．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（３８６．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０４．２９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（５．５６ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）との混合物に、酢酸カリウム（４．８７ｇ、５１．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−６−イソプロピル−４−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピジン−７−オン（２．３４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
実施例７
２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン
2021532109.tif 000122
【０３０１】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．２９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）との混合物を、３０分間室温で撹拌した。次に、２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１２時間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）によるシリカゲルカラムで精製し、２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．
実施例８
２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000123
工程１：メチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート
2021532109.tif 000124
【０３０２】
３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、６２１．１２ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロアセテート（１０１．１１ｇ、９３１．６８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５４．２９ｇ、１１１８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液にＴＢＡＩ（１１．４６ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２時間２０℃で撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０００ｍＬ）で希釈した。溶液を水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＤＣＭ（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（１２０ｇ、収率８２．９％）を白色固体として得た。
工程２：メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート
2021532109.tif 000125
【０３０３】
２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（５０．０ｇ、２１４．５４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３．５２ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５００ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（４０．０９ｇ、２２５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾロ−１−イル］アセテート（３５．５ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
工程３：メチル２−（３−ブロモ−５−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
2021532109.tif 000126
【０３０４】
メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾロ−１−イル］アセテート（３５．４ｇ、１１３．４８ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（８．８７ｇ、１８１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５５０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液をＥＡ（２．５Ｌ）で希釈した。溶液を水で洗浄し（２００ｍＬ×５）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（３−ブロモ−５−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１７．６ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
工程４：メチル２−（５−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
2021532109.tif 000127
【０３０５】
メチル２−［３−ブロモ−５−（シアノメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（３．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０ａｔｍの水素ガス下で、２５℃にて１５時間撹拌した後、フィルタにかけて、精製することなく次工程にて直接使用した。
工程５：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000128
【０３０６】
メチル２−［５−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−ピラゾール−１−イル］アセテートの、粗メタノール溶液（６００ｍＬ）にトリエチルアミン（７０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．１２ｇ、２工程で収率４１．９％）を白色固体として得た。
工程６：２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000129
【０３０７】
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（４６９．５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５．７４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（６１６．８６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４
実施例９
２−ブロモ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000130
【０３０８】
２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．５６ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（１１．０８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．１ｇ、７．７１６６ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
実施例１０
８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン
2021532109.tif 000131
工程１：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン
2021532109.tif 000132
【０３０９】
２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５５１．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン（２６５ｍｇ、７８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０．
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン
2021532109.tif 000133
【０３１０】
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−チオン（２６５．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸銀（５９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２９５ｍｇ、８０％）を褐色油得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０．
工程３：８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン
2021532109.tif 000134
【０３１１】
２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（１５０ｍｇ、８９．７％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．０．
実施例１１
７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−アミン
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工程１：４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−ベンゾニトリル
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【０３１２】
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応物に、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製し、４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−ベンゾニトリル及び４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの混合物（８５０ｍｇ、位置異性体が５／２の比率、収率２６％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２．６Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２．６Ｈ），４．８１（ｂｓ，５Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ）．
工程２：３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル
2021532109.tif 000137
【０３１３】
ＣｕＩ（５１．６３ｇ、２７１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５９ｇ、３２６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−ベンゾニトリル及び４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（比率３／４、２５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（５ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン
2021532109.tif 000138
【０３１４】
３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却したら、メタノール（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加して、混合物をクエンチした。反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り込み、水で抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を捨て、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加して、水層をｐＨ９に調節した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（３ｇ、収率９９％）を黄色油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９．
工程４：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド
2021532109.tif 000139
【０３１５】
（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート（３．７５ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、収率８７％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．９．
工程５：７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000140
【０３１６】
硫酸（１０ｍＬ）とＮ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを９に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−アミン（２．４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２
６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000141
工程１：メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート
2021532109.tif 000142
【０３１７】
ジエトキシアセトニトリル（７．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール（４．２ｍＬ、２０％、８．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して残渣をクロロホルムに入れ、有機層を水で洗浄して乾燥させ、濃縮してメチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（８．３７ｇ、収率９５％）を無色の油として得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン
2021532109.tif 000143
【０３１８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１．７６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、加熱還流させた。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加して、反応混合物をクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（５ｗｔ％）を添加してｐＨを８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（１．６２ｇ、収率９０％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０．
工程３：Ｎ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン
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【０３１９】
メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（２．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（２．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンに入れた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、粗Ｎ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（３．７６ｇ、収率８９％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．０
工程４：６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000145
【０３２０】
粗Ｎ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（１．９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで冷却して、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７．０に調節した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出し（３×）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（４１０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９
実施例１３
８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
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工程１：４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル
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【０３２１】
封止した管にシアン化銅（Ｉ）（１．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１７０℃で１時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液を添加して反応混合物をクエンチし、フィルタにかけた。濾液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通してフィルタにかけ、濃縮乾固して４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１．
工程２：２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル
2021532109.tif 000148
【０３２２】
ＣｕＩ（３３４１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を６５℃でＮ２下で添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した後、４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（１ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２  Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン
2021532109.tif 000149
【０３２３】
２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ボラン−ＴＨＦ（３５．５３ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、３５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。次に、混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。ＨＣｌ溶液（６Ｍ、２ｍＬ）を滴加して反応溶液をクエンチした後、ＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝８まで中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（４００ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９．
工程４：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド
2021532109.tif 000150
【０３２４】
メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート（０．３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れ、水（２×１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）フィルタにかけ、濃縮してＮ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド（３６０ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０．
工程５：８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000151
【０３２５】
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、ＮａＯＨ（１０ｗｔ％）でｐＨ＝９に調節した後、ジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（０．２５ｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０１
２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１１０）
2021532109.tif 000152
【０３２６】
８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間１１０℃で撹拌し、室温まで冷却した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９＊１５ｍｍ、５μｍ；１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液：ＣＨ３ＣＮ＝５０％〜７７％、８分）により精製し、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４５ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０２
２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（化合物１１１）
2021532109.tif 000153
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000154
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を、１３０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．３．
工程２：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン
2021532109.tif 000155
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５ｍｍ、５μｍ；１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液：ＣＨ３ＣＮ＝２８〜４３％、７分）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０３
２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（化合物１１２）
2021532109.tif 000156
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000157
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８１．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（４／９６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５８ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．３．
工程２：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン
2021532109.tif 000158
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１０５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９×１５０；ＣＨ３ＣＮ／  １０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ中のＮＨ４ＨＣＯ３＝３０％〜４８％；７分、２５ｍＬ／分）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１．５ｍｇ、１．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０４
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド（化合物１１３）
2021532109.tif 000159
工程１：１−ブロモ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
2021532109.tif 000160
【０３３１】
メチルアミン（１．９４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）及びブロモメタンスルホニルクロリド（５００．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、１−ブロモ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．
工程２：１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
2021532109.tif 000161
【０３３２】
１−ブロモ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２４０．２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２０．１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮して１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．
工程３：Ｎ−アリル−１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
2021532109.tif 000162
【０３３３】
１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１４５．３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６５．７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜５０／０．１％  ＮＨ３水溶液）で精製し、Ｎ−アリル−１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．
工程４：２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド
2021532109.tif 000163
【０３３４】
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１７２．６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１２．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８．０９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１５７．６２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、１２時間９０℃で窒素下にて撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000164
【０３３５】
２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３０９．８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１６５．６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｇ３（２３３．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５５７．９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を窒素下にて、１時間１２０℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000165
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１０．０ｍｇ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で水素雰囲気下にて５時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
工程７：Ｎ−［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］−４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−アミン
2021532109.tif 000166
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０％／０．１％  ＮＨ３水溶液）で精製し、Ｎ−［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］−４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−アミン（１２．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，２Ｈ）７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）６．１９−６．０２（ｍ，２Ｈ）５．５０−５．２８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０５
２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（化合物１１４）
2021532109.tif 000167
工程１：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メタンスルホン酸エチル
2021532109.tif 000168
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（６．０ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９２ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（４．６８ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下にて滴加した。反応物を１時間０℃で撹拌した。得られた溶液を水で洗浄した（３×２０ｍｌ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮して２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メタンスルホン酸エチル（８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ、収率９２．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
2021532109.tif 000169
【０３３９】
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．１２ｇ、４６．５８ｍｍｏｌ、６０％）を数回に分けて、０℃、窒素下にて添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌した後、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メタンスルホン酸エチル（８．０ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間室温で撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチして、更に水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル  ０〜４０／０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
工程３：メチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート
2021532109.tif 000170
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びジメチルカーボネート（２．８３ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（７．５４ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−７０℃で窒素下にて滴加した。得られた溶液を２時間、−７０℃〜−３０℃で撹拌した後、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を真空濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル  ０〜４０／０．１％  ＮＨ３水溶液）で精製し、メチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
工程４：メチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート
2021532109.tif 000171
【０３４１】
メチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、メチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（２５０ｍｇ、粗）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
工程５：２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン
2021532109.tif 000172
【０３４２】
メチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（２５０ｍｇ、粗）及びトリエチルアミン（９１４．４２ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０／０．１％  ＮＨ３水溶液）で精製し、２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．
工程６：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン
2021532109.tif 000173
【０３４３】
２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（４７．１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（６９．９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４９．６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）との混合物を、１２０℃で３時間、窒素下にて撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０６
２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１５）
2021532109.tif 000174
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000175
【０３４４】
８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１８．１９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）との混合物を、１時間９０℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000176
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１９．１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２５．９８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０９．８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応物を４通りでセットアップした後、合わせたバッチをフィルタにかけて真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタノール／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２４．
工程３：２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000177
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタノール／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
実施例１０７
２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１６）
2021532109.tif 000178
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000179
【０３４７】
７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を窒素下で、０．５時間０℃で撹拌した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000180
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（２３．９３ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、２．５時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000181
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１．１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（９１．４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）との混合物を、窒素下にて１２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000182
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、３時間１００℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．７．
工程５：２−［［７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000183
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、の、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝２２％〜３０％、１０分）で精製し、２−［［７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２２．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０８
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−クロロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１７）
2021532109.tif 000184
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021532109.tif 000185
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（９２７．６６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４１．９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０３．８５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000186
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓｐｄ  Ｇ３（８４．５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４１．９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
工程３：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000187
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ値をｐＨ＝８に調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液：ＣＨ３ＣＮ＝１８％〜４３％、９分）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０９
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１８）
2021532109.tif 000188
工程１：２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル
2021532109.tif 000189
【０３５５】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４８ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６９ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）との混合物を、１０分間６５℃で窒素下にて撹拌した。次に、４−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２．１ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間６５℃で撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２，３−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゾニトリル（２．２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＧＣＭＳ  Ｍ＋：２６５．
工程２：（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン
2021532109.tif 000190
【０３５６】
２，３−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゾニトリル（２．２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（８３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を、窒素下にて０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、塩酸（２０ｍＬ、６Ｍ）を添加してクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（０．８４ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．
工程３：メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート
2021532109.tif 000191
【０３５７】
ジエトキシアセトニトリル（５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（０．４２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間室温で撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（４．８ｇ、粗）を黄色油として得た。粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．
工程４：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミダミド
2021532109.tif 000192
【０３５８】
（２，３−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）メタンアミン（０．８４ｇ、粗）のメチルアルコール（１４ｍＬ）溶液に、メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（２．０１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、Ｎ−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（９１０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．
工程５：７，８−ジフルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000193
【０３５９】
Ｎ−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（９１０．０ｍｇ、粗）の、濃硫酸（１０ｍＬ）との混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷（１０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を、水酸化ナトリウム溶液（５ｗｔ％）でｐＨ８に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７，８−ジフルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７，８−ジフルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021532109.tif 000194
【０３６０】
７，８−ジフルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（６３８．６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０．２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。残渣を、石油／エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７，８−ジフルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．５．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７，８−ジフルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000195
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７，８−ジフルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）カルバメート（２２５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８７．９９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４５２．９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７，８−ジフルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．７．
工程８：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７，８−ジフルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000196
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７，８−ジフルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１７１．２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ＝２０〜４０％、７分、２５ｍＬ／分）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７，８−ジフルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２４．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１０
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１９）
2021532109.tif 000197
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000198
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｐｈｏｓｐＧ３（１４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。反応物を１時間１２０℃で撹拌した後、室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．８．
工程２：２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000199
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝１０％〜６０％、７分）で精製し、［２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４５．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を着色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１１
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，５，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１２０）
2021532109.tif 000200
工程１：２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル
2021532109.tif 000201
【０３６５】
３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（７９６．５９ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／ジクロロメタノール（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（９５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．
工程２：２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
2021532109.tif 000202
【０３６６】
２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８７．２９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５２．６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、１時間１００℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．
工程３：２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000203
【０３６７】
２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、メチルスルホン酸（１５ｍＬ）との混合物を、６５℃で３日間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．
工程４：２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000204
【０３６８】
２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８２．５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000205
【０３６９】
２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１２０．５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（８７．８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６２．３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５１．５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、窒素下にて２時間１２０℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．
工程６：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オンホルメート
2021532109.tif 000206
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル  ０〜４０／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン・ギ酸塩（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１２
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１２１）
2021532109.tif 000207
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000208
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、窒素下にて３時間１００℃で撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000209
【０３７２】
トリメチルボロキシン（６１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）との混合物を、窒素下にて１２時間１００℃で撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．８．
工程３：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−８−メチル−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000210
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝７に調節した。反応物を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−８−メチル−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１３
６−イソプロピル−２−［［６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１２２）
2021532109.tif 000211
工程１：２−（（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000212
【０３７４】
８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓｐｄ  Ｇ３（８４．５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４１．９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）との混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−（（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．
工程２：６−イソプロピル−２−［［６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000213
【０３７５】
２−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ホウ化水素ナトリウム（１６．４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．６７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＭＥＤＡ（８０．５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）との混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−イソプロピル−２−［［６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１４
７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
（化合物１２３）
2021532109.tif 000214
工程１：７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
2021532109.tif 000215
【０３７６】
７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（１４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１５．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及び８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、窒素下にて８０℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルで精製し、７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１．
工程２：７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
2021532109.tif 000216
【０３７７】
２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０．５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄ  Ｇ３（８４．２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（５９．５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４１．２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ、極度乾燥）との混合物を、１３０℃で１．５時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製して、７−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１９．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７０（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１５
２−（（７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１２４）
2021532109.tif 000217
工程１：３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−６−カルボン酸
2021532109.tif 000218
【０３７８】
３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物を１６時間、室温で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調節した。フィルタにかけた後、固体を収集して水（２ｍＬ）で洗浄し、３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０．
工程２：（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
2021532109.tif 000219
【０３７９】
３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−６−カルボン酸（１３０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との混合物に、１−メチルピペラジン（１０８．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１３９．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４６．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。得られた混合物を、水（０．０５％ＴＦＡを含有）／ＡＣＮ（０〜４０％、１０分）で溶出する、Ｃ１８カラム上で逆相クロマトグラフィーにより精製し、（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０．
工程３：２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000220
【０３８０】
（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕｂｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｂ  Ｇ３（２１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕｂｒｅｔｔＰｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）との混合物を、窒素下にて１２０℃で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．０．
工程４：２−（（７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000221
【０３８１】
２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（２５５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びホウ化水素ナトリウム（２６．１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）との混合物を、窒素下にて１．５時間室温で撹拌した。得られた溶液をアセトニトリル及び水（０．０５ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、粗生成物（６０ｍｇ）を得た。粗生成物を、水（０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）及びアセトニトリル（０〜５０％、１０分）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、２−［［７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１６
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１２５）
2021532109.tif 000222
工程１：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン
2021532109.tif 000223
【０３８２】
２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５５１．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン（２６５ｍｇ、７８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０．
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン
2021532109.tif 000224
【０３８３】
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−チオン（２６５．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸銀（５９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相カラムで精製し、２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２９５ｍｇ、８０％）を褐色油得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０．
工程３：８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン
2021532109.tif 000225
【０３８４】
２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相カラムにより精製し、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（１５０ｍｇ、８９．７％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．０．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，４−ジフルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000226
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２２３．４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１３５．７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９６．３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３８８．７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）との混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，４−ジフルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８５ｍｇ、３２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．３．
工程５：Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン
2021532109.tif 000227
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾピラゾロ［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝１７％〜４１％、７分）で精製し、Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（２２ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１７
２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
（化合物１２６）及び
２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３３）
2021532109.tif 000228
工程１：ジメチル２−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート
2021532109.tif 000229
【０３８７】
ジメチルマロネート（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液（０℃）に、窒素下にて、鉱油中に６０％の水素化ナトリウム（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を固体として、撹拌しながら添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−ピリジン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を４０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却して減圧濃縮し、赤色固体を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解して水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を収集した後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水粉末硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、赤色固体を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン
2021532109.tif 000230
【０３８８】
ジメチル２−（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（８．２、２４ｍｍｏｌ）の、１２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、６０９ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。次に、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理してｐＨを１０に調節した後、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、褐色油を得た。次に、残渣を、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピルを使用するフラッシュカラムにより精製し、生成物を黄色固体として得た（２．７７ｇ、１２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸
2021532109.tif 000231
【０３８９】
５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン（２．７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で窒素下にて処理した。次に、反応物を９０℃で一晩、窒素下にて加熱した。室温まで冷却した後、混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライト／硫酸マグネシウム／セライトプラグでフィルタに通した。濾液を水で希釈し、有機層を収集した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し黒色油を得、これを酢酸エチルに再溶解して、シリカプラグでフィルタにかけた。次に、濾液を濃縮して褐色油を得、これを、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピルを使用するフラッシュカラムで精製し、生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000232
【０３９０】
８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（２．８４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．８６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に、窒素下にて溶解させた。次に、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。次に、混合物をセライト／硫酸マグネシウム／セライトプラグでフィルタにかけた。次に、シリカプラグを更に、２０ｍＬの、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。次に、濾液を濃縮して黒色油を得、これを、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールを用いるフラッシュカラムで精製し、黒色油を得た。次に、油を、少量のメタノールを含むヘプタンで処理して、生成物を、赤味がかった黄色固体として沈殿させた（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２−（（６−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000233
【０３９１】
８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（１０４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１００．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６２．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に窒素下にて溶解し、１２０℃まで一晩加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。次に、混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して黒色油を得、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（（６−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４、及び２−（（６−クロロ−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−ヒドロキシリソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３０．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１を得た。
工程６：２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
（化合物１２６）
2021532109.tif 000234
【０３９２】
２−（（６−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（３ｍＬ）との混合物を、バルーンを用いる水素雰囲気下で、一晩室温で撹拌した。混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（８．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：３．１７４分。方法Ｎ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．１．
工程７：２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−ヒドロキシリソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
（化合物１３３）
2021532109.tif 000235
【０３９３】
２−（（６−クロロ−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−ヒドロキシリソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（９５．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）との混合物を、バルーンを用いる水素雰囲気下で、一晩室温で撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけた。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して２−（（６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−８−ヒドロキシリソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，４Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．８２９分。方法Ｎ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２．
実施例１１８
２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−４，４−ジフルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１２７）
2021532109.tif 000236
工程１：２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000237
【０３９４】
４，４−ジフルオロ−２−ニトロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、メチルアルコール（１０ｍＬ）との混合物を、１ａｔｍの水素下で２５℃で１時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮して、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６０ｍｇ、６８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１
工程２：４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000238
【０３９５】
２−アミノ−４，４−ジフルオロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３５６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４４．１４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（４０１．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）との混合物を１時間、室温で撹拌した。残渣を、水（ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌ／Ｌ）／ＡＣＮ（６５／３５）で溶出する逆相カラムで精製し、４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３２０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０．
工程３：４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000239
【０３９６】
４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３．６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（６８．０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６５ｍｇ、６２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，４−ジフルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000240
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２２３．４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−２−ヨード−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１３５．７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９６．３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３８８．７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）との混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，４−ジフルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８５ｍｇ、３２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３．
工程５：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−４，４−ジフルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000241
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（４，４−ジフルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ、１９＊１５０ｍｍｘ５μｍ；水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝２１％〜４２％、１０分）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−４，４−ジフルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８．８ｍｇ、収率３３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１９
ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（化合物１２８）
2021532109.tif 000242
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000243
【０３９９】
２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｐｈｏｓ  Ｇ３（４１．９８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｏｐｈｏｓ（２３．８４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６．０３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）との混合物を、１時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．６．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000244
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物を、１時間２５℃で撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝２０％〜４３％、７分）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２０
２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１２９）
2021532109.tif 000245
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021532109.tif 000246
【０４０１】
６−ブロモイソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（１２６５．５９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６３．６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１８．６４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）との混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000247
【０４０２】
２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４４．９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＧ３（１２１．３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（８６．１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３４７．３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）との混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
工程３：２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000248
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０％、０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製し、２−［［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４４．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２１
６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−イソキノリン−７−カルボニトリル（化合物１３０）
2021532109.tif 000249
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
2021532109.tif 000250
【０４０４】
７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（１．９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４８．０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８４０．８８ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）との混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．３８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−シアノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート
2021532109.tif 000251
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（８５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８８．４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７４．１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下にて１．５時間、１３０℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ５〜６０％、及び０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−シアノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３２６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１．
工程３：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］イソキノリン−７−カルボニトリル
2021532109.tif 000252
【０４０６】
２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１９４．８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−シアノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１１５．６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１０．９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕｂｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１６３．０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）との混合物を、２時間１２０℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］イソキノリン−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３．
工程４：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−イソキノリン−７−カルボニトリル
2021532109.tif 000253
【０４０７】
６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］イソキノリン−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５．２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）との混合物を、２時間１００℃で撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎ  Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝２２％〜３６％、１０分）で精製し、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−メチル−イソキノリン−７−カルボニトリル（１９．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２２
２−［［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１３１）
2021532109.tif 000254
工程１：７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン
2021532109.tif 000255
【０４０８】
７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２８．１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．７５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）との混合物に、炭酸カリウム（２１０．７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を２時間９０℃で撹拌した後、フィルタにかけた。濾液を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１．
工程２：２−［［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000256
【０４０９】
７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１２８．９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１３４．８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９５．５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）との混合物に、炭酸セシウム（６４３．５８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を１時間１２０℃で撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０／０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製し、２−［［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７６．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２３
２−［［７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物１３２）
2021532109.tif 000257
工程１：２−ブロモ−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
2021532109.tif 000258
【０４１０】
２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７８．２４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、６０％）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）との混合物を、３０分間０℃で撹拌した。次に、４−（２−ブロモエチル）モルホリン（２５３．０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル  ０〜４０％＋水中に０．０５％ＴＦＡ）により精製し、２−ブロモ−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を黄色油として添加した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［［６−（２−モルホリノエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
2021532109.tif 000259
【０４１１】
２−ブロモ−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００．３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ３Ｇ  Ｐｄ（８３．２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（５８．９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９７．１３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を、１時間１２０℃で撹拌した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［［６−（２−モルホリノエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．
工程３：２−［［７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン・ギ酸塩
2021532109.tif 000260
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［７−フルオロ−３−［［６−（２−モルホリノエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液を、２時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をメタノールに再溶解した後、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８にｐＨ値を調節した。フィルタにかけた後、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜３５％、７分）で精製し、２−［［７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−モルホリノエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２４
２−（（７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８０）
2021532109.tif 000261
工程１：３，５−ジブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン
2021532109.tif 000262
【０４１３】
酢酸ナトリウム（９．８６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−４−メチルピリジン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）懸濁液に、臭素（６．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこれを、８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。次に、残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２８ｇ、６９８ｍｍｏｌ）、及び亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水粉末硫酸マグネシウムで乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム、ヘプタン中の０〜３０％酢酸イソプロピル、１２分）により精製し、３，５−ジブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（１０．０２ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール
2021532109.tif 000263
【０４１４】
３，５−ジブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（７．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、−６５℃まで窒素下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、（１２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を、温度を−６５℃に維持して撹拌しながら滴加した。反応物を−７０℃まで冷却して、窒素下で３０分間撹拌した後、一晩室温まで温めた。反応物に、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オールを透明油として得、これを更に精製することなく、次工程にて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021532109.tif 000264
【０４１５】
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール（６．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７．２４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を、撹拌しながらゆっくりと添加してクエンチした。混合物を分離漏斗に移し、有機層を収集した。水層をジクロロメタンで更に２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して黄色の油を得て、これをカラムクロマトグラフにより（シリカ、１２０ｇ、ヘプタン中に０〜５０％酢酸イソプロピル、２５分）で精製し、１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オンを透明油として得た（６．０３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
2021532109.tif 000265
【０４１６】
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４．７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液に、臭化水素酸（４８％水溶液、６．４ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで４５分間加熱した後、室温まで冷却して水で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を収集して硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ、ヘプタン中に０〜６５％酢酸イソプロピル、２０分）により精製して、６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを白色固体として得た（２．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
2021532109.tif 000266
【０４１７】
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４６８．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１６７．６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水を添加してクエンチし、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した（２×３０ｍＬ）。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールを白色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン
2021532109.tif 000267
【０４１８】
６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（５０７．２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて０℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．５８ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した後、濃塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけて濃縮し、透明油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、ヘプタン中に０〜５０％酢酸イソプロピル、１８分）により精製して、６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（６４０．８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン
2021532109.tif 000268
【０４１９】
６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン（４４１．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３４．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４５４．６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に窒素下にて溶解し、９０℃まで一晩窒素下にて加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮して、６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジンを黒色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
2021532109.tif 000269
（Ｓ）−２−（（７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン、及び（Ｒ）−２−（（７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2021532109.tif 000270
【０４２０】
２−［［６−［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−７−フルオロ−３−イソキノリン］アミノ］−６−メチル−８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアザピン−７−オン（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、水を添加してクエンチした。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ、続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−Ｎ、１５０ｘ２１ｍｍ、５μＭ；ＣＯ２中で、ＭｅＯＨ中の５０％  ０．１％水酸化アンモニウム；流速＝７０ｍＬ／分）で精製し、２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノール［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアザピン−７（８Ｈ）−オン（９．５ｍｇ、．０１９ｍｍｏｌ）の各エナンチオマーを得た。
【０４２１】
ピーク１（化合物１８０ａ）：ｃＳＦＣ保持時間＝１．４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８  Ｈｚ，２Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：３．６６７分。方法Ｎ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２２】
ピーク２（化合物１８０ｂ）：ｃＳＦＣ保持時間＝１．８４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．７  Ｈｚ，２Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：３．６６６分。方法Ｎ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５
Ｎ−（７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，１１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１３４）
2021532109.tif 000271
【０４２３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９８７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２．
実施例１２６
２−（（７，８−ジフルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３５）
2021532109.tif 000272
【０４２４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．３１６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２．
実施例１２７
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−モルホリノエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３６）
2021532109.tif 000273
【０４２５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．５４１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２．
実施例１２８
２−（（７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３７）
2021532109.tif 000274
【０４２６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．８７８分。方法Ｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２．
実施例１２９
２−（（７，８−ジフルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３８）
2021532109.tif 000275
【０４２７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８５−８．８３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．３２６分。方法Ｌ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．
実施例１３０
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１３９）
2021532109.tif 000276
【０４２８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．５７２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．
実施例１３１
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４０）
2021532109.tif 000277
【０４２９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｓ，１Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．２２２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
実施例１３２
（Ｒ）−２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４１ａ）
2021532109.tif 000278
【０４３０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．２１＆５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９０３分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
（Ｓ）−２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４１ｂ）
2021532109.tif 000279
【０４３１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．２１＆５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９０３分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１３３
６−（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−７−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１４２）
2021532109.tif 000280
【０４３２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．１３３分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２．
実施例１３４
Ｎ−（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１４３）
2021532109.tif 000281
【０４３３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０１７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２．
実施例１３５
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４４）
2021532109.tif 000282
【０４３４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１３０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２．
実施例１３６
２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４５）
2021532109.tif 000283
【０４３５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．８１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９１３分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２．
実施例１３７
２−（（５−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４６）
2021532109.tif 000284
【０４３６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９１５分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２．
実施例１３８
（Ｓ）−２−（２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−７−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）プロパンニトリル（化合物１４７ａ）
2021532109.tif 000285
【０４３７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．２９９分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２．
（Ｒ）−２−（２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−７−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）プロパンニトリル（化合物１４７ｂ）
2021532109.tif 000286
【０４３８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．３０７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２．
実施例１３９
（Ｓ）−２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４８ａ）
2021532109.tif 000287
【０４３９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０９５分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
（Ｒ）−２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４８ｂ）
2021532109.tif 000288
【０４４０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０９５分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１４０
（Ｓ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４９ａ）
2021532109.tif 000289
【０４４１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０２０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
（Ｒ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４９ｂ）
2021532109.tif 000290
【０４４２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．７２８分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
実施例１４１
Ｎ−（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１５１）
2021532109.tif 000291
【０４４３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９０７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２．
実施例１４２
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）
2021532109.tif 000292
【０４４４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．２１１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
実施例１４３
（Ｒ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５３ａ）
2021532109.tif 000293
【０４４５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０７４分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
（Ｓ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５３ｂ）
2021532109.tif 000294
【０４４６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０７４分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
実施例１４４
（Ｓ）−２−（２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−７−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）プロパンニトリル（化合物１５４ａ）
2021532109.tif 000295
【０４４７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１２０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２．
（Ｒ）−２−（２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−７−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）プロパンニトリル（化合物１５４ｂ）
2021532109.tif 000296
【０４４８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１１１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２．
実施例１４５
２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５５）
2021532109.tif 000297
【０４４９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．０９５分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１４６
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５６）
2021532109.tif 000298
【０４５０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０９０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２．
実施例１４７
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１５７）
2021532109.tif 000299
【０４５１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．８０３分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２．
実施例１４８
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５８）
2021532109.tif 000300
【０４５２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９４０分。方法Ｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２．
実施例１４９
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５９）
2021532109.tif 000301
【０４５３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．６７５分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．
実施例１５０
２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６０）
2021532109.tif 000302
【０４５４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．７８２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１．
実施例１５１
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１６１）
2021532109.tif 000303
【０４５５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．７１０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２．
実施例１５２
２−（（６−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６２）
2021532109.tif 000304
【０４５６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．５５６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２．
実施例１５３
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１６３）
2021532109.tif 000305
【０４５７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．分析用ＨＰＬＣ保持時間：０．９５８。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２．
実施例１５４
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６４）
2021532109.tif 000306
【０４５８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．４７７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２．
実施例１５５
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６５）
2021532109.tif 000307
【０４５９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．２０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：０．９２１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２．
実施例１５６
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−３，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ、１１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１６６）
2021532109.tif 000308
【０４６０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．２０２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２．
実施例１５７
（Ｒ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６７ａ）
2021532109.tif 000309
【０４６１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２２−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１７２分。方法Ｌ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．
（Ｓ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１６７ｂ）
2021532109.tif 000310
【０４６２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２２−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１７７分。方法Ｌ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．
実施例１５８
Ｎ−（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１６８）
2021532109.tif 000311
【０４６３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：０．９９７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．
実施例１５９
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニトリル（化合物１６９）
2021532109.tif 000312
【０４６４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．２３６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２．
実施例１６０
（＋／−）−８−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−オール（化合物１７０）
2021532109.tif 000313
【０４６５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．６７８分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２．
実施例１６１
Ｎ−（５−（７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物１７１）
2021532109.tif 000314
【０４６６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０３９分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２
実施例１６２
Ｎ−（５−（７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７２）
2021532109.tif 000315
【０４６７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１１７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２．
実施例１６３
６−（７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物１７３）
2021532109.tif 000316
【０４６８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．２９９分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２．
実施例１６４
２−（（５−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７４）
2021532109.tif 000317
【０４６９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１１６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２．
実施例１６５
２−（（７−フルオロ−６−（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７５）
2021532109.tif 000318
【０４７０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０６１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２．
実施例１６６
２−（（６−（３，３−ジフルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７６）
2021532109.tif 000319
【０４７１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．１２０分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２．
実施例１６７
２−（（７−フルオロ−６−（８−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７７）
2021532109.tif 000320
【０４７２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ）．６．３７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９２８分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２．
実施例１６８
２−（（７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７８）
2021532109.tif 000321
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．２５１分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１．
実施例１６９
Ｎ−（６−（５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１７９）
2021532109.tif 000322
【０４７４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．４７６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２．
実施例１７０
２−（（７−フルオロ−６−（４−メチル−５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８１）
2021532109.tif 000323
【０４７５】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０１２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２
実施例１７１
（＋／−）−２−（（６−（２，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８２）
2021532109.tif 000324
【０４７６】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１２４分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２．
実施例１７２
Ｎ−（７−フルオロ−６−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−アミン（化合物１８３）
2021532109.tif 000325
【０４７７】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５  Ｈｚ，４Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．８  Ｈｚ，５Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．８８６分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２．
実施例１７３
（＋／−）−２−（（６−（３，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８４）
2021532109.tif 000326
【０４７８】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．１０７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２．
実施例１７４
（Ｒ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８５ａ）
2021532109.tif 000327
【０４７９】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：０．９９８分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．
（Ｓ）−２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８５ｂ）
2021532109.tif 000328
【０４８０】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。絶対立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：０．９９８分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．
実施例１７５
２−（（７−フルオロ−６−（７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８６）
2021532109.tif 000329
【０４８１】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｋ．分析ＨＰＬＣ保持時間：２．５２２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２．
実施例１７６
７−（７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−３，８−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（化合物１８７）
2021532109.tif 000330
【０４８２】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０５２分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２．
実施例１７７
（５−（３−（（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファノン（化合物１８８）
2021532109.tif 000331
【０４８３】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．９８２分。方法Ｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．
実施例１７８
（＋／−）−７−（３−（（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４−オキシド（化合物１８９）
2021532109.tif 000332
【０４８４】
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ）．分析ＨＰＬＣ保持時間：１．０３７分。方法Ｋ。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．５．
実施例１７９
【０４８５】
本明細書で記載する一般的な合成方法に従い、及び、上記のものに類似の手順に従い、例示化合物を合成した。化合物（「Ｃｐｄ．」又は「Ｃｏｍｐｄ．」とも略される）番号、構造、名称、ＨＰＬＣ分析法、保持時間（ＲＴ）及びＭＳ  ｍ／ｚを表Ａ１に示す。
【表Ａ１】
2021532109.tif 000333
2021532109.tif 000334
2021532109.tif 000335
2021532109.tif 000336
2021532109.tif 000337
2021532109.tif 000338
2021532109.tif 000339
2021532109.tif 000340
2021532109.tif 000341
2021532109.tif 000342
2021532109.tif 000343
2021532109.tif 000344
2021532109.tif 000345
2021532109.tif 000346
2021532109.tif 000347
生物学的実施例
【０４８６】
式（Ｉ）の代表的な化合物を試験して、ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価した。各例示的化合物に対するＫｉを測定した
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１−ＦＬ  ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
アッセイ原理：
【０４８７】
１ｍＭ、及び様々な濃度の試験化合物における、ＡＴＰの存在下での、ＨＰＫ−ＦＬ酵素リン酸化ビオチン−ＳＬＰ−７６。Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６  Ａｂ及びＳＡ−ＸＬ６６５を使用するＦＲＥＴにより、生成物を検出する。更なるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照のこと。
【０４８８】
計装：
Ｅｃｈｏ５５５化合物ディスペンサ
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
【０４８９】
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ  Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン−ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ  Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ−抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ−ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計体積：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ  Ｋｍ：１７．７μＭ
【０４９０】
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  カタログ番号  ６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ  ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２／２ｍＭ  ＴＣＥＰ／０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５／０．０１％  ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６／ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１０ＳＡＸＡＣ）
Ｋｉ測定のアッセイ手順：
【０４９１】
８０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯをスポットした、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μＬ／ウェルのキナーゼミックスを添加した。混合物を３０分間プレインキュベートした後、４μＬ／ウェル基質ミックスを混合した。溶液を６０分間インキュベートした後、４μＬ／ウェルの検出ミックスを添加した。溶液を更に６０分間インキュベートした。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにロードし、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを６１５及び６６５ｎｍで測定した。６６５／６２０の比率を使用して、各濃度の化合物で、活性割合を計算した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
【０４９２】
材料：
2021532109.tif 000348
手順：
Ｉ．化合物の希釈：
【０４９３】
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２及び１３に、１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３〜１２、１４〜２３に１０μＬ／ウェルのＤＭＳＯ、並びに、化合物プレートのウェルＡ１〜Ｈ１及びＩ２４〜Ｐ２４を調製することにより、試験化合物を希釈した。参照化合物に対しては、上部濃度を１ｍＭとした。プレートに、ウェルＪ１〜Ｐ１及びＡ２４〜Ｈ２４の１０μＬ  ２ｍＭスタウロスポリンを添加した。１１箇所の５倍化合物連続希釈を、Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して実施した。カラム２及びカラム１３の、２．５μＬの溶液を、プレートから、カラム３及び１４などの、１０μＬのＤＭＳＯに移した。化合物プレートを、２５００ｒｐｍで１分間、遠心分離にかけた。化合物プレートから、８０ｎＬの化合物を、Ｅｃｈｏ液体ハンドラシステムを用いて、アッセイプレートに移した。１つの化合物プレートにより、２つのアッセイプレートが作製される。各アッセイプレートを封止し、Ｎ２キャビネットに保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
【０４９４】
以下のアッセイ濃度及び時間を測定した：２ｎＭ  ＨＰＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ−抗−ＧＳＴ  Ａｂ、及び１５ｎＭ  Ｔｒａｃｅｒ２２２（６０分のインキュベーション時間）。
ＩＩＩ．ＨＰＫ  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
【０４９５】
結合アッセイのために、４μＬの２Ｘ  ＨＰＫ１及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して、アッセイの各ウェルに添加した。溶液を２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベーションした。アッセイプレートの各ウェルに、４μＬの２Ｘ  Ｔｒａｃｅｒ−２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して添加した。溶液を再び、２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイ結果を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、以下のパラメーターで読み取った：ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５及び６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延；及び２００μ秒のインテグレーション。
ＩＶ．分析：
【０４９６】
化合物のＫｉを、ＸＬ−適合のＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｋｉ適合モデルを用いて分析した。
ａ．適合＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−適合）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２  Ｋｄ
同じ単位（μＭ）を使用して、全ての測定値を報告した
【０４９７】
例示化合物を結合アッセイで試験した。測定したＫｉ値を表Ｂ１に列挙する。
【表Ｂ１】
2021532109.tif 000349
2021532109.tif 000350
2021532109.tif 000351
2021532109.tif 000352
実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞  ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：
抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８は、一次ヒト汎Ｔ細胞で、ＴＣＲのシグナル伝達を活性化し、
ＩＬ−２プロモーターの誘導をもたらす。細胞培養上清で分泌したＩＬ−２を、ＩＬ−２に対するキャプチャー抗体、及びスルホタグで標識した抗ＩＬ−２抗体を使用する電気化学発光で検出する。
文献：
更なる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍを参照のこと。
アッセイ手順：
様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％  ＣＯ２で、一次ヒト汎Ｔ細胞をインキュベートする。細胞を、固定濃度の抗ヒトＣＤ３（各ドナーロットに対して、個別の測定）でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８を添加する（終濃度＝１μｇ／ｍＬ）。加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％  ＣＯ２で４時間、細胞を刺激する。２５μＬの上清を、抗ヒトＩＬ−２抗体でプレコートしたＭＳＤシングルスロットプレートに移す。ＭＳＤプレートを一晩４℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１：５０希釈した、スルホタグを付けた検出抗体を添加し、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを４回、洗浄緩衝液で洗浄し、１５０μＬ  ２Ｘ  ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加する。ＭＳＤ機器で読み取りを行う。データを、刺激／未処理対象に対して正規化し、各濃度の化合物における活性割合を計算する。
材料：
凍結した一次ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１６−００３７−８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８・２クローン）（ＢＤ  ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ−２組織培養キット（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＡＨＢ−４）
計装：
液体処理用のＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｓ  ６００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
【０４９８】
式（Ｉ）の代表的な化合物を、ヒトＴ細胞  ＩＬ−２誘導アッセイで試験した。未処理細胞と比較して、試験化合物で処理した細胞における、ＩＬ−２に対して測定した増加割合を、特定の化合物に関して表Ｂ２に示す。
【表Ｂ２】
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【０４９９】
用語「ａ」又は「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。そのために、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上の」、又は「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
【０５００】
本明細書で使用する技術及び科学用語は全て、同一の意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差及びずれは存在する。
【０５０１】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書で記載される実施形態は「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。
【０５０２】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及び、いくつかの実施形態では±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、又は開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
【０５０３】
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さないかぎり、その上限と下限との間における、下限の単位の十倍までの、各介在値、及び、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合は、包含された制限の一方又は両方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
【０５０４】
本明細書で説明される多くの変更、及び本発明のその他の実施形態は、これらの発明が、前述の記載及び添付図面に提示される教示の利益を有するものに属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
【国際調査報告】
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