(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療するための方法に関する。本明細書で開示したのはまた、ＨＳ患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ、並びに開示した使用及び方法に使用するための医薬品、投薬レジメン、医薬製剤、剤形、及びキットである。
2021503476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、
ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又は
ｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）
約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含み、
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含み、
且つ
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここでは、前記ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステムによって測定される場合の約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、前記ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する
方法。
【請求項２】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇ又は約４５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量で、その後、第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇの用量で、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量で、その後、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約３００ｍｇの用量で、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＳ−ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の、治療の１年後の反応の持続を達成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の、治療の１年後の反応の持続を達成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記全身性薬剤が、局所的治療、抗生物質、免疫系抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤又は局所的治療で以前に治療されていない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ＴＮＦ−α阻害剤、抗生物質、ＩＬ−１阻害剤、又は免疫抑制剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約４５０ｍｇである、請求項１〜２又は５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、中等症から重症のＨＳを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、成人である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、青年である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、医薬製剤中に配分され、ここでは、前記医薬製剤が、緩衝液及び安定剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬製剤が、液体形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬製剤が、凍結乾燥形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬製剤が、プレフィルドシリンジ、バイアル、ペン型注射器、又は自己注射器内に配分される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器、及び自己注射器からなる群から選択される投与のための手段内に配分され、前記手段が、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約４５０ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記用量が、３００ｍｇであり、これが、１５０ｍｇ／ｍｌの前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与され、ここでは、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露が、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用するＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露と等しい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記用量が、３００ｍｇであり、これが、１５０ｍｇ／ｍｌの前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、約７〜８日のＴｍａｘを有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、約６０％〜約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ＩｇＧ１／κアイソタイプのものである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩＩに分類される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が、治療の第１６週までに、簡易ＨｉＳＣＲを達成する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が、治療の第１６週までに、ＮＲＳ３０を達成する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、治療の第１６週までに、ＨＳ紅斑の減少を有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、治療の第１６週までに、ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の低下を達成する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、少なくとも５１％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、少なくとも４０％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までにＮＲＳ３０反応を達成する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、１５％未満の前記患者が、前記投与ステップに反応して、１６週の治療中にＨＳ紅斑を経験する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨＳの結果としての広範な瘢痕化を有しない（＜２０個の瘻孔）、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて、少なくとも１種の局所的薬物療法及び少なくとも１種の消毒剤でさらに治療される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片で少なくとも１年間治療される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される、疼痛の迅速な軽減を受ける、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、標準のＣＲＰ測定を使用して測定される、ＣＲＰの迅速な低下を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、１６週の治療によって、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの低下を有する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、１６週の治療によって、ＤＬＱＩの向上を有する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、セクキヌマブである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この開示は、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる、２０１７年１１月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５８８６８７号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、化膿性汗腺炎を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）（「反対型ざ瘡」又は「Ｖｅｒｎｅｕｉｌの病気（ｍａｌａｄｉｅ  ｄｅ  Ｖｅｒｎｅｕｉｌ）」とも称される）は、腋窩、鼠径部、乳房下溝、及び肛門生殖器領域における線維症をもたらす深在性の小結節、洞管、及び膿瘍を特徴とする、慢性の、再発性の、且つ炎症性の疾患である（Ｒｅｖｕｚ  ａｎｄ  Ｊｅｍｅｃ（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ  ３４：１−５；Ｊｅｍｅｃ  ＧＢ．（２０１２）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：１５８−６４）。これは、かなりの痛み及び併存症（代謝障害、精神障害、及び自己免疫異常が含まれる）、並びに皮膚癌のリスクの増大を伴う（Ｒｅｖｕｚ（２０１６）；Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ７１：１１４４−５０；Ｋｏｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ７３：Ｓ２７−３５；Ｗｏｌｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ５６：６２１−３）。
【０００４】
ＨＳの報告される有病率は、人口の＜１％から４％まで変動する（Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）；Ｃｏｓｍａｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６８：４１２−９；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｓｋｉｎ  Ａｐｐｅｎｄａｇｅ  Ｄｉｓｏｒｄ  １：６５−７３；Ｒｅｖｕｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ５９：５９６−６０１；ＭｃＭｉｌｌａｎ  Ｋ．（２０１４）Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １７９：１４７７−８３；Ｇａｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）ＪＡＭＡ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；Ｊｅｍｅｃ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ３５：１９１−４）。しかし、ＨＳは過小診断されるので、真の有病率を突き止めるのは難しく、推定値は、研究設計、集団、及び地理的位置と共に変動する（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ  ３４：７−１６）。アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）は、ＨＳを希少疾患として分類していないが、専門家は一般に、この疾患の有病率をＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）人口の＜１％であると考えている（Ｃｏｓｍａｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）；Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ．Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｔ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／６６５８／ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ−ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ｍａｒｃｈ  ２０，２０１７；Ｇｕｌｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  １７：３４３−５１）。
【０００５】
ＨＳの現在の治療は、外用及び／又は全身性抗生物質、ホルモン介入、鎮痛薬、並びに、特定の場合には、免疫抑制剤、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］阻害剤モノクローナル抗体アダリムマブ、及び外科的切除からなる（Ｇｕｌｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）；Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ２９：６１９−４４１４−１６；Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７５：４２２−３４）。しかし、症状コントロール及び病変消散は、治療間で一貫性がない。抗生物質療法の中断後の再発率は高く、レチノイドでの長期の治療は、催奇性の懸念をもたらす。さらに、ダプソン、フマル酸エステル、及びシクロスポリンなどの炎症性の薬物の有効性は、変動する結果を伴う小さい症例研究に基づいている。これらの一貫性がない転帰、及びＨＳ疾患の重症度の結果として、ＨＳ患者は、他の慢性炎症性皮膚状態を有する患者よりも高頻度に、高コストの施設での医療（例えば、救急科及び入院患者の看護）を利用する（Ｋｈａｌｓａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ７３：６０９−１４；Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＪＡＭＡ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １５０：９３７−４４）。ＨＳの医療的治療法は存在しないので、この疾患は、物理的及び心理的に消耗性であり、ＨＳ患者のための安全且つ有効な長期の治療を提供する明確な未だ対処されていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＳの病因は、未だに十分には分かっていないが、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｚｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）及びＫｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）は、ＩＬ−１７、ＩＬ−１β、及びＴＮＦ−α発現が、ＨＳ患者の病変のある皮膚及び病変周囲の皮膚において亢進されることを示し、Ｍａｔｕｓｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）は、ＨＳを有する患者が、健康なボランティアと比較してＩＬ−１７の血清レベルの増大を有し、より進行した疾患を有する患者におけるＩＬ−１７の血清中濃度が、より高い傾向を呈することを示す（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｚｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｂｒ．Ａｓｓ．Ｄｅｒｍ．１６４：１２９２−１２９８及びＫｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７３（６）：１４３１−９；Ｍａｔｕｓｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７６（４）：６７０−６７５）。逆に、Ｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）は、ＨＳ患者と健康な対照との間に、ＩＬ−２Ｒ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、及びＩＬ−１７Ｆの血清中濃度の有意差は存在しないことを発見し、また、Ｂａｎｊｅｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）は、ＨＳ創傷流出物と慢性創傷患者からの検体において、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１７Ａを含めた炎症性サイトカインの有意差はないことを発見した（Ｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７４：８３９−８４６；Ｂａｎｊｅｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ４６：１４９−１５８）。さらに、非盲検の乾癬研究中、ＩＬ−１７アンタゴニスト、イキセキズマブは、同じ患者における３つの別のＨＳ紅斑を誘発した（Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７１（６）：１１７６−８２；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．７２ｎｄ  Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  （ＡＡＤ）（Ｍａｒｃｈ  ２１−２５，Ｄｅｎｖｅｒ）２０１４，Ａｂｓｔ  Ｐ７６１７）。したがって、ＩＬ−１７調節不全が、ＨＳ病因と因果関係があるか（すなわち、疾患のドライバー）、他の引き金によって引き起こされる炎症及び／又は創傷の転帰を単に表すだけか（すなわち、疾患のパッセンジャー）は、不明確である。
【０００７】
セクキヌマブは、ＩｇＧ１／κアイソタイプの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブ（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット及び国際公開第２００７／１１７７４９号パンフレットを参照のこと）は、ＩＬ−１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭのＫＤ、及び約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性により、セクキヌマブ抗体は、治療用途に特に適したものとなる。さらに、セクキヌマブは、投与間の期間の延長を可能にする長い半減期（すなわち約４週）、すなわちＨＳなどの慢性の生涯にわたる障害を治療する場合に非常に優れた性質を有する。
【０００８】
ＨＳ患者のセクキヌマブ治療の２つの症例報告が存在する。Ｓｃｈｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）は、１か月間（第０、７、１４、２１、及び２８日）、毎週３００ｍｇ（ＳＣ）の用量のセクキヌマブ、それに続く４週間隔の注射を使用する重症の不応性ＨＳの治療を報告している（Ｓｃｈｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８  Ｊａｎ  １２；９８（１）：１５１−１５２）。同様に、Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）は、最初の４週間の毎週３００ｍｇのセクキヌマブ（ＳＣ）、次いで第４週に３００ｍｇ（ＳＣ）を使用するＨｕｒｌｅｙステージＩＩＩ病変を有するＨＳ患者の治療を報告している（Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１５７６９．［印刷に先駆けたオンライン版（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。しかし、Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）では、患者によって報告される腫物の数、疼痛ＶＡＳ、及び疼痛／有用性／ハンディキャップＶＡＳの向上は、医師によって報告されるスコアでは十分に再現されず、治療開始後の患者の生活の質は、患者の皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）の変化がないことに反映される通り、向上しなかった。さらに、Ｓｃｈｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）もＴｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）も、使用された治療が反応の持続を提供したかどうか、又は反応が時間と共に失われたかどうかを報告していない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ここで、非常に有効であり且つＨＳ患者に反応の持続を提供する、セクキヌマブ（及び類似のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば類似のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）でＨＳ患者を治療するためのレジメンを考案した。本明細書で開示したのは、ＨＳを治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、
ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又は
ｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）
約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法である。
【００１０】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約２３から約３５日というインビボでの半減期を有する）；ｅ）２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ−１７抗体（ここでは、ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する）；及びｆ）以下を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体である。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【００１１】
好ましい実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、例えば約３００ｍｇ又は約４５０ｍｇ（例えば３００ｍｇ又は４５０ｍｇ）の用量で皮下（ＳＣ）投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン、それに続いて維持レジメンを使用して投与される。いくつかの実施態様では、導入レジメンは、毎週の投与を含み、維持レジメンは、２週毎又は４週毎の投与を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週に、次いで、その後２週毎に、約３００ｍｇ、例えば３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週に、次いで、その後４週毎に、約３００ｍｇ、例えば３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週に、次いで、その後４週毎に（毎月）、約４５０ｍｇ（例えば４５０ｍｇ）の用量でＳＣ投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１のＣＪＭ１１２試験についての治療−期間１（ＰＤ分析対象集団１；ｎ／Ｎ）によるＨＳ−ＰＧＡ反応者率を示す。Ｎ＝ＰＤ分析対象集団１における患者の数。ｎ＝ＨＳ−ＰＧＡ反応者の数。期間１におけるＨＳ−ＰＧＡ反応者は、ベースライン時に少なくとも３の初期ＨＳ−ＰＧＡスコアを有し（第１日、選択基準）、これが少なくとも２ポイント減少した研究参加者である。中断した及び第１の治療期間の最後まで到達しなかった対象は、中断の理由が、局所的な忍容性欠如、又は研究者によって試験治療に関連しているとみなされる有害事象であったならば、非反応者とみなされたであろう。これらの理由のいずれかに起因してこのように中断した対象はいなかった。第１６週までのあらゆる所与の時点での欠測評価から得られるベースライン後の欠測値は、第１の有効性分析についての最終観測値延長（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）手順（ＬＯＣＦ）を使用して補完した。
【図２】９０ｋｇ以上の体重を有する対象における、異なるセクキヌマブレジメンに対する、第５２週までの、シミュレーションされたセクキヌマブＰＡＳＩ  ９０反応者率を示す。曲線は、シミュレーションされた反応者率の中央値を示し、周りの影付きの領域は、シミュレーションの９５％予測区間を提供する。
【図３Ａ】図３Ａは、負荷用量は同じだが維持用量が異なる（すなわち２週毎（Ｑ２ｗｋｓ）又は４週毎（Ｑ４ｗｋｓ））、２つのセクキヌマブ投薬レジメンを示す。図３Ｂは、一方は併用抗生物質を用い、他方は併用抗生物質を用いない、２つの提案されたセクキヌマブＨＳ臨床試験を示す。
【図３Ｂ】（上記の通り。）
【図４】３００ｍｇ用量レベルでの維持中の２及び４週の投薬間隔を用いる、予測されるセクキヌマブ全身曝露を示す。
【図５】９０ｋｇよりも大きい又は小さい患者の体重に基づく、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ及び３００ｍｇ  Ｑ４Ｗを使用して得られた、セクキヌマブについてのシミュレーションされたＰＡＳＩ  ９０反応者率及び対応するトラフ濃度（ｍｃｇ／ｍＬ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用する場合、ＩＬ−１７は、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）を指す。
【００１４】
用語「を含むこと」は、「が含まれること」ならびに「からなること」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、もっぱらＸのみからなる可能性もあるし、何か追加のものが含まれる（例えば、Ｘ＋Ｙ）可能性もある。
【００１５】
そうではないという記述が具体的にない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、数値に関する用語「約」は、当技術分野の通常の許容範囲内、例えば平均値の二標準偏差内であると理解される。したがって、「約」は、記述した値の＋／−１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内、好ましくは記述した値の＋／−１０％であり得る。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであり、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【００１６】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
【００１７】
本明細書で言及される用語「抗体」には、天然起源の完全な抗体が含まれる。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、高頻度可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。例示的な抗体としては、セクキヌマブ（表１）、抗ＸＡＢ４（米国特許第９，１９３，７８８号明細書及びイキセキズマブ（米国特許第７，８３８，６３８号明細書）（それらの開示の内容全体が参照によって組み込まれる）が挙げられる。
【００１８】
抗体の用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、ＩＬ−１７）と特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、すなわちヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；並びに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合断片としては、配列番号１〜６及び１１〜１３（表１）に記述した通りのセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。こうした一本鎖抗体も用語「抗体」に包含されることが意図される。一本鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られる。
【００１９】
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７と特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ−ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。開示したプロセス及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離された抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００２０】
用語「ＩＬ−１７」は、以前にはＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）由来の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多型変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的均等物が含まれる。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的均等物は、好ましくは、野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６産生を誘発する能力を実質的に保持する。
【００２１】
用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、Ｋｄに対するＫａの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための好ましい方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約１００〜２５０ｐＭのＫＤで、ヒトＩＬ−１７と結合する。
【００２２】
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和性を評価するための標準のアッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡを含めて、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）は、当技術分野で公知のアッセイにより、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析を用いて評価することもできる。
【００２３】
当技術分野で公知の方法論に従って決定され、且つ本明細書に記載したこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性など）の１つ又は複数を「阻害する」抗体は、抗体の非存在下で（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものに対する、その特定の活性の統計的に有意な低下と関連することが理解されるであろう。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定されるパラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物のある種の実施形態では、使用されるＩＬ−１７抗体は、９５％、９８％又は９９％を超えるＩＬ−１７機能活性を阻害することができる。
【００２４】
本明細書で使用される「ＩＬ−６を阻害する」は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）が初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６産生を低下させる能力を指す。初代ヒト皮膚線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ；６：Ｒ１２０−１２８）。手短に言えば、ヒト皮膚線維芽細胞を、Ｆｃ部分を有する様々な濃度のＩＬ−１７結合分子又はヒトＩＬ−１７受容体の存在下で、組換えＩＬ−１７で刺激する。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）を、陰性対照として好都合に使用することができる。１６時間の刺激後、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ−６について定量する。ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、上の通りに試験される、すなわち、前記阻害活性が、ヒト皮膚線維芽細胞における、ヒトＩＬ−１７によって誘発されるＩＬ−６産生に関して測定される場合に、典型的には、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１から約５０ｎＭ）という、（１ｎＭヒトＩＬ−１７の存在下での）ＩＬ−６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。開示した方法及び組成物のいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ、及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下という、上で定義した通りのＩＬ−６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。
【００２５】
用語「誘導体」は、他に指示されない限り、本開示による、例えば特定の配列（例えば、可変ドメイン）、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのアミノ酸配列変異体及び共有結合的修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など）を定義するために使用される。「機能性誘導体」には、開示したＩＬ−１７抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子が含まれる。機能性誘導体には、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の断片及びペプチド類似体が含まれる。断片は、本開示による、例えば特定の配列のポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブ  の機能性誘導体）は、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表１のＶＨ及び／又はＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を実質的に保持するか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害することが好ましい。
【００２６】
表現「実質的に同一な」は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が、特定の基準配列と比較して同一となるか、又は（例えば、アミノ酸の保存的置換による）実質的ではない違いを有することを意味する。実質的ではない違いには、特定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸の配列における１又は２個の置換などのわずかなアミノ酸変化が含まれる。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、且つ少なくとも５０％の親和性を有する。本明細書に開示した配列に対して実質的に同一な配列（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体のＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えばセクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である可能性がある。
【００２７】
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４  ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ  ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
【００２８】
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ−α−アミノ酸を指し、例えばＤ−アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を依然として有するままであるか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
【００２９】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【００３０】
ある化合物、例えばＩＬ−１７結合分子又は別の薬剤に関する用語「投与すること」は、その化合物の、あらゆる経路による患者への送達を指すために使用される。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブ）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００３２】
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示によるＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ若しくはイキセキズマブ又は前記抗ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物の、対象への又は対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与（ここで、対象は、特定の疾患（例えば、ＨＳ）、その疾患（例えば、ＨＳ）に随伴する症状又はその疾患（例えば、ＨＳ（該当する場合））の発症の素因を有し、その目的は、疾患の１つ又は複数の症状を治癒させる（該当する場合）か、開始を遅らせるか、重症度を低下させるか、軽減するか、回復するか、疾患を改善するか、疾患のあらゆる随伴症状又は疾患の発症の素因を低下させるか又は改善することである）と定義される。用語「治療」又は「治療する」には、疾患を有することが疑われる患者及び病気であるか又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断されている患者を治療することが含まれ、また臨床的再発の抑制が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、表現「患者の集団」は、患者の一群を意味するために使用される。開示した方法のいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）は、ＨＳ患者の集団を治療するために使用される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳのための全身治療で以前に治療されていない」及び「を受けていない」は、ＨＳのための全身性薬剤、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、生物製剤（例えば、ウステキヌマブ、アダリムマブ、又は他のＴＮＦα阻害剤など）などで以前に治療されていないＨＳ患者を指す。全身性薬剤（すなわち、経口的に、注射によって与えられる薬剤など）は、全身性薬剤が、患者に送達された場合に全身（体全体）への効果を与えるという点で、局所的薬剤（例えば、外用薬及び光線療法）とは異なる。開示した方法、レジメン、使用、キット、及び医薬組成物のいくつかの実施態様では、患者は、ＨＳのための全身治療を以前に施されていない。
【００３５】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療されている」は、全身性薬剤を使用するＨＳ治療を以前に受けた患者を意味するために使用される。こうした患者には、ウステキヌマブ又はＴＮＦ−α阻害剤などの生物製剤で以前に治療された患者、及びシクロスポリンなどの非生物製剤で以前に治療された患者が含まれる。本開示のいくつかの実施態様では、患者は、ＨＳのための全身性薬剤を以前に投与されている。いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳのための全身性薬剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）を以前に投与されているが、この患者は、ＨＳのための全身性の生物学的薬物（すなわち、生きている生物によって産生される薬物、例えば、抗体、受容体デコイなど）（例えば、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、ブロアダルマブ（ｂｒｏａｄａｌｕｍａｂ）、ＴＮＦα阻害剤（エタネルセプト、アダリムマブ、レミケードなど）、セクキヌマブなど）を以前に投与されていない。この場合には、患者は、「生物製剤を受けていない」とも称される。いくつかの実施態様では、患者は、生物製剤を受けていない。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「ＴＮＦ不成功（ｆａｉｌｕｒｅ）」は、ＴＮＦαアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、アダリムマブなど）での以前の治療に対して不適切な反応を示した又は不耐性であった患者を指す。ＴＮＦαアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、アダリムマブなど）での以前の治療に対して適切に反応したが、副作用に起因して中断されている患者は、「不耐性」と呼ばれる。ＴＮＦ不成功は、時として、「ＴＮＦ−ＩＲ」患者とも称される。いくつかの実施態様では、患者は、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与する前に、ＴＮＦ不成功である。本明細書で使用する場合、患者に関する「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、特定の疾患を有する患者（ここで、患者は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて個々に選択される）に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択された患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること及び選択的に投与することは、患者が、より大きい群内の患者の帰属のみに基づく標準の治療レジメンを送達されるのではなく、患者の個別の病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤での以前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさないこと）に基づく個別化治療を送達されることを意味する。本明細書で使用される治療の方法に関する選択することは、特定の基準を有する患者の好運な治療を指すのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に治療を施すという意図的な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、特定の疾患を有するすべての患者にその個別の病歴、疾患の徴候及び／又は生物学にかかわらず特定の薬物を送達する標準の治療／投与と異なる。
【００３７】
いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳを有することに基づいて、治療について選択される。いくつかの実施態様では、患者は、少なくとも１年間ＨＳと診断されていることに基づいて、治療について選択される。いくつかの実施態様では、患者は、中等症から重症のＨＳを有することに基づいて、治療について選択される。いくつかの実施態様では、患者は、全身的ＨＳ治療法で以前に治療されていないことに基づいて、治療について選択される。いくつかの実施態様では、患者は、従来の全身的ＨＳ治療法で以前に治療されていることに基づいて、治療について選択される。いくつかの実施態様では、患者は、従来の全身的ＨＳ治療法に対する不適切な反応を以前に示していることに基づいて、治療について選択される。
【００３８】
本明細書で使用する場合、従来の全身療法は、抗生物質、ステロイド、レチノイド、ホルモン療法、及びＴＮＦα阻害剤（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブなど）を指す。
【００３９】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
開示した様々なプロセス、キット、使用、及び方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、可溶性ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子、好ましくはＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。
【００４０】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
【００４１】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ここで、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、且つｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
【００４２】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
【００４３】
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、また、Ｘ線分析によって決定される、また、Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者の手法を使用する、セクキヌマブモノクローナル抗体の高頻度可変領域のアミノ酸配列を、下の表１に提供する。
【００４４】
【表１】
2021503476.tif 000003
【００４５】
好ましい実施態様では、定常領域ドメインはまた、例えば“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈに記載されている通りの、好適なヒト定常領域ドメインを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡは、配列番号９に記述される。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡは、配列番号７に記述される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲと配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表１において参照することができる。軽鎖内の遊離のシステイン（ＣｙｓＬ９７）は、配列番号６において見ることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖と配列番号１５の重ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲと配列番号１５の３つのＣＤＲとを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１において参照することができる。
【００４８】
高頻度可変領域は、あらゆる種類のフレームワーク領域を伴うことができるが、ヒト起源のものが好ましい。好適なフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ｉｂｉｄに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。これは、順に、例えばＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線分析によるセクキヌマブの決定された高頻度可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
【００４９】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）とを含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【００５０】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【００５１】
或いは、開示した方法に使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列によって本明細書に記述したＩＬ−１７抗体の誘導体（例えば、ペグ化変異体、グリコシル化変異体、親和性成熟変異体など）を含むことができる。或いは、開示した方法に使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に記述したＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０に記述したもの）を有することができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号１４として示されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖と配列番号１４を含む軽鎖とを含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部とを含む１本の重鎖と、ｂ）配列番号１０に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部とを含む１本の軽鎖とを含むことができる。
【００５２】
或いは、開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、それがＣｙｓＬ９７を含有する限り、本明細書に示される基準のＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示には、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメインのアミノ酸残基（ＣｙｓＬ９７以外）の１つ又は複数、典型的にはごく少数のみ（例えば、１〜１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の変異、例えば部位特異的変異導入によって変化した、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）も含まれる。誘導体及び変異体のこうしたすべての場合において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することが可能であり、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されている通り、ヒト皮膚線維芽細胞においてｈｕ−ＩＬ−１７によって誘発されるＩＬ−６産生に対して測定される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、２本の成熟したヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合する。これらのエピトープを定義するために使用される残基のナンバリングスキームは、残基１が、成熟したタンパク質の第１のアミノ酸である（すなわち、ＩＬ−１７Ａは、２３個のアミノ酸のＮ末端シグナルペプチドを欠損し、グリシンから開始する）ことに基づいている。未成熟のＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  ｅｎｔｒｙ  Ｑ１６５５２に記述されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析により測定）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、皮下に（ＳＣ）投与されるＩＬ−１７抗体の絶対的バイオアベイラビリティは、約６０％〜約８０％の範囲、例えば約７６％である。いくつかの実施形態では、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約４週（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（セクキヌマブなど）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【００５４】
開示した方法に使用される特に好ましいＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。開示した方法、キット、及びレジメンに使用するための他の好ましいＩＬ−１７抗体は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５７，７９４号明細書；米国特許第８，００３，０９９号明細書；米国特許第８，１１０，１９１号明細書；及び米国特許第７，８３８，６３８号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び米国特許出願公開第２０１１００２７２９０号明細書に記述されているものである。
【００５５】
ＨＳのためのＩＬ−１７アンタゴニストの治療及び使用の方法
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、ＨＳ患者（例えばヒト患者）を治療するために、インビトロ、エクスビボで使用する、又は医薬組成物に組み込んでインビボで投与することができる。
【００５６】
ＨＳは、主として体の腋窩、鼠径部、乳房下部、生殖肛門、及び会陰領域の皮膚間擦部を侵す、慢性の、炎症性の、瘢痕化状態である。ＨＳは、反対型ざ瘡とも称される。３つの診断基準により、ＨＳの診断が確立されている：典型的な病変（初期の第１の病変では、深在性の有痛性の小結節［口のない］腫物、又は第２の病変では、膿瘍、排膿洞、つながった瘢痕、及び「墓石状（ｔｏｍｂｓｔｏｎｅ）」開放面皰）；典型的な組織分布（腋窩、鼠径部、性器、会陰及び肛門周囲領域、臀部、及び乳房下部及び乳房間領域；並びに慢性化及び再発（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｎｂｙ（２０１４）Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂ．Ａｎｄ  Ｇｙｎ  ２８：１０１３−１０２７）。ＨＳの身体的な程度は、下の表２に示したＨｕｒｌｅｙの臨床ステージ分類（Ｈｕｒｌｅｙ’ｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔａｇｉｎｇ）を使用して分類することができる：
【００５７】
【表２】
2021503476.tif 000004
【００５８】
ＨＳは、毛包性角栓、管断裂、及び第２の炎症から構成される。患者は、最初に、毛包管の詰まりを経験し、これは、時間と共に、管の漏出及び真皮への水平方向の断裂をもたらす。毛包−毛嚢脂腺（ＦＰＳＢ）の修復に失敗した場合、毛包断片は、ＨＳ疾患過程を開始させる３つの反応を刺激する。１番目は、自然免疫系によって引き起こされる炎症反応であり、化膿及び組織破壊を引き起こし、異物反応及び広範な瘢痕化をもたらす。第２の反応は、炎症反応によって引き起こされる破壊を生き延びたＦＰＳＢ単位に由来する幹細胞から生じる可能性がある、上皮で覆われた洞をもたらす。第３の、炎症細胞を含有するゲルからなる侵襲性の増殖性のゼラチン状の塊は、ほとんどの場合に生じ、上に記載した上皮で覆われた要素の前駆物質と仮定される（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ及びＤａｎｂｙ（２０１４）を参照のこと）。本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ疾患進行を遅らせること」は、上に記載したＨＳ疾患過程の様相のいずれか、特に炎症反応の進行速度を減速させることを意味する。本開示のいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）での治療は、ＨＳ疾患進行を遅らせる。
【００５９】
患者におけるＨＳの再発には、丘疹、膿疱又は炎症性小結節、疼痛及びそう痒、膿瘍、排膿、及びこれらのあらゆる組み合わせの発生が含まれる。本明細書で使用する場合、「ＨＳ紅斑」（など）は、ベースラインに対する２ＡＮの最小の増大を伴う、膿瘍及び炎症性小結節の数（ＡＮ）の少なくとも２５％の増加と定義される。本開示のいくつかの実施態様では、開示した方法に従うＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）での治療は、ＨＳ紅斑を予防する、ＨＳ紅斑の重症度を低下させる、及び／又はＨＳ紅斑の頻度を低下させる。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、５％未満、１０％未満、１５％未満、又は２０％未満が、最初の１６週の治療中に、紅斑を経験する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の重症度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の強度を軽減させること、例えば、膿瘍及び／又は炎症性小結節の数及び／又はサイズを低下させること、ある特定の紅斑構成成分の強さを低下させること（例えば、膿瘍及び／又は炎症性小結節の数、サイズ、厚さなどを低下させること、皮膚刺激性（そう痒、疼痛）などの程度を軽減させること）、及び／又は紅斑（若しくはその構成成分）が持続する時間の量を低下させることを意味する。
【００６１】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の頻度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の発生率を低下させること、例えば、膿瘍及び／又は炎症性小結節の発生率を低下させることを意味する。ＨＳ紅斑の頻度を低下させることによって、患者は、より少ないＨＳ再発を経験することとなる。紅斑の発生率は、患者を経時的に観察して紅斑の有病率が低下したかどうかを判定することによって評価することができる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑を予防すること」は、将来的なＨＳ紅斑及び／又は紅斑構成成分を排除することを意味する。
【００６３】
ＨＳ治療の有効性は、ＨＳ病態及び／又はＨＳ臨床反応を測定する、様々な公知の方法及び手段を使用して評価することができる。いくつかの例としては、例えば、Ｈｕｒｌｅｙのステージ分類、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）スコア、皮膚関連の疼痛を評価するための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）又は数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、簡易ＨｉＳＣＲ、ＥｕｒｏＱｕｏｌ−５Ｄ（ＥＱ５Ｄ）、病因における不安と抑うつの尺度（ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ）、医療資源活用（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、化膿性汗腺炎重症度指標（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＳＳＩ）、作業生産性指標（Ｗｏｒｋ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）（ＷＰＩ）、炎症体表面積（ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｂｏｄｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）（ＢＳＡ）、反対型ざ瘡重症度指標（Ａｃｎｅ  Ｉｎｖｅｒｓａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＡＩＳＩ）などが挙げられる（例えば、Ｄｅｃｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｎｓ（２０１６）Ｄｒｕｇｓ  ７６：２１５−２２９；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １６１：８３１−３９；Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｗｏｕｎｄｓ  ２７（１０）：２５８−２６４を参照のこと）。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも４１％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも６１％、又は少なくとも７１％が、治療の第１６週までに、ＨｉＳＣＲを達成する。
【００６４】
治療反応に対する好ましいスコアリングシステムは、ＨｉＳＣＲ、簡易ＨｉＳＣＲ、ＮＲＳ（特にＮＲＳ３０）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ−ＰＧＡ、炎症性病変数（膿瘍、炎症性小結節、及び／又は排膿瘻孔の数）、及びＤＬＱＩである。
【００６５】
化膿性汗腺炎臨床反応（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＨｉＳＣＲ）は、ＨＳ治療に対する臨床反応の尺度である。治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ反応は、次の通りである：１）膿瘍及び炎症性小結節の少なくとも５０％の減少、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。本明細書で使用する場合、「簡易ＨｉＳＣＲ」又は「ｓＨｉＳＣＲ」は、病変の進行を評価する場合にベースライン（上記、２））に対する膿瘍計数を含まない、改変されたＨｉＳＣＲを指す。好ましい実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、簡易ＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも４１％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも６１％、又は少なくとも７１％が、治療の第１６週までに、簡易ＨｉＳＣＲを達成する。
【００６６】
疼痛は、数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用して評価することができる。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＮＲＳの向上を達成する。ＮＲＳ３０は、３以上のベースラインスコアを有する患者におけるベースラインからの、疼痛の少なくとも３０％軽減、且つ皮膚疼痛の患者の総合評価（Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｐａｉｎ）におけるベースラインからの少なくとも１単位の減少と定義される。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＮＲＳ３０を達成する。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％が、治療の第１６週までに、ＮＲＳ３０を達成する。
【００６７】
ＤＬＱＩは、最も確立された皮膚科の生活の質の測定手段である。これは、前の週の間の日常生活活動の感情及び別の面に対する皮膚疾患の影響に関する質問から構成される。各質問は、０（全くそうではない）から３（非常にそうである）までスコア付けされる。合計３０ポイントが最大スコアであり、ここでは、患者の生活に対して、０〜１は影響なし、２〜５は小さい、６〜１０は中程度の、１１〜２０は非常に大きい、及び２１〜３０は極めて大きい影響であるとみなされる（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ（１９９４）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９：２１０−１６を参照のこと）。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＤＬＱＩの向上を達成する。
【００６８】
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア（ＨＳスコア、又はＨＳＳとも呼ばれる）は、ＨＳ患者における侵襲された領域、小結節、及び洞管を計数することによって付けられる（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４９：２１１−１３）。改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコアは、使用をより実用的にする少しの単純化、例えば、スコアに含める個々の病変をより少なくすること、各パラメータに対して与えられる点の数への変更などを行うことによる、元のバージョンのＨＳＳの改正版である（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６１：８３１−８３９）。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳの向上を達成する。
【００６９】
ＨＳ医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）は、ＨＳ病変（すなわち、膿瘍、排膿瘻孔、炎症性小結節、及び非炎症性小結節）の数に基づく、６つの尺度の評価スケール（スコア範囲０〜５）である（Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｗｏｕｎｄｓ  ２７（１０）：２５８−２６４）。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＨＳ−ＰＧＡの向上を達成する。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ベースラインからの少なくとも２等級の向上を伴う、問題のない（ｃｌｅａｒ）、最小の、又は軽症のＨＳ−ＰＧＡスコアを達成する。
【００７０】
いくつかの実施態様では、患者は、主張した方法に従って、少なくとも３６週、少なくとも４８週、少なくとも５２週、又は少なくとも２年間、ＨＳについて治療される。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までにＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、治療の１年（５２週）後に、反応を持続していた。本明細書で使用する場合、用語「持続した」は、転帰又は目標（例えば、疼痛軽減、炎症軽減）が、所与の時間、実質的に維持されることを意味する。
【００７１】
本明細書で使用する場合、表現「中等症から重症の」は、患者が少なくとも２つの異なる解剖学的領域に影響を及ぼす≧５個の活動期の炎症性病変［すなわち、膿瘍及び／又は炎症性小結節］を有するＨＳ疾患を指す。いくつかの実施態様では、ＨＳ患者は、を中等症から重症のＨＳ疾患を有する。
【００７２】
いくつかの実施態様では、患者は、少なくとも１年間、ＨＳと診断されている。
【００７３】
いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳの結果としての広範な瘢痕化を有しない（すなわち、排膿又は排膿されていない＜２０個の瘻孔）。
【００７４】
いくつかの実施態様では、患者は、従来の全身的ＨＳ治療法に対する不適切な反応を以前に示した
【００７５】
いくつかの実施態様では、患者は、中等症から重症のＨＳを有する青年期の患者（≧１２歳）である。いくつかの実施態様では、患者は、中等症から重症のＨＳを有する成人の患者である。
【００７６】
いくつかの実施態様では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、初回投薬の早ければ１週後に、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される疼痛の迅速な軽減を経験する。
【００７７】
いくつかの実施態様では、患者には全身療法が適応である、すなわち、ＨＳ疾患は全身的介入を必要とするのに十分に重症である（例えば、＞５％  ＢＳＡ、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩなど）。
【００７８】
いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳを有する成人のヒト患者である。いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳを有する小児のヒト患者である。小児患者を定義するために使用される年齢の上限は、専門家の間で異なり、２１歳という年齢までの青年が含まれ得る（例えば、Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ，Ａｒｖｉｎ  ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；１９９６；２．Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；２００２；及びＡｖｅｒｙ  ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照のこと）。本明細書で使用する場合、用語「小児の」は、一般に、≧１６歳（これは、米国ＦＤＡによって使用されるヒト小児の定義である）であるヒトを指す。しかし、小児患者の他の例としては、≧１４歳及び≧１２歳のヒトが挙げられる。
【００７９】
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎に、患者の体重にかかわらず約３００ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
【００８０】
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後４週毎に（毎月）、患者の体重にかかわらず約３００ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
【００８１】
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜２５ｋｇであるならば約７５ｍｇ、又は患者の体重が＞２５ｋｇであるならば１５０ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜５０ｋｇであるならば約７５ｍｇ、又は患者の体重が＞５０ｋｇであるならば１５０ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
【００８２】
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜２５ｋｇであるならば約１５０ｍｇ、又は患者の体重が＞２５ｋｇであるならば３００ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜５０ｋｇであるならば約１５０ｍｇ、又は患者の体重が＞５０ｋｇであるならば３００ｍｇの用量としてのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
【００８３】
いくつかの実施態様では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、早ければ初回投薬の１週後に、標準のＣＲＰ測定又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）測定によって測定されるＣＲＰの迅速な低下を経験する。本明細書で使用する場合、「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」は、血清Ｃ反応性タンパク質、すなわち、炎症に対する急性期反応の指標として一般に使用される血漿タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、あらゆる濃度（例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｎｍｏｌ／Ｌ）で示すことができる。ＣＲＰのレベルは、様々な標準の測定法、例えば、放射免疫拡散法、エレクトロイムノアッセイ、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ、及びレーザー比濁分析法によって測定することができる。ＣＲＰについて検査することは、標準のＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査（すなわち、レーザー比濁分析法を使用して試料中の低レベルのＣＲＰを測定することが可能である高感度検査）を用いることができる。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な会社、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。
【００８４】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤も含むことができる。医薬組成物中にこうした追加の因子及び／又は薬剤を含めて、ＩＬ−１７結合分子との相乗効果を生じるか、又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）によって引き起こされる副作用を最小限にすることができる。好ましい実施態様では、開示した方法に使用するための医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブを含む。
【００８５】
開示した方法に使用するための医薬組成物は、従来の方式で製造することができる。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、これは、好適な水性の担体、例えば注射のための滅菌水又は滅菌した緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではない注入による投与のためのより大きい体積の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤時、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン処理した血液を生理食塩水に組み込むことが好都合である可能性がある。過剰量のこうした生理学的に不活性なタンパク質の存在は、注入溶液と共に使用される容器及び管の壁への吸着による抗体の喪失を予防する。アルブミンが使用される場合、好適な濃度は、生理食塩溶液の重量に対して０．５〜４．５％である。他の製剤は、すぐに使用できる液体製剤を含む。
【００８６】
抗体、例えばＩＬ−１７に対する抗体は、典型的には、直ちに非経口投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示した方法及び使用の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、すぐに使用できる（すなわち、安定なすぐに使用できる）液体医薬製剤として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、凍結乾燥物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするために小体積の液体（例えば、２ｍｌ以下、例えば２ｍｌ、１ｍｌ等）に再構成することができ、低レベルの抗体凝集を伴う溶液を提供することができる。医薬の活性成分としての抗体の使用は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）という製品などを含めて、現在、広く普及している。医薬グレードへの抗体の精製のための技術は、当技術分野で周知である。治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、パイロジェンフリーの非経口的に許容し得る溶液の形態となるであろう。静脈内、皮膚又は皮下注射のための医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクル又は当技術分野で公知の他のビヒクルを含有することができる。
【００８７】
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を使用してＨＳ患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＩＬ−１７アンタゴニストで治療される場合、こうしたＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療について選択される場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で又はＨＳ患者を治療するための他の薬剤及び治療法と組み合わせて、例えば少なくとも１種の追加のＨＳ薬と組み合わせて投与することができる。１種又は複数の追加のＨＳ薬と共投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与される場合、担当する医師は、他の薬剤と組み合わせてＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序及び共送達のための適切な投薬量を決定する。
【００８８】
様々な治療法を、ＨＳの治療中の、セクキヌマブなどの開示したＩＬ−１７抗体と有益に組み合わせることができる。こうした従来の治療法には、局所的治療（クリーム［非ステロイド性又はステロイド性］、洗浄剤、消毒剤）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質、ホルモン、レチノイド、又は化学的実体を用いる）、消毒剤、光線力学療法、及び外科的介入（レーザー、排膿又は切開、切除）が含まれる。追加の組み合わせ療法としては、ＪＡＫ阻害剤の使用、ＩＬ−２３標的化治療（例えばグセルクマブ）、マイクロバイオーム治療、及び硬化療法が挙げられる。
【００８９】
セクキヌマブなどの開示したＩＬ−１７抗体と共に使用するための局所用ＨＳ薬剤の非限定的な例としては、過酸化ベンゾイル、外用ステロイドクリーム、アミノグリコシド系の外用抗生物質、例えばクリンダマイシン、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシンなど、レゾルシノールクリーム、ヨードスクラブ（ｉｏｄｉｎｅ  ｓｃｒｕｂ）、及びクロルヘキシジンが挙げられる。
【００９０】
セクキヌマブなどの開示したＩＬ−１７抗体と共に使用するための全身治療に使用されるＨＳ薬剤の非限定的な例としては、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（イキセキズマブ、ブロダルマブ、ＣＪＭ１１２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）遮断薬（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）など）、インターロイキン１２／２３遮断薬（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブ、及びブリアキヌマブなど）、ｐ１９阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、補体経路阻害剤、Ｃ５ａ阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト（カナキヌマブ、リロナセプト、アナキンラ）、ＣＸＣＲ１／２阻害剤、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇剤（ｄｅｐｌｅｔｏｒ）（特にＣＤ２０アンタゴニスト、並びにＢＡＦＦ−Ｒ及びＣＤ４０アンタゴニスト）、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト、及びデフェンシンアンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など）が挙げられる。
【００９１】
ＨＳの治療中の、セクキヌマブなどの開示したＩＬ−１７抗体と組み合わせた使用のための追加のＨＳ薬剤としては、レチノイド、例えばアシトレチン（例えば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））及びイソトレチノインなど、免疫系抑制剤（例えば、ラパマイシン、Ｔ細胞遮断薬［例えば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）及びＲａｐｔｉｖａ（登録商標）［エファリズマブ］）、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、レフルノミド、タクロリムスなど）、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、スルファサラジン、６−チオグアニン、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル及びフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルヒチン、アリトレチノイン、ステロイド、副腎皮質ステロイド、セルトリズマブ、アプレミラスト、モメタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ボツリヌス毒素、トリアムシノロン、ＩＦＸ−１（ＩｎｆｌａＲｘ）、ビメキズマブ（ＵＣＢ）、ＭａＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ−３０４１６５８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＴＥ−２２３２（Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ）、ＮＳＡＩＤ、処方薬の麻薬、ケトプロフェン、コデイン、ガバペンチン、プレガバリンゲンタニル（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ  ｇｅｎｔａｎｙｌ）、抗生物質（外用、経口用、ＩＶ）（例えば、クリンダマイシン、リファンピン、テトラサイクリン、サレサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、セフトリアキソン、モキシフロキサシン、メトロニダゾール、単独で又は組み合わせとして）、副腎皮質ステロイド（注射用又は経口用）、抗アンドロゲン／ホルモン療法（経口避妊薬、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリド、プロゲステロンＩＵＤ、酢酸シプロテロン、エチニルエストラジオール、ゲストデン、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ドロスピレノン、スピロノラクトン）、トリアムシノロンアセトニド、ＭＥＤＩ８９６８、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、メトホルミン、アダパレン、アゼライン酸、及び亜鉛が挙げられる。
【００９２】
開示したキット、方法、及び使用に使用するための好ましい組み合わせには、ＴＮＦα阻害剤（例えばアダリムマブ）又はＩＬ−１β遮断薬（例えばカナキヌマブ）と組み合わせた、ＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えばＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）が含まれる。
【００９３】
当業者は、セクキヌマブなどの開示したＩＬ−１７抗体との共送達のための、上述のＨＳ薬剤の適切な投薬量を認識することができるであろう。
【００９４】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、好都合には、非経口的に、例えば静脈内に（例えば、肘前他の末梢静脈に）、筋肉内に又は皮下に投与される。本開示の医薬組成物を使用する静脈内（ＩＶ）療法の期間は、治療される疾患及び状態の重症度並びにそれぞれ個々の患者の個別の反応に応じて変動する。企図されるのは、本開示の医薬組成物を使用する皮下（ＳＣ）療法でもある。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する、ＩＶ又はＳＣ療法の適切な期間及びこの療法の投与のタイミングを決定する。好ましい実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）は、皮下（ＳＣ）経路を介して投与される。
【００９５】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、例えば、第０、２、及び４週中、１週おきに、約１０ｍｇ／ｋｇで、患者に静脈内（ＩＶ）投与し、その後、例えば、第６週中に開始し、２週毎に、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者に皮下（ＳＣ）投与することができる。この方式では、患者は、第０、２、４週中、約１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与することができ、次いで、第６、８、１０、１２、１４週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【００９６】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、例えば、第０、２、及び４週中、１週おきに、約１０ｍｇ／ｋｇで、患者に静脈内（ＩＶ）投与し、その後、例えば、第８週中に開始し、毎月（４週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者に皮下（ＳＣ）投与することができる。この方式では、患者は、第０、２、４週中、約１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与することができ、次いで、第８、１２、１６、２０週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【００９７】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、例えば、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与し、その後、例えば、第４週中に開始し、２週毎に、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【００９８】
好ましくは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、例えば、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与し、その後、例えば、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【００９９】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、維持レジメン中に、３０ｍｃｇ／ｍＬ超、４０ｍｇｃ／ｍＬ超、６０ｍｃｇ／ｍＬ超、８０ｍｃｇ／ｍＬ超、又は１００ｍｃｇ／ｍＬ超のトラフ濃度を提供するのに十分な用量で患者にＳＣ投与することができる。
【０１００】
より好ましくは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに、患者に投与することができる。例えば、このアンタゴニストは、２週毎に、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、２、４、６、８、１２週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【０１０１】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに、患者に投与することができる。例えば、このアンタゴニストは、４週毎に、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【０１０２】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、病巣内注射を使用して局所的に、また、（例えば、Ｒａｎｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ技術、例えば、米国特許第８，７３４，４２９号；第９，４９２，３７８号；第９，４５６，９８８号；第９，４１５，００４号；第９，６２９７，９９号；第９，７５７，５４８号；第９，７５７，５１４号；第９，４０２，８０６号明細書；米国特許出願公開第２０１７／０１８９６５９号、第２０１７／０１００４５９号明細書に記述した技術を使用して腸管腔に）経口的に送達することもできる。
【０１０３】
ある種の患者、例えば、治療の第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第４８週、又は第５２週までに、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）での治療に対して（例えば、本明細書で開示したＨＳスコアリングシステムのいずれか、例えば、ＨｉＳＣＲ、簡易ＨｉＳＣＲ、ＮＲＳ［特にＮＲＳ３０］、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ−ＰＧＡ、炎症性病変数（膿瘍、炎症性小結節、及び／又は排膿瘻孔の数）、ＤＬＱＩなどによって測定された場合に）不十分な反応を呈するＨＳ患者にとっては、用量漸増が必要とされる可能性があることが理解されよう。したがって、セクキヌマブのＳＣ投薬量は、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（ＳＣ）、例えば、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）；約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ（元々４５０ｍｇ用量の場合）などよりも大きい可能性があり；同様に、ＩＶ投薬量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇなどよりも大きい可能性がある。ある種の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療に対する有害事象又は有害反応を呈するＨＳ患者にとっては、用量低下が必要とされる可能性もあることも理解されよう。したがって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）の投薬量は、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（ＳＣ）、例えば、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）；約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ（元々４５０ｍｇ用量の場合）などよりも小さい可能性がある。同様に、ＩＶ投薬量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇなどよりも小さい可能性がある。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、３００ｍｇ又は４５０ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量はその後、医師によって決定される通りに、必要に応じて、約４５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）又は約６００ｍｇ（元々４５０ｍｇ用量の場合）に漸増させることができる。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「固定用量」は、一定の用量、すなわち、患者の特性にかかわらず変更されない用量を指す。したがって、固定用量は、体表面積に基づく用量又は体重に基づく用量（典型的にはｍｇ／ｋｇとして与えられる）などの可変の用量とは異なる。開示した方法、使用、医薬組成物、キットなどの好ましい実施態様では、ＨＳ患者は、固定用量のＩＬ−１７抗体、例えば、固定用量のセクキヌマブ、例えば、固定用量の約７５ｍｇ〜約４５０ｍｇのセクキヌマブ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約４５０ｍｇのセクキヌマブを投与される。
【０１０５】
投薬のタイミングは、一般に、セクキヌマブの第１の投与の日（「ベースライン」としても公知である）から測定される。しかし、医療提供者はしばしば、表３に示す通りの、投薬スケジュールを明確にするための異なる命名規則を使用する。
【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
特に、第０週は、医療提供者によっては第１週とみなされる可能性があり、一方で、第０日は、医療提供者によっては第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師が、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えば、３週の間／第２１日に、３週の間／第２２日に、４週の間／第２１日に、４週の間／第２２日に、ある用量が与えられると称することとなる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、制限的なものと解釈されるべきではない、すなわち、医師が、ある特定の週を「第１週」と呼ぶか「第２週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、ＩＬ−１７抗体の毎週の用量の規定であることが、当業者によって理解されよう。
【０１０８】
ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週、その他の間に投与される。このレジメンを、５週間毎週、次いでその後、第８週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者がいるのに対して、このレジメンを、４週間毎週、次いでその後、第４週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者もいる。第０、１、２、及び３週での注射、それに続く第４週に開始する月１回の投薬を患者に施すことは以下と同じであることが、当業者によって理解されるであろう：１）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く第８週に開始する月１回の投薬を患者に施すこと；２）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く４週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く毎月の投与を患者に施すこと。
【０１０９】
ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２週、その他の間に投与される。このレジメンを、５週間毎週、次いでその後、第６週中に開始し１週おきに（又は２週毎に）と称する可能性がある提供者がいるのに対して、このレジメンを、４週間毎週、次いでその後、第４週中に開始し１週おきに（又は２週毎に）と称する可能性がある提供者もいる。第０、１、２、及び３週での注射、それに続く第４週に開始する１週おきの（又は２週毎の）投与を患者に施すことは以下と同じであることが、当業者によって理解されるであろう：１）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く第６週に開始する１週おきの（又は２週毎の）投薬を患者に施すこと；２）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く２週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く１週おきの投与を患者に施すこと。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）を介して、所望される用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望されるＳＣ用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ以下の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。好ましい製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭヒスチジン（ｐＨ５．８）、約２００ｍＭ〜約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０及び約２．５ｍＭ〜約２０ｍＭメチオニンのすぐに使用できる液体医薬組成物である。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン（ｐｅｎ）、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積のＩＬ−１７アンタゴニストをその中に配置していることを意味するために使用される。一例として、所望される用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される３００ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
【０１１２】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤が、２本のプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又は自己注射器（それぞれ１ｍｌの医薬製剤を有する）に配分される。この場合、患者は、各投与中、３００ｍｇの総用量について、それぞれ１ｍｌの２回の注射を受ける。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤が、自己注射器又はＰＦＳに配分される。この場合、患者は、各投与中、３００ｍｇの総用量について、２ｍｌの１回の注射を受ける。２ｍｌの１回の注射を用いる（例えば、単回のＰＦＳ又は自己注射器を介する）方法（すなわち「単回投与調製物」）では、薬物曝露（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）は、１ｍｌの２回の注射を用いる（例えば、２回のＰＦＳ又は２回のＡＩを介する）方法（すなわち、「反復投与調製物」）と等しい（同様である、すなわち、米国ＦＤＡ標準による許容変動の範囲内である）。
【０１１３】
本明細書で開示したのは、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法である。本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するのに使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。或いは、本明細書で開示したのは、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。
【０１１４】
本明細書で開示したのは、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含み、ここでは、ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する。本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するのに使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ここでは、ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））によって測定される場合に約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する。或いは、本明細書で開示したのは、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ここでは、ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する。
【０１１５】
本明細書で開示したのは、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又はｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するのに使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又はｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。或いは、本明細書で開示したのは、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又はｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含む、ＨＳを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又はｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
【０１１６】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇ又は約４５０ｍｇである。
【０１１７】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与され、その後、第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。
【０１１８】
開示した方法、使用、及びキットの他の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与され、その後、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。
【０１１９】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、（簡易）化膿性汗腺炎臨床反応（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＳ−ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の、治療の１年後の反応の持続を達成する。
【０１２０】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療されている。開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、全身性薬剤は、局所的治療、抗生物質、免疫系抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される。
【０１２１】
開示した方法、使用、及びキットのいくつかの実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤又は局所的治療で以前に治療されていない。
【０１２２】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、ＴＮＦ−α阻害剤、抗生物質、ＩＬ−１阻害剤、又は免疫抑制剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与される。
【０１２３】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇである。開示した方法、使用、及びキットの他の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約４５０ｍｇである。
【０１２４】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、中等症から重症のＨＳを有する。
【０１２５】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、成人である。開示した方法、使用、及びキットのいくつかの実施態様では、患者は、青年である。
【０１２６】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、医薬製剤中に配分され、ここでは、前記医薬製剤は、緩衝液及び安定剤をさらに含む。開示した方法、使用、及びキットのいくつかの実施態様では、医薬製剤は、液体形態である。開示した方法、使用、及びキットのいくつかの実施態様では、医薬製剤は、凍結乾燥形態である。開示した方法、使用、及びキットのいくつかの実施態様では、医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、バイアル、ペン型注射器、又は自己注射器内に配分される。
【０１２７】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、医薬製剤は、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器、及び自己注射器からなる群から選択される投与のための手段内に配分され、前記手段は、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【０１２８】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、且つ自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【０１２９】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【０１３０】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量は、約４５０ｍｇであり、医薬製剤は、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、自己注射器又はプレフィルドシリンジは、キット内に配分され、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
【０１３１】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、用量は、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与され、ここでは、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露は、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用するＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露と等しい。
【０１３２】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、用量は、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される。
【０１３３】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する。いくつかの実施態様では、患者は、≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有することに基づいて、治療について選択される。
【０１３４】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩＩに分類される。いくつかの実施態様では、患者は、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩＩに分類されることに基づいて、治療について選択される。
【０１３５】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、治療の第１６週までに、（簡易）ＨｉＳＣＲを達成する。
【０１３６】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、治療の第１６週までに、ＮＲＳ３０を達成する。
【０１３７】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、治療の第１６週までに、ＨＳ紅斑の減少を有する。
【０１３８】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、治療の第１６週までに、ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の低下を達成する。
【０１３９】
好ましい実施態様では、中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために、開示した方法、使用、又はキットが用いられる場合、少なくとも５１％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する。
【０１４０】
好ましい実施態様では、中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために、開示した方法、使用、又はキットが用いられる場合、少なくとも４０％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までにＮＲＳ３０反応を達成する。
【０１４１】
好ましい実施態様では、中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために、開示した方法、使用、又はキットが用いられる場合、１５％未満の前記患者が、前記投与ステップに反応して、１６週の治療中にＨＳ紅斑を経験する。
【０１４２】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨＳの結果としての広範な瘢痕化を有しない（＜２０個の瘻孔）。いくつかの実施態様では、患者は、ＨＳの結果としての広範な瘢痕化を有しないこと（＜２０個の瘻孔）に基づいて、治療について選択される。
【０１４３】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて、少なくとも１種の局所的薬物療法及び少なくとも１種の消毒剤でさらに治療される。
【０１４４】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片で少なくとも１年間治療される。
【０１４５】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される、疼痛の迅速な軽減を受ける。
【０１４６】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、標準のＣＲＰ測定を使用して測定される、ＣＲＰの迅速な低下を有する。
【０１４７】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、１６週まで治療によって、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの低下を有する。
【０１４８】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、患者は、１６週の治療によって、ＤＬＱＩの向上を有する。
【０１４９】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。
【０１５０】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体である。
【０１５１】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。
【０１５２】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、ヒトモノクローナル抗体である。
【０１５３】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１サブタイプのヒト抗体である。
【０１５４】
好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、κ軽鎖を有する。
【０１５５】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１  κ型のヒト抗体である。
【０１５６】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【０１５７】
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、約６０％〜約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。
【０１５８】
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１５９】
キット
本開示は、ＨＳを治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）、又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥形態で）、又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上に記載）を含む。さらに、こうしたキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段（例えば、自己注射器、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）及び使用のための説明書を含むことができる。これらのキットは、ＨＳを治療するための、例えば封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブと組み合わせた送達のための追加のＨＳ治療薬（上に記載）を含有することができる。こうしたキットは、ＨＳ患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ）の投与のための説明書も含むことができる。こうした説明書は、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブと共に使用するための、用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ）及び投薬レジメン（例えば、毎週、毎月、毎週の後に毎月、毎週の後に１週おきに）を提供することができる。
【０１６０】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を医師の補助を受けずに投与する）ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。いくつかの実施態様では、３００ｍｇの総用量が、それぞれが１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを有する１ｍｌの体積を含有する２つのＰＦＳ又は自己注射器に配分された２ｍｌの総体積で送達されることとなる。この場合、患者は、２回の１ｍｌ注射（反復投与調製物）を受ける。好ましい実施態様では、３００ｍｇの総用量が、単一のＰＦＳ又は自己注射器に配分された１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを有する２ｍｌの総体積で送達されることとなる。この場合、患者は、１回の２ｍｌ注射（単回投与調製物）を受ける。
【０１６１】
本明細書で開示したのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）と、ＨＳ患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段とを含む、ＨＳを有する患者を治療するのに使用するためのキットである。いくつかの実施態様では、このキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここでは、説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、
１）第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ）で、ＳＣで、その後、
ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又は
ｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、
約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、ＳＣで、
２）第０、２、及び４週中、１週おきに、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ）で、ＩＶで、その後、
ａ）第８週中に開始し、毎月（４週毎に）；又は
ｂ）第６週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、
約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ）で、ＳＣで、
患者に投与されるべきであることを示す。
【０１６２】
全般
開示した使用、方法、及びキットの最も好ましい実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約２３から約３５日というインビボでの半減期を有する）；ｅ）２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ−１７抗体（ここでは、ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標））によって測定される場合に約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する）；及びｆ）以下を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。
【０１６３】
開示した方法、キット、又は使用の最も好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。開示した方法、キット、又は使用の最も好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体、好ましくはヒト抗体である。開示した方法、キット、又は使用の最も好ましい実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示した方法、キット、又は使用の最も好ましい実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１６４】
開示した方法、キット、又は使用の最も好ましい実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブであり、用量サイズは一定であり（「固定」用量とも称され、これは、体重に基づく又は体表面積に基づく投薬とは異なる）、用量は３００ｍｇであり、投与経路はＳＣであり、レジメンは、第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２週などでの（第０、１、２、及び３週中に毎週、次いで第６週中に開始し、１週おきの）投与である。
【０１６５】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載したものと類似の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を参照によって組み込む。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより詳細に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示した主題の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６６】
実施例１：ＨＳを治療することにおける抗ＩＬ−１７抗体の初期の研究
抗ＩＬ−１７抗体、ＣＪＭ１１２の効果の初期の臨床的証拠は、ＨＳを有する患者のための有効な治療法としての抗ＩＬ−１７抗体の可能性を裏付ける。セクキヌマブのように、ＣＪＭ１１２は、自己免疫性及び炎症性状態の治療の可能性のために開発された、ＩｇＧ１／κアイソタイプの組換え完全ヒト抗インターロイキン−１７Ａモノクローナル抗体である。ＣＪＭ１１２は、セクキヌマブよりも高い親和性（６ｐＭ）で、ヒトホモ二量体ＩＬ−１７Ａに結合し、ＩＬ−１７Ａの生体活性をインビトロで無効化する。
【０１６７】
この第２相研究（ＣＣＪＭ１１２Ｘ２２０２）は、ＵＳＡ、Ｄｅｎｍａｒｋ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ、及びＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓにおいて行われた、並行群における、中等症から重症の慢性ＨＳを有する患者における、２つの期間を伴う、無作為化された、プラセボ対照の、二重盲検の、多施設研究であった。この研究は、およそ４週のスクリーニング期間、１６週の２つの連続的な治療期間（期間１及び延長期間２）、及びおよそ１２週の追跡調査（治療なし）から構成されていた。患者は、次の３つの治療シークエンスの１つに、２：１：１の比で無作為に割り付けた：
・治療シークエンス１：期間１におけるＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）；延長期間２におけるプラセボ（ｓ．ｃ．）
・治療シークエンス２：期間１におけるプラセボ（ｓ．ｃ．）；延長期間２におけるＣＪＭ１１２  ５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）
・治療シークエンス３：期間１におけるプラセボ（ｓ．ｃ．）；延長期間２におけるＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）
【０１６８】
各治療期間中、患者には、合計１０回投与した。研究薬物は、臨床施設で、皮下に（ｓ．ｃ．）投与した。被験薬ＣＪＭ１１２  １５０ｍｇ／ｍｌ、及び適合するプラセボは、ガラスバイアル（それぞれが液体としての１５０ｍｇ  ＣＪＭ１１２又はプラセボを含有する）中に提供した。各治療期間において、最初の５回の投与は毎週施し、それに続いて５回の隔週の投与を行った。
【０１６９】
選択した主要評価項目は、臨床反応率（化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＳ  ＰＧＡ）スコアのベースラインからの２ポイントの減少として定義された反応者に基づく）であった。ＨＳ−ＰＧＡスコアは、Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １５７：８４６−８５５に記載されている静的な全般的重症度の６ポイントスケールである。
【０１７０】
以前の抗生物質療法を受けていた、（スクリーニングの前に）少なくとも１年間臨床的に診断された慢性ＨＳを有する成人の男性及び女性患者から構成される研究集団は、ベースラインでの少なくとも中程度の重症度（６ポイントスケールのうちの３以上のスコア）のＨＳ−ＰＧＡスコア、少なくとも２個の異なる解剖学的領域に存在する少なくとも４個の炎症性膿瘍及び／又は炎症性小結節（ＡＮ）を有しており、且つ少なくとも１つの領域は、最小で、ベースラインでのＨｕｒｌｅｙステージＩＩ（中等症）である必要があった。多くとも２５個の排膿瘻孔が、ベースラインでの適格性について認められた。
【０１７１】
さらに、体重は、５０から１５０ｋｇである必要があった。
【０１７２】
除外基準には、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒを遮断する生物製剤薬剤（セクキヌマブ、イキセキズマブ、及びブロダルマブが含まれる）での以前の治療、他の生物製剤の最近の使用（例えば、過去３か月以内のアダリムマブ）、無作為化の直前４週間のＨＳのためのいずれかの全身治療の使用（レチノイド若しくは他の免疫調節剤など）、又は無作為化／第１の治療前の最後の週のＨＳのための全身性抗生物質の使用が含まれた。スピロノラクトン又は他の抗アンドロゲン（フィナステリド、酢酸シプロテロンなど）が（ＨＳのために）使用されるならば、過去３か月安定な用量を用い、且つ研究の期間継続するように計画されている患者のみが適格である。重症全身性カンジダ感染の病歴、又は選択の直前２週間のカンジダ症のエビデンスを有する患者、並びに無作為化／第１の治療前の２週の間に活動期の全身又は皮膚感染症（感冒又はＨＳ関連以外）を有する患者は、除外される必要があった。追加の除外基準を確かに適用した。外用抗生物質及び消毒剤、並びに標準の創傷処置は、研究全体を通して許容された。経口用抗生物質は、皮膚感染症の場合の救急治療として使用することが可能であったが、２週よりも長く使用されるべきではなかった。
【０１７３】
合計６６人の対象を登録し、期間１に無作為に割り付けた（ＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ群に３３人及びプラセボ群に３３人）、そのうちの６０人（９０．９％）の患者（ＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ群における２９人とプラセボ群における３１人）が、期間１における第１６週を完了した。合計６人の患者は、第１６週よりも前に研究を中断した。研究中断の理由は、「追跡調査からの脱落」、「有害事象」（ＣＪＭ１１２群における膀胱炎）、及び「患者／保護者の決定」であった。
【０１７４】
主要評価項目は、プラセボと比較した第１６週（期間１の最後）での臨床的反応者率を使用することによって、ＨＳ患者におけるＣＪＭ１１２  ３００ｍｇの有効性を決定することにしていた。この目的のために、６ポイントスケールに対するベースラインからの少なくとも２ポイントの減少として定義されるＨＳ−ＰＧＡ（化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、Ｋｉｍｂａｌｌ  ２０１２参照）の反応者率を使用した。
【０１７５】
ＨＳ−ＰＧＡの反応者率を図１に示し、ベイズ統計学を使用して、第１６週での治療を比較した（表４）。
【０１７６】
【表４】
2021503476.tif 000006
【０１７７】
第１６週でこの評価項目に到達する患者の割合（ＨＳ−ＰＧＡ反応者率）は、プラセボでの１２．５％（又は３２人のうちの４人）に対して、抗ＩＬ１７治療で３２．３％反応者（又は３１人のうちの１０人）であった。ＣＪＭ１１２を支持する事後確率は、０．９７という高さであり、これが真の効果を反映する可能性があることが示された。
【０１７８】
この研究の主要評価項目は、ＨＵＭＩＲＡ（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １５７：８４６−８５５）を使用する、以前に行われた第２相研究の主要評価項目とは少し異なっていた。同じ６ポイントのＨＳ−ＰＧＡスコアが使用されたが、研究によって反応者の定義が異なっていた。Ｋｉｍｂａｌｌは、反応者ステータスを達成するためにベースラインからの２ポイントの低下且つ第１６週での問題のない／最小の／軽症の段階が必要とされる、よりストリンジェント且つ複合的な定義を使用した。
【０１７９】
本発明者らは、比較目的で、「Ｋｉｍｂａｌｌ  ２０１２」定義を用いた反応者率のスコアを算出した。ＣＪＭ１１２群では３１人の患者のうちの６人が反応し（１９．４％）、プラセボ治療群では３２人の患者のうちの２人のみが反応した（６．３％）。これは、第２相研究においてアダリムマブが達成したものに匹敵する（表５）。
【０１８０】
【表５】
2021503476.tif 000007
【０１８１】
主要評価項目（ＨＳ−ＰＧＡ）に加えて、炎症性病変の、主に炎症性小結節の数値的減少を、両方の治療群、すなわちＣＪＭ１１２とプラセボにおいて観察し、ＣＪＭ１１２群では減少の程度が大きかった。治療効果の大きさは、アダリムマブで観察された効果と同様であった（ＣＪＭ１１２ではプラセボに対して−２．６の炎症性病変、それに対してアダリムマブではプラセボに対して−２．４から−３．０）。しかし、炎症性病変を減少させることにおける治療効果は、この小さい第２相研究では、統計的に有意ではなかった。
【０１８２】
ＣＪＭ１１２第２相研究において観察される炎症性病変数に対する効果の臨床的関連性をより良く理解するために、データを、アダリムマブの公的に利用可能なデータと比較した（表６）。絶対的病変数の結果は、第３相研究から公的にしか入手できない。ＰＩＯＮＥＥＲ  １は、ＣＪＭ１１２第２相研究により近い、ＰＩＯＮＥＥＲ  ２よりも重症の集団を採用し、したがって、下の比較には、ＰＩＯＮＥＥＲ  １を使用する。
【０１８３】
【表６】
2021503476.tif 000008
【０１８４】
ＣＪＭ１１２第２相研究の集団は、ベースラインで、ＰＩＯＮＥＥＲ  １研究よりも多くの数の炎症性病変を有していたが、研究中の炎症性病変数の観察された変化の大きさは、両方の研究のプラセボ群間で同様であり、これは、ＣＪＭ１１２第２相に入っている集団が、研究中に期待された変動性内で挙動する中等症から重症のＨＳ集団の代表であることを裏付けていた。
【０１８５】
アダリムマブ及びＣＪＭ１１２についての治療効果は、主として、炎症性病変数において観察され、ＣＪＭ１１２での大きさが、アダリムマブよりも少し大きかった。どちらの研究においても、膿瘍及び排膿瘻孔においては、ほんの少しの治療効果しか観察されなかった。これと一致する結果が、ＰＩＯＮＥＥＲ  ２においても観察された（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６ａ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３７５（５）：４２２−４３４）。
【０１８６】
比較的に高い用量のＩＬ−１７遮断薬の使用（最初に５回のＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ用量を毎週投与し、それに続いて５回の隔週の投与を行った）にもかかわらず、有意な臨床的安全性シグナルは検出されなかった。大部分のＡＥの重症度は、軽度又は中等度であった。感染症全体は、活性成分群ではプラセボ治療群と比較して同じ頻度であったが、いくつかの感染症は、ＣＪＭ１１２で治療された患者において、より頻繁に発生した（上咽頭炎、上気道感染症、膀胱炎など）。有害事象は、群間で頻度が異なっていたが、数の少ない患者を、このやや小さい集団と判断することは認められない。重篤有害事象は、プラセボ治療期間において観察されただけであり、関連しないとみなされた（狭心症及び膿瘍）。後者は、ＣＪＭ１１２の最終投与のおよそ２３週後に発生し、ＨＳ膿瘍の除去のために入院した。
【０１８７】
高親和性の抗ＩＬ−１７Ａ抗体、ＣＪＭ１１２での治療後のＨＳ集団において、新しい又は予測されていない安全性シグナルは検出されなかった。
【０１８８】
実施例２：
実施例２Ａ：より高い投薬量（４５０ｍｇ）及びより高頻度の投薬（Ｑ２ｗ）のセクキヌマブに対する重量のある対象における反応者率予測
この実施例におけるモデル化とシミュレーション（Ｍ＆Ｓ）作業の目的は、上で言及した２つのより高い投薬量レジメン（４５０  Ｑ４Ｗ及び３００  Ｑ２Ｗ）後の、重量のある対象におけるセクキヌマブのシミュレーションされた有効性を調査することである。本発明者らは、ここに、より高い用量レジメン、すなわち４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗ又は３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを使用する予測される反応と比較した、乾癬におけるセクキヌマブについての標準のレジメン、すなわち３００ｍｇ  Ｑ４Ｗを使用して、患者≧体重９０ｋｇにおけるＰＡＳＩ  ７５及びＰＡＳＩ  ９０の反応者率を調査した、モデル化とシミュレーション（Ｍ＆Ｓ）作業を報告する。この作業の主目的は、より重量のある患者において、より高い用量を用いた改善の大きさを推定するために、モデルによって予測された（すなわちシミュレーションされた）反応率を使用することである。
【０１８９】
この分析には、第５２週までの研究ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０２及びＣＡＩＮ４５７Ａ２３０３からのＰＡＳＩデータを使用した。モデル構築には、対象≧９０ｋｇのみを使用した（ｎ＝６４１）。このデータは、最初に第１２週までプラセボで治療し、且つその後１５０ｍｇ又は３００ｍｇに無作為に割り付けた患者に加えて、１５０ｍｇと３００ｍｇレジメンの両方からの反応を含んでいた。反応変数、ＰＡＳＩ  ７５又はＰＡＳＩ  ９０のいずれか、二値転帰を、血清セクキヌマブ濃度の関数としてモデル化した。反応と濃度との間の時間のずれにより、間接反応モデルを使用した。第５２週までのすべての測定値を、このモデルに使用した。ＰＡＳＩ測定の時点での予測された濃度を使用して、以前に開発されたセクキヌマブ集団の薬物動態学的（ＰＫ）モデルの事後推定値から算出した。
【０１９０】
簡単に言うと、このモデルは、一次吸収と、中央クリアランス（ＣＬ）、中央及び末梢コンパートメントの分布容積（Ｖ２及びＶ３）、及びコンパートメント間クリアランス（Ｑ）に対する共変数としての体重を用いる、２コンパートメントモデルであった。Ａ２３０２及びＡ２３０３における患者についてのＰＫモデルパラメータに対する事後推定値を、薬力学的（ＰＤ）モデル化への入力として使用した。乾癬におけるセクキヌマブについての以前のモデル化の試みには、連続的なＰＡＳＩスコアに対する集団ＰＫ／ＰＤモデルも含まれていた。しかし、このモデルは、ＰＡＳＩ  ７５反応者率を表すのにいくらかの制限（例えば、導入期の間のわずかな過剰予測）があり、これは、ＰＡＳＩ  ９０のような、より極端な反応閾値では、より明白であった。共変数探索（ベースラインＰＡＳＩ又は体重など）も、以前に調査され、モデル適合を向上させないことが判明しており、したがって、共変数探索は、ここでは、実行しなかった。
【０１９１】
集団モデルの２つの構成要素は、データの系統的傾向、及び可能な限りまでこれらの傾向をもたらす機構を説明する構造モデルと；これらの傾向についての対象間及び対象内変動性を説明するランダム効果モデルである。この分析では、モデルの構成要素は、以前の知識、セクキヌマブのＰＡＳＩ反応のモデル化経験、及び統計的及び発見的規則によって導かれる、データから誘導される意思決定の組み合わせに基づいて選択及び組み立てられる。この分析は、ＧＰＳＩＩからアクセスされるＭＯＤＥＳＩＭ高性能コンピュータ処理環境を利用する、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアシステム、ＮＯＮＭＥＭ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．３．０（Ｉｃｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＤ，ＵＳＡ）を使用して実施した。実行自動化のために、Ｐｅｒｌ−ｓｐｅａｋｓ−ＮＯＮＭＥＭ  ４．２．０を使用した。すべてのモデル構築は、ラプラスの方法を使用して実施した。この分析を実施して、集団パラメータ（平均及び対象間変動性）を推定した。
【０１９２】
モデル診断の閲覧の後、尤度及びベイズ情報量規準（Ｂａｙｅｓｉａｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＢＩＣ）に基づいて、最終の（最良の）モデルを選択した。最良のモデルを使用して、ＰＡＳＩ  ７５又はＰＡＳＩ  ９０反応者率を予測するために、シミュレーションを使用した。各レジメン（すなわち３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、及び４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗ）について、ＮＯＮＭＥＭのＯＮＬＹＳＩＭＵＬＡＴＩＯＮオプションを使用して、１０００個の複製を作成した。固定効果パラメータ（すなわちｅｍａｘ、ｅｃ５０、ｋｏｕｔ、ｇａｍｍａ、及びａｌｐｈａ）、並びにサンプリングの個人間変動性についての最終の推定値を使用して、シミュレーションを作成した。このモデルから決定された確率を有する二値分布から抽出することによって、ＰＡＳＩ  ７５又はＰＡＳＩ  ９０二値反応をシミュレーションした。シミュレーションのためのソースデータセットは、モデルを確立する、すなわち体重≧９０ｋｇを有する対象を使用する際に使用されたのと同じデータセットであり、対象の事後ＰＫ推定値が含まれる。３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、及び４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗについての定期的な投薬スケジュール（第４週まで週１回、次いで、第５２週まで、Ｑ４Ｗについては４週毎又はＱ２Ｗについては２週毎）が、定期的なサンプリングスケジュール（すなわち第１２週まで週１回、及びその後４週毎）と共に、シミュレーションデータセットに含められた。各シミュレーション複製に対して、及び各時点で、予測される反応者率を算出した。１０００回の実行から、反応者率についての中央値及び９５％予測区間を決定した。
【０１９３】
図２は、９０ｋｇ以上の体重を有する対象における異なるレジメンについてのシミュレーションされたＰＡＳＩ  ９０反応者率を示す。表７は、異なるレジメンについての第１２、１６、及び５２週でのＰＡＳＩ  ７５及びＰＡＳＩ  ９０に対する予測される反応者率を含有する。
【０１９４】
【表７】
2021503476.tif 000009
【０１９５】
シミュレーションでは、重量のある対象における、より高い反応者率（ＰＡＳＩ  ７５又はＰＡＳＩ  ９０に対して）は、標準の３００ｍｇ  Ｑ４Ｗレジメンと比較して、より高い投薬量レジメン、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ又は４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗのいずれかの結果である可能性が高いことが予測される。このシミュレーションは、第１６週での反応者率が、より高い投薬レジメンのいずれかについて、同様となることを示唆する（ＰＡＳＩ  ７５に対して９１％及びＰＡＳＩ  ９０に対して７６％、表７参照）。しかし、４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗと比較して、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗレジメンは、第２０週から、より高い反応率を与えることが予測される。第５２週までに、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ対４５０ｍｇ  Ｑ４Ｗ後の反応者率の中央値は、ＰＡＳＩ  ７５に対して９９％対９６％、ＰＡＳＩ  ９０に対して９３％対８７％であると予測される（表７参照）。
【０１９６】
この情報に基づくと、より重量のある患者である傾向があり、且つ深在性の組織疾患を有するＨＳ患者は、セクキヌマブのより高頻度の投与又はより高い用量のセクキヌマブから利益を得ることができることが期待される。
【０１９７】
実施例２Ｂ：重量のある患者についてのセクキヌマブ用量反応モデル化及びシミュレーション
この実施例におけるモデル化及びシミュレーションは、セクキヌマブＯＰＴＩＭＩＺＥ研究からの第５２週のデータからなる。ＯＰＴＩＭＩＺＥ（ＮＣＴ０２４０９６６７）は、中等症から重症の慢性局面型（ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ）乾癬を有する患者における長期の治療最適化におけるセクキヌマブ３００ｍｇ（ＳＣ）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための、盲検評価を伴う、第５２週の、無作為化された、多施設の、非盲検の、比較試験であった。この研究では、第２４週での最適以下の反応者、すなわち、セクキヌマブ３００ｍｇ  ｑ４ｗ下での２４週後、ＰＡＳＩ７５（すなわち、ＰＡＳＩスコアのベースラインからの７５％低下）に到達したが、ＰＡＳＩ９０に到達しなかった患者を、続いて、セクキヌマブ３００ｍｇ  ｑ４ｗ又はセクキヌマブ３００ｍｇ  ｑ２ｗ（第５２週まで）のいずれかに無作為に割り付けた。
【０１９８】
図５の上のパネルは、その部分的サブグループにおける、治療群（ｑ２ｗ又はｑ４ｗ）及び体重分類（＜９０又は＞９０ｋｇ）ごとの、反応者（ＰＡＳＩ９０、すなわち、第５２週でのＰＡＳＩスコアのベースラインからの９０％低下を達成した患者）の割合を示す。下のパネルは、同じサブグループにおける第５２週でのセクキヌマブトラフ濃度（ｍｃｇ／ｍＬとして与える）を表す。
【０１９９】
シミュレーションでは、より重量のある患者（＞９０ｋｇ）が、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを投与されることから、曝露という面だけでなく有効性の面でも利益を得ることが示される。ＰＡＳＩ％反応は、より高い抗体濃度が、＞９０ｋｇである患者における有効性を向上させることを示す。しかし、同じことは、９０ｋｇ未満である患者には見られない。データは、約３０ｍｃｇ／ｍＬ超で、乾癬患者における有効性が最大化されることを示唆する（ＰＡＳＩ  ９０〜６０％）。この情報に基づくと、より重量のある患者である傾向があり、且つ深在性の組織疾患を有するＨＳ患者は、セクキヌマブのより高頻度の投与から利益を得ることができることが期待される。
【０２００】
実施例３：中等症から重症のＨＳを有する成人患者におけるセクキヌマブの有効性及び安全性
下の表８は、１６週の治療後にＨｉＳＣＲに到達した対象の割合を評価することによる、プラセボと比較した２つのセクキヌマブ投与レジメンの有効性を実証するための臨床試験設計の詳細を記述する。
【０２０１】
【表８】
2021503476.tif 000010
【０２０２】
【表９】
2021503476.tif 000011
【０２０３】
【表１０】
2021503476.tif 000012
【０２０４】
【表１１】
2021503476.tif 000013
【０２０５】
【表１２】
2021503476.tif 000014
【０２０６】
毎週の導入投薬、それに続く維持投薬（４週毎）（Ｑ４Ｗ）を利用するレジメンに加えて、本発明者らは、次の理由で、局面型乾癬の治療において典型的に使用される治療レジメンを用いるよりも高い曝露を達成するために、Ｑ２Ｗ維持レジメンを用いることとなる：
・ＨＳを有する患者の集団について、典型的な乾癬集団と比較して、より大きい体重（ＨＳ集団について、およそ１０ｋｇ重い体重）が予想され（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３７５（５）：４２２−４３４）、したがって、適切な曝露を達成するために、より高い用量を潜在的に必要とする。全身曝露は、アロメトリーな関係で、体重と共に変動する。セクキヌマブクリアランスについては、アロメトリック指数は、１に近いと推定され；言い換えれば、体重の倍加は、クリアランスのほぼ２倍の増大をもたらし、したがって、血清曝露を低下させるであろう（Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５７（７）：８７６−８８５）。したがって、乾癬レジメンから得られるものよりも大きい曝露を用いるセクキヌマブ投薬レジメンの評価が、ＨＳ患者集団において適切である。
・深在性の炎症性皮膚病変を有するこの疾患には、乾癬におけるものよりも大きい局所的皮膚曝露が必要である可能性がある。
・ＨＳにおけるアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））での臨床経験は、乾癬におけるものよりも大きいＨＳにおける曝露を用いる投薬レジメンを裏付ける。
・重要なことに、図４から分かる通り、本発明者らは、短縮した維持投与間隔（２週毎に）を使用して、最初の１か月の間の同じ導入期間の後、４週の維持間隔を用いて到達できるよりもかなり高い且つより一定のセクキヌマブへの全身曝露を達成することが可能であることを究明している。この用量発見戦略は、乾癬患者における約３０ｍｃｇ／ｍＬ超のセクキヌマブトラフ濃度、有効性が最大化される（ＰＡＳＩ  ９０〜６０％）ことを示す図５によって、さらに裏付けられる。
【図１】
2021503476.tif 000015
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月22日(2020.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）約３００ｍｇの用量でＳＣ投与することを含み、
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含み、
且つ
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここでは、前記ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステムによって測定される約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、前記ＩＬ−１７抗体は、インビボで約２３から約３０日の半減期を有する、方法。
【請求項２】
前記患者が、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＳ−ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）によって測定される、治療の１年後の反応の持続を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される、治療の１年後の反応の持続を達成する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記全身性薬剤が、局所的治療、抗生物質、免疫系抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ＴＮＦ−α阻害剤、抗生物質、ＩＬ−１阻害剤、又は免疫抑制剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、中等症から重症のＨＳを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩＩに分類される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、治療の第１６週までに、簡易ＨｉＳＣＲを達成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、治療の第１６週までに、ＮＲＳ３０、及び／又はＤＬＱＩによって測定される≦６の低下を達成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、ＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しない（＜２０個の瘻孔）、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて、少なくとも１種の局所的薬物療法及び少なくとも１種の消毒剤でさらに治療される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、
ａ）ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される、疼痛、及び／又は
ｂ）標準のＣＲＰ測定を使用して測定される、ＣＲＰ
の迅速な低下を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、１６週の治療によって、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの低下及び／又はＤＬＱＩの向上を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、セクキヌマブである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
毎週の導入投薬、それに続く維持投薬（４週毎）（Ｑ４Ｗ）を利用するレジメンに加えて、本発明者らは、次の理由で、局面型乾癬の治療において典型的に使用される治療レジメンを用いるよりも高い曝露を達成するために、Ｑ２Ｗ維持レジメンを用いることとなる：
・ＨＳを有する患者の集団について、典型的な乾癬集団と比較して、より大きい体重（ＨＳ集団について、およそ１０ｋｇ重い体重）が予想され（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３７５（５）：４２２−４３４）、したがって、適切な曝露を達成するために、より高い用量を潜在的に必要とする。全身曝露は、アロメトリーな関係で、体重と共に変動する。セクキヌマブクリアランスについては、アロメトリック指数は、１に近いと推定され；言い換えれば、体重の倍加は、クリアランスのほぼ２倍の増大をもたらし、したがって、血清曝露を低下させるであろう（Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５７（７）：８７６−８８５）。したがって、乾癬レジメンから得られるものよりも大きい曝露を用いるセクキヌマブ投薬レジメンの評価が、ＨＳ患者集団において適切である。
・深在性の炎症性皮膚病変を有するこの疾患には、乾癬におけるものよりも大きい局所的皮膚曝露が必要である可能性がある。
・ＨＳにおけるアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））での臨床経験は、乾癬におけるものよりも大きいＨＳにおける曝露を用いる投薬レジメンを裏付ける。
・重要なことに、図４から分かる通り、本発明者らは、短縮した維持投与間隔（２週毎に）を使用して、最初の１か月の間の同じ導入期間の後、４週の維持間隔を用いて到達できるよりもかなり高い且つより一定のセクキヌマブへの全身曝露を達成することが可能であることを究明している。この用量発見戦略は、乾癬患者における約３０ｍｃｇ／ｍＬ超のセクキヌマブトラフ濃度、有効性が最大化される（ＰＡＳＩ  ９０〜６０％）ことを示す図５によって、さらに裏付けられる。
本発明は、以下の態様を含み得る。
［１］
化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与し、その後、
ａ）第４週中に開始し、毎月（４週毎に）；又は
ｂ）第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）
約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＳＣ投与することを含み、
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含み、
且つ
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここでは、前記ＩＬ−１７抗体は、バイオセンサーシステムによって測定される場合の約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、前記ＩＬ−１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する
方法。
［２］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇ又は約４５０ｍｇである、［１］に記載の方法。
［３］
第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量で、その後、第４週中に開始し、１週おきに（２週毎に）、約３００ｍｇの用量で、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与することを含む、［１］に記載の方法。
［４］
第０、１、２、及び３週中、毎週、約３００ｍｇの用量で、その後、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約３００ｍｇの用量で、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片をＳＣ投与することを含む、［１］に記載の方法。
［５］
前記患者が、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＳ−ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の、治療の１年後の反応の持続を達成する、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
前記患者が、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の、治療の１年後の反応の持続を達成する、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療されている、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記全身性薬剤が、局所的治療、抗生物質、免疫系抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
［９］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療前に、ＨＳのための全身性薬剤又は局所的治療で以前に治療されていない、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ＴＮＦ−α阻害剤、抗生物質、ＩＬ−１阻害剤、又は免疫抑制剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与される、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇである、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約４５０ｍｇである、［１］〜［２］又は［５］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記患者が、中等症から重症のＨＳを有する、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記患者が、成人である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記患者が、青年である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、医薬製剤中に配分され、ここでは、前記医薬製剤が、緩衝液及び安定剤をさらに含む、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記医薬製剤が、液体形態である、［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記医薬製剤が、凍結乾燥形態である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記医薬製剤が、プレフィルドシリンジ、バイアル、ペン型注射器、又は自己注射器内に配分される、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器、及び自己注射器からなる群から選択される投与のための手段内に配分され、前記手段が、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約３００ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片の用量が、約４５０ｍｇであり、前記医薬製剤が、自己注射器又はプレフィルドシリンジ内に配分され、前記自己注射器又はプレフィルドシリンジが、キット内に配分され、前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
前記用量が、３００ｍｇであり、これが、１５０ｍｇ／ｍｌの前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ｍｌの総体積の単回皮下投与として投与され、ここでは、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露が、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用するＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露と等しい、［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
前記用量が、３００ｍｇであり、これが、１５０ｍｇ／ｍｌの前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される、［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、約７〜８日のＴｍａｘを有する、［１］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、約６０％〜約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する、［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ヒトモノクローナル抗体である、［１］〜［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、ＩｇＧ１／κアイソタイプのものである、［１］〜［２８］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する、［１］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨｕｒｌｅｙステージＩＩ又はＩＩＩに分類される、［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
前記患者が、治療の第１６週までに、簡易ＨｉＳＣＲを達成する、［１］〜［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
前記患者が、治療の第１６週までに、ＮＲＳ３０を達成する、［１］〜［３２］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］
前記患者が、治療の第１６週までに、ＨＳ紅斑の減少を有する、［１］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３５］
前記患者が、治療の第１６週までに、ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の低下を達成する、［１］〜［３４］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、少なくとも５１％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する、［１］〜［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、少なくとも４０％の前記患者が、前記投与ステップに反応して、治療の第１６週までにＮＲＳ３０反応を達成する、［１］〜［３６］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］
中等症から重症のＨＳを有する患者の集団を治療するために前記方法が使用される場合、１５％未満の前記患者が、前記投与ステップに反応して、１６週の治療中にＨＳ紅斑を経験する、［１］〜［３７］のいずれか一項に記載の方法。
［３９］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片での治療の前に、ＨＳの結果としての広範な瘢痕化を有しない（＜２０個の瘻孔）、［１］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて、少なくとも１種の局所的薬物療法及び少なくとも１種の消毒剤でさらに治療される、［１］〜［３９］のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片で少なくとも１年間治療される、［１］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４２］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される、疼痛の迅速な軽減を受ける、［１］〜［４１］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週後に、標準のＣＲＰ測定を使用して測定される、ＣＲＰの迅速な低下を有する、［１］〜［４２］のいずれか一項に記載の方法。
［４４］
前記患者が、１６週の治療によって、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの低下を有する、［１］〜［４３］のいずれか一項に記載の方法。
［４５］
前記患者が、１６週の治療によって、ＤＬＱＩの向上を有する、［１］〜［４４］のいずれか一項に記載の方法。
［４６］
前記ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片が、セクキヌマブである、［１］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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